無菌極低温流体を製造するための改良された方法であって、この方法は、極低温ガスを滅菌して無菌極低温流れを生成し、そしてその滅菌された極低温流れを熱交換器へ供給して無菌極低温流れを液化することによるものであり、このとき無菌極低温流体の排出孔の寸法を規制して、そして前記流体の所定の圧力を設定することによって、無菌極低温流体の排出量を制御することを改良点とする、前記方法。前記極低温流体は-50°C未満の標準沸点を有する液体の群から選択される、請求項1に記載の方法。前記極低温流体は窒素、酸素、液体空気およびアルゴンからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。前記滅菌はろ過による加温滅菌である、請求項1に記載の方法。前記熱交換器と排出孔の蒸気滅菌をさらに含む、請求項1に記載の方法。前記排出孔は無菌極低温流体の流れの制限を与える、請求項1に記載の方法。前記排出孔はオリフィス、ノズル、およびパイプからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記極低温ガスの圧力は前記熱交換器の中で液化を起こすのに十分な大きさである、請求項1に記載の方法。前記熱交換器は前記極低温ガスを凝縮させるのに十分な表面積を有する、請求項1に記載の方法。前記所定の圧力は大気圧よりも大きい、請求項1に記載の方法。無菌極低温流体を製造するための改良された方法であって、滅菌された極低温流体の圧力と無菌極低温流体を取り出すオリフィスを制御することによって、無菌極低温流体の流量を制御することを含む、前記方法。前記極低温流体は-50°C未満の標準沸点を有する液体の群から選択される、請求項11に記載の方法。前記極低温流体は窒素、酸素、液体空気およびアルゴンからなる群から選択される、請求項12に記載の方法。前記滅菌はろ過による加温滅菌である、請求項11に記載の方法。前記熱交換器と排出孔の蒸気滅菌をさらに含む、請求項11に記載の方法。前記排出孔は無菌極低温流体の一定の流れの制限を与える、請求項11に記載の方法。前記排出孔はオリフィス、ノズル、およびパイプからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。前記極低温ガスの圧力は前記熱交換器の中で液化を起こすのに十分な大きさである、請求項11に記載の方法。前記熱交換器は前記極低温ガスを凝縮させるのに十分な表面積を有する、請求項11に記載の方法。前記所定の圧力は大気圧よりも大きい、請求項11に記載の方法。排出孔からの無菌極低温流体の流量を制御するための方法であって、無菌極低温流体の圧力と流量を制御することによって排出孔の寸法を規制することを含む、前記方法。前記極低温流体は-50°C未満の標準沸点を有する液体の群から選択される、請求項21に記載の方法。前記極低温流体は窒素、酸素、液体空気およびアルゴンからなる群から選択される、請求項22に記載の方法。前記熱交換器と排出孔の蒸気滅菌をさらに含む、請求項21に記載の方法。前記排出孔は無菌極低温流体の流れの制限を与える、請求項21に記載の方法。前記排出孔はオリフィス、ノズル、およびパイプからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。無菌極低温流体を所定の流量かつ所定の圧力で製造するための方法であって、無菌極低温流体を送出するために製造プロセスの排出孔の寸法を規制することを含む、前記方法。前記極低温流体は-50°C未満の標準沸点を有する液体の群から選択される、請求項27に記載の方法。前記極低温流体は窒素、酸素、液体空気およびアルゴンからなる群から選択される、請求項28に記載の方法。前記滅菌はろ過による加温滅菌である、請求項27に記載の方法。前記熱交換器と排出孔の蒸気滅菌をさらに含む、請求項27に記載の方法。前記排出孔は無菌極低温流体の一定の流れの制限を与える、請求項27に記載の方法。前記排出孔はオリフィス、ノズル、およびパイプからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。前記所定の圧力は大気圧よりも大きい、請求項27に記載の方法。[0014]本発明は、無菌極低温流体の予め決定された流量と圧力に基づいて最適な排出孔の寸法を決定することによって、無菌極低温流体の製造プロセスからの無菌極低温流体の排出量を最適にすることを規定する。[0015]本発明の方法を、具体的な例を用いて説明する。図1は、大気圧で送出する無菌液体窒素の流れを製造することを目的とする簡単な配置を示す。