"低密度粒子の製造方法であって、i膨潤剤を含む粉末混合物を準備する工程と、ii親油性剤を含む造粒溶液を用いて工程iの粉末を顆粒に造粒する工程と、iii工程iiの顆粒を乾燥させる工程と、を備えている低密度粒子の製造方法。工程iiiの顆粒を圧縮する工程ivを更に備えていることを特徴とする請求項1に記載の方法。工程ii又は工程iiiから得られる顆粒をコーティングする工程vを更に備えていることを特徴とする請求項1又は2に記載の方法。活性成分を、工程iの出発粉末及び/若しくは工程iiの造粒溶液、好ましくは工程iの出発粉末に添加する、並びに/又は工程iiiで得られた顆粒上に載置することを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。結合剤を、工程iにおける出発物質及び/又は工程iiの造粒溶液と共に、好ましくは工程iの出発粉末中に添加することを特徴とする請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。膨潤剤は、分子量が4,000~2,000,000であるセルロース誘導体であって、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、超多孔質ヒドロゲル類;ポリエチレンオキシド類、ポリエチレン類;ポリプロピレン類;ポリ塩化ビニル類;ポリカーボネート類;ポリスチレン類;ポリアクリレート類;カルボキシビニルポリマー類;ポリビニルアルコール類;グルカン類;スクレログルカン類;キトサン類;マンナン類;ガラクトマンナン類;ガム類;キサンタンガム類;カラギーナン類;アミラーゼ;アルギン酸類、アクリレート類、メタクリレート類、アクリル酸/メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマー類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース誘導体類及びそのコポリマー類又はその水溶性樹脂及び混合物であり、最も好ましくは分子量が少なくとも1,000,000であるポリエチレンオキシド類及び分子量が少なくとも100,000であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。造粒溶液が、水溶液又は分散剤、有機溶媒、疎水性液又は水であり、好ましくは水であることを特徴とする請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。親油性剤が、1種以上の高親油性賦形剤であって、疎水性微粉末及び脂質賦形剤からなる群から選択され、好ましくはタルク、疎水性シリカ、ステアリン酸マグネシウム、グリセリド類、脂肪酸エステル類又は脂肪酸、好ましくはタルク、ステアリン酸グリセリド類及びそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の高親油性賦形剤を含むことを特徴とする請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。粒子が、-0.01~90であって、好ましくは20~90の活性成分、-好ましくは1~99の膨潤剤、-1~60、好ましくは5~50の親油性剤、及び任意に-1~20、好ましくは2~15の結合剤、を含むことを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。活性成分が、AIDS補助薬、アルコール依存症用製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒薬、線維症治療薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗微生物薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、食欲減退薬、生物学的応答調節物質、生物学的製剤、血液改質剤、骨代謝調節剤、心保護薬、心血管治療薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起不全治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風製剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、催眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏症管理薬、肥満細胞安定化薬、片頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理薬、筋弛緩薬、麻薬解毒剤、麻薬、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満管理薬、骨粗鬆症製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、ホスフェート結合剤、ポルフィリン症薬、精神治療薬、放射線不透性物質、向精神薬、硬化薬、鎮静薬、鎌状赤血球貧血管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、トゥレット症候群薬、振せん製剤、尿路薬、膣製剤、血管拡張薬、眩暈薬、体重減少薬、ウィルソン病管理薬、及びそれらの混合物からなる群から選択され、そして好ましくは、硫酸アバカビル、アバカビルスルフェート/ラミブジン/ジドブジン、アセタゾラミド、アセトアミノフェン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールBP、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アルテスネート、アトバクオン、アトバクオン及び塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、硫酸バリウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベルラクトンベタメタゾンバレレート、ベタイン、次サリチル酸ビスマス、塩酸ブプロピオン、塩酸ブプロピオンSR、炭酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、セファクロル、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム、クロラムブシル、クロロキン、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、コルホスセリルパルピテート、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジオキシン、ジヒドロキシアルテミシニン、ドキシサイクリン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラキソールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ガバペンチン、グリタゾン、ヒドロタルサイト、ヒドロコドン、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、レボドパ、炭酸リチウム、ロメフロキサシン、ロサルタンカリウム、マグネシウムアルミネートモノハイドレートメルファラン、メルカプトプリン、メフロキン、メサラジン、メトホルミン、モルフィン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、オキシコドン、塩酸パロキセチン、ペフロキサシン、ピロキシカム、プラゾシン、プロクロルペラジン、塩酸プロシクリジン、ピリメタミン、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、レパグリニド、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、炭酸水素ナトリウム、滅菌チカルシリン二ナトリウム/クラブラン酸カリウム、シメチコン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スタチン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、タペンタドール、チオグアニン、塩酸チロフィバン、塩酸トポテカン、トラマドール、トラニルシプロミンスルフェート、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジドブジン又はラミブジン、対応するそれらの塩、及びそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、メトホルミン、グリタゾン、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、ヒドロモルホン及び特にアセトアミノフェンとの組み合わせであることを特徴とする請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。固有低密度粒子が、1未満、好ましくは0.9未満、及びより好ましくは0.8未満の密度を有しており、好ましくは固有気孔率を有していることを請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。固有低密度粒子が更に、錠剤、カプセル又はサシェにおける経口固形胃保持型製剤に加工されることを特徴とする請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。請求項1から12のいずれかに記載の方法によって得られる低密度粒子を含む、錠剤、カプセル又はサシェにおける多粒子状経口胃保持型製剤。錠剤の形態である、請求項13に記載の多粒子状持続放出製剤。粒子が、前記製剤の容量の10~80、好ましくは20~70の気孔率を有することを特徴とする請求項13又は14に記載の多粒子状持続放出製剤。特に、一旦胃液と接触することにより即座に浮遊し、幽門を通る早期排出を回避する製剤を製造する改良型方法を提供する必要がある。この方法はまた、様々な濃度の様々な活性成分に適合可能であり、かつ、良好な生物学的利用能を有すると共に薬物の治療効果を最適化する製剤を提供するべきである。最終的に、既存の製剤の技術の複雑さを考慮すると、工業規模で容易に製造できるシステムに対する必要性もやはり存在する。発明の概要本発明の一態様は低密度粒子の製造方法に関し、該方法は、i膨潤剤を含む粉末混合物を準備する工程と、ii親油性剤を含む造粒溶液を用いて工程iの粉末を顆粒に造粒する工程と、iii工程iiの顆粒を乾燥させる工程とを含む。別の実施形態によれば、本方法は更に、工程iiiの顆粒を圧縮する工程ivを含む。別の実施形態によれば、請求項1又は2に記載の方法は更に、工程ii又はiiiから得られる顆粒をコーティングする工程vを含む。別の実施形態によれば、活性成分を、工程iの出発粉末及び/若しくは工程iiの造粒溶液、好ましくは工程iの出発粉末に添加する、並びに/又は工程iiiで得られた顆粒上に載置する。別の実施形態によれば、結合剤を、工程iにおける出発物質及び/又は工程iiの造粒溶液と共に、好ましくは工程iの出発粉末中に添加する。別の実施形態によれば、膨潤剤は、分子量が4,000~2,000,000であるセルロース誘導体であり、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、超多孔質ヒドロゲル類;ポリエチレンオキシド類、ポリエチレン類;ポリプロピレン類;ポリ塩化ビニル類;ポリカーボネート類;ポリスチレン類;ポリアクリレート類;カルボキシビニルポリマー類;ポリビニルアルコール類;グルカン類;スクレログルカン類;キトサン類;マンナン類;ガラクトマンナン類;ガム類;キサンタンガム類;カラギーナン類;アミラーゼ;アルギン酸類、アクリレート類、メタクリレート類、アクリル酸/メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマー類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース誘導体類及びそのコポリマー類又はその水溶性樹脂及び混合物、最も好ましくは分子量が少なくとも1,000,000であるポリエチレンオキシド類及び分子量が少なくとも100,000であるヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせから選択される。