式IIの化合物又はその医薬上許される塩。[式中、Aは窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1~3個のヘテロ原子を含む510員ヘテロアリール環であり、Bは610員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1~3個のヘテロ原子を含む56員ヘテロアリール環であり、Cは610員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1~3個のヘテロ原子を含む510員ヘテロアリール環であり、R1a及びR1bは夫々独立にH、C16アルキル、C16アルコキシル、C16アルキルOH、ヒドロキシ、CC16アルキル及びNR5R6から選ばれ、R2及びR3は夫々独立にC16アルキル又はHであり、但し、R2及びR3は両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にC38シクロアルキル又はC38複素環を形成し、R4a及びR4bは夫々独立にH、C16アルキル、C16アルコキシル、C16アルキルOH、アリール、Oアリール、56員ヘテロアリール、C38シクロアルキル、C38複素環、C13アルキルアリール、C13アルキルヘテロアリール、C13アルキル複素環、OC13アルキルアリール、OC13アルキルヘテロアリール、OC16アルキル、CF3、OCF3、COOR5、CC13アルキルS2NR5R6、S2CF3、S2C13アルキル、CNR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC16アルキル、C16アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6は夫々独立にH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ及びC16アルキルOC16アルキルから選ばれ、又はR5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒に56員複素環を形成し、R7及びR8は夫々独立にH、C16アルキル、S2C13アルキル、及びCNH2から選ばれる]Aがピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びキノリニルから選ばれ、Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、Cがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、R1a及びR1bが夫々独立にH、C16アルキル、C13アルコキシル、C13アルキルOH、ヒドロキシ、CC13アルキル及びNR5R6から選ばれ、R2及びR3が夫々独立にC16アルキル又はHであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、R4a及びR4bが夫々独立にH、C13アルキル、C13アルコキシル、C13アルキルOH、フェニル、Oフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C13アルキルフェニル、C13アルキルピリジニル、C13アルキルピリミジニル、C13アルキルピリダジニル、C13アルキルピラジニル、C13アルキル複素環、OC13アルキルフェニル、OC13アルキルピリジニル、OC13アルキル、CF3、OCF3、COOR5、CC13アルキルS2NR5R6、S2CF3、S2C13アルキル、CNR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC16アルキル、C16アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6が夫々独立にH、C15アルキル、C13アルキルヒドロキシ及びC13アルキルOC13アルキルから選ばれ、又はR5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、R7及びR8が夫々独立にH、C16アルキル、S2C13アルキル、及びCNH2から選ばれる、請求項1記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。Aがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれる、請求項1又は2記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。Bがフェニル及びピリジニルから選ばれる、請求項1から3のいずれかに記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。Cがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれる、請求項1から4のいずれかに記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。R2及びR3が夫々独立にH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtertブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、請求項1から5のいずれかに記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。Aがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれ、Bがフェニル及びピリジニルから選ばれ、Cがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、R2及びR3が夫々独立にH、メチル、エチル、イソプロピル又はtertブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、R1a及びR1bが夫々独立にH、C16アルキル、メトキシ、CH2OH、ヒドロキシ、CCH3及びNR5R6から選ばれ、R4a及びR4bが夫々独立にH、C13アルキル、C13アルコキシル、C13アルキルOH、フェニル、Oフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C13アルキルフェニル、C13アルキルピリジニル、C13アルキルピリミジニル、C13アルキルピリダジニル、C13アルキルピラジニル、C13アルキル複素環、OC13アルキルフェニル、OC13アルキルピリジニル、OC13アルキル、CF3、OCF3、COOR5、CC13アルキルS2NR5R6、S2CF3、S2C13アルキル、CNR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC16アルキル、C16アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6が夫々独立にH、C15アルキル、C13アルキルヒドロキシ及びC13アルキルOC13アルキルから選ばれ、又はR5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、R7及びR8が夫々独立にH、C16アルキル、S2C13アルキル、及びCNH2から選ばれる、請求項1又は2記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。R2及びR3が夫々独立にH、メチル、エチル、イソプロピル又はtertブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とする、請求項7記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、請求項7記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。Bがフェニルである、請求項7記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。Bがピリジルである、請求項7記載の式の化合物又はその医薬上許される塩。下記の化合物からなる群から選ばれる、式の化合物又はこれらの医薬上許される塩。下記の化合物からなる群から選ばれる、請求項12記載の式の化合物又はこれらの医薬上許される塩。請求項1から13のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩、及び医薬上許される賦形剤及び/又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。有効量の請求項1から13のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩を、これを要する患者に投与することを特徴とするロイコトリエン媒介疾患の治療方法。前記ロイコトリエン媒介疾患が、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維症、腎臓疾患並びに癌から選ばれる、請求項15記載の方法。前記ロイコトリエン媒介疾患がアテローム硬化症である、請求項16記載の方法。薬物としての使用のための請求項1から13のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩。ロイコトリエン媒介疾患の治療のための請求項1から13のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩。心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維症、腎臓疾患並びに癌から選ばれるロイコトリエン媒介疾患の治療のための請求項1から13のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許される塩。本発明は5リポキシゲナーゼ活性化タンパク質を抑制し、こうしてアレルギー疾患、肺疾患、繊維症、炎症性疾患及び心血管疾患並びに癌を含む、ロイコトリエンの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である新規化合物を提供する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法及びこれらの方法に有益な中間体に関する。その第一の最も広い実施態様において、本発明は式Iの化合物、又はその医薬上許される塩に関する。I式中、Aは窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1~3個のヘテロ原子を含む510員ヘテロアリール環であり、Bは610員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1~3個のヘテロ原子を含む56員ヘテロアリール環であり、Cは610員アリール環又は窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1~3個のヘテロ原子を含む510員ヘテロアリール環であり、R1a及びR1bは夫々独立にH、C16アルキル、C16アルコキシル、C16アルキルOH、ヒドロキシ、CC16アルキル及びNR5R6から選ばれ、R2及びR3は夫々独立にC16アルキル又はHであり、但し、R2及びR3は両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にC38シクロアルキル又はC38複素環を形成し、R4a及びR4bは夫々独立にH、C16アルキル、C16アルコキシル、C16アルキルOH、アリール、Oアリール、56員ヘテロアリール、C38シクロアルキル、C38複素環、C13アルキルアリール、C13アルキルヘテロアリール、C13アルキル複素環、OC13アルキルアリール、OC13アルキルヘテロアリール、OC16アルキル、CF3、OCF3、COOR5、CC13アルキルS2NR5R6、S2CF3、S2C13アルキル、CNR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC16アルキル、C16アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6は夫々独立にH、C16アルキル、C16アルキルヒドロキシ及びC16アルキルOC16アルキルから選ばれ、又はR5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒に56員複素環を形成し、R7及びR8は夫々独立にH、C16アルキル、S2C13アルキル、及びCNH2から選ばれる。第二の実施態様において、本発明はAがピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル及びキノリニルから選ばれ、Bがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選ばれ、Cがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、R1a及びR1bが夫々独立にH、C16アルキル、C13アルコキシル、C13アルキルOH、ヒドロキシ、CC13アルキル及びNR5R6から選ばれ、R2及びR3が夫々独立にC16アルキル又はHであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、R4a及びR4bが夫々独立にH、C13アルキル、C13アルコキシル、C13アルキルOH、フェニル、Oフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C13アルキルフェニル、C13アルキルピリジニル、C13アルキルピリミジニル、C13アルキルピリダジニル、C13アルキルピラジニル、C13アルキル複素環、OC13アルキルフェニル、OC13アルキルピリジニル、OC13アルキル、CF3、OCF3、COOR5、CC13アルキルS2NR5R6、S2CF3、S2C13アルキル、CNR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC16アルキル、C16アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6が夫々独立にH、C15アルキル、C13アルキルヒドロキシ及びC13アルキルOC13アルキルから選ばれ、又はR5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、R7及びR8が夫々独立にH、C16アルキル、S2C13アルキル、及びCNH2から選ばれる、先の最も広い実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩に関する。第三の実施態様において、本発明はAがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された化合物、又はその医薬上許される塩に関する。第四の実施態様において、Bがフェニル及びピリジニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された式の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第五の実施態様において、Cがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれる、先の実施態様のいずれかに記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第六の実施態様において、R2及びR3が夫々独立にH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtertブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、先の実施態様のいずれかに記載された式の化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第七の実施態様において、Aがピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル及びイミダゾピリジニルから選ばれ、Bがフェニル及びピリジニルから選ばれ、Cがフェニル、インダニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル及びベンゾチエニルから選ばれ、R2及びR3が夫々独立にH、メチル、エチル、イソプロピル又はtertブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とし、又はR2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成し、R1a及びR1bが夫々独立にH、C16アルキル、メトキシ、CH2OH、ヒドロキシ、CCH3及びNR5R6から選ばれ、R4a及びR4bが夫々独立にH、C13アルキル、C13アルコキシル、C13アルキルOH、フェニル、Oフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、C13アルキルフェニル、C13アルキルピリジニル、C13アルキルピリミジニル、C13アルキルピリダジニル、C13アルキルピラジニル、C13アルキル複素環、OC13アルキルフェニル、OC13アルキルピリジニル、OC13アルキル、CF3、OCF3、COOR5、CC13アルキルS2NR5R6、S2CF3、S2C13アルキル、CNR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、及びシアノから選ばれ、夫々の基が独立にC16アルキル、C16アルコキシル、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよく、R5及びR6が夫々独立にH、C15アルキル、C13アルキルヒドロキシ及びC13アルキルOC13アルキルから選ばれ、又はR5及びR6はそれらが結合されている窒素原子と一緒にピペリジニル環、モルホリニル環又はチオモルホリニル環を形成し、R7及びR8が夫々独立にH、C16アルキル、S2C13アルキル、及びCNH2から選ばれる、第一又は第二の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第八の実施態様において、R2及びR3が夫々独立にH、メチル、エチル、イソプロピル又はtertブチルであり、但し、R2及びR3が両方とも水素であることはないことを条件とする、先の第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第九の実施態様において、R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニル環を形成する、第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第十の実施態様において、Bがフェニルである、第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。