下記の構造を有するホスホネート化合物:式中、R1およびR1は、独立して、H、任意に置換されたOアルキル、Oアルケニル、Oアシル、Sアルキル、Sアルケニル、またはSアシルであり、ただし少なくとも1個のR1およびR1はHではなく、かつ該アルケニルまたはアシルは任意に1~約6個の二重結合を有し;R2およびR2は、独立して、H、任意に置換されたOアルキル、Oアルケニル、Sアルキル、Sアルケニル、Oアシル、Sアシル、Nアシル、NHアルキル、Nアルキル2、オキソ、ハロゲン、NH2、OH、またはSHであり;R3は、任意のリンカーL上の官能基またはCα上の利用可能な酸素原子に連結された、薬学的に活性を有する化合物のホスホネート誘導体であり;Xは、存在する場合には、であり;Lは、原子価結合または式JtGの二官能連結分子でありO、またはNHであり、かつRは、H、置換もしくは非置換のアルキル、またはアルケニルである;mは0~6の整数であり;ならびにnは0または1である。R3がビスホスホネートである、請求項1記載のホスホネート化合物。ビスホスホネートが、アレンドロネート、エチドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、EB1053、パミドロネート、オルパドロネート、アミノオルパドロネート、クロドロネート、またはリセドロネートである、請求項2記載のホスホネート化合物。R3が、抗ウイルス性ヌクレオシドのホスホネート誘導体である、請求項1記載のホスホネート化合物。ホスホネート誘導体が、アデフォビル、シドフォビル、環式シドフォビル、またはテノフォビルである、請求項4記載のホスホネート化合物。ホスホネート誘導体が、アジドチミジンの誘導体である、請求項4記載のホスホネート化合物。R3が、抗新生物性ヌクレオシドのホスホネート誘導体である、請求項1記載のホスホネート化合物。ホスホネートが、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、5フルオロデオキシウリジンリボシド、5フルオロデオキシウリジンデオキシリボシド、2クロロデオキシアデノシン、フルダラビン、または1βDアラビノフラノシルグアニンの誘導体である、請求項7記載のホスホネート化合物。請求項1記載のホスホネート化合物およびそれらの薬学的に許容される担体を含有する、薬学的組成物。哺乳類における骨粗鬆症の治療法であって、請求項1記載の有効量のホスホネート化合物を必要とする被験者に投与する段階を含む方法。骨塩密度を増加させる方法であって、請求項1記載の有効量のホスホネート化合物を必要とする被験者に投与する段階を含む方法。哺乳類において骨芽細胞および骨細胞のアポトーシスを防止する方法であって、請求項1記載の有効量のホスホネート化合物を必要とする被験者に投与する段階を含む方法。哺乳類においてウイルス感染症を治療する方法であって、請求項1記載の有効量のホスホネート化合物を必要とする被験者に投与する段階を含む方法。哺乳類において新生物の増殖を治療する方法であって、請求項1記載の有効量のホスホネート化合物を必要とする被験者に投与する段階を含む方法。細胞増殖を調節する方法であって、請求項1記載の有効量のホスホネート化合物を必要とする被験者に投与する段階を含む方法。発明の詳細な説明本発明のホスホネート化合物は下記の構造を有する:式中、R1およびR1は、独立して、H、任意に置換されたOアルキル、Oアルケニル、Oアシル、Sアルキル、Sアルケニル、またはSアシルであり、ただし少なくとも1個のR1およびR1はHではなく、かつ該アルケニルまたはアシル部分は任意に1~6個の二重結合を有し;R2およびR2は、独立して、H、任意に置換されたOアルキル、Oアルケニル、Sアルキル、Sアルケニル、Oアシル、Sアシル、Nアシル、NHアルキル、Nアルキル2、オキソ、ハロゲン、NH2、OH、またはSHであり;R3は、任意のリンカーL上の官能基またはCα上の利用可能な酸素原子に連結された、薬学的に活性を有するホスホネート、ビスホスホネートまたは薬学的に活性を有する化合物のホスホネート誘導体であり;Xは、存在する場合には、であり;Lは、原子価結合または式JtGの二官能連結分子でありO、またはNHであり、かつRは、H、置換もしくは非置換のアルキル、またはアルケニルである;mは0~6の整数であり;およびnは0または1である。好ましい態様において、m0、1または2である。これらの好ましい態様において、R2およびR2は、好ましくはHであり、その結果プロドラッグは、治療用ホスホネートのエタンジオール、プロパンジオールまたはブタンジオール誘導体である。好ましいエタンジオールホスホネート種は下記の式を有する:式中、R1、R1、R3、Lおよびnは先に定義したものである。好ましいプロパンジオール種は下記の式を有する:式中、m1であり、およびR1、R1、R3、Lおよびnは先の一般式において定義したものである。好ましいグリセロール種は下記の式を有する:式中、m1、R2HR2OH、ならびにCα上のR2およびR2は両方ともHである。グリセロールは光学活性分子である。グリセロールの立体特異性番号順転換を用いると、sn3位は、グリセロールキナーゼによりリン酸化される位置である。グリセロール残基を有する本発明の化合物において、nR3部分は、グリセロールのsn3またはsn1位のいずれかに結合することができる。本発明の薬学的に活性を有する物質の全ての種において、R1は好ましくは、式OtCH3を有するアルコキシ基である;クロドロネート:ジクロロメチレンビスホスホン酸;チルドロネート:クロロ4フェニルチオメチレンビスホスホン酸;パミドロネート:3アミノ1ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸;アレンドロネート:4アミノ1ヒドロキシブチリデンビスホスホン酸;オルパドロネート:3ジメチルアミノ1ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸;イバンドロネート:3メチルペンチルアミノ1ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸;EB1053:31ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸;リセドロネート:21ヒドロキシエチリデンビスホスホン酸;アミノオルパドロネート:3ビスホスホネートなど。R3も同様に、様々なホスホネート含有ヌクレオチドより選択することができ、これも本明細書において使用することが考案されている。好ましいヌクレオシドは、不適切な細胞増殖により惹起された障害の治療に有用なもの、例えば2クロロデオキシアデノシン、1βDアラビノフラノシルシチジン、フルオロウリジン、フルオロデオキシウリジン、ゲムシチビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、6メルカプトプリン、6チオグアニン、および置換または非置換の1βDアラビノフラノシルグアニン、1βDアラビノフラノシルアデノシン、1βDアラビノフラノシルウリジンなどを含む。