式式中、YはOまたはNR3から選択され;R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニル、135-トリアジニルまたは-C-R4から選択され、ここで、R4はC1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルキル-スルホニル-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-オキシ、ヘテロアリール-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ、C1-C8-アルコキシ、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、N-C1-C8-アルキル-アミノおよびNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルおよびC3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;R3はH、C1-C4-アルキルまたはハロ-C1-C4-アルキルから選択され;mは0または1から選択される。のテトラヒドロ-ピリド-ピリミジン誘導体および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類。式および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、請求項1に記載の化合物。式および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、請求項1に記載の化合物。R2がナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されている、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。R1が、存在するならば、-C-R4であり、ここで、R4がヘテロシクリル、C4-C8-シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;ここで、‘C3-C12-シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、134-オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはC1-C4-アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。R1が、存在するならば、-C-R4であり、R4がC1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ中の‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよい、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン;1-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;2-アミノ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-アミノ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシニコチノニトリル;5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシニコチノニトリル;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン;1--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;5--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピリジン-2-オン;5-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピリジン-2-オン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;イソキサゾール-3-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;イソキサゾール-3-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;イソキサゾール-5-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;イソキサゾール-5-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;4--3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;4-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;5--3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6-発明の詳細な説明ここに記載するあらゆる式は、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。特にことわらない限り、用語本発明の化合物は、式およびその下位式の化合物、化合物の塩、化合物の水酸化物または溶媒和物、化合分と塩、ならびに立体異性体、互変異性体および同位体標識化合物を意味する。ここに使用する単数表現および本発明、特に特許請求の範囲の文脈で使用される類似の用語は、ここで特に断らない限り、または明らかに文脈から矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含することを意図する。ここに記載する全ての方法は、ここに断らない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する任意のおよび全ての実施例、または例示的用語、例えばのようなは、単に本発明をよりよく説明することを意図し、それ以外に請求された本発明の範囲を限定しない。本発明は、次の用語の一覧および最後の実施例を含む次の記載を参照して、さらに完全に認識され得る。ここで使用する用語含む、含んでおよび包含するは、その開放的、非限定的意味で使用する。式Iの化合物を記載するとき、これはまた式Iの化合物の互変異性体およびNオキシドも含むことを意図する。互変異性体、例えばケトとエノール形態、ラクタムとラクチム形態、アミド形態とイミド酸形態またはエナミン形態とイミン形態の間の互変異性体が、例えば式の化合物のR1またはR2部分で存在できる。式の化合物のテトラヒドロ-ピリド-ピリミジン骨格の窒素原子ならびに窒素含有ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基はN-オキシドを形成できる。化合物、塩などについて複数表現を使用するとき、これはまた一化合物、塩なども意味すると解釈する。本明細書で使用する一般的用語は、特記しない限り、好ましくは、本開示の文脈内で次の意味を有する:ここで使用する用語アルキルは、最大20個までの炭素原子を有する、完全に飽和の、1箇所または複数個所分枝を含む分枝、または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、1~16個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~7個の炭素原子、または1~4個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、3-メチルヘキシル、22-ジメチルペンチル、23-ジメチルペンチル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルキル基は1~7個、より好ましくは1~4個の炭素を含む。ここで使用する用語ハロ-アルキルは、ここで定義する1個以上のハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロ-アルキルはモノ-ハロ-アルキル、ジ-ハロ-アルキルまたはペル-ハロ-アルキルを含むポリ-ハロ-アルキルであり得る。モノ-ハロ-アルキルは1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロをアルキル基内に含む。ジ-ハロ-アルキルおよびポリ-ハロ-アルキル基は、アルキル内に2個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを含み得る。典型的にポリ-ハロ-アルキルは最大12個、または10個、または8個、または6個、または4個、または3個、または2個のハロ基を含み得る。ハロ-アルキルの非限定的例は、フルオロ-メチル、ジ-フルオロ-メチル、トリ-フルオロ-メチル、クロロ-メチル、ジ-クロロ-メチル、トリ-クロロ-メチル、ペンタ-フルオロ-エチル、ヘプタ-フルオロ-プロピル、ジ-フルオロ-クロロ-メチル、ジ-クロロ-フルオロ-メチル、ジ-フルオロ-エチル、ジ-フルオロ-プロピル、ジ-クロロ-エチルおよびジクロロ-プロピルを含む。ペル-ハロ-アルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。ここで使用する用語ヘテロシクリルまたはヘテロ環式は、少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む、3~7員の単環式または7~10員の飽和または一部飽和された環または環系を意味する。‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。‘ヘテロシクリル’は縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロ環の例はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルチオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルおよびオキセパニルを含む。ここで使用する用語ヘテロアリールは、可能な最大数の共役二重結合を環内に丹治し、少なくとも1個のN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を含む、4員、5員、6員、または7員単環式、7員、8員、9員、10員、11員、または12員二環式または10員、11員、12員、13員、14員または15員三環式不飽和環または環系を意味する。‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。‘ヘテロアリール’は縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。ヘテロアリールの例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルおよび135-トリアジニルを含む。ここで使用する用語シクロアルキルは、3~12個の炭素原子の飽和または一部不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、3~10個の環炭素原子または3~7個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。例示的二環式炭化水素基はオクタヒドロインジル、デカヒドロナフチル。例示的三環式炭化水素ビシクロ211ヘキシル、ビシクロ221ヘプチル、ビシクロ221ヘプテニル、66-ジメチルビシクロ311ヘプチル、266-トリメチルビシクロ311ヘプチル、ビシクロ222オクチルを含む。例示的四環状炭化水素基はダマンチルを含む。ここで使用する用語オキシは-O-架橋基を意味する。ここで使用する用語カルボキシまたはカルボキシルは-COOHである。ここで使用する全置換基は、それらが構成されている官能基の順を示すように記載する。官能基は上に定義する。処置は、予防的および治療的処置ならびに疾患または障害の進行遅延を含む。組み合わせは、一投与単位形態の固定された組み合わせ、または式の化合物と組み合わせパートナーを同時にまたは、特に組み合わせパートナーが、協調的、例えば相乗効果を提供することを可能とするような時間間隔で投与し得る、キットパーツの形態を意味する。ここで使用する用語共投与または組み合わせ投与などは、選択した組み合わせパートナーを、それを必要とする一対象に、例えば患者に投与することを含むことを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語組み合わせ剤は、1種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、固定されたおよび固定されていない複数活性成分の組み合わせを含む。用語固定された組み合わせは、複数活性成分、例えば式の化合物および組み合わせパートナーが両方とも一患者に同時に一つの物または投与量の形態で投与されることを意味する。用語固定されていない組み合わせは、複数活性成分、例えば式の化合物および組み合わせパートナーが、両方とも、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく連続的に投与され、ここで、かかる投与が患者体内で2化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定された性質を他で特定された性質と組み合わせて、さらなる態様を提供することは認識されよう。本発明は、さらに式の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。特に、本発明はまた、インビボで式の化合物自体に変換するここで定義した式の化合物のプロドラッグに関する。式の化合物に対する何らかの言及は、故に、また適当であり、好都合である限り、対応する式の化合物のプロドラッグも言及すると理解すべきである。本発明は、さらに、式の化合物の薬学的に許容される代謝物にも関する。一つの態様において、本発明は、式式中、R1、R2およびYは上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。一つの態様において、本発明は、式式中、R1、R2およびYは上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は、式式中、R1およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R1およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R1およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R1およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R4およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R4およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R4およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は式式中、R4およびR2は上に定義したとおりである。の化合物から選択される、式の化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は、式、、、、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R2はナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されている。他の態様において、本発明は、式、、、、、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R2は3-ピリジルまたは5-ピリミジニルから選択され;その各々はハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~2個の置換基で置換されており、ここで、1個の置換基は化合物の骨格へのR2の接続点に対してパラ位に位置する。他の態様において、本発明は式、、、、、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R2は3-ピリジルまたは5-ピリミジニルから選択され;その各々はから独立して選択される1~2個の置換基で置換されておりハロゲン、シアノ、C1-C4-アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはアミノ、ここで、1個の置換基は化合物の骨格へのR2の接続点に対してパラ位に位置する。他の態様において、本発明は式、、、、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R2は3-ピリジルまたは5-ピリミジニルから選択され;その各々はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立して選択される1~2個の置換基で置換されており、ここで、1個の置換基は化合物の骨格へのR2の接続点に対してパラ位に位置する。他の態様において、本発明は式、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R3はHである。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択される。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R1はピリジルまたはピリミジニルから選択される。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R1は-C-R4であり、R4は上に定義したとおりである。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R1は-C-R4であり、R4は上に定義したとおりである。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここで、R4はC1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-C8-アルコキシまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、134-オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここでR4はヘテロシクリル、C4-C8-シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;ここで、‘C3-C12-シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、134-オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはC1-C4-アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここでR4はヘテロシクリルから選択され;ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここでR4はC1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ中の‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよい。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここでR4はC1-C8-アルキルから選択される。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここでR2は3-ピリジルまたは5-ピリミジニルから選択され;その各々はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立して選択される1~2個の置換基で置換されており、ここで、1個の置換基は化合物の骨格へのR2の接続点に対してパラ位に位置し、R4はヘテロシクリルから選択され;ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい。他の態様において、本発明は式、、、、、またはの化合物を提供し、ここで、R1は-C-R4であるか;または式、、またはの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を提供し、ここでR2は3-ピリジルまたは5-ピリミジニルから選択され;その各々はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノから独立して選択される1~2個の置換基で置換されており、ここで、1個の置換基は化合物の骨格へのR2の接続点に対してパラ位に位置し、R4はC1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ中の‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよい。他の態様において、本発明の個々の化合物は、下の実施例の章に挙げられるものである。他の態様において、本発明は、次のものから選択される、式の化合物を提供する:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン;1-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;2-アミノ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-アミノ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシニコチノニトリル;5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシニコチノニトリル;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;フラン-3-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン;1--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;5--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピリジン-2-オン;5-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-1H-ピリジン-2-オン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-2-メトキシ-ニコチノニトリル;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;イソキサゾール-3-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;イソキサゾール-3-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;イソキサゾール-5-イル--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;イソキサゾール-5-イル-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4--1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4-1--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;4--3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;4-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;5--3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピロリジン-2-オン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-チアゾール-4-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシアゼチジン-1-イルメタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3--ピロリジン-1-イル--メタノン;3--ピロリジン-1-イル--メタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イル-33-ジメチルブタン-1-オン;1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イル-33-ジメチルブタン-1-オン;1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン;1-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン;2-メトキシ-5-4--1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;2-メトキシ-5-4--78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリル;-6-ピリジン-3-イル-4-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン;6-ピリジン-3-イル-4-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン;-6-ピリジン-3-イル-4-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン;6-ピリジン-3-イル-4-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン;-1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルプロパン-1-オン;1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルプロパン-1-オン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルアミノ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルアミノ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;-1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-カルボニルピペリジン-1-イルエタノン;1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-カルボニルピペリジン-1-イルエタノン;-3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-4-メトキシシクロヘキシルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-4-メトキシシクロヘキシルメタノン;-3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-4-メトキシシクロヘキシルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-4-メトキシシクロヘキシルメタノン;-4-ヒドロキシシクロヘキシル-3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-4-ヒドロキシシクロヘキシル-3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-4-ヒドロキシシクロヘキシルピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-3--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-1--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルプロパン-1-オン;1--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルプロパン-1-オン;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イルメタノン;--3-6-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-メタノン;-3-6-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-メタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;4-ヒドロキシピペリジン-1-イルピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;-N--3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;N--3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-N-メチルピロリジン-1-カルボキサミド;-1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピペラジン-1-イルエタノン;1-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボニルピペラジン-1-イルエタノン;-2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;2-メトキシ-5-ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル;-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イルメタノン;1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン;1--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル-メタノン;3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-5-イル-メタノン;-3-6--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イル--メタノン;または3-6--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-イル--メタノン。式の化合物は異なる異性形態を有し得る。ここで使用する用語光学異性体または立体異性体は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。エナンチオマーは、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の1:1混合物がラセミ混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。ジアステレオ異性体は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーンインゴルド-プレログR-Sシステムにより指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はRまたはSと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向によりまたはと指定できる。