"EGFR依存性疾患の治療のための医薬製剤を製造するための式Iの化合物またはその塩の使用:[式中、Aは、からなる群から選択されるヘテロアリールを表し;R1は、以下の置換基の1つを表し:1非置換または置換の、好ましくは置換のC1~C7アルキルここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~9つから独立に選択される:ジュウテリウム、フルオロ、または1~2つの以下の部分:C3~C5シクロアルキル;2任意に置換されているC3~C5シクロアルキル[ここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~4つから独立に選択される:ジュウテリウム、C1~C4アルキル好ましくはメチル、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル];3任意に置換されているフェニル[ここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~2つから独立に選択される:ジュウテリウム、ハロ、シアノ、C1~C7アルキル、C1~C7アルキルアミノ、ジC1~C7アルキルアミノ、C1~C7アルキルアミノカルボニル、ジC1~C7アルキルアミノカルボニル、C1~C7アルコキシ];4任意に一置換または二置換されているアミン[ここで前記置換基は、以下の部分から独立に選択される:ジュウテリウム、C1~C7アルキル非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている、フェニルスルホニル非置換であるか、あるいは1つ以上、好ましくは1つのC1~C7アルキル、C1~C7アルコキシ、ジC1~C7アルキルアミノ-C1~C7アルコキシによって置換されている];5置換スルホニル[ここで前記置換基は、以下の部分から選択される:C1~C7アルキル非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロの群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジノ非置換であるか、あるいはジュウテリウム、ヒドロキシ、オキソの群から選択される1つ以上の置換基、特に1つのオキソによって置換されている];6フルオロ、クロロ;R2は水素を表し;R3は、1水素、2フルオロ、クロロ、3任意に置換されているメチルを表すここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~3つから独立に選択される:ジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ;ただし、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{5-[2-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アミドは除く]。前記式Iの化合物が、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物Aである、請求項1に記載の使用。前記疾患がEGFRモジュレーターによる治療に対して耐性である、請求項1~2のいずれか一項に記載の使用。前記EGFRモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記EGFRモジュレーターによる治療中に獲得されたものである、請求項3に記載の使用。前記耐性は、タンパク質における1つまたは複数の変異によるものである、請求項3に記載の使用。前記EGFRモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブおよびTDM1からなる群から選択される、請求項3または4に記載の使用。EGFRモジュレーターと一緒での、請求項1~2のいずれか一項に記載の使用。前記EGFRモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、ペリチニブ、バンデタニブ、AV412、抗EGFRモノクローナル抗体806、抗EGFRモノクローナル抗体-Y90/Re-188、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX110、IMC11F8、ペルツズマブ、トラスツズマブ、Zemab登録商標、Her2ワクチンPX1041、ならびにHSP90阻害剤のCNF1010、CNF2024、タネスピマイシンアルベスピマイシン、IPI504、SNX5422およびNVP-AUY922からなる群から選択される、請求項7に記載の使用。治療されるべき疾患が、非小細胞肺癌頭頸部癌結腸直腸癌乳癌神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍前立腺癌膀胱癌腎細胞癌すい臓癌子宮頸癌食道癌胃癌卵巣癌または、それらのいずれかの組合せである、請求項1~8のいずれか一項に記載の使用。非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌および/または卵巣癌を治療するために、同時、別個または逐次に使用するための、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物Aからなる群から選択される式Iの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、ペリチニブ、バンデタニブ、AV412、抗EGFRモノクローナル抗体806、抗EGFRモノクローナル抗体-Y90/Re-188、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX110、IMC11F8、ペルツズマブ、トラスツズマブ、TDM1Zemab登録商標、Her2ワクチンPX1041、ならびにHSP90阻害剤のCNF1010、CNF2024、タネスピマイシンアルベスピマイシン、IPI504、SNX5422およびNVP-AUY922からなる群から選択されるEGFRモジュレーターと、任意に、少なくとも1種の薬学的に許容される担体との組合せであって、活性成分が、各場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する組合せ。EGFR依存性疾患またはEGFRモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療方法であって、請求項1~2のいずれか一項に記載の式Iの化合物の治療上有効な量を、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法。治療されるべき前記疾患が請求項9に記載の疾患である、請求項11に記載の方法。前記式Iの化合物が、請求項8に記載のEGFRモジュレーターと一緒に投与される、請求項11または12に記載の方法。請求項1~2のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、EGFR依存性疾患またはEGFRモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療のための医薬製剤。請求項8に記載のEGFRモジュレーターを含む、請求項14に記載の医薬製剤。別段の指定がない限り、本明細書では、以下の一般的な定義に当てはまるものとする:ハロゲンまたはハロとは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素を意味する。ハロゲンによって置換されているアルキル基ハロアルキルなどのハロゲン置換基および部分は、モノ-、ポリ-またはパーハロゲン化されていてもよい。ヘテロ原子とは、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素N、酸素Oまたは硫黄S、とりわけ窒素である。炭素含有基、部分または分子は、1~7個、好ましくは1~6個、より好ましくは1~4個、最も好ましくは1個または2個の炭素原子を含有する。2個以上の炭素原子を有する基または部分を含有する任意の非環式炭素は、直鎖であるか、または分岐している。接頭語低級またはC1~C7は、最大7個以下、特に最大4個以下の炭素原子を有する基を意味し、問題の基は直鎖であるか、あるいは単一または複数の枝分かれで分岐している。アルキルとは、直鎖または分岐鎖アルキル基のことを言い、好ましくは直鎖または分岐鎖C1~12アルキルを表し、とりわけ好ましくは直鎖または分岐鎖C1~7アルキルを表し、例えばメチル、エチル、n-またはイソプロピル、n-、イソ、sec-またはtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシルであり、とりわけ好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、およびn-ブチルならびにイソブチルである。アルキルは非置換であってもよく、または置換されていてもよい。例示的な置換基には、以下に限定されないが、ジュウテリウム、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよびアミノが含まれる。置換アルキルの一例はトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまた、アルキルの置換基であってもよい。こうした場合の一例は、アルキル-シクロプロピルまたはアルカンジイル-シクロプロピル、例えば-CH2-シクロプロピルの部分である。C1~C7アルキルは好ましくは、1つ以上7つ以下、好ましくは1つ以上4つ以下を有するアルキルであり、直鎖であるか、または分岐しており、好ましくは低級アルキルは、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどのブチル、n-プロピルもしくはイソプロピルなどのプロピル、エチル、または好ましくはメチルである。アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシ-カルボニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノ、ハロアルキルのような他の基の各アルキル部分は、アルキルの上記定義において記載したものと同じ意味を有するものとする。