回転に適合されたバイオリアクターであって、壁部分と、第1及び第2端部とを有するインキュベーションキャビティーであって、前記インキュベーションキャビティーが、前記インキュベーションキャビティーの前記第1の端部を構成する半透膜11と、前記インキュベーションキャビティーの前記第2の端部を構成する密閉可能な蓋13とを備えることにより実質的に密閉制限を提供し、前記半透膜11が、所定の分子量又はサイズまでの分子に対して透過性であり、インキュベーションチャンバに出入りするガス交換並びに前記インキュベーションキャビティー内の水性培地、細胞及び細胞集合体の保持を可能にする、インキュベーションキャビティーと、平衡チャンバ16であって、前記平衡チャンバが、前記インキュベーションキャビティー内の1つ以上の細胞培養、組織バイオプシー、又は細胞クラスタ残留物のために酸素及び二酸化炭素などのガスの交換のための容積を提供する、平衡チャンバとを含むバイオリアクターであり、前記蓋13が、前記壁部分に取り外し可能に装着されることにより、前記インキュベーションキャビティー全体へのアクセスを提供するバイオリアクター。前記蓋13が、ロック可能な方法で前記壁部分に装着される請求項1に記載のバイオリアクター。前記インキュベーションキャビティー及び前記壁部分が、実質的に円筒形状を有する請求項1に記載のバイオリアクター。前記バイオリアクターが、関連する回転手段によって、水平な回転軸の周りの回転に適合され、前記回転軸が、前記インキュベーションキャビティーを通る中心軸と実質的に一致する請求項3に記載のバイオリアクター。前記蓋13が、生物学的材料を前記インキュベーションキャビティーに導入するか、又は前記インキュベーションキャビティーから取り出すためのチューブとアクセス可能である密閉ポートを有する請求項1~4のいずれか一項に記載のバイオリアクター。前記半透膜が、小分子に透過性であるが、細菌、マイコプラズマ又は他の生存生物が通過することを防止することの可能な請求項1に記載のバイオリアクター。回転に適合されたバイオリアクターであって、インキュベーションキャビティーであって、前記インキュベーションキャビティーが、本質的に円筒状の壁と、前記壁の第1の端部における半透膜11と、前記壁の第2の端部における密閉可能な蓋13と共に、実質的に密閉制限を提供し、前記蓋13が前記壁の前記第2の端部に取り外し可能に装着されることにより、前記インキュベーションキャビティー全体へのアクセスを提供するインキュベーションキャビティーと、水性液体を含むリザーバチャンバであって、前記チャンバが前記リザーバチャンバから平衡チャンバまでの蒸発を促進させるための装置を含むリザーバチャンバと、前記半透膜11から蒸発促進装置までの実質的に閉じられた導管と、水性液体のリザーバチャンバの壁とをもたらす平衡チャンバとを含むバイオリアクターであり、前記半透膜11が水に実質的に不透過性であり、且つ酸素及び二酸化炭素に対して実質的に透過性であることにより、a前記半透膜11及び前記平衡チャンバを通しての前記インキュベーションキャビティーのガス抜きと、bインキュベーションチャンバ内の水の実質的な保持とを容易にするバイオリアクター。前記リザーバチャンバ及び前記インキュベーションチャンバの少なくとも一方から蒸発した水が、前記平衡チャンバにおいて、少なくとも50、少なくとも70、及び少なくとも90からなる群から選択される相対的湿度をもたらす請求項7に記載のバイオリアクター。前記バイオリアクターが、前記インキュベーションキャビティー内及び前記リザーバチャンバ内の水溶液又は懸濁液で37°Cにて操作される場合、3日後に、前記インキュベーションキャビティー内の、少なくとも80、少なくとも90、及び少なくとも95からなる群から選択される水の相対的保持を有する請求項7に記載のバイオリアクター。前記インキュベーションキャビティー及び前記壁が実質的に円筒形状を有する請求項7に記載のバイオリアクター。前記バイオリアクターが関連する回転手段によって水平の回転軸の周りの回転に適合され、前記回転軸が前記インキュベーションキャビティーを通る中心軸と実質的に一致する請求項10に記載のバイオリアクター。