"明細書に記載の発明。実施形態の説明発明の要旨本発明は、VLA-4に結合する化合物を提供する。このような化合物は、例えば、サンプル中のVLA-4の存在についてアッセイするため、およびVLA-4により媒介される細胞接着例えば、VCAM-1のVLA-4に対する結合を阻害する薬学的組成物において、使用され得る。本発明の化合物は、約15μM以下のIC50以下の実施例Aに記載される手順を使用して測定した場合により表される、VLA-4に対する結合親和性を有する。従って、1つの局面において、本発明は、患者においてVLA-4により媒介される疾患を処置するための方法に関し、この方法は、この患者に、薬学的に受容可能なキャリアならびに治療有効量の式Iaおよび/またはIbの化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する:ここで、式Iaにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびWと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールもしくは複素環式基を形成し、このアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、少なくとも5つの原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含むか、またはヘテロアリールおよび複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで、このヘテロアリールもしくは複素環式基は、単環式であり;式Ibにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、このシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基は、少なくとも5個の原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、または複素環式基の場合にはさらに含み、そしてここで、この複素環式基は、単環式であり;そしてさらにここで、式IaまたはIbのこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで各Rは独立して、水素もしくはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここでRは水素もしくはアルキルである、-N[SO2-R’]2および-N[SO2-NR’]2ここで各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるからなる群より選択される1~3個の置換基で置換され;R3およびR3は独立して、水素、イソプロピル、-CH2Zからなる群より選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され、そしてR3およびR3が結合して置換基を形成する場合には、=CHZここでZは上で定義され、ただし、Zはヒドロキシルでもチオールでもない、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式および置換複素環式からなる群より選択され;Qは、-O-、-S-、-SO-、-SO2、および-NR4-からなる群より選択され;R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、または必要に応じて、R4とR1またはR4とR2が、これらが結合する原子と一緒になって結合してヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式もしくは置換複素環式基を形成し;Wは、窒素および炭素からなる群より選択され;そしてW’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、SO、およびSO2からなる群より選択され;Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケンオキシ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび-NRRからなる群より選択され、ここで各Rは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択される;ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。そしてさらに、式Iaおよび/またはIbの化合物は約15μM以下のIC50で表される、VLA-4に対する結合親和性を有する。好ましくは、上記の方法において、R3は、-CH2x-Ar-R9であり、ここで、Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり;R9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノ、およびオキシスルホニルからなる群より選択され;そしてxは、0~4の整数である。そしてR3は、好ましくは、アルキルまたは水素であり、;より好ましくは、R3は、水素である。より好ましくは、R3は、以下の式の基である:ここで、R9およびxは、本明細書中に定義されるとおりである。好ましくは、R9は、フェニル環のパラ位にあり、そしてxは、1~4の整数であり、より好ましくは、xは、1である。好ましい実施形態において、R9は、-O-Z-NR11R11および-O-Z-R12から選択され、ここで、R11およびR11は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そしてここで、R11およびR11は結合して、複素環または置換複素環を形成し、R12は、複素環および置換複素環からなる群より選択され、そしてZは、-CO-および-SO2-からなる群より選択され、Zは、好ましくは、-CO-である。より好ましくは、R9は、-OCONR11R11であり、ここで、R11およびR11は、本明細書中に定義されたとおりである。上記の方法において、Zは、好ましくは、-CO-である。Qは、好ましくは、-NR4-である。好ましい実施形態において、上記の方法は、以下の式IIaまたはIIbの化合物を使用する:ここで、R3、R3およびXは、本発明中に定義された通りである。環Aおよび環Bは、ヘテロアリール環において2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を独立して形成し;R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、および-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;あるいは、必要に応じて、R4および環A、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1組が、それらが結合する原子と共に、複素環または置換複素環を形成するように結合され得;そしてならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を使用する。但し、環Bは、6-アミノまたは置換アミノピリミジン-4-イル基を形成しない。好ましくは、環Aは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し;より好ましくは、ピリミジンまたはピラジン環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換される。好ましくは、環Bは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換される。別の好ましい実施形態において、この方法は、以下の式IIIa、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIfの化合物を使用する:ここで、R3、R3およびXは、本発明中に定義された通りであり;R4は、水素またはアルキルからなる群から選択されるか、必要に応じて、R4とR5、R4とR6、R5とR6、R5とR8またはR6とR8の一組であり、それらが結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のさらなるヘテロ環原子を含み;R4は、水素およびアルキルからなる群より選択され;R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択され;bは、1または2である。ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を使用する。好ましくは、この方法は、式IIId、IIIeまたはIIIfの化合を使用する。別のその方法の局面において、本発明は、患者において、VLA-4により媒介される疾患を処置するための方法に関する。この方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療上有効な量の以下の式IVaおよび/またはIVbの化合物:ここで、式IVaにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される、炭素原子およびWと連結して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基中に、少なくとも5個の原子を有するアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、そしてヘテロアリールおよび複素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むかまたはさらに含み、ここで、ヘテロアリールまたは複素環式基は単環式であり;式IVbにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびW’と一緒に連結して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基中に、少なくとも5個の原子を有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、そして複素環式基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を、必要に応じて含むか、またはさらに含み、ここで、複素環式基は単環式であり;そしてさらに、ここで、式IVaまたはIVbのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、以下:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここで、Rは、水素またはアルキルである、-N[SO2-R’]2および-N[SO2-NR’]2ここで、各R’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択されるからなる群より選択される1~3個の置換基で置換され;R13は、水素、C110アルキル、Cy、およびCy-C110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;そしてCyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;R14は、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、Cy、Cy-C110アルキル、Cy-C210アルケニル、およびCy-C210アルキニルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1~4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;あるいはR13、R14およびこれらが結合される原子は、N、OおよびSから選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含む、単環式環または二環式環を形成し;R15は、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリール、アリール-C110アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1~4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;あるいはR14、R15およびこれらが結合される炭素は、N、OおよびSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む、3~7員環の単環式環または二環式環を形成し;Raは、CyおよびRxから選択される群からなる群より選択され、ここで、Cyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Rbは、Ra、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリールC110アルキル、ヘテロアリールC110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される群で置換され;Rcは、ハロゲン、NO2、COORf、C14アルキル、C14アルコキシ、アリール、アリールC14アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfCORg、NRfCONRfRg、およびCNからなる群より選択され;RdおよびReは、独立して、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、Cy、およびCy-C110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;あるいはRdおよびReは、これらが結合される原子と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含む、5~7員環の複素環式を形成し;RfおよびRgは、水素、C110アルキル、Cy、およびCy-C110アルキルここで、Cyは、必要に応じて、C110アルキルで置換されるから独立して選択されるか;またはRfおよびRgは、これらが結合される炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を含む、5~7員環の環を形成し;Rhは、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、シアノ、アリール、アリールC110アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC110アルキル、および-SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Riは、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Rxは、-ORd、-NO2、ハロゲン、-SOmRd、-SRd、-SO2ORd、-SOmNRdRe、-NRdRe、-OCRfRgnNRdRe、-CORd、-CO2Rd、-CO2CRfRgnCONRdRe、-OCORd、-CN、-CONRdRe、-NRdCORe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-CRdN-ORe、CF3、オキソ、NRdCONRdSO2Ri、NRdSOmRe、-OSO2ORd、および-OPOORd2からなる群より選択され;Ryは、Rx、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリールC110アルキル、ヘテロアリールC110アルキル、シクロアルキル、複素環式からなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Cyは、シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリールであり;mは、1~2の整数であり;nは、1~10の整数であり;Wは、炭素および窒素からなる群より選択され;W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、SOおよびSO2からなる群より選択され;X’は、-COORd、-POORdORe、-PORdORe、-SOmORd、-CONRdRh、および-5-テトラゾリルからなる群より選択される、化合物;ならびにこれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩;を含む、薬学的組成物を投与する工程を包含し;そしてさらに、ここで、式IVaおよび/またはIVbの化合物は、約15μM以下のIC50により表されるVLA-4に対する結合親和性を有する。好ましくは、上記の方法において、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと一緒に連結して、ヘテロアリール環に2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成する。必要に応じて、このヘテロアリール環は、酸素または硫黄のような他のヘテロ原子を含み得る。より好ましくは、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと一緒に連結して、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環;より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で置換される。好ましくは、X’は、-COORdである。好ましい実施形態では、上記の方法は、以下の式Va、Vc、Vd、VeまたはVfの化合物を用いる:ここでR13、R14、R15およびX’は、本明細書中に定義された通りである。R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そしてR7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;bは1または2である。ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を用いる。より好ましくは、上記の方法は、式Vd、VeまたはVfの化合物を使用する。なお別のその方法の局面では、本発明は、患者における、VLA-4によって媒介される疾患を処置するための方法に関し、この方法は、薬学的に受容可能なキャリアならびに薬学的有効量の以下の式VIaおよび/またはVIbの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を含み:ここで、式VIaでは、R1およびR2は、それらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと一緒に連結されて、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基中には少なくとも5つの原子を有し、そしてヘテロアリールおよび複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含み、そしてここで、ヘテロアリールまたは複素環式基は単環式であり;式VIbでは、R1およびR2は、それらがそれぞれ結合される炭素原子およびW’と一緒に連結されて、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基中には少なくとも5つの原子を有し、そして複素環式基の場合、必要に応じてまたはさらに、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含み、そしてここで、複素環式基は単環式であり;そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの上記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで、各Rは独立して、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式であり、Rは、水素またはアルキルである、-N[SO2-R’]2および-N[SO2-NR’]2ここで、各R’は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されからなる群より選択される1~3個の置換基を用いて必要に応じて置換されており、;R23は、水素、Raから独立して選択された1~4個の置換基で必要に応じて置換されたC110アルキルおよびRbから独立して選択された1~4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群より選択され;R24は、Ar1-Ar2-C110アルキル、Ar1-Ar2-C210アルケニル、Ar1-Ar2-C210アルキニルからなる群より選択され、ここで、Ar1およびAr2は独立してアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;R25は、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリール、アリールC110アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールC110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから選択された1~4個の置換基で必要に応じて置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;Raは、Cy、-ORd、-NO2、ハロゲン、-SOmORd、-SRd、-SO2ORd、-SOmNRdRe、-NRdRe、-OCRfRgnNRdRe、-CORd、-CO2Rd、-CO2CRfRgnCONRdRe、-OCORd、-CN、-CONRdRe、-NRdCORe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-CRdN-ORe、CF3および-OCF3からなる群より選択され;ここで、Cyは、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;Rbは、Ra、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリールC110アルキル、ヘテロアリールC110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは、Rcから独立して選択される基で必要に応じて置換され;Rcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C14アルキル、C14アルコキシ、アリール、アリールC14アルキル、ヒドロキシ、CF3およびアリールオキシからなる群より選択され;RdおよびReは、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、CyおよびCyC110アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されるか;またはRdおよびReは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含む5員~7員の複素環式環を形成し;RfおよびRgは、水素、C110アルキル、CyおよびCy-C110アルキルから独立して選択されるか;またはRfおよびRgは、それらが結合している炭素と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を含む5員~7員の環を形成し;Rhは、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、シアノ、アリール、アリールC110アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC110アルキルまたは-SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Raから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは各々、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;Riは、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニルおよびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールは各々、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され;Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;Xは、-COORd、-POORdORe、-PORdORe、-SOmORd、-CONRdRh、および-5-テトラゾリルからなる群より選択され;mは、1~2の整数であり;nは、1~10の整数である;ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を投与する工程を含む。そしてさらにここで、式VIaおよび/またはVIbの化合物は、約15μM以下のIC50によって表されるような、VLA-4に対する結合親和性を有する。好ましくは、上記の方法において、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと一緒に連結して、ヘテロアリール環に2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成する。必要に応じて、このヘテロアリール環は、酸素または硫黄のような他のヘテロ原子を含み得る。より好ましくは、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合される炭素原子およびWと一緒に連結して、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環;より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環は、必要に応じて、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で置換される。好ましくは、上記の方法では、Xは-COORdである。好ましくは、R24は-CH2-Ar2-Ar1であり、そしてR25は水素である。好ましい実施形態において、上記の方法は、以下の式VIIa、VIIc、VIId、VIIeまたはVIIfの化合物を使用し:ここで、R23、R24、R25、およびXは、本明細書中に規定された通りであり;R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そしてR7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;bは1または2である。ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩を使用する。好ましくは、上記の方法で使用される化合物は、式VIId、VIIeまたはVIIfの式から選択される。本発明の化合物および薬学的組成物は、VLA-4媒介性疾患状態または白血球leucocyte癒着を処置するために有用である。このような疾患状態としては、例として、以下が挙げられる:喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、AIDS痴呆、糖尿病急性若年性発症糖尿病を含む、炎症性腸疾患潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移殖、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳の損傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および急性白血球媒介性肺傷害例えば、成人性呼吸窮迫症候群を生じるもの。他の疾患状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:炎症状態例えば、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、脈管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、鬱血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増多症候群、チャーグ-ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺臓炎、活動性慢性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、および甲状腺炎。好ましい実施形態において、VLA-4により媒介される疾患状態は、炎症性疾患である。本発明はまた、VLA-4により媒介される疾患または白血球癒着を処置するために有用な新規な化合物にも関する。従って、その組成物の局面のうちの1つにおいて、本発明は、以下の式IaおよびIbの化合物に関し:ここで、式Iaにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合する炭素原子およびWと一緒になって結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、このアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基において少なくとも5つの原子を有し、そしてヘテロアリールおよび複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてこのヘテロアリールまたは複素環式基は、単環式であり;式Ibにおいて、R1およびR2は、これらがそれぞれ結合している炭素原子およびW’と一緒になって結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、このシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基においては少なくとも5つの原子を有し、そして複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてこの複素環式基は、単環式であり;そしてさらに、式IaまたはIbのこのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、置換し得る任意の環原子上で、以下からなる群より選択される1~3個の置換基で必要応じて置換され:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオヘテロ環式、置換チオヘテロ環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRR各Rは独立して、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式Rは水素またはアルキルである、-N[SO2-R’]2および-N[SO2-NR’]2各R’は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択される;R3は、-CH2x-Ar-R9であり、ここでArは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり;R9は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群より選択され、xは0~4の整数であり;R3は、水素、イソプロピル、-CH2Zからなる群より選択され、ここでZは、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式であり;Qは、-O-、-S-、-SO-、-SO2、および-NR4-からなる群より選択され;R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるか、あるいは必要に応じてR4およびR1またはR4およびR2が、それらが結合する原子と一緒になって結合して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基を形成し;Wは、窒素および炭素からなる群より選択され;そしてW’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、SO、およびSO2からなる群より選択され;Xは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、および-NRRからなる群より選択され、ここで各Rは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より独立して選択され;そして式IaおよびIbの化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩に関し;そしてさらに、式Iaおよび/またはIbの化合物は、約15μM以下のIC50で表されるようなVLA-4に対する結合親和性を有する。より好ましくは、R3は、以下の式:の群であり、ここでR9およびxは、本明細書中に規定される通りである。好ましくは、R9は、このフェニル環のパラ位にあり;そしてxは、1~4の整数であり、より好ましくはxは1である。好ましくは、R3は、水素である。好ましい実施形態において、R9は、-O-Z-NR11R11および-O-R12からなる群から選択され、ここで、R11およびR11は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式からなる群から独立して選択され、そしてここで、R11およびR11は、結合して複素環または置換複素環を形成し、R12は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、そしてZは、-CO-および-SO2-からなる群から選択される。より好ましくは、R9が-OCONR11R11であり、ここで、R11およびR11が本明細書中で定義した通りである。好ましくは、上記化合物において、Zが-CO-であり、そして、Qが好ましくは、-NR4-である。好ましい実施形態において、本発明は、式IIa、IIbの化合物に関し、:ここでXは、本明細書中に定義される通りであり;R3が、-CH2x-Ar-R9であり、ここで、Arが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、R9が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され;xが0~4の整数であり;R3が、水素、イソプロピル、-CH2Zからなる群から選択され、ここで、Zが、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシ置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシヘテロアリール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式であり;環Aおよび環Bは、独立してヘテロアリール環に2個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し;R5が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され;R6が、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群から選択され、ここでR10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか;あるいは、必要に応じて、R4および環A、R4およびR5、R4およびR6、またはR5およびR6のうちの1組が、それらが結合する原子と一緒になって、結合されて、複素環式環または置換複素環式環を形成し;ならびにそれらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であり;但し、環Bは、6-アミノまたは置換アミノピリミジン-4-イル基を形成しない。R3は、好ましくは水素である。好ましくは、xは1~4の整数であり、より好ましくは、xは1である。好ましくは、環Aは、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環を形成し;より好ましくは、ピリミジンまたはピラジン環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換される。好ましくは、環Bは、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジン環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換される。別の好ましい実施形態において、本発明は、以下の式IIIa、IIIc、IIId、IIIeまたはIIIfの化合物に関し:ここでXは、本明細書中に定義された通りであり;R3が、-CH2x-Ar-R9であり、ここで、Arが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり、R9が、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され;xが0~4の整数であり;R3が、水素、イソプロピル、-CH2Zからなる群から選択され、ここで、Zが、水素、ヒドロキシ、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシシクロアルキル、カルボキシ置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシヘテロアリール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換複素環式、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式からなる群より選択され;R4は、水素またはアルキルからなる群から選択されるか、必要に応じて、R4とR5、R4とR6、R5とR6、R5とR8またはR6とR8の一組であり、それらが結合する原子と一緒に連結され、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール基を形成し、必要に応じて、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のさらなるヘテロ環原子を含み;R4は、水素およびアルキルからなる群より選択され;R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;bは、1または2であり;およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩に関する。上記の化合物において、R3は、好ましくは水素である。好ましくは、xは1~4の整数であり;より好ましくは、xは1である。好ましくは、この化合物は、式IIId、IIIeまたはIIIfより選択される。その組成物の別の局面では、本発明は、式IVaの化合物に関する:ここで、R1およびR2は、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、ヘテロアリール環において2個の窒素原子を有するヘテロアリール環を形成し;そしてさらにここで、このヘテロアリール環は、必要に応じて、置換し得る任意の環原子において、以下からなる群から選択される1~3個の置換基で置換される:アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで、各Rは、独立して、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここで、Rは、水素またはアルキルである、-N[SO2-R’]2および-N[SO2-NR’]2ここで、各R’は、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式からなる群から選択される;R13は、水素、C110アルキル、Cy、およびCy-C110アルキルからなる群から選択され、ここでアルキルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;そして、Cyは、必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;R14は、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、Cy、Cy-C110アルキル、Cy-C210アルケニル、およびCy-C210アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、フェニルおよびRxから選択される1~4個の置換基で置換され、そしてCyは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1~4個の置換基で置換されるか;または、R13、R14およびそれらが結合する原子は、一緒になって、N、OおよびSから選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含む単環式環もしくは二環式環を形成し;R15は、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリール、アリール-C110アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C110アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Rxから選択される1~4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて、Ryから独立して選択される1~4個の置換基で置換されるか;または、R14、R15およびそれらが結合する炭素は、N、OおよびSから選択される0~2個のヘテロ原子を含む3~7員環の単環式環もしくは二環式環を形成し;Raは、CyおよびRxから選択される基からなる群から選択され、ここでCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Rbは、Ra、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリールC110アルキル、ヘテロアリールC110アルキルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、必要に応じて、Rcから独立して選択される基で置換され;Rcは、ハロゲン、NO2、COORf、C14アルキル、C14アルコキシ、アリール、アリールC14アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、NRfRg、RfCORg、NRfCONRfRg、およびCNからなる群から選択され;RdおよびReは、独立して、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、CyおよびCyC110アルキルから選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、およびCyは、必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換されるか;または、RdおよびReは、それらが結合する原子と共に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含む5~7員環の複素環式環を形成し;RfおよびRgは、独立して、水素、C110アルキル、CyおよびCy-C110アルキルから選択され、ここでCyは、必要に応じて、C110アルキルで置換されるか;または、RfおよびRgは、それらが結合する炭素と共に、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を含む5~7員環の環を形成し;Rhは、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、シアノ、アリール、アリールC110アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC110アルキル、および-SO2Riからなる群から選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、必要に応じて、Raから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;そして、アリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Riは、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、およびアリールからなる群から選択され;ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Rxは、-ORd、-NO2、ハロゲン、-SOmRd、-SRd、-SO2ORd、-SOmNRdRe、-NRdRe、-OCRfRgnNRdRe、-CORd、-CO2Rd、-CO2CRfRgnCONRdRe、-OCORd、-CN、-CONRdRe、-NRdCORe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NRdCONRdRe、-CRdN-ORe、CF3、オキソ、NRdCONRdSO2Ri、NRdSOmRe、-OSO2ORd、および-OPOORd2からなる群から選択され;Ryは、Rx、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリールC110アルキル、ヘテロアリールC110アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rxから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;mは、1~2の整数であり;nは、1~10の整数であり;Wは、炭素および窒素からなる群から選択され;W’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、SO、およびSO2からなる群から選択され;X’は、-COORd、-POORdORe、-PORdORe、-SOmORd、-CONRdRh、および-5-テトラゾリルからなる群から選択され;ならびに、それらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび薬学的に受容可能な塩であって;さらにここで式Vaの化合物は、約15μM以下のIC50によって表されるような、VLA-4への結合親和性を有し;但し、R1およびR2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、2-アリールピリミジン-4-イル基を形成し、かつR14が水素である場合に、R15は、必要に応じて、ヒドロキシルで置換される1~6個の炭素原子のアルキルではなく;そして、R1およびR2が、それぞれそれらが結合する炭素原子およびWと共に連結されて、5-アリールピラジン-2-イル基を形成し、かつR14が水素である場合に、R15は、4-ヒドロキシベンジルではない。好ましくは、上記の化合物において、R1およびR2は連結されて、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換される。好ましくは、上記の化合物において、X’は、-COORdである。より好ましい実施形態では、本発明は、式Va、Vc、Vd、VeまたはVfの化合物に関する。ここで、R13、R14、R15およびX’は、上記で規定された通りである。R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環からなる群より選択され;bは、1または2であり;およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩に関する。より好ましくは、この化合物は、式Vd、VeまたはVfより選択される。なお別のその組成物の局面において、本発明は、式VIaおよび/またはVIb:の化合物に関し、ここで、式VIaにおいて、R1およびR2は、それぞれ結合される炭素原子およびWとともに結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を形成し、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基において少なくとも5つの原子を有し、かつヘテロアリールおよび複素環式基の場合には酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、ヘテロアリールまたは複素環式基は単環式であり;式VIbにおいて、R1およびR2は、それぞれ結合される炭素原子およびW’とともに結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基を形成し、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環式基において少なくとも5つの原子を有し、かつ複素環式基の場合には、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を必要に応じて含むかまたはさらに含み、そしてここで、複素環式基は単環式であり;そしてさらにここで、式VIaまたはVIbの上記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環式基は、必要に応じて、置換可能な任意の環原子上で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで各Rは、水素もしくはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式でありここでRは、水素もしくはアルキルである、-N[SO2-R’]2および-N[SO2-NR’]2でありここで各R’は、独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式からなる群より選択されるからなる群より選択される1~3個の置換基と置換され;R23は、水素、Raから独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換されたC110アルキル、およびRbから独立して選択された1~4個の置換基で必要に応じて置換されたCyからなる群より選択され;R24は、Ar1-Ar2-C110アルキル、Ar1-Ar2-C210アルケニル、Ar1-Ar2-C210アルキニルからなる群より選択され、ここでAr1およびAr2は独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;アルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Raから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;R25は、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリール、アリールC110アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールC110アルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニルは必要に応じて、Raから選択される1~4個の置換基で置換され、そしてアリールおよびヘテロアリールは必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Raは、Cy、-ORd、-NO2、ハロゲン、-SOmRd、-SRd、-SO2ORd、-SOmNRdRe、-NRdRe、-OCRfRgnNRdRe、-CORd、-CO2Rd、-CO2CRfRgnCONRdRe、-OCORd、-CN,-CONRdRe、-NRdCORe、-OCONRdRe、-NRdCOORe、-NrdCONRdRe、-CRdN-ORe、CF3、および-OCF3からなる群より選択され;ここでCyは必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Rbは、Ra、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、アリールC110アルキル、ヘテロアリールC110アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールは必要に応じて、Rcから独立して選択される基で置換され;Rcは、ハロゲン、アミノ、カルボキシ、C14アルキル、C14アルコキシ、アリール、アリールC14アルキル、ヒドロキシ、CF3、およびアリールオキシからなる群より選択され;RdおよびReは独立して、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、CyおよびCyC110アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびCyは必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の基で置換され;またはRdおよびReは、連結される原子とともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0~2個のさらなるヘテロ原子を含む5~7員の複素環式環を形成し;RfおよびRgは独立して、水素、C110アルキル、CyおよびCy-C110アルキルから選択され;またはRfおよびRgは、連結される炭素とともに、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を含む5~7員の環を形成し;Rhは、水素、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、シアノ、アリール、アリールC110アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC110アルキル、もしくは-SO2Riからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは必要に応じて、Raから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;そしてアリールおよびヘテロアリールは、各々必要に応じて、Rbから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Riは、C110アルキル、C210アルケニル、C210アルキニル、およびアリールからなる群より選択され;ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリールは、各々必要に応じて、Rcから独立して選択される1~4個の置換基で置換され;Cyは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり;Xは、-COORd、-POORdORe、-PORdORe、-SOmORd、-CONRdRh、および-5-テトラゾリルからなる群より選択され;mは、1~2の整数であり;nは、1~10の整数であり;ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩に関する。そしてさらに、式VIaおよび/またはVIbの化合物は、約15μM以下のIC50によって表されるようなVLA-4ヘの結合親和性を有する。好ましくは、上記の化合物において、R1およびR2は連結されて、ヘテロアリール環に2個の窒素原子を有するヘテロアリール、または置換へテロアリール基を形成する。より好ましくは、R1およびR2は連結されてピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;より好ましくは、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環を形成し;ここで、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール環は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式およびハロゲンからなる群より選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換される。好ましくは、Xは、-COORdである。上記の化合物において、R24は、好ましくは、-CH2-Ar2-Ar1であり、R25は、好ましくは水素である。好ましい実施形態において、本発明は、以下の式VIIa、VIIc、VIId、VIIeまたはVIIfの化合物に関し:ここで、R23、R24、R25、およびXは、本明細書中に規定された通りであり;R5は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;R6は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび-SO2R10からなる群より選択され、ここで、R10は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そしてR7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;R16およびR17は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR18は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;R20は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群より選択され;R21は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され;bは1または2である。ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩に関する。好ましくは、この化合物は、式VIId、VIIeまたはVIIfより選択される。本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療的有効量の上記に定義される化合物を含む薬学的組成物を提供する。上記化合物において、Xが-OHまたはその薬学的な塩以外である場合、Xは好ましくは、インビボで、Xが-OHまたはその塩である化合物に変換例えば、加水分解、代謝などする置換基である。従って、適切なX基は、加水分解するか、またはそうでなければインビボでヒドロキシル基またはその塩に変換する、任意の分野の承認された薬学的に受容可能な基であり、これには例として、エステルXは、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アルケンオキシ、置換アルケンオキシ、シクロアルケンオキシ、置換シクロアルケンオキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、置換ヘテロシクロオキシなどであるが挙げられる。他に定義されない限り、上記化合物中のR3およびR15は、好ましくは、以下の基で置換することによって生じる、全ての可能な異性体から選択される:4-メチルベンジル、4-ヒドロキシベンジル、4-メトキシベンジル、4-t-ブトキシベンジル、4-ベンジルオキシベンジル、4-[φ-CHCH3O-]ベンジル、4-[φ-CHCOOHO-]ベンジル、4-[BocNHCH2CONH-]ベンジル、4-クロロベンジル、4-[NH2CH2CONH-]ベンジル、4-カルボキシベンジル、4-[CbzNHCH2CH2NH-]ベンジル、3-ヒドロキシ-4-φ-OCONH-ベンジル、4-[HOOCCH2CH2CONH-]ベンジル、ベンジル、4-[2’-カルボキシルフェノキシ-]ベンジル、4-[φ-CONH-]ベンジル、3-カルボキシベンジル、4-ヨードベンジル、4-ヒドロキシ-3,5-ジヨードベンジル、4-ヒドロキシ-3-ヨードベンジル、4-[2’-カルボキシフェニル-]ベンジル、φ-CH2CH2-、4-ニトロベンジル、2-カルボキシベンジル、4-[ジベンジルアミノ]-ベンジル、4-[1’-シクロプロピルピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[-NHCOCH2NHBoc]ベンジル、4-カルボキシベンジル、4-ヒドロキシ-3-ニトロベンジル、4-[-NHCOCHCH3NHBoc]ベンジル、4-[-NHCOCHCH2φNHBoc]ベンジル、イソブチル、メチル、4-[CH3CONH-]ベンジル、-CH2-3-インドリル、n-ブチル、t-ブチル-OCOCH2-、t-ブチル-OCOCH2CH2-、H2NCOCH2-、H2NCOCH2CH2-、BocNH-CH24-、t-ブチル-OCO-CH22-、HOOCCH2-、HOOCCH22-、H2NCH24-、イソプロピル、1-ナフチル-CH2-、2-ナフチル-CH2-、2-チオフェニル-CH2-、φ-CH2-OCONH-CH24-、シクロヘキシル-CH2-、ベンジルオキシ-CH2-、HOCH2-、5-3-N-ベンジルイミダゾリル-CH2-、2-ピリジル-CH2-、3-ピリジル-CH2-、4-ピリジル-CH2-、5-3-N-メチルイミダゾリル-CH2-、N-ベンジルピペリド-4-イル-CH2-、N-Boc-ピペリジン-4-イル-CH2-、N-フェニル-カルボニルピペリジン-4-イル-CH2-、H3CSCH2CH2-、1-N-ベンジルイミダゾール-4-イル-CH2-、イソ-プロピル-CONH-CH24-、イソ-ブチル-CONH-CH24-、フェニル-CONH-CH24-、ベンジル-CONH-CH24-、アリル-CONH-CH24-、4-3-N-メチルイミダゾリル-CH2-、4-イミダゾリル、4-[CH32NCH2CH2CH2-O-]ベンジル、4-[ベンジル2N]-ベンジル、4-アミノベンジル、アリルオキシ-CONHCH24-、アリルオキシ-CONHCH23-、アリルオキシ-CONHCH22-、NH2COCH2-、φ-CH=、2-ピリジル-CONH-CH24-、4-メチルピリド-3-イル-CONH-CH24-、3-メチルチエン-2-イル-CONH-CH24-、2-ピロリル-CONH-CH24-、2-フラニル-CONH-CH24-、4-メチルフェニル-SO2-NCH3CH2CONHCH24-、4-[シクロペンチルアセチレニル]-ベンジル、4-[NHCO-N-Boc-ピロリジン-2-イル]-ベンジル、1-N-メチルイミダゾール-4-イル-CH2-、1-N-メチルイミダゾール-5-イル-CH2-、イミダゾール-5-イル-CH2-、6-メチルピリド-3-イル-CONH-CH24-、4-[2’-カルボキシメチルフェニル]-ベンジル、4-[-NHCONHCH2CH2CH2-φ]-ベンジル、4-[-NHCONHCH2CH2-φ]-ベンジル、-CH2CONHCH24φ、4-[φCH24O-]-ベンジル、4-[-C≡C-φ-4’φ]-ベンジル、4-[-C≡C-CH2-O-SO2-4’-CH3-φ]-ベンジル、4-[-C≡C-CH2NHCONH2]-ベンジル、4-[-C≡C-CH2-O-4’-COOCH2CH3-φ]-ベンジル、4-[-C≡C-CHNH2-シクロヘキシル]-ベンジル、-CH24NHCOCH2-3-インドリル、-CH24NHCOCH2CH2-3-インドリル、-CH24NHCO-3-5-メトキシインドリル、-CH24NHCO-3-1-メチルインドリル、-CH24NHCO-4--SO2CH3-φ、-CH24NHCO-4-COCH3-フェニル、-CH24NHCO-4-フルオロフェニル、-CH24NHCOCH2O-4-フルオロフェニル、4-[-C≡C-2-ピリジル]ベンジル、4-[-C≡C-CH2-O-フェニル]ベンジル、4-[-C≡C-CH2OCH3]ベンジル、4-[-C≡C-3-ヒドロキシフェニル]ベンジル、4-[-C≡C-CH2-O-4’--COOC2H5フェニル]ベンジル、4-[-C≡C-CH2CHCOOCH32]ベンジル、4-[-C≡C-CH2NH-4,5-ジヒドロ-4-オキソ-5-フェニル-オキサゾール-2-イル、3-アミノベンジル、4-[-C≡C-CH2CHNHCOCH3COOH]-ベンジル、-CH2CONHCHCH3φ、-CH2CONHCH2-4-ジメチルアミノ-φ、-CH2CONHCH2-4-ニトロフェニル、-CH2CH2CONCH3CH2-φ、-CH2CH2CONHCH2CH2-N-メチル-2-ピロリル、-CH2CH2CONHCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CONHCH2CH2-3-インドリル、-CH2CONCH3CH2フェニル、-CH2CONHCH22-N-メチル-2-ピロリル、-CH2CONHCH2CH2CH2CH3、-CH2CONHCH2CH2-3-インドリル、-CH22CONHCHCH3φ、-CH22CONHCH2-4-ジメチルアミノフェニル、-CH22CONHCH2-4-ニトロフェニル、-CH2CONH-4-[-NHCOCH3-フェニル]、-CH2CONH-4-ピリジル、-CH2CONH-4-[ジメチルアミノフェニル]、-CH2CONH-3-メトキシフェニル、-CH2CH2CONH-4-クロロフェニル、-CH2CH2CONH-2-ピリジル、-CH2CH2CONH-4-メトキシフェニル、-CH2CH2CONH-3-ピリジル、4-[CH32NCH2CH2O-]ベンジル、-CH23NHCNHNH-SO2-4-メチルフェニル、4-[CH32NCH2CH2O-]ベンジル、-CH24NHCONHCH2CH3、-CH24NHCONH-フェニル、-CH24NHCONH-4-メトキシフェニル、4-[4’-ピリジル-CONH-]ベンジル、4-[3’-ピリジル-CONH-]ベンジル、4-[-NHCONH-3’-メチルフェニル]ベンジル、4-[-NHCOCH2NHCONH-3’-メチルフェニル]ベンジル、4-[-NHCO-2’,3’-ジヒドロインドール-2-イル]ベンジル、4-[-NHCO-2’,3’-ジヒドロ-N-Boc-インドール-2-イル]ベンジル、p-[-OCH2CH2-1’-4’-ピリミジニル-ピペラジニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2-1’-ピペリジニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2-1’-ピロリジニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2CH2-1’-ピペリジニル]ベンジル-、-CH2-3-1,2,4-トリアゾリル、4-[-OCH2CH2CH2-4-3’-クロロフェニル-ピペラジン-1-イル]ベンジル、4-[-OCH2CH2NφCH2CH3]ベンジル、4-[-OCH2-3’-N-Boc-ピペリジニル]ベンジル、4-[ジ-n-ペンチルアミノ]ベンジル、4-[n-ペンチルアミノ]ベンジル、4-[ジ-イソ-プロピルアミノ-CH2CH2O-]ベンジル、4-[-OCH2CH2-N-モルホリニル]ベンジル、4-[-O-3’-N-Boc-ピペリジニル]ベンジル、4-[-OCH2CHNHBocCH2シクロヘキシル]ベンジル、p-[-OCH2CH2-N-ピペリジニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2CH2-4-m-クロロフェニル-ピペラジン-1-イル]ベンジル、4-[-OCH2CH2-N-ホモピペリジニル]ベンジル、4-[-NHCO-3’-N-Boc-ピペリジニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2Nベンジル2]ベンジル、-CH2-2-チアゾリル、3-ヒドロキシベンジル、4-[OCH2CH2CH2NCH32]ベンジル、4-[-NHCSNHCH2CH2-N-モルホリノ]ベンジル、4-[-OCH2CH2NC2H52]ベンジル、4-[-OCH2CH2CH2NC2H52]ベンジル、4-[CH3CH24NH-]ベンジル、4-[N-n-ブチル,N-n-ペンチルアミノ-]ベンジル、4-[-NHCO-4’-ピペリジニル]ベンジル、4-[-NHCOCHNHBocCH24NHCbz]ベンジル、4-[-NHCO-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-N-Boc-イソキノリン-1’-イル]ベンジル、p-[-OCH2CH2CH2-1’-4’-メチル-ピペラジニル]ベンジル、-CH24NH-Boc、3-[-OCH2CH2CH2NCH32]ベンジル、4-[-OCH2CH2CH2NCH32]ベンジル、3-[-OCH2CH2-1’-ピロリジニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2CH2NCH3ベンジル]ベンジル、4-[-NHCSNHCH2CH2CH2-N-モルホリノ]ベンジル、4-[-OCH2CH2-N-モルホリノ]ベンジル、4-[-NHCH2-4’-クロロフェニル]ベンジル、4-[-NHCONH-4’-シアノフェニル]ベンジル、4-[-OCH2COOH]ベンジル、4-[-OCH2COO-t-ブチル]ベンジル、4-[-NHCO-5’-フルオロインドール-2-イル]ベンジル、4-[-NHCSNHCH22-1-ピペリジニル]ベンジル、4-[-NSO2CH3CH23-NCH32]ベンジル、4-[-NHCOCH2CHCOOCH2φ-NHCbz]ベンジル、4-[-NHSO2CF3]ベンジル、3-[-O-N-メチルピペリジン-4’-イル]ベンジル、4-[-C=NHNH2]ベンジル、4-[NHSO2-CH2Cl]ベンジル、4-[-NHCO-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロイソキノリン-2’-イル]ベンジル、4-[-NHCSNHCH23-N-モルホリノ]ベンジル、4-[-NHCOCHCH2CH2CH2CH2NH2NHBoc]ベンジル、4-[-CONH2]ベンジル、4-[-NHCONH-3’-メトキシフェニル]ベンジル、4-[-OCH2CH2-インドール-3’-イル]ベンジル、4-[-OCH2CONH-ベンジル]ベンジル、4-[-OCH2COO-ベンジル]ベンジル、4-[-OCH2COOH]ベンジル、4-[-OCH2-2’-4’,5’-ジヒドロイミダゾリル]ベンジル、-CH2CONHCH2-4-ジメチルアミノフェニル、-CH2CONHCH2-4-ジメチルアミノフェニル、4-[-NHCO-L-2’-ピロリジニル-N-SO2-4’-メチルフェニル]ベンジル、4-[-NHCONHCH2CH2CH3]ベンジル、4-[アミノベンジル]ベンジル、4-[-OCH2CH2-1-4-ヒドロキシ-4-3-メトキシピロール-2-イル-ピペラジニル]ベンジル、4-[-O-N-メチルピペリジン-4’-イル]ベンジル、3-メトキシベンジル、4-[-NHCO-ピペリジン-3’-イル]ベンジル、4-[-NHCO-ピリジン-2’-イル]ベンジル、4-[-NHCH2-4’-クロロフェニル]ベンジル、4-[-NHCO-N-4’-CH3-φ-SO2-L-ピロリジン-2’-イル]ベンジル、4-[-NHCONHCH2CH2-φ]ベンジル、4-[-OCH2CONH2]ベンジル、4-[-OCH2CONH-t-ブチル]ベンジル、4-[-OCH2CH2-1-4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジニル]ベンジル、4-[-NHSO2-CH=CH2]ベンジル、4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]ベンジル、-CH2CONHCH2CH2NCH32、4-[1’-Cbz-ピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[1’-Boc-ピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[2’-ブロモフェニルCONH-]ベンジル、4-[-NHCO-ピリジン-4’-イル]ベンジル、4-[4’-CH32NCOO-フェニル-CONH-]ベンジル、4-[-NHCO-1’-メチルピペリジン-4’-イル-]ベンジル、4-ジメチルアミノベンジル、4-[-NHCO-1’-N-Boc-ピペリジン-2’-イル]ベンジル、3-[-NHCO-ピリジン-4’-イル]ベンジル、4-[tert-ブチル-OOCCH2-O-ベンジル-NH-]ベンジル、[BocNHCH2CONH-]ブチル、4-ベンジルベンジル、2-ヒドロキシエチル、4-[Et2NCH2CH2CH2NHCSNH-]ベンジル、4-[1’-Boc-4’-ヒドロキシピロリジン-2’-イルCONH-]ベンジル、4-[φCH2CH2CH2NHCSNH-]ベンジル、4-[ペルヒドロインドリン-2’-イルCONH-]ベンジル、2-[4-ヒドロキシ-4-3-メトキシチエン-2-イルピペリジン-1-イル]エチル、4-[1’-Boc-ペルヒドロインドリン-2’-イル-CONH-]ベンジル、4-[N-3-メチルブチル-N-トリフルオロメタンスルホニルアミノ]ベンジル、4-[N-ビニルスルホニルアミノ]ベンジル、4-[2-2-アザビシクロ[3.2.2]オクタン-2-イルエチル-O-]ベンジル、4-[4’-ヒドロキシピロリジン-2’-イルCONH-]ベンジル、4-φNHCSNHベンジル、4-EtNHCSNHベンジル4-φCH2NHCSNHベンジル、3-[1’-Boc-ピペリジン-2’-イルCONH-]ベンジル3-[ピペリジン-2’-イル-CONH-]ベンジル、4-[3’-Boc-トリアゾリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-ピリジン-3’-イル-NHCSNHベンジル、4-CH3-NHCSNHベンジル、4-H2NCH2CH2CH2CONHベンジル、4-BocHNCH2CH2CH2CONHベンジル、4-ピリジン-4’-イル-CH2NHベンジル、4-[N,N-ジ4-N,N,-ジメチルアミノベンジルアミノ]ベンジル、4-[1-Cbz-ピペリジン-4-イルCONH-]ブチル、4-[φCH2OCH2BocHNCHCONH]ベンジル、4-[ピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[ピロリジン-2’-イルCONH-]ベンジル、4-ピリジン-3’-イル-CONHブチル、4-ピリジン-4’-イル-CONHブチル、4-ピリジン-3’-イル-CONHベンジル、4-[CH3NHCH2CH2CH2CONH-]ベンジル、4-[CH3NBocCH2CH2CH2CONH-]ベンジル、4-アミノメチルベンジル、4-[φCH2OCH2H2NCHCONH]ベンジル、4-[1’,4’-ジBocピペラジン-2’-イル-CONH-]ベンジル、4-[ピペラジン-2’-イル-CONH-]ベンジル、4-[N-トルエンスルホニルピロリジン-2’-イルCONH-]ブチル、4-[-NHCO-4’-ピペリジニル]ブチル、4-[-NHCO-1’-N-Boc-ピペリジン-2’-イル]ベンジル、4-[-NHCO-ピペリジン-2’-イル]ベンジル、4-[1’-N-Boc-2’,3’-ジヒドロインドリン-2’-イル-CONH]ベンジル、4-ピリジン-3’-イル-CH2NHベンジル、4-[ピペリジン-1’-イルCOCH2-O-]ベンジル、4-[CH32CH2NCOCH2-O-]ベンジル、4-[HOOCCbz-NHCHCH2CH2-CONH-]ベンジル、4-[φCH2OOCCbz-NHCHCH2CH2-CONH-]ベンジル、4-[-NHCO-2’-メトキシフェニル]ベンジル、4-[ピラジン-2’-イルCONH-]ベンジル、4-[HOOCNH2CHCH2CH2-CONH-]ベンジル、4-2’-ホルミル-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロイソキノリン-3’-イル-CH2NH-ベンジル、N-Cbz-NHCH2-、4-[4’-メチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[CH3N-BocNCH2CONH-]ベンジル、4-[-NHCO-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロ-N-Boc-イソキノリン-3’-イル]ベンジル、4-[CH3NHCH2CONH-]ベンジル、CH32NCOCH2-、4-N-メチルアセトアミドベンジル、4-1’,2’,3’,4’-テトラヒドロイソキノリン-3’-イル-CH2NH-ベンジル、4-[CH32NHCH2CONH-]ベンジル、1-トルエンスルホニルイミダゾール-4-イルメチル、4-[1’-Boc-ピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル4-トリフルオロメチルベンジル、4-[2’-ブロモフェニルCONH-]ベンジル、4-[CH32NCONH-]ベンジル、4-[CH3OCONH-]ベンジル、4-[CH32NCOO-]ベンジル、4-[CH32NCONCH3-]ベンジル、4-[CH3OCONCH3-]ベンジル、4-N-メチルトリフルオロアセトアミドベンジル、4-[1’-メトキシカルボニルピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[4’-フェニルピペリジン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[4’-フェニル-1’-Boc-ピペリジン-4’-イル-CONH-]ベンジル、4-[ピペリジン-4’-イルCOO-]ベンジル、4-[1’-メチルピペリジン-4’-イル-O-]ベンジル、4-[1’-メチルピペリジン-4’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-メチルピペラジン-1’-イルCONH-]ベンジル、3-[CH32NCOO-]ベンジル、4-[4’-フェニル-1’-Boc-ピペリジン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-N-トルエンスルホニルアミノベンジル、4-[CH33CCONH-]ベンジル、4-[モルホリン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[CH3CH22NCONH-]ベンジル、4-[-CONH-4’-ピペリジニル]ベンジル、4-[2’-トリフルオロメチルフェニルCONH-]ベンジル、4-[2’-メチルフェニルCONH-]ベンジル、4-[CH32NSO2O-]ベンジル、4-[ピロリジン-2’-イルCONH-]ベンジル、4-[-NHCO-ピペリジン-1’-イル]ベンジル、4-[チオモルホリン-4’-イルCONH-]ベンジル、4-[チオモルホリン-4’-イルスルホン-CONH-]ベンジル、4-[モルホリン-4’-イルCOO-]ベンジル、3-ニトロ-4-CH3OCOCH2O-ベンジル、2-ベンゾオキサゾリノン-6-イルメチル-、2H-1,4-ベンゾオキサジン-34H-オン-7-イルメチル-、4-[CH32NSO2NH-]ベンジル、4-[CH32NSO2NCH3-]ベンジル、4-[チオモルホリン-4’-イルCOO-]ベンジル、4-[チオモルホリン-4’-イルスルホン-COO-]ベンジル、4-[ピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[ピロリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[4’-メチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、4-[2’-メチルピロリジン-1’-イル-、ピリジン-4-イルメチル-、4-[ピペラジン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-[1’-Boc-ピペラジン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-[4’-アセチルピペラジン-1’-イルCOO-]ベンジル、p-[4’-メタンスルホニルピペラジン-1’-イルベンジル、3-ニトロ-4-[モルホリン-4’-イル-COO-]ベンジル、4-{[CH32NCS]2N-}ベンジル、N-Boc-2-アミノエチル-、4-[1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル-COO-]ベンジル、4-[CH32NSO2-]ベンジル、4-イミダゾリド-2’-オン-1’-イルベンジル、4-[ピペリジン-1’-イルCOO-]ベンジル、1-N-ベンジル-イミダゾール-4-イル-CH2-、3,4-ジオキシエチレンベンジルすなわち、3,4-エチレンジオキシベンジル、3,4-ジオキシメチレンベンジルすなわち、3,4-メチレンジオキシベンジル、4-[-NSO2CH3CH2CH2CH2NCH32]ベンジル、4-3’-ホルミルイミダゾリド-2’-オン-1’-イルベンジル、4-[NHCOCHCH2CH2CH2CH2NH2NHBoc]ベンジル、[2’-[4-ヒドロキシ-4-3’’’-メトキシチエン-2’’’-イルピペリジン-2-イル]エトキシ]ベンジル、およびp-[CH32NCH2CH2NCH3COO-]ベンジル。好ましくは、上記化合物におけるR5は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環式、置換複素環式、ヘテロアリールおよび置換へテロアリール、からなる群より選択される。さらにより好ましくは、R5は、4-メチルフェニル、メチル、ベンジル、n-ブチル、n-ヘキシル、4-クロロフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-メトキシフェニル、フェニル、2,4,6-トリメチルフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、2-カルボキシフェニル、3,5-ジクロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメチルフェニル、4-CH3CONH-フェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、4-シアノフェニル、イソプロピル、3,5-ジ-トリフルオロメチルフェニル、4-t-ブチルフェニル、4-t-ブトキシフェニル、4-ニトロフェニル、2-チエニル、1-N-メチル-3-メチル-5-クロロピラゾール-4-イル、フェネチル、1-N-メチルイミダゾール-4-イル、4-ブロモフェニル、4-アミジノフェニル、4-メチルアミジノフェニル、4-[CH3SC=NH]フェニル、5-クロロ-2-チエニル、2,5-ジクロロ-4-チエニル、1-N-メチル-4-ピラリル、2-チアゾリル、5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル、4-[H2NCS]フェニル、4-アミノフェニル、4-フロオロフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、4-3’-ジメチルアミノ-n-プロポキシ-フェニルおよび1-メチルピラゾール-4-イルからなる群より選択される。好ましくは、上記化合物におけるR13は、水素またはC16アルキルより選択され;より好ましくは、水素またはC13アルキルより選択され;そしてさらに好ましくは、水素またはメチルである。好ましい実施形態において、上記化合物におけるR14は、好ましくは水素であり、そしてR15は、好ましくはC110アルキルまたはCy-C110アルキルであり、ここでアルキルは、フェニルおよびRxより選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され、そしてCyは、RyまたはR14より独立して選択される1~4個の置換基で必要に応じて置換され、R15は、それが結合される炭素と一緒に、3~7員環の単環式環または二環式環を形成する。R15の目的のために、Cyは、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルである。好ましい実施形態において、R15は、フェニル-C13アルキルであり、ここでフェニルは、Ryより選択される1または2個の基で必要に応じて置換される。R14およびR15さらに好ましい実施形態は、国際特許出願公開番号WO98/53814この出願は、その全体において本明細書中に参考として援用されるに開示される。上記化合物の好ましい実施形態において、R16は、置換アミノであり;R17および/またはR20は、水素であり;そしてR18および/またはR21は、アルキル、置換アルキル、アリールまたは置換アリールである。好ましい実施形態において、上記化合物におけるR23は、水素である。好ましくは、上記化合物におけるR24は、Ar1-Ar2-C110アルキルであり、ここで、Ar1およびAr2はRbより独立して選択される1~4個の基より必要に応じて置換され、そしてR25は、水素である。より好ましくは、R24は、Ar1-Ar2-C13アルキルであり、ここで、Ar1およびAr2はRbより独立して選択される1~4個の基より必要に応じて置換され;さらにより好ましくは、R24は、CH2-Ar2-Ar1アルキルであり、そしてR25は、水素である。さらに好ましい実施形態は、国際特許出願公開番号WO98/53814この出願は、その全体において本明細書中に参考として援用されるに開示される。好ましくは、R3およびR3、またはR14およびR15、またはR24およびR25は、L-アミノ酸または他の類似の設定された出発物質に由来する。あるいは、ラセミ混合物が使用され得る。好ましくは、上記化合物におけるxは、1~4の整数である。本発明はまた、生物学的サンプル中のVLA-4を結合するための方法を提供し、この方法は、生物学的サンプルと本発明の化合物とを、この化合物がVLA-4に結合する条件下で接触させる工程を包含する。薬学的組成物は、VLA-4媒介性疾患状態または白血球癒着を処置するために使用され得る。このような疾患状態としては、例として、喘息、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、AIDS痴呆、糖尿病急性若年性発症糖尿病を含む、炎症性腸疾患潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移殖、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳外傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血および急性白血病媒介性肺傷害例えば、成人呼吸促進症候群において生じるものが挙げられる。