患者が重大な冠動脈疾患を発症する可能性が低いかどうかを判定する方法であって、以下のステップオステオポンチン、レジスチン、インターロイキン1β、インターフェロンγ、ミエロペルオキシダーゼ、血管細胞接着分子、フィブリノーゲン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、アポリポタンパク質B100、C反応性タンパク質、および30kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質からなる群から選択される少なくとも2種のバイオマーカーの血清中レベルを測定するステップで測定されたバイオマーカーの組み合わせについてオフセット値を決定するステップで測定された各バイオマーカーの係数を決定するステップ以下の式I式中、Sは患者pのITスコアであり、定数A0はオフセットでありNはパネル中のマーカーの数であり指数iはパネル中のマーカーをリストし係数Aiはi番目のITバイオマーカーの係数でありMiは患者pのi番目のITバイオマーカーのピコグラムml単位の濃度でありCiはi番目のバイオマーカーのローカットオフであるを使用して、で測定された血清中レベルをITスコアに変換するステップおよびITスコアをカットオフスコアと比較するステップを含み、ここで、カットオフスコアより大きいITスコアは患者が重大な冠動脈疾患を発症する可能性が低いことを示し、またカットオフスコアより小さいITスコアは患者が重大な冠動脈疾患を発症する可能性が高いことを示す、方法。オステオポンチンおよびレジスチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターロイキン1βおよびオステオポンチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターフェロンγおよびオステオポンチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチンおよびミエロペルオキシダーゼの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチン、血管細胞接着分子、およびレジスチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチン、フィブリノーゲン、およびレジスチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、およびレジスチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチン、レジスチン、およびアポリポタンパク質B100の血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、血管細胞接着分子およびレジスチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7およびミエロペルオキシダーゼの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7およびレジスチンの血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、レジスチンおよびC反応性タンパク質の血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、レジスチンおよびC反応性タンパク質の血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、レジスチンおよび30kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質の血清中レベルを測定する、請求項1記載の方法。インターロイキン6、インターロイキン10またはN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清中レベルが増加しているかどうか、またはアポリポタンパク質A1の血清中レベルか減少しているどうかを測定するステップをさらに含み、ここで該増加およびまたは減少は重大な冠動脈疾患の診断をさらに示す、請求項1記載の方法。冠動脈疾患と合致した症状を患う患者の治療方法であって、請求項1~16のいずれかに記載の方法を実施するステップ、および患者が重大な冠動脈疾患を発症する可能性が高いことをITスコアが示す場合、患者に侵襲性冠動脈疾患介入処置を推奨するステップを含む方法。処置が、ステント留置、バルーン拡張術、バイパス移植留置およびペースメーカー留置からなる群から選択される、請求項17記載の方法。処置を実施するステップをさらに含む、請求項17または18記載の方法。患者が重大な冠動脈疾患を発症する可能性が低いかどうかを判定するためのキットであって、オステオポンチン、レジスチン、インターロイキン1β、インターフェロンγ、ミエロペルオキシダーゼ、血管細胞接着分子、フィブリノーゲン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、アポリポタンパク質B100、C反応性タンパク質、30kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質、インターロイキン6、インターロイキン10、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド、およびアポリポタンパク質A1からなる群から選択される少なくとも2種のITバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルの血清中レベルを測定するための手段を含むキット。