"下記式に係る化合物:式中、R1は、任意に置換されたアリールであり、R2は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R3は、H、任意に置換されたC1~3アルキルまたはベンジルであり、R4は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R5は、HまたはOHであり、R6は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであるが、但し、R2がCH3であり、かつR1がフェニルである場合、aR1のフェニル環は1つ以上の置換基で置換されているか、bR3は置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2~C3アルキルであるか、cR4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、またはaからcのうちの2つ以上の組み合わせであるまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。R1は、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである、請求項1に記載の化合物。R3はHであり、かつR1が置換アリールである、請求項1に記載の化合物。下記式を有する請求項1に記載の化合物:式中、各R7は、OH、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC1~4アルコキシ、任意に置換されたC2~4アルケニル、任意に置換されたC2~4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1~3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1~10アルキルから選択されるからなる群から独立して選択される置換基を表し、bは0~5の整数であるが、但し、R2がCH3である場合、abは1~5の整数であるか、bR3は置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2~C3アルキルであるか、cR4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、またはaからcのうちの2つ以上の組み合わせであるまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。bは1~5の整数であり、各R7は独立して、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC1~4アルコキシ、ハロ、OH、CNおよびCF3からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。bは1であり、前記R7置換基は、前記フェニル環のモルホリン置換基に対してメタまたはパラ位に位置している、請求項5に記載の化合物。下記式を有する請求項1に記載の化合物:式中、各R7は、OH、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC1~3アルコキシ、任意に置換されたC2~4アルケニル、任意に置換されたC2~4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1~3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2からなる群から独立して選択される置換基を表し、cは0~7の整数であるまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。R2はHまたはCH3である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R4はHまたはCH3である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R4は任意に置換されたC1~3アルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R2およびR4のうちの一方はHであり、R2およびR4のうちの他方は任意に置換されたC1~3アルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。少なくとも95の鏡像体過剰率で2S-5S鏡像異性体を含む、請求項10に記載の化合物。以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:2-2’-ナフチルモルホリン、2-メチル-6-フェニル-モルホリン、2-3-クロロ-フェニル-3-メチル-モルホリン、2-3-クロロ-フェニル-3-メチル-モルホリン-2-オール、2-3-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン、2-3-クロロ-フェニル-6-メチル-モルホリン、2-3-フルオロ-フェニル-3-メチル-モルホリン、2-3-フルオロ-フェニル-3-メチル-モルホリン-2-オール、2-3-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン、2-3-メトキシ-フェニル-5-メチル-モルホリン、2-4-フルオロフェニルモルホリン、2-4-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン、2-4-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン、3-メチル-2-フェニルモルホリン-2-オール、3-メチル-2-2’-ナフチルモルホリン、3-メチル-2-3’-トリルモルホリン、3-メチル-2-3’-トリルモルホリン-2-オール、3-メチル-2-4’-トリルモルホリン、3-メチル-[4’-フルオロ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[4’-クロロ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[4’-メトキシ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[4’-シアノ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[3’-ヒドロキシ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[3’-メトキシ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[3’-シアノ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[3’,4’-ジクロロ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[3’-クロロ-4’-フルオロ-2-フェニル]モルホリン、3-メチル-[3’-クロロ-4’-メチル-2-フェニル]モルホリン、5-メチル-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン、5-メチル-2-p-トリル-モルホリン、5-メチル-2-m-トリル-モルホリン、5-メチル-2-フェニル-モルホリン、5-メチル-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン、またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体。ドーパミン放出剤、ノルエピネフリン放出剤、セロトニン放出剤、ドーパミン取り込み阻害剤、ノルエピネフリン取り込み阻害剤およびセロトニン取り込み阻害剤のうちの1種以上である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。ドーパミン放出剤またはセロトニン/ドーパミン二重放出剤である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。5HT2B受容体において不活性である、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。不安定な保護基で置換されたR3を有する請求項1~14のいずれか1項に記載の化合物を含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物のプロドラッグ。以下の式を有する請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物のプロドラッグ:式中、Xは、前記プロドラッグが生体内に投与されると、全体または部分的に開裂して、前記モルホリン環で遊離アミンを生成する化学的部分である。Xはアミノ酸またはペプチドである、請求項18に記載のプロドラッグ。下記式を有する請求項18に記載のプロドラッグ:式中、R8は、任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC1~10アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたピリジルである。請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物または請求項17~20のいずれか1項に記載のプロドラッグと、1種以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。治療的有効量の請求項1~16のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または請求項17~20のいずれか1項に記載の少なくとも1種のプロドラッグを投与することを含む、モノアミン放出を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせる方法。前記障害は、中毒、鬱病、肥満症、双極性障害、注意欠陥障害ADD、注意欠陥多動性障害ADHD、性的欲求低下障害、抗鬱薬誘発性性的機能不全、オルガスム障害、季節性情動障害/冬期鬱病、躁病、過食症および他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性痛、片頭痛およびむずむず脚症候群からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。以下、添付の図を参照しながら本発明をより詳細に説明する。図面には、本発明の実施形態のいくつかが示されており、全ての実施形態は示されていない。実際に、本発明は、多くの異なる形態で具体化してもよく、本明細書に記載されている実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、本開示が適用可能な法的要件を満たすように、これらの実施形態は提供されている。同様の符号は全体を通して同様の要素を指す。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されている単数形の1つのa、1つのanおよびtheその/前記は、文脈が明らかに別の意を示していない限り、複数の指示物を含む。本発明が属する技術分野の当業者であれば、上記説明に提示されている教示の利益を有する、本明細書に記載されている本発明の多くの修正および他の実施形態を思いつくであろう。従って、本発明は、開示されている具体的な実施形態に限定されるものではなく、修正および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることを理解されたい。本明細書には具体的な用語が用いられているが、それらは、単に一般的かつ記述的な意味で使用されており、限定のためのものではない。本発明は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンから選択される1種以上のモノアミン神経伝達物質の放出および/または再取り込みを修飾するように機能し得る化合物を提供する。本発明は、その調製方法および医薬組成物も提供する。また、本発明は、そのような化合物を使用して、これらの神経伝達物質の1種以上の調節に応答し得る様々な障害を治療する方法も提供する。特に、本組成物および方法を、肥満症、様々な薬物中毒および鬱病の治療に使用することができる。いくつかの実施形態では、治療は、単一の活性薬剤としての本発明の化合物の使用を含むことができる。他の実施形態では、治療は、1種以上のさらなる活性薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用を含むことができる。本発明で使用される1種以上の具体的な医薬組成物および本発明によって提供される治療方法について以下にさらに説明する。定義本明細書に使用されているアルキルという用語は、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和炭化水素基を意味する。特定の実施形態では、アルキルは、1~10個の炭素原子を含む基C1~10アルキルを指す。さらなる実施形態では、アルキルは、1~8個の炭素原子を含む基C1~8アルキル、1~6個の炭素原子を含む基C1~6アルキル、1~4個の炭素原子を含む基C1~4アルキルまたは1~3個の炭素原子を含む基C1~3アルキルを指す。他の実施形態では、アルキルは、3~10個の炭素原子を含む基C3~10アルキル、3~8個の炭素原子を含む基C3~8アルキルまたは3~6個の炭素原子を含む基C3~6アルキルを指す。具体的な実施形態では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、ハロ例えば、Cl、F、BrおよびI、ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3またはCF2CF3、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートおよびホスホナートからなる群から選択される1つ以上の部分で置換されたアルキルを指す。本明細書に使用されているアルケニルという用語は、少なくとも1つの飽和C-C結合が二重結合で置き換えられたアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、2~10個の炭素原子を含む基C2~10アルケニルを指す。さらなる実施形態では、アルケニルは、2~8個の炭素原子を含む基C2~8アルケニル、2~6個の炭素原子を含む基C2~6アルケニルまたは2~4個の炭素原子を含む基C2~4アルケニルを指す。具体的な実施形態では、アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルまたは5-ヘキセニルであり得る。本明細書に使用されているアルキニルという用語は、少なくとも1つの飽和C-C結合が三重結合で置き換えられたアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、2~10個の炭素原子を含む基C2~10アルキニルを指す。さらなる実施形態では、アルキニルは、2~8個の炭素原子を含む基C2~8アルキニル、2~6個の炭素原子を含む基C2~6アルキニルまたは2~4個の炭素原子を含む基C2~4アルキニルを指す。具体的な実施形態では、アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルまたは5-ヘキシニルであり得る。本明細書に使用されているアルコキシという用語は、酸素原子に結合した直鎖状または分岐鎖状アルキル基すなわち、-O-アルキルここで、アルキルは上述したとおりであるを意味する。特定の実施形態では、アルコキシは、1~10個の炭素原子を含む酸素結合基C1~10アルコキシを指す。さらなる実施形態では、アルコキシは、1~8個の炭素原子を含む酸素結合基C1~8アルコキシ、1~6個の炭素原子を含む酸素結合基C1~6アルコキシ、1~4個の炭素原子を含む酸素結合基C1~4アルコキシまたは1~3個の炭素原子を含む酸素結合基C1~3アルコキシを指す。本明細書に使用されているアリールという用語は、各環に最大8個の環員を有する安定な単環式、二環式または三環式の炭素環であって、少なくとも1つの環がヒュッケルの4n2則によって定義されるような芳香族である環を意味する。本発明に係る例示的なアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本明細書に使用されているハロまたはハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。本明細書に使用されているアルキルチオという用語は、1つ以上のアルキル置換基ここで、アルキルは上に定義されているとおりであるを有するチオ基を意味する。アシルアミドという用語は、1つ以上のアシル置換基ここで、アシルは以下に定義されているとおりであるを有するアミド基を指す。本明細書に使用されているアシルという用語は、カルボン酸からヒドロキシル基を除去することによって形成される基を意味し、ここでは、上記基の非カルボニル部分は、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状アルキルまたは低級アルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、ベンジルなどのアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで任意に置換されたフェニルなどのアリール、C1~6アルキルもしくはC1~6アルコキシ、アルキルもしくはアラルキルスルホニル例えば、メタンスルホニルなどのスルホン酸エステル、一、二もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、ジメチル-t-ブチルシリルもしくはジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される。本明細書に使用されているアラルキルおよびアリールアルキルという用語は、上に定義したようなアルキル基を介して分子に結合される上に定義したようなアリール基を意味する。本明細書に使用されているアミノという用語は、構造NR2で表される部分を意味し、アルキルで置換された第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンすなわち、アルキルアミノを含む。従って、R2は、2つの水素原子、2つのアルキル部分、または1つの水素原子と1つのアルキル部分を表してもよい。シクロアルキルという用語は、炭素および水素原子を含む単環式もしくは多環式の非芳香族環を意味する。置換シクロアルキルは、ハロ例えば、Cl、F、BrおよびI、ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3またはCF2CF3、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシラート、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートおよびホスホナートからなる群から選択される1つ以上の部分で置換されたアルキルを指す。