"式Iの化合物[式中、Ar1は、OH、C1~3アルキル、およびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr1は、ハロゲン、OH、および=Oから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員または6員複素環に縮合したフェニルであり、Ar2は、OH、C1~3アルキル、およびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr2は、ハロゲン、OH、および=Oから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員または6員複素環に縮合したフェニルであり、Guは、C1~3アルキルから独立に選択される4個までの置換基で置換されていてもよいグアニジニルまたはその互変異性形態であり、R1は、独立に、Hであるか、またはYで置換されていてもよいC1~5アルキルであり、Yは、ハロゲン、SOm-C1~3アルキル、CO2-R5、またはGuであり、R5は、HまたはC1~6アルキルであり、mは、0、1または2であり、R2は、独立に、HまたはC1~3アルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基であってもよく、R3およびR4の一方はHであり、他方はQであり、Qは、H、NH2、NHCOC1~6アルキル、Gu、NHCOCH2nNH2、NHCOCH2nGu、またはCH2nGuであり、nは、1、2、3、4または5である]もしくはその互変異性体または薬学的に許容できるその塩。Ar1が、4-ヒドロキシフェニル、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール-2-オン-6-イルである、請求項1に記載の化合物または塩。Ar1が、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物または塩。Ar2が、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルまたはフェニルである、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物または塩。Ar2がフェニルである、請求項1、2、3または4のいずれか一項に記載の化合物または塩。Guが、グアニジニルもしくはテトラメチルグアニジニルまたはその互変異性体である、請求項1、2、3、4または5のいずれか一項に記載の化合物または塩。Guが、グアニジニルまたはその互変異性体である、請求項1、2、3、4、5または6のいずれか一項に記載の化合物または塩。R1が、SOCH3またはCO2Hで置換されていてもよいC1~5アルキルである、請求項1、2、3、4、5、6または7のいずれか一項に記載の化合物または塩。R1が、メチル、CH25CO2H、またはCH22SOCH3である、請求項1、2、3、4、5、6、7または8のいずれか一項に記載の化合物または塩。R1がメチルである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9のいずれか一項に記載の化合物または塩。R2がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3およびR4の一方がHであり、他方がQであり、Qは、H、NH2、NHCOCH3、グアニジニル、NHCOCH2NH2、NHCOCH2-グアニジン、NHCOCH2CH2NH2、NHCOCH2CH2-グアニジン、またはCH2-グアニジンである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がQであり、R4がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3およびR4が、次のとおりである、すなわち、R3がグアニジニルであり、R4がHである、R3がHであり、R4がHである、R3がNHCOCH3であり、R4がHである、またはR3がNH2であり、R4がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12または13のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3がグアニジニルであり、R4がHである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14のいずれか一項に記載の化合物または塩。R3基の立体化学が、以下の式Iaに示すとおりである、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15のいずれか一項に記載の化合物または塩。Ar1が、4-ヒドロキシフェニル、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール-2-オン-6-イルであり、Ar2が、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルまたはフェニルであり、Guが、グアニジニルまたはテトラメチルグアニジニルであり、R1が、メチル、CH25CO2H、またはCH22SOCH3であり、R2がHであり、R3およびR4が、以下のとおりである、すなわち、R3がグアニジニルであり、R4がHである、R3がHであり、R4がHである、R3がNHCOCH3であり、R4がHである、またはR3がNH2であり、R4がHである、請求項1に記載の式Iもしくは請求項16に記載の式Iaの化合物または薬学的に許容できるその塩。以下の化合物のいずれか1つから選択される請求項1に記載の式Iの化合物もしくはその互変異性体または薬学的に許容できるその塩。前記請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。医薬として使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩。疼痛治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩。疼痛を治療する医薬を製造するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。オピオイド受容体作動薬の適応症である疾患を治療するための哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。哺乳動物における疼痛の治療方法であって、前記哺乳動物を、有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩で治療することを含む方法。さらなる薬剤の使用も含む医学的処置において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩または請求項19に記載の組成物。式INT2の化合物[式中、Ar1、Ar2、R1、R2R3、およびR4は、請求項1で式Iに関して規定したとおりであり、PGは、窒素保護基である]。式INT1の化合物[式中、Ar1、Ar2、R1、R2R3、およびR4は、請求項1で式Iに関して規定したとおりである]。好適な薬物候補である新しいオピオイド受容体作動薬を提供することが求められている。詳細には、化合物は、好ましくは、μ-オピオイド受容体に強力に結合するが、他の受容体に対する親和性はほとんど示さず、μ-オピオイド受容体作動薬としての機能活性を示すべきである。化合物は、好ましくは、消化管からよく吸収され、かつ/または血流、筋肉中に直接、もしくは皮下に注射可能であり、かつ/または代謝安定性があり、好都合な薬物動態学的性質を有するべきである。化合物は、中枢神経系の受容体を標的とするとき、血液脳関門を自由に通過すべきであり、末梢神経系の受容体を選択的に標的とするとき、血液脳関門を通過すべきでない。化合物は、非毒性で、副作用をほとんど示さないものにすべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定性があり、非吸湿性であり、製剤しやすい物理形態で存在する。本発明は、式Iの化合物[式中、Ar1は、OH、C1~3アルキル、およびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr1は、ハロゲン、OH、および=Oから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員または6員複素環に縮合したフェニルであり、Ar2は、OH、C1~3アルキル、およびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr2は、ハロゲン、OH、および=Oから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員または6員複素環に縮合したフェニルであり、Guは、C1~3アルキルから独立に選択される4個までの置換基で置換されていてもよいグアニジニルまたはその互変異性形態であり、R1は、独立に、H、またはYで置換されていてもよいC1~5アルキルであり、Yは、ハロゲン、SOm-C1~3アルキル、CO2-R5、またはGuであり、R5は、HまたはC1~6アルキルであり、mは、0、1または2であり、R2は、独立に、HまたはC1~3アルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基であってもよく、R3およびR4の一方はHであり、他方はQであり、Qは、H、NH2、NHCOC1~6アルキル、Gu、NHCOCH2nNH2、NHCOCH2nGu、またはCH2nGuであり、nは、1、2、3、4または5である]または薬学的に許容できるその塩に関する。本発明はまた、治療有効量の本明細書における式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、治療有効量の本明細書における1種または複数の化合物または薬学的に許容できるその塩をその必要のある対象に投与することによる、オピオイド受容体作動薬、特にμ-オピオイド受容体作動薬での治療が必要である疾患または状態を対象において治療する方法を扱う。本発明の他の態様は、残りの記述および特許請求の範囲から明白となろう。本発明の化合物は、μ-オピオイド受容体において強力な作動薬であり、1日1回の投薬を可能にする適切なPKプロフィールを有することが好ましい。本発明の化合物は、CNSへの浸透を最小限に抑える物理的性質を有することが特に好ましい。様々な参考文献で、CNS浸透は、親油性、H結合供与体数、極性表面積、荷電中心数などの適切な生理化学的性質によって制限できることが示唆されているたとえば、K.M.M.DoanTHEJOURNALOFPHARMACOLOGYANDEXPERIMENTALTHERAPEUTICS2002、第303巻31029~1037、およびL.Di、ExpertOpiniononDrugDiscovery2008年6月、第3巻6号:677~687を参照されたい。本発明の化合物は、オピオイド作動薬が必要とされる一定範囲の障害、特に疼痛適応症の治療において潜在的に有用である。本明細書で使用する用語治療は、患者の疾患および状態に応じて、治癒的、姑息的、および予防的治療の1つまたは複数を包含し得る。本発明によれば、本発明の化合物は、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、急性痛、慢性痛、筋骨格痛、持続的な疼痛、中枢痛、心臓および血管の疼痛、頭部痛、口腔顔面痛などの任意の生理的疼痛の治療に使用することができる。治療することのできる他の疼痛状態として、病態生理学的過程によって動かされるのと同じ疼痛経路が関与し、したがって保護的な機序を提供するのをやめ、代わって広範な疾患状態と関連付けられる衰弱性の症状の一因となり得る、激しい急性痛および慢性痛状態が挙げられる。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特色である。疾患または外傷によって身体組織に実質的な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特徴が変更され、これによって、損傷部位および近くの正常組織では過敏性となる。急性痛では、損傷が治癒してしまえば、過敏性は正常に戻る。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒の過程に入っても延々と残り、通常は求心性線維の適応不全による神経系損傷が原因であるWoolfSalter2000Science288:1765~1768。患者の症状の中で不快感および異常な敏感性が特色をなすとき、臨床的な疼痛が存在する。典型的ないくつかの疼痛亜型は次のとおりである。1鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、2侵害刺激に対して疼痛反応が激化する痛覚過敏、3通常は無害な刺激によって疼痛が生じる異痛症Meyerら、1994TextbookofPain13~44。疼痛は、異なる病態生理により、いくつかの異なる領域に分けることができ、それら領域として、特に、侵害受容性、炎症性、神経因性疼痛が挙げられる。一部の種類の疼痛は複数の病因を有し、したがって2つ以上の領域に分類される場合があり、たとえば、背痛、がん性疼痛は、侵害受容性と神経因性の両方の構成要素を有することを留意すべきである。侵害受容性疼痛侵害受容性疼痛は、組織損傷、または潜在的に損傷を引き起こす可能性のある強烈な刺激によって誘発される。痛覚求心性神経は、損傷部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、その終端のレベルにある脊髄を感作する。これが脊髄路を上って脳へと中継され、そこで痛みが知覚されるMeyerら、1994TextbookofPain13~44。侵害受容器が活性化されると、2種類の求心性神経線維が活性化される。有髄のAδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く刺すような痛覚を司るのに対し、無髄のC線維は、よりゆっくりとした速度で伝達を行い、鈍いまたはうずくような痛みを伝える。