"薬物と促進剤とを含む固体経口剤形であって、該促進剤は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有する中等度鎖脂肪酸の塩である、上記固体経口剤形。中等度鎖脂肪酸の塩が室温で固体である、請求項1に記載の固体経口剤形。炭素鎖長が炭素原子数8~14である、請求項1に記載の固体経口剤形。促進剤が中等度鎖脂肪酸のナトリウム塩である、請求項2に記載の固体経口剤形。促進剤がカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項4に記載の固体経口剤形。薬物が多糖、オリゴ糖、タンパク質またはペプチドである、請求項1に記載の固体経口剤形。多糖が低分子量ヘパリンである、請求項6に記載の固体経口剤形。ペプチドが黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体である、請求項6に記載の固体経口剤形。薬物がTRH、未分画ヘパリン、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ロイプロリド、ゴセレリン、ゲノトロピン、ナフェレリン、ブセレリン、アレンドロネート、シクロスポリン、カルシトニン、バソプレシン、デスモプレシンおよびこれらの塩からなる群より選択される、請求項1に記載の固体経口剤形。薬物と促進剤が1:100000~10:1薬物:促進剤の比で存在する、請求項1に記載の固体経口剤形。剤形が錠剤、カプセル剤または多粒子剤の剤形である、請求項1に記載の固体経口剤形。剤形が制御放出剤形である、請求項11に記載の固体経口剤形。錠剤が速度制御ポリマー材料をさらに含む、請求項11に記載の固体経口剤形。速度制御ポリマーがHPMCである、請求項13に記載の固体経口剤形。速度制御ポリマーがアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらのそれぞれのエステルから誘導されるポリマー、あるいはアクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらのそれぞれのエステルから誘導されるコポリマーである、請求項13に記載の固体経口剤形。薬物と促進剤と少なくとも1種の補助賦形剤が錠剤の形に圧縮され、その後に速度制御ポリマーでコーティングされている、請求項13に記載の固体経口剤形。薬物と促進剤と少なくとも1種の補助賦形剤が錠剤の形に圧縮され、その後に遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項12に記載の固体経口剤形。薬物、促進剤、速度制御ポリマーおよび少なくとも1種の補助賦形剤が圧縮されて、制御放出マトリックス錠剤を形成している、請求項12に記載の固体経口剤形。制御放出マトリックスが速度制御ポリマーでコーティングされている、請求項18に記載の固体経口剤形。制御放出マトリックスが遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項18に記載の固体経口剤形。薬物、促進剤および少なくとも1種の補助賦形剤が多層錠剤の形に圧縮され、その後に速度制御ポリマーでコーティングされている、請求項13に記載の固体経口剤形。薬物、促進剤および少なくとも1種の補助賦形剤が多層錠剤の形に圧縮され、その後に遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項12に記載の固体経口剤形。薬物と促進剤が速度制御ポリマー材料中に分散され、多層錠剤の形に圧縮されている、請求項13に記載の固体経口剤形。多層錠剤が速度制御ポリマーでコーティングされている、請求項23に記載の固体経口剤形。多層錠剤が遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項23に記載の固体経口剤形。薬物、促進剤、少なくとも1種の補助賦形剤および速度制御ポリマー材料が多粒子の剤形に組み合わされている、請求項13に記載の固体経口剤形。多粒子が離散した粒子、ペレット、ミニ錠剤、またはこれらの組合せを含む、請求項26に記載の剤形。invitroまたはinvivo放出特性が異なっている粒子、ペレットまたはミニ錠剤の2以上の集団のブレンドを含む、請求項27に記載の固体経口剤形。多粒子剤が硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル内に封入されている、請求項26に記載の剤形。カプセルが速度制御ポリマーでコーティングされている、請求項29に記載の剤形。カプセルが遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項29に記載の固体経口剤形。多粒子剤がサッシェ内に包含されている、請求項26に記載の剤形。離散粒子またはペレットが錠剤の形に圧縮されている、請求項27に記載の剤形。錠剤が速度制御ポリマー材料でコーティングされている、請求項33に記載の剤形。錠剤が遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項33に記載の剤形。離散粒子またはペレットが多層錠剤に圧縮されている、請求項27に記載の剤形。多層錠剤が速度制御ポリマー材料でコーティングされている、請求項36に記載の剤形。多層錠剤が遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項36に記載の剤形。医学的症状の患者に、該症状の治療に用いられる治療有効量の薬物を促進剤と共に投与することを含んでなる、該症状の治療方法であって、薬物および促進剤が請求項1に記載の固体経口剤形の形をしている、上記方法。薬物による治療が可能な医学的症状を治療するための医薬の製造における薬物および促進剤の使用であって、薬物および促進剤が請求項1に記載の固体経口剤形の形をしている、上記使用。固体経口剤形の製造方法であって、下記の工程:a薬物と、促進剤と、場合により付加的賦形剤と、を混合してブレンドを形成すること、ここで、該促進剤は、室温で固体でありかつ炭素原子数6~20の炭素鎖長を有する中等度鎖脂肪酸または中等度鎖脂肪酸のエステル、エーテル、塩もしくは誘導体であること、ただし、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエステルである場合、炭素原子数6~20の炭素鎖長はカルボン酸部分の炭素鎖長を指し、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも1つのアルコキシ基は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有すること、bi該ブレンドを直接圧縮して、固体経口剤形を形成すること、またはii該ブレンドを顆粒化して、固体経口剤形に組み入れるための顆粒を形成すること、またはiii該ブレンドを噴霧乾燥して、固体経口剤形に組み入れるための多粒子を形成すること、により、該ブレンドから固体経口剤形を形成すること、を含んでなる、上記方法。薬物と促進剤を1:100000~10:1薬物:促進剤の比で混合する、請求項41に記載の方法。