"ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定する方法であって、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現が、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であることの指標である、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定することを含んで成る前記方法。生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を、a生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、b上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性でないヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料中の、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、c段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異を測定し、それにより、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること、により測定する、請求項1に記載の方法。段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異が、少なくとも10である、請求項2に記載の方法。段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異が、少なくとも25である、請求項2~3のいずれか一項に記載の方法。生物試料が、原発肺腫瘍又は転移である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。EGFR阻害剤が、エルロチニブ又はN-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンである、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。化学療法剤が、ゲムシタビン又はシスプラチンである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現が、リン酸化タンパク質に特異的に結合する試薬を用いて測定される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。抗体、抗体誘導体、又は抗体フラグメントが、リン酸化AKTタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に特異的に結合する、請求項8に記載の方法。リン酸化AKTタンパク質が、Akt1タンパク質のアミノ酸位置473に対応するアミノ酸位置でリン酸化され、或いはMAPKタンパク質が、MAPK1のアミノ酸位置202及び204に対応するアミノ酸位置でリン酸化される、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。MAPKタンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列の配列番号1又は2であり、AKTタンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列の配列番号6、7又は8である、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。発現レベルが、プロテオミクス、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、免疫組織化学及び酵素結合免疫測定法から成る群から選択される方法を用いて測定される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を、a生物試料を免疫組織化学的に染色すること、b生物試料中の細胞の染色の外観検査により、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルに対して、1、2、3及び4の数から選択されるグレードを割り当て、それにより、発現レベルに対して最も高い検出可能なグレードを割り当てること、c免疫組織化学的に染色した生物試料中で、最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージを測定すること、d割り当てたグレードに、免疫組織化学的に染色した生物試料中で最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージ、及び100を掛けること、及びe段階dにおける掛け算の結果が100超である場合に、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること、により測定する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が、上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定するための、リン酸化AKTタンパク質に結合する抗体又はリン酸化MAPKタンパク質に結合する抗体の使用。a複数の試験組成物の存在下で、患者からのEGFR阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性である肺癌細胞を含んで成る生物試料のアリコートを、別々に曝露すること;b試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較すること、c試験組成物と接触させていないアリコートと比べて、試験組成物を含むアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを変化させる試験組成物の1つを選択すること、ここで、試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10の差異が、試験組成物の選択のための指標である、を含んで成る、患者における肺癌の進行を阻害するための組成物を選択する方法。aEGFR阻害剤及び化学療法剤に対して感受性である肺癌細胞を含む生物試料のアリコートを、候補薬剤と接触させること、b候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、c候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較することにより、候補薬剤の効果を観察すること、d観察された効果から当該薬剤を得ること、ここで、候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10の差異が、候補薬剤の効果の指標である、を含んで成る、候補薬剤を得る方法。