ウイルス感染症の治療に有用なヌクレオシドも、R3基として使用するためにそれらの対応する5ホスホネートに転換され得る。このようなホスホネート類似体は、典型的には抗ウイルス性ヌクレオシドの5ヒドロキシルが置換されたホスホン酸基またはメチレンホスホン酸基のいずれかを含む。5ヒドロキシルのP03H2置換により誘導された抗ウイルス性ホスホネートの例のいくつかを以下に示す:5ヒドロキシルのCH2P03H2置換により誘導された抗ウイルス性ホスホネートの例のいくつかを以下に示す:本発明の実施において使用するために考案された他の好ましい抗ウイルス性ヌクレオチドホスホネートは、同様に、ddA、ddI、ddG、LFMAU、DXG、DAPD、LdA、LdI、LT、LdC、LdG、FTC、ペンシクロビルなどを含む抗ウイルス性ヌクレオシドに由来している。加えて、シドフォビル、環式シドフォビル、アデフォビル、テノフォビルなどの抗ウイルス性ホスホネートは、本発明のR3基として使用することができる。本発明の特定の化合物は、例えば糖部分内のように、1個またはそれ以上のキラル中心を有し、従って光学活性体で存在することができる。同様に、これらの化合物がアルケニル基または不飽和のアルキルもしくはアシル部分を含むならば、該化合物のcisおよびtrans異性体で存在する可能性がある。追加の不斉炭素原子は、アルキル基のように置換基中に存在することができる。ラセミ混合物に加え、cisおよびtrans異性体混合物を含む、R異性体、S異性体、およびそれらの混合物が本発明により考察されている。このような異性体およびそれらの混合物は全て本発明に含まれることが意図される。特定の立体異性体が望ましい場合、不斉中心を含み、かつ既に分割されているような出発材料の立体特異性反応を使用することによる、当技術分野において公知の方法により、または代替的には、立体異性体の混合物および公知の方法による分割につながる方法により調製することができる。薬学的に活性を改変するかまたは経口吸収を増大させるために、本発明に従って誘導することができる多くのホスホネート化合物、例えば下記の特許に開示された化合物などが存在し、これらは各々その全体が本明細書に参照として組み入れられる:米国特許第3468935号、第4327039号、第4705651号、第4870063号、第4927814号、第5043437号、第5047533号、第5142051号、第5183815号、第5196409号、第5247085号、第5300671号、第5300687号、第5312954号、第5395826号、第5428181号、第5442101号、第5532226号、第5656745号、第5672697号、第5717095号、第5760013号、第5798340号、第5840716号、第5856314号、第5885973号、第5886179号、第5877166号、第5922695号、第5922696号、第5977089号、第6043230号、第6069249号;ベルギー特許第672205号;欧州特許第753523号;欧州特許出願第186405号;など。ある種のビスホスホネート化合物は、ヒトを含む哺乳類においてスクアレンシンターゼを阻害する能力および血清コレステロールレベルを低下させる能力を有する。これらのビスホスホネートの例は、例えば、Paulsらの米国特許第5441946号および第5563128号親油性アミンのホスホネート誘導体に開示されており、これらは両方ともその全体が本明細書に参照として組み入れられる。本発明に係るこれらのスクアレンシンターゼ阻害化合物の類似体、およびヒトにおける脂質障害の治療におけるそれらの使用は、本発明の範囲内である。本発明のビスホスホネートを経口的または局所的に使用し、歯周病を予防または治療することができることが、米国特許第5270365号に開示されており、これはその全体が本明細書に参照として組み入れられる。本明細書において使用されるアルキルという用語は、1~24個の炭素原子の一価の直鎖もしくは分枝鎖または環式ラジカルであって、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、tertブチル、nヘキシルなどを含むものを意味する。本明細書において使用される置換されたアルキルという用語は、さらにヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環式、置換されたヘテロ環式、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、CH、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリルなどより選択される1個または複数の置換基を持つアルキル基を意味する。本明細書において使用されるアルケニルという用語は、1個または複数の炭素炭素二重結合を有し、かつ約2~最大24個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味し、かつ置換されたアルケニルとは、前述の1個または複数の置換基をさらに有するアルケニル基を意味する。本明細書において使用されるアリールという用語は、6個から最大14個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、かつ置換されたアリールとは、前述の1個または複数の置換基をさらに有するアリール基を意味する。本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、環構造の一部として1個または複数のヘテロ原子を含み、かつ3個から最大14個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、かつ置換されたヘテロアリールとは、前述の1個または複数の置換基をさらに有するヘテロアリール基を意味する。本明細書において使用される結合または原子価結合という用語は、電子対からなる原子間の連結を意味する。本明細書において使用される薬学的に許容される塩という用語は、酸および塩基の付加塩を意味する。本明細書において使用されるプロドラッグという用語は、化学的または代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によりもしくはインビボの生理的条件下において薬学的に活性を有する化合物となる、薬学的に活性を有する化合物の誘導体を意味する。ホスホネート類似体は、ヒドロキシル基により、1Oアルキルグリセロール、3Oアルキルグリセロール、1Sアルキルチオグリセロール、またはアルコキシアルカノールに共有結合された、治療的に有効なホスホネートを含み、消化管において、親化合物よりもより効率的に吸収され得る。この類似体の経口投与用量は、哺乳類の消化管からそのまま取込まれ、かつこの活性薬物は、内在性酵素の作用により、インビボ放出される。本発明のホスホネート類似体は、対応する誘導されていない化合物よりもより高度な生物活性を有し得る。