"少なくとも1つのQCインヒビターを含む組成物であって、任意に、PEPインヒビタージペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターNPYレセプターリガンドNPYアゴニストNPYアンタゴニストACEインヒビターPIMTエンハンサーベータセクレターゼのインヒビターガンマセクレターゼのインヒビター及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤を組み合わせた、前記組成物。少なくとも1つのQCインヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、PEPインヒビターDPIVDPIV様酵素のインヒビターNPYレセプターリガンドNPYアゴニストNPYアンタゴニストACEインヒビターPIMTエンハンサーベータセクレターゼのインヒビターガンマセクレターゼのインヒビター及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。少なくとも1つのQCインヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのPIMTエンハンサー、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。少なくとも1つのQCインヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのベータセクレターゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。少なくとも1つのQCインヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのガンマセクレターゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。少なくとも1つのQCインヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのプロリルエンドペプチダーゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。少なくとも1つのQCインヒビターを含む医薬組成物であって、任意に、少なくとも1つのジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアを組み合わせた、前記組成物。前記ジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターが、DPIV及び又はDPIV様酵素のインヒビターである、請求項7記載の医薬組成物。前記DPIV及び又はDPIV様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたもの、及び少なくとも1つの医薬として許容し得るキャリアである、請求項8記載の医薬組成物:LトレオイソロイシルピロリジンLアロイソロイシルチアゾリジンLアロイソロイシルピロリジンバリンピロリジンNVPDPP728AピロリジンLAF237アセチルピロリジン2カルボニトリルTSL225又はFE9990111ピロリジン2カルボニトリルMK04314オキソ4356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イル1ブタン2アミン、及びこれらの医薬として許容し得る塩である。前記キャリアが、非経口的、又は経腸的に適用するためのものである、請求項2~9のいずれか1項記載の医薬組成物。前記キャリアが、経口的に適用するためのものである、請求項2~10のいずれか1項記載の医薬組成物。前記キャリアが、経鼻的に適用するためのものである、請求項2~10のいずれか1項記載の医薬組成物。哺乳動物の神経疾患の治療用薬剤の製造のための、請求項1~12のいずれか1項記載の組成物の使用。前記神経疾患が、下記からなる群から選択された神経障害からなる群から選択されたものである、請求項13記載の使用:アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性薬剤脱離症状及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害及び痴呆を含む神経変性障害。前記神経疾患が、アルツハイマー病である、請求項13、又は14記載の使用。哺乳動物の神経疾患の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、効果的な、無毒な、及び医薬として許容し得る量の少なくとも1つのQCインヒビターを、PEPインヒビターDPIVDPIV様酵素のインヒビターNPYレセプターリガンドNPYアゴニストNPYアンタゴニストACEインヒビターPIMTエンハンサーベータセクレターゼのインヒビターガンマセクレターゼのインヒビター及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤と任意に組み合わせて投与することを含む、前記方法。前記神経障害が、下記からなる群から選択されたものである、請求項16記載の方法:アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、ハンチントン病、病原性精神病、統合失調症、摂食障害、睡眠覚醒、エネルギー代謝の恒常性調節障害、自律機能障害、ホルモンバランス障害、調節障害、体液、高血圧症、発熱、睡眠調節不全、食欲不振、うつ病を含む不安関連疾患、てんかん性薬剤脱離症状及びアルコール依存症を含む発作、認知機能障害及び痴呆を含む神経変性障害。前記DPIVDPIV様酵素のインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法:LトレオイソロイシルピロリジンLアロイソロイシルチアゾリジンLアロイソロイシルピロリジンバリンピロリジンNVPDPP728AピロリジンLAF237アセチルピロリジン2カルボニトリルTSL225又はFE9990111ピロリジン2カルボニトリルMK04314オキソ4356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イル1ブタン2アミン及びこれらの医薬として許容し得る塩。前記NPYアンタゴニストが、3a459bテトラヒドロ1hベンゾeインドール2イルアミン誘導化合物BIBP3226及びN2N1エチルアルギニンアミドからなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法。前記PEPインヒビターが、下記からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法:プロリンの化学的誘導体、又は末端プロリンを含む小ペプチド、例えば、ベンジルオキシカルボニルプロリルプロリナール、N末端置換Lプロリン、又はLプロリルピロリジン、カルボキシ末端にプロリナールを含む置換Nベンジルオキシカルボニルジペプチド、置換チオプロリン、置換チアゾリジン、置換オキソピロリジン、フッ素化ケトン誘導体を含むカルボキシ末端改質プロリン、アシルプロリン、又はアシルペプチドプロリンのクロロメチルケトン誘導体、及び2アシルピロリジン誘導体。前記PEPインヒビターが、FmocAlaPyrrCNZ321ONO1603JTP4819及びS17092からなる群から選択されたものである、請求項16、又は17記載の方法。前記ACEインヒビターが、リバスティグミンNエチル3エチルNメチルフェニルカルバメート酒石酸水素である、請求項16、又は17記載の方法。前記PIMTエンハンサーが、下記一般式の10アミノアリファチルジベンゾbfオキセピンである、請求項16、又は17記載の方法:式中、アルクは、二価脂肪族ラジカルであり、Rは、非置換アミノ基、或いは一価脂肪族及び又はアラリファティックラジカルにより一、若しくは二置換されたアミノ基、又は、二価脂肪族ラジカルにより二置換されたアミノ基であり、かつR1R2R3及びR4は、各々、他のものとは独立に、水素原子低アルキル低アルコキシハロゲン又はトリフルオロメチルである。。前記ガンマセクレターゼインヒビターが、下記式を有する6フェニルヒドロキシベンジルヘキサノイルLleuLpheアミドである、請求項16、又は17記載の方法:。前記ベータセクレターゼインヒビターが、下記式を有するPNU33312である、請求項16、又は17記載の方法:。神経障害治療に有用な組合せを提供する。定義該用語DPIVインヒビター、又はジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターは、一般的に、当業者に公知であり、かつDPIV、又はDPIV様酵素の触媒活性を阻害する酵素インヒビターを意味する。DPIV活性は、ジペプチジルペプチダーゼIV、及びDPIV様酵素の触媒活性として規定される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び腸を含む、哺乳類の体内の様々な組織にあるセリンプロテアーゼを開裂するポストプロリンより小さい範囲のポストアラニン、ポストセリン、又はポストグリシンであり、これらは、これらの配列中において、該N末端アミノ酸に隣接する残基がプロリン、又はアラニンである場合、高度な特異性で、生物学的活性ペプチドのN末端から、ジペプチドを除去する。該用語PEPインヒビター、又はプロリンプロリルエンドペプチダーゼインヒビターは、一般的に、当業者に公知であり、かつプロリンプロリルエンドペプチダーゼの触媒活性を阻害する、酵素インヒビターを意味する。本明細書中で使用される用語QCは、グルタミニルシクラーゼ、及びQC様酵素を含む。QC、及びQC様酵素は、酵素活性が、同じか、又は類似しており、さらに、該酵素活性をQC活性と規定する。この点において、QC様酵素は、QCのこれらの分子構造とは、基本的に異なり得る。本明細書中で使用される用語QC活性は、アンモニアを遊離して、N末端グルタミン残基からピログルタミン酸への分子内環化、あるいはN末端Lホモグルタミン、又はLβホモグルタミンから環状ピロホモグルタミン誘導体への分子内環化として規定される。スキーム1、及び2を参照されたい。本明細書中で使用される用語ECは、グルタメートシクラーゼとしてのQC、及びQC様酵素の副活性を含み、さらに該活性をEC活性と規定する。本明細書中で使用される用語EC活性は、QCによるN末端グルタメート残基からピログルタミン酸への分子内環化として規定される。スキーム3を参照されたい。該用語QCインヒビターグルタミニルシクラーゼインヒビターは、一般的に、当業者に公知であり、かつグルタミニルシクラーゼ、及び又はそのグルタミルシクラーゼの触媒活性を阻害する、酵素インヒビターを意味する。本明細書中で使用される用語対象は、治療、観察、又は実験の目的のある、動物、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトのことである。本明細書中で使用される用語治療的有効量とは、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医により探究される組織系、動物、又はヒトにおいて、生物学的、又は医薬的応答を発現する、活性のある化合物、又は医薬品の量のことであり、これらは、治療される疾病、又は疾患の症状の緩和を含む。本明細書中で使用される用語医薬として許容し得るとは、ヒト、及び獣医の使用、両方を含み:例えば、該用語医薬として許容し得るは、獣医学的に許容し得る化合物、又はヒト医学、保健医療に許容し得る化合物を含む。