目的タンパク質をコードする外来遺伝子を発現可能に導入し、且つ、オードファジーに関連する遺伝子の機能を低減させた酵母変異株。機能を低減させる遺伝子は、オートファゴソームの形成に必須な因子又は液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子をコードする遺伝子であることを特徴とする請求項1記載の酵母変異株。上記オートファゴソームの形成に必須な因子をコードする遺伝子は、以下~のいずれかのタンパク質をコードする遺伝子であることを特徴とする請求項2記載の酵母変異株。Atg1キナーゼ複合体を構成するタンパク質Atg8又はAtg12が関与するユビキチン様結合反応系を構成するタンパク質PtdIns3キナーゼ複合体を構成するタンパク質上記オートファゴソームの形成に必須な因子をコードする遺伝子は、Atg1遺伝子、Atg13遺伝子、Atg8遺伝子及びAtg4遺伝子からなる群から選ばれる遺伝子であることを特徴とする請求項2記載の酵母変異株。上記液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子はAtg15遺伝子であることを特徴とする請求項2記載の酵母変異株。Saccharomyces属酵母であることを特徴とする請求項1記載の酵母変異株。請求項1乃至6いずれか一項記載の酵母変異株を培養する工程と、目的タンパク質を回収する工程とを含むタンパク質の製造方法。上記酵母変異株の培養上清から上記目的タンパク質を回収することを特徴とする請求項7記載のタンパク質の製造方法。しかしながら、Saccharomycescerevisiae等の酵母に適用できる技術であって、外来遺伝子の発現量を大幅に向上させる技術が十分に確立されているわけではない。酵母に導入された外来遺伝子の発現量を更に向上させる技術が望まれており、これらの技術の蓄積により、酵母を宿主として利用したタンパク質の製造方法がより高効率なものとして実用化されるものと考えられる。そこで、本発明は、上述した実情に鑑み、所望の目的タンパク質をコードする遺伝子を高発現できる酵母変異株及びこれを用いたタンパク質の製造方法を提供することを目的とする。上述した目的を達成するため、本発明者らが鋭意検討した結果、オートファジーに関連する遺伝子の機能を低減することで、外来遺伝子の発現量を大幅に向上させることができ、当該外来遺伝子によりコードされる外来タンパク質の生産性を大幅に向上できることを見いだし本発明を完成するに至った。本発明は以下を包含する。1目的タンパク質をコードする外来遺伝子を発現可能に導入し、且つ、オードファジーに関連する遺伝子の機能を低減させた酵母変異株。2機能を低減させる遺伝子は、オートファゴソームの形成に必須な因子又は液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子をコードする遺伝子であることを特徴とする1記載の酵母変異株。3上記オートファゴソームの形成に必須な因子をコードする遺伝子は、以下~のいずれかのタンパク質をコードする遺伝子であることを特徴とする2記載の酵母変異株。Atg1キナーゼ複合体を構成するタンパク質Atg8又はAtg12が関与するユビキチン様結合反応系を構成するタンパク質PtdIns3キナーゼ複合体を構成するタンパク質4上記オートファゴソームの形成に必須な因子をコードする遺伝子は、Atg1遺伝子、Atg13遺伝子、Atg8遺伝子及びAtg4遺伝子からなる群から選ばれる遺伝子であることを特徴とする2記載の酵母変異株。5上記液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子はAtg15遺伝子であることを特徴とする2記載の酵母変異株。6Saccharomyces属酵母であることを特徴とする1記載の酵母変異株。7上記1乃至6いずれか一記載の酵母変異株を培養する工程と、目的タンパク質を回収する工程とを含むタンパク質の製造方法。8上記酵母変異株の培養上清から上記目的タンパク質を回収することを特徴とする7記載のタンパク質の製造方法。本発明によれば、Saccharomycescerevisiae等の酵母に導入した外来遺伝子がコードするタンパク質の生産性を大幅に向上できる。