"式1の化合物:式1式中R1がH、F、およびClからなる群から選択され;R2aおよびR2bは、独立して、H、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択され;R2cがH、F、Cl、Br、Me、およびOCH3からなる群から選択され;Xは、からなる群から選択され、Aは、からなる群から選択され、R3は、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択され;nは0、1、および2からなる群から選択され;R4がH、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしXがでありAがCOOHである場合、R1、R2a、R2b、R2c、およびR4の少なくとも1つは水素ではないかまたはnは>0でなければならず、R3はナフタレンに対してメタである場合にCH3であることはできない。Xが、からなる群から選択される、請求項1の化合物。Xが、である、請求項1の化合物。R2cが水素である、請求項3の化合物。R2bが水素である、請求項3の化合物。化合物が式2の化合物式2である、請求項1の化合物。R1がHおよびFからなる群から選択され;R2aがH、F、Cl、Br、およびシアノからなる群から選択され;R2bがH、F、およびClからなる群から選択され;R2cがHであり、ならびにR4がH、F、Cl、およびシアノからなる群から選択される、請求項6の化合物。R1が、FおよびClからなる群から選択される、請求項6の化合物。R2aが、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択される、請求項6の化合物。R2bが、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択される、請求項6の化合物。R2cが、F、Cl、Br、Me、およびOCH3からなる群から選択され、請求項6の化合物;R4が、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択される、請求項6の化合物。化合物が式3の化合物式3である、請求項1の化合物。Xが、である、請求項13の化合物。AがCOOHである、請求項14の化合物。化合物が式4の化合物式4である、請求項13の化合物。R2cがHである、請求項16の化合物。R2bがHである、請求項16の化合物。R1がHおよびFからなる群から選択され;R2bがH、F、およびClからなる群から選択され;R2cがHであり、ならびにR4がH、F、Cl、およびシアノからなる群から選択される、請求項16の化合物。化合物が式5の化合物式5である、請求項1の化合物。Xが、である、請求項20の化合物。AがCOOHである、請求項21の化合物。化合物が式6の化合物式6である、請求項20の化合物。R2cがHである、請求項23の化合物。R2bがHである、請求項23の化合物。R2aがH、F、Cl、Br、およびシアノからなる群から選択され;R2bがH、F、およびClからなる群から選択され;R2cがHであり、ならびにR4がH、F、Cl、およびシアノからなる群から選択される、請求項23の化合物。化合物が、3-クロロ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;3-シアノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-モルホリノ安息香酸;4-1-ブロモ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-1-メチルナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-クロロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;6-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルナフタレン-2-オール;5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピコリン酸;6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルニコチン酸;5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピラジン-2-カルボン酸;2-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリミジン-5-カルボン酸;6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリダジン-3-カルボン酸;5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリミジン-2-カルボン酸;6-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルナフタレン-2-オール;4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸;3-クロロ-4-3-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-3-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-1-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-メチルナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-シアノ-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-フルオロ安息香酸;3-クロロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;3-フルオロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸、ならびに4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-メチル安息香酸からなる群から選択される、請求項1の化合物。請求項1に定義される式1の化合物またはその医薬上許容される塩のGSNOR阻害薬としての使用。請求項27の化合物またはその医薬上許容される塩のGSNOR阻害薬としての使用。製薬的に許容される担体または賦形剤と共に請求項1による化合物の治療有効量を含む医薬組成物。請求項1に定義される治療有効量の式1の化合物を必要とする患者にそれを投与することを含む、疾患または状態の治療法。請求項1に定義される式1の化合物の作製法。A.本発明の概要最近まで、S-ニトロソグルタチオンレダクターゼGSNORがホルムアルデヒドグルタチオン付加物であるS-ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することは知られていた。その後、GSNORは多様な細菌、酵母、植物および動物において同定され、良好に保存されている。大腸菌E.coli、サッカロミセス-セレビシエS.cerevisiaeおよびマウスマクロファージに由来するタンパク質は、60を超えるアミノ酸配列同一性を共有する。GSNOR活性すなわち、必要な補因子としてNADHが存在する場合にGSNOを分解が、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、ならびにヒトのHeLa細胞、上皮細胞および単核細胞において検出された。ヒトGSNORのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列情報は、国立生物工学情報センターNationalCenterforBiotechnologyInformationNCBIデータベースから寄託番号M29872、NM_000671で得ることができる。マウスGSNORのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列情報は、NCBIデータベースから寄託番号NM_007410で得ることができる。ヌクレオチド配列の開始部位と終止部位は下線で示す。CDSはコード配列を表す。SNPは一塩基多型を表す。他の種のものを含めて他の関連GSNORのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、米国特許第2005/0014697号に見ることができる。本発明によれば、GSNORはインビボおよびインビトロでS-ニトロソグルタチオンGSNOおよびタンパク質S-ニトロソチオールSNO類を代謝し、低質量NOドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質ニトロシル化が有毒レベルに達するのを予防することにより、NOの生物活性を調節する機能を有することが示された。これに基づけば、この酵素の阻害はNOドナー療法が適応される疾患において生物活性を増強し、病的に増殖する細胞の増殖を阻害し、かつNOの生物活性の増強が有益である疾患においてそれを増強することになる。本発明は、有効なGSNOR阻害薬である医薬を提供する。特に、下記に示す構造式Iを有する置換二環芳香族類似体、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはN-オキシドを提供する:式1式中R1は、H、F、およびClからなる群から選択され;R2aおよびR2bは、独立して、H、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択され;R2cは、H、F、Cl、Br、Me、およびOCH3からなる群から選択され;Xは、からなる群から選択され、Aは、からなる群から選択され、R3は、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択され;nは0、1、および2からなる群から選択され;R4は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしXがでありAがCOOHである場合、R1、R2a、R2b、R2c、およびR4の少なくとも1つは水素ではないかまたはnは>0でなければならず、R3はナフタレンに対してメタである場合にCH3であることはできない。これに関して用いる用語類似体は、置換二環芳香族環系を保有する式Iの化合物と類似の化学構造および機能を有する化合物を指す。本発明の一部の類似体は、立体異性体、幾何異性体および立体配座異性体を含めた多様な異性体形態で存在する可能性もあり、多様な互変異性体形態、特に水素原子の結合点が異なる形態で存在する可能性もある。本明細書で用いる用語異性体は、化合物の互変異性体形態を含めて、化合物のすべての異性体形態を包含するものとする。不斉中心を有する例示化合物は、種々の鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在する可能性がある。ある化合物は光学異性体で存在する可能性もジアステレオマーの形態で存在する可能性もある。したがって、本発明はそれらの光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物の形態を包含する。示した構造とその構造に与えた名称の間に相異がある場合は示した構造に規制されることに留意されたい。さらに、ある構造または構造の一部の立体化学構造を例えば太字、波線、または点線で示していない場合、その構造または構造の一部は記述した化合物のすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。B.S-ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬1.発明の化合物本発明の1つの態様は、式Iに示す構造を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはN-オキシドを提供する:式1式中R1は、H、F、およびClからなる群から選択され;R2aおよびR2bは、独立して、H、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択され;R2cは、H、F、Cl、Br、Me、およびOCH3からなる群から選択され;Xは、からなる群から選択され、Aは、からなる群から選択され、R3は、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択され;nは0、1、および2からなる群から選択され;R4は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしXがでありAがCOOHである場合、R1、R2a、R2b、R2c、およびR4の少なくとも1つは水素ではないかまたはnは>0でなければならず、R3はナフタレンに対してメタである場合にCH3であることはできない。本発明のさらなる態様において、Xは、からなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、Xはである。本発明のさらなる態様において、R2cは水素である。本発明のさらなる態様において、R2bは水素である。本発明のさらなる態様において、式1の化合物は、式2式2に示す構造を有する。本発明のさらなる態様において、式2のR1は、HおよびFからなる群から選択される;本発明のさらなる態様において、式2のR2aは、H、F、Cl、Br、およびシアノからなる群から選択される;本発明のさらなる態様において、式2のR2bは、H、F、およびClからなる群から選択される;本発明のさらなる態様において、式2のR2cはHである;本発明のさらなる態様において、式2のR4は、H、F、Cl、およびシアノからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式2のR1は、FおよびClからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式2のR2aは、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式2のR2bは、F、Cl、Br、Me、OCH3、およびシアノからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式2のR2cは、F、Cl、Br、Me、およびOCH3からなる群から選択される;本発明のさらなる態様において、式2のR4は、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、シアノ、NCH32、およびモルホリノからなる群から選択される;本発明のさらなる態様において、式1の化合物は、式3式3に示す構造を有する。本発明のさらなる態様において、式3のXは、である。本発明のさらなる態様において、式3のAはCOOHである。本発明のさらなる態様において、式3の化合物は、式4式4に示す構造を有する。本発明のさらなる態様において、式4のR2cはHである。本発明のさらなる態様において、式4のR2bはHである。本発明のさらなる態様において、式4のR1は、HおよびFからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式4のR2bは、H、F、およびClからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式4のR2cはHである;本発明のさらなる態様において、式4のR4は、H、F、Cl、およびシアノからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式1の化合物は、式5式5に示す構造を有する。本発明のさらなる態様において、式5のXは、である。本発明のさらなる態様において、式5のAはCOOHである。本発明のさらなる態様において、式5の化合物は、式6式6に示す構造を有する。本発明のさらなる態様において、式6のR2cはHである。本発明のさらなる態様において、式6のR2bはHである。本発明のさらなる態様において、式6のR2aは、H、F、Cl、Br、およびシアノからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式6のR2bは、H、F、およびClからなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、式6のR2cはHである;本発明のさらなる態様において、式6のR4は、H、F、Cl、およびシアノからなる群から選択される。本発明の1つの態様は、式7に示す構造の化合物、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはN-オキシドを提供し、式中Z1は、CR2aおよびNからなる群から選択され;Z2は、CR2bおよびNからなる群から選択され;Z3は、CR2cおよびNからなる群から選択され;ただしZ1、Z2、またはZ3の少なくとも1つはNでなければならず;mは、0、1、2、または3からなる群から選択され;R1は、独立して、クロロ、フルオロ、およびブロモからなる群から選択され;R2a、R2b、およびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシ、およびNCH32からなる群から選択され;Xは、からなる群から選択され、nは0、1、および2から選択され;R3は、独立して、ハロゲン、C1~C3アルキル、フッ化C1~C3アルキル、シアノ、C1~C3アルコキシ、およびNR4R4’からなる群から選択され、式中、R4およびR4’は、独立して、C1~C3アルキルからなる群から選択され、またはR4はR4’と一緒になって3~6員環を形成し;Aは、からなる群から選択される。本発明の一態様は式7の化合物を含み、式中、Z1、Z2、およびZ3は、すべてCR2a~cである。本発明の一態様は式7の化合物を含み、式中、Z1、Z2、およびZ3は、すべてCR2a~cであり、式中、Xは、6員芳香族環を含む窒素を含む広義定義を有する。本発明のさらなる態様において、式1の化合物としては、3-クロロ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;3-シアノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-モルホリノ安息香酸;4-1-ブロモ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-1-メチルナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-クロロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;6-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルナフタレン-2-オール;5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピコリン酸;6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルニコチン酸;5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピラジン-2-カルボン酸;2-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリミジン-5-カルボン酸;6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリダジン-3-カルボン酸;5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリミジン-2-カルボン酸;6-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルナフタレン-2-オール4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸;3-クロロ-4-3-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-3-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-1-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-メチルナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-シアノ-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-フルオロ安息香酸;3-クロロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;3-フルオロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸;および4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-メチル安息香酸が挙げられるが、これらに限定されない。置換基への結合が2原子を環状に連結する結合を交差するように示された場合、かかる置換基はその環中のいずれの原子に結合していてもよい。置換基を、示した式の化合物の残部にその置換基が結合している原子を指示せずに挙げた場合、かかる置換基はかかる置換基中のいずれの原子により結合していてもよい。置換基および/または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合のみ許容される。本明細書に記載する化合物は不斉中心を有し得る。不斉置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態で単離してもラセミ形態で単離してもよい。光学活性形態の調製法は、ラセミ形態の分割によるか、または光学活性出発物質からの合成によるもの等、当技術分野で周知である。オレフィン類、C=N二重結合等の多くの幾何異性体が本明細書に記載する化合物中に存在する可能性もあり、かかる安定な異性体はすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物として単離してもよいし、分離した異性体形態として単離してもよい。特定の立体化学性または異性体形態を具体的に指示しない限り、ある構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体形態がすべて考慮される。提示または記載した化合物の互変異性体もすべて本発明の一部であるとみなされる。別途指示しない限り、かかる不斉性から生じる異性体例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲に含まれると理解すべきである。かかる異性体は、従来の分離技術によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書にて論じる構造ならびに他の化合物および部分には、そのすべての互変異性体も含まれる。