"構造式I:又はこの製薬上許容される塩であり、式中、Xは-Cl、-Br、-F、-CN、-OC1~4アルキル、又はC1~C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6脂肪族であり;Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2又はNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3とZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は両方とも同時にNとはならず;環Sは六員芳香環であり;環TはC3~C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3~C10炭素環であり;Q1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、-BO2-、又は-CRtRsp-Y1-であり;Y1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-BO2-、又は-CO2SO2-であり;R1は:i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C10炭素環基又は4~10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C10炭素環基又は4~10員の複素環基、あるいはiv6~10員のアリール基又は5~10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6~10員のアリール基又は5~10員のヘテロアリール基であり、あるいは、所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4~8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、所望により-Q1-R1は、環Tと合わせて、4~10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;かつR2は、-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-CONH2、-CONHCH3,-CONCH32、又はC1~C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6脂肪族であり;JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり;JCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa-Mからなる群から選択され;Mは独立に、-ORb、-SRb、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CORa、-C=NRRc、-C=NRNRbRc、-NRC=NRNRbRc、-COORb、-OCORb、-NRCORb、-CONRbRc、-NRCONRbRc、-NRCOORb、-OCONRbRc、-CONRCO2Rb、-NRCONRCOORb、-CONRORb、-OSO2NRbRc、-SO2NRcRb、-NRSO2Rb、-NRSO2NRcRb、-POORb2、-OPOORb2、-PO2ORb及び-CO2SO2Rbからなる群から独立して選択され;又は所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJC、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4~10員環を独立に形成し;かつRaは独立に:iC1~C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~C8炭素環基所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている、4~8員の複素環基所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている、5~10員のヘテロアリール基所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている、及び6~10員のアリール基所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されているからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6脂肪族基、iiC3~C8炭素環基、又は4~8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3~C8炭素環基、又は4~8員の複素環基、あるいはiii5~10員のヘテロアリール基、又は6~10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5~10員のヘテロアリール基、又は6~10員のアリール基、であり、かつRb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4~8員の複素環基をそれぞれ独立して形成し;Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのメチルで置換されており;R及びR’はそれぞれ独立に、-H又はC1~C6アルキルであって、前記C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されており、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4~8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、及びフェニルからなる群から選択され;各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択され;各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択され;pは独立に1、2、3又は4であり;かつkは0、1、2、3又は4であり、かつただし、Q1-R1は、環Sに結合している-NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物、又はこの製薬上許容される塩。Z1~Z4のうち少なくとも1つがNである、請求項1に記載の化合物。Xが-Cl、-Br、-F、-CN、-OC1~4アルキル、C1~6アルキル、又はC1~6ハロアルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。環Sが:から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R2が-F、-Cl、-CN、C1~C4脂肪族、又はC1~C4ハロアルキルである、請求項4に記載の化合物。Xが-Cl、-Br、-F、-CN、-CH3、又はCF3である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。Q1R1が-CONH2以外である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。環Tが所望により置換された、架橋C5~C10炭素環基である、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。環Tが所望により置換された、単環C5~C8炭素環基である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。R1が独立に、i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基、ivフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基、あるいは所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された、4~8員の複素環基を形成しており;あるいは所望により、-Q1-R1は、環Tと合わせて、所望により置換された、4~10員の非芳香スピロ環を形成しており;かつJA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり;JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、-ORb、-SRb、-SORa、-SO2Ra、-NHRc、-CORb、-COORb、-OCORb、-NHCORb、-CONHRc、-NHCONHRc、-NHCOORb、-OCONHRc、-NHCONHCOORb、-NCH3Rc、-NCH3CORb、-CONCH3Rc、-NCH3CONHRc、-NCH3COORb、-OCONCH3Rc、-CONHCO2Rb、-CONCH3CO2Rb、-NCH3CONHCOORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb、-SO2NCH3Rb、及び-NCH3SO2Rbからなる群から選択され、所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換された、4~10員の非芳香環を形成する、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。Raが独立に:iC1~C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、所望により置換されたC3~C8炭素環基、所望により置換された4~8員の複素環基、所望により置換された5~6員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキル基;ii所望により置換されたC3~C8炭素環基;iii所望により置換された4~8員の複素環基;iv所望により置換された5~6員のヘテロアリール基;vあるいは、所望により置換されたフェニル基であり、Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基をそれぞれ独立して形成し、かつR及びR’はそれぞれ独立に、-H又はC1~4アルキルであり、あるいは所望によりR及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4~8員の複素環基を形成し、あるいは所望によりR’は、R1及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基を形成している、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。Q1が、-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-BO2-、又は-CRtRsp-Y1-であり、かつY1が、-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-BO2-、又は-NRSO2NR’-である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。Q1が、-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、又は-CRtRsp-Y1-であり、かつY1が、-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、又は-CO2SO2-である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。環Sが:である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。環Sが:から選択される、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。環Tが:であり、ここにおいて、環Aは5~10員の炭素環基であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換された炭素環基であり、あるいは、所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により、5~10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され;R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、又は-CO2C1~C6アルキルであり、ここにおいて前記の各C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、各R15は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、かつXは0、1又は2である、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物。JA、JB、JC、及びJTがそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ra、-ORb、-NHRc、-CORb、-COORb、-OCORb、-NHCORb、-CONHRc、-NHCONHRc、-NHCOORb、-OCONHRc、-NCH3Rc、-NCH3CORb、-CONCH3Rc、-NCH3CONHRc、-NCH3COORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb、-SO2NCH3Rb、及び-NCH3SO2Rbからなる群から選択され;あるいは、所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4~10員環を独立して形成する、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。Raが独立に:iC1~C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~C8炭素環、4~8員の複素環、5~6員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキル基;iiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基;あるいはiii5~6員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている5~6員のヘテロアリール基又はフェニル基、であり;Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4~8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。Q1が-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CRtRs1,2-Y1-であり;かつY1は-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である、請求項16~18のいずれか一項に記載の化合物。環Sが:から選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。R12、R13、及びR14がそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-OC1~C6アルキル、又は所望により置換されたC1~C6アルキルであり、R15が、-H又は所望により置換されたC1~C6アルキルであり、かつRt及びRsはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物。R12及びR13がそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、又は-OC1~C6アルキルであり、R14及びR15がそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルであり、かつRt及びRsはそれぞれ独立に、-H又はC1~C6アルキルである、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物。R1は独立に、i-H;iiC1~C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-OC1~C4アルキル、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-COC1~C4アルキル、-OCOC1~C4アルキル、-COOC1~C4アルキル、-CO2H、C3~C8炭素環基、4~8員の複素環基、フェニル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C7炭素環基、iv4~7員の複素環基、vフェニル基、又はvi5~6員のヘテロアリール基であり、所望によりR1が、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4~8員の複素環基を形成し、かつR1で表わされる、及び、R1で表わされるC1~C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物。環Aが所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これらはそれぞれ所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。環AとR15、環AとR14、又は環AとR13が独立に、所望により置換された、架橋炭素環基を形成する、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物。環Tが:であり、式中、環A1~A5はそれぞれ独立に、5~10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、各R14は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、又は-CO2C1~C6アルキルであり、ここにおいて前記の各C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、各R15は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、かつR21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-OH、C1~C6アルコキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、qは0、1又は2であり、かつrは1又は2である、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物。R14及び各R15がそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルであり、かつR21、R22、R23、R24、及びR25がそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである、請求項26に記載の化合物。Q1が独立に、-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CH21,2-Y1-であり、かつY1が独立に、-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である、請求項26又は27に記載の化合物。Q1が独立に-COO-、-NRCO-、又は-CONR-である、請求項28に記載の化合物。R1は独立に、-H又は所望により置換されたC1~C6脂肪族基であり、かつR及びR’はそれぞれ独立に、-H又は-CH3であり、又は所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4~8員の複素環基を形成している、請求項25~29のいずれか一項に記載の化合物。Q1が独立に-COO-、-NHCO-、又は-CONH-である、請求項29に記載の化合物。環Tが:であり、ここにおいて、環A1~A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項26~31のいずれか一項に記載の化合物。R14及び各R15がそれぞれ独立に、-H又はC1~6アルキルであり、かつR21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H又はC1~6アルキルである、請求項26~32のいずれか一項に記載の化合物。R1が、H又は所望により置換されたC1~6アルキルであり、かつR14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-Hである、請求項26~32のいずれか一項に記載の化合物。qが1である、請求項26~34のいずれか一項に記載の化合物。環Tが、から選択され、式中、R14及び各R15がそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルであり、かつ各環A8~A11が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物。Q1が独立に、-CO-、-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CH21,2-Y-であり、かつY1が独立に、-CO-、-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である、請求項36に記載の化合物。R14及び各R15がそれぞれれ独立に、-H又はC1~6アルキルであり、かつ各環A8~A11が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項36又は37に記載の化合物。R及びR’がそれぞれ独立に-H又は-CH3である、請求項36~38のいずれか一項に記載の化合物。Q1が独立に-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である、請求項36~38のいずれか一項に記載の化合物。R及びR’はそれぞれ独立に、-H又は-CH3であり、かつR1は独立に、4~7員の複素環基、フェニル基、又は5~6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され、又は所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基を形成する、請求項40に記載の化合物。pが1又は2であり、かつkが1又は2である、請求項1~18及び36のいずれか一項に記載の化合物。Xが-F又は-Clである、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物。下記の構造:のうちのいずれか1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。下記の構造:のうちのいずれか1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法。追加治療薬を併用投与する工程を更に含む、請求項47に記載の方法。前記追加治療薬が、抗ウイルス剤又はインフルエンザワクチン、あるいはその両方から選択される、請求項48に記載の方法。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、患者に投与する工程を含む、該患者におけるインフルエンザの治療方法。構造式I:で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が:i化合物A:を化合物B:と反応させて、構造式XX:で表わされる化合物を形成する工程と、ii好適な条件下で構造式XXの化合物のG基を脱保護して、構造式Iの化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:構造式I及びXX、並びに化合物A及びBの可変部分はそれぞれ独立に、請求項1~45のいずれか一項で定義されている通りであり、L2はハロゲンであり、かつGはトシル又はトリチルである、方法。L2がF、Br又はClである、請求項52に記載の方法。構造式I:で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が:i化合物K又はL:を、好適な条件下で化合物D:と反応させて、構造式XX:で表わされる化合物を形成する工程と、ii好適な条件下で構造式XXの化合物のG基を脱保護して、構造式Iの化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:構造式I及びXX、並びに化合物K、L、及びDの可変部分はそれぞれ独立に、請求項1~45のいずれか一項で定義されている通りであり、Gはトシル又はトリチルである、方法。構造式I:で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が:i化合物Gを化合物D:と好適な条件下で反応させて、構造式XX:で表わされる化合物を形成する工程と、ii好適な条件下で構造式XXの化合物のG基を脱保護して、構造式Iの化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:構造式I及びXX、並びに化合物A及びBの可変部分はそれぞれ独立に、請求項1~45のいずれか一項で定義されている通りであり、L1はハロゲンであり、かつGはトシル又はトリチルである、方法。L1がF、Br又はClである、請求項55に記載の方法。構造式XX:で表わされる化合物であって、ここにおいて構造式XXの可変部分はそれぞれ独立に請求項1~45のいずれか一項で定義されている通りであり、かつGはトシル又はトリチルである、化合物。Gがトシルである、請求項57に記載の化合物。構造式:のうちいずれか任意の1つで表わされる、請求項57に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Tsはトシルである、化合物、又はその製薬上許容される塩。構造式:のうちいずれか任意の1つで表わされる、請求項57に記載の化合物よって、例えば治療ウィンドウを拡大し、及び/又はウイルス力価に対する感受性を低減するような、インフルエンザ感染を治療するための薬剤に対するニーズが依然として存在する。本発明は全般に、インフルエンザの治療方法、インフルエンザウイルスの複製を阻害する方法、インフルエンザウイルスの量を低減する方法、そのような方法に採用可能な化合物及び組成物に関する。一実施形態において、本発明は、構造式Iで表わされる化合物:又はこの製薬上許容される塩を目的とし、式中、Xは-Cl、-Br、-F、-CN、-OC1~4アルキル、又はC1~C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6脂肪族であり;Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2又はNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3とZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は両方とも同時にNとはならず;環Sは六員芳香環であり;環TはC3~C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3~C10炭素環であり;Q1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、-BO2-、又は-CRtRsp-Y1-であり;Y1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-BO2-、又は-CO2SO2-であり;R1は:i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C10炭素環基又は4~10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C10炭素環基又は4~10員の複素環基、あるいはiv6~10員のアリール基又は5~10員のヘテロアリール基で、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6~10員のアリール基又は5~10員のヘテロアリール基であり、あるいは、所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4~8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、所望により-Q1-R1は、4~10員の非芳香族スピロ環であり、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;かつR2は、-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-CONH2、-CONHCH3,-CONCH32、又はC1~C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6脂肪族であり;JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり;JCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa-Mからなる群から選択され;Mは独立に、-ORb、-SRb、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CORa、-C=NRRc、-C=NRNRbRc、-NRC=NRNRbRc、-COORb、-OCORb、-NRCORb、-CONRbRc、-NRCONRbRc、-NRCOORb、-OCONRbRc、-CONRCO2Rb、-NRCONRCOORb、-CONRORb、-OSO2NRbRc、-SO2NRcRb、-NRSO2Rb、-NRSO2NRcRb、-POORb2、-OPOORb2、-PO2ORb及び-CO2SO2Rbからなる群から選択され;又は所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJC、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4~10員環を独立に形成し;かつRaは独立に:iC1~C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~C8炭素環基所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている、4~8員の複素環基所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている、5~10員のヘテロアリール基所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている、及び6~10員のアリール基所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されているからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6脂肪族基、iiC3~C8炭素環基、又は4~8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3~C8炭素環基、又は4~8員の複素環基、あるいはiii5~10員のヘテロアリール基、又は6~10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5~10員のヘテロアリール基、又は6~10員のアリール基、であり、かつRb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4~8員の複素環基をそれぞれ独立して形成し;Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのメチルで置換されており;R及びR’はそれぞれ独立に、-H又はC1~C6アルキルであって、C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されており、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4~8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、及びフェニルからなる群から選択され;各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択され;各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択され;pは0、1、2、3又は4であり、かつkは0、1、2、3又は4であり、かつただし、Q1-R1は、環Sに結合している-NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物、又はこの製薬上許容される塩。いくつかの実施形態において、pは1又は2であり、かつkは1又は2である。別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物例えば、構造式Iで表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を目的とする。更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物例えば、構造式Iで表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、そのような生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法を目的とする。更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物例えば、構造式Iで表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、そのような生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法を目的とする。更に別の一実施形態において、本発明は、本明細書で開示される化合物例えば、構造式Iで表わされる化合物、あるいはこの製薬上許容される塩の有効量を、患者に投与する工程を含む、そのような患者におけるインフルエンザの治療方法を目的とする。本発明はまた、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減するため、あるいは患者におけるインフルエンザを治療するための、本明細書に記述される化合物の使用を提供する。更に本明細書では、患者におけるインフルエンザを治療するため、生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減するため、あるいは生物学的サンプル又は患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するための、薬剤の製造に、本明細書に記述される化合物を利用することが提供される。本明細書では、構造式XX:で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩を目的とする。特定の理論に束縛されるものではないが、構造式XXの化合物は、式Iの合成に使用することができる。構造式XXの可変部分はそれぞれ独立に本明細書で定義される通りであり、かつGはトシルTsすなわちCH3C6H4SO2-又はトリチルTrすなわちCPh3で、式中Phはフェニルである。本発明は更に、構造式Iで表わされる化合物又はその製薬上許容される塩を調製する方法を提供する。一実施形態において、この方法は:i化合物A:を化合物B:と反応させて、構造式XX:で表わされる化合物を形成する工程と、ii構造式XXの化合物のG基を好適な条件下で脱保護し、構造式Iの化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式I及びXXの可変部分、並びに化合物A及びBはそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、L2はハロゲンであり、Gはトシル又はトリチルである。別の一実施形態においてこの方法は:i化合物K:又はL:を、好適な条件下で化合物D:と反応させて、構造式XXで表わされる化合物を形成する工程と、ii構造式XXの化合物のG基を好適な条件下で脱保護して、構造式Iの化合物を構成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式I及びXX、並びに化合物K、L、及びDの可変部分はそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、Gはトシル又はトリチルである。更に別の一実施形態において、この方法は:i化合物Gと化合物D:を好適な条件下で反応させて、構造式XXで表わされる化合物を形成する工程と;ii構造式XXの化合物のG基を好適な条件下で脱保護し、構造式Iの化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて構造式I及びXX並びに化合物A及びBはそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、L1はハロゲンであり、Gはトシル又はトリチルである。本発明の化合物は、請求項に記述されている通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式I又はこの製薬上許容される塩のうち任意の1つによって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述される通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表1に示されている化学式、又はこれらの製薬上許容される塩によって表わされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表2に示されている化学式、又はこれらの製薬上許容される塩によって表わされる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式I又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に、表1に示す化学式で表わされる通りである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式I又はこの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて可変部分はそれぞれ独立に、表2に示す化学式で表わされる通りである。一実施形態において、本発明の化合物は、構造式I又はこれらの製薬上許容される塩によって表わされ、ここにおいて構造式Iの可変部分の値の第1群は次の通りである:Xは-Cl、-Br、-F、-CN、-OC1~4アルキル、又はC1~C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6脂肪族である。