"以下の構造を有する化合物であって、式中、Aは、-R、-NR2、-C=NRNR2又は-ORであり、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、各Xは、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-OR、-CH2-CO2R、-COR、-CO2R、-NR2、-NR-COR、-CONR2、-NR-CO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY又は-CNであり、Yはハロであり、nは0~3の整数であり、R1は任意に置換されたヘテロアルキルであり、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である、化合物。前記化合物が以下の構造を有し、式中、各R2は、独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2から成る群から選択され、各Xは、独立して、H又はハロであり、mは0~4の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である、請求項1に記載の化合物。前記化合物が以下の構造を有し、式中、各R2は、独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2から成る群から選択され、各Xは、独立して、H又はハロであり、mは0~4の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である、請求項1に記載の化合物。前記化合物が以下の構造を有し、式中、各R2は、独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2から成る群から選択され、各Xは、独立してH又はハロであり、pは0~3の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である、請求項1に記載の化合物。前記化合物が以下の構造を有し、式中、各R2は、独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、CN、CH3SO2及びCF3SO2から成る群から選択され、各Xは、独立して、H又はハロであり、pは0~3の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である、請求項1に記載の化合物。2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-フルオロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-クロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-メトキシピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2’-フルオロ-3’-2’’-アミノ-5’’-ピリジニルデクロロエピバチジン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-メトキシピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-フルオロ-3-2’-アミノ-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン2-エキソ-[3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-2-アミノピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-2-メトキシピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリミジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-クロロ-3’-ピリミジン-5-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-ピリミジン-5-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリダジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-クロロ-3’-ピリダジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-ピリダジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-チオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-フロオロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-クロロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-アミノチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-メトキシチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-フルオロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-クロロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-アミノチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-メトキシチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-チオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-フルオロチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-クロロチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-アミノチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-メトキシチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-フルオロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-クロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-フルオロ-3-2’-フルオロ-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン、2-フルオロ-3-2’-クロロ-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン、及び、2-フルオロ-3-4’-ピリジニルデクロロエピバチジンから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。前記R1が、任意に置換されたチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリンphenanthrine、5,6-シクロヘプタノピリジン5,6-cycloheptenopyridine、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン及び1,3,5-トリアジンから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1~7のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物の治療的に有効量を投与することを含み、ニコチン性アセチルコリン受容体を作動させるか又はこれに拮抗することにより緩和される疾患の進行を治療又は遅延させるための方法。前記疾患が、依存症、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満から成る群から選択される、請求項8に記載の方法。前記疾患がニコチン依存症を含む、請求項8に記載の方法。請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物と、一以上の薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。ニコチンは、タバコ製品を人に使用させ、その使用を継続させる、タバコの煙に含まれる主な精神活性成分であると考えられている。薬理学的及び行動的影響は、異なるニコチン受容体nAChRサブタイプとの相互作用から生じる。サブタイプは、ホモ又はヘテロな五量体イオンチャンネルのいずれかであり、遺伝的に異なるサブユニットα1、α2~α10、β1~β4、γ、σ、εから成る。脳内に見られる支配的なnAChRサプタイプは、ヘテロマーのα4β2-nAChR又はホモマーのα7-nAChRであると考えられている;しかしながら、相当量のα3β4及びα6β2nAChR式中、は、他のサブユニットは指定されたものと知られているか、又は可能なアセンブリパートナーであることを示すもまた、報酬及び薬物依存に関与する脳の領域中に存在する。ニコチン曝露は、神経細胞活性化の結果として神経の電気的活動及び神経伝達物質の放出を変更するために細胞体nAChRの活性を刺激しうる。しかしながら、ニコチンは、神経末端上に配置されたnAChRに作用することにより、神経末端内の神経末端膜電位及び/又はカルシウムイオンの局所的な脱分極の結果として、神経伝達物質の放出も増加させることができる。これらの効果の統合は、モノアミン作動性報酬経路の効果など、タバコ製品の使用の補強に関与していると考えられるものも含め、ニコチンの行動に寄与する可能性がある。ニコチン依存症は、世界的な健康に大きな影響を有しているにもかかわらず、タバコの使用を治療するための薬物療法は限られている。現在の治療は、ニコチン置換療法NRTS、ブプロピオン及びバレニクリンを含む。喫煙者のわずかに約5分の1のみが、現在の薬物療法のいずれかを用いて、長期間12ヶ月禁欲を維持することができるため、当該技術分野において、薬物依存症を治療するための新しく且つ改善された医薬組成物の必要性が存在している。nAChRの特定のサブタイプは、特にニコチン依存症に関連するものとして、特定の機能を仲介する可能性があると考えられている。従って、各nAChRサブタイプについて高い親和性及び選択性を用いて結合する様々なリガンドを提供することが有益であろう。依存症におけるnAChRの役割は知られていないため、様々なサブタイプのnAChRのアゴニスト及びアンタゴニストが望ましい。一以上のnAChRサブタイプで活性を有する多数の化合物数が、潜在的な禁煙薬として研究されてきた。例えば、エピバチジンは、その生物学的効果がα4β2nAChRにより仲介されると考えられる、ニコチンアンタゴニストである。しかしながら、エピバチジンはヒトにおける使用を妨げる毒性を呈する。エピバチジンの一部の類似体は、エピバチジンの活性を維持するがその毒性を除去するように調製し、研究されてきた例えば、米国特許第6,538,010号明細書及び米国特許第7,615,567号明細書を参照されたく、それらは参照により本明細書中に組み込まれる。しかしながら、追加の類似体などの必要性が存在し、特定のnAChRについて効能がある及び/又は選択性があり得、そのため、ニコチン依存症の治療のための代替治療薬を提供することができる。本発明は、ニコチン受容体のアゴニスト及び/又はアンタゴニストとして有用であり得る化合物に関する。また、ニコチン依存症又は、ニコチン受容体の活性化の調節に応答し得る様々な症状の治療のための、そのような化合物の医薬製剤及びそのような化合物又はその製剤を使用する方法に関する。本発明の一態様において、以下の構造に係る化合物を提供し、式中、Aは-R、-NR2、-=NRNR2、又は-ORであり、各Rは独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、各Xは独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-OR、-CH2-CO2R、-COR、-CO2R、-NR2、-NR-COR、-CONR2、-NR-CO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY又は-CNであり、Yはハロであり、Nは0~3の整数であり、R1は任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はその異性体である。特定の実施形態において、式中R1が、任意に置換されたチオフェン、ピロール、フラン、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントレンphenanthrine、5,6-シクロヘプテノピリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン、及び1,3,5-トリアジンから成る群から選択される化合物を提供する。特定の実施形態において、R1はピリミジンである。例えば、一つの特定の実施形態において、R1はピリミジンであり、Xはハロであり、nは1であり、AはHである。特定の実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、式中、各Xは独立して、H又はハロ置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2、及びCF3SO2から成る群から選択され、mは0~4の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。他の実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、式中、各Xは、独立して、H又はハロ置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は、独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2から成る群から選択され、mは0~4の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、又はそれらの異性体である。更なる実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、式中、Xは、独立して、H又はハロ置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は、独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2、及びCF3SO2から成る群から選択され、pは0~3の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの異性体である。本発明の更に他の実施形態において、以下の構造の化合物を提供し、式中、各Xは、独立して、H又はハロ置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は独立して、H、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミド、CN、CH3SO2、及びCF3SO2から成る群から選択され、pは0~3の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。特定の実施形態において、特定の化合物を提供し、前記化合物は以下から成る群から選択される:2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-フルオロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-クロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-メトキシピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2’-フルオロ-3’-2’’-アミノ-5’’-ピリジニルデクロロエピバチジン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-メトキシピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-フルオロ-3-2’-アミノ-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン2-エキソ-[3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-2-アミノピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-2-メトキシピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリミジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-クロロ-3’-ピリミジン-5-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-ピリミジン-5-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリダジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-クロロ-3’-ピリダジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[3’-ピリダジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-チオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-フロオロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-クロロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-アミノチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-メトキシチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-フルオロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-クロロチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-アミノチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-メトキシチオフェン-2-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-チオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-フルオロチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-クロロチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-アミノチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-5-メトキシチオフェン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-フルオロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-クロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-フルオロ-3-2’-フルオロ-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン、2-フルオロ-3-2’-クロロ-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン、及び、2-フルオロ-3-4’-ピリジニルデクロロエピバチジン。