ある種のここに記載する化合物は1個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で-または-と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性-および-異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよく、または慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis-またはtrans-配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含することを意図する。ここで使用する用語薬学的に許容される塩類は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および/または塩基塩類を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド/ヒドロブロマイド、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド/ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド/アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロゲンホスフェート/ジハイドロゲンホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表の1~12列の金属を含む。ある態様においては、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する;特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、1級、2級および3級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences20thedMackPublishingCompanyEastonPaandinHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUsebyStahlandWermuthに見ることができる。単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用も適する。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが使用される。遊離形の新規な式の化合物と、中間体として、例えば新規化合物の精製または同定に使用できる塩類を含むその塩類の密接な関係の観点から、上のおよび下の式の化合物群または化合物に関する記載は、遊離形の化合物および/または適当であり、好都合である限り、その1種以上の塩類、ならびに1種以上の溶媒和物、例えば水和物についても記載する。ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、1個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は、種々のここに定義された同位体標識された化合物、例えば放射活性同位体、例えば3Hおよび14Cまたは非放射活性同位体、例えば2Hおよび13Cが存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験、反応動態試験、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影または単光子放射型コンピュータ断層撮影法に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。さらに、重い同位体、特に重水素での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語同位体富化指数は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500、少なくとも4000、少なくとも4500、少なくとも5000、少なくとも5500、少なくとも6000、少なくとも63333、少なくとも64667、少なくとも6600または少なくとも66333の同位体富化指数を有する。同位体標識した式の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOであるものを含む。水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はWO2004/078163に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式の化合物を含む共結晶を提供する。本発明の化合物の任意の不斉原子は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば-、-または-配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は-または-配置で少なくとも50エナンチオマー過剰、少なくとも60エナンチオマー過剰、少なくとも70エナンチオマー過剰、少なくとも80エナンチオマー過剰、少なくとも90エナンチオマー過剰、少なくとも95エナンチオマー過剰または少なくとも99エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis--またはtrans--形態で存在する。従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。本発明により選られ得る異性体混合物を、当業者に知られた方法で個々の異性体に分割できる;ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物に分配し、再結晶および/またはクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分割でき、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成材と塩を形成させ、そうして得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分割できる。最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-OO’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー-10-スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィーによっても分割できる。本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。ThePracticeofMedicinalChemistryCh3132参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、1個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の1つ以上を改善するために使用できる:親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および/または医薬製剤の改善。例えば、親油性は、親油性カルボン酸類でのヒドロキシル基のまたは親油性アルコール類でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のS-アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のO-アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ-またはジ-置換低級アルキルエステル類、例えばオメガ--低級アルキルエステル類、アルファ--低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、N-アシルオキシメチル基でマスクされている。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。EP039051は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。プロドラッグの低級アルキルはC1-6-アルキルを意味する。さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は固有にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒と溶媒和物を形成し得る;それ故、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語溶媒和物は、本発明の化合物と1個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に使用され、受け手に無毒であることが知られた、例えば、水、エタノールなどである。用語水和物は、溶媒分子が水であるときの複合体を意味する。本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、固有にまたは設計により多形を形成し得る。本発明は、第二の面において、式の化合物の製造方法に関する。式の化合物またはその塩類は、それ自体知られているが、式の化合物の製造については以前に記載されていない方法により製造する。一般的反応工程:一つの態様において、本発明は、工程a、d、e、b、およびcを含む式の化合物の製造方法に関する。式の化合物は、式の化合物からPG2を脱保護する工程b、続いて、R2-Hal式中、R2は上に定義したとおりであり、Halはハロゲン、特にヨードまたはブロモであると、リガンド、例えばX-Phos、ジ-tert-ブチルホスフィンまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルをパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2と共に、好ましくはPd23をX-Phosと共に、塩基、例えば好ましくはCs2CO3またはtert-BuONaの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはTHF中で使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下での反応工程cにより得る。本反応物は、好ましくは約80-120°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。式の化合物は、式の化合物からPG1を脱保護する工程d続く、R1-Actとのカップリング反応工程eを含む方法により得る。工程e1:ここで、R1が-C-R4であり、ここで、R4が上に定義したとおりであり、Actは、活性化基またはヒドロキシ基である:本カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成である。アミド類ウレアまたはカルバミンエステルの製造法は多くが知られている。カップリング反応工程は、活性基であるActを用い、好ましくは、1工程法でまたはヒドロキシ基であるActを用い、1工程または2工程法で実施できる。アミド結合形成の例として、MantalbettiCAGNandFalqueVAmidebondformationandpeptidecouplingTetrahedron200561pp1082710852およびその中の引用文献参照。ウレア合成の例として、SartoriGMaggiRAcyclicandcyclicureasScienceofSynthesis18665758GallouIsabelleUnsymmetricalureasSyntheticmethodologiesandapplicationindrugdesignOrganicPreparationsandProceduresInternational39355383参照。カルバメート合成の例として、AdamsPhilipBaronFrankAEstersofcarbamicacidChemicalReviews65567602参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である;工程e2:ここで、R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択されるおよびActはハロゲン、特にヨードまたはブロモである:カップリング反応をアミン塩基、例えばNN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行う本反応は、有機溶媒中、または好ましくは溶媒非存在下、例えば、160°Cで20分間のマイクロ波加熱下に行う。あるいは、本反応は、リガンド、例えばX-Phosまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルとパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2、好ましくはPd23とX-Phosを使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはCs2CO3またはtert-BuONaの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはTHF中で実施できる。本反応物は、好ましくは約80-120°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。式の化合物は、式の化合物と式の化合物をカップリングさせる工程により製造できる。工程a1:ここで、YHはOHであり、Xはハロゲンである:本反応は、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドおよび極性有機溶媒、例えばTHF、2-メチルテトラヒドロフランまたはジオキサン存在下、不活性ガス条件下、室温で行う。工程a2:ここで、YHはNR3Hであり、Xはハロゲンである:本反応は適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは適切なアミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミン存在下、高温で20-48時間行う。典型的条件は、10当量の式の化合物、10当量の式の化合物および15当量の塩基の120°Cで48時間の使用を含む。工程a3:ここで、YHNR3Hであり、Xはヒドロキシである:ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い、それにより適切な溶媒、例えばアセトニトリル中の式の化合物をホスホニウム塩、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと塩基、例えば18-ジアザ-7-ビシクロ540ウンデセンの存在下で反応させ、式の化合物を添加する。反応混合物を好ましくは20°C~90°Cの温度で18-72時間撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、1当量の式の化合物、10-15当量のBOP、20-40当量のDBUおよび20-30当量の式の化合物を、アセトニトリル中、65°Cで72時間、アルゴン下に含む。他の態様において、本発明は、式の化合物から出発する、上に定義した工程a、dおよびeを含む、式の化合物の製造方法に関する。本方法は、工程f、g、h、iおよび場合によりkを含む、式の化合物の製造方法。工程f式の化合物の、一般式R9-Halの化合物の、特にアセトンを有機溶媒として使用する慣用的条件下の4級化により、一般式の化合物を形成させる。工程g式の化合物を、R2-NH2と一般式の化合物の反応により製造する。本反応を、塩基、例えばK2CO3を使用し、有機溶媒、例えば特にエタノールと水の2/1混合物中、反応混合物を80~100°C、特に80°Cに加熱しながら行う。工程h式の化合物を、式の化合物と塩基、例えば特にNaHおよび一般式2COの化合物の反応により製造する。反応混合物を高温温度下に撹拌する。工程i式の化合物を、ピリミジン環形成により、式の化合物と酢酸ホルムアミジンを、塩基、例えばナトリウムメトキシド存在下、有機溶媒、例えばメタノール中、高温、例えば90°Cで2~18時間反応させることにより製造する。工程k式の化合物を、式の化合物と塩化ホスホリルを、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、有機溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば100°Cで12~18時間反応させることにより製造する。他の態様において、本発明は、工程a、b、c、dおよびeを含む、式の化合物の製造方法に関する。式の化合物を、式の化合物からのPG1脱保護の工程dと、R1-Actとの反応工程eにより得て、ここで、工程e1:式中、R1は-C-R4であるとき:カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成である。アミド類、ウレアまたはカルバミンエステルを製造するための遠くの方法が知られている。カップリング反応工程は、活性基であるActを用い、好ましくは、1工程法でまたはヒドロキシ基であるActを用い、1工程または2工程法で実施できる。アミド結合形成の例として、MantalbettiCAGNandFalqueVAmidebondformationandpeptidecouplingTetrahedron200561pp1082710852およびその中の引用文献参照。ウレア合成の例として、SartoriGMaggiRAcyclicandcyclicureasScienceofSynthesis18665758GallouIsabelleUnsymmetricalureasSyntheticmethodologiesandapplicationindrugdesignOrganicPreparationsandProceduresInternational39355383参照。カルバメート合成の例として、AdamsPhilipBaronFrankAEstersofcarbamicacidChemicalReviews65567602参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である;工程e2:式中、R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択されるおよびActはハロゲン、特にヨードまたはブロモであるとき:カップリング反応をアミン塩基、例えばNN-ジイソプロピルエチルアミン存在下に行う。本反応は、有機溶媒中、または好ましくは溶媒非存在下、例えば、160°Cで20分間のマイクロ波加熱下に行う。あるいは、本反応は、慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、リガンド、例えばX-Phosまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルとパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2、好ましくはPd23とX-Phosを使用し、塩基、例えば好ましくはCs2CO3またはtert-BuONaの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはTHF中で行い得る。本反応物は、好ましくは約80-120°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。式の化合物を、式の化合物からPG2を脱保護する工程bと、続く、R2-Halとの反応工程cにより製造でき、ここで、R2は上に定義したとおりであり、Halはハロゲン、特にヨードまたはブロモであるとき;慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、リガンド、例えばX-Phosまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルとパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2、好ましくはPd23とX-Phosを使用し、塩基、例えば好ましくはCs2CO3またはtert-BuONaの存在下、有機溶媒、例えばエーテル、好ましくはジオキサンまたはTHF中で。本反応物は、好ましくは約80-120°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行う。式の化合物は、方法Aについて上記した方法で製造する。他の態様において、本発明は、上に定義した工程a、bおよびcを含み、式の化合物から出発する、式の化合物の製造方法に関する。ここで使用する用語活性化基は、カルボン酸、炭酸またはカルバミン酸誘導体を、それぞれアミド基、ウレア基またはカルバミンエステル基を形成するためにアミン基とカップリングさせるために活性化できる基に関する。このような基はクロライド類、または酸誘導体と活性化剤との反応により得られる基である。適切な活性化剤は当業者に知られ、そのような活性化剤の例は、カルボジイミド誘導体、ペンタフルオロフェニルエステル誘導体、トリアゾール誘導体、イミダゾール誘導体である。保護基:上記の方法で、出発物質に存在し、反応に参加することを意図しない官能基は、必要により保護された形態で存在し、存在する保護基を開裂し、それにより該出発化合物はまた、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であるならば、塩類の形態でも存在し得る。所望により行う付加的反応行程において、反応に参加すべきではない出発化合物中の官能基は保護されていない形態でも、例えば、1個以上の保護基で保護されていてもよい。保護基は、既知の方法の一つに従い、全部または一部除去される。保護基、およびそれらの挿入および除去方法は、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPressLondonNewYork1973andinMethodenderorganischenChemieHoubenWeyl4theditionVol151GeorgThiemeVerlagStuttgart1974andinTheodoraWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySonsNewYork1981に記載されている。容易に、すなわち望まない二次反応が起こることなく、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下に除去できるのが保護基の特徴である。本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下にその場で形成させるか、または反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の任意の変法を含む。本発明の化合物および中間体を互いに一般的に当業者に既知の方法に従い変換もできる。中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、結晶化などを使用して、後処理および/または精製できる。以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、H形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約-100~190°Cの範囲で、例えば、約-80~約150°C、例えば、-80~-60°Cの範囲を含み、室温で、-20~40°Cでまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、上に記載した方法に準じて、分割できる。任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル-アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1-または2-プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはN-メチルピロリジン-2-オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる。ホスホイノシチド-3キナーゼファミリーメンバーは、多様な細胞型で、細胞増殖、分化、生存、骨格リモデリングおよび細胞内小器官の輸送に関与する。今日まで、8種の哺乳動物PI3Kが同定されており、遺伝子配列、構造、アダプター分子、発現、活性化形態および好ましい基質に基づき、3つの大きな群に分類されている。PI3Kδは、チロシンキナーゼ結合受容体の下流第二メッセンジャーシグナルを産生するクラスIPI3Kファミリーに属する脂質キナーゼである。PI3Kδは、アダプタータンパク質と、ホスファチジルイノシトール-45-ビス-ホスフェートをホスファチジルイノシトール-345-トリ-ホスフェートに変換するp110δ触媒サブユニットから成るヘテロ二量体である。エフェクタータンパク質はPtdInsP3と相互作用し、細胞活性化、分化、遊走、および細胞生存に関与する特異的シグナル伝達経路の引き金を引く。p110δおよびp110γ触媒サブユニットの発現は白血球に優勢である。平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞でも発現が見られる。対照的に、p110αおよびp110βは全細胞型で発現される。PI3KδはB細胞発達および機能に関連する。B細胞はまた、多くの自己免疫性およびアレルギー性疾患の病因ならびに移植拒絶の過程にも重要な役割を有する。走化性は多くの自己免疫性または炎症性疾患、血管形成、侵襲/転移、神経変性または創傷治癒に関与する。ケモカイン類に応答した白血球遊走の一過性に特徴的な事象は完全にPI3KδおよびPI3Kγに依存する。PI3KαおよびPI3Kβは、恒常性維持に必須の役割を有し、これらの分子標的の薬理学的阻害は癌治療に関与している。PI3Kαはインスリンシグナル伝達および細胞増殖経路に関与する。PI3Kδアイソフォーム選択的阻害は、可能性のある副作用、例えば高血糖、および代謝または増殖調節障害を避けると期待される。本発明は、第三の面において、医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式の化合物は、前記および後記のとおり、価値ある薬理学的特性を有する。それ故に、本発明は次のものを提供する:薬物として/薬物として使用するためのここに定義した式の化合物;医薬として/医薬として使用するためのここに定義した式の化合物;治療に使用するためのここに定義した式の化合物;PI3K酵素活性、好ましくはPI3Kδアイソフォーム活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および/または処置のための、ここに定義した式の化合物;PI3K酵素活性、好ましくはPI3Kδアイソフォーム活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および/または処置用医薬の製造のための、ここに定義した式の化合物の使用;PI3K酵素活性、好ましくはPI3Kδアイソフォーム活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および/または処置のための、ここに定義した式の化合物の使用;PI3K酵素、好ましくはPI3Kδアイソフォームの阻害のための、ここに定義した式の化合物の使用;自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式の化合物の使用。リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、AMR、B細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶および多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含む、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるか、または望ましくないものから選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式の化合物の使用。リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、後天性血友病A型、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義した式の化合物の使用。対象においてPI3K酵素、好ましくはPI3Kδアイソフォームの活性を調節する方法であって、対象に治療有効量のここに定義した式の化合物を投与することを含む、方法;PI3K酵素、好ましくはPI3Kδアイソフォームが仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量のここに定義した式の化合物を投与することを含む、方法;細胞におけるPI3K酵素、好ましくはPI3Kδアイソフォームの阻害方法であって、該細胞と有効量のここに定義した式の化合物を接触させることを含む、方法。ここで使用する用語対象は動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを含む。ある態様において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。ここで使用する用語阻害する、阻害または阻害しある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。ここで使用する任意の疾患または障害を処置、処置しまたは処置するなる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善を意味する。他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、疾患または障害を身体的に、生理学的にまたはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、処置、処置しまたは処置するは、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。ここで使用する対象は、かかる処置から生物学的、医学的またはクオリティオブライフにおいて利益を受けるならば、処置を必要とする。対象化合物を投与または投与するなる用語は、処置を必要とする対象への本発明の化合物およびそのプロドラッグの提供を意味する。1種以上のさらなる治療剤と組み合わせた投与は同時および任意の順番での、および任意の投与経路での逐次投与を含む。本発明は、PI3K酵素活性が仲介する状態、疾患または障害の予防および/または処置のための、新規テトラヒドロ-ピリド-ピリミジン誘導体の使用に関する。好適には、本発明は、単独で、または1種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせ、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍を含むが、これらに限定されないPI3K関連疾患の処置に関する。本発明はまた、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、AMR、B細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含む、B細胞の機能、例えば抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成の1種以上が異常であるかまたは望まれない状態、疾患または障害の処置方法を含む、単独で、または1種以上の他の薬理学的活性化合物と組み合わせ、処置にも関する。本発明は、リウマチ性関節炎、敗血症、肺または呼吸器障害、例えば喘息、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬およびその他を含む、好中球機能の1種以上、例えばスーパーオキシド放出、開口分泌刺激、または走化性遊走が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害の処置方法を含む。