本発明の化合物は、ホスホネート含有部分がアルキルグリセロールまたはアルコキシアルカノール部分に直接連結するため、およびホスホン酸結合の存在が酵素による遊離薬物への転換を妨害するために、先行技術において説明されたアルキルグリセロールリン酸プロドラッグよりも改良されている。これらの基の間のその他のリンカーは、改良された類似体において存在することができる。例えば、式OnCOを有する二官能リンカーと、薬学的に不活性の無機もしくは有機の担体、希釈剤、および/または賦形剤との混合により調製される。錠剤のために使用することができるこのような賦形剤の例は、乳糖、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、またはそれらの塩である。ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固形、および液体ポリオールである。これらのビスホスホネートプロドラッグも、マイクロカプセル化した形状で製造することができる。点鼻投与については、調製物は、エアゾール適用のための液体担体、特に水性担体中に溶解または懸濁化された本発明の化合物を含有することができる。この担体は、プロピレングリコールのような可溶化剤、界面活性剤、レシチンまたはシクロデキストリンのような吸収増強剤、または保存剤を含んでもよい。非経口注射用の本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される滅菌された水性もしくは非水性の液体、分散体、懸濁液、または乳液に加え、使用直前に滅菌した注射用溶液または分散液中で再構成するための無菌散剤を含有することができる。溶液およびシロップ剤の調製に適当な賦形剤は、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。注射用溶液の調製に適当な賦形剤には、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などがある。医薬品には、さらに例えば保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、緩衝剤、コーティング剤、酸化防止剤、希釈剤などのような、様々な添加成分を含有することができる。選択的には、本発明の薬学的組成物は、例えば抗生物質または他の薬学的に活性を有する物質のような、様々な活性を示す1種または複数の化合物と組合せられた一般的処方に従って化合物を含有してもよい。このような組合せも本発明の範囲内である。本発明は、骨代謝、ウイルス感染症、不適切な細胞増殖などに関連した哺乳類の疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は特に、治療的有効量の本発明のプロドラッグを、それらを必要とするヒトまたは他の哺乳類へ投与する段階を含む。このような治療に適した適応症は、老人性骨粗鬆症、閉経後またはステロイド誘導性の骨粗鬆症、ページェット病、転移性骨癌、副甲状腺機能亢進症、リウマチ様関節炎、疼痛性ジストロフィー、胸骨肋骨鎖骨骨過形成、ゴーシェ病、エンゲルマン病、ある種の骨格筋以外の障害および歯周病、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、サイトメガロウイルス、B型肝炎ウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、リンパ腫、白血病のような血液学的疾患などを含む。本発明のある局面において、哺乳類、特にヒトにおける骨量減少の予防または治療の方法が提供され、本方法は、治療的有効量の本発明の化合物をヒトまたは哺乳類に投与する段階を含む。本発明の骨吸収を阻害するビスホスホネートプロドラッグは、ビスホスホネートからプロドラッグが調製され、これが有効であることが知られている状態において、破骨細胞が媒介した骨吸収または骨量減少に対抗するため、治療において有用である。このような治療に適した適応症は、骨粗鬆症、特に閉経後の女性における骨粗鬆症、長期の糖質コルチコイド療法に随伴する骨粗鬆症、および骨ページェット病を含む。同じくビスホスホネート化合物クロドロネートは、遠位部転移のリスクの高い乳癌患者において、内臓に加え骨への転移を低下させることが知られている。本発明のビスホスホネートプロドラッグの効能は、親化合物に関するものと同じ方法に従い評価することができる。これらは、腰椎、大腿骨頚部、転子、前腕および全身の骨塩密度の比較測定;椎骨骨折、骨粗鬆症における脊椎変形および身長の測定、転移性疾患における骨病巣の骨スキャニングまたはx線写真による確定などとの組合せを含む。本発明の別の局面において、骨芽細胞および骨細胞のアポトーシスを阻害し、より多い正味の骨形成率をもたらす一方で、実質的に破骨細胞の機能を変更しない本発明の骨同化作用促進性化合物を投与する段階により、哺乳類、特にヒトにおいて、骨量および強度を増す方法が提供されるおよびVanBeekら、JBoneMinRes、111492。さらに別の本発明の局面において、ウイルス感染症により引き起された疾患を治療する方法が提供される。このような治療に適した適応症は、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザ、単純ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、サイトメガロウイルス、B型およびC型肝炎ウイルス、エプスタインバーウイルス、水痘帯状疱疹ヘルペスウイルス、およびオルトポックスウイルスにより惹起された疾患、エボラウイルス、パピローマウイルスなどのような易感染性ウイルスを含む。本発明のさらに別の局面において、例えば黒色種、肺癌、膵癌、胃癌、結腸癌および直腸癌、前立腺癌および乳癌、白血病およびリンパ腫などの癌のような、不適切な細胞増殖により惹起された疾患を治療する方法が提供される。本発明の化合物としての使用に関してそれらのヌクレオチドホスホネートに転換することができる抗癌剤には、シタラビン、フルオロウリジン、フルオロデオキシウリジン、ゲムシチビン、クラドリビン、フルダラビン、ペントスタチン、6メルカプトプリンおよび6チオグアニン、ならびに置換または非置換のアラアデノシン、アラグアノシン、およびアラウリジンが含まれるが、これらに限定されることはない。本発明の抗癌化合物は、単独で、または他の代謝拮抗物質もしくはアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗腫瘍性抗生物質などのような他の種類の抗癌剤と組合わせて使用することができる。本発明のプロドラッグは、望ましい場合には、経口、非経口、局所的、経直腸的、および他の経路を介して、適当な単位用量で投与することができる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、もしくは硝子体内の注射、または点滴法を意味する。局所的という用語は、経直腸的および吸入スプレーによる投与、さらにはより一般的である口および鼻の皮膚および粘膜の経路、ならびに練り歯磨き中を包含している。