"本願明細書に記載された発明。シスプラチン、またはシス-ジクロロジアンミンプラチナIIは、長年、種々のヒト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤として使用されており、そして非常に広いスペクトルの活性を有する。シスプラチンの抗腫瘍活性は、難治性の精巣奇形腫および卵巣癌のような腫瘍において報告されたが、重篤な副作用例えば、腎臓損傷ならびに吐き気および嘔吐の発生率が、最初は受容不可能であった。これらの副作用は、ある程度は緩和されているが例えば、等張生理食塩水での水分過剰を用いた腎毒性、5-ヒドロキシトリプタミン3型5-HT3アンタゴニストの出現による吐き気および嘔吐、より受容可能な毒性プロフィールを有するプラチナアナログを開発するための主要な合成推進力が存在している。より最近、カルボプラチンシス-ジアンミン-1,1-シクロブタンジカルボキシレートプラチナIIのようなプラチナアナログは、種々のヒト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤としての効能を示した。カルボプラチンは、シスプラチンよりも神経毒性および腎毒性が低いが、なお腎毒性を示し、そしてまた、シスプラチンよりも骨髄毒性が有意である。しかし、プラチナベースの因子例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンが、ヒトにおける化学療法剤として広範に使用されているが、あらゆる患者において、またはあらゆる型の固形腫瘍に対して治療的に有効ではない。さらに、シスプラチンに対する腫瘍の耐性または抵抗性は、首尾良い処置に対して重大な妨害を示す。このような抵抗性は、しばしば、内因性すなわち、処置の開始に存在するまたは後天性すなわち、化学療法のクールの間に生じるのいずれかとして考えられる。シスプラチンに対して内因性の抵抗性を示す腫瘍の代表は、結腸直腸癌および非小細胞肺癌であるが、一方、後天性の抵抗性は、しばしば、卵巣癌または小細胞肺癌を有する患者において観察される。上記のように、シスプラチン/カルボプラチンを超える改良の開発における重要な目標は、薬物抵抗性を克服することであった。アンミンリガンドがジアミノシクロヘキサンdiaminoclycohexaneDACH基によって置換された因子が、シスプラチン抵抗性細胞株に対して活性であったという観察は、このような因子の範囲の開発を導いた。これらの中でも、オキサリプラチンが、単一の因子としておよび5-フルオロウラシル5-FUと併用しての両方で、進行した結腸直腸癌において活性を示した。しかし、オキサリプラチンは、顔面感覚障害これは、冷気への曝露によって引き起こされ得るを含む奇異な型の神経毒性を産生する。末梢感覚ニューロン障害もまた、生じ得る。このような神経毒性にもかかわらず、薬物は、有意な腎毒性を引き起こさず、そしてオキサリプラチンは、進行性の結腸直腸癌の処置における進歩を示す。従って、シスプラチン抵抗性の克服、および毒性の副作用の緩和におけるいくつかの進歩にもかかわらず、プラチナ抗癌剤の分野は、臨床的に重要な癌の範囲において抗腫瘍活性を実証し得る因子を欠如し、一方また、受容可能な毒性プロフィールを有する。さらに、癌患者における最新の化学療法レジメンの結果は、現在不十分である。シスプラチンへの抵抗性を克服するための多くの異なるアプローチが研究されており、そしてプラチナ関連毒性の予防がまた、相当興味深い。プラチナベースの化学療法は、種々の癌の処置において、1つ以上の異なる因子を用いて頻繁に与えられる。例えば、大半のSCLC患者について、シスプラチンおよびエトポシドが、併用化学療法についての最初の選択である。カルボプラチンは、効能の喪失を伴わずに、シスプラチンについて置換され得る。限定期の疾患において、標準的な化学療法への照射の付加は、生存において少しの改良をもたらすが、一方、拡張期の疾患において、放射線療法は、生存を改良しないが、非常に重要な待期的役割は果たす。目的のさらなる併用は、シスプラチンおよびパクリタキセルであり、これは、進行した卵巣癌の処置において使用される。従って、併用は、改良された効能を提供し得るが、以前のプラチナベースの抗癌剤の受容不可能な毒性プロフィール、ならびに他の難事例えば、スケジューリング問題および流体水和についての必要性が、多くのこのような併用をなお不十分にする。従って、既知の化学療法の併用の腫瘍細胞増殖阻害活性の効能の増大についての必要性が存在し、この化学療法は、プラチナ複合体を含み、そして/またはより低い投薬量の化学療法剤の使用についての手段を提供して、患者に対する潜在的または不利な毒性副作用を減少する。望ましいけれども、相乗作用は、癌の処置に対する併用アプローチにおいてしばしば観察されない。本発明の治療的併用生成物、薬学的組成物、使用および方法は、このような必要性を満たす。SP-4-3-シス-アンミンジクロロ-[2-メチルピリジン]プラチナII以下、ZD0473は、シスプラチンに対する後天性または新規の抵抗性を克服するように開発された、新規の立体障害性プラチナ複合体である。ZD0473は、米国特許第5,665,771号に記載され、ここで、以下が述べられている:本発明の複合体は、単独、または別の化学療法剤例えば、シスプラチンと併用して、単回処置もしくは処置のクールとして、または他の製薬との併用治療の一部としてのいずれかで投与されて、副作用を克服もしくは減少し得るか、またはバイオアベイラビリティーを改善し得るか、あるいは他の治療例えば、放射線処置と併用して投与され得る。米国特許第5,665,771号においては、どこにも、他の処置とのそこでの本発明の任意の複合体の使用が、驚く程有益な効果を生じると述べられていない。ZD0473を含む単一治療のフェーズI試験の暫定的結果は、1999年5月のアトランタでの第35回の例年のアメリカ臨床腫瘍学会の会合で述べられ、これは、ZD0473の用量制限性毒性は、腎臓または神経毒性の徴候を伴わずに、骨髄抑制であったことを示した。ZD0473について、好中球減少症および血小板減少症の両方が観察されたが、回復は、かなり急速であり、そして大いにあらかじめ処置されていない患者は、3週間隔で処置され得る。蓄積貧血および血小板減少症は、調査されている。末梢神経毒性、聴器毒性または腎臓毒性の臨床的に関連した徴候は、存在しなかった。聴器毒性は、特にシスプラチンを用いた場合において、通常変更できないような問題をはらみ得る。フェーズII研究についての推奨用量およびスケジュールは、最初は、3週間おきに120mg/m2であった。骨髄幹細胞を損傷する細胞傷害性因子で、大いにあらかじめ処置された患者は、用量の減少を必要とし得、そして3週間おきに、薬物に耐えることが可能ではないかもしれない。