アルカンジイルとは、異なる2個の炭素原子によって部分に結合している、直鎖または分岐鎖アルカンジイル基のことを言い、それは好ましくは直鎖または分岐鎖C1~12アルカンジイルを表し、とりわけ好ましくは、直鎖または分岐鎖C1~6アルカンジイルを表し、例えばメタンジイル-CH2-、1,2-エタンジイル-CH2-CH2-、1,1-エタンジイル-CHCH3-、1,1-、1,2-、1,3-プロパンジイルおよび1,1-、1,2-、1,3-、1,4-ブタンジイルであり、とりわけ好ましくは、メタンジイル、1,1-エタンジイル、1,2-エタンジイル、1,3-プロパンジイル、1,4-ブタンジイルである。アルケンジイルとは、異なる2個の炭素原子によって分子に結合している、直鎖または分岐鎖アルケンジイル基のことを言い、それは好ましくは直鎖または分岐鎖C2~6アルカンジイルを表し、例えば-CH=CH-、-CH=CCH3-、-CH=CH-CH2-、-CCH3=CH-CH2-、-CH=CCH3-CH2-、-CH=CH-CCH3H-、-CH=CH-CH=CH-、-CCH3=CH-CH=CH-、-CH=CCH3-CH=CH-であり、とりわけ好ましくは、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-である。アルケンジイルは置換されていてもよく、または非置換であってもよい。シクロアルキルとは、1炭素環あたり3~12個の環原子を有する、飽和または部分的に飽和している単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式の炭素環のことを言う。シクロアルキル基の実例には、以下の部分:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは非置換であってもよく、または置換されていてもよく、例示的な置換基は、アルキルについての定義で提示されており、またアルキル自体例えばメチルも含む。-CH3シクロプロピルのような部分は、置換シクロアルキルと見なされる。アリールとは、6個以上の炭素原子を有する芳香族の単環式環系すなわち環形成原子は炭素だけのことを言い、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルなどの、好ましくは6~14個の環炭素原子、より好ましくは6~10個の環炭素原子を有する芳香族部分である。アリールは非置換でもよく、あるいは以下に記載の非置換または置換ヘテロシクリル、特にピロリジノなどのピロリジニル、オキソピロリジノなどのオキソピロリジニル、C1~C7アルキルピロリジニル、2,5-ジ-C1~C7アルキル-ピロリジノなどの2,5-ジ-C1~C7アルキルピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、C1~C7アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、C1~C7アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはN-モノ-もしくはN,N-ジ-[低級アルキル、フェニル、C1~C7アルカノイルおよび/またはフェニル-低級アルキル-アミノにより置換されているピペリジノ、非置換または環炭素原子により結合しているN-低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、S-オキソ-チオモルホリノまたはS,S-ジオキソチオモルホリノ;C1~C7アルキル、アミノ-C1~C7アルキル、N-C1~C7アルカノイルアミノ-C1~C7アルキル、N-C1~C7アルカンスルホニル-アミノ-C1~C7アルキル、カルバモイル-C1~C7アルキル、[N-モノ-またはN,N-ジ-C1~C7アルキル-カルバモイル]-C1~C7アルキル、C1~C7アルカンスルフィニル-C1~C7アルキル、C1~C7アルカンスルホニル-C1~C7アルキル、フェニル、ナフチル、モノ-~トリ-[C1~C7アルキル、ハロ、および/またはシアノ]-フェニルまたはモノ-~トリ-[C1~C7アルキル、ハロ、および/またはシアノ]-ナフチル;C3~C8シクロアルキル、モノ-~トリ-[C1~C7アルキルおよび/またはヒドロキシ]-C3~C8シクロアルキル;ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ、低級アルコキシ-低級アルコキシ-低級アルコキシ、ハロ-C1~C7アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル-またはナフチル-低級アルコキシ;アミノ-C1~C7アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミルCHO、アミノ、N-モノ-もしくはN,N-ジ-C1~C7アルキル-アミノ、C1~C7アルカノイルアミノ、C1~C7アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニルなどのフェニル-またはナフチル-低級アルコキシカルボニル;アセチル、ベンゾイル、ナフトイルなどのC1~C7アルカノイル、カルバモイル、N-モノ-またはN,N-二置換カルバモイルなどのN-モノ-またはN,N-二置換カルバモイルここで置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルおよびヒドロキシ-低級アルキルから選択される;アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル-またはナフチルチオ、フェニル-またはナフチル-低級アルキルチオ、低級アルキル-フェニルチオ、低級アルキル-ナフチルチオ、ハロ-低級アルキルメルカプト、スルホ-SO3H、低級アルカンスルホニル、フェニル-またはナフチル-スルホニル、フェニル-またはナフチル-低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなどのハロ-低級アルキルスルホニル;スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド-C1~C7アルキル、特にアジドメチル、C1~C7アルカンスルホニル、スルファモイル、N-モノ-もしくはN,N-ジ-C1~C7アルキル-スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ[ここで、置換アルキルまたは、同様に本明細書で述べた置換アリール、ヘテロシクリルなどの置換基または置換基の部分としての上記のフェニルまたはナフチルの各々フェニキシまたはナフトキシ中においても同様は、それ自体、非置換であるか、あるいはハロ、トリフルオロメチルなどのハロ-低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、N-モノ-もしくはN,N-ジ-低級アルキルおよび/もしくはC1~C7アルカノイル-アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ならびに/またはスルファモイルから独立して選択される、1つ以上、例えば3つまで、好ましくは1つまたは2つの置換基によって置換されている]からなる群から独立して選択される1つ以上、好ましくは3つまで、より好ましくは2つまでの置換基によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルとは、不飽和=1つまたは複数の環内に最大可能数の共役二重結合を有する、飽和、または部分的に飽和しているヘテロ環式基のことを言い、好ましくは単環式であるか、または本発明のより広範な態様では、二環式、三環式もしくはスピロ環式環であり、3~24個、より好ましくは4~16個、最も好ましくは5~10個、最も好ましくは5個または6個の環原子を有しており、ここで、1個または複数、好ましくは1~4個、特に1個または2個の環原子はヘテロ原子であるしたがって、残りの環原子は炭素である。結合している環すなわち、分子に連結している環は、好ましくは4~12個、特に5~7個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはヘテロアリールも含む。ヘテロ環式基ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、あるいは置換アルキルについて上記で定義した置換基からなる群、および/または以下の置換基:オキソ=O、チオカルボニル=S、イミノ=NH、イミノ-低級アルキルの1つもしくは複数から独立して選択される、1つ以上、特に1~3つの置換基によって置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは、特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2-オキサチオラニル、チエニル=チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソまたはS,S-ジオキソ-チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に1,4-ジアゼパニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルおよび2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの基の各々は非置換であるか、あるいは置換アリールについて上記で述べたもの、および/または以下の置換基:オキソ=O、チオカルボニル=S、イミノ=NH、イミノ-低級アルキルの1つ以上から選択される、1つ以上、好ましくは3つまでの置換基によって置換されている。アリールアルキルとは、アルキル基例えばメチルまたはエチル基を介して分子と結合しているアリール基を意味し、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特にベンジルである。同様に、シクロアルキル-アルキルおよびヘテロシクリル-アルキルは、アルキル基によって分子に結合しているシクロアルキル基、またはアルキル基によって分子に結合しているヘテロシクリル基を表す。各例において、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルおよびアルキルは、上記で定義した通りに置換されていてもよい。治療には、予防的防止的および治療的治療、ならびに疾患または障害の進行の遅延が含まれる。