候補薬剤が候補阻害剤である、請求項16に記載の方法。候補薬剤が候補増強剤である、請求項16に記載の方法。請求項16~18のいずれか一項に記載の方法により得られる候補薬剤。請求項19に記載の薬剤を含んで成る、医薬調製物。肺癌の進行の阻害のための組成物の調製のための、請求項19に記載の薬剤の使用。請求項16~18のいずれか一項に記載の方法の段階;及びi対象に対して治療有効量の薬剤を供給するのに十分な量で、段階cで同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を合成すること;及び/又はii段階cで同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を、医薬として許容される担体と混合すること、を含んで成る、薬剤を製造する方法。患者における肺癌の進行を阻害するための候補薬剤を得るための又は組成物を選択するための、Aktタンパク質、MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質、リン酸化MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に選択的に結合する抗体の使用。リン酸化MAPK及び/又はリン酸化Aktタンパク質に対する抗体を含んで成るキット。本発明の別の実施態様において、リン酸化AKTタンパク質に結合する抗体又はリン酸化MAPKタンパク質に結合する抗体は、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定するために用いられる。本発明の別の実施態様においては、a複数の試験組成物の存在下で、患者からのEGFR阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性である肺癌細胞を含んで成る生物試料のアリコートを、別々に曝露すること;b試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較すること、c試験組成物と接触させていないアリコートと比べて、試験組成物を含むアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを変化させる試験組成物の1つを選択すること、ここで、試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10の差異が、試験組成物の選択のための指標である、を含んで成る、患者における肺癌の進行を阻害するための組成物を選択する方法が提供される。本発明の更に別の実施態様においては、aEGFR阻害剤及び化学療法剤に対して感受性である肺癌細胞を含む生物試料のアリコートを、候補薬剤と接触させること、b候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、c候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較することにより、候補薬剤の効果を観察すること、d観察された効果から当該薬剤を得ること、ここで、候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10の差異が、候補薬剤の効果の指標である、を含んで成る、候補薬剤を得る方法が提供される。本発明の別の実施態様においては、本発明の方法により得られる候補薬剤、及び本発明の薬剤を含んで成る医薬調製物が提供される。本発明の更に別の実施態様において、本発明の薬剤は、肺癌の進行の阻害のための組成物の調製に用いられる。本発明の更に別の実施態様においては、本発明の方法の段階、及びi対象に対して治療有効量の薬剤を供給するのに十分な量で、段階cで同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を合成すること;及び/又はii段階cで同定された候補薬剤又はその類似体若しくは誘導体を、医薬として許容される担体と混合すること、を含んで成る、薬剤を製造するための方法。本発明の別の実施態様においては、Aktタンパク質、MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質、リン酸化MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に対して選択的に結合する抗体が、患者において肺癌の進行を阻害するための候補薬剤を得るために又は組成物を選択するために用いられる。本発明の更に別の実施態様においては、リン酸化MAPK及び/又はリン酸化Aktタンパク質に対する抗体を含んで成るキットが提供される。用語生物試料は、一般的に、個々の体液、細部株、組織培養、又は他の起源から得られる任意の生物試料を意味する。体液は、例えばリンパ液、血清、血漿、尿、精液、滑液及び髄液である。本発明によると、生物試料は、肺癌細胞及び非肺癌細胞他の細胞を含んで成る。哺乳動物から生検組織及び体液を得るための方法は、当業界で周知である。用語発現のレベル又は発現レベルは、一般的に、試料中のアミノ酸産物又はタンパク質の量、好ましくは本発明の試料中のリン酸化アミノ酸産物又はリン酸化タンパク質の量を指す。発現は、遺伝子コード情報が、細胞中に存在し、作動例えば、本発明のリン酸化する構造へと変換される工程を指す。本明細書中で用いる場合、発現遺伝子は、mRNAへと転写され、その後タンパク質へと翻訳され、翻訳後に修飾例えば、リン酸化されたものを含む。単に完全性のために、この用語は、RNAへと転写されるが、タンパク質へと翻訳されない例えば、トランスファーRNA及びリボソームRNA発現遺伝子も含む。用語過剰発現及び過少発現は、コントロールとして用いる試料中のベースライン発現レベルと比較した場合の、発現レベルにおける上方又は下方の偏差それぞれを指す。従って、過剰発現は増大した発現でもあり、過少発現は減少した発現である。本明細書中の用語抗体は、最も広い意味において用いられ、具体的には、所望の生物活性を示す限り、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成される多特異的抗体例えば、二重特異性抗体、及び抗体フラグメントに及ぶ。本明細書中で用いる場合、用語モノクローナル抗体は、実質的に同質な抗体の集団から得られる抗体を指す。すなわち、その集団を組んで成る個々の抗体は、少量で存在し得る自然に生じる可能性のある変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。更に、異なる決定基エピトープに対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に向けられる。特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体により汚染されずに合成することができる点で有利である。