"以下の構造:式中、R1は、任意置換C1~10アルキルであり;R2は、Hまたは任意置換Cl-10アルキルであり;R3およびR4は、独立して、任意置換Cl-10アルキルから選択され;X、YおよびZは、各々独立して、H;任意置換Cl-10アルキル;任意置換Cl-10アルコキシ;任意置換C2-10アルケニル;任意置換C2-10アルキニル;任意置換C6-C12アリール;アルカリール;アリールアルキル;アリールオキシ;任意置換へテロアリール;任意置換複素環;ハロ;ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル;式NH2、NR12HまたはNR12R13のアミノ基;アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR12R13;CO2R12;CH2OR12;NHCOR12;NHCO2R12;Cl-3アルキルチオ;スルフェート;スルホン酸;スルホン酸エステル;ホスホン酸;ホスフェート;ホスホネート;一、二または三リン酸エステル;トリチルまたはモノメトキシトリチル;R12SO;R12SO2;CF3S;CF3SO2;トリアルキルシリル;およびジフェニルメチルシリルから選択され;あるいはXおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成し;そしてR12およびR13は、各々独立して、Hまたは任意置換Cl-10アルキルから選択されるが;但し、aXはクロロ以外のハロ置換基であり;bX、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり;cX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6-C12アリールであり;dXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成し;eR1は任意置換C2-C10アルキルであり;あるいはa~eのうちの2つ以上の任意の組合せであるによる化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体。以下の構造:を有する請求項1記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体。以下の構造:を有する請求項1記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体。R1がCH3、CH2CH3およびC3H7からなる群から選択される請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。X、YおよびZが、独立して、H、Cl、Br、F、任意置換C1~10アルキルおよびフェニルからなる群から選択される請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。XおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R1が任意置換メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、X、YおよびZのうちの少なくとも1つが任意置換C6~C12アリールであるか、あるいはXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R1が任意置換C2~C10アルキルであり、X、YおよびZのうちの少なくとも1つが任意置換C6~C12アリールまたはハロであるか、あるいはXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。以下の:2-3フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3ブロモフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-ビフェニル-4-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,4-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-ナフタレン-2-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3-クロロフェニル-3-エチル-5,5-ジメチルモルホリン-2-オール;2-3-クロロフェニル-5,5-ジメチル-3-プロピル-モルホリン-2-オールからなる群から選択される請求項1記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体。以下の:2-m-トリル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3-メトキシフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-4-フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-4-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;3,5,5-トリメチル-2-4-メチルフェニルモルホリン-2-オール;2-4-メトキシフェニル3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,4-ジフルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,5-ジフルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,5-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-ナフタレン-1-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3-クロロフェニル-3,4,5,5-テトラメチルモルホリン-2-オールol;2-4-クロロフェニル-3,4,5,5-テトラメチルモルホリン-2-オールからなる群から選択される請求項1記載の化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体。少なくとも95エナンチオマー的過剰量の2S-3Sエナンチオマーを含む請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物および1つ以上の製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物。患者におけるモノアミン再取込みを抑制することまたはニコチン性アセチルコリン受容体を拮抗することにより緩和される障害の進行を処置するかまたは遅延するための方法であって、治療的有効量の請求項1~11のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を投与することを包含する方法。前記障害が、嗜癖、抑うつ、肥満、双極性障害、注意力欠損障害ADD、注意力欠損/高活動性障害ADHD、性的欲求低下障害、抗うつ薬誘導性性機能不全、オルガスム機能不全、季節性情動障害/冬季うつ病、躁病、過食症およびその他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂病、分裂-情動障害、パーキンソン病、睡眠発作病、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛および不穏下肢症候群からなる群から選択される請求項13記載の方法。前記嗜好癖がニコチン中毒を含む請求項13記載の方法。本発明は、モノアミン再取込阻害薬として有用な化合物、ならびにこのような化合物の合成方法を提供する。本発明は、細胞および/またはニコチン性アセチルコリン受容体によるモノアミン再取込みの抑制に応答性の種々の症状または障害を処置するのに有用であり得る化合物を含有する薬学的組成物も提供する。本発明はさらに、このような症状および障害、例えば嗜癖、抑うつおよび肥満これらに限定されないを処置する方法を提供する。例えば、一態様において、本発明は、症状の処置方法であって、症状の処置を必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の化合物あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を含む薬学的組成物を投与することを包含する方法に関する。したがって、一態様において、本発明は、1つ以上のモノアミンの再取込みを抑制し、および/またはα4β2nAChRsでの拮抗薬として作用する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、以下の構造:式中、R1は、任意置換C1~10アルキルであり;R2は、Hまたは任意置換Cl-10アルキルであり;R3およびR4は、独立して、任意置換Cl-10アルキルから選択され;X、YおよびZは、各々独立して、H;任意置換Cl-10アルキル;任意置換Cl-10アルコキシ;任意置換C2-10アルケニル;任意置換C2-10アルキニル;任意置換C6-C12アリール;アルカリール;アリールアルキル;アリールオキシ;任意置換へテロアリール;任意置換複素環;ハロ;ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル;式NH2、NR12HまたはNR12R13のアミノ基;アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR12R13;CO2R12;CH2OR12;NHCOR12;NHCO2R12;Cl-3アルキルチオ;スルフェート;スルホン酸;スルホン酸エステル;ホスホン酸;ホスフェート;ホスホネート;一、二または三リン酸エステル;トリチルまたはモノメトキシトリチル;R12SO;R12SO2;CF3S;CF3SO2;トリアルキルシリル;およびジフェニルメチルシリルから選択され;あるいはXおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成し;そしてR12およびR13は、各々独立して、Hまたは任意置換Cl-10アルキルから選択されるが;但し、aXはクロロ以外のハロ置換基であり;bX、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり;cX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6-C12アリールであり;dXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成し;eR1は任意置換C2-C10アルキルであり;あるいはa~eのうちの2つ以上の任意の組合せであるによる化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。ある具体的実施形態では、本発明は、以下の構造:式中、すべての基は上記と同様であるを有する化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。別の具体的実施形態では、本発明は、以下の構造:式中、すべての基は上記と同様であるを有する化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体を提供する。ある実施形態では、R1がCH3、CH2CH3およびC3H7からなる群から選択される上記構造による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、X、YおよびZが、独立して、H、Cl、Br、F、任意置換C1~10アルキルおよびフェニルからなる群から選択される上記構造による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、XおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する上記構造による化合物が提供される。本発明のさらなる実施形態では、R1が任意置換メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、X、YおよびZのうちの少なくとも1つが任意置換C6~C12アリールであるか、あるいはXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する上記構造による化合物が提供される。いくつかの実施形態では、R1は任意置換C2~C10アルキルであり、X、YおよびZのうちの少なくとも1つは任意置換C6~C12アリールまたはハロであるか、あるいはXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する。本明細書中で提供されるある化合物としては、以下の:2-3フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3ブロモフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-ビフェニル-4-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,4-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-ナフタレン-2-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3-クロロフェニル-3-エチル-5,5-ジメチルモルホリン-2-オール;2-3-クロロフェニル-5,5-ジメチル-3-プロピル-モルホリン-2-オール、ならびにその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される他の例示的化合物としては、以下の:2-m-トリル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3-メトキシフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-4-フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-4-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;3,5,5-トリメチル-2-4-メチルフェニルモルホリン-2-オール;2-4-メトキシフェニル3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,4-ジフルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2S,3S-2-3,5-ジフルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,5-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-ナフタレン-1-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3-クロロフェニル-3,4,5,5-テトラメチルモルホリン-2-オールol;2-4-クロロフェニル-3,4,5,5-テトラメチルモルホリン-2-オール、ならびにその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、少なくとも95エナンチオマー的過剰量の2S-3Sエナンチオマーを含む前記構造による化合物が提供される。本発明の別の態様では、前記構造のいずれかによる化合物および1つ以上の製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物が提供される。さらに別の態様では、患者におけるモノアミン再取込みを抑制することまたはニコチン性アセチルコリン受容体を拮抗することにより緩和される障害の進行を処置するかまたは遅延するための方法であって、治療的有効量の前記構造のいずれか1つによる少なくとも1つの化合物を投与することを包含する方法が提供される。いくつかの実施形態では、障害は、嗜癖、抑うつ、肥満、双極性障害、注意力欠損障害ADD、注意力欠損/高活動性障害ADHD、性的欲求低下障害、抗うつ薬誘導性性機能不全、オルガスム機能不全、季節性情動障害/冬季うつ病、躁病、過食症およびその他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂病、分裂-情動障害、パーキンソン病、睡眠発作病、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛および不穏下肢症候群からなる群から選択される。ある実施形態では、嗜好癖はニコチン中毒を含む。ここで、本発明のすべてではなくいくつかの実施形態が示されている添付の図面を参照しながら、以後、本発明をさらに詳細に記載する。実際、これらの発明は多数の異なる形態で具体化されることがあり、本明細書中に記述される実施形態に限定されると解釈されるべきでない;むしろ、これらの実施形態は、この開示が適用可能な合法的要件を満たすよう、提供される。同一数字は、全体を通して、同一要素を指す。本明細書中で、ならびに添付の特許請求の範囲で用いられる場合、1つのa、1つのanおよびそのtheは、本文中に明らかに別記しない限り、複数の指示対象を包含する。本発明は、モノアミン再取込み阻害薬として、またはニコチン性アセチルコリン受容体として機能し得る化合物、ならびにその調製方法および薬学的組成物を提供する。本発明は、モノアミン再取込みの抑制またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用に応答性であり得る種々の障害を処置するためにこのような化合物を用いるための方法も提供する。特に、当該組成物および方法は、ニコチン中毒および抑うつの処置に用いられ得る。処置は、単一活性作用物質としての本発明の化合物の使用を包含し得る。他の実施形態では、処置は、1つ以上のさらなる活性作用物質と組合せた本発明の化合物の使用を包含し得る。本発明に用いられる具体的薬学的組成物単数または複数、ならびに本発明により提供される処置方法を、以下でさらに記載する。定義アルキルという用語は、本明細書中で用いる場合、飽和直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基すなわち、シクロアルキル基を意味する。特定の実施形態では、アルキルは、1~10個の炭素原子を含む基C1~10アルキルを指す。さらなる実施形態では、アルキルは、1~8個の炭素原子を含む基C1~8アルキル、1~6個の炭素原子を含む基C1~6アルキルまたは1~4個の炭素原子を含む基C1~4アルキルを指す。他の実施形態では、アルキルは、3~10個の炭素原子を含む基C3~10アルキル、3~8個の炭素原子を含む基C3~8アルキルまたは3~6個の炭素原子を含む基C3~6アルキルを指す。具体的実施形態では、アルキルは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルを指す。任意置換は、置換基に言及する場合、ハロ例えばCl、F、BrおよびI;ハロゲン化アルキル例えばCF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2Cl、CH2CF3またはCF2CF3;ヒドロキシル;アミノ;カルボキシレート;カルボキサミド;アルキルアミノ;アリールアミノ;アルコキシ;アリールオキシ;ニトロ;アジド;シアノ;チオ;スルホン酸;スルフェート;ホスホン酸;ホスフェート;およびホスホネートからなる群から選択される1つ以上の部分で任意に置換される置換基を指す。アルケニルという用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも1つの飽和C-C結合が二重結合により置き換えられるアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、2~10個の炭素原子を含む基C2~10アルケニルを指す。さらなる実施形態では、アルケニルは、2~8個の炭素原子を含む基C2~8アルケニル、2~6個の炭素原子を含む基C2~6アルケニルまたは2~4個の炭素原子を含む基C2~4アルケニルを指す。具体的実施形態では、アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニルまたは5-ヘキセニルであり得る。アルキニルという用語は、本明細書中で用いる場合、少なくとも1つの飽和C-C結合が三重結合により置き換えられるアルキル部分を意味する。特定の実施形態では、アルキニルは、2~10個の炭素原子を含む基C2~10アルキニルを指す。さらなる実施形態では、アルキニルは、2~8個の炭素原子を含む基C2~8アルキニル、2~6個の炭素原子を含む基C2~6アルキニルまたは2~4個の炭素原子を含む基C2~4アルキニルを指す。具体的実施形態では、アルキニルは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルまたは5ヘキシニルであり得る。アルコキシという用語は、本明細書中で用いる場合、酸素原子により連結される直鎖または分枝鎖アルキル基すなわち、-O-アルキルを意味するこの場合、アルキルは上記と同様である。特定の実施形態では、アルコキシは、1~10個の炭素原子を含む酸素連結基Cl~10アルコキシを指す。さらなる実施形態では、アルコキシは、1~8個の炭素原子を含む酸素連結基C1~8アルコキシ、1~6個の炭素原子を含む酸素連結基C1~6アルコキシ、1~4個の炭素原子を含む酸素連結基C1~4アルコキシまたは1~3個の炭素原子を含む酸素連結基C1~3アルコキシを指す。ハロまたはハロゲンという用語は、本明細書中で用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。アルキルチオという用語は、本明細書中で用いる場合、1つ以上のアルキル置換基を有するチオ基この場合、アルキルは上記と同様であるを意味する。アシルアミドという用語は、1つ以上のアシル置換基を有するアミド基この場合、アシルは下記と同様であるを指す。アシルという用語は、本明細書中で用いる場合、C=OR式中、Rは、H、アルキル;アルコキシ;アルコキシアルキル、例えばメトキシメチル;アラルキル、例えば任意置換ベンジル;アリールオキシアルキル、例えばフェノキシメチル;アリール、例えば、ハロゲン、C1~C6アルキルまたはC1~C6アルコキシで任意に置換されるフェニル;スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル;アミノ、一、二または三リン酸エステル;トリチルまたはモノメトキシトリチル;トリアルキルシリル、例えばジメチル-t-ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択されるにより表され得る基を意味する。アラルキルおよびアリールアルキルという用語は、本明細書中で用いる場合、上記と同様のアルキル基により分子と連結される上記と同様のアリール基を意味する。アルカリールおよびアルキルアリールという用語は、本明細書中で用いる場合、上記と同様のアリール基により分子と連結される上記と同様のアルキル基を意味する。アミノという用語は、本明細書中で用いる場合、構造式NR2により表される部分を意味し、第一級アミンならびに第二級および第三級アミンアルキルまたはアリールにより置換されるすなわち、それぞれアルキルアミノまたはアリールアミノを包含する。したがって、R2は、2つの水素原子、2つのアルキル部分、2つのアリール部分、1つのアリール部分および1つのアルキル部分、1つの水素原子および1つのアルキル部分、または1つの水素原子および1つのアリール部分を表し得る。シクロアルキルという用語は、炭素および水素原子を含む非芳香族単環式または多環式環を意味する。アリールという用語は、本明細書中で用いる場合、各環において8員までの安定な単環式、二環式または三環式炭素環を意味し、この場合、少なくとも1つの環は、ヒュッケル則4n2により定義されるような芳香族環である。本発明によるアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびビフェニルが挙げられる。ヘテロアリールという用語は、本明細書中で用いる場合、1つ以上特に1~4つの非炭素原子単数または複数特にN、OまたはSを含有するアリール基またはその組合せを意味し、この場合、ヘテロアリール基は、1つ以上の炭素または窒素原子単数または複数でアルキル、-CF3、フェニル、ベンジルまたはチエニルに任意に置換されるし、またはヘテロアリール基中の炭素原子は酸素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、あるいはこの場合、ヘテロアリール基は、フェニル環と任意に縮合される。ヘテロアリール環は、1つ以上の環状炭化水素、複素環式環、アリールまたはへテロアリール環とも縮合され得る。ヘテロアリールとしては、1個の異種原子を有する5員へテロアリール例えばチオフェン、ピロール、フラン;1,2または1,3位置に2個の異種原子を有する5員へテロアリール例えばオキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン;3個の異種原子を有する5員へテロアリール例えばトリアゾール、チアジアゾール;3個の異種原子を有する5員へテロアリール;1個の異種原子を有する6員へテロアリール例えばピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、5,6-シクロヘプテノピリジン;2個の異種原子を有する6員へテロアリール例えばピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン;3個の異種原子を有する6員へテロアリール例えば1,3,5-トリアジン;および4個の異種原子を有する6員へテロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。置換へテロアリールは、置換基として1個以上の非干渉基を有するヘテロアリールを意味する。複素環または複素環式という用語は、本明細書中で用いる場合、不飽和または芳香族特質を伴うかまたは伴わない、そして炭素でない少なくとも1つの環原子を有する少なくとも5個、好ましくは5、6、7、8、9、10または11個の原子の1つ以上の環を意味する。好ましい異種原子としては、イオウ、酸素および窒素が挙げられる。キノリンまたはベンゾフランの場合のように、多数の環が縮合され得る。置換複素環は、非干渉置換基から形成される1つ以上の側鎖を有する複素環を意味する。誘導体という用語は、本明細書中で用いる場合、開始化合物に別の分子または原子を結合することにより、類似の開始化合物から形成される化合物を意味する。さらに、誘導体は、本発明によれば、1つ以上の原子または分子の付加により、あるいは2つ以上の前駆体化合物を組合せることにより、前駆体化合物から形成される1つ以上の化合物を包含する。