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、それに限らないが、挫傷/捻挫、術後疼痛いずれかの種類の外科的手順後の疼痛、外傷後疼痛、熱傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛からくる疼痛の顕著な特色である。またがんに関連した急性痛症候群は、普通は、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法、放射線療法などの治療相互作用によるものである。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、それに限らないが、腫瘍に関連した疼痛たとえば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛でもよく、またはがん治療に関連するものたとえば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線照射後症候群でもよいがん性疼痛、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦靱帯の異常によるものでよい背痛の顕著な特色である。神経因性疼痛本発明によれば、本発明の化合物は、神経因性疼痛、ならびに痛覚過敏、異痛症、および持続的な疼痛を始めとする神経因性疼痛の症状の治療に使用できる潜在的可能性がある。神経因性疼痛は、神経系の一次病巣または機能不全によって始まり、または引き起こされる疼痛であると定義されるIASP定義。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって用語神経因性疼痛は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。それら障害として、それに限らないが、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背痛、がん性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、毛根管症候群、慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、尿毒症、またはビタミン欠乏症が挙げられる。神経因性疼痛は、保護的な役割をもたないので病的である。神経因性疼痛は、多くの場合、もとの原因が消失した後もしっかりと存在し、普通は何年間も残り、患者の生活の質を著しく低下させるWoolfおよびMannion1999Lancet353:1959~1964。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患の患者間でさえ不均質であることが多いので、治療が難しいWoolfDecosterd1999PainSupp.6:S141~S147;WoolfおよびMannion1999Lancet353:1959~1964。神経因性疼痛の症状として、持続性になることもある自発痛、または痛覚過敏侵害刺激に対する敏感性の増大や異痛症通常は無害な刺激に対する敏感性などの発作性または異常な誘発痛が挙げられる。激しい急性痛および慢性痛激しい急性痛および慢性痛は、病態生理学的過程によって動かされるのと同じ疼痛経路が関与し、したがって保護的な機序を提供するのをやめ、代わって広範な疾患状態と関連付けられる衰弱性の症状の一因となることもある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特色である。疾患または外傷によって身体組織に実質的な損傷が生じると、侵害受容器活性化の特徴が変更される。感作が、末梢で、損傷周囲で局所的に、さらに侵害受容器が終結する中枢で起こる。これによって、損傷部位および近くの正常組織では過敏性となる。急性痛では、こうした機序は、有用となり、修復過程が起こるのを可能にする場合もあり、損傷が治癒してしまえば、過敏性は正常に戻る。しかし、多くの慢性痛状態では、過敏性は、治癒の過程に入っても延々と残り、通常は神経系損傷を原因とする。この損傷はしばしば、求心性線維の適応不全をもたらすWoolfSalter2000Science288:1765~1768。患者の症状の中で不快感および異常な敏感性が特色をなすとき、臨床的な疼痛が存在する。患者は、実に不均質である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。典型的ないくつかの疼痛亜型は次のとおりである。1鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、2侵害刺激に対する疼痛反応の激化痛覚過敏、3通常は無害な刺激によって疼痛が生じる異痛症Meyerら、1994TextbookofPain13~44。背痛、関節炎疼痛、CNS外傷、または神経因性疼痛を抱える患者は、同様の症状を有することがあるとしても、根底にある機序は異なり、したがって、異なる治療戦略が必要となる場合がある。慢性痛慢性痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、突発痛、持続性疼痛痛覚過敏、異痛症、中枢感作、末梢感作、脱抑制、および促通増進augmentedfacilitationの1つまたは複数を含む。慢性痛には、がん性疼痛、たとえば、悪性病変、腺組織における腺癌、臓器の胚組織における芽細胞腫、上皮組織における癌腫、血液細胞を生成する組織における白血病、リンパ組織におけるリンパ腫、骨髄における骨髄腫、結合組織または支持組織における肉腫、副腎がん、AIDS関連リンパ腫、貧血、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、乳がん、カルチノイド腫瘍、子宮頚がん、化学療法、結腸がん、血球減少症、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭部がん、頚部がん、肝胆道がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、ホジキン病、リンパ腫、非ホジキン、神経系腫瘍、口腔がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿道がん、骨がん、肉腫結合組織のがん、骨組織のがん、造血細胞のがん、骨髄のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性の骨がん、骨に転移する腫瘍、神経および内腔臓器に浸潤する腫瘍、神経構造近くの腫瘍から生じるがん性疼痛が含まれる。がん性疼痛は、内臓痛、たとえば、膵臓がんおよび/または腹部における転移から生じる内臓痛、体性痛、たとえば、骨がん、骨における転移、術後疼痛、肉腫結合組織のがん、骨組織のがん、骨髄の造血細胞のがん、多発性骨髄腫、白血病、原発性または続発性骨がんの1つまたは複数による体性痛も含む。炎症性疼痛炎症性の状態には、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、ならびに急性および慢性の複合型炎症が含まれる。炎症性疼痛には、急性炎症性疼痛および/または慢性炎症性疼痛が含まれ、慢性炎症性疼痛は、末梢および中枢両方の感作が関与する疼痛、および/または炎症性疼痛の構成要素と神経因性疼痛もしくは侵害受容性疼痛の構成要素とを含む病因混合型の疼痛である場合がある。炎症性疼痛は、痛覚過敏、たとえば、原発性および/または続発性の痛覚過敏も含む。加えて、または別法として、炎症性疼痛には、異痛症も含めることができる。炎症性疼痛はまた、根源の障害もしくは炎症性状態が回復し、または損傷が治癒してからも残る疼痛を含む。炎症性疼痛は、たとえば、外傷による急性組織損傷、疾患、たとえば炎症性疾患、免疫反応、異物、化学物質、または感染粒子、たとえば微生物の存在に反応した、炎症性状態の結果として生じる疼痛である。炎症性状態は、急性もしくは慢性の炎症または両方である場合がある。炎症性疼痛は、炎症性疾患、たとえば、炎症性関節疾患、炎症性結合組織疾患、炎症性自己免疫疾患、炎症性筋疾患、炎症性消化器系疾患、炎症性気道疾患、細胞性免疫炎症疾患、過敏症およびアレルギー、血管性炎症疾患、非免疫炎症性疾患、滑膜炎、絨毛結節性滑膜炎、関節痛、強直性脊椎炎、脊椎関節炎、脊椎関節症、痛風、ページェット病、滑液包炎などの関節周囲障害、リウマチ様疾患、リウマチ様関節炎および骨関節炎、リウマチ様関節炎または骨関節炎による炎症性状態の結果として生じる場合がある。特に、リウマチ様関節炎は、激痛を伴う持続的な炎症の典型である。関節炎性疼痛は、炎症性疼痛の一形態であり、末梢感作と中枢感作の両方を引き起こす関節の炎症から生じる。炎症性の条件下では、通常は無害であり、痛みのない機械的刺激によって侵害受容系統が活性化される。さらに、関節が休息時であるとき、疼痛が存在し、自発痛および痛覚過敏侵害刺激作用に対する疼痛反応の激化、および通常は痛みのない刺激作用に対する痛みとして現れる。末梢組織における炎症の過程は、脊髄における中枢感作を招き、これが、通常は炎症性疼痛を伴う痛覚過敏および異痛症の一因となる。他の種類の炎症性疼痛として、炎症性腸疾患IBDが挙げられる。他の種類の疼痛他の種類の疼痛として、それに限らないが、以下のものが挙げられる。-筋痛症、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性非リウマチ様関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を含めるがこれに限らない、筋骨格の障害、-中枢性卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、およびてんかんを含めるがこれに限らない、神経系の病変または機能不全によって引き起こされる疼痛を定義とするような中枢性疼痛または視床痛、-狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、強皮症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を含めるがこれに限らない、心臓および血管の疼痛、-内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の臓器を包含する。こうした臓器には、性器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系内臓痛と非消化系内臓痛に分けることができる。一般に見受けられる胃腸GI障害として、機能性腸障害FBDおよび炎症性腸疾患IBDが挙げられる。これらGI障害には、FBDでは、胃食道逆流、消化不良、過敏性大腸症候群IBS、および機能性腹痛症候群FAPS、IBDでは、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を始めとする、現在では中程度にしかコントロールされない広範な疾患状態が含まれ、これらはすべて、定期的に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛として、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛が挙げられる。-偏頭痛、前兆を伴う偏頭痛、前兆を伴わない偏頭痛群発頭痛、緊張型頭痛を含めるがこれに限らない、頭部疼痛。歯痛、側頭下顎筋筋膜痛、耳鳴、顔面潮紅を含めるがこれに限らない、口腔顔面痛、下肢静止不能症候群、および乱用の潜在性の阻止整備blockingdevelopmentofabusepotential。別の疼痛状態として、背痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛症または顔面筋痛、月経痛、偏頭痛、神経因性疼痛有痛性糖尿病性神経障害を含める、ヘルペス後神経痛に関連する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛間質性膀胱炎およびIBSを含める、ならびにAIDS、異痛症、熱傷、がん、痛覚過敏、過感作hypersensitisation、脊髄外傷および/もしくは脊髄変性、および卒中に伴う疼痛を挙げることができる。本発明の化合物で治療することのできる他の状態として、尿性器の適応症および他の適応症、たとえば、尿失禁、過活動膀胱、嘔吐、認知障害、不安、うつ病、睡眠障害、摂食障害、運動障害、緑内障、乾癬、多発性硬化症、脳血管障害、脳損傷、胃腸障害、高血圧、心血管疾患が挙げられる。本発明は、式Iの化合物[式中、Ar1は、OH、C1~3アルキル、およびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr1は、ハロゲン、OH、および=Oから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員または6員複素環に縮合したフェニルであり、Ar2は、OH、C1~3アルキル、およびハロゲンから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr2は、ハロゲン、OH、および=Oから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい5員または6員複素環に縮合したフェニルであり、Guは、C1~3アルキルから独立に選択される4個までの置換基で置換されていてもよいグアニジニルまたはその互変異性形態であり、R1は、独立に、H、またはYで置換されていてもよいC1~5アルキルであり、Yは、ハロゲン、SOm-C1~3アルキル、CO2-R5、またはGuであり、R5は、HまたはC1~6アルキルであり、mは、0、1または2であり、R2は、HまたはC1~3アルキルであり、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル基であってもよく、R3およびR4の一方はHであり、他方はQであり、Qは、H、NH2、NHCOC1~6アルキル、Gu、NHCOCH2nNH2、NHCOCH2nGu、またはCH2nGuであり、nは、1、2、3、4または5である]または薬学的に許容できるその塩に関する。