本発明の別の態様において、治療上有効量の少なくとも一つの本発明の化合物の投与により、ニコチン性アセチルコリン受容体を作動させるか又はこれに拮抗することによって緩和される、疾患の進行を治療又は遅延させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、治療されるべき疾患は、依存症例えば、ニコチン依存症、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛鎮痛作用、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、又は肥満であり得る。本発明の更に別の態様において、本発明の化合物及び一以上の薬学的許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。本明細書に記載した多くの修正形及び他の実施形態は、これらの発明が、本明細書で提示された教示の利益を有することに関する当業者に思い浮かぶであろう。従って、本発明は、記載の特定の実施形態に限定されるものではなく、他の実施形態が添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを意図する。特定の用語が、本明細書で使用されているが、それれは、一般的且つ説明的な意味で使用されており、何ら限定の目的のために使用されるものではない。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形a、an、theは、文脈が明確に指示しない限り複数形を含む。本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体nAChRのアゴニスト及び/又はアンタゴニストとして機能し得る化合物を提供する。また、本発明は、調製方法及びそれらの医薬組成物を提供する。また、ニコチン受容体の活性化の調節のために反応し得る即ち、受容体の活性化又は部分的若しくは完全な受容体の不活性化様々な疾患を治療するために、そのような化合物を使用する方法を提供する。従って、本発明の化合物は、ニコチン受容体と相互作用し得る、例えば、それらは、ニコチン受容体のアゴニスト及び/又はアンタゴニストとして機能し得る。特定の実施形態において、化合物は部分的にアンタゴニストとして機能し得、これはアゴニスト及びアンタゴニスト活性を有し得る。特に、組成物及び方法を、ニコチン依存症の治療例えば、禁煙の援助をするために使用することができる。いくつかの実施形態において、治療は単一の活性剤としての本発明の化合物の使用を含むことができる。他の実施形態において、治療は、一以上の更なる活性剤と組み合わせた本発明の化合物の使用を含むことができる。本発明で使用される特定の医薬組成物単数又は複数、及び本発明により提供される治療方法を、以下に更に記載する。定義本明細書で使用される用語アルキルは、飽和直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。特定の実施形態において、アルキルは、1~10個の炭素原子を含む基を指すC1~10アルキル。更なる実施形態において、アルキルは、1~8個の炭素原子を含む基C1~8アルキル、1~6個の炭素原子を含む基C1~6アルキル、1~4個の炭素原子を含む基C1~4アルキル、又は1~3個の炭素原子を含む基C1~3アルキルを指す。他の実施形態において、アルキルは、3~10個の炭素原子を含む基C3~10アルキル、3~8個の炭素原子を含む基C3~8アルキル、3~6個の炭素原子を含む基C3~6アルキルを指す。特定の実施形態において、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及び、2,3-ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、ハロ例えば、Cl、F、Br及びI、ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3、又は、CF2CF3、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、カルボキシアミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、及び、ホスホン酸塩から成る群から選択された一以上の部分で置換されたアルキルを含む。本明細書で使用される用語アルケニルは、少なくとも一つの飽和C-C結合が、二重結合で置換されている、アルキル部分を意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、2~10個の炭素原子を含む基C2~10アルケニルを指す。更なる実施形態において、アルケニルは、2~8個の炭素原子を含む基C2~8アルケニル、2~6個の炭素原子を含む基C2~6アルケニル又は、2~4個の炭素原子を含む基C2~4アルケニルを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1―ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル又は5-ヘキセニルを指す。本明細書で使用される用語アルキニルは、少なくとも一つの飽和C-C結合が、三重結合で置換されているアルキル部分を意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、2~10個の炭素原子を含む基C2~10アルキニルを指す。更なる実施形態において、アルキニルは、2~8個の炭素原子を含む基C2~8アルキニル、2~6個の炭素原子を含む基C2~6アルキニル、又は、2~4個の炭素原子を含む基C2~4アルキニルを指す。特定の実施形態において、アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル又は5-ヘキシニルであり得る。本明細書で使用される用語アルコキシは、酸素原子により結合されている直鎖又は分岐鎖アルキル基即ち、-alkylを意味し、アルキルは上述の通りである。特定の実施形態において、アルコキシは、1~10個の炭素原子を含む、酸素結合された基C1~10アルコキシを指す。更なる実施形態において、アルコキシは、1~8個の炭素原子を含む酸素結合された基C1~8アルコキシ、1~6個の炭素原子を含む酸素結合された基C1~6アルコキシ、1~4個の炭素原子を含む酸素結合された基C1~4アルコキシ又は、1~3個の炭素原子を含む酸素結合された基C1~3アルコキシを指す。本明細書で使用される用語アリールは、各環において最大8員である安定的な単環式、二環式、又は三環式の炭素環を意味し、少なくとも一個の環はヒュッケルの4n2則により定義される芳香族である。本明細書で使用される用語ヘテロアリールは、一以上特に1~4個の非炭素原子単数又は複数特にN又はS又はそれらの組み合わせを含むアリール基を意味し、ヘテロアリール基は、任意に、一以上の炭素又は窒素原子単数又は複数においてアルキル、-CF3、フェニル、ベンジル又はチエニルで置換されているか、又は、酸素原子と一緒となってヘテロアリール基中の炭素原子がカルボニル基を形成するか、又はヘテロアリール基が任意にフェニル環と融合している。ヘテロアリール環はまた、一以上の環状炭化水素、複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し得る。ヘテロアリールは、一つのヘテロ原子を含む5-員ヘテロアリール例えば、チオフェン、ピロール、フラン、1,2又は1,3位置に二つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン、三つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール例えば、チアゾール、チアジアゾール、三つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール、一つのヘテロ原子を備える6員ヘテロアリール例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントレンphenanthrine、5,6-シクロヘプテノピリジン、二つのヘテロ原子を備える6員ヘエロアリール例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン、三つのヘテロアリールを備える6員ヘテロアリール例えば、1,3,5-トリアジン、及び、四つのヘテロ原子を備える6員ヘテロアリールを含むが、それらには限定されない。置換ヘテロアリールは、置換基として一以上の非干渉基を有するヘテロアリールを意味する。本明細書で使用する用語ハロ又はハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。本明細書で使用する用語アルキルチオは、一以上のアルキル置換基を備えるチオ基を意味し、アルキルは上記で画定する通りである。用語アシルアミドは、一以上のアシル置換基を備えるアミド基をさし、アシルは上記で画定する通りである。本明細書で使用する用語アシルは、カルボン酸からヒドロキシル基を除去することにより形成された基を意味し、ここで、前記基の非カルボニル部分は、直鎖、分岐鎖又は環状アルキル又は低級アルキルから選択され、アルコキシアルキルはメトキシメチルを含み、アラルキルはベンジル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルを含み、アリールは、ハロゲンで任意に置換されたフェニル、C1~6アルキル又はC1~6アルコキシ、任意にハロゲンで置換されたフェニル、C1~C6アルキル又はC1~C6アルコキシを含むアリール;アルキル又はメタンスルホニルを含むアラルキルスルホニルなどのスルホン酸塩;一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル;置換ベンジル;ジメチル-t-ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される。本明細書で使用する用語アラルキル及びアリールアルキルは、上記で画定するアルキル基を介して分子へ結合される上記で画定するアリール基を意味する。本明細書で使用する用語アミノは、構造NR2により表される部分を意味し、アルキルで置換された、第一級アミン及び第二級アミン及び第三級アミン即ち、アルキルアミノを含む。従って、R2は、例えば、二つの水素原子、二つのアルキル部分又は一つの水素原子及び一つのアルキル部分を表し得る。用語シクロアルキルは、炭素及び水素原子を含む、非芳香族、単環又は多環を意味する。置換シクロアルキルは、ハロ例えば、Cl、F、Br及びI、ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3又はCF2CF3、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、カルボキシアミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸及びホスホン酸塩から成る群から選択された一以上の部分で置換されたアルキルを含む。置換基に関する任意に置換されたは、例えば、任意に置換されたC1~10アルキル例えば、任意に置換されたC1~6アルキル、任意に置換されたC1~10アルコキシ例えば、任意に置換されたC1~6アルコキシ、任意に置換されたC2~10アルケニル、任意に置換されたC2~10アルキニル、任意に置換されたC6~12アリール、アリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環、ハロ例えば、Cl、F、Br及びI、ヒドロキシル、ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2CF3及びCF2CF3、アミノ例えば、NH2、NR12H及びNR12R13、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシル、アミド、CN、NO2、N3、CH2OH、CONH2、CONR12R13、CO2R12、CH2OR12、NHCOR12、NHCO2R12、C1~3アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、モノ-、ジ-又はトリリン酸エステル、トリチル又はモノメトキシトリチル、R12SO、R12SO2、CF3S及びCF3SO2、ジメチル-t-ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルから選択される一以上の部分で任意に置換された置換基を指し、R12及びR13はそれぞれ独立して、H又は任意に置換されたC1~10アルキルから選択される。本明細書で使用される用語類似体analogueは、類似体analogと同義で使用され、一以上の個々の原子又は官能基が、異なる原子又は異なる官能基のいずれかで置換された化合物を意味し、一般的に同様の特性を有する化合物を生じさせる。本明細書で使用される用語誘導体は、類似する出発化合物から形成される化合物であり、出発化合物に別の分子又は原子を付加したものを意味する。更に本発明による誘導体は、一以上の原子又は分子の付加により、二種以上の前駆体化合物を組みわせることにより、前駆体化合物から形成された一以上の化合物を包含する。本明細書で使用する用語プロドラッグは、哺乳類に投与されると、本発明の化合物へ全体的に又は部分的に変換される任意の化合物を意味する。本明細書で使用する用語活性代謝物は、そのような化合物又はプロドラッグを哺乳類へ投与する場合、本発明の化合物の代謝に起因する生理活性化合物又はそれらのプロドラッグを意味する。本明細書で使用する用語治療有効量又は治療有効用量は、交換可能であり、且つ、本明細書中に記載の治療方法に応じて所望の治療効果を引き出すのに十分な、本発明による化合物の濃度又はそれらの生物学的に活性な変異体を意味する。本明細書で使用する用語薬学的に許容可能な担体は、生物学的活性剤の保管、管理及び/又は治癒効果を促進するために、従来当該技術分野で使用される担体を意味する。本明細書で使用する用語間欠的投与は、本明細書による化合物の治療有効用量を意味し、その後中止の期間が続き、次に、別の治療有効用量の投与に続き、以下同様。活性剤本発明は、化合物、化合物の調製方法、医薬組成物、並びに、そのような化合物及び医薬組成物を使用する様々な症状の治療方法を提供する。特定の実施形態において、式Iの化合物を提供し、式I式中、Aは、-R、-NR2、-C=NRNR2又は-ORであり、各Rは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルであり、各Xは、独立して、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、-OR、-CH2-CO2R、-COR、-CO2R、-NR2、-NR-COR、アミド即ち-CONR2、-NR-CO2R、-SO3CF3、-NO2、-N3、-CF3、-CH=CHY又は-CNであり、Yは、ハロであり、nは、0~3の整数であり、R1は、任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。特定の実施形態において、nは1である。特定の実施形態において、ピリジル環は、N及び、R1が結合している炭素の間の炭素において、置換されている。特定の実施形態において、置換基Xは、F、Cl又はFである。特定の実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上の置換基を有する。置換基は、任意に置換されたC1~10アルキル例えば、任意に置換されたC1~6アルキル;任意に置換されたC1~10アルコキシ例えば、任意に置換されたC1~6アルコキシ;任意に置換されたC2~10アルケニル;任意に置換されたC2~10アルキニル;任意に置換されたC6~12アリール;アリールオキシ;任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換された複素環;ハロ例えば、Cl、F、Br及びI;ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2CF3及びCF2CF3;アミノ例えば、NH2、NR12H及びNR12R13;アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;アミド;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR12R13;CO2R12;CH2OR12;NHCOR12;NHCO2R12;C1~3アルキルチオ;硫酸塩;スルホン酸;メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル;ホスホン酸;リン酸;ホスホン酸塩;一リン酸エステル、二リン酸エステル又は三リン酸エステル;トリチル又はモノメトキシトリチル;R12R13NSO2H2NSO2を含む;R12SO;R12SO2;CF3;及びCF3SO2;ジメチル-t-ブチルシリル又はジフェニルメチルシリルなどのトリアルキルシリルを含むがそれらに限定されず;R12及びR13はそれぞれ独立して、H又は任意に置換されたC1~10アルキルから選択される。特定の実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは一つの置換基を有する。いくつかの好ましい実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上のハロ例えば、F又はCl置換基を有する。いくつかの好ましい実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上のアミノ置換基を有する。いくつかの好ましい実施形態において、任意に置換されたヘテロアリールは、一以上のアルコキシ置換基を有する。ヘテロアリール上の任意の置換基は、更に、任意の型の上述のような置換基で置換され得る。特定の実施形態において、R1は任意に置換されたピリジンである。ピリジンの窒素は、環の任意の位置に存在し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は式Iaの化合物であってもよく、式Ia式中、各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式IにおいてXが記載されている任意の置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、mは0~4の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。式Iaのいくつかの好ましい実施形態において、mは1である。mが1である特定の実施形態において、前記R2置換基は、環のNに隣接する炭素上に位置しており、分子の残りの部分に対してである。いくつかの他の実施形態において、化合物は式Ibの化合物であってもよく、式Ib式中、各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式IにおいてXが記載されている任意の置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、mは0~4の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。式Ibの好ましい実施形態において、mは1である。mが1である特定の実施形態において、前記R2置換基は、Nに隣接する炭素上に配置している。