"一般式上式中、nは1~4の整数であり、kは0~5の整数であり、ベンジル環のC2C3C4C5及び/又はC6を置換している基の数を示し、Xはベンジル環を置換している直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、ただし、ベンジル環上で、C2C5及びC6が未置換であり、そしてC4が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3はハロゲン基により置換されており、そして、ベンジル環上で、C2C5及びC6が未置換であり、そしてC3が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C4はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されているの、炎症性疾患の治療における使用のための化合物又はその医薬上許容されうる塩。式上式中、nk及びXは請求項1に規定されるとおりであるの、炎症性疾患の治療における使用のための化合物又はその医薬上許容されうる塩。一般式上式中、nは1~4の整数であり、kは0~5の整数であり、ベンジル環のC2C3C4C5及び/又はC6を置換している基の数を示し、そしてXはベンジル環を置換している直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、ただし、ベンジル環上で、C2C5及びC6が未置換であり、そしてC4が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3はハロゲン基により置換されており、そして、ベンジル環上で、C2C5及びC6が未置換であり、そしてC3が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C4はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されているの化合物又はその医薬上許容されうる塩の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における使用。式上式中、nk及びXは請求項3に規定されるとおりであるの化合物又はその医薬上許容されうる塩の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における使用。一般式上式中、nは1~4の整数であり、kは1~5の整数であり、ベンジル環のC2C3C4C5及び/又はC6を置換している基の数を示し、nが1又は2であるときにはXは直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、C7又はそれ以上のアルキル、C7又はそれ以上のアルキル基を有するハロアルキル、C7又はそれ以上のアルキル基を有するヒドロキシアルキル、C7又はそれ以上のアルコキシ、C4又はそれ以上のアルキル基を有するアミノアルキル、2つのC4又はそれ以上のアルキル基を有するアミノジアルキル及びカルボキシからなる群のいずれかから選ばれ、そして、nが3又は4であるときには、Xは直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、ただし、nが3又は4であり、ベンジル環上で、C2C5及びC6が未置換であり、そしてC4が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3はハロゲン基により置換されており、そして、nが3又は4であり、ベンジル環上で、C2C5及びC6が未置換であり、そしてC3が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C4はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されており、n3であるときには、Xは4’メトキシ、3’トリフルオロメチル又は3’4’5’トリメトキシ以外であり、ただし、化合物は3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム及び3カプロラクタムからなる群のいずれでもないの化合物。式上式中、nk及びXは請求項1又は5に規定されるとおりであり、ただし、化合物は3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム、3カプロラクタム及び3カプロラクタムからなる群のいずれでもないの化合物。活性成分として請求項5又は6のいずれかに規定されるとおりの化合物又はその医薬上許容されうる塩、及び、少なくとも1種の医薬上許容されうる賦形剤及び/又はキャリアを含む、医薬組成物。n=2である、先行の請求項のいずれか1項記載の化合物、使用又は組成物。n=3である、先行の請求項のいずれか1項記載の化合物、使用又は組成物。Xはハロアルキルであり、例えばトリフルオロメチルである、先行の請求項のいずれか1項記載の化合物、使用又は組成物。前記化合物は、3カプロラクタム及び3カプロラクタムならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項1又は2記載の化合物、又は、請求項3又は4記載の使用。前記化合物は、3フルオロNベンズアミド、2フルオロNベンズアミド、4フルオロNベンズアミド、N4ベンズアミド、N3ベンズアミド、N2ベンズアミド、23ジフルオロNベンズアミド、24ジフルオロNベンズアミド、25ジフルオロNベンズアミド、26ジフルオロNベンズアミド、34ジフルオロNベンズアミド、35ジフルオロNベンズアミド、3アゼパン2オン、3テトラヒドロピリジン2オン、3テトラヒドロピリジン2オン、3テトラヒドロピリジン2オン、及び、3テトラヒドロピリジン2オン、ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項1、2又は6のいずれか1項記載の化合物、又は、請求項3又は4記載の使用。前記化合物は、3アゼパン2オン、3アゼパン2オン、3アゼパン2オン、3アゼパン2オン、3アゼパン2オン、及び、3テトラヒドロピリジン2オン、ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項1、2、5又は6のいずれか1項記載の化合物、又は、請求項3又は4記載の使用。