"不溶性金属塩に吸着されているTLRアゴニストを含む組成物であって、前記TLRアゴニストが:aTLR4アゴニストではなく;かつbTLR9アゴニストではないことを条件とする、組成物。前記TLRアゴニストが、式A1:を有し、式中、RXおよびRYは独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;Xは、共有結合、OおよびNHから選択され;Yは、共有結合、O、CO、SおよびNHから選択され;Lは、例えば、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-から選択されるリンカーであり;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され;qは、1、2、3および4から選択され;nは、1、2および3から選択され;かつAは、TLRアゴニスト部分である、請求項1に記載の組成物。少なくとも1個の吸着部分を含むTLRアゴニストであって、ただし、前記TLRアゴニストは、aTLR4アゴニストではなく;bTLR9アゴニストではなく;c式IまたはII:による化合物であって、式中、Zは、-NH2または-OHであり;X1は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり;L1は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、-S-、-SO-、SO2、-NR5-または-O-であり、X2は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;L2は、-NR5-、-NR5CO-、-O-、-S-、-SO-、SO2または共有結合であり;R3は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;Y1およびY2はそれぞれ独立に、共有結合、-O-または-NR5-であるか;または-Y1-R1および-Y2-R2はそれぞれ独立に、-O-N=CR6R7であり;R1およびR2はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-CO-O-R5、-置換アルキレン-CO-O-R5、-アルキレン-O-CO-R5、-置換アルキレン-O-CO-R5、-アルキレン-O-CO-O-R5または-置換アルキレン-O-CO-O-R5であり、R4は、H、ハロゲン、-OH、-O-アルキル、-O-アルキレン-O-CO-O-R5、-O-CO-O-R5、-SHまたは-NHR5であり;R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、化合物ではなく;d式III:による化合物であって、式中、R1は、H、-CO-C10~C18アルキルであり;R2は、C10~C18アルキルであり;R3は、C10~C18アルキルであり;L1は、-CH2O-、-CH2OCO-、-CH2NR7CO-または-CONR7-であり;L2は、-O-、-OCO-または-NR7CO-であり;R4は、-L3R5または-L4R5であり;R5は、-NR72、-OR7、-POOR72、-COOR7、-NR7COL3R8、-OL3R6、-CONR7L3R8、C1~C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から14員のヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COOR7から独立に選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;L3は、C1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C6アルキレンは、1から4個のR6基で置換されていてもよいか、またはL3の前記C1~C6アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成している2個のC1~C6アルキル基で置換されており;L4は、-CR7R7pOqCR10R10p-または-CR11R11CR7R7pOqCR10R10p-であり、ここで、R11はそれぞれ、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成しているC1~C6アルキル基であり;R6はそれぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、-OR7、-NR72、-CONR72、-POOR72、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され;R7はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R8は、-SR7、-COOHならびにOおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルから選択され;R9は、フェニルであり;R10はそれぞれ独立に、Hおよびハロから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3または4である、化合物ではなく;かつe式I-A:による化合物であって、式中、X3は、Nであり;X4は、NまたはCR3であり、X5は、-CR4=CR5-であり;R1およびR2はHであり;R3は、Hであり;R4およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、-COOR7、-COR7、-CONR11R12、-NR11R12、-NR92、-NHNR92、-SR7、-CH2nOR7、-CH2nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R4およびR5の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-COR8、-OCOR8、-COOR8、-NR92、-POOR82、-OPOOR82、-POOR102、-OPOOR102、-CONR92、-SO2R8、-SOR8、-SO2NR92および-NR9SO2R8から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか;または、R3およびR4またはR4およびR5またはR5およびR6は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、5員~6員の環を形成することができ、その際、前記5員~6員の環は、R7で置換されていてもよく;Lはそれぞれ独立に、結合、-OCH2mt-、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニレンおよびC2~C6アルキニレンから選択され、ここで、Lの前記C1~C6アルキル、C2~C6アルケニレンおよびC2~C6アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、-R8、-OR8、-NR92、-POOR82、-OPOOR82、-POOR102および-OPOOR102から独立に選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;R7は、H、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の前記C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、1から3個のR13基で置換されていてもよく、R13はそれぞれ独立に、ハロゲン、から選択され;R8はそれぞれ独立に、H、-CHR102、C1~C8アルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C8ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシから選択され、ここで、R8の前記C1~C8アルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、C2~C8ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシ基はそれぞれ、-CN、R11、-OR11、-SR11、-COR11、-OCOR11、-CONR92、-COOR11、-NR9COR11、-NR9R10、-NR11R12、-NR92、-OR9、-OR10、-CONR11R12、-CONR11OH、-SO2R11、-SOR11、-SO2NR11R12、-NR11SO2R11、-POOR112および-OPOOR112から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R9はそれぞれ独立に、H、-COR8、-COOR8、-COR10、-COOR10、-SO2R10、-C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択されるか、またはR9はそれぞれ独立に、結合しているNと一緒にC3~C8ヘテロシクロアルキルを形成しているC1~C6アルキルであり、ここで、前記C3~C8ヘテロシクロアルキル環は場合によって、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、R9の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキルまたはC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、-CN、R11、-OR11、-SR11、-COR11、OCOR11、-COOR11、-NR11R12、-CONR11R12、-CONR11OH、-SO2R11、-SOR11、-SO2NR11R12、-NR11SO2R11、-POOR112および-OPOOR112から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R10はそれぞれ独立に、アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-NR92、-NR9COR8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-COR8および-CONR92から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R11およびR12は独立に、H、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R11およびR12の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、R8、-OR8、COR8、OCOR8、-COOR8、-NR92、-NR8COR8、-NR8COOR8、-CONR92、C3~C8ヘテロシクロアルキル、-SO2R8、-SO2NR92、-NR9SO2R8、C1~C6ハロアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか;または、R11およびR12はそれぞれ独立に、結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよく、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいC3~C8ヘテロシクロアルキル環を形成しているC1~C6アルキルであり;環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aの前記アリールおよびヘテロアリール基は、1から3個のRA基で置換されていてもよく、ここで、RAはそれぞれ独立に、から選択されるか、または環A上の2個の隣接するRA置換基は、環員として2個までのヘテロ原子を含有する5員~6員の環を形成しており;nは、出現する毎に独立に、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;mはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつtは、1、2、3、4、5、6、7または8である、化合物ではない、ことを条件とするTLRアゴニスト。少なくとも1個の吸着部分を含む水溶性TLRアゴニストであって、前記水溶性TLRアゴニストは:aTLR4アゴニストではなく;bTLR9アゴニストではなく;c式IまたはII:による化合物であって、式中、Zは、-NH2または-OHであり;X1は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり;L1は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、-S-、-SO-、SO2、-NR5-または-O-であり、X2は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;L2は、-NR5-、-NR5CO-、-O-、-S-、-SO-、SO2または共有結合であり;R3は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;Y1およびY2はそれぞれ独立に、共有結合、-O-または-NR5-であるか;または-Y1-R1および-Y2-R2はそれぞれ独立に、-O-N=CR6R7であり;R1およびR2はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-CO-O-R5、-置換アルキレン-CO-O-R5、-アルキレン-O-CO-R5、-置換アルキレン-O-CO-R5、-アルキレン-O-CO-O-R5または-置換アルキレン-O-CO-O-R5であり、R4は、H、ハロゲン、-OH、-O-アルキル、-O-アルキレン-O-CO-O-R5、-O-CO-O-R5、-SHまたは-NHR5であり;R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、化合物ではなく;そしてd式III:による化合物であって、式中、R1は、H、-CO-C10~C18アルキルであり;R2は、C10~C18アルキルであり;R3は、C10~C18アルキルであり;L1は、-CH2O-、-CH2OCO-、-CH2NR7CO-または-CONR7-であり;L2は、-O-、-OCO-または-NR7CO-であり;R4は、-L3R5または-L4R5であり;R5は、-NR72、-OR7、-POOR72、-COOR7、-NR7COL3R8、-OL3R6、-CONR7L3R8、C1~C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から14員のヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COOR7から独立に選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;L3は、C1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C6アルキレンは、1から4個のR6基で置換されていてもよいか、またはL3の前記C1~C6アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成している2個のC1~C6アルキル基で置換されており;L4は、-CR7R7pOqCR10R10p-または-CR11R11CR7R7pOqCR10R10p-であり、ここで、R11はそれぞれ、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成しているC1~C6アルキル基であり;R6はそれぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、-OR7、-NR72、-CONR72、-POOR72、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され;R7はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R8は、-SR7、-COOHならびにOおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルから選択され;R9は、フェニルであり;R10はそれぞれ独立に、Hおよびハロから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3または4である、化合物ではない、ことを条件とする水溶性TLRアゴニスト。少なくとも1個のホスホネート基を含むTLRアゴニストであって、但し、前記TLRアゴニストは、a式IまたはII:によるホスホネート含有化合物であって、式中、Zは、-NH2または-OHであり;X1は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり;L1は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、-S-、-SO-、SO2、-NR5-または-O-であり、X2は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;L2は、-NR5-、-NR5CO-、-O-、-S-、-SO-、SO2または共有結合であり;R3は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;Y1およびY2はそれぞれ独立に、共有結合、-O-または-NR5-であるか;または-Y1-R1および-Y2-R2はそれぞれ独立に、-O-N=CR6R7であり;R1およびR2はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-CO-O-R5、-置換アルキレン-CO-O-R5、-アルキレン-O-CO-R5、-置換アルキレン-O-CO-R5、-アルキレン-O-CO-O-R5または-置換アルキレン-O-CO-O-R5であり、R4は、H、ハロゲン、-OH、-O-アルキル、-O-アルキレン-O-CO-O-R5、-O-CO-O-R5、-SHまたは-NHR5であり;R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである、ホスホネート含有化合物ではなく;b式III:によるホスホネート含有化合物であって、式中、R1は、H、-CO-C10~C18アルキルであり;R2は、C10~C18アルキルであり;R3は、C10~C18アルキルであり;L1は、-CH2O-、-CH2OCO-、-CH2NR7CO-または-CONR7-であり;L2は、-O-、-OCO-または-NR7CO-であり;R4は、-L3R5または-L4R5であり;R5は、-NR72、-OR7、-POOR72、-COOR7、-NR7COL3R8、-OL3R6、-CONR7L3R8、C1~C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から14員のヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COOR7から独立に選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;L3は、C1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C6アルキレンは、1から4個のR6基で置換されていてもよいか、またはL3の前記C1~C6アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成している2個のC1~C6アルキル基で置換されており;L4は、-CR7R7pOqCR10R10p-または-CR11R11CR7R7pOqCR10R10p-であり、ここで、R11はそれぞれ、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成しているC1~C6アルキル基であり;R6はそれぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、-OR7、-NR72、-CONR72、-POOR72、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され;R7はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R8は、-SR7、-COOHならびにOおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルから選択され;R9は、フェニルであり;R10はそれぞれ独立に、Hおよびハロから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3または4である、ホスホネート含有化合物ではなく;かつc式I-A:によるホスホネート含有化合物であって、式中、X3は、Nであり;X4は、NまたはCR3であり、X5は、-CR4=CR5-であり;R1およびR2はHであり;R3は、Hであり;R4およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、-COOR7、-COR7、-CONR11R12、-NR11R12、-NR92、-NHNR92、-SR7、-CH2nOR7、-CH2nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R4およびR5の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-COR8、-OCOR8、-COOR8、-NR92、-POOR82、-OPOOR82、-POOR102、-OPOOR102、-CONR92、-SO2R8、-SOR8、-SO2NR92および-NR9SO2R8から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか;またはR3およびR4またはR4およびR5またはR5およびR6は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、5員~6員の環を形成することができ、その際、前記5員~6員の環は、R7で置換されていてもよく;Lはそれぞれ独立に、結合、-OCH2mt-、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニレンおよびC2~C6アルキニレンから選択され、ここで、Lの前記C1~C6アルキル、C2~C6アルケニレンおよびC2~C6アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、-R8、-OR8、-NR92、-POOR82、-OPOOR82、-POOR102および-OPOOR102から独立に選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;R7は、H、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の前記C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、1から3個のR13基で置換されていてもよく、R13はそれぞれ独立に、ハロゲン、から選択され;R8はそれぞれ独立に、H、-CHR102、C1~C8アルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C8ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシから選択され、ここで、R8の前記C1~C8アルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、C2~C8ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシ基はそれぞれ、-CN、R11、-OR11、-SR11、-COR11、-OCOR11、-CONR92、-COOR11、-NR9COR11、-NR9R10、-NR11R12、-NR92、-OR9、-OR10、-CONR11R12、-CONR11OH、-SO2R11、-SOR11、-SO2NR11R12、-NR11SO2R11、-POOR112および-OPOOR112から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R9はそれぞれ独立に、H、-COR8、-COOR8、-COR10、-COOR10、-SO2R10、-C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択されるか、またはR9はそれぞれ独立に、結合しているNと一緒にC3~C8ヘテロシクロアルキルを形成しているC1~C6アルキルであり、ここで、前記C3~C8ヘテロシクロアルキル環は場合によって、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、R9の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキルまたはC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、-CN、R11、-OR11、-SR11、-COR11、OCOR11、-COOR11、-NR11R12、-CONR11R12、-CONR11OH、-SO2R11、-SOR11、-SO2NR11R12、-NR11SO2R11、-POOR112および-OPOOR112から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R10はそれぞれ独立に、アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-NR92、-NR9COR8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-COR8および-CONR92から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R11およびR12は独立に、H、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R11およびR12の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、R8、-OR8、COR8、OCOR8、-COOR8、-NR92、-NR8COR8、-NR8COOR8、-CONR92、C3~C8ヘテロシクロアルキル、-SO2R8、-SO2NR92、-NR9SO2R8、C1~C6ハロアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか;またはR11およびR12はそれぞれ独立に、結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよく、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいC3~C8ヘテロシクロアルキル環を形成しているC1~C6アルキルであり;環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aの前記アリールおよびヘテロアリール基は、1から3個のRA基で置換されていてもよく、ここで、RAはそれぞれ独立に、から選択されるか、または環A上の2個の隣接するRA置換基は、環員として2個までのヘテロ原子を含有する5員~6員の環を形成しており;nは、出現する毎に独立に、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;mはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつtは、1、2、3、4、5、6、7または8である、ホスホネート含有化合物ではない、ことを条件とする、TLRアゴニスト。TLR1、TLR3、TLR5、TLR6、TLR8またはTLR11のアゴニストである、少なくとも1個の吸着部分を含むTLRアゴニスト化合物。TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8またはTLR11のアゴニストである、少なくとも1個の吸着部分を含むTLRアゴニスト化合物であって、但し、前記化合物は、a式IまたはII:による化合物であって、式中、Zは、-NH2または-OHであり;X1は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり;L1は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、-S-、-SO-、SO2、-NR5-または-O-であり、X2は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;L2は、-NR5-、-NR5CO-、-O-、-S-、-SO-、SO2または共有結合であり;R3は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;Y1およびY2はそれぞれ独立に、共有結合、-O-または-NR5-であるか;または-Y1-R1および-Y2-R2はそれぞれ独立に、-O-N=CR6R7であり;R1およびR2はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-CO-O-R5、-置換アルキレン-CO-O-R5、-アルキレン-O-CO-R5、-置換アルキレン-O-CO-R5、-アルキレン-O-CO-O-R5または-置換アルキレン-O-CO-O-R5であり、R4は、H、ハロゲン、-OH、-O-アルキル、-O-アルキレン-O-CO-O-R5、-O-CO-O-R5、-SHまたは-NHR5本発明の目的は、PK/PDプロファイル、細胞取り込み、注射部位での滞留、B細胞の全体的な活性化の低減などの免疫増強物質の薬理学的特性を改変または改善し得る免疫増強物質、特定するとSMIPの新たな処方物を提供することである。さらなる目的は、その免疫刺激活性を改善し得る処方物を提供することである。本発明者らは、免疫増強物質および特定するとTLRアゴニストのPK/PDおよび注射部位でのその滞留を、それらをアルミニウム塩などの不溶性金属塩に吸着させることによって改変することができることを意外にも発見した。化合物の安定的な吸着は理想的には、リガンド交換によって生じるが、公知のSMIPは典型的には、適切な官能基を欠いている。そのため、ホスホネート基などの吸着部分を導入し、次いでそのホスホネート基が吸着を媒介できるように、SMIPを修飾することができる。発明者らは、これらの修飾されたSMIP特定するとTLR7アゴニストは、吸着されている形態で送達されても、そのインビボ免疫活性を保持することができるので、改善されたPK/PD特性が、免疫刺激活性を犠牲にすることはないことを発見した。実際に、TLR7アゴニストの吸着は、その免疫刺激活性を改善することが本明細書において示されている。さらに、化合物の吸着は、ピーク血清濃度を低下させ、筋肉内注射部位での滞留時間を延長することができ、それらのことは、全身曝露レベルの改変および制御に寄与し得る。高い全身曝露は、血液中において高レベルの炎症誘発性サイトカインの産生を誘発し得るので、注射部位でのより長い滞留時間は、血液中における炎症誘発性サイトカインの産生を最小化し、したがって、化合物の安全性および/または耐容性を改善するのに役立ち得る。化合物の細胞取り込みもまた、吸着によって増強することができる。本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含有するようにSMIPを修飾し得、その結果、その修飾されたSMIPが不溶性金属塩アジュバントに吸着する能力を有し得る。本発明者らは、この修飾の広範な適用可能性および全体としての免疫増強剤の後続の処方を実現している。したがって、本発明を説明する広範な範囲の官能化免疫増強化合物およびこれらの官能化化合物を含む組成物が、本明細書には記載されている。第1の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLRアゴニストを提供するが、但し、そのTLRアゴニストは:aTLR4アゴニストではなく;bTLR9アゴニストではなく;c下記で定義されているとおりの式IまたはIIによる化合物ではなく;d下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではなく;e下記で定義されているとおりの式I-Aによる化合物ではないことを条件とする。吸着部分が存在することによって、TLRアゴニストを不溶性金属塩アジュバントと共に処方して、その薬物動態および薬力学的プロファイルを改変もしくは改善し、筋肉内注射部位でのその滞留期間を延長し、かつ/またはその免疫刺激効果を高めることが可能となる。第2の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含む水溶性TLRアゴニストを提供するが、但し、その水溶性TLRアゴニストは:aTLR4アゴニストではなく;bTLR9アゴニストではなく;c下記で定義されているとおりの式IまたはIIによる化合物ではなく;d下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではないことを条件とする。