本明細書に使用されている類似体という用語は、1つ以上の個々の原子または官能基が、異なる原子または異なる官能基のいずれかで置換されており、一般に類似した特性を有する化合物を生じさせる化合物を意味する。本明細書に使用されている誘導体という用語は、別の分子または原子を出発化合物に結合させることによって類似した出発化合物から形成される化合物を意味する。さらに、本発明に係る誘導体は、1つ以上の原子または分子の付加によって、あるいは2種以上の前駆体化合物を組み合わせることによって前駆体化合物から形成される1種以上の化合物を包含する。本明細書に使用されているプロドラッグという用語は、哺乳類に投与されると全体または部分的に本発明の化合物に転換されるあらゆる化合物を意味する。本明細書に使用されている活性代謝産物という用語は、本発明の化合物またはそのプロドラッグが哺乳類に投与されるとそのような化合物またはプロドラッグの代謝により生じる生理的に活性な化合物を意味する。本明細書に使用されている治療的有効量または治療的有効用量という用語は同義に用いられ、本明細書に記載されている治療方法に従って所望の治療効果を生じさせるのに十分な本発明に係る化合物または生物的に活性なその改変体の濃度を意味する。本明細書に使用されている薬学的に許容される担体という用語は、生理活性物質の貯蔵、投与および/または治癒効果を容易にするために、当該技術分野において従来から使用されている担体を意味する。本明細書に使用されている間欠投与という用語は、治療的有効用量の本発明に係る組成物の投与後に中断期間があり、次いで治療的有効用量の別の投与が行われることなどを意味する。本明細書に使用されている神経伝達物質という用語は、モノアミン神経伝達物質および神経修飾物質を包含する。特に、本明細書に使用されている神経伝達物質という用語は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンを含むが、これらに限定されない。活性薬剤本発明は、化合物、上記化合物の調製方法、医薬組成物ならびにそのような化合物および医薬組成物を用いた様々な病気の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、式Iに係るモルホリン化合物:式中、R1は、任意に置換されたアリール例えば、ナフチルまたはフェニルであり、R2は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R3は、H、任意に置換されたC1~3アルキルまたはベンジルであり、R4は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R5は、HまたはOHであり、R6は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであるが、但し、R2がCH3であり、かつR1がフェニルである場合、aR1のフェニル環は1つ以上の置換基で置換されているか、bR3は、置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2~C3アルキルであるか、cR4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、またはaからcのうちの2つ以上の組み合わせであるまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R1が1つ以上の利用可能な部位で置換されているアリールである式Iの化合物が提供される。複数の置換基がR1に存在する場合、複数の異なる種類の置換基が利用されていてもよい。R1に存在する1つ以上の置換基としては、OH、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC1~4アルコキシ、任意に置換されたC2~4アルケニル、任意に置換されたC2~4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1~3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1~10アルキルから選択されるが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好ましい実施形態では、R2がHである式Iの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R2がC1~3アルキル例えばCH3である式Iの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R3がHである式Iの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R4がHである式Iの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R4がC1~3アルキル例えばCH3である式Iの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R5がHである式Iの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R5がOHである式Iの化合物が提供される。特定の一実施形態では、式Iの化合物を式II:式中、R2は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R3は、H、任意に置換されたC1~3アルキルまたはベンジルであり、R4は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R5は、HまたはOHであり、R6は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、各R7は、OH、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC1~4アルコキシ、任意に置換されたC2~4アルケニル、任意に置換されたC2~4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1~3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2式中、R12およびR13はそれぞれ独立して、Hまたは任意に置換されたC1~10アルキルから選択されるからなる群から独立して選択される置換基を表し、bは0~5の整数であるが、但し、R2がCH3である場合、abは1~5の整数であるか、bR3は、置換されたC1アルキルまたは任意に置換されたC2~C3アルキルであるか、cR4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではなく、またはaからcのうちの2つ以上の組み合わせであるまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表してもよい。いくつかの好ましい実施形態では、b=0または1である。特定の実施形態では、b=1であり、R7は、CH3、FおよびClからなる群から選択される。特定の実施形態では、R7置換基は、フェニル環のモルホリン置換基に対してメタまたはパラ位に位置している。別の特定の実施形態では、式Iの化合物を式III:式中、R2は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R3は、H、任意に置換されたC1~3アルキルまたはベンジルであり、R4は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、R5は、HまたはOHであり、R6は、Hまたは任意に置換されたC1~3アルキルであり、各R7は、OH、任意に置換されたC1~4アルキル、任意に置換されたC1~3アルコキシ、任意に置換されたC2~4アルケニル、任意に置換されたC2~4アルキニル、ハロゲン、アミノ、アシルアミド、CN、CF3、NO2、N3、CONH2、CO2R12、CH2OH、CH2OR12、NR12R13、NHCOR12、NHCO2R12、CONR12R13、C1~3アルキルチオ、R12SO、R12SO2、CF3SおよびCF3SO2からなる群から独立して選択される置換基を表し、cは0~7の整数であるまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表してもよい。本発明のいくつかの実施形態では、治療的に不活性なプロドラッグが提供される。プロドラッグは、哺乳類に投与されると全体または部分的に本発明の化合物に転換される化合物である。大部分の実施形態では、当該プロドラッグは、治療効果を与えるために生体内で活性な薬物分子に転換させることができる薬理学的に不活性な化学誘導体である。本化合物の活性、生物学的利用能または安定性を増加させるか、そうでなければ本化合物の特性を変えるために、本明細書に記載されている化合物のいずれかをプロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの典型的な例としては、活性な化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。好ましい実施形態では、上記式I~IIIのモルホリンの窒素原子は、そのような化学的部分で官能化されている。プロドラッグとしては、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化および/または脱リン酸化して活性な化合物を生成することができる化合物が挙げられるが、これらに限定されない。複数のプロドラッグリガンドが知られている。一般に、遊離アミンまたはカルボン酸残基などの本化合物の1種以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化または他の親油性化により極性を低下させて、本化合物の細胞内への通過を可能にしてもよい。本化合物の1種以上のヘテロ原子の修飾を行う手段は様々であってもよく、そのような修飾のための典型的な方法は、有機合成の当業者にはよく知られている。例えば、ヘテロ原子のアルキル化およびアシル化のための一般的な反応条件はよく知られており、本明細書に提供されている化合物に適用するために変更することができる。いくつかのプロドラッグの実施形態では、式I~IIIのいずれか1つのモルホリン環のアミンを修飾してプロドラッグを得る。遊離アミンおよび/またはカルボン酸部分の1つ以上の水素原子を置換することができる置換基の例としては、アリール、ステロイド、炭水化物糖類を含む、1,2-ジアシルグリセロール、アルコール類、アシル低級アシルを含む、アルキル低級アルキルを含む、スルホン酸エステルメタンスルホニルおよびベンジルここで、フェニル基は本明細書に示されているアリールの定義において提供されているような1つ以上の置換基で任意に置換されているなどのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルを含む、任意に置換されたアリールスルホニル、脂質リン脂質を含む、ホスホチジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基もしくは誘導体、アミノ酸アシル残基もしくは誘導体、ペプチド、コレステロール、または生体内に投与されると遊離アミンを提供する他の薬学的に許容される脱離基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの部分のいずれかを本開示の活性薬剤と組み合わせて使用して所望の効果を達成することができる。アンフェタミンおよび関連の化合物は乱用される可能性が著しく高いため、プロドラッグは治療のためのより安全な代替物を提供し得るという理由から、本発明によればプロドラッグが特に有用であり得る。プロドラッグの治療効果は、遊離化合物によって提供される効果に類似し得るが、本発明のプロドラッグは、違法な使用のために濃縮形態の薬物を得るために一般に使用される条件下で安定であればよい。具体的には、純粋な薬物形態のプロドラッグ化合物を得るためにさらなる工程すなわち、例えば、酸分解および抽出が必要とされるため、プロドラッグを使用することにより、プロドラッグを含む丸剤が、薬物を抽出してそれを濃縮するために使用されたり、他の方法例えば、静脈内投与、鼻からの吸引または喫煙により使用され得るリスクを減少させるものでなければならない。さらに、プロドラッグ形態は、遅い発現によって、すなわち薬物動態学的アプローチによって乱用傾向を減少させる一定の低用量の薬物を送達し得るという点で有利なものとなり得る。本発明のプロドラッグを、式IV:式中、R1、R2、R4、R5およびR6は、式Iについて上に示したものと同じであり、Xは、各Xが同じであっても異なっていてもよい化学的部分であり、nは、0~50、好ましくは1~10の整数であり、Zは、各Zが同じであっても異なっていてもよく、かつ各Zが少なくとも1つのXとは異なる補助剤として作用する化学的部分であり、mは0~50の整数であるで表してもよい。いくつかの実施形態では、Xはアルキルであってもよい。いくつかの実施形態では、R2がCH3であり、R1がフェニルであり、R4~R6がHであり、n=1であり、かつm=0である場合、XはCH3ではない。式IVの全てではないがいくつかの実施形態では、R1がフェニルである場合、フェニル環は1つ以上の置換基で置換されており、かつ/またはR4、R5およびR6のうちの1つ以上はHではない。Xを構成している化学的部分は、本化合物に結合されている間、遊離化合物と比較して本化合物の薬理活性を低下させる任意の化学的部分であってもよい。いくつかの実施形態では、Xは、そのプロドラッグが生体内に投与されると、全体または部分的に開裂してモルホリン環で遊離アミンを生成する任意の薬学的に許容される化学的部分である。例示的な化学的部分としては、ペプチド、炭水化物糖類を含む、脂質、ヌクレオシド、核酸およびビタミン、アリール基、ステロイド、1,2-ジアシルグリセロール、アルコール、任意に置換されたアシル基低級アシルを含む、任意に置換されたアルキル基低級アルキルを含む、スルホン酸エステルメタンスルホニルおよびベンジルここで、フェニル基は、本明細書に示されているアリールの定義において提供されているような1つ以上の置換基で任意に置換されているなどのアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルを含む、任意に置換されたアリールスルホニル基、脂質リン脂質を含む、ホスホチジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基もしくは誘導体、アミノ酸アシル残基もしくは誘導体、コレステロール、または生体内に投与されると遊離アミンおよび/またはカルボン酸部分を提供する他の薬学的に許容される脱離基が挙げられるが、これらに限定されない。ペプチドとしては、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプチドが挙げられる。いくつかの好ましい実施形態では、Xはアミノ酸である。Xがアミノ酸またはペプチドである場合、アミノ酸は、天然、非天然、非標準または合成であってもよく、LもしくはD鏡像異性体のいずれであってもよい。本発明で使用される特に好ましいアミノ酸としては、アラニン、リジン、セリン、フェニルアラニン、アルギニン、グリシン、グルタミン酸またはロイシンが挙げられる。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、m=0である式IVのプロドラッグが提供される。本発明のいくつかの好ましい実施形態では、Xが単一のアミノ酸である式IVのプロドラッグが提供される。他の好ましい実施形態では、Xがペプチドである式IVのプロドラッグが提供される。ペプチド結合体に関しては、反復法を使用して、単一のアミノ酸結合体を合成および試験した後、一度に1つのアミノ酸だけペプチドを延長することによって好ましい結合体を特定することができる。親の単一アミノ酸プロドラッグ候補は、その後のジペプチドまたはトリペプチドなどのペプチド候補よりも多少望ましい特性を示すものであればよい。反復法は、ペプチド長さが生物学的利用能に影響を与えるか否かを決定する際に有益であり得る。いくつかの他の実施形態では、Xを以下で表してもよい:上記のとおり、Zは、補助剤として作用する化学的部分であってもよい。Zを含み得る例示的な化学的部分としては、上にXについて示されているもの例えば、ペプチド、アミノ酸、炭水化物、ビタミンが挙げられる。Zのさらなる例は、例えば、Mickleらに付与された米国特許出願公開第2009/0192093号に記載されており、その開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態では、m=0であり、式V:式中、置換基は、式IVについて示されているものと同じであるで表される。好ましい実施形態では、R2がCH3であり、R1がフェニルであり、R4~R6がHであり、かつn=1である場合、XはCH3ではない。いくつかの好ましい実施形態では、本発明のプロドラッグを、以下の式:式中、置換基は、R8が任意に置換されたC1~10アルキル、任意に置換されたC1~10アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジルまたは任意に置換されたピリジルであること以外は、式IVについて示されているものと同じであるで表してもよい。例えば、特定の実施形態では、R8は、限定されるものではないが、CH3、CH2CH3、フェニル、ベンジル、4-CH2NPh、3-ピリジル、OCH3、OCH2CH3、CH23NCH32、CH23NCH33、OCH2NH2、OCH23NCH32およびOCH23NCH32または以下のうちのいずれかであってもよい:いくつかの実施形態では、1つ以上のキラル中心を有する化合物またはプロドラッグが提供される。本発明の化合物またはプロドラッグのラセミ混合物は、活性で選択的かつ生物学的に利用可能であり得るが、単離された異性体も対象としてもよい。活性薬剤として本明細書に開示されている化合物およびプロドラッグは、キラル中心を含んでいてもよく、RまたはS体のいずれであってもよく、あるいは、それらの混合物を含んでいてもよい。従って、本発明は、適用可能であれば、個々の、または任意の割合で混合された本明細書に記載されている化合物およびプロドラッグの立体異性体を含んでいてもよい。立体異性体としては、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。そのような立体異性体は、鏡像異性出発物質を反応させるか、あるいは本発明の化合物およびプロドラッグの異性体を分離することによって、従来の技術を用いて調製および分離することができる。異性体としては幾何異性体が挙げられる。幾何異性体の例としては、二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の中には、他の異性体も想定される。上記異性体を、純粋な形態で、あるいは本明細書に記載されている化合物の他の異性体と混合して使用してもよい。