"式Iの化合物式中、R1およびR2は、独立して、ハロ、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、Wは、-CO-、-COO-を表し、これらの基は、炭素原子を介して-NH-部分の窒素に結合しており、Mは、-C16アルキル、-C37シクロアルキルこれらのどちらの基も、-F、-OH、-CN、-NH2、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC13アルキル、-C15アルキル、-C34シクロアルキル前記の最後3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいまたはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、テトラヒドロピラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-これらのすべての基は、フルオロ、-CN、-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはフェニル-、ピリジル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、ハロ、-CNまたは-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表し、R8は、-H、ハロゲン、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、R6は、-H、-C15アルキル、-C35シクロアルキル-C02アルキルを表し、前記の3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキルフラグメントは、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、R7は、ハロ、C15アルキル-O-、C37シクロアルキル-C02アルキル-O-、4~7員のヘテロシクロアルキル-C02アルキル-O-を表し、前記の最後3つの基の中で、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、-Fおよび-OC13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Aは、C18アルキル-、フェニル-、インダニル-、ナフチル-、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-、ピリジル-、チエニル-、ベンゾチエニル-、ピロリル-、インドリル-、ピラゾリル-、インダゾリル-、チアゾリル-、ベンゾチアゾリル-、オキサゾリル-、ベンゾオキサゾリル-、イソオキサゾリル-、ベンズイソオキサゾリル-、フェニル-C13アルキル-、チエニル-C13アルキル-、ピリジル-C13アルキル-、C37シクロアルキル-C03アルキル-、オキセタニル-C03アルキル-、テトラヒドロフラニル-C03アルキル、テトラヒドロピラニル-C03アルキルを表し、これらの基の中で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、R9bから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、各R9aは、独立して、-F、-Cl、-C13アルキルを表し、このアルキルは、-F、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、各R9bは、独立して、-ハロ、-CN;-C13アルキルを表し、このアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいまたはその塩。R8が、-Hまたはフルオロを表す、請求項1に記載の化合物。R6が、-H、-CH3、シクロプロピルを表す、請求項1または2に記載の化合物。R1およびR2が、独立して、クロロ、フルオロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3を表す、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。R7が、フルオロ、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-O-CH2-シクロプロピルを表す、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。Aが、C14アルキル-、C37シクロアルキル-C02アルキル-、テトラヒドロフラニル-メチル-、フェニル-C12アルキル-、ピリジル-メチル-、フェニル-、インダニル-、ピリジル-、チエニル-、チアゾリル-、ベンゾチアゾリル-を表し、これらの基の中で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル-フラグメントが-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントが、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3で置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。Mが、-C14アルキル、-C35シクロアルキルこれらのどちらの基も、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、シクロプロピルから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい;またはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、アゼチジニル-またはピロリジニル-これらのすべての基は、-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい;またはフェニル-、インダニル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、-F、-Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表す、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。具体的には式Iaの化合物式中、Mは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルこれらのすべての基は、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基前記の9つの基は、-F、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基前記の11の基は、-F、-Cl、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択され、A、R1、R2、R6、R7は、請求項1から7のいずれかに定義された同じ意味を有するである、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。Aが、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル前記の7つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル前記の4つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基:前記の7つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基:前記の11の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される、請求項8に記載の化合物。具体的には式IaまたはIbの化合物式中、R1およびR2は、独立して-クロロ、フルオロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3を表し、R6は、-H、-CH3、シクロプロピルを表し、R7は、フルオロ、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、テトラヒドロフラン-3-イル-O-、-O-CH2-シクロプロピルを表し、Aは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル前記の7つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル前記の4つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基前記の7つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基前記の11の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択され、Mは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルこれらのすべての基は、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基前記の9つの基は、-F、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基前記の11の基は、-F、-Cl、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。以下を含む群から選択される、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。医薬としての使用のための、請求項1から11のいずれかに記載の化合物。請求項1から11のいずれかに記載の少なくとも1個の化合物または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される補助剤、希釈剤および/または担体と混合して含む医薬組成物。炎症性疾患および/またはこれに伴う状態、特に疼痛の治療および/または予防における使用のための、請求項1から11のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。式XIb、XIc、XVIIb、XVIIc、XIXまたはXXの中間体式中、R1およびR2は、独立して、-クロロ、フルオロまたは-CH3を表し、Mは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルこれらのすべての基は、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基これらのすべての基は、-F、-CH3、または-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基これらのすべての基は、-F、-Cl、-CH3、または-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される。以下を含む化合物の群から選択される、請求項15に記載の中間体。本発明は、細胞ベースの薬理学的なアッセイにおいてより良い活性を予想外にも示す化合物を提供するPCT/EP2010/052799の一般式から選択したものである。酵素アッセイで測定した場合にmPGES-1酵素に対して同様の親和性を有する化合物が、細胞ベースのアッセイでは、異なる作用強度を有し得る。細胞ベースの薬理学的アッセイのデータは、酵素アッセイのデータと比較した場合、治療のための有効濃度/用量のより良好な予測可能性および評価を可能にすると考えられる。本発明の化合物は、両アッセイにおいて高い作用強度を示す。したがって、これらは恐らくインビボでの使用により適している。本発明は、式Iの化合物式中、R1およびR2は、独立して、ハロ、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、Wは、-CO-、-COO-を表し、これらの基は、炭素原子を介して-NH-部分の窒素に結合しており、Mは、-C16アルキル、-C37シクロアルキルこれらのどちらの基も、-F、-OH、-CN、-NH2、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC13アルキル、-C15アルキル、-C34シクロアルキル前記の最後3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、テトラヒドロピラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-これらのすべての基は、フルオロ、-CN、-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはフェニル-、ピリジル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、ハロ、-CNまたは-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、を表し、R8は、-H、ハロゲン、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、R6は、-H、-C15アルキル、-C35シクロアルキル-C02アルキルを表し、前記の3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキルフラグメントは、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、R7は、ハロ、C15アルキル-O-、C37シクロアルキル-C02アルキル-O-、4~7員のヘテロシクロアルキル-C02アルキル-O-を表し、前記の最後3つの基の中で、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、-Fおよび-OC13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、Aは、C18アルキル-、フェニル-、インダニル-、ナフチル-、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル-、ピリジル-、チエニル-、ベンゾチエニル-、ピロリル-、インドリル-、ピラゾリル-、インダゾリル-、チアゾリル-、ベンゾチアゾリル-、オキサゾリル-、ベンゾオキサゾリル-、イソオキサゾリル-、ベンズイソオキサゾリル-、フェニル-C13アルキル-、チエニル-C13アルキル-、ピリジル-C13アルキル-、C37シクロアルキル-C03アルキル-、オキセタニル-C03アルキル-、テトラ-ヒドロフラニル-C03アルキル、テトラヒドロピラニル-C03アルキルを表し、これらの基の中で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキルフラグメントは、R9aから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、R9bから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、各R9aは、独立して、-F、-Cl、-C13アルキルを表し、このアルキルは、-F、-OC13アルキルから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、各R9bは、独立して、-ハロ、-CN;-C13アルキルを表し、このアルキルは、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいまたはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を提供する。第2の実施形態では、一般式Iにおいて、A、M、W、R1、R2、R6、R7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、R8は、-Hまたはフルオロを表す。別の実施形態では、一般式Iにおいて、A、M、W、R1、R2、R7、R8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、R6は、-H、-CH3、シクロプロピルを表す。別の実施形態では、一般式Iにおいて、A、M、W、R6、R7、R8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、R1およびR2は、独立して、クロロ、フルオロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3を表す。別の実施形態では、一般式Iにおいて、A、M、W、R1、R2、R6、R8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、R7は、フルオロ、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-O-CH2-シクロプロピルを表す。別の実施形態では、一般式Iにおいて、M、W、R1、R2、R6、R7、R8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、Aは、C14アルキル-、C37シクロアルキル-C02アルキル-、テトラヒドロフラニル-メチル-、フェニル-C12アルキル-、ピリジル-メチル-、フェニル-、インダニル-、ピリジル-、チエニル-、チアゾリル-、ベンゾチアゾリル-を表し、これらの基の中で、アルキル-、シクロアルキル-およびヘテロシクロアルキル-フラグメントは、-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3で置換されていてもよい。別の実施形態では、一般式Iにおいて、A、W、R1、R2、R6、R7、R8は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有し、Mは、-C14アルキル、-C35シクロアルキルこれらのどちらの基も-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、シクロプロピルから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、アゼチジニル-またはピロリジニル-これらのすべての基が、-F、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、またはフェニル-、インダニル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、-F、-Cl、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表す。本発明の別の実施形態は、式Iaの化合物式中、A、M、R1、R2、R6、R7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有するを含む。