"配列番号17、18、19、20、21および22の配列のセット、ならびに配列番号33、34、35、36、37および38の配列のセットから選択される1セットの配列を形成する配列に少なくとも75同一である6個のアミノ酸配列を含む結合タンパク質。6個のアミノ酸配列が、配列番号17、18、19、20、21および22の配列のセット、ならびに配列番号33、34、35、36、37および38の配列のセットから選択される1セットの配列を形成する、請求項1に記載の結合タンパク質。配列番号1、3、4、6、7、8、9、10、11、12および13からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90同一である第1のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の結合タンパク質。配列番号2、5、14、15および16からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90同一である第2のアミノ酸配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の結合タンパク質。第1のアミノ酸配列が、配列番号1、3、4、6、7、8、9、10、11、12および13からなる群から選択される、請求項3または4に記載の結合タンパク質。第2のアミノ酸配列が、配列番号2、5、14、15および16からなる群から選択される、請求項4または5のいずれか一項に記載の結合タンパク質。配列番号25、27、29および30からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90同一である第1のアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の結合タンパク質。配列番号26、28、31および32からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90同一である第2のアミノ酸配列を含む、請求項1、2および7のいずれか一項に記載の結合タンパク質。第1のアミノ酸配列が、配列番号25、27、29および30からなる群から選択される、請求項7または8に記載の結合タンパク質。第2のアミノ酸配列が、配列番号26、28、31および32からなる群から選択される、請求項8または9のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質が抗体である、請求項1から10のいずれか一項に記載の結合タンパク質。抗体が、免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結したFv、モノクローナル抗体、scFv、キメラ抗体、単一ドメイン抗体、CDRグラフト化抗体、ダイアボディ、ヒト化抗体、多特異的抗体、Fab、二重特異的抗体、DVD、Fab’、双特異的抗体、Fab’2、およびFvからなる群から選択される、請求項11に記載の結合タンパク質。抗体が、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメインおよびヒトIgA定常ドメインからなる群から選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、請求項11または12に記載の結合タンパク質。配列番号41または配列番号42のアミノ酸配列を有する免疫グロブリン重鎖定常領域をさらに含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の結合タンパク質。配列番号43および配列番号44からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する免疫グロブリン軽鎖定常領域をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質が、免疫接着分子、造影剤、および治療薬からなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の結合タンパク質。造影剤が、放射標識、酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識およびビオチンからなる群から選択される、請求項16に記載の結合タンパク質。造影剤が、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoおよび153Smからなる群から選択される放射標識である、請求項16に記載の結合タンパク質。ヒトグリコシル化パターンを持つ、請求項1から18のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質がアミロイド-ベータ20-42グロブロマーに結合する、請求項1から19のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質が、ヒトおよび/またはカニクイザルの血漿でのサンドイッチ-ELISAおよび/または整列サンドイッチ-ELISAによって決定した場合、リファレンスの抗PF-4抗体よりも血小板因子4PF-4に対して少なくとも2倍少ない交差反応性を示す、請求項1から20のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質が、アミロイド-ベータ20-42グロブロマーの生物学的機能を変調することができる、請求項1から21のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質が、アミロイド-ベータ20-42グロブロマーの活性を中和することができる、請求項1から22のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結合タンパク質が、結晶化した結合タンパク質である、請求項1から23のいずれか一項に記載の結合タンパク質。結晶化した結合タンパク質が、担体フリーの製薬上の徐放結晶化結合タンパク質である、請求項24に記載の結合タンパク質。結晶化した結合タンパク質が、前記結合タンパク質の可溶性の対応物よりも大きなインビボの半減期を有する、請求項24または25に記載の結合タンパク質。結晶化した結合タンパク質が、生物学的活性を保持する、請求項24から26のいずれか一項に記載の結合タンパク質。請求項1から27のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードする単離された核酸。請求項28に記載の単離された核酸を含むベクター。pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJVおよびpBJからなる群から選択される、請求項29に記載のベクター。請求項29または30に記載のベクターを含む宿主細胞。宿主細胞が原核細胞である、請求項31に記載の宿主細胞。原核細胞がイーコリE.coliである、請求項32に記載の宿主細胞。宿主細胞が真核細胞である、請求項31に記載の宿主細胞。真核細胞が、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞および真菌細胞からなる群から選択される、請求項34に記載の宿主細胞。真核細胞が、哺乳動物細胞、トリ細胞および昆虫細胞からなる群から選択される動物細胞である、請求項35に記載の宿主細胞。真核細胞がCHO細胞である、請求項35に記載の宿主細胞。真核細胞がCOS細胞である、請求項35に記載の宿主細胞。真核細胞が酵母細胞である、請求項35に記載の宿主細胞。酵母細胞がサッカロミセスセレビシアエSaccharomycescerevisiaeである、請求項39に記載の宿主細胞。真核細胞が昆虫Sf9細胞である、請求項35に記載の宿主細胞。結合タンパク質を生成するのに十分な条件下、培養培地中で請求項31から41のいずれか一項に記載の宿主細胞を培養することを含む、結合タンパク質を生成する方法。請求項42に記載の方法に従って生成される結合タンパク質。請求項1から27または43のいずれか一項に記載の結合タンパク質、および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。医薬として許容される担体が、結合タンパク質の吸収または分散を増大するのに有用なアジュバントとして機能する、請求項44に記載の医薬組成物。アジュバントがヒアルロニダーゼである、請求項45に記載の医薬組成物。少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項44から46のいずれか一項に記載の医薬組成物。組成物が、a請求項24から27のいずれか一項に記載の結晶化した結合タンパク質および成分を含む製剤、ならびにb少なくとも1つのポリマー性担体を含む、結合タンパク質を放出するための組成物。ポリマー性担体が、ポリアクリル酸、ポリシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリ無水物、ポリデプシペプチド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ乳酸-グリコール酸の共重合体すなわちPLGA、ポリβ-ヒドロキシブチレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン;ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリオルガノホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸-アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギネート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖、これらの混合物およびコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである、請求項48に記載の組成物。成分が、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項48に記載の組成物。請求項1から27または43のいずれか一項に記載の結合タンパク質が反応性であるグロブロマーエピトープを含むAβ型の活性を低減するための方法であって、前記Aβ型の活性が低減するように、前記Aβ型を、請求項1から27または43のいずれか一項に記載の結合タンパク質と接触させることを含む、方法。処置が実現するようにヒト対象に請求項1から27または43のいずれか一項に記載の結合タンパク質を投与することによって、請求項1から27または43のいずれか一項に記載の結合タンパク質が反応性であるグロブロマーエピトープを含むAβ型の活性が有害である疾患または障害に対して対象を処置するための方法。処置が実現するように請求項1から27または43のいずれか一項に記載の結合タンパク質を対象に投与することによる、アルファ1アンチトリプシン欠損症、C1インヒビター欠損性血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病/スクレイピー、ウシ海綿状脳症、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マシャド-ジョセフ萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型認知症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘導性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ALアミロイドーシス、結節性ALアミロイドーシス、全身性AAアミロイドーシス、前立腺アミロイドーシス、血液透析アミロイドーシス、遺伝性アイスランド脳性血管障害、ハンチントン病、家族性内臓アミロイドーシス、家族性内臓多発神経障害、家族性内臓アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性心アミロイドーシス、アルツハイマー病、ダウン症候群、甲状腺髄様癌、および2型糖尿病T2DMからなる群から選択される疾患または障害に対して対象を処置するための方法。対象への投与が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、側脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内および経皮から選択される少なくとも1つの様式による、請求項52または53に記載の方法。ヒトの身体に対して負の効果および潜在的に致死的な効果を誘発せずに疾患の進行を妨げ、または遅らせるAβ結合タンパク質などの生物学的製剤の開発には、極めて大きな、満たされていない治療上の必要性が存在する。一般集団の寿命が延びていることに鑑みて、またこの延命とともにアルツハイマー病または関連の障害と診断される患者数がそれに伴い年々上昇することから、このような必要性はとりわけ歴然としている。さらに、このようなAβ結合タンパク質により、アルツハイマー病の症状を経験する患者において、現在剖検時にのみ確認することができる、アルツハイマー病の適切な診断が可能になる。加えて、Aβ結合タンパク質は、この消耗性の疾患の原因となるタンパク質の生物学的性質および他の生物学的要因の解明を可能にする。本発明は、可溶性Aβグロブロマー、例えば、本明細書に記載するAβ20-42グロブロマーに結合することができる、Aβ結合タンパク質または単に結合タンパク質の新規なファミリー、特に、マウスモノクローナル抗体、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体およびこれらのフラグメントなどの抗体を提供する。本発明の結合タンパク質は、本明細書に記載するAβグロブロマー以外のAβ型と反応する場合があるすなわち、結合することが注目され、このようなAβ型は、アルツハイマー病などのアミロイドーシスを有する患者の脳に存在することがある。これらのAβ型は、オリゴマー状またはグロブロマー状であってよく、またはそうでなくてもよい。本発明の結合タンパク質が結合するAβ型は、マウス/マウスmouseモノクローナル抗体m4C9本明細書以降m4C9と記載し言及するまたはm10B3本明細書以降m10B3と記載し言及するが反応性であるグロブロマーエピトープを含むあらゆるAβ型を含む。このようなAβ型は、これ以降標的Aβ型と呼ばれる。さらに、本発明はまた、前記標的Aβ型の活性を阻害する治療手段を提供し、前記標的Aβ型に関連する疾患、とりわけアルツハイマー病などのアミロイドーシスを処置するための組成物および方法を提供する。一態様において、本発明は、配列番号17:SYWMH、配列番号18:RIDPKSGDTKYTEKFKS、配列番号19:MSKLSGTHAWFAY、配列番号20:KASQDINSYLT、配列番号21:RANRLVD、および配列番号22:LQYDEFPLTからなるセットを形成するアミノ酸配列に対して少なくとも75、少なくとも85、少なくとも90または100同一である6個のアミノ酸配列を含む結合タンパク質を提供する。このような結合タンパク質は本明細書において4C9タイプの語で特定される。本発明の別の態様において、上記に記載する4C9タイプの結合タンパク質は、配列番号1:QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKAPGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGRIDPKSGDTKYTEKFKSKATLTVDKPSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTTMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSA;配列番号3:X1VQLVQSGAEVKKPGX16SVKVSCKASGX27TFX30SYWMHWVRQAPGQGLEWX48GRIDPKSGDTKYTEKFKSRX68TX70TX72DKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCX97X98MSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS[配列中、X1はQもしくはEであり、X16はSもしくはAであり、X27はGもしくはYであり、X30はSもしくはTであり、X48はMもしくはIであり、X68はVもしくはAであり、X70はIもしくはLであり、X72はAもしくはVであり、X97はAもしくはTであり、X98はRもしくはTである];配列番号4:X1VQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWX48GRIDPKSGDTKYTEKFKSRX68VX70SX72DX74SVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCX97X98MSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS[配列中、X1はQもしくはEであり、X48はMもしくはIであり、X68はFもしくはAであり、X70はFもしくはLであり、X72はLもしくはVであり、X74はTもしくはKであり、X97はAもしくはTであり、X98はRもしくはTである];配列番号6:QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPKSGDTKYTEKFKSRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;配列番号7:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPKSGDTKYTEKFKSRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;配列番号8:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPKSGDTKYTEKFKSRATLTVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTTMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;配列番号9:EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPKSGDTKYTEKFKSRVTITVDKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;配列番号10:QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPKSGDTKYTEKFKSRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;配列番号11:EVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPKSGDTKYTEKFKSRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;配列番号12:EVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWIGRIDPKSGDTKYTEKFKSRAVLSVDKSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCTTMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSS;および配列番号13:EVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIDPKSGDTKYTEKFKSRFVFSVDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCATMSKLSGTHAWFAYWGQGTLVTVSSからなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99もしくは100同一である第1のアミノ酸配列、または配列番号2:DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK;配列番号5:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKX46LIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTDX71TLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGQGTKLEIK[配列中、X46はSもしくはLもしくはTであり、X71はFもしくはYである];配列番号14:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKSLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGQGTKLEIK;配列番号15:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKLLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGQGTKLEIK;および配列番号16:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDINSYLTWFQQKPGKAPKTLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPLTFGQGTKLEIKからなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99もしくは100同一である第2のアミノ酸配列を含む。本発明の別の態様において、上記に記載した4C9タイプの結合タンパク質は、上記に規定した第1および第2のアミノ酸配列を含む。一態様において、本明細書に記載する4C9タイプの結合タンパク質は抗体である。この抗体は、例えば、免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結したFv、モノクローナル抗体mab、単鎖FvscFv、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、CDRグラフト化抗体、ダイアボディ、多特異的抗体、Fab、二重特異的抗体、二重可変ドメインDVD結合分子、Fab’、双特異的抗体、Fab’2またはFvであってよい。抗体の配列はヒトまたはマウス抗体の配列に対応していてよい。本明細書に記載する4C9タイプの結合タンパク質が抗体である場合、これは上記に規定した配列のセットに対応する、1セットの6個の相補性決定領域CDRを含む。例えば、本発明の4C9タイプの抗体は、配列番号17、18、19、20、21および22からなるCDRセットを形成する配列に少なくとも75、少なくとも85、少なくとも90または100同一である少なくとも6個のCDRを含む。本発明の別の態様において、抗体は、上記に規定した第1のアミノ酸配列に対応する少なくとも1つの可変重鎖、および上記に規定した第2のアミノ酸配列に対応する少なくとも1つの可変軽鎖を含む。例えば、本発明の4C9タイプの抗体は、i配列番号1、3、4、6、7、8、9、10、11、12および13からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100同一であるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの可変重鎖、ならびにii配列番号2、5、14、15および16からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100同一であるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの可変軽鎖を含む。本発明は、配列番号33:DYEMV、配列番号34:YISSGSRTIHYADTVKG、配列番号35:TLLRLHFDY、配列番号36:KSSQSLLYSGNQKNFLA、配列番号37:WASTRES、および配列番号38:QQYYSYPWTからなるセットを形成するアミノ酸配列に少なくとも65、少なくとも75、少なくとも85、少なくとも90または100同一である6個のアミノ酸配列を含む結合タンパク質をさらに提供する。このような結合タンパク質は、本明細書において10B3タイプの語で特定される。本発明のさらなる態様において、上記に記載した10B3タイプの結合タンパク質は、配列番号25:EVKLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSDYEMVWVRQAPGEGLEWVAYISSGSRTIHYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMSSLRSEDTAMYYCARTLLRLHFDYWGQGTILTVSS、配列番号27:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYEMVWVRQAPGKGLEWVX49YISSGSRTIHYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTLLRLHFDYWGQGTLVTVSS[配列中、X49はSもしくはAである]、配列番号29:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYEMVWVRQAPGKGLEWVSYISSGSRTIHYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTLLRLHFDYWGQGTLVTVSS、および配列番号30:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYEMVWVRQAPGKGLEWVAYISSGSRTIHYADTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARTLLRLHFDYWGQGTLVTVSSからなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99もしくは100同一である第1のアミノ酸配列、または配列番号26:DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYSGNQKNFLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPWTFGGDTKLEIK、配列番号28:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSGNQKNFLAWYQQKPGQX49PKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPWTFGGGTKVEIK[配列中、X49はPもしくはSである]、配列番号31:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSGNQKNFLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPWTFGGGTKVEIK、および配列番号32:DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLYSGNQKNFLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSYPWTFGGGTKVEIKからなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99もしくは100同一である第2のアミノ酸配列を含む。本発明の別の態様において、上記に記載した10B3タイプの結合タンパク質は、上記に規定した第1および第2のアミノ酸配列を含む。一態様において、本明細書に記載する10B3タイプの結合タンパク質は抗体である。この抗体は、例えば、免疫グロブリン分子、ジスルフィド連結したFv、モノクローナル抗体mab、単鎖FvscFv、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単一ドメイン抗体、CDRグラフト化抗体、ダイアボディ、多特異的抗体、Fab、二重特異的抗体、二重可変ドメインDVD結合分子、Fab’、双特異的抗体、Fab’2またはFvであってよい。抗体の配列はヒトまたはマウス抗体の配列に対応していてよい。本明細書に記載する10B3タイプの結合タンパク質が抗体である場合、これは上記に規定した通り、配列のセットに対応する1セットの6個の相補性決定領域CDRを含む。例えば、本発明の10B3タイプの抗体は、配列番号33、34、35、36、37および38からなるCDRセットを形成する配列に少なくとも75、少なくとも85、少なくとも90または100同一である少なくとも6個のCDRを含む。本発明の別の態様において、抗体は、上記に規定した第1のアミノ酸配列に対応する少なくとも1つの可変重鎖、および上記に規定した第2のアミノ酸配列に対応する少なくとも1つの可変軽鎖を含む。例えば、本発明の10B3タイプの抗体は、i配列番号25、27、29および30からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100同一であるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの可変重鎖、ならびにii配列番号26、28、31および32からなる群から選択されるアミノ酸配列に少なくとも90、91、92、93、94、95、96、97、98、99または100同一であるアミノ酸配列を含む少なくとも1つの可変軽鎖を含む。本明細書に記載する結合タンパク質は、別のアミノ酸配列または他の化学的部分であってよい別の部分をさらに第1および第2のアミノ酸配列に加えて含んでもよい。例えば、本発明の抗体は重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含んでもよい。前記重鎖免疫グロブリン定常ドメインは、ヒトIgM定常ドメイン、ヒトIgG4定常ドメイン、ヒトIgG1定常ドメイン、ヒトIgE定常ドメイン、ヒトIgG2定常ドメイン、ヒトIgG3定常ドメイン、およびヒトIgA定常ドメインからなる群から選択されてよい。別の態様では、本発明の結合タンパク質は、配列番号41および配列番号42からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖定常領域、さらに配列番号43および配列番号44からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖定常領域をさらに含む。本明細書に記載する、抗体などの結合タンパク質は、治療薬、造影剤、免疫接着分子の形成を促進することができる残基、および/または別の機能的分子例えば、別のペプチドもしくはタンパク質をさらに含むことができる。造影剤は、これだけには限定されないが、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho、および153Smを含めた放射標識;酵素、蛍光標識、発光標識、生物発光標識、磁気標識、またはビオチンであってよい。本発明の結合タンパク質はグリコシル化されていてよい。本発明の一態様によると、グリコシル化パターンはヒトグリコシル化パターンである。本発明の一態様では、上記に記載した結合タンパク質は、マウスモノクローナル抗体m4C9またはm10B3が反応性であるグロブロマーエピトープを含むAβ型に結合するすなわち、標的Aβ型。特に、上記に記載する結合タンパク質は、本明細書に記載するアミロイド-ベータ20-42グロブロマーに結合する。本発明の一態様では、本明細書に記載する結合タンパク質はAβ20-42グロブロマーの生物学的機能を変調することができる。本発明のさらなる一態様では、本明細書に記載する結合タンパク質は、Aβ20-42グロブロマー活性を中和することができる。本発明の結合タンパク質は、結晶として存在することができる。一態様では、結晶は、無担体の製薬上の放出制御結晶である。別の態様では、結晶化した結合タンパク質は、可溶化型のその対応物よりもinvivoのより大きな半減期を有する。さらに別の態様では、結晶化した結合タンパク質は結晶化後に生物学的活性を保持している。本発明は、本明細書に開示する結合タンパク質のいずれか1つをコードする単離された核酸も提供する。さらなる一実施形態は、前記核酸を含むベクターを提供する。前記ベクターは、pcDNA、pTTDurocherら、NucleicAcidsResearch、30巻2、2002年、pTT3さらなる多重クローニング部位を有するpTT、pEFBOSMizushimaおよびNagata、NucleicacidsResearch、18巻17、1990年、pBV、pJV、およびpBJからなる群から選択することができる。本発明の別の態様では、宿主細胞は、上記に開示したベクターで形質転換される。一実施形態によると、宿主細胞は、これだけには限定されないが、E.コリを含めた原核細胞である。関連の一実施形態では、宿主細胞は、原生生物細胞、動物細胞、植物細胞、および真菌細胞を含む群から選択される真核細胞である。動物細胞は、哺乳動物細胞、トリ細胞、および昆虫細胞からなる群から選択されてよい。本発明の一態様によると、前記哺乳動物細胞は、CHOおよびCOSを含む群から選択され、前記真菌細胞はサッカロマイセスセレビシエSaccharomycescerevisiaeなどの酵母細胞であり、前記昆虫細胞は昆虫Sf9細胞である。さらに、本発明は、本明細書に開示する任意の1つの宿主細胞を、前記結合タンパク質を生成するのに適する条件下および時間、培養培地中で培養することを含む、本明細書に開示する結合タンパク質を生成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に開示する方法に従って生成される本発明の結合タンパク質を提供する。