本明細書、及びクレームを通して、該表現アシルは、C120アシル残基、好ましくはC18アシル残基、さらに好ましくはC14アシル残基のことを示し得る;シクロアルキルは、C312シクロアルキル残基、好ましくはC4、C5、又はC6シクロアルキル残基のことを示し得る;かつ炭素環は、C312炭素環残基、好ましくはC4、C5、又はC6炭素環残基のことを示し得る。ヘテロアリールは、環原子の1~4個、及びそれ以上、好ましくは1、2、又は3個を、N、S、又はOのようなヘテロ原子で置換したアリール残基として規定される。複素環は、環原子の1、2、又は3個を、N、S、又はOのようなヘテロ原子で置換したシクロアルキル残基として規定される。ペプチドは、ジペプチド~デカペプチドから選択され、好ましくはジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペンタペプチドである。該ペプチドを形成するアミノ酸は、前述のものから選択することができる。本明細書、及びクレームを通して、該表現アルキルは、C150アルキル基、好ましくはC630アルキル基、さらに好ましくはC812アルキル基のことを示し得る;例えば、アルキル基を、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチル基とすることができる。例えば該表現アルコキシ、及び該表現アルカン、例えば該表現アルカノイルにおける、該表現アルクは、アルキルとして規定され芳香族化合物は、好ましくは置換された、又は任意に非置換のフェニル、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、又はアントラセン基であり、好ましくは、これらは、少なくとも8C原子を有し;該表現アルケニルを、C210アルケニル基、好ましくはC26アルケニル基とすることができ、これらは、所望の位置すべてに二重結合を有し、かつ置換、又は非置換とすることができ;該表現アルキニルを、C210アルキニル基、好ましくはC26アルキニル基とすることができ、これらは、所望の位置すべてに三重結合を有し、かつ置換、又は非置換とすることができる。該表現置換、又は置換基を、1以上、好ましくは1、又は2のアルキル、アルケニル、アルキニル、1、又は多価アシル、アルカノイル、アルコキシアルカノイル、又はアルコキシアルキル基で、所望されるすべての置換とすることができ;前述の置換基は、側鎖として、1以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、1、又は多価アシル、アルカノイル、アルコキシアルカノイル、又はアルコキシアルキル基を順繰りに有してもよく;各々8~50C原子、好ましくは10~20C原子を有する有機アミン、アミド、アルコール、又は酸は、式2N、又はアルキルNH、CON2、又はCONH、アルキルOH、又はアルキルCOOHを有することができる。本発明中で使用され得るアミノ酸は、L、及びDアミノ酸、Nメチルアミノ酸、アザアミノ酸;Ile、及びTHrのアロ、及びトレオ形態であり、これらを、例えばα、β、又はγアミノ酸とすることができ、αアミノ酸が好ましい。アミノ酸の例を挙げると、次のものがある:アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グリシン、セリン、システイン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、チロシン、アラニン、プロリン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒドロキシプロリン、ベータアラニン、2アミノオクタン酸、アセチジンカルボン酸、ピペコリン酸、3アミノプロピオン酸、4アミノ酪酸、及び以後、アルファアミノイソ酪酸、サルコシン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、tブチルアラニン、tブチルグリシン、Nメチルイソロイシン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、システイン酸、及びメチオニンスルホキシド、アセチルLys、ホスホリルセリン、ベンジルセリン、及びホスホリルチロシンのような修飾アミノ酸、2アミノ酪酸、アミノエチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、デヒドロアラニン、デヒドロアミノ2酪酸、カルボキシグルタミニン酸、ホモセリン、ヒドロキシリシン、シスヒドロキシプロリン、トランスヒドロキシプロリン、イソバリン、ピログルタミン酸、ノルバリン、2アミノ安息香酸、3アミノ安息香酸、4アミノ安息香酸、4安息香酸、4シクロヘキサンカルボン酸、ペニシルアミン、2アミノ4シアノ酪酸、シクロアルカンカルボン酸がある。ωアミノ酸の例を挙げると、例えば:5Ara、6Ahx、8Aoc、9Anc、10Adc、11Aun、12Adoがある。さらに、アミノ酸には:インダニルグリシン、インドリン2カルボン酸、オクタヒドロインドール2カルボン酸、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、ナフチルアラニン、及び、4アミノフェニルアラニン、4ベンゾイルフェニルアラニン、ジフェニルアラニン、4ブロモフェニルアラニン、2クロロフェニルアラニン、3クロロフェニルアラニン、4クロロフェニルアラニン、34クロロフェニルアラニン、3フルオロフェニルアラニン、4フルオロフェニルアラニン、34フルオロフェニルアラニン、ペンタフルオロフェニルアラニン、4グアジニノフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、3ジュードフェニルアラニン、4ジュードフェニルアラニン、4メチルフェニルアラニン、4ニトロフェニルアラニン、ビフェニルアラニン、4ホスホノメチルフェニルアラニン、シクロヘキシルグリシン、3ピリジニルアラニン、4ピリジニルアラニン、34デヒドロプロリン、4ケトプロリン、チオプロリン、イソニペコ酸、1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸、プロパルギルグリシン、6ヒドロキシノルロイシン、ホモチロシン、3ジュードチロシン、35ジジュードチロシン、メチルチロシン、26ジメチルチロシン、3NO2チロシン、ホスホチロシン、アルキルグリシン、1アミノインダン1カルボン酸、2アミノインダン2カルボン酸、4アミノメチルピロール2カルボン酸、4アミノピロリジン2カルボン酸、2アミノテトラリン2カルボン酸、ジアミノ酢酸、ジアミノ酪酸、13ジヒドロ2Hイソイノールカルボン酸、ホモシクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、トランス3フェニルアゼチジン2カルボン酸、4フェニルピロリジン2カルボン酸、5フェニルピロリジン2カルボン酸、3ピリジルアラニン、4ピリジルアラニン、スチリルアラニン、テトラヒドロイソキノリン1カルボン酸、1234テトラヒドロノルハルマン3カルボン酸、βアラニンがある。ペプチドは、ジペプチド~デカペプチドから選択され、好ましくはジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、及びペンタペプチドである。該ペプチドを形成する該アミノ酸を、前述から選択することができる。アザアミノ酸は、キラルαCH基が、窒素原子で置換されたアミノ酸として規定され、一方、アザペプチドは、ペプチド鎖中の1以上のアミノ酸残基の該キラルαCH基が、窒素原子で置換されたペプチドとして規定される。また、遺伝子暗号にコード化された他のアミノ酸置換基も、本発明の範囲内のペプチド化合物に含むことができ、かつ、この一般スキームに分類することができる。蛋白新生のアミノ酸は、天然タンパク質誘導化αアミノ酸として規定される。非蛋白新生のアミノ酸は、他のアミノ酸すべてとして規定され、これらは一般的な天然タンパク質の構成単位ではない。ペプチド模倣体自体は、当業者に公知である。好ましくは、これらは、ペプチドのような二次構造、及び任意に、さらなる構造特性を有する化合物として規定され;これらの作用機序は、該天然ペプチドの作用機序によく類似しているか、又は同じである;しかし、これらの活性の作用を模倣することができる。ペプチド模倣体の例を挙げると、足場模倣体、非ペプチド性模倣体、ペプトイド、ペプチド核酸、オリゴピロリノン、ビニログペプチド、及びオリゴカルバメートがある。これらのペプチド模倣体の定義は、LexikonderChemie、SpektrumAkademischerVerlagHeidelberg、Berlin、1999を参照されたい。これらの模倣体構造を使う目的は、該活性を増加すること、副作用を減らし選択性を向上させること、該作用の長期化による酵素的分解に対して、該化合物を保護することである。:請求項の化合物の可能な立体異性体すべては、本発明に含まれる。本発明の化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それに応じて、これらは、エナンチオマーとして存在し得る。該化合物が、2以上のキラル中心を有する場合、それに応じて、これらは、ジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体、及びその混合物が、本発明の範囲内に含まれることは理解される。:本発明の化合物の製造方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体を、分離クロマトグラフィーのような、従来の技術により分離することができる。該化合物を、ラセミ形態で製造することができ、又は個々のエナンチオマーを、エナンチオ特異的合成により、又は分割により製造することができる。例えば、該化合物を、ジpトルオイルd酒石酸、及び又はジpトルオイルl酒石酸のような光学活性酸を用いて塩形成し、続いて分別結晶、及び遊離塩基への再生により、ジアステレオマー対を形成するような、標準的技術により、これらの成分であるエナンチオマーに分割することができる。また、該化合物を、ジアステレオマーエステル、又はアミドを形成し、続いて、クロマトグラフ分離、及びキラル補助基の除去により分割してもよい。または、該化合物をキラルHPLCカラムを用いて分割してもよい。遊離化合物と、これらの塩形態化合物との密接な関係を考慮して、本明細書中に参照された化合物とは、対応する塩をも意図され、提供されるこれらの塩は、ある状況下で可能、又は適切である。一般的に、該医薬として許容し得る塩は、アミノ酸塩基性側鎖が、無機、又は有機酸でプロトン化される形態をとる。代表的な有機、又は無機酸には、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモン酸、2ナフタレンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、又はトリフルオロ酢酸がある。本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩形態すべては、本発明の範囲に含まれることが意図される。:さらに、該化合物の幾つかの該結晶形態は、多形体として存在し、それ自体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、該化合物の幾つかは、水との溶媒和物すなわち、水和物、又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよく、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に含まれることが意図される。また、これらの塩を含む該化合物を、これらの溶媒和の形態で得ることができる、又は、該化合物は、これらの結晶化に使用する他の溶媒を含み得る。