修飾語句モノクローナルは、実質的に同質な抗体の集団から得られる抗体の性質を示し、抗体の生成を必要とする場合、任意の特定の方法により構築されない。例えば、本発明で用いられるモノクローナル抗体は、Kohler,G.等Nature2561975495により最初に説明されたハイブリドーマ法により生成することができ、或いは組み換えDNA法により生成することができる例えば、米国特許第4,816,567号を参照のこと。抗体フラグメントは、インタクトな抗体の一部分を含んで成る。本発明の着目の抗原すなわち、リン酸化MAPK又はリン酸化pAKTタンパク質に結合する抗体は、抗体が抗原の存在を検出するのに有用であるように十分な親和性で抗原に結合することができるものである。本発明の抗体は、リン酸化MAPK又はリン酸化pAKTタンパク質に結合するものであり、これは、通常、非リン酸化MAPK又は非リン酸化pAKTタンパク質とは対照的に、リン酸化MAPK又はリン酸化pAKTタンパク質に選択的に結合し、或いは非リン酸化MAPK又は非リン酸化pAKTタンパク質とは顕著に交差反応しない。このような実施態様において、非リン酸化タンパク質への抗体の結合の程度は、蛍光活性化細胞分類FACS分析又は放射性免疫沈降法RIAにより測定した場合に、10未満であるだろう。言い換えれば、それは、リン酸化MAPK又はリン酸化pAKTタンパク質に特異的に結合し、非リン酸化MAPK又は非リン酸化pAKTタンパク質に特異的に結合しないか又は全く結合しない。化学療法剤は、癌の処置に有用な化合物である。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロスホスファミドCYTOXAN登録商標、スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパbenzodopa、カルボコン、メトレドーパmeturedopa、及びウレドーパuredopa;エチレンイミン及びメチラメラミンmethylamelamin、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスファオラミドtriethylenethiophosphaoramide及びトリメチロロメラミンtrimethylolomelamine;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシンnovembichin、フェネステリンphenesterine、プレドニムスチンprednimustine、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、オウスラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシンmarcellomycin、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポフィロマイシンpoffiromycin、ピューロマイシン、クエラマイシンquelamycin、ロドルビシンrodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート及び5-フルオロウラシル5-FU;葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリンthiamiprine、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補充物質replenisher、例えばフロリニン酸frolinicacid;アセグラトン;アルドホスファミド配糖体;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシルbestrabucil;ビスアントレン;エダトラキサートedatraxate;デフォファミンdefofamine;デメコルチン;ジアジコン;エルホルミチンelformithine;エリプチニム酢酸塩elliptinium;エトグルシドetoglucid;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾンmitoguazone;ミトキサントロン;モピダモルmopidamol;ニトラクリンnitracrine;ペントスタチン;フェナメトphenamet;ピラルビシン;ポドフィリン酸podophyllinicacid;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK登録商標;ラゾキサンrazoxane;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオンtriaziquone;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトールmitolactol;ピポブロマン;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAra-C;シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えばパクリタキセルTAXOL登録商標、Bristol-MyersSquibbOncology、Princeton、NJ.及びドセタキセルTAXOTERE登録商標、Rhone-PoulencRorer、Antony、France;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;エトポシドVP-16;イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT-11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;及び任意の上記のものの医薬として許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。また、この定義の中に、腫瘍においてホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害45-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリゾキシム、ケオキシフェンkeoxifene、LY117018、オナプリストン、及びトレミフェンFareston;及び、抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;及び、任意の上記のものの医薬として許容される塩、酸又は誘導体も含まれる。化学療法剤自体は、上記の癌の組み合わせの処置に有用である化合物の組み合わせであることができる。すなわち、当該組み合わせは、ゲムシタビン/シスプラチンだけでなく、例えばシスプラチン/パクリタキセル、シスプラチン/ドセタキセル、シスプラチン/ビノレルビン、ゲムシタビン/カルボプラチン、又はカルボプラチン/ドセタキセルであることができる。用語EGFR阻害剤は、EGFRに結合し、任意にEGFR活性を阻害する治療剤を指す。