前記インキュベーションキャビティーが、約25μl~約1000ml、約50μl~約500ml、及び約100μl~約200mlからなる群から選択される内部流体容積を有する請求項7に記載のバイオリアクター。結果的に、これらの問題を解決する改善された微小重力バイオリアクターを提供することは有利である。本発明は、インキュベーションキャビティーへのアクセスを容易にする蓋13を備えるバイオリアクター10に関する。具体的には、インキュベーションキャビティーの端部壁が、蓋13によって構成されることにより、蓋の取り外しによってインキュベーションキャビティーが完全にアクセス可能となる。この目的及びいくつかの他の目的は、回転に適合されたバイオリアクターによって、本発明の第1の態様において獲得され、このリアクターは、インキュベーションキャビティー15であって、このインキュベーションキャビティーは、壁の第1の端部内の半透膜11又は12と、壁の第2の端部及び本質的に円筒状の壁を形成する密閉可能な蓋13とを共に備え、実質的に密閉制限をもたらし、前記半透膜11は、所定の分子量又はサイズまでの分子に対して透過性であり、インキュベーションチャンバ内のガス交換とインキュベーションキャビティー内の細胞及び細胞集合体の保持を可能にすることと、リザーバチャンバであって、前記リザーバチャンバは、半透膜11に接する非常に高い湿度レベルの維持のための水又は他の希釈水溶液の容積を提供することと、-平衡チャンバであって、半透膜11からリザーバチャンバまでの導管と、バイオリアクター19包囲する外気への狭い接続をもたらすこととを含み、前記蓋13は、壁の第2の端部に取り外し可能に装着されることにより、インキュベーションキャビティー全体へのアクセスを提供する。任意選択的に、蓋13は、異なる場所で1つ以上のポートを有してもよい。第2の態様では、本発明の実施形態は、回転に適合したバイオリアクターを提供し、このバイオリアクターは、インキュベーションキャビティーであって、このインキュベーションキャビティーは、本質的に円筒状の壁、壁の第1の端部内の半透膜11、及び壁の第2の端部内の密閉可能な蓋13と共に、実質的に密閉制限をもたらし、前記蓋13は、壁の第2の端部に取り外し可能に装着されることにより、インキュベーションキャビティー全体へのアクセスを提供することと、水性液体を含むリザーバチャンバ18であって、このチャンバは、高い蒸発を促進するための好適な材料から作製された加湿器17を含むことと、平衡チャンバ16であって、半透膜12から加湿器17までの導管と、バイオリアクター19を包囲する外気への狭い接続をもたらすこととを含み、この半透膜12は、水に対して実質的に不透過性であり、酸素及び二酸化炭素に対しては実質的に透過性であることにより、a半透膜12を通してのインキュベーションキャビティーの空気抜きと、bインキュベーションチャンバ内の水の実質的な保持を容易にする。好ましい実施形態では、リザーバは、それによってリザーバの内容物が補充されるポート21を有する。通常は、水又は水溶液が使用されるであろうが、この溶液は、特定の目的のための添加剤例えば、インキュベーションチャンバ及び導管を感染から保護するための抗生剤及び抗真菌剤を含有する場合がある。本発明の好ましい実施形態では、蓋13は、容易に着脱可能な方法で、壁の第2の端部に装着される。この点で、インキュベーションキャビティーは、可逆式スナップロック機構によってロック可能であり得る。このような方法で、スフェロイドの一部が培養されていても、インキュベーションキャビティーを開けることが可能であり、インキュベーションチャンバを10分未満で閉めることも可能である。