:さらに、本発明は、該化合物のプロドラッグを、本発明の範囲内に含む。一般的に、前記プロドラッグとは、生体内で、所望の治療的に活性のある該化合物に容易に変換され得る、該化合物の官能性誘導体であろう。従って、本発明の治療方法において、該用語投与するは、本請求項の1以上の化合物のプロドラッグ種で記載された、様々な疾患の治療を含むべきであろう。しかし、該化合物は、該対象に投与した後に、生体内で上述の特定の化合物に変換される。適切なプロドラッグ誘導体の従来の選択、及び製造手順は、例えば、プロドラッグの設計、edHBundgaard、Elsevier、1985、及び特許出願DE19828113、DE19828114、WO9967228、及びWO9967279に記載されており、これらは、引用により、本明細書中に完全に取り込まれている。:本発明の化合物の全製造プロセスの間に、関与する幾つかの分子の感受性基、又は反応性基を保護することが必要、又は所望され得る。これは、有機化学における保護基、edJFWMcOmiePlenumPress、1973;及び有機合成における保護基、JohnWileySons1991に記載されているような、従来の保護基の手段により成し遂げることができる。該保護基を、都合の良い後の段階で、該技術の公知の方法を用いて、除去することができる。本明細書中で使用する該用語組成物は、治療的有効量の本請求項の化合物を含む製品、並びに本請求項の化合物の組合せから直接的に、又は間接的に得られる製品すべてを含むことが意図されるevtlzuDefinitionen。:例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液のような、液体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、有利に、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、及び着色剤などを含み得る;例えば、粉末、カプセル、ジェルキャップ、及び錠剤のような、個体の経口用製剤に対して適切なキャリア、及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤などを含む。該混合物に添加され得るキャリアには、制限はないが、適切な結合剤、懸濁化剤、滑剤、風味剤、甘味料、保存料、コーティング剤、崩壊剤、染料、及び着色剤を含む、必須かつ不活性の医薬賦形剤がある。標的を定めることができる薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリルリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合することができ、例えば、ポリアクチック酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチエリック酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋、又は両親媒性コポリマーがある。適切な結合剤には、制限はないが、デンプン、ゼラチン、グルコース、又はベータラクトースのような天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウムのような天然、及び合成ゴム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、制限はないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどがある。ペプチド配列本明細書中に記載、及び使用したペプチドは、下記配列を有する:AβアミロイドβペプチドAspAlaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAspValGlySerAsnLysGlyAlaIleIleGlyLeuMetValGlyGlyValValIleAlaAβアミロイドβペプチドAspAlaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAspValGlySerAsnLysGlyAlaIleIleGlyLeuMetValGlyGlyValValAβアミロイドβペプチドGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAspValGlySerAsnLysGlyAlaIleIleGlyLeuMetValGlyGlyValValIleAlaAβアミロイドβペプチドGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAspValGlySerAsnLysGlyAlaIleIleGlyLeuMetValGlyGlyValValAβアミロイドβペプチドaAspAlaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluNH2AβアミロイドβペプチドaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluNH2AβアミロイドβペプチドaAspAlaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaNH2AβアミロイドβペプチドaGluPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaNH2Gln3AβGln3アミロイドβペプチドGlnPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaGluAspValGlySerAsnLysGlyAlaIleIleGlyLeuMetValGlyGlyValValGln3AβaGln3アミロイドβペプチドaGlnPheArgHisAspSerGlyTyrGluValHisHisGlnLysLeuValPhePheAlaNH2Gln3AβaGln3アミロイドβペプチドaAspAlaGlnPheArgHisAspSerGlyTyrGluNH2Gln3AβaGln3アミロイドβペプチドaGlnPheArgHisAspSerGlyTyrGluNH2本発明の要旨本発明は、哺乳動物QCの新規生理学的基質Glu3アミロイドβタンパク質Gln3アミロイドβタンパク質Glu11アミロイドβタンパク質Gln11アミロイドβタンパク質及びGln5サブスタンスP、並びにQCエフェクターの使用、及びQC活性の調節により治療され得る症状の治療のための、QCエフェクターを含む医薬組成物を提供する。予想外に、組換え型ヒトQC、並びに脳抽出液由来QC活性、双方が、N末端グルタミニル、並びにグルタミン酸環化を触媒することを示した。最も著しいのは、シクラーゼ触媒Glu1転換は、約pH60が好ましく、一方、pGlu誘導体へのGln1転換は、最適pH約80で生じる。pGluAβ関連ペプチドの形成は、ブタの下垂体抽出物由来の組換え型ヒトQC、及びQC活性の阻害により抑制され得る。該酵素QC及びそのEC活性は、アルツハイマー病治療用薬剤開発の標的である。QC活性のエフェクターを、哺乳動物に投与することにより、神経障害を抑制し、又は緩和し、又は治療することができる。好ましい実施態様において、本発明は、QC、及び又はPEP活性の調節により治療され得る症状の治療、又は緩和用のPEPインヒビターと組み合わせた、QC活性のエフェクターの使用を提供する。さらに好ましい実施態様において、本発明は、QC、及び又はDPIV活性の調節により治療され得る症状の治療、又は緩和用のDPIV、又はDPIV様酵素のインヒビターと組み合わせた、QC活性のエフェクターの使用を提供する。神経疾患の治療にさらに好ましいのは、NPYレセプターリガンドNPYアゴニスト及び又はNPYアンタゴニストと組み合わせた、少なくとも1つのQCエフェクターの使用である。神経疾患の治療にとってさらに好ましいのは、少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせた、QCエフェクターの使用である。本発明は、任意に、慣用のキャリア、及び又は賦形剤と組み合わせた、少なくとも1つのQCエフェクターを含む;或いは、慣用のキャリア、及び又は賦形剤と組み合わせた少なくとも1つのPEPインヒビター、及び又はDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1つのNPYレセプターリガンドと組み合わせた、少なくとも1つのQCエフェクターを含む、非経口、経腸、又は経口投与用の医薬組成物を提供する。これらの組合せは、行動性状態behavioralconditionに特に有益な効果を提供し、従って、前記組合せは、神経障害の治療に効果的、かつ有用であることを示す。従って、本発明は、神経障害の治療方法を提供する。該方法は、QCインヒビター、及び又は少なくとも1つのPEPインヒビター、及び又は少なくとも1つのDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1つのNPYレセプターリガンド、及び又は少なくとも1つのACEインヒビターの同時投与、或いは順次投与を含む。同時投与は、少なくとも1つのQCインヒビター、及び又は少なくとも1つのPEPインヒビター、及び又は少なくとも1つのDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1つのNPYレセプターリガンド、及び又は少なくとも1つのACEインヒビターを含む製剤の投与、或いは各薬剤の個々の製剤の本質的同時投与を含む。他の態様において、本発明は、神経障害の治療用組成物の製造使用のための、少なくとも1つのQCインヒビター、及び又は少なくとも1つのPEPインヒビター、及び又は少なくとも1つのDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1つのNPYレセプターリガンド、及び又は少なくとも1つのACEインヒビターの使用を提供する。本発明の詳細な説明本発明は、PEPインヒビターDPIVインヒビターNPYレセプターリガンドNPYアゴニストNPYアンタゴニスト及びACEインヒビターからなる群から選択された他の化合物とQCインヒビターとの組合せを基礎にした、神経障害の新しい治療を提供する。本発明はアルツハイマー病、及びダウン症の新規な治療方法を提供する。アルツハイマー病、及びダウン症の脳に沈着したアミロイドβペプチドのN末端は、ピログルタミン酸を有する。pGluの形成は、該疾患の発症、及び進行における重要な事象である。その理由は、改質されたアミロイドβペプチドは、βアミロイドの凝集、及び毒性を増大し、疾患の発病、及び進行を悪化させ得るからであるRussoCらの論文、2002JNeurochem8214801489。これに対し、本来のAβペプチド340/42においては、グルタミン酸がN末端アミノ酸として存在する。今日までに公知のGluのpGluへの酵素転換は存在しない。さらに、GluペプチドのpGluペプチドへの自然環化反応は、今までのところ観察されていない。したがって、本発明の一態様は、アルツハイマー病、及びダウン症におけるQCの役割を決定することであった。この一態様においては、3位のアミノ酸としてグルタミン酸の代わりにグルタミンを含む、Aβ、及びAβの合成、これらの改質アミロイドβペプチドのQC、DPIV、及びDPIV様酵素、及びアミノペプチダーゼに対する基質特性の決定、及び、QCインヒビターを使用して、該アミロイドβ誘導体ペプチド111、及び311のN末端グルタミン残基からpGluの形成を抑制し、解決することに向けられている。該結果を、実施例8に示す。