"式I:の二官能性キレート化剤式中、-M-は、であり、Q1、Q2及びQ4は、独立して、H又はRであり、Q3は、H、-CHR2wCOR3又は-CHR2wPO2R4R5であり、Q5は、H、R又はR1であり、Q6は、H又はR1であり、Q7は、H又はRであり、A1及びA2は、それらが結合している原子と一緒に、C6-C10-アリール、C6-C10-ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-ヘテロシクリル基を形成し、Rは、-CO-L、、-CHR2pCOR3又は-CHR2pPO2R4R5であり、ただし、Q1、Q2、Q4、Q5及びQ7のうちの少なくとも1つは、Rであり、R1、R1’及びR1は、独立して、であり、各R2は、独立して、水素、C1-C4アルキル又はC1-C2アルキルフェニルであり、各R3、R4及びR5は、独立して、OH、-O-C1-C2アルキルフェニル若しくは-O-C1-4アルキルなどの-O-保護基、又は脱離基であり、R6は、H;OH;アルキル-LG若しくはアルコキシ-LG式中、LGは、脱離基である;ボロン酸エステル又は脱離基であり、X及びYは、各々独立して、水素であるか、隣接したX及びYと一緒になって、追加の炭素--炭素結合を形成してよく、Z1及びZ2は、独立して、CH又はNであり、mは、0~10まで両端を含むの整数であり、nは、0又は1であり、pは、1又は2であり、rは、0又は1であり、wは、0又は1であり、zは、1、2又は3であり、Lは、それがつながっている炭素原子の1つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー/スペーサー基であり、前記リンカー/スペーサー基は、式II:により表され、式中、sは、0又は1の整数であり、tは、0~20両端を含むの整数であり、R7、R8及びR9は、独立して、H;生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分;前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体;又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、Cycは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない1又は2以上の基で置換されていてもよい又は薬学的に許容されるその塩ただし、前記キレート化剤は、6,6’,6,6’’’-エタン-1,2-ジイルビスアザントリイルテトラキスメチレンテトラピコリン酸、6,6’-エタン-1,2-ジイルビスホスホノメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸、6,6’-エタン-1,2-ジイルビスカルボキシメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸又は6,6’-エタン-1,2-ジイルビスピリジン-2-イルメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸ではない。式Ia:であり、式中、Q1、Q2及びQ4が、請求項1で定義されている通りである、請求項1に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2が、各々Hであり、Q4が、であり、式中、L、X、Y、Q3、m、n及びrが、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2が、各々Hであり、Q4が、であり、式中、L、X、Y、m、n及びrが、請求項1で定義されている通りである、請求項3に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2が、各々Hであり、Q4が、であり、式中、R6及びnが、請求項1で定義されている通りである、請求項4に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、であり、Q4が、Hであり、式中、L、X、Y、Q3、m、n及びrが、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、であり、Q4が、Hであり、式中、L、X、Y、m、n及びrが、請求項1で定義されている通りである、請求項6に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、であり、Q4が、Hであり、式中、R6及びnが、請求項1で定義されている通りである、請求項7に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、-CHR2pCOR3であり、Q4が、Hであり、式中、R3及びpが、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、-CHR5pCOR3であり、Q4が、Hであり、式中、R3が、脱離基であり、pが、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、-CH2COR3であり、Q4が、Hであり、式中、R3が、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、-CH2COR3であり、Q4が、Hであり、式中、R3が、脱離基である、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つが、-CH2C≡CHであり、Q4が、Hである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。Q1及びQ2が、-CHR2pCOR3であり、Q4が、Rであり、式中、R2、R3、及びRが、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は2に記載の二官能性キレート化剤。R6が、NO2、NH2、イソチオシアネート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はカルボキシルである、請求項1~14のいずれかに記載の二官能性キレート化剤。請求項1~15のいずれかで定義されている二官能性キレート化剤又は薬学的に許容されるその塩、及びGa、In、Tl、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sc、Y、Ti、Zr、Cr、Mn、Tc、Re、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Zn、Cd、Hg、Al、Ge、Sn、Pb、Sb、Bi、Te、Po、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ac、Th及びUからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体。イオンが、66Ga、67Ga、68Ga、111In、201Tl、142Pr、149Pm、153Sm、153Gd、159Gd、166Ho、175Yb、177Lu、47Sc、90Y、89Zr、51Cr、99mTc、188Re、186Re、57Co、101mRh、62Cu、64Cu、67Cu、117mSn、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、及び225Acからなる群から選択される放射性金属のイオンである、請求項16に記載の錯体。式I:の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート式中、-M-は、であり、Q1、Q2及びQ4は、独立して、H又はRであり、Q3は、H、-CHR2wCOR3又は-CHR2wPO2R4R5であり、Q5は、H、R又はR1であり、Q6は、H又はR1であり、Q7は、H又はRであり、A1及びA2は、それらが結合している原子と一緒に、C6-C10-アリール、C6-C10-ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-ヘテロシクリル基を形成し、Rは、-CO-L、、-CHR2pCOR3又は-CHR2pPO2R4R5であり、ただし、Q1、Q2、Q4、Q5及びQ7のうちの少なくとも1つは、Rであり、R1、R1’及びR1は、独立して、であり、各R2は、独立して、水素、C1-C4アルキル又はC1-C2アルキルフェニルであり、各R3、R4及びR5は、独立して、OH、-O-C1-C2アルキルフェニル若しくは-O-C1-4アルキルなどの-O-保護基、又は脱離基であり、R6は、H;OH;アルキル-LG若しくはアルコキシ-LG式中、LGは、脱離基である;ボロン酸エステル又は脱離基であり、X及びYは、各々独立して、水素であるか、隣接したX及びYと一緒になって、追加の炭素--炭素結合を形成してよく、mは、0~10まで両端を含むの整数であり、Z1及びZ2は、独立して、CH又はNであり、nは、0又は1であり、pは、1又は2であり、rは、0又は1であり、wは、0又は1であり、zは、1、2又は3であり、Lは、それがつながっている炭素原子の1つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー/スペーサー基であり、前記リンカー/スペーサー基は、式II又はIII:により表され、式中、sは、0又は1の整数であり、tは、0~20両端を含むの整数であり、R7、R8及びR9は、独立して、H;生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分;前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体;又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、Cycは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない1又は2以上の基で置換されていてもよく、は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である又は薬学的に許容されるその塩。生体標的化基が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、請求項18に記載のコンジュゲート。i式I:の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート式中、-M-は、であり、Q1、Q2及びQ4は、独立して、H又はRであり、Q3は、H、-CHR2wCOR3又は-CHR2wPO2R4R5であり、Q5は、H、R又はR1であり、Q6は、H又はR1であり、Q7は、H又はRであり、A1及びA2は、それらが結合している原子と一緒に、C6-C10-アリール、C6-C10-ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-ヘテロシクリル基を形成し、Rは、-CO-L、、-CHR2pCOR3又は-CHR2pPO2R4R5であり、ただし、Q1、Q2、Q4、Q5及びQ7のうちの少なくとも1つは、Rであり、R1、R1’及びR1は、独立して、であり、各R2は、独立して、水素、C1-C4アルキル又はC1-C2アルキルフェニルであり、各R3、R4及びR5は、独立して、OH、-O-C1-C2アルキルフェニル若しくは-O-C1-4アルキルなどの-O-保護基、又は脱離基であり、R6は、H;OH;アルキル-LG若しくはアルコキシ-LG式中、LGは、脱離基である;ボロン酸エステル又は脱離基であり、X及びYは、各々独立して、水素であるか、隣接したX及びYと一緒になって、追加の炭素--炭素結合を形成してよく、mは、0~10まで両端を含むの整数であり、Z1及びZ2は、独立して、CH又はNであり、nは、0又は1であり、pは、1又は2であり、rは、0又は1であり、wは、0又は1であり、zは、1、2又は3であり、Lは、それがつながっている炭素原子の1つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー/スペーサー基であり、前記リンカー/スペーサー基は、式II又はIII:により表され、式中、sは、0又は1の整数であり、tは、0~20両端を含むの整数であり、R7、R8及びR9は、独立して、H;生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分;前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体;又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、Cycは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない1又は2以上の基で置換されていてもよく、は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である又は薬学的に許容されるその塩、及びiiGa、In、Tl、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sc、Y、Ti、Zr、Cr、Mn、Tc、Re、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Zn、Cd、Hg、Al、Ge、Sn、Pb、Sb、Bi、Te、Po、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ac、Th及びUからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体。イオンが、66Ga、67Ga、68Ga、111In、201Tl、142Pr、149Pm、153Sm、153Gd、159Gd、166Ho、175Yb、177Lu、47Sc、90Y、89Zr、51Cr、99mTc、188Re、186Re、57Co、101mRh、62Cu、64Cu、67Cu、117mSn、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、及び225Acからなる群から選択される放射性金属のイオンである、請求項20に記載の錯体。生体標的化基が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、請求項20又は21に記載のコンジュゲート。本発明は、二官能性キレート化剤、これらのキレート化剤の金属イオンとの錯体、及びこれらの錯体の生物学的担体とのコンジュゲートに関する。より詳細には、本発明は、分子イメージング及び治療法において有用な放射性金属についての、特に、66Ga、67Ga、及び68Gaなどのガリウムの放射性同位体とのキレートに関する。本発明は、式I:の二官能性キレート化剤式中、-M-は、であり、Q1、Q2及びQ4は、独立して、H又はRであり、Q3は、H、-CHR2wCOR3又は-CHR2wPO2R4R5であり、Q5は、H、R又はR1であり、Q6は、H又はR1であり、Q7は、H又はRであり、A1及びA2は、それらが結合している原子と一緒に、C6-C10-アリール、C6-C10-ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-ヘテロシクリル基を形成し、Rは、-CO-L、、-CHR2pCOR3又は-CHR2pPO2R4R5であり、ただし、Q1、Q2、Q4、Q5及びQ7のうちの少なくとも1つは、Rであり、R1、R1’及びR1は、独立して、であり、各R2は、独立して、水素、C1-C4アルキル又はC1-C2アルキルフェニルであり、各R3、R4及びR5は、独立して、OH、-O-C1-C2アルキルフェニル若しくは-O-C1-4アルキルなどの-O-保護基、又は脱離基であり、R6は、H;OH;アルキル-LG若しくはアルコキシ-LG式中、LGは、脱離基である;ボロン酸エステル又は脱離基であり、X及びYは、各々独立して、水素であるか、隣接したX及びYと一緒になって、追加の炭素--炭素結合を形成してよく、Z1及びZ2は、独立して、CH又はNであり、mは、0~10まで両端を含むの整数であり、nは、0又は1であり、pは、1又は2であり、rは、0又は1であり、wは、0又は1であり、zは、1、2又は3であり、Lは、それがつながっている炭素原子の1つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー/スペーサー基であり、前記リンカー/スペーサー基は、式II:により表され、式中、sは、0又は1の整数であり、tは、0~20両端を含むの整数であり、R7、R8及びR9は、独立して、H;生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分;前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体;又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、Cycは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない1又は2以上の基で置換されていてもよい又は薬学的に許容されるその塩ただし、キレート化剤は、6,6’,6,6’’’-エタン-1,2-ジイルビスアザントリイルテトラキスメチレンテトラピコリン酸、6,6’-エタン-1,2-ジイルビスホスホノメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸、6,6’-エタン-1,2-ジイルビスカルボキシメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸及び6,6’-エタン-1,2-ジイルビスピリジン-2-イルメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸ではないを提供する。一例において、二官能性キレート化剤は、式Ia:であり、式中、Q1、Q2及びQ4は、上記で定義されている通りである。本発明は、上記で定義されている式I及びIaの二官能性キレート化剤の下記の例も提供する:Q1及びQ2は、各々Hであり、Q4は、であり、式中、L、X、Y、Q3、m、n及びrは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2は、各々Hであり、Q4は、であり、式中、L、X、Y、m、n及びrは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2は、各々Hであり、Q4は、であり、式中、R6及びnは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、であり、Q4は、Hであり、式中、L、X、Y、Q3、m、n及びrは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、であり、Q4は、Hであり、式中、L、X、Y、m、n及びrは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、であり、Q4は、Hであり、式中、R6及びnは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、-CHR2pCOR3であり、Q4は、Hであり、式中、R2、R3及びpは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、-CHR2pCOR3であり、Q4は、Hであり、式中、R3は、脱離基であり、R2及びpは、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、-CH2COR3であり、Q4は、Hであり、式中、R3は、上記で定義されている通りである。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、-CH2COR3であり、Q4は、Hであり、式中、R3は、脱離基である。Q1及びQ2のうちの少なくとも1つは、-CH2C≡CHであり、Q4は、Hである。Q1及びQ2は、-CHR2pCOR3であり、Q4は、Rであり、式中、R2、R3、R及びpは、上記で定義されている通りである。本発明は、R6が、NO2、NH2、イソチオシアネート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド又はカルボキシルである、上記で定義されている二官能性キレート化剤にも関する。別の態様において、本発明は、上記で定義されている二官能性キレート化剤又は薬学的に許容されるその塩、及びGa、In、Tl、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sc、Y、Ti、Zr、Cr、Mn、Tc、Re、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Zn、Cd、Hg、Al、Ge、Sn、Pb、Sb、Bi、Te、Po、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ac、Th及びUからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体を提供する。さらなる態様において、本発明は、上記で定義されている二官能性キレート化剤又は薬学的に許容されるその塩、及び66Ga、67Ga、68Ga、111In、201Tl、142Pr、149Pm、153Sm、153Gd、159Gd、166Ho、175Yb、177Lu、47Sc、90Y、89Zr、51Cr、99mTc、188Re、186Re、57Co、101mRh、62Cu、64Cu、67Cu、117mSn、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、及び225Acからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体を提供する。別の態様において、本発明は、上記で定義されている式I又はIaの二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲートを提供する。さらなる態様において、本発明は、式I:の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート式中、-M-は、であり、Q1、Q2及びQ4は、独立して、H又はRであり、Q3は、H、-CHR2wCOR3又は-CHR2wPO2R4R5であり、Q5は、H、R又はR1であり、Q6は、H又はR1であり、Q7は、H又はRであり、A1及びA2は、それらが結合している原子と一緒に、C6-C10-アリール、C6-C10-ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-ヘテロシクリル基を形成し、Rは、-CO-L、、-CHR2pCOR3又は-CHR2pPO2R4R5であり、ただし、Q1、Q2、Q4、Q5及びQ7のうちの少なくとも1つは、Rであり、R1、R1’及びR1は、独立して、であり、各R2は、独立して、水素、C1-C4アルキル又はC1-C2アルキルフェニルであり、各R3、R4及びR5は、独立して、OH、-O-C1-C2アルキルフェニル若しくは-O-C1-4アルキルなどの-O-保護基、又は脱離基であり、R6は、H;OH;アルキル-LG若しくはアルコキシ-LG式中、LGは、脱離基である;ボロン酸エステル又は脱離基であり、X及びYは、各々独立して、水素であるか、隣接したX及びYと一緒になって、追加の炭素--炭素結合を形成してよく、mは、0~10まで両端を含むの整数であり、Z1及びZ2は、独立して、CH又はNであり、nは、0又は1であり、pは、1又は2であり、rは、0又は1であり、wは、0又は1であり、zは、1、2又は3であり、Lは、それがつながっている炭素原子の1つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー/スペーサー基であり、前記リンカー/スペーサー基は、式II又はIII:により表され、式中、sは、0又は1の整数であり、tは、0~20両端を含むの整数であり、R7、R8及びR9は、独立して、H;生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分;前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体;又は生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は前記合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、Cycは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない1又は2以上の基で置換されていてもよく、は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である又は薬学的に許容されるその塩を提供する。