7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物を調製する方法で、テトラサイクリンジアゾニウム塩及びテトラサイクリンのハロゲン化誘導体から選択される反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を、パラジウム触媒及び銅触媒から選択される遷移金属触媒の存在下で、π結合を含む反応性有機置換基に接触させるステップを含み、前記反応性有機置換基がアルケニル基、アルキニル基、芳香族、カルボニル、チオカルボニル、及び式:の置換基から選択され、但し式中、R2及びR3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はカルボキシルであり;あるいはR2及びR3は両方で置換又は非置換の炭素環又は複素環を形成し;そして前記7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物が前記反応性有機置換基で置換される、方法。請求項1に記載の方法で、前記パラジウム触媒が有機パラジウム触媒を含む、方法。請求項2に記載の方法で、前記有機パラジウム触媒が塩化パラジウム、酢酸パラジウム、Pd4、Pd4、PdCl22、PdCl22、Pd23CHCl3またはそれらの組み合わせを含む、方法。請求項1に記載の方法で、前記銅触媒がCuCl2、CuI2、またはそれらの組み合わせを含む、方法。請求項1乃至4のいずれかに記載の方法で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がオキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、またはペニモサイクリンベース前駆化合物である、方法。請求項5に記載の方法で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物が、反応性ミノサイクリンベース前駆化合物と、反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、反応性サンサイクリンベース前駆化合物とからなる群から選択される、方法。請求項1に記載の方法で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイクリン化合物のアレーンジアゾニウム塩又はヨード誘導体である、方法。請求項1に記載の方法で、前記反応性有機置換基がアルケニル、アルキニル、または芳香族である、方法。請求項8に記載の方法で、前記反応性有機置換基がアルケニルである、方法。請求項9に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置換基がビニルモノマーである、方法。請求項9に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置換が置換される方法。請求項9に記載の方法で、前記アルケニル反応性有機置換基がメチレニル化合物、共役ジエン、イソプレン、ビニルエーテル、又はヨードアルケンである、方法。請求項8に記載の方法で、前記芳香族反応性有機置換基がヘテロ芳香族である、方法。請求項8に記載の方法で、前記芳香族反応性有機置換基がアリールボロン酸、ヨードアリール、キノン、アリールエチレン、またはスチレンである、方法。請求項1に記載の方法で、前記反応性有機置換基が、カルボニル基またはチオカルボニルである方法。請求項15に記載の方法で、前記反応性有機置換基がアリールビニルケトン、アリールイソプレニルケトン、αβ不飽和アルデヒド、αβ不飽和ケトン、又はαβ不飽和酸である、方法。請求項8に記載の方法で、前記アルキニル反応性有機置換基が置換または非置換アセチレンである、方法。7位の前記置換基がCC結合により結合し、前記置換基が芳香族またはヘテロ芳香族である、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7サンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7サンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7サンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項18に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7ドキシサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。置換基がCC結合により結合した7位置換テトラサイクリン化合物であって、前記置換基がのものであり、但し式中、R2及びR3がそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はカルボキシル基であり、または、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項23に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、R2が水素、R3がであり、及びR4が水素、シアノ基、またはC1C5アルコキシ基である、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項23に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項25に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記環が5から15原子を該環において含む、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項25又は26記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、7位置換テトラサイクリン化合物。請求項2523に記載の7位置換テトラサイクリン化合物で、前記化合物が7位エチレニルサンサイクリンである、7位置換テトラサイクリン化合物。9位の前記置換基がCC結合により結合し、前記置換基が芳香族またはヘテロ芳香族である、9位置換テトラサイクリン化合物。置換基がCC結合により結合した9位置換テトラサイクリン化合物であって、前記置換基がのものであり、但し式中、R2及びR3がそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はカルボキシル基であり、または、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、9位置換テトラサイクリン化合物。請求項30に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、R2が水素、R3がであり、及びR4が水素、シアノ基、またはC1C5アルコキシ基である、9位置換テトラサイクリン化合物。請求項30に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、9位置換テトラサイクリン化合物。