薬物と促進剤とを含む固体経口剤形であって、該促進剤は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有する中等度鎖脂肪酸のエステルであり、この場合、炭素原子数6~20の炭素鎖長はカルボン酸部分の炭素鎖長を指すものである、上記固体経口剤形。中等度鎖脂肪酸のエステルが室温で固体である、請求項43に記載の固体経口剤形。薬物と促進剤とを含む固体経口剤形であって、該促進剤は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有する中等度鎖脂肪酸のエーテルであり、この場合、少なくとも1つのアルコキシ基は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有するものである、上記固体経口剤形。中等度鎖脂肪酸のエーテルが室温で固体である、請求項45に記載の固体経口剤形。薬物と促進剤とを含む固体経口剤形であって、該促進剤は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有する中等度鎖脂肪酸の誘導体である、上記固体経口剤形。中等度鎖脂肪酸の誘導体が室温で固体である、請求項47に記載の固体経口剤形。剤形がカプセル剤である、請求項11に記載の固体経口剤形。カプセル剤が速度制御ポリマーでコーティングされている、請求項49に記載の固体経口剤形。カプセル剤が遅延放出ポリマーでコーティングされている、請求項49に記載の固体経口剤形。本発明による固体経口剤形は薬物と促進剤を含み、その際、該促進剤は中等度鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルまたは中等度鎖脂肪酸の誘導体であり、好ましくは、それは室温で固体であって、炭素原子数6~20の炭素鎖長を有するものである。ただし、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエステルである場合、炭素原子数6~20の炭素鎖長はカルボン酸部分の炭素鎖長を指し、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも1つのアルコキシ基は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有するものとする。好ましくは、促進剤は中等度鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルまたは中等度鎖脂肪酸の誘導体であり、好ましくは、それは室温で固体であって、炭素原子数8~14の炭素鎖長を有するものである。ただし、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエステルである場合、炭素原子数8~14の炭素鎖長はカルボン酸部分の炭素鎖長を指し、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも1つのアルコキシ基は炭素原子数8~14の炭素鎖長を有するものとする。より好ましくは、促進剤は炭素原子数8~14の炭素鎖長を有する中等度鎖脂肪酸のナトリウム塩で、このナトリウム塩は室温で固体のものである。最も好ましくは、促進剤はカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムまたはラウリン酸ナトリウムである。薬物と促進剤は1:100000~10:1薬物:促進剤、好ましくは1:1000~10:1の比で存在しうる。本発明の好ましい実施形態においては、薬物はペプチド、タンパク質、オリゴ糖、多糖などの巨大分子であり、例えば、TRH、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、酢酸ロイプロリド、ゴセレリン、ナフェレリン、ブセレリン、シクロスポリン、カルシトニン、バソプレシン、デスモプレシン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アレンドロネート、エチドロネートまたはそれらの塩を含む。固体経口剤形は錠剤、多粒子剤またはカプセル剤であり得る。多粒子剤は錠剤の形をしていても、カプセル内に封入されていてもよい。錠剤は単層または多層錠剤とすることができ、多層錠剤は1つの層または全部の層に圧縮した多粒子を含んでいても、含まなくてもよい。固体経口剤形は好ましくは制御放出剤形である。より好ましくは、それは遅延放出剤形である。この剤形はポリマー、好ましくは速度制御ポリマーまたは遅延放出ポリマーでコーティングすることができる。ポリマーを促進剤および薬物と共に圧縮して、制御放出マトリックス剤形のようなマトリックス剤形を形成することもできる。次いで、このマトリックス剤形にポリマーコーティングを施してもよい。本発明の他の実施形態としては、固体経口剤形の製造方法、固体経口剤形を患者に投与することによる症状の治療方法、ならびに医薬の製造における薬物および促進剤の使用が挙げられる。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数を表す表現であっても、文脈上明らかにそうでないと示さない限り、複数の指示物も含むものとする。従って、例えば、促進剤という表現には、1種以上の促進剤の混合物も含まれ、薬物という表現には、1種以上の薬物に対する言及も含まれる。本明細書で使用する場合、用語促進剤とは、薬物、特に親水性およびまたは巨大分子性薬物の、ヒトなどの動物のGITを横切る輸送を増強する能力のある化合物または化合物の混合物をいい、このような促進剤は中等度鎖脂肪酸の塩、エステルもしくはエーテル、または中等度鎖脂肪酸の誘導体であり、好ましくは室温で固体であり、炭素原子数6~20の炭素鎖長を有し、促進剤が中等度鎖脂肪酸のエステルである場合、その炭素原子数6~20の鎖長は、カルボン酸部分の鎖長を指し、そして促進剤が中等度鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも1つのアルコキシ基は炭素原子数6~20の炭素鎖長を有する、という条件を有する。好ましくは、促進剤は中等度鎖脂肪酸のナトリウム塩である。最も好ましくは、促進剤はカプリン酸ナトリウムである。本明細書で使用する場合、中等度鎖脂肪酸の誘導体には、炭素原子数6~20の長さを有する炭素鎖を少なくとも1つ有する脂肪酸誘導体が含まれる。この炭素鎖は、様々な程度の飽和度を有することによって特徴づけられる。言い換えると、該炭素鎖は、例えば、完全に飽和しているか、または部分的に不飽和すなわち、1個以上の炭素-炭素多重結合を有するである。用語脂肪酸誘導体は、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物、アミドおよびニトリルなどのアシル誘導体ならびにエーテルおよびグリセリドモノ、ジまたはトリグリセリドなどをも包含することを意味する。用語脂肪酸誘導体は、酸基または誘導体の反対側の炭素鎖末端もまた、上記部分すなわち、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物、アミド、ニトリル、エーテルおよびグリセリド部分の1つで官能化されている中等度鎖脂肪酸をさらに包含することを意味する。