前記化合物は、3テトラヒドロピリジン2オン、3テトラヒドロピリジン2オン、及び、3テトラヒドロピリジン2オン、ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項1記載の化合物、又は、請求項3記載の使用。前記化合物は3テトラヒドロピリジン2オン又はその医薬上許容されうる塩である、請求項1又は5のいずれか記載の化合物、又は、請求項3記載の使用。前記炎症性疾患は自己免疫疾患、喘息、関節リウマチ、TNFαレベルの亢進を特徴とする疾患、乾癬、アレルギー、多発性硬化症、線維症糖尿病性腎症を含む及び癒着の形成からなる群より選ばれる、請求項1又は2のいずれか記載の化合物、又は、請求項3又は4のいずれか記載の使用。前記炎症性疾患は癒着の形成である、請求項16記載の化合物又は使用。前記化合物は局所的に投与される、請求項16又は17記載の化合物又は使用。先行の請求項のいずれか1項記載の化合物、医薬組成物又は医薬品の抗炎症量を患者に投与することによる、炎症性疾患薬剤に対する有害炎症性反応を含むの症状を治療し、改善し又は予防する方法。請求項1~18のいずれか1項記載の式又はに係る構造をすべてが有し、そのため、すべてが抗炎症活性を有し、抗炎症活性の特定のアッセイにおいて新規の又は改良された特性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である要素からなるライブラリー。例以下のさらなる実施例において、1HNMR及び13CNMRスペクトルをBrukerAvanceDRX400MHzフーリエ変換機械で記録し、そして19FNMRスペクトルをBrukerAvanceDRX300で記録した。ケミカルシフトはppmで示し、そしてカップリング係数JをHzで最も近い05まで示す。IRスペクトルをAvatar320に記録した。HRMSデータはEsquire2000により得た。αD値を光学活性AA1000旋光計598nmに設定で記録した。サンプルを分光器グレードのMeOHを用いて製造した。参考例13テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド及びK2CO3を水に添加し、そして攪拌した。ベンゾイルクロリドのCH2Cl2中の溶液を添加し、そして反応物を室温にて不活性雰囲気中にて一晩攪拌した。反応物をCH2Cl2で抽出し、そしてその後、合わせた有機層を乾燥し、そして真空中で減量し、粗生成物を提供し、それをCH2Cl2石油エーテルから再結晶化し、生成物を提供した。νmaxcm13250166416331538160515781486766715704690。1HNMRδH78074774074273974073167844133632325919418116413CNMRδC171916741340131412831270508415270209HRMSC12H14N2O2Na計算値2410947実測値2410950参考例23アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド及びK2CO3を水に添加し、そして攪拌した。ベンゾイルクロリドのCH2Cl2中の溶液を添加し、そして反応物を室温にて不活性雰囲気中に攪拌した。反応物をCH2Cl2により抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し、そして真空中で減量し、粗生成物を提供し、それをCH2Cl2石油エーテルから結晶化し、生成物を提供した。νmaxcm132443202166016421536160115781536771707。1HNMRδH78678076575274574673961147234933922520819819418216214914913613CNMRδC175916641343131712871272527423317290281HRMSC12H14N2O2H計算値2331285実測値2331283。参考例33テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4メチルベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm13306320316691649161214898428101HNMRδH76972071360344134133027223620519016815413CNMRδC172316771421131212931273511418274217212HRMSC13H16N2O2Na計算値2551104実測値2551104。参考例43アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4メチルベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供したνmaxcm132653219166316471607157015058388231HNMRδH772758721598469340332123722320819919618316015113CNMRδC176116631420131512931272526422317290281216HRMSC14H18N2O2H計算値2471441実測値2471453。参考例53テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4クロロベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm13295320216681648162915941486859845808750656。1HNMRδH77473871458344034433327320519316615613CNMRδC180217181381132712911285514420272212HRMSC12H13ClN2O2Na計算値2750558実測値2750559。参考例63アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4クロロベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm13243320016621643159514848568418197767321HNMRδH77675973960046733932222220920019618216013613CNMRδC175916531379132712891287528423317290281HRMSC13H15ClN2O2H計算値2670895実測値2670890。