ヒト成長ホルモンと免疫グロブリンFc領域が結合された薬理学的有効量の持続型ヒト成長ホルモン結合体及びアルブミン-非含有安定化剤を含み、前記安定化剤は、pH5.0~6.0の緩衝溶液、糖アルコール、非イオン性界面活性剤及び塩を含有する持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール及びはこれらの組合わせからな群から選ばれた、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記糖アルコールの濃度が前記液状製剤の全体の溶液比1~10w/vである、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記緩衝溶液がクエン酸またはリン酸緩衝液である、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記緩衝溶液のpH範囲が5.2~6.0である、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記緩衝溶液のpH範囲が5.2~5.5である、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記塩が塩化ナトリウムである、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記塩の濃度が5~200mMである、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記非イオン性界面活性剤がポリソルベート80である、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記非イオン性界面活性剤の濃度が製剤の全体容積比0.001~0.05w/vである、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記安定化剤が糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選ばれた一個又はそれ以上の成分を更に含む、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記持続型ヒト成長ホルモン結合体がヒト成長ホルモン及び免疫グロブリンFc領域がポリエチレングリコールで結合され、前記安定化剤のpHが5.2~6.0のクエン酸緩衝液、1~10w/vのマンニトール、0.001~0.05のポリソルベート80及び5~200mMの塩化ナトリウムを含む、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記ヒト成長ホルモンhGHが天然型ヒト成長ホルモンと同様のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記免疫グロブリンFc領域がIgG、IgA、IgD、IgE、またはIgM由来のFc領域である、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記免疫グロブリンFc領域が各々のドメインがIgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群から選ばれた免疫グロブリンの異なるドメインのハイブリッドFc領域である、請求項14に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記免疫グロブリンFc領域が、同じ起源のドメインを有する単鎖免疫グロブリンで構成された二量体または多量体である、請求項14に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記免疫グロブリンFc領域がIgG4Fc領域である、請求項14に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記免疫グロブリンFc領域が、ヒト非糖鎖化IgG4Fc領域である、請求項17に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記持続型ヒト成長ホルモン結合体が、ヒト成長ホルモンと免疫グロブリンFc領域が非ペプチド性ポリマーによって結合された、請求項1に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。