ITバイオマーカーがオステオポンチンおよびレジスチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーがインターロイキン1βおよびオステオポンチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーがインターフェロンγおよびオステオポンチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーがオステオポンチンおよびミエロペルオキシダーゼである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、オステオポンチン、血管細胞接着分子、およびレジスチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、オステオポンチン、フィブリノーゲン、およびレジスチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、およびレジスチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、オステオポンチン、レジスチン、およびアポリポタンパク質B100である、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、血管細胞接着分子およびレジスチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7およびミエロペルオキシダーゼである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7およびレジスチンである、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、レジスチンおよびC反応性タンパク質である、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、レジスチンおよびC反応性タンパク質である、請求項20記載のキット。ITバイオマーカーが、インターフェロンγ、オステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7、レジスチンおよび30kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質である、請求項20記載のキット。請求項20~34のいずれかに記載のキットであって、キットで使用されるITバイオマーカーの組み合わせについてオフセット値を決定するかまたは割り当てキットで使用される各ITバイオマーカーの係数を決定するかまたは割り当て以下の式I式中、Sは症例pのITスコアであり、定数A0はオフセット値でありNはパネル中のマーカーの数であり指数iはパネル中のマーカーをリストし係数Aiはi番目のITバイオマーカーの係数でありMiは症例pのi番目のITバイオマーカーのピコグラムml単位の濃度でありCiはi番目のマーカーのローカットオフであるを使用して、キットを使用して測定された血清中レベルをITスコアに変換しおよびITスコアをカットオフスコアと比較するソフトウェアをさらに含み、ここで、カットオフスコアより大きいITスコアは、患者が、さらなる侵襲性冠動脈疾患介入がなくても有害心イベントのリスクが増加しないことを示し、カットオフスコアより小さいITスコアは、患者が、さらなる侵襲性冠動脈疾患介入がなければ有害心イベントのリスクが増加することを示す、キット。検出のための手段が、抗体、または可変領域を含むそのフラグメントを含む、請求項20~35のいずれかに記載のキット。検出のための手段が微小流体デバイスを利用する、請求項20~35のいずれかに記載のキット。検出のための手段が質量分析を利用する、請求項20~35のいずれかに記載のキット。有害な心イベントのリスクが高い患者を特定するためのいくつかのテクノロジーが開発されている。冠動脈造影は最も基準になる検査であるとみなされているが、侵襲性で、高価であり、かつ手術者に依存して変動しやすい。他の、探求されている低侵襲性の選択肢には、冠血管コンピュータ断層血管撮影564575、バイオマーカー677688、アデノシン負荷磁気共鳴14271432、臨床予測因子の使用11131120Schillingeretal2004WienKlinWochenschr1168389、および血小板活性の指標Selvarajetal2004JThromThrombolysis18109115が含まれる。現在、一般に許容される、緊急侵襲性介入を保証する症候性CADの非侵襲性マーカーは存在しない。3発明の要旨本発明は、バイオマーカーシグネチャ、および関連する重大なCADを有する可能性が高い患者に対して、重大なCADを発症する可能性が低い患者の特定方法に関する。それは、少なくとも部分的に、心臓の障害または急性冠動脈症候群の臨床症状を有する239人の患者の血清サンプルで行われた研究に基づく。該患者の一部は侵襲性介入を必要とした。重大なCADを有する被験体を、そうでない患者と識別する、異なる発現レベルを示す1セットのバイオマーカーが特定された。CADの存在およびその後の治療的な侵襲性介入の必要性の判定は各患者での冠動脈造影研究の実施に基づくものであった。さらに、これらのバイオマーカーの血清中レベルを使用して、各患者に、該患者が侵襲性介入を必要とするかどうかを示すスコアを割り当てるためのアルゴリズムが開発された。