参考例73テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4メトキシベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm1330532122854169316271605157615058371HNMRδH77671968763143938133932826420118816815513CNMRδC17241673アリールCO1624129112661138556511419274213HRMSC13H16N2O3Na計算値2711053実測値2711057。参考例83アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4メトキシベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm132703205283916421602157715048548221HNMRδH77975269159446938334032122220819719518216013613CNMRδC176216591621129112671138555527423319291281HRMSC14H18N2O3Na計算値2851210実測値2851215。参考例93テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4フルオロベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ。νmaxcm132163075165015551595149180984411051158122613287561HNMRδH77672170260843534032626220018616615213CNMRδC172216661649130412971156511419273213HRMSC12H13FN2O2H計算値2371034実測値2371034。参考例103アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び4フルオロベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ。νmaxcm1320530561544159915018218581164122212917656961HNMRδH78475770959446734032222621920920019618316013613CNMRδC174316411639130712981152520406306289277HRMSC13H15FN2O2H計算値2511190実測値2511192。参考例113テトラヒドロピリジン2オン塩化オキサリルを、ニコチン酸のDCM中の溶液に、一滴の触媒DMFとともに添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、その後、溶剤を高真空下に除去した。得られた結晶をDCM中に溶解した。分離フラスコ中で、3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド及びK2CO3を水に添加し、そして攪拌し、酸塩化物溶液が添加された溶液を提供した。反応物を上記のとおりにワークアップし、生成物を提供した。νmaxcm1325716421541159114791HNMRδH90387181273672759144534433227220619317015413CNMRδC1718166015251486135313341236512420273213HRMSC11H13N3O2H計算値2201081実測値2201085。参考例123アゼパン2オン塩化オキサリルを、ニコチン酸のDCM中の溶液に、一滴の触媒DMFと共に添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、その後、溶剤を高真空下に除去した。得られた結晶をDCM中に溶解した。分離フラスコ中で、3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド及びK2CO3を水に添加しそして攪拌し、酸塩化物が添加された溶液を提供した。反応物を上記のとおりにワークアップし、生成物を提供した。νmaxcm1320016421548159014761HNMRδH90687281177276273759947034032322421120219718316313813CNMRδC1757164615241485135113001235528422316289281HRMSC12H15N3O2H計算値2341237実測値2341239。参考例133テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び35ジメチルベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm13212167516271534159814918908658171HNMRδH73971570962544134332926923120318916615313CNMRδC172216801382134313351251512419272214212HRMSC14H18N2O2H計算値2471441実測値2471455。参考例143アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリド、K2CO3及び35ジメチルベンゾイルクロリドを上記の手順により反応させ、生成物を提供した。νmaxcm1331916821635160014988888668281HNMRδH75774271060946934032023322120819819718215913513CNMRδC176016681383134313331249526423318290281214HRMSC15H20N2O2H計算値2611598実測値2611602。