上記で定義されているコンジュゲートの生体標的化基は、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンであってよい。さらなる態様において、本発明は、i式I:の二官能性キレート化剤の、生体標的化部分、親油性基又はバイオセンサーを含む担体とのコンジュゲート式中、-M-は、であり、Q1、Q2及びQ4は、独立して、H又はRであり、Q3は、H、-CHR2wCOR3又は-CHR2wPO2R4R5であり、Q5は、H、R又はR1であり、Q6は、H又はR1であり、Q7は、H又はRであり、A1及びA2は、それらが結合している原子と一緒に、C6-C10-アリール、C6-C10-ヘテロアリール、C3-C10-シクロアルキル又はC3-C10-ヘテロシクリル基を形成し、Rは、-CO-L、、-CHR2pCOR3又は-CHR2pPO2R4R5であり、ただし、Q1、Q2、Q4、Q5及びQ7のうちの少なくとも1つは、Rであり、R1、R1’及びR1は、独立して、であり、各R2は、独立して、水素、C1-C4アルキル又はC1-C2アルキルフェニルであり、各R3、R4及びR5は、独立して、OH、-O-C1-C2アルキルフェニル若しくは-O-C1-4アルキルなどの-O-保護基、又は脱離基であり、R6は、H;OH;アルキル-LG若しくはアルコキシ-LG式中、LGは、脱離基である;ボロン酸エステル又は脱離基であり、X及びYは、各々独立して、水素であるか、隣接したX及びYと一緒になって、追加の炭素--炭素結合を形成してよく、mは、0~10まで両端を含むの整数であり、Z1及びZ2は、独立して、CH又はNであり、nは、0又は1であり、pは、1又は2であり、rは、0又は1であり、wは、0又は1であり、zは、1、2又は3であり、Lは、それがつながっている炭素原子の1つの水素原子と置き換わった、前記炭素原子と共有結合しているリンカー/スペーサー基であり、前記リンカー/スペーサー基は、式II又はIII:により表され、式中、sは、0又は1の整数であり、tは、0~20両端を含むの整数であり、R7、R8及びR9は、独立して、H;生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分;前記求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体;又は前記生体標的化基、親油性部分若しくはバイオセンサーを含む担体との共有結合を可能にする求電子性、求核性若しくは電子豊富部分を有する合成リンカー、又は合成リンカーの求電子性、求核性若しくは電子豊富部分の保護された形態若しくは前駆体であり、Cycは、環式脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族ヘテロ環式部分、又は芳香族ヘテロ環式部分を表し、前記部分の各々は、生体標的化基、親油性部分又はバイオセンサーを含む担体と結合するのを妨害しない1又は2以上の基で置換されていてもよく、は、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む部分である又は薬学的に許容されるその塩、及びiiGa、In、Tl、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sc、Y、Ti、Zr、Cr、Mn、Tc、Re、Fe、Ru、Co、Rh、Ir、Ni、Pd、Pt、Cu、Zn、Cd、Hg、Al、Ge、Sn、Pb、Sb、Bi、Te、Po、Mg、Ca、Sr、Ba、Ra、Ac、Th及びUからなる群から選択される金属の安定形態又は放射性形態のイオンを含む錯体を提供する。本発明は、イオンが、66Ga、67Ga、68Ga、111In、201Tl、142Pr、149Pm、153Sm、153Gd、159Gd、166Ho、175Yb、177Lu、47Sc、90Y、89Zr、51Cr、99mTc、188Re、186Re、57Co、101mRh、62Cu、64Cu、67Cu、117mSn、203Pb、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、及び225Acからなる群から選択される放射性金属のイオンである、上記で定義されている錯体にも関する。本発明は、生体標的化部分が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである、上記で定義されている錯体にも関する。さらなる態様において、本発明は、生物学的担体と共有結合している上記で定義されている錯体のうちの1つを含むコンジュゲートを提供する。上記で定義されているコンジュゲートの例において、生物学的担体は、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンである。さらなる態様において、本発明は、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原又はハプテンなどの生物学的担体と共有結合している上記で定義されている錯体のうちの1つを含むコンジュゲートを提供する。別の態様において、本発明は、上記で定義されているコンジュゲート、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、癌を有する哺乳動物の治療的処置の方法であって、治療有効量の上記で定義されている医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明は、キレート化剤が、6,6’,6,6’’’-エタン-1,2-ジイルビスアザントリイルテトラキスメチレンテトラピコリン酸、6,6’-エタン-1,2-ジイルビスホスホノメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸、6,6’-エタン-1,2-ジイルビスカルボキシメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸又は6,6’-エタン-1,2-ジイルビスピリジン-2-イルメチルアザンジイルビスメチレンジピコリン酸ではない、上記で定義されている錯体及びコンジュゲートにも関する。本発明は、二官能性キレート化剤、これらのキレート化剤の金属イオンとの錯体、及びこれらの錯体の生物学的担体とのコンジュゲートに関する。より詳細には、本発明は、分子イメージング及び治療法において有用な放射性金属についての、特に、66Ga、67Ga、及び68Gaなどのガリウムの放射性同位体とのキレートに関する。次に、本発明の原理の理解を促進する目的で、図面に示されている例示的な実施形態に言及し、それらについて記載するために具体的な言語を使用することとする。しかしながら、本発明の範囲の限定がそれによって意図されていないことは理解されるであろう。この開示を入手する当業者に思い浮かぶであろう本明細書に示されている発明の特徴のいかなる変更及びさらなる改変、並びに本明細書に示されているような発明の原理のいかなる追加の応用例も、本発明の範囲内にあると見なされるべきである。本明細書で使用されているように、錯体とは、少なくとも一つの金属原子が、キレート化又は封鎖されている、金属イオンと錯化している、本発明の化合物、例えば、式Iの錯体を指す。本発明の錯体は、当技術分野において良く知られている方法により調製することができる。例えば、ChelatingAgentsandMetalChelatesDwyerMellorAcademicPressChapter7を参照されたい。SyntheticProductionandUtilizationofAminoAcidsJohnWileySons中のアミノ酸を製造するための方法も参照されたい。錯体の調製の例には、ビシクロポリアザマクロシクロホスホン酸を、5~7までのpHにて水性条件下で常磁性金属イオンと反応させることが関わる。形成される錯体は、化学結合によるものであり、例えば、配位子からの常磁性核種の解離に対して安定な、安定な常磁性核種組成物をもたらす。コンジュゲートとは、生体標的化基、親油性基又はバイオセンサーを含む担体などの担体と共有結合している金属イオンキレートを指す。アルキルという用語は、1~約7個までの炭素原子を有する基を包含する、1~約20個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びs-ペンチルを包含するが、それらに限定されるものではない。脂肪族ヘテロ環式部分という用語は、1又は2個の環原子が、N、O、又はSOn式中、nは、0~2までの整数であるから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が、Cである、3~8個の環原子の非芳香族の単環式又は二環式ラジカルを意味する。環式脂肪族部分という用語は、3~8個の環原子の非芳香族の単環式又は二環式ラジカルを意味する。アリール又は芳香族部分という用語は、各環員が、炭素である、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる一価環式芳香族部分を意味する。アリール部分の例は、置換されていてもよいフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、及びジフェニルイソプロピリデニルを包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロアリール又は芳香族ヘテロ環式部分という用語は、ラジカルの、分子の残部との結合点が、ヘテロ原子複数可を含有する芳香族環部分上にあるという理解の上で、1、2、3又は4個の環ヘテロ原子を含有する少なくとも1つの芳香族環を有し、残りの環原子が炭素である、単環式又は二環式のラジカルを意味する。ヘテロアリール部分の例は、置換されていてもよいイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリルベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。ヘテロ原子という用語は、N、O、P及びSからなる群から選択される原子を意味する。本明細書で使用されているように、生物学的標的化基、生物学的標的化分子、生物学的標的化部分、生体標的化基又は生物学的担体という用語は、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、アプタマー、アフィボディ分子、モルホリノ化合物、成長因子、抗原、ハプテンなどのいかなる生物学的標的化ベクターも、又は本発明において具体的な生物学的標的部位を認識する機能を果たすいかなる他の担体も指す。抗体及び抗体フラグメントとは、いかなるポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、哺乳動物抗体、単鎖抗体、二量体抗体及び四量体抗体、又はそれらの抗体フラグメントも指す。そのような生物学的担体は、官能基化された錯体に結合している場合、結合しているイオンを具体的な標的化組織に運ぶ役割を果たす。二官能性キレート化剤又は二官能性キレート剤という用語は、金属イオンをキレート化することができるキーラントchelant部分及び、生物学的担体、例えば、抗体又は抗体フラグメントなどの、腫瘍細胞エピトープ又は抗原に対して特異性を有する分子と共有結合するための手段としての役割を果たすことができる、キーラント部分と共有結合している部分を有する化合物を指す。そのような化合物は、それらが、例えば、放射性金属イオンと錯化している場合及び特異的抗体と共有結合している場合に、治療的応用例及び診断用応用例にとって非常に有用である。これらのタイプの錯体は、結合している抗体の特異性により標的化される腫瘍細胞に放射性金属を運ぶために使用されてきた。例えば、MearesetalAnalBiochem1426874;KrejcareketalBiochemBiophysResComm77581585を参照されたい。本明細書に記載されている式Iにより表される二官能性キレート化剤は、金属イオンをキレート化又は封鎖し、金属イオンキレート本明細書では、上記で定義されているように、錯体とも呼ばれるを形成するために使用することができる。錯体は、官能基化部分式IにおいてR6により表されるの存在のため、デキストランなどの生物学的に活性な材料、受容体に対して特異的親和性を有する分子、アフィボディ分子、モルホリノ化合物又は抗体若しくは抗体フラグメントと共有結合させることができる。抗体という用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヘテロ抗体、又はそれらのフラグメントを指す。本発明において使用される抗体は、例えば、癌、腫瘍、細菌、真菌、白血病、リンパ腫、免疫系の細胞が関与する自己免疫障害、骨髄及び前立腺組織などの切除される必要がある正常細胞、HIVを包含するウイルス感染細胞、寄生虫、マイコプラズマ、分化抗原及び他の細胞膜抗原、病原体表面抗原、毒素、酵素、アレルゲン、薬物及びいかなる生物学的に活性な分子に対するものであり得る。抗体の一部の例は、HuM195抗CD33、CC-11、CC-46、CC-49、CC-49Fab’2、CC-83、CC-83Fab’2、及びB72.3、1116-NS-19-9抗結腸直腸癌、1116-NS-3d抗CEA、703D4抗ヒト肺癌、及び704A1抗ヒト肺癌である。ハイブリドーマ細胞系1116-NS-19-9、1116-NS-3d、703D4、704A1、CC49、CC83及びB72.3はAmericanTypeCultureCollectionに寄託され、それぞれATCCHB8059、ATCCCRL8019、ATCCHB8301、ATCCHB8302、ATCCHB9459、ATCCHB9453及びATCCHB8108という受託番号を有する。抗体フラグメントは、Fabフラグメント及びFab’2フラグメント、並びに望ましい1又は2以上のエピトープに対する特異性を有する抗体のいかなる部分も包含する。Ga-68などの相対的に短い半減期を有する放射性同位体金属イオンを包含する本発明の錯体は、対象からの相対的に短いか相対的に長い生物学的クリアランス時間を有する生物学的担体とコンジュゲートさせることができる。しかしながら、放射性イメージングについて、そのような錯体は、典型的には、非結合のコンジュゲートされた錯体により生成される全身のsystemicバックグラウンドシグナルを、時間内に十分に減らし、生物学的担体の標的部位と結合しているコンジュゲートされた錯体のイメージングを可能にすることができるように、短寿命放射性同位体の寿命内である生物学的クリアランス時間を有する生物学的担体とコンジュゲートされる。本発明の錯体とコンジュゲートさせることができる生物学的担体又は生体標的化担体の例は、ペプチド又はミニボディ、ナノボディ又はアフィボディなどの分子構築物を包含する。相対的に短いクリアランス時間を有するペプチドの具体例は、MaeckeHRandReubiJC2008PeptidebasedprobesforcancerimagingJNuclMed49173538;KrenningEPdeJongMKooijPPBreemanWABakkerWHetal1999RadiolabelledsomatostatinanalogueforpeptidereceptorscintigraphyandradionuclidetherapyAnnOncol10Suppl2S2329;HaubnerRandDecristoforoC2009RadiolabelledRGDpeptidesandpeptidomimeticsfortumourtargetingFrontBiosci1487286;AnaniasHJdeJongMDierckxRAetal2008NuclearimagingofprostatecancerwithgastrinreleasingpeptidereceptortargetedradiopharmaceuticalsCurrPharmDes14303347;BreemanWAKwekkeboomDJdeBloisEdeJongMetal2007RadiolabelledregulatorypeptidesforimagingandtherapyAnticancerAgentsMedChem734557;SchroederRPvanWeerdenWMBangmaCetal2009PeptidereceptorimagingofprostatecancerwithradiolabelledbombesinanaloguesMethods482004に記載されており、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の錯体は、1、2又は3個のアルコキシ基、例えば、1、又は2個以上の1-メトキシフェニル、1,3-ジメトキシフェニル、又は1,3,5-トリメトキシフェニル基などの親油性基を含む担体などの非生物学的担体とコンジュゲートさせ、それらがコンジュゲートしている錯体の親油性を高めることもできる。親油性基の他の非限定的な例は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、アセタール及びC1-C6-アルキル-クラウンエーテル基例えば、-CH2-12-クラウン-4、-CH2-15-クラウン-5及び-CH2-18-クラウン-6基を包含する。得られるコンジュゲートは、心筋血流をイメージングするのに有用である。あるいは、本発明の錯体は、低酸素症を標的化するためのニトロイミダゾール基などのバイオセンサーを含む担体とコンジュゲートさせることができる。そのようなニトロイミダゾール基の例は、下記の式により示される。ニトロイミダゾール誘導体を含むコンジュゲートされた担体は、コンジュゲートのキレート剤と錯化されている放射性トレーサーが、正常組織と比較して選択的に濃度を増すように、低酸素組織に捕捉される化学形態に縮小される。KrohnKALinkJMMasonRPJNuclMed200849Suppl2129S48S放射性金属キレート/抗体コンジュゲート又はコンジュゲートという用語を使用する場合、抗体とは、それらの半合成バリアント又は遺伝子組み換えバリアントを包含する全長抗体及び/又は抗体フラグメントを包含することを意味する。そのような抗体は、普通、高度に特異的な反応性を有する。本明細書に記載されているコンジュゲートにおいて使用することができる抗体又は抗体フラグメントは、当技術分野において良く知られている技法により調製することができる。高度に特異的なモノクローナル抗体は、当技術分野において良く知られているハイブリダイゼーション技法により生産することができ、例えば、KohlerandMilsteinNature256495497;及びEurJImmunol6511519を参照されたい。そのような抗体は、普通、抗体標的化コンジュゲート中で高度に特異的な反応性を有し、いかなる望ましい抗原及びハプテンに対する抗体をも使用することができる。コンジュゲートにおいて使用される抗体は、望ましいエピトープ複数可に対して高い特異性を有するモノクローナル抗体、又はそれらのフラグメントであることが好ましい。本明細書で使用されているように、薬学的に許容される塩とは、動物、好ましくは、哺乳動物の治療法又は診断に有用であるように十分に無毒である式Iの錯体又はコンジュゲートのいかなる塩及び塩の混合物も意味する。したがって、塩は、本発明に従って有用である。有機源と無機源の両方から標準的反応により形成されるそれらの塩の代表例は、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸palmoic、粘液酸、グルタミン酸、グルコン酸、d-カンファー酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸及び他の適当な酸を包含する。アンモニウム又は1-デオキシ-1-メチルアミノ-D-グルシトール、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、及び他の同様のイオンなどの有機源及び無機源の両方から標準的反応により形成される塩も包含される。塩が、カリウム、ナトリウム又はアンモニウムである式Iの錯体又はコンジュゲートの塩が特に好ましい。上記塩の混合物も包含される。本発明は、そのための生理学的に許容される担体、賦形剤又は媒体と共に使用することができる。そのような製剤を製造するための方法は、良く知られている。製剤は、懸濁液、注射用溶液又は他の適当な製剤の形態であってよい。生理学的に許容される懸濁化媒質は、補助剤の有無にかかわらず、使用することができる。有効量の製剤は、診断のため又は疾患の治療的処置のために使用される。投与量は、疾患及び体重などの動物の物理的パラメーターに応じて変わるであろう。本発明の製剤を使用するインビボ診断法も企図されている。本発明のキレートは、分子イメージング及び治療法のための構築物を製造するため、より具体的には、分子イメージングのためのガリウム放射性同位体を含む構築物を製造するために放射性同位体を生物学的標的化分子と結合するのに有用である。本発明のキレートの一部の他の使用は、身体からの望ましくない金属すなわち、鉄の除去、さまざまな目的、例えば、診断剤としてのポリマー支持体との結合、及び選択抽出による金属イオンの除去を包含することができる。式Iの化合物の遊離酸は、例えば、カルボキシレートがプロトン化される場合及び/又は窒素原子がプロトン化される場合、すなわち、HCl塩が形成される場合に、化合物のプロトン化された形態でも使用することができる。そのように形成される錯体は、抗体又はそのフラグメントと結合させ共有結合させ、治療目的及び/又は診断目的に使用することができる。錯体及び/又はコンジュゲートは、インビボ使用又はインビトロ使用のために製剤化することができる。製剤化されたコンジュゲートの好ましい使用は、動物、特に、ヒトにおける疾患状態例えば、癌の診断である。金属放射性核種を確保するために本発明のキレート化剤配位子を用いる生体標的化放射性医薬品は、2つの方法により調製することができる:1前錯化precomplexation-金属配位子錯体キレートをまず調製し、続いて、生体標的化基、例えば、モノクローナル抗体と共有結合させることができる;2後錯化postcomplexation-配位子と生体標的化分子の間の共有結合コンジュゲートを第1ステップで調製し、続いて、金属放射性核種を導入及び錯化することができる。両方法は、長所及び短所を有する。方法1は、錯化を容易にするために強制的条件forcingconditionsを利用することができるという視点から魅力的であるが、続く錯体の標的化ベクターとの結合は、病院では迅速に行うことが困難であり得るより複雑な化学変換を必要とする。対照的に、方法2は、配位子と標的化ベクターのコンジュゲーションに必要とされるより複雑な化学反応が、放射性核種により導入される時間の制約なしに制御された環境下で行われることを可能することから望ましい。