"式Iで表される化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。式Iにおいて、Aがフェニル基である場合、Bがアセトキシル基であり、Aがtertブトキシ基である場合、Bがヒドロキシ基であり、nが212の自然数より選択され、XがC16のアルキル基、C16のアルケニル基、複素原子を含むC16のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子、イオウ原子、窒素原子より選択され、M環がアリール基、ヘテロアリール基より選択され、Rが、水素、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルコキシ基、メルカプト基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルチオール基、C16アルコキシC16アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、アルデヒド基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアシル基、カルボキシ基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアシルオキシ基、カルバモイル基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアミド基、C26のアルケン、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、C16の直鎖または分枝状アルキル基における置換基が、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択される。前記nが210の自然数より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記nが28の自然数より選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記nが25の自然数より選択されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記XがC14のアルキル基、C14のアルケニル基、複素原子を含むC14のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子、またはイオウ原子より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記XがC13のアルキル基、C13のアルケニル基、複素原子を含むC13のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子より選択されることを特徴とする、請求項5に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記XがC=C、CH2CH2、OCH2、単結合より選択されることを特徴とする、請求項6に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記アリール基が514員のアリール基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記アリール基が5員のアリール基、6員のアリール基、9員の縮環アリール基、10員の縮環アリール基、13員の縮環アリール基、14員の縮環アリール基より選択されることを特徴とする請求項8に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記5員のアリール基がより選択され、前記6員のアリール基がより選択され、前記9員の縮環アリール基がより選択され、前記10員の縮環アリール基がより選択されることを特徴とする、請求項9に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記ヘテロアリール基が14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含むヘテロアリール基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記へテロアリール基が14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む514員のヘテロアリール基より選択されることを特徴とする、請求項11に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記へテロアリール基が14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5員のヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む6員のヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む8員の縮環ヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む9員の縮環ヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む10員の縮環ヘテロアリール基より選択されることを特徴とする、請求項12に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5員のヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む6員のヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む8員の縮環ヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む9員の縮環ヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む10員の縮環ヘテロアリール基がより選択されることを特徴とする、請求項13に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記Rが、水素、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルコキシ基、C14アルコキシC14アルキル基、メルカプト基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルチオール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、アルデヒド基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアシル基、カルボキシ基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアシルオキシ基、カルバモイル基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアミド基、C24のアルケン、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、C14の直鎖または分枝状アルキル基における置換基が、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記Rが、水素、C14の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、C14の直鎖または分枝状アルコキシ基、メルカプト基、C14の直鎖または分枝状アルキルチオール基、アミノ基、C14の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択されることを特徴とする、請求項15に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記Rが、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基より選択されることを特徴とする、請求項16に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、式IAで表される化合物であって、R11が一つまたは複数の置換基を表し、且つフェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、式IBで表される化合物であって、R12が一つまたは複数の置換基を表し、且つチェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、式ICで表される化合物であって、R13が一つまたは複数の置換基を表し、且つフェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、式IDで表される化合物であって、R14が一つまたは複数の置換基を表し、且つキノリル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、式IEで表される化合物であって、R15が一つまたは複数の置換基を表し、且つナフチル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、式IFで表される化合物であって、R21が一つまたは複数の置換基を表し、且つフェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記化合物が、以下の化合物からなるグループより選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。前記薬理学的に許容しうる塩が、塩酸塩、臭化水素酸園、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ショウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩より選択されることを特徴とする、請求項1-24のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩。治療上有効量の請求項1-25のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩と、薬理学的に許容しうる担体とを含むことを特徴とする、薬用組成物。免疫調節機能を備える薬物を製造するための、請求項1-25のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩の応用。各種の腫瘍の治療及び/または予防に必要とする薬物を製造するための、請求項1-25のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学的に許容しうる塩の応用。前記腫瘍が、メラノーマ、胃癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、口腔上皮癌、子宮頸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌より選択されることを特徴とする、請求項28に記載の応用。Iタキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルを液相合成し、IIムラミールジペプチド簡易体を固相または液相合成し、及びIIIタキソールまたはドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体を液相合成することを特徴とする、請求項1-25のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。前記Iにおいて、タキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成が、1まず、タキソールと、アルカンジカルボン酸無水物と、4NNジメチルピリジンとをピリジンの中に溶かし、室温において4時間撹拌しながら反応させ、2その後、酢酸エチルでピリジン溶液を希釈し、飽和硫酸銅溶液で酢酸エチル相を洗浄し、水で酢酸エチル相を洗浄し、3最後に、酢酸エチル相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量の残液中に大量の水を加えることによって白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項30に記載の製造方法。前記Iにおいて、ドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法が、1まず、ドセタキセルと、アルカンジカルボン酸無水物と、4NNジメチルピリジンとをNNジメチルホルムアミドの中に溶かし、室温において2時間撹拌しながら反応させ、2その後、ジクロロメタンでNNジメチルホルムアミド溶液を希釈し、2N塩酸水溶液でジクロロメタン相を洗浄し、水でジクロロメタン相を洗浄し、3最後に、ジクロロメタン相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量のメタノールで残留物を溶かした後、大量の水を加えることによって白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項30に記載の製造方法。前記IIにおいて、ムラミールジペプチド簡易体の固相または液相合成方法が、1固相合成方法1まず、中間体FmocDisoGlnOHを液相合成し、2その後、アミノ樹脂RinkAmideAMを利用して固相担体とし、ポリペプチド固相合成方法を利用して順にFmocLLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocLAlaCOOHと有機カルボン酸を樹脂に導入し、縮合反応が常規アミド縮合反応であり、毎回において過剰量の前記3種類のアミノ酸または有機カルボン酸の内の一つと、及び縮合剤であるHATU、HBTU、BOPまたはPyBOPの中に任意の一つとを加えることにより縮合反応が十分に行われるようにし、反応終了後、樹脂を十分に洗浄し、樹脂から切り出し及び産物粗品を精製するなどのステップを経てムラミールジペプチド簡易体を得、2液相合成方法1まず、中間体BocDGluNH2とBocLysNH2を合成し、2その後、活性エステル法によりジペプチド断片BocAlaDGluNH2とトリペプチド断片RAlaDGluNH2を合成し、臭化水素酸の酢酸溶液または他の酸性またはアルカリ性条件においてトリペプチド断片のBzl保護基を脱去した後、引き続き活性エステル法によりテトラペプチドRAlaDisoGlnLysNH2を合成し、3最後に、三フッ化硼素エーテラート、トリフルオロ酢酸とエチルメルカプタンの混合溶液体積比992を使ってZ保護基を脱去して産物粗品を得、精製した後にムラミールジペプチド簡易体を得る工程を含むことを特徴とする、請求項30に記載の製造方法。固相合成方法におけるアミノ酸FmocLLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocLAlaCOOHが、他の任意の天然及び非天然アミノ酸に取り替えることができることを特徴とする、請求項33に記載の製造方法。前記IIIにおいて、タキソールまたはドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体の液相合成方法が、1まず、タキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルと、特定モル比2112のHOSuとDICとをジメチルスルホキシドまたはNNジメチルホルムアミド、またはNメチルピロリドンなどの溶液の中に溶かし、20°C50°Cの温度範囲において110時間反応させ、2その後、等モル比のムラミールジペプチド簡易体を前記ジメチルスルホキシド、またはNNジメチルホルムアミド、またはNメチルピロリドンなどの溶液中に加え、Nメチルモルホリンなどの弱アルカリ性試薬で反応系のpH値を68となるように調整し、引き続き110時間反応させ、十分に反応されることによって抱合体が形成され、3最後に、反応液の中に水、メタノール、エタノール、エチルエーテル、石油エーテル、エチルブチルエーテルの中で任意な一つを加えて固体を析出させ、濾過し、粗品を製造用HPLC法または再結晶法にて精製して目的産物を得る工程を含むことを特徴とする、請求項30に記載の製造方法。本発明が解決しようとする技術課題は、抗腫瘍と抗腫瘍転移の協調作用を備える化合物を提供することである。