本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を有する式I~IIIに係る化合物であってもよく、RまたはS体のいずれであってもよく、あるいは、それらの混合物を含んでいてもよい。R1およびR5が結合している炭素は、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。R2がH以外の置換基である場合、R2が結合している炭素はキラル中心であり、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。R4がH以外の置換基である場合、R2が結合している炭素はキラル中心であり、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。R6がH以外の置換基である場合、R6が結合している炭素はキラル中心であり、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。本発明は、式Iの化合物のラセミ混合物と式I~IIIの単離された異性体の両方を含む。本発明の化合物中に2つ以上のキラル中心が存在する場合、キラル中心のいくつかまたは全てが鏡像異性的に濃縮されていてもよく、あるいはいずれも濃縮されていなくてもよい。従って、式I~IIIの化合物の混合物は、1つ以上のキラル中心に関してラセミであり、かつ/または1つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素がRまたはSである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R2が結合している炭素がRまたはSである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R4が結合している炭素がRまたはSである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R6が結合している化合物がRまたはSである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素とR2が結合している炭素の両方が独立して、RまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素とR4が結合している炭素の両方が独立して、RまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素とR6が結合している炭素の両方が独立して、RまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R2が結合している炭素とR4が結合している炭素の両方が独立して、RまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式I~IIIの化合物の鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。明らかに、モルホリン環に1つ、2つ、3つまたは4つのキラル中心が与えられている化合物は、本発明の範囲に含まれる。従って、化合物が1つ以上のキラル中心に関してラセミであり、かつ/または1つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい様々な鏡像異性的に濃縮された化合物が提供されてもよい。本発明のプロドラッグは、1つ以上のキラル中心を有する式IVに係るプロドラッグであってもよく、RまたはS体のいずれであってもよく、あるいは、それらの混合物を含んでいてもよい。R1およびR5が結合している炭素は、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。R2がH以外の置換基である場合、R2が結合している炭素はキラルであり、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。R4がH以外の置換基である場合、R4が結合している炭素はキラルであり、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。R6がH以外の置換基である場合、R6が結合している炭素はキラルであり、RまたはS立体配置のいずれであってもよい。従って、本発明は、式IVのプロドラッグのラセミ混合物と式IVの単離された異性体の両方を含む。本発明の化合物中に2つ以上のキラル中心が存在する場合、キラル中心のいくつかまたは全てが鏡像異性的に濃縮されていてもよく、あるいはいずれも濃縮されていなくてもよい。従って、式IVの化合物の混合物は、1つ以上のキラル中心に関してラセミであり、かつ/または1つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素がRまたはSである式IVのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R2が結合している炭素がRまたはSである式IVのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R4が結合している炭素がRまたはSである式IVのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素とR2が結合している炭素の両方が独立してRまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式IVのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R1およびR5が結合している炭素とR4が結合している炭素の両方が独立して、RまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式IVのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、R2が結合している炭素とR4が結合している炭素の両方が独立して、RまたはS例えば、R,S、S,R、R,RまたはS,Sである式IVのプロドラッグの鏡像異性的に濃縮された試料が提供される。光学活性体を調製し、かつ活性を測定するための様々な方法が当該技術分野で知られている。そのような方法としては、本明細書に記載されている標準的な試験および当該技術分野でよく知られている他の類似の試験が挙げられる。本発明に係る化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例としては、以下の方法が挙げられる:i結晶の物理的分離-個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手で分離する。この技術は、特に分かれた鏡像異性体の結晶が存在しすなわち、材料が集塊であり、かつ結晶が視覚的にはっきりと識別可能な場合に使用することができる;ii同時結晶化-個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶化する。ラセミ体が固体状態において集塊である場合にのみ可能である;iii酵素的分割-酵素を用いて鏡像異性体の異なる反応速度によってラセミ体の部分的または完全な分離を行う;iv酵素的不斉合成-合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を用いて、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得る合成技術;v化学的不斉合成-生成物中に不斉性すなわち、キラリティを生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラルな前駆体から合成する。この合成を、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成してもよい;viジアステレオマー分離-ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに転換する鏡像異性的に純粋な試薬キラル補助剤と反応させる。次いで、得られたジアステレオマーを、よりはっきりと識別可能となったそれらの構造上の違いにより、クロマトグラフィまたは結晶化によって分離し、その後、キラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る;vii一次および二次不斉転換-ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望の鏡像異性体からのジアステレオマー溶液中で優勢となるか、所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先晶出により、最終的に原理上は全ての材料が所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに転換されるように平衡状態をかき乱し、次いで、所望の鏡像異性体がジアステレオマーから放出される;viii速度論的分割-速度論的条件下でキラルな非ラセミ試薬もしくは触媒を用いて、鏡像異性体の等しくない反応速度によってラセミ体を部分的または完全に分割する部分的に分割された化合物をさらに分割する;ix非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成-所望の鏡像異性体が非キラル出発物質から得られ、かつ合成の過程にわたって立体化学的完全性が損われないか、ごく最小限にしか損なわれない;xキラル液体クロマトグラフィ-固定相との異なる相互作用によって液体の移動相中でラセミ体の鏡像異性体が分離される。固定相を、キラル材料から調製することができ、あるいは、移動相は、異なる相互作用を引き起こすためのさらなるキラル材料を含有することができる;xiキラルガスクロマトグラフィ-ラセミ体を揮発させ、固定された非ラセミキラル吸着層を含有するカラムを用いて、ガス状移動相中での異なる相互作用により鏡像異性体を分離する;xiiキラル溶媒での抽出-1種の鏡像異性体の特定のキラル溶媒への優先的溶解によって鏡像異性体を分離する;xiiiキラル膜を通過させる輸送-ラセミ体を薄膜障壁に接触させて配置する。障壁は通常、一方の流体がラセミ体を含有する2種類の混和流体を分離し、濃度または圧力差などの駆動力により、膜障壁を通る優先的な輸送が生じる。ラセミ体の1種の鏡像異性体のみを通過させることができる膜の非ラセミキラル性によって分離が生じる。本化合物を、1種の鏡像異性体が過剰に、特に95以上、96以上、97以上、98以上または99以上100を含むの程度まで任意に存在する鏡像異性体の混合物などの鏡像異性的に濃縮された組成物として提供してもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上のキラル中心を含む式Iの化合物または式Vのプロドラッグが提供される。具体的には、R1およびR5が結合している炭素はキラル中心であり、RまたはS立体配置のいずれかを有していてもよい。本化合物の置換基に応じて、他のキラル中心も本化合物中に存在していてもよい。いくつかの実施形態では、本化合物は、鏡像異性的に濃縮された組成物として提供される。1つの好ましい立体配置は、以下の図VIIに示されている。本化合物中に存在する1つ以上のキラル中心は、キラル中心の具体的な置換基に応じて、RまたはSのいずれかで表すことができる。例えば、以下の式VIIでは、R1がフェニルであり、かつR5がHである場合、炭素中心はRで表されるが、R1がフェニルであり、かつR5がOHである場合、炭素中心はSで表される。様々な立体異性体を上記式で表すことができるが、式Iの特に好ましい1つの立体配置は、式VII:またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表される。他の実施形態では、式Iの好ましい立体配置は、式VIII:式中、R2はHではないまたはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体で表される。一実施形態では、R2はHではなく、キラル中心は、以下の式IX:またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体に示すように、R1およびR5が結合している炭素とモルホリン環のアミンに対してα位のR2が結合している炭素の両方に存在する。別の実施形態では、式X:で表される他の鏡像異性体またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体が提供される。分子中に2つのキラル中心が存在するこれらの化合物またはプロドラッグは、R,R、S,S、R,SまたはS,R異性体であってもよい。R1およびR2のうちの1つが分子の平面の上にあり、かつR1およびR2のうちの1つが分子の平面の下にあるトランス化合物が本発明によって想定される。R2およびR1の両方が分子の平面の上にあるか、R1およびR2の両方が分子の平面の下にあるシス化合物も本発明の範囲内である。これらの化合物では、上記のとおり、R1およびR5を含む置換基の識別により、これらの置換基が結合している炭素中心がRまたはSで表されるか否かが決まる。上記のとおり、R2、R4およびR6が結合している炭素中心は、これらの置換基がHでない場合はキラルであってもよい。モルホリン環の4つの炭素のうちの1つ以上がキラルである化合物は本発明に包含される。モルホリン環の0、1つ、2つ、3つまたは4つ全ての炭素中心に関して鏡像異性的に濃縮された化合物が包含される。全ての異性体の組み合わせが本発明に包含される。本明細書に使用されているR、S、R,R、S,S、R,SおよびS,Rという用語は、本組成物が、他の異性体に対してより大きな割合の本化合物またはプロドラッグの指定された異性体を含むことを意味する。好ましい実施形態では、これらの用語は、本組成物が、少なくとも90重量の指定された異性体と10重量未満の1種以上の他の異性体、より好ましくは約95重量の指定された異性体と5未満の1種以上の他の異性体を含有することを示す。いくつかの実施形態では、本組成物は、少なくとも99重量の指定された異性体と1重量未満の1種以上の他の異性体を含有していてもよく、あるいは100重量の指定された異性体と0重量の1種以上の他の異性体を含有していてもよい。これらの割合は、本組成物中に存在する本発明の化合物の総量に基づいている。本発明の化合物およびプロドラッグ中にさらなるキラル中心が存在していてもよい。上記キラル中心のいずれかを含有する化合物試料はラセミであってもよく、あるいは鏡像異性的に濃縮されていてもよい。本発明の化合物またはプロドラッグ中に2つ以上のキラル中心が存在する場合、キラル中心のいくつかまたは全てが鏡像異性的に濃縮されていてもよく、あるいはいずれも濃縮されていなくてもよい。従って、それらは、1つ以上のキラル中心に関してラセミであってもよく、かつ/または1つ以上のキラル中心に関して鏡像異性的に濃縮されていてもよい。本発明の化合物およびプロドラッグを、そのままで、あるいは薬学的に許容されるエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは異性体の形態で利用してもよい。例えば、本化合物またはプロドラッグを、薬学的に許容される塩として提供してもよい。使用される場合、本薬物化合物またはプロドラッグの塩は、薬理学的にも薬学的にも許容されるものでなければならないが、遊離活性化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容される塩を調製するために、薬学的に許容されない塩を使用し得ると好都合であり、それらは、本発明の範囲から除外されない。文献に詳述されている標準的な方法を用いて、当該薬物を有機または無機酸と反応させて、そのような薬理学的かつ薬学的に許容される塩を調製することができる。本発明に係る有用な化合物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩の例としては、酸付加塩が挙げられる。但し、薬学的に許容されない酸の塩は、例えば、本化合物の調製および精製で有用であり得る。本発明に係る好適な酸付加塩としては、有機および無機酸が挙げられる。好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。他の有用な酸付加塩としては、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩の特定の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基での処理によって酸付加塩を遊離塩基に再転換してもよい。本発明に係る有用な化合物またはプロドラッグに存在し得る酸部分の塩基性塩の製剤を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたはトリエチルアミンなどの薬学的に許容される塩基を用いて類似の方法で調製してもよい。本化合物またはプロドラッグの分子構造内に存在し得るヒドロキシルおよび/またはカルボキシル基の官能化により、本発明に係る活性薬剤化合物のエステルを調製してもよい。また、当業者に知られている技術を用いてアミドおよびプロドラッグを調製してもよい。例えば、アミドを、好適なアミン反応物を用いてエステルから調製してもよく、あるいは、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により無水物または酸塩化物から調製してもよい。さらに、0°C~60°Cの温度の好適な有機溶媒例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド中でカルボニル化剤例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニルと好適な塩基例えば、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムを反応させて、本発明の化合物およびプロドラッグのエステルおよびアミドを調製することができる。プロドラッグは典型的に、個人の代謝系によって修飾されるまで治療的に不活性な化合物を生じさせる部分の共有結合によって調製される。薬学的に許容される溶媒和物の例としては、水、2-プロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組み合わせた本発明に係る化合物が挙げられるが、これらに限定されない。固体組成物の場合、本発明の方法で使用される化合物およびプロドラッグは異なる形態で存在し得ることが理解される。例えば、本化合物またはプロドラッグは、安定および準安定な結晶形および非晶形で存在していてもよく、それらの全てが本発明の範囲内であることが意図されている。