"式Iアルキルである;Yは、存在しないか、または場合によって置換されたアルキレンであり、ここで、アルキレンの2個までの炭素原子は、O、NH、Nアルキル、NH、Nアルキル、もしくはによって置換されている;Qは、存在しないか、またはアルキレンである;Zは、存在しないか、またはNH、Nアルキル、NHアルキレン、NH、Nアルキル、S、SO、SO2、もしくはOである;R1は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルコキシ、アルキルOH、NH2、NHアルキル、NHアルキル2、NHR5、NR6R7、またはNHR8である;R2は、NH2、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールであり、R3は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、場合によって置換されたアルキル、またはアルコキシである;R4は、Hまたは場合によって置換されたアルキルである;R5は、H、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアリール、または場合によって置換されたヘテロアリールである;R6およびR7は、それぞれ独立して、H、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールであるか、またはR6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された3、4、5、6、もしくは7員環を形成する可能性がある;R8は、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアリール、または場合によって置換されたヘテロアリールであるの化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物であって、場合によってその薬剤的に許容される塩としての化合物。式IaまたはIbの化合物である、請求項1記載の化合物。式Icの化合物である、請求項1~2記載の化合物。式Idの化合物である、請求項1~3記載の化合物。Ieの化合物である、請求項1~4記載の化合物。R4が、Hまたはメチルである、請求項1~5記載の化合物。Qが、存在しないかまたはアルキレンであり、Zが存在しないかまたはNH、Nアルキル、NH、Nアルキル、O、もしくはSである、請求項6記載の化合物。式IfまたはIgの化合物である、請求項7記載の化合物。Yが、場合によって置換されたアルキレンであり、ここで、アルキレンの2個までの炭素原子が、NH、Nアルキル、NH、Nアルキル、またはによって置換されている、請求項8記載の式Igの化合物。Qが、CH2またはCHである、請求項8~9記載の化合物。Zが、存在しないか、またはNH、NH、もしくはSである、請求項10記載の化合物。R1が、ハロ、OH、NH2、もしくはシアノであるか、またはアルキル、アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ジアゼピニル、モルホリニル、SO2アルキル、SO2アリール、NHアルキル、NHアルキル2、オクタヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ピラジニル、チアゾリル、ジアザビシクロ2.2.1ヘプト2イル、ピラニル、テトラヒドロピラニルであり、そのいずれも場合によって置換されていてもよい、請求項1~11記載の化合物。R1が、ブロモ、OH、NH2、シアノ、CH3、OCH3、SO2CH3、である、請求項12記載の化合物。R2が、NH2、プリニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾジオキシニル、フェニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、またはピリジニルであり、そのいずれも場合によって置換されていてもよい、請求項13記載の化合物。R2が、NH2、である、請求項14記載の化合物。式IIの化合物である、請求項1~15記載の化合物。式IIa、IIb、IIc、またはIIdの化合物である、請求項16記載の化合物。Zが、存在しないか、またはO、S、NHもしくはNHである、請求項17記載の化合物。92キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;93キノキサリン2イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;8メチル23メチルキノリン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9フェニル8メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9フェニルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2エチルオキシフェニルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9フェニルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;93キノリン2イルメチル9Hプリン6アミン;73キノリン2イルメチル7Hプリン6アミン;9メチル9Hプリン6アミン;2アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピリジン3カルボキサミド;3アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;2アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピリジン4カルボキサミド;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9メチル9Hプリン6アミン;9メチル9Hプリン6アミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;74メチル3キノリン2イルメチル7Hプリン6アミン;94メチル3キノリン2イルメチル9Hプリン6アミン;3メチル8メチルN2エチルキノリン2アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;3メチル8メチルNキノリン2アミン;3メチル8メチルNキノリン2アミン;32メチルチエノ3,2dピリミジン4オン;2メチル3チエノ3,2dピリミジン4オン;3アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピリジン2カルボキサミド;3アミノ6ブロモN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3クロロN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3フェニルメチルオキシ8メチル2キノリン;25メチル3キナゾリン4オン;N3メチル8メチルキノリン2イルベンゼンスルホンアミド;N3キノリン2イルメチル9Hプリン6アミン;N28メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N3メチル8メチルキノリン2イルメタンスルホンアミド;N128メチルキノリン3イルエチル9Hプリン6アミン;N5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチル3モルホリン4イルピラジン2カルボキサミド;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N3メチル8メチルキノリン2イルN,N’ジメチルエタン1,2ジアミン;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルピラジン2カルボキサミド;N8メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;3ヨード13キノリン2イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;N28メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N28メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;3アミノN3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3ブロモN3キノリン2イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3アミノN8メチル2キノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNプロピルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノプロピルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3ヨードN8メチル2キノリン3イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3ヨード18メチル2キノリン3イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3アミノNプロピルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;N~5~3キノリン2イルメチルピリミジン4,5ジアミン;3アミノNメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNピペリジン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;13カルボニルアミノメチル8メチルキノリン2イルピペリジン4イルメチルカルバミン酸1,1ジメチルエチル;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;N28メチルキノリン3イルメチル3アミノピラジン2カルボキサミド;3アミノN2,5ジメチルピペラジン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルオキシキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;93ナフタレン2イルメチル9Hプリン6アミン;3ヨード15メチル3キノリン2イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3アミノN5メチル3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3ヨード113キノリン2イルエチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNカルボニルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;4アミノN3キノリン2イルメチルピリミジン5カルボキサミド;3アミノ5クロロN3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノ5N3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN3キノリン2イルメチル5モルホリン4イルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2オキソエチルアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアセチルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNスルホニルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2オキソエチルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN13キノリン2イルエチルピラジン2カルボキサミド;2アミノN3キノリン2イルメチルピリミジン5カルボキサミド;3アミノNDプロリルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2オキソエチル1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNカルボニルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアセチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニル5メチルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノピロリジン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN22オキソエチルアミノピロリジン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアセチルアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;33キノキサリン2イルアミノベンズアミド;NメチルN’エチルアミノキノリン3イルメチルシクロプロパン1,1ジカルボキサミド;3アミノNメチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;Nメチル9Hプリン6アミン;N,N’ジメチルN8メチル3メチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;NメチルN2メチルキノリン2イルアミノエチル2アセトアミド;N23メチル8メチルキノリン2イルアミノエチルNメチル2アセトアミド;N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;3アミノNメチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;N351,3,4オキサジアゾール2イル8メチルキノリン2イルN,N’ジメチルエタン1,2ジアミン;N23メチル8メチルキノリン2イルアミノエチルNメチル2アセトアミド;Nメチル9Hプリン6アミン;NブチルN,8ジメチル3メチルキノリン2アミン;N,8ジメチルN2エチル3メチルキノリン2アミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルアミノメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルオキシメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルオキシメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3キノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルアミノメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N2イル8メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N28メチルキノリン3イルメチル3アニリン;28メチル3フェニルオキシエチルキノリン;28メチル3フェニルオキシメチルキノリン;3フェニルオキシメチル28メチルキノリン;92イル8メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2イルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N8メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N28メチルキノリン3イルメチル2アニリン;N28メチルキノリン3イルメチル3,4ビスアニリン;N28メチルキノリン3イルメチル3,5ビスアニリン;3メチル28メチルキノリン;3フェニルオキシメチル28メチルキノリン;128メチルキノリン3イルN3フェニルメチルメタンアミン;N28メチルキノリン3イルメチル2,3ジヒドロ1,4ベンゾジオキシン5アミン;3メチルN,8ジメチルNメチルキノリン2アミン;3メチルN,8ジメチルNメチルキノリン2アミン;3メチルN,8ジメチルNメチルキノリン2アミン;またはN,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミンである、請求項1~18記載の化合物。