"下記の化学式Iで示されるチアゾリジンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療剤又は予防剤。前記糖尿病は、2型糖尿病である、請求項1記載の治療剤又は予防剤。血糖降下作用を有する、請求項1又は2記載の治療剤又は予防剤。インスリン感受性調節作用を有する、請求項1又は2記載の治療剤又は予防剤。しかしながら、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体は、PPAR-γ活性化作用を有することは明らかであり、PPAR-γ活性化作用に起因する副作用体重増加、浮腫等を回避することができないため、心不全の患者、体重コントロールが必要な患者や既往者には使用上の制限があるのが現状である。このため、慢性疾患である糖尿病の治療においては、これら副作用を軽減した医薬品の開発が急務であり、医療の現場から切望されている。そこで、本発明の目的は、PPAR-γ活性化作用に起因する副作用が軽減され、PPAR-γ活性化作用を有する糖尿病治療薬の使用が制限されている糖尿病患者に対しても投薬することが可能な、糖尿病の治療剤又は予防剤を提供することにある。本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、PPAR-γの活性化作用を示さないチアゾリジンジオン誘導体の合成に成功し、このチアゾリジンジオン誘導体及びその薬理学的に許容される塩が、糖尿病に対して優れた治療効果を保持していることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は、下記の化学式Iで示されるチアゾリジンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療剤又は予防剤を提供する。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤は、2型糖尿病の治療剤又は予防剤であることが好ましい。また上記の糖尿病の治療剤又は予防剤は、血糖降下作用又はインスリン感受性調節作用を有することがさらに好ましく、血糖降下剤又はインスリン感受性調節剤としても利用できる。本発明の糖尿病の治療剤又は予防剤は、PPAR-γ活性化作用に起因する体重増加や浮腫等の副作用を有さず、血糖降下作用及びインスリン感受性調節作用を発揮し、糖尿病を治療又は予防することができる。さらに、本発明の糖尿病の治療剤又は予防剤は、PPAR-γ活性化作用を有する糖尿病治療薬の使用が制限されている糖尿病患者に対しても投薬することが可能であり、慢性的な投薬にも適している。本発明の糖尿病の治療剤又は予防剤は、下記の化学式Iで示されるチアゾリジンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記のチアゾリジンジオン誘導体は、特に指定しない限り、不斉炭素の存在による異性体R体、S体、α体、β体、エナンチオマー、旋光性を有する光学異性体D体、L体、d体、l体、体、-体、これら任意の割合の混合物、又はラセミ混合物を全て含有する。上記のチアゾリジンジオン誘導体の薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩若しくは臭化水素酸塩等の無機酸塩、又はシュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられる。上記のチアゾリジンジオン誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。上記のチアゾリジンジオン誘導体は、例えば、以下に記載する製造方法に従って製造することができる。その際、原料化合物は市販の試薬又はその塩を用いてもよい。なお、上記のチアゾリジンジオン誘導体は、公知の方法、例えば、溶媒抽出、再結晶及び/又はクロマトグラフィーによって単離精製でき、公知の方法又はそれに準じる方法によって目的とする塩に変換でき、上記のチアゾリジンジオン誘導体が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、上記のチアゾリジンジオン誘導体又はその目的とする他の塩に変換することができる。上記のチアゾリジンジオン誘導体は、以下の工程1、工程2及び工程3を経て製造できる。以下に各工程について説明する。工程14-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシベンズアルデヒドは、公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。例えば、市販されている5-エチル-2-ピリジンエタノールに4-ヒドロキシベンズアルデヒドを作用させる光延反応JournalofMedicinalChemistry、1996年、39巻、p.5053-5063又はこれに準ずる方法に従って製造することができる。工程2メチル2-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニル-2-ヒドロキシアセテートは、公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。例えば、4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシベンズアルデヒドにトリメチルシリルシアニドを作用させ、酸性条件下メタノールを作用させる方法BioorganicMedicinalChemistry、2005年、第13巻、p.3627-3639又はこれに準ずる方法に従って製造することができる。工程35-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニルチアゾリジン-2,4-ジオンは、公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。例えば、メチル2-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニル-2-ヒドロキシアセテートに塩化チオニルを作用させ、続いて酢酸ナトリウム存在下、チオウレアを作用させ環化させた後に、酸性条件下加水分解反応を行う方法BioorganicMedicinalChemistry、2005年、第13巻、p.3627-3639又はこれに準ずる方法に従って製造することができる。