典型的に、Xは-F、-Cl、-CN、-OC1~4アルキル、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルである。典型的に、Xは-F、-Cl、-CN、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルである。典型的に、Xは-F、-Cl、-CN、C1~4アルキル、又はC1~4ハロアルキルである。より典型的に、Xは-F、-Cl、-CF3、又は-CH3である。より典型的に、Xは-F、-Cl、又は-CF3である。更により典型的に、Xは-F又は-Clである。Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2又はNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3とZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は両方とも同時にNとはならない。一態様において、Z1~Z4のうち少なくとも1つがNである。環Sは六員芳香環である。典型的な環Sの例には:が挙げられる。より典型的な環Sの例には:が挙げられる。環Sの具体的な例には:が挙げられる。環TはC3~C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3~C10炭素環である。一態様において、環Tは、所望により置換された、架橋C5~C10炭素環基である。別の一態様において、環Tは、所望により置換された、単環式C5~C8の炭素環基である。環Tの具体的な一例にはが挙げられ、式中、xは0、1、又は2である。典型的な環Tの例には:が挙げられ、式中、qは0、1又は2であり、rは1又は2である。追加の典型的な環Tの例には:が挙げられる。更に典型的な環Tの例には、が挙げられ、式中、qは0、1又は2であり、rは1又は2である。環A環A1~A5を含むは5~10員の炭素環基で、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され、あるいは、所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により、5~10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換される。一態様において、環Aは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。別の一態様において、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立に、所望により置換された架橋炭素環基を形成する。環A1~A5はそれぞれ独立に、5~10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。典型的に、環A1~A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。環A8~A11はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。Q1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、又は-CRtRsp-Y1-である。典型的に、Q1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-BO2-、又は-CRtRsp-Y1-である。より典型的に、Q1は-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、-BO2-、又は-CRtRsp-Y1-である。より典型的に、Q1は-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、又は-CRtRsp-Y1-である。より典型的に、Q1は-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CRtRs1,2-Y1-である。Q1は、-CO-、-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CH21,2-Y-である。更により典型的に、Q1は独立に、-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CH21,2-Y-である。更により典型的に、Q1は-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。Q1の具体的な例には、-COO-、-NHCO-、又は-CONH-が挙げられる。Y1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-BO2-、又は-CO2SO2-である。典型的に、Y1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-BO2-、又は-NRSO2NR’-である。より典型的に、Y1は-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、又は-NRSO2NR’-である。より典型的に、Y1は-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、又は-CO2SO2-である。より典型的に、Y1は-CO-、-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。より典型的に、Y1は-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。Y1の具体的な例には、-COO-、-NHCO-、-CONH-、又は-NHCONH-が挙げられる。R1は:i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C10炭素環基又は4~10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C10炭素環基又は4~10員の複素環基、あるいはiv6~10員のアリール基又は5~10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6~10員のアリール基又は5~10員のヘテロアリール基であり、あるいは、所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4~8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、所望により-Q1-R1は、環Tと合わせて、4~10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;かつただし、Q1-R1は、環Sに結合している-NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない。一態様において、R1は独立に、i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基、ivフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であり、また所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて4~8員の複素環基を形成し、あるいは所望により-Q1-R1は、環Tと合わせて、所望により置換されている4~10員の非芳香族スピロ環を形成する。別の一態様において、R1は独立に、i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基、ivフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であり、また所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて4~8員の複素環基を形成する。更に別の一態様において、R1は独立に、i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-OC1~C4アルキル、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-COC1~C4アルキル、-OCOC1~C4アルキル、-COOC1~C4アルキル、-CO2H、C3~C8炭素環基、4~8員の複素環基、フェニル、及び5~6員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C7炭素環基、iv4~7員のヘテロアリール基、vフェニル基、又はvi5~6員のヘテロアリール基、また所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4~8員の複素環基を形成し、かつ、R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1~C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。更に別の一態様において、R1は独立に、-H、又は所望により置換されたC1~C6脂肪族基、例えば-H又は所望により置換されたC1~6アルキルである。更に別の一態様において、R1は独立に、4~7員の複素環基、フェニル基、又は5~6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され、あるいは所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基を形成する。R2は、-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-CONH2、-CONHCH3,-CONCH32、又はC1~C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6脂肪族である。典型的に、R2は-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-CONH2、-CONHCH3,-CONCH32、C1~C6脂肪族例えばC1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。より典型的に、R2は-H、ハロゲン、-CN、-NO2、-CONH2、-CONHCH3,-CONCH32、-CH3、又は-CF3である。より典型的に、R2はハロゲン、-CN、-NO2、-CONH2、-CONHCH3,-CONCH32、-CH3、又は-CF3である。より典型的に、R2はハロゲン、-CN、又は-CF3である。より典型的に、R2は-F、-Cl、-CN、-CH3、又は-CF3である。より典型的に、R2は-F、-Cl、-CN、又は-CF3である。より典型的に、R2は-F、-CN、又は-CF3である。R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、又は-CO2C1~C6アルキルであり、ここにおいて前記の各C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。典型的に、R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-OC1~C6アルキル、又は所望により置換されたC1~C6アルキルである。より典型的に、R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、又は-OC1~C6アルキルである。各R15は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキルである。典型的に、R15は-H又は所望により置換されたC1~C6アルキルである。より典型的に、R15はそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。一態様において、R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-OC1~C6アルキル、又は所望により置換されたC1~C6アルキルであり、R15は、-H又は所望により置換されたC1~C6アルキルである。別の一態様において、R12及びR13はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、又は-OC1~C6アルキルであり、かつR14及びR15はそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-OH、C1~C6アルコキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1~C6アルキルである。典型的に、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり、かつJCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa-Mからなる群から選択される。所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4~10員環例えば5~7員又は5~6員を独立して形成する。Mは独立に、-ORb、-SRb、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CORa、-C=NRRc、-C=NRNRbRc、-NRC=NRNRbRc、-COORb、-OCORb、-NRCORb、-CONRbRc、-NRCONRbRc、-NRCOORb、-OCONRbRc、-CONRCO2Rb、-NRCONRCOORb、-CONRORb、-OSO2NRbRc、-SO2NRcRb、-NRSO2Rb、-NRSO2NRcRb、-POORb2、-OPOORb2、-PO2ORb及び-CO2SO2Rbからなる群から選択される。典型的に、JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、-ORb、-SRb、-SORa、-SO2Ra、-NHRc、-CORb、-COORb、-OCORb、-NHCORb、-CONHRc、-NHCONHRc、-NHCOORb、-OCONHRc、-NHCONHCOORb、-NCH3Rc、-NCH3CORb、-CONCH3Rc、-NCH3CONHRc、-NCH3COORb、-OCONCH3Rc、-CONHCO2Rb、-CONCH3CO2Rb、-NCH3CONHCOORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb、-SO2NCH3Rb、及び-NCH3SO2Rbからなる群から選択され、あるいは、2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、4~10員の非芳香環を形成する。一態様において、JA、JB、JC、及びJTはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ra、-ORb、-NHRc、-CORb、-COORb、-OCORb、-NHCORb、-CONHRc、-NHCONHRc、-NHCOORb、-OCONHRc、-NCH3Rc、-NCH3CORb、-CONCH3Rc、-NCH3CONHRc、-NCH3COORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb、-SO2NCH3Rb、及び-NCH3SO2Rbからなる群から選択され、あるいは所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4~10員環を独立して形成する。典型的に、JAは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-OC1~C4アルキル、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-COC1~C4アルキル、-OCOC1~C4アルキル、-COOC1~C4アルキル、-CO2H、C3~C8炭素環基、4~8員の複素環基、フェニル、又は5~6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記炭素環基、フェニル、複素環基、及びヘテロアリール基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。所望により、2つのJAが、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された4~10員又は5~7員、又は5~6員環を形成する。典型的に、JBとJCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、又は-OC1~C4アルキルである。所望により、2つのJBと2つのJCが独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された4~10員又は5~7員、又は5~6員環を形成する。典型的に、JTは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、又は-OC1~C4アルキルである。より典型的に、JTは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルである。所望により、2つのJTが、それらが結合している原子と合わせて、所望により置換された4~10員又は5~7員、又は5~6員環を形成する。典型的に、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCで形成された環は独立に、所望により置換された、例えば炭素環又は複素環などの非芳香環である。より典型的に、この環は所望により置換された炭素環である。Raは独立に:iC1~C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~C8炭素環基所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている、4~8員の複素環基所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている、5~10員のヘテロアリール基所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている、及び6~10員のアリール基所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されているからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6脂肪族基、iiC3~C8炭素環基であって、又は4~8員の複素環基で、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3~C8炭素環基、又は4~8員の複素環基、あるいはiii5~10員のヘテロアリール基、又は6~10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5~10員のヘテロアリール基、又は6~10員のアリール基、であり、かつRb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4~8員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。一態様において、Raは独立に:iC1~C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、所望により置換されたC3~C8炭素環基、所望により置換された4~8員の複素環基、所望により置換された5~6員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキル基;ii所望により置換されたC3~C8炭素環基;iii所望により置換された4~8員の複素環基;iv所望により置換された5~6員のヘテロアリール基;vあるいは、所望により置換されたフェニル基であり;Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。別の一態様において、Raは独立に:iC1~C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~C8炭素環、4~8員の複素環、5~6員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキル基、iiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基;あるいはiii5~6員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている5~6員のヘテロアリール基又はフェニル基、であり、かつRb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4~8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、又はC1~C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1~C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのメチルで置換されている。典型的に、Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。より典型的に、Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H又はC1~C6アルキルである。R及びR’はそれぞれ独立に、-H又はC1~C6アルキルであって、C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されており、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4~8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている。典型的に、R及びR’はそれぞれ独立に-H又はC1~4アルキルであり、あるいは所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている4~8員の複素環基を形成する。より典型的に、及びR’はそれぞれ独立に-H又は-CH3であり、あるいは所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている4~8員の複素環基を形成する。各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、及びフェニルからなる群から選択され、各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択され、各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される。各pは独立に1、2、3又は4であり、各kは独立に1、2、3又は4である。典型的に、各p及びkは独立に、1又は2である。構造式Iの可変部分の値の第2群は次の通りである:Z1~Z4のうち少なくとも1つがNであり、Z1とZ4が両方ともNである場合はZ2とZ3がそれぞれ独立にCR2であり、あるいはZ1がNでかつZ2、Z3及びZ4がそれぞれ独立にCR2である場合はR2の少なくとも1つが-H以外である。典型的に、R2の非Hの値としては、-F、-Cl、-CN、-CH3、又は-CF3が挙げられる。より典型的に、R2の非Hの値としては、-F、-Cl、-CN、又は-CF3が挙げられる。より典型的に、R2の非Hの値としては、-F、-CN、又は-CF3が挙げられる。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第3群は次の通りである:環Sは:から選択される。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第4群は次の通りである:環Sの値は、構造式Iの第3群で上述した通りであり、式中、R2は-F、-Cl、-CN、C1~C4脂肪族、又はC1~C4アルキルである。より典型的に、R2は-F、-Cl、-CN、-CH3、又は-CF3である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第5群は次の通りである:Z1~Z4及びR2の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第2群において上述した通りである。Xは-Cl、-Br、-F、-CN、-CH3、又はCF3である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第6群は次の通りである:Z1~Z4及びR2の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群又は第2群において上述した通りである。環Sの値は、構造式Iの可変部分の値の第3群において上述した通りである。R2は、-F、-Cl、-CN、又は-CF3である。Xは-Cl、-Br、-F、-CN、-CH3、又はCF3である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第7群において、Q1R1は-CONH2以外であり、Z1~Z4、R2、及び環Sの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第6群のうちいずれか1つにおいて上述した通りである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第8群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第7群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは、所望により置換された、架橋C5~C10炭素環基である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第9群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第8群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは、所望により置換された、単環C5~C8炭素環基である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第10群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第9群のうちいずれか1つで上述した通りである。R1は独立に、i-H、iiC1~C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基、ivフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基又は5~6員のヘテロアリール基であり、また所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4~8員の複素環基を形成し、あるいは所望により-Q1-R1は、環Tと合わせて、所望により置換されている4~10員の非芳香族スピロ環を形成する。JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCである。JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、-ORb、-SRb、-SORa、-SO2Ra、-NHRc、-CORb、-COORb、-OCORb、-NHCORb、-CONHRc、-NHCONHRc、-NHCOORb、-OCONHRc、-NHCONHCOORb、-NCH3Rc、-NCH3CORb、-CONCH3Rc、-NCH3CONHRc、-NCH3COORb、-OCONCH3Rc、-CONHCO2Rb、-CONCH3CO2Rb、-NCH3CONHCOORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb、-SO2NCH3Rb、及び-NCH3SO2Rbからなる群から選択される。所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、4~10員の非芳香環を形成する。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第11群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、及びJTの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第10群のうちいずれか1つで上述した通りである。Raは独立に:iC1~C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、所望により置換されたC3~C8炭素環基、所望により置換された4~8員の複素環基、所望により置換された5~6員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキル基;ii所望により置換されたC3~C8炭素環基;iii所望により置換された4~8員の複素環基;iv所望により置換された5~6員のヘテロアリール基;vあるいは、所望により置換されたフェニル基である。Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。R及びR’はそれぞれ独立に、-H又はC1~4アルキルであり、あるいは所望によりR及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4~8員の複素環基を形成し、あるいは所望によりR’は、R1及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4~8員の複素環基を形成している。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第12群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第11群のうちいずれか1つで上述した通りである。Q1は、-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-NRSO2NR’-、-BO2-、又は-CRtRsp-Y1-である。Y1は、-CO-、-CO2-、-OCO-、-OCRtRsk-COO-、-CONR’-、-CONR’-O-、-CONRCOO-、-NRCO-、-NRCONR’-、-NRCO2-、-OCONR’-、-OSO2NR’-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、-NRSO2-、-BO2-、又は-NRSO2NR’-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第13群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第11群のうちいずれか1つで上述した通りである。Q1は、-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、-CO2SO2-、又は-CRtRsp-Y1-であり、かつY1は、-CO2-、-OCRtRsk-COO-、-POORO-、-OPOORaO-、-PO2O-、又は-CO2SO2-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第14群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第13群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Sは:である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第15群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第13群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Sは:から選択される。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第16群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第15群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは:であり、ここにおいて:環Aは5~10員の炭素環基であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換された炭素環基であり、あるいは、所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により、5~10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され;R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、又は-CO2C1~C6アルキルであり、ここにおいて前記の各C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、各R15は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、かつXは0、1又は2である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第17群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、Y1、及びxの値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第16群のうちいずれか1つで上述された通りである。JA、JB、JC、及びJTはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ra、-ORb、-NHRc、-CORb、-COORb、-OCORb、-NHCORb、-CONHRc、-NHCONHRc、-NHCOORb、-OCONHRc、-NCH3Rc、-NCH3CORb、-CONCH3Rc、-NCH3CONHRc、-NCH3COORb、-NHSO2Rb、-SO2NHRb、-SO2NCH3Rb、及び-NCH3SO2Rbからなる群から選択され、あるいは所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4~10員環を独立して形成する。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第18群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、及びxの値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第17群のうちいずれか1つで上述された通りである。Raは独立に:iC1~C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、-OC1~C4アルキル、C3~C8炭素環、4~8員の複素環、5~6員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキル基;iiC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3~C8炭素環基又は4~8員の複素環基;あるいはiii5~6員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている5~6員のヘテロアリール基又はフェニル基、である。Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は-Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4~8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第19群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第18群のうちいずれか1つで上述された通りである。Q1は-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CRtRs1,2-Y1-である。Y1は-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第20群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、Q1、及びY1の値は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第19群のうちいずれか1つで上述された通りである。環Sは:から選択される。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第21群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第20群のうちいずれか1つで上述した通りである。R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-OC1~C6アルキル、又は所望により置換されたC1~C6アルキルである。R15は、-H又は所望により置換されたC1~C6アルキルである。Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第22群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第21群のうちいずれか1つで上述した通りである。R12及びR13はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、又は-OC1~C6アルキルである。R14及びR15はそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。Rt及びRsはそれぞれ独立に、-H又はC1~C6アルキルである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第23群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第22群のうちいずれか1つで上述した通りである。