少なくとも1つの式の化合物またはその塩を含む組成物式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでありあるいは、R1およびR2は一緒になって、3ヒドロキシペンタン15ジイル、6ヒドロキシシクロヘプタン14ジイル、プロパン13ジイル、ブタン14ジイルおよびペンタン15ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、NR1R2、COR1、アシルまたはアリールでありR4はH、アルキルまたは置換アルキルでありR5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、OR1、NR1R2、COR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環でありあるいは、R3およびR5は一緒になって、369トリオキサウンデカン111ジイルおよび36ジオキサオクタン18ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルでありXは結合、OまたはNR4でありかつYはN、CR6またはCでありここで、YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつZはHであり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、Zは無であり、結合b2は無であり、かつAは単結合でありかつYがCである場合、結合b1は単結合であり、かつZはCH2であり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、かつAはCである。R3がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルまたは置換アルケニルである、請求項1記載の組成物。R5がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニルまたはアシルである、請求項1記載の組成物。前記少なくとも1つの式の化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の組成物YがNであり、結合b1が無であり、ZがHであり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、かつ前記少なくとも1つの化合物が式の化合物またはその塩である、およびYがNであり、結合b1が無であり、Zが無であり、結合b2が無であり、かつAが結合であり、かつ本発明の化合物が式の135トリアジンまたはその塩である:。前記少なくとも1つの式の化合物が以下からなる群より選択される、請求項1記載の組成物YがCR6であり、結合b1が無であり、ZがHであり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、前記少なくとも1つの化合物が式の化合物またはその塩である、およびYがCR6であり、結合b1が無であり、Zが無であり、結合b2が無であり、Aが結合であり、本発明の化合物が式のピリミジンまたはその塩である:。YがCであり、結合b1が単結合であり、ZがCH2であり、結合b2が単結合であり、AがCHであり、かつ前記少なくとも1つの化合物が式の化合物またはその塩である、請求項1記載の組成物:。YがCであり、結合b1が単結合であり、ZがCHであり、結合b2が二重結合であり、AがCであり、かつ前記少なくとも1つの化合物が式の化合物またはその塩である、請求項1記載の組成物:。前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項4記載の組成物NNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルONジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルONジメチルヒドロキシルアミン、NONジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミド、NOメチルヒドロキシルアミン、OアリルNヒドロキシルアミン、Nヒドロキシルアミン、6アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミン、NNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン、NNイソプロピルヒドロキシルアミン、612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン、NOイソプロピルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン、NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン、NOエチルNメチルヒドロキシルアミン、NOヒドロキシルアミン、4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルONジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNNジメチルヒドラジン、NNメチルNメチルヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。前記塩が硫酸水素塩または塩酸塩である、請求項8記載の組成物。前記少なくとも1つの化合物がNNOジメチルヒドロキシルアミンまたはその塩である、請求項5記載の組成物。前記塩が硫酸水素塩または塩酸塩である、請求項10記載の組成物。前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項6記載の組成物2アミノ4、2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン、24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン、2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン、8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール、その塩、およびそれらの混合物。前記塩が硫酸水素塩または塩酸塩である、請求項12記載の組成物。前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項7記載の組成物NONジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン、NONジメチルヒドロキシルアミン、NOメチルヒドロキシルアミン、Nヒドラジン、NメチルNヒドラジン、NNジメチルNヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。前記塩が硫酸水素塩または塩酸塩である、請求項14記載の組成物。少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置を必要とする対象においてそれを行う方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでありあるいは、R1およびR2は一緒になって、3ヒドロキシペンタン15ジイル、6ヒドロキシシクロヘプタン14ジイル、プロパン13ジイル、ブタン14ジイルおよびペンタン15ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、NR1R2、COR1、アシルまたはアリールでありR4はH、アルキルまたは置換アルキルでありR5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、OR1、NR1R2、COR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環でありあるいは、R3およびR5は一緒になって、369トリオキサウンデカン111ジイルおよび36ジオキサオクタン18ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルでありXは結合、OまたはNR4でありかつYはN、CR6またはCでありここで、YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつZはHであり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、Zは無であり、結合b2は無であり、かつAは単結合でありかつYがCである場合、結合b1は単結合であり、かつZはCH2であり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、かつAはCである。前記呼吸制御障害または呼吸制御疾患が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択され、該呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、催眠剤、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、請求項17記載の方法。前記呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を含む組成物を前記対象にさらに投与する、請求項17記載の方法。前記少なくとも1つのさらなる化合物が、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、セロトニン作動性モジュレーター、カンナビノイドおよびアンパキンからなる群より選択される、請求項19記載の方法。前記製剤を前記対象に対する機械的人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与する、請求項17記載の方法。前記対象が哺乳動物である、請求項17記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項22記載の方法。前記製剤を吸入、局所、経口、頬側、直腸、膣内、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内または静脈内経路によって前記対象に投与する、請求項17記載の方法。前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項17記載の方法NNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミド、NOメチルヒドロキシルアミン、OアリルNヒドロキシルアミン、Nヒドロキシルアミン、6アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミン、NNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン、NNイソプロピルヒドロキシルアミン、612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン、NOイソプロピルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン、NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン、NOエチルNメチルヒドロキシルアミン、NOヒドロキシルアミン、4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン、26ビス13ピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNNジメチルヒドラジン、NNメチルNメチルヒドラジン、2アミノ4アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン、24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン、2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン、8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NOメチルヒドロキシルアミン、Nヒドラジン、NメチルNヒドラジン、NNジメチルNヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。呼吸リズムの不安定化予防または安定化を必要とする対象においてそれを行う方法であって、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでありあるいは、R1およびR2は一緒になって、3ヒドロキシペンタン15ジイル、6ヒドロキシシクロヘプタン14ジイル、プロパン13ジイル、ブタン14ジイルおよびペンタン15ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、NR1R2、COR1、アシルまたはアリールでありR4はH、アルキルまたは置換アルキルでありR5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、OR1、NR1R2、COR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環でありあるいは、R3およびR5は一緒になって、369トリオキサウンデカン111ジイルおよび36ジオキサオクタン18ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルでありXは結合、OまたはNR4でありかつYはN、CR6またはCでありここで、YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつZはHであり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、Zは無であり、結合b2は無であり、かつAは単結合でありかつYがCである場合、結合b1は単結合であり、かつZはCH2であり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、かつAはCである。前記不安定化が、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連し、該呼吸抑制が麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、催眠剤、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる、請求項26記載の方法。前記呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を含む組成物を前記対象にさらに投与する、請求項26記載の方法。前記少なくとも1つのさらなる化合物が、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、セロトニン作動性モジュレーター、カンナビノイドおよびアンパキンからなる群より選択される、請求項28記載の方法。前記製剤を前記対象に対する機械的人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで投与する、請求項26記載の方法。前記対象が哺乳動物である、請求項26記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項31記載の方法。前記製剤を吸入、局所、経口、頬側、直腸、膣内、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内または静脈内経路によって前記対象に投与する、請求項26記載の方法。前記少なくとも1つの化合物が以下からなる群より選択される、請求項26記載の方法NNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミド、NOメチルヒドロキシルアミン、OアリルNヒドロキシルアミン、Nヒドロキシルアミン、6アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミン、NNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン、NNイソプロピルヒドロキシルアミン、612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン、NOイソプロピルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン、NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン、NOエチルNメチルヒドロキシルアミン、NOヒドロキシルアミン、4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン、26ビス13ピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNNジメチルヒドラジン、NNメチルNメチルヒドラジン、2アミノ4アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン、24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン、2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン、8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NOメチルヒドロキシルアミン、Nヒドラジン、NメチルNヒドラジン、NNジメチルNヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。発明の詳細な説明一局面では、本発明は、本発明の化合物が呼吸刺激薬であって呼吸制御障害または呼吸制御疾患の処置において有用であるという予想外の発見に関する。定義本明細書において使用される以下の各用語は、この節においてそれに関連づけられる意味を有する。別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を一般に有する。一般に、本明細書において使用される命名法、ならびに動物薬理学、薬科学、分離科学および有機化学における実験室法は、当技術分野において周知でかつ一般的に使用されるものである。本明細書において使用されるaおよびanという冠詞は、該冠詞の文法上の対象が1つまたは2つ以上であることを意味する。例として、ある要素とは1つの要素または2つ以上の要素を意味する。本明細書において使用される約という用語は、当業者に理解されるものであり、それが使用される文脈によってある程度異なる。量、持続時間などの測定可能な値に言及する際に本明細書において使用される約という用語は、特定の値から±20または±10、より好ましくは±5、さらに好ましくは±1、さらに好ましくは±01の変動であって、開示される方法を行う上で適切である変動を包含するように意図されている。本明細書において使用される対象はヒトまたは非ヒト哺乳動物でありうる。非ヒト哺乳動物としては例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびマウス哺乳動物などの家畜およびペットが挙げられる。好ましくは、対象はヒトである。非限定的な態様では、血液ガス測定値を報告するために使用する以下の用語法は、当業者に周知であり、以下のように定義することができる。毎分換気量は、単位時間辺りの呼吸量の尺度であり、本明細書ではmL分として示す。pCO2は、血液中の二酸化炭素の分圧であり、mmHgで測定される。pO2は、血液中の酸素の分圧であり、mmHgで測定される。saO2は、酸素飽和の割合であり、酸素が占める血流中のヘモグロビン結合部位の割合に相関する。呼気終末CO2は、比色分析、カプノメトリーまたはカプノグラフィー技術を使用して検出される呼気二酸化炭素ガスの測定値である。本明細書において使用されるED50という用語は、製剤が投与される対象の50において所与の効果を生成するその製剤の有効量を意味する。本明細書において使用される疾患とは、動物が恒常性を維持することができず、疾患が寛解しなければ動物の健康が悪化し続ける、動物の健康状態のことである。本明細書において使用される動物の障害とは、動物が恒常性を維持可能であるが、動物の健康状態が障害の非存在下の場合よりも好ましくない、健康状態のことである。処置されないままでも、障害は動物の健康状態のさらなる低下を必ずしも引き起こすわけではない。本明細書において使用される、化合物の有効量、治療有効量または薬学的有効量とは、化合物が投与される対象に有益な効果を与えるために十分な化合物の量のことである。本明細書において使用される処置するという用語は、症状を患者もしくは対象が経験する頻度を減少させること、または症状を経験する重症度を減少させるために薬剤もしくは化合物を投与することを意味する。本明細書において使用される薬学的に許容されるという用語は、本発明の範囲内で有用である化合物の生物活性または特性を抑止せず、相対的に無毒である、担体または希釈剤などの材料を意味し、すなわち、この材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物に含有されるそのいずれかの成分との有害な相互作用を起こすことなく、個人に投与することができる。本明細書において使用される薬学的に許容される塩という語句は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基を含む薬学的に許容される無毒の酸および塩基から調製される投与化合物の塩、その溶媒和物、水和物およびクラスレートを意味する。本明細書において使用される組成物または薬学的組成物という用語は、本発明の範囲内で有用な少なくとも1つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を意味する。薬学的組成物は、対象に対する化合物の投与を容易にする。本明細書において使用される薬学的に許容される担体という用語は、本発明の範囲内で有用な化合物がその所期の機能を行うことができるようにそれを対象内でまたは対象に運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味する。典型的には、そのような構築物は身体の1つの器官または部分から身体の別の器官または部分に運搬または輸送される。各担体は、本発明の範囲内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性があって、対象に有害ではないという意味で、許容されるものでなければならない。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプンセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体トラガント末麦芽ゼラチンタルクカカオバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油プロピレングリコールなどのグリコールグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオールオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル寒天水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤界面活性剤アルギン酸パイロジェンフリー水等張食塩水リンゲル液エチルアルコールリン酸緩衝液ならびに薬学的製剤に使用される他の無毒で適合性のある物質が挙げられる。本明細書において使用される薬学的に許容される担体は、本発明の範囲内で有用である化合物の活性と適合性があって、対象に生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補足的な活性化合物も本組成物に組み入れることができる。薬学的に許容される担体は、本発明の範囲内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含みうる。本発明の実施において使用される薬学的組成物に含まれうる他のさらなる成分は、当技術分野において公知であり、例えば参照により本明細書に組み入れられるRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。本明細書において使用される疾患または障害を処置するとは、疾患または障害の症状を対象が経験する頻度を減少させることを意味する。本明細書において、疾患および障害は互換的に使用される。本明細書において使用される特異的に結合するという用語は、第1の分子が第2の分子に優先的に結合するが、その第2の分子にのみ結合するわけでは必ずしもないことを意味する。本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としてのアルキルという用語は、別途明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含む。例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、nペンチル、nヘキシルおよびシクロプロピルメチルなどであるがそれに限定されないアルキルが最も好ましい。本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としてのシクロアルキルという用語は、別途明記しない限り、指定される炭素原子の数を有する環状鎖の炭化水素を意味し、直鎖、分岐鎖または環状の置換基を含む。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどであるがそれに限定されないシクロアルキルが最も好ましい。本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用されるアルケニルという用語は、別途明記しない限り、明記される炭素原子の数を有する安定な一不飽和または二不飽和の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはビニル、プロペニル、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、13ペンタジエニル、14ペンタジエニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。アルケンを表す官能基はCH2CHCH2によって例示される。