別の実施形態によれば、造粒溶液は水溶液又は分散剤、有機溶媒、疎水性液又は水であり、好ましくは水である。別の実施形態によれば、親油性剤は、疎水性微粉末dustypowder及び脂質賦形剤からなる群からなり、好ましくはタルク、疎水性シリカ、ステアリン酸マグネシウム、グリセリド類、脂肪酸エステル類又は脂肪酸、好ましくはタルク、ステアリン酸グリセリド類及びそれらの混合物からなる群から選択される1種以上の高親油性賦形剤を含む。別の実施形態によれば、粒子は、-0.01~90、好ましくは20~90の活性成分、-好ましくは1~99の膨潤剤、-1~60、好ましくは5~50の親油性剤、及び任意に-1~20、好ましくは2~15の結合剤を含む。別の実施形態によれば、活性成分は、下記からなる群から選択される。すなわちAIDS補助薬、アルコール依存症用製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒薬、線維症治療薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗微生物薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、食欲減退薬、生物学的応答調節物質、生物学的製剤、血液改質剤、骨代謝調節剤、心保護薬、心血管治療薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起不全治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風製剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、催眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏症管理薬、肥満細胞安定化薬、片頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理薬、筋弛緩薬、麻薬解毒剤、麻薬、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満管理薬、骨粗鬆症製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、ホスフェート結合剤、ポルフィリン症薬、精神治療薬、放射線不透性物質、向精神薬、硬化薬、鎮静薬、鎌状赤血球貧血管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、トゥレット症候群薬、振せん製剤、尿路薬、膣製剤、血管拡張薬、眩暈薬、体重減少薬、ウィルソン病管理薬、及びそれらの混合物、及び好ましくは、下記からなる群から選択される。すなわち硫酸アバカビル、アバカビルスルフェート/ラミブジン/ジドブジン、アセタゾラミド、アセトアミノフェン、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールBP、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アルテスネート、アトバクオン、アトバクオン及び塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、硫酸バリウム、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベルラクトンベタメタゾンバレレート、ベタイン、次サリチル酸ビスマス、塩酸ブプロピオン、塩酸ブプロピオンSR、炭酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、セファクロル、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム、クロラムブシル、クロロキン、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、コルホスセリルパルピテート、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジオキシン、ジヒドロキシアルテミシニン、ドキシサイクリン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラキソールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ガバペンチン、グリタゾン、ヒドロタルサイト、ヒドロコドン、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン、ラミブジン、ラモトリジン、レボドパ、炭酸リチウム、ロメフロキサシン、ロサルタンカリウム、マグネシウムアルミネートモノハイドレートメルファラン、メルカプトプリン、メフロキン、メサラジン、メトホルミン、モルフィン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、オキシコドン、塩酸パロキセチン、ペフロキサシン、ピロキシカム、プラゾシン、プロクロルペラジン、塩酸プロシクリジン、ピリメタミン、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、レパグリニド、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、炭酸水素ナトリウム、滅菌チカルシリン二ナトリウム/クラブラン酸カリウム、シメチコン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スタチン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、タペンタドール、チオグアニン、塩酸チロフィバン、塩酸トポテカン、トラマドール、トラニルシプロミンスルフェート、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジドブジン又はラミブジン、対応するそれらの塩、及びそれらの混合物であり、最も好ましくは、メトホルミン、グリタゾン、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、ヒドロモルホン及び特にアセトアミノフェンとの組み合わせである。