"N-エチル-2-ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させるステップを含む、ナルトレキソンの製造方法。反応が、酸捕捉剤の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。酸捕捉剤が、無機もしくは有機塩基またはそれらの混合物である、請求項2に記載の方法。ハロゲン化シクロプロピルメチルが、臭化シクロプロピルメチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがN-エチル-2-ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、N-エチル-2-ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の混合物が濃縮される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。N-エチル-2-ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して0.5:1から10:1の重量比で使用される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約1:0.5から約1:2である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、約1:1から約1:2である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。反応温度が、約30~100°Cの範囲である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。反応温度が、50~55°Cまたは55~60°Cまたは60~65°Cまたは65~70°Cの範囲などの約50~70°Cの範囲である、請求項9に記載の方法。形成されたナルトレキソンが、a反応混合物を酸と混合するステップ、b反応混合物を濃縮するステップ、c得られた混合物を水と混合するステップ、d任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、e任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、f得られた混合物を塩基と混合するステップ、g得られた固体を単離するステップ。h任意選択で、水に前記固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。i前記固体を乾燥するステップを含む方法によって単離される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。i請求項1~11のいずれかに記載の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、iiiから得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップを含む、ナルメフェンの製造方法。後に続く、iii薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、iv任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップを含む、請求項12に記載の方法。請求項1~11のいずれかに記載の方法から直接得られるナルトレキソン。請求項12または13に記載の方法から直接得られるナルメフェン。当該分野において、極めて純粋なナルトレキソンを生成する方法の改善および/またはナルトレキソンを生成するための代替プロセスの発見が必要とされている。特に、容易に工業規模に適用できる方法が必要とされている。本発明は、下記スキーム1に示されるように、N-エチル-2-ピロリドン中でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルでアルキル化することによって、ノルオキシモルホン[4,5-α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルフィナン-6-オン]からナルトレキソン[17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルフィナン-6-オン]を製造するための改善された方法に関する。Xは、Br、ClおよびIから選択される一実施形態において、本発明の方法から得られるナルトレキソンを、例えば、ウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにする。一実施形態において、本発明は、i本発明の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、iiiから得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップを含む、ナルメフェンの製造方法に関する。一実施形態において、本発明は、本発明の方法によって直接得られるナルトレキソンに関する。一実施形態において、本発明は、本発明の方法によって直接得られるナルトレキソンから得られるナルメフェンに関する。一実施形態において、本発明は、本発明の方法によって直接得られるナルトレキソンから得られるナルメフェンを含む医薬組成物に関する。定義本明細書全体にわたって、ナルトレキソンおよびナルメフェンという用語は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容される塩としては、無水物の形態および水和物などの溶媒和形態が挙げられる。無水物の形態および溶媒和物としては、アモルファスおよび結晶の形態が挙げられる。特定の実施形態において、ナルトレキソンは、遊離塩基の形態である。特定の実施形態において、ナルメフェンは、塩酸塩の形態である。本明細書の状況において、ハロゲン化シクロプロピルメチルの例として、臭化シクロプロピルメチル、塩化シクロプロピルメチル、ヨウ化シクロプロピルメチルが挙げられる。特定の実施形態において、ハロゲン化シクロプロピルメチルという用語は、臭化シクロプロピルメチルを指す。本明細書の状況において、非プロトン性溶媒とは、任意の非プロトン性溶媒を指す。