冠動脈心疾患CHDの二次予防用薬剤の調製における漢方薬組成物の使用であって、該漢方薬組成物は、タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを含み、該タンジンおよび三七人参抽出物の該ボルネオールに対する重量比が、8~15:1であり、タンジンおよび三七人参抽出物の重量は乾燥重量である使用。請求項1に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、狭心症CHDの二次予防である使用。請求項2に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、安定狭心症CHDの二次予防である使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、安定狭心症CHDをもつ患者における運動耐容能を増加することである使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、安定狭心症CHDをもつ患者における総運動時間を延長することである使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、誘発性安定狭心症CHDをもつ患者におけるSTセグメント下降を遅延すること、またはその間隔を延長することである使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、誘発性安定狭心症CHDをもつ患者における狭心症の発症時間を遅延すること、またはその間隔を延長することである使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、安定狭心症CHDをもつ患者における狭心症の頻度を減らすことである使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、安定狭心症CHDをもつ患者におけるニトログリセリンの消費を減らすことである使用。請求項3に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、安定狭心症CHDをもつ患者における生活の質を改善することである使用。請求項3に記載の使用であって、前記漢方薬組成物が、β-受容体遮断薬と併用される使用。請求項1に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、次の生化学的パラメーター:B型ナトリウム利尿ペプチドBNP、C反応性タンパク質CRP、リポタンパク質ホスホリパーゼA2Lp-PLA2およびホモシステインHCYを改善する使用。請求項1に記載の使用であって、前記CHDの二次予防が、重篤な血管イベントの発生または再発を減らすことである使用。請求項13に記載の使用であって、前記重篤な血管イベントが、死亡である使用。請求項13に記載の使用であって、前記重篤な血管イベントが、心筋梗塞である使用。請求項13に記載の使用であって、前記重篤な血管イベントが、虚血ショックである使用。請求項13に記載の使用であって、前記重篤な血管イベントが、冠動脈バイパス移植、経皮経管的冠動脈形成および血管心臓造影が必要とされる状態である使用。請求項13に記載の使用であって、前記漢方薬組成物が、抗血小板薬と併用される使用。請求項18に記載の使用であって、前記抗血小板薬がアスピリンである使用。請求項1~19のいずれか1項に記載の使用であって、前記漢方薬組成物が、タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを、9~10:1の重量比で含み、タンジンおよび三七人参抽出物の重量が乾燥重量である使用。請求項20に記載の使用であって、前記タンジンおよび三七人参抽出物が、タンジンおよび三七人参を同時に抽出することによって調製され、ならびに出発材料として使用されるタンジンおよび三七人参の生薬の重量比が、3~7:1である使用。請求項21に記載の使用であって、出発材料として使用されるタンジンおよび三七人参の生薬の前記重量比が、4~6:1である使用。請求項22に記載の使用であって、出発材料として使用される、タンジンおよび三七人参の生薬の前記重量比が、5:1である使用。請求項23に記載の使用であって、タンジンおよび三七人参の前記生薬が、弱アルカリ性水溶液で抽出される使用。請求項24に記載の使用であって、前記タンジンおよび三七人参抽出物が、a.粉砕されたタンジンおよび三七人参を、毎回、該タンジンおよび三七人参の重量の4~8倍の量の水または弱アルカリ性水溶液で2~3回抽出し、ろ過し、混ぜ合わせて、該ろ液を適切に濃縮すること、b.50~85v/vの最終アルコール濃度になるように、該濃縮液に高濃度アルコールを加えることによってアルコール沈殿を行い、静置して沈殿を形成させ、上澄みをろ過し、該得られた上澄みからアルコールを回収し、濃縮して該抽出物を得ること、を含む方法によって調製される使用。請求項25に記載の使用であって、前記漢方薬組成物が、滴丸剤に調製され、該滴丸剤が、前述した組成物および補助剤で調製され、補助剤が、PEG-6000であり、該組成物の該補助剤に対する重量比が、0.2~0.8:1である使用。