他の疾患状態としては、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、脈管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏症症候群、アレルギー、好酸球増多症候群、チャーグ-ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、活動性慢性肝炎chronicactivehepatitis、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、および甲状腺炎のような炎症状態が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の好ましいな化合物は、以下の表に示される:表I表II表III表IV従って、本発明はまた、以下の化合物の各々、およびこれらの薬学的に受容可能な塩に関する:N-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-[5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-[5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-[5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-[5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-[5-N,N-ジ-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-[5-[N-1-N’-メチルピラゾール-4-イルスルホニル-N-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-[5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-[5-N-メチル-N-3-ピリジルスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-5-N-メチル-N-1-ブチルピラゾール-4-イルスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2,4-ジメトキシピリミジン-5-イルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2,6-ジフルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-ヒドロキシメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-1-メチルピペリジン-4-イルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2,4-6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-イソプロピルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-ブチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-エチル-N-プロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N,N-ジエチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-エチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-ベンジルオキシピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニン、N-5-ベンジルオキシピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-フェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-3-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピラジン-2-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-5-ベンジルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-5-2-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-N,N-ジメチルカルバミルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-3-1-メチルピラゾールスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-6-フェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-6-2-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-6-2-ヒドロキシメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-シクロヘキシルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-2-フランメチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-4-クロロフェニルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-3-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-1-プロピルブチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロブチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-フェニルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-イソプロピル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-3-メチルブチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-2-トリル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-2-メチルプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-プロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N,N-ジメチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-フェニル-2,2-ジフルオロエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-フェニル-2,2-ジフルオロエチル-6-クロロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-プロピルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-メトキシフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-イソプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-3-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピラジン-2-イル-L-フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニンイソプロピルエステル、N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-エチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル、N-5-3-ニトロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-3-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N,N-ジメチルアミノ-5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニン、N-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-メトキシフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-メトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2,6-ジフルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジフルオロフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-ヒドロキシメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-シアノフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-4-トリフルオロメチルフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-ニトロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2,6-ジクロロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-4-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-3-ヒドロキシメチルフェニルフェニルアラニン、N-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノ-5-2,6-ジメトキシフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2,3-ジクロロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-エチルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-シアノフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-3-ピリジルフェニルアラニン、N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-シアノフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-1-メチルピペリジン-4-イルアミノ-5-2-シアノフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジフルオロフェニルフェニルアラニン、N-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-o-トリルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-4-クロロフェニルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-ヘキシルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-tert-ブチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-エチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-エチル-N-2-4-ピリジルエチル-ピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-ヘキシルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-tert-ブチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-N-エチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-N-メチル-N-2-4-ピリジルエチル-ピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-エチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメトキシカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシン、N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル、N-[4-2-3-メチルフェニルアミノカルボニルアミノエト-1-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン、N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニン、N-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-シクロヘキシル-N-メチル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-2-N-メチル-N-プロピル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン、N-3-クロロピラジン-2-イル-L-4-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルカルボニルアミノ]フェニルアラニンエチルエステル。発明の詳細な説明上記のように、本発明は、白血球接着、特にVLA-4により媒介される白血球接着を、阻害する化合物に関する。しかし、本発明をさらに詳細に記載する前に、以下の用語がまず規定される。定義本明細書中で使用される場合、アルキルとは、好ましくは1~10個の炭素原子、より好ましくは1~6個の炭素原子を有する、アルキル基をいう。この用語は、メチル、t-ブチル、n-ヘプチル、オクチルなどのような基によって例示される。置換アルキルとは、以下からなる群より選択される1~5個の置換基を有する、好ましくは1~10個の炭素原子のアルキル基をいう:アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシ置換アルキル、カルボキシ-シクロアルキル、カルボキシ置換シクロアルキル、カルボキシアリール、カルボキシ置換アリール、カルボキシへテロアリール、カルボキシ置換ヘテロアリール、カルボキシ複素環式、カルボキシ置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRRは水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式Rは、水素またはアルキルである、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ置換アルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置換アリールアミノ、モノへテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、モノ置換へテロアリールアミノおよびジ置換へテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環式アミノ、非対称ジ置換アミンアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有するおよび置換アルキル基従来のブロック基例えば、Boc、Cbz、ホルミルなどによりブロックされたアミノ基を有する、またはアルキル/置換アルキル基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式および-SO2NRRRは水素またはアルキルであるで置換されている。アルコキシとは、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、nーヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどを含む、基アルキル-O-をいう。置換アルコキシとは、基置換アルキル-O-をいう。アルケノキシとは、基アルケニル-O-をいう。置換アルケノキシとは、基置換アルケニル-O-をいう。アシルとは、基H-CO-、アルキル-CO-、置換アルキル-CO-、アルケニル-CO-、置換アルケニル-CO-、アルキニル-CO-、置換アルキニル-CO-、シクロアルキル-CO-、置換シクロアルキル-CO-、アリール-CO-、置換アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、置換へテロアリール-CO-、複素環式-CO-、および置換複素環式-CO-をいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中で規定されるとおりである。アシルアミノとは、基-CONRRをいい、ここで、各Rは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そして各Rは、窒素原子と一緒になって結合して、複素環式環または置換複素環式環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりである。チオカルボニルアミノとは、基-CSNRRをいい、ここで各Rは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式からなる群より独立して選択され、そして各Rは、窒素原子と一緒になって結合して、複素環式環または置換複素環式環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりである。アシルオキシとは、基、アルキル-COO-、置換アルキル-COO-、アルケニル-COO-、置換アルケニル-COO-、アルキニル-COO-、置換アルキニル-COO-、アリール-COO-、置換アリール-COO-、シクロアルキル-COO-、置換シクロアルキル-COO-、ヘテロアリール-COO-、置換へテロアリール-COO-、複素環式-COO-、および置換複素環式-COO-をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりである。オキシスルホニルとは、基、アルキル-SO2O-、置換アルキル-SO2O-、アルケニル-SO2O-、置換アルケニル-SO2O-、アルキニル-SO2O-、置換アルキニル-SO2O-、アリール-SO2O-、置換アリール-SO2O-、シクロアルキル-SO2O-、置換シクロアルキル-SO2O-、ヘテロアリール-SO2O-、置換へテロアリール-SO2O-、複素環式-SO2O-、および置換複素環式-SO2O-をいい、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中に規定されるとおりである。アルケニルとは、好ましくは2~10個の炭素原子、より好ましくは2~6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1箇所、好ましくは1~2箇所アルケニル不飽和を有する、アルケニル基をいう。置換アルケニルとは、以下からなる群より選択される1~5個の置換基を有するアルケニル基をいう:アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRRは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここで、Rはハロゲンまたはアルキルである、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ置換アルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置換アリールアミノ、モノへテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、モノ置換へテロアリールアミノおよびジ置換へテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環式アミノ、非対称ジ置換アミンアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する、および従来のブロック基例えば、Boc、Cbz、ホルミルなどによってブロックされたアミノ基を有する置換アルケニル基、またはアルケニル/置換アルケニル基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式および-SO2-NRRRは水素またはアルキルであるで置換されている。アルキニルとは、好ましくは2~10個の炭素原子、より好ましくは3~6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1箇所、好ましくは1~2箇所のアルキニル不飽和を有する、アルキニル基をいう。置換アルキニルとは、以下からなる群より選択される1~5個の置換基を有する、アルキニル基をいう:アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシへテロアリール、カルボキシル置換へテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換へテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換へテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRRは、水素またはアルキルである、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換へテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換へテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここで、Rはハロゲンまたはアルキルである、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ置換アルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、モノ置換アリールアミノおよびジ置換アリールアミノ、モノへテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、モノ置換へテロアリールアミノおよびジ置換へテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、モノ置換複素環式アミノおよびジ置換複素環式アミノ、非対称ジ置換アミンアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環式および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する、および従来のブロック基例えば、Boc、Cbz、ホルミルなどによりブロックされたアミノ基を有する置換アルキニル基、またはアルケニル/置換アルケニル基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換へテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式および-SO2-NRRRは水素またはアルキルであるで置換されている。アミジノとは、基H2NC=NH-をいい、そして用語アルキルアミジノとは、1~3個のアルキル基を有する化合物例えば、アルキルHNC=NH-をいう。チオアミジノとは、基RSC=NH-をいい、ここでRは、水素またはアルキルである。アミノとは、基-NH2をいう。置換アミノとは、基-NRRをいい、ここで各R基は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式但し両方のR基が、水素でない場合からなる群より選択されるか;または、このR基は、複素環式環または置換複素環式環を形成するように窒素原子と共に結合され得る。アミノアシルとは、基-NRCOアルキル、-NRCO置換アルキル、-NRCOシクロアルキル、-NRCO置換シクロアルキル、-NRCOアルケニル、-NRCO置換アルケニル、-NRCOアルキニル、-NRCO置換アルキニル、-NRCOアリール、-NRCO置換アリール、-NRCOヘテロアリール、-NRCO置換ヘテロアリール、-NRCO複素環式、および-NRCO置換複素環式こここでRは、水素またはアルキルであるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。アミノスルホニルとは、基-NRSO2アルキル、-NRSO2置換アルキル、-NRSO2シクロアルキル、-NRSO2置換シクロアルキル、-NRSO2アルケニル、-NRSO2置換アルケニル、-NRSO2アルキニル、-NRSO2置換アルキニル、-NRSO2アリール、-NRSO2置換アリール、-NRSO2ヘテロアリール、-NRSO2置換ヘテロアリール、-NRSO2複素環式、および-NRSO2置換複素環式ここで、Rは水素またはアルキルであるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。アミノカルボニルオキシとは、基-NRCOO-アルキル、-NRCOO-置換アルキル、-NRCOO-アルケニル、-NRCOO-置換アルケニル、-NRCOO-アルキニル、-NRCOO-置換アルキニル、-NRCOO-シクロアルキル、-NRCOO-置換シクロアルキル、-NRCOO-アリール、-NRCOO-置換アリール、-NRCOO-ヘテロアリール、-NRCOO-置換ヘテロアリール、-NRCOO-複素環式、および-NRCOO-置換複素環式ここで、Rは、水素またはアルキルであるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。アミノスルホニルオキシとは、基-NRSO2O-アルキル、-NRSO2O-置換アルキル、-NRSO2O-アルケニル、-NRSO2O-置換アルケニル、-NRSO2O-アルキニル、-NRSO2O-置換アルキニル、-NRSO2O-シクロアルキル、-NRSO2O-置換シクロアルキル、-NRSO2O-アリール、-NRSO2O-置換アリール、-NRSO2O-ヘテロアリール、-NRSO2O-置換ヘテロアリール、-NRSO2O-複素環式、および-NRSO2O-置換複素環式ここで、Rは、水素またはアルキルであるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。オキシカルボニルアミノとは、基-OCONH2、-OCONRR、-OCONR-アルキル、-OCONR-置換アルキル、-OCONR-アルケニル、-OCONR-置換アルケニル、-OCONR-アルキニル、-OCONR-置換アルキニル、-OCONR-シクロアルキル、-OCONR-置換シクロアルキル、-OCONR-アリール、-OCONR-置換アリール、-OCONR-ヘテロアリール、-OCONR-置換ヘテロアリール、-OCONR-複素環式、および-OCONR-置換複素環式ここで、Rは、水素、アルキルであるか、または各Rは、複素環式環または置換複素環式環を形成するように、窒素原子と共に結合されるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。オキシチオカルボニルアミノとは、基-OCSNH2、-OCSNRR、-OCSNR-アルキル、-OCSNR-置換アルキル、-OCSNR-アルケニル、-OCSNR-置換アルケニル、-OCSNR-アルキニル、-OCSNR-置換アルキニル、-OCSNR-シクロアルキル、-OCSNR-置換シクロアルキル、-OCSNR-アリール、-OCSNR-置換アリール、-OCSNR-ヘテロアリール、-OCSNR-置換ヘテロアリール、-OCSNR-複素環式、および-OCSNR-置換複素環式ここで、Rは、水素、アルキルであるか、または各Rは、複素環式環または置換複素環式環を形成するように、窒素原子と共に結合されるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。オキシスルホニルアミノとは、基-OSO2NH2、-OSO2NRR、-OSO2NR-アルキル、-OSO2NR-置換アルキル、-OSO2NR-アルケニル、-OSO2NR-置換アルケニル、-OSO2NR-アルキニル、-OSO2NR-置換アルキニル、-OSO2NR-シクロアルキル、-OSO2NR-置換シクロアルキル、-OSO2NR-アリール、-OSO2NR-置換アリール、-OSO2NR-ヘテロアリール、-OSO2NR-置換ヘテロアリール、-OSO2NR-複素環式、および-OSO2NR-置換複素環式ここで、Rは、水素、アルキルであるか、または各Rは、複素環式環または置換複素環式環を形成するように、窒素原子と共に結合されるをいい、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式は、本明細書中に定義されている通りである。アミノカルボニルアミノとは、基-NRCONRR、-NRCONR-アルキル、-NRCONR-置換アルキル、-NRCONR-アルケニル、-NRCONR-置換アルケニル、-NRCONR-アルキニル、-NRCONR-置換アルキニル、-NRCONR-アリール、-NRCONR-置換アリール、-NRCONR-シクロアルキル、-NRCONR-置換シクロアルキル、-NRCONR-ヘテロアリール、ならびに-NRCONR-置換ヘテロアリール、-NRCONR-複素環式、および-NRCONR-置換複素環式をいう。ここで、各Rは、独立して、水素、アルキルであるか、または各Rは、窒素原子とともに結合されて複素環式環または置換複素環式環を形成し、そしてアミノ基の1つは、Boc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基でブロックされ、そしてここでアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式および置換複素環式基は、本明細書において規定されている通りである。アミノチオカルボニルアミノとは、-NRCSNRR基、-NRCSNR-アルキル基、-NRCSNR-置換アルキル基、-NRCSNR-アルケニル基、-NRCSNR-置換アルケニル基、-NRCSNR-アルキニル基、-NRCSNR置換アルキニル基、-NRCSNR-アリール基、-NRCSNR-置換アリール基、-NRCSNR-シクロアルキル基、-NRCSNR-置換シクロアルキル基、-NRCSNRヘテロアリール基、ならびに-NRCSNR-置換ヘテロアリール基、-NRCSNR-複素環式基、および-NRCSNR-置換複素環式基をいう。ここで、各Rは、独立して、水素、アルキルであるか、または各Rは、窒素原子とともに結合されて複素環式環または置換複素環式環を形成し、そしてアミノ基の1つは、Boc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基でブロックされ、そしてここでアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基および置換複素環式基は、本明細書において規定されている通りである。アミノスルホニルアミノとは、-NRSO2NRR基、-NRSO2NR-アルキル基、-NRSO2NR-置換アルキル基、-NRSO2NR-アルケニル基、-NRSO2NR-置換アルケニル基、-NRSO2NR-アルキニル基、-NRSO2NR-置換アルキニル基、-NRSO2NR-アリール基、-NRSO2NR-置換アリール基、-NRSO2NR-シクロアルキル基、-NRSO2NR-置換シクロアルキル基、-NRSO2NR-ヘテロアリール基、ならびに-NRSO2NR-置換ヘテロアリール基、-NRSO2NR-複素環式基、および-NRSO2NR-置換複素環式基であり、ここで各Rは、独立して、水素、アルキルであるか、または各Rは、窒素原子とともに結合されて複素環式環または置換複素環式環を形成し、そしてアミノ基の1つは、Boc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基でブロックされ、そしてここでアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基および置換複素環式基は、本明細書において規定されている通..りである。アリールまたはArとは、1つの環例えば、フェニルまたは複数の縮合した環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する6~14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。ここで縮合した環は、芳香族例えば、2-ベンズオキサゾリノン、2H-1,4-ベンズオキサジン-34H-オン-7イル、などであってもよいし、そうでなくてもよい。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。置換アリールとは、ヒドロキシ基、アシル基、アシルアミノ基、チオカルボニルアミノ基、アシルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、チオアミジノ基、アミノ基、アミノアシル基、アミノカルボニルオキシ基、アミノカルノニルアミノ基、アミノチオカルボニルアミノ基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、カルボキシル-置換アルキル基、カルボキシル-シクロアルキル基、カルボキシル-置換シクロアルキル基、カルボキシルアリール基、カルボキシル置換アリール基、カルボキシルヘテロアリール基、カルボキシル-置換ヘテロアリール基、カルボキシル複素環式基、カルボキシル-置換複素環式基、カルボキシルアミド基、シアノ基、チオール基、チオアルキル基、置換チオアルキル基、チオアリール基、置換チオアリール基、チオヘテロアリール基、置換チオヘテロアリール基、チオシクロアルキル基、置換チオシクロアルキル基、チオ複素環式基、置換チオ複素環式基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、グアニジノ基、グアニジノスルホン基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、オキシカルボニルアミノ基、オキシチオカルボニルアミノ基、-SO2-アルキル基、-SO2-置換アルキル基、-SO2-シクロアルキル基、-SO2-置換シクロアルキル基、-SO2-アルケニル基、-SO2-置換アルケニル基、-SO2-アリール基、-SO2-置換アリール基、-SO2-ヘテロアリール基、-SO2-置換ヘテロアリール基、-SO2-複素環式基、-SO2-置換複素環式基、-OSO2-アルキル基、-OSO2-置換アルキル基、-OSO2-アリール基、-OSO2-置換アリール基、-OSO2-ヘテロアリール基、-OSO2-置換ヘテロアリール基、-OSO2-複素環式基、-OSO2-置換複素環式基、-OSO2-NRR基ここで、Rは、水素またはアルキル、-NRSO2-アルキル基、-NRSO2-置換アルキル基、-NRSO2アリール基、-NRSO2-置換アリール基、-NRSO2-ヘテロアリール基基、-NRSO2-置換ヘテロアリール基、-NRSO2-複素環式基、-NRSO2-置換複素環式基、-NRSO2-NR-アルキル基、-NRSO2-NR-置換アルキル基、-NRSO2-NR-アリール基、-NRSO2-NR-置換アリール基、-NRSO2-NR-ヘテロアリール基、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール基、-NRSO2-NR-複素環式基、-NRSO2-NR-置換複素環式基ここでRは、水素またはアルキル、モノ-およびジ-アルキルアミノ、モノおよびジ-置換アルキルアミノ、モノおよびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-および-ジヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、非対称ジ-置換アミンアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式基および置換複素環式基から選択された異なる置換基を有するならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基によりブロックされるか、または-SO2NRRで置換される置換アリール上のアミノ基ここでRは、水素またはアルキルであるからなる群より選択される1~3の置換基で置換されたアリール基をいう。アリールオキシは、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどを含むアリール-O-基をいう。置換アリールオキシは、置換アリール-O-基をいう。アリールオキシアリールは、-アリール-O-アリール基をいう。置換アリールオキシアリールは、ヒドロキシ基、アシル基、アシルアミノ基、チオカルボニルアミノ基、アシルオキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、アミジノ基、アルキルアミジノ基、チオアミジノ基、アミノ基、アミノアシル基、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ基、アミノチオカルボニルアミノ基、アリール基、置換アリール基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシルアルキル基、カルボキシル-置換アルキル基、カルボキシル-シクロアルキル基、カルボキシル置換シクロアルキル基、カルボキシルアリール基、カルボキシル-置換アリール基、カルボキシルヘテロアリール基、カルボキシル-置換ヘテロアリール基、カルボキシル複素環式基、カルボキシル-置換複素環式基、カルボキシルアミド基、シアノ基、チオール基、チオアルキル基、置換チオアルキル基、チオアリール基、置換チオアリール基、チオヘテロアリール基、置換チオヘテロアリール基、チオシクロアルキル基、置換チオシクロアルキル基、チオ複素環式基、置換チオ複素環式基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、グアニジノ基、グアニジノスルホン基、ハロ基、ニトロ基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、複素環式基、置換複素環式基、シクロアルコキシ基、置換シクロアルコキシ基、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、置換ヘテロシクリルオキシ基、オキシカルボニルアミノ基、オキシチオカルボニルアミノ基、-SO2-アルキル基、-SO2-置換アルキル基、-SO2-シクロアルキル基、-SO2-置換シクロアルキル基、-SO2-アルケニル基、-SO2-置換アルケニル基、-SO2-アリール基、-SO2-置換アリール基、-SO2-ヘテロアリール基、-SO2-置換ヘテロアリール基、-SO2-複素環式基、-SO2-置換複素環式基、-OSO2-アルキル基、-OSO2-置換アルキル基、-OSO2-アリール基、-OSO2-置換アリール基、-OSO2-ヘテロアリール基、-OSO2-置換ヘテロアリール基、-OSO2-複素環式基、-OSO2-置換複素環式基、-OSO2-NRR基ここでRは、水素またはアルキル基、-NRSO2-アルキル基、-NRSO2-置換アルキル基、-NRSO2-アリール基、-NRSO2-置換アリール基、-NRSO2-ヘテロアリール基、-NRSO2-置換ヘテロアリール基、-NRSO2-複素環式基、-NRSO2-置換複素環式基、-NRSO2-NR-アルキル基、-NRSO2-NR-置換アルキル基、-NRSO2-NR-アリール基、-NRSO2-NR-置換アリール基、-NRSO2-NR-ヘテロアリール基、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール基、-NRSO2-NR-複素環式基、-NRSO2-NR-置換複素環式基ここでRは、水素またはアルキル基、モノおよびジ-アルキルアミノ基、モノ-およびジ-置換アルキルアミノ、モノ-およびジ-アリールアミノ、モノ-およびジ-置換アリールアミノ、モノ-およびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-およびジ-複素環式アミノ、モノ-およびジ-置換複素環式アミノ、非対称ジ-置換アミンアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式基および置換複素環式基から選択された異なる置換基を有するならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基によりブロックされるか、または-SO2NRRで置換される、置換アリール上のアミノ基ここでRは、水素またはアルキルであるからなる群より選択されるアリール環のいずれかまたは両方上の1~3の置換基で置換されたアリールオキシアリール基をいう。シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどを含む単環式環を有する3~8個の炭素原子の環状アルキル基をいう。多環のアルキル基例えば、アダマンタニルなどはこの定義から除外される。シクロアルケニルとは、1つまたは複数の不飽和但し、芳香族ではないの3~8の炭素原子の環状アルケニル基をいう。置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルとは、以下からなる群から選択される1個~5個の置換基を有する、好ましくは3個~8個の炭素原子のシクロアルキル基およびシクロアルケニル基をいう:オキソ=O、チオキソ=S、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル-置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで、Rは水素またはアルキル、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここで、Rは水素またはアルキル、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ置換アルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、一置換アリールアミノおよび二置換アリールアミノ、モノヘテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、一置換ヘテロアリールアミノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複素環式アミノ、以下:アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式から選択される異なる置換基を有する非対称性二置換アミン、ならび置換アルケニル基Boc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基によってブロックされているアミノ基、または-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式、および-SO2NRRここで、Rは水素またはアルキルで置換されている、アルキニル基/置換アルキニル基を有する。シクロアルコキシとは、-O-シクロアルキル基をいう。置換シクロアルコキシとは、-O-置換シクロアルキル基をいう。シクロアルケノキシとは、-O-シクロアルケニル基をいう。置換シクロアルケノキシとは、-O-置換シクロアルケニル基をいう。グアニジノとは、-NRC=NRNRR基、-NRC=NRNR-アルキル基、-NRC=NRNR-置換アルキル基、-NRC=NRNR-アルケニル基、-NRC=NRNR-置換アルケニル基、-NRC=NRNR-アルキニル基、-NRC=NRNR-置換アルキニル基、-NRC=NRNR-アリール基、-NRC=NRNR-置換アリール基、-NRC=NRNR-シクロアルキル基、-NRC=NRNR-ヘテロアリール基、-NRC=NRNR-置換ヘテロアリール基、-NRC=NRNR-複素環式基、および-NRC=NRNR-置換複素環式基ここで各Rは、独立して水素およびアルキルであり、ならびにアミノ基のうちの1つは、Boc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基によってブロックされており、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中で定義される通りであるをいう。グアニジノスルホンとは、-NRC=NRNRSO2-アルキル基、-NRC=NRNRSO2-置換アルキル基、-NRC=NRNRSO2-アルケニル基、-NRC=NRNRSO2-置換アルケニル基、-NRC=NRNRSO2-アルキニル基、-NRC=NRNRSO2-置換アルキニル基、-NRC=NRNRSO2-アリール基、-NRC=NRNRSO2-置換アリール基、-NRC=NRNRSO2-シクロアルキル基、-NRC=NRNRSO2-置換シクロアルキル基、-NRC=NRNRSO2-ヘテロアリール基、および-NRC=NRNRSO2-置換ヘテロアリール基、-NRC=NRNRSO2-複素環式、および-NRC=NRNRSO2-置換複素環式ここで、各Rは、独立して水素およびアルキルであり、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式は、本明細書中で定義される通りであるをいう。ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいい、そして好ましくはクロロまたはブロモのいずれかである。ヘテロアリールとは、環またはその酸化物内に2個~10個の炭素原子および1個~4個のヘテロ原子酸素、窒素、およびイオウから選択されるを有する芳香族炭素環式基をいう。このようなヘテロアリール基は、1個の環例えば、ピリジルまたはフリルあるいは複数の縮合環例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニルを有し得る。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されて、すなわち、ピリジンN-オキシドまたは1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾールなどを形成し得る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピローリル、インドリル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールおよび1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾリルが挙げられる。用語ヘテロアリール環に2つの窒素原子を有するヘテロアリールとは、ヘテロアリールにおいて2つ、および2つのみの窒素原子を有し、そしてヘテロアリール環において1または2つの他のヘテロ原子例えば、酸素または硫黄を必要に応じて含むヘテロアリール基をいう。置換ヘテロアリールとは、以下からなる群から選択される1個~3個の置換基で置換されたヘテロアリール基をいう:ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル-置換アルキル、カルボキシル-シクロアルキル、カルボキシル-置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル-置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル-置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル-置換複素環式、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環式、置換チオ複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、複素環式オキシ、置換複素環式オキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここで、Rは水素またはアルキル、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここで、Rは水素またはアルキル、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ置換アルキルアミノおよびジ置換アルキルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、一置換アリールアミノおよび二置換アリールアミノ、モノヘテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、一置換ヘテロアリールアミノおよび二置換ヘテロアリールアミノ、モノ複素環式アミノおよびジ複素環式アミノ、一置換複素環式アミノおよび二置換複素環式アミノ、以下から選択される異なる置換基を有する非対称性二置換アミン:アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式、ならびにBoc、Cbz、ホルミルなどのような従来のブロック基によって保護されたか、または-SO2NRRここで、Rは水素またはアルキルであるで置換された置換アリール上のアミノ基。ヘテロアリールオキシとは、-O-ヘテロアリール基をいい、そして置換ヘテロアリールオキシとは、-O-置換ヘテロアリール基をいう。複素環または複素環式とは、環内に1個~10個の炭素原子および1個~4個のヘテロ原子窒素、イオウ、または酸素から選択されるの単環または複数の縮合環を有する飽和基または不飽和基をいうここで、融合された環の系において、1つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。置換複素環式は、以下からなる群から選択される1個~3個の置換基で置換される、複素環式基をいう:オキソ=O、チオキソ=S、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環式、カルボキシル置換複素環式、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオ複素環式、置換チオ複素環式、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、置換複素環式、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アリール、-OSO2-置換アリール、-OSO2-ヘテロアリール、-OSO2-置換ヘテロアリール、-OSO2-複素環式、-OSO2-置換複素環式、-OSO2-NRRここでRは水素またはアルキル、-NRSO2-アルキル、-NRSO2-置換アルキル、-NRSO2-アリール、-NRSO2-置換アリール、-NRSO2-ヘテロアリール、-NRSO2-置換ヘテロアリール、-NRSO2-複素環式、-NRSO2-置換複素環式、-NRSO2-NR-アルキル、-NRSO2-NR-置換アルキル、-NRSO2-NR-アリール、-NRSO2-NR-置換アリール、-NRSO2-NR-ヘテロアリール、-NRSO2-NR-置換ヘテロアリール、-NRSO2-NR-複素環式、-NRSO2-NR-置換複素環式ここでRは、水素またはアリキル、モノ-アルキルアミノおよびジ-アルキルアミノ、モノ-置換アルキルアミノおよびジ-置換アルキルアミノ、モノ-アリールアミノおよびジ-アリールアミノ、モノ-置換アリールアミノおよびジ-置換アリールアミノ、モノ-ヘテロアリールアミノおよびジ-ヘテロアリールアミノ、モノ-置換ヘテロアリールアミノおよびジ-置換ヘテロアリールアミノ、モノ-複素環式アミノおよびジ-複素環式アミノ、モノ-置換複素環式アミノおよびジ-置換複素環式アミノ、以下から選択される異なる置換基を有する非対称ジ-置換アミン:アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式および置換複素環式、ならびに従来のブロック基例えば、Boc、Cbz、ホルミルなどによりブロックされるアミノ基を有する複素環式アルキニル基、および置換アルキニル基または-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-置換シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-置換アリール、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-置換ヘテロアリール、-SO2-複素環式、-SO2-置換複素環式および-SO2NRRここでRは水素またはアルキルで置換されたアルキニル/置換アルキニル基。複素環およびヘテロアリールの例には、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルオキシは、-O-複素環式基をいい、そして置換ヘテロシクリルオキシは、-O-置換複素環式基をいう。チオールは、-SH基をいう。チオアルキルは、-S-アルキル基をいう。置換チオアルキルは、-S-置換アルキル基をいう。チオシクロアルキルは、-S-シクロアルキル基をいう。置換チオシクロアルキルは、-S-置換シクロアルキル基をいう。チオアリールは、-S-アリール基をいい、そして置換チオアリールは、-S-置換アリール基をいう。チオヘテロアリールは、-S-ヘテロアリール基をいい、そして置換チオヘテロアリールは、-S-ヘテロアリール基をいう。チオ複素環式は、-S-複素環式基をいい、そして置換チオ複素環式は、-S-置換複素環式基をいう。薬学的に受容可能な塩は、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩をいい、この塩は、当該分野で周知の種々の有機および無機の対イオンから誘導され、そして例としての目的でのみナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む塩であり;そして、分子が塩基性官能基を含む場合は、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシレート、アセテート、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩である。化合物調製本発明の化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力などをどこに設定するかは判断され、他に規定されていない場合は、他のプロセス条件もまた使用され得る。最適反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒で変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適手順によって当業者により決定され得る。さらに、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基を所望でない反応から防ぐために必要であり得る。種々の官能基のための適切な保護基ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当該分野で公知である。例えば、多数の保護基がT.W.GreeneおよびG.M.Wuts、ProtectingGroupsinOrganicSynthsis、第二版、Wiley,NewYork,1991およびその中に引用される参考文献に記載される。さらに、本発明の化合物は、典型的に1つ以上のキラル中心を含む。従って、所望であれば、このような化合物は、純粋な立体異性体としてすなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として調製され得、または単離され得る。すべてのこのような立体異性体および富む混合物は、他に記載がない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体または富化された混合物は、例えば、当該分野で周知の光学活性な出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ体混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分離薬剤などを使用して分離され得る。好ましい合成方法では、本発明の化合物は、以下の式:のアミノ酸誘導体を、適切に官能基付加されたヘテロアリールまたは複素環式中間体とカップリングさせることにより調製され、ここで、R3およびR3’は本明細書中で規定され、P1は、カルボン酸保護基例えば、アルキル基、すなわち、メチル、エチルなどである。例えば、このようなカップリング反応は、ヘテロアリール中間体もしくは複素環式中間体の脱離基例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、トシルなどを、アミノ酸誘導体のアミノ基で置換することにより;またはカルボニル官能基化中間体を有するアミノ酸誘導体のアミノ基の還元的アルキル化により、実施され得る。このようなカップリング反応は、当該者に周知である。図解のために、式Iの代表的な化合物の合成を以下のスキーム1に示す。スキーム1スキーム1に示されるように、1,5-ニトロウラシル1AldrichChemicalCompany、Milwaukee,WisconsinUSAより市販されるを、Whittaker,J.Chem.Soc.1951、1565に記載される手順に従って、オキシ塩化リンおよびN,N-ジメチルアニリンで処理し、1,3-ジクロロ-4-ニトロピリミジン2を生じる。次いで、1,3-ジクロロ-4-ニトロピリミジン2を、1モル当量の式:H2N-CHR3COXここでR3およびXは、本明細書中に規定される通りであるか、またはXは、-OP1であり、ここでP1は、カルボン酸保護基であるのアミノ誘導体と、トリアルキルアミン例えば、ジイソプロピルエチルアミンDIEAの存在下で反応させる。代表的には、この反応を、約0°C~約10°Cの範囲の温度で、約5分~約6時間、不活性な希釈剤例えば、ジクロロメタン中で実施して、中間体3を得る。次いで、中間体3のニトロ基を、従来の還元剤例えば、水素および炭素担持パラジウム触媒を使用して、還元する。水素および炭素担持パラジウムを、還元剤として使用する場合、中間体3のクロロ基もまた除去する。この反応は、代表的に、不活性な希釈剤例えば、メタノールにおいて、Degussa型炭素担持パラジウム代表的には、20および過剰の炭酸水素ナトリウムと3とを、約12~36時間、周囲の温度で水素下で代表的には、約55psiで接触させることによって行って、アミノ中間体4を得る。次いで、アミノ中間体4を、式:R5-SO2-ClここでR5は、本明細書中に記載される通りであるのスルホニルクロリドと反応させ、スルホニルアミド中間体5を得る。この反応を、代表的に、不活性な希釈剤例えば、ジクロロメタンなど中で、アミノ中間体4を、少なくとも1当量、好ましくは約1.1~約2当量のスルホニルクロリドと反応させることによって行う。一般的に、この反応を、約-70°C~約40°Cの範囲の温度で、約1~約24時間行う。好ましくは、この反応を、適切な塩基の存在下で行い、この反応の間に生成した酸を除去する。適切な塩基には、例として、3級アミン例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどが挙げられる。あるいは、この反応を、水性アルカリ例えば、水酸化ナトリウムなどを塩基として使用して、Schotten-Baumann型条件下で行い得る。この反応の終了時に、得られたスルホンアミド5を、従来の方法中和、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過などを含むによって回収する。他のヘテロアリール中間体もまた、上記の反応において利用されてこれらのヘテロアリールとしては、2-クロロ-3-ニトロピラジンJ.Med.Chem.1984,27,1634;4-クロロ-5-ニトロイミダゾールJ.Chem.Soc.1930,268などが挙げられるが、これらに限定されない。上記の反応において使用されるアミノ酸誘導体は、公知の化合物、または従来の合成手順により公知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。例えば、アミノ酸誘導体を、市販の2-アセトアミドマロン酸ジエチルAldrich,Milwaukee,Wisconsin,USAをアルキルハライドまたは置換アルキルハライドを用いてCアルキル化することにより調製し得る。この反応を、代表的には、2-アセトアミドマロン酸ジエチルを、約6~約12時間にわたりエタノール還流下で、少なくとも1当量のナトリウムエトキシドおよび少なくとも1当量のアルキルハライドまたは置換アルキルハライドで処理することにより行う。次いで、得られるCアルキル化されたマロン酸エステルを、約6~約12時間の還流下で塩酸水溶液中で加熱することにより、脱アセチル化し、加水分解し、そして脱カルボキシル化して、代表的には、塩酸塩としてアミノ酸を提供する。上記の反応において使用するために適切なアミノ酸誘導体の例としては、以下挙げられるが、これらに限定されない:L-アラニンメチルエステル、L-イソロイシンメチルエステル、L-ロイシンメチルエステル、L-バリンメチルエステル、β-tert-ブチル-L-アスパラギン酸メチルエステル、L-アスパラギンtert-ブチルエステル、ε-Boc-L-リジンメチルエステル、ε-Cbz-L-リジンメチルエステル、γ-tert-ブチル-L-グルタミン酸メチルエステル、L-グルタミンtert-ブチルエステル、L-N-メチルヒスチジンメチルエステル、L-N-ベンジルヒスチジンメチルエステル、L-メチオニンメチルエステル、L-O-ベンジルセリンメチルエステル、L-トリプトファンメチルエステル、L-フェニルアラニンメチルエステル、L-フェニルアラニンイソプロピルエステル、L-フェニルアラニンベンジルエステル、L-フェニルアラニンアミド、N-メチル-L-フェニルアラニンベンジルエステル、3-カルボキシ-D,L-フェニルアラニンメチルエステル、4-カルボキシ-D,L-フェニルアラニンメチルエステル、L-4-クロロフェニルアラニンメチルエステル、L-4-3-ジメチルアミノプロピルオキシ-フェニルアラニンメチルエステル、L-4-ヨードフェニルアラニンメチルエステル、L-3,4-メチレンジオキシフェニルアラニンメチルエステル、L-3,4-エチレンジオキシフェニルアラニンメチルエステル、L-4-ニトロフェニルアラニンメチルエステル、L-チロシンメチルエステル、D,L-ホモフェニルアラニンメチルエステル、L-O-メチルチロシンメチルエステル、L-O-tert-ブチルチロシンメチルエステル、L-O-ベンジルチロシンメチルエステル、L-3,5-ジヨードチロシンメチルエステル、L-3-ヨードチロシンメチルエステル、β-1-ナフチル-L-アラニンメチルエステル、β-2-ナフチル-L-アラニンメチルエステル、β-2-チエニル-L-アラニンメチルエステル、β-シクロヘキシル-L-アラニンメチルエステル、β-2-ピリジル-L-アラニンメチルエステル、β-3-ピリジル-L-アラニンメチルエステル、β-4-ピリジル-L-アラニンメチルエステル、β-2-チアゾリル-D,L-アラニンメチルエステル、β-l,2,4-トリアゾール-3-イル-D,L-アラニンメチルエステルなど。所望であれば、もちろん上記の化合物の他のエステルまたはアミドもまた、使用され得る。さらに、α-ヒドロキシカルボン酸およびα-チオカルボン酸もまた、上記の反応において使用され得る。このような化合物は当該分野で周知であり、いずれも市販されているか、または従来の試薬および反応条件を用いて市販の出発物質から調製され得る。上記反応に用いられるスルホニルクロリドはまた、既知の化合物、または従来の合成手順により既知の化合物から調製され得る化合物のいずれかである。このような化合物は、代表的には、対応するスルホン酸から、すなわち、式R5-SO3HここでR5は、上記に規定される通りであるの化合物から、三塩化リンおよび五塩化リンを使用して、調製される。この反応を、一般に、ニートneatまたは不活性な溶媒例えば、ジクロロメタン中のいずれかで、スルホン酸と、約2~5モル当量の三塩化リンおよび五塩化リンとを、約0°C~約80°Cの範囲の温度で、約1~約48時間接触させることによって行い、スルホニルクロリドを得る。あるいは、スルホニルクロリドは、従来の反応条件下でチオールを塩素Cl2および水で処理することによって、対応するチオール化合物から、すなわち、式R5-SHここでR5は、本明細書中に規定される通りであるの化合物から調製され得る。本発明における使用に適切なスルホニルクロリドの例としては、メタンスルホニルクロリド、2-プロパンスルホニルクロリド、1-ブタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、1-ナフタレンスルホニルクロリド、2-ナフタレンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、α-トルエンスルホニルクロリド、4-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド、4-アミジノベンゼンスルホニルクロリド、4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、2-カルボキシベンゼンスルホニルクロリド、4-シアノベンゼンスルホニルクロリド、3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、3,5-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド、3,5-ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド、4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド、2-メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリド、4-メチルアミドベンゼンスルホニルクロリド、4-ミトロベンゼンスルホニルクロリド、4-チオアミドベンゼンスルホニルクロリド、4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド、4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド、2-フェニルエタンスルホニルクロリド、2,5-チオフェンスルホニルクロリド、5-クロロ-2-チオフェンスルホニルクロリド、2-メチル-4-チアゾールスルホニルクロリド、1-メチル-4-イミダゾールスルホニルクロリド、2,5-ジクロロ-4-チオフェンスルホニルクロリド、2-チアゾールスルホニルクロリド、1-メチル-4-ピラゾールスルホニルクロリド、5-クロロ-1,3-ジメチル-4-ピラゾールスルホニルクロリド、3-ピリジンスルホニルクロリド、2-ピリミジンスルホニルクロリドなどが挙げられるがこれらに限定されない。所望される場合、スルホニルフルオリド、スルホニルブロミド、またはスルホン酸無水物は、上記の反応においてスルホニルクロリドの代わりに使用されて、スルホンアミド中間体5を形成し得る。所望の場合、スルホンアミド中間体5は、スルホンアミドの窒素原子にて、アルキル化されて、化合物6を提供し得る。例えば、5は、過剰なジアゾメタン例えば、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジンおよび水酸化ナトリウムを使用して、生成されると接触されて6を生じ得るここで、R6はメチルである。他の従来のアルキル化手順および試薬もまた、本発明の種々の化合物を調製するために使用され得る。別の好ましい実施形態において、本発明の化合物を、スキーム2に示されるように、脱離基の置換によって調製し得る。スキーム2ここで、R3、QおよびXは、本明細書中で規定されたとおりであり;A’は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式環に2つの窒素原子を含む複素環式または置換複素環式であり;そしてL1は脱離基例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸エステルなどである。代表的には、この反応を、適切な不活性希釈剤例えば、水、ジメチルスルホキシドDMSOなど中のほぼ化学量論的当量の7および8を、過剰量の適切な塩基例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどと合わせ、反応により生成された酸を除くことにより行う。この反応を、好ましくは、反応が終了するまで代表的には、1~約24時間内に起こる約25°C~約100°Cで行う。この反応は、米国特許第3,598,859号これは、その全体が本明細書中に参考として援用されるにさらに記載される。反応が完了する際に、生成物9を、沈澱、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法により回収する。なお別の代替的実施形態において、本発明の化合物ここで、QはNR4であるを、スキーム3に示されるように、適切な2-オキソカルボン酸エステル10例えば、ピルビン酸エステルの還元的アミノ化により調製し得る。スキーム3ここで、A’、R3およびXは、上記で規定されたとおりである。一般に、この反応を、不活性希釈剤例えば、メタノール、エタノールなど中の等モル量の10および11を、イミン形成示されないを提供する条件下で合わせることにより行う。次いで、形成されたイミンを適切な還元剤例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、H2/炭素担持パラジウムなどにより従来の条件下で還元して、生成物12を形成する。特に好適な実施形態において、この還元剤は、H2/炭素担持パラジウムであり、これは、最初の反応媒体に組み込まれ、それによってワンポット手順でインサイチュでのイミン還元を可能にして、12を提供する。この反応を、好ましくは、反応が完了するまで代表的には、1~約24時間内に生じる約20°C~約80°Cで、1~10気圧の圧力で行う。反応が完了する際に、生成物12を、クロマトグラフィー、濾過などを含む従来の方法により回収する。あるいは、本発明の特定の化合物を、スキーム4に示されるように、ロジウム触媒挿入反応を介して調製し得る。スキーム4ここで、Aは、ヘテロアリール環の2つの窒素原子を含むヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、そしてR3およびX好ましくは、アルコキシは、上記で規定されたとおりである。代表的には、この反応を、酢酸ロジウムダイマーRh2OAc4を用いて、不活性希釈剤例えば、トルエン中、約25°C~約80°Cの範囲の温度で約1~12時間行って、15を得る。この反応は、B.R.Henkeら,J.Med.Chem.1998,41,5020-5036およびそこに引用された参考文献にさらに記載される。同様に、本発明の特定の化合物を、スキーム5に示される銅触媒カップリング反応により調製し得る。スキーム5ここで,Aは本明細書中で規定されたとおりであり、X3はハロゲン例えば、クロロ、ブロモまたはヨード好ましくは、ヨードであり、そしてR3およびX好ましくは、アルコキシは、本明細書中に規定されたとおりである。代表的には、この反応を、不活性希釈剤例えば、N,N-ジメチルアセトアミドDMA中のヨウ化銅CuIおよび炭酸カリウムを用いて、約60°C~約120°Cの範囲の温度で、約12~36時間行って、15を得る。この反応は、D.Maら,J.Am.Chem.Soc.1998,120,12459-12467およびそこに引用される参考文献にさらに記載される。合成を容易にするために、本発明の化合物は、代表的には、エステルとして調製するすなわち、Xがアルコキシ基または置換アルコキシ基である場合など。所望であれば、このエステル基を従来の条件および試薬を用いて加水分解して、対応するカルボン酸を提供し得る。代表的には、この反応を、エステルと、不活性希釈剤例えば、メタノール、またはメタノールと水の混合物中の少なくとも1当量のアルカリ金属水酸化物例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとを、約0°C~約24°Cの範囲の温度で約1~約12時間処理することにより行う。あるいは、ベンジルエステルを、パラジウム触媒例えば、炭素担持パラジウムを用いて水素化分解により除去し、そしてtert-ブチルエステルをギ酸を用いて除去して、対応するカルボン酸を与え得る。当業者に明らかなように、式I~VIIの化合物の任意の置換基上に存在する他の官能基は、周知の合成手順を使用する上記の合成反応の前後のいずれかで容易に修飾または誘導体化され得る。例えば、式I~VIIの化合物またはその中間体の置換基上に存在するニトロ基は、対応するアミノ基を提供するためにパラジウム触媒例えば、炭素上のパラジウムの存在下で、水素化によって容易に還元され得る。この反応は、代表的に約20°C~約50°Cの温度で約6~約24時間、不活性希釈剤例えばメタノール中で行われる。R3および/またはR3置換基上にニトロ基を有する化合物は、例えば、上記の結合反応において4-ニトロフェニルアラニン誘導体などを使用することによって調製され得る。同様に、ピリジル基は、対応するピペリジニルアナログを提供するために酸性希釈剤中で白金触媒例えば白金酸化物の存在下で水素付加され得る。一般的に、この反応は、約20psi~約60psi、好ましくは約40psiの範囲の圧力で触媒の存在下で、約20°C~約50°Cの温度で約2~約24時間、酸性希釈剤例えばメタノールおよび塩酸水溶液の混合液中で、ピリジン化合物を水素で処理することによって行われる。さらに、式I~VIIの化合物またはその中間体のR3および/またはR3置換基が、一級または二級アミノ基を含む場合、このようなアミノ基は、例としてアミド、スルホンアミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、二級または四級アミンなどを提供するために上記の結合coupling反応の前後のいずれかで、さらに誘導体化され得る。R3および/またはR3置換基上に一級アミノ基を有する化合物が、例えば、上記のような対応するニトロ化合物の還元によって調製され得る。例として、一級または二級アミノ基を含む置換基を有する式I~VIIの化合物またはその中間体例えば、R3が4-アミノフェニルメチル基である場合は、従来のアシル化試薬および対応するアミドを提供するための条件を使用して、容易にN-アシル化され得る。このアシル化反応は、代表的にアミノ化合物を、少なくとも1当量の、好ましくは約1.1~約1.2当量のカルボン酸で、結合試薬例えば、カルボジイミド、BOP試薬ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスホネートなどの存在下で、不活性希釈剤例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなど中で、約0°C~約37°Cの範囲の温度で約4~24時間、処理することによって行われる。好ましくは、プロモーター例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールなどが、アシル化反応を促進するために使用される。この反応における使用に適したカルボン酸の例としては、N-tert-ブチルオキシカルボニルグリシン、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-フェニルアラニン、N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸ベンジルエステル、安息香酸、N-tert-ブチルオキシカルボニルイソニペコチン酸、N-メチルイソニペコチン酸、N-tert-ブチルオキシカルボニルニペコチン酸、N-tert-ブチロキシカルボニル-L-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸、N-トルエン-4-スルホニル-L-プロリンなどが挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、一級または二級アミノ基を含む式I~VIIの化合物またはその中間体は、対応するアミドを形成するためにハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物を使用してN-アシル化され得る。この反応は、代表的に、不活性希釈剤例えば、ジクロロメタン中で、約-70°C~約40°Cの範囲の温度で約1時間~約24時間、アミノ化合物を少なくとも1当量、好ましくは約1.1~約1.2当量のハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水物と接触させることによって行われる。所望の場合、アシル化触媒例えば、4-N,N-ジメチルアミノピリジンが、アシル化反応を促進するために使用され得る。アシル化反応は、好ましくは、反応中に産生した酸を除去するために適した塩基の存在下で行われる。適した塩基としては、例として三級アミン例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどが挙げられる。あるいは、この反応は、Schotten-Baumann型の条件下で水性アルカリ例えば、水酸化ナトリウムなどを使用して行われ得る。この反応における使用に適したハロゲン化アシルおよびカルボン酸無水物の例としては、塩化2-メチルプロピオニル、塩化トリメチルアセチル、塩化フェニルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化2-ブロモベンゾイル、塩化2-メチルベンゾイル、塩化2-トリフルオロ-メチルベンゾイル、塩化イソニコチノイル、塩化ニコチノイル、塩化ピコリノイル、無水酢酸、無水コハク酸などが挙げられるが、これらに限定されない。塩化カルバミル例えば、塩化N,N-ジメチルカルバミル、塩化N,N-ジエチルカルバミルなどもまた、尿素を提供するために、この反応において使用され得る。同様に、ジカルボネート例えば、ジ-tert-ブチルジカルボネートは、カルバメートを提供するために使用され得る。同様の様式において、一級または二級アミノ基を含む式I~VIIの化合物またはその中間体は、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物を使用してスルホンアミドを形成するためにN-スルホン化され得る。この反応における使用に適したハロゲン化スルホニルおよびスルホン酸無水物としては、塩化メタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化p-トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、塩化スルファモイル例えば、塩化ジメチルスルファモイルがスルファミド例えば、>N-SO2-N<を提供するために使用され得る。さらに、式I~VIIの化合物またはその中間体の置換基上に存在する一級および二級アミノ基を、イソシアネートまたはチオイソシアネートと反応させ、それぞれ、尿素およびチオ尿素を生じ得る。この反応を、代表的に、アミノ化合物を、少なくとも1当量、好ましくは約1.1~約1.2当量のイソシアネートまたはチオイソシアネートと不活性希釈剤例えば、トルエンなど中で、約24°C~約37°Cの範囲の温度で約12~約24時間、接触させることにより行う。この反応に使用されるイソシアネートおよびチオイソシアネートは、市販されているか、または周知の合成手順を使用して市販の化合物から調製され得る。例えば、イソシアネートおよびチオイソシアネートは、適切なアミンをホスゲンまたはチオホスゲンと反応させることにより容易に調製される。この反応における使用に適したイソシアネートおよびチオイソシアネートの例としては、エチルイソシアネート、n-プロピルイソシアネート、4-シアノフェニルイソシアネート、3-メトキシフェニルイソシアネート、2-フェニルエチルイソシアネート、メチルチオイソシアネート、エチルチオイソシアネート、2-フェニルエチルチオイソシアネート、3-フェニルプロピルチオイソシアネート、3-N,N-ジエチルアミノプロピルチオイソシアネート、フェニルチオイソシアネート、ベンジルチオイソシアネート、3-ピリジルチオイソシアネート、フルオレセインイソシアネート異性体Iなどが挙げられるが、これらに限定はされない。さらに、式I~VIIの化合物またはその中間体が一級または二級アミノ基を含む場合、そのアミノ基は、二級または三級アミノ基を形成するようにアルデヒドまたはケトンを使用して還元的にアルキル化され得る。この反応は、代表的にはアミノ化合物を、少なくとも1当量、好ましくは約1.1当量~約1.5当量のアルデヒドまたはケトン、ならびにそのアミノ化合物に基づいて少なくとも1当量の金属水素化物還元試薬例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムと不活性希釈剤例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物など中で、約0°C~約50°Cの範囲の温度で約1~約72時間、接触させることによって行われる。この反応における使用に適したアルデヒドおよびケトンとしては、例として、ベンズアルデヒド、4-クロロベンズアルデヒド、バレルアルデヒドなどが挙げられる。同様の様式において、式I~VIIの化合物またはその中間体が、ヒドロキシル基を含む置換基を有する場合、そのヒドロキシル基は、例としてエーテル、カルバメートなどを提供するために上記の結合反応の前後のいずれかで、さらに修飾され得るか、または誘導体化され得る。例えば、R3置換基上にヒドロキシル基を有する化合物は、上記の反応においてチロシンなどに由来するアミノ酸誘導体を使用して調製され得る。例として、ヒドロキシル基を含む置換基を有する式I~VIIの化合物またはその中間体例えば、R3が4-ヒドロキシフェニルメチル基である場合は、エーテルを形成するために容易にO-アルキル化され得る。このO-アルキル化反応は、代表的に、そのヒドロキシル基のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を形成するために、そのヒドロキシル化合物を適したアルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基例えば、炭酸カリウムと不活性希釈剤例えば、アセトン、2-ブタノンなど中で、接触させることによって行われる。この塩は一般的に単離されないが、しかし少なくとも1当量のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化置換アルキルまたはアルキルスルホネートまたは置換アルキルスルホネート例えば、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、アルキルメシレートまたはアルキルトシラートとインサイチュで反応してエーテルを生じる。一般的に、この反応は、約60°C~約150°Cの範囲の温度で約24時間~約72時間、行われる。塩化アルキルまたは臭化アルキルがこの反応において使用される場合、好ましくは、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの触媒的な量が反応混合物へ添加される。この反応における使用に適したハロゲン化アルキルまたは置換アルキルおよびアルキルスルホネートの例としては、tert-ブチルブロモアセテート、N-tert-ブチルクロロアセトアミド、1-ブロモエチルベンゼン、エチルα-ブロモフェニルアセテート、2-N-エチル-N-フェニルアミノエチルクロライド、2-N,N-エチルアミノエチルクロライド、2-N,N-ジイソプロピルアミノエチルクロライド、2-N,N-ジベンジルアミノエチルクロライド、3-N,N-エチルアミノプロピルクロライド、3-N-ベンジル-N-メチルアミノプロピルクロライド、N-2-クロロエチルモルホリン、2-ヘキサメチレンイミノエチルクロライド、3-N-メチルピペラジンプロピルクロライド、1-3-クロロフェニル-4-3-クロロプロピルピペラジン、2-4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジンエチルクロライド、N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-ピペリジンメチルトシラートなどが挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、式I~VIIの化合物またはその中間体の置換基上に存在するヒドロキシル基は、Mitsunobu反応を用いたO-アルキル化であり得る。この反応において、3-N,N-ジメチルアミノ-1-プロパノールなどのようなアルコールを、約1.0~約1.3当量のトリフェニルホスフィンおよび約1.0~約1.3当量のジエチルアゾジカルボキシレートと、テトラヒドロフランのような不活性希釈剤中、約-10°C~約5°Cの範囲の温度で約0.25~約1時間反応させる。次いで、N-tert-ブチルチロシンメチルエステルN-tert-butyltyrosinemethylesterのような約1.0~約1.3当量のヒドロキシ化合物を添加し、そして反応混合物を、約0°C~約30°Cの温度で約2時間~約48時間攪拌して、O-アルキル化された生成物を得る。類似の様式において、アリールヒドロキシ基を含む式I~VIIの化合物またはその中間体を、ヨウ化アリールと反応させて、ジアリールエーテルを獲得し得る。一般的に、この反応は、キシレンのような不活性希釈剤中、約-25°C~約10°Cの温度において、水素化ナトリウムのような適切な塩基を用いてヒドロキシル基のアルカリ金属塩を形成することによって行われる。次いで、この塩を、約1.1~約1.5当量の臭化銅Iジメチルスルフィドcuprousbromidedimethylsulfide錯体で、約10°C~約30°Cの範囲の温度で約0.5~約2.0時間処理し、続いて約1.1~約1.5当量のヨウ化アリール例えば、2-ヨード安息香酸ナトリウムなどで処理する。次いで、この反応物を、約70°C~約150°Cで約2時間~約24時間加熱して、ジアリールエーテルを得る。さらに、ヒドロキシ含有化合物はまた、容易に誘導体化されて、カルバメートを形成し得る。そのようなカルバメートを調製するための1つの方法において、式I~VIIのヒドロキシ化合物またはその中間体を、約1.0~約1.2当量の4-ニトロフェニルクロロホルメートと、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、約-25°C~約0°Cの範囲の温度で約0.5時間~約2.0時間接触させる。生じたカーボネートの、過剰な好ましくは約2~約5当量のトリアルキルアミン例えば、トリエチルアミンでの約0.5時間~2時間の処理、続く約1.0~約1.5当量の一級アミンまたは二級アミンでの処理によりカルバメートが得られる。この反応における使用に適切なアミンの例としては、ピペラジン、1-メチルピペラジン、1-アセチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、カルバメート調製に関する別の方法において、ヒドロキシ含有化合物を、約1.0~約1.5当量のカルバミルクロリドと、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、約25°C~約70°Cの範囲の温度で約2時間~約72時間接触させる。代表的には、この反応は、反応の間に発生した酸を除去するために適切な塩基の存在下で行う。適切な塩基としては、例として、三級アミン例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどが挙げられる。さらに、少なくとも1当量ヒドロキシ化合物に基づくの4-N,N-ジメチルアミノピリジンを、好ましくは、反応を容易にするために反応混合物に添加する。この反応における使用に適したカルバミルクロリドの例としては、例として、ジメチルカルバミルクロライド、ジエチルカルバミルクロライドなどが挙げられる。同様に、式I~VIIの化合物またはその中間体が、一級ヒドロキシル基または二級ヒドロキシル基を含む場合、そのようなヒドロキシル基は、脱離基に容易に変換され、そして容易に置換されて、例えば、アミン、スルフィドおよびフルオリドを形成し得る。一般的に、これらの反応にキラル化合物が用いられる場合、誘導体化されたヒドロキシル基に結合した炭素原子における立体化学は、代表的に反転する。代表的にこれらの反応は、第1にヒドロキシル基を、ピリジン中の少なくとも1当量のハロゲン化スルホニル例えば、塩化p-トルエンスルホニルなどを用いたヒドロキシ化合物の処理によって脱離基例えば、トシレートに変換することによって実施される。この反応は、一般的に、約0°C~約70°Cの温度で約1時間~約48時間行なわれる。次いで、生じたトシレートは、例えば、このトシレートを、少なくとも1当量のアジ化ナトリウムと、N,N-ジメチルホルムアミドおよび水の混合物のような不活性希釈剤中、約0°C~約37°Cの範囲の温度で約1時間~約12時間接触させることによってアジ化ナトリウムで容易に置換されて対応するアジド化合物を獲得し得る。次いでアジド基を、例えば炭素上のパラジウム触媒を用いた水素添加によって還元して、アミノ-NH2化合物を獲得し得る。同様に、トシレート基は、チオールによって容易に置換されてスルフィドを形成し得る。この反応を、代表的に、トシレートを、少なくとも1当量のチオール例えば、チオフェノールと、適切な塩基例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-eneDBUの存在下で、N,N-ジメチルホルムアミドのような不活性希釈剤中、約0°C~約37°Cの温度で約1時間~約12時間接触させることによって行なって、スルフィドを得る。さらに、不活性希釈剤例えば、ジクロロメタン中、約0°C~約37°Cの範囲の温度で約12時間~約24時間のモルホリノサルファトリフルオリドを用いたトシレートの処理は、対応するフルオロ化合物を与える。