第11の実施態様において、Bがピリジルである、第七の実施態様に記載された化合物、又はその医薬上許される塩が提供される。下記の化合物が一般合成スキーム、実施例、及び当業界における既知の方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。表1一実施態様において、本発明は先の表1に示された化合物及びこれらの医薬上許される塩のいずれかに関する。本発明の代表的な化合物は表2に示されるように、生物学的性質の評価の節に記載された、FLAP結合アッセイ及びヒト全血LTB4生成抑制アッセイで活性を示す。表2本発明はまた必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わされて、本発明の一種以上の化合物、又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含む、医薬製剤に関する。本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性薬剤の同位元素標識形態は前記活性薬剤の1個以上の原子が天然に通常見られる前記原子の原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する1個以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性薬剤と同じである。直ぐに商業上入手でき、良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性薬剤にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。1個以上の上記同位元素及び/又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性薬剤、そのプロドラッグ、又は医薬上許される塩が本発明の範囲内にあることが意図されている。本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る1個以上の不斉炭素原子を含む上記のいずれかの化合物の使用を含む。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素がRもしくはS配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。本発明の化合物の幾つかが一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を使用する方法を含む。この明細書に使用される全ての用語が、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、C16アルコキシは末端酸素を有するC16アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は構造上可能である場合に、また特に明記されない限り分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。アルキルという用語は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。alk又はアルキル接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語がアルキルの上記定義に従って類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、アルコキシ、アルキルチオの如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。アルカノイルはカルボニル基に結合されたアルキル基を表す。全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子、例えば、O、S又はNにより置換し得る。Nが置換されない場合には、それはNHであることが理解されるべきである。また、ヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換し得ることが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソこれらに限定されないがの如き定義をもたらし得る。本明細書に使用される窒素及び硫黄は窒素及び硫黄のあらゆる酸化形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、SC16アルキル基について、特に明記されない限り、SC16アルキル及びS2C16アルキルを含むことが理解されるべきである。C310炭素環又はシクロアルキルという用語は非芳香族310員好ましくは36員単環式炭素環基又は非芳香族610員縮合二環式炭素環基、橋かけされた二環式炭素環基、もしくはスピロ環式炭素環基を表す。C310炭素環は飽和又は部分不飽和であってもよく、その炭素環は安定な構造の形成をもたらすその環のあらゆる原子により結合されてもよい。310員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。610員縮合二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ330オクタン、ビシクロ430ノナン、及びビシクロ440デカニルデカヒドロナフタレニルが挙げられる。610員の橋かけされた二環式炭素環基の非限定例として、ビシクロ222ヘプタニル、ビシクロ222オクタニル、及びビシクロ321オクタニルが挙げられる。610員スピロ環式炭素環基の非限定例として、スピロ33ヘプタニル、スピロ34オクタニル及びスピロ44ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。C610アリールという用語は6個から10個までの炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を表す。C610アリールという用語はその環の少なくとも一つが芳香族である単環式環及び二環式環を含む。C610アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。511員複素環という用語は安定な非芳香族48員単環式複素環基又は安定な非芳香族611員縮合二環式複素環基、橋かけされた二環式複素環基もしくはスピロ環式複素環基を表す。511員複素環は炭素原子並びに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1個以上、好ましくは1個から4個までのヘテロ原子からなる。複素環は飽和又は部分不飽和であってもよい。非芳香族48員単環式複素環基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、11ジオキソ1λ6チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族611員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族611員の橋かけされた二環式基の非限定例として、2アザビシクロ221ヘプタニル、3アザビシクロ310ヘキサニル、及び3アザビシクロ321オクタニルが挙げられる。非芳香族611員スピロ環式複素環基の非限定例として、7アザスピロ33ヘプタニル、7スピロ34オクタニル、及び7アザスピロ34オクタニルが挙げられる。511員ヘテロアリールという用語は芳香族56員単環式ヘテロアリール又は芳香族711員ヘテロアリール二環式環を意味すると理解されるべきであり、この場合、その環の少なくとも一つが芳香族であり、そのヘテロアリール環が14個のヘテロ原子、例えば、N、O及びSを含む。56員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。711員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ2Hキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ23dピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキソリニル、ジヒドロインドリル、ナフチリジニル、ピリミドピリジニル、チアゾロピリジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピリミドピリジニルが挙げられる。C310炭素環式環、511員複素環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分の夫々中の1個から3個までの炭素環部分は独立に夫々カルボニル部分、チオカルボニル部分、又はイミニル部分、即ち、C、C及びC式中、R8は先に定義されたとおりであるで置換し得ることが理解されるであろう。本明細書に使用されるヘテロ原子という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、及びSを意味すると理解されるべきである。