"以下の式I:[式中:Yは、CH又はNを表し;Z1-Z2は、CR6=CH、N=CH及びCR6=Nから選択される基を表し;ここで、R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し;nは、0、1又は2であり;R1は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、フルオロC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2pNHCOCH3、-CH2pNHSO2CH3、-CH2pNHCONH2、-CH2pNHCONR2R3、-CH2pNR2R3、-CH2pSO2NH2、-CH2pSO2NR2R3、-CH2pCONH2、-CH2pCONR2R3又は-CH2p-R7を表し;ここで、pは、0、1、2又は3であり;R2は、水素又はC1-3アルキルを表し;R3は、C1-3アルキルを表し;そしてR7は、フェニルであるか;R7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる5又は6員の単環式ヘテロアリール環を表すか;或いはR7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる単環式の4、5又は6員の複素環式環を表し;ここにおいて、R7は、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される1又は2個の置換基によって所望により置換されていてもよく;R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し;そしてR5は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す]の化合物であって、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド以外である、前記式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。前記式Iの化合物が、以下の式IA:に示す立体配置を有する、請求項1に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。Yが、Nを表す、請求項1又は2のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。Z1-Z2が、CH=CHを表す、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。R1が、メトキシC1-4アルキル、フルオロC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2pNHCOCH3、-CH2pNHSO2CH3、-CH2pNHCONH2、-CH2pNHCONR2R3、-CH2pNR2R3、-CH2pSO2NH2、-CH2pCONH2、-CH2pCONR2R3又は-CH2p-R7を表す、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。R1が、-CH2p-R7を表し、pが、1、2又は3を表し、R7が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてR7は、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。R1が、ヒドロキシエチルを表す、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。R4が、クロロ又はブロモを表す、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。R5が、水素を表す、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。nが、0又は1である、請求項1ないし9のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と一緒に含んでなる医薬組成物。請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分として含有する医薬。請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分として含有する癌の治療用の医薬。請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を有効成分として含有する乳癌の治療用の医薬。4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-4-クロロフェニルシクロプロピルメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;N-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-シアノフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-1-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-ブロモフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ジメチルアミノブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジエチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[4-クロロフェニルフェニルメチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[2-アミノ-1-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]-1-5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-1-5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-3-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-{1S-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1R-1-4-ブロモフェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-フェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-フルオロフェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[4-クロロフェニルシアノメチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-フェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-4-ピロリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-4-モルホリン-4-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1R-1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-モルホリン-4-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ピペリジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ピペラジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ピロリジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;N-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-1H-イミダゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノ-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-シアノエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;及び4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。従って、本発明の第1の側面によれば、以下の式I:の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中:Yは、CH又はNを表し;Z1-Z2は、CR6=CH、N=CH及びCR6=Nから選択される基を表し;ここで、R6は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し;nは、0、1又は2であり;R1は、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、フルオロC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノ、シアノC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2pNHCOCH3、-CH2pNHSO2CH3、-CH2pNHCONH2、-CH2pNHCONR2R3、-CH2pNR2R3、-CH2pSO2NH2、-CH2pSO2NR2R3、-CH2pCONH2、-CH2pCONR2R3又は-CH2p-R7を表し;ここで、pは、0、1、2又は3であり;R2は、水素又はC1-3アルキルを表し;R3は、C1-3アルキルを表し;そしてR7は、フェニルであるか;R7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる5又は6員の単環式ヘテロアリール環を表すか;或いはR7は、O、N或いはSから選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる単環式の4、5又は6員の複素環式環を表し;ここにおいて、R7は、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びシアノから選択される1又は2個の置換基によって所望により置換されていてもよく;R4は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ又はトリフルオロメチルを表し;そしてR5は、水素、フルオロ、クロロ又はブロモを表す。本発明の一つの態様において、以下の式I:の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中:Yは、CH又はNを表し;Z1-Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;nは、0、1又は2であり;そしてR1は、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、-CH2pNHCOCH3、-CH2qNR2R3又はC3-6シクロアルキルを表し;ここで、R2は、水素又はC1-3アルキルを表し;R3は、C1-3アルキルを表し;そしてp及びqは、独立に2又は3を表す。従って、本発明の更なる態様において、以下の式I:の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中:Yは、CH又はNを表し;Z1-Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;R1は、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルを表し;そしてnは、0、1又は2である。用語C1-4アルキルは、直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで1ないし4個の炭素原子の飽和炭素鎖を意味することを意図している。然しながら、プロピルのような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そしてt-ブチルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。例えば、C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt-ブチルを含む。用語C2-4アルケニルは、少なくとも一つの炭素から炭素への二重結合を含有する直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで2ないし4個の炭素原子の不飽和の炭素鎖を意味することを意図している。然しながら、プロペニルのような個々のアルケニル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そしてtert-ブテニルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。例えば、C2-4アルケニルは、制約されるものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル及びtert-ブテニルを含む。用語C2-4アルキニルは、少なくとも一つの炭素から炭素への三重結合を含有する直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで2ないし4個の炭素原子の不飽和の炭素鎖を意味することを意図している。然しながら、プロピニルのような個々のアルキニル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そしてtert-ブチニルのような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。例えば、C2-4アルキニルは、制約されるものではないが、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル及びtert-ブチニルを含む。用語C1-4アルコキシは、酸素に連結した直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで1ないし4個の炭素原子の飽和の炭素鎖を意味することを意図している。例えば、C1-4アルコキシは、制約されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシを含む。用語C1-4アルコキシC1-4アルキルは、直鎖又は分枝鎖であることができる長さで1ないし4個の炭素原子のもう一つの飽和炭素鎖に、酸素を経由して連結した直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで1ないし4個の炭素原子の飽和の炭素鎖を意味することを意図している。例えば、C1-4アルコキシC1-4アルキルは、制約されるものではないが、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシエチル及びブトキシプロピルを含む。用語フルオロC1-4アルキルは、水素原子の少なくとも一つがフッ素によって置換されている直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで1ないし4個の炭素原子の飽和の炭素鎖を意味することを意図している。例えば、フルオロC1-4アルキルは、制約されるものではないが、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロイソプロピル、フルオロブチル、フルオロイソブチル、フルオロ-tert-ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びノナフルオロブチルを含む。用語アミノC1-4アルキルは、一つの第一アミノ基を含んでなる直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで1ないし4個の炭素原子の飽和の炭素鎖を意味することを意図している。例えばアミノC1-4アルキルは、アミノメチル、アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、1-アミノイソプロピル及び4-アミノブチルを含む。用語ヒドロキシC1-4アルキルは、一つのヒドロキシル基を含んでなる直鎖又は分枝鎖であることができる、長さで1ないし4個の炭素原子の飽和の炭素鎖を意味することを意図している。例えば、ヒドロキシC1-4アルキルは、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシイソプロピル及び4-ヒドロキシブチルを含む。用語C3-6シクロアルキルは、飽和の3ないし6員の単環式炭素環を意味することを意図している。例えばC3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。用語ヘテロアリール環は、環の炭素原子、或いは窒素からの結合が可能である場合、環の窒素原子を経由して連結した、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる、5或いは6員の完全に不飽和の芳香族の単環式環を意味することを意図し、例えば、ピリジン環の窒素への結合は不可能であるが、しかしピラゾール環の1-窒素による結合は可能である。5又は6員のヘテロアリール環の例は、制約されるものではないが、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、ピラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、1,2,4オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、1,2,4-トリアゾール及びチオフェンを含む。用語複素環式環は、環の炭素原子或いは環の窒素原子を経由して連結した、窒素、酸素又は硫黄から選択される1、2若しくは3個の異種原子を含んでなる、4、5或いは6員の完全に飽和又は部分的に飽和の単環式環を意味することを意図している。4、5又は6員の複素環式環の例は、アゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリン、ピロリジン、チアゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン及びアゼパンを含む。本発明の更なる態様において、本明細書中の以下の段落1ないし26中のY、Z1-Z2、R1、R4、R5、R6、n及びpの以下の定義のそれぞれは、個別に、或いは式I、IA又はIBの幅広い定義を制約するためのその他の以下の定義の一つとの組合せで、適宜使用することができる。1Yは、Nを表す;2Z1-Z2は、CH=CHを表す;3Z1-Z2は、CCl=CHを表す;4Z1-Z2は、CBr=CHを表す;5R1は、C1-4アルキルを表す;6R1は、アミノC1-4アルキルを表す;7R1は、ヒドロキシC1-4アルキルを表す;8R1は、C3-6シクロアルキルを表す;9R1は、C1-4アルコキシC1-4アルキル、フルオロC1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、シアノC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、-CH2pNHCOCH3、-CH2pNHSO2CH3、-CH2pNHCONH2、-CH2pNHCONR2R3、-CH2pNR2R3、-CH2pSO2NH2、-CH2pCONH2、-CH2pCONR2R3又は-CH2p-R7を表す;10R1は、-CH2p-R7を表し、ここにおいて、R7は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択され、そしてR7は、単一のメチル基によって所望により置換されていてもよい;11R1は、ヒドロキシエチルを表す;12nは、0である;13nは、1である;14nは、1又は2である;15nは、0又は1である;16nは、1、2又は3である;17R4は、クロロ、ブロモ又はシアノを表す;18R4は、クロロ、ブロモを表す;19R4は、クロロを表す;20R4は、ブロモを表す;21R5は、水素を表す;22R5は、クロロを表す;23R6は、水素を表す;24R6は、メチルを表す;25R6は、ジフルオロメチルを表す;26R6は、トリフルオロメチルを表す。本発明のもう一つの態様によれば:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-4-クロロフェニルシクロプロピルメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;N-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;R-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-シアノフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-1-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-ブロモフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ジメチルアミノブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジエチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[4-クロロフェニルフェニルメチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[2-アミノ-1-4-クロロフェニル-2-オキソエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]-1-5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-3-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イル-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-1-5-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニルエチル]-1-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-シアノフェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-3-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-{1S-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]エチル}ピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1R-1-4-ブロモフェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-フェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-フルオロフェニルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[4-クロロフェニルシアノメチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-フェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-4-ピロリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-4-モルホリン-4-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1R-1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-4-メチルピペラジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-モルホリン-4-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ピペリジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ピペラジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-3-ピロリジン-1-イルプロピル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;N-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-1H-イミダゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノ-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-シアノエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;又は4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド;である、式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。上記で定義した式Iの化合物が、不斉炭素原子によって、光学的に活性な又はラセミの形態で存在する限り、本発明が、PKB活性を阻害する特性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を、その定義中に含むことは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。ラセミ化合物及びそのラセミ中間体は、本明細書中で平面の構造として描かれ、一方立体特異的化合物及びその立体特異的中間体は、示される適当な立体化学で描かれている。本発明は、更にPKB活性の阻害剤である式Iの化合物のいずれもの、そして全ての互変異性の形態にも関する。本発明の一つの態様において、式Iの化合物は、以下の式IA:に示す立体構造を有し、式中、Y、Z1、Z2、R1、R4、R5及びnは、本明細書中で先に定義したとおりである。本発明のもう一つの態様において、式Iの化合物は、以下の式IB:に示す立体構造を有し、式中、Y、Z1、Z2、R1、R4、R5及びnは、本明細書中で先に定義したとおりである。本明細書中の式Iの化合物への言及は、式I、IA又はIBの化合物へ同等に言及していると理解されるべきである。本発明の一つの態様において、以下の式IA:の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中:Yは、CH又はNを表し;Z1-Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;nは、0、1又は2であり;そしてR1は、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、-CH2pNHCOCH3、-CH2qNR2R3又はC3-6シクロアルキルを表し;ここでR2は、水素又はC1-3アルキルを表し;R3は、C1-3アルキルを表し;そしてp及びqは、独立に2又は3を表す。従って本発明の更なる態様において、以下の式IA:の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中:Yは、CH又はNを表し;Z1-Z2は、CH=CH、N=CH及びCH=Nから選択される基を表し;R1は、C1-4アルキル、アミノC1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルを表し;そしてnは、0、1又は2である。本発明の一つの態様において、式I、IA又はIBの化合物が、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド以外である、本明細書中で先に定義したとおりの式I、IA又はIBの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。式Iの化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。本発明のある種の化合物が、溶媒和された、例えば水和された、並びに溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されるものである。本発明が、PKB活性の阻害剤である、全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。式Iの化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して、式Iの化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグの例は、式Iの化合物のinvivoで加水分解可能なエステルを含む。各種の形態のプロドラッグが当技術において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例のために:aDesignofProdrugs,editedbyH.Bundgaard,Elsevier,1985andMethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,editedbyK.Widder,etal.AcademicPress,1985;bATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,Chapter5DesignandApplicationofProdrugs,byH.Bundgaardp.113-1911991;cH.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-381992;dH.Bundgaard,etal.,JournalofPharmaceuticalSciences,77,2851988;及びN.Kakeya,etal.,ChemPharmBull,32,6921984;を参照されたい。本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、経口使用例えば錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ或いはエリキシルとして、局所使用例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として、吸入による投与例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして、吸入による投与例えば微細に分割された粉末として又は非経口投与例えば静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬としてのために適した形態であることができる。本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬賦形剤を使用して慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び/又は保存剤を含有することができる。式Iの化合物は、通常、動物の身体表面積当り5-5000mg/m2、即ち概略0.1-100mg/kgの範囲内の単位投与量で温血動物に投与され、そしてこれは、通常治療的に有効な量を与えるものである。錠剤又はカプセルのような単位剤形は、通常例えば1-250mgの活性成分を含有するものである。好ましくは、1-50mg/kgの範囲の日量、例えば4-7mg/kgが一日二回使用される。然しながら、日量は、治療される宿主、投与の特定の経路、及び治療される病気の重篤度によって、必然的に変化するものである。従って、いずれかの特定の患者を治療する医師が、最適投与量を決定することができる。例えば、経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、1-200mg/mlの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドのようなを、0.5のヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC中に含んでなることができる。本明細書の文脈において、用語治療は、他に反対の特定の指示がない限り、更に予防を含む。用語治療的な及び治療的には、それに従って解釈されるべきである。本明細書中で使用される場合、用語治療は、その症状の一つ、いくつか又は全てを完全に又は部分的に軽減するために疾病に対処する、或いは根底にある病態を矯正又は補償するその通常の日常的な意味を有することを意図している。本明細書中で使用される場合、用語予防は、その通常の日常的な意味を有することを意図し、そして疾病の発生を防止するための一次予防、及びそれによって疾病が既に発症し、そして患者が、疾病の増悪又は悪化、或いは疾病に伴う新しい症状の発症に対して一時的又は永久的に保護される二次予防を含む。そのPKB阻害活性の結果として、本発明の式Iの化合物は、PKB活性によって単独で又は部分的に仲介される疾病或いは医学的症状、例えば癌の治療において有用であることが期待される。本発明の式Iの化合物を使用する治療に対して感受性であることができる癌の形態は、制約されるものではないが、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍GIST、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫を含む。乳癌、そして更に具体的には管腔乳癌は、本発明の化合物を使用する治療に対して特に感受性であることができる。本明細書中で記述された癌の治療の方法において、式Iの化合物は、哺乳動物に、更に特定的にはヒトに投与されるものであることが予想される。同様に、本明細書中で記述した癌の治療のための式Iの化合物の使用において、式Iの化合物は、哺乳動物に、更に特定的にはヒトに投与されるものであることが予想される。従って、本発明のもう一つの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。本発明の更なる側面によれば、PKBにより仲介される疾病の治療において使用するための、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。本発明の一つの態様において、前記のPKBにより仲介される疾病は、癌である。本発明の更なる態様において、前記の癌は、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍GIST、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫から選択される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、前立腺癌及び肺癌から選択される。一つの特別な態様において、前記の癌は、乳癌、更に具体的には管腔乳癌である。本発明の更なる側面によれば、PKBにより仲介される疾病の治療のための医薬の調製のための、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。本発明の一つの態様において、前記のPKBにより仲介される疾病は、癌である。本発明の更なる態様において、前記の癌は、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍GIST、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫から選択される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、前立腺癌及び肺癌から選択される。一つの特別な態様において、前記の癌は、乳癌、更に具体的には管腔乳癌である。本発明の更なる側面によれば、癌の治療のための医薬の調製のための、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍GIST、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫から選択される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、前立腺癌及び肺癌から選択される。一つの特別な態様において、前記の癌は、乳癌、更に具体的には管腔乳癌である。本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、癌の治療のために使用する方法が提供される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍GIST、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫から選択される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、前立腺癌及び肺癌から選択される。一つの特別な態様において、前記の癌は、乳癌、更に具体的には管腔乳癌である。本発明の更なる側面によれば、治療的に有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Iの化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、それを必要とするヒトに投与する段階を含んでなる、PKBの阻害が有益である疾病に罹ったヒトを治療する方法が提供される。本発明の一つの態様において、PKBの阻害が有益である疾病は、癌である。本発明の更なる態様において、前記の癌は、卵巣癌、子宮頚部癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、胃癌、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍GIST、神経膠腫、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫、黒色腫及び中皮腫から選択される。本発明の一つの態様において、前記の癌は、乳癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肝細胞癌、胃癌、前立腺癌及び肺癌から選択される。一つの特別な態様において、前記の癌は、乳癌、更に具体的には管腔乳癌である。