本発明はまた、治療有効量の本明細書における式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を対象とする.本発明はまた、治療有効量の本明細書における1種または複数の化合物または薬学的に許容できるその塩をその必要のある対象に投与することによる、オピオイド受容体作動薬、特にμ-オピオイド受容体作動薬での治療が必要である疾患または状態を対象において治療する方法を扱う。本発明の他の態様は、残りの記述および特許請求の範囲から明白となろう。好ましくは、Ar1は、OHおよびC1~3アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、またはAr1は、=Oで置換されていてもよい5員または6員ヘテロシクルに縮合したフェニルである。Ar1は、4-ヒドロキシフェニル、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール-2-オン-6-イルであることがより好ましい。Ar1は、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルであることが最も好ましい。Ar2は、OHおよびC1~3アルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであることが好ましい。Ar2は、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルまたはフェニルであることがより好ましい。Ar2は、フェニルであることが最も好ましい。Guは、4個までのメチル基で置換されていてもよいグアニジニルであることが好ましい。Guは、グアニジニルまたはテトラメチルグアニジニルであることがより好ましい。Guはグアニジニルであることが最も好ましい。R1は、H、またはYで置換されていてもよいC1~5アルキルであり、Yが、SOm-C1~3アルキルまたはCO2Hであることが好ましい。R1は、SOCH3またはCO2Hで置換されていてもよいC1~5アルキルであることが好ましい。R1は、メチル、CH25CO2H、またはCH22SOCH3であることがより好ましい。R1は、メチルであることが最も好ましい。R2は、Hであることが好ましい。R3およびR4の一方は、Hであり、他方はQであり、Qが、H、NH2、NHCOCH3、グアニジニル、NHCOCH2NH2、NHCOCH2-グアニジン、NHCOCH2CH2NH2、NHCOCH2CH2-グアニジン、またはCH2-グアニジンであることが好ましい。R3はQであり、R4はHであることがより好ましい。R3およびR4は、次のとおりである、すなわち、R3はグアニジニルであり、R4はHである、R3はHであり、R4はHである、R3はNHCOCH3であり、R4はHである、またはR3はNH2であり、R4はHであることがより一層好ましい。R3はグアニジニルであり、R4はHであることが最も好ましい。R3基の立体化学は、以下の式Iaに示すとおりであることが好ましい。式IおよびIaの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩の好ましい群は、Ar1が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのAr1の意味を有し、Ar2が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのAr2の意味を有し、Guが、以下で言及される詳細な化合物いずれかのGuの意味を有し、R1が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのR1の意味を有し、R2が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのR2の意味を有し、R3が、以下で言及される詳細な化合物いずれかのR3の意味を有し、かつ/またはR4が、以下で言及される詳細な化合物のいずれかのR4の意味を有するものである。式IおよびIaの化合物ならびにその薬学的に許容できる塩の好ましい群は、Ar1が、4-ヒドロキシフェニル、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニル、またはベンゾオキサゾール-2-オン-6-イルであり、Ar2が、2,6-ジメチル-4-ヒドロキシフェニルまたはフェニルであり、Guが、グアニジニルまたはテトラメチルグアニジニルであり、R1が、メチル、CH25CO2H、またはCH22SOCH3であり、R2がHであり、R3およびR4が、次のとおりである、すなわち、R3がグアニジニルであり、R4がHである、R3がHであり、R4がHである、R3がNHCOCH3であり、R4がHである、またはR3がNH2であり、R4がHであるものである。最も好ましい式Iの化合物は、以下の実施例で詳細に言及する化合物およびその薬学的に許容できる塩である。グアニジニルとは、以下の基を意味する。ハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。必要な数の炭素原子を含んでいるアルキル基は、分枝状でなくても、分枝状でもよい。アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。5~6員ヘテロシクルは、N、OおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものでよく、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和でよい。例として、好ましくは、オキサゾール、イミダゾール、またはトリアゾールが挙げられるが、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チピランthipyran、ジアジン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、トリアジン、テトラジン、ならびに完全飽和および部分的不飽和のその任意の類似体から選択することもできる。式Iの化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加塩および塩基付加塩二塩、半塩などを含めるを包含する。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されたものである。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。適切な塩基付加塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されたものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH、ドイツ国Weinheim、2002を参照されたい。本発明の化合物は、上で規定したような式Iの化合物およびその塩、以下で定義するようなその多形体および異性体光学、幾何、および互変異性の異性体を含める、ならびに同位体標識された式Iの化合物を包含する。本発明の化合物はすべて、1または複数の官能基において互変異性の挙動を示し得ることを十分に理解することが重要である。そのような基を指定する場合、各互変異性形態も含まれることを、本明細書における定義から理解されたい。互変異性を示し得る基の例は、当業者によく知られており、以下のものが挙げられる。別段指定しない限り、1個または複数の不斉炭素原子を含んでいる式Iの化合物は、2種以上の立体異性体として存在し得る。これは、単一の化合物が、1種に留まらない異性を示し得るということである。請求項に記載の本発明の化合物の範囲内には、1種類に留まらない異性を示す化合物を含めて、式Iの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性形態、ならびにその1種または複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、D-乳酸もしくはL-リシン、またはラセミ体、たとえば、DL-酒石酸もしくはDL-アルギニンである酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。個々の鏡像異性体を調製/単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラルな高速液体クロマトグラフィーHPLCを使用するラセミ体または塩もしくは他の誘導体のラセミ体の分割が挙げられる。別法として、ラセミ体またはラセミ前駆体を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では、酒石酸や1-フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な1種または複数の鏡像異性体に変換することができる。キラルな本発明の化合物およびそのキラルな前駆体は、不斉固定相と、0~50、通常は2~20のイソプロパノール、および0~5のアルキルアミン、通常は0.1のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いる樹脂でのクロマトグラフィー、通常はHPLCを使用し、鏡像異性体富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる[たとえば、ELElielによるStereochemistryofOrganicCompoundsWiley、ニューヨーク、1994を参照されたい]。本発明は、1個または複数の原子が、原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で普通に見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式Iの化合物を包含する。本発明の化合物に組み込むのに適する同位体の例として、2Hや3Hなどの水素、11C、13C、14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iや125Iなどのヨウ素、13Nや15Nなどの窒素、15O、17O、18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Iの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質の組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14Cは、その組み込みが容易であり、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために得られる特定の治療上の有利点、たとえば、生体内半減期の延長または投与必要量の減少をもたらす場合もあり、したがって状況によっては好ましいこともある。陽電子を放射する同位体、たとえば11C、18F、15O、13Nでの置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィーPET調査において有用となり得る。同位体標識された式Iの化合物は、以前から用いられている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用し、当業者に知られている従来の技術によって、または以下の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって、一般に調製することができる。一般式Iの化合物およびその塩を調製することのできるいくつかの方法は、当業者には明白となるが、以下の調製例および実施例において例示される。第一級アミンは、保護された形で、またはグアニジン保護なしで直接、対応するグアニジンに変換することができる。たとえば、式INT1の遊離アミン化合物以下は、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミジンなどのカルボキサミジンと反応させて、対応する式Iの化合物に変換することができる。2種以上のグアニジンが存在する場合、それらグアニジンは、同時にもしくは順次付加させてもよいし、または保護された形もしくは保護されていない形のグアニジンをそれぞれが含有する断片を組み合わせて付加させてもよいこの反応の保護された生成物の一例は、上記INT2であるたとえば、式において、PGは、実施例1~9の合成で例示されるCbz、または実施例10の合成および関連のある調製例で例示されるBoc基などの適切な保護基である。このような中間体は、関連のある酸部分の混合無水物または活性エステルを使用する条件などの、標準の結合カップリング条件を使用し、アミンから、アミド結合の生成によって断片を組み立てることにより構築できる。ProtectingGroupsP.J.Kocienski編、Thieme;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraW.Greene編、Wileyなどの標準の教本に記載のものなどの、適切な保護基を適用することができる。詳細には、tert-ブトキシカルボニルBocアミンおよびグアニジンを使用し、引き続いて、たとえば、ジオキサンやジクロロメタンなどの有機共溶媒中で塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使用する酸性条件下で脱保護することができる。同様に、ベンジルオキシカルボニルCbzアミンおよびグアニジンを使用し、引き続いて、たとえば、当業者によく知られている、触媒による分子水素化または転移水素化プロトコールを使用する水素化分解条件下で脱保護することもできる。式Iの化合物の薬学的に許容できるその塩は、式Iの化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液を適宜混ぜ合わせることにより容易に調製できる。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集することもでき、または溶媒を蒸発させて回収することもできる。