R1は独立に、i-H;iiC1~C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-OC1~C4アルキル、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-COC1~C4アルキル、-OCOC1~C4アルキル、-COOC1~C4アルキル、-CO2H、C3~C8炭素環基、4~8員の複素環基、フェニル、及び5~6員のヘテロアリール基からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6脂肪族基、iiiC3~C7炭素環基、iv4~7員の複素環基、vフェニル基、又はvi5~6員のヘテロアリール基であり、所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4~8員の複素環基を形成し、R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1~C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第24群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第23群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは:であり、ここにおいて:環Aは5~10員の炭素環基で、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、又は-CO2C1~C6アルキルであり、ここにおいて前記の各C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、各R15は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、かつxは0、1又は2である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第25群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第24群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは:式中、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立に、所望により置換された架橋炭素環基を形成する。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第26群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第24群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは:であり、式中、環A1~A5はそれぞれ独立に、5~10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、R14は、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルキル、-NH2、-NHC1~C6アルキル、-NC1~C6アルキル2、-OCOC1~C6アルキル、-COC1~C6アルキル、-CO2H、又は-CO2C1~C6アルキルであり、ここにおいて前記の各C1~C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、各R15は独立に、-H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1~C6アルキルであり、かつR21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、-OH、C1~C6アルコキシ、又はC1~C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり、qは0、1又は2であり、かつrは1又は2である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第27群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群~第26群のうちいずれか1つで上述した通りである。R14及び各R15はそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第28群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。Q1は独立に-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CH21,2-Y-である。Y1は独立に、-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。R14及び各R15は独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第29群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。Q1は独立に-COO-、-NRCO-、又は-CONR-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第30群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。Q1は独立に、-COO-、-NHCO-、又は-CONH-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第31群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群~第30群のうちいずれか1つで上述した通りである。R1は独立に、-H又は所望により置換されたC1~C6脂肪族基であり、かつR及びR’はそれぞれ独立に、-H又は-CH3であり、又は所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4~8員の複素環基を形成している。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第32群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群~第31群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは:でありここにおいて、環A1~A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第33群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群~第32群のうちいずれか1つで上述した通りである。R14及び各R15はそれぞれ独立に、-H又はC1~6アルキルである。R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-H又はC1~6アルキルである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第34群は次の通りである:Z1~Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、Rtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群~第32群のうちいずれか1つで上述した通りである。R1は、H又は所望により置換されたC1~6アルキルである。R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、-Hである。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第35群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第26群~第34群のうちいずれか1つで上述した通りである。qは1である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第36群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第2群~第25群のうちいずれか1つで上述した通りである。環Tは:であり、式中、R14及び各R15がそれぞれ独立に、-H、C1~C6アルキル、又はC1~C6ハロアルキルであり、かつ環A8~A11はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第37群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第36群で上述した通りである。Q1が独立に、-CO-、-COO-、-NRCO-、-CONR-、-NRCONR’-、又は-CH21,2-Y-であり、かつY1は独立に、-CO-、-COO-、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第38群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第36群又は第37群で上述した通りである。R14及び各R15はそれぞれ独立に、-H又はC1~6アルキルである。各環A8~A11は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第39群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第36群で上述した通りである。Q1は独立に、-NRCO-、-CONR-、又は-NRCONR’-である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第40群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第36群~第39群のうちいずれか1つで上述した通りである。R及びR’はそれぞれ独立に、-H又は-CH3である。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第41群は次の通りである:Z1~Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の第36群~第39群で上述した通りである。R及びR’はそれぞれ独立に、-H又は-CH3である。R1は独立に、4~7員の複素環基、フェニル基、又は5~6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、-NH2、-NHC1~C4アルキル、-NC1~C4アルキル2、-OCOC1~C4アルキル、-COC1~C4アルキル、-CO2H、-CO2C1~C4アルキル、C1~C4アルキル、C1~C4ハロアルキル、及び-OC1~C4アルキルからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され、又は所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて4~8員の複素環基を形成する。構造式Iの残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式の可変部分の値の第1群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第42群において、Xは-F、-Cl、-CH3、又は-CF3であり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の任意の群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第43群において、pは1又は2、kは1又は2であり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の任意の群において上述した通りである。構造式Iの可変部分の値の第44群において、Xは-F、又は-Clであり、残りの可変部分は、それぞれ独立に、構造式Iの可変部分の値の任意の群において上述した通りである。構造式Iで表わされる化合物の具体的な例には、次のもの:並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。追加の具体的な例には:並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、表1及び2に図示される化合物、又はこれらの製薬上許容される塩のうち、任意の1つから選択される。本明細書で使用されるとき、本発明の化合物の参照、例えば、構造式Iの化合物、又は請求項1の化合物には、それらの製薬上許容される塩が含まれる。本明細書で記述される本発明の化合物は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、これらはPCT国際公開特許WO2005/095400号、同WO2007/084557号、同WO2010/011768号、同WO2010/011756号、同WO2010/011772号、同WO2009/073300号、及びPCT/US2010/038988号2010年6月17日出願に記述されている手順に従って調製することができる。例えば、表1及び2に示されている化合物、並びに上述されている具体的な化合物は、例えばPCT国際公開特許WO2005/095400号、同WO2007/084557号、同WO2010/011768号、同WO2010/011756号、同WP2010/011772号、PCT国際公開特許WO2009/073300号、及びPCT/US2010/038988号に示されている当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって、及び後述の実施例に記述されている代表的な合成方法によって、調製することができる。本発明は、構造式Iで表わされる化合物の調製方法を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム1~4に示されている通りに調製することができる。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。具体的な一実施形態において、一般的スキーム1に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物Aを化合物Bと反応させて構造式XXの化合物を形成する工程を含み、ここにおいてL2はハロゲンF、Cl、Br、又はIであり、Gはトシル又はトリチルであり、化合物A、B及び構造式XXの残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Gはトシルである。典型的なL2の例は、F、Cl又はBrである。より典型的なL2の例は、Cl又はBrである。本方法は更に、好適な条件下でG基を脱保護し、構造式Iの化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、ジオキサボロランdioxaboraolanとクロロピリミジンのカップリングに関するPCT国際公開特許WO2005/095400号、及び同WO2007/084557号に記述された任意の好適な条件を、化合物AとBの間の反応に採用することができる。具体的には、化合物AとBとの反応は、PdPPh34又はPd2dba3dbaはジベンジリデンアセトンの存在下で実施することができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばLiOH又はNaOHの存在下の塩基性条件下、あるいは例えばHClの存在下70°Cアセトニトリル中などにおいて実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばEt3SiHEtはエチルの存在下などの酸性条件例えばトリフルオロ酢酸TFAにおいて実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。所望により、この方法は更に、化合物Eを化合物Dと反応させることにより化合物Aを調製する工程を含み、ここにおいて各L1及びL2は独立にハロゲンF、Cl、Br、又はIであり、Gはトシル又はトリチルであり、化合物A、B及び構造式XXの残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。L1及びL2の典型的な例は、それぞれ独立にF、Cl又はBrである。L1及びL2のより典型的な例は、それぞれ独立にCl又はBrである。当該技術分野において既知の任意の好適な条件をこの工程に採用することができ、化合物E及びDは当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム2に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物Gを化合物Dと反応させて構造式XXの化合物を形成する工程を含み、ここにおいてL1はハロゲンF、Cl、Br、又はIであり、Gはトシル又はトリチルであり、化合物G、D及び構造式XXの残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Gはトシルである。典型的に、L1はF、Cl又はBrである。より典型的に、L1はCl又はBrである。本方法は更に、好適な条件下でG基を脱保護し、構造式Iの化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、当該技術分野において既知の任意の好適なアミノ化を本発明の化合物GとDの反応に採用することができ、またTs基の脱保護に関する任意の好適な条件を、本発明の脱保護工程に採用することができる。例えば、アミノ化を、NEt3又はNiPr2Etなどの塩基の存在下で実施することができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばLiOH又はNaOHの存在下の塩基性条件、あるいは例えばHClの存在下70°Cアセトニトリル中などの酸性条件において実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばEt3SiHEtはエチルの存在下などの酸性条件例えばトリフルオロ酢酸TFAにおいて実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。所望により、この方法は更に、化合物Fを化合物Bと反応させることにより化合物Gを調製する工程を含み、ここにおいて各L1及びL2は独立にハロゲンF、Cl、Br、又はIであり、Gはトシル又はトリチルであり、化合物A、B及び構造式XXの残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。L1及びL2の典型的な例は、それぞれ独立にF、Cl又はBrである。L1及びL2のより典型的な例は、それぞれ独立にCl又はBrである。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ジオキサボロランdioxaboralanとクロロピリミジンのカップリングに関するPCT国際公開特許WO2005/095400号、及び同WO2007/084557号に記述された任意の好適な条件を、化合物FとBの間の反応に採用することができる。具体的には、化合物FとBとの反応は、PdPPh34又はPd2dba3dbaはジベンジリデンアセトンの存在下で実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム3に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物Kを化合物Dと反応させて構造式XXの化合物を形成する工程を含み、ここにおいてGはトシル又はトリチルであり、化合物K、D及び構造式XXの残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的にGはトシルである。本方法は更に、好適な条件下でG基を脱保護し、構造式Iの化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、アミンとスルフィニル基のカップリングに関するPCT国際公開特許WO2005/095400号及び同WO2007/084557号に記述されている、当該技術分野において既知の任意の好適な反応を、化合物Kと化合物Dとの反応に採用することができる。例えば、化合物DとKは、例えばNEt3又はNiPr2Etなどの塩基の存在下で反応させることができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばLiOH又はNaOHの存在下の塩基性条件70°Cアセトニトリル中などにおいて実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばEt3SiHEtはエチルの存在下などの酸性条件例えばトリフルオロ酢酸TFAにおいて実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。所望により、この方法は更に、例えばメタクロロ過安息香酸での処理により、化合物Jを酸化させることによってKを調製する工程を含む。所望により、この方法は更に、化合物Hを化合物Bと反応させることによって化合物Jを調製する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、この工程に採用することができる。例えば、ジオキサボロランdioxaboraolanとクロロピリミジンのカップリングに関するPCT国際公開特許WO2005/095400号、及び同WO2007/084557号に記述された任意の好適な条件を、化合物HとBの間の反応に採用することができる。具体的には、化合物HとBとの反応は、PdPPh34又はPd2dba3dbaはジベンジリデンアセトンの存在下で実施することができる。具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。更に別の具体的な一実施形態において、一般的スキーム4に示されているように、この方法は、好適な条件下で化合物Lを化合物Dと反応させて構造式XXの化合物を形成する工程を含み、ここにおいてL2はハロゲンF、Cl、Br、又はIであり、Gはトシル又はトリチルであり、化合物L、D及び構造式XXの残る可変部分はそれぞれ独立に、本明細書に記述されている通りである。典型的に、Gはトシルである。典型的なL2の例は、F、Cl又はBrである。より典型的なL2の例は、Cl又はBrである。本方法は更に、好適な条件下でG基を脱保護し、構造式Iの化合物を形成する工程を含む。当該技術分野において既知の任意の好適な条件を、本発明において、このスキームに示されている各工程について採用することができる。例えば、アミンとスルホニル基のカップリングに関するPCT国際公開特許WO2005/095400号及び同WO2007/084557号に記述されている、当該技術分野において既知の任意の好適な反応を、化合物Lと化合物Dとの反応に採用することができる。例えば、化合物DとLは、例えばNEt3又はNiPr2Etなどの塩基の存在下で反応させることができる。例えば、脱トシル化工程は、例えばLiOH又はNaOHの存在下の塩基性条件下、あるいは例えばHClの存在下などの酸性条件70°Cアセトニトリル中などにおいて実施することができる。例えば、脱トリチル化工程は、例えばEt3SiHEtはエチルの存在下などの酸性条件例えばトリフルオロ酢酸TFAにおいて実施することができる。追加の具体的な代表的条件は、下記の実施例に記述される。所望により、この方法は更に、例えばメタクロロ過安息香酸での処理により、化合物Jを酸化させることによってLを調製する工程を含む。所望により、この方法は更に、化合物Hを化合物Bと反応させることによって化合物Jを調製する工程を含む。一般的スキーム3についての反応条件は上述の通りである。化合物A~Lは、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって調製することができる。これらの化合物の具体的な代表的合成方法は、下記の実施例に記述される。一実施形態において、化合物A、G、J、K及びLは、一般的スキーム1~4に記述されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、構造式XXで表わされる化合物を目的とし、ここにおいて構造式XXの可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述されている通りであり、かつGはトリチル又はトシルである。典型的に、Gはトシルである。構造式XXで表わされる化合物は、上述のように調製することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、一般スキーム1~4に示されている通りに調製することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、構造式XXで表わされる化合物を目的とし、ここにおいて構造式XXの可変部分はそれぞれ独立に本明細書に記述されている通りであり、かつGはトシル又はトリチルである。構造式XXの化合物の具体的な例には次のもの:並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられ、式中、Tsはトシルである。別の例にとしては:並びにこれらの製薬上許容される塩が挙げられ、式中、Tsはトシルである。定義及び一般的用語本発明の目的のため、化学元素は、CAS版HandbookofChemistryandPhysics第75版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理はOrganicChemistryThomasSorrell、UniversityScienceBooks、Sausolito:1999及びMarch’sAdvancedOrganicChemistry第5版Smith、M.B.及びMarch、J.編、JohnWileySons、NewYork:2001に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、一般的に下記で示されるように、あるいは本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により1つ以上の置換基で置換され得る。所望により置換されたという表現は、置換された又は置換されていないという表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語置換されたは、先行する用語所望によりの有無を問わず、特定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の1つ以上の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得る。所与の構造における複数の位置が、特定されている群から選択された複数の置換基で置換可能な場合、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。用語所望により置換されたがリストに先行している場合、この用語は、そのリスト中の後続の置換可能な群すべてを指す。置換基ラジカル又は構造が、所望により置換されたとして識別も定義もされていない場合、その置換基ラジカル又は構造は置換されていない。例えば、Xが所望により置換されたC1~C3アルキル又はフェニルである場合、Xは所望により置換されたC1~C3アルキルであるか、又は所望により置換されたフェニルである。同様に、用語所望により置換されたがリストの後にある場合、この用語は、別途記載のない限り、先行するリストの置換基のすべてを指す。例えば、XがC1~C3アルキル又はフェニルであり、ここにおいてXが所望により独立にJXで置換されている場合、C1~C3アルキルとフェニルの両方が所望によりJXで置換され得る。表現最大uptoは、本明細書で使用されるとき、ゼロか、又はこの表現に続く数字以下の任意の整数を指す。例えば最大3は、0、1、2、及び3のいずれかである。本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、1~4個の原子を有する基は、1、2、3、又は4個の原子を有し得る。本発明に構想される置換基及び置換基の組み合わせの選択は、安定な、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。用語安定なは、本明細書で使用されるとき、その製造、検出、及び、具体的にはその回収、精製、並びに本明細書で開示される1つ以上の目的のための使用を可能にするような条件に置かれたときに、実質的に変化しないような化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも1週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で40°C以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみが想到される。そのような選択及び組み合わせは通常の当業者には明らかであり、多大な実験なしに決定することができる。用語脂肪族及び脂肪族基は、本明細書で使用されるとき、直鎖状すなわち分枝していない又は分枝状の炭化水素鎖で、完全に飽和しているか、あるいは1つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族であるものを意味する。別途記載のない限り、脂肪族基は1~20個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は1~10個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は1~8個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は1~6個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は1~4個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、sec-ブチル、ビニル、n-ブテニル、エチニル、及びtert-ブチル並びにアセチレンが挙げられるがこれらに限定されない。用語アルキルは、本明細書で使用されるとき、飽和した直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。用語アルケニルは、本明細書で使用されるとき、1つ以上の二重結合を含む、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。用語アルキニルは、本明細書で使用されるとき、1つ以上の三重結合を含む、直鎖状又は分枝状鎖の炭化水素を意味する。アルキル、アルケニル又はアルキニルはそれぞれ、本明細書で使用されるとき、後述のように所望により置換され得る。いくつかの実施形態において、アルキルはC1~C6アルキル又はC1~C4アルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルはC2~C6アルケニル又はC2~C4アルケニルである。いくつかの実施形態において、アルキニルはC2~C6アルキニル又はC2~C4アルキニルである。用語脂環式又は炭素環又は炭素環の又は炭素環式は、3~14個の環炭素原子を有する、飽和し得るか又は1つ以上の不飽和単位を含む、環系を有し、非芳香族炭素であるものを指す。いくつかの実施形態において、この炭素原子の数は3~10個である。別のいくつかの実施形態において、この炭素原子の数は4~7個である。更に別のいくつかの実施形態において、この炭素原子の数は5又は6個である。この用語には、単環、二環、多環、縮合環、スピロ環、又は架橋炭素環系が含まれる。この用語にはまた、炭素環が縮合して1つ以上の非芳香族炭素環又は複素環、あるいは1つ以上の芳香環あるいはこれらの組み合わせとなり得るような多環系が含まれ、ここにおいてラジカル又は結合点は炭素環上にある。縮合した二環系は、2つの隣接する環原子を共有する2つの環を含む。架橋二環基は、3つ又は4つの隣接する環原子を共有する2つの環を含む。スピロ二環系は、1つの環原子を共有する。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるがこれらに限定されない。用語複素環又は複素環の又は複素環式は、本明細書で使用されるとき、1つ以上の環炭素がN、S、又はOなどのヘテロ原子で置換され、かつ系内の各環が3~7員である、3~14個の環元素を有し、飽和し得るか又は1つ以上の不飽和単位を含む、非芳香環系を指す。いくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環内にN、S及びOから選択される最高3個までのヘテロ原子を含む。他のいくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環系内にN、S及びOから選択される最高2個までのヘテロ原子を含む。更に他のいくつかの実施形態において、非芳香環複素環は、環系内にN及びOから選択される最高2個までのヘテロ原子を含む。この用語には、単環、二環、多環、縮合環、スピロ環、又は架橋複素環系が含まれる。この用語にはまた、複素環が縮合して1つ以上の非芳香族炭素環又は複素環、あるいは1つ以上の芳香環あるいはこれらの組み合わせとなり得るような多環系が含まれ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。複素環の例としては、ピペリジニルpiperidinyl、ピペリジニルpiperizinyl、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、トリアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、トリアゾカニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾカニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、チアゾカニル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、モルフォリノ例えば3-モルフォリノ、4-モルフォリノ、2-チオモルフォリノ、3-チオモルフォリノ、4-チオモルフォリノを含む、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニルpiperidinyl、2-ピペリジニルpiperidinyl、3-ピペリジニルpiperidinyl、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニルpiperidinyl、2-ピペリジニルpiperidinyl、3-ピペリジニルpiperidinyl、4-ピペリジニルpiperidinyl、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラニル、ベンゾジチアニル、3-1-アルキル-ベンズイミダゾル-2-オニル、及び1,3-ジヒドロ-イミダゾル-2-オニルが挙げられるがこれらに限定されない。単独で使用されるか、あるいはアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、又はヘテロアリールにおける大きな部分の一部として使用される用語アリール又はアリール環又はアリール基は、炭素芳香環系を指す。用語アリールは、用語アリール環又はアリール基と互換可能に使用され得る。炭素芳香環基は炭素環原子のみを有し典型的に6~14個、フェニルなどのような単環芳香環と、2つ以上の炭素芳香環が互いに縮合した縮合多環芳香環系とを含む。例としては、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシル及び2-アントラシルが挙げられる。また、本明細書で使用されるとき、用語炭素芳香環又は炭素芳香族の範囲内には、芳香環が縮合して1つ以上の非芳香環炭素環又は複素環を形成したもの、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。単独で使用されるか、あるいはヘテロアラルキル又はヘテロアリールアルコキシにおける大きな部分の一部として使用される用語ヘテロアリール、複素芳香族、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、芳香複素環又は複素芳香族基は、単環複素芳香環と、単環芳香環が1つ以上の他の芳香環に縮合した多環複素芳香環系polycyclicaromaticringsとを含む、5~14員の複素芳香環基を指す。ヘテロアリール基は、1つ以上の環ヘテロ原子を有する。また、本明細書で使用されるとき、用語ヘテロアリールの範囲内には、芳香環が縮合して1つ以上の非芳香環炭素環又は複素環を形成したものが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は複素環上にある。本明細書で使用されるとき、二環式6、5員複素芳香環は例えば、6員の複素芳香環が第2の5員環に縮合したものが挙げられ、ここにおいてラジカル又は結合点は6員環上にある。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、又はチアジアゾリルが挙げられ、これには例えば、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、テトラゾリル、2-チエニル、3-チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル例えば2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、及びイソキノリニル例えば1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、又は4-イソキノリニルが挙げられる。本明細書で使用されるとき、シクロ、環状、環状基、又は環状部分には、単環、二環、及び三環系が含まれ、これには脂環式、複素脂環式、炭素環式のアリール又はヘテロアリールが含まれ、これらはそれぞれ前述で定義されている。本明細書で使用されるとき、二環式系には、2つの環を形成する8~12員例えば9員、10員、又は11員構造が含まれ、ここにおいてこの2つの環は少なくとも1つの原子を共有する例えば2つの原子を共有する。二環系には、二環脂環式例えばビシクロアルキル又はビシクロアルケニル、二環複素環式、二環炭素環アリール、及び二環ヘテロアリールが含まれる。本明細書で使用されるとき、架橋二環系は、二環複素脂環式系又は二環脂環式系で、これらの環が架橋されているものを指す。架橋二環系の例としては、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[3.2.3]ノニル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、及び2,6-ジオキサ-トリシクロ[3.3.1.03,7]ノニルが挙げられるがこれらに限定されない。架橋二環系は所望により1つ以上の置換基、例えばアルキルカルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、及びハロアルキル例えばトリフルオロメチルを含む、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、炭素環式アリール、複素環式アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、炭素環式アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、炭素環式アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、オキソ、又はカルバモイルで置換され得る。