前記非ペプチド性ポリマーがポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖体、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸PLA及びポリ乳-グリコール酸PLGA等の生分解性高分子、脂質ポリマー、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせからなる、請求項19に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤。a持続型ヒト成長ホルモン結合体を製造する段階;及びba前記持続型ヒト成長ホルモン結合体をpH5.0~6.0の緩衝溶液、糖アルコール、非イオン性界面活性剤及び塩を含む安定化剤と混合する段階を含む、請求項1~請求項20のいずれか1項に記載の持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤の製造方法。しかし、生理活性ペプチドのヒト成長ホルモン及び免疫グロブリンFc領域は、いずれもペプチド又はタンパク質に相当するが、異なる物理化学的特性を有しており、いずれも同時に安定化が必要である。前記で説明したように、異なるタンパク質は、それらの化学的違いのために、保存中に異なる条件下で、異なる比率で徐々に不活性化することがある。各々のペプチド又はタンパク質に適した安定化剤を併用する場合、予想に反して相互間の競争作用と相互作用により悪影響をもたらすことがある。従って、持続型ヒト成長ホルモン結合体の場合、これらの安定化製剤の組成は、ヒト成長ホルモンを単独で安定化させる製剤の組成とは異なる。実質的に、生理活性ペプチドであるヒト成長ホルモン及び免疫グロブリンFc領域を同時に安定化させる安定化剤の組成を見出すのは極めて困難である。本発明をするにあたり、本発明者らによって、長期間持続型ヒト成長ホルモン-免疫グロブリンFc領域結合体を安全に保管するための集中的かつ徹底した研究を通して、pH5.0~6.0の緩衝溶液、非イオン性界面活性剤、糖アルコール及び塩を含む安定化剤組成物が長期間の保管期間中に持続型ヒト成長ホルモン結合体の安定性を大幅に向上させ、ウイルス汚染の心配がなく経済的にも有益な液状製剤の提供を発見するに至った。従って、本発明の目的は、持続型ヒト成長ホルモンhGH結合体、pH5.0~6.0の緩衝溶液、糖アルコール、塩類及び非イオン性界面活性剤を含む保存の安定性が向上した、持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤を提供することにある。一つの様態として、本発明は、薬理学的有効量の持続型ヒト成長ホルモンhGH結合体、pH5.0~6.0の緩衝溶液、糖アルコール、塩および非イオン性界面活性剤を含有する安定した持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤を提供する。本発明による持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤は、pH5.0~6.0の緩衝溶液、糖アルコール、塩及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤を含んでおり、ヒト血清アルブミン及び人体に潜在的に有害な因子を含んでいないため、ウイルス感染の恐れがない。また、hGHポリペプチドと免疫グロブリンFc領域の結合によって構成されたもので、天然型に比べて分子量が多く、生理活性持続期間が増大した持続型hGH結合体に対して優れた保存安定性を提供するものである。本発明において使用される用語、持続型hGH結合体とは、生理活性ペプチドであるヒト成長ホルモンと免疫グロブリンFc領域が連結された形態のタンパク質として、天然型hGHに比べて生理活性持続期間が増加したということを意味する。本発明で使用される用語、持続型とは、生理活性持続期間が天然型に比べて増大したことを意味する。本発明において有用なhGHは、野生型のアミノ酸配列又は野生型の配列に密接に関連する類似体の配列を有する。hGHは天然又は組み換えのいずれも本発明において使用することが出来る。好ましくは大腸菌を宿主として利用して製造した組換えヒト成長ホルモンhGHである。生物学的活性に大きく影響を及ぼさない範囲で天然型hGHからアミノ酸残基の置換、削除又は挿入によって誘導された任意の変異菌も当該技術分野において使用することが出来る。