本発明のさらなる実施形態は、式Iaの化合物式中、Mは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、-CH2-シクロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルこれらのすべての基は、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基前記の9つの基は、-F、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基前記の11の基は、-F、-Cl、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択され、A、R1、R2、R6、R7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有するを含む。本発明のさらなる実施形態は、Aが、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル前記の7つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル前記の4つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基:前記の7つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基:前記の11の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択され、M、R1、R2、R6、R7が、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有する、式Iaの化合物を含む。本発明のさらなる実施形態は、式Ibの化合物式中、Mは、tert-ブチルであり、A、R1、R2、R6、R7は、先行する実施形態のいずれかで定義された同じ意味を有するを含む。本発明のさらなる実施形態は、式IaまたはIbの化合物式中、R1およびR2は、独立して、クロロ、フルオロ、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3を表し、R6は、-H、-CH3、シクロプロピルを表し、R7は、フルオロ、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、テトラヒドロフラン-3-イル-O-、-O-CH2-シクロプロピルを表し、Aは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル前記の7つの基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル前記の4つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表すか、または、以下の基:前記の7つの基は、-F、-CH3、-CHF2、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基:前記の11の基の中で、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択され、Mは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルこれらのすべての基は、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表すか、または以下の基前記の9つの基は、-F、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基前記の11の基は、-F、-Cl、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるまたはその塩、特に生理学的に許容されるその塩を含む。使用される用語および定義一般的定義:本明細書中で具体的に定義されていない用語については、本開示および文脈を考慮して当業者に与えられるような意味が与えられるものとする。しかし本明細書において使用される場合、そうでないと特に明示されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の慣例に従うものとする。以下に定義された基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して特定され、例えば、C16-アルキルは、1~6個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般的に、2つ以上の部分基を含む基に対しては、最後に示された部分基が、ラジカルの結合位置であり、例えば、置換基アリール-C13-アルキル-は、C13-アルキル-基に結合しているアリール基を意味し、ここで、アルキル基が、コア部に、または置換基が結合する基に結合する。本発明の化合物が化学名の形態と式としてとで表されている場合、矛盾があった場合には、式を優先するものとする。下位の式において、アステリスクを使用して、定義されたコア分子に接続されている結合を示すことができる。例えばシクロプロピルメチル-基であれば、以下の図で表されよう:立体化学/溶媒和物/水和物:具体的に示されていない限り、本明細書および付随する請求の範囲全体を通して、与えられた化学式または名称は、互変異性体例えば1H-ベンゾイミダゾールは、3H-ベンゾイミダゾールを含有する対応する化合物と同じとみなすことができるおよびすべての立体、光学および幾何異性体例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体などおよびそのラセミ体ならびに分離した鏡像異性体の種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩およびその溶媒和物、例えば水和物など、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物などを含めたものなどを包含するものとする。塩:薬学的に許容されるという句は、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、損益比が妥当に釣り合った形で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している化合物、物質、組成物、および/または投与形態を指すために用いられる。本明細書で用いる場合、薬学的に許容される塩は、その酸または塩基の塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸など酸性残基のアルカリまたは有機塩、などが挙げられる。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノール-アミン2,2’-イミノビスエタノール、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシ-エチル-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン2,2’,2-ニトリロトリスエタノール、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、-樟脳酸、-カンファー-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンethylenediamonoテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタルgalacaric酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチックglutantic酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロ-リン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-二スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸エンボン酸、リン酸、プロピオン酸、--L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属からのカチオンにより形成することができるPharmaceuticalsaltsBergeSMらJPharmSci66119もまた参照されたい。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物から、慣用的な化学的方法で合成することができる。一般的に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれら化合物を、十分な量の適切な塩基または酸と、水またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル、またはこれらの混合物などの有機性希釈剤中で反応させることによって調製することができる。上述されたもの以外の酸の塩で、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用な塩例えばトリフルオロ酢酸塩もまた本発明の一部を構成する。ハロゲン:ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般的に意味する。アルキル:nが2~nの整数であるC1n-アルキルという用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、1~n個のC原子を有する、非環式の、飽和した、分枝または直鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C15-アルキルという用語は、ラジカルH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CHCH3-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CHCH3-、H3C-CHCH3-CH2-、H3C-CCH32-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CHCH3-、H3C-CH2-CHCH3-CH2-、H3C-CHCH3-CH2-CH2-、H3C-CH2-CCH32-、H3C-CCH32-CH2-、H3C-CHCH3-CHCH3-およびH3C-CH2-CHCH2CH3-を包含する。シクロアルキル:nが3より大きい整数であるC3n-シクロアルキルという用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、3~n個のC原子を有する、環状の、飽和した、炭化水素ラジカルを意味する。例えばC37-シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。シクロアルキルという用語はまた、炭素のみからなり、1~4つの間の環を含有する二環式、三環式または四環式の環構造も含み、この環構造において、このような環はペンダント形式で一緒に結合していてもよく、縮合していてもよい。シクロアルキルという用語は、スピロ系および架橋系もさらに包含する。環状炭化水素ラジカルはまた、フェニル環に縮合していてもよい。したがって、シクロアルキルという用語は、適切な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介して、シクロアルキルcyclalkyl環フラグメントの任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして示されていない以下の例示的構造を含む:ヘテロシクロアルキル:nが3より大きい整数であるC3n-ヘテロシクロアルキルという用語は、単独または別のラジカルと組み合わせた場合のいずれかで、3~n個の環原子を有する、環状の非芳香族単環式、二環式、三環式またはスピロ環式ラジカルを意味し、この中の少なくとも1個の環原子は、N、OまたはSから選択され、nは、環原子の上限である。環状の炭化水素ラジカルはまた、フェニル環に縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合には、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置することができる。ヘテロシクロアルキルラジカルの結合位置は、適切な場合にはヘテロ原子例えば窒素原子を含めた、さらには、環系の一部として存在することができる、任意の縮合した非芳香族炭素環フラグメント上の原子を含めた、非芳香族環系内の任意の原子を介することができる。したがって、ヘテロシクロアルキルという用語は、適切な原子価が維持される限り、各形態は、共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして示されていない以下の例示的構造を含む:調製方法本発明の化合物は、当業者に周知の技法に従い、例えば、本明細書のこれより以下および実験のセクションで述べる、またはWO2010/034796およびWO2010/034797に記載されている方法と類似の方法で調製することができる。本発明のさらなる態様に従い、式Iの化合物の調製のための方法が提供され、この方法は、例えば以下のスキームA~Cに従い実施することができる。スキームAすべての可変基は、請求項1で定義された通りである:フェニレンジアミンXとチオイソシアネートXIステップaの間の反応は、当業者に公知の標準的条件例えば、WO2010/034796に記載されている方法に類似の条件下で、適切な溶媒、例えばジエチルエーテルEt2O、ジメチルホルムアミドDMF、ジクロロメタンDCM、アセトニトリルMeCNおよび/またはテトラヒドロフランTHFなどの存在下で実施することができる。反応は、環化ステップを強化する適切な試薬、例えばCH3-Iまたはカルボジイミドベースの化合物、例えばN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI、またはその塩、例えば塩酸塩またはN,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDICなどの存在下で実施されるのが好ましい。反応は、0°C~200°Cの間の任意の適切な温度、好ましくは室温~100°Cの間で進行させることができる。ステップaは、チオウレア中間体XIIaおよび/またはXIIbの単離下での段階的反応で、またはワンポット法で実施することができる。また、式Iの化合物は、スキームBに従い合成することもできる。スキームBすべての可変基は、請求項1で定義された通りであり、PG酸は、カルボン酸官能基の保護基である:保護基PG酸は、当業者に周知の、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版TWGreenePGMWutz、WileyInterscienceに記載されている、文献で公知のカルボン酸保護基であり、例えばC15-アルキル、アリルまたはベンジル基などである。ステップaは、スキームAに記載されている通りに実施することができるが、XIIIにおいて保護されていないカルボン酸部分が存在する場合、添加剤例えば2,2,2-トリフルオロ-N,O-ビス-トリメチルシリル-アセトアミドの存在下で実施することもできる。ステップbは、公知のけん化条件下、例えば水性LiOH、NaOHまたはKOHをエタノールEtOH、メタノールMeOH、DMF、MeCN、THFまたはジオキサン中で用いて、またはPd/CをMeOH中で用いて実施することができる。ステップcのアミド形成は、追加のインサイツの活性化剤、例えば、1-プロピルホスホン酸環状無水物PPA、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラ-メチル-ウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATU、DCC、EDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、カルボニルジトリアゾールCDT、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン、塩化オキサリルまたは最先端の他の活性化剤を用いて実施することができる。カップリング反応は、塩基、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミンTEA、N-エチルジイソプロピルアミンDIPEA、ピリジン、N,N,-ジメチルアミノピリジンDMAPまたは他の最先端の適切な塩基など、および例えばHoubenWeyl、MethodsinOrganicSynthesis、E22a巻、p425ffに記載されているものなどの存在下で実施するのが好ましい。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばDCM、ジオキサン、THF、MeCN、DMF、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチルピロリドンNMPなど、または上述の溶媒の混合物の中で、0°C~100°Cの間の任意の適切な温度で実施する。PG酸がメチルまたはエチル基の場合、XIVからIへの変換はまた、ワンポット法により、例えばトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムをヘキサン、ジオキサン、THF中で用いて、20~80°Cで行うこともできる。また、式Iの化合物は、スキームCに従い合成することもできる。スキームCすべての可変基は、請求項1で定義された通りであり、PGアミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である:XVの保護基PGアミノは、当業者に周知の、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、TWGreenePGMWutz、WileyInterscienceに記載されている、文献で公知のアミノ基保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはトリフルオロtrifluorメチルカルボニル基などである。ステップaは、スキーム1に記載されている通り実施することができる。ステップdXVIのPGアミノは、当業者に周知であり、本明細書中でこれより以下に例示されている技法に従い取り除くことができる。例えば、XVIは、適切な薬剤保護基に応じて例えばトリフルオロ酢酸、HClまたはH2SO4溶液、KOH;BaOH2、炭素上PdPd/C、ヨウ化トリメチルシリルなどを用いて、またはProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、TWGreenePGMWutz、WileyInterscienceに記載されている他の条件を用いて脱保護することができる。このステップに対する適切な共溶媒は、0°C~100°Cの間の任意の適切な温度での、例えば、DCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMPまたは上述の溶媒の混合物などである。