"グルカゴンまたはその誘導体が、非ペプチドリンカーによって重合体キャリアに共有的に連結された、持続型グルカゴン結合体。前記グルカゴン誘導体が、天然型グルカゴンのN末端の1番目のアミノ酸であるヒスチジン残基のアルファ炭素またはそれに結合されたアルファアミン基が置換、修飾または除去されたものである、請求項1に記載の持続型グルカゴン結合体。前記グルカゴン誘導体が、天然型グルカゴンの一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基が除去された誘導体、その一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基がヒドロキシル基hydroxylgroupに置換された誘導体、その一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基が2個のメチル基で修飾された誘導体およびその一番目のN末端ヒスチジン残基のアルファ炭素およびアルファ炭素に結合されたアミン基が除去された誘導体からなる群より選択されるものである、請求項2に記載の持続型グルカゴン結合体。前記グルカゴン誘導体が、下記化学式1~4で表示される誘導体からなる群より選択されるものである、請求項3記載の持続型グルカゴン誘導体:式中、ペプチドは、天然型グルカゴンである。前記非ペプチドリンカーの一方の末端がグルカゴンまたはその誘導体に、他方の末端は重合体キャリアに共有的に連結されるものである、請求項1に記載の持続型グルカゴン結合体。前記非ペプチドリンカーが、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるものである、請求項1に記載の持続型グルカゴン結合体。前記非ペプチドリンカーが、1~100kDaの範囲の分子量を有するものである、請求項1に記載の持続型グルカゴン結合体。前記非ペプチドリンカーが、両末端にそれぞれグルカゴンまたはその誘導体および重合体キャリアと共有的に連結できる官能基を有するものである、請求項1に記載の持続型グルカゴン結合体。前記作用基がアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、ブチルアルデヒド基、マレイミド基、スクシンイミジルプロピオン酸、ヒドロキシスクシンイミジルカルボキシメチルおよびスクシンイミジルカーボネートからなる群より選択される官能基を有するものである、請求項8に記載の持続型グルカゴン結合体。前記非ペプチドリンカーが、両末端にアルデヒド基を有するものである、請求項9に記載の持続型グルカゴン結合体。前記非ペプチドリンカーが、両末端にアルデヒド基を有するポリエチレングリコールPEGである、請求項10に記載の持続型グルカゴン結合体。前記重合体キャリアが、ポリエチレングリコールPEG、ポリアミノ酸、アルブミン、ゼラチン、兔疫グロブリン断片、デキストラン、脂肪酸、ポリサッカライドおよび高分子重合体からなる群より選択されるものである、請求項1に記載の持続型グルカゴン結合体。前記重合体キャリアが、兔疫グロブリンFc断片である、請求項12に記載の持続型グルカゴン結合体。前記兔疫グロブリンFc断片が、非糖鎖化されたものである、請求項13に記載の持続型グルカゴン結合体。前記兔疫グロブリンFc断片が、CH1、CH2、CH3およびCH4ドメインからなる群より選択される1個~4個のドメインからなるものである、請求項13に記載の持続型グルカゴン結合体。前記兔疫グロブリンFc断片が、ヒンジ領域をさらに含むものである、請求項13に記載の持続型グルカゴン結合体。前記兔疫グロブリンFc断片が、IgG、IgA、IgD、IgEおよびIgMからなる群より選択された兔疫グロブリンに由来するものである、請求項13に記載の持続型グルカゴン結合体。前記兔疫グロブリンFc断片が、IgG4Fc断片である、請求項13に記載の持続型グルカゴン結合体。前記兔疫グロブリンFc断片が、非糖鎖化したヒトIgG4Fc断片である、請求項18に記載の持続型グルカゴン結合体。下記化学式5で表示される構造を有する、請求項1記載の持続型グルカゴン結合体:式中、R1は、ヒスチジンHis、デス-アミノ-ヒスチジル、N-ジメチル-ヒスチジル、ベータ-ヒドロキシイミダゾプロピルおよび4-イミダゾアセチルからなる群より選択され、R2は、-NH2、-OHおよびリシンLysからなる群より選択され、Xは、SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTであり、Yは、ポリエチレングリコールPEGであり、Zは、兔疫グロブリンFc断片である。