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤は、糖取り込み増加作用を有することから、血糖降下作用及びインスリン感受性調節向上作用を示し、これらの作用により慢性の高血糖状態及びインスリン抵抗性を改善することができるため、糖尿病を治療又は予防することができる。糖尿病とは、インスリンの量的不足又は作用不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝疾患群であり、世界保健機構、日本糖尿病学会、米国糖尿病協会又は欧州糖尿病協会等の診断基準に該当する病態を意味する。糖尿病は、インスリン依存型糖尿病1型糖尿病とインスリン非依存型糖尿病2型糖尿病に大別されるが、上記の糖尿病の治療剤又は予防剤は、2型糖尿病の治療又は予防に好ましく用いることができる。血糖降下作用とは慢性的高血糖状態において血糖値を低下させることを意味し、血糖値とは随時血糖値及び/又は空腹時血糖値を意味する。インスリン感受性とはインスリンの作用の程度、即ち血糖低下作用及び糖新生抑制作用の程度を意味し、インスリン感受性調節作用とはインスリン感受性を向上させる作用を意味する。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤の、血糖降下作用及びインスリン感受性調節作用は、例えば、糖取り込み増加作用を測定することで評価できる。糖取り込み増加作用は、例えば、正常動物及び病態モデル動物を用いた高インスリン正常血糖クランプ法におけるGlucoseinfusionrateGIRを指標として評価できる。インスリン抵抗性とは組織におけるインスリンの感受性が低下し、インスリンの作用が十分に発揮できない状態を意味する。インスリン抵抗性は、例えば、空腹時血糖とインスリン濃度、Brgmanのミニマムモデル、steadystateplasmaglucoseSSPG法、HOMA-IRHomeostasismodelassessmentofinsulinresistance、高インスリン正常血糖クランプ法を用いて評価できる。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤の、糖尿病に対する効果を直接的に評価する方法としては、病態モデル動物を用いた評価法が挙げられる。病態モデル動物としては、高脂肪食誘導肥満糖尿病マウスDietinducedobesity:DIOマウス、肥満2型糖尿病マウスdb/dbマウス、ob/obマウス、KK/Taマウス、KK-Ayマウス、肥満2型糖尿病ラットZuckerfattyラット、Zuckerdiabeticfattyラット等が挙げられる。病態モデル動物における糖尿病に対する有効性は、血中グリコヘモグロビン値HbAlc、空腹時血糖値、血中c-ペプチド値、血中グリコアルブミン値、1,5-AG1,5-アンヒドログリシトール、血中空腹時インスリン値、糖負荷試験oralglucosetolerancetest:OGTTにおける耐糖能障害改善作用、HOMA-IR、高インスリン正常血糖クランプ法における全身糖利用率、インスリン負荷試験Inslintolerancetest:ITTにおけるインスリン感受性を指標として評価できる。また、上記の糖尿病の治療剤又は予防剤は、PPAR-γ活性化作用を示さないため、PPAR-γ活性化作用に起因する体重増加や浮腫等の副作用を伴わず、糖尿病の治療又は予防に極めて有用である。PPAR-γ活性化作用は、例えば、PPAR-γligandbindingdomainに対するリガンド応答性の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移TR-FRETを指標として評価できる。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤は、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル又はヒト、特にヒトに対して投与した場合に、糖尿病に対する治療効果又は予防効果を発揮できる。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤の投与形態としては、上記のチアゾリジンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を、無添加の状態で又は医薬として許容される担体を配合して、経口的又は非経口的に投与できる。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠及びフィルムコーティング錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤及びマイクロカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤が挙げられ、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤又は坐剤が挙げられる。また、上記のチアゾリジンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、適当な基剤例えば、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物又はポリグリセロール脂肪酸エステルと組み合わせて、徐放性製剤とすることも可能であり、糖尿病の治療に有効である。上記の糖尿病の治療剤又は予防剤の剤形は、製剤分野で一般的に用いられている方法に従って調製できる。この場合、必要に応じて、製剤分野において一般的に用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を含有させて調製できる。錠剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含有させて行うことができ、丸剤及び顆粒剤の調製は、例えば、賦形剤、結合剤又は崩壊剤を含有させて行うことができる。