次いで、錯化ステップは、臨床技術者が病院薬剤部において現場で行うことができるが、このステップは、配位子結合コンジュゲートが、迅速かつ完全な錯化に有利に働く厳しい条件に対してはるかに敏感であることから問題になることがある。生体標的化放射性医薬品を調製するための2つのアプローチのうち、後錯化戦略は、放射性核種の迅速かつ完全な組み込みを容易にする適切な配位子及び/又は条件を考案することができるならば、明らかに最も望ましい。加えて、錯化への速度論的障壁を最小限に抑えることができる構造成分及びコンホメーション成分を導入することができる。例えば、金属イオンの必要なコンホメーション要件への配位子結合部位の事前組織化を強化することができる分子構造は、より速い錯化速度を生むはずである。本明細書に記載されている式Iにより表される二官能性キレート化剤は、金属の主族シリーズと熱力学的に安定かつ速度論的に不活性な錯体を形成するように設計される。錯化速度は、主鎖構造の剛性、配位ドナー原子の電子的性質、及び金属結合部位のコンホメーション的接近可能性を変えることにより調整することができる。理論により束縛されることは望まないが、本発明に関係する速度論的利点は、金属の結紮要件に合致する好ましい分子構造事前組織化につながる構造修飾の機能であると考えられる。このように、配位子-金属結合事象は、苛酷な反応条件を必要とすることなく加速される。二官能性キレート化剤との関連で、迅速な錯化速度を招く最適な事前組織化された配位子構造の生成は、連結基の賢明なjudicious配置により著しく影響を受ける。このように、連結基は、金属結合プロセスの初期段階の間には金属結合部位から離れた位置を取り、続いて、可逆的解離経路から金属を効果的に遮蔽する錯化により誘導される二次的コンホメーションを選ぶように操作することができる。連結基の位置的配向も、金属イオンの幾何学的要件を満たすのに重要である配位ドナー原子及びそれらの並列する孤立電子対の電子的性質に影響を及ぼす。本発明は、本発明のコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む製剤、特に、薬学的に許容される担体が、液体である製剤も包含する。本発明は、癌を有する哺乳動物の治療的処置の方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の製剤を投与することを含む方法も対象とする。したがって、本発明は、獣医学とヒト医学使用の両方のための、医薬製剤中に提供される本発明のコンジュゲートで実施することができる。そのような医薬製剤は、活性薬剤コンジュゲートを、そのための生理学的に許容される担体、賦形剤又は媒体と一緒に含む。そのような製剤を調製するための方法は、良く知られている。担体複数可は、製剤中の他の成分複数可と適合し、そのレシピエントに対して不適当に有害でないという意味で生理学的に許容されなければならない。コンジュゲートは、上記に記載されているように、治療有効量で、かつ望ましい投与量を達成するのに適している量で提供される。本発明のキレート化剤の適当な金属イオンとの錯体、及びこれらの錯体のコンジュゲートは、診断医学的イメージング手順において使用することができる。例えば、陽電子放出体と形成される本発明の錯体及びこれらの錯体の対応するコンジュゲートは、陽電子放出断層撮影PETイメージングに有用である。加えて、ガンマ放出体と形成される本発明の錯体及び対応するコンジュゲートは、単一光子放出コンピューター断層撮影SPECTイメージングに有用である。さらに、Gd3、Mn2又はFe3などの常磁性金属イオンと形成される本発明の錯体及びこれらの錯体の対応するコンジュゲートは、磁気共鳴イメージングMRIにおける造影剤として働くことができ、Tb3、Eu3、Sm3又はDy3などのランタニド金属イオンと形成される本発明の錯体、及び対応するコンジュゲートは、蛍光イメージングにおいて使用することができる。本発明は、そのための生理学的に許容される担体、賦形剤又は媒体と共に使用することができる。製剤は、懸濁液、注射用溶液又は他の適当な製剤の形態であってよい。生理学的に許容される懸濁化媒質は、補助剤の有無にかかわらず、使用することができる。製剤は、非経口皮下、筋肉内、腹腔内、腫瘍内、及び静脈内を包含する投与、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、又は眼投与に適しているものを包含する。製剤は、薬剤学の技術分野において良く知られているいかなる方法によっても調製することができる。そのような方法は、コンジュゲートを、そのための担体、賦形剤又は媒体と結び付けるステップを包含する。一般に、製剤は、コンジュゲートを、液体担体、微粉化した固体担体、又は両方と均一かつ密接に結び付け、次いで、必要ならば、生成物を望ましい製剤に成形することにより調製することができる。加えて、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤などから選択される1又は2以上の付属成分複数可をさらに包含することができる。加えて、処置レジメは、非放射性担体による前処置を包含することがある。本発明の注射用組成物は、懸濁液形態か又は溶液形態であってよい。適当な製剤の調製において、一般に、塩の水溶性は、酸形態よりも大きいことが認識されているであろう。溶液形態において、錯体又は、望ましい場合、別個の成分は、生理学的に許容される担体に溶かされる。そのような担体は、適当な溶媒、必要であれば、ベンジルアルコールなどの保存剤、及び生理学的に適合する緩衝剤を含む。有用な溶媒は、例えば、水、水性アルコール、グリコール、及びホスホン酸エステル又は炭酸エステルを包含する。そのような水溶液は、体積で50パーセント以下の有機溶媒を含有する。適当な緩衝液の例は、弱酸のナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩、例えば、カーボネート、ホスフェート、グリシネート又はアルギネート、N-メチルグルコサミネート又は他のアミノ酸、Tris、HEPES、MOPS、THAM又はEPPSを包含する。注射用懸濁液は、担体として、補助剤の有無にかかわらず、液体懸濁化媒質を必要とする本発明の組成物である。懸濁化媒質は、例えば、水性ポリビニルピロリドン、植物油若しくは高精製鉱油などの不活性油、ポリオール、又は水性カルボキシメチルセルロースであってよい。適当な生理学的に許容される補助剤は、錯体を懸濁状態に保つために必要ならば、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、及びアルギン酸塩類thealginatesなどの増粘剤の中から選ぶことができる。多くの界面活性剤、例えば、レシチン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、及びポリオキシエチレンソルビタンエステルも、懸濁化剤として有用である。ピコリン酸部分を有する本発明のキレート剤を調製するための方法の例は、スキーム1に示されている。一例において、ジアミノ化合物5を、2当量の6-ブロモメチルピコリン酸tert-ブチル2でまずアルキル化し、ジピコリン酸エステル6を形成し、脱保護してジピコリン酸誘導体8を形成するか、ハロゲン化アルキルでアルキル化するかハロゲン化アシルと反応させてアルキル化又はアミド化誘導体7を形成することができ、次いで、脱保護し、アルキル化アミド化、ジピコリン酸誘導体9を形成する。あるいは、ジアミノ化合物5を2当量の6-ホルミルピコリン酸メチル4と反応させることによりジイミン中間体を形成して、NaBH4を使用して還元して中間体6を形成することができる。中間体7を製造する別のアプローチは、2当量の2又は4を、化合物5のアルキル化又はアミド化形態化合物10と反応させることである。反応剤2は、6-メチルピコリン酸tert-ブチル1の臭素化により形成することができる。反応剤4は、NaBH4を使用してピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチル3を対応するモノアルコールに還元し、続いて、SeO2を使用してアルコールをアルデヒドに酸化することにより調製することができる。スキーム1本発明の二官能性キレート剤を形成するための一般的合成スキームスキーム2は、ピコリン酸基を有し2-アミノメチル-2-メチルプロパン-1,3-ジアミン14a及びN1,N1-ビス2-アミノエチルエタン-1,2-ジアミン14bから誘導される本発明のキレート剤を調製するための方法の例を示している。ジアミノ化合物14を、2~3当量の6-ブロモメチルピコリン酸tert-ブチル2でまずアルキル化し、ジ-又はトリ-ピコリン酸エステル15を形成し、脱保護してジ-又はトリ-ピコリン酸誘導体17を形成するか、ハロゲン化アルキルでさらにアルキル化するかハロゲン化アシルと反応させてアルキル化又はアミド化誘導体を形成することができ、続いて脱保護し、アルキル化アミド化、ジ-又はトリ-ピコリン酸誘導体16を形成する。スキーム222メチルプロパン13ジアミン及びN1N1ビスエタン12ジアミンから誘導される本発明の二官能性キレート剤を形成するための合成スキームピコリン酸部分を有し、アルキレンジアミン基から誘導される本発明のキレートは、アルキル化生成物19a~fを形成するための、アルキレンジアミン18f、主鎖置換アルキレンジアミン18a、モノ-又はジ-、N-アルキル化アルキレンジアミン18d~e又は主鎖置換かつモノ-又はジ-、N-アルキル化アルキレンジアミン18b~cの一級アミンの、6-メチルピコリン酸tert-ブチル1の臭素化により形成することができる6-ブロモメチルピコリン酸tert-ブチル2などの塩基に安定で酸に不安定なカルボキシ-保護基で保護されている6-ブロモメチルピコリネート誘導体による選択的単一アルキル化が初めに関わるスキーム3に示されている合成アプローチにより調製することができるその開示が、参照により本明細書に組み込まれているTPandiyanetalInorgChimActa20033437989を参照。ピリミジン-2-カルボン酸基、ピリミジン-4-カルボン酸基又は1,3,5-トリアジン-2-カルボン酸基を有する本発明のキレートは、それぞれ4-ブロモメチルピリミジン-2-カルボン酸tert-ブチル、2-ブロモメチルピリミジン-4-カルボン酸tert-ブチル、及び4-ブロモメチル-1,3,5-トリアジン-2-カルボン酸tert-ブチルから出発して調製することができる。同様に、キノリニル-8-オール基又はキノリン-2-カルボン酸基を有する本発明のキレートは、それぞれ2-ブロモメチル-8-tert-ブトキシキノリン及び7-ブロモキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルから出発して調製することができる。化合物18b及び18cは、1又は2当量のアルキル化剤R-L式中、Lは、脱離基であるを使用するジアミン18aの一級アミンの選択的単一アルキル化により調製することができる。化合物18e及び18dは、ジアミン18fから出発して同様に調製することができる。ジアミン18aのR基の官能基は、ジアミン18aの置換基Rの官能基とアルキル化剤R-Lの間で起こるいかなる望ましくない副反応も防ぐために、化合物18b又は18cを調製するために使用されるアルキル化反応に先立って保護される必要がある。保護基は、本発明のコンジュゲートされた二官能性キレートを形成するために使用される生物学的標的化部分を含む担体などの担体が関わるその後のコンジュゲーションステップ後に除去することができる。本発明の方法において使用するのに適している保護基の例は、その開示が、参照により本明細書に組み込まれているKocienskiPJProtectingGroups3rdedGeorgThiemeVerlagNewYork2005中に見いだすことができる。化合物18a、18b又は18eが、二官能性キレート化剤を形成するための出発材料として使用される場合、得られるジピコリン酸誘導体19a、19b又は19e中のいかなる遊離二級アミンも、適当な保護基、例えば、t-ブチルカルバメートBOC、tbutylcarbamate保護基などの酸に不安定な保護基で保護し、担体が関わる続いてのコンジュゲーション反応中に起こる望ましくないカップリングを防ぐことができるその開示が組み込まれているTarbelletalProclNatlAcadSci197269730を参照。19a~eのアルキレンジアミン部分の置換基のうちの1又は2以上が、エステル基である場合、コンジュゲートされた二官能性キレート剤を形成するための本発明の合成法は、対応する酸を形成するための、LiOHなどの適当な塩基を使用する、塩基性条件下でこれらのエステル基を加水分解するステップを包含するであろうその開示が、参照により本明細書に組み込まれているCoreyetalTetrahedronLett19773529を参照。次いで、19a~e又は対応する酸の、所望の生物学的担体とのカップリングを行い、キレート化剤19a~eと担体の間に、アミド結合などの安定な結合を形成することができる。その開示が、参照により本明細書に組み込まれているNakajimaetalBioconjugateChem19956123を参照。最後に、必要ならば、ピコリニル部分のカルボン酸保護基の脱保護を行い、最終二官能性キレートを得る。その開示が、参照により本明細書に組み込まれているChandrasekaranetalJOrgChem1977423972を参照。スキーム3アルキレンジアミン部分から誘導される本発明の二官能性キレート剤を形成するための合成スキームスキーム4は、ピコリン酸基を有し、N1-2-アミノエチルエタン-1,2-ジアミン19n=1及びN1,N1’-エタン-1,2-ジイルビスエタン-1,2-ジアミン19n=2から誘導される本発明のキレート剤を調製するための方法の例を示している。ピコリン酸基でアルキル化された出発ポリアミノ化合物19の一級アミノ基及び二級アミノ基を有するキレート剤を製造するため、化合物19の一級アミノ基を、ベンジル基でまず保護し、次いで、得られるジベンジル化化合物20を、3~4当量のピコリン酸エステル基を含有するアルキル化剤R1a-Brと反応させ、保護された中間体21を製造する。次いで、この化合物のベンジル基を、10molPd/Cを使用して除去し、保護されたピコリン酸基を有する中間体22を製造する。中間体22のエステル基を、加水分解してキレート22aを製造するか又は中間体22を、1~4当量のハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルと反応させ、保護された二官能性キレート23を製造し、続いて、脱保護して二官能性キレート23aを製造することができる。代替例において、出発化合物19の一級アミノ基のみを、ピコリン酸エステル部分でアルキル化し、中間体19aを製造する。次いで、中間体19aを、脱保護してキレート19bを製造するか、1~4当量のハロゲン化アルキル又はハロゲン化アシルと反応させ、得られるポリアルキル化アミド化され保護された中間体を脱保護し、二官能性キレート剤19cを製造することができる。スキーム42個または3個以上のペンダントピコリン酸基を有するN1エタン12ジアミン及びN1N1ビスから誘導される本発明の二官能性キレート剤を形成するための合成スキームの例スキーム5は、キレート化のためのペンダント2-メチルキノリン-8-オール及びキノリン-2-カルボン酸基を包含する本発明のキレート剤を形成するための合成スキームの例を示している。ペンダント8-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸メチル基を有する二官能性キレート化剤27を形成するため、8-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸メチル24のアルコール基を、TBSCを使用してまず保護し、保護された中間体8-tert-ブチルジメチルシリルオキシキノリン-2-カルボン酸メチル25を製造する。次いで、化合物25のエステル基を、NaBH4を使用する還元ステップを通してアルコールを製造し、SeO2を使用してアルデヒド26に酸化し、アルデヒド基に変換する。還元的アミノ化による、ジアミノ化合物5と、2当量のアルデヒド26との反応、続くアルコールの脱保護により、キレート27が得られ、必要ならば、さらに反応させ、二官能性キレート剤を形成することができる。ペンダントキノリン-2-カルボン酸基を有する本発明のキレート剤は、NBS/PPh3を使用してアルコール24を臭化物28にまず変換することにより形成することができる。次いで、ジアミノ化合物5の臭化物28によるアルキル化を、バックワルド/ハートウィッグ反応条件下で行うと、キレート剤29が得られ、必要ならば、さらにアルキル化し、本発明の二官能性キレート剤を形成することができる。スキーム5ペンダント2メチルキノリン8オール及びキノリン2カルボン酸基を有するキレート剤を形成するための合成スキームの例。スキーム6は、本発明のキレート剤からコンジュゲートを形成する例を示している。一例において、キレート剤6aのアミノ基を、2当量のペンダント臭化物基を有する担体分子30でアルキル化し、次いで、得られる中間体のピコリン酸エステル部分を加水分解してジ-N-アルキル化コンジュゲート31を形成する。別の例において、ペンダントカルボン酸基を有するキレート剤32を、ペンダントアミノ基を有する担体33とカップリングさせてアミド結合を形成し、続いて、得られる中間体のピコリン酸エステル部分を加水分解してコンジュゲート34を形成する。あるいは、ペンダントイソチオシアネート基を有するキレート剤37を担体33とカップリングさせ、チオ尿素結合を有するコンジュゲート38を形成する。キレート剤37は、アルキレンジアミン主鎖に沿って配置しているPh-NO2基を有するジ-N-ベンジル化キレート剤35aから出発して製造することができる。PdOH2触媒を使用してキレート剤35aを水素化し、Ph-NO2基を還元し、その化合物の二級アミノ基を脱保護する。次いで、得られる中間体のエステル基を、塩基性条件下で加水分解すると、Ph-NH2基及びピコリン酸基を有する分子36が得られ、続いて、SCCl2との反応により化合物37に変換する。化合物35aは、ジベンジル化アルキレンジアミン35を、2当量の6-ブロモメチルピコリン酸メチルでアルキル化することにより製造する。スキーム6本発明の二官能性キレート剤からコンジュゲートを形成するための合成スキームの例。スキーム7は、担体とコンジュゲートすることができる置換ピコリン酸基を有する本発明のキレート剤分子を形成するための合成スキームの例を示している。これらのキレート剤分子は、4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2,6-ジカルボン酸水和物39をMeOHでまずエステル化することにより形成し、その互変異性形態41と平衡状態にあるジエステル40を形成する。互変異性体41を、ブロモアルコール42と反応させてヒドロキシアルコキシル化誘導体43を形成することができる。次いで、誘導体43のアルコール基を、PBr3を使用して臭化物に変換し、反応性中間体44を得ることができる。次いで、中間体44のエステル基のうちの1つを、NaBH4及びSeO2が関わる還元及び酸化の連続ステップを使用してアルデヒド基に変換し、アルデヒド45を製造する。あるいは、互変異性体41のアルコール基を、NBS/PPh3を使用して臭化物に変換し、4-ブロモピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチル47を製造することができる。中間体ジエステル47を、NaBH4及びSeO2が関わる還元及び酸化の連続ステップを使用してアルデヒド48に変換する。触媒としてPdPPh34を使用して中間体48をビスピナコラトジボロンと反応させ、6-ホルミル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピコリン酸メチル50を製造する。中間体45、48及び50の各々は、ジイミン中間体を形成するためのジアミン5との初期反応と、それに続くNaBH4を使用した還元により、それぞれ対応する二官能性キレート剤46、49及び51に変換することができる。スキーム7標的化基を含む担体とのコンジュゲーションに有用なペンダント基を有するピコリン酸基を包含する本発明のキレート剤を形成するための合成スキームの例。スキーム8は、スキーム7に示されているキレート剤を担体分子とコンジュゲートさせることが関わる合成ステップを示している。ペンダント臭化アルキル基を有するキレート剤46を、求核置換反応によって、遊離アミノ基を有する担体と直接カップリングさせる。得られる中間体コンジュゲートを、塩基性条件下で脱保護すると、コンジュゲート52が得られる。ボロン酸エステル部分で置換されているピコリニル部分を有するキレート剤51は、PdPPh34触媒を使用してペンダント臭化物基を有する担体分子53とカップリングさせることができる。得られる中間体コンジュゲートを、塩基性条件下で脱保護し、コンジュゲート54を製造する。最後に、臭化物基で置換されているピコリニル部分を有するコンジュゲート49は、バックワルド-ハートウィッグ反応条件下で遊離アミノ基を有する担体に連結させることができる。塩基性条件下で中間体コンジュゲートを脱保護すると、コンジュゲート56が得られる。スキーム8本発明の官能基化ピコリン酸エステル基を有する二官能性キレート剤からコンジュゲートを形成するための合成スキームの例本発明のコンジュゲートされたジ-、N-置換二官能性キレート化剤を調製するための合成方法の例は、スキーム9に示され、アルキル化生成物18d’を得るためにK2CO3の存在下でジ-、N-アルキル化アルキレン誘導体18d’を6-ブロモメチルピコリン酸tert-ブチル2で選択的にアルキル化することが関わる。次いで、18d’のアルキレン部分のエステル置換基の加水分解を、THF/H2OTHF=テトラヒドロフラン中のLiOHを使用して行うと、対応する二酸生成物57が得られ、次いで、生物学的担体とカップリングさせ、中間体58を形成する。続いて、中間体58を、TFAを使用して脱保護し、コンジュゲートされた二官能性キレート剤59を製造する。スキーム9コンジュゲートされたジ、N誘導体化二官能性dedpaを形成するための合成スキームの例。スキーム10は、本発明のコンジュゲートされた主鎖置換二官能性キレート剤を形成するための方法の例を示している。合成法には、iジアミド誘導体60を得るためのt-ブチルカルバメートBOC保護基による、p-ニトロベンジル基でその炭素主鎖で置換されているアルキレンジアミン基18a’の一級アミノ基の各々のアミド化18a’の具体例は、その開示が、参照により本明細書に組み込まれているAKMishraetalNewJChem200310541058に記載されている手順に従って製造することができる1-p-ニトロベンジルエチレンジアミンである、iiジアルキル化生成物60を製造するためのジアミド60の各二級アミノ基のアルキル化、iiiベンジルアミン62を製造するための61のニトロ基のパラジウムを触媒とする還元その開示が、参照により本明細書に組み込まれているAlietal1996BioconjugateChem7576583を参照、iv保護された中間体バイオコンジュゲートを形成するためのベンジルアミン62の、生物学的担体の遊離カルボキシレート基とのカップリングその開示が、参照により本明細書に組み込まれているNakajimaetalBioconjugateChem19956123を参照、及びv二官能性キレート剤63を形成するための中間体バイオコンジュゲートの両方の酸に不安定な保護基の同時脱保護その開示が、参照により本明細書に組み込まれているChandrasekaranetalJOrgChem1977423972を参照が関わる。スキーム10主鎖一官能基化二官能性dedpaを形成するための合成スキームの例上記に記載されている合成スキームは、ラセミの配位子又はキレート剤の製造に関するが、これらのスキームは、エナンチオマー的に純粋であるかエナンチオマー的に富化された出発材料を使用することにより、又はこれらのスキーム内に当技術分野において一般的に知られている1又は2以上の分割ステップを包含することにより、L又はD-立体配置を有するエナンチオマー的に純粋であるかエナンチオマー的に富化された配位子を製造するために容易に改変することができることが理解されるべきである。