以下、本発明に係る酵母変異株及びこれを用いたタンパク質の製造方法について詳細に説明する。本発明に係る酵母変異株は、外来遺伝子を発現可能に導入し、酵母における所定の遺伝子の機能を低減させたものである。機能を低減させる遺伝子は、オードファジーに関連する遺伝子である。ここでオートファジーとは、いわゆるマクロオートファジーと同義であり、細胞質成分を取り囲んだ二重膜構造が分解コンパートメントと融合し、分解コンパートメント内において細胞質成分を分解する機構を意味する。細胞質成分を取り囲んだ二重膜構造は、オートファゴソームと呼ばれ、栄養飢餓シグナルに応じて細胞質に生じた隔離膜と呼ばれる嚢状の膜構造がカップ状に伸長しながら細胞質成分を取り囲み、その縁が閉じることにより形成される。なお、分解コンパートメントとは、液胞やリソソームを意味するが、酵母においては液胞を意味する。オートファゴソームは、その外膜で分解コンパートメントと融合する。オートファゴソームと分解コンパートメントとが融合すると、オートファゴソームの内膜構造内部に細胞質成分を取り込んでいるが分解コンパートメントに放出される。分解コンパートメントに放出された内膜構造は、一重膜構造でありオートファジックボディと呼ばれる。分解コンパートメントの内部では、オートファジックボディの膜構造が速やかに崩壊し、細胞質成分が各種分解酵素の働きにより分解される。このような一連のオートファジー機構は、各種生物に保存されており、オートファゴソームを形成する段階、分解コンパートメント内部でオートファジックボディを崩壊する段階に大別され、段階に関与する各種遺伝子がオートファジー関連遺伝子として単離同定されている。オートファジー関連遺伝子の種類とその機能について下記表1に纏める。なお、表1において遺伝子名の右側の文字列は、UniprotKBデータベースに格納されている当該遺伝子のアクセッション番号である。当該アクセッション番号によりUniprotKBデータベースから各ATG遺伝子によりコードされるタンパク質のアミノ酸配列情報を取得できる。表1に示すアクセッション番号のうち、ATG25遺伝子のQ6JUT9はPichiaangusta由来の遺伝子に関するアクセッション番号であり、ATG28遺伝子のQ5IF00及びATG30遺伝子のC4R5T1はPichiapastoris由来の遺伝子に関するアクセッション番号である。これら以外のアクセッション番号は全てSaccharomycescerevisiae由来の遺伝子に関するアクセッション番号である。本発明に係る酵母変異体は、上述したオートファジー関連遺伝子の機能を低減させたものである。本発明に係る酵母変異体において、機能を低減させる遺伝子としては、オートファゴソームの形成に必須な因子及び液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子をコードする遺伝子であることが好ましい。オートファゴソームの形成には、Atg1タンパク質キナーゼ複合体及びPtdIns3キナーゼ複合体が関与し、ユビキチン様タンパク質であるAtg8及びAtg12のユビキチン様結合反応系が関与する。したがって、オートファゴソームの形成に必須な因子とは、Atg1タンパク質キナーゼ複合体を構成するタンパク質、Atg8又はAtg12が関与するユビキチン様結合反応系に関与するタンパク質、及びPtdIns3キナーゼ複合体を構成するタンパク質を挙げることができる。上述した表1において、オートファゴソームの形成に必須な因子をコードするオートファジー関連遺伝子について丸印を付けている。すなわち、上述した表1において、オートファゴソームの形成に必須な因子をコードするオートファジー関連遺伝子は、ATG1~10遺伝子、ATG12~14遺伝子、ATG16~18遺伝子、ATG29遺伝子及びATG31遺伝子である。より具体的に、Atg1タンパク質キナーゼ複合体を構成するタンパク質は、図1に示すように、Atg1タンパク質、Atg13タンパク質、Atg17タンパク質、Atg29タンパク質及びAtg31タンパク質である。Atg8又はAtg12が関与するユビキチン様結合反応系に関与するタンパク質は、Atg3タンパク質、Atg4タンパク質、Atg5タンパク質、Atg7タンパク質、Atg8タンパク質、Atg10タンパク質、Atg12タンパク質及びAtg16タンパク質である。