本明細書に使用されるハロゲンという用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると理解されるべきである。ハロゲン化、部分又は完全ハロゲン化、部分又は完全フッ素化、1個以上のハロゲン原子による置換という定義は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例はCH2CHF2、CF3等であろう。本明細書に記載された、夫々のアルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、又はこれらの類似体は必要により部分又は完全ハロゲン化されてもよいことが理解されるべきである。本発明の化合物は当業者により認められるように化学的に安定であることが意図されている化合物のみである。例えば、ダングリング原子価、又はカルバニオンを有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。本発明は式の化合物の医薬上許される誘導体を含む。医薬上許される誘導体は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を直接又は間接に与え得るあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導体化合物を含む。医薬上許される塩は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンp硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン2硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如き、その他の酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属例えば、ナトリウム塩、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム塩、アンモニウム塩及びN4塩が挙げられる。加えて、本発明の範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成するこれらの化合物を含む。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合に、プロドラッグが先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的作用を与え得る。式Iの化合物は以下に記載される一般合成方法これらはまた本発明の一部を構成するを使用してつくられてもよい。一般合成方法本発明の化合物は以下に記載される方法により調製されてもよい。以下のスキームの夫々において、基A、B、C、R1a、R1b、R2、R3、R4a及びR4bは特にことわらない限り一般式Iについて先に定義されたとおりである。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化してもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれるかもしれない。特別な操作が合成実施例の節に提示される。典型的には、反応進行が所望により薄層クロマトグラフィー又はHPLCMSにより監視されてもよい。中間体及び生成物はシリカゲルによるクロマトグラフィー、再結晶、HPLC及び/又は逆相HPLCにより精製されてもよい。出発物質及び試薬は市販されており、又は化学文献及び下記の合成実施例の節に記載された方法を使用して当業者により調製し得る。式Iの化合物はスキーム1に示されるように調製し得る。スキーム1スキーム1に示されたように、式IIの酸を好適な溶媒中で、通常のカップリング条件下で、式IIIのアミンと反応させて式の化合物を得る。当業界で知られている通常のペプチドカップリング反応をこれらの合成に使用してもよい。好適なカップリング条件の例はEDC、HOBT、及び塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、続いて所望のアミンによる好適な溶媒、例えば、DMF中のカルボン酸の溶液の処理である。また、式IIの酸を試薬、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させて、相当する酸クロリドを得、次いでこれを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式IIIのアミンと反応させて、式の化合物を得る。式Iの化合物はまたスキーム2に概説される順序によりつくられてもよい。スキーム2スキーム2に示されたように、式IVの酸式中、HalClBr又はIを、スキーム1のように、式IIIのアミンと反応させて、式Vの中間体アミドを得る。式Vの中間体を、好適な塩基及び触媒の存在下で、好適な溶媒中で式VIのボロン酸エステル又は相当するボロン酸とカップリングして、式Iの化合物を得る。式IIの中間体酸式中、R2及びR3はそれらが結合されている炭素原子と一緒に複素環又はシクロアルキル環を形成するは、スキーム3に示される方法に従って調製されてもよい。スキーム3スキーム3に概説されたように、式VIIのニトリルを好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式VIII又はIXのジブロモ又はジハロ化合物式中、HetOS又はNと反応させて、式Xの相当するアルキル化ニトリルを得る。そのニトリルを、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、加水分解して、式IVの酸を得、これを、通常の反応条件下で、式XIの相当するボロン酸に変換し得る。式XIのボロン酸を、通常のカップリング条件下で、式XIIのハライドと反応させて、式IIの化合物を得る。また、式IVの酸を、通常のカップリング条件下で、式VIのボロン酸と反応させて、式Iの化合物を得る。式IVの中間体酸式中、R2及びR3は非環式であるは、スキーム4に従って調製されてもよい。スキーム4スキーム4に概説されたように、式VIIのニトリルを、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、R2Brと反応させて、式XIVのモノアルキル化ニトリルを得る。更にR3Brでアルキル化してジアルキル化ニトリルを得、次いでこれを加水分解して式IVの酸を得る。更に、式IVの酸をスキーム3に示された工程の順序により式IIの酸に変換し得る。式IIの中間体酸を調製する別法はスキーム5に示されるとおりである。スキーム525ジブロモピリジンXVを、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、式XVIのニトリルと反応させて、式XVIIのニトリルを得、これを通常の条件下で加水分解して、式XVIIIの酸を得てもよい。式XVIIIの酸を、スキーム3中の順序により、式IIの酸に変換し得る。式IIの中間体酸式中、R2又はR3はHであるは、下記のスキーム6に示されるようにカルボニル化合物から出発して調製されてもよい。スキーム6式XIXのカルボニル化合物を、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下で、トリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて、式XXのアルケンを得る。アルケンXXをBH3及び過酸化水素の如き試薬と反応させて式XXIのヒドロキシ化合物を得る。化合物XXI中のヒドロキシル基を、通常の条件下で、酸化して、式XXIIの酸を得てもよく、次いでこれをスキーム3に従って式IIの酸に変換してもよい。式IIIの中間体アミンは下記のスキーム7に示されるように調製されてもよい。スキーム7式XXIIIのニトロ化合物を、通常の条件下で、還元して、式IIIの相当するアミノ化合物を得る。特別なアミンの合成が合成実施例に例示される。式Iの化合物だけでなく、上記方法により調製された中間体が当業界で知られており、また下記の合成実施例の節に例示される方法により付加的な中間体又は式Iの化合物に更に変換されてもよい。合成実施例ニトリル中間体の合成1シクロブタンカルボニトリルの合成0°CのDMF中のR1の溶液にNaHを徐々に添加する。その混合物を15分間撹拌し、13ジブロモプロパンを添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I1を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。4テトラヒドロピラン4カルボニトリルの合成50°CのDMSO及びTHF中のNaHの溶液にTHF中のR1及び2ブロモエチルエーテルの混合物を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I7を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。1シクロヘキサンカルボニトリルの合成50°CのDMSO及びTHF中のNaHの溶液にTHF中のR1及び15ジブロモペンタンの混合物を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、40分間にわたって70°Cで加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I9を得る。