特定の実施形態において、R1は任意に置換されたチオフェンである。硫黄原子は、環上の任意の位置に配置することができる。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は式Icの化合物であってもよく、式Ic式中、各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式I中においてXが記載されている任意の置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、pは0~3の整数であり、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。式Icのいくつかの実施形態において、pは1である。pが1である特定の実施形態において、前記R2置換基は、Sにも分子の残りの部分にも隣接していない炭素上に位置する。いくつかの他の実施形態において、化合物は式Idの化合物であってもよく、式Id式中、各Xは、独立して、好ましいX置換基がH又はハロである、式IにおいてXが記載されている任意の置換基であり、nは0~3の整数であり、各R2は、独立して、好ましいR2置換基がH、C1~6アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシル、アミド、CN、CH3SO2及びCF3SO2である、上記の任意の置換基であり、pは0~3の整数であるか、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又はそれらの異性体である。式Idのいくつかの好ましい実施形態において、pは1である。pが1である特定の実施形態において、前記R2置換基は、Sに隣接するが、分子の残りの部分には隣接していない炭素上に位置する。本発明のいくつかの実施形態において、治療的に不活性なプロドラッグを提供する。プロドラッグは、哺乳類に投与される場合、全体的又は部分的に本発明の化合物へ変換される化合物である。ほとんどの実施形態において、プロドラッグは、生体内で、治療効果を発揮するために活性な薬物分子へ変換することができる薬学的に不活性な化学的誘導体である。本明細書に記載される任意の化合物は、化合物の活性、生物学的利用性若しくは安定性を増加させるための、又は、化合物の特性を変更するためのプロドラッグとして投与することができる。プロドラッグの典型的な例は、活性な化合物の官能部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物を含む。プロドラッグは、活性な化合物を生成するために、酸化され、還元され、アミノ化され、脱アミノ化され、ヒドロキシル化され、脱ヒドロキシル化され、加水分解され、脱加水分解され、アルキル化され、脱アルキル化され、アシル化され、脱アシル化され、リン酸化され、及び/又は脱リン酸化されることができる化合物を含むがそれらに限定されない。多くのプロドラッグ配位子が知られている。一般的に、遊離アミン又はカルボン酸残基などの、一以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化又は他の脂肪親和性修飾は、極性を減らし、細胞内への化合物の通過を可能にすることができる。遊離アミン及び/又はカルボン酸部分上の一以上の水素原子を置換することができる置換基の例は、以下を含むがそれらに限定されない:ステロイド、炭水化物糖質を含む、1,2-ジアシルグリセロール、アルコール、アシル低級アシルを含む、アルキル低級アルキルを含む、スルホン酸エステルメタンスルホニル及びベンジルなどのアルキル又はアリールスルホニルを含み、本明細書で与えられたアリールの定義において用いられるように、フェニル基は任意に一以上の置換基で置換されている、任意に置換されたアリールスルホニル、脂質リン脂質を含む、ホスファジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基又は誘導体、アミノ酸アシル残基又は誘導体、ペプチド、コレステロール、又は、生体内に投与されると遊離アミンを提供する他の薬学的に許容可能な脱離基。任意のこれらの部分は、所望の効果を達成するために開示された活性剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、一以上のキラル中心を備える化合物を提供する。本発明の化合物のラセミ混合物は、活性であり、選択的であり、生物学的に利用可能である一方、分離された異性体もまた同様に興味があり得る。活性剤として本明細書で開示した化合物は、R又はS配置のいずれかであるか、又はそれらの混合を含み得る。従って、また、本発明は、本明細書に記載の化合物の立体異性体を含み、該当する場合は、個別に又は任意の割合で混合する。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。そのような立体異性体は、エナンチオマー出発物質を反応させることによるか、又は、本発明の化合物及びプロドラッグを分離することによるかのいずれかにより、従来の技法を使用して調製及び分離できる。幾何異性体の例は、シス異性体又は二重結合の両端のトランス異性体を含むがそれらには限定されない。他の異性体は、本発明の化合物の中で考慮される。異性体は、純粋な形態又は、本明細書に記載された化合物の他の異性体の混合物としてのいずれかで、用いられ得る。様々な方法が、光学活性形態を調製し、活性を測定するために当該技術分野で知られている。そのような方法は、本明細書で記載される標準的な試験及び、当該技術分野で公知の他の同様の試験を含む。本発明による化合物の光学異性体を得るために使用することができる方法の例は、以下を含む:iそれにより個々のエナンチオマーの巨視的な結晶が手動で分離される、結晶の物理的な分離。この技法は、別のエナンチオマーの結晶が存在し即ち、材料が集合体である、結晶が視覚的に区別される場合に、特に使用し得る;iiそれにより個々のエナンチオマーが、別々にラセミ体の溶液から結晶化される同時結晶化であり、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である:iii酵素を用いるエナンチオマーについての反応率を変更することにより、それにより部分的又は完全にラセミ体を部分的に又は完全に分離する、酵素分割:ivそれによる合成の少なくとも一つのステップが、所望のエナンチオマーのエナンチオマー的にピュア又はリンチな合成前駆体を得るために、酵素反応を使用する、酵素的不斉合成:vそれにより生成物中に不斉即ち、キラリティを生成する条件下で、所望のエナンチオマーが非キラル前駆体から合成される、化学的不斉合成:viそれによって、個々のエナンチオマーをジアステレオマーへ変換するラセミ化合物がエナンチオマー的にピュアな試薬キラル補助的と反応させるジアステレオマー分離。得られたジアステレオマーを次に、所望のエナンチオマーを得るために、クロマトグラフィーにより又は、更に明確な構造的相違及び後に除去されるキラル補助により分離される。viiそれによりラセミ化合物平衡からのジアステレオマーが所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液中の優勢を得るか、又は、最終的には原則的に全ての材料が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーへ変換されるように、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱す、一次及び二次不斉変換。所望のエナンチオマーを次に、ジアステレオマーから放出する。viii運動条件下での、キラル、非ラセミ試薬又は触媒による、エナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分解能又は、部分的に分解された化合物の更なる分解能を含む運動決議;ix所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的整合性が合成の過程で全く又は最小限にした危険にさらされない、エナンチオ選択的合成;xラセミ化合物のエナンチオマーが、異なる固定層との相互反応により液体の移動層中で分離されるキラル液体クロマトグラフィー。固定層はキラル材料で作ることが可能であるか、又は、異なる相互反応を引き起こすために移動層は追加のキラル材料を含むことが可能である;xiそれによりラセミ化合物が揮発され、一定の非ラセミキラル吸着層を含有するカラムを用いて、気体の移動層での異なる相互反応によりエナンチオマーを分離する、キラルガスクロマトグラフィー;xiiそれによりエナンチオマーを、特定のキラル溶媒中に優先的な一方のエナンチオマーの溶解により分離する、キラル溶媒を用いた抽出;及び、xiiiそれによりラセミ化合物を、薄い膜障壁と接触するように配置する、キラル膜横断輸送。障壁は、典型的に、二つの混和流体を分離し、一つはラセミ化合物を含み、濃度又は圧力差などの駆動力が、膜障壁を超えて優先的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ化合物の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミキラルな性質の結果として生じる。化合物は、一方のエナンチオマーが、特に、95以上、又は96以上、又は97以上、又は98以上、又は99以上、又は100を含む過剰に存在する、エナンチオマーの混合物など、エナンチオマー的にリッチな組成物中で、任意に用いられ得る。本明細書で使用する用語R、S、R,R、S、S、R、S及びS,Rは、組成物が、他の異性体に対して、大きな割合の指定の異性体を含むことを意味する。好ましい実施形態において、これらの用語は、組成物が少なくとも少なくとも90質量の指定の異性体又は10質量以下の一以上の他の異性体;又は、約95質量以上の指定の異性体及び5質量以下の他の異性体を含むことを示す。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも99質量の指定の異性体及び1質量以下の一以上の異性体、又は、100質量の指定の異性体及び0質量の一以上の異性体を含み得る。これらの割合は、組成物中に存在する本発明の化合物の総量に基づく。本発明の化合物は、それ自体で、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ又は異性体の形態で利用され得る。例えば、化合物は、薬学的に許容可能な炎として提供され得る。使用される場合、薬剤化合物の塩は、薬理学的に許容可能及び製剤学的に許容可能の両方であるべきであるが、非薬学的に許容可能な塩を、遊離活性化合物又は薬学的に許容可能なその塩を調製するために、好適に使用し得、本発明の範囲から排除するものではない。そのような薬理学的及び薬剤学的に許容可能な塩は、文献に詳述された標準的な方法を用いて、薬物と有機酸又は無機酸との反応により調製することができる。本発明による有用な化合物の薬学的に許容可能な塩の例は、酸付加塩を含む。しかしながら、非薬学的に許容可能な酸の塩は、例えば、化合物の調製及び精製において、有用であり得る。本発明による適切な酸付加塩は、有機及び無機酸を含む。好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成される塩を含む。他の有用な酸付加塩は、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩の特定の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸、デカン酸、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジカルボン酸、ヘキシン-1,6-ジカルボン酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタル酸エステル、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む。酸付加塩は、適切な塩基を用いて処理することにより遊離塩基へ変換され得る。本発明による有用な化合物又はプロドラッグ上に存在し得る、酸部分の塩基塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を使用して同様の方法により調製し得る。本発明による活性剤化合物のエステルは、化合物の分子構造内に存在し得る水酸基及び/又はカルボキシル基の官能化を介して調製し得る。アミド及びプロドラッグはまた、当業者に公知の技法を使用して調製し得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応を使用してエステルから調製し得るか、又は、それらはアンモニア又は低級アルキルアミンを用いる反応により、無水物又は酸塩化物から調製し得る。更に、本発明の化合物のエステル及びアミドは、適切な有機溶媒例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド中で、0°C~60°Cの温度で、カルボニル化剤例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、イソシアン酸メチル、クロロギ酸エチル、塩化メタンスルホニル及び適切な塩基例えば、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムを反応させることにより作ることができる。プロドラッグは、典型的に、個々の代謝システムによって変更されるまで、治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合により調製される。薬学的に許容可能な溶媒の例は、本発明による化合物と、水、イソプロバノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンとの組み合わせを含むが、それらに限定されない。固体組成物の場合、本発明の方法に使用される化合物は、異なる形態で存在し得る。例えば、化合物は、安定及び準安定結晶形態、及び、等方性及び非晶質形態で存在し得、それらの全ては、本発明の範囲内であることを意図している。本発明による活性剤として有用な化合物が塩基である場合、所望の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;又は、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸;グルクロン酸及びガラクツロン酸などのピラノシジル酸pyranosidylacid;クエン酸及び酒石酸などのα-ヒドロキシ酸;アスパラギン酸及びグルタミン酸などのアミノ酸;安息香酸、桂皮酸などの芳香族酸;p-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸などを用いた遊離塩基の処理を含む、当該技術分野で公知である任意の適切な方法により調製し得る。活性剤として本明細書で記載する化合物が酸である場合、所望の塩は、アミン一級、二級又は三級などの無機又は有機塩基;水酸化物などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属を用いて遊離酸を処理することを含む、当該技術分野で公知の任意の適切な方法により調製し得る。適切な塩の好適な例は、グリシン及びアルギニン、アンモニア、一級、二級及び三級アミン、及び、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミン由来の有機塩、並びに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩を含む。本発明のいくつかの代表的な非限定的な化合物は、以下の式Iaに係る4-ピリジン置換エピバチジン化合物を含む:表1:式Iaの代表的な化合物本発明の他の代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ibに係る3-ピリジン置換エピバチジン化合物を含む。表2:代表的な式Ibの化合物本発明の更なる代表的な非限定的な化合物は、以下の式Icに係る2-チオフェン置換エピバチジン化合物を含む。表3:代表的な式Icの化合物本発明の更なる代表的な非限定的な化合物は、以下の式Ic係る2-チオフェン置換エピバチジン化合物を含む。表4:代表的な式Icの化合物本発明の更なる代表的な非限定的な化合物は、以下の式Idに係る3-チオフェン置換エピバチジン化合物を含む。表5:代表的な式Idの化合物本発明の化合物は、異なる種類の生物学的活性を表示し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、一以上のニコチンアセチルコリン受容体のアゴニスト及び/又はアンタゴニストとして機能し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、nAChRsと結合することによりアゴニストとして機能し得る。例えば、いくつかの実施形態において、化合物は、活性部位へ、又は受容体上の大体的な部位へ結合することによりアンタゴニストとして機能し得、受容体と相互作用するためのアゴニスト例えば、ニコニンの能力を阻害する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、ニコチン受容体の一以上の種類についての強化された選択性を示し得る。いくつかの実施形態において、化合物は、α4β2nAChRsについて選択性であり得る。特定の実施形態において、本発明のいくつかの化合物は、α4β2nAChRsにおいて、非拮抗機能的アンタゴニストとして機能し得る。調製方法また、本発明は、式Iにより包含される構造を有する化合物を調製する方法を包含し、式Ia、Ib、Ic及びIdによる構造を有する化合物を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物の調製のための代表的な合成手順は、実施例部分のスキーム1~18に提供する。当業者は、合成の化学的性質に影響を与え得る、様々な官能基に対応するために、必要に応じてこれらの方法を適応させることができる。組成物本発明の化合物が、原材料の化学形態で投与することが可能である一方、化合物は医薬製剤として送達されることが望ましい。従って、本発明により、ニコチン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして機能することができる、少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を提供する。このように、本発明の製剤は、一以上の薬学的に許容可能なそれらについての担体及び、任意に他の治療成分と共に、上述のように本明細書に記載の任意の製剤の化合物、又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩、若しくはそれらの溶媒和物を含む。薬学的に許容可能な担体は、薬剤の保存、投与、及び/又は治療効果を促進するために当該技術分野で従来使用されている、担体、補助剤、副成分又は賦形剤を意図する。担体単数又は複数は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に対して過度に有害ではないという意味において薬学的に許容可能でなければならない。担体はまた、薬剤の任意の副作用を削減し得る。そのような担体は、当該技術分野で知られている。Wangらによる1980J.Parent.DrugAssn.346:452-462を参照されたく、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本発明の製剤における使用のための補助剤又は副成分は、充填材、安定剤、希釈剤、緩衝材、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤酸化防止剤を含む、香味剤及び着色剤、矯味剤、無機塩例えば、塩化ナトリウム、抗菌剤例えば、塩化ベンザルコニウム、甘味材、帯電防止剤、界面活性剤例えば、TWEEN20及びTWEEN80などのポリソルベート、並びに、F68及びF88などのプルロニック、BASFから入手可能、ソルビタンエステル、脂質例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド例えば、コレステロールなどのリン脂質及び、キレート剤例えば、EDTA、亜鉛及び他のそのような適切なカチオンなど、当該技術分野で一般的に許容可能と考えられる任意の医薬成分を含むことができる。