非プロトン性溶媒の非限定例として、炭化水素、ケトン、エステルおよびエーテルが挙げられる。特定の実施形態において、非プロトン性溶媒という用語は、トルエンを指す。本明細書の状況において、酸捕捉剤は、有機および無機塩基ならびにそれらの組合せから選択される化合物を指す。例として、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩例えば、KHCO3、NaHCO3、LiHCO3および同種のもの、炭酸塩例えば、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3および同種のもの、有機塩基例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピリジンならびに上記の任意の混合物が挙げられる。特定の実施形態において、酸捕捉剤という用語は、KHCO3を指す。別の特定の実施形態において、酸捕捉剤という用語は、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。本明細書の状況において、化学的に純粋なという用語は、当該技術分野における通常の意味を持つ。したがって、化学的に少なくとも98純粋である得られた化合物には、最大2の化学的不純物が含まれる。化学的純度は、例えば、HPLCによって求めてもよい。本明細書の状況において、化学的純度は、HPLC面積によって求められる。本発明の詳細な説明本発明者らは、N-エチル-2-ピロリドン中でハロゲン化シクロプロピルメチルでアルキル化することによって、ノルオキシモルホン[4,5-α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルフィナン-6-オン]からナルトレキソン[17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルフィナン-6-オン]を生成するための改善されたプロセスを発見した。本発明者らは、N-エチル-2-ピロリドン中でアルキル化が行われると、反応速度を効率的に制御できること、および化学的に純粋な化合物としてナルトレキソンが高い収率で得られることを発見した。簡単に述べると、N-エチル-2-ピロリドン中でノルオキシモルホンがハロゲン化シクロプロピルメチルと混合される。好適な実施形態において、この反応は、酸捕捉剤の存在下で行われる。その混合物は、30から100°Cの範囲、好ましくは50~70°Cの範囲、例えば、50~60°Cの範囲の温度に加熱される。適度に高効率で変換するために反応時間が調節される。任意選択で、さらにハロゲン化シクロプロピルメチルが混合物に添加され、任意選択で、変換を増加させるために、混合物はさらに加熱される。形成されたナルトレキソンは、a反応混合物を酸と混合するステップ、b反応混合物を濃縮するステップ、c得られた混合物を水と混合するステップ、d任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、e任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、f得られた混合物を塩基と混合するステップ、g得られた固体を単離するステップ。h任意選択で、水に該固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。i該固体を乾燥するステップを含む方法によって単離される。一実施形態において、ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがN-エチル-2-ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、N-エチル-2-ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の混合物は、例えば、減圧蒸留によって濃縮される。本発明の方法は、一貫して純粋なナルトレキソンをもたらす。フェノール部分にあるヒドロキシル基のアルキル化に由来する主な不純物は、本発明の方法により制御される。単離されたナルトレキソン中にある不純物の3-シクロプロピルメチルナルトレキソンの程度は、HPLCによって測定すると約0.5面積未満である。本発明の方法により、単離されたナルトレキソン中に存在する可能性のある未反応のノルオキシモルホンも効率的に除去される。したがって、本発明において記載される方法により調製されるナルトレキソンは、例えば、ウィッティヒ反応によるナルメフェンの調製に直接使用することができる。本発明では、こうして得られるナルメフェンは、塩酸塩などの薬学的に許容される適した塩の形態に変えることができることも予想される。特定の実施形態において、ナルメフェン塩酸塩は、二水和物の形態で得られる。本発明はまた、本発明の方法によって得られるナルトレキソンから得られるナルメフェンを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、担体および/または希釈剤をさらに含んでもよく、経口投与用の錠剤などの固体剤形であってもよい。固体の医薬調製物の調製方法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy、21版、LippincottWilliamsWilkins2005年を参照のこと。錠剤などの固体の調製物は、活性成分をアジュバントおよび/または希釈剤などの通常の担体と混合し、次に、混合物を打錠機で圧縮することによって調製されてもよい。アジュバントおよび/または希釈剤の非限定例として、トウモロコシデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴムおよび同種のものが挙げられる。活性成分に適合したものであれば他の任意の適切なアジュバントまたは着色料、香料および保存料などの添加剤も使用してよい。したがって、本発明の医薬組成物は、典型的には有効量のナルメフェン塩酸塩および1つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。本発明により得られるナルメフェン塩酸塩は、例えば、経口または非経口の適した任意の様式で投与されてもよく、そのような投与に適した任意の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または注射用の液剤または分散剤の形態であってもよい。