本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用されるアルキニルという用語は、別途明記しない限り、明記される炭素原子の数を有する三重炭素炭素結合を伴う安定な直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例としてはエチニルおよびプロピニル、ならびに高級同族体および異性体が挙げられる。本明細書において使用される置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アルケニルまたは置換アルキニルという用語は、ハロゲン、OH、アルコキシ、テトラヒドロ2Hピラニル、NH2、N2、、ピリジン2イル、ピリジン3イル、ピリジン4イル、COH、トリフルオロメチル、C≡N、COアルキル、CNH2、CNHアルキル、CNアルキル2、SO2NH2、CNH2およびNO2からなる群より選択される1個、2個または3個の置換基で置換され、好ましくは、ハロゲン、OH、アルコキシ、NH2、トリフルオロメチル、N2およびCOHより選択され、より好ましくはハロゲン、アルコキシおよびOHより選択される1個または2個の置換基を含有する、上記定義のアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。置換アルキルの例としては22ジフルオロプロピル、2カルボキシシクロペンチルおよび3クロロプロピルが挙げられるがそれに限定されない。本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用されるアルコキシという用語は、別途明記しない限り、酸素原子を経由して分子の残りに接続された、指定される炭素原子の数を有する上記定義のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1プロポキシ、2プロポキシ、ならびに高級同族体および異性体を意味する。エトキシおよびメトキシなどであるがそれに限定されないアルコキシが好ましい。本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としてのハロまたはハロゲンという用語は、別途明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでのヘテロアルキルという用語は、別途明記しない限り、明記される数の炭素原子とO、NおよびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の残りとそれが結合している断片との間を含むヘテロアルキル基の任意の位置に配置しうるものであり、ヘテロアルキル基の最も遠位の炭素原子に結合しうる。例としてはOCH2CH2CH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NHCH3、CH2SCH2CH3およびCH2CH2SCH3が挙げられる。例えばCH2NHOCH3またはCH2CH2SSCH3などのように最大2個のヘテロ原子が連続的でありうる。本明細書において使用される、単独でのまたは別の用語との組み合わせでのヘテロアルケニルという用語は、別途明記しない限り、明記される数の炭素原子とO、NおよびSからなる群より選択される1個または2個のヘテロ原子とからなり、窒素原子および硫黄原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖または分岐鎖の一不飽和または二不飽和のアルキル基を意味する。最大2個のヘテロ原子が連続的に配置されうる。例としてはCHCHOCH3、CHCHCH2OH、CH2CHNOCH3、CHCHNCH3およびCH2CHCHCH2SHが挙げられる。本明細書において使用される芳香族という用語は、1個または複数のポリ不飽和環を有しかつ芳香族性を有する、すなわちnが整数である個の非局在化π電子を有する、炭素環または複素環を意味する。本明細書において使用される、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用されるアリールという用語は、別途明記しない限り、1個または複数の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、そのような環はビフェニルのようにペンダント式で一緒に結合しうるか、またはナフタレンのように縮合しうる。例としてはフェニル、アントラシルおよびナフチルが挙げられる。フェニルおよびナフチルが好ましく、フェニルが最も好ましい。本明細書において使用されるアリールアルキルという用語は、炭素数1~3のアルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えばCH2CH2フェニルまたはCH2フェニルを意味する。アリールCH2およびアリールCHが好ましい。置換アリールアルキルという用語は、アリール基が置換されたアリールアルキル官能基を意味する。置換アリールが好ましい。同様に、本明細書において使用されるヘテロアリールアルキルという用語は、炭素数1~3のアルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基、例えばCH2CH2ピリジルを意味する。ヘテロアリールが好ましい。置換ヘテロアリールアルキルという用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリールアルキル官能基を意味する。置換ヘテロアリールが好ましい。本明細書において使用される、単独でのまたは別の置換基の一部としての複素環またはヘテロシクリルまたは複素環式という用語は、別途明記しない限り、炭素原子とN、OおよびSからなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子とからなり、窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素原子が四級化されていてもよい、非置換または置換の安定な単環式または多環式の複素環系を意味する。複素環系は、別途明記しない限り、安定な構造を与える任意のヘテロ原子または炭素原子において結合しうる。複素環は芳香族性または非芳香族性でありうる。一態様では、複素環はヘテロアリールである。本明細書において使用されるヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、芳香族性を有する複素環を意味する。多環式ヘテロアリールは、部分飽和の1個または複数の環を含みうる。例としてはテトラヒドロキノリンおよび23ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、23ジヒドロフラン、25ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1236テトラヒドロピリジン、14ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、23ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、14ジオキサン、13ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、13ジオキセパン、47ジヒドロ13ジオキセピンおよびヘキサメチレンオキシドなどの単環式基が挙げられる。ヘテロアリール基の例としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、123トリアゾリル、124トリアゾリル、134トリアゾリル、テトラゾリル、123チアジアゾリル、123オキサジアゾリル、134チアジアゾリルならびに134オキサジアゾリルが挙げられる。多環式複素環の例としてはインドリル、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、1234テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニル、18ナフチリジニル、14ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、15ナフチリジニル、ベンゾフリル、23ジヒドロベンゾフリル、12ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニルならびにキノリジジニルが挙げられる。ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、限定的でなく代表的であるように意図されている。本明細書において使用される置換されたという用語は、原子または原子群が水素を、別の基に結合した置換基として置き換えたことを意味する。アリール基、アリールアルキル基およびヘテロシクリル基では、これらの基の環に適用される置換されたという用語は、任意の許容される置換のレベル、すなわち一置換、二置換、三置換、四置換または五置換を意味する。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に接近可能な位置に存在しうる。一態様では、置換基の数は1個~4個で変動する。別の態様では、置換基の数は1個~3個で変動する。さらに別の態様では、置換基の数は1個~2個で変動する。さらに別の態様では、置換基はC1~6アルキル、OH、C1~6アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミドおよびニトロからなる群より独立して選択される。本明細書において使用される置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は分岐状、直鎖状または環状でありうるものであり、直鎖状が好ましい。本明細書において使用されるAcOHという用語は酢酸を意味し、nBuOHという用語はnブタノールを意味し、CH2Cl2という用語はジクロロメタンを意味し、DMSOという用語はジメチルスルホキシドを意味し、EtOAcという用語は酢酸エチルを意味し、EtOHという用語はエタノールを意味し、HClという用語は塩酸または塩酸塩を意味し、HPLCという用語は高圧液体クロマトグラフィーを意味し、H2SO4という用語は硫酸を意味し、LCMSという用語は液体クロマトグラフィー質量分析を意味し、MSという用語は質量分析を意味し、MeOHという用語はメタノールを意味し、NaClという用語は塩化ナトリウムを意味し、NaHCO3という用語は炭酸水素ナトリウムを意味し、NaOHという用語は水酸化ナトリウムを意味し、Na2SO4という用語は硫酸ナトリウムを意味し、mpkという用語はmgkgを意味し、NMRという用語は核磁気共鳴を意味し、PEまたはpetエーテルという用語は石油エーテルを意味し、POCl3という用語はオキシ塩化リンを意味し、ppmという用語は百万分率を意味し、xphosという用語は2ジシクロヘキシルホスフィノ246トリイソプロピルビフェニルを意味し、dbaという用語はtranstransジベンジリデンアセトンを意味する。本明細書において使用される説明用資材という用語は、キット中の、本発明の組成物およびまたは化合物の有用性を伝達するために使用可能な刊行物、記録、図表または任意の他の表現媒体を含む。キットの説明用資材は、例えば本発明の化合物およびまたは組成物を収容する容器に取り付けることができ、あるいは該化合物およびまたは組成物を収容する容器と共に輸送することができる。あるいは、説明用資材は、レシピエントが説明用資材および化合物を一体的に使用するという意図で、容器とは別に輸送することができる。説明用資材の運搬は、例えばキットの有用性を伝達する刊行物または他の表現媒体の物理的運搬によるものでもよく、あるいは、例えばコンピュータによる電子的伝送、例えば電子メール、またはウェブサイトからのダウンロードによって実現してもよい。本発明の化合物本発明は、式の化合物またはその塩を含む式中、R1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでありあるいは、R1およびR2は一緒になって、3ヒドロキシペンタン15ジイル、6ヒドロキシシクロヘプタン14ジイル、プロパン13ジイル、ブタン14ジイルおよびペンタン15ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、NR1R2、COR1、アシルまたはアリールでありR4はH、アルキルまたは置換アルキルでありR5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、OR1、NR1R2、COR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環でありあるいは、R3およびR5は一緒になって、369トリオキサウンデカン111ジイルおよび36ジオキサオクタン18ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルでありXは結合、OまたはNR4でありかつYはN、CR6またはCでありここで、YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつZはHであり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、Zは無であり、結合b2は無であり、かつAは単結合でありかつYがCである場合、結合b1は単結合であり、かつZはCH2であり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、かつAはCである。一態様では、R3はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたは置換アルケニルである。別の態様では、R5はH、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アシル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。一態様では、YはNであり、結合b1は無であり、ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであり、本発明の化合物は式の135トリアジンまたはその塩である。一態様では、YはNであり、結合b1は無であり、Zは無であり、結合b2は無であり、Aは結合であり、本発明の化合物は式の135トリアジンまたはその塩である。一態様では、YはCR6であり、結合b1は無であり、ZはHであり、結合b2は単結合であり、AはCHであり、本発明の化合物は式のピリミジンまたはその塩である。一態様では、YはCR6であり、結合b1は無であり、Zは無であり、結合b2は無であり、Aは結合であり、本発明の化合物は式のピリミジンまたはその塩である。一態様では、YはCであり、結合b1は単結合であり、ZはCH2であり、結合b2は単結合であり、AはCHであり、本発明の化合物は式のピロリジノピリミジンまたはその塩である。一態様では、YはCであり、結合b1は単結合であり、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、AはCであり、本発明の化合物は式のピロロピリミジンまたはその塩である。一態様では、式の化合物は以下からなる群より選択されるNNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミド、NOメチルヒドロキシルアミン、OアリルNヒドロキシルアミン、Nヒドロキシルアミン、6アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミン、NNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン、NNイソプロピルヒドロキシルアミン、612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン、NOイソプロピルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン、NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン、NOエチルNメチルヒドロキシルアミン、NOヒドロキシルアミン、4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン、26ビス13ピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNNジメチルヒドラジン、NNメチルNメチルヒドラジン、2アミノ4アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン、24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン、2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン、8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NOメチルヒドロキシルアミン、Nヒドラジン、NメチルNヒドラジン、NNジメチルNヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。本発明の化合物の調製本発明の化合物は、以下に記載の合成スキームに例示される一般的方法論に従って調製することができる。本明細書に記載の試薬および条件は、本発明の化合物の調製を可能にするように修正することができ、そのような修正は当業者に公知である。本明細書に含まれるスキームは、本発明の化合物を作製するために当業者が使用可能な化学反応および方法論を制限するのではなく例示するように意図されている。一局面では、式の化合物を、以下のスキーム1に示すように、好適に塩素化された中間体に第一級アミン、NアルコキシNアルキルアミンまたは適切に置換されたヒドラジンを逐次加えることで調製することができる。別の局面では、式またはの化合物を、好適に塩素化されたアミノピロリジノピリミジンまたはアミノピロロピリミジンの還元的アルキル化によってそれぞれ調製することができる。さらに別の局面では、式のトリアジン化合物を、好適に塩素化されたトリアジンに第一級アミンおよびNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2を逐次加えることで調製することができる。適切な条件下では、反応は、トリアジン環に1個または2個のアミン置換基を加えることを可能にしうる。あるいは、トリアジンに最初にNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2を加えた後、アミンを加えることができる。非限定的な例では、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中の246トリクロロトリアジンの溶液に第一級アミンの溶液を加え、反応を周囲温度で進行させるかまたは加熱することでモノアミン付加体またはビスアミン付加体を単離する。引き続く反応において、モノアミン付加体を別の第一級アミンまたは第二級アミンと反応させることで非対称性モノクロロビスアミノトリアジン付加体を得る。引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でモノクロロビスアミノトリアジン付加体をNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2と反応させることで、所望の式の化合物を生成する。あるいは、引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でビスアミン付加体をNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2と反応させることで、R3CH2がR5である所望の式の化合物を生成する。さらに別の局面では、式のピリミジン化合物を、好適に塩素化されたピリミジンに第一級アミンおよびNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2を逐次加えることで調製することができる。非限定的な例では、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中の246トリクロロピリミジンの溶液に第一級アミンの溶液を加え、反応を周囲温度で進行させるかまたは加熱することでビスアミン付加体を得る。引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でビスアミン付加体をNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2と反応させることで、所望の式の化合物を生成する。さらに別の局面では、式のピロリジノピリミジンまたは式のピロロピリミジン化合物を、適切に塩素化されたアミノピロリジノピリミジンまたはアミノピロロピリミジン中間体からそれぞれ調製することができる。非限定的な例では、26ジアミノ4ヒドロキシ13ピリミジンの極性プロトン性溶媒溶液に2クロロアセトアルデヒドを周囲温度または加熱下で加えることで環化付加体を得ることができる。オキシ塩化リンなどであるがそれに限定されない塩素化剤での引き続く処理によってクロロ中間体を生成する。中間体をプロトン性溶媒中、水素化ホウ素などの還元剤の存在下、周囲温度または高温でのアルデヒドとの還元的アルキル化に供することでアミノ置換付加体を生成することができる。引き続く反応において、無機塩基または有機塩基を含有する適切な非プロトン性またはプロトン性溶媒中でアミノ置換付加体をNアルコキシNアルキルアミン、ヒドラジンH2NNHR2またはヒドラジンR1HNNHR2と反応させることで、R3およびR4がHである所望の式の化合物を生成する。非限定的な例では、式のピロリジノピリミジン化合物を対応するピロロピリミジン類似体から還元を経由して調製することができる。塩本明細書に記載の化合物は酸と塩を形成することができ、そのような塩は本発明に含まれる。一態様では、塩は薬学的に許容される塩である。塩という用語は、本発明の方法の範囲内で有用な遊離酸の付加塩を包含する。薬学的に許容される塩という用語は、薬学的用途での有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を意味する。本発明の実施における有用性、例えば本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製または調剤の過程における有用性を有するにもかかわらず薬学的に許容されない塩は、高い結晶性などの特性を有することがある。好適な薬学的に許容される酸付加塩は無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては硫酸塩、硫酸水素塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、ならびにリン酸が挙げられる。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、4ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては例えば、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えばNNジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も挙げられる。すべてのこれらの塩は、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と該化合物とを反応させることで調製することができる。併用療法一態様では、本発明の化合物は、本発明の方法において、呼吸制御障害を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物との組み合わせで有用である。これらのさらなる化合物は、本発明の化合物、または呼吸障害を処置し、予防しまたはその症状を減少させることが知られる市販の化合物などの他の化合物を含みうる。一態様では、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩と呼吸障害を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物との組み合わせは、呼吸障害の処置および睡眠関連呼吸障害の処置において相加効果、補完効果または相乗効果を示す。非限定的な例では、本発明の化合物またはその塩は、以下の1つまたは複数の薬物との組み合わせで使用することができるアセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、セロトニン作動性モジュレーター、カンナビノイド、ならびにアンパキンとして知られる化合物。アンパキンの非限定的な例としては、ピラセタムおよびアニラセタムなどのピロリジン誘導体ラセタム薬CX516キノキサリン、CX546メタノン、CX61413オキサジノベンゾ14ジオキサン10オン、CX691、CX717、CX701、CX1739、CX1763およびCX1837などの一連のベンゾイルピペリジン構造およびベンゾイルピロリジン構造を包含するCX系の薬物シクロチアジドおよびIDRA21などのベンゾチアジド誘導体LY392098、LY404187プロピルプロパン2スルホンアミド、LY451646およびLY5034301フルオロ2アミノ1メチルエチルNメチルビフェニル4カルボキサミドなどのビアリールプロピルスルホンアミドがある。相乗効果は、例えばシグモイドEmax方程式、Loewe相加性方程式およびメジアン効果方程式などの好適な方法を使用して例えば計算することができる。上記で言及した各方程式を実験データに適用することで、薬物組み合わせの効果を評価するために役立つ対応グラフを作成することができる。上記で言及した方程式に関連する対応グラフはそれぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組み合わせ指数曲線である。