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。医薬としての使用を目的とした本発明の化合物は、単独で、または1種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または1種または複数の他の薬剤と組み合わせてまたはこれらの任意の組合せとして投与することができる。一般に、化合物は、薬学的に許容できる1種または複数の添加剤と合わせた製剤として投与される。用語添加剤とは、本明細書では、本発明の化合物および塩以外の、生物学的に不活性な任意の成分を述べるのに使用する。添加剤の選択は、特定の投与方式、添加剤が溶解性および安定性に与える効果、剤形の性質などの要素によるところが大きい。たとえば、上で規定したような式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、1種または複数の他の薬剤と組み合わせて、同時にたとえば、固定用量配合剤として、順次、または別個に投与することができる。例となる追加の薬剤は、以下の1つまたは複数から選択することができよう。●Nav1.7チャネルモジュレーター、たとえば、WO2009/012242またはWO2010/079443で開示されている化合物、●別のナトリウムチャネルモジュレーター、たとえば、Nav1.3モジュレーターたとえばWO2008/118758で開示されているようなもの、またはNav1.8モジュレーターたとえばWO2008/135826で開示されているようなもの、より詳細にはN-[6-アミノ-5-2-クロロ-5-メトキシフェニルピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド、●神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、たとえば、NGFに結合し、NGFの生物学的活性および/またはNGFシグナル伝達を媒介とする1または複数の下流経路を阻害する薬剤たとえばタネズマブ、TrkA拮抗薬、またはp75拮抗薬、●エンドカンナビノイドのレベルを増大させる化合物、たとえば、脂肪酸アミドヒドロラーゼFAAH阻害活性を有する化合物、詳細には、WO2008/047229で開示されている化合物たとえば、N-ピリダジン-3-イル-4-3-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデンピペリデン-1-カルボキサミド、●オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、●非ステロイド性抗炎症薬物NSAID、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナルdiflusinal、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、●バルビツレート鎮静剤、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタールbutabital、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタールphenobartital、セコバルビタール、タルブタール、テアミラルtheamylal、チオペンタール、●鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、●鎮静作用を有するH1拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、●鎮静剤、たとえば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラルフェナゾン、●骨格筋弛緩剤、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフレナジンorphrenadine、●NMDA受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンまたはその代謝産物のデキストロルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス-4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231MorphiDex登録商標、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤、トピラメート、ネラメキサン、またはペルジンホテルperzinfotel[NR2B拮抗薬、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル、または-R-6-{2-[4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-21H-キノリノンを含める]、●α-アドレナリン作用薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジンdexmetatomidine、モダフィニル、4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル-5-2-ピリジルキナゾリン、●三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、●抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメートtopiratmate、バルプロ酸、●タキキニンNK拮抗薬、詳細には、NK-3、NK-2、またはNK-1拮抗薬、たとえば、αR,9R-7-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-4-メチルフェニル-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオンTAK-637、5-[[2R,3S-2-[1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エトキシ-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンMK-869、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、3-[[2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン2S,3S、●ムスカリン受容体拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウムtropsiumchloride、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム、●COX-2選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、●コールタール鎮痛薬、詳細には、パラセタモール、●神経弛緩薬、たとえば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドンbalaperidone、パリンドレpalindore、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタントmeclinertant、Miraxion登録商標、サリゾタン、●バニロイド受容体作動薬たとえば、レシンフェラトキシンresinferatoxinまたは拮抗薬たとえば、カプサゼピン、●β-アドレナリン作用薬、たとえば、プロプラノロール、●局所麻酔剤、たとえば、メキシレチン、●副腎皮質ホルモン剤、たとえば、デキサメタゾン、●5-HT受容体作動薬または拮抗薬、詳細には、5-HT1B/1D作動薬、たとえば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、●5-HT2A受容体拮抗薬、たとえば、R-α-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907、●5-HT3拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン、●コリン作用性ニコチン性鎮痛薬、たとえば、イスプロニクリンTC-1734、E-N-メチル-4-3-ピリジニル-3-ブテン-1-アミンRJR-2403、R-5-2-アゼチジニルメトキシ-2-クロロピリジンABT-594、ニコチン、●Tramadol登録商標、●PDEV阻害剤、たとえば、5-[2-エトキシ-5-4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニルフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンシルデナフィル、6R,12aR-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-3,4-メチレンジオキシフェニル-ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンIC-351またはタダラフィル、2-[2-エトキシ-5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンバルデナフィル、5-5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-エチル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-イソプロピル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-N-ピリミジン-2-イルメチルピリミジン-5-カルボキサミド、3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド、●α2δリガンド、たとえば、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンチン、1α,3α,5α3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、2S,4S-4-3-クロロフェノキシプロリン、2S,4S-4-3-フルオロベンジル-プロリン、[1R,5R,6S-6-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-1H-テトラゾール-5-イルメチル-シクロヘプチル]-メチルアミン、3S,4S-1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸、●代謝調節型グルタミン酸サブタイプ1受容体mGluR1拮抗薬、●セロトニン再取込み阻害剤、たとえば、セルトラリン、セルトラリン代謝産物のデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチンフルオキセチンの脱メチル化代謝産物、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物の脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、●ノルアドレナリンノルエピネフリン再取込み阻害剤、たとえば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミンfezolamine、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジンVivalan登録商標、特に、選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、たとえば、レボキセチン、詳細にはS,S-レボキセチン、●セロトニン-ノルアドレナリン二重再取込み阻害剤、たとえば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物のO-脱メチル化ベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物の脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミン、●誘導型一酸化窒素合成酵素iNOS阻害剤、たとえば、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[1-イミノエチル-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、2S,5Z-2-アミノ-2-メチル-7-[1-イミノエチルアミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリル-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル;2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、2S,4R-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-6-トリフルオロメチル-3ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-3-クロロベンジルアミノエチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド、●アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえば、ドネペジル、●プロスタグランジンE2サブタイプ4EP4拮抗薬、たとえば、N-[{2-[4-2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルフェニル]エチル}アミノ-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、または4-[1S-1-{[5-クロロ-2-3-フルオロフェノキシピリジン-3-イル]カルボニル}アミノエチル]安息香酸、●1型ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素mPGES-1阻害剤、●ロイコトリエンB4拮抗薬、たとえば、1-3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル-シクロペンタンカルボン酸CP-105696、5-[2-2-カルボキシエチル-3-[6-4-メトキシフェニル-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸ONO-4057、またはDPC-11870、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、たとえば、ジロートン、6-[3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138、または2,3,5-トリメチル-6-3-ピリジルメチル,1,4-ベンゾキノンCV-6504。