さらに、ヨードアリール基を含む置換基を有する式I~VIIの化合物またはその中間体は、例えば、R3が4-ヨードフェニルメチル基である場合、上記のカップリング反応の前または後のいずれかにおいてビアリール化合物に容易に変換され得る。代表的には、この反応は、ヨードアリール化合物を約1.1~約2当量のヨウ化アリール亜鉛arylzinciodide例えば、ヨウ化2-メトキシカルボニルフェニル亜鉛2-methoxycarbonyl-phenylzinciodideと、パラジウムテトラトリフェニルホスフィンのようなパラジウム触媒の存在下、テトラヒドロフランのような不活性希釈剤中、約24°C~約30°Cの範囲の温度で反応が完了するまで処理することによって行なわれる。この反応は、例えば、Rieke、J.Org.Chem.1991、56、1445にさらに記載される。ビアリール誘導体を調製するためのさらなる方法は、1998年12月3日に公開された国際公開番号WO98/53817この開示は、その全体が参考として本明細書中に援用されるに開示される。いくつかの場合において、式I~VIIの化合物またはその中間体は、1つ以上のイオウ原子を有する置換基を含み得る。存在する場合、そのようなイオウ原子を、上記のカップリング反応の前または後のいずれかにおいて、従来の試薬および反応条件を用いて酸化して、スルホキシドまたはスルホン化合物を獲得し得る。スルフィド化合物をスルホキシド化合物に酸化にするための適切な試薬としては、例として、過酸化水素、3-クロロペルオキシ安息香酸MCPBA、過ヨウ素酸ナトリウムなどが挙げられる。酸化反応は、代表的に、スルフィド化合物を約0.95~約1.1当量の酸化試薬と、ジクロロメタンのような不活性希釈剤中、約-50°C~約75°Cの範囲の温度で約1時間~約24時間接触させることによって行なわれる。次いで、生じたスルホキシドは、スルホキシドを少なくともさらに1当量の酸化試薬例えば、過酸化水素、MCPBA、過マンガン酸カリウムなどと接触させることによって、対応するスルホンへとさらに酸化され得る。あるいは、スルフィドを少なくとも2当量、そして好ましくは過剰の酸化試薬と接触させることによって、スルホンが直接調製され得る。そのような反応は、March、AdvancedOrganicChemistry、第4版、1201-1202頁、WileyPublisher、1992にさらに記載される。本発明の化合物を調製するための他の手順および反応条件は、以下に示す実施例中に記載される。さらに、本発明の特定の局面において有用な化合物を調整するための他の手順が、CompoundsWhichInhibitLeucocyteAdhesionMediatedbyVLA-4という表題の同日出願された米国出願番号./,,代理人整理番号002010-525において開示される;この開示は、その全体が、本明細書中で参考として援用される。薬学的処方物薬物として用いる場合、本発明の化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋内、および鼻腔内を含む種々の経路で投与され得る。これらの化合物は、注射可能な組成物および経口組成物の両方として効果的である。このような組成物は、製薬分野において周知の様式で調製され、そして少なくとも1つの活性な化合物を含む。本発明はまた、活性な成分として、薬学的に受容可能なキャリアとともに上記の式I~VIIの1以上の化合物を含む、薬学的組成物を含む。本発明の組成物を作製する場合、活性な成分は、通常、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、またはカプセル、サシェsachet、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリア内に封入される。利用される賦形剤は、代表的には、ヒト被験体または他の哺乳動物に対する投与に適した賦形剤である。賦形剤が希釈剤として役立つ場合、賦形剤は、活性な成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する、固体、半固体または液体の物質であり得る。従って、この組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、舐剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤固体としてまたは液体媒体中に、軟膏剤例えば、10重量までの活性な化合物を含む、軟質ゼラチンカプセル剤または硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌の注射可能な溶液および無菌のパッケージされた粉剤の形態であり得る。処方物の調製において、他の成分と合わせる前に、適切な粒子サイズを提供するために活性な化合物を粉砕することが必要であり得る。活性な化合物が実質的に不溶性の場合、普通は、この化合物を200メッシュ未満の粒子サイズに粉砕する。活性な化合物が実質的に水溶性である場合、通常、粒子サイズは、処方物中で実質的に均一な分布例えば、約40メッシュを提供するために粉砕によって調整される。適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。処方物はさらに、以下を含み得る:滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢剤;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエートのような保存剤;甘味剤;および矯味矯臭剤。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性な成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように処方され得る。この組成物は、好ましくは単位用量形態において処方され、各々の用量は約5~約100mg、より一般的には約10~約30mgの活性成分を含む。用語単位用量形態とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位用量として適切な物理的に個別の単位をいい、各々の単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるために計算された前もって決定した量の活性物質を含む。活性な化合物は、広範な用量範囲にわたって効果的であり、そして一般的には、薬学的な有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、選択される投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重、および個々の患者の応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。錠剤のような固体組成物を調製するために、主要な活性成分が、薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質という場合、活性成分は、組成物にわたって均一に分散することを意味し、従ってこの組成物は、錠剤、丸剤およびカプセルのような、同等に効果的な単位用量形態に容易に細分し得る。次いで、この固体予備処方物は、例えば、0.1~約500mgの本発明の活性成分を含む、上記の型の単位用量形態に細分される。本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投薬形態を提供するために、被覆されるかまたはさもなければ混合され得る。例えば、この錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、後者は前者を被う外被の形態であり得る。この2つの成分は、胃における分解に抵抗するように働き、そして内部成分をインタクトな状態で十二指腸に通過させるか、または放出を遅らせる、腸溶性の層によって分離され得る。このような腸溶性の層または被覆のために、種々の材料が使用され得、このような材料は多くの高分子の酸および、高分子の酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。本発明の新規な組成物が経口投与、あるいは注射による投与のために組み込まれ得る液体形態は、適切に風味付けされたシロップの水溶液、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、やし油、またはピーナッツ油のような食用油を有する風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルを含む。吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に受容可能な水性溶媒または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。この溶液または固体の組成物は、上記のような適切な、薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、この組成物は、局所性効果または全身性効果のために、経口または経鼻の呼吸経路によって投与される。好ましい薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体の使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧器から直接呼気され得るか、あるいはこの噴霧器は、フェースマスクテントまたは断続的な陽圧呼気機に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で処方物を送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。以下の処方物例は、本発明の薬学的組成物を例示する。処方実施例1以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する:量成分mg/カプセル活性成分30.0デンプン305.0ステアリン酸マグネシウム5.0上記の成分を混合し、そして340mgの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。処方実施例2以下の成分を使用して、錠剤処方物を調製する:量成分mg/錠剤活性成分25.0セルロース、微結晶性200.0コロイド状二酸化ケイ素10.0ステアリン酸5.0この成分を混合し、そして圧縮して、各々が240mg重量の錠剤を形成する。処方実施例3以下の成分を含む乾燥粉末吸入器処方物を調製する:成分重量活性成分5ラクトース95活性混合物をラクトースと混合し、そしてこの混合物を、乾燥粉末吸入器具に添加する。処方実施例4各々が30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のように調製する:量成分mg/錠剤活性成分30.0mgデンプン45.0mg微結晶性セルロース35.0mgポリビニルピロリドン水への10溶液として4.0mgカルボキシメチルデンプンナトリウム4.5mgステアリン酸マグネシウム0.5mgタルク1.0mg全量120.0mgこの活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、そして充分に混合する。得られた粉末に、ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いで、これを、16メッシュU.S.ふるいに通す。そのように生成した顆粒を、50°C~60°Cで乾燥し、そして16メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、この顆粒に、No.30メッシュU.S.ふるいに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを添加し、混合後、錠剤機で圧縮して、各々が150mg重量である錠剤を得る。処方実施例5以下のようにして、各々が40mgの薬剤を含むカプセルを製造する:量成分mg/カプセル活性成分40.0mgデンプン109.0mgステアリン酸マグネシウム1.0mg全量150.0mgこの活性成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、そして150mgの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。処方実施例6以下のようにして、各々が25mgの活性成分を含む坐剤を製造する:成分量活性成分25mg飽和脂肪酸グリセリド2,000mgまでこの活性成分を、No.60メッシュU.S.ふるいに通し、そして必要な最小の熱を用いて予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を、2.0gの見かけ容量の坐剤鋳型に注ぎ、そして冷却させる。処方実施例7以下のようにして、各々が、5.0mlの用量あたり50mgの薬剤を含む懸濁液を製造する:成分量活性成分50.0mgキサンタンガム4.0mgカルボキシメチルセルロースナトリウム11微結晶セルロース8950.0mgスクロース1.75g安息香酸ナトリウム10.0mg香料および染料任意純水5.0mlまでこの薬物、スクロースおよびキサンタンガムを混合し、No.10メッシュU.S.ふるいに通し、次いで、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め製造した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および染料を、この水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで、必要な容量を生じるのに充分な水を添加する。処方実施例8量成分mg/カプセル活性成分15.0mgデンプン407.0mgステアリン酸マグネシウム3.0mg全量425.0mgこの活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、No.20メッシュU.S.ふるいに通し、そして560mgの量で、硬質ゼラチンカプセルに充填する。処方実施例9以下のようにして、静脈内処方物を調製し得る:成分量活性成分250.0mg等張性生理食塩水1000ml処方実施例10以下のようにして、局所用処方物を調製し得る:成分量活性成分1~10g乳化ワックス30g液体パラフィン20g白色軟性パラフィン100gまで白色軟性パラフィンを、溶融するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを取り込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散するまで攪拌を続ける。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達装置パッチを使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の、制御量における連続的または不連続な注入を提供するために使用され得る。薬学的物質の送達のための経皮パッチの構成および使用は、当該分野において周知である。例えば、1991年6月11日に公開された米国特許第5,023,252号本明細書中に参考として援用されるを参照のこと。このようなパッチは、薬学的物質の連続的送達、脈動性送達、または応需型送達のために構成され得る。脳に薬学的組成物を導入することが所望されるかまたは必要とされる場合、直接または間接配置技術が使用され得る。通常、直接技術は、血液-脳関門をバイパスするために、宿主の脳室系への薬物送達カテーテルの配置を含む。人体の特定の解剖学的領域に生物学的因子を輸送するために使用される、このような移植可能な送達システムの1つは、米国特許第5,011,472号に記載され、これは、本明細書中で参照として援用される。一般に好ましい間接技術は、通常、組成物を処方して、親水性薬物の液体脂質溶解薬物への転換による薬物の潜在化latentiationを提供するする工程を包含する。潜在化は、一般に、薬物をより脂溶性にし、そして血液-脳関門を通過する輸送に従うように薬物上に存在する、ヒドロキシ基、カルボニル基、スルフェート基、および第1級アミン基の保護によって達成される。あるいは、親水性薬物の送達は、一過的に血液-脳関門を開口し得る高張性溶液の動脈内注入によって、高められ得る。有用性本発明の化合物を使用して、生物学的サンプル中で、VLA-4α4β1インテグリンと結合し得、すなわち、この化合物は、本明細書中に記載される競合的結合アッセイにおいて、VLA-4に15μM以下のIC50で結合する。従って、これらの化合物は、例えば、VLA-4について、このようなサンプルをアッセイする際に有用性を有する。このようなアッセイにおいて,この化合物は、固体支持体と結合し得、これにVLA-4サンプルを添加する。このサンプル中のVLA-4の量は、サンドイッチELISAアッセイの使用のような従来の方法によって決定され得る。あるいは、競合アッセイにおいて、標識化したVLA-4を使用して、サンプル中のVLA-4の存在を測定し得る。他の適切なアッセイは、当該分野で周知である。さらに、本発明の特定の化合物は、インビボで、VLA-4によって媒介される内皮細胞への白血球の接着をVLA-4への結合と競合することによって阻害し、従って、VLA-4または白血球の接着によって媒介される疾患の処置に使用され得る。このような疾患には、喘息、アルツハイマー病、アテローム硬化症、エイズ痴呆、糖尿病急性の若年発症糖尿病を含む、炎症性腸疾患潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、髄膜炎、脳炎、発作、および他の大脳損傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、ならびに成人の呼吸窮迫症候群において生じるような急性白血球媒介肺傷害acuteleukocyte-mediatedlunginjuryのような哺乳動物の患者の炎症疾患が挙げられる。上で同定された化合物の生物学的活性は、種々のシステムでアッセイされ得る。例えば、化合物が、固体表面上で固定化され得、そしてVLA-4を発現する細胞の接着が、測定され得る。このようなフォーマットを使用して、大多数の化合物が、スクリーニングされ得る。このアッセイのために適切な細胞は、T細胞、B細胞、単球、好酸球、好塩基球のようなVLA-4を発現するとして公知の任意の白血球を含む。多数の白血球細胞株もまた使用され得、例えば、JurkatおよびU937が挙げられる。試験化合物はまた、VLA-4とVCAM-1との間、またはVLA-4に結合することが公知の標識された化合物例えば、本発明の化合物もしくはVLA-4に対する抗体とVLA-4との間での結合を競合的に阻害する能力について試験され得る。これらのアッセイにおいて、VCAM-1は、固体表面で固定化され得る。VCAM-1はまた、Ig末端例えば、IgGを有する組換え融合タンパク質として発現され得、その結果、VLA-4への結合は、イムノアッセイにおいて検出され得る。あるいは、活性化された内皮細胞またはVCAM-1トランスフェクトされた線維芽細胞のようなVCAM-1発現細胞が、使用され得る。脳の内皮細胞への接着を阻害するための能力を測定するためのアッセイとして、国際特許出願公開番号WO91/05038に記載のアッセイは、特に好ましい。この出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。多くのアッセイフォーマットは、標識化したアッセイ成分を利用する。この標識システムは、種々の形態であり得る。この標識は、当該分野で周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接的または間接的に結合され得る。幅広い種々の標識が、使用され得る。この成分は、いくつかの方法の任意の1つによって標識化され得る。検出のための最も一般的な方法は、3H、125I,35S、14C、または32P標識化化合物などを用いるオートラジオグラフィーの使用である。非放射性標識としては、標識化した抗体、発螢光団、化学発光剤、酵素および抗体に結合するリガンドが挙げられ、これらは、標識化したリガンドに対する特異的結合対メンバーとして有用であり得る。この標識の選択は、必要とされる感度、化合物との結合のし易さ、必要とされる安定性、および利用可能な器具に依存する。炎症応答を処置する際の効力を示すための適切なインビボでのモデルとしては、マウス、ラット、モルモットまたは霊長類におけるEAE実験的な自己免疫性脳脊髄炎、ならびにα4インテグリンに依存性の他の炎症モデルが挙げられる。所望の生物学的活性を有する化合物は、必要に応じて改変され、改良された薬理学的特性例えば、インビボでの安定性、バイオアベイラビリティ、または診断適用において検出されるべき能力のような所望の特性を提供し得る。安定性は、ペプチダーゼまたはヒトの血漿もしくは血清でのインキュベーションの間のタンパク質の半減期を測定することによるような種々の方法でアッセイされ得る。多数のこのようなタンパク質の安定性のアッセイが、記載されている例えば、Verhoefら、Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.,1990,152:83-93を参照のこと。診断の目的のために、広範の種々の標識が、化合物に結合され得、この化合物は、直接的または間接的に、検出可能なシグナルを提供し得る。従って、本発明の化合物は、種々の最終目的のために種々の方法で改変され得る一方で、なお生物学的な活性を保持する。さらに、種々の反応部位は、粒子、固体基材、高分子などに結合するために、末端に導入され得る。標識化した化合物は、種々のインビボまたはインビトロ適用で使用され得る。放射性核種例えば、テクネチウム-99またはインジウム-111のようなγ放射ラジオアイソトープ、蛍光剤例えば、フロオレセイン、酵素、酵素基質、酵素補因子、酵素インヒビター、化学発光化合物、生物発光化合物などのような広範な種々の標識が、使用され得る。当業者は、複合体への結合のための他の適切な標識を知っているか、または慣用的な実験を使用してこのような標識を確認し得る。これらの標識の結合は、当業者にとって一般的な標準技術を使用して達成される。インビトロでの使用は、VLA-4を発現する白血球の存在を検出することによって、炎症応答をモニターするような診断的適用を含む。本発明の化合物はまた、このような細胞を単離または標識化するために使用され得る。さらに、上記のように、本発明の化合物を使用して、VLA-4/VCAM-1の相互作用の潜在的インヒビターについてのアッセイに使用され得る。例えば、炎症部位を同定するためのインビボでの診断的画像化について、ラジオアイソトープが、代表的に、周知技術に従って使用される。ラジオアイソトープは、中間体の官能基を使用して直接的または間接的のいずれかでペプチドに結合され得る。例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸DTPAおよびエチレンジアミンテトラ酢酸EDTAのようなキレート剤ならびに類似分子を使用して、タンパク質を金属イオンラジオアイソトープに結合した。複合体はまた、磁気共鳴像MRIまたは電子常磁性共鳴ESRこの両方は、周知であるのようなインビボ診断の目的のための常磁性アイソトープで標識化され得る。一般に、診断的画像を視覚化するための任意の従来の方法が、使用され得る。通常、γ放射ラジオアイソトープおよび陽電子放射ラジオアイソトープが、カメラ画像用に使用され、そして常時性アイソトープが、MRI用に使用される。従って、これらの化合物は、個人の炎症応答の回復の過程をモニターするために使用され得る。VLA-4を発現する白血球の増加または減少を測定することによって、疾患を回復させる目的の特定の治療レジメンが有効かどうかを決定することが、可能である。本発明の薬学的組成物を使用して、多くの疾患および障害に関連する細胞接着をブロックまたは阻害し得る。例えば、多くの炎症障害は、インテグリンまたは白血球に関連している。処置可能な障害としては、例えば、移植拒絶例えば、同種移植拒絶、アルツハイマー病、アテローム硬化症、エイズ痴呆、糖尿病急性の若年発症糖尿病を含む、網膜炎、癌転移、慢性関節リウマチ、急性白血球媒介肺傷害例えば、成人の呼吸窮迫症候群を含む、喘息、腎炎、ならびに急性炎症および慢性炎症アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血、および炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎を含むが挙げられる。好ましい実施形態において、薬学的組成物を使用して、多発性硬化症MS、ウイルス性髄膜炎および脳炎のような炎症性脳障害を処置する。炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎と呼ばれる2種の類似の疾患についての集合用語である。クローン病は、はっきりと範囲が区切られ、そして代表的には、肉芽腫性炎症反応による腸壁の全ての層の経壁に関与することによって特徴付けられる特発性の慢性潰瘍収縮性ulceroconstrictive炎症疾患である。この疾患は、最も共通して、末端の回腸および/または結腸に影響を与えるにもかかわらず、口から肛門への胃腸管の任意のセグメントが、含まれ得る。潰瘍性大腸炎は、結腸性粘膜とクローン性粘膜下組織とに主に限定される炎症応答である。リンパ球およびマクロファージは、炎症性腸疾患の病変において多数存在し、そして炎症傷害の原因となり得る。喘息は、気管支の気道の発作性の狭窄を増強する種々の刺激に対する、気管支樹の増加した応答性により特徴付けられる疾患である。この刺激は、ヒスタミン、好酸性走化因子および好中球走化因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ならびに血小板活性化因子を含む、IgG被覆肥満細胞由来の炎症の種々のメディエーターの放出を引き起こす。これらの因子の放出は、炎症性の障害を引き起こす好塩基球、好酸球および好中球を補充する。アテローム性動脈硬化症は、動脈例えば、冠動脈、頸動脈、大動脈および腸骨動脈の疾患である。基本的な病変アテロームは、脂質の核および被覆する線維質のキャップを有する、内膜内の膨らんだ限局性プラークからなる。アテロームは、動脈の血流を弱め、病気の動脈を弱くする。心筋梗塞および脳梗塞は、この疾患の次に起こる主要な疾患である。マクロファージおよび白血球は、アテロームに補充され、炎症性の障害に寄与する。慢性関節リウマチは、関節の障害および破壊を主に引き起こす、慢性的な、再発性の炎症性疾患である。慢性関節リウマチは、通常、まず手および足の小さい関節に発症するが、次いで手首、肘、足首および膝に関与し得る。この関節炎は、関節の滑膜の裏への循環より浸透する白血球との、滑膜細胞の相互作用により生じる。例えば、Paul、Immunology第三版、RavenPress,1993を参照のこと。本発明の化合物の別の効能は、VLA-4により媒介される器官拒絶または移植片拒絶の処置にある。近年にわたり、組織および器官例えば、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓および骨髄の移植のための外科技術の有効性における、かなりの進歩がある。おそらく、主要な顕著な問題は、移植される同種移植片または器官に対するレシピエントの免疫寛容を誘導するための、満足できる薬剤の不足である。同種細胞または同種器官が宿主に移植されるすなわち、ドナーおよび受容者は、同じ種由来の異なる個体である場合、宿主の免疫系は、移植片における外来性の抗原に対して免疫応答を取り付け宿主対移植片疾患、移植された組織の破壊を生じるようである。CD8細胞、CD4細胞および単球は、すべて移植組織の拒絶に関与する。α-4インテグリンに結合する本発明の化合物は、とりわけ、受容者における同種抗体誘導免疫応答をブロックし、それによってこのような細胞が、移植された組織または器官の破壊に関与することを妨げるために有用である。例えば、Paulら、TransplantInternational9,420-4251996;Georczynskiら、Immunology87,573-5801996;Georczynskiら、Transplant.Immunol.3,55-611995;Yangら、Transplantation60,71-761995;Andersonら、APMIS102、23-271994を参照のこと。VLA-4に結合する本発明の化合物のための関連する使用は、移植片対宿主疾患GVHDに関連する免疫応答を調節することにある。例えば、Schlegelら、J.Immunol.155,3856-38651995を参照のこと。GVHDは、免疫学的にコンピテントな細胞が同種のレシピエントに移される場合に生じる、潜在的に致命的な疾患である。この場合、ドナーの免疫適格性の細胞は、レシピエントの組織を攻撃し得る。皮膚、腸上皮および肝臓の組織は、しばしば標的となり、そしてGVHDの過程の間に破壊され得る。この疾患は、免疫組織が移植される場合に特に重篤な問題を表す例えば、骨髄移植において;しかしより重篤ではないGVHDはまた、同様に他の場合心臓移植および肝臓移植を含むにおいて報告されている。本発明の治療剤は、とりわけ、ドナーのT細胞の活性化をブロックし、それによって宿主の標的細胞を溶解するそれらの能力を妨害するために使用される。本発明の化合物のさらなる使用は、腫瘍転移を阻害することである。いくつかの腫瘍細胞が、VLA-4を発現し、そしてVLA-4に結合する化合物は、このような細胞の内皮細胞への接着をブロックすることが報告されている。Steinbackら、Urol.Res.23,175-831995;Oroszら、Int.J.Cancer60,867-711995;Freedmanら、Leuk.Lymphoma13,47-521994;Okaharaら、CancerRes.54,3233-61994。本発明の化合物のさらなる使用は、多発性硬化症を処置することにある。多発性硬化症は、米国において推定250,000~350,000人の人々が発症している進行性の神経性自己免疫疾患である。多発性硬化症は、特定の白血球を攻撃し、ミエリン神経線維を覆っている絶縁さやの破壊を惹起する、特異的な自己免疫反応の結果であると考えられている。多発性硬化症のための動物モデルにおいて、VLA-4に対して指向されるマウスのモノクロナール抗体は、内皮細胞への白血球の接着をブロックし、従って動物における中枢神経系の炎症および、次に起こる麻痺を予防することが示されている16。本発明の薬学的組成物は、種々のドラッグデリバリーシステムにおける使用に適切である。本発明における使用のための適切な処方は、Remington’sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCompany,Philadelphia,PA,第17版1985に見出される。血清半減期を向上させるために、この化合物はカプセル化され得、リポソームの管腔中に導入され得、コロイドとして調製され得るかまたは、この化合物の延長した血清半減期を提供する他の従来技術が使用され得る。リポソームを調製するために、例えば、Szokaら、米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号および同第4,837,028号これらの各々は、本明細書中で参考として援用されるに記載されるような、種々の方法が利用可能である。患者に投与される量は、何が投与されるか、投与の目的例えば、予防または治療、患者の状態、投与の様式などに依存して変化する。治療的な適用においては、組成物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に阻止するために十分な量で、既に疾患を患っている患者に投与される。これを達成するために適切な量は、治療有効用量として定義される。この使用に有効な量は、処置される疾患の状態ならびに炎症の重症度、患者の年齢、体重および一般的な状態などの因子に依存した主治医の判断に依存する。患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態である。これらの組成物は、従来の滅菌技術により滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。得られる水溶液は、そのまま、または凍結乾燥されて使用のために包装され得、凍結乾燥された調製物は、投与の前に滅菌水性キャリアと組み合わされる。この化合物調製物のpHは、代表的には3と11との間であり、より好ましくは5~9であり、最も好ましくは7~8である。前述の賦形剤、キャリア、または安定剤の特定のものの使用により、薬学的な塩を形成することが理解される。本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、処置がなされる特定の使用、この化合物の投与の様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って変化する。例えば、静脈内投与については、この用量は、代表的には、体重1キログラム当たり約20μg~約500μgの範囲内、好ましくは、体重1キログラムあたり約100μg~約300μgの範囲内である。鼻腔内投与のための適切な投与量範囲は、一般的には、体重1キログラムあたり約0.1pg~1mgである。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導される用量応答曲線より外挿され得る。本発明の化合物はまた、本発明においてはα4β1およびα9β1が好ましいがα6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7インテグリンに結合し得るか、またはその作用をアンタゴナイズし得る。従って、本発明の化合物はまた、これらのインテグリンのそれら個々のリガンドへの結合により誘導される症状、障害または疾患を予防または逆転するために有用である。例えば、国際公開第WO98/53817号1998年12月3日公開この開示は、本明細書中に参考としてその全体が援用されるおよびそれに引用される参考文献は、α4β7により媒介される障害を記載する。この参考文献はまた、VCAM-Ig融合タンパク質へのα4β7依存的な結合の拮抗作用を決定するためのアッセイを記載する。さらに、αdβ2およびαeβ7インテグリンを結合する化合物は、喘息および関連する肺疾患の処置のために特に有用である。例えば、M.H.Graysonら、J.Exp.Med.1998,188112187-2191を参照のこと。αeβ7インテグリンを結合する化合物はまた、全身性エリテマトーデス例えば、M.Pangら、ArthritisRheum.1998,418、1456-1463を参照のこと;クローン病、潰瘍性大腸炎および炎症性infammatory腸疾患IBD例えば、D.Elewautら、ScandJ.Gastroenterol1998,337743-748を参照のこと;シェーグレン症候群例えば、U.Kroneldら、ScandJ.Gastroenterol1998,273,215-218を参照のこと;および慢性関節リウマチ例えば、ScandJ.Gastroenterol1996,443,293-298を参照のことの処置のために有用である。そして、α6β1を結合する化合物は、受精の阻止において有用であり得る例えば、H.Chenら、Chem.Biol.1999,6,1-10を参照のこと。本明細書中に記載される一般式内の特定の化合物はまた、本明細書中の実施例に記載のように、本発明の他の化合物についての合成中間体として有用である。以下の合成の実施例および生物学的な実施例は、本発明を例示するために提供され、いかなる方法によっても本発明の範囲を限定するものとして構成されない。他に記載しない限り、すべての温度は摂氏温度である。実施例以下の実施例においては、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されない場合は、その一般的に受容される意味を有する。aqまたはaq.=水性AcOH=酢酸bd=ブロードな二重線bm=ブロードな多重線bs=ブロードな一重線Bn=ベンジルBoc=N-tert-ブトキシカルボニルBoc2O=ジ-tert-ブチルジカーボネートBOP=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートCbz=カルボベンジルオキシCHCl3=クロロホルムCH2Cl2=ジクロロメタンCOCl2=塩化オキサリルd=二重線dd=二重二重線dt=二重三重線DBU=1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDCC=1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDMAP=4-N,N-ジメチルアミノピリジンDME=エチレングリコールジメチルエーテルDMF=N,N-ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEDC=1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩Et3N=トリエチルアミンEt2O=ジエチルエーテルEtOAc=酢酸エチルEtOH=エタノールeqまたはeq.=当量Fmoc=N-9-フルオレニルメトキシカルボニルFmocONSu=N-9-フルオレニルメトキシカルボニル-スクシンイミドg=グラムh=時間H2O=水HBr=臭化水素酸HCl=塩酸HOBT=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物hr=時間K2CO3=炭酸カリウムL=リットルm=多重線MeOH=メタノールmg=ミリグラムMgSO4=硫酸マグネシウムmL=ミリリットルmm=ミリメートルmM=ミリモル濃度mmol=ミリモルmp=融点N=規定濃度NaCl=塩化ナトリウムNa2CO3=炭酸ナトリウムNaHCO3=炭酸水素ナトリウムNaOEt=ナトリウムエトキシドNaOH=水酸化ナトリウムNH4Cl=塩化アンモニウムNMM=N-メチルモルホリンPhe=L-フェニルアラニンPro=L-プロリンpsi=1平方インチ当たりポンドPtO2=酸化白金q=四重線quint.=五重線rt=室温s=一重線sat=飽和t=三重線t-BuOH=tert-ブタノールTFA=トリフルオロ酢酸THF=テトラヒドロフランTLCまたはtlc=薄層クロマトグラフィーTs=トシルTsCl=トシルクロリドTsOH=トシレートμL=マイクロリットル以下の方法は、本発明の化合物を調製するために使用され得る。方法Aメチルエステル調製手順アミノ酸メチルエステルを、BrennerおよびHuberHelv.Chim.Acta1953、36、1109の方法を使用して調製し得る。方法BBOPカップリング手順所望のジペプチドエステルを、カルボン酸1当量の、適切なアミノ酸エステルまたはアミノ酸エステル塩酸塩1当量、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート[BOP]2.0当量、トリエチルアミン1.1当量、およびDMFとの反応によって調製した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ジペプチドエステルを得る。方法C水素化手順I水素化を、メタノール中で10炭素担持パラジウム10重量を使用して、30psiで一晩かけて実施した。この混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の化合物を得た。方法D加水分解手順I適切なエステルの冷却した0°CTHF/H2O溶液2:1、5~10mLに、LiOHまたはNaOH0.95当量を加えた。温度を0°Cに維持し、この反応を1~3時間内に完了した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレート塩を得た。方法Eエステル加水分解手順II適切なエステルの冷却した0°CTHF/H2O溶液2:1、5~10mLに、LiOH1.1当量を加えた。温度を0°Cに維持し、この反応を、1~3時間で完了した。この反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに採取し、pHをHCl水溶液で2~3に調整した。この生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の酸を得た。方法Fエステル加水分解III適切なエステルをジオキサン/H2O1:1に溶解し、0.9当量の0.5NNaOHを加えた。この反応物を3~16時間撹拌し、次いで濃縮した。この得られた残渣をH2Oに溶解し、酢酸エチルで抽出した。この水相を凍結乾燥し、所望のカルボキシレートナトリウム塩を得た。方法GBOC除去手順乾燥塩酸HClガスを、適切なBoc-アミノ酸エステルのメタノール溶液を通して0°Cで15分間バブリングし、反応混合物を3時間撹拌した。この溶液をシロップ状になるまで濃縮し、Et2O中に溶解し、再濃縮した。この手順を繰り返し、得られた固体を高減圧下で一晩放置した。方法Htert-ブチルエステル加水分解手順Itert-ブチルエステルをCH2Cl2に溶解し、TFAで処理した。この反応を1~3時間で完了し、この時点で反応混合物を濃縮し、残渣をH2Oに溶解し、凍結乾燥し、所望の酸を得た。方法IEDCカップリング手順Iカルボン酸1当量のCH2Cl2溶液5~20mLに、適切なアミノ酸エステル塩酸塩1当量、N-メチルモルホリン1.1~2.2当量および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2当量を混合し、氷浴中で放置し、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド1.1当量を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をH2Oに注入し、この有機相を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4またはNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。方法JEDCカップリング手順IIカルボン酸1当量のDMF溶液5~20mLに、適切なアミノ酸エステル塩酸塩1当量、Et3N1.1当量および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2当量を混合し、氷浴中に放置し、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド1.1当量を加えた。この反応物を室温まで上げ、一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcおよびH2Oとの間で分配し、この有機相を0.2Nクエン酸、H2O、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4またはNa2SO4、濾過しそして濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーまたは分取TLCによって精製した。方法Ktert-ブチルエステル加水分解手順IItert-ブチルエステルをCH2Cl25mLに溶解し、TFA5mLで処理した。この反応を1~3時間で完了し、この時点でこの反応混合物を濃縮し、この残渣をH2Oに溶解し、濃縮した。この残渣をH2Oに再溶解し、凍結乾燥し、所望の生成物を得た。方法Lカルバメート形成手順I反応容器中で、15.2mmol、1.0当量の出発ヒドロキシ化合物典型的には、チロシン誘導体および1.86g15.2mmol、1.0当量DMAPを合わせた。次いで、塩化メチレン50mL、トリエチルアミン2.12mL、1.54g、15.2mmol、1.0当量、および塩化ジメチルカルバミル1.68mL、1.96g、18.2mmol、1.2当量を加えた。この容器をしっかりキャップし、この反応溶液を振り、均一な溶液を得た。次いで、この反応溶液を40°Cに加熱した。48時間後、得られた無色溶液のTLCは、完全な転化を示した。この反応溶液のワークアップwork-upは以下の通りであった:50mLEtOAcおよび50mLヘキサンを反応混合物に加え、得られた混合物を0.5Mクエン酸3×50mL、水2×50mL、10K2CO32×50mL、および飽和NaCl1×50mLで洗浄し;MgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして所望の化合物を得た。方法Mカルバメート形成手順II反応容器中で、84.34mmol1.0当量の出発ヒドロキシ化合物典型的には、チロシン誘導体および17.0g84.34mmol、1.0当量の4-ニトロフェニルクロロホルメートを合わせた。塩化メチレン700mLを加え、この容器を隔壁でキャップした。