本明細書中で先に定義した癌の治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術又は放射線療法若しくは化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤:-iアルキル化剤例えばシス-プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミドtemozolamide及びニトロソ尿素;代謝拮抗剤例えばゲムシタビン並びに5-フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシ尿素;抗腫瘍性抗生物質例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン;有糸分裂阻害剤例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド並びにポロキナーゼ阻害剤;及びトポイソメラーゼ阻害剤例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン;のような、腫瘍内科学において使用されているような他の抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ;ii抗エストロゲン剤例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェンiodoxyfene、抗アンドロゲン剤例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン、プロゲストーゲン例えば酢酸メゲストロール、アロマターゼ阻害剤例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールvorazole及びエキセメスタン並びにフィナステリドのような5α-レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤;iii抗浸潤剤例えば4-6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ-7-[2-4-メチルピペラジン-1-イルエトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリンAZD0530;国際特許出願WO01/94341及びN-2-クロロ-6-メチルフェニル-2-{6-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキシアミドダサチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661のようなc-Srcキナーゼファミリーの阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体;iv増殖因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチンTM]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]及びSternetal.Criticalreviewsinoncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29によって開示されたいずれもの増殖因子又は増殖因子受容体抗体;このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤例えばN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-メトキシ-6-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンゲフィチニブ、ZD1839、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンエルロチニブ、OSI-774及び6-アクリルアミド-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-3-モルホリノプロポキシ-キナゾリン-4-アミンCI1033のようなEGFRファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブBAY43-9006、MEK及び/又はAKTキナーゼによる細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体インスリン様増殖因子キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459並びにCDK2及び/又はCDK4阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む;v血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの[例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブアバスチンTM、及び4-4-ブロモ-2-フルオロアニリノ-6-メトキシ-7-1-メチルピペリジン-4-イルメトキシキナゾリンZD6474;WO01/32651内の実施例2、4-4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリンAZD2171;WO00/47212内の実施例240、バタラニブPTK787;WO98/35985及びSU11248スニチニブ;WO01/60814のようなVEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物例えばリノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン]のような、抗血管新生剤;viコンブレタスタチンA4並びに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213中で開示されている化合物のような、血管傷害剤;viiアンチセンス療法、例えば抗rasアンチセンスISIS2503のような上記に収載した標的を指向するもの;viii例えば、異常p53或いは異常BRCA1又はBRCA2のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するもののようなGDEPT遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線量法に対する患者の許容性を増加するための方法を含む、遺伝子療法的方法;並びにix例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのex-vivo及びin-vivoの方法、T細胞アネルギーを減少するための方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫療法的方法;を含むことができる。本発明の化合物、又はその塩は、このような化合物又は構造的に関連する化合物の調製のために適用可能であることが知られているいずれもの方法によって調製することができる。官能基は、慣用的な方法を使用して保護及び脱保護することができる。アミノ及びカルボン酸保護基のような保護基、並びに形成の手段及び最終的脱保護の例については、T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,SecondEdition,JohnWileySons,1991を参照されたい。式Iの化合物の合成のためのある種の方法が、本発明の更なる特徴として提供される。従って、本発明の更なる側面によれば、以下の方法a、b、c又はdここにおいて、可変基は、他に定義されない限り、式Iの化合物のために本明細書中で先に定義したとおりである:a以下の式IIの酸の、以下の式IIIのアミンとの反応:{P1が適した保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルを表す};b以下の式IVのカルボキシアミドの、L1が適した脱離基、例えば塩素を表す以下の式V:の二環式複素環との反応;cnが1である場合、以下の式VI:の化合物の水素化;又はdR1がアミノメチルを表す場合、P1が適した保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルを表す以下の式VII:の化合物の水素化;及びその後の必要な場合:i式Iの化合物を、もう一つの式Iの化合物に転換し;iiいずれもの保護基を除去し;及び/又はiii医薬的に受容可能なその塩を形成すること;を含んでなる式Iの化合物又は医薬的に受容可能なその塩の調製のための方法が提供される。式Iの化合物の式Iのもう一つの化合物への転換の例は、当業者にとって公知であり、そして加水分解、水素化、水素化分解、酸化若しくは還元、及び/又はアミド或いは金属で触媒されたカップリング、或いは求核置換反応のような標準的反応による更なる官能化のような官能基の内部転換を含む。上記の方法a、b、c及びdのための具体的な反応条件は、以下のとおりである:方法a-式IIの酸及び式IIIのアミンを、適したカップリング剤、例えばヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムHATU、及び適した塩基、例えばN,N’-ジイソプロピルエチルアミンDIPEAの存在中で、適した溶媒、例えばジメチルアセトアミドDMA中で、そして適した温度、例えば50ないし70°C、更に適当には約60°Cで一緒に反応させることができる。方法b-式IVのカルボキシアミド及び式Vの複素環は、適した塩基、例えばN,N’-ジイソプロピルエチルアミンDIPEAの存在中で、適した溶媒、例えばブタン-1-オール中で、そして適した温度、例えば50ないし70°C、更に適当には約60°Cで一緒に反応させることができる。方法c及びd-適した溶媒、例えばエタノール中に溶解された式VI又はVIIの化合物は、適した触媒、例えばラネーTMニッケル、及び適した塩基、例えば水酸化アンモニウムの存在中で水素の雰囲気下で水素化することができる。式IIの化合物は、以下のスキーム1:によって調製することができ、ここにおいて、P1は、適した保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルであり、L1は、適した脱離基、例えば塩素であり、そして全ての他の可変基は、本明細書中で先に定義したとおりである。式IVの化合物は、以下のスキーム2:によって調製することができ、ここにおいて、P1及びP2は、適した保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルであり、そして全ての他の可変基は、本明細書中で先に定義したとおりである。式VIの化合物は、以下のスキーム3:によって調製することができ、ここにおいて、P1は、適した保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルであり、そして全ての他の可変基は、本明細書中で先に定義したとおりである。式VIIの化合物は、以下のスキーム4:によって調製することができ、ここにおいて、P1は、適した保護基、例えばtert-ブトキシカルボニルを表し、そして全ての他の可変基は、本明細書中で先に定義したとおりである。式III、V、VIII及びXIの化合物は、商業的に入手可能であるか、文献中で既知であるか、当技術において既知の標準的方法によって調製されるか、又は本明細書中に記載される方法によって調製することができる。以下の実施例は、例証的な目的のためであり、そして本出願の範囲を制約する意図はない。それぞれの例示された化合物は、本発明の特別な、そして独立の側面を表す。全ての出発物質は、商業的に入手可能な化合物あるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的方法によって調製される。一般的に、以下の実施例に関して:i温度は、摂氏の度°Cで与えられる;操作は、室温又は周囲温度、即ち、18ないし25°Cの範囲の温度で行った;ii有機溶液は、無水の硫酸マグネシウム又は無水の硫酸ナトリウムで乾燥した;溶媒の蒸発は、60°Cまでの浴温で、減圧下600ないし4000パスカル;4.5ないし30mmHgで回転蒸発器を使用して行った;iiiクロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィーTLCは、シリカゲルのプレートで行った;iv一般的に、反応の進行はTLC及び/又は分析用LC-MSによって追跡され、そして反応時間は、与えられた場合、例証のみのために与えられている。v最終生成物は、満足すべきプロトン核磁気共鳴NMRスペクトル及び/又は質量スペクトルデータを有していた;vi収率は、例証のみのために与えられ、そして必ずしも熱心な工程開発によって得ることができるものではない;更なる物質が必要な場合、調製を繰り返した;vii与えられた場合、NMRデータは、他に示さない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシドDMSO-d6を使用して、500MHzにおいて決定された内部標準としてのテトラメチルシランTMSに対するパーツパーミリオンppmで与えられる主要な診断プロトンに対するデルタ値の形態である;次の略語が使用されている:s、単一線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広単一線;viii化学記号は、その通常の意味を有する;SI単位及び記号を使用する;ix質量スペクトルMS及びLC-MSデータは、HPLC要素が、一般的に、Agilent1100、WatersAllianceHT27902795装置又はHP1100ポンプ及びCTCオートサンプラーを備えたダイオードアレイのいずれかを含んでなるLC-MS装置で発生させ、そしてPhenomenexGeminiC18の5μm、50×2mmカラム又は類似物で、酸性溶出剤例えば、5の、50:50の水:アセトニトリル容積/容積混合物中の1ギ酸を伴う0-95水/アセトニトリル間の勾配を使用して、又は塩基性溶出剤例えば、5の、アセトニトリル中の0.1の888アンモニア混合物を伴う0-95水/アセトニトリル間の勾配を使用してのいずれかで溶出して行った;そしてMS要素は、一般的に適当な質量範囲を走査するWatersZQ質量分光計を含んでなっていた。エレクトロスプレーESIの正及び負の基底ピーク強度のクロマトグラム、及び220-300nmからのUV全吸収のクロマトグラムを発生させ、そしてm/zの値が与えられている;一般的に、母体質量を示すイオンのみが記録され、そして他に記述しない限り、引用された値は、正イオンモードに対してMHであり、そして負イオンモードに対してM-H-である;x他に記述しない限り、不斉的に置換された炭素及び/又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない;xiいずれものマイクロ波反応は、BiotageOptimizerEXP、又はCEMExplorerマイクロ波のいずれかで行った;xii分離用高性能液体クロマトグラフィーHPLCは、以下の条件を使用してGilson装置で行った:カラム:C18逆相シリカ、例えばWaters‘Xbridge’、5μmシリカ、19×100mm、又は30×100mm、溶出剤として減少する極性の溶媒混合物を使用溶媒Aと溶媒Bの減少する比溶媒A:1の水酸化アンモニウムを伴う水溶媒B:アセトニトリル流量:28ml/分又は61ml/分勾配:それぞれの化合物に合致するように調製-一般的に7-10分の長さ波長:254nm。略語Boctert-ブトキシカルボニルCASTMケミカルアブストラクトサービスDCMジクロロメタンDIPEAN,N’-ジイソプロピルエチルアミンDEAジエチルアミンDMAジメチルアセトアミドDMFジメチルホルムアミドHATUヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムLCMS液体クロマトグラフィー質量分析LDAリチウムジイソプロピルアミドMPLC中圧液体クロマトグラフィーNMPN-メチルピロリジノンOBD最適充填ベッド密度PTEFポリテトラフルオロエチレンSCX強カチオン交換SFC超臨界流動クロマトグラフィーTBMEt-ブチルメチルエーテルTEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフラン実施例1:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1362mg、1-4-クロロフェニルエタンアミン172mg、N-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド231mg及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール163mgを、窒素下のDMF2mL中で16時間一緒に攪拌した。反応混合物をEtOAc20mL及び食塩水4×20mL間に分配した。有機物を混合し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で蒸発した。得られた白色の固体を1,4-ジオキサン5mL中に溶解し、そして1,4-ジオキサン中のHClの4Mの溶液5mLを加えた。得られた混合物を16時間撹拌し、次いでジエチルエーテル50mLで希釈した。粗製の生成物をHCl塩として濾過によって単離し、これをSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Mのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。この物質を分離用LCMSによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、白色の固体168mg、42として得た。1HNMRd6-dmso,400MHz1.33-1.49m,5H,1.84-2.04m,2H,2.12-2.22brs,2H,3.54t,2H,4.39t,2H,4.81-4.92m,1H,6.55-6.59m,1H,7.13-7.18m,1H,7.31-7.39m,4H,8.12s,1H,8.30d,1H,11.62s,1H.MSm/eMH399。実施例2:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム0.418gを、DMA10mL中の4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.361g、S-1-4-クロロフェニルエタンアミン0.140mL及びDIPEA0.524mLに、25°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を60°Cで4時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。次いでこの粗製の物質をDCM中のTFAの20溶液10mLで処理し、そして室温で攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Mのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。この物質を分離用LCMSによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、白色の固体0.281g、70.4として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.373H,d,1.42-1.452H,m,1.88-2.012H,m,2.272H,s,3.49-3.592H,m,4.34-4.442H,m,4.83-4.901H,m,6.57-6.581H,m,7.14-7.161H,m,7.32-7.384H,m,8.121H,s,8.301H,d,11.621H,s.MSm/eMH399。実施例3:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム0.209gを、DMA10mL中の4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.181g、1-4-クロロフェニルプロパン-1-アミン0.085g及びDIPEA0.262mLに25°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を60°Cで4時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。次いでこの粗製の物質をDCM中のTFAの20溶液10mLで処理し、そして室温で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。この物質を分離用LCMSによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、白色の固体0.138g、66.8として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ0.873H,t,1.42-1.552H,m,1.72-1.792H,m,1.91-2.052H,m,2.212H,s,3.54-3.622H,m,4.38-4.452H,m,4.65-4.701H,m,6.611H,dd,7.181H,dd,7.32-7.374H,m,8.311H,d,8.121H,s.MSm/eMH413。実施例3A及び3B:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド及びR-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドラセミの4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド実施例3を、分離用キラル-HPLCによって精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、異性体1最初に溶出、41mgを白色の固体として、そして異性体22番目に溶出、41mgを白色の固体として得た。分析データは元の試料と同一であった。キラル分析用HPLC分析20μmのChiralpakAS250mm×4.6mmカラムを使用、90/10/0.1のイソヘキサン/50/50のEtOH/MeOH/TEAの溶出混合物、25°Cで1mL/分、10μlの、EtOH中の1mg/mL溶液を注入は、それぞれの鏡像異性体が互いに別々であり、そして鏡像的に純粋e.e.=100であることを示した。実施例4:4-アミノ-N-4-クロロフェニルシクロプロピルメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム0.228gを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.181g、4-クロロフェニルシクロプロピルメタンアミン中間体30.091g及びDIPEA0.261mLに25°Cで加えた。得られた溶液を50°Cで1時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。この粗製の物質をジクロロメタン25mL中に懸濁し、そしてTFA5mLを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の物質を白色の固体として得た。この物質を冷メタノールで摩砕して、純粋な生成物、4-アミノ-N-4-クロロフェニルシクロプロピルメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、白色の固体0.167g、79として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ0.27-0.372H,m,0.48-0.522H,m,1.18-1.241H,m,1.40-1.482H,m,1.88-2.022H,m,2.202H,s,3.50-3.592H,m,4.151H,t,4.36-4.422H,m,6.57-6.581H,m,7.14-7.161H,m,7.35-7.404H,m,8.121H,s,8.471H,d,11.621H,s.MSm/eMH425。実施例5:4-アミノ-N-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸3mLを、DCM100mL中の、4-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル中間体60.514gに25°Cで加えた。得られた溶液を25°Cで3時間撹拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MののNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersPrepC18OBDカラム、5μのシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発した。次いでこの物質を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から10までのメタノール性アンモニア7Nの溶出勾配で更に精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、無色のゴム状物0.047g、11.4として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.41-1.512H,m,1.86-1.942H,m,1.97-2.052H,m,2.77-2.862H,m,3.182H,s,3.51-3.592H,m,4.35-4.442H,m,4.701H,t,6.581H,d,7.151H,d,7.30-7.322H,m,7.35-7.372H,m,8.121H,s,8.411H,s,11.621H,s.MSm/eMH414。実施例6:S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸2mL、25.96mmolを、DCM20mL中の、S-4-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル中間体130.257g、0.5mmolに25°Cで加えた。得られた溶液を25°Cで1時間撹拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、0から10までの7Nアンモニア/MeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.095g、46.0を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.393H,d,1.43-1.504H,m,2.05-2.142H,m,2.692H,s,3.37-3.472H,m,4.20-4.252H,m,4.96-5.041H,t,6.551H,d,7.151H,d,7.374H,s,8.111H,s,8.491H,d,11.611H,s.MSm/eMH413。実施例7:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸2mL、25.96mmolを、4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体17140mg、0.26mmolに20°Cで加え、そして得られた溶液を1時間撹拌した。次いで溶液をメタノールで希釈し、10gのSCXカラムにかけ、そしてメタノールで、続いて2NのNH3/MeOHで溶出した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発によって濃縮し、そして分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μmシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド58.0mg、50.8を、無色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.28-1.514H,m,1.69-1.802H,m,1.90-2.032H,m,3.37-3.412H,m,3.50-3.582H,m,4.37-4.433H,m,4.71-4.761H,m,6.591H,m,7.161H,m,7.364H,m,8.131H,s,8.331H,d,11.641H,s.MSm/eMH443。実施例7A及び7B:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド及びR-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドDIPEA2.85mL、16.0mmolを、エタノール15.96mL中の、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルピペリジン-4-カルボキシアミド中間体721.04g、3.19mmol及び4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン0.490g、3.19mmolに25°Cで加えた。得られた溶液を65°Cで一晩攪拌した。粗製の生成物をLCMSによって分析し、そして乾燥状態まで蒸発した。次いで粗製の固体をSCX-2カラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。生成物を20の、メタノール中の7Nアンモニア/DCMを使用してカラムから溶出した。次いで粗製の混合物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー溶出剤、DCM中の、0-107Nアンモニア/MeOHによって再度精製し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド63.9ラセミ体を、微細な白色の固体として得た。ラセミ体を超臨界流動クロマトグラフィーSFCによってキラル的に分割して、純粋な鏡像異性体を、それぞれ272mg19及び245mg17の収量で得た。両方の鏡像異性体に対するNMRスペクトルは同一であった。1HNMR400.13MHz,DMSOδ1.38-1.422H,m,1.46-1.492H,d,1.742H,s,1.92-2.032H,m,2.192H,s,3.55-3.582H,d,4.381H,s,4.412H,s,4.75-4.761H,d,6.591H,s,7.171H,s,7.364H,s,8.151H,s,8.32-8.341H,d,11.651H,s,交換;MSm/eMH443;HPLCtR=1.66分。実施例8:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体18137mg、0.27mmolを、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。溶液を1時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。残渣をメタノール中のカラムに付加し、そしてメタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の2Mアンモニアを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド111mg、定量的を、無色の結晶質の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.40-1.492H,m,1.85-2.092H,m,3.48-3.694H,m,4.35-4.482H,m,4.72-4.811H,m,4.90-4.961H,m,6.581H,br,s,7.12-7.181H,m,7.30-7.404H,m,8.131H,s,8.45-8.531H,m,11.641H,sm/zESIMH=415;HPLCtR=1.57分。実施例9:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9HClジオキサン中の4M3.00mL、12.00mmolを、ジクロロメタン20mL中の、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体221.27g、2.40mmolに加えた。得られた懸濁液を20°Cで16時間攪拌した。反応混合物をPTFEフィルターカップを通して濾過し、そして粗製の固体を、分離用HPLCWatersXTerraC18カラム、5μmシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のTFAを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.200g、19.4を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.452H,d,1.861H,d,1.90-1.931H,m,2.192H,s,3.382H,q,3.51-3.582H,m,4.35-4.382H,m,4.531H,t,4.881H,d,6.581H,t,7.161H,t,7.32-7.384H,m,8.121H,s,8.431H,d,11.631H,s,m/zESIMH=429;HPLCtR=1.46分。実施例9、別法経路1:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドN-エチルジイソプロピルアミン1.676ml、9.62mmolを、ブタン-1-オール15ml中の、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド中間体491g、3.21mmol及び4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン0.493g、3.21mmolに加えた。得られた溶液を60°Cで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水25mL及び飽和食塩水25mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う0から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド842mgを白色の泡状物として得た。S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、酢酸エチル7mL中で18時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、少量の酢酸エチルで洗浄し、そして55°Cで18時間真空オーブン乾燥して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.585g、42.5を、白色の固体として得た。m/zESMH=429;HPLCtR=1.60分.1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.39-1.472H,m,1.80-2.024H,m,2.172H,s,3.35-3.402H,m,3.50-3.592H,m,4.34-4.412H,m,4.531H,t,4.881H,d,6.571H,m,7.14-7.161H,m,7.31-7.374H,m,8.121H,s,8.421H,d,11.621H,s。実施例9、別法経路2:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドS-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール中間体472.055g、11.07mmolを、DMA40ml中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体14g、11.07mmol及びDIPEA5.80ml、33.20mmolに一度に加えた。HATU4.63g、12.18mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで24時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでEtOAc300mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う2から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発し、そしてジオキサン40mlで摩砕して、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体224.82g、82を白色の固体として得た。S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体224.82g、82をジオキサン40.0ml中に懸濁し、そしてジオキサン中の4Mの塩化水素7.69ml、221.36mmolを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μmシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド1.200g、25.3を、白色の固体として得た。m/zESMH=429;HPLCtR=1.67分.1HNMRは、前と一致した。実施例10:N-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド1,4-ジオキサン中の塩化水素4M0.430mL、1.72mmolを、DCM4mL中の、4-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体2898mg、0.17mmolに20°Cで加えた。得られた懸濁液を20°Cで70時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXTerraC18カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、N-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド15.00mg、18.5を、白色の乾燥したフィルム状物として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.42-.472H,m,1.793H,s,1.851H,t,1.89-1.931H,m,2.102H,s,3.002H,t,3.552H,d,4.36-4.402H,m,4.801H,d,6.58-6.601H,m,7.161H,t,7.34-7.394H,m,7.801H,t,8.131H,s,8.391H,s,11.641H,s認識可能なNH2は無かった.m/zESIMH=470;HPLCtR=1.56分。実施例11:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド塩化水素1,4-ジオキサン中の4M、1.01mL、4.05mmolを、DCM5mL及びメタノール2mLの混合物中の、4-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体340.045g、0.08mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで16時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を2MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.034g、92を、無色のゴム状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.572H,m,1.662H,br.s,1.811H,m,2.021H,m,2.186H,s,2.18-2.364H,m,3.673H,m,4.502H,m,5.001H,dt,6.521H,d,7.051H,d,7.182H,d,7.292H,d,8.331H,s,9.071H,d,9.611H,s.MSm/eMH456。実施例11A及び11B:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド及びR-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドラセミの4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド実施例11231mg、0.51mmolを、7:3のCO2/EtOH0.1DEAの溶出溶媒の超臨界流動クロマトグラフィーを使用する、ChiralpackAD-HSFC250mm×20mmカラムでキラル的に分離した。最初に溶出した異性体に対する適当な画分を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド59mg、25を白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.432H,ddd,1.832H,dt,1.86-2.012H,m,2.116H,s,2.142H,t,3.562H,ddd,4.392H,ddd,4.831H,dt,6.581H,dd,7.161H,dd,7.332H,d,7.372H,d,8.131H,s,8.611H,d,11.631H,s.MSm/eMH456.5。二番目に溶出した異性体に対する適当な画分を蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド43mg、19を白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.432H,ddd,1.832H,dt,1.86-2.012H,m,2.116H,s,2.142H,t,3.562H,ddd,4.392H,ddd,4.831H,q,6.581H,dd,7.161H,dd,7.332H,d,7.372H,d,8.131H,s,8.611H,d,11.631H,s.MSm/eMH456.4,458.4。