本発明の化合物および塩の送達に適する医薬組成物ならびにその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、Remington’sPharmaceuticalSciences、第19版MackPublishingCompany、1995で見ることができる。医薬としての使用を目的とした本発明の化合物および塩は、結晶性または非晶質の製品として調製し、投与することができる。本発明の化合物および塩は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用してもよい。非経口投与本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもがきる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置としては、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。非経口製剤は、通常、塩、炭水化物、緩衝剤pH3~9にするのが好ましいなどの添加剤を含有することもある水溶液であるが、一部の適用例では、非水性の滅菌溶液として、または発熱物質を含有しない滅菌水などの適切な媒体と共に使用される乾燥形態として、より適切に製剤することもできる。たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。非経口溶液の調製で使用する式Iの化合物および塩の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時型および/または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。したがって、本発明の化合物および塩は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例として、薬物でコーティングされたステントが挙げられる。局所投与本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい[たとえば、FinninおよびMorgan、JPharmSci、8810、955~9581999年10月を参照されたい]。局所投与の他の手段として、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、および微細針または無針たとえば、Powderject商標、Bioject商標など注射による送達が挙げられる。吸入/鼻腔内投与本発明の化合物および塩は、通常は単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の物質と、溶媒としての1または複数の噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの取捨選択可能な界面活性剤とを含む、本発明の1または複数の化合物または1または複数の塩の溶液または懸濁液を含有するものでよい。薬物製品は、乾燥粉末または懸濁液製剤にして使用する前に、超微粉砕して、吸入による送達に適する大きさ通常は5ミクロン未満にする。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの適切な任意の微粉砕法によって実現することができる。吸入器または注入器に入れて使用するカプセルたとえば、ゼラチンまたはHPMC製のもの、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物または塩、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびl-ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤からなる粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。適切な他の添加剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、1作動あたり1μg~20mgの本発明の化合物または塩を含有するものでよく、作動体積は、1μlから100μlまで様々でよい。典型的な製剤は、式Iの化合物またはその塩、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。メントールやレボメントールなどの適切な香味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与/鼻腔内投与を目的とする本発明のこうした製剤に加えてもよい。吸入投与/鼻腔内投与用の製剤は、たとえばポリDL-乳酸-グリコール酸共重合体PGLAを使用して、即時型および/または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、予め満たされたカプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重量測定により供給を受ける投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明による単位は通常、1~5000μgの化合物または塩を含有する計量された用量またはひと吹きを投与するように整えられる。全体としての日用量は通常、1μg~20mgの範囲にあり、これを1回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。直腸/腟内投与本発明の化合物および塩は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸投与または膣内投与することができる。カカオ脂が旧来の坐剤基剤であるが、よく知られている様々な代替品を適宜使用してよい。眼および耳への投与本発明の化合物および塩は、通常はpH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性たとえば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性たとえばケイ素樹脂の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系またはベシクル系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖体ポリマー、たとえばゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤を、イオン導入法によって送達してもよい。他の技術本発明の化合物および塩は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生物学的利用能、および/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と組み合わせることができる。たとえば、薬物-シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち担体、賦形剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号、および第WO98/55148号で見ることができる。投与量ヒト患者への投与では、本発明の化合物および塩の合計日用量は、当然のことながら投与方式に応じて、通常は0.1mg~200mgの範囲、好ましくは1mg~100mgの範囲、より好ましくは1mg~50mgの範囲になる。合計日用量は、1回で、または数回に分けて投与することができる。こうした投与量は、体重が約65kg~70kgである平均的なヒト対象に基づくものである。医師は、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象の用量を容易に決定することができよう。上述の治療用途では、投与する投与量は、当然、用いる化合物または塩、投与方式、所望の治療、および適応症となる障害によって様々となる。式Iの化合物/塩/溶媒和物活性成分の1日の合計投与量は、一般に、1mg~1グラム、好ましくは1mg~250mg、より好ましくは10mg~100mgの範囲となる。合計日用量は、1回で、または数回に分けて投与することができる。本発明は、持続放出性組成物も包含する。医薬組成物は、たとえば、非経口注射に適する滅菌溶液、懸濁液、もしくは乳濁液としての形態、局所投与に適する軟膏もしくはクリームとしての形態、または直腸投与に適する坐剤としての形態にすることができる。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることもできる。医薬組成物は、従来の医薬用担体または添加剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含む。加えて、医薬組成物は、他の薬用品または医薬品、担体、佐剤なども含んでよい。例となる非経口投与形態として、活性化合物を滅菌水溶液、たとえば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶解または懸濁させた溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝剤処理することもできる。適切な医薬用担体としては、不活性な賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、添加剤などの追加の成分を含有してよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの種々の添加剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩などの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、しばしば打錠の目的に有用である。同様の種類の固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルの中に用いることもできる。そのために、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの賦形剤と合わせることができる。投薬計画は、所望の最適な反応を得るために調整することができる。たとえば、単一のボーラスを投与する場合もあり、数回分の分割用量を徐々に投与する場合もあり、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量を増減する場合もある。投与を容易にし、投与量を一律にするために、投与量単位形態にした非経口組成物を製剤することは特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書では、各単位が、所望の治療効果が得られるように算定された所定の量の活性化合物を、必要な医薬用担体と合同で含有する、治療を受ける哺乳動物対象用の単位型の投与量として適した物理的に別個の単位を指す。本発明の投与量単位形態の明細は、a化学療法薬の特有の特性および実現すべき特定の治療または予防効果、およびb個体の敏感度の治療のためにこのような活性化合物を調合する技術に固有の制約によって必然的に決まり、またこれら事項に直接左右される。したがって、当業者であれば、本明細書で提供する開示に基づき、用量および用法が、治療の分野でよく知られている方法に従って調整されることは理解されよう。すなわち、最大耐用量は、容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量も決定することができ、各薬剤を投与して検出可能な治療利益を患者に提供するための時間的要件も決定することができる。したがって、特定の用量および投与計画を本明細書で例示するが、それらの例によって、本発明を実施する際に患者に提供することのできる用量および投与計画は一切限定されない。投与量の値は、緩和すべき状態の種類および重症度により様々となることがあり、単回用量または複数回用量を含み得ることを留意されたい。特定の任意の対象について、詳細な投薬計画は、個々の要求、および組成物の投与を管理監督する者による専門的な判断に従って徐々に調整すべきであること、ならびに本明細書で述べる投与量範囲は、例示的なものに過ぎず、請求項に記載の組成物の範囲または実用を限定するものではないこともさらに理解されたい。たとえば、用量は、薬物動態学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、そのパラメータには、毒作用および/または臨床検査値などの臨床的影響を含めることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定されるような患者内の用量漸増を包含する。化学療法薬の投与について適切な投与量および計画を決定することは、当該分野でよく知られており、本明細書で開示する教示が示されたなら、当業者によって実現されると理解されることになる。本発明の医薬組成物は、一単一単位用量として、または複数の単一単位用量として、大量に調製、包装、または販売することができる。