本発明に係る活性薬剤として有用な化合物またはプロドラッグが塩基である場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、あるいは、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸、α-ヒドロキシ酸例えば、クエン酸および酒石酸、アミノ酸例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸例えば、安息香酸およびケイ皮酸またはスルホン酸例えば、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などの有機酸による遊離塩基の処理を含む、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって所望の塩を調製してもよい。活性薬剤として本明細書に記載されている化合物またはプロドラッグが酸である場合、アミン第一級、第二級または第三級、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物などの無機もしくは有機塩基による遊離酸の処理を含む、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって所望の塩を調製してもよい。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。本発明のいくつかの好ましい化合物としては、R4およびR5がHであり、モルホリン環のR1置換基がフェニルであり、かつフェニルの置換基が様々である以下の化合物が挙げられる。本発明のいくつかのさらなる好ましい化合物としては、R4がCH3であり、R2およびR5がHであり、モルホリン環のR1置換基がフェニルであり、かつフェニルの置換基が様々である以下の化合物が挙げられる。本発明の化合物は、異なる種類の活性を示してもよい。一般に、本発明の化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンのうちの1種以上の放出を達成するモノアミン神経伝達物質放出剤として機能してもよく、かつ/またはモノアミン神経伝達物質取り込み阻害剤として作用してもよい。特定の実施形態では、本化合物はドーパミンの放出を引き起こす。特定の実施形態では、刺激薬例えば、コカインおよびメタンフェタミン中毒の治療に有用であり得るため、ドーパミンの放出を引き起こす化合物が望ましい。特定の実施形態では、本化合物はセロトニンの放出を引き起こす。いくつかの実施形態では、本化合物は、ドーパミンおよびセロトニンの放出を引き起こす。これらの実施形態のいくつかでは、ノルエピネフリンの放出は僅かであるか全く放出されない。いくつかの実施形態では、本化合物は、5HT2B受容体において活性を僅かに示すか全く示さない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1種以上のモノアミン神経伝達物質の取り込み阻害剤として機能する。特定の実施形態では、本化合物は、1種以上のモノアミンの放出を引き起こし、かつ1種以上のモノアミンの取り込み阻害も引き起こすという点でハイブリッド活性を示す。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミンおよび/またはノルエピネフリン放出剤として作用し、かつセロトニン取り込み阻害剤としても作用する。特定の実施形態では、本化合物は、セロトニン放出剤またはセロトニン取り込み阻害剤であるが、5HT2B受容体において活性を僅かに示すか全く示さない。いくつかの実施形態では、フェニル環置換によりセロトニンの放出を増加させる。特定の実施形態では、ドーパミン放出剤およびいくつかのドーパミン/セロトニン複合放出剤によって一般に実証される中毒傾向の減少には、セロトニンの放出の増加が望ましい。組成物本発明の化合物およびプロドラッグを未加工の化学物質として投与することができるが、本化合物またはプロドラッグを医薬製剤として送達することが好ましい。従って、本発明によって、1種以上のモノアミンの再取り込みを阻害することができる少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物が提供される。従って、本発明の製剤は、上述のように、本明細書に記載されているいずれかの式の化合物またはその薬学的に許容されるエステル、アミド、塩または溶媒和物を、そのための1種以上の薬学的に許容される担体および任意に他の治療成分と共に含む。薬学的に許容される担体とは、薬剤の貯蔵、投与および/または治癒効果を容易にするために当該技術分野で従来から使用されている担体を意図している。1種以上の担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、かつその被投与者に過度に有害でないという意味で薬学的に許容されるものでなければならない。また、担体により、薬剤のあらゆる望ましくない副作用を低減させてもよい。そのような担体は当該技術分野で知られている。WangetalJParentDrugAssn34452462を参照されたく、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の製剤に使用される補助剤または副成分としては、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、着香剤および着色剤などの当該技術分野で一般に許容されるとみなされる任意の医薬成分を挙げることができる。本組成物は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤抗酸化剤を含む、着香剤、矯味剤、無機塩例えば、塩化ナトリウム、抗菌剤例えば、塩化ベンザルコニウム、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤例えば、TWEEN20およびTWEEN80などのポリソルベート、ならびにBASF社から入手可能なF68およびF88などのプルロニック、ソルビタンエステル、脂質例えば、リン脂質レシチンおよび他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなど、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド例えば、コレステロール、およびキレート剤例えば、EDTA、亜鉛および他のそのような好適なカチオンをさらに含んでいてもよい。本発明に係る組成物に使用するのに適した他の例示的な医薬賦形剤および/または添加剤は、RemingtonTheSciencePracticeofPharmacy21stedLippincottWilliamsWilkins、thePhysiciansDeskReference64thedThomsonPDRおよびHandbookofPharmaceuticalExcipients6thedEdsRaymondCRoweetalPharmaceuticalPressに列挙されており、それらは参照により本明細書に組み込まれる。結合剤は一般に、錠剤の粘着性を促進し、かつ圧縮後に錠剤が損なわれない状態に維持するために使用される。好適な結合剤としては、澱粉、多糖類、ゼラチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋ならびに天然および合成ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。許容される充填剤としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロース、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。滑沢剤は、錠剤の製造を容易にするのに有用であり、植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。錠剤の崩壊を促進するのに有用な崩壊剤としては一般に、澱粉、粘土、セルロース、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーが挙げられる。錠剤に嵩を与えるために一般に含められる希釈剤としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉および粉糖が挙げられる。本発明に係る製剤に使用するのに適した界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤であってもよい。酸化反応などの活性薬剤の分解を生じさせる反応を阻害または減少させるために、安定化剤を製剤に含めてもよい。本発明の製剤としては、本製剤が本明細書に記載されているような化合物の投与を達成できる限り、短期、即効性、急速消失性、制御放出性、徐放性、遅延放出性およびパルス放出性製剤が挙げられる。RemingtonsPharmaceuticalSciencesまたはADHD治療薬であると認められているあらゆる薬物を1種以上の本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明によれば、上記病気の治療のために、2種以上のさらなる活性薬剤を1種以上の本発明の化合物またはプロドラッグと組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる活性薬剤の非限定的な例としては、気分安定剤リチウム、オランザピン、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、オキスカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾールおよびジプラシドンなど、抗精神病薬ハロペリドールおよび他のブチロフェノン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、他のフェノチアジンおよびクロザピンなど、セロトニン受容体拮抗薬5-HT2および5-HT3拮抗薬オンダンセトロン、トロピセトロン、ケタンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジンおよびピゾチフェンなど、セロトニン受容体作動薬5-HT1A受容体作動薬ブスピロンなど、刺激薬[カフェイン、ADDERALL登録商標、メチルフェニデートMETADATE登録商標、RITALIN登録商標またはCONCERTA登録商標、ペモリンCYLERT登録商標またはモダフィニルPROVIGIL登録商標など]およびγヒドロキシ酪酸GHBXYREM登録商標が挙げられる。上記化合物は、化合物のクラスおよび具体的な化合物の観点から記載されているが、特定のクラスの化合物の間気分安定剤、抗精神病薬、抗鬱薬およびセロトニン受容体拮抗薬の間などにかなりの重複が存在することが理解される。従って、具体的なクラスの化合物を例示する具体的な化合物を、1種以上のさらなるクラスの化合物と適宜に同一視してもよい。従って、上記分類は、本明細書に記載されている病気の治療のために本発明の化合物およびプロドラッグと組み合わると有用な化合物の種類の範囲を限定するものとしてみなされるべきではない。本発明の化合物およびプロドラッグは、刺激薬例えば、コカインおよび/またはメタンフェタミン中毒の治療においても有用となり得るため、中毒の治療のための他の薬物と組み合わせてもよい。例えば、メタンフェタミン中毒の治療のために通常使用される薬物としては、ブプロピオン、モダフィニル、イボガイン、ミルタザピン、デキストロアンフェタミン、モノアミン再取り込み阻害剤インダトラリン、フルオキセチン、ブプロピオンおよびイミプラミンなどおよびアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。中毒を治療するためのコカイン補充療法について調査されているが、コカイン中毒に対するFDAに認可された治療は現在のところ存在しない。本発明の化合物またはプロドラッグと他の治療薬との組み合わせも本発明に含まれ、ここで、治療される病気は、ドーパミン、セロトニンおよび/またはノルエピネフリン再取り込みの阻害に応答し得る任意の病気である。本明細書に開示されているいずれかの式の化合物またはプロドラッグおよび1種以上の他の治療薬は、単一の組成物に含有されていてもよく、あるいは同時に投与しても任意の順序で順次に連続的に投与してもよい。順次投与では、本明細書に開示されている式の化合物またはプロドラッグおよび1種以上の他の治療薬のそれぞれをそれ自体の医薬組成物として製剤化することができ、それぞれを任意の順序で順次に投与することができる。あるいは、本明細書に開示されている式の化合物またはプロドラッグと1種以上の他の治療薬を一緒に製剤化することができる。本組成物を、経口、全身、局所、静脈内、非経口内、膣内、眼内、経頬、経粘膜または経皮投与のために製剤化してもよい。使用方法さらなる実施形態では、本発明は、治療的有効量の本明細書に開示されている式の少なくとも1種の化合物またはプロドラッグを患者に投与することを含む、神経伝達物質濃度を調節することによって緩和される患者の障害を治療するかその進行を遅らせる方法を提供する。特に、本発明は、動物、特にヒトおよび他の哺乳類における肥満症予備軍および肥満症ならびにこれらの病気の関連する影響の治療分野に関する。また、本発明は、神経伝達物質濃度の調節から利益を享受し得る他の病気の治療に関するものであってもよい。例えば、本発明は、鬱病および関連の障害ならびにコカインおよび/またはメタンフェタミン中毒の治療に関するものであってもよい。本発明は、特に、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのうちの1種以上の放出および/または再取り込み阻害から利益を享受し得る病気の治療に関するものであってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物およびプロドラッグは、1種以上のモノアミン輸送体に対して選択的である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ノルエピネフリン輸送体よりもドーパミンおよび/またはセロトニン輸送体に強く結合する。いくつかの実施形態では、本発明は、1種以上のモノアミン神経伝達物質の濃度の調節に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用に関するものであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミン、セロトニンおよび/またはノルエピネフリン放出のうちの1つ以上に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミン放出に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンおよびセロトニンの同時放出に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミン、セロトニンおよび/またはノルエピネフリン取り込み阻害のうちの1つ以上に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。特定の実施形態では、本発明は、モノアミン神経伝達物質の放出と取り込み阻害との組み合わせに応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンおよびノルエピネフリン放出および/またはセロトニン取り込み阻害に応答する疾患を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの使用を提供する。肥満症は、その一般的な意味例えば、個体が蓄積された過剰な体脂肪を有する場合に存在する医学的状態を有し、それにより、様々な関連する健康問題が引き起こされることがあり、30kg/m2以上の肥満度指数BMIを特徴とする。過体重としても知られている前肥満は、個体のBMIが25kg/m2~30kg/m2である状態を指す。中毒は、その一般的な意味例えば、個体が物質の使用に関連する機能障害または窮迫にも関わらずその物質の使用を持続する場合に存在する状態を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物およびプロドラッグは、活性の遅い発現および長い持続期間を示す。これらの特徴により、本発明の化合物およびプロドラッグは、通常は活性の速い発現および/または短い持続期間を呈する乱用物質に対する中毒の治療に特に適するものとなる。1種以上の物質への中毒患者への本発明の化合物またはプロドラッグの投与は、コカイン、メタンフェタミンおよびニコチン中毒の治療に特に適し得る。本発明の化合物およびプロドラッグは、動物、特にヒトおよび他の哺乳類における鬱病および抑鬱状態ならびにこれらの病気の関連する影響に適用可能であってもよい。鬱病は、その一般的な意味例えば、憂鬱な気分、興味または喜びの喪失、罪悪感または低い自尊心、睡眠または食欲障害、低エネルギーおよび集中力不足、または力量不足であるという悲観的な感情と、非活動的な意気消沈を特徴とする精神状態を示す一般的な精神障害を有する。不眠症、食欲不振、体重減少ならびにエネルギーおよび性欲の低下などの身体的変化も鬱病により生じる可能性がある。鬱病としては、軽度の慢性鬱病として定義される気分変調性障害もしくは気分変調および大鬱病ならびに他のステージもしくはレベルの鬱病が挙げられる。鬱病としては産後鬱病も挙げられる。また、1種以上の神経伝達物質の放出または再取り込み阻害に応答し得る他の病気のために、本発明の化合物またはプロドラッグを使用してもよい。いくつかの実施形態では、本化合物またはプロドラッグを使用して、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの放出または取り込み阻害に応答する病気のために患者を治療してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはプロドラッグを使用して、双極性障害、注意欠陥障害ADD、注意欠陥多動障害ADHD、性的欲求低下障害、抗鬱薬誘発性性的機能不全、オルガスム障害、季節性情動障害/冬期鬱病、肥満症および食べ物依存症、躁病、過食症および他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂症、統合失調性感情障害、パーキンソン病、ナルコレプシー、不安障害、不眠症、慢性痛、片頭痛ならびにむずむず脚症候群に罹患している患者を治療してもよい。本治療方法は一般に、任意に、1種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として、治療的有効量の本明細書に開示されている式の化合物またはプロドラッグを投与することを含む。治療的有効量は、1種以上の神経伝達物質の放出を引き起こし、かつ/または1種以上の神経伝達物質の取り込みを阻害するのに十分であることが好ましい。治療的有効量は、患者が治療されている障害の症状において患者にいくらかの緩和を生じさせるのに十分であることがさらに好ましい。例えば、一実施形態では、肥満症予備軍または肥満症の治療方法が提供される。そのような方法では、肥満症予備軍または肥満症に罹患している患者を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの治療的有効量は、1種以上のモノアミン神経伝達物質の放出および/または再取り込みを達成することができる量であればよい。そのような化合物またはプロドラッグにより、患者に食欲の低下を感じさせてもよく、かつ/または満腹感を生じさせてよい。