アルケン類は、適切な場合はE-またはZ-幾何異性体のいずれかを含むことができる。2.代表的な化合物実施例1~32に、代表的な置換二環芳香族化合物類似体を挙げる。各化合物を調製するために使用できる合成法は、実施例1~32に詳述される。各化合物について支持する質量分析データおよび/またはプロトンNMRデータも実施例1~32に含める。GSNOR阻害活性を実施例34に記載するアッセイ法により測定し、IC50値を得た。実施例1~33におけるGSNOR阻害化合物のIC50は約<5μΜであった。実施例1~3、5、6、12、15、17、18、20~33におけるGSNOR阻害化合物のIC50は約<0.1μΜであった。実施例1、2、6、12、15、17、21~23、25、27~32におけるGSNOR阻害化合物のIC50は約<0.05μΜであった。C.定義本明細書で用いる用語約は当業者に理解され、用いる状況においてある程度変わる。用いられる状況を考慮してもこの用語の使用が当業者に明瞭でない場合、約は該用語の±10までを意味する。用語アシルには、アセチル基CH3CO-、またはカルボニル基に直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル残基が結合したものを含む、化合物および部分が含まれる。本明細書で用いる用語アルキルは、指示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、C1~C6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられるが、これらに限定されないものとする。アルキル基は置換されていなくてもよく、場合により本明細書に記載する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いる用語アルケニルは、指示した数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。C2~C8アルケニル基の例としては、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、イソヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、およびイソオクテンが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いる用語アルキニルは、指示した数の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。C2~C8アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチンおよび4-オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いる用語アルコキシは、指示した数の炭素原子を有する-O-アルキル基を指す。例えば、C1~C6アルコキシ基としては、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル、および-O-ネオヘキシルが挙げられる。本明細書で用いる用語アミノアルキルは、アルキル基一般に1~6個の炭素原子においてそのC1~C6アルキル基の1個または複数個の水素原子が式-NRc2のアミンで置き換えられたものを指し、Rcはそれぞれの場合、独立して-HまたはC1~C6アルキルである。アミノアルキル基の例としては、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NCH32、t-ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語アリールは、5~14員の単環式、二環式または三環式芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後述する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、またはアリール複素環、例えば、ピロール、フラン、二環芳香族、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。本明細書で用いる用語生物活性は、1つまたは複数の細胞プロセスまたは細胞外プロセスに対する作用例えば、結合、シグナル伝達等によるものであって、生理学的または病態生理学的プロセスに影響を及ぼす可能性があるものを示す。用語カルボニルには、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物等が挙げられるが、これらに限定されない。用語カルボキシまたはカルボキシルは、-COOH基またはカルボン酸を意味する。本明細書で使用する酸性部分は、カルボン酸またはカルボン酸バイオ等量式と定義する。バイオ等量式は、化合物に広義で類似した生物学的特性を産生する類似した物理的または化学特性を有する置換基または基である。バイオ等量式の総説については、J.Med.Chem,2011,54,2529-2591を参照されたい。酸性部分の例としては、が挙げられるが、これらに限定されない。活性基は、受容体部位で認識し、分子の生物活性に対して責任がある分子中の一連の構造的特性Gund,Prog.Mol.Subcell.Biol.,5:pp117-1431977と定義する。用語Cm~Cnは、m個の炭素原子~n個の炭素原子を意味する。例えば、用語C1~C6は、1~6個の炭素原子C1、C2、C3、C4、C5、またはC6を意味する。用語C2~C6は、2~6個の炭素原子C2、C3、C4、C5、またはC6を含む。用語C3~C6は、3~6個の炭素原子C3、C4、C5、またはC6を含む。本明細書で用いる用語シクロアルキルは、3~14員、飽和または不飽和、非芳香族の、単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。このクラスには、ベンゼン環に縮合したシクロアルキル基が含まれる。代表的シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル、1,4-シクロオクタジエニル、-1,3,5-シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロpヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、1s,3s-ビシクロ[1.1.0]ブタン、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン、ビシクロ[3.3.]ウンデカン、ビシクロ[4.2.2]デカン、およびビシクロ[4.3.1]デカンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後述する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。用語ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。本明細書で用いる用語ハロアルキルは、C1~C6アルキル基においてそのC1~C6アルキル基の1個または複数個の水素原子が、同一でも異なってもよいハロゲン原子で置き換えられたものを指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロアルキルは、それ自体または別の用語との組み合わせにおいて、別途記載しない限り、安定な直鎖または分枝鎖アルキルまたはその組み合わせであって、炭素原子、ならびにO、NおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子からなるものを意味し、その際、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよい。ヘテロ原子1つまたは複数O、NおよびSは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあることもできる。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-SO-CH3、-CH2-CH2-SO2-CH3、および-CH2-CH=N-OCH3が挙げられる。最大2個のヘテロ原子が連続していることができる例えば、-CH2-NH-OCH3。ヘテロアルキル基を表すためにC2~C8等の接頭辞を用いる場合、その炭素数この例では2~8はヘテロ原子も含むものとする。例えばC2-ヘテロアルキル基は、例えば-CH2OH1個の炭素原子、および炭素原子に置き換わる1個のヘテロ原子および-CH2SHを含むものとする。ヘテロアルキル基の定義をさらに説明するために、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であることができる。例えば、C2~C5オキシアルキルは、例えば-CH2-O-CH32個の炭素原子、および炭素原子に置き換わる1個の酸素を有するC3-オキシアルキル基、-CH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CHOHCH2OH等を含むものとする。本明細書で用いる用語ヘテロアリールは、5~14員の芳香族複素環であって、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも1個の炭素原子を含むものを表し、これには単環式、二環式および三環式環系が含まれる。代表的ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後述する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いる用語ヘテロ原子は、酸素O、窒素N、および硫黄Sを含むものとする。本明細書で用いる用語複素環は、3~14員の環系であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を有するものを指し、その際、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよく、これには単環式、二環式および三環式環系が含まれる。二環式および三環式環系は、ベンゼン環に縮合した複素環を包含していてもヘテロアリールを包含していてもよい。複素環は、化学的に許容される場合、ヘテロ原子または炭素原子のいずれによっても結合できる。複素環としては、前記に定めたものであるヘテロアリールが挙げられる。複素環の代表例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後記に記載する1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、それ自体または他の用語との組み合わせにおいて、別途記載しない限り、環状のヘテロアルキルを示す。さらに、ヘテロ原子は複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル等が挙げられる。本明細書で用いる用語ヒドロキシアルキルは、指示した数の炭素原子を有するアルキル基においてそのアルキル基の1個または複数個の水素原子が-OH基で置き換えられたものを指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分枝形が挙げられるが、これらに限定されない。用語ヒドロキシまたはヒドロキシルには、-OHまたは-O-を有する基が含まれる。本明細書で用いる用語N-オキシドまたはアミンオキシドは、第三級アミンから1個の酸素原子を窒素原子に結合させることにより誘導される化合物R3N-O-を指す。この用語は拡張して第一級アミンおよび第二級アミンの同様な誘導体を含む。本明細書で用いる用語立体異性体は、別途指示しない限り、ある化合物の1立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、1つの不斉中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。2つの不斉中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない。幾つかの実施形態では、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の1立体異性体を約80重量超およびその化合物の他の立体異性体を約20重量未満、例えばその化合物の1立体異性体を約90重量超およびその化合物の他の立体異性体を約10重量未満、またはその化合物の1立体異性体を約95重量超およびその化合物の他の立体異性体を約5重量未満、またはその化合物の1立体異性体を約97重量超およびその化合物の他の立体異性体を約3重量未満含む。本明細書で用いるタンパク質は、ペプチド、ポリペプチド、またはペプチド断片と同義に用いられる。精製ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、またはペプチド断片は、それからアミノ酸配列が得られる細胞、組織または無細胞源に由来する細胞性物質または他の混入タンパク質を実質的に含まないか、あるいは化学合成する場合は前駆化学物質または他の化学物質を実質的に含まない。本明細書で用いる調節するは、ペプチドまたはポリペプチドのレベルを上昇または低下させること、あるいはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性を上昇または低下させることを表すものとする。用語阻害するは、ペプチドまたはポリペプチドのレベルを低下させること、あるいはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性を低下させることを表すものとする。好ましい実施形態では、調節または阻害されるペプチドは、S-ニトロソグルタチオンGSNOまたはタンパク質S-ニトロソチオールSNO類である。本明細書で用いる用語一酸化窒素およびNOは、荷電していない一酸化窒素種および荷電した一酸化窒素種を包含し、特にニトロソニウムイオンNOおよびニトロキシルイオンNO-を含む。反応形態の一酸化窒素は、ガス状一酸化窒素により供給することができる。化合物は構造X-NOyを有し、式中、Xは一酸化窒素を放出、送達または伝達する部分であり、一酸化窒素をそれらの意図された作用部位へそれらの意図された目的について活性形態で供給するすべての化合物が含まれ、Yは1または2である。修復は、構造的全体性および正常な生理的機能の修復を意味する。例として、経口および上気道呼吸上皮は、熱損傷またはウイルス感染による損傷を修復できる。再生は、非悪性細胞に入り、血管および間質性増殖して、機能的臓器組織を回復する臓器能を意味する。例として、創傷治癒は、骨折後の骨、ならびに部分的な外科的除去および感染もしくは毒性曝露後の肝臓に行った組織および臓器例えば、皮膚、胃腸粘膜の再生に関与する。本明細書で用いる用語医薬上許容されるは、動物およびより特別にはヒトに使用するものとして、連邦または州政府の規制局に承認されているか、あるいは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に収録されていることを意味する。用語担体は、治療薬と併用投与する希釈剤、佐剤、賦形剤、またはビヒクルを指し、水および油等の滅菌液が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の医薬上許容される塩または塩は、開示した化合物のイオン結合を含む生成物であり、一般に、開示した化合物を酸または塩基のいずれかと反応させることにより調製され、対象に投与するのに適したものである。医薬上許容される塩としては、酸付加塩塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩等、アルカリ金属カチオンLi、Na、K等の塩、アルカリ土類金属例えばMgもしくはCa等の塩、または有機アミン塩を挙げることができるが、これらに限定されない。医薬組成物は、開示した化合物を対象への投与に適した形態で含む製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくはその意図された投与経路と適合するように製法される。投与経路の例としては、経口、ならびに非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、吸入、経皮、経粘膜および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いる用語置換されたは、表示した原子が正常価を超えず、置換によって安定な化合物が生成する場合、表示した原子上のいずれか1個または複数個の水素が、指示した群から選択されたもので置き換えられたことを意味する。置換基がケトすなわち、=Oである場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。本明細書で用いる環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合例えば、C=C、C=N、またはN=Nである。アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基の置換基は、-ORd’、=O、=NRd’、=N-ORd’、-NRd’Rd、-SRd’、-ハロ、-SiRd’RdRd’、-OCORd’、-CORd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd、-OCONRd’Rd、-NRdCORd’、-NRd’CONRd’Rd、-NRd’SO2NRd’Rd、-NRdCO2Rd’、-NHCNH2=NH、-NRa’CNH2=NH、-NHCNH2=NRd’、-SORd’、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd、-NRdSO2Rd’、-CNおよび-NO2を含む多様な基から、0~3の範囲の数で選択でき、0、1または2個の置換基を有する基がその例である。Rd’、Rd、およびRd’は、それぞれ独立して、水素、非置換C1~C8アルキル、非置換ヘテロC1~C8アルキル、非置換アリール、ならびに-ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシおよび非置換アリールC1~C4アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されたアリールを指す。Rd’およびRdが同一窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わせて5-、6-または7-員環を形成することができる。例えば、-NRd’Rdは1-ピロリジニルまたは4-モルホリニルを表すことができる。一般に、アルキル基またはヘテロアルキル基は0から3個までの置換基を有し、2個以下の置換基を有する基が本発明の例である。アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていなくてもよく、モノ置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていない。アルキル基またはヘテロアルキル基に対する置換基の例としては、-ORd’、=O、=NRd’、=N-ORd’、-NRd’Rd、-SRd’、-ハロ、-SiRd’RdRd’、-OCORd’、-CORd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd、-OCONRd’Rd、-NRdCORd’、-NRd’CONRd’Rd、-NRd’SO2NRd’Rd、-NRdCO2Rd’、-NHCNH2=NH、-NRa’CNH2=NH、-NHCNH2=NRd’、-SORd’、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd、-NRdSO2Rd’、-CNおよび-NO2式中、Rd’、Rd、およびRd’は前記に定めたものであるが挙げられるが、これらに限定されない。一般的な置換基は、-ORd’、=O、-NRd’Rd、-ハロ、-OCORd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd、-OCONRd’Rd、-NRdCORd’、-NRdCO2Rd’、-NRd’SO2NRd’Rd、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd、-NRdSO2Rd’、-CNおよび-NO2から選択できる。同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は多様であり、0~その芳香族環系上の結合可能な原子価の総数の範囲の数の-ハロ、-ORe’、-OCORe’、-NRe’Re、-SRe’、-Re’、-CN、-NO2、-CO2Re’、-CONRe’Re、-CORe’、-OCONRe’Re、-NReCORe’、-NReCO2Re’、-NRe’CONRe’Re、-NRe’SO2NRe’Re、-NHCNH2=NH、-NRe’CNH2=NH、-NH-CNH2=NRe’、-SORe’、-SO2Re’、-SO2NRe’Re、-NReSO2Re’、-N3、-CHPh2、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロC1~C4アルキルから選択される。Re’、ReおよびRe’は、独立して、水素、非置換C1~C8アルキル、非置換ヘテロC1~C8アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリールC1~C4アルキルおよび非置換アリールオキシC1~C4アルキルから選択される。一般に、アリール基またはヘテロアリール基は0から3個までの置換基を有し、2個以下の置換基を有する基が本発明の例である。本発明の1つの実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはモノ置換されている。別の実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていない。本明細書に記載するアリール基またはヘテロアリール基中のアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、場合により式-T-CO-CH2q-U-の置換基で置き換えられていてよく、式中、TおよびUは独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0~2の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、場合により式-J-CH2r-K-の置換基で置き換えられていてもよく、式中、JおよびKは独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NRf’-または単結合であり、rは1~3の整数である。こうして形成された新たな環の単結合の1つは、場合により二重結合で置き換えられていてよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の2つの置換基は、場合により式-CH2s-X-CH2t-の置換基で置き換えられていてもよく、式中、sおよびtは独立して0~3の整数であり、Xは-O-、-NRf’-、-S-、-SO-、-SO2-、または-SO2NRa’-である。