ステップeのアミド形成は、酸HO-W-Mおよび追加のインサイツの活性化剤、例えばPPA、TBTU、HBTU、HATU、DCC、EDCI、CDI、CTI、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン、塩化オキサリル、または他の最先端の活性化剤を用いて、スキームB、ステップcと同様に実施するか、または対応する酸塩化物Cl-W-Mを直接用いて、類似の条件下、追加のインサイツの活性化剤なしで実施することができる。カップリング反応は、塩基、例えばNaOH、KOH、NaHCO3、TEA、DIPEA、ピリジン、DMAPまたは最先端の他の適切な塩基など、および例えばHoubenWeyl、MethodsinOrganicSynthesis、E22a巻、p425ffに記載されているものなどの存在下で実施するのが好ましい。カップリング反応は、適切な溶媒、例えばDCM、ジオキサン、THF、MeCN、DMF、DMA、NMPなど、または上述の溶媒の混合物の中で実施する。構成単位XおよびXIII式中、A、R6~R8は、請求項1で定義された通りの意味を有し、PG酸は、上に記載のような、文献で公知のカルボン酸保護基であるの合成は、当業者に周知の文献での手順と同様に、例えばWO2010/034796およびWO2010/034797に記載されている方法と同様に実施することができる。構成単位XIおよびXV式中、すべての可変基は請求項1で定義された通りであり、PGアミノは、ベンジリックアミノ基の保護基であるの合成は、当業者に公知であり、実験の部分で詳細に例示されているスキームDに従い、標準的な反応条件を使用する。スキームDすべての可変基は、請求項1で定義された通りであり、PGアミノはベンジリックアミノ基の保護基である:ステップfは、標準的な文献の手順に従い、例えば1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドン、O,O’-ジ-2-ピリジルチオカーボネート、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールなどの試薬を用いてまたはチオホスゲンなどを用いて、例えばDCM、ジオキサンまたはDMFなどの溶媒中で、0~150°Cの間の温度で、さらに任意選択で、DMAPまたはTEAなどの塩基を添加して、実施することができる。構成単位XVIIおよびXVIIIは、スキームEに従い調製することができる:スキームEすべての可変基は請求項1で定義された通りであり、PGアミノは、ベンジリックアミノ基の保護基である:ステップgのアミド形成は、化合物XVIIを合成するためのステップcまたはステップeと同様に、またはアミノ基保護に対する一般的試薬、例えばジ-tert-ブチル-ジカーボネート、メチル-、エチル-、ベンジルまたはアリル-クロロホルメートなどを用いて、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、TWGreenePGMWutz、WileyInterscienceに記載されているような、化合物XVIIIを合成するための標準的な反応条件下で実施することができる。前駆体XVIIaまたはXVIIIaのニトロ基は、ステップhにおいて、文献で公知の還元条件下、例えば、Pd/CまたはRaNiの存在下、MeOH、EtOHまたはTHF中で、任意選択でHClの存在下、酸性条件下で、水素付加好ましくは1~5バールでを介して、またはSnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉末/NH4Cl水溶液を用いて、または例えばRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheimなどの文献に記載されている手順に従い、アミノ基に還元することができる。このステップに対する適切な溶媒は、0°C~100°Cの間の任意の適切な温度での、例えばDCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOHまたは上述の溶媒の混合物である。構成単位XIXおよびXXは、スキームF~Gに従い調製することができる:スキームFすべての可変基は、請求項1で定義された通りである:ステップiは、Pd/C、PtO2またはRaNiなどの触媒を用いて、MeOHまたはEtOHなどの適切な溶媒中で、任意選択で添加剤としてHClまたはNH3を用いて、0~60°Cの間の温度での水素付加1~5バールを介して、または文献で公知の条件下、LiAlH4もしくはBH3を含有する試薬での還元を介して、実施することができる。ステップjは、ステップeに対して記載されているアミドカップリング条件下、およびNH3をカップリングパートナーとして用いて実施することができ、例えばTHF中の1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミンを活性化剤として使用することができる。ステップkは、LiAlH4またはBH3を含有する試薬を用いて、例えばRCLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCH1989p432433の中でまとめられた文献で公知の条件下、好ましくはTHF中のLiAlH4を用いて、0~80°Cで実施することができる。また、化合物XIXおよびXXは、スキームGに従い調製することもできる:スキームGすべての可変基は、請求項1で定義された通りである:ステップkは、濃H2SO4またはF3C-SO3H中で、0~150°Cの間、好ましくは20~80°Cの間の温度で、XXIVを試薬XXVと混合することにより、実施することができる。ステップlは、対応する窒素保護基に対する文献で公知の脱保護手順、例えばヒドラジンでのフタルイミドの処置またはアミド結合の切断を用いて、NaOHなどの塩基を用いて、MeOHまたはEtOH中で、20~80°Cの間の温度で、または酸性条件下、HCl水溶液またはジオキサン中HClを用いて、20~80°Cの間の温度で実施することができる。また、化合物XIXおよびXXは、スキームHに従い調製することもできるスキームHすべての可変基は、請求項1で定義された通りである:ステップmは、適切な溶媒、例えばMeCN、DCM、THF中で、任意選択でHClを添加剤として用いて、0~60°Cの間の温度で、XXXをHO-NH2と混合することによって実施することができる。ステップnは、文献で公知の還元条件を適用させることによって、例えば水素付加を介して、好ましくは1~5バールH2の気圧で、Pd/CまたはRa-Niの存在下、MeOH、EtOHまたはTHF中で、任意選択でHClまたはHOAcを触媒として用いて、またはSnCl2/HCl、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉末/NH4Cl水溶液を用いて、または例えばRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHVerlagsgemeinschaftWeinheimなどの文献に記載されている手順に従い実施することができる。したがって、本発明のさらなる態様は、式Iの化合物を調製するための方法であって:1式XIXの化合物を式中、R1およびR2は、独立して、ハロ、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよい、式Cl-W-Mの酸塩化物と式中、Wは、-CO-、-COO-を表し、これらの基は、炭素原子を介して-NH-部分の窒素と結合しており、Mは、-C16アルキル、-C37シクロアルキルこれらのどちらの基も-F、-OH、-CN、-NH2、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC13アルキル、-C15アルキル、-C34シクロアルキル前記の最後3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよい、またはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、テトラヒドロピラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-これらの基のすべては、フルオロ、-CN、-C13アルキル前記のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいまたはフェニル-、ピリジル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、ハロ、-CNまたは-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表す、または、式HO-W-Mの酸と、1-プロピルホスホン酸環状無水物PPA、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATU、DCC、EDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、カルボニルジトリアゾールCDT、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミンおよび塩化オキサリルの基から選択されるインサイツの活性化剤の存在下で、およびNaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミンTEA、N-エチルジイソプロピルアミンDIPEA、ピリジン、N,N,-ジメチルアミノピリジンDMAPの群から選択される塩基の存在下で、ジクロロメタン、ジオキサン、THF、MeCN、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチルピロリドンNMPまたはこれらの混合物の群から選択される溶媒中で、0°C~100°Cの間の温度で、反応させることによって、式XVIIの化合物を得るステップと、2式XVIIの化合物を、1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドン、O,O’-ジ-2-ピリジルチオカーボネート、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールおよびチオホスゲンの群から選択される試薬と、ジクロロメタン、ジオキサンおよびDMFの群から選択される溶媒中で、0~150°Cの間の温度で、任意選択で好ましくはDMAPまたはTEAである塩基の存在下で反応させることによって、式XIの化合物を得るステップと、3式XIの化合物を、式XIIIの化合物と、CH3-I、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI、またはその塩酸塩およびN,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDICの群から選択される試薬の存在下で、ジエチルエーテルEt2O、ジメチルホルムアミドDMF、ジクロロメタンDCM、アセトニトリルMeCNおよびテトラヒドロフランTHFの群から選択される溶媒中で、好ましくは0°C~100°Cの間の温度で反応させるステップとを含む方法である。式Iの化合物を調製するための代替法は、1式XXの化合物式中、R1およびR2は、独立してハロ、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいを、式Cl-W-Mの酸塩化物式中、Wは、-CO-、-COO-を表し、これらの基は、炭素原子を介して-NH-部分の窒素と結合しており、Mは、-C16アルキル、-C37シクロアルキルこれらのどちらの基も、-F、-OH、-CN、-NH2、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC13アルキル、-C15アルキル、-C34シクロアルキル前記の最後3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される、1つまたは複数の基で置換されていてもよいまたはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、テトラヒドロピラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-これらのすべての基は、フルオロ、-CN、-C13アルキル前記のアルキル基は1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいまたはフェニル-、ピリジル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、ハロ、-CNまたは-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表すまたは式HO-W-Mの酸と、1-プロピルホスホン酸環状の無水物PPA、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェートHATU、DCC、EDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、カルボニルジトリアゾールCDT、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミンおよび塩化オキサリルの群から選択されるインサイツの活性化剤の存在下で、およびNaOH、KOH、NaHCO3、トリエチルアミンTEA、N-エチルジイソプロピルアミンDIPEA、ピリジン、N,N,-ジメチルアミノピリジンDMAPの群から選択される塩基の存在下で、ジクロロメタン、ジオキサン、THF、MeCN、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチルピロリドンNMPまたはこれらの混合物の群から選択される溶媒中で、0°C~100°Cの間の温度で、反応させることによって、式XVIIaの化合物を得るステップと、2式XVIIaの化合物を、式XVIIの化合物にPd/CまたはRaNiの存在下、MeOH、EtOHまたはTHF中で、任意選択でHClの存在下、酸性条件下で、触媒の水素付加好ましくは1~5バールでにより、またはDCM、THF、MeCN、DMF、DMA、NMP、EtOH、MeOHまたはこれらの混合物の群から選択される溶媒中で、0°C~100°Cの間の温度で、SnCl2/HCl、Na2S2O4、Zn/HCl、Fe/HCl、Fe-粉末/NH4Cl水溶液の群から選択される試薬を用いた還元により、変換させるステップと、3式XVIIの化合物を、1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドン、O,O’-ジ-2-ピリジルチオカーボネート、1,1’-チオカルボニルジイミダゾールおよびチオホスゲンの群から選択される試薬と、ジクロロメタン、ジオキサンおよびDMFの群から選択される溶媒中で、0~150°Cの間の温度で、および任意選択で、好ましくはDMAPまたはTEAである塩基の存在下で、反応させることによって、式XIの化合物を得るステップと、4式XIの化合物を、式XIIIの化合物と、CH3-I、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI、またはその塩酸塩およびN,N’-ジイソプロピルカルボジイミドDICの群から選択される試薬の存在下で、ジエチルエーテルEt2O、ジメチルホルムアミドDMF、ジクロロメタンDCM、アセトニトリルMeCNおよびテトラヒドロフランTHFの群から選択される溶媒中で、好ましくは0°C~100°Cの間の温度で反応させるステップとを含む。本発明のさらなる態様は、式XI、XVII、XIXおよびXXの中間体である式中、R1およびR2は、独立して、ハロ、-C13アルキルを表し、前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよく、Wは、-CO-、-COO-を表し、これらの基は、炭素原子を介して-NH-部分の窒素に結合しており、Mは、-C16アルキル、-C37シクロアルキルこれらのどちらの基も、-F、-OH、-CN、-NH2、-NHC12アルキル、-NC12アルキル2、-OC13アルキル、-C15アルキル、-C34シクロアルキル前記の最後3つの基の中で、アルキルまたはシクロアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいまたはオキセタニル-、テトラヒドロフラニル-、テトラヒドロピラニル-、アゼチジニル-、ピロリジニル-、ピペリジニル-これらのすべての基は、フルオロ、-CN、-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいまたはフェニル-、ピリジル-、チエニル-、ピロリル-、ピラゾリル-、イミダゾリル-、チアゾリル-、オキサゾリル-、またはイソオキサゾリル-これらのすべての基は、ハロ、-CNまたは-C13アルキル前記のアルキル基は、1つまたは複数のフッ素原子でさらに置換されていてもよいから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいを表す。第2の実施形態は、好ましい中間体として、式XIb、XIc、XVIIb、XVIIc、XIXおよびXXの化合物を含む式中、R1およびR2は、独立して-クロロ、フルオロまたは-CH3を表し、Mは、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロプロピル、-CH2-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルこれらのすべての基は、-F、-OH、-CN、-NH2、-OCH3、-CH3、-CF3から選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよいを表すか、または以下の群これらのすべての基は、-F、-CH3、または-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択されるか、または以下の基これらのすべての基は、-F、-Cl、-CH3、または-CF3から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよいから選択される。さらなる実施形態は、より好ましい中間体として、式XIb、XIc、XVIIb、XVIIc、XIXおよびXXの化合物、すなわちを含む。生物学的アッセイmPGESタンパク質の産生組換え型ヒトmPGES-1を発現するRosetta大腸菌からのミクロソームは、以下に記載されている通り誘導することができる:Ampicilin50μg/mlおよびChloramphenicol34μg/mlを含む5mlのLBに、冷凍培養物からの細菌を植菌する。200rpm、37°Cで8時間インキュベートする。その後、AmpおよびChloroを含有するLB500~1000mlに、培養物5mlを植菌し、0.8~1.0のOD640まで増殖させる。誘導前に培養物を4°Cに冷やす。最終濃度400μMのIPTGで培養物の誘導を行う。200rpmで一晩振盪しながら室温18~23°Cでタンパク質を発現させる。翌日、以下のステップを実施することができる:1.250mlの遠心分離フラスコ中の細胞を7000rpmで15分間遠心沈殿させるBeckmannCoulteAvantiJ-E遠心機。