また、散剤及びカプセル剤の調製は、例えば、賦形剤を、シロップ剤の調製は、例えば、甘味剤を、乳剤及び懸濁剤の調製は、例えば、界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を含有させて行うことができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウムが挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプンのり液、アラビアゴム液、ゼラチン液、トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液又はグリセリンが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン又は炭酸カルシウムが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム又は精製タルクが挙げられる。甘味剤としては、例えば、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン又は単シロップが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル又はステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース又はベントナイトが挙げられる。乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン又はポリソルベート80が挙げられる。さらに、上記の糖尿病の治療剤又は予防剤を、上記の剤形に調製する場合は、製剤分野において一般的に用いられる、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を添加することができる。以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の記載において、NMRデータ中の溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、400MHzNMRスペクトルは、JNM-AL400型核磁気共鳴装置日本電子製を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準としてδ単位:ppmで表し、シグナルはそれぞれs一重線、d二重線、t三重線、q四重線、quint五重線、sept七重線、m多重線、br幅広、dd二重二重線、dt二重三重線、ddd二重二重二重線、dq二重四重線、td三重二重線又はtt三重三重線で表した。IRスペクトルは、FT/IR-410日本分光製を用い、ESI-MSスペクトルは、MicromassZQ2KWaters製又は1200LC/MSDAgilentTechnology製を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用い、フラッシュクロマトグラフィーはYFLCW-prep2XY山善製を用いた。実施例15-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニルチアゾリジン-2,4-ジオンの合成:第1工程4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシベンズアルデヒドの合成:5-エチル-2-ピリジンエタノール700mg、4.63mmol、4-ヒドロキシベンズアルデヒド594mg、4.86mmol及びトリフェニルホスフィン1.33g、5.09mmolをTHF23mLに溶解させ、氷冷下にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.99mL、5.09mmolをゆっくり滴下し、室温にて16時間撹拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=20:1~3:7にて精製して、4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシベンズアルデヒド549mg、2.15mmol、46を無色油状物として得た。1HNMRδ987840781746718700445326264125ESIMSmz256第2工程メチル2-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニル-2-ヒドロキシアセテートの合成:4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシベンズアルデヒド512mg、2.00mmolをジクロロメタン10mLに溶解させ、トリメチルシシルシアニド0.35mL、2.61mmol及びトリエチルアミン0.028mL、0.201mmolを氷冷下にて加え、室温にて24時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテル2mL及び10塩化水素/メタノール溶液10mLを加え、室温にて24時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLに注ぎ、pHを8にした。水層をクロロホルムにて2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9:1~0:1にて精製して、メチル2-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニル-2-ヒドロキシアセテート438mg、1.39mmol、69を無色油状物として得た。1HNMRδ839745730718689511434375337322263124ESIMSmz316第3工程5-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニルチアゾリジン-2,4-ジオンの合成:メチル2-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニル-2-ヒドロキシアセテート438mg、1.39mmolをジクロロメタン7.0mLに溶解させ、ピリジン0.28mL、3.47mmolを加え、-78°Cにて塩化チオニル0.21mL、2.92mmolを滴下し、室温にて24時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣にトルエンを加え、共沸、濃縮乾固した。残渣をエタノール7.0mLに溶解させ、チオウレア116mg、1.53mmol及び酢酸ナトリウム228mg、2.78mmolを加え、6時間加熱還流した。反応終了後、ろ過し、不溶物をジエチルエーテルにて3回洗浄した。ろ液を減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をエタノール4.6mLと2mol/L塩酸4.8mLを加え、10時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、pHを5~6に調節した。