下記のステップを含む請求項1による持続型グルカゴン結合体の製造方法:1グルカゴンまたはその誘導体を、両末端に官能基を有する非ペプチドリンカーと反応させるステップと、2ステップ1の反応混合物から、非ペプチドリンカーの一方の末端にグルカゴンまたはその誘導体が共有的に連結された複合体を分離するステップと、3ステップ2で分離された複合体を重合体キャリアと反応させるステップと、4ステップ3の反応混合物から、非ペプチドリンカーの一方の末端にはグルカゴンまたはその誘導体が、他方の末端には重合体キャリアが共有的に連結された持続型グルカゴン結合体を分離するステップ。ステップ1において、グルカゴンまたはその誘導体と非ペプチドリンカーとの反応が、1:5~1:50の反応モル比で、pH7.5~10.0の条件で行われるものである、請求項21に記載の製造方法。ステップ1において、グルカゴンまたはその誘導体と非ペプチドリンカーとの反応が、還元剤の存在下で行われるものである、請求項21に記載の製造方法。前記還元剤が、ナトリウムシアノボロハイドライドNaCNBH3、水素化ホウ素ナトリウム、ジメチルアミンホウ酸塩およびピリジンホウ酸塩からなる群より選択されるものである、請求項23に記載の製造方法。ステップ2で分離された複合体が、ペプチドリンカーがグルカゴンまたはその誘導体のN末端以外のアミノ酸残基に非ペプチドリンカーの一方の末端が共有的に連結された、グルカゴン-非ペプチドリンカーの構造を有するものである、請求項21に記載の製造方法。前記アミノ酸残基が、グルカゴンまたはその誘導体の12番目のリシン残基である、請求項25に記載の製造方法。ステップ3において、複合体と重合体キャリアの反応が、1:2~1:10の反応モル比で、pH5.0~8.0で行われるものである、請求項21に記載の製造方法。ステップ3において、複合体と重合体キャリアの反応が、還元剤の存在の下に行われるものである、請求項21に記載の製造方法。還元剤が、ナトリウムシアノボロハイドライドNaCNBH3、水素化ホウ素ナトリウム、ジメチルアミンホウ酸塩およびピリジンホウ酸塩からなる群より選択されるものである、請求項28に記載の製造方法。ステップ4で分離された持続型グルカゴン結合体が、グルカゴン-非ペプチドリンカー-重合体キャリアの構造を有するものである、請求項21に記載の製造方法。下記のステップを含むものである、請求項21に記載の製造方法:1化学式4のグルカゴン誘導体を両末端にアルデヒドを有するPEGとpH9.0で反応させるステップ:2ステップ1の反応混合物から、グルカゴン誘導体の12番目のリシン残基にPEGの一方の末端が共有的に連結されたグルカゴン-PEG複合体を分離するステップ;3ステップ2で分離されたグルカゴン誘導体-PEG複合体を兔疫グロブリンFc断片と反応させるステップ;および4ステップ3の反応混合物から、PEGの一方の末端にはグルカゴン誘導体が、他方の末端には兔疫グロブリンFc断片が共有的に連結された持続型グルカゴン結合体を分離するステップ。有効成分として請求項1記載の持続型グルカゴン結合体および薬学的に許容可能な担体を含む、肥満の予防または治療用薬学的組成物。抗肥満薬物をさらに含むものである、請求項32に記載の薬学的組成物。前記抗肥満薬物が、GLP-1作動剤、レプチンLeptin作動剤、DPP-IV阻害剤、Y5受容体拮抗剤antagonist、メラニン濃縮ホルモンmelanin-concentratinghormone、MCH拮抗剤、Y2/3作動剤、MC3/4作動剤、胃/膵臓リパーゼgastric/pancreaticlipase阻害剤、5HT2c作動剤、β3A作動剤、アミリンamylin作動剤、グレリンghrelin拮抗剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるものである、請求項33に記載の薬学的組成物。前記GLP-1作動剤が、エキセンディン-4、エキセンディン-4誘導体およびこれらの持続型結合体である、請求項34に記載の薬学的組成物。