223ジメチルブチロニトリルの合成50°CのDMSO及びTHF中のNaHの溶液にI3の混合物を添加する。その反応混合物を78°Cで20分間撹拌し、続いてMeIを添加する。その反応混合物を室温に徐々に温め、2時間撹拌し、2時間にわたって70°Cで加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をMg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I10を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。24フェニル23ジメチルブチロニトリルの合成THF中のI10の混合物にR2、テトラキスパラジウム、及び2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物を16時間還流し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I12を得る。1シクロブタンカルボニトリルの合成78°Cのリチウムジイソプロピルアミンの溶液にR4を添加する。その反応混合物を78°Cで45分間撹拌し、続いてR3を添加する。その反応混合物を室温に徐々に温め、16時間撹拌し、2時間にわたって70°Cで加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I13を得る。下記の中間体メチルエステルを同様の様式で適当な試薬から合成した。44フェニルテトラヒドロピラン4カルボニトリルの合成THF中のI8、10PdCの混合物を室温でH2雰囲気下で16時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮してI15を得る。THF中のI15、トリフェニルホスフィンの溶液にR5を添加する。その反応混合物を0°Cに冷却し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加する。その反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I16を得る。カルボン酸中間体の合成1シクロブタンカルボン酸の合成室温のEtOH中のI1の溶液にKOHを添加する。その混合物を110°Cで48時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣を1HHCl溶液でスラリーにし、得られる固体を濾過し、集め、乾燥させて標題中間体I17を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。4テトラヒドロピラン4カルボン酸の合成室温の加圧管中のエチレングリコール及びH2O中のI7の溶液にKOHを添加する。その混合物を加圧管中で140°Cで48時間加熱し、室温に冷却し、氷にデカントし、1HHCl溶液で酸性にし、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I20を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。23メチル酪酸の合成78°CのDMF中のエチル4ブロモフェニルアセテートR6の溶液にNaHを徐々に添加する。その混合物を15分間撹拌し、2ブロモプロパンを添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI26を得る。室温の加圧管中のエチレングリコール及びH2O中のI26の溶液にKOHを添加する。その混合物を加圧管中で16時間にわたって150°Cで加熱し、室温に冷却し、氷にデカントし、1HHCl溶液で酸性にし、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I27を得る。シクロペンチル酢酸の合成78°CのTHF中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの溶液にnBuLiを徐々に添加する。その混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで78°Cに冷却する。その反応混合物にTHF中のR7を添加する。その反応混合物を室温に温め、16時間撹拌し、Et2Oと飽和NH4Cl溶液の間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI28を得る。0°CのTHF中のI28の溶液にBH3を添加する。その反応混合物を室温に温め、1時間撹拌する。その反応混合物に1MNaOH溶液、H2O2を添加する。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、Et2OとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI29を得る。室温のDMF中のI29の溶液にピリジニウムジクロメートを添加する。その混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトにより濾過し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I30を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。44フェニルテトラヒドロピラン4カルボン酸の合成室温のTHF中のI20、R8、ビスパラジウムジクロリドの混合物にKCO3、及びH2Oを添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で30分間にわたって120°Cで加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I32を得る。1シクロブタンカルボン酸の合成H2O中のI13の溶液に酢酸、及びH2SO4を添加する。その反応混合物を3時間にわたって85°Cで加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I33を得る。4テトラヒドロピラン4カルボン酸の合成室温のTHF及びMeOH中のI14の溶液にH2O中のLiOHを添加する。その反応混合物を真空で濃縮し、1MHCl溶液とEtOAcの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I34を得る。24フェニル23ジメチル酪酸の合成H2O中のI12の溶液に濃H2SO4を添加する。その反応混合物を16時間にわたって85°Cで加熱し、室温に冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液の間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I35を得る。142ピリミジン5イルフェニルシクロブタンカルボン酸の合成0°CのMeOHにSOCl2を徐々に添加し、続いてI17を添加する。その反応混合物を4時間にわたって60°Cで加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮してI36を得る。室温のTHF中の2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、I36、Pdファイバーキャット1007の混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で30分間にわたって120°Cで加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI37を得る。トルエン中のI37、25ヘキサンジオン、pTsOHの混合物をディーンスターク冷却器で5時間にわたって140°Cで加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI38を得る。室温のTHF中のI38の溶液にH2O中のLiOHの溶液を添加する。その反応混合物を24時間にわたって60°Cで加熱し、室温に冷却し、6MHCl溶液で酸性にし、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I39を得る。アミン中間体の合成5フェノキシピリジン2イルアミンの合成室温のDMF中の5ブロモ2ニトロピリジンR9の溶液にCs2CO3を添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてフェノールを添加する。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI40を得る。H2雰囲気下の室温のEtOH中のI40、10PdCの反応混合物を16時間撹拌する。その反応混合物をセライトにより濾過し、真空で濃縮して標題中間体I41を得る。5メトキシ33ビピリジニル6イルアミンの合成室温のDMF中の2アミノピリジン5ボロン酸ピナコールエステルR10、3ブロモ5メトキシピリジン、テトラキスパラジウムの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で110°Cで1時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I42を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。