別の実施形態では、本発明は、上記に開示した方法に従って生成される結合タンパク質を提供する。本発明は、本明細書に開示する抗体などの結合タンパク質、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の一実施形態は、本明細書に記載する結合タンパク質を放出するための組成物を提供し、組成物は、次に、上記に開示した通り、結晶化した抗体などの結晶化した結合タンパク質、および成分、ならびに少なくとも1つのポリマー性担体を含む製剤を含む。一態様では、ポリマー性担体は、ポリアクリル酸、ポリシアノアクリレート、ポリアミノ酸、ポリ無水物、ポリデプシペプチド、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリ乳酸-グリコール酸共重合体、すなわちPLGA、ポリβ-ヒドロキシブチレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン;ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリオルガノホスファゼン、ポリオルトエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸-アルキルビニルエーテルコポリマー、プルロニックポリオール、アルブミン、アルギネート、セルロースおよびセルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸、オリゴ糖、グリカミノグリカン、硫酸化多糖、これらの混合物およびコポリマーからなる群の1つ以上から選択されるポリマーである。別の態様では、成分は、アルブミン、ショ糖、トレハロース、ラクチトール、ゼラチン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、メトキシポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される。本発明は、前記標的Aβ型の活性が阻害されるすなわち低減されるように、前記標的Aβ型を本発明の結合タンパク質複数可と接触させることを含む、Aβ20-42グロブロマーまたは任意の他の標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減する方法にも関する。特定の一実施形態では、前記活性はinvitroで阻害される。この方法は、試料中のAβ型の活性を阻害するすなわち低減するために、本発明の結合タンパク質を、対象に由来する試料などの試料例えば、全血、脳脊髄液、血清、組織など、または標的Aβ型を含み、もしくは含むと疑われる細胞培養物に加えることを含むことができる。あるいは、前記標的Aβ型の活性は、対象においてinvivoで阻害すなわち低減されてよい。このように、本発明は、Aβ型の活性が阻害されるすなわち低減されるように、前記Aβ型を本発明の結合タンパク質複数可と接触させることを含む、対象における標的Aβ型の活性の阻害すなわち低減において用いるための、本明細書に記載する結合タンパク質にさらに関する。関連の一態様では、本発明は、前記Aβ型の活性が有害である疾患または障害に罹患している対象における、標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減するための方法を提供する。一実施形態では、前記方法は、対象における標的Aβ型の活性が阻害されるすなわち低減されるように、本明細書に開示する結合タンパク質の少なくとも1つが対象に投与されることを含む。このように、本発明は、対象における前記Aβ型の活性が阻害されるすなわち低減されるように、本明細書に開示する結合タンパク質の少なくとも1つを対象に投与する、本明細書に記載する疾患または障害に罹患している対象における標的Aβ型の阻害すなわち低減において用いるための、本明細書に記載するAβ結合タンパク質を提供する。関連の一態様では、本発明は、アルファ1アンチトリプシン欠損症、C1インヒビター欠損性血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病/スクレイピー、ウシ海綿状脳症、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マシャド-ジョセフ萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型認知症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘導性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ALアミロイドーシス、結節性ALアミロイドーシス、全身性AAアミロイドーシス、前立腺アミロイドーシス、血液透析アミロイドーシス、遺伝性アイスランド脳性血管障害、ハンチントン病、家族性内臓アミロイドーシス、家族性内臓多発神経障害、家族性内臓アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性心アミロイドーシス、アルツハイマー病、ダウン症候群、甲状腺髄様癌、および2型糖尿病T2DMからなる群から選択される疾患または障害を処置し例えば、その発症を治療、抑止、軽減、遅延、もしくは防止し、またはその反回もしくは再発を防止し、あるいは防止するための方法を提供する。特定の一実施形態では、前記疾患または障害は、アルツハイマー病またはダウン症候群などのアミロイドーシスである。一実施形態では、前記方法は、処置が達成されるように、本明細書に開示するAβ結合タンパク質のいずれか1つを投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるAβ結合タンパク質の任意の1つを、1つ以上のさらなる治療薬複数可の投与と同時に、または投与の後に投与するステップを含む、本明細書に開示される疾患または障害に罹患している対象を処置する方法を提供する。このように、本発明は、本明細書に開示される結合タンパク質の任意の1つを、1つ以上のさらなる治療薬複数可の投与と同時に、または投与の後に投与するステップを含む、本明細書に開示する疾患または障害に罹患している対象の処置において用いるための本明細書に開示するAβ結合タンパク質を提供する。例えば、さらなる治療薬は、本明細書に列挙される治療薬の群から選択される。本明細書に開示する結合タンパク質および前記結合タンパク質を含む医薬組成物は、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、側脳室内、結腸内、頸管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、および経皮から選択される少なくとも1つの様式によって対象に投与される。別の実施形態では、本発明は、i前記試料を本発明の結合タンパク質複数可と接触させ、ii前記結合タンパク質複数可と前記試料のエレメントとの間の複合体の形成を検出することを含む、試料中の標的Aβ型を検出するための方法を提供し、対照試料に比べた試料中の複合体の形成または形成の増大は試料中の前記Aβ型の存在を示す。試料は、本明細書に開示する疾患もしくは障害を有すると疑われる対象から得た生物学的試料例えば、全血、脳脊髄液、血清、組織などであってよく、または前記Aβ型を含み、もしくは含むことが疑われる細胞培養物であってよい。対照試料は前記Aβ型を含んでおらず、または上記に記載した疾患を有さない患者から得られる。前記結合タンパク質複数可と、アルツハイマー病を有することが疑われる患者から得られた試料のエレメントとの間の複合体の存在は、前記患者におけるこの疾患の診断を指摘するものである。代替の一実施形態では、標的Aβ型の検出は、invivo、例えば、対象におけるinvivo画像化によって行われてよい。この目的のために、本発明の結合タンパク質複数可は、前記タンパク質複数可を標的Aβ型に結合させ、前記結合タンパク質複数可と前記Aβ型との間の複合体の形成を検出する条件下で、対象または対照の対象に投与されてよく、対照の対象に比べた対象における複合体の形成または形成の増大は、対象における前記Aβ型の存在を指摘するものである。対象は、標的Aβ型の活性が有害である障害または疾患に罹患していることが知られている、または疑われる対象であってよい。本明細書において別段の規定がなければ、本発明に関連して用いられる科学用語および技術用語は、当業者によって通常理解される意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明らかでなければならないが、潜在的になんらかの曖昧さがある場合、本明細書に提供される定義が、いかなる辞書上の、または非本質的な定義にも優先する。さらに、文脈によってその他の方法が必要とされなければ、単数形の用語は複数形を含み、複数形の語は単数形を含むものとする。本出願においてまたはの使用は、別段の記載がなければおよび/またはを意味する。さらに、含むincludingの語の使用は、含むincludesおよび含まれるincludedなどの他の形態同様、限定的なものではない。また、エレメントまたは成分などの語は、特に別段の記載がなければ1つを超えるサブユニットを含む1つの単位およびエレメントおよび成分を含むエレメントおよび成分の両方を包含する。一般的に、本明細書に記載する細胞および組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質および核酸化学、ならびにハイブリダイゼーションとの関連において用いられる命名法、ならびにこれらの技術は、当技術分野においてよく知られており、通例用いられているものである。本発明の方法および技術は、当技術分野においてよく知られており、別段の指摘がなければ本明細書を通して引用され、論じられる、様々な一般的でより詳しい参考文献において記載されている従来の方法に従って一般的に行われる。酵素反応および精製技術は、当技術分野において一般的に達成され、または本明細書に記載する製造元の規格に従って行われる。本明細書に記載する分析化学、有機合成化学、ならびに医薬品化学および製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにこれらの検査技術および技術は、当技術分野においてよく知られており、一般的に用いられているものである。標準的な技術が、化学合成、化学分析、薬剤調製、製剤、および送達、ならびに患者の処置に用いられる。本発明は、Aβ結合タンパク質、特に、抗Aβ抗体またはそのAβ結合ポーション、特にAβ20-42グロブロマーに結合するものに関する。これらのAβ結合タンパク質は、Aβペプチドの他の形態、特にモノマーおよび原線維だけでなく、Aβグロブロマーの非切断型も識別することができる。このように、本発明は、Aβ1-42グロブロマーに対するこのAβ結合タンパク質の結合親和性よりも大きい、Aβ20-42グロブロマーに対する結合親和性を有するAβ結合タンパク質に関する。本明細書で用いられるAβX-Yの語は、XおよびYの両方を含むヒトアミロイドベータAβタンパク質のアミノ酸X位からアミノ酸Y位までのアミノ酸配列を意味する。特に、アミノ酸配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT配列番号45アミノ酸1位から43位に対応するのアミノ酸X位からアミノ酸Y位までのアミノ酸配列、または任意の天然に存在するそのバリアント、特に、A2T、H6R、D7N、A21GFlemish、E22GArctic、E22QDutch、E22KItalian、D23NIowa、A42T、およびA42Vからなる群から選択される数字はAβペプチドの開始に対するものであり、X位およびY位の両方、またはどれもがグロブロマー形成を妨げ得ない最高3個のさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む少なくとも1つの変異を有するものである。一態様によると、アミノ酸12またはXの数字の大きいほうからアミノ酸42またはYの数字の小さいほうまでのポーションにおいてさらなるアミノ酸置換は存在しない。別の態様によると、アミノ酸20またはXの数字の大きいほうからアミノ酸42またはYの数字の小さいほうまでのポーションにおいてさらなるアミノ酸置換は存在しない。別の態様によると、アミノ酸20またはXの数字の大きいほうからアミノ酸40またはYの数字の小さいほうまでのポーションにおいてさらなるアミノ酸置換は存在しない。本明細書におけるさらなるアミノ酸置換は、天然において見出されない基準の配列からの任意の逸脱である。より詳しくは、本明細書で用いられるAβ1-42の語は、1および42の両方を含むヒトAβタンパク質のアミノ酸1位からアミノ酸42位までのアミノ酸配列を意味し、特に、アミノ酸配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA配列番号46またはあらゆる天然に存在するそのバリアント、特に、A2T、H6R、D7N、A21GFlemish、E22GArctic、E22QDutch、E22KItalian、D23NIowa、A42T、およびA42Vからなる群から選択される少なくとも1つの変異を有するものを意味する数字はAβペプチドの開始に対するものであり、1位および42位の両方、またはどれもがグロブロマー形成を妨げ得ない最高3個のさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む。一態様によると、アミノ酸20からアミノ酸42までのポーションにおいてさらなるアミノ酸置換は存在しない。同様に、本明細書で用いられるAβ1-40の語は、1および40の両方を含むヒトAβタンパク質のアミノ酸1位からアミノ酸40位までのアミノ酸配列、特に、アミノ酸配列DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV配列番号47またはあらゆる天然に存在するそのバリアントを意味し、特に、A2T、H6R、D7N、A21GFlemish、E22GArctic、E22QDutch、E22KItalian、およびD23NIowaからなる群から選択される少なくとも1つの変異を有するものを意味する数字はAβペプチドの開始に対するものであり、1および40の両方、またはどれもがグロブロマー形成を妨げ得ない最高3個のさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む。一態様によると、アミノ酸20からアミノ酸40までのポーションにおいてさらなるアミノ酸置換は存在しない。より詳しくは、本明細書で用いられるAβ12-42の語は、12および42の両方を含むヒトAβタンパク質のアミノ酸12位からアミノ酸42位までのアミノ酸配列を意味し、特に、アミノ酸配列VHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA配列番号48または任意の天然に存在するそのバリアント、特に、A21GFlemish、E22GArctic、E22QDutch、E22KItalian、D23NIowa、A42T、およびA42Vからなる群から選択される少なくとも1つの変異を有するものを意味する数字はAβペプチドの開始に対するものであり、12位および42位の両方、またはどれもがグロブロマー形成を妨げ得ない最高3個のさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む。一態様によると、アミノ酸20からアミノ酸42までのポーションにおいてさらなるアミノ酸置換は存在しない。同様に、本明細書で用いられるAβ20-42の語は、20および42の両方を含むヒトアミロイドβタンパク質のアミノ酸20位からアミノ酸42位までのアミノ酸配列、特に、アミノ酸配列FAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA配列番号49または任意の天然に存在するそのバリアントを意味し、特に、A21GFlemish、E22GArctic、E22QDutch、E22KItalian、D23NIowa、A42T、およびA42Vからなる群から選択される少なくとも1つの変異を有するものを意味する数字はAβペプチドの開始に対するものであり、20および40の両方、またはどれもがグロブロマー形成を妨げ得ない最高3個のさらなるアミノ酸置換を有する配列を含む。一態様に従って、さらなる任意のアミノ酸置換が存在する。本明細書で用いられるAβX-YグロブロマーAβX-Y球状オリゴマーの語は、上記で規定した通り、均一性および明確な物理的性質を有する、可溶性の、球状の、非共有性のAβX-Yペプチドの会合を意味する。一態様によると、AβX-Yグロブロマーは、陰イオン性界面活性剤とのインキュベートによって得られる、AβX-Yペプチドの、安定な、非原線維の、オリゴマーの集合である。モノマーおよび原線維と対照的に、これらグロブロマーは、規定されるサブユニットの集合数によって特徴付けられる例えば、WO2004/067561に記載される、サブユニット4-6個の初期集合型であるオリゴマーA、およびサブユニット12-14個の後期集合型であるオリゴマーB。グロブロマーは3次元の球状型構造を有するモルテングロビュール、Barghornら、JNeurochem、95巻、834-847頁、2005年を参照されたい。これは、以下の1つ以上の特徴によってさらに特徴付けられてよい:-切断型のグロブロマーを生じる、乱交雑のプロテアーゼ例えば、サーモリシンまたはエンドプロテアーゼGluCでのN末端アミノ酸X-23の開裂性-乱交雑のプロテアーゼおよび抗体でのC末端アミノ酸24-Yの非接近性-グロブロマー立体配置におけるコアエピトープAβ20-Yのより良好な接近性を有する前記グロブロマーの3次元コア構造を維持するこれらグロブロマーの切断型。本発明に従って、特に、本発明のAβ結合タンパク質の結合親和性を評価する目的で、AβX-Yグロブロマーの語は、本明細書において、特に、参照により本明細書に組み込む、WO2004/067561に記載されているプロセスによって得ることができる生成物を意味する。前記プロセスは、天然の、組換えの、または合成のAβX-Yペプチドまたはその誘導体をアンフォールディングし、少なくとも部分的にアンフォールディングされたAβX-Yペプチドまたはその誘導体を界面活性剤に曝露し、界面活性剤の作用を低減し、インキュベートを続けることを含む。ペプチドのアンフォールディングの目的では、例えば、ヘキサフルオロイソプロパノールHFIPなどの水素結合破壊剤をタンパク質に対して作用させることができる。作用温度が約20°Cから50°C、特に約35°Cから40°Cである場合、数分、例えば約10分から60分の作用時間が十分である。水性バッファーと混和性である適切な有機溶媒例えば、ジメチルスルホキシドDMSO中、濃縮型などにおいて蒸発乾燥させた残渣を引き続き溶解すると、少なくとも部分的にアンフォールディングされたペプチドまたはその誘導体の懸濁液がもたらされ、これを引き続き用いることができる。所望により、保存懸濁液を、約20°Cなどの低温でしばらく貯蔵することができる。あるいは、ペプチドまたはその誘導体を、わずかに酸性の水溶液例えば、約10mMのHCl水溶液など中に取り込んでもよい。通常数分のインキュベート時間の後、不溶成分を遠心分離によって除去する。10000gで数分が好都合である。これらの方法のステップは、室温、すなわち20°Cから30°Cの範囲の温度で行うことができる。遠心分離後に得られた上清はAβX-Yペプチドまたはその誘導体を含有し、約-20°Cなどの低温でしばらく貯蔵することができる。引き続き界面活性剤に曝露することは、中間型のオリゴマーをもたらすための、ペプチドまたはその誘導体のオリゴマー化に関連するWO2004/067561においてオリゴマーAと呼ばれる。この目的のために、界面活性剤は、十分な中間体のオリゴマーが生成されるまで少なくとも部分的にアンフォールディングされたペプチドまたはその誘導体に対して作用させられる。イオン性界面活性剤、特に陰イオン性界面活性剤を用いるのが好ましい。特定の一実施形態によると、式I:R-Xの界面活性剤が用いられ、式中、R基は、炭素原子6個から20個、例えば10個から14個を有する非分枝もしくは分枝のアルキル、または炭素原子6個から20個、例えば10個から14個を有する非分枝もしくは分枝のアルケニルであり、X基は、Xが、例えば、-COO-M、-SO3-M、特に、-OSO3-Mの中から選択される酸性基またはこれらの塩であり、Mは水素陽イオン、または例えば、アルカリ金属陽イオンおよびアルカリ土類金属陽イオンならびにアンモニウム陽イオンから選択される無機もしくは有機の陽イオンである。Rが非分枝のアルキルである式Iの界面活性剤が有利であり、その中でもアルク-1-イル基が特に言及されなければならない。例えば、ドデシル硫酸ナトリウムSDS、ラウリン酸、界面活性剤ラウロイルサルコシンのナトリウム塩サルコシルNL-30もしくはGardol登録商標としても知られている、およびオレイン酸が有利に用いられ得る。界面活性剤の作用の時間は特に、オリゴマー化に曝されるペプチドまたはその誘導体がアンフォールディングされているか否かそうであれば、どの程度かに依存する。アンフォールディングのステップにより、ペプチドまたはその誘導体が、水素結合破壊剤で、すなわち特にヘキサフルオロイソプロパノールで前もって処理される場合、作用温度が約20°Cから50°C、特に約35°Cから40°Cである場合、数時間の、有利には約1時間から20時間の、特に約2時間から10時間の範囲の作用時間が十分である。あまりアンフォールディングされていない、または本質的にアンフォールディングされていないペプチドまたはその誘導体が出発点である場合、それに対応してより長い作用時間が好都合である。例えば、HFIP処理の代替として上記に記載する手順に従ってペプチドもしくはその誘導体が前処理されている場合、または前記ペプチドもしくはその誘導体が直接オリゴマー化にかけられる場合、作用温度が約20°Cから50°C、特に約35°Cから40°Cである場合、約5時間から30時間の、特に約10時間から20時間の範囲の作用時間が十分である。インキュベート後、不溶性の成分が遠心分離によって除去されるのが有利である。10000gで数分が好都合である。選択される界面活性剤の濃度は、用いられる界面活性剤による。SDSが用いられる場合、0.01重量から1重量の範囲における濃度、例えば、0.05重量から0.5重量、例えば、約0.2重量が好都合であることが判明している。ラウリン酸またはオレイン酸が用いられる場合、幾分高い濃度、例えば、0.05重量から2重量の範囲、例えば、0.1重量から0.5重量、例えば、約0.5重量が好都合である。界面活性剤の作用は、およそ生理学的範囲における塩濃度で行わなければならない。このように、特に、50mMから500mMの範囲、例えば、100mMから200mM、または約140mMのNaCl濃度が好都合である。界面活性剤の作用を引き続き減少させ、インキュベートを続けることは、本発明のAβX-YグロブロマーWO2004/067561においてオリゴマーBと呼ぶをもたらすためのさらなるオリゴマー化に関連する。前述のステップから得られた組成物は一様に、界面活性剤および生理学的範囲の塩濃度を含有するので、次いで、界面活性剤の作用および塩濃度も低減することが好都合である。これは、例えば、好都合には水または塩濃度の低いバッファー、例えば、Tris-HCl、pH7.3で希釈することにより、界面活性剤および塩の濃度を低減することによって行われてよい。約2から10の範囲の、有利には約3から8の範囲の、特に約4の希釈係数が適切であることが判明している。界面活性剤の作用を低減することは、前記界面活性剤の作用を中和することができる物質を加えることによっても実現することができる。これらの例は、精製および抽出の措置の過程において細胞を安定化することができる物質など、界面活性剤と複合体を形成することができる物質、例えば、特定のEO/POブロックコポリマー、特に商品名Pluronic登録商標F68のブロックコポリマーを含む。特定の臨界ミセル濃度周辺またはそれを超える濃度範囲の、アルコキシル化、特にエトキシ化したアルキルフェノール、例えば、Triton登録商標Xシリーズのエトキシ化されているt-オクチルフェノール、特に、Triton登録商標X100、3-3-コラミドプロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネートCHAPS登録商標、またはアルコキシル化、特にエトキシ化されているソルビタン脂肪エステル、例えば、Tween登録商標シリーズ、特にTween登録商標20のエトキシ化されているソルビタン脂肪エステルが等しく用いられてよい。引き続き、本発明の十分なAβX-Yグロブロマーが生成するまで溶液をインキュベートする。作用温度が約20°Cから50°C、特に約35°Cから40°Cである場合、数時間、例えば、約10時間から30時間の範囲の、または約15時間から25時間の範囲の作用時間が十分である。次いで、溶液を濃縮し、可能な残渣を遠心分離によって除去することができる。ここでも、10000gで数分が好都合であることが判明している。遠心分離後に得られた上清は、本発明のAβX-Yグロブロマーを含む。本発明のAβX-Yグロブロマーは、それ自体知られているやり方において、例えば、限外ろ過、透析、沈殿、または遠心分離において最終的に回収することができる。例えば、SDS-PAGEによるなど、変性の条件下、AβX-Yグロブロマーの電気泳動分離は、二重バンド例えば、Aβ1-42に対して見かけの分子量38/48kDaを有するを生成することがあり、分離前にグロブロマーをグルタールジアルデヒド処理するとこの2本のバンドが1本に合体できる。グロブロマーのサイズ排除クロマトグラフィーは、1本のピークをもたらすことができる例えば、それぞれ、Aβ1-42グロブロマーに対しておよそ100kDaの分子量に相当し、またはグルタールアルデヒドで架橋されたAβ1-42グロブロマーに対しておよそ60kDaに対応する。Aβ1-42ペプチド、Aβ12-42ペプチド、およびAβ20-42ペプチドから出発して、前記プロセスは、Aβ1-42グロブロマー、Aβ12-42グロブロマー、およびAβ20-42グロブロマーを得るのに特に適している。本発明の特定の一実施形態では、Xが2..24の数からなる群から選択され、Yが上記で規定した通りであるAβX-Yグロブロマーは、Xが2..24の数からなる群から選択され、例えば、Xは20または12であり、Yが上記で規定した通りであるAβ1-Yグロブロマーをより短い形態に切断することによって得られるものであり、これは好適なプロテアーゼで処理することによって実現され得る。例えば、Aβ20-42グロブロマーは、Aβ1-42グロブロマーをサーモリシンのタンパク質分解にかけることによって得られてよく、Aβ12-42グロブロマーは、Aβ1-42グロブロマーを、エンドプロテアーゼGluCタンパク質分解にかけることによって得られてよい。望ましい程度のタンパク質分解に到達したら、プロテアーゼは一般的に知られているやり方で不活性化される。次いで、得られたグロブロマーは、本明細書にすでに記載した手順に従って単離されてよく、所望により、さらなる検査および精製ステップによってさらに処理加工されてよい。前記プロセスの詳しい記載は、WO2004/067561に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本発明の目的では、Aβ1-42グロブロマーは特に以下の実施例1aに記載されるAβ1-42グロブロマーであり、Aβ20-42グロブロマーは特に以下の実施例1bに記載されるAβ20-42グロブロマーであり、Aβ12-42グロブロマーは特に以下の実施例1cに記載されるAβ12-42グロブロマーである。本発明の一態様によると、グロブロマーは神経細胞に対して親和性を示し、および/または神経調節作用を示す。本発明の別の態様によると、グロブロマーは11個から16個の、例えば12個から14個のAβX-Yペプチドからなる。本発明の別の態様によると、本明細書におけるAβX-Yグロブロマーの語は、AβX-Yサブユニットから本質的になるグロブロマーを意味し、例えば、12個のサブユニットのうち平均して少なくとも11個のサブユニットがAβX-Y型であり、または10未満のグロブロマーが任意の非AβX-Yペプチドを含み、または非AβX-Yペプチドの含量は検出閾値未満である。より詳しくは、本明細書におけるAβ1-42グロブロマーの語は、上記に規定するAβ1-42単位から本質的になるグロブロマーを意味し、本明細書におけるAβ12-42グロブロマーの語は、上記に規定するAβ12-42単位から本質的になるグロブロマーを意味し、本明細書におけるAβ20-42グロブロマーの語は、上記に規定するAβ20-42単位から本質的になるグロブロマーを意味する。本明細書における架橋結合しているAβX-Yグロブロマーの語は、上記に記載される通り、グロブロマーの構成単位の架橋結合によって、例えば、化学的架橋結合、アルデヒド架橋結合、グルタールジアルデヒド架橋結合によって、AβX-Yグロブロマーから得ることができる分子を意味する。本発明の別の態様では、架橋結合しているグロブロマーは、本質的に非共有性の相互作用のみによって一緒に保持されているというよりむしろ、単位が共有結合によって少なくとも部分的に繋がれているグロブロマーである。本発明の目的では、架橋結合しているAβ1-42グロブロマーは、特に、以下の実施例1dに記載される架橋結合しているAβ1-42オリゴマーである。本明細書におけるAβX-Yグロブロマー誘導体の語は、特に、検出を促進する基に共有性に連結することによって標識されるグロブロマーを、例えば、フルオロフォア、例えば、フルオレセインイソチオシアネート、フィコエリスリン、エクオリアビクトリアAequoreavictoria蛍光タンパク質、ディクチオソーマDictyosoma蛍光タンパク質、またはこれらの任意の組合せ、もしくは蛍光活性誘導体;発色団;化学発光団、例えば、ルシフェラーゼ、特にホティヌスピラリスPhotinuspyralisのルシフェラーゼ、ビブリオフィッシェリVibriofischeriルシフェラーゼ、または任意の組合せ、またはこれらの化学発光活性誘導体、;酵素的に活性な基、例えば、ペルオキシダーゼ例えば、西洋ワサビのペルオキシダーゼ、またはこれらの任意の酵素的に活性な誘導体;高電子密度基、例えば、重金属含有基例えば、金含有基;ハプテン、例えば、フェノール由来のハプテン;抗原性の強い構造、例えば、抗原性であると予想されるペプチド配列例えば、KolaskarおよびTongaonkarのアルゴリズムによって抗原性であると予測されるもの;別の分子に対するアプタマー;キレート基、例えば、ヘキサヒスチジニル配列番号71;さらなる特定のタンパク質-タンパク質相互作用を媒介する天然の、または天然由来のタンパク質構造、例えば、fos/jun対のメンバー;磁性の基、例えば、強磁性の基;または放射性の基、例えば、1H、14C、32P、35S、もしくは125I、またはこれらの任意の組合せを含む基を意味し;あるいは不活性化、隔離、分解、および/または沈殿を促進する基に対して共有性に、または非共有性の高親和性相互作用によって連結することによってフラグ付けされているグロブロマーを意味し例えば、ユビキチンなどのinvivoの分解を促進する基でフラグ付けされ、このフラグ付けされたオリゴマーが、例えばinvivoで集合している;あるいは上記の任意の組合せによって修飾されているグロブロマーを意味する。このような標識化の、およびフラグ化性の基およびこれらをタンパク質に付着させるための方法は、当技術分野において知られている。標識化および/またはフラグ化はグロブロマー化の前、間、または後に行われてよい。本発明の別の態様では、グロブロマー誘導体は、標識化および/またはフラグ化反応によってグロブロマーから得ることができる分子である。これに対応して、本明細書におけるAβX-Yモノマー誘導体の語は、特に、グロブロマーに対して記載される通り、標識化またはフラグ化されているAβモノマーを意味する。本発明のさらなる一態様では、本明細書に記載する結合タンパク質は、Aβ20-42グロブロマーに高い親和性で、例えば、多くて約10-6Mの、多くて約10-7Mの、多くて約10-8Mの、多くて約10-9Mの、多くて約10-10Mの、多くて約10-11Mの、多くて約10-12Mの、多くて10-13Mの解離定数KDで結合する。一態様では、本明細書に記載する結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する会合速度定数konは、表面プラズモン共鳴によって測定して、少なくとも約102M-1s-1、少なくとも約103M-1s-1、少なくとも約104M-1s-1、および少なくとも約105M-1s-1、少なくとも約106M-1s-1からなる群から選択される。別の態様では、結合タンパク質は、表面プラズモン共鳴によって測定して、多くて約10-3s-1、多くて約10-4s-1、多くて約10-5s-1、多くて約10-6s-1からなる群から選択されるAβ20-42グロブロマーに対する解離速度定数koffを有する。本発明の特定の一態様では、本明細書に記載する結合タンパク質は、1×10-9Mから1×10-10Mの解離定数でAβ20-42グロブロマーに結合する。本発明の別の態様では、本明細書に記載する結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、Aβ1-42グロブロマーに対する結合親和性よりも大きい。本明細書におけるより大きな親和性の語は、一方が非結合のAβ結合タンパク質および非結合のAβグロブロマーであり、他方がAβ結合タンパク質-グロブロマー複合体である二者の間の平衡が、Aβ結合タンパク質-グロブロマー複合体にさらに有利である相互作用の度合いを意味する。同様に、本明細書におけるより小さな親和性の語は、一方が非結合のAβ結合タンパク質および非結合のAβグロブロマーであり、他方がAβ結合タンパク質-グロブロマー複合体である二者の間の平衡が、非結合のAβ結合タンパク質および非結合のAβグロブロマーにさらに有利である相互作用の度合いを意味する。より大きな親和性の語はより高い親和性の語と同義であり、より小さな親和性の語はより低い親和性の語と同義である。