しかし、例えば、150mg/m2現在の推奨用量以上の、より高い用量に耐える患者が存在する。抗腫瘍活性の徴候は、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、中皮腫、頭部および頸部癌、乳癌ならびに卵巣癌を含む種々の悪性腫瘍を有する患者において観察されている。ZD0473は、患者に安全に与えられ得る薬物の最大レベルを決定するために、この薬物が、ヒトの体によってどのように処理されるかを試験するために、そして用量制限性毒性の性質を決定するために研究されている。例えば、本願発明は以下の項目を提供する。項目1立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共同して含む、薬学的組成物。項目2前記立体障害性プラチナ配位化合物が、SP-4-3-シス-アンミンジクロロ-[2-メチルピリジン]プラチナIIまたはそのプロドラッグである、項目1に記載の薬学的組成物。項目3前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、5-FUおよびタキソテールから選択される、項目1または2に記載の薬学的組成物。項目4立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含む、キット。項目5前記立体障害性プラチナ配位化合物が、SP-4-3-シス-アンミンジクロロ-[2-メチルピリジン]プラチナIIまたはそのプロドラッグである、項目4に記載のキット。項目6前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、5-FUおよびタキソテールから選択される、項目4または5に記載のキット。項目7立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬剤としての使用について含む、併用生成物。項目8前記立体障害性プラチナ配位化合物が、SP-4-3-シス-アンミンジクロロ-[2-メチルピリジン]プラチナIIまたはそのプロドラッグである、項目7に記載の併用生成物。項目9前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、5-FUおよびタキソテールから選択される、項目7または8に記載の併用生成物。項目10ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用についての薬剤の製造において、非プラチナベースの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の使用。項目11前記立体障害性プラチナ配位化合物が、SP-4-3-シス-アンミンジクロロ-[2-メチルピリジン]プラチナIIまたはそのプロドラッグである、項目10に記載の使用。項目12前記非プラチナベースの抗癌剤が、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシル、5-FUおよびタキソテールから選択される、項目10または11に記載の使用。項目13前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、項目10~12のいずれかに記載の使用。項目14ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用についての薬剤の製造において、項目7~9のいずれかにおいて規定されるような治療的併用生成物の使用、または項目1~3のいずれかにおいて規定されるような薬学的組成物の使用。項目15前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、項目14に記載の使用。項目16ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての方法であって、該方法は、非プラチナベースの抗癌剤と併用した、有効量の立体障害性プラチナ配位化合物の該動物への投与を含む、方法。項目17ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての方法であって、該方法は、有効量の項目7~9のいずれかに規定されるような治療的併用生成物、または有効量の項目1~3のいずれか規定されるような薬学的組成物の該動物への投与を含む、方法。項目18前記立体障害性プラチナ配位化合物および前記非プラチナベースの抗癌剤が、インビボで同時に存在する、項目16または17に記載の方法。思いも寄らないことに、そして驚くべきことに、本発明者らは、非プラチナベースの抗癌剤と併用して使用される特定の化合物ZD0473が、ZD0473、または単独で使用される非プラチナベースの抗癌剤よりも有意により良い抗癌抗細胞増殖効果を産生しことを現在見出した。この特定の化合物ZD0473の定義に含まれるものはまた、インビボで活性なZD0473種を産生するプロドラッグ例えば、ZD0473のPtIVトリ-ヒドロキシプロドラッグ、モノ-クロロプロドラッグ、モノ-アンミンプロドラッグであることが理解されるべきである。本発明の好ましい実施形態は、立体障害性プラチナ配位化合物であるSP-4-3-シス-アンミンジクロロ-[2-メチルピリジン]プラチナIIに関する。本発明者らは、これを、米国特許第5,665,771号に記載されるように、ZD0473の2-メチルピリジンリガンドが、別の立体障害性置換アミンに代わるZD0473および類似の立体障害性プラチナPtIIおよびPtIV複合体と考える。本明細書によって参考として援用される米国特許第5,665,771号の関連定義および実施例は、高度に所望の活性および副作用プロフィールを有し、この副作用プロフィールは、現在のプラチナ-細胞傷害性併用レジメンにおいて欠如しており、非プラチナベールの抗癌剤と併用した使用について、特に適切にする。併用使用に特に有益なものは、有意な神経毒性および腎毒性の欠如を伴う有利な骨髄抑制プロフィールのZD0473の併用である。従って、立体障害性プラチナ配位化合物例えば、ZD0473が、他の非プラチナベースの化学療法剤と併用して投与される場合に、治療的利益が存在し、それによって、別々での各々の成分の使用と比較して、腫瘍細胞増殖阻害活性を潜在的に増大することが見出されている。このような利益が、別々での各々の成分の使用と比較して、このような立体障害性プラチナ配位化合物および/または他の非プラチナベースの抗癌剤のより低い用量についての必要性をもたらし得ることが現在また見出されている。特定の場合において、より高い用量の各々の成分または両方の成分は、例えば、併用が、正常非腫瘍細胞に対して防御効果を与える場合に送達され得、それによって、より高い用量が耐えられるようにする。