下記の実施例において、3アシルアミノ2オキソピペリジンの合成のための一般手順は下記のとおりであった炭酸カリウム及び3アミノ2オキソピペリジンヒドロクロリドを水中に溶解し、溶液を0oCに冷却し、そして置換ベンゾイルクロリドのテトラヒドロフラン中の溶液を添加した。この混合物を16時間攪拌し、その後、反応物をジクロロメタン又はクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で減量して固形分を提供した。この固形分を最少量のジクロロメタン中に再溶解し、石油エーテルを40~60oCで添加することにより結晶化した。固形分生成物をろ過により分離し、そして五酸化カリウム上で乾燥した。例13フルオロNベンズアミド0147gのオフホワイトの粗い粉末。mp164166oC。α24D550νmaxcm11669164415521303。分析CHN計算値C6101H555N1186実測値C6065H550N1178。1HNMRδH75273872171459441342328272204195162。13CNMRδC171616631628136413017122611861146512418270210。19FNMRδF1119。HRMSC12H13FN2O2Na計算値2590853実測値2590859。例22フルオロNベンズアミド0222gの白色のフワフワした粉末。mp166168oC。α24D1000。νmaxcm11647161315121277。分析CHN計算値C6101H555N1186実測値C6078H554N1169。1HNMRδH805762745721713601453345272202195172159。13CNMRδC171316341609130171334131912091161513419272211。19FNMRδF1124。HRMSC12H13FN2O2Na計算値2590853実測値2590858。例34フルオロNベンズアミド0145gのクリーム有色微細結晶。mp133135oCα24D790νmaxcm11650163615571327分析CHN計算値C6101H555N1186実測値C6071H538N1144。1HNMRδH798741720631452352284219210181。13CNMRδC171716661649130312951155512418271210。HRMSC12H13FN2O2Na計算値2590853実測値2590852。例4N4ベンズアミド0376gの白色微細粉末。mp212214oCα24D635νmaxcm11650163615571327。分析CHN計算値C5455H458N979実測値C5399H468N959。1HNMRδH1HNMRδH751722715570400298225162153128。13CNMRδC17181663137313331276125591237512419270211。19FNMRδF629。HRMSC13H13F3N2O2Na計算値3090821実測値3090822。例5N3ベンズアミド0251gのクリーム色微細粉末。mp148150°Cα24D1020νmaxcm11671164815541327。分析CHN計算値C5455H458N979実測値C5390H456N960。1HNMRδH780773760743723652423317306230174165162142。13CNMRδC171616611349131113031291128212431237512418271211。19FNMRδF627。HRMSC13H13F3N2O2Na計算値3090821実測値3090820。例6N2ベンズアミド0262gの白色のフワフワした粉末。mp155156oCα24D1820νmaxcm11674165415431312。分析CHN計算値C5455H458N979実測値C5425H451N970。1HNMRδH764754722715678608442335273199191159。13CNMRδC171016781355131912991286127412641236513418265209。19FNMRδF587。HRMSC13H13F3N2O2Na計算値3090821実測値3090818。例723ジフルオロNベンズアミド0234gの白色針状結晶。mp160162oCα24D565νmaxcm11686164815361320。分析CHN計算値C5699H476N1102実測値C5626H469N1084。1HNMRδH776751728715618447338269202193173159。13CNMRδC17121625132814911262124412331203514418271211。HRMSC12H12F2N2O2Na計算値2770759実測値2770769。例824ジフルオロNベンズアミド0236gのオフホワイト結晶。mp140141oCα24D200νmaxcm11682163815261289。分析CHN計算値C5603H483N1089実測値C5640H469N1093。1HNMRδH807754695684643445336266200191173159。13CNMRδC17141625164916121336117411221043513418272211。HRMSC12H12F2N2O2Na計算値2770759実測値2770761。例925ジフルオロNベンズアミド0252gのオフホワイト結晶。mp140142oCα24D085νmaxcm11681163515191328。分析CHN計算値C5603H483N1089実測値C5547H472N1067。1HNMRδH807754668654643445336266199190164。13CNMRδC171316221586156713361224120011801175514418271211。HRMSC12H12F2N2O2Na計算値2770759実測値2770766。例1026ジフルオロNベンズアミド0209gの白色微細粉末。mp190194oCα24D720νmaxcm11672163814921329。分析CHN計算値C5699H476N1102実測値C5593H468N1083。1HNMRδH730706689623443337332275199190168154。13CNMRδC171116051601131711411119513417268209。