請求項26に記載の使用であって、前記漢方薬組成物が、滴丸剤に調製され、前記滴丸剤が、前述した組成物および補助剤で調製され、前記補助剤が、PEG-6000であり、前記組成物の前記補助剤に対する重量比が、0.29~0.7:1である使用。請求項27に記載の使用であって、前記漢方薬組成物が、滴丸剤に調製され、前記滴丸剤が、前述した組成物および補助剤で調製され、前記補助剤が、PEG-6000であり、前記組成物の前記補助剤に対する重量比が、0.5~0.6:1である使用。治験第II相治験、二重盲検、プラシーボ対照、ランダム化、多施設、並行群間比較治験を実施し、慢性安定狭心症をもつ患者における本発明の前記漢方薬組成物T89-005-0001-AUとしてコード化の安全性および有効性を評価した。この第II相治験の目的は、慢性安定狭心症をもつ患者における前記漢方薬組成物の有効性を確かめること、および標準ブルースプロトコールに従った運動耐容能テストETTにおける運動時間の増加によって前記漢方薬組成物の有効性を評価することであった。第2の目的は、慢性安定狭心症をもつ患者の前記漢方薬組成物の安全性および耐容能を評価することであった。オーストラリア医薬品管理局TGAによる承認後、予備試験が、オーストラリアおよびニュージーランドで実施された。この試験の様式は、プラシーボ群、試験群375mgの実施例11に従って調製された前記漢方薬組成物、1日2回の2つの群のみであったことを除いて、米国での試験T89-005-0003-USとしてコード化と本質的に同じであった。この研究は、オーストラリアCROによって運営され、およびCNSによって管理された。オーストラリアの施設およびニュージーランドの施設で登録した患者が、合計10名いた。この試験は、2008年5月に開始され、および2009根年7月に終了した。最後の患者の試験は、2009年5月に終えた。この試験研究は、2つのパートから成る。1つは、ETTにおける患者のベースライン値を、群に2回分ける2週間の研究、もう1つは、8週間の二重盲検、プラシーボ対照、ランダム化試験であり、すなわち、薬物吸収が、4週目および8週目に波ピークおよび波谷に達したときのトレッドミル検査であった。中等症の慢性安定狭心症をもち、年齢が18~80歳であり、カナダ心臓血管学会CCSによって、II度またはIII度の狭心症と診断された患者が、標準ブルースプロトコールに従ってETTを受けることができた。14日間のスクリーニングステージ中に、効果の短い薬物、例えば、ニトログリセリン、β-遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬を服用することを許されていた者を除いて、患者は、狭心症を治療用にそれまで使用した薬物を中断しなければならなかった。患者は、スクリーニング段階の間に一連の検査、即ち、症例既往歴、身体検査、安静時心電図、血圧の測定、心拍数および臨床検査項目の検査、を受けなければならない。試験参入適格のある患者は、非侵襲性の診断または血管造影によって診断された心筋梗塞MIまたは重症冠動脈心疾患に関する詳細な症例既往歴文書を有さなければならない。そのうえ、それら症状は、慢性狭心症との診断を裏付けるものでなければならず、ならびに/または運動異常反応および/もしくはECG変化の既往歴を有する狭心症患者であることを裏付けるものでなければならない。くわえて、資格のある患者は、制限された運動能力標準ブルースプロトコールにおける最大TEDが3~7分であるを有していなければならず、それは、-7日目および0日目に確認されなければならない。しかし、耐容能試験においては、2回の試験の違いが、長い方の試験の15を超えることはできない。-7日目および0日目の2回の来院後、適格のある患者は、無作為に群に割り付けられた。合計10名の患者が含まれ、1および2の治療群に割り付けられた。二重盲検段階では、患者は、狭心症の頻度および効果の短いニトログリセリンの投与量を患者日誌に記録しなければならない。標準ブルースプロトコールに従って、ETTを、28日目波ピーク、投与後1~2時間、29日目波谷、投与後11~13時間、56日目波ピークおよび57日目波谷に行った。原案によれば、少なくとも70名の慢性の安定狭心症をもつ患者が登録されるべきであり、その患者のうち60名は各群30名の対象として本試験を終えることになる。しかし、研究者らは、オーストラリアおよびニュージーランドで対象を登録することが難しいと試験終了まで予測しなかったので、群に割り付けられられた対象は、わずか10名であった。これらの患者の中で、3名の対象しか、契約に違反し、初期に研究試験から脱落しなかったが、有効性評価のための統計的有意性を有さなかった。安全性評価は、治療を受けた患者すべてについて実施されなければならない。試験薬物についての重度の有害事象SAE報告は、本試験において提供されず、前記漢方薬組成物の安全使用文書に記録された。I.1T89-005-0003-US治験I.1.1試験のデザイン89-005-0003-USのタイトルは、慢性安定狭心症をもつ患者におけるT89の有効性および安全性を評価する、第II相、二重盲検、プラシーボ対照、ランダム化、多施設、並行群試験である。試験のフローチャートを、図1に示した。この研究試験では、合計125名の、年齢18~75歳の男性および女性患者が参加し、試験は、米国CRO会社であるiCSによって監督された。参加した患者は、米国中の15の医療センターに振り分けられた。治験審査委員会による承認後、試験計画をFDAに提出した。