本明細書で使用されるとき、架橋とは、分子の2つの異なる部分を接続する結合、又は原子、又は複数の原子の非分枝鎖を指す。架橋を介して接続されている2つの原子通常は2つの三級炭素原子であるが必ずしも限定されないは、橋頭と呼ばれる。本明細書で使用されるとき、用語スピロは、2つの環の間の唯一の共有原子として1つの原子通常は四級炭素を有する環系を指す。用語環原子は、芳香族基、シクロアルキル基、又は非芳香族複素環の環内にあるC、N、O又はSなどの原子である。芳香族基内の置換可能な環原子は、水素原子に結合している環炭素原子又は環窒素原子である。この水素は所望により、好適な置換基で置換され得る。よって、用語置換可能な環原子には、2つの環が縮合しているときに共有されている環窒素原子又は環炭素原子は含まない。加えて、置換可能な環原子には、その構造がすでに水素以外の部分に結合していることを示す場合の環炭素原子又は環窒素原子も含まない。用語ヘテロ原子は、1つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素;四級形態の任意の塩基性窒素;又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中、NHピロリジニル中又はNRN-置換ピロリジニル中が挙げられる。本明細書で使用されるとき、所望により置換されたアラルキルは、アルキル上とアリール上の両方で置換され得る。別途記載のない限り、本明細書で使用されるとき、所望により置換されたアラルキルは、所望によりアリール部分上で置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環は、1つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基又はヘテロ脂肪族基、又は複素環の飽和炭素上の好適な置換基は、上記にリストされたものから選択される。他の好適な置換基には、炭素環アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素に好適なものとしてリストされたものが挙げられ、加えて:=O、=S、=NNHR、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCO2アルキル、=NNHSO2アルキル、又は=NRが挙げられ、式中、Rは独立に、水素又は所望により置換されたC1~6脂肪族から選択される。Rの脂肪族基上の所望による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族、又はハロC1~4脂肪族から選択され、式中、Rの上記C1~4脂肪族は置換されていない。いくつかの実施形態において、複素環の窒素上の所望による置換基には、上記に使用されているものが挙げられる。その他の好適な置換基には、-R、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SO2R、-SO2NR2、-C=SNR2、-C=NH-NR2、又は-NRSO2Rが挙げられ、式中、Rは水素、所望により置換されたC1~6脂肪族、所望により置換されたフェニル、所望により置換された-OPh、所望により置換された-CH2Ph、所望により置換された-CH21~2Ph、所望により置換された-CH=CHPh;あるいは、酸素、窒素、又は硫黄から独立に選択された1~4個のヘテロ原子を有する無置換の5~6員のヘテロアリール又は複素環で、あるいは2つの異なるRの存在で、同じ置換基上又は異なる置換基上にあり、各R基が結合している原子と合わせて、5~8員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は3~8員のシクロアルキル環を形成し、ここにおいて該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する。Rの脂肪族基又はフェニル環上の所望による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族、又はハロC1~4脂肪族から選択され、式中、Rの上記C1~4脂肪族は置換されていない。いくつかの実施形態において、アリールアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、及び同様物を含む又はヘテロアリールヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシ、及び同様物を含む基は、1つ以上の置換基を含み得る。炭素環アリール基又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基は、上記にリストされたものから選択される。他の好適な置換基には、ハロゲン、-Ro、-ORo、-SRo、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、フェニルPh所望によりRoで置換されたもの、-OPh所望によりRoで置換されたもの、-CH21~2Ph所望によりRoで置換されたもの、-CH=CHPh所望によりRoで置換されたもの、-NO2、-CN、-NRo2、-NRoCORo、-NRoCSRo、-NRoCONRo2、-NRoCSNRo2、-NRoCO2Ro、-NR°NRoCORo、-NRoNRoCONRo2、-NRoNRoCO2Ro、-COCORo、-COCH2CORo、-CO2Ro、-CORo、-CSRo、-CONRo2、-CSNRo2、-OCONRo2、-OCORo、-CONORoRo、-CNORoRo、-SO2Ro、-SO3Ro、-SO2NRo2、-SORo、-NRoSO2NRo2、-NRoSO2R°、-NORoRo、-C=NH-NRo2、又は-CH20~2NHCORoが挙げられ、式中、Roの独立なそれぞれの存在は、水素、所望により置換されたC1~6脂肪族、無置換5~6員ヘテロアリール又は複素環、フェニル、-OPh、又は-CH2Phから選択され、若しくは2つの独立したRoの存在で、同じ置換基上又は異なる置換基上にあり、各R°基が結合している原子と合わせて、5~8員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は3~8員のシクロアルキル環を形成し、ここにおいて該ヘテロアリール又はヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択される1~3個のヘテロ原子を有する。Roの脂肪族基上の所望による置換基は、NH2、NHC1~4脂肪族、NC1~4脂肪族2、ハロゲン、C1~4脂肪族、OH、OC1~4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1~4脂肪族、OハロC1~4脂肪族、又はハロC1~4脂肪族、CHO、NCOC1~4脂肪族、CONC1~4脂肪族から選択され、式中、Roの上記C1~4脂肪族基は置換されていない。環窒素上が置換され、分子の残り部分に環炭素原子で結合している複素環を含む非芳香族窒素は、N置換されていると呼ばれる。例えば、Nアルキルピペリジニルpiperidinyl基は、ピペリジニルpiperidinyl環の2つ、3つ、又は4つの位置で分子の残り部分に結合し、環窒素位置がアルキル基で置換されている。環窒素上で置換され、分子の残り部分に第2の環窒素原子位置で結合しているピラジニルなどの複素環を含む非芳香族窒素は、N’置換-N-複素環と呼ばれる。例えばN’アシル-N-ピラジニル基は、1つの環窒素原子位置で分子の残り部分に結合し、第2の環窒素原子がアシル基で置換されている。用語不飽和は、本明細書で使用されるとき、ある部分が1つ以上の不飽和単位を有することを意味する。上記で詳しく述べたように、いくつかの実施形態において、2つの独立したRo又はR、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分の存在は、各可変部分が結合している原子と合わせて、5~8員のヘテロシクリル、5~8員のヘテロシクリル、炭素環アリール、又はヘテロアリール環、又は3~8員のシクロアルキル環を形成する。2つの独立したRo又はR、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分の存在が、各可変部分が結合している原子と合わせて形成する場合の代表的な環には、次のものが挙げられるが、これらに限定されない:a2つの独立したRo又はR、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分の存在が、同じ原子に結合し、その原子と合わせて、環例えばNRo2を形成し、ここにおいてRoの両方の存在が、窒素原子と合わせて、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、又はモルフォリン-4-イル基を形成する;並びにb2つの独立したRo又はR又は本明細書で定義される他の同様の可変部分の存在が、異なる原子に結合し、それらの原子と合わせて、環を形成し、例えば、フェニル基が2つのORoの存在で置換されているとき、これらの2つのRoの存在が、酸素原子と合わせて、縮合6員酸素含有環:を形成する。2つの独立したRo又はR、又は本明細書で定義される他の同様の可変部分の存在が、各可変部分の結合している原子と合わせられて、他の様々な種類の環を形成すること、並びに、上述の例は制限的であることを意図されたものではないことが、理解されよう。用語ヒドロキシル又はヒドロキシ又はアルコール部分は、-OHを指す。本明細書で使用されるとき、アルコキシカルボニルは、用語カルボキシに包含され、単独で使用されるか又は他の基と関連して使用されて、例えばアルキル-O-CO-などの基を指す。本明細書で使用されるとき、カルボニルは-CO-を指す。本明細書で使用されるとき、オキソは=Oを指す。本明細書で使用されるとき、用語アルコキシ又はアルキルチオは、前述で定義されたアルキル基が、酸素原子アルコキシ、例えば-O-アルキル又は硫黄原子アルキルチオ、例えば-S-アルキルを介して分子に結合しているものを指す。本明細書で使用されるとき、用語ハロゲン、ハロ又はハルhalは、F、Cl、Br、又はIを意味する。本明細書で使用されるとき、用語シアノ又はニトリルは、-CN又は-C≡Nを指す。用語アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アルコキシ脂肪族、及びアルコキシアルコキシは、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、1つ以上のアルコキシ基で置換されたものを意味する。用語ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロ脂肪族、及びハロアルコキシは、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、1つ以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。この用語には、例えば-CF3及び-CF2CF3などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。用語シアノアルキル、シアノアルケニル、シアノ脂肪族、及びシアノアルコキシは、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、1つ以上のシアノ基で置換されたものを意味する。いくつかの実施形態において、シアノアルキルはNC-アルキル-である。用語アミノアルキル、アミノアルケニル、アミノ脂肪族、及びアミノアルコキシは、可能である場合に、アルキル、アルケニル、脂肪族又はアルコキシが、1つ以上のアミノ基で置換されたものを意味し、ここにおいてアミノ基は上記で定義された通りである。いくつかの実施形態において、アミノ脂肪族は、C1~C6脂肪族基が1つ以上の-NH2基で置換されたものである。いくつかの実施形態において、アミノアルキルは、構造RXRYN-アルキル-を指し、式中、RX及びRYは独立に、上記で定義された通りである。いくつかの特定の実施形態において、アミノアルキルは、1つ以上の-NH2基で置換されたC1~C6アルキルである。いくつかの特定の実施形態において、アミノアルケニルは、1つ以上の-NH2基で置換されたC1~C6アルケニルである。いくつかの実施形態において、アミノアルコキシは、アルキル基が1つ以上の-NH2基で置換された-OC1~C6アルキルである。用語ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ脂肪族、及びヒドロキシアルコキシは、可能である場合に、アルキル、脂肪族又はアルコキシが、1つ以上の-OH基で置換されたものを意味する。用語アルコキシアルキル、アルコキシ脂肪族、及びアルコキシアルコキシは、可能である場合に、アルキル、脂肪族又はアルコキシが、1つ以上のアルコキシ基で置換されたものを意味する。例えば、アルコキシアルキルは、例えばアルキル-O-アルキル-などのアルキル基を指し、ここにおいてアルキルは上述で定義された通りである。用語カルボキシアルキルは、1つ以上のカルボキシ基で置換されたアルキルを意味し、ここにおいてアルキルとカルボキシは上述で定義された通りである。用語保護基protectinggroup及びprotectivegroupは、本明細書で使用されるとき、複数の反応部位を備える化合物において、1つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち1つ以上、又は具体的にはすべてを有する:aある官能基に良好な収率で選択的に付加して、保護された基質を生じ、これが、b1つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、c良好な収率で試薬によって選択的に除去可能であり、この試薬が、再生され脱保護された官能基を攻撃しない。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また別の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Greene、T.W.、Wuts、P.G.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第三版、JohnWileySons、NewYork:1999及び同書の他の版に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語窒素保護基は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において1つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基は、Greene、T.W.、Wuts、P.G.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第三版、JohnWileySons、NewYork:1999の第7章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるとき、用語置換可能な部分又は脱離基は、本明細書で定義される脂肪族基又は芳香族基に伴う基を指し、求核剤による求核攻撃によって置換され得る対象となる。別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、シス-トランス、配座異性体、及び回転異性体も含むことが意図される。例えば、異性体のうち1つだけが特定的に描かれている場合を除き、各不斉中心に対する立体配置R及びS、二重結合異性体Z及びE、並びに配座異性体Z及びEが本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の置換可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、として描かれる置換基は、をも表わす。よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、シス/トランス、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、1つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が13C又は14C濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。そのような化合物、特に重水素の類似体は、治療の面でも有用であり得る。用語結合及びなしabsentは、基がないことを示すために互換可能に使用される。本発明の化合物は、本明細書において、化学構造及び/又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方によって言及されていて、その化学構造と化学名に矛盾がある場合は、化学構造がその化合物の識別を決定する。製薬上許容される塩、溶媒和物、クラスレートChlatrates、プロドラッグ、及びその他の誘導体本明細書に記述される化合物は、遊離形態で存在することができ、あるいは適切な場合には塩として存在し得る。製薬上許容されるこれらの塩は、医療用途のため後述する化合物投与において有用であるため、特に関心が寄せられる。製薬上許容されない塩は、分離及び精製目的のために製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本発明の化合物又はその中間体の立体異性体を分離するのに有用である。本明細書で使用されるとき、製薬上許容される塩は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の副作用例えば毒性、刺激、アレルギー反応及び同様のことなしに、ヒト及び下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット/リスク比に釣り合っている化合物の塩を指す。製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、S.M.Bergeetal.は、J.PharmaceuticalSciences、1977、66、1~19において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で記述される化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。本明細書で記述される化合物が塩基性基又は十分に塩基性の生物学的等価置換基を含む場合、酸付加塩は、1遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、2それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。医療の場では、酸付加塩はより使用に便利な形態であり、塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用に匹敵する。製薬上許容される塩の例として、非毒性の酸付加塩は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸あるいは有機酸例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸とアミノ基で形成される塩、あるいは例えばイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成される。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレートcamphorate、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエートpalmoate、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。本明細書で記述される化合物がカルボキシ基又は十分に酸性の生物学的等価置換基を含む場合、塩基付加塩は、1酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、2それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。医療の場では、塩基付加塩はより使用に便利な形態であり、塩形態の使用は本質的に、遊離酸形態の使用に匹敵する。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム、アルカリ土類金属例えばマグネシウム及びカルシウム、アンモニウム、及びNC1~4アルキル4の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化によって得られることがある。塩基付加塩には、製薬上許容される金属及びアミン塩が挙げられる。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウムが挙げられる。通常、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。好適な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、及び同様物を含む金属塩基から調製される。好適なアミン塩基付加塩は、アミンから調製され、これは低毒性で医療用途に適合性であることから、医学化学分野にしばしば使用される。アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N、N’-ジベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチル-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミン、及び同様物。その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本明細書に記述される化合物及びその製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。本発明は、異なる種類の製薬上許容される塩の混合物/組み合わせを含み、並びに、遊離形態の化合物及び製薬上許容される塩の混合物/組み合わせも含むことが、理解されよう。本明細書で記述される化合物に加えて、これらの化合物の製薬上許容される溶媒和物例えば水和物及びクラスレートも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。本明細書で使用されるとき、製薬上許容される溶媒和物は、本明細書で記述される化合物の1つに対して、製薬上許容される溶媒分子1つ以上が結合して形成される溶媒和物である。この用語溶媒和物には、水和物例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び同様物が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語水和物は、非共有結合の分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本明細書で記述される化合物又はその塩を意味する。本明細書で使用されるとき、用語クラスレートは、ゲスト分子例えば溶媒又は水をその中に閉じ込めて有する空間例えばチャンネルを擁する結晶格子の形態の、本明細書で記述される化合物又はその塩を意味する。本明細書で記述される化合物に加えて、これらの化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。製薬上許容される誘導体又はプロドラッグには、本明細書で記述される化合物の製薬上許容される任意のエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩が含まれ、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本明細書で記述される化合物を提供することができるか、あるいはその抑制的な活性がある代謝産物又は残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときにその化合物の生物学的利用能を高めるもの例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって、又は、親化学種に比べ、生物学的区分例えば脳又はリンパ系に対して親化合物の送達を強化するものである。本明細書で使用されるとき、別途記載のない限り、用語プロドラッグは、生物学的条件下生体外又は生体内で加水分解、酸化、又は別の方法で反応して、本明細書に記述される化合物を提供できる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下のそのような反応によって活性化されることがあり、あるいは、未反応の形態で活性を有することがある。本発明で想到されるプロドラッグの例には、例えば生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性カルボン酸塩、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性リン酸塩の類似物などの、生加水分解性部分を含む、本発明の化合物の類似物又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む本明細書に記述される化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的に、例えばBURGER’SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERY1995172~178、949~982ManfredE.Wolff編、第5版に記述されているような、周知の方法を用いて調製することができる。製薬上許容される誘導体は、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記述される化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。開示される化合物の使用本発明の一態様は、概ね、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの量を低減ウイルス力価を低減するため、及び患者のインフルエンザを治療するために、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩、又はそのような化合物又はその製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物に関連する。一実施形態において、本発明は概ね、構造式Iで表わされる化合物、又はこの製薬上許容される塩を、上述において特定されている任意の用途のために使用することに関連する。更に別の一実施形態において、本発明は、表1及び2に示す化合物から選択される任意の化合物、及びそれらの製薬上許容される塩を、上記の任意の用途のために使用することを目的とする。いくつかの実施形態において、化合物は、構造式Iで表わされ、その可変部分は、互いに独立に、表1及び2の化合物において示されている通りである。更に別の一実施形態において、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩は、生体サンプル内例えば感染した細胞培養又は人体内例えば患者の肺ウイルス力価においてウイルス力価を低減するのに使用され得る。用語インフルエンザウイルス媒介病状、インフルエンザ感染、又はインフルエンザは、本明細書で使用されるとき、あるインフルエンザウイルスの感染によって引き起こされる疾患を意味するのに互換可能に用いられる。インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類と哺乳類が罹る感染病である。インフルエンザウイルスはオルトミクソウイルス科のRNAウイルスであり、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、C型インフルエンザウイルス、イサウイルス、トゴトウイルスの5つの属を含む。A型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザAウイルス1種を有し、ウイルスに対する抗体反応に基づき、H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3及びH10N7の異なる血清型に分類することができる。B型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザBウイルス1種を有する。B型インフルエンザウイルスは、ほぼヒトのみに感染し、A型インフルエンザほどは広く見られない。C型インフルエンザウイルス属は、インフルエンザCウイルス1種を有し、これはヒトとブタに感染し、重篤な症状と局地的流行を起こし得る。しかしながら、C型インフルエンザウイルスは他のタイプほどは広く見られず、通常、子供に軽度の疾患を引き起こすと見られる。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウイルスは、A型又はB型インフルエンザウイルスに関する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザ又はインフルエンザウイルスは、A型インフルエンザウイルスに関する。本発明のいくつかの特定の実施形態において、A型インフルエンザウイルスはH1N1、H2N2、H3N2又はH5N1である。ヒトにおけるインフルエンザの一般的な症状は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋肉痛、重度の頭痛、咳、衰弱、及び全身の不快感である。より重篤な症例では、インフルエンザは肺炎を引き起こし、特に幼い子供と高齢者では致命的であることがある。インフルエンザはしばしば感冒と混同されるが、インフルエンザはずっと重度の疾患であり、異なるタイプのウイルスで起こる。インフルエンザは、特に小児において悪心と嘔吐を引き起こすことがあるが、これらの症状は無関係の胃腸炎に典型的なものであり、これは時にストマックフルー又は24時間フルーと呼ばれる。インフルエンザの症状は、感染から1~2日後にかなり突然に始まることがある。通常、最初の症状は悪寒又は寒けであるが、発熱も感染初期に多く診られ、体温は38~39°C約100~103°Fの範囲である。多くの人は具合が悪くなり、数日間ベッドに寝た状態になり、身体全体特に背中と脚に苦痛と痛みがある。インフルエンザの症状には、身体の痛み特に関節と喉、非常な寒けと発熱、疲労感、頭痛、涙目、目皮膚特に顔口喉鼻の発赤、腹痛小児のB型インフルエンザが挙げられ得る。インフルエンザの症状は非特異的であり、他の病原体インフルエンザ様疾患と重複する。通常、診断を確認するには、臨床検査データが必要である。用語疾患、障害、及び病状は、インフルエンザウイルス媒介の医学的又は病理学的状態を指すために本明細書において互換可能に使用され得る。本明細書で使用されるとき、用語被験者と患者は互換可能に使用される。用語被験者及び患者は、動物例えばニワトリ、ウズラ若しくはシチメンチョウなどの鳥類、又は哺乳類を指し、具体的には哺乳類には非霊長類例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、及びマウスなどと霊長類例えばサル、チンパンジー及びヒトを指し、より具体的にはヒトを指す。一実施形態において、被験者はヒト以外の動物、例えば家畜例えばウマ、ウシ、ブタ又はヒツジあるいはペット例えばイヌ、ネコ、モルモット又はウサギである。好ましい一実施形態では、被験者はヒトである。用語生体サンプルは、本明細書で使用されるとき、細胞培養物又はその抽出物;哺乳類から採取された生検検体又はその抽出物;血液、唾液、尿、便、精液、涙若しくはその他の体液又はそれらの抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書で使用されるとき、感染多重度又はMOIは、感染標的例えば細胞に対する感染性病原体例えばファージ又はウイルスの比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞群について述べる場合、感染多重度MOIは、ウェル内に付着した感染性ウイルス粒子の数を、そのウェル中にある標的細胞の数で割ることによって定義される比である。本明細書で使用されるとき、用語インフルエンザウイルスの複製の阻害には、ウイルス複製の数量の低減例えば少なくとも10の低減、及びウイルス複製の完全な阻止すなわちウイルス複製の数量の100低減の両方が含まれる。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも50、少なくとも65、少なくとも75、少なくとも85、少なくとも90、又は少なくとも95阻害される。インフルエンザウイルスの複製は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって測定することができる。例えば、生体サンプル例えば感染した細胞培養物中、あるいはヒト体内中例えば患者の肺ウイルス力価のインフルエンザウイルス力価を測定することができる。より具体的には、細胞のアッセイについて、各症例において細胞を生体外で培養し、ウイルスを、試験剤が存在又は存在しない培養物に加え、好適な時間経過後に、ウイルス依存性のエンドポイントを評価する。典型的なアッセイでは、メイディンダービーイヌ腎臓細胞MDCK及び標準細胞培養物に適合されたインフルエンザ株A/PuertoRico/8/34を使用することができる。本発明に使用することができる細胞アッセイの第1のタイプは、感染した標的細胞の死である細胞変性効果CPEと呼ばれるプロセスに依存するもので、ここにおいてウイルス感染が、細胞リソースの消尽と、最終的な細胞溶解を引き起こす。第1のタイプの細胞アッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェル内にある細胞のうち少ない割合典型的には1/10~1/1000を感染させ、ウイルスは48~72時間の間に数回の複製を行い、これを、無感染の対照と比較して、細胞ATP成分の減少を用いて細胞死の数量を測定する。本発明に採用できる第2のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞中のウイルス特有のRNA分子の複製に依存し、RNA濃度は分枝鎖DNAハイブリダイゼーション法bDNAを用いて直接測定される。第2のタイプの細胞アッセイにおいて、マイクロタイタープレートのウェルの中で少数の細胞を最初に感染させ、ウイルスをこの感染細胞内で複製させ、細胞の次の段階に広がり、細胞が溶解して、ウイルスRNA成分が測定される。このアッセイは早期通常18~36時間後に停止され、すべての標的細胞はこの時点でまだ生存可能である。ウイルスRNAはアッセイプレートのウェルに固定された特定のオリゴヌクレオチドプローブに対するハイブリダイゼーションによって定量され、次にレポーター酵素にリンクされた追加プローブとのハイブリダイゼーションによってこの信号が増幅される。本明細書で使用されるとき、ウイルス力価はウイルス濃度の測定値である。力価試験は、連続希釈を行うことによって、本質的には陽性又は陰性としての評価のみを行う分析手順から、およその定量的情報を取得することができる。力価は、いまだに陽性を呈する最高の希釈係数に対応する。例えば、最初の8連続2倍希釈で陽性値となった場合は、力価が1:256と解釈される。具体的な例は、ウイルス力価である。この力価を判定するには、例えば10-1、10-2、10-3、...10-8などのいくつかの希釈が調製される。細胞をいまだに感染させることができる最も低いウイルス濃度が、ウイルス力価である。本明細書で使用されるとき、用語治療、治療の及び治療するは、治療的処置と予防的処置の両方を指す。例えば、治療的処置には、1つ以上の治療例えば、本発明の化合物又は組成物などの1つ以上の治療薬の投与によってもたらされる、インフルエンザウイルス媒介病状の進行、重症度、及び/又は持続期間の低減又は改善、あるいは、インフルエンザウイルス媒介病状の1つ以上の症状具体的には、1つ以上の認識可能な症状の改善が挙げられる。具体的な実施形態において、治療的処置には、インフルエンザウイルス媒介病状の少なくとも1つの測定可能な物理的パラメーターの改善が含まれる。他の実施形態において、治療的処置には、例えば認識可能な症状の安定化により物理的に、あるいは物理的パラメーターの安定化により生理学的に、あるいはその両方による、インフルエンザウイルス媒介病状の進行の阻害が挙げられる。他の実施形態において、治療的処置には、インフルエンザウイルス媒介感染の低減又は安定化が挙げられる。抗ウイルス薬は、症状の重症度を軽減し、具合の悪い日数を短縮するために、すでにインフルエンザに罹っている人々を治療するのに、社会環境条件において使用することができる。用語化学療法とは、疾患又は病気の治療のために、薬剤例えば小分子薬剤ワクチンではなくを使用することを指す。用語予防又は予防的使用及び予防的処置は、本明細書で使用されるとき、病気を治療又は治癒するのではなく、防止する目的で行われる、医療的又は公衆衛生的手順を指す。本明細書で使用されるとき、用語防止、防止の及び防止するは、所与の病状を獲得又は発症するリスクを低減すること、又は、現在具合が悪くなくとも、その病気に罹った人の近くにいた、又は近くにいる可能性がある被験者において、再発又はそのような病状を低減又は阻害することを指す。用語化学予防法とは、疾患又は病気の防止のために、薬剤例えば小分子薬剤ワクチンではなくを使用することを指す。本明細書で使用されるとき、予防的使用には、アウトブレイクが起こった場合に、重篤なインフルエンザ合併症のハイリスクを有する多くの人々が互いに近距離で居住する場所例えば病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなどで、感染の伝染又は蔓延を防止するために使用することが含まれる。また、インフルエンザに対する保護が必要であるが、ワクチン接種後にも保護が得られない人例えば免疫系が弱くなっているため、接種できるワクチンがない人、あるいは副作用のためワクチンを接種できない人への使用も含まれる。更に、ワクチン接種から2週間以内は、ワクチンがまだ無効であるため、その期間の使用も含まれる。予防的使用には更に、インフルエンザの感染の可能性を低減し、その人物に密接に接触するハイリスク者に移さないようにすることを目的として例えば医療関係者、ナーシングホーム就労者など、インフルエンザで具合が悪くなっていない、あるいは合併症のハイリスクを有すると見なされない人に対する処置も含まれ得る。米国CDC疾病管理センターによれば、インフルエンザアウトブレイクは、互いに近接している例えば支援付き集合住宅の同じエリア、同一世帯内などにいる一群の人々において、通常のバックグラウンド発生率を超えて、あるいはその母集団にいる任意の被験者がインフルエンザ検査陽性の分析結果となった場合、48~72時間の間に起こる急性熱性呼吸器疾患AFRIの急激な増加として定義される。任意の試験方法により1症例がインフルエンザと確定された場合、アウトブレイクと見なされる。