本発明が解決しようとする他の一つの技術課題は、前記化合物の製造方法を提供することである。また、本発明が解決しようとする他の一つの技術課題は、前記化合物の薬用組成物を提供することである。更に、本発明が解決しようとする他の一つの技術課題は、抗腫瘍と抗腫瘍転移の協調作用を備える薬物の製造における前記化合物の応用を提供することである。本発明の技術課題を解決するために、以下の技術案が提供される。式Iにおいて、Aがフェニル基である場合、Bがアセトキシル基であり、Aがtertブトキシ基である場合、Bがヒドロキシ基であり、nが212の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12の自然数より選択され、好ましくは、nが210の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5、6、7、8、9、10の自然数より選択され、より好ましくは、nが28の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5、6、7、8の自然数より選択され、最も好ましくは、nが25の自然数より選択され、即ち、nが2、3、4、5の自然数より選択され、XがC16のアルキル基、C16のアルケニル基、複素原子を含むC16のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子、イオウ原子、窒素原子より選択され、好ましくは、XがC14のアルキル基、C14のアルケニル基、複素原子を含むC14のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子、またはイオウ原子より選択され、より好ましくは、XがC13のアルキル基、C13のアルケニル基、複素原子を含むC13のアルキル基より選択され、またはXが単結合を表し、即ち、Mとアシル基とが直接結合し、且つ前記複素原子が酸素原子より選択され、最も好ましくは、XがC=C、CH2CH2、OCH2、単結合より選択され、Mが置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基より選択され、M環がアリール基、ヘテロアリール基より選択され、好ましくは、アリール基が514員のアリール基より選択され、より好ましくは、アリール基が5員のアリール基、6員のアリール基、9員の縮環アリール基、10員の縮環アリール基、13員の縮環アリール基、14員の縮環アリール基より選択され、前記5員のアリール基がより選択され、前記6員のアリール基がより選択され、前記9員の縮環アリール基がより選択され、前記10員の縮環アリール基がより選択され、好ましくは、ヘテロアリール基が14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含むヘテロアリール基より選択され、より好ましくは、へテロアリール基が14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む514員のヘテロアリール基より選択され、更により好ましくは、へテロアリール基が14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5員のヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む6員のヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む8員の縮環ヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む9員の縮環ヘテロアリール基、14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む10員の縮環ヘテロアリール基より選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む5員のヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む6員のヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む8員の縮環ヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む9員の縮環ヘテロアリール基がより選択され、前記14個のN、OまたはSから選ばれる複素原子を含む10員の縮環ヘテロアリール基がより選択され、Rが、一つまたは複数の置換基を表し、Mと任意の結合可能な位置において結合することができ、Rが、水素、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルコキシ基、メルカプト基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルチオール基、C16アルコキシC16アルキル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、アルデヒド基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアシル基、カルボキシ基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアシルオキシ基、カルバモイル基、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキルアミド基、C26のアルケン、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、C16の直鎖または分枝状アルキル基における置換基が、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、好ましくは、Rが、水素、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルコキシ基、C14アルコキシC14アルキル基、メルカプト基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルチオール基、アミノ基、モノアルキルアミノ基とジアルキルアミノ基を含む置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、アルデヒド基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアシル基、カルボキシ基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアシルオキシ基、カルバモイル基、置換または非置換のC14の直鎖または分枝状アルキルアミド基、C24のアルケン、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、C14の直鎖または分枝状アルキル基における置換基が、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基より選択され、より好ましくは、Rが、水素、C14の直鎖または分枝状アルキル基、ヒドロキシ基、C14の直鎖または分枝状アルコキシ基、メルカプト基、C14の直鎖または分枝状アルキルチオール基、アミノ基、C14の直鎖または分枝状アルキルアミノ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択され、最も好ましくは、Rが、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基より選択される。好ましくは、式Iで表される化合物が、式IAで表される化合物を含むが、それに限定されない。R11が一つまたは複数の置換基を表し、且つフェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択される。好ましくは、式Iで表される化合物が、式IBで表される化合物を含むが、それに限定されない。R12が一つまたは複数の置換基を表し、且つチェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択される。好ましくは、式Iで表される化合物が、式ICで表される化合物を含むが、それに限定されない。R13が一つまたは複数の置換基を表し、且つフェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択される。好ましくは、式Iで表される化合物が、式IDで表される化合物を含むが、それに限定されない。R14が一つまたは複数の置換基を表し、且つキノリル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択される。好ましくは、式Iで表される化合物が、式IEで表される化合物を含むが、それに限定されない。R15が一つまたは複数の置換基を表し、且つナフチル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択される。好ましくは、式Iで表される化合物が、式IFで表される化合物を含むが、それに限定されない。R21が一つまたは複数の置換基を表し、且つフェニル基と任意の結合可能な位置において結合することができ、水素、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、C14のアルキル基、C14のアルコキシ基、C14のアルキルアミノ基、C14アルコキシC14アルキル基より選択される。本発明におけるC16の直鎖または分枝状アルキル基として、C14の直鎖または分枝状アルキル基またはC25の直鎖または分枝状アルキル基が好ましい。好ましくは、C16の直鎖または分枝状アルキル基が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、nブチル基、イソブチル基、tertブチル基、ペンチル基、neoペンチル基、イソペンチル基、へキシル基より選択される。好ましくは、C14の直鎖または分枝状アルキル基が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、nブチル基、tertブチル基より選択される。好ましくは、C25の直鎖または分枝状アルキル基が、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、nブチル基、tertブチル基、ペンチル基、イソペンチル基より選択される。本発明において、置換または非置換のC16の直鎖または分枝状アルキル基における置換基は、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基より選択される。本発明において、置換または非置換のC14、またはC14の直鎖または分枝状アルキル基における置換基は、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、アルデヒド基、カルボキシ基、カルバモイル基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ基、シアノ基より選択される。C26のアルケンは、26個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケンを指し、例えば、ビニル基、1プロペニル基、2プロペニル基、1ブテニル基、2ブテニル基、1ペンテ二ル基、1ヘキセニル基などが挙げられ、好ましくは、C24のアルケンである。用語アルコキシ基は、Oアルキル基を指す。用語ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨウドを指し、好ましくは、フルオロ、クロロ原子である。最も好ましくは、RMXCOが、4クロロシンナモイル基、4ヒドロキシシンナモイル基、4メチルシンナモイル基、24ジフルオロシンナモイル基、3フルオロ4クロロシンナモイル基、3クロロ4フルオロシンナモイル基、4フルオロシンナモイル基、3フルオロシンナモイル基、34ジフルオロシンナモイル基、2キノリニル基、2チェニルアクリロイル基、2ニトロ4クロロベンゾイル基と2ナフトキシアセチル基より選択される。以上の好ましい化合物と酸によって形成される薬理学的に許容しうる塩も本発明の一部分を構成しており、本発明において、化合物分子中のアルカリ窒素原子は酸と塩を形成することができる。本発明に係る酸については、アルカリと塩を形成すればよく、且つ薬理学的に許容可能であれば特に制限されることはない。本発明に係る酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸と、ショウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸とpトルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。本発明は、タキソールまたはドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体の合成方法を提供し、その具体的な製造工程は、以下のとおりである。Iタキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルを液相合成し、IIムラミールジペプチド簡易体を固相または液相合成し、IIIタキソールまたはドセタキセルとムラミールジペプチド簡易体とによって形成される抱合体を液相合成する。Iタキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法の具体的な製造工程は、以下のとおりである。1タキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法1まず、タキソールと、アルカンジカルボン酸無水物と、4NNジメチルピリジンとをピリジンの中に溶かし、室温において4時間撹拌しながら反応させ、2その後、酢酸エチルでピリジン溶液を希釈し、飽和硫酸銅溶液で酢酸エチル相を洗浄し、水で酢酸エチル相を洗浄し、3最後に、酢酸エチル相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量の残液中に大量の水を加えることによってシステム内から白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る。2ドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルの液相合成方法1まず、ドセタキセルと、アルカンジカルボン酸無水物と、4NNジメチルピリジンとをNNジメチルホルムアミドの中に溶かし、室温において2時間撹拌しながら反応させ、2その後、ジクロロメタンでNNジメチルホルムアミド溶液を希釈し、2N塩酸水溶液でジクロロメタン相を洗浄し、水でジクロロメタン相を洗浄し、3最後に、ジクロロメタン相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量のメタノールで残留物を溶かした後、大量の水を加えることによってシステム内から白色固体を析出させ、濾過し、冷凍乾燥して目的産物を得る。IIムラミールジペプチド簡易体の固相と液相合成方法は、以下の具体的な製造工程を含む。1固相合成方法1アミノ酸中間体FmocDisoGlnOHの合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、a室温、3日、bDCC、0°C、5時間、室温、20時間、cNH3、10°C、15時間である。2その後、各種のアミノ樹脂、例えば、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用して固相担体とし、ポリペプチド固相合成方法を利用して順にFmocLLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocLAlaCOOHと有機カルボン酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を十分に洗浄し、樹脂から切り出し、及び産物粗品を精製するなどのステップを経て各種ムラミールジペプチド簡易体を得る。反応における各アシル化プロセスは、常規アミド縮合反応であり、過剰量の反応試薬アミノ酸または有機カルボン酸及び強力の縮合剤例えば、HATU、HBTU、BOP、PyBOPなどを加えることにより各縮合反応が十分に行われる。