19FNMRδF1125。HRMSC12H12F2N2O2Na計算値2770759実測値2770760。例1134ジフルオロNベンズアミド0226gのオフホワイト微細結晶。mp202204oCα24D750νmaxcm11691165214871285。分析CHN計算値C5699H476N1102実測値C5606H468N1088。1HNMRδH766756750724714590438339269203194168154。13CNMRδC17151654152515021312123511741169512418269211。HRMSC12H12F2N2O2Na計算値2770759実測値2770751。例1235ジフルオロNベンズアミド0234gの白色微細粉末。mp198199oCα24D950νmaxcm11674164115651333。分析CHN計算値C5699H476N1102実測値C5620H469N1093。1HNMRδH73172669601439341336268203194169155。13CNMRδC171316521629137511041070513418269209。19FNMRδF1082。HRMSC12H12F2N2O2Na計算値2770759実測値2770750。例133アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリドをH2O中に溶解させ、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の3ブチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミンを添加し、反応物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、そして反応物をジクロロメタンで抽出し、有機層をpH2のバッファーで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中に減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。δH771762735729706472337332265222203195181161157148146125及び092δC17601666143413421284127212681240526421356335316289280223及び139。例143アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリドをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4エチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン及び反応混合物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、そして反応物をジクロロメタンで抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。生成物をクロロホルム及び冷石油エーテルから再結晶化することにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。094gmp218219°CδH766762724655470337332267221202195182153140及び122δC175916621482131612801272526422289288280及び154υmaxcm1320029561642及び1543ESImz1005429702831及び102612HRESImz実測値2831414α23D7048。例153テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4エチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応混合物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンで抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。146gmp112113°CδH771755719669439335328267263256194187168及び120δC172216751482131512791272509417288272211及び153υmaxcm133343245293216561634及び1528ESImz1005149及び352691HRESImz実測値2691261α23D10395。例163アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリドをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4ブチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応混合物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、そして反応をジクロロメタンで抽出し、有機層をpH2のバッファーで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。042gmp183184°CδH773763721680469335320261219200193180170146138131及び089δC176016631467131612851271525422355334316289280223及び139υmaxcm133593207295116711650及び1543ESImz1003112及び222892HRESImz実測値3111732α25D6488。例173テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4ブチルベンゾイルクロリドをを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応混合物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層をpH2のバッファーで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中に減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。