肥満症予備軍または肥満症の本治療方法を使用して、患者の減量を達成または維持してもよい。別の実施形態では、コカイン中毒の治療方法が提供される。そのような方法では、コカイン中毒に罹患している患者を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの治療的有効量は、いくらかのドーパミン作動性効果を与えることができる量であればよい。コカインは、過剰なドーパミンをシナプス前細胞内に戻すドーパミン輸送体を遮断してドーパミンの再取り込みを阻害することにより機能する。コカインは活性の速い発現および短い持続期間を有する。慢性的コカインの使用は、ドーパミンの欠乏やドーパミン作動性シグナル伝達の欠損に関連する離脱症候群を引き起こす。活性の遅い発現および長い持続期間を有する本発明の化合物またはプロドラッグを提供することによって、本化合物またはプロドラッグにより、慢性的コカイン使用者のドーパミン欠乏を解消することができるかもしれない。別の実施形態では、鬱病の治療方法が提供される。鬱病に罹患している患者を治療するための本発明の化合物またはプロドラッグの治療的有効量は、気分の変化、強い悲しみと絶望感、精神機能低下、集中力の低下、悲観的な不安、動揺および卑下などの症状および/または不眠症、食欲不振や体重減少およびエネルギーや性欲の低下などの身体的変化からいくらか軽減させることができる量であればよい。ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのうちの1つ以上の濃度は、鬱病に罹患している患者では低いことがあり、従って、適当な輸送体によるこれらのモノアミンのいずれかの放出の増加または取り込み阻害は、モノアミン濃度を調節し、かつ鬱病の症状を治療するのに有効であり得る。任意の具体的な製剤の治療的に有効な投与量は、薬物と薬物、患者と患者との間で幾分異なり、患者の状態および送達経路などの要因によって決まる。他の医薬的活性薬剤と同時投与する場合、さらに少ない本発明の化合物またはプロドラッグが治療的に有効となり得る。さらに、治療的有効量は、治療されている具体的な病気に応じて異なってもよい。1日1回または数回、あるいは任意の他の間欠投与スケジュールに従って、本発明の化合物またはプロドラッグを投与することができる。個々の用量単位または数回のさらに少ない用量単位の形態で単回用量によって、あるいは特定の間隔で細分化された用量の複数回投与によって、1日用量を投与することができる。可能な送達経路としては、口腔内、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口または吸入が挙げられる。本発明の化合物およびプロドラッグを、非薬物系療法を含む他の種類の療法と共に使用してもよい。例えば、肥満症は通常、行動療法例えば、食事および運動の変化と組み合わせた1種以上の治療薬を用いて治療され、それは、薬物のみを用いた場合よりも良好な結果が得られる。鬱病は通常、治療薬といくつかの種類の精神療法のいくつかの組み合わせを用いて治療される。従って、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、1種以上の他の種類の非薬物系療法と共に神経伝達物質濃度を調節することができる本発明の化合物またはプロドラッグを対象に投与することを含む。実施例のセクションの特定の化合物は、英数字の名称で参照されている。これらの化合物に関する化合物の構造は、例えば、具体的な合成例、スキーム1~3、あるいは本明細書に提供されているデータ表に記載されている。実施例1-本発明の化合物の代表的な調製PAL-583の調製2-ブロモプロピオフェノン1.54mL、1当量のアセトニトリル26mL溶液0.4Mを、N2g置換した50mLの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン1.25mL、2当量を添加すると、溶液の色が黄緑色から琥珀色に変化し、沈殿物が形成された。反応系を40°Cで3.5時間還流した後、室温まで冷却して、一晩撹拌した。翌朝、沈殿物を含む橙黄色の混合物を40°Cで2時間還流した。室温まで冷却した後、反応系を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸水素ナトリウム2×50mL、水2×50mL、塩水2×50mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、0.807g40の粗製生成物を得た。20~30の勾配BでクロロホルムA/9:1=メタノール:水酸化アンモニウムBの系を用いて12gカラムISCOで精製した。画分8~10を回収し、減圧濃縮して、0.351g18の精製した生成物を得た。遊離塩基を0.2108gのフマル酸に浸漬し、メタノール/エーテルを用いて再結晶化して、0.2135gの最終生成物を得た。PAL-587の調製1-3-フルオロフェニルプロパン-1-オン4.53g、1当量および臭素1.53mL、1当量を一緒にし、50mLの塩化メチレン中、室温で一晩撹拌した。翌日、混合物を水4×50mL、塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、6.435g94の粗製2-ブロモ-1-3-フルオロフェニルプロパン-1-オンを得た。2-ブロモ-1-3-フルオロフェニルプロパン-1-オン3.05g、1当量のアセトニトリル33mL溶液0.4Mを、N2g置換した100mLの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン1.6mL、2当量を添加し、40°Cで6時間撹拌/還流した。室温まで一晩冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム3×50mL、塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、1.464g53の粗製生成物を得た。20~30勾配Bで塩化メチレンA/メタノールBの系を用いて12gカラムISCOで精製した。画分13~32を回収し、減圧濃縮して、0.638g23の精製した生成物を得た。遊離塩基を0.3506gのフマル酸に浸漬し、メタノール/酢酸エチルを用いて再結晶化して、0.5672gの最終生成物を得た。PAL-589の調製1-3-メチルフェニルプロパン-1-オン8.746g、1当量および臭素3.04mL、1当量を一緒にし、100mLの塩化メチレン中、室温で一晩撹拌した。翌日、混合物を、水4×50mL、塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、12.923g96の粗製2-ブロモ-1-3-メチルフェニルプロパン-1-オンを得た。2-ブロモ-1-3-メチルフェニルプロパン-1-オン6.57g、1当量のアセトニトリル72mL溶液0.4Mを、N2g置換した250mLの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン3.5mL、2当量を添加し、40°Cで6時間撹拌/還流した。室温まで一晩冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム3×50mL、塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、3.777g63の粗製生成物を得た。20~30勾配Bで塩化メチレンA/メタノールBの系を用いて12gカラムISCOで精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮して、1.183g20の精製した生成物を得た。遊離塩基を0.6624gのフマル酸に浸漬し、メタノール/酢酸エチルを用いて再結晶化して、0.3459gの最終生成物を得た。PAL-590の調製2-ブロモ-1-3-クロロフェニルプロパン-1-オン4.22g、1当量のアセトニトリル43mL溶液0.4Mを、N2g置換した100mLの丸底フラスコ中で混合した。エタノールアミン2.05mL、2当量を添加し、40°Cで6時間撹拌/還流した。室温まで一晩冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸水素ナトリウム3×50mL、塩水2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去して、3.319g70の粗製生成物を得た。20~30勾配Bで塩化メチレンA/メタノールBの系を用いて12gカラムISCOで精製した。生成物画分を回収し、減圧濃縮して、0.970g20の精製した生成物を得た。遊離塩基を0.4054gのフマル酸に浸漬し、メタノール/酢酸エチルを用いて再結晶化し、0.7213gの最終生成物を得た。PAL-592の調製3-メチル-2-フェニルモルホリン-2-オールフマル酸塩0.4646g、1当量の1:1エタノール:水3.6mL溶液を、N2g中で0°Cまで冷却した。絶えず撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム0.2278、4当量の水2.5mL溶液を滴下した。反応系を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌朝、反応系を0°Cまで冷却し、2.2mLの濃塩酸を滴下した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、粗製混合物を水で希釈し、0°Cまで冷却し、40水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にしリトマスで試験した、塩化メチレンで抽出し3×25mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、0.200gの固体残留物を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した中間体残留物を、4.8mLの濃硫酸に0°Cで滴下し、一晩撹拌した。翌朝、反応系を氷水に入れ、層を分離し、水層を0°Cまで冷却した。次いで、水層を40水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしリトマスで試験した、塩化メチレンで抽出し3×25mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、0.172gの油を得た。次いで、この油を塩化メチレンに溶解し、0.0681gのフマル酸のメタノール溶液を添加して、生成物のフマル酸塩を形成した。分析:2[C11H15CNO][C4H4O4]の計算値:C=66.36、H=7.28、N=5.95、実測値:C=66.12、H=7.29、N=5.85。1HNMRδppm101320341384399413432670739。PAL-593の調製2-3-フルオロフェニル-3-メチルモルホリン-2-オールフマル酸塩0.4326g、1当量の1:1エタノール:水3.3mL溶液を、N2g中で0°Cまで冷却した。絶えず撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム0.2000、4当量の水2.2mL溶液を滴下した。反応系を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌朝、反応系を0°Cまで冷却し、1.9mLの濃塩酸を滴下した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、粗製混合物を水で希釈し、0°Cまで冷却し、40水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にしリトマスで試験した、塩化メチレンで抽出し3×25mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、0.176gの透明の油を得た。次いで、塩化メチレンに溶解した中間体の油を1.9mLの濃硫酸に0°Cで滴下し、一晩撹拌した。翌朝、反応系を氷水に入れ、層を分離し、水層を0°Cまで冷却した。次いで、水層を40水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしリトマスで試験した、塩化メチレンで抽出し3×25mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、0.168gの油を得た。次いで、この油を塩化メチレンに溶解し、0.0626gのフマル酸のメタノール溶液を添加して、生成物のフマル酸塩を形成した。分析:2[C11H14CFNO][C4H4O4]の計算値:C=61.65、H=6.37、N=5.53、実測値:C=61.67、H=6.36、N=5.53。1HNMRδppm096304317317324326383409423668703724739。PAL-594の調製2-3-クロロフェニル-3-メチルモルホリン-2-オールフマル酸塩0.3884g、1当量の1:1エタノール:水2.8mL、溶解されるまでメタノールを滴下溶液を、N2g中で0°Cまで冷却した。絶えず撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム0.1710、4当量の水1.8mL溶液を滴下した。反応系を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。翌朝、反応系を0°Cまで冷却し、1.7mLの濃塩酸を滴下した。次いで、エタノールを減圧下で除去し、粗製混合物を水で希釈し、0°Cまで冷却し、40水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にしリトマスで試験した、塩化メチレンで抽出し3×25mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、0.247gの白色の固体を得た。固体の中間体を塩化メチレンに溶解し、次いで、5.1mLの濃硫酸に0°Cで滴下し、一晩撹拌した。翌朝、反応系を氷水に入れ、層を分離し、水層を0°Cまで冷却した。次いで、水層を40水酸化ナトリウム水溶液リトマスで試験したで塩基性にし、塩化メチレンで抽出し3×25mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して、0.245gの油を得た。次いで、この油を塩化メチレンに溶解し、0.0868gのフマル酸のメタノール溶液を添加して、生成物のフマル酸塩を形成した。分析:2[C11H14ClNO][C4H4O4]の計算値:C=57.89、H=5.98、N=5.19、実測値:C=57.75、H=5.88、N=5.10。1HNMRδppm106317328327335334339393419432679737744747753。実施例2-さらなる化合物の調製代表的な調製:工程1:N-ベンジル-N-2’-ヒドロキシエチル-1-メチル-2-オキソ-2-トリルエチルアミンの調製2-ブロモ-2’-アセトナフトン3g、12mmolおよび2-ベンジルアミノエタノール3.64g、24.1mmolのTHF50mL溶液を50°Cで18時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥しMgSO4、濃縮し、自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲル、4/1=ヘキサン/酢酸エチルで精製して、4.93g84の1aを白色の固体として得た;1HNMRδ752711417413366359284265243233096079;APCI-MS:C19H23NO2MHの計算値:298.4、実測値:298.4。工程2:N-ベンジル-N-2’-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-トリルエチルアミンの調製1a4.9g、16.5mmolのMeOH150mL溶液をNaBH40.69g、18.1mmolで処理し、反応系を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥しMgSO4、濃縮して、定量の無色の油2aを生成した。これは、さらなる精製を必要としなかった。1HNMRδ738709433394370362349287283267258232083080;APCI-MS:C19H25NO2MHの計算値:300.4、実測値:300.5。工程3:N-ベンジル-3-メチル-2-トリルモルホリンの調製2a4.9g、16.5mmolと60v/vHCl水溶液150mLの懸濁液を、ガラス反応器に入れ、テフロン登録商標製の蓋で密閉し、105°Cで18時間加熱した。混合物を固体のKOHでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮して、5.13gの茶色の油を得た。この粗製材料を自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲル、1/1=ヘキサン/酢酸エチルで精製して、1.86g40の薄橙黄色の固体3aを得た;1HNMRδ734723715421410385374318268264251238234097;ESI-MS:C19H25NOMHの計算値:282.4、実測値:282.4。工程4:3-メチル-2-4’-トリルモルホリンフマル酸塩PAL747の調製3a1.86g、6.61mmolおよびクロロギ酸1-クロロエチル0.95mL、8.72mmolのDCE30mL溶液を、1.5時間還流し、次いで、濃縮した。残留物をMeOH30mLに溶解し、1時間還流した。混合物を再度濃縮し、この残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮した。粗製生成物を自動フラッシュクロマトグラフィシリカゲル、10MeOH/DCMで精製して、572mg45の淡黄色の固体を得た。塩酸塩を単離することを最初に試みたが、それが結晶化しない場合、混合物は中和され、フマル酸塩が形成された。再結晶化を数回試みた後、66mg9の純粋な4aが得られた。1HNMRδ720715397389385298281229073;ESI-MS:C12H17NOMHの計算値:192.3、実測値:192.1;分析:C14H19NO30.2molの水を含むの計算値:C=66.49、H=7.73、N=5.54、実測値:C=66.14、H=7.46、N=5.31。以下の化合物を、指示されている修飾を含む上記手順工程1~4に基づいて調製した。本発明の代表的な化合物の特性データを以下に示す。3-メチル-2-4’-トリルモルホリン1HNMRδ723716441414409330319235119。2-2’-ナフチルモルホリン塩酸塩4b、PAL703脱ベンジル化工程の生成物をメタノール/エーテルから再結晶化して、86の収率1.34gで白色の固体を得た;1HNMRδ938797793758751493419415398397354350341328320306;ESI-MS:C14H15NOMHの計算値:214.3、実測値:214.1;分析:C14H16ClNOの計算値0.1molの水を含む:C=66.84、H=6.49、N=5.57、実測値:C=66.75、H=6.50、N=5.47。