-NRf’-および-SO2NRf’-中の置換基Rf’は、水素または非置換C1~C6アルキルから選択される。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、配合して有効な治療薬にするのに耐えるほど、十分に強靭な化合物を示すものとする。本明細書で用いる用語治療有効量は、一般に本明細書の記載に従い予防、軽減または治療すべき障害の少なくとも1つの症状を改善するのに必要な量を意味する。本発明のGSNOR阻害薬に関して治療有効量という句は、かかる治療を必要とする有意数の対象において、そのためにGSNOR阻害薬を投与する特異的な薬理学的応答をもたらす、GSNOR阻害薬量を意味するものとする。特定の対象に特定の場合に投与するGSNOR阻害薬の治療有効量は、かかる用量が治療有効量であると当業者が考えたとしても、本明細書に記載する状態/疾患の治療に際して必ずしも常に有効であるわけではないことを強調する。用語生体試料には血液例えば、血清、血漿、または全血、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛嚢、皮膚、歯、骨、爪、または他の分泌物、体液、組織、もしくは細胞の試料が挙げられるが、これらに限定されない。本発明によれば、生体試料中のGSNORのレベルは、米国特許第2005/0014697号に記載された方法により測定できる。D.医薬組成物本発明は、本明細書に記載する少なくとも1種類の本発明の化合物および少なくとも1種類の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。適切な担体は、Remington:TheScienceandPractice,TwentiethEdition発行:LippincottWilliamsWilkins参照によって本明細書に組み込まれるに記載されている。本発明による医薬組成物は、本発明の化合物ではない有効薬剤も1種類または複数種類含み得る。本発明の医薬組成物は本明細書に記載する新規化合物を含むことができ、医薬組成物はGSNOR阻害活性を有することがこれまで知られていなかった既知化合物を含んでもよいし、あるいはその組み合わせを含んでもよい。本発明の化合物は、いずれかの医薬上許容される剤形で使用でき、注射用剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、即時融解性製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即時放出と制御放出の混合型製剤等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、本明細書に記載する化合物は、a経口、肺、静脈内、動脈内、くも膜下、関節内、直腸、眼内、結腸内、非経口、耳内、後頭下、膣内、腹腔内、局所local、口腔内、経鼻、および局所topical投与からなる群から選択される投与用に;b分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サッシェ剤およびカプセル剤からなる群から選択される剤形に;c凍結乾燥製剤、乾燥粉末、即時融解性製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即時放出と制御放出の混合型製剤からなる群から選択される剤形に;またはdそれらのいずれかの組み合わせ用に配合することができる。呼吸器感染症には、高局所濃度を達成するために吸入製剤を使用できる。吸入に適した製剤としては、罹病患者に上下気道細菌感染症を治療するために吸入器またはネブライザーにより気管支内腔または鼻腔内へ分配できる乾燥粉末、またはエアゾール化もしくは気化した溶液、分散液もしくは懸濁液が挙げられる。非経口、皮内または皮下投与に使用する液剤または懸濁液剤は、下記成分1滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩類溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤;2抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類;3抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;4キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;5緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩;5張性を調整するための作用剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースのうち1種類または複数種類を含むことができる。pHは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整できる。非経口製剤はガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回用バイアルに収容することができる。注射に適した医薬組成物は、滅菌の液剤水溶性である場合または分散液剤、および滅菌の液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌散剤を含み得る。静脈内投与について、適切な担体には生理食塩水、殺菌水、CremophorELBASF,Parsippany,N.J.、またはリン酸緩衝化生理食塩水PBSが含まれる。すべての場合、組成物は滅菌でなければならず、かつ易注射性があるほど流体であるべきである。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、かつ細菌および真菌等の微生物の汚染作用に対して保存処理されるべきである。担体は溶剤または分散媒であってもよく、これには例えば水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール等、およびそれらの適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用により、分散液剤の場合は必要な粒度の維持により、また界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により達成できる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類、ポリアルコール類マニトールまたはソルビトール等、および無機塩類塩化ナトリウム等を組成物に含有させることが好ましい。注射用組成物の持続吸収は、遅延吸収剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含有させることによりもたらすことができる。滅菌注射液剤は、必要量の有効薬剤を1種類または前記に挙げた成分と組み合わせて適切な溶剤中に含有させ、必要に応じて濾過殺菌することにより調製することができる。一般に、分散液剤は少なくとも1種類の本発明の化合物を、基本的分散媒および他のいずれかの必要成分を含有する滅菌ビヒクルに含有させることにより調製することができる。滅菌注射液剤を調製するための滅菌散剤の場合、調製法の例としては、真空乾燥および凍結乾燥が挙げられ、これらはいずれも、本発明の化合物と所望のいずれかの追加成分を合わせた粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から生成する。経口組成物は一般に不活性希釈剤または食用担体を含有する。それらは例えばゼラチンカプセルに封入されていてもよく、圧縮して錠剤になっていてもよい。経口による治療投与の目的で、本発明の化合物に賦形剤を含有させ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で用いることができる。経口組成物は口内洗浄液として用いるために流体担体を用いて調製することもでき、その場合、流体担体中の化合物を経口適用し、すばやく動かし、吐き出すかまたは飲み込む。医薬的に適合性である結合剤および/または佐剤を組成物の一部として含有させることができる。吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素等のガスを収容した加圧容器もしくはディスペンサーからのエアゾールスプレー、噴霧化液体、または適切な器具からの乾燥粉末の形態で送達される。経粘膜または経皮投与の場合、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に用いる。かかる浸透剤は当技術分野で一般に知られており、例えば経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成できる。経皮投与の場合、当技術分野で一般に知られるように、有効薬剤を軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤中に製法する。薬剤を直腸送達のための坐剤例えば、一般的な坐剤基剤、例えばカカオ脂および他のグリセリド等または停留浣腸剤の形態で調製することもできる。1つの実施形態では、本発明の化合物は体内からの急速排泄から保護する担体を用いて調製される。例えば、制御放出製剤を使用でき、これには埋込み剤およびマイクロカプセル封入した送達システムが含まれる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用できる。かかる製剤の調製法は当業者に自明であろう。リポソーム懸濁液罹患細胞を標的とするリポソームをウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に含有も医薬上許容される担体として使用できる。これらは、当業者に既知の方法、例えば米国特許第4,522,811号に記載される方法に従い調製することができる。さらに、本発明の化合物の懸濁液剤は、適宜な油性の注射用懸濁液剤として調製し得る。適切な親油性の溶剤またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。脂質ではないポリカチオン性アミノポリマーも送達に使用できる。場合により懸濁液剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を高めて高濃度液剤の調製を可能にする作用剤を含有し得る。投与の容易性および用量の均一性のために、単位形態の経口または非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書で用いる単位形態とは、治療する対象に対する単位量として適した物理的に別個の単位を指す;各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された前決定量の本発明の化合物を、必要な医薬用担体と共に含有する。本発明の単位形態についての詳細は、本発明の化合物の独自の特徴、および達成すべき特定の治療効果、および個体の治療のためにその有効薬剤を配合する技術に固有の制限により支配され、それらに直接依存する。少なくとも1種類の本発明の化合物を含む本発明による医薬組成物は、1種類または複数種類の医薬賦形剤を含むことができる。かかる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。かかる賦形剤は当技術分野において知られている。賦形剤の例としては、1結合剤種々のセルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えば、Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102、ケイ化微結晶性セルロースProSolvSMCC商標、トラガントゴムおよびゼラチン;2増量剤、例えば種々のデンプン、乳糖、乳糖1水和物、および乳糖無水物;3崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲルPrimogel、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびそれらの混合物;4滑沢剤圧縮される粉末の流動性に作用する:ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil登録商標200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲル等の物質が含まれる;5流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;6保存剤、例えばソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール類、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール系化合物、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム;7希釈剤、例えば医薬上許容される不活性増量剤、例えば微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および/または以上のいずれかの混合物;希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、例えばAvicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102;乳糖、例えば乳糖1水和物、乳糖無水物、およびPharmatose登録商標DCL21;二塩基性リン酸カルシウム、例えばEmcompress登録商標;マンニトール;デンプン;ソルビトール;ショ糖;およびブドウ糖が挙げられる;8甘味剤いずれかの天然または人工甘味剤、例えばショ糖、サッカリンショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸塩、アスパルテーム、およびアセスルフェーム;9着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味Magnasweet登録商標MAFCO商標、バブルガム風味、果実風味;ならびに10発泡剤発泡剤対、例えば有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩等が挙げられる。適切な有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに酸無水物および酸塩が挙げられる。適切な炭酸塩および炭酸水素塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが挙げられる。あるいは、発泡剤対の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在してもよい。E.本発明の組成物を含むキット本発明は、本発明の組成物を含むキットをも包含する。かかるキットは、例えば1少なくとも1種類の本発明の化合物;および2少なくとも1種類の医薬上許容される担体、例えば溶剤または溶液を含むことができる。追加のキット構成要素、例えば1本明細書に定めるいずれかの医薬上許容される賦形剤、例えば安定剤、緩衝剤;2キット構成要素を保持および/または混合するための少なくとも1つの容器、バイアルまたはこれらに類する器具;ならびに3送達器具、例えば吸入器、ネブライザー、注射器等を場合により含むことができる。F.本発明の化合物の調製法本発明の化合物は、既知の合成法を用いて、または既知の合成法の改変によって、容易に合成できる。当業者に容易に認識されるように、下記の方法によって多様な置換基を有する二環芳香族化合物を合成する。合成法の例を後記の実施例項目に記載する。必要であれば、当技術分野において知られている通例の方法によってさらなる精製ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの分離を達成できる。例えば、ある化合物の鏡像異性体の分離は、キラルHPLCおよび関連のクロマトグラフィー法の使用によって達成できる。ジアステレオマーも同様に分離できる。しかしながら、ジアステレオマーは場合によって、例えば制御された沈殿法または結晶化法によって簡単に物理的に分離できる。本発明のプロセスは、本明細書に記載するように実施する場合、当技術分野で日常的に利用しやすい温度で好都合に実施できる。1つの実施形態では、該プロセスは約25°C~約110°Cの範囲の温度で実施される。別の実施形態では、温度は約40°C~約100°Cの範囲である。さらに別の実施形態では、温度は約50°C~約95°Cの範囲である。塩基を必要とする合成工程は、いずれか好都合な有機塩基または無機塩基を用いて実施される。一般に、塩基は求核性ではない。例えば1つの実施形態では、塩基は炭酸、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザン塩、および第三級アミンから選択される。本発明のプロセスは、本明細書に記載するように実施する場合、反応物の性質および量ならびに反応温度に応じて数分後~数時間後に実質的に完了させることができる。反応が実質的に完了した時点の判定は、当技術分野において知られている通常の技術、例えばHPLC、LCMS、TLC、および1HNMRによって好都合に評価できる。G.治療法本発明は、1種類または複数種類の開示化合物の使用により病状を予防または治療する例えば、1つまたは複数の症状を軽減する方法を包含する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法にも使用できる。本発明による治療法に使用する本発明の化合物は、1本明細書に記載する新規化合物、またはその医薬上許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのN-オキシド;2本発明以前に知られていたが、その化合物がGSNOR阻害薬であることは知られていなかった化合物、またはその医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのN-オキシド;または3本発明以前に知られており、かつその化合物がGSNOR阻害薬であることが知られていたが、その化合物が本明細書に記載する方法に有用なことは知られていなかった化合物、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはN-オキシドであることができる。患者は、ネコ、イヌ、ウマ、ブタおよびウシが挙げられるが、これらに限定されないいずれかの動物、ペット、家畜または野生動物であることができ、好ましくはヒト患者である。本明細書で用いる用語、患者と対象は同義に使用し得る。本明細書で用いる治療は、疾患、状態または障害に対処する目的で患者を管理およびケアすることを表し、症状もしくは合併症の発症を予防するために、症状もしくは合併症を軽減するために、または疾患、状態もしくは障害を排除するために、本発明の化合物を投与することを含む。より具体的には、治療は、疾患障害状態の少なくとも1つの有害な症状もしくは影響、疾患の進行、疾患の原因因子例えば、細菌またはウイルス、または他の異常な状態を、逆行、減弱、軽減、最小化、抑制または停止することを含む。症状および/または病態が改善される限り、治療を継続する。一般に、投与量、すなわち治療有効量は、1日当たり、1μg/kg~10g/kgの範囲、しばしば10μg/kg~1g/kg、または10μg/kg~100mg/kg治療する対象の体重の範囲である。H.GSNOR用途有害なほど高レベルのGSNORまたはGSNOR活性を呈する対象において、例えばGSNOR機能を撹乱もしくは下方制御するか、またはGSNORレベルを低下させる、1種類または複数種類の開示化合物を投与することにより調節し得る。これらの化合物を、他のGSNOR阻害薬、例えば抗GSNOR抗体もしくは抗体断片、GSNORアンチセンス、iRNA、または低分子、または他の阻害薬単独、または本明細書に詳述する他剤と組み合わせたものと併用投与してもよい。本発明は、NOドナー療法により改善される障害に罹患している対象の治療法を提供する。かかる方法は、対象に治療有効量のGSNOR阻害薬を投与することを含む。障害としては、低酸素症に関連する肺障害、および/または肺や気道の平滑筋収縮、および/または肺の感染症、および/または肺の炎症、および/または肺の損傷例えば、肺高血圧症、ARDS、喘息、肺炎、肺線維症/間質性肺疾患、嚢胞性線維症、COPD;心血管疾患および心疾患例えば、高血圧症、虚血性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障;血管新生を特徴とする疾患例えば、冠動脈疾患;血栓症が起きるリスクのある障害;再狭窄が起きるリスクのある障害;炎症性疾患例えば、エイズ関連認知症、炎症性腸疾患IBD、クローン病、大腸炎、および乾癬;機能性腸障害例えば、過敏性腸症候群IBS;アポトーシスが起きるリスクのある疾患例えば、心不全、アテローム性硬化症、変性性神経障害、関節炎および肝損傷例えば、薬剤誘発、虚血性またはアルコール性;インポテンス;睡眠無呼吸;糖尿病性創傷の治癒;皮膚感染症;乾癬の治療;異常な食欲に応答した摂食により起きる肥満症;発作;再潅流損傷例えば、心肺の外傷性筋損傷、または挫滅損傷;ならびに続発する虚血事象からNOを保護するために心脳を前調整することが有益である障害、中枢神経系CNS障害例えば、不安、うつ病、精神病、および統合失調症;ならびに細菌により起きる感染症特に、例えば結核、クロストリジウム-ディフィシレ感染症を挙げることができる。1つの実施形態では、障害は、肝損傷である。肝損傷としては、例えば、急性肝毒性を挙げることができる。急性肝毒性は急性肝不全に至る可能性がある。急性肝不全ALFは、一般的ではないが、肝移植LTまたは死亡に至ることが多い潜在的に致死性の薬剤関連副作用である。アセトアミノフェンは、急性肝毒性および急性肝不全の最も一般的な原因であるが、急性肝毒性は、他剤アルコールおよび他剤等に起因する可能性がある。単回過剰摂取の結果として発現するかまたは反復した治療摂取量過剰後に発現するかどうかに関わらず、アセトアミノフェン毒進行は、4つの病期:前臨床中毒作用正常血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、肝損傷上昇したアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、肝不全肝脳症を伴う肝損傷、および回復に分類することができる。十分なグルタチオンが存在する限り、肝臓は損傷から保護されている。アセトアミノフェン過剰摂取単回大量摂取または反復した治療摂取量過剰のいずれかによって肝グルタチオン保存が消耗されて肝損傷が発現する可能性がある。本発明の化合物は、肝損傷および/または急性肝毒性の治療および/または予防が可能である。