プロドラッグという用語は、本明細書中で用いる場合、哺乳動物に投与した場合に、全体が、または一部が、本発明の化合物に転化される任意の化合物を意味する。活性代謝産物という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明の化合物またはプロドラッグが哺乳動物に投与される時に、本発明の化合物またはそのプロドラッグの代謝に起因する生理学的に活性な化合物を意味する。治療的有効量または治療的有効用量という用語は、本明細書中で用いる場合、互換性があり、本明細書中に記載される処置方法に従って所望の治療効果を発揮するのに十分な、本発明による化合物またはその生物学的に活性な変異体の濃度を意味する。製薬上許容可能な担体という用語は、本明細書中で用いる場合、生物学的活性作用物質の貯蔵、投与および/または治癒作用を促進するために当該技術分野で慣用的に用いられる担体を意味する。間欠投与という用語は、本明細書中で用いる場合、本発明による治療的有効用量の組成物の投与と、その後の中断の期間、次いで、その後の治療的有効用量のもう一度の投与、そして次のといった具合の投与を意味する。モノアミンという用語は、本明細書中で用いる場合、モノアミン神経伝達物質および神経調節物質を包含する。特に、それは、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンを指すために用いられる。モノアミン輸送体は、個体のプレシナプス中へのこれらのモノアミンの再取込みまたは吸収を促す。活性作用物質本発明は、化合物、化合物の製造方法、薬学的組成物、ならびにこのような化合物および薬学的組成物を用いた種々の症状の処置方法を提供する。いくつかの実施形態では、以下の構造による化合物:式中、R1は、任意置換C1~10アルキルであり;R2は、Hまたは任意置換Cl-10アルキルであり;R3およびR4は、独立して、任意置換Cl-10アルキルから選択され;X、YおよびZは、各々独立して、H;任意置換Cl-10アルキル;任意置換Cl-10アルコキシ;任意置換C2-10アルケニル;任意置換C2-10アルキニル;任意置換C6-C12アリール、例えばフェニルおよびナフチルこれらに限定されない;アルカリール;アリールアルキル例えば、任意置換ベンジル;アリールオキシ;任意置換へテロアリール;任意置換複素環;ハロ例えば、Cl、F、BrおよびI;ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2CF3およびCF2CF3;アミノ例えば、NH2、NR12HおよびNR12R13;アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR12R13;CO2R12;CH2OR12;NHCOR12;NHCO2R12;Cl-3アルキルチオ;スルフェート;スルホン酸;スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル;ホスホン酸;ホスフェート;ホスホネート;一、二または三リン酸エステル;トリチルまたはモノメトキシトリチル;R12SO;R12SO2;CF3S;およびCF3SO2;トリアルキルシリル、例えばジメチル-t-ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択され;あるいはXおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成し;そしてR12およびR13は、各々独立して、Hまたは任意置換Cl-10アルキルから選択されるが;但し、aXはクロロ以外例えばフルオロまたはブロモのハロ置換基であり;bX、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり;cX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6-C12アリール例えばフェニルであり;dXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成し;eR1は任意置換C2-C10アルキル例えば、任意置換エチル、プロピルまたはブチルであり;あるいはa~eのうちの2つ以上の任意の組合せであるあるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。ある実施形態では、本発明は、条件a~eのうちの2つ以上を含む化合物を提供する。例えばいくつかの態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZの一方または両方がハロ置換基である化合物を提供するaおよびbの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZの一方または両方が任意置換C6~C12アリールである化合物を提供するaおよびcの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZが縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する化合物を提供するaおよびdの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するaおよびeの組合せ。さらなる態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり、そしてX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールである化合物を提供するbおよびcの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するbおよびeの組合せ。さらなる態様では、本発明は、XおよびZの一方が任意置換C6~C12アリールであり、そしてYとXおよびZのうちの他方が縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒に形成する化合物を提供するcおよびdの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールであり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するcおよびeの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールであり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するdおよびeの組合せ。本発明のこのような化合物は、モノアミン取込み効能に影響を及ぼし得る。特に、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ドーパミンおよび/またはノルエピネフリン再取込みを抑制し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上のニコチン性アセチルコリン受容体、例えばα4β2nAChRsの拮抗として作用し得る。いくつかの化合物は、α4β2nAChRsでの非競合的機能性拮抗薬として作用し得る。ある実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン再取込みの阻害薬およびα4β2nAChRsの拮抗薬の療法として作用し得る。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、R3およびR4は、各々、CH3であるの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、Xはクロロ以外のハロ置換基であるの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、Xはフルオロまたはブロモであるの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、Yはハロ置換基であるの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、Yはクロロであるの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、Yは任意置換アリールであるの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式IYはフェニルであるの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、XおよびYまたはYおよびZは、各々、ハロ置換基であるの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、XおよびYまたはYおよびZは、ともにクロロであるの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、XおよびZは、各々、ハロ置換基であるの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、XおよびZはともにフルオロであるの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、XおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成するの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、XおよびYまたはYおよびZは、2-ナフチル環を、フェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成するの化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、R1はCl~10アルキルであるの化合物が提供される。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、式I式中、R1はCH3、C2H5またはC3H7であるの化合物が提供される。他の好ましい実施形態では、式I式中、R1は、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19またはC10H21の化合物が提供される。いくつかの好ましい実施形態では、式Iの化合物はラセミである。いくつかの好ましい実施形態では、式Iの化合物は特定の立体異性体であり、OHおよびフェニルが結合される炭素、ならびにR1が結合される炭素の両方で特定の立体化学を有する。特に好ましい実施形態では、式Iの化合物は2S-3S立体配置を有するが、しかし当業者が承知しているように、その表示は、R1により表される置換基の同一性によって決まる。したがって、このような化合物は典型的には2S-3S立体配置を有するが、しかしR1の同一性によって、化合物は2S-3R立体配置を有する可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、一エナンチオマーが過剰量で、特に95以上、または98以上、例えば100の程度に存在するエナンチオマーの混合物のような、エナンチオマー的に濃化された式Iの化合物が組成物中に提供され得る。好ましい実施形態では、2S-3S立体配置を有する、95以上、96以上、97以上、98以上、99以上、99.5以上99.9以上、または100のエナンチオマー的過剰量の、式Iの化合物が提供される。ある特定の実施形態では、以下の構造:式中、R1は、任意置換C1~10アルキルであり;R2は、Hまたは任意置換Cl~10アルキルであり;R3およびR4は、独立して、任意置換Cl~10アルキルから選択され;X、YおよびZは、各々独立して、H;任意置換Cl~10アルキル;任意置換Cl~10アルコキシ;任意置換C2~10アルケニル;任意置換C2~10アルキニル;任意置換C6~C12アリール、例えばフェニルおよびナフチルこれらに限定されない;アルカリール;アリールアルキル例えば、任意置換ベンジル;アリールオキシ;任意置換へテロアリール;任意置換複素環;ハロ例えば、Cl、F、BrおよびI;ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2CF3およびCF2CF3;アミノ例えば、NH2、NR12HおよびNR12R13;アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR12R13;CO2R12;CH2OR12;NHCOR12;NHCO2R12;Cl~3アルキルチオ;スルフェート;スルホン酸;スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル;ホスホン酸;ホスフェート;ホスホネート;一、二または三リン酸エステル;トリチルまたはモノメトキシトリチル;R12SO;R12SO2;CF3S;およびCF3SO2;トリアルキルシリル、例えばジメチル-t-ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択され;あるいはXおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成し;そしてR12およびR13は、各々独立して、Hまたは任意置換Cl~10アルキルから選択されるが;但し、aXはクロロ以外例えばフルオロまたはブロモのハロ置換基であり;bX、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり;cX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリール例えばフェニルであり;dXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成し;eR1は任意置換C2~C10アルキル例えば、任意置換エチル、プロピルまたはブチルであり;あるいはa~eのうちの2つ以上の任意の組合せであるによる化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。ある実施形態では、本発明は、条件a~eのうちの2つ以上を含む化合物を提供する。例えばいくつかの態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZの一方または両方がハロ置換基である化合物を提供するaおよびbの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZの一方または両方が任意置換C6~C12アリールである化合物を提供するaおよびcの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZが縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成する化合物を提供するaおよびdの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するaおよびeの組合せ。さらなる態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり、そしてX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールである化合物を提供するbおよびcの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するbおよびeの組合せ。さらなる態様では、本発明は、XおよびZの一方が任意置換C6~C12アリールであり、そしてYとXおよびZのうちの他方が縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成する化合物を提供するcおよびdの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールであり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するcおよびeの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールであり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するdおよびeの組合せ。いくつかの実施形態では、1つ以上のキラル中心を有する化合物が提供される。本発明の化合物のラセミ混合物は、活性、選択的且つ生物利用可能であり得るが、異性体は同様に注目の的であり得る。ラセミ混合物およびすべての考え得る立体異性体は本開示に包含されるが、しかし、いくつかの好ましい実施形態では、次式:式中、R1は、任意置換C1~10アルキルであり;R2は、Hまたは任意置換Cl~10アルキルであり;R3およびR4は、独立して、任意置換Cl~10アルキルから選択され;X、YおよびZは、各々独立して、H;任意置換Cl~10アルキル;任意置換Cl~10アルコキシ;任意置換C2~10アルケニル;任意置換C2~10アルキニル;任意置換C6~C12アリール、例えばフェニルおよびナフチルこれらに限定されない;アルカリール;アリールアルキル例えば、任意置換ベンジル;アリールオキシ;任意置換へテロアリール;任意置換複素環;ハロ例えば、Cl、F、BrおよびI;ヒドロキシル;ハロゲン化アルキル例えば、CF3、2-Br-エチル、CH2F、CH2CF3およびCF2CF3;アミノ例えば、NH2、NR12HおよびNR12R13;アルキルアミノ;アリールアミノ;アシル;CN;NO2;N3;CH2OH;CONH2;CONR12R13;CO2R12;CH2OR12;NHCOR12;NHCO2R12;Cl~3アルキルチオ;スルフェート;スルホン酸;スルホン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキルスルホニル、例えばメタンスルホニル;ホスホン酸;ホスフェート;ホスホネート;一、二または三リン酸エステル;トリチルまたはモノメトキシトリチル;R12SO;R12SO2;CF3S;およびCF3SO2;トリアルキルシリル、例えばジメチル-t-ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルから選択され;あるいはXおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成し;そしてR12およびR13は、各々独立して、Hまたは任意置換Cl~10アルキルから選択されるが;但し、aXはクロロ以外例えばフルオロまたはブロモのハロ置換基であり;bX、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり;cX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリール例えばフェニルであり;dXおよびYまたはYおよびZが、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成し;eR1は任意置換C2~C10アルキル例えば、任意置換エチル、プロピルまたはブチルであり;あるいはa~eのうちの2つ以上の任意の組合せであるの化合物、あるいはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体が提供される。ある実施形態では、本発明は、条件a~eのうちの2つ以上を含む化合物を提供する。例えばいくつかの態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZの一方または両方がハロ置換基である化合物を提供するaおよびbの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZの一方または両方が任意置換C6~C12アリールである化合物を提供するaおよびcの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてYおよびZが縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成する化合物を提供するaおよびdの組合せ。他の態様では、本発明は、Xがクロロ以外のハロ置換基であり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するaおよびeの組合せ。さらなる態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり、そしてX、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールである化合物を提供するbおよびcの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの2つ以上がハロ置換基であり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するbおよびeの組合せ。さらなる態様では、本発明は、XおよびZの一方が任意置換C6~C12アリールであり、そしてYとXおよびZのうちの他方が縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成する化合物を提供するcおよびdの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールであり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するcおよびeの組合せ。他の態様では、本発明は、X、YおよびZのうちの1つ以上が任意置換C6~C12アリールであり、そしてR1が任意置換C2~C10アルキルである化合物を提供するdおよびeの組合せ。式Ibの化合物は、典型的には、2S-3S立体配置を有するものであるとして占められているが、しかし当業者が承知しているように、その意味は、R1により表される置換基の同一性によって決まる。したがって、このような化合物は典型的には2S-3S立体配置を有するが、しかしR1の同一性によって、2S-3R立体配置を有することもある。指示されているように、活性作用物質として本明細書中で開示される化合物は、キラル中心を含有し得るが、これは、RまたはS立体配置のいずれかであり得るし、あるいはその混合物を含み得る。したがって、本発明は、適用可能な場合、独立して、または任意の割合で混合して、本明細書中に記載される化合物の立体異性体も包含する。立体異性体としては、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物およびその組合せが挙げられるが、これらに限定されない。このような立体異性体は、エナンチオマー性出発物質を反応させることにより、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することにより、慣用的技法を用いて調製され、分離され得る。異性体は、幾何異性体を含み得る。幾何異性体の例としては、二重結合を横断するシス異性体またはトランス異性体が挙げられるが、これらに限定されない。他の異性体は、本発明の化合物の間で意図される。異性体は、純粋形態で、または本明細書中に記載される化合物の他の異性体と混合して用いられ得る。光学的に活性な形態を調製し、活性を確定するための種々の方法が当該技術分野で既知である。このような方法としては、本明細書中に記載される標準試験、ならびに当該技術分野で周知である他の類似の試験が挙げられる。本発明による化合物の光学異性体を得るために用いられ得る方法の例としては、以下のものが挙げられる:i結晶の物理的分離:個々のエナンチオマーの肉眼的結晶が手動で分離される。この技法は、別個のエナンチオマーの結晶が存在しすなわち、その物質が団塊である、結晶が視覚的に異なっている場合に、特に用いられ得る;ii同時結晶化:個々のエナンチオマーが、ラセミ化合物の溶液から別々に結晶化されるラセミ化合物が固体状態の団塊である場合のみ可能である;iii酵素的分割:酵素を用いるエナンチオマーに関する異なる速度の反応によるラセミ化合物の部分的または完全分離される;iv酵素的不斉合成:合成の少なくとも一段階が酵素反応を用いて所望のエナンチオマーのエナンチオマー的純粋または濃化合成前駆体を得る合成技法。v化学的不斉合成:生成物に不斉すなわち、キラリティを生じる条件下で、アキラル前駆体から所望のエナンチオマーが合成され、これはキラル触媒または基ラフ助剤を用いて達成され得る;viジアステレオマー分離:ラセミ化合物が、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに転化するエナンチオマー的に純粋な試薬キラル助剤と反応させられる。その結果生じるジアステレオマーは、次に、それらの目下のより異なる構造差によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され、その後、助剤は除去されて、所望のエナンチオマーを得る;vii第一および第二種不斉転換:ラセミ化合物からのジアステレオマーが平衡状態になって、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液中の優勢を生じるか、あるいは、最終的に原則として、すべての物質が所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに転化されるよう、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの選択的結晶化が平衡を掻き乱す。次いで、所望のエナンチオマーがジアステレオマーから放出される;viii動的条件下でのキラル非ラセミ試薬または触媒を用いたエナンチオマーの不等反応速度による、ラセミ化合物の部分的または完全分割あるいは部分的分割化合物のさらなる分割を含む動的分割;ix非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成:所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、この場合、立体化学的完全性は、合成過程全体に亘って危うくされないし、あっても最小度に過ぎない;xキラル液体クロマトグラフィー:ラセミ化合物のエナンチオマーは、固定相とのそれらの異なる相互作用により液体移動相中に分離される。固定相はキラル物質からなり、移動相は付加的キラル物質を含有して、異なる相互作用を惹起し得る;xiキラルガスクロマトグラフィー:固定非ラセミキラル吸着相を含有するカラムを用いた気体移動相中のそれらの異なる相互作用により、ラセミ化合物は揮発され、エナンチオマーが分離される;xiiキラル溶媒による抽出:特定キラル溶媒中への一エナンチオマーの選択的溶解により、エナンチオマーが分離される;ならびにxiiiキラル膜を横断する輸送:ラセミ化合物が、薄膜バリアと接触して配置される。バリアは、典型的には、2つの混和性流体ラセミ化合物を含有するものを分離し、駆動力、例えば濃度または圧力差が、膜バリアを横断する選択的輸送を引き起こす。分離は、膜の非ラセミ的キラル性の結果として生じ、これが、ラセミ化合物の一エナンチオマーのみを通過させる。化合物は、任意に、例えば一エナンチオマーが過剰量で、特に95以上、または98以上で、100を含めた程度にエナンチオマーの混合物として、エナンチオマー的に濃化される組成物中に提供され得る。