本発明において有用な免疫グロブリンFcとは、ヒト免疫グロブリンFc、又はそれと密接に関連した類似体であってもよく、又は牛、ヤギ、豚、マウス、ラビット、ハムスター、ラット、ギニアピック等の動物由来であってもよい。また、免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgM由来のもの、又はこれらの組み合わせ、又はこれらの混成hybridによるFc領域であってもよい。免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群から選ばれた免疫グロブリンの異なるドメインで構成され混成Fc領域であってもよく、又は同じ由来のドメインを有する単鎖免疫グロブリンの二量体や多量体であってもよい。好ましくは、ヒト血液で最も豊富なIgG又はIgM由来であり、最も好ましくはリガンド結合タンパク質の半減期を向上させることが公知されているIgG由来である。免疫グロブリンFcは、天然IgGを、特定のタンパク質分解酵素で処理して製造することが出来、組換え技術を用いて形質転換された細胞からも製造することができる。好ましくは免疫グロブリンFcは、E.coliで製造した組み換えヒト免疫グロブリンFcである。IgGはIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4のサブクラスに分けることが出来、本発明では、これらの組み合わせ、又はこれらの混成化も可能である。好ましくは、IgG2及びIgG4のサブクラスであり、最も好ましくは補体依存細胞毒性CDC、Complementdependentcytotoxicity等のエフェクター機能effectorfunctionをほとんど有さないIgG4のFc領域である。即ち、本発明の薬物の担体として最も適合する免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非糖鎖化したFc領域である。ヒト由来のFc領域は、ヒトの生体で抗原として作用し、抗原に対する新たな抗体を生成する等の好ましくない免疫反応を起こす可能性のある非ヒト由来のFc領域に比べて好ましいといえる。本発明で使用される持続型hGH結合体は、前述の方法で製造したhGHと免疫グロブリンFc領域とを結合させて製造することが出来る。この時使用される結合方法として、hGHと免疫グロブリンFc領域を非ペプチド性ポリマーを用いて架橋結合させたり、組み換え技術を用いてhGHと免疫グロブリンFc領域が連結された形の融合タンパク質を製造することが出来る。hGHと免疫グロブリンFc領域を非ペプチド性ポリマーを用いて結合させたものが好ましい。架橋結合に有用な非ペプチド性ポリマーは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖体、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、PLAポリ乳酸及びPLGAポリ乳―グリコール酸等の生分解性高分子、脂質ポリマー、キチン類、ヒアルロン酸、及びこれらの組み合わせから成る群れから選んでもよい。最も好ましくは、ポリエチレングリコールである。当該分野でよく知られているこれらの誘導体及び当該分野で公知の方法を使用し、容易に製造することができる誘導体もまた本発明の範囲に含まれる。本発明で使用される持続型hGH結合体の製造については、大韓民国登録特許第0725315号明細書等で述べられているが、この技術内容もここに参考として含まれる。当業者は、前記の文献を参考にし、本発明の持続型hGH結合体を製造することが出来る。本発明の持続型hGH結合体の液状製剤は、治療学的有効量の持続型hGH結合体を含む。一般的に、hGHの治療学的有効量は、1回用のバイアルsingle-usevial内に約1~3mg程度を含有する量である。本発明で使用される持続型hGH結合体は濃度面において1mg/mL~55mg/mLであり、好ましくは15mg/mL~25mg/mLに至る。本発明において使用される用語、安定化剤とは、持続型hGH結合体を安定して保存出来るようにする物質を意味する。用語安定化とは、活性成分の損失が特定比率未満であること、一般的には10未満、好ましくは5未満であることを意味する。