適用された方法は、実施例6に記載されている。今日まで、該疾患の進行におけるQCの関与が全く示唆されていない。その理由は、グルタミン酸がAβ340/42、及び1140/42におけるN末端アミノ酸だからである。しかし、QCはペプチドのN末端でpGluを形成できる唯一公知の酵素である。本発明の他の形態は下記の知見、及び発見に関与している:a副反応として、QCはごく低速度でグルタミン酸のピログルタミン酸への環化反応を触媒する、bAPP、又はその後に形成されるアミロイドβペプチドのグルタミン酸は、未知の酵素活性により翻訳後にグルタミンに転換され、かつ第二工程として、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を、アミロイドβペプチドN末端のプロセス後、触媒する、cグルタミン酸は化学触媒、又は自己触媒により、翻訳後にグルタミンに転換され、かつ続いて、該アミロイドβペプチドN末端のプロセス後、QCは、グルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、dアミロイドβタンパク質をコードするAPP遺伝子において、3位のGluの代わりにGlnをもたらす突然変異がある。翻訳、及び該N末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への該環化反応を触媒する、eグルタミンは、未知の酵素活性の異常により、APPの未完成のペプチド鎖に取り込まれ、かつ続いて、該アミロイドβペプチドN末端のプロセシング後、QCは、N末端グルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する。QCは上記全5事例における重要な工程、すなわちアミロイドβペプチドの凝集を促進するピログルタミン酸の形成に関与している。このように、QCの阻害は、環化反応が起こる機構に関わらず、アルツハイマー病、及びダウン症の発症と進行を起こす、プラーク形成型アミロイドβペプチド340/42、又はアミロイドβペプチド1140/42の沈着の予防を可能にする。グルタミン酸は、アミロイドβペプチドの3、11、及び22位に見い出される。その中で、22位のグルタミン酸EからグルタミンQへの突然変異アミロイド前駆体タンパク質APP693、スイスプロットP05067に相当は、いわゆるオランダ型脳動脈アミロイドーシス突然変異として記載されている。3、11、及び22位にピログルタミン酸を有するβアミロイドペプチドは、アミロイドβペプチド140/に比べて、細胞毒性、及び疎水性がより高いことが記載されているSaidoTCの論文、2000MedicalHypotheses543:427429。多種のN末端変異は、異なる部位でのβセクレターゼ酵素、β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素BACEHuseJTらの論文、2002JBiolChem27718:1627816284により、及び/又はアミノペプチダーゼのプロセシングによって、産生が可能である。全ての場合において、先に記載したa~eの経路によって環化反応が起こり得る。今までのところ、経路aに相当する、未知のグルタミルシクラーゼECによる、Glu1ペプチドのpGluペプチドへの酵素的転換を支持する実験的証拠はないGardenRWMorozTPGleesonJMFloydPDLiLJRubakhinSS及びSweedlerJVの論文JNeurochem72676681HosodaRらの論文JNeuropatholExpNeurol5710891095。今日までに、弱アルカリpH条件下で、N末端側がプロトン化され、かつ負電荷のGlu1γカルボン酸部分をもつGlu1ペプチドを、環化できるような酵素活性は同定されていない。Gln1基質に対するQC活性は、pH70以下で劇的に低下する。これに対し、Glu1転換は酸性反応条件で起こるようであるIwatsuboTSaidoTCMannDMLeeVM及びTrojanowskiJQの論文AmJPathol14918231830RussoCSaidoTCDeBuskLMTabatonMGambettiP及びTellerJKの論文FEBSLett409411416RussoCSalisSDolciniVVeneziaVSongXHTellerJK及びSchettiniGの論文NeurobiolDis8173180TekirianTLSaidoTCMarkesberyWRRussellMJWeksteinDRPatelE及びGeddesJWの論文JNeuropatholExpNeurol577694RussoCViolaniESalisSVeneziaVDolciniVDamonteGBenattiUDArrigoCPatroneECarloP及びSchettiniGの論文JNeurochem8214801489HosodaRSaidoTCOtvosLJrAraiTMannDMLeeVMTrojanowskiJQ及びIwatsuboTの論文JNeuropatholExpNeurol5710891095GardenRWMorozTPGleesonJMFloydPDLiLJRubakhinSS及びSweedlerJVの論文JNeurochem72676681。本発明に従って、QCが弱酸性条件下でアミロイドβ誘導ペプチドを認識し、かつ代謝回転できるか否かを調べた。したがって、該酵素の潜在的基質として、ペプチドGln3AβaAβaGln3AβaAβaGln3Aβa及びGln3Aβを合成し、かつ調べた。これらの配列は、翻訳後のGluアミド化が原因で起こり得る、本来のN末端、及びC末端切断型Glu3Aβペプチド、及びGln3Aβペプチドを模倣するように選択された。本発明において、パパイヤ、及びヒトQCがグルタミニル、及びグルタミル環化反応の両方を触媒することを示した。明らかに、QCの主要生理学的機能は、ホルモン分泌プロセスに先立つ、又はその間の、グルタミン環化反応による内分泌細胞内のホルモン成熟を完成させることである。そのような分泌小胞は、酸性pHであることが知られている。従って、pH50~70の狭いpH範囲内での該酵素の副活性は、GluAβペプチドをも転換する、新規に発見されたグルタミルシクラーゼの活性スキーム3であり得る。しかしながら、Gln転換に比べてGlu環化はかなり遅く起こるので、該グルタミル環化反応が有意義な生理的役割を果たすかどうかは、疑問の余地がある。しかしながら、神経変性疾患の病理においては、該グルタミル環化反応は有意義である。該酵素反応のpH依存性を研究し、本発明者らは、プロトン化されていないN末端がGln1ペプチドの環化反応に不可欠であり、かつ従って、該基質のpKa値は、QC触媒のpKa値と同一であることを見いだした図12参照。このように、QCは、プロトン化されていないαアミノ部分の、アミド化により親電子的に活性化されたγカルボニル炭素への分子内求核攻撃を安定化させるスキーム1。N末端グルタミン含有ペプチドに存在する一価の電荷に対して、Glu含有ペプチドにおけるN末端Glu残基は、中性付近のpHで、大部分は二価に荷電される。グルタミン酸は、γカルボキシル、及びαアミノ部位に対し、各々、約42、及び75のpKa値を示す。すなわち、中性、及びそれ以上のpHでは、該αアミノ窒素は、部分的に、又は全体的にプロトン化されず、かつ求核的であるが、γカルボキシル基はプロトン化されず、かつそれにより親電子的カルボニル活性を発揮しない。したがって、分子内環化反応は不可能である。しかしながら、pH約52~65の範囲において、その各々のpKa値の間、全N末端Glu含有ペプチドの約1~10NH2、又は10~1COOHの濃度で、2官能基は両方非イオン化型で存在する。その結果として、弱酸性pH範囲間で、電荷していない両基を持つN末端Gluペプチドが存在し、かつ従って、QCがpGluペプチドへの分子内環化反応の中間体を安定化させることが可能である。すなわち、もし、該γカルボキシル基がプロトン化していると、該カルボニル炭素は親電子的で、プロトン化されていないαアミノ基による親核攻撃が可能になる。このpHにおいて、水酸基イオンは脱離基として機能するスキーム3。これらの仮説は、QCが触媒するGluβNAの転換のために得られたpH依存性のデータによって確認された実施例10参照。QCによるGlnβNAのグルタミン転換に対し、該触媒の至適pHはpH60付近の酸性範囲、すなわち、基質分子種がプロトン化されたγカルボキシル基、及びプロトン化されていないαアミノ基を同時に十分に持って存在するようなpH範囲に移動する。さらに、速度論的に決定したpKa値755±002は、滴定により決定されたGluβNAのαアミノ基のpKa値に極めてよく一致している757±005。生理学的に、pH60で、QCが触媒するグルタミン酸環化反応の二次速度定数又は特異性定数、kcat/KMは、グルタミン環化反応の該定数より、8000倍程度遅くなり得る図11。しかしながら、GluβNA、及びGlnβNAの両モデル基質の非酵素的転換がごくわずかであることは、本発明において観察されたごくわずかなpGluペプチド産生と一致する。それゆえ、QCによるpGluの産生において、酵素対非酵素の速度定数の比から、少なくとも108の加速を推定することが可能である該酵素触媒の該二次速度定数を、各非酵素環化反応の一次速度定数と比較すると、Gln転換、及びGlu転換における触媒有効係数は、各々109~1010M1である。これらのデータからの結論は、pGlu産生をもたらす酵素経路は、インビボでのみあり得ると思われる。QCは脳内に非常に豊富に存在しており、かつ最近見い出された、30μMGlnTRH様ペプチドを成熟するための高代謝回転ProkaiLProkaiTatraiKOuyangXKimHSWuWMZharikovaA及びBodorNの論文JMedChem4245634571であるから、同様の反応条件下での適切なグルタミン酸基質には、約100時間の環化反応半減期を予測し得る。さらに、分泌経路における脳QC/ECの局在化、および位置を考慮すると、実際のインビボ酵素、及び基質濃度、及び反応条件は、正常細胞の酵素的環化反応において、なおさら好都合であり得る。かつ、N末端GluがGlnに転換されているなら、QCにより調節される、かなり急速なpGluの産生を予想し得る。インビトロにおいて、両反応はQC/EC活性のインヒビターを適用することによって抑制された図4、5、及び10。要約すると、本発明は、脳内にかなり豊富に存在するヒトQCが、GluAβ、及びGlnAβ前駆体から、アルツハイマー病で見い出されるプラーク沈着の50以上を構成する、アミロイド生成性pGluAβペプチドを産生する触媒であることを示した。これらの知見は、QC/ECを老人プラーク形成に関わる一因子と同定し、かつ従って、アルツハイマー病の治療における新規な薬剤標的と同定した。本発明の第二の実施態様において、アミロイドβ誘導ペプチドが、ジぺプチジルペプチダーゼIVDPIV、又はDPIV様酵素の基質であることを見い出された。DPIV、又はDPIV様酵素は、改質したアミロイドβペプチド111のN末端からジペプチドを放出し、グルタミンをN末端アミノ酸残基に持つアミロイドβペプチド311を産生する。その結果は、実施例7に示した。本発明の第三の実施態様において、DPIV活性のインヒビター、及びQCのインヒビターとの組み合わせを、アルツハイマー病、及びダウン症の治療のために使用することができる。