ZD0473の特に好ましい毒性プロフィール好ましい神経毒性および腎毒性を含むは、他の非プラチナベースの抗癌剤を用いて有益に使用されることを可能にし、これは、自身の毒性プロフィール例えば、タキソール用量は、タキソールの自身の神経毒性によって、より早期のプラチナ因子と併用して制限され得るのために、他の点では、その併用の可能性において制限され得る。本発明の利益は、適切なインビトロ実験、または改善されたインビボ性能例えば、単一治療またはより早期のプラチナ因子を用いた併用と比較した、改善された毒性または血小板節約効果の徴候のようなによって実証され得る。上記のように、プラチナベースの薬物例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンは、固形腫瘍例えば、肺癌、卵巣癌および精巣癌の処置において広範に使用される。多くのこれらの腫瘍は、最初はプラチナベースの治療に応答するが、大半の場合、腫瘍は抵抗性になり、そして疾患は再発する。ZD0473は、プラチナ薬物に対するこの抵抗性の克服を目標とされ、それによって、拡張したスペクトルの抗癌活性を提供する。ヒト腫瘍異種移植片におけるインビボ研究は、シスプラチンの活性と少なくとも比較可能であり、そしていくつかの場合においてはシスプラチンの活性よりも優れたZD0473活性を示した。活性は、シスプラチン処置が進行する場合でさえも、シスプラチン抵抗性のCH1卵巣腫瘍異種移植片に対して保持された。マウスの腫瘍に対して、活性は、薬物が経口投与された場合に保持され、そしていくつかの活性は、後天性のシスプラチン耐性のADJ/PC6cisR腫瘍に対して見られ、この腫瘍は、他のプラチナ因子に対して完全に抵抗性である。ZD0473は、プラチナ因子に対する感受性の範囲を示すヒト腫瘍細胞株、およびシスプラチンに対する後天性抵抗性を有する対応する細胞株においてインビトロで研究されており、そして種々のメカニズムに起因するプラチナ抵抗性を克服する能力を示した。さらに、活性の良好な保持が、比較的高いレベルのグルタチオンまたはメタロチオネインのいずれかを有するように操作された細胞株において観察された。興味深いことに、グルタチオンによる不活性化に対する感受性の減少に加えて、ZD0473はまた、41McisR卵巣株における抵抗性を克服する能力を示し、この株において、シスプラチンに対する抵抗性は、取り込みの減少に起因する。ZD0473とDNAとの間の相互作用の性質の研究は、DNA付加物形成の配列特異性および独特のZD0473結合部位の存在における差異を実証した。従って、本発明のさらなる利益は、立体障害性プラチナ配位化合物例えば、ZD0473が、他の非プラチナベースの化学療法剤と併用して投与されて、腫瘍および細胞株において、治療的に有益な腫瘍細胞増殖阻害活性を産生し得ることであり、この腫瘍および細胞株は、他のプラチナベースの非立体障害性配位化合物に対して抵抗性であり、そしてこの化合物に対する感受性を欠如する。従って、非効果的であり得るプラチナベースの配位化合物を含む併用治療は、現在、立体障害性プラチナ配位化合物例えば、ZD0473を用いて可能である。従って、プラチナベースの配位化合物を含む併用治療から利益を得ないようであると以前にみなされ得る患者の二次路線のsecond-line処置は、現在、立体障害性プラチナ配位化合物例えば、ZD0473を用いて、併用治療において処置され得る。従って、本発明は、同時投与、連続投与または別々の投与に適切な、立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含む治療的併用生成物を提供する。好ましくは、この併用の成分は、両方の因子を、インビボで同時に送達するように、同時および/または別々に投与されるすなわち、共存曝露。当業者は、標準的な技術を用いて、この成分がインビボで同時に存在するか否かを容易に確認し得る。本発明のさらなる局面に従って、ここで、本明細書中で言及される立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を含むキットが提供される。本発明のさらなる局面に従って、ここで、以下を含むキットが提供される:a第一の単位の投薬形態における立体障害性プラチナ配位化合物;b第二の単位の投薬形態における、本明細書中で言及される非プラチナベースの抗癌剤;ならびにc上記の第一および第二の投薬形態の含有についての容器手段。本発明のさらなる局面に従って、ここで、以下を含むキットが提供される:a薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の、第一の単位の投薬形態における立体障害性プラチナ配位化合物;b薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の、第二の単位の投薬形態における、本明細書中で言及される非プラチナベースの抗癌剤;ならびにc上記の第一および第二の投薬形態の含有についての容器手段。本発明のさらなる局面に従って、ここで、本明細書中で言及される立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤プラチナ抗腫瘍因子を、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共同して含む薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる局面に従って、ここで、本明細書中で言及される立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤を、薬剤としての使用について、そしてさらに、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用について含む併用生成物が提供される。本発明のさらなる局面に従って、ここで、薬剤としての使用について、そしてさらに、治療によるヒトまたは動物の体の処置の方法における使用について、本明細書中で規定されるような薬学的組成物が提供される。本発明のさらなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用についての薬剤の製造において、本明細書中で規定されるような非プラチナベースの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の使用が提供される。本発明のさらなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における使用についての薬剤の製造において、本明細書中で規定されるような治療的併用生成物または薬学的組成物の使用が提供される。