本発明の第1及び第2の態様の実施形態については、以下の特性の1つ以上が満たされる:インキュベーションキャビティー及び壁は、実質的に円筒形状を有すること;バイオリアクターは、関連する回転手段によって、水平の回転軸の周りの回転に適合されていて、前記回転軸は、インキュベーションキャビティーを通る中心軸と実質的に一致していること;蓋13は、生物学的材料をインキュベーションキャビティーに導入し、そこから取り出すためのチューブにアクセス可能な少なくとも1つの密閉ポートを有することスフェロイドの一部のインキュベーションキャビティーからの取り出しは、インキュベーションキャビティー内に残るスフェロイドの成長又は生理学的機能に悪影響を及ぼさないこと;インキュベーションキャビティー内で、約1週間にわたって、より好ましくは数週間にわたって、最も好ましくは1ヶ月以上の長い期間にわたって、細胞を培養することが可能であることここでは、培地は適宜交換される;半透膜は、小分子に対して透過性であるが、細菌、マイコプラズマ又は他の生物体がそこを通過することを防止することができること;並びにインキュベーションキャビティーは、約25μl~約1000ml、約50μl~約500ml、約100μl~約200ml、及び約200μl~約100mlからなる群から選択される内部流体容積を有することである。本発明のいくつかの実施形態は、以下の添付の図面によって図示される。用語の定義本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有する。用語半透膜とは、一部の化学的又は生物学的物質を透過させ得るが、全ての化学的又は生物学的物質を透過させることはない膜を指す。用語インキュベーションキャビティーとは、その中で細胞培養、組織バイオプシー、細胞クラスタ、スフェロイド、組織様構造、スフェロイド又は同様なサンプルが生育され、分化され、インキュベートされ、又は別の方法で培養されるバイオリアクターの一部であるものを指す。用語インキュベーションキャビティーは、インキュベーションチャンバ及びインキュベーションコンパートメントと互換的に使用される。用語水に実質的に不透過性とは、本発明の膜の特性を説明するために使用され、気相及び/又は液相における水及び水様分子の高度な反発を呈する膜を指す。用語水にほぼ完全に不透過性とは、本発明の膜の特性を説明するために使用され、それを横切る1barでの水の流速が、0.1mL/分/cm2を超えることがない膜を指す。用語酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性とは、本発明の膜の特性を説明するために使用され、それを横切って空気が容易に通過する膜を指す。用語相対的保持とは、インキュベーションキャビティー内に水溶液又は懸濁液を有する本発明のバイオリアクターの操作に起因する条件を説明するために使用され、最初に存在している残留する物質の相対的量を指す。例えば、インキュベーションキャビティー柔軟な膜を有するにおける水の相対的保持は、バイオリアクターの操作開始時のキャビティーの容積で割った、バイオリアクター操作後のキャビティーの容積として計算され得る。用語毒性は、当該技術で既知である通常の意味を有する。毒性物質は、上記で定義されたような化学的組成物中に存在する量で、細胞、組織又は生物体の機能を損なう又はこれらに損傷を引き起こす可能性がある物質である。用語所定の毒性とは、毒性及び非毒性物質の双方に関連する。パラケルススParacelsusは、16世紀にあらゆるものは毒であり、毒無きものなど存在しない。あるものを無毒とするのは、その服用量のみによってである。と述べた。物質の毒性のタイプは、例えば、アメリカ合衆国の食品医薬品局FDAの毒性タイピングスキームに従い決定され得る。このスキームによると、物質の所定の毒性は、A型、B型などに属し得るか、又は非毒性であり得る。用語細胞クラスタとは、任意の種類の細胞、組織バイオプシー、細胞クラスタ、組織様構造、スフェロイド若しくは、当該技術分野で既知である任意の方法により得られる又は初期培養された同様なサンプルを指す。用語細胞とは、古細菌、原核生物又は真核生物のいずれであろうと、任意のタイプの生存生物からの一次細胞、不死化細胞又は幹細胞を指し、生存細胞を複製することが必要なウィルス又は他の存在も包含する。用語微小重力バイオリアクターとは、回転に適合されたバイオリアクターを指す。