本発明は、アレルギー性疾患ならびに他の障害、例えばCOPD、喘息または気腫を含む、好塩基球および肥満細胞の機能の1種以上、例えば走化性遊走またはアレルゲン-IgE-誘発脱顆粒が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害の処置方法に関する。本発明は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、細胞、組織または臓器移植片の急性または慢性拒絶または造血起源の癌を含む、T細胞の機能の1種以上、例えばサイトカイン産生または細胞仲介細胞毒性が異常であるか、または望ましくない状態、疾患または障害の処置方法に関する。さらに、本発明は、神経変性疾患、心血管疾患および血小板凝集の処置方法を含む。さらに、本発明は、皮膚疾患、例えば晩発性皮膚ポルフィリン症、多形日光疹、皮膚筋炎、日光蕁麻疹、口腔扁平苔癬、脂肪織炎、強皮症、蕁麻疹性脈管炎の処置方法を含む。さらに、本発明は、慢性炎症性疾患例えばサルコイドーシス、環状肉芽腫の処置方法を含む。他の態様において、状態または障害は、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、喘息、COPD、ARDS、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫感染、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎、好酸球性肉芽腫、薬物により起こる気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、ヘルペス状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液学的障害および特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈性虚血、末梢血栓性閉塞、および冠血管動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼房水分泌により特徴付けられる状態、例えば緑内障から選択される。他の態様において、本発明の化合物は、自己免疫性疾患および炎症性状態、特に自己免疫要素を含む病因を伴う炎症性状態、例えば関節炎および炎症性状態および骨損失を含むリウマチ性疾患リウマチ性疾患、炎症性疼痛、強直性脊椎炎を含む脊椎関節症、ライター症候群、反応性関節炎、乾癬性関節炎、および腸炎性関節炎、過敏症およびアレルギーの処置、予防、または改善に有用である。本発明の抗体を用い得る具体的自己免疫疾患は、自己免疫性血液学的障害および特発性血小板減少症を含む、後天性血友病A、寒冷凝集素疾患、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、炎症性筋肉障害、多発性軟骨炎、強皮症、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、IgM仲介ニューロパシー、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブンジョンソン症候群、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、視神経脊髄炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎、腫瘍、皮膚および角膜の炎症性疾患、筋炎、骨インプラントの緩み、代謝障害、例えばアテローム性動脈硬化症、糖尿病、および脂質異常症の処置、予防または軽減に有用である。他の態様において、本発明の化合物は、原発性皮膚B細胞リンパ腫、免疫水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、傍腫瘍性天疱瘡、類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、後天性表皮水疱症、慢性移植片対宿主疾患、皮膚筋炎、全身性エリテマトーデス、脈管炎、小血管脈管炎、低補体血症性蕁麻疹性脈管炎、抗好中球細胞質抗体-脈管炎、クリオグロブリン血症、シュニッツラー症候群、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、血管浮腫、白斑症、全身性エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、寒冷凝集素疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体関連脈管炎、移植片対宿主疾患、クリオグロブリン血症および血栓性血小板減少性から成る群から選択される状態または障害の処置に有用である。さらなる態様において、本発明は、上記障害または疾患の1個、特にPI3K酵素阻害に応答する疾患の処置過程または方法に関する。式の化合物、またはその薬学的に許容される塩をそれ自体で、または医薬組成物の形態で、予防的にまたは治療的に、好ましくは該疾患に対する有効量で、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、化合物は、特に医薬組成物の形態で使用される。さらなる態様において、本発明は、PI3K酵素が仲介する上記疾患の1種以上の治療的およびまた予防的管理のための、式の化合物、またはその薬学的に許容される塩それ自体、または少なくとも1種の薬学的に許容される担体との医薬組成物形態での使用に関する。さらなる態様において、本発明は、上記疾患の1種以上、特に自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の治療的およびまた予防的管理のための、式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に好ましいとされる式の化合物、またはその薬学的に許容される塩の、医薬組成物の製造における使用に関する。本発明は、第四の面において、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。それ故、本発明は次のものを提供する:ここに定義した化合物および1種以上の担体/添加物を含む医薬組成物;治療有効量のここに定義した式の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体/添加物を含む医薬組成物。ここで使用する用語薬学的に許容される担体は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を低級尾する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態または液体形態に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。典型的に、医薬組成物は、有効成分をa希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまたc結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望によりd崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/またはe吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア;および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約01~75または約1~50の有効成分を含む。経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で、単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として、乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器、例えば、バイアル、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる1種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで安定化剤と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、pH緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。ここで使用する担体は、暴露される細胞または哺乳動物に、用いる投与量および濃度で非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を意味する。しばしば、生理学的に許容される担体は、水性pH緩衝化溶液である。生理学的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸、および他の有機酸類;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン類;親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン;単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリン類を含む他の炭水化物;キレート化剤、例えばEDTA;糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール;塩形成カウンターイオン、例えばナトリウム;および/または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN、ポリエチレングリコール、およびPLURONICSを含む。適当な添加物/担体は任意の固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、当業者に容易に利用可能なガス状添加物であり得る。固体医薬添加物はデンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などを含む。液体および半固体添加物はグリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油を含む種々の油などから選択し得る。特に注射可能溶液のための好ましい液体担体は水、食塩水、水性デキストロースおよびグリコール類を含む。圧縮ガスを使用して式の化合物をエアロゾル形態に分散し得る。この目的に適当な不活性ガスは窒素、二酸化炭素などである。他の適当な医薬添加物およびその製剤はRemingtonsPharmaceuticalScienceseditedbyEWMartinに記載されている。有効成分の投与量は処置する疾患および種、その年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与方式による。製剤中の化合物の量は当業者が用いる全範囲内で変化できる。典型的に、製剤は、重量パーセント基準で、全製剤に基づき約001~9999wtの式の化合物を含み、残りは1種以上の適当な医薬添加物である。ここに定義する式の化合物を少なくとも1種の医薬許容される担体と共に含む医薬組成物は慣用の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法により製造し得る。さらなる態様において、本発明は、PI3K酵素阻害に有効な量の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と共に含む、PI3K酵素阻害に応答する疾患を有する温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物に投与するための医薬組成物に関する。さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする温血動物、特にヒトまたは商業的に有用な哺乳動物の、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶、例えば造血起源の癌または固形腫瘍から選択される障害または疾患の予防的または特に治療的管理用医薬組成物に関する。本発明は、第五の面において、式の化合物および1種以上のさらなる活性成分を含む、組み合わせに関する。それ故、本発明は次のものを提供する:治療有効量の式の化合物および1種以上の治療的活性剤、例えば下に示すような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤を含む、組み合わせ、特に組み合わせ剤;治療有効量のここに定義した式の化合物;治療有効量の下に示すような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤または化学療法剤のような1種以上の組み合わせパートナー;1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、同時または逐次投与に適する組み合わせ医薬組成物;医薬としての、PI3K酵素が仲介する疾患の処置に使用するための、PI3K酵素が仲介する疾患の処置方法における、ここに定義した組み合わせ医薬組成物。組み合わせにより、一投与単位形態の固定された組み合わせ、または式の化合物および組み合わせパートナーを独立して、同時にまたは別々に、特に、組み合わせパートナーが協調的、例えば相乗効果を示す間隔で投与する、組み合わせ投与用キットパーツのいずれかを意味する。本発明の化合物の治療有効量なる用語は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語治療有効量は、対象に投与したとき、治療有効量は、対象に投与したときPI3Kデルタの脱制御が仲介するまたはPI3Kデルタの脱制御が関与するまたはPI3Kデルタの脱制御により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的改善、阻止、予防および/または軽減;またはPI3Kデルタの活性を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語治療有効量は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、PI3Kデルタ相互作用を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。式の化合物は、唯一の活性成分としてまたは、他の薬物、例えば免疫抑制性または免疫調節剤または他の抗炎症剤、または化学療法剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と共に、例えばアジュバントとして、例えば同種または異種移植片急性または慢性拒絶または炎症性または自己免疫性障害の処置または予防のために投与してよい。例えば、式の化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンAまたはFK506;mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、40-O--ラパマイシン、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA93、バイオリムス-7またはバイオリムス-9;免疫抑制特性を有するアスコマイシン類、例えばABT281、ASM981など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;レフルノミド;ミゾルビン;ミコフェノール酸または塩;ミコフェノール酸モフェチル;15-デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性ホモログ、アナログまたは誘導体;PKC阻害剤、例えばWO02/38561またはWO03/82859に記載のもの、例えば実施例56または70の化合物;JAK3キナーゼ阻害剤、例えばN-ベンジル-34-ジヒドロキシ-ベンジリデン-シアノアセトアミドα-シアノ--N-ベンジルシンナムアミド、プロジギオシン25-C、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリン、4--アミノ-67-ジメトキシキナゾリンWHIP97、KRX211、3--4-メチル-3-メチル--アミノ-ピペリジン-1-イル-3-オキソ-プロピオニトリルの遊離形態または薬学的に許容される塩形態、例えば一クエン酸塩、またはWO04/052359またはWO05/066156に開示の化合物;免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体;他の免疫調節剤化合物、例えば、非CTLA4タンパク質配列に結合したCTLA4またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えばCTLA4またはその変異体の少なくとも細胞外部分を有する組み換え結合分子、例えばCTLA4Igまたはその変異体、例えばLEA29Y;接着分子阻害剤、例えばLFA-1アンタゴニスト、ICAM-1または-3アンタゴニスト、VCAM-4アンタゴニストまたはVLA-4アンタゴニスト;または抗ヒスタミン剤;または鎮咳剤、または気管支拡張剤;またはアンギオテンシン受容体ブロッカー;または抗感染剤と組み合わせて使用し得る。式の化合物を他の免疫抑制性/免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染剤と組み合わせて投与するとき、併用する免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症性、化学療法剤または抗感染性化合物の量は、当然、用いる併用剤のタイプ、例えばそれがステロイドまたはカルシニューリン阻害剤であるか否か、用いる具体的薬剤、処置する状態などによって変わる。式の化合物は、有利に、互いに組み合わせて、または他の治療剤、特に他の抗増殖剤と組み合わせても使用し得る。このような抗増殖剤は、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化剤;アルキル化剤;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物代謝拮抗剤;プラチン化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート類;生物学的応答調節物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発癌性アイソフォーム阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液系腫瘍の処置に使用する薬剤;Flt-3の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;Hsp90阻害剤;テモゾロミド;およびロイコボリンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語アロマターゼ阻害剤は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン;および、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に市販されている形態で投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に市販されている形態で投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に市販されている形態で投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に市販されている形態で投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に市販されている形態で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に市販されている形態で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。ここで使用する用語抗エストロゲンは、エストロゲン受容体レベルでエストロゲン作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に市販されている形態で投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に市販されている形態で投与できる。フルベストラントは、米国特許4659516に開示のとおり製剤でき、またはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に市販されている形態で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。ここで使用する用語抗アンドロゲンは、男性ホルモンの生物学的効果を阻害するあらゆる物質に関し、例えば米国特許4636505に開示のとおりに製剤できるビカルタミドを含むが、これに限定されない。ここで使用する用語ゴナドレリンアゴニストアバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンは、含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは米国特許4100274に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に市販されている形態で投与できる。アバレリクスは、例えば、米国特許5843901に開示のとおり製剤できる。ここで使用する用語トポイソメラーゼI阻害剤は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU166148を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に販売されている形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に販売されている形で、投与できる。ここで使用する用語トポイソメラーゼII阻害剤は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に販売されている形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM26BRISTOLの下に販売されている形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に販売されている形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に販売されている形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に販売されている形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に販売されている形で、投与できる。ここで使用する用語微小管活性化合物は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチンおよびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンBまたはDまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは販売されている形態で、例えばタキソールTMで、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に販売されている形で、投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTINRPの下に販売されている形で、投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に販売されている形で、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許5010099に開示の通りに得ることができる。WO98/10121、米国特許6194181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に開示されているエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンAおよび/またはBである。ここで使用する用語アルキル化化合物は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレアを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に販売されている形で、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に販売されている形で、投与できる。ここで使用する用語ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはHDAC阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、WO02/22577に開示の化合物、特にN-ヒドロキシ-3-4-2-エチル-アミノメチルフェニル-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-4-2--エチル-アミノメチルフェニル-2E-2-プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩類を含む。特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸を含む。ここで使用する用語抗新生物代謝拮抗剤は、5-フルオロウラシルまたは5-FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNAデメチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に販売されている形で、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に販売されている形で、投与できる。また包含されるのは、例えば、商品名HERCEPTINの下に市販されている形で投与できる、モノクローナル抗体トラスズマブである。ここで使用する用語プラチン化合物は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に販売されている形で、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に販売されている形で、投与できる。ここで使用する用語タンパク質または脂質キナーゼ活性;またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低下させる化合物;またはさらなる抗血管形成化合物は、含むが、これらに限定されないタンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、次のものを含むが、これらに限定されない:a血小板由来増殖因子-受容体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にPDGF受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB111;b線維芽細胞増殖因子-受容体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;cインシュリン様増殖因子受容体Iの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にIGF-IR受容体を阻害する化合物、例えばWO02/092599に開示の化合物;dTrk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;eAxl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;fc-Met受容体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;gKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物;hC-kit受容体チロシンキナーゼ類--の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばc-Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特にc-Kit受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;ic-Ablファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物、例えば、BCR-Ablキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばc-AbIファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、PD180970、AG957、NSC680410またはParkeDavisのPD173955;jタンパク質キナーゼCおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリーメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDKおよびRas/MAPKファミリーメンバー、またはPIキナーゼファミリーメンバー、またはPI-キナーゼ関連キナーゼファミリーメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリーメンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、および特に米国特許5093330に開示のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例は例えば、UCN01;サフィンゴール;BAY439006;ブリオスタチン1;ペリホシン;イルモホシン;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531LY379196;イソキノリン化合物、例えばWO00/09495に開示のもの;FTIs;PD184352;またはQAN697を含む;kタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えばタンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、メシル酸イマチニブまたはチロホスチンを含む。チロホスチンは、好ましくは低分子量化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはS-アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン群の化合物から成る群から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23RG50810;AG99;チロホスチンAG213;チロホスチンAG1748;チロホスチンAG490;チロホスチンB44;チロホスチンB44エナンチオマー;チロホスチンAG555;AG494;チロホスチンAG556、AG957およびアダフォスチンメチルアミノ-安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダフォスチンから成る群から選択される化合物;およびl受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、特にEGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4またはEGFを阻害するまたはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にWO97/02266、またはEP0564409;WO99/03854;EP0520722;EP0566226;EP0787722;EP0837063;米国特許5747498;WO98/10767;WO97/30034;WO97/49688;WO97/38983、特に、WO96/30347;WO96/33980;およびWO95/03283に一般的におよび具体的に開示された化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、トラスツマブ、セツキシマブ、Iressa、Tarceva、OSI774、CI1033、EKB569、GW2016、E11、E24、E25、E62、E64、E211、E63またはE763;およびWO03/013541に開示された7H-ピロロ-23-dピリミジン誘導体。さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の機構を有する化合物、例えばサリドマイドおよびTNP470を含む。タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、PTEN、またはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、またはα-γ-またはδ-トコフェロールまたはα-γ-またはδ-トコトリエノールである。ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばCox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば5-メチル-2-フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語ビスホスホネート類は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。エチドロン酸は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば販売されている形で、投与できる。クロドロン酸は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば販売されている形で、投与できる。チルドロン酸は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば販売されている形で、投与できる。パミドロン酸は、例えば、商品名AREDIATMの下に、例えば販売されている形で、投与できる。アレンドロン酸は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。イバンドロン酸は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば販売されている形で、投与できる。リセドロン酸は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ゾレドロン酸は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ここで使用する用語mTOR阻害剤は、ラパマイシンの哺乳動物標的を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、CCI779およびABT578を意味する。ここで使用する用語ヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパリン硫酸分解を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。本用語はPI-88を含むが、これに限定されない。ここで使用する用語生物学的応答修飾剤は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγを意味する。ここで使用する用語Ras発癌性アイソフォームの阻害剤、例えばH-Ras、K-Ras、またはN-Rasの阻害剤は、Rasの発癌性活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL744832、DK8G557またはR115777を意味する。ここで使用する用語テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する、例えばテロメスタチンである。ここで使用する用語メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。ここで使用する用語プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えば例えば、PS341およびMLN341を含む。ここで使用する用語マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤またはは、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、BMS279251、BAY129566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語血液系腫瘍の処置に使用する薬剤は、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFMS様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物;インターフェロン、1-b-D-アラビノフラノシルシトシンおよびビスルファン;およびALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的し、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。FMS様チロシンキナーゼ受容体の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にFlt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。ここで使用する用語HSP90阻害剤は、HSP90の内因性ATPase活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物;ユビキチンプロテオソーム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解し、標的し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定できない。HSP90の内因性ATPase活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17-アリルアミノ17-デメトキシゲルダナマイシン、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。ここで使用する用語抗増殖性抗体は、トラスツマブ、トラスツマブ-DM1、エルロチニブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PRO64553および2C4抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2個の完全な抗体から形成される多特異的抗体および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。急性骨髄性白血病の処置のために、式の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にAMLの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはAMLの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、AraC、VP16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概説書TheMerckIndexの現行版またはデータベース、例えばPatentsInternationalから取り得る。上式の化合物と組み合わせて使用できる化合物は、文献、例えば上に引用した文献に記載のとおり製造および投与できる。式の化合物はまた有利に既知治療法、例えば、ホルモン剤投与または特に放射線と組み合わせても使用できる。式の化合物は、特に放射線療法に感受性が乏しい腫瘍の処置のための、放射線増感剤として使用し得る。組み合わせは、一投与単位形態の固定された組み合わせ、または式の化合物と組み合わせパートナーを同時にまたは、特に組み合わせパートナーが、協調的、例えば相乗効果を提供することを可能とするような時間間隔で投与し得る、キットパーツの形態を意味する。ここで使用する用語共投与または組み合わせ投与などは、選択した組み合わせパートナーを、それを必要とする一対象に投与することを含むことを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語組み合わせ剤は、1種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、固定されたおよび固定されていない複数活性成分の組み合わせを含む。用語固定された組み合わせは、複数活性成分、例えば式の化合物および組み合わせパートナーが両方とも一患者に同時に一つの物または投与量の形態で投与されることを意味する。用語固定されていない組み合わせは、複数活性成分、例えば式の化合物および組み合わせパートナーが、両方とも、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは特定の時間制限なく連続的に投与され、ここで、かかる投与が患者体内で2化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば3種以上の活性成分の投与にも適用される。実験詳細:出発物質の製造が特に記載されていない限り、その化合物は知られているかまたは当分野で知られたまたは後記の方法に準じて製造し得る。次の実施例は、本発明を限定することなく説明する。使用するマイクロ波はBiotageInitiatorである。全ての化合物はAutoNomを使用して命名する。使用するLCMS法:LC方法1:保持時間を、AgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/90/10~5/95を37分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法2:保持時間を、AgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/95/5~5/95を37分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法3:保持時間を、AgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/99/1を05分間かけて、12mL/分溶媒流として、99/1~5/95を17分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法4:保持時間を、AgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/90/10~5/95を17分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法5:保持時間を、AgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/95/5~5/95を37分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法6:保持時間を、AgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/99/1を05分間かけて、12mL/分溶媒流として、99/1~5/95を17分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法7:保持時間を、WatersAgilentHPLCシステムとAscentisExpressカラムC1830×21mm、27μmで、勾配/90/10~5/95を17分間かけて、12mL/分の溶媒流として、次いで5/95を07分間かけて、14mL/分の溶媒流として適用して、40°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。LC方法8:保持時間を、WatersHPLCallianceHTシステムでXTerraカラムMSC18、50×46mm、5μm、逆相で、勾配/95/5~0/100を80分間かけて、20mL/分の溶媒流として45°Cでオーブン温度で得た。検出方法UV220-400nm-MS。精製法:分取逆相GilsonHPLC●方法A:WatersのカラムSunFire分取C18OBD5μm、30×100mmと、移動相としてH2O01TFAおよびアセトニトリル01TFA。検出方法UV220-400nm●方法B:WatersのカラムAtrantis分取T3OBD5μm、30×150mmと、移動相としてH2O01TFAおよびアセトニトリル01TFA。検出方法UV220-400nm●方法C:WatersのカラムXTerraRP18OBD5μm、19×50mmと、移動相としてH2O01TFAおよびアセトニトリル01TFA。検出方法UV220-400nmX線粉末回折装置類:方法X1方法X2中間体化合物の製造中間体1:5-ブロモ-2-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン2-メトキシ-3-ピリジンおよび13-ジブロモ-55-ジメチルイミダゾリジン-24-ジオンにTFAを添加し、得られた混合物を、rtで18時間、アルゴン下に撹拌した。TFAを真空で除去し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルに懸濁した。得られた無色固体を濾過により除去し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、EtOAcに懸濁した。不溶性無色固体を濾過により除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、ヘプタン/tert-ブチルメチルエーテルで希釈し、不溶性無色固体を濾過により除去した。濾液をヘプタン/EtOAc、100/0~90/10を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。粗製の生成物をNaHCO3プラグで濾過し、濾液を真空で蒸発させて、金色油状物を得た。油状物をヘプタンに溶解し、シリカゲルプラグで濾過し、ヘプタンで溶出して、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジンを無色油状物として得た。1HNMRδppm40379584。中間体2:1--3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン-ピロリジン-3-オール、トリエチルアミンおよびCH2Cl2をナシフラスコ中で合わせて、ベージュ色懸濁液を得た。混合物を-10°Cに冷却し、塩化プロピオニルを15分間かけて、温度を-10~0°Cに維持しながら滴下した。得られたベージュ色懸濁液を2時間、0°Cで撹拌した。MeOHを添加し、混合物を室温に温め、1時間撹拌して、褐色溶液を得た。混合物を真空で蒸発させて、ベージュ色残渣を得て、それをジエチルエーテルで撹拌し、濾過した。濾液を真空で蒸発させて、1--3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを黄色油状物として得た。1HNMRδppm092102m3H167197213228318352417432485497LCMSMH1440中間体3:-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン-ピロリジン-3-オールヒドロクロライドおよびトリエチルアミンをCH2Cl2に入れた。懸濁液を~3°Cに冷却した。この混合物に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルクロライドのCH2Cl2溶液をゆっくり添加した。得られた反応混合物を15時間、3-10°Cで撹拌した。反応混合物を濃縮して、粉末を得た。この粉末に、EtOAcを添加した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。回収した濾液を濃縮して、-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンをベージュ色粉末として得た。1HNMRδppm159215269286343375394400437448LCMSMH1999Rt086min。中間体4:-1--ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル激しく撹拌中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロライドのCH2Cl2溶液に飽和NaHCO3溶液および-ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル溶液をrtで同時に少しずつ添加した。得られた二相混合物をrtで3時間激しく撹拌した。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮し、CH2Cl2/MeOHを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-1--ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色ガムとして得た。LCMSMH2996Rt073min。中間体5:-3-アミノ-ピロリジン-1-イル--メタノン-1--ピロリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、TFAを添加し、得られた混合物をrtで8時間静置した。真空で蒸発させ、IsoluteSCX2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、-3-アミノ-ピロリジン-1-イル--メタノンを無色固体として得た。LCMSMH1990Rt01min。中間体6:3--1-メチル-3H-イミダゾール-3-イウムアイオダイド1-エタノンおよびCDIを、THF中、アルゴン下で一夜環流した。室温に冷却し、CH2Cl2および水で希釈し、有機層を相分離チューブで濾過し、真空で濃縮した。ガラスバイアル中でアセトニトリルに溶解し、ヨウ化メチルを添加した。バイアルにふたをし、室温で24時間静置した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をヘプタン/EtOAc、10/1で摩砕して、3--1-メチル-3H-イミダゾール-3-イウムアイオダイドを無色ガムとして得て、それをさらに精製せずに使用した。中間体7:-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルPd2/Cにアルゴンを通気し、メタノールに溶解した-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、ギ酸アンモニウムを添加した。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色粘性油状物として得た。1HNMRδppm146146210230278283311314341360365372378568852LCMSMH3212Rt087min。中間体7の別合成法:Pd2/Cに窒素を通気し、メタノールに溶解した-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、トリエチルギ酸アンモニウムを添加した。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を2-Me-THFおよび水に分配した。上部有機相を回収し、下部水相を2-Me-THFで再抽出した。全有機層を合わせ、真空下に濃縮して、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色ガムとして得た。-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのTHF溶液に、アルゴン下、NaHを添加した。混合物をrtで25分間撹拌し、6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを添加し、撹拌をrtで4時間続けた。混合物をH2Oで反応停止させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を濾過し、蒸発乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色ガムとして得た。1HNMRδppm139200220235281336363370550559725737856LCMSMH4116Rt100min。-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの別合成法:-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンの2-Me-THF溶液に、窒素下、tBuOKを添加した。混合物をrtで25分間撹拌した。混合物をH2Oで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄した。得られた有機溶液を真空で濃縮して、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色ガムとして得た。中間体8:6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン5-ブロモ-24-ジメトキシ-ピリミジン、X-Phos、ビスパラジウム、炭酸セシウムを混合し、アルゴンで10分間通気した。この混合物に-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサン溶液を添加し、バイアルにふたをし、反応混合物を120°Cで45時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。ジオキサンに溶解し、5-ブロモ-24-ジメトキシ-ピリミジン、X-Phos、トリスジパラジウム、炭酸セシウムが入ったガラスバイアルに添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を120°Cで45時間撹拌した。混合物をrtに冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、-3--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、それをさらに精製せずに使用した。-3--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2に溶解し、TFAを添加した。得られた混合物を30分間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相GilsonHPLCによる精製と、続く合わせたフラクションのPL-HCO3カートリッジおよび凍結乾燥による中和により、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを黄色粉末として得た。LCMSMH3591Rt079min。中間体9:2-アミノ-5-4--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリル-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、イミド二炭酸、2-5-ブロモ-3--2-ピリジニル-、13-ビスエステル、X-Phos、トリスジパラジウム、炭酸セシウムをガラスバイアル中で混合し、アルゴンで10分間通気した。この混合物にジオキサンを添加し、バイアルにふたをし、反応混合物を120°Cで15時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮して、3-アミノ-5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルを得て、それをさらに精製せずに使用した。3-アミノ-5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルをCH2Cl2に溶解し、TFAを添加した。得られた混合物を30分間、室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。分取逆相GilsonHPLCによる精製と、続く合わせたフラクションのPL-HCO3カートリッジおよび凍結乾燥による中和により、2-アミノ-5-4--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イルニコチノニトリルを黄色粉末として得た。LCMSMH3383Rt116min。イミド二炭酸、2-5-ブロモ-3--2-ピリジニル-、13-ビスエステル2-アミノ-5-ブロモニコチノニトリル、トリエチルアミンおよび4-ジメチルアミノピリジンのCH2Cl2溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチルを添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタンで72時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄して、イミド二炭酸、2-5-ブロモ-3--2-ピリジニル-、13-ビスエステルをベージュ色固体として得た。1HNMR151816877LCMSMH3984001Rt143min。中間体10:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-23-ジメトキシピリジン、ナトリウムtert-ブトキシド、トリスジパラジウム、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルおよび無水トルエンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を18時間、80°Cで撹拌しながら加熱した。冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。EtOAc/MeOH、98/2~92/18を用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色泡状物として得た。LCMSMH4581Rt102min。中間体11:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-2-メトキシニコチノニトリル、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を1時間、110°Cで撹拌しながら加熱し、室温で18時間撹拌した。CH2Cl2および水で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、80/20~0/100を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを褐色ガムとして得た。LCMSMH4536Rt129min。中間体12:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシピリジン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を15時間、110°Cで撹拌しながら加熱し、室温で18時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。逆相GilsonHPLCで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得た。LCMSMH4464Rt141min。中間体13:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を1時間、110°Cで撹拌しながら加熱し、室温で18時間撹拌した。CH2Cl2および水で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相GilsonHPLCで精製して、3-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルトリフルオロアセテート-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得た。LCMSMH4965Rt143min。中間体14:4-メトキシ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンガラスバイアルに、4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、5-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を1時間45分間、110°Cで加熱しながら撹拌し、室温に冷却し、RTで3日間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0~0/100、次いでEtOAc/MeOH、90/10を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-メトキシ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを褐色ガムとして得た。LCMSMH2870Rt080min。中間体15:6--4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンガラスバイアルに、4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシピリジン、ナトリウムtert-ブトキシド、ジアセトキシパラジウム、X-Phosおよび無水トルエン/tert-ブタノール、5/1を仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を2時間、110°Cで撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、rtで5日間撹拌した。CH2Cl2および水で希釈し、セライトパッドで濾過した。有機相を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc100/0~0/100を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6--4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSMH30703089Rt162min。中間体16:4-メトキシ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンガラスバイアルに、4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、3-ブロモ-5-ピリジン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を15時間、110°Cで撹拌しながら加熱した。セライトパッドで濾過し、真空で濃縮し、ヘプタン/EtOAc、100/0~0/100を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4-メトキシ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを橙色ガムとして得た。1HNMR295377402437767771830834863867871LCMSMH3112Rt094min。中間体17:6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールガラスバイアル中の4-メトキシ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンのMeOH溶液に、2MNaOHを添加した。バイアルにふたをし、90°Cで24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2で抽出した。各抽出時に、CH2Cl2層を固体残渣から傾捨した。