このような薬剤の例としては、EGFRに結合する抗体及び小分子が挙げられる。EGFRに結合する抗体の例としては、MAb579ATCCCRLHB8506、MAb455ATCCCRLHB8507、MAb225ATCCCRL8508、MAb528ATCCCRL8509US4,943,533、Mendelsohnetal.を参照のこと、及びその変異体、例えばキメラ化225C225又はCetuximab;ERBUTIX登録商標及び再形成ヒト225H225WO96/40210、ImcloneSystemsInc.を参照のこと;タイプ11変異体EGFRに結合する抗体US5,212,290;US5,891,996に記載されたEGFRに結合するヒト化及びキメラ化抗体;及びEGFRに結合するヒト抗体、例えばABX-EGFWO98/50433、Abgenixを参照のことが挙げられる。抗EGFR抗体は、細胞毒性剤により抱合して、免疫抱合体を生成することができる例えば、EP0659439A2、MerckPatentGmbHを参照のこと。EGFRに結合する小分子の例としては、ZD1839又はゲフィチニブIRESSA登録商標;AstraZeneca、CP-358774Tarceva登録商標;Genentech/OSI及びAG1478、AG1571SU5271;Sugenが挙げられる。本出願において特に好ましいのは、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、特に小分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、例えばTarceva登録商標である。小分子は、例えば、約10,000グラム/モル未満、好ましくは約5,000グラム/モル未満の分子量を有するペプチド又はペプチド模倣体であることができる。好ましくは、小分子は、約5,000グラム/モル未満、好ましくは約1,000グラム/モル未満、より好ましくは500グラム/モル未満の分子量を有する化合物、すなわち有機化合物又は無機化合物、並びにそのような化合物の塩、エステル、及び他の医薬として許容される形態である。従って、本発明の好ましい実施態様において、EGFR阻害剤は、約5,000グラム/モル未満、好ましくは約1,000グラム/モル未満の分子量を有する化合物であるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、並びにそのような化合物の塩、エステル、及び他の医薬として許容される形態である。言い換えると、EGFR阻害剤は、EGFRチロシンキナーゼ活性を阻害し、約5,000グラム/モル未満、好ましくは約1,000グラム/モル未満、より好ましくは500グラム/モル未満の分子量を有する化合物、並びにそのような化合物の塩、エステル、及び他の医薬として許容される形態である。ゲムシタビンは、デオキシリボース部分が2位において2個のフッ素原子を含む、デオキシシチジンのピリミジン類似体である、化学療法剤2’,2’-ジフルオロデオキシシチジンdFdCであるHeinemann,V.等、CancerRes4819884024を参照のこと。それは、Gemzar登録商標として、EliLillyandCompanyIndianapolis,Indiana,USAから市販されている。本出願において用いる場合、シスプラチンは、Platinol登録商標として、Bristol-MyersSquibbCompanyNewYork,NY,USAから市販されている、化学療法剤シスジアンミンジクロロ白金US5,562,925を参照のことである。シスプラチンは、シス位の2個の塩素原子及び2個のアンモニア分子により囲まれた白金の中心原子を含む重金属複合体である。本発明によると、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるという表現は、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が、上皮成長因子受容体阻害剤単独での処理とは対照的に、上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせによる処置に対して感受性であることを意味する。感受性であるとは、に対して反応する又はに対して反応を示すと理解されることもでき、特に肺癌患者に対して有効な反応である。それにより、肺癌患者が、上皮成長因子受容体阻害剤単独での処理とは対照的に、上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせによる処置に対して感受性であるかどうかを決定することができる。これは、患者がそのような処置から利益を享受するだろうことを意味する。MAPKタンパク質は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼMAPK又は細胞外シグナル調節キナーゼERKとして知られる、高度に保存された細胞質セリン/スレオニンタンパク質キナーゼファミリーのメンバーである。このタンパク質ファミリーは、いくつかのサブグループを有する。ERKは、様々な細胞外シグナル、例えば浸透圧ストレス、熱ショック、炎症誘発性サイトカイン、ホルモン、及びマイトジェンに応答して、活性化及びチロシン-又はスレオニン-リン酸化される。本発明で用いる場合、用語MAPKタンパク質は、好ましくは、MAPK1及びMAPK3を含んで成る、或いは、好ましくは、MAPK1及びMAPK3から成るMAPKタンパク質ファミリーのメンバーを指す。MAPK1ERK2のアミノ酸配列は、配列番号1であり、MAPK3ERK1配列番号2。これらのアミノ酸配列は、mRNA配列、すなわちMAPK1に関してはcDNA配列の配列番号3及び4、MAPK3に関しては配列番号5によりコードされている。MAPK1における主なリン酸化部位は、Thr185及びTyr185であり、MAPK3における主なリン酸化は、Thr202及びTyr204である。これらのリン酸化部位は、本発明において用いられる抗体、すなわち好ましくはMAPK1及びMAPK3のリン酸化形態に対するポリクローナル抗体血清によっても認識される。用語Aktタンパク質は、それぞれAkt1/PKBアルファ、Akt2/PKBベータStaal,S.P.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA8419875034-5037、及びAkt3/PKBガンマNakatani,K.etal.,Biochem.Biophys.Res.Comm.2571999906-910;US6,881,555と呼ばれている3つのメンバーを有する、二次メッセンジャー調節セリン/スレオニンタンパク質キナーゼのAkt/PKBサブファミリーのタンパク質を指す。アイソフォームは相同であり、ホスファチジルイノシトール3’-OHキナーゼPI3Kシグナル伝達に応答してリン酸化により活性化される。PI3K/Akt/PKB経路は、腫瘍形成においても、細胞生存/細胞死を調節するのに重要であるようであるDudek,H.etal.,Science2751997661-665。