本明細書で使用されているように、錯化度及び錯化率という用語は、互換的に使用され、二官能性キーラントとの錯化に成功しているイオンの割合を意味すると定義される。ここで、錯化率は、元々存在する放射能の割合として表される放射標識錯体の収率である放射化学的収率として表される。本反応のイオン錯体を作製する場合に得られる放射化学的収率の値は、逆相クロマトグラフィーreversephasechromatography、HPLCにより測定されるように、90超又は95超であってよい。本発明のコンジュゲートは、最初に錯体を形成し、次いで、生物学的担体に結合させることにより調製することができる。したがって、プロセスには、配位子を調製又は入手し、イオンとの錯体を形成し、次いで、生物学的担体を付加することが関わる。あるいは、プロセスには、最初に配位子を生物学的担体にコンジュゲートさせ、次いで、イオンとの錯体を形成することが関わってもよい。本発明のイオン-コンジュゲートの形成をもたらすいかなる適当なプロセスも、本発明の範囲内にある。本発明の錯体、二官能性キレート及びコンジュゲートは、記載されている様式で診断剤として有用である。これらの製剤は、2つの成分すなわち、配位子及び金属、錯体及び抗体、又は配位子/抗体及び金属が、使用に先だって適切な時間に混合されるように、キット形態であってよい。予混合されているかキットとしてかにかかわらず、製剤は、通常、薬学的に許容される担体を必要とする。組織特異性は、式I式中、R6は、NH2、イソチオシアネート、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド、又はカルボキシル基であるのキレートの、望ましい標的組織に対する特異性を有する天然に存在する分子又は合成分子へのイオン結合又は共有結合により実現することもできる。このアプローチの1つの可能な応用例は、キレートを、疾患のある組織に輸送して可視化を可能にするであろうキレートとコンジュゲートされたモノクローナル抗体の使用による。次いで、外科医は、必要ならば、適切な検出器と結合されているUV光源で軟組織を照射し、示された組織を外科的に切除することができるであろう。H2dedpa元々は、H2bpceと名付けられたの使用及び合成は、妥当なキレート化特性を示す二価金属についてこれまで報告されてきた。FerreirosMartinezREstebanGomezDPlatasIgesiasCdeBlasARodriguezBlasTDaltonTrans200857545758穏和な反応条件室温、水性緩衝液、pH4下で、H2dedpaは、10分以内に定量的に67Ga68Gaのモデルとしての役割を果たすことができるより長寿命のGa同位体を配位したNOTAがそうであるようにVelikyanIMaeckeHLangstromBBioconjugateChem200819569573。しかしながら、DOTAは、定量的な反応収率のために加熱を必要とする。MeyerGJMaeckeHRSchuhmacherJKnappWHHofmannMEurJNuclMedMolImaging2004311097110468Gaと67Gaの両方に対する10-7Mという低い濃度におけるH2dedpaの濃度依存性配位は、望ましい生成物への定量的な変換を示した。68Gaに配位する場合、高い比活性9.8±0.1mCinmol-1という高いが、いかなる精製ステップもなしに99の放射化学的収率で得られた。これは、加熱も68Gaの予備精製も使用されない場合に、68Gaについていかなるキレート剤についても測定される最高の比活性である。VelikyanIBeyerGJLangstromBBioconjugateChem20041555456067Ga放射化学的錯体の安定性を検討するため、2時間の競合実験を、過剰のヒトアポ-トランスフェリン:GaIIIに対して極めて高い親和性を有する鉄封鎖/輸送タンパク質の存在下で行った。HarrisWRPecoraroVLBiochemistry19832229229967Gadedpa錯体は、2時間後に完全にインタクトであり、68GaNOTA錯体について報告されているのと同様の、極めて高いインビボ安定性を有することを示唆した。FerreiraCLLamsaEWoodsMDuanYFernandoPBensimonCKordosMGuentherKJurekPKieferGEBioconjugateChem20102153153667Gaの等濃度のNOTAとH2dedpaの両方との錯化についての直接競合において、96超が、dedpa2-により配位され、NOTAによるものは1未満であり、予想されるように非環式H2dedpaとGaの錯化が、大環状NOTAよりも早いことを立証した。図9は、HPLCでの67Gadedpaの標識トレースを示している。tR:6.1分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~5B直線グラジエント20分。収率:99図12は、67Ga-トランスフェリンについてのHPLCクロマトグラムを示しているグラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~100B直線グラジエント20分;67Gadedpaの安定性測定についての参照。図13は、アポ-トランスフェリンに対する2時間安定性実験の67Gadedpaの積み重ね表示標識トレースを示しているグラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:MeOH。0~100B直線グラジエント20分。図14は、HPLCでの67Gaの配位についてのH2dedpaとNOTAの間の競合の標識トレースを示している。グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3CN。0~5Bグラジエント7分、0~100Bグラジエント20分;67Gadedpaについての収率:96。67Ga-NOTAについての収率:1未満対応するコールド錯体Gadedpaの溶液熱力学的検討は、電位差滴定を使用するEDTAとの配位子-配位子競合により得られたlogKML=28.118の錯体安定度定数を提供した。金属錯体が、溶液中で形成される程度のより適切な指標は、配位子塩基度及びキレート加水分解の影響を考慮するpM-log遊離Mにより与えられる。dedpa2-及び他の関連多座配位子のGaIII錯体のlogKML及びpMの値は、表1に示されている。GadedpaについてのlogKML及びpMの高い値は、GaIIIに対するdedpa2-の高い親和性並びに高い熱力学的安定性を裏付けている。固体状態X線結晶構造図2は、Gadedpaの配位環境への重要な知見を提供する。広く分散した金属対配位子結合距離を有するNOTAAndreJPMaeckeHRZehnderMMackoLAkyelKGChemCommun19981213011302及びDOTAHeppelerAFroidevauxSMaeckeHRJermannEBeheMPowellPHennigMChemEurJ1999510161023の結晶化Ga錯体に比較して、Gadedpaは、より等しく分布した一連の結合長を有し、錯体の異常に高い安定性が、Ga3イオンとの完全に近い嵌合fitに起因することを示唆している。Gadedpaを大環状キレート剤との錯体から明確に区別する別の特徴は、13CNMR分光法を通して溶液中でも裏付けられたC2回転軸である。スキーム11化合物66及び69の合成a臭化4ニトロベンジル、Na2CO3、CH3CN、18時間bLiOH、THF水、45分cCH3OH、還流、2時間dNaBH4、0°C、2時間eLiOH、THF水、30分。大環状キレート剤の二官能性バージョンに類似した官能基化の異なる様式を検討するため、2つのモデル化合物66及び69を合成したスキーム4。化合物66は、2つの脂肪族窒素を通じた誘導体化を示し、2つの標的化分子を運ぶことができる骨格を与えるが、化合物69は、基本的配位子構造のエチレンジアミンen成分の主鎖を通じて誘導体化され、元々の配位環境をより近く保持するが、1つの標的化分子を運ぶことができるに過ぎない。66と69は共に、それぞれ遊離のカルボキシレート又は一級アミンを介する標的分子とのコンジュゲーションのために頻繁に用いられるカップリング部分である対応するアミノ-ベンジル又はイソチオシアネート-ベンジルへ容易に変換することができるニトロベンジル官能基を組み込む。McMurryTJBrechbielMKumarKGansowOABioconjugateChem19923108117、WeiLYeYWadasTJLewisJSWelchMJAchilefuSAndersonCJNuclMedBiol200936277285化合物66は、続いて臭化4-ニトロベンジルでアルキル化する、1,2-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルアミノエタンから合成した。PlatasIglesiasCMartoIglesiasMDjanashviliKMullerRNVanderElstLPetersJAdeBlasARodriguesBlasTChemEurJ200435793590中間体65を精製し、カルボキシレートを、標準的条件下で脱保護すると、白色の固体としてきれいな生成物66が得られる。コールド非放射性のガリウムIIIとの錯体は、穏やかな加熱下でpH4~5にて2時間以内に形成され、この場合も、C2回転軸は、固体状態構造と溶液NMRスペクトルの両方で裏付けられた図6~8を参照。67Ga又は68Gaへの配位は、98の放射化学的収率で室温にて10分以内に錯体を形成する。続くアポ-トランスフェリンチャレンジ実験は、放射標識錯体の51が、過剰のアポ-トランスフェリンの存在下で2時間後にインタクトのままである;Gadedpaのそれより劣るが、Ga-DOTAのそれに匹敵する安定性を示した。FerreiraCLLamsaEWoodsMDuanYFernandoPBensimonCKordosMGuentherKJurekPKieferGEBioconjugateChem20102153153668Gaへの濃度依存性配位は、66が、10-6Mという低い濃度にて標準的で穏和な条件下で配位することができることを示した表2。図15は、67Ga-トランスフェリンについてのHPLCクロマトグラムを示し67Ga66及び67Ga69の安定性測定についての参照、図16~17は、アポ-トランスフェリンに対する2時間安定性実験の67Ga66及び67Ga69の積み重ね表示標識トレースを示しているグラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3CN。0~100B直線グラジエント20分。化合物69は、異なる経路を通じて提供された;67は、4-ニトロ-L-フェニルアラニンから誘導されたが、AliMSQuadriSYBioconjugateChem199675765834は、2,6-ピリジンジカルボン酸から4ステップ合成を通じて得られた。PlatasIglesiasCMartoIglesiasMDjanashviliKMullerRNVanderElstLPetersJAdeBlasARodriguesBlasTChemEurJ200435793590ワンポット還元的アミノ化プロセスは、不純物の混合物と一緒に中程度の収率で68を生成し、カラムクロマトグラフィーを通じて生成物から分離することができる。続く脱保護は、薄いオレンジ色の固体としての69につながる。コールドガリウムIIIとの錯体は、穏やかな加熱下でpH4~5にて2時間以内に形成されるが、67Ga及び68Ga錯体は、97の放射化学的収率で室温にて10分以内に形成される。続くアポ-トランスフェリンチャレンジ実験は、Gadedpaのそれに匹敵する安定性を示し、錯体の97超が、2時間後にインタクトのままである。68Gaへの濃度依存性配位は、69が、66と同様に10-6Mという低い濃度にて標準的で穏和な条件下で配位することができることを示した。マウスにおいて行われた生体分布研究図4、表2~4は、67Gadedpaが、最初の30分以内に筋肉などのバックグラウンド組織から消え、主に腎臓を通じて排泄されることを示した。67Gadedpaのインビボ安定性は、弱くキレート化された67Gaの蓄積を高める部位であることが知られている骨における低い取り込みにより裏付けられた。SephtonRGHodgsonGSDeAbrewSHarrisAWJNucMed197819930935全体の生体分布プロファイルは、同様の研究において評価された大環状キレート剤に十分匹敵し、イオン性化合物に特徴的な肝臓及び腸における低い取り込みも示す。血流における持続性の高い取り込みは、誘導体化された化合物で確認されず、付加された官能性が、生体分布に影響を及ぼすことを示唆した。インビトロで行われた血清安定性研究は、67Gadedpaが、血清タンパク質によるキレート交換に対して安定であることを裏付けた。67Ga66及び67Ga69について行われた生体分布研究において、全血を、血清の代わりに集め、尿を、追加のデータポイントとして集めた図5。67Ga66と67Ga69は共に、全ての器官からのクリアランスの改善、低い骨取り込み錯体安定性についての指標及び尿を通しての排泄を示した。より低いインビトロ安定性にもかかわらず、67Ga66の生体分布は、インビボでの高い安定性を示唆し、67Ga69と67Gadedpaの両方よりも良好な血液及び腎臓からのクリアランスを示す。二級アミンを含有する化合物は、血清タンパク質及び腎臓組織とより強く会合することが可能であるが、67Ga69と67Gadedpaの生体分布の差は、ペプチド又は他の標的化ベクターなどの追加された官能基が、これらの化合物のインビボ系との相互作用に対して大きな影響を有することを示している。H2dedpaは、Gaと素早く錯化し、極めて高い安定性の錯体を形成し、広く使用されている大環状キレート剤NOTAに十分匹敵しDOTAの特性を越える。H2dedpa及びその誘導体は、短い反応時間で高い比活性にて穏和な室温条件下でGa同位体へ配位させることができ、それを、さらなる合成及びペプチド標識などの応用例にとって理想的な骨格にする。生成物の高い放射化学的収率及び高い比活性は、時間のかかるHPLC精製の必要性を取り除くことができ、それは短寿命同位体68Gaにとっての重要な利点である。加えて、67Gadedpa、67Ga66及び67Ga69の生体分布は、インビトロで測定される錯体の安定性を一般的クリアランスで裏付け、これらの骨格を、新たなGaバイオコンジュゲートの合成のための良好な基礎たらしめる。記載されている有利な特性の多くは、唯一大環状キレートNOTAでこれまでに観察されてきたが、それらは、非環式系については予想外であることに留意することは重要である。実施例4に記載されているチャレンジ実験は、ガリウムの1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸NOTA錯体が、他のキレート、例えば、鉄とガリウムの両方と極めて強い錯体を形成する天然に存在するキレートであるトランスフェリンによる錯体からのガリウムの置換に対して不活性であることが一般に是認されていることから、キレートdedpaが、ガリウムのNOTAとの錯体からガリウムを抽出することができるという驚くべき結果を立証している。実際、さらにより予想外な結果は、キレートdedpaが、トランスフェリンからガリウムを抽出することができるチャレンジ実験から得られた実施例3。dedpaの68Ga及び67Gaとの錯体は、室温にて10分以内に高い放射化学的収率97を超えるにてきれいに得ることができる。さらに、濃度依存性標識は、dedpaの配位子68Ga又は67Gaとの錯体が、10-7Mの配位子濃度にて形成することができることを明らかにした。最大で9.8mCi/nmolまでの比放射能が、97を超える放射標識収率でdedpaの68Gaとの錯体を調製する場合に達成することができた。下記の実施例は、本発明をさらに示すために提供され、本発明の限定と解釈されるべきではない。一般材料及び方法すべての溶媒及び試薬は、商業用ソース由来であり、他に指示がない限り、受領したままで使用した。ヒト血清アポ-トランスフェリンは、SigmaAldrich社St.Louis、MOから購入した。分析用薄層クロマトグラフィーTLCプレートは、アルミニウム付き超高純度シリカゲル60、250μmとし;フラッシュカラムシリカゲル標準等級、60Å、32~63mmは、Silicycle社により提供された。1H及び13CNMRスペクトルは、Bruker社製AV300、AV400又はAV600機器で室温RTにて記録し、NMRスペクトルは、δスケールで表し、残留溶媒ピーク又は内部テトラメチルシランを基準とした。エレクトロンスプレーイオン化質量分析ESI-MSスペクトルは、DepartmentofChemistryUniversityofBritishColumbiaにてMicromassLCT機器で記録した。IRスペクトルは、ThermoNicolet6700FT-IR分光計で固体状態においてニートneatで集めたcollected。非放射性化合物のHPLC分析又は精製は、Empower社製ソフトウェアパッケージにより制御される2478二波長吸光度UV検出器を備えたWaters社製WE600HPLCシステムにおいてPhenomenex社製Synergi4mmHydroRP80Åカラム250×4.6mmで行った。放射化学的錯体の分析のために使用されるHPLCシステムは、Raytest社製GabbistarNaI検出器及びWaters社製996フォトダイオードアレイPDA検出器を備えたWaters社製AllianceHT2795分離モジュールからなる。67Gaは、0.1MHCl溶液として入手し、68Ga5~10mCi/mL共にMDSNordion社製は、68Geがチャージされ、HCl水溶液0.lMで溶離される二酸化チタン収着媒から作られた発生器から入手した。MalyshevKVSmirnovVVRadiokhimiya197517137140発生器は、NOTA及びDOTAをベースとするキレート系を放射標識するためにこれまで使用されており、この発生器を使用するこれらのキレートについて達成できる得られる放射化学的収率及び比活性は、報告されてきた。FerreiraCLLamsaEWoodsMDuanYFernandoPBensimonCKordosMGuentherKJurekPKieferGEBioconjugateChem201021531536放射標識錯体の分析は、Phenomenex社製HydrosynergyRPC184.6×150mm分析カラムGadedpa、Phenomenex社製Jupiter5μC18300A4.6×100mmGadedpaとのトランスフェリンチャレンジ、NOTA対H2dedpaチャレンジ、GaNOTAのH2dedpaチャレンジ、67Ga-Tfの保持時間:10.7分及びWaters社社製XBridgeBEH1304.6×150mmGa66、Ga69、並びにそのトランスフェリンチャレンジ、67Ga-Tfの保持時間:2.5分で行った。他に記述されていなければ、Rf値は、移動相としてのジクロロメタンDCM、dichloromethane中10MeOHと共に標準的TLCプレートで測定する。一般手順及び共通出発材料:保護された前駆体1,2-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルアミノエタン~H2dedpa2HClなどの共通出発材料は、文献に従って合成した。CPlatasIglesiasMMartoIglesiasKDjanashviliRNMullerLVanderElstJAPetersAdeBlasandTRodriguesBlasChemEurJ2004357935906-ブロモメチルピリジン-2-カルボン酸メチルエステルは、文献に従って合成しXZengDCoquiereAAlendaEGarrierTPrangeYLiOReinaudandIJabinChemEurJ2006126393、前駆体91及び97も同様に文献に従って合成した。AndrianinaRalambomananaDDorotheeRRClementRAMaugeinJPelinskiLBioorgMedChem20081695469553MenageSGaleyJBDumatsJHusslerGSeiteMLuneauIGChottardGFontecaveMJAmChemSoc1998120Biotin-TFP及びその前駆体の合成は、報告されている。DSWilburDKHamlinRLVesellaJEStrayKRBuhlerPSStaytonLAKlumbPMPathareandSAWeerawarnaBioconjugateChem19967689MSAliandSYQuadriBioconjugateChem19967576アルキル化のための一般手順i:二級アミンと2.1当量のブロモアルキルの両方を、アセトニトリルに溶かした。20当量のNa2CO3を、反応混合物中に加え、反応物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。得られた乳状の溶液を濾過し、溶媒を、真空中で除去すると、油として粗生成物が得られた。次いで、これを、カラムクロマトグラフィーDCM中10MeOHにより続いて精製すると、放置すると固化する極めて粘稠な油として生成物が得られた。脱保護のための一般手順ii:メチルエステルで保護された出発材料を、THFと水の3:1混合物6mLに溶かした。LiOH4当量を、溶液中に加え、反応混合物を、反応が、TLCDCM中10MeOHにより完了していることが判明するまで室温にて撹拌した。溶媒を、真空中で除去すると、白色の固体として生成物が得られた。アルキル化のための一般手順iii:二級アミンと2.1当量の化合物94の両方を、アセトニトリルに溶かした。20当量のNa2CO3を、反応混合物中に加え、反応物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。得られた乳状の溶液を濾過し、溶媒を、真空中で除去すると、油として粗生成物が得られた。次いで、これを、カラムクロマトグラフィーDCM中10MeOHにより続いて精製すると、放置すると固化する極めて粘稠な油として生成物が得られた。コールドGa錯体を合成するための一般手順:配位子を、CH3OH-水混合物1:2に溶かし、0.1MHClの添加によりpH2まで酸性化した。GaNO336H2O1当量を加え、pHを、0.1MNaOHの添加により4.5に調整した。反応混合物を、2時間にわたって60°Cにて撹拌した。溶媒を、真空中で除去すると、定量的収率で白色の固体として錯体が得られた。67Ga又は68Gaで標識するための一般手順:0.1MHCl溶液中の67GaCl31mCi又は68Ga3100μLを、10mMNaOAc溶液pH4.5中の配位子の10-4M溶液中に加え、室温にて10分にわたって反応させた。反応は、分析用HPLCグラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~100B直線グラジエント20分によりモニターした。68Ga標識崩壊についての比活性を16.5mCi/3mLの活性で減衰補正した。トランスフェリン競合:67GaCl3を、10mMNaOAc溶液pH4.5中の配位子の10-4M溶液中に加えた。錯体形成は、HPLCでチェックした。400μLアリコートaliquatを、NaHCO3溶液10mM、600μL中の1mg/mLアポ-トランスフェリンに加え、37°C水浴にてインキュベートした。錯体安定性は、分析用HPLCを介して時点10分、1時間及び2時間にチェックした。分解は検出されなかった。基本キレート剤合成:ピリジン-2,6-ジカルボン酸ジメチルは、文献方法に従って合成したEJTChrystalLCouperDJRobinsTetrahedron1995511024110252。