従って、このような2官能性の脂肪酸誘導体は、例えば二酸およびジエステル官能基部分は同じ種類のものであるならびに異なる官能基部分を含む2官能性化合物、例えば、酸部分またはそのエステルもしくは塩の反対側の脂肪酸炭素鎖の末端にアミド部分を含む中等度鎖脂肪酸またはそのエステルもしくは塩のようなアミノ酸およびアミノ酸誘導体を含む。本明細書で使用する場合、用語薬物には、ヒトを含む動物に経口投与するのに適した通常の薬物を含む、任意の薬物が含まれる。用語薬物はまた、明示的に、経口ではあまり吸収されないもの、例えば、親水性薬物または巨大分子性薬物、例えば、ペプチド;タンパク質;オリゴ糖;多糖;またはホルモン、限定するモノではないが、インスリン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子調節タンパク質、心房性ナトリウム利尿タンパク質、コロニー刺激因子、ベタセロンbetaseron、エリスロポイエチン、インターフェロン、ソマトロピンsomatropin、ソマトトロピンsomatotropin、ソマトスタチン、インスリン様増殖因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン、組織プラスミノーゲンアクチベータ、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、抗利尿ホルモンもしくはバソプレシンおよびこれらの類似体例えば、デスモプレシン、副甲状腺ホルモン、オキシトシン、エストラジオール、成長ホルモン、酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、ナフェレリン、ブセレリン、第VIII因子、インターロイキンインターロイキン2などおよびこれらの類似体;ならびに抗凝血剤、例えば、ヘパリン、ヘパリノイド、低分子量ヘパリン、ヒルジンおよびこれらの類似体など;ビスホスホネート、例えば、アレンドロネートおよびエチドロネートetidronate;五糖抗凝血性五糖など;抗原;アジュバントなども包含する。薬物化合物自体は、結晶形態または無定形のナノ粒子、ミクロ粒子またはそれより大きい粒子の形態でありうる。該薬物は、ナノ粒子またはミクロ粒子薬物送達系に含ませることができ、該系において薬物はナノ粒子またはミクロ粒子によって保持されるか、カプセル化されるか、会合または結合される。好ましくは、薬物は、結晶形態もしくは無定形であるか、またはナノ粒子もしくはミクロ粒子と会合しているものを含まない形態である。本明細書で使用する場合、治療上有効な量の薬物とは、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて、治療上有用な応答を引き出す薬物の量をいう。本明細書で使用する場合、治療上有効な量の促進剤とは、経口投与による治療上有効な量の薬物の摂取を可能にする促進剤の量をいう。浸透性の低い薬物の胃腸への送達を増強する際の促進剤の有効性は、投与する部位に依存し実施例6、7および12を参照されたい、最適な送達をもたらす部位は、薬物および促進剤に依存することがわかっている。本発明の固体経口剤形は、錠剤、多粒子剤またはカプセル剤でありうる。好ましい固体経口剤形は、胃における薬物および促進剤の放出を最小限に抑え、そして胃での促進剤の局所濃度の希釈を最小限に抑え、薬物および促進剤を腸で放出する遅延放出性剤形である。特に好ましい固体経口剤形は、遅延放出性で急速放出型の剤形である。このような剤形は、胃での薬物および促進剤の放出を最小限に抑え、そして胃における促進剤の局所濃度の希釈を最小限に抑えるが、腸の好適な部位に到達すると薬物および促進剤を即座に放出し、吸収部位における薬物および促進剤の局所濃度を最大にすることによって浸透性の低い薬物の送達を最大限に増加させる。本明細書で使用する場合、用語錠剤には、限定するものではないが、即時放出性錠剤、持続放出性錠剤、マトリックス錠剤、多層錠剤、多層マトリックス錠剤、長期放出性錠剤、遅延放出性錠剤、パルス放出性錠剤などが含まれ、これらのうちのいずれかまたはすべては、場合により一種以上のコーティング材料でコーティングされうる。コーティング材料としては、ポリマーコーティング材料、例えば、腸溶コーティング、速度制御コーティング、半透性コーティングなどが挙げられる。用語錠剤にはまた、浸透送達系が含まれ、該系においては、薬物化合物を浸透剤および場合によりその他の賦形剤と組み合わせ、半透膜でコーティングする。該半透膜は、薬物化合物がそこから放出されうる隙間を規定する。本発明の実施に特に有用な錠剤固体経口剤形には、IR錠剤、SR錠剤、被覆IR錠剤、マトリックス錠剤、被覆マトリックス錠剤、多層錠剤、被覆多層錠剤、多層マトリックス錠剤および被覆多層マトリックス錠剤からなる群より選択されるものが含まれる。好ましい錠剤剤形は、腸溶被覆錠剤剤形である。特に好ましい錠剤は腸溶性で急速放出型の錠剤剤形である。本発明の実施に特に有用なカプセル固体経口剤形には、即時放出性カプセル剤、持続放出性カプセル剤、被覆即時放出性カプセル剤、被覆持続放出性カプセル剤遅延放出性カプセル剤を含むからなる群より選択されるものが含まれる。好ましいカプセル剤形は、腸溶性のカプセル剤形である。特に好ましいカプセル剤形は、腸溶性の急速放出型カプセル剤形である。本明細書で使用する場合、用語多粒子とは、複数の分離した粒子、ペレット、ミニ錠剤ならびにこれらの混合物および組み合わせを意味する。経口剤形が多粒子カプセル剤である場合、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルを適宜使用して、多粒子を含有させることができる。あるいは、サッシェ1回分の量を入れる袋を適宜使用して、多粒子を含有させることができる。所望により、多粒子は、速度制御ポリマー材料を含む層でコーティングしてもよい。本発明の多粒子経口剤形は、invitroおよびまたはinvivoでの放出特性が異なる、粒子、ペレットまたはミニ錠剤の二種以上の集団の混合物を含みうる。例えば、多粒子経口剤形は、好適なカプセル中に即時放出性成分および遅延放出性成分の混合物を含みうる。あるいは、多粒子および一種以上の補助賦形剤物質を多層錠剤などの錠剤形態に圧縮できる。典型的には、多層錠剤は、同一の有効成分を同一または異なるレベルで含有し、同じまたは異なる放出特性を有する2層を含みうる。あるいは、多層錠剤は、各層に異なる有効成分を含みうる。このような錠剤単層または多層のものは、場合により制御放出ポリマーでコーティングして追加の制御放出特性を付与できる。好ましい多粒子剤形には、遅延放出性の急速放出型ミニ錠剤を含むカプセル剤が含まれる。特に好ましい多粒子剤形には、即時放出性ミニ錠剤を含む遅延放出性カプセル剤が含まれる。最も好ましい多粒子剤形には、遅延放出性顆粒を含むカプセル剤が含まれる。特に最も好ましい多粒子剤形には、即時放出性顆粒を含む遅延放出性カプセル剤が含まれる。本発明の好ましい実施形態のいくつかを以下に記載する。