一実施形態において、医薬組成物は、治療有効量のナルメフェンを含む。治療有効量という用語は、患者に投与されたときに有効な応答すなわち、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答をもたらすのに十分な化合物または医薬組成物の量/用量を指す。治療有効量は、とりわけ、疾患およびその重症度ならびに治療対象の患者の年齢、体重、健康状態および応答性に応じて変化する。さらに、本発明の化合物が1つまたは複数の化合物と併用される場合、治療有効量は変化することもある。そのような場合、投与される化合物の量は、よりも少ない、例えば、有効量以下の量subeffectiveamountであることもある。好ましくは、単位剤形の医薬組成物中のナルメフェン塩酸塩の量は、約10mgから約60mgなどの約10mgから約100mgの量であり、例えば、約10mgから約40mgまたは約20mgである。一実施形態において、本発明により得られるナルメフェン塩酸塩は、錠剤の活性成分を構成し、前記錠剤は、無水乳糖、クロスポビドン、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびOpadryOY-S-28849をさらに含む。例となる実施形態において、本発明により得られるナルメフェン塩酸塩は、表1の組成の錠剤の活性成分を構成する。特に、本発明の医薬組成物は、アルコール依存症の患者のアルコール摂取を低減する目的で使用され得ることが予想される。一実施形態において、本方法によって得られるナルメフェンHClを含む組成物は、アルコール依存症の患者のアルコール摂取を低減するための薬剤を製造するために使用されてもよい。別の実施形態において、本発明は、アルコール依存を治療するための方法に関し、治療有効量の、本方法によって得られるナルメフェンHClまたはその医薬組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む。アルコール依存という用語は、当業者に一般に知られる用語である。第4改訂版のtheDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders、第4版テキスト改訂版、AmericanPsychiatricPublishing、2000年において、アルコール依存という用語は、同じ12か月の期間中にアルコールに関連する生活障害の7領域のうちの3領域以上がある場合と定義されている。こうした障害としては、耐性、アルコールを止めるか、または摂取量が減ると離脱症候群が現われること、長時間アルコールを摂取して過ごすことに関連して生活機能が妨げられる可能性があることおよび身体的または精神的問題があるにもかかわらずまた摂取してしまうことが挙げられる。刊行物、特許出願および特許を含む、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、本明細書中の別の場所で特定の文献が単独で組み込まれているかにかかわらず、その全体がならびにそれぞれの参考文献が個々におよび具体的に参照により組み込まれることが示され、本明細書中でその全体が記載される場合と同程度に法が許す最大限の範囲で参照により本明細書に組み込まれる。aおよびanおよびtheおよび同様の用語の使用は、本発明を説明する状況において、本明細書中で別に指示がある場合または文脈から明らかに矛盾している場合を除いて、単数および複数の両方を含むものと解釈されるべきである。例えば、化合物thecompoundという語句は、別に指示がある場合を除いて、本発明または特定の記載された態様のさまざまな化合物複数を言及するものと解釈されるべきである。1つまたは複数の要素の言及とともに含むcomprising、有するhaving、含むincludingまたは含有するcontainingなどの用語を使用する本発明のあらゆる態様または態様の本明細書中における説明は、別に明記されている場合または文脈から明らかに矛盾している場合を除いて、1つまたは複数の特定の要素からなる、基本的に1つまたは複数の特定の要素からなるあるいは実質的に1つまたは複数の特定の要素を含む本発明の同様の態様または態様に対してのサポートを提供することが意図される例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載される組成物は、別に明記されている場合または文脈から明らかに矛盾している場合を除いて、その要素からなる組成物についても記載していると解釈されるべきである。本明細書中で言及される本発明のさまざまな態様、実施形態、実装および特徴は、単独でまたは任意の組合せで特許請求されてもよいことが理解されるべきである。本発明による実施形態以下に、本発明の実施形態を開示する。第1の実施形態をE1と表し、第2の実施形態をE2と表し、以下も同様である。E1.N-エチル-2-ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させるステップを含む、ナルトレキソンの製造方法。E2.反応が、酸捕捉剤の存在下で行われる、実施形態1に記載の方法。E3.酸捕捉剤が、無機もしくは有機塩基またはそれらの混合物である、実施形態2に記載の方法。E4.酸捕捉剤が、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである、実施形態2または3に記載の方法。E5.酸捕捉剤が、炭酸水素カリウムである、実施形態2または3に記載の方法。E6.ハロゲン化シクロプロピルメチルが、臭化シクロプロピルメチルである、実施形態1~5のいずれかに記載の方法。E7.反応が、非プロトン性溶媒の存在下で行われる、実施形態1~6のいずれかに記載の方法。E8.ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがN-エチル-2-ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、N-エチル-2-ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の該混合物が濃縮される、実施形態1~7のいずれかに記載の方法。E9.ノルオキシモルホン、N-エチル-2-ピロリジノンおよび非プロトン性溶媒の前記混合物が、減圧蒸留によって濃縮される、実施形態8に記載の方法。