本発明のさらなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての方法が提供され、この方法は、本明細書中で規定されるような非プラチナベースの抗癌剤と併用した立体障害性プラチナ配位化合物の投与を含む。本発明のさらなる局面に従って、ここで、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生についての方法が提供され、この方法は、本明細書中で規定されるような治療的併用生成物または薬学的組成物の投与を含む。本発明の上記の局面の各々において、好ましい立体障害性プラチナ配位化合物は、ZD0473である。本発明のさらなる局面に従って、ここで、このような治療的処置を必要とする温血動物例えば、ヒトに、本明細書中で規定されるような、必要に応じて、薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと一緒の有効量のZD0473の投与、および有効量の非プラチナベースの抗癌剤の同時投与、連続投与または別々の投与を含む併用処置が提供される。本発明の別の局面に従って、本発明の処置の方法の効果は、単独で用いられる上記の処置の成分の各々、すなわち、本明細書中で言及されるZD0473および好ましい非プラチナベースの抗癌剤の各々の効果の付加に少なくとも等しいことが期待される。このような付加は、併用の両方の因子が、同じ腫瘍細胞および/または細胞周期の同じ段階を標的し得る場合に、驚くほど有益である。本発明の別の局面に従って、本発明の処置の方法の効果は、単独で用いられる上記の処置の成分の各々、すなわち、本明細書中で言及されるZD0473および好ましい非プラチナベースの抗癌剤の各々の効果の付加を超えることが期待される。このような相乗作用は、MTDレベルが、個々に各々の因子についてのレベル未満である場合に、驚くほど有益である。このような利益は、正常細胞が、腫瘍細胞よりも良く、いずれかの成分または両方の成分のより高い用量に耐え得るすなわち、より大きな拮抗作用を示し得る場合に、観察され得る。本明細書中で規定されるような併用処置は、唯一の治療として適用され得るか、あるいは本発明の併用処置に加えて、手術および/または電離放射線処置を含み得る。手術は、本明細書中に記載される併用処置の投与の前、間または後に、部分的または完全な腫瘍切除の段階を含み得る。本発明のこのような併用処置は、癌例えば、肺癌例えば、SCLCまたはNSCLC、中皮腫、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、頭部および頸部癌、ならびに肝臓癌のような、カポージ肉腫、リンパ腫NHL、白血病ならびに他の細胞増殖性障害例えば、乾癬、関節炎および線維症例えば、肺ののようなを含む広範な種々の疾患状態の予防および処置に有用であることが期待される。特に、本発明のこのような併用処置は、例えば、これらに限定されないが、胃腸/胃、結腸、直腸、乳房、前立腺、肺、精巣、皮膚、骨肉腫bonesarcoma、および腎臓の原発性および再発性の固形腫瘍の増殖を有利に遅延することが期待される。本発明の特定の実施形態において、利用される電離放射線は、X線、γ線またはβ線であり得る。電離放射線の投薬量は、臨床放射線療法における使用について公知の投薬量である。使用される放射線療法としては、例えば、γ線、X線の使用、および/または放射性同位体由来の放射線の指向性送達が挙げられる。DNA損傷因子の他の形態例えば、マイクロ波およびUV照射はまた、本発明に含まれる。これらの因子のすべては、DNA、DNAの前駆体、DNAの複製および修復、ならびに染色体の集合および維持に対する広範な損傷をもたらす見込みが最もある。例えば、X線は、毎日1.8~2.0Gyの用量において、1週間に5日、5~6週間投薬され得る。通常、合計の細分用量は、45~60Gyの範囲にある。1回のより大きな用量例えば、5~10Gyは、放射線療法のクールの一部として投与され得る。1回の用量は、手術時に投与され得る。超細分化放射線療法が使用され得、これによって、少用量のX線が、期間にわたって定期的に例えば、多くの日にわたって1時間当たり0.1Gy投与される。放射性同位体についての投薬範囲は、広範に変化し、そしてその同位体の半減期、放射される放射線の強度および型、ならびに細胞による取り込みに依存する。用語立体障害性プラチナ配位化合物によって、米国特許第5,665,771号この化合物およびその調製は、本明細書中で参考として援用されるに記載され、そして包含される、任意の腫瘍細胞増殖を阻害する立体障害性プラチナ配位化合物が意味される。好ましい立体障害性プラチナ配位化合物は、ZD0473である。非プラチナベースの抗癌剤によって、本発明者らは、プラチナを含まない抗癌活性および/または抗細胞増殖活性を有する化合物を意味し、特に、以下のクラスから選択される化合物または薬物を意味する:1.カンプトテシンアナログクラスの化合物、すなわち、カンプトテシンに構造的に関連し、そしてトポイソメラーゼIを阻害する、任意の腫瘍細胞増殖を阻害する化合物;または、トポイソメラーゼIIを阻害するポドフィロトキシンアナログクラスの化合物;あるいは、トポイソメラーゼIおよびIIの両方のインヒビターである、カンプトテシンアナログクラスの化合物。カンプトテシンアナログクラスの適切な化合物としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:純粋なトポイソメラーゼIインヒビター例えば、トポテカン、イリノテカン、9-アミノカンプトテシン、ルビテカンRubitecanおよびエキサテカンDX-8951f;混合されたトポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIインヒビター例えば、XR-5000およびXR-11576;そして、純粋なトポイソメラーゼIIインヒビターであるポドフィロトキシンアナログクラスの適切な化合物としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるがこれらに限定されない。このような化合物としては、また、WO93/09782、およびそこに引用される参考文献これらは、本明細書によって、本明細書中で参考として援用されるに権利を主張されるかまたは記載される、任意の腫瘍細胞増殖を阻害するカンプトテシンアナログが挙げられるがこれらに限定されない。トポテカンその薬学的に受容可能な塩、水和物および溶媒和物を含むの調製、ならびに経口的および非経口的な薬学的組成物トポテカンおよび不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含むの調製は、米国特許第5,004,758号および欧州特許出願公開番号EP0,321,122号において広範に記載される。