"官能性ポリマー成分を有するポリマー基質と、延長された期間にわたって前記官能性ポリマー成分から抗真菌薬がゆっくり溶出されるように前記官能性ポリマー成分に放出可能に結合された抗真菌薬とを備える抗菌性の歯科補綴。前記官能性ポリマー成分が、イオン相互作用、双極子-双極子相互作用、ファンデルワールス相互作用、水素結合、または疎水性相互作用のうちの1以上を含む特異性相互作用によって前記抗真菌薬と結合する、請求項1に記載の歯科補綴。前記官能性ポリマー成分が、前記ポリマー基質にコーティングされるか、またはグラフト化されたものである、請求項1に記載の歯科補綴。前記歯科補綴を製造した後に、前記抗真菌薬が前記官能性ポリマー成分に放出可能に結合され得る、請求項1に記載の歯科補綴。前記抗真菌薬が、その場で充填されそして特定の真菌感染症に応じて選択され得る、請求項1に記載の歯科補綴。前記官能性ポリマー成分が陰イオンポリマー成分である、請求項1に記載の歯科補綴。前記官能性ポリマー成分がピロリドン含有ポリマー成分である、請求項1に記載の歯科補綴。前記官能性ポリマー成分がポリアクリル酸を備える、請求項1に記載の歯科補綴。前記官能性ポリマー成分がポリメタクリル酸を備える、請求項1に記載の歯科補綴。前記抗真菌薬が、陽イオン抗真菌薬を備える、請求項1に記載の歯科補綴。前記抗真菌薬が、ミコナゾールを備える、請求項1に記載の歯科補綴。前記抗真菌薬が、グルコン酸クロルヘキシジンを備える、請求項1に記載の歯科補綴。再充填可能なポリマー歯科補綴を有する患者の真菌感染症を低下させる方法であって、前記患者の真菌感染症を検出する工程と、前記再充填可能なポリマー歯科補綴に抗真菌薬を充填する工程と、延長された期間にわたって前記歯科補綴から前記抗真菌薬を溶出させる工程と、前記真菌感染症が十分に低下したら、残存する抗真菌薬を除去する工程とを備える方法。前記真菌感染症がカンジダアルビカンス感染症を含む、請求項13に記載の方法。抗真菌薬で前記歯科補綴を再充填する工程をさらに備える、請求項13に記載の方法。前記歯科補綴が、同一の抗真菌薬で再充填され、また、最初の充填に使用される、請求項13に記載の方法。前記歯科補綴が、最初の充填に使用されたものと異なる抗真菌薬で再充填される、請求項13に記載の方法。延長された期間にわたって前記歯科補綴から前記抗真菌薬を溶出する工程が、少なくとも約7日間の前記抗真菌薬の抗真菌有効量を溶出する工程を含む、請求項13に記載の方法。前記抗真菌材料の抗真菌有効量は、前記歯科補綴に隣接する領域に、最小阻害濃度か最小殺真菌濃度かまたはそれら両濃度を提供するのに十分なものである、請求項13に記載の方法。前記補綴から前記残存する薬剤を除去する工程が、クエンチング溶液と前記補綴を接触させる工程を含む、請求項13に記載の方法。前記補綴から前記残存する薬剤を除去する工程が、イオン相互作用、双極子-双極子相互作用、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および疎水性相互作用の内の少なくとも一つによって前記結合した薬剤と相互作用を形成可能な薬剤と、前記補綴を接触させる工程を含む、請求項13に記載の方法。しかしながら、現在のほとんどの抗真菌性義歯材料は、長期間CADSを抑制することができない。抗真菌性義歯の長期的使用のための主要な難問は、十分な抗真菌薬を補綴に組み込むため、そして抗真菌剤放出速度を制御するための戦略が不足していることである。最も単純な方法は、義歯材料に直接抗真菌薬を添加することであるが、この方法では、主に、高い薬剤含有量が義歯の物理的特性にダメージを与える可能性があるという理由のため、薬剤含有量は一般に低い。さらには、薬剤が単に義歯中に分散し、それらを保持するような特異性相互作用がないことから、抗真菌薬は最初の数時間または数日で迅速に放出される。特異性相互作用を導入するため、側鎖中に陰イオン官能基を有する新規ポリマー材料が合成された。これらは抗真菌薬と結合することができ、その後、ゆっくり放出することができる。この方法によって放出速度は低下するが、吸着された抗真菌薬の量が低いため、抗真菌期間を改善することはできない。短い抗真菌期間に加えて、抗真菌剤放出のパターンをさらに最適化する必要がある。現在のシステムでは、定着または感染症が存在するかどうかに関係なく、経時的に速度が低下しながら、抗真菌薬が放出される。補綴が微生物または感染症の存在に感応して、したがって、薬剤放出を開始するか、または停止することができるのであれば、CADS抑制に関するそれらの有効性は大幅に向上する。残念なことに、これは実際には達成されていない。そのうえ、複合薬、薬剤変化または薬剤ローテーションは、真菌感染症の治療において、阻害能力を高めて、そして微生物薬剤耐性を低下させるための強力なツールとなることが可能であるが、この方法は、抗真菌性義歯の開発において採用されなかった。それよりも、現在のシステムでは、通常、1種または2種の抗真菌薬が使用され、そして、一旦抗真菌性義歯が製造されたら、義歯中の抗真菌薬の構造および量は一定であり、そして、たとえ病気や患者の症状がそのような変化の正当な理由となっても、実際の適用では変更不可能である。いくつかの実施形態において、本発明は、官能性ポリマー成分を有するポリマー基質を含む抗菌性歯科補綴に関する。抗真菌薬単一の抗真菌薬または2種以上の抗真菌薬の組み合わせであり得るは、延長された期間にわたって官能性ポリマー成分から抗真菌薬がゆっくり溶出されるように官能性ポリマー成分に放出可能に結合される。いくつかの実施形態において、本発明は、再充填可能なポリマー歯科補綴を有する患者における真菌感染症を低下させる方法に関する。一旦真菌感染が患者に検出されたら、再充填可能なポリマー歯科補綴を抗真菌薬単一の抗真菌薬または2種以上の抗真菌薬の組み合わせで充填する。抗真菌薬は、延長された期間にわたって歯科補綴から溶出される。一旦真菌感染症が十分に低下したら、残存する抗真菌薬を除去してもよい。いくつかの実施形態において、官能性ポリマーは、従来の義歯材料に共有結合され得る。いくつかの実施形態において、官能性ポリマーは、義歯材料を形成する他のポリマー材料と共重合され得る。この場合、官能性ポリマーは、抗真菌薬と結合可能であって、次いで、延長された期間にわたって抗真菌薬をゆっくり放出することが可能なポリマーと定義されることがある。いくつかの実施形態において、官能性ポリマーは、陽イオン抗真菌剤とイオン結合を形成する陰イオンポリマーであり得る。いくつかの実施形態において、PVPなどのポリマーは、極性の抗真菌剤と双極子-双極子相互作用を形成したものであり得る。PVPなどのポリマーは、水素原子を提供可能な抗真菌剤と水素結合を生成し得る。いくつかの実施形態において、官能性ポリマーは、抗真菌薬とファンデルワールス相互作用を形成し得る。適切なポリマーの実例であるが非限定的な例には、ポリアクリル酸PAAおよびポリメタクリル酸PMAAが挙げられ、および/またはポリビニルピロリドンPVPなどのピロリドン基を含有するポリマーは、従来の義歯材料に共有結合されてもよく、または共重合されてもよい。いくつかの実施形態において、抗真菌薬は、単一の抗真菌薬であるかまたは2種以上の抗真菌薬の組み合わせであり得る。適切な抗真菌薬の実例であるが非限定的な例は、ミコナゾールである。適切な抗真菌薬のもう1つの実例であるが非限定的な例は、グルコン酸クロルヘキシジンである。認識されるように、これらの実施形態は、多数の利点および利益を提供する。例えば、場合によっては、酸性基またはピロリドン基を含むポリマーは、コーティングされても、グラフト化されても、または別の方法で義歯または同様の歯科補綴に固定され得る。感染症が存在しない場合、義歯は抗真菌薬を添加せずに使用されてもよい。CSDS感染症などの感染症が見られる場合、義歯に適切な抗真菌薬が充填され得る。一旦感染症が排除されたら、抗真菌薬をクエンチしてもよく、あるいは、別の方法で義歯材料から除去してもよい。