"式Iの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩:式中、AおよびBは、結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;R1,R2,R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シアノおよびアルコキシルから成る群から選択され、該アルキルまたはアルコキシルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;D,EまたはGは、それぞれ独立して、窒素原子およびCR8から成る群から選択され;R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;R6またはR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;または、R6およびR7は、結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは1以上のN、OまたはSOmのヘテロ原子を含んでいて、さらに該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;R8は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐CH2nNR6R7、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;mは0、1および2から成る群から選択され;そしてnは0、1および2から成る群から選択される。AおよびBが結合している炭素原子と一緒になってアリールを形成している、好ましくは該アリールがフェニルである、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。R1が水素である、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。R1がハロゲン、好ましくはフッ素原子である、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。R8が水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、‐COOR5、‐CH2nNR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択されたものであって、該アルキルは1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。R8がトリフルオロメチルである、請求項5記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1、R2、R3またはR4が、それぞれ独立して水素である、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。R2、R3またはR4がそれぞれ独立して水素であり、R1がハロゲン、好ましくはフッ素原子である、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。化合物が、から成る群から選ばれる、請求項1~8のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。製造法が:式IAの化合物をカルボン酸に加水分解する任意の工程と、カルボン酸を式IBの化合物またはその塩と反応させて式Iの化合物を得る工程式中:Raは、ハロゲン、ヒドロキシルおよびアルコキシルから成る群から選ばれ;A,B,D,E,GおよびR1~R4は請求項1で定義されたものであるを含む、請求項1記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法。請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。PARP阻害剤の製造における請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物の使用。PARP阻害剤としての使用のための請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物。請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とするPARPの阻害方法。癌治療におけるアジュバントや腫瘍細胞を電離放射線や化学療法に敏感にさせる薬物の製造における請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物の使用。癌治療におけるアジュバントや腫瘍細胞を電離放射線や化学療法に敏感にさせる薬物として使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物。乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肝臓がんおよび大腸がんから成る群から選択される癌の治療用薬物の製造における請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用または請求項11記載の医薬組成物の使用。乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、肝臓がんおよび大腸がんから成る群から選択される癌の治療用薬物として使用するための請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物。請求項1~9のいずれか1項に記載の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項11記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とする対象に投与することを特徴とする癌の治療方法。薬物がさらにテモゾロミド、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンおよびベバシズマブから成る群から選ばれる薬の治療上の有効量と同時投与される、請求項12,15または17のいずれか1項に記載の使用。腫瘍治療に対する一連のPARP阻害剤が知られているが、まだより優れた効果と薬物動態を有する新しい化合物を開発する必要がある。継続した努力の結果、本発明は一連の式Iの化合物をデザインし、そのような構造を持つ化合物が優れた効果と機能を示すことを見出した。本発明は式Iのフタラジノンケトン誘導体およびそれらの互変異性体、対掌体、ジアステレオマー、ラセミ体、および薬学的に許容されるそれらの塩の他、それらの代謝物、代謝前駆体もしくはプロドラッグを提供することを対象とする:式中、AおよびBは、結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;R1,R2,R3またはR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シアノおよびアルコキシルから成る群から選択され、該アルキルまたはアルコキシルは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;D,EまたはGは、それぞれ独立して、窒素原子およびCR8から成る群から選択される;R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;R6またはR7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;または、R6およびR7は、結合しているN原子と一緒になってヘテロシクリルを形成してもよく、該ヘテロシクリルは1以上のN、OまたはSOmのヘテロ原子を含んでいて、さらに該ヘテロシクリルはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシルおよびアルコキシカルボニルから成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;R8は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐CH2nNR6R7、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択され、該アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい;mは0、1および2から成る群から選択され;そしてnは0、1および2から成る群から選択される。本発明の好ましい実施態様は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、AおよびBが結合している炭素原子と一緒になってアリールを形成しているもの、好ましくは該アリールがフェニルであるものである。好ましくは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1が水素のもの。好ましくは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1がハロゲン、好ましくはフッ素原子のもの。好ましくは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1がハロゲン、好ましくはフッ素原子のもの。好ましくは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R1、R2、R3またはR4が、それぞれ独立して水素原子であるもの。好ましくは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R8が水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、‐COOR5、‐CH2nNR6R7および‐CONR6R7から成る群から選択されたものであり、該アルキルは1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。好ましくは、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、R8がトリフルオロメチルであるもの。式Iの化合物は不斉炭素原子を含むことができ、従って光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、ジアステレオマーのラセミ体混合物の形で、またはメソ化合物として存在することができる。本発明は全てのこれらの形式も含んでいる。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレオマーのラセミ体混合物は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離することができる。式Iの化合物は互変異性体を持っていることも当業者は理解しなければならない。化合物Iの互変異性の形式としては、下記の式IIで表される構造が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物としては、下記のものが挙げられるが、これに限定されない:またはこれらの薬学的に許容される塩。本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法に関し、以下の工程を含む:式IAの化合物をカルボン酸に加水分解し、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-N,N,N‘,N’-テトラメチルウレアなどの縮合剤の存在下にカルボン酸を式IBの化合物またはその塩とアルカリ条件下で反応させて式Iの化合物を得る;式中:Raは、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアルコキシルから成る群から選ばれる;A,B,D,E,GおよびR1~R4は式Iで定義されたものである。他の態様では、本発明はPARP阻害剤の調製における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。もう一つの態様は、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上の有効量を必要とする対象に投与することから成るPARPの阻害法に関する。さらに別の態様では、本発明は癌治療におけるアジュバントや腫瘍細胞を電離放射線や化学療法に敏感にさせる薬物の製造における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。他の態様では、本発明は癌治療においてまたは腫瘍細胞を電離放射線や化学療法に敏感にさせるアジュバントとして使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。他の態様は、本発明はPARP阻害剤として使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。