例示的な賦形剤は、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール及びそれらの組み合わせを含む。本発明による組成物における使用に適した、他の例示的な医薬賦形剤及び/又は添加剤は、Remington:TheSciencePracticeofPharmacy,21sted.,LippincottWilliamsWilkins2006;thePhysician’sDeskReference,64thed.,ThomsonPDR2010;及びHandbookofPharmaceuticalExcipients,6thed.,Eds.RaymondC.Roweetal.,PharmaceuticalPress2009に記載されており、それらは参照により本明細書に組み込まれる。結合剤は、一般的に、錠剤の凝集性を促進し、圧縮後に錠剤が損傷しないまま確保するために使用する。適切な結合剤は、デンプン、多糖類、ゼラチン、ホリエチレングリコール、ワックス、天然ゴム及び合成ゴムを含むがそれらには限定されない。許容可能な充填材は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース及び微結晶セルロース、並びに、マンニトール、ウレア、ラクロース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールなどの水溶性材料を含む。潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために有用であり、植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸を含む。錠剤の崩壊を促進するために有用な崩壊材は、一般的に、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム及び架橋ポリマーを含む。一般的に錠剤にバルクを提供するために含まれる希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉座頭を含み得る。本発明による製剤における使用に適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性界面活性剤であり得る。安定剤は、酸化反応などの活性剤の分解につながる反応を阻害又は軽減するために、製剤中に含まれ得る。本発明の製剤は、短期的、急速発症型、急速定常型、制御放出性、持続放出性、遅延放出性及びパルス放出性製剤を含み得、本明細書に記載の化合物の投与を達成する製剤を提供する。Remington’sPharmaceuticalSciences18thed.;MackPublishingCompany,Eaton,Pennsylvania,1990を参照されたく、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。本発明による医薬製剤は、送達の様々な様式に適しており、経口、非経口静脈内、筋肉内、皮下、皮内及び経皮を含む、局所的経皮、口腔及び舌下及び直腸投与を含む。最も有用及び/又は有益な投与様式は、特に受容者の状態及び治療を受ける疾患によって、変化することができる。しかしながら、好ましい実施形態において、経口投与は、乱用抵抗性を維持しながら薬剤を投与し得るため、製剤は経口送達である。医薬製剤は、好都合に、単位投与形態で利用するようにすることができ、それによってそのような製剤は、医薬業界で一般的に知られている任意の方法により調製し得る。一般的には、そのような調製方法は、本発明による式Iの化合物又は、薬学的に許容可能なエステル、アミド、塩又はそれらの溶媒和物などの活性剤を、一以上の成分から構成され得る適切な担体又は他の補助剤と組み合わせること様々な方法によりを含む。活性成分と一以上の補助剤との組み合わせは、次に、送達のために適した形態の製剤を提供するために物理的に処理する例えば、錠剤へ成形する又は、水性懸濁液を形成する。本発明による経口投与に適した医薬製剤は、錠剤、カプセル、カプレット及びウエハースなどの様々な形態を取り得急速な溶解又は沸騰を含む、それぞれは、所定量の活性剤を含む。製剤はまた、粉末又は顆粒、水溶液又は水性若しくは非水性液体中の懸濁液、及び液体エマルジョン水中油型及び油中水型の形態であり得る。活性剤はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして送達され得る。上記の投与剤形の調製方法は、一般的に当該技術分野で知られており、任意のそのような方法は、本発明による化合物の送達における使用のためのそれぞれの投与剤形の調製に適しているであろうことが一般的に理解されている。本発明の固体製剤が微粒子である場合、典型的に、約1ナノメートル~約500ミクロンの範囲の大きさの粒子を含む。一般的に、静脈内投与を意図された固形製剤について、粒子は典型的に、直径約1nm~約10ミクロンの範囲であろう。本発明による化合物を含む錠剤は、例えば、任意に一以上の補助剤又は副成分を含み、圧縮又は成形によるなど、当業者に容易に知られている任意の標準的なプロセスにより製造され得る。錠剤は、任意にコーティング又は切れ目を入れられていてもよく、活性剤の遅い又は制御された放出を提供するように製剤化し得る。固体投与剤形は、コーティングの適用など、活性剤の遅い放出を提供するように、製剤され得る。遅延放出コーティングは当該技術分野で知られており、そのようなものを含む投与剤形は、公知な任意の適切な方法により調製され得る。そのような方法は、一般的に、固体投与剤形例えば、錠剤又はカプレットを調製した後、遅延放出コーティング組成物が塗布される。塗布は、エアスプレー、流動層コーティング、コーティングパンの使用などの方法により行うことができる。遅延放出として使用するための材料は、セルロース系材料例えば、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシエチルセルロース及びアシル酸、メタクリル酸のポリマー及びコポリマー並びにそれらのエステルなど、本質的に高分子とすることができる。本発明による固体投与剤形はまた、持続的放出即ち、長期間に渡って活性薬剤を放出するとし得、及び、遅延放出とするか若しくは遅延放出としないようにし得る。持続的放出剤形は、当該技術分野で公知であり、一般的に、不溶性プラスチック、親水性ポリマー又は脂肪族化合物などの、徐々に分解可能な又は加水分解性の材料のマトリック内に薬物を分散させることにより、調製される。あるいは、固体投与剤形は、そのような材料でコーティングされ得る。非経口投与のための製剤は、水性及び非水性の無菌注射液を含み、更に、抗酸化剤、緩衝材、静菌剤及び洋室などの追加の薬剤を含み得、意図される受容者の血液と等張製剤をレンダリングする。製剤は、水性及び非水性の滅菌懸濁液を含み、懸濁剤及び増粘剤を含む。非経口投与のためのそのような製剤は、例えば密封アンプル及び倍あるなどの単位投与量又は複数投与量容器中に調製し得、また、例えば、使用の直前に水注射用などの滅菌液体担体の添加のみを必要とする、フリーズドライ凍結乾燥状態で保存し得る。足跡の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製し得る。本発明による化合物はまた、長期間に渡って受容者の表皮と密接に接触したままで適合されている、活性剤が積層構造に組み込まれる経皮的一般的に、パッチと呼ばれるに投与し得る。典型的に、そのようなパッチは、活性剤が接着剤層とは別の層に含まれている、単層粘着剤中の薬剤パッチ又は、多層パッチとして利用可能である。両方のタイプのパッチはまた、一般的に、受容者の肌への付着前に取り除かれる、裏当て層及びライナーを含む。経皮薬物送達パッチはまた、半透膜及び接着剤層により受容者の皮膚から分離されている、裏当て層の下にあるリザーバから構成されている。経皮薬物送達は、受動拡散により発生するか、又は電気的移送及びイオン導入を用いて容易に行い得る。本発明の化合物の直腸送達のための製剤は、直腸坐剤、クリーム、軟膏又は液体を含む。坐剤は、ポリエチレングリコールなどの、当該技術分野で一般的に知られている担体との組み合わせで活性剤として提示し得る。そのような投与剤形は、急速に又は長期間に渡って崩壊するように設計し得、崩壊が完了する時間は、約10分などの短時間から、約6時間などの長時間の範囲とすることができる。製剤中に含まれる、本明細書に開示された任意の製剤の内の一つの化合物の量は、選択された特定の化合物又はプロドラッグ、投与剤形、対象の患者人口及び他の条件により変化し、当業者により容易に決定されるであろう。製剤中の化合物の量は、本発明の化合物と関連する少なくとも一つの治療的効果を達成するために、それを必要とする患者へ、治療的効果料の化合物を患者へ送達するために必要な量であろう。実際に、これは、特定の化合物、その活性、治療すべき症状の重症度、患者集団、製剤の安定性などにより、広く変化するであろう。組成物は、一般的に、本発明の約1質量~約99質量、典型的には約5質量~約70質量、及びより典型的には、約10質量~約50質量の任意の区間を含み、また、組成物中に含まれる賦形剤/添加剤の相対量にも依存する。組み合わせ特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される活性剤は、一般的に本明細書に記載される症状を治療するために有用であると認識される、一以上の化合物を含む。一実施形態において、異なる治療クラスに使用され得る二つ以上の薬剤の使用は、効力を増強する、及び/又は、一以上の薬剤と関連する副作用を減らし得る。例えば、特定の実施形態において、本発明は、ニコチン依存症の治療のための組成物を提供し、本発明の化合物及びニコチン依存症薬剤として知られている一以上の化合物の組み合わせを含む。例えば、本発明の化合物は、ブプロピオン及び/又はバレニクリンと組みわせて使用し得る。本明細書に開示した化合物はまた、一以上のタイプのニコチン補充療法NRTと組みわせて使用し得る。例えば、特定の実施形態において、本発明の化合物は、ニコチンパッチ、ニコチン吸入器、鼻スプレー、ガム、舌下錠、及び/又はトローチ剤と組み合わせて使用し得る。特定の実施形態において、式Iの化合物はまた、一以上のニコチン剤と組み合わせ得る。本発明の化合物とともに使用し得るニコチン薬の一つの特定のクラスは、α4-β2ニコチン受容体部分アゴニストを包含し、バレニクリンCHANTIX登録商標を含む。ニコチン依存症の治療薬として承認された別のニコチン薬である、ブプロピンZYBAN登録商標は、α3-β4ニコチン受容体アンタゴニストであるが、本明細書に提供した任意の化合物と組み合わせ得る。いくつかの実施形態において、禁煙のための適応外の成功を実行している他の化合物を、式Iの化合物と組み合わせ得る。本発明の化合物と組み合わせたニコチン依存症に処方され、使用することができる他の薬物両方は、両方共三環系抗うつ薬である、ノルトリプチリン及びドキセピンを含む。更に、フルオキセチンPROZAC登録商標及びブスプロンBUSPAR登録商標が、ニコチン依存症を治療するために使用されている。高血圧を治療するために使用されるα2-ノルアドレナリン作動薬であるクロニジンもまた、ニコチン依存症における有益な効果を示し、研究により、ニコチン依存症の治療において、メカミラミンも補助し得ることを示唆している。最近の研究では、血液中のニコチンが結合する抗体の産生を誘導し得るニコチンに対するプロトタイプワクチンを実証しているため、免疫療法もまた、本発明の化合物と組み合わせて使用することができ、ニコチン受容体への到達を防いでいる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、行動療法と組み合わせて使用される。例えば、心理療法心理カウンセリング、集団療法、及び/又は行動療法を含むがそれらに限定されない、高リスクな状況に対処する訓練スキル及び運動療法は、本発明の化合物を使用する治療と組み合わせて使用した場合、ニコチン依存症の治療に効果的であると判明し得る。他の治療薬と本発明の化合物との組み合わせも本発明に含まれ、治療すべき症状は、ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化の変化に応答する。例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛鎮痛作用、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満の治療に関連し得る。従って、また、本発明は、本発明の化合物及び一以上の追加の化合物の組み合わせを含み得る、これらの症状の治療のための組成物を提供する。他の治療薬と本発明の化合物又は薬剤との全ての組み合わせが本発明に含まれ、治療すべき症状は、ニコチン受容体の活性化の調節に応答し得る任意の症状である。例えばいくつかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物及び一以上の既知の抗うつ剤の組み合わせの投与を含む、うつ病の治療のための方法及び組成物を提供する。本発明による有用な抗うつ剤は、選択的セロトニン阻害剤SSRI、三環系抗うつ剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤5-HT-NEデュアルセロトニン再取り込み阻害薬、及び、ノルエピネフリン及びドーパミン再取り込み阻害剤NDRIを含む。一実施形態において、本発明の化合物又はプロドラッグは、セロトニン再取り込み阻害剤である一以上の化合物と組み合わせ得る。セロトニン再取り込み阻害剤は、シナプス前細胞への再取り込みを阻害することにより、セロトニンの細胞外のレベルを増加させ、これにより、シナプス後受容体へ結合し、刺激するために利用可能なセロトニンのレベルを増加させる。SSRIの例は、フルオキセチンPROZAC登録商標、パロキセチンPAXIL登録商標、セルトラリンZOLOFT登録商標、シタロプラムCELEXA登録商標、エスシタロプラムLEXAPRO登録商標、ネファゾドンSERZONE登録商標及びフルボキサミンLUVOX登録商標を含む。別の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも部分的にモノアミン酸化酵素の機能を阻害する一以上の化合物と組み合わせ得る。モノアミン酸化阻害剤MOAIは、ヒトの体の脳や肝臓で一般的に見つけられる酵素である、モノアミン酸化酵素の活性を阻害することにより作用すると理解されるクラスの化合物を含み、これは、一般的に脱アミノ化を介してモノアミン化合物を分解するために機能する。モノアミン酸化酵素阻害剤の二つのアイソフォームである、MAO-A及びMAO-Bが存在する。MAO-Aアイソフォームは、優先的に、神経伝達物質として一般的に生じるモノアミンを脱アミノ化する例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリン、及びドーパミン。従って、MAOIは、歴史的に抗うつ剤として、及び、広場恐怖症及び社会的不安などのその他の社会的疾患の治療のために、処方されてきた。MAO-Bアイソフォームは、優先的に、フェニルエチルアミン及びトレースアミンを脱アミノ化する。ドーパミンは、均等に、両方のアイソフォームにより脱アミノ化される。MAOIは、可逆的又は非可逆的であり得、特定のアイソフォームの選択であり得る。例えば、MAOIモクロベミドManerix又はAurorixとしても知られているは、MAO-BよりもMAO-Aについて、約三倍選択的であることが知られている。MAOIであると一般的に認識される任意の化合物は、本発明により有用であり得る。本発明による組成物を調製するために本発明の化合物と組み合わせて有用なMAOIの非限定的な例は、以下を含む:イソカルボキサジドMARPLAN登録商標、モクロベミドAurorix、Manerix又はMoclodura、フェネルジンNARDIL登録商標、トラニルシプロミンPARNATE登録商標、セレギリンELDEPRYL登録商標、EMASAM登録商標又はL-デブレニル、ラザベミド、ニアラミド、イプロニアジドmarsilid、iprozid、ipronid、rivivol、又はpropilniazida、イプロクロジド、トロキサトン、ハルマラ、ブロファロミンConsonar、ベンモキシンNeuralex及び特定のトリプタミン、例えば、5-MeO-DMT5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミンまたは5-MeO-AMT5-メトキシ-α-メチルトリプタミン。本発明の更に別の実施形態によると、本明細書で開示する任意の一つの式の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤NRIである一以上の化合物と組み合わせ得る。NRIはまた、ナルアドレナリン再取り込み阻害剤NARIとして知られ、一般的に、シナプス前部のニューロン末端へ、シナプス間隙からのノエルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより、中枢神経系CNSにおけるノルエピネフリンのレベルを上昇させるために機能する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質として機能するカテコールアミン及びフェニルエチルアミンであり、多くの症状に影響を及ぼすことが知られている。CNS中のノルエピネフリンの再取り込みを阻害するとして一般的に認識される化合物は、本発明により使用することができる。本発明による有用なNRIの非限定的な例は、アトモキセチンSTRATTERA登録商標、レボキセチンEDRONAX登録商標、VESTRA登録商標又はNOREBOX登録商標、ビロキサジンEMOVIT登録商標、VIVALAN登録商標、VIVARINT登録商標又はVIVILAN登録商標、マプロチリンDEPRILEPT登録商標、LUDIOMIL登録商標又はPSYMION登録商標、ブプロピオンWELLBURTRIN登録商標又はZYBAN登録商標及びラダファキシンを含む。本発明による有用な特定の抗うつ薬の更なる非限定的な例は、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミンなどの三環系:ベンラファキシンEFFEXOR登録商標、デュロキセチンCYMBALTA登録商標及びミルナシプランなどのセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤:マプロチリン及びミルタザピンなどの四環系:並びに、トラゾドンなどのトリアゾロピリジンを含む他のクラスの化合物を含む。上記の化合物及び化合物のクラスは、気分障害、睡眠障害又は注意欠陥障害の治療のための本発明の化合物と組み合わせて使用することができる活性剤の種類の例に過ぎず、本発明の限定を意図するものではない。むしろ、様々な更なる活性剤は、本発明による本発明の一以上の化合物と組み合わせることができる。例えば、抗うつ薬、抗ナルコレプシー又はADHD治療として一般的に認識される任意の薬剤を、本発明の一以上の化合物と組み合わせて使用することができる。