所定の圧力の通常の気体窒素1が、無菌窒素ガスの流れ3を製造するために弁PRV1を通して標準的な滅菌フィルターへ供給される。次いで、この無菌窒素ガスの流れは管状熱交換器Hの中の単純な管に通されて、ここで大気圧に近い液体窒素冷却用の流れ6を用いる間接的な熱交換によって液体窒素7にされる。本発明の重要な要素は、無菌液体窒素の排出口に設けられた平滑な孔12である。この排出孔は、液体窒素を予め決定された流量かつ予め決定された圧力で送出するような寸法にされる。[0016]予め決定された圧力は、無菌ガスの流れが外側の管の中の液体窒素に対して確実に液化するように、液体窒素冷却用の流れ6の圧力よりも十分に高くなければならない。例えば大気圧での排出を行う場合、外側の管の中の液体窒素は約-196°Cであろう。無菌ガスを、この例の場合、約0.7~1.8bargである外側の管の窒素の温度よりも少なくとも5~10度高い温度約-191°Cないし-186°Cで液化する必要がある。液体窒素冷却用の流れ6の圧力は大気圧よりも高くても低くてもよい。その圧力は、飽和温度で5~10°Cの差という要件を満足するために、最小の予定される圧力に影響するであろう。この例については、予め決定される圧力を3.3bargとし、そして予め決定される流量を約54kg/hrとして選択すると、必要な排出孔の寸法は約1mmである。実際には、正確な流量は、運転圧力および/または排出孔の寸法を適度に調整することと合わせて、調製することができる。運転のための最後の要件は、管またはこれに相当する熱交換器の配置の中の表面積が必要な熱交換を達成するのに十分であることである。熱交換器の寸法を規定する方法は、解析的にも実験的にも、当業者に周知である。[0017]上の例における無菌液体窒素の流れは自己制御的であって安定している。何故ならば、実際には無菌ガスの一部が排出孔において凝縮していない場合、流量が劇的に低下するからである。純粋な冷たい無菌ガスが排出されるという極端なケースにおいては、気体の窒素の密度がかなり低いために、上の例の固定した排出孔と運転圧力によって流量はわずかに約1.9Kg/分に制限されるだろう。これは予定された液体流量の4未満である。従って、熱交換器の表面積の量が無菌ガスの流れの完全な凝縮がなされるのには不十分である場合は、排出孔において無菌ガスが存在することによって流れの制限が起こるために、システムは低い流量に自己安定するだろう。[0018]上の例についての図1における外部からの液体窒素11の流れの制御が、ベントされる窒素の温度を監視し、そして液体窒素の飽和温度よりも適度に高い温度に維持することによってなされる。適当な設定温度はおよそ-150°Cないし-50°Cの範囲であり、これは図1における調整弁FCV2によって維持されるだろう。設定温度を低くするほど熱移動速度が向上し、一方、設定温度を高くすれば熱力学的効率が改善されるだろう。[0019]本発明の顕著な利点は、滅菌の操作とそれに関連する蒸気滅菌を困難にするであろう不必要な取付け部品、弁、温度センサーまたは圧力センサーによって滅菌フィルターの下流の配管が妨げられないことである。蒸気滅菌のための単純な配置を図1に示す。補助的な加熱や窒素のパージなどの付加的な特徴点もあり得るが、図示されていない。例えば、適切な予備滅菌に必要な最低温度における凝縮を維持するために、排出孔の領域の近くで追加の加熱が行われるかもしれない。システムが温まるとともに、弁V1が閉じられ、そして弁V3、V4およびV5を開くことによってシステム2に蒸気9が導入される後者の二つの弁はフィルターの蒸気滅菌に関連する通常の弁である。[0020]蒸気はシステムの残りの部分を通って自然に流れて、排出孔12から出る。滅菌フィルターの下流の配管の配置において唯一警戒することは、配管のトラップと不感帯deadzoneを最小限にすること好ましくは無くすこと、および排出孔において凝縮液が確実に回収されるように全てのラインの下流への適切な傾斜を確実に設けることである。この場合の排出孔は蒸気トラップに極めて類似する形で作用する。というのは、凝縮液は排出孔12を通って概ね自由に流れ、一方、凝縮されない蒸気は厳密に制限されるからである。例えば、2.3bargの蒸気および上の例と同じ1mmの排出孔を用いると、34kWのシステム加熱速度で58kg/hrもの凝縮液を排出することができる。しかし、蒸気によって得られる加熱量はシステムの寸法と温度によって制限されるだろう。このことは、最大量この場合は34kW未満の蒸気加熱が一般に必要となり、従って、最大量未満の蒸気の凝縮液が形成されることを意味する。