前記エキセンディン-4誘導体が、天然型エキセンディン-4の一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基が除去された誘導体、その一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基がヒドロキシル基に置換された誘導体、その一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基が2個のメチル基で修飾された誘導体およびその一番目のN末端ヒスチジン残基のアルファ炭素およびアルファ炭素に結合されたアミン基が除去された誘導体からなる群より選択されるものである、請求項35に記載の薬学的組成物。前記持続型エキセンディン-4結合体が、非ペプチドリンカーを介してエキセンディン-4またはその誘導体と兔疫グロブリンFc断片が共有的に連結された構造を有するものである、請求項35に記載の薬学的組成物。前記持続型エキセンディン-4結合体が、非ペプチドリンカーの一方の末端にはエキセンディン-4誘導体が、他方の末端には兔疫グロブリンFc断片が共有的に連結された構造を有するものである、請求項37に記載の薬学的組成物。治療学的に有効な量の請求項1記載の持続型グルカゴン結合体を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、肥満を予防または治療する方法。前記持続型グルカゴン結合体とともに抗肥満薬物を併用投与するものである、請求項39に記載の方法。前記抗肥満薬物が、GLP-1作動剤、レプチンLeptin作動剤、DPP-IV阻害剤、Y5受容体拮抗剤antagonist、メラニン濃縮ホルモンmelanin-concentratinghormone、MCH拮抗剤、Y2/3作動剤、MC3/4作動剤、胃/膵臓リパーゼgastric/pancreaticlipase阻害剤、5HT2c作動剤、βA作動剤、アミリンamylin作動剤、グレリンghrelin拮抗剤およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるものである、請求項40に記載の方法。前記GLP-1作動剤が、エキセンディン-4、エキセンディン-4誘導体およびこれらの持続型結合体である、請求項41に記載の方法。前記エキセンディン-4誘導体が、天然型エキセンディン-4一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基が除去された誘導体、その一番目のN末端ヒスチジン残基のアミン基がヒドロキシル基に置換された誘導体、その一番目のN末端ヒスチジン残基アミン基が2個のメチル基で修飾された誘導体およびその一番目のN末端ヒスチジン残基のアルファ炭素およびアルファ炭素に結合されたアミン基が除去された誘導体からなる群より選択されるものである、請求項42に記載の方法。前記持続型エキセンディン-4結合体が、非ペプチドリンカーを介してエキセンディン-4またはその誘導体と兔疫グロブリンFc断片が共有的に連結された構造を有するものである、請求項42に記載の方法。前記持続型エキセンディン-4結合体が、非ペプチドリンカーの一方の末端にはエキセンディン-4誘導体が、他方の末端には兔疫グロブリンFc断片が共有的に連結された構造を有し、前記エキセンディン-4誘導体がその一番目のN末端ヒスチジン残基のアルファ炭素およびアルファ炭素に結合されたアミン基が除去されたものである、請求項44に記載の方法。したがって、本発明の一つの目的は、生体内持続性および安定性が向上した持続型グルカゴン結合体を提供することである。本発明の他の目的は、前記持続型グルカゴン結合体の製造方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、前記持続型グルカゴン結合体を有効成分として含む肥満の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、前記薬学的組成物を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、肥満を予防または治療する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、前記持続型グルカゴン結合体の、肥満の予防または治療用薬の製造のための使用を提供することである。上記の目的を達成するための一態様として、本発明は、グルカゴンまたはその誘導体が、非ペプチドリンカーによって重合体キャリアに共有的に連結された新規な持続型グルカゴン結合体を提供する。