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、肝損傷を治療および/または予防する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および/または臨床試験によって決定することができる。1つの実施形態では、治療量は、少なくとも0.001mg/kg、少なくとも0.002mg/kg、少なくとも0.003mg/kg、少なくとも0.004mg/kg、少なくとも0.005mg/kg、少なくとも0.006mg/kg、少なくとも0.007mg/kg、少なくとも0.008mg/kg、少なくとも0.009mg/kg、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、少なくとも0.03mg/kg、少なくとも0.04mg/kg、少なくとも0.05mg/kg、少なくとも0.06mg/kg、少なくとも0.07mg/kg、少なくとも0.08mg/kg、少なくとも0.09mg/kg、少なくとも0.1mg/kg、少なくとも0.2mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kg、少なくとも0.5mg/kg、少なくとも0.6mg/kg、少なくとも0.7mg/kg、少なくとも0.8mg/kg、少なくとも0.9mg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも1.5mg/kg、少なくとも2mg/kg、少なくとも2.5mg/kg、少なくとも3mg/kg、少なくとも3.5mg/kg、少なくとも4mg/kg、少なくとも4.5mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも6mg/kg、少なくとも7mg/kg、少なくとも8mg/kg、少なくとも9mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも15mg/kg、少なくとも20mg/kg、少なくとも30mg/kg、少なくとも40mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも60mg/kg、少なくとも70mg/kg、少なくとも80mg/kg、少なくとも90mg/kg、少なくとも100mg/kgである。投与は1時間ごと、4回、2回、もしくは1回1日、または週に4回、2回、もしくは1回、または週1回、または2週に1回、3週に1回、または月1回行うことができる。1つの実施形態では、障害は、再生能を有することが既知である臓器皮膚、胃粘膜、気道上皮および軟骨性構造、肝臓、ニューロン構造、例えば、脊髄、骨髄および骨等に対する外傷外科的および熱性等、感染、毒性、老化、および虚血性損傷である。我々は、高特異性低分子の使用によるGSNOR阻害は哺乳動物組織を治療、修復、および再生促進することを示してきた。例として、低分子阻害薬は、重度の肺損傷を引き起こすことが既知である化学薬剤ブタ膵エラスターゼの点滴注入によって損傷した哺乳動物肺組織を治療ならびに修復および再生を促進する上で有効であるBlonderetal.ATS2011要約参照。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、組織/臓器を再生成する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および/または臨床試験によって決定することができる。1つの実施形態では、障害は、再生能を有することが一般的に既知ではない臓器に対する外傷外科的および熱性等、感染、毒性、老化、および虚血性損傷である。例としては、心臓、肺、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、末梢血管組織、肝臓、膵臓、副腎、甲状腺、精巣、卵巣、網膜、舌、骨、膀胱、食道、喉頭、胸腺、脾臓、頭部軟骨性構造、および関節の軟骨性構造の再生が挙げられる。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、組織/臓器を再生成する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および/または臨床試験によって決定することができる。1つの実施形態では、臓器および構造幹細胞等の生体外およびインビボ移植および再生である。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、組織/臓器を再生成する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および/または臨床試験によって決定することができる。1つの実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはそのプロドラッグ、立体異性体、代謝産物、もしくはN-オキシドを、NOドナーと併用投与することができる。NOドナーは一酸化窒素または関連の酸化還元種を供与し、より一般的には一酸化窒素の生物活性、すなわち一酸化窒素について同定されている活性、例えば血管弛緩、または受容体タンパク質、例えばrasタンパク質、アドレナリン受容体、NFκBの刺激もしくは阻害をもたらす。S-ニトロソ、O-ニトロソ、C-ニトロソおよびN-ニトロソ化合物ならびにそのニトロ誘導体および金属NO錯体を含めた本発明に有用なNOドナー他のNO生物活性産生化合物も除外されないについては、MethodsinNitricOxideResearch,Feelischetal.eds.,pages71-115J.S.,JohnWileySons,NewYork,1996参照によって本明細書に組み込まれるに記載されている。本発明に有用なNOドナーであってニトロソが第三級炭素に結合したC-ニトロソ化合物としては、米国特許第6,359,182号およびWO02/34705号に記載されたものが挙げられる。S-ニトロソチオール類を含めて本発明に有用なS-ニトロソ化合物の例としては、例えばS-ニトロソグルタチオン、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-システインおよびそのエチルエステル、S-ニトロソシステイニルグリシン、S-ニトロソ-ガンマ-メチル-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-ガンマ-チオ-L-ロイシン、S-ニトロソ-デルタ-チオ-L-ロイシン、およびS-ニトロソアルブミンが含まれる。本発明に有用な他のNOドナーの例としては、ニトロプルシドナトリウムニプリド、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、SIN1、すなわちモルシドミン、フロキサミン類、N-ヒドロキシN-ニトロソアミン、およびNOで飽和したペルフルオロカーボン類、または疎水性NOドナーである。GSNOR阻害薬と既知のNO放出剤アムロジピンのR鏡像異性体Zhangatal.,J.Cardiovasc.Pharm.39,208-2142002との組み合わせも、本発明の実施形態である。本発明は、病的に増殖する細胞に罹患している対象の治療法も提供し、本方法は前記対象に治療有効量のGSNOR阻害薬を投与することを含む。GSNOR阻害薬は、前記に定めた化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはN-オキシドを、医薬上許容される担体と組み合わせたものである。症状および/または病態が改善される限り、治療を継続する。別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する微生物であることができる。関与する微生物は、微生物をニトロソ化ストレスから保護するGSNORを発現するもの、または微生物に感染した宿主細胞がこの酵素を発現し、これにより微生物をニトロソ化ストレスから保護するものであってもよい。用語病的に増殖する微生物は、本明細書中で病的微生物を意味するために用いられ、病的細菌、病的ウイルス、病的クラミジア、病的原虫、病的リケッチア、病的真菌、および病的マイコプラズマを含むが、これらに限定されない。適用できる微生物に関する詳細については、米国特許第6,057,367号11および12段に述べられている。用語病的微生物に感染した宿主細胞には、病的ウイルスに感染した哺乳動物細胞だけでなく、細胞内に細菌または原虫を含む哺乳動物細胞、例えば結核菌、らい菌らい病、またはチフス菌腸チフス熱を含むマクロファージも含まれる。別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的寄生虫であることができる。用語病的寄生虫は、本明細書で病的線虫、病的吸虫および病的条虫を表すために用いられる。適用できる寄生虫に関する詳細については、米国特許第6,057,367号12段に述べられている。別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する哺乳動物細胞であることができる。本明細書で用いる用語病的に増殖する哺乳動物細胞は、その哺乳動物においてサイズまたは数が増大し、このため哺乳動物またはその臓器に有害な影響を引き起こす哺乳動物細胞を意味する。該用語には、例えば病的に増殖または拡大する細胞であって再狭窄を引き起こすもの、病的に増殖または拡大する細胞であって良性前立腺肥大を引き起こすもの、病的に増殖または拡大する細胞であって心筋肥厚を引き起こすもの、および炎症部位で増殖する細胞、例えば関節炎における滑膜細胞、または細胞増殖性障害に関連する細胞が含まれる。本明細書で用いる用語細胞増殖性障害は、細胞の調節異常および/または異常な増殖が望ましくない状態または疾患癌性であってもよく、非癌性、例えば乾癬状態であってもよいの発症を引き起こす可能性のある状態を指す。本明細書で用いる用語乾癬性状態は、ケラチノサイト過増殖、炎症細胞浸潤、およびサイトカイン変化を伴う障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態であってもよく、癌であってもよい。癌は原発癌であってもよく、転移癌であってもよく、または両方であってもよい。本明細書で用いる用語癌には、固形腫瘍、例えば肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝臓癌、頭頚部癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに血液学的腫瘍および/もしくは悪性疾患、例えば白血病、小児期白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚に由来するリンパ腫、急性および慢性白血病、例えば急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ性新生物、ならびにエイズ関連の癌が含まれる。乾癬状態の他に、本発明の組成物を用いて治療し得る増殖性疾患のタイプは、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の異形成腫瘤等である。1つの実施形態では、増殖性疾患としては、異形成およびこれに類する障害が挙げられる。1つの実施形態では、癌の治療は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織もしくは臓器における転移病変の減少、患者の生存率の改善、または患者の生活の質の改善、あるいは以上のうち少なくとも2つを含む。別の実施形態では、細胞増殖性障害の治療は、細胞増殖速度の低下、増殖性細胞の割合の低下、細胞増殖の領域もしくは区域のサイズの縮小、または異常な外観もしくは形態を有する細胞の数もしくは割合の低下、あるいは以上のうち少なくとも2つを含む。さらに別の実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのN-オキシドを、第2の化学治療薬と併用投与することができる。さらなる実施形態では、第2の化学治療薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビンNavelbine、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツヅマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群から選択される。1つの実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのN-オキシドは、ニトロソ化ストレスまたは酸化的ストレスを付与する薬剤と併用投与することができる。本明細書のGSNOR阻害薬との併用療法において、選択的にニトロソ化ストレスを付与して病的に増殖する細胞の増殖を阻害するための薬剤、ならびにその投与量および投与経路としては、米国特許第6,057,367号本明細書に組み込まれるに開示されるものが挙げられる。本明細書のGSNOR阻害薬との併用療法において、酸化的ストレスを付与するための助剤すなわち、GSHグルタチオンに対するGSSG酸化型グルタチオン比、またはNADPHに対するNADP比を高めるか、あるいはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤としては、例えば標準的投与経路による標準的投与量の、L-ブチオニン-S-スルホキシミンBSO、グルタチオンレダクターゼ阻害薬例えば、BCNU、ミトコンドリア呼吸の阻害薬または脱共役剤、ならびに反応酸素種ROSを増加させる薬物、例えばアドリアマイシンAdriamycinが挙げられる。GSNOR阻害薬は、ホスホジエステラーゼ阻害薬例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Viagra登録商標クエン酸シルデナフィル、Cialis登録商標タダラフィル、Levitra登録商標バルデナフィル等、β-アゴニスト、ステロイド、抗ムスカリン、またはロイコトリエンアンタゴニストLTD-4とも同時投与し得る。当業者は、改善すべき障害に応じて適切な治療有効量を容易に決定できる。GSNOR阻害薬は、β-アドレナリンシグナル伝達を改善するための手段として使用し得る。特に、GSNOR阻害薬を単独でまたはβ-アゴニストと併用して用いて、心不全、または他の血管障害、例えば高血圧症、および喘息を治療または予防することができる。GSNOR阻害薬は、GsG-タンパク質を増強して平滑筋を弛緩させることにより例えば、気道および血管、またGqG-タンパク質を減弱させることにより平滑筋収縮を予防することにより例えば、気道および血管内、Gタンパク質共役型受容体GPCRを調節するためにも使用できる。NOドナー療法によって改善される障害に罹患している対象を治療するための治療有効量は、インビボでGSNORを阻害し、これにより、その障害に関連するリスクを治療または予防される障害を改善させる量である。例えば、喘息の場合、治療有効量は気管支の拡張に有効な量であり;嚢胞性線維症の場合、治療有効量は気道閉塞の改善に有効な量であり;ARDSの場合、治療有効量は低酸素症の改善に有効な量であり;心疾患の場合、治療有効量は狭心症の緩和または血管新生の誘発に有効な量であり;高血圧症の場合、治療有効量は血圧の降下に有効な量であり;虚血性冠動脈障害については、治療量は血流の増加に有効な量であり;アテローム性動脈硬化症の場合、治療有効量は内皮機能障害の逆行に有効な量であり;緑内障については、治療量は眼内圧の降下に有効な量であり;血管新生を特徴とする疾患の場合、治療有効量は血管新生の阻害に有効な量であり;血栓症発生のリスクがある障害の場合、治療有効量は血栓形成の予防に有効な量であり;再狭窄発生のリスクがある障害の場合、治療有効量は再狭窄の阻害に有効な量であり;慢性炎症性疾患の場合、治療有効量は炎症の軽減に有効な量であり;アポトーシス発生のリスクがある障害の場合、治療有効量はアポトーシスの予防に有効な量であり;インポテンスの場合、治療有効量は勃起の達成または持続に有効な量であり;肥満症の場合、治療有効量は満腹感を引き起こすのに有効な量であり;発作の場合、治療有効量は血流の増加またはTIAの保護に有効な量であり;再潅流損傷の場合、治療有効量は機能の増強に有効な量であり;心脳の前調整の場合、治療有効量は、例えばトロポニンまたはCPKにより測定した細胞保護に有効な量である。病的に増殖する細胞に罹患している対象を治療するための治療有効量とは、インビボでGSNORを阻害する量を意味し、これは抗増殖有効量である。本明細書で用いるかかる抗増殖有効量とは、増殖速度を少なくとも約20、少なくとも約10、少なくとも約5、または少なくとも約1、低下させる量を意味する。I.器具における使用本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、またはN-オキシドを、かかる化合物の存在が有益である状況において種々の器具に適用することができる。かかる器具は、いずれかの機器または容器、例えば埋め込み可能な機器であってもよく、その際、本発明の化合物を用いて外科用メッシュまたは心血管ステントを患者に埋め込む前にコートすることができる。本発明の化合物をインビトロアッセイの目的で、または細胞培養のために、種々の器具に適用することもできる。本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、またはN-オキシドを、本発明の化合物に対する結合パートナー、例えば抗体、天然リガンド等の開発、単離または精製のための作用剤として用いることもできる。当業者は、本発明の化合物に関連する用途を容易に判断できる。実施例後述の実施例は本発明を説明するために示される。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載した特定の条件または詳細事項に限定されるべきではないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含めて公に入手可能な文書について述べたあらゆる引例が参照によって具体的に組み込まれる。実施例1~32に、GSNOR阻害薬として有用な本発明の式Iの代表的新規ナフタリン類似体を挙げる。各化合物を調製するために使用できる合成法を実施例1~32に記載する。各化合物について支持する質量分析データおよび/またはプロトンNMRデータも実施例に含める。対応する中間体の合成の詳細を実施例32に詳述する。実施例13-クロロ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモナフタレン-2-オール500mg、2.20mmol、4-ボロノ-3-クロロ安息香酸449mg、2.20mmol、K3PO41.40g、6.60mmolおよびPdPPh34200mg、0.170mmolのDMF15mLおよび水溶液3mLの混合物をN2雰囲気下で80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。水相をHCl水溶液でpH=2まで酸性化し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取HPLC添加物として0.1TFAによって精製し、実施例1の化合物59mg、収率9をオフホワイト固体として得た。1HNMRCD3OD400MHz:δ8.15d,J=1.6Hz,1H、8.04dd,J=8.0,1.6Hz,1H、7.85s,1H、7.80d,J=8.8Hz,1H、7.74d,J=8.4Hz,1H、7.59d,J=8.0Hz,1H、7.51dd,J=8.4,1.6Hz,1H、7.18d,J=2.0Hz,1H、7.14dd,J=8.8,2.4Hz,1H。MSESI:m/z297.0[M-1]-。実施例23-フルオロ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモナフタレン-2-オール1g、4.48mmolを880mgの2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸4.48mmol、1.2gのK2CO39.23mmol、120mgのPdPPh342.5モルと混合してから、17mLの1,4-ジオキサンおよび4mLのH2Oに懸濁した。混合物をアルゴンで3回脱気してから、還流に加熱し、1時間撹拌した。4NNaOH5mLを次いで添加して、室温で2時間撹拌し、EtOAcで逆抽出して、セライトを介して濾過した。塩基性水溶液を次いで、pH=4.3に酸性化して、固体を濾過し、約950mgのオフホワイト固体を得た。これを8mLのDCMおよび2mLのEtOAc中で粉砕し、濾過し、実施例2の約830mgのオフホワイトを得た65.8全収率。1H-NMRDMSO-d6500MHz:δ13.31bs,1H、9.97bs,1H、8.05s,1H、7.90m,2H、7.80m,3H、7.64dt,1H、7.19m,2H;MSESI:m/z281.53[M-1]-。実施例34-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-メトキシ安息香酸6-ブロモナフタレン-2-オール124mg、0.559mmol、4-ジヒドロキシボリル-3-メトキシ安息香酸100mg、0.510mmolおよびK2CO3211mg、1.53mmolのDME/H2O溶液7mL/2mLの混合物をN2下で3回脱気した。次いで、PdCl2dppf37mg、0.0559mmolを添加して、混合物を110°Cに3時間加熱した。実施例1に記載のワークアップ/精製手順に従い、実施例360mg、収率37を黄色固体として得た。1HNMRDMSO400MHz:δ13.00brs,1H、9.78brs,1H、7.89s,1H、7.80d,J=8.8Hz,1H7.70d,J=8.4Hz,1H、7.65~7.57m,2H、7.55~7.45m,2H、7.10~7.02m,2H、3.85s,3H。MSESI:m/z293.0[M-H]-。実施例45-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピコリン酸工程1:メチル5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピコリネートの合成:6-ブロモナフタレン-2-オール250mg、1.13mmol、メチル5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピコリネート355mg、1.35mmol、PddppfCl282mg、0.112mmolおよび炭酸ナトリウム263mg、2.48mmolのDME/水溶液3mL/1mLの混合物をマイクロ波によって100°Cに1時間加熱した。次いで、混合物を水10mLとEA20mLとの間で分配した。沈殿物を濾過した。有機相を分離して、ブライン15mLで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、生成物180mg、57を褐色固体として得た。工程2:実施例4の合成:メチル5-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピコリネート180mg、0.66mmolをTHF/水溶液3mL/1mLに溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム78mg、1.9mmolを添加した。