別の態様は、本発明は癌治療用薬物の製造における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関し、該癌は乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肝臓がんおよび大腸がんから成る群から選ばれ、該薬物はさらにテモゾロミド、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンおよびベバシズマブから成る群から選ばれる薬物の治療上の有効量と同時投与される。さらに他の態様では、本発明は式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上の有効量を必要とする対象に投与することを特徴とする癌の治療法に関し、該癌は乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肝臓がんおよび大腸がんから成る群から選ばれ、該式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩はさらにテモゾロミド、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンおよびベバシズマブから成る群から選ばれる薬物の治療上の有効量と同時投与される。他の態様では、本発明は癌治療用の薬物として使用するための式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、該癌は乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肝臓がんおよび大腸がんから成る群から選ばれ、該薬物はさらにテモゾロミド、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンおよびベバシズマブから成る群から選ばれる薬物の治療上の有効量と同時投与される。さらに、本発明はまた治療上有効な量の本発明の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。そして本発明は、PARP阻害剤として、または癌治療におけるアジュバントまたは腫瘍細胞を電離放射線や化学療法に敏感にさせる薬物として、または癌治療の薬物として使用するための該医薬組成物に関する。そして本発明は、PARP阻害剤の製造における該医薬組成物の使用に関する。そして本発明は、癌治療におけるアジュバントまたは腫瘍細胞を電離放射線や化学療法に敏感にさせる薬物の製造における該医薬組成物の使用に関する。そして本発明は、癌治療用薬物の製造における該医薬組成物の使用に関し、該癌は乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、肝臓がんおよび大腸がんから成る群から選ばれ、該医薬組成物はさらにテモゾロミド、アドリアマイシン、タキソール、シスプラチン、カルボプラチン、ダカルバジン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンおよびベバシズマブから成る群から選ばれる薬物の治療上の有効量と同時投与される。発明の詳細な説明特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられた用語は以下に記載の意味を有する。アルキルとは、C1-C20の直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基をいう。好ましくはアルキル基は1~12個の炭素原子を持つアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル―2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、およびそれらの分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は1~6個の炭素原子を持つ低級アルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル―2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基はどこの置換可能な位置で置換されていてもよく、好ましくは置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1以上の置換基である。シクロアルキルとは、飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基で、3~20個の炭素原子、好ましくは3~12個の炭素原子、より好ましくは3~10個の炭素原子を持つものをいう。単環式シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環および架橋した環を持つシクロアルキルが挙げられる。スピロシクロアルキルとは、1つの共通の炭素原子スピロ原子と呼ばれるを通じてつながっている環を持つ5~20員の多環式基であって、1つ以上の環は1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくはスピロシクロアルキルは、6~14員、より好ましくは7~10員である。共通のスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキルはモノスピロ環、ジスピロ環またはポリスピロ環に分けられるが、好ましくはモノスピロ環またはジスピロ環である。より好ましいスピロシクロアルキルは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員の単環式スピロ環である。スピロシクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。縮合シクロアルキルとは、5~20員の多環式炭化水素基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、1つ以上の環が1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは縮合シクロアルキル基は6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは二環式環、三環式環、四環式環および多環式環縮合シクロアルキルに分けられるが、好ましくは二環式環または三環式環縮合シクロアルキルである。より好ましい縮合シクロアルキルは5員/5員または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。架橋シクロアルキルとは、5~20員の多環式炭化水素基であって、系内のそれぞれ二つの環が2つの連結していない炭素原子を共有しているものをいう。この環は1つ以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たない。好ましくは、架橋シクロアルキルは6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは架橋二環式環、三環式環、四環式環または多環式環に分けられるが、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋シクロアルキル、より好ましくは二環式環または三環式環架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。該シクロアルキルはアリール、ヘテロアリールまたは複素環アルキルの環に縮合していてもよく、親構造と結合する環はシクロアルキルである。代表例としては、これらに限定されないが、インダニル酢酸、テトラヒドロナフタレン、ベンゾシクロヘプチルなどが挙げられる。該シクロアルキルは置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコオキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基である。アルケニルとは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素―炭素二重結合を有する上記定義のアルキルをいう。例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-,2-または3-ブテニルなど。アルケニル基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコオキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基である。アルキニルとは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素―炭素三重結合を有する上記定義のアルキルをいう。例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-,2-または3-ブチニルなど。アルキニル基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の置換基である。ヘテロシクリルとは、3~20員の飽和および/または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、環原子としてN,OまたはSOm式中、mは0,1または2であるから成る群から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を有するが、環内に-O-O-,-O-S-または-S-S-はなく、残りの環原子がCであるものをいう。好ましくは、ヘテロシクリルは1~4個の該ヘテロ原子を有する3~12員、より好ましくは3~10員である。単環式ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、スルホ-モルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環および架橋環を持つヘテロシクリルが挙げられる。スピロヘテロシクリルとは、1つの共通の炭素原子スピロ原子と呼ばれるを通じて結合している環を持つ5~20員の多環式ヘテロシクリルであって、該環は環原子としてN,OまたはSOp式中、pは0,1または2であるから成る群から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCであって、1つ以上の環は1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たないものをいう。好ましくは、スピロヘテロシクリルは6~14員、より好ましくは7~10員である。共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルはモノ-スピロヘテロシクリル、ジ-スピロヘテロシクリルまたはポリ-スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ-スピロヘテロシクリルおよびジ-スピロヘテロシクリルである。より好ましくは、スピロヘテロシクリルは4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノ-スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。縮合ヘテロシクリルとは、5~20員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を他の環と共有していて、1つ以上の環が1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、環のどれも完全に共役したπ電子系を持たず、該環は環原子としてN,OまたはSOp式中、pは0,1または2であるから成る群から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCであるものをいう。好ましくは縮合ヘテロシクリルは6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、縮合ヘテロシクリルは二環式環、三環式環、四環式環および多環式環縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式環または三環式環縮合ヘテロシクリルである。より好ましい縮合ヘテロシクリルは5員/5員または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。架橋ヘテロシクリルとは、5~14員の多環式ヘテロシクリルアルキル基であって、系内のそれぞれ二つの環が2つの連結していない炭素原子を共有していて、該環は1つ以上の二重結合を持っていてもよいが、完全に共役したπ電子系は持たず、そして該環は環原子としてN,OおよびSOm式中、mは0,1または2であるから成る群から選ばれる1つ以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子はCであるものをいう。好ましくは、架橋ヘテロシクリルは6~14員、より好ましくは7~10員である。構成する環の数により、架橋ヘテロシクリルは二環式環、三環式環、四環式環または多環式環架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式環、三環式環または四環式環架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式環または三環式環架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。