4ピリジン3イルチアゾール2イルアミンの合成室温のEtOH及びH2O中の3ピリジン臭化水素酸塩R12の溶液にチオ尿素R11を添加する。その反応混合物を2時間にわたって80°Cで加熱し、室温に冷却し、NH4OHでpH8にする。その混合物を0°Cに冷却し、濾過して標題中間体I51を得る。2ピリジン4イルアミンの合成ピリジン中のR13、R14の溶液をマイクロウェーブ中で220°Cで30分間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I52を得る。5メチル4567テトラヒドロチアゾロ54cピリジン2イルアミンの合成室温のシクロヘキサン中のR15の溶液にR16、触媒量のpTsOHを添加する。その反応混合物をディーンスターク冷却器で5時間還流し、室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をMeOHに溶解し、続いてR17を添加し、0°Cに冷却する。その反応混合物にR18を分けて添加し、2時間撹拌する。その反応混合物を室温に温め、濾過し、MeOH及びEt2Oで洗浄して標題中間体I53を得る。2ブチルキノリン6イルアミンの合成30°CのTHF中のR19の溶液にnBuLiを添加する。その反応混合物を30°Cで2時間撹拌し、続いてアセトンを滴下して添加する。その反応混合物を室温に温め、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I54を得る。3フェニルアミンの合成室温のEtOH中のR20の溶液にR21を添加する。生成した固体を濾過し、冷EtOHですすいでI55を得る。70°CのMeOH中のI55の溶液にH2O中のギ酸アンモニウム、及びZnを添加する。その反応混合物を70°Cで15分間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I56を得る。4フェニルアミンの合成室温のDMF中のR22、R23の混合物にK2CO3を添加する。その反応混合物を室温で72時間撹拌し、氷H2Oですり砕き、得られる固体を濾過してI57を得る。EtOH及び12MNaOH溶液中のI57の混合物を90°Cで16時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題中間体I58を得る。活性化酸中間体の合成1シクロブタンカルボン酸123トリアゾロ45bピリジン3イルエステルの合成室温のDMF中のI17、ONNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液にDIPEAを添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題中間体I59を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。1シクロブタンカルボニルクロリドの合成室温のCH2Cl2中のI17の溶液に塩化チオニルを添加する。その混合物を50°Cで16時間加熱し、室温に冷却し、真空で濃縮して標題中間体I72を得る。下記の中間体を同様の様式で適当な試薬から合成した。最終化合物の合成方法114フェニルNシクロブタンカルボキサミドの合成室温のTHF中の4アミノピリジンの溶液にNaHを添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてI59を添加する。その反応混合物を80°Cで2時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI82を得る。室温のDMF中の2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、I82、テトラキスパラジウムの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物を100°Cで2時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物177を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。173174180183191194196198205209217222225236240241249134135110219方法214フェニルNシクロペンタンカルボキサミドの合成室温のTHF中の4アミノピリジンの溶液にNaHを添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてI64を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で120°Cで60分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI83を得る。室温のTHF中の2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、I83、テトラキスパラジウムの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物を100°Cで1時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物230を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。15416516820620821822322422822923723924524615616216390929899247248231116121123126133147151方法314フェニルNシクロブタンカルボキサミドの合成室温のTHF中の4アミノピリジン2オールの溶液にK2CO3を添加する。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、続いてI59を添加する。その反応混合物を60°Cで2時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI84を得る。室温のDMF中の2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、I84、テトラキスパラジウムの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物を100°Cで2時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物220を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。221方法424フェニル23ジメチルNブタンアミドの合成室温のTHF中の4アミノピリジン、及びI63の溶液にポリマー支持2tertブチルイミノ2ジエチルアミノ13ジメチルペルヒドロ132ジアザホスホリンを添加した。その反応混合物をマイクロウェーブ中で120°Cで1時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮してI85を得る。室温のDMF中の2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、I85、ビスパラジウムジクロリドの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で120°Cで30分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物169を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。122127136138146155158160161169232235242244251253255878994959725025494方法544フェニルNテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成室温の12ジクロロエタン中の4tertブチルアミン、及び166の溶液にポリマー支持2tertブチルイミノ2ジエチルアミノ13ジメチルペルヒドロ132ジアザホスホリンを添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で130°Cで1時間加熱し、室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮してI86を得る。室温のTHF中の2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、I86、テトラキスパラジウムの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物を100°Cで2時間撹拌し、室温に冷却し、12ジクロロエタンとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物17を得る。下記の一種以上の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。186方法646ピリジン3イルNテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成室温のCH2Cl2中のI19、I42、Et3Nの混合物にPyBropを添加する。その反応混合物を室温で24時間撹拌し、CH2Cl2とH2Oの間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI87を得る。