CH2Cl2層を合わせ、IsoluteSCX2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、6--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-オールを褐色ガムとして得た。LCMSMH2731Rt133min。中間体18:6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールガラスバイアル中の6--4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンのMeOH溶液に、2MNaOHを添加した。バイアルにふたをし、90°Cで24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2で抽出した。各抽出時に、CH2Cl2層を固体残渣から傾捨した。CH2Cl2層を合わせた。固体残渣を水で洗浄し、濾過した。この濾過した固体をCH2Cl2層と合わせ、真空蒸発させて、6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールを黄色固体として得た。LCMSMH29302948Rt138min。中間体19:6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールガラスバイアル中の4-メトキシ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンのMeOH溶液に、2MNaOHを添加した。バイアルにふたをし、90°Cで24時間加熱した。氷AcOHでpH6に酸性化し、真空で蒸発させ、残渣をCH2Cl2で抽出した。各抽出時に、CH2Cl2層を固体残渣から傾捨した。CH2Cl2層を合わせ、IsoluteSCX2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールを黄色固体LCMS:MH=2972、Rt=069分間。中間体20:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールのアセトニトリル溶液に、BOPおよびDBUを添加した。得られた溶液をrtで2分間静置し、3-アミノピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルのアセトニトリルを添加し、混合物を75°Cで72時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相GilsonHPLCで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得た。LCMSMH4412Rt150min。中間体21:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールのアセトニトリル溶液に、BOPおよびDBUを添加した。得られた溶液をrtで2分間静置し、3-アミノピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルを添加し、混合物を70°Cで96時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相GilsonHPLCで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得た。LCMSMH46114630Rt093min。中間体22:-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、3-アミノピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルおよびトリエチルアミンを、密閉バイアル中、120°Cで42時間加熱した。混合物を冷却し、tert-ブチルメチルエーテルで希釈し、得られた懸濁液を10分間撹拌した。混合物を水で希釈し、有機層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発させて、褐色ガムを得た。残渣をEtOAc/MeOH、98/2~82/18を用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色泡状物として得た。1HNMRδppm148210231280296315387444477562573729745850LCMSMH4100Rt139min。中間体22の別合成法:3-アミノピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルを6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンのNMP溶液に添加し、K2CO3を添加した。混合物を120°Cで20時間加熱した。混合物を冷却し、水および酢酸エチルに分配した。下部水相を廃棄し、上部有機相を塩水で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色泡状物として得た。中間体23:-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのMeOH溶液に、20水酸化パラジウム炭素、ギ酸アンモニウムを添加し、混合物を1時間加熱環流した。ギ酸アンモニウムを添加し、加熱環流を30分間続けた。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、MeOH、CH2Cl2で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物として得た。CH2Cl2に溶解し、固体NaHCO3を添加し、セライトパッドで濾過した。濾液を真空で蒸発させて、褐色油状物として得た。EtOAcに溶解し、固体が沈殿し、それを濾過して、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをベージュ色固体として得た。1HNMRδppm140181198205217292310346349363447463646825LCMSMH3200Rt129min。中間体23の別合成法:Pd2/Cに窒素を通気し、メタノールに溶解した-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、トリエチルギ酸アンモニウムを添加した。反応混合物を1時間環流し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣をメチルtert-ブチルエーテルおよびヘプタンから再結晶して、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをベージュ色固体として得た。中間体24:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジン、ナトリウムtert-ブトキシド、トリスジパラジウム、2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルおよび無水tert-ブタノールを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を5時間、100°Cで撹拌しながら加熱した。冷却し、EtOAcおよび水に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0~0/100、次いでEtOAc/MeOHで溶出するBiotageアミノシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色泡状物として得た。LCMSMH4952Rt159min。中間体24の別合成法:ガラスフラスコに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジン、ナトリウムtert-ブトキシド、トリスジパラジウム、ジ-tert-ブチルホスフィンおよび無水tert-ブタノールを仕込んだ。フラスコに窒素流を15秒間通気し、ふたした。混合物を4時間、撹拌下に加熱環流した。混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび水に分配した。二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を分離し、真空で濃縮して、粗製の-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色泡状物として得た。中間体25:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-2-メトキシニコチノニトリル、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水tert-ブタノールを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を18時間、110°Cで撹拌しながら加熱した。冷却し、CH2Cl2および水に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。ヘプタン/EtOAc、100/0~0/100、次いでEtOAc/MeOHを用いるフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを褐色ガムとして得た。LCMSMH4521Rt090min。実施例化合物の製造a-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルIIIを、最初に、6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンと-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを適切な塩基、例えばナトリウムハイドライドおよび極性有機溶媒、例えばTHFまたはジオキサンの存在下、不活性ガス条件下に、室温で反応させることにより製造する。bN-脱ベンジル化を、慣用的移動水素化条件下、とりわけ可能なパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウム炭素Pd2/Cおよびとりわけ可能なギ酸塩、好ましくはギ酸アンモニウムおよび有機溶媒、例えば好ましくはメタノールを使用して行う。本反応は、好ましくは環流条件下に行う。c-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルIVと一般式R2-Xのアリールブロマイドの間のブッフバルトハートウィグクロスカップリングを、リガンド、例えばX-Phosまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルとパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2、好ましくはPd23とX-Phosを使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはCs2CO3または好ましくはtert-BuONa、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHF中で行う。本反応は、好ましくは約80-120°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行い得る。dN-BOC脱保護を、慣用的BOC脱保護条件下、とりわけ可能な酸、好ましくはトリフルオロ-酢酸またはHClおよび適切な有機溶媒、例えばCH2Cl2またはジエチルエーテルを使用して行う。本反応は好ましくは室温で行う。e一般式VIの化合物と式R4CClの酸クロライドまたは式R4COHのカルボン酸の反応。当業者には明らかであるとおり、アミド類を製造する多くの方法が知られている。例えば、MantalbettiCAGNandFalqueVAmidebondformationandpeptidecouplingTetrahedron200561pp1082710852およびその中の引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である。次の一般法i-vが使用されている。i激しく撹拌中の酸クロライドのCH2Cl2溶液に、過剰の飽和NaHCO3および一般式VIのアミンのCH2Cl2溶液を、rtで同時に少しずつ添加した。得られた二相混合物をrtで2時間激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。ii一般式VIのアミンのCH2Cl2溶液に、酸クロライドおよびトリエチルアミンをrtで添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、水および適切な有機溶媒に分配し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。iiiカルボン酸およびHBTUのDMF溶液にトリエチルアミンを添加した。混合物を20分間撹拌し、一般式VIのアミンのDMFを添加した。混合物を一夜、室温で撹拌し、水および適切な有機溶媒に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。ivカルボン酸およびアミン一般式VIのDMF溶液に、DCCのDMF溶液を添加した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。vカルボン酸およびアミン一般式VIのCH2Cl2溶液に、ベンズトリアゾール-1-オールおよびEDCを添加した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、水および適切な有機溶媒に分配した。有機相を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、逆相クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかで精製した。aN-BOC脱保護を、とりわけ可能な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸および有機溶媒、好ましくはCH2Cl2を使用する慣用的BOC脱保護条件下に行う。本反応は好ましくは室温で行う。bスキーム1、工程eに記載する一般法i-vを使用する一般式IXの化合物と式R4CClの酸クロライドまたは式R4COHのカルボン酸の反応。当業者には明らかであるとおり、アミド類を製造する多くの方法が知られている。例えば、MantalbettiCAGNandFalqueVAmidebondformationandpeptidecouplingTetrahedron200561pp1082710852およびその中の引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である。cベンジル保護基の脱保護を、ProtectinggroupsinOrganicSynthesisbyTWGreeneandPWutz3rdedition1999JohnWileyandSonsに記載された標準法を使用して行う。典型的条件は、10当量の一般式Xの化合物水酸化パラジウムPd2/Cの、メタノール中加熱環流を含む。d一般式XIの化合物と一般式R2-Xの化合物の間のブッフバルトハートウィグクロスカップリングを、リガンド、例えばX-Phosまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルとパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2、好ましくはPd23とX-Phosを使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはCs2CO3または好ましくはtert-BuONa、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHF中で行う。本反応は、好ましくは約80-150°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。一般式XVIIの化合物を、スキーム1の工程a-eに記載の方法に準じて、6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンおよび3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルから出発して製造できる。a-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルXIXを、最初に、6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンと-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、高温で24-48時間反応させることにより製造する。典型的条件は、10当量の6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、10当量の-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび15当量のトリエチルアミンで、120°Cで48時間を含む。bベンジル保護基の脱保護を、ProtectinggroupsinOrganicSynthesisbyTWGreeneandPWutz3rdedition1999JohnWileyandSonsに記載された標準法を使用して行う。典型的条件は、10当量の-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルXIX、11-80当量のギ酸アンモニウムおよび20水酸化パラジウムPd2/Cの、メタノール中加熱環流を含む。c-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルXXをハライドR2-Xと、適切な塩基、例えばナトリウムtert-ブトキシドまたは炭酸セシウムおよび適切な触媒システム、例えばPd23と2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルまたはPd23とX-Phos存在下、適切な溶媒、例えば無水tert-ブタノールまたは無水ジオキサン中、高温に加熱して反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、1当量の-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルXX、1-15当量のR2-X、15-20当量のナトリウムtert-ブトキシド、5-10molPd23および5-10mol2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルの無水tert-ブタノール溶液、100°Cで5-24時間、アルゴン雰囲気下を含む。dN-Boc脱保護を、慣用的Boc脱保護条件下、適切な酸例えばトリフルオロ酢酸を適切な溶媒、例えばCH2Cl2中、室温で用いて行う。典型的条件は、CH2Cl2中過剰のトリフルオロ酢酸中の1当量の一般式XIIの化合物、室温で1-3時間を含む。eスキーム1、工程eに記載する一般法i-vを使用する一般式XXIIの化合物と式R4CClの酸クロライドまたは式R4COHのカルボン酸の反応。当業者には明らかであるとおり、アミド類を製造する多くの方法が知られている。例えば、MantalbettiCAGNandFalqueVAmidebondformationandpeptidecouplingTetrahedron200561pp1082710852およびその中の引用文献参照。ここに提供する例は、それ故に、網羅的であることを意図せず、単に説明的である。a4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンをハライドR2-Xと、適切な塩基、例えば炭酸セシウムまたはナトリウムtert-ブトキシドおよび適切な触媒システム、例えばPd23とX-PhosまたはPd2とX-Phosの存在下、適切な溶媒、例えばジオキサンまたはTHF中、高温に加熱して反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、1当量の4-メトキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、1-15当量のR2-X、15-20当量の炭酸セシウム、5-10molPd23および5-10molX-Phosのジオキサン溶液で、110°Cで5-24時間、アルゴン雰囲気下を含む。b一般式XXVの化合物を、水酸化ナトリウム水溶液と、適切な溶媒、例えばメタノールまたはジオキサン中、高温で18-24時間反応させる。典型的条件は、メタノール中の過剰の2N水酸化ナトリウム中の1当量の一般式XXVの化合物を、100°Cで18時間を含む。c一般式XXIの化合物を、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して製造でき、それにより一般式XXVIの化合物の適切な溶媒、例えばアセトニトリル中の溶液をホスホニウム塩、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートと塩基、例えば18-ジアザ-7-ビシクロ540ウンデセンの存在下反応させ、3-アミノピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルを添加する。反応混合物を好ましくは20°C~90°Cの温度で18-72時間撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、1当量の一般式XXVIの化合物、10-15当量のBOP、20-40当量のDBUおよび20-30当量の3-アミノピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルのアセトニトリル溶液を、65°Cで72時間、アルゴン下を含む。工程dおよびeを、キーム1の工程dおよびeに記載の方法に準じて実施できる。工程fは、スキーム5の工程cにおける方法に準じる、塩基促進ホスホニウムカップリング反応を使用して実施できる。典型的条件は、1当量の一般式XXVIの化合物、10-15当量のBOP、20-40当量のDBUおよび20-30当量の一般式XVIIのアミンのアセトニトリル溶液、90°Cで24時間、アルゴン下を含む。a一般式XXVIIIのアルコールを6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンと、ナトリウムハイドライドおよび有機溶媒THFを、不活性ガス条件下、室温で使用する2級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件下に反応させる。bN-脱ベンジル化を、慣用的移動水素化条件下、とりわけ可能なパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウムPd2およびとりわけ可能なギ酸塩、好ましくはギ酸アンモニウムおよび有機溶媒、例えば好ましくはメタノールを使用して行う。本反応は、好ましくは環流条件下に行う。c一般式XIの化合物と一般式R2-Xの化合物の間のブッフバルトハートウィグクロスカップリングを、リガンド、例えばX-Phosまたは2-ジ-t-ブチルホスフィノ-2’-ビフェニルとパラジウム触媒、例えばPd23またはPd23CHCl3またはPd2、好ましくはPd23とX-Phosを使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、塩基、例えば好ましくはCs2CO3または好ましくはtert-BuONa、および有機溶媒、例えば好ましくはジオキサンまたは好ましくはTHF中で行う。本反応は、好ましくは約80-150°C、好ましくは120°Cの温度で撹拌する。本反応は、好ましくは不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。a一般式VIの化合物を、ホスゲンと、適切な溶媒、例えばCH2Cl2中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、0°C~25°Cの温度で1-2時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、10当量の一般式VIの化合物、10-50当量のホスゲン、30-40当量のトリエチルアミンのCH2Cl2溶液の、アルゴン下、1時間を含む。b一般式XXIXの化合物を、アミンR5R6NHと、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばCH2Cl2またはNN-ジメチルホルムアミド中、10°C~30°Cの温度で1-18時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、10当量の一般式XXIXの化合物、10-12当量のR5R6NH、30-40当量のトリエチルアミンのCH2Cl2溶液で、アルゴン下、2時間を含む。c一般式VIの化合物を、塩化カルバモイルR5R6NCOClと、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばCH2Cl2またはNN-ジメチルホルムアミド中、0°C~25°Cの温度で1-18時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、10当量の一般式VIの化合物、10-12当量のR5R6NCOCl、30-40当量のトリエチルアミンのCH2Cl2溶液で、アルゴン下18時間を含む。d一般式VIの化合物を、一般式XXXIの化合物と、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミン存在下、適切な溶媒、例えばCH2Cl2またはNN-ジメチルホルムアミド中、0°C~25°Cの温度で1-18時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、10当量の一般式VIの化合物、10-12当量の一般式XXXIの化合物、10-20当量のトリエチルアミンのCH2Cl2溶液で、アルゴン下、18時間を含む。e一般式VIの化合物を、式R7OCOClの化合物と、適切な塩基、例えばトリエチルアミンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばCH2Cl2またはNN-ジメチルホルムアミド中、0°C~25°Cの温度で1-18時間反応させる。本反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下に行い得る。典型的条件は、10当量の一般式VIの化合物、10-12当量の一般式R7OCOClの化合物、30-40当量のトリエチルアミンのCH2Cl2溶液で、アルゴン下に18時間を含む。a一般式XXXIIIの3級アミンの、一般式R9-Xを用いる、特にアセトンを有機溶媒として用いる慣用的条件下での4級化。b一般式R2-NH2のアミンの4級アミンXXXIVを用いるアルキル化を、塩基、例えば、特にK2CO3および有機溶媒、例えば特にエタノールと水の2/1混合物を使用し、反応混合物を80~100°C、特に80°Cに加熱しながら行った。c一般式XXXVの化合物を、塩基、例えば特にNaHおよび一般式2COの化合物と反応させた。反応混合物を高温温度下に撹拌した。dピリミジン環形成を、一般式XXXVIの化合物と酢酸ホルムアミジンを、塩基、例えばナトリウムメトキシドおよび有機溶媒、例えばメタノール中、高温、例えば90°Cで2-18時間反応させることにより達成した。e一般式XXVIの化合物を、塩化ホスホリルと、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、有機溶媒、例えばトルエン中、高温、例えば100°Cで12-18時間反応させた。f一般式XXVIIIのアルコールを、一般式XXXVIIの化合物と、ナトリウムハイドライドおよび有機溶媒THFを不活性ガス条件下に、室温で使用する、2級アルコールの脱プロトン化による慣用的条件により反応させた。化合物を先の実施例に記載する方法で製造したと記載されているとき、当業者には当然であるが、反応時間、反応剤の当量数および反応温度は各特定の反応について変えられていることがあり、それにも関わらず、異なる後処理または精製条件を用いることが必要であるか、望ましいことがあるかもしれない。実施例1:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン実施例1の合成-方法1aナトリウムハイドライドを、アルゴン下、中間体3の2mLの乾燥THF溶液に添加した。懸濁液をアルゴン雰囲気下、環境温度で15分間撹拌した。4-クロロ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを添加し、rtでさらに3時間撹拌した。反応混合物をH2Oで反応停止させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンを明黄色ガムとして得た。1HNMRδppm159187220227243274291297303342414575586739743763768857861LCMSMH4542Rt146min。4-クロロ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オール、オキシ塩化リン、トリエチルアミンおよびトルエンの混合物を、100°Cで16時間加熱した。混合物を固体重炭酸ナトリウムの添加により中和し、濾過し、溶液を真空で濃縮した。残った黒色残渣をCH2Cl2および水に取り込み、層を分離し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、高真空で乾燥させて、4-クロロ-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを黄褐色固体を得た。1HNMRδppm215303353382426749774885LCMSMH2911Rt097min。6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オール6’-メトキシ-5’-メチル-4-オキソ-3456-テトラヒドロ-2H-13’ビピリジニル-3-カルボン酸メチルエステル、酢酸ホルムアミジン、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液およびメタノールの混合物を90°Cで3時間加熱した。混合物をrtに冷却し、CH2Cl2で希釈し、酢酸で中和し、H2Oで反応停止させた。層を分離し、水性物をCH2Cl2で洗浄し、有機を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得た。固体を酢酸エチルで摩砕して、6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-オールを白色粉末として得た。1HNMRδppm2142723393813907427678071246LCMSMH2731Rt130min。6’-メトキシ-5’-メチル-4-オキソ-3456-テトラヒドロ-2H-13’ビピリジニル-3-カルボン酸メチルエステル撹拌中のナトリウムハイドライドの炭酸ジメチル懸濁液に、室温で、6’-メトキシ-5’-メチル-2356-テトラヒドロ-13’ビピリジニル-4-オンをゆっくり添加した。反応混合物を1時間加熱環流し、室温に冷却した。混合物をCH2Cl2および水に分配し、1NHCl溶液を注意深く添加した。水層を分離し、さらにCH2Cl2で洗浄した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の生成物を得て、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6’-メトキシ-5’-メチル-4-オキソ-3456-テトラヒドロ-2H-13’ビピリジニル-3-カルボン酸メチルエステルを白色固体を得た。1HNMRδppm2122362693263967347771184LCMSMH2791Rt151minおよび170min。6’-メトキシ-5’-メチル-2356-テトラヒドロ-13’ビピリジニル-4-オンアイオダイド塩1-ベンジル-1-メチル-4-オキソ-ピペリジニウムの水中のスラリーを、還流中の2-メトキシ-5-アミノ-3-ピコリンおよび炭酸カリウムのエタノール溶液にゆっくり添加した。