アルゴリズムによって処理されたバイオマーカー知見と冠動脈造影の結果との相関は、バイオマーカーシグネチャを使用して重大なCADを有さない患者を線引きできることを示した。4図面の簡単な説明5発明の詳細な説明限定のためではなく、明確さを目的として、発明の詳細な説明を以下のサブセクションに分けるバイオマーカーパネル診断アルゴリズムキット、および方法。51バイオマーカーパネル本発明は、以下のバイオマーカーオステオポンチンレジスチンインターロイキン1βインターフェロンγミエロペルオキシダーゼ血管細胞接着分子フィブリノーゲンマトリックスメタロプロテイナーゼ7アポリポタンパク質B100C反応性タンパク質および30kDaの脂肪細胞補体関連タンパク質のうちの少なくとも2つを含むITバイオマーカーのパネルを提供する。パネルは、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、または少なくとも11のITバイオマーカーを含んでよい。本発明の非限定的な実施形態では、該パネルは、上に列挙されるITバイオマーカーに加えて、追加バイオマーカー、例えば1種の追加バイオマーカー、2種の追加バイオマーカー、5種までの追加バイオマーカー、10種までの追加バイオマーカー、20種までの追加バイオマーカー、または50種までの追加バイオマーカーを含んでよく、ここで、パネル中の上に列挙されるITバイオマーカー自体が、患者が侵襲性CAD介入の恩恵を受ける可能性が高いかどうか、かつまたは、さらなる侵襲性CAD介入がなければ有害心イベントのリスクが増加するかどうかに関する、統計学的に有意な情報を提供する。したがって、非限定的な実施形態では、パネルは、2~10、または1~20、または5~10、または5~20、または5~50種の総バイオマーカーで構成されていてよい。別の非限定的な実施形態では、パネルは、上記の少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、または少なくとも11種のITバイオマーカーを含んでよく、かつ以下の血清バイオマーカーインターロイキン6、インターロイキン10、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドおよびまたはアポリポタンパク質A1の少なくとも1または少なくとも2または少なくとも3または4種をさらに含んでよく、ここで、IL6、IL10およびNTpBNPの血清中レベルは、CADを有する被験体で増加することが観察されており、かつApoA1は減少することが観察されている。特定の非限定的な本発明の実施形態では、フィブリノーゲンの血清中レベルの4倍以上の増加、およびまたはVCAM1、MPO、CRP、レジスチンおよびまたはオステオポンチンの血清中レベルの約13~25倍の増加は重大なCADの診断と矛盾しない。重大なCADは、狭心症、息切れ、発汗、吐き気、意識朦朧、動悸、陽性の運動負荷試験、標準運動負荷試験中のEKGによるST下降、およびまたは少なくとも1つの冠動脈の少なくとも約70の狭窄の1種以上を含む臨床症状およびまたは徴候を生じさせるCADである。有害心イベントは、心筋の永久的な損傷を生じさせる心臓の潅流の減少である。バイオマーカーはタンパク質であり、その血清中レベルは特定の生物学的状態と関連する。ITバイオマーカーはタンパク質であり、その血清中レベルは、患者が侵襲性CAD介入の恩恵を受ける可能性が高いかどうか、かつまたは、さらなる侵襲性CAD介入がなければ、有害心イベントのリスクが増加するかどうかと関連する。ITバイオマーカーの発現の予測値は、本明細書中で特定される少なくとも1種の付加ITバイオマーカーの発現レベルとともに考慮された場合に得られる。特定の非限定的な本発明の実施形態では、パネルは以下のITバイオマーカーOPNおよびレジスチンIL1bおよびOPNIFNgおよびOPNOPNおよびMPOOPN、VCAM、およびレジスチンOPN、フィブリノーゲン、およびレジスチンOPN、MMP7、およびレジスチンOPN、レジスチン、およびAPOB100OPN、MMP7、VCAM、およびレジスチンIFNg、OPN、MMP7およびMPOIFNg、OPN、MMP7およびレジスチンOPN、MMP7、レジスチンおよびCRPIFNg、OPN、MMP7、レジスチンおよびCRPならびにIFNg、OPN、MMP7、レジスチンおよびACRP30を含んでよい。52診断アルゴリズム本発明は、さらに、上記ITバイオマーカーのパネルのレベルを、患者が重大なCADを発症する可能性が低いかどうかを判定するために使用することができるスコアに変換するために使用することができるアルゴリズムを提供する。本発明では、以下の式Iを使用してITスコアを計算することができる式中、Sは症例pのITスコアであり、定数A0はオフセット値でありNはパネル中のマーカーの数であり指数iはパネル中のマーカーをリストし係数Aiはi番目のITバイオマーカーの係数でありMiは症例pのi番目のITバイオマーカーのピコグラムml単位の濃度でありCiはi番目のマーカーのローカットオフである。オフセット値は所望の特異性、例えば、95、85、80、などを維持するように選択することができ、かつ係数は、式Iの感度を最適化するために最適化技術、例えば、Metropolisアルゴリズムを使用するMonteCarlo最適化を利用して決定することができる。一部の実施形態では、所望の特異性は、とりわけ、罹患患者を特定しそこなうという損失および健常患者を誤診するという損失などの評価事項を利用して選択することができる。