R、S、2R-3R、2S-3S、2R-3Sおよび2S-3Rという用語は、本明細書中で用いる場合、組成物が、指定異性体を他の異性体に関してより大きい割合で含有する、ということを意味する。好ましい一実施形態では、これらの用語は、組成物が、少なくとも90重量の指定異性体および10重量以下の1つ以上の他の異性体;さらに好ましくは、約95重量の指定異性体および5重量以下の1つ以上の他の異性体を含有する、ということを示す。これらのパーセンテージは、組成物中に存在する本発明の化合物の総量を基礎にしている。本発明の化合物は、それ自体、または製薬上許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグまたは異性体の形態で、利用され得る。例えば化合物は、製薬上許容可能な塩として提供され得る。用いられる場合、薬剤化合物の塩は、薬理学的および製薬的の両方で許容可能であるべきであるが、しかし、遊離活性化合物またはその製薬上許容可能な塩を調製するために非製薬上許容可能な塩が好都合に用いられ、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的および製薬的に許容可能な塩は、文献に詳述された標準方法を用いて、薬剤と有機または無機酸との反応により調製され得る。本発明に有用な化合物の製薬上許容可能な塩の例としては、酸付加塩が挙げられる。しかしながら、非製薬上許容可能な酸の塩は、例えば化合物の調製および精製に有用であり得る。本発明による適切な酸付加塩は、有機および無機酸を包含する。好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から生成されるものが挙げられる。他の有用な酸付加塩としては、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸等が挙げられる。製薬上許容可能な塩の特定例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-l,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩は、適切な塩基で処理することにより、遊離塩基に再転化され得る。本発明による有用な化合物上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製は、製薬上許容可能な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン等を用いて、同様に調製され得る。本発明による活性作用物質化合物のエステルは、化合物の分子構造内に存在し得るヒドロキシルおよび/またはカルボキシル基の官能化により調製され得る。アミドおよびプロドラッグも、当業者に既知の技法を用いて調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を用いて、エステルから調製され得るし、あるいはそれらは、アンモニアまたは低級アルキルアミンとの反応により、無水物または酸塩化物から調製され得る。さらに、本発明の化合物のエステルおよびアミドは、0°C~60°Cの温度で、適切な有機溶媒例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、N,N-ジメチルホルムアミド中での、カルボニル化剤例えば、蟻酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンジル、メチルイソシアネート、エチルクロロホルメート、塩化メタンスルホニルおよび適切な塩基例えば、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウムとの反応により製造され得る。プロドラッグは、典型的には、固体の代謝系により修飾されるまで治療的に不活性である化合物を生じる部分の共有結合により調製される。製薬上許容可能な溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンと組合せた本発明による化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、本発明の化合物の活性代謝産物および他の誘導体も包含する。固体組成物の場合、本発明の方法に用いられる化合物は、異なる形態で存在し得る、と理解される。例えば、化合物は、安定性および準安定性結晶形態、ならびに等方性および非晶質形態で存在し得るが、これらはすべて、本発明の範囲内であるよう意図される。本発明による活性作用物質として有用な化合物が塩基である場合には、所望の塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で、あるいは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸およびガラクツロン酸、アルファ-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸および酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸および桂皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で遊離塩基を処理することを含めた、当該技術分野で既知の任意の適切な方法により調製され得る。活性作用物質として本明細書中に記載される化合物が酸である場合、所望の塩は、無機または有機塩基、例えばアミン第一級、第二級または第三級、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物等で遊離酸を処理することを含めた、当該技術分野で既知の任意の適切な方法により調製され得る。適切な塩の例証的例としては、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジン由来の有機塩、そしてナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩が挙げられる。本発明はさらに、本明細書中に記載される活性作用物質のプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。本明細書中に記載される化合物のいずれかは、プロドラッグとして投与されて、化合物の活性、生物学的利用能または安定性を増大し、あるいはそうでなければ、化合物の特性を変更し得る。プロドラッグの典型例としては、活性化合物の機能性部分上に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が挙げられる。プロドラッグは、活性化合物を生成するために、酸化され、還元され、アミノ化され、脱アミノ化され、ヒドロキシル化され、脱ヒドロキシル化され、加水分解され、脱加水分解され、アルキル化され、脱アルキル化され、アシル化され、脱アシル化され、リン酸化されおよび/または脱リン酸化され得る化合物を包含する。多数のプロドラッグリガンドが知られている。概して、遊離アミンまたはカルボン酸残基のような当該化合物の1つ以上の異種原子のアルキル化、アシル化またはその他の親油性修飾は、極性を低減し、細胞への通過を可能にする。遊離アミンおよび/またはカルボン酸部分の1つ以上の水素原子に取って代わり得る置換基の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:アリール、ステロイド、炭水化物糖を含む;1,2-ジアシルグリセロール;アルコール;アシル例えば低級アシル;アルキル例えば低級アルキル;スルホン酸エステル例えばアルキルまたはアリールアルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルおよびベンジル:この場合、フェニル基は、任意に、本明細書中に占めさえるアリールの定義で提供されるような1つ以上の置換基で置換される;任意置換アリールスルホニル;脂質例えばリン脂質;ホスホチジルコリン;ホスホコリン;アミノ酸残基または誘導体;アミノ酸アシル残基または誘導体;ペプチド;コレステロール;あるいはその他の製薬上許容可能な脱離基これは、invivoで投与される場合、遊離アミンおよび/またはカルボン酸部分を提供する。これらのうちのいずれかが、所望の作用を達成するために、開示される活性作用物質と組合せて用いられ得る。本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる:2S,3S-2-3-フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2S,3S-2-3-ブロモフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2S,3S-2-ビフェニル-4-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2-3,4-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2S,3S-2-ナフタレン-2-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール;2S,3S-2-3-クロロフェニル-3-エチル-5,5-ジメチルモルホリン-2-オール;および2S,3S-2-3-クロロフェニル-5,5-ジメチル-3-プロピル-モルホリン-2-オール。R1がCH3であり、そしてX、YおよびZ置換基が変えられる本発明の式Iのさらなる代表的な非限定的化合物を、以下の表1に示す。表1.式Iの代表的化合物R1がCH2CH3であり、そしてX、YおよびZ置換基が変えられる本発明の式Iのさらなる代表的な非限定的化合物を、以下の表2に示す。表2.式Iの代表的化合物R1がC3H7であり、そしてX、YおよびZ置換基が変えられる本発明の式Iのさらなる代表的な非限定的化合物を、以下の表3に示す。表3.式Iの代表的化合物特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下のうちの1つ以上を包含する式Iの化合物である:R3およびR4は、各々、CH3である;Xはクロロ以外のハロ置換基例えば、フルオロまたはブロモである;Yはハロ置換基例えばクロロである;Yは任意置換アリール例えばフェニルである;XおよびYまたはYおよびZは、各々、ハロ置換基例えば、ともにクロロである;XおよびZは、各々、ハロ置換基例えば、ともにフルオロである;XおよびYまたはYおよびZは、縮合アリール環をフェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成する例えば、2-ナフチル環を、フェニル環X、YおよびZが結合されると一緒になって形成する;R1はCl~10アルキル例えば、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19またはC10H21である。このような化合物は、モノアミン輸送体結合特性の増強を示し得るし、モノアミン取込みを有効に抑制し、および/またはnAChR抑制に関する活性増強を示し得る。ある実施形態では、本発明の化合物は、モノアミン取込み抑制および/またはnAChR抑制のいずれかまたは両方に関して、ブプロピオンと比較して、活性増強を示す。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上のモノアミン輸送体ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニン輸送体に関する選択性増強、および/または1つ以上のnAChR亜型例えばα4β2に関する選択性増強を示す。ある実施形態では、これらの選択性は、モノアミン取込み抑制および/またはnAChR抑制のいずれかまたは両方に関して、ブプロピオンと比較して、増強され得る。調製方法本発明は、式I、式Iaおよび/または式Ibに包含される構造を有する化合物の調整方法も包含する。合成の化学に影響を及ぼし得る種々の官能基に対応するために必要とされる場合、当業者はこれらの方法を適合し得る。スキーム1は、アリールケトンで出発して、本発明の式Iにより表されるいくつかの化合物に関して用いられる一般合成を示す。商業的に入手不可能なプロピオフェノン8は、市販のアリールニトリル7へのグリニャール試薬付加により合成され得る。塩化メチレン中のt-ブチルジメチルシリルトリフレートを用いて、これらのプロピオフェノンからZ-tert-ブチルジメチルシリルエノールエーテルを生成すると、Z-エノールエーテルが生じる。この一連の重要な転換は、これらのエノールエーテルのキラルシャープレスヒドロキシル化反応であり、これは、ADミックス-βを用いる場合、R-α-ヒドロキシケトンを生じる。スキーム2は、本発明の式Iにより表されるいくつかのラセミ化合物に関して用いられる一般合成を示す。適切なプロピオフェノンは、先ず、ニトリル7に臭化エチルマグネシウムを付加することにより合成される。アルファ-ブロモケトンを生成するための簡単な臭素化と、その後の2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを用いたアミノ化により、所望の類似体を得る。いくつかの実施形態では、本発明の種々の化合物は、スキーム3に略記されているような2置換モルホリノールの調製のための新規の集中合成アプローチにより調製され得る。このアプローチは、3S-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オン15へのグリニャール試薬の求核性付加を利用する。オキシトリフルオロメタンスルホン酸および2,6-ルチジンでR--ラクテート13を0°Cで処理すると、メチル2R-2-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}プロピオネート14が収率77で得られる。2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールをトリフレート14で、-40°Cで2時間および室温で一晩、アルキル化し、その後、環化すると、15が生じる。適切な臭化アリールマグネシウムを15に付加すると、所望の化合物が得られる。これらの化合物のC-3立体中心は、スキーム1で用いたシャープレスヒドロキシル化のような合成転換により作られるというよりむしろ、ラクテートに由来する。いくつかの実施形態では、この中心は、次に、第二C-2立体中心を作るために影響を受けた。その結果生じたC-2での立体化学は、C-3メチル基へのグリニャール付加中の面選択性、および/またはS,S-立体配置への最終生成物の熱力学的平衡結果的に生じる生成物が開環および閉環し得るための結果であった。開環形態はそのC-2立体化学を失って、ケトンを生成する。この経路は、シャープレスヒドロキシル化経路より集中的であり、いくつかの実施形態では、より信頼性が高く、必要とされる分析作業がはるかに少なくて済む。スキーム4は、本発明のいくつかのN-メチル化化合物に関して用いられる一般合成を示す。これらは、炭酸カリウムの存在下でのヨウ化メチルとの反応により、それらの非アルキル化類似体から合成され得る。組成物本発明の化合物は未精製の化学形態で投与されることが可能であるが、しかし薬学的処方物として化合物が送達されるのが好ましい。したがって、1つ以上のモノアミンの再取込みを抑制し得る少なくとも1つの化合物を含む薬学的組成物が、本発明により提供される。このようなものとして、本発明の処方物は、上記のような式Iの化合物、またはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩または溶媒和物を、1つ以上の製薬上許容可能な担体ならびに任意に他の治療用成分と一緒に含む。製薬上許容可能な担体は、当該作用物質の貯蔵、投与および/または治癒作用を促すために当該技術分野で慣用的に用いられる担体を意味する。担体単数または複数は、処方物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して過度に有害でないという意味で製薬上許容可能でなければならない。担体は、作用物質の任意の望ましくない副作用も低減し得る。このような担体は、当該技術分野で既知であるWangetalJParentDrugAssn34452462この記載内容は参照により本明細書中で援用される参照。本発明の処方物中に用いるためのアジュバントまたは補助成分としては、当該技術分野で一般に許容可能であると思われる任意の薬学的成分、例えば結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、希釈剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、風味および着色剤等が挙げられる。組成物はさらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、滑剤、防腐剤酸化防止剤を含む、風味剤、味覚遮蔽剤、無機塩例えば塩化ナトリウム、抗菌剤例えば塩化ベンズアルコニウム、甘味剤、帯電防止剤、界面活性剤例えばポリソルベート、例えばトゥイーン20およびトゥイーン80ならびにプルロニック、例えばF68およびF88BASFから入手可能、ソルビタンエステル、脂質例えばリン脂質、例えばレシチンおよびその他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステル、ステロイド例えばコレステロール、ならびにキレート化剤例えばEDTA、亜鉛およびその他の適切な陽イオンを包含する。本発明による組成物中に用いるために適している薬学的賦形剤および/または添加剤の例は、RemingtonTheSciencePracticeofPharmacy21stedLippincottWilliamsWilkinsにPhysician’sDeskReference64thedThomsonPDRにならびにHandbookofPharmaceuticalExcipients6thedEdsRaymondCRoweetalPharmaceuticalPressに列挙されているこれらの記載内容は参照により本明細書中で援用される。結合剤は、一般的に、錠剤の粘着性を助長するために、そして圧縮後に錠剤が無傷のままであることを保証するために用いられる。適切な結合剤としては、デンプン、多糖、ゼラチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、蝋、ならびに天然および合成ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。許容可能な充填剤としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微晶質セルロース、ならびに可溶性物質、例えばマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールが挙げられる。滑剤は、錠剤製造を助長するために有用であり、例としては植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸が挙げられる。状剤の崩壊を促すために有用である崩壊剤は、一般的に、錠剤に嵩を提供するために含まれ、例としては、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末糖が挙げられる。本発明による処方物中に用いるために適切な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性界面活性剤であり得る。安定化剤は、反応を抑制するかまたは減少して、活性作用物質の分解をもたらすために例えば酸化反応、処方物中に含まれ得る。本発明の処方物は、短期、即効性、即オフセット、制御放出、持続性放出、遅延放出、および拍動性放出処方物を包含して、本明細書中に記載されるような化合物の投与を達成する処方物を提供するRemington‘sPharmaceuticalSciencesこの記載内容は参照により本明細書中で援用される参照。本発明による薬学的処方物は、種々の送達方式、例えば経口、非経口例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内および経皮、局所例えば皮膚、頬および舌下、ならびに直腸投与に適している。ほとんどの有用なおよび/または有益な投与方式は、特にレシピエントおよび処置されている障害の状態によって、変わり得る。薬学的処方物は、単位剤形で利用可能に製造されると便利であり、それにより、このような処方物は、製薬業界で一般的に既知の方法のいずれかにより調製され得る。一般的に言えば、このような調製方法は、活性作用物質、例えば本発明による式Iの化合物またはその製薬上許容可能なエステル、アミド、塩または溶媒和物と、1つ以上の成分からなり得る適切な担体または他のアジュバントとを種々の方法により組合せることを包含する。次いで、活性成分と1つ以上のアジュバントとの組合せは、送達に適した形態で処方物を提示するために物理的に処理される例えば、錠剤に造形するかまたは水性懸濁液を生成する。経口投薬として適切な本発明による薬学的処方物は、各々が予定量の活性作用物質を含有する、錠剤、カプセル、カプレットおよびウエファー例えば迅速溶解性または発泡性といったような種々の形態をとり得る。処方物は、粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液の、ならびに乳濁液水中油型および油中水型としての形態でもあり得る。活性作用物質は、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても送達され得る。上記剤形の調製方法は、当該技術分野で一般的に既知であり、任意のこのような方法が本発明による化合物の送達に用いるためのそれぞれの剤形の調製に適している、と一般的に理解される。本発明による化合物を含有する浄財は、当業者に容易に既知の任意の標準方法により、例えば圧縮または成型により、任意に1つ以上のアジュバントまたは補助成分を用いて製造され得る。錠剤は、任意に被覆されるかまたは刻み目を付けられ得るし、活性作用物質の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。固体剤形は、例えばコーティングの適用により、活性作用物質の遅延放出を提供するよう処方され得る。遅延放出コーティングは当該技術分野で既知であり、このようなものを含有する剤形は、既知の適切な方法により調製され得る。このような方法は、一般的に、固体剤形例えば錠剤またはカプレットの調製後、遅延放出コーティング組成物が適用される。適用は、無気噴霧、流動床コーティング、コーティングパンの使用等といったような方法によるものであり得る。遅延放出コーティングとして用いるための物質は、セルロース物質例えばセルロースブチレート、フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびカルボキシメチルエチルセルロース、ならびにアクリル酸、メタクリル酸およびそのエステルのポリマーおよびコポリマーのように高分子性であり得る。本発明による固体剤形は、持続性放出すなわち、長時間に亘って活性作用物質を放出するでもあり得るし、そして遅延放出であることもそうでないこともある。持続性放出処方物は当該技術分野で既知であり、漸次分解性または加水分解性物質、例えば不溶性プラスチック、親水性ポリマーまたは脂肪化合物のマトリックス内に薬剤を分散することにより一般的に調製される。代替的には、固体剤形は、このような物質で被覆され得る。非経口投与のための処方物としては、水性および非水性滅菌性注射用溶液が挙げられるが、これはさらに、付加的作用物質、例えば酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質これは、処方物を、意図されるレシピエントの血液と等張にさせるを含有し得る。処方物は、懸濁剤および増粘剤を含有する水性および非水性滅菌性懸濁液を包含し得る。非経口投与のためのこのような処方物は、単位用量投与または多用量投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中で提供され得るし、使用直前に滅菌液体担体、例えば水注射用の付加だけを必要とする凍結乾燥凍結乾燥化状態で保存され得る。即時調合注射溶液および懸濁液は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。本発明による化合物は経皮投与もされ得るが、この場合、活性作用物質は、長期間レシピエントの表皮と密に接触したままであるよう適合される薄層状構造一般的にパッチとして言及される中に組入れられる。典型的には、このようなパッチは、単一層接着剤中薬剤パッチとして、または活性作用物質が接着剤層とは別個の層中に含有される多層パッチとして利用可能である。両方の肩のパッチは、一般的に、裏打ち層、ならびにレシピエントの皮膚に貼る前に取り除かれるライナーも含有する。経皮薬剤送達パッチは、さらにまた、半透性膜および接着剤層によりレシピエントの皮膚から離される裏打ち層の下にあるレザバーで構成される。経皮薬剤送達は、受動的拡散により起こり得るし、あるいはエレクトロトランスポートまたはイオン泳動を用いて助長され得る。本発明の化合物の直腸送達のための処方物としては、直腸用の坐薬、クリーム、軟膏および液体が挙げられる。坐薬は、当該技術分野で一般的に既知の担体、例えばポリエチレングリコールと組合せた活性作用物質として提供され得る。このような剤形は、迅速にまたは長時間に亘って崩壊するよう設計され得るし、完全崩壊までの時間は、短時間、例えば約10分から、長時間、例えば約6時間までの範囲であり得る。上記の式Iの化合物は、経口、頬、直腸、局所、鼻、眼または非経口例えば腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内注射投与に適したものを含めて、組成物中に処方され得る。組成物は、単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で周知の方法のいずれかにより調製され得る。方法はすべて、式Iの化合物を、1つ以上の補助成分を構成する担体と会合させるステップを包含する。概して、組成物は、本発明の化合物を液体担体と会合指せて、溶液または懸濁液を生成するか、代替的には、本発明の化合物を、固体、任意に粒状生成物を形成するのに適した処方物構成成分と会合させて、次いで、保証される場合は、生成物を所望の送達形態に造形することにより、調製される。本発明の固体処方物は、粒状である場合、典型的には、約1ナノメートル~約500ミクロンの範囲のサイズを有する粒子を含む。概して、静脈内投与のために意図される固体処方物に関しては、粒子は、典型的には、直径約1nm~約10ミクロンの範囲である。処方物中の式Iの化合物の量は、選択される具体的化合物、剤形、患者集団および他の考慮対象によって変わり、当業者により容易に決定される。処方物中の式Iの化合物の量は、本発明の化合物と関連した治療的作用のうちの少なくとも1つを達成するために、それを必要とする患者に治療的有効量の化合物を送達するのに必要な量である。