2.タキサン例えば、タキソールパクリタキセルまたはタキソテールドセタキセル。3.増殖因子レセプターのインヒビター例えば、タンパク質キナーゼインヒビター例えば、イレッサZD1839のようなクラスIチロシンキナーゼインヒビター、ならびに増殖因子機能のインヒビターこのような増殖因子としては、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が挙げられ、そしてこのようなインヒビターとしては、増殖因子抗体、増殖因子レセプター抗体、およびセリン/スレオニンキナーゼインヒビターが挙げられる。また、細胞周期キナーゼ例えば、CDK-2、CDK-4およびCDK-6のインヒビターも含まれる。4.抗代謝産物例えば、5-FU、S1、UFT、カペシタビン;チミジル酸シンターゼインヒビター例えば、トムデックスTomudexもしくはZD9331、またはLY231514MTA、pemetrexedもしくはゲムシタビン、あるいは、葉酸拮抗剤例えば、メトトレキサート。5.ビンカアルカロイド例えば、ビノルレビンVinolrebineナベルビン、ビンクリスチン、ビンブラスチンまたはビンデシン。6.国際特許出願公開番号WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、WO98/13354、WO00/21955およびWO00/47212に記載されるような抗脈管形成化合物。7.アルキル化剤例えば、メルファラン、シクロホスファミド、イフォファミドIfophamideまたはニトロソ尿素類例えば、カルムスチンもしくはロムスチン。8.アントラサイクリン例えば、ドキソルビシンDoxrubicin、エピリビシン、イダルビシンまたはドキシル。9.抗-HER-neu化合物例えば、ヘルセプチンHerceptin。10.細胞増殖抑制剤例えば、抗エストロゲン例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンdroloxifene、ヨードキシフェンiodoxyfene、プロゲストゲン例えば、酢酸メゲストロール、アロマターゼインヒビター例えば、アナストロゾール、レトラゾールletrazole、ボラゾールvorazole、エキセメスタン、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン例えば、フルタミド、ニルタミドnilutamide、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリドluprolide、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼのインヒビター例えば、フィナステリド、ならびに抗侵襲剤例えば、マリマスタットmarimastatのようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子のレセプター機能のインヒビター。11.天然および合成の抗有糸分裂剤。12.インターロイキンおよびサイトカイン例えば、TNF。13.ワクチン。14.摂取/発散モジュレーター例えば、mdr2。15.レスキュー因子。16.Caアンタゴニスト。異なる様式の作用または有用なプロフィールを有する他のプラチナ因子例えば、BBR3464またはオキサリプラチンがまた、ZD0473とともに使用され得ることが認識される。このような列挙された非プラチナベースの抗癌剤のすべては、市販されており、そして/または上記で列挙された参考文献に記載される技術を含む従来技術によって調製され得る。上記の非プラチナベースの抗癌剤の他の処方例えば、ポリグルタメートポリマー付着した細胞傷害性因子を有する生分解性ポリマー、およびリポソーム処方がまた含まれる。好ましい非プラチナベースの抗癌剤は、上記のクラス1、2、3、4、5、6および8の抗癌剤、特に、クラス2、3、5および8の抗癌剤である。上記の非プラチナベースの抗癌剤の中で、本発明における使用について特に好ましい抗癌剤は、タキソール、トポテカン、ゲムシタビン、ナベルビン、ドキシルおよび5-FUである。従って、本発明の種々の実施形態における使用についての好ましい成分は、立体障害性プラチナ配位化合物であるZD0473、ならびにタキソールまたはトポテカンまたはゲムシタビンまたはナベルビンまたはドキシルまたは5-FUから選択される非プラチナベースの抗癌剤である。ZD0473およびタキソテールがまた好ましい。本発明のさらなる特徴として、ここで、三つ組の併用例えば、ZD0473およびタキソールおよびイレッサまたはゲムシタビン;あるいはZD0473およびアントラサイクリンおよびホルモン剤が提供され、これにおいて、異なる様式の作用を有する因子が利用される。本発明のさらなる特徴として、ここで、連続的な一組の併用例えば、ZD0473およびタキソール、その後の例えば、ZD0473およびゲムシタビンが提供され、これにおいて、異なる第二の因子異なる様式の作用を有するが、より後に使用される。連続的な三つ組の併用は、併用の因子の毒性プロフィールが許容される場合、可能であり得る。用語抗癌効果は、腫瘍細胞の増殖の阻害、および/または腫瘍細胞の細胞傷害性殺傷を含み、この細胞は、本発明の併用生成物、組成物および処置に感受性である。本明細書中で使用される場合、用語腫瘍細胞の増殖の阻害は、腫瘍細胞の増殖の阻害を意味し、この細胞は、本発明の方法に感受性である。本発明の処置の使用および方法の抗腫瘍効果としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の収縮、処置の休止に対する腫瘍の再増殖の時間の増大、疾患進行の遅延。本発明の処置の使用および方法が、癌固形腫瘍を含むについての処置を必要とする温血動物例えば、ヒトに投与される場合に、上記の処置の使用および方法が、例えば、1つ以上の以下によって測定されるように、効果を産生することが期待される:抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行の時間、および生存速度。好ましくは、このような処置はまた、腫瘍増殖の退縮、すなわち、測定可能な腫瘍の大きさの減少を導く。最も好ましくは、このような処置は、腫瘍の完全な退縮を導く。本発明は、例えば、年輩患者、小児患者、あるいは腎臓または肝臓障害の患者において使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語有効に腫瘍細胞増殖を阻害する量および有効量によって、治療のクールが意味され、これは、それとともに罹患したヒトにおいて、このような治療に感受性の腫瘍細胞の増殖の阻害をもたらす。