本発明のグルカゴンまたはその誘導体の持続型グルカゴン結合体は、延長した血中半減期と改善された生体内持続性および安定性を示す。したがって、抗肥満薬物と組み合わせて投与する場合、本発明の持続型グルカゴン結合体は顕著に低い投与量で投与することができ、血中グルコースレベルのゆらぎなく服薬順応度が改善されることを示す。したがって、本発明の持続性グルカゴン結合体は、肥満の予防および治療に効率的に使用できる。本発明のよりよい理解は、例示すために記された下記の実施例を介して得られるが、発明を限定するものとして解釈されるものではない。実施例1:イミダゾ-アセチルグルカゴン-兔疫グロブリンFc結合体の製造イミダゾ-アセチルimidazo-acetylグルカゴンCA-グルカゴン、AP、米国を、CA-グルカゴンの12番目のリシンLys12残基にペグ化させるために3.4KPropionALD2PEG両末端にプロピオンアルデヒド基を有するPEG、IDBInc.、大韓民国に反応させた。この時、CA-グルカゴンとPEGのモル比を1:30にし、ペプチドの濃度を3mgmLとし、室温で3時間反応させた。さらに、反応は、還元剤として20mMSCBの存在下で、100mMホウ酸ナトリウムNa-borate緩衝液中で行われた。反応終了後、収得された生成物である、CA-グルカゴン-PEG複合体を下記の条件でSOURCESカラムXK16mL、GEHealthcareを用いたクロマトグラフィーを行い、精製した。カラム:SOURCESXK16mL、GEHealthcare流速:2.0mL/分勾配:溶出液A0→溶出液B50A:20mMクエン酸、pH3.0、B:A1MKClで50分間溶出前記の精製されたCA-グルカゴン-PEG複合体を兔疫グロブリンFc断片大韓民国特許登録第10-725315号に従って製造と1:8のモル比で混合し、ペプチド濃度を20mg/mLにし、4°Cで20時間反応させた。この時、反応は、還元剤として20mMSCBの存在下で、pH6.0の100mMK-P緩衝液中で行われた。反応終了後、反応混合物を下記の条件でSOURCEPheカラムHR16mL、GEHealthcareとSOURCEQカラムXK16mL、GEHealthcareを用いた2つの段階のクロマトグラフィーを行い精製した。カラム:SOURCEPheHR16mL、GEHealthcare流速:7.0mL/分勾配:溶出液A100→0A:20mMトリス、pH7.52MNaClで60分間溶出カラム:SOURCEQXK16mL、GEHealthcare流速:2.0mL/分勾配:溶出液A0→溶出液B20A:20mMトリス、pH9.0、B:A1MNaClで70分間溶出まず、SOURCEPheカラムを用いて、結合反応に加わらない多量の免疫グロブリンFcを除去した。20mMTrispH7.5で1MNaClを用いて塩勾配を与え、相対的に結合親和力の弱いIgGFcを、まず溶出させ、その直後にCA-グルカゴン-PEG-Fc結合体を溶出させた。一次精製によってある程度免疫グロブリンFc断片が除去されるが、IgGFc断片とCA-グルカゴン-PEG-Fc結合体は互いに結合力の差が大きくなく、完全な分離が難しかった。二次精製工程のために、2つの物質の疎水性hydrophobicityを利用した。20mMTrispH9.0を用いて一次精製された試料をSOURCEQカラムにカップリングさせた。試料を1MNaClで塩勾配を与えながら溶出した。SOURCEQカラムにおいて、弱い結合親和力を有する免疫グロブリンFc断片が先に溶出され、強い結合親和力を有するCA-グルカゴン-PEG-Fc複合体がその後溶出された。逆相HPLCで分析した結果、前記の精製されたCA-グルカゴン-PEG-Fc複合体は95.8の純度を示した。実施例2:イミダゾ-アセチルエキセンディン-4-兔疫グロブリンFc結合体の製造イミダゾ-アセチルエキセンディン-4CA-エキセンディン-4、AP、米国を3.4KPropionALD2PEG両末端にプロピオンアルデヒド基を有するPEG、IDBInc.、韓国とCA-エキセンディン-4の27番目のリシンLys27残基にペグ化させるために反応させた。この時、CA-エキセンディン-4とPEGのモル比を1:30にし、ペプチドの濃度を3mg/mLにして4°Cで12時間反応させた。さらに、反応は還元剤として20mMSCBの存在下で、100mMのリン酸ナトリウムNa-phosphate緩衝液中で行われた。