更に本発明によると、指摘の症状の治療のために、二つ以上の追加の活性剤と本発明の化合物とを組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができる更なる活性剤の非限定的な例は以下を含む:気分安定剤リチウム、オランザピンolanzapine、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロ酸、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾール、及びジプラシドンなど;抗精神病薬ハロペリドール及び他のブチロフェノン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン及び他のフェノチアジン及びクロザピン;セロトニン受容体アンタゴニスト5-HT2及び5-HT3受容体拮抗薬オンダンセトロン、トロセトロン、ケタンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジン及びピゾチフェンなど、セロトニン受容体アゴニスト5-HT1A受容体アゴニストブスピロンなど;覚醒剤[カフェイン、ADDERALL登録商標、メチルフェニデートMETADATE登録商標、RITALIN登録商標又はCONCERTA登録商標など、ペモリンCYLERT登録商標又はモダフィニルPROVIGIL登録商標;及び、γ-ヒドロキシ酪酸GHBXYREM登録商標。上記の化合物は、化合物及び特定の化合物のクラスの観点から記載されているが、化合物の特定のクラスの間気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬、セロトニン受容体アンタゴニストなどに実質的な重複が存在することが理解されている。従って、化合物の特定のクラスを例示する特定の化合物はまた、適切に化合物の一以上の更に別のクラスと同定し得る。従って、上記の分類は、本明細書に記載の症状を治療するための本発明の化合物と組み合わせて有用である、化合物の種類の範囲を限定するものと見なすべきではない。本明細書に記載の任意の式の化合物及び任意の一以上の他の治療剤は、単一の組成物中に含まれ得るか、或いは、任意の順序で、同時に又は連続して連続的に投与し得る。連続投与のため、本明細書に開示の式の各化合物及び一以上の他の治療剤を、独自の医薬組成物中に配合することができ、これらの各々は、任意の順序で連続的に投与されるべきである。或いは、本明細書に記載の式の化合物及び一以上の他の治療剤を、同時に処方することができる。組成物は、経口、全身、局所、静脈内、非経口、膣内、眼内、経頬、経粘膜、又は経皮投与のために処方され得る。使用方法更なる実施形態において、本発明は、患者のnAChRsの活性化の調節により緩和される疾患の予防、治療又は進行を遅らせるための方法を提供し、前記方法は、治療的に有効量の少なくとも一つの本明細書に記載の式の化合物の患者への投与を含む。特定の実施形態において、本化合物の投与により、一以上の活性代謝物が形成される。特に、本発明は、特にヒト及び他の哺乳類などの動物におけるニコチン依存症の治療の分野に関し、これらの症状に関連付けられている効果に関する。依存症は、例えば、物質の使用に関連する機能障害又は苦痛にもかかわらず、個人の物質の使用に固執する場合に存在する症状などの一般的な意味を有する。理論に束縛されることを望まないが、ニコチン依存症による症状は、ニコチンの補強効果の一部を解離しながら、守備よくニコチンの薬理作用の一部を遮断することによって治療し得る。本明細書で使用されるように、ニコチン依存症の治療が必要な患者は、定期的にニコチン含有製品を使用し、その使用を終わらせることができないか、使用が不本意であるかのいずれかである人である。本発明の特定の実施形態において、方法は、ニコチンの使用と同時に又はその前の本明細書に開示の化合物の投与に関する。従って、ニコチン依存症の患者は、ニコチン製品の使用中にも化合物の影響を受けることになり、自らのニコチン使用の行動から喫煙の補強効果を解離させる際に有用であり得る。特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の投与によりニコチン依存症を予防する方法に関する。ニコチン依存症の予防が必要な人は、ニコチン製品の使用者ではないか、臨時の使用者であり得、ニコチン製品への依存の発現を心配する人である。ニコチン依存症の予防方法は、予防的に、好ましくはニコチン製品を使用する行為の前に、本発明の化合物を投与することにより実施し得る。この方法で、患者は、喫煙の補強効果と喫煙行為との強い関連性を発現しない。本発明は更に、再発を防止するために、彼/彼女のニコチン依存症を制御するプロセスにある人へ本発明の化合物を投与することにより、ニコチン依存症を予防する方法に関し得る。いくつかの実施形態において、本発明は、nAChR活性化の調節から利益となり得る他の症状の治療に関連し得る。例えば、アルツファイマー病、パーキンソン病、疼痛鎮痛作用、うつ病、トゥレット症候群、炎症性腸症候群、統合失調症、不安、てんかん、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎及び肥満の治療に関連し得る。例えば、本発明の化合物は、特にヒト及び他の哺乳類などの動物におけるうつ病及び抑うつ症状、及びこれらの症状に関連する症状に適用し得る。うつ病は、その一般的な意味、例えば、抑うつ気分、興味及び喜びの喪失、罪悪感又は卑下、睡眠障害又は食欲不振、低エネルギー、及び、不適切な悲観的な感覚及び活動の落胆欠如によって特徴付けられる集中又は精神状態を呈する、一般的な精神疾患の意味を有する。不眠、食欲不振、体重減少、エネルギー及び性欲の減少などの肉体的変化も、うつ病の結果として生じ得る。うつ病は、気分変調整障害又は気分変調を含み、慢性的な低悪性度うつ病と大うつ病だけでなく、他のステージや抑うつのレベルとして定義される。また、産後のうつ病を含む。治療方法は、一般的に、任意に、一以上の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物中の、治療的に有効量の本明細書に開示の式の化合物の投与を含む。治療的に有効量は、好ましくは、一以上のnAChRsの活性のレベルと相互反応し、変化を引き起こす即ち、受容体アゴニストの活性を引き起こす、又は、受容体アンタゴニストを無効にするのに十分な量である。治療的に有効量は、更に好ましくは、治療されるべき患者について、疾患の症状において、いくつかの救済を引き起こし得るのに十分な量である。例えば、一実施形態において、ニコチン依存料の治療方法を提供する。そのような方法において、ニコチン依存症を治療するための治療的に有効量の本発明の化合物は、ニコチン受容体上に何らかの効果を発揮することができる量であり得る。別の実施形態において、依存症の治療方法を提供する。依存症の患者を治療するための本発明の治療的有効量の化合物又はプロドラッグは、気分の変化、激しい悲しみ及び絶望、精神機能低下、集中力の喪失感、悲壮感、心配、動揺、卑下、及び/又は、そこから生じる不眠、食欲不振、体重減少及びエネルギー及び性欲の減退などの症状から、いくつかの救済を提供することが可能な量であり得る。任意の特定の製剤の治療的に有効な投与量は薬剤ごと患者ごとに多少異なり、患者の症状及び送達経路などの要因に依存する。また更に、患者のシステムに存在する他のアゴニスト及びアンタゴニストの存在、及び、結合又は所望の結合の阻害の程度に依存し得る。他の薬学的に活性な薬剤と共に投与する場合、更に少ない本発明の化合物が治療的に有効であり得る。更に、治療的に有容量は、治療すべき特定の症状に非常に依存し得る。投与に必要な活性成分の正確な量は、医師の判断に依存し、各個人に固有である。しかしながら、適切な投与量は、1日あたり個人の体重1kgごとに、約0.01~約1,000、好ましくは約0.25~約500、より好ましくは10~50mgの活性成分の範囲であり得、投与経路に依存する。経口投与について、1日あたり個人の体重1kgごとに、1~100mgの活性成分が好ましい投与量である。しかしながら、正確な投与量は、胃の中での分解速度、胃からの吸収及び他の薬の投与などを含むがそれらに限定されない、特定の変数を加味して決定されなければならない。送達の可能な経路は、口腔、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、経口、又は吸入によるものを含む。本発明の化合物は、一回の投与又は、間欠投与例えば、一日一回又は一日数回により投与し得る。日投与量は、個々の投与単位の形態で単回投与により、又はより少ない数回の投与単位の形態により、又は、一定の間隔で細分化された用量の反復投与によって投与することができる。特定の実施形態において、初回投与の後に、連続注射又は他の投与により一以上の時間間隔で反復投与し得る。或いは、血液中の適切な濃度を維持するのに十分な持続点滴静脈内注射が意図されている。特定の実施形態において、適切にラベルされた式Iで表される化合物が、他の様々な用途で役立ち得る。例えば、ラベルされた化合物は、撮像剤及び、PETやSPECTによる神経伝達物質受容体のために使用し得る。ラベルされた化合物はまた、リガンド結合アッセイにおいて有用であり得る。慢性的なニコチン曝露前及び後の両方の、nAChRsの生体内での性質がほとんど知られていないため、そのようなラベルされた化合物は、nAChRsの研究において非常に有用である。本発明のラベルされた化合物は、PET又はSPECTによる生体内のニコチン受容体の撮像のために、有用な放射性標識リガンドであり得る。撮像及びトレーサ用途で使用するために、本発明の化合物は、任意の検出可能なラベルを用いてラベルされ得る。従って、本発明は、少なくとも一つの標識原子でラベルされた式Iで表される化合物を含む。好ましくは、ラベルは、放射性元素である。適切な放射性元素の例は、3H、11C、14C、32P、35S、18F、36Cl、51Cr、57Co、19Fe、90Y、123I、125I及び131Iを含む。好ましい放射性元素は、3H、11C、18F及び123Iを含む。特定の実施形態において、ラベルされた化合物は、式中の一以上の水素原子が3Hで置換されている、及び/又は一以上の炭素原子が11C及び/又は14Cで置換されており、式Iにより表され得る。実施例1各種エピバチジン類似体の合成所望の類似体への合成経路は、中間体7-tert-ブトキシカルボニル-2-p-トリルスルホニル-7-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-2,5-ジエン、N-Bocピロール及びp-トリスルホニルアセチレンの間のディールスアルダー反応により得られた1の調製で開始した。以下のスキーム1は、以前の研究で既に報告されているのと同じプロトコルを使用して、70gのジエン1から開始する3ステップでマルチグラム反応を概説するBrieaddy,L.E.etal.,TetrahedronLett.1998,38,5321-5322を参照、参照により本明細書に組み込まれる。スキーム1の試薬及び条件:iNi2B、EtOH、HCl、室温、一晩;iiBu3SnH、AIBN、ベンゼン、還流;iiiBu4NF、THF、還流;塩12a~b及び13a~bの合成に使用する経路をスキーム2に示す。オレフィン4と、報告された手順Giantsidis,J.etal.,J.Coord.Chem.,2002,55,795-803、参照により本明細書に組み込まれるに従って調製した、2-アミノ-5-ヨードピリジン5とのヘックのクロスカップリングは、報告された条件下Carroll,F.I.etal.,J.Med.Chem.,2001,44,2229-2237を参照、参照により本明細書に組み込まれるで、3日間100°Cで加熱することにより中間体6を収率60で得られた。83の収率でブロモ中間体7を提供するために、氷酢酸中の臭素の使用により6の臭素化を行った。ブロモ中間体7を、触媒系としてPdOAc2及びPo-トリル3、塩基としてNa2CO3、溶媒としてDME、及び触媒量の水の存在下で、各ピリジニルボロン酸とのスズキクロスカップリングへ供し、ビピリジン誘導体8aGao,Y.etal.,J.Med.Chem.,2007,50,3814-3824を参照、参照により本明細書に組み込まれる、8b、9a及び9bを良い収率で適切に提供するために、5時間80°Cで加熱した。フッ素の導入及びBOC保護基の同時除去は、遊離塩基アミン中間体10a、10b、11a及び11bのそれぞれを提供するために、ピリジン中で70のHFを使用してジアゾ化反応を用いて実施した。最終的に、各アミンのフマル酸塩を、それぞれフマル酸塩12a、12b、13a及び13bとしてエピバチジン類似体を提供するために、MeOH/エーテルから調製し、再結晶化した。スキーム2の試薬及び条件:aPdOAc2、KO2CH、n-Bu4NCl、DMF、100°C、3dbBr2、AcOH、NEt3、CH2Cl20°C~室温、一晩cPdOAc2、Po-トリル3、置換ピリジニルボロン酸、Na2CO3、DME、H2O、80°C、5時間d70HF-ピリジン、NaNO2eフマル酸1.3当量、MeOH/Et2O2-アミノ-5-ヨードピリジン5の調製氷酢酸65mL及び水13mL中の2-アミノピリジン10.2g、10.8molの溶液へ、過ヨウ素酸4.92g、21.6mol及びヨウ素11.0g、43.2molを加えた。混合物を、H2SO41.9mLを滴下し、4時間80°Cで攪拌して処理した。反応混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈した。溶液を、NH4OHを用いてpH8~9へ塩基化し、エーテルで抽出した3×50mL。組み合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をISOカラムSiO2、酢酸エチル/ヘキサン、20/80~40/60を介するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として所望の15を得た15g、63。7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-2’-アミノ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン6アザビシクロ中間体6を、報告されているようにCarroll,F.I.etal.,J.Med.Chem.,2001,44,2229-2237を参照、参照により本明細書に組み込まれるヘッククロスカップリング反応を用いて調製した。7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-2’-アミノ-3’-ブロモ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン76の臭素化を、以前に報告されているように、臭素化された中間体7を提供するためにCarroll,F.I.etal.,J.Med.Chem.,2001,44,4039-4041を参照、参照により本明細書に組み込まれる酢酸中の臭素を用いて実施した。スズキクロスカプリング反応のための一般的な手順化合物8a、8b、9a及び9b窒素下で再密封可能な反応容器へ、1当量のブロモ中間体、PdOAc20.1当量、Po-トリル30.2当量、炭酸ナトリウム2.0当量及び各ピリジニルボロン酸1.6当量、DME6mL及び水0.7mLを加えた。混合物を、窒素バブリングを用いて脱気し、5時間80°Cで加熱した。混合物を冷却し、NaHCO3の飽和水溶液20mLへ注ぎ、EtOAcで抽出した3×30mL。結合した有機層を、MgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーCHCl3/MeOH、50/1~10/1により精製した。7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[2’-アミノ-3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン8a試薬は、化合物7及び2―フルオロピリジン-4-ボロン酸であった。1HNMRδ1415215918218419419827928441643647770673474180826MSmz38537-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[2’-アミノ-3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン8b試薬は、化合物7及び2-クロロピリジン-4-ボロン酸であった。1HNMRδ1411491611771831942002782834164364547377407458084413CNMRδ28328829740544855962179611741220123813241365147814961502152415381549MSmz40137-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[2’-アミノ-3’-6-フルオロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン9a試薬は、化合物7及び5-フルオロピリジン-4-ボロン酸。1HNMRδ13915115918118519420027928441643547070273479179682813CNMRδ28228829740344855962179510951168132013691415146814751546154916131645MSmz38557-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[2’-アミノ-3’-6-クロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン9b試薬は、化合物7及び5-クロロピリジン-4-ボロン酸であった。1HNMRδ13114315017217618519227027440642646072573077178883813CNMRδ28328829740344855962179511671242132213311369139014701495150615441550MSmz4015ジアゾ化及びBoc保護基の同時除去のための一般的な手順化合物10a、10b、11a及び11b。プラスチック製の反応容器中の70HFピリジン1.5mL中の各アミノ中間体8a、8b、9a又は9bの溶液を、30分間0°Cで攪拌した。亜硝酸ナトリウム10当量を少量ずつ添加し、混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を次に、1:1NH4OH/H2O溶液へ注ぎ、EtOAcで抽出した。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、CHCl3/MeOH10:1により精製した。2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン10a収率70で無色の油として得られた。1HNMRδ15616819219828128636038371774381581982313CNMRδ3043154074425646291090119412111396141514751571160316261627MSmz28832-エキソ-[2’-フルオロ-3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン10b収率87で無色の油として得られた。1HNMRδ15416719219828128636038374675681281584713CNMRδ3043164074435646291192122113961415145114721499152115711603MSmz30432-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-フロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン11a収率66で無色の油として得られた。1HNMRδ15417019219928228736138370479980981484213CNMRδ3033154064435646291093118513951413145814751573160416171649MSmz28832-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-クロロピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン11b収率62で無色の油として得られた。