特定の特異性のレベル、例えば、95に関して、85SPで最高のSNをもたらす採点関数を見出すことによってカットオフスコアを決定することができ、次いで95特異性をもたらすカットオフスコアを決定した。被験体SのITスコアがカットオフスコアより大きい場合、被験体pをNITとして分類する。SS0の場合、症例pをNに分類する。S050を生じた。MMP1レベルのみが統計学的有意に近づき、CADを有する患者で小さい増加を示した。類のない採点関数アルゴリズムを使用して2~5バイオマーカーの組み合わせに基づいてCAD患者と健常患者とを識別する239サンプル研究ですべてのタンパク質標的を試験することによって予測マルチマーカーシグネチャを得た。発明者らは、CAD群の95を検出しつつ、正常な冠動脈を有する患者を検出するための最高の鋭さを有する14シグネチャを特定した。11タンパク質が14シグネチャを構成し、オステオポンチン、レジスチン、MMP7、およびIFNgが最も頻繁に現れた。受信者動作特性分析は、CAD患者の最小誤分類でのCADを有さない患者の識別においてこれらの各シグネチャが同様に有効であることを示した。上位シグネチャの曲線下面積は2タンパク質シグネチャに関する0839±0028~3バイオマーカーを使用する最大AUC0845の範囲であった。これらのROC曲線を、同データセットに関してBayesian複合共変予測アルゴリズムによって作製されたものと比較した。採点関数アルゴリズムによって作製された曲線下面積は、すべての症例でBayesian予測によって得られたものを超えた。その後の120の別個の血清サンプルの臨床確認試験によって第1ステージの結果が確認された。確認試験で患者サンプルを分類するための最高の能力を有する血清シグネチャは、オステオポンチン、レジスチン、MMP7、IFNgおよびACRP30を含んだ。このシグネチャは、CADを有する患者の92以上を首尾よく分類し、一方、重大なCADを欠き、したがって経皮的冠動脈介入またはバイパス移植手術を必要としない35の患者を正しく線引きした。NOR患者およびPCI患者に関するAVEおよびSD。Nパラメータが入手可能であったサンプルの数。PNORおよびPCI群間の個別のパラメータに関する統計学的P値。誤検出率0018NSは有意な統計学的差異が検出されなかったことを示す。MFは、各群の男性および女性の数を示し、年齢は歳単位で示し、Wtはキログラム単位で示し、HTはセンチメートル単位で示す。BSAメートル2単位で算出された体表面積BMI肥満度指数wt2CHOLコレステロール、LDL低密度リポタンパク質、HDL高密度リポタンパク質およびCREATはmgdl単位で報告するDIABおよびHYPTXは群あたりの陽性または陰性患者の数として報告する。タンパク質濃度はピコグラムml単位で報告する。ACRP30アディポネクチンAPOA1アポリポタンパク質A1APOB100アポリポタンパク質B100CRPc反応性タンパク質Eセレクチン内皮白血球接着分子1フィブリノーゲンIFNgインターフェロンγIL1bインターロイキン1βIL6インターロイキン6IL10インターロイキン10レプチンLセレクチン白血球セレクチンMCP1単球走化性タンパク質1MMP1マトリックスメタロプロテイナーゼタンパク質1MMP7マトリックスメタロプロテイナーゼタンパク質7MPOミエロペルオキシダーゼNTpBNPN末端フラグメントタンパク質前駆体脳性ナトリウム利尿ペプチドOPNオステオポンチンPECAM1血小板内皮細胞接着分子1レジスチンTIMP1メタロプロテイナーゼ1の組織インヒビターTMトロンボモジュリンTNFa腫瘍壊死因子αVCAM1血管細胞接着分子1。83考察この研究で評価された41検体のうちの12タンパク質は、心臓カテーテル法での検査に基づいて重大な冠動脈疾患を有さない症候性患者と比較して介入を必要とする冠動脈疾患を有する患者において有意に異なる血清濃度で発現された。タンパク質は、それらが血管炎、異常な脂質調節、細胞凝集およびまたは血管細胞外基質再構築を含むアテローム発生およびプラーク不安定性の根底にある重要な機構に寄与することの証拠に基づく評価のために選択された12。VCAM1、IL1b、IL6、およびIL10は、本研究においてCADを有する患者で有意に増加し、傷害誘発性の、炎症反応と矛盾しなかった1314。増加したIL1bおよびIL6はこれまでに急性期タンパク質誘導と結びつけられており、本研究で検出されたフィブリノーゲンおよびCRPの相伴う増加を説明する。増加したCRPは、この研究と同等のCAD患者コホートで左心室機能障害のマーカーとして提唱されたNTpBNPとともに、冠動脈イベントの予測における炎症性メディエーターの代替マーカーと考えられている101416。CRPおよびNTpBNPは、それぞれ、現在の研究でCADに関連して有意に増加したが、組み合わせても、他の2成分の組み合わせと比べて弱い分類指標であった。しかし、CRPは最良の単分子分類指標に含まれ、CAD患者の95を検出し、正常なサンプルの19を線引きした。異常な脂質輸送および蓄積をアテローム性動脈硬化症の要因として定義する以前の報告と一致して、CAD群でのApoA1およびApoBの有意な相互変化を検出した17。実際、ApoB100遺伝子の突然変異は、常染色体優性の、遺伝性家族性高コレステロール血症および早発性冠動脈疾患を引き起こすことが知られている18。ミエロペルオキシダーゼもまた、炎症部位での脂質過酸化の触媒およびプラーク不安定性のマーカーとしてのその役割と関連するCAD患者で有意に増加した1920。血清レジスチン濃度はこの研究で有意に増加した。該濃度は、これまでに脂質利用での代謝変動ならびにIL1β、IL6およびVCAMを含む炎症誘発性サイトカインのレベルの増加と結びつけられている21。