各場合において、薬物は治療効果を引き出すのに十分な任意の量で存在することができ、適宜に、実質的に、光学的に純粋な1種類のエナンチオマーの形態で存在しても、エナンチオマーの混合物ラセミ体を含むとして存在してもよい。薬物化合物は、好適には治療効果を引き出すのに十分な任意の量で存在する。当業者に理解されるように、使用する薬物化合物の実際の量は、問題となる薬物化合物の効力に依存することになる。薬物化合物の量は、好適には、約05μg~約1000mgの範囲にありうる。促進剤は、好適には、経口投与による治療上有効な量の薬物の摂取を可能にするのに十分な任意の量で存在する。好ましくは、薬物および促進剤は1100000~101薬物:促進剤、好ましくは11000~101の比で存在する。使用する実際の薬物対促進剤の比は、薬物化合物の効力および促進剤の増強活性に依存することになる。第1の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、薬物および促進剤を、錠剤に圧縮された混合物として含む。第2の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、薬物、促進剤および速度制御ポリマー材料を、錠剤に圧縮された混合物として含む。本明細書で使用する場合、用語速度制御ポリマー材料には、本発明の固体経口剤形からの薬物化合物の放出を制御または遅延する能力がある親水性ポリマー、疎水性ポリマーならびに親水性ポリマーおよびまたは疎水性ポリマーの混合物が含まれる。好適な速度制御ポリマー材料には、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリエチレンオキシド;アルキルセルロース、例えば、エチルセルロースおよびメチルセルロ-ス;カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体;ポリエチレングリコール;ポリビニルピロリドン;酢酸セルロース;酢酸酪酸セルロース;酢酸フタル酸セルロース;酢酸トリメリト酸セルロース;フタル酸ポリ酢酸ビニル;フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ポリアセタールジエチルアミノ酢酸ビニル;ポリアルキルメタクリレートおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択されるものが含まれる。その他の好適な疎水性ポリマーには、アクリル酸もしくはメタクリル酸およびそれらに対応するエステルから誘導されるポリマーおよびまたはコポリマー、ゼイン、ろう、セラック、ならびに水素化植物油が含まれる。本発明の実施に特に有用なのは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、およびポリメタクリル酸エステルポリマーであり、例えば、Eudragit登録商標RohmGmbHDarmstadtGermanyとして市販されているものである。具体的にはEudragitL、EudragitS、EudragitRL、EudragitRSコーティング材料およびこれらの混合物である。これらのポリマーのいくつかを、遅延放出性ポリマーとして使用して、薬物が放出される部位を調節することができる。このようなポリマーとして、Eudragit登録商標RohmGmbHDarmstadtGermanyとして市販されているポリメタクリル酸エステルポリマーが挙げられる。具体的にはEudragitL、EudragitS、EudragitRL、EudragitRSコーティング材料およびこれらの混合物である。第3の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、多層錠剤を含む。典型的には、このような多層錠剤は、薬物および促進剤を即時放出性形態で含有する第1層ならびに薬物および促進剤を持続、徐放、制御または調節放出性形態で含有する第2層を含みうる。別の実施形態では、多層錠剤は、薬物を含有する第1層と促進剤を含有する第2層を含みうる。各層は、独立に、薬物および促進剤の放出を調節するために選択した賦形剤をさらに含みうる。従って、薬物および促進剤は、同一または異なる速度で、それぞれ第1層および第2層から放出されうる。あるいは、多層錠剤の各層は、薬物および促進剤の双方を同量または異なる量で含みうる。第4の実施形態では、本発明の固体経口剤形は、薬物および促進剤を多粒子形態の混合物として含む。薬物および促進剤は、多粒子を形成する粒子、ペレットまたはミニ錠剤の同一または異なる集団として含まれる。固体経口剤形が多粒子である場合、サッシェおよびカプセル硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルなどを適宜使用して、該多粒子を含有させることができる。本発明の多粒子固体経口剤形は、invivoおよびまたはinvitroでの放出特性が異なる粒子、ペレットまたはミニ錠剤の2種以上の集団の混合物を含みうる。例えば、多粒子経口剤形は、好適なカプセルに含まれた即時放出性成分および遅延放出性成分の混合物を含みうる。上述の実施形態の任意の場合において、制御放出性コーティングを最終剤形カプセル剤、錠剤、多層錠剤などに塗布しうる。制御放出性コーティングは典型的には上記の速度制御ポリマー材料を含みうる。このようなコーティング材料の溶解特性はpH依存性でもpH非依存性でもよい。本発明の固体経口剤形の種々の実施形態はさらに、補助賦形剤、例えば、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、不透明化剤、色素、香味料などを含みうる。当業者に理解されるように、賦形剤の厳密な選択およびその相対的量はある程度最終剤形に依存することになる。好適な希釈剤としては、例えば、製薬上許容される不活性充填剤微晶質セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、糖およびまたはこれらの任意の混合物などが挙げられる。希釈剤の例として、商標名Avicel、例えば、AvicelpH101、AvicelpH102およびAvicelpH112として市販されている微晶質セルロース;ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトースおよびPharmatoseDCL21;リン酸水素カルシウム、例えば、Emcompress;マンニトール;デンプン;ソルビトール;スクロース;ならびにグルコースなどが挙げられる。好適な滑沢剤としては、圧縮される粉末の流動性に対して作用する物質、例えば、コロイド状二酸化珪素Aerosil200商標など、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが挙げられる。好適な崩壊剤には、例えば、わずかに架橋したポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび改質デンプン、クロスカルメロースナトリウムcroscarmellosesodium、架橋ポビドン、ナトリウムデンプングリコレートならびにこれらの組み合わせおよび混合物が含まれる。