最初の患者は2008年3月に登録し、最後の患者の最終来院は、2009年12月22日であった。試験の標的集団は、中等症の慢性安定狭心症をもち、年齢が18~80歳であり、カナダ心臓血管学会CCSによって、II度またはIII度の狭心症と診断された男性または女性患者であった。試験参入適格のある患者は、非侵襲性の診断または血管造影によって診断された心筋梗塞MIまたは重症冠動脈心疾患に関する詳細な症例既往歴文書を有さなければならない。そのうえ、それら症状は、慢性狭心症との診断を裏付けるものでなければならず、ならびに/または運動異常反応および/もしくはECG変化の既往歴を有する狭心症患者であることを裏付けるものでなければならない。14日間のスクリーニング段階の間に、効果の短い薬物、例えば、ニトログリセリン、β-受容体遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬を服用することを許されていた者を除いて、患者は、狭心症を治療用にそれまで使用した薬物を中断しなければならなかった。くわえて、適格のある患者は、制限された運動能力標準ブルースプロトコールにおける最大TEDが3~7分であるを有していなければならず、それは、-7日目および0日目に確認されなければならない。しかし、耐容能試験においては、2回の試験の違いが、長い方の試験の15を超えることはできない。-7日目および0日目の2回の来院後、資格のある患者は、無作為に群に割り付けられた。参加患者は、無作為に、3つの治療群である、プラシーボ群、低投与量群および高投与量群0、125mgまたは187.5mg、試験薬物は、実施例11の方法によって調製され、12時間に1回投与され、1日投与量は0、250mgおよび375mgであったに割り付けられた。他の同時服用される狭心症治療用薬物は中止されることになる。必要ならば、効果の短いニトログリセリンおよびある種のβ-受容体遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬。治療継続期間は8週であった。二重盲検段階では、患者は、狭心症の頻度および効果の短いニトログリセリンの投与量を患者日誌に記録しなければならない。標準ブルースプロトコールに従って、ETTを、28日目波ピーク、投与後1~2時間、29日目波谷、投与後11~13時間、56日目波ピークおよび57日目波谷に行った。I.1.2試験対照第II相治験全体は、GCPの要件の厳密に従った。薬物を試験施設に配布する前に、調査員はトレーニングプログラムを完了し、ならびに試験施設におけるGCPトレーニングプログラムおよび訪問が開始された。試験では、重度の有害事象SAE報告のすべてが、施設内審査委員会IRBによって審査され承認されなければならない。試験薬物および試験計画に関して、SAEが起こらなかったので、試験全体を通してIRBによって出された関連提案はなかった。広報資料のすべて、例えば、小冊子、TVの原稿およびパンフレットは、IRBによって承認されるまで配られなかった。試験への参加を志願した全患者は、インフォームドコンセント用紙に署名する必要があり、達成された。CROの臨床治験責任医師が、全施設の監視を完了した。さらに、出願人およびCROは、訪問研究課程および関係者へのトレーニングプログラムを完了した。I.1.3サンプルサイズの決定ETTデータの正規分布の前提および90秒以内の個々のSDに基づいて、1次評価項目おいて、187.5mg漢方薬組成物群とプラシーボ群との間の30秒以内のTED差を検出するために、成功率80には、各群につき30名の評価可能な患者が必要であった。20の中断率を考慮して、群に入る36名の患者が必要と推定された。I.1.4データの分析全データを、第三者により提供されたソフトウェアCRF21DMsys5.0に2回入力した。データ管理者による管理下で、少なくとも2名のデータ入力者が必要とされた。データロッキングの前に、CRF審査、DCFクエリー、エラーチェックおよびデータクリーニングを含むすべての作業が完了されなければならない。データロッキングの記録をロックする前に、データ検査委員会が、患者をITTまたはPPT分析セットから除外する決定および理由について二重に審査することになる。盲検をオープンにする過程は次の工程に分けられる。第1の工程は、データロッキング後に、群コードをオープンにし、盲検コードに従ってA、BおよびCの3つの群に分けてデータ分析を行うことであり、第2の工程は、A、BおよびCの3つの群がどんな治療方法をそれぞれ表わすかを明らかにすることであった。ITT分析セット:ITT分析セットはETTを少なくとも1回受けた患者を含んだ。2名の除外された患者を表1に示した。PPT分析セット:PPT分析セットは、8週間の薬物治療を受け、研究計画に違反せず、いかなる禁止された薬物を服用せず、慢性閉塞性肺疾患COPDを有さなかった患者を含んだ。データがない患者は、該セットにとどまることを許可された。PPTから除外された患者のリストは、表2および表3に見られる。安全性データセット:安全性データセットは、試験薬物を少なくとも1回服用したことがある患者を含んだ。抜け落ちまたは欠損値の取り扱い:57日目のデータがない患者については、ベースラインでの観察を除く、最後に観察されたデータを使用して欠損値を置き換えた。