窒素ラインを取り付け、この容器を4:1水/エタノールドライアイススラリー中に攪拌しながら浸漬し、-15°Cまで冷却した。トリエチルアミン29.38mL、21.33g、210.81mmol、2.5当量を5分間にわたって攪拌しながら加え、-10~-15°Cで1時間攪拌を続けた。N-メチルピペラジン9.35mL、8.45g、84.34mmol、1.0当量を3分にわたって攪拌しながら加え、室温まで温めながらこの攪拌を一晩続けた。この反応混合物を700mLヘキサンで希釈し、水層中の黄色4-ニトロフェノール由来が観察されなくなるまで、得られた混合物を10K2CO3で繰り返し洗浄した。次いで、この混合物を飽和NaClで洗浄し、乾燥MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。この残渣を500mLのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチルアミンを除去した。この残渣を再び500mLのエタノールに溶解し、エバポレートしてトリエチルアミンを除去した。次いで、この残渣を400mLのエタノールに溶解し、600mLの水を攪拌しながら加え、固体または油状物を沈殿させた。油状物が形成される場合、この油状物を激しく攪拌しそれを固化させた。次いで、この固体を濾過によって単離した。溶解、沈殿、および濾過を1回繰り返し、得られた固体を水でリンスし、僅かな黄色を除いた。次いで、この固体をその質量が一定になるまで高減圧に供し、それによって所望のカルバミルオキシ化合物を得た。方法N5-ヨード-43H-ピリミジノンの調製SakamotoらChem.Pharm.Bull.1986,347,2719-2724の手順を用いて、43H-ピリミジノンを5-ヨード-43H-ピリミジノンに変換した。これは、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに変換するために十分な純度であった。方法O4-クロロ-5-ヨードピリミジンの調製5-ヨード-43H-ピリミジノン1当量をトルエン中に懸濁し、これにPOCl32.0当量を添加した。この反応混合物を加熱して、3時間還流し、次いで、冷却し、そして濃縮した。残渣を水中に懸濁し、4N水酸化ナトリウムを添加することによりpH=7.0に調節し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてストリップして赤色の油を得た。この粗抽出物を、メタノール中に溶解し、そしてシリカゲルを添加した。濃縮後に、コーティングしたシリカゲルを、シリカゲルのプラグにロードし、そして酢酸エチル/ヘキサンを用いた溶出により、標題化合物を得た。方法PN-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製4-クロロ-5-ヨードピリミジン1.0当量、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.0当量のテトラヒドロフラン溶液を加熱し、16時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を、0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。方法QSuzukiカップリング手順Iテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.04当量のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、N-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量を添加した。約10分間攪拌した後、ホウ酸またはエステル1.2当量および2MNa2CO32.0当量を添加し、そして反応フラスコから気体を抜き、次いで、窒素ガスでフラッシュした。反応物を、加熱して、3~16時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。あるいは、冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄相クロマトグラフィーのいずれかにより、所望の化合物を得た。方法RSuzukiカップリング手順IIテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.02~0.05当量のジメチルホルムアミド溶液に、N-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量を添加した。約10分間攪拌した後、ホウ酸1.1~4.0当量およびK3PO41.5~2.0当量を添加し、そして反応物を100°Cで3~16時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーまたは分取用薄相クロマトグラフィーのいずれかにより、所望の化合物を得た。方法SSuzukiカップリング手順IIIテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.04当量、N-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量、ホウ酸1.1当量および塩化リチウム3.0当量のエチレングリコールジメチルエーテル/2MNaCO31:1容量溶液を加熱して、約6時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。方法TSuzukiカップリング手順IVテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.05当量、N-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量、ホウ酸1.5当量およびトリ-o-トリルホスフィン0.1当量のエチレングリコールジメチルエーテル/2MNaCO31:1容量溶液を加熱して、約3時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーのにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。方法UHeck反応手順IN-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量、N,N-ジメチルアクリルアミド2.0当量およびトリエチルアミン6.0当量のジメチルホルムアミド溶液を窒素で脱気し、次いで、ジクロロビス-トリフェニルホスフィンパラジウムを添加した。反応物を、窒素流下で16時間90°Cに加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、次いで、酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーのにより、残渣を精製して、所望の生成物を得た。方法V水素化手順IIN-5-2-N,N-ジメチルカルバミルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルをエタノールに溶解し、これに、10炭素担持パラジウムを添加した。反応混合物を、35psi水素で約5時間にわたり水素化した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。方法WHeck反応手順IIN-5-ヨードピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、トリエチルアミン0.05当量およびトリフェニルホスフィン0.025当量のテトラヒドロフラン溶液に、フェニルアセチレン1.5当量およびトリエチルアミン1.5当量を添加した。20分後、ヨウ化銅I0.012当量を添加し、そして得られた混合物を一晩室温で攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルカラム上で残渣をクロマトグラフィーにかけた。1HNMR分析により、所望の生成物にヨードピリミジン出発物質が夾雑していることが示された。しかし、この生成物をさらなる精製なしで使用した。方法X水素化手順III粗N-5-2-フェニルエチニルピリミジン-4-イルL-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルをエタノール中に溶解し、これに、10炭素担持パラジウムおよび酢酸ナトリウム3.0当量を添加した。反応混合物を40psi水素で約3時間水素化し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。方法YN-6-クロロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製4,6-ジクロロピリミジン1.2当量、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量およびトリエチルアミン1.05当量のエタノール溶液を加熱し、16時間還流した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチル中にとった。有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。方法ZSuzukiカップリング手順Vテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.12当量、N-6-クロロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量、およびトリフェニルホスフィン0.05当量のエチレングリコールジメチルエーテル溶液を約10分間攪拌した。ホウ酸またはエステル1.2~2.5当量および2MNa2CO32当量を添加し、そして反応物を16~72時間90°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮し、そして残渣を水および酢酸エチル中にとった。有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲル上の分取用薄相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。方法AAN-6-N-アルキルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製N-6-クロロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量およびアルキルアミン10.0当量の混合物を、密封したチューブ中で16時間120°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機部分を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の化合物を得た。方法BB4-N-アルキルアミノ-5-ブロモ-2-クロロピリミジンの調製5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン1.0当量、アルキルアミノ1.05当量、代表的には、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンdiisoproylethylamine5.0当量のメタノール溶液を、16時間40°Cに加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチル中にとった。有機部分を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、所望の化合物を得た。方法CC4-N-アルキルアミノ-5-ブロモ-2-N-アルキルアミノピリミジンの調製4-N-アルキルアミノ-5-ブロモ-2-クロロピリミジン1.0当量およびアルキルアミン5.0当量のイソプロパノール溶液を、密閉したチューブ中で3~5時間130°Cに加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、そして0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、所望の化合物を得た。方法DD4-N-アルキルアミノ-5-ブロモ-2-N-アルキルアミノピリミジン;Suzukiカップリング手順テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.04当量のエチレングリコールジメチルエーテル溶液に、4-N-アルキルアミノ-5-ブロモ-2-N-アルキルアミノピリミジン1.0当量を加えた。約10分撹拌後、ボロン酸またはボロン酸エステル1.2当量および2MNa2CO32.0当量を加え、反応フラスコを脱気して窒素ガスでフラッシュした。この反応物を3~4時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過しそして濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムカラムまたは分取薄層クロマトグラフィーのいずれかによって精製し、所望の生成物を得た。方法EEN-tert-ブトキシカルボニル-4-ヨード-L-フェニルアラニンメチルエステルの調製表題化合物を4-ヨード-L-フェニルアラニンから、BondanszkyおよびBodanszkyThePracticeofPeptideSynyhesis;Springer-Verlag:Berlin、1984によって記載される標準条件によって調製した。方法FFN-tert-ブトキシカルボニル-4-2,6-ジメトキシフェニル-L-フェニルアラニンメチルエステルテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.02~0.05当量のジメチルホルムアミド溶液に、N-tert-ブトキシカルボニル-4-2,6-ジメトキシフェニル-L-フェニルアラニンメチルエステル1.0当量を加えた。約10分間撹拌後、2,6-ジメトキシフェニルボロン酸1.1当量およびK3PO42.0当量を加え、反応物を100°Cで16時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、そして有機相を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーは所望の生成物を与えた。方法GG4-2,6-ジメトキシフェニル-L-フェニルアラニンメチルエステルトリフルオロ酢酸塩N-tert-ブトキシカルボニル-4-2,6-ジメトキシフェニル-L-フェニルアラニンメチルエステルの塩化メチレン溶液を、室温で6時間トリフルオロ酢酸で処理した。揮発物質の濃縮によって表題化合物を得た。方法HHtert-ブチルエステル切断手順III適切なtert-ブチルエステルの塩化メチレン溶液を室温でトリフルオロ酢酸で処理した。2~3時間後、揮発物質をエバポレートし、この残渣を再び塩化メチレンおよびトリフルオロ酢酸で処理した。2~3時間後、この揮発物質を再びエバポレートして、所望の化合物を得た。方法IIN-5-アリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチル-カルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製アリルトリブチルスタンナン1.1当量、ビストリフェニルホスフィンパラジウム二塩酸塩0.03当量およびLiCl3.0当量を含む乾燥DMFに、N-5-ヨード-ピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチル-カルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.0当量を溶解した。この反応混合物を窒素下でフラッシュし、90°Cまで2時間加熱した。EtOAcを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および減圧下の溶媒のエバポレーション後、粗物質をEtOAc/ヘキサン1:3で溶出するカラムクロマトグラフィーシリカゲルによって精製した。この表題物質を良好な収率で単離した。方法JJN-[5-プロピルピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチル-カルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-5-アリルピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチル-カルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルをメタノールに溶解し、触媒量の10炭素担持パラジウムで処理した。この混合物を10psi水素ガス圧で3時間振盪した。セライトのパッドを通した濾過および減圧下での溶媒の除去の際に、所望の物質を泡状物として単離した。方法KKN-5-プロピルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチル-カルバミルオキシフェニルアラニンの調製N-5-プロピルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチル-カルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルをニートのトリフルオロ酢酸で処理し、この混合物を5時間室温で撹拌した。減圧下での溶媒のエバポレーションの際に、所望の物質を泡状物として単離した。方法LLジメチル2-アルキルマロネートの調製無水THF中の鉱油1.1当量中の水素化ナトリウムの60分散体の懸濁液に、撹拌しながらジメチルマロネート1.1当量をゆっくり加え、これによってガスが発生した。得られる溶液にブロモアルカン、ヨードアルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカン1.0当量を加え、この混合物を50°Cに48時間加熱し、この時点でTLCはブロモアルカン、ヨードアルカン、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルカンの消費を示した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、70飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、エバポレートして、5-アルキル-4,6-ジヒドロキシピリミジンへの直接転化のために十分な純度のジメチル2-アルキルマロネートを得た。方法MMジエチル2-アルキリデニルマロネートの調製HouveおよびWinbergJ.Org.Chem.1980、4514、2754-2763の手順B2759頁を採用して、ジエチルマロネートをケトンまたはアルデヒドと反応させ、ジエチル2-アルキルマロネートへの直接転化のために十分な純度のジエチル2-アルキリデニルマロネートを得た。方法NNジエチル2-アルキルマロネートの調製ジエチル2-アルキリデニルマロネートおよび等量の10炭素担持パラジウムをエタノール中に懸濁した。この混合物を55psi水素ガス下で24時間振盪し、この時点でTLCはジエチル2-アルキリデニルマロネートの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、5-アルキル-4,6-ジヒドロキシピリミジンへの直接転化のために十分な純度のジメチル2-アルキルマロネートを得た。方法OO5-アルキル-4,6-ジヒドロキシピリミジンの調製ジエチル2-アルキルマロネートまたはジメチル2-アルキルマロネート1.0当量に、ホルムアミジンアセテート1.0当量およびメタノール中の25ナトリウムメトキシド3.3当量を加えた。得られたスラリーを激しく撹拌し、60°Cまで4時間加熱し、次いで冷却した。このスラリーを水で希釈し、HClの添加によってpH=2まで酸性化した。得られる沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、5-アルキル-4,6-ジクロロピリミジンへの直接転化のために十分な純度の5-アルキル-4,6-ジヒドロキシピリミジンを得た。方法PP5-アルコキシ-4-ヒドロキシピリミジンの調製AndersonらOrg.Proc.Res.Devel.1997,1,300-310の方法308頁を採用して、メチルアルコキシアセテート、ナトリウムメトキシド、ギ酸エチル、およびホルムアミジンアセテートを反応させ、5-アルコキシ-4-クロロピリミジンへの直接転化のための十分な純度の5-アルコキシ-4-ヒドロキシピリミジンを得た。方法QQ5-アルキル-4,6-ジクロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-クロロピリミジンの調製5-アルキル-4,6-ジヒドロキシピリミジンまたは5-アルコキシ-4-ヒドロキシピリミジン1.0当量に、オキシ塩化リン15.0当量およびN,N-ジメチルアニリン1.0当量を加え、この混合物を100°Cまで3時間加熱し、次いで冷却した。この得られた溶液を氷に注ぎ、この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-N-アルキルアミノピリミジンへの直接転化のための十分な純度の5-アルキル-4,6-ジクロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-クロロピリミジンを得た。方法RR5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-N-アルキルアミノピリミジンの調製エタノール中の5-アルキル-4,6-ジクロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-クロロピリミジン1.0当量の溶液に、アルキルアミン1.2当量、典型的には、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよびジイソプロピルエチルアミン2.0当量を加えた。この混合物を圧力チューブ中にシールし、120°Cまで48時間加熱し、この時点でTLCは5-アルキル-4,6-ジクロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-クロロピリミジンの消費を示した。この混合物をエバポレートして、この残渣を酢酸エチルとpH=4.5のクエン酸緩衝液との間で分配した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジンまたは5-アルコキシ-4-N-アルキルアミノピリミジンを得た。方法SS5-アルキル-4-N-アルキルアミノピリミジンの調製手順Iメタノール中の5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジン1.0当量、および等量の10炭素担持パラジウム、および炭酸水素ナトリウム5.0当量を55psi水素ガス下で16時間振盪し、この時点でTLCは、5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジンの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして残渣を得、これを酢酸エチルと70飽和塩化ナトリウムとの間で分配した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な5-アルキル-4-N-アルキルアミノピリミジンを得た。方法TT5-アルキル-4-N-アルキルアミノピリミジンの調製手順III酢酸および水の9:1混合物中の、5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジン1.0当量、酢酸ナトリウム10.0当量、および亜鉛粉末20.0当量の懸濁液を40°Cで72時間激しく撹拌し、この時点で、TLCは5-アルキル-4-N-アルキルアミノ-6-クロロピリミジンの部分的消費を示した。この上清溶液を残りの亜鉛からデカンテーションし、エバポレートした。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分配し、この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、純粋な5-アルキル-4-N-アルキルアミノピリミジンを得た。方法UUN-ベンジルオキシカルボニル-L-チロシンtert-ブチルエステルの調製THFと水との1:1混合物中のL-チロシンtert-ブチルエステルBachem,1.0当量および炭酸水素ナトリウム2.0当量の0°Cの懸濁液にベンジルクロロホルメート1.1当量を撹拌しながらゆっくり添加した。添加後、この混合物を0°Cで3時間撹拌し、室温で24時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、水層を分離した。この有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてチロシンヒドロキシルのカルバメートへの直接転化のための十分な純度のN-ベンジルオキシカルボニル-L-チロシンtert-ブチルエステルを得た。方法VVN-ベンジルオキシカルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製N-ベンジルオキシカルボニル-L-チロシンtert-ブチルエステル1.0当量、4-ジメチルアミノピリジン1.0当量、トリエチルアミン1.5当量、ジメチルカルバミルクロリド1.2当量、およびジクロロメタンの混合物を37°Cまで16時間加熱した。この混合物を追加のジクロロメタンで希釈し、1.0M重硫酸カリウム、水、飽和炭酸水素ナトリウム、および飽和塩化ナトリウムで連続して洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルへの直接転化のための十分な純度の白色固体として、N-ベンジルオキシカルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルを得た。方法WWL-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtett-ブチルエステルの調製メタノール中のN-ベンジルオキシカルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび等量の10炭素担持パラジウムの懸濁液を55psi水素ガス下で1時間振盪し、この時点でTLCは、N-ベンジルオキシカルボニル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、クロロピリミジンとの反応における直接の使用のための十分な純度のL-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルを得た。方法XXN-ベンジルオキシカルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製ジクロロメタン中のN-ベンジルオキシカルボニル-L-チロシンtert-ブチルエステル1.0当量およびトリエチルアミン2.5当量の0°Cに維持した撹拌した溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート1.0当量を加えた。この混合物を30分間0°Cで撹拌し、次いで、1-メチルピペラジン1.5当量を加え、次いで、この混合物を室温まで温めながら2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、10炭酸カリウムで5回、飽和塩化ナトリウムで1回洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルへの直接転化のための十分な純度のN-ベンジルオキシカルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルを得た。方法YYL-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製メタノール中のN-ベンジルオキシカルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび等量の10炭素担持パラジウムの懸濁液を55psi水素ガス下で1時間振盪し、この時点で、TLCは、N-ベンジルオキシカルボニル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの消費を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、エバポレートして、クロロピリミジンとの反応における直接の使用のための十分な純度のL-4-4-メチルピペリジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルを得た。方法ZZtert-ブチルエステル切断手順IVtert-ブチルエステルを96ギ酸に溶解し、40°Cに16時間加熱し、この時点でTLCは、tert-ブチルエステルの消費を示した。この混合物を空気流下でエバポレートして残渣を得、これを72時間高真空下で保存し、純粋なカルボン酸を得た。方法AAA2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンの調製WhittakerJ.Chem.Soc.1951,1565の手順に従って、5-ニトロウラシルをオキシ塩化リンおよびN,N-ジメチルアニリンで処理し、橙色の油状物として2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを得、これを蒸留なしで次の工程に直接使用した。方法BBBN-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製0°Cにて、70mLのCH2Cl2中のL-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル6.38g、20.69mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.40mL、4.01g、31.03mmolの撹拌溶液に、70mLのCH2Cl2中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン3.25g、20.69mmolの溶液を、温度が10°Cを超えない速度で、添加した。この添加後、この混合物を0~10°Cで15分間撹拌し、この時点でTLCは、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンの転化を示した。この混合物に、100mLの1MKHSO4および200mLのジエチルエーテルを加えた。この有機層を分離し、洗浄しH2O、飽和NaHCO3、および飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートしてN-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル9.52g,20.45mmol,99を橙色の油状物として得、これを次の工程に直接使用した。方法CCCN-5-アミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製N-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステル9.52g、20.45mmol、Degussa型20炭素担持パラジウム9.52g、NaHCO38.59g、102.2mmol、および165mLMeOHの混合物を55psiH2下で16時間振盪し、この時点でTLCはN-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの単一生成物への転化を示した。この混合物をセライトを通して濾過し、この濾液をエバポレートして残渣を得、これを150mLEtOAcおよび75mLH2Oの添加によって溶解した。有機層を分離し、洗浄し飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートしてN-5-アミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル7.14g、17.79mmol、87を橙色固体として得、これを次の工程で直接使用した。方法DDDN-5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製0°Cの10mL無水ピリジン中のN-5-アミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステル1.00g、2.49mmolの撹拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド0.474g、2.49mmolを滴下した。添加後、得られる赤色溶液を0°Cで3時間撹拌し、この時点でTLCは、N-5-アミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルのほぼ完全な転化を示した。この混合物に3-ジメチルアミノプロピルアミン0.325mL、0.264g、2.49mmolを加え、この混合物を室温まで温めながら30分間撹拌した。この混合物を100mL1MKHSO4に注ぎ、150mLEtOAcで抽出した。この有機層を洗浄し2×1MKHSO4、H2O、飽和NaHCO3、飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートして褐色残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、N-5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.01g、1.81mmol、73を透明な油状物として得た。方法EEEN-5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製45mLの1MNaOHおよび25mLのジエチルエーテルの0°Cの撹拌した二層混合物に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン1.33g、9.05mmolを加えた。25分間撹拌後、この時点でN2の発生がやみ、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの輝黄色溶液を、0°Cで15mLジエチルエーテルおよび15mLCH2Cl2中のN-5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.01g,1.81mmolの撹拌溶液にピペットによって移した。15分間撹拌後、この時点でTLCは、N-5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの完全な転化を示し、過剰のAcOHを添加して未反応のジアゾメタンを消失した。この混合物を100mLのジエチルエーテルで希釈し、洗浄し2×飽和NaHCO3、飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、エバポレートして、黄色の残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、N-5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル0.846g,1.48mmol,82を透明な油状物として得た。方法FFFジエチル2-N,N-ジアルキルアミノマロネートの調製適切なアミン1.0当量を0°Cのエタノール中のジエチルブロモマロネート1.0当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.1当量の溶液に加えた。この混合物を撹拌し、室温まで温めた。16時間後、反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3中に懸濁した。有機部を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮して、5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジンへの直接の添加のための十分な純度のジエチル2-N,N-ジアルキルアミノマロネートを得た。方法GGG5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジンの調製メタノール3.3当量中のジエチル2-N,N-ジアルキルアミノマロネート1.0当量、ホルムアミジンアセテート1.10当量および25ナトリウムメトキシドの懸濁液を65°Cまで3.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し水で希釈した。この混合物を希HClの添加によってpH=4.5まで酸性化した。この得られた沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジクロロピリミジンへの直接の転化のための十分な純度の5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジンを得た。あるいは、この酸性化した溶液をエバポレートして固体の残渣を得、これを沸騰エタノールで抽出した。このエタノール抽出物を濾過し、濃縮し、残渣を得、これをイソプロピルアルコールから再結晶し、5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジクロロピリミジンへの直接の転化のための十分な純度の5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジンを得た。方法HHH5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジクロロピリミジンの調製5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジヒドロキシピリミジン1.0当量をPOCl315.0当量に懸濁し、この混合物を16時間加熱還流した。次いで、この混合物を冷却し、エチルエーテルおよびK2CO3の懸濁液に注意深く注いだ。この有機部をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過しそして濃縮し、アルキルアミンとの直接の反応のための十分な純度の5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジクロロ-ピリミジンを得た。方法III4-N-アルキルアミノ-5-N,N-ジアルキルアミノ-6-クロロピリミジンの調製5-N,N-ジアルキルアミノ-4,6-ジクロロピリミジン1.0当量、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.5当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.5当量をエタノールに溶解し、密閉チューブ内で120°Cまで72時間加熱した。この冷却した反応混合物を濃縮し、この残渣を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-N-アルキルアミノ-5-N,N-ジアルキルアミノ-6-クロロピリミジンを得た。方法JJJ4-N-アルキルアミノ-5-N,N-ジアルキルアミノピリミジンの調製4-N-アルキルアミノ-5-N,N-ジアルキルアミノ-6-クロロピリミジン1.0当量、等量の10炭素担持パラジウム、およびNaHCO35.0当量をメタノール中に懸濁した。この反応混合物を45psi水素で16時間水素化し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。この濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この酢酸エチル溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮して、油状物を得た。この油状物を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な4-N-アルキルアミノ-5-N,N-ジアルキルアミノピリミジンを得た。方法KKKSuzukiカップリング手順Vテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.04当量のエチレングリコールジメチルエーテル溶液にN-5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル1.5当量を加えた。適切に10分間撹拌した後、o-トリルボロン酸1.5当量および2MNa2CO32.0当量を加え、この反応フラスコを真空にし、窒素ガスでフラッシュした。この反応物を4時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を冷却し、水および塩化メチレンで希釈した。この有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、そして濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。方法LLLL-フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはL-チロシンイソプロピルエステル塩酸塩の調製過剰のHClガスを過剰のイソプロパノール中のL-フェニルアラニンまたはL-チロシンの懸濁液に撹拌しながら添加した。この混合物を16時間加熱還流し、次いで揮発物質を真空下でエバポレートして、直接の使用のための十分な純度のL-フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩またはL-チロシンイソプロピルエステル塩酸塩を得た。方法MMMブロモピリミジン脱ブロモ化手順ブロモピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これに10炭素担持パラジウムを加えた。この反応物を45psi水素で水素化した。濾液を濾過および濃縮して、所望の脱ハロゲン化ピリミジンを得た。方法NNN2-イソプロポキシピリミジンIsopropropxypyrimidineの調製2-クロロピリミジンをイソプロピルアルコールに溶解し、これにジイソプロピルアミンを加えた。この反応物を密閉チューブ内で10日間130°Cで加熱した。この冷却した反応混合物を濃縮し、この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-イソプロポキシピリミジンを得た。方法OOOHeck反応手順IIIN-5-ヨードピリジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル1.0当量、トリフェニルホスフィン0.05当量、銅Iヨージド0.2当量のジオキサン/トリエチルアミン1:1体積比溶液にフェニルアセチレン4.0当量を加えた。窒素ガスで10分間この溶液をフラッシュした後、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム0.10当量を加え、得られる反応混合物を50°Cまで16時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機部を0.2Nクエン酸、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。この残渣を酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、所望の生成物を得た。方法PPPN-[5-フェニルピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製N-[5-ヨードピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル123mg、0.2mmolを乾燥DMF5mLに希釈し、窒素下でKOAc3.0当量、73mg、ビスピナコラトジボロン1.1当量、63mg、および触媒量の[1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウムII錯体およびジクロロメタン1:1と反応させた。この反応物を2時間100°Cで加熱した。