本明細書で使用する用語進行の遅延とは、治療されるべき増殖性疾患の前段階または早期にある患者への組合せの投与を意味し、例えば、これらの患者において対応する疾患の前形態が診断され、あるいはこれらの患者が、例えば医療治療中の状態または事故に起因する状態にあり、こうした状態下において対応する疾患が発症する可能性が高い。上皮成長因子受容体依存性疾患またはEGFR依存性疾患とは特に、有益に例えば、1つ以上の症状の寛解、疾患の開始の遅延、疾患からの一時的または完全な治癒まで、上皮成長因子受容体ファミリーのメンバーここで、治療されるべき疾患の中には、癌または腫瘍疾患などの増殖性疾患が含まれてよいの阻害に応答する障害または悪性腫瘍である。上皮成長因子受容体ファミリーは、4つのメンバー:EGFR1HER1またはErb-B1としても知られている、EGFR2HER2またはErb-B2としても知られている、EGFR3HER3またはErb-B3としても知られている、およびEGFR4から構成されている。医薬製剤または医薬組成物とは、哺乳類に発症する特定の疾患または状態を予防、治療または管理するために、哺乳類、例えばヒトに投与されるべき少なくとも1種の治療用化合物を含有する混合物または溶液のことを言う。薬学的に許容されるとは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答および妥当な利益/リスク比と一致する他の問題となる合併症がなく、正しい医療判断の範囲内で、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物および/または剤形のことを言う。塩これが意味するのはまたはその塩orsaltsthereofあるいはまたはその塩orasaltthereofであるは、単独または式Iの遊離化合物との混合物で存在することができ、好ましくは薬学的に許容される塩である。こうした塩は、例えば塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。分離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途に関しては、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが用いられ必要に応じて、医薬製剤の形態で、したがって、これらが好ましい。遊離形態の新規化合物とそれらの塩例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用することができる塩を含むの形態のものとの間の密接な関係を考慮すると、上記および下記における遊離化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合に対応する塩にも言及するものとして理解されたい。式Iの化合物の塩は,好ましくは薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩を形成する適切な対イオンは、当分野で公知である。組合せとは、1回投与量単位形態の固定した組合せ、または併用投与向けの固定しない組合せまたはキットオブパーツkitofpartsのいずれかのことを言い、後者の場合、式Iの化合物および組合せパートナー例えば、以下に説明する他の薬物、治療剤または助剤coagentとも呼ぶを同時に独立して投与してもよく、または、特に、組合せパートナーが、協同効果、例えば相乗効果を示すことが可能な時間間隔内に別個に投与してもよい。本明細書で利用される用語併用投与などは、それを必要とする単一の対象例えば、患者への、選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤を同じ投与経路によって、または同時に必ずしも投与しない治療計画を含むものと意図される。用語固定した組合せとは、活性成分、例えば式Iの化合物および組合せパートナーをどちらも、単一の実体または投与量の形態で、同時に患者に投与することを意味する。固定しない組合せまたはキットオブパーツという用語は、活性成分、例えば式Iの化合物および組合せパートナーの両方を、別個の実体として、同時に、一斉に、または逐次に、特定の時間制限なしに患者に投与することを意味し、ここでこうした投与は、患者の体内において2種の化合物の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば、3種以上の活性成分の投与にも当てはまる。治療上有効なとは、好ましくは、増殖性疾患の進行に対して、治療的に、またはより広範な意味においては予防的に有効である量に関する。本発明は、上皮成長因子受容体EGFRファミリーメンバーHER1またはErb-B1としても知られているEGFR1、HER2またはErb-B2としても知られているEGFR2、HER3またはErb-B3としても知られているEGFR3、およびEGFR4を含む依存性疾患の治療における特定の2-カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体の単独または組合せでの使用に関する。本発明に適した特定の2-カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体、それらの調製およびそれを含有する適切な医薬製剤は、国際公開第2010/029082号に記載されており、式Iの化合物またはその塩を含む:[式中、Aは、からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、R1は、以下の置換基の1つを表し:1非置換または置換の、好ましくは置換のC1~C7アルキルここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~9つから独立に選択される:ジュウテリウム、フルオロ、または1~2つの以下の部分:C3~C5シクロアルキル;2任意に置換されているC3~C5シクロアルキル[ここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~4つから独立に選択される:ジュウテリウム、C1~C4アルキル好ましくはメチル、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル];3任意に置換されているフェニル[ここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~2つから独立に選択される:ジュウテリウム、ハロ、シアノ、C1~C7アルキル、C1~C7アルキルアミノ、ジC1~C7アルキルアミノ、C1~C7アルキルアミノカルボニル、ジC1~C7アルキルアミノカルボニル、C1~C7アルコキシ];4任意に一置換または二置換されているアミン[ここで前記置換基は、以下の部分から独立に選択される:ジュウテリウム、C1~C7アルキル非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている、フェニルスルホニル非置換であるか、あるいは1つ以上、好ましくは1つのC1~C7アルキル、C1~C7アルコキシ、ジC1~C7アルキルアミノ-C1~C7アルコキシによって置換されている];5置換スルホニル[ここで前記置換基は、以下の部分から選択される:C1~C7アルキル非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロの群から選択される1つ以上の置換基によって置換されている、ピロリジノ非置換であるか、あるいはジュウテリウム、ヒドロキシ、オキソの群から選択される1つ以上の置換基、特に1つのオキソによって置換されている];6フルオロ、クロロ;R2は水素を表し;R3は、1水素、2フルオロ、クロロ、3任意に置換されているメチルを表すここで前記置換基は、以下の部分の1つ以上、好ましくは1~3つから独立に選択される:ジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ;ただし、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{5-[2-tert-ブチル-ピリミジン-4-イル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-アミドは除く]。式Iの化合物の定義において使用される基および記号は、国際公開第2010/029082号に開示されている意味であり、その公報は参照により本出願に組み込まれている。本発明の好ましい化合物は、具体的に国際公開第2010/029082号に記載されている化合物である。本発明の非常に好ましい化合物は、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物A、または薬学的に許容されるその塩である。S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミドの合成は、例えば、国際公開第2010/029082号において、実施例15として記載されている。EGFR1HER1またはErb-B1としても知られている、EGFR2HER2またはErb-B2としても知られている、およびEGFR3HER3またはErb-B3としても知られている、ならびにEGFR4を含む受容体のERbBファミリーは、細胞増殖性障害、または癌において過剰発現することが多い。ErbB2HER2は、乳癌、卵巣癌および胃癌で過剰発現することが多い。ErbB2に対する有効な治療手法は存在するものの、増幅/過剰発現したHER2を患う患者の50は、トラスツズマブなどのErbB2モジュレーターに応答しない。乳癌BT474およびHBCx-5細胞系、および胃癌NCI-N87細胞系は、invivoでErbB2増幅および高い腫瘍形成能を有する有用なモデルである。式Iの化合物などのPI3K阻害剤の抗腫瘍活性は、ErbB2に推進される腫瘍モデルの両方に対して試験される。意外なことに、化合物Aを投与すると、両モデルにおいて、invivoの腫瘍成長阻害を引き起こす。ErbB2増幅を含有するまたは含有しない乳房、CRCおよびすい臟の細胞系のパネルでは、化合物Aは細胞増殖を減少させ、BT474乳癌モデルではGI50の中央値が139±82nMとなり、HCC1954乳癌モデルではGI50の中央値が687±132nMとなり、ErbB2を過剰発現した細胞系のどちらにおいても細胞死を誘発する。雌の胸腺欠損ヌードマウスにおける同所的に移植されたBT474乳癌異種移植片モデルでは、化合物Aは、ビヒクル治療群と比較して、12.5、25および50mg/kgの用量によって治療した化合物Aの群において、統計的に有意な抗腫瘍効果を生じているp<0.05、ANOVA、事後Dunnett法。