ヘテロシクリルの該環はアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる。ヘテロシクリルは置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、オキソ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の基である。アリールとは、6~14員のすべて炭素の単環式環または多環式縮合環縮合環系とは、系内の各環が隣り合った一対の炭素原子を系内の他の環と共有していることを意味する基をいい、完全に共役したπ電子系を持っている。好ましくは、アリールはフェニルおよびナフチルなどの6~10員である。該アリールは、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造と連結する環がアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる:アリール基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の基である。ヘテロアリールとは、環原子としてO,SおよびNから成る群から選択される1~4個のヘテロ原子をもつヘテロアリール系であって、5~14個の環原子を持つものをいう。好ましくは、ヘテロアリールは5~10員である。より好ましくは、ヘテロアリールは5または6員である。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。該ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここでは親構造と連結する環がヘテロアリールである。代表例としては、これらに限定されないが、以下の基が挙げられる、ヘテロアリール基は置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の基である。アルコキシルとは、-O-アルキルおよび-O-置換シクロアルキル基の両者であって、アルキルが上記で定義されているものをいう。代表例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。アルコキシルは置換されていてもよいし、無置換でもよい。置換されている場合、置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロ環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロ環アルコキシ、シクロアルキルチオ、複素環アルキルチオ、‐COOR5、‐OCOR5、‐OCH2nCOOR5、‐COR5、‐NHCOR5、‐NR6R7、‐OCONR6R7および‐CONR6R7から成る群から独立して選択される1つ以上の基である。ヒドロキシとは、-OH基をいう。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。アミノとは、-NH2基をいう。シアノとは、‐CN基をいう。ニトロとは、‐NO2基をいう。ベンジルとは、-CH2-フェニル基をいう。オキソとは、=O基をいう。カルボキシルとは、-COOH基をいう。アルコキシカルボニルとは、-COOアルキルまたはシクロアルキル基であって、アルキルおよびシクロアルキルは上記定義のものをいう。任意のoptionalまたは任意にoptionallyは、後に記載された事象や情況が起こってもよいし、起こらなくてもよいことを意味し、この記載は事象や情況の事実が生じても生じなくてもよいことを含んでいる。例えば、アルキルで置換されていてもよい複素環基は、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この記載はアルキルで置換されている複素環基とアルキルで置換されていない複素環基の場合を含んでいる。置換されたは、基内の1以上の水素原子、好ましくは5まで、より好ましくは1~3個の水素原子が対応する数の置換基で独立して置換されていることをいう。置換基は化学的に可能な位置にのみ存在することはいうまでもない。当業者は実験や理論で過度な努力を払うことなく置換が可能か不可能か決めることができる。例えば、フリーの水素を持つアミノまたはヒドロキシル基と不飽和結合オレフィンなどを持つ炭素原子の組み合わせは不安定である。医薬組成物とは、本発明に記載した1以上の化合物または生理学的/薬学的に許容されるこれらの塩またはプロドラッグと、生理学的/薬学的に許容される担体や賦形剤などの他の化合成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にして、活性成分の吸収を促進し、生物活性を発現させることである。m,nおよびR5~R7は、式Iの化合物で定義されたものと同じである。本発明における化合物の合成法発明の目的を達成するため、本発明は以下の技術的解決法を適用する。本発明の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法、以下の工程を含む:随意、式IAの化合物をカルボン酸に加水分解し、次いでヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール-N,N,N‘,N’-テトラメチルウレアなどの縮合剤の存在下にカルボン酸を式IBの化合物またはその塩とアルカリ条件下に反応させて式Iの化合物を得る;式中:Raは、ヒドロキシル、ハロゲンおよびアルコキシルから選ばれる;A,B,D,E,GおよびR1~R4は式Iで定義されたものである。上記縮合反応は、酸化合物とアミン化合物の間で縮合剤の存在下アルカリ条件で行われ、縮合剤はN,N‘-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N‘-ジイソプロピルカルボジイミドおよびテトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N‘-テトラメチルウロニウムTBTU,から選択され、好ましくはテトラフルオロホウ酸O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N‘-テトラメチルウロニウムTBTUであり;アルカリ条件は有機または無機塩基によって調製され、有機塩基としてはジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ヘキサヒドロピリジン、N-メチルピペラジン、4-ジメチルアミノピリジン等から成る群から選ばれ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンである;使用する溶媒はトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、または上記溶媒の混合物であり、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである;反応温度は-80°Cおよび100°Cの間でコントロールし、好ましくは0°Cと60°Cの間である;反応時間は通常1分と72時間の間でコントロールし、好ましくは15分と24時間の間である。好ましい実施態様以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、実施例は本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。化合物の構造はNMRおよび/またはMSにより同定した。NMRのケミカルシフトδは10-6ppmで示した。NMRはBrukerAVANCE400で測定した。溶媒は重水素化ジメチルスルホキシドDMSO-d6、重水素化クロロホルムCDCl3および重水素化メタノールCD3ODであり、内部標準はテトラメチルシランTMSである。MSはFINNIGANLCQAdESIマススペクトロメータ製造:Thermo、型:FinniganLCQadvantageMAXで測定した。HPLCはAgilent1200DAD高圧液体クロマトグラフィースペクトロメーターSunfireC18150x46mmクロマトグラフィーカラムおよびWaters26952996高圧液体クロマトグラフィースペクトロメーターGiminiC18150x46mmクロマトグラフィーカラムで測定した。IC50はNovoStarELISAで測定した。薄層シリカゲルはYantaiHuanghaiHSGF254またはQingdaoGF254シリカゲルプレートを用いた。TLCで用いたプレートの厚さは0.15mm~0.2mmで、生成物の精製用薄層クロマトグラフィーで用いたプレートの厚さは0.4mm~0.5mmである。カラムクロマトグラフィーでは、通常、担体としてYantaiHuanghai200300メッシュシリカゲルを用いた。本発明の公知の出発物質は先行技術の慣用合成法で製造できるか、またはABCRGmbHCoKG、AcrosOrganics、AldrichChemicalCompany、AccelaChemBioIncまたはDarichemicalCompany等から購入できる。実施例で明示しない限り、以下の反応はアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行った。用語アルゴン雰囲気または窒素雰囲気は、反応フラスコが1Lのアルゴンまたは窒素を有する風船を備えていることをいう。水素化反応では、反応系は通常真空にして水素で満たし、そしてこの操作を3回繰り返した。マイクロ波反応はCEMDiscoverS908860マイクロ波反応器を用いて行った。実施例で明示しない限り、以下の反応で用いた溶液は水溶液である。実施例で明示しない限り、以下の反応の反応温度は室温であった。室温は最も適当な反応温度で、20°C~30°Cであった。反応過程は薄層クロマトグラフィーTLCでモニターしたが、展開溶媒の系としては:A:ジクロロメタンとメタノールの系、B:n-ヘキサンと酢酸エチルの系、C:石油エーテルと酢酸エチルの系、D:アセトンが挙げられる。溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調整した。カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィーによる化合物精製の溶出系としては:A:ジクロロメタンとメタノールの系、B:n-ヘキサンと酢酸エチルの系が挙げられ、溶媒の容積比は化合物の極性に応じて調整したが、時々少量のトリエチルアミンなどのアルカリ試薬や酢酸などの酸性試薬も加えた。44フルオ3368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a150mg,0.50mmol、特許出願WO2004080976に開示の公知方法に従って調製を2mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム284mg,0.75mmol、3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4トリアゾロ4,3-aピラジン塩酸塩1b138mg,0.60mmol,特許出願WO2004080958に開示の公知方法に従って調製およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.2mL,1mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィーで溶出系Aを用いて精製して、44フルオ3368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン1を白色固体として得た。MSmz4732M11HNMRδ1004848780755740715429423374320434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程12-ピロール-1-イル-エタナミンピロール2a12g,17.90mmolを150mLのアセトニトリルに溶解し、2-クロロエチルアミン塩酸塩24.60g,21.20mmol、水酸化ナトリウム0.50g,4mmolおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム2.40g,7mmolを添加した。還流条件下で4時間撹拌した後、反応混合液は50°Cに加熱して12時間反応させた。反応混合液を減圧下で濃縮して、2-ピロール-1-イル-エタナミン2bを淡黄色オイルとして得た。工程21,2,3,4-テトラヒドロピロロ1,2-aピラジン2-ピロール-1-イル-エタナミン2bを40mLのエタノールに溶解し、ホルムアルデヒド溶液40,1.5mL,18mmolを添加し、次いで1mLのトリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下した。反応混合液は50°Cで15分間加熱した後、室温に冷やして12時間撹拌した。反応混合液は減圧下で濃縮して、50mLの酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ1,2-aピラジン2cを淡黄色オイルとして得た。