薬剤的に許容される担体または賦形剤と混合された請求項1~19記載の化合物を含む、製剤処方。PI3Kデルタを阻害する方法であって、PI3Kデルタを有効量の請求項1~20記載の化合物と接触させることを含む、方法。PI3Kデルタで調節される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に治療有効量の請求項1~20記載の化合物を投与することを含む、方法。PI3Kデルタによって媒介される癌疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に治療有効量の請求項1~20記載の化合物を投与することを含む、方法。式IIBの化合物を作製するプロセスであって:アルコールへの還元およびアルコールのハライドへの変換によって、式II1の化合物を式II2の化合物に変換すること;アジド形成およびそれに続く還元によって、式II2の化合物を式II3の化合物に変換すること;R2X2との反応によって、式II3の化合物を式II4の化合物に変換することCH3NHYR1との反応によって、式II4の化合物を式IIBの化合物に変換すること;を含む、プロセス。式IIAの化合物を作製するためのプロセスであって:式II5のカルボン酸を式II6のアミドに変換すること;2ハロアセチルクロリドでの処理によって、式II6の化合物を式II7の化合物に変換すること;アジド形成とそれに続く還元によって、式II7の化合物を式II8の化合物に変換すること;R2CO2Hとの反応によって、式II8の化合物を式IIAの化合物に変換すること;を含むプロセス。以下は、本発明のある態様を単に要約するものであり、事実上限定するものではない。これらの態様および他の態様ならびに実施形態を以下でさらに詳細に記載する。本明細書中の全ての引用文献は、全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる。本明細書の明確な開示と、参照によって組み込まれる参考文献との間に相違がある場合、本明細書の明確な開示が支配する。我々は、PI3K、特にPI3Kデルタの、生物学的プロセスおよび病状での重要な役割を認識し、したがって、これらのタンパク質キナーゼの阻害剤が望ましいことがわかった。したがって、本発明は、ほ乳類における様々な癌、自己免疫疾患、炎症性疾患の治療に有用であるPI3Kデルタを阻害、制御、および/または調節する化合物を提供する。本発明はさらに、化合物を作製する方法、ほ乳類、特にヒトにおける疾患、特に過剰増殖性疾患の治療でそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物も提供する。本発明の第1の態様は、式I:の化合物またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として提供し、式中:Aは、N、CH、またはCOHである;Bは、CHまたはNである;Eは、存在しないか、またはCR4である;Gは、SCH、またはCR3である;AがCHもしくはCOHである場合、JはCもしくはNであるか、またはAがNである場合、JはCである;Xは、存在しないか、またはNHであるか、または場合によって置換されたNアルキルである;Yは、存在しないか、または場合によって置換されたアルキレンであり、ここで、アルキレンの2個までの炭素原子は、O、NH、Nアルキル、NH、Nアルキル、もしくはによって置換されている;Qは、存在しないか、またはアルキレンである;Zは、存在しないか、またはNH、Nアルキル、NHアルキレン、NH、Nアルキル、S、SO、SO2、もしくはOである;R1は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルコキシ、アルキルOH、NH2、NHアルキル、NHアルキル2、NHR5、NR6R7、またはNHR8である;R2は、NH2、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、または場合によって置換されたヘテロアリールであり、R3は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、場合によって置換されたアルキル、またはアルコキシである;R4は、Hまたは場合によって置換されたアルキルである;R5は、H、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアリール、または場合によって置換されたヘテロアリールである;R6およびR7は、それぞれ独立して、H、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリールであるか、またはR6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された3、4、5、6、もしくは7員環を形成する可能性がある;R8は、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、場合によって置換されたアリール、または場合によって置換されたヘテロアリールである。第2の態様において、本発明は、1式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として、および2薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。第3の態様において、本発明は、PI3Kデルタのインビボ活性を阻害する方法であって、患者に、有効なPI3Kデルタ阻害量の式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは立体異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその医薬組成物として投与することを含む方法を提供する。第4の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物として、あるいは治療有効量の式Iの化合物またはその1つの立体異性体もしくは異性体の混合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物として、および薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物として投与することを含む方法を提供する。第5の態様において、本発明は、式IIBの化合物を作製するためのプロセスであって:アルコールへの還元と、アルコールからハライドへの変換とによって、式II1の化合物を式II2の化合物に変換すること;アジド形成とそれに続く還元とによって式II2の化合物を式II3の化合物に変換すること;R2X2との反応によって、式II3の化合物を式II4の化合物に変換することCH3NHYR1との反応によって、式II4の化合物を式IIBの化合物に変換すること:を含むプロセスを提供する。第6の態様において、本発明は、式IIAの化合物を作製するためのプロセスであって:式II5のカルボン酸を式II6のアミドに変換すること;2ハロアセチルクロリドでの処理によって、式II6の化合物を式II7の化合物に変換すること;アジド形成とそれに続く還元によって、式II7の化合物を式II8の化合物に変換すること;R2CO2Hとの反応によって、式II8の化合物を式IIAの化合物に変換すること;を含むプロセスを提供する。以下の略語および用語は全体を通して表示された意味を有する:記号-は単結合を意味し、=は二重結合を意味し、≡は三重結合を意味し、は単結合または二重結合を意味する。記号は、その記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める;すなわち、二重結合の幾何配置が曖昧である、二重結合上の基を指す。基がその親式から外れて図示されている場合、その基を親構造式から分離するために、理論的に切断された結合の末端で~記号を使用する。化学構造を表現または記載する場合、特に断りのない限り、全ての炭素は4の原子価に合致する水素置換を有すると見なされる。例えば、以下の概略図の左側の構造では、9個の水素が暗示される。9個の水素は右側の構造では表示されている。場合によって、構造中の特定の原子は、本文の式中で、例えば、CH2CH2など、水素を置換として有するとして記載される。前述の表記技術は、他の方法では複雑な構造の記載を簡潔かつ単純にするために提供するために化学技術で一般的であることは、当業者には理解される。基Rは、例えば、式:におけるように、環系上に浮いているように表示される場合、特に規定されない限り、置換基Rは、環系の任意の原子上にある可能性があり、安定な構造が形成される限り、環原子の1つから、表示、暗示、または明示された水素を置換すると仮定する。基Rが、例えば、式:におけるように縮合または架橋環系上に浮いて記載されている場合、特に規定されない限り、置換基Rは縮合または架橋環系の任意の原子上にある可能性があり、安定な構造が形成される限り、環原子のうちの1つからの表示された水素、暗示される水素、または明確に規定された水素の置換が仮定される。示された例では、R基は、縮合または架橋環系の5員または6員環のいずれかにある可能性がある。例えば、式:におけるようにR基が飽和炭素を含有する環系上に存在するとして表示されている場合、ここで図示、暗示、または明確に規定された環上の水素を置換するとされ;したがって、特に規定されない限り、この場合、結果として得られる構造は安定であり、2個のRは同じ炭素上にある可能性がある。別の例では、その炭素を含む同じ炭素上の2個のRは環を形成する可能性があり、したがって、例えば、式:におけるような表示された環とスピロ環式環構造を形成する。アシルは、CRラジカル、例えば、アセチル、トリフルオロメチルカルボニル、または2メトキシエチルカルボニルなどを意味する。アシルアミノは、NRR’ラジカルを意味する。アシルオキシは、ORラジカル、例えば、シアノメチルカルボニルオキシなどを意味する。本発明の化合物に関連した投与およびその変形とは、治療を必要とする動物の系に化合物の化合物を導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが1以上他の活性な作用因子と組み合わせて提供される場合、投与およびその変形は、それぞれ、化合物またはそのプロドラッグおよび他の作用因子の同時および連続導入を含むと理解される。アルケニルは、2~6個の炭素原子の直線状一価炭化水素ラジカルまたは3~6個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも1つ二重結合を含むラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、1ブト3エニル、および1ペント3エニルなどを意味する。アルコキシは、OR基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。アルコキシアルキルは、少なくとも1つ、特に1、2、または3個の本明細書中で定義されるアルコキシ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。代表例としては、メトキシメチルなどが挙げられる。アルコキシカルボニルは、CR基を意味する。アルキルは、1~6個の炭素原子の直線状飽和一価炭化水素ラジカルまたは3~6個の炭素原子の分枝飽和一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、2プロピル、ブチル、またはペンチルなどを意味する。アルキルアミノは、NHR基を意味する。アルキルアミノアルキルは、1または2個の本明細書中で定義されるアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アルキルアミノアルキルオキシは、OR基を意味する。アルキルカルボニルは、CR基を意味する。アルキレンは、場合によって置換された直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素ラジカルであって、特に明記されない限り、好ましくは1~10個の炭素原子を有するものを意味する。アルキレンの例は、本明細書中で用いられる場合、メチレン、エチレン、nプロピレン、nブチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキルスルホニルは、S2R基を意味する。アルキルスルホニルアルキルは、少なくとも1個、好ましくは1または2個の本明細書中で定義されるアルキルスルホニル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。アルキニルは、2~6個の炭素原子の直線状一価炭化水素ラジカルまたは3~6個の炭素原子の分枝一価炭化水素ラジカルであって、少なくとも1つ三重結合を含むラジカル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン2イルなどを意味する。アミノはNH2を意味する。アミノアルキルは、少なくとも1個、特に1、2または3個のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルオキシは、OR基を意味する。