1HNMRδ15417119219828128636138174278880681585813CNMRδ3043154064435646291185124112921395141314611492151215731605MSmz3043フマル酸塩形成のための一般的な手順類似体12a、12b、13a及び13b容器中のエーテル3mL中の各アミン10a、10b、11a又は11bの溶液を、MeOH中の1.3当量のフマル酸0.65Mで処理し、冷蔵庫中で一晩放置した。過剰量のエーテルを次に、減圧下で除去し、残塩を最小量のMeOH中に再溶解させた。フマル酸塩を、ジエチルエーテルを用いてMeOHから再結晶化させた。2’-フルオロ-3’-2’’-フルオロ-4’’-ピリジニル-デクロロエピバチジンフマル酸塩12a再結晶化後に、収率55で白色結晶性固体として得られた:融点203205°C1HNMRδ18722024525035035343443545666474176176382182883213CNMRδ258278365422590628109412161350136514011472147815831602163416531702MSmz2883MC16H15F2N3C4H4O4AnalCHN2’-フルオロ-3’-2’’-クロロ-4’’-ピリジニル-デクロロエピバチジンフマル酸塩12b再結晶化後に、収率42で白色結晶性固体として得られた:融点193194°C1HNMRδ18722124525035035343443545666376778082182884813CNMRδ257278365422590629119412271350136614011454147314991518158316031701MSmz3040MC16H15ClFN3C4H4O4AnalCHN2’-フルオロ-3’-2’’-フルオロ-5’’-ピリジニル-デクロロエピバチジンヘミフマル酸塩13a再結晶化後に、収率33で白色結晶性固体として得られた:融点197199°C1HNMRδ18121523824334234644365772181482182584813CNMRδ27529538343859964111101205129613701384141414381472148815971616164116601740MSmz2883MC16H15F2N305C4H4O4AnalCHN2’-フルオロ-3’-2’’-クロロ-5’’-ピリジニル-デクロロエピバチジンヘミフマル酸塩13b再結晶化後に、収率55で白色結晶性固体として得られた:融点194195°C1HNMRδ18922024524934935243445666376080981582386413CNMRδ271291378435603642120412581306136313781413147415061526159816171715MSmz3045MC16H15ClFN3C4H4O4AnalCHN実施例22’-ピリジニル及びメトキシピリジニル置換エピバチジン類似体の合成これらの例示的な手順は、ピリジニル環置換及び2-メトキシピリジニル環置換を含む、類似体のフマル酸塩の合成に関する。臭素化された中間体7である、7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-2’-アミノ-3’-ブロモ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを、実施例1及びそこにおける参照に既に記載したように調製する。スキーム3は、本実施形態において議論する類似体への経路を概説する。触媒としてPdPPh34、塩基としてK2CO3並びに、溶媒としてトルエン15mL、エタノール1.5mL及び水の存在下で、封管中で24時間加熱還流すると、ブロモ中間体7とそれぞれのピリジニルボロン酸のスズキカップリング反応によってクロスカップリング生成物14a、14b、15a、15b及び16を良い収率で得た。ピリジン中の70HFを使用するジアゾ化反応は、ピリジニル及び2-メトキシピリジニル類似体の場合には、BOC基の同時除去とともに首尾よくフルオロ基へアミンを変換でき、良い収率で遊離塩基アミン誘導体17a、17b、18a、18b及び19を提供する。各アミンのフマル酸塩は、それぞれフマル酸塩20a、20b、及び21としてエピパチジン類似体を提供するために、MeOH/エーテルから調製し、再結晶化した。スキーム3の試薬及び条件:aPdPPh34,RBOH2,K2CO3,トルエン,EtOH,H2O,還流,24hb70HF-ピリジン,NaNO2cフマル酸1.1当量,MeOH/Et2O14a、14b、15a、15b及び16の合成のための一般的な手順窒素下で再密封可能な反応容器へ、1.0当量の7、PdPPh34、K2CO32.0当量及びそれぞれのボロン酸1.3当量、トルエン12mL、エタノール1.5mL及び水1.5mLを加えた。混合物を、窒素バブリングにより脱気し、110°Cで加熱した。24時間後、混合物を冷却し、30mLの水中へ注ぎ、EtOAcで抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ピリジン類似体14a及び14bの場合はヘキサン/イソプロパノール80/20~25/75を使用して、又は、カルバモイル及びメトキシピリジン類似体15a、15b及び16の場合はCHCl3/MeOH30/1~10/1を使用して精製した。7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[2’-アミノ-3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン14a試薬は、化合物7及びピリジン-4-ボロン酸であった。1HNMRδ13914415918118419320027928441643646773974379986613CNMRδ283404448558621795118712341322136514641472150515391549MSmz36767-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[2’-アミノ-3’-ピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン14b試薬は、化合物7及びピリジン-3-ボロン酸であった。1HNMRδ14114816117518619620427928341643546673473878079685986913CNMRδ28328829740344955962279511801236132113411362136914661489149715451549MSmz36767-tert-ブトキシカルボニル-20エキソ-[2’-アミノ-3’-3-アミノカルボニルフェニル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン15a試薬は、化合物7及び3-カルバモイルフェニルボロン酸であった。1HNMRδ13714915917418819019729129641643374075676578679179613CNMRδ2862983054094595726366698121228128412911304132713321360138813981459156215641720MSmz40967-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ[2’-アミノ-3’-4-アミノカルボニルフェニル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン15b試薬は、化合物7及び4-カルバモイルフェニルボロン酸であった。1HNMRδ1381511581811861932032782834114354663264473775379279513CNMRδ28429029940445156060562379712061283129013211329136814211463154415511693MSmz40967-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ[2’-アミノ-3’-6-メトキシピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン16試薬は、化合物7及び2-メトキシ-5-ピリジンボロン酸であった。1HNMRδ13915015917618819119827728139441643447867973076579382213CNMRδ28128428640144853355362179311081181126912841318136713891458146615481635MSmz3975ジアゾ化及びBoc保護基の同時除去のための一般的な手順化合物17a、17b、18a、18b及び19。プラスチック性の反応容器中の70HF-ピリジン15mL中の各アミノ酸誘導体14a、14b、15a、15b又は16の溶液を、30分間0°Cで攪拌した。亜硝酸ナトリウム10当量を次に少量加え、混合物を室温で攪拌した。1時間後、混合物をNH4OH/H2O40mLの1:1水溶液中へ注ぎ、EtOAcで抽出した3×40mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をCHCl3/MeOH10:1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン17a無色の油として収率69で得られた。1HNMRδ15017820120830230736637777077381381886486513CNMRδ3003184114575796371212125114131421144214781480150615861617MSmz27022-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン17b無色の油として収率70で得られた。1HNMRδ14917920120830230736737775480881585886085888013CNMRδ2993184064114575786391211125213841414142014701499150115871618MSmz27032-エキソ-[2’-フルオロ-3’-6-メトキシピリジン-3-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン19無色の油として収率73で得られた。1HNMRδ14817619420529630136537768378879980483413CNMRδ2993174094575435776371117121312451408141614581479158616181655MSmz3003実施例3エピバチジン類似体-ピリジニル、メトキシピリジニル及びカルバモイルフェニル置換類似体の合成モノオレフィン4と2-アミノ-5-ヨードピリジン5とのヘッククロスカップリングは、77-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-2’-アミノ-3’-ブロモ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを得るために、その後、オルト一のC-3においてアミノ基への臭素化へ供される中間体6を得るために、以前の実施例において報告されるように実施した。ピリジニル及びメトキシピリジニル類似体の合成のために、以下のスキーム4に示すように7を、触媒としてPdPPh34、塩基としてK2CO3及び、溶媒としてトルエン15mL、エタノール1.5mL及び水1.5mLの存在下で、各ピリジニルボロン酸とのスズキクロスカップリング反応へ供した。反応物を封管中で24時間還流で加熱し、良い収率でクロスカップリング精製物を得た。ピリジン中の70HFを使用するジアゾ化反応は、首尾よく、アミノをフルオロ基へ変換し、同時にBoc基を除去した。各アミンのフマル酸塩は、上記の実施例2において議論したように、それぞれフマル酸塩20a、20b及び21としてエピバチジン類似体を得るために、MeOH/エーテルから調整及び再結晶化した。カルバモイルフェニル類似体の場合には、臭素化された中間体7は、まず、アミン中間体を得るために同時にt-Boc基の除去を伴うアミノ基をフルオロ基へ変換する、ジアゾ化反応へ供した。アミン中間体と、それぞれのカルバモイルフェニルボロン酸とのスズキクロスカップリングによって、アミン類似体18a及び18bを得られた。アミンの塩酸塩を、類似体22a及び22bを得るために調整した。スキーム4の試薬及び条件:aPdPPh34,ボロン酸,K2CO3,トルエン,EtOH,H2O,還流,24時間b70HF-ピリジン,NaNO2cフマル酸1.1当量,MeOH/Et2O実験手順フマル酸塩類似体20a、20b及び21形成のための一般的手順容器中のメタノール1mL中の各アミン17a、17b又は19の溶液を、MeOH中の1.1当量のフマル酸0.65Mで処理し、冷蔵庫中で一晩放置した。過剰料のエーテルを減圧下で除去し、得られた塩を最小量のMeOH中に再溶解した。フマル酸塩を、ジエチルエーテルを使用してMeOHから再結晶化した。2’-フルオロ-3’-4’’-ピリジニルデクロロエピバチジンフマル酸塩20a融点192~195°C。1HNMRδ18622224425135035543545666377277582082786713CNMRδ27029037743460264112161251136213761413147814801507159016221714MSmz2701MC16H16FN3C4H4O4AnalCHN2’-フルオロ-3’-3’’-ピリジニルデクロロエピバチジンヘミフマル酸塩20b融点155~159°C。1HNMRδ18622224425134935443545666375676081281682386188113CNMRδ274294382438598640121012541368138213851414147014721500159116231715MSmz2702MC16H16FN305C4H4O4AnalCHN2’-フルオロ-3’-2’’-メトキシ-5’’-ピリジニルデクロロエピバチジンヘミフマル酸塩21融点193~195°C。1HNMRδ18021523624334034539642744266169179580681484113CNMRδ274294383438543598640111712421368138114076145814801591162216571763MSmz3005MC17H18FN3O05C4H4O4AnalCHN2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-4-アミノカルボニルフェニル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン18a無色の油として収率78で得られた。1HNMRδ15317219119828228636138065876276578979280181013CNMRδ3024054445646281222127112901331137813981408145616051691MSmz31262-エキソ-[2’-フルオロ-3’-3-アミノカルボニルフェニル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン18b無色の油として収率79で得られた。1HNMRδ14617419920329530036237475477779180180681113CNMRδ299318411457578637123612871292130013331329135614141463158616181717MSmz3126ベンズアミド類似体22a及び22bの塩酸塩形成のための一般的な手順バイアル中のクロロホルム中のアミンベンズアミド18a又は18bの溶液を、ジエチルエーテル中の1.0当量のHClで処理した。過剰料の溶媒を真空下で除去し、塩を真空下で乾燥させた。2-エキソ-2-フルオロ-3-4’-ベンズアミドデクロロエピバチジン塩酸塩22a白色固体として収率99で得られた。融点202~206°C。1HNMRδ19122024625435135643546077777479980281082013CNMRδ26828937643360564312381291130213501372138314141464159116231716MSmz3124MC18H18FN3OHClAnalCHN2-エキソ-2-フルオロ-3-3’-ベンズアミドデクロロエピバチジン塩酸塩22b白色固体として収率99で得られた。1HNMRδ19922424525335135643646075978379581382013CNMRδ268289376433605643124412881294130013341354137214141464159116231717MSmz3125MC18H18FN3OHClAnalCHN実施例4エピバチジン類似体-ピリジニル、メトキシピリジニル及びアミノピリジニル置換類似体の合成本実施例中で議論する例示的な手順において、臭素化中間体7は、ピリジン中のHFを使用して、中間体23を提供するためにアミノ基をフルオロ基へ変換し、それと共にt-Boc基を同時に除去するために、ジアゾニウム/サンドマイヤー反応へ第一に供する。アミノピリジニル類似体の合成は、中間体23及び市販の2-アミノピリジン-5-ピナコールボロン酸エステル24との間のミヤウラクロスカップリング反応を用いて行ったスキーム5。クロスカップリングは、触媒としてPdPPh34、塩基としてK2CO3、触媒量の水を含む溶媒としてジオキサンを使用し、一晩封管中で110°Cで加熱することにより達成し、収率67でジアミン25を得た。ジアミン25は、ジエチルエーテル中でHClを用いてHCl塩26へ変換した。スキーム6Fraley,M.E.etal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3537-3541参照、参照により本明細書に組み込まれる及びスキーム7Morgentin,R.etal.,Tetrahedron,2008,64,2772-2780参照、参照により本明細書に組み込まれるに示されるように、既知の化合物である2-メトキシピリジン-4-ピナコールボロン酸エステル32を調製するための二つの可能な経路が存在する。4-アミノ-2-メトキシピリジン30の合成のための代替の経路は、スキーム6のニトロ化ステップにおける低い収率のために求められていた。塩基として酢酸カリウム及び触媒としてPdCl2dppfの存在下で、一晩80°CでDMF中で加熱する34とビスピナコラタジボランのクロスカップリングにより、74の収率でボロン酸エステルを得た。メトキシ置換類似体35を、23のクロスカップリング及びボロン酸エステル23以下のスキーム8から収率50で得た。アミン類似体35を、MeOH中のフマル酸及びジエチルエーテルを用いた再結晶によりフマル酸塩36へ変換した。38の合成のためのいくつかの異なる条件を調査し、成功した合成は、ボリル化及びブッフバルトリガンド、Xphos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルを使用するスズキ-ミヤウラを組み合わせたワン-ポット反応プロトコルに関するBillingsley,K.L.etal.,Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,5359-5363;Martin,T.etal.,Org.Lett.,2009,11,3690-3693参照、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。引用された参照と類似する以下のプロトコル、ボリル化反応は、市販の2-アミノ-4-ブロモピリジン37及びビスピナコラタジボランのクロスカップリング、触媒としてXPhos及びPd2dba3を用いることにより行った。反応は、3.0当量のKOAc存在下でジオキサン中で110°Cで加熱し、4時間後全ての出発物質がボロン酸エステルへ変換されるまで、TLCにより監視した。ボロン酸エステルは、23、塩基としてK3PO4、及び追加で3molのPd2dba3を直接的に添加することにより次のステップへ進んだ。反応を、更に18時間110°Cで加熱し、所望の生成物39を収率21で得たスキーム9。