工程3434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a300mg,1mmolを3mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム568mg,1.50mmol、1,2,3,4-テトラヒドロピロロ1,2-aピラジン2c210mg,1.50mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン350μL,2mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン2を白色固体として得た。MSmz4031M11HNMRδ1019851782741713665624581497459433413400371285メチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキシレート工程1メチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート7-tert-ブチル1-メチル3-トリフルオロメチル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ1,5-aピラジン-1,7-ジカルボキシレート3a600mg,1.72mmol,特許出願WO2009082881に開示の公知方法に従って調製を20mLの塩化水素の1,4-ジオキサン溶液2Mに溶解した。5時間撹拌後、反応混液は減圧下に濃縮して、50mLのジクロロメタンを添加した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応混液にpHが8になるまで滴下した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過を行った。ろ液を減圧下に濃縮して粗メチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b430mgを白色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程2メチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキシレート2フルオロ5メチル安息香酸1a300mg,1mmolを2mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム568mg,1.50mmol、粗メチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b300mg,1.50mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.4mL,2mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、メチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキシレート3を淡黄色固体として得た120mg、収率23.0。MSmz5301M11HNMRδ1048852787743730502434417399300434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程1イミダゾ1,2-aピラジンピラジン-2-アミン4a5g,52mmolを402-クロロアセトアルデヒド溶液15mL,78mmolに溶解し、炭酸水素ナトリウム6.60g,78mmolを添加した。100°Cで48時間撹拌した後、反応混液は室温まで冷却し、100mLの飽和炭酸カリウム溶液を加えて、ジクロロメタン100mL×3で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、イミダゾ1,2-aピラジン4bを茶色の固体として得た。MSmz1201M1工程25,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,2-aピラジンイミダゾ1,2-aピラジン4b500mg,4.20mmolを5mLの2-メトキシエタノールに溶解し、二酸化白金100mg,0.36mmolを添加して、反応器を3回水素でパージした。12時間撹拌後、反応混合液はろ過した。ろ液を減圧下に濃縮して、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,2-aピラジン4cを黄色オイルとして得た200mg、収率38.7。MSmz1241M1工程3434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a323mg,1.08mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム614mg,1.63mmol、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,2-aピラジン4c200mg,1.63mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.4mL,2.16mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン4を白色固体として得た10mg、収率2.3。MSmz4041M11HNMRδ100785379678375173060147343516013444フルオロ3368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a500mg,1.68mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム955mg,2.52mmol、3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン塩酸塩5a457mg,2mmol,特許出願WO2009082881に開示の公知方法に従って調製およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.6mL,3.36mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、44フルオロ3368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン5を白色固体として得た400mg、収率50.5。MSmz4721M11HNMRδ108184977974270850046443241637534944フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程13-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-イルメタノールメチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b315mg,1.26mmolを10mLのエタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム240mg,6.33mmolを添加した。12時間撹拌した後、反応混液にガスが発生しなくなるまで2M塩酸を滴下した。反応混液を減圧濃縮し、粗3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-イルメタノール6a230mgを白色固体として得た。生成物は精製しないで、次の反応に直接用いた。工程244フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a372mg,1.25mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでN-ヒドロキシベンゾトリアゾール85mg,0.63mmol、3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-イルメタノール6a277mg,1.25mmol、1-エチル-3-ジメチル-アミノプロピルカルボジイミド塩酸塩359mg,1.88mmolおよびトリエチルアミン0.3mL,2.5mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製して、44フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン6を白色固体として得た400mg、収率64.0。MSmz5022M11HNMRδ1081847783775742736714712531504469450432425416410205Nエチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド工程1N-エチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキサミドメチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b1g,4mmolを40mLのエチルアミン溶液60に溶解した。50°Cで12時間撹拌した後、反応混液を減圧濃縮して、粗N-エチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキサミド7a1.15gを白色固体として得た。生成物は精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz2631M1工程2Nエチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド2フルオロ5メチル安息香酸1a250mg,0.84mmolを20mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム480mg,1.26mmol、粗N-エチル-3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキサミド7a242mg,0.92mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.3mL,1.68mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液に50mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出した50mL×3。有機相を合わせて、減圧濃縮し、100mLの酢酸エチルを加えて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mL、次いで飽和食塩水40mLで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、Nエチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド7を白色固体として得た200mg、収率43.9。MSmz5432M11HNMRδ113884778473771951043042934712772フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸メチル72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキシレート330mg,0.057mmolを1,5mLのテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合溶媒V/V/V=1:1:1に溶解し、水酸化ナトリウム10mg,0.25mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混液にpHが2になるまで濃塩酸を滴下した。反応混液はジクロロメタンで抽出した15mL×2。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸8を淡黄色固体として得た10mg、収率34.4。MSmz5165M11HNMRδ83679378376072969743234144フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程1431368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン44フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン6200mg,0.40mmolを5mLの塩化チオニルに溶解した。反応混液は4時間加熱してリフラックスした。反応混液を減圧濃縮して、10mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出した10mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、431368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン9aを黄色固体として得た200mg、収率96.6。MSmz5201M1工程244フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン431368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン9a372mg,1.25mmolを5mLのアセトニトリルに溶解し、メチルアミンの2Mテトラヒドロフラン溶液0.6mLと炭酸カリウム159mg,1.15mmolを添加した。