本発明において用いる場合、用語Aktタンパク質は、好ましくは、Akt1、Akt2及びAkt3を含んで成る、或いは、好ましくは、Akt1、Akt2及びAkt3から成るAktタンパク質ファミリーのメンバーを指す。Akt/PKBαのリン酸化は、2つの部位Thr308及びSer473において生じるMeier,R.,etal.,J.Biol.Chem.272199730491-30497。同等のリン酸化部位は、Akt2/PKBベータThr309及びSer474及びAkt3/PBKガンマThr305及びSer472中に生じる。用語リン酸化Aktタンパク質は、リン酸化された、好ましくは上記の部位においてリン酸化されたAktタンパク質を指す。本発明において用いる場合、用語MAPKタンパク質は、好ましくは、MAPK1及びMAPK3を含んで成る、或いは、好ましくは、MAPK1及びMAPK3から成るMAPKタンパク質ファミリーのメンバーを指す。Akt1は、ヒトRAC-アルファセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼEC2.7.1.37RAC-PK-アルファ、タンパク質キナーゼBPKBC-AKTとしても知られており、Akt1のアミノ酸配列は、配列番号6である。AKT2は、ヒトRAC-ベータセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼEC2.7.1.37RAC-PK-ベータ、タンパク質キナーゼAkt-2、又はタンパク質キナーゼB、ベータPKBベータとしても知られており、Akt2のアミノ酸配列は、配列番号7である。AKT3は、ヒトRAC-ガンマセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼEC2.7.1.37RAC-PK-ガンマ、タンパク質キナーゼAkt-3又はタンパク質キナーゼB、ガンマPKBガンマSTK-2としても知られており、Akt3のアミノ酸配列は、配列番号8である。発明の詳細な説明当業界の技術の範囲内である分子生物学及び核酸化学の通常の技術は、文献中で説明される。例えば、Sambrook,J.etal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NewYork,1989;Gait,MJ.ed.,OligonucleotideSynthesis-APracticalApproach,IRLPress,1984;Hames,B.D.,andHiggins,SJ.eds.,NucleicAcidHybridisation-APracticalApproach,IRLPress,1985;及び、シリーズ,MethodsinEnzymology,AcademicPress,Inc.を参照のこと。これらの全ては、引用文献により本明細書中に組み込まれる。上記及び下記の、全ての特許、特許出願、及び本明細書中で言及される刊行物は、引用文献により本明細書中に組み込まれる。本発明の実施態様において、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定する方法であって、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現が、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であることの指標である、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定することを含んで成る前記方法を提供する。好ましくは、本発明の方法において、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を、a生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、b上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性でないヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料中の、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、c段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異を測定し、それにより、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること、により測定する。好ましくは、段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも10である。より好ましくは、段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも25である。別の実施態様において、段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも50、75、100、125、150、175、200、300、400、500又は1,000である。段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、最大で10,000又は50,000であることができる。段階a及び段階bにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、好ましくは10~10,000、より好ましくは25~10,000、50~10,000、100~10,000、更により好ましくは25~5,000、50~5,000、100~5,000である。本発明の好ましい実施態様において、生物試料は、例えば肺生検により、或いは生検により他の器官から得ることができる原発肺腫瘍又は転移局所又は遠隔である。転移は、例えば肝臓又はリンパ節からの遠隔転移であることもできる。このような遠隔転移は、転移が肺に由来する場合、肺癌細胞も含むことに注意する必要がある。別の好ましい実施態様において、癌は、膵臓癌のような肺癌以外の別の癌である。しかし、固形腫瘍を有する他の癌も適しており、例えば卵巣、結腸直腸、頭部及び頸部、腎臓細胞癌、神経膠腫及び消化管癌、特に胃癌である。別の好ましい実施態様において、EGFR阻害剤は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、特に小分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤、例えばTarceva登録商標である。従って、言い換えれば、本発明の特に好ましい実施態様において、EGFR阻害剤は、エルロチニブ又はN-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンである。本発明の更に別の好ましい実施態様において、化学療法剤は、ゲムシタビン及び/又はシスプラチンである。