好ましくは、このような治療のクールは、このような化合物が、唯一の化学療法剤として投与される場合に必要とされるより低い用量の立体障害性プラチナ配位化合物、および/または非プラチナベースの抗癌剤の投与をもたらす。好ましくは、このような治療のクールは、このような化合物が、唯一の化学療法剤として投与される場合と比較すれば、非プラチナベースの抗癌剤、および/または立体障害性プラチナ配位化合物の、腫瘍細胞増殖阻害効力の増大をもたらす。特に好ましいものは、古典的な相乗作用効果であり、これにおいて、両方の成分の組み合わされた効果は、両方の成分の一緒の投薬から予想される効果よりも大きい/優れているすなわち、累積効果よりも大きい。実際の好ましい治療クールは、とりわけ、化合物の投与の様式、利用されている化合物の特定の処方、投与の様式、処置されている特定の腫瘍細胞、および処置されている特定の宿主に従って変化することが認識される。所定の一連の状態についての最適な治療クールは、治療決定試験の従来のクールを用いて、そして本明細書中で述べられる情報を考慮して、当業者によって確認され得る。本発明の薬学的組成物は、本明細書中で規定されるような立体障害性プラチナ配位化合物および非プラチナベースの抗癌剤の両方、ならびに薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む。本発明の組成物において利用されるべき適切な薬学的に受容可能なキャリアおよび希釈剤は、薬学的組成物への化合物の処方の分野における当業者に周知である。本発明の薬学的組成物は、非経口投与または経口投与に適切な形態にある。このような組成物は、静脈内注入または静脈内注射について、薬学的に受容可能なキャリア例えば、生理食塩水を用いて、当業者に周知の非常に多くの方法において処方され得る。好ましくは、このような薬学的組成物は、従来技術によって調製される、単位投薬形態における2つの活性成分の凍結乾燥混合物の形態にあり、これは、投与時に、水または他の適切な注入液体を用いて再構成され得る。当業者によって、本発明の薬学的組成物における活性成分の含有量が、非常に多くの因子例えば、所望の投薬および利用されている薬学的に受容可能なキャリアに依存して、かなり広範に変化し得ることが認識される。投与について、本発明の薬学的組成物および他の局面において、立体障害性プラチナ配位化合物と非プラチナベースの抗癌剤の投与用量の比は、通常、重量で10:1~1:1000の範囲にある。好ましくは、本発明の併用生成物および薬学的組成物は、単位投薬形態当たり、50mg~600mgの立体障害性プラチナ配位化合物を含み、そして単位投薬形態当たり、5mg~5,000mgの非プラチナベースの抗癌剤を含む。マンニトールおよび/または塩化ナトリウムは、好ましくは、従来の量において含められ得る。注入可能物質または注入薬物の併用の生理学的pHは、薬学的処方分野において公知のように、緩衝剤の包含によって確立される。本明細書中に記載される併用生成物および組成物は、経口投与例えば、錠剤またはカプセル適切なように腸溶性コーティングされたとして、例えば、粉末または溶液として、非経口注射静脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳剤として、局所投与例えば、軟膏またはクリームとして、直腸投与例えば、坐剤としてに適切な形態であり得るか、あるいは、投与の経路は、腫瘍への直接注入、または局所regional送達、もしくは局所local送達によるものであり得る。本発明の他の実施形態において、併用処置のZD0473は、内視鏡的送達、気管内送達、損傷内送達、経皮送達、静脈内送達、皮下送達、腹腔内送達または腫瘍内送達され得る。一般に、本明細書中に記載される組成物は、従来の賦形剤を用いて、従来の様式において調製され得る。本発明の組成物は、単位投薬形態において、有利に示される。特定の疾患状態の治療処置または予防処置について必要とされる各々の治療の用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重篤度に依存して、必然的に変化する。従って、最適の投薬は、任意の特定の患者を処置している専門家によって決定され得る。例えば、毒性を減少するために、併用処置の成分の特定の用量の減少が、必要または所望であり得る。本明細書中で使用されるように、用語投与するまたは投与されるによって、非経口投与および/または経口投与が含まれる。非経口によって、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与または腹腔内投与または注入投与が意味される。投与の実際の好ましい方法および順序が、とりわけ、利用されている特定の処方、処置されている特定の腫瘍細胞、および処置されている特定の宿主に従って変化することが理解される。所定の一連の状態についての投与の最適な方法および順序は、従来技術を用いて、そして本明細書中で述べられる情報を考慮して、当業者によって確認され得る。本発明の方法において、立体障害性プラチナ配位化合物は、以前の臨床実行と同じ様式で投与され得る。より具体的には、遅い静脈内注入が、ZD0473についての選択の通常の方法である。ZD0473を用いる場合の利尿の促進について、デキストロース/生理食塩水溶液へのマンニトールの取り込みが、好ましいキャリアである。このプロトコルはまた、デキストロース/生理食塩水溶液の投与による患者のあらかじめの水和を含み得る。本発明の方法において、立体障害性プラチナ配位化合物の用量スケジュールは、処置クール当たり、1平方メートル当たり約25~約500mgmg/m2の体表面積に基づき得、例えば、ヒトにおいて、およそ0.4~10mg/kgである。ZD0473を利用する本発明の方法について、ZD0473の好ましい投薬は、1~5の連続した日の処置クールの終わりの、約30~約250mg/m2のZD0473の単回用量である。立体障害性プラチナ配位化合物の注入は、一週間に1~2回与えられ得、そしてこの毎週の処置は、副作用が禁忌を提供しなければ、数回繰り返され得る。単位投薬形態例えば、錠剤またはカプセルは、通常、例えば、50~600mgの活性成分を含む。ZD0473の細分用量の使用例えば、1日に150mg/m2よりはむしろ、1日当たり30mg/m2を5日にわたっては、例えば、毎日の放射線処置とともに、有効に利用され得る。他の従来の実行は、投与、例えば、支持併用治療GCSF/EPOとともに利用され得る。非プラチナベースの抗癌剤は、以下の実施例によって例示限定されないされるように、既知の投与経路および投薬に従って投薬され得る。