反応混液を6時間加熱してリフラックスした。反応混液はろ過した。ろ液を減圧濃縮し、溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、44フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン9を黄色固体として得た20mg、収率10.1。MSmz5152M11HNMRδ118783584277278173574369670650150239942837137234727420320572フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド工程135678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミドメチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b250mg,1mmolおよび10mLの水酸化アンモニウムを20mLの封管に入れた。反応混液を100°Cに加熱し、3時間反応を行った。反応混液を減圧濃縮して、粗35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド10a240mgを白色固体として得た。生成物は精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz2351M1工程272フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド2フルオロ5メチル安息香酸1a150mg,0.50mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム285mg,0.75mmol、粗35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド10a130mg,0.55mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.2mL,1mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液に50mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出した60mL×3。有機相を合わせて、減圧濃縮し、100mLの酢酸エチルを加えて、水40mL、次いで飽和食塩水40mLで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド10を白色固体として得た50mg、収率20.0。MSmz5151M11HNMRδ849785733715507430423431ブロモ368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程1tertブチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン塩酸塩5a2.20g,8.30mmolを20mLのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン4.6mL,33.20mmolおよびジtertブチルジカルボナート2.70g,12.50mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液に50mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出した50mL×3。有機相を合わせて、飽和塩化アンモニウム溶液40mL、次いで飽和食塩水40mLで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、tertブチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート11aを淡褐色固体として得た2.20g、収率91.7。MSmz2921M1工程2tertブチル1ブロモ368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレートtertブチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート11a370mg,1.27mmolを30mLのテトラヒドロフランに溶解して、-78°CでN-ブロモコハク酸イミド453mg,2.54mmolを添加した。1時間撹拌後、反応混液を室温まで加熱して、12時間反応を行った。反応混合液に50mLの水を加え、酢酸エチルで抽出した60mL×3。有機相を合わせて、飽和食塩水40mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗tertブチル1ブロモ368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート11b510mgを淡黄色オイルとして得た。MSmz3720M1工程31ブロモ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン塩酸塩粗tertブチル1ブロモ368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート11b470mg,1.27mmolを塩化水素の2M1,4-ジオキサン溶液50mLに溶解した。4時間撹拌後、反応混液を減圧濃縮して、1ブロモ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン塩酸塩11c220mg,収率56.5を淡黄色オイルとして得た。工程4431ブロモ368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a210mg,0.70mmolを30mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム360mg,0.95mmol、1ブロモ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン塩酸塩11c214mg,0.70mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.4mL,2.10mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液に50mLの水を加え、ジクロロメタンで抽出した80mL×3。有機相を合わせて、減圧濃縮し、100mLの酢酸エチルを加えて、飽和炭酸ナトリウム溶液40mL、水40mL、次いで飽和食塩水40mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、431ブロモ368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン11を白色固体として得た185mg、収率48.0。MSmz5520M11HNMRδ84877373171148944944844フルオロ3268ジヒドロ5Hイミダゾ12aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程12イミダゾ12aピラジンピラジン-2-アミン4a5.25g,55.20mmolを120mLのエタノールに溶解し、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン―2-オン12a5.7mL,55.20mmolを添加した。反応混液は加熱して16時間リフラックスを行った。反応混液は減圧濃縮し、100mLの酢酸エチルおよび100mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、分液した。水相は酢酸エチルで抽出した50mL×3。有機相を合わせて、飽和食塩水50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Bを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2イミダゾ12aピラジン12bを黄色固体として得た2.40g、収率22.8。MSmz1880M1工程225678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン2イミダゾ12aピラジン12b2.40g,12.55mmolを100mLのメタノールに溶解して、Pd-C10、480mgを添加し、反応容器は3回水素でパージした。12時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ過ケーキはメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、25678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン12cを黄色オイルとして得た2.30g、収率95.8。工程344フルオロ3268ジヒドロ5Hイミダゾ12aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a500mg,1.68mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム830mg,2.52mmol、25678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン12c384mg,2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1mL,5mmolを添加した。12時間撹拌後、得られた残渣は溶出系Aを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、44フルオロ3268ジヒドロ5Hイミダゾ12aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン12を白色固体として得た200mg、収率25.0。MSmz4721M11HNMRδ102984778073772565046742841437372フルオロ5メチルベンゾイルNメチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド工程1Nメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミドメチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b500mg,2mmolを8mLのメチルアミン溶液20~30に溶解し、20mLの封管に入れた。60°Cで6時間撹拌した後、反応混液を減圧濃縮し、粗Nメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド13a498mgを白色固体として得た。生成物は精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz2491M1工程272フルオロ5メチルベンゾイルNメチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド2フルオロ5メチル安息香酸1a598mg,2mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで1-ヒドロキシベンゾトリアゾール135mg,1mmol、粗Nメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド13a498mg,2mmol、1-エチル3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩573mg,3mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン774mg,6mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、30mLの水を加えて、酢酸エチルで抽出した50mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、72フルオロ5メチルベンゾイルNメチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド13を白色固体として得た650mg、収率61.0。MSmz5291M11HNMRδ836834796794786781750745722715523495439432421414376285エチル72フルオロ5メチルベンゾイル68ジヒドロ5Hイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート工程1エチルイミダゾ12aピラジン3カルボキシレートピラジン-2-アミン4a1g,10mmolを50mLのエチレングリコールジメチルエーテルに溶解し、50mLのメタノールおよび3-ブロモ-2-オキソ-プロピオン酸塩2.30g,12mmolを添加した。室温で4時間撹拌後、反応混液を0°Cに冷却して、固形物が析出するまで30分間撹拌した。反応混液をろ過し、ろ過ケーキはエーテル10mL×3で洗浄した。固形物は50mLの無水エタノールに溶解し、溶液は4時間リフラックスを行った。