最初の実験において、50mg/kgで1日1回経口投与p.o.された化合物Aは、ビヒクル平均腫瘍変化量315.1±16.4mm3と比較して、-29.7±15.6mm3の腫瘍体積の平均腫瘍変化を生じており、23.0の退縮であるp<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法図1を参照されたい。2番目の実験において、12.5、25および50mg/kgで1日1回経口投与された化合物Aは、ビヒクル腫瘍体積の平均変化量557.7±79.0mm3と比較して、それぞれ171.8±33.0mm3p<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法、95.5±26.5mm3p<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法、および20.8±15.9mm3P<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法の腫瘍体積の平均変化を生じている図3を参照されたい。ビヒクル治療群0.1±1.2および化合物A治療群それぞれ、1.4±1.2および-1.2±1.2について、平均体重変化量に統計的有意性がないことによって実証されているように、12.5および25mg/kgで化合物Aの耐容性はよい。しかし、2つの実験において、化合物A50mg/kgによって治療された群は、10.6±4.1p<0.05、対応のあるt-検定を使用および8.2±2.6p<0.05、対応のあるt-検定を使用という、統計的に有意な平均体重変化量を示している図2を参照されたい。雌の胸腺欠損ヌードマウスにおける皮下NCI-N87胃異種移植片モデルでは、実験において、化合物Aは、ビヒクルp<0.05、ANOVAと比較して、化合物A治療群において統計的に有意な抗腫瘍効果を生じており、退縮は11である図4を参照されたい。50mg/kgの用量で1日1回経口投与p.o.された化合物A治療群は、ビヒクル腫瘍体積の平均変化量694.0±93.5mm3と比較して、-11.8±17.2mm3の腫瘍体積の平均変化量を生じているp<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法。50mg/kgの用量での化合物A。実験において、化合物A50mg/kgによって治療した群について、平均体重変化量に統計的有意性がない3.8±2.1ことによって実証されているように、化合物Aの耐容性はよい図5を参照されたい。したがって、式Iの化合物、特に化合物Aは、このようなEGFR依存性疾患、特に悪性腫瘍、またはEGFRファミリーメンバーの獲得耐性に推進される疾患の治療に有用である。EGFR活性の調節異常への分子リンクが確立されたまたはその可能性がある疾患または悪性腫瘍は、例えば、MendelsohnandBaselgaStatusofEpidermalGrowthFactorReceptorAntagonistsintheBiologyandTreatmentofCancerJournalofClinicalOncology27872799MendelsohnandBaselgaEpidermalGrowthFactorReceptorTargetinginCancerSeminarsinOncologyVol33369385Irmerら2007EGFRkinasedomainmutationsfunctionalimpactandrelevanceforlungcancertherapyOncogene19RocheLimaらEGFRtargetingofsolidtumorsCancerControl2007Vol14295304に記載されており、これらはすべてその中に引用されている参考文献を含む、参照により本出願に組み込まれている。本発明によれば、式Iの化合物、特に化合物Aによって、以下のEGFR依存性疾患、特に悪性腫瘍を治療するのが好ましい:非小細胞肺癌頭頸部癌結腸直腸癌乳癌神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍前立腺癌膀胱癌腎細胞癌すい臓癌子宮頸癌食道癌胃癌卵巣癌または、それらの任意の組合せ。さらに、本発明は、EGFR依存性疾患または悪性腫瘍の治療のための医薬製剤を製造するための、上記の式Iの化合物またはその塩の使用に関する。一実施形態では、本発明は、EGFR依存性疾患もしくは悪性腫瘍、またはEGFRファミリーメンバーを標的とする他の化合物に対して獲得耐性を有する疾患の治療のための医薬製剤を製造するための、式Iの化合物、特に、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物A、またはその塩の使用に関する。本発明によるEGFRファミリーのメンバーを標的とする化合物には、EGFRファミリーのキナーゼモジュレーター、EGFR発現レベルを変化させる、または腫瘍細胞内のEGFRファミリーメンバーの発現に関係した細胞免疫応答を引き出す化合物が含まれる。本明細書で使用する場合、用語EGFRモジュレーターとは、EGFR活性またはEGFRシグナル伝達経路を、直接的または間接的に調節する生体分子または小分子である化合物または薬物を意味するものとする。直接的または間接的な調節には、EGFR活性もしくはEGFRシグナル伝達経路の活性化または阻害が含まれる。一態様では、阻害とは、例えばEGFなどのEGFRリガンドへのEGFRの結合形成を阻害することを言う。別の態様では、阻害とは、EGFRのキナーゼ活性の阻害のことを言う。EGFRモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記EGFRモジュレーターによる治療中に獲得される可能性があり、またはそのタンパク質における1つ以上の変異によることもある。好ましいEGFRモジュレーターは、EGFRの機能活性の阻害剤としてそれらの活性を示す。本発明によるEGFRファミリーのメンバーを標的とする化合物としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、ペリチニブ、バンデタニブ、AV412、抗EGFRモノクローナル抗体806、抗EGFRモノクローナル抗体-Y90/Re-188、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX110、IMC11F8、ペルツズマブ、トラスツズマブ、TDM1、Zemab登録商標、Her2ワクチンPX1041、ならびにHSP90阻害剤のCNF1010、CNF2024、タネスピマイシンアルベスピマイシン、IPI504、SNX5422およびNVP-AUY922が挙げられるが、それらに限定されない。EGFRモジュレーターには、例えばEGFR特異的リガンド、小分子EGFR阻害剤、およびEGFRモノクローナル抗体が含まれる。一態様では、EGFRモジュレーターは、EGFR活性を阻害し、かつ/またはEGFRシグナル伝達経路を阻害する。別の態様では、EGFRモジュレーターは、EGFR活性を阻害し、かつ/またはEGFRシグナル伝達経路を阻害するEGFRモノクローナル抗体である。EGFRモジュレーターには、生体分子または小分子が含まれる。生体分子には、分子量が450を超える、単糖、アミノ酸、およびヌクレオチドのすべての脂質およびポリマーが含まれる。したがって、生体分子には例えば、オリゴ糖および多糖、オリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質、ならびにオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドが含まれる。オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドには例えば、DNAおよびRNAが含まれる。生体分子は、さらに上記の分子のいずれかの誘導体も含まれる。例えば、生体分子の誘導体には、オリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチドおよびタンパク質の脂質およびグリコシル化誘導体が含まれる。生体分子の誘導体には、さらにオリゴ糖および多糖の脂質誘導体、例えばリポ多糖が含まれる。最も典型的には、生体分子は抗体、または抗体の機能的等価物である。抗体の機能的等価物は、抗体の結合特性に匹敵する結合特性を有しており、EGFRを発現する細胞の成長を阻害する。こうした機能的等価物は例えば、キメラ化、ヒト化、および一本鎖抗体、ならびにそれらの断片が含まれる。抗体の機能的等価物には、抗体の可変または超可変領域のアミノ酸配列と実質的に同じアミノ酸配列を有するポリペプチドも含まれる。他の配列と本質的に同じであるが、1つ以上の置換、付加、および/または欠失によってその他の配列と異なるアミノ酸配列は、等価な配列と見なされる。配列中、好ましくは50未満、より好ましくは25未満、さらにより好ましくは10未満のアミノ酸残基数が、タンパク質に対して置換されており、タンパク質に付加されており、またはタンパク質から欠失している。抗体の機能的等価物は、好ましくはキメラ化またはヒト化抗体である。キメラ化抗体は、非ヒト抗体の可変領域およびヒト抗体の定常領域を含む。ヒト化抗体は、非ヒト抗体の超可変領域CDRを含む。超可変領域以外の可変領域、例えばフレームワーク可変領域、およびヒト化抗体の定常領域は、ヒト抗体のものである。非ヒト抗体の適切な可変領域および超可変領域は、モノクローナル抗体が作製されるあらゆる非ヒト哺乳動物によって産生される抗体に由来することができる。ヒト以外の哺乳動物の適切な例には、例えば、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ヤギまたは霊長類が含まれる。機能的等価物には、抗体全体の結合特性と同じであるか、またはこれに匹敵する結合特性を有する抗体の断片がさらに含まれる。抗体の適切な断片には、EGFRチロシンキナーゼに特異的に結合するのに十分な超可変すなわち、相補性決定領域の一部を含み、こうした受容体を発現する細胞の成長を阻害するのに十分なEGFRチロシンキナーゼに対する親和性を有する、あらゆる断片が含まれる。そのような断片には、例えば、Fab断片またはFab’.sub.2断片の一方または両方を含有することができる。好ましくは、抗体断片は、抗体全体の6つの相補性決定領域すべてを含有するが、こうした領域をすべてよりも少なく3、4、または5つのCDRなど含有する機能的断片も含まれる。