DPIV、及び/又はDPIV様酵素、及びQCを組合せた効果は、以下に示すとおりである:aDPIV、及び/又はDPIV様酵素はアミロイドβペプチドを切断し、HAspAlaOHを含むジペプチド、及びアミロイドβペプチドが放出される、b副反応として、QCは低速度でグルタミン酸のピログルタミン酸への環化反応を触媒する、cグルタミン酸は、未知の酵素活性により翻訳後にグルタミンに転換され、かつ続いて、アミロイドβペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、dグルタミン酸は化学触媒、又は自己触媒により、翻訳後にグルタミンに転換され、かつ第二工程として、アミロイドβペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、eアミロイドβタンパク質をコードするAPP遺伝子において、Aβの3位のGluの代わりにGlnをもたらす突然変異がある。翻訳、及びN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する、fグルタミンは、未知の酵素活性の異常により未完成のペプチド鎖に取り込まれ、かつ続いて、アミロイドβペプチドN末端のプロセシング後、QCはグルタミンのピログルタミン酸への環化反応を触媒する。また、QC活性への該N末端Glnの露出は、異なるペプチダーゼ活性によって、引き起こし得る。アミノペプチダーゼは、アミロイドβペプチドのN末端から、Asp、及びAlaを順次取り去ることが可能で、従って、環化反応され易い3番目のアミノ酸が露出される。DPI、DPII、DPIV、DP8、DP9、及びDP10のようなジペプチジルペプチダーゼは、一工程でジペプチドAspAlaを除去する。従って、アミノペプチダーゼ、又はジペプチジルペプチダーゼの活性の阻害は、アミロイドβペプチドの産生を防止するのに有用である。DPIV、及び/又はDPIV様酵素のインヒビター、及びQCの活性低下エフェクターとの組合せ効果を、下記の経路で示す:aDPIV、及び/又はDPIV様酵素は、アミロイドβペプチドのアミロイドβペプチドへの転換を阻害する。bそれにより、グルタミン酸のN末端露出を妨げ、酵素による、又は化学触媒によるグルタミンへの転換はなく、続いてピログルタミン酸産生することは不可能である。cさらに、QCのインヒビターは、残基が改質されたアミロイドβペプチド分子、及びAPP遺伝子の突然変異により産生された、これらの改質アミロイドβペプチド分子からのピログルタミン酸形成を阻害する。プロリルエンドペプチダーゼは、細胞外空間に存在する神経ペプチドを不活性化すると考えられる。しかし、細胞内に存在するPEPは、この酵素の付加的な、まだ同定されていない生理学的機能を提案する。本発明は、下記の予期しない発見を含む:1PEPは、軸索輸送、及び又はタンパク分泌物における、PEPの新規機能を示すラット初代神経、及びグリア細胞、並びにヒト細胞株の核周辺の空間、及び細胞骨格に局在化する。2U343、及びSHSY5Y細胞中の代謝標識実験において、PEP阻害条件下で、全体的なタンパク分泌物の増加が生じる。3大量に分泌された該タンパク質のうちで、βアミロイドペプチドが培養液中に蓄積された。4マウス脳において、PEPは、神経細胞にのみ発現され、かつ発現量において、領域、及び年齢特異的差異を示した。5アミロイド前駆タンパク質トンラスジェニックTg2576マウスの脳において、海馬のPEP活性は、βアミロイドプラーク病理学で、前プラーク相preplaquephase中において増加したが、加齢マウスにおいては増加しなかった。6PEP発現は、Tg2576マウス、及びアルツハイマー病患者の脳内のβアミロイドプラークを囲む活性化グリア細胞において検出されなかった。本発明のこの観測は、PEP阻害の、報告されている神経保護、及び認知向上効果は、βアミロイドペプチドを含むタンパク分泌物増加が原因であるかもしれない。これは、細胞内IP3濃度の上昇により支持されている。本発明のさらなる態様は、アセチルコリンエステラーゼのインヒビターを考慮する。ACEインヒビターは、用量依存性方法において、基礎的、及びK刺激脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼ活性の増加を示す。このため、これらの薬剤は、脳ピロリドンカルボキシルペプチダーゼの活性化をトラフするコリン作用性伝達を促進するだけでなく、ピログルタミル末端アミロイドbペプチド沈着の産生を回避する作用し、アルツハイマー型痴呆認知障害を改善することができるRamirezExpositoらの論文EuropeanNeuropsychopharmcology11381383。好ましいACEインヒビターは、SDZENA713であるリバスティグミンNエチル3エチルNメチルフェニルカルバメート酒石酸水素である。先に記載した事実を要約すると、該酵素QCPEPDPIVDPIV様酵素及びピロリドンカルボキシルペプチダーゼは、障害性神経状態に関与し、かつ従って薬剤開発における標的である。これらの酵素のインヒビターの特定の効果を、表1に示す。アルツハイマー病ダウン症パーキンソン病及びハンチントン病の患者に見られる全プラークペプチドの50以上が、pGluから始まる。前記N末端pGluは、該ペプチド分解耐性、及び例えば、該CNSにおける神経細胞中のpGluAβ340pGluAβ1140、及びpGluAβ2240の細胞内沈着から始まる要因プラーク形成を与える。これらのpGlu含有ペプチドの形成、及び細胞内沈着は、下記により効果的に抑制、又は減少することができる:1QCの阻害、それにより、アミロイドβペプチドのN末端グルタミン、又はグルタミン酸残基の環化反応を阻害する;2PEPの阻害、それにより、該細胞外空間内のアミロイドβペプチド分泌物を増加し、かつ、それにより、その後のN末端切断アミロイドβペプチド及びアミロイドβペプチドに作用するQCを抑制する;又はACEインヒビターの投与、それにより、ピログルタミル末端アミロイドβペプチドの形成を阻害する;又は4QC、及びPEPの両酵素の刺激阻害、それにより、1、及び2に記載した効果を組み合わせる。スキーム4において、細胞内のpEAβ31142産生、及び蓄積を抑制する治療的介入のそれぞれの標的点を、QCEC阻害に対して数字、PEP阻害に対して、及びCEインヒビター投与に対してを示した。該アミロイド前駆タンパク質同化作用に関与するさらなる酵素を、次に記載した。I型膜貫通APPは、アルツハイマー病の原因であるβアミロイドペプチドを形成するプラークの元である。該APPは、異なる処理工程を受ける。該アルファセクレターゼによる正常な開裂は、βアミロイドペプチド配列内で生じ、かつ可溶性、及び無毒性断片を生成する。一方、該APPは、また、アミロイド生成性ベータA4140、又は142ペプチドを放出する、次のベータ、及びガンマセクレターゼの作用により加水分解される。1999、及び2000年において、2つのアスパラギン酸プロテアーゼBACE1、及びBACE2メマプシン2、及び1が同定された。これらは、ベータセクレターゼ部位でAPPを開裂することができる735741AcquatiFらの論文2000FEBSLett4685964。特に、いわゆるスウェーデン変異Swedishmutationが、存在する場合、APPは、BACE1にとって50倍よい基質である46874693。さらに、システインプロテアーゼは、ベータ部位開裂の有力な候補として議論中にある237256。βアミロイドペプチドの放出後、該ペプチドは、N末端グルタミル残基を有するβアミロイドペプチドを産生する、アミノペプチダーゼ、又はジペプチジルアミノペプチダーゼにより攻撃され得る。先に示したように、βアミロイドペプチドの該N末端グルタミル残基は、その環化反応を触媒し、N末端ピログルタミン酸残基を産生する、グルタミニルシクラーゼにより受け取られる。このpGlu3βアミロイドペプチドは、アミノペプチダーゼに対する高いタンパク質分解安定度により、及びそのアミロイド生成性の向上により特徴付けられる。イソアスパルチル、又はDアスパルチル残基の自然形成は、タンパク質の一般的工程であり、該APPの位置672で起こり得る。それは、該βアミロイドペプチドの位置1に対応する。実際、N末端イソAsp含有βアミロイドペプチドは、アルツハイマー患者のプラークにおいて測定される225234。本発明のさらに好ましい実施態様として、第一の実験的証拠があり、この位置でイソAsp残基を有する基質は、対応するアスパルチル含有ペプチドよりも、ベータセクレターゼ様開裂に高い感受性を有する図21、及び22。タンパク質イソアスパラギン酸カルボキシメチルトランスフェラーゼは、ポリペプチド鎖の自発的形成イソAsp、又はDAsp残基内部を、この非天然アミノ酸のメチル化により修復することができる酵素である。このメチル化は、Asp、又はイソAspに対する可能性により転換するスクシンイミド中間体を迅速に形成する263285。PIMTの繰り返し作用は、ペプチドを含む該Aspの逆側にペプチド鎖を含む該イソAspを完全修復する422427RussoCらの論文2002JNeurochem8214801489。PIMTよる触媒作用の機序は、スキーム5を参照されたい。要約すれば、pGlu3βアミロイドペプチド産生のカスケードにおける一段階を抑制する化合物の全ての組合せは、アルツハイマー病の治療に有用である。前記組合せは、例えば、下記のものである。1.βアミロイドペプチドからN末端pGluの形成を抑制するQC活性インヒビター2.老化APPを修復するPIMTエンハンサー3.制限されないが、BACE1BACE2及びシステインプロテアーゼを含むベータセクレターゼのインヒビター、並びにAPPからのβアミロイドペプチドの形成を抑制するガンマセクレターゼのインヒビター4.制限されないが、βアミロイドペプチドの産生を抑制するジペプチイルペプチダーゼII、ジペプチイルペプチダーゼIVを含むアミノペプチダーゼ、及びジペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビター、5.可溶性βアミロイドペプチドの開裂が可能であることが発見された、中性エンドペプチダーゼ活性のエンハンサーである。これらの組合せの略図を、スキーム6に示した。該APPは、ベータ、及び又はガンマセクレターゼによりβアミロイドペプチドに開裂される。該ベータセクレターゼ開裂は、イソAsp672の産生により促進され得る。βアミロイドペプチドは、例えばアミノペプチダーゼ、又はジペプチジルペプチダーゼにより、N末端Glu残基を含むβアミロイドペプチドに加水分解される。これは、グルタミニルシクラーゼによりさらに処理され得て、該アミロイド生成性pGlu3βアミロイドペプチドを形成する。スキーム6中のxは、4042を表す。本発明に従って、先に記載した1.~5.から選択された化合物を2~5つ含む組合せが好ましい。さらに好ましい組合せは、先に記載した1.~5.から選択された化合物を2~5つ含む。最も好ましい組合せは、先に記載した1.~5.から選択された化合物を2つ含む。特に好ましくは、少なくとも1つのQCインヒビター、及び先に記載した2.~5.から選択された少なくとも1~5つの化合物を含む組合せである。最も好ましくは、少なくとも1つのQCインヒビター、及び少なくとも1つのPIMTエンハンサーを含む組合せ、又は少なくとも1つのQCインヒビター、及び少なくとも1つのベータセクレターゼインヒビターを含む組合せ、又は少なくとも1つのQCインヒビター、及び少なくとも1つのガンマセクレターゼインヒビターを含む組合せである。