本発明の別の好ましい実施態様において、リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現は、リン酸化タンパク質に特異的に結合し、好ましくは非リン酸化タンパク質に特異的に結合しないか又は全く結合しない試薬を用いて測定する。好ましくは、抗体、抗体誘導体、又は抗体フラグメントは、リン酸化AKTタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に特異的に結合し、好ましくは非リン酸化AKTタンパク質又は非リン酸化MAPKタンパク質に特異的に結合しないか又は全く結合しない。本発明の更に別の好ましい実施態様において、リン酸化AKTタンパク質は、Akt1タンパク質のアミノ酸位置473に対応するアミノ酸位置でリン酸化され、或いはMAPKタンパク質は、MAPK1のアミノ酸位置202及び204に対応するアミノ酸位置でリン酸化される。好ましくは、MAPKタンパク質のアミノ酸配列は、アミノ酸配列の配列番号1又は2であり、AKTタンパク質のアミノ酸配列は、アミノ酸配列の配列番号6、7又は8である。本発明の方法で用いることができる多くの異なるタイプの免疫測定法が存在し、例えば酵素結合免疫測定法ELISA、蛍光免疫吸着法FIA、化学発光免疫吸着法CLIA、放射免疫測定法RIA、及び免疫ブロット法である。用いることのできる異なる免疫測定法の概説に関しては、以下を参照のこと:LottspeichandZorbaseds.,Bioanalytik,1stedition1998,SpektrumAkademischerVerlag,Heidelberg,Berlin,Germany。従って、本発明の更に別の好ましい実施態様において、発現レベルは、プロテオミクス、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、免疫組織化学及び酵素結合免疫測定法から成る群から選択される方法を用いて測定される。本発明の好ましい実施態様において、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現は、以下の段階により測定することができる:a生物試料を免疫組織化学的に染色すること、b生物試料中の細胞の染色の外観検査により、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルに対して、1、2、3及び4の数から選択されるグレードを割り当て、それにより、発現レベルに対して最も高い検出可能なグレードを割り当てること、c免疫組織化学的に染色した生物試料中で、最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージを測定すること、d割り当てたグレードに、免疫組織化学的に染色した生物試料中で最も高い検出可能なグレードを有する細胞のパーセンテージ、及び100を掛けること、及びe段階dにおける掛け算の結果が100超である場合に、生物試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定すること。本発明の別の実施態様において、肺癌患者が、上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせから利益を得るかどうかを決定するための方法であって、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現が、患者が上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせから利益を得ることの指標である、患者からの試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定することを含んでなる前記方法が提供される。上記の全ての他の好ましい実施態様は、等しくこの実施態様に適用する。好ましくは、本発明の方法において、患者からの試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現は、以下の段階により測定される、a患者からの試料中のリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現レベルを測定すること、b上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせから利益を得ない肺癌患者からの試料中の、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現レベルを測定すること、c段階a及び段階bにおいて測定されたリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異を測定すること、それにより、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の過剰発現を測定する。用語利益を得るは、上皮成長因子受容体阻害剤単独での処置とは対照的に、上皮成長因子受容体阻害剤と化学療法剤の組み合わせの処置から患者が利益を得ないことを意味する。本発明の別の好ましい実施態様において、リン酸化AKTタンパク質に結合する抗体又はリン酸化MAPKタンパク質に結合する抗体を、ヒト肺癌細胞を含んで成る生物試料が、上皮成長因子阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性であるかどうかを決定するのに用いる。本発明の更に別の実施態様において、a複数の試験組成物の存在下で、患者からのEGFR阻害剤と化学療法剤の組み合わせに対して感受性である肺癌細胞を含んで成る生物試料のアリコートを、別々に曝露すること;b試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較すること、c試験組成物と接触させていないアリコートと比べて、試験組成物を含むアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを変化させる試験組成物の1つを選択すること、ここで、試験組成物と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、試験組成物と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10の差異が、試験組成物の選択のための指標である、を含んで成る、患者における肺癌の進行を阻害するための組成物を選択する方法が提供される。好ましくは、段階cにおける、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも25である。より好ましくは、段階cにおける、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも50である。別の実施態様において、段階cにおける、リン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも75、100、125、150、175、200、300、400、500又は1,000である。