PtdIns3キナーゼ複合体を構成するタンパク質は、図2に示すように、Atg6タンパク質及びAtg14タンパク質である。また、液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子としては、上記表1に示すように、オートファジックボディの崩壊に関わるリパーゼ様タンパク質をコードするATG15遺伝子及びオートファジックボディの崩壊に関わる液胞膜タンパク質をコードするATG22遺伝子を挙げることができる。したがって、本発明に係る酵母変異体は、これらオートファゴソームの形成に必須な因子及び液胞内においてオートファジックボディの崩壊に関与する因子をコードするオートファジー関連遺伝子のうち少なくとも1以上の遺伝子の機能が低減していることが好ましい。なかでも、Atg1タンパク質キナーゼ複合体を構成するAtg1タンパク質をコードするATG1遺伝子;Atg1タンパク質キナーゼ複合体を構成するAtg13タンパク質をコードするATG13遺伝子;ユビキチン様タンパク質Atg8が関与するユビキチン様結合反応系に関与するAtg4タンパク質をコードするATG4遺伝子;及びリパーゼ様タンパク質をコードするATG15遺伝子からなる群から選ばれる少なくとも1以上の遺伝子の機能を低減させることが好ましい。SaccharomycescerevisiaeにおけるATG1遺伝子のコーディング領域の塩基配列及び当該ATG1遺伝子によりコードされるATG1タンパク質のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号1及び2に示す。SaccharomycescerevisiaeにおけるATG4遺伝子のコーディング領域の塩基配列及び当該ATG4遺伝子によりコードされるATG4タンパク質のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号3及び4に示す。SaccharomycescerevisiaeにおけるATG13遺伝子のコーディング領域の塩基配列及び当該ATG13遺伝子によりコードされるATG13タンパク質のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号5及び6に示す。SaccharomycescerevisiaeにおけるATG15遺伝子のコーディング領域の塩基配列及び当該ATG15遺伝子によりコードされるATG15タンパク質のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号7及び8に示す。ところで、本発明に係る酵母変異体は、上述したような具体的なオートファジー関連遺伝子の機能を低減させたものである。ここで、遺伝子の機能を低減させるとは、遺伝子の発現量を低下させる、又は遺伝子がコードするタンパク質の活性を低下させることを意味する。また遺伝子の発現量を低下させるとは、遺伝子の転写量を低下させる及び又は遺伝子の翻訳量を低下させることを意味する。遺伝子の転写量を低下させるには、特に限定されないが、例えば、対象となる遺伝子の発現制御領域を改変する手法や、対象となる遺伝子の全部又は一部を欠失させる手法を適用する。遺伝子の翻訳量を低下させるには、特に限定されないが、例えば、いわゆるRNA干渉やアンチセンスRNAを利用する方法を挙げることができる。換言すれば、所定の遺伝子の発現量を低下させるには、当該遺伝子を破壊する手法として公知の如何なる手法を適用しても良い。遺伝子がコードするタンパク質の活性を低下させるには、特に限定されないが、例えば、対象となる遺伝子がコードするタンパク質の活性を阻害する物質低分子化合物、抗体等の高分子化合物を存在させる手法を採用すればよい。一方、本発明に係る酵母変異株は、従来公知の酵母を何ら限定することなく宿主として使用することで作製できる。宿主に使用できる酵母としては、特に限定されないが、Saccharomycescerevisiae等のSaccharomyces属酵母、Candida属酵母、Torulopsis属酵母、Zygosaccharomyces属酵母、Schizosaccharomyces属酵母、Pichia属酵母、Yarrowia属酵母、Hansenula属酵母、Kluyveromyces属酵母、Debaryomyces属酵母、Geotrichum属酵母、Wickerhamia属酵母及びFellomyces属酵母を挙げることができる。