別の実施形態によれば、固有低密度粒子は、1未満、好ましくは0.9未満及びより好ましくは0.8未満の密度を有し、好ましくは固有気孔率を有する。別の実施形態によれば、固有低密度粒子は更に、錠剤、カプセル又はサシェにおける経口固形胃保持型製剤に加工される。本発明の別の態様は、錠剤、カプセル又はサシェにおける多粒子状経口胃保持型製剤に関し、該製剤は本発明の方法によって得られる低密度粒子を含む。別の実施形態によれば、多粒子状持続放出製剤は錠剤の形態である。別の実施形態によれば、粒子は、該製剤の容量の10~80、好ましくは20~70の気孔率を有する。本発明の形態の詳細な記載第1態様によれば、本発明は、多粒子状低密度胃保持型製剤を調製するための改良された方法に関する。造粒技術は、工業的に、特に医薬品製剤の調製において、広く使用されている。例えば、湿式造粒を行うために、低粘度一般に水を有し、おそらくは結合剤を含有する液体溶媒を、流動層中又は高剪断ミキサー若しくはインペラミキサー中の原料粉末に添加し、それによって固体粒子が互いに結合し、凝集物及び顆粒を形成することができる。造粒現象について示した図1では、造粒溶液の量の増加に伴って、固体粒子間の架橋が形成される。最終段階では、粒子間空隙が一旦充填されると飽和に達し段階IV、最終的に、過造粒固体系が液体ペーストに変化する。各段階は含水量の漸進的増加を表わし、凝集メカニズムは、三相段階空気-液体-固体この場合、顆粒は、振子pendular状態I、綱funicular状態IIであるから、二相段階液体-固体この場合、顆粒は、毛capillary状態III及び液滴IV状態であるへと漸次的に変化する。現在、粒子を過造粒することによって大量の疎水性微粉末を組み込むためのビヒクルとして造粒液を使用すると、低密度に基づく固形浮遊製剤を得ることができることが知られている。疎水性微粉末が分散したこのような造粒液を使用すると、高気孔率が得られ、それにより低固有密度が得られる。造粒溶液への疎水性微粉末の組み込みにより新たな造粒分散が生じ、これにより浮遊顆粒が得られる。しかしながら、驚くべきことに、必要とされる大量の溶液が実際には過造粒状態になる必要なく顆粒に組み込まれてもよいことが分かった。実際、顆粒の組成において膨潤剤を使用することにより、乾燥により固有気孔率及び低密度を生じるに十分な程大量の水を吸収することが可能となることが判明している。故に、造粒液を組み込みつつ、固形状態のままでいることが依然として可能であることに気付くというのは驚きである。ここで、液体の外部相に相当する従来技術の過造粒ペーストは固形の外部相に相当する半過造粒顆粒になり、該顆粒中には大量の水及び空気が捕捉されている。故に、今や、従来技術の方法の制約的条件、すなわち、高せん断ミキサーにおいて造粒相を混合しかつ反転させるinversingための高エネルギーの要件及び液相を成形する困難を回避することができる。故に、本発明は、一方では効果的な湿潤溶液と、他方ではその重量の数倍の溶液を吸収することができる賦形剤との組み合わせ効果にある。湿潤溶液は固有低密度に達することを許容するが、吸収性賦形剤は十分な湿潤溶液を該システムに入れることを許容する。方法の第1工程は、粉末形態の膨潤剤を含む粉末混合物を準備することである。該粉末は更に結合剤を含有していてもよい。それらを所望の割合で混合し、最終的に乾燥ブレンドして均質な粉末混合物を得る。この場合、容器の壁に成分が分散するのを避けるように回転速度を適合させるのが好ましい。好ましくは、固有低密度かつ高多孔質物質内に活性成分を分散させることが意図される場合、更に任意に他のアジュバント補助剤と共に粉末混合物内に負荷されるべきである。他方、造粒懸濁液中には親油性剤が分散されている。この懸濁液は更に、可溶化された結合剤の一部を含有し得る。方法の第2工程は、顆粒が形成されるまで、前の造粒溶液、好ましくは水溶液を用いて前の粉末混合物を造粒することである。好適な装置は、インペラ付き遊星ミキサー又は高せん断ミキサーなどの当業者にとって通常の任意の装置でもよい。固有低密度粒子を付与するためにもはや過造粒ペーストに達する必要がないという事実に起因して、混合条件は、従来技術のように制約的なものでなくてもよい。特に好適な造粒液は水であるが、任意の水溶液を使用してもよい。有機溶媒や室温で液体の疎水性物質などその他の任意の通常の造粒液も好適であり得る。湿潤溶液は、結合剤の一部若しくは全て、及び/又は水溶性である場合には活性成分の一部若しくは全て、及び/又は存在する場合には界面活性剤の一部若しくは全てを含み得る。達成すべき溶液:粉末の重量比は、粉末混合物の全溶解度に強く依存し、一般に0.3よりも高く、典型的には約0.3:1~約3:1、好ましくは約0.7:1~約2:1の範囲内で含まれる。好ましい造粒法によれば、水溶液が滴下される。次いで、混合物が適切な大きさの顆粒になるまで混合を続ける。再度、回転速度は、過造粒ペーストが150~1500rpmの回転速度を必要とした従来技術の方法における程速くなくてもよい。回転速度及び湿潤液添加速度は互いにonetotheother適合させることができる。典型的には、粉末混合物が当業者に周知の<<雪玉様>>に達すると、造粒工程は達成される。本発明の特定組成物、特に膨潤剤に関し、過造粒ペーストに達することなく湿潤懸濁液の組み込みを続けることができることに気付くことは重要である。よって、造粒工程は、顆粒に必要である最終特性、特に物理化学特性を得るべく、顆粒中のAPIを考慮に入れて適合することができる。この造粒液の臨界量は通常、出発材料の重量の約80重量に相当する。