式:式中、R1は、水素またはC1-C3-アルキルであって、R2はC1-C3-アルキルであるか、あるいは、R1は水素であって、R2は、C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシメチルである。の化合物の製造方法であって、式:式中、R1は、水素またはC1-C3-アルキルであって、R2はC1-C3-アルキルであるか、あるいは、R1は水素であって、R2は、C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシメチルである。の化合物のカルボキシル基を、ボラン錯体の存在下で還元することを特徴とする方法。式の化合物の製造において、式:式中、R1は、水素またはC1-C3-アルキルであって、R2はC1-C3-アルキルであるか、あるいは、R1は水素であって、R2は、C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシメチルである。の化合物を、ワンポット法で、最初に銅触媒の存在下でマロン酸エステルおよび塩基と反応させ、次いで塩基および水と反応させることを特徴とする、請求項1記載の方法。式:式中、R1は、水素またはC1-C3-アルキルであって、R2はC1-C3-アルキルであるか、あるいは、R1は水素であって、R2は、C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシメチルである。の化合物の製造方法であって、式:式中、R1は、水素またはC1-C3-アルキルであって、R2はC1-C3-アルキルであるか、あるいは、R1は水素であって、R2は、C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシメチルである。の化合物を、ワンポット法で、最初に銅触媒の存在下でマロン酸エステルおよび塩基と反応させ、次いで塩基および水と反応させることを特徴とする方法。式の化合物において、R1がメチルであり、R2がメチルであり、式の化合物において、R1がメチルであり、R2がメチルであり、そして式の化合物において、R1がメチルであり、R2がメチルであることを特徴とする、請求項1、2または3の何れか1項に記載の方法。ボラン錯体が、ボラン-ジメチルスルフィド、ボラン-テトラヒドロフラン、ボランジエチルアニリンまたはカテコールボランである、請求項1、2または4の何れか1項に記載の方法。ボラン錯体が過剰量で用いられることを特徴とする、請求項1、2、4または5の何れか1項に記載の方法。銅触媒が、予め製造されたか、あるいはインサイチュで2-ピリジンカルボン酸とヨウ化銅、塩化銅、臭化銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅または硫酸銅から製造されたビス銅錯体またはその種々の水和物であることを特徴とする、請求項2、3または4の何れか1項に記載の方法。銅触媒が、予め製造されたビス銅錯体またはその種々の水和物であることを特徴とする、請求項7記載の方法。マロン酸エステルが、マロン酸ジエチルエステル、マロン酸ジベンジルエステル、マロン酸ジ-tert-ブチルエステルまたはマロン酸エチルカリウムエステルであることを特徴とする、請求項2、3または4の何れか1項に記載の方法。マロン酸エステルがマロン酸ジエチルエステルであることを特徴とする、請求項9記載の方法。塩基が、ナトリウムtert-ブチレート、カリウムtert-ブチレート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムまたは水素化ナトリウムであることを特徴とする、請求項2、3または4の何れか1項に記載の方法。ナトリウムtert-ブチレートまたはカリウムtert-ブチレートであることを特徴とする、請求項11記載の方法。式:式中、R1は、水素またはC1-C3-アルキルであって、R2はC1-C3-アルキルであるか、あるいは、R1は水素であって、R2は、C1-C3-アルコキシまたはC1-C3-アルコキシメチルである。の化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。R1がメチルであり、R2がメチルであることを特徴とする、請求項13記載の化合物。実施例1:3-ブロモピリドンの製造2時間かけて、35~40°Cで、269kgの臭素を、50kgの臭化カリウムおよび160kgの2-ヒドロキシピリジンの溶液に計りながら入れた。混合物を35°Cで1時間撹拌し、22°Cまで冷却した。濃度23の水酸化ナトリウム溶液で、pH95までpHを調節し、生成物を吸引濾過によって単離した。それぞれ2Lの水で2回、それぞれ1Lの1:1水/メタノールで2回洗浄を行った。真空中、40°Cで、一定重量になるまで生成物を乾燥した。これにより、153kgの望ましい生成物を得た。HPLCRt139分97面積。1HNMRδppm61474679211951229。MS173。実施例2:3-ブロモ-1-ピリジン-2-オンの製造325mlのNMP中の、125gの3-ブロモピリドン、106gの2-フルオロ-5-ニトロトルエンおよび183gの無水リン酸三カリウムの懸濁液を120°Cで4時間加熱した。90°Cで、1250mlの水を加え、撹拌しながら、混合物を20°Cまで冷却した。16時間撹拌を行った後、吸引濾過によって単離した。それぞれ500mlの水で2回、それぞれ500mlの1:1水/メタノールで2回洗浄を行った。最後に、真空中、40°Cで、一定重量になるまで乾燥を行った。これにより、178gの望ましい生成物を得た。生成物の純度は、さらに、例えばジオキサンまたはアセトニトリルから再結晶することによって、≧99面積まで上昇させ得る。HPLCRt139分97面積。1HNMRδppm217637765769810821834。MSMH309。実施例3:1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸の製造15分かけて、180gのマロン酸ジエチルを、700mlのジオキサン中の110gのナトリウムtert-ブチレートの溶液に滴下した。混合物を200mlのジオキサンで希釈し、20°Cで1時間撹拌した。75gのビス銅錯体および100gの3-ブロモ-1-ピリジン-2-オンを加え、混合物を95°Cに加熱した。35時間かけて、約300mlのジオキサンを蒸発させて除き、混合物を20°Cまで冷却し、900mlの水を加えた。