E10.非プロトン性溶媒が、トルエンである、実施形態7~9のいずれかに記載の方法。E11.N-エチル-2-ピロリドンが、ノルオキシモルホンに関して0.5:1から10:1の重量比で使用される、実施形態1~10のいずれかに記載の方法。E12.N-エチル-2-ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して1:1から5:1の重量比で使用される、実施形態11に記載の方法。E13.N-エチル-2-ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して約3:1の重量比で使用される、実施形態12に記載の方法。E14.ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約1:0.5から約1:2である、実施形態1~13のいずれかに記載の方法。E15.ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約1:1から約1:2である、実施形態14に記載の方法。E16.ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、約1:1から約1:1.5である、実施形態15に記載の方法。E17.ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、約1:1から約1:2である、実施形態1~16のいずれかに記載の方法。E18.ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、約1:1から約1:1.5である、実施形態17に記載の方法。E19.反応温度が、約30~100°Cの範囲である、実施形態1~18のいずれかに記載の方法。E20.反応温度が、50~55°Cまたは55~60°Cまたは60~65°Cまたは65~70°Cの範囲などの約50~70°Cの範囲である、実施形態19に記載の方法。E21.反応温度が、約50~60°Cの範囲である、実施形態19または20に記載の方法。E22.反応が、少なくとも8時間、8~48時間の範囲など、例えば、8~12時間、12~16時間、16~20時間、20~24時間、24~28時間、28~32時間、32~36時間、36~40時間、40~44時間または44~48時間継続している、実施形態1~21のいずれかに記載の方法。E23.反応が、約12~24時間の範囲で継続している、実施形態22に記載の方法。E24.反応が、約16~20時間の範囲で継続している、実施形態23に記載の方法。E25.形成されたナルトレキソンが、a反応混合物を酸と混合するステップ、b反応混合物を濃縮するステップ、c得られた混合物を水と混合するステップ、d任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、e任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、f得られた混合物を塩基と混合するステップ、g得られた固体を単離するステップ。h任意選択で、水に該固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。i該固体を乾燥するステップを含む方法によって単離される、実施形態1~24のいずれかに記載の方法。E26.ステップa、dおよびhの酸が、塩酸である、実施形態25に記載の方法。E27.ステップfおよびhの塩基が、水酸化アンモニウムである、実施形態25または26に記載の方法。E28.3-シクロプロピルメチル-ナルトレキソンの形成が、約0.5面積未満である、実施形態1~27のいずれかに記載の方法。E29.出発材料として遊離塩基または塩酸塩の形態のノルオキシモルホンが使用される、実施形態1~28のいずれかに記載の方法。E30.ナルトレキソンが、遊離塩基として得られる、実施形態1~29のいずれかに記載の方法。E31.ナルトレキソンの遊離塩基が、水和物として得られる、実施形態30に記載の方法。E32.ナルトレキソンの遊離塩基の水和物が、一水和物である、実施形態31に記載の方法。E33.ナルトレキソンの遊離塩基の一水和物が、結晶の形態で得られる、実施形態32に記載の方法。E34.本方法から得られるナルトレキソンを、さらに加工してナルメフェンをもたらす、実施形態1~33のいずれかに記載の方法。E35.本方法から得られるナルトレキソンを、ウィッティヒ反応によってさらに加工してナルメフェンをもたらす、実施形態34に記載の方法。E36.i実施形態1~33のいずれかに記載の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、iiiから得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップを含む、ナルメフェンの製造方法。E37.後に続く、iii薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、iv任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップを含む、実施形態36に記載の方法。E38.ナルメフェンが、塩酸塩として得られる、実施形態34~37のいずれかに記載の方法。E39.ナルメフェン塩酸塩が、二水和物として得られる、実施形態38に記載の方法。E40.ナルメフェン塩酸塩の二水和物が、結晶の形態で得られる、実施形態39に記載の方法。E41.実施形態34~40のいずれかに記載の方法から得られるナルメフェンを含む医薬組成物の製造方法。E42.実施形態1~33のいずれかに記載の方法から直接得られるナルトレキソン。E43.実施形態34~40のいずれかに記載の方法から直接得られるナルメフェン。E44.実施形態34~40のいずれかに記載の方法から得られるナルメフェンを含む医薬組成物。本発明を、以下の非限定的実施例により示す。HPLCクロマトグラフィーの条件カラム:ZorbaxEclipseXDB、150×4.6mm、5μmまたは同等のもの移動相A:緩衝液移動相B:アセトニトリル緩衝液:1Lの水に1.1gのオクタンスルホン酸ナトリウムを溶解させ、H3PO4によりpHを2.3に調節したもの。カラム温度:35°C検出器:230nmのUV流速:1.2ml/分注入量:20μl分析時間:45分間ノルオキシモルホン52.7g、N-エチル-2-ピロリドン100mlおよびトルエン100mlの混合物を減圧下80°Cで濃縮した。