その場合、幾分かの凝縮されない蒸気が排出孔へ定期的に送出されるだろう。[0021]排出孔12は約2kg/hrの未凝縮蒸気を流すのみであり、これは予定された液体流量の4未満である。従って、システムは、排出孔12から出る気体および液体の流れに対して再び自己制御的となって安定する。図1に示す熱交換システムについての多くの代替の配置が、本発明の範囲内で可能である。[0022]図2は、凝縮すべき無菌ガスを入れる管路のコイルを有する液体窒素浴を示す。図2においては図1におけるものと同じ符号が用いられているが、管の中にある管tubeintubeの配置は単純なコイル状の管の配置に置き換えられている。ここでは、冷媒の液体窒素の流れ11は、液面検知器LD1を用いて作動される充填弁FV1によって制御されるように示されている。[0023]図3は管路のために可能な代替のコイル配置を示す。図3aは管状コイルの中にある管を示し、図3bは外側のパイプの中にあるコイル状の管を示す。[0024]排出孔は様々な形状のものであってよく、例えばオリフィス、ノズル、スプレーノズル、特定の長さの小径のパイプ、または同類のものである。無菌液体を様々な位置へ分配するようにした、単一の排出パイプから出る複数の排出孔、または複数の分岐したパイプから出る複数の排出孔としてもよい。[0025]液体窒素の他にいかなる極低温流体も可能である。本発明の目的のために、極低温流体としては、-50°C未満の標準沸点を有する全ての液体、例えば酸素、液体空気、およびアルゴンを想定している。[0026]加熱滅菌の方法は通常はろ過典型的には約0.2ミクロン以下の細孔サイズを用いるによるものであるが、ろ過および/またはその他の処理技術のいかなる組み合わせであってもよい。[0027]極低温流体および周囲温度の流体の供給源は、単一または複数の貯蔵タンクまたはプロセスとすることができる。例えば、極低温の液体と温かい蒸気を様々な圧力と流量で滅菌用モジュールに供給するために、単一の加圧極低温液体貯蔵タンクを用いてもよい。ここでは明示しないが、様々な圧力調整装置と流量制御弁が当業者に知られている。[0028]極低温流体のさらなる加温または気化を行うために、追加の加熱器または周囲の気化器を付加してもよい。システムを操作するのに備えるために、蒸気滅菌または類似のプロセスをさらに促進するための追加の構成要素を付加してもよい。これは、特定の位置で最低限の予備滅菌温度を達成するのを助けるための補助的な加熱要素を含んでいてもよい。[0029]排出孔から離れた適用位置までの下流の配管を設けることも可能であり、それには連続した下流への傾斜を伴っているのが好ましい。滅菌すべき供給ガスの設定圧力を適切に調節することによって、本発明の範囲内で下流の配管において適度の圧力降下が行われてもよい。[0030]無菌ガスを液化するために用いられる液体冷凍剤を、大気圧よりも高い圧力で放出してもよく、この場合、背圧調節器を追加して設けてもよい。これには、導入するガスを設定圧力に一致させる調節が必要となるだろう。[0031]プロセスの熱力学的効率をさらに向上させるために、追加の熱交換器を加えてもよい。例えば、図2に示す装置において生成する冷たいベントガスを上流の熱交換器に送って、液化する前の無菌ガスを予備冷却してもよく、あるいは図2および図3に示すコイルの配置において、図1に類似するやり方で、沸騰していない蒸気をさらに用いてもよい。あるいは、液体窒素を気化させることによって温かい窒素ガスを生成してもよい。この気化は、無菌温ガスを用いる間接的な熱交換によって少なくとも部分的に行われてもよく、従って、液化室において必要となる液体の量が減少する。[0032]製造される無菌液体の流量の制御が可能であり、これには、圧力調節弁PRV1を適当なスロットル式制御弁に置き換えることが含まれる。唯一の制限は、無菌ガスの圧力が液化させるのに十分なものであることと、その流量が利用可能な熱交換器の表面積で凝縮できる最大量よりも少ないことである。[0033]ここで説明している蒸気加熱滅菌は、装置の滅菌方法として標準的なものであって、一般に好ましいものである。しかし、過酸化水素またはオゾンによる滅菌方法のような他の方法も、本発明の範囲および目的の範囲内で可能である。[0034]本発明を特定の態様に関して説明したが、本発明の他の多くの形態や改変が当業者にとって自明であることは明らかであろう。本発明における添付の特許請求の範囲は一般に、本発明の精神と範囲内にあるそのような自明の形態や改変の全てのものを包含すると解釈されるべきである。