混合物を3時間還流し、濃縮し、分取-HPLCによって精製し、実施例455mg、31.4を黄色散剤として得た。1HNMRDMSO-d6500MHzTMS:9.95s,1H、9.13s,1H、8.36dd,J=2.0Hz,J=8.0Hz,1H、8.29s,1H、8.13d,J=8.5Hz,1H、7.89d,J=8.5Hz,1H、7.85s,2H、7.18~7.14m,2H;MSESI:m/z266.1[M1]。実施例53-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル3-アミノ-4-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:2-ブロモ-6-メトキシナフタレン10.0g、51.3mmol、2-アミノ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸10gおよびK2CO318.0g、133mmolのCH3OCH2CH2OH/H2O溶液140mL/40mLの混合物をN2下で3回脱気した。次いで、PddppfCl23.10g、4.23mmolを迅速に添加し、混合物を60°Cに1時間加熱した。混合物をH2O200mLおよびEtOAc500mLで希釈し、濾過した。濾液を分離して、水層をEtOAc100mLで3回抽出して、併合有機層をブライン200mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=10/1上で精製し、生成物4.20gをオフホワイト固体として得た。工程2:メチル3-ジメチルアミノ-4-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:上記生成物1.00g、3.30mmolのMeOH/CH2Cl2溶液10mL/20mLにHCHO水溶液37水性、5mL、続いてNaBH3CN820mg、13.0mmolおよびZnCl2900mg、6.50mmolを0°Cで添加した。混合物を30°Cで10時間撹拌した。混合物を氷水50mLでクエンチして、水層をCH2Cl230mLで3回抽出し、併合有機層をブライン50mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物1.00g、収率90を得た。工程3:メチル3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:上記生成物450mg、1.34mmolの無水CH2Cl2溶液10mLにBBr30.6mL、6.7mmolを0°Cで滴下した。混合物を0°Cで3時間撹拌してから、氷水20mLでクエンチした。水層をEtOAc20mLで3回抽出して、併合有機層をブライン50mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物340mg、収率79をオフホワイト固体として得た。工程4:3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:上記生成物340mg、1.10mmolのTHF/MeOH溶液8mL/4mLにLiOH水溶液1M、4mLを添加した。混合物を30°Cで16時間撹拌した。混合物をHCl10でpH6に酸性化し、EtOAc30mLで3回抽出した。併合有機層をブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取-TLCPE/EtOAc=1/1によって精製し、実施例525mg、収率8を黄色固体として得た。1HNMRMeOD400MHz:δ7.91s,1H、7.80~7.70m,2H、7.70~7.63m,3H、7.15d,J=2.4Hz,1H、7.10dd,J=8.8,2.4Hz,2H、2.65s,6H。MSESI:m/z308.1[MH]。実施例63-シアノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル3-シアノ-4-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:メチル3-シアノ-4-トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾエート中間体1550mg、1.78mmol、6-メトキシ-2-ナフタレンボロン酸720mg、3.56mmol、KOAc700mg、7.12mmolおよびPddppfCl2100mg、0.122mmolのDME10mL、EtOH10mLおよび水溶液10mLの混合物を90°CでN2雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水溶液50mLで懸濁し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=20/1上で精製し、生成物500mg、収率:89をオフホワイト固体として得た。工程2:3-シアノ-4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:上記生成物200mg、0.631mmolおよびBBr32mL、21.2mmolの無水DCM溶液20mLの混合物を25°Cで一晩撹拌した。反応混合物を水50mLでクエンチして、酢酸エチル50mLで3回抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製し、実施例655mg、収率30をオフホワイト固体として得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.54brs,1H、10.00brs,1H、8.37d,J=1.6Hz,1H、8.26dd,J=8.4,2.0Hz,1H、8.06d,J=1.2Hz,1H、7.92~7.82m,3H、7.63dd,J=8.4,2.0Hz,1H、7.22~7.12m,2H。MSESI:m/z290.0[MH]、312.1[MNa]。実施例76-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルニコチン酸工程1:メチル6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルニコチネートの合成:6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸250mg、1.33mmol、メチル6-ブロモニコチネート260mg、1.21mmol、PddppfCl290mg、0.12mmolおよび炭酸ナトリウム205mg、2.41mmolのDME/水溶液3mL/1mLの混合物をマイクロ波によって120°Cに1時間加熱した。次いで、混合物を水10mLとEA20mLとの間で分配した。沈殿物を濾過した。有機相を分離して、ブライン15mLで洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、生成物粗、380mgを褐色油として得た。工程2:6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルニコチン酸の合成:メチル6-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルニコチネート380mg、1.36mmolをTHF/水溶液6mL/2mLに溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム164mg、4.09mmolを添加した。混合溶液を還流に3時間加熱し、濃縮し、分取-HPLCによって精製し、実施例720mg、5.5を散剤として得た。1HNMRMeOD-d4500MHz:9.21s,1H、8.55dd,J=2.0Hz,J=8.5Hz,1H、8.51s,1H、8.19d,J=8.0Hz,1H、8.09dd,J=2.0Hz,J=9.0Hz,1H、7.91d,J=8.0Hz,1H、7.82d,J=9.0Hz,1H、7.19~7.17m,2H;MSESI:m/z266.1[M1]。実施例85-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピラジン-2-カルボン酸6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸およびメチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレートで開始する実施例7に記載の2工程手順に従った。1H-NMRMeOD-d4500MHz:9.31s,2H、8.64s,1H、8.19~8.21d,J=9.0Hz,1H、7.90~7.91d,J=8.5Hz,1H、7.80~7.82d,J=8.5Hz,1H、7.15~7.18t,J=2.0,10.0Hz,2H。MSESI:m/z=267.0[M1]。実施例92-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリミジン-5-カルボン酸6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸および2-クロロピリミジン-5-カルボン酸改変で開始する実施例7工程1に記載の手順に従った:溶媒はジオキサン/水6/1であり、反応物をマイクロ波によって120°Cに半時間加熱した。分取-HPLCによって精製した。1H-NMRDMSO-d6500MHz:13.70brs,1H、10.12s,1H、9.29s,2H、8.97s,1H、8.42~8.44d,J=9.0Hz,1H、8.00~8.01d,J=8.5Hz,1H、7.82~7.84d,J=9.0Hz,1H、7.20s,1H、7.15~7.18dd,J=2.0,9.0Hz,2H。MSESI:m/z=267.0[M1]。実施例104-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-モルホリノ安息香酸工程1:メチル4-6-メトキシナフタレン-2-イル-3-モルホリノベンゾエートの合成:メチル3-アミノ-4-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエート1.00g、3.30mmol実施例5工程1参照およびDIPEA1.70g、13.2mmolの触媒量KI100mg、0.660mmol含有無水トルエン溶液20mLに2,2’-ジブロモジエチルエーテル1.50g、6.60mmolを添加した。混合物を110°Cに3日間加熱した。混合物を減圧濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=10/1上で精製し、生成物1.00g、収率81を得た。工程2:メチル4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-モルホリノベンゾエートの合成:実施例5工程3に記載のBBr3脱保護手順に従った。工程3:4-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-モルホリノ安息香酸:実施例5工程4に記載の手順に従い、反応物を20時間25°Cで実行した。分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製し、実施例1054mg、2工程収率5.8をオフホワイト固体として得た。1HNMRDMSO400MHz:δ9.82brs,1H、8.00s,1H7.80m,2H、7.74~7.60m,3H、7.39d,J=8.0Hz,1H、7.13d,J=2.0Hz,1H、7.08dd,J=8.8,2.4Hz,1H、3.52~3.47m,4H、2.80~2.72m,4H。MSESI:m/z349.9[MH]。実施例116-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリダジン-3-カルボン酸6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸およびメチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレートで開始する実施例7に記載の2工程手順に従った。1H-NMRDMSO-d6500MHz:10.16s,1H、8.71d,J=5.0Hz,1H、8.51~8.48m,1H、8.30~8.23m,2H、7.97~7.86m,2H、7.23~7.19m,2H。MSESI:m/z267.0[M1]。実施例124-1-ブロモ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル4-1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート中間体2および4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸改変で開始する実施例1に記載のカップリング手順に従った:使用した塩基はNa2CO3であり、溶媒はトルエン/EtOH4/1であり、反応物を80°Cに3時間加熱した。粗生成物をシリカゲルカラムPE/EtOAc=300/1~100/1によって精製し、次いで、EtOAc10mLで5回洗浄して、生成物980mg、収率45を白色固体として得た。工程2:4-1-ブロモ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:上記生成物200mg、0.539mmolの無水DCM溶液10mLにBBr30.26mL、2.70mmol、d=2.64g/mLを0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物をH2O30mLでクエンチしてから、DCM20mLで3回抽出した。併合有機層をブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製した。大部分のCH3CNを減圧除去して、残っている溶媒を凍結乾燥によって除去し、実施例1270mg、収率:39を白色固体として得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.05brs,1H、10.16brs,1H、8.16d,J=9.2Hz,1H、8.04d,J=8.4Hz,2H、7.82d,J=8.4Hz,1H、7.57d,J=8.4Hz,2H、7.37d,J=8.4Hz,1H、7.32~7.21m,2H。MSESI:m/z341.0[M-H]-。実施例134-6-ヒドロキシ-1-メチルナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル4-6-メトキシ-1-メチルナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:メチル4-1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエート300mg、0.811mmol実施例12工程1参照、MeZnCl1.2mL、2.40mmol、2MのTHF溶液およびPdPPh3493.8mg、0.0811mmolの無水THF溶液10mLの混合物を60°CでN2雰囲気下で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を飽和NH4Cl水溶液20mLでクエンチして、EtOAc20mLで3回抽出した。併合有機層をH2O20mLおよびブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムPE/EtOAc=300/1~200/1によって精製し、生成物210mg、収率85を固体として得た。工程2:メチル4-6-ヒドロキシ-1-メチルナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:粗生成物を精製せずに進めた以外は実施例12工程2に記載のBBr3脱保護手順に従った。工程3:実施例13の合成:上記生成物粗生成物200mg、上記由来のMeOH溶液8mLにNaOH水溶液8mL、2Mを添加した。混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応混合物にH2O30mLを添加し、EtOAc15mLで2回抽出して廃棄した;水層を1NHClでpH=1~2に酸性化し、EtOAc15mLで3回抽出した。併合有機層をブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製し;次いで、大部分のCH3CNを減圧除去してから凍結乾燥し、実施例1325mg、2工程収率13をオフホワイト固体として得た。1HNMRMeOD400MHz:δ8.09d,J=8.0Hz,2H、7.99d,J=8.8Hz,1H、7.55d,J=8.4Hz,1H、7.45d,J=8.0Hz,2H、7.25d,J=8.4Hz,1H、7.20~7.10m,2H、2.53s,3H。MSESI:m/z300.9[MNa]。実施例145-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルピリミジン-2-カルボン酸6-ヒドロキシナフタレン-2-イルボロン酸およびメチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレートで開始する実施例7に記載の2工程手順に従った。1H-NMRDMSO-d6500MHz:9.39s,2H、8.38s,1H、7.87~7.91t,J=8.5,12.0Hz,3H、7.17~7.20t,J=5.5,10.5Hz,2H。MSESI:m/z=267.0[M1]。実施例154-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル4-1-シアノ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:メチル4-1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエート300mg、0.811mmol実施例12工程1参照のDMF溶液10mLにZnCN2191mg、1.62mmolおよびPdPPh3493.8mg、0.0811mmolを添加した。反応混合物を120°CでN2雰囲気下で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して、濾液をEtOAc60mLで希釈し、H2O20mL、3回およびブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムPE/EtOAc=200/1~50/1によって精製し、生成物210mg、収率82を固体として得た。工程2:メチル4-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:粗生成物を精製せずに進めた以外は実施例12工程2に記載のBBr3脱保護手順に従った。工程3:実施例15の合成:上記生成物粗生成物160mg、上記由来のTHF溶液16mLにLiOH水溶液4mL、2Mを添加した。混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応混合物にH2O30mLを添加し、EtOAcで抽出して廃棄した;次いで、水層を1NHClでpH=5~6に酸性化し、EtOAc15mLで3回抽出して、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をEtOAc10mLで洗浄して、実施例1565mg、2工程収率34を浅黄色固体として得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ8.17d,J=8.8Hz,1H、8.12~8.05m,3H、7.79d,J=8.4Hz,2H、7.65d,J=8.8Hz,1H、7.42dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H、7.37d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z288.0[M-H]-。実施例164-6-ヒドロキシ-3-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモ-7-メトキシナフタレン-2-オール中間体3および4-ボロノ安息香酸で開始し、分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製する実施例3に記載のカップリング手順に従い、実施例1693mg、収率36をオフホワイト固体として得た。1HNMRDMSO400MHZ:δ9.72brs,1H、7.92d,J=8.4Hz,2H、7.68~7.63m,2H、7.60d,J=8.4Hz,2H、7.17s,1H、7.02d,J=2.0Hz,1H、6.87dd,J=8.8,2.0Hz,1H、3.79s,3H。MSESI:m/z293.1[MH]。実施例174-1-クロロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:4-1-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:1-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート中間体4、1当量および4-ボロノ安息香酸1.2当量から開始する実施例3に記載のカップリング手順に従い、混合物を80°Cで2時間撹拌した。ワークアップ後に粗生成物を得て、精製せずに利用した。工程2:実施例17の合成:実施例12工程2に記載の脱保護方法に従い、実施例1750mg、収率28をオフホワイト固体として得た。1HNMRMeOD400MHz:δ8.22d,J=9.2Hz,1H、8.10d,J=8.4Hz,2H、7.68d,J=8.4Hz,1H、7.58d,J=8.4Hz,2H、7.36d,J=8.4Hz,1H、7.23dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H、7.18d,J=2.4Hz,1H。MSESI:m/z297.0[M-H]-。実施例186-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルナフタレン-2-オール6-ブロモナフタレン-2-オールおよび4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルボロン酸で開始する実施例7工程1に記載のカップリング手順共溶媒としてEtOHおよび塩基としてK2CO3に従い、反応物を150°Cで1時間半実行した。反応混合物をセライトを介して濾過し、1NNaOHで洗浄した。母液を次いで濃HClでpH約4に酸性化した。得られた固体を濾過して、H2Oで洗浄して、真空乾燥させ、粗生成物を得た。これを温エタノール中で採取し、活性化木炭で処理し、EtOHから再結晶化した。濾過によって実施例18108mg、17を単離した。1HNMRDMSO-d6500MHz:δ9.90s,1H、8.23s,1H、8.14d,2H、8.05d,2H、7.90d,1H、7.82s,2H、7.17m,2H。