本発明の方法一局面では、本発明は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置を必要とする対象においてそれを行う方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を対象に投与する段階を含むR1およびR2は独立してH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでありあるいは、R1およびR2は一緒になって、3ヒドロキシペンタン15ジイル、6ヒドロキシシクロヘプタン14ジイル、プロパン13ジイル、ブタン14ジイルおよびペンタン15ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR3はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、NR1R2、COR1、アシルまたはアリールでありR4はH、アルキルまたは置換アルキルでありR5はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、OR1、NR1R2、COR1、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環でありあるいは、R3およびR5は一緒になって、369トリオキサウンデカン111ジイルおよび36ジオキサオクタン18ジイルからなる群より選択されるビラジカルを形成しR6はH、アルキル、置換アルキルまたはアルケニルでありXは結合、OまたはNR4でありかつYはN、CR6またはCでありここで、YがNまたはCR6である場合、結合b1は無であり、かつZはHであり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、Zは無であり、結合b2は無であり、かつAは単結合でありかつYがCである場合、結合b1は単結合であり、かつZはCH2であり、結合b2は単結合であり、かつAはCHでありあるいは、ZはCHであり、結合b2は二重結合であり、かつAはCである。別の局面では、本発明は、呼吸リズムの不安定化予防または安定化を必要とする対象においてそれを行う方法を含む。本方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と少なくとも1つの式の化合物またはその塩とを含む有効量の薬学的製剤を対象に投与する段階を含む。一態様では、本発明の製剤を投与する段階は対象の呼吸リズムを安定化する。別の態様では、本発明の製剤を投与する段階は対象の毎分換気量を増大させる。一態様では、不安定化は呼吸制御障害または呼吸制御疾患に関連している。一態様では、呼吸障害または呼吸疾患は、麻薬誘発性呼吸抑制、麻酔薬誘発性呼吸抑制、鎮静薬誘発性呼吸抑制、抗不安薬誘発性呼吸抑制、催眠薬誘発性呼吸抑制、アルコール誘発性呼吸抑制、鎮痛薬誘発性呼吸抑制、睡眠時無呼吸、未熟児無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸ガス血症および慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される。別の態様では、呼吸抑制は麻酔薬、鎮静薬、抗不安薬、催眠剤、アルコールまたは麻薬によって引き起こされる。一態様では、呼吸障害または呼吸疾患を処置するために有用な少なくとも1つのさらなる化合物を対象にさらに投与する。別の態様では、少なくとも1つのさらなる化合物は、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロンおよび関連化合物、セロトニン作動性モジュレーター、カンナビノイドおよびアンパキンからなる群より選択される。さらに別の態様では、製剤を機械的人工呼吸装置または気道陽圧装置の使用との組み合わせで対象に投与する。一態様では、製剤を吸入、局所、経口、頬側、直腸、膣内、筋肉内、皮下、経皮、くも膜下腔内または静脈内経路によって対象に投与する。別の態様では、対象は、マウス、ラット、ケナガイタチ、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタおよび他の家畜を含むがそれに限定されない哺乳動物である。一態様では、対象はヒトである。別の態様では、少なくとも1つの式の化合物は以下からなる群より選択されるNNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミド、NOメチルヒドロキシルアミン、OアリルNヒドロキシルアミン、Nヒドロキシルアミン、6アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミン、NNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン、NNイソプロピルヒドロキシルアミン、612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン、OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン、NOイソプロピルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン、NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン、6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン、NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン、NOエチルNメチルヒドロキシルアミン、NOヒドロキシルアミン、4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン、26ビス13ピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNNジメチルヒドラジン、NNメチルNメチルヒドラジン、2アミノ4アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン、2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン、24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン、2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン、8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール、NNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン、Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン、NNOジメチルヒドロキシルアミン、NOメチルヒドロキシルアミン、Nヒドラジン、NメチルNヒドラジン、NNジメチルNヒドラジン、その塩、およびそれらの混合物。薬学的組成物および製剤本発明はまた、本発明の方法を実施するための、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩の薬学的組成物の使用を包含する。そのような薬学的組成物は、対象に対する投与に好適な形態での少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩からなりうるものであり、あるいは、薬学的組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその塩と1つもしくは複数の薬学的に許容される担体、1つもしくは複数のさらなる成分、またはこれらの何らかの組み合わせとを含みうる。当技術分野において周知のように、少なくとも1つの本発明の化合物は、例えば生理学的に許容されるカチオンまたはアニオンとの組み合わせでの生理学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物に存在しうる。一態様では、本発明の方法を実施するために有用な薬学的組成物を、1ngkg日~100mgkg日の用量を送達するために投与することができる。別の態様では、本発明を実施するために有用な薬学的組成物を、1ngkg日~500mgkg日の用量を送達するために投与することができる。本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容される担体および任意のさらなる成分の相対量は、処置される対象の身元、サイズおよび状態、さらには組成物が投与される予定の経路に応じて変動する。例として、組成物は01~100の有効成分を含みうる。本発明の方法に有用な薬学的組成物は、吸入、経口、直腸、膣内、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、経眼、くも膜下腔内、静脈内または別の投与経路に好適に開発することができる。本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、哺乳動物の脳、脳幹、または中枢神経系の任意の他の部分に直接投与することができる。他の想定される製剤としては放出型ナノ粒子、リポソーム調製物、有効成分を含有する再封入赤血球、および免疫学に基づく製剤が挙げられる。投与経路は当業者に容易に明らかであり、処置される疾患の種類および重症度、処置される獣医学患者またはヒト患者の種類および年齢などを含む任意の数の要因に依存する。本明細書に記載の薬学的組成物の製剤は、薬理学分野において公知のまたは今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を担体または1つもしくは複数の他の副成分と結合させる工程、および次に必要なまたは望ましい場合に生成物を所望の単一用量または複数用量単位に成形または包装する工程を含む。本明細書において使用される単位用量とは、所定量の有効成分を含む薬学的組成物の離散量のことである。有効成分の量は、対象に投与される有効成分の投与量、またはそのような投与量の好都合な画分、例えばそのような投与量の2分の1もしくは3分の1と一般に等しい。単位剤形は単一の一日量向け、または複数の一日量のうち1つ向けでありうる。複数の一日量を使用する場合、単位剤形は各用量について同一でも異なっていてもよい。本明細書において示される薬学的組成物の記載は、ヒトに対する倫理的投与に好適な薬学的組成物を主に対象とするが、当業者は、そのような組成物がすべての種類の動物に対する投与に一般に好適であると理解するであろう。様々な動物に対する投与に好適な組成物を与えるためにヒトに対する投与に好適な薬学的組成物を修正することは十分に理解されており、通常の知識を有する獣医薬理学者は、そのような修正を実験によるとしても単に通常の実験で設計および実行することができる。本発明の薬学的組成物の投与が想定される対象としては、ヒトおよび他の霊長類、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよびイヌなどの商業的に関連性のある哺乳動物を含む哺乳動物が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して調剤される。一態様では、本発明の薬学的組成物は、治療有効量の少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む。有用な薬学的に許容される担体としてはグリセリン、水、食塩水、エタノール、ならびにリン酸塩および有機酸塩などの他の薬学的に許容される塩の溶液が挙げられるがそれに限定されない。これらのおよび他の薬学的に許容される担体の例はRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。担体は、水、エタノール、ポリオール、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。一態様では、薬学的に許容される担体はDMSO単独ではない。製剤は、経口、非経口、経鼻、吸入、静脈内、皮下、経皮、経腸、または当技術分野に公知である任意の他の好適な投与様式に好適な、通常の賦形剤、すなわち薬学的に許容される有機または無機担体物質との混合物として使用することができる。薬学的調製物は滅菌されていてもよく、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色物質、香味物質およびまたは芳香物質などと混合されていてもよい。所望であれば、それらを他の活性薬剤、例えば他の鎮痛薬と組み合わせてもよい。本明細書において使用されるさらなる成分としては、薬学的担体として使用可能な1つまたは複数の成分が挙げられるがそれに限定されない。本発明の組成物は、該組成物の総重量の約0005~20の保存料を含みうる。保存料は、環境中の汚染物質に対する曝露の場合の損傷を防止するために使用される。本発明に従って有用な保存料の例としては、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびその組み合わせからなる群より選択されるものが挙げられるがそれに限定されない。特に好ましい保存料は、約05~20のベンジルアルコールと005~05のソルビン酸との組み合わせである。本組成物は、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含むことが好ましい。いくつかの化合物に好ましい抗酸化剤は、好ましい範囲が組成物の総重量の約001重量~03重量のBHT、BHA、αトコフェロールおよびアスコルビン酸、より好ましくは003重量~01重量の範囲のBHTである。好ましくは、キレート剤は組成物の総重量の001重量~05重量の量で存在する。特に好ましいキレート剤としては、組成物の総重量の約001重量~020重量の重量範囲、より好ましくは002重量~010重量の範囲のエデト酸塩およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の有効期間に不利益でありうる組成物中の金属イオンをキレート化するために有用である。BHTおよびエデト酸二ナトリウムがいくつかの化合物に特に好ましいそれぞれ抗酸化剤およびキレート剤であるが、当業者に公知である他の好適でかつ同等の抗酸化剤およびキレート剤でそれを置き換えてもよい。通常の方法を使用して液体懸濁液を調製することで水性または油性媒体中の有効成分の懸濁液を得ることができる。水性媒体としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性媒体としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。液体懸濁液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、保存料、緩衝剤、塩、香味料、着色料および甘味料を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。油性懸濁液は増粘剤をさらに含みうる。公知の懸濁化剤としてはソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤または湿潤剤としてはレシチンなどの天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸、長鎖脂肪族アルコール、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステル、または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物が挙げられるがそれに限定されない。公知の乳化剤としてはレシチンおよびアラビアゴムが挙げられるがそれに限定されない。公知の保存料としてはpヒドロキシ安息香酸メチル、エチルまたはnプロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の甘味料としては例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースおよびサッカリンが挙げられる。油性懸濁液用の公知の増粘剤としては例えば蜜ろう、固形パラフィンおよびセチルアルコールが挙げられる。水性または油性溶媒中の有効成分の液体溶液は、液体懸濁液と実質的に同様にして調製することができるが、主要な違いは有効成分を溶媒に懸濁させるというよりむしろ溶解させるということである。本明細書において使用される油性液体とは、炭素含有液体分子を含有しかつ水よりも低い極性を示す液体のことである。本発明の薬学的組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載の各成分を含みうるものであり、懸濁化剤が溶媒中の有効成分の溶解に必ずしも役立つわけではないと理解されよう。水性溶媒としては例えば水および等張食塩水が挙げられる。油性溶媒としては例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油、精留植物油、および流動パラフィンなどの鉱物油が挙げられる。本発明の薬学的調製物の粉末製剤および顆粒製剤は公知の方法を使用して調製することができる。そのような製剤は対象に直接投与することもでき、例えば錠剤を形成するために、カプセル剤を充填するために、または水性もしくは油性媒体をそれに加えることで水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液を調製するために使用することもできる。これらの各製剤は分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および保存料の1つまたは複数をさらに含みうる。充填剤および甘味料、香味料または着色料などのさらなる成分もこれらの製剤に含まれうる。本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態で調製、包装または販売してもよい。油相はオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物でありうる。そのような組成物は、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然ゴム、大豆またはレシチンホスファチドなどの天然ホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとの組み合わせから誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、そのような部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物などの1つまたは複数の乳化剤をさらに含みうる。これらの乳剤は、甘味料または香味料を例えば含むさらなる成分を含有してもよい。材料を化学組成物に含浸するかまたは材料を化学組成物でコーティングするための方法は、当技術分野において公知であり、化学組成物を表面上に堆積または結合させる方法、材料の合成中に化学組成物を材料の構造中に組み入れる方法、および水性または油性の溶液または懸濁液を吸収性材料中に後続の乾燥ありまたはなしで吸収させる方法が挙げられるがそれに限定されない。投与投薬投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響を与えることがある。治療用製剤は、呼吸障害事象の発症の前または後のいずれかに患者に投与することができる。さらに、いくつかの分割投薬量および時差投薬量を毎日または順次投与してもよく、あるいは用量を連続注入してもよく、ボーラス注射してもよい。さらに、治療用製剤の投薬量を、急迫した治療状況または予防状況が示すように比例的に増大または減少させることができる。患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに対する本発明の組成物の投与は、公知の方法を使用して、患者における呼吸制御障害を処置するために有効な投薬量および期間で行うことができる。治療効果を得るために必要な治療用化合物の有効量は、使用される特定の化合物の活性投与時間化合物の排出速度処置の持続時間化合物との組み合わせで使用される他の薬物、化合物または材料処置される患者の疾患または障害の状況、年齢、性別、体重、状態、全身的健康および既往歴、ならびに医学分野において周知である同様の要因などの要因によって変動しうる。最適な治療応答を与えるように投薬レジメンを調整することができる。例えば、いくつかの分割用量を毎日投与してもよく、あるいは、急迫した治療状況が示すように用量を比例的に減少させてもよい。本発明の治療用化合物の有効量範囲の非限定的な例は約001mgkgから50mgkg体重日である。当業者は、関連性のある要因を検討し、過度の実験なしに治療用化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。化合物は、1日数回の頻度で動物に投与することができ、あるいはより少ない頻度で、例えば1日1回、週1回、2週間に1回、月に1回、またはさらに少ない頻度で、例えば数ヶ月に1回、さらには年1回またはそれ未満で投与することができる。1日当たりの化合物の投薬量を非限定的な例では毎日、隔日、2日おき、3日おき、4日おきまたは5日おきに投与することができると理解されよう。例えば、隔日投与では、1日当たり5mgの投薬を月曜日に開始し、第1の引き続く1日当たり5mgの用量を水曜日に投与し、第2の引き続く1日当たり5mgの用量を金曜日に投与することができる。投薬頻度は、当業者には容易に明らかであり、処置される疾患の種類および重症度、動物の種類および年齢などであるがそれに限定されない任意の数の要因に依存する。本発明の薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性であることなく、所望の特定患者に対する治療応答、所望の組成および所望の投与様式を実現するために有効な有効成分の量を得るように変動しうる。当技術分野において通常の知識を有する医師、例えば内科医または獣医は、薬学的組成物の所望の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、内科医または獣医は、薬学的組成物に使用される本発明の化合物の投薬を、所望の治療効果を得るために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が得られるまで投薬量を徐々に増大させることができる。特定の態様では、投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で化合物を調剤することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される患者用の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学的担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含有する。本発明の単位剤形は治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに患者における呼吸障害の処置用にそのような治療用化合物を調合調剤する技術分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。一態様では、本発明の組成物は、1日当たり1~5回またはそれ以上の範囲の投薬で患者に投与される。別の態様では、本発明の組成物は、1日1回、2日に1回、3日に1回~週1回、および2週間に1回を含むがそれに限定されない投薬の範囲で患者に投与される。当業者には、本発明の様々な組み合わせ組成物の投与頻度が、年齢、処置すべき疾患または障害、性別、全身的健康、および他の要因を含むがそれに限定されない多くの要因に応じて対象毎に異なるということは容易に明らかであろう。したがって、本発明を、任意の特定の投薬レジームに限定されると解釈すべきではなく、任意の患者に投与される正確な投薬量および組成は、主治医が患者に関するすべての他の要因を考慮に入れて決定する。投与用の本発明の化合物は、約1μg~約7500mg、約20μg~約7000mg、約40μg~約6500mg、約80μg~約6000mg、約100μg~約5500mg、約200μg~約5000mg、約400μg~約4000mg、約800μg~約3000mg、約1mg~約2500mg、約2mg~約2000mg、約5mg~約1000mg、約10mg~約750mg、約20mg~約600mg、約30mg~約500mg、約40mg~約400mg、約50mg~約300mg、約60mg~約250mg、約70mg~約200mg、約80mg~約150mg、およびそれらの間のあらゆる整数増分または部分増分の範囲でありうる。いくつかの態様では、本発明の化合物の用量は約05μgから約5000mgである。いくつかの態様では、本明細書に記載の組成物に使用される本発明の化合物の用量は約5000mg未満、または約4000mg未満、または約3000mg未満、または約2000mg未満、または約1000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約200mg未満、または約50mg未満である。同様に、いくつかの態様では、本明細書に記載の第2の化合物の用量は約1000mg未満、または約800mg未満、または約600mg未満、または約500mg未満、または約400mg未満、または約300mg未満、または約200mg未満、または約100mg未満、または約50mg未満、または約40mg未満、または約30mg未満、または約25mg未満、または約20mg未満、または約15mg未満、または約10mg未満、または約5mg未満、または約2mg未満、または約1mg未満、または約05mg未満、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分である。一態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは第2の医薬品との組み合わせで保持する容器と患者における呼吸障害を処置し、予防しまたはその1つもしくは複数の症状を減少させるために該化合物を使用するための説明書とを含む、包装された薬学的組成物に関する。容器という用語は、薬学的組成物を保持するための任意の入れ物を含む。例えば、一態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装である。他の態様では、容器は、薬学的組成物を収容する包装ではなく、すなわち、容器は、包装された薬学的組成物または包装されていない薬学的組成物と該薬学的組成物の使用説明書とを収容するボックスまたはバイアルなどの入れ物である。さらに、包装技術は当技術分野において周知である。薬学的組成物の使用説明書が、該薬学的組成物を収容する包装上に含まれうるものであり、したがって該説明書と包装製品との機能的関係性が増大すると理解すべきである。しかし、説明書が、化合物がその所期の機能を、例えば対象における呼吸障害の処置、予防または減少を行う能力に関する情報を含みうると理解すべきである。投与経路任意の本発明の組成物の投与経路としては吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜頬側、尿道、膣内、鼻腔ならびに直腸、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、くも膜下腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、ならびに局所投与が挙げられる。