一態様では、断片は一本鎖抗体またはFv断片である。一本鎖抗体は、相互連結しているリンカーを有するまたは有さない状態で、軽鎖の可変領域に結合している抗体の重鎖の可変領域を少なくとも含むポリペプチドである。したがって、Fv断片は抗体結合部位全体を含む。こうした鎖は、細菌中または真核細胞中で産生することができる。抗体および機能的等価物は、IgG、IgM、IgA、IgDまたはIgEなどの任意のクラスの免疫グロブリンおよびそれらのサブクラスのメンバーとすることができる。上で議論した生体分子に加えて、本発明において有用なEGFRモジュレーターは、小分子とすることもできる。生体分子ではないいずれの分子も、本明細書では小分子と見なされる。小分子のいくつかの例には、有機化合物、有機金属化合物、有機および有機金属化合物の塩、糖、アミノ酸ならびにヌクレオチドが含まれる。小分子は、それらの分子量が450Da以下であることを除いて、他の点では生体分子と見なされうる分子をさらに含む。したがって、小分子は、分子量が450Da以下である脂質、オリゴ糖、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド、ならびにそれらの誘導体とすることができる。とりわけ、本発明は、式Iの化合物、特に化合物Aまたはその塩の使用による、EGFRファミリーメンバーに依存しまたはEGFRモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患または悪性腫瘍の治療に関する。治療時に耐性が生じ得る、考えられるEGFRモジュレーターには、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、およびTDM1が挙げられる。さらなる実施形態では、本発明は、EGFR依存性疾患もしくは悪性腫瘍、またはEGFRモジュレーターに対して獲得耐性を有する疾患EGFR獲得耐性疾患を治療するための式Iの化合物の、他の活性化合物、例えば、国際公開第2010/029082号に開示の組合せパートナーとの組合せでの使用に関する。本発明のこの態様についてさらに好ましい組合せパートナーは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、ペリチニブ、バンデタニブ、AV412、抗EGFRモノクローナル抗体806、抗EGFRモノクローナル抗体-Y90/Re-188、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX110、IMC11F8、ペルツズマブ、トラスツズマブ、TDM1、Zemab登録商標、Her2ワクチンPX1041、ならびにHSP90阻害剤のCNF1010、CNF2024、タネスピマイシンアルベスピマイシン、IPI504、SNX5422およびNVP-AUY922などのEGFRファミリー標的薬剤であるが、それらに限定されない。さらなる実施形態では、本発明はまた、例えば、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および/または卵巣癌を含むEGFR依存性疾患を治療するために、同時、別個または逐次に使用するための、式Iの化合物、特にS-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物Aと、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、NVP-AEE778、ARRY334543、BIRW2992、BMS690514、ペリチニブ、バンデタニブ、AV412、抗EGFRモノクローナル抗体806、抗EGFRモノクローナル抗体-Y90/Re-188、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、MDX-214、CDX110、IMC11F8、ペルツズマブ、トラスツズマブ、TDM1、Zemab登録商標、Her2ワクチンPX1041、ならびにHSP90阻害剤のCNF1010、CNF2024、タネスピマイシンアルベスピマイシン、IPI504、SNX5422およびNVP-AUY922からなる群から選択されるEGFRモジュレーターと、任意に、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組合せであって、活性成分が、各場合において、遊離の形態または塩の形態で存在する、組合せにも関する。とりわけ、本発明は、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵巣癌を治療するために、同時、別個または逐次に使用するための、2S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミドからなる群から選択される式Iの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、およびTDM1からなる群から選択されるEGFRモジュレーターと、任意に、少なくとも1種の薬学的に許容される担体との組合せであって、活性成分が、各場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する、組合せに関する。別の実施形態では、本発明は、EGFR依存性疾患または悪性腫瘍、好ましくは、EGFRモジュレーターによる治療中に、前記EGFRキナーゼモジュレーターに対する耐性を獲得した悪性腫瘍を治療する方法であって、式Iの特定の2-カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体、特に好ましくは、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物A、または薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量を、単独でまたはEGFRモジュレーターと組み合わせて、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。この方法により治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵巣癌である。さらなる実施形態では、本発明は、式Iの化合物、特に好ましくは、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物A、またはその塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を、単独でまたはEGFRモジュレーターと組み合わせて含む、EGFR依存性疾患、またはEGFRモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療のための医薬製剤に関する。この医薬製剤によって治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵巣癌である。さらなる実施形態では、本発明は、EGFR依存性疾患、またはEGFRモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患を治療するための、式Iの化合物、特に好ましくは、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸2-アミド1-{4-メチル-5-[2-2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピリジン-4-イル]-チアゾール-2-イル}-アミド化合物A、またはその塩の使用に関する。この化合物の単独、またはEGFRモジュレーターとの組合せによって治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵巣癌である。式Iの化合物はまた、既知の治療方法、例えば、ホルモン投与、または特に放射線と組み合わせて有利に使用されてもよい。式Iの化合物は、特に放射線療法に感受性の乏しい腫瘍の治療のために、放射線増感剤として特に使用してもよい。本発明による治療は、症候的または予防的であってもよい。式Iの化合物は、単独で、または1つ以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組合せ療法は、固定した組合せの形態、あるいは、時間差を設けて、または互いに独立して与えられる本発明の化合物および1つ以上の他の治療用化合物の投与、あるいは、固定した組合せおよび1つ以上の他の治療用化合物の併用投与とすることができる。活性成分の投与量は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、および医療状態、治療されるべき状態の重症度、投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに用いられる特定の化合物を含む種々の要因で決まる。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を予防、反撃または抑止するために必要な薬物の有効な量を、容易に決め、処方することができる。有効性を得る範囲内で薬物の濃度を達成する最適精度には、標的部位への薬物アベイラビリティdrugsavailabilityの動力学に基づいた計画が必要である。これには、薬物の分布、平衡および排出に関する検討が必要である。本発明の化合物は、任意の従来の経路により、とりわけ非経口的に、例えば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で、経腸的に、例えば経口的に、例としては錠剤もしくはカプセル剤の形態で、局所的に、例としてはローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム剤の形態で、または、経鼻もしくは座剤の形態で投与されてもよい。局所投与としては、例えば、皮膚への投与がある。局所投与の別の形態としては、眼への投与がある。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、本発明の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することによって、従来の様式で製造されてもよい。医薬組成物は、局所投与、経腸投与、例えば、経口投与もしくは直腸投与、または非経口投与に適しており無機または有機の固体または液体でもよい薬学的に許容される担体と一緒に、上記の障害の1つの治療において有効な量の式Iの化合物、またはその塩を含む。