乾燥により、液体は顆粒内の空洞を出て、固有低密度を粒子に付与する。方法の最後の工程は、最終的に、最大含水量が全組成物の約3になるまで造粒溶液を抽出乾固することである。これは、凍結乾燥法により、又は、換気オーブン、ミキサー、流動床システム内での乾燥など、当業者にとって通常のその他の任意の技術により行うことができる。得られた最終物質の気孔率を高めるために、乾燥工程前の任意の方法段階においてガス発生剤を添加することは特に興味深く、これによって更なる空気が顆粒に組み込まれる。従来技術による多粒子状胃保持型製剤を製造するために、更なる処理工程を行ってもよい。例えば、結果として生じた顆粒を圧縮錠剤、サシェ又はカプセルに加工することができる。本発明の別の実施形態において、それらの固有低密度を緩めることなく顆粒を圧縮して錠剤にすることができる。この更なる工程を促進するために、追加のアジュバント例えば、保護剤、潤滑剤、帯電防止剤又は流動促進剤を、初期粉末混合物に、製造中に、又は製造工程の最後に、組成物に添加することができる。任意には、胃保持型製剤への更なる加工前に乾燥顆粒をコーティングすることもできる。本発明の枠組みにおいて、保護剤という表現は、錠剤に圧縮している間又はカプセル又はサシェに充填している間、顆粒を保護する任意の賦形剤を意味する。保護は、圧縮の主効果を吸収し、それにより、顆粒の多孔質を保護する能力を意味する。このような場合、錠剤、カプセル、サシェの崩壊により、浮遊する胃保持型顆粒が適切な速度で放出される。本発明の枠組みにおいて、潤滑剤という表現は、錠剤成形ダイその中で錠剤が圧縮によって形成されるからの錠剤の取り出しを容易にし、粉末又は顆粒における組成物の流動特性を向上させる任意の賦形剤を意味する。潤滑剤の例は、二酸化ケイ素、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びベヘン酸グリセリル並びにそれらの混合物である。別の代替態様によれば、本発明の方法により得られる固有低密度顆粒をコアにコーティングすることにより、結果として低密度特性を有する製剤が得られる。故に、本発明による多粒子状胃保持型製剤は、工業規模で容易に操作される改良型技術によって有利に調製することができる。他の実施形態によれば、該製剤の有利な固有特性を有するコアを包囲する外層、あるいは最終的には1以上の更なる層にAPIが含有される。それにより、製剤の構造、並びに使用される成分及び/又はアジュバントの種類に応じて、薬物の放出が持続、制御又は延長され得る。別の実施形態では、製剤中に1つのAPIを分散させ、別のAPIを外層に存在させてもよい。好ましくは、外層におけるAPIは、即時放出形態である。1つの例は、コアにおける抗生物質例えばシプロフロキサシン、及び即時放出外層におけるベンズイミダゾール例えばオメプラゾールを有する製剤である。更に、APIが親油性賦形剤と共に分散され処理される好ましい実施形態によれば、高気孔率及び低密度を有する、結果として生じた造粒物質を使用して製剤を製造してもよい。実際、これらの異なる実施形態によれば、この物質を含む任意の経口製剤は、所要の浮遊特性を有する。投与されるべき特定の薬物用に設計される既存の持続放出系とは異なり、本発明の固形製剤は、治療効果を付与する任意の好適な活性成分APIと有利に関連し得る。故に、本発明は、親油性剤及び他の賦形剤の量に従った持続、制御、延長放出顆粒の製造を可能にする。しかしながら、本発明の他の実施形態では、API特性及び顆粒中のそれらの量に関する溶解プロファイルを適合させることが可能である。これらの適合は、造粒工程によって達成され得るばかりでなく、造粒工程前又は後にも起こり得る。例えば、水又は胃液に対して非常に可溶性であるAPIを高含有量で含む場合、十分な粒径を有するAPI賦形剤と共にの最初の造粒又はコーティングを行い、次いで、コーティングされたAPIを用いて造粒工程に進むことが可能である。すると、より長い期間放出が達成され、造粒工程が浮遊物質の配合と強く関連しているため、造粒/コーティングされた物質は、顆粒の最終低密度に何らの影響も及ぼさない。同じアプローチで、造粒工程は最初の工程であり、顆粒、錠剤、サシェ、カプセルなどにおけるAPIの放出を適合させるべく、更なる造粒/コーティング工程が乾燥顆粒で達成され得る。これら最初と最後の工程は、単独で又は低密度造粒工程と共に達成され、次いで、様々なAPIに適用されてもよい。本発明は、狭い吸収ウィンドウを特徴とする広範な分子の経口送達にとって理想的であると共に、様々な物理化学的特性及び分子サイズを有する水溶性及び難溶性分子で特に効果的である。好適なAPIの例は、1種以上の下記に関係する任意物質であってよいが、それらに限定されない。すなわち、AIDS補助薬、アルコール依存症用製剤、アルツハイマー病管理薬、筋萎縮性側索硬化症治療薬、鎮痛薬、麻酔薬、制酸薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、制吐薬、解毒薬、線維症治療薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗感染症薬、抗微生物薬、抗腫瘍薬、抗精神病薬、抗パーキンソン薬、抗リウマチ薬、食欲増進薬、食欲減退薬、生物学的応答調節物質、生物学的製剤、血液改質剤、骨代謝調節剤、心保護薬、心血管治療薬、中枢神経系刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、嚢胞性線維症管理薬、脱臭剤、診断薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン受容体作用薬、子宮内膜症管理薬、酵素、勃起不全治療薬、脂肪酸、胃腸薬、ゴーシェ病管理薬、痛風製剤、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、催眠薬、低カルシウム血症管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、不眠症薬、イオン交換樹脂、レボカルニチン欠乏症管理薬、肥満細胞安定化薬、片頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症管理薬、筋弛緩薬、麻薬解毒剤、麻薬、ヌクレオシド類似体、非ステロイド性抗炎症薬、肥満管理薬、骨粗鬆症製剤、分娩促進薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬、ホスフェート結合剤、ポルフィリン症薬、精神治療薬、放射線不透性物質、向精神薬、硬化薬、鎮静薬、鎌状赤血球貧血管理薬、禁煙補助薬、ステロイド、興奮薬、交感神経遮断薬、交感神経作用薬、トゥレット症候群薬、振せん製剤、尿路薬、膣製剤、血管拡張薬、眩暈薬、体重減少薬、ウィルソン病管理薬、及びそれらの混合物である。