有効量という用語は、本発明のホスホネートプロドラッグにおいて使用される場合、前述の疾患を予防または逆行させる用量である。特に骨代謝に関連した疾患に関しての有効量は、異常もしくは過剰な骨吸収、もしくは加齢、特に閉経後の女性において生じるような骨吸収を予防、減弱、または逆行させる用量、または乳癌において骨への転移および内臓への転移を予防もしくは対抗する用量である。ウイルス感染症または不適切な細胞増殖例えば癌に関連した疾患に関しての有効量とは、抗ウイルス性または抗癌性親化合物の推奨量を参照し決定される。選択された用量は、選択された化合物の活性、投与経路、治療される病態の重症度、ならびに治療される患者の状態および病歴に応じて変動すると思われる。しかし、所望の治療的効果を達成するのに必要とされる用量よりも低いレベルの化合物の用量で開始し、かつ所望の効果が達成されるまで用量を漸増することは当技術分野の範囲内である。望ましい場合には、一日の有効用量を、投与を目的とした多回用量、例えば1日2~4回の用量に分割することができる。しかし、任意の特定の患者についての具体的服用量レベルは、体重、全身の健康状態、食事、時間、投与経路、併用薬、ならびに治療される疾患の重症度を含む、様々な要因により決定されることは理解されると思われる。一般に、本発明の化合物は、活性成分を1~100含有する単位剤形に調剤される。治療用量の範囲は、患者、例えばヒトに薬物として投与される場合は、約001~約1000mgkg日であり、好ましくは約010mgkg日~100mgkg日である。本発明の薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者について所望の治療的反応を達成するのに有効である活性化合物の用量を投与のために変動させることができる。多くの動物実験により、関連する臨床疾患を模倣するように設計された実験条件下で、骨量減少の防止においてビスホスホネートの効能が示されている。これらの試験を基に、ビスホスホネートの作用を評価するためのいくつかの小動物モデル系を利用することができる。これらの試験はさらに、本発明のビスホスホネートプロドラッグの比較のための効能の測定において有用である。ビスホスホネート治療の評価は、典型的には、処理動物群と非処理動物群の間での、大腿部の灰分質量および、例えば骨梁容積として測定されたような骨量の測定を必要とする。ThompsonDら、JBoneandMineralRes、5279286は、アミノヒドロキシブタンビスホスホネートで処理した固定したラットにおける骨量減少の阻害を評価するためのこのような方法の利用を明らかにしている。YamamotoMら、CalcifTissueInt、53278282は、ラットにおいて甲状腺機能亢進症を引き起し、ヒトの甲状腺機能亢進におけるものと類似した骨の変化を生じ、従ってビスホスホネート処理群と非処理群を、オステオカルシン測定値を基に生化学的に、ならびに海綿質の骨容積の差を含む組織形態学的分析、および骨切片における類骨、破骨細胞および骨芽細胞表面の組織学的比較により比較した。SeedorJGら、JBoneandMineralRes、6339346は、大腿部の灰分質量および脛骨の骨梁容積の組織形態学的分析による、卵巣摘出ラットにおける骨量減少に対抗するアレンドロネートの作用の試験を記載している。成長期ラットの骨端の組織学的試験を含むSchenkアッセイ法も、スクリーニングアッセイ法として使用することができる。様々な戦略により骨減少症とされた実験ラットにおける本発明の化合物の骨吸収対抗作用を評価するためのスクリーニング試験の例は、実施例14に示されている。本発明の化合物は、一般にはスキームI~VIに示されたような、様々な方法で調製することができる。以下に説明された一般的ホスホンネートエステル化法は例証のみを目的と提供され、これらはいかなる意味においても本発明を制限するものとして構成されてはいない。実際、ホスホン酸のアルコールによる直接縮合に関していくつかの方法が開発されている。これらの例において説明された化合物および中間体の単離および精製は、望ましい場合には、例えば濾過、抽出、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、蒸留またはこれらの手法の組合せのような、任意の適当な分離法または精製法により行うことができる。適当な分離法および単離法の詳細な説明は下記の実施例に示す。当然ながら、他の同等の分離法および単離法も使用することができる。スキームIは、パミドロネートまたはアレンドロネートのような、1級アミノ基を含むビスホスホネートプロドラッグの合成を概説している。実施例1は、1Oヘキサデシルオキシプロピルアレンドロネートまたは1Oヘキサデシルオキシプロピルパミドロネートの合成の条件を提供する。本方法において、ピリジン溶液中のジメチル4フタルイミドブタノイルホスホネートおよびヘキサデシルオキシプロピルメチルホスファイトの混合物を、トリエチルアミンにより処理し、ビスホスホネートテトラエステル3bを得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。中間体2は、KersA、KersJ、StawinskiI、SobkowskiM、KraszewskiA、Synthesis、1995年4月、427430頁に記載された、亜リン酸ジフェニルのエステル転移により得る。従って、ピリジン溶液中の亜リン酸ジフェニルを、最初にヘキサデシルオキシプロパン1オールで処理し、次にメタノールで処理し、化合物2が提供される。スキームIこの方法の重要な局面は、他の長鎖のアルコールを、ヘキサデシルプロパン1オールの代わりに使用し、様々な本発明の化合物を生成することができることである。中間体3bのアセトニトリルを溶媒とするブロモトリメチルシランによる処理によって、メチルエステルが選択的に切断され、モノエステル4bが生じる。化合物4bの混合溶媒系中のヒドラジンによる処理によって、示されるようにフタルイミド保護基の除去が行われる。所望のアレンドロネートプロドラッグを濾過により収集し、メタノール性アンモニアによる処理によりトリアンモニウム塩へと転換する。スキームIIは、1級アミノ基を欠いているビスホスホネート類似体の合成を示す。この場合、処理工程は、フタルイミド基による保護と、それに続くヒドラジン分解による脱保護が不要であること以外は、スキームIと同様である。スキームIIアミノオルパドロネートのような1アミノ基を有するビスホスホネートは、わずかに変更されたスキームIIIに示された方法を用いて、本発明のプロドラッグの類似体に転換することができる。スキームIII化合物2および3プロピオニトリルの混合物を、無水HClにより処理し、続いて亜リン酸ジメチルを添加することによって、テトラエステル3を得る。ブロモトリメチルシランによる脱メチル化の後、ヘキサデシルオキシプロピルアミノオルパドロネートが生じる。スキームIVは、脂質基が、ホスホネートエステルではなく、むしろ親化合物の1級アミノ基に結合されているビスホスホネート類似体の合成を例示する。