混合物を108mlの濃水酸化ナトリウム溶液と混合し、45°Cで1時間撹拌した。20°Cで800mlのジクロロメタンを加え、混合物を珪藻土で濾過した。有機相を除き、水相を1Lのジクロロメタンと混合し、濃度37の塩酸でpH1に調節した。ガスの放出が止まるまで、撹拌を2時間行った。水相を240mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を約250mlになるまで濃縮した。混合物を400mlのジオキサンと混合し、約250mlになるまで再度濃縮した。この工程を繰り返した。500mlのメチルtert-ブチルエーテルを加え、混合物を0~5°Cで1時間撹拌した。吸引濾過を行い、それぞれ100mlのメチルtert-ブチルエーテルで2回洗浄を行い、一定重量になるまで真空中で乾燥を行った。これにより、743gの望ましいカルボン酸を得た。HPLCRt103分99面積。1HNMRδppm214343638752757819831。MSMH289。実施例4:3--1-ピリジン-2-オンの製造20°Cで、20分かけて、568gのボラン-ジメチルアニリン錯体を、100mlの2-メチル-THF中の50gの1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸溶液に滴下した。混合物を16時間撹拌し、500mlのジクロロメタンで希釈した。30分かけて、この混合物を、500mlの1M塩酸中の50gの塩化ナトリウム溶液に、計りながら入れた。混合物を1時間撹拌し、有機相を、500mlの1M塩酸中の50gの塩化ナトリウムの溶液500mlで再度洗浄した。500mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥を行い、蒸発を行った。40gの望ましいアルコールが得られた。HPLCRt112分100面積。1HNMRδppm227289389634711741820825。MSMH275。実施例5:3-ブロモ-1-ピリジン-2-オンの製造362gの3-ブロモピリドンおよび294gの4-フルオロ-3-メトキシニトロベンゼンを、最初に180mlのN-メチルピロリドンに入れ、461gの無水リン酸カリウムを加え、反応混合物を120°Cで6時間撹拌した。90°Cまで冷却した後、水を加え、混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して取り、水で洗浄し、メタノール/水の混合物と共に撹拌した。固体を濾過して取り、洗浄し、空気で乾燥させた。これにより、387gの望ましい標的化合物を得た。HPLCRt350分。LCMSRt084分。1HNMRδppm391630764770796800804。MSMH327または325。実施例6:1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イルマロン酸ジエチルの製造393gのナトリウムtert-ブチレートを、最初に300mlのジオキサンに入れ、655gのマロン酸ジエチルを、温度が30°Cを越えないように、15分かけて滴下した。1時間後、270gのビス銅錯体および380gの3-ブロモ-1-ピリジン-2-オンを加え、反応混合物を8時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をさらに一夜撹拌した。反応混合物を固体から吸引濾過して取り、残渣をジオキサンで洗浄し、合わせた有機フラクションを、約300gになるまで、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。粗製の溶液を、さらに精製することなく次の工程に用いた。LCMSRt100分。MSMH405。実施例7:1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸の製造1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イルマロン酸ジエチルの粗生成物溶液を、390mlの水で希釈し、39mlの濃水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を45°Cで90分間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を除き、水相を300mlのジクロロメタンと混合し、15°Cで、濃塩酸でpH1に調節した。弱酸性媒体中でさえ、二酸化炭素の発生が起こった。室温まで温めた後、1時間撹拌を行い、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで濃縮した。残渣をアセトニトリルと共に撹拌し、吸引濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させた。これにより、174gの望ましい化合物を得た。母液を乾固するまで蒸発させ、アセトニトリルで撹拌し、類似の方法で後処理した。さらに、これにより36gの望ましい化合物を得た。HPLCRt317分。LCMSRt069分。LCMSRt075分。1HNMRδppm3403906317457507617947981221。MSMH305。実施例8:3--1-ピリジン-2-オンの製造210gの1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸を、最初に210mlのTHFに入れ、104mlのTHF中1Mボラン溶液を室温で滴下した。この添加の間に、温度が27°Cまで上昇した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次に、400mlのジクロロメタンで希釈し、400mlの1N水酸化ナトリウム溶液を、冷却しながら加え、混合物を30分間撹拌した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。これにより、170gの粗生成物を得た。これを、精製することなく、さらに反応させた。LCMSRt076分。MSMH291。実施例9:2--1-フルオロ-4-ニトロベンゼンの製造ベンジルアルコール/三臭化リン法700gの2-フルオロ-5-ニトロベンジルアルコールを、最初に470mlのクロロホルムに入れ、554gの三臭化リンを加えた。この添加の間に、温度が37°Cに上昇した。