2.250mlの培養物からのペレットを、12.5mlの均質化緩衝液に溶解する。3.15mMTris-HCL、pH8、1mMEDTA、pH8、0.25mMスクロース、2.5mMGSH、50ml緩衝液当たりプロテアーゼ阻害剤1錠。4.48振幅の750W音波発生器で、5×10秒、超音波処理により細胞を分解する。5.2.5mlのMgCl2100mMおよびDNase12.5μl0.8mg/mlを添加し、氷上で30分間インキュベートする。6.細菌デブリを遠心沈殿させ、上清を保存する7000rpm、15分間。7.4°Cで2時間の超遠心分離120000×gにより、上清中のタンパク質含有膜を単離するSorvallT880ローター。8.上清を廃棄し、ペレットを20mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4KH2PO4およびK2HPO4緩衝液中に超音波処理5×10秒、30の50W音波発生器で溶解し、酵素を等分し、アリコットを-80°Cで保存する。各実験を実施する前に、アリコットの酵素を解凍し、次いでこれを、2.5mMGSHを含有する0.1Mのリン酸カリウム緩衝液pH7.4KH2PO4およびK2HPO4緩衝液中に溶解することができる。mPGES-1酵素アッセイ本アッセイの目的は、mPGES-1酵素に対する試験化合物の親和性を求めることである。GSHを含有する緩衝液2.5mmol/LL-グルタチオン還元、0.1mol/Lリン酸Phosphat緩衝液pH7.4中に溶解中のミクロソームの懸濁液を含有する47μlの組換え型ヒトmPGES-1約0.5μgタンパク質/ウェルを384ウェルプレートに分配し、その後1μlの試験化合物複数可を添加し、室温で25分間インキュベートする。水を含まないDiglyme中に溶解した2ulのPGH2最終濃度2μMの添加により酵素反応を開始する。60秒後、FeCl210μL、0.074mol/l、FeCl2を含有する停止液の添加によりこの反応を終結する。試料をPBSリン酸緩衝生理食塩水中1:25に希釈する。10μlの希釈した試料を384ウェル低量プレートに移す。形成されたPGE2の量を定量化するために、製造元の推奨に従い、Cisbioから市販のキットを用いてPGE2の均一時間分解蛍光HTRF検出を実施した。このHTRFベースのアッセイは、詳細に記載されているGoedkenらJBiomolScreen200813619625を参照。簡単に説明すると、希釈された試料を、5μlのPGE2-d2結合体および5μlの抗PGE2クリプテート結合体と混合する。一晩に渡るプレートのインキュベーション期間の後、適切なマイクロプレートリーダーの使用により蛍光を測定する。ユウロピウムクリプテートの蛍光maxex=307nm、maxem=620nmおよびd2-PGE2maxex=620nm、maxem=665nmを測定する。特定のHTRFの度合を、励起パルス320nmでの、665nmでの発光強度と、620nmでの発光強度の比として測定する。定量化プレートはまた、HTRF比の値からのPGE2濃度の計算のための検量線として、異なる濃度のPGE2を有するウェルも含有する。すべてのmPGES酵素アッセイから、バックグラウンドを差し引き、慣用的なソフトウエアを用いて、非直線性回帰に渡りIC50を計算する。A549細胞ベースアッセイ酵素アッセイは、高いスループットのアッセイではあるが、その自然環境の中にはない組換え型タンパク質を使用するということが欠点である。したがって、mPGES-1タンパク質を発現するヒト由来のA549細胞株を使用する細胞アッセイが確立された。さらに、体内で化合物が血漿タンパク質に結合することができるヒトの状況を模倣するため、アッセイでは50ヒト血清を添加する。細胞環境におけるmPGES-1の試験および50ヒト血清の存在という組合せを有することによって、このアッセイは、純粋な酵素アッセイと比べて、mPGES-阻害剤の治療能力を判断するためのより高い関連性を有する。A549細胞ATCC:CCL-185は、10FBSを含有する、37°Cおよび5CO2の腐植化したインキュベーター内で、F-12KNutrientMixtureKaighn’sMod.Gibco中で約90コンフルエンスまで増殖させる。トリプシン-EDTAを用いて細胞を分離した。1ペニシリン-ストレプトマイシンおよび50ヒト血清を含有するF-12培地内で、384ウェルコラーゲンプレート内に、7000細胞/ウェル50μlの密度で、A549細胞を播種した。細胞を3~4時間結合させておいた。その後、50ヒト血清、1ペニシリン-ストレプトマイシンを補充し、ビヒクルまたは試験化合物の存在下、最終濃度5ng/mlのIL-1βならびに10nMのアラキドン酸を含有するF-12k培地内で20~24時間、細胞をインキュベートした。総量は100μlである。Cisbioから市販のHTRFキットを用いて上に記載の通り、細胞を含まない培地10μl内のPGE2の濃度を測定した。試験化合物の非存在下でのPGE2の形成を100とした。慣用的ソフトウエアを用いた6~8点での滴定からIC50値を導いた。表Bに列挙した化合物は、PGE2の発生を遮断するのに効果的である。したがって、式Iの化合物は、炎症性疾患およびこれに伴う状態、例えば炎症性/侵害受容性疼痛などを治療する治療能力を有することが予想され得る。表A、BおよびCは、酵素アッセイにおいて測定した場合、mPGES-1酵素に対して同様の親和性を有する化合物が、細胞ベースのアッセイでは異なる効力を有し得ることを示している。細胞ベースの薬理学的アッセイのデータは、酵素アッセイのデータと比較した場合、治療のための有効濃度/用量のより良好な予測可能性および評価を可能にすると考えられる。本発明の化合物は、両アッセイにおいて高い作用強度を示す。したがって、これらは恐らくインビボ使用により適している。治療法本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患および/またはこれに伴う状態の治療および/または予防を含めた、プロスタグランジンEシンターゼの阻害、特にミクロソームのプロスタグランジンE2シンターゼ-1mPGES-1の阻害が治療的利点となる、疾患および/または状態の予防および/または治療に有用な式Iの化合物に関する。炎症という用語は、任意の炎症性疾患、障害または状態それ自体、それに伴う炎症性成分を有する任意の状態、ならびに/または症状として炎症、中でも急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、および当業者に公知の他の炎症形態を含めたものなどを特徴とする任意の状態が含まれることを理解されたい。したがってこの用語にはまた、本発明の目的のため、炎症性疼痛、一般的疼痛および/または発熱が含まれる。状態が炎症性成分を伴う場合、または状態が症状として炎症を特徴とする場合、本発明の化合物が、炎症性症状および/またはこの状態に伴う炎症の治療に有用となり得ることを当業者であれば認識されよう。本発明の化合物はまた、例えば対象における骨喪失の減少など、炎症性機序と関連していない作用を有することもできる。このような状態として、骨粗鬆症、変形性関節炎、パジェット病および/または歯周病が挙げられる。本発明のさらなる態様は、医薬としての式Iの化合物に関する。本発明の別の態様は、mPGES-1の阻害が治療的利点となる疾患および/または状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および/またはこれに伴う状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明はまた、以下の疾患および状態の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用に関する:1.リウマチ性疾患または自己免疫性疾患または筋骨格系疾患:すべての形態のリウマチ性疾患、例えば軟部組織リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症などを含めたもの、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症、例えば椎骨炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節症など;サルコイドーシス、線維筋痛、筋炎、多発性筋炎、変形性関節炎、外傷性関節炎、任意の起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティー症候群;リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管の疾患、例えば脈管炎、結節性多発性動脈炎など、ベーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病;乾癬性関節炎、真菌性関節炎、特に上述の状態のいずれかに伴う疼痛を含めたもの;2.頭痛、例えば前兆を伴う、および伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛および異なる起源の頭痛など;3.交感神経により維持される疼痛、例えば複合性局所性疼痛症候群I型およびII型など;4.神経障害性疼痛、例えば腰痛、臀部痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群AIDS関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法に起因する神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動による疼痛、神経障害性疼痛に伴う痛覚過敏およびアロジニア、アルコール中毒および他の薬物によって誘発される疼痛など;5.腫瘍により誘発されるまたはこれに伴うがん性疼痛、例えば骨腫瘍、リンパ性白血病;ホジキン病、悪性リンパ腫;リンパ肉芽腫症;リンパ肉腫;固形悪性腫瘍;広範な転移など;6.内臓障害、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸疾患IBS、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血など;7.耳、鼻、口および喉の炎症を伴う疾患、例えば、インフルエンザおよびウイルス/細菌感染、例えば、感冒、アレルギー性鼻炎季節性および通年性、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、および血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯の状態、例えば歯痛など、周術期および術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎;虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、ならびにその疼痛など;8.神経疾患、例えば脳浮腫および血管性浮腫、脳性認知症、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症;多発性硬化症、てんかん、薬物耐性てんかん、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば、脳脊髄炎、髄膜炎HIVを含むなど、ならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、情動障害およびチック障害など;9.職業病、例えば、じん肺症、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石灰症、チローシス、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症などを含めたもの;10.肺疾患、例えば、アレルギー性喘息アトピー性または非アトピー性ならびに運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および喘鳴小児症候群などを含めた喘息、気腫、成人呼吸促迫症候群、気管支炎などを含めた慢性閉塞性肺疾患COPD、肺炎、成人呼吸促迫症候群ARDS、ハトの飼育者疾患、農夫肺など;11.皮膚疾患、例えば、乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、火傷ならびに捻挫および筋挫傷および組織外傷など;12.炎症に関連する血管および心疾患、例えば、心臓移植アテローム性動脈硬化症を含めたアテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、再潅流障害および結節性紅斑、血栓症例えば深部静脈血栓症、腎血栓症、肝臓血栓症、門静脈血栓症;冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含めた血栓症、不安定狭心症を含めた狭心症、冠状動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含めた細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および外科手術に伴う炎症、例えば、冠動脈バイパス手術を含めた血管グラフト、血管形成を含めた血管再生処置、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管を含めた他の侵襲的処置、動脈再狭窄など;13.糖尿病に伴う症状、例えば、糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗または膵島炎に伴う糖尿病の症状例えば高血糖、利尿、タンパク尿および亜硝酸およびカリクレイン尿中排出の増加など;14.がんを含めた良性および悪性腫瘍および新生物、例えば、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来の新生物上皮癌例えば、基底細胞癌、腺癌、消化器がん、例えば、唇がん、口腔がん、食道がん、小腸がん、胃がん、大腸がん、肝がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば、扁平上皮細胞および基底細胞がんなど、前立腺がん、腎臓細胞癌、および全身の上皮細胞に影響する他の公知のがん;新生物、例えば、消化器がん、バレット食道、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、乳がんおよび皮膚がん;家族性大腸ポリポーシスFAPを含めた腺腫性ポリープ、同様にFAPのリスクが高い患者においてポリープの形成を防止すること;15.様々な他の病態および状態、例えば、てんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液減少剤および/または抗低血圧剤など、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大および過活動膀胱、腎炎、そう痒症、尋常性白斑、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域における内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管性および非血管性症候群、細菌感染または外傷に伴う敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷および術後発熱、そう痒に伴う症候群など。本発明により好ましいのは、疼痛、特に上記に列挙した疾患または状態のうちのいずれか1つに伴う疼痛の治療および/または予防のための式Iの化合物の使用である。本発明の別の態様は、上述の疾患および状態の治療および/または予防のための方法であって、ヒトに式Iの化合物の有効量を投与することを含む方法である。用量一日当たり適用できる式Iの化合物の用量範囲は、普通0.01~5000mg、好ましくは1~2000mg、より好ましくは5~500mg、最も好ましくは10~250mgである。各用量単位は、2~500mg、好ましくは5~250mgを含有するのが便利となり得る。実際の薬学的有効量または治療的用量は当然、当業者には公知の要素、例えば、患者の年齢および体重、投与経路および疾患重症度などに依存することになる。いずれにせよこの組合せは、患者独自の状態に基づき、薬学的有効量の送達が可能となるような用量および方法で投与されることになる。医薬製剤式の化合物を投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的活性化合物複数可の含有量は、全体としての組成物の、1~99質量、好ましくは10~90質量、より好ましくは20~70質量の範囲であるべきである。適切な錠剤は、例えば式Iによる1つまたは複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤などと混合することによって得ることができる。錠剤はまたいくつかの層からなってもよい。本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と混合して式Iの化合物を含む医薬製剤である。併用療法本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点内にある適応症のいずれかの治療に関連して、当技術分野で使用されることが知られている他の治療選択肢と組み合わせることができる。本発明による治療との組合せに適しているとみなされるこのような治療選択肢の中には、以下がある:-COX-2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症性薬NSAID;-オピエート受容体アゴニスト;-カンナビノイドcannabionoidアゴニストまたはエンドカンナビノイド経路阻害剤-ナトリウムチャネル遮断剤;-N型カルシウムチャネル遮断剤;-セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;-コルチコステロイド;-ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト;-ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト;-プロトンポンプ阻害剤;-ロイコトリエンアンタゴニストおよび5-リポキシゲナーゼ阻害剤;-局所麻酔薬;-VR1アゴニストおよびアンタゴニスト;-ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;-P2X3受容体アンタゴニスト;-NGFアゴニストおよびアンタゴニストまたは抗NGF抗体;-NK1およびNK2アンタゴニスト;-ブラジキニンB1アンタゴニスト-CCR2アンタゴニスト-iNOSまたはnNOSまたはeNOS阻害剤-NMDAアンタゴニスト;-カリウムチャネルモジュレーター;-GABAモジュレーター;-セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;-抗片頭痛薬;-神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリンまたはデュロキセチンなど。前記一覧は、限定的な特徴を有するとみなされない。以下において、このような治療選択肢の代表的な例を示す。