アミノカルボニルは、CNH2基を意味する。アルキルアミノカルボニルは、CNHR基を意味する。アリールは、一価6~14員単または二炭素環であって、単環式環が芳香族であり、二環式環中の少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味する。特に明記しない限り、基の結合価は、ラジカル中の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則を可能にする。代表例としては、フェニル、ナフチル、およびインダニルなどが挙げられる。アリールアルキルは、1または2個の本明細書中で定義されるアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルラジカル、例えば、ベンジルおよびフェネチルなどを意味する。アリールアルキルオキシとは、OR基を意味する。シアノアルキルは、1または2個のシアノ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。シクロアルキルは、3~10個の炭素環原子の、単環式または縮合もしくは架橋二環式または三環式、飽和もしくは部分不飽和、一価炭化水素ラジカルを意味する。特に明記しない限り、原子価則が許す限り、基の結合価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置し得る。1または2個の環炭素原子は、C、C、またはC基によって置換されていてもよい。さらに詳細には、シクロアルキルという用語には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシ3エニル、またはトリシクロ3.3.1.13,7デカン2イルなどが含まれる。シクロアルキルアルキルは、少なくとも1個、特に1個または2個の本明細書中で定義されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。ジアルキルアミノは、NRR’ラジカル、もしくはNオキシド誘導体、またはその保護誘導体、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N,NメチルプロピルアミノまたはN,Nメチルエチルアミノなどを意味する。ジアルキルアミノアルキルは、1個または2個の本明細書中で定義されるジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。ジアルキルアミノアルキルオキシは、OR基を意味する。代表例としては、2エチルオキシなどが挙げられる。ジアルキルアミノカルボニルは、CNRR’基を意味する。ハロゲンまたはハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。ハロアルコキシは、OR’基、例えばトリフルオロメトキシまたは2,2,2トリフルオロエトキシなどを意味する。ハロアルキルは、1個以上のハロゲン、特に、1、2、3、4、5、または6個のハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、2クロロエチル、および2,2ジフルオロエチルなどを意味する。ヘテロアリールは、1個以上、特に1、2、3、または4個の環ヘテロ原子を含有する5~14個の環原子の単環式または縮合もしくは架橋二環式一価ラジカルを意味し、ここで、各ヘテロ原子は独立して、O、Sn、NH、N=、またはNオキシドであり、残りの環原子は炭素であり、ここで、単環式ラジカルを含む環は芳香族であり、少なくとも1つの二環式ラジカルを含む縮合環は芳香族である。二環式ラジカルを含む任意の非芳香族環の1または2個の環炭素原子は、C、C、またはC基で置換されていてもよい。特に明記しない限り、結合価はヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則が可能になる。さらに詳細には、ヘテロアリールという用語には、限定されないが、1,2,4トリアゾリル、1,3,5トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、2,3ジヒドロ1Hインドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール4イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン3イル、フタラジン3イル、フタラジン4イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピロロ3,2cピリジニル、ベンゾピラニル、2,3ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾd1,3ジオキソリル、2,3ジヒドロベンゾb1,4ジオキシニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、およびそれらの誘導体、またはそれらのNオキシドもしくは保護誘導体が含まれる。5または6員ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリールという用語のサブセットを表す。ヘテロアリールアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の本明細書中で定義されるヘテロアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキルは、3~8個の環原子の飽和もしくは部分不飽和一価単環式基または5~12個の環原子の飽和もしくは部分不飽和一価縮合もしくは架橋二環式もしくは三環式基を意味し、ここで、1以上、具体的に1、2、3、または4個の環ヘテロ原子の場合、各ヘテロ原子は独立して、O、Sn、N=、またはNHであり、残りの環原子は炭素である。1または2個の環炭素原子は、C、C、またはC基で置換されていてもよい。特に明記しない限り、基の結合価は、ラジカル内の任意の環の任意の原子上に位置する可能性があり、原子価則を可能にする。結合価点が窒素原子上に位置する場合、Ryは存在しない。さらに詳細には、ヘテロシクロアルキルという用語には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、2オキソピロリジニル、2,5ジヒドロ1Hピロリル、ピペリジニル、4ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、2オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、2オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロシクロペンタcピロリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、5メチルオクタヒドロシクロペンタcピロリル、および5メチル1,2,3,3a,4,6aヘキサヒドロシクロペンタcピロリル、ならびにそれらの誘導体およびそれらのNオキシドまたは保護誘導体が含まれる。ヘテロシクロアルキルアルキルは、1または2個の本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキルラジカル、例えば、モルホリニルメチル、Nピロリジニルエチル、および3プロピルなどを意味する。ヘテロシクロアルキルオキシは、OR基を意味する。ヒドロキシアルキルは、少なくとも1個、好ましくは1、2、3、または4個のヒドロキシ基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。フェニルアルキルは、1または2個のフェニル基で置換された本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。フェニルアルキルオキシは、OR基を意味する。任意のまたは場合によってとは、その後に記載される事象もしくは状況が起こるかもしれないし、または起こらないかもしれず、この記載が、前記事象もしくは状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。当業者は、1以上の任意の置換基を含有するとして記載される任意の分子に関して、立体的に実際的および/または合成的に実行可能な化合物だけが含まれるはずであることを理解するであろう。場合によって置換されたは、特に明記しない限り、用語中の全てのその後の修飾語句にあてはまる。任意の置換の例のリストを、置換されたの定義で以下に示す。場合によって置換されたアリールは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシの1、2、もしくは3個の置換基で場合によって置換された、本明細書中で定義されるアリール基を意味する;あるいはアリールはペンタフルオロフェニルである。アリール上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部としてのいずれかで、独立して場合によって、1、2、3、4、または5個のハロで置換されている。場合によって置換されたアリールアルキルは、本明細書中で定義される場合によって置換されたアリールで置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたシクロアルキルは、独立して、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシ、またはシアノである1、2、または3個の基で置換された、本明細書中で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル上の前記任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独またはシクロアルキル環上の別の置換基の一部としてのいずれかで、独立して場合によって1、2、3、4、または5個のハロで置換され、例えばハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、またはハロアルキルスルホニルである。場合によって置換されたシクロアルキルアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。場合によって置換されたヘテロアリールは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、またはジアルキルアミノアルコキシである1、2、または3個の置換基で場合によって置換されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4、または5個のハロで場合によって置換されている。場合によって置換されたヘテロアリールアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたヘテロアリール基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたヘテロシクロアルキルは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、またはフェニルアルキルである1、2、または3個の置換基で場合によって置換された、本明細書中で定義されるヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4、または5個のハロで独立して場合によって置換されている。場合によって置換されたヘテロシクロアルキルアルキルは、少なくとも1個、特に1または2個の、本明細書中で定義される場合によって置換されたヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたフェニルは、独立してアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、またはアミノアルコキシである、1、2、もしくは3個の置換基で場合によって置換されたフェニル基を意味するか、あるいはアリールはペンタフルオロフェニルである。フェニル上の任意の置換基内で、アルキルおよびアルケニルは、単独または別の基の一部としてのいずれかで、1、2、3、4、または5個のハロで独立して場合によって置換されている。場合によって置換されたフェニルアルキルは、1または2個の本明細書中で定義される場合によって置換されたフェニル基で置換された、本明細書中で定義されるアルキル基を意味する。場合によって置換されたフェニルスルホニルは、S2R基を意味する。オキソは、二重結合によって結合している酸素を意味する。本明細書中で記載される反応のそれぞれについての収率は、理論的収率のパーセンテージとして表される。本発明について、患者は、ヒトおよび他の動物、特にほ乳類、ならびに他の生物を含む。したがって、当該方法は、ヒトの治療および獣医学的応用の両方に適用可能である。具体的な実施形態において、患者はほ乳類であり、さらに具体的な実施形態において、患者はヒトである。化合物の薬剤的に許容される塩は、薬剤的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。薬剤的に許容される塩は非毒性であると理解される。好適な薬剤的に許容される塩に関するさらなる情報は、Remington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985またはS.M.Berge,etal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19で見出すことができる。薬剤的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など;ならびに有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、3安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2エタンジスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4クロロベンゼンスルホン酸、2ナフタレンスルホン酸、4トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、4,4’メチレンビス、3フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、pトルエンスルホン酸、およびサリチル酸などと形成されるものが挙げられる。薬剤的に許容される塩基付加塩の例としては、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などによって置換される場合に形成されるものが挙げられる。