3-メチル-2-2’-ナフチルモルホリン塩酸塩4c、PAL704脱ベンジル化工程の生成物をメタノール/エーテルから再結晶化して、7の収率29mgで白色の固体を得た;1HNMRδ795789756753459425424411396358345110;ESI-MS:C15H17NOMHの計算値:228.3、実測値:228.1;分析:C15H18ClNOの計算値0.2molの水を含む:C=67.39、H=6.94、N=5.24、実測値:C=67.40、H=6.85、N=5.26。3-メチル-[4’-フルオロ-2-フェニル]モルホリン0.5フマル酸塩4d、PAL748生成物を39の収率99mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ743737711424407385383327314095;ESI-MS:C11H14FNOMHの計算値:196.2、実測値:196.3;分析:C13H16FNO3の計算値:C=61.65、H=6.38、N=5.53、F=7.50、実測値:C=61.92、H=6.38、N=5.51、F=7.28。3-メチル-[4’-フルオロ-2-フェニル]モルホリン1HNMRδ734730711705449418411338318123。3-メチル-[4’-クロロ-2-フェニル]モルホリン0.5フマル酸塩4e、PAL749生成物を27の収率74mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ739736668427411391382329318099;ESI-MS:C11H14ClNOMHの計算値:212.7、実測値:212.0;分析:C13H16ClNO3の計算値0.4molの水を含む:C=56.38、H=6.12、N=5.06、実測値:C=56.32、H=5.78、N=4.77。3-メチル-[4’-クロロ-2-フェニル]モルホリン1HNMRδ737733729727436412403326322312307116。3-メチル-[4’-メトキシ-2-フェニル]モルホリン塩酸塩4f、PAL751生成物を30の収率97mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ731695430419415392383380340335104;ESI-MS:C12H17NO2MHの計算値:208.3、実測値:207.8;分析:C12H18ClNO2の計算値:C=59.14、H=7.44、N=5.75、実測値:C=59.03、H=7.40、N=5.68。3-メチル-[4’-シアノ-2-フェニル]モルホリン0.5フマル酸塩4g、PAL772生成物を12の収率56mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ776758668433409384378328321096;ESI-MS:C12H14N2OMHの計算値:203.3、実測値:203.1;分析:C14H16N2O3の計算値:C=64.60、H=6.20、N=10.76、実測値:C=64.65、H=6.23、N=10.85。3-メチル-[4’-シアノ-2-フェニル]モルホリン1HNMRδ76774842540940439538332431529729209913CNMRδ139013251286859684567468185。3-メチル-2-3’-トリルモルホリン0.5フマル酸塩4h、PAL773生成物を18の収率31mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ728714666421408392382328319235096;ESI-MS:C12H17NOMHの計算値:192.3、実測値:192.1;分析:C14H19NO3の計算値:C=67.45、H=7.68、N=5.62、実測値:C=67.17、H=7.64、N=5.57。3-メチル-2-3’-トリルモルホリン1HNMRδ72572171671041440740239238932130023509913CNMRδ140213901292128512841251869686564469218188。3-メチル-[3’-ヒドロキシ-2-フェニル]モルホリン塩酸塩4i、PAL780生成物を10の収率45mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ720685679429419398385341333107;ESI-MS:C11H15NO2MHの計算値:194.2、実測値:194.3;分析:C11H16ClNO2の計算値:C=57.52、H=7.02、N=6.10、実測値:C=57.67、H=7.06、N=6.01。3-メチル-[3’-シアノ-2-フェニル]モルホリン塩酸塩4j、PAL786生成物を59の収率397mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ784779773761450421419403393346341108;ESI-MS:C12H14N2OMHの計算値:203.2、実測値:203.5;分析:C12H15ClN2Oの計算値0.3molの水を含む:C=59.04、H=6.44、N=11.48、実測値:C=59.19、H=6.16、N=11.29。3-メチル-[3’,4’-ジクロロ-2-フェニル]モルホリン塩酸塩4k、PAL788生成物を52の収率120mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ76475873773044242341740139234333710913CNMRδ1405130612981273852684566467184;ESI-MS:C11H13Cl2NOMHの計算値:247.2、実測値:246.2;分析:C11H14Cl3NOの計算値:C=46.75、H=4.99、N=4.96、Cl=37.63、実測値:C=46.92、H=4.89、N=5.02、Cl=37.78。3-メチル-[3’-クロロ-4’-フルオロ-2-フェニル]モルホリン塩酸塩4l、PAL821生成物を25の収率169mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ76074073672944042441840139134333710713CNMRδ14301400130012701230814560498460348154;ESI-MS:C11H13ClFNOMHの計算値:230.7、実測値:230.3;分析:C11H14Cl2FNOの計算値:C=49.64、H=5.30、N=5.26、Cl=26.64、F=7.14、実測値:C=49.41、H=5.30、N=5.22、Cl=26.84、F=7.07。3-メチル-[3’-クロロ-4’-メチル-2-フェニル]モルホリン塩酸塩4m、PAL822生成物を25の収率248mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ74473372443642441740239034233623710713CNMRδ1310128412791262859686565468201187;APCI-MS:C12H16ClNOMHの計算値:226.7、実測値:226.2;分析:C12H17Cl2NOの計算値:C=54.98、H=6.54、N=5.34、Cl=27.04、実測値:C=55.16、H=6.52、N=5.41、Cl=27.18。3-メチル-[3’-メトキシ-2-フェニル]モルホリン0.5フマル酸塩4n、PAL823生成物を53の収率218mgで白色の固体として単離した;1HNMRδ729695690668423413405392382380326319097;ESI-MS:C12H17NO2MHの計算値:208.3、実測値:208.0;分析:C14H19NO4の計算値:C=63.38、H=7.22、N=5.28、実測値:C=63.35、H=7.28、N=5.25。3-メチル-[3’-メトキシ-2-フェニル]モルホリン1HNMRδ72772269368240139138137031529628308313CNMRδ160014181296120411401133867686565556469187。実施例3-さらなる化合物の調製以下の手順に従って、さらなる化合物を調製した。各種化合物を調製するために使用される手順が記載されており、試薬および中間体は、以下のスキーム1、2および3に示されている。一般的な手順A市販のアミン1.0当量のMeOH4オングストロームの分子篩で乾燥した撹拌N2中溶液0.20Mに、アリールエポキシド0.83当量を添加した。反応混合物を4時間還流加熱し、次いで、室温まで冷却した。この溶液を放置し、室温で3日間撹拌し、次いで、減圧濃縮して油状の残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ10~20MeOH/CH2Cl2の勾配で精製して、未反応の出発アミンを除去した。一般的な手順B第二級アミン1.0当量を、50、60または90HCl水溶液0.37Mに溶解し、N2中で90°Cまで一晩加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷水に入れた。0°Cまで冷却した後、この溶液を、3MのNaOH水溶液でpH12まで慎重に塩基性にした。室温まで温めた後、エーテルを添加し、二相混合物を分液漏斗で分離した。水性部分をEt2Oで2回抽出し、一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および減圧濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ5~20MeOH/CH2Cl2の勾配によって環化生成物を得た。一般的な手順C第二級アミン1.0当量を濃縮H2SO40.4Mに溶解し、室温で一晩放置した。次いで、反応混合物を氷水に入れた。0°Cまで冷却した後、この溶液を10NのNaOH水溶液でpH12まで慎重に塩基性にした。室温まで温めた後、エーテルを添加し、二相混合物を分液漏斗で分離した。水性部分をEt2Oで2回抽出し、一緒にした有機抽出物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および減圧濃縮後に、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ5~20MeOH/CH2Cl2の勾配で環化生成物を得た。2S,5R-5-メチル-2-フェニル-モルホリン6aおよび2R,5R-5-メチル-2-フェニル-モルホリン7aN2中で、アミン30.50mL、6.42mmolおよびエポキシド2a0.61mL、5.33mmolの乾燥MeOH30mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、344mg33収率のアミン5aを透明の油として得た。次いで、N2中で、アミン5a344mg、1.76mmolの60水性HCl4.8mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、1.9:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6a:透明な粘着性の油として単離された138mg44収率。a20D6731HNMRδ73672744239633230830329428420110213CNMRppm1406128712811265791746537502179;MSESI:M1の計算値:178.2、実測値:178.4。この塩酸塩は214~215°Cの融点を有していた;分析C11H16ClNOC、H、N。Syn異性体7a:未反応の出発物質が混入した透明な粘着性の油として単離された72mg23の収率。この塩酸塩は136~137°Cの融点を有していた;a20D3411HNMRδ72471146145639237837434834230730613613CNMRppm139213021276773698488444139;MSESI:M1の計算値:178.2、実測値:178.3遊離塩基;分析C11H16ClNOC、H、N。2R,5S-5-メチル-2-フェニル-モルホリン9aおよび2S,5S-5-メチル-2-フェニル-モルホリン10aN2中で、アミン40.50mL、6.43mmolおよびエポキシド2a0.61mL、5.34mmolの乾燥MeOH32mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、538mg52の収率のアミン8aを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン8a350mg、1.79mmolの60水性HCl4.8mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、2.2:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9a:透明な粘着性の油として単離された128mg40の収率。a20D3101HNMRd73572744339733230930529528618410313CNMRppm1407128712811265792747537502179;MSESI:M1の計算値:178.2、実測値:178.5。この塩酸塩は214~215°Cの融点を有していた;分析C11H16ClNOC、H、N。Syn異性体10a:未反応の出発物質が混入した透明な粘着性の油として単離された57mg18の収率。このフマル酸塩は164~165°Cの融点を有していた;a20D1251HNMRd74473466947441239436535733232615513CNMRppm17141391136212981272773697484443138;MSESI:M1の計算値:178.2、実測値:178.1遊離塩基;分析C15H19NO50.2H2OC、H、N。2S,5R-2-3-メトキシ-フェニル-5-メチル-モルホリン6bおよび2R,5R-2-3-メトキシ-フェニル-5-メチル-モルホリン7bN2中で、アミン30.66mL、8.49mmolおよびエポキシド2b1.16g、7.72mmolの乾燥MeOH26mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、811mg47の収率のアミン5bを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン5b811mg、3.60mmolの90水性HCl9.7mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、2:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6b:淡黄色の油として単離された162mg22の収率。a20D4111HNMRd72569369168344139638232930830429528219910313CNMRppm159814181293118411331116786742552532498174;MSESI:M1の計算値:208.3、実測値:208.2。この塩酸塩は168~169°Cの融点を有していた;分析C12H18ClNO2C、H、N。Syn異性体7b:未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された84mg11の収率。このフマル酸塩は172~174°Cの融点を有していた;a20D1421HNMRd73069969669067047540939538036635833132415413CNMRppm17141615140513621309119211511129769695558482440136;MSESI:M1の計算値:208.3、実測値:207.9遊離塩基;分析C16H21NO60.2H2OC、H、N。2R,5S-2-3-メトキシ-フェニル-5-メチル-モルホリン9bおよび2S,5S-2-3-メトキシ-フェニル-5-メチル-モルホリン10bN2中で、アミン40.66mL、8.49mmolおよびエポキシド2b1.16g、7.72mmolの乾燥MeOH26mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、1.07g62の収率のアミン8bを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン8b1.07g、4.75mmolの90水性HCl13mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、2:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9b:淡黄色の油として単離された235mg24の収率。a20D9581HNMRd72469068243939637933030530129428321510113CNMRppm159714191293118411331116786742552532498174;MSESI:M1の計算値:208.3、実測値:208.2。この塩酸塩は169~171°Cの融点を有していた;分析C12H18ClNO20.2H2OC、H、N。Syn異性体10b:未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された118mg12の収率。このフマル酸塩は177~178°Cの融点を有していた;a20D1591HNMRd73069969769067047440939538036535833132415513CNMRppm17151615140513621309119211511129769695558482441136;MSESI:M1の計算値:208.3、実測値:207.8遊離塩基;分析C16H21NO60.25H2OC、H、N。2S,5R-5-メチル-2-m-トリル-モルホリン6cおよび2R,5R-5-メチル-2-m-トリル-モルホリン7cN2中で、アミン30.56mL、7.17mmolおよびエポキシド2c875mg、6.52mmolの乾燥MeOH22mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、625mg46の収率のアミン5cを粘度の高い黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン5c575mg、2.75mmolの90水性HCl7.4mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、1.4:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6c:透明な油として単離された166mg32の収率。a20D3331HNMRd72270743939633130630229428523419610213CNMRppm140213801284128212671232788743533499214175;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.5。