例えば、本発明の方法において、カンプトテシンアナログクラスの化合物の非経口投与について、一般的に利用される治療クールは、約1~約5の連続した日について、1日当たり、約0.1~約300.0mg/m2の体表面積であり、より好ましくは、約1~5の連続した日について、1日当たり、約0.1~約100mg/m2の体表面積である。最も好ましくは、トポテカンについて利用される治療クールは、約1~5の連続した日について、1日当たり、約1.0~約2.0mg/m2の体表面積である。好ましくは、治療クールは、最初の投薬スケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して、約7日~約28日の間隔治療の最初の日からで、少なくとも1回繰り返される。最も好ましくは、治療クールは、腫瘍応答に基づいて繰り返され続ける。好ましくは、カンプトテシンアナログクラスの化合物の非経口投与は、短い例えば、30分または延長された例えば、24時間静脈内注入による。より好ましくは、カンプトテシンアナログクラスの化合物は、30分の静脈内注入によって投与される。トポテカンを用いた好ましい非経口治療のクールは、以前に処置されないか、または少しだけあらかじめ処置された患者において、1~5の連続した日について、短い静脈内注入によって投与される、1日当たり1.5mg/m2の体表面積の最初の治療クールである。大いにあらかじめ処置された患者について、1日当たり1.0mg/m2の体表面積のトポテカン治療の最初のクールは、1~5の連続した日について、短い静脈内注入によって投与される。患者が、最初のクールの薬物関連効果から十分に回復した場合、最初の用量と1日当たり少なくとも同じ用量のさらなる治療クールが、1~5の連続した日について、短い静脈内注入によって投与されて、腫瘍応答に基づいて繰り返される。本発明の方法において、カンプトテシンアナログクラスの化合物の経口投与について、一般に利用される治療クールは、約1~5の連続した日について、1日当たり、約1.0~約500.0mg/m2の体表面積である。より好ましくは、トポテカンについて利用される治療クールは、約1~5の連続した日について、1日当たり、約1.5~約5.0mg/m2の体表面積である。好ましくは、治療クールは、最初の投薬スケジュールおよび患者の正常組織の回復に依存して、約7日~約28日の間隔治療の最初の日からで、少なくとも1回繰り返される。最も好ましくは、治療クールは、腫瘍応答に基づいて繰り返され続ける。例えば、タキソールパクリタキセルは、3週間おきに135~200mg/m2の用量で、約24時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、3週間おきに135~225mg/m2の用量で、約3時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、多くの週について毎週、80~100mg/m2の用量で、約1時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、3週間おきに200mg/m2の用量で、約1時間にわたる注入として投与され得る。あるいは、例えば、タキソールは、3週間おきに120~140mg/m2の用量で、約96時間にわたる注入として投与され得る。例えば、ドセタキセルは、既知の投与経路および投薬に従って投薬され得る。例えば、ドセタキセルは、3週間おきに55~100mg/m2の用量で、1時間にわたる注入として投与され得る。上記のように、特定の疾患状態の治療処置または予防処置について必要とされる各々の治療の用量の大きさは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重篤度に依存して、必然的に変化する。従って、最適の投薬は、任意の特定の患者を処置している専門家によって決定され得る。例えば、毒性を減少するために、併用処置の成分の上記の用量の減少が、必要または所望であり得る。上記のように、本発明の成分は、同時、連続的または別々の様式において投与され得る。好ましくは、投与は、各々の成分が、それによって同時に治療的に有効な濃度でインビボで存在するならば、同時および/または連続的である。従って、例えば、個々の成分の薬物動態学および投与経路に依存して、個々の因子は、別々に投薬され得例えば、10~60分の合間で、そしてこれは、同時投与によって達成されるプロフィールと等しいかまたは類似の、併用についてのインビボプロフィールを有効に達成し得る。同様に、例えば、個々の成分の薬物動態学に依存して、本発明の成分は、繰り返しのサイクルの範囲において投与され得る。例えば、多くの週について、1週間に一度;5日間にわたって、1日に1回、そして多くの週にわたって繰り返す、または多くの週について、連続的に一日を基準として。投与は、選択される特定の併用、および繰り返しサイクルの性質に依存して、ボーラス経口および/またはiv投与を介し得、あるいは連続的なiv注入を介し得る。さらに、この併用の各々の成分は、同じまたは異なる繰り返しサイクルを用いて投与され得る。従って、例えば、非プラチナベースの抗癌剤は、1週間に1回投与され得るが、一方、ZD0473は、5日間にわたって毎日投与され、次いで、このサイクルは、多くの週にわたって繰り返される。実験および結果ZD0473とタキソールパクリタキセルを併用した以下の非限定的なインビトロ試験を用いて、本発明の併用を実証した。使用した培地の詳細および他の実験の詳細は、Holfordら、Br.J.Cancer、1998、7793、366~373およびK.E.Pestellら、MolecularPharmacology、57:503~511、2000この関連する実際の詳細は、これによって、参考として援用されるにおいて見出され得る。4つのヒト卵巣癌腫細胞株を用いた:2つの親シスプラチン感受性株であるCH1およびA2780;15倍の後天性シスプラチン抵抗性亜株であるA2780cisR;およびE6ヒトパピローマウイルス遺伝子を用いて安定にトランスフェクトされたA2780亜株であり、それによって、親株の野生型p53機能を損なうA2780E6。増殖阻害スルホロダミンBアッセイを用いてを、ZD0473単独について決定し、そして同時、または連続的投与その後の洗浄のいずれかで、24時間パクリタキセルと併用した。薬物の併用の効果を、半数影響medianeffect分析を用いて分析した。ZD0473単独96時間の連続曝露は、これらの細胞株に対して強力な増殖阻害を示し、A2780についてのIC50値μMは、3.7であり、A2780cisRについては15.6、A2780E6については8.6、そしてCH1については3.3であった。従って、A2780cisRのみが、これらの研究において、ZD0473に対して4.2倍の交差抵抗性であった。