請求項32に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、前記環が5から15原子を該環において含む、9位置換テトラサイクリン化合物。請求項32又は33に記載の9位置換テトラサイクリン化合物であって、前記環が共役または非共役芳香族環系である、9位置換テトラサイクリン化合物。テトラサイクリンジアゾニウム塩、及びテトラサイクリンのハロゲン化誘導体から選択される反応性テトラサイクリンベース前駆化合物を、パラジウム触媒及び銅触媒から選択される遷移金属触媒の存在下で、π結合を含む反応性有機置換基に、接触させるステップを含み、但しこの場合、前記反応性有機置換基がアルケニル基、アルキニル基、芳香族、カルボニル基、チオカルボニル基、及び式:の置換基から選択され、但し式中、R2及びR3がそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はカルボキシル基であり、または、R2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成し、前記7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物が前記反応性有機置換基で置換される、方法により調製される、7位及び/又は9位置換テトラサイクリン化合物。請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記パラジウム触媒が有機パラジウム触媒を含む、置換テトラサイクリン化合物。請求項36に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記有機パラジウム触媒が塩化パラジウム、酢酸パラジウム、Pd4、Pd4、PdCl22、PdCl22、Pd23CHCl3またはそれらの組み合わせを含む、置換テトラサイクリン化合物。請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記銅触媒がCuCl2、CuI2、またはそれらの組み合わせを含む、置換テトラサイクリン化合物。請求項35-38のいずれかに記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がオキシテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ケロカルジン、ミノサイクリン、ロリテテラサイクリン、リメサイクリン、サンサイクリン、メタサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン、メグルサイクリン、メピルサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、エタモサイクリン、またはペニモサイクリンベース前駆化合物である、置換テトラサイクリン化合物。請求項39に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物が反応性ミノサイクリンベース前駆化合物と、反応性ドキシサイクリンベース前駆化合物と、反応性サンサイクリンベース前駆化合物とからなる群から選択される、置換テトラサイクリン化合物。請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性テトラサイクリンベース前駆化合物がテトラサイクリン化合物のアレーンジアゾニウム塩又はヨード誘導体である、置換テトラサイクリン化合物。請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性有機置換基がアルケン類と、置換アルケン類と、ビニルモノマー類と、芳香族化合物及びヘテロ芳香族化合物とからなる群から選択される、置換テトラサイクリン化合物。請求項35に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記反応性有機置換基がであり、ここでR2及びR3がそれぞれ独立して水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はカルボキシル基であり、またはR2及びR3の両方で置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、置換テトラサイクリン化合物。請求項43に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記R2が水素、及びR3がであり、ここでR4は水素、シアノ基、またはC1C5アルコキシ基である、置換テトラサイクリン化合物。請求項43に記載の置換テトラサイクリン化合物で、R2及びR3の両方が置換または非置換炭素環またはヘテロ環を形成する、置換テトラサイクリン化合物。請求項45に記載のテトラサイクリン化合物で、前記環が5から15原子を該環において含む、置換テトラサイクリン化合物。請求項45又は46に記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記環が共役または非共役芳香族環系である、置換テトラサイクリン化合物。請求項45-47のいずれかに記載の置換テトラサイクリン化合物で、前記環が5から8原子を該環において有する、置換テトラサイクリン化合物。実験本発明の化合物は前述のスキームIからIXに示された通り、及び/または後述の通りに調製されてよい。スキームIでは、ドキシサイクリンを冷濃硫酸に溶解し、硝酸カリウム1当量を加える。1から3時間、反応温度を0から5°Cの範囲に維持し、化学式IVの7及び9ニトロ6置換基5ヒドロキシテトラサイクリンを生成する。この中間体は適切な化学反応的な官能性を有し、PtO2または水素及びパラジウムまたは白金触媒など広範囲の還元剤と反応し、一般化学式IVの化合物を生成することができる。7及び9アミノ誘導体のジアゾニウム塩は、硝酸塩硝酸ナトリウム、または硝酸ブチルなどと未精製の中間体を作用させて生成する。例14S94144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミド塩酸ドキシサイクリン10gを濃塩酸10mLに溶解した氷冷溶液に、硝酸カリウム0231gを加えた。その反応物を大気圧下で1時間撹拌した。次いでその混合物を氷150gに注ぎ、得られた固体をnブタノールで抽出し、黄緑色固体状の望ましい生成物を09g得た。MSmz4901HNMRd750686444362295281271253151例24S94144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミド200mL水素化ビンに、例1の生成物10g、メタノール40mL、濃塩酸1mL、及び10炭素担持パラジウム100mgを加える。水素化機器を用いて、その混合物に水素30psiを3時間かける。触媒を濾過して除去し、濾液を乾燥させて黄色固体状のジヒドロ塩化物09gを得る。MSmz4601HNMRd754688516444374304290272261254144129120例34S94144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミド10mLの丸底フラスコに例2の生成物100mgを入れ、01Nメタノール塩酸塩4mLに溶解させた。その溶液を0°Cに冷却し、硝酸ブチル35mlを撹拌しながら加えた。