具体的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬剤的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第1、第2、および第3アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2ジメチルアミノエタノール、2ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Nエチルピペリジン、トロメタミン、Nメチルグルカミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。例示的有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。プラチンおよびプラチン含有剤には、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。治療有効量は、患者に投与された場合、疾患の症状を改善する本発明の化合物の量である。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変わるであろう。治療有効量は、当業者が自身の知識および本開示を考慮して決定することができる。疾患、障害、もしくは症候群を予防するまたは疾患、障害、もしくは症候群の予防とは、ヒトにおいて疾患が起こるのを阻害すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群に曝露されるかまたはかかりやすいが、その疾患、障害、もしくは症候群の症状をまだ経験または示さない動物において、疾患、障害、もしくは症候群の臨床症状が発現しないようにすることを含む。疾患、障害、もしくは症候群を治療するまたは疾患、障害、もしくは症候群の治療は、本明細書中で用いられる場合、疾患、障害、もしくは症候群を阻害すること、すなわち、その発生を阻止すること;および疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害、もしくは症候群の退縮を引き起こすことを含む。当該技術分野で公知のように、全身的送達対局所的送達、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、薬物間相互作用および状態の重症度についての調節が必要である可能性があり、当業者によって通例の実験で確かめることができるであろう。発明の実施形態以下の段落は、本発明の化合物の多くの実施形態を示す。それぞれの例において、実施形態は、記載された化合物、ならびにそれらの1つの立体異性体または立体異性体の混合物、ならびにその薬剤的に許容される塩を含む。したがって、前述のように、1つの態様において、本発明は、式Iの化合物を提供する。1つの実施形態において、式Iの化合物は、式IaまたはIbの化合物である。別の実施形態において、式Iの化合物は、式Icの化合物である。別の実施形態において、式Iの化合物は、式Idの化合物である。別の実施形態において、式Iの化合物は、Ieの化合物である。別の実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIeの化合物中、R4はHまたはメチルである。別の実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、またはIeの化合物中、Qは存在しないかまたはアルキレンであり、Zは存在しないかまたはNH、Nアルキル、-NH--、-Nアルキル--、O、もしくはSである。別の実施形態において、式Iの化合物は、式I-fまたはI-gの化合物である。別の実施形態において、式Igの化合物中、Yは場合によって置換されたアルキレンであり、ここで、アルキレンの2個までの炭素原子は、NH、Nアルキル、NH、Nアルキル、またはによって置換されている。別の実施形態において、式IfまたはIgの化合物中、QはCH2またはCHである。別の実施形態において、式IfまたはIgの化合物中、Zは、存在しないか、またはNH、NH、もしくはSである。別の実施形態において、式IfまたはIgの化合物中、R1は、ハロ、OH、NH2、もしくはシアノであるか、またはアルキル、アルコキシ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ジアゼピニル、モルホリニル、SO2アルキル、SO2アリール、NHアルキル、NHアルキル2、オクタヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ピラジニル、チアゾリル、ジアザビシクロ2.2.1ヘプト2イル、ピラニル、テトラヒドロピラニルであり、そのいずれも場合によって置換されていてもよい。別の実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IfまたはIgの化合物中、R1は、ブロモ、OH、NH2、シアノ、CH3、OCH3、SO2CH3、である。別の実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IfまたはIgの化合物中、R2は、NH2、プリニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾジオキシニル、フェニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、シクロプロピル、またはピリジニルであり、そのいずれも場合によって置換されていてもよい。別の実施形態において、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、IfまたはIgの化合物中、R2は、NH2、である。別の態様において、本発明は、式IIの化合物である式Iの化合物を提供する。別の態様において、本発明は、式IIAまたはIIBの化合物である式Iの化合物を提供する。1つの実施形態において、式IIの化合物は、式IIA1、IIB1、IIA2、またはIIB2の化合物である。別の実施形態において、式II、IIA、II、B、A1、IIB1、IIA2、またはIIB2の化合物中、Zは、存在しないか、またはO、S、NHもしくはNHであり、R1およびR2は前記定義のとおりである。代表的な化合物式Iの代表的な化合物を以下に示す。例は単に例示的であって、本発明の範囲を決して限定するものではない。本発明の化合物は、国際純正応用化学連合、国際生化学分子生物学連合、および化学情報検索サービス機関によって合意された命名法の系統的な適用にしたがって命名される。特に、表1中の名称は、ACD/Labs命名ソフトウェア8.00リリース、製品バージョン8.08以上を用いて作製した。表1別の態様において、本発明は、1その1つの立体異性体または異性体の混合物としての、式Iの式化合物のいずれか1つによるか、もしくは前記実施形態のいずれか1つによる化合物、または表1中の化合物を、場合によって薬剤的に許容される塩として、ならびに2その薬剤的に許容される担体、賦形剤、および/または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法であって、疾患がPI3Kデルタによって直接的または間接的に影響を受ける無制御、異常、および/または不要な細胞活動と関連するものである方法を提供し、この方法は、それを必要とするヒトに、治療有効量の式Iの式化合物のいずれか1つに対する式のいずれかの化合物、前記実施形態のいずれか1つの化合物、または表1からの化合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩または医薬組成物として投与することを含む。実施形態の別の実施形態において、疾患は癌である。実施形態の別の実施形態において、疾患は癌であり、化合物は式Iの化合物であるか、または表1からの化合物である。別の態様において、本発明は、疾患、障害、または症候群を治療する方法を提供し、この方法は、治療有効量の式Iのいずれかの化合物、前記実施形態のいずれか1つの化合物、または表1からの化合物を、場合によってその薬剤的に許容される塩として、あるいは治療有効量の式Iの化合物、前記実施形態のいずれか1つの化合物、または表1からの化合物と、薬剤的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤とを含む医薬組成物として、患者に投与することを含む。別の実施形態において、疾患は癌であり、化合物は式Iの化合物であるか、または表1からの化合物である。一般的投与1つの態様において、本発明は、本発明によるPI3Kデルタの阻害剤と薬剤的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。ある他の特定の実施形態において、投与は経口経路による。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩の、純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、承認された投与方法または類似した効用を果たす薬剤のいずれかによって実施することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、大槽内、または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセルおよび硬ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、またはエアゾルなど、特に正確な投与量の簡単な投与のために適した単位剤形である可能性がある。組成物は、通常の医薬担体または賦形剤および本発明の化合物を活性剤として含み、さらに、担体およびアジュバントなどを含んでもよい。アジュバントは、防腐剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、香料、乳化剤、および分配剤を含む。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい可能性もある。注射可能な剤形の長時間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。所望により、本発明の医薬組成物はさらに、少量の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、抗酸化剤など、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含んでもよい。処方の選択は、薬物投与方法および製剤原料のバイオアベイラビリティーなどの様々な因子に依存する。近年では、バイオアベイラビリティーは、表面積を増加させること、すなわち粒子サイズを減少させることによって、増加させることができるという原則に基づいて、低バイオアベイラビリティーを示す薬物に関する製剤処方が開発されてきた。例えば、米国特許第4,107,288号は、10~1,000nmのサイズ範囲の粒子を有する製剤処方を記載し、この範囲で、活性物質は巨大分子の架橋マトリックス上に担持される。米国特許第5,145,684号は、製剤処方の製造法であって、製剤原料を表面修飾剤の存在下で微粉砕してナノ粒子にし、次いで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティーを示す製剤処方を得る、製造法を記載する。非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール、それらの好適な混合物、植物油および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。1つの具体的な投与経路は、経口であって、治療される病状の重症度にしたがって調節することができる簡便な1日の投与計画を使用する。経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を少なくとも1つの不活性な慣例の賦形剤、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムまたは充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、バインダー、例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴム、保湿剤、例えば、グリセロール、崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば、第4アンモニウム化合物、湿潤剤、例えば、セチルアルコール、およびグリセロールモノステアレート、ステアリン酸マグネシウムなど吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。前述の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当該技術分野で周知の他のもので調製することができる。それらは、鎮静剤を含んでもよく、それらが活性化合物または化合物を腸管のある部分で遅延した方法で放出するような組成を有するものである可能性もある。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。活性化合物は、適切ならば、1以上の前述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもあり得る。経口投与のための液体剤形には、薬剤的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および任意の製薬アジュバントを担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなど;可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド;油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタンの脂肪酸エステル;またはこれらの物質の混合物などに、溶解させ、溶解させるなどによって、溶液または懸濁液を形成することによって、調製される。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。直腸投与のための組成物は、例えば、本発明の化合物を、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤であり、これらは常温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、好適な体腔中にある間に溶融し、活性成分を体腔中に放出する。本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、粉末、スプレー、および吸入剤が含まれる。活性成分を、滅菌条件下で生理学的に許容され担体および任意の防腐剤、緩衝液、またはプロペラントと必要に応じて混合する。眼科処方、眼軟膏、粉末、および溶液も本発明の範囲内に含まれることが想定される。圧縮ガスを用いて、本発明の化合物をエアゾル形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。