用語微小重力条件下でインキュベートするとは、前記バイオリアクターを、1つ以上の細胞培養を液体培養基内で懸濁させる速度で、実質的に水平な中心軸の周りで回転させつつ、このような回転を、前記1つ以上の細胞培養の成長を可能にする時間期間で継続させる、回転に適合されたバイオレアクター内での細胞培養の成長を指す。用語水の相対的保持の手段は、バイオリアクターの特性を説明するために使用され、インキュベーションチャンバ内の水の相対的保持を達成するようインキュベーションチャンバを実質的に制限する膜との組み合わせで使用される潅流以外の任意の手段を指すか、又は代替的に、1bar0.1MPaでこの膜を横切る水の流速が、0.1mL/分/cm2を超えないよう実質的にインキュベーションチャンバを制限する任意の単一膜を指す。好ましい実施形態好ましい実施形態において、本発明で利用される半透膜は、分子の通路を特定の分子量又はサイズまで許可するものである。明確に決まる孔径を備えた半透膜が、当業者に既知であり、市販されている。本発明の好ましい実施形態では、半透膜は、50kDa、100kDa、150kDa、200kDa又は250kDaなどの所定の分子量までの分子に透過性であり得る。あるいは、半透膜の透過性は、その中の孔径によって決定されてもよい。半透膜のこの孔径は、0.5μm以下であり、例えば0.3μm以下であり、好ましくは0.2μm未満、更により好ましくは0.1μm、最も好ましくは0.05μmであることができる。0.22μmの孔径を有する膜は、一般的に、細菌及びマイコプラズマが膜を横断することを抑制するために十分であると考えられる。多種多様な膜が使用され得る。これらは、ポリテトラフルオロエチレンPTFE、ポリビニリデンフルオライドPVDF、シリコンゴム、発泡プラスチック、放射線処理プラスチック、及び類似の材料からなる群から選択される材料から作製されるが、これらに限定されない。1つの好ましい実施形態では、ワットマンWhatmanからのTE35フィルター又はZefluorフィルターPallLifeSciencesからのカタログ番号66142が使用され得る。本発明の好ましい実施形態では、水に実質的に不透過性であり、かつ酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性である膜を横切る1bar0.1MPaでの水の流速は、50ml/分/cm2を超えないことであり、好ましくは40ml/分/cm2を超えないこと、より好ましくは30ml/分/cm2を超えないこと、なお更に好ましくは20ml/分/cm2を超えないこと、最も好ましくは、10ml/分/cm2を超えないことである。当業者であれば、水透過性は、ml/分/cm2に変換され得る他の単位で表現されることができることを容易に理解するであろう。本発明の好ましい実施形態において、水に実質的に不透過性であり、かつ酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性である膜を横切る3mbar300Paでの空気の流速は、少なくとも5ml/分/cm2であり、好ましくは少なくとも10ml/分/cm2であり、より好ましくは少なくとも15ml/分/cm2であり、更により好ましくは少なくとも20ml/分/cm2であり、最も好ましくは少なくとも25ml/分/cm2である。当業者であれば、空気流は、ml/分/cm2に変換され得る他の単位で表現されることができることを容易に理解するであろう。水に実質的に不透過性であり、かつ酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性である、使用され得る多種多様の材料からなる膜としては、ポリテトラフルオロエチレンPTFE、ポリビニリデンフルオライドPVDF、シリコンゴム、発泡プラスチック、放射線処理プラスチック又は類似の材料からなる当該技術分野で周知の材料が挙げられるが、これらに限定されない。好適な膜の一例は、ワットマンWhatmanから商品名TE35登録商標で市販されていて、これは、製造者によって見積もられた特性を有するポリエステル支持部を備えるPTFE膜であり、この特性は、エタノール、3mbar300Paでの空気流速15ml/分/cm2、及び1.4bar0.14MPaでの発泡点で測定される場合、孔径0.2μM、厚さ190μM、20ml/分/cm2の0.9bar0.09MPaでの水の流速である。