なお、宿主として使用する酵母は、上述した酵母の野生株でも良いが、各種の変異が導入された変異株でも良い。例えば、遺伝子組換えや変異導入により外来遺伝子の発現量が向上するといった特徴を有する酵素変異株を宿主として使用することができる。この場合、更に上述したオートファジー関連遺伝子の機能を低減させることで、タンパク質の生産性がより向上することが期待できる。これら各種酵母において、オートファジー関連遺伝子は、表1に示したアクセッション番号により取得できるアミノ酸配列や塩基配列に基づいて特定することができる。すなわち、上述した酵母のゲノム配列情報が公知である場合には、Blast等の相同性検索ソフトウェアを利用して、表1に示したアクセッション番号で特定される遺伝子の相同遺伝子を特定することができる。上述した酵母のゲノム配列情報が未知である場合には、一例として、cDNAライブラリー等を作製し、表1に示したアクセッション番号で特定される遺伝子に特異的にハイブリダイズするプローブを用いて相同遺伝子をcDNAライブラリーから特定することができる。ところで、本発明に係る酵母変異株は、外来遺伝子を発現可能に導入したものである。ここで外来遺伝子とは、酵母変異株の元となる酵母以外の生物に由来する遺伝子を意味する。例えば、本発明に係る酵母変異株をSaccharomycescerevisiaeから作製した場合、外来遺伝子とは、Saccharomycescerevisiae以外の生物に存在する遺伝子を意味する。したがって、本発明に係る酵母変異株をSaccharomycescerevisiaeから作製した場合であれば、Saccharomycescerevisiae以外の他のSaccharomyces属酵母由来の遺伝子であっても外来遺伝子に含まれる。ここで、生産対象のタンパク質としては、何ら限定されず、如何なる分子量、如何なる生物種由来、如何なる等電点、如何なるアミノ酸配列のタンパク質であっても良い。すなわち外来遺伝子としては、例えば、アルカリプロテアーゼ遺伝子、α-アミラーゼ遺伝子、アスコルビン酸オキシダーゼ遺伝子、アスパルチックプロテアーゼ遺伝子、セロビオヒドロラーゼ遺伝子、セルラーゼ遺伝子、クチナーゼ遺伝子、エンドグルカナーゼ遺伝子、グルコアミラーゼ、β-グルコシダーゼ遺伝子、グリオキサールオキシダーゼ遺伝子、ラッカーゼ遺伝子、リグニンオキシダーゼ遺伝子、リグニンペルオキシダーゼ遺伝子、リパーゼ遺伝子、マンガンペルオキシダーゼ遺伝子、12αマンノシダーゼ遺伝子、ヌクレアーゼ遺伝子、ペクチンリアーゼ遺伝子、ペクチンメチルエステラーゼ遺伝子、酸性ホスファターゼ遺伝子、ポリガラクチュロナーゼ遺伝子、キシラナーゼ遺伝子、βキシロシダーゼ遺伝子等を挙げることができる。特に、生産対象のタンパク質としては、リゾチーム、キモシン、レクチン、インターロイキン、ラクトフェリン、味覚修飾タンパク質であるミラクリン、抗Fas抗体などの抗体医薬、ダニアレルゲン、花粉アレルゲン、木質バイオマス分解のためのセルロース分解酵素、サイトカイン等が高等生物由来の遺伝子によりコードされるタンパク質として例示できる。上述した外来遺伝子は、一般的に利用されている発現ベクターの形で酵母に導入することができる。ベクターは典型的には、選択可能マーカー遺伝子、クローニング部位及び制御領域プロモーター及びターミネーターを有している。このベクターは、本技術分野においてよく知られており商業的に入手可能である。ベクターに含まれるプロモーターは、酵母において機能しうるならば、構成的発現プロモーター及び誘導型プロモーターのいずれでも良い。プロモーターが機能しうるとは、宿主酵母内において下流遺伝子の転写が可能であることを意味する。プロモーターとしては、特に限定されないが、例えばグリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子TDH3のプロモーター、3ホスホグリセレートキナーゼ遺伝子PGK1のプロモーター、高浸透圧応答7遺伝子HOR7のプロモーターなどが利用可能である。