賦形剤、例えばラクトース、デキシトロース、マニトール、および/もしくはグリセロール、ならびに/または滑沢剤および/もしくはポリエチレングリコールと一緒に、活性成分を含む、経口投与ために使用される医薬組成物、特に、錠剤またはゼラチンカプセル剤がある。錠剤は、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、トウモロコシ、小麦もしくは米デンプンなどのデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン、必要に応じて、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、および/または発泡剤混合物、あるいは吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含んでもよい。本発明の薬理活性化合物を、非経口的に投与可能な組成物の形態、または輸液の形態で使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌してもよく、ならびに/あるいは添加剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤化合物、および/または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝液を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、必要に応じて他の薬理活性な物質を含んでよく、それ自体既知の様式で、例を挙げると従来の混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結乾燥法により調製され、1種または複数種の活性成分をおよそ1~99、特におよそ1~およそ20含む。以下の実施例は、上記の本発明を例示するが、それらは本発明の範囲を決して限定する意図はない。本発明の医薬的組合せの有益な効果は、関連技術における当業者にそれ自体公知の他の試験モデルによっても決定することができる。実施例1-BT474乳癌異種移植片モデルにおける化合物Aの効果実験は、治療開始時においておよそ8~12週齢の雌HsdNpa:胸腺欠損ヌード-nuマウスで実施された。動物はすべて、食物および水へのフリーアクセスを伴って、MakrolonタイプIIIケージ1ケージあたり最大10動物中において、最適化された衛生状態の下に収容された。BT-474細胞は、ヒトの乳管癌細胞、およびPIK3CA変異K111Nで増幅したErbB2であるが、これを10の熱不活化FCS、2mMのL-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウムを補給した4.5g/lグルコースを含有するDMEM培養培地において成長させて、5CO2の加湿雰囲気中、37°Cでインキュベートした。細胞培養用試薬は、BioConceptAllschwil、スイスから購入された。動物の右側の3番目の乳腺に、MatrigelBD342341mg/mlを含有するHBSSSigma、H826430μl中の3×106個の細胞を同所的に注射することによって、BT-474腫瘍をinvivoで定着させた。腫瘍がおよそ130mm3の平均サイズに達したとき細胞注射後14~16日目、有効性試験を開始した。腫瘍が150~250mm3のサイズに達したとき細胞注射後22日目、PK/PD実験を実施した。細胞を注射した日に、0.025の17βエストラジオールペレットは、Forene登録商標吸入麻酔下、各実験動物の左側腹部の皮下に埋め込まれている。化合物Aを、NMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積中で配合した。化合物を、NMP中に完全に溶かした。次に、PEG300および液化Solutolを添加した各試薬の添加後、順にボルテックスしながら。動物へ投与する直前に水を添加した。化合物Aまたはビヒクルを、10ml/kgの体積で経口投与した。腫瘍体積を測径器caliperで測定し、式:長さ×直径2×π/6に従って決定した。抗腫瘍活性は、T/C治療動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表される。退縮は、式治療終了時の平均腫瘍体積-治療開始時の平均腫瘍体積/治療開始時の平均腫瘍体積×100に従って算出された。体重および腫瘍体積は、週に2度記録された。適用可能な場合、データは平均±SEMとして示される。すべての試験について、有意性レベルをp<0.05に設定した。腫瘍体積については、一元配置ANOVA、その後にDunnett検定を使用して治療群とビヒクル対照群との間の比較を行った。治療期間の開始と終了との間の群内の体重変化量の有意性レベルは、対応のあるt-検定を使用して決定された。治療群とビヒクル対照群との間のデルタ体重の比較は、一元配置ANOVA、その後に事後Dunnett検定によって実施された。最初の実験では、BT-474同所性異種移植片の腫瘍を有するヌードマウスに、化合物Aを50mg/kgの用量で、毎日経口投与した。ビヒクル対照は、NMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積の混合物10ml/kgを、毎日、経口投与を受ける動物からなった。最初の実験において、50mg/kgで1日1回経口投与された化合物Aは、ビヒクル平均腫瘍変化量315.1±16.4mm3と比較して、-29.7±15.6mm3の腫瘍体積の平均腫瘍変化量を生じており、退縮は23.0であるp<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法。2番目の実験では、BT-474同所性異種移植片の腫瘍を有するヌードマウスに、化合物Aを12.5、25および50mg/kgの用量で、毎日経口投与した。ビヒクル対照は、NMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積の混合物10ml/kgを、毎日、経口投与を受ける動物からなった。化合物Aは、12.5、25および50mg/kgの用量によって治療した化合物Aの群において、ビヒクル治療群と比較すると統計的に有意な抗腫瘍効果を生じているp<0.05、ANOVA、事後Dunnett法図1を参照されたい。2番目の実験において、12.5、25および50mg/kgで1日1回、経口投与された化合物Aは、ビヒクル腫瘍体積の平均変化量557.7±79.0mm3と比較して、それぞれ171.8±33.0mm3p<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法、95.5±26.5mm3p<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法、および20.8±15.9mm3P<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法の腫瘍体積の平均変化量を生じている図3を参照されたい。ビヒクル治療群0.1±1.2および化合物A治療群それぞれ、1.4±1.2および-1.2±1.2について、平均体重変化量に統計的有意性がないことによって実証されているように、12.5および25mg/kgで化合物Aの耐容性はよかった。しかし、2つの実験において、化合物A50mg/kgによって治療された群は、10.6±4.1p<0.05、対応のあるt-検定を使用および8.2±2.6p<0.05、対応のあるt-検定を使用という、統計的に有意な平均体重変化量を示した図2を参照されたい。実施例2-NCI-N87胃癌異種移植片モデルにおける化合物Aの効果実験は、治療開始時においておよそ8~12週齢の雌HsdNpa:胸腺欠損ヌード-nuマウスで実施された。動物はすべて、食物および水へのフリーアクセスを伴って、MakrolonタイプIIIケージ1ケージあたり最大10動物中において、最適化された衛生状態の下に収容された。NCI-N87細胞米国培養細胞系統保存機関AmericanTypeCultureCollectionから入手は、胃を起源とする増幅したErbB2であるが、これを10の熱不活化FCS、2mMのL-グルタミンおよび1mMピルビン酸ナトリウムを補給した4.5g/lグルコースを含有するDMEM培養培地において成長させた。細胞を、5CO2の加湿雰囲気中、37°Cでインキュベートした。細胞をトリプシン0.25w/v-EDTA0.53mMによって採取し、培養培地添加物を有する中に再懸濁してCasy登録商標システムにより計数した。細胞培養用試薬は、BioConceptAllschwil、スイスから購入された。NCI-N87腫瘍を、外套針によって雌HsdNpa:胸腺欠損ヌード-nuマウスに皮下移植されたおよそ40mgの断片から定着させた。腫瘍がおよそ110mm3のサイズに達したとき移植後25日目、治療を開始した。化合物Aを、NMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積中で配合した。化合物を、NMP中に完全に溶かした。次に、PEG300および液化Solutolを添加した各試薬の添加後、順にボルテックスしながら。動物へ投与する直前に水を添加した。腫瘍体積を測径器caliperで測定し、式:長さ×直径2×π/6に従って決定した。抗腫瘍活性は、T/C治療動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表される。退縮は、式治療終了時の平均腫瘍体積-治療開始時の平均腫瘍体積/治療開始時の平均腫瘍体積×100に従って算出された。体重および腫瘍体積は、週に2度記録された。適用可能な場合、データは平均±SEMとして示される。すべての試験について、有意性レベルをp<0.05に設定した。腫瘍体積については、治療群とビヒクル対照群との間の比較を、一元配置ANOVA、その後にDunnett検定を使用して行った。治療期間の開始と終了との間の群内の体重変化量の有意性レベルは、対応のあるt-検定を使用して決定された。治療群とビヒクル対照群との間のデルタ体重の比較は、一元配置ANOVA、その後に事後Dunnett検定によって実施された。化合物Aを50mg/kgの用量で、NCI-N87腫瘍を有する動物に毎日、経口投与した。治療は、腫瘍細胞移植後18日目に開始し、20日間連続で継続した。ビヒクル対照は、NMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積の混合物の経口投与を毎日受ける動物からなった。