本発明の関連の一態様では、本明細書に記載する結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、結合タンパク質のAβ1-42グロブロマーに対する結合親和性よりも、少なくとも2倍例えば、少なくとも3倍もしくは少なくとも5倍、少なくとも10倍例えば、少なくとも20倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも50倍、少なくとも100倍例えば、少なくとも200倍、少なくとも300倍、もしくは少なくとも500倍、および少なくとも1000倍例えば、少なくとも2000倍、少なくとも3000倍、もしくは少なくとも5000倍、少なくとも10000倍例えば、少なくとも20000倍、少なくとも30000倍、もしくは少なくとも50000倍、または少なくとも100000倍大きい。本発明の別の態様において、本明細書に記載する結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、Aβ12-42グロブロマーに対するものよりも大きい。本発明の関連の一態様において、本明細書に記載する結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、結合タンパク質のAβ12-42グロブロマーに対する結合親和性よりも、少なくとも2倍例えば、少なくとも3倍または少なくとも5倍、少なくとも10倍例えば、少なくとも20倍、少なくとも30倍または少なくとも50倍、少なくとも100倍例えば、少なくとも200倍、少なくとも300倍または少なくとも500倍、および少なくとも1000倍例えば、少なくとも2000倍、少なくとも3000倍または少なくとも5000倍、少なくとも10000倍例えば、少なくとも20000倍、少なくとも30000倍または少なくとも50000倍、あるいは少なくとも100000倍大きい。特定の一実施形態によると、本発明はしたがって、Aβ1-42グロブロマーおよびAβ12-42グロブロマーの両方に対する抗体の結合親和性よりも大きい、Aβ20-42グロブロマーに対する結合親和性を有する結合タンパク質に関する。一態様によると、本発明のAβ結合タンパク質は、上記に規定した通り、少なくとも1つのAβグロブロマーに結合し、少なくとも1つの非グロブロマー型のAβに対して比較的小さな親和性を有する。少なくとも1つのAβグロブロマーよりも少なくとも1つの非グロブロマー型のAβに対して比較的小さい親和性を有する本発明のAβ結合タンパク質は、Aβ1-42モノマーよりも大きいAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性を有するAβ結合タンパク質を含む。本発明の代替の、またはさらなる態様によると、Aβ結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、Aβ1-40モノマーに対するよりも大きい。特に、Aβ結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する親和性は、Aβ1-40モノマーおよびAβ1-42モノマーの両方に対するAβ結合タンパク質の親和性よりも大きい。本明細書で用いられるAβX-Yモノマーの語は、AβX-Yペプチドの単離型、特に、他のAβペプチドとの本質的に非共有性の相互作用に従事していないAβX-Yペプチドの一形態を意味する。特に、AβX-Yモノマーは、通常、水溶液の形態において提供される。本発明の特定の一実施形態では、モノマー水溶液は、0.05から0.2、例えば、約0.1のNH4OHを含む。本発明の別の特定の実施形態では、モノマー水溶液は、0.05から0.2、例えば、約0.1のNaOHを含む。使用する場合例えば、本発明のAβ結合タンパク質の結合親和性を決定するために、前記溶液を好適なやり方で希釈するのが好ましいことがある。さらに、前記溶液を、それを調製した後、2時間以内、特に1時間以内、とりわけ30分以内に用いるのが通常好ましい。より詳しくは、本明細書におけるAβ1-40モノマーの語は、本明細書に記載するAβ1-40モノマー調製物を意味し、本明細書におけるAβ1-42モノマーの語は、本明細書に記載するAβ1-42調製物を意味する。好ましくは、本発明のAβ結合タンパク質は、低い親和性で、例えば、1×10-8M以下の親和性のKDで例えば、3×10-8M以下の親和性のKDで、1×10-7M以下の親和性のKDで例えば、3×10-7M以下の親和性のKDで、または1×10-6M以下の親和性のKDで例えば、3×10-5M以下の親和性のKDで、または1×10-5M以下の親和性のKDで1つまたは両方のモノマーに結合する。本発明の一態様によると、本発明のAβ結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、Aβ結合タンパク質の1つまたは両方のモノマーに対する結合親和性よりも、少なくとも2倍例えば、少なくとも3倍もしくは少なくとも5倍、少なくとも10倍例えば、少なくとも20倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも50倍、少なくとも100倍例えば、少なくとも200倍、少なくとも300倍、もしくは少なくとも500倍、少なくとも1000倍例えば、少なくとも2000倍、少なくとも3000倍、もしくは少なくとも5000倍、少なくとも10000倍例えば、少なくとも20000倍、少なくとも30000倍、もしくは少なくとも50000倍、または少なくとも100000倍大きい。少なくとも1つのAβグロブロマーに対するよりも少なくとも1つの非グロブロマー型のAβに対して比較的小さい親和性を有する本発明のAβ結合タンパク質は、Aβ1-42原線維に対するよりも大きい、Aβ20-42グロブロマーに対する結合親和性を有するAβ結合タンパク質をさらに含む。本発明の代替の、またはさらなる態様によると、Aβ結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、Aβ1-40原線維に対するよりも大きい。特定の一実施形態によると、本発明は、Aβ1-40およびAβ1-42原線維両方に対する結合親和性よりも大きい、Aβ20-42グロブロマーに対する結合親和性を有するAβ結合タンパク質に関する。本明細書における原線維の語は、非共有性に会合している、個々のAβX-Yペプチドの集合を含む分子構造を意味し、この分子構造は電子顕微鏡において原線維構造を示し、コンゴーレッドに結合し、次いで偏光下で複屈折を示し、このX線回折パターンはクロス-β構造である。本発明の別の態様では、原線維は、界面活性剤の非存在下例えば、0.1MHCl中、24単位を超え、または100単位を超える凝集物の形成をもたらす、適切なAβペプチドの自己誘導性のポリマー性凝集を含むプロセスによって得られる分子構造である。このプロセスは当技術分野においてよく知られている。AβX-Y原線維が水溶液の形態において用いられるのが好ましい。本発明の特定の一実施形態では、原線維水溶液は、Aβペプチドを0.1NH4OH中に溶解し、それを20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4で1:4に希釈し、その後pHを7.4に再調整し、溶液を37°Cで20時間インキュベートし、その後10000gで10分間遠心分離し、20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4中再懸濁することによって作成される。本明細書におけるAβX-Y原線維の語はまた、AβX-Yサブユニットを含む原線維を意味し、例えば、平均して少なくとも90のサブユニットがAβX-Y型であり、少なくとも98のサブユニットがAβX-Y型であり、または非AβX-Yペプチドの含量は検出閾値未満である。より詳しくは、本明細書におけるAβ1-42原線維の語は、実施例3に記載するAβ1-42原線維調製物を意味する。好ましくは、本発明のAβ結合タンパク質は、低い親和性で、例えば、1×10-8M以下の親和性のKDで例えば、3×10-8M以下の親和性のKDで、1×10-7M以下の親和性のKDで例えば、3×10-7M以下の親和性のKDで、または1×10-6M以下の親和性のKDで例えば、3×10-5M以下の親和性のKDで、または1×10-5M以下の親和性のKDで1つまたは両方の原線維に結合する。本発明の一態様によると、本発明のAβ結合タンパク質のAβ20-42グロブロマーに対する結合親和性は、Aβ結合タンパク質の1つまたは両方の原線維に対する結合親和性よりも、少なくとも2倍例えば、少なくとも3倍もしくは少なくとも5倍、少なくとも10倍例えば、少なくとも20倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも50倍、少なくとも100倍例えば、少なくとも200倍、少なくとも300倍、もしくは少なくとも500倍、少なくとも1000倍例えば、少なくとも2000倍、少なくとも3000倍、もしくは少なくとも5000倍、少なくとも10000倍例えば、少なくとも20000倍、少なくとも30000倍、もしくは少なくとも50000倍、または少なくとも100000倍大きい。特定の一実施形態によると、本発明は、少なくとも1つのAβグロブロマー、特にAβ20-42グロブロマーに対するよりも、Aβのモノマー型および原線維型両方に対して比較的小さな親和性を有するAβ結合タンパク質に関する。これらのAβ結合タンパク質は、ときに、グロブロマー特異的Aβ結合タンパク質と呼ばれる。本発明の結合タンパク質は、m266および3D6などの競合抗体とは対照的に、主にAβ20-42グロブロマー型を認識し、Aβ1-40モノマー、Aβ1-42モノマー、Aβ原線維、またはsAPPすなわち、可溶性Aβ前駆体の標準的調製物を認識しない、グロブロマー特異的結合タンパク質を含む。グロブロマーに対するこのような特異性は重要である、というのは、本発明の結合タンパク質でグロブロマー型のAβを特異的に標的化することは、1不溶性のアミロイド沈着物を標的とするのを避け沈着物に対する結合は不溶性のAβでの免疫化の間に観察される炎症性の副作用の説明となり得る;2予知的な生理機能があると報告されているAβモノマーおよびAPPを残しておきPlanら、JNeurosci、23巻、5531-5535頁、2003年;3抗体のバイオアベイラビリティを増大する抗体は不溶性沈着物に対する広範囲の結合によって隠されず、または到達できなくならないので。PF-4はCXCケモカインファミリーに属し、ケモカインC-X-Cモチーフリガンド4CXCL4としても知られている、小型の、アミノ酸70個のサイトカインである。PF-4は、血小板凝集の間に活性化された血小板のアルファ顆粒から放出され、ヘパリン様分子の効果を緩和することによって血液凝固を促進する。PF-4は、これらの機能のため、創傷修復および炎症に関与すると予想されるEismannら、Blood、76巻2、336-44頁、1990年。PF-4は通常、プロテオグリカンとの複合体中に見出され、血栓症の薬理学的処置として用いられている抗凝固薬のヘパリンと複合体を形成することができる。これは抗凝固薬のヘパリンの投与に対する特異体質性の自己免疫反応である、ヘパリン誘導性血小板減少症HITにおける病理機能をよく表しておりWarkentin、N.Engl.J.Med.、356巻9、891-3頁、2007年、この場合ヘパリン:PF4複合体が抗原である。PF4自己抗体は、血栓症およびHITに類似する特徴を有するが以前にヘパリンを投与されていない患者においてやはり見出されているWarkentinら、Am.J.Med.、121巻7、632-6頁、2008年。ヘパリン誘導性血小板減少症は血小板減少症血小板低値の発症によって特徴付けられ、さらにHITにより血栓症にかかりやすくなる。PF-4のこれらの機能および病理プロセスにおける関与に鑑みて、対象中に存在するPF-4に対する結合例えば、交差反応性を示す結合タンパク質例えば、抗体の投与は、前記PF-4に影響を及ぼすことがあり、したがって有害副作用をもたらし得ると結論付けることができる。このような有害作用の程度および性質は、PF-4上のエピトープの位置およびサイズ、それぞれの結合タンパク質の結合強度および性質などのパラメータに応じて変化し得る。本発明の一態様によると、本発明の結合タンパク質は、血小板因子4PF-4に対して結合性を示さず、または低い結合性を示す。PF-4に対する前記交差反応は、ELISA、ドットブロット、またはBIAcore分析などの標準化されたinvitroの免疫アッセイを用いて評価することができる。特定の一実施形態によると、本明細書において規定される結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、i約1:3.16から約1:3160最終血漿希釈のヒトまたはカニクイザルの血漿を約1:3段階希釈してサンドイッチ-ELISAを行い例えば、実施例4.1および4.2に記載する通り、ii検出されたシグナルy軸を対数変換した血漿希釈x軸に対してプロットし、iii測定範囲約1:3.16から約1:3160の最終血漿希釈におけるこれら非曲線適合したデータから曲線下面積AUC、すなわち全ピーク面積を決定することによって得られた前記結合タンパク質およびリファレンスの抗PF-4抗体に対する値の比率を意味する。本発明の特定の一実施形態によると、サンドイッチ-ELISAによるPF-4に対する交差反応の決定は以下を含む:ある量の調査中の結合タンパク質もしくはリファレンスの抗PF-4抗体、または好ましくはこれらの好適な希釈、例えば、炭酸水素ナトリウム100mM、pH9.6中10μg/mlの結合タンパク質もしくは抗体溶液の100μlを、タンパク質吸着性マイクロタイタープレートのウェルをコーティングするのに用い、次いでプレートを洗浄し、ブロックし、再び洗浄し、次いで約1:3段階希釈のカニクイザルもしくはヒトの血漿例えば、約1:3.16から約1:3160最終血漿希釈のヒトPF-4でスパイクしたヒト血漿と接触させ、引き続き各ウェルに結合したPF-4を、例えば、PF-4特異的一次抗体、酵素コンジュゲートした二次抗体、および比色反応によって検出する。本明細書において用いられる基準の抗PF-4抗体は、PF-4、特にヒトHPF4と特異的に反応性である抗体、特にモノクローナル抗体である。このような抗体は、ヒトPF-4、特にアミノ酸配列EAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHITSLEVIKAGPHCPTAQLIATLKNGRKICLDLQAPLYKKIIKKLLES配列番号70を有するヒトPF-4を含む抗原を提供し、抗体レパートリーを前記抗原に曝露し、前記抗原レパートリーからヒトPF-4に対して特異的に結合する抗体を選択することによって得られる。抗体は、任意選択によって、免疫原ヒトPF-4を用いて親和性精製されてよい。このようなリファレンスの抗PF-4抗体は、モノクローナル抗HPF4抗体、Abcamカタログ番号:ab49735など、市販されている。別の特定の実施形態によると、本明細書において規定される結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、前記結合タンパク質、ならびにiヒトまたはカニクイザル血漿および約1:3段階希釈の結合タンパク質および約10ng/mlから約1000ng/ml最終濃度のリファレンスの抗PF-4抗体で整列サンドイッチ-ELISAを行い例えば、実施例4.3および4.4に記載する通り、ii検出されたシグナルy軸対結合タンパク質またはリファレンスの抗PF-4抗体の対数変換した濃度x軸をプロットし、iii測定範囲結合タンパク質またはリファレンスの抗PF-4抗体の濃度約10ng/mlから約10000ng/mlにおける非曲線適合したデータからの曲線下面積AUC、すなわち合計ピーク面積を決定することによって得られたリファレンスの抗PF-4抗体に対するAUC値の比率を意味する。本発明の特定の一実施形態によると、整列サンドイッチ-ELISAによるPF-4に対する交差反応の決定は以下を含む:タンパク質吸着性のマイクロタイタープレートのウェルを、調査中の結合タンパク質およびリファレンスの抗PF-4抗体を捕獲するのに適するある量の整列抗体でコーティングし例えば、炭酸水素ナトリウム100mM、pH9.6中50μg/mlのFc特異的抗マウスIgG、Sigmaカタログ番号:M3534、次いでプレートを洗浄し、ブロックし、再び洗浄し、次いで約1:3段階希釈の約10ng/mlから約10000ng/ml最終濃度の調査中の結合タンパク質またはリファレンスの抗PF-4抗体と接触させ、さらなる洗浄ステップの後、プレートを、例えば、1:10希釈の、ヒトまたはカニクイザル血漿例えば、ヒトPF-4をスパイクしたヒト血漿と接触させ、引き続きプレートに結合したPF-4を、例えば、PF-4特異的一次抗体、酵素コンジュゲートした二次抗体、および比色反応により検出する。本発明の一態様によると、本発明の4C9タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿とのサンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも40倍少なく、および/または本明細書に記載するヒト血漿とサンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍、もしくは少なくとも40倍小さい。本発明のさらなる態様によると、本発明の4C9タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿との整列サンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも80倍、少なくとも120倍、もしくは少なくとも160倍少なく、および/または本明細書に記載するヒト血漿と整列サンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、または少なくとも200倍小さい。本発明の別の態様によると、本発明の4C9タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿でサンドイッチELISAおよび整列サンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍または少なくとも40倍小さい。本発明の別の態様によると、本発明の4C9タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するヒト血漿でサンドイッチELISAおよび整列サンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍または少なくとも40倍小さい。本発明の別の態様によると、本発明の4C9タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザルおよびヒトの血漿でサンドイッチELISAおよび整列サンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、少なくとも30倍または少なくとも40倍小さい。本発明の一態様によると、本発明の10B3タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿でサンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍または少なくとも25倍小さく、および/あるいはヒト血漿でサンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍または少なくとも25倍小さい。本発明のさらなる一態様によると、本発明の10B3タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿で整列サンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも4倍、少なくとも6倍、少なくとも8倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも40倍または少なくとも80倍小さく、および/あるいは本明細書に記載するヒト血漿で整列サンドイッチELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応性よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも40倍または少なくとも70倍小さい。本発明の別の態様によると、本発明の10B3タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿とのサンドイッチ-ELISAおよび整列サンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも8倍、または少なくとも10倍小さい。本発明の別の態様によると、本発明の10B3タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するヒト血漿とのサンドイッチ-ELISAおよび整列サンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも15倍、少なくとも20倍、または少なくとも25倍小さい。本発明の別の態様によると、本発明の10B3タイプの結合タンパク質のPF-4に対する交差反応は、本明細書に記載する通り、本明細書に記載するカニクイザル血漿およびヒト血漿とのサンドイッチ-ELISAおよび整列サンドイッチ-ELISAによって分析した場合、リファレンスの抗PF-4抗体の対応する交差反応よりも小さく、例えば、少なくとも2倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも8倍、または少なくとも10倍小さい。本明細書で用いられるポリペプチドの語は、アミノ酸の任意のポリマー鎖を意味する。ペプチドおよびタンパク質の語はポリペプチドの語と交換可能に用いられ、アミノ酸のポリマー鎖をやはり意味する。ポリペプチドの語は、天然もしくは人工のタンパク質、タンパク質断片、またはタンパク質配列のポリペプチド類似体を包含する。ポリペプチドはモノマー性でも、またはポリマー性でもよい。単離されたタンパク質または単離されたポリペプチドの語は、その起源または由来となる源のためにその天然状態においてそれに伴う天然関連成分と関連のないタンパク質またはポリペプチドであり、同じ種からの他のタンパク質が実質的になく、異なる種からの細胞によって発現され、または天然に存在しない。このように、化学合成され、またはそれから天然に発生した細胞と異なる細胞系において合成されたポリペプチドは、天然に関連する成分から単離されている。タンパク質は、当技術分野においてよく知られているタンパク質精製技術を用いて、単離によって天然に関連する成分を実質的になくすこともできる。本明細書において用いられる回収するの語は、ポリペプチドなどの化学種を、当技術分野においてよく知られているタンパク質精製技術を用いるなど、単離によって天然に関連する成分を実質的になくすプロセスを意味する。抗体、タンパク質、またはペプチドの、第2の化学種との相互作用に関して、本明細書で用いられる特異的な結合または特異的に結合するの語は、抗体が一般的にタンパク質に対するよりもむしろ特定のタンパク質構造を認識し結合するなど、相互作用が化学種上の特定の構造例えば、抗原決定基もしくはエピトープの存在に依存することを意味する。抗体がエピトープAに特異的である場合、エピトープAまたはフリーの、非標識のAを含む分子の存在は、標識されたAおよび抗体を含む反応において、抗体に結合している標識されたAの量を低減する。本明細書で用いられる抗体の語は、Ig分子の本質的なエピトープ結合性の特徴を保持している、2本の重H鎖および2本の軽L鎖である4本のポリペプチド鎖、またはこれらの任意の機能的な断片、変異体、バリアント、もしくはこれらの誘導体からなる任意の免疫グロブリンIg分子を広く意味する。このような機能的な断片、変異体、バリアント、または誘導体の抗体の型式は当技術分野において知られている。これらの非限定的な実施形態を以下で論じる。本明細書で用いられる全長の抗体は、2本の重鎖および2本の軽鎖である4本のポリペプチド鎖を含むIg分子を意味する。鎖は通常、ジスルフィド結合によって相互に連結されている。各重鎖は、重鎖可変領域本明細書においてHCVRもしくはVHと略すおよび重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、CH1、CH2、およびCH3である3つのドメインからなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域本明細書においてLCVRもしくはVLと略されるおよび軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメインであるCLからなる。VHおよびVLの領域は、フレームワーク領域FRと呼ばれるより保存されている領域によって割り込まれる相補性決定領域CDRと呼ばれる超可変性の領域にさらに細分割され得る。各VHおよびVLは、以下の順番でアミノ末端からカルボキシ末端まで配列される3個のCDRおよび4個のFR:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4から構成されている。免疫グロブリン分子は任意のタイプ例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびIgY、クラス例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2、またはサブクラスであってよい。本明細書で用いられる、抗体の抗原結合ポーションまたは単に抗体のポーション、抗体の抗原結合部分または単に抗体の部分の語は、抗原例えば、Aβ20-42グロブロマーに特異的に結合する能力を保持している抗体の1つ以上の断片を意味し、すなわち抗体の機能的断片である。抗体の抗原結合性機能は、全長の抗体の1つ以上の断片によって遂行され得ることが示されている。このような抗体の実施形態は、双特異的、二重特異的、または多特異的であってもよく、2つ以上の異なる抗原に対して特異的に結合する。抗体の抗原結合ポーションの語の範囲内に包含される結合断片の例は、iVL、VH、CL、およびCH1ドメインからなる一価の断片であるFab断片、iiヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結されている2個のFab断片を含む二価の断片であるFab’2断片、iiiVHおよびCH1ドメインからなるFd断片、iv抗体の1本のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、v単一の可変ドメインを含むdAb断片参照により本明細書に組み込む、Wardら、Nature、341巻、544-546頁、1989年;Winterら、WO90/05144A1、ならびにvi単離された相補性決定領域CDRを含む。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLおよびVHは別々の遺伝子によってコードされているが、VL領域およびVH領域は、VL領域およびVH領域が対になって1価の分子を形成する単一のタンパク質鎖として作成されるのを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を用いて連結され得る単一鎖FvscFvとして知られている、例えば、Birdら、Science、242巻、423-426頁、1988年;およびHustonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85巻、5879-5883頁、1988年を参照されたい。このような単一鎖の抗体も、抗体の抗原結合ポーションの語の範囲内に包含される。ダイアボディなどの単一鎖抗体の他の形態も包含される。ダイアボディは、VHおよびVLドメインが単一のポリペプチド鎖上に発現される二価の、双特異的な抗体であるが、非常に短いため同じ鎖上の2つのドメイン間の対形成ができないリンカーを用いており、それによってドメインに、別の鎖の相補的なドメインと対形成を強い、2つの抗原結合部位を作り出している例えば、Holligerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90巻、6444-6448頁、1993年;Poljakら、Structure、2巻、1121-1123頁、1994年。このような抗体結合ポーションは当技術分野において知られているKontermannおよびDubel編集、AntibodyEngineering、Springer-Verlag.、NewYork.、790頁、2001年、ISBN3-540-41354-5。本明細書で用いられる抗体の語は抗体構築物も含む。本明細書で用いられる抗体構築物の語は、リンカーポリペプチドまたは免疫グロブリン定常ドメインに連結している本発明の抗原結合ポーションを1つ以上含むポリペプチドを意味する。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合によって連結されている2つ以上のアミノ酸残基を含み、1つ以上の抗原結合ポーションに連結するように用いられる。このようなリンカーポリペプチドは当技術分野においてよく知られている例えば、Holligerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、90巻、6444-6448頁、1993年;Poljakら、Structure、2巻、1121-1123頁、1994年を参照されたい。免疫グロブリン定常ドメインは、重鎖または軽鎖の定常ドメインを意味する。ヒトIgG重鎖および軽鎖の定常ドメインのアミノ酸配列は当技術分野において知られており、表1に示される。なおさらに、本発明の結合タンパク質例えば、抗体は、本発明の結合タンパク質の、1つ以上の他のタンパク質またはペプチドとの共有性または非共有性の会合によって形成される、大型の免疫接着分子の部分であってよい。このような免疫接着分子の例は、四量体のscFv分子を作成するためのストレプトアビジンコア領域の使用Kipriyanovら、HumanAntibodiesandHybridomas、6巻、93-101頁、1995年、ならびに二価およびビオチン化されたscFv分子を作成するための、システイン残基、マーカーペプチド、およびC末端ポリヒスチジンタグの使用を含むKipriyanovら、Mol.Immunol.、31巻、1047-1058頁、1994年。FabおよびFab’2断片などの抗体のポーションは、抗体全体の、それぞれパパイン消化またはペプシン消化などの従来の技術を用いて抗体全体から調製されてよい。さらに、抗体、抗体のポーション、および免疫接着分子は、本明細書に記載する標準の組換えDNA技術を用いて得られてよい。本明細書で用いられる単離された抗体は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体を意味する。しかし、Aβ20-42グロブロマーに特異的に結合する単離された抗体は、Aβグロブロマー、例えば、Aβ12-42グロブロマー、または他のAβ型などの他の抗原に対する交差反応性を有する。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および/もしくは化学物質、ならびに/またはいかなる他の標的Aβ型も実質的に含まない場合がある。本発明の単離された抗体はモノクローナル抗体を含む。本明細書で用いられるモノクローナル抗体は、様々なアミノ酸配列の抗体の混合物を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、共通の重鎖および共通の軽鎖のアミノ酸配列を共有する抗体である、抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体は、ファージ、細菌、酵母またはリボソームのディスプレイなどのいくつかの新規な技術によって、およびハイブリドーマ由来の抗体、例えば、標準のKohlerおよびMilstein、hybridomamethodology1975年Nature、256巻、495-497頁などのハイブリドーマ技術によって調製されるハイブリドーマによって分泌される抗体によって例示される古典的な方法によって産生され得る。このように、均一な配列を有するハイブリドーマ非由来の抗体は、非古典的な方法によって得られることがあっても、本明細書におけるモノクローナル抗体と依然として呼ばれ、モノクローナルの語はハイブリドーマ由来の抗体に限定されないが、1つの核酸クローンに由来する全ての抗体を意味するのに用いられる。したがって、本発明のモノクローナル抗体は組換え抗体を含む。本明細書における組換えの語は、例えば、化学合成によって、または遺伝子工学技術によって核酸の単離されたセグメントの手技によって2つの別の方法で分離された配列のセグメントのあらゆる人工的な組合せを意味する。特に、組換え抗体の語は、組換えの手段によって生成され、発現され、産生されまたは単離される抗体、例えば、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体、組換えのコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離される抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子のためにトランスジェニックである動物例えば、マウスから単離される抗体例えば、Taylor,L.D.ら1992年Nucl.AcidsRes.、20巻、6287-6295頁を参照されたい、または特定の免疫グロブリン遺伝子配列例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列が他のDNA配列とアセンブルされるあらゆる他の方法において生成、発現、産生または単離される抗体を意味する。組換え抗体は、例えば、キメラ、CDRグラフト化およびヒト化の抗体を含む。当業者であれば、結果として得られる抗体タンパク質のアミノ酸配列が変更されない、または変更を意図されない場合でも、異種性の系における従来のハイブリドーマ由来のモノクローナル抗体の発現は組換え抗体の産生を必要とすることを認識するであろう。本明細書で用いられるマウス抗体の語は、マウス生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むものとされる。本発明のマウス抗体は、例えば、CDRにおいて、特にCDR3において、マウス生殖系列免疫グロブリン配列例えば、インビトロのランダム変異もしくは部位特異的変異によって、またはインビボの体細胞変異によって導入される変異によってコードされないアミノ酸残基を含むことができる。