045gδH770736717667469336329260193186167154155130及び089δC172216751469131512851272508417355333272223211及び139ESImz1002972及び262752HRESImz実測値2971573α24D9873。例183テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4ブチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。110gmp116117°CδH772725720641441337332266262198190167153132及び090δC172116761470131512851272510417355333272223211及び139。υmaxcm133193245294916511634及び1521ESImz1002971HRESImz実測値2971574α25D8945。例193アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリドをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4tブチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、真空中で減量した。生成物をクロロホルム及び冷石油エーテルからの再結晶化により精製し、沸騰酢酸エチルで洗浄し、生成物を白色固形分として提供した。144gmp204205°CδH776766742600467334319218200192178151133及び1293δC176016621550313141279125452542134933163123及び289280ESImz1005988及び322892HRESImz実測値3111736υmaxcm1321029061640及び1566α23D6377。例203テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解しそして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4tブチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。313gmp195196°CδH724749736694462331326252190183163及び1273δC1723167415493131212701267125350841634933123272及び211ESImz1002972及び382752υmaxcm13251295916831648及び1558HRESImz実測値2751752α23D8252。例213テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4tブチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。103gmp193194°CδH772749736693439331326252190187163及び1273δC172316741549313121270125350841634933123272及び211υmaxcm13247295816821647及び1544ESImz192972及び132752HRESImz実測値2751750α23D8408。例223アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリドをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4ヘキシルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、そして反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。076gmp167168°CδH774761721654469337322262221203195182164149141133123及び086δC175916631470131612851271526422358317312290289280226及び141υmaxcm13244295616581644及び1543ESImz43317263392及び66547HRESImz実測値3392050α25D6006。例233テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4ヘキシルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより抽出し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。095gmp118119°CδH770738717681439333326258257252192184167152129123及び084δC172316751469131512841272508416358317312289272226211及び141υmaxcm133383247292116561637及び1562ESImz1003252及び373032HRESImz実測値3251883α23D7955。例243テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4ヘキシルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。053gmp117118°CδH771728719652441335331267260261200189167154132123及び085δC172116761470131512851272509417358317312289272226211及び141υmaxcm133283240295416511635及び1533ESImz1003252及び333032HRESImz実測値3251888α25D8117。