クラスターは、互いに近接している例えば支援付き集合住宅の同じエリア、同一世帯内などにいる一群の人々において、48~72時間の間に起こる3症例以上のAFRIの発生として定義される。本明細書で使用されるとき、発端者、第1症例又はゼロ号患者は、疫学調査の母集団サンプルにおける最初の患者である。一般に、疫学調査でそのような患者を指すのに使用される場合、この語は最初が大文字にはならないゼロ号患者PatientZero。特定の調査に関する報告において、その人の名前の代わりに特定個人を指すのにこの語が使用される場合は、ゼロ号患者PatientZeroとして最初が大文字になる。科学者らはしばしば、この病気がどのように広がり、アウトブレイクとアウトブレイクの間にこの病気を保持しているのは何であるかを判断するために、この発端者を探す。発端者は、アウトブレイクの存在を示す最初の患者であることに注意すべきである。初期の症例が見つかることがあり、これらは第1、第2、第3などとラベル付けされる。一実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染の結果生じる合併症になりやすい素因を有する患者具体的にはヒトに対する予防的又は先制的方法である。用語先制的は、例えば先制的使用、先制的ななどの表現において本明細書で使用されるときは、発端者又はアウトブレイクが確認された場合においての、コミュニティ又は母集団の他の者に感染が蔓延するのを防止するための予防的使用のことである。別の一実施形態において、本発明の方法は、コミュニティ又は母集団の構成員特にヒトに対し、感染の蔓延を防止するための先制的手段として適用される。本明細書で使用されるとき、有効量は、望ましい生物学的反応をもたらすのに十分な量を指す。本発明において、望ましい生物学的反応とは、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を低減すること、又はインフルエンザウイルス感染の重症度、持続時間、進行、又は発症を低減又は改善すること、インフルエンザウイルス感染の進行を防止すること、インフルエンザウイルス感染に伴う症状の再発、進行、発症、又は悪化を防止すること、あるいはインフルエンザ感染に対して使用される他の治療の予防的又は治療的効果を強化又は改善することである。被験者に投与される化合物の正確な量は、投与方法、感染のタイプと重症度、及び被験者の特性例えば全体的な健康状態、年齢、性別、体重及び薬剤に対する耐性に依存する。当事者は、これら及び他の要素に応じて、適切な用量を決定することができるであろう。他の抗ウイルス薬と同時投与されるとき例えば抗インフルエンザ薬と同時投与されるとき、その第2の薬剤の有効量は、使用する薬剤のタイプに依存する。好適な用量は、認可薬剤に関して既知であり、被験者の病状、治療する病状のタイプ、及び本明細書に記述される化合物が使用される量に応じて、当事者が調節することができる。量が明示されていない場合は、有効量を想定するものとする。例えば、本明細書に記述される化合物は、被験者に対し、治療的又は予防的処置のために、約0.01~100mg/体重kg/日の範囲の用量を投与し得る。一般に、用量レジメンは、治療される疾患とその疾患の重症度;採用される具体的な化合物の活性;採用される具体的な化合物;年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び患者の食習慣;投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率;被験者の腎機能及び肝機能;採用される具体的な化合物又は塩、治療の持続時間;具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に従って選択することができる。当事者は、疾患の治療、予防、阻止完全又は部分的、又は進行の停止のために必要な、本明細書に記述される化合物の有効量を、容易に決定し処方することができる。本明細書に記述される化合物の用量は、約0.01~約100mg/体重kg/日、約0.01~約50mg/体重kg/日、約0.1~約50mg/体重kg/日、又は約1~約25mg/体重kg/日の範囲であり得る。1日当たりの合計量は、1回の用量で投与することができ、あるいは複数回の投与、例えば1日2回例えば12時間おき、1日3回例えば8時間おき、又は1日4回例えば6時間おきで投与することができる。治療的処置のためには、本明細書に記述される化合物は、例えば症状例えば鼻づまり、咽頭炎、咳、痛み、疲労感、頭痛、及び悪寒/発汗の発現から48時間以内又は40時間以内、又は2日未満、又は1.5日未満、又は24時間以内に患者に投与することができる。治療的処置は、任意の好適な持続期間、例えば5日間、7日間、10日間、14日間などにわたって継続することができる。コミュニティでのアウトブレイク中の予防的処置のためには、本明細書に記述される化合物は、発端者の症状発現から例えば2日以内に患者に投与することができ、任意の好適な持続時間、例えば7日間、10日間、14日間、20日間、28日間、35日間、42日間などにわたって継続することができる。本発明には様々なタイプの投与方法を採用することができ、詳細は投与方法のセクションに記載されている。併用療法有効量は、本発明の化合物製薬上許容される塩又は溶媒和物例えば水和物を含む単独で、あるいは追加の好適な治療薬例えば抗ウイルス薬又はワクチンと併用して採用する本発明の方法又は医薬組成物で達成することができる。併用療法が採用される場合、有効量は、本発明の化合物の第1量と、追加の好適な治療薬例えば抗ウイルス薬又はワクチンの第2量とを用いて達成することができる。本発明の別の一実施形態において、本発明の化合物及び追加治療薬は、それぞれ有効量ですなわち、それぞれ単独で投与した場合に治療的に有効であり得る量で投与することができる。別の一実施形態において、本発明の化合物及び追加治療薬は、それぞれ単独では治療効果をもたらさない量治療的投与量以下でそれぞれ投与される。更に別の一実施形態において、本発明の化合物は有効量で投与することができ、同時に、追加治療薬は治療的投与量以下で投与される。更に別の一実施形態において、本発明の化合物は治療的投与量以下で投与することができ、同時に、追加治療薬例えば好適ながん治療薬が有効量で投与される。本明細書で使用されるとき、併用又は同時投与は、複数の治療例えば1つ以上の予防薬及び/又は治療薬の使用を指すのに、互換可能に使用され得る。この用語の使用は、治療例えば予防薬及び/又は治療薬を被験者に投与する順番を制限しない。同時投与は、その同時投与の化合物の第1量及び第2量の投与を本質的に同時に行うこと例えば、第1量と第2量の固定比を有するカプセル又は錠剤などの単一の医薬組成物内で、あるいは、それぞれ別の複数のカプセル又は錠剤で行うことを包含する。加えて、そのような同時投与は、それぞれの化合物を互いに連続的に使用することも包含する。一実施形態において、本発明は、生物学的サンプル又は患者体内においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、又は、本発明の化合物又は医薬組成物を用いて患者体内のインフルエンザウイルス感染を治療又は防止するための、併用療法の方法を目的とする。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明のインフルエンザウイルス複製阻害物質を、抗インフルエンザウイルス活性を呈する抗ウイルス化合物と組み合わせて含むものも含まれる。本発明の化合物及び組成物の使用方法には、本発明の化合物又は組成物と化学療法との組み合わせ、又は、本発明の化合物又は組成物と別の抗ウイルス薬及びインフルエンザワクチンのワクチン接種との組み合わせも含まれる。同時投与に、本発明の化合物の第1量と追加治療薬の第2量の別々の投与が含まれる場合、それらの化合物は、望ましい治療効果をもたらすよう十分に近いタイミングで投与される。例えば、望ましい治療効果をもたらし得るそれぞれの投与間の時間間隔は、数分~数時間の範囲であってよく、各化合物の特性例えば効力、溶解度、生物学的利用能、血漿中半減期、及び動態学的特性を考慮して決定することができる。例えば、本発明の化合物と第2の治療薬とは、互いに約24時間以内、約16時間以内、約8時間以内、約4時間以内、約1時間以内、又は約30分以内に、任意の順序で投与することができる。より具体的には、第1治療例えば本発明の化合物などの予防薬又は治療薬は、第2治療例えば抗がん剤などの予防薬又は治療薬の投与の前例えば5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、又は12週間前、同時、あるいは後5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、又は12週間後に被験者に投与することができる。本発明の化合物の第1量と追加治療薬の第2量の同時投与の方法は、強化された又は相乗治療効果をもたらすことがあり、ここにおいて、組み合わせた効果は、本発明の化合物の第1量と追加治療薬の第2量を別々に投与した場合に得られ得る加算された効果よりも大きくなる。本明細書で使用されるとき、用語相乗は、本発明の化合物と別の治療例えば予防薬又は治療薬の治療の加算された効果よりも効果的であるような組み合わせを指す。併用療法例えば予防薬又は治療薬の併用の相乗効果は、1つ以上の治療の使用用量を少なくすること、及び/又は被験者に対するこの治療の投与頻度を少なくすることを可能にする。治療例えば予防薬又は治療薬の使用用量を少なくできること、及び/又はその治療の投与頻度を少なくできることによって、疾患の予防、管理又は治療におけるこの治療の効果を損うことなく、その治療の被験者に対する投与に伴う毒性を低減することができる。加えて、相乗効果により、疾患の予防、管理又は治療における薬剤の有効性を改善することが可能になる。最後に、併用療法例えば予防薬又は治療薬の併用の相乗効果は、いずれかの治療の単独使用に伴う有害事象又は望ましくない副作用を回避又は低減し得る。本発明の化合物を用いた併用療法が、インフルエンザワクチンとの併用である場合、両方の治療薬を投与することにより、各投与間の期間を長くすることができる例えば数日間、数週間、又は数ヶ月間。相乗効果の存在は、薬剤相互作用の評価に好適な方法を用いて決定することができる。好適な方法には例えば、シグモイドEmax式Holford、N.H.G.andScheiner、L.B.、Clin.Pharmacokinet.6:429~4531981、ロエベ付加Loeweadditivityの式Loewe、S.andMuischnek、H.、Arch.Exp.PatholPharmacol.114:313~3261926並びに半数影響の式Chou、T.C.andTalalay、P.、Adv.EnzymeRegul.22:27~551984が挙げられる。上記のそれぞれの式に実験データを適用して対応するグラフを生成することが、薬剤併用の効果を評価するのに役立ち得る。上記の式に伴う対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び併用係数combinationindex曲線である。本明細書に記述される化合物と併用投与できる具体的な例としては、例えばオセルタミビルタミフル登録商標及びザナミビルリレンザ登録商標などのノイラミニダーゼ阻害剤、アマンタジンシンメトレル登録商標及びリマンタジンフルマジン登録商標などのウイルスイオンチャンネルM2タンパク質遮断剤、及びPCT国際公開特許WO2003/015798号に記述されている、日本のToyamaChemicalが開発したT-705を含む抗ウイルス剤が挙げられる。Rurutaetal.、AntiviralReasearch、82:95~1022009、T-705flavipiravirandrelatedcompounds:Novelbroad-spectruminhibitorsofRNAviralinfectionsも参照のこと。いくつかの実施形態において、本明細書に記述される化合物は、従来型のインフルエンザワクチンと併用投与することができる。医薬組成物本明細書に記述される化合物は、配合して医薬組成物にすることができ、これは更に、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物又は製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。製薬上許容される担体には、例えば、投与の意図される形態のために好適に選択され、かつ従来の製薬実務に合致するような、製薬用希釈剤、賦形剤又は担体が挙げられる。有効量には、治療的有効量と予防的有効量が含まれる。用語治療的有効量は、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルス感染を治療及び/又は軽減するのに有効な量を指す。用語予防的有効量は、インフルエンザウイルス感染アウトブレイクを防止する、及び/又はその発生確率又は規模を実質的に低減するのに有効な量を指す。有効量の具体的な例は、開示される化合物の使用のセクションに上述されている。製薬上許容される担体には、本化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分が含まれ得る。製薬上許容される担体は、生体適合性であるべきであり、例えば、非毒性、非炎症性、非免疫原性、あるいは、被験者に投与したときにその他の望ましくない反応又は副作用を生じないものであるべきである。標準の製薬配合技法を採用することができる。製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。Remington’sPharmaceuticalSciences、第16版、E.W.MartinMackPublishingCo.、Easton、Pa.、1980は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本明細書に記述される化合物と不適合である例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、あるいは他の有害な様式で相互作用する範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。本明細書で使用されるとき、表現副作用は、治療例えば予防薬又は治療薬の望ましくない有害事象を包含する。副作用は常に望ましくないものであるが、望ましくない効果は必ずしも有害ではない。治療例えば予防薬又は治療薬の有害事象は、有害性、又は不快、又はリスクをもたらすものであり得る。副作用には、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性胃と腸の潰瘍及びびらんを含む、吐き気、嘔吐、神経毒性、腎臓毒性、腎毒性腎乳頭壊死、慢性間質性腎炎などの病状を含む、肝毒性血清中肝臓酵素値の上昇を含む、骨髄毒性白血球減少症、骨髄抑制、血小板減少症、及び貧血、ドライマウス、金属味、妊娠期間延長、虚弱、傾眠、痛み筋肉痛、骨痛及び頭痛を含む、脱毛、無力症、めまい、錐体外路系症状、アカシジア、心臓血管障害、及び性的機能不全が挙げられるがこれらに限定されない。製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質例えばヒト血清アルブミンなど、緩衝剤例えばtween80twin80、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックコポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖;デンプン例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン;セルロース及びその誘導体カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース;粉末トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;賦形剤例えばカカオバター及び座薬用蝋;油例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油;グリコール例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール;エステル例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱性物質非含有水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが上げられるがこれらに限定されず、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。投与方法上述の化合物及び製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的粉末、軟膏、又は滴下薬として、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。経口投与の液体用量形状には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形状には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤例えば、水その他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含めることができる。例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒例えば1,3-ブタジエンジオール中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液米国薬局方、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物これは滅菌水又はその他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができるの形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。本明細書に記述される化合物の効果を延長するために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさと結晶形状に依存し得る。あるいは、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド-ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物対ポリマーの比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル及びポリ無水物が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。経直腸及び経膣投与の組成物は具体的に座薬であり、これは、本明細書に記述される化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋、これらは室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出すると混合することによって調製され得る。経口投与用の固体用量形状には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、少なくとも1つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び/又はaデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、b例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、cグリセロールなどの湿潤剤、d寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶液遅延剤、f四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、gセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、hカオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、及びこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルとして採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールpolethyleneglycols、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルとして採用され得る。活性化合物は、上述の1つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも1つ以上の不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形状は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースをも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。本明細書に記述される化合物の局所的又は経皮的投与のための用量形状には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮的パッチの使用を想到し、これは体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形状は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。本明細書で記述される化合物は、経口、腸管外、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語腸管外は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるがこれらに限定されない。具体的には、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。本明細書に記述される化合物の滅菌注射用形状は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒例えば1,3-ブタジエンジオール中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などは、天然の製薬上許容される油例えばオリーブオイル又はヒマシ油として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される用量形状の製剤に一般的に使用されている。Tween、Span、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の用量形状の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。本明細書に記述される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口用量形状で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるがこれらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に追加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。あるいは、本明細書に記述される医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、室温では固体であるが直腸温度は液体であるしたがって直腸内で融けて薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記述される医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官目、皮膚、又は下部腸管を含むを含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤上記参照又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。局所適用について、この医薬組成物は、1つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、1つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。眼科用には、この医薬組成物は、pH調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤することができ、あるいは具体的には、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むか又は含まずに、pH調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。この医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入剤によって投与することもできる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び/又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。本発明の方法で使用する化合物は、単位用量形状で製剤することができる。用語単位用量形状は、治療を受ける被験者の単回用量として好適な、物理的に個別の単位を指し、この各単位は、望ましい治療効果をもたらすよう計算された活性物質の所定量を含み、所望により好適な製薬用担体を伴う。単位用量形状は、1日1回の用量であってよく、又は1日複数回用量例えば、1日に約1~4回以上の1回分であってもよい。1日複数回の用量が使用される場合、単位用量形状は、各用量で同じであっても異なっていてもよい。化合物の調製本明細書に開示される化合物は、例えばPCT国際公開特許WO2005/095400号、同WO2007/084557号、同WO2010/011768号、同WO2010/011756号、同WP2010/011772号、同WO2009/073300、及びPCT/US2010/038988号2010年6月17日出願などの当該技術分野において既知の好適な方法によって調製することができる。例えば、表1及び2に示す化合物は、例えばPCT国際公開特許WO2005/095400号、同WO2007/084557号、同WO2010/011768号、同WO2010/011756号、同WP2010/011772号、同WO2009/073300、及びPCT/US2010/038988号などの当該技術分野において既知の好適な方法によって、並びに下記の代表的な合成によって、調製することができる。概ね、本発明の化合物は、所望により任意の望ましい適切な改変を行い、これらの合成に示すように調製することができる。化合物の合成及び特性評価の方法本発明の特定の代表的な化合物の合成を下記に示す。特定の個々の化合物のNMR及びマススペクトルが、表1及び2にまとめられている。本明細書で使用されるとき、用語RT分は、その化合物についてのLCMS保持時間分単位を指す。中間化合物4の調製aCHCl3;bNaOMe、MeOH;cDPPA、Et3N、BnOH;dH2、Pd/C;エンド-テトラヒドロ-4,7-エタノイソベンゾフラン-1,3-ジオンの生成1冷たい0°C無水マレイン酸210.0g、2142.0mmolのCHCl32.3L中溶液に、シクロヘキサ-1,3-ジエン224.5mL、2356.0mmolを50分間かけてゆっくり加えた。この反応物を室温に温め、一晩暗環境で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、2.1LのMeOHを混合物に加え、この混合物を50°Cで10分間加熱し、次に0°Cに冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、45°Cの炉で一晩乾燥させて、283gの白色固体を得た。結果として得られたエンドメソディールスアルダー環状付加生成物を、更なる精製なしで使用した。/--トランス-3-メトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-2-カルボン酸の生成2エンド-/--テトラヒドロ-4,7-エタノイソベンゾフラン-1,3-ジオン、1、74.5g、418.1mmolの溶液を混合しながらNaOMe764.9mLのMeOH中25重量溶液、3345.0mmolに加えた。この反応混合物を室温で4日間撹拌し、白色懸濁液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、約300mLのMeOHを除去した。別のフラスコに、HCl315.9mL、36.5重量、3763.0mmolを300mLの水に入れ、0°Cに冷却した。反応混合物をこのHCl溶液に加え、白色固体が沈殿した。残ったメタノールを減圧下で除去した。この混合物を0°Cに冷却し、30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗い、オフホワイトの固体を得た。残った水を減圧下で除去し、82gの白色固体を得た。/--トランス-メチル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-2-カルボキシレートの生成3/--トランス-3-メトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-2-カルボン酸、2、100.0g、475.7mmolをトルエン1.0Lに溶かした。ジフェニルホスホリルアジド112.8mL、523.3mmol及びトリエチルアミン72.9mL、523.3mmolを加えた。反応混合物を90°Cで2時間加熱した。ベンジルアルコール49.2mL、475.7mmolを加え、90°Cで3日間にわたって加熱したこの混合物を室温に冷まし、EtOAc500mLと飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー1500gシリカISCOカラムでジクロロメタンを用いて精製し、115gの油を得た。1HNMRは、BnOHを含んでいることを示した約0.05当量。この生成物を更なる精製なしに使用した:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.40-7.24m、5H、6.41t、J=7.4Hz、1H、6.21-6.04m、1H、5.15-4.94m、2H、4.63-4.45m、1H、4.30-4.18m、1H、3.70s、2H、3.49s、1H、2.81brs、1H、2.68brs、1H、2.08s、1H、1.76-1.56m、1H、1.52-1.35m、1H、1.33-1.14m、1H、1.12-0.87m、1H。/--トランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成4ラセミトランス-メチル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクト-5-エン-2-カルボキシレート115.0g、364.7mmolのTHF253mL及びMeOH253mLの溶液を、40psi275.8kPaの水素雰囲気下に一晩置いた。発熱が観察された。1HNMRが反応の完了とBnOHの存在を示した。この反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して69gの油を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ3.63d、J=5.6Hz、3H、3.30d、J=6.7Hz、1H、2.11d、J=6.6Hz、1H、1.91t、J=7.3Hz、1H、1.80-1.64m、1H、1.63-1.38m、6H、1.36-1.23m、2H。化合物I-35の調製aEt3N、CH3CN;b濃H2SO4;c9MH2SO4;dAg2CO3、HOAc、DMSO、100°C;eX-phos、Pd2dba3、K3PO4、2-メチルTHF、H2O、120°CfLiOH、THF、MeOH、70°C/-メチル-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]-オクタン-2-カルボキシレートの生成5/-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、2.00g、10.91mmol、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリル2.29g、12.00mmol及びEt3N3.35mL、24.00mmolのアセトニトリル25mL中溶液を、4時間還流させた。LC/MSにより、目的の生成物のみであることが示された。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー20EtOAc/ヘキサンで精製し、3.15gの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.32-7.28m、1H、5.32s、1H、4.48s、1H、3.77s、3H、2.39d、J=5.6Hz、1H、2.03-1.97m、1H、1.88d、J=2.2Hz、1H、1.81d、J=13.5Hz、1H、1.74-1.62m、5H、1.47d、J=13.2Hz、1H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.60分、MH338.35。/-3-5-カルバモイル-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成6:H2SO435mLの18M溶液、630.0mmolに、メチル-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロ-2-ビリジルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、5、3.15g、9.33mmolを加えた。この反応混合物を80°Cで1時間、加熱した。LC/MSにより、開始物質のエステルが消費されていることが示された。LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.39分MH342.28。この粗生成物は、更なる精製なしに使用された。/-6--3-カルボキシビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルアミノ-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボン酸の生成7/--3-5-カルバモイル-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸、6、の、濃H2SO435mLの18M溶液中溶液を、室温に冷まし、35mLのH2Oが入ったフラスコにゆっくりと移した。この反応混合物を加熱し、100°Cで5時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、ここに氷を加えて合計体積250mLとした。結果として得られた沈殿を濾過した。この濾過ケークをCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー40EtOAc/ヘキサンで精製して、2.0gの生成物を得た。2工程の全収率は62であった:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.76d、J=11.2Hz、1H、7.69d、J=6.9Hz、1H、4.42t、J=6.8Hz、1H、2.78d、J=6.8Hz、1H、1.95s、1H、1.74s、1H、1.69d、J=8.5Hz、2H、1.62-1.36m、5H、1.32t、J=10.4Hz、1H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.84分MH343.07。/-3-6-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成86-[2-カルボキシ-3-ビシクロ[2.2.2]オクタニルアミノ]-2-クロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボン酸、7、2.00g、5.84mmol、Ag2CO30.16g、0.58mmol及び酢酸0.02mL、0.29mmolのDMSO20mL中溶液を加熱し、120°Cで5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で希釈した。この有機相を、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー20EtOAc/ヘキサンで精製し、1.34gの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.19dd、J=10.0、8.2Hz、1H、6.59dd、J=8.1、2.9Hz、1H、5.22s、1H、4.03d、J=4.3Hz、1H、2.50s、1H、2.17s、1H、2.04dd、J=17.6、7.1Hz、1H、1.87s、1H、1.82-1.64m、4H、1.63-1.50m、6H、1.44dd、J=19.8、11.4Hz、1H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.22分MH299.07。/--3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成105-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.42g、1.00mmol、3-[6-クロロ-3-フルオロ-2-ピリジルアミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸、8、0.25g、0.84mmol及びK3PO40.53g、2.51mmolの、2-メチルTHF及びH2O中溶液を、窒素で40分間脱気した。この溶液に、X-Phos0.05g、0.100mmol及び1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン、パラジウム0.02g、0.02mmolを加えた。この反応混合物を加圧管に入れ120°Cで1時間、加熱及び撹拌した。この水相を除去し、有機相をセライトパッドで濾過して、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー40EtOAc/ヘキサンで精製し、300mgの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.32s、1H、8.24s、1H、8.18d、J=8.0Hz、2H、7.35d、J=8.1Hz、2H、7.29d、J=3.4Hz、1H、6.86dd、J=7.8、2.8Hz、1H、5.23s、1H、4.34s、1H、2.50s、1H、2.38s、3H、2.19s、1H、1.91d、J=53.8Hz、4H、1.75s、2H、1.69-1.45m、4H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.92分MH553.26。