本明細書で用いられるヒト抗体の語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト抗体は、例えば、CDRにおける、特にCDR3における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基例えば、invitroでランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によって、またはinvivoの体細胞変異によって導入される変異を含むことができる。しかし、本明細書で用いられるヒト抗体の語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列上にグラフティングされている抗体を含まないことが意図される。本明細書で用いられる組換えヒト抗体の語は、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現される抗体以下のセクションBにおいてさらに記載する、組換えのコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体Hoogenboom、TIBTech.、15巻、62-70頁、1997年;AzzazyおよびHighsmith、Clin.Biochem.、35巻、425-445頁、2002年;GavilondoJ.V.およびLarrickJ.W.2002年BioTechniques、29巻、128-145頁;HoogenboomH.およびChamesP.2000年ImmunologyToday、21巻、371-378頁、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物例えば、マウスから単離される抗体例えば、Taylor,L.D.ら、1992年Nucl.AcidsRes.、20巻、6287-6295頁;KellermannS-A.およびGreenL.L.2002年CurrentOpinioninBiotechnology、13巻、593-597頁;LittleM.ら2000年ImmunologyToday、21巻、364-370頁を参照されたい、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列を他のDNA配列にスプライシングすることを伴う任意の他の手段によって調製され、発現され、作り出され、もしくは単離された抗体など、組換えの手段によって調製され、発現され、作り出され、または単離されたヒト抗体全てを含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかし、ある実施形態では、このような組換えヒト抗体は、invitro変異誘発または、ヒトIg配列にトランスジェニックである動物が用いられる場合、invivoの体細胞変異誘発に曝され、したがって組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来し、関連するが、invivoのヒト抗体生殖系列レパートリーの範囲内に天然に存在しないことがある配列である。キメラ抗体の語は、1つの種からの重鎖および軽鎖可変領域配列、ならびに別の種からの定常領域配列を含む抗体、例えば、ヒト定常領域に連結しているマウス重鎖および軽鎖可変領域を有する抗体を意味する。CDRグラフト化抗体の語は、一つの種からの重鎖および軽鎖可変領域配列を含むが、VHおよび/またはVLの1つ以上のCDR領域の配列が別の種のCDR配列で置換されている抗体、例えば、1つ以上のマウス可変重鎖および軽鎖領域がヒト可変重鎖および軽鎖配列で置換されているマウスCDR例えば、CDR3を有する抗体を意味する。Kabatナンバリング、Kabat定義およびKabatラベリングの語は本明細書において交換可能に用いられる。これらの語は、当技術分野において認められており、抗体の重鎖および軽鎖可変領域、またはその抗原結合ポーションにおける他のアミノ酸残基よりも可変性であるすなわち、高頻度可変性であるアミノ酸残基に番号付けするシステムを意味するKabatら1971年Ann.NYAcad,Sci.、190巻、382-391頁、およびKabat,E.A.ら1991年SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、第5版、U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIHPublication、第91-3242。重鎖可変領域に対して、高頻度可変性領域は、CDR1に対してアミノ酸31位から35位、CDR2に対してアミノ酸50位から65位、CDR3に対してアミノ酸95位から102位の範囲である。軽鎖可変領域に対して、高頻度可変性領域は、CDR1に対してアミノ酸24位から34位、CDR2に対してアミノ酸50位から56位、CDR3に対してアミノ酸89位から97位の範囲である。本明細書で用いられるアクセプターおよびアクセプター抗体の語は、1つ以上のフレームワーク領域のアミノ酸の少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、または100を提供し、またはコードする抗体または核酸配列を意味する。いくつかの実施形態では、アクセプターの語は、定常領域複数可を提供し、またはコードする、抗体のアミノ酸配列または核酸配列を意味する。さらに別の実施形態では、アクセプターの語は、1つ以上のフレームワーク領域および定常領域複数可を提供し、またはコードする抗体のアミノ酸配列または核酸配列を意味する。特定の一実施形態では、アクセプターの語は、1つ以上のフレームワーク領域のアミノ酸配列の少なくとも80、例えば、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、または100を提供し、またはコードするヒト抗体のアミノ酸配列または核酸配列を意味する。この実施形態によると、アクセプターは、ヒト抗体の1つ以上の特定の位置に生じないアミノ酸残基を、少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、または少なくとも10個含有してよい。アクセプターフレームワーク領域および/またはアクセプター定常領域複数可は、例えば、生殖系列の抗体遺伝子、成熟抗体遺伝子、機能的抗体例えば、当技術分野においてよく知られている抗体、開発中の抗体、もしくは市販の抗体に由来し、または得られるものであってよい。本明細書で用いられるCDRの語は、抗体可変配列内の相補性決定領域を意味する。重鎖および軽鎖の各々の可変領域には3個のCDRが存在し、これらは各々の可変領域に対してCDR1、CDR2、およびCDR3と呼ばれる。本明細書で用いられるCDRセットの語は、抗原に結合することができる単一の可変領域において生じる3個のCDRの群を意味する。これらCDRの正確な境界は、異なるシステムに従って異なって規定されている。Kabatによって記載されたシステムはKabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterestNationalInstitutesofHealth、Bethesda、Md.1987年および1991年、抗体の任意の可変領域に適用できる、明白な残基の番号付けシステムを提供するだけでなく、3個のCDRを規定する正確な残基の境界も提供するものである。これらのCDRはKabatのCDRとも呼ばれることがある。Chothiaおよび共同研究者はChothiaおよびLesk、J.Mol.Biol.196巻、901-917頁1987年、ならびにChothiaら、Nature、342巻、877-883頁1989年、KabatのCDR内のあるサブポーションが、アミノ酸配列のレベルで大いなる多様性を有するのにかかわらず、ほぼ同一のペプチドのバックボーンの立体配置を採用していることを見出した。これらのサブポーションはL1、L2、およびL3、またはH1、H2、およびH3と呼ばれたが、LおよびHはそれぞれ軽鎖および重鎖の領域と呼ぶ。これらの領域はChothiaのCDRと呼ばれることがあり、KabatCDRと重複する境界を有する。CDRのKabatのCDRとの重複を規定する他の境界は、PadlanFASEBJ.、9巻、133-139頁1995年およびMacCallumJMolBiol、262巻5、732-45頁1996年によって記載されている。さらに他のCDR境界の定義は、特定の残基または残基の群または全体のCDRさえも抗原の結合に著しく影響を及ぼさないという予測または実験上の知見を考慮して、これらは短くも、または長くもなり得るが、上記のシステムの1つに厳密に従わなくてよく、しかしそれにもかかわらずKabatのCDRと重複する。本明細書において用いられる方法は、任意のこれらのシステムに従って規定されるCDRを利用することができ、特定の実施形態はKabatまたはChothiaが規定するCDRを用いるものである。本明細書で用いられる基準の残基の語は、Chothiaら両方とも参照により本明細書に組み込む、J.Mol.Biol.196巻、901-907頁1987年;Chothiaら、J.Mol.Biol.、227巻、799頁1992年によって規定される特定の基準のCDR構造を規定するCDRまたはフレームワークにおける残基を意味する。Chothiaらによると、多くの抗体のCDRの決定的なポーションは、アミノ酸配列のレベルの大いなる多様性にかかわらずほぼ同一のペプチドバックボーン立体配置を有する。各々の基準の構造は、ループを形成するアミノ酸残基の連続したセグメントに対する、主に1セットのペプチドバックボーンのねじれ角を特定する。本明細書で用いられるドナーおよびドナー抗体の語は、1つ以上のCDRを提供する抗体を意味する。一実施形態では、ドナー抗体は、フレームワーク領域がそれから得られ、またはそれに由来する抗体と異なる種からの抗体である。ヒト化抗体の文脈において、ドナー抗体の語は、1つ以上のCDRを提供する非ヒト抗体を意味する。本明細書で用いられるフレームワークまたはフレームワーク配列の語は、可変領域からCDRを差し引いた残りの配列を意味する。CDR配列の正確な定義は様々なシステムによって決定され得るので、フレームワーク配列の意味は、それに対応して様々な解釈にあてられる。6個のCDR軽鎖のCDR-L1、-L2、および-L3、ならびに重鎖のCDR-H1、-H2、および-H3はまた、各鎖上の軽鎖および重鎖上のフレームワーク領域を4つのサブ領域FR1、FR2、FR3、およびFR4に分割し、CDR1はFR1とFR2との間に、CDR2はFR2とFR3との間に、CDR3はFR3とFR4との間に位置する。特定のサブ領域をFR1、FR2、FR3、またはFR4と特定せずに、フレームワーク領域は、他によって言及される通り、単一の、天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内のFRの組合せを表す。本明細書で用いられるFRは4つのサブ領域の1つを表し、FRはフレームワーク領域を構成する4つのサブ領域の2つ以上を表す。ヒト重鎖および軽鎖のアクセプター配列は当技術分野において知られている。本発明の一実施形態では、ヒト重鎖および軽鎖のアクセプター配列は、表2Aおよび表2Bに記載する配列に、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99、または少なくとも同一である配列から選択される。本明細書で用いられる生殖系列抗体遺伝子または遺伝子断片の語は、特定の免疫グロブリンを発現するための遺伝子の再編成および変異をもたらす成熟プロセスを受けていない、非リンパ系細胞によってコードされる免疫グロブリン配列を意味する例えば、Shapiroら、Crit.Rev.Immunol.、22巻3、183-200頁2002年;Marchalonisら、AdvExpMedBiol.、484巻、13-30頁2001年を参照されたい。本発明の様々な実施形態によって提供される利点の1つは、生殖系列の抗体の遺伝子は、成熟した抗体の遺伝子よりも、種において個体に特有である本質的なアミノ酸配列構造を保存している可能性があり、したがってその種において治療的に用いられる場合、外来の源からとして認識される可能性が低いという認識からくるものである。本明細書で用いられる主要な残基の語は、抗体、特にヒト化抗体の結合特異性および/または結合親和性に対してより影響する可変領域内のある残基を意味する。主要な残基は、これだけには限定されないが、以下:CDRに隣接する残基、潜在的なグリコシル化部位N-グリコシル化部位またはO-グリコシル化部位のいずれかであってよい、希な残基、抗原と相互作用することができる残基、CDRと相互作用することができる残基、基準の残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触する残基、バーニアVernierゾーン内の残基、ならびにChothia定義の可変重鎖CDR1とKabat定義の第1の重鎖フレームワークとの間に重複する領域における残基の1つ以上を含む。本明細書で用いられるヒト化抗体の語は、対象の抗原に免疫特異的に結合しており、ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワークFR領域および非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域CDRを含む、抗体、またはバリアント、誘導体、アナログ、もしくはこれらのポーションである。本明細書で用いられる、CDRの文脈における実質的にの語は、非ヒト抗体CDRのアミノ酸配列に少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、または少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するCDRを意味する。ヒト化抗体は、全ての、または実質的に全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリンすなわち、ドナー抗体のCDRに相当し、全ての、または実質的に全てのフレームワーク領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のCDRである、少なくとも1つの、典型的には2つの可変ドメインFab、Fab’、Fab’2、FabC、Fvを実質的に全て含む。一態様によると、ヒト化抗体は、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域である、免疫グロブリン定常領域Fcを少なくとも1ポーション含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖および少なくとも重鎖の可変ドメインの両方を含む。抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3、およびCH4領域を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖だけを含む。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖だけを含む。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖および/または重鎖のヒト化可変ドメインだけを含む。ヒト化抗体は、IgM、IgG、IgD、IgA、およびIgEを含めた任意のクラスの免疫グロブリン、および、制限なくIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む任意のアイソタイプから選択されてよい。ヒト化抗体は、1つを超えるクラスまたはアイソタイプからの配列を含むことができ、特定の定常ドメインは、当技術分野においてよく知られている技術を用いて所望のエフェクター機能を最適化するように選択されてよい。ヒト化抗体のフレームワーク領域およびCDR領域は、親の配列に正確に対応する必要はなく、例えば、ドナー抗体CDRまたはコンセンサスのフレームワークは少なくとも1個のアミノ酸残基の置換、挿入、および/または欠失によって変異されていてよく、その結果その部位のCDRまたはフレームワーク残基はドナー抗体またはコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しない。しかし、一実施形態では、このような変異は広範囲ではない。通常、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、または少なくとも99のヒト化抗体の残基が、親のFRおよびCDR配列の残基に対応する。本明細書で用いられるコンセンサスフレームワークの語は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を意味する。本明細書で用いられるコンセンサス免疫グロブリン配列の語は、関連の免疫グロブリン配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸またはヌクレオチドから形成される配列を意味する例えば、Winnaker、FromGenestoClonesVerlagsgesellschaft、Weinheim、ドイツ、1987年を参照されたい。免疫グロブリンの一ファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーにおいてその位置に最も頻繁に生じるアミノ酸によって占められる。2個のアミノ酸が等しく頻繁に生じる場合、いずれもコンセンサス配列に含まれてよい。本明細書で用いられるバーニアゾーンは、FooteおよびWinter参照により本明細書に組み込む、1992年、J.Mol.Biol.、224巻、487-499頁によって記載される通り、抗原に対してCDR構造を調整し、適合を微調整することができるサブセットのフレームワーク残基を意味する。バーニアゾーン残基は、CDRの根底となる層を形成し、CDRの構造および抗体の親和性に対して影響を及ぼし得る。本明細書で用いられる抗体の語は、多価結合タンパク質も含む。多価結合タンパク質の語は、本明細書において用いられて、2つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質を意味する。多価結合タンパク質は、3つ以上の抗原結合部位を有するように操作されており、一般的に、天然に存在する抗体ではない。多特異的結合タンパク質の語は、2つ以上の関連の、または非関連の標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。本明細書で用いられる二重可変ドメインDVD結合タンパク質は、2つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質であり、4価または多価の結合タンパク質である。このようなDVDは単一特異的すなわち1つの抗原に結合することができるであってよく、または多特異的すなわち2つ以上の抗原に結合することができるであってよい。2つの重鎖DVDポリペプチドおよび2つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVDIgと呼ばれる。DVDIgの各半分は、重鎖DVDポリペプチド、および軽鎖DVDポリペプチド、ならびに2つの抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、抗原結合部位1つあたり合計6個のCDRが抗原の結合に関与する。DVD結合タンパク質およびDVD結合タンパク質を作成する方法は、米国特許出願第11/507,050号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。エピトープの語は、免疫グロブリンまたはT細胞受容体に対して特異的に結合することができる任意のポリペプチド決定因子を含む。ある実施形態では、エピトープ決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニルなどの分子の化学的に活性な表面グルーピングgroupingを含み、ある実施形態では、特異的な3次元構造の特徴、および/または特異的な電荷の特徴を有することができる。エピトープは、結合タンパク質によって、特に抗体によって結合される抗原の一領域である。ある実施形態では、結合タンパク質または抗体は、タンパク質および/または巨大分子の複合混合物中でその標的抗原を優先的に認識する場合、抗原に特異的に結合すると言われる。本発明の抗体の結合親和性は、標準化されたinvitroの免疫アッセイ、例えば、ELISA、ドットブロット、またはBIAcore分析PharmaciaBiosensorAB、Uppsala、SwedenおよびPiscataway、NJを用いることによって評価することができる。さらなる記述には、Jonsson,U.ら1993年Ann.Biol.Clin.、51巻、19-26頁;Jonsson,U.ら、1991年Biotechniques、11巻、620-627頁;Johnsson,B.ら1995年J.Mol.Recognit.、8巻、125-131頁;およびJohnsson,B.ら、1991年Anal.Biochem.、198巻、268-277頁があり、これらを参照されたい。特定の一実施形態によると、本明細書において規定される親和性は、ドットブロットを行い、それを濃度測定によって評価することによって得られる値を意味する。本発明の特定の一実施形態に従って、ドットブロットによる結合親和性の決定は以下を含む:ある量の抗原例えば、上記で定義したAβX-Yグロブロマー、AβX-Yモノマー、もしくはAβX-Y原線維、または好ましくは、例えば、100pmol/μl、10pmol/μl、1pmol/μl、0.1pmol/μl、および0.01pmol/μlの濃度の抗原に対して20mMNaH2PO4、140mMNaCl、pH7.4、0.2mg/mlBSA中、これらの好適な希釈をニトロセルロースメンブレン上に点在させ、次いでメンブレンをミルクでブロックして非特異的な結合を防ぎ、洗浄し、次いで対象の抗体と接触させ、引き続き後者を酵素コンジュゲートした二次抗体および比色反応によって検出し、規定された抗体濃度では結合した抗体の量により親和性の決定が可能になる。このように、2つの異なる抗体の1つの標的に対する、または1つの抗体の2つの異なる標的に対する相対的な親和性は、その他の点では同一であるドットブロットの条件下、2つの抗体-標的組合せで観察される標的-結合抗体のそれぞれの量の関係とここで規定される。ウエスタンブロットをベースとする同様の取組みと異なり、ドットブロットの取組みは、後者の天然の立体配置における所与の標的に対する抗体の親和性を決定するものであり、ELISAの取組みと異なり、ドットブロットの取組みは、異なる標的とマトリクスとの間の親和性における違いに悩むことはなく、それによって異なる標的間のより正確な比較が可能になる。本明細書で用いられる表面プラズモン共鳴の語は、例えば、BIAcoreシステムPharmaciaBiosensorAB、Uppsala、SwedenおよびPiscataway、NJを用い、バイオセンサーマトリクス内のタンパク質濃度における変化を検出することによってリアルタイムの生体分子特異的な相互作用の分析を可能にする光学的現象を意味する。さらなる記述には、Jonsson,U.,ら1993年Ann.Biol.Clin.、51巻、19-26頁;Jonssonら1991年BioTechniques、11巻、620-627頁;Johnssonら、1995年J.Mol.Recognit.、8巻、125-131頁;およびJohnnsonら1991年Anal.Biochem.、198巻、268-277頁があり、これらを参照されたい。本明細書で用いられるkonKon、kon、Konともの語は、会合複合体、例えば、当技術分野において知られている抗体/抗原複合体を形成するための、抗原に対する結合タンパク質例えば、抗体の会合に対する会合速度定数を意味することが意図される。konは、本明細書において交換可能に用いられる会合速度定数またはkaの語によっても知られている。この値は、以下の等式によって示される通り、結合タンパク質例えば、抗体のその標的抗原に対する結合速度、または結合タンパク質例えば、抗体と抗原との間の複合体形成の速度を示す:抗体Ab抗原Ag→Ab-Ag本明細書で用いられるkoffKoff、koff、Koffともの語は、当技術分野において知られている、結合タンパク質例えば、抗体の会合複合体例えば、抗体/抗原複合体からの解離のための解離速度定数、または解離速度定数を意味することが意図される。この値は、以下の等式によって示される通り、結合タンパク質例えば、抗体のその標的抗原からの解離速度、またはAb-Ag複合体の経時的な遊離の抗体と抗原との分離を示す:AbAg←Ab-Ag本明細書で用いられるKDKdまたはKDともの語は、平衡解離定数を意味し、平衡時に滴定測定において、または解離速度定数koffを会合速度定数konによって除すことによって得られる値を意味することが意図される。会合速度定数kon、解離速度定数koffおよび平衡解離定数KDは、結合タンパク質例えば、抗体の抗原に対する結合親和性を表すのに用いられる。会合速度定数および解離速度定数を決定するための方法は、当技術分野においてよく知られている。蛍光ベースの技術の使用は、平衡時の生理学的バッファー中の試料を調べるための高感度および能力を提供する。他の実験的取組みおよび機器例えば、BIAcore登録商標生体分子相互作用分析アッセイが用いられてよい例えば、BIAcoreInternationalAB、GEHealthcarecompany、Uppsala、Swedenから入手できる機器。さらに、SapidyneInstrumentsBoise、Idahoから入手できるKinExA登録商標KineticExclusionAssayアッセイも用いられてよい。本明細書で用いられる標識された結合タンパク質の語は、結合タンパク質の同定を提供する組み入れられた標識を有する結合タンパク質を意味する。同様に、本明細書で用いられる標識された抗体の語は、抗体の同定を提供する組み入れられた標識を有する抗体を意味する。一態様では、標識は、検出可能なマーカー、例えば、放射標識されたアミノ酸の取込み、またはマーク付けされたアビジンによって検出され得るビオチニル部分のポリペプチドに対する付着である例えば、光学的方法または比色法によって検出され得る蛍光マーカーまたは酵素活性を含むストレプトアビジン。ポリペプチドに対する標識の例は、それだけには限定されないが、以下を含む:放射性同位元素または放射性核種例えば、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho、もしくは153Sm、蛍光標識例えば、FITC、ローダミン、ランタニドリン光体、酵素標識例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、化学ルミネセントマーカー、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される予め決定されたポリペプチドエピトープ例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体に対する結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ、および磁性薬剤、例えば、ガドリニウムキレートである。本明細書で用いられる抗体の語は抗体コンジュゲートも含む。抗体コンジュゲートの語は、第2の化学的部分例えば、治療薬に化学的に連結している、抗体などの結合タンパク質を意味する。治療薬の語は本明細書において、損なわれたヒトの脳の認知能力すなわち、思考、学習、および記憶を改善する薬物である、認識促進薬である生物学的材料から作られる化合物、化合物の混合物、生物学的巨大分子、または抽出物を意味するために用いられる。認識促進薬は、酸素供給を改善することによって、神経成長を刺激することによって、または神経損傷を阻害することによって、神経化学物質例えば、神経伝達物質、酵素、およびホルモンの利用能を変化させることによって働く。認識促進薬の例は、それだけには限定されないが、アセチルコリン受容体アゴニスト例えば、ニコチン性α-7受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、α4β2ニコチン性受容体アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター、アセチルコリンエステラーゼ阻害物質例えば、ドネペジル、リバスチグミン、およびガランタミン、ブチリルコリンエステラーゼ阻害物質、N-メチル-D-アスパルテートNMDA受容体アンタゴニスト例えば、メマンチン、活性依存性神経保護タンパク質ADNPアゴニスト、セロトニン5-HT1A受容体アゴニスト例えば、キサリプロデン、5-HT4受容体アゴニスト、5-HT6受容体アンタゴニスト、セロトニン1A受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害物質、血管内皮増殖因子VEGFタンパク質もしくはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス性化合物、AMPA型グルタメート受容体活性化物質、L型もしくはN型カルシウムチャネルブロッカーもしくはモジュレーター、カリウムチャネルブロッカー、低酸素誘導因子HIF活性化物質、HIFプロリル4-ヒドロキシラーゼ阻害物質、抗炎症薬、アミロイドAβペプチドもしくはアミロイドプラークの阻害物質、タウ過剰リン酸化の阻害物質、ホスホジエステラーゼ5阻害物質例えば、タダラフィル、シルデナフィル、ホスホジエステラーゼ4阻害物質、モノアミンオキシダーゼ阻害物質、またはこれらの医薬として許容される塩など、アセチルコリンの活性を増大する化合物を含む。このような認識促進薬の特定の例は、それだけには限定されないが、ドネペジルAricept登録商標、リバスチグミンExelon登録商標、ガランタミンReminyl登録商標、N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト、例えばメマンチンNamenda登録商標などのコリンエステラーゼ阻害物質を含む。本明細書で用いられる結晶および結晶化crystallizedの語は、結晶の形態において存在する結合タンパク質例えば、抗体、またはその抗原結合ポーションを意味する。結晶は、非結晶質の固体状態または液体の結晶性状態などの他の形態とは異なる、物質の固体状態の一形態である。結晶は、規則的な、繰り返しの、3次元の、原子、イオン、分子例えば、抗体などのタンパク質、または分子集合体例えば、抗原/抗体複合体のアレイから構成される。これら3次元のアレイは、当技術分野において十分に理解されている特定の数学的関係に従って配列されている。結晶において繰り返される、基礎単位、または構成単位は非対称ユニットと呼ばれる。所与の、十分に規定される結晶学的対称性に一致する配列における非対称ユニットの繰返しが、結晶の単位格子を提供する。全ての3次元における規則的な平行移動による単位格子の繰返しが結晶をもたらす。Giege,R.およびDucruix,A.、Barrett、CrystallizationofNucleicAcidsandProteins,aPracticalApproach、第2版、20頁1-16、OxfordUniversityPress、NewYork、NewYork、1999年を参照されたい。本明細書で用いられる中和性のの語は、結合タンパク質が前記Aβ型に特異的に結合する場合、標的Aβ型の生物学的活性の中和を意味する。例えば、中和性の結合タンパク質は、グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型のAβ20-42アミノ酸領域に対する結合がグロブロマーの生物学的活性の阻害をもたらす中和性の抗体である。本発明の一態様によると、中和性の結合タンパク質は、グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型のAβ20-42領域に対して結合し、標的Aβ型の生物学的活性を、少なくとも約20、40、60、80、85、またはそれを超えて低減する。中和性の結合タンパク質による標的Aβ型の生物学的活性の阻害は、当技術分野においてよく知られている標的Aβ型の生物学的活性の1つ以上の指標、例えば、標的Aβ型のP/Q型の電圧依存性シナプス前のカルシウムチャネルに対する相互作用例えば、結合、P/Q型の電圧依存性シナプス前のカルシウムチャネル活性の阻害、P/Q型の電圧依存性シナプス前カルシウムチャネルによるCa流入、局所例えば、細胞内Ca濃度、シナプス活性を測定することによって評価することができる。活性の語は、結合タンパク質、特に抗体の、抗原に対する結合特異性/親和性などの活性、例えば、Aβ20-42グロブロマーおよび任意の他の標的Aβ型、ならびに/または抗体の中和性の効力、例えば、標的Aβ型に対する結合が標的Aβ型の生物学的活性を阻害する抗体を含む。標的Aβ型の前記生物学的活性は、前記カルシウムチャネルの活性の阻害をもたらす、P/Q型の電圧依存性シナプス前カルシウムチャネルに対するAβ型の相互作用を含む。本発明は、本発明の結合タンパク質をコードする単離されたヌクレオチド配列も提供する。本発明はまた、これらのコードするヌクレオチド配列に対して、少なくとも約70例えば、70、71、72、73、74、75、76、77、78、もしくは79、少なくとも約80例えば、80、81、82、83、84、85、86、87、88、もしくは89、または少なくとも約90例えば、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100の同一性を含み、対応し、同一であり、ハイブリダイズでき、または相補的である配列を有するこれらのヌクレオチド配列もしくはその断片も提供する。70から100の間の70、100を含む全ての整数およびそのポーションはパーセント同一性に関して本発明の範囲内であるとみなされる。これらの配列は任意の供給源に由来していてよい例えば、天然の供給源から単離されるか、半合成の経路によって生成されるか、または新たに合成されるかのいずれか。特に、このような配列は、実施例において記載される以外の供給源例えば、細菌、真菌、藻類、マウス、もしくはヒトから単離され、または由来していてよい。