アミンを、ジエチルエーテル中でHClを使用することにより塩酸塩へ変換し、定量的収率で40を得た。実験手順ジアゾ化/サンドマイヤー反応及びBoc保護基の同時除去のための手順化合物23ピラスチック製反応容器中の70HF-ピリジン1.5~3mL中の各アミノ誘導体7の溶液を、30分間0°Cで攪拌した。亜硝酸ナトリウム10当量を次に少量加え、混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を次に、NH4OH/H2Oの1:1溶液60mL中へ注ぎ、CHCl3を用いて抽出した。結合した有機層を、MgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をCHCl3/MeOH10:1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。2-エキソ-[2’-フルオロ-3’-ブロモ-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン23無色油として収率90で得た。1HNMRδ14716819620329229635937580681713CNMRδ301318412455578636105014321459147915791610MSmz27122733アミノ及びメトキシ置換化合物25及び25並びにそれらのフマル酸塩26及び36の合成のための手順窒素下で再密封可能な反応圧力容器へ、1.0当量の2-エキソ2’-アミノ-3’-ブロモ-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、PdPPh345mol、K2CO32.0当量、ジオキサン10mL、水0.80mL及び各ボロン酸エステル1.3当量を加えた。混合物を窒素バブリングで40分間脱気し、18時間110°Cで加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣へ20mLのH2Oを加えた。有機生成物を、EtOAcを使用して抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。MeOH/CHCl3を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として、それぞれ収率67及び50で所望の生成物25及び35を得た。1HNMRδ14716718519227628035637548265376378779882313CNMRδ3023144054455646281082120213801387140714421479157515831606MSmz2857バイアル中のクロロホルム中のジアミン25の溶液を、2.0当量のジエチルエーテル中のHCl溶液を用いて処理し、室温で放置した。過剰料の溶媒を濾過し、得られた塩をエーテルで洗浄し、次に乾燥させ、90の収率で白色固体として塩を得た。融点202~205°C。1HNMRδ18822424425235135643745871181882813CNMRδ2682893764336056441147119312041376140614511472155815891621MSmz2856MC16H17FN42HClAnalCHN1HNMRδ15116818919619827928435938139669670771080681182113CNMRδ3023144054435355646291105116613961408144614621464147216051646MSmzバイアル中のCH2Cl2中の35の溶液を、MeOH中の1.2当量のフマル酸0.65Mで処理し、冷蔵庫で一晩放置した。過剰量の溶媒を次に塩から真空下で除去し、次に最小料のMeOH中に再溶解し、フマル酸塩をジエチルエーテルを使用してMeOHから再結晶化した。融点160~164°C。1HNMRδ18521924325034835339643445566570772281282282313CNMRδ2692903774345426026411116117913611375141214751476148316621711MSmz3003MC17H18FN3OC4H4O4AnalCHN再密封可能な圧力容器内に配置した、2-アミノ-4-ブロモピリジン溶液1.16mol、1.0当量、ビスピナコラタジボラン1.21mol、1.05当量、Pd2dba30.035mmol、3mol、Xphos0.185mmol、16mol、及びジオキサン中のKOAc2.77mmol、2.4mmolを、窒素バブリングを用いて40分間脱気し、次に4時間110°Cで加熱した。TLCチェックは、全てのブロモピリジンがボロン酸エステルへ変換されたことを明らかにした。反応を室温へ冷却し、K3PO42.89mmol、2.5当量、ジオキサン中の23の溶液0.1mmol、0.87当量、追加の3molのPd2dba3及びH2O1mLを反応へ加えた。混合物を30分間脱気し、110°Cで18時間加熱した。反応を室温へ冷却し、EtOACを用いて抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。CHCl3/MeOH10:1を使用するISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、無色の油として60mg21の39を得た。1HNMRδ15117119019723628028536138146667268480281181313CNMRδ3023144054435656291081113913941406143714591485157415881606MSmz2855化合物36と同様のプロトコルで調製し、白色固体として収率90で得た。融点205~208°C。1HNMRδ18322824625335235743745970270571079881682813CNMRδ2682893754336056421120113813741413143214801482158815891621MSmz2857MC16H17FN42HClAnalCHN実施例5:エピバチジン類似体41~45の合成本節の下で議論する例示的な手順において合成した類似体は、実施例1~4で議論した類似体と、C-2’位置のフルオロ基が水素で置換されている点で異なっている。類似体41~43の合成デクロロエピバチジン類似体41~43の合成は、PdOAc2、n-Bu4NCl及びギ酸カリウムの存在下で、7-tert-ブトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン4及び3,5-ジブロモピリジン又は3-ブロモ-5-ヨードピリジンのヘッククロスカップリングで開始し、48時間100°CでDNF中で加熱することにより、7-ter-ブトキシカルボニル-2-エキソ3’-ブロモ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン48を、40~59の収率で得たスキーム10。類似体41及び42について、置換アザビシクロヘプタン48を、触媒系としてPdOAc2及びPo-トリル3、塩基としてNa2CO3、触媒量の水を含む溶媒としてDMEの存在下で各ボロン酸とのスズキクロスカップリングへ供し、5時間80°Cで加熱し、ビピリジン誘導体49及び50を得たスキーム11。類似体43の場合、PdPPh34及び塩基としてK2CO3の存在下で、24時間、トルエン15mL、エタノール2mL及び水2mL中で還流で加熱すると、48と4-ピリジンボロン酸とのスズキクロスカップリングにより、所望の精製物51を収率55で得た。化合物49~51中のBocの除去は、CH2Cl2中のTFAを使用して達成され、類似体41、42及び43を得て、次にフマル酸塩へ変換した。スキーム11の試薬及び条件:aPdOAc2,Po-トリル3,RBOH2,Na2CO3,DME,H2O,80°C,5時間bPdPPh34,C5H4NBOH2,K2CO3,トルエン,EtOH,H2O,還流,18時間cTFA,CH2Cl2,室温,3時間dフマル酸1.3当量,MeOH/Et2O実験手順7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-3’-ブロモ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン48DMF10mL中の7-tert-ブトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン42.16g、12.9mmol、1.0当量、3,5-ジブロモピリジン7.3g、25.8mmol、2.0当量、n-Bu4NCl900mg、3.22mmol、25mol及びPdOAc2145mg、0.65mmol、5molを、再密封可能な圧力容器中に配置し、40分間窒素バブリングにより脱気し、次に80°Cで加熱した。48時間後、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、NH4OH/H2Oの1:1溶液100mL中へセライトを介して濾過した。有機精製物をCHCl3で抽出した3×100mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、白色固体として1.82g40の48を得た。1HNMRδ14514916118118519720428629142143978184284913CNMRδ28228729640045255861679712071367142814711486MSmz3533窒素下で再密封可能な溶液へ、1.0当量の48、PdOAc20.1当量、Po-トリル30.2当量、炭酸ナトリウム2.0当量及び各ピリジニルボロン酸1.6当量、DME6mL及び水を加えた。混合物を窒素バブリングにより40分間脱気し、5時間80°Cで加熱した。混合物を冷却し、20mLのNaHCo3飽和水溶液20mL中へ注ぎ、EtOAcで抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンにより精製した。7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ[3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン49試薬は、化合物48及び2-クロロピリジン-4-ボロン酸であった。1HNMRδ14514816918719120521229830342944345474675579484785887113CNMRδ28328829740545355961779912031220132413251417145814851500150215241549MSmz38667-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-[3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン50試薬は、化合物48及び2-フルオロピリジン-4-ボロン酸であった。1HNMRδ14414816918719320521229930342944345471674274479583085987313CNMRδ28328829740545356061879910741194132514161458148215001509154916291660MSmz3866窒素下で再密封可能な圧力反応容器へ、48292mg、0.83mmol、1.0当量、PdPPh3448mg、0.041mmol、5mol、炭酸カルシウム229mg、1.66mmol、2.0当量、ピリジン-4-ボロン酸132mg、1.08mmol、1.3当量、トルエン15mL、エタノール2mL、及び水2mLを添加した。混合物を窒素バブリングで脱気し、24時間110°Cで加熱した。室温への冷却後、混合物を30mLのH2O中へ注ぎ、EtOAcで抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をヘキサン/イソプロパノールを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として159mg55の51を得た。1HNMRδ14315816618719419320020421129730242944375175679385686987413CNMRδ283288298404454559618798121513251335141414531459149415041548MSmz3523類似体41~43の合成におけるBoc除去のための一般的手順CH2Cl25mL及びTFA1mL中のBoc保護類似体の溶液を、室温で1~3時間攪拌した。溶媒は減圧下で除去し、残渣を20mLのNH4OH/H2O3:1溶液を用いて処理した。有機精製物をCHCl3で抽出し3×30mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として定量的な収率でアミン類似体41~43を得た。2-エキソ-[3’-2-クロロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン411HNMRδ15717419320028528936538374575680584786286813CNMRδ303316404451564628120512211323133114271456148815021524MSmz28652-エキソ-[3’-2-フルオロピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン421HNMRδ15017518219420128529036538471774380782986387113CNMRδ303315401451564628107011951331142714561482148415121628166MSmz27042-エキソ-[3’-ピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン431HNMRδ15018819320028529036538275380486087113CNMRδ3023154044525646281216133013351425145614961504MSmz2523類似体41、42及び43のフマル酸塩の調製のための一般的な手順エーテル2mL中のアミン溶液を、MeOH中のフマル酸1.2当量を用いて処理した。混合物を冷蔵庫中で一晩放置した。濾過及び濾過ケーキのエーテルによる洗浄の後、MeOH-エーテルから再結晶化して、フマル酸塩52、53及び54を得た。1HNMRd88586584882082379079377766946146443543835335924725522122120721119820718919713CNMRδ270291378440604640122312371343135113601397147415001507151515351705MSmz2865MC16H16ClN3C4H4O4AnalCHN融点210~214°C1HNMRd8878658338228237727526671463435437355357357250252221198216187190813Cd2732913774406046401086121213511360139714731495149615061705MSmz2702MC16H16FN3C4H4O4AnalCHN1HNMRd88586686786482182278378466946343735725221522619721518219713CNMRd27032907377244016044640012357135071353313590139601471714730150141510617006MSmz2523MC16H17N3C4H4O4AnalCHN類似体44及び45の合成類似体44の塩酸塩の合成は、スキーム12に示すようにして行った。ブロモ化合物48を、塩基として酢酸カリウム、触媒としてPdCl2dppfの存在下でビスピナコラタジボランとのクロスカップリング反応に供し、一晩110°Cでジオキサン中で加熱することにより、精製時収率84でボロン酸エステルを得た。ボロン酸エステルを次に、2-アミノ-4-ブロモピリジン37とのスズキ-ミヤウラクロスカップリングへ供し、収率74で化合物56を得た。Boc保護基の除去は、室温で1時間TFA/CH2Cl2中で攪拌56することにより行った。得られたアミン44を、ジエチルエーテル中でHCl溶液を使用して塩酸塩へ変換した。同様に、以下のスキーム13に示されるように、2-メトキシピリジン置換類似体45の合成は、PdPPh3、K2CO3、ジオキサン及び水の存在下で、24時間110°Cで加熱し4-ブロモ-2-メトキシピリジン34とボロン酸エステル55をクロスカップリングさせることにより達成し、収率63で化合物58を得た。室温でTFA中で攪拌することによるBocの除去によりアミン45を得て、次に、フマル酸塩59へ変換した。7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ[5’-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン55窒素下で再密封可能な溶液へ、ジオキサン10mL中の487-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ-3’-ブロモ-5’-ピリジニル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン209mg、0.5904mmol、1.0当量、PdCl2dppf22mg、0.0295mmol、5mol及びKOAC180mg、1.83mmol、3.0当量溶液を添加する。混合物を窒素バブリングで40分間脱気し、次に、24時間110°Cで加熱した。室温へ冷却後、反応をEtOAcで希釈し、セライト及び無水硫酸ナトリウムプラグを介して濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーEtOAcにより精製し、茶色がかった油として199mg84の55を得た。窒素下で再密封可能な容器へ、1.0当量の55265mg、0.662mmol、PdPPh3438mg、0.033mmol、5mol、K2CO3184mg、1.324mmol、2.0当量、2-アミノ-4-ブロモピチジン137mg、0.794mmol、1.2当量、ジオキサン12mL及び水1mLを加えた。混合物を40分間窒素バブリングで脱気し、20時間110°Cで加熱した。室温へ冷却後、水10mLを加え、有機精製物をEtOAcで抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として180mg74の56を得た。1HNMRδ14315316618019120120829429842744147667068578581385286713CNMRδ28328829840445555961879810621123132513421412145914711488149115491591MSmz36767-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ[3’-2-アミノピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン58窒素下で再密封可能な溶液へ、1.0当量の55266mg、0.665mmol、PdPPh3438mg、0.033mmol、5mol、K2CO3184mg、1.33mmol、2.0当量、2-メトキシ-4-ブロモピリジン137mg、0.732mmol、1.1当量、ジオキサン20mL及び水2mLを加えた。混合物を40分間窒素バブリングで脱気し、110°Cで一晩加熱した。室温への冷却後、水20mLを加え、有機精製物をEtOAで抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色油として160mgの58を得た。