/-3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-353-[[3-フルオロ-6-[5-フルオロ-1-p-トリルスルホニルピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-ピリジル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸、10、0.30g、0.54mmol及び水酸化リチウム水和物0.09g、2.17mmolの、THF20mL及びH2O5mL中溶液を70°Cで1.5時間、LC/MSで反応完了が示されるまで撹拌した。この反応混合物に、HCl0.27mLの6M溶液、1.63mmol及び飽和NH4Cl水溶液を加えた。この生成物をEtOAcで抽出し、有機相にMgSO4をを入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー4MeOH/CH2Cl2で精製した:1HNMR400MHz、CDCl3δ10.75s、1H、8.12dd、J=9.2、2.4Hz、1H、7.76d、J=11.5Hz、2H、7.21dd、J=10.7、8.1Hz、1H、6.74dd、J=8.0、2.8Hz、1H、5.06d、J=6.8Hz、1H、4.70s、1H、2.44d、J=4.2Hz、1H、2.02d、J=17.8Hz、2H、1.96-1.82m、3H、1.80-1.61m、4H、1.48t、J=11.4Hz、1H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.14分MH399.18。化合物I-28の調製aEt3N、THF;bキラルSFC分離;c5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、PdPh3P4、2MNa2CO3、THF、マイクロ波、130°C;dNaOMe、MeOH、THF、次にNaOH2S、3S-メチル3-6-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成12/--トランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、12.50g、68.21mmol及び2-ブロモ-3,5,6-トリフルオロ-ピリジン11.70g、55.20mmolのTHF78mL中溶液に、トリエチルアミン18.47mL、132.5mmolを加えた。この反応混合物を100°Cで24時間加熱した後、85°Cで更に2日間加熱した。白色の沈殿が観察された。この溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~33EtOAc/ヘキサン勾配で精製し、13.7gの目的生成物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物にSFC分離を行い、5.38gの目的の2S、3Sエナンチオマーを得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.87分MH375.38。2S、3S-メチル3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成13マイクロ波用バイアルに、メチル2S、3S-3-[6-ブロモ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジルアミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、12、1.55mg、4.13mmol及び5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、1.89g、4.54mmol、THF43.06mL及びNa2CO36.19mLの2M溶液、12.39mmolを入れた。この溶液をN2で15分間脱気した。触媒PdPPh34をこの反応混合物に加え、マイクロ波で30分間、130°Cに加熱した。この反応混合物を2層に分け、上層を分離し、振盪して、白色沈殿がすぐに形成された。この混合物をACN/H2Oで希釈し、30分間撹拌し、濾過して、この濾過ケークを再びアセトニトリルで洗い、白色固体として目的生成物を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.91分MH447.56。2S、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-28メチル2S、3S-3-[[3,5-ジフルオロ-6-[5-フルオロ-1-p-トリルスルホニルピロロ-[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-ピリジル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、13、2.30g、3.93mmolのTHF20mL中溶液を、NaOMe5.16mLの4M溶液、20.66mmolのMeOH10mL中溶液で、室温において1時間処理した。次にNaOH10.33mLの2M溶液、20.66mmolを加え、結果として得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この粗生成物溶液を蒸発させ、蒸発中に黄色い沈殿が観察された。この混合物を濾過し、黄色の固体を乾燥させ、次にEt2Oで洗って、目的生成物を得た:1HNMR300MHz、MeOD-d4δ8.74dd、J=9.7、2.6Hz、1H、8.12s、1H、7.91d、J=2.2Hz、1H、7.19dd、J=19.2、8.8Hz、1H、4.80d、J=6.8Hz、1H、3.50-3.19m、2H、2.69d、J=6.8Hz、1H、2.01t、J=22.7Hz、3H、1.88-1.19m、7H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.46分MH433.54。化合物I-33及びI-34の調製下記の化合物は、上述と同様にして調製された:2S、3S-メチル3-6-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-3,5-ジフルオロピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートLCMSRT=3.91分MH447.56。2S、3S-3-6-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-3,5-ジフルオロピリジン-2-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸LCMSRT=3.46分MH433.54。化合物I-37の調製aEt3N、THF;bPdPh3P4、2MNa2CO3、THF、マイクロ波、130°C;cLiOH、THF、H2O、85°C/--トランス-メチル3-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成15/--トランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.25g、1.36mmol、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルピリジン0.29g、1.36mmol、トリエチルアミン0.45mL、3.27mmolのTHF1mL中溶液を、85°Cで3日間加熱した。この溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、210mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.95分MH362.42。/--トランス-メチル3-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成16/--トランス-メチル3-6-クロロ-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、15、0.21g、0.58mmol及び5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.28g、0.68mmolのTHF5mL中溶液に、Na2CO31.02mLの2M溶液、2.05mmolを加えた。この反応物をN2で15分間脱気した。PdPPh340.16g、0.14mmolを加え、この反応物をマイクロ波で30分間、130°Cで加熱した。THF層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、320mgの目的生成物を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.36dd、J=8.9、2.8Hz、1H、8.21dd、J=7.2、5.4Hz、2H、8.00d、J=8.4Hz、2H、7.19d、J=8.1Hz、2H、7.00s、1H、6.46s、1H、5.07d、J=7.6Hz、1H、4.40t、J=6.6Hz、1H、3.54s、3H、2.30s、1H、2.27s、3H、1.90-1.22m、10H。/--トランス-3-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-4-トリフルオロ-メチルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-37/--トランス-メチル3-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、16、0.032g、0.052mmol及びLiOH0.5mLの2M溶液、1.000mmolのTHF3mL中溶液を、85°Cで一晩加熱した。この反応物をTFAで酸性にし、EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2勾配で精製し、20mgの目的生成物を得た:1HNMR300MHz、MeOD-d4δ8.55dd、J=9.5、2.7Hz、1H、8.15s、2H、7.70-7.41m、1H、7.08s、1H、6.65s、1H、4.61d、J=5.9Hz、1H、2.53d、J=6.3Hz、1H、2.23-1.05m、10H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.41分MH449.5。ラセミ混合物I-37のSFCキラル分離により、個別のエナンチオマー、すなわちI-40S、SエナンチオマーとI-41R、Rエナンチオマーを得た。化合物I-29の調製a5-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン9、PdPh3P4、2MNa2CO3、THF、マイクロ波、130°C;biPr2NEt、NMP、140°C、3日間;cNaOH、MeOH/H2O3-2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの生成182,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン1.0g、6.0mmol及び5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、2.2g、5.4mmolのTHF47.62mL中溶液に、Na2CO36.0mLの2M溶液、12.0mmolを加えた。この混合物をN2で脱気した。この混合物に、PdPPh341.4g、1.2mmolを加え、この混合物を90°Cで16時間加熱した。この反応物を室温まで冷ました。アセトニトリル/水5/1の混合液をこの反応混合物に加え、30分間撹拌した。結果として得られた沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗って、白色固体を得た:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ9.01d、J=3.0Hz、1H、8.67d、J=1.9Hz、1H、8.58dd、J=2.7、1.2Hz、1H、8.50dd、J=9.0、2.8Hz、1H、8.13d、J=8.4Hz、2H、7.48d、J=8.1Hz、2H、2.37s、3H。/-トランス-メチル-3-5-フルオロ-4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成19ラセミトランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.44g、2.37mmol、3-2-クロロ-5-フルオロ-ピリミジン-4-イル-5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-ピロロ[2,3-b]ピリジン、18、0.50g、1.19mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.62mL、3.56mmolのNMP2mL中溶液を入れた。この反応混合物を140°Cで3日間加熱した。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、更なる精製なしに使用した。/-トランス-3-5-フルオロ-4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-29粗ラセミトランス-3-[[5-フルオロ-4-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートNMP含有残留物を、NaOH5.94mLの2M溶液、11.88mmolに溶かし、室温で一晩撹拌した。この溶媒を1NNaOHで希釈し、EtOAcで抽出し、分離した。この水相を酸性化してpH=7にし、次いでEtOAcで抽出した。この有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。これを分取HPLCで精製して、10mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.81分MH400.53。化合物I-36の調製a無水マレイン酸、ベンゼン、150°C、18時間;bナトリウムメトキシド、MeOH、RT、24時間;cクロロ蟻酸エチル、Et3N、THF0°C、1時間、次にアジ化ナトリウム、H2O、0°C、2時間、次にベンジルアルコール、Et3N、CH2Cl2;d水素、Pd/C、EtOAc;e6-ブロモ-2,3,5-トリフルオロピリジン、THF、MeOH、還流、2日間;f5-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン9、Pd2dba3、XPhos、水/2-メチル-THF、120°C、8時間;gLiOH、H2O/THF、85°C、12時間。ジ-exo-4,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エタノシクロヘプタ[c]フラン-1,33aH-ジオンの生成21密封試験管Qチューブ内で、固体無水マレイン酸4.73g、48.23mmolを、シクロヘプタ-1,3-ジエン5.00g、53.10mmolのベンゼン10mL中撹拌溶液に加えた。この懸濁液を150°Cで18時間加熱し、透明な黄色の溶液を得た。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、9.3gの目的生成物をオフホワイト固体として得た:1HNMR400MHz、d6-DMSOδ6.16dt、J=9.1、4.5Hz、2H、3.50s、2H、2.82s、2H、1.77-1.55m、4H、1.52-1.38m、2H。/--exo-7-メトキシカルボニルビシクロ[3.2.2]ノン-8-エン-6-カルボン酸の生成22ナトリウムメトキシド40.5mL、176.9mmol、25重量溶液のメタノール中溶液を、微粉末ジ-exo-4,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-4,8-エタノシクロヘプタ[c]フラン-1,33aH-ジオン、21、8.5g、44.2mmolに加え、この懸濁液をメタノール10mLで希釈した。結果として得られた懸濁液を室温で激しく24時間撹拌し、濃い白色の懸濁液を得た。この懸濁液を0°Cに冷却した。この冷たい懸濁液を滴下で、氷浴上の濃HCl22.0mL、265.3mmolの水22mLでの冷水溶液0°Cに加えた。滴下漏斗をメタノール25mLで洗い、この溶液を滴下でHCl溶液に加えた。懸濁液を水500mLで希釈し、この水相をEtOAc3回×100mLで抽出した。この有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー0~50EtOAC/ヘキサンで精製して、7.5gの目的生成物を白色固体として得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ6.23t、J=8.2Hz、1H、6.15-6.03m、1H、3.76s、3H、3.52d、J=6.9Hz、1H、3.20dd、J=6.7、4.7Hz、1H、3.06-2.85m、2H、1.79-1.37m、6H。/--exo-メチル9-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.2]-ノン-6-エン-8-カルボキシレートの生成23クロロ蟻酸エチル3.36mL、35.11mmolを滴下で、激しく撹拌しながら、0°Cのラセミexo-7-メトキシカルボニルビシクロ[3.2.2]ノン-8-エン-6-カルボン酸、22、7.50g、33.44mmol及びEt3N6.39mL、45.81mmolのTHF100mL中溶液に加えた。白色の沈殿が形成され、THF50mLを加えた。この懸濁液を0°Cで1時間撹拌した。アジ化ナトリウム7.39g、113.70mmolの水30mL中溶液を0°Cで滴下で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水200mLを加えた。この水相をEtOAcで抽出した3回×100mL。合わせた有機相をMgSO4を加えて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7.7gのアジ化物を透明な油として得た。粗アジ化物をベンゼン80mLに溶かし、2時間還流させた。この溶液を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、濃い油状の中間体イソシアネートを得た。この油をジクロロメタン25mLに溶かし、ベンジルアルコール3.90mL、37.69mmolとEt3N18.65mL、133.80mmolの溶液を加えた。この透明な溶液を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサンで精製し、透明な油状の10.8gの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.24m、5H、6.16t、J=8.1Hz、1H、5.98t、J=7.8Hz、1H、5.00s、2H、4.58m、1H、3.67s、3H、2.75brs、1H、2.36~2.44m、2H、1.66-1.29m、6H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.4分MH330.17。/--exo-メチル-7-アミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボキシレートの生成24ラセミexo-メチル-9-ベンジルオキシカルボニルアミノビシクロ[3.2.2]-ノン-6-エン-8-カルボキシレート、2310.0gのEtOAc50mL中溶液を窒素パージし、これにPd/C1.65g、1.55mmol、10Degussaタイプ、湿潤を加えた。この溶液を室温で18時間水素添加した1atm。結果として得られた中実懸濁液をジクロロメタン100mLで希釈し、室温で1時間撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをDCMで完全に洗った3回×50mL。この濾液を減圧下で濃縮し、5.7gの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ3.77-3.59m、3H、3.47d、J=7.4Hz、1H、2.27m、1H、2.09dd、J=7.4、3.3Hz、1H、1.85-1.33m、11H。/--exo-メチル-7-6-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イルアミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボキシレートの生成25ラセミ-exo-メチル-7-アミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボキシレート、24、1.25g、6.33mmol及び2-ブロモ-3,5,6-トリフルオロ-ピリジン1.07g、5.07mmolの、THF20mLとMeOH5mLの混合液中溶液に、ジイソプロピル-エチルアミン2.21mL、12.67mmolを加えた。この反応混合物を密封管Qチューブに入れ、135°Cで2日間加熱した。溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサンで精製して1.14gの油状の目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.06dd、J=9.6、6.8Hz、1H、4.56d、J=6.8Hz、1H、3.75s、3H、2.41m、2H、2.06-1.60brm、11H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.95分MH389.14。/--exo-メチル-7-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボキシレートの生成265-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.267g、0.642mmol、ラセミ-exo-メチル-7-6-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イルアミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボキシレート、25、0.250g、0.642mmol及び固体K3PO40.519g、2.447mmolの、2-メチルTHF6mL及び水1mL中溶液を、窒素で30分間パージした。X-Phos0.035g、0.073mmol及びPd2dba30.014g、0.015mmolをこの混合物に加え、これをQチューブに入れて120°Cで8時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサンで精製し、278mgの目的生成物を白色泡状固体として得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.65dd、J=9.0、2.7Hz、1H、8.25s、2H、8.01d、J=8.3Hz、2H、7.29-7.18m、2H、7.08t、J=9.8Hz、1H、4.93t、J=7.8Hz、1H、4.47d、J=7.3Hz、1H、3.58s、3H、2.43-2.20m、5H、1.88-1.41m、16H。/--exo-7-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボン酸の生成I-36水酸化リチウム水和物0.19g、4.59mmolを、ラセミ-exo-メチル-7-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[3.2.2]ノナン-6-カルボキシレート、26、0.28g、0.46mmolの、THF7mL及び水3mL中溶液を撹拌している中に加えた。この溶液を90°Cで12時間加熱し、室温に冷ました。この溶液を減圧下で濃縮し、次に水5mLを加え、この溶液を2NHClで中和した。沈殿をEtOAc3回×10mLで抽出した。この有機抽出物を乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。固形物を小さなブフナー漏斗に載せ、DCM5mLで洗った。オフホワイトの固形物を高真空下で乾燥させて、62mgの目的生成物をオフホワイトの固体として得た:1HNMR400MHz、CD3ODδ8.90dd、J=9.6、2.7Hz、1H、8.16s、1H、7.98d、J=2.5Hz、1H、7.28t、J=10.3Hz、1H、5.12d、J=7.7Hz、1H、2.71dd、J=7.8、3.6Hz、1H、2.48m、1H、2.08m、1H、2.02-1.49m、10H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.41分MH431.53。化合物I-38の調製aジイソプロピルエチルアミン、THF、90°C;bPd2dba3、X-Phos、K3PO4、MeTHF-H2O、80~90°Cc4NHCl、ジオキサン-CH3CN、70°C;dNaOH、THF-MeOH、室温。/--トランス-メチル-3-6-クロロピラジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成342,6-ジクロロピラジン0.34g、2.27mmol及びメチル/--トランス-7-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-8-カルボキシレート0.50g、2.73mmol及びジイソプロピルエチルアミン0.79mL、4.55mmolのアセトニトリル中溶液を、70°Cで一晩加熱した。この反応はまだ不完全であり、反応混合物を110°Cで一晩加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗い2回、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~100EtOAc-ヘキサン、勾配溶離で目的生成物を得た。これは次の反応に十分な純度であった:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.02s、1H、7.74s、1H、5.71s、1H、4.32s、1H、3.80-3.68m、3H、2.40d、J=5.6Hz、1H、2.03d、J=2.5Hz、1H、1.87d、J=2.7Hz、1H、1.76d、J=10.1Hz、2H、1.71-1.40m、6H。/--トランス-メチル-3-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピラジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成35脱気された/--トランス-メチル-3-6-クロロピラジン-2-イルアミノビシクロ-[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、34、0.11g、0.36mmolのMeTHF2.20mL中溶液、及びK3PO40.23g、1.09mmolの水0.54mL中溶液に、5-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.18g、0.43mmolを加えた。更に5分間、脱気を続けた。次に、X-Phos0.02g、0.04mmol及びPd2dba39.9mg、0.011mmolをこの混合物に加えた。この容器を密封し、100°Cに加熱した。1時間後、この混合物を冷まし、EtOAcで希釈し、水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~35EtOAc/CH2Cl2により、194mgの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.27t、J=7.7Hz、3H、8.08s、1H、8.03d、J=8.3Hz、2H、7.91s、1H、7.23d、J=8.1Hz、2H、4.49s、1H、3.57s、3H、2.38d、J=6.0Hz、1H、2.32s、3H、2.02s、1H、1.90s、1H、1.85-1.33m、8H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.88分MH550.14。/--トランス-メチル-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成36/--トランス-メチル-3-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピラジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、35、0.19g、0.35mmolのアセトニトリル3.88mL中溶液を、HCl1.77mLの4M溶液、7.06mmolのジオキサン中溶液で処理し、70°Cで6時間加熱した。この反応物を45°Cまで冷まし、この温度に3日間保持した。次に、追加のHCl2.0mL、8.0mmolを加え、この混合物を70°Cに加熱し、反応が完了するまで維持した更に約20時間。この混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで希釈した。結果として得られた固体を超音波処理し、濾過して、81mgの目的生成物をHCl塩として得た。この物質は次の加水分解工程に進めるのに十分な純度であった:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.61分MH396.14。/--トランス-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-38/--トランス-メチル-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートHCl塩、36、0.08mg、0.18mmolの、THF1.5mL及びMeOH0.5mL中混合物を、NaOH0.50mLの2M溶液、1mmolで処理した。この混合物を60°Cに温めた。1.75時間後、LC-MSの判定により、反応が完了していた。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、水3mLで希釈し、2NHClで酸性にした。結果として得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、再び懸濁させて、もう一度濾過した。この湿潤固形物を減圧下で乾燥させて、HCl塩として目的生成物を得た:1HNMR300MHz、MeODδ8.63dd、J=9.4、2.6Hz、1H、8.25s、1H、8.20s、1H、8.14s、1H、7.62s、1H、4.70d、J=6.4Hz、1H、2.56d、J=6.4Hz、1H、2.10s、1H、2.01s、1H、1.97-1.62m、6H、1.60-1.43m、2H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.31分、MH382.12。化合物I-30の調製a5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、2NNa2CO3、H2O、CH3CN、120°C;biNaOMe、MeOH;iiNaOH、H2O/--トランス-メチル-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成39/--トランス-メチル-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]-オクタン-2-カルボキシレート、5、0.11g、0.31mmol及び5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.16g、0.38mmolのCH3CN中溶液に、Na2CO30.50mLの2M溶液、1.00mmolを加えた。この混合物を15分間脱気した後、PdPPh340.05g、0.04mmolを加えた。この反応混合物をマイクロ波に入れ、120°Cで30分間加熱した。酢酸エチル10mLを加え、この混合物をセライト床で濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン0~50で精製して、125mgの目的生成物を黄色の固体として得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.66s、1H、8.46-8.25m、1H、8.14d、J=8.4Hz、1H、7.78s、1H、7.69d、J=6.4Hz、1H、7.35dd、J=21.9、12.3Hz、2H、5.23s、1H、4.81s、1H、3.53s、3H、2.40s、3H、2.09s、1H、1.94d、J=14.9Hz、1H、1.72d、J=10.5Hz、3H、1.57s、6H、1.47s、2H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH592.42。/--トランス-メチル-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成I-30/--トランス-メチル-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、39、0.12g、0.18mmolのメタノール/テトラヒドロフラン2:1、3ml/1.5mL中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液0.10mL、35重量を加えた。室温で10分間撹拌した後、1NNaOH0.30mLの1M溶液溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~10メタノール/ジクロロメタン勾配で精製し、標題化合物を薄黄色の固体として得た。この精製物を塩酸1N、400μLで再び酸性にし、30mgの目的生成物を塩酸塩として得た:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.43s、1H、8.47d、J=9.7Hz、1H、8.36d、J=15.5Hz、2H、7.86d、J=11.3Hz、1H、7.77d、J=7.2Hz、1H、4.77d、J=6.6Hz、1H、4.11s、1H、2.89d、J=6.7Hz、1H、2.01s、1H、1.86s、1H、1.75d、J=18.0Hz、3H、1.49td、J=35.0、9.6Hz、6H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH424.33。化合物I-39の調製aiPr2NEt、THF、90°C;b4MHCl、ジオキサン-CH3CN、70°C;cNaOH、ジオキサン-MeOH、RT。/--トランス-メチル-3-5-シアノ-4-1-トシル-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成42出発物質のスルホン、41、を、PCT国際公開特許WO-2008079346号に記述されている手順に従って調製した。2-メチルスルホニル-4-1-トシル-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-5-カルボニトリル、41、0.250g、0.479mmol及び/--トランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.123g、0.671mmolの混合物、並びにジイソプロピルエチルアミン0.192mL、1.100mmolの乾燥THF10.0mL中溶液を、90°Cで2時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~100EtOAc/ヘキサン勾配により、99mgの目的生成物を得た。この材料は更なる精製なしに脱トシル化工程に用いられた:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.79分MH629.13。/--トランス-メチル-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成43/--トランス-メチル-3-5-シアノ-4-1-トシル-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、42、0.098g、0.157mmolの乾燥アセトニトリル3mL中混合物を、ジオキサン中HCl溶液0.785mLの4M溶液、3.140mmolで処理し、LC-MSで反応が完了したと判定されるまで70°Cで加熱した。冷ました反応混合物をアセトニトリルで3回粉砕し、減圧下で乾燥させて、35mgの目的生成物をHCl塩として得た。この物質は次の工程に進めるのに十分な純度であった:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.72分MH471.36。/--トランス-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-39/--トランス-メチル-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート塩酸塩、43、0.035g、0.069mmolの、THF1.5mL及びMeOH0.70mL中懸濁液に、NaOH0.20mLの2M溶液、0.40mmolを加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。36時間後、更にNaOH0.10mLを加え、この混合物を再び一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。溶液をHClで酸性にし、濃い懸濁液を形成した。この固形物を濾過で分離し、減圧下で乾燥させて、目的生成物をオフホワイト粉末として得た:1HNMR300MHz、MeODNMRは、回転異性体の存在を示した-主な回転異性体:δ9.33s、1H、8.77s、1H、8.64s、1H、8.55d、J=16.8Hz、1H、4.58d、1H、2.65d、J=7.2Hz、1H、2.17-2.06m、1H、2.06-1.95m、1H、1.94-1.73m、3H、1.73-1.55m、2H、1.55-1.42m、2H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.24分MH457.12。化合物I-22の調製aiPr2NEt、アセトニトリル、還流;b5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、Pd2dba3、XPhos、K3PO4、2-MeTHF;cTFA、CH2Cl2;dモルホリン-4-カルボニルクロリド、iPr2NEt、CH2Cl2;eNaOMe、MeOHfキラルSFC分離/-シス-tert-ブチル3-6-クロロ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメートの生成46シス-tert-ブチル-N-シス-3-アミノシクロヘキシル]カルバメート、45、0.20g、0.93mmol、2,6-ジクロロ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン0.22g、0.93mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.25mL、1.40mmolのアセトニトリル15mL中溶液を、加熱して一晩還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAc20mLと飽和NaHCO320mL水溶液で分配した。