反応混合物を60°Cで30分間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって、混合物を中和した。有機相を分離して取り、水相を50mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。得られた固体を真空中で乾燥させた。これにより、937gの望ましい化合物を得た。これを、精製することなく、さらに反応させた。N-ブロモスクシンイミド/トルエン法905gの2-フルオロ-5-ニトロトルエンおよび1038gのN-ブロモスクシンイミドを、最初に583Lのクロロホルムに入れ、478gの22-アゾビスイソブチロニトリルを加え、反応混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、液体を吸引濾過して固体から取り、濾液を3部に分けた。これらを、それぞれ15kgのシリカゲルに吸着させ、それぞれ160Lの酢酸エチル:石油エーテルで、10kgのシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを合わせて、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させ、石油エーテルと共に10分間撹拌することによって、残渣を抽出した。固体を吸引濾過して取り、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。385gを得た。HPLCRt395分。1HNMRδppm482757830855。MSMBr154。実施例10:1-フルオロ-2--4-ニトロベンゼンの製造アルゴン下、250gの2--1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを、最初に25Lのメタノールに入れ、371gの酸化銀を加え、混合物を52~56°Cで25時間撹拌した。室温まで冷却した後、珪藻土で吸引濾過を行い、メタノールで洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を、短工程蒸留器で、104°Cのジャケット温度で、056mbarで蒸留することによって精製した。これにより、1845gの望ましい生成物を得た。HPLCRt399分。GCMSRt452分。1HNMRδppm337457752825833。MSM185184MOMe154。実施例11:3-ブロモ-1-2--4-ニトロフェニルピリジン-2-オンの製造アルゴン下、450mlのN-メチルピロリドン中の442gの3-ブロモピリドンを最初に入れ、291gのカリウムtert-ブチレートを、温度が30°C未満となるように、少しずつ加えた。混合物を1時間撹拌し、40gの1-フルオロ-2--4-ニトロベンゼンを加えた。反応混合物を80°Cで4時間撹拌し、室温まで冷却し、氷/水の混合物に撹拌した。半濃塩酸で、pH=4となるようpHを調節し、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を2Lのジクロロメタンに溶解し、或る量のシリカゲルに5回吸着させ、酢酸エチル:ジクロロメタン3:97および5:95で、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。生成物のフラクションを、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで蒸発させ、残渣を真空中で乾燥させた。これにより、55gの望ましい生成物を得た。HPLCRt350分。LCMSRt195分。1HNMRδppm326427434635769771809832837。MSMH339または341。実施例12:1-2--4-ニトロフェニル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イルマロン酸ジエチルの製造アルゴン下、493gのカリウムtert-ブチレートの懸濁液を、室温で、最初に360mlのジオキサンに入れ、822gのマロン酸ジエチルを、温度が30°C未満となるように加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、34gのビス銅錯体および497gの3-ブロモ-1-2--4-ニトロフェニルピリジン-2-オンを加え、混合物を95°Cで45時間撹拌した。さらに20gのビス銅錯体を加え、反応混合物を95°Cで一夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を09Lの酢酸エチルで希釈し、18Lの3N塩酸を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。水相を09Lの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、残渣を真空中で乾燥させた。これにより、115gの粗生成物を得た。これを、精製することなく、さらに反応させた。HPLCRt396分。LCMSRt101分。1HNMRδppm118120324411425431484646756765767830834835。MSMH419。実施例13:1-2--4-ニトロフェニル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸の製造115gの粗生成物の1-2--4-ニトロフェニル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イルマロン酸ジエチルを、室温で、最初に470mlのジオキサンに入れ、940mlの2N水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。313mlの濃塩酸を添加することによって、pHを1に調節し、混合物を50°Cで2時間撹拌した。室温まで冷却した後、それぞれ117Lの酢酸エチルで3回抽出を行った。合わせた有機相をそれぞれ780mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、196kgのシリカゲルのクロマトグラフィーで、メタノール:ジクロロメタン5:95~1:9で精製した。生成物のフラクションを、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで蒸発させた。