好適な組成物および剤形としては例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゲルカプセル剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ剤、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、舐剤、クリーム剤、ペースト剤、プラスター剤、ローション剤、ディスク剤、坐薬、経鼻または経口投与用液体スプレー剤、吸入用乾燥粉末製剤またはエアゾール製剤、膀胱内投与用組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であろう製剤および組成物は、本明細書に記載の特定の製剤および組成物に限定されないと理解すべきである。経口投与経口適用では、錠剤、糖衣錠剤、液剤、液滴剤、坐薬、またはカプセル剤、カプレット剤およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口投与に好適な他の製剤としては粉末もしくは顆粒製剤、水性もしくは油性懸濁液剤、水性もしくは油性溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、練り歯磨き剤、洗口剤、コーティング、オーラルリンス、または乳剤が挙げられるがそれに限定されない。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で無毒の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有しうる。そのような賦形剤としては例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤デンプンなどの結合剤ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、対象の胃腸管内での遅延崩壊を実現することで有効成分の持続放出および吸収が行われるように公知の方法を使用してコーティングされていてもよい。例として、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの材料を使用して錠剤をコーティングすることができる。さらに例として、米国特許第4256108号第4160452号および第4265874号に記載の方法を使用して錠剤をコーティングすることで浸透圧制御放出錠剤を形成することができる。錠剤は、甘味料、香味料、着色料、保存料、または薬学的に上品で口当たりの良い調製物を与えるためのこれらの何らかの組み合わせをさらに含みうる。有効成分を含む硬カプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。そのような硬カプセル剤は有効成分を含むものであり、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤を例えば含むさらなる成分をさらに含みうる。有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤は、ゼラチンなどの生理学的に分解可能な組成物を使用して作製することができる。そのような軟カプセル剤は有効成分を含むものであり、有効成分は水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されていてもよい。経口投与では、本発明の化合物は、結合剤充填剤潤滑剤崩壊剤または湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤によって通常の手段で調製される錠剤またはカプセル剤の形態でありうる。所望であれば、錠剤を好適な方法およびコーティング材料、例えばペンシルベニア州ウエストポイントのColorconから入手可能なOPADRYフィルムコーティングシステムOY型、OYC型、有機腸溶性OYP型、水性腸溶性OYA型、OYPM型、およびOPADRYWhite、32K18400を使用してコーティングすることができる。経口投与用の液体調製物は溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の形態でありうる。液体調製物は、懸濁化剤乳化剤非水性媒体および保存料などの薬学的に許容される添加剤によって通常の手段で調製することができる。経口投与に好適である本発明の薬学的組成物の液体製剤は、液体形態、または使用前に水もしくは別の好適な媒体による再構成が意図される乾燥製品の形態のいずれかで調製、包装または販売することができる。有効成分を含む錠剤は、有効成分を場合によっては1つまたは複数のさらなる成分と共に圧縮または成形することによって例えば作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤および分散剤の1つまたは複数と場合によって混合されている粉末調製物または顆粒調製物などの易流動性形態の有効成分を好適な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、有効成分と、薬学的に許容される担体と、少なくとも混合物を湿らせるために十分な液体との混合物を好適な装置中で成形することによって調製することができる。錠剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤としては不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられるがそれに限定されない。公知の分散剤としてはジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の界面活性剤としてはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の希釈剤としては炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびリン酸ナトリウムが挙げられるがそれに限定されない。公知の造粒剤および崩壊剤としてはコーンスターチおよびアルギン酸が挙げられるがそれに限定されない。公知の結合剤としてはゼラチン、アラビアゴム、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるがそれに限定されない。公知の潤滑剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカおよびタルクが挙げられるがそれに限定されない。有効成分の出発粉末または他の粒子状材料を改質するための造粒技術は薬学分野において周知である。典型的には、粉末を結合剤材料と混合して、造粒物と呼ばれるより大きく恒久的な易流動性の凝集体または顆粒にする。例えば、溶媒を使用する湿式造粒プロセスは、粉末を結合剤材料と一緒にし、湿式造粒塊の形成を生じさせる条件下で水または有機溶媒で湿らせ、次に造粒塊から必ず溶媒を蒸発させることを一般に特徴とする。溶融造粒は一般に、本質的に水または他の液体溶媒の添加の非存在下での粉末材料または他の材料の造粒を促進するための、室温で固体または半固体である材料の使用に本質がある。低融点固体は、融点範囲の温度に加熱される際に液化して結合剤または造粒媒体として作用する。液化固体は、それが接触する粉末材料の表面上に拡散し、冷却時に、最初の材料が一緒に結合した固体造粒塊を形成する。次に得られた溶融造粒物を、経口剤形を調製するために、錠剤プレスに供するかまたはカプセル化することができる。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することで有効成分の溶解速度およびバイオアベイラビリティを向上させる。米国特許第5169645号では、改善された流動性を有する直接圧縮性ワックス含有顆粒が開示されている。顆粒は、ワックスを溶融物中で特定の流動性向上添加剤と混合した後、混合物を冷却および造粒する際に得られる。特定の態様では、ワックスと添加剤との溶融組み合わせ中でワックスそれ自体のみが溶融し、他の場合では、ワックスと添加剤との両方が溶融する。本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の遅延放出を行う層と、本発明の方法の範囲内で有用な1つまたは複数の化合物の即時放出を行うさらなる層とを含む、多層錠剤を含む。ワックスpH感受性ポリマー混合物を使用して、有効成分が封入されることでその遅延放出を確実にする胃不溶性組成物を得ることができる。非経口投与本明細書において使用される、薬学的組成物の非経口投与は、対象の組織への物理的開口、および組織内の開口部を通じた薬学的組成物の投与を特徴とする、任意の投与経路を含む。したがって、非経口投与としては、組成物の注射、外科的切開を通じての組成物の適用、組織貫通性非外科的創傷を通じての組成物の適用などによる薬学的組成物の投与が挙げられるがそれに限定されない。特に、非経口投与は、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射および腎透析注入技術を含むがそれに限定されないように想定される。非経口投与に好適な薬学的組成物の製剤は、有効成分と滅菌水または滅菌等張食塩水などの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む。そのような製剤は、ボーラス投与または連続投与に好適な形態で調製、包装または販売することができる。注射用製剤は、例えばアンプル中、または保存料を収容する複数用量容器中の単位剤形で調製、包装または販売することができる。非経口投与用製剤としては懸濁液剤、溶液剤、油性または水性媒体中乳剤、ペースト剤、および埋め込み式持続放出または生分解性製剤が挙げられるがそれに限定されない。そのような製剤は、懸濁化剤、安定剤または分散剤を含むがそれに限定されない1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。非経口投与用製剤の一態様では、有効成分は、再構成組成物の非経口投与前に好適な媒体で再構成される乾燥形態で与えられる。薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤または溶液剤の形態で調製、包装または販売することができる。この懸濁液剤または溶液剤は、公知の技術に従って調剤することができ、有効成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤または懸濁化剤などのさらなる成分を含みうる。そのような滅菌注射用製剤は、例えば水または13ブタンジオールなどの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容される希釈剤および溶媒としてはリンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、および合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの不揮発性油が挙げられるがそれに限定されない。有用な他の非経口的に投与可能な製剤としては、有効成分を微結晶形態で、リポソーム調製物で、または生分解性ポリマー系の一成分として含む製剤が挙げられる。持続放出または埋め込み用組成物は、乳濁液、イオン交換樹脂、難溶性ポリマーまたは難溶性塩などの薬学的に許容されるポリマー材料または疎水性材料を含みうる。局所投与医薬品の局所投与の障壁は表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸および様々な他の脂質で構成される抵抗性の高い層であり、角化細胞および生細胞を含む。角質層を通じた化合物の浸透率を制限する要因の1つは、皮膚表面上に付加または適用可能な活性物質の量である。皮膚の単位面積当たりに適用される活性物質の量が多いほど、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、したがって皮膚を通じての活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、比較的大きな濃度の有効物質を含有する製剤は、比較的小さな濃度を有するが他のすべてのことが同じである製剤よりも、皮膚を通じて活性物質をより多く、より一貫した比率で浸透させる可能性が高い。局所投与に好適な製剤としてはリニメント剤、ローション剤、クリーム剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤、軟膏剤またはペースト剤、および溶液剤または懸濁液剤などの液体または半液体調製物が挙げられるがそれに限定されない。局所投与可能な製剤は例えば約1~約10の有効成分を含みうるが、有効成分の濃度の高さは溶媒中の有効成分の溶解度限界と同じであることがある。局所投与用製剤は、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。浸透促進剤を使用することができる。これらの材料は、皮膚を通じた薬物の浸透率を増大させる。当技術分野における典型的な促進剤としてはエタノール、グリセロールモノラウレート、PGML、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。他の促進剤としてはオレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはNメチル2ピロリドンが挙げられる。本発明のいくつかの組成物の局所送達に許容される1つの媒体はリポソームを含有しうる。リポソームの組成およびそれらの使用は当技術分野において公知である。代替態様では、局所的に活性な薬学的組成物は、補助剤、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、発泡剤、湿潤剤、乳化剤、増粘剤、緩衝剤、保存料などの他の成分と組み合わせてもよい。別の態様では、浸透促進剤が組成物に含まれており、浸透促進剤を欠く組成物に対して角質層中へのおよび角質層を通じた有効成分の経皮浸透を向上させる上で有効である。オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質またはNメチル2ピロリドンを含む様々な浸透促進剤が当業者に公知である。別の局面では、組成物は屈水性剤をさらに含みうるものであり、屈水性剤は、角質層の構造の無秩序を増大させるように機能し、したがって角質層を通じた輸送の増大を可能にする。イソプロピルアルコール、プロピレングリコールまたはナトリウムキシレンスルホネートなどの様々な屈水性剤が当業者に公知である。局所的に活性な薬学的組成物は、所望の変化を行うために有効な量で適用すべきである。本明細書において使用される有効量とは、変化が望まれる皮膚表面の領域を覆うために十分な量を意味するものとする。活性化合物は組成物の約00001重量~約15重量の量で存在すべきである。より好ましくは、組成物の約00005~約5の量で存在すべきであり、最も好ましくは、組成物の約0001~約1の量で存在すべきである。そのような化合物は合成由来でも天然由来でもよい。頬側投与本発明の薬学的組成物は、頬側投与に好適な製剤として調製、包装または販売することができる。そのような製剤は、通常の方法を使用して作成される錠剤または舐剤の形態で例えばありうるものであり、例えば01~20の有効成分を含有しうるものであり、残部は経口的に溶解性または分解性の組成物、および場合によって本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分を含む。あるいは、頬側投与に好適な製剤は、有効成分を含む、粉末、またはエアゾール化もしくは微粒化した溶液もしくは懸濁液を含みうる。そのような粉末、エアゾール化またはエアゾール化製剤は、分散時に約01~約200ナノメートルの範囲の平均粒径または液滴径を示すことが好ましく、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる成分をさらに含みうる。本明細書に記載の製剤の例は網羅的なものではなく、本発明が、本明細書に記載されていないが当業者に公知であるこれらのおよび他の製剤のさらなる修正を含むと理解されよう。直腸投与本発明の薬学的組成物は、直腸投与に好適な製剤として調製、包装または販売することができる。そのような組成物は例えば坐薬、停留浣腸製剤、および直腸または結腸洗浄用溶液剤の形態でありうる。坐薬製剤は、有効成分と、普通の室温で固体でありかつ対象の直腸温度で液体である非刺激性の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることで作製することができる。好適な薬学的に許容される賦形剤としてはカカオバター、ポリエチレングリコールおよび様々なグリセリドが挙げられるがそれに限定されない。坐薬製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。停留浣腸製剤、または直腸もしくは結腸洗浄用溶液剤は、有効成分と薬学的に許容される液体担体とを組み合わせることで作製することができる。当技術分野において周知のように、浣腸製剤は、対象の直腸の解剖学的形態に適応した送達装置を使用して投与することができ、該送達装置内に包装することができる。浣腸製剤は、抗酸化剤および保存料を含むがそれに限定されない様々なさらなる成分をさらに含みうる。さらなる投与形態本発明のさらなる剤形としては米国特許第6340475号、第6488962号、第6451808号、第5972389号、第5582837号および第5007790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては米国特許出願公開第20030147952号、第20030104062号、第20030104053号、第20030044466号、第20030039688号および第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としてはPCT出願WO0335041号、WO0335040号、WO0335029号、WO0335177号、WO0335039号、WO0296404号、WO0232416号、WO0197783号、WO0156544号、WO0132217号、WO9855107号、WO9811879号、WO9747285号、WO9318755号およびWO9011757号に記載の剤形も挙げられる。制御放出製剤および薬物送達システム本発明の薬学的組成物の制御放出または持続放出製剤は、通常の技術を使用して作製することができる。いくつかの場合では、使用される剤形は、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソームもしくはミクロスフェア、または所望の放出プロファイルを与える様々な割合でのそれらの組み合わせを例えば使用する、剤形中の1つまたは複数の有効成分の緩徐放出または制御放出として与えることができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤は、本発明の薬学的組成物での使用のために容易に選択することができる。したがって、制御放出に適応した、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤およびカプレット剤などの経口投与に好適な単一の単位剤形が、本発明に包含される。大部分の薬学的制御放出製品は、その非制御性の対応物が実現する薬物治療に比べて薬物治療を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最小量の時間で状態を治癒または制御するために使用される最小限の原薬を特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の長期化、投薬頻度の減少、および患者コンプライアンスの増大が挙げられる。さらに、制御放出製剤は、作用の発生時間、または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を与えるために使用でき、したがって、副作用の出現に影響を与えることができる。大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生成する量の薬物を最初に放出するように、また長期間にわたってこのレベルの治療効果を維持する他の量の薬物を徐々に連続して放出するように設計される。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、身体から代謝および排泄される薬物の量を置き換える速度で、薬物を剤形から放出しなければならない。有効成分の制御放出は、様々な誘導因子、例えばpH、温度、酵素、水、または他の生理条件もしくは化合物によって刺激することができる。本発明の文脈での制御放出成分という用語は、ポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、リポソームもしくはミクロスフェア、または有効成分の制御放出を容易にするそれらの組み合わせを含むがそれに限定されない化合物として本明細書において定義される。特定の態様では、本発明の製剤は短期放出、急速オフセット、ならびに制御放出、例えば持続放出、遅延放出およびパルス放出製剤でありうるがそれに限定されない。持続放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、長期間にわたって薬物を徐々に放出するが長期間にわたって実質的に一定の薬物の血中レベルを必ずしも生じさせないことがある薬物製剤を意味する。期間は1ヶ月以上の長さでありうるものであり、ボーラス形態で投与される同一量の薬剤よりも長い放出であるべきである。持続放出では、化合物に持続放出性を与える好適なポリマーまたは疎水性材料と共に化合物を調剤することができる。したがって、本発明の方法で使用される化合物は、微粒子の形態で例えば注射によって、またはオブラートもしくはディスクの形態で埋め込みによって、投与することができる。本発明の好ましい態様では、持続放出製剤を使用して、本発明の化合物を患者に単独でまたは別の医薬品との組み合わせで投与する。遅延放出という用語は、その通常の意味で本明細書において使用されるものであり、薬物投与後の何らかの遅延後に薬物の所期放出を行うが約10分から最大約12時間の遅延を必ずしも含まないことがある薬物製剤を意味する。パルス放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後にパルス状の血漿プロファイルを生成するように薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。即時放出という用語は、その通常の意味で使用されるものであり、薬物投与後直ちに薬物の放出を行う薬物製剤を意味する。本明細書において使用される短期とは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分または約10分、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分を含むそれまでの任意の期間を意味する。本明細書において使用される急速オフセットとは、薬物投与後約8時間、約7時間、約6時間、約5時間、約4時間、約3時間、約2時間、約1時間、約40分、約20分または約10分、およびそれらのあらゆる整数増分もしくは部分増分を含むそれまでの任意の期間を意味する。機械的装置本発明の一局面では、正常な呼吸および正常な呼吸制御を欠く患者を処置する方法は、本発明の範囲内で有用である本明細書に記載の組成物を投与する段階、および正常な呼吸の欠如の処置用の装置を使用して患者をさらに処置する段階を含む。そのような装置としては換気装置、CPAPおよびBiPAP装置が挙げられるがそれに限定されない。機械的人工呼吸は、自発呼吸を機械的に補助または代替する方法である。機械的人工呼吸は、気管内チューブまたは気管開口術チューブを気道に挿入する手順である侵襲的挿管後に典型的に使用される。それは通常、重篤な疾病の間の短期間にICUなどの急性設定で使用される。それは、長期換気支援を必要とする慢性疾病を患者が有する場合に在宅でまたは看護施設もしくはリハビリテーション施設で使用されることもある。機械的人工呼吸の主な形態は、患者の気道の圧力を増大させることで空気を肺内に押し込むことによって働く陽圧換気である。患者の胸部の周りに陰圧環境を作り出すことで空気を肺内に引き込む陰圧換気装置は、今日それほど一般的ではない。機械的人工呼吸は、多くの場合では救命介入であるが、気胸、気道損傷、肺胞障害および換気装置関連肺炎を含む多くの潜在的合併症を伴う。このため、使用されるガスの圧力および体積は厳密に制御され、できるだけ速やかに減少させられる。機械的人工呼吸の種類としては通常の換気、高頻度換気、非侵襲的換気、比例補助換気、適応補助換気および神経調節補助換気がある。非侵襲的換気とは、気管内チューブの使用なしに換気を補助するすべての様式を意味する。非侵襲的換気は、侵襲的換気に関連する患者の不快感および合併症を最小化することを主に目的としており、多くの場合、心疾患、慢性肺疾患の増悪、睡眠時無呼吸および神経筋疾患において使用される。非侵襲的換気は患者との接合面のみに関するものであり、使用される換気様式に関するものではない。様式としては自発様式または制御様式を挙げることができ、圧力または体積のいずれかに関する様式でありうる。いくつかの一般的に使用されるNIPPVの様式としては以下が挙げられる。持続的気道陽圧この種の機械は、在宅時の睡眠時無呼吸の処置用に患者によって主に使用されてきたが、現在では集中治療室において換気形態の1つとして広範に使用されている。CPAP機械は、非閉塞呼吸が可能になるように気道を固定する鼻枕、鼻マスクまたはフルフェイスマスクへのホースを介して圧縮空気の流れを送達することで上気道閉塞を停止させて、無呼吸および低呼吸を減少させかつまたは予防する。マスクを頭上に配置する前に機械をオンにすると、空気の流れがマスクを通り抜ける。マスクを頭上に配置した後、それは顔面を塞ぎ、空気は流れることをやめる。この時点で、所望の結果を達成するのは気圧のみである。これには、睡眠時無呼吸に時々付随する非常に大きないびきを減少させるかまたは除去するというさらなる利点がある。バイレベル気道陽圧圧力は、患者の労力によって吸気気道陽圧とより低い呼気気道陽圧とが交互に生じる。多くのそのような装置では、患者が呼吸を開始できない場合でもIPAP圧力を送達するバックアップレートを設定することができる。マウスピースまたはマスクを介する間欠的陽圧換気。当業者は、本明細書に記載の具体的な手順、態様、請求項および実施例の数多くの等価物を認識するか、または単なる日常的な実験を使用して確認できるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあって、本明細書に添付される特許請求の範囲によって網羅されるものと考えられよう。