ITTセット集団では、15名の患者12.2が、57日目の運動試験テストに欠席し、試験を打ち切り、群A43症例では6名の患者、群B37症例では3名の患者、および群C43症例では6名の患者であった。最終観察日は、2名の患者では28日目、4名の患者では56日目、および2名の患者では29日目であった。57日目の主要な評価項目のデータがない患者が7名おり、その患者らはETTのベースラインのみしかなかったのでN/Aと印を付けた。I.1.5集団の特性約70の対象が白人種であり、平均年齢が60歳であった。治療群の間のベースラインおよび集団の特性に明らかな違い無し。集団統計およびベースライン特性は、図2、図3および表4に見られる。I.1.6有効性結果ITTおよびPPT分析セットをともに評価した。本試験における有効性評価の中期分析はなく、P値はデータ調整を必要としなかった。標準ブルースプロトコールに従って、治療効果についての主要指標は、4日週目および8週目において治療群およびプラシーボ群との間の、薬物内容物が患者においてピーク谷レベルに達したときのTEDの変化を比較することであった。個々の施設から集計された混合データの相加平均および標準誤差を使用して治療パラメーターを評価した。包括的な因子、例えば、年齢、性別および/または体重、食事の影響を考慮して、治療の違いに関するデータ算出法は、相加平均標準誤差または最小二乗分析法LSMであり、有意差は0.05であった。A未調整主要治療分析データ表5および6は、相加平均法によるITTおよびPPT分析の主要有効性変数のまとめを示した。ITT分析セットでは、8週目の谷濃度での運動試験を行わずに治験を打ち切った対象が4名おり、高投与量群187.5mg、1日2回では12名の対象27.9、低投与量群125mg、1日2回では9名の対象20.9およびプラシーボ群では4名の対象10.8であった。表5、図4および図5に示されるように、ITT分析セットに対して適格のある集団については、漢方薬組成物187.5mgまたは125mg、1日3回を服用した患者におけるTED平均値の変化は、プラシーボ群におけるTED平均値の変化より大きかった。ピークおよび谷濃度において、高投与量群187.5mg、1日2回における漢方薬組成物服用患者の改善結果は、低投与量群125mg、1日2回における改善結果よりかなり高く、投与量効果関係を支持していた。PPT分析セットにおいて、同様の結果が生じ、表6、図6および図7を参照されたい。抗狭心症についての漢方薬組成物の効果を説明した。B年齢に基づいて調整した主要有効性データ分析TEDの変化は、ベースライン、体重および性別と正の相関がなかった図8aおよび図8b。ITT分析セットでのETTの来院すべてにおいて、TEDの変化が年齢と正の相関があることが観察された図9。年齢とTED改善との間の相関、年齢の影響を考慮して、線形混合モデルLMMを使用して、治療群とプラシーボ群との間の統計的に有意な差をLSMによって計算した表7、8および図10a~b。図10a~bは、ピークおよび谷濃度それぞれでのITT分析セット集団におけるベースラインと比べたTEDの改善に関するLSMの分析を示し、図10aは、谷濃度でのITT分析セット集団におけるベースラインに比べたTEDの改善に関するLSMの分析を示し、図10bは、ピーク濃度でのITT分析セット集団におけるベースラインに比べたTEDの改善に関するLSMの分析を示した。上に示したように、TED改善において明らかな投与量効果関係があった。つまり、投与量が増加するにつれて、有効性がより顕著になった。例えば、29日目ではプラシーボ群と比較して、高投与量群および低投与量群は、それぞれ19秒および45秒増加している。28日目および29日目では、高投与量群とプラシーボ群との間に統計的に有意な差がある。C二次有効性データ分析第二有効性データは、1週間の狭心症の頻度WFA、1週間のニトログリセリンの消費WNC、ST下降までの時間TSTD、胸痛までの時間TCPおよび生活の質QoLを含む。ECGおよび生化学的指標は、診査パラメーターとしてモニターされた。図12aおよび図12bに示されるように、プラシーボ群および低投与量群125mg、1日2回と比較して、高投与量群187.5mg、1日2回における平均狭心症の頻度の減少に臨床的な有意性があった。プラシーボ群と比較して、図13aおよび図13bは、2つの治療群187.5mgおよび125mgが、投与量を臨床的に減少することに顕著な有効性があることを示した。平均ベースラインのWFAは、1週間当たり2.74回であり、平均ベースラインWNCは、1週間当たり0.53mgであった。PPTセットでは、プラシーボ群と比較して、漢方薬組成物を服用した患者において狭心症の頻度およびニトログリセリン消費は著しく減少した。IITセットでは、禁止された薬物を服用した患者が20名おり、漢方薬組成物の臨床効果を弱めた可能性が高かった。図11a~bは、ピークおよび谷濃度におけるPPT分析セット集団でのベースラインと比べたTED値の改善についてのLSMの分析を個別に示した。図11aは、谷濃度におけるPPT分析セット集団でのベースラインと比べたTEDの改善についてのLSMの分析を示し、図11bは、ピーク濃度におけるPPT分析セット集団でのベースラインと比べたTEDの改善についてのLSMの分析を示した。表9および図14に示されるように、プラシーボ群と比較して、漢方薬組成物の治療群の両群において、TCPピーク値および谷値は、ベースラインと比べて著しく増加した。