本発明の目的で、ヌクレオチド配列の断片は、指定されるヌクレオチド配列の領域に対応する、およそ少なくとも6個、例えば、少なくとも約8個、少なくとも約10個のヌクレオチド、または少なくとも約15個のヌクレオチドの連続した配列と規定される。同一性の語は、特定の比較ウインドウまたはセグメントにわたって、ヌクレオチド毎のベースの2つの配列の関連性を意味する。このように、同一性は、2つのDNAセグメントもしくは2個のアミノ酸配列の同じ鎖センスもしくはアンチセンスのいずれか間の、同じであること、相似、または同等性の度合いと規定される。配列同一性のパーセント値は、2つの最適にアラインされた配列を、特定の領域にわたって比較し、マッチする位置の数を得るために両方の配列において同一の塩基またはアミノ酸が生じる位置の数を決定し、このような位置の数を比較されるセグメントにおける位置の合計数によって除し、結果に100をかけることによって計算される。配列の最適のアラインメントは、SmithWaterman、Appl.Math.、2巻、482頁、1981年のアルゴリズムによって、NeedlemanWunsch、J.Mol.Biol.、48巻、443頁、1970年のアルゴリズムによって、PearsonおよびLipman、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、85巻、2444頁、1988年の方法によって、および関連のアルゴリズムを実行するコンピュータプログラムによって例えば、ClustalMacawPileuphttp://cmgm.stanford.edu/biochem218/11Multiple.pdf;Higginsら、CABIOS.、5L151-153、1989年、FASTDBIntelligenetics、BLASTNationalCenterforBiomedicalInformation;Altschulら、NucleicAcidsResearch、25巻、3389-3402頁、1997年、PILEUPGeneticsComputerGroup、Madison、WIまたはGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTAWisconsinGeneticsSoftwarePackageRelease7.0、GeneticsComputerGroup、Madison、WIによって行うことができる米国特許第5,912,120号を参照されたい。本発明の目的で、相補性は、2つのDNAセグメント間の関連性の度合いと規定される。これは1つのDNAセグメントのセンス鎖が、二重らせんを形成するために、好適な条件下で、他のDNAセグメントのアンチセンス鎖とハイブリダイズする能力を測定することによって決定される。補体complementは、基準の塩基対ルールに基づいて所与の配列に対して対形成する配列と規定される。例えば、一ヌクレオチド鎖におけるA-G-T配列は、他の鎖におけるT-C-Aに対して相補的である。二重らせんにおいて、アデニンが一つの鎖において出現し、チミンが他方の鎖において出現する。同様に、グアニンが一つの鎖において見出される場合はいつでも、シトシンが他方において見出される。2つのDNAセグメントのヌクレオチド配列間の関連性が大きいほど、2つのDNAセグメントの鎖間にハイブリッドの二本鎖を形成する能力は大きい。2つのアミノ酸配列間の類似性は、両方の配列における、一連の同一の、および保存されているアミノ酸残基の存在と定義される。2つのアミノ酸配列間の類似性の度合いが高いほど、2つの配列の相似、同じであること、または同等性が高い。2つのアミノ酸配列間の同一性は、両方の配列において、一連の正確に同様の、または不変のアミノ酸残基が存在することと定義される。相補性、同一性、および類似性の定義は、当業者にはよく知られている。によってコードされるはポリペプチド配列をコードする核酸配列を意味し、ポリペプチド配列またはそのポーションは、核酸配列によってコードされるポリペプチドからの少なくとも3個のアミノ酸、例えば、少なくとも8個のアミノ酸、または少なくとも15個のアミノ酸のアミノ酸配列を含む。本明細書で言及するポリヌクレオチドの語は、リボヌクレオチドもしくはデオキシヌクレオチド、またはいずれのタイプのヌクレオチドの修飾型いずれかである、2つ以上のヌクレオチドのポリマー型を意味する。この語は一重鎖および二重鎖型のDNAを含むが、好ましくは二重鎖DNAである。本明細書で用いられる単離されたポリヌクレオチドの語は、その起源によって、単離されたポリヌクレオチドが;単離されたポリヌクレオチドが天然において見出されるポリヌクレオチドの全てまたはポーションに随伴せず、天然において連結していないポリヌクレオチドに作動可能に連結しており、またはより大型の配列の部分として天然に存在しない、ポリヌクレオチド例えば、ゲノムの、cDNAの、もしくは合成起源の、またはこれらのいくつかの組合せのを意味する。本明細書で用いられるベクターの語は、それに連結されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を意味することが意図される。ベクターの1タイプはプラスミドであり、プラスミドは、その中にさらなるDNAセグメントがライゲートされていることがある環状二重鎖DNAループを意味する。ベクターの別のタイプはウイルスベクターであり、さらなるDNAセグメントがウイルスゲノム中にライゲートされていてよい。ある種のベクターは、それが導入された宿主細胞において自立的に複製することができる例えば、細菌の複製開始点を有する細菌のベクター、およびエピソームの哺乳動物ベクター。他のベクター例えば、非エピソームの哺乳動物ベクターは、宿主細胞中に導入されると宿主細胞のゲノム中に組み入れられ得、それによって宿主のゲノムと一緒に複製される。さらに、ある種のベクターは、ベクターが作動可能に連結している遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書において組換え発現ベクターまたは単に発現ベクターと呼ばれる。一般に、組換えDNA技術において有用である発現ベクターは、プラスミドの形態におけることが多い。本明細書において、プラスミドおよびベクターは交換可能に用いられてよい、というのは、プラスミドは、ベクターの最も一般的に用いられている形態であるからである。しかし、本発明は、同等の機能を果たすウイルスベクター例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス、およびアデノ随伴ウイルスなど、このような他の形態の発現ベクターも含むことが意図される。作動可能に連結しているの語は近位を意味し、記載される成分が意図されるやり方で機能するのを可能にする関係にある。コード配列に作動可能に連結している制御配列は、制御配列に適合する条件下でコード配列の発現が実現されるような方法でライゲートされている。作動可能に連結している配列は、対象の遺伝子、およびトランスにおいて、または対象の遺伝子を制御する距離で作用する発現制御配列と連続している両方の発現制御配列を含む。本明細書で用いられる発現制御配列の語は、これらがライゲートしているコード配列の発現およびプロセシングを実行する必要があるポリヌクレオチド配列を意味する。発現制御配列は、好適な転写開始、転写終結、プロモーター、およびエンハンサー配列;スプライシングおよびポリアデニル化シグナルなどの効率的なRNAプロセシングシグナル;細胞質のmRNAを安定化する配列;翻訳効率を増強する配列すなわち、Kozakコンセンサス配列;タンパク質の安定性を増強する配列;および所望により、タンパク質の分泌を増強する配列を含む。このような制御配列の性質は、宿主生物体に応じて異なり、原核生物において、このような制御配列は一般的に、プロモーター、リボソーム結合部位、および転写終結配列を含み、真核生物において、一般的にこのような制御配列は、プロモーターおよび転写終結配列を含む。制御配列の語は、その存在が発現およびプロセシングに不可欠である成分を含むことが意図され、その存在が、有利であるさらなる成分、例えばリーダー配列および融合パートナー配列も含むことができる。本明細書において規定される形質転換は、それによって外来のDNAが宿主細胞に入る任意のプロセスを意味する。形質転換は、当技術分野においてよく知られている様々な方法を用いて、天然の、または人工的な条件下で起こすことができる。形質転換は、外来の核酸配列を、原核生物または真核生物の宿主細胞中に挿入するための任意の知られている方法に頼ることができる。方法は、形質転換される宿主細胞に基づいて選択され、それだけには限定されないが、ウイルス感染、電気穿孔、リポフェクション、および微粒子銃を含むことができる。このような形質転換された細胞は、挿入されたDNAが、自立的に複製するプラスミドまたは宿主の染色体の部分のいずれかとして複製することができる、安定に形質転換されている細胞を含む。これらはまた、限定された期間、挿入されたDNAまたはRNAを一過性に発現する細胞も含む。本明細書で用いられる組換え宿主細胞または単に宿主細胞の語は、その中に外来のDNAが導入されている細胞を意味することが意図される。このような語は、特定の対象の細胞にだけでなく、このような細胞の子孫にも言及することが意図されることを理解されたい。ある種の修飾は、変異または環境の影響のいずれかにより連続する世代において起こり得るため、このような子孫は実際、親細胞と同一でないことがあるが、本明細書で用いられる宿主細胞の語の範囲内に依然として含まれる。一態様では、宿主細胞は、生命のいずれかの界から選択される原核細胞および真核細胞を含む。真核細胞は、原生生物、真菌、植物、および動物の細胞を含む。別の態様では、宿主細胞は、それだけには限定されないが、原核細胞系のE.コリ、哺乳動物細胞系のCHO、HEK293、およびCOS;昆虫細胞系Sf9、ならびに真菌細胞サッカロマイセスセレビシエを含む。標準的な技術が、組換えDNA、オリゴヌクレオチド合成、ならびに組織培養および形質転換に用いられてよい例えば、電気穿孔、リポフェクション。酵素反応および精製技術は、製造元の仕様書に従って、または当技術分野において一般的に行われており、もしくは本明細書に記載する通りに行われてよい。前述の技術および手順は、一般に、当技術分野においてよく知られている従来の方法に従って、および本明細書を通して引用され、論じられる様々な一般的でより詳しい参考文献に記載される通りに行われてよい。例えば、任意の目的で参照により本明細書に組み込まれる、Sambrookら、MolecularCloning:ALaboratoryManual第2版、ColdSpringHarborLaboratoryPress、ColdSpringHarbor、N.Y.1989年を参照されたい。当技術分野において知られており、本明細書で用いられるトランスジェニック生物体は、導入遺伝子を含む細胞を有する生物体を意味し、生物体または生物体の祖先中に導入された導入遺伝子は生物体において天然に発現されないポリペプチドを発現する。導入遺伝子は、トランスジェニック生物体がそれから発生する細胞のゲノム中に、安定に、作動可能に組み入れられ、トランスジェニック生物体の1つ以上の細胞型または組織においてコードされた遺伝子生成物の発現を指示するDNA構築物である。調節するおよび変調するの語は交換可能に用いられ、本明細書で用いられる通り、対象の分子の活性例えば、標的Aβ型の生物学的活性における変化または変更を意味する。変調は、対象の分子のある種の活性または機能の規模における増大または低減であってよい。分子の例示の活性および機能は、それだけには限定されないが、結合の特徴、酵素活性、細胞受容体の活性化、およびシグナル伝達を含む。同様に、本明細書で用いられるモジュレーターの語は、対象の分子の活性または機能例えば、標的Aβ型の生物学的活性を変化または変更することができる化合物である。例えば、モジュレーターは、モジュレーターの非存在下で観察される活性または機能の規模に比べて、分子のある活性または機能の規模における増大または低減を引き起こすことができる。ある実施形態では、モジュレーターは、分子の少なくとも1つの活性または機能の規模を低減する阻害物質である。本明細書で用いられるアゴニストの語は、対象の分子と接触させた場合、アゴニストの非存在下で観察される活性または機能の規模に比べて、分子のある活性または機能の規模における増大を引き起こすモジュレーターを意味する。本明細書で用いられるアンタゴニストまたは阻害物質の語は、対象の分子と接触させた場合、アンタゴニストの非存在下で観察される活性または機能の規模に比べて、分子のある活性または機能の規模における低減を引き起こすモジュレーターを意味する。対象の特定のアンタゴニストは、標的Aβ型の生物学的活性を阻止または変調するものを含む。標的Aβ型のアンタゴニストおよび阻害物質は、それだけには限定されないが、Aβ20-42グロブロマーおよび任意の他の標的Aβ型に結合する本発明の結合タンパク質を含むことができる。標的Aβ型のアンタゴニストまたは阻害物質は、例えば、P/Q型の電圧依存性のシナプス前のカルシウムチャネルの活性に対する前記Aβ型の阻害効果を低減することができる。本明細書で用いられる効果的な量の語は、障害または1つ以上のその症状の重症度および/または期間を低減または回復させ、障害の進行を妨げ、障害の退行を引き起こし、障害に伴う1つ以上の症状の再発、発症、開始、または進行を防ぎ、障害を検出し、あるいは別の治療法例えば、予防薬もしくは治療薬の予防効果または治療効果複数可を増強または改善するのに十分である治療の量を意味する。本明細書で用いられる試料の語は、その最も広範な意味において用いられる。本明細書で用いられる生物学的試料は、これだけには限定されないが、生存しているものまたは以前に生存していたものからの任意の量の物質を含む。このような生存しているものは、これだけには限定されないが、ヒト、マウス、ラット、サル、イヌ、ウサギ、および他の動物を含む。このような物質は、これだけには限定されないが、血液、血清、尿、滑液、細胞、器官、組織、骨髄、リンパ節、および脾臓を含む。I.本発明の抗体本発明の第1の特定の態様は、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型に結合するマウス抗体、またはその抗原結合ポーションを提供する。本発明の第2の特定の態様は、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型に結合するキメラ抗体、またはその抗原結合ポーションを提供する。本発明の第3の特定の態様は、Aβ20-42グロブロマーおよび/またはあらゆる他の標的のAβ型に結合する、CDRグラフト化抗体またはその抗原結合ポーションを提供する。本発明の第4の特定の態様は、Aβ20-42グロブロマーおよび/またはあらゆる他の標的のAβ型に結合する、ヒト化抗体またはその抗原結合ポーションを提供する。特定の一態様によると、抗体またはそのポーションは、単離されている抗体である。さらなる特定の一態様によると、本発明の抗体はAβ20-40グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型の活性を中和する。A.組換えAβ20-42グロブロマー抗体の生成本発明の抗体は、当技術分野において知られている任意の数々の技術によって生成されてよい。例えば、宿主細胞からの発現であり、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクター複数可が標準の技術によって宿主細胞中にトランスフェクトされる。トランスフェクションの語の様々な形態が、例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈降、DEAE-デキストラントランスフェクションなど、外来のDNAを原核生物または真核生物の宿主細胞中に導入するのに通常用いられる広範囲の技術を包含することが意図される。本発明の抗体を、原核生物または真核生物いずれかの宿主細胞において発現させることが可能である。本発明の特定の一態様によると、抗体の発現は、哺乳動物宿主細胞などの真核細胞を用いて行われる、というのはこのような真核細胞特に哺乳動物細胞は、原核細胞よりも集合し、適切にフォールディングされ、免疫学的に活性な抗体を分泌する可能性が高いからである。一態様によると、本発明の組換え抗体を発現するための哺乳動物宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞例えば、R.J.KaufmanおよびP.A.Sharp1982年Mol.Biol.、159巻、601-621頁に記載されている通り、DHFR選択マーカーと一緒に用いられる、UrlaubおよびChasin、1980年Proc.Natl.Acad.Sci.USA、77巻、4216-4220頁において記載されているdhfr-CHO細胞を含む、NS0ミエローマ細胞、COS細胞、およびSP2細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物宿主細胞中に導入される場合、宿主細胞中の抗体の発現を可能にし、または宿主細胞が培養されている培養培地中への抗体の分泌を可能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって抗体が生成される。抗体は、標準のタンパク質精製方法を用いて培養培地から回収されてよい。宿主細胞はまた、Fab断片またはscFv分子などの機能的な抗体断片を生成するのに用いられてよい。上記の手順に対する変形は本発明の範囲内であることが理解されよう。例えば、宿主細胞に、本発明の抗体の軽鎖および/または重鎖のいずれかの機能的な断片をコードするDNAをトランスフェクトするのが望ましいことがある。対象の抗原の結合に必要ではない軽鎖および重鎖のいずれかまたは両方をコードするDNAのいくつか、または全てを除去するのに、組換えDNA技術がやはり用いられてよい。このような切断されたDNA分子から発現される分子も、本発明の抗体によって包含される。さらに、標準の化学的架橋連結方法によって本発明の抗体を第2の抗体に架橋連結することによって、1本の重鎖および1本の軽鎖が本発明の抗体であり、他の重鎖および軽鎖が対象の抗原以外の抗原に特異的である二機能性抗体が生成されてよい。本発明の抗体、またはその抗原結合ポーションの組換え発現のための特定の一システムにおいて、抗体重鎖および抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターが、リン酸カルシウムが媒介するトランスフェクションによってdhfr-CHO細胞中に導入される。組換え発現ベクターの範囲内で、抗体重鎖および軽鎖の遺伝子は各々、遺伝子の高レベルの転写を駆動するために、CMVエンハンサー/AdMLPプロモーター制御エレメントに作動可能に連結されている。組換え発現ベクターはDHFR遺伝子も保有しているが、DHFR遺伝子は、メトトレキセート選択/増幅を用いてベクターをトランスフェクトされているCHO細胞の選択を可能にする。選択された形質転換体の宿主細胞は、抗体重鎖および軽鎖の発現を可能にするように培養され、インタクトな抗体が培養培地から回収される。組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞をトランスフェクトし、形質転換体に対して選択し、宿主細胞を培養し、培養培地から抗体を回収するのに、標準の分子生物学技術が用いられる。なおさらに、本発明は、本発明の組換え抗体が合成されるまで適切な培養培地中で本発明の宿主細胞を培養することによって、本発明の組換え抗体を合成する方法を提供する。本方法は、培養培地から組換え抗体を単離するステップをさらに含むことができる。特異的なエピトープを認識する抗体断片は、知られている技術によって産生され得る。例えば、本発明のFabおよびFab’2断片は、パパインFab断片を生成するためまたはペプシンFab’2断片を生成するためなどの酵素を用いて、免疫グロブリン分子のタンパク質分解性の切断によって生成され得る。Fab’2断片は、可変領域、軽鎖定常領域、および重鎖のCH1ドメインを含む。1.抗Aβ20-42グロブロマーマウス抗体表3Aは、マウスモノクローナル抗体m4C9のVHおよびVL領域のアミノ酸配列のリストである。表3Bは、マウスモノクローナル抗体m10B3のVHおよびVL領域のアミノ酸配列のリストである。2.抗Aβ20-42グロブロマーキメラ抗体キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域およびヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体など、抗体の異なるポーションが異なる動物種に由来する分子である。キメラ抗体を生成するための方法は、当技術分野において知られており、本明細書において詳しく論じられる。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Morrison、Science、229巻、1202頁1985年;Oiら、BioTechniques、4巻、214頁1986年;Gilliesら1989年J.Immunol.Methods、125巻、191-202頁;米国特許第5,807,715号、第4,816,567号、および第4,816,397号を参照されたい。さらに、キメラ抗体生成用に開発された技術が、好適な生物学的活性のヒト抗体分子からの遺伝子と一緒に、好適な抗原特異性のマウス抗体分子から遺伝子をスプライシングすることによって、用いられてよいその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Morrisonら、1984年、Proc.Natl.Acad.Sci.、81巻、851-855頁;Neubergerら、1984年、Nature、312巻、604-608頁;Takedaら、1985年、Nature、314巻、452-454頁。一実施形態では、本発明のキメラ抗体は、本明細書に記載されるマウスモノクローナル抗Aβ20-42グロブロマー抗体の重鎖定常領域を、ヒトIgG定常領域で置換することによって生成される。3.抗Aβ20-42グロブロマーCDRグラフト化抗体本発明のCDRグラフト化抗体はヒト抗体からの重鎖および軽鎖可変領域配列を含み、VHおよび/またはVLの1つ以上のCDR領域は、本発明のマウス抗体のCDR配列で置換されている。任意のヒト抗体からのフレームワーク配列が、CDRグラフト化に対する鋳型として働き得る。しかし、このようなフレームワーク上への直鎖の置換は、しばしば抗原に対する結合親和性のいくらかの喪失をまねく。ヒト抗体がオリジナルのマウス抗体に対して相同であるほど、マウスCDRをヒトフレームワークと組み合わせることで、親和性を低減し得るCDRにおけるゆがみを導入する可能性は低くなる。したがって、CDRは別としてマウス可変フレームワークを置換するように選択されたヒト化変フレームワークは、例えば、マウス抗体可変領域フレームワークと少なくとも65の配列同一性を有する。ヒトおよびマウス可変領域は、CDRは別として、例えば、少なくとも70、少なくとも75の配列同一性、または少なくとも80の配列同一性を有する。キメラ抗体を生成するための方法は当技術分野において知られており、本明細書において詳しく論じられるEP239,400;PCT公開WO91/09967;米国特許第5,225,539号、第5,530,101号、および第5,585,089号も参照されたい、化粧板または再舗装veneeringorresurfacingEP592,106;EP519,596;Padlan、MolecularImmunology、28巻4/5、489-498頁1991年;Studnickaら、ProteinEngineering、7巻6、805-814頁1994年;Roguskaら、PNAS、91巻、969-973頁1994年、およびチェーンシャッフリング米国特許第5,565,352号。以下の表4Aは、本発明のCDRグラフト化4D10タイプの抗体およびそれに含まれるCDRの配列を示す。以下の表4Bは、本発明のCDRグラフト化4D10タイプの抗体およびその中に含まれるCDRの配列を示す。4.抗Aβ20-42グロブロマーヒト化抗体ヒト化抗体は、非ヒト種からの1つ以上の相補性決定領域CDR、およびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を有する所望の抗原に結合する、非ヒト種抗体からの抗体分子である。知られているヒトIg配列は、各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる、例えば、www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez-/query.fcgi、www.atcc.org/phage/hdb.html、www.sciquest.com/、www.abcam.com/、www.antibodyresource.com/onlinecomp.html、www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html、www.mgen.uni-heidelberg.de/SD/IT/IT.html、www.whfreeman.com/immunology/CH-05/kuby05.htm、www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html、www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/、www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/m-ikeimages.html、www.antibodyresource.com/、mcb.harvard.edu/BioLinks/Immuno-logy.html.www.immunologylink.com/、pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.-html、www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/、www.pebio.com/pa/340913/340913.html-、www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/、www.m.ehime-u.acjp/.about.yasuhito-/Elisa.html、www.biodesign.com/table.asp、www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin-ks.html、www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html、www.isac-net.org/sites_geo.html、aximtl.imt.uni-marburg.de/.about.rek/AEP-Start.html、baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html、www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu/、www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/pu-blic/INTRO.html、www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html、imgt.cnusc.fr:8104/、www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html、antibody.bath.ac.uk/、abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html、www.unizh.ch/.about.honegger/AHOsem-inar/Slide01.html、www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/、www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm、www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/h-umanisation/TAHHP.html、www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html、www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html、www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo-ut.fmolina/Web-pages/Pept/spottech.html、www.jerini.de/frroducts.htm、www.patents.ibm.com/ibm.html.、Kabatら、SequencesofProteinsofImmunologicalInterest、U.S.Dept.Health1983年に開示されている。このような移入された配列は、当技術分野において知られている通り、免疫原性を低減し、または結合、親和性、会合速度、解離速度、アビディティー、特異性、半減期、または任意の他の適切な特徴を低減し、増強し、または修飾するために用いられてよい。ヒトフレームワーク領域におけるフレームワーク残基は、抗原結合性を変更し、好ましくは改善するように、CDRドナー抗体からの対応する残基で置換されてよい。これらのフレームワーク置換は、特定の位置の普通でないフレームワーク残基を同定するための抗原結合性および配列比較に重要なフレームワーク残基を同定するためにCDRとフレームワーク残基との相互作用を形作るなど、当技術分野においてよく知られている方法によって同定される例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Queenら、米国特許第5,585,089号;Riechmannら、Nature、332巻、323頁1988年を参照されたい。3次元免疫グロブリンモデルは通例入手可能であり、当業者には馴染み深い。選択された候補の免疫グロブリン配列の可能な3次元立体配置構造を図示し、表示するコンピュータプログラムは入手可能である。これらの表示を詳細に調べることで、候補の免疫グロブリン配列の機能における残基の可能な役割を分析することができ、すなわち、候補の免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基を分析することができる。この方法で、標的抗原複数可に対する親和性の増大など、所望の抗体の特徴が実現されるように、FR残基が、コンセンサスおよび移入配列から選択され、組み合わされてよい。一般的に、CDR残基は、直接的に、および最も実質的に抗原結合性に影響を及ぼすことにおいて関与する。抗体は、それだけには限定されないが、各々全体が参照により本明細書に組み込まれ、これらに引用される参考文献も含まれる、Jonesら、Nature、321巻、522頁1986年;Verhoeyenら、Science、239巻、1534頁1988年、Simsら、J.Immunol.、151巻、2296頁1993年;ChothiaおよびLesk、J.Mol.Biol.、196巻、901頁1987年、Carterら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、89巻、4285頁1992年;Prestaら、J.Immunol.151巻、2623頁1993年、Padlan、MolecularImmunology、284/5巻、489-498頁1991年;Studnickaら、ProteinEngineering、7巻6、805-814頁1994年;Roguskaら、PNAS、91巻、969-973頁1994年;PCT公開WO91/09967、PCT/:US98/16280、US96/18978、US91/09630、US91/05939、US94/01234、GB89/01334、GB91/01134、GB92/01755;WO90/14443、WO90/14424、WO90/14430、EP229246、EP592,106;EP519,596、EP239,400、米国特許第5,565,332号、第5,723,323号、第5,976,862号、第5,824,514号、第5,817,483、第5814476号、第5763192号、第5723323号、第5,766886号、第5,714,352号、第6,204,023号、第6,180,370号、第5,693,762号、第5,530,101号、第5,585,089号、第5,225,539号、第4,816,567号において記載されている、当技術分野において知られている様々な技術を用いてヒト化することができる。以下の表5Aは、本発明のヒト化4C9タイプの抗体およびそれに含まれるCDRの配列を示すものである。以下の表5Bは、本発明のヒト化10B3タイプの抗体およびその中に含まれるCDRの配列を示す。B.抗体および抗体産生細胞系一態様に従って,本発明の抗Aβ20-42グロブロマー抗体または任意の他の標的Aβ型に対する抗体は、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型の活性を低減または中和する高い能力を示す。特定の実施形態において、抗体は、重鎖定常領域、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgMまたはIgDの定常領域などを含む。一態様に従って、重鎖定常領域はIgG1重鎖定常領域またはIgG4重鎖定常領域である。さらなる態様に従って、抗体は、軽鎖定常領域、カッパ軽鎖定常領域またはラムダ軽鎖定常領域のいずれかを含む。一態様に従って、抗体はカッパ軽鎖定常領域を含む。抗体ポーションは、例えば、Fab断片または一本鎖Fv断片であってもよい。抗体のエフェクター機能を改変するためのFcポーションにおけるアミノ酸残基の置換は、当技術分野において公知であるWinterら、US特許第5,648,260号および同第5,624,821号。抗体のFcポーションは、いくつかの重要なエフェクター機能、例えば、サイトカインの誘導、ADCC、食作用、補体依存細胞毒性CDCならびに抗体および抗原-抗体複合体の半減期/クリアランス速度を仲介する。