一般的に、意図される投与方法に応じて、薬剤的に許容される組成物は、約1~約99重量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および99~1重量の好適な医薬賦形剤を含有するであろう。一例において、組成は、約5~約75重量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、残余は好適な医薬賦形剤である。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には、公知であるか、または明らかであろう;例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,18thEd.,を参照のこと。投与される組成物は、いずれにしても、本発明の教唆にしたがった病状の治療のために、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を含有する。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物は、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与方法および投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の病状の重症度、ならびに治療を受けている受容者をはじめとする様々な因子に応じて変わる治療有効量で投与される。本発明の化合物は、1日あたり約0.1~約1,000mgの範囲の投薬量レベルで患者に投与することができる。体重約70キログラムの正常なヒト成人について、1日あたり体重1キログラムにつき約0.01~約100mgの範囲の投薬量が一例である。しかしながら、使用される具体的な投薬量は、変化する可能性がある。例えば、投薬量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および用いられる化合物の薬理学的活性をはじめとする多くの因子に依存する可能性がある。特定の患者について最適な投薬量の決定は当業者には周知である。一定用量として処方されるならば、そのような配合製品は、前述の投薬量範囲内の本発明の化合物およびその承認された投薬量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。本発明の化合物は、別法として、併用処方が不適切である場合、公知の薬剤的に許容される薬剤と連続して用いることができる。有用性本発明の化合物はPI3Kデルタの活性を有する。本発明の化合物を生物学的実施例で記載するアッセイを用いて試験し、PI3Kデルタの阻害剤であることが確認された。PI3Kデルタ活性および化合物によるその阻害を測定するための好適なインビトロアッセイは当該技術分野で公知である。PI3Kデルタを測定するためのインビトロアッセイのさらなる詳細に関しては、本明細書中の生物学的実施例を参照のこと。癌の治療におけるインビトロ有効性の測定のための細胞ベースのアッセイは当該技術分野で公知である。加えて、アッセイを本明細書中で提供する生物学的実施例で記載する。癌の好適なインビボモデルは当業者には公知である。前立腺腺癌、グリア芽腫,肺癌腫、および黒色腫のインビボモデルのさらなる詳細に関しては、本明細書中で記載する生物学的実施例を参照のこと。本明細書中で開示される実施例、および当該技術分野で開示されている例にしたがって、当業者は本発明の化合物の活性を測定することができる。式Iの化合物は、以下に記載する、自己免疫障害、炎症性疾患、および癌をはじめとする疾患の治療に有用である。癌:心臓:肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌、肺胞癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道、胃、膵臓癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸、大腸;尿生殖路:腎臓、膀胱および尿道、前立腺、精巣;肝臓:肝癌、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;神経系:頭蓋骨、髄膜、脳、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫;婦人科:子宮、頸部、卵巣細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部、膣;血液学:血液、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫悪性リンパ腫;皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、母斑異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫。自己免疫疾患:橋本甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、受容体自己免疫疾患、バセドウ病、重症筋無力症、インスリン耐性疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫脳脊髄炎、リウマチ、関節リウマチ、強皮症、混合型結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、ある種の不妊症、糸球体腎炎、水疱性天疱瘡、シェーグレン症候群、ある種の糖尿病、アドレナリン作動性物質耐性、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、内分泌不全、白斑、血管炎、心臓手術後症候群、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎および多発性硬化症、自己免疫多腺性疾患、自己免疫脱毛症;悪性貧血;白斑;自己免疫下垂体機能低下症、およびギランバレー症候群。炎症性疾患:喘息、アレルギー性鼻炎、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、呼吸アレルギーまたは皮膚アレルギー、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症応答、皮膚筋炎、アロペシアグレアタ、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、手掌足底膿疱症、壊疽性膿皮症、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性硬化症、および限局性強皮症。したがって、1つの実施形態において、本発明は、PI3Kデルタを阻害する方法であって、PI3Kデルタを有効量の本明細書中で開示される化合物と接触させることを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、PI3Kデルタで調節される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に治療有効量の本明細書中で開示される化合物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、PI3Kデルタによって媒介される癌疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とするほ乳類に、治療有効量の請求項1~20記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物はさらに、本明細書中で記載される疾患を含む生物学的プロセスにおけるPI3Kデルタのインビボの役割を研究するためのインビボのPI3Kデルタの阻害剤としても有用である。したがって、本発明はさらに、本発明の化合物または組成物をほ乳類に投与することを含む、インビボでPI3Kデルタを阻害する方法も含む。一般的合成本発明の化合物は、後述の合成手順によって作製することができる。これらの化合物の調製で使用される出発物質および試薬は、AldrichChemicalCo.、もしくはBachemなどの商業的供給業者から入手可能であるか、またはFieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,Volumes1-17;Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,Volumes1-5andSupplementals;OrganicReactions,Volumes1-40,March’sAdvancedOrganicChemistry,およびLarock’sComprehensiveOrganicChemistrysなどの文献で記載されている手順にしたがって当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対して様々な修飾をなすことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。反応の出発物質および中間体は、必要に応じて、限定されないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどをはじめとする通常の技術を用いて単離し、精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータをはじめとする通常の手段を用いて特徴付けることができる。特に別段の定めがない限り、本明細書中で記載される反応は、大気圧で、約-78°C~約150°Cの温度範囲にわたって、さらに詳細には、約0°C~約125°C、さらに詳細には、ほぼ室温、例えば、約20°Cで行われる。特に別段の記載がない限り、全ての反応は、窒素雰囲気下で実施される。プロドラッグは、当業者に公知の技術によって調製することができる。これらの技術は、一般的に、所定の化合物中の適切な官能基を修飾する。これらの修飾された官能基は、通常の操作によって、またはインビボで、もとの官能基を再生する。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、通常の方法にしたがって調製することができる。プロドラッグの詳細な考察は、T.HiguchiandV.Stella,ProdrugsasNovelDeliverySystems,Vol14oftheA.C.S.SymposiumSeries,andinBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987で提供されている。本発明の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩は、それらの構造中に不斉炭素原子または四級化窒素原子を有していてもよい。本明細書中で記載される合成法によって調製することができる本発明の化合物は、1つの立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。化合物はさらに、幾何異性体としても存在し得る。全てのそのような1つの立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物、ならびに幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の化合物のいくつかは、活性なケトンCCF3を含有し、そして部分的または全体的に、CCF3形態として存在し得る。化合物がCCF3またはCCF3形として表すことができるかどうかにかかわらず、どちらも本発明の範囲内に含まれる。個々の化合物をCCF3形として表すことができるが、当業者は、化合物が部分的または全体的にCCF3形で存在することができ、2つの形態の比は、化合物およびそれが存在する状態に依存して変化し得ることを理解するであろう。本発明の化合物のいくつかは互変異性体として存在し得る。例えば、ケトンまたはアルデヒドが存在する場合、分子はエノール形で存在する可能性があり;アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在する可能性があり;そしてエナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在する可能性がある。全てのそのような互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。どの構造またはどの専門用語が用いられるかにかかわらず、各互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明はさらに、本発明の化合物のNオキシド誘導体および保護誘導体も含む。例えば、本発明の化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、窒素原子を当該技術分野で周知の方法によってNオキシドに変換することができる。本発明の化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有する任意の基を含有する場合、これらの基を好適な保護基で保護することができる。好適な保護基の総合的リストは、T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,Inc.1991で見出すことができる。本発明の化合物の保護誘導体は当該技術分野で周知の方法によって調製することができる。立体異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物から1つの立体異性体を調製および/または分離ならびに単離するための方法は、当該技術分野で周知である。例えば、光学活性異性体および異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるか、または通常の技術を用いて分割することができる。エナンチオマーは、当業者に公知の方法、例えば:結晶化などによって分離することができる、ジアステレオ異性体塩または複合体の形成;例えば、結晶化、1つのエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元によって分離することができるジアステレオ異性体誘導体の形成と、それに続く修飾エナンチオマーおよび非修飾エナンチオマーの分離;あるいは、例えば結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下などのキラル環境中での気液または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望のエナンチオマーが前述の分離手順のうちの1つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー形を遊離させるためにさらなるステップが必要である可能性があると理解される。