クロロホルムにて水層を4回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9:1~0:1にて精製して、5-4-2-5-エチルピリジン-2-イルエトキシフェニルチアゾリジン-2,4-ジオン以下、実施例1の化合物92.5mg、0.323mmol、19を黄色固体として得た。1HNMRδ840746730718691533434324264125ESIMSmz343実施例2PPAR-γ活性化作用:実施例1の化合物のPPAR-γ活性化作用は、ヒトPPAR-γligandbindingdomain以下、PPAR-γLBDに対するリガンド応答性の時間分解蛍光共鳴エネルギー転移TR-FRETを指標として測定した。測定にはLanthaScreenTR-FRETPeroxisomeProliferatorActivatedReceptorPPARgammaCoactivatorAssayKitInvitrogenを用いた。なお、比較対照として、ピオグリタゾン塩酸塩BionetResearchを用いた。被験化合物実施例1の化合物及びピオグリタゾン塩酸塩は、ジメチルスルホキシド以下、DMSOに溶解し、上記キットに添付のアッセイバッファーを用いて200μMを最大濃度として公比3で段階希釈した1nM~200μM、DMSO最終濃度2。384ウェルブラックプレートコーニングに、希釈した被験化合物を10μL/ウェル添加した後、氷冷したアッセイバッファーを用いて20nMに調製したPPAR-γLBDを5μL/ウェル添加した。さらに、常温のアッセイバッファーを用いて調製した0.5μMの蛍光ペプチドFluorescein-TRAP220/DRIP-2peptide及び20nMのテルビウム標識抗GST抗体を、上記の384ウェルブラックプレートにそれぞれ5μL/ウェル添加した。なお、被験化合物各濃度につき、N=4で実施した。上記の384ウェルブラックプレートを、遮光下、常温で2時間インキュベーションし、反応液の蛍光波長励起波長340nm、蛍光波長490nm、520nmをマルチラベルカウンターEnvision、パーキンエルマーにて測定した。被験化合物の各濃度の、520nmにおける測定値と490nmにおける測定値の比被験化合物Ratio=Em520/Em490を算出し、平均値N=4を求めた。また、被験化合物非添加時の、520nmにおける測定値と490nmにおける測定値の比被験化合物非添加Ratioも同様に算出した。得られた値から下記の式を用いて発光増加率を求めた。発光増加率=被験化合物Ratio-被験化合物非添加Ratio/被験化合物非添加Ratio×100その結果を、図1に示す。X軸に被験化合物の濃度LogμM、Y軸に発光増加率をプロットした。図中の黒四角はピオグリタゾン塩酸塩の結果を示し、黒三角は実施例1の化合物の結果を示す。なお、発光増加率の値が高いほど、PPAR-γ活性化作用が高いことを示す。ピオグリタゾン塩酸塩は濃度依存的に発光増加を示したが、実施例1の化合物は濃度依存的な発光増加は認められなかった。この結果から、実施例1の化合物はPPAR-γ活性を示さないことが明らかとなった。したがって、実施例1の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、PPAR-γ活性化作用を示さないことから、PPAR-γ活性化作用に起因する従来のチアゾリジンジオン誘導体に特有の体重増加や浮腫等の副作用を伴わないことが示唆された。実施例3invivo糖取り込み作用:8~12週齢のC57BL/6Nマウス日本チャールスリバー、N=4をペントバルビタール70mg/kgの腹腔内投与により麻酔し、右頚静脈にカテーテルを留置した。カテーテルは静脈挿入部がシリコン成分ファイコンチューブ、富士システムズとその他部分がポリエチレン成分BDBioscienceからなるものを用いた。カテーテル留置後は個別飼育ケージにて飼育し、回復させた。カテーテル留置の翌日に、4時間の絶食を行った後、マウスを下記の実験に用いた。被験化合物実施例1の化合物及びピオグリタゾン塩酸塩KEMPROTECLimitedは、DMSO最終濃度10に溶解後、Tween80最終濃度10及び生理食塩液を加えて1mg/mLに調製した。被験化合物を、留置したカテーテル部位から頚静脈内投与10mL/kgした。被験化合物投与直後、インスリン溶液を20μL/min15mU/kg/minで10分間持続注入し、その後4μL/min3mU/kg/minの速度に切り替え、実験終了時まで持続注入を維持した。なお、インスリン溶液は、ヒトインスリン注射液ヒューマリンR注、イーライリリーを0.2BSA含有生理食塩液により、目的の濃度となる様に調製したものを用いた。インスリン溶液持続注入開始15分後に、ブドウ糖溶液大塚糖液50、大塚製薬工場の持続注入を開始した注入開始時濃度:40mg/kg/min。ブドウ糖溶液持続注入開始から、血糖値を5分毎に測定し、血糖値が120mg/dLを維持するようにブドウ糖溶液の注入量mg/kg/minGlucoseinfusionrate;以下、GIRを調節した。なお、血糖値は、尾静脈から約5μLの血液を採取し、簡易型血糖測定装置メディセンスプレシジョンエクシード、アボットジャパン株式会社を用いて測定した。X軸に時間分、Y軸にGIRmg/kg/minをプロットし、インスリン溶液持続注入開始15分から60分の各個体のGIR推移曲線下面積GIRAUC15-60を算出し、群毎の平均値±標準誤差N=4を求めた。その結果を図2に示す。図中の溶媒はマウスに溶媒を投与した群溶媒投与群を示し、ピオグリタゾンはマウスにピオグリタゾン塩酸塩10mg/kgを投与した群ピオグリタゾン投与群を示し、実施例1の化合物はマウスに実施例1の化合物10mg/kgを投与した群実施例1の化合物投与群を示す。GIRAUC15-60は、溶媒投与群で1815.6±305.3、ピオグリタゾン投与群で2236.3±152.0、実施例1の化合物投与群で2200.0±293.5であり、ピオグリタゾン投与群及び実施例1の化合物投与群において糖取り込み増加作用が認められた。したがって、実施例1の化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ピオグリタゾンと同程度のinvivo糖取り込み増加作用を有することが示され、糖尿病に対する治療又は予防効果を有することが明らかとなった。"