段階cにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、最大で10,000又は50,000であることができる。段階cにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、好ましくは10~10,000、より好ましくは25~10,000、50~10,000、100~10,000、更により好ましくは25~5,000、50~5,000、100~5,000である。本発明の更に別の実施態様においては、aEGFR阻害剤及び化学療法剤に対して感受性である肺癌細胞を含む生物試料のアリコートを、候補薬剤と接触させること、b候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを測定すること、c候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベル、及び候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルを比較することにより、候補薬剤の効果を観察すること、d観察された効果から当該薬剤を得ること、ここで、候補薬剤と接触させた生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルと、候補薬剤と接触させていない生物試料のアリコート中のリン酸化Aktタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの間の少なくとも10の差異が、候補薬剤の効果の指標である、を含んで成る、候補薬剤を得る方法が提供される。好ましくは、段階dにおけるリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも25である。より好ましくは、段階dにおけるリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも50である。別の実施態様において、段階dにおけるリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、少なくとも75、100、125、150、175、200、300、400、500又は1,000である。段階dにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、最大で10,000又は50,000であることができる。段階dにおいて測定したリン酸化AKTタンパク質及び/又はリン酸化MAPKタンパク質の発現レベルの差異は、好ましくは10~10,000、より好ましくは25~10,000、50~10,000、100~10,000、更により好ましくは25~5,000、50~5,000、100~5,000である。好ましい実施態様において、候補薬剤は、候補阻害剤又は候補増強剤である。本発明の別の実施態様において、本発明の方法により得られる候補薬剤が提供される。更に別の実施態様において、本発明の薬剤を含んで成る医薬調製物が提供される。更に別の実施態様において、本発明の薬剤は、肺癌の進行を阻害するための組成物の調製のために用いられる。本発明の更に別の実施態様において、本発明の方法の段階、及びi対象に対して治療有効量の薬剤を提供するのに十分な量で、段階cで同定された候補薬剤、或いはその類似体又は誘導体を合成すること;及び/又はii段階cで同定された候補薬剤、或いはその類似体又は誘導体を、医薬として許容される担体と混合すること、を含んで成る薬剤を製造する方法が提供される。更に別の実施態様において、Aktタンパク質、MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質、リン酸化MAPKタンパク質、リン酸化Aktタンパク質又はリン酸化MAPKタンパク質に選択的に結合する抗体を、患者における肺癌の進行を阻害するための候補薬剤を得るため又は組成物を選択するのに用いる。本発明の別の実施態様において、キットは、リン酸化MAPK及び/又はリン酸化Aktタンパク質に対する抗体を含んで成ることが意図される。当業界で知られたこのようなキットは、本発明の方法、好ましくは免疫測定法、例えば酵素結合免疫測定法ELISA、蛍光免疫吸着法FIA、化学発光免疫吸着法CLIA、放射免疫測定法RIA、及び免疫ブロット法を実施するための、増幅手順の間に用いることのできるプラスチック用品、例えば96又は384ウエル形式のマイクロタイタープレート、又は例えばEppendorfHamburg、Germanyにより製造された通常の反応チューブ、及び全ての他の試薬を更に含んで成る。用いることのできる異なる免疫測定法及び試薬の概説に関しては、以下のものを参照のこと:LottspeichandZorbaseds.、Bioanalytik、1stedition1998、SpektrumAkademischerVerlag、Heidelberg、Berlin、Germany。以下の実施例、引用文献、配列表及び図面は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は、添付した特許請求の範囲において示される。本発明の精神から逸脱することなく、示した方法において変更が可能であることが理解される。実施例1腫瘍組織飼料におけるバイオマーカー試験臨床試験に関する探索腫瘍バイオマーカー試験の目的は、Tarceva登録商標処置の陽性又は陰性臨床転帰を最も良く予測するそれらのマーカー又はマーカーの組み合わせの同定であった。試験の臨床結果が、Tarceva登録商標による処置からより利益を得る患者集団をどのように選択するかについて仮説を生み出さなかったので、特別な重点が、Tarceva登録商標の組み合わせ対化学療法単独の対照治療群において特異的に利益を得る患者サブグループを区別するマーカーの同定に置かれた。更に、Tarceva登録商標対化学療法単独の対照治療群との具体的な組み合わせからの有害な作用を有する患者サブグループを区別するマーカーの同定が、調べられた。この試験の目的は、EGFRシグナル伝達経路に関連する腫瘍特異的なバイオマーカー、例えばEGFR、HER2、pAKT、及びpMAPKを試験することである。バイオマーカーデータは、臨床データと相互に関連した全体的及び治療特異的試験。材料及び方法:臨床試料:バイオマーカー試験は、141人の患者の試料サブセットについて実施した。このために、最初の診断からのホルマリン固定パラフィン包埋FFPE組織ブロックを得た。IHC試験のための抗体:pMAPKIHCプロトコル:1.パラフィン-アレイ-ブロックから約3~4nmの厚さの切片を切り取る。2.スライドグラス上に切片を載せ、それらを一晩乾燥させる。3.キシレン、その後低下するエタノール系において、スライドを脱パラフィンする:-キシレン一晩-キシレン2×10分間-無水エタノール2×10分間-96のエタノール2×5分間-80のエタノール1×5分間-70のエタノール2×5分間-PBS緩衝液10分間1又は2回緩衝液を交換する4.