その混合物をトルエン100mlで希釈し、再び濃縮した。懸濁液をN-エチル-2-ピロリドン50mlで希釈した。炭酸水素カリウム24.4gおよび臭化シクロプロピルメチル29.3gを添加し、その混合物を23時間55°Cに加熱した。その反応混合物の組成をHPLC面積によって検査した:ナルトレキソン97.3、ノルオキシモルホン1.4、3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.4。N-エチル-2-ピロリドン168mlおよびトルエン100ml中のノルオキシモルホン51.5gを減圧下80~85°Cで濃縮した。トルエンを添加し200ml、減圧蒸留を繰り返した。炭酸水素カリウム24.4gおよび臭化シクロプロピルメチル29.3gを添加し、その混合物を60°Cに加熱して、22時間その温度に維持した。さらに臭化シクロプロピルメチル2.3gを入れ、60°Cでさらに5時間撹拌した。その反応混合物の組成をHPLCによって検査した:ノルオキシモルホン1.5、ナルトレキソン97.4および3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.3。その反応混合物をHCl1088.9gにより処理し、減圧下で濃縮した。その混合物を冷まし、水1580gで希釈した。4水酸化アンモニウム水溶液を3時間かけて添加して、懸濁液pH9.3を得た。その懸濁液を、撹拌し、その後、ろ過した。その固体を、水で洗浄し、減圧下60°Cで乾燥して、55.9gのナルテキソンnaltexoneを得た。HPLC分析面積:ナルトレキソン99.0、ノルオキシモルホン0.1、3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.3。N-エチル-2-ピロリドン150ml中のノルオキシモルホン52.7g、炭酸水素カリウム24.4gおよび臭化シクロプロピルメチル30.5gの混合物を17時間60°Cに加熱した。その反応混合物の組成をHPLC面積によって検査した:ナルトレキソン95.7、ノルオキシモルホン2.9、3-シクロプロイルメチルナルトレキソンcycloproylmethylnaltrexone0.3。N-エチル-2-ピロリドン100mlおよびトルエン100ml中のノルオキシモルホン52.7gを減圧下で濃縮した。トルエンを添加し100ml、減圧蒸留をさらに2回繰り返した。その混合物をN-エチル-2-ピロリドンで希釈した。臭化シクロプロピルメチル30.5gおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン29.2gを添加し、その混合物を60°Cに加熱して、17時間その温度に維持した。その反応混合物の組成をHPLC面積によって検査した:ナルトレキソン95.0、ノルオキシモルホン3.3、3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.3。ノルオキシモルホン60Kg、0.209Kmol、N-エチル-2-ピロリジノン180kg、臭化シクロプロピメチルcyclopropymethylbromide36.6kgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン35.1kgの混合物を20時間10分間52~57°Cに加熱した。その後、その混合物を、塩酸3729kgおよび水79kgを混合することによって調製した溶液で希釈した。70°C未満の温度に維持しながら減圧蒸留することによって低沸点の化合物を取り除いた。25~30°Cに冷ました後、その混合物を水1910kgでさらに希釈した。その後、pH=9~10になるまで水酸化アンモニウム4199kgを3時間かけて添加して生成物を沈殿させた。その固体をろ過し、水2×120kgで洗浄し、減圧下60°Cで乾燥して68.5kgのナルトレキソンを得たモル収率93.2。HPLC分析面積:ナルトレキソン99.1、ノルオキシモルホン0.11、3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.41ノルオキシモルホン60Kg、0.209Kmol、N-エチル-2-ピロリジノン180kg、臭化シクロプロピメチルcyclopropymethylbromide36.6kgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン35.1kgの混合物を18時間30分間52~57°Cに加熱した。その後、その混合物を、塩酸3729kgおよび水79kgを混合することによって調製した溶液で希釈した。70°C未満の温度に維持しながら減圧蒸留することによって低沸点の化合物を取り除いた。25~30°Cまで冷ました後、その混合物を水1910kgでさらに希釈した。その後、pH=9~10になるまで水酸化アンモニウム4199kgを3時間かけて添加して生成物を沈殿させた。その固体をろ過し、水2×120kgで洗浄し、減圧下60°Cで乾燥して69kgのナルトレキソンを得たモル収率89.7。HPLC分析面積:ナルトレキソン99.1、ノルオキシモルホン0.09、3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.41ノルオキシモルホン62Kg、N-エチル-2-ピロリジノン186kg、臭化シクロプロピメチルcyclopropymethylbromide37.8kgおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン36.2kgの混合物を24時間45分間52~57°Cに加熱した。その後、その混合物を、塩酸3730kgおよび水82kgを混合することによって調製した溶液で希釈した。70°C未満の温度に維持しながら減圧蒸留することによって低沸点の化合物を取り除いた。25~30°Cまで冷ました後、その混合物を水1975kgでさらに希釈した。その後、pH=9~10になるまで水酸化アンモニウム4206kgを3時間かけて添加して生成物を沈殿させた。その固体をろ過し、水2×124kgで洗浄し、減圧下60°Cで乾燥して71.3kgのナルトレキソンを得たモル収率89.6。HPLC分析面積:ナルトレキソン99.45、ノルオキシモルホン0.16、3-シクロプロピルメチルナルトレキソン0.28"