非ステロイド性抗炎症薬NSAID、以下を含む:COX-2阻害剤:プロピオン酸誘導体アルミノプロフェン、べノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェンfenhufen、フェノプロフェン、フルルビプロフェンflubiprofen、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン、酢酸誘導体インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック、フェナム酸誘導体メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカムイソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカムtenoxican、サリチレートアセチルサリチル酸、スルファサラジンおよびピラゾロンアパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、およびコキシブセレコキシブ、バルデコキシブvalecoxib、ロフェコキシブおよびエトリコキシブなど;抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビルtenovir、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど。抗生剤、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど;オピエート受容体アゴニスト:モルヒネ、プロポキシフェンDarvon、トラマドール、ブプレノルフィンなど;糖質コルチコステロイド、例えば、べタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコート;免疫抑制薬、免疫調節薬、または細胞増殖抑制薬、これらに限定されないが、ヒドロキシクロロキンhydroxychlorquine、D-ペニシラミン、スルファサラジンsulfasalizine、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモドFTY720、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどが含まれる;抗TNF抗体またはTNF-受容体アンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブD2E7、CDP571、およびRo45-2081Lenerceptなど、または、例えば、これらに限定されないが、CD-4、CTLA-4、LFA-1、IL-6、ICAM-1、C5などの標的を対象とする生物学的作用剤、ナタリズマブなど;IL-1受容体アンタゴニスト、例えば、これらに限定されないが、Kineretなど;ナトリウムチャネル遮断剤:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミドなど。N型カルシウムチャネル遮断剤:Ziconotideなど。セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター:パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト:ブロムフェニラミンbromophtniramint、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロ-ラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど;ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト:シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど;プロトンポンプ阻害剤:オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど;ロイコトリエンアンタゴニストおよび5-リポキシゲナーゼ阻害剤:ザフィルルカスト、モン-テルカスト、プランルカストおよびジレウトンなど;局所麻酔薬、例えばアンブロキソール、リドカインなど;カリウムチャネルモジュレーター:レチガビンなど;GABAモジュレーター:ラコサミド、プレガバリン、ギャバペンチンなど;抗片頭痛薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパントtelcegepantなど;NGF抗体、例えばRI-724など。併用療法はまた、疼痛治療のための新しい原理によって可能である、例えばP2X3アンタゴニスト、VR1アンタゴニスト、NK1およびNK2アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluRアンタゴニストなどである。化合物の組合せは、相乗的組合せが好ましい。例えば、ChouandTalalayAdvEnzymeRegul222755において記載されているように、相乗効果は、組み合わせて投与した場合の化合物の作用が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果を超えるときに起きる。一般的に、相乗効果は最適以下の濃度の化合物で最も明らかに示される。相乗効果は、個々の成分と比較した場合の、細胞傷害性の低下、薬理学的作用の増加、または組合せによるいくつかの他の有利な作用に関するものであってよい。実験セクション一般式Iの化合物についての例の調製他に述べられていない限り、本明細書で以下に記載されている例の化合物の1つまたは複数の互変異性体の形態を、インサイツで調製する、および/または単離することができる。本明細書で以下に記載されている例の化合物のすべての互変異性体の形態が、開示されているとみなされるべきである。本発明は、以下の例を通して例示され、これらの例の中で、以下の略語を使用することができる:略語:AcOH酢酸aq水性BSTFAN,O-ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミドBoctert-ブトキシカルボニルBoc2Oジ-tert-ブチル-ジカーボネートCDTカルボニルジトリアゾールCEクロマトグラフィー機器CHシクロヘキサンconc濃縮DCMジクロロメタンDICN,N-ジイソプロピルカルボジイミドDIPEAN-エチルジイソプロピルアミンDMAPN,N-ジメチルアミノピリジンDMSOジメチルスルホキシドDMFN,N-ジメチルホルムアミドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルEt2OジエチルエーテルEtOHエタノールHBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高速液体クロマトグラフィーi-PrOHイソプロパノールKHMDSカリウムヘキサメチルジシラザンMeCNアセトニトリルMeOHメタノールMS質量分析法MTBEメチル-tert-ブチルエーテルPE石油エーテルPPA1-プロピルホスホン酸環状無水物Pd/C10炭素担持パラジウムRP逆相rt室温Rf保持因子Rt保持時間sat飽和TBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTCDIチオカルボニルジイミダゾールTEAトリエチルアミンTHFテトラヒドロフランTFAトリフルオロ酢酸TLC薄層クロマトグラフィー分析法以下の例で特定されたすべての化合物は、理論的にアイソトープパターンに適合している正しい質量スペクトルを提供した。実用的な理由で、質量スペクトル用の代表的データとして、主要なアイソトープピークのうちの1つだけしか与えられていない。以下のtlcプレートを用いてTLCデータを得るaシリカゲルプレート60F254MerckNo1.05714.0001は、実験パートではシリカゲルと略称する。b逆相プレート:RP-8F254MerckNo:1.15684.0001は、実験パートではRP-8と略称する。c酸化アルミニウムプレート60F254Merck1.05713.0001は、実験パートではAloxと略称する。与えられているRf値は、チャンバーの飽和なしで求める。MilliporeMATREX商標、35ビス70μmまたはAloxE.Merck、Darmstadt、Aluminiumoxid90standardisiert、63ビス200μm、Artikel-Nr:1.01097.9050製のシリカゲルを用いて、フラッシュクロマトグラフィー精製を実施する。HPLC/MSデータは、特定されている場合、以下の条件で得られる:CE1:バイナリーポンプ、AgilentMS6140、HiPALS1367Cを備えたAgilentHP1200ダイオードアレイ検出は、190~400nmの波長帯で測定する。質量分析検出の範囲:m/z100~m/z1000。CE2:WatersSQDMS、AcquityUPLC。ダイオードアレイ検出は、210~500nmの波長帯で測定する。質量分析検出の範囲:m/z120~m/z820CE3:AgilentLC/MSDSL61956B;Agilent1100;四元ポンプ;ダイオードアレイ検出は、190~400nmの波長帯で測定する。質量分析検出の範囲:m/z100~m/z1000CE4:バイナリーポンプ、WatersZQ2000を備えたAgilentHP100ダイオードアレイ検出を210~500nmの波長で測定する。質量分析検出の範囲:m/z120~m/z820。CE5:AcquityUPLC、WatersSQDMS、ダイオードアレイ検出を210~500nmの波長で測定する。質量分析検出の範囲:m/z120~m/z820。以下の方法を使用する他に示されていない場合、カラム温度は25°Cである:方法ACE2:固定相カラム温度:60°Cで一定:SunfireC18、2.5.μm、2.1×50mm移動相:E1:水と0.1HCOOH、E2:MeCNと0.1HCOOH溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.09551.51.2070301.52.4001001.52.6001001.52.709551.5方法BCE1:固定相:ZorbaxStableBondC18、1.8μm、3.0×30mm移動相:E1:水と0.15HCOOH、E2:MeCN溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.009551.61.0010901.62.5010901.62.759551.6方法CCE1:固定相:方法Bに記載の通り。溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.009551.62.2510901.62.5010901.62.759551.6方法DCE4:固定相カラム温度:40°Cで一定:XBridgeC18、3.5μm、4.6×50mm移動相:E1:水と0.032NH4OH、E2:MeOH溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.009551.52.0001001.5方法ECE1:固定相カラム温度:40°Cで一定:WatersXBridgeC18、2.5μm、3.0×30mm移動相:E1:水と0.15HCOOH、E2:MeCN溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.009551.62.2510901.62.5010901.62.759551.6方法FCE3:固定相カラム温度:40°Cで一定:ZorbaxStablebondC18、5μm、30×100mm;移動相:E1:水と0.15HCOOH、E2:MeCN溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.00955502.009555011.0010905012.0010905013.00901050方法GCE3:固定相:ZorbaxStableBondC18、3.5μm、4.6×75mm移動相:E1:水と0.15HCOOH、E2:MeCN溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.009551.62.0010901.65.0010901.65.509551.6方法HCE5固定相カラム温度:60°Cで一定:XBridgeC18、1.7μm、2.1×50mm移動相:E1:水と0.1NH4OH、E2:MeCN溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.09551.50.7001001.50.8001001.50.819551.51.909550.22.0001000.23.00050.2方法ICE4:固定相カラム温度:60°Cで一定:SunfireC18、3.5.μm、4.6×50mm移動相:E1:水と0.1TFA、E2:MeCNと0.1TFA溶出剤勾配:時間分E1E2流速mL/分0.09551.52.0001001.52.5001001.52.609551.52,3,4-三置換ベンジルアミン型の構成単位の合成:構成単位A:N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa3-アセチルアミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸水110mLをピリジン30mL中のN-2,6-ジクロロ-3-メチル-フェニル-アセトアミド13g、59mmolに添加する。この混合物を70°Cに加熱し、KMnO447g、298mmolを注意して少しずつ添加する。6時間還流後、この反応混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、温水で洗浄する。濾液をrtまで冷却し、濃縮し、6MのHCl水溶液でゆっくりと酸性化する。この混合物を氷浴内で冷却し、濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。収率:11.6g78。Rf=0.1シリカゲル、DCM:EtOH9:1。MSm/z:248[MH]。b3-アミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸3-アセチルアミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸21.0g、84.6mmolを、6MのHCl水溶液120mLおよび酢酸250mL中で、24時間撹拌還流させる。この反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、再び濃縮する。残渣を水で希釈し、冷却下で撹拌し、濾過する。濾過ケーキを洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。収率:16.8g96。MSm/z:204[M-H]。HPLC法C:Rt=1.46分。c3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンズアミド1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチル-アミン16.1mL、116mmolを、THF320mL中の3-アミノ-2,4-ジクロロ-安息香酸20.0g、97.1mmolに添加する。rtで4時間後この混合物を、濃NH3320mLに滴加し、rtで一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、冷却し、濾過する。濾過ケーキを乾燥させることによって、副題化合物を得る。収率:17.4g87。MSm/z:205[MH]。HPLC-方法C:Rt=1.19分。d3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミンTHF45mL中3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンズアミド2.00g、9.8mmolを、THF45mL中LiAlH4THF中1M、24.4mLに滴加する。この反応混合物をrtで1時間撹拌し、10時間還流させる。LFFieserMFieser1巻p584Wiley1967に記載されているように、冷却下で過剰のLiAlH4を破壊する。30分後この混合物を濾過し、濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。収率:1.85g99。Rf=0.12シリカゲル、DCM:EtOH95:5。MSm/z:191[MH]。eN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン2.28g、11.9mmolを、2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリド1.47mL、11.9mmolおよびTEA4.14mL、29.8mmolのTHF90mL中混合物に添加し、これを3時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、5NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、副題化合物を得る。収率:3.1g94。Rf=0.61シリカゲル、DCM:EtOH95:5。fN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドン4.87g、21mmolを、N-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド5.50g、20mmolとジオキサン200mLの混合物に添加し、rtで2時間撹拌し、8時間還流させる。この混合物を濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲル上で濾過する。この濾液を濃縮することによって、副題化合物を得る。収率:6.00g95。HPLC法B:Rt=1.58分。MSm/z:318[MH]。また、構成単位Aは、以下のスキームに従い調製することもできる:gN-3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドN-ヒドロキシメチルトリフルオロアセトアミド6.6mmol;0.946gを、2,6-ジクロロ-ニトロベンゼン0.899mL;6.6mmolと濃H2SO415mLの混合物に75°Cで添加する。この混合物を75°Cで一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、1時間撹拌する。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させる。収率0.32g15。MS[M-H]=315、HPLC法B:Rt=1.43分。h3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミンN-3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド0.66g、不純、含有量約50、4MNaOH-溶液1.3mL、5.2mmolおよびMeOH15mLの混合物を4時間還流させる。