好適な膜の別の実施形態は、商品名SureVent登録商標でミリポアMilliporeから市販されているもので、これは製造者によって見積もられる特性を有するPVDF膜であり、この特性は、孔径が0.22μM、厚さが100~150μM、水破過点が45mbar4500Pa、空気流速が10psiで1slpm/cm2よりも大きい、である。いくつかの実施形態では、この膜は、ミリポアMillipore0.22μmのDurapel膜であるか、又はワットマンWhatmanのTE35及びTE36膜であり得る。本発明の好ましい実施形態において、酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性であるが水にほぼ完全に不透過性である、膜を横切る1bar0.1MPaでの水の流速は、0.1ml/分/cm2を超えず、更により好ましくは0.05ml/分/cm2を超えず、なおより好ましくは0.04ml/分/cm2を超えず、更により好ましくは0.03ml/分/cm2を超えず、なおより好ましくは0.02ml/分/cm2を超えず、最も好ましくは、0.01ml/分/cm2を超えない。当業者であれば、水透過性は、ml/分/cm2に変換され得る他の単位で表現されることができることを容易に理解するであろう。本発明の好ましい実施形態において、酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性であるが水にほぼ完全に不透過性である、膜を横切る3mbar300Paでの空気の流速は、少なくとも5ml/分/cm2であり、好ましくは少なくとも10ml/分/cm2であり、より好ましくは少なくとも15ml/分/cm2であり、更により好ましくは少なくとも20ml/分/cm2であり、最も好ましくは少なくとも25ml/分/cm2である。酸素及び二酸化炭素に実質的に透過性であるが水にほぼ完全に不透過性である、使用され得る多種多様の材料からなる膜としては、例えば、低い多孔性及び高い疎水性のために、大気圧で非常に低い水透過性を有する限外濾過の目的に初期調製された膜が挙げられるが、これに限定されない。このような膜としては、YM1登録商標の商品名でAmiconから市販されるもの、並びにOmega1K登録商標の商品名でPallCorpから市販される限外濾過膜が挙げられる。他の好適な膜としては、[ポリエーテルエーテルケトンPEEKからのミクロ-及び限界濾過フィルム膜ソンネンシェインMSonnenscheinM著、JournalofAppliedPolymerScience1999年74:1146]により記載されるようなポリエーテルエーテルケトンPEEK及びポリフェニレンスルフィドPPSなどの半結晶性材料の熱的に誘導された転相工程によって調製された熱可塑性限外濾過が挙げられる。固定化された安定支持液体膜SLMもまた使用され得、これらは、米国特許第5507949号明細書に開示されるシステムなどの固体、ミクロ多孔質、疎水性支持体内に固定化された好適なオリゴマー性又はポリマー性液体膜材料を含む。本発明の好ましい実施形態では、本発明において適用され得る細胞は、肝細胞、脂肪細胞、腎細胞、筋細胞、又は類似細胞、肝組織、脂肪組織褐色又は白色、肝臓バイオプシー、腎臓バイオプシー、筋肉バイオプシー、卵巣卵胞、ランゲルハンス小島、及びこれらに由来する全ての癌細胞から選択される。本発明の特に好ましい実施形態では、本発明において適用され得る細胞は、肝細胞、特にヒト肝細胞である。図1は、本発明の第1の態様によるバイオリアクター10の概略的断面図である。バイオリアクター10は、図1に表示されるように、水平軸の周りの高度の回転対称を有する。このリアクターは、細胞、組織などのインキュベーション用のインキュベーションキャビティー15を備える。このインキュベーションキャビティーは、本質的に円筒状の壁、壁の第1の端部における半透膜11、及び壁の第2の端部における密閉可能な蓋13任意選択的にO-リング22を使用する実質的に密閉制限であるを一緒に装備する。