実施例12:4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム106mg、0.28mmolを、NMP5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体12100mg、0.27mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.055mL、0.32mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を50°Cで10分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール中間体2949.5mg、0.27mmolをNMP2mL中の溶液として加え、そして混合物を22°Cで16時間攪拌した。ジオキサン中の4MのHCl1mLを加え、そして混合物を22°Cで更に24時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、DCM中の30のMeOH中の2MのNH3を使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.095g、81を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.472H,m,1.80-1.962H,m,2.092H,m,2.691H,s,3.27-3.454H,m,4.262H,ddd,5.021H,dd,6.561H,d,7.151H,d,7.33-7.394H,m,8.121H,s,8.441H,d,11.631H,s.MSm/eMH556。実施例13:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドTFA0.7mLを、4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体36175mg、0.33mmolのジクロロメタン7mL中の懸濁液にアルゴン下で加えた。得られた溶液を20°Cで16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして反応混合物を、分離用HPLCによって、WatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンのシリカ、直径19mm、長さ100mmを使用して、溶出剤として水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド99mg、69.8を、白色の粉末として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.38-1.462H,m,1.81-1.914H,m,2.252H,brs,3.482H,m,3.35-3.542H,m,4.35-4.412H,m,4.571H,t,4.871H,m,6.581H,d,7.161H,d,7.31-7.374H,m,8.111H,s,8.451H,d,11.651H,s.m/zESIMH=429;HPLCtR=1.58分。実施例14:4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸0.05mLを、4-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体387.0mgのDCM1mL中の撹拌された懸濁液に、アルゴン下の25°Cで加えた。得られた懸濁液を25°Cで2日間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドのジ-TFA塩を、部分的に固体の油状物13.0mgとして得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.861H,d,2.012H,m,2.081H,m2.412H,m,2.692H,m,2.851H,m,3.612H,t,4.632H,t,5.021H,q,6.821H,s,7.361H,t,7.412H,d,7.492H,d,7.933H,sbr,8.321H,s,8.593H,sbr,8.961H,d.MSm/eMH428。実施例15:R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドHClジオキサン中の4M0.378mL、1.51mmolを、DCM3mL中の、4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸R-tert-ブチル中間体420.160g、0.30mmolに加えた。得られた懸濁液を20°Cで3時間撹拌した。反応混合物を蒸発した。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXTerraC18カラム、5μmシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.051g、39.3を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.462H,d,1.861H,d,1.90-1.931H,m,2.102H,m,3.371H,t,3.552H,d,4.402H,d,4.532H,m,4.881H,d,6.581H,t,7.161H,t,7.32-7.384H,m,8.141H,d,8.431H,d,11.631H,s認識可能なNH2は無かった.MSm/eMH429;HPLCtR=1.46分。実施例16:R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム0.418g、1.10mmolを、DMA10mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.361g、1mmol、R-1-4-クロロフェニルエタンアミン0.156g、1.00mmol及びDIPEA0.524mL、3.00mmolに、窒素下の25°Cで一度に加えた。得られた溶液を60°Cで4時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の物質をDCM中のTFAの10溶液5mLで処理し、そして室温で攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、分離用LCMSによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、R-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.211g、52.9を、白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSOδ1.373H,d,1.39-1.482H,m,1.86-2.022H,m,2.192H,s,3.49-3.582H,m,4.34-4.432H,m,4.83-4.911H,m,6.56-6.591H,m,7.14-7.161H,m,7.32-7.384H,m,8.121H,s,8.301H,d,11.621H,s.MSm/eMH399。実施例17:R-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドラネー登録商標ニッケル293mg、1.71mmolを、R-N-1-4-クロロフェニルエチル-4-シアノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド中間体45466mg、1.14mmolのエタノール30mL中の溶液に加えた。水酸化アンモニウム10mLを加えた。この混合物を先ず窒素で置換し、次いで水素の風船下に置き、そして36時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、0から10までの7Nのアンモニア/MeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、R-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド276mg、58.6を、白色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSOδ1.383H,d,1.41-1.512H,m,1.612H,s,2.092H,d,2.682H,s,3.37-3.502H,m,4.18-4.282H,m,4.95-5.041H,m,6.561H,d,7.151H,d,7.26-7.504H,m,8.111H,s,8.521H,d,11.661H,s.MSm/eMH413。実施例18:S-4-アミノ-N-1-4-シアノフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドS-4-1-アミノ-3-ヒドロキシプロピルベンゾニトリル中間体46195mg、1.11mmolを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1400mg、1.11mmol及びDIPEA0.580mL、3.32mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム463mg、1.22mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで24時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでEtOAc300mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う2から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-1-4-シアノフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル267mg、46.4を白色の固体として得た。S-4-1-4-シアノフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル267mg、0.51mmolをジオキサン5.00mL中に懸濁し、そしてジオキサン中の4Mの塩化水素0.769mL、22.14mmolを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。次いで生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μシリカ、直径21mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-シアノフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド70.0mg、15.1を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.36-1.472H,m,1.80-2.014H,m,2.172H,s,3.392H,q,3.52-3.592H,m,4.34-4.402H,m,4.581H,t,4.941H,s,6.571H,d,7.151H,d,7.502H,d,7.76-7.792H,d,8.121H,s,8.521H,s,11.611H,s.MSm/eMH420。実施例19:S-4-アミノ-1-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミドDIPEA0.670mL、3.85mmolを、ブタン-1-オール6mL中の、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド中間値49400mg、1.28mmol及び5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン中間体50298mg、1.28mmolに加えた。得られた溶液を60°Cで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水25mL及び飽和食塩水25mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う0から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。次いで生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、S-4-アミノ-1-5-ブロモ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド70.0mg、10.8を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.41-1.502H,m,1.81-1.922H,m,2.04-2.204H,m,3.37-3.444H,m,3.912H,t,4.541H,t,4.901H,m,7.33-7.384H,m,7.501H,s,8.251H,s,8.471H,d,12.181H,s.MSm/eMH510。実施例20:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドDIPEA0.419mL、2.41mmolを、ブタン-1-オール5mL中の、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド中間体49250mg、0.80mmol及び4-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン124mg、0.80mmolに加えた。得られた溶液を60°Cで6時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水25mL及び飽和食塩水25mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う0から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発し、そしてジエチルエーテルで摩砕して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド112mg、32.5を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.492H,t,1.79-2.014H,m,3.392H,m,3.622H,s,4.402H,s,4.571H,t,4.881H,m,7.32-7.384H,m,8.221H,d,8.291H,s,8.451H,d,13.521H,s.MSm/eMH430。実施例21:S-4-アミノ-N-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドS-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール塩酸塩260mg、1.38mmolを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体21500mg、1.38mmol及びDIPEA0.967mL、5.53mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム579mg、1.52mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで24時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでEtOAc300mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う2から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。画分を蒸発して、S-4-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル334mg、48.8を白色の固体として得た。この生成物334mg、0.67mmolをジオキサン5.00mL中に懸濁し、そしてジオキサン中の4Mの塩化水素0.961mL、27.67mmolを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。得られたゴム状物をEtOAcで摩砕して、固体を得て、これを濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、S-4-アミノ-N-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド93mg、17.0を、オフホワイト色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.442H,t,1.82-2.034H,m,3.372H,t,3.50-3.582H,m,4.402H,t,4.491H,t,4.901H,d,6.581H,s,7.151H,t,7.21-7.231H,m,7.30-7.314H,m,8.121H,s,8.411H,d,11.621H,s.MSm/eMH395。実施例22:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-カルボキシアミドDIPEA0.335mL、1.92mmolを、ブタン-1-オール4mL中の、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド中間体49200mg、0.64mmol及び6-クロロ-9H-プリン99mg、0.64mmolに加えた。得られた溶液を60°Cで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水25mL及び飽和食塩水25mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う0から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-9H-プリン-6-イルピペリジン-4-カルボキシアミド141mg、51.1を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.422H,t,1.78-2.004H,m,3.34-3.412H,m,3.612H,s,4.531H,t,4.881H,d,5.022H,s,7.30-7.394H,m,8.081H,s,8.17-8.221H,s,8.421H,d,13.021H,s.MSm/eMH430。実施例23:S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドS-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール中間体47247mg、1.33mmolを、DMA6mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体12500mg、1.33mmol及びDIPEA0.698mL、4.00mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム557mg、1.47mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで2時間、次いで20°Cで18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水20mL及び飽和食塩水20mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う2から6までの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル428mg、59.2を無色のゴム状物として得た。この生成物428mgをジオキサン6.00mL中に溶解し、そしてジオキサン中の4Mの塩化水素0.925mL、26.64mmolを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μmシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノメチル-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド192mg、32.5を、白色の乾燥したフィルム状物として得た1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.45-1.472H,m,1.79-1.841H,m,1.89-1.991H,m,2.092H,s,2.672H,s,3.36-3.424H,m,4.252H,d,4.571H,s,5.011H,d,6.551H,s,7.141H,s,7.33-7.364H,m,8.111H,s,8.441H,d,11.611H,s.MSm/eMH443。実施例24:S-4-アミノ-N-1-4-ブロモフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドS-3-アミノ-3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オール中間体51191mg、0.83mmolを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1300mg、0.83mmol及びDIPEA0.435mL、2.49mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム347mg、0.91mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで24時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでEtOAc300mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによってDCM中の、アンモニアを伴う2から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。画分を蒸発して、S-4-1-4-ブロモフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル212mg、44.5を白色の固体として得た。この生成物212mg、0.36mmolをジオキサン5.00mL中に溶解し、そしてジオキサン中の4Mの塩化水素0.577mL、16.6mmolを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。次いで生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μmシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-ブロモフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド51.0mg、13.0を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.38-1.462H,m,1.79-2.014H,m,2.152H,s,3.372H,q,3.51-3.582H,m,4.372H,t,4.521H,t,4.861H,d,6.571H,d,7.151H,d,7.272H,d,7.48-7.512H,m,8.121H,s,8.421H,d,11.621H,s.MSm/eMH473。実施例25:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ジメチルアミノブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド1-4-クロロフェニル-N4,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン中間体57330mg、1.46mmolを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1526mg、1.46mmol及びDIPEA0.763mL、4.47mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム609mg、1.60mmolを加え、そして得られた溶液を50°Cで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc25mLで希釈し、そして水20mL及び飽和食塩水20mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。この粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによってイソヘキサン中の、アンモニアを伴う5から10までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-4-ジメチルアミノブチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル423mg、51.0を無色のゴム状物として得た。4-1-4-クロロフェニル-4-ジメチルアミノブチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル423mg、0.74mmolをDCM5.00mL中に溶解し、そしてTFA1mLを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の生成物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ジメチルアミノブチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド245mg、35.8を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.26-1.332H,m,1.38-1.472H,m,1.65-1.752H,m,1.87-2.012H,m,2.086H,s,2.182H,t,3.50-3.582H,m,4.35-4.412H,m,4.731H,m,6.571H,d,7.14-7.161H,m,7.32-7.374H,m,8.121H,s,8.311H,d,11.621H,s.MSm/eMH470。実施例26:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジエチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドS-1-4-クロロフェニル-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン中間体60119mg、0.49mmolを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1179mg、0.49mmol及びDIPEA0.259mL、1.48mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム207mg、0.54mmolを加え、そして得られた溶液を50°Cで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc25mLで希釈し、そして水20mL及び飽和食塩水20mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う5から10までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ジエチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル189mg、65.5を無色のゴム状物として得た。S-4-1-4-クロロフェニル-3-ジエチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル189mg、0.33mmolをDCM5.00mL中に溶解し、そしてTFA1mLを加えた。反応物を周囲温度で2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の生成物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジエチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド70.0mg、29.3を、白色の泡状物として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ0.946H,d,1.42-1.492H,m,1.86-2.014H,m,2.432H,m,3.51-3.592H,m,4.37-4.432H,m,4.841H,t,6.581H,d,7.15-7.161H,d,7.32-7.384H,m,8.121H,s,8.591H,s,11.631H,s.MSm/eMH484。実施例27:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドジオキサン中の4Mの塩化水素0.923mL、3.69mmolを、ジオキサン25mL中の、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体65420mg、0.74mmolに加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物をメタノール中に溶解し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。次いで生成物を、分離用LCMSWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のアンモニアを含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド25.0mg、7.2を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ0.66-0.702H,m,0.86-0.912H,m,1.41-1.502H,m,1.81-2.135H,m,3.35-3.434H,m,3.99-4.072H,m,4.541H,t,4.901H,d,6.901H,s,7.32-7.384H,m,8.181H,s,8.471H,d,11.461H,s.MSm/eMH470。実施例28:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド塩化水素ジオキサン中の4M、0.461mL、1.84mmolを、DCM3mL及びメタノール1mLの混合物中の、4-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体6810mg、0.02mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで2時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、DCM中の30のMeOH中の2MのNH3を使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド7mg、86を、無色のゴム状物として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.442H,m,1.832H,dt,1.87-2.012H,m,2.152H,m,2.252H,br.s,2.422H,m,3.562H,m,4.382H,m,4.841H,br.s,6.581H,d,7.161H,d,7.32-7.384H,m,8.131H,s,8.571H,s,11.631H,s.MSm/eMH442.4。以下の表Aに記載した本発明の化合物は、実施例2に記載したものと類似の方法を使用して適当な出発物質から製造した。表A以下の表Bに記載した本発明の化合物は、実施例9、別法経路1に記載したものと類似の方法を使用して適当な出発物質から製造した。表B以下の表Cに記載した本発明の化合物は、実施例9、別法経路2に記載したものと類似の方法を使用して適当な出発物質から製造した。表C以下の表Dに記載した本発明の化合物は、実施例16に記載したものと類似の方法を使用して適当な出発物質から製造した。表D以下の表Eに記載した本発明の化合物は、実施例25に記載したものと類似の方法を使用して適当な出発物質から製造した。表E実施例49A及び49B:4-アミノ-N-[1S-1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド及び4-アミノ-N-[1R-1-4-クロロフェニル-4-ピペリジン-1-イルブチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド実施例49のラセミ体の個々の立体異性体を、実施例11A及び11Bのための記載したものと同一の方法を使用して分離した。1HNMR500.13MHz,DMSO-d6δ1.31-1.414H,m,1.44-1.486H,m,1.68-1.712H,m,1.90-1.984H,m,2.216H,m,3.54-3.562H,m,4.382H,t,4.731H,d,6.581H,q,7.151H,q,7.32-7.374H,m,8.121H,s,8.291H,s,11.631H,sMSm/eMH5101HNMR500.13MHz,DMSO-d6δ1.31-1.414H,m,1.44-1.487H,m,1.68-1.712H,m,1.90-1.982H,m,2.216H,m,3.54-3.562H,m,4.382H,t,4.731H,d,6.581H,q,7.151H,q,7.32-7.374H,m,8.121H,s,8.291H,s,11.631H,sMSm/eMH510。以下の表Fに収載した本発明の化合物は、実施例26に記載したものと類似の方法を使用して適当な出発物質から製造した。表F実施例56:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド4-1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体76100mg、0.17mmolを、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。溶液を1時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、SCXを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。残渣をメタノール中のカラムに付加し、そしてメタノールで洗浄した。所望の生成物を、メタノール中の2Mのアンモニアを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド79mg、95を、無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.38-1.532H,m,1.85-2.072H,m,2.202H,br,s,2.853H,s,3.572H,m,4.34-4.462H,m,4.87-4.941H,m,6.57-6.601H,m,7.12-7.192H,m,7.35-7.434H,m,8.131H,s,8.461H,br,s,11.641H,sMSm/eMH=492。実施例57:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド4-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体81153mg、0.26mmolを、トリフルオロ酢酸4mLで処理した。溶液を30分間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を、SCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をメタノール中のアンモニア2Mを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド125mg、99を、無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.35-1.532H,m,1.86-2.042H,m,3.35-3.401H,m,3.52-3.622H,m,3.681H,dd,4.33-4.412H,m,5.24-5.291H,m,6.56-6.601H,m,6.882H,s,7.13-7.171H,m,7.394H,s,8.131H,s,8.681H,br,s,11.631H,sMSm/eMH=478。実施例58:N-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド4-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体8497mg、0.17mmolを、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。溶液を1時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。残渣をメタノール中のカラムに付加し、そしてメタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の2Mのアンモニアを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、N-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチル-4-アミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド80mg、定量的を、クリーム色の乾燥したフィルム状物として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.432H,t,1.793H,s,1.83-2.042H,m,2.202H,br,s,3.32-3.382H,m,3.582H,q,4.32-4.422H,m,4.82-4.881H,m,6.56-6.601H,m,7.14-7.181H,m,7.332H,d,7.382H,d,7.941H,t,8.131H,s,8.42-8.501H,m,11.631H,sMSm/eMH=456。実施例59:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-1H-イミダゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドトリフルオロ酢酸5mL、64.90mmolを、4-1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体89310mg、0.38mmolに室温で加え、そして得られた溶液を30分間攪拌した。次いで水5-6滴を加え、そして撹拌を更に30分間続けた。得られた溶液をメタノールで希釈し、そして10gのSCXカラムにかけ、次いでこれをMeOHで、続いて2NのNH3MeOH中で溶出した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発によって濃縮し、次いでMeCN/DMF1:1で摩砕して、淡黄色の沈澱物を得た。沈澱物を濾過によって収集し、MeCNで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-1H-イミダゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド130mg、72.8を、クリーム色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.36-1.402H,m,1.85-1.932H,m,3.082H,d,3.552H,m,4.29-4.352H,m,5.181H,q,6.571H,d,6.852H,s,7.161H,d,7.252H,d,7.312H,d,8.121H,s,8.891H,d,11.631H,brsm/zESIMH=465;HPLCtR=1.62分。