当該方法の特徴は、有機カルボン酸を導入する際において有機カルボン酸自体の構造例えば、芳香と非芳香性、直鎖と分岐鎖、立体障害、物理化学性質、電子効果、環系と線性などに影響されにくく、よって、上記三種類のアミノ酸を他の任意の天然または非天然アミノ酸、例えば、FmocDLysCOOH、FmocLisoGlnCOOH、FmocLGlnCOOH、FmocDGlnCOOHとFmocDAlaCOOHに取り替えることができる。合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、a20ピペリジンDMF、室温、1時間、bFmocLysOH、HOBt、DIC、室温、8時間、FmocDisoGlnOH、HOBt、DIC、室温、12時間、FmocAlaOH、HOBt、DIC、室温、8時間、有機酸、HOBt、DIC、室温、8時間、90TFAH2O、室温、2時間である。2液相合成方法1アミノ酸中間体BocDGluNH2の合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、aC6H5CH2OH、BF3Et2O、室温、15時間、b2O、NaHCO3、室温、20時間、cHOSu、DCC、NH3、10°C、15時間である。2アミノ酸中間体BocLysNH2の合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、aHOSu、DIC、NH3、10°C、15時間である。3その後、活性エステル法によりジペプチド断片BocAlaDGluNH2とトリペプチド断片RAlaDGluNH2を合成し、臭化水素酸の酢酸溶液または他の酸性またはアルカリ性条件においてトリペプチド断片のBzl保護基を脱去した後、引き続き活性エステル法によりテトラペプチドRAlaDisoGlnLysNH2を合成する。4最後に、三フッ化硼素エーテラート、トリフルオロ酢酸とエチルメルカプタンの混合溶液体積比992を使ってZ保護基を脱去して産物粗品を得、精製した後にムラミールジペプチド簡易体を得る。合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、a50TFADCM、室温、1時間、bBocAlaOH、HOSu、DIC、0°C、5時間、室温、20時間、c有機酸、HOSu、DIC、0°C、5時間、室温、20時間、dHBrHOAc、室温、3時間、eHOSu、DIC、0°C、5時間、室温、20時間、fBF3Et2O、TFA、EtSH、室温、2時間である。IIIムラミールジペプチド簡易体とタキソールまたはドセタキセルとによって形成される抱合体の液相合成方法は、以下の具体的な反応ステップを含む。1まず、タキソール2Oアルカンジカルボン酸モノエステルまたはドセタキセル2Oアルカンジカルボン酸モノエステルと、特定モル比2112のHOSuとDICとをジメチルスルホキシドまたはNNジメチルホルムアミド、またはNメチルピロリドンなどの溶液の中に溶かし、20°C50°Cの温度範囲において110時間反応させ、2その後、等モル比のムラミールジペプチド簡易体を上記ジメチルスルホキシド、またはDMF、またはNMFなどの溶液中に加え、Nメチルモルホリンなどの弱アルカリ性試薬で反応系のpH値を68となるように調整し、引き続き110時間反応させ、十分に反応されることによって抱合体が形成され、3最後に、反応液の中に、例えば、水、メタノールまたはエタノールなど、エチルエーテル、石油エーテル、エチルブチルエーテルなどの沈殿溶媒を加えて固体を析出させ、濾過し、粗品を精製して目的産物を得、4精製方法として、製造用HPLC法、再結晶法が挙げられる。合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、a酸無水物、DMAP、室温、4時間、bHOSu、EDCHCl、DMSO、室温、20時間、MDA誘導体、室温、12時間である。前記アルカンジカルボン酸、アルカンジカルボン酸無水物は、C4C14のアルカンジカルボン酸、及びC4C14のアルカンジカルボン酸無水物より選択される。本発明における抱合体の製造方法は、その条件が比較的温和で、反応時間が短く、収率も安定で、例えば、コンビナトリアル化学方法を用いる化合物ライブラリーの合成に適宜である。よって、このようなコンビナトリアル化学方法を用いて化合物ライブラリーを合成する方法も本発明の範囲に属している。当然のことながら、当分野の技術者は、上記ステップを変形して収率を高めることができる。このような変形は、当分野の基本知識に基づいて合成経路を確定し、例えば、反応物、溶媒と温度を選択することによって実現される。また、各種の常規保護基を用いて副反応の発生を避けることも可能で、収率を高めることも可能である。これらの常規反応については、ポリペプチド合成化学に関する書籍が多数あるので参考にすることができる。例えば、1GangLIUandKitSLAM、Onebeadonecompoundcombinatoriallibrarymethod、CombinatorialChemistry、APracticalApproach、EditedbyHichamFenniri、OXFORDUniversityPress、2000、Chapter2、pp3350。2劉剛、蕭毅等編集、新薬研究におけるコンビナトリアル化学、科学2003、6月。3NLeoBenoiton、ChemistryofPeptideSynthesis、publishedin2005byCRCpress。4MiklosBodanszky、PrinciplesofPeptideSynthesisbyPublisherofSpringerVerlag。よって、上述した変更または変形は、その全てが本発明の範囲に属している。本発明は、更に本発明に係る抱合体の薬物剤または予防剤の製造における応用にも係るものであって、本発明に係る上記薬物剤または予防剤は、各種の腫瘍及びそれらに誘発される各種の癌の治療と予防に有効である。前記腫瘍として、例えば、メラノーマ、胃癌、肺癌、乳癌、腎臓がん、肝臓がん、口腔上皮癌、子宮頸癌、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がんが挙げられる。よって、本発明は更に薬用組成物に係っており、本発明に係る薬用組成物は、治療上有効量の本発明の化合物を含む薬物と、一種または数種の薬理学的に許容しうる担体及びまたは賦形剤とを含んでなる。担体として、例えば、塩水、緩沖塩水、グルコース、水、グリセリン、エタノールとこれらの混合物などが挙げられ、担体については、以下の部分において更なる詳述がある。当該組成物には、必要に応じて更に少量の潤沢剤または乳化剤、またはpH緩沖剤を含むことができる。当該組成物は、液体溶液、懸濁液、乳剤、片剤、丸剤、カプセル、持続徐放製剤または粉末の態様を取ることができる。また、当該組成物は、伝統的な粘着剤と、グリセリントリカルボン酸エステルなどの担体とを配合して栓剤の態様にすることもできる。また、経口製剤は、例えば、薬用品質のマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどと言った標準規格の担体を含むことができる。必要とする製剤の態様にもよるが、調製には、成分の混合、粒化と圧縮、または溶解などと言った工程が係る可能性がある。他の一つの製剤態様にとして、当該組成物をナノ粒子の形にすることも可能である。本発明に使われる薬用担体は、固体または液体の形を取ることができる。担体または賦形剤は、当分野で熟知の時間延滞材料であってもよく、例えば、モノステアリン酸グリセロルエステルまたはジステアリン酸グリセロルエステルが挙げられ、更に蝋、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸メチルエステルなどを含んでもよい。製剤を経口投与する場合、PHOSALPG50リン脂と12プロパンジオールの濃縮物、ANattermannCieGmbHの中の001ツウィーン80が他の化合物の許容される経口製剤の調製によく使われていることから、それを本発明の各化合物の調製に利用してもよい。本発明に係る化合物を投与する際に、様々な薬物態様で投与することができる。固体担体を用いる場合、製剤は片剤、硬いカブセルに取り入れた粉末、または小さい薬物タブレット、または錠剤、または糖錠の形を取ることができる。固体担体の量は、広い範囲内で変化させることが可能で、約25mgから約1gまでにしたほうが好ましい。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、乳剤、軟カプセル、アンプルまたはバイアルあるいは非水性液体懸濁液の中に入れた滅菌注射溶液または懸濁液の形を取ることができる。本発明に係る各釈放システムは、周知であり且つ化合物またはその各種の製剤の投与に適宜しており、これらの製剤としては、片剤、カブセル、注射用の溶液、リポソームの中のカブセル、微粒子、ミニカプセルなどが挙げられる。投与の方法としては、皮膚、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、経鼻、肺、硬膜外、目と通常、優先の経口投与の態様を取ることが可能で、これらに特に制限されない。本発明に係る化合物は、任意の簡便または他の適宜な方法で投与することができ、例えば、注入または快速高圧注入、上皮または粘膜を介して例えば、口腔粘膜、直腸と腸粘膜など吸収、または薬物を負荷する賦形材料及び他の生物活性剤と同時に投与することができる。全身または局部投与に関しても、特に制限がない。鼻、気管支または肺部疾患を治療または予防しようとする場合、好ましい投与方法としては、経口、経鼻、気管支エローゾルまたはエアゾール噴霧器などが挙げられる。以下、本発明の各方面と特徴について、タキソールTaxolまたはドセタキセルDocetaxelとムラミールジペプチドMDP簡易体とによって形成される抱合体の合成と生物学上の好ましい実施例を挙げて具体的な説明を行う。当分野の技術者であれば、これらの実施例が本発明を説明するために用いられ、本発明は、これらの実施例に限定されるものではないと理解できる。また、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲のみにより限定されることについても理解すべきである。また、特許請求の範囲を逸脱しない限り、当分野の技術者は本発明の各方面について種々の変形や変更を施すことができ、これらの変形や変更も本発明の保護範囲に属している。また、注意されたいことは、特に説明がない限り、以下の実施例において用いられる各種の材料と試薬は全て当分野の常用的材料と試薬であり、通常の商業ルートより入手することができる。つまり、以下において用いられる中間体は、通常の商業ルートより入手するか、または周知の方法にて製造可能であり、ここに係る方法は、全てが当分野の技術者が周知している常規方法である。製造例1:タキソール2Oコハク酸酸モノエステルの液相合成合成方法については、中国特許200510081265を参照合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、コハク酸無水物、DMAP、室温、4時間である。853g10eqのタキソール、12g12eqのコハク酸無水物と012g01eqの4NNジメチルピリジンをピリジンに溶かし、室温において4時間撹拌しながら反応させる。その後、順に酢酸エチルでピリジン溶液を希釈し、飽和硫酸銅溶液で酢酸エチル相を洗浄し、水で酢酸エチル相を洗浄する。最後に、酢酸エチル相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量の残液に大量の水を加えてシステム内から白色固体を析出させる。濾過し、冷凍乾燥して81gの目的産物を得、産率は85で、mp178180°Cである。1HNMR463540358490162231410489629581151181099102175149398402210223535554921749747754784743719797765772261232122313CNMR767745461802836365704573202374713331394707344429263213138977521696169622516872061690747539166413731276128313141299127412861282134312951286133417292843091716IR347133065229575171731642016024157981525914874137041241497869047948577607083ESIMS95475MH1929132MNaHRMS9543552MH9763352MNaC51H55NO17実施例23:ムラミールジペプチド簡易体の固相合成実施例2:FmocDisoGlnOHの合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、a室温、3日、bDCC、0°C、5時間、室温、20時間、cNH3、10°C、15時間である。ステップ1:FmocDGluOHの合成294g10eqのD型グルタミン酸HDGluOHをアセトン水混合液体積比11に溶かし、氷水浴条件下において撹拌する。完全に溶解した後、少量且つ数回に分けて233g11eqのNaHCO3を加え、その後、ゆっくリと674g10eqのFmocOSuを加え、氷水浴乃至室温条件下において3日間撹拌する。反応が終了した後、氷水浴条件下において2N塩酸で溶液系のpHを23となるように調整し、反応系の中のアセトン溶液を減圧留去し、残液を酢酸エチルで4回洗浄し、酢酸エチル層を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥しながらオーバーナイトする。濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去し、残留物を酢酸エチルシクロへキサンで再結晶させ、598gの目的産物を得、産率は81である。ステップ2:FmocDisoGlnOHの合成598g10eqのFmocDGluOHを324mLの無水テトラヒドロフランに濃度=05molLに溶かし、氷水浴条件下において撹拌しながら徐々に401g12eqDCCを加え、氷水浴条件下において2時間反応させた後、引き続き室温において8時間反応させる。反応系から大量の白色沈殿DCUが析出し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄する。濾液を塩化ナトリウムの氷塩浴において撹拌しながら反応系に無水乾燥のアンモニアガスを通し、15分後に反応系から大量の白色沈殿が生成する。引き続き15時間反応させ、反応系から白色沈殿の生成が停止すると反応を中止する。そして、少量のメタノールを加えて固体を溶かし、溶かして得られた溶液を再び氷塩浴において冷却する。その後、2N塩酸を注意深くゆっくりと加え、pHが23となるように調整する。さらに30分間静置させた後、溶液系に少量の無水メタノールを加え、残液を酢酸エチル溶液で希釈し、順に希塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水溶液で酢酸エチルを抽出洗浄し、酢酸エチル相を分離する。無水硫酸マグネシウムで乾燥オーバーナイトし、濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去し、残留物を酢酸エチルシクロヘキサンで再結晶させ、465gの目的産物を得、産率は78で、mp204~205°C、α42°である。1HNMR78877274274074073242742039322518917313CNMR125MHz,DMSO173917341559143814071276127012531200656538466304272ESIMS36903MH759982MNaHRMS3691448MH75926232MNaC20H20N2O5実施例3:ムラミールジペプチド簡易体MDAの固相合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、a20ピペリジンDMF、室温、1時間、bFmocLysOH、HOBt、DIC、室温、8h、CFmocDisoGlnOH、HOBt、DIC、室温、12時間、dFmocAlaOH、HOBt、DIC、8時間、e4クロロ桂皮酸R、HOBt、DIC、室温、8時間f90TFAH2O、室温、2時間である。100g088mmolg、10eqのRinkAmideAM樹脂を固相反応器に入れ、1時間減圧にて真空状態にした後、500mLの厳格級無水ジクロロメタンを加えて45分間膨潤させる。吸引にてジクロロメタン溶媒を十分に除去し、500mLの20体積比ピペラジンを含むNNジメチルホルムアミド溶液を加え、樹脂のFmoc保護基を除去する。1時間反応させた後、反応液を吸引にて十分に除去し、その後、順に500mLのNNジメチルホルムアミドとジクロロメタンで樹脂を6回洗浄し、溶媒を吸引にて十分に除去する。