抗原回復/試料前処理圧力釜pH6の1×クエン酸緩衝液中で120°Cにおいて5分間BiocycGmbH、注文番号400300692。TBS/PBS1:10緩衝液中で5分間洗浄する。5.ペルオキシダーゼブロッキング-スライドを、3のH2O2中で10分間インキュベートする。-TBS/PBS緩衝液中で2×5分間洗浄する。6.抗体インキュベーション-トリス緩衝液又は他のブロッキング溶液中に希釈した正常血清1.5中にスライドを置く。-1:150希釈した一次抗体Zymedウサギ抗ホスホ-ERK12catno.36-8800をスライド上に置き、腐植化humifiedチャンバー中で30°Cにおいて2時間それをインキュベートする。-TBS/PBS緩衝液中で2×5分間洗浄する。-スライド上にEnvisionPolymerHRPDakoを置き、腐植化チャンバー中で30°Cにおいて30分間インキュベートする。-TBS/PBS緩衝液中で2×5分間洗浄する。7.検出-pH7.6の0.05Mのトリス緩衝液で20分間スライドを洗浄する-5分間DAB-ChromogenLiquidDABDakocodeno.K3467でスライドをカバーし、それを5~10分間インキュベートする。-脱塩水で5分間スライドを洗浄し、呈色反応を止める。-ヘマトキシリンHarrisHamatoxylinHTX31000、MediteGmbHで対比染色する-水ですすぐ-HCL-エタノール中で識別する-5分間水中で青-漸増するエタノール系-キシレン-カバーpAKTIHCプロトコル:以下のことを除いて、pMAPKと同様のプロトコル-比較4.:pH9のクエン酸緩衝液中での試料の前処理Dakocodeno.S2367-比較6.:1:450希釈した一次抗体abcamAKTホスホS473比較6.IHCデータ報告:一人の病理学者が、全ての免疫染色を評価した。核染色強度pAKT、pMAPKを、4段階スケール0、1、2、3で、外観検査により評価した。核染色強度に加えて、陽性細胞のパーセンテージ、及び分析の失敗の理由すなわち、組織スポット中の腫瘍細胞の欠如、又はTMAスライド上の組織スポットの欠如を記録した。調査統計分析:バイオマーカーデータの統計分析は、各マーカーにより別々に及び/又は適切な組み合わせにより、臨床上の利益及び/又は毒性を予測する潜在的能力を調査することを目的とした。経験によると、多くのバイオマーカーは、患者を超えて及び患者内で、傾斜統計分布を示す。しばしば、変動プロセスが乗法構造を有している点で、このゆがみのいくつかの生化学的バックグラウンドも存在する。線形統計アプローチ例えば、回帰を用いる場合、傾斜分布は問題を示す。統計モデルにおいて共変量として用いる場合、ゆがみも結果を曖昧にし得る。従って、これらの測定結果をおよそガウス型の分布へと変換する適切な変換が見出される必要がある。バイオマーカー領域における典型的な選択は、式logxcの変換である。これらの変換は、値の順序は変えず、ランク又はカットオフに基づくノンパラメトリック分析は、変換により不変のままである。線形多変量法、例えば判別分析及び主成分分析を用いる場合、このような変換は必須でもある。異なるマーカーの基礎統計及び相互依存性を、記述的に調べた。例えばIHCのための異なる測定アプローチを比較する方法論的分析を、信頼性及び妥当性に関して実施した。Tarceva登録商標の利益を、臨床的エンドポイント生存期間又は死亡までの時間、TTD、PFS時間進行までの時間、TTP/D、客観的反応、最良反応CR/PR/SD/PDにより規定される。これらの分析から現れるp値は、確認的意味に解釈されない;それらは、効率的な候補予測ルールへの調査を導くための特別な記述ツールとして理解される。マーカーは、臨床的エンドポイントの予測例えば、カットオフのためのサーチの可能性に関する一変量レベルについて評価した。更なる多変量法例えば、線形判別分析、多重ロジスティック回帰、回転による主成分分析、クラスタ分析、CART方法論を用いて、マーカーの組み合わせを試験した。バイオマーカー及び臨床的共変量による応答補正を調べた。バイオマーカーから得た候補分類は、イベントまでの時間変数によりチェックしたカプラン-マイヤー曲線、Cox比例ハザードモデル、ログランク検定。結果:全ての試験集団と比較したTMA試料サブセットの分析バイオマーカー分析のための試料を用いた患者サブセットを、ベースライン患者特性及び臨床転帰パラメータに関して、全体の試験集団と比較した。概要を、以下の表に示す。結果:バイオマーカーデータを有する患者サブセットは、BO16411試験集団に関する代表ではない。主な集団とバイオマーカーサブグループの間で、TTDとTTPに関する危険率における差異が存在する。バイオマーカーサブグループのTarceva登録商標処置患者は、主な臨床集団と比較して、より悪い予後を有する。いくつかのベースライン共変量は、バイオマーカーサブグループ-及びこのサブグループ内、特にTarceva登録商標-関連患者は、主な試験集団と比較して、より病的な場合の混合を示したことを示す。KMプロット図1~4も、考慮されるべきである。pMAPKIHC分析の結果pMAPKIHCデータは、更なる統計分析にふさわしい十分な分散を示した。pMAPK発現及び臨床転帰の間の相互関係を測定するために、記述的統計分析により、カットオフ値を確立した:フランクリンH-スコアを、染色強度と染色腫瘍細胞のパーセンテージを組み合わせることにより決定したpMAPK_hsco=pMAPK_核_染色1pMAPK_核_Pos_細胞;範囲:0~400。陽性pMAPK染色を、H-スコアの=/>100により規定し、さもなければ、染色は陰性であった。カプラン-マイヤープロットを、図5~8に示す。結果:化学療法/プラセボで処置した患者に関して、陽性pMAPK発現は、より悪い予後に関連しTTD:HR4.882、p=0.0001、一方、陰性pAKT発現は、より長い生存に関連するようである。傾向:陽性pMAPK患者は、化学療法/Tarceva登録商標の組み合わせから利益を受け得るHR0.500、p:0.0516----pAKTIHC分析の結果pAKTIHCデータは、更なる統計分析にふさわしい十分な分散を示した。pAKT発現及び臨床転帰の間の相互関係を測定するために、記述的統計分析により、カットオフ値を確立した:フランクリンH-スコアを、核染色強度と染色腫瘍細胞のパーセンテージを組み合わせることにより決定したpAKT_hsco=pAKT_核_染色1pAKT_核_Pos_細胞;範囲:0~400。陽性pAKT染色を、H-スコアの=/>300により規定し、さもなければ、染色は陰性であった。カプラン-マイヤープロットを、図9~11に示す。IHCと臨床データの相互関係結果:化学療法/プラセボで処置した患者に関して、陽性pAKt発現は、より悪い予後に関連しTTD:HR2.258、p=0.0573、一方、陰性pAKT発現は、より長い生存に関連するようである。より小さな差異は、化学療法/Tarceva登録商標の組み合わせで処置した患者に対して見出された。"