第3の態様では、本発明は、少なくとも1個のホスホネート基を含むTLRアゴニストを提供するが、但し、そのTLRアゴニストは:a下記で定義されているとおりの式IまたはIIによるホスホネート含有化合物ではなく;b下記で定義されているとおりの式IIIによるホスホネート含有化合物ではなく;c下記で定義されているとおりの式I-Aによるホスホネート含有化合物ではないことを条件とする。第4の態様では、本発明は、TLR1、TLR3、TLR5、TLR6、TLR8またはTLR11のアゴニストであり、少なくとも1個の吸着部分を含む化合物を提供する。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着しているそのような化合物を提供する。したがって本発明は、アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのアゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着している組成物を提供する。第5の態様では、本発明は、TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8またはTLR11のアゴニストである、少なくとも1個の吸着部分を含む化合物を提供するが、但し、その化合物は:a下記で定義されているとおりの式IまたはIIによる化合物ではなく;b下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではなく;c下記で定義されているとおりの式I-Aによる化合物ではないことを条件とする。第6の態様では、本発明は、TLRアゴニストおよび不溶性金属塩を含み、そのTLRアゴニストが不溶性金属塩に吸着している組成物を提供するが、但し、そのTLRアゴニストは:aTLR4アゴニストではなく;bTLR9アゴニストではなく;c下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではなく;d下記で定義されているとおりの式I-Aによる化合物ではないことを条件とする。この第6の態様の一部の実施形態では、化合物は、アシル鎖またはシトシンヌクレオチドを含まない。この第6の態様の一部の実施形態では、アゴニスト化合物は、1500Da未満、例えば1300Da未満、または好ましくは1000Da未満の分子量を有する。第7の態様では、本発明は、TLRアゴニストおよび不溶性金属塩を含み、そのTLRアゴニストが不溶性金属塩に吸着している組成物を提供するが、但し、そのTLRアゴニストは:a下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではなく;b下記で定義されているとおりの式I-Aによる化合物ではなく;cアシル鎖を含まず;かつdシトシンヌクレオチドを含まないことを条件とする。好ましくは、この第7の態様のアゴニストは、1000Da未満の分子量を有する。第8の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLR4アゴニストを提供するが、但し、そのTLR4アゴニストは、アシル鎖を含まないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなTLR4アゴニストを提供する。したがって本発明は、TLR4アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのTLR4アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第9の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLR9アゴニストを提供するが、但し、そのTLR9アゴニストはシチジンヌクレオシドを含まないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなTLR9アゴニストを提供する。したがって本発明は、TLR9アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのTLR9アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第10の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLR2アゴニストを提供するが、但し、そのTLR2アゴニストが、下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなTLR2アゴニストを提供する。したがって本発明は、TLR2アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのTLR2アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第11の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLR7アゴニストを提供するが、但し、そのTLR7アゴニストは:a下記で定義されているとおりの式Iによる化合物;b下記で定義されているとおりの式IIによる化合物;またはc下記で定義されているとおりの式I-Aによる化合物ではないことを条件とする。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなTLR7アゴニストを提供する。したがって本発明は、TLR7アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのTLR7アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第12の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLR4アゴニストを提供し、ここで、そのTLRアゴニストは1000Da未満の分子量を有する。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなTLR4アゴニストを提供する。したがって本発明は、TLR4アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのTLR4アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第13の態様では、本発明は、少なくとも1個の吸着部分を含むTLR9アゴニストを提供し、そのTLRアゴニストは1000Da未満の分子量を有する。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなTLR9アゴニストを提供する。したがって本発明は、TLR9アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのTLR9アゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第14の態様では、本発明は、2個から15個の吸着部分を含むTLRアゴニストを提供する。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、iTLR4アゴニストではなく、iiTLR9アゴニストではなく、iii式IIIの化合物ではなく、かつ/またはiv式IVの化合物ではない。本発明はまた、不溶性金属塩に吸着されているそのようなアゴニストを提供する。したがって本発明は、アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのアゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第15の態様では、本発明は、TLRアゴニスト、不溶性金属塩および緩衝液を含み、そのTLRアゴニストが不溶性金属塩に吸着されているが、但し、iその緩衝液がリン酸塩緩衝液ではないことを条件とする組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストはiTLR4アゴニストではなく、iiTLR9アゴニストではなく、iii式IIIの化合物ではなく、かつ/またはiv式IVの化合物ではない。第16の態様では、本発明は、式C、D、EまたはHのいずれかによる化合物から選択されるTLR7アゴニスト:[式中、aP3は、H、C1~C6アルキル、CF3および-CH2pOqCH2pOs-および-Y-L-X-POORXORYから選択され;かつP4は、H、C1~C6アルキル、-C1~C6アルキルアリールおよび-Y-L-X-POORXORYから選択されるが;但し、P3およびP4のうちの少なくとも1個は、-Y-L-X-POORXORYであることを条件とし、bP5は、H、C1~C6アルキルおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;P6は、H、C1~C6アルキルC1~C4アルキルおよびOHから選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;かつP7は、H、C1~C6アルキル、-CH2pOqCH2pOs-、-NHC1~C6アルキルおよび-Y-L-X-POORXORYから選択されるが;但し、P5、P6およびP7のうちの少なくとも1個は-Y-L-X-POORXORYであることを条件とし;cP8は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-NHC1~C6アルキルそれぞれOHで置換されていてもよいおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;かつP9およびP10はそれぞれ独立に、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、-NHC1~C6アルキルそれぞれOHおよびC1~C6アルキルで置換されていてもよいおよび-Y-L-X-POORXORYから選択されるが;但し、P8、P9またはP10のうちの少なくとも1個は-Y-L-X-POORXORYであることを条件とし;dP16および各P18はそれぞれ独立に、H、C1~C6アルキルおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;P17は、H、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1~C6アルキルアリール、C1~C6アルキルヘテロアリール、C1~C6アルキルアリール-Y-L-X-POORXORYおよび-Y-L-X-POORXORYC1~C6アルキルまたはヘテロシクリルから選択される1から2個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいから選択されるが、但し、P16、P17またはP18のうちの少なくとも1個は、-Y-L-X-POORXORY部分を含有することを条件とし;RXおよびRYは独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;RC、RDおよびRHはそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;XCはCHおよびNから選択され;REは、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、COC1~C6アルキル、ハロゲンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;XEは、共有結合、CRE2RE3およびNRE4から選択され;RE2、RE3およびRE4は独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;XH1-XH2は、-CRH2RH3-、-CRH2RH3-CRH2RH3-、-COCRH2RH3-、-COCRH2RH3-、-CRH2RH3CO-、-NRH4CO-、CONRH4-、CRH2RH3SO2および-CRH2=CRH2-から選択され;RH2、RH3およびRH4はそれぞれ独立に、H、C1~C6アルキルおよびP18から選択され;XH3は、NおよびCNから選択され;Xは、共有結合、OおよびNHから選択され;Yは、共有結合、O、CO、SおよびNHから選択され;Lは、共有結合、C1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-それぞれ、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1~4個の置換基で置換されていてもよいから選択され;mは、0または1から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され;qは、1、2、3および4から選択され;かつsは、0および1から選択される]を提供する。第17の態様では、本発明は、式Gによる化合物から選択されるTLR8アゴニスト:[式中、P11は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、NRVRWおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;P12は、H、C1~C6アルキル、-CONRVRWによって置換されていてもよいアリールおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;P13、P14およびP15は独立に、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-Y-L-X-POORXORYから選択されるが;但し、P11、P12、P13、P14またはP15のうちの少なくとも1個は、-Y-L-X-POORXORYであることを条件とし;RvおよびRwは独立に、H、C1~C6アルキルから選択されるか、または結合している窒素原子と一緒に4員から7員の複素環式環を形成しており;XGは、C、CHおよびNから選択され;は、任意選択の二重結合を表し、ここで、が二重結合である場合、XGはCであり;かつRGは、HおよびC1~C6アルキルから選択され;Xは、共有結合、OおよびNHから選択され;Yは、共有結合、O、CO、SおよびNHから選択され;Lは、共有結合、C1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-それぞれ、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1~4個の置換基で置換されていてもよいから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3および4から選択される]を提供する。第18の態様では、本発明は、下記で定義されているとおりの式BまたはFまたはJの化合物を提供する:第17および第18の態様は、不溶性金属塩に吸着されているそのような式BまたはGのアゴニストを含む。したがって本発明は、アゴニスト化合物および不溶性金属塩を含み、そのアゴニスト化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。第19の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、TLRアゴニストが不溶性金属塩に吸着して複合体を形成するように、上記TLRアゴニストと上記不溶性金属塩とを混合するステップを含む。TLRアゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのTLRアゴニストであり、例えば一部の実施形態では、アゴニストはTLR4アゴニスト、TLR9アゴニスト、式IIIの化合物または式I-Aの化合物ではない。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができるアジュバント複合体を提供する。複合体を免疫原と混合して、免疫原性組成物を得ることができる。第20の態様では、本発明は、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、iTLRアゴニストが不溶性金属塩に吸着して複合体を形成するように、上記TLRアゴニストと上記不溶性金属塩とを混合するステップと、iiその複合体を滅菌するステップとを含む。アゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのアゴニストであり、例えば一部の実施形態ではアゴニストは、TLR4アゴニストまたはTLR9アゴニストではない。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる滅菌アジュバント複合体を提供する。滅菌複合体を免疫原と混合して、免疫原性組成物を得ることができる。オートクレービングによって、滅菌を好都合に達成することができるまたは同様の手順[8]。本発明はまた、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は:iTLRアゴニストの溶液または懸濁液を滅菌するステップと;ii滅菌された溶液または懸濁液を滅菌不溶性金属塩と組み合わせるステップとを含む。本発明はまた、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は:i不溶性金属塩を滅菌するステップと;ii滅菌された不溶性金属塩をTLRアゴニストの滅菌溶液または懸濁液と組み合わせるステップとを含む。本発明はまた、滅菌アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、TLRアゴニストの滅菌溶液または懸濁液を滅菌不溶性金属塩と組み合わせるステップを含む。TLRアゴニスト溶液/懸濁液の滅菌は、滅菌濾過によって好都合に達成することができ、この物質を濃縮形態で調製することができる。不溶性金属塩の滅菌は、オートクレービングによって好都合に達成することができる。滅菌不溶性金属塩は典型的には、水性懸濁液である。第21の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、TLRアゴニスト、不溶性金属塩および免疫原を混合し、それによって、免疫原性組成物を得るステップを含む。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書に記載の化合物13ではない。この態様の一部の実施形態では、免疫原は、参考文献40および73に開示されているとおりの287-953、936-741および961cの3種タンパク質混合物ではない。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、iTLR4アゴニストではなく、iiTLR9アゴニストではなく、iii式IIIの化合物ではなく、かつ/またはiv式IVの化合物ではない。第22の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は:i免疫原を、TLRアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物と組み合わせるステップ;ii不溶性金属塩を、TLRアゴニストおよび免疫原を含む混合物と組み合わせるステップ;またはiiiTLRアゴニストを、不溶性金属塩および免疫原を含む混合物と組み合わせるステップのうちの1ステップを含む。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書に記載の化合物13ではない。この態様の一部の実施形態では、免疫原は、参考文献40および73に開示されているとおりの287-953、936-741および961cの3種タンパク質混合物ではない。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、iTLR4アゴニストではなく、iiTLR9アゴニストではなく、iii式IIIの化合物ではなく、かつ/またはiv式IVの化合物ではない。第23の態様では、本発明は、免疫増強物質の薬物動態プロファイルを改変または改善し、かつ/または免疫増強物質が筋肉内注射部位に保持される時間を延長するための方法を提供し、その方法は、吸着性基を導入することによって免疫増強物質を化学的に修飾して、修飾された免疫増強物質を形成するステップを含む。吸着性基は、リンカー基例えば、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2などから独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-から選択されるを介して免疫増強物質に接合していてよい。修飾された化合物は不溶性金属塩に吸着し得る。したがって、その方法は、修飾された免疫増強物質を不溶性金属塩に吸着させるステップをさらに含んでよい。この吸着によって、修飾された免疫増強物質の薬物動態プロファイルを改変または改善することができ、かつ/または修飾されていない免疫増強物質に比べて、筋肉内注射部位に保持される時間を延長することができる。その方法は、修飾された吸着性免疫増強物質を免疫原と組み合わせて、例えば、ワクチン組成物を得るステップをさらに含んでよい。第24の態様では、本発明は、a式Iまたは式IIによる化合物およびb免疫原を含む組成物を提供する。第25の態様では、本発明は、a不溶性金属塩に吸着されているTLRアゴニストを含むアジュバント複合体;およびb少なくとも2種の異なる免疫原を含む組成物を提供する。TLRアゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのTLRアゴニストであり、例えば一部の実施形態では、アゴニストはTLR4アゴニストではなく、一部の実施形態では、アゴニストはTLR9アゴニストではなく、一部の実施形態では、式I-Aなどのものである。この態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書に記載の化合物13ではない。この態様の一部の実施形態では、免疫原は、参考文献40および73に開示されているとおりの287-953、936-741および961cの3種タンパク質混合物ではない。本発明はまた、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、i少なくとも2種の異なる免疫原を、TLRアゴニストおよび不溶性金属塩を含む混合物と組み合わせるステップ;ii不溶性金属塩を、TLRアゴニストおよび少なくとも2種の異なる免疫原を含む混合物と組み合わせるステップ;iiiTLRアゴニストを、不溶性金属塩および少なくとも2種の異なる免疫原を含む混合物と組み合わせるステップ;またはivTLRアゴニスト、不溶性金属塩、第1の免疫原および第2の免疫原を任意の順序で組み合わせるステップのうちの1ステップを含む。第26の態様では、本発明は、a不溶性金属塩に吸着されている第1のTLRアゴニストを含むアジュバント複合体;およびb不溶性金属塩に吸着されている第2のTLRアゴニストを含むアジュバント複合体を含む組成物を提供する。組成物はまた、1種または複数の免疫原を含んでもよい。第27の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、iTLRアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を調製するステップと;次いでii非アルミニウム塩を、その水性混合物に加えて、TLRアゴニストが吸着している沈殿アルミニウム塩を形成させるステップとを含む。TLRアゴニストは好ましくは、様々に前記されているTLRアゴニストである。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができるアジュバント複合体を提供する。複合体を免疫原と混合して、免疫原性組成物を得ることができる。第28の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、iTLRアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物をii免疫原の緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップは、TLRアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩の沈殿をもたらす。TLRアゴニストは好ましくは、様々に上記されたとおりのTLRアゴニストである。本発明はまた、この方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。第29の態様では、本発明は、不溶性金属塩に吸着されているTLRアゴニストを含むアジュバント複合体を分析するためのアッセイを提供し、そのアッセイは、i不溶性金属塩からTLRアゴニストを脱離するように複合体を処理するステップと;次いでii脱離したTLRアゴニストを検出するステップとを含む。様々な他のアッセイもまた提供する下記を参照されたい。第30の態様では、本発明は、TLRアゴニストおよびヒドロキシリン酸アルミニウムアジュバントを含む組成物を提供し、そのTLRアゴニストのうちの少なくとも50例えば≧60、≧70、≧80、≧85、≧90、≧95、≧98、≧99がヒドロキシリン酸アルミニウムに吸着されているが、但し、そのTLRアゴニストが:aTLR4アゴニストではなく;かつbTLR9アゴニストではないことを条件とする。この第30の態様の一部の実施形態では、TLRアゴニストは、下記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではなく、かつ/または下記で定義されているとおりの式I-Aの化合物ではない。第31の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、不溶性アルミニウム塩を、TLRアゴニストおよび不溶性アルミニウム塩の複合体と混合し、それによってアルミニウムに対するTLRアゴニストの比を低下させるステップを含む。混合の後に、新たな混合物をインキュベートして、追加されたアルミニウム塩上へのTLRアゴニストの再分布を可能にすることができる。この方法によって、高いSMIP:Al比を有するバルク複合体を、所望のSMIP:Al比を有する複合体へと希釈することが可能である。バルクを複数回の希釈のベースとして使用すると、多くの異なる最終製品の製造全体を簡略化することができる。追加される不溶性アルミニウム塩は理想としてはTLRアゴニストを含まないか、または代わりに、他方の物質とは異なるSMIP:Al比を有して、比の全体的な変化を可能にする。2つの混合された物質中のアルミニウム塩は好ましくは、同じ塩である。式IおよびII本発明の一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、式IまたはIIによる化合物ではない。しかしながら他の実施形態では、これらの式のTLRアゴニストを例えば、TLRアゴニストを不溶性金属塩に吸着させる第6の態様による実施形態において使用することができる。式IおよびIIは、参考文献3に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式IおよびIIは、下記のとおりに定義される:[式中、Zは、-NH2または-OHであり;X1は、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、カルボシクリレン、置換カルボシクリレン、ヘテロシクリレンまたは置換ヘテロシクリレンであり;L1は、共有結合、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロシクリレン、置換ヘテロシクリレン、カルボシクリレンcarbocyclylene、置換カルボシクリレン、-S-、-SO-、SO2、-NR5-または-O-であり、X2は、共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり;L2は、NR5-、-NR5CO-、-O-、-S-、-SO-、SO2または共有結合であり;R3は、H、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり;Y1およびY2はそれぞれ独立に、共有結合、-O-または-NR5-であるか;または-Y1-R1および-Y2-R2はそれぞれ独立に、-O-N=CR6R7であり;R1およびR2はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-CO-O-R5、-置換アルキレン-CO-O-R5、-アルキレン-O-CO-R5、-置換アルキレン-O-CO-R5、-アルキレン-O-CO-O-R5または-置換アルキレン-O-CO-O-R5であり、R4は、H、ハロゲン、-OH、-O-アルキル、-O-アルキレン-O-CO-O-R5、-O-CO-O-R5、-SHまたは-NHR5であり;R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、アルキル、置換アルキル、カルボシクリル、置換カルボシクリル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである]。参考文献3は、吸着部分を含む式IおよびIIの一部の化合物を開示しているが、これらの部分を吸着のために使用することができるであろうことは報告していなかった。したがって参考文献3は、これらの部分を利用して、吸着されている化合物を得ることができるであろうことを認識していない。本発明はまた、a式Iまたは式IIの化合物と、b不溶性金属塩とを含み;その式IまたはIIの化合物が不溶性金属塩に吸着されている組成物を提供する。式III本発明の一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、式IIIによる化合物ではない。しかしながら他の実施形態では、式IIIのTLRアゴニストを例えば、TLRアゴニストが不溶性金属塩に吸着され、次いで滅菌される第20の態様による実施形態において使用することができる。式IIIは、参考文献9に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式IIIは、下記のとおりに定義される:[式中、R1は、H、-CO-C10~C18アルキルであり;R2は、C10~C18アルキルであり;R3は、C10~C18アルキルであり;L1は、-CH2O-、-CH2OCO-、-CH2NR7CO-または-CONR7-であり;L2は、-O-、-OCO-または-NR7CO-であり;R4は、-L3R5または-L4R5であり;R5は、-NR72、-OR7、-POOR72、-COOR7、-NR7COL3R8、-OL3R6、-CONR7L3R8、C1~C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から14員のヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COOR7から独立に選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく;L3は、C1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C6アルキレンは、1から4個のR6基で置換されていてもよいか、またはL3の前記C1~C6アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルcycloakylを一緒に形成している2個のC1~C6アルキル基で置換されており;L4は、-CR7R7pOqCR10R10p-または-CR11R11CR7R7pOqCR10R10p-であり、ここで、R11はそれぞれ、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成しているC1~C6アルキル基であり;R6はそれぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、-OR7、-NR72、-CONR72、-POOR72、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され;R7はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R8は、-SR7、-COOHならびにOおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5員から6員のヘテロシクロアルキルから選択され;R9は、フェニルであり;R10はそれぞれ独立に、Hおよびハロから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3または4である]。