適切なQCインヒビターは、例えば一般式1を有するものである:のC3アルキル鎖、C3メチル分岐アルキル鎖、シクロアルキル11ジメチルであり、かつ式中、Bは、下記からなる群から選択された化合物であり:、カルボン酸アルキルエステル、又はアリールエステルであり、さらに好ましい実施態様において、式中、D、及びEは、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオール、ジヒドロベンゾジチイン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロベンゾオキサチインであり、式中、Zは、CH、又はNであり、好ましい実施態様において、Zは、Nであり、式中、Xは、O、S、又はNCNとすることができるが、但し、式、及びにおいて、ZCHである場合、Xは、O、又はSであり、式中、X1、X2、及びX3は、独立に、O、又はSであり、好ましい実施態様において、Xは、Sであり、式中、Yは、O、又はSであり、式中、Zは、CH、又はNであり好ましい実施態様において、Zは、Nであり、式中、R11R14は、独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリール、ヘテロアリール、複素環、ハロゲニル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシル、カルボン酸エステル、カルボニル、カルバミド、カルビミド、チオカルバミド、又はチオカルボニルであり、好ましい実施態様において、R11、及びR14は、Hであり、さらに好ましい実施態様において、R12、及びR13は、独立に、オキシアルキル、又はチオアルキル、ハロゲニル、又はカルボン酸アルキルエステル又はフェニルであり、あるいは結合して、及びR13が、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾジオキソール、ベンゾジチオール、ジヒドロベンゾジチイン、ベンゾオキサチオール、ジヒドロベンゾオキサチインを形成しており、式中、R15、及びR16は、独立にH、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、又は分岐又は非分岐アルケニル鎖であり、好ましい実施態様において、R15、及びR16の少なくとも1つはHであり、最も好ましくは、R15、及びR16が、双方ともHであり、式中、R17、及びR18は、互いに独立に、H、あるいは分岐又は非分岐アルキル鎖、分岐又は非分岐アルケニル鎖、分岐又は非分岐アルキニル鎖、炭素環、アリールであり、又は6個までの環原子で炭素環を形成するように結合することができ、好ましい実施態様において、R17、及びR18の1つが、Hであり、かつ他がMeであり、さらに好ましくは、R17、及びR18の1つが、Hであり、かつ他がフェニルである化合物であり、さらに好ましい実施態様において、R17、及びR18は、6個までの環原子で炭素環を形成していてもよく、式中、nは、0、又は1であり、任意に、前記残基のすべては、互いに独立に置換されている。。。。さらに、本発明は、神経疾患の治療用薬剤の製造のための、下記式10のQCインヒビターの使用であって、任意に、PEPインヒビタージペプチジルアミノペプチダーゼのインヒビターNPYレセプターリガンドNPYアゴニストNPYアンタゴニストACEインヒビターPIMTエンハンサーベータセクレターゼのインヒビターガンマセクレターゼインヒビター、及び中性エンドペプチダーゼのインヒビターからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤を組み合わせた、前記使用を提供する。適切なPIMTエンハンサーの例は、それぞれWO9815647、及びWO03057204に記載されている、下記一般式の10アミノアリファチルジベンゾbfオキセピン10aminoaliphatyldibenzbfoxepinesである。式中、アルクalkは、二価脂肪族ラジカルであり、Rは、非置換アミノ基、或いは一価脂肪族及び又はアラリファティックラジカルaraliphaticradicalにより一、若しくは二置換されたアミノ基、又は、二価脂肪族ラジカルにより二置換されたアミノ基であり、かつR1R2R3及びR4は、各々、他のものとは独立に、水素原子低アルキル低アルコキシハロゲン又はトリフルオロメチルである。本発明に従って、下記一般式IIVのPIMT活性の調節がさらに有用である:式中、置換基R1R5ppXY及びZの定義は、WO2004039773に記載されている。。WO9815647WO03057204及びWO2004039773は、これらの全体において本明細書中に取り込まれており、そこに記載された化合物の合成法、及び使用に関しては、本明細書の一部である。適切なベータ及び又はガンマセクレターゼのインヒビター、及び前記インヒビターを含む組成物は、例えば、GB2385124GB2389113US2002115616WO0187293WO03057165WO2004052348及びWO2004062652に記載されている。これらの引用例は、これらの全体において本明細書中に取り込まれており、かつベータ及び又はガンマセクレターゼにとって、そこに記載されている化合物、及び組成物の合成、製造、及び使用に関しては、本明細書の一部である。有力な選択性、及び細胞透過性のガンマセクレターゼインヒビターは、6フェニルヒドロキシベンジルヘキサノイルLleuLpheアミドであり、下記式を有する。有力なベータセクレターゼインヒビターは、下記式のPNU33312である。適切なプロリルエンドペプチダーゼのインヒビターは、例えば、プロリンの化学的誘導体、又は末端プロリンを含む小ペプチドである。ベンジルオキシカルボニルプロリルプロリナールが、該酵素の特定の遷移状態インヒビターとなることを示している、Friedmanらの論文、Neurochem42、237。Lプロリン、又はLプロリルピロリジンのN末端置換、JP0356460、EP384341、並びにカルボキシ末端でプロリナールを含む、Nベンジルオキシカルボニルジペプチドの変形体が、プロリルエンドペプチダーゼインヒビターとして合成されている、29312936、BakerAらの論文、BioorganicMedicinalの論文ChemLetts1、585590。該コア構造のチオプロリン、チアゾリジン、及びオキソピロリジン置換体が、プロリルエンドペプチダーゼを阻害することが報告されている、Tsuruらの論文、JBiochem104、580586、Saitoらの論文JEnzInhib5、5175、UchidaIらの国際特許出願WO9012005、JP0356461、JP0356462。類似して、多くのフッ化ケトン誘導体を含む、該カルボキシ末端プロリンの様々な改質が行われている。フッ化ケトン誘導体の一般的合成は、記載されている、32653268。アシルプロリン、又はアシルペプチドプロリンのクロロメチルケトン誘導体のような、他の化合物は、該酵素活性部位をアルキル化することにより、該酵素を阻害することが示されている。EPA0286928には、プロピルエンドペプチダーゼインヒビターとして有用である2アシルピロリジン誘導体が開示されている。さらに、本発明の適切なプロリルエンドペプチダーゼインヒビターは、FmocAlaPyrrCN、及び下記リストのものがある。さらに、本発明の適切なプロリルエンドペプチダーゼインヒビターは、下記の公報に開示されている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及びWO9946272である。これらの技術文献は、全体として、引用により、特に、これらのインヒビター、これらの定義、使用、及びこれらの製造に関して、本明細書中に取り込まれている。適切なDPIVインヒビターは、例えば下記公報に開示されているものである:US6380398US6011155US6107317US6110949US6124305US6172081WO9515309WO9961431WO9967278WO9967279DE19834591WO9740832DE19616486C2WO9819998WO0007617WO9938501WO9946272WO9938501WO0168603WO0140180WO0181337WO0181304WO0155105WO0202560及びWO0214271WO0204610WO02051836WO02068420WO02076450WO02083128WO0238541WO03000180WO03000181WO03000250WO03002530WO03002531WO03002553WO03002593WO03004496WO03004498WO03024965WO03024942WO03035067WO03037327WO03035057WO03045977WO03055881WO0368748WO0368757WO03057666WO03057144WO03040174WO03033524及びWO03074500である。好ましいDPIVインヒビターは、バリンピロリジド、Hughesらの論文Biochemistry、38、1159711603、1999に開示されているNVPDPP728Aピロリジン、Hughesらの論文、MeetingoftheAmericanDiabetesAssociation2002、Abstractno272に開示されている又はのLAF237アセチルピロリジン2カルボニトリル、Yamadaらの論文、BioorgMedChemLett8、15371540に開示されているTSL225、Asworthらの論文、BioorgMedChemLett、6、No22、pp11631166、及び27452748に開示されている2シアノピロリジド及び4シアノピロリジド、Sudreらの論文Diabetes51、pp14611469に開示されているFE9990111ピロリジン2カルボニトリル、RandhawaSAらの研究ACSMeeting2003、226thNewYorkにより開示されているGW229A、MK04314オキソ4356ジヒドロ124トリアゾロ43aピラジン7イル1ブタン2アミン、及びWO0134594に開示されている化合物があり、前記引用例に定められた投与量を使用する。疑いを避けるために、前述の各出版物に開示されている例は、個々に開示された化合物として、その全体を引用により明確に取り込まれており、特にこれらの構造、これらの定義、使用、及びこれらの製造に関する。QCインヒビターと組合わせて、本発明に従って使用され得る他の適切な薬剤には、NPY、NPY模倣体、又はNPYアゴニスト又はアゴニスト、又は該NPYレセプターのリガンドがある。本発明に好ましいのは、該NPYレセプターのアンタゴニストである。該NPYレセプターの適切なリガンド、又はアンタゴニストは、WO0068197に開示されている3a459bテトラヒドロ1hベンゾeインドール2イルアミン誘導化合物である。記載され得るNPYレセプターアンタゴニストには、下記公報に開示されているものを含む:欧州特許出願EP0614911EP0747357EP0747356及びEP0747378;国際特許出願WO9417035WO9719911WO9719913WO9612489WO9719914WO9622305WO9640660WO9612490WO9709308WO9720820WO9720821WO9720822WO9720823WO9719682WO9725041WO9734843WO9746250WO9803492WO9803493WO9803494及びWO9807420;WO0030674米国特許第55524115663192及び55677146114336号日本特許出願JP09157253;国際特許出願WO9400486WO9312139WO9500161及びWO9915498;米国特許第5328899号;ドイツ特許出願DE3939797;欧州特許出願EP355794、及びEP355793;及び日本特許出願JP06116284、及びJP07267988である。これらの文献すべての開示は、引用により本明細書中に取り込まれている。好ましいNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されている化合物がある。