ある場合には、これらのエフェクター機能は治療用抗体にとって望ましいが、他の場合には、治療対象によって、不必要または有害でさえあり得る。特定のヒトIgGアイソタイプ、具体的にはIgG1およびIgG3は、それぞれ、FcγRsおよび補体C1qとの結合を介してADCCおよびCDCを仲介する。新生児Fc受容体FcRnは、抗体の循環半減期を決定する必須成分である。その上別の実施形態において、抗体の定常領域、例えば、抗体のFc領域における少なくとも1個のアミノ酸残基が、抗体のエフェクター機能が改変されるように置換される。一実施形態は、本発明の抗体が、別の機能性分子例えば、別のペプチドまたはタンパク質に誘導体化または連結された標識抗体を提供する。例えば、本発明の標識抗体は、本発明の抗体と1種以上の他の分子種、例えば、別の抗体例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ、検出可能な薬剤、医薬品および/または抗体と別の分子ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグなどとの会合を仲介できるタンパク質またはペプチドなどとの化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性会合などによる機能的連結により得ることができる。本発明の抗体を誘導体化できる有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物を含む。例示的な蛍光性検出可能薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、5-ジメチルアミン-1ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、検出可能な酵素、例えば、アルカリホスファターゼ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼなどを用いて誘導体化できる。抗体を、検出可能な酵素を用いて誘導体化する場合、抗体は、検出可能な反応生成物を生成するために酵素が使用する追加の試薬を加えることによって検出される。例えば、検出可能な薬剤のホースラディッシュペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加により、検出可能である着色された反応生成物をもたらす。抗体はまた、ビオチンを用いて誘導体化でき、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出できる。本発明の別の実施形態は結晶化抗体を提供する。一態様に従って、本発明は、本明細書に開示した全抗Aβ20-42グロブロマー抗体およびそれらの断片の結晶ならびにこのような結晶を含む製剤および組成物に関する。さらなる態様に従って、結晶化抗体は抗体の可溶性対応物よりinvivoで長い半減期を有する。さらなる態様に従って、抗体は結晶化後も生物学的活性を保有する。本発明の結晶化抗体は、参照により本明細書に組み込まれたWO02/072636に開示されたように当技術分野において公知の方法に従って作製することができる。本発明の別の実施形態は、抗体が1つ以上の炭水化物残基を含むグリコシル化抗体を提供する。新生invivoタンパク質の産生は、翻訳後修飾として公知のさらなるプロセシングを受けることがある。具体的には、糖グリコシル残基を酵素的に加えることができる、グリコシル化として公知の方法である。共有結合したオリゴ糖側鎖を有する得られたタンパク質は、グリコシル化タンパク質または糖タンパク質として公知である。抗体は、Fcドメインおよび可変ドメインに1つ以上の炭水化物残基を含む糖タンパク質である。Fcドメイン中の炭水化物残基は、Fcドメインのエフェクター機能に対する重要な効果を有し、抗体の抗原結合または半減期に対して最小効果R.Jefferis、Biotechnol.Prog.212005年、11-16頁を有する。対照的に、可変ドメインのグリコシル化は、抗体の抗原結合活性について効果を有し得る。可変ドメインにおけるグリコシル化は、おそらく立体障害のために抗体結合親和性についての負の効果を有し得るCo,M.S.ら、Mol.Immunol.1993年30:1361-1367頁または抗原に対する親和性の増加をもたらすWallick,S.C.ら、Exp.Med.1988年168:1099-1109頁;Wright,A.ら、EMBOJ.1991年10:27172723頁。本発明の一態様は、抗体のO結合型またはN結合型グリコシル化部位が突然変異した、グリコシル化部位突然変異体の作製に関する。当業者は、標準的な周知の技術を使用して、このような突然変異体を作製できる。生物学的活性を保有するが、結合活性が増大または低減したグリコシル化部位突然変異体の創造は、本発明の別の目的である。その上別の実施形態において、本発明の抗体のグリコシル化は修正されている。例えば、非グリコシル化aglycoslated抗体を作ることができるすなわち、抗体がグリコシル化を欠いている。。グリコシル化を改変することができ、例えば、抗原に対する抗体の親和性を増加することができる。このような炭水化物の修飾は、抗体配列内のグリコシル化の1つ以上の部位を改変することによって達成できる。例えば、1つ以上の可変領域グリコシル化部位の除去をもたらし、その結果その部位のグリコシル化を取り除く、1個または複数個のアミノ酸置換を行うことができる。このような非グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加し得る。このような試みは、国際出願公開番号WO03/016466A2および米国特許第5,714,350号および同第6,350,861号にさらに詳細に記載され、これらはそれぞれその全体を、参照により本明細書に組み込む。追加的または代替的に、フコシル残基量の減少を有する低フコシル化hypofucosylated抗体またはバイセクティングbisectingGlcNAc構造の増加を有する抗体などのグリコシル化の改変型を有する、本発明の修飾抗体を作ることができる。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のADCC能力の増加が実証されている。このような炭水化物修飾は、例えば、宿主細胞において、改変されたグリコシル化機構を有する抗体を発現させることによって達成できる。改変されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現させ、その結果改変されたグリコシル化を有する抗体を産生する宿主細胞として使用することができる。例えば、Shields,R.L.ら2002年J.Biol.Chem.277:26733-26740頁;Umanaら1999年Nat.Biotech.17:176-1および欧州特許第EP1,176,195号;国際出願公開番号WO03/035835およびWO99/5434280を参照されたく、これらはそれぞれその全体を、参照により本明細書に組み込む。タンパク質のグリコシル化は、対象となるタンパク質のアミノ酸配列およびタンパク質を発現させる宿主細胞に依存する。様々な生物が様々なグリコシル化酵素例えば、グリコシルトランスフェラーゼおよびグリコシダーゼを産生し、様々な利用可能な基質ヌクレオチド糖を有し得る。このような要因のために、タンパク質のグリコシル化パターンおよびグリコシル残基の組成は、特定のタンパク質が発現される宿主系によって異なると思われる。本発明において有用なグリコシル残基は、限定するものではないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、n-アセチルグルコサミンおよびシアル酸を含む場合がある。一態様に従って、グリコシル化抗体は、グリコシル化パターンがヒトであるようにグリコシル残基を含む。異なるタンパク質のグリコシル化が、異なるタンパク質の特徴をもたらし得ることは当業者には公知である。例えば、酵母などの微生物宿主において産生され、酵母の内因性経路を利用してグリコシル化された治療用タンパク質の有効性は、CHO細胞系などの哺乳動物細胞において発現された同じタンパク質の有効性と比較して減少する場合がある。このような糖タンパク質もまた、ヒトにおいて免疫原性であり得、投与後invivoで半減期の減少を示す。ヒトおよび他の動物における特異的受容体は、特異的グリコシル残基を認識でき、タンパク質の血流からの急速なクリアランスを促進する。他の悪影響は、タンパク質のフォールディング、溶解度、プロテアーゼに対する感受性、トラフィッキング、輸送、コンパートメント化、分泌、他のタンパク質もしくは因子による認識、抗原性またはアレルゲン性における変化を含み得る。したがって、医師は、グリコシル化の特異的な組成およびパターン、例えば、ヒト細胞において産生された、または意図する対象動物の種特異的細胞において産生されたものと同一もしくは少なくとも同様のグリコシル化の組成およびパターンを有する治療用タンパク質の方を選ぶことができる。宿主細胞のグリコシル化タンパク質と異なるグリコシル化タンパク質の発現は、異種グリコシル化酵素を発現するように遺伝子組換えすることによって達成できる。当技術分野において公知の技術を使用して、医師は、ヒトタンパク質グリコシル化を示す抗体を作製できる。例えば、酵母菌株は、これらの酵母菌株において産生されたグリコシル化タンパク質糖タンパク質が、動物細胞、特にヒト細胞のタンパク質のグリコシル化と同一のタンパク質のグリコシル化を示すような、非天然のグリコシル化酵素を発現するように遺伝子組換えされたことがあるU.S特許出願第20040018590号および同第20020137134号ならびにWO05/100584。別の実施形態は、本発明のような抗体に特異的な抗イディオタイプの抗Id抗体に関する。抗Id抗体は、別の抗体の抗原結合領域に一般的に伴う固有の決定基を認識する抗体である。抗Idは、抗体またはそれらのCDR含有領域を用いて動物を免疫化することによって調製できる。免疫化された動物は、免疫化抗体のイディオタイプ決定基を認識し、応答し、抗Id抗体を産生すると思われる。抗Id抗体はまた免疫原として使用でき、さらに別の動物において免疫応答を誘導し、いわゆる抗抗Id抗体を産生させることができる。さらに、対象となるタンパク質は、ライブラリーのメンバーの宿主細胞が変異体グリコシル化パターンを有する対象となるタンパク質を産生するように、様々なグリコシル化酵素を発現するように遺伝子操作された宿主細胞のライブラリーを使用して発現させることができることは、当業者には理解されるであろう。その後、医師は、特定の新規なグリコシル化パターンを有する対象となるタンパク質を選択し、単離することができる。さらなる態様に従って、個別に選択された新規なグリコシル化パターンを有するタンパク質は、生物学的特性の修正または改変を示す。C.抗Aβ20-42グロブロマー抗体の使用Aβ20-42グロブロマーに結合するそれらの能力を考えると、本発明の抗Aβ20-42グロブロマー抗体または任意の他の標的Aβ型に対する抗体は、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型例えば、血清、CSF、脳組織また血漿などの生物学的試料を、酵素結合免疫吸着測定法ELISA、放射免疫測定法RIAまたは組織免疫組織化学などの従来の免疫測定法を使用して検出するために使用できる。本発明は、生物学的試料と本発明の抗体とを接触させるステップならびにAβ20-42グロブロマーおよび/またはおよび/または任意の他の標的Aβ型に結合した抗体または未結合の抗体のいずれかを検出し、その結果、生物学的試料中のAβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型を検出するステップを含む、生物学的試料中のAβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型を検出する方法を提供する。抗体は、直接または間接的に検出可能な物質を用いて標識され、結合抗体または未結合抗体の検出を容易にされる。適切な検出可能物質は、様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性物質を含む。適切な酵素の例は、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼを含み;適切な補欠分子族複合体の例は、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチン;適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンdichlorotriazinylamineフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンを含み;発光材料の例はルミノールを含み、;適切な放射性物質の例は、3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Hoまたは153Smを含む。抗体を標識する代わりに、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型は、検出可能な物質を用いて標識されたAβ20-42グロブロマー標準および非標識の抗Aβ20-42グロブロマー抗体を利用する競合免疫測定法によって、生体液中でアッセイできる。このアッセイにおいて、生物学的試料、標識Aβ20-42グロブロマー標準および抗Aβ20-42グロブロマー抗体を組み合わせ、非標識抗体に結合した標識Aβ20-42グロブロマー標準の量を決定する。生物学的試料中のAβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型の量は、抗Aβ20-42グロブロマー抗体に結合した標識Aβ20-42グロブロマー標準の量に反比例する。本発明の一態様に従って、本発明の抗体は、Aβ20-42グロブロマー活性および/または任意の他の標的Aβ型の活性を、invitroおよびinvivoの両方で中和できる。したがって、本発明のこのような抗体は、例えば、Aβ20-42グロブロマーおよび/または本発明の抗体と交差反応する任意の他の標的Aβ型を有するヒト対象または他の哺乳動物対象において、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型を含有する細胞培養液において、Aβ20-42グロブロマー活性および/または任意の他の標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減するために使用できる。一実施形態において、本発明は、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型と、本発明の抗体とを、Aβ20-42グロブロマー活性および/または任意の他の標的Aβ型の活性が阻害されるすなわち低減されるように接触させるステップを含む、Aβ20-42グロブロマー活性および/または任意の他の標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減する方法を提供する。例えば、Aβ20-42グロブロマーおよび/または任意の他の標的Aβ型を含有する、または含有すると疑われる細胞培養液において、本発明の抗体を培養培地に加え、Aβ20-42グロブロマー活性および/または任意の他の標的Aβ型の活性を培養液において阻害すなわち低減することができる。別の実施形態において、本発明は、前記Aβ型の活性が有害である疾患もしくは障害またはアルファ1アンチトリプシン欠損症、C1インヒビター欠損性血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病/スクレイピー、ウシ海綿状脳症、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マシャド-ジョセフ萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型認知症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘導性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ALアミロイドーシス、結節性ALアミロイドーシス、全身性AAアミロイドーシス、前立腺アミロイドーシス、血液透析アミロイドーシス、遺伝性アイスランド脳性血管障害、ハンチントン病、家族性内臓アミロイドーシス、家族性内臓多発神経障害、家族性内臓アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性心アミロイドーシス、アルツハイマー病、ダウン症候群、甲状腺髄様癌、および2型糖尿病T2DMからなる群から選択される疾患もしくは障害を患う対象において有利に、対象において標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減する方法を提供する。本発明は、このような疾患または障害を患う対象において、標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減する方法を提供し、この方法は、本発明の抗体を、対象において前記Aβ型の活性が阻害されるすなわち減少するように、対象に投与するステップを含む。本発明の一態様において、前記標的Aβ型はヒトAβ型であり、対象はヒト対象である。代替的には、対象は、APPまたは任意のAβ型を発現し、本発明の抗体が結合できる標的Aβ型の発生をもたらす非ヒト哺乳動物であってもよい。さらに、対象は、例えば、標的Aβ型の投与によって、またはAPPもしくは標的Aβ型の発生をもたらす任意の他のAβ型の発現によって標的Aβ型が導入されている非ヒト哺乳動物であってよい。本発明の抗体は、ヒト対象に治療目的のために投与できる。さらに、本発明の抗体は、APPもしくは任意のAβ型の発現が、抗体が結合できる標的Aβ型の発生をもたらす非ヒト哺乳動物に、獣医学的目的のため、またはヒト疾患の動物モデルとして投与できる。後者に関して、このような動物モデルは、本発明の抗体の治療有効性を評価するために有用であり得る例えば、投薬量および投与の時間経過の試験。別の実施形態は、アルツハイマー病またはダウン症候群などのアミロイドーシスを患う対象において、標的Aβ型の活性を阻害するすなわち低減するための方法である。標的Aβ型の活性が有害である障害は、障害を患う対象において標的Aβ型の存在が、障害の病態生理学または障害の悪化に寄与する因子のいずれかの原因であることが示されている、または疑いがある疾患および他の障害を含む。したがって、標的Aβ型の活性が有害である障害は、前記Aβ型の活性の阻害すなわち減少が、障害の症状および/または進行の一部またはすべてを緩和することが期待される障害である。このような障害は、例えば、障害を患う対象の生体液における標的Aβ型の濃度の増加例えば、対象の血清、脳組織、血漿、脳脊髄液などにおける標的Aβ型の濃度の増加によって証明でき、このことは、例えば、抗Aβ20-42グロブロマー抗体および/または上記のような任意の他の標的Aβ型に対する抗体または本発明の抗体が反応性であるグロブロマーエピトープを含む任意のAβ型に対する任意の抗体を使用して検出できる。本発明の抗体を用いて治療できる障害の限定されない例は、本明細書に開示された障害および本発明の抗体の医薬組成物に関連する下記の項に述べられる障害を含む。さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の疾患の病態の進行例えば悪化を予防するための方法に関する。本方法は、それらの治療を必要とする対象例えば、ヒトなどの哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の任意の結合タンパク質または抗体を投与するステップを含む。代替的には、本方法は、治療有効量の本明細書に記載の任意のタンパク質を、治療有効量の少なくとも1種の治療薬と組み合わせて、対象に投与するステップを含む。本明細書に記載の障害の発症または進行を予防するための上記の方法において、当業者に公知の1種以上のバイオマーカー、診断検査またはバイオマーカーおよび診断検査の組み合わせは、1対象が、本明細書に記載の1種以上の障害の発症の危険性があるかどうか、または21種以上の前述の障害があると以前に診断された対象において、本明細書に記載の障害が進行すなわち悪化しているかどうかを決定するために使用できる。当技術分野において公知の1種以上のバイオマーカー、診断検査またはバイオマーカーおよび診断検査の組み合わせは、本明細書に記載の障害の発症の危険性がある対象を特定するために使用できる。同様に、当技術分野において公知の1種以上のバイオマーカー、診断検査またはバイオマーカーおよび診断検査の組み合わせは、本明細書に記載の障害を患うことが特定されている対象の疾患または病態の進行を決定するために使用できる。例えば、1種以上の生物学的マーカー、神経画像マーカーまたは生物学的マーカーもしくは神経画像マーカー例えばMRIなどの組み合わせは、アルツハイマー病の発症の危険性がある対象、アルツハイマー病を患っていることが特定されたそれら対象に関しては疾患の進行を特定するために使用できる。検査できる生物学的マーカーは、限定するものではないがベータアミロイド1-42、タウ、リン酸化タウpタウ、血漿Aβ抗体、α-抗キモトリプシン、アミロイド前駆体タンパク質、血小板中のAPPアイソフォーム比率、β-セクレターゼBACEとしても公知、CD59、8-ヒドロキシ-デオキシグアニンdeoxyguanine、グルタミンシンセターゼ、グリア線維酸性タンパク質GFAP、GFAPに対する抗体、インターロイキン-6-受容体複合体、カリクレイン、メラノトランスフェリン、ニューロフィラメントタンパク質、ニトロチロシン、オキシステロール、スルファチド、シナプスマーカー、S100β、NPS、血漿シグナル伝達タンパク質などまたはそれらの任意の組み合わせを含むShaw,L.ら、NatureReviews2007年、6、295-303頁。Borroni,B.ら、CurrentMed.Chem.2007年、14、1171-1178頁。Phillips,K.ら、NatureReviews2006年、5463-469頁。Bouwman,F.H.ら、Neurology2007年、69、1006-1011頁;Ray,S.ら、NatureMedicine2007年、1311、1359-1362頁。Cummings,J.ら、Neurology2007年、69、1622-1634頁。を参照されたい。。D.医薬組成物本発明は、本発明の抗体および医薬として許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の抗体を含む医薬組成物は、限定するものではないが、障害の診断、検出またはモニタリング、障害またはそれらの1種以上の症状の予防、治療、管理または改善および/または調査に使用される。特定の実施形態において、組成物は本発明の1種以上の抗体を含む。別の実施形態において、本医薬組成物は、1種以上の本発明の抗体および標的Aβ型の活性が有害である障害を治療するための本発明の抗体以外の1種以上の予防薬または治療薬を含む。さらなる実施形態において、予防薬または治療薬は、障害またはそれらの1種以上の症状の予防、治療、管理または改善に有用であることが公知である、または使用されたことがある、または現在使用されている。これらの実施形態に従って、本組成物は、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み得る。本発明の抗体は、対象への投与に適切な医薬組成物内に組み込むことができる。通常、本医薬組成物は、本発明の抗体および医薬として許容される担体を含む。本明細書において使用する場合、医薬として許容される担体は、生理学的に適合性の、任意およびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬として許容される担体の例は、1種以上の水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、ならびにそれらの組み合わせを含む。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましい。医薬として許容される担体は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、保存料またはバッファーをさらに含むことができ、これらは、抗体の貯蔵期間または有効性を強化する。さらなる実施形態において、本医薬組成物は、本明細書に開示された障害の治療のための、少なくとも1種の追加の治療薬を含む。様々な送達系は公知であり、本発明の1種以上の抗体または本発明の1種以上の抗体と、障害またはそれらの1種以上の症状を予防、管理、治療または改善するために有用な予防薬または治療薬との組み合わせを投与するために使用でき、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル中へのカプセル化、抗体または抗体断片を発現できる組換え細胞、受容体介在性エンドサイトーシス例えば、WuおよびWu、J.Biol.Chem.262:4429-4432頁1987年を参照されたい、レトロウイルスまたは他のベクターの一部としての核酸の構築体などが公知である。本発明の予防薬または治療薬を投与する方法は、限定するものではないが、非経口投与例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下、硬膜外投与、腫瘍内投与および粘膜投与例えば、鼻腔内および経口経路を含む。加えて、経肺投与が、例えば、吸入器または噴霧器およびエアゾール剤を含む製剤の使用によって用いることができる。例えば、米国特許第6,019,968号、第5,985,320号、第5,985,309号、第5,934,272号、第5,874,064号、第5,855,913号、第5,290,540号および第4,880,078号;ならびにPCT公開番号WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346およびWO99/66903を参照されたく、これらそれぞれは、参照によりそれら全体を本明細書に組み込む。一実施形態において、本発明の抗体、併用療法または本発明の組成物は、AlkermesAIR登録商標経肺薬剤送達技術Alkermes,Inc.、Cambridge、Mass.を使用して投与される。特定の実施形態において、本発明の予防薬または治療薬は、筋肉内、静脈内、腫瘍内、経口、鼻腔内、経肺または皮下に投与される。予防薬または治療薬は、任意の簡便な経路によって、例えば、点滴またはボーラス注射によって、上皮内膜または皮膚粘膜内膜を介する吸収によって例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など投与され、他の生物学的活性薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は、全身であっても、または局所であってもよい。特定の実施形態において、本発明の抗体は治療を必要とされる範囲に局所的に投与されることが望ましく、これは、限定するものではないが、例えば、局所注入、注射による局所注入またはインプラントを用いた局所注入によって達成でき、前記インプラントは、シラスティック膜、ポリマー、線維性マトリクス例えばTissuel登録商標またはコラーゲンマトリクスなどの膜およびマトリクスを含む、多孔質材料または非多孔質材料である。一実施形態において、1種以上の本発明の抗体の有効量は対象の患部範囲に局所投与され、障害またはそれらの症状を予防、治療、管理および/または改善する。別の実施形態において、1種以上の本発明の抗体の有効量は、本発明の抗体以外の有効量の1種以上の療法例えば、1種以上の予防薬または治療薬を組み合わせて対象の患部範囲に局所投与され、障害またはそれらの1種以上の症状を予防、治療、管理および/または改善する。別の実施形態において、抗体は、制御放出系または持続放出系において送達され得る。一実施形態において、ポンプを使用して制御放出または持続放出を達成できるLanger、上記;Sefton、1987年、CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:20;Buchwaldら、1980年、Surgery88:507;Saudekら、1989年、N.Engl.J.Med.321巻:574頁を参照されたい。。別の実施形態において、ポリマー材料を使用して、本発明の療法の制御放出または持続放出を達成できる例えば、MedicalApplicationsofControlledRelease、LangerおよびWise編、CRCPres.、BocaRaton、Fla.1974年;ControlledDrugBioavailability、DrugProductDesignandPerformance、SmolenおよびBall編、Wiley、NewYork1984年;RangerおよびPeppas、1983年、J.,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61を参照されたい;さらにLevyら、1985年、Science228:190頁;Duringら、1989年、Ann.Neurol.25:351;Howardら、1989年、J.Neurosurg.71:105;米国特許第5,679,377号;米国特許第5,916,597号;米国特許第5,912,015号;米国特許第5,989,463号;米国特許第5,128,326号;PCT公開番号WO99/15154;およびPCT公開番号WO99/20253を参照されたい。持続放出製剤に使用されるポリマーの例は、限定するものではないが、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリエチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリメタクリル酸、ポリグリコリドPLG、ポリ酸無水物、ポリN-ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリエチレングリコール、ポリラクチドPLA、ポリラクチド-グリコリド共重合体PLGAおよびポリオルトエステルを含む。特別な実施形態において、持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性で、溶脱可能な不純物を含んでおらず、保存、滅菌および生分解性において安定である。さらに別の実施形態において、制御放出系または持続放出系は予防標的または治療標的に近接して配置でき、したがって、全身用量の一部だけを必要とする例えば、Goodson,inMedicalApplicationsofControlledRelease、上記2巻、115-138頁1984年を参照されたい。。制御放出系は、Langer1990年、Science249:1527-1533頁による総説において考察されている。当業者に公知の任意の技術を使用して、1種以上の本発明の抗体を含む持続放出製剤を作製できる。例えば、米国特許第4,526,938号、PCT公開WO91/05548、PCT公開WO96/20698、Ningら、1996年、IntratumoralRadioimmunotheraphyofaHumanColonCancerXenograftUsingaSustained-ReleaseGelRadiotherapyOncology39:179-189頁、Songら、1995年、AntibodyMediatedLungTargetingofLong-CirculatingEmulsionsPDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology50:372-397頁、Cleekら、1997年、BiodegradablePolymericCarriersforabFGFAntibodyforCardiovascularApplicationPro.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24:853-854頁およびLamら、1997年、MicroencapsulationofRecombinantHumanizedMonoclonalAntibodyforLocalDeliveryProc.Int’l.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.24:759-760頁を参照されたく、これらはそれぞれ、その全体を参照により本明細書に組み込む。本発明の組成物が、抗体をコードする核酸である特定の実施形態において、核酸はinvivoで投与され、例えば、レトロウイルスベクターの使用により適切な核酸発現ベクターの一部として核酸を構築し、核酸が細胞内になるように投与することによって米国特許第4,980,286号を参照されたい。、または直接注射によって、または微粒子銃例えば遺伝子銃;Biolistic、Dupontまたは脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクト剤を用いたコーティングの使用により、または核に進入することが公知のホメオボックス様ペプチドと連結させてそれを投与することによって例えば、Joliotら、1991年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA88:1864-1868頁を参照されたい。、そのコードされた抗体の発現を促進できる。代替的には、核酸を細胞内に導入し、相同的組換えによる発現のために宿主細胞DNA内に組み込むことができる。本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の例は、限定するものではないが、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内例えば吸入、経皮的な例えば局所、経粘膜的および直腸への投与を含む。特定の実施形態において、組成物は、人間への静脈内、皮下の、筋肉内、経口、鼻腔内または局所投与に適した医薬組成物として日常の手順に従って製剤化される。通常、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性バッファー中の溶液である。