本発明の一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、式IIIaによるが、式IIIにはよらない化合物である:[式中、R1は、H、-CO-C7~C18アルキルまたは-CO-C1~C6アルキルであり;R2は、C7~C18アルキルであり;R3は、C7~C18アルキルであり;L1は、-CH2OCO-、-CH2O-、-CH2NR7CO-または-CH2OCONR7-であり;L2は、-OCO-、-O-、-NR7CO-または-OCONR7-であり;R4は、-L3R5または-L4R5であり;R5は、-NR72、-OR7、-POOR72、-COOR7、-NR7COL3R8、-NR7COL4R8、-OL3R6、-CONR7L3R8、-CONR7L4R8、-SO2OR7、-OSO2OR7、C1~C6アルキル、C6アリール、C10アリール、C14アリール、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5環員から14環員のヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルまたはO、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5環員から6環員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、R5の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ非置換であるか、またはR5の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、-OR9、-OL3R6、-OL4R6、-OR7および-COOR7から独立に選択される1から3個の置換基で置換されており;L3は、C1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C10アルキレンは非置換であるか、またはL3の前記C1~C10アルキレンは、1から4個のR6基で置換されているか、またはL3の前記C1~C10アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成している2個のC1~C6アルキル基で置換されており;L4は、-CR7R7pOqCR10R10p-または-CR11R11CR7R7pOqCR10R10p-であり、ここで、R11はそれぞれ、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成しているC1~C6アルキル基であり;R6はそれぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、1~2個のヒドロキシル基で置換されているC1~C6アルキル、-OR7、-NR72、-COOH、-CONR72、-POOR72、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され;R7はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R8は、-SR7、-COOH、-POOR72ならびにOおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含有する5環員から6環員のヘテロシクロアルキルから選択され;R9は、フェニルであり;R10はそれぞれ独立に、Hおよびハロから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3または4である]。式IIIaに該当するが、式IIIには該当しないこれらの化合物は、式Fおよび/または式Jと重なることがある。式IIIの化合物が権利放棄されている場合でも、一部の実施形態では本発明は、次の化合物72から101の1つを使用することがある:参考文献9に記載されているプロトコルを使用して、本発明で一般に使用されるこれら30種の化合物化合物72から101、まとめてTLR2p化合物を製造することができる。例示的な合成には下記が含まれる。式I-A本発明の一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、式I-Aによる化合物ではない。しかしながら他の実施形態では、式I-AのTLRアゴニストを例えば、TLRアゴニストを不溶性金属塩に吸着させ、次いで滅菌する第20の態様による実施形態において使用することができる。式I-Aは、参考文献4に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式I-Aは、下記のとおりに定義される:[式中、X3は、Nであり;X4は、NまたはCR3であり、X5は、-CR4=CR5-であり;R1およびR2はHであり;R3は、Hであり;R4およびR5はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、-COOR7、-COR7、-CONR11R12、-NR11R12、-NR92、-NHNR92、-SR7、-CH2nOR7、-CH2nR7、-LR8、-LR10、-OLR8、-OLR10、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R4およびR5の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、-NO2、-R7、-OR8、-COR8、-OCOR8、-COOR8、-NR92、-POOR82、-OPOOR82、-POOR102、-OPOOR102、-CONR92、-SO2R8、-SOR8、-SO2NR92および-NR9SO2R8から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか;または、R3およびR4またはR4およびR5またはR5およびR6は、隣接する環原子上に存在する場合、場合によって一緒に連結して、5員~6員の環を形成することができ、その際、前記5員~6員の環は、R7で置換されていてもよく;Lはそれぞれ独立に、結合、-OCH2mt-、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニレンおよびC2~C6アルキニレンから選択され、ここで、Lの前記C1~C6アルキル、C2~C6アルケニレンおよびC2~C6アルキニレンはそれぞれ、ハロゲン、-R8、-OR8、-NR92、-POOR82、-OPOOR82、-POOR102および-OPOOR102から独立に選択される1から4個の置換基で置換されていてもよく;R7は、H、C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の前記C1~C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6アルコキシ、C1~C6ハロアルコキシおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、1から3個のR13基で置換されていてもよく、R13はそれぞれ独立に、ハロゲン、から選択され;R8はそれぞれ独立に、H、-CHR102、C1~C8アルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C8シクロアルキル、C2~C8ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシから選択され、ここで、R8の前記C1~C8アルキル、C2~C8アルケン、C2~C8アルキン、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C8シクロアルキル、C2~C8ヘテロシクロアルキル、C1~C6ヒドロキシアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシ基はそれぞれ、-CN、R11、-OR11、-SR11、-COR11、-OCOR11、-CONR92、-COOR11、-NR9COR11、-NR9R10、-NR11R12、-NR92、-OR9、-OR10、-CONR11R12、-CONR11OH、-SO2R11、-SOR11、-SO2NR11R12、-NR11SO2R11、-POOR112および-OPOOR112から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R9はそれぞれ独立に、H、-COR8、-COOR8、-COR10、-COOR10、-SO2R10、-C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択されるか、またはR9はそれぞれ独立に、結合しているNと一緒にC3~C8ヘテロシクロアルキルを形成しているC1~C6アルキルであり、ここで、前記C3~C8ヘテロシクロアルキル環は場合によって、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、R9の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキルまたはC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、-CN、R11、-OR11、-SR11、-COR11、OCOR11、-COOR11、-NR11R12、-CONR11R12、-CONR11OH、-SO2R11、-SOR11、-SO2NR11R12、-NR11SO2R11、-POOR112および-OPOOR112から独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R10はそれぞれ独立に、アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリール、C3~C8シクロアルキル、C3~C8ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、-R8、-OR8、-LR9、-LOR9、-NR92、-NR9COR8、-NR9CO2R8、-CO2R8、-COR8および-CONR92から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく;R11およびR12は独立に、H、C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R11およびR12の前記C1~C6アルキル、C1~C6ヘテロアルキル、C1~C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3~C8シクロアルキルおよびC3~C8ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、ハロゲン、-CN、R8、-OR8、COR8、OCOR8、-COOR8、-NR92、-NR8COR8、-NR8COOR8、-CONR92、C3~C8ヘテロシクロアルキル、-SO2R8、-SO2NR92、-NR9SO2R8、C1~C6ハロアルキルおよびC1~C6ハロアルコキシから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよいか;または、R11およびR12はそれぞれ独立に、結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよく、N、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよいC3~C8ヘテロシクロアルキル環を形成しているC1~C6アルキルであり;環Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Aの前記アリールおよびヘテロアリール基は、1から3個のRA基で置換されていてもよく、ここで、RAはそれぞれ独立に、から選択されるか、または環A上の2個の隣接するRA置換基は、環員として2個までのヘテロ原子を含有する5員~6員の環を形成しており;nは、出現する毎に独立に、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;mはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつtは、1、2、3、4、5、6、7または8である]。参考文献4は、固有吸着特性を有する式I-Aの化合物を開示しているが、本発明者らは、参考文献4を出願した時点では、これらの特性が存在することを報告しておらず、したがって、それらを利用して、吸着化合物を提供することができるであろうことを報告していなかった。式IV本発明の一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、式IVによる化合物ではない。式IVは、参考文献10に開示されている化合物に対応する。本明細書で使用される場合、式IVは、下記のとおりに定義される:[式中、R1は、H、C1~C6アルキル、-CR52OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5または-OL2R6であり;L1は、-CO-または-O-であり;L2は、C1~C6アルキレン、C2~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたは-CR4R4pOqCH2p-であり、ここで、L2の前記C1~C6アルキレンおよびC2~C6アルケニレンは、1から4個のフルオロ基で置換されていてもよく;L3はそれぞれ独立に、C1~C6アルキレンおよび-CR4R4pOqCH2p-から選択され、ここで、L3の前記C1~C6アルキレンは、1から4個のフルオロ基で置換されていてもよく;L4は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;R2は、HまたはC1~C6アルキルであり;R3は、C1~C4アルキル、-L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5、-L3L4L3R5、-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8、-OL3L4R5、-OL3L4L3R5および-CR52OHから選択され;R4はそれぞれ独立に、Hおよびフルオロから選択され;R5は、-POOR92であり、R6は、-CF2POOR92または-COOR10であり;R7は、-CF2POOR92または-COOR10であり;R8は、HまたはC1~C4アルキルであり;R9はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R10は、HまたはC1~C4アルキルであり;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され、かつqは、1、2、3または4である]。式C、D、E、GおよびH前記で検討されているとおり、本発明の第16の態様は、式C、D、E、またはHのTLR7アゴニストを提供する。本発明の第16の態様は、式Cの化合物を提供する。本発明の第16の態様はまた、かつ独立に、式Dの化合物を提供する。本発明の第16の態様はまた、かつ独立に、式Eの化合物を提供する。本発明の第16の態様はまた、かつ独立に、式Hの化合物を提供する。式C、D、EおよびHの親化合物は、有用なTLR7アゴニストであるが参考文献2~5および11~27を参照されたい、本明細書では、リン含有部分の付着によって修飾されている。したがって式C、D、EおよびHの化合物を、本発明の様々な態様で使用することができる。式C、DおよびEの一部の実施形態では、化合物は、下記に示されている式C’、D’およびE’による構造を有する:式C、D、EおよびHの本発明の実施形態はまた、式C’、D’、E’およびH’にも当てはまる。式C、D、EおよびHの一部の実施形態では:XはOであり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式Cの他の実施形態では:P3は、C1~C6アルキル、CF3および-CH2pOqCH2pOs-および-Y-L-X-POORXORYから選択され;P4は、-C1~C6アルキルアリールおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;XcはCHであり;Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;qは、1または2である。式C、D、EおよびHの他の実施形態では:Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式Cの他の実施形態では:P3は、C1~C6アルキル、CF3および-CH2pOqCH2pOs-および-Y-L-X-POORXORYから選択され;P4は、-C1~C6アルキルアリールおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;XcはNであり;Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;qは、1および2から選択される。式Dの他の実施形態では:P5は、C1~C6アルキルおよび-Y-L-X-POORXORYから選択される。式Dの他の実施形態では:XはOであり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;qは、1および2から選択される。式Dの他の実施形態では:Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;qは、1および2から選択される。式Eの他の実施形態では:XはOであり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式Eの他の実施形態では:Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式Eの他の実施形態では:XEはCH2であり、P8は、-Y-L-X-POORXORYで置換されていてもよいC1~C6アルコキシである。式Eの他の実施形態では:P9は、OHおよびC1~C6アルキルで置換されていてもよい-NHC1~C6アルキルならびに-Y-L-X-POORXORYである。一部の実施形態では、式Cの化合物は、P4が-Y-L-X-POORXORYである化合物ではない。一部の実施形態では、式Cの化合物では、P4は、H、C1~C6アルキル、-C1~C6アルキルアリールから選択される。式C、DおよびEの好ましい化合物は、下記に開示されているとおりの化合物6、7、8、67、68、69および70である。本発明は、化合物6、7、8、67、68、69および70をそれぞれ提供する。式Hの一部の実施形態では:XH1-XH2はCRH2RH3であり、RH2およびRH3はHであり、XH3はNであり、Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式Hの一部の実施形態では:XH1-XH2はCRH2RH3であり、RH2およびRH3はHであり、XH3はNであり、XはOであり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニスト、例えば式Hの化合物は、次の2種の化合物のうちのどちらでもない;上記で検討されているとおり、本発明の第17の態様は、式Gの化合物を提供する。式Gの親化合物は、有用なTLR8アゴニストであるが参考文献6および7を参照されたい、本明細書では、リン含有部分の付着によって修飾されている。したがって式Gの化合物を、本発明の様々な態様で使用することができる。式Gの一部の実施形態では、化合物は、式G’による構造を有する;式GまたはG’の一部の実施形態では:XGはCであり、は二重結合を表している。式GまたはG’の一部の実施形態では:Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;qは、1および2から選択される。式GまたはG’の一部の実施形態では:XはOであり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式B本発明の第18の態様は、式Bによる化合物を提供する[式中、P1は、H、COOHで置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;P2は、H、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシおよび-Y-L-X-POORXORYから選択されるが;但し、P1およびP2のうちの少なくとも1個が-Y-L-X-POORXORYであることを条件とし;RBは、HおよびC1~C6アルキルから選択され;RXおよびRYは独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;Xは、共有結合、OおよびNHから選択され;Yは、共有結合、O、CO、SおよびNHから選択され;Lは、共有結合、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され;かつqは、1、2、3および4から選択される]。式Bの一部の実施形態では:P1は、COOHで置換されていてもよいC1~C6アルキルおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;P2は、C1~C6アルコキシおよび-Y-L-X-POORXORYから選択され;RBはC1~C6アルキルであり;Xは共有結合であり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され;qは、1および2から選択される。本発明の一部の実施形態例えば式Bの化合物をアルミニウム塩に吸着させる実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、次の4種の化合物のうちのどれでもない:本発明の一部の実施形態例えば、第25および第26の態様では、式Bの好ましい化合物は、本明細書に記載の化合物1、2、5および13である。式F本発明の第18の態様は、式Fによる化合物を提供する:[式中、RXおよびRYは独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;QおよびVは独立に、共有結合、NH、S、COおよびOから選択され;Xは、共有結合、OおよびNHから選択され;Yは、共有結合、O、CO、SおよびNHから選択され;Lは、共有結合、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;かつRF1、RF2およびRF3は独立に、H、C1~C18アルキル、C1~C18アルケニル、COC1~C18アルキルおよびCOC1~C18アルケニルから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され;かつqは1、2、3および4から選択される]。式Fの親化合物は、有用なTLR2アゴニストであるが参考文献9を参照されたい、本明細書では、リン含有部分の付着によって修飾されている。したがって式Fの化合物を、本発明の様々な態様で使用することができる。一部の実施形態では、式Fの化合物は、上記で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではない。一部の実施形態では、本発明のTLRアゴニスト、例えば式Fの化合物は、次の7種の化合物16から22のうちのどれでもない:一部の実施形態例えば、式Fの化合物をアルミニウム塩に吸着させる実施形態では、本発明のTLRアゴニストは、化合物17、19または22のうちのどれでもない。式Fの一部の実施形態では:QおよびVはOである。式Fの一部の実施形態では:XはOである。式Fの一部の実施形態では:YはOである。式Fの一部の実施形態では:RXおよびRYはHであり;QおよびVはOであり;Xは共有結合およびOから選択され;YはNHであり;Lは、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-CH2pOqCH2p-から選択され;RF1、RF2およびRF3は、C1~C18アルキルおよびCOC1~C18アルキルから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2および3から選択され;かつqは、1および2から選択される。式J本発明の第18の態様は、式Jによる化合物を提供する:[式中、R1は、H、-CO-C7~C18アルキルまたは-CO-C1~C6アルキルであり;R2は、C7~C18アルキルであり;R3は、C7~C18アルキルであり;L1は、-CH2OCO-、-CH2O-、-CH2NR7CO-または-CH2OCONR7-であり;L2は、-OCO-、-O-、-NR7CO-または-OCONR7-であり;R4は、-L3R5または-L4R5であり;R5は、POOR72、-NR7COL3-POOR72、-NR7COL4-POOR72、-OL3-POOR72、-CONR7L3-POOR72または-CONR7L4-POOR72であり、L3は、C1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C10アルキレンは非置換であるか、またはL3の前記C1~C10アルキレンは、1から4個のR6基で置換されているか、またはL3の前記C1~C10アルキレンは同じ炭素原子上で、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成している2個のC1~C6アルキル基で置換されており;L4は、-CR7R7pOqCR10R10p-または-CR11R11CR7R7pOqCR10R10p-であり、ここで、R11はそれぞれ、結合している炭素原子と共にC3~C8シクロアルキルを一緒に形成しているC1~C6アルキル基であり;R6はそれぞれ独立に、ハロ、C1~C6アルキル、1~2個のヒドロキシル基で置換されているC1~C6アルキル、-OR7、-NR72、-COOH、-CONR72、-POOR72、C6アリール、C10アリールおよびC14アリールから選択され;R7はそれぞれ独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;R10はそれぞれ独立に、Hおよびハロから選択され;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され;かつqは、1、2、3または4である]。Jの一部の実施形態では、R1はHである。Jの他の実施形態では、R1は-CO-C15アルキルである;Jの一部の実施形態では:iL1は-CH2OCO-であり、かつL2は-OCO-、-O-、-NR7CO-または-OCONR7-であるか;またはiiまたはL1は-CH2O-であり、かつL2は-OCO-、-O-、-NR7CO-または-OCONR7-であるか;またはiiiL1は-CH2NR7CO-であり、かつL2は-OCO-、-O-、-NR7CO-または-OCONR7-であるか;またはivL1は-CH2OCONR7-であり、かつL2は-OCO-、-O-、NR7CO-または-OCONR7-である。Jの一部の実施形態では:iL1は-CH2OCO-であり、かつL2は-OCO-であるか;またはiiL1は-CH2O-であり、かつL2は-O-であるか;またはiiiL1は-CH2O-であり、かつL2は-NHCO-であるか;またはivL1は-CH2OCONH-であり、かつL2は-OCONH-である。Jの一部の実施形態では、iR2は-C11アルキルであり、かつR3は-C11アルキルであるか;またはiiR2は-C16アルキルであり、かつR3は-C16アルキルであるか;またはiiiR2は-C16アルキルであり、かつR3は-C11アルキルであるか;またはivR2は-C12アルキルであり、かつR3は-C12アルキルであるか;またはvR2は-C7アルキルであり、かつR3は-C7アルキルであるか;またはviR2は-C9アルキルであり、かつR3は-C9アルキルであるか;またはviiR2は-C8アルキルであり、かつR3は-C8アルキルであるか;またはviiiR2は-C13アルキルであり、かつR3は-C13アルキルであるか;またはixR2は-C12アルキルであり、かつR3は-C11アルキルであるか;またはxR2は-C12アルキルであり、かつR3は-C12アルキルであるか;またはxiR2は-C10アルキルであり、かつR3は-C10アルキルであるか;またはxiiR2は-C15アルキルであり、かつR3は-C15アルキルである。Jの一部の実施形態では、R2は-C11アルキルであり、かつR3は-C11アルキルである。Jの一部の実施形態では、L3はC1~C10アルキレンであり、ここで、L3の前記C1~C10アルキレンは非置換であるか、または1から4個のR6基で置換されている。Jの一部の実施形態では:L4は-CR7R7pOqCR10R10p-であり;R10はそれぞれ独立にHおよびFから選択され;かつpはそれぞれ独立に、2、3および4から選択される。Jの一部の実施形態では、R6はそれぞれ独立に、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチル、-CH2OH、-OH、-F、-NH2、-COOH、-CONH2、-POOH2およびフェニルから選択される。Jの一部の実施形態では、R7はそれぞれ独立に、H、メチルおよびエチルから選択される。本発明で有用な特定の式Jの化合物には、上記で開示されたTLR2p群が含まれる。有用なさらなる式Jの具体的な化合物には:3-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホン酸;168R,12R-8-アミノ-12-ドデカノイルオキシ-7,15-ジオキソ-3,14-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホン酸;1712R,16R-12-アミノ-16-ドデカノイルオキシ-1,1-ジフルオロ-11,19-ジオキソ-4,7,18-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルazatriacontylホスホン酸;1811R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルazanonacosylホスホン酸;196S,9R,13R-9-アミノ-13-ドデカノイルオキシ-6-メチル-8,16-ジオキソ-4,15-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルazaheptacosylホスホン酸;213-1-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸;223-4-2-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミドエチルフェノキシプロピルホスホン酸;2014R,18R-14-アミノ-18-ドデカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルazadotriacontylホスホン酸;724-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミド-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸;7314R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;749R,13R-9-アミノ-13-ドデカノイルオキシ-1,1-ジフルオロ-8,16-ジオキソ-4,15-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸;7512R,16R-12-アミノ-16-ドデシルオキシ-1,1-ジフルオロ-11-オキソ-4,7,18-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸;7614R,18R-14-アミノ-18-オクタノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザオクタコシルホスホン酸;7714R,18R-14-アミノ-18-デカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザトリアコンチルホスホン酸;7814R,18R-14-アミノ-13,21-ジオキソ-18-テトラデカノイルオキシ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザテトラトリアコンチルホスホン酸;7914R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;8014R,18R-14-アミノ-18-ドデカノイルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;8111S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;8211S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-11-メチル-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;8311S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-11-メチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;8411S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;8514R,18R-18-ドデカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-14-パルミトアミド-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸;8612R,16R-12-アミノ-16-ドデカンアミド-1,1-ジフルオロ-11-オキソ-4,7,18-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸;8714R,18R-14-アミノ-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;8814R,18R-14-アミノ-18-オクチルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザトリアコンチルホスホン酸;8914R,18R-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-14-パルミトアミド-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;9014R,18R-14-アミノ-18-ヘキサデシルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザヘキサトリアコンチルホスホン酸;9117R,21R-17-アミノ-21-ドデカノイルオキシ-16,24-ジオキソ-3,6,9,12,23-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸;9217R,21R-17-アミノ-21-ドデシルオキシ-16-オキソ-3,6,9,12,23-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸;9317R,21R-17-アミノ-21-ドデカンアミド-16-オキソ-3,6,9,12,23-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸;9411S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-11-ヒドロキシメチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;9511S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-ヒドロキシメチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;9614R,18R-14-アセトアミド-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;9714R,18R-14-アミノ-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;9814R,18R-18-デシルカルバモイルオキシ-14-ヘプタンアミド-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸;9914R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシメチル-13,20-ジオキソ-3,6,9,19-テトラオキサ-16-チア-12,21-ジアザヘントリアコンチルホスホン酸;10014R,18R-18-デシルカルバモイルオキシ-14-ヘキサンアミド-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸101が含まれる。