従って、好適な活性成分は、限定するものではないが、下記から選択される1種以上の物質であってよい。すなわち硫酸アバカビル、アバカビルスルフェート/ラミブジン/ジドブジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アシクロビル、アルベンダゾール、アルブテロール、アルダクトン、アロプリノールBP、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、アルテスネート、アトバクオン、アトバクオン及び塩酸プログアニル、アトラクリウムベシレート、バクロフェン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベルラクトンベタメタゾンバレレート、ベタイン、塩酸ブプロピオン、塩酸ブプロピオンSR、カルベジロール、カスポファンギン酢酸塩、カルバマゼピン、カルビドーパ、セファクロル、セファゾリン、セフタジジム、セフロキシム、クロラムブシル、クロルプロマジン、シメチジン、塩酸シメチジン、シプロフロキサシン、シサトラクリウムベシレート、プロピオン酸クロベタゾール、コトリモキサゾール、コデイン、コルホスセリルパルピテート、デキストロアンフェタミンスルフェート、ジヒドロキシアルテミシニン、ジオキシン、ドキシサイクリン、マレイン酸エナラプリル、エポプロステノール、エソメプラキソールマグネシウム、プロピオン酸フルチカゾン、フロセミド、ガバペンチン、グリタゾン、ヒドロクロロチアジド/トリアムテレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ラミブジン、ラモトリジン、レボドパ、炭酸リチウム、ロメフロキサシン、ロサルタンカリウム、メルファラン、メルカプトプリン、メサラジン、メトホルミン、モルフィン、ムピロシンカルシウムクリーム、ナブメトン、ナラトリプタン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オメプラゾール、塩酸オンダンセトロン、オバイン、硝酸オキシコナゾール、オキシコドン、塩酸パロキセチン、ペフロキサシン、ピロキシカム、プラゾシン、プロクロルペラジン、塩酸プロシクリジン、ピリメタミン、ラニチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジン、レパグリニド、ロフェコキシブ、塩酸ロピニロール、マレイン酸ロシグリタゾン、キシナホ酸サルメテロール、サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、滅菌チカルシリン二ナトリウム/クラブラン酸カリウム、シメチコン、シンバスタチン、スピロノラクトン、スタチン、塩化サクシニルコリン、スマトリプタン、タペンタドール、チオグアニン、塩酸チロフィバン、塩酸トポテカン、トラマドール、トラニルシプロミンスルフェート、塩酸トリフロペラジン、塩酸バラシクロビル、ビノレルビン、ザレプロン、ザナミビル、ジドブジン、ジドブジン又はラミブジン、対応するそれらの塩、及びそれらの混合物である。好ましくは、活性成分は、下記からなる群から選択される1種以上のAPIである。すなわち、抗細菌薬又は抗生物質例えば、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン、ロメフロキサシン、キノロン、セファクロル又は医薬的に許容可能なそれらの塩;鎮痛薬例えば、トラマドール、モルフィン又は医薬的に許容可能なそれらの塩;制酸薬例えばシメチコン;及び抗糖尿病薬例えばメトホルミン又は医薬的に許容可能なその塩である。これらの薬物は、上部腸及び胃で吸収された際に、より高い治療効果を示す。最も好ましいAPIは、尿路感染又は疾患に有利な治療効果を与える物質例えば、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、オフロキサシン又は医薬的に許容可能なそれらの塩;又は抗糖尿病薬例えばメトホルミン又は任意の医薬的に許容可能なその塩である。更に最も好ましいAPIは、2型糖尿病に対して有利な治療効果を付与するものであり、特に胃保持型メトホルミン、メトホルミンXR500、750、850及び1000mg並びにDPP-4阻害剤、SGLT-2並びにグリタゾンとの組み合わせである。更に最も好ましいAPIは、トラマドール、タペンタドール、オキシコドン、ヒドロモルホン、コデイン及びヒドロコドンなどのオピオイド類であり、特にアセトアミノフェンとの組み合わせである。本発明の医薬組成物中の活性成分の量は、治療有効量である。本発明の製剤は、既存の持続放出製剤と比べて高い薬物負荷を可能にし、治療有効量は一般に組成物の重量に基づいて約0.01~約90、好ましくは約20~約90、より好ましくは約30~約85の範囲の量である。より高い又はより低い重量パーセントの活性成分が、医薬組成物に存在しうるものと理解される。本明細書において使用される治療有効量は、それを必要とする患者を有利に治療するのに有効な、本発明の医薬組成物における活性成分の量を意味する。本明細書で使用される膨潤性賦形剤は、一旦胃液と接触すると大きさが増し、乾燥工程で処理されると、造粒液を吸収するだけでなく、この液を放出する能力を有する任意の賦形剤を意味するものと意図されている。膨潤剤は、一旦乾燥すると粒子の構造内に空洞を形成する量の液体を吸収する役割を果たす。