実施例60:4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドTFA0.7mLを、4-1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル180mg、0.32mmolのジクロロメタン中間体937mL中の懸濁液にアルゴン下で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして反応混合物を、WatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm並びに分離用HPLCによって、溶出剤として水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して精製した。画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、白色の固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.332H,m,1.832H,m,2.142H,s,3.532H,m,4.282H,m,4.432H,m,5.221H,d,6.151H,t,6.561H,q,7.151H,t,7.302H,d,7.362Hd,7.441H,d,7.551H,d,8.111H,s,8.811H,brd,11.641H,s;m/zESIMH=465。実施例61:4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド4-アミノ-N-[1-4-クロロフェニル-2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルエチル]-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、実施例60のために記載したものと類似の方法を使用して、適当な出発物質から製造した。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.352H,d,1.872H,m,2.142H,s,2.153H,s,3.17-3.332H,m,3.532H,m,4.312H,m,5.151H,d,6.061H,s,6.561H,d,7.161H,t,7.394H,m,8.121H,s,8.601H,brd,11.651H,s.m/zESIMH=480。実施例62:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドTFA2.0mLを、4-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体96918mg、0.95mmolの、ジクロロメタン20mL中のアルゴン下の懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして反応混合物を、WatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm並びに分離用HPLCによって、溶出剤として水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して精製した。画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド259mg、56.8を、白色の粉末として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.352H,d,1.852H,m,2.072H,brs,3.41-3.564H,m,4.302H,m,5.201H,d,6.561H,d,7.151H,t,7.364H,m,7.541H,d,7.701H,d,8.111H,s,8.751H,brd,11.701H,brs;m/zESIMH=482。実施例63:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノ-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドTFA1.0mLを、4-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノ-3-オキソプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体98770mg、0.24mmolのジクロロメタン10mL中のアルゴン下の懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして反応混合物を、WatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm並びに分離用HPLCによって、溶出剤として水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して精製した。画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノ-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド74.0mg、64.8を、白色の粉末として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.432H,m,1.942H,m,2.753H,s,2.82H,m,2.893H,s,3.522H,m,4.402H,m,5.151H,d,6.581H,d,7.161H,t,7.354H,s,8.121H,s,8.761H,brd,11.661H,brs;m/zESIMH=470。実施例64:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド塩化水素1,4-ジオキサン中の4M、1.151mL、4.60mmolを、DCM5mL及びメタノール2mLの混合物中の、4-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルバミン酸tert-ブチル中間体10150mg、0.09mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで2日間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を2MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出した;純粋な画分を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をジエチルエーテルで摩砕して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド39.0mg、96を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.442H,m,1.88-2.025H,m,2.462H,s,3.213H,s,3.282H,t,3.552H,m,4.392H,m,4.871H,dt,6.591H,dd,7.161H,dd,7.332H,d,7.372H,d,8.131H,s,8.451H,d,11.631H,s;m/zESIMH=443.4;HPLCtR=1.87分。実施例65:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド塩化水素ジオキサン中の4M、0.676mL、2.70mmolを、DCM5mL及びメタノール5mLの混合物中の、4-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体10516mg、0.03mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで20時間攪拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をDCM中の30MeOH中の2MのNH3を使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発て、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド12.00mg、90を、無色のゴム状物として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.482H,m,1.90-2.062H,m,2.09-2.242H,m,2.871H,ddd,3.021H,ddd,3.562H,m,3.562H,d,4.412H,m,4.911H,br.s,6.591H,dd,6.802H,s,7.161H,dd,7.38-7.434H,m,8.131H,s,8.461H,s,11.641H,s;m/zESIMH=492.4,494.3;HPLCtR=1.60分。実施例66:4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド1,4-ジオキサン中のHCl4M0.228mL、0.91mmolを、DCM4mL中の、4-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体10899mg、0.18mmolに20°Cで加えた。得られた溶液を20°Cで3時間撹拌した。反応混合物をPTFEカップを通して濾過し、そして収集した固体を、分離用HPLCWatersXTerraC18カラム、5μシリカ、直径30mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド9.00mg、11.1を、クリーム色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.40-1.432H,m,1.93-1.962H,m,2.182H,s,3.54-3.562H,m,4.36-4.402H,m,5.121H,d,6.581H,d,6.811H,s,7.15-7.161H,m,7.32-7.375H,m,8.131H,s,8.761H,d,11.631H,s,認識可能なNH2は無かった.m/zESIMH=442;HPLCtR=1.47分。実施例67:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドTFA3mLを、4-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体112379mg、0.66mmolに加えた。反応物を20°Cで4時間攪拌したまま放置し、そして次いで乾燥状態まで真空吸引した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を0.35MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の物質を得た。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド14.00mg、5.60を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.41-1.492H,m,1.78-1.882H,m,2.011H,d,2.911H,t,2.972H,t,3.552H,d,4.372H,d,4.781H,d,5.402H,s,5.951H,t,6.58-6.591H,m,7.15-7.161H,m,7.33-7.394H,m,8.131H,s,8.361H,d,11.631H,s;m/zESIMH=471;HPLCtR=1.50分。実施例68:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-シアノエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド1,4-ジオキサン中のHCl4M2.011mL、8.04mmolを、DCM8mL中の、4-1-4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体1140.281g、0.54mmolに20°Cで加えた。得られた溶液を20°Cで18時間撹拌した。反応物を乾燥状態まで真空吸引し、そして分離用HPLCWatersXTerraC18カラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水1のNH3を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-2-シアノエチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド0.096g、42.2を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.42-1.462H,m,1.522H,d,1.951H,d,1.98-2.011H,m,3.081H,t,3.56-3.592H,m,4.38-4.422H,m,5.181H,s,6.59-6.601H,m,7.161H,t,7.444H,m,8.131H,s,11.651H,s,認識可能なNH2は無かった,m/zESIMH=424;HPLCtR=1.82分。実施例69:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド1,4-ジオキサン中のHCl4M1.615mL、6.46mmolを、4-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体117261mg、0.43mmolに加え、得られた懸濁液を20°Cで1時間攪拌した。反応は起こらなかった。次いでTFA1mLを反応物に加え、そして16時間攪拌した。反応物を乾燥状態まで真空吸引し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を0.35MのNH3/MeOHを使用して溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、粗製の物質を得た。粗製の生成物を、分離用HPLCWatersXBridgePrepC18OBDカラム、5μシリカ、直径19mm、長さ100mmによって、溶出剤として水[AP-HPLC緩衝液]を含有及びMeCNの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド142mg、65.2を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.40-1.482H,m,1.86-1.902H,m,1.93-1.972H,m,2.172H,s,2.883H,s,2.93-2.972H,m,3.53-3.602H,m,4.372H,t,4.871H,d,6.57-6.591H,m,7.001H,t,7.15-7.161H,m,7.35-7.404H,m,8.131H,s,8.381H,d,11.631H,s,m/zESIMH=506;HPLCtR=1.62分。中間体1:4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸4-[2-メチルプロパン-2-イルオキシカルボニルアミノ]ピペリジン-4-カルボン酸115.6gの、CH3CN-H2O6L中の混合物に、NaHCO3181gを、続いて4-クロロ7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン72.7gを加えた。混合物を還流で一晩、窒素下で24時間加熱し、そして次いでEtOAc1L×4で抽出した。水層を濃縮し、そしてMeOH1.5Lを加えた。混合物を30分間45°Cで震盪し、そして濾過した。濾液を再び濃縮し、そしてH2O300mL中に溶解した。6NのHClをpHが4.5に達するまで加えた約80mL。混合物を濾過し、そしてケーキを真空下で乾燥して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーMeOH:DCM=1:3で溶出によって更に精製して、4-[2-メチルプロパン-2-イルオキシカルボニルアミノ]-1-3,5,7-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ-2,4,8,10-テトラエン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸を、淡灰色の固体105g、63として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.409H,s,1.88-1.952H,m,2.02-2.062H,m,3.44-3.512H,m,4.302H,d,6.60-6.611H,m,7.16-7.181H,m,7.291H,s,8.141H,s,11.681H,s.MSm/eMH362。中間体2:4-クロロフェニルシクロプロピルメタノンO-メチルオキシムメトキシルアミン塩酸塩2.004gを、ピリジン60mL中の4-クロロフェニルシクロプロピルメタノン2.71gに25°Cで加えた。得られた溶液を25°Cで24時間攪拌した。ピリジンを真空中で除去し、そして残った固体をエーテルで抽出した。濾過及び溶媒の蒸発により、粗製の4-クロロフェニルシクロプロピルメタノンO-メチルオキシム2.75g、87を、黄色の油状物として得た。この物質を更なる精製無しに次の工程で直接使用した。MSm/eMH210。中間体3:4-クロロフェニルシクロプロピルメタンアミンボランテトラヒドロフラン複合体THF中の1N、65.6mLを、THF100mL中の、4-クロロフェニルシクロプロピルメタノンO-メチルオキシム中間体22.75gに25°Cの窒素下で加えた。得られた溶液を還流で3時間撹拌し、次いで0°Cに冷却した。水を注意深く加え、次いでNaOH水溶液20、100mLを加えた。得られた混合物を還流で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却させた。生成物をヘキサン中に抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、4-クロロフェニルシクロプロピルメタンアミンを、透明な油状物2.205g、93として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ0.24-0.291H,m,0.30-0.131H,m,0.45-0.501H,m,0.58-0.641H,m,1.01-1.091H,m,1.772H,s,3.201H,d,7.28-7.322H,m,7.33-7.362H,m。中間体4:2-アミノ-2-4-クロロフェニルアセトニトリルリチウムビストリメチルシリルアミド42.7mLを、THF100mL中の4-クロロベンズアルデヒド5gに-40°Cの窒素下で加えた。得られた溶液を室温に温め、そして4時間攪拌した。次いでα-ヒドロキシイソブチロニトリルアセトンシアノヒドリン、6.50mLを加え、そして反応混合物を25°Cで更に12時間撹拌し、次いで飽和NaHCO350mLでクエンチし、EtOAc3×100mLで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。次いで粗製の物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の0から100までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、2-アミノ-2-4-クロロフェニルアセトニトリルを無色の油状物として得て、これは、静置により固化して、白色の固体3.40g、57.4を与えた。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.852H,s,4.821H,s,7.30-7.342H,m,7.39-7.432H,m。中間体5:4-4-クロロフェニルシアノメチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムHATU、0.456gを、DMA5mL中の4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.361g、2-アミノ-2-4-クロロフェニルアセトニトリル中間体40.167g及びN-エチルジイソプロピルアミン0.523mL、3.00mmolに25°Cで加えた。得られた溶液を50°Cで1時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-4-クロロフェニルシアノメチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを、白色の固体0.343g、67.3として得た。MSm/eMH510。中間体6:4-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルラネーTMニッケル0.257gを、エタノール30mL中の、4-4-クロロフェニルシアノメチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体50.510gに加えた。水酸化アンモニウム0.039mLを加えた。この混合物を水素の風船下に置き、そして48時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を乾燥状態まで蒸発した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてDCM200mL中に再度溶解し、そして水125mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物、4-2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルを、無色のゴム状物0.514g、100として得た。この物質を、更なる精製無しに、次の工程で粗製のまま使用した。MSm/eMH514。中間体7:4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチルLDAの溶液107ml、214.01mmolを、4-シアノピペリジン-1-カルボン酸tertブチル30g、143mmolのTHF250ml中の、-78°Cの窒素下の撹拌された溶液に加えた。得られた溶液を-78°Cで30分間攪拌した。クロロギ酸エチル16.37ml、171.2mmolを加えた。得られた溶液を撹拌し、そして室温まで温まらせた。反応混合物を飽和NaHCO3250mlでクエンチし、DCMで抽出し、そして有機層を飽和食塩水100mlで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の物質をオレンジ色の油状物として得た。この物質を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の10のEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル20.8g、51.6を、黄色の油状物として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.333H,t,1.469H,s,1.96-2.002H,m,2.04-2.082H,m,3.122H,s,4.09-4.142H,m,4.292H,q。中間体8:4-アミノメチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル酢酸100ml中の、酸化白金IV0.724g、3.19mmol及び4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル中間体79g、31.9mmolを、5バール及び25°Cの水素の雰囲気下で1日間攪拌した。粗製の生成物をセライトを通して濾過し、そして濾液をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノメチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル7.59g、83を、無色の油状物として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.27-1.283H,m,1.30-1.372H,m,1.412H,s,1.459Hs,2.102H,d,2.782H,s,2.91-2.972H,m,3.892H,s,4.212H,q。中間体9:4-アミノメチルピペリジン-4-カルボン酸エチルジオキサン中の4Mの塩化水素33.2ml、132.7mmolを、ジオキサン35ml中の4-アミノメチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル中間体87.6g、26.5mmolに加えた。得られた溶液を20°Cで3時間撹拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノメチルピペリジン-4-カルボン酸エチル3.34g、67.6を、黄色の液体として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.23-1.303H,m,1.26-1.372H,m,2.122H,d,2.65-2.722H,m,2.772H,s,2.94-2.992H,m,4.212H,q。中間体10:4-アミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸エチルN-エチルジイソプロピルアミン3.70ml、21.26mmolを、DMA35ml中の、4-アミノメチルピペリジン-4-カルボン酸エチル中間体93.3g、17.7mmol及び4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン2.72g、17.72mmolに加えた。得られた溶液を60°Cで18時間撹拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル5.08g、95を、ベージュ色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.223H,t,1.44-1.512H,m,2.04-2.072H,m,2.672H,d,3.23-3.302H,m,4.152H,q,4.39-4.442H,m,6.591H,t,7.16-7.171H,m,8.121H,s,11.671H,sMSm/eMH304。中間体11:4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸エチルジカルボン酸ジ-tert-ブチル470mg、2.15mmolを、DCM10ml中の、4-アミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル中間体10653mg、2.15mmol及びトリエチルアミン0.300ml、2.15mmolに加えた。得られた懸濁液を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物をDCM50mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の20から100までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル468mg、53.9を、無色の油状物として得て、これは静置により固化した。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.223H,t,1.36-1.389H,m,1.42-1.492H,m,2.052H,d,3.132H,d,3.202H,t,4.09-4.142H,m,4.452H,d,6.581H,d,6.941H,t,7.161H,d,8.131H,d,11.651H,s.MSm/eMH404。中間体12:4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸水酸化リチウム一水和物0.556g、13.26mmolを、水6.25ml、THF25ml及びエタノール25.00ml中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸エチル中間体111.07g、2.65mmolに加えた。得られた溶液を20°Cで1日間攪拌した。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。水層を1Mのクエン酸溶液でpH5に調節し、次いでEtOAc3×50mLで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水25mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸0.628g、63.1を、白色の泡状物として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.369H,s,1.44-1.512H,m,1.99-2.042H,m,3.142H,d,3.252H,s,4.43-4.462H,m,6.641H,s,6.841H,t,7.211H,s,8.161H,s,11.821H,sMSm/eMH376。中間体13:S-4-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルHATU0.251g、0.66mmolを、DMA10mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体120.225g、0.6mmol、S-1-4-クロロフェニルエタンアミン0.093g、0.60mmol及びDIPEA0.314mL、1.80mmolに25°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を60°Cで4時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をメタノールを使用してカラムから溶出した。残ったHATUをシリカで支持した炭酸塩カラムを通してメタノール溶液を通過させることによって除去した。次いで得られた粗製の生成物を乾燥状態まで蒸発して、S-4-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル0.257g、83を、無色のゴム状物として得た。この物質を、更なる精製無しに次の工程で直接使用した。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.379H,s,1.383H,d,1.48-1.552H,m,2.172H,d,3.12-3.364H,m,4.28-4.342H,m,4.95-5.031H,m,6.652H,s,7.23-7.241H,m,7.354H,s,8.101H,d,8.181H,s,11.941H,s.MSm/eMH513。中間体14:4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸エチルエタノール30ml中の、4-4-クロロフェニル-4-オキソブタン酸2.0g、9.41mmol、メトキシルアミン塩酸塩0.982g、11.76mmol及び炭酸ナトリウム0.472ml、11.29mmolを撹拌し、そして80°Cで4時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却させ、そして濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、次いでイソヘキサン中の15TBMEで溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸エチル1.790g、70.6を、無色の油状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.233H,t,2.532H,t,3.012H,t,3.983H,s,4.112H,q,7.332H,d,7.582H,d.MSm/eMH270。中間体15:4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸水酸化リチウム0.632g、26.40mmolを、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸エチル中間体141.78g、6.60mmolのTHF30ml及び水20ml中の溶液に、20°Cで一度に加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、次いで希HClで酸性化し、そしてTBME2×で抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発して、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸1.520g、95を、無色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ2.612H,t,3.012H,t,3.993H,s,7.342H,d,7.582H,d。中間体16:4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オールテトラヒドロフラン8ml中の、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸中間体156.28g、26.00mmolを、N2の雰囲気下で氷-メタノール浴中で冷却し、次いでボランテトラヒドロフラン複合体THF中の1.0M26ml、26.00mmolで、20分の時間をかけて滴下により処理した。得られた溶液を室温まで温まらせ、1時間撹拌し、次いで還流で更に6時間加熱した。氷水で冷却した後、混合物を水6mlで撹拌しながら10分かけて滴下により処理した。混合物を再び室温まで温まらせ、そして2時間撹拌してから、溶媒の大部分を蒸発した。次いで残渣を氷水で冷却し、そして50のNaOH水溶液6mlを撹拌しながら滴下により加えた。得られた混合物を撹拌し、そして90°Cで4時間加熱し、次いで室温に冷却し、そしてEt2O3×で抽出した。混合した抽出物を水で、続いて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして蒸発して、4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オール1.100g、21.2を、無色の粘性の油状物として得て、これを更なる精製無しに使用した。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.58-1.844H,m,2.393H,br.s,3.57-3.672H,m,3.88-3.911H,m,7.232H,d,7.302H,d.MSm/eMH200。中間体17:4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム166mg、0.44mmolを、DMF2.0mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1150mg、0.42mmol、4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オール中間体1683mg、0.42mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.087ml、0.50mmolに20°Cで分割して加えた。得られた溶液を20°Cで3時間撹拌し、次いで水10mlでクエンチして、淡黄色の沈澱物を得た。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル152mg、67.4を、クリーム色の固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.4011H,s,1.69-1.742H,m,1.93-2.094H,m,3.38-3.432H,m,3.51-3.612H,m,4.19-4.272H,m,4.381H,brs,4.761H,q,6.651H,m,6.951H,s,7.201H,m,7.334H,s,7.891H,d,11.781H,s.MSm/eMH543。中間体18:4-1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム148mg、0.39mmolを、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1134mg、0.37mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.077mL、0.44mmolの、NMP3mL中の撹拌された溶液に一度に加えた。混合物を2-アミノ-2-4-クロロフェニルエタノール70mg、0.41mmolCASTM番号179811-64-4、調製のためにはUS2006/0004045を参照されたいで処理した。暗色の溶液を16時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した。有機層を水で二回、そして次いで食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、シリカ上の勾配溶出1メタノール/DCMから15メタノール/DCMまでを使用して精製した。生成物を含有する画分を混合して、4-1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル152mg、80を、無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.429H,s,1.93-2.124H,m,3.45-3.634H,m,4.22-4.332H,m,4.75-4.882H,m,6.59-6.611H,m,7.14-7.242H,m,7.334H,s,7.761H,d,8.141H,s,11.651H,br,sm/zESIMH=515;HPLCtR=1.99。中間体19:S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチルヨードメタン1.038mL、16.68mmolを、DMF15mL中の、S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸1g、3.34mmol及び炭酸カリウム0.922g、6.67mmolに一度に加えた。得られた懸濁液を80°Cで24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc50mLで、水50mLで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル1.340g、128を、オレンジ色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.369H,s,2.71-2.741H,m,2.74-2.801H,m,3.573H,s,4.911H,d,7.332H,d,7.392H,d,7.491H,d.m/zESI-M-H-=312;HPLCtR=2.57分。中間体20:S-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル塩酸塩塩酸1,4-ジオキサン中の4.0M4.18mL、16.73mmolを、DCM20mL中の、S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル中間体191.05g、3.35mmolに20°Cで一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5時間攪拌した。反応混合物を蒸発して、S-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル塩酸塩0.850g、102を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ2.98-3.041H,m,3.16-3.211H,m,3.583H,s,4.62-4.661H,m,7.50-7.522H,m,7.57-7.592H,m,8.663H,s.m/zESIMH=214;HPLCtR=1.71分。中間体21:S-3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム1.157g、3.04mmolを、NMP10mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体11g、2.77mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.006mL、6.09mmolに20°Cで一度に加えた。得られた溶液を、20°Cで5分間撹拌した。