一部の実施形態では、式Jの化合物は、化合物16から22のうちのどれでもない。一部の実施形態例えば、化合物をアルミニウム塩に吸着させる実施形態では、式Jの化合物は、化合物17、19または22のうちのどれでもない。本発明は、式Jの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを使用することができる。本発明で有用な化合物一般に、かつ本明細書に述べられている条件に従うと、本発明で有用なTLRアゴニストは、式A1によって表される:[式中、RXおよびRYは独立に、HおよびC1~C6アルキルから選択され;Xは、共有結合、OおよびNHから選択され;Yは、共有結合、O、CO、SおよびNHから選択され;Lは、例えば、ハロ、OH、C1~C4アルキル、-OPOOH2および-POOH2から独立に選択される1から4個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレン、C1~C6アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、C1~C6アルキレンオキシおよび-CH2pOqCH2p-から選択されるリンカーであり;pはそれぞれ独立に、1、2、3、4、5および6から選択され;qは、1、2、3および4から選択され;nは、1、2および3から選択され;かつAは、TLRアゴニスト部分である]。一実施形態では、式A1によるTLRアゴニストは、次のとおりである:RXおよびRYはHであり;XはOであり;Lは、1から2個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pは1、2および3から選択され;qは、1および2から選択され;かつnは1である。したがってこれらの実施形態では、吸着部分は、ホスフェート基を含む。他の実施形態では、式A1によるTLRアゴニストは、次のとおりである:RXおよびRYはHであり;Xは共有結合であり;Lは、1から2個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいC1~C6アルキレンおよび-CH2pOqCH2p-から選択され;pは1、2または3から選択され;qは1または2から選択され;かつnは1である。したがってこれらの実施形態では、吸着部分は、ホスホネート基を含む。式A1のための有用なA部分には、これらに限られないが、本明細書で定義されているか、または参考文献1~7および9~27に開示されているとおりの次の化合物のいずれかのラジカルが含まれる:一部の実施形態では、TLRアゴニスト部分Aは、1000Da未満の分子量を有する。一部の実施形態では、式A1のTLRアゴニストは、1000Da未満の分子量を有する。好ましいTLRアゴニストは、水溶性である。したがってこれらは、水性緩衝液中で水と、pH7、25°Cおよび1気圧で混合した場合に、均一な溶液を形成して、少なくとも50μg/mlの濃度を有する溶液をもたらし得る。したがって水溶性という用語は、これらの条件下でほんの僅かに可溶性である物質を排除するものである。pH7で水溶性であることに加えて、好ましい水溶性TLRアゴニストは、pH4から10、例えば5から9、6から8、または好ましくは6.5から7.5で水に可溶性である。吸着部分上記で言及されている吸着部分は、不溶性金属塩例えばオキシ水酸化アルミニウムなどの不溶性アルミニウム塩に、例えばリガンド交換または任意の他の適切な機構によって吸着し得る官能基である。したがって、吸着部分は、活性化合物例えばTLRアゴニストに、不溶性金属塩に吸着される能力を与え得る。リガンド交換は、免疫増強物質化合物上の化学的部分が、不溶性金属塩の表面上の化学的部分と交換し、それによって、免疫増強物質の金属塩の表面への吸着が生じる吸着の機構である。これが、HBsAgなどのリン酸化タンパク質での吸着の主な機構である[28、29]。したがって免疫増強物質は、オキシ水酸化アルミニウム上のヒドロキシル基などの塩の表面上の基と交換し得るホスホネート基などの吸着部分を含み得る。しかしながら一部の実施形態では、吸着は、例えば静電または疎水手段による任意の他の適切な機構または機構の組合せによってによって起こり得る[30]。一部の実施形態では、実際の物理化学的吸着は起こらないことがあり、その代わりにTLRアゴニストは、金属塩の凝集体内の空所voidspaceに閉じ込められることがあるが例えば参考文献31において検討されているとおり、この閉じ込めは、吸着性基が存在することによって増強され得る。他の実施形態では、吸着されているTLRアゴニストと閉じ込められているTLRアゴニストとの混合物が存在してもよい。リン含有吸着部分は特に有用であるので、吸着部分は、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホニトphosphonite、ホスフィニトphosphiniteなどを含み得る。1個の有用な吸着部分は、少なくとも1個のホスフェート基を含む。好ましい吸着部分は、少なくとも1個のホスホネート基を含む。有用なリン含有吸着部分の群は、式A1中の[角括弧]の中に示されており、したがってTLRアゴニストは、不溶性金属塩に吸着することができるホスフェート置換されていてもよいまたはホスホネート置換されていてもよいを含み得る。本発明で使用されるリンphosphorous含有基は、周囲環境のpH、例えばそれらが溶解している溶媒のpHに応じていくつかのプロトン化および脱プロトン化形態で存在することがある。したがって、特定の形態を例示することはできるが、別段に述べられていない限り、これらの例示は、単なる代表であり、具体的なプロトン化または脱プロトン化形態に限定するものではないことが意図されている。例えばホスフェート基の場合には、これは-OPOOH2として例示することができるが、定義には、7未満のpHで存在し得るプロトン化形態-[OPOOH2OH]および-[OPOOH22]2ならびに7超のpHで存在し得る脱プロトン化形態-[OPOOHO]-および[OPOO2]2-が含まれる。本明細書に開示されている化合物は、薬学的に許容される塩として存在してよい。したがって、化合物は、その薬学的に許容される塩、即ち生理学的または毒物学的に耐容される塩適切には、薬学的に許容される塩基付加塩および薬学的に許容される酸付加塩が含まれるの形態で使用され得る。吸着TLRアゴニストを得るためのリン含有官能基の代替物は、ニトレートおよび/またはスルフェート基である。本発明で有用な化合物には、単一の吸着部分が含まれ得るか、または1個超、例えば2から15個の吸着部分が含まれ得る。典型的には、化合物は、1、2または3個の吸着部分を含む。不溶性金属塩本明細書に開示されているとおり、免疫増強物質は、不溶性金属塩に吸着して、それによって吸着複合体を形成し得る。例えばこれらは、不溶性カルシウム塩例えばリン酸カルシウムに、または好ましくは、不溶性アルミニウム塩に吸着させることができる。そのようなアルミニウム塩は、ワクチン中で使用されてきた長い歴史を有する。ヒドロキシドイオンを含むアルミニウム塩が、本発明で使用するための好ましい不溶性金属塩である。したがって本発明は、TLRアゴニスト、例えば式I、II、III、I-A、B、C、D、E、F、G、HまたはJの化合物がそのような不溶性塩に吸着されている様々な実施形態を提供する。有用なアルミニウム塩には、これらに限られないが、水酸化アルミニウム、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムヒドロキシリン酸硫酸アルミニウムを含有が含まれる。そのような塩は、例えば参考文献32の第8および9章に記載されている。免疫増強物質を吸着させるのに好ましい塩は、オキシ水酸化アルミニウムおよび/またはヒドロキシリン酸アルミニウムである。これらは、リン含有基例えばホスフェート、ホスホネートと容易にリガンド交換して、安定的な吸着をもたらし得る表面ヒドロキシル部分を有する。水酸化アルミニウムとして一般に公知のアジュバントは典型的には、通常は少なくとも部分的に結晶質であるオキシ水酸化アルミニウム塩である。式AlOOHによって表すことができるオキシ水酸化アルミニウムは、赤外IR分光法によって、詳細には1070cm-1での吸着バンドおよび3090~3100cm-1での強いショルダーの存在によって、水酸化アルミニウムAlOH3などの他のアルミニウム化合物から識別することができる参考文献32の第9章。水酸化アルミニウムアジュバントの結晶化度は、ハーフハイトでの回折バンド幅thewidthofthediffractionbandathalfheightWHHに反映され、その際、結晶性が乏しい粒子は、結晶子のより小さなサイズのため、より大きな線の広がりを示す。WHHが大きくなるほど、表面積は大きくなり、かつより高いWHH値を有するアジュバントが、抗原吸着についてより高い能力を有することが判明している。繊維状形態例えば透過電子顕微鏡写真において見られるとおりのが、例えば直径約2nmを有する針様粒子を伴う水酸化アルミニウムアジュバントでは典型的である。水酸化アルミニウムアジュバントのpIは典型的には、約11であり、即ちそのアジュバント自体が、生理学的pHで正の表面電荷を有する。pH7.4でAl1mg当たりタンパク質1.8~2.6mgの吸着能が、水酸化アルミニウムアジュバントでは報告されている。リン酸アルミニウムとして一般に公知のアジュバントは典型的には、ヒドロキシリン酸アルミニウムであり、多くの場合に少量の硫酸塩も含む即ち、ヒドロキシリン酸硫酸アルミニウム。それらは沈殿によって得ることができ、沈殿の間の反応条件および濃度が、その塩中のヒドロキシルに対するホスフェートの置換の程度に影響する。ヒドロキシリン酸塩は一般に、0.3から1.2のPO4/Alモル比を有する。ヒドロキシリン酸塩は、ヒドロキシル基の存在によって厳密なAlPO4からは区別することができる。例えば3164cm-1でのIRスペクトルバンド例えば、200°Cに加熱した場合が、構造的ヒドロキシルの存在を示す参考文献32の第9章。リン酸アルミニウムアジュバントのPO4/Al3モル比は一般に、0.3から1.2、好ましくは0.8から1.2、より好ましくは0.95±0.1である。そのリン酸アルミニウムは一般に、特にヒドロキシリン酸塩では非晶質である。典型的なアジュバントは、0.84から0.92のPO4/Alモル比を有する非晶質のヒドロキシリン酸アルミニウムであり、0.6mgAl3/mlで含まれる。そのリン酸アルミニウムは一般に、粒子状である例えば、透過電子顕微鏡写真で見られるとおりプレート様の形態であり、一次粒子は50nmの範囲である。その粒子の典型的な直径は、任意の抗原の吸着後に、0.5~20μmの範囲例えば、約5~10μmである。pH7.4でAl1mg当たりタンパク質0.7~1.5mgの吸着能が、リン酸アルミニウムアジュバントで報告されている。リン酸アルミニウムのゼロ電荷点PZCは、ヒドロキシルに対するホスフェートの置換の度合いに逆比例し、この置換度は、沈殿によって塩を調製するために使用される反応条件および反応物の濃度に応じて変えることができる。他にも、溶液中の遊離ホスフェートイオンの濃度を変化させることによってより多くのリン酸塩=より酸性のPZC、またはヒスチジン緩衝液などの緩衝液を添加するPZCをより塩基性にすることによって、PZCを変える。本発明によって使用されるリン酸アルミニウムは一般に、4.0から7.0、より好ましくは、5.0から6.5、例えば約5.7のPZCを有するであろう。溶液であると、リン酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウムアジュバントの両方ともが、直径1~10μmの安定的な多孔性凝集体を形成する傾向がある[33]。金属塩に吸着されている本発明のTLRアゴニストを含む組成物はまた、緩衝液例えばリン酸塩またはヒスチジンまたはトリス緩衝液を含むことができる。しかしながら、そのような組成物がリン酸塩緩衝液を含む場合、緩衝液中のホスフェートイオンの濃度は、50mM未満、例えば<40mM、<30mM、<20mM、<10mMもしくは<5mMまたは1~15mMであることが好ましい。しかしながら、第15の態様の実施形態では、リン酸塩緩衝液を使用することは許されない。本発明で有用な吸着性金属塩の不溶性によって、吸着されている免疫増強物質を含有する組成物は総じて、濁った外観をもつ懸濁液である。この外観は、混入している細菌増殖を遮蔽してしまうので、本発明の組成物は、チオメルサールまたは2-フェノキシエタノールなどの防腐剤を含み得る。組成物は実質的に水銀物質を含まない例えば、<10μg/ml、例えば、チオメルサールを含まないことが好ましい。水銀を含有しないワクチンが、より好ましい。組成物は、オキシ水酸化アルミニウムおよびヒドロキシリン酸アルミニウムの両方の混合物を含むことができ、かつ免疫増強物質は、これらの塩の一方または両方に吸着されていてよい。患者に投与するための組成物中でのAlの濃度は好ましくは、10mg/ml未満、例えば≦5mg/ml、≦4mg/ml、≦3mg/ml、≦2mg/ml、≦1mg/mlなどである。本発明の組成物中のAlの好ましい範囲は、0.3から1mg/mlまたは0.3~0.5mg/mlである。最大0.85mg/用量が好ましい。TLRアゴニストの包含によって、アルミニウム塩のアジュバント効果を改善することができるので、本発明は有利には、1用量当たりより少ない量のAlを可能にし、したがって本発明の組成物は有用には、1単位用量当たりAl10から250μgを包含すればよい。現行の小児用ワクチンは典型的には、少なくともAl300μgを含む。濃度については、本発明の組成物は、10~500μg/ml、例えば10~300μg/ml、10~200μg/mlまたは10~100μg/mlのAl濃度を有し得る。一般に、組成物がTLRアゴニストおよびアルミニウム塩の両方を含む場合、アゴニストとAlとの重量比は、5:1未満、例えば4:1未満、3:1未満、2:1未満または1:1未満である。したがって例えば、0.5mg/mlのAl濃度では、TLRアゴニストの最大濃度は、2.5mg/mlであろう。しかし、より高いか、またはより低いレベルを使用することができ;Alの質量よりも少ない質量のTLRアゴニストが典型的であり、例えば1用量当たり、Al0.2mgでTLRアゴニスト100μgである。組成物がTLRアゴニストおよび不溶性金属塩を含む場合、組成物中の免疫増強物質のうちの少なくとも50質量で、例えば≧60、≧70、≧80、≧85、≧90、≧92、≧94、≧95、≧96、≧97、≧98、≧99またはさらに100が、金属塩に吸着されていることが好ましい。最低80の吸着が典型的であり、少なくとも90または95が好ましい。上記で検討されたとおり、不溶性金属塩への吸着の結果は、SMIPのインビボ挙動を変更し得る。したがって、吸着されているSMIPは、吸着されていない形態で注射された同じSMIPと比べて、筋肉内注射の後に筋肉内でより長時間の滞留時間例えば少なくとも2倍長いを示すことができる。多少のクリアランスは生じてしまうが、検出可能な注射されたSMIPの一部がなお存在するであろう。したがって例えば、吸着されているSMIPは、筋肉内注射された場合、少なくとも12時間後、例えば24時間後にも、注射された筋肉内に存在することができる。一部の実施形態では、吸着されているSMIPは、吸着されていない形態で注射された同じSMIPと比べて、より低いピーク血清濃度を示すことができる。このピークは通常、Cmax値として表される。例えば、吸着されているSMIPは、筋肉内注射された場合、吸着されていない形態で筋肉内注射された場合の同じSMIPよりも低い血清Cmax値を有する例えば、吸着されていないCmaxの<95、吸着されていないCmaxの<80、吸着されていないCmaxの<50またはさらに、吸着されていないCmaxの<30。一部の実施形態では、吸着されているSMIPは、吸着されていない形態で注射された同じSMIPに比べて、注射後により低い全身曝露を示すことができる。全身曝露のレベルは通常、AUC濃度-時間曲線下面積値として例えば、nM時間で表される。有利には例えば、吸着されているSMIPは、筋肉内注射された場合に、吸着されていない形態で筋肉内注射された場合の同じSMIPよりも低い血清AUC値を注射24時間後において有することができる例えば、吸着されていないAUCの<90、吸着されていないAUCの<80またはさらに、吸着されていないAUCの<50など。免疫原本発明の吸着されている免疫増強物質は、免疫化の間に有用である。したがって、本発明の吸着複合体は、1種または複数の免疫原複数可と共に使用することができる。複合体および免疫原複数可は、混合物として提供することができるか、または混合した後に使用するために別々に提供することができる。一部の実施形態では、本発明の免疫増強物質を、不溶性金属塩が存在しない状態で免疫原と組み合わせることができ、その後に、哺乳動物に投与するか、または哺乳動物に後で投与するために不溶性金属塩と組み合わせることができる。本発明は、幅広い範囲の疾患を処置するか、またはそれに対して防御するために、幅広い範囲の免疫原と共に使用することができる。免疫原は、ウイルス性疾患例えば、エンベロープウイルスまたは非エンベロープウイルスによる、細菌性疾患例えば、グラム陰性菌またはグラム陽性菌による、真菌性疾患、寄生虫病、自己免疫疾患または任意の他の疾患に対して防御する免疫応答を誘発し得る。免疫原はまた、免疫療法において、例えば腫瘍/癌、アルツハイマー病または嗜癖を処置するために有用であり得る。免疫原は、様々な形態、例えば、生体全体、外膜小胞、ポリペプチド、糖、リポ糖、コンジュゲート例えば担体およびハプテンのコンジュゲートまたは担体および糖もしくはリポ糖のコンジュゲートなどの形態をとり得る。免疫原がポリペプチドである場合、これは典型的には、表面ポリペプチド、例えば付着因子、血球凝集素、エンベロープ糖タンパク質、スパイク糖タンパク質などである。免疫原は、インフルエンザA型およびB型ウイルスを含むインフルエンザウイルスに対して免疫応答を誘発し得る。様々な形態のインフルエンザウイルス免疫原が現在は利用可能であり、典型的には生ウイルスまたは不活化ウイルスのいずれかをベースとする。不活化ワクチンは、ビリオン全体、分割ビリオンまたは精製表面抗原をベースとし得る。インフルエンザ抗原はまた、ウイロゾームvirosomeの形態で提供することもできる。血球凝集素は、現行の不活化ワクチンの主な免疫原であり、ワクチン用量は、典型的にはSRIDによって測定されるHAレベルを参考にすることによって標準化される。既存のワクチンは典型的には、1株当たりHA約15μgを含有するが、例えば、小児のためには、または汎流行性状況では、またはアジュバントを使用する場合には、より低い用量を使用することができる。1/2即ち、1株当たり7.5μgHA、1/4および1/8などの分割用量が使用され、同様により高い用量例えば、3×または9×用量[34、35]も使用される。したがって組成物は、インフルエンザ株1つ当たりHA0.1μgから150μg、好ましくは0.1μgから50μgと、例えば、0.1~20μg、0.1~15μg、0.1~10μg、0.1~7.5μg、0.5~5μgなどを含みてよい。特定の用量は例えば、1株当たり約45μg、約30μg、約15μg、約10μg、約7.5μg、約5μg、約3.8μg、約3.75μg、約1.9μg、約1.5μgなどを含む。ワクチン中に含まれるそれぞれの株について、実質的に同じ質量のHAを含みて、例えば、各株でのHA質量が、1株当たりの平均HA質量の10以内、好ましくは平均の5以内であるようになっていることが一般的である。生ワクチンでは、HA含有量ではなく50組織培養感染量mediantissuecultureinfectiousdoseTCID50によって投薬量を測定し、1株当たり106から108好ましくは、106.5~107.5のTCID50が典型的である。ウイルス増殖のための基質としてSPF卵を使用し、鶏卵の感染尿膜腔液からウイルスを採取するよりもむしろ、インフルエンザウイルス複製を支持する細胞系を使用することがある。細胞系は典型的には、哺乳動物由来で、例えばMDCKである。インフルエンザA型ウイルス免疫原は、任意の適切なHAサブタイプ株、例えばH1、H3、H5、H7、H9など、H1N1、H3N2および/またはH5N1株などに由来してよい。免疫原は、C.albicansなどのカンジダ属真菌に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、担体タンパク質とコンジュゲートし得るβ-グルカンであってよい。そのグルカンは、β-1,3および/またはβ-1,6連結を含んでもよい。適切な免疫原には、参考文献36および37に開示されているものが含まれる。免疫原は、S.agalactiae、S.pneumoniaeおよびS.pyogenesを含む連鎖球菌属に対して免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、担体タンパク質にコンジュゲートし得る莢膜糖であってよい。S.agalactiaeでは、糖は、血清型Ia、Ib、II、IIIおよび/またはVのうちの1種または複数に由来してよい。S.pneumoniaeでは、糖は、血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19Fおよび/または23Fのうちの1種または複数に由来してよい。莢膜糖免疫原複数可に加えてまたはその代わりに、ポリペプチド免疫原を使用して、参考文献38に開示されているとおり、例えばRrgBを含む防御抗連鎖球菌免疫応答を誘発し得る。免疫原は、S.aureusまたはS.epidermidisを含むブドウ球菌属に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、IsdA抗原、IsdB抗原、ClfA抗原、ClfB抗原、SdrD抗原、Spa抗原、EsxA抗原、EsxB抗原、Sta006抗原、溶血素および/またはSta011抗原を含み得る。適切なS.aureus免疫原およびその組合せは、参考文献39に開示されている。免疫原は、髄膜炎菌Neisseriameningitidisに対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、担体タンパク質にコンジュゲートし得る莢膜糖であってよい。莢膜糖は特に、髄膜炎血清群A、C、W135および/またはYに対して防御するために有用である。莢膜糖免疫原複数可に加えてまたはその代わりに、ポリペプチド免疫原および/または外膜小胞を使用して、例えば参考文献40に開示されているとおり、特に血清群Bに対して使用するための防御抗髄膜炎菌免疫応答を誘発し得る。ワクチン1単位用量当たりの莢膜糖の典型的な量は、2.5~10μgであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。免疫原は、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスおよび/またはE型肝炎ウイルスなどの肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。例えば、免疫原は、B型肝炎ウイルス表面抗原HBsAgであってよい。ワクチン1単位用量当たりのHBsAgの典型的な量は5~20μgであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。免疫原は、RSウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。免疫原は、A型RSV群および/またはB型RSV群に由来してよい。例えば参考文献41および42に開示されているとおり、適切な免疫原は、Fおよび/もしくはG糖タンパク質またはその断片を含み得る。免疫原は、C.trachomatisおよびC.pneumoniaeを含むクラミジア属菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、参考文献43~49に開示されているものが含まれる。免疫原は、腸管外病原性株を含むEscherichiacoli菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、参考文献50~52に開示されているものが含まれる。免疫原は、ヒトSARSコロナウイルスなどのコロナウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原は、スパイク糖タンパク質を含み得る。免疫原は、ヘリコバクターピロリ菌に対して免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、CagA[53~56]、VacA[57、58]および/またはNAP[59~61]が含まれる。免疫原は、ジフテリア菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、ジフテリアトキソイドDTが含まれる。小児ワクチン1単位用量当たりのDTの典型的な量は15~30Lf限界凝集用量limesflocculatingdoseであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。より少ない量、例えば1~10Lf/用量もまた、青年または成人追加ワクチンboostervaccineでは典型的である。免疫原は、破傷風菌に対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、破傷風トキソイドTTが含まれる。小児ワクチン1単位用量当たりのTTの典型的な量は5~15Lf限界凝集用量であるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。より少ない量、例えば1~5Lf/用量もまた、青年または成人追加ワクチンでは典型的である。免疫原は、百日咳菌に対する免疫応答を誘発し得る。百日咳抗原は、細胞性全細胞、不活化B.pertussis細胞の形態で;wPまたは無細胞性aPのいずれかである。無細胞性抗原を使用する場合には、次の抗原のうちの1種、2種または好ましくは3種が含まれる:1解毒された百日咳毒素百日咳トキソイドまたはPT;2糸状血球凝集素FHA;3ペルタクチン69キロダルトン外膜タンパク質としても公知である。PTは、化学的に解毒されていてよいか、または酵素活性が突然変異誘発[62]、例えば9K/129G二重突然変異体[63]によって低減している変異体PTであってよい。PT、FHAおよびペルタクチンの他にも、無細胞性百日咳抗原成分中に線毛例えば凝集原2および3を含むことも可能である。小児ワクチン中のPTの典型的な量は10~30μg/用量である。小児ワクチン中のFHAの典型的な量は、15~30μg/用量である。小児ワクチン中のペルタクチンの典型的な量は、2~10μg/用量である。本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。より少ない量、例えば約1/3の量もまた、追加ワクチンでは典型的である。免疫原は、HaemophilusinfluenzaeB型菌Hibに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、例えば破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、ジフテリアトキソイドのCRM197誘導体、H.influenzaeタンパク質Dおよび血清群B髄膜炎菌に由来する外膜タンパク質複合体にコンジュゲートしているHib莢膜糖のコンジュゲートPRPが含まれる。Hibコンジュゲート糖として測定の典型的な量は、1用量当たり2.5~15μgであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。免疫原は、ポリオウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原には、不活化ウイルスが含まれる。典型的な組成物は、3種のポリオウイルス抗原、即ちポリオウイルス1型例えばMahoney株、ポリオウイルス2型例えばMEF-1株およびポリオウイルス3型例えばSaukett株を含む。1用量当たりのポリオウイルスの典型的な量は、1型で40DUD抗原単位、2型で8DUおよび3型で32DUであるが、本発明ではアジュバントの抗原節約特性によって、より少ない用量を使用することができる。免疫原は、サイトメガロウイルスCMVに対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、組換え糖タンパク質B、例えば参考文献64で使用されている可溶性抗原であってよい。免疫原は、ヒト免疫不全ウイルスに対する、例えばHIV-1またはHIV-2に対する免疫応答を誘発し得る。例えば免疫原は、HIVエンベロープ糖タンパク質であってよい。例えば、オリゴマーを形成し得るgp140o-gp140と称されるなどの操作されたエンベロープ糖タンパク質を利用することができる。gp140ポリペプチドは、gp120配列およびgp41のエクトドメインを含み[65]、gp120よりも良好な免疫原であると報告されている[66]。したがって、有用なエンベロープ糖タンパク質は、gp41の部分は含むが、その膜貫通ドメインは含まないことがある。エンベロープ糖タンパク質のgp140形態は、そのV2ループを欠失していて、gp140ΔV2変異体をもたらすことができ、かつそのような欠失は、免疫原性を改善することが報告されている。gp140のΔV2変異体は、三量体を形成することが示されている[67]。免疫原は、狂犬病ウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。適切な免疫原は、不活化狂犬病ウイルス[68、RabAvert商標]である。免疫原は、ヒト乳頭腫ウイルスに対する免疫応答を誘発し得る。有用な免疫原は、集まってウイルス様粒子VLPとして公知の構造を形成することができるL1キャプシドタンパク質である。VLPは、酵母細胞例えばS.cerevisiaeまたは昆虫細胞例えばS.frugiperdaなどのSpodoptera細胞またはDrosophila細胞においてL1の組換え発現によって産生され得る。