漢方薬組成物が、抗狭心症効果を有することが説明された。表10および図15に示されるように、高投与量群波谷と低投与量群との間ではTSTDの変化が同程度であった。プラシーボ群と比較すると、両治療群ともに統計的に有意な差があった。漢方薬組成物が、抗心筋虚血効果を有することが説明された。比較的低いn値におけるSTセグメント下降の分析は、結果の信頼性を減じるかもしれないが、この傾向は、主要評価項目の結果と一致していた。D生化学的指標および生活の質質問票の分析シアトル狭心症質問票SAQを使用して生活の質の改善を調査した。治療群とプラシーボ群との間に統計的に有意な差は見いだされなかった図16。本試験では、将来の治験または臨床モニタリング用の有用な生化学的指標を探求するためにのみ生化学的マーカーを分析した。治療群間の統計的な違いは、評価しなかった。診査モデル分析を、生化学的指標、主要評価項目指標および二次評価項目指標について行った。くわえて、異なる時間、異なる投与量群および異なるサブグループ間の生化学的指標の変化をモニターした。前述の生化学的指標の平均は次の通り示され、我々に幾らかの啓発意義を提供した。図17に示されたように、プラシーボ群と比較して、両治療群のBNPは、最初の来院から明らかに減少した。14日目には、プラシーボ群と比較して、両治療群のLP-PLA2値は、わずかに低下した。その後28日目には、両治療群における漢方薬組成物を服用した患者のLP-PLA2値は、大きく減少した図18。しかし、前述の生化学的指標は、相互に関係がないだけでなく、TEDのベースライン値および29日目および57日目でのTEDの変化とも関係がなかった。関連性または予測モデルを確立することができなかった。しがって、生化学的指標による有効性評価は今後確認される予定であった。図19は、ETTと生化学的指標との間の相関を示した。I.1.7群間試験漢方薬の効果が広い範囲の慢性狭心症集団で一貫性が維持されるか否かを評価するために、診査分析を異なる群について行った。年齢<64.5歳または≧64.5歳およびTEDベースライン<300秒または≧300秒を、それぞれ各群についての包含基準と見なした。群64.5歳未満と比較して、TEDは、漢方薬組成物の異なる投与量で治療されたより高齢の患者において明らかに改善した。注目すべきは、プラシーボは、≧64.5歳群図20bよりも<64.5歳群図20aにおいて一層大きな効果を生じさせた。図20a~bは、異なる年齢をもつ集団における、ベースラインと比べたTED値の変化を描写した。図20aは、年齢<64.5歳の集団における、ベースラインと比べたTED値の変化を描写した。図20bは、年齢≧64.5歳の集団における、ベースラインと比べたTED値の変化を描写した。しかし、プラシーボで治療された、≧64.5歳群の患者では、小さな効果もしくは効果がないか、ベースラインより低くさえあった。この現象は、なぜより高齢の集団が若い人の健康と比べて劣った健康を有するかを説明しうる。したがって、高齢者の健康は、プラシーボのみによってほとんど改善することができなかった。これらの結果は、本試験では、高齢者集団は評価項目において漢方薬組成物の効能に、より敏感であるかもしれないことを示唆した。同様に、プラシーボは、<300秒群での効果と比べて、比較的より良好な健康群ベースラインTED値によれば、ベースライン≧300秒においてより明らかな効果を生み出した。これらの結果は、年齢による群割り付けから導かれた結論と同じであった図21a。ベースラインレベルにおいて患者がより劣った健康を有すれば、より少ない改善効果がプラシーボによって生み出された図21b。I.1.8治療コンプライアンスの評価薬物コンプライアンスの評価で示されるように、少なくとも1つのカプセルを服用しそこなった患者の数は、3つの治療群で均等に分散していた図22。図22は、ITT分析セット集団における異なる投与量の治療群でカプセルを服用しそこなった患者の数を示した。最も悪いコンプライアンスは、プラシーボ群であった。高投与量治療群、低投与量治療群およびプラシーボ群に、それぞれ、少なくとも1つのカプセルを服用しそこなった患者は48、45および63であった。これらの結果で示唆されるように、プラシーボ群の患者は、薬物で治療された後に改善がないことに気付いたとき、薬物を続ける動機がなかった。その一方で、高投与量群の患者は、一部には治療中に満足できる有効性を得たので、恐らく真剣に薬物を服用するより強い動機付けがあった。プラシーボ群の患者は、4週間の試用後に効果がないことに気付いたとき、二次治療期間の終わりにほとんどの薬物を服用することをやめた。しかし、高投与量群の患者は、治療から利益を得たとき、投薬し損ねることはより少なかった。さらに、このことは我々の結論を支持した。I.1.9有効性まとめ第II相治験T89-005-003-USで示されたように、薬物の投与1日2回は、主要評価項目指標4週目および8週目の終わりの谷含有量でのETTの合計時間を治療的に改善することができた。プラシーボ群と比較して、漢方薬組成物187.5mgによってETTを改善することは、29日目および57日目谷値にて統計的および臨床的に意義があった。ETTにおける耐容能時間は、明らかな投与量効果関係を示した。