実施例1TRH含有錠剤Caco2単層細胞培養:Caco2細胞を、1非必須アミノ酸;10ウシ胎仔血清および1ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDulbecco改変Eagles培地DMEM45gLグルコース中で培養した。細胞を37°CにてCO25、湿度95のもとで培養した。細胞を増殖し、標準組織培養フラスコ中で拡大し、100コンフルエンスに達したときに継代した。次いでCaco2細胞を、ポリカーボネート製フィルターインサートCostar12mm直径04μm孔径上に5x105細胞cm2の密度でまき、6ウェル培養プレート中で2日毎に培地交換をして培養した。フィルター上にまいてから20日~30日の間で、継代30~40のコンフルエントな単層を、これらの研究を通して使用した。経上皮輸送研究:様々なMCFAナトリウム塩の、3HTRH輸送頂端側から側底側への流れに与える効果を、次の通り試験した:TRH流束実験の時間ゼロで、3HTRH150μCimlを頂端側に加えた。輸送実験は、25mMN2ヒドロキシエチルピペラジンN2エタンスルホン酸HEPESバッファーを含有するHanks平衡塩類溶液HBSS、pH74中で、37°Cにて実施した。溶解度が異なるので、様々な濃度の異なるMCFAナトリウム塩および様々な頂端側バッファーを、表1に示すように使った。全ての事例において、側底側室には標準のHBSSHEPESを含有させた。細胞培養培地を除去した後、単層を、予め加温したHBSSを含有するウェル中に入れた。HBSSは、頂端側1mlおよび側底側2mlとした。単層を37°Cで30分間インキュベートした。次に、時間ゼロで、頂端側HBSSを、促進剤化合物を含むかまたは含まず、放射標識化合物を含有する関連する頂端側試験溶液と置き換えた。単層の経上皮電気抵抗TEERを、時間ゼロおよび120分まで30分間隔で、単層の完全性integrityをモニターするEvomを備えたMillicellERSチョップスティックス装置MilliporeLtdHertfordshire英国を使って測定した。プレートをインキュベーター37°C内の軌道振とう機上に取り付けた。単層を横切る輸送は、120分まで30分間隔で、側底側でサンプリング1mlすることにより追跡した。30分間隔毎に、各インサートを新鮮な予め加温したHBSS2mlを含有する新しいウェルに移した。頂端側のストック放射能は、t0分とt120分に10μlのサンプルを取って測定した。シンチレーション液10mlを各サンプルに加え、各サンプルの1分間当たりの崩壊をWallacシステム1409シンチレーションカウンターで測定した。各時点における頂端側および側底側の溶液の3HTRH濃度の平均値を計算した。見かけの透過係数をArturssonArturssonPJPharmSci79476482が記載した方法を使って計算した。図1は、3HTRHならびにC8、C10、C12、C14、C18およびC182ナトリウム塩の、Caco2単層のTEERΩcm2に対する効果を2時間にわたって示す。C8、C10、C14、C18のデータは、対照と比較してTEERの僅かな低下を示す。一方、C12のデータは何らかの細胞損傷TEERの低下を示し、この低下は恐らくここに使用した促進剤のより高い濃度の結果であろう。図2は、C8、C10、C12、C14、C18およびC182ナトリウム塩の、Caco2単層を横切る3HTRHのPappに対する効果を示す。対照と比較すると、C8、C10、C12およびC14のナトリウム塩は、使用濃度において透過係数Pappにかなりの増加を示した。このC12塩に対して観察された高いPapp値はこの高い促進剤濃度における細胞損傷を示しているかもしれないことに注目すべきである。ミトコンドリア毒性アッセイ:ミトコンドリアのデヒドロゲナーゼMDH活性を、細胞生存のマーカーとして、MDH存在下のテトラゾリウム塩の色変に基づく方法を使ってアッセイした。細胞を回収して計数し、そして96ウェルプレートに約106細胞mlの密度1ウェル当たり細胞懸濁液100μlでまいた。次に、細胞を37°Cにて24時間、CO25を含む加湿空気中でインキュベートした。複数のウェルを、表1に示した濃度の各MCFAナトリウム塩溶液を用いて処置し、プレートを2時間、インキュベートした。インキュベートした後、MTT標識試薬10μlを各ウェルに加え、4時間置いた。可溶化バッファー100μl;表1参照を各ウェルに加え、プレートをさらに24時間、インキュベートした。各サンプルの570nmにおける吸収を分光光度計DynatechMR7000を使って測定した。invivo投与閉ループのラットモデルinvivoラット閉ループ試験は、DoluisioらDoluisioJTら,JournalofPharmaceuticalScience,58,11961200およびBraydenらBraydenDDrugDeliveryPharmaceuticalNews,4の方法に改変を加えて実施した。雄Wistar種ラット体重範囲250g~350gを塩酸ケタミン/アセプロマジンを用いて麻酔した。腹部で正中線切開を行い、周囲の血管を損じないよう注意しながら、十二指腸7~9cmの組織のセグメントを幽門括約筋から約5cm離して取出した。37°Cに加温したサンプル溶液C8またはC10およびTRH500μgおよび1000μgを含有するPBSおよび対照TRH500μgおよび1000μgだけを含有するPBSを十二指腸セグメントの管腔lumen中に直接、26G注射針を使って投与した。十二指腸内投与全容積サンプルおよび対照は1mgkgであった。セグメントの近位末端を結紮ligateし、そのループに等張生理食塩水37°Cをスプレーして湿分を与え、次いで膨張しないようにしつつ腹腔に戻した。切開部を外科クリップにより閉じた。1グループの動物に、参照として、TRHを含むPBS02ml中に100μgを皮下注射により投与した。図3は、閉ループラットモデルにおいて、NaC8またはNaC10促進剤の存在下、TRH500μgを十二指腸ボーラス投与した後の、血清TRH濃度時間プロフィールを示す。図4は、閉ループラットモデルにおいて、NaC8またはNaC10促進剤の存在下、TRH1000μgを十二指腸にボーラス投与した後の、血清TRH濃度時間プロフィールを示す。図3および図4から、それぞれの事例で、促進剤が存在するとTRHの血清レベルが対照TRH溶液よりも有意に増加することが観察され、促進剤の存在下で薬物の吸収が増加することを示す。錠剤化溶液におけるNaC8およびNaC10のTRHに対する促進効果が確立したので、即時放出性IRおよび持続放出性SRTRH錠剤などを製剤化することができる。IRおよびSR処方を以下の表2および3に記載する。実施例2ヘパリン含有錠剤閉ループラットセグメント上記実施例1で実施した方法を、TRHの代わりにUSPヘパリンを使いかつ十二指腸内でなく回腸内に投与して、繰り返した。腹部にて正中線切開を行い、回腸の遠位末端を、回腸盲腸接続部から約10cmの位置に配置した。周囲の血管を損じないよう注意して、7~9cmの組織を取出し、遠位末端を結紮した。活性化プロトロンビン時間APTT応答により示されるヘパリン吸収は、尾動脈より新しく採取した全血の1滴をBiotrack512凝血モニターの試験カートリッジ上に置いて測定した。