H2dedpa2HCl。保護された前駆体1,2-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルアミノエタンは、文献に従って合成した。FerreiraCLLamsaEWoodsMDuanYFernandoPBensimonCKordosMGuentherKJurekPKieferGEBioconjugateChem2010215315361,2-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルアミノエタンの脱保護は、THFと水の1:1混合物4mLに溶かす37mg、0.1mmolことにより達成された。LiOH10mg、0.41mmol、4.1当量を加え、反応混合物を、2.5時間にわたって撹拌した。反応モニタリングは、TLCDCM中20CH3OH、出発材料のtR:0.8、生成物のtR:0.0により行った。溶媒を、真空中で除去し、12MHClをガラス状の固体に加えると、二塩酸塩が沈殿し、濾過により集めると、白色の固体24mg0.059mmol、59が得られた。1HNMRDMSO-d6,300MHzδ:8.12~8.09m,4H,オルト/パラ-H、7.78d,オルト-H、4.52s,2H,CH2、3.51d,2H,CH2。13CNMRDMSO-d6,150MHzδ:166.1、153.5、148.1、139.7、127.2、124.9、104.6、93.8、50.7、43.8。IRcm-1:2678、2600、2427、1761、1749、1599。HR-ESI-MS:C16H19N4O4の計算値:331.1406;実測値:331.1329MH。元素分析:H2dedpa2HCl402.8の計算値:C47.65,H5.00,N13.81;実測値:C47.30,H5.11,N13.38。図6Aは、H2dedpa2HClの1H-NMRDMSO-d6、300MHzを示している。GadedpaClO4。H2dedpa2HCl21mg、0.052mmolを、CH3OH-水混合物1:2に溶かした。GaClO436H2O24mg、0.052mmolを加え、pHを、0.1MNaOHの添加により4.5に調整した。反応混合物を、30分にわたって加熱し、次いで、ゆっくりと蒸発させるためにドラフト内に置いた。72時間後、X線回折に適している斜方無色結晶が、定量的収率で沈殿した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.59t,2H,パラ-H、8.29d,2H,メタ-H、8.09d,メタ-H、4.60~4.32dd,4H,py-CH2-NH、3.06m,2H,CH2、2.4m,2H,CH2。13CNMR75MHz,DMSO-d6δ:162.0,150.4,145.2,144.1,129.2,126.5,122.0。HR-ESI-MS:C16H1669GaN4O4の計算値:397.0427;実測値:397.0431M。IRcm-1:2360、2341、1695、1664、1606。HPLCでの生成物tR:5.5分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:MeOH。0~5B直線グラジエント20分。dedpa及び誘導体の67Ga放射標識67/68Gadedpa。一般標識手順:0.1MHCl溶液中の67GaCl31mCi又は68Ga3100μLを、10mMNaOAc溶液pH4.5中の配位子の10-4M溶液900μLに加え、室温にて10分にわたって放置した。反応進行は、分析用HPLCによりモニターし、反応が99まで進行したことを示した。HPLCでの生成物tR:6.1分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~5B直線グラジエント20分。収率99.9±0.1で9.837±0.136mCi/nmolの高い比活性は、上記に記載されているような標準的標識条件下で10mMNaOAc溶液pH4.5中のH2dedpaの10-7M溶液900μL及び0.1MHCl溶液中の68Ga3100μL0.98mCiで達成され、この実験は、三つ組みで行った。放射化学的収率は、C18逆相カラム及びグラジエント溶出を使用するHPLCにより決定した。放射標識生成物は、放射線検出器トレース及び標準としてのコールド錯体のUV/可視検出器トレースの比較により同定され、コールド錯体は、その化学的同一性を裏付けるために調製及び特徴付けられた非放射性ガリウム錯体である。67Ga放射標識からの結果は、表1に要約されている。表1中のエントリー5は、dedpaキレート中への67Gaの早くて高い放射化学的収率の組み込みを示している。穏和な室温水性条件下でわずか10分後の放射化学的収率は、HPLCにより決定されるように99であった。小さな構造上の違いのあるキレートは、dedpaと同じ穏和な条件下で、同じ迅速で高収率の放射標識を示さない。例えば、一級アミン間の1つの余分な炭素がdedpaとは異なるエントリー6と、ピリジル環ではなくアルキルアミンと結合しているカルボキシレート配位基がdedpaとは異なるエントリー2は共に、上昇した温度においてさえ10分の間に95を超える放射化学的収率を達成しない。dedpaは、同様のキレートと比較した場合でさえ、Gaに対する高い親和性及び早い放射標識速度を示す。dedpaと比較して2つの余分なカルボキシレート基を含有するエントリー8も、10分の間に穏和な条件下で高い放射化学的収率95を与えた。このキレートは、dedpaのキレート構造を保持する二官能性キレートの基本であるが、追加の2つのカルボキシレートアームを介する生体分子へのコンジュゲーションを可能にする。dedpa及び誘導体の111In放射標識キレート剤1~6表2を、ストック溶液1mg/mL、約10-3Mとして作製し、次いで、緩衝化標識溶液pH4.5、10mMNaOAc緩衝液900μL中に10-3Mキレートストック溶液100μL、約10-4Mの最終使用溶液中に希釈した。111Inストック溶液7mCi/10μL7μLアリコートを、脱イオン水93μLで希釈し、使用する6.5mCi/100μL111In溶液を作製した。111In使用溶液10μLアリコートを、各使用キレート剤溶液646~692μCi中に移し、10分にわたって室温にて反応させ、次いで、HPLCにより分析した。キレート剤1~6の放射標識結果は、表2に示されている。放射性HPLCトレースにおいて観察されたピーク下面積を積算し、放射化学的収率、不純物、及び非標識111Inを決定した。さらなる実験は、化合物5が、15~20分の間に定量的に標識し、化合物2及び4は、30分の間に定量的に標識することを立証した。分析のために使用されるHPLCシステムは、Raytest社製GabiStarNaITl検出器及びWaters社製996フォトダイオードアレイPDA検出器を備えたWaters社製AllianceHT2795分離モジュールからなった。Phenomenex社製HydrosynergyRPC184.6mm×150mm分析カラムを、すべての放射標識キレート錯体のために使用した。使用された溶出条件は、グラジエント:A:10mMNaOAc緩衝液pH4.5、B:CH3CN。0~100B直線グラジエント20分とした。ヒトアポ-トランスフェリン競合実験。ヒトアポ-トランスフェリンAldrich社製を、pH6.9にて10mMNaHCO3緩衝液に懸濁させた。標識溶液を、pH5.5にて10mMNaHCO3緩衝液中でキレート剤及び111Inで調製し、20~30分にわたって放置した。111In-キレート錯体の定量的形成は、HPLC実施例2におけるのと同じ方法により確認された。111InDOTAを、10分にわたって80°Cにてマイクロ波反応器Biotage社製を使用して形成し、定量的標識を保証した。研究されるすべての8つのキレート剤表3についての競合実験を、36.5mMの濃度における予め形成された111In-キレート錯体で、及び約10mMの濃度におけるヒトアポ-トランスフェリンで行った。試料を、周囲温度にて1時間及び24時間にわたって無菌のシンチレーションバイアル中に放置した。キレート安定性は、サイズ排除脱塩カラムGEHealthcare社製PD10プレパックカラム、SephadexG-25Mを使用して決定した。約5000ダルトンより小さなすべての化合物は、PD10カラムにより保持され、すべてのトランスフェリンが溶出された。PD10カラムは、含有されている殺菌液を捨て、リン酸緩衝溶液PBS、phosphatebufferedsaline、BioWhittaker社から購入20mLで溶出することによりコンディショニングした。分析については、競合実験溶液を、PBSで2.5mLまで希釈し、Capintec社製シンチレーションカウンターで測定し、PD10カラム上にロードし、廃棄物容器中に完全に溶出させた。次いで、追加のPBS3.5mLを、カラム上にロードし、無菌のシンチレーションバイアル中に集めた。PD10カラムは、単回使用後に捨てた。次いで、溶出液を含有するバイアルを、Capintec社製シンチレーションカウンターで測定し、トランスフェリンと結合している111Inの量を決定した。競合実験溶液とPD10カラムからの溶出液との間の放射能の差を使用し、トランスフェリンと結合している111In率、したがって、錯体の安定度率を決定した。dedpaの高比活性68Ga放射標識dedpaの濃度依存性放射標識及び最大比活性0.1NHCl溶液中の68GaCl31mCiを、10mMNaOAc溶液pH4.5中の10-4Mから10-8Mまでの濃度で配位子溶液に加え、室温にて10分にわたって反応させた。放射化学的収率は、上記に記載されているようにHPLCによりモニターした。dedpaキレートは、67Gaで実施例1において示されたのと同じように68Gaで10分以内に穏和な室温条件下での高い放射化学的収率を与えた。標識において使用されるキレート溶液の系列希釈により、0.1μMキレート濃度が、十分な標識に必要であることが決定された。達成された、ここでキレートの同位体mCi/nmolと定義される最大比活性は、標識後精製なしに10mCi/nmolであった。67/68Gadedpaの安定性トランスフェリンとの67/68Gadedpa競合による安定性評価トランスフェリンに対する錯体安定性:アポ-トランスフェリン競合については、67GaCl3を、10mMNaOAc溶液pH4.5中の配位子の10-4M溶液に加えた。錯体形成は、HPLCによりチェックした。400μLアリコートを、NaHCO3溶液10mM、600μL中の1mg/mLアポ-トランスフェリンに加え、37°C水浴にてインキュベートした。錯体安定性は、分析用HPLCを介して時点10分、1時間及び2時間にチェックした。分解は検出されなかった。図9は、HPLCでの67Gadedpaの標識トレースを示している。tR:6.1分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~5B直線グラジエント20分。収率:99。トランスフェリンは、Ga3及びFe3のよく似たイオンサイズ及び電荷のためにGaに対する親和性を有する血液中に高い濃度で見いだされる鉄輸送タンパク質である。アポ-トランスフェリンとのGadedpaの直接競合は、インビボでの放射標識錯体の予想される安定性の指標となる。2時間以内に分解が検出されなかったことから、Gadedpaは、68Gaでのイメージングに適しているインビボ安定性を有することが予想される。dedpaの業界標準キレートNOTAとの比較dedpa及びNOTAの競合による放射標識速度評価NOTAとのキレート化実験についての競合:67GaCl3を、10mMNaOAc溶液pH4.5中のNOTAとH2dedpaの両方の10-4M溶液に加えた。室温における10分の反応時間後、反応混合物を、分析用HPLCにより、形成された錯体についてチェックした。98を超える67Ga-dedpa錯体が、0.2Ga-NOTAと対比して検出された。dedpaによるNOTAからのGaのキレート交換67GaCl3を、10mMNaOAc溶液pH4.5中のNOTAの10-4M溶液中に加えた。NOTAによる67Ga3の完全な錯化は、HPLCにより確認された。次いで、当量のdedpa配位子を、67Ga-NOTA生成物に加えた。室温にて10分後、反応混合物を、HPLCにより分析した。98を超える67Ga-dedpa錯体が、わずか0.2のGa-NOTAと対比して形成され、非環式dedpaキレートが、予想されるように、大環状NOTAキレートよりも早い錯化速度を有することを裏付けた。Ga-NOTA錯体が予め形成され、次いで、当量のdedpaが加えられる場合、Gaは、Ga-NOTA錯体からキレート交換され、Ga-dedpaを形成する。Ga-NOTAの約10が、10分の間にGa-dedpaに変換された。Ga-NOTAは、極めて安定であることが知られていることから、この結果は、予想外であり、dedpaに対するGaのより大きな親和性を示している。6,6’-3,10-ジオキソ-2,11-ジアザ-5,8-ジアザドデカン-5,8-ジイルビスメチレンジピコリン酸ジ-tert-ブチルの合成DCM200mL中の6-メチルピコリン酸4.86g、35.5mmol、三フッ化ホウ素エーテレート0.709mL、20μL/mmol6-メチルピコリン酸、及びt-ブチル2,2,2-トリクロロアセトイミデート12.7mL、70.91mmol、2当量を、丸底フラスコに加え、2日にわたって還流した。NaHCO3を加えて残留BF3をクエンチした。混合物を、10分にわたって撹拌した。固体を濾別し、濾液を集め、溶媒を、真空中で除去した。ヘキサンを、乳状の油に加え、残留出発材料を沈殿させ、濾別した。溶媒を蒸発させると、薄黄色の油としてきれいな生成物2.7683g、14.33mmol、40.4が得られた。1HNMR300MHz,CDCl3,δ:7.78d,1H,オルト-H、7.62t,1H,メタ-H、7.25d,1H,オルト-H、2.62s,3H,CH3、1.60s,9H,s,9H,tBu-CH3。13CNMR300MHz,CDCl3,δ:164.4、159.2、137.1、126.4、122.05、82.2、28.3、24.7HRMSESI,MeOH:216.099MNa。N-ブロモスクシンイミド1.95g、10.99mmol、6-メチルピコリン酸tert-ブチルエステル2.1175g、10.96mmol、及び過酸化ベンゾイル0.27g、1.10mmol、0.1当量を、CCl4150mLに溶かし、TLC3:1ヘキサン:酢酸エチル、Rf=0.28によりモニターしながら6.5時間にわたって還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を、真空中で除去した。薄いオレンジ色の油を、DCMに再び溶かし、飽和NaHCO3の水溶液50mLで3回抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥し、溶媒を、真空中で除去した。粗生成物を、冷凍庫中でヘキサン/酢酸エチル混合物3:1から2回再結晶すると、小さな灰色がかった白色の結晶として一臭素化生成物0.511g、1.88mmol、17.1が得られた。1HNMR300MHz,CDCl3,δ:7.92d,1H,オルト-H、7.82t,1H,メタ-H、7.65d,1H,オルト-H、4.65s,2H,CH2、1.64s,9H,tBu-CH3。13CNMR300MHz,CDCl3,δ:171.0、161.0、157.9、138.4、127.0、124.4、60.9、33.9、28.6。2,2’-エタン-1,2-ジイルビスアザンジイル二酢酸ジメチルは、GNKaluderovicetalInorgChimActa361200813951404に記載されている手順に従って合成した。O,O’-ジメチル-エチレンジアミン-N,N’-ジアセテート二塩酸塩一水和物GNKaluderovicetalInorgChimActa3612008139514040.411g、1.48mmol、20.808g、2.96mmol、2当量、KI0.581g、3.5mmol、2.4当量及びK2CO30.734g、5.3mmolを、ジメチルホルムアミドDMF、dimethylformamide120mL中に加え、2日にわたって65°Cにて撹拌した。反応混合物を、DCM及び飽和NaCl水溶液と共に分液漏斗中に注いだ。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液で5回抽出して残留DMFを除去した。ヘキサンと共にトリチュレートすると、おおよそ85純度NMRによるの生成物が得られた。1HNMR300MHz,CDCl3,δ:7.82m,2H,オルト-H、7.68m,4H,メタ-H,パラH、3.96s,4H,CH2、3.63s,6H,CH3、3.40s,4H,CH2、2.79s,4H,CH2、1.58s,18H,tBu-CH3。HRMSESI,MeOH:609.291MNa。1,2-N,N’-{p-ニトロベンジル}メチル-N,N’-6-{メトキシカルボニル}-ピリジン-2-イルメチルアミノエタン65。64は、文献に従って合成した。FerreiraCLLamsaEWoodsMDuanYFernandoPBensimonCKordosMGuentherKJurekPKieferGEBioconjugateChem201021531536臭化4-ニトロベンジル135mg、0.625mmolを、64105mg、0.293mmolと一緒にアセトニトリル20mLに溶かした。Na2CO3400mgを、溶液中に加え、反応物を、70°Cにて一夜にわたって撹拌した。続いて、懸濁液を濾過し、溶媒を、真空中で除去した。得られたオレンジ色の油を、カラムクロマトグラフィーシリカ、CH2Cl2により精製し;生成物を、5CH3OHで溶出しオレンジ色の油60mg、0.095mmol、33、Rf:0.6として単離した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.01d,2H,ベンジル-H、7.98d,2H,py-H、7.76t,2H,py-H、7.59d,2H,py-H、7.46d,2H,ベンジル-H、4.98s,6H,CH33.83s,4H,py-CH2-NH、3.69s,4H,ベンジル-CH2-NH、2.71s,4H,-CH2-CH2-。13CNMR:75MHz,CDCl3δ:165.8、160.1、147.6、147.3、137.6、129.3、125.9、123.8、123.7、60.6、58.7、53.1、52.3。HR-ESI-MS:C32H32N6NaO8の計算値:651.2179;実測値:651.2289MNa。1,2-N,N’-{p-ニトロベンジル}メチル-N,N’ビス-6-カルボキシ-2-ピリジルメチルエチレンジアミン66。6427mg、0.042mmolを、THFと水の3:1混合物4mLに溶かした。LiOH5mg、0.21mmolを、溶液に加えると、溶液の色が直ちに変化した。反応は、TLCによりモニターし、45分後に完了していることが判明した。溶媒を、真空中で除去すると、白色の固体25mg、0.041mmol、97が得られた。1HNMR400MHz,MeOD-d4δ:8.12d,2H,ベンジル-H、8.10d,2H,py-H、7.91t,2H,py-H、7.42d,2H,py-H、7.36d,2H,ベンジル-H、3.88s,4H,py-CH2-NH、3.56s,4H,ベンジル-CH2-NH、2.41s,4H,-CH2-CH2-。13CNMR100MHz,MeOD-d4δ:172.5、159.2、155.0、148.78、145.0、139.9、132.2、125.9、124.4、123.4、61.0、57.6、31.1。HR-ESI-MS:C30H27N6O8の計算値:599.1890;実測値:599.1887M-H。図7AはH266の1H-NMRMeOD-d4、300MHzを示している。Ga66NO3。667mg、0.011mmolを、CH3OH-水混合物1:2に溶かした。GaNO336H2O4mg、0.011mmolを加え、pHを、0.1MNaOHの添加により4.5に調整した。反応混合物を、2時間にわたって60°Cにて撹拌した。溶媒を、真空中で除去すると、定量的収率で白色の固体が得られた。固体を、水とメタノールの混合物1:2に再び溶かした。X線回折に適している無色のプレートは、溶媒混合物のゆっくりとした蒸発により得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ:8.71t,2H,py-H、8.49d,2H,py-H、8.32d,2H,ベンジル-H、8.18d,2H,py-H、7.72d,2H,ベンジル-H、5.03~4.34dd,4H,py-CH2-NH、4.18~3.87dd,4H,-CH2-CH2-、3.13sbr、4H,ベンジル-CH2-NH。13CNMR150MHz,CD3ODδ:165.1、152.0、150.3、148.3、145.7、138.1、134.5、129.8、125.6、124.8、57.7、55.4、48.1。HR-ESI-MS:C30H26N6O869Gaの計算値:667.1068;実測値:667.107569M。図7BはGa66NO3の1H-NMRMeOD-d4、300MHzを示している。67/68Ga66。0.1MHCl溶液中の67GaCl3又は68Ga31mCi100μLを、10mMNaOAc溶液pH4中の配位子の10-4M溶液中に加え、室温にて10分にわたって反応させた。反応制御は、分析用HPLCにより行い、反応が、98まで進行したことを示した。HPLCでの生成物tR:10.8分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~100B直線グラジエント20分。アポ-トランスフェリン競合については、67GaCl3を、10mMNaOAc溶液pH4.5中の66の10-4M溶液に加えた。錯体形成は、HPLCペプチドカラムでチェックした。400μLアリコートを、NaHCO3溶液10mM、600μL中の1mg/mLアポ-トランスフェリンに加え、37°C水浴にてインキュベートした。錯体安定性は、分析用HPLCを介して時点10分、1時間及び2時間にチェックした。錯体は、2時間後に51がインタクトであった。図10は、HPLCでの67Ga66の標識トレースを示している。tR:10.8分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3CN。0~100B直線グラジエント20分。収率:982-p-ニトロベンジル-N,N’-6-{メトキシカルボニル}-ピリジン-2-イルメチルアミノエタン68。67及び4は、文献に従って合成した。PlatasIglesiasCMartoIglesiasMDjanashviliKMullerRNVanderElstLPetersJAdeBlasARodriguesBlasTChemEurJ200435793590、AliMSQuadriSYBioconjugateChem19967576583メタノール50mL中の670.46g、2.36mmolの混合物に、40.78g、4.72mmolを加えた。混合物を、2時間にわたって還流し、次いで、氷浴中で0°Cまで冷却した。冷却した後、NaBH40.139g、3.67mmolをゆっくりと加え、2時間にわたって0°Cにて撹拌した。次いで、飽和NaHCO3水溶液150mLを加え、混合物を、15分にわたって撹拌し、続いて、DCM5×80mLで抽出した。合わせたDCM分画を、MgSO4上で乾燥し、蒸発させると、粗製の黄色の油0.96gが得られた。続いて、カラムクロマトグラフィーDCM中10CH3OHで50mgアリコートを精製すると、無色の油として生成物5mg、0.012mmol、8、Rf:0.05が得られた1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.12d,2H,ベンジル-H、7.99d,2H,py-H、7.78t,2H,py-H、7.54dd,2H,py-H、7.35d,ベンジル-H、4.06~4.03m,4H,py-CH2-NH、3.97s,6H,CH3、3.04~2.60m,5H,CH2-CH-CH2。