次いでS-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル塩酸塩中間体200.692g、2.77mmolを溶液に加え、そして室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、そして水2×50mL及び食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から5までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル1.27g、82を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.409H,s,1.992H,s,2.04-2.072H,m,2.79-2.842H,m,3.563H,s,3.60-3.661H,m,3.67-3.701H,m,4.202H,t,5.20-5.261H,m,6.731H,d,7.131H,s,7.271H,t,7.354H,q,8.141H,d,8.211H,s,11.981H,s.m/zESIMH=557;HPLCtR=2.12分。中間体22:S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルLiAlH42.28mL、2.28mmolを、THF70mL中の、0°Cの冷却された窒素下の、S-3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル中間体211.27g、2.28mmolに滴下により加えた。得られた溶液を20°Cで1時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム2M2mL及び水1mLでクエンチした。溶液を濾過し、そしてEtOAc200mLで希釈し、そして水100mL、水100mL、及び飽和食塩水100mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル1.04g、86を、白色の固体として得た。M/zESIMH=529;HPLCtR=2.00分。中間体23:メタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル塩化メタンスルホニル1.451g、18.74mmolを、DCM40mL中の、0°Cに冷却された1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチルカルバミン酸tert-ブチル4.63g、17.04mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン6.23mL、35.78mmolに、窒素下で5分の時間をかけて加えた。得られた溶液を20°Cで2時間攪拌した。反応混合物をDCM100mLで希釈し、そして水100mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から10までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、メタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル3.12g、52.3を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.399H,s,3.173H,s,4.22-4.282H,m,4.901H,d,7.40-7.464H,m,7.681H,d.m/zESIM-H-=348;HPLCtR=2.32分。上記の反応で使用した1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチルカルバミン酸tert-ブチルは、次のように調製した。2-アミノ-2-4-クロロフェニル酢酸12g、64.65mmolを、THF200mL中で撹拌し、そして水素化ホウ素ナトリウム5.82g、153.87mmolを、撹拌された溶液に窒素下で一度に加えた。ヨウ素16.41g、64.65mmolのTHF20mL中の溶液を、温度を氷浴を使用して15°Cより低く維持しながら滴下により加えた。得られた混合物を室温に温め、そして還流で一晩攪拌した。反応をメタノール40mLの添加によってクエンチした。この溶液の一部50mLを取出し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのMPLCによって、勾配溶出0から10までのメタノール/DCMを使用して精製した。所望の生成物、2-アミノ-2-4-クロロフェニルエタノール1.318g、11.88を、このようにして、無色の固体として単離した。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ2.003H,br,s,3.48-3.581H,m,3.68-3.761H,m,4.02-4.081H,m,7.23-7.394H,m.m/zESI-M-H-=284,286;HPLCtR=2.20分。残りの溶液をトリエチルアミン18.02mL、129.31mmol及びジカルボン酸ジ-tert-ブチル14.11g、64.65mmolで処理した。混合物を2時間室温で撹拌してから、酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのMPLCによって、勾配溶出10の酢酸エチル/DCMから50の酢酸エチル/DCMまでを使用して精製した。所望の生成物、1-4-クロロフェニル-2-ヒドロキシエチルカルバミン酸tert-ブチル7.91g、45.0を、このようにして、無色の固体として単離した。不純な画分をMPLCによって再精製して、第2の収穫2.41g、14を得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.379H,s,3.41-3.522H,m,4.42-4.581H,m,4.791H,t,7.231H,d,7.312H,d,7.372H,d。中間体24:1-4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバミン酸tert-ブチルシアン化ナトリウム105mg、2.14mmolを、DMF5mL中の、メタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル中間体23300mg、0.86mmolに20°Cで加えた。得られた懸濁液を80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして水100mL中に再度溶解し、そしてDCMで三回10mL連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の0から25までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバミン酸tert-ブチル209mg、87を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.38-1.429H,s,2.82-2.892H,m,4.891H,d,7.38-7.454H,m,7.761H,d.m/zESIM-H-=279;HPLCtR=2.42分。中間体25:3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル水素化アルミニウムリチウム0.712mL、0.71mmolを、THF4mL中の、1-4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体24200mg、0.71mmolに、20°Cで窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を、20°Cで2時間攪拌した。反応混合物をNaOH1M1mLでクエンチし、そして溶液を濾過した。溶液をEtOAc20mLで希釈し、そして水で二回10mL洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル203mg、100を、ゴム状物として得た。m/zESIMH=285;HPLCtR=2.33分。中間体26:3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル無水酢酸0.084mL、0.89mmolを、DCM5mL中の、3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体25203mg、0.71mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.248mL、1.43mmolに20°Cで滴下により加えた。得られた溶液を20°Cで16時間攪拌した。反応混合物をNaHCO32M10mL及び水10mLでクエンチし、そしてDCM20mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から2.5までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル142mg、61.0を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.369H,s,1.67-1.822H,m,1.793H,s,2.972H,q,4.501H,d,7.322H,d,7.382H,d,7.43-7.451H,m,7.791H,s.m/zESIMH=327;HPLCtR=2.03分。中間体27:N-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピルアセトアミド3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体26142mg、0.43mmolを、TFA2mLに20°Cで加えた。得られた溶液を20°Cで40分間攪拌した。反応混合物を蒸発し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、N-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピルアセトアミド39.0mg、39.6を、無色のゴム状物として得た。m/zESIMH=227;HPLCtR=1.32分。中間体28:4-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム98mg、0.26mmolを、NMP2mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体162.2mg、0.17mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.085mL、0.52mmolに、20°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5分間撹拌した。次いでNMP2mL中の、N-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピルアセトアミド中間体2739mg、0.17mmolを反応物に加え、そして1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、4-3-アセトアミド-1-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル1.04g、86を、白色の固体として得た。m/zESIMH=570;HPLCtR=1.95分。中間体29:3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オールボラン-テトラヒドロフラン複合体94.0mL、93.92mmolを、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピオン酸2.50g、12.52mmolのTHF75mL中の撹拌された懸濁液に、0°Cで20分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた懸濁液を0°Cで30分間、次いで22°Cで5時間攪拌した。反応混合物をメタノール500mL中に滴下により加えた。混合物を濃縮し、メタノール250mL中に再度溶解し、そして再度濃縮したこの過程を三回繰り返した。残渣をDCM200mL中に溶解し、そして1NのNaOH150mLで洗浄した。水層をDCM5×100mLで抽出し、そして抽出物を有機層と混合した。混合した有機物を飽和食塩水2×150mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、白色の半固体を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の5から7までの10:1のMeOH/濃NH3水溶液の溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール1.320g、56.8を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.872H,m,2.342H,br.s,3.792H,m,4.131H,t,7.242H,d,7.322H,d.MSm/eMH169。中間体30:1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルジカルボン酸ジ-tert-ブチル0.705g、3.23mmolを、DCM30mL中の、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール中間体290.500g、2.69mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで2時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から4までの10:1のMeOH/濃NH3水溶液の溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル0.759g、99を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.439H,s,1.811H,m,2.041H,m,2.741H,br.s,3.692H,m,4.881H,br.s,5.041H,d,7.232H,d,7.322H,d.MSm/eMH-284,286。中間体31:メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル塩化メタンスルホニル0.097mL、1.25mmolを、DCM15mL中の、1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体300.326g、1.14mmol及びトリエチルアミン0.191mL、1.37mmolに22°Cで滴下により加えた。得られた溶液を22°Cで2時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の20から40までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル0.366g、88を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.429H,s,2.192H,m,3.013H,s,4.242H,m,4.822H,m,7.222H,d,7.332H,d.MSm/eMH-362,364。中間体32:1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピルカルバミン酸tert-ブチルメタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル中間体310.075g、0.21mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム0.015g、0.04mmolを、THF中のジメチルアミンの溶液2M、5.153mL、10.31mmol中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密閉した。反応物を150°Cで30分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして周囲温度に冷却した。反応混合物を濃縮し、DCM25mLで希釈し、そして水25mLで洗浄した。有機層を相分離濾紙を通して濾過し、そして蒸発した。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の4から8までの10:1のMeOH/濃NH3水溶液の溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピルカルバミン酸tert-ブチル0.054mg、84を、無色の油状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.409H,s,1.801H,br.s,1.941H,m,2.236H,s,2.262H,m,4.711H,br.s,6.161H,br.s,7.212H,d,7.292H,d.MSm/eMH313。中間体33:1-4-クロロフェニル-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩化水素ジオキサン中の4M、1.132mL、32.61mmolを、DCM5mL及びメタノール2mLの混合物中の、1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体320.051g、0.16mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで4時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、2MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン0.032g、92を、無色の油状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.72-1.852H,m,2.19-2.322H,m,2.216H,s,3.991H,t,7.25-7.314H,m.MSm/eMH213。中間体34:4-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム0.044g、0.12mmolを、NMP5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.040g、0.11mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.023mL、0.13mmolに22°Cで加えた。得られた懸濁液を50°Cで10分間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして1-4-クロロフェニル-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン中間体330.023g、0.11mmolをNMP2mL中の溶液として加えた。混合物を22°Cで3日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した;所望の生成物を、DCM中の30のMeOH中の2MのNH3を使用してカラムから溶出し、そして生成物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の2から6までの10:1のMeOH/濃NH3水溶液の溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル0.047g、76を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.439H,s,1.822H,m,1.90-2.045H,m,2.146H,s,2.162H,m,3.542H,m,4.252H,m,4.861H,dt,6.611H,dd,7.091H,br.s,7.171H,dd,7.334H,sroofeffect,8.141H,s,8.451H,d,11.651H,s.MSm/eMH556。中間体35:3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム84mg、0.22mmolを、N-メチル-2-ピロリジノン1.5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体172.3mg、0.20mmol、3-アミノ-3-4-クロロ-フェニル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩50mg、0.20mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.104mL、0.60mmolに20°Cのアルゴン下で一度に加えた。得られた溶液を5時間攪拌した。反応混合物を、WatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンのシリカ、直径19mm、長さ100mm、流速40ml/分を使用する分離用HPLCによって、溶出剤としての水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物で精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル71.0mg、63.8を、白色の結晶質の固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.369H,s,1.94-2.004H,m,2.79-2.862H,dq,3.543H,s,3.52-3.612H,m,4.192H,t,5.221H,q,6.561H,d,6.91Hbrs,7.131H,d,7.334H,q,7.981H,d,8.121H,s,11.531H,s.m/zESIMH=557;HPLCtR=3.18。中間体36:4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル水素化ホウ素ナトリウム1.019g、26.93mmolを、EtOH400mL中にアルゴン下で溶解された、3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル中間体351.0g、1.80mmolの撹拌された懸濁液に一度に加えた。得られた懸濁液を20°Cで70時間撹拌した。数滴の水を加えて、過剰の水素化物をクエンチし、そして混合物を1時間撹拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をCH2Cl2及びNaClで飽和された水間に分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を白色の結晶として得た。粗製の生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の0から10までのメタノールで溶出して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル286mg、30.1を、白色の固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.419H,s,1.79-1.996H,m,3.31-3.372H,m,3.512H,m,4.21-4.282H,m,4.551H,s,4.901H,q,6.591H,d,7.061H,s,7.161H,d,7.314H,s,8.011H,d,8.121H,s,11.671H,s.m/zESIM-H-=529;HPLCtR=2.93分。中間体37:4-1-4-クロロフェニル-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルトリフェニルホスフィン158mg及びフタルイミド22.11mgを、THF10mL中に溶解され、そしてアルゴン下で0°Cに冷却された、4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体3653mgの撹拌された溶液に一度に加えた。得られた溶液を0°Cで30分間攪拌した。アゾジカルボン酸ジエチル0.093mLをアルゴン下の0°Cで滴下により加えた。得られた懸濁液を0°Cで60分間、そして室温で一晩攪拌した。懸濁液を水でクエンチした。THFを真空中で除去し、そして水相をDCMで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から10までのメタノールで溶出して精製した。溶媒を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを、白色の固体14.00mg、21.23として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.379H,s,2.014H,m,2.092H,m,3.584H,m,4.232H,m,4.841H,q,6.601H,d,7.001H,m,7.161H,t,7.272H,d,7.332H,d,7.824H,m,8.121H,d,8.131H,s,11.671H,s.MSm/eMH658。中間体38:4-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヒドラジン一水和物10.32μLを、4-1-4-クロロフェニル-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル中間体3714mgのエタノール1.0mL中のアルゴン下で撹拌された懸濁液に加えた。得られた懸濁液を室温で3日間撹拌した。混合物を濾過し、そしてWatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm並びに分離用HPLCによって、溶出剤として水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルを、白色の粉末5.00mg、44.5として得た。1HNMR500MHz,CDCl3CD3ODδ1.439H,s,1.932H,s,2.194H,m,2.742H,s3.574H,m,4.392H,t,5.011H,t,6.531H,d,7.071H,d,7.284H,q,8.191H,s.MSm/eMH528。中間体39:3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチルヨードメタン0.987mL、15.85mmolを、DMF15mL中の、boc-R-3-アミノ4-クロロ-フェニル-プロピオン酸950mg、3.17mmol及び炭酸カリウム876mg、6.34mmolに一度に加えた。得られた懸濁液を80°Cで24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc25mLで、水25mLで希釈した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル990mg、100を、オレンジ色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.369H,s,2.67-2.701H,m,2.71-2.801H,m,3.573H,s,4.911H,d,7.32-7.342H,m,7.38-7.402H,m,7.491H,d.MSm/eMH312;HPLCtR=2.57分。中間体40:3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル塩酸塩塩酸ジオキサン中の4.0M7.89mL、31.55mmolを、DCM20mL中の、3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル中間体39990mg、3.16mmolに20°Cで一度に加えた。得られた溶液を20°Cで3時間撹拌した。反応混合物を蒸発して、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル塩酸塩777mg、98を、黄色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ2.99-3.051H,m,3.18-3.231H,m,3.583H,d,4.62-4.651H,m,7.49-7.532H,m,7.57-7.612H,m,8.723H,s.MSm/eMH214;HPLCtR=1.71分。中間体41:3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム0.579g、1.52mmolを、NMP5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.5g、1.38mmol及びDIPEA0.503mL、3.04mmolに20°Cで一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5分間撹拌した。次いで3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル塩酸塩中間体400.346g、1.38mmolを溶液に加え、そして室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し、そして水50mL、水50mL及び水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の精製物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から5までのMeOHの勾配溶出で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル0.800g、100を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.409H,s,1.94-1.982H,m,2.00-2.012H,m,2.831H,d,2.85-2.872H,m,3.553H,s,3.602H,s,4.212H,s,5.231H,d,6.60-6.611H,m,7.16-7.181H,m,7.354H,q,8.09-8.142H,m,11.651H,s.MSm/eMH557;HPLCtR=2.29分。中間体42:4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸R-tert-ブチルLiAlH41.398mL、1.40mmolを、THF40mL中の、窒素下で0°Cに冷却された3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸R-メチル中間体41779mg、1.40mmolに滴下により加えた。得られた溶液を20°Cで3時間撹拌した。反応混合物を水1mLでクエンチし、そして2MのHClで中和した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてDCM100mL中に再度溶解し、そして水100mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から10までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を混合し、そして蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸R-tert-ブチル160mg、21.63を、固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.37-1.419H,s,1.86-1.922H,m,1.942H,d,2.002H,d,3.382H,s,3.53-3.552H,m,4.252H,t,4.521H,s,4.911H,d,6.60-6.621H,m,7.011H,s,7.16-7.181H,m,7.334H,m,7.98-8.001H,m,8.141H,s,11.671H,s.MSm/eMH529;HPLCtR=2.01分。中間体43:1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノピペリジン-4-カルボン酸水酸化リチウムの水溶液2M、39.0mL、77.92mmolを、THF78mL中の、4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-エチル中間体75.5g、19.48mmolの撹拌された溶液に25°Cで加えた。得られた混合物を25°Cで3時間撹拌し、そしてTLCによってモニターした。反応混合物をジエチルエーテル150mLで希釈し、そして水100mLで洗浄した。水層を混合し、そして次いでクエン酸1N、200mLで酸性化した。生成物をDCM中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥して、1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノピペリジン-4-カルボン酸4.50g、91得た。この物質を、更なる精製無しに次の工程で使用した。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.409H,s,1.87-1.972H,m,2.042H,d,3.082H,t,4.052H,s,8.231H,s。中間体44:R-N-1-4-クロロフェニルエチル-4-シアノピペリジン-4-カルボキシアミドヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム1.255g、3.30mmolを、DMA20mL中の、1-tert-ブトキシカルボニル-4-シアノピペリジン-4-カルボン酸中間体430.763g、3mmol、R-1-4-クロロフェニルエタンアミン0.462mL、3.00mmol及びDIPEA1.572mL、9.00mmolに25°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を60°Cで4時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてDCM150mL中に再度溶解し、そして1Mのクエン酸水溶液50mL、水50mL、及び飽和炭酸水素ナトリウム100mLで連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。このようにして得た粗製の生成物を濃縮し、次いでシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の0から100までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を蒸発して、4-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-4-シアノピペリジン-1-カルボン酸R-tert-ブチル1.100g、94を無色のゴム状物として得て、これは、高真空下の乾燥により固化した。次いでこの物質をDCM20.00mL中に再度溶解し、そしてトリフルオロ酢酸2.311mL、30.00mmolを加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、その後粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、R-N-1-4-クロロフェニルエチル-4-シアノピペリジン-4-カルボキシアミド0.720g、82を、無色のゴム状物として得た。この物質を、更なる精製無しに次の工程で直接使用した。MSm/eMH292。中間体45:R-N-1-4-クロロフェニルエチル-4-シアノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドDIPEA1.101mL、6.17mmolを、DMA50mL中の、R-N-1-4-クロロフェニルエチル-4-シアノピペリジン-4-カルボキシアミド中間体44720mg、2.47mmol及び6-クロロ-7-デアザプリン379mg、2.47mmolに25°Cで加えた。得られた溶液を90°Cで3時間撹拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、7Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、R-N-1-4-クロロフェニルエチル-4-シアノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド46.2を、オレンジ色の固体として得た。これを、更なる精製無しに次の工程で使用した。1HNMR400MHz,DMSOδ1.383H,d,1.94-2.093H,m,2.193H,t,4.722H,d,4.921H,dd,6.61-6.721H,m,7.231H,dd,7.30-7.414H,m,8.181H,s,8.771H,d,11.771H,s.MSm/eMH409。中間体46:S-4-1-アミノ-3-ヒドロキシプロピルベンゾニトリル水素化ホウ素ナトリウム1.039mL、29.48mmolを、メタノール20mL中の、S-3-アミノ-3-4-シアノフェニルプロパン酸メチル2.23g、10.92mmolに0°Cで5分の時間をかけて分割して加えた。得られた溶液を20°Cで24時間攪拌した。反応混合物を飽和のNaHCO350mLでクエンチし、EtOAc3×100mLで抽出し、有機層を飽和食塩水75mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う0から8までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-1-アミノ-3-ヒドロキシプロピルベンゾニトリル0.368g、19.13を、無色の油状物として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.84-1.932H,m,3.77-3.802H,m,4.22-4.251H,m,7.432H,m,7.63-7.662H,m.MSm/eMH177。中間体47:S-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オールボラン-テトラヒドロフラン複合体376mg、375.69mmolを、S-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸10g、50.09mmolのTHF500mL中の撹拌された0°Cの懸濁液に、45分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた懸濁液を0°Cで30分間、次いで22°Cで5時間攪拌した。反応混合物をメタノール500mL中に分割して加えた。溶液を室温で3日間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール250mL中に再度溶解し、そして再度濃縮したこの過程を三回繰り返した。残渣をDCM75mL中に溶解し、そして1NのNaOH50mLで洗浄した。水層をDCM3×100mLで抽出し、そして抽出物を有機層と混合した。混合した有機物を飽和食塩水50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の2から6までのMeOH/アンモニアの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール5.76g、61.9を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.84-1.932H,m,3.76-3.812H,m,4.131H,t,7.23-7.252H,m,7.30-7.342H,m.MSm/eMH186。中間体48:S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルS-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール中間体471.09g、5.87mmolを、DMA20mL中の、1-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸中間体702.022g、5.87mmol及びDIPEA3.08mL、17.61mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム2.456g、6.46mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで24時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでEtOAc300mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発し、次いでジエチルエーテルで摩砕して、粗製のS-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4.66g、155を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.3918H,s,1.71-1.926H,m,3.062H,s,3.362H,t,3.54-3.652H,m,4.521H,t,4.891H,q,6.891H,s,7.29-7.344H,m.MSm/eMNa534。