APTT測定は、様々な時点で行った。図5は、異なるカプリン酸C10ナトリウムレベル10および35mgにおけるUSPヘパリン1000ulのAPTT応答を示す。APTT応答を血流中へのヘパリン吸収の指標として使うと、促進剤を含有しない対照ヘパリン溶液と比較した、カプリン酸ナトリウムの存在下における吸収の有意な増加が明白である。クエン酸塩添加血液サンプルを3000rpmで15分間、遠心分離して、抗第Xa因子分析用の血漿を得た。図6は、カプリル酸ナトリウムC8、10mgおよび35mg存在下のUSPヘパリン1000iuの抗第Xa因子応答を示す。図7は、カプリン酸ナトリウムC10、10mgおよび35mg存在下のUSPヘパリン1000iuの抗第Xa因子応答を示す。それぞれの事例における対照は、促進剤を含有しない同じヘパリン濃度の溶液である。NaC8投与量35mgおよびNaC1010mgおよび35mgの両方の投与量に対して観察された抗第Xa因子活性の有意な増加は、促進剤を含有しない対照ヘパリン溶液と比較したヘパリン吸収の増加を示す。錠剤化IR錠剤ヘパリンナトリウムUSP19725IUmg、ScientificProteinLabsWaunkeeWIから入手および促進剤カプリル酸ナトリウム、NaC8およびカプリン酸ナトリウム、NaC10;NappTechnologiesNewJerseyから入手を含有する即時放出性IR錠剤を、表4に詳述した処方により、ManestyE単独錠剤プレスを使い、該ブレンドを直接圧縮して製剤した。ブレンドは次のように調製した。ヘパリン、促進剤および錠剤賦形剤添加するコロイドシリカおよびステアリン酸マグネシウムを除いてを容器中に秤量した。コロイドシリカを入れる場合は、425μmふるいを通して容器中にふるい入れ、次に、該混合物を4分間混合し、その後、ステアリン酸マグネシウムを加えてさらに1分間混合した。上記のように製剤化された錠剤の力価は、ヘパリンのアズール染料定量に基づくヘパリンアッセイを使って試験した。アッセイすべきサンプルをアズールA染料溶液に加え、ヘパリン含量を626nmにおけるサンプル溶液の吸収から計算した。表4に詳述した選択したバッチに対する錠剤データと力価を表5に示す。この実施例によるIR錠剤のpH74のリン酸バッファー中における溶解プロフィールは、様々な時点にてサンプリングし、ヘパリンアッセイにより測定した。ヘパリン/カプリル酸ナトリウム:バッチ1および2からの錠剤は迅速な放出をもたらし、15分間で薬物化合物100を与える。バッチ4からの錠剤も迅速な放出をもたらし、30分間で100を与える。ヘパリン/カプリン酸ナトリウム:バッチ5および6からの錠剤は、迅速な放出をもたらし、15分間で薬物化合物100を与える。SR錠剤上記に使ったのと同じ方法を使い、持続放出性SR錠剤を表6に示した処方により製剤化した。制御放出性錠剤の力価は、上記と同じ方法を使って測定した。錠剤の詳細および選択したバッチの力価を表7に示す。この実施例によるSR錠剤の溶解プロフィールを、様々な時点にサンプリングし、pH74におけるヘパリンアッセイにより決定した。ヘパリン/カプリル酸ナトリウム:バッチ8、9および11に対する溶解データを表8に示す。このデータから、15MethocelK100LVを含有し、5ナトリウムデンプングリコレートを含有するおよび含有しないバッチ8および9ヘパリン/カプリル酸ナトリウムSR錠剤は持続放出を与え、3~4時間の間に100放出が起った。10マニトールを含有するバッチ11はより速い放出を与えた。ヘパリン/カプリン酸ナトリウム:バッチ13および14に対する溶解データを表8に示す。このデータから、20MethocelK100LVバッチ13を含有するヘパリン/カプリン酸ナトリウムSR錠剤は6時間にわたる薬物化合物の持続放出を与えたことが分かる。MethocelK15Mバッチ14をMethocelK100LVの代わりに使うと、薬物化合物の放出は8時間後においても完全でなかった。腸溶錠剤バッチ7および15から得た錠剤を、表9に詳述したコーティング溶液を用いて腸溶性コートを施した。錠剤は5wwコーティング溶液を用い、側方換気したコーティング皿FreundHiCoataを使ってコートした。崩壊試験はVanKel崩壊試験機VK100E4635中で実施した。崩壊媒質は、最初、1時間は胃液pH12に擬似させ、次にリン酸バッファーpH7とした。記録した崩壊時間は、リン酸バッファーpH74への導入から完全崩壊までの時間とした。バッチ7から得た腸溶コート錠剤の崩壊時間は34分24秒であったが、バッチ15から得た腸溶コート錠剤の崩壊時間は93分40秒であった。イヌによる研究上記表5および表6のバッチ3、7および15から得た錠剤を、5匹のイヌのグループに単一用量クロスオーバー研究で、経口投与した。各グループに次を投与した:ヘパリン90000IUおよびNaC10促進剤550mgを含有する経口投与無コートIR錠剤バッチ7;ヘパリン90000IUおよびNaC8促進剤550mgを含有する経口投与無コートIR錠剤バッチ3;ヘパリン90000IUおよびNaC10促進剤550mgを含有する経口投与無コートSR錠剤バッチ15;皮下sc投与ヘパリン溶液5000IU、対照。抗第Xa因子分析用の血液サンプルを、頚静脈から様々な時点に採集した。処置前および後の全ての動物の臨床検査で、被験体に対する副作用は認められなかった。図8は、各処置ならびに参照のヘパリン溶液皮下注射の平均第Xa因子応答を示す。図8のデータは、本発明による全ての製剤に対して血漿抗第Xa因子活性が増加したことを示す。この結果は、NaC8およびNaC10促進剤のいずれを使っても生物活性ヘパリンの送達に成功することを示すものである。IR処方で同じ投与量のヘパリンを使った時、NaC10促進剤を用いると、NaC10投与量はNaC8投与量に比較して低いNaC10投与量はNaC8投与量の半量であったにも関わらず、より大きな抗第Xa因子応答が観察された。抗第Xa因子応答は、SR錠剤として処方することにより、IR製剤と比較してより長い時間プロフィールにわたって持続できる。実施例3ラットにおける十二指腸内投与後の低分子量ヘパリンLMWHの全身的利用能に対する促進剤の効果雄Wistar種ラット250g~350gを、塩酸ケタミン80mgkgとマレイン酸アセプロマジンacepromazinemaleate3mgkgの混合物を筋内注射して麻酔した。必要によりハロタンガスも投与した。腹部を正中線切開し、十二指腸を取出した。パルナパリンナトリウムLMWHOpocrinSBAModenaイタリアを含有し、促進剤を含有するかまたは含有しないリン酸緩衝化生理食塩水pH74中に再構成した試験溶液を、幽門から約10~12cmの腸内に挿入されたカニューラを経由して投与1mlkgした。この処理中、腸は生理食塩水により湿分を保たせた。薬物投与後、腸セグメントを注意深く腹中に戻し、切開部を外科クリップを使って閉じた。非経口参照溶液02mlは首の背部のひだfoldに皮下投与した。血液サンプルを尾動脈から様々な時間間隔で採取し、血漿抗第Xa因子活性を測定した。