スキームIVスキームVは、シドフォビル、環式シドフォビル、および他のホスホネートエステルのアルキルグリセロールまたはアルキルプロパンジオール類似体の一般的合成を例示する。23イソプロピリデングリセロール1をジメチルホルムアミド中のNaHにより処理し、続いてメタンスルホン酸アルキルとの反応によって、アルキルエーテル2が生じる。酢酸処理によるイソプロピリデン基の除去、それに続くピリジン中でのトリチルクロライドとの反応により、中間体3が生成する。中間体3とハロゲン化アルキルとのアルキル化により、化合物4が生じる。80酢酸水溶液によるトリチル基の除去によって、OOジアルキルグリセロール5が得られる。化合物5の臭素化、それに続く環式シドフォビルまたは他のホスホネート含有ヌクレオチドのナトリウム塩との反応によって、所望のホスホネート付加物7が生成する。環式付加物の開環は、水酸化ナトリウム水溶液との反応により達成される。好ましいプロパンジオール種は、スキームVの化合物5について1Oアルキルプロパン3オールの置換により合成することができる。テノフォビルおよびアデフォビルの類似体は、スキームVの反応において、cCDVをこれらのヌクレオチドホスホネートへ置換することにより合成することができる。同様に、本発明の他のヌクレオチドホスホネートもこの方法で生成することができる。スキームV試薬:aNaH、R1OSO2Me、DMF;b80酢酸水溶液;cトリチルクロライド、ピリジン;dNaH、R2Br、DMF;eCBr4、トリフェニルホスフィン、THF;f環式シドフォビル、DMF;g05NNaOHスキームVIは、例として1Oヘキサデシルオキシプロピルアデフォビルを用いる、本発明のヌクレオチドホスホネートの合成の一般的方法を例示する。ヌクレオチドホスホネートを、無水ピリジン中に懸濁し、アルコキシアルコールまたはアルキルグリセロール誘導体および13ジシクロヘキシルカルボジイミドを添加する。薄層クロマトグラフィーでモニタリングして縮合反応が完了するまで、この混合物を加熱還流し、激しく攪拌する。その後混合物を冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、対応するホスホネートモノエステルを得る。スキームVI本発明を実施例を参照してより詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例11Oヘキサデシルプロパンジオール3アレンドロネートの合成Aヘキサデシルオキシプロピルメチルホスファイトヘキサデシルオキシプロピルメチルホスファイトを、KersA、KersI、StawinskiJ、SobkowskiM、KraszewskiA、Synthesis、1995年4月、427430頁に記述された方法を用いて調製した。0°Cに保った亜リン酸ジフェニル14g、60mmolのピリジン50mL溶液に、ヘキサデシルオキシプロパン1オール60g、20mmolのピリジン25mL溶液をゆっくり加えた。混合物を1時間撹拌した後、無水メタノールを加えた。さらに1時間撹拌した後、残渣をシリカゲルに吸着して、勾配溶出法ヘキサンから20酢酸エチル80ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、溶媒を蒸発させて、純粋な化合物2を蝋状の低融点の固体45g、収率60として得た。Bヘキサデシルオキシプロピルトリメチル4フタルイミドブタノイルホスホネートジメチル4フタルイミドブタノイルホスホネート1b、30g、79mmol、米国特許第5039819号の記述により調製したおよびヘキサデシルオキシプロピルメチルホスファイト2、29g、9mmolのピリジン50mL溶液にトリエチルアミン02g、2mmolを加えた。混合物を室温で5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルに吸着し、クロマトグラフィー酢酸エチルを行い、化合物3b35g、63を粘性のあるオイルとして得た。Cヘキサデシルオキシプロピル4フタルイミドブタノイルホスホネート上記で得た化合物3b30g、43mmolを乾燥したアセトニトリル50mLに溶解して0°Cに冷却した。ブロモトリメチルシラン39g、255mmolのアセトニトリル25mL溶液をゆっくり加え、さらに2時間撹拌した。混合物を割った氷の中にゆっくり注いだ。生じた沈殿物を減圧濾過により回収し、減圧乾燥して、12gの4bを得た。D1Oヘキサデシルプロパンジオール3アレンドロネート化合物4b300mg、045mmolを14ジオキサン20mLおよびメタノール5mLの混合物に溶解した。無水ヒドラジンを加えて、室温で4時間撹拌した。分離した沈殿物を減圧濾過により回収し、14ジオキサンで洗浄した。固体をエタノールに懸濁して、メタノールアンモニア3mLを加えた。10分間撹拌した後、生じた固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥して、220mgHDPアレンドロネートをトリアンモニウム塩として得た。FTIRによる解析は、フタルイミド保護基が除去したことを示した。エレクトロスプレーMSme532、530実施例21Oヘキサデシルプロパンジオール3パミドロネートの合成1Oヘキサデシルプロパンジオール3パミドロネートは、3フタルイミドプロパン酸を用いてジメチル3フタルイミドプロパノイルホスホネートを調製する点を除いて、スキーム1について類似の方法によって調製される。化合物1aを化合物2で濃縮して、トリメチルビスホスホネート3aを得る。上記の段階Cおよび段階Dで脱保護して、示したようにHDPパミドロネートを得る。実施例31Oオクタデシル2Oメチルsnグリセロ3アレンドロネートの合成ヘキサデシルオキシプロピル以外の親油性基を持つプロドラックは、実施例1の段階Aでヘキサデシルオキシプロパン1オールを様々な長鎖アルコールに置き換えて調製される。例えば、1Oオクタデシル2Oメチルsnグリセロールと亜リン酸ジフェニルをピリジン中で反応させた後、メタノール処理によって1Oオクタデシル2Oメチルsnグリセリルメチルホスファイトを得る。このジアルキルホスファイトとホスホネート1bを濃縮した後、段階Cおよび段階Dで脱保護して、1Oオクタデシル2Oメチルsnグリセロ3アレンドロネートを得る。スキーム2は、他のビスホスホネート複合体で側鎖に1級アミノ基を持たないものの合成を表している。この場合には、フタルイミド基での保護とヒドラジン分解は不要である。実施例4HDPアミノオルパドロネートの合成スキーム3は、1アミノビスホスホネート複合体の合成を示している。実施例1の化合物2、1プロピオニトリル、およびOrlovskii、VVVovsi、BA、JGenChemUSSR1976、46294296に記述された手順を用いてビスホスホネートトリメチルエステル3を調製する。実施例1の段階Cに記述されるように、ブロモトリメチルシランで脱メチル化し、HDPアミノオルパドロネートを得る。実施例51Oヘキサデシルプロパンジオール3スクシニルアレンドロネートの合成スキーム4は、親化合物の脂質基が1級アミノ基に結合しているビスホスホネート複合体の合成を示す。