別法として、特定のエナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によるか、または1つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに不斉変換によって変換することによって、合成することができる。特定のエナンチオマーを多く含むエナンチオマーの混合物について、主成分エナンチオマーを再結晶によってさらに富化させることができる。加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬剤的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在する可能性がある。一般的に、溶媒和形は、本発明の目的に関して非溶媒和形態と同等と見なされる。本発明の化合物の調製の化学は、当業者には公知である。実際、本発明の化合物を調製するためのプロセスが複数ある可能性がある。以下の実施例は、本発明を説明するが、限定するものではない。本明細書中で引用される全ての文献は、それらの全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる。合成例Nメチル8メチルキノリン2イルエチルNメチル2アセトアミド2クロロ38メチルキノリン2クロロ8メチルキノリン3カルボキシアルデヒドのTHF中撹拌溶液にNaBH4を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3で摩砕した。沈殿をろ過によって集め、H2Oで洗浄し、高真空下で乾燥して、アルコールを白色固体として得た。C11H10ClNOについてのMS、実測値208。前記で得られたアルコールのCHCl3中撹拌懸濁液に、SOCl2をゆっくりと添加し、そして結果として得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をH2Oで慎重にクエンチし、飽和NaHCO3で希釈し、そして分離された水性層をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、2クロロ38メチルキノリンを無色油状物として得た。C11H9Cl2NについてのMS、実測値226。1メタンアミン2のDMSO中撹拌溶液に、NaN3を数回にわけて添加し、結果として得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/H2Oで希釈した。分離した有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、アジドを得た。C11H9ClN4についてのMS、実測値233。アジドのTHF/H2O中撹拌溶液に、Ph3Pを添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌し、その際に、1NHCl/CH2Cl2で希釈した。分離した水性層をCH2Cl2で洗浄し、1NNaOHでpH>10に塩基性化した。沈殿した生成物3をろ過によって集め、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥した。ろ液をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物のさらなるアリコートを得た。合計収率は87であった。C11H11ClN2についてのMS、実測値207。Nメチル9Hプリン6アミン3、6クロロプリンおよびヒューニッヒ塩基の混合物を1時間80°CにてEtOH中で撹拌した。沈殿をろ過し、固体を水およびEtOHで洗浄して、4を得た。C16H13ClN6についてのMS、実測値325。N1メチル8メチルキノリン2イルN1,N2ジメチルエタン1,2ジアミン4およびN,N’ジメチルエチレンジアミンのDMA中混合物を140°Cで1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5を得た。C20H24N8についてのMS、実測値377。Nメチル8メチルキノリン2イルエチルNメチル2アセトアミド5、11,2,3トリアゾール酢酸、およびヒューニッヒ塩基のDMF中撹拌混合物に、HATUを添加し、そして反応混合物を30分間撹拌した。粗混合物を分取HPLCによって直接精製して、7を得た。1HNMRδ130834816811800795771755742719551543486483381352313312304297264263C24H27N11OについてのMS、実測値486。同様の方法で、以下の化合物を調製した:N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;3メチルN,8ジメチルNメチルキノリン2アミン;3メチルN,8ジメチルNメチルキノリン2アミン;3メチルN,8ジメチルNメチルキノリン2アミン;N28メチルキノリン3イルメチル2,3ジヒドロ1,4ベンゾジオキシン5アミン;N8メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2イルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;92イル8メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N2イル8メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N,8ジメチルN2エチル3メチルキノリン2アミン;NブチルN,8ジメチル3メチルキノリン2アミン;Nメチル9Hプリン6アミン;N23メチル8メチルキノリン2イルアミノエチルNメチル2アセトアミド;N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;N23メチル8メチルキノリン2イルアミノエチルNメチル2アセトアミド;N,N’ジメチルN8メチル3メチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;Nメチル9Hプリン6アミン;N,8ジメチルNメチル3メチルキノリン2アミン;3ヨード113キノリン2イルエチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3ヨード15メチル3キノリン2イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;93ナフタレン2イルメチル9Hプリン6アミン;3ヨード18メチル2キノリン3イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3ヨードN8メチル2キノリン3イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;3ブロモN3キノリン2イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;N28メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N28メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;3ヨード13キノリン2イルメチル1Hピラゾロ3,4dピリミジン4アミン;N8メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N3メチル8メチルキノリン2イルN,N’ジメチルエタン1,2ジアミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N128メチルキノリン3イルエチル9Hプリン6アミン;N3メチル8メチルキノリン2イルメタンスルホンアミド;N28メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;N3キノリン2イルメチル9Hプリン6アミン;N3メチル8メチルキノリン2イルベンゼンスルホンアミド;2メチル3チエノ3,2dピリミジン4オン;32メチルチエノ3,2dピリミジン4オン;3メチル8メチルNキノリン2アミン;3メチル8メチルNキノリン2アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;3メチル8メチルN2エチルキノリン2アミン;94メチル3キノリン2イルメチル9Hプリン6アミン;74メチル3キノリン2イルメチル7Hプリン6アミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9メチル9Hプリン6アミン;9メチル9Hプリン6アミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9メチル9Hプリン6アミン;73キノリン2イルメチル7Hプリン6アミン;93キノリン2イルメチル9Hプリン6アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9フェニルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;98メチル2エチルオキシフェニルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9フェニルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;9フェニル8メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;928メチルキノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;8メチル23メチルキノリン;98メチル2キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン;93キノキサリン2イルメチル9Hプリン6アミン;および92キノリン3イルメチル9Hプリン6アミン。3アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド2アミノ6メチル安息香酸2アミノ6メチルNoトリルベンズアミド塩化チオニルおよび2アミノ6メチル安息香酸をトルエンに添加し、そして混合物を110°Cまで1時間加熱し、次いで濃縮した。粗酸塩化物をTHF中に溶解させ、0°Cまで冷却し、そしてoトルイジンをゆっくりと添加した。反応混合物を80°Cまで加熱し、生成物を2時間にわたって沈殿させた。反応混合物を次いでK2CO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で希釈し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をDCM/ヘキサンから再結晶して、9を灰白色固体として得た。25メチル3oトリルキナゾリン4オンAcOH中9に、2クロロアセチルクロリドを添加し、そして反応混合物を120°Cまで加熱した。15分後、反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をH2Oで洗浄し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーと、それに続いてEtOAcから摩砕することにより、10を無色固体として得た。25メチル3oトリルキナゾリン4オンDMF中10に、アジ化ナトリウムを添加し、そして混合物を周囲温度で15分間撹拌した。粗反応混合物を次いでメタノールおよびギ酸アンモニウムで希釈し、続いてPd/Cを添加した。反応混合物を80°Cまで30分間加熱し、この際に周囲温度まで冷却し、セライトを通してろ過し、そしてEtOAcおよびH2Oで希釈した。有機層をH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。この方法で得られた粗11をさらに精製することなく先に進めた。3アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド3アミノピラジン2カルボン酸、ヒューニッヒ塩基、およびHATUをDMF中に溶解させ、前記で得られた粗11を添加した。結果として得られた反応混合物を周囲温度で20分間撹拌し、次いでメタノールで希釈し、分取HPLCによって精製して、13δ907826791779763757738734411381275211C22H20N6O2についてのMS、実測値401。同様の方法で、以下の化合物を調製した:128メチルキノリン3イルN3フェニルメチルメタンアミン;3フェニルオキシメチル28メチルキノリン;3メチル28メチルキノリン;N28メチルキノリン3イルメチル3,5ビスアニリン;N28メチルキノリン3イルメチル3,4ビスアニリン;N28メチルキノリン3イルメチル2アニリン;3フェニルオキシメチル28メチルキノリン;28メチル3フェニルオキシメチルキノリン;28メチル3フェニルオキシエチルキノリン;N28メチルキノリン3イルメチル3アニリン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルアミノメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3キノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルオキシメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルオキシメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N,N’ジメチルN8メチル3フェニルアミノメチルキノリン2イルエタン1,2ジアミン;N351,3,4オキサジアゾール2イル8メチルキノリン2イルN,N’ジメチルエタン1,2ジアミン;3アミノNメチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;NメチルN’エチルアミノキノリン3イルメチルシクロプロパン1,1ジカルボキサミド;33キノキサリン2イルアミノベンズアミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアセチルアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN22オキソエチルアミノピロリジン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノピロリジン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニル5メチルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアセチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNカルボニルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチル1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