適切な膨潤剤は、分子量4,000~2,000,000のセルロース誘導体、すなわち、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択され得る。適切な膨潤剤はまた下記からなる群から選択され得る:ポリエチレンオキシド類、ポリエチレン類、ポリプロピレン類、ポリ塩化ビニル類、ポリカーボネート類、ポリスチレン類、ポリアクリレート類及びそれらのコポリマー類。好ましい膨潤剤は、カルボキシビニルポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、ガム類、キサンタンガム類、カラギーナン類、アミラーゼ、アルギン酸類及びそれらの塩類、アクリレート類、メタクリレート類、アクリル酸/メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸コポリマー類、カルボキシメチルセルロース及びそれらの誘導体、エチルセルロース、メチルセルロース及び一般的なセルロース誘導体、一般的な超多孔質ヒドロゲル類、並びにそれらの混合物から選択され得る。最も好ましい膨潤剤は、少なくとも1,000,000の分子量を有するポリエチレンオキシド及び少なくとも100,000の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにそれらの組み合わせである。本発明の方法及び製剤に必要な膨潤剤の量は、最終組成物の総重量に基づいて1~99重量の範囲内で変化し得る。膨潤剤の量は好ましくは5重量から始まり、より好ましくは30~60重量の範囲内である。大量の膨潤剤は、大量の造粒液及び親油性剤の組み込みを可能にし、これは多粒子状胃保持型製剤の最終浮遊特性を向上させる。本発明による固形製剤の固有特性は、乾燥により疎水性剤と共にマトリックス内に含まれる大量の液体が蒸発することから生じる。賦形剤に関連して、本明細書において使用される親油性は、配合に一般に使用される任意の低溶性成分を意味するものとし、典型的には低水溶性又は水不溶性の成分を包含する。限定するものではないが、典型的な低水溶性の例は、1mg/L未満である。好適な親油性賦形剤は特に限定されない。なぜなら、本発明は驚くべきことに広範な種々の賦形剤又はそれらの混合物の過造粒により、固有の低密度及び高気孔率を示す物質を提供できるからである。好ましくは、これらの親油性賦形剤は、水分子に全く結合できないために疎水性も有する。このような賦形剤は、多くの場合無極性か又は低い極性を示し、これは、賦形剤が水との静電的相互作用例えばケーソム力を可能にしないことを意味する。これらの賦形剤の特定の非限定例には、疎水性微粉末例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに一般的な脂質賦形剤例えば、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、特にステアリン酸、又は室温で固体の任意の脂肪酸、又はそれらの混合物を挙げることができる。疎水性シリカ、タルク、脂肪酸及び脂肪酸エステル類若しくはエーテル類又はグリセリド類が特に好ましい。疎水性シリカは、高度の分散性を必要とする多くの用途に有用な物理的特性を有し、そのような用途は、トナー組成物における使用、ブロッキング防止剤としての使用、接着調節剤としての使用、及びポリマー充填剤としての使用を包含する。未処理シリカ粒子は、未処理シリカ粒子の表面におけるシラノール基の存在に起因して親水性である。このようなシリカの例は市販のシリカAerosil200登録商標である。従って、種々の程度の疎水性がシリカ処理の結果として得られ、そのような処理は、例えば、官能性無極性基をシリカ表面に導入する試薬を使用して、粒子の親水性を減少させる処理である。タルクは、式H2Mg3SiO34又はMg3Si4O10OH2を有する水和珪酸マグネシウムからなる鉱物である。遊離形態looseformにおいて、タルクはタルカム粉末として既知であり、化粧品において潤滑剤として、製紙における充填剤としてだけでなく、食品及び製剤添加剤としての用途を有する。親油性物質は、一般に、粉末又は微粉末impalpabledustとして提供される。粉末の大きさd50は一般に10nm~500μm、好ましくは10~100nm、最も好ましくは10~50nmである。例えば、粉末の大きさ15nmを有するタルクと疎水性シリカとの混合物は、特に好適であることが見出された。親油性賦形剤の量は、一般に、組成物の重量に基づいて約0.01~約90、好ましくは約1~約60、より好ましくは約5~約50である。実際、約5~約40、更に約20以下の比率は、多量の活性成分を製剤に負荷することを可能にし、更に最終製剤の浮遊性に固有特性を与える。最終的に、更なるアジュバント補助剤を本発明の製剤の組成に組み込んでよく、該アジュバントは、任意の下記成分を包含する:結合剤、希釈剤、潤滑剤、帯電防止剤、及び任意に他の補助剤、例えば、持続放出剤、ゲル化剤、崩壊剤、界面活性剤。過造粒現象によって浮遊物質を生じさせるのは、主として1種以上の親油性賦形剤によるので、アジュバントはどのようなタイプであってもよい。特に有用なアジュバントは、造粒工程後に一旦乾燥すると、構造内に気孔を形成し、それによって最終製剤により高い気孔率を与えるアジュバントである。このようなアジュバントの例は、例えば、膨潤性賦形剤、ゲル化剤、保護剤、崩壊剤又は希釈剤である。本発明の枠組みにおいて、バインダー結合剤という表現は、粒子間の連結を強化する任意の賦形剤を意味し、下記の物質を包含するが、それらに限定されない:セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、結晶セルロース、デンプン類又はアルファデンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンPVP、プルラン、デキストリン、アカシア、ガム類、賦形剤類等、及びそれらの組み合わせ。PVPが好ましい結合剤である。組成物に使用される結合剤の量は、広範囲に変化し得、例えば1~20重量、好ましくは2~10重量である。