本明細書では、単位用量とは、所定の量の活性成分を含む、医薬組成物の個別の量である。活性成分の所定の量は、一般に、対象に投与されることになる活性成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な部分量、たとえば、そのような投与量の2分の1や3分の1に等しい。非経口投与量については、医薬組成物は、溶液として、または薬剤師、医療従業者、もしくは患者の手で溶解させる必要のある乾燥粉末として、好都合に調製することができる。医薬組成物は、ボトルまたは滅菌シリンジに入れて提供することができる。たとえば、医薬組成物は、粉末として、長期間の安定性および貯蔵に役立てるために投与の直前に乾燥粉末と溶媒を混合することが可能になる多区画シリンジに入れて提供することができる。単一装置からの複数回用量の投与が可能になるシリンジを使用することもできよう。本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容できる担体、および任意の追加成分の相対量は、治療する対象の個性、大きさ、および状態に応じて、さらには組成物を投与する経路に応じて様々となる。例として、組成物は、0.1~100w/wの間で活性成分を含んでよい。本発明の医薬組成物は、本活性成分に加えて、薬学的に活性のある1種または複数の追加薬剤をさらに含んでよい。本発明の医薬組成物の制御放出または持続放出製剤は、従来の技術を使用して製造することができる。本明細書では、医薬組成物の非経口投与は、対象の組織の物理的な破壊、および組織の突破口からの医薬組成物の投与を特徴とする任意の投与経路を包含する。したがって、非経口投与には、それに限らないが、組成物の注射、外科的切開による組成物の適用、組織を貫通する非外科的創傷による組成物の適用などによる医薬組成物の投与が含まれる。詳細には、非経口投与には、それに限らないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射、および腎臓透析による注入技術を含めることを企図する。非経口投与に適する医薬組成物の製剤は、滅菌水や等張性滅菌食塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わせた活性成分を含む。このような製剤は、ボーラス投与または継続投与に適する形態で調製、包装、または販売することができる。注射用製剤は、単位剤形にして、たとえば、アンプル、または保存剤を含有する多用量容器に入れて調製、包装、または販売することができる。非経口投与用の製剤として、それに限らないが、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、乳濁液、泥膏、および以下で述べるような埋込型の持続放出製剤または生分解性製剤が挙げられる。このような製剤は、それに限らないが懸濁化剤、安定剤、または分散剤を始めとする、1種または複数の追加成分をさらに含んでよい。非経口投与用製剤の一実施形態では、活性成分は、適切な媒体たとえば、発熱物質を含有しない滅菌水で再形成してから再形成された組成物を非経口投与するための乾燥すなわち、粉末または顆粒形態にして提供される。本発明の組成物は、当業界で知られている様々な方法によって投与することができる。投与の経路および/または方式は、所望される結果により様々である。活性化合物は、植込錠、経皮パッチ、マイクロカプセル化送達系を始めとする制御放出製剤などの、化合物が急速に放出されるのを防ぐ担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製する数多くの方法が、たとえば、SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems、J.R.Robinson編、MarcelDekker,Inc.、ニューヨーク1978に記載されている。医薬組成物は、GMP条件下で製造することが好ましい。医薬組成物は、水性または油性の滅菌注射用懸濁液または溶液の形で調製、包装、または販売することができる。この懸濁液または溶液は、既知の技術に従って製剤することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤、懸濁化剤などの追加成分を含んでよい。このような滅菌注射用製剤は、たとえば水や1,3-ブタンジオールなどの、非経口的に許容される非毒性の賦形剤または溶媒を使用して調製することができる。許容される他の賦形剤および溶媒として、それに限らないが、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液、および合成モノもしくはジグリセリドなどの固定油が挙げられる。有用である非経口投与可能な他の製剤として、活性成分を微結晶性の形態で、リポソーム調製物中に、または生分解性ポリマー系の構成成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または移植用の組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、低溶解性ポリマー、低溶解性塩などの薬学的に許容できるポリマー材料または疎水性材料を含んでよい。各活性成分を投与する正確な投与量は、治療する動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに1または複数の投与経路を含めるがこれに限らない、いくつもの要素に応じて変化する。以下の非限定的な調製例および実施例により、本発明の化合物および塩の調製について例示する。一般実験事項以下の調製例および実施例で本発明を例示するが、本発明は一切限定されない。出発材料はすべて、市販されており、または文献に記載されている。温度はすべて°C単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル609385を使用して実施した。薄層クロマトグラフィーTLCは、Merckシリカゲル60プレート5729で実施した。Rfは、TLCプレートにおいて、化合物が進んだ距離を溶媒先端が進んだ距離で割ったものを表す。融点は、GallenkampMPD350装置を使用して決定したものであり、補正していない。NMRは、Varian-UnityInova400MHzNMR分光計またはVarianMercury400MHzNMR分光計を使用して実施した。質量分析は、FinniganNavigator単収束四極子エレクトロスプレー質量分析計またはFinniganaQaAPCI質量分析計を使用して実施した。より前の調製例または実施例について記載したようにして化合物を調製したことを述べる場合、当業者なら、反応時間、試薬の当量数、および反応温度は、詳細な各反応用に変更してよいこと、ならびに異なる後処理または精製条件を用いることがやはり必要または望ましい場合もあることが理解されよう。本発明を以下の非限定的な実施例により例示するが、実施例では次の略語および定義を使用する。疑義を回避するために、本明細書で使用する、命名された化合物は、ACDLabsNameSoftwarev7.11商標を使用して命名した。化合物をHPLCによって精製する場合、以下に示す2種の方法を使用する。実施例1N-[アミノイミノメチル]-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-{[アミノイミノメチル]アミノ}-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド調製例40のN-[Z-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}{[ベンジルオキシカルボニル]イミノ}メチル]-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-{[E-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}{[ベンジルオキシカルボニル]イミノ}メチル]アミノ}-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド138mg、0.134mmolをメタノール2mLに溶解させ、1.25MHClメタノール溶液0.2mLを加えた後、10Pd/C80mg、0.75mmolを加えた。次いで、混合物を室温にて50psi約345kPaで15時間水素化した。反応液をArbocelパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、溶離液としての10のMeOHDCM溶液を、溶離液としてのDCM:MeOH:NH3水溶液80:20:2へと上昇させるによって精製して、表題化合物を白色の固体として収率29で19mg得た。1HNMRδ118126142266295306315324333341378390416429437445649716733実施例2~9は、適切な式1の保護されたグアニジンを出発材料とし、実施例1について上述した方法に従って同様に調製した。実施例10N-α-[アミノイミノメチル]-N-[1R-1-{[2S-2-{[アミノイミノメチル]アミノ}-3-フェニルプロピル]カルバモイル}-3-メチルスルフィニルプロピル]-2,6-ジメチル-L-チロシンアミドビストリフルオロ酢酸塩調製例50のジ-tert-ブチル{1Z,3S,7R,10S,12Z-3-ベンジル-12-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-10-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンジル-16,16-ジメチル-7-[2-メチルスルフィニルエチル]-6,9,14-トリオキソ-15-オキサ-2,5,8,11,13-ペンタアザヘプタデカ-12-エン-1-イル-1-イリデン}ビスカルバメート180mg、0.19mmolのジクロロメタン3mL溶液に、TFA1mLを加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、溶離液としての9のメタノールジクロロメタン溶液を、溶離液としてのDCM/MEOH/NH380/20/2へと上昇させるによって精製して、表題化合物を無色の油状物として収率50で96mg得た。1HNMRδ187217228230246261264274292303319328332337377388420437648650706733LRMSAPCImz573MH実施例11S-2-グアニジノ-3-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル-N-[R-1-3-フェニル-プロピルカルバモイル-エチル]-プロピオンアミドS-2-アミノ-3-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル-N-[R-1-3-フェニル-プロピルカルバモイル-エチル]-プロピオンアミドJ.Med.Chem.1994、37、888449mg、1.0mmolおよび3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミジン240mg、1.2mmolをエタノール中にて60°Cで加熱した。24時間後、トリエチルアミン167μl、1.2mmolを加えた。反応液をさらに24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製材料を、2のメタノールを含有するジクロロメタンに溶解し直した。得られる溶液を、クエン酸の溶液に続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。有機相を濾過し、蒸発にかけると、少量の未精製ゴム質が残った。ゴム質を、95:5:0.5~80:20:5のDCM:MeOH:NH3での勾配溶離を使用する12gシリカカラムでのISCOクロマトグラフィー系を使用して精製して、表題化合物を固体として収率5で20mg得た。1HNMRδ118175182221249258263295302310324328332418422435440651708728LRMSmz440MH実施例12N-カルバムイミドイル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-カルバムイミドアミド-3-フェニルプロピル]-D-アルギニンアミド表題化合物は、調製例55の生成物から、実施例10の方法を使用して、逆相カラムクロマトグラフィーC-18、26g、8ml/分、5~15のCH3CN水溶液による精製後に、収率64で400mgのスケールで調製した。1HNMRδ091117125137140151212254284300306323329369375392413649714717728LRMSESmz291M2H2調製例調製例1ベンジル[1S-1-ベンジル-2-{2R-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロパノイル}アミノエチル]カルバメートN-tert-ブトキシカルボニル-D-アラニン595mg、3.14mmolのDMF20mL溶液に、ベンジル[1S-2-アミノ-1-ベンジルエチル]カルバメートTet.Lett.2005、4641、7069968mg、3.30mmol、HBTU1.43g、3.77mmol、およびトリエチルアミン1.8ml、12.6mmolを室温で加えた。反応混合物を15時間撹拌した後、混合物に水20mLを加えた。混合物を酢酸エチル/ヘプタン5/12×20mLで抽出し、抽出物を合わせて1Nクエン酸20mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、およびブライン20mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として収率99で1.42g得た。1HNMRδ124143259286313325334344389405490505711736調製例2~17は、以下に挙げるような適切なそれぞれのアミンと酸を出発材料とし、調製例1について上述した方法に従って同様に調製した。