この塩酸塩は194~195°Cの融点を有していた;分析C12H18ClNOC、H、N。Syn異性体7c:未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された117mg22の収率。このフマル酸塩は175~176°Cの融点を有していた;a20D1921HNMRd73071567047240839636535832732423515513CNMRppm17151397138913621304129712771242771695482441214136;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.3遊離塩基;分析C16H21NO50.25H2OC、H、N。2R,5S-5-メチル-2-m-トリル-モルホリン9cおよび2S,5S-5-メチル-2-m-トリル-モルホリン10cN2中で、アミン40.56mL、7.17mmolおよびエポキシド2c875mg、6.52mmolの乾燥MeOH22mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、416mg31の収率のアミン8cを黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン8c416mg、1.99mmolの90水性HCl5.4mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、1.9:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9c:透明な油として単離された143mg38の収率。a20D1171HNMRd72271043839633130730329628623418810213CNMRppm140213801284128212671232788743533499214175;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.2。この塩酸塩は194~195°Cの融点を有していた;分析C12H18ClNOC、H、N。Syn異性体10c:未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された76mg20の収率。このフマル酸塩は168~170°Cの融点を有していた;a20D1451HNMRd73071567047241039436635832732423515513CNMRppm17151397139013621304129712771242771695482440214136;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.1遊離塩基;分析C16H21NO5C、H、N。2S,5R-2-3-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン6dおよび2R,5R-2-3-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン7dN2中で、アミン30.50mL、6.42mmolおよびエポキシド2d824mg、5.33mmolの乾燥MeOH21mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、649mg53の収率のアミン5dを透明な粘性の油として得た。次いで、濃縮H2SO47mL中でアミン5d649mg、2.83mmolを用いた一般的な手順Cに従って、10.3:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6d:透明な粘着性の油として261mg44の収率。a20D4211HNMRd73772972043939633030630129227920110113CNMRppm142713461300128112661246783745536501178;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。この塩酸塩は170~171°Cの融点を有していた;分析C11H15Cl2NOC、H、N。Syn異性体7d:透明な粘着性の油として36mg6の収率。a20D671HNMRd74273272345238637031831029723513113CNMRppm142613481301128112681247775714477468170;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は169~171°Cの融点を有していた;分析C15H18ClNO5C、H、N。2R,5S-2-3-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン9dおよび2S,5S-2-3-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン10dN2中で、アミン40.50mL、6.43mmolおよびエポキシド2d826mg、5.34mmolの乾燥MeOH21mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、598mg49の収率のアミン8dを淡黄色の油として得た。次いで、アミン8d598mg、2.60mmolの濃縮H2SO46.5mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、17.8:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9d:透明な粘着性の油として285mg52の収率。a20D4041HNMRd73772871944039633030630129327920610213CNMRppm142613461300128212661246782745535502178;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。この塩酸塩は170~171°Cの融点を有していた;分析C11H15Cl2NOC、H、N。Syn異性体10d:透明な粘着性の油として42mg7.6の収率。a20D3091HNMRd73773272345338737031931029723813113CNMRppm142713481301128112681248770714477469170;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は159~160°Cの融点を有していた;分析C15H18ClNO50.7H2OC、H、N。2S,5R-2-3-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン6eおよび2R,5R-2-3-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン7eN2中で、アミン30.96mL、12.3mmolおよびエポキシド2e1.55g、11.2mmolの乾燥MeOH37mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、1.59g67の収率のアミン5eを淡黄色の油として得た。次いで、アミン5e1.49g、6.99mmolの濃縮H2SO417mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4.2:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6e:淡黄色の油として553mg41の収率。a20D301HNMRd73272571170769544139532930630229127917410013CNMRppm1645161214301297121511431130780742533498174;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.2。この塩酸塩は141~143°Cの融点を有していた;分析C11H15ClFNOC、H、N。Syn異性体7e:淡黄色の油として132mg9.7の収率。a20D3941HNMRd73572871671269845438637032030729719713013CNMRppm1646161314281298121711431132771710473464166;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.2。このフマル酸塩は165~167°Cの融点を有していた;分析C15H18FNO5C、H、N。2R,5S-2-3-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン9eおよび2S,5S-2-3-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン10e乾燥N2中で、アミン40.96mL、12.3mmolおよびエポキシド2e1.55g、11.2mmolのMeOH37mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、1.33mg56の収率のアミン8eを淡黄色の油として得た。次いで、アミン8e1.33g、6.24mmolの濃縮H2SO415.6mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、5.7:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9e:淡黄色の油として658mg54の収率。a20D4861HNMRd73272771170769644039633030730229227818910113CNMRppm1645161214291297121511441129779742533498174;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.2。この塩酸塩は143~144°Cの融点を有していた;分析C11H15ClFNOC、H、N。Syn異性体10e:淡黄色の油として115mg9.4の収率。a20D3421HNMRd73572871671269845538637032030629718913013CNMRppm1646161414281298121711431133771710473465166;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.2。このフマル酸塩は163~164°Cの融点を有していた;分析C15H18FNO5C、H、N。2S,5R-5-メチル-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン6fおよび2R,5R-5-メチル-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン7fN2中で、アミン30.38mL、4.91mmolおよびエポキシド2f839mg、4.46mmolの乾燥MeOH15mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、695mg59の収率のアミン5fを淡黄色の油として得た。次いで、アミン5f645mg、2.45mmolの濃縮H2SO46.1mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体6f:灰色がかった白色の固体として293mg49の収率。a20D371HNMRd76475074144639733131030229328017610213CNMRppm14141293128712441228779742534498174;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.4。この塩酸塩は184~186°Cの融点を有していた;分析C12H15ClF3NOC、H、N。Syn異性体7f:淡黄色の油として68mg11の収率。a20D3241HNMRd76875974745938837232030629822513113CNMRppm14131296128812431231773711473466167;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.3。このフマル酸塩は179~180°Cの融点を有していた;分析C16H18F3NO50.25H2OC、H、N。2R,5S-5-メチル-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン9fおよび2S,5S-5-メチル-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン10fN2中で、アミン40.40mL、5.09mmolおよびエポキシド2f871mg、4.63mmolの乾燥MeOH15.4mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、658mg54の収率のアミン8fを淡黄色の油として得た。次いで、アミン8f658mg、2.50mmolの濃縮H2SO46.3mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4.2:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体9f:淡黄色の固体として300mg49の収率。a20D3521HNMRd76475374444739833231030229628117610213CNMRppm14151296128912461229781744535499176;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.1。この塩酸塩は183~184°Cの融点を有していた;分析C12H15ClF3NOC、H、N。Syn異性体10f:淡黄色の油として70.6mg12の収率。a20D3141HNMRd76875875474745838737131931431330929822113113CNMRppm14151298129012461232775714474468169;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.2。このフマル酸塩は175~177°Cの融点を有していた;分析C16H18F3NO50.2H2OC、H、N。2S,5R-5-メチル-2-p-トリル-モルホリン12cおよび2R,5R-5-メチル-2-p-トリル-モルホリン13cN2中で、アミン3976mg、13.0mmolおよびエポキシド2c1.59g、11.8mmolの乾燥MeOH39mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、935mg38の収率のアミン11cを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン11c935mg、4.47mmolの90水性HCl12mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、5.2:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12c:淡黄色の油として単離された423mg49の収率。a20D3721HNMRd72271343639432830429228123109913CNMRppm1372137112881259784740531496209172;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.3。この塩酸塩は150~151°Cの融点を有していた;分析C12H18ClNOC、H、N。Syn異性体13c:未反応の出発物質が混入した淡黄色の油として単離された81.7mg9.6の収率。このフマル酸塩は160~162°Cの融点を有していた;a20D3441HNMRd73172972271966849046840739436135932632323315413CNMRppm1715139813601310130412931272770695482441212136;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.1遊離塩基;分析C16H21NO50.3H2OC、H、N。2R,5S-5-メチル-2-p-トリル-モルホリン15cおよび2S,5S-5-メチル-2-p-トリル-モルホリン16cN2中で、アミン4726mg、9.67mmolおよびエポキシド2c1.18g、8.79mmolの乾燥MeOH29mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、527mg29の収率のアミン14cを透明な油として得た。次いで、N2中で、アミン14c527mg、2.52mmolの90水性HCl6.8mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、4.8:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15c:灰色がかった白色の固体として単離された225mg47の収率。a20D2081HNMRd72471443939533130530329528423318510213CNMRppm137312901260787743534499211175;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.2。この塩酸塩は150~151°Cの融点を有していた;分析C12H18ClNOC、H、N。Syn異性体16c:未反応の出発物質が混入した透明な油として単離された46.9mg9.7の収率。このフマル酸塩は175~177°Cの融点を有していた;a20D1141HNMRd73172872271966847346840639336335632632123315413CNMRppm17161398136313041272771696482441212136;MSESI:M1の計算値:192.3、実測値:192.2遊離塩基;分析C16H21NO50.5H2OC、H、N。2S,5R-2-4-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン12dおよび2R,5R-2-4-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン13dN2中で、アミン30.88mL、11.3mmolおよびエポキシド2d1.59g、10.3mmolの乾燥MeOH34mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、805mg34の収率のアミン11dを淡黄色の油として得た。次いで、アミン11d805mg、3.50mmolの濃縮H2SO48.8mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、6.8:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12d:白色の固体として458mg62の収率。