349gの望ましい生成物を油状物として単離した。HPLCRt316分。1HNMRδppm3253434214316377537648308341227。MSMH319。実施例14:3--1-2--4-ニトロフェニルピリジン-2-オンの製造アルゴン下、310mlのテトラヒドロフラン中の377gの1-2--4-ニトロフェニル-2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸を、室温で最初に入れ、533gのボラン-ジエチルアニリン錯体を、最初に注意深く加え、かなりの発泡が弱まった後は迅速に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、500mlの酢酸エチルで希釈し、1N塩酸と、最初に注意深く、次いで迅速に混合した。反応混合物を30分間撹拌し、有機相を分離し、水相を500mlの酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を、それぞれ500mlの1N塩酸で2回洗浄し、200mlの1N水酸化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を、最初に500gのシリカゲルのクロマトグラフィーで、メタノール:ジクロロメタン5:95~1:9で、再度、500gのシリカゲルのクロマトグラフィーで、アセトン:ジクロロメタン3:7で精製した。142gの望ましい生成物が得られた。HPLCRt319分。1HNMRδppm261326359422432461634746762830835。MSMH305。実施例15:3-ブロモ-1-ピリジン-2-オンの製造223gの2-フルオロ-13-ジメチル-5-ニトロベンゼンおよび138gの炭酸カリウムを、最初に195LのDMSOに入れ、120°Cに加熱した。この温度で、DMSO中の100gの3-ブロモピリドンの溶液を滴下した。反応混合物を120°Cで35時間撹拌し、室温まで冷却し、水中で撹拌し、塩酸で僅かに酸性にして、酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで再度抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで、乾固するまで蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルで、ジクロロメタンで、次いで酢酸エチル/ジクロロメタン=1:20で精製した。単離した生成物をジエチルエーテル/石油エーテル=1:15中で撹拌し、吸引濾過して取り、石油エーテルで洗浄した。これにより、752gの望ましい生成物を得た。HPLCRt417分。1HNMRδppm210641763814818。MSMH323または325。実施例16:1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イルマロン酸ジエチルの製造アルゴン下、425gのカリウムtert-ブチレートを、530mlのジオキサンに懸濁し、55~60°Cに加熱した。この温度で、100mlのジオキサン中の607gのマロン酸ジエチルの溶液を20分かけて加えた。添加が完了したとき、反応混合物を60°Cで1時間撹拌した。672gのビス銅錯体を加え、350gの3-ブロモ-1-ピリジン-2-オンを得た。反応混合物を8時間還流し、室温で一夜撹拌した。液体を固体から吸引濾過して取り、ジオキサンで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで250gになるまで蒸発させた。粗製の溶液を、精製することなく、さらに反応させた。LCMSRt118分。MSMH403。実施例17:1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸の製造ジオキサン中の1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イルマロン酸ジエチルの粗生成物溶液を、最初に350mlの水に入れ、35mlの濃水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を45°Cで90分間撹拌した。室温まで冷却した後、100mlの水を加え、ジクロロメタンで3回洗浄し、水相を270mlのジクロロメタンと混合した。10~15°Cで、pH=1になるまで、595mlの濃塩酸をゆっくりと加えた。弱酸性のpHでさえ、二酸化炭素が発生し始めた。反応混合物を室温まで温め、ガスの発生が止まるまで、1時間撹拌した。相を分離した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。残渣を、200mlのメチルtert-ブチルエーテルと共に30分間撹拌した。結晶性固体を吸引濾過して取り、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。148gの望ましい生成物を得た。母液を十分に濃縮し、沈殿後、それを吸引濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させた。さらに、53gの望ましい生成物を得た。HPLCRt339分。1HNMRδppm2093446417427548151218。MSMH303。実施例18:1--3-ピリジン-2-オンの製造265gの1--2-オキソ-12-ジヒドロピリジン-3-イル酢酸を、室温で、最初に265mlのTHFに入れた。132mlのTHF中1Mボラン溶液を滴下した。この添加の間に、温度が27°Cに上昇した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、同量のボラン溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。それを500mlのジクロロメタンで希釈し、500mlの1N水酸化ナトリウム溶液を冷却しながら加えた。反応混合物を30分間撹拌し、相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾固するまで蒸発させた。これにより、126gの望ましい生成物を結晶性固体として得た。HPLCRt388分。1HNMRδppm209263358461637735747815。MSMH291。