例えば、反応時間、反応サイズ規模、ならびに実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤酸化剤を含むがそれに限定されない反応条件を、当技術分野で認識されている代替物によってかつ単に日常的な実験を使用して修正することが、本出願の範囲内であると考えるべきである。値および範囲を示す本明細書のあらゆる箇所において、範囲という形での記述が、単に便宜性および簡潔さのためであって、本発明の範囲に対する硬直的な制限と解釈されるべきではないということを理解すべきである。したがって、これらの値および範囲が包含するすべての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されるように意図される。さらに、これらの範囲内にあるすべての値、および値の範囲の上限または下限も、本出願によって想定される。範囲に関する記述は、すべての可能な部分範囲、およびその範囲内の個々の数値、ならびに適切であれば範囲内の数値の部分整数を具体的に開示したものと考えるべきである。例えば、1~6などの範囲に関する記述は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば1、2、27、3、4、5、53および6を具体的に開示したものと考えるべきである。これは範囲の幅に関係なく当てはまる。以下の実施例は、本発明の態様をさらに示す。しかし、それらは、本明細書に記載の本発明に関する教示または開示を限定するものでは決してない。ここで、以下の実施例を参照して本発明を説明する。これらの実施例は例示目的でのみ示されるものであり、本発明はこれらの実施例に限定されず、むしろ、本明細書に示される教示の結果として明白なすべての変形を包含する。材料別途記述がない限り、すべての残りの出発原料は商業的供給業者から入手し、精製せずに使用した。別途記述がない限り、最終生成物は塩酸付加塩として典型的に単離される。実施例1NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。Nメチルアミン塩酸塩の水溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。この混合物に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持するように滴下した。混合物を周囲温度で30分間、50°Cでさらに60分間攪拌した。析出物を濾過し、水で洗浄した。無水塩化カルシウムで高真空乾燥後、2クロロN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz174。NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブライン溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物899mgを得た。単離した遊離アミンをH2O中に入れ、05MHCl水溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥に供して所望の生成物NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例2NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。エチルアミンの水溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。この混合物に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持するように滴下した。混合物を周囲温度で30分間、50°Cでさらに60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。無水塩化カルシウムで高真空乾燥後、2クロロN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz202。NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した。この後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブライン溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物811mgを得た。単離した遊離アミンをH2Oに溶解させ、H2O中05MHCl溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥させて所望の生成物NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例3NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン24ジクロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。プロパン1アミンの水溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。この混合物に2NNaOHを、温度を5°C~0°Cに保持するように滴下した。混合物を0°Cで60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。塩化カルシウムで高真空乾燥後、24ジクロロN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz208。2クロロNN135トリアジン24ジクロロN135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。シクロプロピルメタンアミンのアセトン溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。この混合物に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持するように滴下した。混合物を周囲温度で30分間、50°Cでさらに60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。無水塩化カルシウムで高真空乾燥後、2クロロNN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz242。NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロNN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧除去して所望の生成物500mgを得た。単離した遊離アミンをH2Oに溶解させ、05MHCl水溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥に供して所望の生成物NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を褐色油状物として得た。実施例4NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン24ジクロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。プロパン1アミンの水溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。この混合物に2NNaOHを、温度を5°C~0°Cに保持するように滴下した。次に混合物を0°Cで60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。無水塩化カルシウムで高真空乾燥後、24ジクロロN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz208。2クロロNN135トリアジン24ジクロロN135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。エタンアミン塩酸塩の水溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。NaOHの水溶液を、温度を0°C~5°Cに保持するように滴下した。次に混合物を室温で40分間攪拌し、濃縮した。析出物を濾去し、水で洗浄した。塩化カルシウムで高真空乾燥後、所望の生成物2クロロNN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz216。NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロNN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、ブライン溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。単離した遊離アミンをH2Oに溶解させ、05MHCl水溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥に供して所望の生成物NN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を無色油状物として得た。実施例5N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン2クロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。2メチルプロパン1アミンのアセトン溶液を加え、温度を約0°Cに維持した。この混合物に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持するように滴下した。混合物を周囲温度で30分間、50°Cでさらに60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。無水塩化カルシウムで高真空乾燥後、2クロロN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz258。N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、ブライン溶液で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。単離した遊離アミンをH2Oに溶解させ、05MHCl水溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥に供して所望の生成物N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例6N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩NNOジメチルヒドロキシルアミン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAを加えた後、混合物を0°Cで1時間攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAcで処理し、水で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物NNOジメチルヒドロキシルアミンを白色の固体として得た。LCMSmz210。N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンNNOジメチルヒドロキシルアミン、22ジメチルプロパン1アミンおよびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た。単離した遊離アミンをH2Oに溶解させ、H2O中05MHCl溶液を加え、得られた溶液を凍結乾燥に供して所望の生成物N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例746ビスNシクロプロピルアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトン200mLに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。シクロプロパンアミンの溶液を0°Cで攪拌しながら加えた。この混合物に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持する速度で滴下した。得られた混合物を周囲温度で30分間、次に50°Cでさらに60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。塩化カルシウムで高真空乾燥後、クロロN135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz226。46ビスNシクロプロピルアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンクロロN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物10gを得た。単離した遊離アミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させた後、溶液を凍結乾燥させてNNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例8ANNOジメチルヒドロキシルアミン実施例9ANNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩2クロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンおよびnプロピルアミンのアセトンおよび水中懸濁液に2MNaOH溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を50°Cで3時間加熱した後、冷却した。水を反応混合物に加え、得られた析出物を濾過し、水、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させて2クロロN135トリアジンを得た。NNOジメチルヒドロキシルアミン2クロロN135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOHの14ジオキサンおよび水中混合物を60°Cで6時間加熱した後、揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次にブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をシリカゲルを通じて、溶離液CH2Cl2EtOHを使用して濾過して、NNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩NNOジメチルヒドロキシルアミンの14ジオキサン溶液に濃H2SO4を0°Cで滴下した。混合物を室温で05時間攪拌し、揮発物を減圧除去した。残渣を乾燥トルエンで共蒸発させた。得られた白色残渣をエタノールエチルエーテルから結晶化してNNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を白色固体として得た。融点134~135°C。実施例8bNNOジメチルヒドロキシルアミン実施例9bNNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩段階12クロロN135トリアジン概要2当量のnプロピルアミンによるジクロロ置換。一態様では、2当量以上のnプロピルアミンは出発原料のビスプロピルアミン誘導体しか生成しなかった。反応の進行をHPLCでモニタリングしたところ、所望の中間体が析出していた。インプロセスQC検査を行った。メカニカルスターラー、熱電対、冷却器、添加漏斗および温度制御マントルを備えた好適なガラス反応器にアセトン8L、続いて塩化シアヌル1kgを加えた。攪拌混合物を15°Cに予め冷却し、添加漏斗を介してnプロピルアミンをゆっくりと、温度を45°C未満に維持するように加えた。2MNaOH溶液を調製して、温度を45°C未満に維持する速度で混合物に加えた。混合物のpHは酸性であり、6NNaOHを加えてpHを8~9に調整した。混合物を40~50°Cで05時間攪拌し、反応の完了をIPCHPLC分析でモニタリングした。塩化シアヌルの検出が2未満である場合、反応が完了したと見なした。反応が完了するまで分析を1時間ごとに繰り返した。反応が完了した後、温度を50°C未満に維持するようにWFIをゆっくりと加えた。得られた懸濁液を攪拌しながら室温に終夜冷却した。固体をポリプロピレン濾布を通じて濾過し、アセトン水、続いてMTBE15Lで洗浄した。固体をフィルター上で乾燥させ、次に真空オーブン中に最低6時間入れたところ、05未満の重量減少変化が示された。試料を分析検査用に収集し、2gをQA保持用に収集した。段階1において生成された生成物は白色固体であった。この粉末を乾燥パンからナイロンタイ付きで二重袋のポリバッグに移し、ファイバードラムに入れ、検疫保管用にラベル付けしてQAに供した。段階2NNOジメチルヒドロキシルアミン概要1当量のNメトキシメチルアミンによるクロロ置換。反応の進行をHPLCでモニタリングし、所望の生成物である遊離塩基の析出を、水を加えて冷却することで達成した。インプロセスQC検査を行った。遊離塩基を結晶化によって対応する硫酸塩に変換し、最終生成物を真空オーブン乾燥に供した。インプロセスQC検査および最終生成物QC検査を行った。メカニカルスターラー、熱電対、冷却器および加熱マントルを備えた好適な丸底フラスコにNNジメチルアセトアミド6L、続いて6クロロNNジプロピル135トリアジン24ジアミン1kgを加えた。この攪拌混合物にK2CO3を室温で、少量のさらなるDMAですすぎながら加えた。これにNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、発泡を減少させるように約5~10分かけて少しずつ、少量のさらなるDMAを使用してすすぎながら加えた。混合物を75~80°Cに加熱し、最低05時間攪拌した。75~80°Cで一度、反応の完了をHPLCでモニタリングした。混合物を65°C未満に冷却し、水を加えた。得られた懸濁液を攪拌しながら室温に終夜冷却した。得られた固体を濾過し、水12Lで洗浄した。フィルターケーキを1時間風乾させ、OVIアミンGC分析用試料を得た。残りの固体を最低6時間真空オーブン乾燥させた。所望の生成物は稠密な白色固体であった。検査用IPC試料を得た。上記で得た遊離塩基1kgにMEKを加えた。混合物を攪拌し、45°Cに加熱した後、5μインラインフィルターを通じて濾過して好適な反応器に入れた。濃H2SO4を、温度を50°C未満に維持するように添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次に混合物を20°Cに終夜冷却した。次に混合物を10°Cにさらに冷却し、05時間攪拌した後、濾過した。固体生成物ケーキをMEKで洗浄し、フィルター上で最低2時間風乾させ、次に真空オーブンに入れ、最低6時間乾燥させてNNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を白色固体として得た。段階1IPC検査1添加中の温度チャート記録-工程において指定される温度制御を維持IPC検査2IPCHPLC分析-塩化シアヌルの検出が2未満である場合に反応完了とする。反応が完了するまで分析を1時間ごとに繰り返す。3回目の試料採取後に反応が完了しない場合、監督者に連絡する。段階1生成物QC検査QCHPLC分析-塩化シアヌルおよび2クロロ46ビスプロピルアミノsトリアジンのアッセイの記録結果カールフィッシャー-記録結果段階2工程1反応IPC検査1添加中の温度チャート記録-工程において指定される温度制御を維持IPC検査2IPCHPLC分析-2クロロ46ビスプロピルアミノsトリアジンの検出が2未満である場合に反応完了とする。反応が完了するまで分析を1時間ごとに繰り返す。3回目の試料採取後に反応が完了しない場合、監督者に連絡する。IPC検査3残留アミン分析-nプロピルアミンおよびNOジメチルヒドロキシルアミンレベルNMT01IPC検査4乾燥中の重量変化-NMT1IPC検査5IPCHPLC分析-HPLCによる純度の記録結果工程2塩形成および結晶化IPC検査1濃硫酸添加中の温度チャート記録-工程において指定される温度制御を維持IPC検査2GCによるMEKおよびDMAcのOVI-NMT各800ppmIPC検査4乾燥中の重量変化-NMT1プロトン核磁気共鳴分光法NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩の1HNMRデータを400MHzでDMSOd6中溶液として得た。これを図10に提示する。シフト帰属を表1に提示する。表1DMSOd6中の25°Cでの1H化学シフト帰属炭素13NMR分光法NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩の13CNMRデータを100MHzでDMSOd6中溶液として得た。これを図11に提示する。シフト帰属を表2に提示する。表2DMSOd6中の25°Cでの13C化学シフト帰属フーリエ変換赤外分光法NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩のFTIRスペクトルを表3および図12に提示する。表3のFTIRスペクトル高分解能および低分解能質量分析液体クロマトグラフィー質量分析から得られた質量は254amuであった。これはNNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩の理論的質量と一致している。直接注射を通じて得られた高分解能結果を表4に提示する。表4の質量分析結果クロマトグラフィー純度RSのHPLCクロマトグラフィー純度は1000面積であると決定され、関連する物質は検出されなかった。含水量の決定含水量はカールフィッシャー滴定によって004であると決定された。元素分析NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩の元素分析を得た。表5に提示する。表5の元素分析結果示差走査熱量測定による熱分析NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を、cUSPEP2234に従って毎分10°Cの速度で25°Cから250°Cまで分析したところ、9019°C、12638°Cおよび13830°Cにおいて吸熱を示すことがわかった。X線粉末回折NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩のXRPD回折パターンを得たところ、形態Aと一致している。図14に提示する。対イオン含有量NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩は、2713の硫酸イオン含有量を有することが滴定でわかった。水溶液のpHNNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩の1水溶液はpH189を生じさせた。物理的記述NNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩は白色固体であると決定された。実施例10Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミド6アミノ24ジクロロ135トリアジン246トリクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。この混合物に1N水酸化アンモニウム溶液を0°Cで加えた。反応液を周囲温度で30分間、25°Cでさらに60分間攪拌した。析出物を濾去し、水で洗浄した。塩化カルシウムで高真空乾燥後、6アミノ24ジクロロ135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz165。6アミノ2クロロ4nプロピルアミノ135トリアジン6アミノ24ジクロロ135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。この混合物にプロパン1アミンのアセトン溶液を0°Cで加えた。この反応液に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持する速度で滴下した。混合物を周囲温度で30分間、50°Cでさらに60分間攪拌した。混合物を濃縮した後、析出物を濾去し、水で洗浄した。塩化カルシウムで高真空乾燥後、6アミノ2クロロ4nプロピルアミノ135トリアジンを白色粉末として単離した。LCMSmz188。NNOジメチルヒドロキシルアミン6アミノ2クロロ4nプロピルアミノ135トリアジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去してNNOジメチルヒドロキシルアミンを白色固体として得た。LCMSmz213。Nアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミドNNOジメチルヒドロキシルアミンをTHFに溶解させた。塩化プロピオニルおよびDIPEAを0°Cで加えた。得られた混合物を周囲温度で10分間攪拌し、次に70°Cで16時間攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、この抽出物を水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物930mgを得た。単離した遊離アミンをH2O、およびH2O中05MHCl溶液に溶解させた後、溶液を凍結乾燥させてNアミノ6135トリアジン2イルプロピオンアミドを無色油状物として得た。実施例11NOメチルヒドロキシルアミン実施例12NOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロN135トリアジン246トリクロロ135トリアジンおよびnプロピルアミンのアセトンおよび水中懸濁液に2MNaOH溶液を0°Cで滴下した。氷浴を取り外し、反応混合物を50°Cで3時間加熱した後、冷却した。水を反応混合物に加え、析出物を濾過し、水で洗浄し、P2O5によって40°Cで20時間乾燥させて2クロロN135トリアジンを得た。400MHzNOメチルヒドロキシルアミン6クロロNNジプロピル135トリアジン24ジアミン、Oメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOHの14ジオキサンおよび水中混合物を60°Cで3時間加熱した。この後、NaOHを加え、反応混合物をさらに3時間加熱した。揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、CH2Cl2EtOHからCH2Cl2EtOHまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製してNOメチルヒドロキシルアミン217gを得た。