調製例2:上記化合物を、調製例18のアミンと以下の酸BioorganicMedicinalChemistryLetters2005、153、599~602を出発材料として生成した。条件:HOBt、EDC、NMM、DMF2.59mmol収率=831HNMRδ105134223264289300309313322333343385423489505645708738LRMSAPCImz647MH調製例3:アミン:J.Med.Chem.2009、523、779酸:調製例53条件:HOBt、EDC、NMM、DMF3.20mmol収率=95生成物:ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物1HNMRδ131260262299314323332336376392488496711728780793調製例4:アミン:調製例49酸:条件:HOBt、EDC、NMM、DMF3.20mmol収率=100生成物:ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物1HNMRδ133135164216225229244256258284302315337430645646712729LRMSESmz689MH調製例5:アミン:Tet.Asymm1999、1018、3571酸:条件:EDC、HOBt、NMM、DMF1.28mmol収率=97生成物:エピマー混合物1HNMRδ133143191198253289321407412509714737調製例6:アミン:調製例34酸:条件:EDC、HOBt、NMM、DMF0.848mmol収率=87生成物:エピマー混合物1HNMRδ11013614220201224255283314401407418422646713726調製例7:アミン:調製例22酸:市販されている条件:EDC、HOBt、DIPEA、DMF0.335mmol収率=98生成物:LRMSESmz913MH調製例8:アミン:Tet.Asymm1999、1018、3571酸:条件:EDC、HOBt、DCM7.39mmol収率=108DCMを含有生成物:1HNMRδ137138269280282285330392418422485505514544673716729LRMSAPCImz456MH調製例9:アミン:調製例36酸:J.Med.Chem.1992、352、223条件:EDC、HOBt、NMM、DMF0.632mmol収率=88生成物:1HNMRδ117131133135265298312333380387414424690692711726調製例10:アミン:調製例25酸:条件:EDC、HOBt、DIPEA、DCM1.560mmol生成物:1HNMRδ120137261273307315332338355395405502677715738764786LRMSAPCImz513MH調製例11:アミン:調製例37酸:条件:EDC、HOBt、NMM、DMF0.5280mmol収率=85生成物:LRMSESmz670MH調製例12:アミン:調製例25酸:条件:EDC、HOBt、DIPEA、DCM1.560mmol収率=95生成物:1HNMRδ099123212217258273303312397405496506663715740772789LRMSESmz527MH調製例13:アミン:調製例38酸:条件:EDC、HOBt、NMM、DMF0.446mmol収率=51生成物:1HNMRδ100129132212218215258264274295303317326231397403403413635705718LRMSESmz684MH調製例14:アミン:調製例29酸:条件:NMM、IBCF、THF/DMF;-20C1.4mmol;収率=82生成物:LRMSESmz612MHそのままboc-脱保護へと進めた調製例15:アミン:市販品酸:市販品条件:NMM、IBCF、THF/DMF;-40C1.7mmol収率=91生成物:LRMSESmz422MH調製例16:アミン:EP109023を参照されたい酸:Boc-D-Ala-OH条件:DIEA、EDC、HOAt、DMF;収率=74生成物:1HNMRδ113134170253270299318390689718724768794LRMSmz364MH調製例17:アミン:調製例31酸:条件:DIEA、EDC、HOAt、DMF収率=59生成物:1HNMRδ102130171216257271289306401417632691716724764774783890LRMSmz555MH調製例18ベンジル[1S-2-D-アラニルアミノ-1-ベンジルエチル]カルバメート調製例1のベンジル[1S-1-ベンジル-2-{2R-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロパノイル}アミノエチル]カルバメート1.43g、3.14mmolをジクロロメタン30mLおよびメタノール2mLに溶かした溶液に、0°CでTFA20mlを加えた。反応混合物を5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解させ、メタノールで予め湿らせた20gSCX2カートリッジにかけた。カートリッジをメタノールで溶離して非塩基性不純物を除去し、次いで3MNH3メタノール溶液で溶離した。表題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として収率90で1.01g得た。1HNMRδ121270278284317331344388401498711734調製例19~32は、boc保護した適切なアミンを出発材料とし、調製例18について上述した方法に従って同様に調製した。調製例33N-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド調製例2のN-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド450mg、0.70mmolのメタノール10mL溶液に、室温で水酸化パラジウム40mgおよびギ酸アンモニウム231mg、3.48mmolを加えた。次いで反応液を60°Cで3時間加熱し、その後反応液を冷まし、次いでArbocelパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール5mLに溶解させ、メタノールで予め湿らせた20gSCX2カートリッジにかけた。カートリッジをメタノールで溶離して非塩基性不純物を除去し、次いで3MNH3メタノール溶液で溶離した。表題化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の非晶質固体として収率95で338mg得た。1HNMRδ109136223251261272289301328396406414428646711735調製例34~38は、cbz保護した適切なアミンを出発材料とし、調製例33について上述した方法に従って同様に調製した。調製例39N-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-{[E-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}{[ベンジルオキシカルボニル]イミノ}メチル]アミノ}-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド調製例33のN-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド330mg、0.64mmolのTHF5mL溶液に、N,N-ビスベンジルオキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン268mg、0.71mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン173uL、0.97mmolを加えた。反応液を60°Cで2時間撹拌し、次いで水5mLを加えて失活させた。混合物を酢酸エチル10mLで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、溶離液としての25の酢酸エチルヘプタン溶液を33に上昇させるによって精製して、表題化合物を無色油状物として収率81で430mg得た。1HNMRδ105128222273311341352395423438459498528645709746LRMSAPCImz823MH調製例40~48は、適切なアミンを出発材料とし、調製例39について上述した方法に従って同様に調製した。調製例40前駆体-調製例19生成物:1HNMRδ106228257271275288293313337350426470495519548645703743LRMSAPCImz1034MH調製例41前駆体-調製例21生成物:1HNMRδ0720781932062292342402522622722902953193253403473623663914054744965025513518649709741調製例42前駆体-調製例35生成物:1HNMRδ1201432832923343393483534044465125187207428491160LRMSESmz632MH調製例43前駆体-調製例24生成物:1HNMRδ114263268281297303342412432438462498506512516670703716736LRMS85746MH調製例44前駆体-調製例26生成物:LRMSESmz1091MH調製例45前駆体-調製例27生成物:LRMSESmz1091MH調製例46前駆体-調製例28生成物:LC-MS:Rt=3.38分100LRMSmz808MH調製例47前駆体-調製例30生成物:1HNMRδ1001812302582663023173223334154234584904985175655855996506727087137408901152LCMSESmz765MH調製例48前駆体-調製例32生成物:1HNMRδ108229248259270280294313368374406417461472489524646705741調製例49tert-ブチル[1S-2-{[2R-2-アミノ-4-メチルスルフィニルブタノイル]アミノ}-1-ベンジルエチル]カルバメート調製例3のtert-ブチル[1S-1-ベンジル-2-{[2R-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-4-メチルスルフィニルブタノイル]アミノ}エチル]カルバメート1.6g、3.03mmolおよびヒドラジン一水和物0.44mL、9.10mmolをメタノール15mLに混ぜた混合物を、室温で15時間撹拌し、次いで2時間還流加熱した。次いで反応混合物を冷まし、白色の沈殿を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと共に摩砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物としての表題化合物を、白色の非晶質固体として収率100で1.27g得た。1HNMRδ135184218263266298308323336349380395713732LRMSESmz398MH調製例50ジ-tert-ブチル{1Z,3S,7R,10S,12Z-3-ベンジル-12-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-10-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンジル-16,16-ジメチル-7-[2-メチルスルフィニルエチル]-6,9,14-トリオキソ-15-オキサ-2,5,8,11,13-ペンタアザヘプタデカ-12-エン-1-イル-1-イリデン}ビスカルバメート調製例20のN-[1R-1-{[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]カルバモイル}-3-メチルスルフィニルプロピル]-2,6-ジメチル-L-チロシンアミド195mg、0.399mmolのジクロロメタン3mL溶液に、ジ-tert-ブチル[E-1H-ピラゾール-1-イルメチルイリデン]ビスカルバメート272mg、0.878mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン215uL、1.20mmolを加えた。次いで反応液を5時間還流加熱し、その後これを冷まし、次いで1Nクエン酸3mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ、溶離液としての50の酢酸エチルヘプタン溶液に続き、溶離液としてのDCM/MeOH/NH390/10/1によって精製して、表題化合物を黄色の油状物として収率46で181mg得たラセミスルホキシドに由来するエピマーの混合物。1HNMRδ144145150179228232259263288301318360372413437470479645646713728LRMSAPCImz973MH調製例51O-ベンジル-N-[ビスジメチルアミノメチレン]-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-{[Z-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}{[ベンジルオキシカルボニル]イミノ}メチル]アミノ}-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミドギ酸塩N2中で1,1,3,3-テトラメチル尿素450mgを無水エーテル5mLに溶解させた。塩化オキサイル390uLを1分かけて加え、混合物を撹拌したままにした。5分後、フラスコの底面に固体が沈殿しており、これを崩し、終夜撹拌を続けた。揮発性物質を蒸発させて、N-[クロロジメチルアミノメチレン]-N-メチルメタンアミニウム塩化物塩を白色の固体として得た。