図9は、開ループラットモデルn8において、様々な促進剤カプリル酸ナトリウムC8、ノナン酸ナトリウムC9、カプリン酸ナトリウムC10、ウンデカン酸ナトリウムC11、ラウリル酸ナトリウムC12および様々な促進剤の5050二成分混合物の35mgの存在下、パルナパリンナトリウムLMWH1000IUのリン酸緩衝化生理食塩水溶液を該ラットの十二指腸内に投与した後3時間にわたる、平均抗第Xa因子応答を示す。基準製品は、パルナパリンナトリウム250IUの皮下投与したものとした。対照溶液は、パルナパリンナトリウム1000IUを含有し促進剤を含まない溶液を十二指腸中へ投与したものとした。図9は、ラットへの十二指腸中投与後、LMWHの全身送達は、促進剤の不在下では相対的に乏しいことを示す;しかし、中等度鎖脂肪酸のナトリウム塩を同時投与すると、ラット腸からのLMWHの全身送達は有意に増加した。実施例4イヌにおける十二指腸投与後のロイプロリドLeuprolideの全身的利用能に対する促進剤の効果ビーグル種イヌ10~15kgをメデトミジンmedetomidine80μgkgを用いて鎮静化し、内視鏡を口、食道および胃を経由して十二指腸中に挿入した。酢酸ロイプロリドMallinckrodtIncStLouisMOを含有し脱イオン水に再構成した促進剤を含むかまたは含まない試験溶液10mlを、内視鏡を経由して十二指腸に投与した。内視鏡を取出した後、沈静化はアティパメゾルatipamezole400μgkgを使って解いた。05ml滅菌水に再構成したロイプロリド1mgを含有する非経口参照溶液を、静脈と皮下にそれぞれ投与した。血液サンプルを頚静脈から様々な時間間隔で採取し、血漿ロイプロリドレベルを測定した。得た平均血漿ロイプロリドレベルを図10に示した。結果は、促進剤を伴わないで十二指腸中に投与したときロイプロリドの全身送達は無視できたが、促進剤を同時投与するとかなりの促進剤投与量に依存するロイプロリドの全身送達増加をもたらすことを示し;促進剤の上位投与量では8の平均の相対的な生物学的利用能が観察された。実施例5イヌにおける経口投与後のLMWHの全身的利用能に対する促進剤の効果顆粒の製造パルナパリンナトリウム、カプリン酸ナトリウム、マンニトールおよびExplotabTMを含有するブレンド200gを、KenwoodChefミキサーで、水を造粒溶媒として使って造粒した。得た顆粒を、オーブン中で67~68°Cにてトレイ乾燥し、振動造粒機内の125mm、08mmおよび05mmのふるいをそれぞれ通して粒度を小さくした。得た顆粒の実力価はラベルクレームの1011と決定した。LMWH30000IUカプリン酸ナトリウム183mg即時放出性錠剤の製造上記顆粒を05ステアリン酸マグネシウムと5分間、袋混合した。得たブレンドを、13mm円形凹型機械を使ってRivaPiccalo錠剤プレスで、パルナパリンナトリウム30000IUおよびカプリン酸ナトリウム183mgの目標錠剤含量で錠剤化した。錠剤は、平均錠剤硬度108N、平均錠剤重量675mgを有した。錠剤の実LMWH含量は、ラベルクレームの956と決定した。錠剤の崩壊試験を実施した。1つの錠剤を崩壊かごの6つのチューブのそれぞれに入れた。崩壊装置は、37°Cにて脱イオン水を使い、毎分29~30サイクルで運転した。錠剤崩壊は、550秒で完全であった。LMWH90000IUカプリン酸ナトリウム055g溶液の製造パルナパリンナトリウム90000IUおよびカプリン酸ナトリウム055gを、個々にガラスびん中に秤量し、得た粉末混合物を水10mlを用いて再構成した。イヌ生物研究評価パルナパリンナトリウム90000IUおよびカプリン酸ナトリウム550mgを、両方とも溶液剤形上記溶液組成物10mlに等しいおよび迅速崩壊錠剤の剤形上記錠剤組成物の3錠に等しいで、単一用量、非無作為化、クロスオーバー研究にて、6匹の雌ビーグル種イヌ95~144Kgの群に、処置間に7日のウォッシュアアウトをおいて、投与した。パルナパリンナトリウム5000IUを含有する皮下注射を参照として使用した。血液サンプルを、頚静脈から様々な時間間隔に採集し、抗第Xa因子活性を決定した。データを基線抗第Xa因子活性に対して調整した。得た平均血漿抗第Xa因子レベルを図11にまとめた。錠剤および溶液剤形の両方とも、皮下参照レベルと比較すると、良い応答を示した。血漿抗第Xa因子レベルにより決定した、固体剤形からのパルナパリンナトリウムの平均送達量は、対応する溶液剤形からの送達量よりかなり大きかった。実施例6ヒトにおける経口投与後のLMWHの全身的利用能に対する促進剤の効果顆粒の製造パルナパリンナトリウム6105、カプリン酸ナトリウム3395およびポリビニルピロリドンKollidon30BASFAGLudwigshafenドイツ50をGral10中で5分間混合し、次いで混合しながら、水を、蠕動ポンプを使い、全材料が明らかに顆粒となるまで徐々に加えた。得た顆粒を、オーブン中でそれぞれ50°Cで24時間、トレイ乾燥した。乾燥した顆粒をFitzmillM5Aを使い、30メッシュのふるいを通して粉砕した。LMWH45000IUカプリン酸ナトリウム275mg即時放出性錠剤の製造パルナパリンナトリウム/カプリン酸ナトリウム/ポリビニルピロリドン顆粒783をマンニトール166、エキスプロタブexplotab50およびステアリン酸マグネシウム10と共に、10リットルVコーンブレンダー中で5分間混合した。得たブレンド48041mggの力価はラベルクレームの1005であった。該ブレンドを、LMWH45000IUおよびカプリン酸ナトリウム275mgの目標含量で、Piccola10ステーションプレスで13mm円形標準凹型機械を使って自動モードにて錠剤化した。得た即時放出性錠剤は、平均錠剤重量1027mg、平均錠剤硬度108Nおよび97ラベルクレームの力価を有した。錠剤は、850秒までの崩壊時間およびpH12バッファー中に30分で100溶解を示した。LMWH90000IUカプリン酸ナトリウム550mg溶液の製造それぞれLMWH45000IUおよびカプリン酸ナトリウム275mgを含む即時放出性錠剤の2錠を水30mlに再構成した。ヒト生物研究評価LMWH90000IUカプリン酸ナトリウム550mgを、健康なヒトのボランティア12人に、溶液剤形上記溶液剤形の30mlに等しいおよび固体剤形上記組成の2錠に等しいの両方として、オープンラベル、3回処置、各投与間に7日のウォッシュアウトを置く3期間研究で経口投与した;処置A即時放出性錠剤およびB経口溶液は無作為化した方法でクロスオーバーしたが、処置C市販注射用LMWH製品であるFLuxumTMSC6400IUは、単一ブロックとして上記被験者に投与した。血液サンプルを様々な時間間隔で採取し、抗第Xa因子活性を測定した。得た平均抗第Xa因子レベルを図12に示す。処置AおよびBは、皮下参照処置と比較すると、思いがけなく低い応答を示した。しかし、血漿抗第Xa因子レベルにより測定したLMWHの平均送達量については、固体剤形からの平均送達量は、対応する溶液剤形からの平均送達量平均の生物学的利用能が09しか観察されなかったよりかなり高かったことに注目すべきである。実施例7ヒトにおける空腸内投与後のLMWHの全身的利用能に対する促進剤の効果溶液の製造次のLMWHカプリン酸ナトリウムの組合わせを、脱イオン水15mlを用いて調製した:LMWH20000IU、カプリン酸ナトリウム055g;LMWH20000IU、カプリン酸ナトリウム11g;LMWH45000IU、カプリン酸ナトリウム055g;LMWH45000IU、カプリン酸ナトリウム11g;LMWH45000IU、カプリン酸ナトリウム165g。