化合物Aは、統計的に有意な抗腫瘍効果p<0.05、ANOVAを生じており、退縮は11であった。ビヒクル腫瘍体積の平均変化量694.0±93.5mm3と比較すると、化合物Aは、-11.8±17.2mm3p<0.01、ANOVAおよび事後Dunnett法という腫瘍体積の平均変化量を生じた。実験において、50mg/kgの化合物Aによって治療した群について、平均体重変化量に統計的有意性がない3.8±2.1ことによって実証されているように、化合物Aの耐容性はよかった図4および図5を参照されたい。実施例3-BT474乳癌異種移植片モデルにおける化合物Aとトラスツズマブとの組合せの効果実験は、治療開始時においておよそ8~12週齢の雌HsdNpa:胸腺欠損ヌード-nuマウスで実施された。動物はすべて、食物および水へのフリーアクセスを伴って、MakrolonタイプIIIケージ1ケージあたり最大10動物中において、最適化された衛生状態の下に収容された。BT-474細胞は、ヒトの乳管癌細胞、およびPIK3CA変異K111Nで増幅したErbB2であるが、これを10の熱不活化FCS、2mMのL-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウムを補給した4.5g/lグルコースを含有するDMEM培養培地において成長させて、5CO2の加湿雰囲気中、37°Cでインキュベートした。細胞培養用試薬は、BioConceptAllschwil、スイスから購入された。動物の右側の3番目の乳腺に、MatrigelBD342341mg/mlを含有するHBSSSigma、H826430μl中の3×106個の細胞を同所的に注射することによって、BT-474腫瘍をinvivoで定着させた。腫瘍がおよそ130mm3の平均サイズに達したとき細胞注射後14日目、有効性実験を開始した。細胞を注射した日に、0.025の17βエストラジオールペレットは、Forene登録商標吸入麻酔下、各実験動物の左側腹部の皮下に埋め込まれている。化合物Aを、NMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積中で配合した。化合物を、NMP中に完全に溶かした。次に、PEG300および液化Solutolを添加した各試薬の添加後、順にボルテックスしながら。動物へ投与する直前に水を添加した。化合物Aまたはビヒクルを、10ml/kgの体積で経口投与した。トラスツズマブをPBS中で再構成し、3mg/kgの濃度で、週あたり3回腹腔内投与した。腫瘍体積を測径器で測定し、式:長さ×直径2×π/6に従って決定した。抗腫瘍活性は、T/C治療動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表される。退縮は、式[治療終了時の平均腫瘍体積-治療開始時の平均腫瘍体積/治療開始時の平均腫瘍体積]sy×100に従って算出された。体重および腫瘍体積は、週に2度記録された。適用可能な場合、データは平均±SEMとして示される。すべての試験について、有意性レベルをp<0.05に設定した。腫瘍体積については、一元配置ANOVAその後にDunnett検定を使用して、治療群とビヒクル対照群との間の比較を行った。治療期間の開始と終了との間の群内の体重変化量の有意性レベルは、対応のあるt-検定を使用して決定された。治療群とビヒクル対照群との間のデルタ体重の比較は、一元配置ANOVA、その後に事後Dunnett検定によって実施された。さらに、薬物の相互作用の見積もりを、ClarkeRBreastCancerResTreat46255278に記載の方法を使用して行った。これは腫瘍体積の変化量に適用されており、限られたデータから相互作用を推定するのに有用であることが知られていた。Clarkeにより記載された方法に準拠:化合物A、BまたはABの組合せ対照群Cでの場合、計算値AB/C>A/C×B/Cの場合、拮抗が予想され、AB/C=A/C×B/Cの場合、付加的な効果が予想され、A×B/C<A/C×B/Cの場合、相乗効果が予想される。化合物Aを単剤として、12.5mg/kgの用量で、BT-474腫瘍を有する動物に毎日、経口投与した。単剤としてのトラスツズマブを、週あたり3回、3mg/kgの腹腔内注射として投与した。化合物Aは、T/C21.5で、統計的に有意な抗腫瘍効果p<0.05、ANOVAを生じた。トラスツズマブもまた、T/C35.8で、統計的に有意な抗腫瘍効果p<0.05、ANOVAを生じた。ClarkeRBreastCancerResTreat46255278によって記載された方法による組合せの相互作用の解析は、単剤と比較すると、毎日12.5mgと週あたり3回3mg/kgとの組合せは、相乗的な抗腫瘍効果があることを示した図6を参照されたい。しかし、この組合せは、単剤マンホイットニー順位和検定としての化合物Aと統計的な差があるだけに過ぎず、単剤としてのトラスツズマブとは差がなかった。顕著な体重減少が観察されなかったので、治療の耐容性はよかった。化合物Aを単剤として、50mg/kgの用量で、BT-474腫瘍を有する動物に毎日、経口投与した。単剤としてのトラスツズマブを、週あたり3回、10mg/kgの腹腔内注射として投与した。化合物Aは、統計的に有意な抗腫瘍効果p<0.05、マンホイットニー順位和検定を生じた。トラスツズマブもまた、統計的に有意な抗腫瘍効果p<0.05、マンホイットニー順位和検定を生じた。ClarkeRBreastCancerResTreat46255278によって記載された方法による組合せの相互作用の解析は、単剤と比較すると、毎日50.0mgの化合物Aと週あたり3回10mg/kgのトラスツズマブとの組合せは、相乗的な抗腫瘍効果があることを示した図7を参照されたい。顕著な体重減少が、単剤としての化合物A、または化合物Aとトラスツズマブとの組合せで観察されたそれぞれ、約12および約10。実施例4-NCI-N87胃癌異種移植片モデルにおける、化合物A単独、および化合物Aとトラスツズマブとの組合せの効果実験は、治療開始時においておよそ7~8週齢であり体重BW範囲が14.7~21.2gである雌CB17SCIDマウスFoxChaseSCID登録商標、CB17/Icr-Prkdcscid、CharlesRiverで実施された。すべての動物に、水逆浸透、Cl1ppm、ならびに18.0粗タンパク質、5.0粗脂肪および5.0粗繊維からなるNIH31ModifiedandIrradiatedLabDiet登録商標を自由摂取させた。マウスを、21~22°Cおよび湿度40~60において、12時間の光周期で照射された静的マイクロアイソレーター中のEnrich-o’cobs商標LaboratoryAnimalBeddingに収容した。NCI-N87細胞米国培養細胞系統保存機関から入手は、胃を起源としErbB2が増幅されているが、これを10のウシ胎児血清、2mMグルタミン、100ユニット/mLのペニシリンGナトリウムおよび100μg/mL硫酸ストレプトマイシンを補給したRPMI-1640培地において、指数関数的に成長する培養物として維持した。腫瘍細胞は、5CO2および95空気の雰囲気中、37°Cの湿度の高いインキュベータ内の組織培養フラスコ中で培養された。細胞をトリプシン1×によって採取し、50Matrigelを有する冷リン酸緩衝生理食塩水中に、5×107個の細胞/mLの濃度で懸濁した。各マウスに、1×107個の細胞0.2mLの細胞懸濁液を、右側腹部に皮下注射した。腫瘍体積を測径器で測定し、式:幅2×長さ/2に従って決定し、1mgが腫瘍体積1mm3に相当するという仮定をして腫瘍重量を推定した。腫瘍移植研究の1日目後9日目に、それぞれ126~320mm3の腫瘍体積を有するマウスを、群の平均腫瘍体積が231~239mm3となる、8匹のマウスの12群に振り分けた。化合物Aを、NMP/PEG300/SolutolHS15/脱イオン水10:30:20:40体積中で配合した。化合物を、NMP中に完全に溶かした。次に、PEG300および液化Solutolを添加した各試薬の添加後、順にボルテックスしながら。動物へ投与する前に水を添加した。新鮮な投与用溶液を毎週調製し、4°Cで保管して光から保護した。投与日ごとに、生理食塩水ビヒクル2でトラスツズマブHerceptin登録商標、Genentech、21mg/mLを新たに希釈した。治療は、腫瘍細胞移植後9日目に開始し、30日間連続または、腫瘍体積=2000mm3になるまでで継続した。化合物Aを、NCI-N87腫瘍を有する動物に1日1回経口投与し、トラスツズマブを4週間、週に2回、腹腔内注射i.p.によって投与した。対照群1は、1日1回経口p.o.によるNMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積の混合物ビヒクル1、および4週間、週に2回の腹腔内注射i.p.による生理食塩水ビヒクル2を受ける動物からなった。組合せ療法については、トラスツズマブは化合物Aの後30分以内に投与された。投与体積10mL/kgは、前週のBWを持ち越す週末を除いて、投与日に決定された各動物の重量に対して計られた。群2~4は、それぞれ12.5、25および50mg/kgの化合物Aによる単独療法を受けた。群5および6は、それぞれ3および10mg/kgのトラスツズマブによる単独療法を受けた。群7~9は、それぞれ12.5、25および50mg/kgの化合物Aを、各々3mg/kgのトラスツズマブと組み合わせて受けた。群10~12は、それぞれ12.5、25および50mg/kgの化合物Aを、各々10mg/kgのトラスツズマブと組み合わせて受けた。群4、9および12は、早期に止めた。体重は、各治療日週末を除くの1~5日目、その後は、研究の終了まで週に2回記録された。抗腫瘍活性は、T/C治療動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表される。40以下のT/C値を達成する治療は、治療活性が潜在的にあると分類されると考えられる。治療有効性は退縮応答の数値からも決定することができる:a部分退縮PRは、腫瘍が、研究における3回連続の測定についてその開始1日目の体積の50以下であり、かつこれらの3回の測定の1回または複数について13.5mm3以上であったことを示し、b完全退縮CRは、腫瘍体積が、研究中の3回連続の測定について13.5mm3未満であったことを示す。適用可能な場合、データは平均±SEMとして示される。統計およびグラフ解析は、Windows登録商標用のPrism3.03GraphPadによって実施された。