a20D421HNMRd73172743839533030430029427817110113CNMRppm1391133512871277782745536500178;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。この塩酸塩は214~216°Cの融点を有していた;分析C11H15Cl2NOC、H、N。Syn異性体13d:淡黄色の油として67.2mg9.1の収率。a20D4771HNMRd73672845444938636931731431229629423413013CNMRppm1390133612881279775713475468169;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は178~179°Cの融点を有していた;分析C15H18ClNO50.6H2OC、H、N。2R,5S-2-4-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン15dおよび2S,5S-2-4-クロロ-フェニル-5-メチル-モルホリン16dN2中で、アミン40.88mL、11.3mmolおよびエポキシド2d1.59g、10.3mmolの乾燥MeOH34mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、904mg38の収率のアミン14dを淡黄色の半固体として得た。次いで、アミン14d904mg、3.94mmolの濃縮H2SO49.9mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、8.8:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15d:白色の固体として472mg57の収率。a20D4411HNMRd73372844039633130630229627917110213CNMRppm1391133612871277783745537501178MSの計算値:212.7、実測値:212.2。この塩酸塩は213~215°Cの融点を有していた;分析C11H15Cl2NOC、H、N。Syn異性体16d:淡黄色の油として53.7mg6.4の収率。a20D3381HNMRd73772845338637031830929520813113CNMRppm1390133612881279775713476469170;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は180~181°Cの融点を有していた;分析C15H18ClNO50.6H2OC、H、N。2S,5R-2-4-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン12eおよび2R,5R-2-4-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン13eN2中で、アミン30.55mL、7.05mmolおよびエポキシド2e885mg、6.41mmolの乾燥MeOH21mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、463mg34の収率のアミン11eを淡黄色の油として得た。次いで、アミン11e463mg、2.17mmolの濃縮H2SO45.4mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、7.5:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12e:白色の固体として234mg55の収率。a20D451HNMRd73473070470043939533130530129728218410113CNMRppm16351616136412801154784745537501178;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.3。この塩酸塩は180~182°Cの融点を有していた;分析C11H15ClFOC、H、N。Syn異性体13e:透明な油として31.4mg7.4の収率。a20D3831HNMRd73973570670245338937031831029729313313CNMRppm16291610135712761149767707469462163;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.4。2R,5S-2-4-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン15eおよび2S,5S-2-4-フルオロ-フェニル-5-メチル-モルホリン16eN2中で、アミン4530mg、7.05mmolおよびエポキシド2e885mg、6.41mmolの乾燥MeOH21mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、554mg40の収率のアミン14eを透明な油として得た。次いで、アミン14e554mg、2.60mmolの濃縮H2SO46.5mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、7.4:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15e:白色の固体として307mg60の収率。a20D3591HNMRd73473270570144039533230630229828217810313CNMRppm16341615136212781153782744536500177;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.2。この塩酸塩は180~182°Cの融点を有していた。分析C11H15ClFNOC、H、N。Syn異性体16e:透明な油として41.6mg8.2の収率。a20D351HNMRd73973570770245338837131831029527913313CNMRppm16351615136112811155776713475468168;MSESI:M1の計算値:196.2、実測値:196.2。このフマル酸塩は148~149°Cの融点を有していた;分析C15H18FNO50.5H2OC、H、N。2S,5R-5-メチル-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン12fおよび2R,5R-5-メチル-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン13fN2中で、アミン30.34mL、4.96mmolおよびエポキシド2f848mg、4.51mmolの乾燥MeOH15mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、651mg55の収率のアミン11fを淡黄色の油として得た。次いで、アミン11f651mg、2.47mmolの濃縮H2SO46.2mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、4.8:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体12f:白色の固体として312mg51の収率。a20D4871HNMRd75974644839832331030329728016710313CNMRppm14451276126512551232782744536500177;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.4。この塩酸塩は229~231°Cの融点を有していた;分析C12H15ClF3NOC、H、N。Syn異性体13f:透明な油として65.3mg11の収率。a20D1071HNMRd76075145938636931930829823012913CNMRppm14451276126712551233775713476468169;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.5。このフマル酸塩は185~186°Cの融点を有していた;分析C16H18F3NO50.25H2OC、H、N。2R,5S-5-メチル-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン15fおよび2S,5S-5-メチル-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-モルホリン16fN2中で、アミン4199mg、2.65mmolおよびエポキシド2f453mg、2.41mmolの乾燥MeOH8mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、278mg44の収率のアミン14fを粘性の透明な油として得た。次いで、アミン14f278mg、1.06mmolの濃縮H2SO42.7mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、3.8:1anti:syn比で分離可能な異性体の混合物を得た。Anti異性体15f:白色の固体として121mg47の収率。a20D451HNMRd75874544639633130830029627217510113CNMRppm14421273126212521230779741533497174;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.4。この塩酸塩は230~231°Cの融点を有していた;分析C12H15ClF3NOC、H、N。Syn異性体16f:透明な油として31.7mg12の収率。このフマル酸塩はa20D191を有していた;1HNMRd77377076576266848748340839736535833632115413CNMRppm171214351361127812671266765698483440138;MSESI:M1の計算値:246.2、実測値:246.2遊離塩基;融点179~180°C;分析C16H18F3NO50.6H2OC、H、N。2S,6S-2-メチル-6-フェニル-モルホリン20aおよび2R,6S-2-メチル-6-フェニル-モルホリン21aN2中で、アミン170.50mL、6.35mmolおよびエポキシド2a0.60mL、5.27mmolの乾燥MeOH32mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、529mg51の収率のアミン19aを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン19a529mg、2.71mmolの50水性HCl7mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、3:1syn:anti比で138mg29の収率の分離不可能なモルホリン20aおよび21aを透明な粘着性の油として得た。a20D577MSの計算値:178.2、実測値:178.4。このフマル酸塩は131~134°Cの融点を有していた;分析C15H19NO50.2H2OC、H、N。2R,6R-2-メチル-6-フェニル-モルホリン23aおよび2S,6R-2-メチル-6-フェニル-モルホリン24aN2中で、アミン180.50mL、6.35mmolおよびエポキシド2a0.60mL、5.27mmolの乾燥MeOH32mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、446mg43の収率のアミン22aを淡黄色の油として得た。次いで、N2中で、アミン22a446mg、2.28mmolの50水性HCl6.2mL溶液を用いた一般的な手順Bに従って、3:1syn:anti比で89.1mg22の収率の分離不可能なモルホリン23aおよび24aを透明な粘着性の油として得た。a20D236MSの計算値178.2、実測値:178.2。このフマル酸塩は131~133°Cの融点を有していた;分析C15H19NO50.2H2OC、H、N。2S,6S-2-3-クロロ-フェニル-6-メチル-モルホリン20dおよび2R,6S-2-3-クロロ-フェニル-6-メチル-モルホリン21dN2中で、アミン170.50mL、6.35mmolおよびエポキシド2d814mg、5.27mmolの乾燥MeOH21mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、787mg65の収率のアミン19dを透明な粘性の油として得た。次いで、アミン19d787mg、3.43mmolの濃縮H2SO48.6mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、3:1syn:anti比で354mg49の収率の分離不可能なモルホリン20dおよび21dを透明な粘着性の油として得た。a20D377;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は136~137°Cの融点を有していた;分析C15H18ClNO5C、H、N。2R,6R-2-3-クロロ-フェニル-6-メチル-モルホリン23dおよび2S,6R-2-3-クロロ-フェニル-6-メチル-モルホリン24dN2中で、アミン180.50mL、6.35mmolおよびエポキシド2d815mg、5.27mmolの乾燥MeOH21mL溶液を用いた一般的な手順Aに従って、663mg55の収率のアミン22dを粘度の高い淡黄色の油として得た。次いで、アミン22d663mg、2.89mmolの濃縮H2SO47.2mL溶液を用いた一般的な手順Cに従って、3:1syn:anti比で406mg66の収率の分離不可能なモルホリン23dおよび24dを透明な粘着性の油として得た。a20D222;MSESI:M1の計算値:212.7、実測値:212.1。このフマル酸塩は136~137°Cの融点を有していた;分析C15H18ClNO5C、H、N。実施例4-DA、NE、5-HT放出アッセイ一連の化合物を、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリンの放出ならびに5-HT2B受容体における活性についてアッセイした。このデータを以下の表3に示す。DA、NEおよび5-HTの放出アッセイ信号対雑音比が向上するため、DAおよびNEの両放出アッセイのために、[3H]MPPを放射性リガンドとして使用した。ラットの尾状核DA放出のため、または小脳および尾状核を除いた全脳NEおよび5-HT放出のためを、1μMのレセルピンを含有する氷冷した10スクロース中で均質化した。[3H]5-HT放出の実験のために、ノミフェンシン100nMおよびGBR12935100nMをスクロース溶液に添加して、NEおよびDA神経終末内へのあらゆる可能な[3H]5-HTの再取り込みを遮断した。DA放出アッセイのために、100nMのデシプラミンおよび100nMのシタロプラムを添加して、NEおよび5-HT神経内への[3H]MPPの取り込みを遮断した。NE放出アッセイのために、50nMのGBR12935および100nMのシタロプラムを添加して、DAおよび5-HT神経内への[3H]MPPの取り込みを遮断した。ポッターエルベージェムホモジナイザによる12回のストローク後に、ホモジネートを、1000xgで0~4°Cで10分間遠心分離し、上澄みを氷の上に保持したシナプトソーム調製物。シナプトソーム調製物を、適当な遮断薬と共に25°Cで撹拌しながら、ポリプロピレン製ビーカーに入れた154.4mMのNaCl、2.9mMのKCl、1.1mMのCaCl2、0.83mMのMgCl2、5mMのグルコース、1mg/mLのアスコルビン酸、50μMのパルギリン1μMのレセルピンを含有するクレブスリン酸緩衝液BSAを含まないpH7.4中で、5nMの[3H]MPP60分間または5nMの[3H]5-HT60分間と共に定常状態までインキュベートした。定常状態までインキュベートした後、[3H]リガンドを事前充填した850μlのシナプトソームを、取り込み緩衝液1mg/mlのBSA中に150μlの被検薬物を含有する12×75mmのポリスチレン試験管に添加した。5分3[H]5-HTまたは30分NEおよびDAアッセイ後に、4mlの洗浄緩衝液25°Cで0.9NaClを含有する10mMのTris-HCl、pH7.4で希釈した後、Brandel社製ハーベスタを用いてワットマンGF/Bフィルタで急速真空濾過することによって放出反応を終了させた。このフィルタを、Brandel社製ハーベスタを用いて4mlの洗浄緩衝液で2回洗い流し、3mlのCytoscintICN社で一晩抽出した後に、保持された三重水素を、40の効率でTaurus液体シンチレーションカウンタで計数した。基質反転実験基質反転実験のために、遮断薬DATのために250nMのGBR1209、NETのために166nMのデシプラミン、SERTのために100nMのフルオキセチンの存在下および非存在下で、約ED80用量で被検薬物を試験した。被検薬物の放出効果の有意な反転によって基質活性を検出した。データ分析および統計先に記載したようにRothmanRBBaumannMHDerschCMRomeroDVRiceKCCarrollFIandPartillaJSSynapse393241、参照により本明細書に組み込まれる、非線形最小二乗曲線当てはめプログラムMLAB-PCCivilizedSoftware社、メリーランド州ベセズダを用いてEC50値を測定した。基質反転実験では、スチューデントt-検定を用いて統計的有意性を測定した。相対的立体配置を示す以下の表4の上の図に示されている立体化学を有する本発明のさらなる一連の化合物を合成し、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン放出ならびにセロトニンの取り込み阻害について試験した。最初の組の化合物は、-フェンメトラジンであり、かつ有効なDA/5HT放出剤であることが分かっているPAL-56に基づいていた。--異性体は、放出剤としても活性であるがそれ程強力ではない。この2種類のシス化合物はより弱い取り込み阻害剤であった。表4に示すように、フェニル環に置換基を付加すると例えば、3-クロロ化合物PAL-594、5HT放出が向上した。表4のデータは、EC50の放出またはnMで計算したEC50値のいずれかで示されている。本化合物のうちの2つ、すなわちPAL-704およびPAL-788は、DA/NE放出剤でありながら5HT取り込み阻害剤であるという点で独特で興味深いハイブリッド活性を示している。表4.一連のフェンメトラジン類似体のDA、5-HTおよびNE放出活性の比較全ての化合物がR4位置にCH3基を有するさらなる組の化合物を生成し、ドーパミン放出、ドーパミン再取り込み、セロトニン放出およびノルエピネフリン放出について試験した。全ての場合に、2S,5S-類似体は、表5に示すように放出剤としてより活性であった。他の異性体は、不活性であるか取り込み阻害剤であり、効力は置換基に依存していた図示せず。表5.一連の2S,5S-5-メチル-2-フェニルモルホリンのDA、5-HTおよびNE放出活性の比較"