テトラメチルビスホスホネート20g、44mmolを02Mメタノールヒドラジン100mLに溶解して、室温で3日間撹拌した。混合物を半分量に濃縮したら、固体が分離し始めた。その固体を濾過して除き、濾液を濃縮乾燥した。プロトンNMRは、この化合物がテトラメチルを加えた。ジシクロヘキシルカルボジイミドを加え、混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を濾過して、濾液をシリカゲルに吸着し、ジクロロメタンによりメタノールの増加する勾配でフラッシュクロマトグラフィーをして、スクシニル化化合物を得た。これを、アセトニトリルに入れたトリメチルシリルブロマイドで脱保護することにより、メタノールから結晶化することにより精製した表題の化合物を得た。実施例6アデフォビルヘキサデシルオキシプロピルエステル、および1Oオクタデシルsnグリセリルエステルの合成アデフォビル136g、5mmolおよび3ヘキサデシルオキシ1プロパノール18g、6mmolを乾燥したピリジン中に混合して、DCCを加えた。混合物を加熱還流して18時間攪拌した後、冷却して濾過した。濾液は、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルのショートカラムに注いだ。91ジクロロメタンメタノールでカラムの溶出を行い、ヘキサデシルオキシプロピルアデフォビルを白い粉末として得た。アデフォビル136g、5mmolおよび1Oオクタデシルsnグリセロールを乾燥したピリジン30mL中に混合して、DCCを加えた。混合物を加熱還流して18時間撹拌した後、冷却して濾過した。濾液は、減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムに注いだ。91ジクロロメタンメタノールでカラムの溶出を行い、1Oオクタデシルsnグリセリル3アデフォビルを得た。実施例7AZTホスホネートヘキサデシルオキシプロピルエステルの合成AZTのホスホネート類似体は、公表された手順HakimelahiGHMoosaviMovahediAASadeghiMMTsaySCHwuJRJournalofMedicinalChemistry、199538、46484659を用いて合成した。AZTホスホネート165g、5mmolを乾燥ピリジンに懸濁した後、3ヘキサデシルオキシ1プロパノール18g、6mmolおよびDCCを加えて、混合物を加熱還流して6時間撹拌した後、冷却して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムに注いだ。91ジクロロメタンメタノールでカラムの溶出を行い、3アジド35ジデオキシチミジン5ホスホン酸、ヘキサデシルオキシプロピルエステルを得た。実施例8環式シドフォビルにおける、ヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシエチル、およびヘキサデシルエステルの合成シドフォビルを撹拌したNNDMF懸濁液に、NNジシクロヘキシル4モルフォリンカルボキシアミジンDCMC、10g、35mmolを加えた。混合物を一晩攪拌してシドフォビルを溶解した。この澄んだ溶液を他の漏斗に満たして、13ジクロヘキシルカルボジイミド164g、79mmolを撹拌した熱いピリミジン溶液に、ゆっくり30分で加えた。この反応混合液を100°Cで16時間攪拌して室温に冷却して、減圧下で溶媒を取り除いた。残渣をシリカゲルに吸着して、勾配溶出法を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのUV活性産物を、最終的に551CH2Cl2MeOHH2Oで溶出して、溶媒を蒸発させ、860mgの白い固体を得た。1Hおよび31PNMRスペクトルをとると、これが環式シドフォビルのDCMC塩であることが示された。環式シドフォビルの乾燥DMF溶液に1ブロモ3ヘキサデシルオキシプロパンを加えて、混合液を80°Cで6時間加熱して撹拌した。溶液を減圧中で濃縮して、残渣をシリカゲルに吸着し、勾配溶出法を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化産物を9010CH2Cl2EtOHで溶出した。精製産物を含む画分を蒸発させて、260mgのHDP環式シドフォビルを得た。環式シドフォビルの乾燥DMF溶液に1ブロモ3オクタデシルオキシプロパンを加え、混合物を85°Cで5時間加熱して撹拌した。溶液を減圧中で濃縮して、残渣をシリカゲルに吸着して、勾配溶出法を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化産物を91CH2Cl2MeOHで溶出した。精製産物を含む画分を蒸発させて、450mgのODP環式シドフォビルを得た。cCDVの乾燥DMF溶液に1ブロモ3オクタデシルオキシエタンを加えて、その混合物を80°Cで4時間加熱して撹拌した。溶液を減圧中で濃縮して、残渣をシリカゲルに吸着して、勾配溶出法を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化産物を91CH2Cl2MeOHで溶出した。精製産物を含む画分を蒸発させて、320mgのオクタデシルオキシエチルcCDVを得た。環式シドフォビルの乾燥DMF溶液に1ブロモヘキサデカンを加えて、混合液を80°Cで6時間加熱して撹拌した。溶液を減圧中で濃縮して、残渣をシリカゲルに吸着して、勾配溶出法を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。アルキル化産物を91CH2Cl2MeOHで溶出した。精製産物を含む画分を蒸発させて、160mgのヘキサデシルcCDVを得た。実施例9シドフォビルにおける、ヘキサデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシエチル、およびヘキサデシルエステルの合成上記のヘキサデシルオキシプロピル環式CDVを05MNaOHに溶解して室温で15時間撹拌した。50酢酸水を滴下してpHを約9に調整した。沈殿したHDPCDVを濾過により単離した後、水で洗浄し乾燥して、31pジオキサン水で再結晶化してHDPCDVを得た。同様に、オクタデシルオキシプロピル、オクタデシルオキシエチル、およびヘキサデシルcCDVエステルを05MNaOHを用いて加水分解して精製し、対応するシドフォビルジエステルを得た。実施例10環式ガンシクロビルホスホネートヘキサデシルオキシプロピルエステルの合成ガンシクロビルの環式ホスホネート類似体を公表された手順ReistEJSturmPAPongRYTangaMJおよびSidwellRW、抗ウイルス剤の評価のためのアシクロヌクレオシドホスホネートの合成Synthesisofacyclonucleosidephosphonatesforevaluationasantiviralagents、17~34頁、JCMartin、抗ウイルス剤としてのヌクレオチド類似体NucleotideAnaloguesasAntiviralAgents、AmericanChemicalSociety、Washington、DCを用いて調製した。