すべての試験について、差の有意性レベルはBartlett検定によるANOVAを使用して行われ、事後Dunnett多重比較検定は、各薬物治療群ついての平均変化量を群1についての平均値と比較した。等しい分散性に対するBartlett検定が有意差P=0.0401を示した場合、群を、非パラメトリックKruskal-Wallis検定により比較し、この検定は、体積変化量の中央値P<0.0001の間で有意差を示した。薬物治療群および群1についての体積変化量の中央値の間の差の有意性を、Dunn多重比較検定により事後解析した。両側統計解析はP=0.05で行われた。Prismは検定結果を、P>0.05で有意性がないns、0.01<P≦0.05で有意性があるの記号で表す、0.001<P≦0.01で非常に有意性があるの記号で表す、およびP≦0.001でかなり有意性があるの記号で表す、としてまとめる。事後Dunn多重比較検定によるKruskal-Wallisで算出された統計的有意性により、以下の結果を得た:化合物Aと3mg/kgのトラスツズマブとの組合せによって治療された群7~9について、群7は、群2および5P<0.01における対応する単独療法よりも、かなり強い阻害を生じた。群8および9は、最終的な群のサイズが小さいので、統計的評価から除外された。化合物Aと10mg/kgのトラスツズマブとの組合せによって治療された群10~12について、群10は、群2における化合物Aの単独療法および群6におけるトラスツズマブの単独療法よりも、かなり強い活性を生じた。群11は、有意な活性P<0.001および6つの部分退縮を生じた。群6の組合せは、群3における化合物Aの単独療法、および群6におけるトラスツズマブの単独療法より著しく優れていた。群12は、最終的な群のサイズが小さいので、統計的評価から除外された。実施例5-HBCx-5乳癌異種移植片モデルにおける、化合物A単独、および化合物Aとトラスツズマブとの組合せの効果実験は、およそ8~10週齢であり体重がおよそ19~25グラムである雌HSD:胸腺欠損ヌード-Foxn1nuマウスで実施された。研究前の6日間、食物および水への自由なアクセスを伴ってマウスを慣れさせた。体重減少が治療の最初の日と比較して15に達するとき、DietGel登録商標を動物に提供した。マウスは、各群10匹のマウスを含む5群に分けた。治療は、HBCx-5異種移植片腫瘍の移植後34日目に開始した。HBCx-5は原発性乳癌に由来する異種移植片である。それは、野生型TP53を有しRB発現が高くHER2を過剰発現している管腺癌である。異種移植片を移植するために、塩酸ケタミン100mg/kgおよびキシラジン10mg/kgによりマウスに麻酔をかけた。無菌技術を使用して、3mmの腫瘍断片をマウスの肩甲骨間3mmに移植した。平均腫瘍体積および範囲が治療群間で統計的に類似するように、腫瘍体積に応じて動物を無作為に分けた。投与の開始時において、週あたり3回、腫瘍を測径器で測定した。腫瘍は式:=幅2×長さ/2を使用して計算された。腫瘍サイズおよび体重は、治療期間中、週あたり3回測定された。実験の予定エンドポイントは6週の治療期であり、追跡期はなかった。化合物Aを、0.5メチルセルロースSigmaAldrich、St.Louis、MO中に、mg/mlで懸濁した。これをボルテックス撹拌および超音波処理により、均質にした。懸濁液を7日間4°Cで保管し、光から保護した。トラスツズマブHerceptin登録商標、Roche溶液1mg/mlを各投与日に調製した。投与直前に、注射用滅菌水で21mg/mlのストック溶液を1mg/mlに希釈した。カペシタビンXeloda登録商標、Roche540mg/mlを4°Cに維持し、光から保護した。カペシタビンペレットを粉砕し、0.9NaCl中に懸濁した。化合物Aを単独でまたはトラスツズマブと組み合わせて、42日間、50mg/kgで経口栄養p.o.によって毎日投与した。トラスツズマブは、6週間、週1回、10mg/kgでi.p.投与された。用量は、各注射時に体重で調節された。カペシタビンは、2週間、週あたり5回すなわち、5日連続の投与日/週、540mg/mlで経口栄養p.o.によって投与された。1週の休みの後、2回目の治療サイクルを実施した。抗腫瘍活性は、T/C治療動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表される。統計解析のために、腫瘍体積および相対体重を使用した。群比較は、治療群と対照群との間で、MannWhitneyの非パラメトリック検定を使用して実施された。この研究において、50mg/kgの単剤として投与された化合物Aは、HBCx-5乳房異種移植片モデルについて有意な抗腫瘍活性を実証したT/C=17.57、p<0.001。10mg/kgの単剤で投与されたトラスツズマブは、いかなる有意な抗腫瘍活性T/C-81.44も実証しなかった。化合物A50mg/kgとトラスツズマブ10mg/kgとの組合せは、有意な抗腫瘍活性T/C-19.44、p<0.001を実証した。しかし、併用投与の抗腫瘍活性は、化合物A単剤と顕著な差はなかった。部分退縮または完全退縮は観察されなかった。単独でまたはトラスツズマブと組み合わせて使用された化合物Aの耐容性はよかった。最初の投与の10日後、最大体重減少9.5に達し、これが研究の終了まで安定した。この体重減少は顕著だが、許容可能であった。顕著な体重減少は、トラスツズマブ単独では観察されなかった。化合物Aをトラスツズマブと組み合わせて投与したとき、顕著ではあるが容認できる7.9の体重減少が観察された。40mg/kgの単剤として投与されたカペシタビンは、HBCx-5乳房異種移植片モデルにおいて、非常に活性が高かったT/C=9.03、p<0.001。カペシタビンは、9.1という顕著で一時的な体重減少を誘発した。実施例6-NCI-N87胃癌異種移植片モデルにおける、化合物A単独、および化合物Aとラパチニブとの組合せの効果実施例4に記載した研究プロトコルを使用して、NCI-N87胃癌CB17SCIDマウス異種移植片モデルにおいて化合物Aの効果を、単独療法として、およびラパチニブと組合せて研究した。雌CB17SCIDマウスFoxChaseSCID登録商標、CB17/Icr-Prkdcscid、CharlesRiverは、研究の1日目において10週齢であり15.8~21.9gの体重BW範囲を有していた。NCI-N87細胞を、トリプシン5×により採取した。腫瘍移植研究の1日目後8日目に、個々の腫瘍体積が88~196mm3であるマウスを、群の平均腫瘍体積が143~149mm3となる、10匹のマウスの10群に振り分けた。実施例4で使用されたトラスツズマブにかえて、ラパチニブTykerb登録商標、GlaxoSmithKline、250mg錠剤を、投与用に0.5ヒドロキシプロピルメチルセルロース:0.1Tween登録商標80:99.4脱イオン水ビヒクル2中に懸濁した。新鮮なラパチニブ懸濁液を週に1回調製し、4°Cで保管して光から保護した。治療は、腫瘍細胞移植後8日目に開始し、59日間連続、または腫瘍体積=1000mm3になるまで継続した。NCI-N87腫瘍を有する動物に、化合物Aを1日1回経口投与し、ラパチニブを21日間1日2回b.i.d.または21日間1日1回のどちらかで、経口投与した。b.i.d.の投与スケジュールの場合、最初の用量を1日目の午後に与え、最後の用量を22日目の午前に与えた。組合せ療法については、ラパチニブは、化合物Aの後30分以内に投与された。投与体積10mL/kgは、前週のBWを持ち越す週末を除いて、投与日に決定された各動物の重量に対して計られた。対照群1は、1日1回経口p.o.によるNMP/PEG300/SolutolHS15/水10:30:20:40体積の混合物ビヒクル1、および1日1回経口による0.5ヒドロキシプロピルメチルセルロース:0.1Tween登録商標80:99.4脱イオン水ビヒクル2を受ける動物からなった。群2および3は、それぞれ12.5および25mg/kgの化合物Aによる単独療法を受けた。群4は、b.i.dの50mg/kgでのラパチニブ単独療法を受けた。群5および6は、1日1回、それぞれ100および150mg/kgのラパチニブによる単独療法を受けた。群7および8は、1日1回のそれぞれ12.5および25mg/kgの化合物Aを、各々1日1回のラパチニブと組み合わせて受けた。群9は、1日1回の化合物A12.5mg/kgを、b.i.dのラパチニブ50mg/kgと組み合わせて受けたが、この場合、化合物Aは、ラパチニブの午後の投与と一緒に投与された。群10は、1日1回の化合物A12.5mg/kgを、1日1回のラパチニブ150mg/kgと組み合わせて受けた。群7、8、9および10の治療は、早期に終了した。体重は、各治療日週末を除くの1~5日目、その後は、研究の終了まで週に2回記録された。適用可能な場合、データは平均±SEMとして示される。その新生物がエンドポイントの体積1000mm3に達したとき、または研究の最後の日59日目に、各動物を安楽死させた。エンドポイントまでの時間TTEは、式:TTE=log10エンドポイントの体積-b/mによって算出される式中、TTEは日数で表され、エンドポイント体積はmm3においてであり、bは切片であり、mは対数変換された腫瘍成長のデータセットの線形回帰によって得られる直線の傾きである。治療有効性は腫瘍成長遅延TumorGrowthDelayTGDから決定され、これは対照群と比較した治療群についての、エンドポイントまでの時間TTEの中央値の増加分TGD=T-C日数で表されるとして、または対照群のTTEの中央値の百分率TGD=T-C/C×100として定義された式中、T=治療群についてのTTEの中央値であり、C=指定対照群についてのTTEの中央値である。統計およびグラフ解析は、Windows登録商標用のPrism3.03GraphPadによって実施された。すべての試験について、差の有意性レベルはBartlett検定によるANOVAを使用して行われ、事後のDunnett多重比較検定は、各薬物治療群ついての平均変化量を群1についての平均値と比較した。生存は、Kaplan-Meier法によって解析された。エンドポイントまでの時間TTEの値に基づいて、2群の全生存経験間の差の有意性を解析するために、ログランク検定を用いた。両側統計解析はP=0.05で行われた。Prismは検定結果を、P>0.05で有意性がないns、0.01<P≦0.05で有意性があるの記号で表す、0.001<P≦0.01で非常に有意性があるの記号で表す、およびP≦0.001でかなり有意性があるの記号で表す、としてまとめる。ログランク検定で算出された統計的有意性により、以下の結果が得られた:"