反応混合物をさらに3時間加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、CH2Cl2および水に分配した。有機層を分離し、さらにCH2Cl2で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、6’-メトキシ-5’-メチル-2356-テトラヒドロ-13’ビピリジニル-4-オンを明黄色ガムとして得た。1HNMRδppm212242346380740771LCMSMH2211Rt141min。実施例1の合成-方法1b工程36--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンのCH2Cl2中の混合物に酸クロライドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロライドおよびトリエチルアミンをrtで添加した。反応混合物をrtで10分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相GilsonHPLCで中和し、続いてCH2Cl2/1NNaOHでの抽出による合わせたフラクションで中和し、相分離チューブによる有機層の分離、蒸発により-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンを白色粉末。1HNMRδppm15016521023226227828529533039540420561572742768860861LCMSMH4542Rt142min。6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン工程2-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをTFA/CH2Cl2に溶解し、rtで1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、有機層を1NNaOH、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを得た。1HNMRδppm2202302223003063093183223373453503954104204655635697217252770774860LCMSMH3419Rt061min。-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル工程1X-Phos、Pd23、Cs2CO3を混合し、アルゴンで10分間通気した。この混合物に、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのジオキサンおよび5-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジン溶液をrtで添加し、反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、反応混合物をHyfloで濾過し、AcOEtを添加し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。残渣をジオキサンに溶解し、5-ブロモ-2-メトキシ-3-メチルピリジン、X-Phos、Pd23、Cs2CO3を含むガラスバイアルに添加した。バイアルにふたをし、反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、反応混合物をHyfloで濾過し、AcOEtを添加し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色泡状物として得た。1HNMRδppm135144207223214287293339368381403408556563741746767773860LCMSMH3422Rt094min。アセトニトリル中での加熱および冷却による実施例1の化合物の結晶化1部の実施例1化合物を5部のアセトニトリルと撹拌しながら混合した。A溶液最大40-60°Cに加熱することにより得た。混合物をゆっくりRTに冷却した。さらに一夜冷却後、沈殿が観察された。沈殿が観察されないばあい、エタノールの容積を窒素流を使用して減らし、一夜冷却工程を繰り返し得る。混合物を遠心分離して、エタノールを除去した。固体を25°Cおよび70mbarの真空下に乾燥させた。131°CのMPを有する実施例1化合物の結晶無水形態を得た。この結晶形態はまた他の方法および/または溶媒下に、例えばエタノール、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール中の加熱および冷却、ヘプタン中のスラリー、またはヘプタンを貧溶媒として使用するTHFまたは3-メチル-1-ブタノール中の貧溶媒添加でも観察された。これらの結果は結晶形態の再現性および拡張性があり、かつ、同じ形態が上記以外の実験条件下でも製造できることを示唆する。実施例1無水形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:水中でのスラリーによる実施例1化合物の三水和物形態の結晶化実施例1化合物の水中での、例えば、1部の実施例1化合物の10部の水、RTでのスラリーにより、実施例1化合物の三水和物形態を製造した。結晶を遠心により分離し、部屋環境で乾燥させた。実施例1化合物三水和物形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例1化合物クエン酸塩の製造05gの実施例1化合物を5mLのメチルエチルケトンおよび025mLの水に溶解し、60°Cで加熱した。213mgのクエン酸を50°Cで添加し、混合物を30分間以内にRTに冷却した。結晶化が45°Cで起こる。混合物を16時間、RTで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのメチルエチルケトンで3回洗浄し、16時間、50°Cおよび約10mbarの減圧下に乾燥させた。クエン酸塩の元素分析は、1:1形態を示した。実施例1クエン酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例1化合物フマル酸塩の製造05g実施例1化合物を15mLのアセトニトリルおよび02mLの水に溶解し、76°Cで加熱した。129mgのフマル酸を60°Cで添加した。溶液を30分間以内にRTに冷却した。塩が沈殿し、懸濁液を16時間、RTで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのアセトニトリルで3回洗浄し、16時間、50°Cおよび約10mbarの減圧下に乾燥させた。フマル酸塩の元素分析は、1:1形態を示した。実施例1フマル酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例1化合物ナパジシル酸塩の製造05g実施例1化合物を、5mLの無水エタノールおよび025mLの水に60°Cで溶解した。250mgのナフタレンジスルホン酸を50°Cで添加し、混合物を30分間以内にRTに冷却した。結晶化は40°Cで起こる。混合物を16時間、RTで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのエタノールで3回洗浄し、16時間、50°Cおよび約10mbarの減圧下に乾燥させた。ナパジシル酸塩元素分析は2:1形態を示した。実施例1ナパジシル酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例2-9を、実施例1に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例10:--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン工程124-ジメチル-オキサゾール-5-カルボン酸、HTBU、DIPEAのDMF中の混合物をrtで20分間撹拌し、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンおよびDIPEAのDMFを添加した。反応混合物を30分間、rtで撹拌した。反応混合物を直接分取逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをPL-HCO3MPで中和して、--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノンを白色凍結乾燥粉末として得た。1HNMRδppm217227252295303344355370426576592740764855862LCMSMH4652Rt151min。実施例11-49および51-53を、実施例10、工程1に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例54:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、ベンズトリアゾール-1-オールのCH2Cl2中の混合物にEDCを添加し、得られた混合物をrtで18時間撹拌した。CH2Cl2および飽和NaHCO3に分配し、有機層を相分離チューブで濾過して分離した。真空で濃縮し、シクロヘキサン/EtOAc、100/0~0/100で溶出するBiotageアミノシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンを白色凍結乾燥粉末として得た。1HNMRδppm226245304310349357389400401410418578583760762776789804807861866MSMH5042Rt159min。実施例55を、実施例54に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例56:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンのCH2Cl2溶液に、酸クロライドテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロライドおよびトリエチルアミンを、0-10°Cのい温度で添加した。反応混合物を~3°Cで30分間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。分取逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをPL-HCO3MPで中和して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンを白色凍結乾燥粉末として得た。1HNMRδppm156168186204220240250272305313338416570578742745778781861866LCMSMH4742Rt152min。6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをTFA/CH2Cl2溶液に溶解し、rtで1時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶解し、有機層を1NNaOH、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを得た。LCMSMH3621Rt128min。-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルX-Phos、Pd23、NaOtBuおよび5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシ-ピリジンを混合し、アルゴン流を10分間通気した。この混合物に、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのTHF溶液をrtで添加し、反応混合物を90°Cで3時間撹拌した。反応物をrtに冷却し、EtOAcを添加し、混合物セライトパッドで濾過し、真空下に濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色泡状物として得た。LCMSMH4621Rt184min。実施例57:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン-tert-ブチル3-アミノ-5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1のCH2Cl2溶液にTFAを添加し、混合物をrtで1時間静置した。真空で濃縮し、IsoluteSCX2カートリッジで溶出し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、5-4--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-3-ピリジン-2-イルアミンを得た。5-4--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-3-ピリジン-2-イルアミンをCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3と同時に、激しく撹拌中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロライドのCH2Cl2溶液に少しずつ添加した。得られた二相混合物をrtで1時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンを薄黄色粉末として得た。1HNMRδppm156172187203223274304314348413515543573579755764793802861867LCMSMH3971Rt132min。3-アミノ-5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルガラスバイアルに、-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、イミド二炭酸、2-5-ブロモ-3--2-ピリジニル-、13-ビスエステル、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を1時間、110°Cで撹拌しながら加熱し、室温で18時間撹拌した。冷却し、CH2Cl2および水に分配し、二相混合物をセライトパッドで濾過した。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相GilsonHPLCで精製して、3-アミノ-5-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルオキシピロリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルトリフルオロアセテートを黄色ガムとして得た。LCMSMH6815Rt149min。イミド二炭酸、2-5-ブロモ-3--2-ピリジニル-、13-ビスエステル5-ブロモ-3-ピリジン-2-アミン、トリエチルアミンおよび4-ジメチルアミノピリジンのCH2Cl2溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチルを添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。真空で蒸発乾固し、ヘプタンで72時間摩砕した。得られた沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄して、イミド二炭酸、2-5-ブロモ-3--2-ピリジニル-、13-ビスエステルをベージュ色固体として得た。1HNMR135815876LCMSMH4414431Rt146min。実施例58:3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-アゼチジン-1-イル--メタノン3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2溶液に、TFAを添加し、混合物室温で1時間撹拌した。真空で蒸発させて、4---5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得た。激しく撹拌中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロライドのCH2Cl2溶液に、飽和NaHCO3および4---5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジトリフルオロアセテートのCH2Cl2溶液を、同時にrtで少しずつ添加した。得られた二相混合物を激しくrtで1時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮し、逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジで溶出して中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-アゼチジン-1-イル--メタノンを黄色固体として得た。1HNMRδppm142167290298355362378432461469542549786790822826858862LCMSMH4946Rt098min。3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルガラスバイアルに、3--アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ピリジン、炭酸セシウム、トリスジパラジウム、X-Phosおよび無水ジオキサンを仕込んだ。バイアルにアルゴン流を15秒間通気し、ふたした。混合物を15時間、110°Cで撹拌しながら加熱し、室温で18時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、セライトパッドで濾過し、真空で濃縮した。逆相GilsonHPLCで精製して、3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得た。LCMSMH4823Rt156min。3--アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3--アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのMeOH溶液に、20水酸化パラジウム炭素、ギ酸アンモニウムを添加し、混合物を1時間加熱環流した。反応混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、MeOH、CH2Cl2で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、CH2Cl2/MeOH/088NH4OH、100/0/0~90/10/1を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3--アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色ガムとして得た。LCMSMH3073Rt081min。3--アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、アルゴン下、THFに溶解し、NaHを添加した。得られた懸濁液をrtでアルゴン下に15分間撹拌し、6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43dピリミジン溶液を添加した。反応混合物をrtで18時間撹拌し、水で藩王停止させ、CH2Cl2で希釈した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で濃縮した。ヘプタン/CH2Cl2、50/50~0/100、次いでEtOAcを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3--アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色ガムとして得た。LCMSMH3974Rt098min。実施例59をスキーム2に記載する一般法に従い製造した。実施例59:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン工程45-ブロモ-2-メトキシ-ピリミジン、X-Phos、Pd23およびCs2CO3の混合物にアルゴンを通気し、--3--ピロリジン-1-イル-メタノンのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を120°Cで1時間、密閉バイアルで加熱し、rtに冷却し、Hyfloで濾過した。回収した有機相をNaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取逆相GilsonHPLCで精製し、合わせたフラクションをSCX2カートリッジで中和して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンとして得た。1HNMRδppm162170187201220241249271307319337419576832865867LCMSMH4412Rt112min。--3--ピロリジン-1-イル-メタノン工程3-3--ピロリジン-1-イル--メタノンをメタノールに溶解し、Pd2炭素およびギ酸アンモニウムを添加した。反応混合物を2時間環流した。反応物をrtに冷却し、反応混合物を濾過し、高真空下に2時間蒸発させて、--3--ピロリジン-1-イル-メタノンを明黄色泡状物として得た。1HNMRδppm144167208232255283296322396553568849859LCMSMH3335Rt124min。-3--ピロリジン-1-イル--メタノン工程26-ベンジル-4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンの4mLのCH2Cl2溶液に、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルクロライドおよびEt3Nを添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、H2Oで反応停止させ、CH2Cl2で抽出し、濾過し、真空下に蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、-3--ピロリジン-1-イル--メタノンを黄色泡状物として得た。1HNMRδppm137164195229256283328391554568724736854859LCMSMH4236Rt068。6-ベンジル-4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン工程1-3--ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの2mLのCH2Cl2溶液に、TFAを添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、濃縮し、IsoluteSCX2カートリッジで溶出して、過剰のTFAをMeOH、NH3/MeOHで除去し、塩基性フラクションを真空下に蒸発させて、6-ベンジル-4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを黄色ガムとして得た。LCMSMH3112Rt011。実施例60-62を、実施例59に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例63を、スキーム2に記載する一般法に従い製造した。実施例63:1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン工程31--3--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン、X-PhosおよびPd23CHCl3を混合し、数分間アルゴンを通気し、脱気ジオキサンを添加した。5-ブロモ-2-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジンおよびCs2CO3を反応混合物に添加し、得られた混合物をアルゴンで通気し、150°Cで30分間、封管中で加熱した。反応混合物をrtに冷却し、Hyfloで濾過し、蒸発させた。分取逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをPL-HCO3MPで中和して、1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンとして得た。1HNMRδppm09410020521729530345397407411558572781786818823862MSMH4522Rt174min。1--3--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン工程2Pd2を丸底フラスコに入れ、アルゴン下に5分間通気した。1--3--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンの22mLのMeOH溶液、ギ酸アンモニウムを添加した。反応混合物を還流で2時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、高真空で乾燥させて、1--3--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを得た。さらに精製しなかった。MSMH2775Rt071min。1--3--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン工程11--3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンの5mLのTHF溶液に、NaHをAr下に添加した。混合物をrtで15分間撹拌し、6-ベンジル-4-クロロ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンおよび5mLのTHFを添加し、rtで5時間撹拌した。反応物をH2Oで反応停止させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をIscoCompanionシステム、CH2Cl2/MeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。回収したフラクションを合わせ、蒸発させ、高真空で乾燥させて、1--3--ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを得た。MSMH3676Rt064min。実施例64を、実施例63に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例65:6--4--1-ピリジン-2-イル-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンガラスバイアルに、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジヒドロクロライド、2-ブロモピリジンおよびNN-ジイソプロピルエチルアミンを仕込んだ。バイアルにふたをし、混合物をマイクロ波で160°Cで20分間加熱した。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをPL-HCO3MPで中和して、6--4--1-ピリジン-2-イル-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを明褐色固体として得た。1HNMRδppm22424429234736937738538839341217573581640652656658743754777784802809813820861866LCMSMH4730Rt085min。実施例66:6--4--1-ピリミジン-2-イル-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンガラスバイアルに6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジヒドロクロライド、2-ブロモピリミジンおよびNN-ジイソプロピルエチルアミンを仕込んだ。バイアルにふたをし、混合物をマイクロ波で160°Cで20分間加熱した。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをPL-HCO3MPで中和して、6--4--1-ピリミジン-2-イル-ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンを褐色固体として得た。1HNMRδppm223243285299322394408427570580656666776787812827828842859868LCMSMH4742Rt191min。実施例67を、スキーム4に記載する一般法により製造した。実施例67:1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2の溶液に、TFAを添加し、混合物rtで1時間撹拌した。真空で濃縮し、2MNaOHおよびCH2Cl2に分配した。有機相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、真空蒸発させて、褐色泡状物として得た。泡状物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3と同時に、激しく撹拌中の塩化プロピオニルのCH2Cl2溶液にrtで少しずつ添加した。得られた二相混合物をrtで1時間撹拌した。さらに塩化プロピオニルを添加し、撹拌を激しく20分間続けた。有機層を分離し、水層CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空で濃縮して、褐色ガムとして得た。ガムをEtOAc中で撹拌し、得られた固体を濾過した。母液を真空で濃縮し、EtOAc/MeOH、100/0~90/10で溶出するBiotageアミノシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色泡状物を得て、それをEtOAc中で撹拌し、得られた固体を濾過した。両方のバッチの固体を合わせ、還流EtOAcで1時間撹拌した。濾過して、1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを無色固体として得た。1HNMRδppm095105187232277286325388393398455480670680786792827833833837LCMSMH4510Rt149min。実施例67の別合成法:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの2-Me-THF溶液に、HCl水溶液を15分間かけて滴下した。反応混合物を水および酢酸イソプロピルに分配し、上部有機相を廃棄した。水相を25NaOHおよび2-Me-THFに分配し、有機相を回収し、乾燥させた。トリエチルアミンを有機相に添加し、塩化プロピオニルを0°Cで滴下した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、得られた有機相を真空で濃縮して、褐色ガムとして得た。残渣を相をイソプロパノールおよびメチルtert-ブチルエーテルから再結晶して、1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを無色固体として得た。アセトニトリル/水中の加熱による実施例67化合物の結晶化20gの実施例67化合物を10mLのアセトニトリルおよび05mLの水に75°Cで溶解した。溶液を30分間以内にrtに冷却し、懸濁液をもたらした。混合物を16時間、rtで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのアセトニトリルで2回洗浄し、16時間、24°Cおよび約10mbarの減圧で乾燥させた。物質の元素分析は無水形態を示した。実施例67無水形態のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例67化合物リン酸塩の製造20gの実施例67化合物を、10mLのアセトニトリルおよび05mLの水に75°Cで溶解した。512mgのオルトリン酸85を70°Cで添加した。結晶化は70°Cで即座に起こる。