MSESI:m/z289.02[M1]。実施例196-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルナフタレン-2-オール6-ブロモナフタレン-2-オールおよび1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルボロン酸で開始する実施例7工程1に記載のカップリング手順に従い、塩基はK2CO3を使用し、反応物をマイクロ波において150°Cで2時間実行した。フラッシュクロマトグラフィー移動相勾配0~75EtOAcのヘキサン溶液によって精製し、実施例19をオフホワイト散剤7.5mg、6.4収率として得た。1HNMRDMSO-d6500MHz:δ9.84s,1H、8.20s,2H、8.03d,1H、7.90m,4H、7.17m,2H;MSESI:m/z262.06[M1]。実施例204-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸工程1:4-6-メトキシナフタレン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸の合成:メチル4-ブロモ-3-トリフルオロメチルベンゾエート中間体55.20g、2-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレン1.50g、6.33mmol、およびK2CO31.75g、12.7mmolのDEGME/H2O溶液70mL/10mLの混合物にPddppfCl2114mg、0.139mmolをN2雰囲気下で添加した。混合物を120°Cに3時間加熱した。H2O150mLを添加して、EtOAc50mLで2回抽出した。水層を1NHCl水溶液でpH=3~4に酸性化して、EtOAc50mLで3回抽出して、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムPE/EtOAc=10/1~1/1によって精製し、生成物1.10gを褐色固体として得た。工程2:実施例20の合成:上記生成物粗生成物1.10g、上記由来の無水DCM溶液15mLにBBr32.0mL、21.1mmol、d=2.64g/mLを0°Cで滴下した。混合物を25°Cで16時間撹拌してから、H2O90mLでクエンチして、DCM30mLで3回抽出した。併合有機層をブライン30mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製した。大部分のCH3CNを減圧除去して、残っている溶媒を凍結乾燥によって除去し、実施例2021mgをオフホワイト固体として得た。1HNMRMeOD400MHz:δ8.40s,1H、8.27d,J=8.0Hz,1H、7.74d,J=8.8Hz,1H、7.72~7.68m,2H、7.56d,J=8.0Hz,1H、7.34d,J=8.8Hz,1H、7.19~7.08m,2H。MSESI:m/z331.0[M-H]-。実施例213-クロロ-4-3-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:3-クロロ-4-3-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:実施例20工程1に記載のカップリング手順に従った。出発物質は3-フルオロ-2-ヨード-6-メトキシナフタレン中間体6および4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸であり、反応物を90°Cに3時間加熱した。ワークアップ後に所望の生成物380mg、収率70を固体として単離した。工程2:実施例21の合成:実施例20工程2に記載のBBr3脱保護に従った。実施例2145mg、収率12をオフホワイト固体として単離した。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.41brs,1H、10.05brs,1H、8.06d,J=1.6Hz,1H、7.99dd,J=8.0,1.6Hz,1H、7.85d,J=8.0Hz,2H、7.68~7.56m,2H、7.17d,J=2.4Hz,1H、7.10dd,J=8.8,2.4Hz,1H。MSESI:m/z315.0[M-H]-。実施例224-3-クロロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:4-3-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:3-クロロ-2-ヨード-6-メトキシナフタレン中間体7および4-カルボキシフェニルボロン酸で開始する実施例20工程1に記載のカップリング手順に従い、反応物をN2雰囲気下で90°Cで4時間撹拌した。ワークアップ後、残渣をDCM50mLで粉砕して、生成物220mg、収率:75をオフホワイト固体として得た。工程2:実施例22の合成:上記生成物100mg、0.320mmolおよびBBr30.4mL、4.2mmolの無水DCM溶液2.5mLの混合物を15°Cで2日間撹拌した。実施例20工程2に記載のワークアップ/精製手順に従い、実施例2224mg、収率25をオフホワイト固体として得た。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.02brs,1H、10.04brs,1H、8.02d,J=8.0Hz,2H、7.96s,1H、7.87s,1H、7.84d,J=8.8Hz,1H、7.61d,J=8.0Hz,2H、7.16~7.08m,2H。MSESI:m/z297’.0[M-H]-。実施例234-3-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:4-3-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:3-フルオロ-2-ヨード-6-メトキシナフタレン中間体6および4-カルボキシフェニルボロン酸で開始する実施例20工程1に記載のカップリング手順に従った。反応物を90°Cに3時間加熱した。生成物80mg、粗生成物をワークアップ後に単離した。工程2:実施例23の合成:実施例20工程2に記載のBBr3脱保護に従った。実施例2311mg、2工程収率2をオフホワイト固体として単離した。1HNMRMeOD400MHz:δ8.10d,J=8.4Hz,2H、7.89d,J=8.0Hz,1H、7.78d,J=8.8Hz,1H、7.71d,J=6.8Hz,2H、7.40d,J=12.4Hz,1H、7.09d,J=2.0Hz,1H、7.05dd,J=8.8,2.0Hz,1H。MSESI:m/z281.0[M-H]-。実施例244-6-ヒドロキシ-1-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:4-6-ベンジルオキシ-1-メトキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:実施例20工程1に記載のカップリング手順に従った。出発物質は6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1-メトキシナフタレン中間体9および4-カルボキシフェニルボロン酸であり、反応物を130°Cで5時間撹拌した。生成物96mg、収率43を黄色固体として単離した。工程2:実施例24の合成:上記生成物96mg、0.25mmolおよび10Pd/C100mg、50湿潤のEtOAc溶液10mLの混合物をH215psi下で30°Cで18時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を分取-TLCPE/EtOAc=2/1によって精製し、実施例2413.5mg、収率19をオフホワイト固体として得た。1HNMRCD3OD400MHzTMS:δ8.18~8.06m,3H、7.78d,J=8.4Hz,2H、7.51d,J=8.8Hz,1H、7.42d,J=8.4Hz,1H、7.14s,1H、7.13d,J=1.6Hz,1H、3.55s,3H。MSESI:m/z293.0[M-H]-。実施例254-1-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル4-1-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:1-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート中間体1080.0mg、0.247mmol、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸44.5mg、0.247mmolおよびNa2CO3水溶液2M、0.27mL、0.54mmolのトルエン/EtOH溶液4mL/1mLの混合物をN2雰囲気下で3回脱気した。次いで、PdPPh3428.6mg、0.0247mmolを添加して、混合物を80°CでN2雰囲気下で5時間撹拌した。水性/EtOAcワークアップ後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=200/1~100/1を行い、生成物50mg、収率65をオフホワイト固体として得た。工程2:メチル4-1-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:上記生成物50.0mg、0.161mmolの無水DCM溶液5mLにBBr30.20mL、2.1mmol、d=2.64g/mLを0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。水性/DCMワークアップによって、生成物50mg、粗生成物をオフホワイト固体として得、これを直接次工程に使用した。MSESI:m/z295.0[M-H]-。工程3:実施例25の合成:実施例13工程3に記載の加水分解手順に従い、実施例255mg、2工程収率:11を白色固体として得た。1HNMRMeOD400MHz:δ8.12d,J=8.4Hz,2H、8.02d,J=8.8Hz,1H、7.75d,J=1.6Hz,2H、7.58~7.47m,2H、7.21~7.12m,2H。MSESI:m/z281.0[M-H]-。実施例264-6-ヒドロキシ-3-メチルナフタレン-2-イル安息香酸工程1:4-6-ベンジルオキシ-3-メトキシメトキシナフタレン-2-イル安息香酸の合成:実施例20工程1に記載のカップリング手順に従った。出発物質は6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-メトキシメトキシナフタレン中間体11および4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸であり、反応物を90°Cで3時間撹拌した。所望の生成物1.30g、収率72をオフホワイト固体として得た。工程2:メチル4-6-ベンジルオキシ-3-メトキシメトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:上記生成物1.20g、2.90mmol、K2CO3800mg、5.80mmolおよびCH3I824mg、5.80mmolのDMF溶液15mLの混合物を10°Cで4時間撹拌した。混合物をHCl水溶液0.1Mを用いてpH=7まで中性化し、EtOAc50mLで3回抽出した。併合有機層をブライン100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物1.10g、収率89をオフホワイト固体として得た。工程3:メチル4-6-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:上記生成物1.10g、2.57mmolのTHF/MeOH溶液8mL/2mLに濃HCl0.2mLを添加した。混合物を3時間還流した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをPE50mLおよびEtOAc30mLで洗浄して、生成物900mg、収率91を白色固体として得た。工程4:メチル4-6-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:上記生成物615mg、1.60mmolおよびEt3N1.30g、12.9mmolのDCM溶液20mLにTf2O903mg、3.20mmolを滴下してから、混合物を10°Cで30分間撹拌した。水性/EtOAcワークアップ後、残渣をシリカゲルカラムPE/EtOAc=40/1によって精製し、生成物450mg、収率:54をオフホワイト固体として得た。工程5:メチル4-6-ベンジルオキシ-3-メチルナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:ZnCl21.32g、9.68mmolの無水THF溶液20mLにMeMgCl1.6mL、4.80mmol、3MのTHF溶液を添加して、混合物をN2雰囲気下で10°Cで1時間撹拌した。次いで、メチル4-6-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチルスルホニルオキシナフタレン-2-イルベンゾエート500mg、0.968mmolおよびPdPPh34100mg、0.0865mmolを添加して、混合物を60°CでN2雰囲気下で3時間撹拌した。水性/EtOAcワークアップ後、残渣をシリカゲルカラムPE/EtOAc=40/1によって精製し、生成物250mg、収率68をオフホワイト固体として得た。工程6:4-6-ベンジルオキシ-3-メチルナフタレン-2-イル安息香酸の合成:上記生成物150mg、0.392mmolおよびNaOH水溶液10mL、2MのMeOH溶液10mLの混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、HCl水溶液2MでpH=5まで酸性化し、EtOAc50mLで3回抽出して、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物100mg、収率69をオフホワイト固体として得た。工程7:実施例26の合成:上記生成物100mg、0.271mmolおよび10Pd/C50mg、50湿潤のEtOAc溶液10mLの混合物を20°Cで2日間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製し、実施例2660mg、収率79をオフホワイト固体として得た。1HNMRCD3OD400MHzTMS:δ8.09d,J=8.0Hz,2H、7.69d,J=8.8Hz,1H、7.58s,1H、7.54s,1H、7.49d,J=8.0Hz,2H、7.06d,J=2.4Hz,1H、7.02dd,J=8.4,2.4Hz,1H、2.35s,3H。MSESI:m/z277.0[M-H]-。実施例274-1-シアノ-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸工程1:メチル4-1-シアノ-5-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエートの合成:メチル4-1-シアノ-6-メトキシナフタレン-2-イルベンゾエート1.66g、5.23mmol実施例15工程1に記載のCH3CN溶液30mLにSelectfluor2.04g、5.75mmolを添加した。反応混合物を60°Cに3時間加熱して、濃縮した。残渣を水20mLとEtOAc50mLとの間で分配した。水相を分離して、EtOAcで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE/EA=4/1によって精製し、生成物1.1g、粗生成物を得た。工程2:実施例27の合成:上記の生成物1.1g、3.3mmolの氷冷DCM溶液2mLにBBr33MのDCM溶液、10mL、30mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ゆっくりと水でクエンチして、EtOAcで抽出した。併合有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDMFおよびCH3CNの混合物で洗浄した。固体をCH3CNによって洗浄し、高真空で乾燥させ、実施例270.31g、31を白色散剤として得た。1H-NMRDMSO-d6、500MHz,TMS:δ13.19s,1H、10.75s,1H、8.31d,J=9.0Hz,1H、8.12d,J=8.0Hz,2H、7.93d,J=9.0Hz,1H、7.83d,J=8.0Hz,2H、7.78d,J=9.0Hz,1H、7.60t,J=8.5Hz,1H。MSESI:m/z=306.0[M-1]。実施例284-1-シアノ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-フルオロ安息香酸工程1:メチル4-1-シアノ-6-メトキシナフタレン-2-イル-3-フルオロベンゾエートの合成:改変した実施例6工程1に記載の手順に従った。PdPPh34は触媒であり、炭酸ナトリウムは塩基であり、使用した溶媒はトルエン/EtOH/水5/2/1であった。シリカゲルクロマトグラフィーPE/EA=2/1により精製して、所望の生成物430mg、85を白色固体として得た。工程2:実施例28の合成:上記の生成物280mg、0.83mmolの氷冷DCM溶液2mLにBBr33MのDCM溶液、3mL、9mmolを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ゆっくりと水40mLでクエンチした。沈殿物を濾過によって回収し、分取-HPLCによって精製し、実施例28132mg、51を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,500MHz,TMS:δ13.48s,1H、10.41s,1H、8.20d,J=8.5Hz,1H、8.07d,J=8.5Hz,1H、7.94dd,J=9.0Hz,1H、7.87dd,J=11.0Hz,1H、7.76t,J=7.5Hz,1H、7.61d,J=8.5Hz,1H、7.43dd,J=9.5Hz,1H、7.39d,J=2.0Hz,1H。MSESI:m/z=308.1[M1]。実施例293-クロロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-オール中間体13、1.0mmolおよび4-ボロノ-3-クロロ安息香酸2.0mmolを5Ph3P4PdおよびNaHCO34.0mmolの50ジオキサン/水溶液20mLと混合した。混合物を排気およびアルゴン装填によって3回脱気し、95°Cに一晩加熱した。反応物を20mL水で希釈し、濾過した。濾液を1NHClでpH=4に酸性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥させた。粗生成物を溶媒BとしてAcOH/MeOH/EtOAC1/5/94および溶媒Aとしてヘキサン勾配2~100Bを用いたカラムによって精製し、白色固体を得た。固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、実施例2950mgを得た。1H-NMRDMSO-d6,300MHz,TMS:δ13.40b,1H、10.25b,1H、8.06s,1H、7.91~7.97m,3H、7.62~7.71m,3H、7.32t,1H、MSESI:m/z=315.3[M-1]-。実施例304-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-オール中間体13および4-ボロノ安息香酸で開始する実施例29に記載のカップリング手順に従った。1H-NMRDMSO-d6,300MHz,TMS:δ13.04b,1H、10.23b,1H、8.29s,1H、7.91~8.01m,7H、7.74d,1H。MSESI:m/z=281.26[M-1]-。実施例313-フルオロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-オール中間体13および4-ボロノ-3-フルオロ安息香酸で開始する実施例29に記載のカップリング手順に従った。1H-NMRDMSO-d6,300MHz,TMS:δ13.32b,1H、10.28b,1H、8.14s,1H、7.98d,1H、7.78d,1H、7.73~7.76m,4H、7.32t,1H、MSESI:m/z=299.40[M-1]-。実施例324-5-フルオロ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル-3-メチル安息香酸6-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-オール中間体13およびメチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾエートで開始する実施例29に記載のカップリング手順に従った。1H-NMRDMSO-d6,300MHz,TMS:δ12.90b,1H、10.17b,1H、7.84~7.97m,4H、7.70d,1H、7.54d,1H、7.41d,1H、7.30t,1H、2.33s,3H。MSESI:m/z=295.25[M-1]-。実施例334-6-ヒドロキシナフタレン-2-イル安息香酸6-ブロモナフタレン-2-オールおよび4-ボロノ安息香酸で開始する実施例3に記載のカップリング手順に従い、反応物を85°Cで8時間加熱した。分取-HPLC精製後、シリカゲルカラムPE:EA=7:1~4:1によってさらに精製し、黄色固体26mg、7として化合物を得た。1HNMRDMSO-d6500MHzTMS:δ12.97brs,1H、9.91brs,1H、8.19s,1H、8.04d,J=8.0Hz,2H、7.87~7.92m,3H、7.80m,2H、7.13~7.16m,2H;MSESI:m/z265.1[M1]。実施例34中間体の合成中間体1:メチル3-シアノ-4-トリフルオロメチルスルホニルオキシベンゾエート工程1:メチル3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾエートの合成:メチル3-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾエート2.50g、10.8mmolおよびCuCN1.10g、12.3mmolのNMP溶液10mLの混合物を200°CでN2雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル100mLで希釈して、水50mL、3回およびブライン50mLで洗浄してから、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=8/1上で精製した。工程2:中間体1の合成:上記由来の粗メチル3-シアノ-4-ヒドロキシベンゾエート2.50gおよびEt3N1.31g、13.0mmolの無水DCM溶液20mLの混合物にTf2O1.82g、6.50mmolを滴下してから、反応混合物を30°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水50mLで懸濁し、DCM50mLで3回抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=10/1上で精製し、中間体1550mg、2工程収率:28を無色油として得た。