酵母細胞では、プラスミドベクターがL1遺伝子複数可を持つことができ;昆虫細胞では、バキュロウイルスベクターがL1遺伝子複数可を持つことができる。より好ましくは、組成物は、HPV-16株およびHPV-18株の両方に由来するL1VLPを含む。この2価組合せは、高度に有効であることが示されている[69]。HPV-16株およびHPV-18株に加えて、HPV-6株およびHPV-11株に由来するL1VLPを含むことも可能である。免疫原は、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3MAGE-A3、MART-1/MelanA、チロシナーゼ、gp100、TRP-2などの腫瘍抗原に対する免疫応答を誘発し得る。免疫原は、肺癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌などに対する免疫療法による応答を誘発し得る。免疫原は、ハプテンが乱用薬物である場合に、担体タンパク質にコンジュゲートされているハプテンに対する免疫応答を誘発し得る[70]。例には、これらに限られないが、オピエート、マリファナ、アンフェタミン、コカイン、バルビツレートbarbituate、グルテチミド、メチプリロン、抱水クロラール、メタクワロン、ベンゾジアゼピン、LSD、ニコチン、抗コリン作動薬、抗精神病薬、トリプタミン、他の精神作用薬psychomimeticdrug、鎮静薬、フェンシクリジン、サイロシビン、揮発性亜硝酸塩ならびに身体的および/または心理的依存をもたらす他の薬物が含まれる。様々な他の免疫原を使用することができる。Neisseriameningitidisに対する免疫化のための組成物本発明は特に、髄膜炎菌に対して、例えば血清群Bに対して免疫化するために有用である。本発明の好ましい免疫原性組成物の1つは:i水酸化アルミニウムアジュバント;ii本明細書に記載の化合物1、2または5;iii配列番号1を含む第1のポリペプチド;iv配列番号2を含む第2のポリペプチド;およびv配列番号3を含む第3のポリペプチドを含み、ここで、iiの化合物は、水酸化アルミニウムに吸着されている。本発明の他の好ましい免疫原性組成物は:i水酸化アルミニウムアジュバント;ii本明細書に記載の化合物1、2または5;iii配列番号1を含む第1のポリペプチド;iv配列番号2を含む第2のポリペプチド;およびv配列番号4を含む第3のポリペプチドを含み、ここで、iiの化合物は、水酸化アルミニウムに吸着されている。本発明の他の好ましい免疫原性組成物は:i水酸化アルミニウムアジュバント;ii本明細書に記載の化合物1、2または5;iii配列番号1を含む第1のポリペプチド;iv配列番号2を含む第2のポリペプチド;およびv配列番号5を含む第3のポリペプチドを含み、ここで、iiの化合物は、水酸化アルミニウムに吸着されている。第1、第2および/または第3のポリペプチドはいずれも、関連する配列番号1、2、3、4または5と、アミノ酸3つまでは異なってよいが、但し、そのポリペプチドは適切に、配列番号1、2、3、4または5からなるポリペプチドに結合する抗体をなお誘発し得ることを条件とする。理想的には、第1、第2および/または第3のポリペプチドのうちの1、2または3つもまた、水酸化アルミニウムに吸着されている。これらのポリペプチドは、参考文献40、71および91により詳細に開示されている。組成物は、ポリペプチドをそれぞれ5~100μg含み得る。組成物は理想的には、細菌外膜小胞を全く含まない。組成物は、化合物1、2または5を5~100μg含み得る。例えば、これは、化合物2を5~100μg含み得るか、または化合物5を5~100μg含み得る。組成物は、ヒスチジン緩衝液、例えば10mMのヒスチジン緩衝液を含み得る。これは、スクロースおよび/または塩化ナトリウムを含み得る。例えば筋肉内注射では、0.5mlの投薬体積で投与し得る。本発明のさらなる免疫原性組成物は:i水酸化アルミニウムアジュバント;ii式I-Aまたは式IVのTLR7アゴニスト;iii髄膜炎菌H因子結合タンパク質抗原を含み得るが、但し、この抗原は、参考文献73からの配列番号8を含むアミノ酸配列を有する融合タンパク質ではないことを条件とする。H因子結合タンパク質抗原も、水酸化アルミニウムに吸着されていてよい。複数の異なる免疫原を有する組成物第25の態様に従って、本発明は、本発明のアジュバント複合体を、少なくとも2種の異なる免疫原と組み合わせて含む組成物を提供する。本発明はまた、i第1の容器内のアジュバント複合体およびii第2容器内の少なくとも1種の免疫原を含むキットを提供する。第1の容器は場合によって、複合体に加えて、少なくとも1種の免疫原を含んでもよい。アジュバント複合体中のTLRアゴニストは、本明細書に開示されている任意のアゴニストであってよい。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、式B、C、D、EまたはHのいずれかによるTLR7アゴニストである。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、式FまたはJによるTLR2アゴニストである。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、式GによるTLR8アゴニストである。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、TLR4アゴニストではない。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、TLR9アゴニストではない。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式Iによる化合物ではない。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式IIによる化合物ではない。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式IIIによる化合物ではない。一部の実施形態では、TLRアゴニストは、本明細書で定義されているとおりの式I-Aによる化合物ではない。好ましい実施形態では、TLRアゴニストは、式BによるTLR7アゴニストである。目的の具体的なTLR7アゴニストには、参考文献72の79~84頁の表A中の化合物1Aから27Aが含まれる。TLRアゴニストが式BによるTLR7アゴニストである場合、少なくとも2種の異なる免疫原は一部の実施形態では:i麻疹ウイルス免疫原、流行性耳下腺炎ウイルス免疫原および風疹ウイルス免疫原の組合せ;ii麻疹ウイルス免疫原、流行性耳下腺炎ウイルス免疫原、風疹ウイルス免疫原および水痘ウイルス免疫原の組合せ;iiiジフテリアワクチン、破傷風ワクチンおよび百日咳ワクチン;iv髄膜炎菌血清群A、C、W135およびYからのコンジュゲートの4価組合せ;vN.meningitidisの血清群A、B、C、W135および/またはYからの細菌抗原の組合せ;viインフルエンザウイルスの2種以上の異なる株からの抗原を含む組合せ;viiN.meningitidisの血清群A、C、W135、Y、Xおよび/またはBからの外膜小胞の組合せ;viii種々の肺炎球菌血清型からの糖の組合せ;ixMoraxellacatarrhalis抗原の組合せ;xBordetellapertussisホロトキシン、糸状血球凝集素、ペルタクチンおよび/または凝集原2および3の組合せ;xiN.meningitidisからの複数の異なるポリペプチド抗原の組合せからなるものではない。TLRアゴニストが、本明細書に記載の化合物1、2、3、4、5または13であるTLR7アゴニストである場合、少なくとも2種の異なる免疫原は一部の実施形態では、参考文献40および73に開示されている組合せなどのN.meningitidisに由来する複数種の異なるポリペプチド抗原の組合せからはならない。少なくとも2種の異なる免疫原は、少なくとも1種の細菌抗原および少なくとも1個のウイルス性抗原を含んでもよい。少なくとも2種の異なる免疫原が細菌性免疫原のみを含む場合、それらは理想的には、少なくとも2種の異なる種類の細菌のための免疫原を含むしたがって例えば、全て単一の種に由来するので、異なる髄膜炎菌莢膜糖の組合せは除外される。少なくとも2種の異なる免疫原は、相互にコンジュゲートしているべきではない。したがって、Hib糖および破傷風トキソイドのコンジュゲートは、本明細書で使用される場合の少なくとも2種の異なる免疫原ではない。少なくとも2種の異なる免疫原の好ましい実施形態には、i例えば百日咳トキソイド、糸状血球凝集素および/またはペルタクチンを含むジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび無細胞百日咳抗原;iiジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原およびH.influenzaeB型莢膜糖コンジュゲート;iiiジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原およびB型肝炎ウイルス表面抗原;ivジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原、B型肝炎ウイルス表面抗原およびH.influenzaeB型莢膜糖コンジュゲート;vジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原および不活化ポリオウイルス抗原;viジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、百日咳抗原、H.influenzaeB型莢膜糖コンジュゲート、B型肝炎ウイルス表面抗原および不活化ポリオウイルス抗原;またはviiA型肝炎ウイルス抗原およびB型肝炎ウイルス抗原を含む組成物が含まれる。組成物に不活化ポリオウイルス抗原が含まれる場合、これは好ましくは、ポリオウイルス1型例えばMahoney株、ポリオウイルス2型例えばMEF-1株およびポリオウイルス3型例えばSaukett株にそれぞれ由来する抗原を含む。組成物に、百日咳抗原が含まれる場合、これは理想的には、不活化B.pertussis細胞全体を含むものではない、即ち、これは理想的には、無細胞ワクチンである。D、T、Pa、HBsAg、Hibおよび/またはポリオウイルス抗原の包含と同様に、本発明の組成物は、例えばさらなる病原体からのさらなる抗原を含み得る。例えば、これらの抗原は、N.meningitidis血清群A、B、C、W135および/またはYのうちの1種または複数またはS.pneumoniaeに由来し得る。したがって、組成物は:iD、T、Pa、HBsAg、Hibおよび/またはポリオウイルス抗原のうちの1種または複数;ii髄膜炎菌血清群A、C、W135および/またはYのうちの1種または複数からのコンジュゲートされた莢膜糖;iiifHbpなどの髄膜炎菌に由来するポリペプチド抗原のうちの2種または3種を含み得る。複数の免疫原を含む本発明の組成物は好ましくは、細菌外膜小胞を全く含まない。TLRアゴニズム本発明は、吸着部分およびTLRアゴニスト部分を含むTLRアゴニストを利用する。吸着部分は、不溶性金属塩上記参照に吸着する能力を与える一方で、TLRアゴニスト部分は、Toll様受容体をアゴナイズする能力を与える。したがって典型的には、本発明のTLRアゴニストは、その吸着部分がなくても、TLRアゴニストとして機能するであろう。別段に述べられていない限り、本発明のTLRアゴニストは、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9またはTLR11のいずれかを活性化することができる。本発明が、TLRアゴニストとしての化合物を提供するか、またはそれに言及する場合、化合物は好ましくは、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10またはTLR11のアゴニストである。この群のうち、好ましい亜群は、TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8およびTLR11である。より好ましい亜群は、TLR2、TLR7およびTLR8である。他の好ましい亜群は、TLR2およびTLR7である。最も好ましくは、TLRアゴニストは、ヒトTLRのアゴニストである。本発明の化合物は、ヒトTLR1のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR2のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、TLR3のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR4のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR5のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR6のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR7のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR8のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR9のアゴニストであり得る。本発明の化合物は、ヒトTLR11のアゴニストであり得る。任意の特定のToll様受容体に対する化合物のアゴニスト活性は、標準的なアッセイによって決定することができる。Imgenex、Invivogenなどの会社が、TLR活性化経路を測定するための、ヒトTLR遺伝子およびNFκBならびに適切なレポーター遺伝子を安定的に共トランスフェクトco-transfectされている細胞系を供給している。それらは、感度、幅広い使用範囲動力学に関して設計されており、ハイスループットスクリーニングのために使用することができる。1種または2種の特異的なTLRの構成発現が、そのような細胞系において典型的である。参考文献74も参照されたい。第26の態様では、組成物は、第1および第2のTLRアゴニストを含む。これら2種のアゴニストは、相互に異なり、それらは異なるTLRをターゲットとする。両方のアゴニストが、アルミニウム塩に吸着されている。それらは、アルミニウム塩に同時吸着され得るか、またはそれらは、アルミニウム塩に好ましくは同じ塩、例えば両方とも水酸化アルミニウムに別々に吸着され、次いで組み合わされ得る。TLR組合せは、例えば参考文献75から公知である。その場での沈殿方法第27の態様では、本発明は、アジュバント複合体を調製するための方法を提供し、その方法は、iTLRアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を調製するステップと;次いでii非アルミニウム塩を水性混合物に加えて、TLRアゴニストが吸着している沈殿アルミニウム塩を形成するステップとを含む。第28の態様では、本発明は、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、iTLRアゴニストおよび可溶性アルミニウム塩の水性混合物を、ii免疫原の緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップによって、TLRアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩を沈殿させる。本発明はまた、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、i可溶性アルミニウム塩の水溶液を、ii免疫原およびTLRアゴニストの緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップによって、TLRアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩を沈殿させる。本発明はまた、免疫原性組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、i可溶性アルミニウム塩および免疫原の水溶液を、iiTLRアゴニストの緩衝水性混合物と混合するステップを含み、ここで、その混合ステップによって、TLRアゴニストおよび免疫原が吸着しているアルミニウム塩を沈殿させる。本発明はまた、これらの方法によって得られたか、または得ることができる免疫原性組成物を提供する。これらの方法において、可溶性アルミニウム塩は典型的には、アラムalum典型的にはKAlSO4212H2OとしてのKAlSO42または塩化アルミニウムである。この可溶性塩に別のアニオンを加えると、アルミニウム塩アジュバントはその場で沈殿させることができる。別のアニオンは典型的には、緩衝液の一部として加えられる。したがって例えば、リン酸塩緩衝液を可溶性アルミニウム塩に加えれば、リン酸アルミニウムアジュバントを沈殿させることができる。緩衝液は典型的には、酢酸塩、炭酸塩またはリン酸塩緩衝液である。アラム溶液に緩衝液を加えると、非晶質のヒドロキシ緩衝液アニオン硫酸アルミニウム、例えばヒドロキシリン酸硫酸アルミニウムが沈殿する参考文献32の第9章を参照されたい。免疫原およびTLRアゴニストは、沈殿塩に吸着することができる。方法は、所望の免疫原のリン酸塩緩衝液中の溶液を加えることを伴い得る。これらの方法によって、免疫原および/またはTLRアゴニストがヒドロキシリン酸硫酸アルミニウムに吸着されている組成物を導くことができる。分析アッセイ第29の態様では、本発明は、不溶性金属塩に吸着されているTLRアゴニストを含むアジュバント複合体を分析するアッセイを提供し、そのアッセイは:i複合体を処理して不溶性金属塩からTLRアゴニストを脱離するステップと;次いでii脱離されたTLRアゴニストを検出するステップとを含む。ステップiによって必要とされるならば、脱離のために様々な技術を利用することができる。例えば複合体を、金属塩についてより高い親和性を有し、したがって、吸着されているTLRアゴニストに置き換わる吸着化合物で処理することができる。他の方法は、複合体を高濃度のリン酸塩緩衝液と共にインキュベートして、その緩衝液イオンが、吸着されているTLRアゴニストに置き換わるようにすることを伴う。他の方法は、塩および界面活性剤の混合物を使用する。例えば参考文献76を参照されたい。他の方法は、不溶性金属塩を溶解して、したがって同時に吸着を壊す;他の多塩基性またはα-ヒドロキシ-カルボン酸であってもよいが、例えばクエン酸塩を適切なpHで含むそのような塩を溶解するのに適切な方法を使用して、アルミニウム塩アジュバントを溶解することができる。ステップiiにおける検出は、定性的、定量的または半定量的であってよい。したがって、検出ステップは、脱離が生じているかを単に確認することができるか、または金属塩に吸着されていたアゴニストの量を定量するために使用することができる。HPLCなどの技術を使用して、脱離されたアゴニストを定量的に検出することができる。他の態様では、本発明は、不溶性金属塩に吸着されているTLRアゴニストを含むアジュバント複合体を分析するためのアッセイを提供し、そのアッセイは:i複合体を処理して、不溶性金属塩からTLRアゴニストを脱離するステップと;次いでii脱離されたTLRアゴニストの生物学的活性を試験するステップとを含む。アゴニストの活性に関して試験するための技術は、当技術分野で周知である上記を参照されたい。特に活性を定量的に分析する場合には、このアッセイを使用して、吸着されている物質の安定性を確認する、例えば、塩に吸着されていた物質の全活性が、脱離の後にも保持されているかどうかをチェックすることができる。しかし、全ての物質が脱離され、活性が失われていた場合には、これは、その物質が、吸着されている間に分解したことを示し得る。医薬組成物および製品本発明は、本発明のTLRアゴニストを含む医薬組成物を提供する。この組成物はまた、不溶性金属塩および/または免疫原を含むことができる。本発明はまた、本発明のTLRアゴニストおよび不溶性金属塩を含む医薬組成物を提供する。この組成物はまた、免疫原を含むことができる。本発明はまた、本発明のTLRアゴニストおよび免疫原を含む免疫原医薬組成物を提供する。この組成物はまた、不溶性金属塩を含むことができる。本発明はまた、医薬組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、本発明のTLRアゴニストを1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む。本発明はまた、医薬組成物を調製するための方法を提供し、その方法は、本発明の複合体を、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるステップを含む。医薬組成物は通常、TLRアゴニスト、不溶性金属塩および/または免疫原に加えて成分を含み、例えばそれらは典型的には、1種または複数の医薬担体複数可および/または賦形剤複数可を含む。そのような成分についての徹底的な検討は、参考文献77において入手することができる。医薬組成物は好ましくは、特に投与の時点では水性形態であるが、それらはまた、非水性液体形態で、または乾燥形態で、例えばゼラチンカプセル剤として、または凍結乾燥物lyophilisateなどとして提供することができる。医薬組成物は、チオメルサールまたは2-フェノキシエタノールなどの1種または複数の防腐剤を含み得る。水銀を含有しない組成物が好ましく、防腐剤を含まないワクチンを調製することができる。医薬組成物は、例えば張度を制御するために、ナトリウム塩などの生理学的塩を含んでもよい。塩化ナトリウムNaClが典型的であり、これは、1から20mg/ml、例えば10±2mg/mlまたは9mg/mlで存在し得る。存在し得る他の塩には、塩化カリウム、二水素リン酸カリウム、リン酸二ナトリウム脱水物disodiumphosphatedehydrate、塩化マグネシウム、塩化カルシウムなどが含まれる。医薬組成物は、200mOsm/kgから400mOsm/kg、例えば240~360mOsm/kgまたは290~310mOsm/kgの重量オスモル濃度を有してよい。医薬組成物は、化合物不溶性金属塩を用いるか、または用いずにを淡水plainwater例えば注射用水中に含み得るが、通常は1種または複数の緩衝液を含む。典型的な緩衝液には:リン酸塩緩衝液第15の態様を除く;トリス緩衝液;ホウ酸塩緩衝液;コハク酸塩緩衝液;ヒスチジン緩衝液特に水酸化アルミニウムアジュバントとともに;またはクエン酸塩緩衝液が含まれる。緩衝塩buffersaltは典型的には、5~20mMの範囲で含まれる。リン酸塩緩衝液を使用する場合には、ホスフェートイオンの濃度は一部の実施形態では、<50mM上記参照、例えば<10mMであるべきである。医薬組成物は典型的には、5.0から9.5、例えば6.0から8.0のpHを有する。医薬組成物は好ましくは、滅菌されている。医薬組成物は好ましくは、非発熱性であり、例えば1用量あたり<1EU内毒素単位、標準測定、好ましくは1用量あたり<0.1EUを含有する。医薬組成物は好ましくは、グルテンを含まない。医薬組成物は、動物特にヒト患者に投与するのに適しており、したがって、ヒトおよび獣医学使用の両方を含む。それらは、患者において免疫応答を上昇させる方法において使用することができ、その方法は、組成物を患者に投与するステップを含む。被験体が病原体に曝露される前に、かつ/または被験体が病原体に曝露された後に、組成物を投与し得る。医薬組成物は、単位用量形態で調製することができる。一部の実施形態では、単位用量は、0.1~1.0ml、例えば約0.5mlの体積を有し得る。本発明はまた、本発明の医薬組成物を含有する、例えば単位用量を含有する送達デバイス例えばシリンジ、ネブライザー、噴霧器、吸入器、皮膚パッチなどを提供する。このデバイスは、組成物を脊椎動物被験体に投与するために使用することができる。本発明はまた、本発明の医薬組成物を含有する、例えば単位用量を含有する滅菌容器例えばバイアルを提供する。本発明はまた、本発明の医薬組成物の単位用量を提供する。本発明はまた、本発明の医薬組成物を含有する気密密閉容器を提供する。適切な容器には例えば、バイアルが含まれる。本発明はまた、第1および第2のキット成分を含むキットを提供し、ここで:i第1のキット成分は、不溶性金属塩および免疫原を含み;かつii第2のキット成分は、本発明のTLRアゴニスト化合物を含む。第2の成分は理想的には、不溶性金属塩を含まず、かつ/または免疫原を含まない。第1および第2の成分を組み合わせて、被験体に投与するのに適した組成物を提供することができる。本発明はまた、第1および第2のキット成分を含むキットを提供し、ここで:i第1のキット成分は、不溶性金属塩および本発明のTLRアゴニスト化合物を含み;かつii第2のキット成分は、免疫原を含む。第2の成分は理想的には、不溶性金属塩および/またはTLRアゴニストを含まない。一部の実施形態では、第2の成分は、凍結乾燥されている。第1および第2の成分を組み合わせて、被験体に投与するのに適した医薬組成物を提供することができる。本発明はまた、第1および第2のキット成分を含むキットを提供し、ここで:i第1のキット成分は、免疫原および本発明のTLRアゴニスト化合物を含み;かつii第2のキット成分は、不溶性金属塩を含む。第2の成分は理想的には、免疫原および/またはTLRアゴニストを含まない。第1および第2の成分を組み合わせて、被験体に投与するのに適した医薬組成物を提供することができる。一部の実施形態では、これらのキットは2つのバイアルを含む。他の実施形態では、それらは、1つの既に充填されているシリンジと、1つのバイアルとを含み、注射前にシリンジの内容物がバイアルの内容物と混合される。バイアルの内容物が凍結乾燥されている場合には、シリンジ/バイアルの構成arrangementが有用である。しかし通常は、第1および第2のキット成分は両方とも、水性液体の形態である。本発明の医薬組成物は、様々な形態で調製し得る。例えば組成物は、液体溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製し得る。注射の前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態もまた、調製することができる例えば、凍結乾燥組成物または噴霧凍結乾燥組成物。組成物を、局所投与のために、例えば軟膏剤、クリーム剤または散剤として調製し得る。組成物を、経口投与のために、例えば錠剤またはカプセル剤として、噴霧剤として、またはシロップ剤場合によって風味をつけてとして調製し得る。組成物を、例えば微細散剤または噴霧剤を使用する吸入器による肺投与のために調製し得る。組成物を、坐剤または膣坐剤として調製し得る。組成物を、鼻、耳または眼投与のために、例えば噴霧剤または滴剤として調製し得る。組成物は、患者に投与する直前に組み合わされた組成物を再構成するように設計されているキットの形態であってよい。そのようなキットは、液体の形態の1種または複数の抗原および1種または複数の凍結乾燥抗原を含み得る。筋肉内投与用の注射剤が典型的である。組成物は、有効量のTLRアゴニスト、即ち、単一用量で、または一連のものの一部として個体に投与した場合に、同時投与された免疫原に対して免疫応答を増強するのに有効である量を含む。この量は、処置される個体の健康および身体的状態、年齢、処置される固体の分類群例えば、非ヒト霊長類、霊長類など、個体の免疫系が抗体を合成する能力、所望の防御程度、ワクチンの処方、医学的状況の処置医師による評価ならびに他の関連要因に応じて変動してよい。量には、常套的な試験を介して決定することができる比較的幅広い範囲が該当する。1~1000μg/用量の量、例えば1用量当たり5~100μgまたは1用量当たり10~100μg、理想的には1用量当たり≦300μg、例えば1用量当たり約5μg、10μg、20μg、25μg、50μgまたは100μgを使用することができる。したがって、本発明の組成物中のTLRアゴニストの濃度は、2~2000μg/ml、例えば10~200μg/ml、または約10、20、40、50、100もしくは200μg/ml、理想的には≦600μg/mlであってよい。これらの範囲の用量および具体的な投薬量は特に、式I-AまたはIVの化合物で有用である。処置方法および免疫原性組成物の投与方法本発明は、被験体において免疫応答を上昇させる方法を提供し、その方法は、被験体に、本発明のTLRアゴニスト、複合体および/または組成物を投与するステップを含む。本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させる方法で使用するための本発明のTLRアゴニスト、複合体および/または組成物を提供する。本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させるための医薬品を製造する際の本発明のTLRアゴニストまたは複合体の使用を提供する。本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させるための医薬品を製造する際のi本明細書で定義されているとおりのTLRアゴニストおよびii不溶性金属塩の使用を提供する。同様に本発明はまた、被験体において免疫応答を上昇させるための医薬品例えばワクチンを製造する際のi本明細書で定義されているとおりのTLRアゴニスト、ii不溶性金属塩およびiii免疫原の使用を提供する。本発明は、ヒトまたは非ヒト動物特に哺乳動物被験体において免疫応答を上昇させるために適している。本発明によって調製された組成物は、小児および成人の両方を処置するために使用することができる。これらの方法および使用によって刺激される免疫応答には一般に、抗体応答、好ましくは防御抗体応答が含まれる。免疫化の後に抗体応答を評価する方法は、当技術分野では周知である。処置は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュールによってよい。複数用量を、一次免疫化スケジュールおよび/または追加免疫化スケジュールで使用することができる。免疫学的にナイーブな患者では、1用量超典型的には2用量の投与が特に有用である。複数用量を典型的には、少なくとも1週間空けて例えば約2週間、約3週間、約4週間、約6週間、約8週間、約10週間、約12週間など投与する。例示的化合物下記の化合物1から102は、TLRアゴニストであることが示されている核構造にカップリングしている吸着部分を含有する。したがって、これらの化合物を、本明細書に記載されているとおりの不溶性金属塩に吸着させることができる。