パクリタキセル単独はまた、強力な増殖阻害を与え、A2780についてのIC50値nMは2.5であり、A2780cisRについては3.5、A2780E6については20.8、そしてCH1については3.1であった。パクリタキセルと不随して曝露される場合、影響を及ぼされた50画分での併用指標CI値は、すべての4つの細胞株について相乗作用性であったA2780CIは、0.49、0.61;A2780cisRCIは、0.55、0.31;A2780E6CIは、0.41、0.54;CH1CIは、0.69、0.55。ZD0473が、パクリタキセルが24時間適用される前に24時間適用された場合、この効果は、A2780CIは、1.0、1.6において、さらに/わずかに拮抗した。一方、いくつかの相乗効果が、他の3つの細胞株において獲得されたA2780cisRCIは、0.4、0.70;A2780E6CIは、0.51、0.91、そしてCH1CIは、0.61、1.30。細胞が、パクリタキセルに24時間曝露され、その後、ZD0473に24時間曝露される場合、相乗効果は、A2780cisRCIは、0.37、1.48において観察され、他の細胞株は、弱い相乗効果/さらなる効果、または拮抗効果を与えたA2780E6CIは、0.89、1.02;A2780CIは、1.1、12.9;CH1CIは、2.4、2.1。このCI数を、ChouおよびTalalay;Adv.EnzymeRegulation、1984、22、27~55の方法を用いて計算した。各々の場合の第一の数は、各々のレベルでの1つの平均データポイントを用い、そして第二の数は、同じデータポイントで、すべてのデータポイント複製を含むを取り込む。これらのデータは、細胞株に依存して、ZD0473およびパクリタキセルが投与される配列が、併用される場合に増殖阻害の決定に重要であり、大半の相乗作用は、同時、不随投与とともに観察されるが、相乗作用は、投与の順序によらず、細胞株に依存して観察され得ることを示す。類似の相乗作用性質は、他の細胞株例えば、SCLCにおいて観察され得る。本発明の併用の有益な腫瘍細胞増殖阻害活性はまた、インビボにおいて、例えば、マウスにおける、広範に利用される移植可能なヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて例えば、シスプラチン抵抗性腫瘍を用いて実証され得るすなわち、より大きな効果が、その最大限の耐性用量で個々に用いられる薬物のいずれかを用いて達成され得る。有益な腫瘍細胞増殖阻害活性および本発明の併用の毒性における相互作用は、臨床試験において調査されている。例えば、ゲムシタビンとの併用試験において、ヒト癌患者に、1~2時間の静脈内iv注入1日目に従って、適切な用量でZD0473を与え、そして2日間1日目および8日目、毎日30分の注入として、適切な用量で3週間おきにゲムシタビンを与えることが計画される。各々のサイクルの1日目に、ZD0473を、1~2時間にわたって、第一に投与し、その後、30分間中断し、その後、ゲムシタビンを30分にわたって投与する。8日目に、患者に、1日目と同様、30分間隔を超えて、ゲムシタビン治療のみを与える。第二および引き続くサイクル由来の処置は、正常な用量改変の推奨に従う。6つの異なる用量レベルまでが研究され、そしてZD0473およびゲムシタビンの用量が、以下のように漸増する:aZD0473を、1~2時間にわたって投与し、そしてゲムシタビンを、30分間にわたって投与し、1日目のZD0473投与の終了後に30分始める。ゲムシタビンを、各々のサイクルの8日目に、再び投与する。毒性検査について評価可能な3人の患者を得るために、用量レベル当たり少なくとも3人の患者が存在する。1の用量制限性毒性DLTが、患者のうちの一人に遭遇する場合、コーホートは、毒性検査について、6人の評価可能な患者を有するために伸長されて、MTDが達するか否かを決定する。各々の用量レベルに入る最大数の患者は、8人である。DLTおよび最大耐性用量MTDの定義、ならびにDLTを規定する事象は、以下の通りであるCTC格付けシステムに基づく:発熱または感染に関連した0.5×109/L未満の絶対的好中球数ANC。5日よりも長く継続する0.5×109/L未満のANC。25×109/L未満の血小板数。脱毛症、またはアラニントランスアミナーゼ[ALT]もしくはアスパラギン酸トランスアミナーゼ[AST]の可逆的な一過性の上昇、あるいは最適な制吐投薬を与えられていない患者における吐き気および嘔吐を除いた、非血液学的毒性に関連した3~4等級の処置。未解明の毒性のために、3週間を超えた処置の遅延。さらなる用量の増大、または同じ用量の投与の継続についての規準は、以下のように、DLTを有する患者の数の関数である:3人のうち0人→次の用量まで上昇。3人のうち1人→3人のさらなる患者を補充。6人のうち1人→次の用量まで上昇。6人のうち2人→MTD、推奨用量RDは、MTD未満の用量である。3人のうち少なくとも2人、または6人のうち少なくとも3人→毒物:MTDは、毒性用量未満の用量である;RDは、2用量未満である。処置の継続:各々のサイクルを、患者の骨髄が、1.5×109/Lを超える好中球数および100×109/Lを超える血小板数で回復しないか、または非血液学的毒性が、1等級に帰着しない場合を除いては、3週間おきに繰り返す。連続した処置の間の3週間までの遅延すなわち、42日目が許容される。さらなる処置を可能にする規準が、21の追加日の期間の終わりに満たない場合、この患者は、撤回される。他覚的疾患進行が見られない患者例えば、腫瘍負荷によって2サイクルおきに評価される例えば、CATスキャンまたはマーカー測定は、撤回された規準が満たされるまで、処置が持続し得る。撤回された規準が満たされる場合を除いては、調査員が、疾患制御および一般的幸福の点で、患者の最良の重要性にあると考える限りは、処置は持続し得るその場その場の決定に基づく。類似のプロトコルが利用されて、他の非プラチナベースの抗癌剤を用いて、本発明の利益を評価し得る。例えば、ゲムシタビンについての上記のプロトコルは、適切な用量のタキソール例えば、135~175mg/m2の範囲においておよびZD0473例えば、100~150mg/m2の範囲においてを用いることによって、タキソールを用いた使用についての医者の通常の技術を用いて適合され得る。上記のプロトコルはまた、例えば、ZD04731日当たり、1~10mg/Kg、好ましくは、1日当たり、2~5mg/Kg、そしてより好ましくは、1日当たり、3~4mg/Kgならびにイレッサ1日当たり、1~20mg/Kg、好ましくは、1日当たり、3~10mg/Kg、そしてより好ましくは、1日当たり、5mg/Kgを用いた使用についての医者の通常の技術を用いて適合され得る。研究されている毒物に適切な毒性試験は、各々の薬物単独について期待される毒性プロフィールに依存して使用される。"