なかでもピルビン酸脱炭酸酵素遺伝子PDC1のプロモーターが下流の目的遺伝子を高発現させる能力が高いために好ましい。本発明では、上述した外来遺伝子を発現可能に組み込んだ発現ベクターを定法に従って導入し、当該外来遺伝子によりコードされるタンパク質を生産する。発現ベクターを導入する方法としては、従来公知の各種方法、例えば、エレクトロポレーション法MethEnzym194p182、スフェロプラスト法ProcNatlAcadSciUSA75p1929、酢酸リチウム法JBacteriology153p163、ProcNatlAcadSciUSA75p1929、Methodsinyeastgenetics2000EditionAColdSpringHarborLaboratoryCourseManualなどに記載の方法で実施可能であるが、これに限定されない。なお、この発現ベクターは、上述した所定のオートファジー関連遺伝子の機能を低減させた酵母に対して導入することができる。あるいは、上述した所定のオートファジー関連遺伝子の機能を保持したままの酵母に対してこの発現ベクターを導入した後、当該オートファジー関連遺伝子の機能を低減させてもよい。さらに、この発現ベクターの導入と、上述した所定のオートファジー関連遺伝子の機能を低減させる処理とを同時に行っても良い。いずれの方法であっても、外来遺伝子を発現可能に導入し、且つ、上述した所定のオードファジー関連遺伝子の機能を低減させた酵母変異株を作製することができる。このように作製した酵母変異株においては、外来遺伝子の発現量が高く、当該外来遺伝子によりコードされるタンパク質を高生産することができる。ここで、外来遺伝子の発現量が高いとは、上述した所定のオードファジー関連遺伝子の機能を保持したままの酵母に対して上記発現ベクターを導入した場合における外来遺伝子の発現量と比較して、本発明に係る酵母変異株における外来遺伝子の発現量が有意に高いことを意味する。また、外来遺伝子によりコードされるタンパク質は、菌体外に分泌生産するため、菌体を破壊するといった処理を行わず、定法に従って回収できる。なお、当該タンパク質は、培地の上清サンプルを直接、当該技術分野で知られているドデシルナトリウム硫酸ポリアクリルアミドゲル電気泳動で解析することにより測定できる。細胞培養中に生産された目的タンパク質は培地の中に分泌され、そして、例えば細胞培地から不要な成分を取り除くことにより、精製、又は、単離される。目的タンパク質の精製には、例えば、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカ上またはDEAEなどの陽イオン交換樹脂によるクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、SDSPAGE、硫酸アンモニュウム沈殿法、ゲルろ過等の手法を単独で又は組み合わせて使用できる。以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。実施例1本実施例では、Saccharomycescerevisiaeにおけるatg遺伝子を破壊した変異株を作製し、外来遺伝子として導入したOgataeaneopiniATCC28781株由来のβグルコシダーゼ遺伝子の発現量の変化を測定した。具体的に、変異株としては、Atg1遺伝子破壊株、Atg4遺伝子破壊株、Atg13遺伝子破壊株及びAtg15遺伝子破壊株を作製した。これらAtg遺伝子破壊株は、図3に示すような、Atg遺伝子の上流断片及び下流断片の間にTRP1遺伝子を挿入してなるAtg遺伝子破壊断片を、相同組換えにより酵母ゲノムにインテグレートすることで作製した。なお、Atg1遺伝子、Atg4遺伝子、Atg13遺伝子及びAtg15遺伝子のそれぞれについて、Atg1遺伝子破壊断片配列番号9、Atg4遺伝子破壊断片配列番号10、Atg13遺伝子破壊断片配列番号11及びAtg15遺伝子破壊断片配列番号12を化学合成により作製した。また、本実施例では、Atg遺伝子破壊断片で形質転換する宿主酵母として、SaccharomycescerevisiaeYPH500MATαura352lys2801amberade2101ochretrp1Δ63his3Δ200leu2Δ1に外来遺伝子としてOgataeaneopiniATCC28781株由来のβグルコシダーゼ遺伝子を導入したYPONBGL1株を使用した。