通常、10±3°Cの温度で2年、25±2°Cの温度で6ヶ月、又は40±2°Cの温度で1~2週間保管した後、持続型hGH結合体が最初の活性に比べて90又はそれ以上、及び好ましくは約92-95程度の活性を維持する場合、これらの製剤は、安定したものと理解される。持続型hGH結合体のようなタンパク質において、その保存安定性は、正確な投与量を保証するためだけでなく、それらの抗原性形態の潜在的な生成を抑制するために極めて重要である。本発明の持続型hGH結合体で、共に連結されてはいるが、生理活性ペプチドであるヒト成長ホルモンと免疫グロブリンFc領域の物理化学的特性が相互に異なるので、同時に安定化しなければならない。それらの物理化学的な違いのために、異なるペプチド又はタンパク質は、保存中に異なる条件下で、異なる比率で徐々に不活性化する可能性がある。活性ペプチド又はタンパク質に適合した安定化剤を併用する場合、予想に反してそれらが相互に競争したり、結合したりするため逆効果をもたらす可能性がある。本発明の前記安定化剤は、生理活性ペプチドであるヒト成長ホルモン及び免疫グロブリンFc領域を同時に安定化し、持続型hGH結合体の活性が長期間、目的とする水準に維持できるようにするため、緩衝溶液、糖アルコール、塩及び非イオン性界面活性剤を含有する。緩衝溶液は、持続型hGH結合体の安定を図るために、溶液製剤のpHが急激に変化しないように溶液のpHを維持させる役割をする。当業界に公知された薬学的に許容可能なpH緩衝溶液であれば、如何なる緩衝溶液でも本発明に使用することが出来る。また、本発明で使用される緩衝液には、アルカリ塩ナトリウム又はカリウムホスフェート、これらの水素又は水素塩、クエン酸ナトリウム/クエン酸、酢酸ナトリウム/酢酸及びこれらの混合物も含まれる。好ましくは、クエン酸緩衝液Citratebuffer及びリン酸緩衝液Phosphatebuffer等であってもよく、さらに一層好ましくはクエン酸緩衝液であってもよい。本発明に使用可能なクエン酸緩衝液は、好ましくは5mM~100mM、及び更に好ましくは10mM~50mMの濃度のクエン酸を含むことができる。溶液内反応は溶液の緩衝溶液のpHに応じて異なるため、安定化剤のpHは非常に重要である。反応が起こるpHとこれが溶解度に及ぼす影響は、タンパク質によって異なる。そのため、そういった面から高い溶解性で、かつ変性した不純物の生成もなく、正確な3次元構造を維持しながらタンパク質を安定化させることは難しい。既存のhGH製剤は、一般的に不純物の生成を減らし、タンパク質の溶解度を高めるためにpH6.0~7.0又はそれ以上の緩衝液を使用する。本発明の安定化剤は、pH5.0~6.0、好ましくはpH5.2~6.0、さらに好ましくはpH5.2~5.5の緩衝溶液を含んでいる。本発明の一実施例では、3ヶ月間保管後にhGHの脱アミノ化した不純物に相当する不純物6及び7の含有量の低いpH例えば、pH5.2において特に減少することが測定された図1。これらのデータは、ヒト成長ホルモンと免疫グロブリンFc領域で構成されている持続型ヒト成長ホルモン結合体が、ヒト成長ホルモン単独の性質とは異なるため、持続型ヒト成長ホルモン結合体を安定化させ、持続型hGH結合体の溶解度を増加させるために製造された液状製剤は、従来のヒト成長ホルモン液状製剤のpHとは当然異なって然るべきである。更に、糖アルコールは、持続型hGH結合体の安定性を高める役割をする。本発明に使用される糖アルコールの濃度は、好ましくは、製剤の全体溶液の1~10w/vで、さらに好ましくは5w/vである。本発明で使用される糖アルコールの例としては、マンニトール、ソルビトール及びこれらの組み合わせを含むが、これに限定されない。また、表4のデータで確認できるように、マンニトールに0.5L-Arg-HClを添加した場合は、持続型hGH結合体の安定性には何ら影響を及ぼさない。塩は持続型hGH結合体を溶液状で体内に投与する際に、浸透圧を適切に維持する等張化剤としての役割を果たし、持続型hGH結合体を溶液状で更に安定化させる効果も示す。前記塩は、代表的には水溶性無機塩が挙げられ、好ましくは、塩化ナトリウムが挙げられる。製剤における塩の濃度は、好ましくは5~200mM、さらに好ましくは150mMであり、製剤に含まれる成分の種類及び量などに応じて、各々の混合物を全て含む溶液製剤が等張化剤となるように適切な含有量に調整できる。本発明の具体的な実施例では、安定化剤としてpH5.0~6.0の緩衝液、糖アルコール、非イオン性界面活性剤を含有する製剤に塩の有無による持続型hGH結合体の安定性を評価した。