次いでこの混合物を濃縮し、水で希釈し、4MHClで酸性化し、濾過し、4MNaOH-溶液を添加し、これをEtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収量0.17gMSm/z:221[MH]。HPLC法B:Rt=1.02分。iN-3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリド0.124mL、1.01mmolを、3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン0.28g、1.01mmolとTEA0.35mL、2.52mmolのTHF10mL中混合物に添加し、これを一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、5NaHCO3水溶液およびブラインで続いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収量:0.29g。MSm/z:306[MH]。HPLC法B:Rt=1.42分。gN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3-ニトロ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン290mg、0.95mmol、Ra-Ni50mgおよびTHF15mLの混合物を水素雰囲気50psi下で7時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。収量:0.26g。MSm/z:276[MH]。HPLC-方法B:Rt=1.32分。hN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド0.95g、3.4mmolの4.0mLのジオキサン中混合物を、2.5mL水中のチオホスゲン0.45mL、5.8mmolに添加する。この混合物を一晩撹拌し、DCMで抽出し、有機相を5NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。濾過および濃縮後、粗生成物をDCMで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濃縮する。構成単位B:2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルa3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.3mLのDCM中Boc2O1.48g、6.68mmolを、0°Cで、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン1.16g、6.07mmol、6.7mLのDCMおよび12.1mLの1NNaOH-溶液の混合物に添加する。この混合物を2日間激しく撹拌し、5NH3水溶液で希釈する。有機相を分離し、水相をDCMで2×洗浄する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、副題化合物を得る。収率:1.71g97。Rf=0.65シリカゲル、DCM:EtOH95:5。MSm/z:291[MH]。b2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドン0.42g、1.8mmolを、3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.50g、1.7mmolとジオキサン25mLの混合物に添加し、rtで2時間撹拌し、2日間還流させる。この混合物を濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲル上で濾過する。濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。収率:0.49g86。Rf=0.83シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成単位C:N-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドa3-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-アニリン3-ニトロ-2,4-ジフルオロ-ベンゾニトリル500mg、2.72mmol、Pd/C200mg、濃HCl1.50mL、18.0mmolおよびMeOH25mLの混合物を、水素雰囲気3.2バール下で、rtで一晩撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、EtOHから2回蒸発させることによって、HCl塩として副題化合物を得る。収量:580mg。MSm/z:159[MH]。bN-3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドTEA400μL、2.86mmol続いてピバロイルクロリド60μL、0.52mmolを、THF10mL中の3-アミノメチル-2,6-ジフルオロ-アニリンHCl塩として120mgに添加し、rtで一晩撹拌する。この反応混合物をEtOAcおよびsat.NaHCO3溶液で希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、副題化合物を得る。収量:110mg。HPLC法B:Rt=1.19分。MSm/z:243[MH]。Rf=0.45シリカゲル、DCM:EtOH95:5。cN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-アミノ-2,4-ジフルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド570mg、2.35mmol、1,1’-チオカルボニルジ-21H-ピリドン550mg、2.35mmolおよびジオキサン20mLの混合物を一晩撹拌還流させる。この反応混合物を濃縮し、DCMで希釈し、シリカゲルのパッドを介して濾過し、濾液を濃縮することによって、表題化合物を得る。収率:440mg65。Rf=0.80シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成単位D:N-4-クロロ-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル-アセトアミド塩化アセチル2.56mL、36.0mmolを、6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-アニリン5.00g、31.3mmolとトルエン200mLの混合物に添加し、追加のトルエン50mLを添加し、この混合物を3時間加熱還流する。次いでこれを氷浴で冷却し、形成された沈殿物を濾別し、低温トルエンで洗浄し、乾燥させる。収率:4.75g75。HPLC法B:Rt=1.12分。MSm/z:202[MH]。b3-アセチルアミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸副題化合物は、ピリジン中のN-6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-フェニル-アセトアミドおよびKMnO4から、ステップAaと同様に調製する。収率:49。Rf=0.2シリカゲル、DCM/EtOH4:1。HPLCRt=0.93分方法B。MSm/z:232[MH]。c3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸副題化合物は、3-アセチルアミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸および6MHCl-溶液から、ステップAbと同様に調製する。収率:96。HPLCRt=1.10分方法B。MSm/z:190[MH]。d3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンズアミド副題化合物は、3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-安息香酸、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチル-アミンおよび濃NH3から、ステップAcと同様に調製する。収率:69。Rf=0.3シリカゲル、PE:EtOAc4:6。HPLC法B:Rt=0.97分。MSm/z:189[MH]。e3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン粗製の副題化合物は、3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンズアミドおよびLiAlH4から、ステップAdと同様に調製する。HPLC法B:Rt=0.37分。MSm/z:175[MH]。fN-3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド副題化合物は、粗製の3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジルアミン、2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリドおよびTEAから、例Aeと同様に調製する。収率:36副生物、29:N-3-アミノ-4-クロロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド中。Rf=0.6シリカゲル、PE:EtOAc6:4。HPLC法B:Rt=1.27分。MSm/z:259[MH]。gN-4-クロロ-2-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド表題化合物は、N-3-アミノ-4-クロロ-2-フルオロ-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドンから、ステップAfと同様に調製する。収率:65。Rf=0.9シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成単位E:N-2,4-ジメチル-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドaN-3-ニトロ-2,4-ジメチル-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミドN-ヒドロキシメチルトリフルオロアセトアミド6.6mmol;0.946gを、2,6-ジメチル-ニトロベンゼン0.899mL;6.6mmolと濃H2SO415mLの混合物に添加する。この混合物をrtで一晩撹拌し、氷水に注ぎ入れ、2時間撹拌する。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させる。収率1.5g84。MS[M-H]=275、TLC:Rf=0.67シリカゲル、DCM:EtOH95:5。b3-ニトロ-2,4-ジメチル-ベンジルアミンN-3-ニトロ-2,4-ジメチル-ベンジル-2,2,2-トリフルオロアセトアミド1.53g、5.54mmol、4MNaOH-溶液6.9mL、28mmolおよびMeOH30mLの混合物を、2時間還流させる。次いでこの混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。MSm/z:181[MH]。HPLC法C:Rt=1.13分。cN-3-ニトロ-2,4-ジメチル-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド3-ニトロ-2,4-ジメチル-ベンジルアミン1.40g、粗製を、2,2-ジメチル-プロピオン酸クロリド0.682mL、5.5mmolおよびTEA1.92mL、13.8mmolのTHF30mL中混合物に添加し、これを一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、2MのHCl水溶液、5NaHCO3水溶液および水で続いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。収量:1.41g。MSm/z:265[MH]。HPLC法B:Rt=1.37分。dN-3-アミノ-2,4-ジメチル-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドN-3-ニトロ-2,4-ジメチル-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド500mg、1.89mmol、Pd/C50mgおよびMeOH20mLの混合物を、水素雰囲気50psi下で9時間撹拌する。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮する。収量:0.42g。MSm/z:235[MH]。HPLC法B:Rt=1.32分。eN-2,4-ジメチル-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド表題化合物は、N-3-アミノ-2,4-ジメチル-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド、1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドンから、ステップAfと同様に調製する。収率:65。Rf=0.81シリカゲル、DCM:EtOH95:5。構成単位F:N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミドaN-2,4-ジクロロ-3-アミノ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド副題化合物は、DMF中3-アミノ-2,4-ジクロロ-ベンジルアミン0.310g、1.01mmol、1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボン酸0.17g、1.1mmol、TBTU0.39g、1.2mmolおよびTEA0.71mLから、ステップ1dと同様に調製する。収率:289mg83。MSm/z:327[MH]。bN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド表題化合物は、N-2,4-ジクロロ-3-アミノ-ベンジル-1-トリフルオロメチル-シクロプロパンカルボキサミド150mg、0.45mmolおよび1,1’-チオカルボニルジ-2-ピリドン89mg、0.38mmolから、ステップAfと同様に調製する。収量:92mg粗製。例1N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドatrans-4-トリフルオロメチルTrifluormethyl-シクロヘキシル-カルボン酸アミドtrans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサン-カルボン酸10.4g、53.1mmol、SOCl210mL、137mmol、DCM100mLおよびDMF200μlの混合物を、1.5時間加熱還流し、濃縮する。粗製の酸塩化物を100mLのTHFで希釈し、濃NH3350mLをゆっくりと添加する。これを5分間撹拌し、この混合物を濃縮し、40°で乾燥させる。収量:9.7g。btrans-4-トリフルオロメチルTrifluormethyl-シクロヘキシル-アミン臭素2.85mL、55mmolを1NのNaOH水溶液200mL中で10分間撹拌し、次いでtrans-4-トリフルオロメチルtrifluormethyl-シクロヘキシル-カルボン酸アミドを添加し、これをrtで45分間撹拌し、3時間還流させる。rtまで冷却後、この混合物をEt2Oで抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、Et2O中2NHClで処理し、濃縮することによって、HCl-塩として副題化合物を得る。収量:8.5g、MSm/z:168[MH]。c2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルアミン13.5mL、水中40を、2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-安息香酸10.0g、49mmolの水100mL中氷冷混合物に添加し、これをrtで30分間撹拌する。この混合物を6NのHCl水溶液で酸性化し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、60°Cで乾燥させる。この粗製物質をMeOHから再結晶化した。最終生成物は、その位置異性体4-フルオロ-2-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸がわずかに混入していた。dN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド粗製の2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸4.88g、微量の位置異性体を含有する、DIPEA11.7mL、68.3mmol、TBTU8.05g、25.1mmolおよびTHF100mLの混合物を、15分間撹拌し、次いでtrans-4-トリフルオロメチルtrifluormethyl-シクロヘキシル-アミン4.64g、HCl塩を添加し、これを一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、aqNaHCO3を添加し、結果として生じた沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させる。収量:8.14g。Rf=0.3シリカゲル、DCM:EtOH98:2。HPLCRt=1.44分方法B。MSm/z:364[MH]。eN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド2,2-ジフルオロエタノール2.12mL、33.6mmol、KOtBu3.84g、32.4mmolおよびTHF100mLの混合物を15分間撹拌し、次いでN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド8.14g、22.4mmolを添加し、これを1.5時間撹拌する。水をこの混合物に添加し、THFを蒸留させる。結果として生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。収量:8.60g。Rf=0.35シリカゲル、PE:Et2O1:1。HPLCRt=1.47分方法B。MSm/z:426[MH]。fN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド6.38g、15.0mmol、Pd/C0.50gおよびMeOH100mLの混合物を、50psiH2-雰囲気下、4時間撹拌する。この混合物を濾過し、触媒をTHFで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製するシリカゲル;DCM/EtOH97/3。