必要に応じて、本組成物は、可溶化剤および注射部位の痛みを軽減するための、リグノカインlignocamneなどの局所麻酔薬をさらに含むことができる。本発明の組成物が局所投与される場合、組成物は、軟膏、クリーム、経皮的なパッチ、ローション、ジェル、シャンプー、スプレー、エアゾール、溶液、エマルジョンの形態または当業者に周知の他の形態に製剤化することができる。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesandIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms、第19版、MackPub.Co.、Easton、Pa.1995年を参照されたい。非スプレー可能局所剤形に関して、局所適用に適合した担体または1種以上の賦形剤を含み、水より高い動的粘度を有する粘性の半固形または固形が通常用いられる。適切な製剤は、限定するものではないが、溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、粉末、塗布薬、膏薬などを含み、所望であれば、これらは滅菌され、例えば浸透圧などの様々な特性への影響のため、助剤例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、バッファーまたは塩と混合される。他の適切な局所剤形は、有効成分が、例えば、固体または液体の不活性な担体と組み合わせて、加圧された揮発性物質例えばフレオンなどの高圧ガスとの混合物中に、またはスクイーズボトル中に包装された、スプレー可能なエアゾール製剤を含む。モイスチャライザーまたは保湿剤もまた、所望であれば、医薬組成物および剤形に加えることができる。このような追加の原料の例は、当技術分野において周知である。本発明の方法が、組成物の鼻腔内投与を含む場合、組成物は、エアゾール型、スプレー、ミストまたは液滴の形態に製剤化することができる。具体的には、本発明に従った使用のための予防薬または治療薬は、加圧包装または噴霧器から適切な高圧ガス例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して提示される、エアゾールスプレーの形態で都合よく送達することができる。加圧されたエアゾールの場合、投薬単位は、測られた量を送達するためのバルブを提供することによって決定できる。吸入器または吹送器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ例えばゼラチンで構成されたは、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有するように製剤化できる。本発明の方法が、経口投与を含む場合、組成物は、錠剤、カプセル、カシェ剤、ジェルキャップ、溶液、懸濁液などの形態で経口的に製剤化できる。錠剤またはカプセルは、結合剤例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース;充填剤例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム;潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ;崩壊剤例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム;または湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの医薬として許容される賦形剤を用いて従来の手段により調製できる。錠剤は、当技術分野において周知の方法によってコーティングできる。経口投与用液体製剤は、限定するものではないが、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができ、またはそれらは使用前に水もしくは他の適切なビヒクルにより構成される乾燥製品として提示されてもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂;乳化剤例えば、レシチンまたはアカシア;非水性ビヒクル例えば、アーモンドオイル、油状エステル、エチルアルコールまたは分画植物油;および保存料例えば、メチルもしくはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸などの医薬として許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製できる。この製剤は、バッファー塩、香味料、着色料および甘味料を必要に応じてさらに含有することもできる。経口投与用製剤は、予防薬または治療薬複数可の除放性、制御放出または持続放出のために適切に製剤化できる。本発明の方法は、例えば、吸入器または噴霧器の使用によるエアゾール化剤を用いて製剤化された組成物の経肺投与を含んでもよい。例えば、米国特許第6,019,968号、第5,985,320号、第5,985,309号、第5,934,272号、第5,874,064号、第5,855,913号、第5,290,540号および第4,880,078号;ならびにPCT公開番号WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346およびWO99/66903を参照されたく、これらはそれぞれ、その全体を参照により本明細書に組み込む。特定の実施形態において、本発明の抗体、併用療法および/または本発明の組成物は、AlkermesAIR登録商標経肺薬剤送達技術Alkermes,Inc.、Cambridge、Mass.を使用して投与される。本発明の方法は、注射例えば、ボーラス注射または持続注射による非経口投与用に製剤化された組成物の投与を含むことができる。注射用製剤は、単位剤形例えば、アンプル中または複数回投与容器中に保存料を添加して提示することができる。本組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。代替的には、有効成分は、使用前に適切なビヒクル例えば、滅菌発熱因子非含有水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。本発明の方法は、デポー製剤として製剤化された組成物の投与をさらに含むことができる。このような長期作用製剤は、体内埋め込みによって例えば、皮下または筋肉内または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本組成物は、適切なポリマー材料または疎水性材料例えば、許容される油中のエマルジョンもしくはイオン交換樹脂を用いて製剤化でき、または難溶性誘導体として例えば難溶性塩として製剤化できる。本発明の方法は、中性形態または塩形態として製剤化された組成物の投与を包含する。医薬として許容される塩は、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来する塩などの陰イオンを用いて形成された塩およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来する塩などの陽イオンを用いて形成された塩を含む。概して、組成物の原料は、別々に供給されるまたは単位剤形中に混合して供給されるかのいずれかであり、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルまたは小袋sachetteなどの密閉された容器中の凍結乾燥された粉末または無水濃縮物として供給される。投与様式が点滴である場合、組成物は、滅菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ボトルに分注することができる。投与様式が注射による場合、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルは、投与前に原料を混合できるように提供することができる。具体的には、本発明はまた、本発明の1種以上の抗体または医薬組成物を、抗体の量を示すアンプルまたは小袋などの密閉容器中に包装して提供する。一実施形態において、本発明の1種以上の抗体または医薬組成物は、密閉容器中の滅菌された凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給され、例えば、水または生理食塩水を用いて対象に投与するために適切な濃度に再構成することができる。一実施形態において、本発明の1種以上の抗体または医薬組成物は、少なくとも5mg、例えば、少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも25mg、少なくとも35mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも75mgまたは少なくとも100mgの単位投薬量で、密閉容器中の滅菌された凍結乾燥粉末として供給される。凍結乾燥された、本発明の抗体または医薬組成物は、2°Cと8°Cとの間でその元の容器において保存されなければならず、本発明の抗体または医薬組成物は、再構成された後、1週間以内、例えば、5日以内、72時間以内、48時間以内、24時間以内、12時間以内、6時間以内、5時間以内、3時間以内または1時間以内に投与されなければならない。代替的実施形態において、1種以上の本発明の抗体または医薬組成物は、抗体の量および濃度を示す密閉容器中に液体形態で供給される。さらなる実施形態において、液体形態の投与される組成物は、少なくとも0.25mg/ml、例えば、少なくとも0.5mg/ml、少なくとも1mg/ml、少なくとも2.5mg/ml、少なくとも5mg/ml、少なくとも8mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/kg、少なくとも25mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/mlまたは少なくとも100mg/mlで、密閉容器中で供給される。液体形態は、2°Cと8°Cとの間でその元の容器において保存されなければならない。本発明の抗体は、非経口投与に適切な医薬組成物内に組み込むことができる。一態様において、抗体は、0.1-250mg/mlの抗体を含有する注射溶液として調製される。注射溶液は、フリントバイアルもしくはアンバーバイアル、アンプルまたは薬剤充填済み注射器中の、液体剤形または凍結乾燥剤形のいずれかで構成することができる。バッファーは、L-ヒスチジン1-50mMであってよく、最適には5-10mM、pH5.0から7.0最適にはpH6.0であってよい。他の適切なバッファーは、限定するものではないが、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムを含む。塩化ナトリウムは、0-300mM液体剤形のためには最適には150mMの濃度において溶液の毒性を修正するために使用できる。抗凍結剤は、凍結乾燥剤形に主に0-10のスクロース最適には0.5-1.0が含まれてよい。他の適切な抗凍結剤は、トレハロースおよびラクトースを含む。増量剤は、凍結乾燥剤形に、主に1-10のマンニトール最適には2-4が含まれてよい。安定剤は、液体剤形および凍結乾燥剤形の両方に、主に1-50mMのL-メチオニン最適には5-10mMを使用できる。他の適切な増量剤はグリシン、アルギニンを含み、0-0.05のポリソルベート-80最適には0.005-0.01として含まれてよい。追加の界面活性剤は、限定するものではないが、ポリソルベート20およびBRIJ界面活性剤を含む。非経口投与のための注射溶液として調製された、本発明の抗体を含む医薬組成物は、抗体の吸収または分散を増加するために使用される薬剤などのアジュバントとして有用な薬剤をさらに含むことができる。特に有用なアジュバントは、Hylenex登録商標組換えヒトヒアルロニダーゼなどのヒアルロニダーゼである。注射溶液へのヒアルロニダーゼの添加は、非経口投与、特に皮下投与後のヒト生物学的利用能を改良する。ヒアルロニダーゼはまた、注射部位体積が大きくてもすなわち、1mlを超える痛みおよび不快感を少なくし、注射部位の反応の発生を最小にすることができる国際出願公開番号WO04/078140および米国特許出願公開第US2006104968号を参照されたく、参照により本明細書に組み込む。。本発明の組成物は、様々な形態であってよい。これらは、例えば、溶液例えば、注射溶液および点滴溶液、分散液または懸濁液などの液体剤形、錠剤、丸薬、粉末、リポソームおよび座薬などの、半固形および固形剤形を含む。好ましい形態は、意図する投与様式および治療用途に依存する。組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動免疫化に使用される組成物と同様の組成物などの、注射溶液または点滴溶液の形態であってよい。一実施形態において、抗体は、静脈内への点滴または注射により投与される。別の実施形態において、抗体は、筋肉内注射または皮下注射により投与される。治療用組成物は、通常滅菌され、製造および保存の条件下で安定でなければならない。この組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソームまたは高濃度薬剤に適切な他の秩序構造として製剤化できる。滅菌注射溶液は、活性化合物すなわち、結合タンパク質、例えば本発明の抗体を、適切な溶媒中の必要量で上に列挙した原料の1種または組み合わせに組み込み、必要に応じ、次いでフィルター滅菌することによって調製できる。一般的に、分散液は、活性化合物を基本分散媒および上に列挙した原料から必要な他の原料を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製できる。滅菌注射溶液の調製のための滅菌凍結乾燥粉末の場合、調製方法は、あらかじめフィルター滅菌されたそれらの溶液から、有効成分任意の所望の追加原料の粉末を生じる、真空乾燥およびスプレー乾燥を含む。溶液の固有の流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持できる。注射組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアレート塩およびゼラチンを組成物に含むことによってもたらすことができる。本発明の抗体は、当技術分野において公知の様々な方法によって投与できる。多くの治療用途に関して、投与の経路/様式は、皮下注射、静脈内注射または点滴であってよい。技術者に理解されるように、投与の経路/様式は、所望の結果によって変化する。特定の実施形態において、活性化合物は、体内埋め込み、経皮的パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの急速放出から化合物を保護する担体と一緒に調製できる。生分解性の、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸が使用できる。このような製剤の調製方法の多くは、特許権を有するまたは通常、当業者に公知である。例えば、SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems、J.R.Robinson編、MarcelDekker,Inc.、NewYork、1978年を参照されたい。特定の実施形態において、本発明の抗体は、例えば、不活性な希釈剤または同化できる食用の担体を用いて経口投与できる。抗体および所望であれば他の原料はまた、ハードシェルゼラチンカプセルまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入でき、錠剤に圧縮でき、または対象の食事に直接組み込むことができる。経口治療的投与に関して、抗体は、賦形剤に組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハーなどの形態で使用できる。非経口投与以外によって本発明の抗体を投与するために、その不活性化を防ぐための材料を用いて抗体をコーティングする、またはその不活性化を防ぐための材料とともに抗体を同時投与する必要があると思われる。補足活性化合物もまた、組成物に組み込むことができる。特定の実施形態において、本発明の抗体は、本明細書に記載の障害または疾患の治療に有用な1種以上の追加の治療薬と同時製剤化および/または同時投与される。例えば、本発明の抗Aβ20-42グロブロマー抗体は、他の標的と結合する1種以上の追加の抗体例えば、他の可溶性抗原と結合する抗体または細胞表面分子と結合する抗体と同時製剤化および/または同時投与される。さらに、本発明の1種以上の抗体は、2種以上の前述の治療薬と組み合わせて使用できる。このような併用療法は、投与する治療薬のより少ない投薬量を有利に利用でき、したがって、様々な単独療法に伴う毒性および合併症の可能性を避けることができる。特定の実施形態において、本発明の抗体は、当技術分野において公知の半減期延長ビヒクルと結びついている。このようなビヒクルは、限定するものではないが、Fcドメイン、ポリエチレングリコールおよびデキストランを含む。このようなビヒクルは、例えば、U.S.出願第09/428,082号および公開されたPCT出願公開番号WO99/25044に記載されており、これらをいかなる目的に対しても、参照により本明細書に組み込む。特定の実施形態において、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸配列を投与し、障害またはこれらの1種以上の症状を遺伝子療法を用いて、治療、予防、管理または改良する。遺伝子療法は、発現された核酸または発現可能な核酸を対象に投与することにより実施される療法を指す。本発明のこの実施形態において、核酸は、予防効果または治療効果を仲介する、それらによりコードされる本発明の抗体を産生する。当技術分野において利用可能な遺伝子療法のための方法はいずれも、本発明に従って使用できる。遺伝子療法の方法の一般総説に関して、Goldspielら、1993年、ClinicalPharmacy12:488-505頁;WuおよびWu、1991年、Biotherapy3:87-95頁;Tolstoshev、1993年、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573-596頁;Mulligan、Science260:926-932頁1993年;ならびにMorganおよびAnderson、1993年、Ann.Rev.Biochem.62:191-217頁;1993年5月、TIBTECH115:155-215頁を参照されたい。組換えDNA技術の当技術分野において一般に知られている使用可能な方法は、Ausubelら編、CurrentProtocolsinMolecularBiology、JohnWileySons、NY1993年;およびKriegler、GeneTransferandExpression、ALaboratoryManual、StocktonPress、NY1990年に記載されている。遺伝子療法の様々な方法の詳細な記載は、US20050042664A1に開示されており、これを参照により本明細書に組み込む。本発明の抗体は、アルツハイマー病、ダウン症候群、認知症、パーキンソン病などの疾患または脳内におけるアミロイドベータタンパク質の構築に伴う任意の他の疾患もしくは病態を治療するために、単独または組み合わせて使用できる。本発明の抗体は、コンフォメーション病の治療のために使用できる。このような疾患は、構成タンパク質内の二次構造から三次構造の変化、続く改変されたタンパク質の凝集により起こるHaydenら、JOP.JPancreas2005年;64:287-302頁。具体的には、本発明の抗体は、1種以上の下記のコンフォメーション病:アルファ1アンチトリプシン欠損症、C1インヒビター欠損性血管性浮腫、アンチトロンビン欠乏血栓塞栓症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病/スクレイピー、ウシ海綿状脳症、ゲルストマン-シュトロイスラー-シャインカー病、致死性家族性不眠症、ハンチントン病、脊髄小脳失調、マシャド-ジョセフ萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、前頭側頭型認知症、鎌状赤血球貧血、不安定ヘモグロビン封入体溶血、薬物誘導性封入体溶血、パーキンソン病、全身性ALアミロイドーシス、結節性ALアミロイドーシス、全身性AAアミロイドーシス、前立腺アミロイドーシス、血液透析アミロイドーシス、遺伝性アイスランド脳性血管障害、ハンチントン病、家族性内臓アミロイドーシス、家族性内臓多発神経障害、家族性内臓アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドニューロパチー、家族性心アミロイドーシス、アルツハイマー病、ダウン症候群、甲状腺髄様癌、および2型糖尿病T2DMを治療するために使用できる。好ましくは、本発明の抗体は、アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病およびダウン症候群を治療するために利用できる。本発明の抗体は、単独または1種以上の追加薬剤、例えば治療薬例えば、小分子または生物学的分子と組み合わせて使用でき、前記追加薬剤は、その目的に合わせて技術者により選択されることを理解すべきである。例えば、追加の治療薬は、ヒトの脳の認識能力障害を向上させる薬剤である認知強化薬すなわち、思考、学習および記憶であってよい。認知強化薬は、神経化学物質例えば、神経伝達物質、酵素およびホルモンの利用能を改変することによって、酸素供給を向上させることによって、神経成長を刺激することによって、または神経の損傷を阻害することによって作用する。認知強化薬の例は、アセチルコリンの活性を増大する化合物、例えば、限定するものではないが、アセチルコリン受容体アゴニスト例えば、ニコチン性α-7受容体アゴニストまたはアロステリック調節因子、α4β2ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリック調節因子、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤例えば、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミン、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、N-メチル-D-アスパラギン酸NMDA受容体アンタゴニスト例えば、メマンチン、活性依存性神経保護タンパク質ADNPアゴニスト、セロトニン5-HT1A受容体アゴニスト例えば、キサリプロデン、5-HT4受容体アゴニスト、5-HT6受容体アンタゴニスト、セロトニン1A受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、カルパイン阻害剤、血管内皮の成長因子VEGFタンパク質またはアゴニスト、栄養成長因子、抗アポトーシス化合物、AMPA型グルタミン酸受容体活性化因子、L型またはN型カルシウムチャネル遮断薬または調節因子、カリウムチャネル遮断薬、低酸素誘導因子HIF活性化因子、HIFプロリル4-ヒドロキシラーゼ阻害剤、抗炎症剤、アミロイドAβペプチドまたはアミロイドプラークの阻害剤、タウ過剰リン酸化の阻害剤、ホスホジエステラーゼ5阻害剤例えば、タダラフィル、シルデナフィル、ホスホジエステラーゼ4阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤またはそれらの医薬として許容される塩を含む。このような認知強化薬の具体例は、限定するものではないが、ドネペジルAricept登録商標、リバスティグミンExelon登録商標、ガランタミンReminyl登録商標などのコリンエステラーゼ阻害剤、メマンチンNamenda登録商標などのN-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニストを含む。本発明の抗体により治療される疾患または病態の治療に有用であることが現在認識されている、または将来認識される薬剤を含む、少なくとも1種の認知強化薬は、本発明の抗体と同時に投与でき、本発明の抗体と任意の順序で連続して投与できる。さらに、上記の治療に使用した場合、本明細書に記載の組み合わせは、相加効果または相乗効果を有し得ると考えられる。追加薬剤はまた、治療用組成物に対して有利な属性をもたらす薬剤、例えば、組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤であってもよい。本発明内に含まれる組み合わせは、それらの意図する目的にとって有用な組み合わせであることをさらに理解すべきである。上で説明した薬剤は、目的の例示であり、限定するものではない。本発明の一部であるこの組み合わせは、本発明の抗体と、下記のリストから選択される少なくとも1種の追加薬剤を含むことができる。この組み合わせが、形成された組成物がその意図する機能を果たすことができるような場合、この組み合わせは、複数の追加薬剤、例えば、2種または3種の追加薬剤をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量または予防有効量の本発明の抗体を含むことができる。治療有効量は、必要な投薬量および期間で、所望の治療結果を達成するために有効な量を指す。抗体の治療有効量は、当業者により決定され得、個人の疾患状態、年齢、性別および体重などの因子ならびに個人において所望の応答を引き出す抗体の能力に従って変動し得る。治療有効量は、抗体の任意の毒性効果または有害効果より、治療的に有益な効果が上回る量でもある。予防有効量は、必要な投薬量および期間で、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。通常、予防用量は、疾患の前または疾患の早期に対象に使用されるので、予防有効量は、治療有効量より少ないと思われる。投薬量レジメンは、最適な所望の応答例えば、治療応答または予防応答を提供するように調整されてよい。例えば、単回ボーラスを投与しても、数回に分割した用量を、時間をかけて投与しても、または治療状況の緊急性により、用量を表示のように比例的に減少させても、または増加させてもよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、非経口組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書において使用する場合、単位剤形は、治療される哺乳動物対象にとって単一の投薬量として適した、物理的に個別の単位を指し、各単位は必要とされる医薬担体に伴う所望の治療効果を生み出すために計算された、所定量の活性化合物を含有する。本発明単位剤形に関する仕様は、a活性化合物の固有の特徴および達成されるべき特定の治療効果または予防効果、ならびにb個人の感受性の治療のための、活性化合物などの調合の当技術分野において固有の限界により必然的に決定され、直接依存する。本発明の抗体の治療有効量または予防有効量の例示的、非限定範囲は、0.1-20mg/kg、例えば1-10mg/kgである。投薬量の値は、緩和される病態の型および重症度により変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の対象に関して、具体的な投薬量レジメンは、個人の必要性および組成物を投与する人物または組成物の投与を監視する人物の専門的判断に従って、時間とともに調整されるべきであり、本明細書において説明した投薬量範囲は単なる例示であり、特許請求する組成物の範囲または実践を制限する意図のものではないことをさらに理解すべきである。本明細書に記載の本発明の方法の他の適切な改良および適合は、明らかであり、本明細書において開示した本発明の範囲または実施形態から逸脱することなく、適切な等価物を使用して行うことができることは当業者には容易に理解されるであろう。これまで本発明を詳細に記載したが、本発明は、下記の実施例を参照することによってより明快に理解されると思われるが、下記の実施例は単なる例示目的のために含まれており、本発明を限定する意図のものではない。[実施例1]グロブロマーの調製aAβ1-42グロブロマー:Aβ1-42合成ペプチドH-1368、Bachem、Bubendorf、Switzerlandを、100の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールHFIPに6mg/mlで懸濁し、振とう下で37°Cにおいて1.5時間、完全可溶化のためにインキュベートした。HFIPは水素結合崩壊剤として作用し、Aβペプチド中の既存の構造不均一性を除外するために使用する。HFIPを、SpeedVacにおいて蒸発により除去し、Aβ1-42を、5mMの濃度でジメチルスルホキシド中に再懸濁し、20秒間超音波処理した。HFIPにより予備処理したAβ1-42を、リン酸緩衝生理食塩水PBS20mMのNaH2PO4、140mMのNaCl、pH7.4中400μMに希釈し、1/10体積の2のドデシル硫酸ナトリウムSDSH2O中を加えた最終濃度は0.2SDS。37°Cにおいて6時間のインキュベーションにより、16/20-kDaのAβ1-42グロブロマー球形のオリゴマーの短縮形中間体がもたらされた。38/48-kDaのAβ1-42グロブロマーは、3体積のH2Oを用いたさらなる希釈および37°Cにおいて18時間のインキュベーションにより作製された。3000g、20分の遠心分離後、試料を、限外ろ過カットオフ30-kDaにより濃縮し、5mMのNaH2PO4、35mMのNaCl、pH7.4に対して透析し、10,000g、10分で遠心分離機にかけ、38/48-kDaのAβ1-42グロブロマーを含む上清を回収した。透析の代替として、38/48-kDaのAβ1-42グロブロマーは、9倍過剰v/vの氷冷メタノール/酢酸溶液33のメタノール、4の酢酸、1時間、4°Cにより、沈殿させることもできる。その後、38/48-kDaのAβ1-42グロブロマーをペレット化し10分で16200g、5mMのNaH2PO4、35mMのNaCl、pH7.4中に再懸濁し、pH7.4に調製した。bAβ20-42グロブロマー:実施例1aに従って調製した1.59mlのAβ1-42グロブロマー製剤を、38mlのバッファー50mMのMES/NaOH、pH7.4および200μlの水中1mg/mlのサーモリシン溶液Rocheと混合した。反応混合物を、RTにおいて20時間撹拌した。その後、80μlの水中100mMのEDTA溶液、pH7.4を加え、混合物を、400μlの1濃度SDS溶液を用いてSDS含有量0.01にさらに調整した。反応混合物を、15mlの30kDaのCentriprepチューブを介しておよそ1mlに濃縮した。濃縮物を、9mlのバッファー50mMのMES/NaOH、0.02のSDS、pH7.4と混合し、再度1mlに濃縮した。濃縮物を、6°Cにおいて1lのバッファー5mMのリン酸ナトリウム、35mMのNaClに対して透析チューブにおいて16時間透析した。透析物を、水中2濃度のSDS溶液を用いてSDS含有量0.1に調製した。試料を、10,000gにおいて10分間遠心分離機にかけ、Aβ20-42グロブロマー上清を回収した。cAβ12-42グロブロマー:実施例1aに従って調製した2mlのAβ1-42グロブロマー製剤を、38mlのバッファー5mMのリン酸ナトリウム,35mMの塩化ナトリウム,pH7.4および150μlの水中1mg/mlのGluCエンドプロテイナーゼRocheと混合した。反応混合物をRTにおいて6時間撹拌し、さらに、150μlの水中1mg/mlのGluCエンドプロテイナーゼRocheを続けて加えた。反応混合物を、RTにおいてさらに16時間撹拌し、次いで8μlの5MのDIFP溶液を加えた。反応混合物を、15mlの30kDaのCentriprepチューブを介しておよそ1mlに濃縮した。濃縮物を、9mlのバッファー5mMのリン酸ナトリウム、35mMの塩化ナトリウム、pH7.4と混合し、再度1mlに濃縮した。濃縮物を、6°Cにおいて1lのバッファー5mMのリン酸ナトリウム、35mMのNaClに対して透析チューブにおいて16時間透析した。透析物を、水中1濃度のSDS溶液を用いてSDS含有量0.1に調製した。試料を、10,000gにおいて10分間遠心分離機にかけ、Aβ12-42グロブロマー上清を回収した。d架橋したAβ1-42グロブロマー:Aβ1-42合成ペプチドH-1368、Bachem、Bubendorf、Switzerlandを、100の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールHFIPに6mg/mlで懸濁し、振とう下で37°Cにおいて1.5時間、完全可溶化のためにインキュベートした。HFIPは水素結合崩壊剤として作用し、Aβペプチド中の既存の構造不均一性を除外するために使用した。HFIPを、SpeedVacにおいて蒸発により除去し、Aβ12-42グロブロマーAβ1-42を、5mMの濃度でジメチルスルホキシド中に再懸濁し、20秒間超音波処理した。HFIPにより予備処理したAβ1-42を、PBS20mMのNaH2PO4、140mMのNaCl、pH7.4中400μMに希釈し、1/10体積の2SDS水中を加えた最終濃度は0.2SDS。37°Cにおいて6時間のインキュベーションにより、16/20-kDaのAβ1-42グロブロマーグロブロマーオリゴマーの短縮形中間体がもたらされた。38/48-kDaのAβ1-42グロブロマーは、3体積の水を用いたさらなる希釈および37°Cにおいて18時間インキュベーションにより作製された。ここで、38/48-kDaのAβ1-42グロブロマーの架橋を、1mMのグルタルアルデヒドとともに2時間21°Cの室温におけるインキュベーション、次いで室温における30分間のエタノールアミン5mM処理治療により実施した。[実施例2]ヒト化抗Aβ20-42グロブロマー4C9抗体の産生および単離[実施例2.1]ヒト抗体フレームワークの選択ヒト抗体フレームワークの選択は、ヒト抗体の標準構造の類似性およびアミノ酸配列相同性に基づいた。さらに、適切なアクセプターVLおよびVHのフレームワーク配列の特定が、ヒトVHおよびVκ生殖細胞系列配列のアミノ酸配列相同性に基づく場合、ループ構造およびVH/VLインターフェイスを支持するアミノ酸残基の保有ならびにバーニアゾーンVernierzoneのアミノ酸残基の保有を考慮した。