中間体49:S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミドジオキサン中の4Mの塩化水素11.72mL、46.87mmolを、ジオキサン30mL中の、S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル中間体483g、5.86mmolに加えた。得られた溶液を20°Cで2時間攪拌した。反応混合物をメタノール中に溶解し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルピペリジン-4-カルボキシアミド1.970g、108を、無色のゴム状物として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.20-1.282H,m,1.75-1.914H,m,2.67-2.832H,m,3.302H,m,4.871H,s,7.30-7.374H,m.MSm/eMH312。中間体50:5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンN-ブロモスクシンイミド6.84g、38.42mmolを、乾燥DCM125mL中の、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5g、32.56mmolに20°Cの窒素下で分割して加えた。得られた懸濁液を20°Cで1時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、そして得られた褐色の固体を水で摩砕して、紫色の固体を得て、これを濾過によって収集した。粗製の固体を熱MeOHで摩砕して、固体を得て、これを濾過によって収集した。熱摩砕を繰返して、5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5.23g、69.1を、クリーム色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ7.941H,s,8.631H,s,12.951H,sMSm/eMH234。中間体51:S-3-アミノ-3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オールボラン-テトラヒドロフラン複合体71.7mL、71.70mmolを、S-3-アミノ-3-4-ブロモフェニルプロパン酸3.5g、14.34mmolのTHF80mL中の撹拌された懸濁液に、0°Cで30分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた懸濁液を0°Cで30分間、次いで22°Cで5時間攪拌した。反応混合物をメタノール250mL中に分割して加えた。溶液を室温で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール250mL中に再度溶解し、そして再度濃縮したこの過程を三回繰り返した。残渣をDCM75mL中に溶解し、そして1NのNaOH50mLで洗浄した。水層をDCM3×100mLで抽出し、そして抽出物を有機層と混合した。混合した有機物を飽和食塩水50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の2から6までのMeOH/アンモニアの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-3-アミノ-3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オール2.160g、65.5を、無色のゴム状物として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.82-1.902H,m,3.76-3.822H,m,4.121H,t,7.17-7.202H,m,7.45-7.492H,m.MSm/eMH230。中間体52:4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸エチルエタノール150mL中の、4-4-クロロフェニル-4-オキソブタン酸10g、47.03mmol、メトキシルアミン塩酸塩4.91g、58.79mmol及び炭酸ナトリウム5.89g、56.44mmolを、4時間80°Cで攪拌した。次いで混合物を室温に冷却してから、濾過した。濾液を蒸発によって濃縮し、そしてシリカのフラッシュクロマトグラフィー溶出剤20-50のEtOAc/イソ-ヘキサンによって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸エチル12.33g、97を、オレンジ色の透明な液体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO1.13-1.173H,t,2.26-2.502H,t,2.50-2.521H,qu,2.94-2.982H,t,3.943H,s,4.00-4.052H,q,7.47-7.492H,d,7.66-7.692H,d。中間体53:4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸水酸化リチウム一水和物9.59g、228.57mmolを、水25.4mL、THF102mL及びエタノール102mL中の、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸エチル中間体5212.33g、45.71mmolに加えた。得られた溶液を20°Cで1日間攪拌した。反応混合物をEtOAc200mLで希釈し、そして水200mLで洗浄した。水層を1Mのクエン酸溶液でpH5に調節し、次いでEtOAc3×150mLで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水25mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸7.63g、69.1を、明るい黄色の固体として得た。1HNMR400.13MHz2.39-2.432H,t,2.91-2.952H,t,3.943H,s,7.47-7.492H,d,7.67-7.692H,d,12.211H,幅広.MSm/eMH242。中間体54:4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オールテトラヒドロフラン30mL中の、4-4-クロロフェニル-4-メトキシイミノブタン酸中間体536.43g、26.61mmolを、窒素の雰囲気下で氷-メタノール浴中で冷却した。ボラン-テトラヒドロフラン複合体THF中の1.0M93mL、93.12mmolを20分の時間をかけて滴下により加えた。得られた溶液を室温まで温まらせ、1時間撹拌し、次いで還流で更に6時間加熱した。氷水中で冷却した後、混合物を水20mLで撹拌しながら10分かけて滴下により処理した。混合物を再び室温まで温まらせ、そして2時間撹拌してから、大部分の溶媒を蒸発した。次いで残渣を氷水で冷却し、そして50のNaOH水溶液20mLを撹拌しながら滴下により加えた。得られた混合物を撹拌し、そして90°Cで4時間加熱し、次いで室温に冷却し、そしてEt2Oで三回抽出した。混合した抽出物を水で、続いて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した。次いで粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー溶出剤0-10の、MeOH中の7Nのアンモニア/DCMによって精製し、そして純粋な画分を蒸発して、4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オール3.88g、73.0を、無色の透明なゴム状物として得た。1HNMR400.13MHz1.25-1.472H,dm,1.51-1.612H,m,3.34-3.382H,t,3.76-3.791H,t,7.33-7.384H,m。中間体55:1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバミン酸tert-ブチルジカルボン酸ジ-tert-ブチル1.588mL、6.91mmolを、DCM20mL中の、4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オール中間体541.38g、6.91mmolに25°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして粗製の油状物をイソヘキサンで摩砕して、固体を得て、これを濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバミン酸tert-ブチル1.800g、87を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.409H,s,1.48-1.662H,m,1.78-1.832H,m,3.63-3.682H,m,4.611H,s,4.841H,s,7.212H,m,7.29-7.312H,m。中間体56:メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-4-クロロフェニルブチル塩化メタンスルホニル0.511mL、6.60mmolを、DCM30.0mL中の、1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバミン酸tert-ブチル中間体551.80g、6.00mmol及びトリエチルアミン1.004mL、7.20mmolに25°Cで15分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をDCM中に懸濁し、濾過し、そして濾液を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の20から100までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-4-クロロフェニルブチル2.270g、100を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.419H,s,1.67-1.874H,m,2.993H,s,4.232H,t,4.621H,s,4.751H,s,7.202H,d,7.30-7.332H,d.MSm/eMNa400。中間体57:1-4-クロロフェニル-N4,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミンジメチルアミン84mg、1.85mmol及びメタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-4-クロロフェニルブチル中間体56700mg、1.85mmolを、THF10mL中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を120°Cで40分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、そして次いでDCM10.00mL及びTFA2mL中に溶解した。反応物を20°Cで2時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を3.5Nのアンモニア/MeOHを使用して溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-N4,N4-ジメチルブタン-1,4-ジアミン366mg、87を、黄色のゴム状物として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ0.70-0.791H,m,0.82-0.911H,m,0.93-1.092H,m,1.216H,s,1.642H,t,3.231H,t,6.58-6.664H,m.MSm/eMH227。中間体58:S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルジカルボン酸ジ-tert-ブチル8.04mL、35.01mmolを、DCM200mL中の、S-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール中間体476.5g、35.01mmolに25°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を室温で24時間攪拌した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして粗製の油状物をイソヘキサンで摩砕して、固体を得て、これを濾過によって収集し、そして真空下で乾燥して、S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル9.20g、92を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.439H,s,1.78-1.841H,m,2.051H,d,2.741H,s,3.67-3.712H,m,4.881H,s,5.041H,d,7.21-7.242H,m,7.30-7.332H,m.MSm/eMNa308。中間体59:S-メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル塩化メタンスルホニル2.74mL、35.41mmolを、DCM161mL中の、S-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体589.2g、32.19mmol及びトリメチルアミン5.38mL、38.63mmolに25°Cで15分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を室温で30分間攪拌した。得られた混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の40から100までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を、乾燥状態まで蒸発して、S-メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル10.03g、86を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.36-1.489H,m,2.202H,s,3.013H,s,4.19-4.292H,m,4.812H,s,7.21-7.232H,d,7.32-7.352H,d.MSm/eMNa386。中間体60:S-1-4-クロロフェニル-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミンジエチルアミン0.426mL、4.12mmol及びS-メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル中間体59500mg、1.37mmolを、THF10mL中に溶解し、そしてマイクロ波試験管中に密封した。反応物を120°Cで50分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、そしてDCM5mLで希釈した。TFA1mLを加え、そして反応物を20°Cで1時間攪拌した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、3.5Nのアンモニア/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、S-1-4-クロロフェニル-N3,N3-ジエチルプロパン-1,3-ジアミン119mg、36.0を、黄色の油状物として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ1.006H,t,1.75-1.822H,m,2.40-2.546H,m,3.971H,t,7.27-7.314H,m.MSm/eMH241。中間体61:5-ブロモ-4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン中間体502g、8.60mmol及び塩化p-トルエンスルホニル1.640g、8.60mmolを、アセトン12mL中に取込み、そして窒素下で撹拌し、そして-5°C及び5°C間に冷却した。この溶液に、2.0MのNaOH溶液5.50mL、10.99mmolを、内部温度を5°Cより低く維持しながら加えた。反応物を室温まで温まらせ、そして1時間撹拌した。白色の固体を濾過して取りだし、そしてアセトンで十分に洗浄して、5-ブロモ-4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン3.28g、99を、淡クリーム色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ2.383H,s,7.48-7.502H,m,8.06-8.082H,m,8.411H,s,8.841H,s.MSm/eMH387。中間体62:1-5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチルトリエチルアミン3.55mL、25.45mmolを、DMA50mL中の、5-ブロモ-4-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン中間体613.28g、8.48mmol及び4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチルWO20080751093.07g、11.88mmolに20°Cで加えた。得られた懸濁液を70°Cで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc200mLで希釈し、そして水75mL及び飽和食塩水75mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の30から70までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチル3.60g、69.7を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ1.389H,s,2.032H,s,2.383H,s,3.33-3.372H,m,3.593H,s,3.842H,d,7.411H,s,7.462H,d,8.001H,s,8.032H,d,8.401H,s.MSm/eMH610。中間体63:4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-5-シクロプロピル-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸メチル1-5-ブロモ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチル中間体621.1g、1.81mmol、三塩基性リン酸カリウム1.343g、6.33mmol、トリシクロヘキシルホスフィン0.101g、0.36mmol及びシクロプロピルボロン酸0.438g、4.34mmolを、トルエン10mL及び水0.400mL中に取込んだ。混合物を窒素で30分間置換し、次いで酢酸パラジウムII0.041g、0.18mmolを加えた。混合物を75°Cで6時間加熱し、そして次いで冷却させ、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc75mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の10から30までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-5-シクロプロピル-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸メチル0.447g、43.4を、クリーム色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,CDCl3δ0.72-0.762H,m,0.99-1.042H,m,1.439H,s,1.90-1.941H,m,2.04-2.102H,m,2.17-2.252H,m,2.383H,s,3.34-3.412H,m,3.743H,s,3.98-4.032H,m,4.761H,s,7.121H,s,7.282H,m,8.03-8.052H,m,8.461H,s.MSm/eMH570。中間体64:4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸2Mの水酸化ナトリウム溶液5.00mLを、THF10mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-5-シクロプロピル-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸メチル中間体63780mg、1.37mmolに20°Cで加えた。得られた溶液を40°Cで24時間攪拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水層を収集し、そして2MのHCl溶液でpH4に酸性化した。水層をDCM2×50mLで抽出し、そして有機層を混合し、そして飽和食塩水50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸375mg、68.2を、クリーム色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ0.66-0.732H,m,0.88-1.002H,m,1.409H,s,1.94-2.095H,m,3.41-3.532H,m,3.92-4.012H,m,6.921H,d,7.18-7.221H,m,8.211H,s,11.511H,s,12.291H,s.MSm/eMH402。中間体65:S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルS-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-オール173mg、0.93mmolを、DMA5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体64375mg、0.93mmol及びDIPEA0.489mL、2.80mmolに一度に加えた。ヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム391mg、1.03mmolを加え、そして得られた溶液を20°Cで24時間攪拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、次いでEtOAc75mLで希釈し、そして水50mL及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の、アンモニアを伴う2から6までのMeOHの溶出勾配で精製した。画分を蒸発して、S-4-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバモイル-1-5-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル420mg、79を、黄色のゴム状物として得た。1HNMR400.13MHz,DMSO-d6δ0.66-0.702H,m,0.86-0.912H,m,1.409H,s,1.81-2.067H,m,3.33-3.404H,m,3.90-3.942H,m,4.531H,t,4.91-4.931H,m,6.921H,s,7.30-7.384H,m,7.961H,d,8.201H,s,11.491H,s.MSm/eMH569。中間体66:1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピルカルバミン酸tert-ブチルメチルアミンガスを、メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル中間体3170mg、0.19mmolの、THF5mLの溶液に22°Cで5分の時間をかけて泡立てた。混合物をマイクロ波試験管中に密封した。反応物を125°Cで30分間マイクロ波反応器中で加熱し、そして周囲温度に冷却した。混合物を蒸発し、そして残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の4から8までの10:1のMeOH/濃NH3水溶液の溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピルカルバミン酸tert-ブチル52mg、90を、無色の油状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.419H,s,1.801H,br.m,1.931H,br.m,2.403H,s,2.592H,m,4.731H,br.s,5.941H,br.s,7.212H,d,7.292H,d.MSm/eMH299.5。中間体67:1-4-クロロフェニル-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン塩化水素1,4-ジオキサン中の4M、0.50mL、2.00mmolを、DCM5mL及びメタノール2mLの混合物中の、1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体6650mg、0.17mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで4時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を2MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン30mg、90を、無色の油状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.812H,dt,2.403H,s,2.582H,m,4.011H,t,7.25-7.314H,m.MSm/eMH199.3。中間体68:4-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム44mg、0.12mmolを、NMP5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体140mg、0.11mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.023mL、0.13mmolに22°Cで加えた。得られた懸濁液を50°Cで10分間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして1-4-クロロフェニル-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン中間体6722mg、0.11mmolをNMP2mL中の溶液として加え、そして混合物を22°Cで3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして水50mLで洗浄した。水層をSCXカラムを通過させた。カラムを水及びメタノールで溶出して、不純物を除去し、続いてDCM中の30メタノール中の2MのNH3で生成物を溶出した。適当な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-メチルアミノプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル10.00mg、17を、白色の固体として得た。MSm/eMH542.5。中間体69:4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸メチルWO200807510910g、38.71mmolを、DCM194mL中に溶解した。これに、ジカルボン酸ジ-tert-ブチル10.67mL、46.46mmolを分割して加えた。添加後、反応物を25°Cで1時間攪拌した。粗製の生成物を飽和の重炭酸ナトリウム3×50mLで洗浄し、そして有機層をMgSO4で乾燥してから、乾燥状態まで蒸発して、4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル13.6g、98を、白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSOδ1.399H,s,1.409H,s,1.70-1.772H,td,1.88-1.922H,d,3.052H,幅広,3.613H,s,3.62-3.652H,m,7.33幅広,交換。中間体70:1-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸水酸化リチウム一水和物8.13g、193.62mmolを、水21.51mL、THF86mL及びメタノール86mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチル4-メチル中間体6913.88g、38.72mmolに加えた。得られた溶液を20°Cで1日間撹拌した。反応混合物をEtOAc75mLで希釈し、そして水75mLで洗浄した。水層を1Mのクエン酸溶液でpH5に調節し、次いでEtOAc3×200mLで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水50mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、所望の生成物1-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸10.36g、78を、微細な白色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSOδ1.399H,s,1.409H,s,1.68-1.762H,td,1.89-1.922H,d,3.032H,幅広,3.62-3.652H,d,7.16交換,12.36交換。中間体71:4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム5.24g、13.77mmolを、DMA62.6mL中の、1-tert-ブトキシカルボニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン-4-カルボン酸中間体704.31g、12.5mmol、4-アミノ-4-4-クロロフェニルブタン-1-オール中間体162.5g、12.5mmol及びDIPEA6.56mL、37.6mmolに窒素下で一度に加えた。得られた溶液を60°Cで3時間撹拌し、そして乾燥状態まで蒸発した。粗製の反応混合物を、100mLのEtOAc中に溶解し、そして次いで飽和NaHCO3150mLで塩基性化し、そして有機画分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。有機画分をシリカのフラッシュクロマトグラフィー溶出剤0-10の、MeOH中の7Nのアンモニア/DCMによって精製した。次いで純粋な画分を蒸発して、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル5.06g、77を、オフホワイト色の固体として得た。1HNMR400.13MHz,DMSOδ1.3918H,s,1.42-1.502H,六重線,1.67-1.732H,q,1.74-1.822H,m,1.872H,幅広,3.072H,幅広,3.34-3.412H,m,3.53-3.612H,t,4.71-4.761H,q,6.793交換、幅広,7.29-7.344H,m,7.80-7.82交換,d.MSm/eMH=527;HPLCtR=2.48分。中間体72:4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルピペリジン-4-カルボキシアミド4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバモイルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル中間体711.98g、3.76mmolを、THF18.82mL中で撹拌し、そしてジオキサン中の4Mの塩化水素14.11mL、56.46mmolを撹拌しながら加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩攪拌した。粗製の混合物をSCXクロマトグラフィー溶出剤DCM中の20の7Nのアンモニア/MeOHによって精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシブチルピペリジン-4-カルボキシアミド1.04g、85を、無色の透明なゴム状物として得た。1HNMR400.13MHzδ1.16-1.272H,dd,1.29-1.512H,分離,1.70-1.762H,q,1.75-1.892H,m,2.65-2.722H,m,2.74-2.832H,dq,3.37-3.392H,m,4.39交換,幅広4.70-4.761H,q,7.32-7.352H,d,7.36-7.392H,d,8.25-8.27交換,dMSm/eMH=326;HPLCtR=1.70分。中間体73:2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチルメタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル中間体23535mg、1.53mmolのDMF8mL中の溶液を、アジ化ナトリウム199mg、3.06mmolで処理し、そして混合物を80°Cで1時間加熱した。混合物を冷却し、そして室温で一晩攪拌させた。溶液を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして最終体積が概略5mLとなるまで濃縮した。エタノール20mL及び炭素上の10のパラジウム75mg、0.07mmolを加えた。得られた懸濁液を水素の雰囲気下で周囲圧力及び温度で1時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチルを、ゴム状物410mg、99として得た。MSm/eMH=271。中間体74:1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチルカルバミン酸tert-ブチル2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体73220mg、0.81mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.281mL、1.63mmolのTHF5mL中の溶液を、塩化メタンスルホニル0.075mL、0.98mmolで処理した。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。混合物をDCM及び重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。有機層を濃縮し、そして残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、勾配溶出10酢酸エチル/DCMから30酢酸エチル/DCMまでを使用して精製した。所望の生成物、1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチルカルバミン酸tert-ブチルを、無色の固体154mg、54.3としてこのように単離した。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.439H,s,2.923H,s,3.38-3.522H,m,4.68-4.842H,m,5.20-5.281H,m,7.232H,d,7.352H,dMSm/eM-H-=347。中間体75:N-2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチルメタンスルホンアミド1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体74151mg、0.43mmolを、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。溶液を1時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。残渣をメタノール中のカラムに付加し、そしてメタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の2Mのアンモニアを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、N-2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチルメタンスルホンアミド93mg、86を、無色の結晶質の固体として得た。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ2.893H,s,3.171H,dd,3.331H,dd,4.121H,dd,4.741H,br,s,7.292H,d,7.342H,dMSm/eM-H-=247。中間体76:4-1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム88mg、0.23mmolを、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体179mg、0.22mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.046mL、0.26mmolのNMP3mL中の撹拌された溶液に一度に加えた。混合物をN-2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチルメタンスルホンアミド中間体7560mg、0.24mmolで処理した。溶液を65時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、勾配溶出1メタノール/DCMから15メタノール/DCMまでを使用するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を混合して、4-1-4-クロロフェニル-2-メチルスルホンアミドエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル103mg、79を、無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.419H,s,2.004H,br,s,2.813H,s,3.52-3.692H,m,4.18-4.272H,m,4.961H,q,6.601H,s,6.971H,br,s,7.10-7.222H,m,7.374H,s,8.011H,d,8.141H,s,11.651H,sMSm/eMH=592。中間体77:エタンチオ酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチルメタンスルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル中間体23600mg、1.72mmolのDMF10mL中の溶液を、チオ酢酸カリウム392mg、3.43mmolで処理し、そして混合物を50°Cで1時間攪拌した。混合物を冷却し、そして酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、勾配溶出10酢酸エチル/イソヘキサンから20酢酸エチル/イソヘキサンまでを使用して精製した。