反応器内へ618g15eqのFmocLysCOOH、178g15eqのHOBt、208mL15eqのDIC及び500mLのNNジメチルホルムアミド溶媒を加え、樹脂に一番目のアミノ酸を導入する。8時間反応させた後、少量の樹脂を取ってニンヒドリン法で確認を行い、樹脂がブルーカラーを呈さずに陰性である場合、反応が十分に行われたと確定できる。反応液を吸引にて十分に除去し、500mLの20体積比ピペラジンを含むNNジメチルホルムアミド溶液を加え、アミノ酸のFmoc保護基を除去する。1時間反応させた後、反応液を吸引にて十分に除去してから順に500mLのNNジメチルホルムアミドとジクロロメタンで樹脂を6回洗浄し、溶媒を吸引にて十分に除去する。反応器内へ485g15eqのFmocDisoGlnCOOH、178g15eqのHOBt、208mL15eqのDIC及び500mLのNNジメチルホルムアミド溶媒を加え、樹脂へ二番目のアミノ酸を導入する。12時間反応させた後、少量の樹脂を取ってニンヒドリン法で確認を行い、樹脂がブルーカラーを呈さずに陰性である場合、反応が十分に行われたと確定できる。反応液を吸引にて十分に除去し、500mLの20体積比ピペラジンを含むNNジメチルホルムアミド溶液を加え、アミノ酸のFmoc保護基を除去する。1時間反応させた後、反応液を吸引にて十分に除去してから順に500mLのNNジメチルホルムアミドとジクロロメタンで樹脂を6回洗浄し、溶媒を吸引にて十分に除去する。反応器内へ410g15eqのFmocAlaCOOH、178g15eqのHOBt、208mL15eqのDIC及び500mLのNNジメチルホルムアミド溶媒を加え、樹脂に三番目のアミノ酸を導入する。8時間反応させた後、少量の樹脂を取ってニンヒドリン法で確認を行い、樹脂がブルーカラーを呈さずに陰性である場合、反応が十分に行われたと確定できる。反応液を吸引にて十分に除去し、500mLの20体積比ピペラジンを含むNNジメチルホルムアミド溶液を加え、アミノ酸のFmoc保護基を除去する。1時間反応させた後、反応液を吸引にて十分に除去してから順に500mLのNNジメチルホルムアミドとジクロロメタンで樹脂を6回洗浄し、溶媒を吸引にて十分に除去する。反応器内へ241g15eqの4クロロ桂皮酸、178g15eqのHOBt、208mL15eqのDIC及び500mLのNNジメチルホルムアミド溶媒を加え、樹脂へ四番目のアミノ酸を導入する。8時間反応させた後、少量の樹脂を取ってニンヒドリン法で確認を行い、樹脂がブルーカラーを呈さずに陰性である場合、反応が十分に行われたと確定できる。反応液を吸引にて十分に除去し、順に500mLのNNジメチルホルムアミドとジクロロメタンで樹脂を6回洗浄し、溶媒を吸引にて十分に除去する。90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液を加え、2時間切り出し反応を行い、切り出し液を集める。その後、引き続き90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で1時間切り出し反応を行い、切り出し液を集める。最後に、200mLのジクロロメタンで樹脂を洗浄し、濾液と切り出し液を併せる。溶媒を減圧留去し、氷水浴条件下において少量の残液の中に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系から直ぐに白色固体が析出する。数時間静置し、上清液を取り、引き続き無水エチルエーテルで白色固体を研磨洗浄し、この処理を数回繰り返して行う。濾過し、398gの目的産物粗品を得、産率は89である。398gの目的産物粗品をODSカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール水勾配で溶出して精製する。目的産物を含む溶液を併せ、溶媒を減圧留去し、冷凍乾燥して358gの目的産物を純度985で得、mp215~217°C、α377°である。1HNMR74775773967583943812682141469874117119721579041171073014616312715327377513CNMR13401290129213381376122716474881811724522173827731717165211733313224268387IR328233202230673293801609515375145021199011802113069724820479947200ESIMS50960MH1017242MHHRMS5092292MHC23H33ClN6O5実施例410:ムラミールジペプチド簡易体MDAの液相合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、aHOSu、DIC、NH3、10°C、15時間、b50TFADCM、室温、1時間、cHOSu、DIC、0°C、5時間、室温、20時間、d0°C、5時間、室温、24時間、eHBrHOAc、室温、3時間、fBF3Et2O、TFA、EtSH、室温、2時間である。実施例4:BocDGluNH2の液相合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、aC6H5CH2OH、BF3Et2O、室温、15時間、b2O、NaHCO3、室温、20時間、cHOSu、DCC、NH3、10°C、15時間である。ステップ1:HDGluOHの液相合成291g10eqのD型グルタミン酸HDGluOHを2056mL100eqのベンジルアルコールに溶かし、室温において撹拌しながらゆっくりと477mLの三フッ化硼素エーテラート溶液を加え、10分後にサンプルが溶解する。15時間後に反応が終了し、反応系内に6168mLベンジルアルコール体積の3倍のテトラヒドロフランを加え、撹拌して均一にする。その後、ゆっくりと551mLのトリエチルアミン溶液20eqを加え、反応系内から大量の粘着性沈殿を析出させる。テトラヒドロフランを減圧留去し、冷却した後、適量の酢酸エチルを加えると粘着性沈殿が粉末状に変える。濾過し、減圧にて十分に乾燥させて366gの目的産物を得、産率は78で、mp174~176°Cである。ステップ2:BocDGluOHの液相合成366g10eqのHDGluOHを500mLのジオキサン水溶液体積比11に溶かし、順に673g20eqのBoc無水物と253g20eqの炭酸水素ナトリウムを加え、油浴において加熱しながらサンプルを十分に溶解させる。その後、室温において20時間反応させる。反応終了後、ジオキサン溶媒を減圧留去し、大量の白色の粘着性固体を得る。500mLの水で希釈し、30分間撹拌してサンプルを溶解させる。氷水浴において、2N塩酸を使って溶液系のpHが23となるように調整すると溶液系に懸濁物が現われる。30分間静置した後、酢酸エチルで5回抽出を行い、分離して酢酸エチル相を併せる。無水硫酸マグネシウムでオーバーナイトして乾燥させ、濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去して486gの目的産物黄色油状物を得、産率は96である。ステップ3:BocDGluNH2の液相合成486g10eqのBocDGluOHをテトラヒドロフランに溶かし、順に248g15eqのHOSuと445g15eqのDCCを加え、氷水浴条件下において5時間反応させた後、室温において20時間反応させる。反応系内に大量の白色沈殿DCUが析出し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄する。塩化ナトリウム氷塩浴において、濾液を撹拌しながら同時に反応系に無水乾燥のアンモニウムガスを通し、15分後に反応系内から大量の白色沈殿が生成する。引き続き15時間反応させ、反応系内の白色沈殿の生成が停止すると反応を中止する。濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄し、テトラヒドロフランを減圧留去して黄色油状物を得る。適量の酢酸エチルで溶かし、氷水浴条件下において2N塩酸を使って溶液系のpHが7となるように調整する。30分間静置し、順に希塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水溶液で酢酸エチル相を抽出洗浄する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸マグネシウムでオーバーナイトして乾燥させる。濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去し、残留物を酢酸エチルシクロヘキサンで再結晶させて342gの目的産物を得、産率は75で、mp122~123°C、α18°である。1HNMR136368238670173117318823650772573913CNMR281780155353317352713021722654127812841279ESIMS33775MH673322MHHRMS3371754MH3591572MNaC17H24N2O5実施例5:BocLysNH2の液相合成380g10eqのBocLysOHをテトラヒドロフランに溶かし、順に138g12eqのHOSuと189g12eqのDICを加え、氷水浴条件下において5時間反応させた後、室温において20時間反応させる。反応系内に大量の白色沈殿DIUが析出し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄する。塩化ナトリウム氷塩浴において、濾液を撹拌しながら同時に反応系に無水乾燥のアンモニウムガスを通し、15分後に反応系内から大量の白色沈殿が生成する。引き続き15時間反応させ、反応系内の白色沈殿の生成が停止すると反応を中止する。濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄し、テトラヒドロフランを減圧留去して白色固体を得る。適量の酢酸エチルで溶かし、氷水浴において2N塩酸を使って溶液系のpHが7となるように調整する。30分間静置し、順に希塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水溶液で酢酸エチル相を抽出洗浄する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸マグネシウムでオーバーナイトして乾燥させる。濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去し、残留物を酢酸エチルシクロヘキサンで再結晶させて350gの目的産物を得、産率は92で、mp137~138°Cである。1HNMR137671379723128145158295693500722739ESIMS38071MH759502MHHRMS3802201MH78141022MNaC19H29N3O5実施例6:ジペプチド断片BocAlaDGluNH2の液相合成169g10eqのBocAlaOHをテトラヒドロフランに溶かし、順に123g12eqのHOSuと169g12eqのDICを加え、氷水浴において5時間反応させた後、室温において20時間反応させる。反応系内に大量の白色沈殿DIUが析出し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄する。濾液BocAlaOSuは、次の反応に用いる。30g10eqのBocDGluNH2を100mLのトリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液体積比11に溶かし、室温において1時間撹拌することによってBoc保護基を除去する。反応が終了した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残液を無水エチルエーテルで繰り返して研磨洗浄する。蒸発にて留去し、少量のテトラヒドロフランに溶かし、氷水浴条件下においてNメチルモルホリンNMMで溶液系のpHが78となるように調整する。その後、BocAlaOSu溶液を少量且つ数回に分けて加え、氷水浴条件下において5時間反応させた後、室温において24時間反応させる。反応が十分に行われた後、溶媒を減圧留去し、残留物を適量の酢酸エチルで溶かし、順に希塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水溶液で酢酸エチル相を抽出洗浄する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸マグネシウムでオーバーナイト乾燥させる。濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去し、残留物をメタノール水で再結晶させてから大量の無水エチルエーテルで洗浄し、294gの目的産物を得、産率は81で、mp134~135°Cである。1HNMR136792417115710391718731175203233507731740ESIMS40871MH815442MHHRMS4082137MH4301955MNaC20H29N3O6実施例7:トリペプチド断片の液相合成132g10eqの4クロロ桂皮酸をテトラヒドロフランに溶かし、順に99g12eqのHOSuと136g12eqのDICを加え、氷水浴において5時間反応させた後、室温において20時間反応させる。反応系内に大量の白色沈殿DIUが析出し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄する。濾液AcOSuは、次の反応に用いる。294g10eqのBocAlaDGluNH2を100mLのトリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液体積比11に溶かし、室温において1時間撹拌することによってBoc保護基を除去する。反応が終了した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残液を無水エチルエーテルで繰り返して研磨洗浄する。蒸発にて留去し、少量のテトラヒドロフランに溶かし、氷水浴条件下においてNメチルモルホリンNMMで溶液系のpHが78となるように調整する。その後、AcOSu溶液を少量且つ数回に分けて加え、氷水浴条件下において5時間反応させた後、室温において24時間反応させ、更に2時間にかけて加熱還流させる。反応が十分に行われた後、30分間静置し、反応系内から大量の白色の粘着性沈殿が生成する。濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄し、残液を減圧除去する。得られた固体を適量の酢酸エチルで溶かし、順に希塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水溶液で有機相を抽出洗浄する。酢酸エチル相を分離し、無水硫酸マグネシウムでオーバーナイト乾燥する。濾過し、酢酸エチル溶液を減圧留去し、残留物をメタノール水で再結晶させてから大量の無水エチルエーテルで洗浄し、268gの目的産物を得、産率は79で、mp226~228°Cである。1HNMR748759739676839438123825418716731178205238507731736ESIMS47233MH943172MHHRMS4721635MH94331742MHC24H26ClN3O5実施例8:トリペプチド断片の液相合成268gの実施例7において合成されたトリペプチド断片を臭化水素酸の酢酸溶液に溶かし、室温において2時間撹拌してBoc保護基を除去する。反応が終了した後、反応液を適量の氷水に注ぎ、10のNaOH溶液で上記溶液のpHを1011となるように調整し、酢酸エチルで水相を抽出する。その後、10のHCl溶液で水相のpHを23となるように調整し、更に酢酸エチル溶液で水相を3回抽出し、酢酸エチル相を併せる。飽和NaCl溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させる。濾過し、少量残液が残るところまで溶媒を減圧留去する。エチルエーテルを加えて溶液系内から大量の白色固体を析出させる。濾過し、乾燥してから重量を測り、185gの産物を産率85で得る。1HNMR7457567426758394371258214167117301721982221225ESIMS38217MH785042MNaHRMS3821171MH78520732MNaC17H20ClN3O5実施例9:テトラペプチドの液相合成163gの実施例8においてBzl保護を除去したトリペプチド断片をテトラヒドロフランに溶かし、順に59g12eqのHOSuと81g12eqのDICを加え、氷水浴条件下において5時間反応させた後、室温において更に20時間反応させる。