実際、これは、特定化合物、その活性、処置されるべき症状の重症度、患者集団、処方物の安定性等によって、広範に変わる。組成物は、一般的に、約1重量~約99重量の、典型的には約5重量~70重量の、さらに典型的には約10重量~約50重量の本発明の化合物を含有し、そして組成物中に含有される賦形剤/添加剤の相対量によっても決まる。組合せ具体的実施形態では、本発明の化合物と組合せて用いられる活性作用物質は、本明細書中で考察される症状を処置するために有用であると一般的に認識された1つ以上の化合物を含む。例えば、ある実施形態では、本発明は、ニコチン依存/中毒を処置するための方法を提供する。したがって、一実施形態では、式Iの化合物は、ニコチン中毒の処置のための1つ以上のニコチン代替物と組み合わされる。ニコチン代替物ニコチン置換療法またはNRTとしても既知であるは、タバコから従来得られたニコチンを部分的に置き換えることにより、それがタバコを控えるのを容易にし得る。本発明の化合物と組合され得るニコチン置換療法薬としては、経皮ニコチンパッチ例えばハビトロール登録商標、ニコダームCQ登録商標およびニコトロール登録商標、ニコチンガム例えばニコレット登録商標、ニコチンロゼンジ例えばコミット登録商標、ニコチン含有舌下錠例えばニコレット登録商標マイクロタブ、ならびにニコチン鼻スプレーまたは吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、式Iの化合物は、1つ以上のニコチン性薬剤とも組み合わされ得る。本発明の化合物とともに用いられ得るニコチン性薬剤の特定の一クラスは、α4-β2ニコチン受容体部分作動薬、例えばバレニクリンチャンティックス登録商標を包含する。ニコチン依存症の処置のために認可された別のニコチン性薬剤はブプロピオンザイバン登録商標であって、これは、α3-β4ニコチン受容体拮抗薬であり、本明細書中で提供される化合物のいずれかと組み合わされ得る。いくつかの実施形態では、喫煙停止に関して適応外の成功を実証している他の化合物は、式Iの化合物と組み合わされ得る。本発明の化合物と組合せて処方され、ニコチン依存症に用いられ得る他の薬剤療法としては、ノルエピネフリンおよびドキセピンともに三環式抗うつ薬が挙げられる。さらに、フルオキセチンプロザック登録商標およびブスピロンブスパル登録商標は、ニコチン中毒を処置するために用いられてきた。高血圧を処置するために用いられるα2-ノルアドレナリン作動性アゴニストであるクロニジンも、ニコチン中毒に有益な作用を示しており、種々の試験が、メカミルアミンもニコチン中毒のための処置に役立ち得る、ということを示唆している。血中ニコチンを結合して、それがニコチン受容体に到達するのを防止する抗体の産生を誘導し得るニコチンに対する原型ワクチンを、近年の研究は実証しているので、免疫療法も、本発明の化合物と協力して用いられ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、行動的処置と協力して用いられる。例えば、心理学的処置例えば、心理学的カウンセリング、グループ療法、および/または行動療法これらに限定されない、高危険状況に対処するための技能訓練、ならびに運動レジメンは、式Iの化合物を用いる処置と組合せて用いられる場合、ニコチン依存症を処置するのに有効であると立証し得る。本発明の化合物と他の治療薬との組合せも本発明に包含されるが、この場合、処置されるべき症状は、モノアミン再取込みの抑制および/またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用に応答性である。例えば、いくつかの実施形態では、抑うつの処置方法であって、式Iの化合物および1つ以上の既知の抗うつ薬の組合せを投与することを包含する方法が提供される。本発明にしたがって有用な抗うつ薬としては、選択的セロトニン再取込み阻害薬SSRI、三環式薬、セロトニンノルエピネフリン再取込み阻害薬5-HT-NE二重再取込み阻害薬、ならびにノルエピネフリンおよびドーパミン再取込み阻害薬NDRIのようなクラスの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、式Iの化合物は、セロトニン再取込み阻害薬である1つ以上の化合物と組み合わされ得る。セロトニン再取込み阻害薬は、プレシナプス細胞中へのその再取込みを抑制することによりセロトニンの細胞外レベルを増大し、これが、ポストシナプス受容体と結合し、それを刺激するために利用可能なセロトニンのレベルを増大する。有意パーセンテージのブプロピオン使用は、一般に、1つ以上の抗うつ薬と組合せて、最も一般的には、ブプロピオンと1つ以上のSSRIとを組合せることにより起きる。SSRIの例としては、フルオキセチンプロザック登録商標、パロキセチンパキシル登録商標、セルトラリンゾロフト登録商標、シタロプラムセレキサ登録商標、エシタロプラムレキサプロ登録商標、ネファゾドンセルゾン登録商標およびフルボキサミンルボックス登録商標が挙げられる。別の実施形態では、式Iの化合物は、モノアミンオキシダーゼの機能を少なくとも部分的に抑制する1つ以上の化合物と組み合わされ得る。モノアミンオキシダーゼ阻害薬MAOIは、ヒト身体の脳および肝臓中に一般的に見出される酵素であり、典型的には脱アミノ化によりモノアミン化合物を分解するよう機能するモノアミンオキシダーゼの活性を抑制することにより働くと理解される化合物の一クラスを含む。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の2つのアイソフォーム、すなわちMAO-AとMAO-Bが存在する。MAO-Aアイソフォームは、典型的には神経伝達物質例えば、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、ノルエピネフリンおよびドーパミンとして生じるモノアミンを選択的に脱アミノ化する。したがって、MAOIは、抗うつ薬として、そして他の社会的障害、例えば広場恐怖症および社会不安の処置のために、歴史的に処方されてきた。MAO-Bアイソフォームは、フェニルエチルアミンおよび微量アミンを選択的に脱アミノ化する。ドーパミンは、両アイソフォームにより等しく脱アミノ化される。MAOIは、可逆的または非可逆的であり得るし、具体的アイソフォームに関して選択的であり得る。例えば、MAOIモクロベミドマネリックスまたはアウロリックスとしても既知であるは、MAO-BよりMAO-Aに対して約3倍以上選択的であることが知られている。MAOIであると一般的に認識される任意の化合物は、本発明にしたがって有用であり得る。本発明による組成物の調製のための本発明の化合物との組合せにおいて有用なMAOIの非限定例としては、以下のものが挙げられる:イソカルボキサジドマルプラン登録商標;モクロベミドアウロリックス、マネリックスまたはモクロデュラ;フェネルジンナルジル登録商標;トラニルシプロミンパルネート登録商標;セレギリンエルデプリル登録商標、エムサム登録商標または1-デプレニル;ラザベミド;ニアラミド;イプロニアジドマルシリド、イプロジド、イプロニド、リビボルまたはプロピルニアジダ;イプロクロジド;トロキサトン;ハルマラ;ブロファロミンコンソナル;ベンモキシンノイラレックス;およびある種のトリプタミン、例えば5-MeO-DMT5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミンまたは5-MeO-AMT5-メトキシ-α-メチルトリプタミン。本発明のさらに別の実施形態によれば、式Iの化合物は、ノルエピネフリン再取込み阻害薬NRIである1つ以上の化合物と組み合わされ得る。NRIは、ノルアドレナリン再取込み阻害薬NARIとしても既知であり、一般的に、シナプス間隙からプレシナプスニューロン末端へのノルエピネフリンの再取込みを抑制することにより、中枢神経系CNSにおけるノルエピネフリンのレベルを上げるよう機能する。ノルエピネフリンは、神経伝達物質として機能し、多数の症状に影響を及ぼすことが知られているカテコールアミンおよびフェニルエチルアミンである。中枢神経系におけるノルエピネフリンの再取込みを抑制すると典型的に認識されている任意の化合物は、本発明に従って用いられ得る。本発明により有用なNRIの非限定例は、アトモキセチンストラッテラ登録商標、レボキセチンエドロナックス登録商標、ベストラ登録商標またはノレボックス登録商標、ビロキサジンエモビット登録商標、ビバラン登録商標、ビバリント登録商標またはビビラン登録商標、マプロチリンデプリレプト登録商標、ルジオミル登録商標またはプシミオン登録商標、ブプロピオンウェルブトリン登録商標またはザイバン登録商標およびラダファキシンを含む。本発明により有用な具体的抗うつ薬のさらなる非限定例としては、三環式薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリンおよびデシプラミン;セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害薬、例えばベンラファキシンエフェキソール登録商標、デュロキセチンシムバルタ登録商標およびミルナシプラン;四環式薬、例えばマプロチリンおよびミルタザピン;ならびにその他のクラスの化合物、例えばトリアゾロピリジン、例えばトラゾドンが挙げられる。上記の化合物および化合物のクラスは、本発明に従って処置され得る障害の処置のために本発明の化合物と組合せて用いられ得る活性作用物質の型の例に過ぎず、本発明を限定するよう意図されない。他の型の薬物依存、気分障害、睡眠障害、不安、肥満または注意力欠損障害を含めたその他の傷害は、式Iの化合物および1つ以上の他の処置を含む組合せ療法で処置され得る。種々のさらなる活性作用物質は、本発明に従って本発明の1つ以上の化合物と組み合わされ得る。例えば、抗うつ薬、抗ナルコレプシー薬またはADHD処置として一般的に認識される任意の薬剤は、本発明の1つ以上の化合物と組み合わせて用いられ得る。さらに、2つ以上の付加的活性作用物質を、顕著な症状の処置のために本発明の化合物と組み合わせることは、本発明により可能である。本発明の化合物と組み合わされ得るさらなる活性作用物質の非限定例としては、以下のものが挙げられる:気分安定薬例えば、リチウム、オランジピン、ベラパミル、クエチアピン、ラモトリジン、カルバマゼピン、バルプロエート、オキシカルバゼピン、リスペリドン、アリピプラゾールおよびジプラシドン;抗精神病薬例えば、ハロペリドールおよびその他のブチロフェノン、クロロプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジンおよびその他のフェノチアジン、ならびにクロザピン;セロトニン受容体拮抗薬5-HT2および5-HT3拮抗薬例えば、オンダンセトロン、トロピセトロン、カテンセリン、メチセルジド、シプロヘプタジンおよびピゾチフェン;セロトニン受容体作動薬5-HT1A受容体作動薬例えば、ブスピロン;興奮薬[例えば、カフェイン、アッデラル登録商標、メチルフェニデートメタデート登録商標、リタリン登録商標またはコンセルタ登録商標、ペモリンシレルト登録商標またはモダフィニルプロビジル登録商標];ならびにガンマ-ヒドロキシブチラートGHBキシレム登録商標。上記化合物は化合物の暮らすおよび具体的化合物に関して記載されているが、しかしあるクラスの化合物間例えば、気分安定薬、抗精神病薬、抗うつ薬およびセロトニン受容体拮抗薬の間に実質的重複が認められる、と理解される。したがって、具体的クラスの化合物を例示している具体的化合物は、化合物の1つ以上のさらなるクラスでも適正に同定され得る。したがって、上記の分類は、本明細書中に記載される症状を処置するために本発明の化合物と組み合わせるのに有用な化合物の種類の範囲を限定すると考えられるべきでない。式Iの化合物および1つ以上の他の治療薬は、単一組成物内に含有され得るし、代替的には、任意の順序で、同時的にまたは逐次的に連続して投与され得る。逐次的投与に関しては、市域Iの化合物および1つ以上の他の治療薬の各々は、それ自体の薬学的組成物中に処方され、その各々が、任意の順序で次的に投与されるべきものである。代替的には、式Iの化合物および1つ以上の他の治療薬は、一緒に処方され得る。組成物は、経口、全身、局所、静脈内、intraparenteral、膣内、眼内、経頬、経粘膜または経皮投与のために処方され得る。使用方法さらなる一実施形態では、本発明は、患者におけるモノアミン再取込みを抑制し、および/またはニコチン性アセチルコリン受容体を拮抗することにより軽減される障害を処置するかまたはその進行を遅延させるための方法であって、治療的有効量の式Iの少なくとも1つの化合物を患者に投与することを包含する方法を提供する。特に、本発明は、動物、特にヒトおよびその他の哺乳動物におけるニコチン依存症ならびにこれらの症状の関連作用を処置する分野に関する。本発明は、モノアミン再取込みの抑制および/またはニコチン性アセチルコリン受容体の拮抗作用から利益を得る他の症状の処置にも関する。本発明は特に、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取込み抑制のうちの1つ以上から、および/または1つ以上のnAChR亜型の選択的拮抗作用から利益を得る症状の処置に関する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、1つ以上のモノアミン輸送体に関して選択的である。いくつかの実施形態では、化合物は、ドーパミンおよびノルエピネフリン取込みに関する選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、ノルエピネフリン取込みを上回るドーパミンの抑制に関する選択性を実証する;他の実施形態では、化合物は、ドーパミン取込みを上回るノルエピネフリンの抑制に関する選択性を実証する。しかしながら好ましい実施形態では、化合物は、セロトニン再取込みを抑制することに関するより、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取込みを抑制することに関する活性の方が大きいことを示す。好ましい実施形態では、化合物は、1つ以上のnAChR亜型に関する選択性を示す。いくつかの実施形態では、化合物は、α4β2およびα3β4nAChR亜型の両方で同様の活性を示す。好ましい実施形態では、化合物は、α4β2およびα3β4nAChR亜型の一方または両方に関して選択的である。特に好ましい実施形態では、化合物は、α4β2nAChR亜型に関して選択的である。さらに、いくつかの好ましい実施形態では、化合物は、1つ以上のモノアミン輸送体および1つ以上のnAChR亜型の両方に関する選択性を示し得る。嗜癖は、その一般的意味、例えば、当該物質の使用に関連した損害または窮迫にもかかわらず、個体が物質の使用に固執する場合に存在する状態という意味を有する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、活性の遅い開始および長い持続期間を示す。これらの特徴は、本発明の化合物を、乱用物質に対する嗜癖の処置に特に適切であるようにし、これは一般に、活性の迅速な開始および/または短い持続期間を示す。1つ以上の物質に対する嗜癖を有する被験者への本発明の化合物の投与は、ニコチン、コカインおよびメタンフェタミン中毒の処置のために特に適切であり得る。本発明の化合物は、うつ病および抑うつ症状を処置するのにも適用可能であり得る。うつ病は、その一般的意味、例えば、気分抑うつ、興味または喜びの喪失、罪悪感または低自尊心、睡眠または食欲撹乱、気力低下、および集中力不足、あるいは不適切な厭世観により特性化される精神状態を伴って現れる一般精神障害という意味を有する。身体的変化、例えば不眠症、食欲不振、体重減少、ならびに気力および性衝動の低減も、うつ病の結果として起こり得る。うつ病は、慢性低度うつ病および大うつ病、ならびにその他の段階またはレベルのうつ病と定義される胸腺機能不全障害または胸腺機能不全を包含する。うつ病は、分娩後うつ病も包含する。本発明の化合物は、1つ以上のモノアミンの再取込みの抑制に応答性であり得る他の症状に関しても用いられ得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ドーパミン、ノルエピネフリンおよび/またはセロトニンの抑制に応答性である症状に関して患者を処置するために用いられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、双極性障害、注意力欠損障害ADD、注意力欠損/高活動性障害ADHD、性的欲求低下障害、抗うつ薬誘導性性機能不全、オルガスム機能不全、季節性情動障害/冬季うつ病、肥満および食物嗜癖、躁病、過食症およびその他の摂食障害、パニック障害、強迫性障害、精神分裂病、分裂-情動障害、パーキンソン病、睡眠発作病、不安障害、不眠症、慢性疼痛、片頭痛および不穏下肢症候群を有する患者を処置するために用いられ得る。処置方法は、一般的に、任意に、1つ以上の製薬上許容可能な担体を含む薬学的組成物中の治療的有効量の式Iの化合物を投与することを包含する。治療的有効量は、好ましくは、1つ以上のモノアミンの再取込みを抑制するのに十分である。治療的有効量は、さらに好ましくは、患者が処置されている障害の症候において患者に多少の軽減を生じるのに十分である。例えば、一実施形態では、ニコチン中毒を処置する方法が提供される。このような方法において、ニコチン中毒を有する患者を処置するための本発明の化合物の治療的有効量は、モノアミン輸送体および/またはニコチン性アセチルコリン受容体に及ぼす何らかの作用を発揮し得る量であり得る。ニコチンは、一部は、異なるnAChR亜型の活性化により作用すると考えられ、これが、ニューロン性電気的活動および神経伝達物質放出を変え得る。うつ病を有する患者を処置するための本発明の化合物の治療的有効量は、気分の変化、強い悲しみおよび絶望感、精神的緩慢、集中力喪失、厭世観、動揺および自己軽視のような症候からの、および/または身体的変化、例えば不眠症、食欲不振および体重減少、ならびに気力および性衝動低減からの何らかの軽減を提供し得る量であり得る。ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンのうちの1つ以上がうつ病被験者においては低く、したがって、適切な輸送体によるこれらのモノアミンのいずれかの再取込みの抑制は、モノアミンレベルを調整するのに、そしてうつ病の症候を処置するのに有効であり得る。いくつかの報告も、nAChRはうつ病患者に関与し得る、ということを示している;したがって、いくつかの実施形態では、本発明による化合物は、nAChR亜型のうちの1つ以上で拮抗薬として作用することにより、うつ病に対する処置を提供し得る。任意の具体的処方物の治療的有効量は、薬剤によって、患者によって多少変化し、そして患者の症状および送達経路のような因子によって決まる。他の薬学的に活性な作用物質と協同して投与される場合、本発明の化合物量が少なくても、治療的に有効であり得る。さらに、治療的有効量は、処置されるべき具体的症状によって変わり得る。本発明の化合物は、1日1回または数回、あるいは任意の他の間欠投与スケジュールにより投与され得る。個々の投与量単位またはいくつかのより小さい投与量単位の形態での単一回用量投与により、あるいは一定間隔での細分投与量の多数回投与により、1日用量が投与され得る。考え得る送達経路としては、頬、皮下、経皮、筋肉内、静脈内、経口的に、または吸入による経路が挙げられる。本発明の化合物は、他の型の療法、例えば非薬剤ベースであるものとともに用いられ得る。例えば嗜癖は、1つ以上の治療薬を行動療法と組合せて用いて一般に処置される。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の方法は、1つ以上の他の型の非薬剤ベースの療法と協力して、モノアミン再取込み阻害薬および/またはnAChRの拮抗薬として機能し得る化合物を被験者に投与することを包含する。実験項実施例1.合成核磁気共鳴1HNMRおよび13CNMRスペクトルを、別記しない限り、300MHz計器BrukerAVANCE300で記録した。陽子共鳴に関する化学シフトデータを、内部標準CH34Siδ0.0に比して、百万分率で報告した。旋光を、AutoPolIII旋光計RudolfResearchから購入で測定した。元素分析は、AtlanticMicrolabNorcrossGAにより実施された。元素分析により、化合物の純度を確定した>95。分析用薄層クロマトグラフィーTLCを、シリカゲルGHLF250μΜ厚で前被覆したプレート上で実行した。TLC可視化を、UV灯で、またはヨウ素小室中で、またはニンヒドリン染色により成し遂げた。窒素供給源からの直行経路により保持される窒素の陽圧下で、すべての感湿反応を実施した。無水溶媒は、AldrichChemicalCoから購入した。実験項におけるある種の化合物は、番号により言及される。番号を付した化合物に関する化合物構造は、例えばスキーム1~4、表4に、または化合物名が示されている具体的合成例において見出され得る。メトキシプロピオフェノン、3,4-ジクロロプロピオフェノン、3,5-ジクロロプロピオフェノン、l-ピリジン-2-イルプロパン-l-オンおよびl-ピリジン-3-イルプロパン-l-オンを合成したが、しかし現在、市販されている。3-クロロブチロフェノンおよび3-クロロペンタフェノンは、ブプロピオン類似体に関する早期の論文に記載されているCarrollFIBloughBAbrahamPMillsACHollemanJAWolckenhauerSADeckerAMLandavazoAMcElroyKTNavarroHAGatchMBFosterMJSynthesisandBiologicalEvaluationofBupropionAnaloguesasPotentialPharmacotherapiesforCocaineAddictionJMedChem20095267686781これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される。本発明の化合物の合成一実施形態では、種々の化合物例えば、4a~gおよび4q~tを、アリールケトンから出発して、光学的に活性な4aに関してFangQKHanZGroverPKesslerDSenanayakeCHWaldSATetrahedronAsymmetry20001136593663に報告されたものと類似の方式で、合成したスキーム1。商業的に入手不可能なプロピオフェノン8を、市販のニトリル7へのグリニャール付加により合成した。塩化メチレン中のi-ブチル締めりるシリルトリフレートを用いたこれらのプロピオン例えば8a~kからのZ-tert-ブチルジメチルシリルエノールエーテル生成により、高収率のZ-エノールエーテル例えば9a~kを得た。この一連の工程における重要な転換は、これらのエノールエーテルのキラルシャープレスヒドロキシル化反応であって、これは、AD-ミックス-βを用いる場合、R-α-ヒドロキシケトン10a~kを提供した。これらの反応の生成物は、光学純度に関しては検査されなかったが、しかし光学的に活性であることが判明し、したがって、光学誘導がかなりのレベルでうまくいった。当該工程による実行可能なエピマー化のため、光学純度を確定する前にケトンをアミノ化することを決定した。文献条件を用いて2-アミノ-2-メチル-l-プロパノールおよび2,6-ルチジンで、R-l-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10aを所望の生成物[2S,3S-4a]に転化することにより、2S,3S-4aの文献調製物を再現する初期の努力は、失敗したかまたは低収率であった。2,6-ルチジンの存在は、シリカゲルクロマトグラフィーを圧倒して、精製を難しくした。プロトンスポンジを用いて変法アプローチを開発して、2S,3S-4aを良好な収率で得た。いくつかの実施形態では、本発明の種々の化合物例えば、4nおよび4p、ならびに比較のために5および6を、KelleyJLMussoDLBoswellGESorokoFECooperBRJMedChem199639347349この記載内容は参照により本明細書中で援用されるに略記されたようなブプロピオン類似体の以下の標準合成により、ラセミ混合物として合成したが、但し、スキーム2に示すように、t-ブチルアミンの代わりに2-アミノ-2-メチル-l-プロパノールを用いた。スキーム2に示すように、ニトリル7に臭化エチルマグネシウムを付加することにより、適切なプロピオフェノン例えば、8I-oを先ず合成し、あるいは3-ピリジル類似体の場合には、3-ブロモピリジン11で出発して、リチウムハロゲン交換して、プロピオニトリルを付加することにより、合成した。アルファ-ブロモケトン例えば、12a~dを生成するための簡単な臭素化とその後の2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールでのアミノ化により、所望の類似体を、良好な収率で得た。5および6の光学的活性合成を、スキーム1のアプローチを用いて試みたが、しかしシャープレス反応は所望の生成物を提供できなかった、ということに留意すべきである。いくつかの実施形態では、本発明の種々の化合物例えば、4h~mおよび4oを、スキーム3に略記したように、2-置換モルホリノールの調製のための新規の集中的合成アプローチにより合成した。この新規のアプローチは、3S-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オン15へのグリニャール試薬の求核性付加を利用した。メチルR--ラクテート13を0°Cでトリフルオロメタンオキシスルホン酸および2,6-ルチジンで処理して、メチル2R-2-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}プロピオネート14を収率77で得た。2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを、-40°Cで2時間および室温で一晩、トリフレート14でアルキル化し、その後、環化して、15を収率63で得た。当該アプローチを試験するために、reactionofラクトン15と3-クロロフェニルマグネシウムブロミドとを反応させて、2S,3S-トリメチル-2-3’-クロロフェニルモルホリン-2-オール[2S,3S-4a]を、収率3298ee、16全体R--ラクテート13から。適切なアリールマグネシウムブロミドを15に付加して、所望の化合物例えば、4h~mおよび4oを得た。これらの化合物のC-3立体中心はラクテートに由来し、スキーム1で用いたシャープレスヒドロキシル化のような合成転換によっては作られなかった。いくつかの実施形態では、次にこの中心を利用して、第二C-2立体中心を作った。C-2でのその結果生じた立体化学は、C-3メチル基へのグリニャール付加中の面選択性、および/またはS,S-立体配置への最終生成物の熱力学的平衡結果的に生じる生成物が開環および閉環し得るための結果であった。開環形態はそのC-2立体化学を失って、ケトンを生成する。この経路は、シャープレスヒドロキシル化経路より集中的であり、より信頼性が高く、必要とされる分析作業がはるかに少なくて済む。いくつかの実施形態では、N-メチル化化合物例えば、4uおよび4vを、炭酸カリウムの存在下でのヨウ化メチルとの反応により、それらの非アルキル化類似体から合成したスキーム4。