反応終了後、収得された生成物のCA-エキセンディン-4-PEG複合体を下記の条件でSOURCEQカラムXK16mL、GEHealthcareとSOURCESカラムXK16mL、GEHealthcareを用いた2つの段階のクロマトグラフィーを行い精製した。カラム:SOURCEQXK16mL、GEHealthcare流速:2.0mL/分勾配:溶出液A0→溶出液B20A:20mMトリス、pH9.0、B:A1MNaClで70分間溶出カラム:SOURCESXK16mL、GEHealthcare流速:2.0mL/分勾配:溶出液A0→溶出液B50A:20mMクエン酸、pH3.0、B:A1MKClで50分間溶出具体的には、SOURCEQカラムによって一次的にモノペグ化されたmonopegylatedペプチドをSOURCEQカラムによって精製し、続いてSOURCEQカラムによって異性体を分離した。N末端がペグ化されたN-termpegylatedペプチドのピークが先に溶出され、その後、リシンがペグ化されたLys-pegylated2個のピークが溶出された。2個のリシンーペグ化されたピークのペプチドマッピングmappingは、先に溶出されたピークのペグ化された分画が12番目のリシンLys12にペグ化された複合体であり、一番後に溶出された分画が27番目のリシンLys27にペグ化された複合体であることを示した。したがって、得られたLys27ペグ化したCA-エキセンディン-4PEG複合体を兔疫グロブリンFc断片大韓民国特許登録第10-725315号に従って製造と1:8のモル比で混ぜ、続いて全体のペプチド濃度を20mg/mLにし、4°Cで20時間反応させた。この時、反応は、還元剤として20mMSCBの存在下で、100mMK-P緩衝液中pH6.0で行われた。反応終了後、反応混合物を下記の条件でSOURCEQカラムXK16mL、GEHealthcareとSOURCEISOカラムHR16mL、GEHealthcareを用いた2つの段階のクロマトグラフィーを行い、精製した。カラム:SOURCEQXK16mL、GEHealthcare流速:2.0mL/分勾配:溶出液A0→溶出液B20A:20mMトリス、pH9.0、B:A1MNaClで70分間溶出カラム:SOURCEISOHR16mL、GEHealthcare流速:7.0mL/分勾配:溶出液A100→060分A:20mMトリス、pH7.51.5M硫酸アンモニウムで60分間溶出最初に、反応に加わらない多量の免疫グロブリンFcを除去するために、SOURCEQカラムを用いた。20mMTrispH7.5で1MNaClを用いて塩勾配を与え、相対的に結合親和性が弱い免疫グロブリンFc断片を先に溶出し、その後CA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体を溶出した。一次精製によってある程度免疫グロブリンFc断片が除去されるが、イオン交換カラムでは免疫グロブリンFc断片とCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体との間に類似した結合親和性によって相互に完全な分離が難しかった。二次精製のために、それらの間に疎水性の違いを活用した。SOURCEISOカラムに20mMTrispH7.51.5M硫酸アンモニウムを用いて一次精製された試料をカップリングさせた。その後、徐々に塩濃度の勾配を用いて試料を溶出した。SOURCEISOカラムで、結合親和力の弱い免疫グロブリンFc断片が先に溶出され、結合親和力が強いCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体はその後に溶出された。逆相HPLCで分析した結果、前記の精製されたCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体は91.6の純度を示した。実施例3:持続型グルカゴン結合体と抗肥満薬物の併用投与による相乗的効果実施例1で製造された持続型グルカゴン結合体と、実施例2で製造された持続型エキセンディン-4結合体の併用投与による相乗的効果を確認するために、食餌性誘導肥満DIOマウスの体重、飼料摂取量および血中グルコースレベルの変化について分析した。5週齢のC57BL/6マウスオリエント社、大韓民国に、13週間、高脂肪式ダイエットを実施し、糖尿病モデルとして食餌性誘導肥満マウスを得た。