反応混液は減圧濃縮し、100mLのジクロロメタンを加え、飽和炭酸ナトリウム溶液40mLおよび飽和食塩水40mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液は減圧濃縮して、エチルイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート14aを褐色固体として得た0.55g、収率28.9。MSmz1921M1工程2エチル5678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン3カルボキシレートエチルイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート14a550mg,2.76mmolを30mLのメタノールに溶解して、Pd-C10、100mgを添加し、反応容器は3回水素でパージした。3時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、エチル5678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート14bを黄色オイルとして得た480mg、収率87.6。MSmz1961M1工程3エチル72フルオロ5メチルベンゾイル68ジヒドロ5Hイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート2フルオロ5メチル安息香酸1a300mg,1mmolを20mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム570mg,1.50mmol、エチル5678テトラヒドロイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート14b200mg,1mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.3mL,2mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液に50mLの水を加えて、ジクロロメタンで抽出した80mL×3。有機相を合わせて、減圧濃縮し、100mLの酢酸エチルを加えて、飽和炭酸ナトリウム溶液40mL、水40mLおよび飽和食塩水40mLで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、エチル72フルオロ5メチルベンゾイル68ジヒドロ5Hイミダゾ12aピラジン3カルボキシレート14を白色固体として得た280mg、収率58.6。MSmz4761M11HNMRδ105384677675973670846943743142712643368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン3-[4-オキソ-3H-フタラジン-1-イルメチル]安息香酸15a300mg,1.07mmol,特許出願WO2004080976に開示の公知方法に従って調製を10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム730mg,1.93mmol、3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,2,4トリアゾロ4,3-aピラジン塩酸塩1b269mg,1.40mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.9mL,5.30mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液に15mLの水を加えて、酢酸エチルで抽出した20mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、43368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン15を白色固体として得た100mg、収率20.6。MSmz4551M11HNMRδ1030849802778743531435421412434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a360mg,1.20mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム600mg,1.80mmol、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン16a150mg,1.20mmol,特許出願WO2009090055に開示の公知方法に従って調製およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.4mL,2.40mmolを添加した。20時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン16を黄色固体として得た100mg、収率21.0。MSmz4051M11HNMRδ1047851849799177742730730712476437428377373434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a170mg,0.57mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム323mg,0.85mmol、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン塩酸塩17a100mg,0.63mmol、JournalofMedicinalChemistry200548141151に開示の公知方法に従って調製およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン302mg,1.70mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、434フルオロフェニルメチル2Hフタラジン1オン17を淡黄色固体として得た50mg、収率21.7。MSmz4051M11HNMRδ108784684581878077674073871270747943142037536244フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程1ピロリジン1イル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノンピロリジン560mg,8mmol、メチル3-トリフルオロメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ1,5-aピラジン-1-カルボキシレート3b400mg,1.60mmolおよび0.4mLの水を封管中で混ぜ合わせた。50°Cで4時間撹拌後、反応混液を減圧濃縮して、粗ピロリジン1イル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン18a460mgを淡黄色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz2891M1工程244フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a417mg,1.40mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム1g,2.80mmol、粗ピロリジン1イル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン18a400mg,1.40mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.7mL,4.20mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、20mLの水を加えて、酢酸エチルで抽出した10mL×3。有機相を合わせて、飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、44フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン18を淡黄色固体として得た150mg、収率18.0。MSmz5692M11HNMRδ125782678379374675072673150748442743442642740741738939236636834834933633817619144フルオロ3268ジヒドロ5H124トリアゾロ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a780mg,2.65mmolを15mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム1.80g,4.77mmol、25678テトラヒドロ124トリアゾロ15aピラジン19a560mg,2.92mmol,特許出願WO2009025784に開示の公知方法に従って調製およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.4mL,7.95mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、30mLの水を加えて、酢酸エチルで抽出した30mL×3。有機相を合わせて、飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、44フルオロ3268ジヒドロ5H124トリアゾロ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン19を淡黄色固体として得た205mg、収率16.4。MSmz4731M11HNMRδ106784877774271151047543943238844フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程17tertブトキシカルボニル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸7-tert-ブチル1-メチル3-トリフルオロメチル-6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ1,5-aピラジン-1,7-ジカルボキシレート3a4.10g,12mmolを15mLのテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒V/V=2:1に溶解し、20mLの2M水酸化ナトリウム溶液を添加した。12時間撹拌後、反応混液は減圧下に濃縮し、1M塩酸を反応混液のpHが5と7の間になるまでに滴下した。反応混液はろ過し、ろ過ケーキを真空乾燥して、7tertブトキシカルボニル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸20a2g、収率50.0を淡黄色固体として得た。MSmz3341M1工程2tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート7tertブトキシカルボニル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸20a330mg,1mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム756mg,2mmol、モルホリン174mg,2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mL,3mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、20mLの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した20mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート20bを黄色固体として得た400mg、収率100.0。MSmz4051M1工程3モルホリノ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン塩酸塩、tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート20b470mg,1.27mmolを塩化水素の2M1,4-ジオキサン溶液20mLに溶解した。12時間撹拌後、反応混液を減圧濃縮して、モルホリノ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン塩酸塩20c300mgを淡黄色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程4モルホリノ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン粗モルホリノ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン塩酸塩20c330mg,1mmolを10mLの酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム10g,72mmolを添加した。