懸濁液を30分間以内にrtに冷却した。懸濁液を10mlアセトニトリルで希釈し、16時間、rtで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのアセトニトリルで3回洗浄し、16時間、24°Cおよび約10mbarの減圧で乾燥させた。リン酸塩の元素分析は1:1形態を示した。実施例67リン酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例67化合物塩酸塩の製造20gの実施例67化合物を20mLのアセトニトリルおよび10mLの水に70°Cで溶解した。459mgの塩酸37を70°Cで添加した。結晶化は70°Cで即座に起こる。懸濁液を30分間以内にrtに冷却し、16時間、rtで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのアセトニトリルで3回洗浄し、16時間、24°Cおよび約10mbarの減圧で乾燥させた。HCl塩の元素分析は1:1形態を示した実施例67塩酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例67化合物馬尿酸塩の製造04gの実施例67化合物を8mLのアセトニトリルおよび02mLの水に70°Cで溶解した。167mgの馬尿酸を70°Cで添加した。溶液を30分間以内にrtに冷却した。結晶化は40°Cで起こる。懸濁液を16時間、rtで撹拌した。結晶を濾過により回収した。フィルターケーキを1mLのアセトニトリルで3回洗浄し、16時間、50°Cおよび約10mbarの減圧下に乾燥させた実施例67馬尿酸塩のX線粉末回折パターンの最も顕著なピークのリスト:実施例68-69を、実施例67に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例70:1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノン-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをCH2Cl2に溶解し、TFAを添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、真空で蒸発させて、6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イル--ピロリジン-3-イル-アミンジトリフルオロアセテートを褐色ガムとして得て、それをさらに精製せずに使用した。6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イル--ピロリジン-3-イル-アミンジトリフルオロアセテートに、1-アセチルピペリジン-4-カルボン酸、NN-ジイソプロピルエチルアミン、CH2Cl2およびHBTUを添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、CH2Cl2および水に分配した。有機相wasを相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相GilsonHPLCで精製し、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペリジン-1-イル-エタノンを薄黄色固体を得た。1HNMRδppm120170179235253285304314335479680687787791826831835841LCMSMH5482Rt122min。実施例71-80を、実施例70に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例81:1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトリフルオロアセテートのCH2Cl2溶液に、TFAを添加し、混合物rtで1時間撹拌した。真空で濃縮して、6--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イル--ピロリジン-3-イルアミンジトリフルオロアセテートを得た。6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イル--ピロリジン-3-イルアミンジトリフルオロアセテートをCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3と同時に、激しく撹拌中の塩化プロピオニルのCH2Cl2溶液にrtで少しずつ添加した。得られた二相混合物をstirredrtで45分間。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3。有機層を相分離チューブで濾過して分離し、真空で濃縮した。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンを無色粉末として得た。1HNMRδppm120128204244288294348404473488744748773777834838LCMSMH3971Rt132min。実施例82-83を、実施例81に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例84:--3-6-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-メタノン6--5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-オールのアセトニトリル溶液に、BOPおよびDBUを添加した。得られた溶液をRTで1分間静置し、-3-アミノ-ピロリジン-1-イル--メタノンのアセトニトリル溶液を添加し、混合物を85°Cで25時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発させ、逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジで溶出して中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、粗製の表題化合物を得て、それをEtOAc/MeOH100/0~80/20を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製して、--3-6-ピリジン-3-イル-5678-テトラヒドロピリド43-dピリミジン-4-イルアミノピロリジン-1-イル-メタノンを無色固体として得た。1HNMRδppm147169183237258289323420456482675689768779828842874883LCMSMH4776Rt084min。実施例85:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノン6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンおよびトリエチルアミンのCH2Cl2溶液に、4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロライドヒドロクロライドを添加し、混合物rtで18時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル--メタノンを黄色粉末として得た。1HNMRδppm217227255265278307345373386395402413566573762806864LCMSMH5223Rt121min。実施例86を、実施例85に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例87:--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノン丸底フラスコ中のCH2Cl2に、ホスゲン-4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンおよびトリエチルアミンのCH2Cl2溶液を添加し、混合物を、アルゴン下に撹拌しながら1時間かけて室温に温めた。アルゴン流で混合物をバブリングすることにより蒸発乾固して、褐色ガムを得た。CH2Cl2に溶解して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニルクロライドをCH2Cl2溶液として得た。LCMS4584M1Rt138min。この溶液をさらに精製せずに使用した。15mLのこの溶液をピペリジン-4-オールおよびトリエチルアミンのCH2Cl2溶液に添加し、混合物を、室温でアルゴン下、1時間撹拌した。NN-ジメチルホルムアミドを添加し、撹拌を2時間続けた。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-メタノンを薄黄色粉末として得た。1HNMRδppm135157180194220231294309345387398417570576778813858LCMSMH5232Rt158min。実施例88を、実施例87に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例89:1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペラジン-1-イル-エタノン6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンおよびトリエチルアミンのCH2Cl2溶液に、3--1-メチル-3H-イミダゾール-3-イウムアイオダイドを添加し、混合物を、室温でアルゴン下、18時間撹拌した。CH2Cl2および飽和NaHCO3に分配し、有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、1--3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピペラジン-1-イル-エタノンを薄黄色粉末として得た。1HNMRδppm214224233304325391399418574578779814860LCMSMH5502Rt158min。実施例90:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル2-メトキシ-5-4--ピロリジン-3-イルオキシ-78-ジヒドロ-5H-ピリド43-dピリミジン-6-イル-ニコチノニトリルおよびトリエチルアミンのCH2Cl2溶液に、クロロ炭酸メチルを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を相分離チューブで濾過し、真空で蒸発させた。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて、合わせたフラクションをIsoluteSCX2カートリッジの溶出で中和し、メタノール、次いで2Mアンモニアのメタノール溶液で溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸メチルエステルを黄色粉末として得た。1HNMRδppm209231291345375393417558565809827861LCMSMH4111Rt158min。実施例91:-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノン工程2オキサゾール-4-カルボン酸およびHBTUのDMF溶液に、NN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を20分間撹拌し、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジヒドロクロライドおよびさらにNN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。逆相GilsonHPLCで精製し、続いて合わせたフラクションをPL-HCO3MPで中和して、-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-イル-オキサゾール-4-イル-メタノンを黄色固体として得た。1HNMRδppm211239280301322429559580772794810829841855857877LCMSMH4911Rt169min。6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジヒドロクロライド工程1-3-6--5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジン-4-イルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのCH2Cl2に2M無水HClのジエチルエーテル溶液を添加し、混合物をrtで3時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、6--4--ピロリジン-3-イルオキシ-5678-テトラヒドロ-ピリド43-dピリミジンジヒドロクロライドを黄色固体として得た。MH3960Rt071min。遊離塩基は、二塩酸塩をジクロロメタンおよび1N水酸化ナトリウム溶液に分配し、有機相を分離し、真空で蒸発させることにより得ることができる。MH3960Rt071min。実施例92を、実施例91に使用した方法に準じ、適当な出発物質を使用して製造した。実施例95を実施例1、方法1aに使用した方法に準じ、スキーム8に従う適当な出発物質を使用して製造した。本発明の医薬組成物または組み合わせは、約50-70kgの対象に、約1-2000mgの活性成分、または約1-500mgまたは約1-250mgまたは約1-150mgまたは約05-100mg、または約1-50mgの活性成分で使用できる。化合物、その医薬組成物、または組み合わせの治療有効量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、障害または疾患または処置する疾患の重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患を予防する、処置するまたは進行を阻止するのひ必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。上記投与特性は、有利に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調節物を使用したインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形で、インビボで経腸的、非経腸的、有利に静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロでの投与量は、約10-3molarおよび10-9モル濃度範囲で変わり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路により、約01~500mg/kg、または約1~100mg/kgの間であり得る。生物学的評価本発明の化合物の活性を、次のインビボおよびインビトロ法で評価できる。生物学的アッセイ1酵素的PI3KアルファおよびPI3Kデルタアイソフォーム阻害の決定11脂質キナーゼ活性の試験実施例1-117の化合物PI3キナーゼ阻害剤としての効果を次のとおり証明できる:キナーゼ反応を、50μl/ウェルの最終容積で、半面積COASTAR、96ウェルプレートで行う。アッセイでのATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、それぞれ5μMおよび6μg/mLである。反応をPI3キナーゼ、例えばPI3キナーゼδの添加により開始させる。p110δアッセイ要素を次のとおりウェルあたりに添加する:10μl試験化合物の5DMSO溶液/ウェルをカラム2-1。総活性を10μlの5vol/volDMSOをカラム1の最初の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルに添加することにより決定する。バックグラウンドを10μM対照化合物をカラム1の最後の4ウェルおよびカラム12の最初の4ウェルに添加することにより決定する。2mL‘アッセイミックス’をプレートあたり調製する:1912mLのHEPESアッセイ緩衝液5μM/ウェルの最終濃度となる833μlのATPの3mM貯蔵溶液活動日に005μCi/ウェルとなる1μlの33PATP6μg/mL/ウェルの最終濃度となる30μlの1mg/mLPI貯蔵溶液1mM/ウェルの最終濃度となる5μlの1M貯蔵MgCl220μlのアッセイミックスをウェルあたりに添加する。2mL‘酵素ミックス’をプレートあたり調製する。‘酵素ミックス’を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。20μl‘酵素ミックス’をウェルあたりに添加して、反応を開始させる。プレートを室温で90分間インキュベートする。反応を50μlWGA-SPAビーズ懸濁液/ウェルの添加により停止させる。アッセイプレートをTopSealSを使用して封をし、室温で少なくとも60分間インキュベートする。アッセイプレートを1500rpmで2分間、Jouanbenchtop遠心分離器を使用して遠心分離する。アッセイプレートをPackardTopCountを使用して計測し、各ウェル20秒間計測する。酵素の容積は、使用するバッチの酵素活性による。より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を、10μl/ウェルの最終容積で、低容積非結合CORNING、384ウェル黒色プレートで行う。アッセイ中のATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度はそれぞれ1μMおよび10μg/mLである。反応をATPの添加により開始する。アッセイ要素を次のとおりウェルあたりに添加する:50nl試験化合物の90DMSO溶液/ウェル、カラム1-20、8濃度をシングル。低対照:50nlの90DMSO溶液をカラム23-24のウェルの半分。高対照:50nlの参照化合物をカラム23-24の残り半分。標準:直前の50nlの参照化合物を、試験化合物のように希釈してカラム21-22。20mL‘緩衝液’をアッセイあたり調製する:200μlの1MTRISHClpH7560μlの1MMgCl2500μlの2MNaCl100μlの10CHAPS200μlの100mMDTT1894mLのナノピュア水10mL‘PI’をアッセイあたり調製する:3オクチルグルコシド中に調製した200μlの1mg/mLl-アルファ-ホスファチジルイノシトール98mLの‘緩衝液’10mL‘ATP’をアッセイあたり調製する:1μM/ウェル最終濃度となる67μlのATPの3mM貯蔵溶液10mLの‘緩衝液’25mLの各PI3K構築物を‘PI’中、次の濃度でアッセイあたり調製する:10nMPI3KアルファEMVB107525nMベータEMVBV94910nMデルタEMVBV1060150nMガンマEMVBV9505μlの‘PI/PI3K’をウェルあたりに添加する。5μl‘ATP’をウェルあたりに添加して反応を開始させる。プレートを室温で60分間または120分間インキュベートする。反応を10μlKinaseGloの添加により停止させる。アッセイプレートを、10分間後、Synergy2リーダーで100ミリ秒積分時間および191の感受性設定で読む。読み取り:高対照は約60000カウントであり、低対照は30’000またはそれ以下であるこの発光アッセイは、04~07の有用なZ’比をもたらす。Z’値は、アッセイのロバスト性のユニバーサルの指標である。05~10のZ’は優れたアッセイとミナされる。このアッセイのために、述べたPI3K構築物を次のとおり製造する:12遺伝子構築物の製造2種の構築物、BV1052およびBV1075を使用して、化合物スクリーニングのためのPI3キナーゼαタンパク質を製造する。PI3KαBV-1052p85-Glyリンカー-p110a-C末端Hisタグp85サブユニットのSH2ドメイン間およびp110-aサブユニットのためのPCR生成物を産生し、重複PCRで融合する。iSH2PCR生成物は、第一鎖cDNAから最初にプライマーgwG130-p01およびgwG130-p02を使用して製造する。続いて第二のPCR反応において、Gateway組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、p85iSH2フラグメントの5’末端および3’末端それぞれに、プライマーgwG130-p03およびgwG152-p04を使用して付加する。p110-aフラグメントを、また、第一鎖cDNAから、最初にプライマーgwG152-p01およびgwG152-p02を使用して産生する。続くPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグをp110-aフラグメントのそれぞれ5’末端および3’末端に、プライマーgw152-p03およびgwG152-p06を使用して付加する。p85-iSH2/p110-a融合タンパク質を、第三のPCR反応で、重複リンカーにより、iSH2フラグメントの3’末端およびp110-aフラグメントの5’末端で、上記gwG130-p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列を含むプライマーを使用して集合させる。この最終生成物をOR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、またはF318エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、GatewayLR反応に使用して、インサートをGateway適合pBlueBac45ベクターに移して、バキュロウイルス発現ベクターLR410を産生する。PI3KαBV-1075p85-12XGlyリンカー-p110a-C末端HisタグバキュロウイルスBV-1075の構築物を、p85フラグメントおよびベクターpBlueBac45にクローン化したp110-aフラグメントから成る3成分ライゲーションにより産生する。p85フラグメントは、Nhe/Speで消化したプラスミドp1661-2由来である。p110-aフラグメントは、SpeI/HindIIIフラグメントのようにLR410に由来する。クローニングベクターpBlueBac45をNhe/HindIIIで消化させる。これにより構築物PED1538を得る。p85要素を、PCRにより、またはF318を鋳型としておよび1個の正方向プライマーKAC1028および2個の逆方向プライマー、KAC1029およびKAC1039を使用して産生する。2個の逆方向プライマーは重複し、p110a遺伝子の12xGlyリンカーおよびN-末端配列をSpeI部位に取り込む。12xGlyリンカーは、BV1052構築物のリンカーを置き換える。PCRフラグメントをpCR21TOPOにクローン化する。得られたクローン中、p1661-2が正しいと決定される。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化し、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。p110-aクローニングフラグメントを、クローンLR410のSpeIおよびHindIIIでの酵素的消化により産生する。SpeI部位は、p110a遺伝子のコーディング領域内である。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製する。クローニングベクター、pBlueBac45を、NheおよびHindIIIでの酵素的消化により産生する切断ベクターをQiagenカラムで精製し、ウシ腸アルカリホスファターゼで脱リン酸化する。CIP反応完了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを得る。3部分ライゲーションをRocheRapidリガーゼおよびメーカー仕様書を使用して行う。PI3KβBV-949p85-Glyリンカー-p110b-C末端Hisタグ85サブユニットのSH2ドメイン間および完全長p110-bサブユニットのためのPCR生成物を重複PCRで産生し、融合する。iSH2PCR生成物を第一鎖cDNAから、最初にプライマーgwG130-p01およびgwG130-p02を使用して製造する。続いて、第二のPCR反応において、Gateway組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、p85iSH2フラグメントのそれぞれ5’末端および3’末端に、プライマーgwG130-p03およびgwG130-p05を使用して付加する。p110-bフラグメントも、また第一鎖cDNAから、最初にプライマー、リンカー配列およびp110-bの5’末端を含むgwG130-p04およびヒスチジンタグに融合したp110-bの3’末端配列を含むgwG130-p06を使用して付加する。p85-iSH2/p110-b融合タンパク質を、上記gwG130-p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびAttB2組み換え配列を含むプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3’末端およびp110-bフラグメントの5’末端の、リンカーの重複PCR反応により集合させる。この最終生成物をGatewayOR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、またはF253エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、GatewayLR反応に使用して、インサートをGateway適合pBlueBac45ベクターに移して、バキュロウイルス発現ベクターLR280を産生する。PI3KδBV-1060p85-Glyリンカー-p110d-C末端Hisタグ85サブユニットのSH2ドメイン間および完全長p110-dサブユニットのためのPCR生成物を重複PCRで産生し、融合する。iSH2PCR生成物を、第一鎖cDNAから最初にプライマーgwG130-p01およびgwG130-p02を使用して製造する。続いて、第二のPCR反応Gateway組み換えAttB1部位およびリンカー配列を、p85iSH2フラグメントのそれぞれ5’末端および3’末端に、プライマーgwG130-p03およびgwG154-p04を使用して付加する。p110-aフラグメントをまた第一鎖cDNAから最初にプライマーgwG154-p01およびgwG154-p02を使用して産生する。続いて、第二のPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグを、p110-dフラグメントの5’末端および3’末端それぞれに、プライマーgw154-p03およびgwG154-p06を使用して付加する。p85-iSH2/p110-d融合タンパク質を、第三のPCR反応で、iSH2フラグメントの3’末端およびp110-dフラグメントの5’末端で、上記プライマーおよびgwG130-p03プライマーおよび重複ヒスチジンタグおよびGatewayAttB2組み換え配列を含むプライマーを使用して、リンカーを重複させることにより集合させる。この最終生成物をGatewayOR反応でドナーベクターpDONR201に組み換えて、またはF319エントリークローンを産生する。このクローンを配列決定により確認し、GatewayLR反応に使用して、インサートをGateway適合pBlueBac45ベクターに移して、バキュロウイルス発現ベクターLR415を産生する。PI3KγBV-950p110g-C末端Hisタグこの構築物をRogerWilliamslabMRCLaboratoryofMolecularBiologyCambridgeUKから得る。構築物の明細は:PacoldMEetalCell103931943にある。13タンパク質発現および精製PI3Kアイソフォームについての組み換えバキュロウイルスおよびタンパク質を産生する方法:種々のPI3キナーゼ遺伝子を含むpBlue-Bac45またはpVL1393プラスミドを、BaculoGoldWTgenomicDNAと、製造者が推奨する方法により共トンラスフェクトする。続いて、トランスフェクションにより得た組み換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞でプラーク精製して、組み換えタンパク質を発現する数個の単離体を得る。陽性クローンを抗HISまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンにより選択する。PI3Kアルファおよびデルタアイソフォームについて、二回目のプラーク精製を、PI3Kの最初のクローナルウイルスストックで行う。全バキュロウイルス単離体の増幅を低感染効率で行い、タンパク質産生について高力価、低継代ストックを産生する。バキュロウイルスをBV1052およびBV1075、BV949、BV1060およびBV950と命名する。タンパク質産生は、2-10のmoiで、39-48時間2lガラスエレンマイヤーフラスコまたはウェーブ-バイオリアクターで、無タンパク質培地中、懸濁したTn5またはTiniPro細胞で感染に関与する。最初に、10l作業量ウェーブ-バイオリアクターに、3e5細胞/mLの密度で、許容量の半分播種する。リアクターを72時間の細胞増殖相中15rpmで揺すり、空気と混合した5酸素を供給する。感染直前、ウェーブ-リアクター培養物を、密度、生存能について分析し、約15e6細胞/mLに希釈する。100-500mLの高力価、低継代ウィルスを、さらに2-4時間培養後に添加する。酸素を39-48時間感染期間中35に上げ、プラットフォームを揺するrpmを25に上げる。感染中、細胞をVicellviabilityanalyzerで、生存能、直径および密度のバイオプロセスについてモニターする。種々のパラメータおよび代謝物のNovaBioanalyzer読み取りを、回収まで12~18時間毎にとる。ウェーブ-バイオリアクター細胞を感染40時間後に回収する。細胞を遠心により回収し、溶解および精製のためのペレットの貯蔵中、氷上に置く。ペレットプールを、少量の、冷却、無添加グレース培地で行う。HTSのPI3Kアルファ精製プロトコールPI3Kアルファを3工程のクロマトグラフィーで精製する:Niセファロース樹脂の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex20026/60カラムを使用するゲル濾過、最後にSPXLカラムでのカチオン交換工程。全緩衝液を4°Cに冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、IMACカラムにかける。樹脂を3-5カラム容積の溶解緩衝液、続いて45mMイミダゾール含有3-5カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mMイミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取GFCカラムにかける。GFCカラムからのフラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。GFCカラムからのプールを低温緩衝液で希釈し、分取SP-XLカラムにかける。カラムを、低塩緩衝液でA280基底吸光度が安定するまで洗浄し、0mMNaCl~500mMNaClの20カラム容積勾配で溶出する。再び、SP-XLカラムからのフラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを50グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、-20°Cで貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシチトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。HTSのPI3Kベータ精製プロトコールPI3Kベータを2工程のクロマトグラフィーで精製する:Niセファロース樹脂での固定化金属親和性クロマトグラフィーおよびSuperdex20026/60カラムを使用するゲル濾過。全緩衝液を4°Cに冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、IMACカラムにかける。