反応系内に大量の白色沈殿DIUが析出し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄する。濾液は、次の反応に用いる。162g10eqのBocLysNH2を100mLのトリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液体積比11に溶かし、室温において1時間撹拌することによってBoc保護基を除去する。反応が終了した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し、残液を無水エチルエーテルで繰り返して研磨洗浄する。蒸発にて留去し、少量のテトラヒドロフランに溶かし、氷水浴条件下においてNメチルモルホリンNMMで溶液系のpHが78となるように調整する。その後、上記濾液を少量且つ数回に分けて加え、氷水浴条件下において5時間反応させた後、室温において更に24時間反応させる。反応系内から大量の白色の粘着性沈殿が生成し、濾過し、少量のテトラヒドロフランで濾餅を洗浄し、残液を減圧除去して146gの目的産物を得、産率は74で、mp195~196°Cである。1HNMR74775873867984544012882941969574117119621479241270973314916512715329169150072073813CNMR1339129012921338137612281647489181172452117392763161715521173331422727538715606511375127712831270ESIMS64331MHHRMS6432635MH6652451MNaC31H39ClN6O7実施例10:ムラミールジペプチド簡易体MDAの液相合成146gの実施例9において得られたテトラペプチド断片を三フッ化硼素エーテラート、トリフルオロ酢酸とエチルメルカプタンの混合溶液体積比992に溶かし、室温において2時間撹拌しながら十分に反応させる。溶媒を減圧留去し、氷水浴条件下において残液の中に大量の無水エチルエーテルを加え、白色固体沈殿を析出させる。遠心し、上清液を取り、更に大量の無水エチルエーテルで繰り返して研磨洗浄し、83gの目的産物粗品を産率72で得る。83gの目的産物粗品をODSカラムクロマトグラフィーにかけ、メタノール水勾配で溶出して精製する。目的産物を含む溶液を併せ、溶媒を減圧留去し、冷凍乾燥して68gの目的産物を純度985で得、mp215~217°Cで、α377°である。1HNMR74775773967583943812682141469874117119721579041171073014616312715327377513CNMR13401290129213381376122716474881811724522173827731717165211733313224268387IR328233202230673293801609515375145021199011802113069724820479947200ESIMS50960MH1017242MHHRMS5092292MHC23H33ClN6O5実施例1122:ムラミールジペプチド簡易体の固相合成実施例11:ムラミールジペプチド簡易体MDA201の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHとパラヒドロキシ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は85である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp143~144°Cである。1HNMR99467975973665182543412481741269873117219821578941171073114816312515027477613CNMR15901158129312581392118216554891791726522173827631717165211733313224267387IR3273831946306462943416636160571537315150145041201611802113579838835080047216ESIMS49139MH981212MHHRMS4912597MHC23H34N6O6実施例12:ムラミールジペプチド簡易体MDA202の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHとパラメチル桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は86である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp150~151°Cである。1HNMR23074472173766983543712582141269973217319721679041071173414916312815127478013CNMR20913901296127513211393120816524891801725522173927631817175211734313224267387IR3278831999306332941316563154071452512022118411135398408358813680077216ESIMS48948MH977292MHHRMS4892819MHC24H36N6O5実施例13:ムラミールジペプチド簡易体MDA203の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと24ジフルオロ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は80である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp189~190°Cである。1HNMR73577271874468285144012782441770073317119721779141370773214916412915027513CNMR1637104715961185130611241374124316474891801722521173227631717165201723313224268387IR3279831982306672939516562161641544615042145411202111817113889675836780077214ESIMS51128MH1021022MHHRMS5112482MHC24H36N6O5実施例14:ムラミールジペプチド簡易体MDA204の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと2フルオロ4クロロ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は88である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp149~150°Cである。1HNMR75476973674468785744012782741369973517219821780841071273214916412915127413CNMR1351117216071221130812591373125816464941851728527174328132217215261738318229275387IR33587,32843,31993306732933416547,16425164251622915406148991453612024112999782815072066902ESIMS52749MH1053172MHHRMS5272192MHC23H32ClFN6O5実施例15:ムラミールジペプチド簡易体MDA205の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと2クロロ4フルオロ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は86である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp137~138°Cである。1HNMR75577773676667984744212782441670073117219921779141371273314916513015227577913CNMR1627115913461299129711771375125416484931861721526174228232217215251737318229272382IR3279830660293711776116563153701489014522123811201111810113569106835580017213ESIMS52728MH1075002MNaHRMS5272201MHC23H32ClFN6O5実施例16:ムラミールジペプチド簡易体MDA206の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと4フルオロ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は92である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp218~220°Cである。1HNMR72676374267183744012782141570073217119921779041471273214916412915227677113CNMR16321164130113191383122216534931851728526174227232217215251737318229272385IR3278531981306812931916728163991614915394150961451712017113439714831480067210ESIMS49325MH1007022MNaHRMS4932580MH5152381MNaC23H33FN6O5実施例17:ムラミールジペプチド簡易体MDA207の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと3フルオロ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は75である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp195~196°Cである。1HNMR72173874174774767983943812682241369773016519721579041370173014816512814827213CNMR1167162911441379124013141381124016514931861728526174328232217205251737318229272385IR32764320113069129381164771539014480142181200811802113419721834979877212ESIMS49325MH1007092MNaHRMS4932582MHC23H33FN6O5実施例18:ムラミールジペプチド簡易体MDA208の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと34ジフルオロ桂皮酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は95である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体を純度985で得、mp139~140°Cである。1HNMR76674874574067583744012782241670073317119721779041371273114916512915227677313CNMR1493151211861333125111671373123816504931861728526174328231817215251737318229272382IR32758319643064829381167311612915421151671451512016113549693834380067212ESIMS51130MH1021092MHHRMS5112479MHC23H32F2N6O5実施例19:ムラミールジペプチド簡易体MDA113の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと2キノリンカルボン酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系内から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は80である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体MDA113を純度985で得る。実施例20:ムラミールジペプチド簡易体MDA119の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと2チェニルアクリル酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で引き続き切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は83である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体MDA119を純度985で得る。実施例21:ムラミールジペプチド簡易体MDA130の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと2ニトロ4クロロ安息香酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で更に切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は81である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体MDA130を純度985で得る。実施例22:ムラミールジペプチド簡易体MDA133の固相合成製造は、固相合成方法を利用して行い、RinkAmideAM樹脂負荷量:088mmolgを利用し、順にFmocLLysCOOH、FmocDisoGlnCOOH、FmocAlaCOOHと2ナフチルオキシ酢酸を樹脂に導入する。縮合反応が終了した後、樹脂を洗浄してから残液を十分に除去し、90体積比のトリフルオロ酢酸水溶液で更に切り出し反応を1時間行い、溶媒を減圧留去する。氷水浴条件下において、少量の残液に大量の無水エチルエーテルを加えると反応系から直ぐに白色固体が析出する。濾過して目的産物粗品を得、産率は88である。粗品をODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥させた後、白色固体MDA133を純度985で得る。実施例2335:抱合体MTCの液相合成実施例23:抱合体MTC220の液相合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、aHOSu、EDCHCl、DMSO,室温、20時間、bMDA、DMSO,室温、12時間である。953g10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115g10eqのHOSuと192g10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において20時間反応させる。その後、508g10eqのムラミールジペプチド誘導体MDAを少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に12時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して118gの固体を産率82で得、mp180~181°C、α98°である。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実施例24:抱合体MTC301の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqのHOSuと192mg10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、490mg10eqのムラミールジペプチド誘導体MDA201を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して118gの固体を産率83で得、mp179~180°Cである。