その結果、持続型hGH結合体の液状製剤を25°Cの温度で4週間保管した後、5のマンニトールを含有する製剤で、塩化ナトリウム、特にその含有量が150mMNaClである場合、塩化ナトリウムを含まない対照群に比べて持続型hGH結合体の安定性が著しく高い状態に維持されることが示された表2。既存のヒト成長ホルモンとは対照的に、本発明による持続型hGH結合体は、1~10w/vの糖アルコール及び5~200mMの塩化ナトリウムを含む製剤で安定化を図ることができ、pH5.0~6.0の緩衝溶液、糖アルコール、非イオン性界面活性剤及び塩を含む製剤において、より高い安定性を示すことがわかる。非イオン界面活性剤は、タンパク質溶液の表面張力を下げて疎水性表面にタンパク質が吸着したり凝集することを防止する役割を果たす。本発明に使用される非イオン界面活性剤の例としては、ポリソルベート系、ポロキサマー系及びこの組み合わせを挙げることが出来、その中でもポリソルベート系非イオン界面活性剤がより一層好ましい。ポリソルベート系非イオン界面活性剤の中にはポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、及びポリソルベート80があるが、この中でポリソルベート80が好ましい。本発明の具体的な実施例によると、ポリソルベート80が含まれる場合は、持続型hGH結合体の安定性が高まることが確認できる表8。ポリソルベート20の場合、2週間までは安定性に差のない状態で進行したが、4週間までの長期間保管時では非常に類似した物質であるにもかかわらず、持続型hGH結合体の安定性に顕著な差が生ずることが確認された。本発明の溶液製剤には、前記非イオン界面活性剤が好ましくは0.1w/vまたはそれ未満の量で、更に好ましくは0.001~0.05w/vで、また更に一層好ましくは0.005w/vの量で含まれる。市販のhGH液状製剤であるノルディスクNordisk社のノディトロピンは、界面活性剤として3mg/mLポロキサマー188を使用する表9。本発明の具体的な実施例によると、3mg/mLのポロキサマー188が含まれる製剤では、25°Cの温度で2週間後に持続型hGH結合体の凝集が形成されたのが観察された表8。これらのデータは、タンパク質製剤の安定化剤として機能する界面活性剤の種類と濃度は薬品により特異的でなければならないことを示している。本発明の一実施例によれば、pH5.2の緩衝溶液、1~10w/vの糖アルコール、非イオン性界面活性剤、及び5~200mMの塩化ナトリウムを含ませる場合、持続型hGH結合体の保存安定性を著しく高める結果が表れており、これはpH5.2の緩衝溶液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤と塩の同時使用が相乗効果を示し、持続型hGH結合体に特別な安定性を付与することを意味する。本発明の前記安定化剤は、アルブミンを含有しないことが好ましい。タンパク質の安定化剤として利用出来るヒト血清アルブミンは人体の血液から製造されるため、ヒト由来の病原性ウイルスによる汚染の可能性が常に存在する。ゼラチンやウシ血清アルブミンは、疾患を生じさせたり、一部の患者の場合には、アレルギー反応を誘発する可能性がある。本発明のアルブミン-非含有安定化剤は、ヒトや動物由来の血清アルブミン又は精製されたゼラチンなどの異種タンパク質を含有していないため、ウイルス感染が起こる可能性がない。本発明の液状製剤には、前述のpH5.0~6.0の緩衝溶液、塩、糖アルコール、及び非イオン界面活性剤以外に、本発明の効果を損なわない範囲内で当業界に公知されているその他の成分又は物質が選択的により多く含んでもよい。例えば、本発明の製剤は、糖類、多価アルコール又は中性アミノ酸を更に含むことが出来る。持続型hGH結合体の保存安定性を高めるために更に含むことができる糖類及び多価アルコールのうち、糖類の好ましい例としては、マンノース、グルコース、フコースとキシロース等の単糖類とラクトース、蔗糖、ラフィノース及びデキストランなどの多糖類などが挙げられる。本発明でさらに使用することが出来る多価アルコールの例としては、プロピレングリコール、低分子量のポリエチレングリコール、グリセロール、低分子量のポリプロピレングリコールなどが挙げられ、これらのいずれか一つ又はこれらの群れから成る複数の組合わせの形で使用してもよい。製剤の総重量を基準に、糖および多価アルコールは、各々1~10w/vの量で使用されてもよく、好ましくは5w/vの量で使用されてもよい。