収率:5.38g91。Rf=0.3DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.25分方法B。MSm/z:396[MH]。gN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド200mg、0.506mmol、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド160mg、0.505mmolおよびDMF2.0mLの混合物を、3時間撹拌し、次いでDIC102μl、0.658mmolを添加し、これを80°Cで2時間撹拌する。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製するシリカゲル;DCM/EtOH98:2→97:3。収率:0.320g93。Rf=0.35DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.42分方法B。MSm/z:678[MH]。例2N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaエチル2-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-ベンゾエートエチル2,4-ジフルオロ-5-ニトロ-ベンゾエート5.0g、21mmol、5.2mL濃NH3およびTHF25mLの混合物を氷浴内で30分間撹拌し、rtで一晩撹拌する。この混合物を濃縮し、水で希釈する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、55°Cで乾燥させることによって、粗製の副題化合物を提供する。収量:4.58g。Rf=0.57シリカゲル、PE/EtOAc3:2。MSm/z:227[M-H]。bエチル2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-ベンゾエート2,2-ジフルオロエタノール0.062mL、0.97mmol、KOtBu0.108g、0.964mmolおよびTHF5mLの混合物を15分間撹拌し、次いでエチル2-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-ベンゾエート0.200gを添加し、これを15時間撹拌する。水をこの混合物に添加し、これをEtOAcで抽出する。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。収量:0.24g。Rf=0.7シリカゲル、DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.34分方法B。MSm/z:291[MH]。c2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸エチル2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-ベンゾエート0.24g、0.827mmol、4NのNaOH水溶液0.845mLおよびMeOH10mLの混合物を、70°Cで1.5時間撹拌し、この混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、4NのHCl水溶液で酸性化する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、50°Cで乾燥させる。収率:0.17g78。Rf=0.4シリカゲル、DCM/EtOH9:1。HPLCRt=1.14分方法B。MSm/z:263[MH]。dN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド副題化合物は、2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸およびtrans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル-アミンから、TBTUおよびDIPEAを用いて、例1dと同様に調製する。収率:100。Rf=0.7シリカゲル、DCM:EtOH9:1。HPLCRt=1.43分方法B。MSm/z:412[MH]。eN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4,5-ジアミノ-安息香酸アミド副題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドから、Pd/CおよびH2を用いて、例1fと同様に調製する。収量:定量。Rf=0.4DCM/EtOH9:1。HPLCRt=1.19分方法B。MSm/z:382[MH]。fN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4,5-ジアミノ-安息香酸アミドおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例1gと同様に調製する。収率:43。Rf=0.2DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.34分方法B。MSm/z:664[MH]例3N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド副題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミドから、Pd/CおよびH2を用いて、例1fと同様に調製する。収率:98。Rf=0.25DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.32分方法B。MSm/z:334[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例1gと同様に調製する。収率:60。Rf=0.4DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.36分方法B。MSm/z:616[MH]例4N-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4,5-ジアミノ-安息香酸副題化合物は、2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸例2cから、Pd/CおよびH2を用いて、例1fと同様に調製する。収率:99。Rf=0.3DCM/EtOH9:1。b2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4,5-ジアミノ-安息香酸732mg、3.15mmol、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド1.00g、3.15mmolおよびMeCN15mLの混合物を、48時間撹拌し、次いでBSTFA1.03mL、3.15mmolを添加し、これを10分間撹拌還流する。次いでDIC0.494mL、3.15mmolを添加し、これをもう4時間撹拌する。この混合物をrtに冷却し、HOAcで希釈し、濃縮する。残渣を1NNaOHと共に撹拌し、濾過し、濾液を4NHClで酸性化し、EtOAcで抽出し、クロマトグラフィーを介して精製することによって[DCM→DCM10EtOH/HOAc95:5]、副題化合物を得る。収率:0.720g44。Rf=0.13DCM/EtOH95:5数滴HOAc。MSm/z:515[MH]。cN-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドPPA0.223mL、EtOAc中50、約0.38mmolを、2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸0.150g、0.291mmol、4-ブロモアニリン50mg、0.291mmol、TEA0.101mL、0.728mmolおよびTHF10mLの混合物にゆっくりと添加する。この混合物を3日間還流させ、濃縮し、prep.HPLCカラム:ZorbaxstablebondC18、5μm、30×100mm、勾配:水0.15HCOOH/MeOH95:5→10:90を介して精製することによって、表題化合物を提供する。収率:0.043g22。HPLCRt=1.67分方法B。MSm/z:668[MH]。例5N-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaエチル2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾエートMeNH2のTHF21.6mL;43.3mmol中2M溶液を、エチル2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾエート5.0g;21.6mmolのTHF70mL中溶液に-5°Cで滴加する。この混合物をrtで一晩置き、その後追加部分のTHF10.0mL;2M;21.6mmol中2MMeNH2を0°Cで添加する。rtで3時間後、水を添加し、この混合物を濃縮する。結果として生じた沈殿物を濾別し、乾燥させることによって、副題化合物を得る。収率:5.0g96。bエチル2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾエート2,2-ジフルオロエタノール1.7g;20.6mmolのTHF50mL中溶液を、エチル2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾエート5.0g;20.6mmolのDMF100mL中溶液に添加する。水素化ナトリウム0.824g;60;20.6mmolを少しずつ添加し、この混合物をrtで一晩撹拌する。TFA30mL;0.45Maqの溶液を添加し、この混合物を濃縮する。結果として生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させ、EtOH/水から再結晶化させることによって、副題化合物を得る。収率:4.8g76。cエチル5-アミノ-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-メチルアミノベンゾエートエチル2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロベンゾエート2.0g;6.57mmol、Ra-Ni1.0gおよびTHF100mLの混合物を、H2-雰囲気8atm下、rtで一晩撹拌する。Na2SO4を添加し、H2-雰囲気下、この混合物をもう30分間撹拌する。この混合物を、セライトを介して濾過し、濃縮し、この副題化合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。dエチル2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エステルエチル5-アミノ-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-メチルアミノベンゾエート0.942g;3.44mmol、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド1.09g、3.44mmolおよびDMF5mLの混合物を、rtで一晩撹拌する。次いでDIC0.695mL、4.44mmolを添加し、この混合物を6時間80°Cに加熱する。この混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、結果として生じた有機相をNa2SO4で乾燥させる。濃縮およびカラムクロマトグラフィーを介した精製シリカゲル、DCM→DCM/EtOH97:3後、副題化合物を得る。収率:1.35g71。Rf=0.42DCM/EtOH95:5。MSm/z:557[MH]。eN-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドヘプタン1.08mL;1M;1.08mmol中Me3Alを、4-ブロモアニリン0.139g;0.807mmolの1,4-ジオキサン5mL中溶液に添加し、この混合物をrtで30分間撹拌する。次いで5mLの1,4-ジオキサン中のエチル2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エステルをゆっくりと添加し、この混合物を60°Cで10時間撹拌し、冷却し、MeOHを慎重に添加する。粗製の混合物をHOAcで酸性化し、濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製するシリカゲル、DCM→DCM/EtOH95:5。収率:85mg46。HPLCRt=2.80分方法G。MSm/z:682[MH]。例6N-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジフルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-4-ブロモフェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸0.500g、2.34mmol、1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン0.371mL、2.80mmolとDCM50mLの混合物を、30分間撹拌し、次いで4-ブロモアニリン0.402mg、2.34mmolおよびDIPEA0.549mL、3.15mmolを添加し、これを2時間撹拌する。この混合物を濃縮し、水を添加し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥することによって、副題化合物を得る。収率:0.820g95。HPLCRt=1.47分方法B。MSm/z:368[MH]。bN-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド副題化合物は、N-4-ブロモフェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド、2,2-ジフルオロエタノールおよびKOtBuから、例1eと同様に調製する。収率:0.94g98。HPLCRt=1.54分方法B。MSm/z:430[MH]。cN-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-ベンズアミド副題化合物は、N-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド、Ra-NiおよびH2から、例5cと同様に調製する。収率:0.86g98。Rf=0.40DCM/EtOH95:5。MSm/z:400[MH]。dN-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジフルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-ベンズアミドおよびN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例1gと同様に調製する。収率:0.12g52。Rf=0.35DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.52分方法B。MSm/z:650[MH]。例7N-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-4-ブロモフェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-ベンズアミド副題化合物は、N-4-ブロモフェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド、Ra-NiおよびH2から、例5cと同様に調製する。収量:定量。HPLCRt=1.34分方法B。MSm/z:339[MH]。bN-4-ブロモフェニル-5-3-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニル}-チオウレイド-2-フルオロ-4-メチルアミノ-ベンズアミドN-4-ブロモフェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-ベンズアミド220mg、0.543mmol、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド0.172mg、0.543mmolおよびDMF5mLの混合物を、3日間撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、粗生成物を得る。HPLCRt=1.48分方法B。MSm/z:656[MH]。cN-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド粗製のN-4-ブロモフェニル-5-3-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニル}-チオウレイド-2-フルオロ-4-メチルアミノ-ベンズアミド400mg、DIC111μl、0.700mmolおよびDMF5mLの混合物を80°Cで8時間撹拌する。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することによってシリカゲル;DCM→DCM/EtOH97:3表題化合物を得る。収率:0.230g68。Rf=0.34DCM/EtOH95:5。MSm/z:620[MH]。例11N-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジフルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-5-アミノ-ベンズアミド副題化合物は、N-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸、シクロプロピルアミン、4-ブロモアニリンおよび2,2-ジフルオロエタノールから、例1c、6a、1eと同様に調製およびRa-Ni/H2から、例5cと同様に調製する。HPLCRt=1.4分方法B。MSm/z:427[MH]。bN-4-ブロモ-フェニル-2-{2,6-ジフルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-シクロプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-4-ブロモフェニル-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-シクロプロピルアミノ-5-アミノ-ベンズアミドおよびN-2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例7b/7cと同様に調製する。Rf=0.36DCM/EtOH95:5。MSm/z:676[MH]。