さらに好ましい化合物には、アミノ酸、及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストがある。記載され得るアミノ酸、及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストには、下記公報に開示されているものを含む:欧州特許EP0614911、EP0747357、EP0747356、及びEP0747378;国際特許出願WO9417035WO9719911WO9719913WO9612489WO9719914WO9622305WO9640660WO9612490WO9709308WO9720820WO9720821WO9720822WO9720823WO9719682WO9725041WO9734843WO9746250WO9803492WO9803493WO9803494WO9807420及びWO9915498;米国特許第5552411、第5663192、及び第5567714号;及び日本特許出願JP09157253である。好ましいアミノ酸、及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されている化合物がある。特に好ましい化合物は、アミノ酸ベースのNPYアンタゴニストである。記載され得るアミノ酸ベースの化合物には、国際特許出願WO9417035、WO9719911、WO9719913、WO9719914、又は好ましくはWO9915498に開示されている化合物がある。好ましいアミノ酸ベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許明細書に具体的に記載されているものがあり、例えばBIBP3226、及び特にN2N1エチルアルギニンアミドがある。疑いを避けるために、前述の各出版物に開示されている例は、個々に開示された化合物として、特にこれらの構造、これらの定義、使用、及びこれらの製造に関して、その全体を引用により明確に取り込んでいる。好ましいDPIVインヒビターは、ジペプチド様化合物として以下に記載した、ジペプチド様化合物、及びアミノ酸とチアゾリジン又はピロリジン基とから形成されたジペプチド化合物に類似した化合物、並びにこれらの塩である。好ましくは、該アミノ酸と該チアゾリジン又はピロリジン基は、アミド結合で結合している。ジペプチド様化合物が、本発明の目的に特に適切であり、該化合物のアミノ酸は、好ましくは、例えばロイシン、バリン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、イソロイシン、アスパラギン、及びアスパラギン酸のような天然アミノ酸から選択される。本発明に使用される該ジペプチド様化合物は、血漿ジペプチジルペプチダーゼIVの活性低下、又は少なくとも10、特に、少なくとも40のDPIV類似体酵素活性低下となる、10μMの濃度で示される。頻繁に、少なくとも60、又は少なくとも70の活性低下も要求される。また、好ましい薬剤は、最大20、又は30の活性低下を示し得る。好ましい化合物は、Nバリルプロリル、Oベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様Lアロイソロイシルチアゾリジン、Lトレオイソロイシルピロリジン、及びこれらの塩、特にフマル酸塩、並びにLアロイソロイシルピロリジン、及びその塩である。さらに好ましい化合物を、表2に示す。該ジペプチド様化合物の塩は、ジペプチド成分:塩成分のモル比が、1:1、又は2:1で存在し得る。このような塩は、例えば、2フマル酸がある。他の好ましい実施態様において、本発明は、神経疾患の併用療法のための、ジペプチジルペプチダーゼIV触媒作用の競合的調節competitivemodulationに有用な、式11の基質様ペプチド化合物の使用を提供する:式中、ABCD及びEは、独立に、タンパク新生アミノ酸、非タンパク新生アミノ酸、Lアミノ酸、及びDアミノ酸を含む全てのアミノ酸部位であり、かつ式中、E、及び又はDは、欠けていてもよい。。式11に関して、さらなる定義は、下記である:Aは、Dアミノ酸を除いたアミノ酸でありBは、ProAlaSerGlyHypアセチジンカルボン酸、及びピペコリン酸から選択されたアミノ酸でありCは、ProHypアセチジンカルボン酸ピペコリン酸を除き、かつ例えばNメチルバリン、及びサルコシンなどのNアルキル化アミノ酸を除いた全アミノ酸でありDは、全アミノ酸であるか、又は欠けておりかつEは、全アミノ酸であるか、又は欠けている。或いは:Cは、ProHypアセチジンカルボン酸ピペコリン酸を除き、例えばNメチルバリン、及びサルコシンなどのNアルキル化アミノ酸を除き、かつDアミノ酸を除いた全アミノ酸でありDは、ProAlaSerGlyHypアセチジンカルボン酸及びピペコリン酸から選択された全アミノ酸でありかつEは、ProHypアセチジンカルボン酸ピペコリン酸を除き、例えばNメチルバリン、及びサルコシンなどのNアルキル化アミノ酸を除いた全アミノ酸である。本発明に使用することができるアミノ酸の例を挙げると:L及びDアミノ酸Nメチルアミノ酸アロ及びトレオ形態のIle及びThrがあり、例えば、αβ又はωアミノ酸とすることができ、αアミノ酸が好ましい。本請求項、及び明細書を通して、アミノ酸の例は、下記のものである:アスパラギン酸グルタミン酸アルギニンリシンヒスチジングリシンセリン及びシステイントレオニンアスパラギングルタミンチロシンアラニンプロリンバリンイソロイシンロイシンメチオニンフェニルアラニントリプトファンヒドロキシプロリンベータアラニン2アミノオクタン酸アゼチジンカルボン酸ピペコリン酸3アミノプロピオニック及び4アミノブチリックなどアルファアミノイソ酪酸サルコシンオルニチンシトルリンホモアルギニンtブチルアラニンtブチルグリシンNメチルイソロイシンフェニルグリシンシクロヘキシルアラニンノルロイシンシステイン酸及びメチオニンスルホキシドアセチルLysホスホリルセリンベンジルセリン及びホスホリルチロシンなどの改質アミノ酸2アミノ酪酸アミノエチルシステインカルボキシメチルシステインデヒドロアラニンデヒドロアミノ2酪酸カルボキシグルタミニン酸ホモセリンヒドロキシリシンシスヒドロキシプロリントランスヒドロキシプロリンイソバリンピログルタミン酸ノルバリン2アミノ安息香酸3アミノ安息香酸4アミノ安息香酸4安息香酸4シクロヘキサンカルボン酸ペニシラミン2アミノ4シアノ酪酸シクロアルカンカルボン酸である。ωアミノ酸の例には、例えば:5Ara6Ahx8Aoc9Anc10Adc11Aun12Adoがある。さらに、アミノ酸には、下記のものがある:インダニルグリシンインドリン2カルボン酸オクタヒドロインドール2カルボン酸ジアミノプロピオン酸ジアミノ酪酸ナフチルアラニン4アミノフェニルアラニン4ベンゾイルフェニルアラニンジフェニルアラニン4ブロモフェニルアラニン2クロロフェニルアラニン3クロロフェニルアラニン4クロロフェニルアラニン34クロロフェニルアラニン3フルオロフェニルアラニン4フルオロフェニルアラニン34フルオロフェニルアラニンペンタフルオロフェニルアラニン4グアジニノフェニルアラニンホモフェニルアラニン3ヨードフェニルアラニン4ヨードフェニルアラニン4メチルフェニルアラニン4ニトロフェニルアラニンビフェニルアラニン4ホスホノメチルフェニルアラニンシクロへキシグリシン3ピリジニルアラニン4ピリジニルアラニン34デヒドロプロリン4ケトプロリンチオプロリンイソニペコチン酸1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸プロパルギルグリシン6ヒドロキシノルロイシンホモチロシン3ヨードチロシン35ジヨードチロシンdメチルチロシン3NO2チロシンホスホチロシンアルキルグリシン1アミノインダン1カルボン酸2アミノインダン2カルボン酸4アミノメチルピロール2カルボン酸4アミノピロリジン2カルボン酸2アミノテトラリン2カルボン酸ジアミノ酢酸ジアミノ酪酸13ジヒドロ2Hイソイノールカルボン酸13dihydro2Hisoinolcarboxylicacidホモシクロヘキシルアラニンホモフェニルアラニントランス3フェニルアゼチジン2カルボン酸4フェニルピロリジン2カルボン酸5フェニルピロリジン2カルボン酸3ピリジルアラニン4ピリジルアラニンスチリルアラニンテトラヒドロイソキノリン1カルボン酸1234テトラヒドロノルハルマン3カルボン酸,βアラニンである。また、遺伝コード中にコードされたものに対する他のアミノ酸置換基は、本発明の範囲内のペプチド化合物に含むことができ、かつこの一般的スキーム中に分類することができる。タンパク新生アミノ酸は、天然タンパク質誘導αアミノ酸として規定される。非蛋白新生アミノ酸は、共通の天然タンパク質の基礎単位でない、他のすべてのアミノ酸として規定される。得られるペプチドは、遊離C末端酸として、又は該C末端アミド形態として合成され得る。該遊離酸ペプチド、又は該アミドを、側鎖改質により変更してもよい。前記側鎖改質は、制限されないが、例えば、下記のものを含む:ホモセリン形成ピログルタミン酸形成ジスルフィド結合形成アスパラギン又はグルタミン残基の脱アミドメチル化tブチル化tブチルオキシカルボニル化4メチルベンジル化チオアニシレーションthioanysilationチオクレシレーションthiocresylationベンジルオキシメチル化4ニトロフェニル化ベンジルオキシカルボニル化2ニトロベンコイレーション2nitrobencoylation2ニトロスルフェニル化4トルエンスルホニル化ペンタフルオロフェニル化ジフェニルメチル化2クロロベンジルオキシカルボニル化245トリクロロフェニル化2ブロモベンジルオキシカルボニル化9フルオレニルメチルオキシカルボニル化トリフェニルメチル化22578ペンタメチルクロマン6スルホニル化ヒドロキシル化メチオニンの酸化ホルミル化アセチル化アニシレーションanisylationベンジル化ベンコイレーションbencoylationトリフルオロアセチル化アスパラギン酸又はグルタミン酸のカルボキシル化ホスホリル化硫酸化システイン化ペントースデオキシヘキソースヘキソースアミンヘキソース又はNアセチルヘキソースアミンを用いたグリコール化フェルネシル化ミリストイル化ビオチン化パルミトイル化ステアロイル化ゲラニルゲラニル化グルタチオン化5’アデノシン化ADPリボシル化Nグリコリルノイラミン酸Nアセチルノイラミン酸ピリドキサールリン酸リポ酸4’ホスホパンテテイン又はNヒドロキシスクシンイミドでの改質がある。式3の化合物において、該アミノ酸部位ABCD及びEは、それぞれ、標準的命名法に従って、通常の方法において、隣接部位にアミド結合で結合する。該アミノ酸のアミノ末端は、左に記載し、かつ該アミノ酸のカルボキシル末端は、右に記載するC末端。好ましいペプチド化合物を、表3に示した。tブチルGlyは、下記のように規定される。Ser、及びSerは、それぞれ、ベンジルセリン、及びホスホリルセリンとして規定される。Tyrは、ホスホリルチロシンとして規定される。神経疾患の併用療法のための、本発明に従って使用され得るさらに好ましいDPIVインヒビターは、式12のペプチジルケトン、及びその医薬として許容し得る塩である:式中、Aは、下記構造からなる群から選択され:X1は、H、或いはアミノ酸残基、N保護アミノ酸残基、ペプチド残基、又はN保護ペプチド残基を含むアシル、又はオキシカルボニル基であり、X2は、H、或いはm24を有するmNHC5H3NY、又はC5H3NYであり、かつYは、HBrClINO2又はCNから選択されたものであり、X3は、H、或いはアルキルアルコキシハロゲンニトロシアノ又はカルボキシ置換フェニルから選択されたもの、又はアルキルアルコキシハロゲンニトロシアノ又はカルボキシ置換ピリジル残基から選択されたものであり、X4は、H、或いはアルキルアルコキシハロゲンニトロシアノ又はカルボキシ置換フェニルから選択されたもの、又はアルキルアルコキシハロゲンニトロシアノ又はカルボキシ置換ピリジル残基から選択されたものであり、X5は、H、或いはアルキルアルコキシ又はフェニル残基であり、X6は、H、或いはアルキル残基である。