2オキソエチル1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNDプロリルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;2アミノN3キノリン2イルメチルピリミジン5カルボキサミド;3アミノN13キノリン2イルエチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2オキソエチルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNスルホニルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアセチルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2オキソエチルアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルフェニルキノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN3キノリン2イルメチル5モルホリン4イルピラジン2カルボキサミド;3アミノ5N3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノ5クロロN3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;4アミノN3キノリン2イルメチルピリミジン5カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNカルボニルアミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2アミノエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN5メチル3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルオキシキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN2,5ジメチルピペラジン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;N28メチルキノリン3イルメチル3アミノピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;13カルボニルアミノメチル8メチルキノリン2イルピペリジン4イルメチルカルバミン酸1,1ジメチルエチル;3アミノNピペリジン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNエチルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルピラジン2カルボキサミド;N~5~3キノリン2イルメチルピリミジン4,5ジアミン;3アミノNプロピルアミノキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNアミノプロピルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN1,4ジアゼパン1イル8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNプロピルアミノ8メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN8メチル2キノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN3キノリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノNメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN28メチルキノリン3イルメチルピラジン2カルボキサミド;N5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチル3モルホリン4イルピラジン2カルボキサミド;25メチル3キナゾリン4オン;3フェニルメチルオキシ8メチル2キノリン;3クロロN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノ6ブロモN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピラジン2カルボキサミド;3アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピリジン2カルボキサミド;2アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピリジン4カルボキサミド;および2アミノN5メチル34オキソ3,4ジヒドロキナゾリン2イルメチルピリジン3カルボキサミド。生物学的実施例実施例1.生化学アッセイ1以上の後述のアッセイフォーマットを用いて、キナーゼ活性および化合物阻害を調査した。様々なアッセイで用いられるATP濃度は、各キナーゼのそれぞれのKMとほぼ等しいか、またはそれよりも低かった。384ウェルマイクロタイタープレート中で10の異なる阻害剤濃度でのプレート内希釈スキームを用いて、用量応答実験を実施した。IC50値は、下記の4パラメータ式を用いた非線形回帰分析によって計算した:式1;Y=min/Nでのバックグラウンドシグナルであり、maxは阻害剤の非存在下でのシグナルであり、IC50は50酵素阻害での阻害剤濃度であり、Nは協同作用の尺度としての実験的ヒル勾配を表す。典型的には、Nは1に近づく。曲線の適合は、XLFitまたはActivityBaseを用いて実施した。ルシフェラーゼ結合化学発光アッセイプロトコルキナーゼ活性は、ルシフェラーゼルシフェリン結合化学発光を用いてキナーゼ反応後に消費されるATPのパーセントとして測定される。反応を384または1536ウェル白色培地結合マイクロタイタープレート中で実施した。試験化合物、キナーゼ、およびATPを20μL容積で組み合わせることによって、キナーゼ反応を開始した。反応混合物を周囲温度で2時間インキュベートした。キナーゼ反応後、20μLアリコートのKinaseGloを添加し、化学発光シグナルは、EnVisionプレートリーダーを用いて測定した。総ATP消費量は25~60に限定され、IC50値は放射分析によって測定される値とよく相関する。式Iの化合物のPI3Kデルタ活性を表2に示す。表2.式Iの化合物のPI3Kデルタ活性A0<PI3Kデルタ活性<50nMB50<PI3Kデルタ活性<250nMC250<PI3Kデルタ活性<500nMD500<PI3Kデルタ活性<1500nM阻害の可逆性酵素阻害の可逆性は、酵素阻害剤複合体を飽和ATP中で希釈後に残留酵素活性を測定することによってPI3Kデルタについて評価する。PI3Kデルタおよび式Iの化合物を30分間周囲温度にてインキュベートすることによって、阻害剤複合体が形成された。EI複合体を次いで緩衝液中に連続希釈し、平衡に到達させる。EI複合体の定量的阻害は、緩衝液中に希釈することなく酵素活性を測定することによって見出される。各希釈の5μL試料を次いで384ウェル低容積培地結合白色プレートに移し、次いで基質の5μLアリコートおよび1mMATPをプレートに添加する。反応のインキュベーション後、ADPGlo試薬1の10μLアリコートを添加し、40分間インキュベートする。最後に、10μLのADPGlo試薬2をプレートに添加し、60分のインキュベーション後、Envisionマイクロプレートリーダーで反応を読み取った。キナーゼ阻害の機序表1で記載される式Iの化合物は、結合の可逆性、阻害の種類、およびKi値について特徴付けられる。ATP変化の研究は、増加するATP濃度を用いてPI3Kデルタに対する化合物AのIC50値を測定することによって実施する。アッセイは、2μLのPI3Kデルタを0.1μLの化合物と384ウェル低容積白色培地結合プレート中で混合することによって実施する。15分のインキュベーション後、2μLの基質および様々な濃度のATPをプレートに添加する。キナーゼ反応のインキュベーション後、4μLのADPGlo試薬1を全プレートに添加し、40分間インキュベートする。最後に、8μLのADPGlo試薬2を全プレートに添加し、60分間インキュベートし、次いでEnvisionマイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取る。結果として得られたIC50値をATP濃度の関数としてプロットし、次式を用いてKi値を導く。式2IC50=Ki/KMATPKiE/2ATPのKM値の測定前述のADPGLOアッセイフォーマットを用いてATPのKM値を測定する。ATPのKMは、一定PIP2濃度でATP濃度を変えることによって誘導される。実施例2.細胞アッセイ抗IgM刺激ラージ細胞における内因性AKTT308リン酸化ELISAアッセイラージ細胞を、10FBS、および1ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地中96ウェルプレート上に1×106細胞/ウェルで播種する。0.3DMSOの最終濃度中試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、90分間インキュベートする。細胞を0.25μg/mLの抗IgMで30分間刺激する。最小シグナルウェルは、抗IgM刺激なしに0.3DMSOで処理された細胞である;最大シグナルウェルは、抗IgM刺激をした0.3DMSO中である。刺激後、細胞を290×gで4分間沈降させ、120μLの冷溶解緩衝液およびPhosSTOPで直ちに溶解させる。ホスホ-AKTT308および全AKTを検出するために、市販のELISAキットを使用する。100または10μLの細胞溶解物をそれぞれホスホ-AKTT308または全AKTプレートに移す。さらなる90μLの溶解緩衝液を全AKTプレートに添加する。プレートを一晩4°Cでインキュベートし、200μLの製造業者から提供されたish緩衝液で4回洗浄する。プレートを100μLの検出抗体溶液で1.5時間インキュベートする。プレートを200μLのish緩衝液で4回ishし、次いで対応する緩衝液を用いて二次抗体とともに1時間インキュベートする。プレートを前述のようにishし、続いて100μL/ウェルの安定化色素原溶液を20分間添加する。100μLの停止溶液の添加によって反応を停止させる。分光光度計を用いて450nmの波長での吸光度を測定する。ホスホ-AKTT308OD値を全AKTOD値で割ることによって、ウェル内正規化を行う。次いで、化合物で処理した試料の値を前述の最小および最大シグナル状態ウェルの平均と比較することによって、IC50値を推定する。抗IgM刺激ラージ細胞のウェスタンブロットプロファイリング分析1×107ラージ細胞を14mLの丸底試験管中、10FBS、および1ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地中に播種する。0.3のDMSOの最終濃度中試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、90分間インキュベートし、続いて0.25μg/mLの抗IgM刺激を30分間おこなう。刺激後、細胞を290×gで4分間沈降させ、冷リン酸塩緩衝生理食塩水で1回洗浄し、直ちに、120μLの冷溶解緩衝液;およびPhosSTOPで30分間溶解させる。溶解物を集め、17,800×gで15分間遠心分離することによって清澄化する。タンパク質濃度をBCA法によって測定する。溶解物をNuPageLDS試料緩衝液および還元剤と混合し、次いで70°Cで10分間加熱する。26μgのタンパク質をNuPage4-12Bis-Trisゲル上にロードする。タンパク質をニトロセルロース膜に移し、1時間Odysseyブロッキングg緩衝液中でブロックし、そして4°Cで一晩、0.1Tween-20を含有するOdysseyブロッキング緩衝液中で希釈された以下の抗体とともにインキュベートする:抗ホスホ-AKTT308、抗ホスホ-AKTS473、抗-AKT、抗-ホスホ-PRAS40T246、抗-ホスホ-GSK3βS9、抗-ホスホ-S6S240/244、抗-S6、抗-GAPDH。膜を4回、それぞれ10分間TBS-T緩衝液で洗浄し、0.1Tween-20を含有するOdysseyブロッキング緩衝液中、ヤギ抗マウス-IRDye680およびヤギ抗-ウサギ-IRDye800二次抗体で60分間、室温にてブロットする。膜を4回、それぞれ10分間TBS-T緩衝液で洗浄し、PBSで2回リンスする。OdysseyScannerを用いて膜をスキャンし、ImageQuantを用いて各バンドのシグナル強度を定量化する。IC50値を、ビヒクル対照と比較した化合物治療のシグナルに基づいて計算する。ヒト末梢血Bリンパ球における抗IgMで誘発されたAKTリン酸化のウェスタンブロット分析ヒト初代Bリンパ球を、6×105細胞/ウェルで、48ウェルクラスタープレート上、10FBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1L-グルタミン、および50μMβ-メルカプトエタノールを含有するRPMI1640培地中に播種する。0.3DMSOの最終濃度中の試験化合物の連続希釈を細胞に添加し、2時間インキュベートし、続いて10μg/mL抗IgM刺激を5分間おこなう。刺激後、細胞を290×gで4分間遠心分離し、冷リン酸塩緩衝生理食塩水で1回洗浄し、そして直ちに40μLの冷溶解緩衝液で30分間溶解させる。溶解物を集め、17,800×gで15分間遠心分離することによって清澄化する。溶解物をNuPageLDS試料緩衝液および還元剤と混合し、次いで70°Cで10分間加熱する。試料をNuPage4-12Bis-Trisゲル上にロードする。タンパク質をニトロセルロース膜へ移し、Odysseyブロッキング緩衝液中で1時間ブロックし、Odysseyブロッキング緩衝液中で希釈された以下の抗体とともに4°Cで一晩インキュベートする:抗-ホスホ-AKTT308、抗-ホスホ-AKTS473、抗-AKT、および抗-GAPDH。膜を10分間、それぞれTBS-T緩衝液で4回洗浄し、ヤギ抗マウスIRDye680およびヤギ抗ウサギIRDye800二次抗体で0.1Tween-20を含有するOdysseyブロッキング緩衝液中、60分間室温でブロットする。膜を4回、それぞれ10分間TBS-T緩衝液で洗浄し、PBSで2回リンスする。OdysseyScannerを用いて膜をスキャンし、各バンドのシグナル強度を、ImageQuantを用いて定量化する。IC50値を、ビヒクル対照と比較した化合物治療のシグナルに基づいて計算する。抗IgM刺激ラージ細胞TNF-アルファサイトカイン放出アッセイラージ細胞を、2×105細胞/ウェルで96ウェル細胞培養クラスター丸底プレート中、10FBSと1ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI1640培地中に播種する。