アセトニトリル10mLを加え、この溶液1mLを、N2中で、氷冷しながら、調製例23のO-ベンジル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-{[Z-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}{[ベンジルオキシカルボニル]イミノ}メチル]アミノ}-3-フェニルプロピル]-D-アラニンアミド315mg、0.387mmolおよびトリエチルアミン65uL、0.464mmolをアセトニトリル2mLに溶かした撹拌した溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。LCMSによって、出発材料がまだ残っていたことが示されたので、さらにN-[クロロジメチルアミノメチレン]-N-メチルメタンアミニウム塩化物塩溶液0.1mLを加え、反応液を週末にかけて撹拌したままにした。次いで、反応混合物をアセトニトリル/H2O/ギ酸の勾配で溶離を行うTrilutionHPLCによって精製して、表題化合物を白色の泡沫として収率24で90mg得た。1HNMRδ092228260320348404444504522669718741827LRMSESmz912MH調製例527R-7-{[N-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル]アミノ}-8-オキソ-8-[3-フェニルプロピルアミノ]オクタン酸調製例14のメチル7R-7-{[N-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル]アミノ}-8-オキソ-8-[3-フェニルプロピルアミノ]オクタン酸400mg、0.65mmolを3mlの無水THFに溶かした溶液に、0.5Mの水酸化リチウム水溶液3ml、1.5mmolを加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を0.5MKHSO4で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して高純度の白色固体を得、LRMSm/z598[MH]に基づき、これをそのままboc脱保護調製例28へと進めた。調製例532R-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-4-メチルスルフィニルブタン酸調製例54のR-2-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-4-メチルチオブタン酸87.124g、312mmolのメタノール750ml溶液に、過酸化水素予め-30°Cに冷却したもの、38.9g、343mmolのメタノール250ml溶液を-20°Cで加えた。反応混合物をクライオスタットを使用して-20°Cで終夜撹拌し、さらに24時間かけて室温に、次いで5時間で30°Cに温め、LCMSによって、95変換されたことが示された。反応混合物を真空中で蒸発にかけて、表題化合物をジアステレオ異性体混合物として得、これをそのまま調製例3に進めた。調製例542R-2-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル-4-メチルスルファニルブタン酸R-2-アミノ-4-メチルチオブタン酸50g、335mmol、細かく砕いた無水フタル酸49.6g、335mmol、およびトリエチルアミン4.67ml、33.5mmolをトルエン450mlに溶かした溶液を撹拌し、Dean-Stark装置で激しく還流させながら2.5時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣に水600mlおよび塩酸6mlを加え、混合物を機械式撹拌装置で激しく撹拌した。30分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、真空中で濾液を蒸発にかけて、表題化合物87.24g=収率92を得た。LCMSRt18分LRMSmz280MH調製例55N-[N,N’-ビスtert-ブトキシカルボニルカルバムイミドイル]-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-{2S-2-[N’,N’’-ビスtert-ブトキシカルボニルカルバムイミドアミド]-3-フェニルプロピル}-N~5~-[N,N’-ビスtert-ブトキシカルボニルカルバムイミドイル]-D-オルニチンアミド調製例56550mg、0.96mmolのDCM4.0mL溶液に、0°CでTFA4.0mLをゆっくりと加えた。混合物を0°Cで30分間、室温でさらに3時間撹拌し、次いで濃縮して綿毛状の粉末とした。この未精製材料のDCM6.0mL懸濁液に、TEA0.97g、9.6mmolおよびtert-ブチル{N-tert-ブトキシカルボニル-N’-[トリフルオロメチルスルホニル]カルバムイミドイル}カルバメート1.5g、3.9mmolを加えた。得られた透明な溶液を室温で終夜撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で失活させ、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー80gシリカゲル、溶離液ヘプタン:EtOAc4:1~1:1によって精製して、白色の粉末410mgを得た。1HNMRδ0911101311391451623327329030131032532835343420425428435465475576658717722724729821834850895LRMSESmz591M2H2調製例56N-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシル-N-[2S-2-アミノ-3-フェニルプロピル]-D-オルニチンアミド表題化合物は、調製例57の生成物1.95gを含有するMeOH24mLに、室温でギ酸アンモニウム0.75g、12mmolおよび水酸化パラジウム担持炭素20w/w、83mg、0.12mmolを加えたものから調製した。混合物を3時間で60°Cに温め、Arbocelで濾過し、濃縮して、それ以上精製せずに使用した。1HNMRδ087100111125130153166214228245259269283299391404634703713720722727763771791796LRMSESmz556MH調製例57ベンジル{4R-5-{[2S-2-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピル]アミノ}-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-オキソペンチル}カルバメート表題化合物は、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、N-tert-ブトキシカルボニル-2,6-ジメチル-L-チロシン、および調製例58の生成物1.41gを使用し、調製例2の手順を踏んで生成して、未精製の白色粉末1.95gを得、これをそれ以上精製せずに使用した。1HNMRδ085099111125131135151223263272280315340349385412418423485518521533569644711743LRMSESmz824MH調製例58ベンジル[4R-4-アミノ-5-{[2S-2-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピル]アミノ}-5-オキソペンチル]カルバメート表題化合物は、実施例10の方法および調製例59の生成物1.668gを使用して調製して、白色の粉末1.41gを得、これをそれ以上精製せずに使用した。1HNMRδ128161260272295310322369378488502713737LRMSESmz533MH調製例59ベンジル{4R-5-{[2S-2-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}-3-フェニルプロピル]アミノ}-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-オキソペンチル}カルバメート表題化合物は、N~5~-[ベンジルオキシカルボニル]-N~2~-tert-ブトキシカルボニル-D-オルニチン970mgおよびベンジル[2S-1-アミノ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバメート851mgを使用し、調製例2の方法に従って生成して、白色の粉末1.85gを得、これをそれ以上精製せずに使用した。1HNMRδ131175141270284308350392399406411495509513521528532543550699713736LRMSESmz633MH生物学的活性β-アレスチンアッセイDiscoveRxPathHunter技術を使用して、作動薬がβ-アレスチンのμオピオイド受容体への動員を引き起こす能力を測定した。McGuinnessら、2009JBiomolScreen14:49~58、CharacterizingcannabinoidCB2receptorligandsusingDiscoverRxPathHunterbeta-arrestinassayMcGuinnessD.、MalikzayA.、ViscontiR.、LinK.、BayneM.、MonsmaF.、LunnCA.の方法に従い、ProLinkタグ付きμ-オピオイド受容体およびEAタグ付きβ-アレスチンをU2OS細胞中で発現させ、β-アレスチン動員を測定した。データは、以下の表のアレスチンEC50の下にnMで示す。ホルスコリン刺激cAMPNickollsら、2005に記載されているようなAlphaScreen技術を、追加でアッセイ緩衝液に50uMのホルスコリンを含めて使用して、μオピオイド受容体を組換え発現するCHO細胞において、μオピオイド受容体作動薬が、ホルスコリンによって刺激されるcAMP産生を阻害する能力を測定したJPharmacolExpTher313、1281~88、Functionalselectivityofmelanocortin4receptorpeptideandnon-peptideagonists:Evidenceforligandspecificconformationalstates.NickollsSA.、FleckB.、HoareS.、MakiR.。データは、以下の表のμ-オピオイドIC50の下にnMで示す。機能μ-オピオイド活性GPI電気によって刺激したモルモットから単離した筋層間神経叢調製物を使用し、Hughes,J.、Kosterlitz,H.W.、およびLeslie,F.M.Br.J.Pharmacol.1975、53、371の方法に従って、μ-オピオイド受容体における機能活性を求めた。データは、以下の表のGPIIC50の下にnMで示す。代謝安定性基質代謝のinvitro測定は、ミクロソームチトクロムP450モノオキシゲナーゼ系を使用して求めることができる。この測定は、いくつかの化合物の第I相チトクロムP450を含める代謝によるクリアランスをinvivo評価の前にランク付けする際に有用な応用例である。こうした方法を使用して固有クリアランスを測定すると、種差の比較によって、薬物動態学的パラメータの前臨床研究から臨床研究への変換を補助することも可能になる。ラットおよびヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイそれぞれRLMおよびHLMPfizerGlobalSupplyからのプールドミクロソームBDGentest商標を使用して、ヒトおよびラット肝臓ミクロソームアッセイを実施した。化学試薬は、市販品供給元Sigma-Aldrichから購入し、原薬は、PfizerGlobalResearchで合成した。インキュベート混合物は、50mMのリン酸緩衝液pH7.4、5mMのMgCl2、5mMのイソクエン酸、および1単位/mlのイソクエン酸デヒドロゲナーゼを含有するものであった。ミクロソームを室温で解凍し、チトクロムP450の最終濃度を0.5nmol/mlとするのに十分な体積を加えた。1μMの基質を加えた後、インキュベート液を37°Cで5分間予備インキュベートした。次いで、1mMNADPを加えて反応を開始し、等分インキュベート液を1時間放置した。引き続いて、氷冷したアセトニトリルを加えて反応を停止した。次いでインキュベート混合物を遠心分離し、上清を取り出して、LC-MS/MSシステムに注入した。基質濃度がKmを下回るという前提で、代謝は、徐々に基質消失の対数線形プロットを示して一次になるはずである。この線の勾配は、一次速度定数kであり、タンパク質濃度を織り込むと、これを変換して、基質固有クリアランスを推定することができる。ラットまたはヒト肝臓ミクロソームにおける固有クリアランスは、から算出される。ここで、k=Ln濃度対時間毎分の負の傾きである。親油性LogDLogDオクタノールpH7.4は、所与の基質の疎水性および水素結合性両方の相互作用を説明する、親油性の尺度である。このアッセイは、0.1Mリン酸緩衝液pH7.4-オクタノール系において完全に自動化された方法で実施される振盪フラスコ法に基づく。3つの陽性対照プロプラノロールlogD=1.1±0.2、ミダゾラムlogD=3.3±0.2、およびアミトリプチリンlogD=2.7±0.2も各アッセイと共に進めた。DMSO保存液中の試験物質を混合物に加え、激しく撹拌し、続いて遠心分離によってオクタノールおよび緩衝液層を分離した後、各層から2通りのサンプルを取り出し、希釈してからLC-MS/MSによる分析にかけた。ピーク面積を希釈に関して補正し、次式を使用してlogDpH7.4を算出した。2通りのlogD値は、互いとの差が0.4log単位でなければならず、陽性対照は、既知のlogD値の0.2log単位以内でなければならない。本出願において引用したすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書にそれぞれ援用される。本発明について開示する実施形態に関して上述してきたが、当業者なら、詳述した詳細な実験が本発明の実例にすぎないことは容易に察せられよう。本発明の真意から逸脱することなく、様々な変更がなされてよいことを理解されたい。したがって、本発明は、以下の請求項によってしか限定されない。"