いくつかの実施形態において、抗真菌薬は長期放出を示し、再充填可能であり得る。場合によっては、例えば、より良好に特定の感染症に対抗すべく、抗真菌薬を異なる抗真菌薬と交換し得る。いくつかの実施形態において、例えば、高リスク患者に関して、CADS感染症などの感染症が存在しない場合、ポリアクリル酸などのポリマーでコーティングされた義歯などの歯科補綴を、従来の義歯のように装着してもよい。CADSが生じた場合、1種またはそれ以上の抗真菌剤を義歯に充填することができる。一旦合併症が治療されたら、陽イオン抗真菌剤に対して義歯に共有結合したポリアクリル酸分子と競争するクエンチング溶液で薬剤含有義歯を洗浄することができる。さらなる薬剤放出が必要でない場合、そのような処理を数回サイクルすることによって、結合した薬剤が洗浄除去されて、治療的な効果がクエンチされて、そして従来の義歯のようにその器具を連続的に使用することができる。CADSが再発した場合、薬剤を再充填して、治療を再開することができる。図1に、全体的なプロセスを概略的に示す。いくつかの実施形態において、示されるように、抗真菌剤は陽イオンであり、したがって、陰イオンポリマーにイオン結合され得る。いくつかの実施形態において、図1に例示されるように、負に帯電したポリマーは、陽イオン抗真菌剤とイオン性錯体を形成することとなる。他の実施形態において、上記されたように、PVPポリビニルピロリドンなどのポリマーは、抗真菌薬と強い双極子-双極子相互作用、水素結合および/またはファンデルワールス相互作用を形成することができる。強い相互作用によって、義歯に薬剤が保持されて、薬剤は徐々に放出され、持続的な薬剤放出効果例えば、数週間から数カ月が達成される。このような独特なクリックオンclick-on、クリックオフclick-off抗真菌剤送達技術によって、再発性CADSおよび他の関連疾患の管理に対する相当な適応性がもたらされる。いくつかの実施形態において、官能性ポリマーは義歯に共有結合されており、したがって、薬剤と一緒に放出されることはない。したがって、最初の充填後にCADSが治療されていない場合、放出された薬剤は、イオン性錯体形成図1を参照のこと、双極子-双極子相互作用、水素結合および/またはファンデルワールス相互作用によって繰り返し再充填可能であり、重篤なCADSおよび他の歯科合併症の管理において長期的治療効果を達成する有意な機会が与えられる。いくつかの実施形態において、義歯または他の歯科器具が患者の口腔内で使用されない場合、抗真菌剤は再充填される。いくつかの実施形態において、初期の充填において様々な種類の抗真菌剤を1つの系に組み合わせることができ、これらはその後の再充填処理において変更および/または交換することができる。いくつかの場合には、この特徴によって阻害能力が有意に高まり、毒性が低下し、薬剤耐性を発現させるリスクが最小化し、臨床疾患状態および/または患者のニーズに応じて相当な適応性がもたらされるであろう。本発明の有用性について、本明細書には義歯などの歯科器具に関して記載したが、本発明が様々な医療用器具あるいは種々の感染症予防または治療器具に適用可能であり得ることは明白であろう。実施例1本実施例において、硬化の工程で10重量のアクリル酸ガラスイオノマー調製用モノマーをジメタクリル酸ウレタンUDMAと共重合させ、義歯樹脂を製造した。アルミニウム金型中、アクリル酸AAおよびUDMAのフリーラジカル共重合によって、義歯材料ディスク直径13ミリメートル、厚さ1ミリメートルを作成した。重合は、3時間、70°Cで、実験室熱硬化装置で実行した。試験片を視覚的に検査し、空隙がないことは保証された。そのようにして形成された樹脂ディスクを一晩、室温で2ミコナゾールエタノール溶液に浸漬した。一方、アクリル酸を含まないUDMAディスクを対照として用いた。