4週間の治療後、ベースライン値300秒と比較して、低投与量および高投与量群の両群の耐容能時間は、それぞれ、17秒および44秒増加した谷値。プラシーボ群での8週間の治療後に改善された訓練効果とともに、プラシーボ群と比較して、高投与量および低投与量群の両群の変化は、28秒であった。TEDの絶対値は、28日目および29日目から連続的に上昇し始めた。4週目および8週目にて、各投与量群における谷レベルのTED変化は、ピークレベルのそれより大きく、漢方薬組成物の最大効果と濃度との時間遅延を説明した。抗狭心症効果においてニトログリセリンと異なるメカニズムを有するために、漢方薬組成物に起こっているこの時間遅延は、理解可能であった。訓練効果可能性を支持するデータは無かった谷ETTは、ピークETT後2日目に行った。ピークおよび谷TEDの両方は、プラシーボにおいて同じであった。ITTセットによってだけでなく、PPTセットよって分析された前述の結果は、一致していた。より重要なことには、他の二次有効性指標、例えば、生活の質の改善、ETTにおける狭心症の発作の遅延、STセグメント下降の遅延、1週間の狭心症の頻度の低下、1週間のニトログリセリンの消費の減少および生化学的指標は、一貫して統一した傾向を指し示した。おおよそ、それら指標は同じ投与量効果関係に従い、同様に臨床的および統計的に意義があった。ともかく、分析結果が統計的に有意であった時点で、サンプルサイズは妥当であると証明された。したがって、上述した結果は、各治療群に約30名の患者のサンプルサイズに基づいて得られたが、我々が診療所で観察した有効性のいかなるランダムな可能性は、証拠と統計的有意性との強力な組み合わせによって排除された。前述の結果は、ITTセットおよびPPTセットでの分析と一致する。治療群とプラシーボ群との間の違いは、通常、主要評価項目または二次評価項目であろうとなかろうと、4週目または8週目であろうなかろうと、より大きかった。I.1.10安全性結果安全性データセットSafetyDatasetの方法を、少なくとも1回の薬物治療を受けた患者全員を含む安全性分析に使用した。123名の対象が、安全性データセットに含まれた。患者の情報および患者に使用した薬物を、表11に列挙した。薬物有害反応ADRの数および異なる段階におけるその発生を調査した。重度の有害事象SAEおよび/または有害事象AEのために、予め薬物の服用と中止した患者を、次の表に列挙した。a安全性データのまとめ分析により、合計123名の患者にうち、低投与量群では51のADR21/41を有した対象があり、高投与量群では6127/44、およびプラシーボ群では6625/38であった。大部分のADRは、治験において重大でなく、試験薬物と関係はなかった。ADRをすべて、表12に列挙した。それらの中で、CHD症状例えば、呼吸促迫、胸部絞扼感および胸痛、疼痛症状例えば、首、肩、背中、筋肉、脚、腕、手および歯の痛みおよびインフルエンザ症状例えば、発熱、鼻水、副鼻腔うっ血および咳は、ADRと見なされるべきではないが、参考として使用することができる。くわえて、薬物治療の前に起こったADRが幾つかあった。これらのADRをAE表から除外すると、AE患者の数は、著しく減少するかもしれなかった。プラシーボ群と比較して、14日目、4週目および8週目でのQTc延長QT間隔補正値を支持する明らかな証拠は存在しなかった。5例のSAEは、試験または薬物と関連しなかった。他のAEはわずかで比較的重大でなく、治験前に起こったものであった。恐らく、薬物との関連はなかった例えば、歯痛、インフルエンザまたは胸痛。相互比較により、プラシーボ群において同じ発生率であった。3例の重症ADRを除いて、3つの群で起こった大部分のADRは、軽症または中等症の程度であったと考えられた。低投与量群に糖尿病足潰瘍相関なしをもつ患者が1名、高投与量群に頭痛相関なしをもつ患者が1名、およびプラシーボ群に非常に強い胸痛相関なしをもつ患者が1名いた。この試験に含まれた患者は、複雑な疾患既往歴、進行性疾患および複合投薬治療を有した。判断により、治療関連AEとしては、以下が含まれる。低投与量群5例:1例の軽い目まい、1例の軽い下痢、1例の軽い消化不良、1例の軽い水様便および1例の軽い腹部膨張。高投与量群3例:1例の軽い断続的な紅潮、頭部膨張感および軽い頭痛および動悸、1例の軽い腹部膨張および1例の軽い水様便。プラシーボ群4例:1例の軽い目まいおよび頭痛、1例の軽い便秘、1例の軽い消化不良および1例の軽い眠気。プラシーボ群、低投与量群および高投与量群では、冠動脈心疾患症状例えば、息切れ、胸内苦悶、胸痛または不快感、狭心症を有する患者は、それぞれ、23.7、12.2および9.1であり、Dantonic登録商標群は、プラシーボ群と有意差があり、低および高投与量群とわずかな違いがあることを示している。b死亡、他のSAEおよび他の重大なAEUS第二相治験で漢方薬組成物において死亡例は見られなかった。表13に示されるように、本試験における前記SAEには次のような症状が見られた:1例の胸痛、心房細動および急性心筋梗塞AMIの心血管症状、1例の足潰瘍および1例の高血糖症。漢方薬組成物の治療群高および低投与量における前記SAEには、1例の胸痛、1例の心房細動、1例のAMI、1例の足潰瘍および1例の高血糖症が含まれる。それ以外に、プラシーボ群で2例のSAEがあり、胸痛を示した。それらの疾患既往歴に従って分析した後、いずれのSAE例も薬物治療と相関しなかった。