したがって本発明は、次の各化合物を提供する:化合物13-2-2-4-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェノキシエトキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホン酸化合物23-5-アミノ-2-2-メチル-4-2-2-2-ホスホノエトキシエトキシエトキシフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルプロパン酸化合物33-5-アミノ-2-4-4,4-ジフルオロ-4-ホスホノブトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルプロパン酸化合物43-5-アミノ-2-4-2-2-3,3-ジフルオロ-3-ホスホノプロポキシエトキシエトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルプロパン酸化合物53-5-アミノ-2-4-2-3,3-ジフルオロ-3-ホスホノプロポキシエトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルプロパン酸化合物64-6-アミノ-8-ヒドロキシ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホン酸化合物72-2-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルエトキシエチルホスホン酸化合物84-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシベンジルホスホン酸化合物92-5-アミノ-2-4-メトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルエチルホスホン酸化合物102-5-アミノ-2-4-メトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル-1,1-ジフルオロ-2-オキソエチルホスホン酸化合物11E-2-5-アミノ-2-4-メトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルビニルホスホン酸化合物124-4-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェノキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物133-4-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェノキシプロピルホスホン酸化合物143-5-アミノ-2-2-メチル-4-3-ホスホノプロポキシフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルプロパン酸化合物154-2-2-4-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェノキシエトキシエトキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物163-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミドプロピルホスホン酸化合物178R,12R-8-アミノ-12-ドデカノイルオキシ-7,15-ジオキソ-3,14-ジオキサ-10-チア-6-アザヘキサコシルホスホン酸化合物1812R,16R-12-アミノ-16-ドデカノイルオキシ-1,1-ジフルオロ-11,19-ジオキソ-4,7,18-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸化合物1911R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸化合物203-4-2-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミドエチルフェノキシプロピルホスホン酸化合物216S,9R,13R-9-アミノ-13-ドデカノイルオキシ-6-メチル-8,16-ジオキソ-4,15-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸化合物223-1-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミドシクロプロピルメトキシプロピルホスホン酸化合物232-5-アミノ-2-4-メトキシ-2-メチルフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イル-1,1-ジフルオロエチルホスホン酸化合物244-4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-8-オキソ-7H-プリン-98H-イルメチルフェノキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物252-2-2-4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-8-オキソ-7H-プリン-98H-イルメチルフェノキシエトキシエトキシエチルホスホン酸化合物264-4-4-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチルフェノキシブチルホスホン酸化合物274-4-4-アミノ-2-オキソ-6-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチルフェノキシブチルホスホン酸化合物283-6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルオキシプロピルホスホン酸化合物293-2-6-アミノ-9-ベンジル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルオキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホン酸化合物303-4-アミノ-1-4-ブチルオキシホスホネートベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルアミノプロピルホスホン酸化合物313-4-アミノ-1-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルチオプロピルホスホン酸化合物323-4-アミノ-1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イルプロピルホスホン酸化合物333-4-アミノ-1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル-3-オキソプロピルホスホン酸化合物343-4-アミノ-2-エトキシメチル-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イル-1,1-ジフルオロプロピルホスホン酸化合物352-2-4-アミノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2-メチルアミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-7-イルオキシエトキシエチルホスホン酸化合物363-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルプロピルホスホン酸化合物373-2-2-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルエトキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホン酸化合物384-4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルメチルベンジルホスホン酸化合物393-4-アミノ-2-メチルアミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルプロピルホスホン酸化合物403-4-アミノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イルメトキシプロピルホスホン酸化合物414-4-アミノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イルメトキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物424-2-4-アミノ-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イルアミノエトキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物434-2-4-アミノ-1-イソブチル-7-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-イルオキシエトキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物443-2-アミノ-5-2-メトキシ-4-2-メトキシ-2-オキソエチルベンジル-6-メチルピリミジン-4-イルアミノプロピルホスホン酸化合物454-2-アミノ-5-4-2-エトキシ-2-オキソエチル-2-メトキシベンジル-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物462-2-2-2-アミノ-5-2-メトキシ-4-2-メトキシ-2-オキソエチルベンジル-6-メチルピリミジン-4-イルアミノエトキシエトキシエチルホスホン酸化合物473-2-アミノ-5-4-2-2-ヒドロキシエチルアミノ-2-オキソエチル-2-メトキシベンジル-6-メチルピリミジン-4-イルアミノプロピルホスホン酸化合物483-2-4-2-アミノ-4-ブチルアミノ-6-メチルピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェニルアセトキシプロピルホスホン酸化合物494-2-4-2-アミノ-4-ブチルアミノ-6-メチルピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェニルアセトキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物502-2-2-2-4-2-アミノ-4-ブトキシ-6-メチルピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェニルアセトアミドエトキシエトキシエチルホスホン酸化合物513-2-4-2-アミノ-4-1-ヒドロキシペンタン-2-イルアミノ-6-メチルピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェニル-2-メチルプロパノイルオキシプロピルホスホン酸化合物524-2-アミノ-4-エトキシカルボニル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イルフェニルホスホン酸化合物534-2-アミノ-4-ジエチルカルバモイル-3,3-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イルオキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物543-4-2-アミノ-4-エトキシカルボニル-5-メチル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-8-イルベンズアミドプロピルホスホン酸化合物552-2-2-2-アミノ-4-エトキシカルボニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イルオキシエトキシエトキシエチルホスホン酸化合物564-2-アミノ-8-4-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボニルオキシ-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物573-2-2-アミノ-3,3,8-トリメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキサミドエトキシプロピルホスホン酸化合物581-2-アミノ-3,3-ジメチル-8-4-ピペリジン-1-カルボニルフェニル-3H-ベンゾ[b]アゼピン-4-カルボニルピロリジン-3-イル二水素ホスフェート化合物594-2-アミノ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-4-カルボキサミドブチルホスホン酸化合物603-5-アミノ-2-2-メチル-4-2-2-2-2-ホスホノエトキシエトキシエトキシエトキシフェネチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-8-イルプロパン酸化合物615-4-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェノキシペンチルホスホン酸化合物624-4-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェノキシブチルホスホン酸化合物6314R,18R-14-アミノ-18-ドデカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物644-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミド-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸化合物6514R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物6614R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物674-4-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチルベンジルホスホン酸化合物682-2-2-2-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルエトキシエトキシエトキシエチルホスホン酸化合物694-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチルベンジルホスホン酸化合物702-2-4-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシエチルホスホン酸化合物713-2-4-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホン酸化合物7214R,18R-14-アミノ-18-ドデカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物734-R-2-アミノ-3-R-2,3-ビスドデカノイルオキシプロピルチオプロパンアミド-1,1-ジフルオロブチルホスホン酸;化合物7414R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物759R,13R-9-アミノ-13-ドデカノイルオキシ-1,1-ジフルオロ-8,16-ジオキソ-4,15-ジオキサ-11-チア-7-アザヘプタコシルホスホン酸化合物7612R,16R-12-アミノ-16-ドデシルオキシ-1,1-ジフルオロ-11-オキソ-4,7,18-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸化合物7714R,18R-14-アミノ-18-オクタノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザオクタコシルホスホン酸化合物7814R,18R-14-アミノ-18-デカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザトリアコンチルホスホン酸化合物7914R,18R-14-アミノ-13,21-ジオキソ-18-テトラデカノイルオキシ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザテトラトリアコンチルホスホン酸化合物8014R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物8114R,18R-14-アミノ-18-ドデカノイルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物8211S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物8311S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-11-メチル-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物8411S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-11-メチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物8511S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-メチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物8614R,18R-18-ドデカノイルオキシ-13,21-ジオキソ-14-パルミトアミド-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザドトリアコンチルホスホン酸化合物8712R,16R-12-アミノ-16-ドデカンアミド-1,1-ジフルオロ-11-オキソ-4,7,18-トリオキサ-14-チア-10-アザトリアコンチルホスホン酸化合物8814R,18R-14-アミノ-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物8914R,18R-14-アミノ-18-オクチルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザトリアコンチルホスホン酸化合物9014R,18R-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-14-パルミトアミド-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物9114R,18R-14-アミノ-18-ヘキサデシルオキシ-13-オキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12-アザヘキサトリアコンチルホスホン酸化合物9217R,21R-17-アミノ-21-ドデカノイルオキシ-16,24-ジオキソ-3,6,9,12,23-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸化合物9317R,21R-17-アミノ-21-ドデシルオキシ-16-オキソ-3,6,9,12,23-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸化合物9417R,21R-17-アミノ-21-ドデカンアミド-16-オキソ-3,6,9,12,23-ペンタオキサ-19-チア-15-アザペンタトリアコンチルホスホン酸化合物9511S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシ-11-ヒドロキシメチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物9611S,14R,18R-14-アミノ-18-ドデカンアミド-11-ヒドロキシメチル-10,13-ジオキソ-3,6,20-トリオキサ-16-チア-9,12-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物9714R,18R-14-アセトアミド-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物9814R,18R-14-アミノ-18-デシルカルバモイルオキシ-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物9914R,18R-18-デシルカルバモイルオキシ-14-ヘプタンアミド-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物10014R,18R-14-アミノ-18-ドデシルオキシメチル-13,20-ジオキソ-3,6,9,19-テトラオキサ-16-チア-12,21-ジアザヘントリアコンチルホスホン酸化合物10114R,18R-18-デシルカルバモイルオキシ-14-ヘキサンアミド-13,21-ジオキソ-3,6,9,20-テトラオキサ-16-チア-12,22-ジアザドトリアコンチルホスホン酸化合物1024-2-5-アミノ-8-メチルベンゾ[f][1,7]ナフチリジン-2-イルエチル-3-メチルフェニル二水素ホスフェート。本発明はまた、前記化合物1から62のうちの2種以上を含む組成物を提供する。本発明はまた、前記化合物1から66のうちの2種以上を含む組成物を提供する。本発明はまた、前記化合物1から102のうちの2種以上を含む組成物を提供する。化合物1から15、23から51、60から62、67から71および102は、本発明で有用なホスホ修飾されたTLR7アゴニストである。化合物16から22、63から66および72から101は、本発明で有用なホスホ修飾されたTLR2アゴニストである。化合物52から59は、本発明で有用なホスホ修飾されたTLR8アゴニストである。他の生物学的受容体本発明は、TLRアゴニストに関連して上記では定義されているが、これは、TLRを介して作動するのではない他のSMIPにさらに幅広く適用することができる。特に、本発明で使用され得るSMIPは、TLRではなくまたはそれに加えて、C型レクチン受容体CLRまたはCD1dをアゴナイズし得る。したがって本開示は、TLRアゴニズムに関連して上記されているとおりの本発明を含むが、その際、TLRアゴニストまたは同様のものに対する言及は、CLRアゴニストまたはCD1dアゴニストのいずれかに対する言及に換えられる。したがって、CLRまたはCD1dアゴニストを、少なくとも1個の吸着部分を含有するように修飾して、不溶性金属塩アジュバントに吸着する能力を与えることができる。CLRアゴニストには、これらに限られないが、トレハロース-6,6’-ジミコレートTDM、その合成類似体D--トレハロース-6,6’-ジベヘネートTDBならびに他のトレハロースおよび脂肪酸の6,6’-ジエステルが含まれる。これらのトレハロースエステルは、吸着性基を含むように容易に修飾することができる例えば、第23の態様に開示されているとおり。吸着性基は、上記で検討されたとおり、リンカー基を介して免疫増強物質に接合し得る。修飾された化合物は、不溶性金属塩に吸着することができる。したがって本発明は、CLRアゴニストであるトレハロースエステルおよびジアシルトレハロースに適用することができる。これらのアゴニストは、式Tを有し得る:[式中、R1CO-およびR2CO-は同じか、または異なり、アシル基であるが、但し、i単糖環monosaccharidering、iiR1またはiiiR2のうちの1つは吸着部分を含むことを条件とする]。適切なアシル基は、飽和または不飽和であってよい。これらは、ミコール酸、コリノミコール酸、2-テトラデシル-3-ヒドロキシオクタデカン酸、2-エイコシル-3-ヒドロキシテトラコサン酸hydroxytetracosanoicacid、ブルゲアン酸bourgeanicacid、ベヘン酸、パルミチン酸などのアシル残基から選択され得る。有用なミコール酸には、cis-およびまたはtrans-形態のα-、メトキシ-およびケト-ミコール酸が含まれる。CD1dアゴニストにはこれらに限られないが、α-ガラクトシルセラミドなどのα-グリコシルセラミド[78~87]が含まれる。これらは、吸着性基を含むように容易に修飾することができる例えば、第23の態様について開示されているとおり。吸着性基は、上記で検討されたとおりに、リンカー基を介して免疫増強物質に接合し得る。修飾された化合物は、不溶性金属塩に吸着することができる。したがって本発明は、CD1dアゴニストであり、α-ガラクトシルセラミド、フィトスフィンゴシン含有α-グリコシルセラミド、[2S,3S,4R-1-O-α-D-ガラクトピラノシル-2-N-ヘキサコサノイルアミノ-1,3,4-オクタデカントリオール]、OCH、KRN7000CRONY-101、3-O-スルホ-ガラクトシルセラミドなどを含むグリコシルセラミドに適用することができるが、但し、そのCD1dアゴニストは、吸着性基を含むことを条件とする。化学基他に具体的に定義されていない限り、本明細書で検討されている化学基は、本明細書で使用される場合は次の意味を有する:アルキルという用語には、下記を含む飽和炭化水素残基が含まれる:10個までの原子C1~C10または6個までの原子C1~C6または4個までの原子C1~C4の直鎖基。そのようなアルキル基の例には、これらに限られないが、C1-メチル、C2-エチル、C3-プロピルおよびC4-n-ブチルが含まれる。3から10個の原子C3~C10または7個までの原子C3~C7または4個までの原子C3~C4の分岐基。そのようなアルキル基の例には、これらに限られないが、C3-イソ-プロピル、C4-sec-ブチル、C4-イソ-ブチル、C4-tert-ブチルおよびC5-ネオ-ペンチルが含まれる。アルキレンという用語は、アルキル基に由来する二価の炭化水素ラジカルを指し、かつ上記の定義に従って解釈されることとする。アルケニルという用語には、下記を含むモノ不飽和炭化水素残基が含まれる:2から6個の原子C2~C6の直鎖基。そのようなアルケニル基の例には、これらに限られないが、C2-ビニル、C3-1-プロペニル、C3-アリル、C4-2-ブテニルが含まれる。3から8個の原子C3~C8の分岐基。そのようなアルケニル基の例には、これらに限られないが、C4-2-メチル-2-プロペニルおよびC6-2,3-ジメチル-2-ブテニルが含まれる。アルケニレンという用語は、アルケニル基に由来する二価炭化水素ラジカルを指し、上記の定義に従って解釈されることとする。アルコキシという用語には、下記を含むO-連結炭化水素残基が含まれる:1から6個の原子C1~C6または1から4個の原子C1~C4の直鎖基。そのようなアルコキシ基の例には、これらに限られないが、C1-メトキシ、C2-エトキシ、C3-n-プロポキシおよびC4-n-ブトキシが含まれる。3から6個の原子C3~C6または3から4個の原子C3~C4の分岐基。そのようなアルコキシ基の例には、これらに限られないが、C3-イソ-プロポキシおよびC4-sec-ブトキシおよびtert-ブトキシが含まれる。ハロは、Cl、F、BrおよびIから選択される。ハロは好ましくは、Fである。アリールという用語には、6または10個の炭素原子を含有する単一または縮合芳香環系が含まれ;ここで、別段に述べられていない限り、生じているアリールはそれぞれ、上記で定義されたとおり、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3およびNR14R15から独立に選択される5個までの置換基で置換されていてもよい。典型的には、アリールは場合によって、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。場合による置換基は上述されたものから選択される。適切なアリール基の例には、フェニルおよびナフチルそれぞれ上述のとおり置換されていてもよいが含まれる。アリーレンは、アリール基に由来する二価のラジカルを指し、上記の定義に従って解釈されることとする。ヘテロアリールという用語には、1または2個のN原子および場合によってNR14原子または1個のNR14原子およびSもしくはO原子または1個のS原子または1個のO原子を含有する5、6、9または10員の単環式または二環式芳香環が含まれ;ここで、別段に述べられていない限り、前記ヘテロアリールは、下記で定義されているとおり、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR14、CF3およびNR14R15から独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。適切なヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニル場合によって、上述のとおり置換されているが含まれる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールに由来する二価のラジカルを指し、上記の定義に従って解釈されることとする。ヘテロシクリルという用語は、C連結またはN連結している3員から10員の非芳香族単環式または二環式環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は可能な場合には、N、NR14、SOqおよびOから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し;かつ前記ヘテロシクロアルキル環は場合によって可能な場合には、1または2つの二重結合を含有し、かつ炭素上で、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、OH、CN、CF3、ハロ、COOR14、NR14R15およびアリールから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。上記の定義において、R14およびR15は、HおよびC1~C6アルキルから独立に選択される。構造式が、例えば式Cの場合には基P3についてのように、特定されていないか、または浮動性結合によって分子の核に付着している置換基と共に定義されている場合、この定義は、浮動性結合が位置している環上のいずれかの原子に、その原子で許容される原子価に応じて特定されていない置換基が付着している場合を含む。互変異性体形態で即ちケトまたはエノール形態で存在し得る本発明の化合物、例えば式CまたはHの化合物の場合には、特定の化合物についての言及は場合によって、そのような互変異性体形態の全てを含む。一般含むことという用語は、含むことおよびからなることを内包し、例えば、Xを含む組成物は、Xから専らなることも、または追加の何か、例えば、XYを含むこともある。実質的にという語句は、完全にを排除するものではない。例えば、Yを実質的に含まない組成物は、Yを完全に含まないこともある。必要に応じて、実質的にという言葉は、本発明の定義から省かれていることもある。数値xに関連して、約という用語は、任意選択であり、例えば、x±10を意味する。特に述べられていない限り、2つ以上の成分を混合するステップを含む方法は、特定の順序での混合を何ら必要としない。したがって成分を、任意の順序で混合することができる。3つの成分が存在する場合は、2つの成分を互いに組み合わせることができ、次いで、その組合せを、第3の成分などと組み合わせ得る。動物特にウシ材料を、細胞培養において使用する場合、それらを、伝染性海綿状脳症TSEがない、特にウシ海綿状脳症BSEがない供給源から得るべきである。総じて、動物由来材料が完全に存在しない中で、細胞を培養することが好ましい。化合物を組成物の一部として身体に投与する場合、別法では、その化合物を、適切なプロドラッグに置き換え得る。権利放棄が上記で定義されている場合、その放棄された化合物は、少なくとも1個の吸着部分を包含すべきである。ホスホ修飾ベンゾナフチリジン有用なTLR7アゴニストである化合物Oを、参考文献4の実施例48に開示されているとおりに調製する:物理化学的特性を改善するために、特に水へのその溶解度を増大させ、かつ水酸化アルミニウムアジュバントに吸着する能力を与え、それによって、注射部位に長期間存続する制御された様式でのインビボ送達を保証するために、この親ベンゾナフチリジン化合物を様々に修飾する。この意図において、上記で化合物1~15および60~62と称されている化合物を、参考文献10に開示されているとおりに合成する参考文献72も参照されたい。例示化合物1、2、3、4、5および13図12は、エチレングリコールリンカーを介して化合物Oのフェニル環に付着しているホスホネート基を含む。ホスホネートは、アルミニウム塩とリガンド交換され得るであろう基を提供する一方で、エチレングリコールリンカーは、化合物の水溶性を増大させる。加えて、化合物2、3、4および5は、水溶性を改善するためにも役立つカルボキシル部分を含む。化合物1、3、4および5中のホスホネートは、溶解度を改善することを目的として、α炭素上に2個の電気陰性フルオロ置換基を含む。例示化合物102は、化合物Oのフェニル環に付着しているホスフェート基を含む。ホスフェートは、アルミニウム塩とリガンド交換され得るであろう基を提供する。参考文献10に開示されているとおりに、化合物102を合成する。吸着研究水酸化アルミニウム水酸化アルミニウムAl-Hへの化合物の吸着を様々なpHで研究する。化合物130.5mg/mLを10mMのNaOHpH6.5またはpH9に溶解させ、水酸化アルミニウムアジュバント2mg/mLに加えて、100μg/用量の処方物を生じさせる。HPLCで衝撃勾配ballisticgradient2.5分で10CH3CN-0.1TFAから100CH3CN-0.1TFAを使用し、C1850cm×4.6mmACEカラム上、45°Cで上清を評価する。結合に対する上清温度およびインキュベーション時間の効果を評価するために、1時間、5時間および24時間後に、室温および37°Cで上清を評価する。水酸化アルミニウムを用いない対照もまた評価する。どちらかの温度およびどちらかのpHで水酸化アルミニウムを用いる、および用いない化合物1処方物についてのHPLCクロマトグラムは、水酸化アルミニウムが存在する場合、いずれの時点においても、化合物1は上清中に存在しないことを示しており、このことは、それが金属塩に吸着されていることを示唆している。化合物121mg/mLをpH9で同じ様式で試験する。化合物12をまた、pH6.7で10mMのヒスチジン緩衝液中で試験する。この場合にも、水酸化アルミニウムが処方物中に含まれる場合、どちらのpHおよびどちらの温度でも、化合物10は上清中に存在しない。有機溶媒抽出方法を使用して、化合物13が水酸化アルミニウムに共有結合しているかどうかを評価する。処方物を次のとおりに調製する:2mg/mlの水酸化アルミニウム、100μg/用量の化合物13、10mMのヒスチジン緩衝液;pHを9に調節する。水酸化アルミニウムを用いない対照処方物もまた調製する。処方物1mlをKH2PO41ml、1M、pH90.5Mの最終濃度、pH9と混合し、穏やかに撹拌しながら37°Cで一晩放置する。リガンド交換によって化合物がアルミニウム塩に吸着すると、遊離のホスフェートアニオンがそれに置き換わる。次いで、有機抽出を行う:各試料1mlをn-ブタノール1mlと混合し、ボルテックス処理する。2相が形成された後に、上相ブタノールを回収し、N2で乾燥させ、MeOH/10mMのNaOHに再懸濁させる。処方物上清とブタノール抽出試料との両方について、HPLC分析を実行するC18カラム;2分で0~100B;A=H2O中0.1のTFA;B=ACN中0.1のTFA。KH2PO4で処理された処方物の上清中では、増大量の化合物13が観察され、このことは、ホスフェートアニオンによる化合物13の置換、即ち脱離を示している。10mMのヒスチジン緩衝液pH6.5中での化合物1、2、3、4、5および下記のさらなる化合物6、67、68および71もの吸着も、評価および定量化する。これらの化合物は、>1mg/mlで水溶性であり、Al-Hへの吸着は次のとおりである:これらのホスホ修飾化合物で見られる高い割合の吸着に対して、親化合物Oは、Al-Hアジュバントに吸着できない。ホスホ化合物1は、内因的に蛍光性である。化合物10.25mg/mlと混合する前後のAl-Hアジュバント3mg/mlの共焦点顕微鏡検査法によって、ホスホ化合物が不溶性金属塩の粒子と会合することが視覚的に示される。