1HNMRδ14214916318619820020729630139243044268172582285385690013CNMRδ28328829940245855961879710721086132913471409146214911511155015671665MSmz3827類似体56及び58の合成におけるBoc除去のための一般的な手順CH2Cl25mL及びTFA1mL中のBoc保護類似体の溶液を室温で1~3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を20mLのNH4OH/H2O3:1の溶液を用いて処理した。有機精製物を、CHCl3で抽出し3×30mL、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として良い収率でアミン類似体44及び45を得た。2-エキソ-[3’-2-アミノピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン441HNMRδ15017618619219928428836438346967068578581385586513CNMRδ3023154044525656281062112513291341142214561474148914931591MSmz26712-エキソ-[3’-2-メトキシピリジン-4-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン451HNMRδ15017618619219928428836438346967068578581385586513CNMRδ3003134024555525656281073108413311346141814581494151215681664MSmz28252-エキソ-3’-2’’-アミノ-4’’-ピリジニルデクロロエピバチジン塩酸塩57ジエチルエーテル中でHClを使用して調製し、MeOH/ジエチルエーテルから再結晶化することにより、紫がかった固体として収率66の塩を得た。融点209~214°C。1HNMRδ1902021023425226036436944247073874980184988289613CNMRδ26828937443960564011251127137313741403145914991532MSmz2672MC16H18N42HClAnalCHN2-エキソ-2’’-メトキシ-4’’-ピリジニルデクロロエピバチジンフマル酸塩59融点160~164°C;1HNMRd89986085175270466846043739835724525318622613CNMRd269928843733439156326033641510952110581347213587138971474114972152181572017089MSmz2824MC16H16FN3C4H4O4AnalCHN実施例6エピバチジン類似体である2’-ピリミジンデクロロエピバチジン及び2’-ピリダジン類似体の合成以下に議論した例示的な手順は、ピリミジン類似体60、61及び62の合成のための経路を概説する。PdOAc2、n-Bu4NCl及びギ酸カリウムの存在下で、オレフィン4とエーテル3,5-ジブロモピリジン又は2-アミノ-5-ヨードピリジンのヘッククロスカップリングを開始し、2~4日間100°CでDMF中で加熱することにより、それぞれ6又は48を得た。6の臭素化は、氷酢酸の存在下で臭素を使用することにより達成し、7を得たスキーム14。類似体60及び61のピリミジン類似体の合成は、ピリミジンボロン酸及びブロモ中間体7又は48のいずれかとのクロスカップリングで開始する。PdPPh34、Na2CO3、DME及び水の存在下で7又は48とピリミジンボロン酸とをスズキクロスカップリングさせ、24時間100°Cで加熱することにより、それぞれピリミジン置換化合物66又は69を得たスキーム15及び17参照。スキーム15に示すように、2’-フッ素化類似体60の合成について、ピリジン中の70HFを使用する化合物66中のアミノ官能基のジアゾ化は、所望の2’-フッ素化アミン60を提供し、これは、その後、フマル酸塩67へ変換した。一方、HCl及びNaNO2を使用する66のジアゾ化は、2’-塩素化類似体61を提供し、これはその後、スキーム16に示すようにフマル酸塩68へ変換した。スキーム17に概説するようにクロスカップリング生成物69を、フマル酸塩70へ変換される類似体62を提供するために、Boc保護基の除去のために、TFAを用いて処理した。実験手順7-tert-ブトキシカルボニル-2-エキソ[2’-アミノ-3’-イル]-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン66窒素下で再密封可能な容器へ、7827、2.25mmol、1.0当量、PdPPh34130、0.113mmol、5mol、NasCO3476mg、4.49mmol、2.0当量、ピリミジンボロン酸362mg、2.92mmol、1.3当量、DME12mL及び水1.5mLを加えた。混合物を40分間窒素バブリングで脱気し、24時間100°Cで加熱した。室温への冷却後、混合物を30mLのH2O中へ注ぎ、CHCl3で抽出した3×40mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をヘキサン/EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色かかった油として585mg71の66を得た。1HNMRδ14414916218118519520228028441643573780188691813CNMRδ282287296402447558621795114313211324137014751546154915661575MSmz3684プラスチック製の反応容器中の70HF-ピリジン3mL中の66353mg、0.961mmol、1.0当量の溶液を、30分間0°Cで攪拌した。亜硝酸ナトリウム663mg、0.61mmol、10当量を少量ずつ加え、混合物を1時間室温で攪拌した。混合物を次に、NH4OH/H2Oの1:1溶液40mL中へ注ぎ、CHCl3で抽出した3×50mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、CHCl3/MeOH10:1を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として126mg48の60を得た。1HNMRδ15518119219928328741636138381482089892413CNMRδ30431540744356362911661285139514161467156215801605MSmz2716HCl10mL中の66390mg、1.06mmol、1.0当量の溶液へ、0°Cで、ゆっくりとNaNO21.47g、21.23mmol、20当量を加えた。混合物を1時間0°Cで攪拌し、次に、室温で更に3時間攪拌した。反応物を20mLのNH4OH/H2O3:1で急冷し、CHCl3で抽出した3×30mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をCHCl3/MeOH10:1を使用してISCOカラムを介してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の濃厚な油として213mg70の61を得た。1HNMRδ15417419219928128536138279384088892613CNMRδ30431540544356362812381296131814241470149115671580MSmz2873再密封可能な反応圧力容器へ窒素下で、48316mg、0.895mmol、1.0当量、PdPPj3452mg、0.045mmol、0.1当量、Na2CO3190mg、1.79mmol、2.0当量、ピリミジンボロン酸144mg、1.16mmol、1.3当量、DME16mL、及び水1.5mLを加えた。混合物を40分間窒素バブリングで脱気し、24時間100°Cで加熱した。室温へ冷却後、混合物を30mLのH2Oへ注ぎ、CHCl3で抽出した3×40mL。結合した有機層をMgSO4で乾燥させ、セライトを介して濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、ヘキサン/EtOAcを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油として285mg90の69を得た。1HNMRδ14415816918719420521229930443044379186187089892713CNMRδ28429029840645556261980113011317132714191459149715521582MSmz3535類似体62の合成におけるBoc除去のための手順CH2Cl25mL及びTFA1mL中のBoc保護された類似体69の溶液を1時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をNH4OH/H2O3:1の20mLの水溶液で処理した。有機生成物を、CHCl3で抽出した3×30mL。結合した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。ISCOカラムを介したフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、無色の油として良い収率で類似体62を得た。2-エキソ-[3’-ピリミジン-5-イル-5’-ピリジニル]-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン621HNMRδ15717819420128729136638280686586789992513CNMRδ30331540445156462812981317133014281454149715491579MSmz2533フマル酸塩化合物67、68及び70の形成のための一般的な手順クロロホルム2mL中の各アミン60、61又は62の溶液をMeOH0.65M中のフマル酸の溶液1.2当量で処理した。混合物を冷蔵庫で一晩放置した。濾過及びエーテルでの濾過ケーキ洗浄後、MeOH-エーテルから再結晶化して、白色固体として所望のフマル酸塩を得た。融点160~163°C;1HNMRd92291082583282166645843243935324821422419921418519613CNMRδ270289537584341601863831331513610138881401815011158271589617115MSmz2873MC15H15FN4C4H4O4AnalCHN融点199~203°C;1HNMRd92389884779866345743334535424325118421813CNMRδ270289537584341601863831331513610138881401815011158271589617115MSmz2873MC15H15ClN4C4H4O4AnalCHN融点172~176°C;1HNMRd92291791988486582082266446243635535724325221622519821518719813CNMRδ270829063775440360396398132021350313621139741471615001156671590217111MSmz2533MC15H16N4C4H4O4AnalCHN類似体71aの合成チオフェニル置換類似体の合成は、PdOAc2、n-Bu4NCl及びギ酸カリウムの存在下で7-tert-ブトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン4及び2-アミノ-5-ヨードピリジン5のヘッククロスカップリングで開始し、4日間100°CでDMF中で加熱し、中間体6を、上記の実施例で説明したように、その後臭素化反応に供し、ブロも化合物7を得た。触媒系としてPdPPh34、塩基としてNa2CO3、溶媒としてDMF及び触媒量の水の存在下で各チオフェニルボロン酸とのスズキクロスカップリング、5時間80°Cでの加熱により、以下のスキーム18に示すようにクロスカップリング精製物74を得た。HF-ピリジンの存在下でのジアゾ化反応によりあまり高くない収率で類似体71aを得た。実施例8本発明の特定の化合物についての放射性リガンド結合及び薬理学[3H]エピバチジン結合アッセイ。[3H]エピバチジン結合アッセイを、α及びβサブユニットを含むヘテロマーnAChRsのための試験化合物の親和性Kiを決定するために使用する。α4β2サブタイプは、本アッセイにおいて使用した脳組織中に存在する優勢なnACRである。[125I]ヨード-MLAは、α7サブユニットを含むホモマーのnAChRsに対して選択的である放射性リガンドである。従って、本アッセイは、本nAChRについての試験化合物並びに、ヘテロマー及びホモマーnAcRsについての化合物の選択性を計算するために使用される結果を決定するために使用される。成体のオスのラットの大脳皮質PelfreezeBiological,Rogers,AKは、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2及び1mMのMgCl2を含む氷冷した50mMのTris緩衝液4°CでpH7.4の39ボリューム内でホモジナイズし、4°Cで10分間37,000gで沈降させた。上澄みを捨て、ペレットは緩衝液の元のボリュームに再懸濁し、洗浄手順を更に二回繰り返した。最後の遠心分離後、ペレットを元のホモジナイズボリュームの1/10の中で再懸濁し、必要になるまで-80°Cで保存した。0.5mLの最終ボリューム中で、各アッセイ管は、3mgの湿質量のオスラット大脳皮質ホモジネート最後に追加及び、0.5nMの[3H]エピバチジンNENLifeScienceProducts,Wilmington,DE及び、1の最終DMSO濃度を得られる10DMASOを含む緩衝液室温でpH7.4中に溶解する試験化合物の10~12の異なる濃度の内の一つを含んでいた。総結合及び非特異的結合は、それぞれ、ビヒクル及び300μMの-ニコチンの存在下で測定した。室温での4時間のインキュベーション期間後、サンプルをBrandel48-ウェルハーベスターを使用して0.03のポリエチレンイミン中に予浸させたGF/Bフィルタにより真空濾過し、6mLの氷冷した緩衝液で洗浄した。フィルタ上に捕捉された放射性物質の量は、約50の効率で、TriCarb2200シンチレーションカウンターPackardInstruments,Meriden,CTで、標準の液体シンチレーション技術による放射能活性により決定した。結合データは、プリズムの非線形回帰分析ルーチンを使用して適合させた。[125I]ヨード-MLA結合アッセイ。成体の押すのラットの大脳皮質Pel-FreezBiologicals,Rogers,AKは、120mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、及び1mMのMgCl2を含む39ボリュームの氷冷した50mMのTris緩衝液アッセイ緩衝液、4°CでpH7.4中でホモジナイズしたポリトロン。ホモジネートを4°Cで10分間35,000gで遠心分離し、上澄み液を捨てた。ペレットは、元のボリュームの緩衝液中に再懸濁し、洗浄手順を更に二回繰り返した。最後の遠心分離ステップ後、ペレットを元のホモジナイズボリュームの1/10中で再懸濁し、必要になるまで-80°Cで保存した。トリプリケートサンプルを、1.4mLのポリプロピレン管MatrixTechnologiesCorporation,Hudson,NH中で実行した。簡単に言うと、0.5mLの最終ボリューム中に、各アッセイサンプルは、3mgの湿重量ラット大脳皮質最後の追加、40~50pMの[125I]MLA及び、1の最終DMSO濃度を与える、10のDMSOを含む緩衝液中に溶解した50nmの最終濃度の試験化合物を含んでいた。総結合及び非特異的結合は、ビヒクル及び300μM-ニコチンそれぞれの存在下で決定した。氷上での2時間のインキュベーション期間後、サンプルを、0.15のウシ血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液中に、少なくとも30分間予浸したGF/Bフィルタを装填したMultimade96ウェルハーベスターPackardInstruments,Meriden,CTを使用して真空濾過した。各ウェルを次に、約3.0mLの氷冷した緩衝液で洗浄した。濾過プレートを乾燥させ、30μLのMicroscript20Packardを各ウェルに添加した。フィルタ上に残っている放射性リガンドの量は、約70の効率で、TopCount12検出器Packardマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して決定した。テイルフリック試験。痛覚抑制を、F.E.D’AmourandD.L.SmithJ.Pharmacol.Exp.Ther.1941,72,74‐79のテイルフリック法によりアッセイした。対照の応答2~4秒は、治療前に各マウスについて決定し、試験のレイテシンは投薬後に決定した。組織への損傷を最小限に抑えるために、10秒間の最大のレイテシンが課されていた。痛覚抑制は、最大可能効果として算出し、ここでMPE=[試験-対照/10-対照]×100。8~12匹の動物の群を、各投与及び各治療のために使用した。マウスは、用量-反応評価のため、エピバチジン類似体の皮下注射後5分で試験した。8~12匹のマウスを用量当たりで治療し、最小の四用量は、用量-反応曲線の決定のために実施した。ホットプレート試験。マウスを、55°Cで維持したホットプレートThermojustApparatus上の10cm幅のガラスシリンダー中に配置した。少なくとも10分離れた二つの対照レイテシンを、各マウスについて測定した。通常のレイテシン反応時間は、8~12秒であった。痛覚抑制反応は、最大可能効果として計算しMPE、ここでMPE=[試験-対照/40-対照×100]。反応時間は、動物が跳ね上がるか又は足を舐めた特に記録した。用量ごとに8匹のマウスへ、エピバチジン類似体を皮下注射し、用量反応曲線を確率するために、その後5分間試験した。自発運動活性。マウスを、0.9生理食塩水又はエピバチジン類似体のいずれかを皮下投与した後5分で、個々のOmnitech光電池活動ケージ28×16.5cm中へ配置した。光電池ビーム8セルごとに二つのバンクの中断をここで、次の10分間記録した。データは、光電池の中断の数として表した。体温。直腸温度を、サーミスタプローブ24mmを挿入及びデジタル温度計YellowSpringsInstrumentCo.,YellowSprings,OHにより測定した。生理食塩水又はエピバチジン類似体の皮下注射前及び30分後の異なる時点で、読み取り値を記録した。処理前及び処理後の直腸温度差は、各マウスについて計算した。実験室の周囲温度は、日ごとに21~24°Cに変化した。表6は、上述のアッセイによって試験した本発明の多数の化合物を提供する。ニコチンアセチルコリン受容体nAChR結合親和性及び本願の一部であるいくつかの化合物のnAChR動物アッセイにおける活性を、喫煙者が喫煙をやめるのを補助するための市販薬であるバレニクリンChantix登録商標と比較した。バレニクリンは、抑うつ喫煙者における抑うつ影響を支援し、また、抑うつの動物モデルにおいて活性を示した。バレニクリンはまた、ラット試験におけるエタノール消費量及び追求量の削減を示す。バレニクリンのような全ての化合物は、[3H]エピバチジン結合の阻害により判断されるため、nAChRbについて非常に高い親和性を有する。Ki値は、バレニクリンについての0.12nMと比較して、0.04nM~1.18nMの範囲であった。バレニクリンのように、一つを除く全ての化合物は、テイルフリック試験において機能アンタゴニストであった。更に、バレニクリンのように、化合物は、一以上の機能アゴニスト試験において活性を示し、従って部分的にアゴニストである。表62’-フルオロ-3’-置換ピリジンデクロロエピバチジン類似体表7は、R1がピリミジンであり、ピリジン環上のX置換基が変化する本発明の追加の化合物についての追加のデータを提供する。表6の化合物と同様に、これらの化合物は上述のアッセイにより試験した。表73’-ピリミジンエピバチジン用の放射性リガンド結合及び抗侵害受容性プロファイルデータ"