1HNMRCDCl3300MHz:δ8.43d,J=2.1Hz,1H、8.37dd,J=8.7,2.1Hz,1H、7.59d,J=8.7Hz,1H、3.98s,3H。中間体2:1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート工程1:1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-オールの合成:6-メトキシナフタレン-2-オール2.00g、11.5mmolのDMF溶液20mLにNBS2.15g、12.1mmolを添加して、反応混合物を25°Cで4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc300mLで希釈し、H2O100mL、5回およびブライン100mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムPE/EtOAc=20/1によって精製し、生成物2.10g、収率72を得た。工程2:1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成:上記生成物2.70g、10.7mmolおよびTEA1.41g、13.9mmolの無水DCM溶液30mLにTf2O3.33g、11.8mmolを-50°Cで添加し、反応混合物を同温で半時間撹拌した。反応混合物をブライン150mLでクエンチして、DCM50mLで3回抽出した。併合有機層をブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、粗中間体23.80gを固体として得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.17d,J=9.6Hz,1H、7.74d,J=9.2Hz,1H、7.36d,J=9.2Hz,1H、7.31dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.14d,J=2.8Hz,1H、3.93s,3H。中間体3:6-ブロモ-7-メトキシナフタレン-2-オール工程1:3-ブロモナフタレン-2,7-ジオールの合成:ナフタレン-2,7-ジオール5.00g、31.3mmolのAcOH溶液25mLにBr23.3mL、62.6mmolのAcOH溶液25mLを15分間かけて10~15°Cで滴下してから、混合物を10~15°Cで1時間撹拌した。Sn散剤7.75g、64.6mmolおよびH2O20mLを添加して、混合物を80°Cに1時間加熱した。混合物を氷水50mLで希釈し、EtOAc30mLで3回抽出して、有機物をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーのシリカゲルPE/EtOAc=15/1上で、さらに分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製し、生成物2.0g、収率27を固体として得た。工程2:6-ブロモ-7-メトキシナフタレン-2-オールの合成:上記生成物500mg、2.08mmolのDMF溶液12mLにK2CO3579mg、4.17mmolを添加した。混合物を25°Cで20分間N2下で撹拌した。CH3I260mg、1.83mmolのDMF溶液1mLに注射器ポンプを介して2時間かけて添加した。混合物を25°Cで30分間撹拌した。混合物を2MHClでpH=5に酸性化した。混合物をDCM20mLで3回抽出した。併合有機層をブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=10/1上で精製し、中間体3260mg、収率49を白色固体として得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ7.96s,1H、7.59d,J=8.4Hz,1H、7.05d,J=2.4Hz,1H、7.00s,1H、6.97dd,J=8.8,2.4Hz,1H、5.05s,1H、3.91s,3H。中間体4:1-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート工程1:1-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-オールの合成:6-メトキシナフタレン-2-オール1.00g、5.74mmolのDMF溶液15mLにNCS843mg、6.31mmolを添加した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラムPE/EtOAc=100/1によって精製し、生成物940mg、収率87を得た。工程2:1-クロロ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートの合成:中間体2の工程2に記載の手順に従った。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.21d,J=9.2Hz,1H、7.71d,J=9.2Hz,1H、7.39d,J=9.2Hz,1H、7.34dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.16d,J=2.4Hz,1H、3.95s,3H。中間体5:メチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルベンゾエートメチル4-ブロモ-3-トリフルオロメチルベンゾエート2.00g、7.07mmol、ビスピナコレートジボロン3.60g、14.1mmol、およびKOAc2.08g、21.2mmolのDMSO溶液30mLの混合物にPdPPh341.63g、1.41mmolをN2雰囲気下で添加した。次いで、混合物を120°Cに3時間加熱した。反応混合物をEtOAc150mLで希釈した。有機相を分離して、H2O50mL、3回およびブライン50mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物5.2gを黄色油として得た。中間体6:3-フルオロ-2-ヨード-6-メトキシナフタレン工程1:tert-ブチル7-メトキシナフタレン-2-イルカルバメートの合成:7-メトキシナフタレン-2-アミン84.0g、485mmolおよびBoc2O116g、534mmolのTHF溶液500mLの混合物を65°Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラムPE/EtOAc=50/1によって精製し、生成物95.0g、収率71をオフホワイト固体として得た。工程2:上記生成物20.0g、73.2mmolの無水THF溶液1000mLの混合物にt-BuLi350mL、455mmol、1.3Mペンタン溶液を-20°CでN2雰囲気下で滴下した。反応混合物を-10°Cで30分間撹拌した。次いで、1,2-ジヨードエタン51.6g、183mmolを添加して、混合物を20°Cで1時間撹拌した。混合物を水1000mLでクエンチして、酢酸エチル1000mLで3回抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してから、シリカゲルカラムPE/EtOAc=200/l~5/lによって精製し、tert-ブチル6-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-イルカルバメート8.15g、収率28および異性体の混合物8.55gをオフホワイト固体として得た。工程3:3-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミンの合成:tert-ブチル6-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-イルカルバメートと他の異性体8.00g、上記由来およびTFA30mLのDCM溶液90mLの混合物を20°Cで3時間撹拌してから、濃縮した。飽和NaHCO3水溶液200mLを添加してから、酢酸エチル200mLで3回抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムPE/EtOAc=5/1によって精製し、生成物3.50g、2工程収率16をオフホワイト固体として得た。工程4:中間体6の合成:上記生成物1.50g、5.01mmol水溶液20mLおよび濃HCl水溶液20mLにNaNO2345mg、5.01mmol水溶液10mLを0°Cで滴下した。反応物を0°Cで1時間撹拌した。次いで、HBF410mLを添加して、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を水50mLで洗浄して、減圧下で乾燥させた。固体をキシレン20mLに溶解させ、1時間還流した。混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈し、酢酸エチル50mLで3回抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムPE/EtOAc=100/1によって精製し、生成物1.20g、79を得た。1HNMRCDCl3400MHzTMS:δ8.19d,J=6.0Hz,1H、7.63d,J=9.2Hz,1H、7.38d,J=9.2Hz,1H、7.10dd,J=9.2,2.4Hz,1H、7.03d,J=2.4Hz,1H、3.92s,3H。中間体7、3-クロロ-2-ヨード-6-メトキシナフタレン3-ヨード-7-メトキシナフタレン-2-アミン中間体6の工程3の生成物参照1.0g、3.34mmol水溶液20mLおよび濃HCl水溶液20mLにNaNO2230mg、3.34mmol水溶液10mLを0°Cで滴下して、反応物を0°Cで1時間撹拌した。次いで、CuCl400mg、4.04mmolを添加して、混合物を20°Cで2時間撹拌した。水性/EtOAcワークアップ後にシリカゲルカラムPE/EtOAc=100/1によって精製し、3-クロロ-2-ヨード-6-メトキシナフタレン900mg、収率85をオフホワイト固体として得た。1HNMRCDCl3300MHzTMS:δ8.29s,1H、7.84s,1H、7.60d,J=9.0Hz,1H、7.13dd,J=9.0,2.7Hz,1H、6.99d,J=2.4Hz,1H、3.91s,3H。中間体8、MPHTNMPMPHTMeOH200mLにHBr97.2g、1.20molのHOAc溶液120mLを滴下してから、Br2190g、1.20molを添加した。混合物を10°Cで10分間撹拌した。次いで、NMP257g、2.60molを滴下した。反応混合物を10°Cで1時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。固体をMTBE200mLで洗浄して、真空乾燥させ、MPHT361g、収率41をオレンジ色固体として得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ3.72t,J=7.2Hz,4H、3.07s,6H、2.92t,J=8.0Hz,4H、2.32~2.18m,4H。中間体9、6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1-メトキシナフタレン工程1:6-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オンの合成:6-ヒドロキシ-1-テトラロン50.0g、308mmol、K2CO364.0g、434mmolおよびBnBr58.0g、340mmolのDMF溶液400mLの混合物を25°Cで16時間撹拌した。混合物を水1000mLで希釈し、EtOAc1000mLで3回抽出した。併合有機層をブライン500mLで3回洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物を褐色固体54.0g、収率69として得た。工程2:6-ベンジルオキシ-2,2-ジブロモ-3,4-ジヒドロナフタレン-12H-オンの合成:上記生成物10.1g、40.0mmolのMeCN溶液20mLの混合物にMPHT中間体835.1g、80.0mmolのMeCN溶液130mLを80°Cで滴下した。次いで、反応混合物を80°Cで1時間半撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液200mLでクエンチして、EtOAc300mLで3回抽出した。併合有機層を5HCl水溶液100mLで3回洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムPE/EtOAc=50/1によって精製し、生成物7.18g、収率44を白色固体として得た。工程3:6-ベンジルオキシ-2-ブロモナフタレン-1-オールの合成:上記生成物7.18g、17.5mmolおよびTEA50mLの無水CHCl3溶液30mLの混合物を25°Cで4時間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3水溶液200mLでクエンチして、DCM300mLで3回抽出した。併合有機層を5HCl水溶液100mLで3回洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムPEによって精製し、生成物450mg、収率8を白色固体として得た。工程4:中間体9の合成:上記生成物500mg、1.51mmol、K2CO3415mg、3.00mmolおよびCH3I0.75mL、14.8mmol、2.80g/mLのDMF溶液10mLの混合物をN2雰囲気下で25°Cで18時間撹拌した。混合物を水50mLで希釈して、EtOAc50mLで3回抽出して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取-TLCPE/EtOAc=100/1によって精製し、6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1-メトキシナフタレン321mg、収率59をオフホワイト固体として得た。1HNMRCDCl3300MHzTMS:δ8.04d,J=9.0Hz,1H、7.56~7.46m,3H、7.46~7.34m,4H、7.30~7.24m,1H、7.19d,J=2.4Hz,1H、5.17s,2H、3.99s,3H。中間体10、1-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート工程1:1-ブロモ-6-メトキシ-2-メトキシメトキシナフタレンの合成:1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-オール米国特許第61/423,799号に記載2.90g、11.5mmolのMeOH溶液20mLおよびTHF溶液20mLにK2CO33.18g、23.0mmolおよびMOMCl1.10g、13.8mmolを添加した。反応混合物を20°Cで48時間撹拌して、30~40°Cで5日間撹拌した。水性/EtOAcワークアップ後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーPE~PE/EtOAc=200/1によって精製し、生成物1.90g、収率56をオフホワイト固体として得た。工程2:1-フルオロ-6-メトキシ-2-メトキシメトキシナフタレンの合成:上記生成物1.00g、3.38mmolの無水THF溶液20mLにn-BuLi1.62mL、4.06mmol、2.50Mのヘキサン溶液を0°Cで滴下した。混合物を0°Cで30分間撹拌してから、-78°Cに冷却した。N-フルオロベンゼンスルホンイミド1.28g、4.06mmolの無水THF溶液5mLを反応混合物に加えた。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌してから、25°Cで12時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液60mLでクエンチして、EtOAc20mLで2回抽出した。併合有機層をH2O20mLおよびブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムPE~PE/EtOAc=200/1によって精製し、生成物280mg、収率35をオフホワイト固体として得た。工程3:1-フルオロ-6-メトキシナフタレン-2-オールの合成:上記生成物770mg、3.26mmolのHCl/ジオキサン溶液15mLの混合物を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物をNaOH水溶液2Mを用いてpH=7に中性化し、続いて水性/EtOAcワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルカラムPE/EtOAc=200/1~100/1によって精製し、生成物380mg、収率61をオフホワイト固体として得た。工程4:中間体10の合成:上記生成物50.0mg、0.260mmolおよびTEA34.2mg、0.338mmolの無水DCM溶液10mLにTf2O80.7mg、0.286mmolを-50°Cで添加した。反応混合物を-50°Cで半時間撹拌した。反応混合物をブライン30mLでクエンチして、DCM20mLで3回抽出した。併合有機層をH2O20mLおよびブライン20mLで洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体1080mg、収率95をオフホワイト固体として得た。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.04d,J=9.2Hz,1H、7.55d,J=8.8Hz,1H、7.38~7.21m,2H、7.15s,1H、3.94s,3H。中間体11、6-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-メトキシメトキシナフタレン工程1:3-ブロモナフタレン-2,7-ジオールの合成:2,7-ジヒドロキシナフタレン8.00g、50.0mmolのAcOH溶液30mLにBr216.0g、100mmolのAcOH溶液30mLを20分間かけて10~15°Cで滴下した。混合物をこの温度で1時間撹拌した。Sn散剤12.4g、130mmolおよびH2O25mLを添加して、混合物を80°Cで1時間撹拌した。水性/EtOAcワークアップ後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーのシリカゲルPE/EtOAc=5/1上で、次いで、分取-HPLC添加物として0.1TFAによって精製し、3-ブロモナフタレン-2,7-ジオール8.2g、収率68をオフホワイト固体として得た。工程2:6-ブロモ-7-メトキシメトキシナフタレン-2-オールの合成:上記生成物4.00g、16.7mmolのMeCN溶液40mLにK2CO32.02g、14.5mmolを添加した。混合物を3回脱気し、MOMCl1.87g、23.4mmolを-18°Cで2時間かけて注射器ポンプを介して添加した。混合物を-18°Cで2時間撹拌してから、水50mLでクエンチした。混合物をHCl水溶液2MでpH=6まで酸性化し、EtOAc50mLで3回抽出して、ブライン100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=10/1上で精製し、生成物1.5g、収率32をオフホワイト固体として得た。工程3:中間体11の合成:上記生成物1.50g、5.30mmolのDMF溶液15mLにK2CO31.47g、10.6mmolおよびBnBr1.18g、6.89mmolを添加した。混合物を80°Cで一晩撹拌した。水5mLを添加して、混合物をHCl水溶液0.1MでpH=7まで慎重に酸性化し、EtOAc30mLで3回抽出した。併合有機層をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、1.98g、収率100を黄色固体として得た。中間体12、1-シアノ-6-メトキシナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート工程1:1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-オールの合成:6-メトキシナフタレン-2-オール20g、114.8mmolのDMF溶液250mLの混合物にNBS21.5g、120mmolのDMF溶液50mLを30分間かけて添加した。反応混合物を45分間撹拌して、水中にそそいだ。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させ、所望の生成物25.5g、87を白色固体として得た。工程2:2-ヒドロキシ-6-メトキシ-1-ナフトニトリルの合成:上記生成物400mg、1.58mol、ZnCN2742mg、6.32mmol、PdPPh34913mg、0.79mmolのDMF溶液20mLの混合物をマイクロ波反応器内で140°Cで10分間加熱した。反応混合物を冷却して、水30mLで処理し、EtOAcで抽出した。併合有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEA/PE=1/3によって精製し、生成物240mg、76を白色固体として得た。工程3:中間体12の合成:上記生成物2.7g、13.5mmolおよびDIPEA2.8g、27.1mmolのDCM溶液15mLに-78°Cでトリフルオロメタンスルホン無水物7.6g、27.1mmolを滴下した。混合物をゆっくりと0°Cに加温した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/PE=1/5によって精製し、中間体124.0g、90を白色固体として得た。MSESI:m/z332[M1]。中間体13:6-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-オール6-ブロモナフタレン-2-オール2.23g、10.0mmolのCH3CN溶液50mLにSelectfluor4.20g、12.0mmolを添加した。反応混合物を60°Cで一晩加熱して、濃縮した。残渣を水50mLとEtOAc100mLとの間で分配した。水相を分離して、酢酸エチルで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6-ブロモ-1-フルオロナフタレン-2-オール2.0g、83収率を得た。実施例35GSNORアッセイ種々の化合物をそれらがGSNOR活性を阻害する能力についてインビトロで試験した。実施例1~33のGSNOR阻害化合物のIC50は約<5μMであった。実施例1~3、5、6、12、15、17、18、20~33のGSNOR阻害化合物のIC50は約<0.1μMであった。実施例1、2、6、12、15、17、21~23、25、27~32におけるGSNOR阻害化合物のIC50は約<0.05μΜであった。