本明細書中に記載される化合物のいくつかは、調製され、比較のために試験されたが、本出願により教示される部類構造内には入らず、したがって本発明の範囲内でない、ということに留意されたい。光学活性シャープレスヒドロキシル化化学を用いた2S,3S-4aの合成ステップ1:Z-tert-ブチル-[l-3-クロロフェニルプロプ-l-エニルオキシ]ジメチルシラン9a250mLフラスコ中で、3’-クロロプロピオフェノン8a、10g、0.059molを100mLのCH2C12中に溶解し、氷水浴で冷却した。Et3N13mL、95mmolをその溶液に付加した後、TBDMSOTf15mL、65mmolを徐々に付加した。室温で一晩撹拌後、反応混合物をCH2C12で希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を分離させて、乾燥しNa2SO4、濃縮した。油状残渣を、溶離液としてヘキサン2~3滴のEt3Nを付加したを用いて中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、16.4g98の表題生成物を無色油として得た:1HNMRδ746744735732721720523173099003C15H23ClOSiステップ2:R-l-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オンR-10atert-ブチルアルコール-水120mL/120mL中のAD-ミックス-β50.6gおよびCH3SO2NH23.5g、0.037molの混合物を0°Cで冷却して、9a10g、0.036molで処理した。反応混合物を、0°Cで16時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム36gを付加し、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を分離漏斗に移して、下部暗色層を捨てた。上部の黄色っぽい相を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過して、濃縮した。粗生成物を、waspurifiedbycolumnchromatographyonsilicagelusing溶離液としてヘキサン-EtOAc10:1~3:1を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.8g87の表題生成物を薄緑色がかった油として得た:[α]20D64.2°c1.2,CHCl3;1HNMRδ791780762757746515508368365145C9H9C1O2特性化データは、FangQKetalTetrahedronAsymmetry20001136593663で報告されたものと同様である。ステップ3:2S,3S-2-3-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール[{2S,3S-4a}ヘミ-D-酒石酸塩R-10a2.47g、0.0134molの試料を、250mLフラスコに付加し、CH2Cl240mL中に溶解した。プロトンスポンジ3.5g、0.016molを反応フラスコに付加し、反応混合物を-50°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物2.47mL、14.7mmolを反応フラスコに徐々に付加し、温度を0°Cに上げて、さらに1時間撹拌した。その結果生じた橙色スラリーを、-10°Cで、CH3CN40mL中の2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール2.6g、0.029molの溶液を含有する別のフラスコに注射器で移した。0°Cで4時間撹拌後、沈殿物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。残渣をエーテルで抽出して、固体を濾過により取り出して、捨てた。濾液を濃縮して油とした。溶離液としてEtOAc1>NH4OH含有を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、1.39g41の2S,3S-4aを白色固体として得た。特性化データは、FangQKHanZGroverPKesslerDSenanayakeCHWaldSATetrahedronAsymmetry20001136593663で報告されたデータと同様である。生成物遊離塩基1.2g、0.0047molを、20mLのMeOH中に溶解し、MeOH3mL中のD-酒石酸350mg、2.30mmolの溶液で処理した。室温で5分間撹拌後、反応混合物を濃縮し、試料をCH2CI230mL中に付加し、そして溶液が透明になるまでMeOHを付加した。次いで、混濁するようになる化または小結晶が生成し始めるまでエーテルを徐々に付加した。混合物を0°Cで1時間保持した後、濾過により白色固体を収集し、再結晶化して、0.7gの2S,3S-4a0.5D-酒石酸塩を白色固体として得たee98.4:融点128~131°C;[α]23D13.7°c0.76、CH3OH;分析値C15H21ClNO50.5H2O計算値:C53.02、H6.53、N4.12;実測値:C53.12、H6.65、N4.00。2R,3R-2-3-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール2R,3R-4aの合成2S,3S-4aに関して記載された手順に従って、5-l-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オンS-10a、4.5g、0.024molの試料をCH2CI275mL中に溶解し、プロトンスポンジ6.3gで処理して、-50°Cに冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.5mL、32mmolを徐々に付加し、反応混合物を0°Cでさらに1時間撹拌した。その結果生じた橙色スラリーを、CH3CN中の2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール4.7g、0.052molの溶液を含有する別のフラスコに注射器で移した。精製後、3.3g78の2R,3R-4aを単離し、2.7gのヘミ-L-酒石酸塩>99eeに転化した:融点128~131°C;[α]23D-13.0°c0.79、CH3OH。特性化データは、FangQKetalTetrahedronAsymmetry20001136593663で報告されたデータと同様である。2S,3S-2-フェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4bの合成化合物4bを、CH2C1250mL中のR-l-フェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10b、3.49g、0.0233mol、プロトンスポンジ5.9g、トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.2mL、26mmolおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール4.6g、0.052molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により合成した。シリカゲル上でのpクロマトグラフィーによる精製後、3.52g68の遊離塩基4bを単離し、1.19gのヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、>99eeを有した:融点112~113°C;[α]20D15.8°c1.1、CH3OH;HNMRδ76175974473643242435834816413910913CNMRδ1791142413031296127997375467455475527241213143LCMSESIm/z222.4M-酒石酸塩;分析値C15H22NO50.5H2O計算値:C59.00、H7.59、N4.59;実測値:C58.77、H7.46、N4.64。2S,3S-2-3-フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4cの合成化合物4cを、アセトニトリル50mL中のR-l-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10c、3.94g、0.024mol、プロトンスポンジ6.0g、トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.6mL、25.8mmolおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール4.6g、0.052molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、2.2g39の遊離塩基4cを単離し、ヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、>99eeを有した:融点131~132°C;[α]20D20.4°c1.0、CH3OH;1HNMRδ74574173573171170943342635634515913410613CNMRδ17811654162114481308123211631143962745670543236208137;LCMSESIm/z240.0[M-酒石酸塩,M=C15H21FNO5];分析値C15H21FNO50.5H2O計算値:C55.72、H6.86、N4.33;実測値:C55.61、H6.89、N4.33。2S,3S-2-3-ブロモフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4dの合成化合物4dを、アセトニトリル50mL中のR-l-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10d、4.0g、0.018mol、プロトンスポンジ4.5g、0.021mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.2mL、192mmolおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール3.4g、0.038molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、2.04g39の遊離塩基4dを単離し、1.6gのヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、>99eeを有した:融点129~130°C;[α]20D9.6°c1.0、CH3OH;1HNMRδ77777676375373873243741435833915713210710213CNMRδ178814511333131112691236967752677550244215144LCMSESIm/z300.6[M-酒石酸塩,M=C15H21BrNO5];分析値C15H21BrNO50.25H2O計算値:C47.44、H5.71、N3.69;実測値:C47.33、H5.84、N3.63。2S,3S-2-m-トリル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4eの合成化合物4eを、アセトニトリル55mL中のR-l-3-メチルフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10e、4.2g、0.026mol、プロトンスポンジ6.5g、0.030mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.6mL、282mmolおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール5.0g、0.056molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、4.0g66の遊離塩基4eを単離し、3.6gのヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、>99eeを有した:融点104~105°C;[α]20D11.9°c0.85、CH3OH;1HNMRδ74373872872171843342035234523816113610613CNMRδ1790142313941309129512841250972753674552242219214144LCMSESIm/z236.2[M-酒石酸塩,M=C16Η24ΝO5];分析値C16H24NO50.75H2O計算値:C59.33、H7.94、N4.32;実測値:C59.20、H7.88、N4.34。2S,3S-2-3-メトキシフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4fの合成化合物4fを、CH2C1250mL中のR-l-3-ニトロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10f、4.2g、0.023mol、プロトンスポンジ5.9g、0.028mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.2mL、257mmolおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール4.5g、0.051molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、4.16g71の遊離塩基4fを単離し、1.24gのヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、91eeを有した:融点99~100°C;[α]20D7.9°c1.1、CH3OH;1HNMRδ73271971469669243341838135234834515913410613CNMRδ1788161414411307120111541138971752676561552244215145LCMSESImlz252.3[M-酒石酸塩,M=C16H24NO6];分析値C16H24NO60.5H2O計算値:C57.30、H7.51、N4.18;実測値:C57.33、H7.55、N4.14。2S,3S-2-3-ニトロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4gの合成化合物4gを、アセトニトリル45mL中のR-l-3-ニトロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10g、4.0g、0.021mol、プロトンスポンジ5.2g、0.0246mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物3.7mL、0.023molおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール4.0g、0.045molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により合成した。精製後、1.0g18の遊離塩基4gを単離し、ヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、94eeを有した:融点192~193°C;[α]20D6.5°c1.0、CH3OH;1HNMRδ84782583182680580177376643441835935016013510713CNMRδ1783149914531344131012501230968750681548247217146LCMSESImlz267.3[M-酒石酸塩,M=C15H21N2O7];分析値C15H21N2O70.25H2O計算値:C52.09、H6.27、N8.10、実測値:C52.13、H6.22、N8.06。2S,3S-2-4-フルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4hの合成ドライTHF1.2mL、1M中の15166mg、1.16mmol溶液を、N2雰囲気下で、-78°Cに冷却し、4-フルオロフェニルマグネシウムブロミド1.3当量、1.5mmol、1.9mL、THF中0.8M溶液で処理した。反応混合物を、-78°Cで3時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。EtOAc5mLを反応容器に付加し、有機層を分離した。水性相をEtOAcで抽出した3回。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥しNa2S04、濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2C12対CH2Cl2-MeOH90:10を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、80mgの4hを白色固体として得た:[α]22D31.2°c0.5、CHC13;1HNMRδ760755δ70870038334031713810807813CNMRδ1280127911487114581032984968695535273228164LCMSESIm/z240.0[MH,M=C13H18FNO2]。エーテル2mL中の4h56.0mg、0.234mmolの試料を、MeOH0.6mL中のフマル酸30.0mg、0.258mmolの溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過し、フィルターケークをエーテルで洗浄して、その後、MeOH-エーテルから固体を再結晶化して、45mg54の4h0.5フマル酸塩を得た:融点178~182°C;[α]22D29°c0.6、MeOH;1HNMRδ76575971570866641535234133315613210313CNMRδ136712975129641159211563675548541243213143LCMSESIm/z240.3[M-フマル酸,M=C13H18FNO20.5C4H4O4];分析値C15H20FNO4H2O計算値:C57.13、H7.03、N4.44;実測値:C57.57、H6.90、N4.46。2S,3S-2-4-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4iの合成ドライTHF2.5mL、1M中の15357mg、2.50mmolの溶液を、N2雰囲気下で、-78°Cに冷却し、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド2当量、5.00mmol、5.00mL、エーテル中1M溶液で処理した。反応混合物を、-78°Cで2時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。EtOAcを付加し、有機層を分離して、水性相をEtOAc2回で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥してNa2S04、濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2C12対CH2Cl2-MeOH90:10を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、180mg29の4iを白色固体として得た:[α]23D33°c0.4、CHCl3:1HNMRδ75473238334031813810807813CNMRδ12851281127612721016959695534497273228164;LCMSESIm/z256.3[MH,M=C13H18ClNO2]。エーテル3mL中の4i161mg、0.629mmolの試料を、MeOH1.2mL中のフマル酸73.0mg、0.629mmolの溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過して、エーテルでフィルターケークを洗浄し、その後、MeOH-エーテルから再結晶化して、123mg53の4i0.5フマル酸塩を白色固体として得た;融点187~190°C;[α]22D22°c0.75、MeOH;HNMRδ7587416674113513383361531281001JCNMRδ1729141113671358129396667454685437241212141;LCMSESIm/z256.6[M-フマル酸,M=C13H18ClNO20.5C4H4O4];分析値C15H20ClNO40.5H2O計算値:C55.81、H6.56、N4.34;実測値:C55.84、H6.58、N4.13。2S,3S-3,5,5-トリメチル-2-4-メチルフェニルモルホリン-2-オール4jの合成無水THF1.9mL中のモルホリン-2-オン15270mg、1.88mmolの溶液を、-78°Cに冷却し、p-トリルマグネシウムブロミド1.2当量、2.26mmol、2.26mL、THF中1M溶液でN2雰囲気下で処理した。反応混合物を-78°Cで1.5時間撹拌後、NH4Cl30mLの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。エーテル30mLを反応フラスコに付加し、有機層を分離した。水性相を、エーテル2回で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥してNa2SO4、濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2C12対CH2Cl2-MeOH90:10を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、271mg41の4jを黄色発泡体として得た:[α]22D21.2°c0.9、CHC13;1HNMRδ74771638534032030723513910808113CNMRδ1296128601284912591032962694539534496273228165;LCMSESIm/z236.3[MH,M=C14H21NO2]。エーテル3mL中の4j240mg、0.683mmolの試料を、MeOH2mL中のフマル酸87.0mg、0.751mmolの溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。固体をMeOH-エーテルから再結晶化して、140mg67の4j0.5フマル酸塩を白色固体として得た。:融点178~182°C;[a]22D19°c0.6、MeOH;1HNMRδ74772166541835134623515813410413CNMRδ13991392136912981274968672549546241211141LCMSESIm/z236.2[M-フマル酸C14Η21ΝΟ20.5C4H4O4];分析値C16H23NO40.25H20計算値:C64.52、H7.95、N4.70;実測値:C64.56、H7.76、N4.65。2S,3S-2-4-メトキシフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4kの合成無水THF3mL、1M中の15434mg、3.03mmolの溶液を-78°Cに冷却し、4-メトキシフェニルマグネシウムブロミド1.3当量、3.93mmol、3.9mL、THF中の1M溶液で処理した。反応混合物を-78°Cで、N2雰囲気下で1.5時間、撹拌した。NH4Clの飽和水溶液30mLを反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。混合物を、エーテル3回で抽出した。併合エーテル抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥してNa2SO4、濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2C12対CH2Cl2-MeOH-NH4OH90:9:1を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、380mgの黄色固体を得た。エーテル5mL中の試料379mg、0.783mmolを、HC11.00mmol、0.250mL、ジオキサン中の4M溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。懸濁液を音波処理し、遠心分離して、3回デカントして、固体ペレットを得た。固体物質をMeOH-エーテルから再結晶化して、215mg95の4kHClを淡黄色固体として得た:融点170~172°C;[α]20D19.6°c1.0、MeOH;1HNMRδ75269542238135834516213911013CNMRδ161813351328128811469676665580557552234208137;LCMSESIm/z286.4M-H,M=C14H22NO3HCl];分析値C14H22ClNO3計算値:C58.43、H7.71、N4.87;実測値:C58.42、H7.83、N4.81。2S,3S-2-ビフェニル-4-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4lの合成無水THF2.75mL、1M中の15394mg、2.75mmolの溶液を-78°Cに冷却し、4-ビフェニルマグネシウムブロミド1.2当量、3.30mmol、6.60mL、THF中の0.5M溶液で、N2雰囲気下で処理した。-78°Cで1.5時間撹拌後、反応混合物をNH4Clの飽和水溶液40mLで処理し、EtOAcを付加した30mL。有機層を分離した。水性相をEtOAcで3回抽出した。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥してNa2SO4、濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2C12対CH2Cl2-MeOH90:10を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、300mg37の4lを白色固体を得た:[a]23D15.2°c0.3、CHC13;HNMRδ77073338834432932514211008613CNMRδ140912901289712874128412754127301271312671265962695534514496274228166;LCMSESIm/z298.4、280.3[MH、M=C19H23NO2]。CH2C124mL中の4l379mg、1.27mmolの試料を、MeOH4mL中のフマル酸148mg、1.27mmolの溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。