細胞を、連続希釈された化合物で2時間37°Cにて5CO2中で処理する。細胞を1μg/mL抗-IgM抗体で4時間刺激する。最小シグナルウェルを市販のPI-103で処理し、最大シグナルウェルは0.3DMSO中であり、どちらも抗IgMで刺激する。刺激されていない細胞も負の対照として含める。処理後、培養上清を、96ウェル0.2μmPVDFフィルタープレートを用いてろ過する。ろ過された条件培地をMSDプレートに添加し、3時間室温でシェーカー上で撹拌しながらインキュベートする。プレートを、0.05Tween-20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水で3回洗浄する。検出抗体溶液を各ウェルに添加し、室温で2時間インキュベートする。プレートを次いで3回、0.05Tween20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水で3回洗浄する。Read緩衝液Tを各ウェルに添加し、次いでプレートをMSDSECTORImagerで分析する。IC50値を、対応する最大および最小シグナルウェルの値と比較した化合物処理をした細胞のシグナルに基づいて計算する。抗IgM刺激ヒト末梢血Bリンパ球サイトカイン放出アッセイヒト初代末梢血B細胞を1×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタークラスタープレート上、10FBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1L-グルタミン、および50μMβ-メルカプトエタノールを含有するRPMI1640培地中に播種する。0.3DMSOの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートする。各化合物濃度について二連のウェルを使用する。最小シグナルウェルは30μMPI-103、pan-PI3K阻害剤を受容する。全ウェル中の細胞を次いで抗IgMでさらに4時間37°C、5CO2で刺激する。細胞を次いで96ウェルフィルタープレート上に移し、そして真空ろ過によって上清を集める。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結する。製造業者の指示書にしたがって、上清は、ヒト炎症誘発性9-Plex組織培養キットを用いてサイトカインレベルについて分析する。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに2時間、600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。プレートを、0.05Tween-20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水で3回洗浄し、そして電気化学発光を、MSDSI2400プレートリーダーを用いて検出する。IC50値は、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた、化合物処理のサイトカイン濃度計算値に基づいて計算される。CpGODN刺激ヒト末梢血Bリンパ球サイトカイン放出アッセイヒト初代末梢血B細胞を1×105細胞/ウェルで、96ウェルマイクロタイタークラスタープレート上、10FBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1L-グルタミン、および50μMベータ-メルカプトエタノールを含有するRPMI1640培地中に播種する。0.3DMSOの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートする。各化合物濃度について二連のウェルを使用する。最小シグナルウェルは、30μM市販のPI-103、pan-PI3K阻害剤を受容する。全ウェル中の細胞を次いでCpGODNでさらに4時間、37°C、5CO2にて刺激する。細胞を次いで96ウェルフィルタープレート上に移し、そして真空ろ過によって上清を集める。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結する。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒト炎症誘発性9-Plex組織培養キットを用いてサイトカインレベルについて分析する。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに2時間、600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。プレートを、0.05Tween-20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水で3回洗浄し、そして電気化学発光を、MSDSI2400プレートリーダーを用いて検出する。IC50値は、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度の計算値に基づいて計算される。抗CD3媒介性ヒト末梢血T-リンパ球サイトカイン放出アッセイ健常ヒトドナーからのヒト末梢血単核細胞を、ジアトリアゾール酸ナトリウムポリスクロース勾配を用いて単離する。細胞を次いで、製造業者の指示書にしたがい、EasySepヒトT細胞富化キットを用いて負の選択をおこなう。細胞は95を超える純度である。CD3T細胞を、1×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタークラスタープレート上、10FBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1L-グルタミン、および50μMベータ-メルカプトエタノールを含有するRPMI1640培地中に播種する。0.3DMSOの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートする。各化合物濃度について二連のウェルを使用する。最小シグナルウェルは30μMの市販のPI-103、pan-PI3K阻害剤を受容する。全ウェル中の細胞を次いで抗ヒトCD3でコーティングされた96ウェルマイクロタイタープレート上にさらに4時間、37°C、5CO2で播種する。細胞を次いで96ウェルフィルタープレート上に移し、そして真空ろ過によって上清を集める。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結する。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒトTH1/TH210-Plex組織培養キットを用いてサイトカインレベルについて分析する。簡単に説明すると、上清をあらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。検出抗体を次いで上清上に添加し、室温にてさらに2時間、600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。0.05Tween-20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水でプレートを3回洗浄し、MSDSI2400プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出する。IC50値を、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度計算値に基づいて計算する。LPS刺激末梢血単核細胞サイトカイン放出アッセイヒト初代末梢血単核細胞を、2×105細胞/ウェルで、96ウェルマイクロタイタークラスタープレート上、10FBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1L-グルタミン、および50μMβ-メルカプトエタノールを含有するRPMI1640培地中に播種する。0.3DMSOの最終濃度中化合物の連続希釈を細胞に添加し、37°C、5CO2で2時間インキュベートする。各化合物濃度について二連のウェルを使用する。最小シグナルウェルは30μMの市販のPI-103、pan-PI3K阻害剤を受容する。全ウェル中の細胞を次いでリポポリサッカライドでさらに6時間37°C、5CO2で刺激する。細胞を次いで96ウェルフィルタープレート上に移し、そして真空ろ過によって上清を集める。上清をアッセイの時まで-80°Cで凍結する。製造業者の指示書にしたがって、上清を、ヒト炎症誘発性9-Plex組織培養キットを用いてサイトカインレベルについて分析する。簡単に説明すると、希釈していないか、または1:2に希釈した上清を、あらかじめブロックされたアッセイプレート上に添加し、室温にて2時間600rpmで激しく振とうしながらインキュベートする。検出抗体を次いで上清上に添加し、600rpmで激しく振とうしながらさらに2時間室温でインキュベートする。0.05Tween-20を含有するリン酸塩緩衝生理食塩水でプレートを3回洗浄し、MSDSI2400プレートリーダーを用いて電気化学発光を検出する。IC50値は、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理のサイトカイン濃度の計算値に基づいて計算する。初代ヒトBおよびT-リンパ球BrdU増殖アッセイヒト初代Bリンパ球を1×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタークラスタープレート上に播種し、ヒト初代T-リンパ球を2×105細胞/ウェルにて抗ヒトCD3でコーティングされた96ウェルマイクロタイタープレート上、10FBS、1ペニシリン/ストレプトマイシン、1L-グルタミン、および50μMベータ-メルカプトエタノールを含有するRPMI-1640培地中に播種する。ヒト初代B細胞を、25μg/mLの最終濃度の抗ヒトIgMまたは2μg/mLの最終濃度のCpGODNのいずれかで刺激する。BおよびT細胞の両方を培地中化合物の連続希釈で刺激した直後に処理する。三連ウェルをB細胞中の各化合物濃度について使用し、二連ウェルをT細胞中の各化合物濃度について使用する。対照ウェルは0.3DMSO培地を受容する。最小シグナルウェルは、30μMの市販のPI-103、pan-PI3K阻害剤を受容する。培養物を37°C、5CO2で72時間または96時間インキュベートする。細胞を分析するために、それらを20μMのブロモデオキシウリジンで標識し、96ウェルフィルタープレートに移し、次いでFixDenat溶液で固定する。抗BrdU-POD複合体を細胞に添加し、その後、プレートを3回、リン酸塩緩衝生理食塩水で洗浄する。1部の過酸化物および1部のルミノールから作製された基質溶液を添加し、そしてプレートをVictorWallac照度計を用いて発光について読み取る。IC50値を、DMSOビヒクル対照と比較した最小シグナルを差し引いた化合物処理の細胞増殖に基づいて計算する。MC/9マウス肥満細胞β-ヘキソサミニダーゼ脱顆粒アッセイMC/9細胞を1×106細胞s/mLで組織培養フラスコ上、10FBS、1.5g/L重炭酸ナトリウム、0.05mM2-メルカプトエタノール、10ラットT-STIM、および1ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM中に播種する。細胞を200ng/mLの抗DNPIgEとともに一晩、37°Cで5CO2中インキュベートする。細胞を、タイロード緩衝液で2回洗浄し、2×105細胞/ウェルで96ウェルマイクロタイタープレート中、70μLのタイロード緩衝液中に播種する。0.3DMSOの最終濃度の30μLのタイロード緩衝液中連続希釈された試験化合物を細胞に添加し、75分間インキュベートする。細胞を200ng/mLのDNP-HSAで45分間刺激する。バックグラウンドウェルは、DNP-HSA刺激のない0.3DMSO中細胞である。最小シグナルウェルを市販のPI-103、10μMで処理し、最大シグナルウェルは0.3DMSO中であり、どちらもDNP-HSAで刺激する。ウェルごとの最終容積は110μLである。刺激後、細胞を400×gで4分間沈降させる。50μLの上清を慎重に集め、96ウェルプレートに移し、クエン酸塩緩衝液中、37°Cで2時間、75μLの1mMp-ニトロフェニルアセチル-D-グルコサミンとともにインキュベートする。反応は、75μLの2MNaOHを添加することによって停止させる。ウェルを、分光光度計を用いて630nmで修正して、405nmの波長での吸光度について測定する。平均バックグラウンドウェル値を全ウェルから差し引く。IC50値は、対応する最大および最小シグナルウェルの吸光度と比較した、化合物処理した細胞の吸光度に基づいて計算する。実施例3.薬力学的異種移植腫瘍モデル5~8週齢および約20~25gの体重のメスおよびオス胸腺欠損ヌードマウスを以下のモデルで使用する。研究の開始前に、動物を最低48時間順応させる。これらの研究中に、動物に食物および水を任意に提供し、70~75°Fおよび60相対湿度で調節した室内で飼育する。12時間の明および12時間の暗サイクルを自動タイマーで維持する。全動物を化合物で誘発される死または腫瘍に関連する死について毎日調査する。前記モデルにおける腫瘍重量は、垂直直径をキャリパーで測定し、次式:腫瘍重量=腫瘍容積=長さ×幅2/2を用いることによって決定する。これらのデータを記録し、腫瘍重量対移植後の日数の折れ線グラフにプロットし、腫瘍成長速度の指標としてグラフで表す。腫瘍成長の阻害パーセントを次式で決定する:。腫瘍がそれらの出発サイズ以下に退縮するならば、腫瘍退縮パーセントは次式で決定される:腫瘍サイズを各腫瘍について個々に計算して、各実験群の平均±SEM値を得る。統計的有意差は、両側スチューデントt検定を用いて決定される。明確さと理解のために、前述の発明を説明および例のために少し詳しく記載した。本発明を様々な具体的実施形態および技術に関して記載した。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありながら多くの変形および修飾をなすことができるということを理解すべきである。変更および修飾を添付の特許請求の範囲内で実施できることは、当業者には明らかであろう。したがって、上記が例示であって、拘束することを意図しないことは理解されるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記に関してではなく、以下の添付の特許請求の範囲と、そのような請求項が権利を与えられる同等物の全範囲に関連して決定されるべきである。本出願で引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に示されているのと同じ範囲まで、あらゆる目的に関してそれらの全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。"