1HNMR46254035648916223141249262858114617510110417814839940022321053355292174874775578374371779876577427223578229630012213214516241069673078621417519941171073081943612582265173274667898513CNMR76774546180383636570457420247471333139270434742926321413998753165216962261688207169274454016641374127712831315129912751290128213431296128713351720288295170038528522931652417391716318277521173317234881801647118213741258127511581589IR332443075117406165721603915183145081243498067103ESIMS142631MH144903MNaH2HRMS14265974MH14485786MNaC74H87N7O22実施例25:抱合体MTC302の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqのHOSuと192mg10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、488mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA202を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して109gの固体を産率77で得、mp172~174°Cである。1HNMR46354035648916223141249162858114617909810117514839940122320953455292174974875578574671879776577226023678429129612213214416241169673078621617519941271072282143712883166874375774923113CNMR76774546180283636570457420247471333139470734742926321413998753165216972261688207169174654016641374127712831315129912751290128313431296128713351720288295170038528723031652317391715317277521173317244881811651120813741321129612871389209IR3324530663293831740317241165721603915351145181242898137097ESIMS142433MH144655MNaHRMS14246184MH14465996MNaC75H89N7O21実施例26:抱合体MTC303の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、510mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA203を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して129gの固体を産率89で得、mp178~180°Cである。1HNMR46254035649116223141349262858014517709810117514839840022321053355292174874675578274471879776777226023678229029612213214516241170672978721417520641371172982344012784768974173471777413CNMR7677454618028363657045742024747133313967073474292632141399875316521697226168820716917465401664137412771283131512991275129012821343129612871335172028829517003852872303165231739171531727752117331723489181164612441374118516171046163711241305IR330953067029450172201653815311145151239997717083ESIMS144603MH146826MNaHRMS14465877MH14685646MNaC74H85F2N7O21実施例27:抱合体MTC304の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、526mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA204を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して126gの固体を産率86で得、mp179~180°Cである。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実施例28:抱合体MTC305の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、526mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA205を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して118gの固体を産率81で得、mp171~172°Cである。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実施例29:抱合体MTC306の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、492mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA206を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して124gの固体を産率87で得、mp176~178°Cである。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実施例30:抱合体MTC307の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、492mg10eqムラミールジペプチド簡易体MDA207を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して121gの固体を産率85で得、mp167~168°Cである。1HNMR46354035649116223041249262858114617809810117714839840122320953255292174874475578474371979776577226023578229030012213314616241169673278721517119941371173082244012683767974973872274774113CNMR7677454618028363657045742024747133313947073474292632141399875316521697226168820616917445401664137512771283131512991275129012821343129612871335172028829517003852852303165231739171531727752117331723488181164612351375133511391629116713091236IR33205306362939017400172101657215827153671450012436979478057095ESIMS142941M2H2145154MNaH2HRMS14285950MH14505736MNaC74H86FN7O21実施例31:抱合体MTC308の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、510mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA208を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して114gの固体を産率79で得、mp167~168°Cである。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実施例32:抱合体MTC213の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、499mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA113を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して118gの固体を産率82で得、mp167~168°Cである。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実施例33:抱合体MTC219の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、480mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA119を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して112gの固体を産率79で得、mp169~171°Cである。1HNMR461541356489162231409491628581144178101099176149398400222209532552919748743755784749718796765772263235788293321123138145162410695729787226176195412703729824437125839697745817759772IR33319296362936717392171251649915384145231438213707124381172511441980083327066ESIMS141721M2H2HRMS14165542MH14385365MNaC72H85N7O21S実施例34:抱合体MTC230の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、553mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA130を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して128gの固体を産率86で得、mp172~173°Cである。1HNMR46254035649016223141249162858115117909809917514839840022320953355292074874375578374271879876677226023578229129612213014416241169572978721717219741270972981644613085277078489713CNMR76774546180283636570457420247471333139470734742926321513998753165216962251696206169174454016641374127712871315129912741290128313431295128613351720288295170038528722931552417391716317278521173117324881971644131513061345147712401497IR327763065029732293641719316469162981537114520135001240911512978489507063ESIMS146370MHHRMS14635293MH14855120MNaC72H83ClN8O23実施例35:抱合体MTC233の液相合成953mg10eqのタキソール2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、528mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA133を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して117gの固体を産率80で得、mp155~156°Cである。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実施例36:ドセタキセル2O琥珀酸モノエステルの液相合成合成経路は、以下のとおりである。反応試薬と条件は、コハク酸無水物、DMAP、室温、2時間である。807g10eqのドセタキセル、12g12eqのコハク酸無水物と061g05eqDMAPをDMFに溶かし、室温において2時間撹拌する。反応が終了した後、順にDCMでDMF溶液を希釈し、2N塩酸水溶液でDCM相を3回洗浄し、更に水でDCM相を1回洗浄する。その後、DCM相を分離し、溶媒を減圧濃縮し、少量の残液に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、冷凍乾燥して79gの目的産物を産率87で得、mp181~182°Cである。1HNMR4435393624891622224045095771621850970991731513984022265065077867357407177977637711373250260122313CNMR76874846080383736570856920937371359136871734742926420813798754165316952251683751574155278528131374127412851280130012951287133417152842851729ESIMS93031MNaHRMS9303507MNaC47H57NO17実施例3743:抱合体MDCの液相合成実施例37:抱合体MDC400の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、508mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDAを少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して124mgの固体を産率89で得、mp180~181°Cである。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実施例38:抱合体MDC403の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、51mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA203を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して114mgの固体を産率80で得、mp165~166°Cである。1HNMR445544364489166225403509580164182096096168152399401222504506786731738719799766772139326223978330112112915216341469673179021717019941370273082243812684768273771877013CNMR7727524648088423697125742093742136013687123524332692121411037531651170522916897505561552790281313751279128512801300129212871334172028629317003902862343145211741171631727752617371723494185164712271376118516171046163711241305IR33239297762937617395165931532515042145251368212727124681161210692983085257088ESIMS140098MH142243MNaHRMS14006008MH14225824MNaC70H87F2N7O21実施例39:抱合体MDC404の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqHOSuと192mg10eqEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、526mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA204を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して116mgの固体を産率82で得、mp175~176°Cである。