なお、OgataeaneopiniATCC28781株由来のβグルコシダーゼ遺伝子は、以下のように特定した。先ず、ロシュ社製FLXsystemにより、当該株のContig長合計:11528908bpの配列を解析し、ゲノム情報を取得した。次に、取得した上記ゲノム情報をinsilicoMolecularCloningGenomicsEditionVersion4017のマッピング機能を用い、NCBIデータベースに登録されているAspergillusaculeatus由来βグルコシダーゼのアミノ酸情報をquery配列として検索した。その結果、ところOgataeaneopiniゲノム上に相同性の高い領域を見出した。このDNA配列を取得し、ゲノム上の前後DNA配列を付加した配列を作成し、遺伝子解析ソフトGenetyxversion8を用いてORF検索を行った。その結果、OgataeaneopiniATCC28781株由来の新規なβグルコシダーゼ遺伝子以下、ONBGL1遺伝子の塩基配列情報を取得することができた。そして、ONBGL1遺伝子をYPH500のゲノム上のPDC1プロモーター制御下で発現するようコンストラクトpIHISPDC1PONBGL1:配列番号13を設計した図4参照。なお、pIHISPDC1PONBGL1における選択マーカー遺伝子はHis3遺伝子である。本実施例では、化学合成にてpIHISPDC1PONBGL1を作製した。そして、YPH500株を宿主酵母としてpIHISPDC1PONBGL1を酢酸Li法により形質転換した。ヒスチジン要求性の回復を指標として形質転換株を取得し、YPONBGL1株と命名した。このYPONBGL1株に上記Atg遺伝子破壊断片を導入することで、外来遺伝子としてONBGL1遺伝子を発現し、且つ、所定のオートファジー関連遺伝子の機能が低減したSaccharomycescerevisiae変異株を作製した。すなわち、YPONBGL1株に上記Atg1遺伝子破壊断片、Atg4遺伝子破壊断片、Atg13遺伝子破壊断片又はAtg15遺伝子破壊断片を導入した5つの変異株を作製し、それぞれΔATG1株、ΔATG4株、ΔATG13株及びΔATG15株と命名した。なおAtg遺伝子破壊断片が所望の位置にインテグレートされたか否かは、トリプトファン非含有培地にて生育し、トリプトファン要求性が回復したことを指標として判断した。以上のようにして作製した、ΔATG1株、ΔATG4株、ΔATG13株及びΔATG15株並びにコントロール株YPONBGL1株を培養することで、外来遺伝子として導入されたONBGL1遺伝子の発現量をタンパク質レベルで検証した。なお、前培養としては、YPD液体培養にて30°C、120rpm及び24時間の培養条件とした。本培養としては、YPD2液体培養にて30°C、120rpm及び初発菌体量OD1の培養条件とした。また、ONBGL1遺伝子の発現量は、βグルコシダーゼにおけるPNPG活性を検討した。なおPNPG活性は、βグルコシダーゼ活性の指標である。すなわち、βグルコシダーゼがPNPGを基質としてpnitrophenolとDglucoseを生成するので、pnitrophenol量を測定することでβグルコシダーゼ活性を検証することができる。具体的に、PNPG活性は以下の文献:SSaitohTHasunumaTTanakaAKondoCofermentationofcellobioseandxyloseusingbetaglucosidasedisplayingdiploidindustrialyeaststrainOC2ApplMiclobiolBiotechnol8719751982記載の方法によった。結果を表2に示した。なお、表2に示した数値の単位はである。表2から判るように、酵母においてオートファジー関連遺伝子であるAtg1遺伝子、Atg4遺伝子、Atg13遺伝子及びAtg15遺伝子の機能を低減することによって、コントロール株と比較してβグルコシダーゼ活性が大幅に向上することが明らかとなった。このように、オートファジー関連遺伝子の機能が低減した酵母変異株は、外来遺伝子の発現量が大幅に向上しているため、タンパク質の高収率な製造に有効であることが示された。