所望の生成物、エタンチオ酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル509mg、90を、クリーム色の結晶質の固体としてこのように単離した。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.409H,s,2.353H,s,3.15-3.282H,m,4.781H,br,s,5.071H,br,s,7.242H,d,7.312H,dMSm/eM-H-CH3CO-=286。中間体78:1-4-クロロフェニル-2-クロロスルホニルエチルカルバミン酸tert-ブチルN-クロロスクシンイミド819mg、6.14mmolを、2Mの塩酸0.8mLのアセトニトリル10mL中の溶液に加えた。反応フラスコを氷浴で10°Cに冷却し、そしてエタンチオ酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-クロロフェニルエチル中間体77506mg、1.53mmolを分割して加えた。混合物は添加中に温まり、そして10分間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。1-4-クロロフェニル-2-クロロスルホニルエチルカルバミン酸tert-ブチル602mg、定量的を、無色の固体としてこのようにして得た。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.449H,s,2.771H,s,4.061H,dd,4.361H,br,s,5.15-5.231H,m,5.29-5.371H,m,7.292H,d,7.382H,d。中間体79:1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチルカルバミン酸tert-ブチルアンモニア1.5mL、31.50mmolを、1-4-クロロフェニル-2-クロロスルホニルエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体780.542g、1.53mmolの、アセトニトリル10mL中の懸濁液に加えた。混合物を16時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を食塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、勾配溶出10酢酸エチル/DCMから30酢酸エチル/DCMまでを使用して精製した。所望の生成物、1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチルカルバミン酸tert-ブチル0.351g、68.5を、無色の固体としてこのように単離した。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.369H,s,3.21-3.281H,m,3.47-3.561H,m,5.021H,br,s,6.882H,s,7.352H,d,7.412H,d,7.49-7.601H,mMSm/eM-H--=333。中間体80:2-アミノ-2-4-クロロフェニルエタンスルホンアミド1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体79325mg、0.97mmolを、トリフルオロ酢酸8mLで処理した。得られた溶液を得られた溶液を15分間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。カラムをメタノールで洗浄し、そして所望の生成物をメタノール中のアンモニア2Mを使用して溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、2-アミノ-2-4-クロロフェニルエタンスルホンアミド221mg、97を、殆んど無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ3.13-3.252H,m,4.391H,dd,7.35-7.484H,mMSm/eM-H--=233。中間体81:4-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム128mg、0.34mmolを、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1115mg、0.32mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.066mL、0.38mmolの、NMP2.5mL中の撹拌された溶液に一度に加えた。混合物を2-アミノ-2-4-クロロフェニルエタンスルホンアミド中間体8075mg、0.32mmolで処理した。溶液を1時間室温で攪拌した。混合物を水5mLで処理し、そして得られた無色の沈澱物を濾過によって単離し、水で、そして次いでアセトニトリルで洗浄して、4-1-4-クロロフェニル-2-スルファモイルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル157mg、85を、無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.409H,s,1.90-2.104H,m,3.35-3.391H,m,3.51-3.591H,m,3.62-3.712H,m,4.12-4.262H,m,5.30-5.391H,m,6.591H,s,6.822H,s,7.09-7.182H,m,7.30-7.434H,m,8.131H,s,8.191H,d,11.651H,sMSm/eMH=578。中間体82:2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル2-アミノ-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体730.208g、0.77mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.266mL、1.54mmolのTHF5mL中の溶液を、無水酢酸0.102mL、1.08mmolで処理した。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した。混合物をDCM及び重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。有機層を濃縮し、そして残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、勾配溶出10酢酸エチル/DCMから40酢酸エチル/DCMまでを使用して精製した。所望の生成物、2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル0.151g、62.7を、無色の固体としてこのように単離した。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.419H,s,1.983H,s,3.46-3.672H,m,4.741H,br,s,4.97-5.561H,m,5.891H,br,s,7.222H,d,7.322H,dMSm/eMH=313。中間体83:N-2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチルアセトアミド2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体82148mg、0.47mmolを、トリフルオロ酢酸2mLで処理した。溶液を1時間室温で攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。残渣をメタノール中のカラムに付加し、そしてメタノールで洗浄した。所望の生成物をメタノール中の2Mのアンモニアを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、N-2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチルアセトアミド98mg、97を、淡黄色の結晶質の固体として得た。1HNMR399.9MHz,CDCl3δ1.612H,br,s,1.973H,s,3.28-3.371H,m,3.44-3.521H,m,4.05-4.111H,m,5.781H,br,s,7.28-7.364H,mMSm/eMH=213。中間体84:4-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム89mg、0.23mmolを、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体180mg、0.22mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.046mL、0.27mmolのNMP3mL中の撹拌された溶液に一度に加えた。混合物をN-2-アミノ-2-4-クロロフェニルエチルアセトアミド中間体8352mg、0.24mmolで処理した。溶液を65時間室温で攪拌した。混合物を酢酸エチル及び水間に分配した。有機層を水で二回洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、勾配溶出1メタノール/DCMから15メタノール/DCMまでを使用して精製した。生成物を含有する画分を混合して、4-2-アセトアミド-1-4-クロロフェニルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル100mg、81を、無色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.429H,s,1.783H,s,1.984H,br,s,3.36-3.431H,m,3.50-3.682H,m,4.18-4.282H,m,4.85-4.931H,m,6.58-6.611H,m,7.14-7.232H,m,7.30-7.374H,m,7.841H,br,s,8.12-8.172H,m,11.651H,br,sMSm/eMH=556。中間体85:2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾールトリエチルアミン11.54mL、82.82mmolを、アセトニトリル120mL中の、2-メチル-1H-イミダゾール4.0g、48.72mmol及びクロロトリフェニルメタン14.94g、53.59mmolに室温で20分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。水120mL及びi-ヘキサン120mLを加え、そしてスラリーを30分間撹拌してから、濾過した。濾過した固体を水3×15mLで洗浄し、そして真空下で乾燥して、2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール15.41g、97をクリーム色の固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.653H,s,6.701H,d,6.901H,d,7.11-7.166H,m,7.29-7.359H,m;m/zESIMH=325;HPLCtR=2.88分。中間体86:1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエタノールブチルリチウムヘキサン中の1.6M4.24mL、6.78mmolを、THF30mL中の、-78°Cに冷却された2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール中間体852.0g、6.16mmolに20分の時間をかけて窒素下で滴下により加えた。得られた暗赤色の溶液を-78°Cで30分間撹拌し、次いで4-クロロベンズアルデヒド0.867g、6.16mmolのTHF10mL中の溶液を滴下により加えた。反応物をゆっくりと0°Cまで温まらせ、次いで飽和NH4Cl50mLでクエンチし、そしてTBME2×で抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発によって濃縮し、次いでシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の20から30までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエタノール1.810g、63.1を、無色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ2.052H,d,4.59-4.631H,m,5.991H,d,6.661H,d,6.96-7.029H,m,7.262H,d,7.37-7.409H,m;m/zESIMH=465;HPLCtR=3.54分。中間体87:2-1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル0.808g、3.51mmolを、THF25mL中の、1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエタノール中間体861.36g、2.92mmol、フタルイミド0.473g、3.22mmol及びトリフェニルホスフィン0.921g、3.51mmolに室温で15分の時間をかけて分割して加えた。得られた溶液を室温で60分間撹拌し、次いで蒸発によって濃縮し、そしてシリカのクラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の20から40までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、2-1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン1.78g、102を、無色の泡状物として得た。m/zESIMH=594;HPLCtR=2.80分。中間体88:1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエタンアミンメタノール30mL中の、2-1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン中間体871.78g、3.00mmol及びヒドラジン水和物0.204mL、4.19mmolを、3時間還流した。得られた透明な溶液を室温まで一晩で冷却するままにし、次いで濾過した。濾液を20gのSCXカートリッジにかけ、そしてメタノールで、続いて2NのNH3MeOHで溶出した。生成物を含有する画分を混合し、そして蒸発によって濃縮し、次いでシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の2から5までのMeOHの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエタンアミン0.942g、67.8を、無色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ2.162H,d,4.011H,t,6.741H,d,6.902H,d,6.991H,d,7.08-7.137H,m,7.29-7.3210H,m;m/zESIMH=464;HPLCtR=3.13分。中間体89:4-1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム166mg、0.44mmolを、DMF2.0mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1150mg、0.42mmol、1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエタンアミン中間体88193mg、0.42mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.087mL、0.50mmolに室温で分割して加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次いで水10mLでクエンチして、淡黄色の沈澱物を得た。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-1-4-クロロフェニル-2-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル320mg、95を、クリーム色の固体として得て、これを更なる精製無しに使用した。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.409H,s,2.05-2.296H,m,3.56-3.612H,m,4.35-4.422H,m,5.331H,s,6.501H,d,6.781H,m,6.932H,d,6.97-7.017H,m,7.132H,d,7.26-7.3510H,m,8.271H,s,9.251H,brs,10.221H,brs.m/zESIMH=807;HPLCtR=2.28分。中間体90:1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノンDME70mL中に溶解されたピラゾール3.40g、49.98mmol及び2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノン11.44g、49mmolの溶液を、室温の窒素下で5日間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、そして沈澱物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で一晩乾燥して、純白の結晶の8.842gの粗製の生成物を得た。濃アンモニア水30;36mlを、7mlの水中の8.76gの粗製の生成物の懸濁液に加えた。反応物を40分間撹拌し、その後、黄色の結晶を濾過し、少量の水で洗浄し、真空中で乾燥して、1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノン5.04g、22.84mmol、46.6を、淡黄色の固体として得た。洗液の再抽出により更なる生成物を得た。これを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の0から10の酢酸エチルで溶出して精製した。溶媒を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノン2.78g、12.60mmol、25.7を、無色の結晶質の固体として得た。NMRMS=EN00228-12-01m/zESIMH=221.1HNMR500MHz,DMSO-d6δ5.832H,s,6.611H,dd,7.481H,d,7.662H,d,7.731H,d,8.042H,d。中間体91:Z及びE-1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノンO-メチルオキシムメトキシルアミン塩酸塩0.668g、8.00mmolを、1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノン中間体901.103g、5mmolの撹拌された溶液に室温のアルゴン下で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。ピリジンを真空中で蒸発し、そして残った固体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液50-100mlで摩砕した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、Z及びE-1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノンO-メチルオキシム1.080g、87を、暗黄色の固体として得た。NMRMS=EN00228-18-01m/zESIMH=250.1HNMR500MHz,DMSO-d6δ3.993H,s,5.442H,s,6.191H,dd,7.361H,d,7.422H,d,7.652H,d,7.711H,d。中間体92:1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタンアミンボランテトラヒドロフラン複合体15.00mL、15.00mmolを、THF30mL中に溶解されたZ及びE-1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタノンO-メチルオキシム中間体910.749g、3mmolの室温のアルゴン下の撹拌された溶液に加えた。得られた溶液を還流下で3時間撹拌した。混合物を氷/水浴中で冷却し、そして水25mlを、続いて20のNaOH25mlを注意深く加えた。得られた二相性の混合物を磁気的に激しく撹拌しながら一晩還流し、そして冷却させた。ジエチルエーテルを加え、そして層を分離した。有機層をジエチルエーテルで更に抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物741mg、55を得た。これを、次の反応に直接使用した。NMR=EN00228-27-011HNMR500MHz,CDCl3δ4.231H,dd,4.421H,dd,4.611H,dd,6.541H,dd,7.142H,d,7.342H,d,7.601H,d,7.881H,d。中間体93:4-1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルHATU0.209g、0.55mmolを、N-メチル-2-ピロリジノン3.0mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.181g、0.50mmol、1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエタンアミン中間体920.202g、0.5mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.174mL、1.00mmolに室温のアルゴン下で一度に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。反応混合物を、WatersX-Bridge逆相カラムC-18、5ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm、40ml/分の流速並びに分離用HPLCによって、溶出剤として水0.2の炭酸アンモニウムを含有及びアセトニトリルの減少する極性の混合物を使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-2-1H-ピラゾール-1-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル0.216g、76を、白色の結晶質の固体として得た。m/zESIMH=565.NMR=EN00228-28-011HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.409H,s,1.721H,m,1.872H,m,2.001H,m,3.531H,m,3.521H,m,3.941H,m,4.131H,m,4.381H,dd,4.741H,dd,5.301H,dt,6.141H,dd,6.571H,d,7.161H,d,7.251H,s,7.294H,s,7.431H,d,7.531H,s,8.121H,s,8.351H,d,11.671H,s。中間体94:Z-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエタンアミンN-ブチルリチウムのヘキサン中の2.5Mの溶液8.00mL、20.00mmolを、THF35.00mL中に溶解された2-メチルチアゾール1.983g、20mmolに、5分の時間をかけてアルゴン下の-70°Cで滴下により加えた。得られた淡黄色のスラリーを-70°Cで2.5時間撹拌した。THF35.00mL中の4-クロロベンゾニトリル2.75g、20.00mmolを懸濁液に滴下により加え、添加の終了後、これを-70°Cで90分間撹拌した。反応混合物を撹拌下で、そして暗所で室温まで温まらせた。粗製物を乾燥状態まで濃縮し、そして酢酸エチルで希釈し、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗製の生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン中の10から100までの酢酸エチルで溶出して精製した。溶媒を乾燥状態まで蒸発して、Z-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエタンアミン1.466g、31.0を、淡黄色の固体として得た。NMRMS=EN00228-45-01m/zESIMH=2371HNMR500MHz,CDCl3δ5.721H,s,6.542H,m,6.991H,d,7.38d,2H,7.552H,d,7.681H,d。中間体95:1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエタンアミンMeOH中の塩酸の2Nの室温の溶液を、Z-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエタンアミン中間体941.45g、6.13mmol及びMeOH45mL中に溶解した微量のブリモクレゾールグリーンを、溶液が暗青色からオレンジ色に変わるまで滴下により加えた。水素化シアノホウ素ナトリウム0.481g、7.66mmolを撹拌された溶液に一度に加え、そしてオレンジ色を、メタノール中の塩酸の2N溶液を室温で滴下により加えることによって維持した。1時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗製物を水中に取込み、メタノール中の塩酸の2Nの溶液を数滴添加することによって、pHを概略2に調節した。水相をジエチルエーテルで二回洗浄し、次いで水酸化ナトリウムの6Nの水溶液を添加することによって、pHを14に調節し、そして塩基性の水相をジエチルエーテルで二回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエタンアミン1.310g、90を、無色の油状物として得た。NMR=EN00228-47-011HNMR500MHz,DMSO-d6δ2.102H,m,3.221H,dd,3.261H,dd,4.221H,t,7.322H,d,7.372H,d,7.511H,d,7.661H,d。中間体96:4-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルHATU0.418g、1.10mmolを、N-メチル-2-ピロリジノン5.0mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体10.361g、1.0mmol、1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエタンアミン中間体950.318g、1.00mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.348mL、2.00mmolに室温のアルゴン下で一度に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。Et2Oを加えて、粗野な生成物を沈澱させ、これを濾過し、Et2Oで十分に洗浄し、そして真空中で乾燥して、4-1-4-クロロフェニル-2-チアゾール-2-イルエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル0.550g、94を得た。NMRMS=EN00228-48-011HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.239H,s,1.741H,m,1.892H,m,2.001H,m,3.102H,dd,3.521H,m,3.581H,m,4.001H,m,4.191H,m,5.291H,dt,6.571H,d,7.171H,d,7.302H,d,7.372H,d,7.541H,d,7.691H,d,8.131H,s,8.331H,d,8.471H,d,11.681H,sm/zESIMH=582。中間体97:3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸リチウム水中の2Nの水酸化リチウム1.436mL、2.87mmolを、3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル中間体35400mg、0.72mmolのTHF40mL中の撹拌された懸濁液に室温で加えた。得られた懸濁液は急速に溶液になり、そして次いで室温で一晩攪拌した。翌朝、白色の沈殿物が形成された。これを濾過し、そして真空中で乾燥して、3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸リチウム396mg、100を得た。NMRMS=EN00228-39-011HNMR500MHz,DMSO-d6δ1.419H,s,1.892H,m,2.062H,m,2.272H,m,3.302H,mH2Oにより部分的に遮蔽,4.332H,m,4.831H,m,6.571H,s,7.141H,s,7.222H,d,7.322H,d,7.581H,m,8.101H,s,10.021H,s;m/zESI-M-Li-=541。中間体98:4-1-4-クロロフェニル-3-ジメチルアミノ-3-オキソプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルHATU152mg、0.40mmolを、N-メチル-2-ピロリジノン3.0mL中の、3-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミド-3-4-クロロフェニルプロパン酸リチウム中間体97200mg、0.36mmol、ジメチルアミン塩酸塩48.0mg、0.59mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.190mL、1.09mmolに室温のアルゴン下で一度に加えた。得られた溶液を一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加えて、粗製の生成物を沈澱させ、これはゴム状物として形成した。これをEt2Oで洗浄し、そして乾燥して、粗製のゴム状物770mgを得て、これを、更なる精製無しにその後の反応に使用した。中間体99:1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル水素化ナトリウム35.0mg、0.87mmolを、THF10mL中の、1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体30200mg、0.70mmolに0°Cの窒素下で加えた。混合物を0°Cで15分間攪拌した。ヨウ化メチル0.044mL、0.70mmolを滴下により加え、そして得られた懸濁液を22°Cで4時間攪拌した。反応をKHSO4溶液1M、0.5mL及び水15mLでクエンチした。混合物をジエチルエーテル3×20mLで抽出した;混合した抽出物を飽和食塩水20mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の20から60までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル80mg、38.1を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.409H,s,1.911H,s,2.011H,s,3.303H,s,3.322H,m,4.791H,br.s,5.451H,br.s,7.202H,d,7.292H,d;m/zESIMH=300,302MH,244.3,246.3MH-C4H8;HPLCtR=2.58分。中間体100:1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロパン-1-アミン塩化水素1,4-ジオキサン中の4M、0.667mL、2.67mmolを、DCM5mL及びメタノール2mLの混合物中の、1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体9980mg、0.27mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで5時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を2MのNH3/MeOHを使用したカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロパン-1-アミン47.0mg、88を、無色の油状物として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.80-1.962H,m,3.313H,s,3.321H,m,3.431H,m,4.091H,t,7.27-7.314H,m;m/zESIMH=200.2,202.3MH;HPLCtR=1.70分。中間体101:4-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム55.2mg、0.15mmolを、NMP5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体150mg、0.14mmol及びN-エチルジイソプロピルアミン0.029mL、0.17mmolに加えた。得られた溶液を50°Cで10分間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロパン-1-アミン中間体10027.6mg、0.14mmolをNMP2mL中の溶液として加えた。得られた混合物を22°Cで16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc75mLで希釈し、そして水6×75mL、及び飽和食塩水50mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の1から4までの溶出勾配10:1のMeOH/濃NH3水溶液で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-メトキシプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルバミン酸tert-ブチル52.0mg、69.2を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,DMSOδ1.429H,s,1.902H,t,1.92-2.054H,m,3.223H,s,3.292H,t,3.552H,m,4.242H,m,4.891H,dt,6.601H,dd,7.051H,br.,7.161H,dd,7.334H,m,7.991H,d,8.131H,s,11.651H,s;m/zESIMH=543.4,545.3;HPLCtR=2.31分。中間体102:エタンチオ酸S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピルチオ酢酸カリウム43.9mg、0.38mmolを、DMF5mL中の、メタンスルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル中間体3170mg、0.19mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を、50°Cで2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、そして20飽和食塩水4×50mL及び飽和食塩水25mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の15のEtOAcの溶出溶媒で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、エタンチオ酸S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル61.0mg、92を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.419H,s,1.982H,dt,2.323H,s,2.832H,m,4.671H,br.s,4.881H,br.s,7.202H,d,7.302H,d;m/zESIMH-C4H8=288.3,290.3;HPLCtR=2.80分。中間体103:1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピルカルバミン酸tert-ブチルN-クロロスクシンイミド90mg、0.67mmolを、アセトニトリル3mL及び2Mの塩酸0.1mLの10°Cに冷却された混合物に加えた。エタンチオ酸S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-クロロフェニルプロピル中間体10258mg、0.17mmolをアセトニトリル2mL中の溶液として滴下により加え、そして得られた溶液を22°Cで1時間攪拌した。濃アンモニア水溶液3mL、63.00mmolを滴下により加え、そして混合物を3日間撹拌した。混合物を蒸発し、そして残渣をDCM30mL及び水間に分配した。水層をDCM30mLで抽出し、そして抽出物を有機層と混合した。混合した有機物を相分離濾紙を通して濾過し、そして蒸発した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、イソヘキサン中の30から80までのEtOAcの溶出勾配で精製した。生成物を含有する画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピルカルバミン酸tert-ブチル40.0mg、68.0を、白色の固体として得た。1HNMR399.902MHz,CDCl3δ1.429H,s,2.75-2.912H,m,3.11-3.172H,m,4.741H,br.s,4.931H,t,7.232H,d,7.342H,d;m/zESIMH-C4H8=293.2,295.2;HPLCtR=2.11分。中間体104:3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド塩化水素ジオキサン中の4M、1.0mL、4.00mmolを、DCM5mL及びメタノール2mLの混合物中の、1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体10338mg、0.11mmolに22°Cで加えた。得られた溶液を22°Cで24時間攪拌した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして残渣をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をDCM中の30MeOH中の2MのNH3を使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド20.00mg、73.8を、無色のゴム状物として得た。m/zESIMH=249.2,251.2;HPLCtR=1.32分。中間体105:4-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロリン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム30.9mg、0.08mmolを、NMP5mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体128mg、0.08mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.016mL、0.09mmolに22°Cで加えた。得られた懸濁液を50°Cで10分間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、そして3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド中間体10419.27mg、0.08mmolをNMP2mL中の溶液として加えた。混合物を22°Cで3日間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、そしてSCXカラムに付加した。