1HNMR442541365490163228405509578163183099102168151400402223502509786730737718799765771136326123778330030112012915216341169673078821617420041370173082444012885168673875473777113CNMR7687534648088423697125742098742136513737153524262692131411037551657169423416897535561557790282313731274128412801308129012841337172028929317003852862293215271744172032228152817361723494185164912221380122116071173130312521304IR332462977029358173951660515333145261368212690124831162010706984285637088ESIMS141605MH143805MNaHRMS14165693MH14385511MNaC70H87ClFN7O21実施例40:抱合体MDC405の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqのHOSuと192mg10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、526mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA205を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して99mgの固体を産率70で得、mp174~175°Cである。1HNMR442541365490164228405509580163183099102170151400402225509509786731735719800765771136325923678730030112012915216341169773278821617219941371173182543812684567973875673377513CNMR7737534648088423697125702093742136513737163524332692121411037591657170022916947555551557789282313731279129012911305130012911336172029330117043852862343215261744172332226952817371727493187164712541339129213461158162711761296IR3316829773293861739516592153301490713683124161161710686982185807086ESIMS141652MH143842MNaHRMS14165725MH14385523MNaC70H87ClFN7O21実施例41:抱合体MDC406の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqのHOSuと192mg10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、492mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA206を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過し、目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して1256mgの固体を産率91で得、mp162~163°Cである。1HNMR441542365490166225403509580164182099099168150399401222509509786730735716799765771136325523478330112112715216441169773178621717920041571173182243812683567173878773813CNMR77375346480784236971257420987421365137271635143326921214110375916581700229169475555515577902853137912791292128513051301129313361723293300170538729223432152617441720322282528173717284931861653122313791339131911641632IR3318829776293801659315351151191452613685124671160710691983083297081ESIMS138200MH140460MNaHRMS13826064MH14045900MNaC70H88FN7O21実施例42:抱合体MDC407の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqのHOSuと192mg10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、492mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA207を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過して目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して1174mgの固体を産率85で得、mp174~175°Cである。1HNMR443541365491166225405509580164182099102168151402405222509509786731737717799765774139326223678330012512615716441169773179221617420041471173182343912883768173873772274774113CNMR7737534648088423697125742098742136513737163524332692121411037591651170022916947555561557789286313791279129212851305130112931339172329330117063872932343215261744172032228252817371728493186165812401380133911441629116713141241IR33018296992932216563152961449413673124501159910692981778327077ESIMS138283MH140464MNaHRMS13826118MH14045942MNaC70H88FN7O21実施例43:抱合体MDC408の液相合成907mg10eqのドセタキセル2O琥珀酸モノエステル、115mg10eqのHOSuと192mg10eqのEDCHClをジメチルスルホキシドに溶かし、室温において4時間反応させる。その後、51mg10eqのムラミールジペプチド簡易体MDA208を少量で数回に分けてジメチルスルホキシドに加え、Nメチルモルホリンで反応系のpHを78となるように調整し、更に4時間反応させる。十分に反応させた後、反応系に大量の水を加えて白色固体を析出させる。濾過して目的産物粗品を得、ODSカラムクロマトグラフィーにて精製し、冷凍乾燥して1175mgの固体を産率84で得、mp172~173°Cである。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生物学実施例インビトロ活性測定部分実施例44:本発明に係る化合物MTC220、MTC302、MTC213、MTC219、MTC233とMDC400、即ち、本発明の六つの化合物をアメリカ国立がん研究所NCIへ送り、インビトロ抗腫瘍活性についてスクリーニングを行った。60株のヒト由来腫瘍細胞株に対して実験を行った結果、該種類の抱合体の成長阻害50値GI50値はタキソールと同じ数字範囲内に保持されており、半数致死濃度LC50は全て10μM以上であることが証明された。実験結果の詳細については、図16を参照することができる。本発明に係る化合物MTC301、MTC302、MTC303、MTC304、MTC305、MTC306、MTC307、MDC308、MDC403、MDC404、MDC405、MDC406、MDC407とMDC408についても、10株のヒト由来腫瘍細胞株に対してインビトロ実験を行った。スクリーニング研究の結果、これらの抱合体もタキソールまたはドセタキセルと同じ50阻害濃度IC50を保持していることが証明された。実験結果の詳細については、図710を参照することができる。インビボ活性測定部分実施例45:ヒト乳癌MDAMB231ヌードマウス異種移植腫に対するMTC220の生長阻害作用実験材料及び受験物:1MTC220は無色の透明液体で、それぞれ10mgmL、15mgmL、20mgmLの濃度で標記され、滅菌分注してそのまま使用する。投与量は、それぞれ10mgkg、15mgkg、及び20mgkgに設定され、投与体積は02mL20gである。2タキソール注射液として、北京協和製薬の製品であり、承認番号が国薬准字H10980069で、製造ロット番号が080704で、規格は5mL、30mgである。3タキソールMDAP054mgmLT09mgmLと標記は、依頼側が調製し、滅菌分注してそのまま使用する。4°Cに保存する。実験デザインとして、各自それぞれ02mL20kgで投与する。4MDAP054mgmLと標記、実施例10は、無色の透明液体で、依頼側が調製し、滅菌分注してそのまま使用する。4°Cに保存する。腫瘍株は、ヒト乳癌高転移株MDAMB231のヌードマウス移植腫で、担癌マウスは北京中美冠科バイオテック北京有限会社より購入し、本研究室が飼育と繁殖を取り扱っている。動物は、BALBcnuマウスで、雌性♀、45週齢である。中国医学科学院実験動物所より提供される。合格証号は、SCXK京20050013である。飼育施設は、中国医学科学院薬物研究所実験動物センターのSPF級の動物実験室で、合格証号は、SYSK京20040001である。実験方法:腫瘍生長が良好で、全身状態が比較的理想な担癌マウスを選び、頸椎脱臼で殺す。無菌条件下において腫塊を取り出し、直径が23mmになるようにメスで腫塊を切り、套管針でヌードマウスの脇後部皮下に接種する。腫瘍は、自然に生長する。11日後に、グループ分けて投与を始める。数匹の腫瘍体積が大きいマウスを選出し、ノギスで腫瘍の長さと幅径を測定し、腫瘍体積の大きさに基づいてグレード付けて幾つのグループに分ける。八つの観察グループに分け、各グループは68匹の動物で構成される。陰性対照グループ、タキソール注射液24mgkg間隔投与グループ、MTC220の投与量が10mgkg、15mgkg、20mgkgである三つのグループ、MDA液注射グループとタキソールMDA液注射グループを設定する。この七つのグループにおいて、動物腫瘍の体積は概ね一致しており、平均値が約140mm3である。その他の腫瘍体積が比較的大きいマウスをMTC22030mgkgグループとし、このグループにおいて平均腫瘍体積は340mm3である。各薬液の投与は腹腔注射にて行い、その頻度は、開始した即日から動物体重に基づいて毎日1回である。グループを分けて投与を開始した日をD1に設定し、3日置きに一回動物の腫瘍の長さ、幅径及び体重を測定する。タキソール対照グループが間隔的に4回投与、及びMTC22030mgkgグループが連続的に12回投与した後に投与を中止して観察する以外、その他の各グループについては連続的に24回投与を行う。最後の一回を投与してから24時間後に実験を終了する。実験が終了すると動物を頸椎脱臼で殺し、腫瘍を剥離して重量を測定し、腫瘍生長に対する薬物の阻害率を算出する。t検定法を用いて各グループ動物の腫瘍重量、腫瘍体積、RTVなどの指標差の統計学的意義を比較する。計算方法及び公式は、省略する。抗腫瘍活性の評価指標は、相対腫瘍増殖率TCを用いる。治療効果評価基準:TC>40は、治療が無効であることを意味する。TC≦40で、且つ統計学処理を経てP<005であれば、治療が有効であることを意味する。実験結果:実験観察の過程において、陰性対照グループのマウス体重がゆっくりと上昇する傾向を示し、グループ分けの開始時と比べて平均体重が35g増加となっている。タキソールグループについて間隔的な投与が行われる場合、体重は基本的に動物の毒性副反応の寛容できる範囲内に維持されている。また、MTC22030mgkgの12回投与グループについて連続的に12日間投与を実施する期間において、動物体重は基本的にグループ分けする時のレベルを維持するが、投与を停止した後に徐々に上昇する傾向を見せ、実験終了時には開始時と比べて平均で26g増加となっており、体重増加量において総投与量が同様であるMTC22015mgkgの24回投与グループと比べて同じレベルである後者は、27gである。MTC22020mgkgの24日間連続投与グループの動物体重は、陰性対照グープと比べて体重増加が比較的に少なく、19gである。TPグループの動物体重は、連続投与早期においてタキソール投与グループと似っているが、投与が引き続き進行される場合、腹部腫れ、倦怠、及び体重減少などと言ったマウスの毒性副反応が徐々に現れ、連続投与20日目には、当該グループにおいて23のマウスが死亡に至る。動物腫瘍生長曲線により示されるように、MDA液Pと標記投与グループのマウスの腫瘍生長速度は陰性対照グループと比べて一定程度の減少傾向を示し、腫瘍相対増殖率TCが835である。MTC22010mgkg、15mgkgと20mgkg投与は、動物腫瘍生長速度に対して顕著な用量反応関係を示しており、実験終了時において、三つのグループの腫瘍阻害率がそれぞれ373、574と722で、腫瘍相対増殖率がそれぞれ700、395と294である。その内、15mgkgと20mgkgグループについては、治療が有効であると評価を付けることができる。MTC22030mgkgの連続12回投与は、総投与量において15mgkgの連続24回投与と同様であり、実験開始時に当該グループの腫瘍体積がやや大きいが、投与期間においては当該グループの腫瘍が次第に減少する傾向を示し、投与停止後においても生長速度がかなり落ちっている。実験終了時と比較してみると、MTC22030mgkgグループの阻害率が明らかに高くなり後者は574、前者は>87、腫瘍相対増殖率TCが明らかに減少している後者は375、前者は616。MTC22030mgkgの連続12回投与グループと20mgkgの連続24回投与グループを比較してみると、投与量は減少されているが、腫瘍阻害率が高く、腫瘍相対増殖率TCが明らかに低くなり、マウスの体質も比較的に良好である。このことから、早期から担癌マウスに適宜用量の薬物を投与すれば、腫瘍生長のコントロールが比較的に容易で、投与量の減少、治療周期を縮短、及び毒性副反応の低減に有効であることが確認された。実験結論:ヒト乳癌MDAMB231ヌードマウスに対して腹腔注射にて投与を行う場合、MTC22010mgkg、15mgkgと20mgkgの連続24回投与で、MDAMB231の腫瘍生長が顕著に阻害され、腫瘍阻害効果と投与量との関連性は有意である。この実験において、15mgkgと20mgkgの用量投与については、その治療効果が有効であると評価できる。MTC22030mgkgの連続12回投与は、MDAMB231の腫瘍生長に対して阻害作用が非常に顕著で、投与停止後の腫瘍生長が遅くなり、動物の体質回復も比較的に良い。また、総投与量において同じであっても15mgkgグループと比べて治療周期が短くなり、腫瘍阻害作用が顕著に増強される。