本発明の好ましい一例として、20mMのクエン酸ナトリウムNa-Citrate緩衝溶液pH5.2~6.0と5~200mMの塩化ナトリウム、1~10w/vのマンニトール、そして0.001~0.05のポリソルベート80を含有する液状製剤を提供する。本発明の具体的な一実施例に従って、pH5.2のクエン酸ナトリウムNa-Citrate緩衝液、5w/vのマンニトール、150mMの塩化ナトリウム、及び0.005w/vのポリソルベート80を含有する持続型hGH結合体の液状製剤の保存安定性を市販のhGH結合体の液状薬物であるノルデイスク社のノディトロピンと比較した。本発明の持続型hGH結合体の液状製剤の保存安定性はノディトロピンと同等か、それ以上に安定していることが確認された表10。本発明の他の実施例によると、本発明の持続型hGH結合体液状製剤の長期保存安定性試験の結果、最終的な液状製剤で持続型hGH結合体は6ヶ月間の期間、優れた安定性が確認された表11。持続型ヒト成長ホルモン結合体に安定性を提供する本発明によるアルブミン―非含有持続型ヒト成長ホルモン結合体の液状製剤は、ウイルス感染のおそれがないだけでなく、簡単な剤形で優れた保存安定性を示し、他の安定化剤、凍結乾燥製剤に比べてより経済的にその提供が可能な製剤である。また、本発明の液状製剤は、天然型に比べて生体内持続期間が増大した持続型ヒト成長ホルモン結合体を含んでいるため、通常のヒト成長ホルモン製剤に比べて人体内のタンパク質の活性を長期間維持することが出来、効率的な薬物製剤として利用することが出来る。本発明は、下記の実施例を通じてよりよく理解できるが、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明を限定するものとして理解されてはならない。[実施例1]持続型hGHの結合体の製造両端にアルデヒド基を有する3.4kDaのポリエチレングリコールであるALD-PEG-ALDIDBをhGH分子量22kDaに結合して、ヒトIgG4-由来の非糖鎖化Fc領域分子量50kDaのN末端に連結した後、hGH-PEG-Fc結合体の精製が行われた。[実施例2]塩の有無による持続型hGH結合体の安定性に対する評価本発明で安定化剤として使用される、緩衝液、糖アルコールおよび非イオン性界面活性剤を含有する製剤につて、塩の有無に応じた持続型hGH結合体の安定性を確認するために、下記の表1と同条件である25°Cの温度で4週間保管した後、イオン交換クロマトグラフィー法IonExchangeChromatography、IECとサイズ排除クロマトグラフィー法SizeExclusionChromatography、SECを用いて分析した。緩衝溶液としてはクエン酸緩衝液、糖アルコールとしてはマンニトール、非イオン性界面活性剤としてはポリソルベート80を使用した。表2のIE-HPLCとSE-HPLCは、Area/StartAreaで示され、初期段階と対比した持続型hGH結合体の残存率を表す。上記の結果から分かるように、持続型hGH結合体の液状製剤が5のマンニトールを含有する製剤として塩化ナトリウム、特に150mMのNaClの含有下において25°Cの温度で4週間保管した場合、持続型hGH結合体の安定性が塩化ナトリウムが存在しない場合に比べて非常に高い状態で維持されている。[実施例3]糖アルコールによる持続型hGH結合体の安定性に対する評価本発明による安定化剤としての緩衝液、等張化剤としての塩化ナトリウム、非イオン性界面活性剤および糖アルコールを含有する持続型hGH結合体製剤の保存中に、糖アルコール類の物質が持続型hGH結合体の安定性に及ぼす影響について実験した。製剤においては、緩衝溶液はクエン酸N-Citrate緩衝剤を利用しpH5.2、糖アルコールとしてマンニトール及びソルビトール、非イオン性界面活性剤としてポリソルベート80を用いた。下記の表3のような組成を各々持続型hGH結合体の安定化剤として使用し、25°Cの温度で4週間の長期間保管した後、イオン交換クロマトグラフィー法IEC及びサイズ排除クロマトグラフィー法SECを用いて分析した。表4のIE-HPLCは、Area/StartAreaとして、初期段階と対比した持続型hGH結合体の残存率を表す。前記の結果に示されるように、糖アルコールとしてマンニトールを添加した場合、ソルビトールの添加時と同様の安定性を示した。また、マンニトールを0.5L-Arg-HCl添加した場合、持続型hGH結合体の安定性には影響がなかった。