ESIMS241MHNOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩NOメチルヒドロキシルアミンの14ジオキサン溶液に2MHClエチルエーテルを0°Cで加えた。混合物を0°Cで05時間攪拌し、揮発物を減圧除去してNOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を定量的収率で得た。400MHz実施例13OアリルNヒドロキシルアミン実施例14OアリルNヒドロキシルアミン塩酸塩OアリルNヒドロキシルアミン2クロロN135トリアジン、Oアリルヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOHの14ジオキサンおよび水中混合物を60°Cで4時間加熱した。揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、CH2Cl2EtOHからCH2Cl2EtOHまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製してOアリルNヒドロキシルアミンを得た。ESIMS267MH。OアリルNヒドロキシルアミン塩酸塩実施例12に記載のようにOアリルNヒドロキシルアミンおよび2MHClエチルエーテルからOアリルNヒドロキシルアミン塩酸塩を調製した。400MHz融点130~132°C。実施例15Nヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンおよびヒドロキシルアミン塩酸塩からNヒドロキシルアミンを調製した。400MHz融点138~141°C。実施例16NNNジメチルヒドラジン実施例19に記載のように2クロロN135トリアジンおよびNNジメチルヒドラジンからNNNジメチルヒドラジンを調製することができる。実施例176アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミン実施例10に記載のように6アミノ2クロロ4nプロピルアミノ135トリアジンおよびNOジメチルヒドロキシルアミンから6アミノN2プロピル135トリアジン24ジアミンを調製することができる。実施例18NNメチルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンおよびNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からNNメチルヒドロキシルアミンを調製した。400MHz実施例19NNNジメチルヒドラジン実施例20NNNジメチルヒドラジン硫酸水素塩NNNジメチルヒドラジン2クロロN135トリアジン、NNジメチルヒドラジン二塩酸塩およびNaOHの14ジオキサンおよび水中混合物を60°Cで18時間加熱した。揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、勾配溶離からCH2Cl2EtOHまでを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製してNNNジメチルヒドラジンを得た。200MHzNNNジメチルヒドラジン硫酸水素塩6NNジプロピル135トリアジン24ジアミンの14ジオキサン溶液に95H2SO4を0°Cで滴下した。混合物を室温で05時間攪拌し、揮発物を減圧除去した。残渣を乾燥トルエンで共蒸発させてNNNジメチルヒドラジン硫酸水素塩を定量的収率で得た。400MHz実施例21OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン実施例22OベンジルNNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩ホルムアルデヒドOベンジルオキシムOベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩およびホルムアルデヒドのトルエン中混合物にNaOHの水溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。この後、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してホルムアルデヒドOベンジルオキシムを得た。400MHzOベンジルNメチルヒドロキシルアミンホルムアルデヒドOベンジルオキシムのEtOH溶液に1MHClEtOH溶液を0°Cで滴下した。混合物を室温で1時間攪拌し、揮発物を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和NaHCO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。石油エーテルEtOAcから石油エーテルEtOAcまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製してOベンジルNメチルヒドロキシルアミンを得た。200MHzOベンジルNNメチルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOベンジルNメチルヒドロキシルアミンとを反応させてOベンジルNNメチルヒドロキシルアミンを得た。200MHzOベンジルNNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにOベンジルNNメチルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させてOベンジルNNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を定量的収率で得た。400MHz実施例23NNイソプロピルヒドロキシルアミン実施例24NNイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩NNイソプロピルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとNイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてNNイソプロピルヒドロキシルアミンを得た。ESIMS269MH。NNイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにNNイソプロピルヒドロキシルアミンおよび95H2SO4からNNイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を調製した。200MHz融点154~156°C。実施例25612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン実施例26612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン硫酸水素塩612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミンACE圧力管に2クロロN135トリアジン、Nエチルジイソプロピルアミン、12オキサジナン塩酸塩およびテトラヒドロフランを加えた。反応混合物を100°Cで2時間加熱した後、冷却し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。懸濁液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、CH2Cl2EtOHからCH2Cl2EtOHまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製して612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミンを得た。ESIMS281MH。612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン硫酸水素塩実施例20に記載のように612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミンおよび95H2SO4から612オキサジナン2イルNNジプロピル135トリアジン24ジアミン硫酸水素塩を調製した。定量的収量を単離した。400MHz融点134~137°C。実施例27NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン実施例28NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩2イソプロポキシイソインドール13ジオンプロパン2オール、トリフェニルホスフィンおよびNヒドロキシフタルイミドのTHF中攪拌懸濁液にアゾジカルボン酸ジエチルを0°Cで滴下した。混合物を室温で20時間攪拌し、蒸発乾固させた。石油エーテルEtOAcから石油エーテルEtOAcまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して2イソプロポキシイソインドール13ジオンを得た。400MHzOイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩2イソプロポキシイソインドール13ジオンおよびヒドラジン一水和物のCH2Cl2中混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾去した後、4MHCl14ジオキサンを加え、揮発物を減圧除去してOイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩を得た。400MHzOベンジルNイソプロポキシカルバメートOイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩のCH2Cl2中予備冷却溶液にNNジイソプロピルエチルアミンおよびクロロギ酸ベンジルを加えた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。この時点で溶液を飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。石油エーテルEtOAcから石油エーテルEtOAcまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製してOベンジルNイソプロポキシカルバメートを得た。400MHzOベンジルNメチルNイソプロポキシカルバメートACE圧力管にベンジルイソプロポキシカルバメート、無水K2CO3、ヨウ化メチルおよび無水アセトンを加えた。反応混合物を70°Cで24時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトンを蒸発させた。得られたスラリーをEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を除去してベンジルイソプロポキシカルバメートを得た。400MHzOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩OベンジルNメチルNイソプロポキシカルバメートおよび33HBrAcOHを室温で20分間攪拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、懸濁液をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。乾燥剤を濾去した後、4MHCl14ジオキサンを加え、揮発物を減圧除去してOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を得た。400MHzNOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン2クロロN135トリアジン、OイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOHの14ジオキサンおよび水中混合物を100°Cで16時間加熱した。次に揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、CH2Cl2EtOHからCH2Cl2EtOHまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製してNOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミンを得た。ESIMS283MH。NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩NOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミンの14ジオキサン溶液に95H2SO4を0°Cで滴下した。混合物を室温で05時間攪拌した後、揮発物を減圧除去した。残渣を乾燥トルエンで共蒸発させてNOイソプロピルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を得た。400MHz実施例29OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン実施例30OベンジルNNエチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩OベンジルNビニルヒドロキシルアミンOベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩の水およびMeOH中冷却溶液にアセトアルデヒドを滴下した。反応混合物を16時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、水性懸濁液をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させてOベンジルNビニルヒドロキシルアミンを定量的収率で得た。400MHzOベンジルNエチルヒドロキシルアミンOベンジルNビニルヒドロキシルアミンのAcOH溶液にNaCNBH3を少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を1NNaOHで中和し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー→石油エーテルEtOAcで精製してOベンジルNエチルヒドロキシルアミンを得た。400MHzOベンジルNNエチルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOベンジルNエチルヒドロキシルアミンとを反応させてOベンジルNNエチルヒドロキシルアミンを得た。400MHzOベンジルNNエチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例9に記載のようにOベンジルNNエチルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させてOベンジルNNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を定量的収率で得た。400MHz実施例31NOイソプロピルヒドロキシルアミン実施例32NOイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩NOイソプロピルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させた。ESIMS269MH。NOイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにNOイソプロピルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させた。400MHz実施例336アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン実施例346アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン硫酸水素塩実施例13に例示のように2クロロN135トリアジンとOベンジルNイソプロピルヒドロキシルアミンとを反応させて6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミンを調製した。実施例20に記載のように対応する硫酸水素塩を調製した。実施例35NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン実施例36NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩OベンジルNエチルNイソプロポキシカルバメートACE圧力管にベンジルイソプロポキシカルバメート、無水K2CO3、ヨウ化エチルおよび無水アセトンを加えた。反応混合物を70°Cで24時間加熱した。ヨウ化エチルおよびK2CO3を加え、反応混合物を24時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトンを蒸発させた。得られたスラリーをEtOAcに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を除去してOベンジルNエチルNイソプロポキシカルバメートを得た。400MHzNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩化合物LXIIIの調製について実施例27に記載のようにOベンジルNエチルNイソプロポキシカルバメートとHBrAcOHとを反応させた。400MHzNNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてNNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミンを得た。ESIMS297MH。NNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにNNエチルOイソプロピルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させた。400MHz実施例37NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン実施例38NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩OベンジルNイソブトキシカルバメート化合物LXIの調製について実施例27に記載のようにOイソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩とクロロギ酸ベンジルとを反応させてOベンジルNイソブトキシカルバメートを得た。400MHzOベンジルNメチルNイソブトキシカルバメート化合物LXIIの調製について実施例27に記載のようにOベンジルNイソブトキシカルバメートとヨウ化メチルとを反応させてOベンジルNメチルNイソブトキシカルバメートを収率78で得た。400MHzOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩化合物LXIIIの調製について実施例27に記載のようにOベンジルNメチルNイソブトキシカルバメートとHBrAcOHとを反応させた。200MHzNOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてLXXXIIを収率82で得た。ESIMS297MH。NOイソブチルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにNOイソブチルNメチルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させた。400MHz実施例396アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン実施例406アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミン硫酸水素塩実施例13に例示のように2クロロN135トリアジンとONメチルヒドロキシルアミンとを反応させて6アミノN2N4ジプロピル135トリアジン24ジアミンを調製することができる。実施例41NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン実施例42NOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩2シクロプロピルメトキシイソインドール13ジオン化合物LIXについて実施例27に記載のようにNヒドロキシフタルイミドとシクロプロピルメタノールとを反応させてLXXXVIを収率87で得た。400MHzOシクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩化合物LXについて実施例27に記載のように2シクロプロピルメトキシイソインドール13ジオンとヒドラジンとを反応させた。400MHzOベンジルNシクロプロピルメトキシカルバメート化合物LXIについて実施例27に記載のようにOシクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とクロロギ酸ベンジルとを反応させた。400MHzOベンジルNメチルNシクロプロピルメトキシカルバメート化合物LXIIについて実施例27に記載のようにOベンジルNシクロプロピルメトキシカルバメートとヨウ化メチルとを反応させた。400MHzOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩化合物LXIIIについて実施例27に記載のようにOベンジルNメチルNシクロプロピルメトキシカルバメートとHBrAcOHとを反応させてXCを収率77で得た。400MHzNOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてを収率99で得た。400MHzNOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにNOシクロプロピルメチルNメチルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させてを定量的収率で得た。400MHz実施例43NOエチルNメチルヒドロキシルアミン実施例44NOエチルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩tertブチルエトキシカルバメートOエチルヒドロキシルアミンおよび二炭酸ジtertブチルのジクロロメタン溶液に飽和Na2CO3溶液を室温で滴下し、24時間攪拌した。水を加え、混合物のpHを6NHClの添加により2に調整し、得られた系をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。石油エーテルEtOAcから石油エーテルEtOAcまでの勾配溶離を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製してtertブチルエトキシカルバメートを得た。400MHztertブチルエトキシカルバメート60水素化ナトリウムのDMF懸濁液にtertブチルエトキシカルバメートのDMF溶液を0°Cで滴下した。30分後、DMF中ヨウ化メチルを加え、反応混合物を室温で24時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtertブチルエトキシカルバメートを得た。400MHzOエチルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩tertブチルエトキシカルバメートに4MHCl14ジオキサン溶液を少しずつ0°Cで加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣をエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して固体を得た。NOエチルNメチルヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOエチルNメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてXCVIを収率93で得た。ESIMS269MH。NOエチルNメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩実施例20に記載のようにNOエチルNメチルヒドロキシルアミンと95H2SO4とを反応させてを収率91で得た。400MHz融点84~86°C。実施例45NOヒドロキシルアミン実施例46NOヒドロキシルアミン硫酸水素塩2イソインドール13ジオン化合物LXIについて実施例27に記載のようにNヒドロキシフタルイミドと22ジフルオロエタノールとを反応させてXCVIIIを収率52で得た。400MHzOヒドロキシルアミン塩酸塩化合物LXについて実施例27に記載のように2イソインドール13ジオンとヒドラジンとを反応させてXCIXを収率73で得た。400MHzNOヒドロキシルアミン実施例13に記載のように2クロロN135トリアジンとOヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させてCを収率59で得た。400MHzNOヒドロキシルアミン硫酸水素塩NOヒドロキシルアミンと95H2SO4とをジエチルエーテル中にて0°Cで反応させた。EtOH2滴を加え、得られた結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させてNOヒドロキシルアミン硫酸水素塩を得た。400MHz融点91~93°C。実施例474Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例484Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2クロロ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン24ジクロロN135トリアジンをアセトンに溶解させ、氷水に注いで非常に微細な懸濁液を形成した。NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の水溶液を、温度を0°Cに保持しながら加えた。この混合物に2NNaOHを、温度を0°C~5°Cに保持するように調整された速度で滴下した。反応液を周囲温度で30分間、50°Cでさらに60分間攪拌した。得られた析出物を濾去し、水で洗浄した。