層を分離し、この水層をEtOAc2回×20mLで抽出し、合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、330mgの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次の工程で使用した:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.86分MH412.18。/-シス-tert-ブチル3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメートの生成47K3PO40.39g、1.82mmolを、水1.5mL及び2-Me-THF5.0mLの混合液に溶かした。ラセミ-シス-tert-ブチル3-6-クロロ-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメート、46、0.25g、0.61mmolを加え、この混合物をN2で30分間パージした。5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.28g、0.66mmolを加え、N2パージを更に15分続けた。XPhos0.02g、0.04mmol及びPd2dba30.01g、0.01mmolをN2雰囲気下で加え、バイアルを密封して、80°Cで一晩加熱した。室温まで冷ました後、この反応混合物をEtOAc20mL及び水20mLで希釈し、層を分離した。有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー0~50EtOAc/CH2Cl2で精製して、230mgの目的生成物を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.34dd、J=2.7、1.1Hz、1H、8.12-8.05m、3H、7.84dd、J=8.7、2.8Hz、1H、7.51d、J=11.1Hz、1H、7.32d、J=8.1Hz、2H、4.88d、J=6.0Hz、1H、4.43s、1H、4.09-3.97m、1H、3.48s、1H、2.41s、3H、2.46-2.34m、1H、2.14d、J=11.9Hz、1H、1.97d、J=16.1Hz、1H、1.91-1.77m、1H、1.52-1.33m、9H、1.22-0.98m、4H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.12分MH665.93。/-シス-N1-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミンの生成48ラセミ-シス-tert-ブチル3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメート、47、0.22g、0.33mmolを、ジクロロメタン10mLに溶かし、TFA5mLで処理した。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水10mL中に懸濁させ、1NNaOH5mLで処理した。結果として得られた懸濁液を5分間超音波処理し、沈殿を濾過により回収して、140mgの目的生成物をオフホワイトの固体として得た。これは更なる精製なしに次の工程で使用した:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.24d、J=1.6Hz、1H、7.99d、J=8.2Hz、3H、7.78dd、J=8.9、2.7Hz、1H、7.41d、J=11.1Hz、1H、7.31-7.20m、2H、5.34s、1H、4.14-3.87m、1H、2.87t、J=9.8Hz、1H、2.50s、2H、2.32s、3H、2.14d、J=11.9Hz、1H、1.93d、J=10.9Hz、1H、1.79d、J=10.8Hz、2H、1.42-0.99m、4H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.08分MH566.33。/--シス-N-3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミドの生成49ラセミ-シス-N1-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロ-エチルピリジン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミン、48、0.07g、0.11mmolをCH2Cl210mLに溶かし、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.20mL、1.14mmolで処理し、次いでモルホリン-4-カルボニルクロリド0.09g、0.57mmolで処理した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗い、この有機層を回収し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、61mgの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次工程で使用された:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.68分MH678.86。N-1R、3S-3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミドの生成I-22ラセミ-N-3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミド、49、0.06g、0.08mmolをメタノール4mLに溶かし、ナトリウムメトキシド0.17mLの25w/v溶液、0.81mmolで処理した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させて1時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をEtOAc2回×4mLで抽出し、この有機抽出物を減圧下で濃縮して、ラセミ混合物としての粗生成物を得た。キラルSFCクロマトグラフィー分割を用いたラセミ混合物の分離:20MeOH、80CO210mL/分を用い、個別のエナンチオマーを得た。N-[1R、3S-3-[[3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロ-メチル-2-ピリジル]アミノ]シクロヘキシル]モルホリン-4-カルボキサミドI-221HNMR300MHz、CDCl3δ10.41s、1H、8.37t、J=5.4Hz、1H、8.28dd、J=9.8、2.7Hz、1H、8.25-8.18m、1H、7.80-7.66m、1H、4.62dd、J=7.7、1.9Hz、1H、4.38t、J=11.5Hz、1H、4.27-4.08m、1H、3.88-3.60m、5H、3.33dd、J=10.3、5.3Hz、4H、2.49d、J=11.5Hz、1H、2.29d、J=10.8Hz、1H、2.09d、J=10.3Hz、1H、1.87dd、J=10.8、3.1Hz、1H、1.68-1.43m、1H、1.38-1.03m、3H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.82分MH525.03。化合物I-22の調製下記の化合物は、化合物I-22の上述の方法と同様に調製することができる:N-1R、3S-3-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルピロリジン-1-カルボキサミド1HNMR300MHz、CDCl3δ10.09s、1H、8.37d、J=2.8Hz、1H、8.28dt、J=6.5、3.2Hz、1H、8.24-8.18m、1H、7.73d、J=12.7Hz、1H、4.61dd、J=7.8、2.0Hz、1H、4.26-4.13m、2H、3.79ddd、J=19.8、13.5、7.9Hz、1H、3.38-3.23m、4H、2.49d、J=11.4Hz、1H、2.31d、J=10.9Hz、1H、2.09d、J=14.5Hz、1H、1.98-1.79m、5H、1.57dd、J=26.3、13.0Hz、1H、1.35-1.04m、3H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.96分MH509.54。化合物I-42、I-45、及びI-46の調製aPOCl3、PhNMe2;biPr2NEt、THF;c5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、Pd2dba3、X-Phos、K3PO4、2-MeTHF、H2O、80°C;dLiOH、THF、H2O、80°C3,5-ジクロロ-1,2,4-トリアジンの生成516-アザウラシル1.00g、8.9mmolに、オキシ塩化リン10.0mL、108.0mmol及びN,N-ジメチルアニリン2.0mL、16.0mmolを加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、90°Cで20分間加熱した。この反応物をヘキサン200mLで2回抽出し、セライト及び硫酸ナトリウムで濾過した。この有機溶媒を減圧下で蒸発させて、530mgの目的化合物を得た。これは更なる精製なしに使用された。/--トランス-メチル-3-3-クロロ-1,2,4-トリアジン-5-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの調製523,5-ジクロロ[1,2,4]トリアジン、51、0.75g、5.00mmolの無水ジオキサン50mL中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.74mL、10.00mmol及びラセミトランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.92g、5.00mmolを加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸エチル200mLを加えた。この有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、水、食塩水で洗った。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー25~75酢酸エチル/ヘキサン勾配で精製し、500mgの標題化合物を得た。/--トランス-メチル-3-3-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-5-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの調製535-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.31g0.74mmol及びラセミ-トランス-メチル-3-3-クロロ-1,2,4-トリアジン-5-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、52、0.20g、0.67mmolの、2-Me-THF6mL及び水1mL中溶液に、Pd2dba30.04g0.15mmolとX-Phos0.05g0.10mmolを加えた。この混合物を窒素流下で5分間脱気した。次にK3PO40.50g、2.36mmolを加え、この反応混合物をバイアルに入れて密封し、80°Cで2時間加熱した。この混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー0~7MeOH[2N]NH3/EtOAcで精製し、50mgの標題化合物を得た。/--3-[[3-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-5-イル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の調製I-42ラセミ-トランス-メチル-3-3-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-1,2,4-トリアジン-5-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、53、0.050g0.091mmolのTHF10mL中溶液に、[2N]LiOH1.0mLの2N溶液、2.000mmolを加えた。この反応物を80°Cで2時間加熱した。酢酸エチル25mLを加え、溶液を食塩水及び水で洗った。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物を逆相HPLC0.1TFA-CH3CN/H2Oで精製し、5mgの標題化合物TFA塩、I-42、を、トランス異性体のラセミ混合物として得た:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ12.91s、1H、12.52s、1H、8.62s、1H、8.46d、J=3.0Hz、1H、8.42d、J=5.7Hz、1H、8.30s、1H、4.72s、1H、2.60d、J=6.5Hz、1H、2.06s、1H、1.99s、1H、1.82-1.40m、9H。キラルSFCクロマトグラフィー分割20EtOH0.2DEA、80CO2を用いたラセミ混合物の分離により、個別のエナンチオマーI-45及びI-46を得た。化合物56の調製aDPPA、Et3N、トルエン、110°C;iiBnOH、85°C;bPd/C湿潤、Degussa、水素、EtOH1S、3R-3-エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸1S、3R-3-エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸出発物質は、Barnett、C.J.、Gu、R.L.、Kobierski、M.E.、PCT国際公開特許WO-2002024705号Stereoselectiveprocessforpreparingcyclohexylaminederivativesに記述されている文献手順に従って調製することができる。エチル1R、3S-3-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレートの生成551S、3R-3-エトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸10.0g、49.9mmolをトルエン100mLに溶かし、トリエチルアミン7.6mL、54.9mmolとDPPA12.2mL、54.9mmolで処理した。結果として得られた溶液を110°Cに加熱し、1時間撹拌した。70°Cに冷却した後、ベンジルアルコール7.7mL、74.9mmolを加え、この混合物を85°Cに加熱して一晩置いた。結果として得られた溶液を室温に冷まし、EtOAc150mL及び水150mLに注ぎ入れて、層を分離した。この水層をEtOAc2回×75mLで抽出し、合わせた有機抽出物を水100mL及び食塩水100mLで洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~50EtOAc/ヘキサンで精製して、1715.3g、約25のベンジルアルコールを含有を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。1R、3S-エチル-3-アミノシクロヘキサンカルボキシレートの生成561R、3S-エチル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサン-カルボキシレート、55、14.0g、45.9mmolのエタノール3mL中溶液に、Pd/C湿潤、Degussa2.4g、2.3mmolを加えた。この混合物を排気し、次に室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して油を得た。これは更なる精製なしに使用された。化合物I-6及びI-10の調製aiPr2NEt、EtOAc/CH2Cl2;bトリフルオロ酢酸、CH2Cl2;c1-メチルシクロプロパン-カルボン酸、EDC、DMAP、HOBt、CH2Cl2tert-ブチル1R、3S-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメートの生成572-メチルスルホニル-4-[1-p-トリルスルホニル-5-トリフルオロメチル-ピロロ[5,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル、41、0.101g、0.194mmol及びtert-ブチル-N-[1S、3R-3-アミノシクロヘキシル]カルバメート0.046g、0.213mmolの、EtOAc:CH2Cl210mL、1:1混合物中懸濁液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.100mL、0.574mmolで処理し、室温で4時間撹拌した。この反応物をCH2Cl2で希釈し、1NHClで洗った。この有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、次にシリカゲルクロマトグラフィー0~100EtOAc:ヘキサン勾配で精製して、65mgの目的生成物を薄黄色の固体として得た。2-1S、3R-3-アミノシクロヘキシルアミノ-4-5-トリフルオロメチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-5-カルボニトリルの生成58tert-ブチル1S、3R-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメート、57、65mg、0.1mmolの、TFA:CH2Cl210mL、1:1混合液中溶液を、室温で1時間撹拌した後、濃縮して乾燥状態にした。この粗生成物を、PL-HCO3MP樹脂にメタノール溶離剤を用いて、遊離塩基に変換した。この濾液を減圧下で濃縮し、50mgの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次工程で使用した。N-1R、3S-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシル-1-メチルシクロプロパンカルボキサミドアミド-Me-シクロプロピルI-6及びN-1S、3R-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシルシクロプロパンカルボキサミドシクロプロピルアミドの生成I-102-1R、3S-3-アミノシクロヘキシルアミノ-4-5-トリフルオロメチル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-5-カルボニトリル、58、0.070g、0.126mmol、EDC0.120g、0.630mmol及びHOBT0.020g、0.145mmolのCH2Cl25mL中混合物を、1-メチルシクロプロパンカルボン酸0.060g、0.599mmolのCH2Cl22mL中溶液で処理した。70分間室温に置いた後、LCMSにより、反応が不完全であることが示された。2.25時間後、この反応混合物にDMAP触媒を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗い、0.5NHClで洗い、飽和NaHCO3水溶液で洗い、次いで食塩水で洗った。この有機相を減圧下で濃縮して、186mgの黄橙色の残留物を得た。これをシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー0~100EtOAc:ヘキサン勾配で精製した。この精製により2つの生成物が得られた。極性の低い動きの速い化合物は51mgの白色固体として得られ、これはLCMSにより1-メチル-シクロプロピルアミドとして同定された。2番目の生成物より極性が高く、動きが遅いはLCMSによりM-14質量を呈し、シクロプロピルアミドとして同定された。これは、出発試薬に含まれていた不純物のシクロプロパンカルボン酸により得られたものであると推測された。両方の化合物を別々に、次の脱トシル化工程に用いた。多い方の生成物をメタノールに溶かし、室温においてNa62mg、過剰で処理した。5分後、LCMSにより、目的生成物に完全に変換されていることが示された。この反応混合物を濃縮して乾燥状態にし、次にEtOAcと水で希釈した。この有機相を食塩水で洗い、減圧下で濃縮して、減圧下で乾燥させた後、32mgの固体を得た:LCMSRT=3.93分MH484.58。少ない方の生成物は、MeOHに懸濁させ、Na金属で処理した。溶かした後、LCMSにより生成物が示された。濃縮して乾燥状態にし、次にEtOAcと水で希釈した。この有機相を食塩水で洗い、濃縮して、減圧乾燥した後、6mgの固体を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.85分MH470.46。N-1R、3S-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキシル-2-メトキシアセトアミドの生成I-92-[[1S、3R-3-アミノシクロヘキシル]アミノ]-4-[1-p-トリルスルホニル-5-トリフルオロメチルピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-カルボニトリル、58、0.085g、0.153mmolのサンプルをCH2Cl2中に懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.200mL、1.148mmol及び3滴の2-メトキシアセチルクロリド0.016g、0.153mmolで処理した。15分後、溶媒を窒素流下で蒸発させ、結果として得られた残留物をMeOHに溶かし、Na金属の小片で処理した。金属が溶けた後、この混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に水とEtOAcで分配した。この有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の固体を得た。この粗生成物をDMSOに溶かし、分取HPLC0.1TFA-CH3CN/H2Oで精製して、17mgの目的生成物を得た。化合物I-4の調製aiPr2NEt、THF;b5-トリフルオロメチル-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン64、PdPh3P4、2MNa2CO3、CH3CN、120°C;cLiOH、THF、H2O、130°C1R、3S-エチル-3-4-クロロ-5-シアノピリミジン-2-イルアミノシクロヘキサン-カルボキシレートの生成632,4-ジクロロピリミジン-5-カルボニトリル0.56g、3.23mmol及び1R、3S-エチル-3-アミノシクロヘキサンカルボキシレート、56、0.60gのTHF50mL中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.40mL、8.07mmolのTHF10mL中溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥状態にした後、ジクロロメタンに溶かし、1NHClで洗った。この生成物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー0~20EtOAc/ヘキサン勾配で精製して、極性の低い動きの速い生成物195mgと、より極性の高い動きの遅い生成物542mgを得、これは目的生成物、63、であることが判定された。1R、3S-エチル-3-5-シアノ-4-1-トシル-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキサンカルボキシレートの精製651R、3S-エチル-3-[4-クロロ-5-シアノ-ピリミジン-2-イルアミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、63、0.165g、0.534mmol、1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルピロロ[2,3-b]ピリジン、64、0.295g、0.633mmol、及びPdPPh340.098g、0.085mmolを、MeCN12mLに溶かし、2MNa2CO3で処理した。この混合物を120°Cで21分間マイクロ波照射した。この混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー0~100EtOAc/ヘキサン勾配で精製し、236mgの目的生成物を得た。1R、3S-3-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸の生成I-41S、3R-エチル-3-5-シアノ-4-1-トシル-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキサンカルボキシレート、65、0.228g、0.372mmolをTHF10mLに溶かし、LiOH2mLの1N溶液、2.000mmolで処理した。この反応混合物をマイクロ波に入れ、130°Cで10分間照射した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮して体積を減らし、3mLの1NHClを加えて沈殿を生じさせた。これを濾過し、水で洗った。結果として得られた固体をEtOAcに溶かし、濾過し、濃縮して乾燥状態にして、129mgのオフホワイト固体を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.08MH431.47。化合物I-1、I-3、I-7、及びI-8の調製下記の化合物は、化合物I-4の上述の手順と同様に調製することができる:1R、3S-3-4-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-シアノピリミジン-2-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.09分MH397.431S、2S-2-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノシクロヘキサンカルボン酸LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.08分MH431.421S、2S-2-4-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-シアノピリミジン-2-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.04分MH397.091S、2S-2-5-シアノ-4-5-トリフルオロメチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリミジン-2-イルアミノ-1-エチルシクロヘキサンカルボン酸LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.13分MH459.5化合物I-15の調製a5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、PdPh3P4、2MNa2CO3、THF、マイクロ波、130°C;biPr2NEt、NMP、95°C;cTFA、CH2Cl2;dCDI、iPr2NEt、ピロリジン、DMFeLiOH、H2O、THF5-フルオロ-1-トシル-3-3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの生成672-ブロモ-3,5,6-トリフルオロピリジン0.79g、3.75mmol及び5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン91.30g、3.12mmolのTHF10mL中溶液に、Na2CO34.68mLの2M溶液、9.37mmolを加えた。この溶液をN2で15分間脱気した。PdPPh340.63mmolを加え、この反応物をマイクロ波に入れ30分間130°Cで照射した。この有機相を分離し、振盪すると、白色の沈殿が急速に生じた。この溶液をアセトニトリルで希釈し、30分間撹拌し、濾過し、この濾過ケークを再びアセトニトリルで洗って、白色固体の生成物を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.61dd、J=9.0、2.8Hz、1H、8.47d、J=2.3Hz、1H、8.37dd、J=2.8、0.8Hz、1H、8.13d、J=8.4Hz、2H、7.65-7.48m、1H、7.33d、J=8.1Hz、2H、2.41s、3H、1.55s、1H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.96分MH422.22。1S、3R-N1-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジアミンの生成68tert-ブチル-N-[1R、3S-3-アミノシクロヘキシル]カルバメート-塩酸、45、0.89g、3.56mmol及び5-フルオロ-1-トシル-3-3,5,6-トリフルオロピリジン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、67、1.00g、2.37mmolのNMP5mL中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.83mL、4.75mmolを加えた。この反応物を密封フラスコに入れ、95°Cで2日間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗った。この水相をEtOAcで抽出し、これを再びH2Oで洗った。合わせた有機相にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、不純物として5-フルオロ-3-3,5,6-トリフルオロ-2-ピリジル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを含んでおり、更なる精製なしに次の工程で使用した:LCMSRT=4.12分MH616.41。この粗生成物0.40g、0.65mmolを、トリフルオロ酢酸0.18mL、2.37mmolのジクロロメタン溶液で1時間処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を再び少量のジクロロメタンに溶かし、撹拌しながら1MHCl/Et2O溶液を加えた。30分後、白色固体を濾過し、乾燥Et2Oで洗って、目的生成物、68、を得た。これは依然として、不純物5-フルオロ-3-3,5,6-トリフルオロ-2-ピリジル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを含んでいた。この混合物を更なる精製なしに次の工程で使用した。LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.19分MH516.40。N-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルピロリジン-1-カルボキサミドの生成691S、3R-N1-[3,5-ジフルオロ-6-[5-フルオロ-1-p-トリルスルホニルピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-2-ピリジル]シクロヘキサン-1,3-ジアミン、68、0.050g、0.097mmolのDMF1mL中溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.051mL、0.291mmolを加えた。この溶液を撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール0.016g、0.097mmolを加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した。同じ当量のカルボニルジイミダゾールを更に加え、この反応物を更に2時間撹拌した。ピロリジン0.008mL、0.097mmolを加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。DMFを蒸発させ、この粗生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.82分MH613.53。N-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルピロリジン-1-カルボキサミドの生成I-15粗N-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルピロリジン-1-カルボキサミド、69、を、THF1mLに溶かし、LiOH0.10mLの2M溶液、2.00mmolを加えた。この反応物を90°Cで6時間加熱した。この粗生成物を分取HPLC0.1TFA-CH3CN/H2Oで精製し、トリフルオロ酢酸塩として4mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.97分MH459.00。化合物I-16、I-17、I-18、I-23、I-24、及びI-25の調製下記の化合物は、化合物I-15の上述の手順と同様に調製することができる:N-1R、3S-3-6-5-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル-3、5-ジフルオロピリジン-2-イル-アミノシクロヘキシル-1-シアノシクロプロパンカルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.10分MH455.49;RT=3.10分。S-N-1R、3S-3-3、5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-アミノシクロヘキシル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACNRT=2.87分MH477.57。N-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-アミノシクロヘキシル-3,3-ジフルオロピロリジン-1-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACNRT=3.05分MH495.61。R-N-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノシクロヘキシル-3-メチルピロリジン-1-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.12分MH473.47。3-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシル-1,1-ジメチル尿素LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.84分MH433.42。N-1R、3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イル-アミノシクロヘキシル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACNRT2.37分MH470.46。化合物I-12及びI-13の調製aiPr2NEt、CH3CN、80°C;b5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、Na2CO3、H2O、CH3CN、120°C;cTFA、CH2Cl2;dモルホリン-4-カルボニルクロリド、iPr2NEt、THF;eNaOMe、MeOH;FKOtBu、H2O2、DMSOtert-ブチル1R、3S-3-6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメートの生成71tert-ブチル-N-[1R、3S-3-アミノシクロヘキシル]カルバメート、45、0.064g、0.300mmol、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-ピリジン-3-カルボニトリル0.057g、0.300mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.078mL、0.450mmolのCH3CN3mL中溶液を、24時間還流させた。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル10mL及び水10mLに溶かした。この水層をエーテル10mLで洗い、合わせた有機相を食塩水で洗い、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これは更なる精製なしに使用した:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH369.24。tert-ブチル1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルカルバメートの生成72tert-ブチル-N-[1R、3S-3-[6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロ-2-ピリジルアミノ]シクロヘキシル]カルバメート、71、0.37g、1.00mmol、5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.42g、1.00mmol、PdPh3P40.12g、0.10mmolのCH3CN中溶液に、炭酸二ナトリウム0.40mLの2M溶液、0.79mmolを加えた。この反応物を加熱し、3時間還流させた。この反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。この有機相を分離し、乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0~100酢酸エチル/ヘキサン勾配で精製し、黄色い固体として366mgの目的生成物を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.66s、1H、8.28d、J=1.8Hz、1H、8.15dd、J=8.9、2.8Hz、1H、8.05d、J=8.4Hz、2H、7.39-7.28m、2H、7.24d、J=8.1Hz、2H、5.03dd、J=7.7、2.3Hz、1H、4.37s、1H、3.48s、1H、2.45-2.22m、1H、2.13d、J=12.3Hz、1H、1.99m、J=7.2Hz、1H、1.88-1.70m、1H、1.48-1.25m、9H、1.20-0.90m、4H;19FNMR282MHz、CDCl3δ-133.04、142.37;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH623.32。