さらに、4C9または10B3CDRを潜在的に適切なアクセプターVLおよびVHのフレームワーク配列にグラフトすることにより得られるVHおよびVL配列の免疫原性を、様々なMHCクラスIおよび/またはMHCクラスII対立遺伝子に対する重複ペプチドの予測される親和性に基づいて、insilicoで評価した。VHおよびVLを、個々のVHまたはVLファミリーのコンセンサスに適合させ、潜在的免疫原性をさらに最小化した。マウスアミノ酸残基への選択された復帰突然変異を実施し、ループ構造およびVH/VLインターフェイスを支持するアミノ酸を保有した。個々のVHまたはVL生殖細胞系列遺伝子を有する天然のヒトVH配列またはVL配列の対応するプールにおけるこれらの復帰突然変異の頻度は、アミノ酸配列アライメントにより決定した。上記の判断によりもたらされたVH配列およびVL配列は、潜在的N結合型グリコシル化部位NXSまたはNXT、XはP以外の任意のアミノ酸と合致した。[実施例2.2]マウス抗AΒ20-42グロブロマー抗体のヒト化4C9hum_VH.1z配列番号6:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、ヒトVH1-69およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.1配列番号7:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、N末端ピログルタメート形成を防ぐためのQ1E変化ならびにコンセンサス変化S16A、G27YおよびS30Tを含むヒトVH1-69およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.1a配列番号8:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、N末端ピログルタメート形成を防ぐためのQ1E変化、コンセンサス変化S16A、G27YおよびS30T、ならびにフレームワーク復帰突然変異M48I、V68A、I70L、A72V、A97TおよびR98Tを含むヒトVH1-69およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.1b配列番号9:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、N末端ピログルタメート形成を防ぐためのQ1E変化、コンセンサス変化S16A、G27YおよびS30T、ならびにフレームワーク復帰突然変異A72VおよびR98Tを含むヒトVH1-69およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.2z配列番号10:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、ヒトVH7-4.1およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.2配列番号11:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、N末端ピログルタメート形成を防ぐためのQ1E変化を含むヒトVH7-4.1およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.2a配列番号12:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、N末端ピログルタメート形成を防ぐためのQ1E変化、ならびにフレームワーク復帰突然変異M48I、F68A、F70L、L72V、T74K、A97TおよびR98Tを含むヒトVH7-4.1およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VH.2b配列番号13:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの重鎖CDR配列を、N末端ピログルタメート形成を防ぐためのQ1E変化、ならびにフレームワーク復帰突然変異L72VおよびR98Tを含むヒトVH7-4.1およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VL.1z配列番号14:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの軽鎖CDR配列を、ヒト1-16/L1およびJk2配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VL.1配列番号15:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの軽鎖CDR配列を、コンセンサス変化S46Lを含むヒト1-16/L1およびJk2配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。4C9hum_VL.1a配列番号16:表3aに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m4C9からの軽鎖CDR配列を、フレームワーク復帰突然変異L46TおよびF71Yを含むヒト1-16/L1およびJk2配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。10B3hum_VH.1配列番号29:表3bに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m10B3からの重鎖CDR配列を、ヒトVH3-48およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。10B3hum_VH.1a配列番号30:表3bに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m10B3からの重鎖CDR配列を、フレームワーク復帰突然変異S49Aを含むヒトVH3-48およびJH4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。10B3hum_VL.1配列番号31:表3bに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m10B3からの軽鎖CDR配列を、ヒト4-1/B3およびJk4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。10B3hum_VL.1a配列番号32:表3bに記載したマウス抗Aβ20-42グロブロマー抗体m10B3からの軽鎖CDR配列を、フレームワーク復帰突然変異P49Sを含むヒト4-1/B3およびJk4配列のアクセプターフレームワーク中にグラフトした。前記VHおよびVL復帰突然変異、コンセンサス変化またはQ1E突然変異のいくつかは、その後の親和性成熟の間に除去できる。[実施例2.3]ヒト化抗体の構築上記のinsilicoで構築されたヒト化抗体は、オリゴヌクレオチドを使用して新たに構築される。各可変領域cDNAに関して、60-80ヌクレオチドの6オリゴヌクレオチドは、各オリゴヌクレオチドの5’末端および/または3’末端において互いに20ヌクレオチドが重複するように設計されている。アニーリング反応において、6オリゴはすべて結合され、ボイルされ、dNTPの存在下でアニーリングされる。その後DNAポリメラーゼI、LargeKlenow断片NewEnglandBiolabsM0210、Beverley、MA.を加え、重複オリゴヌクレオチド間のおよそ40bpのギャップを埋める。その後PCRを実施し、改良されたpBOSベクター中のマルチクローニング部位に相補的なオーバーハンギング配列を含有する、2種の最外部のプライマーを使用して、全可変領域遺伝子を増幅するMizushima,S.およびNagata,S.、1990年NucleicacidsResearch18、No.17。各cDNAアセンブリに由来するPCR産物をアガロースゲル上で分離し、予測される可変領域のcDNAサイズに対応するバンドを切り取り、精製した。可変重鎖領域を、ヒトIgG1定常領域をコードし、2つのヒンジ-領域アミノ酸突然変異を含有するcDNA断片に、相同組換えにより細菌中においてインフレームで挿入する。これらの突然変異は、234位EU番号付けにおけるロイシンからアラニンへの変化および235位におけるロイシンからアラニンへの変化であるLundら、1991年、J.Immunol.、147:2657。可変軽鎖領域を、ヒトカッパ定常領域に相同組換えによりインフレームで挿入する。細菌コロニーを単離し、プラスミドDNAを抽出し、cDNAインサートをその全体について配列決定する。各抗体に対応する正しいヒト化重鎖および軽鎖を、一時的に完全長ヒト化抗Aβグロブロマー抗体を産生させるために、COS細胞に共トランスフェクトする。組換えキメラ抗体を含有する細胞上清を、タンパク質Aセファロースクロマトグラフィーにより精製し、結合した抗体を、酸性バッファーを加えることによって抽出する。抗体を中和し、PBSに対して透析する。DiederMoecharsら、JBiolChem274:6483-6492頁1999年;Ausubel,F.M.ら編、ShortProtocolsInMolecularBiology第4版、1999年JohnWileySons、NY.ISBN0-471-32938-X;LuおよびWeiner編、CloningandExpressionVectorsforGeneFunctionAnalysis2001年BioTechniquesPress.Westborough、MA.298頁ISBN1-881299-21-X;KontermannおよびDubel編、AntibodyEngineering2001年Springer-Verlag.NewYork.790頁ISBN3-540-41354-5;Old,R.W.S.B.Primrose、PrinciplesofGeneManipulation:AnIntroductionToGeneticEngineering第3版、1985年BlackwellScientificPublications、Boston.StudiesinMicrobiology;2:409頁ISBN0-632-01318-4;Sambrook,J.ら編、MolecularCloning:ALaboratoryManual第2版、1989年ColdSpringHarborLaboratoryPress、NY.1-3巻.ISBN0-87969-309-6;Winnacker,E.L.FromGenesToClones:IntroductionToGeneTechnology1987年VCHPublishers、NYHorstIbelgaufts訳634頁ISBN0-89573-614-4;これらすべては参照によりそれら全体を本明細書に組み込む。。多数の実施形態および特徴を上に記載してきたが、記載の実施形態および特徴の改良および変形が、添付の特許請求の範囲において定義された本開示および本発明から逸脱することなく実施可能であることは当業者に理解されるであろう。[実施例3]ドットブロットを介した抗体選択性の分析モノクローナル抗Aβ20-42グロブロマー抗体の選択性を特徴付けるために、それらを、様々なAβ型に対する結合に関して試験した。この目的のために、0.2mg/mlBSAを補足したPBS中100pmol/μlから0.00001pmol/μlまでの範囲の個々のAβ1-42型の段階希釈液を調製した。1μlの各希釈液を、ニトロセルロース膜上にブロットした。検出を、対応する抗体0.2μg/mlとともにインキュベートし、次いでペルオキシダーゼにコンジュゲートされた抗マウス-IgGおよび染色試薬BMBluePODSubstrateRocheを使用して免疫染色することによって実施した。ドットブロット用Aβ-標準:1.Aβ1-42モノマー、0.1のNH4OH1mgのAβ1-42BachemInc.、カタログ番号H-1368を、0.5mlのH2O中0.1のNH4OH新たに調製したに溶解し=2mg/ml、速やかに30秒間室温において振とうし、透明な溶液を得た。試料を、-20°Cにおいて使用まで保存した。2.Aβ1-40モノマー、0.1のNH4OH1mgのAβ1-40BachemInc.、カタログ番号H-1368を、0.5mlのH2O中0.1のNH4OH新たに調製したに溶解し=2mg/ml、速やかに30秒間室温において振とうし、透明な溶液を得た。試料を、-20°Cにおいて使用まで保存した。3.Aβ1-42モノマー、0.1のNaOH2.5mgのAβ1-42BachemInc.、カタログ番号H-1368を、0.5mlのH2O中0.1のNaOH新たに調製したに溶解し=5mg/ml、速やかに30秒間室温において振とうし、透明な溶液を得た。試料を、-20°Cにおいて使用まで保存した。4.Aβ1-40モノマー、0.1のNaOH2.5mgのAβ1-40BachemInc.、カタログ番号H-1368を、0.5mlのH2O中0.1のNaOH新たに調製したに溶解し=5mg/ml、速やかに30秒間室温において振とうし、透明な溶液を得た。試料を、-20°Cにおいて使用まで保存した。5.Aβ1-42グロブロマーAβ1-42グロブロマーを、実施例1aに記載のように調製した透析によるバッファー交換。6.Aβ12-42グロブロマーAβ12-42グロブロマーを、実施例1cに記載のように調製した。7.Aβ20-42グロブロマーAβ20-42グロブロマーを、実施例1bに記載のように調製した。8.Aβ1-42線維1mgのAβ1-42BachemInc.、カタログ番号H-1368を、500μlの水性の0.1のNH4OHエッペンドルフチューブに溶解し、1分間室温において撹拌した。100μlのこの新たに調製したAβ1-42溶液を、300μlの20mMのNaH2PO4;140mMのNaCl、pH7.4を用いて中和した。pHを、1のHClを用いてpH7.4に調製した。試料を、24時間37°Cにおいてインキュベートし、遠心分離機にかけた10分、10000g。上清を廃棄し、線維性ペレットを、400μlの20mMのNaH2PO4;140mMのNaCl、pH7.4に、ボルテックスにより1分間再懸濁した。9.sAPPαSigmaにより供給されるカタログ番号S9564;20mMのNaH2PO4;140mMのNaCl中25μg;pH7.4。sAPPαを、20mMのNaH2PO4、140mMのNaCl、pH7.4、0.2mg/mlのBSAを用いて0.1mg/ml=1pmol/μlに希釈した。ドットブロットの材料:20mMのNaH2PO4、140mMのNaCl、pH7.40.2mg/mlのBSA中のAβ-標準の段階希釈液上記の1から7を参照されたい。、100pmol/μl、10pmol/μl、1pmol/μl、0.1pmol/μl、0.01pmol/μl、0.001pmol/μl、0.0001pmol/μlおよび0.00001pmol/μlの濃度を得た。ニトロセルロース:Trans-BlotTransfermedium、PureNitrocelluloseMembrane0.45μm;BIO-RAD抗マウス-POD:カタログ番号715-035-150JacksonImmunoResearch検出試薬:BMBluePODSubstrate、沈殿性、カタログ番号:11442066001Rocheウシ血清アルブミン、BSA:カタログ番号:11926Servaブロッキング試薬:TBS中5低脂肪乳バッファー溶液:TBS:25mMのTris/HClバッファーpH7.5150mMのNaClTTBS:25mMのTris/HCl-バッファーpH7.5150mMのNaCl0.05のTween20PBS0.2mg/mlのBSA:20mMのNaH2PO4バッファーpH7.4140mMのNaCl0.2mg/mlのBSA抗体溶液I:20mlのTBS中1低脂肪乳中0.2μg/ml抗体抗体-抗Aβモノクローナル抗体クローン6E10;濃縮:1mg/ml;カタログ番号SIG-39320Covance;-80°Cで貯蔵-抗Aβモノクローナル抗体クローンm4C9;1.66mg/mlOD280nm;-80°Cで貯蔵-抗Aβモノクローナル抗体クローンm10B3;1.66mg/mlOD280nm;-80°Cで貯蔵抗体溶液II:TBS中1低脂肪乳中1:5000希釈の抗マウス-PODドットブロットの手順:1段階希釈により得た様々なAβ-標準の8種の濃度のそれぞれ1μlを、互いにおよそ1cmの距離でニトロセルロース膜にドットを打った。2Aβ-標準のドットを、ニトロセルロース膜上で、少なくとも10分間、室温RTにおいて風乾させた=ドットブロット。3ブロッキング:ドットブロットを、30mlのTBS中5低脂肪乳とともに1.5時間、RTにおいてインキュベートした。4洗浄:ブロッキング溶液を廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。5抗体溶液I:洗浄バッファーを廃棄し、ドットブロットを、抗体溶液Iとともに2時間、RTにおいてインキュベートした。6洗浄:抗体溶液Iを廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。洗浄溶液を廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。洗浄溶液を廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。7抗体溶液II:洗浄バッファーを廃棄し、ドットブロットを、抗体溶液IIとともに1時間、RTにおいてインキュベートした。8洗浄:抗体溶液IIを廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。洗浄溶液を廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。洗浄溶液を廃棄し、ドットブロットを、振とう下で20mlのTBSとともに10分間、RTにおいてインキュベートした。9発色:洗浄溶液を廃棄した。ドットブロットを、10mlのBMBluePODSubstrateを用いて10分間発色させた。発色を、ドットブロットをH2O用いて激しく洗浄することによって停止させた。定量的評価を、ドット強度のデンシトメトリー分析GS800密度計BioRadおよびソフトウェアパッケージQuantityone、Version4.5.0BioRadに基づいて実施した。Aβ20-42グロブロマーの最新の光学的に明確に特定されたドットの相対密度の20を超える相対密度を有するドットのみを評価した。この閾値を、各ドットブロットに関して、独立して決定した。計算値は、Aβ20-42グロブロマーの認識および所与の抗体の個別のAβ型の間の関係を示す。ドットブロット分析を、様々なマウスモノクローナル抗Aβ抗体m6E10、m10B3およびm4C9で行った。m10B3およびm4C9は、Aβ20-42グロブロマーでマウスを能動免疫し、その後融合したハイブリドーマ細胞を選択することによって得た。個々のAβ型を段階希釈に適用し、免疫反応用のそれぞれの抗体とともにインキュベートした1=Aβ1-42モノマー、0.1NH4OH;2=Aβ1-40モノマー、0.1NH4OH;3=Aβ1-42モノマー、0.1NaOH;4=Aβ1-40モノマー、0.1NaOH;5=Aβ1-42グロブロマー;6=Aβ12-42グロブロマー;7=Aβ20-42グロブロマー;8=Aβ1-42フィブリル調製;9=sAPPαSigma;第1ドット:1pmol。結果を図30および表6に示す。[実施例4]血小板因子4の交差反応の決定[実施例4.1]サンドイッチELISAを介したカニクイザルCynomolgusMonkey血漿中の血小板因子4との交差反応の決定試薬リスト:F96Cert.MaxisorpNUNC-ImmunoPlateカタログ番号439454結合抗体:-抗HPF4モノクローナル抗体;4.2mg/mlOD280nm;Abcamカタログ番号ab49735;-30°Cにおいて保存陽性対照として使用-抗Aβモノクローナル抗体クローンm1G5;1.70mg/mlOD280nm;-80°Cにおいて保存-抗Aβモノクローナル抗体クローンm4C9;1.66mg/mlOD280nm;-80°Cにおいて保存-抗Aβモノクローナル抗体クローンm10B3;1.66mg/mlOD280nm;-80°Cにおいて保存-モノクローナル抗体クローンmIgG2a;7.89mg/mlOD280nm;-80°Cにおいて保存陰性対照として使用コーティングバッファー:100mMの炭酸水素ナトリウム;pH9.6ELISA用ブロッキング試薬;RocheDiagnosticsGmbHカタログ番号:1112589PBSTバッファー:20mMのNaH2PO4;140mMのNaCl;0.05のTween20;pH7.4PBST0.5のBSAバッファー:20mMのNaH2PO4;140mMのNaCl;0.05のTween20;pH7.40.5BSA;Servaカタログ番号11926カニクイザル血漿:13例の異なるドナー由来のカニクイザルEDTA血漿プール;-30°Cにおいて保存トリプシン阻害剤:Sigmaカタログ番号T7902一次抗体:pRAb-HPF4;0.5mg/ml;Abcamカタログ番号ab9561標識試薬:抗ウサギPODコンジュゲート;JacksonImmunoResearchLtd.カタログ番号:111-036-045染色液:DMSO中42mMのTMBRocheDiagnosticsGmbHカタログ番号:92817060;水中3のH2O2;100mMの酢酸ナトリウム、pH4.9停止液:2Mのスルホン酸試薬の調製に使用した方法:結合抗体:結合抗体を、コーティングバッファー中10μg/mlに希釈した。ブロッキング溶液:ブロッキング試薬を100mlの水に溶解し、ブロッキングストック溶液を調製し、10mlのアリコートを-20°Cにおいて保存した。3mlのブロッキングストック溶液を、各プレートをブロックするために27mlの水で希釈した。カニクイザルMacacafascicularis血漿ストック溶液の調製:2mlのカニクイザル血漿プールを、10分間、10,000gで遠心分離機にかけた。1.58mlの上清を取り出し、3.42mlのPBST0.5のBSAバッファーを用いて希釈した=1:3.16希釈。その後、50μlのH2O中10mg/mlのトリプシン阻害剤を加えた。室温における10分間のインキュベーション後、試料を0.22μmのフィルターMilliporeカタログ番号SLGS0250Sを通してろ過した。一次抗体溶液:一次抗体を、PBST0.5のBSAバッファー中1μg/mlに希釈した。希釈係数は1:500であった。抗体溶液は速やかに使用した。標識試薬:抗ウサギ-PODコンジュゲート凍結乾燥物を、0.5mlの水で再構成した。500μlのグリセロールを加え、100μlのアリコートをさらなる使用のため-20°Cにおいて保存した。濃縮された標識試薬を、PBSTバッファーで希釈した。希釈係数は1:10000であった。試薬は速やかに使用した。TMB溶液:20mlの100mMの酢酸ナトリウム、pH4.9を、200μlのTMBストック溶液および29.5μlの3の過酸化水素溶液を混合した。溶液は速やかに使用した。標準プレート設定。カニクイザル血漿の希釈。各試料は二連で実施したことに留意されたい。使用した手順:1.100μlの結合抗体溶液/ウェルを適用し、一晩、4°Cにおいてインキュベートした。2.抗体溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBSTバッファーで3回洗浄した。3.265μlのブロッキング溶液/ウェルを加え、1.5時間、室温においてインキュベートした。4.ブロッキング溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBSTバッファーで3回洗浄した。5.カニクイザル血漿段階希釈液の調製後、100μl/ウェルのこれらの希釈液をプレートに適用した。プレートを、2時間、室温においてインキュベートした。6.カニクイザル血漿希釈液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBSTバッファーで3回洗浄した。7.100μlの一次抗体溶液/ウェルを加え、1時間、室温においてインキュベートした。8.一次抗体溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBSTバッファーで3回洗浄した。9.200μlの標識溶液/ウェルを加え、1時間、室温においてインキュベートした。10.標識溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBSTバッファーで3回洗浄した。11.100μlのTMB溶液を各ウェルに加えた。12.プレートの色を、発色の間モニターし5-15分、周囲温度において、適切な色に発色した時に、50μl/ウェルの停止溶液を加えることによって反応を終了させた。13.吸光度を、450nmにおいて読み取った。データ分析:血漿希釈因子X-値を、式:X=logXを使用して対数変換した。データを、対数変換したX-値を使用して、血漿の希釈1:Xを表すX軸にプロットした。H列の個々のPBSTブランクのOD450nm値を、A-G列の各カラムの血漿段階希釈液の値から差し引いた。得られたバックグラウンドを補正したOD450nm値をY軸にプロットした。希釈効果曲線を、これらのデータ点から、非線形回帰の4パラメータロジスティック方程式および最小二乗法通常フィッティング法フィッティング方法S字型用量-応答可変スロープと同じである。を使用するカーブフィッティングにより、データ分析ソフトウェアパッケージGraphPadPrismVersion5.03;GraphPadSoftwareInc.を使用して計算した。カーブフィッティングは、唯一の目的であるデータの可視化のために実施したが、任意のさらなる計算、すなわち、曲線下面積の計算に基づくものではない。曲線下面積AUCまたは全ピーク面積は、非曲線あてはめデータ、対数変換されたX-値および測定範囲内のOD450nm値最終血漿希釈は1:3.16から1:3160に基づいて決定した。下記の計算設定を、データ分析ソフトウェアパッケージGraphPadPrismVersion5.03;GraphPadSoftwareInc.に使用した:-ベースラインはY=0.0に設定した。-最小ピークの高さ:最小のYから最大のYまでの距離の10未満であるピークは無視した。-ピークの方向:定義により、すべてのピークがベースラインより上へ向かっていなければならない。各個別の抗体に関して、PF4濃縮係数を、市販の抗HPF4抗体Abcamカタログ番号:ab49735を、PF4認識の参照抗体として使用して計算し、結果を、図31Aおよび表7に示す。[実施例4.2]サンドイッチELISAを介したヒト血漿中の血小板因子4との交差反応の決定下記を除いて、試薬調製のために、実施例4.1と同じ試薬および手順を使用した:ヒトPF47.3mg/ml;MolecularInnovationカタログ番号HPF4;-30°Cにおいて保存をスパイクしたヒト血漿4例の異なるドナー由来のヒトEDTA血漿プール;-30°Cにおいて保存を、カニクイザル血漿の代わりに使用した。HPF4-スパイクヒト血漿ストック溶液は、下記のように調製した。Aヒト血漿希釈液の調製:2mlのヒト血漿プールを、10分間、10000gにおいて遠心分離機にかけた。1.58mlの上清を取り出し、3.42mlのPBST0.5のBSAを用いて希釈した=1:3.16希釈。その後50μlのH2O中10mg/mlトリプシン阻害剤を加えた。10分間の室温におけるインキュベーション後、試料を、0.22μmのフィルターMilliporeカタログ番号SLGS0250Sを通してろ過した。BHPF4ストック溶液の調製:1μlのHPF4を、99μlのPBST0.5のBSAバッファーに加えた=73μg/ml。C10ng/mlのHPF4をスパイクしたヒト血漿ストック溶液の調製:0.69μlの73μg/mlのHPF4ストック溶液を、5mlの1:3.16希釈したヒト血漿に加え、10ng/mlのHPF4をスパイクしたヒト血漿ストック希釈を得た。HPF4をスパイクしたヒト血漿を用いたサンドイッチELISAに関する段階希釈液の調製、標準プレートの設定、実験手順およびデータ分析は、実施例4.1のカニクイザル血漿を用いたサンドイッチELISAに関して記載したものと同様であった。結果を、図31Bおよび表7に示す。[実施例4.3]整列サンドイッチELISAを介したカニクイザル血漿中の血小板因子4との交差反応の決定実施例4.1に記載の試薬および整列抗体の抗マウスIgGFc特異的;ヤギにおいて産生される;Sigmaカタログ番号:M3534;2.3mg/ml;-20°Cにおいて保存を使用した。試薬の調製に使用した方法:ブロッキング溶液、一次抗体およびTMB溶液は、実施例4.1に記載のように調製した。整列抗体は、コーティングバッファー中50μg/mlに希釈した。各結合抗体は、PBST0.5のBSAバッファーを用いて10μg/mlストック溶液に希釈し、段階希釈液を、下記のように調製した:カニクイザル血漿:100μlのカニクイザル血漿プールを、10分間、10000gにおいて遠心分離機にかけた。316μlの上清を取り出し、684μlのPBST0.5のBSAを用いて希釈した=1:3.16希釈。その後10μlのH2O中10mg/mlのトリプシン阻害剤を加えた。10分間の室温におけるインキュベーション後、試料を、0.22μmのフィルターMilliporeカタログ番号SLGS0250Sを通してろ過した。その後、500μlのこの1:3.16希釈した血漿試料を、15.3mlのPBST0.5のBSAバッファーを用いて1:31.6に再度希釈し、1:100の合計希釈液を得た。標識試薬:凍結乾燥された抗ウサギ-PODコンジュゲートを、0.5mlの水で再構成した。500μlのグリセロールを加え、アリコートの100μlを、さらなる使用のために-20°Cにおいて保存した。濃縮された標識試薬を、PBSTバッファーで希釈した。希釈係数は1:5000であった。試薬は速やかに使用した。結合抗体プレートの設定。結合抗体の希釈。各結合抗体のそれぞれの濃縮は二連で実施したことに留意されたい。使用した手順:1.100μlの整列抗体溶液/ウェルを適用し、一晩、4°Cにおいてインキュベートした。2.抗体溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBST-バッファーを用いて3回洗浄した。3.265μlのブロッキング溶液/ウェルを加え、2時間、室温においてインキュベートした。4.ブロッキング溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBST-バッファーを用いて3回洗浄した。5.各結合抗体の段階希釈液の調製後、100μl/ウェルのこれらの抗体希釈液をプレートに適用した。プレートを、2時間室温においてインキュベートした。6.抗体溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBST-バッファーを用いて3回洗浄した。7.100μlのカニクイザル血漿の1:100希釈液/ウェルを加え、2時間、室温においてインキュベートした。8.血漿溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBST-バッファーを用いて3回洗浄した。9.100μlの一次抗体溶液/ウェルを加え、1時間、室温においてインキュベートした。10.一次抗体溶液を廃棄し、ウェルを、250μlのPBST-バッファーを用いて3回洗浄した。11.200μlの標識試薬/ウェルを加え、1時間、室温においてインキュベートした。12.標識試薬を廃棄し、ウェルを、250μlのPBST-バッファーを用いて3回洗浄した。13.100μlのTMB溶液を各ウェルに加えた。14.プレートの色を、発色の間モニターし5-15分、周囲温度において、適切な色に発色した時に、50μl/ウェルの停止溶液を加えることによって反応を終了させた。15.吸光度を、450nmにおいて読み取った。データ分析を、血漿希釈係数ではなく抗体の量ng/mlで表されるをX値として使用したことを除き、実施例4.1においてカニクイザル血漿を用いたサンドイッチELISAに関して記載したように実施し、このようにして濃度効果曲線を計算した。したがって、曲線下面積は、非曲線あてはめデータ、対数変換されたX-値および測定範囲内のOD450nm値最終抗体濃度は10ng/mlから10000ng/mlまでに基づいて決定した。結果を、図32Aおよび表8に示す。[実施例4.4]整列サンドイッチELISAを介した、ヒト血漿中の血小板因子4との交差反応の決定下記を除いて、試薬調製のために、実施例4.3に関する同じ試薬および手順を使用した:整列抗体を、コーティングバッファー中50μg/mlに希釈した。ヒトPF47.3mg/ml;MolecularInnovationカタログ番号HPF4;-30°Cにおいて保存をスパイクしたヒト血漿4例の異なるドナー由来のヒトEDTA血漿プール;-30°Cにおいて保存を、カニクイザル血漿の代わりに使用した。HPF4-スパイクヒト血漿ストック溶液は、下記のように調製した。Aヒト血漿希釈液の調製:4mlのヒト血漿プールを、10分間、10000gにおいて遠心分離機にかけた。3.16mlの上清を取り出し、6.84mlのPBST0.5のBSAを用いて希釈した=1:3.16希釈。その後100μlのH2O中10mg/mlのトリプシン阻害剤を加えた。10分間の室温におけるインキュベーション後、試料を、0.22μmのフィルターMilliporeカタログ番号SLGS0250Sを通してろ過した。その後、5mlのこの1:3.16希釈した血漿試料を、10.8mlのPBST0.5のBSAバッファーを用いて1:3.16に再度希釈し、1:10の合計希釈液を得た。BHPF4ストック溶液の調製:1μlのHPF4を、99μlのPBST0.5のBSAバッファーに加えた=73μg/ml。C10ng/mlのHPF4をスパイクしたヒト血漿ストック溶液の調製:1.64μlの73μg/mlのHPF4ストック溶液を12mlの1:10希釈したヒト血漿に加え、10ng/mlのHPF4スパイクヒト血漿ストック希釈液を得た。結合抗体の段階希釈液の調製;結合抗体プレートの設定、ブロッキング溶液の調製、一次抗体、標識試薬およびTMB溶液は、実施例4.3と同じものであった。HPF4をスパイクしたヒト血漿を用いた整列サンドイッチELISAに関する実験手順ステップ7において、1:10希釈したヒト血漿を使用する。およびデータ分析は、実施例4.3のカニクイザル血漿を用いた整列サンドイッチELISAに関して記載したものと同様であった。結果を、図32Bおよび表8に示す。"