塩化カルシウムで高真空乾燥後、2クロロN135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを白色粉末として単離した。LCMSmz232。4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン2クロロ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、NNジメチルエタン12ジアミンおよびDIPEAのEtOH中混合物を100°Cで16時間加熱した。次に溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて4Nアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を無色油状物として得た。LCMSmz284。実施例494Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例504Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンEtOH中の2クロロ6N135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、DIPEAおよび3プロパン1アミンを100°Cで16時間加熱した。この後、溶媒を減圧除去した。残渣をDCMMeOHに溶解させ、水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて4Nプロピルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を黄色油状物として得た。実施例514Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例524Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンEtOH中の2クロロ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン、メタンアミンおよびK2CO3を100°Cで16時間加熱した。反応混合物を濾過し、揮発物を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させた。得られた溶液を凍結乾燥に供して4Nメチルアミノ6Nアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を無色油状物として得た。実施例5346ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例5446ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンTHF中のNNOジメチルヒドロキシルアミン、NNジメチルエタン12ジアミンおよびK2CO3を70°Cで5時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させて46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を無色油状物として得た。実施例5546ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例5646ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンEtOH中のNNOジメチルヒドロキシルアミン、ピリジン4イルメタンアミンおよびDIPEAを100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで濾過して46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させて46ビスアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を黄色固体として得た。実施例5746ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例5846ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンEtOH中のNNOジメチルヒドロキシルアミン、3メトキシプロパン1アミンおよびDIPEAを100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させて46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を無色油状物として得た。実施例5946ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例6046ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンEtOH中のNNOジメチルヒドロキシルアミン、メタンアミンおよびDIPEAを100°Cで16時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させて46ビスNアミノ135トリアジン2イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。LCMmz367実施例61N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例62N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン22ビスジエタンアミンおよびDIPEAにEtOH中NNOジメチルヒドロキシルアミンを加えた。反応液を100°Cで3時間加熱した後、溶媒を減圧除去した。残渣をEtOAcに溶解させ、水、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してN1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミンを無色油状物として得た。N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩N1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、得られた溶液を凍結乾燥させてN1516トリエン17イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を無色油状物として得た。実施例6326ビス13ピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例6426ビス13ピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩4クロロ26ビスNnプロピルアミノ13ピリミジンEtOH中の246トリクロロピリミジンおよびnプロピルアミンを60°Cで24時間加熱した後、冷却した。揮発物を減圧除去した。水を加え、得られた懸濁液をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物を水、次にブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して4クロロ26ビスNnプロピルアミノ13ピリミジンを得た。200MHzNOジメチルヒドロキシルアミン14ジオキサンおよび水中の4クロロ26ビスNnプロピルアミノ13ピリミジン、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOHを60°Cで24時間加熱した。NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびNaOHを反応混合物に加え、加熱を110°Cで3日間続けた。揮発物を減圧除去した。飽和NaHCO3溶液を残渣に加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。200MHzNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩14ジオキサン中NOジメチルヒドロキシルアミンを、0°Cで95H2SO4を滴下して処理した。混合物を室温で05時間攪拌した後、揮発物を減圧除去した。得られた残渣を乾燥トルエンで共蒸発させてNOジメチルヒドロキシルアミン硫酸水素塩を定量的収率で得た。400MHz融点123~126°C。実施例652アミノ4実施例662アミノ42アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジン2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンのジクロロメタン溶液にEt3Nを加え、混合物を30°Cで攪拌した。この後、TBDMSOTfをゆっくりと滴下し、得られた反応液を周囲温度で15時間攪拌した。観察された固体材料を完全に溶解させて淡褐色溶液を形成した。次に混合物を1NNaOHで反応停止させ、DCMで抽出した。有機層をH2O、次にブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンを淡黄色固体として得た。LCMSmz283。2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンDMF中の2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジン、ヨウ化メチル018mLとK2CO3とを周囲温度で15時間反応させた。H2Oを加えた後、反応液をEtOAcで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンを淡黄色油状物として得た。LCMSmz297。2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジン窒素雰囲気下で2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンおよび1ヨードプロパンをDMFに溶解させた。反応混合物を激しく攪拌しながら0°Cに冷却した後、NaHを加えた。混合物を10分間攪拌し、水をゆっくりと加えて反応液を反応停止させた。水溶液をEtOAcで抽出し、有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物の蒸発後、黄色油状残渣を単離した。残渣をEt2Oに溶解させ、濃塩酸を攪拌しながら0°Cで加えた。混合物をさらに10分間反応させた。この後、溶液をEtOAcおよび1NNaOHで抽出した。有機層をH2O、次にブライン溶液で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz225。2アミノ4アミノ7メチルピロロ23dピリミジン2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンのnブタノール溶液に炭酸カリウム、続いてプロパン2アミンを加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を140°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。揮発物を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4アミノ7メチルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz248。2アミノ42アミノ4アミノ7メチルピロロ23dピリミジンのEtOAc溶液に10PdCおよびAcOHを加えた。混合物を水素化装置に取り付け、系を排気した後、水素で再充填した。反応液を周囲温度で48時間攪拌した。この後、混合物をガラスフィルター上のシリカゲル10gの上で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4を黄色固体として得た。2アミノ4単離した遊離アミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて2アミノ4を褐色固体として得た。LCMSmz250。実施例672アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン実施例682アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンnブタノール中2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンに炭酸カリウムおよびジメチルアミン塩酸塩を加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を120°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz234。2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンのEtOAc溶液に10PdCおよびAcOHを加え、混合物を水素化装置に取り付けた。系を排気した後、水素で再充填した。混合物を周囲温度で48時間攪拌した。混合物をガラスフィルター上のシリカゲル10gを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジンを黄色固体として得た。2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて2アミノ4ジメチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩を黄色固体として得た。実施例692アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン実施例702アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン2アミノ4メチルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンのEtOAc溶液に10PdCおよびAcOHを加え、混合物を水素化装置に取り付けた。系を排気し、水素で再充填した。混合物を周囲温度で48時間攪拌した。混合物をガラスフィルター上のシリカゲル10gを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジンを黄色固体として得た。2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて2アミノ4メチルアミノ7メチルピロリジノ23dピリミジンを褐色固体として得た。実施例712アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン実施例722アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ4クロロ7iプロピルピロロ23dピリミジンDMF中の2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジン、2ヨードプロパンおよびK2CO3を周囲温度で15時間反応させた。H2Oを反応混合物に加えた後、水溶液をEtOAcで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4クロロ7iプロピルピロロ23dピリミジンを淡黄色油状物として得た。LCMSmz325。2アミノ4クロロ7iプロピルピロロ23dピリミジン窒素雰囲気下で2アミノ4クロロ7iプロピルピロロ23dピリミジンおよび1ヨードプロパンをDMFに溶解させた。反応混合物を激しく攪拌しながら0°Cに冷却し、NaHを加えた。混合物を10分間攪拌した後、水をゆっくりと加えて反応液を反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、黄色油状残渣を単離した。残渣をEt2Oに溶解させ、濃塩酸を攪拌しながら0°Cで加え、混合物をさらに10分間攪拌した。反応が完了した後、溶液をEtOAcおよび1NNaOHで抽出した。有機層をH2O、次にブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4クロロ7iプロピルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz253。2アミノ4アミノ7iプロピルピロロ23dピリミジンnブタノール中2アミノ4クロロ7iプロピルピロロ23dピリミジンにプロパン2アミンおよび炭酸カリウムを加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で得られた混合物を140°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4アミノ7iプロピルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz276。2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン2アミノ4アミノ7iプロピルピロロ23dピリミジンのEtOAc溶液に10PdCおよびAcOHを加えた。混合物を水素化装置に取り付けた。系を排気し、水素ガスで再充填した。混合物を周囲温度で48時間攪拌し、ガラスフィルター上のシリカゲル10gを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジンを黄色固体として得た。2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ4アミノ7iプロピルピロロ23dピリミジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、次に溶液を凍結乾燥させて2アミノ4アミノ7iプロピルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩を黄色固体として得た。実施例73NNOジメチルヒドロキシルアミン実施例74NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2アミノ4オキソ47ジヒドロ3Hピロロ23dピリミジン24ジアミノ6ヒドロキシピリミジンのH2O溶液に2クロロアセトアルデヒドを0°Cで滴下した。混合物を65°Cで2時間攪拌した後、反応が完了するまで100°Cで加熱した。得られた固体を濾過し、残渣をEtOH中で加熱還流させた。さらなる固体を濾過し、母液を濃縮して2アミノ4オキソ47ジヒドロ3Hピロロ23dピリミジンを黄色固体40gとして得た。LCMSmz151。2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジン2アミノ4オキソ47ジヒドロ3Hピロロ23dピリミジンをPOCl3に懸濁させ、氷浴中で冷却した。混合物をゆっくりと昇温させ、120°Cに3時間加熱した。この後、揮発物を減圧蒸発させた。この残渣に氷水を加え、得られた固体を濾過して2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz169。4クロロ2nプロピルアミノ7Hピロロ23dピリミジン2アミノ4クロロ7Hピロロ23dピリミジンおよびnプロピオンアルデヒドのMeOH溶液にAcOHを加えた。反応液を周囲温度で30分間攪拌した。この後、NaBH3CNを少しずつ20°Cで30分間加えた。得られた混合物を80°Cで3時間攪拌し、揮発物を除去した。得られた残渣をEtOAcで抽出し、一緒にした有機物をブライン溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4クロロ2プロピルアミノ7Hピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz211。NNOジメチルヒドロキシルアミン4クロロ2プロピルアミノ7Hピロロ23dピリミジンのnBuOH溶液に炭酸カリウムおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を100°Cで8時間攪拌した。周囲温度に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩NNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させた。次に溶液を凍結乾燥させてNNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。LCMSmz236。実施例7524ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン実施例7624ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン塩酸塩5アリル2アミノ46ジヒドロキシピリミジン冷無水EtOHおよびNaOEtにグアニジン塩酸塩を加え、混合物を0°Cで10分間攪拌した。この後、アリルマロン酸ジエチルを加えた。次に反応混合物を室温で18時間攪拌した。3NHClでの酸性化によって粗生成物が析出した。固体を濾取し、エタノールで洗浄した。水からの再結晶によって純粋な5アリル2アミノ46ジヒドロキシピリミジン29gを得た。LCMSmz168。5アリル2アミノ46クロロピリミジンPCl5のPOCl3溶液に5アリル2アミノ46ジヒドロキシピリミジンを60°Cで少しずつ加え、ジエチルアニリンを滴下した。温度を120°Cに上昇させた。反応混合物を終夜加熱還流させた後、蒸発乾固させた。熱水を残渣にゆっくりと加え、得られた懸濁液を冷却し、CH2Cl2で抽出した。水性抽出物がpH=5超になるまで、一緒にした有機層を冷水で3回洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧蒸発乾固させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して5アリル2アミノ46クロロピリミジンを得た。LCMSmz204。2エタナール5アリル2アミノ46クロロピリミジンを酢酸エチルに溶解させ、オゾンガスと78°Cで約1時間反応させた。反応をTLCでモニタリングし、出発原料が消費された時点で反応混合物を酸素で10分間洗い流した。この時点で冷反応混合物にNaIおよび氷酢酸を同時に加え、連続的に攪拌しながら温度を60分かけて20°Cに昇温させた。反応混合物が無色になるまでチオ硫酸ナトリウム溶液をそれに加えた。得られた混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O、飽和NaHCO3溶液およびブライン溶液で連続して洗浄し、最後に無水Na2SO4で乾燥させた。濾過および蒸発後、2エタナールを白色固体として純度約80で単離した。LCMSmz207。2アミノ4クロロ7ベンジルピロリジノ23dピリミジン2エタナールおよびpメトキシベンジルアミンのTHFおよびAcOH溶液を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物にNaBH3を少しずつ加え、反応液を終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、EtOAcで抽出した。次に一緒にした有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4クロロ7ベンジルピロリジノ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz291。2nプロピルアミノ4クロロ7ベンジルピロリジノ23dピリミジンMeOHおよびAcOH中の2アミノ4クロロ7ベンジルピロリジノ23dピリミジンおよびプロピオンアルデヒドを周囲温度で30分間攪拌した。この時点でNaBH3CNを少しずつ加えた後、反応液を85°Cで16時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、EtOAcで抽出した。次に一緒にした有機物をブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2nプロピルアミノ4クロロ7ベンジルピロリジノ23dピリミジンを得た。LCMSmz333。2nプロピルアミノ4クロロ7Hピロリジノ23dピリミジン2nプロピルアミノ4クロロ7ベンジルピロリジノ23dピリミジンのTFA溶液を85°Cで3時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2nプロピルアミノ4クロロ7Hピロリジノ23dピリミジンを無色固体として得た。LCMSmz213。24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン2nプロピルアミノ4クロロ7Hピロリジノ23dピリミジンをnブタノールに溶解させ、炭酸カリウムおよびプロパン1アミンを加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を100°Cで72時間攪拌した。室温に冷却後、水20mLを加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒の減圧除去後、得られた残渣を分取HPLCで精製して2nプロピルアミノ4クロロ7Hピロリジノ23dピリミジンを得た。24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2nプロピルアミノ4クロロ7Hピロリジノ23dピリミジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて24ビスアミノ7Hピロリジノ23dピリミジン塩酸塩を橙色固体として得た。実施例772アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン実施例782アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ47メチルピロロ23dピリミジンnブタノールに2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジン、続いて炭酸カリウムおよびピペリジン4オール塩酸塩を加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を130°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ47メチルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz290。