粗製の生成物をイオン交換クロマトグラフィーによって精製した;所望の生成物を2MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発した。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の2から6までの10:1のMeOH/濃NH3水溶液の溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-スルファモイルプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル16.00mg、34.9を、白色の固体として得た。m/zESIMH=592.4,594.3;HPLCtR=1.99分。中間体106:3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム466mg、1.23mmolを、DMF4mL中の、tert-ブチル-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパン酸245mg、0.82mmol、塩化アンモニウム131mg、2.45mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.811mL、4.90mmolに20°Cの窒素下で一度に加えた。得られた懸濁液を20°Cで18時間撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてEtOAc25mL中に再度溶解し、そして水25mL及び飽和食塩水25mLで連続して洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル200mg、82を、白色の固体として得た。m/zESI-M-H-=297;HPLCtR=1.91分。中間体107:3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパンアミド1,4-ジオキサン中のHCl4M1.674mL、6.69mmolを、DCM20mL中の、3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体106200mg、0.67mmolに20°Cで加えた。得られた溶液を20°Cで4時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで乾燥して、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパンアミド46.0mg、34.6を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ0.992H,t,2.33-2.372H,m,3.382H,s,4.241H,t,7.35-7.424H,m,m/zESIMH=199;HPLCtR=1.14分。中間体108:4-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-n,n,n’,n’-テトラメチルウロニウム129mg、0.34mmolを、DMF4mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体182mg、0.23mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.112mL、0.68mmolに20°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5分間攪拌した。次いで3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパンアミド中間体10745mg、0.23mmolを反応物に加え、そして3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、4-3-アミノ-1-4-クロロフェニル-3-オキソプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル99mg、100を得た。m/zESIMH=542;HPLCtR=1.88分。中間体109:N-[1-4-クロロフェニル-3-フェノキシカルボニルアミノ-プロピル]カルバミン酸tert-ブチルクロロギ酸フェニル0.132mL、1.05mmolを、ジオキサン10mL中の、3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体25300mg、1.05mmol及び重炭酸ナトリウム133mg、1.58mmolに20°Cの窒素下で滴下により加えた。得られた溶液を20°Cで2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、N-[1-4-クロロフェニル-3-フェノキシカルボニルアミノ-プロピル]カルバミン酸tert-ブチル427mg、100を、ゴム状物として得た。m/zESIMH=405;HPLCtR=2.85分。中間体110:1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピルカルバミン酸tert-ブチル塩化アンモニウム113mg、2.11mmolを、DMF3mL中の、N-[1-4-クロロフェニル-3-フェノキシカルボニルアミノプロピル]カルバミン酸tert-ブチル中間体109427mg、1.05mmol及びトリエチルアミン0.882mL、6.33mmolに一度に加えた。得られた溶液を0.352モルで24時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピルカルバミン酸tert-ブチル346mg、100を得た。m/zESIMH=328;HPLCtR=1.91分。中間体111:1-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピル尿素1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体110346mg、1.06mmolを、TFA3mL中に溶解し、そして20°Cで2時間攪拌した。反応物を乾燥状態まで真空吸引し、そしてSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を0.35MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピル尿素151mg、62.8を、黄色のゴム状物として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.612H,q,2.982H,m,3.821H,t,4.052H,s,5.382H,s,5.941H,s,7.374H,m,m/zESIMH=228;HPLCtR=1.25分。中間体112:4-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-n,n,n’,n’-テトラメチルウロニウム378mg、0.99mmolを、NMP2mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1240mg、0.66mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.329mL、1.99mmolに20°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5分間撹拌した。次いでNMP2mL中の1-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピル尿素中間体111151mg、0.66mmolを反応物に加え、そして18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-ウレイドプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル379mg、100を、白色の固体として得た。m/zESIMH=571;HPLCtR=1.88分。中間体113:3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパンニトリル1,4-ジオキサン中のHCl4M0.668mL、2.67mmolを、DCM4mL中の、1-4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバミン酸tert-ブチル中間体24150mg、0.53mmolに20°Cで一度に加えた。得られた溶液を20°Cで18時間撹拌した。反応混合物を蒸発して、3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパンニトリルHCl塩115mg、99を、白色の固体として得た。中間体114:4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩ヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム306mg、0.81mmolを、NMP3mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸194mg、0.54mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.533mL、3.22mmolに20°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5分間攪拌した。次いでNMP3mL中の3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロパンニトリル中間体11397mg、0.54mmolを反応物に加え、そして1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc50mLで希釈し、そして水50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、4-クロロフェニル-2-シアノエチルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸塩0.281g、100を得た。m/zESIMH=524;HPLCtR=2.19分。中間体115:1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピルカルバミン酸tert-ブチル塩化メタンスルホニル0.082mL、1.05mmolを、DCM4mL中の、3-アミノ-1-4-クロロフェニルプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体25300mg、1.05mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.367mL、2.11mmolに20°Cで滴下により加えた。得られた溶液を20°Cで18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEt2O25mLで希釈し、そして水25mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、そして蒸発して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーによって、DCM中の0から20までのEtOAcの溶出勾配で精製した。純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピルカルバミン酸tert-ブチル275mg、71.9を、白色の固体として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.379H,s,1.761H,m,1.82-1.881H,m,2.873H,s,2.89-2.912H,m,4.581H,d,7.001H,t,7.322H,d,7.392H,d,7.481H,d,m/zESIMH=361;HPLCtR=2.25。中間体116:N-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピルメタンスルホンアミドTFA4mLを、1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピルカルバミン酸tert-ブチル中間体115275mg、0.76mmolに加え、そして20°Cで2時間攪拌した。反応物を乾燥状態まで真空吸引した。粗製の生成物をSCXカラムを使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を7MのNH3/MeOHを使用してカラムから溶出し、そして純粋な画分を乾燥状態まで蒸発して、N-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピルメタンスルホンアミド113mg、56.7を、無色のゴム状物として得た。1HNMR399.9MHz,DMSO-d6δ1.69-1.722H,m,2.873H,s,2.94-2.982H,m,3.18-3.191H,m,3.871H,t,7.35-7.404H,m,m/zESIMH=262;HPLCtR=1.43分。中間体117:4-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチルヘキサフルオロ-リン酸O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム245mg、0.65mmolを、NMP2mL中の、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸中間体1155mg、0.43mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.213mL、1.29mmolに20°Cの窒素下で一度に加えた。得られた溶液を20°Cで5分間撹拌した。次いでNMP2mL中のN-3-アミノ-3-4-クロロフェニルプロピルメタンスルホンアミド中間体116113mg、0.43mmolを反応物に加え、そして18時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc20mLで希釈し、そして水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発して、4-1-4-クロロフェニル-3-メチルスルホンアミドプロピルカルバモイル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル261mg、100を得た。m/zESIMH=606;HPLCtR=2.09分。式Iの化合物の生物学的効果は、以下に提示するように試験することができる。InvitroのMDA-MB-468ヒト乳房腺癌GSK-3リン酸化アッセイこのアッセイは、細胞のPKBAkt活性の代替マーカーとしてのグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3ベータGSK-3β中のセリン-9残基のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を、AcumenExplorer蛍光プレートリーダー技術を使用して評価されるように決定する。MDA-MB-468ヒト乳房腺癌細胞系LGCPromochem,Teddington,Middlesex,UK,カタログ番号HTB-132を、10の熱失活胎児ウシ血清FCS;Sigma,Poole,Dorset,UK,カタログ番号F0392及び1のL-グルタミンGibco,カタログ番号25030-024を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地DMEM;InvitrogenLimited,Paisley,UKカタログ番号11966-025中で、37°Cの5のCO2で70-90の集密度まで、日常的に維持した。リン酸化アッセイにおいて、細胞を、トリプシン-EDTAInvitrogenLimited,カタログ番号25300-062を使用して培養フラスコから剥離し、そして黒色の透明底のCorningCostarのポリスチレンの96ウェルプレートFisherScientificUK,Loughborough,Leicestershire,UK;カタログ番号3904及びDPS-130-020Kのウェルに、ウェル当り5000細胞の密度で100μlの完全増殖培地中に播種した。細胞を、37°Cの5CO2で一晩インキュベートして、これを付着させた。二日目、細胞を試験化合物で処理し、そして2時間37°Cの5CO2でインキュベートした。試験化合物を、DMSO中の10mMの原液として調製し、そして試験ウェルに非接触式ECHO投与技術複数の2.5nlの液滴をアッセイウェルに直接音響的に分注LabcyteInc.Sunnyvale,California,USAを使用して必要な濃度で直接投与した。次いで20μlの固定緩衝液10のホルムアルデヒドを含有するリン酸緩衝生理食塩水PBS;Sigma;カタログ番号F1635をそれぞれのウェルに加えて、1.6の最終ウェル濃度を得た。次いでプレートを、30分間室温でインキュベートしてから、固定液を除去した。それぞれのウェルを、250μlのPBSで一回洗浄し、そして次いで50μlのPBSをそれぞれのウェルに加えた。次いでPBSを吸引し、そして細胞を透過処理し、そしてそれぞれのウェルを50μlの透過処理/遮断緩衝液0.5のTween20Sigma;カタログ番号P5927及び5のMarvelの粉乳AndrewsPharmacyLtd,Macclesfield,Cheshire,UK;カタログ番号APC100199を含有するPBSと共に1時間室温でインキュベートすることによって遮断してから、染色した。透過処理/遮断緩衝液の除去後、50μlの、遮断緩衝液5のMarvel及び0.05のTween/Polysolbate20を含有するPBS中に1:400で希釈された一次抗ホスホ-GSK-3β抗体CellSignallingTechnologyNewEnglandBiolabsUkLtd.,Hitchin,Hertfordshire,UK;カタログ番号9336をそれぞれのウェルに加え、そして一晩4°Cでインキュベートした。それぞれのウェルを、250μlの洗浄緩衝液0.05のポリソルベート20を含有するPBSで三回洗浄し、そして細胞を、遮断緩衝液中に1:750に希釈された、50μlの二次蛍光標識抗ウサギAlexaFluor488抗体MolecularProbes,InvitrogenLimited,カタログ番号A11008と共に1時間室温でインキュベートした。プレートを、250μlの洗浄緩衝液で三回洗浄し、そして50μlのPBSを含有させて、必要となるまで4°Cで保存した。プレートを、AcumenExplorerプレートリーダーを使用して分析して、リン酸化されたGSK-3βの量を表す蛍光シグナルのレベルを定量した。活性な化合物は、それぞれのアッセイのための最大非投与対照と比較して、ウェル当りのリン酸化された対象の数によって測定されるホスホ-GSK-3βリン酸化の減少を起こし、そしてPKBAkt阻害剤の効力を決定することを可能にした。IC50の計算-IC50は、化合物によって影響される、最大化合物無し及び最小過剰レベルの化合物反応の対照データ間の活性の範囲において、50の効果を与えるために必要な化合物の濃度である。IC50値を、バックグラウンド補正された用量反応アッセイデータを、4変数ロジスティックカーブフィッティング等式モデルに当てはめることによって、最低の反応をゼロに設定して決定した。これは、インハウスで開発されたアルゴリズムを使用して、Originグラフ化ソフトウェアパッケージOriginLabCorporation,Northampton,MA,USA内で行った。本発明の実施例を上記のアッセイで試験し、そしてその平均のIC50値を計算した。これらの値を表Gに示す。InvitroのAKT1キナーゼアッセイこのアッセイは、AKT1PKBαキナーゼ活性の阻害剤を、CaliperLabChipLC3000を使用して検出する。Caliperのオフ-チップoff-chipインキュベーションの移動度シフトアッセイは、蛍光標識されたペプチドのリン酸化された産物へのそれぞれのキナーゼによる転換を測定するために、マイクロ流体チップを使用する。完全な酵素反応は、マイクロタイタープレートで行い、そしてクエンチした。得られた停止された溶液は、毛管によりチップ上に連続的に‘吸引’され、ここで、ペプチド基質及びリン酸化された産物は、電気泳動的に分離される。次いで、これらはレーザー誘導の蛍光によって検出される。基質及び産物は、高い電界の適用によって二つのピークに分離され、そして蛍光を使用して直接検出される。蛍光シグナルの痕跡は、反応の程度を明らかにする。Echo投与において、溶媒は100DMSOであった。マスタープレートを、Labcyteの384ウェルプレートの象限1中の一次液体貯蔵所からの40ulの10mM原液で調製した。1対100の希釈を、象限1から0.4ulを取出し、そして象限2中でこれに39.6ulのDMSOを加えることによって製造した。その後の1対100の希釈を、象限2から象限3に、そして象限3から象限4に製造した。複数の2.5nlの液滴を、マスタープレートのそれぞれの象限からECHO投与技術LabcyteInc.Sunnyvale,California,USAを使用して分注して、試験に必要な範囲の投与範囲を発生させた。最も普通に使用された投与量範囲は、次のとおり:100uM、30uM、10uM、3uM、1uM、0.3uM、0.1uM、0.03uM、0.01uM、0.003uM、0.001uM、0.0001uMであった。それぞれのウェルを、酵素及び基質混合物が加えられた場合、最終DMSO濃度が1であるように、ジメチルスルホキシドDMSOで120nlの全体積に満たした。DMSOを、最大対照ウェルに120nl加え、最小対照ウェルは、120nlの化合物で、酵素活性を100阻害する濃度で処理した。アッセイプレートへの化合物又は対照の添加後、3μMの基質5-FAM-GRPRTSSFAEG-CONH2;CRB及びキナーゼベース緩衝液100mMのpH7.5のHepes、0.015のBrij-35中の40μMのATPを含有する6μlのペプチド混合物、並びにキナーゼベース緩衝液中の8nMのAKT1/PKBα活性酵素UpstateBiotechnology,カタログ番号14-276、8mMのDTT及び20mMのMgCl2を含有する6μlの酵素混合物を加えた。全ての緩衝液は、18MΩの水で製造した。プレートを密封し、そして室温で50分間インキュベートした。反応を、それぞれのウェルへの10μlの停止緩衝液100mMのpH7.5のHepes、0.015のBrij-35溶液、0.1の被覆試薬3、40mMのEDTA、5のDMSOの添加によって停止した注記:プレートを停止後に冷凍し、そして後刻読取ることができる。次いでプレートを、CaliperLabChipLC3000薬物回収装置CaliperLifeSciences,1Wellfield,PrestonBrook,Runcorn,WA73AZを使用して、次の分離条件;約-0.13kg/cm2-1.8PSI、-500の上流電位、-1700の下流電位、0.2秒の試料吸引時間、30秒の試料吸引後時間及び120秒の最終遅延時間を使用して分析した。基質及び産物のピークの積分は、CaliperLabChipソフトウェアを使用して行い、そしてIC50の曲線を、OriginTMソフトウェアOriginLabCorporation,Northampton,MA,USAを使用して計算した。本発明の実施例を、invitroのAKT1酵素アッセイで試験し、そして得られた平均IC50値を表Gに示す。表GhERG分析細胞培養Persson,Carlsson,Duker,Jacobson,2005によって記載された、hERGを発現しているチャイニーズハムスター卵巣K1CHO細胞を、L-グルタミン、10の胎児ウシ血清FCS及び0.6mg/mlのハイグロマイシン全てSigma-Aldrichを含有するF-12Ham培地中で、37°Cの湿潤環境5CO2中で半密集まで増殖させた。使用前に、単層を、予備加熱37°Cした1:5000のヴェルセンInvitrogenの3mlのアリコートを使用して洗浄した。この溶液の吸引後、フラスコを、更なる2mlの1:5000のヴェルセンを加えながら、インキュベーター中で37°Cで6分間インキュベートした。次いで細胞を、静かに叩くことによってフラスコの底から剥離し、そして次いで10mlの、カルシウム0.9mM及びマグネシウム0.5mM含有するダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水PBS;Invitrogenをフラスコに加え、そして15mlの遠心試験管中に吸引してから、遠心50g、4分間した。得られた上清を廃棄し、そしてペレットを3mlのPBS中に静かに再懸濁した。細胞懸濁液の0.5mlのアリコートを取出し、そして生存細胞トリパンブルー排除に基づくの数を、細胞の再懸濁体積を所望の最終細胞濃度を得るためにPBSで調節することができるように自働読取り機Cedex;Innovatisで決定した。これが、この変数が言及された場合に引用されるこのアッセイ中のこの時点における細胞濃度である。IonWorksTMHTの電位オフセットを調節するために使用されるCHO-Kv1.5細胞は維持され、そして使用するために同じ方法で調製される。電気生理学この装置の原理及び操作は、Schroeder,Neagle,Trezise,Worley,2003によって記載されている。簡単には、この技術は、記録が、位置への吸引を使用し、そして細胞を二つの隔離された流体チャンバーを分離する小さいホール上に保持することによってそれぞれのウェルにおいて試みられる384ウェルプレートPatchPlateTMに基づいている。封鎖が起こった後、PatchPlateTMの下側の溶液は、アムホテリシンBを含有するものと変更される。これは、それぞれのホールを覆う細胞膜のパッチを透過処理し、そして実質的に穿孔された全細胞のパッチクランプ記録が行われることを可能にする。EssenInstrumentからのβ-試験IonWorksTMHTを使用した。この装置には溶液を温める能力が無かったので、従ってこれを室温約21°Cで、以下のように使用した。緩衝液位置のリザーバーを4mlのPBSで、そして細胞位置のそれを先に記載したCHO-hERG細胞懸濁液で付加した。試験される化合物その最終試験濃度の3倍上を含有する96ウェルプレートV底、GreinerBio-oneを、プレート1位置に置き、そしてPatchPlateTMを、PatchPlateTMステーションに固定した。それぞれの化合物プレートを、10個の8点の濃度-効果曲線を構築することが可能なように、12列に配置した;プレートの残りの二つの列は、アッセイの基線を定義するために、ベヒクル最終濃度0.33のDMSOを、そして100阻害レベルを定義するために、超最大遮断濃度のシサプリド最終濃度10μMを取込んだ。次いでIonWorksTMHTの流体ヘッドF-ヘッドから3.5μlのPBSをPatchPlateTMのそれぞれのウェルに加え、そしてその下側は、次の組成mMで:グルコン酸カリウム100、KCl40、MgCl23.2、EGTA3及びHEPES5全てSigma-Aldrich;10MのKOHを使用してpH7.25-7.30を有する内部溶液で潅流された。次いでプライミング及び消泡後、電子ヘッドE-ヘッドは、PatchPlateTMを動き回り、ホール試験即ち、電圧パルスを適用して、それぞれのウェルにホールが開いたか否かを決定するを行った。次いでF-ヘッドは、3.5μlの先に記載した細胞懸濁液をPatchPlateTMのそれぞれのウェルに分注し、そして細胞が、それぞれのウェルのホールに到達し、そして閉鎖するために200秒与えた。これに続いて、E-ヘッドは、PatchPlateTMを動き回って、それぞれのウェルで得られた閉鎖抵抗を決定した。次に、PatchPlateTMの下側の溶液を、次の組成mMで:KCl140、EGTA1、MgCl21及びHEPES2010MのKOHを使用してpH7.25-7.30を有するアクセス溶液及び100μg/mlのアムホテリシンBSigma-Aldrichに変更した。パッチの穿孔を起こすために9分を許容した後、E-ヘッドは、PatchPlateTMの48ウェルを一度に動き回って、化合物添加前のhERG電流測定値を得た。次いでF-ヘッドは、化合物プレートのそれぞれのウェルからPatchPlateTMの四つのウェルに3.5μlの溶液を加えた最終DMSO濃度はあらゆるウェルにおいて0.33であった。これは、いずれもの化合物の同伴の影響を最小にするために、化合物プレートの最も薄いウェルから最も濃いウェルに動くことによって達成された。次いで概略3.5分のインキュベーション後、E-ヘッドは、PatchPlateTMの全ての384ウェルを動き回って、化合物添加後のhERG電流測定値を得た。この方法において、非累積的濃度-効果曲線を作成することができ、ここで、受容可能な判定基準が十分なパーセントのウェルにおいて達成されていることが条件であり以下を参照されたい、試験化合物のそれぞれの濃度の効果は、1及び4間の細胞からの記録に基づいていた。化合物添加の前及び後のhERG電流は、-70mVに保持する20秒の時間、-60mVへの160ミリ秒の段階漏電の推定値を得るため、-70mVに戻る100ミリ秒の段階、40mVへの1秒の段階、-30mVへの2秒の段階、そして最後に-70mVへの500ミリ秒の段階からなる単一の電圧パルスによって誘発された。化合物添加の前及び後間の電圧パルスにおいて、膜電位の固定化は無かった。電流は、電圧パルスプロトコルの最初の10mVの段階中に誘発された電流の推定値に基づいて漏電減算された。IonWorksTMHTのいずれもの電圧オフセットは、二つの方法の一つで調節した。化合物の効力を決定する場合、脱分極電圧勾配がCHO-Kv1.5細胞に適用され、そして電流記録の屈曲点が存在する即ち、勾配プロトコルに伴いチャンネル活性化が見られる点電圧が記録された。これが起こる電圧は、慣用的な電気生理学において同一の電圧指令を使用して以前に決定され、そして-15mVであることが見出されているデータは示されていない;従って、オフセット電位は、参照点としてこの値を使用してIonWorksTMHTソフトウェアに入れることができる。hERGの基本的な電気生理学的特性を決定する場合、いずれものオフセットは、IonWorksTMHTにおけるテール電流逆転電位を決定し、これを慣用的な電気生理学で見出されたもの-82mVと比較し、そして次いでIonWorksTMHTソフトウェア中で必要なオフセット調節を行うことによって調節される。電流信号は2.5kHzにおいて採取した。走査前及び後のhERG電流の大きさは、漏電減算記録からIonWorksTMHTソフトウェアによって、-70mVにおける最初の保持時間中の電流基線電流の40ミリ秒平均を取り、そしてこれをテール電流反応のピークから差引くことによって自働的に測定した。それぞれのウェルにおいて誘発された電流に対する受容可能な判定基準は:走査前封鎖抵抗>60MΩ、走査前hERGテール電流振幅>150pA;走査後封鎖抵抗>60MΩであった。hERG電流の阻害の程度を、それぞれのウェルに対して、走査後hERG電流を、それぞれの走査前hERG電流によって割ることによって評価した。参考文献Persson,F.,Carlsson,L.,Duker,G.,Jacobson,I.2005.BlockingcharacteristicsofhERG,hNav1.5,andhKvLQT1/hminKafteradministrationofthenovelanti-arrhythmiccompoundAZD7009.JCardiovasc.Electrophysiol.,16,329-341.Schroeder,K.,Neagle,B.,Trezise,D.J.,Worley,J.2003.IonworksHT:anewhigh-throughputelectrophysiologymeasurementplatform.JBiomolScreen.,8,50-64.hERG分析の結果実施例9、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドを、先に記載した方法によって100μMまで試験し、そして177μMの平均hERGIC50値を、曲線の外挿によって誘導した。Invivoの実験S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドに対するPKB基質タンパク質GSK3β及びPRAS40の薬力学的分析2.5×106個のU87-MG細胞ATCC番号HTB-14TM50マトリゲルを、ヌードマウスの側腹部にs.c.皮下的に注射した。腫瘍が約0.5cm3の体積に達した時、150又は300mg/kgのS-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9の急性投与を、p.o.経口管的に与えた。マウスを所定の時点で安楽死させ、そして腫瘍を解剖し、そして液体窒素で急速冷凍した。Ex-vivoの腫瘍の溶菌物を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含有する10のトリトン-X-100トリス溶菌緩衝液中で、‘FastPrep24’の方法MPBiomedicalsマトリックス6910-500を使用して調製した。タンパク質濃度を、PierceBCAキット23225を使用して、BSA標準曲線に対して推定した。pGSK3βを、ウェスタンブロット法によって、そしてpPRAS40を固相サンドイッチELISA法BiosourceKHO0421によって測定した。ウェスタンブロット法において、当量のタンパク質を、4-12の勾配のビス-トリスポリアクリルアミドのプレキャストゲルInvitrogenNP0323によって溶解し、HybondCExtraニトロセルロース膜InvitrogenLC2001に移し、そして一次抗血清pGSK3βser9,CellSignalingTechnology9336;全GSK3β,BDTransductionLabs610202と、そしてその後、西洋ワサビペルオキシダーゼ複合抗ウサギIgGCellSignalingTechnology7074又は抗マウスIgGCellSignallingTechnology7076のいずれかと共にインキュベートした。免疫反応性タンパク質を、高感度化学発光34076PierceSupersignalDuraによって検出し、そして周波数帯を、ChemiGeniusIISyngeneで定量した。プロットした値は、全pGSK3βに対する正規化後の、ベヒクル対照と比較したpGSK3βの阻害パーセントを示す。ELISA法酵素結合免疫吸着検定法において、当量のタンパク質を、‘捕獲’pPRAS40特異的モノクローナル抗体で事前被覆された96ウェルプレートに加えた。次いでpPRAS40に対して特異的な‘検出’抗体を、続いてHRPで標識された抗ウサギIgG抗体を加えた。次いでアッセイを、安定化されたTMBテトラメチルベンジジンを使用して450nmでプレートリーダーで定量した。色強度は、pPRAS40Thr246の濃度に比例している。結果を図1に示す。S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9を使用するMCF-7抗腫瘍の研究重症複合免疫不全SCIDマウスを、CharlesRiverLaboratoriesから得た。マウスを特異的な病原体不在条件中に収容し、そして維持した。Invivo移植のために、細胞を、EDTA溶液中の3×トリプシンInvitrogenによる2ないし5分の処理、それに続く塩基性培地中の懸濁、及びリン酸緩衝生理食塩水Invitrogen中の三回の洗浄によって、T225組織培養フラスコから回収した。トリパンブルー排除によって決定されるような90生存率より大きい単細胞懸濁液のみを、注射のために使用した。MCF-7乳房腫瘍細胞ATCC番号HTB-22TM5x106細胞50MatrigelTMを、0.1mLの体積で、マウスの左側腹部に皮下的に注射した。MCF-7細胞の移植に先だって、SCIDマウスを麻酔にかけ、そして0.5mg/21日間のエストロゲンペレットを移植した。平均の腫瘍の大きさが約0.3cm3に達した時、マウスを対照及び処置グループに無作為抽出した。処置グループは、水中の10容量/容量のDMSO、25重量/容量のKleptoseTMからなるベヒクル中に可溶化された300mg/kgのE9を、経口管によって受理した。対照グループは、ベヒクルのみを、一日一回経口管によって受理した。腫瘍体積ノギスによって測定を研究の期間中周期的に記録した。マウスをCO2安楽死によって犠牲にした。腫瘍体積腫瘍の最長の直径を長さとし、そして対応する垂直の直径を幅として、式:長さ×幅×√長さ×幅×π/6を使用してを計算した。処置の最初からの増殖阻害は、対照及び処置グループ間の腫瘍体積の差の比較によって評価した。平均腫瘍体積データの分散が、体積に比例して増加するそして従ってグループ間で不釣合いであるために、データを、いずれもの大きさ依存性を除去するために統計的評価の前に対数変換した。統計的有意性は、片側二標本t検定を使用して評価した。結果を図2に示す。ヒトの投与量予測臨床研究のためのヒトの投与量予測は、排出T1/2並びに特定の投与量における時間対血漿濃度プロファイルの形状及び大きさを規定するために重要な、ヒトの薬物動態PKパラメーターの推定を必要とする。これらの推定パラメーターは、クリアランス、定常状態における分布の体積Vss、吸収速度定数Ka、生体利用率F及び投与頻度を含む。ヒトの投与予測は、更に暴露が、如何に効力に関係するかに関するいくつかの薬理学的証拠が必要であるMcGinnity,Collington,AustinRiley,CurrentDrugMetabolism20078463-479。S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9において、ヒトのクリアランスは、十分に撹拌されたモデルの組込みによるinvivoのクリアランスに対して補正された、ヒト肝細胞において決定された固有クリアランスClintデータから推定されるRiley,McGinnityAustin,DrugMetabolismDisposition20053391304-1311。ラット、イヌ及びヒト間で化合物の血漿タンパク質結合において、僅かな差が観察された;従って、観察されたラット及びイヌのVss値は、係数Fuによって、ヒト/Fuラット又はイヌ式中、Fu=血漿中で結合していない画分で補正された。ヒトのVssは、この方法を使用して3.3L/kgであると推定された。ヒトにおいて吸収された画分Fabsは、ラット及びイヌ間の平均と見做した。次いでこのFabsパラメーターを、肝臓の抽出に対する補正によって生体利用率Fに調節した。吸収速度Kaは、E9に対するTmaxが、前臨床的に観察された比較的保守的な与えられた値であり、そして同等に、安全の研究に関する余裕の計算において使用するための、保守的なCmaxとなる筈である1時間であることを確保するために設定された。好ましい臨床的な投与頻度は、一日二回BIDと仮定した。時間対ヒト血漿濃度曲線の形状及び大きさを規定した後、最終段階は、効力が達成される可能性のある血漿濃度が得られるように、投与量を調節することである。マウスのPD研究において、アッセイ中に存在する胎児ウシ血清による結合に対して補正された、AKT阻害活性の細胞アッセイにおいて測定されているように、それぞれの化合物に対する遊離血漿濃度がIC50の1倍を超えた場合に、pGSKの阻害抗腫瘍活性に対する代替終点が観察されている。従って、ヒトPKモデルは、臨床効力を確保するために、E9に対する遊離の暴露が、遊離PKBのIC50を超えなければならないと仮定していた。このデータをまとめると、S-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9は、効力を達成するために、約7mg/kgBIDのヒトの投与量を必要とすることが予測され、半減期は概略6時間であると推定される。図の一覧図1:150又は300mg/kgのS-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9の急性投与後の、ヌードマウス中で増殖したU87-MG腫瘍から採取した試料中のGSK3β及びPRAS40リン酸化レベル。図2:300mg/kgのS-4-アミノ-N-1-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシプロピル-1-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルピペリジン-4-カルボキシアミドE9の一日一回QD投与を使用した、SCIDマウスにおけるMCF-7抗腫瘍研究の結果。"