これに、K3PO42.0当量、105mg、ヨードベンゼン2.0当量、0.056mLおよび追加の触媒量の[1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン]ジクロロパラジウムII錯体およびジクロロメタン1:1を加えた。この反応混合物を100°Cで一晩撹拌した。EtOAcを加え、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過して、溶媒を減圧下でエバポレーションし、粗物質をEtOAc/ヘキサン1:1のカラムクロマトグラフィーシリカゲルで溶出した。所望の物質を良好な収率で単離した。方法QQQ2-アミノ-3-クロロピラジンの調製2,3-ジクロロピラジンLancasterおよび水酸化アンモニウムの混合物を密閉チューブ内で100°Cで24時間加熱し、白色沈澱物を得た。この沈澱物を濾過によって収集し、真空下で乾燥し、2-クロロ-3-ニトロピラジンへの直接の転化のための十分な純度の2-アミノ-3-クロロピラジンを得た。方法RRR2-クロロ-3-ニトロピラジンの調製HartmanらJ.Med.Chem.1984,2712、1634-1639の方法1638頁を採用して、2-アミノ-クロロピラジンを直接の使用のために十分な純度の2-クロロ-3-ニトロピラジンに転化した。方法SSS4-アルキルアミノ-2-ジアルキルアミノ-5-ニトロピリミジンの調製THF中の1.0当量の4-アルキルアミノ-2-クロロ-5-ニトロピリミジンおよび5.0当量のジアルキルアミンの溶液を16時間放置した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、pH=4.5のクエン酸緩衝液および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで処理し、濾過し、そしてエバポレートして、残渣を得、これを酢酸エチルおよびヘキサンを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。方法TTTL-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンメチルエステルの調製SchwabacherらのJ.Org.Chem.1994,59,4206-4210の手順によって調製したN-Boc-L-p-ヨードフェニルアラニンメチルエステル13.2g、32.7mmolの撹拌した溶液DMF、66mLに、PdPPh340.03当量、1.13g、1mmolを加えた。この溶液を10分間撹拌し、次いで2,6-ジメトキシボロン酸1.2当量、7.1g、39mmolおよびK3PO41.5当量、10.4g、49mmolを加えた。この反応フラスコを真空にし、窒素でフラッシュした。このプロセスを2回繰り返し、次いで反応混合物を100°Cまで約3.5時間窒素流下で加熱し、この時点でTLCは、反応が完了したことを示した4.5:1ヘキサン:EtOAc,Rf=0.2,UV活性。この反応混合物を洗浄し、水と酢酸エチル各々200mLとの間で分配した。有機部を0.2Nクエン酸3×100mL、ブライン1×100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、ストリップし、濃赤色油状物を約13g得た。この得られた生成物を4.5:1ヘキサン/EtOAcで溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけたRf=0.2。この合わせた画分をストリップし、HClで飽和したメタノールで処理し、塩酸塩として表題中間体を得た。実施例1N-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成工程A2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンの調製Whittaker,J.Chem.Soc.1951,1565に記載された手順にしたがって、5-ニトロウラシルAldrichChemicalCompanyをオキシ塩化リンおよびN,N-ジメチルアニリンで処理し、橙色油状物として2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを得、これを次の工程に蒸留なしで使用した。工程BN-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製0°Cで70mLのCH2Cl2中のL-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル6.38g、2069molおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン5.40mL、4.01g、31.03molの撹拌溶液に、70mLのCH2Cl2中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン3.25g、20.69molの溶液を、温度が10°Cを超えない速度で、加えた。添加後、この混合物を15分間0~10°で撹拌し、この時点でTLCは出発物質の転化を示した。この混合物に100mLの1mKHSO4および200mLのジエチルエーテルを加えた。この有機層を分離し、洗浄しH2O,飽和NaHCO3、および飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、エバポレートして表題化合物9.52g、2045mol、99を橙色油状物として得た。工程CN-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの調製実施例5の手順を使用して、工程Bからの生成物の加水分解によってこの表題化合物を調製した。実施例2N-[5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成工程AN-5-アミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルN-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル9.52g、20.43mol、Degussa型の20炭素担持パラジウム9.52g、NaHCO38.59g、102.2molおよび165mLのMeOHの混合物を55psi下で16時間振盪し、この時点でTLCは、出発物質の単一生成物への転化を示した。この混合物をセライトを通して、濾過し、この濾液をエバポレートして残渣を得、これを150mLのEtOAcおよび75mLのH2Oの添加によって溶解した。この有機層を分離し、洗浄し飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、エバポレートして橙色固体として表題中間体7.14g、17.79mol、87を得、これを次の工程で直接使用した。工程BN-[5-N-4-トルエンスルホニル-アミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製0°Cで10mLの無水ピリジン中の工程Aからの生成物100g、2.49molの撹拌溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド0.474g、2.49molを滴下した。添加後、得られた赤色溶液を0°Cで3時間撹拌し、この時点でTLCは、出発物質のほぼ完全な添加を示した。この混合物に3-ジメチルアミノプロピルアミン0.325mL、0.264g、2.49molを加え、この混合物を室温まで温めながら30分間撹拌した。この混合物を100mLの1MKHSO4に注ぎ、150mLのEtOAcで抽出した。この有機層を洗浄し2×1MKHSO4、H2O、飽和NaHCO3、および飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、そしてエバポレートして褐色残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物1.01g、1.81mol、73を透明な油状物として得た。実施例3N-[5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン表題化合物を、実施例5の手順を使用して、N-[5-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの加水分解によって調製した。実施例4N-[5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成45mLの1MNaOHおよび25mLのジエチルエーテルの0°Cで撹拌した二相の混合物に、1-メチル-3-ニトロ-1-ニトロソグアニジン1.33g、9.05molを滴下した。25分間撹拌した後、この時点でN2の発生がやみ、ジエチルエーテル中のジアゾメタンの輝黄色溶液をピペットによって、0°Cで15mLのジエチルエーテルおよび15mLのCH2Cl2中の実施例2の生成物1.01g、1.81molの撹拌した溶液に移した。15分間撹拌した後、この時点でTLCは出発物質の完全な転化を示し、過剰のAcOHをを加え未反応のジアゾメタンを消失した。この混合物を100mLのジエチルエーテルで希釈し、洗浄し2×飽和NaHCO3、飽和NaCl、乾燥しMgSO4、濾過し、エバポレートして、黄色残渣を得、これをEtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0.846g、1.48mol、82を透明な油状物として得た。実施例5N-[5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成実施例4の生成物0.400g,0.700molを8mLの96ギ酸に溶解し、この混合物を40°Cで16時間加熱し、この時点でTLCは出発物質の転化を示した。ほとんどのギ酸をN2下でエバポレートし、次いでこの残渣を48時間高真空下で放置し、表題化合物0.382g、0.700mol、100を透明油状物として得た。物理的データは以下の通りである:適切な出発物質および試薬を使用して、以下の追加の化合物を調製した:N-[5-N,N-ジ-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例6;N-[5-[N-1-N’-メチルピラゾール-4-イルスルホニル-N-メチルアミノ]ピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例7;N-[5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステル実施例8;N-[5-N-メチル-N-3-ピリジルスルホニルアミノピリミジン-4-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステル実施例9;および実施例10N-5-N-メチル-N-1-ブチルピラゾル-4-イルスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを連続的に方法UU、VVおよびWWを介してL-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに転化した。5-ニトロウラシルAldrichを方法AAAを介して2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに転化した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを方法BBを介してカップリングし、このカップリングの生成物を方法CCC、DDD1-ブチル-4-クロロスルホニルピラゾール、EEEおよびZZを連続的に介して転化し、表題化合物を得た。物理的データを以下の通りである:実施例11N-5-2,4-ジメトキシピリミジン-5-イルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介して2,4-ジメトキシピリミジン-5-イルホウ酸FrontierScientific,Inc.,と反応させた。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。実施例12N-5-2,6-ジフルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、R法を介して2,6-ジフルオロフェニルホウ酸LancasterSynthesisと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。実施例13N-5-2-ヒドロキシメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Q法を介して2-ヒドロキシメチルフェニルホウ酸LancasterSynthesisと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。実施例14N-2-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してシクロヘキシルアミンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例15N-2-N-メチル-N-1-メチルピペリジン-4-イルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介して1-メチル-4-N-メチルアミノピペリジンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例16N-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN-エチル-N-イソプロピルアミンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例17N-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、R法を介して2,4,6-トリメチルフェニルホウ酸FrontierScientific,Inc.,と反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例18N-5-イソプロピルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。2-イソプロピルマロン酸ジエチルAldrichを、OO法およびQQ法を介して、4,6-ジクロロ-5-イソプロピルピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-イソプロピルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例19N-2-N-メチル-N-ブチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN-メチル-N-ブチルアミンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例20N-2-N-エチル-N-プロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN-エチル-N-プロピルアミンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例21N-2-N,N-ジメチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN,N-ジエチルアミンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例22N-2-N-メチル-N-エチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN-メチル-N-エチルアミンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例23はなし。実施例24N-5-ベンジルオキシピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニンの合成2-ベンジルオキシ酢酸メチルAldrichを、PP法およびQQ法を介して、4-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジンに引き続き変換した。L-4-フェニルアラニンtert-ブチルエステルBachemおよび4-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例25N-5-ベンジルオキシピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。2-ベンジルオキシ酢酸メチルAldrichを、PP法およびQQ法を介して、4-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ベンジルオキシピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、ZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。実施例26N-5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニンの合成5-ニトロウラシルAldrichを、AAA法を介して、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに変換した。L-4-フェニルアラニンtert-ブチルエステルBachemおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、このカップリング生成物を、CCC法、DDD法、EEE法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。実施例27N-5-N-メチル-N-3-ピリミジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。5-ニトロウラシルAldrichを、AAA法を介して、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法3-クロロスルホニルピリジンを使用して、EEE法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例28N-5-フェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介してフェニルホウ酸Aldrichと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例29N-3-N-メチルーN-4-トルエンスルホニルアミノピラジン-2-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。2,3-ジクロロピラジンLancasterを、QQQ法およびRRR法を介して、2-クロロ-3-ニトロピラジンに変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび2-クロロ-3-ニトロピラジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法、EEE法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例30はなし。実施例31N-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。1-トリフルオロメタンスルホニルオキシー2,2,2-トリフルオロエタンを、LL法、OO法およびQQ法を介して、4,6-ジクロロ-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例32N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成L-チロシンBachemを、LLL法、UU法、XX法およびYY法を介して、L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルに引き続き変換した。5-ニトロウラシルAldrichを、AAA法を介して、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに変換した。L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法3-クロロスルホニルピリジンを使用しておよびEEE法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。実施例33N-5-ベンジルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバニルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。2-ベンジルマロン酸ジエチルAldrichを、OO法およびQQ法を介して、4,6-ジクロロ-5-ベンジルピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-ベンジルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例34N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、XX法およびYY法を介して、L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。5-ニトロウラシルAldrichを、AAA法を介して、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに変換した。L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法3-クロロスルホニルピリジンを使用しておよびEEE法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。実施例35N-5-2-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Q法を介して2-トリフルオロメチルフェニルホウ酸Aldrichと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例36はなし。実施例37N-5-2-N,N-ジメチルカルバミルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、U法を介してジメチルアクリルアミドAldrichと反応させた。この反応生成物を、V法およびHH法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例38N-5-N-メチル-N-3-1-メチルピラゾールスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成L-チロシンBachemを、LLL法、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルに引き続き変換した。5-ニトロウラシルAldrichを、AAA法を介して、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンイソプロピルエステルおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、BBB法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、CCC法、DDD法1-メチル-3-クロロスルホニルピラゾールを使用しておよびEEE法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例39N-6-フェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロピリミジンAldrichを、Y法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Z法を介してフェニルホウ酸Aldrichと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例40N-6-2-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロピリミジンAldrichを、Y法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Z法を介して2-トリフルオロメチルフェニルホウ酸Aldrichと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例41N-6-2-ヒドロキシメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロピリミジンAldrichを、Y法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、Z法を介して2-ヒドロキシメチルフェニルホウ酸LancasterSynthesisと反応させた。このカップリング生成物を、HH法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例42N-5-シクロヘキシルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。シクロヘキサノンAldrichを、MM法、NN法、OO法およびQQ法を介して、4,6-ジクロロ-5-シクロヘキシルピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-シクロヘキシルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例43N-2-N-メチル-N-2-フランメチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN-メチルフルフリルアミノSalorと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例44N-2-N-メチル-N-4-クロロフェニルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介してN-メチル-4-クロロアニリンAldrichと反応させ、DD法を介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、ZZ法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例45N-5-3-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介して3-チオフェニルホウ酸FrontierScientific,Inc.,と反応させた。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例46N-5-2-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。43H-ピリミジノンAldrichを、N法およびO法を介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、P法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、S法を介して2-チオフェニルホウ酸FrontierScientific,Inc.,と反応させた。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。物理的データは以下のとおりであった:実施例47N-2-N-メチル-N-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、BB法を介してカップリングした。このカップリング生成物を、CC法を介して2-N-メチルアミノエタノールAldrichと反応させ、DD法を介して2-フルオロフェニルホウ酸Aldrichとカップリングした生成物を得た。このカップリング生成物を、KK法を介して変換し、標題化合物を得た。実施例48N-5-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。ピペリジンAldrichを、FFF法、GGG法およびHHH法を介して、4,6-ジクロロ-5-ピペリジン-1-イルピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-ピペリジン-1-イルピリミジンを、III法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、JJJ法およびZZ法を介して、標題化合物に引き続き変換した。実施例49N-5-1-プロピルブチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、UU法、VV法およびWW法を介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに引き続き変換した。4-ヘプタノンAldrichを、MM法、NN法、OO法およびQQ法を介して、4,6-ジクロロ-5-1-プロピルブチルピリミジンに引き続き変換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-1-プロピルブチルピリミジンを、RR法を介してカップリングし、そしてこのカップリング生成物を、SS法およびZZ法を介して引き続き変換し、標題化合物を得た。実施例50N-2-N-メチル-N-シクロブチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチルシクロブチルアミンGiardinaら、J.Med.Chem.1994、3721、3482-3491の方法によって調製したと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。実施例51N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成副産物を、実施例52の粗生成物のクロマトグラフィーによって単離し、そしてその副産物を、方法KKを介して表題の化合物に転換した。物理的データは以下であった:。実施例52N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してジエタノールアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法KKを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例53はない。実施例54N-2-N-メチル-N-フェニルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチルアニリンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例55N-2-イソプロピル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。このカップリングの生成物を、方法NNN、DDo-トリルホウ酸、Aldrichを使用する、およびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例56N-2-N-メチル-N-3-メチルブチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチルN-イソアミルアミンPfaltz-Bauerと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例57N-2-N-メチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例58N-2-2-トリル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法KKKを介してo-トリルホウ酸Aldrichと反応させた。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例59N-2-N-メチル-N-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介して2-メチルアミノエタノールAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例60N-2-N-メチル-N-2-メチルプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチルイソブチルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例61N-2-N-メチル-N-プロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチル-N-プロピルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例62N-2-N,N-ジメチルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN,N-ジメチルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例63N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチル-N-シクロヘキシルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介して3-ピリジルホウ酸1,3-プロパンジオール環状エステルLancasterSynthesisとカップリングした。このカップリングの生成物を方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例64N-5-2-フェニル-2,2-ジフロロエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。1-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエタンを、方法LL、OO、およびQQを介して、4,6-ジクロロ-5-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチルピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチルピリミジンを、方法RRを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を方法TTおよびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例65N-5-2-フェニル-2,2-ジフロロエチル-6-クロロピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。1-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエタンを、方法LL、OO、およびQQを介して、4,6-ジクロロ-5-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチルピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4,6-ジクロロ-5-2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチルピリミジンを、方法RRを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を方法ZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例66N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-フェニルアラニンtert-ブチルエステル塩酸塩Bachemおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法Wを介して生成物に転換し、この生成物を方法XおよびHHを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例67N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチル-N-シクロヘキシルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法MMMおよびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例68N-5-プロピルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、このカップリングの生成物を、方法II、JJ、およびKKを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例69N-5-2-メトキシフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法Qを介して2-メトキシフェニルホウ酸LancasterSynthesisと反応させた。このカップリングの生成物を、方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例70N-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法Qを介して2-フルオロフェニルホウ酸LancasterSynthesisと反応させた。このカップリングの生成物を、方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。実施例71N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチル-N-イソプロピルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例72N-2-N-イソプロピルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してイソプロピルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例73~77はない。実施例78N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成L-チロシンを、方法LLL、UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンイソプロピルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンイソプロピルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、そしてカップリングした生成物を、方法OOOを介して生成物に転換し、この生成物を、方法Xを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例79N-3-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピラジン-2-イル-L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成L-フェニルアラニンAldrichを、方法LLLを介してL-フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩に転換した。2,3-ジクロロピラジンLancasterを、方法QQQおよびRRRを介して2-クロロ-3-ニトロピラジンに転換した。L-フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩および2-クロロ-3-ニトロピラジンを、方法BBBを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、方法CCC、DDD、およびEEEを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例80N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニンイソプロピルエステルの合成L-フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩を、方法LLLを介して調製した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩および4-クロロ-5-ヨードピリミジンを、方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法OOOおよびXを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例81はない。実施例82N-5-N-メチル-N-3-ピリジンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、XX、およびYYを介して、L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。5-ニトロウラシルAldrichを、方法AAAを介して2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに転換した。L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、方法BBBを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、方法CCC、DDD3-クロロスルホニルピリジン、EEE、およびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。実施例83および84はない。実施例85N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジンAldrichを、方法BBを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法CCを介してN-メチル-N-シクロヘキシルアミンAldrichと反応させて生成物を得、この生成物を、方法DDを介してo-トリルホウ酸Aldrichとカップリングした。このカップリングの生成物を方法ZZを介して転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例86および87はない。実施例88N-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルの合成L-チロシンAldrichを、方法LLL、UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンイソプロピルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンイソプロピルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングした。このカップリングの生成物を、方法Qを介してo-トリルホウ酸と反応して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例89N-5-3-ニトロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、このカップリングした生成物を、方法Tを介して3-ニトロフェニルホウ酸Aldrichと反応させた。このカップリングの生成物を方法HHを介して転換し、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例90はない。実施例91N-5-3-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、そしてこのカップリングした生成物を、方法Qを介して3-ピリジルホウ酸1,3-プロパンジオール環状エステルLancasterSynthesisと反応させた。このカップリングの生成物を方法HHを介して転換して、表題の化合物を得た。実施例92N-5-2-フェニルエチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングした。この反応の生成物を、方法W、X、およびHHを介して連続的に転換し、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例93N-2-N,N-ジメチルアミノ-5-N-メチル-N-4-トルエンスルホニルアミノピリミジン-4-イル-L-フェニルアラニンの合成5-ニトロウラシルAldrichを、方法AAAを介して、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンに転換した。L-フェニルアラニンtert-ブチルエステルBachemおよび2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを、方法BBBを介してカップリングし、そしてこのカップリングの生成物を、方法SSSジメチルアミンを使用する、CCC、DDD、EEE、およびZZを介して連続的に転換して、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。実施例94N-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成L-チロシンtert-ブチルエステルBachemを、方法UU、VV、およびWWを介して、L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシ-フェニルアラニンtert-ブチルエステルに連続的に転換した。43H-ピリミジノンAldrichを、方法NおよびOを介して、4-クロロ-5-ヨードピリミジンに連続的に転換した。L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルおよび4-クロロ-5-ヨードピリミジンを方法Pを介してカップリングし、そしてカップリングした生成物を、方法Qを介してo-トリルホウ酸Aldrichと反応した。このカップリングの生成物を、方法HHを介して転換し、表題の化合物を得た。物理的データは以下であった:。さらに、本明細書中に記載する手順および適切な出発物質を使用して、以下のさらなる化合物が調製され得る:N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-メトキシフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例95、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例96、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-メトキシフェニルフェニルアラニン実施例97、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2,6-ジフルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジフルオロフェニルフェニルアラニン実施例98、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-ヒドロキシメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例99、N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例100、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-トリフルオロメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-シアノフェニルフェニルアラニン実施例101、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例102、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2-チエニルピリミジン-4-イル-L-4-4-トリフルオロメチルフェニルフェニルアラニン実施例103、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例104、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-3-ニトロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例105、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2,6-ジクロロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例106、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-4-ピリジルピリミジン-4-イル-L-4-3-ヒドロキシメチルフェニルフェニルアラニン実施例107、N-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノ-5-2,6-ジメトキシフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例108、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-2,3-ジクロロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例109、N-2-N-メチル-N-エチルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-シアノフェニルフェニルアラニン実施例110、N-2-N-メチル-N-イソプロピルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-3-ピリジルフェニルアラニン実施例111、N-2-N,N-ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2-シアノフェニルフェニルアラニン実施例112、N-2-N-メチル-N-1-メチルピペリジン-4-イルアミノ-5-2-シアノフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジフルオロフェニルフェニルアラニン実施例113、N-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-o-トリルフェニルアラニン実施例114、N-2-N-メチル-N-4-クロロフェニルアミノ-5-2,4,6-トリメチルフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例115、N-5-N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例116、N-5-N-メチル-N-ヘキシルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例117、N-5-N-メチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例118、N-5-N-メチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例119、N-5-N-メチル-N-tert-ブチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例120、N-5-N-エチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例121、N-5-N-メチル-N-2-4-ピリジルエチル-ピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例122、N-5-N-メチル-N-2-フェニルエチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例123、N-5-N-メチル-N-ヘキシルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例124、N-5-N-メチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例125、N-5-N-メチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例126、N-5-N-メチル-N-tert-ブチルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例127、N-5-N-エチル-N-イソプロピルアミノピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例128、N-5-N-メチル-N-2-4-ピリジルエチル-ピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニン実施例129、N-2-N-メチル-N-シクロヘキシルアミノ-5-エチルピリミジン-4-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニン実施例130。実施例131N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンの合成工程A:3,4-ジエチルオキシ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾールおよび3,4-ジエチルオキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾールの調製表題の中間体を、R.Y.Wenら、JOrgChem.、197540、2743;およびR.Y.Wenら、OrgPrepProceed.、19691、255に記載される手順に従って調製した。工程B:4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-3-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾールの調製ジヘキシルアミン90mg、0.48mmolを、エタノール5mL中の3,4-ジエチルオキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール100mg、0.48mmolの溶液中に添加し、そしてこの反応物を、室温にて一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc3:1によって精製して、表題の中間体を得た120mg、72。物理データは、以下の通りであった:MSEI、m/e345。工程C:N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンtert-ブチルエステルの調製EtOH10mL中の4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-3-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール400mg、1.02mmolおよびL-チロシンt-ブチルエステル261mg、1.1mmolの溶液を、室温にて36時間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc3:1、次いで1:1によって精製して、表題の化合物を白色ロウ状固体として得た400mg、73。物理データは、以下の通りであった:分析。C27H44N4O5S.0.55EtOACについての計算値:C、59.93;H、8.34;N、9.57。実測値:C、59.84;H、8.44;N、9.62。工程D:N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンの調製工程Cからの化合物100mg、0.19mmolを、ギ酸中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて36時間攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去して、表題の化合物を白色固体として得た90mg、98。物理データは、以下の通りであった:分析。C23H36N4O5Sについての計算値:C、57.48;H、7.55;N、11.66。実測値:C、57.04;H、7.23;N、11.38。実施例132N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成工程A:N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンtert-ブチルエステル180mg、0.34mmolを、ピリジン5ml中に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド108mg、1mmolを滴下して添加し、そしてこの混合物を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを高真空低水浴温度下で除去し、その残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc2:1によって精製して、表題の化合物を得た140mg、68。工程B:N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの調製工程Aからの化合物140mg、0.23mmolを、ギ酸中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去して、表題の化合物を白色固体として得た110mg、87。物理データは、以下の通りであった:分析。C26H41N5O6Sについての計算値:C、56.6;H、7.49;N、12.69。実測値:C、56.67;H、7.4;N、12.46。実施例133N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの合成工程A:N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製ジクロロメタン20mL中のN-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンtert-ブチルエステル500mg、0.93mmolおよびp-ニトロフェニルクロロホルメート179mg、0.89mmolの溶液を、アルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却した。トリエチルアミン235mg、2.32mmolを滴下して添加し、そしてこの混合物を、0°Cにて30分間攪拌し、次いで、さらに40分間室温まで温めた。この混合物を0°Cまで再冷却し、そしてN-メチルピペラジン90mg、0.89mmolを添加した。この混合物を室温まで温め、そして3時間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル150mLを用いて希釈し、そして水相中にもはや黄色が生じなくなるまで、有機溶液を、10炭酸カリウム溶液を用いて洗浄した。この有機相を、分離し、乾燥しMgSO4、そしてこの溶媒を減圧下で除去した。その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、EtOAc:MeOH:Et3N94:5:1によって精製して、表題の化合物を淡黄色発泡体として得た310mg、50。物理データは、以下の通りであった:分析。C33H54N6O6Sについての計算値:C、59.79;H、8.21;N、12.68。実測値:C、59.47;H、8.25;N、12.49。工程B:N-4-N,N-ジ-n-ヘキシルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-4-メチルピペラジン-1-イルカルボニルオキシフェニルアラニンの調製工程Aからの化合物200mg、0.3mmolを、ギ酸5mL中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて48時間攪拌した。過剰のギ酸を減圧下で除去し、そしてその残渣を、EtOAc/MeOHから再結晶して、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た120mg、67。物理データは、以下の通りであった:分析。C29H46N6O6S.0.75H2Oについての計算値:C、56.15;H、7.72;N、13.55。実測値:C、56.1;H、7.44;N、13.46。実施例134N-[4-2-3-メチルフェニルアミノカルボニルアミノエト-1-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの合成工程A:N-4-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンtert-ブチルエステルの調製エタノール25mL中の、3,4-ジエチルオキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール400mg、1.94mmolおよびL-チロシンt-ブチルエステル1.25g、5.2mmolの溶液を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてこの生成物を、さらに精製することなく、さらなる変換において使用した収量790mg。工程B:2-3-メチルフェニルアミノカルボニルアミノエト-1-イルアミンの調製N-Boc-エチレンジアミン800mg、5mmolおよびm-トリルイソシアネート665mg、5mmolを、アセトニトリル中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc1:1による精製の前に、シリカゲルに吸収して、所望の化合物を白色固体として得た300mg、21MSESI、m/e294MH。このN-Boc保護された化合物300mg、1.02mmolを、ギ酸10ml中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて一晩攪拌した。過剰の酸を除去して、表題の化合物のギ酸塩を白色発泡体として得た210mg。工程C:N-[4-2-3-メチルフェニルアミノ-カルボニルアミノエト-1-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-L-チロシンtert-ブチルエステルの調製エタノール10mL中の、工程AからのN-4-エトキシ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンtert-ブチルエステル150mg,0.38mmolおよび工程Bからの2-3-メチルフェニルアミノカルボニルアミノエト-1-イルアミンのギ酸塩210mg、0.89mmolの溶液を、トリエチルアミン133mg、1.44mmolに添加した。この反応物を、室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、EtOAc中の5MeOHによって精製して、表題の化合物を得た130mg、91。物理データは、以下の通りであった:MSESI、m/e545MH。工程D:N-[4-2-3-メチルフェニルアミノ-カルボニルアミノエト-1-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製工程Cからの中間体130mg、0.24mmolを、ピリジン5mL中に溶解した。ジメチルカルバモイルクロリド77mg、0.72mmolを、滴下して添加し、そしてこの混合物を、50°Cにてアルゴン雰囲気下で一晩加熱した。ピリジンを減圧下で除去し、その残渣をシリカゲルに吸収し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc1:2、次いでEtOAc中のMeOHによって精製して、表題の化合物を得た140mg、93。物理データは、以下の通りであった:MSESI、m/e616MH。工程E:N-[4-2-3-メチルフェニルアミノ-カルボニルアミノエト-1-イルアミノ-1,1-ジオキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル]-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンの調製工程Dからの化合物120mg、0.19mmolを、ギ酸10mL中に溶解し、そしてこの混合物を、室温にて36時間攪拌した。過剰の酸を除去して、表題の化合物を淡黄色の発泡体として得た100mg、93。物理データは、以下の通りであった:MSESI、m/e560MH。実施例135N-4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの合成工程A:N-4-エトキシ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-チロシンtert-ブチルエステルの調製エタノール25mL中の、3,4-ジエトキシ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾール1g、0.52mmolおよびL-チロシンt-ブチルエステル1.25g、0.52mmolの溶液を、室温にて60時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAC1:1によって精製して、表題の中間体を得た1.75g、88。物理データは、以下の通りであった:MSESI、m/e382MH。工程B:N-4-エトキシ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製工程Aからの中間体400mg、1.05mmolを、ピリジン10mL中に溶解し、そしてジメチルカルバモイルクロリド338mg、3.15mmolを、添加した。この反応物を、室温にて不活性雰囲気下で一晩攪拌した。TLCは、大量の未反応開始材料を示したので、この混合物を、50°Cにてさらに48時間加熱した。過剰のピリジンを減圧下で除去し、そしてその残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン:EtOAc1:1によって精製して、表題の中間体を得た280mg、59。物理データは、以下の通りであった:MSESI、m/e453MH。工程C:N-4-N,N-ジメチルアミノ-1-オキソ-1,2,5-チアジアゾール-3-イル-L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの調製THF5mL、10mmol中のジメチルアミンの2M溶液を、エタノール10mL中の、工程Bからの化合物180mg、0.35mmolの溶液に添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、EtOAc:MeOH:Et3N90:10:1によって精製して、表題の化合物を白色の発泡体として得た140mg、88。物理データは、以下の通りであった:分析。C220H29N5O5Sについての計算値:C、53.2;H、6.47;N、15.51。実測値:C、52.94;H、6.18;N、15.34。実施例136N-5-2,2,2-トリフルオロエチルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンの合成L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例31の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。物理データは、以下の通りであった:。実施例137N-2-N-シクロヘキシル-N-メチル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンの合成L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例14の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。物理データは、以下の通りであった:。実施例138N-5-2-フルオロフェニルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンの合成L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例70の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。物理データは、以下の通りであった:。実施例139N-2-N-メチル-N-プロピル-5-2-トリルピリミジン-4-イル-L-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンの合成L-4-N,N-ジメチルカルバミルオキシフェニルアラニンtert-ブチルエステルの代わりに、方法TTTからのL-4-2,6-ジメトキシフェニルフェニルアラニンメチルエステルを用いること、および実施例61の調製について記載される手順に従うことにより、表題の化合物を得た。物理データは、以下の通りであった:。実施例140N-3-クロロピラジン-2-イル-L-4-[tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルカルボニルアミノ]フェニルアラニンエチルエステルの合成工程A:N-3-クロロピラジン-2-イル-L-4-ニトロフェニルアラニンの調製4-ニトロフェニルアラニン50mm、10.59mgを、1.0当量1.26gのナトリウム金属を含む無水エタノール中で攪拌した。この反応混合物をストリップして、褐色固体を得、そしてこのナトリウム塩を、1.0当量7.45gの2,3-ジクロロピラジンを含むブタノール200mL中に溶解した。この反応混合物を一晩潅流し、次いでこの溶媒を減圧下で除去した。その残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして水1×、ブライン1×を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして、15.5gの表題の中間体を褐色油として得た。物理データは、以下の通りであった:分析:MS:FAB[MH]1つのClを伴うM/Z323。工程B:N-3-クロロピラジン-2-イル-L-4-ニトロフェニルアラニンエチルエステルの調製工程Aからの中間体を、300mLの無水エタノール中に懸濁した。反応フラスコを氷浴中に置き、そして0°Cまで冷却し、そしてHClgを、反応中に15分間通気した。ガスチューブを乾燥チューブに置き換え、そしてこの反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。エタノールを減圧下でストリップして、暗褐色の残渣を得、この残渣を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和NaHCO32×、H2O1×、ブライン1×を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして、15gの暗褐色油を得た。この油8.0gを、メチレンクロリド中に充填されたシリカ60カラム上でクロマトグラフして、1.5g20収量の表題の中間体を得た。物理データは、以下の通りであった:分析:MS:EIMM/Z3501つのClが存在する。工程C:N-3-クロロピラジン-2-イル-L-4-アミノフェニルアラニンエチルエステルの調製工程Bからの中間体0.75g、0.021molを、50mLのエタノールおよび0.40gのPd/C触媒を含有するPaar水素化瓶に置いた。この瓶を、Paar振盪器上に50psiのH2下で3時間置いた。次いで、この反応混合物を、燒結ガラス漏斗Fを通して濾過し、そして濾過した触媒を、エタノールを用いて洗浄した。合わせた濾液をストリップして黄色油を得、そしてこの油を、酢酸エチル中に溶解した。黄色沈殿物が形成した。そしてこれを濾過した。この濾液を、NaHCO3溶液1×、ブライン1×を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして表題の中間体を黄色油として得た0.340g、55収量。工程D:N-3-クロロピラジン-2-イル-L-4-[1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルカルボニルアミノ]フェニルアラニンエチルエステルの調製N-Bocピペリジン4-カルボン酸0.253g、1.0当量、0.0011molを、30mLメチレンクロリド中で攪拌し、そして反応混合物を、氷浴中で0°Cまで冷却した。HOBt0.224g、1.5当量を添加し、そしてこの混合物を10分間攪拌し、次いで、工程Cからの中間体1当量、0.32gを添加した。この反応混合物を5分間攪拌し、次いで、1,3-ジクロロヘキシルカルボジイミド0.25g、1.1当量を添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この反応物を濾過し、そしれその濾液をストリップして黄色固体を得た。この固体を、酢酸エチル中に溶解し、そして濾過した。この酢酸エチル溶液を、10クエン酸1×、H2O1×、ブライン1×を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そしてストリップして黄色油を得た0.630g:MS:EIMM/Z5311クロロ。この黄色油を、3:1ヘキサン/酢酸エチルを用いて溶出するシリカ60カラム上でクロマトグラフして、0.097gの表題化合物を得た。この化合物はまた、本発明の他の化合物の中間体として使用され得る。物理データは、以下の通りであった:分析:CHN:理論値0.5H2O:C、57.71;H、6.72;N、12.94。実測値:C、57.79;H、6.32;N、12.78。MS:MM/Z5311クロロ。実施例AVLA-4に対する候補化合物の結合を決定するためのインビトロアッセイインビトロアッセイを使用して、α4β1インテグリンに対する候補化合物の結合を評価した。このアッセイにおいて結合する化合物を使用して、従来のアッセイ例えば、競合アッセイによって生物学的サンプル中のVCAM-1レベルを評価し得る。このアッセイは、約1nM程度の低いIC50値に対して感受性である。α4β1インテグリンの活性を、可溶性VCAM-1と、高レベルのα4β1インテグリンを発現するヒトT細胞株であるJurkat細胞例えば、アメリカンタイプカルチャーコレクション番号TIB152、TIB153、およびCRL8163との相互作用によって測定した。VCAM-1は、α4β1インテグリン依存性様式で細胞表面と相互作用するYednockら、J.Biol.Chem.1995、270:28740。組換え可溶性VCAM-1を、N末端にVCAM-1の7つの細胞外ドメインを、そしてC末端にヒトIgG1重鎖定常領域を含むキメラ融合タンパク質として発現させた。VCAM-1融合タンパク質を、Yednock、前出によって記載される方法で、作製および精製した。Jurkat細胞を、Yednock、前出によって記載されるように、10ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびグルタミンで補充したRPMI1640中で増殖させた。Jurkat細胞を、1.5mMMnCl2および5μg/mL15/7抗体とともに、氷上で30分間インキュベートした。Mn2は、リガンド結合を増大するためにレセプターを活性化し、そして15/7は、α4β1インテグリンの活性化された/リガンドで占められたコンホメーションを認識するモノクローナル抗体であり、そしてこの分子をこのコンホメーションにロックし、それによってVCAM-1/α4β1インテグリン相互作用を安定化する。Yednockら、前出。15/7抗体に類似する抗体は、他の研究者によって調製されLuqueら、1996、J.Biol.Chem.271:11067、そしてこのアッセイにおいて使用され得る。次いで、細胞を、標準的な5点の段階希釈を使用して、66μM~0.01μMまでの範囲の種々の濃度で、候補化合物とともに室温で30分間インキュベートした。次いで、15μLの可溶性組換えVCAM-1融合タンパク質をJurkat細胞に添加し、そして氷上で30分間インキュベートしたYednockら、前出。次いで、細胞を2回洗浄し、そしてPE結合体化したヤギFab’2抗マウスIgGFcImmunotech,Westbrook,ME中で1:200で再懸濁し、そして暗所で30分間、氷上でインキュベートした。Yednockら、前出において記載されるように、細胞を2回洗浄し、そして標準的な蛍光活性化セルソーターFACS分析を用いて分析した。約15μMよりも低いIC50を有する化合物は、α4β1に対する結合親和性を有する。このアッセイにおいて試験される場合、上記の実施例において調製された各化合物は、15μM以下のIC50を有することが予想されたか、または予想されるまたは、インビボで活性であることが予想される。実施例Bα4β1に対する候補化合物の結合を決定するためのインビトロ飽和アッセイ以下は、次の実施例で記載される実験的自己免疫脳脊髄炎EAEモデル、または他のインビボモデルにおいて活性である化合物について必要とされる血漿レベルを決定するためのインビトロアッセイを記載する。対数増殖期のJurkat細胞を洗浄し、そして上記の実施例に記載された20μg/mlの15/7抗体を含有する通常の動物血漿中に再懸濁した。そのJurkat細胞を、標準曲線のために、標準的な12点の段階希釈を使用して、66μM~0.01μMまでの範囲の種々の濃度の既知量の候補化合物を含有する通常の血漿サンプルで、または候補化合物で処理した動物の末梢血から得られた血漿サンプルでのいずれかで2倍に希釈する。次いで、細胞を室温で30分間インキュベートし、2ウシ胎仔血清ならびに各1mMの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含有するリン酸緩衝化生理食塩水PBSアッセイ培地で2回洗浄して、非結合の15/7抗体を除去する。次いで、細胞を、フィコエリトリン結合体化ヤギFab’2抗マウスIgGFcImmunotech,Westbrook,MEこれは、研究されている動物種由来の5血清との同時インキュベーションによって任意の非特異的交差反応性のために吸着されているに1:200で曝露し、そして暗室中4°Cで30分間インキュベートする。細胞を、アッセイ培地を用いて2回洗浄し、そして同じアッセイ培地中に再懸濁する。次いで、これらを、Yednockら、J.Biol.Chem.、1995、270:28740に記載されるような標準的な蛍光活性化セルソーターFACS分析を用いて分析する。次いで、このデータを、蛍光対用量例えば、通常の用量応答様式においてとしてグラフ化する。この曲線の上部のプラトーを生じる用量レベルは、インビボモデルにおいて効力を得るために必要なレベルを示す。このアッセイはまた、他のインテグリン例えば、α9β1インテグリンこれは、α4β1に最も密接に関連するインテグリンであるの結合部位を飽和するために必要な血漿レベルを決定するために使用され得るPalmerら、1993、J.CellBio.、123:1289。このような結合は、α9β1インテグリンによって媒介される炎症状態例として、慢性喘息で生じる、気道応答性亢進airwayhyper-responsivenessおよび閉塞、アテローム性動脈硬化症における平滑筋細胞の増殖、血管形成術後の血管閉塞、腎臓疾患の結果としての線維症および糸球体瘢痕、大動脈狭窄症、慢性関節リウマチにおける滑膜の肥大、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病の進行で生じる、炎症および瘢痕を含むについてのインビボ有用性を予測する。従って、上記のアッセイを、α9β1インテグリンの結合を測定するために、Jurkat細胞の代わりに、α9インテグリンをコードするcDNAを用いてトランスフェクトされたヒト結腸癌腫細胞株SW480ATCCCCL228Yokosakiら、1994、J.Biol.Chem.、269:26691を用いて実施し得る。コントロールとして、他のαサブユニットおよびβ1サブユニットを発現するSW480細胞を、使用し得る。従って、本発明の別の局面は、哺乳動物患者における疾患を処置するための方法に関し、この疾患は、α9β1によって媒介され、そしてこの方法は、治療有効量の本発明の化合物を上記の患者に投与する工程を包含する。このような化合物は、好ましくは、本明細書中上記に記載される薬学的組成物において投与される。有効な毎日の投薬は、患者の年齢、体重、状態これらの因子は、主治医によって容易に確認され得るに依存する。しかし、好ましい実施形態において、この化合物は、1日あたり約20~500μg/kg投与される。実施例Cインビボ評価標準的な多発性硬化症モデルである、実験用自己免疫またはアレルギー性脳脊髄炎ExperimentalAutoimmuneorAllergicEncephalomyelitisEAEを使用して、ラットまたはモルモットにおける運動障害を低減するための候補化合物の効果を決定した。運動障害における低減は、白血球と内皮との間の接着をブロックすることに基づき、そしてこの候補化合物における抗炎症活性に相関する。このモデルは、以前に、Keszthelyiら、Neurology、1996、47:1053-1059によって記載されており、そして疾患の発症の遅延を測定する。成体Hartleyモルモットの脳および脊髄を、等容量のリン酸緩衝化生理食塩水中で均質化した。等容量のフロイント完全アジュバント100mgmycobacteriumtuberculosisおよび10mlフロイント不完全アジュバントを、このホモジェネートに添加した。この混合物を、20mlシリンジを通して約20分間蠕動ポンプを用いてこれを繰り返し循環することによって、乳化した。雌性Lewisラット2~3月齢、170~220gまたはHartleyモルモット20日齢、180~200gを、イソフルランを用いて麻酔し、そしてこの乳濁液の3回の注射各々0.1mlを、各々の側腹部に行った。運動障害の発症を、約9日のうちに観察する。候補化合物処置は、8日目症状の発症の直前に開始した。化合物を、皮下にSC、経口的にPOまたは腹腔内にIP投与した。用量を、5日間、1日2回、10mg/kg~200mg/kgの範囲で与え、代表的な用量は、10~100mg/kgSC、10~50mg/kgPO、および10~100mg/kgIPであった。α4β1インテグリンに対する抗体GG5/3Keszthelyiら、Neurology、1996、47:1053-1059これは、症状の発症を遅延するを、陽性コントロールとして使用し、そして8日目および11日目に、皮下に3mg/kgで注射した。体重および運動障害を、毎日測定した。運動障害を、以下の臨床スコアを用いて評価した:0変化なし1尾の虚弱または麻痺2後肢の虚弱3後肢の麻痺4瀕死または死。候補化合物を、この候補化合物が症状の発症を遅延した場合、例えば、2以下の臨床スコアを生じたかまたはコントロールと比較して体重損失を遅くした場合に、活性であるとみなした。実施例D喘息モデルα4β1インテグリンによって媒介される炎症状態としては、例えば、慢性喘息で生じる、気道応答性亢進および閉塞が挙げられる。以下は、喘息の処置における使用のための本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用され得る喘息モデルを記載する。Abrahamら、J.Clin.Invest、93:776-7871994およびAbrahamら、AmJ.RespirCritCareMed、156:696-7031997これらの両方は、これらの全体において参考として援用されるによって記載された手順に従って、本発明の化合物を、エアロゾル中に処方し、そしてAscarissuum抗原に対して過敏性であるヒツジに投与する。初期抗原誘導性気管支応答を減少し、および/または晩期気道応答をブロックする例えば、抗原誘導性後期応答および気道応答性亢進AHRに対して防御効果を有する化合物は、このモデルにおいて活性であるとみなされる。吸入されたAscarissuum抗原に対する初期および後期気管支応答の両方を発症することが示されるアレルギー性ヒツジを使用して、候補化合物の気道効果を研究する。2リドカインを用いる鼻通過の表面麻酔の後、バルーンカテーテルを、一方の外鼻孔を通して、より低い食道へと前進させる。次いで、この動物を、他方の外鼻孔を通して、ガイドとして可撓性の光ファイバー気管支鏡を有する、カフを付けたcuffed気管内チューブを用いて挿管する。胸腔内圧を、Abraham1994に従って評価する。エアロゾル以下の処方物を参照のことを、ディスポーザブル医療用噴霧器これは、Andersonカスケードインパクターを用いて決定されるように3.2μmの質量中心空気力学的直径massmedianaerodynamicdiameterを有するエアロゾルを提供するを使用して生成させる。この噴霧器を、ソレノイド弁および圧縮空気20psiの供給源からなる線量計システムに連結する。この噴霧器の出力を、プラスチックT片に指向させ、この一端を、ピストン呼吸器の吸気部分に連結する。ソレノイド弁を、この呼吸器の吸気サイクルの始めに1秒間活性化させる。エアロゾルを、500mlのVTおよび20呼吸/分の速度で送達する。0.5重炭酸ナトリウム溶液のみを、コントロールとして使用する。気管支応答を評価するために、カルバコールに対する累積濃縮-応答曲線を、Abraham1994に従って生成し得る。気管支の生検を、処置の開始前または開始後、および抗原チャレンジの24時間後に採取し得る。気管支の生検を、Abraham1994に従って実施し得る。肺胞マクロファージのインビトロ接着の研究もまた、Abraham1994に従って実施し得、そして接着細胞の割合を計算する。エアロゾル処方物0.5重炭酸ナトリウム/生理食塩水w/v中の候補化合物の溶液濃度30.0mg/mLを、以下の手順を使用して調製する。A.0.5重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液の調製;100.0mL手順:1.100mLメスフラスコに0.5g重炭酸ナトリウムを添加する。2.約90.0mLの生理食塩水を添加し、そして溶解するまで超音波処理する。3.生理食塩水を用いて100.0mLにし、そして徹底的に混合する。B.30.0mg/mLの候補化合物の調製;10.0mL手順:1.10.0mLメスフラスコに0.300gの候補化合物を添加する。2.約9.7mLの0.5重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液を添加する。3.この候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理する。4.0.5重炭酸ナトリウム/生理食塩水ストック溶液を用いて10.0mLにし、そして徹底的に混合する。従来の経口処方物を使用して、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性である。実施例E同種移植片モデル同種移植拒絶炎症細胞の浸潤に関連するは、長期間の同種移植片の生存に対する主要な障壁である。細胞表面接着分子は、インビトロにおける同種抗原認識を容易にし、そしてインビボにおけるリンパ球密集trafficについて重大であり得る。以下は、同種移植拒絶の制御における本発明の化合物のインビボ効果を研究するために使用され得るモデルを記載する。以下の手順は、Coitoら、Transplantation1998656:699-706およびKoromら、Transplantation1998656:854-859これらの両方は、これらの全体において参考として援用されるにおいて記載される。CoitoおよびKoromに記載される手順に従って、体重約200~250gの雄性成体ラットを、このモデルにおいて使用する。Lewisラットを、LewisXBrownNorwayラット由来の心臓同種移植片のレシピエントとして使用する。心臓を、標準的な微小血管技術を使用して腹部大脈管abdonominalgreatvesselに移植する。候補化合物を、移植の日に開始する7日過程の処置の間、適切な薬学的キャリア中で移植レシピエントに投与する。用量は、1日あたり0.3~30mg/kgの範囲である。コントロールレシピエントは、薬学的キャリアのみを受ける。このラットを安楽死させ、そしてこれらの心臓同種移植片を、CoitoおよびKoromに記載されるように分析する。従来の処方物を使用して、本発明の化合物は、このモデルにおいて活性である。"