化合物2でのフローサイトメトリーによって、同様の結果が示される:化合物Oは、Al-Hの存在下で別の集団として見られるのに対して、化合物2は、Al-Hと共局在する。脱離プロトコルを使用して、Al-Hへのホスホ化合物の結合をさらに確認する。化合物/Al-H処方物蛍光性を0.5Mのリン酸塩緩衝液で処理し、次いで水水溶性化合物のためにまたはブタノール水溶性が乏しい化合物のためにのいずれかで洗浄する。次いで、洗浄されたAl-Hを分析すると、ホスホ化合物と混合される前のAl-Hと同様に、蛍光は示さない。安定性研究によって、吸着されている化合物は、化合物の安定性および吸着の両方に関して数週間は安定的であることが示される。化合物1、2、3、4、5および13は全て、少なくとも3週間にわたって少なくとも95の吸着を示す。化合物2および5を継続して研究することによって、それらは6週間以上安定的であることが示される。5CVMB抗原の存在下でもAl-Hを用いて化合物2を継続してRP-HPLC研究することによって下記参照、抗原およびTLR7アゴニストの両方が、水性条件下、4°Cでは少なくとも24週間、または37°Cでは少なくとも4週間、分解することなく安定的に吸着されたままであることが示される。容量オスモル濃度およびpHもまた、貯蔵期間にわたって許容される範囲内に維持された。図14は、100°C、pH7で5時間まで貯蔵された化合物1の脱離を示している。脱離は迅速に開始し、リン酸カリウムのレベルを上げるにつれて10mM、100mM、500mM、1時間後には脱離の増大をもたらしたが20、60、80、5時間後にはもはや増大しない。10mMのリン酸塩で、化合物は、100°Cでの5時間後に>70が結合したままであり、かつ70°Cでの5時間後>80が結合したままである。化合物を追跡するために固有蛍光およびHPLCの両方を使用して、様々な緩衝液アニオンを化合物1の脱離について試験した。予期されたとおり、KH2PO40.5M、pH9は、Al-Hから化合物1を完全に脱離することができた。グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩およびクエン酸塩を用いると、結合に僅かな低減が観察された部分的脱離。対照的に、NaClおよびトリス-HClは、吸着を変化させなかった;さらに、硫酸ナトリウムまたはHEPESまたはKH2PO4もpH7では変化させなかった。化合物102をAl-Hへの吸着について試験した。方法:1.化合物2溶液:化合物2mgを水2mLに溶解させて、1mg/mLの溶液を調製した。簡単には、水2mLを化合物22mgに加え、懸濁液を10分間音波処理した。溶液が透明になるまで、1NのNaOHを2μLの増分で加えた。全部で12μLの1NのNaOHを加えた。pHストリップを使用して、溶液の最終pHを約10と決定した。溶液を5分間さらに音波処理して、室温に維持した。2.アラム吸着:3mg/mLの水酸化アルミニウムおよび0.5mg/mLの化合物2を用いて、緩衝液を用いずに、アラム吸着試料を調製した。a実験:水303μL水酸化アルミニウム197μL15.22mg/mL、ロット10501mg/mLの化合物2500μLを室温で一晩振動させる。b対照:水500μL1mg/mLの化合物2500μLを室温で一晩振動させる。結果:1外観:実験用バイアルで化合物2を加えると、ホスホネートおよびフルオロホスホネート化合物2および5で観察されたのと同様に、懸濁液は白っぽく濁った。2RP-HPLC:吸着および回収をRP-HPLCによって決定した。使用された標準は、400、40および4μg/mLであった;勾配は、面積=18000×濃度μg/mLであった。a吸着効率:10倍希釈された上清を分析した。i実験:面積=133708;濃度1×=74.3μg/mL;効率=85.1。ii対照:面積=923681;濃度1×=513.2μg/mL;効率=-2.60に等しい。b回収:0.5MのNa2HPO4pH9と共に沸騰させた後の10倍希釈された上清。i実験:面積=931578;濃度1×=517.5μg/mL;回収=103.5。ii対照:面積=870826;濃度1×=483.8μg/mL;回収=96.8。結論:ホスフェート含有TLR7調節薬化合物102は、水酸化アルミニウムに>80の吸着効率で吸着して、100μLの注射体積で用量50μgを送達する。ゼータ電位Al-H粒子2mg/mlの表面電荷を化合物2の不在下で、または濃度を10~200μgで高めながら測定した。ゼータ電位測定は、微粒子系の光の散乱に基づく。処方物を10mMのヒスチジン緩衝液中、NaClと共に調製し、次いで処方物緩衝液中で1:10希釈した。結果は次のとおりであった:したがって、Al-H粒子上の正味電荷は、SMIPが加えられるにつれて低下し、SMIP50μgと100μgとの間で極性を逆にする。このことは、SMIPがAl-H粒子と会合し、アルミニウム塩の表面電荷を変えることを示している。SMIP100μgでの正味負電荷は、Al-H表面が部分的に正電荷を伴う領域を有する可能性を排除するものではない。そのような領域は、電荷をベースとする機構によって、抗原吸着のために利用することができる。吸着研究リン酸アルミニウムリン酸アルミニウムAl-Pアジュバントへの化合物1、2および5の吸着も研究する。Al-Pアジュバントは化学的には、約0.9のPO4/Alモル比およびPZC約5.7を有するヒドロキシリン酸塩である。未処理のplain形態で、またはアジュバント上の吸着部位を飽和させるべく、リン酸塩緩衝液10mM、50mM、100mM、250mMおよび500mMの高まっていく濃度で前処理した後に、アジュバントを試験する。インキュベーションは、10mMのヒスチジン緩衝液中、化合物0.4mg/mlおよびAl-P3mg/mlと共に8時間であった。結果は次のとおりであり、これは、1種の化合物当たり2つの実験での吸着を示している:したがって、化合物2および5は、良好な効率>90でAl-Pに吸着する一方で、化合物5は、より低い効率60で吸着する。リン酸塩溶液でAl-Pを前処理すると、全ての化合物の吸着が阻害され、吸着の程度は、前処理溶液中のリン酸塩の濃度に依存する。化合物5では、吸着を完全に阻害するには10mMのPi溶液で十分である一方で、化合物1では、50mMの溶液が、吸着を20まで低下させ、化合物2では、100mMの溶液が、吸着を約60まで低下させる。化合物1を用いた別の実験によって、10mMのリン酸カリウムでのリン酸アルミニウムアジュバントの前処理は、吸着を79.8から23.5まで低下させ、かつ50mMまたは100mMでの前処理は、吸着を完全に阻害することが示された。吸着研究リン酸カルシウム市販のリン酸カルシウムアジュバントへの化合物2の吸着をpH6.4でヒスチジン緩衝液を用いずに研究した。両方とも1.12mg/mlのCaであるが、0.25mg/mLまたは0.125mg/mlの化合物2を有する2種の処方物を調製する。吸着は、両方の処方物で約90であった。オートクレービング化合物2をAl-Hに吸着させ、オートクレービングの前後にHPLCによって分析した。図22は、クロマトグラフィーのプロファイルに変化がないことを示している。質量分析法もまた使用したところ、オートクレービングの前後の物質においてMSピークに変化はなかった。したがって、SMIPは、吸着されている場合にも、オートクレービングによって滅菌することができる。式Cアデニン化合物参考文献3、11~17、21および23~25特に参考文献3および24に開示されている親アデニン化合物を基に、次のホスホ化合物を合成する:化合物6は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字29で同定されている化合物は、本発明の化合物6である。上記スキームを参照すると、市販のアデニン24を臭化ベンジル10参考文献88、実施例25のステップ1に記載でアルキル化して、中間体25を得る。次いで、25の塩化アリールを2-メトキシエタノールで置換して、中間体26を得る。次いで、26を臭素化して、中間体27を得る。次いで、27をナトリウムメトキシドで処理して、28を得る。次いで、中間体28をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸29を得る。化合物6の上記合成の実験詳細は次のとおりである。ステップ1:ジエチル4-6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネート市販の2-クロロ-9H-プリン-6-アミン1当量のDMF0.50M中の溶液に、炭酸カリウム1.2当量およびジエチル4-ブロモメチルベンジルホスホネート1当量参考文献88、実施例25のステップ1に記載を加えた。次いで、反応混合物を60°Cに5時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムISCOによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物18を固体として得た。ステップ2:ジエチル4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネートジエチル4-6-アミノ-2-クロロ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネート1当量の2-メトキシエタノール0.10M中の溶液に、水素化ナトリウム1.3当量を加えた。次いで、反応混合物を120°Cに18時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を水およびEtOAcで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、水で3回洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物を定量的な収率で固体として得た。ステップ3:ジエチル4-6-アミノ-8-ブロモ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネートジエチル4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネート1当量の酢酸0.20M中の溶液に、酢酸ナトリウム15当量および臭素13当量を加えた。次いで、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この時点で、チオ硫酸ナトリウムを加えることによって、反応物をクエンチした。次いで、混合物を水およびDCMで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、DCMで3回洗浄した。次いで、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物14を固体として得た。ステップ4:ジエチル4-6-アミノ-8-メトキシ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネートジエチル4-6-アミノ-8-ブロモ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネートのメタノール0.10M中の溶液に、ナトリウムメトキシド20当量を加えた。次いで、反応混合物を70°Cで18時間撹拌した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、次いで、塩化アンモニウムを加えることによってクエンチした。次いで、混合物をDCMで希釈し、分離漏斗に移し、DCMで3回洗浄した。次いで、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた固体化合物38をさらに精製することなく、次のステップに持ち越した。ステップ5:4-6-アミノ-2-2-メトキシエトキシ-8-オキソ-7H-プリン-98H-イルメチルベンジルホスホン酸ジエチル4-6-アミノ-8-メトキシ-2-2-メトキシエトキシ-9H-プリン-9-イルメチルベンジルホスホネート1当量のCH2Cl20.10M中の溶液に0°Cで、臭化トリメチルシリル10当量をゆっくり加えた。1時間後に、氷浴を除去し、反応混合物を22°Cで2時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相-HPLCによって、10mMのNH4OAc水中に対して20~90の0.5mMのNH4OAcMeCN中の勾配を使用して精製して、表題化合物29を固体として得た。この化合物の活性を、ヒトTLR7およびNF-κB-駆動ルシフェラーゼレポーターベクターpNifty-ルシフェラーゼを安定的にトランスフェクトされているHEK293細胞を使用するアッセイで評価する。対照アッセイとして、pNifty-Lucをトランスフェクトされている正常HEK293を使用する。細胞を2mMのL-グルタミン、10の心臓不活化FBS、1ペニシリンおよびストレプトマイシン、2μg/mlのピューロマイシンおよび5μg/mlのブラストサイジンを補充されているDMEM中で培養する。Bright-Glo商標ルシフェラーゼアッセイ緩衝液および基質は、Promega社によって供給されている。細胞を25,000細胞/ウェルで384-ウェルプレート内で、培地の最終体積50μlで平板培養する。37°Cおよび5CO2で一晩18時間培養した後に、細胞はプレートに付着する。次いで、連続希釈された実験および陽性対照化合物を各ウェルに分配し、37°Cおよび5CO2で7時間インキュベートする。DMSOのみで刺激される細胞は、陰性対照として役立つ。インキュベーションの後に、プレミックスアッセイ緩衝液および基質緩衝液30μlを、製造者の指示に従って各ウェルに加える。ルミネセンスシグナルをCL1PRマシンで、1プレート当たり20秒の積分時間で読み取る。用量応答曲線を各化合物で生じさせ、EC50値を、最大シグナルの50をもたらす濃度として決定した。EC50値をまた、レシキモドの活性100に設定と比較する。化合物6は、0.41μMまたは93のEC50を示す。脾細胞ではこれは、0.98μMのEC50210を示す。ヒトPBMCでは、これは、EC5=1.035を示す。これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。式Cデアザプリン化合物参考文献18~20に開示されている親デアザプリン化合物を基に、次のホスホ化合物67を合成するアデニン化合物6のデアザプリン類似体:化合物67は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字16で同定されている化合物は、本発明の化合物67である。上記スキームを参照して、ピリジン9参考文献18、調製67に記載を臭化ベンジル10参考文献88、実施例25のステップ1に記載でアルキル化して、中間体11を得る。次いで、11をアンモニアでアミノ化して、ピリジン12を得る。次いで、12の臭化アリールを2-メトキシエタノールで置換して、中間体13を得る。次いで、13を水素化して、ジアミン14を得る。次いで、マイクロ波条件下で14を酢酸で処理して、デアザプリン15を得る。次いで、中間体15をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸16を得る。化合物67の上記合成の実験詳細は次のとおりである。ステップ1:エチル2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメートエチル2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン-4-イルカルバメート1当量参考文献18、調製67に記載のアセトニトリル0.40M中の溶液に、トリエチルアミン1.5当量およびジエチル4-ブロモメチルベンジルホスホネート1.3当量参考文献88、実施例25のステップ1に記載を加えた。次いで、反応混合物を60°Cに18時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物38を固体として得た。ステップ2:エチル2-アミノ-6-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメートエチル2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメート1当量のTHF0.40M中の溶液に、メタノール5当量中7Mのアンモニア溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温で48時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物68を固体として得た。ステップ3:エチル2-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメートエチル2-アミノ-6-ブロモ-3-ニトロピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメート1当量のTHF0.30M中の溶液に、水素化ナトリウム5当量を2-メトキシエタノール0.50Mの溶液で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物68を固体として得た。ステップ4:エチル2,3-ジアミノ-6-2-メトキシエトキシピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメートエチル2-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメート1当量のEtOH0.05M中の溶液に、10Pd/C50重量当量をPaarShakerフラスコ内で加えた。反応混合物をPaarShaker内に55psiで4時間置いた。この時点で、CHCl3:MeOHの2:1混合物で洗浄して、反応混合物をセライトパッドに通過させた。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ステップ5:ジエチル4-4-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチルベンジルホスホネートエチル2,3-ジアミノ-6-2-メトキシエトキシピリジン-4-イル4-ジエトキシホスホリルメチルベンジルカルバメート1当量のAcOH0.15M中の溶液をマイクロ波中、100°Cで5分間加熱した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物2ステップで63を固体として得た。ステップ6:4-4-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチルベンジルホスホン酸ジエチル4-4-アミノ-6-2-メトキシエトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルメチルベンジルホスホネート1当量のCH2Cl20.10M中の溶液に0°Cで、臭化トリメチルシリル10当量をゆっくり加えた。1時間後に、氷浴を外し、反応混合物を22°Cで18時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相HPLCによって、10mMのNH4OAc水中に対して20~90の0.5mMのNH4OAcMeCN中の勾配を使用して精製して、表題化合物41を固体として得た。化合物67は、HEK293細胞において6.5μMまたは103のEC50を示す。脾細胞において、これは、9.3μMのEC50142を示す。ヒトPBMCにおいて、これは、0.8のEC5=59を示す。これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。式D次のホスホ化合物を、参考文献2および22に開示されている親置換イミダゾキノリン化合物を基に合成する:化合物7は、上記で開示されているHEK293アッセイにおいて66μM55のEC50を有するが、脾細胞およびhPBMCでは不活性である。これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で不溶性である。より長いエチレングリコールリンカーを有する化合物7の修飾形態もまた調製する化合物37および68。化合物68は、HEK293細胞において28μM75のEC50を有するが、この場合にも、脾細胞およびhPBMCでは不活性である。化合物7とは異なり、これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。化合物68は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字23で同定されている化合物は、本発明の化合物68である。上記スキームを参照すると、市販のキノリン17をアミン18で置換して、中間体19を得る。次いで、19中のニトロ基を還元して、中間体20を得る。次いで、中間体20を2-エトキシ酢酸ethyoxyaceticacidとカップリングさせて、中間体21を得る。次いで、中間体21をアンモニアでアミノ化して、イミダゾキノリン22を得る。次いで、22をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸23を得る。化合物68の上記合成の実験詳細は次のとおりである。ステップ1:ジエチル2-2-2-2-2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イルアミノエトキシエトキシエトキシエチルホスホネート市販の2,4-ジクロロ-3-ニトロキノリン1当量のトリエチルアミン0.30M中の溶液に、市販のジエチル2-2-2-2-アミノエトキシエトキシエトキシエチルホスホネート1.3当量PHARMARONが提供を加えた。生じた反応混合物を70°Cで2時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物63を固体として得た。ステップ2:ジエチル2-2-2-2-3-アミノ-2-クロロキノリン-4-イルアミノエトキシエトキシエトキシエチルホスホネートジエチル2-2-2-2-2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イルアミノエトキシエトキシエトキシエチルホスホネート1当量のEtOAc0.10M中の溶液に、10Pt/C5重量当量およびMgSO42当量をPaarShakerフラスコ内で加えた。反応混合物をPaarShaker内に40psiで7時間置いた。この時点で、CHCl3:MeOHの2:1混合物で洗浄して、反応混合物をセライトパッドに通過させた。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物97を固体として得た。ステップ3:ジエチル2-2-2-2-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルエトキシエトキシエトキシエチルホスホネートジエチル2-2-2-2-3-アミノ-2-クロロキノリン-4-イルアミノエトキシエトキシエトキシエチルホスホネート1当量のDMF0.25M中の溶液に、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1当量および2-エトキシ酢酸211.2当量を加えた。生じた反応混合物を50°Cに18時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却した。次いで、混合物を水およびEtOAcで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、水で3回洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、カップリングされた中間体19を固体として得た。次いで、この中間体1当量のイソプロパノール0.06M中2Mのアンモニア中の溶液を100°Cで3日間加熱した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASHシステムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物62を固体として得た。ステップ4:2-2-2-2-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルエトキシエトキシエトキシエチルホスホン酸ジエチル2-2-2-2-4-アミノ-2-エトキシメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イルエトキシエトキシエトキシエチルホスホネート1当量のCH2Cl20.10M中の溶液に0°Cで、臭化トリメチルシリル10当量をゆっくり加えた。1時間後に、氷浴を外し、反応混合物を22°Cで18時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相HPLCによって、10mMのNH4OAc水中に対して20~90の0.5mMのNH4OAcMeCN中の勾配を使用して精製して、表題化合物26を固体として得た。式E次のホスホ化合物を、参考文献5に開示されている親ピリミジン化合物、例えば実施例21のエステルを基に合成する:化合物8は、上記で開示されているHEK293アッセイにおいて7.3μM81のEC50を有する。脾細胞では、3.1μM184のEC50を示す。hPBMCでは、10.450のEC50を示す。これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で不溶性である。式Eのさらなる化合物を調製する:化合物69は、HEK293細胞では、47.4μM36のEC50を示すが、脾細胞およびhPBMCでは不活性である。これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で不溶性である。化合物70もまた乏しい溶解度を有した。化合物71は、HEK293では、2.7μMのEC5053を示す。脾細胞では、これは10.5μMのEC50239を示す。hPBMCでは、これは9.5のEC5050を示す。これは、pH6.8でのヒスチジン緩衝液中で可溶性である。化合物71は、下記に示されているスキームに従って合成することができ、その際、参照数字は下記のスキームに示されている化合物に関し、本出願の他の場所で確立されている化合物のナンバリングとは関係がない。下記のスキームにおいて参照数字8で同定されている化合物は、本発明の化合物71である。上記スキームを参照すると、市販のフェノール1を臭化物2参考文献88、実施例7のステップ1に記載でアルキル化して、中間体3を得る。次いで、中間体3をアセト酢酸エチルと縮合させて、エノエート4を得る。次いで4を炭酸グアニジンで環化させて、ピリミジン5を得る。次いで、中間体5をスルホン6に変換して、これをアミルアミンで置換して、ピリミジン7を得る。次いで、7をブロモトリメチルシランで加水分解して、ホスホン酸8を得る。ステップ1:ジエチル1,1-ジフルオロ-3-2-4-ホルミル-3-メトキシフェノキシエトキシプロピルホスホネート4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド1当量のDMF0.25M中の溶液に、炭酸セシウム2当量、ヨウ化ナトリウム0.20当量およびジエチル3-2-ブロモエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホネート1.2当量参考文献88、実施例7のステップ1に記載を加えた。反応混合物を100°Cで3時間撹拌し、その後、室温に冷却した。次いで、生じた混合物を水およびEtOAcで希釈した。この混合物を分離漏斗に移し、水で3回洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物79を固体として得た。ステップ2:E-エチル2-4-2-3-ジエトキシホスホリル-3,3-ジフルオロプロポキシエトキシ-2-メトキシベンジリデン-3-オキソブタノエートジエチル1,1-ジフルオロ-3-2-4-ホルミル-3-メトキシフェノキシエトキシプロピルホスホネート1当量のトルエン0.50M中の溶液に、ピペリジン0.10当量、酢酸0.50当量およびアセト酢酸エチル1.2当量を加えた。次いで、反応混合物を110°Cに18時間加熱した。この時点で、追加のピペリジン0.10当量、酢酸0.50当量およびアセト酢酸エチル0.50当量を反応混合物に加え、110°Cでの加熱を4時間継続した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物78を固体として得た。ステップ3:ジエチル3-2-4-2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホネートE-エチル2-4-2-3-ジエトキシホスホリル-3,3-ジフルオロプロポキシエトキシ-2-メトキシベンジリデン-3-オキソブタノエート1当量のMeOH0.20M中の溶液に、炭酸グアニジン1.1当量を加え、反応混合物を80°Cに3時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、次いで、水およびEtOAcで希釈した。生じた混合物を分離漏斗に移し、EtOAcで3回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物15を固体として得た。ステップ4:2-アミノ-5-4-2-3-ジエトキシホスホリル-3,3-ジフルオロプロポキシエトキシ-2-メトキシベンジル-6-メチルピリミジン-4-イル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートジエチル3-2-4-2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホネート1当量のTHF0.40M中の溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン1.8当量および2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド1.3当量を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後、水性HCl0.10Nでクエンチした。生じた混合物を分離漏斗に移し、クロロホルムで3回洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~5MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物41を固体として得た。ステップ5:ジエチル3-2-4-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホネート2-アミノ-5-4-2-3-ジエトキシホスホリル-3,3-ジフルオロプロポキシエトキシ-2-メトキシベンジル-6-メチルピリミジン-4-イル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート1当量のEtOAc0.20M中の溶液に、TFA1.1当量およびアミルアミン3.3当量を加えた。次いで、反応混合物を100°Cに18時間加熱した。この時点で、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空中で除去した。生じた残渣をCOMBIFLASH商標システムによって、0~10MeOH/DCMの勾配を使用して精製して、表題化合物76を固体として得た。ステップ6:3-2-4-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホン酸ジエチル3-2-4-2-アミノ-4-メチル-6-ペンチルアミノピリミジン-5-イルメチル-3-メトキシフェノキシエトキシ-1,1-ジフルオロプロピルホスホネート1当量のCH2Cl20.10M中の溶液に0°Cで、臭化トリメチルシリル10当量をゆっくり加えた。1時間後に氷浴を外し、反応混合物を22°Cで18時間撹拌した。この時点で、揮発性物質を真空中で除去し、生じた残渣を逆相HPLCによって、10mMのNH4OAc水中に対して20~90の0.5mMのNH4OAcMeCN中の勾配を使用して精製して、表題化合物70を固体として得た。式III化合物19を調製するための出発化合物は、次のとおりに調製される5R,9R-9-ドデカノイルオキシ-1-9H-フルオレン-9-イル-3,12-ジオキソ-2,11-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸TLR2-preであった。ステップ1:R-tert-ブチル2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパノエート8完全に還元されるまで、N-Fmoc-Cys-OtBu27、1当量、NEt33当量およびDTE1,4-ジチオエリトリトール、2.5当量のDCM0.1M中の溶液を室温で撹拌した1.5時間。反応混合物をDCMで希釈し、5クエン酸で3回、水で2回およびブラインで1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH登録商標システムISCOで、0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を無色の粘稠性油状物として得た。