得られたディスクを蒸留水で完全に洗浄して、結合していない薬剤を除去し、真空下で乾燥させ、そして自動ソックスレー抽出装置を使用してエタノールで抽出して、結合した薬剤を除去し、UV-VIS分光光度計を使用して、λ=220nmで吸光度を測定することによって、結合したミコナゾールを定量した。アクリル酸を含まない対照ディスクでは、8.2±0.7μg/cm2のミコナゾールn=5が吸着したことがわかった。毎日浸漬溶液を交換して、37°Cで人工唾液に3日間浸漬した後、全ての吸着した薬剤は放出し、最初のUDMA樹脂が、低い薬剤結合能力および短い薬剤放出期間を有することを示唆する。対照的に、10重量のアクリル酸と共重合されたUDMAディスクでは、59.8±2.5μg/cm2n=5の劇的に増加した結合能力が示された。これは、コポリマーのアクリル酸成分とミコナゾールとの間でのイオン性錯体の形成の結果であると考えられる。実施例2本実施例において、カルボキシレート基を含有する官能性ポリマーをポリメタクリレート樹脂にコーティングし、義歯樹脂を製造した。特に、Aldrichから購入し、1:0.016のメタクリル酸メチル:メタクリル酸供給比および34,000の分子量を有する10のポリメタクリル酸メチル-co-メタクリル酸MMA-co-MAAをエタノール中に溶解した。従来のPMMA系熱重合アクリル樹脂を表し、義歯床の製造に一般に使用される、アクリル義歯樹脂調合物Lucitone199をDentsplyIntlから購入した。製造業者の調合法に基づき、モノマーを粉末と混合し、製造業者の推奨73°Cで90分、次いで30分間100°Cの熱湯に伴って、樹脂およびディスク直径13mmを無菌で製造した。試験片を視覚的に検査し、空隙がないことを保証した。MMA-co-MAA溶液をブラシでディスクにコーティングしたディスク対コーティング溶液の重量比は10:1であった。コーティングされたディスクを、3日間、乾燥用の換気フード中に置いた。その後、ディスクを一晩室温で10ジグルコン酸クロルヘキシジンCG水溶液に浸漬した。得られたディスクを蒸留水で完全に洗浄して結合していない薬剤を除去し、真空下で乾燥させ、そして結合した薬剤を除去すべく自動ソックスレー抽出装置を使用して水で抽出し、UV-VIS分光光度計でλ=260nmの吸光度を測定することによって、結合したCGを定量した。官能性ポリマーを含まない対照ディスクコーティングされていないアクリルディスクでは、3.2±0.1μg/cm2のCGn=5が吸着したことがわかった。毎日浸漬溶液を交換して、37°Cで人工唾液に3日間浸漬した後、全ての吸着した薬剤は放出し、最初のアクリル樹脂が、低い薬剤結合能力および短い薬剤放出期間を有することを示唆する。対照的に、官能性ポリマーMMA-co-MAAでコーティングされたアクリルディスクでは、36.7±5.9μg/cm2n=5という劇的に増加した結合能力が示された。これは、コポリマーのアクリル酸成分とCGとの間での強い相互作用の形成の結果であると考えられる。実施例3本実施例において、ピロリドン基を含有する官能性ポリマーをUDMA樹脂にコーティング/グラフト化して、義歯樹脂を製造した。UDMAディスクを実施例1と同様に作成した。アセトン中、8のUDMA、12のビニルピロリドンおよび0.05のAIBNを含有する溶液を、UDMAディスクの両面にコーティングしたディスク対コーティング溶液の重量比は10:5であった。ディスクを4時間、換気フード中に置き、その後、2時間80°C、次いで、2時間100°Cのオーブンで硬化した。ディスクを、一晩、室温で5ミコナゾールエタノール溶液に浸漬した。得られたディスクを蒸留水で完全に洗浄して、結合していない薬剤を除去し、真空下で乾燥させ、そして自動ソックスレー抽出装置を使用してエタノールで抽出して、結合した薬剤を除去し、UV-VIS分光光度計でλ=220nmの吸光度を測定することによって、結合したミコナゾールを定量した。官能性ポリマーを含まない対照ディスクコーティング/グラフト化されていないUDMAディスクでは、7.4±1.2μg/cm2のミコナゾールn=5が吸着したことがわかった。