最終的には、SAEの転帰は良好であった1例は改善および6例は完全に解決。高投与量群では、1名の患者での胸痛およびもう1名の患者での重症足潰瘍は、他の軽症および中等症AEより重いと考えられた。くわえて、試験を中断した/初期に打ち切った患者が3名おり、高投与量群での1例の重症胸痛、低投与量群での1例の軽症足潰瘍、およびプラシーボ群での1例の胸痛が含まれる。まとめると、本試験における前記症状は、主に軽症および中等症AEに属するものであり、患者の疾患既往歴に関係し、漢方薬組成物薬物治療には関係しなかった。安全性のまとめ第II相治験で生じたADRの大部分は、軽症であり、薬物治療と相関しなかった。プラシーボ群と比較して、Dantonic登録商標群で生じたAEは、消化器系の軽い刺激性作用、例えば、腹部膨張感のみであった。軽い紅潮の出現は、血液循環が改善している効果の兆しであった。本試験において、漢方薬組成物が臨床上使用される安全な薬物であることが確認された。18ヶ月間の治験中、報告された5例のSAEはすべて、試験薬物と相関しなかった。疾患カテゴリーに列挙された他のAE、例えば風邪、歯痛および胸痛は、ほとんど起こらないか、以前から存在していた。相互比較により、漢方薬組成物の試験薬物は、プラシーボ群と同じAEの発生率であった。したがって、AEは、薬物治療と無関係であると断定された。I.1.11心臓安全性QT間隔は、心拍数HRと明らかな相関を示した。QTcは、Frederica法によって決定し、その結果としてQTcは、HRとは独立していた図23aおよび23b。2週目、4週目および8週目におけるQTcの平均変化は、ベースラインより上の2つの値によって決定した表14。薬物治療期間中、QTc延長は、2つの治療群において見られなかった。以下の例を参照して本発明をこれからさらに説明する。該例は本発明を限定するものではなく、説明するのに単に使用されるだけである。調製例11製剤処方タンジン45.0g三七人参47.0gボルネオール0.1g補助剤PEG-600018g1000の滴丸剤を調製した。2タンジンおよび三七人参の抽出:荒く粉砕したタンジン45.0gおよび三七人参47.0gを、抽出タンクに入れ、そこにタンジンおよび三七人参生薬の重量の5倍の水を注ぎ、1回目は2時間煎じてろ過し、4倍の水を薬物残渣に加え、2回目は1時間煎じた。ろ過後、残渣を捨てた。煎じ汁を合わせた後、溶液をろ過および濃縮し、タンジンおよび三七人参生薬の重量Kgに対する抽出物容積Lの割合が1:0.9~1.1で抽出物を得た。次いで、95v/vエタノールを得られた抽出物溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を69~71v/vとし、12時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを除去することによってろ液を濃縮し、相対密度が1.32~1.40の抽出物を得た。3生成物の調製前述のタンジンおよび三七人参抽出物、ボルネオールおよびPEG-600018gを良く混ぜ、85~90°Cの温度に加熱した。20~120分間溶解した後、混合物を温度を85~90°Cに保った滴下機タンクに移し、7~8°Cで流動パラフィンに滴下した。丸剤を取り出し、流動パラフィンを除去して生成物を得た。4生成物の特徴生成物は、赤茶色がかった黒色の、丸剤で、均一な形、同色で、芳香の匂い、および苦味があった。丸剤重量は、丸剤1個当たり25mg±15、直径は3.34±15mmであった。調製例2荒く粉砕したタンジン70.0gおよび三七人参13.7gを、抽出タンクに入れ、そこにタンジンおよび三七人参生薬の重量の5倍の水を注ぎ、1回目は2時間煎じてろ過し、4倍の水を薬物残渣に加え、2回目は1時間煎じた。ろ過後、残渣を捨てた。煎じ汁を合わせた後、溶液をろ過および濃縮し、タンジンおよび三七人参生薬の重量Kgに対する抽出物容積Lの割合が1:0.9~1.1で抽出物を得た。次いで、95v/vエタノールを得られた抽出物溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を69~71v/vとし、12時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを除去することによってろ液を濃縮し、相対密度が1.32~1.40の抽出物を得た。前述のタンジンおよび三七人参抽出物、ボルネオール0.8gおよびPEG-600015.5gを良く混ぜ、85°Cの温度に加熱した。30分間混ぜた後、温度を80°Cに保った滴下機タンクに混合物を移し、7°Cで流動パラフィンに滴下した。丸剤を取り出し、流動パラフィンを除去して生成物を得た。生成物は、赤茶色がかった、丸剤で、均一な形で、なめらかな表面をもち、芳香の匂い、および苦味があった。丸剤重量は、丸剤1個当たり25mg±15、直径は3.34±15mmであった。調製例3タンジン96.0g三七人参1.0gボルネオール3.0g補助剤PEG-600020gタンジンおよび三七人参を抽出し、滴下機の温度が64°Cで、流動パラフィンが0°Cであったことを除いて調製例1の方法と同じ方法によって生成物を調整した。生成物は、赤茶色がかった、丸剤で、均一な形で、なめらかな表面をもち、芳香の匂い、および苦味があった。丸剤重量は、丸剤1個当たり25mg±15、直径は3.34±15mmであった。