本発明の枠組みにおいて、希釈剤という表現は、配合成分との化学反応を受けずに配合物を希釈する働きをする任意の賦形剤を意味する。本発明の希釈剤は、結晶質又は非晶質の、不活性の担体又はビヒクルを一般に包含する。このような希釈剤の例は、糖の誘導体類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール及びそれらの混合物などである。加水分解デンプンマルトデキストリンを、好ましくは少量使用することができる。賦形剤の特定例は、同時に、結合剤及び崩壊剤であってよい。更なる賦形剤は、HandbookofPharmaceuticalexcipients、第2版、1994、AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,ISBN091730668,WadeA.,WellerPJ.に開示されている。本発明の別の態様は、粒子全てが固有の低密度を有する新規な多粒子状経口胃保持型製剤に関する。本発明の製剤はまた、様々な溶解プロファイルに従って放出され得る幾つかの活性成分及び活性成分の組み合わせを有利に含有する場合もある。実際、本発明による方法は、活性成分の即時放出から持続放出すなわち、最大8時間までそれぞれ異なる溶解速度を呈する顆粒を包含し得る。この種の製剤例は、消化管への速放出オメプラゾール又はエソメプラゾールとの持続放出顆粒中のシプロフロキサシンの組み合わせである。胃において胃液へ浮遊する粒子の大半が常に残留していつつも、オールオアナッシングの排出効果を回避する多粒子状浮遊製剤を使用することが特に有利である。胃における胃液への浮遊能力は、一般に、1,004未満の密度を有するデバイスによって得られる。顆粒に付与される密度は、配合、造粒プロセスの実施の程度、及び乾燥工程前に本プロセスへ導入される造粒液の量に依存して、約1未満、好ましくは0.9未満、より好ましくは0.8未満である。好ましくは、本発明の製剤は、約0.6、より好ましくは約0.5の密度を有する。本発明により得られる多粒子状製剤は、有利には、最大の治療効果を得るべく、投与すべき活性成分に基づいて胃への滞留時間に合うように適合され得る。故に、造粒工程に関与する造粒液の量から、密度を、故に胃保持型製剤の滞留時間を、予め定めておくことが可能である。密度は、本発明の経口固形製剤を、pH=1.2の液体、又は水、又は胃液、又は既知密度の任意の他の液体に沈めることによって測定できる。固形製剤を、初期位置において、フレキシブルインジケーター下に図2における水平矢印及び定規による沈め、それによって生じる偏差を下記の式に用いて、経口固形製剤の密度が算出される:[式中、ρcは錠剤密度単位:kg/m3;ρfは液体密度単位:kg/m3;mcは錠剤重量単位:kg;δcは錠剤の存在によって誘発される粉末偏差単位:m;Lはトラス長さ単位:m;wはトラス幅単位:m;hはトラス厚さ単位:m;Eは固体の弾性率ヤング率、単位:Paである]。気孔率は、製剤の見掛け容積と実容積との比較から算出し得る。先の密度計算は見掛け容積V1ペレットにおける気孔の容積を含むマトリックスの容積を与え、ヘリウムピクノメーターを使用する別の測定は実容積V2気孔の容積を含まないを与える。従って、気孔の容積はVp=V1-V2によって得られる。気孔率は、比率Vp/V1によって得られる。気孔率は、製剤の全容積の10~80、好ましくはその容積の20~70であってよい。本発明の固形製剤は、ガス発生剤及び/又は生体接着剤を更に含んでいてもよい。本発明の粒子は固有低密度を有するので、有利には、嚥下後すぐに胃で浮遊し、故に更なる賦形剤の使用に頼らない。しかしながら、これらは、胃におけるシステムの滞留時間を向上させ、従って、投与される薬物の生物学的利用能を向上させることができる。層は、浮力を増加させるためにガス発生剤を更に含有してもよい。これらの剤は、水性媒体と接触すると非毒性ガスを発生し、医薬品製剤の密度を更に減少させ、補足的な浮遊特性を与えて、胃における滞留時間を延長させる。ガス発生剤の例は、個々に又は酸と組み合わせて使用される炭酸水素ナトリウムである。また、生体接着剤を固形製剤の外層に組み込んでもよく、それは医薬品製剤を胃又は上部消化管の粘膜に配置し付着させることを可能にする。実施例1:本発明による多粒子状経口胃保持型製剤の調製以下の例に限定されないが、本発明による多粒子状経口胃保持型製剤を以下の方法により調製することができる。一方では、40gのHPMC及び約5gのPVPK30と共に55gのパラセタモール活性成分からなる粉末を遊星ミキサー内に負荷し、150rpmで2分30秒ブレンドする。他方、約10gのPVPK30を、15gのAerosilR972を含む200mlの水溶液に可溶化させることによって造粒懸濁液を調製する。Ultraturaxミキサーを使用することによって該懸濁液を調製する。該懸濁液を該粉末に10ml/分の速度で添加することによって、回転速度100rpmで造粒を開始する。約130mlの溶液を該粉末に加えた後、顆粒が得られる。次いで、結果生じた顆粒を、顆粒の残留湿度が10に達するまで通気オーブン内で約50°Cの温度で乾燥させる。この時点で、顆粒が完全に乾燥する前に該顆粒を標準1mmメッシュサイズの篩にかける。こうして得られた顆粒は、最終的にサシェ、カプセルに配合するか、又は圧縮して錠剤にしてもよい。この最終形態のために、更なる潤滑助剤を該顆粒に添加して、粒子を圧縮し40N硬度の錠剤にしてもよい。実施例2:浮遊性以下の組成全組成を基準とする重量によるを有する5つの異なるタイプの顆粒の浮遊性を試験した。疎水性賦形剤AerosilR972を使用してタイプ番号1、4及び5を調製すると同時に、親水性賦形剤Aerosil200を使用してタイプ番号2及び4を調製した。結果を以下の表に示す。したがって、親水性物質を含む製剤が浮遊しなかったので、これらの結果は、顆粒の浮遊特性が膨潤剤すなわち、HPMC又はMCCの存在だけに起因し得ないことを示している。よって、粒子の固有低密度は、疎水性物質によって得られる。更に、HPMCを使用することにより、MCCを使用して調製されたものよりも低い密度を有する製剤が得られるようであった。"