1時間後、鮮赤色の混合物を冷無水ジエチルエーテル100mLに滴下して加えた。この生成物を濾過して収集し、エーテルで洗浄し、真空デシケータ中で乾燥させて、橙色固体状のジアゾニウム塩73mgを得た。MSmz4721HNMRd755686513441372304290270261221443129120オレフィン化の一般手順9ジアゾニウム化合物01gをメタノール含水または無水に溶解した溶液に、005当量の酢酸パラジウムを加える。この反応混合物を室温で5分間撹拌し、2当量の望ましいオレフィンを加える。大気圧下で、またはHPLC後に、18時間撹拌を続ける。撹拌はN2雰囲気下で行ってもよい。終了後、触媒を濾過除去し、粗液を乾燥させて粗生成物を得た。精製生成物を、メタノール及びリン酸バッファ勾配を用いて、分取逆相HPLCで単離する。例44S93’プロペン酸4144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミドMSmz515例54S91エテニル4144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミドMSmz547例64S73プロペン酸ブチル4144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミドアリル化の一般手順9ジアゾニウム化合物メタノール溶液に、010当量の酢酸パラジウムを加える。その混合物を室温で5分間撹拌し、アリールボロン酸を2当量加える。6時間後、触媒を濾過除去し、濾液を乾燥させる。粗生成物をメタノールリン酸バッファ勾配を用いて、分取逆相HPLCで精製する。カルボキシル化の一般手順ゴム製の隔膜二枚及び真空装置を取り付け、スターラーを入れた三つ口丸底フラスコに、ジアゾニウム化合物100mg、酢酸パラジウム60mg、及び無水ジメチルホルムアミド10mLを加えた。その反応容器を排気して、シリンジでCOをその混合物に1時間通気した。この混合物をさらに2時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。二成分溶媒勾配を用いた分取C18逆相HPLCで、表題の化合物を単離した。例74S94144a55a61112aオクタヒドロ35101212aペンタヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミドMSmz489水素化の一般手順0100gの例4をメタノール10mLに溶解し、01濃塩酸及び10炭素担持パラジウムを加えて、化合物を調製する。その混合物をパール社製装置に入れて40psiで6時間室温で水素化し、HPLCで監視する。得られた粗生成物を、C18逆相クロマトグラフィにかけてセミ分取二成分溶媒法により望ましい生成物を得る。7位オレフィン化の一般手順7ジアゾニウム化合物01gを例1及び2に記載の方法と同様の方法により含水アルコールに溶解した溶液に、酢酸パラジウム005当量を加える。この反応混合物を室温で5分間撹拌し、望ましいオレフィン2当量を加える。大気圧下で18時間撹拌を続け、その後HPLCにかける。終了後、触媒をセライトで濾過し、濾液を乾燥させて粗生成物を得る。精製生成物は、メタノール及びリン酸バッファ勾配を用いた分取逆相HPLCで単離する。例89フェニルミノサイクリン4S947ビス144a55a61112aオクタヒドロ35101212aテトラヒドロキシ6メチル111ジオキソ2ナフタセンカルボキサミド9アミノミノサイクリン0100g及び例5に記載のものと同様の試薬及び条件を用いて、化合物を調製した。この反応物を窒素雰囲気下で一晩撹拌し、溶媒を減圧除去して粗生成物0063gを生成した。C18逆相分取法及び二成分溶媒系を用いたクロマトグラフィを行ってから生成物をブタノールに抽出し、減圧下で生成物を蒸発させて、黄色固体状の望ましい生成物0027gを得た。MSmz571例97ヨードドキシサイクリン濃硫酸300mLを半水塩酸ドキシサイクリン100gに撹拌しながら加え、その溶液を0°Cまで冷却した。Nヨードスクシンイミド0973gを等分して1時間かけて加え、その反応をHPLC及びTLCで監視して反応完了を確認した。この溶液を氷水250mLに注ぎ入れ、ブタノールで三回抽出し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取HPLCで生成し、濃黄色結晶状の表題の化合物113gを得た。MSmz5871HNMRd794678413353285266241149095例10及び117ヨードサンサイクリン及び79ジヨードサンサイクリン濃硫酸300mLを半水塩酸サンサイクリン100gに撹拌しながら加え、その溶液を0°Cまで冷却した。Nヨードスクシンイミド109gを等分して1時間かけてその溶液に加え、その反応混合物をHPLC及びTLCで監視した。この反応混合物を氷水250mLに注ぎ入れ、nブタノールで三回抽出し、その溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取HPLCで精製し、黄色結晶状7ヨードサンサイクリン787mg及び濃黄色結晶状79ジヨードサンサイクリン291mgを得た。MSmz5877ヨードサンサイクリン1HNMRd789667356303284246163095MSmz66779ジヨードサンサイクリン1HNMRd835378333288241141例12一般結合手順74Clフェニルサンサイクリン7ヨードサンサイクリンまたは7ヨードドキシサイクリン100mg及びPd24mgをアルゴン脱気したメタノール液に加え、次いで2MNa2CO3200mlを加えた。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。4Clフェニルボロン酸を1mLメタノールに溶解し、ヨードテトラサイクリンに加え、反応フラスコをアルゴンで3回脱気した。この反応物を室温で15分間撹拌し、次いで加熱して18時間還流した。その溶液を冷却、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をC18逆相クロマトグラフィで精製し、濃黄色結晶状の生成物23mgを得た。MSmz52518521HNMRd735744721724685688355288247152例1379ジフェニルサンサイクリンMSmz56725451HNMRd722785402353286241152例147サンサイクリンMSmz5091HNMRd741730716689356291152095例157サンサイクリンMSmz5361HNMRd828752742693351673150092例167ドキシサイクリンMSmz5221HNMRd8627947497406944213562912701038092例177エチレニルサンサイクリンMSmz4711HNMRd765680556525384319298282232092等価物当業者であれば、ごく通常の実験を用いるのみで、ここに説明した特定の手順の等価物を数多く認識し、又は確認できることであろう。このような等価物は本発明の範囲内であり、上述の特許請求の範囲の包含するところである。本出願全体に引用された参考文献、発行済み特許、及び公開特許出願すべての内容を、ここに引用をもって本願明細書の記載に代える。