13CNMR75MHz,CDCl3δ:165.9、160.8、147.7、147.6、147.4、146.8、137.7、130.4、125.9、123.8、58.5、53.1、52.6、52.1、39.6。HR-ESI-MS:C25H28N5O6の計算値:494.2040;実測値494.2049MH。2-p-ニトロベンジル-1,2-N,N’-{p-ニトロベンジル}メチル-N,N’ビス-6-カルボキシ-2-ピリジルメチルエチレンジアミン69。685mg、0.012mmolを、THFと水の3:1混合物2mLに溶かした。LiOH1mg、0.04mmolを、溶液中に加えた。反応を、TLCによりモニターし、30分後に完了していることが判明した。溶媒を、真空中で除去すると、薄黄色の固体4mg、0.01mmol、83が得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ:8.15d,2H,ベンジル-H、7.99d,2H,py-H、7.88t,2H,py-H、7.41m,4H,py-H/ベンジル-H、4.12~3.91m,4H,py-CH2-NH、2.75~2.17m,5H,CH2-CH-CH2。13CNMR100MHz,CD3ODδ:165.0、160.2、155.2、149.0、148.1、139.5、131.6、125.6、124.6、123.4、59.5、51.9、39.9、39.7。HR-ESI-MS:C23H22N5O6の計算値:464.1570;実測値:464.1581M-H。図8AはH269の1H-NMRMeOD-d4、300MHzを示している。Ga69NO3。692.5mg、5.3μmolを、水に溶かした。GaNO336H2O2mg、5.5μmolを加え、pHを、0.1MNaOHの添加により5に調整した。反応混合物を、2時間にわたって60°Cにて撹拌した。溶媒を、真空中で除去すると、定量的収率で灰色がかった白色の固体が得られた。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.62t,2H,py-H、8.36d,2H,ベンジル-H、8.20~8.09m,4H,py-H、7.53d,2H,ベンジル-H、4.81~4.39m,4H,py-CH2-NH、3.59~2.21m,5H,CH2-CH-CH2。13CNMR150MHz,CD3ODδ:165.5、165.4、152.1、151.6、148.8、147.4、147.3、146.1、145.9、145.3、131.8、129.1、129.0、125.1、124.7、124.6、58.9、53.7、51.5、37.6。HR-ESI-MS:C23H2169GaN5O6の計算値:532.0748.;実測値:532.0743M。図8BはGa69NO3の1H-NMRMeOD-d4、300MHzを示している。67/68Ga69。0.1MHCl溶液中の67GaCl3又は68Ga31mCi100μLを、10mMNaOAc溶液pH4中の69の10-4M溶液中に加え、室温にて10分にわたって反応させた。反応は、分析用HPLCによりモニターし、反応が、98まで進行したことを示した。HPLCでの生成物tr:7.7分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3OH。0~100B直線グラジエント20分。アポ-トランスフェリン競合については、67GaCl3を、10mMNaOAc溶液pH4.5中の69の10-4M溶液に加えた。錯体形成は、HPLCペプチドカラムでチェックした。400μLアリコートを、1mg/mLアポ-トランスフェリンNaHCO3溶液10mM、600μLに加え、37°C水浴にてインキュベートした。錯体安定性は、分析用HPLCを介して時点10分、1時間及び2時間にチェックした。錯体は、2時間後に97がインタクトであった。図11は、HPLCでの67Ga69の標識トレースを示している。tR:7.7分グラジエント:A:NaOAc緩衝液、pH4.5、B:CH3CN。0~100B直線グラジエント20分。収率:98。溶液熱力学。滴定剤、NaOHのカーボネートを含まない溶液を、精製窒素ガス流下で50溶液AcrosOrganics社製を新たに沸騰させたMQ水で希釈することにより調製した。溶液を、フタル酸水素カリウムで標定し、カーボネート蓄積の程度を、標準塩酸溶液で滴定し、対応するGran滴定プロットを決定することにより定期的にチェックした。GranGAnalyst195277661671ガリウムイオン溶液は、適切な原子吸光AA、atomicabsorption標準を希釈することにより調製した。ガリウム標準中に存在する酸の正確な量は、Ga及びNa2H2EDTAの等モル溶液の滴定により決定した。存在する酸の量は、Gran法により決定した。GranGAnalyst195277661671電位差滴定は、Ross社製コンビネーションpH電極及びMetrohm社製Dosino800を備えたMetrohm社製Titrando809を使用して行った。データは、PCControlを使用して三つ組みで集めた。滴定機器は、25.0±0.1°Cに維持された10mLの水ジャケット付きガラス容器Julabo社製水浴からなった。滴定の過程に先立って又はその間に、いかなるCO2も排除するために10NaOHを通過させた窒素ブランケットを、試料溶液の上に維持した。イオン強度は、NaClを使用して0.16Mに維持した。各電位差測定による平衡研究に先立って、電極を、標準HCl溶液を使用して較正した。較正データを、プログラムMacCalib内で提供される標準的なコンピューター処理により分析し、較正パラメーターE0及びpKwを得た。低いpH2未満におけるGaIII錯体の形成度は、直接電位差測定の使用による安定度定数の決定には高すぎることから、Na2H2EDTAを使用する配位子-配位子競合法も行った。平衡は、迅速に確立されたが10分未満、最大で15分までが、各滴定点間で認められた。計算に包含されるGaIII水性イオンの加水分解に対応する4つの連続プロトン解離定数は、Baes及びMesmerから取った。BaesCFMesmerREWileyInterscienceNewYork1976H2dedpaのプロトン化定数及びGaIIIの安定度定数は、Hyperquad2008を使用して実験データから計算した。生体分布データ動物研究において使用されるプロトコルは、ブリティッシュコロンビア大学のInstitutionalAnimalCareCommitteeにより承認され、CanadianCouncilonAnimalCareGuidelinesに準拠して行った。合計16匹の雌ICR20~30gマウスを、3つの化合物の各々の動物研究のために使用した。67Gadedpa、67Ga66、又は67Ga69を、上記に記載されているように調製し、次いで、100μCi/mLの濃度までリン酸緩衝溶液中で希釈した。各マウスに、67Ga錯体約10μCi100μLを静脈内注射し、次いで、注射の30分、1時間、2時間、又は4時間後にCO2吸入により屠殺した各時点でn=4。血液を、心臓穿刺により集め、血漿を、遠心分離することにより2500rpm、15分全血から分離した。尿は、膀胱から集めた。集められた組織は、腎臓、肝臓、脾臓、大腿、筋肉、心臓、肺、腸及び脳を包含した。組織を秤量し、ガンマカウンターでカウントし、カウントを、注射投与量/グラムID/gに変換した。表4~6は、雌ICRマウスにおける、それぞれ67Gadedpa、67Ga66及び67Ga69の生体分布データを示している。図4は、雌ICRマウスにおける67Gadedpaの4時間にわたる生体分布を示しており、図5は、4時間にわたる雌ICRマウスにおける67Ga66上及び67Ga69下の生体分布を示しており;尿についての完全なデータは、右に別個のダイアグラム中にも示されている。X線結晶学化合物GadedpaClO4についてのデータは、Bruker社製X8APEXII回折計上で-17°Cにてグラファイト単色化Mo-Kα放射線0.71073Åで集めた。構造は、SIR97AltomareABurlaMCCamalliMCascaranoGLGiacovazzoCGuagliardiAMoliterniAGGPolidoriGSpagnaRJApplCrystallogr199932115119を使用する直接法を使用して解析し、SHELXL97SheldrickGMSHELXL972ProgramfortheRefinementofCrystalStructuresUniversityGottingen1998を使用して精密化した。すべての非水素原子は、異方的に精密化した。すべてのN-H水素原子は、異なるマップ中に置き、等方的に精密化した。すべての他の水素原子は、計算位置に置き、ライディングモデルを使用して精密化した。化合物Ga7ClO4についてのデータは、Bruker社製APEXDUO回折計上で-183°Cにてグラファイト単色化Mo-Kα放射線で集めた。構造は、SIR97SheldrickGMSHELXL972ProgramfortheRefinementofCrystalStructuresUniversityGottingen1998を使用する直接法を使用して解析し、SHELXL97を使用して精密化した。SluisPvdSpekALActaCrystallogrSectA1990A46194201材料は、非対称単位中の2つの結晶学的に独立した部分と共に結晶化する。1つの過塩素酸アニオンは、無秩序であり、妥当な配置を維持するために使用される拘束と共に、2つの配向にモデル化された。最後に、MeOH溶媒が、格子中に見いだされた。溶媒の2つの分子が置かれてモデル化されたが、非対称単位内の1つの領域は、適切にモデル化することができなかった残留電子密度を有していた。SQUEEZESluisPvdSpekALActaCrystallogrSectA1990A46194201プログラムを使用し、その領域における残留電子密度の無いデータセットを作成した。すべての非水素原子は、異方的に精密化した。すべての水素原子は、計算位置に置き、ライディングモデルを使用して精密化した。表8及び9は、両化合物についての関連結晶学的データの要約を提供している。結合長C1O31215C1O11304C1C21513C2N11337C2C31382C3C41396C3H309500C4C51394C4H409500C5C61387C5H509500C6N11332C6C71510C7N31486C7H7A09900C7H7B09900C8N31486C8C91512C8H8A09900C8H8B09900C9N41483C9H9A09900C10N41479C10C111514C10H10A09900C10H10B09900C11N21332C11C121386C12C131394C12H1209500C13C141398C13H1309500C14C151372C14H1409500C15N21338C15C161522C16O41225C16O21287N1Ga119866N2Ga119902N3Ga121115N3H3N086N4Ga121132N4H4N078O1Ga119708O2Ga119828O5Cl114443O6Cl114353O7Cl114369O8Cl114371結合角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結合長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結合角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図3は、Ga66ClO4中のカチオンの固体状態構造を示している関連結合長Å:N1-Ga:1.9925;N2-Ga:1.9815;N3-Ga:2.1885;N4-Ga:2.1595;O1-Ga:1.9674;O2-Ga:1.9764。721,2-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルアミノエタン23mg、0.064mmol及び2.1当量の4-ブロモメチル-フェニル-カルバミン酸tert-ブチルエステル38mg、0.135mmolを、アセトニトリルに溶かした。Na2CO3400mgを、反応混合物中に加え、反応物を、一夜にわたって60°Cにて撹拌した。得られた乳状の溶液を濾過し、溶媒を、真空中で除去すると、油として粗製物が得られた。次いで、これを、カラムクロマトグラフィーDCM中10MeOHにより精製すると、極めて粘稠な無色の油として72が得られた。収率:0.019g、0.024mmol、38Rf:0.51HNMRCDCl3,400MHz:7.97d,2H,py-H、7.70m,4H,py-H、7.24~7.14m,8H,bn-H、6.58s,2H,CO-NH、3.98s,6H,CH3、3.81s,4H,N-CH2、3.49s,4H,N-CH2、2.62s,4H,CH2-CH2、1.52s,18H,tBu-H13CNMRCDCl3,75MHz:163.1、161.5、158.3、153.0、147.3、137.5、129.5、118.8、58.7、53.6、53.1、28.6HR-ESI-MS:m/zC42H52N6O8Naの計算値:791.3744。実測値:791.3730MNa元素分析:N:10.31,C:64.49,H:6.731MeOHの計算値N:10.53,C:64.74,H:6.6573720.02g、0.026mmolを、DCM2mLに溶かした。TFA0.5mLを加え、反応混合物を、1時間にわたって撹拌すると、反応は、TLCにより完了していることが判明した。次いで、酸を、飽和NaHCO320mLでクエンチし、次いで、水溶液を、EtOAc20mLで2回及びDCM20mLで2回抽出した。全ての有機分画を集め、MgSO4で乾燥した。溶媒を、真空中で除去し、続いて、黄色の油として遊離アミン73が得られ、事後の反応で直ぐに使用した。収率:0.003g、0.005mmol、22Rf:0.11HNMRCDCl3,400MHz:7.98d,2H,py-H、7.71m,4H,py-H、7.06~6.59m,8H,bn-H、4.02s,6H,CH3、3.81s,4H,N-CH2、3.47s,4H,N-CH2、2.65s,4H,CH2-CH2HR-ESI-MS:m/zC32H37N6O4の計算値:569.2869。実測値:569.2869MH74730.048g、0.084mmolを、ビオチン-TFP0.076g、0.19mmol、2当量及びNEt373μLと一緒に、DMF5mLに溶かし、20時間にわたって55°Cにて撹拌した。続いて、溶媒を除去すると、ガラス状の固体が得られ、カラムクロマトグラフィーAl2O3、DCM中10MeOHで精製すると、白色の固体としてジアルキル化生成物74が得られた。収率:0.009g、0.009mmol、10Rf:0.5Al2O3,DCM中10MeOH1HNMRDMSO-d6,400MHz:9.80s,2H,CO-NH、7.87m,4H,py-H、7.62d,2H,py-H、7.47d,4H,bz-H、7.16d,2H,bn-H、6.42~6.35d,4H,CO-NH、4.29m,2H、4.06m,2H、3.85s,6H,CH3、3.65s,4H,N-CH2、3.45s,4H,N-CH2、3.16m,4H、2.83~2.79m,6H、2.56m,5H,CH2-CH2、2.28m,2H、1.63~1.23m,10H。13CNMRDMSO-d6,75MHz:171.0、162.7、160.3、138.1、137.7、133.3、129.0、126.0、123.2、118.8、61.0、59.2、57.7、55.4、54.9、52.4、50.8、40.0、36.2、28.3、28.1、25.2HR-ESI-MS:m/zC52H65N10O832Sの計算値:1021.4428。実測値:1021.4451MH75740.007g、0.007mmolを、MeOHとH2Oの1:3混合物に溶かした。LiOH1mg、0.041mmol、6当量を、溶液に加え、2時間にわたって室温にて撹拌した。反応は、TLCにより2時間後に完了していることが判明した。続いて、溶媒を除去すると、白色の固体として75が得られた。収率:0.006g、0.006mmol、85Rf:0.151HNMRDMSO-d6,400MHz:9.83s,2H,CO-NH、7.87m,4H,py-H、7.47d,4H,bz-H、7.33d,2H,py-H、7.06d,2H,bn-H、6.43~6.34d,4H,CO-NH、4.30m,2H、4.19m,2H、3.59s,4H,N-CH2、3.38s,4H,N-CH2、3.24m,4H、2.83~2.81m,6H、2.57m,2H、2.30~2.23m,5H,CH2-CH2、1.62~1.29m,10H。13CNMRDMSO-d6,75MHz:171.0、167.6、162.8、157.5、155.8、138.2、137.9、131.8、129.5、124.0、121.6、118.8、61.0、59.2、58.7、56.9、55.4、40.0、36.2、29.5、28.3、28.1、25.2HR-ESI-MS:m/zC50H58N10O832S7Liの計算値::997.4041実測値:997.4065M-2HLiGa75NO375のGa錯体は、標準手順に従って合成した。1HNMRDMSO-d6,400MHz:10.13s,2H,CO-NH、8.67t,2H,py-H、8.36d,2H,py-H、8.23d,2H,py-H、7.64d,4H,bz-H、7.36d,2H,bn-H、6.41~6.36d,4H,CO-NH、4.98~4.06dd,4H,N-CH2、4.31m,2H、4.21m,2H、3.78~3.75dd,4H,N-CH2、3.16~2.85m,4H、2.83~2.81m,6H、2.81~2.56m,5H,CH2-CH2、2.31m,2H、1.62~1.32m,10H。13CNMRDMSO-d6,75MHz:171.5、162.7、162.4、151.0、146.5、143.6、140.1、132.7、128.4、124.4、123.3、118.7、61.1、59.2、55.9、55.4、53.7、46.1、40.0、36.3、29.8、28.2、28.1、25.1HR-ESI-MS:m/zC50H58N10O832S69Gaの計算値::1059.3136実測値:1059.314569MHPLCでの放射標識生成物のRT:9.1分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::76/55/43アビジンブロッキング実験:放射標識錯体の、38°Cにおける30分にわたる10倍過剰のアビジンとのインキュベーションは、ビオチンコンジュゲートの58が結合する結果になることが判明した。対応する10倍過剰のビオチンとの同じ量のアビジンのプレインキュベーションと、続く、38°Cにおける30分にわたる放射標識錯体とのインキュベーションによる対応するブロッキング実験は、ビオチンコンジュゲートの21のみが結合する結果となった。763-4-ニトロフェニルプロパン-1,2-ジアミン0.204g、1.046mmolを、ベンズアルデヒド0.221g、0.213mL、2.084mmolと一緒にEtOH40mLに溶かし、氷浴中で冷却した。2時間の反応後、イミン中間体は、質量分析法を通じて確認された。NaBH480mg、2.5mmolを、0°Cにて反応混合物に加え、反応物を、さらに2時間にわたって撹拌した。続いて、反応を、NH4Clの飽和水溶液20mLでクエンチし、生成物を、DCM200mLで抽出した。溶媒の除去後、76が、オレンジ色の油として得られた。収率:0.378g、1.01mmol、97Rf:0.11HNMRCDCl3,400MHz:8.13d,2H,bz-H、7.38~7.27m,12H,bz-H、3.79m,1H,CH、3.70m,4H,N-CH2、2.96m,1H,CH、2.81m,1H,CH、2.63m,1H,CH、2.52m,1H,CH、2.16s,2H,NH。13CNMRCDCl3,75MHz:147.2、146.4、141.0、139.9、129.9、128.4、128.3、128.0、127.4、127.0、123.5、77.3、77.0、76.7、64.9、58.1、57.5、53.6、51.3、51.2、38.9HR-ESI-MS:m/zC32H26N3O2の計算値:376.2025。実測値:376.2019MH77760.181g、0.48mmol及び6-ブロモメチルピリジン-2-カルボン酸メチルエステル0.225g、0.97mmol、2当量を、アセトニトリル35mLに溶かした。Na2CO30.5gを加え、70°Cにて一夜にわたって撹拌した。乳状の黄色溶液を濾過し、溶媒を除去した。続いて、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーDCM中5MeOHで精製すると、黄色の固体として生成物77が得られた。収率:0.078g、0.12mmol、25Rf:0.61HNMRCDCl3,400MHz:8.02~7.95m,8H,py-H/bz-H、7.79t,2H,py-H、7.61t,4H,bz-H、7.37~7.04m,6H,bz-H、4.03m,1H,CH、4.01~3.94m,6H,CH3、3.90~3.48m,4H,N-CH2、3.18m,1H,CH、2.97m,1H,CH、2.58m,1H,CH、2.53m,1H,CH13CNMRCDCl3,75MHz:165.6、160.5、160.4、148.9、146.9、146.1、138.8、138.6、130.0、128.8、128.4、128.2、127.4、126.8、125.6、123.5、123.1、76.7、65.2、61.0、59.6、58.6、54.9、53.9、53.7、53.4、52.8、35.8HR-ESI-MS:m/zC39H40N5O6の計算値:674.2979。実測値:674.2960MH元素分析:N:8.72,C:58.36,H:5.0562DCMの計算値N:8.30,C:58.37,H:5.1078化合物770.302g、0.44mmolを、氷酢酸20mLに溶かした。PdOH280mgを加え、混合物に、Parr水素化装置中でH2160psiを充填し、室温にて一夜にわたって撹拌した。反応は、TLCにより完了していることが判明した生成物は、ニンヒドリンによる染色後に明るい紫色に着色する。PdOH2を濾別し、溶媒を、真空中で除去すると、三酢酸塩として純粋な生成物78が得られた。収率:0.149g、0.32mmol、72Rf:0.051HNMRCDCl3,400MHz:7.99~7.94m,3H,py-H、7.89t,1H,py-H、7.56d,1H,py-H、7.46d,1H,py-H、7.32d,1H,py-H、6.91d,2H,bz-H、6.56d,2H,bz-H、4.76~4.09m,4H,N-CH2、3.94m,1H,CH、3.80~3.79m,6H,CH3、3.65m,1H,CH、3.02m,1H,CH、2.72m,1H,CH、13CNMRCDCl3,75MHz:164.9、164.7、146.9、146.6、144.7、138.3、138.1、137.2、129.9、126.9、126.2、126.0、125.8、124.3、124.0、122.3、115.7、57.1、53.5、52.7、52.6、49.7、48.7、35.9、24.1HR-ESI-MS:m/zC25H29N5O4Naの計算値:486.2117。実測値:486.2111MNa79化合物780.017g、0.036mmolを、THF3mLに溶かし、ぼやけた黄色の溶液を得た。LiOH0.004g、0.15mmolを、H2O1mLに溶かし、反応混合物に加えた。反応は、1時間後にHPLCにより完了していることが判明したRt7=10.6分、Rt8=8.5分。溶媒を除去すると、黄色の固体として生成物79が得られた。収率:0.015g、0.034mmol、94Rt79=8.5分1HNMRCDCl3,400MHz:8.90~7.75m,6H,py-H、7.56~7.32m,4H,bz-H、4.75~4.49m,4H,N-CH2、4.20~3.15m,5H,CH。