ゆえに、本研究のCAD群で増加するタンパク質は進行中の炎症過程および脂質蓄積の変化の両者を反映した。対照的に、マトリックスメタロプロテイナーゼ1、2、3、7、9およびメタロプロテイナーゼの組織インヒビター1、2、3および4を含む、血管平滑筋およびECM再構築に伝統的に結びつけられている標的はいずれも、発明者らの患者群間で有意に変化しなかった。骨再構築で石灰化の負の調節因子として機能するオステオポンチンのみがこの群に適合したが、それがまた、炎症細胞蓄積のケモカイン調節因子としても機能するかもしれないという反論もある22。正しく選択されたモノクローナル抗体を使用する多重プロテオミクス解析は、これらのアッセイを系統的に使用して、組み換え標準との比較によって臨床的に重要な血清検体を分析するところまで進歩している。このアプローチの利点には、標準臨床プロトコールにしたがって採取される小さい血清容量しか必要としないこと、高速の所要時間、高感度および広いダイナミックレンジが含まれる。不都合な点には、アッセイの高いコストおよび、抗体、バッファーおよび希釈液の変動に関連するプラットフォームを横断した定量的結果の不十分な一致が含まれる。本研究では、異なるアリコートを用いてかつ逐次研究においてではあるが、56の同一サンプル中でビーズベースおよび平面テクノロジーの両者を使用して15タンパク質標的を同一の血清希釈率で試験した。これらの15比較のうち、12アッセイは、異なる試薬および技術的プラットフォームの使用にもかからわず、2つの患者転帰群間で統計学的有意差の検出において一致した。これらの結果は、血清の多重免疫化学的アッセイは診断の妥当性の情報を提供することができるが、臨床応用のために厳密なプロトコールおよび最適な試薬を試験しかつ標準化する必要があることを示す。この研究の結果は、CADの判別手段としての予想外のタンパク質の線引きならびにアテローム発生過程において確立された役割を有するいくつかの標的の除外の両者に関して、少々驚くべきものであった。例えば、オステオポンチンはアテローム発生の過程に間接的にしか結びつけられていなかったが、患者群間で最大の統計学的差異を示し、期待されるバイオマーカーシグネチャの中で最も頻出した。オステオポンチンは、ミネラル化骨基質由来のシアロタンパク質として最初に特定されたが、ごく最近になって、心臓弁および血管でのプラークの石灰化と結びつけられた2324。同様に、レジスチンは、発明者らが開発した採点アルゴリズムを使用する診断シグネチャの中で2番目に頻出する判別手段であるが、代謝恒常性およびインスリン感受性に関する役割によって間接的にしかCADに結びつけられていなかった25。これらの知見は、冠動脈疾患が、多様であるが集中する生理的過程の病理学的エンドポイントであり、かつ最良に機能する診断シグネチャはこれらの不一致を反映するという考えを強化する。しかし、結果は、ECM再構築に関連する成長因子、リポタンパク質、細胞接着分子および上述のMMPおよびTIMP標的を含む、発明者らの患者コホート間で有意差を示さなかった、冠動脈疾患にかかわる多数の標的に関して注目すべきでもあった。発明者らは、これらの結果の要因として、保存中の種々のタンパク質標的の分解を除外することができないが、すべての血清サンプルを、同一の様式で、同一の時間枠で、採取、処理、保存および分析した。最も高い可能性は、心筋イベントを被ったことがなかった事実によって明示されるように発明者らの患者が他の研究と比較して比較的早期の冠動脈疾患を示したことであった。より進行した疾患を有するコホートは、治療介入の効力が潜在的に減少しかつ患者回復へのリスクが大きい状態ではあるが、より大きいかまたは不安定な冠動脈プラークに関連する追加の変化を示すかもしれない。冠動脈疾患の同等の症状を有するが異なる治療上の転帰を有する患者由来の血清を使用して、採点関数アルゴリズムを開発し、試験し、かつ検証した。仮説駆動型バイオマーカーパネルを試験することによって選択の偏りを回避し、別個の患者コホートの交差検定および追跡試験を実施することによって過剰適合を回避した。予測シグネチャを見出すために統計学的有意性にかかわらずすべてのマーカーの効力を試験し、別個ではあるが同一の血清サンプルコホートを用いて検証を実施した2627。84参考文献1LloydJonesDAdamsRJBrownTMCarnethonMDaiSDeSimoneGFergusonTBFordEFurieKGillespieCGoAGreenlundKHaaseNHailpernSHoPMHowardVKisselaBKittnerSLacklandDLisabethLMarelliAMcDermottMMMeigsJMozaffarianDMussolinoMNicholGRogerVLRosamondWSaccoRSorliePStaffordRThomTWasserthielSmollerSWongNDWylieRosettJAmericanHeartAssociationStatisticsCommitteeandStrokeStatisticsSubcommitteeExecutivesummaryheartdiseaseandstrokestatistics2010updateareportfromtheAmericanHeartAssociationCirculation2010Feb23121948542XuJQKochanekKDMurphySLTejadaVeraBDeathsFinaldatafor2007Nationalvitalstatisticsreportsvol58