例253アゼパン2オン3アミノアゼパン2オンヒドロクロリドをH2O中に溶解し、0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4オクチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。H2Oを添加し、反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより抽出し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。0087gmp159160°CδH773764720694468335320260219200192179162146138130119及び084δC176016631469131612851271525421358319316312294293289280227及び141υmaxcm1320429231637及び1544ESImz1003452及び97108HRESImz実測値3672361α25D6801。例263テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4オクチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2でバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。055gmp122123°CδH771726719647441333327284258260197190167154129123及び086δC172116761470131512851272509417358319312294293272223211及び141υmaxcm13240292116531615及び1563ESImz1003532及び473312HRESImz実測値3532198α23D7574。例273テトラヒドロピリジン2オン3アミノテトラヒドロピリジン2オンをH2O中に溶解し、そして0°Cに冷却した。ジクロロメタン中の4オクチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタンにより抽出し、有機層をpH2のバッファーにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。016gmp122123°CδH771723720634441337333268261198191167155131122及び086δC172116761470131512851272510417358319312294293272227211及び141ESImz393532193312及び146827HRESImz実測値3312381υmaxcm1325029551653及び1540α23D7780。本発明の生成物の薬理学的研究A.MCP-1誘発性白血球遊走の抑制アッセイ原理本発明の化合物の生物活性は、インビトロinvitroで、白血球遊走の多様な機能的分析のいずれかボイデンチャンバー及び関連するトランスウェル遊走試験、低アガロース遊走試験、及びダンチャンバーDunnChamberのような直接視角化チャンバーdirectvisualizationchamberを含むが、それらに限定されないを使用して証明されうる。例えば、他の化学誘引物質でなくケモカインに反応する白血球遊走の抑制を証明するために、ニューロプローブ社Neuroprobeゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国の96穴型ミクロトランスウエルアッセイシステムを使用してきた。原則として、このアッセイは、多孔膜によって分けられた2つのチャンバーからなる。下のコンパートメントに化学誘引物質を入れ、上のコンパートメントに細胞を入れる。37°Cでの、ある期間のインキュベーションの後、細胞は化学誘引物質の方へ動き、下のコンパートメント中の細胞の数は、一連の対照物に対する化学誘引物質活性に比例する。このアッセイは、ある範囲の種々の白血球個体数に関して使用することができる。例えば、新たに調製されたヒト末梢血白血球を使用することができる。或いは、例えば密度勾配遠心沈殿法又は磁気ビーズ分離のような、当業者によく知られている方法を用いて多形核の細胞又はリンパ球又は単球を含む、白血球のサブセットを調製することができる。或いは、単球のモデルとしてのTHP-1細胞、又は単純なT細胞のモデルとしてのJurkat細胞を含むしかし、これらに限定されない、ヒト末梢血白血球のモデルとして広く確認されてきた不死化細胞系が使用されうる。ケモカイン誘発白血球遊走の抑制を例証するために、当該アッセイ条件のある範囲が使用できるが、ここに特定の具体例を示す。材料トランスウェル遊走システムは、ニューロプローブ社Neuroprobeゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国により製造されている。使用したプレートは、ChemoTxプレートNeuroprobe1018及び30μl透明プレートNeuroprobeMP30である。ゲイ緩衝塩類溶液Gey’sBalancedSaltSolutionは、シグマ社Sigmaから購入されるSigmaG-9779。脂肪酸を含まないBSAはシグマ社から購入されるSigmaA-8806。MTT、すなわち、3-4、5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドはシグマ社から購入されるSigmaM-5655。フェノールレッドを含まないRPMI-1640はシグマ社から購入されるシグマR-8755。THP-1細胞系ヨーロッパ細胞培養株保存機関EuropeanCellcultureCollectionを白血球細胞集団として使用した。試験プロトコル本発明の化合物のMCP-1誘発性白血球遊走を試験するために以下の方法を使用した。最初に、上のコンパートメントに入れるための細胞懸濁液を調製する。THP-1細胞は、遠心分離770×g、4分によってペレット化し、BSA1mg/mlの入ったゲイ緩衝塩類溶液GBSSBSAで洗浄する。次いで、この洗浄を繰り返し、細胞を再ペレット化し、その後、例えば標準的な血球計算器を使用して計測するために少量のGBSSBSAに再懸濁する。