ステップ2:R-tert-ブチル2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-R-2,3-ジヒドロキシプロピルチオプロパノエート10ニトロベンゾエートが完全に加水分解するまで30分、2S--グリシジル-4-ニトロベンゾエート9、1.1当量および1MのNaOH1.1当量のtBuOH0.1M中の溶液を室温で撹拌した。生じた混合物に、R-tert-ブチル2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-メルカプトプロパノエート8、1当量のtBuOH1M中の溶液を導入した。反応物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、tBuOHを除去し、EtOAcに溶解させた。EtOAc溶液を水で3回およびブラインで1回洗浄した。生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH登録商標システムISCOで、0~90EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を無色の粘稠性油状物として得た。ステップ3:R-3-R-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-1,2-ジイルジドデカノエート11R-tert-ブチル2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-R-2,3-ジヒドロキシプロピルチオプロパノエート10、1当量のDCM0.1M中の溶液を氷浴中で冷却した。ピリジン3.7当量を、続いて塩化ドデカノイル3.7当量を加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和水性NH4Clで洗浄した。水性相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄し、水性相をDCMで逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH登録商標システムISCOで、0~30EtOAc/Hexを使用して精製して、表題生成物を白色の固体として得た。ステップ4:5R,9R-9-ドデカノイルオキシ-1-9H-フルオレン-9-イル-3,12-ジオキソ-2,11-ジオキサ-7-チア-4-アザトリコサン-5-カルボン酸TLR2-pretert-ブチル基が完全に脱保護されるまで2時間、R-3-R-2-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピルチオプロパン-1,2-ジイルジドデカノエート11のDCM0.3M中40のTFA中の溶液を室温で撹拌した。反応混合物をMTBE中で希釈し、1Mのクエン酸で3回pH3に調節、1:2の1NのHCl/ブラインで1回洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じたワックス状の固体をさらに精製することなく使用した。この物質を、化合物17、19および22を調製するために使用した。例えば、化合物19を次のとおりに調製した:ステップ1:ジエチル2-2-2-ヨードエトキシエトキシエチルホスホネート1,2-ビス2-ヨードエトキシエタン1.0当量をリン酸トリエチル1当量と混合し、次いでマイクロ波によって、160°Cに20分間加熱した。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH商標システムで、85~100EtOAc/Hexを使用して精製して、ジエチル2-2-2-ヨードエトキシエトキシエチルホスホネートを無色の油状物として得た。ステップ2:ジエチル2-2-2-アジドエトキシエトキシエチルホスホネートジエチル2-2-2-ヨードエトキシエトキシエチルホスホネート1当量のEtOH0.2M中の溶液に、水1.4M中のアジ化ナトリウム5当量を加えた。反応混合物を一晩還流加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH商標システムで、0~5MeOH/DCMを使用して精製して、ジエチル2-2-2-アジドエトキシエトキシエチルホスホネートを無色の油状物として得た。ステップ3:ジエチル2-2-2-アミノエトキシエトキシエチルホスホネートジエチル2-2-2-アジドエトキシエトキシエチルホスホネート1当量をEtOH0.1Mに溶解させた。PdOH20.05当量を反応物に加えた。水素ガスをバルーンを介して導入し;反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH商標システムで、0.5のNH3を含む0~10MeOH/DCMを使用して精製して、ジエチル2-2-2-アミノエトキシエトキシエチルホスホネートを無色の油状物として得た。ステップ4:11R,15R-11-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルTLR2-pre1当量のDCM0.1M中の溶液に、ジエチル2-2-2-アミノエトキシエトキシエチルホスホネート1.3当量、DIEA2.5当量およびHBTU1.2当量を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーによってフラッシュクロマトグラフィーによってCOMBIFLASH商標システムで、70~100EtOAc/Hexを使用して精製して、11R,15R-11-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。ステップ5:11R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステル11R,15R-11-9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステル1当量の溶液に、アセトニトリル中20のピペリジン50当量を加えた。生じた混合物をDCMで希釈し、3分間音波処理した。混合物にトルエンを加え、次いで真空中で濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって、COMBIFLASH商標システムで、100EAを、続いてDCM中0~10のMeOHを使用して精製して、11R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステルを得た。ステップ6:11R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸11R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホリルジエチルエステル1当量のDCM0.1M中の溶液に、臭化トリメチルシリル10当量を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。粗製の混合物を、10mMのNH4OAcpH9中40~100MeCN/10mMのNH4OAc95:5の勾配で溶出するC4カラムを使用する逆相高速液体クロマトグラフィーHPLCによって精製して、11R,15R-11-アミノ-15-ドデカノイルオキシ-10,18-ジオキソ-3,6,17-トリオキサ-13-チア-9-アザノナコシルホスホン酸を白色の固体として得た。化合物17、19および22をAl-Hへの結合について、100mMのヒスチジン緩衝液中、pH6.5で試験した。Al-Hへの結合は、3つの事例の全てにおいて>80であった。Al-Hへの吸着のために有用なさらなる化合物は、上述のTLR2p化合物である。これらのうちの4種化合物63~66とAl-Hとの相互作用を化合物17、19および22についてと同様に試験した;この場合にも結合は全ての事例で>80であった。免疫増強物質の挙動に対する吸着の影響細胞取り込み化合物1の自己蛍光を利用して、Al-Hに吸着させた後のヒトPBMCによるその取り込みを追跡した。FACSを使用して、取り込みを監視した。様々な濃度の化合物1を細胞と共にAl-Hを用いて、または用いずに37°Cで一晩インキュベートした。化合物1が吸着されているAl-Hの存在は、FACSパターンにおいて大きなシフトを用量応答と共にもたらし、特に単球において蛍光の増大が検出された。したがってAl-H粒子は、溶液中の遊離の化合物と比較して、吸着されている化合物1の細胞取り込みを増強させることができる。さらに結果は、吸着されている化合物は、侵入した後に細胞内により長期間保持されることを示している。他の細胞種においても、同じ取り込みが見られた。サイトカラシンDでの細胞の前処理は、未処理の細胞と比較して、化合物2と会合している場合の蛍光強度をより低くしたが、このことは、吸着されている化合物の相互作用および内部移行のプロセスが単球によって活発に媒介されることを示している。トリパンブルーを添加することで、化合物2の蛍光をクエンチすることができるが、トリパンブルーは、生細胞に浸透することができない。サイトカラシンDで前処理されていない細胞は、トリパンブルーで処理された後に蛍光を高度に維持し、このことは、化合物2が、細胞の内部に位置することを意味する。細胞取り込みは、時間依存性であった。単球活性化マーカーCD40およびCD80を、化合物1、2および5単独かまたはAl-Hに吸着されている化合物1、2および5またはLPS陽性対照への応答において研究した。吸着されている化合物を5種の異なる濃度で、固定Al用量で、または単純な希釈で試験した。図20は、化合物2を使用してのCD40活性化を示しており、図21は、CD80活性化を示している;マーカーは両方とも、可溶性SMIPを用いた場合よりも、吸着されているSMIPの存在下において、より大きな活性化を示している。同じ傾向が、化合物1および5で見られた。化合物2のサイトカイン活性化プロファイルを、可溶性形態および吸着されている形態で比較した。IL-8、IL-6、TNF-αまたはIL-1β応答において、有意な観察され得る差違はなかった。したがって、Al-Hへの化合物2の吸着は、吸着されていないSMIPと共にインキュベーションした場合と比較した場合に、細胞へのSMIPの取り込みの増強と、より高い程度の細胞活性化とをもたらす。SMIPの細胞取り込みは、時間および用量依存性である活発な内部移行プロセスによって媒介される。インビボ送達後の全身曝露化合物1、2、3および5をBalb/Cマウスに、筋肉内注射によって100μg4mg/kgで、緩衝液のみと共に、またはAl-Hアジュバントに吸着させた後に投与する。化合物の全身血清曝露を24時間追跡する。図1から4に示されているとおり、吸着されていない化合物は、迅速に低下する高い初期血清濃度を有する一方で、吸着されている化合物は、長期間持続するかなり平坦な応答を示す。同様の全身血清曝露プロファイルがラットで見られた。長期間の曝露にもかかわらず、化合物2および5についてAUCによって別々に測定されるとおり、これらの化合物では、吸着によって全身曝露全体を低減することができる。図1~4と同様に、図23は、注射の後24時間の化合物A6B67C68およびD71の血清曝露を示している。AUCは次のとおりでありnM時、これら4種の化合物では、全ての事例において吸着された場合の方が高かった:図16は、TLR2アゴニスト化合物74での同様のデータを示している。両方とも目的のTLR2アゴニストであるこの化合物および化合物80のAUCは、Al-Hへの吸着によって低減された:Cmax値nMは次のとおりであり、概して、吸着された場合に低減を示している:化合物1で、Al-Hを用いて、もしくは用いずに、または緩衝液のみで免疫化した24時間後に、血清サイトカインを測定する。Al-Hを用いずに化合物1を投与した後、IL-6およびmKCのレベルは両方とも、約4倍高く、MCP-1のレベルは、約20倍高いビヒクルのみと比較して。それに対して、Al-Hと組み合わせて投与した場合には、それらのレベルは、より小さな程度までの増大であり、<2倍高い図10を参照されたい;また、化合物2での結果については図11も参照されたい。化合物67、68および71では、全身サイトカインは一般に低減されるか、またはAl-Hへの吸着によって影響を受けないが、化合物6では、複数種のサイトカイン例えばIFN-γ、IL1-β、IL12-p40のレベルが増強された。Al-Hへの化合物1の吸着は、CD69でもあるCD4T細胞の割合とCD86でもあるCD19B-細胞の割合との両方を低下させ、この効果は、脾臓と排出リンパ節との両方で見られる。例えば吸着は、CD86B-細胞の割合を約75から約15へと低減する。化合物6、67および68がAl-Hに吸着されている場合、B細胞の活性化において同様の低減が見られる図25は例えば、群fを群cと比較している。したがって、試験されたTLR7アゴニストの全てにおいて、Al-Hへの吸着は、B細胞の全般的な活性化を低減する。タンパク質抗原と組み合わせて、Al-Hを用いて、または用いずに、Balb/Cマウス1群当たり3匹に筋肉内注射100μgした24時間後に、化合物1、2、3、4、5および13の筋肉レベルを測定する。化合物13を除いて、Al-Hを用いずに注射した場合には、ホスホ化合物は検出できないが、Al-Hを用いて注射した場合には、容易に検出される図5を参照されたい。化合物13は、ヒスチジン緩衝液pH6.8に低可溶性であり、このことが、その異なる挙動を説明している。可溶性親化合物もまた、吸着を促進するために修飾しなければ、筋肉から非常に迅速に除去される。化合物67、68および71を用いる同様の実験からの結果は、図24に示されている;この場合にも、化合物は、遊離形態矢印では、注射の24時間後には検出できないが、Al-Hを用いて注射すると容易に検出される。同様の結果が化合物6で得られ、これはこの場合にも、24時間後には筋肉内で検出することができず、また、鼠径部リンパ節または肝臓でも検出できなかった。様々な化合物での注射24時間後の筋肉内の化合物レベルは次のとおりであったnM:したがって、試験された化合物の全てについて、Al-Hへの吸着は、局所注射部位での可溶性ホスホネートのより高いレベルを保持する。まとめると、Al-HへのこれらのSMIPの吸着は、その局所および全身での送達後挙動をインビボにおいて改変する。吸着は:iSMIPの細胞取り込みを増大させ;ii筋肉内注射部位でのSMIPの滞留時間を延長し、そこで、それらは、免疫刺激作用を発揮し続けることができ;iii全般的なB細胞活性化のレベルを低減し、したがって有利には、全般的で非特異的な免疫刺激を最小限にし;ivCmaxを低下させ;かつv全身曝露全体を増大または低下させ、したがって、例えば幅広い予防的免疫化のために望ましいとおりの有用なインビボ特性を達成する可能性を伴って、血清曝露プロファイルを改変することが示されており、吸着は、全身曝露およびサイトカイン刺激を低減するために、または緊急免疫治療の状況のために使用することができ、これは、全身曝露を増大するために使用することができる。この様式でSMIPのインビボ挙動を改変するために吸着を使用することは、以前には報告されていない。インビボ脱離のモデル間質液またはリンパ液に曝露された後に、抗原はアルミニウム塩から脱離し得ることが公知である[89、90]。Al-H吸着されているホスホネート化合物を37°Cでヒスチジン緩衝液、血漿とヒスチジン緩衝液との混合物、または刺激された間質液SIFと共にインキュベートし、吸着を5時間追跡した。図13は、例示的な脱離プロファイルを示している化合物3。試験された6種の化合物について、5時間後に脱離された抗原の割合は次のとおりであった:ヒスチジン緩衝液のみでは、全てのホスホネートが、Al-Hへの強い結合を示し、その際、2~6のみが、5時間後に結合していない。しかしながら、血漿中では、ホスホネートは、Al-Hから迅速に解離し、解離はSIFにおいてはさらに迅速であった。さらにSIFでは、解離速度は、筋肉内注射の後に見られるとおりの化合物の全身曝露と定性的に相関している。したがって、例えば化合物3および4は、SIFにおいて最も高い血清曝露および最も速い解離を有した。毒性学Al-Hに吸着されている化合物2について、雄のラットにおける繰り返し投与の局所耐容性および毒性研究の後に、懸念はなかった。処方物は、体重減少、体温上昇または有害な臨床観察を伴わなかった。免疫原性に対する吸着の効果髄膜炎菌B参考文献40は、3種の別々のポリペプチドから製造された血清群B髄膜炎菌MenBのためのワクチン5CVMBを開示している。これらのポリペプチドはAl-Hに吸着することができ、SDS-PAGEを使用して、この吸着がAl-Hへの化合物1の吸着の後にもなお起こり得るか否かをチェックする。化合物1を10mMのNaOHに0.5mg/mlの最終濃度で溶解させ、次いで、過剰のAl-Hと、1:6の重量比で10mMのヒスチジン最終濃度の存在下で組み合わせる。pHを9.2に調節し、混合物を室温で3時間穏やかに撹拌して、反応を起こさせる。混合物を5000gで10分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレット吸着されている化合物1を有するAl-Hを最初の緩衝液に再懸濁させて、Al-Hの出発濃度を得る。pHを6.5に調節した。次いで、修飾されたAl-Hを処方のために、MenB抗原と共に使用する。比較のために、未処理のAl-Hと平行して、抗原も処方する。処方された抗原を遠心分離し、上清をSDS-PAGEによって、3種のポリペプチドの存在について試験する。さらなる試験で、上清をトリクロロ酢酸TCAで処理して、タンパク質を沈殿させる。さらなる試験で、処方された抗原を0.5Mのリン酸塩緩衝液で処理し、その後に分析して、吸着されているあらゆる抗原を脱離する。図6は、上清のSDS-PAGEを示している。Al-Hへの化合物の前吸着は、MenB抗原の吸着を妨げない。さらなる研究によって、5倍過剰のTLRアゴニストを用いても、抗原吸着が依然として起こることが示された。同様の試験を、化合物3および4を用いて行う。HPLC分析によって、いずれの化合物も、水酸化アルミニウムと混合した後では上清中で観察されないが、それらは、0.5MのKH2PO4での脱離処理の後には回収されることが示されている。化合物3または4との前吸着後のAl-HへのMenB抗原結合のSDS-PAGE分析によって再び、その抗原が完全に吸着されることが示されている。血清殺菌抗体SBAアッセイを使用して、MenB抗原をインビボ免疫原性効力について試験する。図7は、aAl-Hのみ、bAl-H化合物125μg、cAl-H化合物1100μg、d化合物1のみまたはeAl-HおよびMenB外膜小胞と組み合わせた5CVMBで免疫化した後に得られる血清のNZ98株に対する殺菌力価を示している。Al-Hに化合物1を前吸着させると、SBA力価に大幅な増大が生じ、化合物1のみで見られた結果を基に予測されたものよりもはるかに大きい。したがって、B細胞の全般的な刺激は吸着によって低減されるが上記を参照されたい、MenB特異的抗体応答は増強される。同様の効果が、他のホスホ修飾された本発明の化合物で見られる。例えば図8は、化合物2での結果を示しており、図9は、化合物5での結果を示している両方の血清をNZ98株に対して試験。これら2種の化合物をさらなる評価のために選択する。化合物2をAl-Hに前吸着させて、GNA2091/1870融合タンパク質が参考文献91に開示されている936-10A-10Aタンパク質その文献では配列番号126;本明細書では配列番号4に置き換えられている修飾された5CVMBでの免疫化の後に得られる血清の菌株有効範囲straincoverageを調査する。次の表は、3種のポリペプチドをaAl-Hのみ、bAl-H外膜小胞25μg、c化合物2100μgを含むAl-H、d化合物225μgを含むAl-H、e化合物25μgを含むAl-HまたはfAl-H微粒子TLR9アゴニストを用いて処方した後の、5種の異なる菌株に対する力価を示している:したがって、化合物2は、Al-Hのみと比較して、菌株有効範囲を改善する。17種の菌株のより広いパネルでは、力価>1024または>4096でのパーセンテージ有効範囲は次のとおりであり、Al-H化合物2を使用すると、最良の有効範囲が見られた:5CVMBワクチンをまた、CD-1マウスで、TLR7アゴニスト化合物6、67、68および71を用いて試験した。抗原を0および14日目に、a緩衝液、bアゴニスト化合物、cAl-Hのみ、dアゴニスト化合物Al-Hまたはe化合物6のみのための陽性対照としてのレシキモドAl-Hと共に投与した。28日目でのSBA力価は次のとおりである:したがって、試験されたTLR7アゴニスト化合物の全ての活性が、Al-Hへの吸着によって大幅に増強され全ての事例において群dの方が群bよりも良好、逆も同様である群dの方が群cよりも良好。したがって、SMIPのインビボ薬物動態および滞留を改変することに加えて、一部の場合では、不溶性金属塩への吸着は、免疫刺激活性を改善し得る。免疫原性に対する吸着の効果Staphylococcusaureus参考文献39由来のCombo-1ワクチンは、4種のポリペプチドEsxAB、Sta006、Sta011およびHla-H35Lの混合物を含み、この組合せは、S.aureusに対して免疫化するために有効である。参考文献39は、Combo-1をAl-Hアジュバントと共に試験しており、吸着されている化合物2と組み合わせてAl-Hを試験することが決定された。実験はBalb/Cマウス3回の筋肉内注射を使用し、IgG力価、T細胞応答および防御効能を検討した。図19は、Combo-1中の個々のポリペプチドに対するIgG力価を示している。4種のポリペプチド全てについて、Al-H/化合物2アジュバントの組合せを使用して得られた力価は、Al-Hのみを使用して得られた力価よりも高かった、p<0.05。1、5、25または50μgの化合物2のAl-Hを使用した場合、同様の結果が見られた。リコール特異的recall-specificT細胞応答の質を評価するために、マウスに由来する脾臓細胞をCombo-1ポリペプチドで刺激した。CD4Tヘルパー細胞でのサイトカイン産生を、サイトカイン放出を観察することによって評価した。アジュバント添加されていないunadjuvanted抗原での、またはAl-Hのみでアジュバント添加された抗原での免疫化と比較して、Al-H/化合物2の使用は、TNF-α、IL-2およびIFN-γを産生するより抗原特異的なCD4T細胞をもたらした。アジュバント添加されていないCombo-1と比較して、Al-Hを使用した場合、IL-4およびIL-13を産生する抗原特異的CD4T細胞のパーセンテージは、より高かった統計的に有意ではないがが、Al-H/化合物2の組合せを使用しての免疫化は、最も低い用量を除いて全ての用量でこの効果を低減し、このことは、Al-HのTh2偏向効果Th2-polarizingeffectが、TLR7アゴニストのTh1偏向効果によって平衡化されたことを示している。敗血症モデルを使用し、Newman株での抗原投与challengeの後15日間監視して、S.aureusに対する防御効能を評価した。それぞれポリペプチド10μgを用いての2つの実験からの結果を蓄えた。15日後に生存している動物の割合およびメジアン生存期間は次のとおりであった:Al-H/化合物2の組合せを使用すると、統計的有意性を伴って、生存がより良好であった。したがって、髄膜炎菌B免疫原性に対するプラスの効果が、S.aureusでも見られた。免疫原性に対する吸着の効果ウイルス性抗原RSウイルスRSVの三量体F糖タンパク質を、化合物2、5および参考文献4からの実施例161を含む様々なアジュバントと共に1用量当たり25μgまたは100μg、Al-Hを用いて、または用いずに処方する。Balb/Cマウス1群当たり6匹を0および21日目に免疫化し、免疫応答を35および42日目に評価する。処方物は、様々な試験動物においてよく許容された。図18は、三量体Fタンパク質2μgの単回投与の3週間後でのF特異的IgG力価GMT、1群当たりマウス6匹を示している。35日目での中和力価は、他のアジュバントとの比較を含めて図15に示している。Al-Hのみと比較して、化合物2Al-Hは、IgG力価全体および中和力価の両方を増大させ、他のTLRアゴニストで観察されたよりも、増強は高かった。上記で開示されているTLR7アゴニストはまた、Al-Hに吸着され、次いでサルに投与された場合にも、HIVgp120の免疫原性を増強するために有用であった。結果は、Al-Hのみを用いた場合よりも良好であった。化合物210μg/用量をAl-HAl100μg/用量に吸着させ、アジュバントとして、南アフリカ型HIVサブタイプCのTV1株に由来するo-gp140ΔV2を用いて試験した。免疫化はタンパク質10μgをBALB/cマウス1群当たり5匹において0および21日目に使用した単一の四頭筋quadmuscleに50μl。他のアジュバントもまた試験した。図26は、Al-Hに吸着されている化合物2を使用した場合に、最良の結果が得られたことを示している。Al-Hを使用して、インフルエンザウイルス血球凝集素を吸着されている化合物2を用いて、または用いずにアジュバント添加した。動物に、アジュバント添加した抗原2用量を与えた。図17Aに示されているとおり、全体IgG力価は、第1の用量の後は2つの群において同様であったが、第2の用量の後では、化合物2の存在は、より高い力価を導いた。加えて、図17Bは、Al-Hのみでは、IgG1アイソタイプ応答Th2型に有利であるが、化合物2の添加は、平衡化したIgG1/IgG2a応答Th1/Th2を導いたことを示している。したがって、細菌性抗原での免疫原性に対するプラスの効果は、ウイルスでも見られる。他のアジュバントとの比較GlaxoSmithKline社からのINFANRIXHEXA商標製品は、ジフテリアトキソイド≧30IU、破傷風トキソイド≧40IU、無細胞性百日咳成分PT/FHA/ペルタクチン25/25/8μg、HBsAg10μg、3価IPV成分1/2/3型40/8/32DUおよびHibコンジュゲート10μgを含有する。そのワクチンは、5価水性ワクチンとして提供され、その凍結乾燥形態からHibコンジュゲートを再構成するためにこれを使用して、水酸化アルミニウム0.95mgおよびリン酸アルミニウム1.45mgを含有するヒト乳児用の水性単位用量0.5mlを得る。別のアジュバントを調査するために、6価混合物をAl-H2mg/ml、ヒスチジン緩衝液中のみで、化合物1に吸着されているAl-H1mg/mlで、またはMF59水中油型乳剤でアジュバント添加した抗原と同体積で混合。アジュバントを含まない対照もまた調製した。抗原濃度は次のとおりであった1ml当たり:同じアジュバントをまた、3価D-T-Pa混合物同じ濃度でも使用した。成分を組み合わせた後に、容量オスモル濃度およびpHを測定して、生理学的許容性を保証した。全ての3価組成物について、pHは6.2から7.1であり、容量オスモル濃度は、290~320mOsm/kgであった。全ての6価組成物について、pHは5.5から6.8であり、容量オスモル濃度は260~320mOsm/kgであった。緩衝液対照は、pH7.3および276mOsm/kgを有した。合わせた抗原の完全性および免疫原性もまた試験した。どの抗原も、組合せとして処方された後に、分析プロファイルの変化を示さなかった。即ち、抗原およびアジュバントは一緒になった場合に物理的に適合性である。Al-Hのみを用いた場合、全ての抗原はアジュバントに良好に吸着した。Al-H化合物1の複合体を用いた場合、ペルタクチンが部分的に脱離されたことを除いて、全ての抗原は良好に吸着した。マウス雌のBalb/c、4週齢を、各組成物100μl即ちヒト用量の1/5で、0および28日目に筋肉内で免疫化した。各注射の14日後に、血清を採集した。第2の免疫化の後、IgG抗体力価は次のとおりであった:したがって、これらの抗原の全てについて、アジュバントの包含は、IgG抗体力価を増大させた。Al-hおよび化合物1の複合体を使用した場合に、最高の力価が見られた。次に高いのは、MF59を用いた場合で、これは、水酸化アルミニウムのみよりも良好な結果をもたらした。吸着された複合体を使用して得られた力価は、ペルタクチンを除いて、全ての抗原について、InfanrixHexaで見られる力価よりも良好だった。さらに、データによって、3価ワクチンで達成される良好な結果が、1PV、HibおよびHBsAgを加えた後にも維持されることが示されている。IgG応答をまた、サブクラスによって調査した。6価ワクチンにおける抗原の多くについて、アジュバントは、IgG1力価に対してほとんど効果を有さなかったが、これらは、IgG2aおよびIgG2b力価を増大させた。吸着された複合体で、次いでMF59で、最高のIgG2aおよびIgG2b力価が得られた。Al-Hのみの場合、またはInfanrixHexa商標で見られたアルミニウム塩の混合物の場合と比較して複合体で見られた力価の増大は、免疫応答の増強を維持しながら1用量当たりのアルミニウムの全量を減らすことができることを意味している。抗原用量の低減アジュバント複合体を使用して1用量当たりの抗原の量を低減することができるか否かを調査するために、実験を設計した。アジュバント濃度は維持しながら、10倍、50倍および100倍希釈ヒト投与量と比較して、即ち、用量100μl当たり各マウスにHBsAg1μg、0.2μgまたは0.1μgを送達の6価抗原の組合せを製造した。6価組成物の全てについて、pHは6.1から7.0であり、容量オスモル濃度は、275~320mOsm/kgであった。緩衝液対照は、pH7.3および285mOsm/kgを有した。上記で検討されたのと同じ様式で、マウスを免疫化した。2回の免疫化の後に、全血清IgG力価は次のとおりであった:したがって、アジュバントの存在によって、アジュバント添加されていない抗原に匹敵するか、またはそれより高いIgG力価を維持しながら、用量を1/5または1/10に低減することが可能となった。この様式で抗原を用量節約するためには、MF59および吸着複合体が特に有用である。アジュバント投与100倍抗原希釈で、アジュバントの量も低減した。Al-Hおよび化合物1の複合体を、2mg/mlのAl-Hを1用量当たり5μg、25μgまたは100μgの化合物1と共に有する3つの強度で調製した。比較のために、1:100抗原用量を、アジュバント添加されていない形態で、またはAl-Hのみで試験した。INFANRIXHEXAの1:100希釈もまた、比較のために使用した。全ての6価組成物について、pHは6.2から7.3であり、容量オスモル濃度は270~320mOsm/kgであった。緩衝液対照は、pH7.3および280mOsm/kgを有した。マウスを前のとおりに免疫化した。2回の免疫化の後に、全血清IgG力価は次のとおりであった:したがって、より少ない量の複合体もなお良好なアジュバント活性adjuvanticityを保持し、アジュバント添加されていない6価抗原処方物によって誘発されるものよりも高いIgG抗体力価を誘発することができる。免疫学的効力を維持しながらアジュバントの量を低減することによって、ワクチンの安全性プロファイルを改善することができ、このことは特に、小児での設定において重要である。アジュバント希釈化合物2を、上記で開示されているとおりにAl-Hに吸着させた。次いで、この吸着されている物質を、未処理のAl-Hと混合した。フローサイトメトリーによって、Al-H集団全体で蛍光のシフトが示されたが、このことは、吸着されている化合物が新たなAl-H上へと再分布することを示している。再分布する可能性を研究するために、2チャンバー実験を調製した。2つのチャンバーを、8~10kDaカットオフを有する膜によって分離した。対照実験では、Al-Hをチャンバー1に入れ、同じ体積のPBSをチャンバー2に入れた。チャンバー1からチャンバー2へのAl-Hの漏れは観察されなかった。試験実験では、化合物2Al-Hをチャンバー1に入れ、同じ体積のAl-Hをチャンバー2に入れた。化合物2の固有蛍光に基づくフローサイトメトリーによって、化合物が、チャンバー1からチャンバー2へと横断したことが示された。NMRを使用して、モノホスホリル脂質AMPLの合成類似体であるリン酸化ヘキサアシル二糖を用いて、同様の実験を行った。実験によって、MPLは、チャンバー1から膜を通過し、チャンバー2内のAl-Hに吸着することができることが示された。したがって、Al-Hおよび吸着されているSMIPのバルク混合物は、高いSMIP濃度で調製することができ、このバルクを未処理のAl-Hで希釈して、所望のSMIP強度を得ることができる。この構成によって、単一のバルクからの複数の異なる強度の毎日のアジュバントの製造を簡単にすることができる。抗原およびアジュバントの即時混合修飾された5CVMB組合せを、凍結乾燥された形態で[92]、10スクロース、3.84mg/mlのNaClおよび10mMのリン酸塩緩衝液pH7.0を用いて調製した。この物質を、500μg/mlの化合物2、3mg/mlのAl-H、2のスクロース、6.25mg/mlのNaClおよび10mMのヒスチジン緩衝液pH6.3を含む水性アジュバント成分で再構成した。この物質を、同じ物質の水性処方物500μg/mlの化合物2、10mMのヒスチジン緩衝液pH6.3、6.25mg/mlのNaCl、2のスクロース、3mg/mlのAl-Hと比較した。凍結乾燥されている抗原と混合した後に、TLR7アゴニストはAl-Hに吸着されたままであった。混合の後に0時点、および2~8°Cまたは室温で24時間の貯蔵の後に、抗原吸着をチェックした。抗原吸着は、凍結乾燥/再構成された処方物と、完全水性処方物とで匹敵した。両方の処方物が24時間安定的であった。したがって、抗原およびアジュバントは、使用時点で即時混合するために別々に貯蔵することができる。本発明は単なる例で説明されており、本発明の範囲および意図の範囲内で変更され得ることは理解されるはずである。"