濾過し、フィルターケークをエーテルで洗浄して、その後、MeOH-エーテルから再結晶化して、130mg25の4l0.5フマル酸塩を白色固体として得た:融点197~202°C;[α]22D18°c1.6、MeOH;1HNMRδ77076374973566942035534716013410813CNMRδ14291418141413671299128612804128021277969675548541307244213144;LCMSESIm/z298.6、280.3[M-フマル酸、M=C19H23NO20.5C4H4O4];分析値C21H25NO40.75H2O計算値:C68.36、H7.24、N3.80;実測値:C68.59、H7.22、N3.76。2S,3S-2-3,4-ジフルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4mの合成無水THF2.9mL、1M中のモルホリン-2-オン15410mg、2.86mmolの溶液を-78°Cに冷却し、N2雰囲気下で、3,4-ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド1.2当量、3.43mmol、6.90mL、THF中の0.5M溶液で処理した。反応混合物を、-78°Cで、不活性大気下で1.5時間撹拌後、NH4Clの飽和水溶液を反応容器に付加した。反応混合物を室温に温めて、エーテル3回で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥してNa2S04、濃縮した。溶離液としてCH2CI2対CH2Cl2-MeOH-NH4OH90:9:1を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、190mg25の4mを黄色固体として得た:[α]22D18.2°c1.0、CHCI3;1HNMRδ74573973473271871038234031813810807813CNMRδ1224012231116741165111581156965696534498273228165;LCMSESIm/z258.6、[MH、M=C13H17F2NO2]。エーテル3mL中の4m180mg、0.699mmolの試料を、MeOH2.5mL中のフマル酸80.0mg,0.689mmolの溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、デカントして、固体ペレットを得て、これをMeOH-エーテルから再結晶化した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、3回デカントして、119mg53の4m0.5フマル酸塩を白色固体として得た:融点187~189°C;[α]22D29.6°c0.5、MeOH;HNMRメタノール-d4δ75274173872266543441535434615713310613CNMRδ13671244118111781171116998267554585436241212141;LCMSESIm/z258.6、[M-フマル酸M=C13H17F2NO20.5C4H4O4];分析値C15H19F2NO40.5H2O計算値:C55.55、H6.22、N4.32;実測値:C55.72、H6.07、N4.25。2-3,4-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール[±-4n]の合成CH2C12100mL中の3’,4’-ジクロロプロピオフェノン8l、5.02g、0.247molの溶液に、臭素10滴を付加した。室温で窒素下で数分間撹拌後、臭素の特徴的な赤色が消えたが、これは、反応の開始を示す。残りの臭素1.27mL、24.7mmolを滴下し、反応溶液を、室温で窒素雰囲気下で1.75時間、撹拌した。TLCシリカ、2:1ヘキサン:CH2Cl2による分析は、出発物質の消費を示した。NaHCO3および濃NH4OHの飽和水溶液で反応溶液をクエンチして、pHを9にした。溶液をCH2Cl2で抽出し、乾燥してNa2SO4、濾過し、濃縮乾燥して、7.14g100の2-ブロモ-3’,4’-ジクロロフェニルプロパン-l-オンを白色固体として得た。特性化データは、AndersonWKJonesANJMedChem19842715591565で報告されたデータと同様である。最少量のCH2C12中の2-ブロモ-3’,4’-ジクロロフェニルプロパン-l-オン6.97g、0.025molを、密封可能な反応試験管に移した。CH2C12の大半を、正の窒素流により除去した。2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール23.6mL、247mmolを一度に付加し、試験管を密封して、75°Cに加熱した油浴中に入れた。75°Cで一晩撹拌後、TLCシリカ、9:1:20エーテル-Et3N-ヘキサンによる分析は、出発物質は微量で残存するだけであることを示した。汎ノルを室温に温めた。NaHCO3の飽和水溶液で反応混合物をクエンチし、pHを10にして、生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥してNa2SO4、濾過し、濃縮乾燥して、11.29gの黄色油を得た。残渣を、溶離液としてエーテル-Et3N-ヘキサン9:1:50を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.50g49の4nを白色固体として得た:1HNMRδ770767747739381340322314138108078メタノール中の±-4n3.34g、0.012molの溶液を、フマル酸1.34g、0.012molで処理した。混合物を15分間撹拌すると、溶液から白色固体が析出した。これを真空濾過により収集して、2.23g53の4n0.5フマル酸塩を白色固体として得た:融点188~189°C;1HNMRδ768762752748377336313307133107076分析値C15H19Cl2NO4計算値:C51.74、H5.50、N4.02;実測値:C51.48、H5.55、N3.95。2S,3S-2-3,5-ジフルオロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4oの合成無水THF3mL、1M中の15448mg、3.13mmolの溶液を-78°Cに冷却し、3,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド1.2当量、3.75mmol、7.5mL、THF中の0.5M溶液で処理した。反応混合物を-78°Cで、N2雰囲気下で1.5時間、撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を反応容器に付加し、混合物を室温に温めた。混合物を、エーテル3回で抽出した。併合エーテル抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥してNa2SO4、濃縮した。残渣を、溶離液としてCH2C12対CH2Cl2-MeOH-NH4OH90:9:1を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、105mg13の4oを黄色固体として得た。:[α]22D19.5°c0.8、CHC13;1HNMRδ71671068266738134031813911208313CNMRδ1096310940103910351032958692533501496269225152;LCMSESIm/z258.8[MH、M=C13H17F2NO2]。CH2C121.5mL中の4o71.0mg、0.275mmolの試料を、HCl0.386mmol、0.100mL、ジオキサン中の4M溶液で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、エーテルを反応混合物に付加した。懸濁液を乳母処理し、遠心分離し、デカントして、固体ペレットを得た;この手順を、3回反復した。固体物質を、メタノール-エーテルから再結晶化した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、デカントして、乾燥し、60mg74の4oHClを淡黄色固体として得た:融点199~204°C;[α]22D21.5°c1.0、MeOH;HNMRδ72371870369241936535416213911213CNMRδ1661162811111109105610521049669556545235209137LCMSESIm/z258.5[M-HC1、M=C13H17F2NO2HC1];分析値C13H18ClF2NO2計算値:C53.16、H6.18、N4.77;実測値:C53.09、H6.18、N4.71。2-3,5-ジクロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール[±-4p]の合成CH2C1228mL中の3,5-ジクロロプロピオフェノン8m、3.81g、0.0188molの撹拌溶液に、臭素0.986mL、19.1mmolを滴下した。臭素は、付加終了まで、各滴下時に直ちに消費されたが、それが一貫して褐色がかった色を呈した場合、それは過剰量の臭素を示す。NaHCO3の飽和水溶液で反応を直ちにクエンチし、CH2C12で3回抽出した。有機層を分離し、併合して、減圧下で濃縮し、乾燥せずに、黄色油を得た。その油を無水ジエチルエーテル50mL中に溶解し、2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール6.7g、0.075molを付加した。反応混合物を一晩撹拌し、NaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。水性層を、CH2C12で3回抽出し、有機層を濃縮して、別の黄色油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.51g46の表題化合物を得た。メタノール中に遊離塩基を溶解し、1.0gのフマル酸を付加することにより、ヘミ-フマル酸塩を調製して、表題化合物を得た。:融点188~190°C;lHNMRδ75875774766740935334133715312810213CNMRδ88979778975475043337034817714109613CNMRδ136513231319130513021281127412701261990751681673539248229158152;LCMSESIm/z272.3[M-酒石酸塩、M=C19H24NO5];分析値C19H24NO50.75H2O計算値:C63.41、H7.14、N3.89;実測値:C63.63、H7.44、N3.70。2S,3S-2-ナフタレン-2-イル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4rの合成アセトニトリル40mL中のR-2-ヒドロキシ-l-ナフタレン-2-イルプロパン-l-オンl0i、2.5g、0.013mol、プロトンスポンジ3.24g、0.0151mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物2.4mL、137mmolおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール2.4g、0.027molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により、化合物4rを合成した。精製後、2.2g65の遊離塩基4rを単離し、ヘミ-D-酒石酸塩に転化した:融点179~180°C;[α]20D-1.5°c0.55、CH3OH;1HNMRδ81381279578877577175775043342536635716513710913CNMRδ1787139913531346129812933129001280127812741254974752677551245216146LCMSESIm/z272.5[M-酒石酸塩、M=C19H24NO5];分析値C19H24NO50.5H2O計算値:C65.88、H6.98、N4.04;実測値:C65.75、H7.03、N4.06。2S,3S-2-3-クロロフェニル-3-エチル-5,5-ジメチルモルホリン-2-オール4sの合成CH2C1213mL中のR-1-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシブタン-l-オンl0j、1.13g、0.0568mol、プロトンスポンジ1.43g、0.0667mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.0g、0.063molおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール1.09g、0.0122molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により、化合物4sを合成した。精製後、遊離塩基4rを0.230gのそのD-酒石酸塩に転化した:融点160~161°C;[α]20D5.6°c0.8、CH3OH;1HNMRδ74974674173543743443012438136215714713613308107113CNMRδ1785145213561312130312821265971750678611550;LCMSESIm/z270.4[M-酒石酸塩、M=C16H23ClNO5;分析値C16H23ClINO50.25H2O計算値:C55.01、H6.78、N4.01;実測値:C54.99、H6.85、N4.08。2S,3S-2-3-クロロフェニル-5,5-ジメチル-3-プロピル-モルホリン-2-オール4tの合成CH2C127mL中のR-1-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシペント-l-オンl0k、1.5g、0.0704mol、プロトンスポンジ1.8g、0.0840mol、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.29g、0.081molおよび2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール1.42g、0.0159molを用いて、2S,3S-4aに関して記載されたものと同様の手順により、化合物4tを合成した。精製後、790mg40の遊離塩基4tを単離し、ヘミ-D-酒石酸塩に転化したが、これは、99eeを有した:融点151~152°C、[α]20D-10.1°c0.77,CH3OH;1HNMRδ75074774373643843238136615814913813513412710209207713CNMRδ1761142913331289128012591242948727654570527299220193182121分析値C17H25ClNO5計算値:C56.90、H7.02、N3.90;実測値:C56.46、H7.01、N3.79。2S,3S-2-3-クロロフェニル-3,4,5,5-テトラメチルモルホリン-2-オール4uの合成DMF2.0mL中の2S,3S-2-3-クロロフェニル-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オール4i、107mg、0.42mmolの試料を、K2CO3174mg、1.26mmolで処理した。反応混合物を、室温で不活性大気下で1.5時間撹拌後、CH3I19.0μL、0.3mmolを反応フラスコに付加し、反応混合物を70°Cで24時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、水を付加して、その後、エーテル3回で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥しNa2SO4、濃縮して、淡黄色油とした。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、72mg63の4uを白色固体として得た。化合物4uを対応するジ-p-トリル-L-酒石酸塩に転化した:融点128~129°C;[α]20D-50.0°c0.83、CH3OH;1HNMRδ7857507407325640735034025623614012109013CNMRδ168216491439132712991293128612667126311253964722662604592333211159115分析値C34H38ClNO102H20計算値:C59.00、H6.12、N2.02;実測値:C58.89、H6.01、N2.00。2S,3S-2-4-クロロフェニル-3,4,5,5-テトラメチルモルホリン-2-オール4vの合成無水THF1.9mL中の試料4i144mg、0.563mmolを、K2CO34倍、311mg、2.25mmolで処理した。反応混合物を室温で不活性大気下で1時間撹拌後、CH3I1.3当量、46.0μL、0.731mmolを反応フラスコに付加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、0°Cに冷却して、水を付加し、その後、エーテル3回で抽出した。併合有機抽出物を洗浄し水、ブライン、乾燥しNa2SO4、濃縮して、淡黄色油とした。溶離液としてCH2Cl2-MeOH-NH4OH90:9:1を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、93.0mg61の白色固体を得た:融点75~78°C;[α]22D28.0°c1.0、CHCl3;1HNMRδ7587537347314524493903322852201191070761CNMRδ13391285912836128051277975704593538323255144131MSESIm/z270.4[MHM=C14H20ClNO2]。エーテル1.5mL中の4v90mg、0.33mmolの試料を、MeOH1mL中のフマル酸38mg、0.33mmolの溶液で処理した。混合物を、室温で一晩撹拌した。エーテルを、反応混合物に付加した。懸濁液を音波処理し、遠心分離し、デカントして、固体ペレットを得た;この手順を3回反復した。MeOH/エーテルから再結晶化して、表題生成物を白色固体101mg77として得た:融点=167~169°C;[α]22D44.3°c1.0、MeOH;1HNMRδ7607436684353643542791601411141CNMRδ1714140913631294981676634625343218208169123MSESIm/z270.4[M-フマル酸、M=C14H20ClNO2C4H4O4];分析値C18H24ClNO60.5H2O計算値:C54.75、H6.38、N3.55;実測値:C54.53、H6.27、N3.58。3,5,5-トリメチル-2-ピリジン-3-イルモルホリン-2-オール5の合成l-ピリジン-3-イルプロパン-l-オン8o、685mg、5.00mmolの試料を、CC1420mL中に溶解した。臭素0.26mL、5mmolを反応フラスコに付加し、反応混合物を静かに1時間還流した。溶媒をデカントした。フラスコの底の深赤色固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、CH3CN40mL中に懸濁し、2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール0.89g、0.01molで処理した。反応混合物を8時間撹拌した。沈澱を濾過により除去し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮して、深赤色油残渣とした。油状残渣を、CH2Cl2-MeOH20:1~5:1を1NH4OHとともに用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、56mgの遊離塩基を得て、これを5酒石酸塩に転化して、黄色固体を得た:融点115~116°C;1HNMRδ88588385479173172538538234232114011008113CNMRδ149414811372134112289546945355498274228164LCMSESIm/z223.3[M-酒石酸塩、M=C16H24N2O8];分析値C16H24N2O80.75H20計算値:C48.90、H6.66、N7.26;実測値:C49.92、H6.51、N6.87。3,5,5-トリメチル-2-ピリジン-2-イルモルホリン-2-オール6の合成l-ピリジン-2-イルプロパン-l-オン8n、1.71g、0.013molを、CCl450mL中に溶解した。臭素0.66mL、12.7mmolを付加して、静かに1時間還流した。溶媒をデカントした。フラスコの底の橙色固体をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、次に、CH3CN40mL中に懸濁し、その後、2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール2.30g、0.0254molを付加した。反応混合物を、24時間撹拌した。沈澱を濾過により分離して、EtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濃縮して、橙色油とした。CH2Cl2-MeOH50:1~20:1を1NH4OHとともに用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、0.94g33の遊離塩基を得て、これを対応する酒石酸塩に転化した:1HNMRδ85585178475976375773472660039739134733714211007413CNMRδ15861472137512361205942700521489271229162LCMSESIm/z223.4[M-酒石酸塩、M=C16H24N2O8];分析値C16H24N2O80.5H2O計算値:C50.39、H6.61、N7.35;実測値:C50.44、H6.80、N7.09。1-ナフタレン-l-イルプロパン-l-オン8qの合成ドライジエチルエーテル200mL中の1-シアノナフチレン7a、5.0g、0.0327molの試料を、窒素雰囲気下で室温で、エチルマグネシウムブロミド49.2mol、16.4mL、エーテル中の3M溶液エーテルで処理した。溶液を25°Cで一晩撹拌し、次いで、0°Cに冷却した。反応を1N水性HClで徐々にクエンチして、撹拌しながら1時間掛けて室温に温めた。水性層をエーテルで抽出した。併合有機層を水性NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、乾燥したNa2SO4。有機層を濃縮し、その結果生じた黄色油を、ヘキサン-EtOAc20:1~10:1を溶離液として用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.55g60の表題生成物を得た:1HNMRδ859852800794790781762745308129C13H120l-ナフタレン-2-イルプロパン-l-オン8rの合成化合物8rを、同量を用いて、8qに関して記載されたものと同様の手順により合成したが、但し、市販の2-シアノナフチレン7bを1-シアノナフチレンの代わりに用いた。ヘキサン-EtOAc20:1~10:1を用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、4g66の表題生成物を白色固体として得た:lHNMRδ84880580079479378576475131512913CNMRδ1299128812821271124332388C13H120Z-tert-ブチルl-フェニルプロプ-l-エニルオキシジメチルシラン9bの合成化合物9bを、CH2Cl250mL中の市販のプロピオフェノン8b、5.0g、0.037mol、TBDMSOTf9.4mL、41.0mmolおよびEt3N8.3mLを用いて、9aと同様の手順により合成した。精製後、7.32g79の9bを無色油として単離した:lHNMRδ75074073572252317710300413CNMRδ15041400128012741259105925918511939C15H24OSiZ-tert-ブチルl-3-フルオロフェニルプロプ-l-エニルオキシジメチルシラン9cの合成化合物9cを、CH2Cl250mL中の市販の3フルオロプロピオフェノン8c、5.0g、0.033mol、TBDMSOTf8.3mL、36.1mmolおよびEt3N7.3mLを用いて、9aと同様の手順により合成した。精製後、8.1g93の9cを無色油として単離した:1HNMRδ73871070068752617510000213CNMRδ16451612149214241294121411431140112811251071105926018511939Ci5H23FOSiZ-tert-ブチルl-3-ブロモフェニルプロプ-l-エニルオキシジメチルシラン9dの合成化合物9dを、CH2Cl210mL中の市販の3ブロモプロピオフェノン8d、1.0g、0.0047mol、TBDMSOTf1.4mL、5.1mmolおよびEt3N1.1mLを用いて、9aと同様の手順により合成した。ワークアップ後、1.15g75の粗製物9dを、94:6のZ-E比を有する無色油として単離した:1HNMRδ76475874173471752517510200313CNMRδ148814191302129512871241122125818311840C15H23BrOSiZ-tert-ブチルl-m-トリルプロプ-l-エニルオキシジメチルシラン9eの合成化合物9eを、CH2Cl250mL中の市販の3-メチルプロピオフェノン8e、5.0g、0.033mol、TBDMSOTf8.5mL、36.1mmolおよびEt3N7.5mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、7.45g84の9eを無色油として単離した:1HNMRδ73172472371771070552223717610300313CNMRδ1507140113771284127912681232105926321818712136Ci6H26OSiZ-tert-ブチル-l-3-メトキシフェニルプロプ-l-エニルオキシジメチルシラン9fの合成化合物9fを、CH2Cl260mL中の3-メトキシプロピオフェノン8f、6.00g、0.0366mol、TBDMSOTf9.2mL、40.2mmolおよびEt3N8.1mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。アルミナ上での精製後、8.14g80の9fを無色油として単離した:1HNMRδ72471670769868467652338117510100113CNMRδ1594150114151290118411331112106155326018511939C6H2602SiZ-tert-ブチル-l-3-ニトロフェニルプロプ-l-エニルオキシジメチルシラン9gの合成化合物9gを、CH2Cl250mL中の市販の3-ニトロプロピオフェノン8g、5.0g、0.028mol、TBDMSOTf7.1mL、30.7mmolおよびEt3N6.2mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。