次いで、細胞がGBSSBSAの1mlにつき4.45×106個の細胞の最終濃度になるように、存在する細胞の数に従ってGBSSBSAの体積を調節した。これにより、プレートの上部チャンバーに入れられる溶液各25μl中に100,000個のTHP-1細胞があることを確保する。MCP-1誘発性遊走阻害能力について単一化合物を試験するために、2ロットの細胞を調製することが必要である。細胞4.45×106個/mlでのTHP-1細胞の懸濁液を2個のポットに分ける。試験では、1個のポットに、好適なビヒクル中の好適な最終濃度で例えば1以下のDMSO中で1μMで、阻害剤を添加する。第二のポットに、等量のGBSSBSAプラス好適には例えば1以下のDMSOビヒクルを加え、対照群とする。次に、下のコンパートメントに入れる化学誘引物質溶液を調製する。MCP-1をGBSSBSAで希釈し、25ng/mlの最終濃度とする。これを、細胞懸濁液と同様に2つのポットに分ける。1個のポットに、試験化合物を、細胞懸濁液に添加した濃度と同一の最終濃度まで添加し、一方、もう1個のポットには、等量のGBSSBSAプラス好適には例えば1以下のDMSOビヒクルを添加する。下のコンパートメント用溶液中のMCP-1の最終濃度、及び上のコンパートメントの中の細胞の最終濃度を得るときに、試験化合物の添加を行うために必要とされる液体の体積量を考慮する必要があることに留意されたい。一旦、下方のウェル用化学誘引物質溶液及び上方のチャンバー用細胞溶液を調製したら、遊走チャンバーを組み立てるべきである。好適な化学誘引物質溶液29μlをチャンバーの下方のウェルに入れる。アッセイは、各々の条件の少なくとも3回の測定で行うべきである。全ての下方チャンバーを満たしたら、製造者の指示に従ってそのチャンバーに多孔膜を貼付する。最後に、好適な細胞溶液25μlを各上方のチャンバーに適用する。蒸発を防ぐために、プラスチック製蓋を全装置の上に置く。組み立てたチャンバーを、37°C、CO25で2時間インキュべートする。GBSSBSA中の細胞懸濁液も、試験管内で同一の条件でインキュべートする:これらの細胞は、各条件下で下方のチャンバーに移動した細胞の数を決定するための標準曲線を作成ために使用される。インキュベーション終了後、液状細胞懸濁液を上方のチャンバーからゆっくりと取り除き、PBSに入れた20μlの氷冷した20mMEDTAを上方のチャンバーに添加し、その装置を4°Cで15分間インキュベートする。この方法により、膜の下側に付着している細胞が下方のチャンバーに落ちる。このインキュベーションの後、EDTAを洗い落とすために、フィルターをGBSSBSAで注意深く洗い、次いでフィルターを取り外す。次いで、各条件下で下方チャンバーに移動した細胞数を、多くの方法、例えば直接計数、蛍光もしくは放射性マーカー又は生体色素の使用による標識化によって測定されうる。通常、我々は生体色素MTTを利用している。MTT原液3μlを各ウェルに添加し、次いで、プレートを37°Cで1~2時間インキュベートし、その間に細胞内のデヒドロゲナーゼ酵素が可溶性MTTを不溶性の青ホルマザン生成物に転化する。その生成物は、分光測光法で定量化することができる。平行して、8点の標準曲線を作成する。各上方チャンバーに添加した細胞数100,000個から始めて、GBSSBSAへの2倍の系列希釈で下がっていき、細胞を25μlでプレートに添加し、MTT原料溶液3μlを添加する。標準曲線プレートは、遊走プレート側でインキュベートする。このインキュベーションの終了後、沈殿したホルマザン生成物を乱さないように注意しながら、液体を下方チャンバーから慎重に取り出す。しばらくの間風乾した後、DMSO20μlを各下方チャンバーに添加して青色色素を可溶化し、そして96穴プレートリーダーを使用して595nmの吸光度を測定する。次いで、各ウェルの吸光度を標準曲線に内挿して、各下方チャンバー中の細胞の数を評価する。MCP-1に刺激された遊走は、MCP-1が25ng/mlで存在している下方コンパートメントに到達した細胞の平均数から、MCP-1を添加しなかったウェルの中の下方コンパートメントに到達した細胞の平均数を引くことによって決定される。試験物質の影響は、種々の濃度の検体の存在又は不在下で起こった、MCP-1誘発性遊走を比較することによって計算する。通常、遊走阻害は、化合物の存在によって阻害された総MCP-1誘発性遊走のパーセンテージとして表わされる。大部分の化合物にとって、用量-応答グラフは、ある範囲の種々の化合物濃度通常1nM~1μMの範囲、又は活性の低い化合物の場合はもっと高い濃度で起こるMCP-1誘発性遊走の阻害を測定することによって作図される。次いで、各化合物の阻害活性は、MCP-1誘発性遊走を50まで下げるのに必要な化合物の濃度ED50濃度として表される。結果参考例1~14の化合物を試験し、この試験において100nM以下のED50を有することが示された。B.インビボアッセイ本発明に係る例示の化合物の抗炎症性効力をマウス亜致死性誘発エンドトキシン血症モデルを使用して試験した。このモデルはインビボでの化合物の抗炎症性効果を実証するために広く使用されている。Foxら2009JMedChem5235913595。端的には、この方法は下記のとおりである。雌CD1マウスに、エンドトキシンチャレンジの1時間前に10mlkgの用量体積で経口強制投与することにより、無菌ろ過1CMC中のそれぞれの処理剤を投与した。エンドトキシン不含PBS中にLPSの675000エンドトキシン単位を含むエンドトキシンチャレンジを腹腔内経路により注入した。マウスを2時間放置し、次いで、末端麻酔下に失血させ、そして血液を採った。血清をこの末端出血から調製し、そしてアリコート化し、20°Cで保管した。血清のTNFαレベルをELISAにより製造者指示にしたがって測定した。8匹の動物を各群で処理し、各群で最も高いTNFαレベル及び最も低いTNFαレベルの動物のデータを除外し、残り6匹の動物について平均及び標準誤差を報告した。未処置の動物のデータはヒストリカル対照実験から取った。経口強制注入により投与された単一用量の4フルオロNベンズアミド3テトラヒドロピリジン2オンとしても知られる、上記の例3を参照されたいはエンドトキシン-刺激TNFαレベルを50阻害した。この実験は本発明に係る化合物がインビボで抗炎症性活性を有することを示す。"