4時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗モルホリノ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン20d300mgを淡黄色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程544フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a390mg,1.30mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム983mg,2.60mmol、粗モルホリノ35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1イルメタノン20d400mg,1.30mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.7mL,3.90mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、44フルオロ31368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン20を淡黄色固体として得た150mg、収率20.0。MSmz5852M11HNMRδ1258827783798748750727732507482427435426427407412359366317318Nメチル73メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド3-[4-オキソ-3H-フタラジン-1-イルメチル]安息香酸15a186mg,0.67mmolを20mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール98mg,0.73mmol、粗Nメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド13a150mg,0.61mmol、1-エチル3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩173mg,0.91mmolおよびトリエチルアミン253μl,1.82mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、50mLの水を加えて、酢酸エチルで抽出した50mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、Nメチル73メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド21を淡黄色固体として得た280mg、収率90.0。MSmz5112M11HNMRδ118084978977975274352643542230172フルオロ5メチルベンゾイルNNジメチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド工程1tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート7tertブトキシカルボニル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸20a330mg,1mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム756mg,2mmol、ジメチルアミン塩酸塩156mg,2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン387mg,3mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、50mLの酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム溶液30mL次いで飽和食塩水20mL×3で順次洗浄した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、粗tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート22a362mgを淡黄色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz3631M1工程2NNジメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド塩酸塩粗tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート22a362mg、1mmolを塩化水素の2M1,4-ジオキサン溶液3mLに溶解した。12時間撹拌後、反応混液を減圧濃縮して、粗NNジメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド塩酸塩22b262mgを淡黄色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程3NNジメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミドNNジメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド塩酸塩22b234mg,0.80mmolを10mLの酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム10g,72mmolを添加した。4時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗NNジメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド22c200mgを淡黄色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程472フルオロ5メチルベンゾイルNNジメチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド2フルオロ5メチル安息香酸1a300mg,1mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム756mg,2mmol、NNジメチル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド22c200mg,0.80mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mL,3mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、72フルオロ5メチルベンゾイルNNジメチル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド22を淡黄色固体として得た45mg、収率11.0。MSmz5431M11HNMRδ125882778379674975172773148043542642740540736636733033928829743368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジ1オン工程12,2-ジフルオロ-N’-ピラジン-2-イル-アセトヒドラジドジフルオロアセテートピラジン-2-イルヒドラジン23a1g,9mmolをナス型フラスコ25mLに入れ、無水ジフルオロ酢酸4g,22.98mmolを0°Cで滴下した。室温で3時間撹拌後、反応混液を減圧濃縮して、粗2,2-ジフルオロ-N’-ピラジン-2-イル-アセトヒドラジドジフルオロアセテート23b2gを褐色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程23124トリアゾロ43aピラジン2,2-ジフルオロ-N’-ピラジン-2-イル-アセトヒドラジドジフルオロアセテート23b2g,0.01molを10mLのポリリン酸に溶解した。140°Cで7時間撹拌後、反応混液を50°Cに冷却して、もう12時間撹拌した。反応混液は熱いうちに氷水50mL中に注ぎ、反応混液のpHが7と8の間になるまで30アンモニア水を滴下して、酢酸エチルで抽出した30mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮した。得られた残渣を30mLの酢酸エチルに溶解し、活性炭を加えた。30分間撹拌した後、混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、3124トリアゾロ43aピラジン23cを黄色固体として得た460mg、収率30。MSmz171M1工程335678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン3124トリアゾロ43aピラジン23c460mg,2.70mmolを10mLのメタノールに溶解して、Pd-C10、46mgを添加し、反応容器は3回水素でパージした。3時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ過ケーキはメタノール10mLで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、粗35678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン23d400mgを淡黄色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz1750M1工程443368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジ1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a685mg,2.30mmolを10mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム1.10g,3.45mmol、粗35678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン23d400mg,2.30mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.2mL,6.90mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、43368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニル4フルオロフェニルメチル2Hフタラジ1オン23を白色固体として得た200mg、収率20.0。MSmz4546M1N72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド工程1tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート7tertブトキシカルボニル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボン酸20a330mg,1mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム756mg,2mmol、シクロプロピルメチルアミン142mg,2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mL,3mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、50mLの酢酸エチルを加えて、飽和塩化アンモニウム溶液15mL×3次いで飽和食塩水10mLで順次洗浄した。有機相を集めて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、粗tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート24a300mgを茶赤色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz3891M1工程2N35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド塩酸塩粗tertブチル1368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン7カルボキシレート24a300mg,0.77mmolを塩化水素の2M1,4-ジオキサン溶液20mLに溶解した。12時間撹拌後、反応混液を減圧濃縮して、粗N35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド塩酸塩24b250mgを淡黄色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz2891M1工程3N35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミドN35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド塩酸塩24b250mg,0.77mmolを10mLのジクロロメタンに溶解し、炭酸カリウム320mg,230mmolを添加した。