cGCVホスホネートをDMF中でDCMC塩に変換後、1ブロモ3ヘキサデシルオキシプロパンで処理して、混合物を80°Cで6時間加熱した。アルキル化産物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離して、HDP環式GCVホスホネートを得た。実施例11ガンシクロビルホスホネートヘキサデシルオキシプロピルエステルの合成上記で得たHDP環式GCVホスホネートを05MNaOHに溶解して、室温で撹拌して非環式ジエステルに変換した。溶液を50酢酸水で中和して、31pジオキサン水で再結晶化した産物を沈殿させた。実施例121OヘキサデシルオキシプロパンアレンドロネートはMLOY4骨細胞のデキサメタソン誘導性のアポトーシスを阻害するMLOY4骨細胞を指示された濃度の1Oヘキサデシルオキシプロパンアレンドロネートにより、1時間、前処理して、次にデキサメタソン存在下および非存在下で、6時間細胞をインキュベートした。死細胞率をトリパンブルーの取り込みPlotkinら、JClinInvest10413631374、1999により決定した。その結果を図1に示す。線分は3回の独立した測定の平均±SDを表す。データを、一元配置分散分析スチューデントクルーズニューマンStudentKeulsNewman試験により解析した。p005。HDPアレンドロネートはデキサメタソン誘導性のアポトーシスを108から105Mで阻害する。実施例131Oヘキサデシルオキシプロパンアレンドロネートは頭蓋冠細胞のデキサメタソン誘導性のアポトーシスを阻害する頭蓋冠細胞を新生児C57BL6Jマウスから取り、組織培養へ移した。細胞を指示された濃度のHDPアレンドロネートにより前処理を行い、次に104Mデキサメタソン存在下および非存在下で、6時間細胞をインキュベートした。死細胞率をトリパンブルーの取り込みPlotkinら、JClinInvest10413631374、1999により決定した。その結果を図2に示す。線分は、3回の独立した測定の平均±SDを表す。データを一元配置分散分析スチューデントクルーズニューマン試験で解析した。p005。HDPアレンドロネートは108Mまたはそれより高濃度で、デキサメタソン誘導性の死細胞率の増加を阻害したp005。005μMのDEVDアポトーシスのペプチド阻害剤に細胞を曝して死細胞率の増加が示されなかったため、DEVDはデキサメタソン誘導性のアポトーシスを阻害することが示された。実施例141Oヘキサデシルオキシプロパンアレンドロネートによる卵巣摘出ラットの骨吸収の阻害両卵巣の摘出手術をしたSpragueDawley雌ラット250gm~280gm群に4アミノ1ヒドロキシブチリデン11ビスホスホン酸ジナトリウム塩又は1Oヘキサデシルプロパンジオール3アレンドロネートを4~12週間、0mgkg日から8mgkg日の用量で皮下注射する。12週目に、対照群に含まれるラットを屠殺し、それぞれ動物において大腿骨の灰分を回収する。または、投薬の方法は経口であってもよい。個体それぞれの大腿骨の灰分質量が測定され、各群の値が骨量の指標と比較されて、処理プロトコール中の骨の減少の相対的な阻害が測定される。1Oヘキサデシルプロパンアレンドロネートで処理された動物は対照の卵巣摘出動物に比べて骨量の減少が阻害されていることを表す。実施例151Oオクタデシルオキシプロピルアレンドロネートによるヒト骨粗鬆症における骨吸収の阻害閉経後の女性の2つの群を、それぞれ偽薬または1Oオクタデシルオキシプロピルアレンドロネートで、01mgkg日から100mgkg日の経口用量で2~3年にわたり処理する。処理群のそれぞれは、処理期間にわたり連続して、骨塩密度、脊椎骨折発生率、x線写真撮影試験による脊椎変形の進行、および身長の減少について観察される。様々な処理群において測定値を比較し、処理群間のアレンドロネート治療の形態における有効性を判定する。1Oオクタデシルオキシプロピルアレンドロネートで処理された群は、偽薬群に比べて、骨折が減少し、骨密度の減少率が少ないと思われる。実施例161Oオクタデシルオキシプロピルアミノオルパドロネートによるステロイド誘導性のヒト骨粗鬆症における骨形成の刺激ステロイド誘導性の骨粗鬆症に罹患した患者群を、1Oオクタデシルオキシプロピルアミノオルパドロネートまたは偽薬で、01mgkg日~100mgkg日の経口用量で、1ヶ月から1年間の期間処理する。処理群のそれぞれは、この処理期間にわたって連続して、骨塩密度、脊椎骨折発生率、x線写真撮影試験による脊椎変形の進行、および身長の減少について観察される。様々な処理群において測定値を比較し、処理群間の1Oオクタデシルオキシプロピルアミノオルパドロネート治療の有効性を判定する。偽薬処理と比較したところ、1Oオクタデシルオキシプロピルアミノオルパドロネートで処理された患者では、骨密度が増大し、かつ骨折が減少している。実施例17ヒトサイトメガロウイルスに対するホスホネートヌクレオチド類似体の抗ウイルス活性および選択性HCMV抗ウイルスアッセイ法:HCMVDNAに関する抗ウイルスアッセイ法は、DanknerWM、SchollD、StanatSC、MartinM、SoukeRLおよびSpectorSA、JVirolMethods、21293298に記載されているように行った。簡単に述べると、24ウェル培養皿中の亜集密なMRC5細胞を、2FBSおよび抗生物質を含有するイーグルEagle最小必須培地中の様々な濃度の薬物により、24時間、前処理した。この培地を除去し、HCMV株を、薬物非含有ウェルにおいて5日内に、34細胞変性効果を生じるような希釈で添加した。このウイルスを、37°Cで1時間吸着させ、吸引し、かつ薬物希釈物を交換した。5日間インキュベーションした後、HCMVDNAを、DiagnosticHybrids社のCMV抗ウイルス感受性試験キットCMVAntivirusSusceptibilityTestKitを用いる核酸ハイブリダイゼーションにより、3つ組で定量した。培地を除去し、かつ製造業者の指示に従い細胞を溶解した。Hybriwixフィルターに溶解液を吸着した後、60°Cで一晩ハイブリダイズした。Hybriwixは、73°Cで30分間洗浄し、かつガンマカウンターで計測した。結果を、EC50として示す。予備実験を、シドフォビルおよびアデフォビルの1Oヘキサデシルプロパンジオール誘導体について行い、表1に示す。表1表1の結果として、1Oヘキサデシルプロパンジオール3環式CDVは、CDVまたは環式CDVの>900倍以上の活性であることが示された。より細胞傷害性であるが、迅速に分裂している細胞におけるHCMVに対する選択性指標は、誘導されないCDVが1900~>2100であるのに対し、>59000であった。これらの有望な予備的結果を基に、追加実験を、追加の本発明の化合物を用いて行った。これらの追加実験を以下に示す。インビトロにおける被験化合物の細胞傷害性:24ウェルプレート中の亜集密のヒト肺繊維芽細胞を、2ウシ胎仔血清および抗生物質を添加したEMEM中に希釈した薬物で処理した。