6-1S、3R-3-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルニコチノニトリルの生成73tert-ブチル-N-[1R、3S-3-[[6-[5-クロロ-1-p-トリルスルホニルピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル]-5-シアノ-3-フルオロ-2-ピリジル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート0.367g、0.573mmolのジクロロメタン10mL中溶液に、トリフルオロ酢酸1.5mLを加えた。室温で1時間撹拌した後、この混合物を濃縮して乾燥状態にし、385mgの薄黄色の固体を得た。これは更なる精製なしに使用された:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH523.25。N-1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミドの生成746-1S、3R-3-アミノシクロヘキシルアミノ-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルニコチノニトリル、73、0.060g、0.080mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.400mmolのTHF2mL中溶液に、モルホリン-4-カルボニルクロリド0.012mL、0.100mmolを加えた。この反応物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~20MeOH/CH2Cl2勾配で精製し、黄色い固体として58mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH636.31。N-1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミドの生成I-12N-1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミド、74、0.058g、0.091mmolをメタノール5mLに溶かした。ナトリウムメトキシド0.021mLのメタノール中34.35M溶液、0.091mmolをこの混合物に加えた。室温で10分間撹拌した後、この反応物をHCl0.07mL、MeOH中1.25M溶液で中和し、濃縮して乾燥状態にした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2勾配で精製し、生成物を薄黄色の固体として得た。再びHClで酸性にし、黄色い固体のHCl塩を得た33mg:1HNMR300MHz、MeODδ8.73dd、J=9.2、2.6Hz、1H、8.50s、1H、8.43s、1H、7.52d、J=10.9Hz、1H、4.22-4.02m、1H、3.83-3.67m、1H、3.67-3.57m、4H、3.41-3.32m、4H、2.31d、J=11.8Hz、1H、2.15d、J=12.4Hz、1H、1.92dd、J=26.4、10.0Hz、2H、1.70-1.40m、2H、1.33dt、J=24.6、8.2Hz、2H;19FNMR282MHz、MeODδ-138.34、-145.45;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH482.30。N-1R、3S-3-5-カルバモイル-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミドの生成I-13N-1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミド、I-12、0.020g、0.040mmolのDMSO1mL中溶液に、H2O20.400mLの30重量、0.395mmolを加え、次にK2CO30.050g、0.362mmolを加えた。この反応物を45°Cで一晩加熱した。このDMSO溶液を、分取HPLC0.1TFA-CH3CN/H2Oでの精製に直接使用し、TFA塩として10mgの生成物を得た。この塩のメタノール溶液を重炭酸塩カートリッジに通して中和した後、この溶液を塩酸メタノール溶液で再び酸性にし、窒素流下で乾燥させて、塩酸塩として10mgの目的生成物を得た:1HNMR300MHz、MeODδ8.17d、J=9.4Hz、1H、7.87s、1H、7.46d、J=11.2Hz、1H、4.26-4.02m、1H、3.79-3.65m、1H、3.67-3.54m、4H、3.39-3.32m、4H、2.29d、J=11.6Hz、1H、2.14d、J=10.9Hz、1H、1.92dd、J=18.4、11.6Hz、2H、1.64-1.43m、1H、1.44d、J=6.0Hz、4H;19FNMR282MHz、MeODδ-139.14、-139.39;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH500.34。化合物I-11、I-14、及びI-43の調製下記の化合物は、化合物I-12及びI-13の上述の手順と同様に調製することができる:N-1R、3S-3-6-5-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-5-シアノ-3-フルオロ-ピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルモルホリン-4-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH498.23R-N-1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH484.28S-N-1R、3S-3-5-シアノ-3-フルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシル-3-フルオロピロリジン-1-カルボキサミドLCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、MH484.29化合物I-44の調製aTHF、MeOH、還流;b5-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン9X-phos、Pd2dba3、2-Me-THF、H2O、120°C;ci.HCl、ジオキサン、アセトニトリル、65°C;ii.LiOH、THF、H2O、85°C/--トランス-メチル-3-4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノビシクロ-[2.2.2]オクタン-6-カルボキシレートの生成75ラセミトランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.50g、2.95mmol、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン0.55g、2.96mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.56mL、2.95mmolの、THF8mL及びMeOH2mL中溶液を、85°Cで3時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサン勾配で精製し、830mgの油状の表題化合物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.55s、1H、8.31s、1H、5.20m、1H、3.74s、3H、2.62m、1H、2.53m、1H、2.24s、1H、2.04m、1H、1.98-1.63m、7H;LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.45分MH331.25。/--トランス-メチル-3-4-クロロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成76ラセミトランス-メチル-3-4,6-ジクロロ-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノビシクロ-[2.2.2]オクタン-6-カルボキシレート、75、0.38g、1.14mmol、5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.24g、0.57mmol及びK3PO40.72g、3.41mmolの、2-メチルTHF4.0mL及びH2O0.5mL中溶液を、窒素流で20分間脱気し、PdPPh340.07g、0.06mmolを加えた。この反応混合物を密封試験管内で120°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0~50EtOAc/ヘキサン勾配で精製し、180mgの標題化合物を白色の泡状固体として得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.85s、1H、8.50m、1H、8.35s、1H、8.14d、J=8.8Hz、2H、7.33d、J=8.3Hz、2H、5.78m、1H、4.74m、1H、4.50s、1H、3.72s、3H、2.41s、3H、2.18-1.41m、10H;LCMS60~98ACN/水7分間0.9FA、C4m/z585.05M1保持時間2.72分。/--トランス-3-4-クロロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-44HCl0.77mLのジオキサン中4M溶液、3.07mmolを、撹拌中のラセミ-トランス-メチル-3-4-クロロ-6-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、76、のCH3CN5mL中溶液に加えた。この混合物を65°Cで3時間時間加熱し、室温に冷ました。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル10mLで洗った。この残留物をTHF5mLに溶かし、水酸化リチウム溶液1.5mLの2N溶液、3.07mmolを加えた。この溶液を85°Cで8時間加熱し、室温に冷ました。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取HPLC10~80水/CH3CN及び水、0.1TFA、15分で精製し、白色泡状の5mgの標題化合物を得た:1HNMR300MHz、MeODδ8.56dd、J=9.3、2.6Hz、1H、8.45s、1H、8.21s、1H、4.76m、1H、2.62m、2H、2.07-1.52m、9H;LCMS10~90ACN/水5分0.9FAm/z417.09M1保持時間3.03分。化合物45の調製aLiOH、THF:H2O;bBoc2O、ピリジン、NH4HCO3、ジオキサン;cBTIB、CH3CN:H2O。1R、3S-3-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸の生成56エチル1R、3S-3-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート36.0g、117.9mmolをTHF144.0mLに溶かし、LiOH5.7g、235.8mmolの水216.0mL溶液で処理した。一晩撹拌した後、この反応混合物を水100mLで希釈し、メチル-tert-ブチルエーテル150mLで洗い、3NHClを加えることによってpHを3にした。この酸性溶液をEtOAc3回×100mLで抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をメチル-tert-ブチルエーテル30mLで粉砕し、濾過して、最初の結晶収量を得た。濾液をヘプタン20mLで処理し、30mLに濃縮し、室温に3時間置いて濾過し、第2の結晶収量を得た。目的生成物の合計量は14.4gであった:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.38-7.33m、5H、5.11s、2H、4.68s、1H、3.55s、1H、2.44d、J=11.0Hz、1H、2.32d、J=11.7Hz、1H、2.03-1.86m、3Hand1.48-0.88m、4Hppm。ベンジル-N-[1S、3R-3-カルバモイルシクロヘキシル]カルバメートの生成771R、3S-3-ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸、56、10.0g、36.1mmolの1,4-ジオキサン300mL中溶液に、ピリジン2.9mL、36.1mmolを加え、次に二炭酸ジ-tert-ブチル10.7mL、46.9mmol及び重炭酸アンモニウム10.1g、126.2mmolを加えた。3時間後、更に追加の二炭酸ジ-tert-ブチル1.5g、6.8mmol及び重炭酸アンモニウム1.5g、6.8mmolを加え、一晩撹拌を続けた。2NHCl400mLを加えて反応を止め、1時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濾過し、2NHCl50mLで洗い、次に水8回×50mL及びヘキサン3回×50mLで洗い、減圧下で乾燥させて、白色固体のベンジル-N-[1S、3R-3-カルバモイルシクロヘキシル]カルバメート9.1g、91を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.40-7.24m、5H、5.08s、2H、3.58-3.44m、1H、2.38-2.21m、1H、2.17d、J=12.7、1H、2.05-1.78m、8H、1.54-0.97m、5H。ベンジル-N-[1S、3R-3-アミノシクロヘキシル]カルバメートの生成78ベンジル-N-[1S、3R-3-カルバモイルシクロヘキシル]カルバメート、77、9.1g、32.9mmolを、アセトニトリル100mLと水100mLの混合液中に懸濁させ、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン15.5g、36.1mmolで処理した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に1NHCl100mLを加えて反応を止めた。アセトニトリルを蒸発させた後、この酸性水溶液をEtOAc2回×150mLで洗った。固体KOHを加えてpHを塩基性に調節し、結果として得られた乳濁液をEtOAc3回×200mLで抽出した。合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、6.2gの目的生成物を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.31~7.45m、5H、5.11s、2H、4.90br.s.、1H、3.58br.s.、1H、2.72~2.97m、1H、2.14d、J=11.90Hz、1H、1.87~2.02m、1H、1.73~1.87m、2H、1.21~1.46m、1H、0.89~1.18m、3H。ベンジル-tert-ブチル1R、3S-シクロヘキサン-1,3-ジイルジカルバメートの生成ベンジル-N-[1S、3R-3-アミノシクロヘキシル]カルバメート、78、2.04g、8.22mmolのTHF20mL中溶液に、炭酸カリウム3.41g、24.64mmolを加え、次に二炭酸ジ-tert-ブチル1.97g、9.04mmolを加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー10~25EtOAc/ヘキサンで精製して、目的のBoc保護された中間体を得た。tert-ブチル1R、3S-3-アミノシクロヘキシルカルバメートの生成45ベンジル-tert-ブチル1R、3S-シクロヘキサン-1,3-ジイルジカルバメート168.0g、0.5molのMeOH2L中溶液に、Pd/C1024gを加えた。窒素を通した後、この混合物を1bar100kPa水素圧下で撹拌した。NMRにより、一晩で変換が80に達したことが確認された。更に48時間後、変換が完了した。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをMeOHで洗った。濾液を濃縮し、最終生成物103gを得た。これは更なる精製なしに使用された。化合物I-47及びI-48の調製化合物I-47及びI-48は、上述の化合物I-18と同様に調製された。N-1R,3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルチオフェン-3-カルボキサミドの生成I-47LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.17分、MH472.25。5-クロロ-N-1R,3S-3-3,5-ジフルオロ-6-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノシクロヘキシルチオフェン-3-カルボキサミドの生成I-48LCMS勾配10~90、0.1蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.50分、MH506.17。化合物I-49の調製この化合物は、上述の化合物、例えば化合物I-28と同様に調製された。3-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-491HNMR300MHz、DMSOδ8.63d、J=8.0Hz、1H、8.34-8.16m、2H、7.44s、1H、7.04d、J=7.4Hz、1H、6.36s、1H、4.45s、1H、1.96d、J=20.7Hz、2H、1.86-1.62m、3H、1.61-1.26m、4H。化合物I-50の調製a4、PdOAc2、キサントホス、Cs2CO3、1,4-ジオキサン115°C;b5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、Pd2dba3、X-Phos、K3PO4、MeTHF-水、70~120°C;cHCl4N、1,4-ジオキサン中、アセトニトリル、60°C;dNaOH、THF-メタノール、60°C。/--2,3-トランス-メチル-3-2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成832-クロロ-5-フルオロ-4-ヨード-ピリジン0.200g、0.777mmol、ラセミ-2,3-トランス-メチル-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.157g、0.855mmol、Cs2CO30.506g、1.550mmol及びキサントホス0.027g、0.047mmolの1,4-ジオキサン4.75mL中溶液を、N2流下で脱気した。この混合物に、PdOAc20.009g、0.039mmolを加えた。バイアルにキャップをし、115°Cに加熱して、この黄色い懸濁液を一晩撹拌した。18時間後、この反応物を室温まで冷ました。この混合物を水10mLに注ぎ、CH2Cl2で抽出した3回×20mL。合わせた有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~100EtOAc-ヘキサン、勾配溶離による精製により、目的生成物を得た165mg、収率65:1HNMR300MHz、CDCl3δ7.89d、J=2.6Hz、1H、6.63d、J=6.1Hz、1H、4.71-4.39m、1H、4.11-3.97m、1H、3.73s、3H、2.34d、J=5.8Hz、1H、2.19-2.05m、1H、1.86s、1H、1.80-1.38m、10Hppm;LCMS勾配:10~90、TFA、5分、C18/AcN、保持時間=3.14分、MH313.02。/--2,3-トランス-メチル-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成84ラセミ-2,3-トランス-メチル-3-2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、83、0.050g、0.160mmol及び5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.077g、0.184mmolとK3PO40.112g、0.528mmolの、水0.250mL及び2-Me-THF1.416mL中混合物を、N2流下で5分間脱気した。次に、X-Phos0.008g、0.016mmol及びPd2dba30.004g、0.004mmolを加え、この混合物を更に3分間脱気した。この容器を密封し、70°Cサーマルに加熱した。1時間後、LC-MSにより、かなりの量の出発物質、83、が依然として存在していることが示された。追加のラセミ-2,3-トランス-メチル-3-2-クロロ-5-フルオロピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート0.050g、0.160mmolを加え、この混合物を120°Cマイクロ波反応器で30分間再加熱した。冷ました二相混合物を分離し、この水層をMeTHF3mLで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSiO2、0~100EtOAc/ヘキサン、勾配溶離による精製で、91mgの目的生成物を得た:LCMS勾配:10~90、TFA、5分、C18/AcN、保持時間=2.95分、MH567.00。/--2,3-トランス-メチル-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成85/--2,3-トランス-メチル-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、84、0.09g、0.16mmolのアセトニトリル1.5mL中溶液を撹拌しながら、HCl0.40mLの1,4-ジオキサン中4M溶液、1.6mmolで処理した。この溶液を60°Cで6時間加熱した。この溶液を室温に冷まし、一晩撹拌した。この溶液を70°Cに再加熱し、LC-MSにより変換が完了したと示されるまで24時間加熱し続けた。次にこの混合物を冷まし、MTBEで希釈して、濾過により目的生成物をHCl塩として分離し、更にMTBEですすいで、HCl塩として35mg収率47の目的生成物を得た:1HNMR300MHz、CDCl3δ8.33s、1H、8.30d、J=6.0Hz、1H、8.19s、1H、8.17-8.10m、1H、7.27d、J=7.4Hz、1H、4.48d、J=6.0Hz、1H、3.72d、J=1.0Hz、3H、2.90d、J=5.9Hz、1H、2.14s、1H、1.92s、1H、1.84d、J=7.2Hz、3H、1.77-1.46m、5Hppm。/--2,3-トランス-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-50/--2,3-トランス-メチル-3-5-フルオロ-2-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルピリジン-4-イルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、85、0.028g、0.061mmolの、THF0.75mL及びメタノール0.25mL中混合物を、NaOH0.243mLの2M溶液、0.485mmolで処理した。結果として得られた透明溶液を60°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、HCl水溶液pH6で中和し、減圧下で濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。この懸濁液を、少量の水で希釈し、濾過した。結果として得られた固形物を少量の水で何回かすすぎ、減圧下で一晩乾燥させて、17mgの目的生成物を白色粉末として得た収率67:1HNMR400MHz、MeODδ8.24d、J=7.1Hz、1H、8.19s、1H、8.08d、J=4.2Hz、1H、7.96s、1H、7.08d、J=7.4Hz、1H、4.27d、J=7.2Hz、1H、2.64d、J=5.9Hz、1H、2.10s、1H、1.93-1.74m、4H、1.74-1.58m、3H、1.58-1.43m、2H;LCMS勾配:10~90、TFA、5分、C18/AcN、保持時間=2.18分、MH399.05。化合物I-51の調製a4、キサントホス、PdOAc2、Cs2CO3、ジオキサン、120°C;b5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン9、x-phos、Pd2dba3、K3PO4、2-メチルTHF、H2O、120°C;cNaOMe、THF;dNaOH、H2O、THF。/--メチル-3-5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ-ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成80ラセミ-メチル2S,3S-3-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、4、0.557g、3.000mmol及び2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ベンゾ二トリル0.570g、3.000mmolの1,4-ジオキサン12.0mL中溶液に、5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル-ジフェニル-ホスファン0.087g、0.150mmol、ジアセトキシパラジウム0.040g、0.180mmol及びCs2CO31.955g、6.000mmolを加えた。この混合物を加圧管に入れ120°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー30EtOAc/ヘキサンで精製し、860mgの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ7.19d、J=11.0Hz、1H、6.77d、J=7.5Hz、1H、4.58d、J=4.0Hz、1H、4.09t、J=6.6Hz、1H、3.75d、J=1.9Hz、3H、2.34d、J=5.8Hz、1H、2.11d、J=2.4Hz、1H、1.85d、J=2.2Hz、1H、1.78-1.62m、5H、1.60-1.41m、4H;LC/MS勾配:10~90、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=3.76分、MH337.02。/--メチル-3-4-シアノ-2-フルオロ-5-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルフェニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成81ラセミ-メチル-3-5-クロロ-4-シアノ-2-フルオロ-アニリノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、80、0.430g、1.277mmol、5-フルオロ-1-p-トリルスルホニル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピロロ[2,3-b]ピリジン、9、0.638g、1.532mmol及びK3PO40.813g、3.831mmolの、2-メチルTHF15mL及びH2O2mL中溶液を、窒素流下で40分間脱気した。X-phos0.073g、0.153mmol及びPd2dba30.029g、0.032mmolをこの反応混合物に加え、これを加圧管に入れて120°Cで45分間加熱した。この水相を除去し、残った有機相をセライトパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー30EtOAc/ヘキサンで精製し、700mgの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ8.34t、J=8.6Hz、1H、8.12d、J=8.3Hz、2H、8.07s、1H、7.61dd、J=8.4、2.6Hz、1H、7.41-7.29m、3H、6.86d、J=8.1Hz、1H、4.68dd、J=7.7、3.4Hz、1H、4.14dd、J=14.2、7.1Hz、1H、3.70s、3H、2.40s、3H、2.13d、J=2.1Hz、1H、1.86s、1H、1.69m、6H、1.54m、3H。LC/MS勾配:10~90、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=4.03分、MH591.00。/--メチル-3-4-シアノ-2-フルオロ-5-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルフェニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレートの生成82メチル-3-4-シアノ-2-フルオロ-5-5-フルオロ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルフェニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、81、0.850g、1.439mmolのTHF20mL中溶液に、ナトリウムメトキシド0.311g、1.439mmolを加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌した後、この混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。この有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー50EtOAc/ヘキサンで精製し、580mgの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、CDCl3δ10.16s、1H、8.12s、1H、7.63s、1H、7.59d、J=8.9Hz、1H、7.15dd、J=11.3、1.1Hz、1H、6.74d、J=8.1Hz、1H、4.45d、J=4.7Hz、1H、3.99dd、J=9.9、4.1Hz、1H、3.50d、J=1.0Hz、3H、2.25d、J=4.9Hz、1H、1.92d、J=13.6Hz、1H、1.73s、1H、1.63-1.43m、6H、1.42-1.17m、3H。LC/MS勾配:10~90、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=3.54分、MH436.89。/--3-4-シアノ-2-フルオロ-5-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルフェニルアミノビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボン酸の生成I-51ラセミ-メチル-3-[4-シアノ-2-フルオロ-5-5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルアニリノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート、82、0.220g、0.504mmolのTHF10mL中溶液に、NaOH10.08mLの1M溶液、10.08mmolを加えた。この反応混合物を加熱し、120°Cで2時間撹拌した。この水相を分離し、pH6に調節し、EtOAcで抽出した。この有機相を乾燥させMgSO4、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2で精製して、150mgの目的生成物を得た:1HNMR400MHz、d6-DMSOδ12.34s、1H、12.28s、1H、8.31s、1H、7.91d、J=2.5Hz、1H、7.75dd、J=9.6、2.6Hz、1H、7.62d、J=12.0Hz、1H、6.79d、J=8.3Hz、1H、6.61d、J=6.6Hz、1H、4.00d、J=7.4Hz、1H、2.79d、J=6.7Hz、1H、1.97s、1H、1.84-1.65m、3H、1.51dd、J=43.2、19.0Hz、3H、1.39s、3H;LC/MS勾配:10~90、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=3.16分、MH423.19。インフルエンザ抗ウイルスアッセイ抗ウイルスアッセイは、2つの細胞に基づく方法を用いて実施された:標準細胞変性効果CPEアッセイ方法の384ウェルのマイクロタイタープレート修正法が開発され、これはNoah、etal.AntiviralRes.73:50~60、2006の方法に類似である。簡潔に言えば、低増幅感染でMOI=約0.005、72時間37°Cで、MDCK細胞を試験化合物及びA型インフルエンザウイルスA/PR/8/34と一緒に培養し、ATP検出CellTiterGlo、PromegaInc.を用いて細胞の生存性を測定した。細胞とウイルスを含む対照ウェルは細胞死を呈する一方、細胞、ウイルス、及び活性抗ウイルス化合物を含むウェルは細胞生存を呈する細胞保護。例えば約20μM~1nMの範囲にわたって4つずつ、試験化合物の様々な濃度が評価された。標準の4パラメーター曲線適合法を用いて用量-反応曲線を作成し、50細胞保護感染していないウェルの50に相当する細胞生存をもたらす試験化合物濃度が、IC50として報告された。細胞に基づく第2の抗ウイルスアッセイが開発され、これは、感染細胞中のウイルス固有のRNA分子の増幅に依存するもので、RNAレベルは分岐DNAbDNAを用いるハイブリダイゼーション法で直接測定されるWagamanetal、J.VirolMeth、105:105~114、2002。このアッセイにおいて、96ウェルのマイクロタイタープレートの中で細胞を最初に感染させ、ウイルスをこの感染細胞内で複製させ、細胞の次の段階に広がり、細胞が溶解して、ウイルスRNA成分が測定される。このアッセイは通常18~36時間後、CPEアッセイより早く停止され、このときすべての標的細胞はまだ生存可能である。キットメーカーの説明書Quantigene1.0、Panomics、Inc.によれば、ウイルスRNAは、アッセイプレートのウェルに固定された固有のオリゴヌクレオチドプローブに対するウェル溶解物のハイブリダイゼーションによって定量され、その信号を、レポーター酵素にリンクされた追加プローブでのハイブリダイゼーションによって増幅する。マイナス鎖ウイルスRNAは、コンセンサスA型赤血球凝集遺伝子用に設計されたプローブを使用して測定される。細胞とウイルスを含む対照ウェルは、100ウイルス複製レベルを定義するのに使用され、抗ウイルス試験化合物の用量-反応曲線は、4パラメーター曲線適合法を用いて分析された。対照ウェルの50に等しいウイルスRNAレベルをもたらす試験化合物の濃度が、EC50として報告された。ウイルス及び細胞培養方法:メイディンダービーイヌ腎臓細胞CCL-34AmericanTypeCultureCollectionを、2mML-グルタミン、1,000U/mLのペニシリン、1,000μg/mLのストレプトマイシン、10mMのHEPES、及び10のウシ胎児培地が付加されたダルベッコ改変イーグル培地DMEM中に維持した。CPEアッセイでは、アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理により懸濁させ、ウェル当たり細胞10,000個を、50μLの384ウェルプレートのウェルに配分した。アッセイ当日、付着した細胞を、ウシ胎児血清なしで、1μg/mLのTPCK処理トリプシンを含むDMEMを3回交換して洗った。アッセイは、ウイルス及び試験化合物の30個のTCID50追加で開始し、培地には1μg/mLTPCK処理トリプシンが含まれ、最終体積は50μLであった。プレートを、37°C、加湿下、5CO2雰囲気中で72時間インキュベーションした。あるいは、細胞は上述のDMEMウシ胎児血清中で成長させるが、アッセイ当日にトリプシン処理し、2回洗い、無血清EX-CellMDCK細胞培地SAFCBiosciences、Lenexa、KS中に懸濁させ、ウェル当たり細胞20,000個を配分した。インキュベーション5時間経過後に、洗浄の必要なしに、これらのウェルをアッセイに使用した。インフルエンザウイルス、株A/PR/8/34組織培養採用はATCCVR-1469から取得した。低継代ウイルス株は、標準方法WHOManualonAnimalInfluenzaDiagnosisandSurveillance、2002を用いてMDCK細胞で調製され、TCID50測定は、上述の384ウェルCPEアッセイ形式におけるMDCK細胞の連続希釈を試験し、カーバ-法を用いて結果を計算した。特定の化合物についての平均IC50値全平均は、表1及び2にまとめられている:A:IC50<3.3μM;及びB:IC50≧3.3μM。特定の化合物についての平均EC50値全平均についても、表1及び2にまとめられている:A:EC50<3.3μM;及びB:EC50≧3.3μM。例えば、化合物I-28のIC50及びEC50値はそれぞれ、0.005μM及び0.005μMである。表1:本発明の化合物のIC50、EC50、NMR及びLCMSデータ。表2:本発明の化合物のIC50、EC50、NMR及びLCMSデータ。インビボアッセイ有効性研究のため、Balb/cマウス生後4~5週に、5×103TCID50を合計50μL、全身麻酔下ケタミン/キシラジンで鼻腔内滴下25μL/鼻孔によって経鼻投与した。未感染の対照には、組織培養培地DMEM、合計50μLを投与した。感染から48時間後、マウスに30mg/kg、28日2回、10日間、化合物I-28での治療を開始した。体重及び生存を21日間にわたって毎日記録される。加えて、全身プレスチモグラフィーをウイルス投与から約3日ごとに実施し、エンハンスドポーズPenhとして記録する。合計生存数、ウイルス投与から8日後の体重減少パーセント、及び研究日6/7のPenhが記録されている。表3.インフルエンザ治療マウスモデル感染から48時間後の用量30mg/kg、1日2回×10日18日目の未治療対照の平均体重減少は30~32である。2研究日6日目又は7日目の未治療対照の平均Penhは2.2~2.5、及び未感染マウスは約0.35~0.45である。本明細書に提示されるすべての参照は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるとき、すべての略語、記号及び慣例は、現在の科学文献に使用されるものに合致している。例えば、JanetS.Dodd編TheACSStyleGuide:AManualforAuthorsandEditors第2版、Washington、D.C.:AmericanChemicalSociety、1997を参照。本発明について、その詳細な説明と共に述べてきたが、上記の説明は、例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されよう。他の態様、利点、及び修正形態は、以下の特許請求の範囲に含まれる。"