2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン2アミノ47メチルピロロ23dピリミジンのEtOAc溶液に10PdCおよびAcOHを加えた。混合物を水素化装置に取り付けた。系を排気し、水素ガスで再充填した。混合物を周囲温度で48時間攪拌した。混合物をガラスフィルター上のシリカゲル10gを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジンを黄色固体として得た。2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジンをH2O、およびH2O中05MHCl溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて2アミノ47メチルピロリジノ23dピリミジン塩酸塩を黄色固体として得た。LCMSmz292。実施例798ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール実施例808ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール塩酸塩87Hピロロ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンのnブタノール溶液にDIPEAおよび8アザビシクロ321オクタン3オール塩酸塩を加えた。混合物を125°Cで16時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して87Hピロロ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オールを黄色固体として得た。LCMSmz316。8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール2アミノ47メチルピロロ23dピリミジンのEtOAc溶液に10PdCおよびAcOHを加えた。混合物を水素化装置に取り付けた。系を排気し、水素で再充填した。混合物を周囲温度で48時間攪拌した。混合物をガラスフィルター上のシリカゲル10gを通じて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オールを黄色固体として得た。8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール塩酸塩8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オールをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて8ピロリジノ23dピリミジン4イル8アザビシクロ321オクタン3オール塩酸塩を黄色固体として得た。実施例81Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン実施例82Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジン窒素雰囲気下で2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンをDMFに溶解させ、3ヨードプロパ1エンを加えた。混合物を激しく攪拌しながら0°Cに冷却した後、NaHを加えた。混合物を30分間攪拌し、水をゆっくりと加えて反応液を反応停止させた。水性混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水、次にブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。蒸発後、黄色油状残渣86gを単離した。この材料をEt2Oに溶解させ、濃塩酸を攪拌しながら0°Cで加えた。次に混合物をさらに10分間攪拌した。混合物をEtOAcおよび1NNaOHで抽出した。有機層を分離し、H2Oおよびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンを黄色固体として得た。LCMSmz223。Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンにnブタノール、炭酸カリウムおよびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を100°Cで8時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。次に溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミンを得た。Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させてNアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例83Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン実施例84Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン2アミノ4クロロ7メチルピロロ23dピリミジンをnブタノールに溶解させ、炭酸カリウムおよびOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を100°Cで12時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミンを得た。Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩Nアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させてNアミノ7メチルピロロ23dピリミジン4イルOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を白色固体として得た。実施例85NNOジメチルヒドロキシルアミン実施例86NNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩NNOジメチルヒドロキシルアミン実施例73に記載のように4クロロ2nプロピルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンおよびNOジメチルヒドロキシルアミンから所望の化合物を調製した。実施例87NOメチルヒドロキシルアミン実施例88NOメチルヒドロキシルアミン塩酸塩NOメチルヒドロキシルアミン実施例73に記載のように4クロロ2nプロピルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンおよびOメチルヒドロキシルアミンから所望の化合物を調製した。実施例89Nヒドラジン実施例90Nヒドラジン塩酸塩Nヒドラジン4クロロ2nプロピルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンのエタノール溶液にヒドラジンを加え、混合物を3時間加熱還流させた。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNヒドラジンを得た。Nヒドラジン塩酸塩NヒドラジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させてNヒドラジン塩酸塩を褐色固体として得た。実施例91NメチルNヒドラジン実施例92NメチルNヒドラジン塩酸塩NメチルNヒドラジン4クロロ2nプロピルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンのnブタノール溶液に炭酸カリウムおよびメチルヒドラジンを加えた。攪拌機を備えたオートクレーブ中で混合物を100°Cで15時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNメチルNヒドラジンを得た。NメチルNヒドラジン塩酸塩NメチルNヒドラジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させてNメチルNヒドラジン塩酸塩を褐色固体として得た。実施例93NNジメチルNヒドラジン実施例94NNジメチルNヒドラジン塩酸塩NNジメチルNヒドラジン4クロロ2nプロピルアミノ7メチルピロロ23dピリミジンおよび11ジメチルヒドラジンのジオキサン溶液にxphos、Pd23およびCs2CO3を加えた。注射針を使用して溶液にアルゴンを10分間吹き込むことで溶液を脱気した。次に混合物を80°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してNNジメチルNヒドラジンを得た。NNジメチルNヒドラジン塩酸塩NNジメチルNヒドラジンをH2Oおよび05MHCl水溶液に溶解させ、溶液を凍結乾燥させてNNジメチルNヒドラジン塩酸塩を黄色油状物として得た。実施例95ラットにおけるオピオイド誘発性呼吸抑制に対する化合物の効果すべての動物実験は動物管理および使用に関する米国法に従って行われ、GalleonPharmaceuticalsの施設内動物管理および使用委員会により承認された。頸静脈に予めカニューレ挿入されたラットを最低60分間、または動物が不穏でなくなるまで、プレチスモグラフィー室に順化させた。各動物には、濃度10mgmLで滅菌水に溶解した硫酸モルヒネを、5~10秒かけての頸静脈カテーテルへの注射を介して投薬した。化合物を20ヒドロキシプロピルβシクロデキストランに濃度045mgmLにてpH5で溶解させた。5分後、化合物と表示される化合物を、頸静脈への注入を介して用量010mgkg分で20分間、次に用量030mgkg分で20分間投与した。この用量で20分の注入後、輸液ポンプを停止させ、すべての動物に20分の回復期間を与えた後、ラットの健康および挙動に関する研究後分析を行った。毎分換気量データは、化合物がラットにおけるオピオイド誘発性呼吸抑制を媒体に比べて著しく逆転させたことを示す。結果を図1に示す。実施例96ラットにおける血液ガスに対するモルヒネおよび化合物の効果頸静脈および大腿動脈カテーテルに予めカニューレ挿入されたラットをHarlanlaboratoriesから得て、実験手順までGalleonPharmaceuticalsの動物施設に保持した。すべての動物実験は動物管理および使用に関する米国法に従って行われ、GalleonPharmaceuticalsIACUCにより承認された。各動物には、濃度10mgmlで食塩水に溶解した硫酸モルヒネを、09NaCl食塩水での20秒の洗い流しを伴う20秒かけての頸静脈への注射を介して投薬した。モルヒネ投与前に2つの250μL動脈血試料を大腿動脈から吸引して、予めヘパリン処理したシリンジに入れた。試料をRadiometerのABLFlex800上で分析し、pO2、pCO2、pH、saO2および他のパラメータを記録した。貧血およびまたは脱水症を防止するために、吸引量の動脈血を室温の滅菌食塩水で置き換え、滅菌食塩水はげっ歯類の大腿動脈カテーテル中にゆっくりと逆方向に洗い流した。次にモルヒネを投与し、2分後に別の血液試料を採取した。モルヒネの投与から5分後、化合物と表示される化合物を、頸静脈への注入を介して、用量01、03および10mgkg分で投与した。注入はt=15分に開始し、t=35分に終了した。動脈血ガス分析はt=12、18、25、35、40、45および50分の時点に行われた。データは、化合物がラットにおけるオピオイド誘発性呼吸抑制を媒体に比べて著しく逆転させることを示す。結果を図2aおよび図2bならびに付随する表6に示す。表6実施例97ラットにおける低酸素換気応答およびHVRに対する化合物の効果頸静脈に予めカニューレ挿入されたラットを最低60分間、または動物が不穏でなくなるまで、プレチスモグラフィー室に順化させた。各動物には、化合物と表示される化合物を003mgkg分で頸静脈カテーテルへの注入を介して50分間投薬した。20分後、等炭酸ガス性低酸素混合物を全室内にガス混合器を使用して20分間投入した。この後、ガス混合器を停止させて通常の大気を室内に送り込んだ。10分後、輸液ポンプを停止させ、すべての動物に20分の回復期間を与えた後、ラットの健康および挙動に関する研究後分析を行った。毎分換気量データは、化合物がラットにおける低酸素換気応答を媒体に比べて著しく増強することを示す。結果を図3に示す。実施例98サルにおけるオピオイド誘発性呼吸抑制に対する化合物の効果若齢のマカクを研究に使用した。動物飼育をUSDA指針の下で行い、プロトコールはEastCarolinaUniversityの施設内動物管理および使用委員会により承認された。麻酔を5イソフルランで誘導した後、15~2イソフルランで維持した。前腕静脈にカニューレ挿入した。インダクタンスプレチスモグラフィーによって呼吸機能をモニタリングするためにVivometricsLifeshirtsを動物に装着した。腹部および胸郭のたわみを定性診断較正手順によって較正し、一回換気量を、通常の技術を使用して既に測定されたこれらの動物の典型的な一回換気量を表す15mLに正規化した。心拍数を3リードECGで連続的にモニタリングした。マイクロストリームCO2センサに接続された新生仔経鼻カニューレを介してETCO2を測定した。上腕の内側に位置決めされた反射率プローブを使用してパルスオキシメトリーでSpO2およびHRをモニタリングした。HRは、動物の活動がパルスオキシメトリー信号の整合性を損なう際に測定を可能にするECGからも決定された。足首に位置決めされるカフを使用して麻酔下動物においてBPを測定した。化合物を20ヒドロキシプロピルβシクロデキストランに溶解させ、2μシリンジフィルターによって滅菌濾過した。次に、化合物と表示される化合物を速度020mgkg分で5分間送達した後、注入速度を010mgkg分に10分間減少させた。毎分換気量および呼気終末CO2をモニタリングした。ナロキソンHClを送達することでモルヒネ効果を逆転させ、実験を終了させた。データは、化合物が、オピオイドが引き起こした呼気終末二酸化炭素増大の完全逆転を生成し、さらに毎分換気量を増大させたことを示した。実施例99未処理ラットにおける用量依存的毎分換気量に対する化合物およびの効果すべての外科手技を、医療用圧縮空気中にて2イソフルランによって誘導される麻酔下で行った。ラットを仰臥位にして、ポリエチレンチューブを使用して右大腿静脈にカテーテル挿入した。このカテーテルを流体および薬物投与に使用した。同時に、血圧をモニタリングするために右大腿動脈にもカテーテル挿入した。自発呼吸ラットにおいて呼吸パラメータを測定するために、13ゲージ気管内チューブを使用して気管に挿管した。15イソフルランで安定したベースラインを確立した後、それぞれ化合物および化合物と表示される化合物およびに対する累積的な用量依存的換気応答を自発呼吸ラットから作成した。対応する薬物からの各用量での最大ピーク毎分換気量値を計算して、ED50値を作成するために使用した。結果を図5に示す。化合物およびはいずれも毎分換気量を用量依存的に増大させ、ED50計算値はそれぞれ014および013mgkgであった。実施例100未処理ラットにおける用量依存的毎分換気量に対する化合物の効果上記の手順に従って、化合物と表示される化合物は、用量依存的に毎分換気量を増大させることが示された。結果を図6に示す。実施例101オピオイド処理ラットにおける化合物の効果実施例6の手順に従って、化合物と表示される化合物は、図7A~7Dに示すように、pH、SaO2およびpO2を増大させることおよびpCO2レベルを減少させることで、ラットにおいて血液ガスおよびpHに対するオピオイドの効果を逆転させることが示された。実施例102オピオイド処理ラットにおける化合物の効果実施例6の手順に従って、化合物と表示される化合物は、図8A~8Dに示すように、pO2レベルを増大させること、酸素飽和を増大させること、pCO2レベルを減少させることおよびpHを上昇させることで、ラットにおいて血液ガスおよびpHに対するオピオイドの効果を逆転させることが示された。実施例103ラットにおけるオピオイド誘発性呼吸抑制に対する化合物の効果実施例5の手順に従って、化合物と表示される化合物は、プレチスモグラフィーで決定されるように、毎分換気量を増大させることでラットにおいてオピオイド誘発性呼吸抑制を逆転させることが示された。結果を図9に示す。実施例104未処理ラットにおける毎分換気量および心血管パラメータに対する化合物の効果すべての外科手技を、医療用圧縮空気中にて2イソフルランによって誘導される麻酔下で行った。ラットを仰臥位にして、ポリエチレンチューブを使用して右大腿静脈にカテーテル挿入した。このカテーテルを流体および薬物投与に使用した。同時に、血圧および心拍数をモニタリングするために右大腿動脈にもカテーテル挿入した。自発呼吸ラットにおいて呼吸パラメータを測定するために、13ゲージ気管内チューブを使用して気管に挿管した。15イソフルランで安定したベースラインを確立した後、化合物を静脈内投与し、換気パラメータを心血管出力および心拍数と共に自発呼吸ラットから作成した。最大ピーク毎分換気量応答を毎分換気量対ベースラインの変化と共に以下の表に示すように得た。表7表8実施例105ベンゾジアゼピン誘発性呼吸抑制に対する化合物の効果一局面では、本研究の目的は、ラットにおいてミダゾラムが誘発する呼吸抑制に対する化合物の静脈内注入の効果を評価することにあった。手順化合物を滅菌水中20ヒドロキシプロピルβシクロデキストランに溶解させ、pH試験紙およびNaOHまたはHClを使用してpH4~8に滴定することで、濃度15mgmLの透明で安定した溶液を得た。他の化合物10mgml溶液として供給された硫酸モルヒネ、および5mgmL溶液として供給されたミダゾラム。材料雄SpragueDawleyラット、投薬時250~350g、Harlanによって頸静脈カニューレを用いて外科的に調製。温度湿度補償を備えたBuxcoIncの12室プレチスモグラフィーシステム。BiosystemXAソフトウェアv2111。カスタマイズ12部位自動注入システム方法ラット全身プレチスモグラフィーを使用することで毎分換気量および呼吸パターンを評価および定量化した。動物と室内との間の空気の交換から呼吸波形を作成した。この交換は空気量の変化を誘導することで呼吸波形を構成し、この変化は圧力トランスデューサーで測定した。また、大気の温度および湿度を、室内条件をサンプリングする温度および湿度プローブを使用して測定した。次に補償因子を決定し、標準化アルゴリズムを使用して呼吸波形に適用することで呼吸条件を補償し、これをパラメータCOMPとして報告した。すべての動物を少なくとも1時間、または動物が不穏でなくなるまでデータ収集前に、プレチスモグラフィー室に順化させた。ボーラス静脈内投薬を投薬当たり5~10秒の速度で行い、カテーテルを滅菌食塩水350μLで洗い流して薬物送達の完了を確実にした。全12匹の動物に60秒以内に同時に投薬した。静脈内注入では、媒体または試験化合物を記載のように01mgmLストックで調製し、Harvard装置輸液ポンプで投与した。ミダゾラムのボーラス静脈内投与の5分後に、化合物を速度20μL分03kgで30分かけて、用量01mgkg分を与えるように注入を介して投与した。同時投薬中の複数の動物のロジスティックスが理由で、包含される研究はいずれも盲検で行われなかった。すべてのプレチスモグラフィーデータはBuxco機器によって自動的に記録した。統計分析呼吸データを呼吸ごとに収集し、データ解析用に1分の時間ビンに平均した。投薬間の時間である指定の各取得期間について、呼吸数、一回換気量、累積量、毎分換気量、吸気時間、呼気時間、ピーク吸気流量、ピーク呼気流量、緩和時間、吸気終末休止期、呼気終末休止期間、デルタ量、50TVでの呼気流量、拒絶指数、補償、エンハンスドポーズ、休止期、PEF速度、相対湿度および気温を含む複数の換気パラメータに関する処理前ベースライン値からの変化パーセントを各コホートについて計算した。差異パーセントを計算するために、カスタマイズビジュアルベーシック再構築分析マクロを使用する規定の取得期間ごとの曲線下面積およびピーク応答値を使用して、各パラメータを媒体と比較した。さらに、化合物による薬物誘発性呼吸抑制の逆転パーセントを、研究におけるすべての動物の平均処理前ベースラインとの比較による、すべての媒体動物から誘導される平均呼吸抑制を使用して計算した。結果化合物は、注入期間の終わりまでにMVのBIRD誘発性減少を100逆転させた。化合物は、MV、TV、AV、Te、PIF、PEFおよびEEPに対するミダゾラムの効果を逆転させる効果を示したが、f、Ti、RT、EIP、dv、EF50、Rinx、Comp、Penh、PAU、Rpef、RHおよびTempに対しては明白な効果を示さなかった。静脈内ボーラス注射中に、すべての群における毎分換気量の小さな増大がしばしば見られたが、これは動物覚醒による注射人為現象と見なされ、換気に対する他の明らかな影響は示されなかった。潜在的有害事象をモニタリングしたが、試験用量での化合物の投与後には挙動に対する有害な効果は観察されなかった。これらの実験の結果は、化合物が、ラットにおいて試験用量でミダゾラム誘発性呼吸抑制を逆転させることおよび十分に耐容性を示すようであることを示した。実施例106高炭酸ガス血症に対する化合物の効果一局面では、本研究の目的は、ラットにおいて高炭酸ガス血性換気応答に対する静脈内注入で投与される化合物の効果を評価することにあった。滅菌水中20ヒドロキシプロピルβシクロデキストランである媒体を、予め秤量した化合物に加え、徹底的に混合することで透明溶液を得た。15mgmLストックを作り出すことで注入量010mgkg分を得た。別の045mgmLストックを作り出すことで注入量003mgkg分を得た。すべての化合物溶液および媒体を、pH試験紙を使用してNaOHまたはHCl溶液で滴定することで、pH4~8を示すように滴定した。投薬時250~350gの雄SpragueDawleyラットは、Harlanによって頸静脈カニューレを含むように外科的に調製されていた。温度湿度補償を備えたBuxcoIncの12室プレチスモグラフィーシステム。BiosystemXAソフトウェアv2111およびカスタマイズ12部位自動注入システムを使用。高炭酸ガス血症濃度を与えるためにガス混合器をこの実験に使用した。100O2、CO2および窒素を収容する3つのタンクをガス混合器に取り付け、カスタマイズしたガス混合物を各プレチスモグラフに速度2L分で供給した。ラット全身プレチスモグラフィーを使用することで毎分換気量および呼吸パターンを評価および定量化した。動物と室内との間の空気の交換から呼吸波形を作成した。この交換は空気量の変化を誘導することで呼吸波形を構成し、この変化は圧力トランスデューサーで測定した。また、大気の温度および湿度を、室内条件をサンプリングする温度および湿度プローブを使用して測定した。次に補償因子を決定し、標準化アルゴリズムを使用して呼吸波形に適用することで呼吸条件を補償し、これをパラメータCOMPとして報告した。すべての動物を少なくとも1時間、または動物が不穏でなくなるまで、プレチスモグラフィー室に順化させた。毎分換気量を、BiosystemXAソフトウェアによって一回換気量および呼吸数の直接測定値から式MVTVxfを使用して計算した。毎分換気量は、換気パフォーマンスを評価するための一般的なエンドポイントである。プロトコールは、化合物の20分の注入としての投与と、それに続く化合物注入に加えての3高炭酸ガス血症に対する20分の曝露とを含んだ。20分の高炭酸ガス血症後、化合物注入をさらに10分間続けることで化合物の総注入時間を50分とした。各実験は、試験化合物を受け取った6匹の動物対媒体を受け取った6匹の動物を含み、いずれも高炭酸ガス血症に曝露された。挙動に対する有害な効果について動物を連続的にモニタリングおよび観察した。各試験動物についてそのような発見を実験ノートに記録した。統計分析呼吸データを呼吸ごとに収集し、データ解析用に1分の時間ビンに平均した。投薬間の時間である指定の各取得期間について、呼吸数、一回換気量、累積量、毎分換気量、吸気時間、呼気時間、ピーク吸気流量、ピーク呼気流量、緩和時間、吸気終末休止期、呼気終末休止期間、デルタ量、50TVでの呼気流量、拒絶指数、補償、エンハンスドポーズ、休止期、PEF速度、相対湿度および気温を含む複数の換気パラメータに関する処理前ベースライン値からのAUC変化パーセントを各コホートについて計算した。差異パーセントを計算するために、カスタマイズビジュアルベーシック再構築分析マクロを使用する規定の取得期間ごとの曲線下面積およびピーク応答値を使用して、各パラメータを媒体と比較した。単一の独立型研究のすべてのデータ解析はこの再構築分析マクロを使用して行った。高炭酸ガス血症研究において、両方の投薬に関するすべての併合型データ解析をMV、TVおよびfのみについてGraphpadPrismで行った。さらに、群のピーク応答に対する高炭酸ガス血症曝露の直前のコホート平均に対する増大パーセントを計算した。併合型高炭酸ガス血症研究ではt=62~t=67を使用した。結果および考察化合物の投与は、010mgkg分で未処理動物における呼吸を刺激したが、003mgkg分ではほとんどまたは全く効果がなかった。さらに、動物が化合物を受け取った場合、高炭酸ガス血症に対する曝露は、媒体処理のみに比べて用量依存的に増大したMV応答を生じさせた。静脈内003または01mgkg分での化合物は、010mgkg分の比較的大きな用量では高炭酸ガス血症換気応答の増大を生じさせたが、003mgkg分では効果がなかった。003mgkg分群および媒体群はt=62からt=67までにHCVRの60促進を生じさせた。010mgkg分は、化合物のみによるMV上昇に加えて、同時点でのHCVR曝露中のMVの44増大を示した。HCVRに対する003mgkg分での化合物は、PIFのみに対して効果を生じさせ、f、TV、AV、MV、Ti、Te、PEF、RT、EIP、EEP、dv、EF50、Rinx、Comp、penh、PAU、Rpef、RHまたはTempの識別可能な変化を生じさせなかった。用量010mgkg分は、f、TV、AV、MV、Ti、Te、PIF、PEF、EIP、EF50、CompおよびRHに対して効果を示し、EEP、dV、Rinx、Penh、PAU、RpefおよびTempの識別可能な変化を生じさせなかった。これらのデータは、注入液として投与される化合物が高炭酸ガス血症の換気効果を強化することで、急性低酸素血症時の換気を容易にすることができることを示唆している。さらに、試験用量での化合物に関連する有害な臨床知見は存在しなかった。本明細書において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。特定の態様を参照して本発明を開示してきたが、当業者が、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、本発明の他の態様および変形を考案することができることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのそのような態様および同等の変形を含むものと解釈されるように意図されている。