no19HyattsvilleMDNationalCenterforHealthStatistics20103ScanlonPJFaxonDPAudetAMCarabelloBDehmerGJEagleKALegakoRDLeonDFMurrayJANissenepineCJWatsonRMRitchieJLGibbonsRJCheitlinMDGardnerTJGarsonAJrRussellROJrRyanTJSmithSCJrACCAHAguidelinesforcoronaryangiographyAreportoftheAmericanCollegeofCardiologyAmericanHeartAssociationTaskForceonpracticeguidelinesDevelopedincollaborationwiththeSocietyforCardiacAngiographyandInterventionsJAmCollCardiol1999May3317568244KolanskyDMAcutecoronarysyndromesmorbiditymortalityandpharmacoeconomicburdenAmJManagCare2009Mar15S36415HaciogluYGuptaMBudoffMJNoninvasiveanatomicalcoronaryarteryimagingversusmyocardialperfusionimagingwhichconferssuperiordiagnosticandprognosticinformationJComputAssistTomogr2010346376446RosenbergSElashoffMRBeinekePDanielsSEWingroveJATingleyWGSagerPTSehnertAJYauMKrausWENewbyLKSchwartzRSVorosSEllisSGTahirkheliNWaksmanRMcPhersonJLanskyAWinnMESchorkNJTopolEJPREDICTInvestigatorsMulticentervalidationofthediagnosticaccuracyofabloodbasedgeneexpressiontestforassessingobstructivecoronaryarterydiseaseinnondiabeticpatientsAnnInternMed2010Oct5153425347FichtlschererSDeRosaSFoxHSchwietzTFischerALiebetrauCWeberMHammCWRoxeTMullerArdoganMBonauerAZeiherAMDimmelerSCirculatingmicroRNAsinpatientswithcoronaryarterydiseaseCircRes2010Sep310767784Epub2010Jul18WangKZhangSWeberJBaxterDGalasDJExportofmicroRNAsandmicroRNAprotectiveproteinbymammaliancellsNuclAcidsResOnlineJuly720109KatusHARemppisANeumannFJScheffoldTDiederichKWVinarGNoeAMaternGKueblerWDiagnosticefficiencyoftroponinTmeasurementsinacutemyocardialinfarctionCirculation1991Mar839021210JamesSKLindahlBSiegbahnAStridsbergMVengePArmstrongPBarnathanESCaliffRTopolEJSimoonsMLWallentinLNterminalprobrainnatriureticpeptideandotherriskmarkersfortheseparatepredictionofmortalityandsubsequentmyocardialinfarctioninpatientswithunstablecoronaryarterydiseaseaGlobalUtilizationofStrategiesToOpenoccludedarteriesIVsubstudyCirculation2003Jul2210827581Epub2003Jul711MoriatesCMaiselATheutilityofbiomarkersinsortingoutthecomplexpatientAmJMed2010May123393912RossRThepathogenesisofatherosclerosisaperspectiveforthe1990sNatureReview1993Apr29362801913ErrenMReineckeHJunkerRFobkerMSchulteHSchurekJOKropfJKerberSBreithardtGAssmannGCullenPSystemicinflammatoryparametersinpatientswithatherosclerosisofthecoronaryandperipheralarteriesArteriosclerThrombVascBiol1999Oct1923556314TedguiAMallatZCytokinesinatherosclerosispathogenicandregulatorypathwaysPhysiolRev2006Apr865158115JernbergTStridsbergMVengePLindahlBNterminalprobrainnatriureticpeptideonadmissionforearlyriskstratificationofpatientswithchestpainandnoSTsegmentelevationJAmCollCardiol2002Aug7404374516DiAngelantonioEChowdhuryRSarwarNRayKKGobinRSaleheenDThompsonAGudnasonVSattarNDaneshJBTypeNatriureticPeptidesandCardiovascularRiskSystematicReviewandMetaAnalysisof40ProspectiveStudiesCirculation2009Dec11202177218717WalldiusGJungnerIAastveitAHHolmeICurtDFurbergCDSnidermanADTheapoBapoAIratioisbetterthanthecholesterolratiostoestimatethebalancebetweenplasmaproatherogenicandantiatherogeniclipoproteinsandtopredictcoronaryriskClinicalChemistryandLaboratoryMedicine200442121355136318PullingerCRHennessyLKChattertonJELiuWLoveJAMendelCMFrostPHMalloyMJSchumakerVNKaneJPFamilialliganddefectiveapolipoproteinBIdentificationofanewmutationthatdecreasesLDLreceptorbindingaffinityJClinInvest1995Mar9512253419ZhangRBrennanMLShenZMacPhersonJCSchmittDMolendaCEHazenSLMyeloperoxidasefunctionsasamajorenzymaticcatalystforinitiationoflipidperoxidationatsitesofinflammationJBiolChem2002Nov292774611622Epub2002Sep3020NarukoTFurukawaAYunokiKKomatsuRNakagawaMMatsumuraYShiraiNSugiokaKTakagiMHozumiTItohAHazeKYoshiyamaMBeckerAEUedaMIncreasedexpressionandplasmalevelsofmyeloperoxidasearecloselyrelatedtothepresenceofangiographicallydetectedcomplexlesionmorphologyinunstableanginaHeart2010Nov96171622ErratuminHeart2010Dec962044521StofkovaAResistinandvisfatinregulatorsofinsulinsensitivityinflammationandimmunityEndocrRegul2010Jan44253622AshkarSWeberGFPanoutsakopoulouVSanchiricoMEJanssonMZawaidehSetalEta1anearlycomponentoftype1immunityScience200028786086423FranzenAHeinegardDIsolationandcharacterizationoftwosialoproteinspresentonlyinbonecalcifiedmatrixBiochemJ1985Dec152327152424AbdelAzeezHAAlZakyMPlasmaosteopontinasapredictorofcoronaryarterydiseaseassociationwithechocardiographiccharacteristicsofatherosclerosisJClinLabAnal201024201625YeFThanAZhaoYGohKHChenPVesicularstoragevesicletraffickingandsecretionofleptinandresistinthesimilaritiesdifferencesandinterplaysJEndocrinol2010Jul2062736Epub2010Apr1426FengZPrenticeRSrivastavaSResearchissuesandstrategiesforgenomicandproteomicbiomarkerdiscoveryandvalidationastatisticalperspectivePharmacogenomics2004Sep570919Review27BossuytPMReitsmaJBBrunsDEGatsonisCAGlasziouPPIrwigLMMoherDRennieDdeVetHCWLijmerJGTheSTARDstatementforreportingstudiesofdiagnosticaccuracyexplanationandelaborationAnnIntMedicine2003Jan1384044種々の刊行物が本明細書中で引用されるが、その開示内容は参照によりその全体がここに組み入れられる。