アルミナ上での精製後、8.0g98の9gを無色油として単離した:lHNMRδ83483081280678077575274254017810200213CNMRδ1488141613131290122112051086106825918412038Ci5H23N03SiZ-tert-ブチルジメチル-l-ナフタレン-l-イルプロプ-l-エニルオキシシラン9qの合成化合物9qを、CH2C1226mL中の1-ナフタレン-l-イルプロパン-l-オン8h、3.5g、0.019mol、TBDMSOTf4.8mL、0.021molおよびEt3N4.3mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、4.58g81の表題生成物を無色油として単離した:1HMRδ82782478377574873850418308702913CNMRδ1500138313361316128112801268126212571251108426325718246C19H26OSiZ-tert-ブチルジメチル-l-ナフタレン-2-イルプロプ-l-エニルオキシシラン9rの合成化合物9rを、CH2C1226mL中の1-ナフタレン-2-イルプロパン-l-オン8i、4.0g、0.0217mol、TBDMSOTf5.5mL、23.9mmolおよびEt3N4.9mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、4.7g73の表題生成物を無色油として単離した:1HNMRδ78677478677475975174153818110400213CNMRδ1505137513351332128512791278126412601070105926326118836Ci9H26OSiZ-tert-ブチルl-3-クロロフェニルブト-l-エニルオキシジメチルシラン9sの合成化合物9sを、CH2C1230mL中の3-クロロブチロフェノン8j、3.1g、0.0169mol、TBDMSOTf4.3mL、18.6mmolおよびEt3N3.8mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、3.7g74の表題生成物を無色油として単離した:1HNMRδ74874473873273172951623021910910310100413CNMRδ147514171339129212731259123811492581951410041d6H25C10SiZ-tert-ブチルl-3-クロロフェニルペント-l-エニルオキシジメチルシラン9tの合成化合物9tを、CH2C1225mL中の3-クロロペンタフェノン8k、2.7g、0.014mol、TBDMSOTf3.5mL、15mmolおよびEt3N3.1mLを用いて、9aに関して記載したものと同様の手順により合成した。精製後、4.18g96の表題生成物を無色油として単離した:HNMRδ74774473873273072872572251822015413810210009000513CNMRδ1480141813391292127612591239113028325822814000401Ci7H27C10SiS-l-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン[S-10a]の合成化合物S-10aを、tert-ブチルアルコール-水120mL:120mL中のZ-tert-ブチル1-3-クロロフェニルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9a、8.8g、0.031mol、AD-ミックス-β43.5gおよびCH3SO2NH23a、3g、0.032molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム31.1gでクエンチした。精製後、4.51g78のS-10aを単離した。特性化データは、FangQKHanZGroverPKesslerDSenanayakeCHWaldSATetrahedronAsymmetry20001136593663で報告されたデータと同様である。R-l-フェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10bの合成化合物10bを、tert-ブチルアルコール-水110mL:110mL中のZ-tert-ブチル1-フェンプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9b、7.2g、0.029mol、AD-ミックス-β40.7gおよびCH3SO2NH22.8g、0.0294molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム29.1gでクエンチした。精製後、2.49g80の表題生成物を単離した:[α]20D84.9°c1.6、CHC13;1HNMRδ79679076675875474752351238414513CNMRδ20241340133412891287693223C9H10O2R-l-3-フルオロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10cの合成化合物S-10cを、tert-ブチルアルコール-水120mL:120mL中のZ-tert-ブチル1-3-フルオロフェニルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9c、8.0g、0.030mol、AD-ミックス-β42.1gおよびCH3SO2NH22.90g、0.0301molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム30.1gでクエンチした。精製後、4.4g87の表題生成物10cを単離した:[α]20D58.1°c3.2、CHC13;1HNMRδ77475975474573772851950717614613CNMRδ201616491310124712131158699224C9H9F02R-l-3-ブロモフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10dの合成化合物l0dを、tert-ブチルアルコール-水17.5mL:17.5mL中のZ-tert-ブチル1-3-ブロモフェニルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9d、1.15g、0.0035mol、AD-ミックス-β4.9gおよびCH3SO2NH2334mg、3.5mmolを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム3.5gでクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、0.700g88の所望の生成物を単離した:[α]20D61.1°c1.3、CHC13;1HNMRδ80980478778177877273951850536614513CNMRδ2012136813521316130412711233695221C9H9Br02R-l-m-トリル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10eの合成化合物10eを、tert-ブチルアルコール-水110mL:110mL中のZ-tert-ブチル1-3-メチルフェニルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9e、7.4g、0.028mol、AD-ミックス-β39.5gおよびCH3SO2NH22.73g、0.0294molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム28.3gでクエンチした。精製後、4.2g85の所望の10eを単離した:[α]20D83.9°c2.0、CHC13;1HNMRδ778767746733520509386242144CNMRδ2026138813481335129112871259694223214C10H12O2R-l-3-メトキシフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オン10fの合成化合物10fを、tert-ブチルアルコール-水110mL:110mL中のZ-tert-ブチル1-3-メトキシフェニルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9f、8.1g、0.029mol、AD-ミックス-β40.7gおよびCH3SO2NH22.8g、0.0294molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム29.1gでクエンチした。精製後、4.2g80の所望の10fを単離した:[α]20D71.1°c1.1、CHC13;1HNMRδ75174574473771971351950938737614513CNMRδ2023160013471299121112031131694555224CioHi203R-l-3-ニトロフェニル-2-ヒドロキシプロパン-l-オンl0gの合成化合物l0gを、tert-ブチルアルコール-水110mL:110mL中のZ-tert-ブチル1-3-ニトロフェニルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9g、8.0g、0.027mol、AD-ミックス-β38gおよびCH3SO2NH22.64g、0.0277molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム27.4gでクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、4.0g75の所望の生成物を単離した:[α]20D63.8°c1.3、CHC13;1HNMRδ88087485284483182478376852751335914913CNMRδ2004148613491341130212811216698219C9H9N04R-2-ヒドロキシ-l-ナフタレン-l-イルプロパン-l-オンl0hの合成化合物l0hを、tert-ブチルアルコール-水60mL:60mL中のZ-tert-ブチル1-ナフタレン-1-イルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9h、4.58g、0.015mol、AD-ミックス-β21.4gおよびCH3SO2NH21.5g、0.0158molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム15.3gでクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、1.15g38の所望の生成物を単離し、2.1gの出発オレフィンを回収した。有効流率は70に上がった:[α]20D140.2°c3.2、CHC13;1HNMRδ85184680479378778077576674853051739613613CNMRδ20571341133513251307128712841277126912551244712213LCMSmz2012MC13H1202R-2-ヒドロキシ-l-ナフタレン-2-イルプロパン-l-オンl0iの合成化合物l0iを、tert-ブチルアルコール-水60mL:60mL中のZ-tert-ブチル1-ナフタレン-2-イルプロプ-1-エニルオキシジメチルシラン9i、4.7g、0.016mol、AD-ミックス-β22.0gおよびCH3SO2NH21.55g、0.016molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム15.7gでクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、2.5g80の所望の生成物を単離した:[α]20D115°c0.7、CHC13;1HMRδ84480178680076975453752738615213CNMRδ20231360132413071305129712901288127912711240694225C13H1202R-l-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシブタン-l-オンl0jの合成化合物l0jを、tert-ブチルアルコール-水45mL:45mL中のZ-tert-ブチル1-3-クロロフェニルブト-1-エニルオキシジメチルシラン9j、3.7g、0.013mol、AD-ミックス-β17.5gおよびCH3SO2NH21.2g、0.0126molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム12.5gでクエンチした。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製後、2.2g79の表題生成物を単離した:[α]20D31.4°c1.0,CHC13;1HNMRδ79178878177576275674550649836020418717015109413CNMRδ201413581357134213061289126974529192C10H11ClO2R-l-3-クロロフェニル-2-ヒドロキシペンタン-l-オン10kの合成化合物l0kを、tert-ブチルアルコール-水50mL:50mL中のZ-tert-ブチル1-3-クロロフェニルペント-1-エニルオキシジメチルシラン9k、4.1g、0.013mol、AD-ミックス-β18.5gおよびCH3SO2NH21.3g、0.014molを用いて、R-10aに関して記載したものと同様の手順により合成した。反応混合物を、亜硫酸ナトリウム13.2gでクエンチした。精製後、2.4g77の所望の生成物を単離した:[α]20D33.3°c1.1、CHC13;1HNMRδ79178778077576371774550850035818917516113509313CNMRδ201113541338130212861265732378182138C11H13C102メチル2R-2-[トリフルオロメチルスルホニル]オキシプロピオネート14の合成DamajMIFeiYinMDukatMGlasscoWGlennonRAMartinBRJPharmacolExpTher199828410581065で報告された手順の変法に従って、無水CH2C12200mL、0.25M中のメチル-R-ラクテート135.20g、0.05molの溶液を、0°Cに冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物8.8mL、52.5mmolおよび2,6-ルチジン6.10mL、52.5mmolで、N2雰囲気下で、処理した。0°Cで20分間撹拌後、反応混合物を濃縮して、桃色油残渣を生じた。溶離液としてCH2C12を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー処理して、9.15g77の14を薄桃色油として得た。特性化データは、前記報告と同様である:31[α]25D40.5°c1.0、CHC13;1HNMRδ52738517113CNMRδ1678799533180LCMSmz2401MC5H7F305S5S-3,5,5-トリメチルモルホリン-2-オン15の合成無水CH2Cl280mL中のトリフレート145.00g、0.021molの溶液を、N2雰囲気下で、-40°Cに冷却し、無水CH2Cl210mL中の2-アミノ-2-メチル-l-プロパノール2.5倍、4.68g、0.0525molの溶液で処理した。-40°Cで2時間撹拌後、反応混合物を徐々に0°Cに、次いで室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液100mLで処理した。有機相を洗浄し水、ブライン、分離し、乾燥したNa2SO4。水性層をEtOAc2回で抽出した。有機層を分離し、洗浄し水、ブライン、乾燥したNa2SO4。有機抽出物を併合し、濃縮して、黄色油を得た。ヘキサン-EtOAc1:2対EtAOcを用いて、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,88g63の15を淡黄色油油として得た:[α]23D-75°c1.0、CHCl3;HNMRδ41137113912611813CNMRδ2292776495493272242184LCMSAPCIm/z144.3[MH、M=C7H13NO2];分析値C7H13NO2計算値:C58.72、H9.15、N9.78;実測値:C58.60、H9.35、N9.79。注:lRNMRデータは、ラセミ化合物に関して文献で報告されたデータと同様である72857288。実施例2.生物学的試験ainvitro試験細胞株および培養:ヒトDAT、NETまたはSERTを安定的に発現するヒト胚性腎臓HEK-293細胞を、EshlemanAJCarmolliMCumbayMMartensCRNeveKAJanowskyAJPharmacolExpTher1999289877885に以前に記載されたように保持した。特異的、機能的ヒトnAChR亜型を天然にまたは非相同的に発現するいくつかのヒト細胞株を用いた。TE671/RD系統の細胞は、筋肉型nAChRα1β1γδ-またはαl-nAChRを天然に発現し、そしてSH-SY5Y神経芽細胞腫細胞は自律性α3β4-nAChRsα3、β4、おそらくはα5、そして時としてβ2サブユニットを含有を天然で発現する。SH-EP1上皮細胞株の異なるクローンは、哺乳動物の脳において最も豊富な、高親和性ニコチン結合nAChRであると考えられるα4β2-nAChR、または別の考え得る脳nAChR亜型であるα4β4-nAChRを非相同的に発現するよう工学処理されているそれぞれ、SH-EPl-hα4β2またはα4β4細胞。これらの細胞を、低継代数われわれの凍結ストックから1~26培養として保持して、ネイティブまたは上記のような非相同的発現nAChRの安定的発現を保証したLukasRJFryerJDEatonJBLGCSomemethodsforstudiesofnicotinicacetylcholinereceptorpharmacologyinNicotinicreceptorsandtheNervousSystemLevineEDEdCRCPressBocaRaton2002pp327参照この記載内容は参照により本明細書中で援用される。血清補充培地中で、適正集密培養1/300TE671/RD、1/5SH-SY5Yまたは1/20トランスフェクト化SH-EP1により分割することにより、週1回、細胞を継代して、対数期増殖を保持した。輸送体検定:2S,3S-4a類似体4b~4vおよび比較化合物5および6を、ヒトDA輸送体、[hDAT]、5HT輸送体[hSERT]またはNE輸送体[hNET]を安定的に発現するHEK293細胞中への[3H]ドーパミン[3H]DA、[3H]セロトニン[3H]5HTおよび[3H]ノルエピネフリン[3H]NEの取込みを抑制するそれらの能力に関して、以前に報告されたものと同様の方法を用いて、評価した例えば、DamajMICarrollFIEatonJBNavarroHABloughBEMirzaSLukasRJMartinBRMolPharmacol200466675682およびEshlemanAJCarmolliMCumbayMMartensCRNeveKAJanowskyAJPharmacolExpTher1999289877885これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される参照。結果を、表4に示す。化合物2ブプロピオンは、ドーパミン再取込みを抑制しIC50=660nM、これが、ドーパミンのシナプスレベルおよび推定報酬を増大する。化合物2S,3S-4aIC50=630nMは、DA取込み抑制の抑制に際しては2と同様に有効であるが、しかし2R,3R-4aIC50>10μΜはそうではない。化合物2は、ノルエピネフリン再取込みも抑制しIC50=1850nM、これがノルエピネフリンのシナプスレベルを増大する。興味深いことに、2S,3S-4aIC50=241nMは、NE取込みの抑制においては2より7.7倍強力であるが、しかし2R,3R-4aIC50=9900nMはそうではない。2もそのヒドロキシ代謝産物も、セロトニン5HT取込みの阻害薬としては活性でないIC50>10μΜ。試験した新規のヒドロキシブプロピオン類似体の中で、プロピル伸長鎖型4tおよび±-3’,4’-ジクロロフェニル誘導体±-4n型の2S,3S-4aそれぞれ、30および70nMのIC50値を有する、エチル伸長鎖型4sIC50=204nM、4-クロロフェニル類似体4iIC50=285nM、ならびに2-ナフチル誘導体4rIC50=453nMは、DA取込みの抑制薬として2S,3S-4aIC50=630nMより高い効力を有する。NE取込み抑制に関する活性については、エチルおよびプロピル伸長鎖型4sおよび4tIC50値:それぞれ43nMおよび31nM、±-3’,4’-ジクロロフェニル誘導体±-4nIC50=114nMおよび3’,5’-ジフルオロ類似体4oIC50=151nMは、2S,3S-4aIC50=241nMより強力である。5HT取込みの抑制に関してマイクロモル以下のIC50値を有した類似体は、±-3’,4’-ジクロロフェニル類似体±-4nIC50=360nMおよび2-ナフチル類似体4rIC50=334nMだけであった。2S,3S-4a、2R,3R-4aおよび16の類似体は、SERTで不活性であった。残りの類似体は、1560nMより大きいIC50値を有した。化合物2は、NE取込みを上回るDAでの抑制に関する~3倍の選択性を有し、5HT取込みの抑制では不活性である。Neither2R,3R-4aも2S,3S-4aも、5HT取込みに関する活性を示さない。化合物2R,3R-4aの不十分な活性は、全体的に、その輸送体選択性についての論評を排除する。他方で、2S,3S-4aは、2に比して取込み選択性の逆のDA/NE抑制を有し、DAを上回るNEの取込みの抑制に関する~3倍選択性を示す。2-ナフチル類似体4rのみが、DAおよびNE取込み抑制に関する453および1570nMと比較して、SERTIC50=334nMに関する選択性を示す。類似体4b~4g、41~4m、4o~4q、4sおよび4u~4vは、DA取込みを上回るNEの抑制に関する選択性を2S,3S-4aと共有し、DA取込みを上回るNEの抑制に関する選択性は、3’-メトキシフェニル類似体4f、エチル伸長類似体4sおよびN-メチル-4’-クロロフェニル類似体4v各々5倍、3’,5’-ジフルオロ類似体4oおよびN-メチル類似体4u7~8倍ならびに3’-ニトロフェニル4g10倍およびナフチル類似体4q24倍に関して最高である。しかしながら、2S,3S-4aに比して、only4sand4oのみが、NE取込み抑制におけるより高い効力とDA取込み抑制を上回るNEに関する選択性との組合せを有する。プロピル伸長鎖類似体4tは、モノアミン輸送体標的の各々で2S,3S-または{2R,3R-4aよりはるかに高い効力を有するが、しかしそれは、ΝΕおよびDA取込み抑制に関して本質的に等効力であるIC50=31および30nM。NE取込みを上回るDAの抑制に関する選択性を有する試験類似体は[±-3’,4’-ジクロロフェニル類似体±-4nにより示されるNEおよび5HT抑制を上回るDAに関する小優位を考慮に入れない]、4’-クロロフェニル類似体4iまたは4’-メチルフェニル類似体4jおよび2-ナフチル類似体4r3~5倍だけである。しかしながら、4rに反して、構造的に関連する1-ナフチル類似体4qは、DA取込みを上回るNEの抑制に関する24倍の選択性を有する。したがって、アルキル伸長ならびにフェニル置換は、モノアミン輸送体に関するtheヒドロキシブプロピオン類似体の抑制効力および選択性に影響を及ぼし得る。nAChR機能的検定:化合物2S,3S-4aおよび類似体4b~4vならびに5および6を、さらにまた、α3β4-、α4β2-、α4β4-およびα1-nAChRの機能的応答を拮抗するそれらの能力に関して、従来報告されている方法に下記の変法を加えて用いて評価したDamajMICarrollFIEatonJBNavarroHABloughBEMirzaSLukasRJMartinBRMolPharmacol200466675682参照。ヒト細胞株により天然にまたは非相同的に発現される多様なヒトnAChR亜型の機能に及ぼすヒドロキシブプロピオン類似体4b~4vならびに5および6の作用を、用いられる細胞におけるnAChR機能に関してのみ特異的である86Rb流出検定を用いて査定した。低刺激性トリプシン処理および粉砕により、またはSH-SY5Y細胞に関して粉砕単独により、100mmプレートから集密で細胞を収穫し、その後、完全培地中に懸濁し、1.25~2集密100mmプレート/24-ウェルプレートFalcon;~100~125μgの総細胞タンパク質/ウェル500uL容積中の密度で均一に播種した。細胞が接着した後一般的に一晩、しかし4時間以上後、培地を除去し、250μL/ウェルの完全培地~350,000cpmの86Rbを補足と入れ替えて、チェレンコフ計数を用いて、40効率で計数した。少なくとも4時間後、典型的には一晩後、フリッププレート技法を用いて86Rb流出を測定したLukasRJFryerJDEatonJBLGCSomemethodsforstudiesofnicotinicacetylcholinereceptorpharmacologyinNicotinicreceptorsandtheNervousSystemLevineEDEdCRCPressBocaRaton2002pp327この記載内容は参照により本明細書中で援用される参照。要するに、細胞プレートの各ウェルからの86Rb負荷培地の全量の吸引後、細胞を含有する各ウェルを2mLの新鮮な86Rb流出緩衝液130mMNaCl、5.4mMKCl、2mMCaCl2、5mMグルコース、50mMHEPES、pH7.4で3回すすいで、細胞外86Rbを除去した。吸引により残留すすぎ緩衝液を除去した後、フリッププレート技法を再び用いて、tosimultaneouslyintroduce1.5mLの新鮮な流出緩衝液指示最終濃度で選り抜きの薬剤を含有を24-ウェル流出物/薬剤プレートから細胞プレートのウェル中に同時に導入した。5分間インキュベーション後、溶液を流出物/薬剤プレートにフリップし戻して、細胞プレート中のあらゆる残りの緩衝液を吸引により除去した。細胞プレート中に残存する細胞を溶解し、1.5mLの0.1MNaOH、0.1ドデシル硫酸ナトリウムを各ウェルに付加することにより懸濁させた。次に、ウェル間で混ざり合うのを最小限にするために、各ウェル中に挿入物Wallac1450109を配置した後、各ウェル中の懸濁液をチェレンコフ計数に付したWallacMicobetaTrilux1450;25効率。品質管理および標準化目的のために、細胞プレートおよび流出物/薬剤プレート中の86Rbの合計を決定して、物質平衡すなわち、流出物薬剤プレート中に放出される86Rbと細胞プレート中に残存する86Rbの合計は、各ウェルに関して同じであったを確証した。