調製例4タンジンおよび三七人参抽出物実施例1の方法によって調製18gボルネオール1.2gラクチトール45gアルファ化澱粉12gラクチトールおよびアルファ化澱粉を良く混ぜ、滴下機に入れ、そこにタンジンおよび三七人参抽出物およびボルネオールを加え、十分に均質化し、83°Cの水浴温度の下で溶解するまで水浴で加熱した。70°Cの温度下で、溶解した溶液を、毎分35丸剤の速度で、0°Cのメチルシリコーン油の冷却剤に滴下した。丸剤形成後、吸い取り紙で丸剤表面に付着しているメチルシリコーン油を吸い上げて取り除いた。丸剤を低温で乾燥し、生成物を得た。前述の生成物は、丸く、均一で、同形、同色で粘着性がなかった。丸剤の崩壊制限時間を、中国薬局方の崩壊制限時間についての承認基準2000年に従って決定した。結果は、バッフルの無いスクリーンを通る平均時間が3.96分であることを示した。その崩壊制限時間は、中国薬局方の要件を満たした。調製例5タンジンおよび三七人参抽出物実施例1の方法によって調製22gボルネオール1.5gラクチトール40gアラビアゴム15gラクチトールおよびアラビアゴムを良く混ぜ、滴下機に入れ、そこにタンジンおよび三七人参抽出物およびボルネオールを加え、十分に均質化し、85°Cの水浴温度の下で溶解するまで水浴で加熱した。64°Cの温度下で、溶解した溶液を、毎分40滴の速度で、4°Cの流動パラフィンの冷却剤に滴下した。丸剤形成後、吸い取り紙で丸剤表面に付着している流動パラフィンを吸い上げて取り除いた。丸剤を低温で乾燥し、生成物を得た。前述の生成物は、丸く、均一で、同形、同色で粘着性がなかった。丸剤の崩壊制限時間を、中国薬局方の崩壊制限時間についての承認基準2000年に従って決定した。結果は、バッフルの無いスクリーンを通る平均時間が4.25分であることを示した。その崩壊制限時間は、中国薬局方の要件を満たした。調製例6タンジンおよび三七人参抽出物実施例1の方法によって調製18gボルネオール1.2g微結晶性セルロース40gタルク粉0.5g3ポリビニルピロリドンPVPエタノール溶液適量従来の方法を使用して錠剤を調整した。調製例7タンジンおよび三七人参抽出物実施例1の方法によって調製18gボルネオール1.2gゲル50gグリセロール10g従来の方法を使用してカプセル剤を調整した。調製例8タンジンおよび三七人参抽出物実施例1の方法によって調製18gボルネオール1.2gステアリン酸マグネシウム30g澱粉15g3ポリビニルピロリドンPVPエタノール溶液適量従来の方法を使用して顆粒を調整した。調製例9タンジンおよび三七人参抽出物実施例1の方法によって調製18gボルネオール1.2g微結晶性セルロース35g澱粉10g3ポリビニルピロリドンPVPエタノール溶液適量従来の方法を使用して丸剤を調整した。調製例10タンジンおよび三七人参抽出物実施例11の方法によって調製600gボルネオール5gPEG-60002000gPEG-6000を溶解タンクに入れ、90°Cに加熱して予め溶かした。タンジンおよび三七人参抽出物を加え、良く混ぜで溶液を形成した。空気圧振動滴下機の振動数を50Hzに調整し、温室の温度を、蒸気ジャケットを用いて80°Cに保った。溶解タンクを、空気ポンプでパイプを通して換気し、それにより前述の均一に溶解した溶液が滴下機に流され、冷却トンネルに滴下される。前記冷却トンネルは、ユニットに対して垂直であった。冷却用空気が、冷却温度を-20°Cにするように開始された。冷却用空気の入口と水平面との間の角度は、45°であり、冷却用空気は、冷却トンネル内部を循環して、滴下機から落とした溶液を固体滴丸剤に冷却凝固し、それをトンネルの底末部にある出口を通して樽容器に集めた中国特許第200710060640.1号の実施例1に開示されている方法。調製例111製剤処方タンジン373g三七人参73gボルネオール5.0g補助剤PEG-6000182.5g1000のカプセル剤を調整した。2タンジンおよび三七人参の抽出:荒く粉砕したタンジンおよび三七人参を、抽出タンクに入れ、そこにタンジンおよび三七人参生薬の重量の5倍の0.45w/w重炭酸ナトリウム溶液を注ぎ、1回目は2時間煎じてろ過し、4倍の水を薬物残渣に加え、2回目は1時間煎じた。ろ過後、残渣を捨てた。煎じ汁を合わせた後、溶液をろ過および濃縮し、タンジンおよび三七人参生薬の重量Kgに対する抽出物容積Lの割合が1:0.9~1.3で抽出物を得た。次いで、95v/vエタノールを得られた抽出物溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を70v/vとし、12~24時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを除去することによってろ液を濃縮し、相対密度が1.32~1.40の抽出物を62.5g得た。3生成物の調製前述のタンジンおよび三七人参抽出物、ボルネオールおよびPEG-6000を良く混ぜ、85°Cの温度に加熱した。30分間溶解した後、混合物を温度を90°Cに保った滴下機タンクに移し、10°Cで流動パラフィンに滴下した。丸剤を取り出し、流動パラフィンを除去し、カプセルに充てんして生成物を得た。4生成物の特徴生成物は、カプセル剤であった。内容物は、赤茶色がかった黒色の、丸剤で、均一な形、同色で、芳香の匂い、および苦味があった。カプセル剤重量は、1カプセル剤当たり250mg±15であった。