37°Cで5日間インキュベーションした後、細胞単層を、顕微鏡下で肉眼で検査し、細胞数の50減少を生じた薬物濃度を推定した。これらの実験から得たデータを表2に示す。表2DNA減少によりアッセイされたMRC5ヒト肺繊維芽細胞におけるヒトCMV複製の阻害EC50-50有効濃度;CC5050細胞傷害性濃度;選択性指標-CC50EC50。EC50の結果は、ADVが2個組で1回反復し行われる以外は、3~6回の測定の平均である。表2に示された結果のように、本発明の化合物は、誘導されていないシドフォビル、環式シドフォビルおよびアデフォビルよりも、一様により活性がありかつ選択性がある。実施例18ポックスウイルス複製に対するHDPcCDVのインビトロ作用シドフォビル、環式シドフォビル、および1Oヘキサデシルプロパンジオール3cCDVの活性を、ワクシニアウイルスまたは牛痘ウイルスに感染したヒト包皮繊維芽細胞における抗ウイルス活性について、細胞変性効果の用量依存型の低下を測定することにより試験した。予備的ワクシニアおよび牛痘のEC50値を、ヒト包皮繊維芽細胞のCPE減少アッセイ法において決定した。こうして得られたデータを表3に示す。表3表3に示したように、HDPcCDVは、ワクシニアウイルスに対して高度に活性があり、IC50値は011μMであるのに対して、cCDVおよびCDVのそれは、各々、097および18μMであった。牛痘感染細胞において、HDPcCDVは非常に効果的であり、IC50値は<003μMであるのに対して、cCDVおよびCDVのそれは、各々、072および21であった。これらの有望な予備的結果を基に、本発明のシドフォビル類似体における他のオルトポックスウイルスに対する作用を調べた。ポックスウイルスの抗ウイルス細胞変性効果アッセイ法:各薬物濃度につき、Vero細胞を含有する3個のウェルを、オルトポックスウイルス1000pfuウェルで感染し、かつ別の3個は未感染のままとし、毒性を決定した。プレートを、ウイルス感染後に試験し、染色して、非処理の細胞は4CPEを示した。ニュートラルレッドをこれらの培地に添加し、CPEを、540nmでのニュートラルレッドの取り込みについてアッセイした。50阻害および細胞傷害濃度を、用量反応のプロットから決定した。結果を表4に示す。表4EC50-50有効濃度;CC50Vero細胞における50細胞傷害性濃度;選択性指標-CC50EC50。表2と同じ略号。結果は3回の測定の平均である。表4に示したように、本発明の化合物は、ワクシニア、牛痘、および様々な小痘瘡株に対して、誘導していないCDVまたはcCDVよりも、実質的により活性があった。実施例191Oヘキサデシルプロパンジオール3アデフォビルのHIV1複製に対するインビボ作用本発明の化合物によるHIV1複製の阻害における予備的実験は、下記のように行った。薬物アッセイ法は、Larderら、AntimicrobialAgentsChemotherapy、34436441に既述のように行った。HIV1LAI感染したHT46C細胞を、指示された薬物に曝露し、かつ37°Cで3日間インキュベーションした。これらの細胞を、クリスタルバイオレットで固定し、プラークを可視化した。抗ウイルス活性は、薬物で処理した試料において測定した対照プラークに対する割合として評価した。EC50は、プラーク数を50減少するようなμM濃度である。HIV1感染したHT46C細胞において、アデフォビルの活性を、AZTおよび1Oヘキサデシルプロパンジオール3アデフォビルと比較した。結果を表5に示す。表5アデフォビルは、EC50が16μMと、中程度の活性であった。AZTは、予想されたように高い活性であったが、HDPADVはこれら3種の化合物の中で最も高い活性であり、EC50は00001μMであり、これはアデフォビルそれ自身よりも5log倍より活性が高かった。これらの有望な予備的結果を基に、追加実験を以下のように行った。HIV1抗ウイルスアッセイ法:CD4発現しているHeLaHT46C細胞におけるHIV複製に対する抗ウイルス化合物の作用を、プラーク減少アッセイ法により測定した。簡単に述べると、HT46C細胞の単層を、24ウェルマイクロ希釈プレート上で、1ウェル当り100~300プラーク形成単位のウイルスで感染した。前述のように、様々な濃度の薬物を、5FBSおよび抗生物質を含有するダルベッコ改変イーグル培地である培養培地に添加した。37°Cで3日後、単層を、リン酸緩衝生理食塩水を溶媒とする10ホルムアルデヒド溶液で固定し、025クリスタルバイオレットで染色して、ウイルスプラークを目視できるようにした。抗ウイルス活性を、薬物で処理した試料において測定した対照プラークに対する割合として評価した。細胞傷害性は、Hostetlerらの方法によりアッセイした。結果を表6に示す。表6プラーク減少におけるHT46C細胞のHIV複製の阻害EC50-50有効濃度;CC50Vero細胞における50細胞傷害性濃度;選択性指標-CC50EC50。EC50値は、4回の実験の平均である。表6の結果により容易に示されるように、本発明の化合物1Oヘキサデシルプロパンジオール3ADVは、アデフォビルよりも、より活性および選択性を有する。実施例21ヘルペスウイルス複製に対するシドフォビル類似体の作用HSV1抗ウイルスアッセイ法:24ウェル培養皿中の亜集密なMRC5細胞を、培地を除去し、HSV1ウイルスを薬物添加していないウェルにおいて20~24時間で34CPEの結果をもたらすように希釈して添加することにより接種した。これは、37°Cで1時間吸収させ、吸引し、かつ2FBSおよび抗生物質を含有するEMEM中の様々な濃度の薬物と交換した。およそ24時間インキュベーションした後、HSVDNAを、DiagnosticHybrids社のHSV抗ウイルス感受性試験キットHSVAntivirusSusceptibilityTestKitを用いて、核酸ハイブリダイゼーションにより3つ組で定量した。培地を除去し、細胞を製造業者の指示に従い溶解した。Hybriwixフィルターに溶解物を吸着した後、一晩60°Cでハイブリダイズした。Hybriwixを、73°Cで30分間洗浄し、ガンマカウンターで計測した。細胞傷害性は、実施例17に記したように評価した。こうして得られたEC50およびCC50を表7に示す。表7DNA減少によりアッセイされたMRC5ヒト肺繊維芽細胞におけるヒトHSV複製の阻害表2と同じ略号:EC50-50有効濃度;CC5050細胞傷害性濃度;選択性指標-CC50EC50。EC50値は、2つ組で1回測定したHDPCDVを除いて、2回の実験の平均である。表7に示したように、全ての本発明の化合物は、HSV1に対して、誘導していないヌクレオチドホスホネート、シドフォビル、または環式シドフォビルよりも、より活性を有する。前述の発明は、明確化および理解のために例証および実施例を用いて詳細に説明されているが、当業者には、本発明の内容に鑑みて、特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱しない限りは、ある種の変更および修飾を行うことができることは明らかであると思われる。