具体的には、マウスを体重によって1グループあたり5匹ずつ、G1、G2、G3、G4およびG5の5つのグループに分離した後、高脂肪飼料D12492,ResearchDiets,Inc.NewBrunswick,NJを毎日変えながら、動物が自由に摂取できるようにした。18週齢50g/headになった5つのグループのマウスに、それぞれ対照区として、担体vehicle;CA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体HM11260C;CA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体HM11260CCA-グルカゴン;およびCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体HM11260CCA-グルカゴン-PEG-Fc結合体LAPSCA-グルカゴンを、用量を異にして約2週間投与した。この時、G2グループには毎週20μg/kgの投与量でCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体を、G3グループには毎週20μg/kgの投与量でCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体1日2回ずつ100μg/kgの投与量でCA-グルカゴンを、G4グループには毎週20μg/kgの投与量でCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体毎週700μg/kgの投与量でCA-グルカゴン-PEG-Fc結合体を、G5グループには毎週20μg/kgの投与量でCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体毎週1400μg/kgの投与量でCA-グルカゴン-PEG-Fc結合体を投与した。前記試験物質の投与後、各グループに対して、毎日、体重、飼料摂取量および血糖の変化を測定した。図1ないし図3に示されたように、持続型グルカゴン結合体と持続型エキセンディン-4結合体を併用投与したグループから、他のグループに比べて確実な体重減少および飼料摂取量減少効果を確認した。特に、天然型グルカゴンと持続型エキセンディン-4結合体を併用投与したグループで体重は減少したものの、血中グルコースレベルで激しいゆらぎが観察された。しかし、持続型グルカゴン結合体と持続型エキセンディン-4結合体を併用投与したグループは安定的な血中グルコースレベルの変化推移を示した。これらの結果は、グルカゴンとエキセンディン-4の双方が持続型結合体の時、併用投与は血中グルコースレベルのゆらぎがなく、体重減少および食餌摂取阻害の相乗効果を誘導することができる。さらに、本発明の持続型結合体は、延長された血中半減期および改善された生体内の持続性により、著しく少ない投与用量で投与できるため、肥満の予防および治療に対する使用が効果的であるといえる。比較例1:天然型グルカゴンと持続型エキセンディン-4結合体の併用投与天然型グルカゴンと実施例2にて製造された持続型エキセンディン-4結合体の併用投与による効果を確認するために、実施例3におけて記述した同様の方法に従って、食餌性誘導肥満DIOマウスに対照区として、担体G1;天然型グルカゴンペブチドG2;CA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体HM11260CG3;および天然型グルカゴンCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体HM11260CG4を、用量を異にして約2週間投与した。この時、G2グループには1日2回ずつ200μg/kgの天然型グルカゴンを、G3グループには毎週20μg/kgのCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体を、G4グループには1日2回ずつ200μg/kgの天然型グルカゴン毎週20μg/kgのCA-エキセンディン-4-PEG-Fc結合体を投与した。前記試験物質の投与後、各グループのマウスに対して、毎日、体重、飼料摂取量および血中グルコースレベルの変化を測定した。図4および図5に示されたように、他のグループに比べて、天然型グルカゴンと持続型エキセンディン-4結合体を併用投与したグループで増加した体重減少効果が確認されたが、血中グルコースレベルが激しくゆらぎながら変化する様相が観察された。"