4時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗N35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド24c250mgを黄色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程4N72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド2フルオロ5メチル安息香酸1a300mg,1mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム756mg,2mmol、粗N35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド24c250mg,0.87mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.5mL,3mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、N72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド24を淡黄色固体として得た150mg、収率30.0。MSmz5692M172フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボニトリル工程135678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボニトリル35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボキサミド10a100mg,0.43mmolを5mLのオキシ塩化リンに溶解した。反応混液は加熱して4時間リフラックスした。反応混液を減圧濃縮し、10mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した25mL×3。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボニトリル25a100mgを褐色固体として得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。MSmz2170M1工程272フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボニトリル2フルオロ5メチル安息香酸1a210mg,0.70mmolを5mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム350mg,0.92mmol、粗35678テトラヒドロイミダゾ15aピラジン1カルボニトリル25a100mg,0.46mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン250μL,1.18mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、72フルオロ5メチルベンゾイル368ジヒドロ5Hイミダゾ15aピラジン1カルボニトリル25を白色固体として得た50mg、収率21.9。MSmz4966M144フルオロ3368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン工程135678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン3124トリアゾロ43aピラジン26a464mg,2.29mmol、JournalofMedicinalChemistry200548141151に開示の公知方法に従って調製を20mLのメタノールに溶解し、Pd-C10、200mgを添加し、反応容器は3回水素でパージした。3時間撹拌後、反応混液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗35678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン26b480mgを無色オイルとして得た。生成物は、精製しないで、次の反応に直接用いた。工程244フルオロ3368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン2フルオロ5メチル安息香酸1a801mg,2.69mmolを25mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、次いでヘキサフルオロリン酸O-1-ベンゾトリアゾリル-N,N,N‘,N’-テトラメチルウロニウム1.27g,3.36mmol、粗35678テトラヒドロ124トリアゾロ43aピラジン26b460mg,2.24mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.8mL,4.48mmolを添加した。12時間撹拌後、反応混合液は減圧濃縮し、30mLの水を加えて、酢酸エチルで抽出した30mL×3。有機相を合わせて減圧濃縮し、30mLの酢酸エチルを加えて、飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。ろ液は減圧濃縮し、得られた残渣は溶出系Aを用いて薄層クロマトグラフィーで精製し、44フルオロ3368ジヒドロ5H124トリアゾロ43aピラジン7カルボニルフェニルメチル2Hフタラジン1オン26を白色固体として得た240mg、収率22.1。MSmz4866M1生物活性試験[試験例1]PAPRの酵素活性の測定法以下のinvitroスクリーニング試験が、PAPRの酵素活性の阻害に対する本発明化合物の活性の測定に用いられる。下記のアッセイは、PAPRの酵素活性を阻害する本発明化合物の活性をTrevigenHTFhomologousポリADP-リボースポリメラーゼ阻害アッセイキットを用いて測定するものである。試験法はDNA修復過程で消費されるNADの必要量に基づくが、このものは蛍光活性を持たない基質を触媒して高い蛍光活性を持つ分子にする別の反応にも用いられる。それ故、反応系のNAD濃度は蛍光シグナルの増加の程度を測定することによって知ることができるので、PARPの酵素活性に対する試験化合物の阻害の程度が計算できる。TREVIGENHTFhomologousポリADP-リボースポリメラーゼ阻害アッセイキットの取扱説明書は、アッセイの詳細な操作の他に、反応混合物reactionmix、サイクリング反応混合物cyclingmix、緩衝液bufferなどの試薬調製の参考としても用いることができる。試験の方法は次のように纏められる:試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、試験で望む濃度に緩衝液で希釈した。25μLの200nMNAD溶液を96穴丸底プレートに添加して、1μLの試験化合物溶液を添加し、コントロールの複製ウェルを設置した。次いで、DNA,PARP酵素および反応緩衝剤を含む25μLの反応混合液を各ウェルに添加した。室温で30分間インキュベートした後、50μLのサイクリング反応混合物を各ウェルに添加し、室温で15~40分間、暗所でインキュベートした。次いで、50μLの停止液を各ウェルに添加し、各ウェルの蛍光値をELIASAEx544nm,Em590nmで読み取った。PAPRの酵素活性についての試験化合物の阻害率はNADの検量線の式により計算できた。化合物のIC50値は、異なる濃度での阻害率により計算できた。結論:本発明の好ましい化合物はPARP-1キナーゼの増殖抑制に関し有意に阻害活性を有する。[試験例2]細胞増殖抑制アッセイ以下の試験はトリプルネガティブ表現型の乳がん株細胞MDA-MB-436の増殖抑制に対する本発明化合物の活性をinvitroで測定するものである。下記のinvitro細胞アッセイはトリプルネガティブ表現型の乳がん細胞の増殖抑制に対する試験化合物の活性を測定するものである。阻害活性はIC50値で示す。試験方法は次のように纏められる:完全培地として10FBSとともにDMEMF12両者ともGibcoより購入を用いることにより、MDA-MB-436細胞を適当な細胞濃度例、3000細胞/ml培地で96穴細胞培養プレートに播種した。37°C、5二酸化炭素の条件下、細胞を恒温のインキュベーターで培養し、終夜生育した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、FBSを含まない培養液で試験で望む濃度に希釈した。細胞が器壁に付着した後、細胞培養液は一連の濃度通常7~9濃度で試験化合物が含まれている新しい培養液と替えた。次いで、細胞プレートは37°C、5二酸化炭素の条件下で連続72時間培養した。72時間後、細胞増殖の抑制に対する試験化合物の活性をCCK8細胞カウントキット-8、No.:CK04,Dojindoより購入法を用いて測定した。試験化合物のIC50値は、異なる濃度での試験化合物の阻害率のデータにより計算した。結論:本発明の好ましい化合物はMDA-MB-436細胞の増殖抑制に関し有意に阻害活性を有する。薬物動態アッセイ実験例1:本発明の実施例7、実施例13および実施例19の化合物の薬物動態アッセイ1.要約実施例7、実施例13および実施例19の化合物をラットに胃内にまたは静脈注射で投与して薬物の血漿濃度を異なる時間ポイントでLC/MS/MS法により測定し、試験動物はSDラットを用いた。本発明化合物の薬物動態学的挙動をラットで調べ評価した。2.プロトコール2.1サンプル実施例7、実施例13および実施例19の化合物2.2試験動物24匹の成体SDラット、雄と雌半々、を、SINOBRITSHSIPPRBKLABANIMALLTDCOから購入、証明書No:SCXK200300022.3試験化合物の調製胃内投与群:試験化合物の正しい量を図り、0.5mLのDMSOに溶解し、生理食塩水で10mLに希釈して、1.5mg/mLに調整した。静脈注射投与群:試験化合物の正しい量を図り、0.5CMC-Na中に添加して、1.5mg/mL懸濁液を調製した。2.4投与一夜絶食した後、24匹の健康な成体SDラット、雄と雌半々、に15.0mg/kgの投与量で胃内に投与し、投与容量は10mL/kgであった。2.5サンプル収集胃内投与群:血液サンプル0.2mLを眼窩洞から投与前および投与後0.25時間、0.5時間、1.0時間、1.5時間、2.0時間、3.0時間、4.0時間、6.0時間、7.0時間、9.0時間、12.0時間および24.0時間に採取し、ヘパリン処理したチューブに入れて3500rpmで20分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20°Cで保存した。ラットは投与後2時間で餌を与えた。静脈注射投与群:血液サンプル0.2mLを眼窩洞から投与前および投与後2分、15分、0.5時間、1.0時間、2.0時間、3.0時間、4.0時間、6.0時間、8.0時間、12.0時間および24.0時間に採取し、ヘパリン処理したチューブに入れて3500rpmで20分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは-20°Cで保存した。ラットは投与後2時間で餌を与えた。3.操作投与後の種々の時間ポイントで採取したラットのブランクの血漿20μlに内部標準液50μlおよびメタノール140μlを添加し、攪拌機で3分間かき混ぜた。混合液は13,500rpmで10分間遠心分離を行った。上澄み液20μlをLC-MS/MSで分析した。主な薬物動態パラメーターはソフトウエアDAS2.0で計算した。4.薬物動態パラメーターの結果本発明化合物の薬物動態パラメーターを以下に示した:結論:本発明化合物はより優れた薬物動態学的データと有意に改善された薬物動態特性を有する。抗腫瘍効果のアッセイ実験例2試験は本発明化合物の抗腫瘍効果をマウスで測定するものである。1.目的ヒト大腸癌SW620またはヒト乳がん細胞MX-1をヌードマウスに移植した腫瘍についてテモゾロミドTMZと併用して投与した本発明化合物の治療効果を試験動物としてBALB/cAヌードマウスを用いて評価した。2.試験薬実施例1および実施例19の化合物3.試験動物BALB/cAヌードマウス、SPF、16-20g、雌、をSINOBRITSHSIPPRBKLABANIMALLTDCOから購入、証明書No:SCXK200800164.実験方法4.1ヌードマウスを3日間実験環境に馴化させた。4.2ヌードマウスの右の肋骨に大腸癌細胞SW620を皮下注射で播種した。腫瘍が339±132mm3に成長した後、マウスをランダムにチーム分けしたd0。4.3投与量と投与計画を下記の表に示した。腫瘍の容積とマウスの体重は週に2~3回測定して記録した。腫瘍の容積Vは次の等式で計算した:V=1/2×a×b2式中、a,bはそれぞれ長さと幅を示す。抗腫瘍率=C-T/C式中、T,Cは、それぞれ実験終了時における実験グループ試験化合物およびブランクのコントロール群の腫瘍容積を示す。5.投与量、投与計画および結果結論:抗腫瘍率データの範囲は次のものを示す::50~60;:60~80;:80~100。テモゾロミドTMZと併用して投与した本発明の試験化合物は、大腸癌細胞SW620およびヒト乳がん細胞MX-1について有意な抗腫瘍率を持ち、全て60以上であった。"