室温のEtOH及びトルエン中のI87、R24、PdCl2dppf、dppfの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物を16時間還流し、室温に冷却し、CH2Cl2とH2Oの間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物132を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。129131128方法72アミノピリジン3イルフェニル23ジメチルNブタンアミド及び246ピリジン3イルフェニル23ジメチルNブタンアミドの合成DMF中のI88、及びR25の溶液をマイクロウェーブ中で200°Cで25時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、分取HPLCにより精製して標題化合物226及び227を得る。方法8446アミノ5ピリジン3イルフェニルNテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成室温のTHF中のI89、R26、ビスパラジウムジクロリドの混合物に2MNa2CO3溶液を添加する。その混合物をマイクロウェーブ中で120°Cで30分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物179を得る。方法944フェニルN5ピリジン2イルテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成MeOH中のI90、アンバーリストA26の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、その樹脂をCH2Cl2MeOH、MeOH中20ギ酸、及び1MHCl溶液で洗浄する。合わせた溶離液を真空で濃縮してI91を得る。室温のTHF中のI91、ONNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液にDIPEA及びR27を添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、続いてポリマー支持2tertブチルイミノ2ジエチルアミノ13ジメチルペルヒドロ132ジアザホスホリンを添加し、マイクロウェーブ中で120°Cで40分間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、真空で濃縮してI92を得る。標題化合物178をI92から調製するための最終工程を方法4、工程2に従って準備し得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。100方法1044フェニルN5ピリジン2イルテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成78°CのTHF中のI90の溶液にMeMgClを添加する。その反応混合物を78°Cで30分間撹拌し、室温に徐々に温める。その反応混合物をEtOAcと飽和NH4Cl溶液の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空で濃縮してI93を得る。標題化合物159をI93から調製するための最終工程を方法4、工程2に従って準備し得る。方法116フェニルテトラヒドロ2Hピラン4イルカルボニルアミノピリジン3カルボン酸の合成MeOH中の146、アンバーリストA26の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、樹脂をMeOH中20ギ酸で洗浄する。合わせた溶離液を真空で濃縮して標題化合物157を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。96;分取HPLCにより精製した。101;分取HPLCにより精製した。方法126フェニルシクロブチルカルボニルアミノNカルバムイミドイルピリジン3カルボキサミドの合成室温のNMP中のR28の溶液にNaHを添加する。その反応混合物を30分間撹拌し、続いてNMP中のI90を添加する。その反応混合物を75°Cで4時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI94を得る。標題化合物108をI94から調製するための最終工程を方法4、工程2に従って準備し得る。方法1314フェニルN5ピリジン2イルシクロブタンカルボキサミドの合成TFA中のI95、H2SO4の混合物を室温で16時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、その反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してI96を得る。NN’ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中のI96の混合物を110°Cで1時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮してI97を得る。室温の酢酸中のI97の溶液にメチルヒドラジンを添加する。その反応混合物を1時間撹拌し、真空で濃縮し、その反応混合物をEtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI98を得る。標題化合物103をI98から調製するための最終工程を方法4、工程2に従って準備し得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。102方法146フェニルシクロブチルカルボニルアミノNピリジン3カルボキサミドの合成室温のTHF中のI99の溶液にH2O中のLiOHの溶液を添加する。その反応混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた水層を6MHCl溶液で酸性にして白色の固体を生成し、これを濾過してI100を得る。室温のTHF中のI100の溶液に11’カルボニルジイミダゾールを添加する。その混合物を室温で30分間撹拌し、55°Cで30分間加熱し、室温に冷却する。その反応混合物にR29、及びDBUを添加し、室温で16時間撹拌し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮してI101を得る。標題化合物105をI101から調製するための最終工程を方法4、工程2に従って、ファイバーキャット1007をパラジウム触媒として用いて準備し得る。方法1515ピリジン2イルN5ピリジン2イルシクロブタンカルボキサミドの合成室温のDMF中のI17、ONNN’N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液に4メチルモルホリンを添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌する。室温のTHF中のI48の溶液にNaHを添加し、その反応混合物を室温で15分間撹拌する。2種の反応混合物を合わせ、55°Cで1時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI102を得る。標題化合物109をI102から調製するための最終工程を方法4、工程2に従って、ファイバーキャット1007をパラジウム触媒として用いて準備し得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。107方法1614フェニルN5ピリジン2イルシクロブタンカルボキサミドの合成I103をI69から調製するための第一工程を方法1、工程1に従って準備し得る。I104をI103から調製するための第二工程を方法4、工程2に従って、ファイバーキャット1007をパラジウム触媒として用いて準備し得る。EtOH及びジオキサン中のI104の溶液にH2O中のNH2OHHCl、及びEt3Nを添加する。その反応混合物を90°Cで24時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液の間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物106を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。104方法1744フェニルN5ピリジン2イルテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成室温のジオキサン中のI105、KOAc、PdCl2CH2Cl2の溶液にR8を添加する。その反応混合物をシールした管中で100°Cで4時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してI106を得る。THF中のI106の溶液に、R30、20Na2CO3溶液、及びPd4を添加する。その反応混合物を100°Cで60分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物153を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。152170171175クロリドを工程2についてパラジウム触媒として使用した以外は上記のような条件方法184アミノピリミジン5イルフェニルN5ピリジン2イルテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成室温のジオキサン中のI105、KOAc、PdCl2CH2Cl2の溶液にR8を添加する。