インキュベーションキャビティー15は、細胞などのインキュベーションのために実質的に密閉制限である半透膜12無菌フィルターとしても既知11を一緒に装備する。栄養及び/又は新鮮な液体培養基を提供するために、半透膜11は、50kDa、100kDa、150kDa、200kDa又は250kDaなどの所定の分子量までの分子に対して透過性である。標準透析膜は、これらの要求を実現する。あるいは、半透膜11の透過性は、その中の孔径によって決定される。半透膜11の孔径は、0.5μm以下であり、例えば0.3μm以下であり、好ましくは、0.2μm以下、更により好ましくは0.1μm以下、最も好ましくは0.05μm以下である。汚染例えば、細菌、マイコプラズマ又は酵母が膜を通過して侵入することを防止する必要性のために、0.2μm以下のサイズが好ましい。この好ましい実施形態において、半透膜の主な目的は、細胞及び細菌がインキュベーションキャビティーに入ること又は離れることを排除すると同時に、栄養及び老廃物の交換を可能にすることである。したがって、多種多様な膜が11に使用され得る。これらは、ポリテトラフルオロエチレンPTFE、ポリビニリデンフルオライドPVDF、シリコンゴム、発泡プラスチック、放射線処理プラスチック又は類似の材料から作製され得る。これによって、インキュベーションチャンバにおける細胞及び細胞集合体の保持並びに外部感染からのそれらの保護を同時にもたらしながら、栄養及び液体培養基のインキュベーションチャンバへの流入がもたらされる。インキュベーションキャビティー15は、約25μl~約1000mlの内部流体容量を有する。好ましくは、インキュベーションキャビティー15の流体容量は、約50μl~約500mlであり、より好ましくは約0.1~約200mlである。小型サイズは、使用のコスト並びに効果的な操作に必要な材料有機及び無機の双方での量を著しく軽減する。小型サイズは、細胞の至近距離からのモニタリング例えば、遠隔操作カメラ又は顕微鏡、及び自動化処理加工を容易にする。より大型のサイズは、再生医薬品のために、大量の代謝物の調製例えば、薬剤又は他の成分からの又は更なる実験用の少量のアリコートへの細分化のために使用され得る均質の特性を有する、より大量のスフェロイドの調製を可能にするだろう。バイオリアクター10の前に、透明部分14が配置されることにより、細胞などの培養が、バイオリアクター10の外側から、例えばカメラを使用して手動で又は自動的に視覚的に監視かつ評価され得る。透明部分14は、透明であるのみならず培養プロセスに関して生物学的及び化学的に不活性であるガラス、プラスチック又は任意の他の好適な材料から作製され得る。好ましい材料としては、様々なタイプのガラス、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン及びポリメチルメタクリレートPMMAが挙げられるだろうこれらに限定されない。登録商標/商品名Perspex登録商標、Plexiglas登録商標、Lucite登録商標、Acrylite登録商標、Rhoplex登録商標、及びOroglas登録商標の下、販売される製品を含む、ポリメチルメタクリレートPMMAの好適な変形が購入可能である。バイオリアクターの任意の実施形態は、このような透明材料から全体が又は一部が作製されることができる。インキュベーションキャビティー15は、実質的に円筒形状を有するが、他の形状もまた可能であり、例えば楕円形状、球形状などである。好ましくは、バイオリアクター10は、キャビティー15内での細胞の成長を促進するための関連する回転手段図示せずによって、水平の回転軸の周りの回転に適合されている。回転の速度は、細胞又はスフェロイドを懸濁液中に維持するよう調整され、この速度は、スフェロイドのサイズが増加するにつれて変更されねばならない。当業者であれば、細胞又はスフェロイドを懸濁液中に維持するために回転速度を調整する方法を知っていることだろう。図2は、3つの主要な構成成分が分離されている図1の分解図である。