毎日浸漬溶液を交換して、37°Cで人工唾液に3日間浸漬した後、全ての吸着した薬剤は放出し、最初のUDMA樹脂が、低い薬剤結合能力および短い薬剤放出期間を有することを示唆する。対照的に、ピロリドン基を含有する官能性ポリマーでコーティング/グラフト化されたUDMAディスクでは、47.3±3.6μg/cm2のピロリドンn=5の劇的に増加した結合能力が示された。これは、コポリマーのピロリドン成分とミコナゾールとの間での強い双極子-双極子相互作用、水素結合、および/またはファンデルワールス相互作用の形成の結果であると考えられる。実施例459.8±2.5μg/cm2のミコナゾールを含有する実施例1のディスクの抗真菌効果を阻害研究の領域で試験し、そして最初のUDMAディスクを対照として使用した。簡潔に、5.3×106CFU/mLのカンジダアルビカンスATCC10231を植菌したYMアガープレートに、対照および薬剤含有ディスクを個々に配置した。次いで、プレートを48時間、37°Cで培養した。図2Aに示すように、対照ディスクは、あらゆる阻害領域を示さなかった。しかしながら、ミコナゾール含有ディスクは、5.0±0.4mmの明白な領域を提供し図2B、強力な抗真菌効果を示す。実施例5抗バイオフィルム活性を試験するため、実施例1で作成された59.8±2.5μg/cm2のミコナゾールを含有するPAA系UDMAディスクを、37°Cで、絶えず振盪させて、5.3×106CFU/mLのカンジダアルビカンスYMブロス懸濁液10mLに浸漬した対照として最初のUDMA樹脂ディスク。SEM研究によって、1日培養の後、散乱したカンジダアルビカンスの細胞が最初のUDMAディスクに付着していること図3A、そして3日後に、定着したカンジダアルビカンスの層でディスク表面が被覆されていること図3Bが示され、バイオフィルム形成を示唆する。他方、PAA系薬剤含有ディスクでは、非常によりクリアな表面が示され、そして付着細胞/バイオフィルムを観察することはできなかった図3Cおよび3D。実施例6抗真菌期間を判定するため、実施例1のプロセスによって作成した、59.8±2.5μg/cm2のミコナゾールを含有する、一連の新たに作成されたPAA系UDMAディスクを、個々に、絶えず振盪させて60rpm、37°Cで10mLの人工唾液に浸漬した。浸漬溶液を毎日交換し、そして放出されたミコナゾールの濃度を、220nmのUV-VIS分析によって求めた。図4Aに示すように、結合したミコナゾールは、持続する放出挙動を示した。7日間の放出後、ディスク表面は、37.1±2.2μg/cm2のミコナゾールを含有し、14日間の放出後、ディスク表面には、32.1±2.5μg/cm2のミコナゾールが残存し、30日後、残存する薬剤の含有量は、25.96±1.8μg/cm2であり、そしてさらには60日後、ディスクはなお20.4±2.1μg/cm2の結合された薬剤n=5を有していた。上記放出の研究と平行して、定期的に、ディスクのいくつかを浸漬溶液から採取し、阻害領域の試験を受けさせ、抗真菌能力に及ぼす薬剤放出の効果を判定した。図4Bに示すように、放出期間の増加したがって、ディスクに残存する薬剤含有量の減少とともに、阻害領域の径は減少した。7日間の放出後、阻害領域は5.0±0.4mm図3Bを参照のことから2.6±0.16mmn=5まで減少し、14日間の放出後、阻害領域は2.0±0.2mmであり、30日後、領域は1.2±0.15mmであり、そして60日後、領域径は0.4±0.1mmであった。さらに長期の放出期間では、ディスクはいかなる阻害領域ももたらすことができず、これは、25.96±1.8μg/cm2が、試験するカンジダアルビカンス細胞に対して阻害領域を提供することができる、ディスクに結合されたミコナゾールの最小阻害含有量MICであることを示唆する。実施例760日放出研究終了後、ディスクを一晩、室温で、2ミコナゾールエタノール溶液で再び処理した。