その反応混合物をシールした管中で100°Cで16時間加熱する。その反応混合物を室温に冷却し、続いてTHF中のR31、20Na2CO3溶液、及びPd4を添加する。その反応混合物をマイクロウェーブ中で120°Cで60分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物207を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。164181182192193197方法19446アミノ5ピリジン3イルフェニルN5ピリジン2イルテトラヒドロ2Hピラン4カルボキサミドの合成ジオキサン中のI105の溶液にR8、Pd2、2ビフェニルを室温で添加する。その反応混合物を80°Cで1時間加熱し、室温に冷却する。その反応混合物にBa2、R26、及びH2Oを添加する。その反応混合物を120°Cで4時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物176を得る。方法20N24フェニル23ジメチルブタンアミドの合成DMA中のI54の溶液にDIPEA、及びI81を添加する。その反応混合物を90°Cで4時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcとH2Oの間に分配する。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題化合物115を得る。下記の最終化合物を同様の様式で適当な試薬及び中間体から合成した。111114最終化合物の表LCMS方法ALCMS方法BLCMS方法CLCMS方法DLCMS方法ELCMS方法FLCMS方法G生物学的性質の評価1結合アッセイ化合物をシンチレーション近接アッセイフォーマットによりヨウ素化FLAPインヒビターの化合物特異性置換を測定する結合アッセイでFLAPに結合するその能力について評価する。組換えヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から生成された細胞ペレットを緩衝液A15mMTrisHCl2mMMgCl203mMEDTA1mMPMSF中で再懸濁させる。細胞をダウンスホモジナイザーで溶解し、物質を10000xgで10分間にわたって遠心分離する。次いで上澄みを集め、100000xgで60分間にわたって遠心分離する。アッセイのための膜タンパク質を調製するために、100000xgペレットのアリコートを緩衝液A1ml中で再懸濁させ、ダウンスで均質にし、最後にポリトロン混合にかける。膜タンパク質をWGASPAビーズと混合し、1時間撹拌する。アッセイプレートに結合緩衝液100mMTris140mMNaCl5グリセロール2mMEDTA05mMTCEP005トゥイーン20中で調製された試験化合物25μl、125IL69183125μlそして最後にビーズ/タンパク質混合物50μlを添加する。プレートを2時間振とうし、その後にマイクロベータプレートリーダーで読み取る。非特異性結合を10μMcoldL691831化合物の添加により測定する。2全血アッセイ化合物を更にヒト全血アッセイで試験して細胞系中でLTB4の合成を抑制するそれらの能力を測定する。化合物をヘパリン処理ヒト全血と合わせ、37°Cで15分間インキュベートする。次いでカルシマイシンを添加し、その混合物を37°Cで更に30分間インキュベートする。サンプルを低速で5分間にわたって遠心分離し、血漿層を除去する。次いで抗体をベースとする均一時間分解蛍光方法を使用して血漿LTB4濃度を測定する。一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲は01nM~10μMであり、更に好ましい効力範囲は01nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は01nM~100nMである。使用の方法本発明の化合物は5リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の有効なインヒビターであり、こうしてロイコトリエン生成を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用してロイコトリエン媒介疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び繊維症、腎臓疾患並びに癌を治療する方法が提供される。理論により束縛されたくないが、FLAPの活性を抑制することにより、本発明の化合物は5LOによるアラキドン酸の酸化及びその後の代謝から生じるLTの生成をブロックする。こうして、FLAP活性の抑制はLTにより媒介される種々の疾患を予防し、また治療するのに魅力的な手段である。これらとして、下記の疾患が挙げられる:アテローム硬化症、心筋梗塞、卒中、大動脈瘤、鎌状細胞発症、虚血再潅流障害、肺動脈高血圧及び敗血症を含む心血管疾患;喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹を含むアレルギー性疾患;喘息における気道改造、特発性肺線維症、硬皮症、石綿症を含む線維症;成人呼吸困難症候群、ウイルス性気管支炎、閉塞性睡眠無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、膵のう胞性繊維症、及び気管支肺形成異常を含む肺症候群;慢性関節リウマチ、骨関節炎、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、移植体拒絶、多発性硬化症、炎症性痛み、炎症性の眼の疾患及びアレルギー性の眼の疾患を含む炎症性疾患;充実性腫瘍、白血病及びリンパ腫を含む癌;並びに糸球体腎炎の如き腎臓疾患。上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に投薬当り体重1kg当り本発明の化合物約001mgから約100mgまで、好ましくは投薬当り体重1kg当り約01mgから約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与について、用量範囲は投薬当り本発明の化合物約07mgから約7000mgまで、好ましくは投薬当り約70mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適投薬レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は1日1回から6回まで投与されてもよい。一般投与及び医薬組成物医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解又は分散、増大されたアンタゴニスト活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は、必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療有効量又は医薬有効量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層低い量で投与されてもよい。純粋な形態の、又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の認められている様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で、経口、頬内例えば、舌下、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸内であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性薬剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬剤、医薬薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、種々の様式又は投与のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術の状態が、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy第20編AGennaroLippincottWilliamsWilkins2000HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAshGower1995HandbookofPharmaceuticalExcipientsAHKibbeAmericanPharmaceuticalAss’n2000HCAnsel及びNGPopovish著PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems第5編LeaandFebiger1990これらの夫々がその技術の状態を一層良く記載するための参考として本明細書にそのまま含まれるにより証明されている。当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態は製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理特性例えば、水溶解性を有するように選ばれるであろう例えば、塩。