例12N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4,5-ジアミノ-安息香酸アミド副題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド2-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸、trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンから、例2dと同様に調製から、Pd/CおよびH2を用いて、例1fと同様に調製する。HPLCRt=1.58分方法B。MSm/z:320[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-フルオロ-4,5-ジアミノ-安息香酸アミドおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例7b/7cと同様に調製する。HPLCRt=2.52分方法G。MSm/z:602[MH]。例13N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドおよび2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルから、DICを用いて、例7b/7cと同様に調製する。Rf=0.25DCM/EtOH95:5。MSm/z:694[MH]。例14N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジメチル-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,2-ジフルオロ-エトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドおよびN-2,4-ジメチル-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例7b/7cと同様に調製する。Rf=0.15DCM/EtOH95:5。MSm/z:638[MH]。例17N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミド副題化合物は、N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸、4-フルオロ-3-クロロ-アニリンからステップ6aと同様に調製から、Ra-NiおよびH2を用いて、例5cと同様に調製する。MSm/z:312[MH]。bN-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド表題化合物は、N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-アミノ-安息香酸アミドおよびN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドから、DICを用いて、例7b/7cと同様に調製する。HPLCRt=2.52分方法G。MSm/z:594[MH]。例28N-3-シアノ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エチル2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸エステル1.170g;2.10mmol、4NのNaOH水溶液2.10mL、8.4mmolおよびEtOH30mLの混合物を4日間撹拌する。次いで、この混合物を濃縮し、水で希釈し、4NのHCl水溶液で酸性化する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることによって、0.60gの生成物を得る。濾液をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、さらに0.23gの副題化合物を得る。収率:0.83g75。HPLCRt=1.16分方法C。MSm/z:529[MH]。bN-3-シアノ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン20μlを、2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸53mg、0.10mmolの2.0mLのアセトニトリル中混合物に添加し、これをrtで10分間撹拌する。追加の1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン20μlを添加し、この混合物をrtでさらに20分間撹拌する。粗製の酸塩化物溶液を、3-アミノベンゾニトリル12mg、0.10mmol、ピリジン24μL、0.30mmolおよびアセトニトリル1.0mLの混合物に添加し、これをrtで15分間撹拌し、55°Cでさらに5時間撹拌する。溶媒を真空中で取り出し、残渣を2mLの19:1DMF/水溶液中に溶解し、分取HPLCを介して精製することによって、表題化合物が提供される。収率:26mg42。HPLCRt=1.65分方法A。MSm/z:629[MH]。例60N-2,4-ジクロロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン20μlを、2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロ-エトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸53mg、0.10mmolの1.0mLのアセトニトリル中混合物に添加し、これをrtで15分間撹拌する。粗製の酸塩化物溶液を、2,4-ジクロロアニリン16mg、0.10mmol、ピリジン24μL、0.30mmolおよびアセトニトリル1.0mLの混合物に添加し、これを週末にかけて60°Cで撹拌する。溶媒を真空中で取り出し、残渣を2mLの9:1DMF/水溶液中に溶解し、分取HPLCを介して精製する。収率:53mg79。HPLCRt=2.83分方法D。MSm/z:672[MH]。例75N-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{6-クロロ-2-フルオロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-ベンズアミド60mg、0.161mmol、3-クロロ-4-フルオロ-アニリン、2,2-ジフルオロエタノールおよび2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ安息香酸から、1d~1fの順序により調製、N-4-クロロ-2-フルオロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド0.48mg、0.161mmolおよびDMF2mLの混合物を3時間撹拌する。次いでDIC25μl、0.16mmolを添加し、これを80°Cで一晩撹拌する。粗製の混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製するシリカゲル;DCM→DCM/EtOH98:2。収率:80mg78。Rf=0.45DCM/EtOH95:5。HPLCRt=1.48分方法B。MSm/z:640[MH]。例78N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-ジフルオロメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-ジフルオロメトキシ-5-アミノ-4-ニトロ-安息香酸アミド1-クロロ-2-メチル-プロペニル-ジメチルアミン102μlを、2-ジフルオロ-メトキシ-5-アミノ-4-ニトロ-安息香酸175mg、0.705mmol、WO2010/034797と同様に調製、5mLのTHFおよび10mLのDCMの混合物に添加し、これを5時間撹拌する。次いでtrans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミン158mg、0.776mmolおよびピリジン139μL、1.77mmolを添加し、これを一晩撹拌する。溶媒をi.vac.で取り除き、半飽和のNaHCO3水溶液を添加し、これをDCMで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取HPLCを介して精製する方法F。収率:70mg25。HPLCRt=2.06分方法E。MSm/z:398[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-ジフルオロメトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-ジフルオロメトキシ-5-アミノ-4-ニトロ-安息香酸アミド70mg、0.176mmol、Pd/C15mgおよび10mLのTHFの混合物を、H2-雰囲気3バール下で2時間撹拌する。粗製の混合物を濾過し、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド59mg、0.185mmolを充填したフラスコへ入れ、濾過ケーキを40mLのTHFで洗浄する。この混合物をrtで4時間撹拌し、60°Cで一晩撹拌する。次いでこの反応混合物を約10mLに濃縮し、60°Cでさらに8時間撹拌する。次いでこれをi.vac.で濃縮し、MeCN2.0mLで希釈し、DIC29μl、0.186mmolを添加し、これを4日間撹拌する。次いでこの混合物を濃縮し、DMFおよびTHFで希釈し、HPLCを介して精製する。収率:34mg30。HPLCRt=2.00分方法E。MSm/z:650[MH]。例79N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドa2-2,2,3-トリフルオロ-エトキシ-3-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステル2,2,2-トリフルオロエタノールtriifluoroethanol0.377mL、5.2mmol、KOtBu0.580g、0.5.2mmolおよびTHF20mLの混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いでTHF20mL中のメチル2,3-ジフルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-ベンゾエート1.00gを添加し、これをrtで15時間撹拌する。水をこの混合物に添加し、この混合物を濃縮する。結果として生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、50°Cで乾燥させる。収率:1.15g86。HPLCRt=1.95分方法E。MSm/z:313[MH]。b2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル副題化合物は、2-2,2,3-トリフルオロ-エトキシ-3-フルオロ-4-アミノ-5-ニトロ-安息香酸メチルエステルから、78bと同様に、iPd/CおよびH2;iiN-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミドおよびiiiDICを用いて調製する。収率:90mg45。HPLCRt=2.01分方法E。MSm/z:565[MH]。c2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸副題化合物は、2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルおよびNaOHから、例28aと同様に調製する。収率:60mg62。HPLCRt=1.81分方法E。MSm/z:551[MH]。dN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2,2-トリフルオロエトキシ-7-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸60mg、0.109mmol、TBTU36.7mg、0.114mmol、DIPEA66μl、0.38mmolおよびDMF1mLの混合物を30分間撹拌し、次いでtrans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミン24mg、HCl塩を添加し、これを1時間撹拌する。この混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得る。収率:76mg100。HPLCRt=2.24分方法E。MSm/z:700[MH]。例80N-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,6-ジクロロ-3-アミノメチル-フェニルアミノ-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド350mg、0.504mmol、6MのHCl水溶液15mLおよびTHF15mLの混合物を、一晩撹拌し、この混合物を濃縮し、次のステップでそのまま使用する。収量:320mg定量。HPLCRt=1.23分方法B。MSm/z:594[MH]。bN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-{2,6-ジクロロ-3-[3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドCDT45mg、90を、粗製のN-trans-4-トリフルオロメチル-シクロヘキサ-1-イル-2-2,6-ジクロロ-3-アミノメチル-フェニルアミノ-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド140mg、DIPEA0.12mL、0.68mmolおよびTHF5.0mLの氷冷混合物に添加し、これを30分間撹拌する。次いで3,3-ジフルオロアゼチジン×HCl30mg、0.22mmolを添加し、この混合物を4日間60°Cに加熱する毎日さらに30mgのアゼチジンを添加。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーを介して精製するシリカゲル、DCM→DCM/EtOH95:5。収率:60mg38。RfTLC:0.26DCM/EtOH95:5。MSm/z:713[MH]。例84N-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-2,6-ジクロロ-3-アミノメチル-フェニルアミノ-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド4.0g、5.9mmol、構成単位Bを有するN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-2,2-ジフルオロエトキシ-4-メチルアミノ-5-アミノ-ベンズアミドから、例75と同様に調製、4MHClのジオキサン50mLおよびジオキサン200mL中混合物を2時間撹拌する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、10mLの濃aq.NH3で希釈する。この混合物をEtOAcで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。収率:2.62g77。MSm/z:572[MH]。bN-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2-フルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドTBTU1.0mLの、DMF中0.11M溶液を、N-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-2,6-ジクロロ-3-アミノメチル-フェニルアミノ-6-2,2-ジフルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミド1.0mLの、DMF中0.10M溶液、DIPEA52μl、0.3mmolおよび2-フルオロ-2-メチルプロピオン酸1.0mLの、DMF中0.13M溶液の混合物に添加し、これを3日間撹拌し、この混合物をprep.HPLCで精製する。収率:38mg57。HPLCRt=1.69分方法I。MSm/z:661[MH]。例177N-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2-フルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドaN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-2-フルオロエトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミドKHMDS0.320g、1.60mmolを、N-4-フルオロ-3-クロロ-フェニル-2-フルオロ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸アミド500mg、1.46mmol、2-フルオロエタノール0.129ml、2.19mmolおよび30mlのTHFの氷冷混合物に添加する。30分後、温度を4.5時間で60°Cに上げ、次いでこれをrtで一晩撹拌する。追加の2-フルオロエタノール0.129ml、2.19mmolおよびKHMDS0.160g、0.80mmolを添加し、これを60°Cで4.5時間撹拌する。次いでこの混合物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。収率:360mg64。HPLCRt=2.28分方法E。MSm/z:386[MH]。bN-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-2-{2,6-ジクロロ-3-[2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-メチル]-フェニルアミノ}-6-2-フルオロエトキシ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸アミドN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-2-2-フルオロエトキシ-4-メチルアミノ-5-ニトロ-ベンズアミド67.9mg、0.176mmol、Pd/C15mgおよび10mLのTHFの混合物をH2-雰囲気3バール下、8時間撹拌する。粗製の混合物を濾過し、N-2,4-ジクロロ-3-イソチオシアナト-ベンジル-2,2-ジメチル-プロピオンアミド59mg、0.185mmolを充填したフラスコに入れ、約5mLに濃縮する。この混合物をrtで2時間撹拌し、i.vac.で濃縮する。この混合物をMeCN2.0mLで希釈し、DIC29μl、0.186mmolを添加し、これをrtで一晩撹拌し、60°Cで2時間撹拌する。この混合物をrtに冷却し、結果として生じた沈殿物を濾別し、MeCNで洗浄し、ジオキサン/MeCNおよび数滴のHCOOH中に再び溶解し、凍結乾燥する。収率:29mg26。HPLCRt=2.09分方法E。MSm/z:638[MH]。表1の以下の例は、上に記載されている方法と同様に調製されている。表2の以下の例は、例84と同様に調製されているAおよびWは、表で定義された通り。"