これは、86Rb流出は、負荷86Rbの絶対項で測定しても、パーセンテージとして測定しても同一である、ということを保証した。同様に、細胞プレートおよび流出物/薬剤プレート中の86Rbの合計は、86Rb負荷の効率細胞中に実際に負荷された適用86Rbのパーセンテージも確定した。対照、総86Rb流出を、完全有効濃度のカルバミルコリンのみ1mM:SH-EPl-hα4β2、SH-EPl-hα4β4細胞またはTE671/RD細胞に関して;3mM:SH-SY5Y細胞に関しての存在下で査定した。対照、非特異的86Rb流出を、完全有効濃度のカルバミルコリン100μMのメカミルアミンの存在下で作動薬誘導性および自発的nAChR媒介性イオン流動の完全遮断を提供する、または流出緩衝液単独の存在下で、測定した。非特異的流出のどちらの確定も等価であった。次いで、特異的流出を、全体的および非特異的86Rb流出間の対照試料における差として捉えた。異なる濃度で試験薬剤のみを含有する試料を用いて、試験薬剤の任意の内因性作動薬活性を確かめ、そして非特異的流出を差し引いた後、試験薬剤無含有対照試料における特異的流出に標準化した。所定のnAChR亜型に単独で曝露される場合、最大機能の80~90を刺激するすなわち、EC80~EC90値濃度でのすなわち、460μM:TE671RD細胞;2mM:SH-SY5Y細胞;200μΜ:SH-EPl-hα4β2または-α4β4細胞全的作動薬、ならびに示された濃度での試験薬剤を含有する試料において、カルバミルコリン惹起性86Rb流出の拮抗作用を査定した。非特異的流出を差し引いた後、結果を、対照試料における特異的イオン流動に標準化した。拮抗作用の機序についての試験のために、指示濃度単独での、またはnAChR機能の抑制に関するそのIC50値に近い試験リガンドの濃度の存在下での全的作動薬、カルバミルコリンを含有する試料を用いて、濃度-応答曲線を得た。他の試験では、細胞を、1時間86Rb負荷の最後の1時間の間、または1日薬剤前処理の最後の4時間の間に生じる86Rb負荷とともに、類似体に予備曝露した後、nAChR機能に及ぼす作用を、類似体を除去した後に細胞外86Rb除去中、あるいは薬剤の継続的存在下で、査定した。イオン流動検定結果を、プリズムGraphPadを用いて、ヒルの方程式F=Fmax/1X/Znに適合させた式中、Fは、対照のパーセンテージとしての試験試料特異的イオン流動であり;Fmaxは、試験薬剤の非存在下での特異的イオン流動でありすなわち、対照試料に関する値;Xは、試験リガンド濃度であり;Zは、EC50作動薬に関してはn>0またはIC50拮抗薬に関してはn<0であり;そしてnはヒル係数である。濃度-イオン流動応答曲線はすべて、単純且つ良適合性で、曲線当てはめにより最大および最小イオン流動値を確定させるが、しかし、拮抗薬が弱機能効力を有する場合は、最小イオン流動は対照の0に設定された。試験リガンド拮抗作用査定のために用いられる作動薬濃度はNotethatbecauseagonistconcentrationsusedfortestligandantagonismassessmentswereEC80~EC90値であったため、最低濃度の試験拮抗薬であっても、完全有効濃度の作動薬に曝露された姉妹試料で別個に確定した場合、データのすべてが特異的流出の100に近づくわけではない、ということに留意されたい。結果を、下記の表4に示す。2IC50=7.9nMに比して、2R,3R-4aは、αl-nAChRIC50=7.6nMで匹敵する活性を有するが、しかし2R,3R-4aは、α4β2-およびα4β4-nAChRでのその相互作用においてはより弱いが、しかしそれは、α3β4-nAChRでの作用に関して2の選択性を保持する。前記のように、2S,3S-4aは、2に比して変更されたnAChR機能的抑制プロフィールを有し、これは、α4β2-nAChRでのより高い効力IC50=3.3μΜ;これと比較して、2に関しては、12μΜ、ならびにα4β2-nAChRに関しては他のnAChRを上回るより高い選択性~3倍を示している。2R3R-4aおよび2S,3S-4aIC50値:それぞれ6.5および11μΜに比して、3’-デスクロロフェニル-類似体4b、ならびに3’-メチルフェニルおよび4’-メチルフェニル-類似体4eおよび4jは、α3β4-nAChRで匹敵する抑制効力を有するIC50=8.5~8.9μΜ。これに対比して、α3β4-nAChRでのわずかに高い効力が、3’-ブロモフェニル4d、3’-クロロフェニル-4-N-メチル4u、エチルおよびプロピル鎖伸長類似体4sおよび4t、4’-クロロ4i、3’,5’-ジクロロフェニル4p、1-ナフチル4q、および4’-クロロ-4-N-メチル4v類似体IC50=3.2~6.5μΜに関して認められる。α3β4-nAChRでわずかに高い作動薬効力を有するのは±-3’,4’-ジクロロフェニル類似体、±-4nおよび2-ナフチル類似体4rIC50値:それぞれ2.6および2.0μΜであるが、しかしα3β4-nAChRで21.8μΜIC50より高い効力を有する唯一の類似体はビフェニル類似体4IIC50=1.3μΜである。これらの類似体に関しては、αl-nAChR機能の抑制に関するIC50値は、より高い>33μΜ:4b、4e、4uおよび4vか、あるいは2S,3S-4aまたは2R,3R-4aそれぞれ28または7.6μΜによるαl-nAChRの抑制に関するIC50値の範囲である5.9~19μΜ:4d、4i~4j、4l、±-4n、4p~4t。絶対項では、3’-ブロモフェニル-4d、3’-フルオロフェニル-4c、ビフェニル4lおよびエチル伸長鎖類似体4sは、α4β2-nAChRでは、2S,3S-4aより高い抑制効力を有するそれぞれ、3.3μMに比して、0.55、1.3、1.8および2.9のIC50値。試験した類似体のうち、4i~41、±-4n、4p~4q、4tおよび4vならびに2-ナフチル誘導体4rは、α3β4-nAChRに関して他のnAChR亜型を上回る2と同様の選択性を有するしかし、決して4倍より高くない。但し、4vは~9倍の選択性を有する。2R,3R-4aは、αl-nAChRを上回ってα3β4-nAChRに関して選択的であることはほとんどないが、しかしα4β2-nAChRを約5倍上回るα3β4-nAChRに関する選択性を有する。試験したすべての類似体のうち、4b~4e、4g~4h、4oおよび4sは、他のnAChR亜型を上回るα4β2-nAChRに関する選択性を有する。化合物4f、4mおよび4uは、α4β2-およびα3β4-nAChRでほぼ等効力である。別の見方から、ラセミ3’,4’-ジクロロ±-4n~8倍および4’-クロロ-4-N-メチル4v~9倍だけが、2R,3R-4a~5倍または2~6.7倍より高い、α4β2-nAChRを上回るα3β4-nAChRに関する選択性を有する。3’-フルオロフェニル4c~12倍、3’-ブロモフェニル4d~6倍および3’-ニトロフェニル4g~3倍類似体は、2S,3S-4a~3倍より良好な、または匹敵する他のnAChR亜型を上回るα4β2-nAChRに関する選択性を有する。αl-、α3β4-、α4β2-またはα4β4-nAChRで作動薬と同様の活性を有する類似体はないが、それは、~5nMから100μMまでの濃度でのこれらのリガンド単独の存在下での86Rb流出データは示されていないが、流出緩衝液のみに曝露された細胞における応答と区別できないためであった。DA取込み抑制を上回るNEの抑制に関する~3倍の選択性、ならびにα4β2-nAChR機能を上回るNE取込み抑制の抑制に関する~14倍の選択性を有する2S,3S-4aに比した輸送体およびnAChR全体の抑制効力を比較した。興味深いことに、NE取込み抑制~1.7倍を上回る、またはDA取込み抑制~6倍を上回るα4β2-nAChRの抑制に関する絶対選択性ならびにDA取込みを卯w回るNEの抑制に関する~3.6倍の選択性への変化が、3’-ブロモフェニル4dに関して認められる。ビフェニル類似体41に関するアルファ4β2-nAChR機能の抑制に関する選択性におけるさらに顕著な増大が認められるDA取込み抑制を>5倍上回る、そしてNE取込み抑制を6倍上回るが、しかしながらこれは、α4β2-nAChRを上回るα3β4-nAChRの抑制に関してわずかに選択的である。α4β2-nAChR機能を上回るNE取込み抑制の抑制に関する選択性は、類似体4c~1.7倍、4h~3倍、4f~3.3倍、4gおよび4r~4倍、4e~5.3倍ならびに4b~12倍に関して、そして類似体4p~4.5倍に関して、低減される。逆に、α4β2-nAChR機能を上回るNE取込みの抑制に関する選択性の増大が、4t~240倍、±-4n~175倍、4v80倍、4s~67倍および4o42倍に関して認められるが、しかし、α4β2-nAChR機能の代わりのα3β4-nAChRの抑制を上回るNE取込みの抑制に関する選択性は、4t、±-4nおよび4vに関しては低いぞれぞれ~154-倍、23倍および9倍;4tは、DAおよびNE取込み抑制に関して匹敵する活性を有することを思い起こすべし。NE取込みを上回るDAの抑制に関するその選択性は重要でないが、しかし±-4nは、α3β4-nAChRを上回るDA取込みの抑制に関する~37倍の選択性、ならびにα4β2-nAChRを>285倍上回るDA取込みの抑制に関する選択性を有する。4rおよび4pに関して、α3β4-nAChR機能を上回るNE取込みの抑制に関する選択性は重要でないそれぞれ1.3倍および1.6倍が、しかしビフェニル41は、NE取込みを上回るα3β4-nAChRの抑制に関する7.9倍選択性を有し、2R,3R-4a~1.5倍に関して観察される選択性を超えている。表4.ヒドロキシブプロピオン類似体に関するモノアミン取込みおよびnAChR機能の抑制リガンドがヒトnAChRでの拮抗薬のような活性を有するか否かを査定するためも、86Rb流出検定を用いた。選択リガンド2S,3S-4a、4d、4cおよび4g図1ならびに2R,3R-4a、4s、4uおよび4t図2に関する代表的濃度-応答曲線は、invitro抑制プロフィールを例証する表4も参照。図1は、受容体亜型特異的な、EC80EC90濃度の全的作動薬カルバミルコリンが、単独でまたは指示濃度横座標、対数モルの2S,3S-ヒドロキシブプロピオン[2S,3S-4a]またはその類似体化合物4d、4cおよび4gの存在下で上記、存在する場合の、ヒト細胞株で天然にまたは非相同的に発現される機能的ヒト筋肉型α1β1γδ-nAChR●、ガングリオン性α3β4-nAChR○、α4β2-nAChR▲またはα4β4-nAChR▽に関して確定された特異的86Rb流出縦座標;対照のパーセンテージを示す。平均マイクロモルIC50値および平均マイクロモルIC50値の乗法/除法因数としてのSEMを、表4に示す。図2は、受容体亜型特異的な、EC80~EC90濃度の全的作動薬カルバミルコリンが、単独でまたは指示濃度横座標、対数モルの2S,3S-ヒドロキシブプロピオン[2R,3R-4a]またはその類似体化合物4s、4uおよび4tの存在下で上記、存在する場合の、ヒト細胞株で天然にまたは非相同的に発現される機能的ヒト筋肉型α1β1γδ-nAChR●、ガングリオン性α3β4-nAChR○、α4β2-nAChR▲またはα4β4-nAChR▽に関して確定された特異的86Rb流出縦座標;対照のパーセンテージを示す。平均マイクロモルIC50値および平均マイクロモルIC50値の乗法/除法因数としてのSEMを、表4に示す。すべての症例における拮抗作用が非競合的に媒介されたことを示す他の試験はここでは示されていないが、この場合、~IC50濃度の類似体の存在下での作動薬濃度-イオン流動応答曲線は、類似体の非存在下で得られた応答曲線に比して作動薬の効力減少を示し、その作動薬見掛けのEC50値は類似体の存在により影響を受けなかった。binvivo試験化合物2S,3S-4a類似体4b~4vならびに5および6も、DamajMICarrollFIEatonJBNavarroHABloughBEMirzaSLukasRJMartinBRMolPharmacol200466675682に以前記載されたような短期ニコチン投与に対する行動的応答を拮抗するそれらの能力に関して評価した。試験を以下で説明し、結果を表5に示す。行動:全動物実験を、実験室動物の管理および使用に関するNIH指針ならびに研究機関動物管理および使用委員会指針に従って実行した。動物:Harlanから入手した雄の癌研究所ICRマウス体重20~25gを、試験を通して用いた。動物を、実験動物管理評価認定協会承認施設に収容し、1群6匹で入れて、餌および水を自由に摂取させた。試験は、バージニアコモンウェルス大学の研究機関動物管理しよう委員会により承認された。テールフリック試験:脊髄レベルで媒介される疼痛に関する抗侵害受容を、D’AmourFESmithDLJPharmacolExpTher1941727479この記載内容は参照により本明細書中で援用されるのテールフリック法により査定した。要するに、放射熱源を尾の上部に向けながら、マウスを軽度に拘束した。組織損害を最小限にするために、最大10秒の待ち時間を置いた。熱源から尾を取外すための待ち時間を、各動物に関して記録した。処置前に、各マウスに関して対照応答2~4秒を確定し、薬剤投与後に、試験待ち時間を確定した鎮痛薬としてのニコチン:2.5mg/kgで皮下投与後5分;ニコチン媒介性抗侵害受容を遮断する能力を査定するための生理食塩水またはブプロピオン類似体への曝露後15分にニコチン投与。抗侵害受容性応答を、最大可能作用のパーセンテージMPEとして算定した。この場合、MPE=[試験対照/10対照]×100。ホットプレート試験:上脊髄レベルで媒介される疼痛応答の査定のために、55°Cに保持されたホットプレート上の10cm幅ガラスシリンダー中にマウスを入れた。組織損害を最小限にするために、ホットプレートへの最大曝露を40秒とした。対照待ち時間の測定を、各マウスに関して少なくとも10秒間置いて2回適用した刺激に関して実行した。試験薬剤投与後の抗侵害受容性応答を確定し、MPEここで、MPE=[試験待ち時間秒-対照待ち時間秒/40秒-対照待ち時間秒×100]として算定した。各薬剤条件に関して、8~12匹の群を用いた。ニコチン投与の15分前に、生理食塩水またはブプロピオン代謝産物で前処置したマウスにおいて、拮抗作用試験を実行した。次いで、2.5mg/kgニコチンの皮下投与の5分後に、動物を試験した。歩行活動:0.9生理食塩水またはニコチン1.5mg/kgの皮下投与の5分後に、マウスを、個々のOmnitech光電池活動ケージ28×16.5cm;OmnitechElectronicsColumbusOH中に入れた。次いで、光電池ビームの遮断8つの電池の各々の2つのバンクを、次の10分間に記録した。データを、光電池遮断数として表した。ニコチン投与の15分前に、生理食塩水またはブプロピオン代謝産物でマウスを前処置することにより、拮抗作用試験を実行した。体温:サーミスタプローブ24mm挿入およびデジタル温度計YSIIncYellowSpringsOHにより、直腸温度を測定した。生理食塩水または2.5mg/kgのニコチンの皮下注射の直前および30分後に、読み取りを行なった。処置の前と後の直腸温度の差を、各マウスに関して算定した。実験室の周囲温度は、日によって21~24°Cに変化した。ニコチン投与の15分前に、生理食塩水またはブプロピオン代謝産物でマウスを前処置することにより、拮抗作用試験を実行した。次いで、2.5mg/kgニコチンの皮下投与の30分後に、動物を試験した。結果:化合物2は、4.9mg/kgのAD50値で歩行活動におけるニコチン誘導性増大を遮断するが、一方、同一検定において2S,3S-4aは0.9mg/kgというより低いAD50値を有するが、2S,3S-4aよりも良好である類似体はなく、しかし4dおよび4pそれぞれ、2.6および1.9mg/kgAD50は、2よりわずかに高い効力を有する。体温のニコチン誘導性低下を遮断する2S,3S-4aの能力は、2に関するものより低いAD50=それぞれ、1.5および9.2mg/kg。化合物4dAD50=1.7mg/kgも、この検定において2S,3S-4aに匹敵し、類似体4c、4e、4g、4hおよび4sは、中間効力2.3~7mg/kgAD50値を有する。ホットプレート検定では、2は、blocksnicotine-induced,supraspinally-mediatedanalgesiawithan15mg/kgのAD50値で、ニコチン誘導性上脊髄媒介性鎮痛を遮断する。化合物2S,3S-4aは、15倍強力であるがAD50値:1mg/kg、しかしニコチン誘導性ホットプレート鎮痛の遮断は、試験した新規の類似体の何れに関しても良好でない。しかしながら、4c、4d、4eおよび4s3.7~8.6mg/kgAD50値は、2より強力である。ニコチン抗侵害受容に関与する棘突起を査定するテールフリック検定におけるニコチン誘導性鎮痛は、1.2mg/kgのAD50で2により遮断される。AD50=0.2mg/kgを有する化合物2S,3S-4aは、この検定において、有効性の6倍増を示す。新規類似体のうちの15は、より高い効力を有する。AD50値mg/kgは、0.0044j、4sおよび4t;~0.0064mおよび4o;0.012~0.0134cおよび4h;0.0164u;0.0194iおよび4k;0.0214l;0.034~0.0544q、4rおよび4e;ならびに0.164dである。したがって、ニコチンの急性作用を遮断する類似体の能力についての4つの検定において、3’-ブロモフェニル類似体4dは、テールフリックおよび低体温症査定における2S,3S-4aの各々の且つ対抗する作用において2より有効である。3’-フルオロフェニル類似体4c、3’-メチルフェニル類似体4eおよびエチル伸長鎖類似体4sは、3つの検定において2の効力を上回り、テールフリック検定において2S,3S-4aより高い効力を有した。化合物4c、4dおよび4sは、α4β2-nAChRでの抑制有効性が2S,3S-4aより高いことも顕著である。他のリガンドのうち11は、急性検定の1つにおいて、2より良好な有効性を有し、テールフリック検定における効力は、4c~4e、4l、4oおよび4q~4uに関すα4β2-nAChR機能の抑制に関するIC50値<10μΜと相関するが、しかし4h~4k、4mおよび4vに関しては、そうではなく、これらは、テールフリック検定では強力であるが、しかしα4β2-nAChR拮抗薬のようではなく、あるいは4b、4fおよび4gに関しては、これらは、テールフリック検定においては2S,3S-4aに比して有効性を欠くが、α4β2-nAChRで10μMより低いIC50値を有する。テールフリックにおける効力またはα4β2-nAChR機能の抑制を欠いているが、しかしα3β4-nAChRの拮抗薬としての活性を有するのは、4nおよび4pである。DAおよびNE取込みのinvitro抑制増大は、α4β2-nAChRでの有効性またはその標的例えば4nに関する選択性における増大が認められない場合、ニコチン感受性検定におけるinvivo抑制効力増大と必ずしも相関しない。他方で、NE取込み抑制に関する最高抑制効力ならびに最高のまたはDA取込み抑制で2S,3S-4aより高い有効性を有するリガンドは、テールフリック検定におけるニコチン誘導性鎮痛の最も強力な阻害薬の1つである4sおよび4t。4j、4mおよび4oに関して観察されるようなテールフリックにおけるニコチン誘導性鎮痛を遮断する能力における2S,3S-4aを上回る改善は、invitro検定から判断されるような明白な基礎を有さない。表5.非競合的ニコチン性拮抗薬としてのヒドロキシブプロピオンの薬理学的評価c生物学的試験の概観DA取込み抑制4i、4n、4r、4sおよび4t、NE取込み抑制[±-4n、4o、4sおよび4t]、または5HT取込み抑制[±-4nおよび4r]に関して、あるいはα3β4-nAChR41またはα4β2-nAChR4c、4d、4lおよび4sの機能的抑制に関して、2ブプロピオンまたはそのヒドロキシ代謝物質異性体2R,3R-4aおよび2S,3S-4aより高い抑制効力を有する類似体を生成した。2と同様のnAChR機能的遮断またはNE取込み抑制を上回るDA取込みの抑制に関する選択性は、4rに関して達成された但し、このリガンドは、DA取込みを上回る5HTのわずかに選択的な阻害薬である。2よりも良好なnAChRまたはNE取込み抑制を上回るDA取込みの抑制に関する選択性は、4iに関するDATでの合理的効力の保持で達成された。ヒドロキシ代謝物質についてのわれわれの従来の研究に基づいて予測されるように、評価される化合物の多くは、DA取込みを上回るNEの抑制に関する選択性を有する。これは、4f~4g、4s、4v、4o、4uおよび4qに関して、2S,3S-4aに比して改善されたが、しかし4sおよび4oだけは、NE取込み抑制で改善された効力を有する。化合物±-4n、4tおよび4sは、nAChR機能を上回るNE取込み抑制の抑制に関して2S,3S-4aより選択的である。±-4nおよび4vだけは、2または2R,3R-4aに比して、他のnAChR亜型を上回るα3β4-nAChRに関する選択性増大を示す。化合物4lおよび4kは、2R,3R-4aに比して、DAおよびNE取込み抑制を上回るα3β4-nAChR機能的抑制に関する改善された選択性を有する。化合物4dは、3β4-nAChRの抑制を上回る、ならびにNE、5HTまたはDA取込み抑制を上回るα4β2-nAChRの抑制に関する絶対選択性を有し、そしてα4β2-およびα3β4-nAChRでの4lの類似の効力も、それがモノアミン輸送体を上回るα4β2-nAChRの抑制に関して選択的である、ということを意味する。3β4-nAChRおよびその他のnAChR亜型を上回るα4β2-nAChRに関する選択性は、2および2S,3S-4aに比して、4cおよび4dに関して増大された。α4β2-nAChRを上回るNE取込み抑制の抑制に関する選択性は、2S,3S-4aに比して、4b、4c、4e、4f、4g、4pおよび4rに関して低減され、4dは、実際に、他のnAChR亜型を上回る、そしてDAおよびNE取込みの抑制を上回るα4β2-nAChR機能の抑制に関して絶対的に選択的である。化学構造予想から、2S,3S-4a中の3’-クロロフェニル基における3’-ブロモフェニル4dまたは3’-フルオロフェニル4cへの変化は、α4β2-nAChRに関する改善された親和性および選択性を有するリガンドに影響をおよぼした。α4β2-nAChR機能的遮断を上回るモノアミン輸送体取込みに関する選択性は低減されたが、一方、他のnAChR亜型を上回るα4β2-nAChRに関する選択性は、フェニル置換ニトロ4g、メチル4eまたはクロロ基の欠如4bにおける他の変化により保存されたが、しかし3’-置換4fに関してはそうではなかった。ジクロロフェニル類似体±-4nおよび4pは、他のnAChR亜型を上回るα3β4-nAChRに関する選択性増大を有する。さらに、±-3’,4’-ジクロロフェニル類似体[±-4n]も、DA取込みの抑制に関する親和性における顕著な増大を示す。モルホリノール環上の3-メチル基をエチルまたはプロピル基4sおよび4tに置き換えると、nAChRを上回るNE取込みの抑制に関する選択性の顕著な改善、ならびにDAおよびNE取込みの抑制に関する効力の増大を有するリガンドを生じる。3-クロロフェニル環をピリジン環に変えると、リガンド5および6を生じるが、これは活性を有さない。ナフチル類似体4qおよび4rは、2S,3S-4aと比較して、適度に変更された活性を有する。興味深いことに、2S,3S-4aおよび4eのフェニル基の3-置換基を、4’位置に移動すると、NE取込みを上回るDA、およびnAChR機能抑制に関して、ならびにα4β2-nAChRを上回るα3β4-nAChRの抑制に関して選択的であるリガンド4i~4jを生じる。しかしながら、ビフェニル類似体4lはモノアミン輸送体で活性をほとんど有さず、さらに、α4β2およびα3β4-nAChRの阻害薬として非常に強力である。N-メチル類似体4uのフェニル基の3’-置換基を、4’位置4vに移動すると、DAまたはNE取込みの抑制に及ぼす影響はほとんどないが、しかし無視できる程度から~9倍までの、α4β2-nAChRを上回るα3β4-nAChRの機能的遮断に関する選択性が増大される。合成される化合物のすべてが中枢神経系において薬剤様特質および活性を有するというコンピューターを用いた予測は、行動試験の結果と一致する。テールフリック検定においてニコチン媒介性抗侵害受容の拮抗薬としての2S,3S-4aまたは2より高い効力を有するいくつかの類似体が得られた。DAおよびNE取込みの抑制に関して高親和性を有するエチルおよびプロピル伸長鎖リガンド4sおよび4t、α4β2-nAChRに関する高親和性および良好な選択性を有する3’-ブロモフェニル置換類似体4cおよび4d、ならびに低度に、α4β2-nAChRで良好な活性を有する3’-メチルフェニル類似体4eも、テールフリック検定において、2または2S,3S-4aより良好な効力を有した。それぞれ、DA取込みを上回るNEの抑制に関する、ならびにNE取込みを上回るDAの抑制に関する選択性を有するが、しかしnAChR基のに及ぼす匹敵する作用を有するナフチル類似体4qおよび4rは、テールフリック検定において、2S,3S-4aより~5倍高い活性を有した。しかしながら、他のinvivo検定は、ほとんどが、急性ニコチン作用を有する類似体による顕著な抑制を明示しなかった。さらに、テールフリック検定は、当該試験におけるニコチン媒介性抗侵害受容の推定脊髄レベルより高いレベルでのリガンドのCNS作用を反映し得た。2S,3S-4a中のR1メチル基の、エチルまたはプロピル基への伸長4sおよび4tは、DAおよびNE取込みの抑制に関する活性を選択的に改善する。ナフチル類似体4qおよび4rは、5HT取込み抑制に関して良好な効力を有するリガンドを生じ、そしてchangingthemoietyof2S,3S-4aの3’-クロロフェニル部分の、3’-フルオロまたは3’-ブロモフェニル基への変化は、α4β2-nAChRで良好な活性を有するリガンド4cおよび4dを生じる。送達後すぐに実行される検定に関してさえ、輸送体での、またはα4β2-nAChRでのinvitro活性を選択的に増大する化学的修飾は、invivoでニコチン拮抗薬としての可能性を有するリガンドを生じる。すなわち、α4β2-nAChRでの、あるいはDAまたはNE取込みの抑制に関するまたは一リガンドに関して、5HT取込み抑制での活性増大は、テールフリック検定におけるリガンド拮抗薬効力の改善とよく相関する。したがって、行動的結果は、ニコチン依存および/または抑うつの作用がDAT、NETまたはα4β2-nAChR、あるいは3つの任意の組合せで作用するリガンドにより阻止され得る、ということを示唆する。前記の説明ならびに関連図面に示された教示の利益を有する本明細書中で記述される本発明の多数の修正およびその他の実施形態を、これらの発明が関連する当該技術分野における当業者は思いつくであろう。したがって、本発明は、開示された具体的実施形態に限定されるものではなく、そして修正およびその他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれるよう意図される、と理解されるべきである。本明細書中では特定用語が用いられているが、しかしそれらは一般的な且つ説明的な意味で用いられているだけで、限定的なものではない。"