13CNMRCDCl3,75MHz:166.0、165.4、165.3、158.0、152.2、151.6、151.5、147.5、147.0、146.9、146.8、139.1、137.9、130.7、130.6、130.2、128.6、126.8、126.7、126.7、124.1、123.9、123.1、121.9、55.8、50.2、47.3、46.4、33.76。HR-ESI-MS:m/zC23H26N5O4の計算値:436.1985。実測値:436.1989MH80化合物790.010g、0.023mmolを、3MHCl1mLに溶かし、CHCl31mL、並びにSCCl219μL、10当量を加え、二相反応物を、室温にて18時間にわたって激しく撹拌した。続いて、溶媒を除去し、粗生成物を、調製用HPLCにより精製した。きれいな分画をプールし、凍結乾燥すると、黄色の固体として最終生成物が得られた。収率:0.003g、0.006mmol、26Rt80=13分。1HNMRd-DMSO,600MHz:7.99~7.49m,6H,py-H、7.08s,4H,bz-H、4.70~4.49m,4H,N-CH2、3.86m,1H,CH、3.58m,1H,CH、3.27~3.23m,2H,CH、2.84m,1H,CH。13CNMRd-DMSO,75MHz:168.8、168.2、162.7、162.4、150.0、149.5、148.6、147.9、139.6、139.1、134.2、133.0、130.0、129.9、129.7、126.0、125.8、125.4、124.3、56.7、49.6、47.0、46.3、34.0HR-ESI-MS:m/zC24H22N5O432Sの計算値:476.1393。実測値:476.1405M-H-81化合物720.013g、0.069mmolを、THFとH2Oの3:1混合物に溶かした。LiOH0.008g、0.3mmolを、反応混合物に加え、反応物を、室温にて1時間にわたって撹拌すると、遊離のカルボキシレート中間体が得られた。反応制御は、TLC及び分析用HPLCRt1=18.3分、Rt中間体=15.8分を介して行った。溶媒を、真空中で除去し、中間体を、3MHCl溶液2mLに再び溶かし、2時間にわたって撹拌してアミノ保護基を除去した。再び、HPLCを使用し、完全に脱保護された第二中間体Rt第二中間体=9.4分への中間体の完全な変換を確認した。CHCl31mL、並びに、SCCl2106μL、20当量を加え、二相反応物を、室温にて18時間にわたって激しく撹拌すると、白色の沈殿物として最終生成物81が得られ、真空濾過により集めた。収率:0.011g、0.017mmol、24、Rt81=18.0分。1HNMRDMSO-d6,400MHz:7.95d,2H,py-H、7.55~7.48m,4H,py-H、7.32m,4H,bz-H、4.23s,4H,N-CH2、4.11s,4H,N-CH2、3.31s,4H,N-CH2。13CNMRDMSO-d6,75MHz:165.6、154.2、147.5、138.5、133.9、131.8、130.1、126.9、125.9、123.9、57.0、56.3、49.0。HR-ESI-MS:m/zC32H27N6O432S2の計算値:623.1535。実測値:623.1542M-H-80-RGD及び81-RGD:RGDカップリングのための一般手順:環状RGDペプチド3mg、0.0048mmolを、水性緩衝液0.1MNaHCO3、pH9、1.5mLに溶かした。イソチオシアネート801.9mg、0.004mmol又はイソチオシアネート811.3mg、0.0022mmolを、MeOH0.5mLに溶かした。環状RGDペプチドの溶液とイソチオシアネートの溶液を混ぜ、24時間にわたって室温にて光の排除下で撹拌した。続いて、溶媒を除去し、粗生成物を、最小量のMeCN/H2O混合物1:2に再び溶かし、HPLCPhenomenex社製Jupiter5μC18300A4.6×100mmHPLCカラム;1mL/分の流速にて25分の間のA100~B100のグラジエントA:H2O、0.1TFA;B:MeCNを介して精製した。コンジュゲートされた生成物を含有する分画をプールし、溶媒を除去すると、おおよそ45の収率で白色の固体として精製されたRGDコンジュゲートが得られた。生成物は、ESI-MSにより分析した。80-RGD:Rt:10.5分;[M-H]-=1862.0C87H110N23O20S2としての計算値:1861.881-RGD:Rt:11.5分;[MH]=1097.6C51H65N14O12Sとしての計算値:1097.583収率:0.052g、0.096mmol、46Rf:0.451HNMRCDCl3,400MHz:7.96~7.94m,2H,py-H、7.72~7.68m,4H,py-H、7.26~7.19m,10H,bn-H、3.97s,6H,CH3、3.81s,4H,N-CH2、3.57s,4H,N-CH2、2.68s,4H,CH2-CH213CNMRCDCl3,75MHz:166.0、161.3、147.2、139.1、137.4、128.8、127.2、125.9、123.6、60.7、59.3、53.0、52.2HR-ESI-MS:m/zC32H35N4O4の計算値:539.2658。実測値:539.2645MH84収率:0.041g、0.082mmol、85Rf:0.021HNMRCD3OD,400MHz:8.01d,2H,py-H、7.89t,2H,py-H、7.37d,2H,py-H、7.25~7.21m,8H,bn-H、7.04m,2H,bn-H、3.87s,4H,N-CH2、3.41s,4H,N-CH2、2.31s,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:172.5、159.5、154.7、139.8、136.3、131.4、129.2、128.5、125.7、123.2、61.0、57.6、48.5HR-ESI-MS:m/zC30H29N4O4の計算値:509.2189。実測値:509.2193M-H-Ga84NO31HNMRCD3OD,400MHz:8.69t,2H,py-H、8.48d,2H,py-H、8.21d,2H,py-H、7.45brs,10H,bz-H、4.94d,2H,N-CH2、4.32d,2H,N-CH2、4.05d,2H,N-CH2、3.81d,2H,N-CH2、3.20dd,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:165.3、152.3、148.0、145.5、133.3、130.9、130.3、130.0、125.3、57.8、56.6、47.9HR-ESI-MS:m/zC30H28N4O469Gaの計算値:577.1366。実測値:577.136869MHPLCでの放射標識生成物のRT:9.9分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::96/74/66Ga68標識:10-6M配位子濃度、97、0.45mCi/nmollogP:-1.2585収率:0.05g、0.083mmol、59、Rf:0.51HNMRCDCl3,400MHz:7.98d,2H,py-H、7.73~7.72m,4H,bn-H7.18t,2H,py-H、6.89m,4H,bn-H、6.71d,2H,py-H、4.0s,6H,CH3、3.85s,4H,N-CH2、3.78s,6H,メトキシ-CH3、3.58s,4H,N-CH2、2.71s,4H,CH2-CH213CNMRCDCl3,75MHz:166.0、161.3、159.8、147.3、140.9、137.5、129.4、126.0、123.7、121.2、114.4、112.4HR-ESI-MS:m/zC34H39N4O6の計算値:599.2870。実測値:599.2882MH86収率:0.037g、0.065mmol、78Rf:0.11HNMRCD3OD,400MHz:7.99d,2H,py-H、7.89t,2H,py-H、7.39d,2H,py-H、7.15d,2H,bn-H、6.79d,4H,bn-H、6.61d,2H,bn-H、3.89s,4H,N-CH2、3.73s,6H,メトキシ-CH3、3.38s,4H,N-CH2、2.38s,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:160.8、159.4、154.6、139.6、137.7、130.0、125.5、123.6、122.9、116.9、113.5、60.9、57.2、55.6HR-ESI-MS:m/zC32H33N4O6の計算値:569.2400。実測値:569.2396M-H-Ga86NO31HNMRCD3OD,400MHz:8.62t,2H,py-H、8.41d,2H,py-H、8.09d,2H,py-H、7.36t,2H,bz-H、7.05d,2H,bz-H、6.86brs,4H,bz-H、4.86d,2H,N-CH2、4.36d,2H,N-CH2、4.01d,2H,N-CH2、3.78s,12H,メトキシ-CH3、3.59d,2H,N-CH2、3.02dd,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:164.7、158.7、147.8、142.8、130.0、129.7、128.3、124.1、124.0、123.9、117.1、114.5、55.8、54.9、54.7、46.2HR-ESI-MS:m/zC32H32N4O669Gaの計算値:637.1578。実測値:637.156669MHPLCでの放射標識生成物のRT:10.8分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::95/66/55Ga68標識:10-6M配位子濃度、96.5、0.45mCi/nmollogP:-0.8387収率:0.051g、0.077mmol、56Rf:0.451HNMRCDCl3,400MHz:7.96t,2H,py-H、7.70m,4H,py-H、6.46s,4H,bn-H、6.30s,2H,bn-H、3.97s,6H,CH3、3.83s,4H,N-CH2、3.73s,12H,メトキシ-CH3、3.53s,4H,N-CH2、2.69s,4H,CH2-CH213CNMRCDCl3,75MHz:165.9、161.2、160.9、147.3、141.8、137.4、126.0、123.6、106.6、98.9、60.7、59.4、52.9、52.4HR-ESI-MS:m/zC36H43N4O8の計算値:659.3081。実測値:659.3068MH88収率:0.042g、0.063mmol、83Rf:0.151HNMRCD3OD,400MHz:7.99d,2H,py-H、7.88t,4H,py-H、7.41d,4H,py-H、6.35s,2H,bn-H、6.321s,4H,bn-H、3.89s,4H,N-CH2、3.69s,12H,メトキシ-CH3、3.34s,4H,N-CH2、2.36s,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:162.2、159.7、154.8、139.8、138.8、125.7、123.1、109.4、100.1、61.1、56.8、55.8HR-ESI-MS:m/zC34H37N4O8の計算値:629.2611。実測値:629.2615M-H-Ga88NO31HNMRCD3OD,400MHz:8.69t,2H,py-H、8.49d,2H,py-H、8.20d,2H,py-H、6.61brs,6H,bz-H、4.98d,2H,N-CH2、4.37d,2H,N-CH2、3.98d,2H,N-CH2、3.81s,12H,メトキシ-CH3、3.67d,2H,N-CH2、3.18dd,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:165.3、162.9、152.5、147.9、145.6、132.8、129.8、125.3、111.2、110.9、102.3、58.1、56.8、56.1、47.9HR-ESI-MS:m/zC34H36N4O869Gaの計算値:697.1789。実測値:697.180369MHPLCでの放射標識生成物のRT:11.6分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::76/59/52Ga68標識:10-6M配位子濃度、95、0.45mCi/nmollogP:-0.3290a収率:0.079g、0.11mmol、55Rf:0.41HNMRCDCl3,400MHz:8.27d,2H,py-H、7.99d,2H,py-H、7.86t,2H,py-H、6.02s,4H,bn-H、4.31s,4H,N-CH2、3.96s,6H,CH3、3.94s,4H,N-CH2、3.78s,6H,p-メトキシ-CH3、3.68s,12H,o-メトキシ-CH3、3.19s,4H,CH2-CH213CNMRCDCl3,75MHz:165.2、161.9、159.9、146.8、137.9、127.9、124.2、90.2、55.5、55.3、52.7、45.5HR-ESI-MS:m/zC38H47N4O10の計算値:719.3292。実測値:719.3303MH91a収率:0.061g、0.088mmol、80Rf:0.21HNMRCD3OD,400MHz:7.95d,2H,py-H、7.84t,2H,py-H、7.30t,2H,py-H、6.12s,4H,bn-H、3.93s,br,4H,N-CH2、3.62s,6H,p-メトキシ-CH3、3.63s,12H,o-メトキシ-CH3、3.41s,4H,N-CH2、2.19s,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:172.6、162.4、161.7、160.9、154.7、139.5、125.2、122.6、105.7、91.5、61.9、55.9、55.8、48.7、43.6HR-ESI-MS:m/zC36H41N4O10の計算値:689.2823。実測値:689.2812MHGa91aNO31HNMRCD3OD,400MHz:8.68t,2H,py-H、8.48d,2H,py-H、8.18d,2H,py-H、6.31brs,4H,bz-H、4.92d,2H,N-CH2、4.45d,2H,N-CH2、4.07d,2H,N-CH2、3.85s,6H,メトキシ-CH3、3.79s,12H,メトキシ-CH3、3.46d,2H,N-CH2、3.84dd,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:164.8、162.0、153.2、148.1、145.9、129.7、125.2、100.2、92.2、57.9、56.5、56.2、45.5HR-ESI-MS:m/zC36H40N4O1069Gaの計算値:757.2000。実測値:757.200569MHPLCでの放射標識生成物のRT:11.8分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::86/85/82Ga68標識:10-6M配位子濃度、94、0.45mCi/nmollogP:-0.0394を、4ステップで合成した。最初の2ステップは、参考文献RelegattiChemCommun2008による2つのカルボキシレート及びアルコールの2ステップメチル化を包含し、続く、文献PlatasIglesiasCMartoIglesiasMDjanashviliKMullerRNVanderElstLPetersJAdeBlasARodriguesBlasTChemEurJ200435793590による標準的な部分還元と、続く、アルコールの臭素化KwonTHJAmChemSoc20081303726により、94が得られる。収率:31全収率1HNMRCDCl3,400MHz:7.46d,1H,py-H、7.06d,1H,py-H、4.73s,2H,CH2、3.88s,3H,CH3、3.82s,3H,CH313CNMRCDCl3,75MHz:167.4、165.4、158.6、149.3、112.81、110.9、55.86、53.15、33.5HR-ESI-MS:m/zC9H10NO379BrNaの計算値:281.9742。実測値:281.9739MNa元素分析:N:5.31,C:41.7,H:3.88計算値N:5.89,C:41.56,H:3.8890b収率:0.311g、0.4mmol、70Rf:0.41HNMRCDCl3,400MHz:7.32s,4H,py、5.89s,4H,bn-H、4.08s,4H,N-CH2、3.83s,4H,N-CH2、3.77s,6H,py-メトキシ-CH3、3.64s,6H,p-bz-メトキシ-CH33.55s,12H,カルボキシル-メトキシ-CH3、3.25s,12H,o-bz-メトキシ-CH3、3.03s,4H,CH2-CH213CNMRCDCl3,75MHz:167.3、165.3、162.3、160.1、157.9、148.4、112.9、111.3、90.5、58.3、56.3、55.7、55.5、52.9、50.0、49.2、45.9HR-ESI-MS:m/zC40H51N4O12の計算値:779.3503。実測値:779.3493MH91b収率:0.061g、0.088mmol、87Rf:0.351HNMRCD3OD,400MHz:7.50d,2H,py、6.84d,2H,py-H、6.13s,4H,bn-H、3.89s,6H,py-メトキシ-CH3、3.77s,6H,p-bz-メトキシ-CH33.61s,12H,o-bz-メトキシ-CH3、3.41s,4H,N-CH2、3.34s,4H,N-CH2、2.10s,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:172.4、169.6、162.7、161.7、156.7、110.9、108.5、106.0、91.5、65.1、55.9、43.8HR-ESI-MS:m/zC38H46N4O127Liの計算値:757.3272。実測値:757.3260MHGa91bNO31HNMRCD3OD,400MHz:7.85d,2H,py、7.62d,2H,py-H、6.27s,4H,bn-H、4.73~4.24dd,4H,N-CH2、4.15s,6H,py-メトキシ-CH3、4.00~3.43dd,4H,N-CH2、3.82s,6H,p-bz-メトキシ-CH3、3.76s,12H,o-bz-メトキシ-CH3、2.99~2.77dd,4H,CH2-CH213CNMRCD3OD,75MHz:175.6、165.5、164.9、162.1、154.6、147.8、113.9、111.9、100.4、92.3、58.8、57.9、56.6、56.3、49.9、45.5HR-ESI-MS:m/zC38H44N4O1269Gaの計算値:817.2212。実測値:817.222069MHPLCでの放射標識生成物のRT:12.4分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::97/96/96logP:0.6696を、1ステップで合成した。トリヒドロキシド1.88g、9.9mmolをDMFに溶かした。NaH0.960g、0.024mol、鉱油中60懸濁dispersion中と、続いて、EtBr16.240g、11.05mL、0.149molを加えた。混合物を、室温にて一夜にわたって撹拌した。トリアルキル化生成物が観察されなかった後、NaHの別のバッチ0.301g、0.0125mol、鉱油中60懸濁中を、より多くのEtBr2.05g、1.397mL、0.0188molと一緒に加えた。混合物を、60°Cにて一夜にわたって撹拌し、H2O50mLでクエンチした。粗生成物を、DCMで抽出し、有機相を、飽和塩水で2回洗浄した。続いて、溶媒を除去し、残留粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、ヘキサン/EtOAcの3:2混合物で精製すると、無色の固体としてきれいな生成物が得られた。収率:0.970g、3.4mmol、34、Rf=0.211HNMRCDCl3,400MHz:10.34s,1H,CO-H、5.99s,2H,アリール-H、4.03q,6H,CH2、1.39m,9H,CH313CNMRCDCl3,75MHz:187.9、165.5、163.5、109.1、91.6、64.6、63.9、14.65HR-ESI-MS:m/zC13H19O9の計算値:239.1283。実測値:239.1286MH元素分析:N:0.07,C:65.37,H:7.48計算値C:65.53,H:7.61971HNMRCDCl3,400MHz:6.01s,4H,bn-H、4.08s,4H,N-CH2、3.91q,12H,O-CH2、3.74s,4H,CH2-CH2、1.30t,18H,CH313CNMRCDCl3,75MHz:159.9、158.8、107.3、92.04、91.8、46.0、40.3、14.9HR-ESI-MS:m/zC28H45N2O6の計算値:505.3278。実測値:505.3269MH98a収率:0.112g、0.13mmol、52Rf:0.21HNMRCDCl3,400MHz:8.01d,2H,py-H、7.94d,2H,py-H、7.82t,2H,py-H、5.94s,4H,bn-H、4.30s,4H,N-CH2、3.94s,4H,N-CH2、3.88m,18H,O-CH3/O-CH2、3.11s,4H,CH2-CH2、1.35~1.09m,18H,CH313CNMRCDCl3,75MHz:165.4、161.5、159.6、147.1、138.4、128.2、124.7、64.1、63.7、58.7、53.6、52.9、48.9、45.6、14.8HR-ESI-MS:m/zC44H59N4O10の計算値:803.4231。実測値:803.4248MH99a収率:0.091g、0.12mmol、92Rf:0.21HNMRCD3OD,400MHz:7.97d,2H,py-H、7.87t,2H,py-H、7.29d,2H,py-H、6.06s,4H,bn-H、3.98s,4H,N-CH2、3.97~3.81q,12H,O-CH2、3.43s,4H,N-CH2、2.21s,4H,CH2-CH2、1.39~1.16m,18H,CH313CNMRCD3OD,75MHz:171.2、160.0、159.8、153.4、138.2、123.9、121.4、104.7、91.3、63.5、63.3、61.5、42.7、14.1HR-ESI-MS:m/zC42H53N4O10の計算値:773.3762。実測値:773.3744MHGa99aNO31HNMRCD3OD,400MHz:6.69t,2H,py-H、8.45d,2H,py-H、8.19d,2H,py-H、6.22s,4H,bn-H、4.97~4.43dd,4H,N-CH2、4.09~3.43dd,4H,N-CH2、4.01q,12H,O-CH2、3.82、3.29~2.84dd,4H,CH2-CH2、1.37~1.17m,18H,CH313CNMRCD3OD,150MHz:163.1、161.9、159.4、150.9、146.4、144.1、127.4、123.3、98.4、91.4、63.7、62.9、56.0、48.4、43.8、13.3、13.2HR-ESI-MS:m/zC42H52N4O1069Gaの計算値:841.2939。実測値:841.295369MHPLCでの放射標識生成物のRT:14.6分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::95/92/9198b収率:0.116g、0.13mmol、52Rf:0.41HNMRCDCl3,400MHz:7.57s,2H,py-H、7.47s,2H,py-H、5.96s,4H,bn-H、4.24s,4H,N-CH2、3.96s,4H,N-CH2、3.91m,18H,O-CH3/O-CH2、3.07s,4H,CH2-CH2、1.35~1.09m,18H,CH313CNMRCDCl3,75MHz:167.4、165.4、161.5、159.6、158.3、148.5、113.1、111.9、101.4、91.8、64.1、63.8、58.9、56.5、53.0、48.9、45.6、14.8、14.4HR-ESI-MS:m/zC46H63N4O12の計算値:863.4405。実測値:863.4424MH99b収率:0.092g、0.11mmol、84Rf:0.351HNMRCD3OD,400MHz:7.54s,2H,py-H、6.82s,2H,py-H、6.06s,4H,bn-H、3.97~3.84q,12H,O-CH2、3.89s,6H,O-CH3、3.41s,4H,N-CH2、2.20s,4H,N-CH2、1.90s,4H,CH2-CH2、1.33~1.18m,18H,CH313CNMRCD3OD,75MHz:171.0、168.2、161.3、159.9、159.8、155.3、109.7、107.0、104.8、91.3、63.5、63.2、61.7、42.8、29.5HR-ESI-MS:m/zC44H57N4O12の計算値:833.3973。実測値:833.3979M-H-Ga99bNO31HNMRCD3OD,400MHz:7.87s,2H,py-H、7.68s,2H,py-H、6.22s,4H,bn-H、5.12~4.80dd,4H,N-CH2、4.29~3.42dd,4H,N-CH2、4.15s,6H,O-CH3、4.09~3.43dd,4H,N-CH2、4.03q,12H,O-CH2、3.10~2.80dd,4H,CH2-CH2、1.37~1.25m,18H,CH313CNMRCD3OD,75MHz:175.5、165.2、163.6、154.1、147.6、113.6、111.7、93.2、65.6、63.2、58.7、57.5、49.4、45.4、15.2、15.0HR-ESI-MS:m/zC44H56N4O1269Gaの計算値:901.3151。実測値:901.313869MHPLCでの放射標識生成物のRT:15.4分トランスフェリンに対する安定性10分/1時間/2時間::94/93/93logP:1.16N,N-ベンジルジエチレントリアミン101:ジエチレントリアミン100420μL、3.877mmol及びベンズアルデヒド830μL、8.142mmolを、メタノール30mLに溶かし、一夜にわたって還流した。溶媒を蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルを加えて粗製ジイミン生成物を沈殿させようとしたが、不成功であった。粗製ジイミン生成物0.247g、約0.621mmolを、メタノール20mLに溶かし、氷浴中で0°Cまで冷却し、NaBH443mg、1.118mmolをゆっくりと加えた。2.5時間後、飽和NaHCO320mLを加えた。粗生成物を、DCM5×25mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、茶色の油として粗製物1010.1097g粗製、Rf:0.01、95:5CH2Cl2:MeOHが得られた。101は、さらに精製することなく使用した。1,3-N,N-{ベンジル}-N,N’,N-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルジエチレントリアミン103:N,N-ベンジルジエチレントリアミン0.140g粗製、0.434mmol、101を、Na2CO3600mgと共にアセトニトリル30mLに溶かした。6-ブロモメチルピリジン-2-メトキシカルボニル1020.302g、1.304mmolを加え、混合物を、アルゴンガス下で一夜にわたって還流した。過剰のNa2CO3を濾過して捨て、脱イオン水30mLを加えた。続いて、粗生成物を、クロロホルム5×30mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物0.2932gを、カラムクロマトグラフィーにより2回;1回目は、CH2Cl2:トリエチルアミン95:5から溶出を始め、次いで、CH2Cl2:MeOH:トリエチルアミン92.5:5:2.5に切り替え、2回目は、ヘキサン:酢酸エチル80:20で精製した。生成物は、依然として不純物を含有しており、さらに精製することなく使用した。Rf:0.60、90:10CH2Cl2:MeOH1トリエチルアミン。HR-ESI-MSC42H47N6O6としての計算値:731.3557;実測値MH731.3547。N,N’,N-{6-カルボキシピリジン-2-イル}メチルジエチレントリアミン104:粗製10360mg、0.082mmolを、酢酸50mLに溶かし、10molPd/Cを加えた。反応フラスコを、ゴムセプタムで密封し、H2gを満たした風船を、針を用いて挿入した。反応フラスコを、3分にわたってH2gでフラッシュし、室温にて30時間にわたって撹拌させたLRMSによりモニターした。反応物を濾過し、Pd/Cを、水でクエンチした。反応混合物を、乾燥状態まで蒸発させた。固体を、HCl12M、30mLに溶かし、一夜にわたって還流した。粗生成物を、乾燥状態まで蒸発させ、調製用HPLCにより精製すると、不純物を依然として含有する黄色/茶色の油として5が得られたグラジエント:A:0.1TFA緩衝液、pH約2、B:CH3CN。0~100B直線グラジエント25分。17.3mg、0.034mmol、41。1HNMR400MHz,D2Oδ:8.02m,1H,pyr-H、7.88m,3H,pyr-H、7.82m,2H,pyr-H、7.71m,1H,Pyr-H、7.46m,2H,Pyr-H、4.36s,4H,Pyr-CH2-NH外側ピコリン酸、4.10s,2H,Pyr-CH2-NH内側ピコリン酸、3.44t,4H,-CH2-外側のエチレン炭素,3J=5.2Hz、3.20t,4H,-CH2-内側のエチレン炭素,3J=5.2Hz。13CNMR100MHz,D2O帰属、不純物のために粗製δ:168.00、166.61、163.27、162.92、157.85、151.07、146.89、141.01、139.61、127.40、126.69、125.12、57.09、52.03、50.59、45.60。HR-ESI-MS:C25H29N6O6の計算値:509.2149;実測値MH509.2144。N,N-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イル}メチルジエチレントリアミン105:ジエチレントリアミン66μL、0.606mmol及び6-ホルミルピリジン-2-カルボン酸メチル0.200g、1.21mmol、4を、メタノール20mLに溶かし、一夜にわたって還流した。溶媒を蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルを加えて粗製ジイミン生成物を沈殿させようとしたが、不成功であった。粗製ジイミン生成物0.247g、約0.621mmolを、メタノール20mLに溶かし、氷浴中で0°Cまで冷却し、NaBH443mg、1.118mmolをゆっくりと加えた。2.5時間後、飽和NaHCO320mLを加えた。粗生成物を、DCM5×25mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させると、茶色の油として粗製物1050.125g粗製、Rf:0.01、95:5CH2Cl2:MeOHが得られた。105は、さらに精製することなく使用した。N,N’,N-{tert-ブトキシカルボニルメチル}-N,N-{6-メトキシカルボニルピリジン-2-イルメチル}ジエチレントリアミン107:粗製1050.125g、約0.311mmolを、Na2CO3500mgと共にアセトニトリル25mLに溶かした。ブロモ酢酸tert-ブチル141μL、0.965mmolを加え、混合物を、アルゴンガス下で一夜にわたって還流した。過剰のNa2CO3を濾過して捨てた。脱イオン水30mLを加えた。続いて、粗生成物を、クロロホルム5×30mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物0.2159gを、カラムクロマトグラフにより2回精製するとCH2Cl2:MeOH95:5、黄色/茶色の油として粗製物10717.8mg、0.0239mmol、Rf:0.53、CH2Cl2:MeOH95:5が得られた。大量の生成物が、カラムクロマトグラフィーの困難さによって失われた。粗生成物は、さらに精製することなく使用した。LR-ESI-MSC38H58N5O10としての計算値:744.42;実測値MH744.8。N,N’,N-{カルボキシメチル}-N,N-{6-カルボキシピリジン-2-イルメチル}ジエチレントリアミン108:粗製10717mg、0.0228mmolを、濃HCl20mL、12Mに溶かし、一夜にわたって還流した。反応混合物を、HCl塩生成物を沈殿させようとして約1mLまで蒸発させたが、不成功であった。粗製の脱保護された生成物を、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、調製用HPLCにより精製すると、不純な黄色/茶色の油として6が得られたグラジエント:A:0.1TFA緩衝液、pH約2、B:CH3CN。0~100B直線グラジエント25分。2.4mg、0.00438mmol、19。1HNMR600MHz,D2Oδ:8.10t,2H,pyr-H,3J=7.6Hz、8.02d,2H,pyr-H,3J=7.6Hz、7.70d,2H,pyr-H,3J=7.7Hz、4.43s,4H,Pyr-CH2-NH、3.66s,4H,-CO-CH2-N外側酢酸、3.57s,2H,-CO-CH2-N内側酢酸、3.33m,4H,-CH2-内側のエチレン炭素、3.25m,4H,-CH2-外側のエチレン炭素。13CNMR150MHz,D2Oδ:171.73、171.16、165.70、150.51、146.24、141.93、127.55、124.97、56.84、55.23、54.24、50.79、59.79。HR-ESI-MS:C24H30N5O10の計算値:548.1993;実測値MH548.1986。本明細書に参照されているすべての刊行物、特許及び特許出願は、あたかも、各個別の刊行物、特許及び特許出願が、全体として参照により組み込まれるように具体的かつ個別に指示されていたのと同じ程度まで、それらの全体が参照により組み込まれるものとする。参考文献1MWoodsZKovacsADSherry2002TargetedComplexesofLanthanideIonsasTherapeuticandDiagnosticPharmaceuticalsJSupramolChem21152WAVolkertTJHoffman1999TherapeuticRadiopharmaceuticalsChemRev9922693PCaravanJJEllisonTJMcMurryandRBLauffer1999GadoliniumChelatesasMRIContrastAgentsStructureDynamicsandApplicationsChemRev9922934GMLanzaRLamerichsSCaruthersSAWickline2003MolecularImaginginMRwithTargetedParamagneticnanoparticlesMEDICAMUNDI47345SLiuDSEdwards2001BifunctionalChelatorsforTherapeuticLanthanideRadiopharmaceuticalsBioconjugateChemistry1276YBretonniereMMazzantiJPecautFADunandandAEMerbach2001SolidstateandsolutionpropertiesofthelanthanidecomplexesofanewheptadentatetripodalligandAroutetogadoliniumcomplexeswithanimprovedrelaxationefficiencyInorgChem4067377YBretonniereMMazzantiJPecautFADunandandAEMerbach2001aAnewheptadentatetripodalligandleadingtoagadoliniumcomplexwithanimprovedrelaxationefficiencyChemCommun6218ABorelSLausAOzarowskiCGateauANonatMMazzantiLHelm2007MultiplefrequencyEPRspectraoftwoaqueousGd3polyaminopolypyridinecarboxylatecomplexesAstudyofhighfieldeffectsJPhysChemA11153999QHuangBZhai2007CrystalstructurethermalandmagneticstudiesofadinuclearMncomplexwithdecadentatepicolinatebasedligandJCoordChem60No20225710EBaloghMMatoIglesiasCPlatasIglesiasETothKDjanashviliJAPetersAdeBlasTRodriguezBlas2006PyridineandphosphonatecontainingligandsforstableLncomplexationExtremelyfastwaterexchangeontheGdIIIchelatesInorgChem45871911MMatoIglesiasEBaloghCPlatasIglesiasETothAdeBlasTRBlas2006PyridineandphosphonatecontainingligandsforstablelanthanidecomplexationAnexperimentalandtheoreticalstudytoassessthesolutionstructureDaltonTrans540412NChattertonYBretonniereJPecautandMMazzanti2005AnefficientdesignfortherigidassemblyoffourbidentatechromophoresinwatersolublehighlyluminescentlanthanidecomplexesAngewChemIntEd44759513NChattertonCGateauMMazzantiJPecautABorelLHelmAMerbach2005aTheeffectofpyridinecarboxylatechelatinggroupsonthestabilityandelectronicrelaxationofgadoliniumcomplexesDaltonTrans112914MMatoIglesiasCPlatasIglesiasKDjanashviliJAPetersETothEBaloghRNMullerLVanderElstAdeBlasTRodriguezBlas2005ThehighestwaterexchangerateevermeasuredforaGdchelateChemCommun472915EBaloghMMatoIglesiasCPlatasIglesiasETothKDjanashviliJAPetersAdeBlasTRodriguezBlas2006PyridineandphosphonatecontainingligandsforstableLncomplexationExtremelyfastwaterexchangeontheGdIIIchelatesInorgChem45871916MMatoIglesiasEBaloghCPlatasIglesiasETothAdeBlasTRBlas2006PyridineandphosphonatecontainingligandsforstablelanthanidecomplexationAnexperimentalandtheoreticalstudytoassessthesolutionstructureDaltonTrans540417ABorelSLausAOzarowskiCGateauANonatMMazzantiLHelm2007MultiplefrequencyEPRspectraoftwoaqueousGd3polyaminopolypyridinecarboxylatecomplexesAstudyofhighfieldeffectsJPhysChemA111539918ABorelHKangCGateauMMazzantiRBClarksonRLBelford2006VariabletemperatureandEPRfrequencystudyoftwoaqueousGdcomplexeswithunprecedentedsharplinesJPhysChemA1101243419PHFriesCGateauMMazzanti2005PracticalroutetorelativediffusioncoefficientsandelectronicrelaxationratesofparamagneticmetalcomplexesinsolutionbymodelindependentoutersphereNMRDPotentialityforMRIcontrastagentsJAmChemSoc1261580120CGateauMMazzantiJPecautFADunandLHelm2003Solidstateandsolutionpropertiesofthelanthanidecomplexesofanewnonadentatetripodalligandderivedfrom146triazacyclononaneDaltonTrans242821ANonatCGateauPHFriesMMazzanti2006Lanthanidecomplexesofapicolinateligandderivedfrom147triazacyclononanewithpotentialapplicationinmagneticresonanceimagingandtimeresolvedluminescenceimagingChemEurJ12713322MMazzantiUSPatApplPubl20080227962Methodforobtaininghighlyluminescentlanthanidecomplexes23CGateauMMazzantiANonatPCTIntApplWO2007083036Novellanthanideligandsandcomplexesandusethereofascontrastagents24RFerreirosMartinezDEstebanGomezCPlatasIglesiasAdeBlasTRodriguezBlas2008ZnCdandPbcomplexationwithpyridinecarboxylatecontainingligandsDaltonTrans575425KrohnKALinkJMMasonRPJNuclMed200849Suppl2129S48S26FerreirosMartinezREstebanGomezDPlatasIgesiasCdeBlasARodriguezBlasTDaltonTrans20085754575827VelikyanIMaeckeHLangstromBBioconjugateChem20081956957328MeyerGJMaeckeHRSchuhmacherJKnappWHHofmannMEurJNuclMedMolImaging2004311097110429VelikyanIBeyerGJLangstromBBioconjugateChem20041555456030HarrisWRPecoraroVLBiochemistry19832229229931FerreiraCLLamsaEWoodsMDuanYFernandoPBensimonCKordosMGuentherKJurekPKieferGEBioconjugateChem20102153153632BottariEAndereggGHelvChimActa1967502349235633ClarkeETMartellAEInorgChimActa1991190374634ClarkeETMartellAEInorgChimActa199118127328035AndreJPMaeckeHRZehnderMMackoLAkyelKGChemCommun1998121301130236HeppelerAFroidevauxSMaeckeHRJermannEBeheMPowellPHennigMChemEurJ199951016102337McMurryTJBrechbielMKumarKGansowOABioconjugateChem1992310811738WeiLYeYWadasTJLewisJSWelchMJAchilefuSAndersonCJNuclMedBiol20093627728539PlatasIglesiasCMartoIglesiasMDjanashviliKMullerRNVanderElstLPetersJAdeBlasARodriguesBlasTChemEurJ20043579359040AliMSQuadriSYBioconjugateChem1996757658341SephtonRGHodgsonGSDeAbrewSHarrisAWJNucMed19781993093542MalyshevKVSmirnovVVRadiokhimiya19751713714043CPlatasIglesiasMMartoIglesiasKDjanashviliRNMullerLVanderElstJAPetersAdeBlasandTRodriguesBlasChemEurJ20043579359044XZengDCoquiereAAlendaEGarrierTPrangeYLiOReinaudandIJabinChemEurJ200612639345AndrianinaRalambomananaDDorotheeRRClementRAMaugeinJPelinskiLBioorgMedChem20081695469553MenageSGaleyJBDumatsJHusslerGSeiteMLuneauIGChottardGFontecaveMJAmChemSoc199812046DSWilburDKHamlinRLVesellaJEStrayKRBuhlerPSStaytonLAKlumbPMPathareandSAWeerawarnaBioconjugateChem19967689MSAliandSYQuadriBioconjugateChem1996757647GranGAnalyst19527766167148BaesCFMesmerREWileyInterscienceNewYork197649AltomareABurlaMCCamalliMCascaranoGLGiacovazzoCGuagliardiAMoliterniAGGPolidoriGSpagnaRJApplCrystallogr19993211511950SheldrickGMSHELXL972ProgramfortheRefinementofCrystalStructuresUniversityGottingen199851SluisPvdSpekALActaCrystallogrSectA1990A4619420152RelegattiChemCommun200853PlatasIglesiasCMartoIglesiasMDjanashviliKMullerRNVanderElstLPetersJAdeBlasARodriguesBlasTChemEurJ20043579359054KwonTHJAmChemSoc20081303726"