GSNORの発現および精製については、Biochemistry2000,39,10720-10729に記載されている。GSNOR発酵:GSNORグリセロール原液の穿刺培養物からの前培養物を、100μg/mlのアンピシリンを含有する2XYT培地中において、37°Cで一晩インキュベーション後に増殖させた。次いで細胞を新規アンピシリン含有2XYT4Lに添加し、誘導前に37°CでODA6000.6~0.9まで増殖させた。GSNOR発現を0.1アラビノースにより20°Cで一晩インキュベーションによって誘導した。GSNORの精製:大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションにより溶解し、澄明化した溶解物をAKTAFPLCAmershamPharmacia上でのNiアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムを20mMTrispH8.0/250mMNaCl中、0~500mMイミダゾール勾配で溶出した。Smt-GSNOR融合体を含有する溶出GSNOR画分をUlp-1により4°Cで一晩消化してアフィニティータグを除去し、次いで同じ条件下でNiカラムに再び通した。GSNORをフロースルー画分中に回収し、結晶解析のためにQ-セファロースQ-Sepharoseおよびヘパリンフロースルークロマトグラフィーにより20mMTrispH8.0、1mMDTT、10μMZnSO4でさらに精製する。GSNORアッセイ:GSNOおよび酵素/NADH溶液を各日に新たに作製する。これらの溶液を濾過し、室温まで加温する。GSNO溶液:100mMのNaPO4pH7.4、0.480mMのGSNO。396μLのGSNO溶液をキュベットに添加し、続いてDMSO中の試験化合物または、完全反応対照についてはDMSOのみ8μLを添加し、ピペット先で混合する。試験化合物を100DMSO中に10mMの原液濃度で作製する。100DMSO中に2倍系列希釈を実施する。8μLの各希釈液をアッセイに添加して、アッセイにおける最終DMSO濃度が1となるようにする。試験化合物の濃度は100~0.003μMの範囲である。酵素/NADH溶液:100mMのNaPO4pH7.4、0.600mMのNADH、1.0μg/mLのGSNOレダクターゼ。396μLの酵素/NADH溶液をキュベットに添加して反応を開始する。キュベットをCary3EUV/可視的な分光光度計に装入し、25°Cで340nm吸光度/分の変化を3分間記録する。各化合物濃度について三重にアッセイを実施する。SigmaPlotのEnzymeKineticsModuleで標準曲線分析を用いて各化合物のIC50を計算する。最終アッセイ条件:100mMのNaPO4、pH7.4、0.240mMのGSNO、0.300mMのNADH、0.5μg/mLのGSNOレダクターゼ、および1のDMSO。最終容量:800μL/キュベット。実施例36実験的喘息におけるGSNORiの有効性実験的喘息モデル:オボアルブミンOVA誘発喘息マウスモデルを用いて、メタコリンMCh誘発気管支収縮/気道過敏性に対するGSNOR阻害薬の有効性についてスクリーニングした。これは、ヒトの喘息と類似した急性アレルギー性喘息表現型を呈する、広く用いられている十分に特性決定されたモデルである。OVA感作および気道投与後、かつMCh投与前にGSNOR阻害薬を投与するプロトコルを用いて、GSNOR阻害薬の有効性を評価した。MCh漸増投与に応答した気管支収縮を、全身プレチスモグラフィーPenh;Buxcoにより評価した。肺の炎症の尺度として、気管支肺胞洗浄液BALF中への好酸球の浸潤量も測定した。GSNOR阻害薬の効果を、ビヒクル、および陽性対照としてのコンビベント吸入;1Hと比較した。材料および方法アレルゲン感作および投与プロトコルOVA500μg/mlのPBS溶液を、等容量の蒸留水中10w/v硫酸アルミニウムカリウムと混合し、10NNaOHを用いてpH6.5に調節後、室温で60分間インキュベートした。750×gで5分間遠心後、OVA/ミョウバンペレットを元の容量にまで蒸留水に再懸濁した。0日目、マウスに、ミョウバンと錯体形成した100μgのOVA生理食塩水中500μg/mLのもの0.2mLを腹腔内IP注射した。生理食塩水中のケタミンとキシラジンそれぞれ、0.44および6.3mg/mLの混合物0.2mLのIP注射によりマウスを麻酔し、台の上に仰臥位で置いた。250μg2.5mg/mlのもの100μlのOVA8日目および125μg2.5mg/mlのもの50μlのOVA15、18および21日目を各動物の舌の裏側に置いた。肺機能検査Penhメタコリンに対するインビボ気道応答性を、最終OVA投与24時間後に、意識があり、自由に移動し、自然に呼吸するマウスにおいて、BuxcoチャンバーWilmington,NCを用いる全身プレチスモグラフィーにより測定した。マウスに、超音波ネブライザーにより発生させたエアゾール化した生理食塩水または漸増量のメタコリン5、20および50mg/mLを2分間投与した。気管支収縮の程度を休止の増強Penh無次元計算値として表す;これは、同一マウスの気道抵抗、インピーダンス、および胸腔内圧の測定値と相関する。それぞれの噴霧投与後4分間、Penhを読み込み、平均化した。Penhは、Penh=[Te/Tr-1×PEF/PIF]式中、Teは呼息時間であり、Trは弛緩時間であり、PEFはピーク呼息流であり、PIFはピーク吸息流×0.67係数であるに従い計算される。ボックス圧が最大から最大に対するユーザー規定パーセントまで変化する時間が弛緩時間である。Trの測定は最大ボックス圧で開始し、40で終了する。BALF中の好酸球浸潤物気道過敏性を測定後、マウスを心臓穿刺により採血し、次いで両肺から、または左肺を主気管支で結紮後に右肺から、BALFを採集した。総BALF細胞を0.05mLアリコートから計数し、残りの液を200×g、4°Cで10分間遠心した。10BSAを含有する生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁し、スライドガラスに塗抹した。好酸球を蒸留水中の0.05水性エオシンおよび5アセトンで5分間染色し、蒸留水ですすぎ、0.07メチレンブルーで対比染色した。あるいは好酸球および他の白血球をDiffQuikで染色した。GSNOR阻害薬および対照GSNOR阻害薬を、リン酸緩衝化生理食塩水PBS、pH7.4、または0.5w/vカルボキシメチルセルロース中に、0.00005~3mg/mL濃度で再構成した。GSNOR阻害薬をマウスに静脈内IVまたは胃管により経口的に、単回または複数回投与した10mL/kg。投与はMCh投与の30分前から72時間前までに実施した。GSNOR阻害薬の効果を同じ方法で投与したビヒクルと比較した。コンビベントをすべての試験において陽性対照として用いた。コンビベントBoehringerIngelheimは製品と共に供給される吸入器器具ただしピペット先を用いてマウスへの投与に適合させたものを用いて肺に投与した。コンビベントをMCh投与の48時間前、24時間前、および1時間前に投与した。各一服または用量のコンビベントが、18μgの臭化イパトロピウムIpBrおよび103μgの硫酸アルブテロール、すなわち約0.9mg/kgのIpBrおよび5mg/kgのアルブテロールの用量を供給する。統計分析ベースライン、生理食塩水、および漸増量のMCh投与にわたるPenhについての曲線下面積値をGraphPadPrism5.0SanDiego,CAにより計算し、それぞれのIVまたは経口投与したビヒクル対照に対するパーセントとして表す。各試験内における処理群と各ビヒクル対照群間の統計差を、一元配置ANOVA、ダネット検定またはボンフェローニ後知恵検定もしくはt検定JMP8.0,SASInstitute,Cary,NC,またはMicrosoftExelにより計算した。処理群と各ビヒクル対照群間のp値<0.05を有意差とみなした。結果喘息OVAモデルにおいて、実施例1の化合物は、評価の48時間、24時間、および1時間前に3つの経口用量10mg/kgで投与時、BAL中の好酸球浸潤をビヒクル対照の44有意にp<0.05低減した。実施例37マウス薬物動態PK試験実験モデルマウスを用いて本発明の化合物の薬物動態を決定した。この種は、試験物質を経口POかつ静脈内IV投与することにより化合物の生物学的利用能を評価するために広く用いられている。雄BALB/cマウスにおいてIVまたはPO投与のいずれかによる血漿曝露をピーク活性時点で評価することにより、本発明の化合物の有効性を比較した。材料および方法本発明の化合物のIV投与本発明の化合物をリン酸緩衝化生理食塩水PBS/10ソルトールSolutolHS15透明溶液中に再構成して0.2mg/mLの濃度にし、マウスに単回IV投与した2mg/kg。動物に後尾静脈投与した。イソフルラン麻酔下に、指定した時点で0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、16、24時間目心臓穿刺により血液試料を採集した動物当たり最大1mLの血液。Li-ヘパリン含有試験管内へ血液を採集した。血液試料を採集して約30分以内に遠心するまで氷上に保持した。血漿をラベル付きポリプロピレン管内へ移し、LC/MS/MSにより分析するまで-70°Cで凍結した。本発明の化合物のPO投与本発明の化合物を40プロピレングリコール/40炭酸プロピレン/205ショ糖の透明溶液中に再構成して2mg/mLの濃度にし、マウスに胃管により単回経口投与した10mg/kg。イソフルラン麻酔下で、投与0.25、0.5、1、2、4、8、12、16、20および24時間後に心臓穿刺により血液試料を採集した。Li-ヘパリン含有試験管内へ血液を採集した。血液試料を採集して約30分以内に遠心するまで氷上に保持した。血漿をラベル付きポリプロピレン管内へ移し、LC/MS/MSにより分析するまで-70°Cで凍結した。LC/MS/MS分析各時点の血漿試料をLC-MS/MSにより1ng/mLの定量下限LLOQで分析した。血漿を分析して各試料中の本発明の化合物量を測定し、本発明の化合物それぞれについて関係マトリックスでの回帰曲線を作成した。IVおよびPO投与の両方についてPKパラメータを計算するために、WinNonlin分析を用いた:IV部分のPKパラメータ-AUC最終;AUCINF;T1/2;Cl;Vss;Cmax;MRTPO部分のPKパラメータ-AUC最終;AUCINF;T1/2;Cmax;Cl;MRT。上記のPKパラメータの他に、生物学的利用能Fを計算した。結果実施例1の化合物および実施例2の化合物を試験し、経口生物学的利用能はいずれも40を超えるであった。実施例38実験的炎症性腸疾患IBDにおけるGSNOR阻害薬の有効性モデルの概説:マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウムDSS誘発IBDの急性および慢性モデルを用いて、この疾患に対するGSNORiの有効性を探究した。急性および慢性DSS誘発IBDは、ヒト疾患に観察されるものと類似した結腸の病的変化を誘発する、広く用いられている十分に特性決定されたモデルである。これらのモデルおよびヒト疾患では、結腸の陰窩内の上皮細胞が破壊されて、上皮障壁の機能障害を、および続発して組織の炎症、浮腫および潰瘍形成を引き起こす。GSNORi療法は、s-ニトロソグルタチオンGSNOレベルを回復させ、したがって上皮障壁機能障害を予防または逆行させることにより、IBDに有益となり得る。急性予防モデル:雄C57B1/6マウス1群当たりN=8~10匹の飲料水にDSSを連続6日間投与することにより、実験的IBDを誘発した。GSNORiを0.1~10mg/kg/日の用量で、DSS曝露の2日前から始めて曝露後2日目まで連続10日間経口投与した。DSS曝露後2日目、GSNORi効果を、内視鏡検査および組織病理学的検査によりスコア=0正常組織~スコア=4潰瘍性の組織損傷および顕著な病的変化の5点スケールを用いて盲検法で評価した。炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルも評価した。GSNORi効果をビヒクル処理対照と比較した。コルチコステロイドであるプレドニソロンをこの試験における陽性対照として用い、1日1回、3mg/kg/日で経口投与した。正常組織対照として未投与マウスN=5も評価した。慢性治療モデル:雄C57B1/6マウス1群当たりN=10~12匹の飲料水にDSSを連続6日間投与することにより、実験的IBDを誘発した。GSNORiを10mg/kg/日の用量で、DSS曝露停止後1日目から始めて14日間経口投与した。GSNORi投与の7日後および14日後、GSNORiの有効性を、内視鏡検査により、またGSNORi投与の14日後に組織病理学的検査により、スコア=0正常組織~スコア=4潰瘍性の組織損傷および顕著な病的変化の5点スケールを用いて盲検法で評価した。炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルも評価した。GSNORi効果をビヒクル処理対照と比較した。コルチコステロイドであるプレドニソロンをこの試験における陽性対照として用い、1日1回、3mg/kg/日で経口投与した。正常組織対照として未投与マウスN=5も評価した。結果:実施例1の化合物は、急性および慢性DSS誘発IBDマウスモデルにおいて結腸損傷を軽減した。急性モデルの場合、内視鏡検査または組織病理評価を介した重度の結腸損傷スコアを示すマウスは、予防投与レジメンを用いた実施例1の化合物1mg/kg/日連続10日間の経口治療後、ビヒクル対照よりそれぞれ17または21低下した。10mg/kg/日で10日間経口投与した実施例1の化合物は、重度の内視鏡検査スコアを示すマウスをビヒクル対照より72、有意にp<0.05低減した。慢性モデルの場合、内視鏡検査または組織病理評価を介した重度の結腸損傷スコアを示すマウスは、治療投与レジメンを用いた実施例1の化合物10mg/kg/日で最大連続14日間の経口治療後、ビヒクル対照よりそれぞれ50または17低下した。実施例2の化合物は、急性DSS誘発IBDマウスモデルにおいて結腸損傷を軽減した。内視鏡検査または組織病理評価を介した重度の結腸損傷スコアを示すマウスは、予防投与レジメンを用いた実施例2の化合物10mg/kg/日で連続10日間の経口治療後、ビヒクル対照よりそれぞれ58p<0.05または26低下した。実施例39実験的慢性閉塞性肺疾患COPDにおけるGSNOR阻害薬の有効性短期間喫煙COPDモデル短期間4日間または11日間のタバコの煙曝露により誘発した慢性閉塞性肺疾患COPDマウスモデルにおいて、GSNOR阻害薬の有効性を探究した。気管支肺胞洗浄液BALF中への炎症細胞の浸潤、および炎症に関与するケモカインのBALFレベル、および組織代謝回転/修復を測定して、GSNOR阻害薬がCOPDの開始および進行に関連する初期事象の幾つかに及ぼす影響を評価した。モデルの概説:タバコの煙により誘発したCOPDの急性4日および亜慢性11日マウスモデルを用いて、COPDに対するGSNOR阻害薬の有効性を探究した。動物をタバコの煙に曝露することにより、ヒト疾患の場合と同じ原因因子により損傷が誘発され、かつ気道閉塞、気室拡張、およびこれらの病態における炎症反応の関与を含めて損傷がヒト疾患に対する類似性を示す、COPDモデルが得られる。動物モデルでは、肺病理変化はタバコの煙に長期間数ヶ月間曝露後に初めて顕性になるので、慢性モデルの作製は有効なスクリーニング手段としての妨げとなる。より最近では、マウスにおいて短期間2週間以内の煙曝露後の炎症反応を探究するモデルが、COPDに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするための手段として用いられている。COPDの開始および進行における炎症の重要な役割のため、これらの短期間モデルは新規治療薬の有効性の初期試験に適切となる。急性4日煙曝露モデル:雌C57B1/6マウス1群当たりN=8を全身曝露チャンバーによりタバコの煙に曝露した。マウスを、連続6本のタバコKentucky3R4F、フィルターなしからの煙の4サイクルに、サイクル間に30分の無煙期間をおいて、1日1回、連続4日間曝露した。GSNOR阻害薬を10mg/kg/日の用量で1日1回、煙曝露の2日前から始めて曝露後1日目まで連続7日間経口投与した。最終の煙曝露後約24時間目、GSNOR阻害薬の効果を、光学顕微鏡によるBALF中の総細胞数、白血球数の定量、および白血球分別、ならびにELISAによるBALFケモカインのレベルの定量により評価した。GSNOR阻害薬の効果をビヒクル処理対照と比較した。PDE4阻害薬ロフルミラストをこの試験における陽性対照として用いた。未投与マウス群N=8を空気に曝露し、この試験における陰性対照として用いた。亜慢性11日煙曝露モデル:雌C57B1/6マウス1群当たりN=10を、フィルターなしMarlboro100タバコから発生するタバコの煙に曝露した。曝露時間は、試験1日目に25分間、試験2日目に35分間、試験3~11日目に45分間であった。各日の煙曝露の1時間前にGSNOR阻害薬を投与した。GSNOR阻害薬を1~10mg/kg/日で11日間経口投与した。GSNOR阻害薬の効果を、最終曝露の24時間後に、光学顕微鏡によるBALF中の総細胞数の定量および白血球分別により評価した。GSNOR阻害薬の効果をビヒクル処理対照と比較し、タバコの煙により誘発されるBALF中の細胞数増加の阻害率パーセントとして表した。ロフルミラストをこの試験における陽性対照として用い、5mg/kg/日で投与した。この試験における陰性対照として未投与マウス群N=10を空気に曝露し、ビヒクルを投与した。結果:実施例1の化合物は、亜慢性11日モデルに11日間10mg/kg/日経口投与時、BAL中の総細胞p<0.05、マクロファージp<0.05、好中球p<0.05、および煙により誘発されるリンパ球増大をそれぞれ40、40、49、および41阻害した。実施例1の化合物のこれらの効果はロフルミラストの効果に相当した。実施例40アセトアミノフェン毒性の探究マウス試験S-ニトロソグルタチオンレダクターゼGSNOR阻害は、動物モデルにおける胃腸損傷の負徴候を改善することを我々は既に示した。これらの観察の拡張として、アセトアミノフェンACAP誘発肝毒性に対するS-ニトロソグルタチオンGSNOまたはGSNOR阻害薬GSNORi効果は、肝損傷マウスモデルにおいて評価することができる。血液試料を肝機能アッセイ用に回収し、組織試料を組織病理検査試験の終了時に回収する。材料および方法GSNORi、GSNO、アセトアミノフェンACAP、シグマビヒクル投与用の1/2cc注射器、イソフルラン、採血用181cc注射器w/26g針、臨床的化学における90血清分離管。一般的試験設計:動物5/群を投与前少なくとも3日間馴化させる。試験1日目、単一時間=0、断食させた動物にアセトアミノフェン処理300mg/kgPOを行った。2時間後、GSNORi10mg/kg/用量またはGSNO5mg/kg/用量を処理群に静注投与する。GSNORiまたはGSNOは、処理群への初回投与後24および48時間目に投与する。マウスの臨床的毒性徴候を観察する。肝機能検査:アルカリホスファターゼALK;アラニンアミノトランスフェラーゼALT;アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼAST;ガンマグルタミルトランスフェラーゼGGTおよび総ビリルビンTBILIのため、ACAP投与6、24、および72時間後に血液を回収した。組織病理検査のため、肝臓を72時間目に回収する。試験スケジュール:-6日目マウスを入手し標準ケージ内に置く-1日目動物を一晩断食させる0日目加重、POACAP時間=0、時間=2IVGSNOまたはGSNORi、全群をACAP6時間後に出血させる1日目加重、LFT、IVGSNOまたはGSNORi24時間において全群を出血させる2日目加重、IVGSNOまたはGSNORi3日目LFT72時間において出血させ、肝重量および組織病理を収集するビヒクル、GSNOおよびGSNORi調製物ビヒクル対照物質は、リン酸緩衝化生理食塩水PBSカルシウム、カリウム、またはマグネシウム非含有でpH7.4に調節した。容器内に風袋均衡でビヒクル成分を加重し、精製水w/vで容量調整する。10倍原液を必要に応じて電磁撹拌機を用いて混合する。その後、10倍原液を脱イオン水で1:9v/v比で希釈する。GSNOは、溶液調製前に室温に加温する。使用前、PBS溶液は窒素散布する。1mg/mLのGSNO溶液を冷却保存すなわち、氷浴上で保存して遮光し、調製4時間以内に使用する。GSNORi調製物1mg/mL濃度をリン酸緩衝化生理食塩水PBS、pH7.4中で再構成する。GSNORiは、単回IV1日用量としてマウス10mL/kgに投与する。投与は、ACAP投与2時間後、次いで、26および50時間後に実施する。GSNOまたはGSNORi効果を同じ形で投与したACAPおよび食塩水ビヒクルと比較する。計算:ビヒクル対照群と比較したT検定およびANOVAα=O.05を用いた平均体重、平均肝重量および臨床的病理学エンドポイント±SD。臨床的病理学データは、データが正常に分散する限り平均値として調製し、データが正常に分散しない場合は最小値と最大値の範囲を用いて中央値を表した。実施例41STAMマウスにおけるGSNORiの抗NASH線維性活性を評価する探究試験S-ニトロソグルタチオンレダクターゼGSNOR阻害は、マウスモデルにおける胃腸損傷およびACAP損傷の負徴候を改善することを我々は既に示した。これらの観察の拡張として、非アルコール性脂肪肝炎NASH誘発肝疾患において線維性活性を逆行させることができるGSNOR阻害薬GSNORi効果は、STAMシグナル伝達アダプター分子マウスにおいて評価する。ヒトNASH組織病理と非常に類似している、肝脂肪から線維症へのこれらのマウス逐次変化が2週間以内に見られる。材料および方法GSNORi、テルミサルタン、ビヒクル投与用1/2cc注射器、イソフルラン、採血用181cc注射器w/26g針、臨床的化学における90血清分離管。一般的試験設計:動物6/群は、試験開始前に馴化させる。4週齢動物に給餌する。試験期間、1群正常マウスに正常食を給餌し、対して2~4群STAMマウスに高脂肪食を給餌する。試験7週目、マウスにGSNORiの1日経口を開始し、試験9週目に安楽死する。マウスの臨床的毒性徴候を観察し、肝臓分析用に血液/組織を回収する:血漿トリグリセリドTG;アラニンアミノトランスフェラーゼALT;アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼAST;遺伝子発現:Timp-1、α-SMA、コラーゲン3、TNF-aおよびMCP-1ならびにNAFLD活性スコアおよびシリウス-紅染色線維症患部用のHE染色を用いた組織病理検査。ND:正常食,HFD:高脂肪食計算:ビヒクル対照群と比較したT検定およびANOVAα=O.05を用いた平均体重、平均肝重量および臨床的病理学エンドポイント±SD。臨床的病理学データは、データが正常に分散する限り平均値として調製し、データが正常に分散しない場合は最小値と最大値の範囲を用いて中央値を表した。本発明の真意または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物において種々の改変および変更を行うことができることが当業者に自明であろう。"