ヒト生物研究評価健康なヒトのボランティア11人までについてのオープンラベル、6処置期間クロスオーバー研究で、上記溶液それぞれ15mlを、鼻空腸挿管nasojejunalintubationを経由して空腸内に投与した。本研究では、皮下参照としてFluxumTMSCの3200IUを含めた。血液サンプルを様々な時間間隔で採取し、抗第Xa因子活性を測定した。得た平均抗第Xa因子レベルを図13に示す。本研究の各処置に対する平均の相対的な生物学的利用能は、実施例6の溶液剤形に対して観察された平均の生物学的利用能よりかなり高かったことに注目すべきであり;5~9の範囲で平均の生物学的利用能が本研究の処置で観察されたことは、カプリン酸ナトリウムを含有する好ましいLMWH経口剤形は胃における薬物および促進剤の放出を最小化しかつ小腸における薬物および促進剤の放出を最大化するように設計すべきであることを示唆した。実施例8LMWHと促進剤を含有する遅延放出性錠剤の製造LMWH/カプリン酸ナトリウム顆粒の製造パルナパリンナトリウム:カプリン酸ナトリウム092:1の500gバッチを、Gral10で、造粒溶媒としてKollidon30の50水溶液を使って造粒した。得た顆粒をNiro空気流動層乾燥器中で、最終製品温度25°Cにて60分間乾燥した。乾燥した顆粒をFitzmillM5A中で30メッシュのふるいを通して粉砕した。得た乾燥顆粒の力価は、ラベルクレームの1148と決定した。LMWH22500IUカプリン酸ナトリウム275mg即時放出性錠剤の製造上記顆粒775を、10lのVコーンブレンダー中のマンニトール16、PolyplasdoneTMXLISPWayneNJ5およびAerosilTM1DegussaRheinfeldenドイツに加え、10分間混合した。得たブレンドにステアリン酸マグネシウム05を加え、混合をさらに3分間続けた。得たブレンドを、Piccola錠剤プレスで、13mm円形標準凹型機械を使い、平均錠剤重量772mgおよび平均錠剤硬度140Nに錠剤化した。得た錠剤の実力価は1錠当たりLMWH24017IUと決定した。LMWH22500IUカプリン酸ナトリウム275mg遅延放出性錠剤の製造上記錠剤を、EudragitL12550、イソプロピルアルコール4445、セバシン酸ジブチル3、タルク13、水125を含有するコーティング溶液を用いて、ハイコーターHicoater中でコーティングして、最終重量が566の増加とした。得た腸溶性錠剤は、pH12溶液における1時間崩壊試験後でも無傷のままであり;pH62媒質において32~33分後に完全な崩壊が観察された。実施例9LMWHと促進剤を含有する即時放出性カプセル剤の製造LMWH22500IUカプリン酸ナトリウム275mg即時放出性カプセル剤の製造前実施例の項で得た顆粒を、サイズ00の硬ゼラチンカプセル中に前実施例の錠剤の顆粒含量に等しい目標充填重量になるよう手で充填した。実施例10促進剤なしのLMWHを含有する遅延放出性錠剤の製造LMWH顆粒の製造パルナパリンナトリウム:AvicelTMpH101092:1FMCLittleIslandCoCorkアイルランドの500gバッチを、Gral10中で、造粒溶媒としてKollidon30の50水溶液を使って造粒した。得た顆粒をNiro空気流動層乾燥器中で排ガス温度38°Cにて60分間、乾燥した。乾燥顆粒をFitzmillM5Aで30メッシュのふるいを通して粉砕した。得た乾燥顆粒の力価はラベルクレームの1065と決定した。LMWH22500IU即時放出性錠剤の製造上記顆粒775を、25LのVコーンブレンダー中のマンニトール21およびエーロシルaerosil1に加え、10分間混合した。得たブレンドにステアリン酸マグネシウム05を加え、混合をさらに1分間続けた。得たブレンドを、Piccola錠剤プレスで、13mm円形標準凹型機械を使い、平均錠剤重量671mgおよび平均錠剤硬度144Nに錠剤化した。得た錠剤の実力価は、1錠当たりLMWH21651IUと決定した。LMWH22500IU遅延放出性錠剤の製造上記錠剤を、EudragitL12550、イソプロピルアルコール4445、セバシン酸ジブチル3、タルク13および水125を含有するコーティング溶液を用いて、ハイコーターHicoater中でコーティングして、最終重量が426の増加とした。得た腸溶性錠剤は、pH12溶液における1時間崩壊試験後でも無傷のままであり;pH62媒質において22分後に完全な崩壊が観察された。実施例11イヌにおける経口投与後のLMWHの全身的利用能に対する、促進剤を含有する制御放出性剤形の効果イヌ研究評価LMWH45000IUを、8匹のビーグル種イヌに、オープンラベル、非無作為化クロスオーバーブロック設計で、カプリン酸ナトリウム550mgを含有する即時放出性カプセル剤の剤形実施例9により製造したカプセル剤の2錠に等しい、カプリン酸ナトリウム550mgを含有する遅延放出性錠剤の投与実施例8により製造した錠剤の2錠に等しいおよび促進剤を含有しない遅延放出性錠剤の投与実施例10により製造した錠剤の2錠に等しいとして投与した。本研究は皮下投与参照としてFluxumTMSCの3200IUを含めた。血液サンプルを、頚静脈から様々な時間間隔で採集し、抗第Xa因子活性を測定した。得た平均血漿抗第Xa因子レベルを図14に示した。カプリン酸ナトリウムが不在のとき、促進剤なしの遅延放出性固体剤形からのLMWHの全身送達は最小であったことに注目すべきである。対照的に、カプリン酸ナトリウムを含有する遅延放出性LMWH固体剤形の投与後には、良好な抗第Xa因子応答が観察された。カプリン酸ナトリウムを含有する遅延放出性剤形からの平均抗第Xa因子応答は、同じレベルの薬物および促進剤を含有する即時放出性剤形からの平均抗第Xa因子応答よりもかなり高かった。実施例12促進剤を同時投与した後のイヌにおけるLMWHの全身的利用能に対する、投与部位の効果4匹のビーグル種イヌ10~15Kgに、空腸および大腸にそれぞれカテーテルを外科的に取り付けた。脱イオン水で再構成したカプリン酸ナトリウムと共にLMWHを含有する試験溶液10mlを、イヌに経口でまたは腸内カテーテルを経由して投与した。本研究には皮下参照としてFluxumTMSCの3200IUを含めた。血液サンプルを上腕静脈から様々な時間間隔で採取し、抗第Xa因子活性を測定した。得た平均抗第Xa因子レベルを図15に示す。結果は、促進剤が存在するとLMWHの腸吸収は胃からの吸収よりかなり高いことを示す。実施例13ロイプロリドを含有する錠剤実施例1および2に使われたのと同じ種類の手法に従い、ロイプロリドを含有するIR錠剤を、表10に詳述の処方によって調製することができる。本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものでない。実際、本明細書に記載した内容に加えて本発明の様々な改変は、以上の説明および付随する図面から当業者には明らかであろう。かかる改変は添付した特許請求の範囲内にあると意図する。"