[実施例4]緩衝溶液のpHに応じた持続型hGH結合体の安定性評価様々な濃度のpHで緩衝溶液による持続型hGH結合体の安定性を評価した。下表5のような組成を各々持続型hGH結合体の緩衝溶液として使用し、4°Cの温度で3ヶ月間保管した後IECを用いて安定性の評価を行った。表6のIE-HPLCは、Area/StartAreaとして、初期段階を対比した持続型hGH結合体のメインピークの残存率を示す。3ヶ月保存した後、不純物6及び7の含量がpH5.5及びpH6.0に比べて、pH5.2の時に減少しており、これはpH5.2の緩衝溶液の持続型hGH結合体の安定性が増進したことを立証する図1。不純物は、ペプチドマッピングpeptidemapping、及びその後のLC-MS/MSによる分子量測定を通じて測定された。不純物6及び7は脱アミノ化した不純物であることが明らかになった。[実施例5]非イオン性界面活性剤による持続型hGH結合体の安定性の評価本発明による安定化剤として、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート80、又は20、ポロキサマー188を用いて25°Cの温度で4週間保存した後、SEC及びIECを用いて持続型hGH結合体の安定性に与える影響につて実験した。下記の表7に示されるように、緩衝液はpH5.2のクエン酸緩衝液を使用し、糖アルコールとしてはマンニトールを使用した。下記の表8のIE-HPLCとSE-HPLCは、初期段階と対比した持続型hGH結合体の残存率を示す。前記の結果に示されるように、同じ条件下でポリソルベート80が含まれる場合は、持続型hGH結合体の安定性が増大することが確認できる。ポリソルベート20の場合、25°Cで2週間までは安定性に差が認められなかったが、4週間まで長期間保管した場合には、非常に類似した物質にも持続型hGH結合体の安定性に差が生ずることが確認された。また、2mg/mLのポロキサマー188が含まれる製剤では、25°Cの温度で2週間後に持続型hGH結合体の凝集が形成された。[実施例6]持続型hGH結合体の液状製剤と市販の液状hGH薬物であるノルディスク社のノディトロピンとの安定性の比較評価実施例2~5の安定性実験を通じて選択したpH5.2のクエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、マンニトール、及びポリソルベート80から成る液状製剤の安定性を確認するために、市販の液状hGH薬物であるノルディスク社のノディトロピンNorditropin、NovoNordiskと比較実験した。ノルディトロピンの濃度は10mg/mLであり、成分名は表9に表した。保管条件は25°Cの温度で、保管期間は4週間とした。ノディトロピンの分析には、電荷の変化を確認するために、欧州薬局法に記載されたキャピラリー電気永動CapillaryElectrophoresis/CE及びサイズ排除クロマトグラフィー法SECを用いて分析し、本発明の持続型hGH結合体は、CE分析法の原理と類似したIECイオン交換クロマトグラフィー法及びSECサイズ排除クロマトグラフィー法を用いて分析し、その結果を表10に示した。CE又はIEC及びSECは、初期段階と対比した各物質の残存率を示す。前記の表に示されるように、安定性試験の結果、市販中の液状製剤であるノディトロピンと同等か又はそれ以上の安定性を示すことが確認された。これらの結果から、本発明の持続型hGH液状製剤は、効果的な保存安定性を提供できる安定した組成であることが確認された。[実施例7]持続型hGH結合体液状製剤の長期保存安定性試験pH5.2のクエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、マンニトール及びポリソルベート80から成る液状製剤の長期保存の安定性を確認するために、4°Cの温度で6ヶ月保管した試料の安定性を分析した。その結果は図2及び表11に示されており、IE-HPLC、SE-HPLC、タンパク質含量は、初期段階と対比した持続型hGH結合体の残存率を示す。長期保存の安定性試験の結果、本発明の持続型hGH結合体は、最終的な液状製剤で6カ月以上安定していることが確認された。本発明の好ましい具体例は例示の目的で説明されているが、本発明に属する技術分野における当業者は、それらの例示が添付の特許請求項の範囲に記述された本発明の範囲および精神を逸脱するものではなく、さまざまな変更、追加および置換が可能であることを認識するであろう。