自動ソックスレー抽出装置による抽出後、UV-VIS研究によって、再充填されたディスクには62.1±3.2μg/cm2のミコナゾールが含まれていることが示された。これは、試験カンジダアルビカンスn=5に対して5.2±0.6mmの阻害領域を生じることができる。薬剤含有ディスクからのミコナゾールの放出パターンは回復し、そして試験カンジダアルビカンス細胞に対する阻害領域径に及ぼす薬剤放出期間の効果は本質的に不変であった。これは、放出された薬剤を完全に再充填して、最初の抗真菌効果を再生することが可能であることを示唆している。実施例8再充填する際に、ミコナゾールを他の陽イオン抗真菌剤に変更することができた。本研究において、60日間のミコナゾール放出後、実施例1で作成されたディスクを蒸留水で完全に洗浄し、空気乾燥させ、次いで、一晩、室温で、5重量のグルコン酸クロルヘキシジンCG水溶液に浸漬した最初のUDMA樹脂を対照として使用した。得られたディスクを蒸留水で完全に洗浄し、結合していない薬剤を除去して、空気乾燥させ、そして自動ソックスレー抽出装置を使用して蒸留水で抽出し、結合したCGを除去した。抽出溶液のCG含有量は、UV-VIS分光光度計によってλ=260nmで定量した。検出可能なCGを、最初のUDMAディスクから抽出することはできなかった。しかしながら、PAA系ディスクは、45.73±2.1μg/cm2のCGn=5を含有していた。抗真菌期間および阻害領域の試験実験詳細については実施例2~4を参照のことにおいて、新規のCG含有ディスクは、図5に示すように、最初のミコナゾール含有ディスクよりも短い抗真菌期間および小さい阻害領域を示した。1日放出後、再充填されたディスクのCG含有量は、45.73±2.1μg/cm2から38.15±1.0±g/cm2まで減少し、そしてディスクは2.0±0.2mmの阻害領域を生じたn=5、図5Aおよび図5B。7日間放出後、ディスクには25.11±0.6μg/cm2のCGが含まれ、そして阻害領域径は0.2±0.05mmであった。放出期間を14日まで延長した場合、ディスクにはなお19.55±0.3μg/cm2のCGが含まれたが、試験カンジダアルビカンス細胞に対する明白な阻害領域は検出されることができなかった。これらの現象は、CGの高い水溶性したがって、より迅速な薬剤放出および比較的低い抗真菌能力によって生じる可能性があった。それにもかかわらず、14日間放出後、ディスクを一晩、室温で、5重量のCG水溶液で再び再充填した。最初のCGの96より多くが再充填され、そして薬剤放出挙動および阻害能力の領域は再び再生した。実施例9対照として細胞のみの試料および最初のUDMA樹脂ディスクを使用して、bald/cマウス3T3線維芽細胞ATCCに対するトリパンブルーtrypanblueアッセイによって、PAA含有樹脂ディスクの生体適合性をあらかじめ評価した。結果を表1にまとめた。トリパンブルーアッセイによって実証されるように、マウス3T3線維芽細胞の生存能力は、3日間接触後の10のPAAを含むUDMA樹脂ディスクの存在によって、有意に影響を受けなかった。PAA系樹脂に暴露された全ての細胞のうち、少数のみがトリパンブルーで染色された核を有し細胞死を示す、そして位相差顕微鏡検査によって観察した時に、染色された細胞は、染色されていない細胞と同じ径であり、同じ形状であった画像は示さず。最初のUDMA樹脂ディスクおよびPAA系UDMAディスクに暴露された細胞の培養物は、同等の割合の染色された細胞および無傷の細胞モルフォロジーを示し、そして対照と試験群との間では、3日間暴露された培養物におけるトリパンブルーで染色可能な細胞の割合についての有意差はない95信頼水準。これは、PAA含有実験樹脂の良好な生体適合性を示す。本発明の範囲を逸脱することなく、考察された例示的な実施形態に、様々な変更および追加を実施することができる。例えば、上記の実施形態は特定の特徴を言及するが、本発明の範囲は、特徴の異なる組み合わせを有する実施形態、および上記の特徴の全てを含まない実施形態も含む。"