実験結果については、図1114と表12を参照することができる。実施例46:ヒト肺癌H460ヌードマウス異種移植腫に対するMTC220の生長阻害作用実験材料及び受験物:MTC220:依頼側が調製し、それぞれ05mgmL、10mgmL、20mgmLの濃度で標記され、無色の透明液体である。滅菌分注してそのまま使用する。4°Cに保存する。タキソール注射液:北京協和製薬の製品であり、承認番号が国薬准字H10980069で、製造ロット番号が080704で、規格は5mL、30mgである。溶媒5DMSOと5ポリオキシエチレンヒマシ油CremphorELを含む生理塩水混合液を滅菌分注してそのまま使用する。4°Cに保存する。腫瘍株:ヒト肺癌H460細胞株はATCCより入手し、本研究室が継代して保存する。体外細胞培養を経て、ヌードマウスに接種して腫瘍を形成させ、継代して使用する。動物は、BALBcnuマウスで、雌性♀、45週齢である。中国医学科学院実験動物所より提供される。合格証号は、SCXK京20050013である。飼育施設は、中国医学科学院薬物研究所実験動物センターのSPF級の動物実験室で、合格証号は、SYSK京20040001である。実験方法:腫瘍生長が良好で、全身状態が比較的理想な担癌マウスを選び、頸椎脱臼で殺す。無菌条件下において腫塊を取り出し、直径が23mmになるようにメスで腫塊を切り、套管針でヌードマウスの脇後部皮下に接種する。腫瘍は自然に生長し、8日後に体積が130mm3の大きさになる。ノギスで腫瘍の長さと幅径を測定し、腫瘍体積の大きさに基づいてグレード付けて幾つのグループに分ける。実験は五つの観察グループに分け、各グループは8匹の動物で構成される。溶媒を陰性対照グループとし、MTC220投与量が5mgkg、10mgkgと20mgkgである三つのグループを設定する。即日から実験を開始し、動物体重に合わせて02ml20gの体積で腹腔注射を施し、頻度は毎日1回である。陽性対照タキソール注射液グループとして、タキソール24mgkgの投与量を3日置きに一回投与し、グループ分けの当日から投与を始める。グループを分けて投与を開始した日をD1に設定し、タキソール対照グループは間隔的に4回投与を行う。MTC220の各グループは、連続的に25回投与を行う。最後の一回を投与してから24時間後に実験を終了する。実験の過程において、3日置きに一回動物の腫瘍の長さ、幅径及び体重を測定する。関連文献に記載の方法に従って腫瘍体積TV及び相対腫瘍体積RTVを算出し、腫瘍体積生長変化図を作製する。実験が終了すると動物を頸椎脱臼で殺し、腫瘍を剥離して重量を測定し、腫瘍生長に対する薬物の阻害率を算出する。t検定法を用いて各グループ動物の腫瘍重量、腫瘍体積、RTVなどの指標差の統計学的意義を比較する。計算式は、以下のとおりである。腫瘍阻害率=対照組平均腫瘍重量治療組平均腫瘍重量対照組平均腫瘍重量×100腫瘍体積TV=長さ×幅22相対腫瘍体積RTVの計算式は、VtV0である。V0は、グループ分けて投与する際に測定したTV、Vtは、その後の毎回測定する際のTVである。抗腫瘍活性の評価指標は、相対腫瘍増殖率TCである。TC=治療組TRTV陰性対照組CRTV×100治療効果の評価基準:TC>40は、治療が無効であることを意味する。TC≦40で、且つ統計学処理を経てP<005であれば、治療が有効であることを意味する。実験結果:観察よりわかるのは、実験観察が行われる25日間において、陰性対照グループ動物の体重が徐々に増加し、他の通常状態には明らかな変化がない。H460腫瘍の生長速度はやや早く、グループ分け開始時の腫瘍体積と比べて、陰性対照グループの実験終了時における相対腫瘍体積RTVの平均値は333である。陽性対照のタキソール注射液グループにおいて、24mgkgの投与量で2回投与する際にH460腫瘍生長に対して阻害作用を示し、投与回数の増加につれて腫瘍阻害率が徐々に高くなる。陰性対照グループと比較すると、4回目投与後における腫瘍阻害率は65に達する。投与停止後、その効果が1週間ぐらい維持し、その後、治療効果が次第に減弱する。実験終了後に行った統計解析によると、腫瘍重量抑制率が61で、腫瘍相対増殖率TCが356で、陰性対照グループと比べて統計学的有意差があり、治療効果が顕著であることが確認できる。実験と同時に観察できたのは、タキソール24mgkgの間隔投与2回後、動物は徐々に痩せて体重も次第に減り、グループ分け開始時に比べて平均で2g程度減り、投与停止してから1週間後に体重が一定程度で回復する。実験を始めてからの20日間において、MTC22010mgkgと5mgkg投与の二グループのマウス体重は、陰性対照グループと比べて基本的に同じレベルを維持し、その後の持続投与につれて当該二グループの体重が陰性対照グループと比べてやや減少する。MTC2205mgkgの投与量で連続的に25日間投与する場合、腫瘍体積の増加速度は陰性対照グループと比べて明らかな差がない。10mgkgの投与量で連続的に2週間投与した後、H460腫瘍体積の測定値は陰性対照グループと比べて差を示し、実験終了時には、10mgkg投与量グループの腫瘍体積抑制率が188で、腫瘍体重抑制率が173となる。MTC22020mgkgの投与量で10日間投与すると、腫瘍体積測定値が陰性対照グループと比べて差を示し、その後の投与につれて腫瘍生長速度が遅くなり、腫瘍阻害率が徐々に増加する。実験終了時には、腫瘍体重抑制率が529で、腫瘍相対増殖率TCが501であり、陰性対照グループと比べて統計学的有意差がある。実験結果については、図1516と表34を参照することができる。実験結論:ヒト乳癌H460担癌マウスに対して腹腔注射にて25日間投与を行う場合、MTC2205mgkg、10mgkgと20mgkgの投与量でH460腫瘍生長に対して一定程度の阻害作用があり、その腫瘍阻害効果は投与量と関連性がある。その内、20mgkgの投与量グループが実験終了時において腫瘍重量に対する抑制率が529で、相対腫瘍増殖率が501で、陰性対照グループと比べて統計学的有意差を示している。実施例47:その他のMTC220感性株のヌードマウス異種移植腫に対するスクリーニング結果実験目的:ヒト乳癌、肺癌、卵巣癌などの腫瘍細胞株のヌードマウス異種移植腫に対するMTC220のインビボ作用を検討し、MTC220の治療効果が良い感性株をスクリーニングし、同時に投与過程におけるヌードマウスの応答反応を観察する。実験動物:BALBcnuマウスは、全て中国医学科学院実験動物所の飼育場より入手し、合格証号は、前と同じである。細胞株:実験用の腫瘍細胞株は、主に本研究室が継代培養したものであり、一部はATCCなどにより入手し、ヒト乳癌MX1とMCF7、ヒト卵巣癌A2780とヒト卵巣透明細胞癌ES2、及びヒト肺癌H1975とA459などが用いられる。実験方法:1グループ設定は、陰性対照グループと、一つのMTC220投与グループのみである。2基本方法として、実施例52、実施例52と同じであり、以下の実験記述において更に具体的に詳述しない。3投与量及び治療周期については、前期実験に基づき且つ治療効果が確実である範囲内で選び、最も短い治療周期は、30mgkg日投与量で、一回の実験において最大で12日間投与を行う。実験結果:MTC220投与後、動物が負荷しているMCF7腫瘍が進行的に縮小する。10回目投与を行う際には、その全体にかけていずれも相当小さくなり、投与を停止して観察を行う。更に1週後、当該腫瘍は徐々に消える。引き続き3週間の観察を行い、腫瘍発生がないと確認できる。但し、乳癌MCF7腫瘍の生長速度が遅いので、接種から50日余り観察を行い、陰性対照グループの腫瘍体積が600mm3の大きさより以下であることが確認できる。実験結果が確実であると確認し、観察を中止する。体重変化については、図面によって示されるように、薬物投与は、動物体重に一定程度の影響があり、体重が投与期間において減少する傾向を示す。投与停止後、動物体重が増加し、陰性対照グループの変化とほぼ平行になる。実験結果については、図1718と表56を参照することができる。実験結果2:MTC220投与期間において、A459腫瘍が徐々に縮小するが、消えることはない。投与停止してから1週間後、1匹のマウスの腫瘍が消える。投与グループの平均腫瘍体積は、投与停止してから2週間内において基本的に投与停止時の大きさを保持しており、生長することはないと見られる。体重変化については、図面によって示されるように、薬物投与は、体重に対して明らかな影響がないが、体重が投与期間において進行的に減少する。投与停止してから数日後、体重が減少することが確認でき、投与停止してから1週間後に1匹のマウスの死亡が確認された。その他の動物については、体重が徐々に回復することが確認できる。実験結果については、図1920と表78を参照することができる。実験結果3:MTC220投与は、肺癌H1975腫瘍生長に対して非常に顕著な阻害作用があり、投与期間において、薬物投与グループの腫瘍平均体積が徐所に減少し、一部のマウスにおいて腫瘍が消えることが確認できる。実験結果については、図2122と表910を参照することができる。MTC220の抗腫瘍スペクトルについてのスクリーニング結果の検討MTC220を用いてヒト乳癌、肺癌、卵巣癌などの複数のヌードマウス異種移植腫についてスクリーニングを行った結果、MTC220を30mgkgの投与量で連続的に1012回腹腔注射すると、スクリーニング実験で使う腫瘍の生長に対して効果的には一定程度の差があっても薬物投与の阻害作用が確実であることが確認できる。実験より観察されたのは、MTC220は、乳癌MX1に対してその阻害作用が微弱である。卵巣癌A2780とES2腫瘍に対して一定程度の阻害作用を示したが、いずれも有効基準に達していないことが確認された。乳癌MCF7、肺癌A459とH1975腫瘍に対しては、MTC220が非常に顕著な治療効果を示した。観察で確認されたように、MTC220の感性腫瘍株において、担癌マウスの腫瘍体積が薬物投与過程において徐々に減少し、投与停止後も持続的に縮小し、一部マウスの腫瘍が消えた。その内、肺癌A459とH1975モデルにおいて、実験終了時の腫瘍阻害率がいずれも80以上で、腫瘍相対増殖率TC値がいずれも30以下で、且つ陰性対照グループと比べて統計学的有意差を呈した。MTC220は、乳癌MCF7腫瘍生長に対して非常に顕著な阻害作用を示し、連続で10回投与する場合、受験動物グループの腫瘍が完全に消えることが確認された。結論:MTC220は、乳癌及び肺癌に対して抗腫瘍作用が強く、特に、MDAMB231、MCF7、H460、及びH1975とA459などの腫瘍株の移植腫に対して最も効果的である。実施例48:MTC220の抗マウス乳癌自然転移マウス乳癌細胞株4T1、ATCCCRL2539は、中国科学院生物物理研究所の梁偉教授より提供されるものである。細胞培養は、10牛胎児血清HycloneCropUSA、1グルタミンと1ペニシリンストレプトマイシンを含む1640培地Gibcoで行う。対数増殖期の4T1細胞を集め、細胞濃度が2×106mLとなるように調整する。雌性のBALBcマウスを取り、腹部右側の4番目の乳腺脂肪組織内に4T1細胞を接種し、移植量は2×10501mLである。接種してから5日目、マウスをランダムで五つのグループに分け、グループ毎に8匹である。それぞれタキソール3mgkg、MTC22025mgkg、5mgkg、10mgkgまたは対照溶媒を腹腔注射にて投与し、その後の投与頻度は、1日1回である。接種後の9日目から、2日置きにノギスで一回腫瘍の長径と短径を測定し、算式×長径×2で腫瘍の大きさを算出する。接種してから28日目に投与を終了し、頸椎脱臼法でマウス殺して体重を測定する。解剖して腫瘍、脾臓、肺臓を取リ出し、それぞれの重量を測定する。肺臓をBouin’s固定液に入れて24時間固定し、肺表面の転移結節数をカウントする。MannWhitneyUテストで肺転移結節数について統計学検定を行う。実験結果に示されているように、MTC220が4T1マウスの肺転移結節数を著しく低減し、溶媒対照グループと比べる時に統計学的有意差を示しP<001、且つ用量依存性を示した。しかし、タキソールグループのマウスの肺転移結節数は、いずれも顕著な改善が見られなかった。溶媒対照グループと比べて、MTC220とタキソールは共に原発性腫瘍の生長を著しく抑えた。実験過程において、MTC220について明らかな毒性副作用が確認されなかった。実験結果については、図2325と表11を参照することができる。実施例49:MTC220の抗マウス肺癌自然転移Lewis肺癌担癌のC57B16マウスを頸椎脱臼法で殺した後、解剖して腫瘍を取り出し、無菌条件下において腫瘍細胞懸液5×106個mLを調製する。24匹のC57B16マウスを取り、脇部皮下に腫瘍細胞懸液を接種し、接種量は02mL1匹1×106個腫瘍細胞である。接種後の3日目に、マウスをランダムに三つのグループに分け、グループ毎に8匹である。タキソール6mgkg、MTC22010mgkg及び対照溶媒をそれぞれ腹腔注射にて投与し、投与頻度は1日1回である。接種後の7日目から、2日置きにノギスで一回腫瘍の長径と短径を測定し、算式×長径×2で腫瘍の大きさを算出する。接種してから18日目に投与を終了し、頸椎脱臼法でマウス殺して体重を測定する。解剖して腫瘍、脾臓、肺臓を取リ出し、それぞれの重量を測定する。肺臓をBouin’s固定液に入れて24時間固定し、肺表面の転移結節数をカウントする。MannWhitneyUテストで肺転移結節数について統計学検定を行う。実験結果に示されているように、MTC220がLCCマウスの肺転移結節数を著しく低減し、溶媒対照グループと比べる時に統計学的有意差を示したP<005。しかし、タキソールグループのマウスの肺転移結節数は、いずれも顕著な改善が見られなかった。溶媒対照グループと比べて、MTC220とタキソールは共に原発性腫瘍の生長を著しく抑えた。実験過程において、MTC220について明らかな毒性副作用が確認されず、マウス体重が増加する傾向を示した。実験結果については、図2628と表12を参照することができる。実施例50:MTC220の抗マウスLewis肺癌人工転移Lewis肺癌担癌のC57B16マウスを頸椎脱臼法で殺した後、解剖して腫瘍を取り出し、無菌条件下において腫瘍細胞懸液15×106個mLを調製する。50匹のC57B16マウスを取り、静脈注射で腫瘍細胞懸液を接種し、接種量は02mL1匹3×105個腫瘍細胞である。接種後の2日目に、マウスをランダムに五つのグループに分け、グループ毎に10匹である。タキソール3mgkg、MTC22025mgkg、5mgkgまたは10mgkg及び対照溶液をそれぞれ腹腔注射にて投与する。連続投与してから28日後に投与を終了し、頸椎脱臼法でマウス殺して体重を測定する。解剖して脾臓、肺臓を取リ出し、それぞれの重量を測定する。肺臓をBouin’s固定液に入れて24時間固定し、肺表面の転移結節数をカウントする。MannWhitneyUテストで肺転移結節数について統計学検定を行う。実験結果に示されているように、MTC220がLCCマウスの肺転移結節数を著しく低減し、溶媒対照グループと比べる時に統計学的有意差を示し、且つ用量依存性を示した。しかし、タキソールグループのマウスの肺転移結節数は、いずれも顕著な改善が見られなかった。実験結果については、図29と表13を参照することができる。実施例51:MTC220単回投与の毒性実験実験方法:国家食品薬品監督管理局が発行する細胞毒性類の抗腫瘍薬物の非臨床研究技術に関する指導原則と化学薬物急性毒性の研究技術に関する指導原則を参照し、最大投与量法を用いてICRマウスのMTC220静脈注射単回投与による毒性実験を行う。実験結果:1125mgkgの投与量で動物へMTC220を静脈注射にて投与した後、薬物投与組で一部の動物の自発的活動が減少し、個別の動物が飛び上がりの症状を見世、約10分後には回復することが確認できる。溶媒組エポキシ化ヒマシ油:DMSO:生理塩水=5590、体積比及び対照組には異常がなかったと確認できる。14日間にかけて連続的に観察を行い、各組の動物の行為、自発的活動と身体状態がいずれも正常であり、1匹の死亡もなかったことが確認できる。各投与組、溶媒組の動物の体重は、対照組と比べる時に明らかな差がない。解剖学検査より、各組の動物の心臓、肝臓、脾臓、肺臓、腎臓、胃腸などの諸臓器は異常な変化がなかったことが確認される。実験結論:1125mgkgでICRマウスへMTC220を静脈注射にて一回投与した後、動物には明らかな毒性症状及び死亡状況が見られず、ICRマウス静脈注射における当該テストサンプルのMTD値は、その最大投与量1125mgkgより大きいと確認できる。以上の薬理学的実験結果及び単回投与の毒性実験結果が示されたように、タキサン類抗腫瘍試薬とムラミールジペプチド簡易体の抱合体は、その設計の考案が合理的で、且つ一類の安全な新規化合物であり、新型の抗腫瘍及び抗腫瘍転移のデューアル機能を備える新薬の開発に有用である。"