樹脂を3-5カラム容積の溶解緩衝液、続いて45mMイミダゾール含有3-5カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mMイミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取GFCカラムにかける。GFCカラムからのフラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを50グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、-20°Cで貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。HTSのPI3Kガンマ精製プロトコールPI3Kガンマを2工程のクロマトグラフィーで精製する:Niセファロース樹脂での固定化金属親和性クロマトグラフィーおよびSuperdex20026/60カラムを使用するゲル濾過。全緩衝液を4°Cに冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、IMACカラムにかける。樹脂を3-5カラム容積の溶解緩衝液、続いて45mMイミダゾール含有3-5カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mMイミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取GFCカラムにかける。GFCカラムからのフラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを50グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、-20°Cで貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。HTSのPI3Kデルタ精製プロトコールPI3Kデルタを3工程のクロマトグラフィーで精製する:Niセファロース樹脂の固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex20026/60カラムを使用するゲル濾過、最後にQ-HPカラムでのアニオン交換工程。全緩衝液を4°Cに冷却し、溶解を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で急速に行う。典型的に凍結させた昆虫細胞高浸透圧性溶解緩衝液で溶解し、IMACカラムにかける。樹脂を3-5カラム容積の溶解緩衝液、続いて45mMイミダゾール含有3-5カラム容積の洗浄緩衝液で洗浄し、標的タンパク質を250mMイミダゾール含有緩衝液で溶出する。フラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯め、分取GFCカラムにかける。GFCカラムからのフラクションをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。GFCカラムのプールを低塩緩衝液で希釈し、分取Q-HPカラムにかける。カラムを、低塩緩衝液でA280基底吸光度が安定するまで洗浄し、0mMNaCl~500mMNaClの20カラム容積勾配で溶出する。再び、フラクションfromQ-HPカラムをクーマシー染色SDS-PAGEゲルで分析し、標的タンパク質含有フラクションを貯める。最終プールを50グリセロール含有貯蔵緩衝液で透析し、-20°Cで貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて活性をアッセイする。IC50は、excelfitを伴う4パラメータ曲線適合法により決定した。4パラメータAを、8濃度での各化合物の阻害パーセントのIC50値の計算に使用する。あるいは、IC50値を、4パラメータロジスティックモデルあるidbsXLfitmodel204を使用して計算する。さらに別に、ATP枯渇アッセイについて、試験すべき式の化合物をDMSOに溶解し、直接白色384ウェルプレートに05μl/ウェルで播種する。反応を開始させるために、10μlの10nMPI3キナーゼおよび5μg/mL1-アルファ-ホスファチジルイノシトールを各ウェルに添加し、10μlの2μMATPを添加する。約50のATPが枯渇するまで反応を行い、20μlのキナーゼ-Glo溶液の添加により停止させる。停止させた反応物を5分間インキュベートし、残ったATPを発光により検出する。次いでIC50値を決定する。実施例1-49および51-95の化合物の幾つかは、種々のパラログPI3Kα、β、γおよびδに対して一定レベルの選択性を有する。好適には、実施例1-49および51-95の化合物は、例えば、種々のパラログPI3Kαおよびβに対するインビトロおよびインビボでシメされるとおり、アイソフォームPI3Kδに一定レベルの選択性を有する。これらのアッセイにおいて、IC50で表す活性範囲は、好ましくは1nM~5000nM、より好ましくは1nM~約1000nMである。2細胞アッセイ21Rat-1細胞におけるホスホイノシチド-3キナーゼ仲介Akt1/2リン酸化ヒトホスホイノシチド-3キナーゼアルファ、ベータまたはデルタの触媒サブユニットのミリストイル化形態を安定に過剰発現するRat-1細胞を、384ウェルプレートで、10ウシ胎児血清、1MEM非必須アミノ酸類、10mMHEPES、2mML-グルタミン、10μg/mLピューロマイシンおよび1ペニシリン/ストレプトマイシン添加30μl完全増殖培地中、7500、6200、または4000細胞の密度で播種し、37°C/5CO2/95湿度で24時間インキュベートした。化合物を384ウェル化合物プレートで希釈して、40種の試験化合物、ならびに4種の参照化合物と16種の高対照および16低対照について、90DMSO中8点連続希釈を得た。予希釈プレートを、250nlの化合物溶液を384ウェルポリプロピレンプレートに、Hummingwellナノリットルディスペンサーを使用してピペット輸送し、分配することにより調製した。化合物を4975μl完全増殖培地の添加により予希釈した。10μlの予希釈化合物溶液を、384ウェルピペッターを使用して細胞プレートに移し、011の最終DMSO濃度とした。細胞おw1時間、37°C/5CO2/95湿度でインキュベートした。上清を除去し、AlphaScreenSureFire検出のために細胞を20μlの溶解緩衝液に溶解した。pAKT検出のために、SureFirepAkt12アッセイキットを使用した。5μlの細胞ライセートを、384ウェルピペッターを使用して、検出用の384ウェル低容積Proxiplatesに移した。AlphaScreenSureFire試薬の添加を、製造者の指示に従い行った。最初に、5μlの反応緩衝液とAlphaScreenアクセプタービーズを含む活性化緩衝液ミックスを添加し、プレートを密閉し、プレートシェーカーで、2時間、室温でインキュベートした。第二2、2μlのAlphaScreenドナービーズを含む希釈緩衝液を添加し、プレートを、上記のとおりプレートシェーカーでさらに2時間インキュベートした。プレートをAlphaScreen互換性プレートリーダーで、標準AlphaScreen設定を使用して読んだ。22マウスB細胞活性化の決定PI3Kδは、細胞がB細胞受容体により刺激されているとき、B細胞機能を調節することが認識されている。B細胞活性化の阻害活性について化合物を評価するために、マウス脾臓抗体由来のマウスB細胞に対する活性化マーカーCD86およびCD69の上方制御を、抗IgMで刺激後に測定する。CD69は、BおよびT細胞の活性化マーカーとして知られている。CD86は、B細胞を含む抗原提示細胞で主に発現される。静止B細胞はCD86を低レベルで発現するが、例えばBCRまたはIL-4受容体による刺激の後に、それは上方制御される。B細胞上のCD86はT細胞上のCD28と相互作用する。この相互作用は最適T細胞活性化および最適IgG1応答産生に必須である。Balb/cマウスの脾臓を採取し、脾臓細胞を単離し、10ウシ胎児血清、10mMHEPES、100単位/mLペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMIで2回洗浄した。このように添加されたRPMIを、以後培地と呼ぶ。細胞を、培地中25×106細胞/mLに調節し、200μl細胞懸濁液を、96ウェルプレートの適当なウェルに添加した。次いで、細胞を50μl抗IgMmAbを培地に添加することにより刺激した。24時間、37°Cでインキュベーション後、細胞を、次の抗体カクテルで染色した:B細胞評価のために抗マウスCD86-FITC、抗マウスCD69-PerCP-Cy55、抗マウスCD19-PerCP、およびT細胞評価のために抗マウスCD3-FITC、抗マウスCD69-PE。1時間、室温で暗所の後、細胞を96深ウェルプレートに移した。細胞を、2FBSを含む1mLPBSで1回洗浄し、200μlに再懸濁した後、サンプルをFACSCaliburフローサイトメーターで計数した。リンパ球を、サイズおよび粒度に従い、FSC/SSCドットプロットでゲート開閉し、さらにCD19、CD3および活性化マーカー発現について分析した。データを、BDCellQestSoftwareを使用して、CD19またはCD3集団内の活性化マーカーについて正に染色されたのパーセンテージとして、ドットブロットから、計算した。化合物の阻害特性評価のために、化合物を最初にDMSOに溶解し、希釈し、続いて培地で1:50希釈した。Balb/cマウスの脾臓細胞を上記のとおり単離し、再懸濁し、96ウェルプレートに移した。希釈化合物または溶媒をプレートに添加し、37°Cで1時間インキュベートした。培養物を25μl抗IgMmAb/ウェルで24時間、37°Cで刺激し、抗マウスCD86-FITCおよび抗マウスCD19-PerCPで染色した。CD19陽性B細胞上のCD86発現を上記のとおりフローサイトメトリーで定量した。3ヒツジ赤血球に対する抗体産生の決定。簡単に言うと、OFAラットにヒツジ赤血球をd0に静注し、連続4日間、治験化合物で経口的に処理した。脾臓細胞懸濁液をd4に調製し、リンパ球を、インディケーター細胞および補体存在下、軟寒天に播種した。SRBC特異的抗体の分泌および補体の存在によるインディケーター細胞の溶解により、プラークが作製される。プレートあたりのプラーク数を計数し、プラーク数/脾臓として表した。免疫化:5匹の雌OFAラットのグループを、0日目に2×108/mlSRBCを、ラットあたり05ml量で静注した。化合物処置:動物を、05CMC、05Tween80で懸濁した化合物で、免疫化から出発して連続4日間処置した。化合物を1日2回、12時間間隔投与で、5ml/kg体重で傾向投与した。脾臓細胞懸濁液の調製:4日目に、動物をCO2で麻酔した。脾臓を摘出し、秤量し、脾臓あたり10mlの冷ハンクス平衡塩溶液を含むプラスチックチューブに沈着させた。脾臓をガラスポッターで均質化し、氷上に5分間置き、1ml上清を新しいチューブに移した。細胞を4mlHBSSで1回洗浄し、上清を廃棄し、ペレットを1mlのHBSSに再懸濁した。脾臓あたりのリンパ球数を自動化細胞カウンターで計数し、脾臓細胞懸濁液を30×106/mlの細胞濃度に調節した。プラーク形成アッセイ:軟寒天ペトリ皿を、HBSS中07アガロースで調製した。加えて、1mlの07アガロースをプラスチックチューブに調製し、48°Cの水浴に維持した。50μlの30×106/ml脾臓細胞懸濁液および50μlの40×108/mlのSRBCを添加し、急速に混合し、準備したアガロース皿に注いだ。ペトリ皿は、アガロース層上に細胞混合物の均質な分散が達成されるようにわずかに傾けた。皿を室温で15分間静置し、37°Cで60分間インキュベートした。次いで、14mlモルモット補体を添加し、さらに60分間、37°Cでインキュベーションを続けた。沈着したB細胞から遊離されたSRBC特異的抗体は、その近くで抗原に結合した。これらの抗原-抗体複合体は補体を活性化し、SRBCを溶解し、赤血球層内に明るいスポットを生じさせた。プラークを顕微鏡で計数した。次のプラーク形成阻害を決定するための式を使用した:阻害=C×100/V-100式中、:V=媒体群中の平均プラーク数/脾臓;C=化合物処置群中のプラーク平均数/脾臓参考文献:NKJerneAANordinPlaqueformationinagarbysingleantibodyproducingcellsScience140405NKJerneAANordinCHenryTheagarplaquetechniqueforrecognizingantibodyproducingcellsInCellBoundAntibodiesBAmosHKoprowskiEdsWistarInstPressPhiladelphiapp109125生物学的データ酵素アッセイ細胞アッセイSRBCアッセイ以下は、本発明のさらなる態様である:態様1:式式中、YはOまたはNR3から選択され;R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニル、135-トリアジニルまたは-C-R4から選択され、ここで、R4はC1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルキル-スルホニル-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-オキシ、ヘテロアリール-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ、C1-C8-アルコキシ、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、N-C1-C8-アルキル-アミノおよびNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルおよびC3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;R3はH、C1-C4-アルキルまたはハロ-C1-C4-アルキルから選択され;mは0または1から選択される。のテトラヒドロ-ピリド-ピリミジン誘導体および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類。態様2:式式中、R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニル、135-トリアジニルまたは-C-R4から選択され、ここで、R4はC1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルキル-スルホニル-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-オキシ、ヘテロアリール-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ、C1-C8-アルコキシ、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、N-C1-C8-アルキル-アミノおよびNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルおよびC3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよい。および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類、である、態様1の化合物。態様3:式および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1または2の化合物。態様4:式R1はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニル、135-トリアジニルまたは-C-R4から選択され、ここで、R4はC1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルキル-スルホニル-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-オキシ、ヘテロアリール-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ、C1-C8-アルコキシ、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、N-C1-C8-アルキル-アミノおよびNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルおよびC3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよい。および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1の化合物。態様5:式および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1または4の化合物。態様6:式式中、R4はC1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルキル-スルホニル-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-オキシ、ヘテロアリール-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ、C1-C8-アルコキシ、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、N-C1-C8-アルキル-アミノおよびNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルおよびC3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよい。および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1の化合物。態様7:式式中、R4はC1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルキル-スルホニル-C1-C8-アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-オキシ、ヘテロシクリル-C1-C8-アルキル、C3-C12-シクロアルキル、C3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-オキシ、ヘテロアリール-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ、C1-C8-アルコキシ、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、N-C1-C8-アルキル-アミノおよびNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノの‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよく;ここで、C3-C12-シクロアルキルおよびC3-C12-シクロアルキル-C1-C8-アルキルの‘C3-C12-シクロアルキル’は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はオキシラニル、アリジジニル、オキセタニル、チエタニル、アセチチニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、23-ジヒドロフラニル、25-ジヒドロフラニル、23-ジヒドロチオフェニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、チエパニルまたはオキセパニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、125-オキサジアゾリル、124-オキサジアゾリル、123-オキサジアゾリル、134-オキサジアゾリル、125-チアジアゾリル、124-チアジアゾリル、123-チアジアゾリル、134-チアジアゾリル、123-トリアゾリル、124-トリアゾリル、125-トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され;この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;R2はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニルまたはイソキノリニルから選択され、この各々は、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~5個の置換基で置換されていてよい。および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1の化合物。態様8:式および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1の化合物。態様9:式および/または互変異性体および/またはN-オキシドおよび/または薬学的に許容されるその塩類である、態様1の化合物。態様10:R2がナフチル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはから独立して選択される1~3個の置換基で置換されているハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8-アルキル、ハロ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル、ヒドロキシル、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、アミノ、N-C1-C8-アルキル-アミノ、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ、C1-C8-アルキル-カルボニル、ハロ-C1-C8-アルキル-カルボニル、ヒドロキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルまたはC1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル-カルボニルである、態様1~9のいずれかの化合物。態様11:R1が、存在するならば、-C-R4であり、ここで、R4がヘテロシクリル、C4-C8-シクロアルキルまたはヘテロアリールから選択され;ここで、‘C3-C12-シクロアルキル’は非置換であるか、またはフルオロ、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはオキソ、ハロゲン、C1-C4-アルキル、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル-カルボニルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロシクリル’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよく;ここで、‘ヘテロアリール’はフラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、134-オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニルから選択され;この各々は非置換であるか、またはC1-C4-アルキル、ヒドロキシルから独立して選択される1~3個の置換基で置換されていてよく;ここで、‘ヘテロアリール’はヘテロ原子または炭素原子で結合でき、ここで、Nおよび/またはSヘテロ原子は場合により種々の酸化状態で酸化されていてもよい、態様1~10のいずれかの化合物。態様12:R1が、存在するならば、-C-R4であり、R4はC1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシ-C1-C8-アルキル、C1-C8-アルコキシまたはNN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノから選択され、ここで、NN-ジ-C1-C8-アルキル-アミノ中の‘C1-C8-アルキル’は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシまたはC1-C4-アルコキシで置換されていてよい、態様1~10のいずれかの化合物。態様13:aクエン酸塩、フマル酸塩またはナパジシル酸塩;またはbリン酸塩、塩酸塩または馬尿酸塩から選択される塩の形態である、態様1~12のいずれかの式の化合物。態様14:医薬として使用する、態様1~13のいずれかの式の化合物。態様15:治療有効量の態様1~13のいずれかに定義した式の化合物、および1種以上の治療的活性剤を含む、組み合わせ。態様16:PI3K酵素の活性、好ましくはPI3Kδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置用医薬の製造のための、態様1~13のいずれかに定義した式の化合物の使用。態様17:治療有効量の態様1~13のいずれかに定義した式の化合物、および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。態様18:対象におけるPI3K酵素、好ましくはPI3Kδアイソフォームの活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の態様1~13のいずれかに定義した式の化合物を投与することを含む、方法。態様19:PI3K酵素、好ましくはPI3Kδアイソフォームが仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の態様1~13のいずれかに定義した式の化合物を投与することを含む、方法。態様20:障害または疾患が、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、AMR、B細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含むが、これらに限定されない、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶;抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるか、または望ましくないものを含む、態様19の方法。態様21:障害または疾患が、リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、後天性血友病A型、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される、態様19の方法。態様22:対象におけるPI3K酵素の活性、好ましくはPI3Kδアイソフォームの活性が仲介する疾患または障害の処置のための、態様1~13のいずれかに定義した式の化合物の使用。態様23:リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、AMR、B細胞性超急性、急性および慢性移植拒絶ならびに多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症およびワルデンストレーム病を含むが、これらに限定されない造血起源の癌を含むが、これらに限定されない、自己免疫性障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、気道疾患、例えば喘息およびCOPD、移植拒絶;抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ系器官形成が異常であるか、または望ましくないものから選択される疾患または障害の処置のための、態様1~13のいずれかに定義した式の化合物の使用。態様24。リウマチ性関節炎、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少症、紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、後天性血友病A型、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、ANCA関連脈管炎、クリオグロブリン血症、慢性自己免疫性蕁麻疹、アレルギー、グッドパスチャー症候群、移植拒絶および造血起源の癌から選択される障害または疾患の処置のための、態様1~13のいずれかに定義した式の化合物の使用。態様25:態様1の式の化合物の製造方法であって、方法Aの工程を含み:b式PG2は適切な保護基であり、R1、Yおよびmは式の化合物について定義したとおりである。の化合物を脱保護しc続いて、R2-Hal式中、R2は式の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲンである。と、慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ;ここで、式の化合物を次の工程を含む方法で製造し:d式式中、PG1は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。からPG1を脱保護し、e続いて、R1-Actとカップリング反応させ、ここで、R1が-C-R4であり、ここで、R4は式の化合物について定義したとおりであり、Actは活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応isanアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または;R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され、Actがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下に行い;ここで、式の化合物を次の工程を含む方法により製造し:a式式中、Xはハロゲンであり、PG2は上に定義したとおりである。の化合物と、式式中、置換基は上に定義したとおりである。の化合物をカップリングさせ、ここで、YHがOHであり、Xがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、またはここで、YHがNR3Hであり、Xがハロゲンであるとき、反応は適切な塩基の存在下で行い、またはYHがNR3Hであり、Xがヒドロキシであるとき、ホスホニウムカップリング反応を促進する塩基を用い;あるいは、上に定義した方法Aのa、dおよびeの工程を含み、PG2がR2である式の化合物から出発する方法で製造し;あるいは、方法Bの工程を含み:d式式中、PG1は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。の化合物を脱保護しe続いて、R1-Actとカップリングさせ、ここで、R1が-C-R4であり、ここで、R4が式の化合物に定義したとおりであり、Actが活性化基またはヒドロキシ基であるとき、カップリング反応はアミド、ウレアまたはカルバミンエステル形成であり、または;ここで、R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、123-トリアジニル、124-トリアジニルまたは135-トリアジニルから選択され、Actがハロゲンであるとき、カップリング反応はアミン塩基の存在下で行い、あるいは、本反応を、塩基存在下にリガンドとパラジウム触媒を使用する慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下に行い;ここで、式の化合物を次の工程を含む方法で製造し:b式式中、PG1は適切な保護基であり、他の置換基は上に定義したとおりである。の化合物からPG1を脱保護し、c続いてR2-Hal式中、R2は式の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲンである。と、慣用的ブッフバルトハートウィグ条件下、リガンドとパラジウム触媒を使用して、塩基の存在下、有機溶媒中で反応させ;ここで、式の化合物を上記のとおり製造し;あるいは、上記の方法Bの工程a、bおよびcを含み、PG1がR1である式の化合物から出発する方法で製造し、そして、所望により式の化合物を異なる式の化合物に変換し、得られる式の化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる遊離の式の化合物をその塩に変換し、および/または得られる式Iの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することを含む、方法。