、n1に対して、Xは:HOR2SR2NR2R3NR2R3R4からなる群から選択され、式中:R2は、任意にアルキルシクロアルキルアリール又はヘテロアリールで置換されたアシル残基、又は任意にアルキルシクロアルキルアリール又はヘテロアリールで置換されたアミノ酸残基、又はペプチド残基、又はアルキル残基を意味し、R3は、アルキル、又はアシル残基を意味し、ここでR2、及びR3は、飽和、又は不飽和炭素環、又は複素環の一部であってもよく、R4は、アルキル残基を意味し、ここでR2、及びR4、又はR3、及びR4は、飽和、又は不飽和炭素環、又は複素環の一部であってもよく、n0に対して、Xは、下記から選択される:式中、Bは、OS又はNR5を意味し式中R5は、Hアルキル又はアシルであり、CDEFGYKLMQTUV及びWは、独立に、アルキル及び置換アルキル残基オキシアルキルチオアルキルアミノアルキルカルボニルアルキルアシルカルバモイルアリール及びヘテロアリール残基であり、かつZは、H、或いはC1C9の分岐又は直鎖アルキル残基、C2C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C3C8のシクロアルキル残基、C5C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。。。式12の好ましい化合物において、Aは、下記式であり、式中、X1は、H、或いはアミノ酸残基を含む、アシル又はオキシカルボニル基、Nアシル化アミノ酸残基、ジ~ペンタペプチドのペプチド残基、好ましくはジペプチド残基、又はジ~ペンタペプチドのN保護ペプチド残基、好ましくはN保護ジペプチド残基であり、X2は、H、或いはm24を有するmNHC5H3NY、又はC5H3NYであり、かつYは、HBrClINO2又はCNから選択されたものである。、n1に対して、Xは、好ましくは:HOR2SR2NR2R3から選択され、式中:R2は、任意にアルキルシクロアルキルアリール又はヘテロアリール残基で置換されたアシル残基、又は任意にアルキルシクロアルキルアリール又はヘテロアリール残基で置換されたアミノ酸残基、又はペプチド残基、又はアルキル残基を意味し、R3は、アルキル、又はアシル残基を意味し、ここでR2、及びR3は、飽和、又は不飽和炭素環、又は複素環の一部であってもよく、n0に対して、好ましくは、Xは、下記から選択される:式中、Bは、OS又はNR5を意味し式中R5は、Hアルキル又はアシルであり、CDEFGYKLM及びQは、独立に、アルキル及び置換アルキル残基オキシアルキルチオアルキルアミノアルキルカルボニルアルキルアシルカルバモイルアリール及びヘテロアリール残基であり、かつZは、H、或いはC1C9の、好ましくはC2C6の分岐又は直鎖アルキル残基、C2C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C3C8のシクロアルキル残基、C5C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。。式12のより好ましい化合物は、Aが下記式であり、式中、X1は、H、或いはアミノ酸残基を含む、アシル又はオキシカルボニル基、Nアシル化アミノ酸残基、ジ~ペンタペプチドのペプチド残基、好ましくはジペプチド残基、又はジ~ペンタペプチドのN保護ペプチド残基、好ましくはN保護ジペプチド残基である。n1に対して、Xは、好ましくは:HOR2SR2から選択され、式中:R2は、任意にアルキルシクロアルキル、又はアリール残基で置換されたアシル残基を意味し、n0に対して、Xは、好ましくは、下記から選択される:式中、Bは、OS又はNR5を意味し式中R5は、Hアルキル又はアシルであり、CDEFGYKLM及びQは、独立に、アルキル及び置換アルキル残基オキシアルキルチオアルキルアミノアルキルカルボニルアルキルアシルカルバモイルアリール及びヘテロアリール残基であり、かつZは、H、或いはC1C9の、好ましくはC2C6の分岐又は直鎖アルキル残基、C2C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C3C8のシクロアルキル残基、C5C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。。式12の最も好ましい化合物は、Aが下記式であり、式中、X1は、H、或いはアミノ酸残基を含む、アシル又はオキシカルボニル基、Nアシル化アミノ酸残基、又は最後から2番目の位置にPro、又はAlaを含むジペプチド残基、或いは最後から2番目の位置にPro、又はAlaを含むN保護ジペプチド残基である。、n1に対して、Xは、Hであり、n0に対して、Xは、好ましくは、下記から選択される:式中、Bは、O又はSを意味し好ましくはSであり、CDEFGYKLMQ及びH、並びにZは、H、或いはC3C5の分岐又は直鎖アルキル残基、C2C9の分岐又は直鎖アルケニル残基、C5C7のシクロアルキル残基、C5C7のシクロアルケニル残基、アリール又はヘテロアリール残基、又はすべての天然アミノ酸、又はその誘導体の全側鎖から選択された側鎖から選択される。。好ましい実施態様に従って、該アシル基は、C1C6アシル基である。さらに好ましい実施態様に従って、該アルクアルキル基は、C1C6アルクアルキル基であり、これは分岐、又は非分岐であってもよい。またさらに好ましい実施態様に従って、該アルコキシ基は、C1C6アルコキシ基である。また他の好ましい実施態様に従って、該アリール残基は、任意に縮合環を有するC5C12アリール残基である。またさらに好ましい実施態様に従って、該シクロアルキル残基炭素環は、C3C8シクロアルキル残基である。他の好ましい実施態様に従って、該ヘテロアリール残基は、任意に、縮合環、及び少なくとも1つの環において付加的に1~4個、好ましくは1~2個のON及び又はSなどのヘテロ原子を有するC4C11アリール残基である。さらに好ましい実施態様に従って、ペプチド残基は、2~50個のアミノ酸を含む対応残基である。他の好ましい実施態様に従って、該複素環残基は、付加的に1~4個、好ましくは1~2個のON及び又はSなどのヘテロ原子を有する、C2C7シクロアルキルラジカルである。またさらに好ましい実施態様に従って、該カルボキシ基は、C1C6カルボキシ基であり、これは分岐、または非分岐であってもよい。また、他の好ましい実施態様に従って、該オキシカルボニル基は、式O16COOH基である。該アミノ酸は、全ての天然、又は合成アミノ酸とすることができ、好ましくは天然アルファアミノ酸である。式4の好ましい化合物には、下記のものがある:2メチルカルボニル1Nアラニルバリニルピロリジン臭化水素酸塩2メチルカルボニル1Nバリニルプロリルバリニルピロリジン臭化水素酸塩2カルボニル1Nアラニルバリニルピロリジン臭化水素酸塩2ベンゾイルオキシメチルカルボニル1Nアラニルバリニルピロリジン臭化水素酸塩2チオメチルカルボニル1Nアラニルバリニルピロリジン2ベンゾイルオキシメチルカルボニル1Nグリシルバリニルピロリジン臭化水素酸塩2カルボニル1Nアラニルバリニルピロリジントリフルオロ酢酸塩2カルボニル1NNアラニルバリニルピロリジントリフルオロ酢酸塩2カルボニル1Nアラニルグリシルピロリジントリフルオロ酢酸塩2カルボニル1NNアラニルバリニルピロリジントリフルオロ酢酸塩である。さらに、本発明に従って、式13のDPIVインヒビター全ての立体異性体、及び医薬として許容し得る塩を含む。は、神経疾患の併用療法に使用することができる:nは、0、又は1、R1は、H、C1C9の分岐又は直鎖アルキル、好ましくはHnブタン2イルnプロパ2イル又はイソブチル、C2C9の分岐又は直鎖アルケニル、C3C8シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルC5C7シクロアルケニルアリールヘテロアリール又は天然アミノ酸の側鎖又はその模倣体を意味し、X2は、ONR6N2又はSを意味し、Bは、下記の基から選択される:式中、X5は、アミノ酸を含むH、又はアシル若しくはオキシカルボニルであり、R5は、H、C1C9の分岐又は直鎖アルキル、好ましくはHnブタン2イルnプロパ2イル又はイソブチルC2C9の分岐又は直鎖アルケニルC3C8シクロアルキル好ましくはシクロヘキシル3ヒドロキシアダマント1イルC5C7シクロアルケニルアリールヘテロアリール又は天然アミノ酸若しくはその誘導体の側鎖又は式mNHC5H3NY基であり、式中、mは、24の整数であり、C5H3NYは、二価ピリジル部位であり、かつYは、水素原子ハロゲン原子ニトロ基又はシアノ基であり、R6R7R8及びR9は、独立に、H、任意に置換されたC1C9の分岐又は直鎖アルキル、好ましくは任意に置換されたC2C5分岐又は直鎖アルキルであり;又は任意に置換されたC2C9分岐又は直鎖アルケニル、好ましくはC2C5分岐又は直鎖アルケニルであり;又は任意に置換されたC3C8シクロアルキル、好ましくは任意に置換されたC4C7シクロアルキルであり;又は任意に置換されたC5C7シクロアルケニル、又は任意に置換されたアリール残基であり、Zは、H、ピリジル、又は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及びカルボキシ基から選択され、Wは、H、ピリジル、又は任意に置換されたフェニル、任意に置換されたアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノ、及びカルボキシ基から選択され、W1は、H、又は任意に置換されたアルキル、アルコキシ、又は任意に置換されたフェニルであり、かつZ1は、H、又は任意に置換されたアルキル、R3、及びR4は、独立してHヒドロキシアルキルアルコキシアラルコキシニトロシアノ又はハロゲンであり、Dは、任意に置換された、下記式の化合物である:該式は、飽和とすることができ、或いは単、二重、又は三重結合とすることができ、式中、X8~X11は、不飽和の場合、独立にCHNN又はCR8であり、又はX8~X11は、飽和の場合、独立にCH2NHNHO又はSであり、X12は、飽和の場合、CHANACH2NHNH又はCHR8、X12は、不飽和の場合、CANACHNN又はCR8であり、かつAは、H、又はCNSO3HCONOHPO3R5R6テトラゾールアミドエステル又は酸無水物などのカルボン酸のアイソスターである。。。本出願を通して、好ましくは、Dは、該環中に多くても2個、好ましくは多くても1個のヘテロ原子を含む。本発明の好ましい実施態様に従って、Dは、下記式の、任意に置換されたC4C7シクロアルキル、好ましくはC4C6シクロアルキル、任意に置換されたC4C7シクロアルケニル、又は任意に置換されたシクロアルキルを意味する:式中、該残基は、先に規定したものである。、これは、該環中に単、又は二重結合を含む5員環であり、式中、該残基は、先に規定したものである。、又は式中、該残基は、先に規定したものである。、又は式中、該残基は、先に規定したものである。、又はこれは、該環中に単、又は二重結合を含む5員環であり、式中、該残基は、先に規定したものである。、又は式中、該残基は、先に規定したものである。。好ましい実施態様に従って、Bは、下記式を有する:式中、該残基は、先に規定したものである。。他の好ましい実施態様に従って、Bは、下記式を有する:式中、該残基は、先に規定したものである。。式13の好ましい化合物は、下記のものである:1シクロペンチル3メチル1オキソ2ペンタンアミニウムクロライド1シクロペンチル3メチル1オキソ2ブタンアミニウムクロライド1シクロペンチル33ジメチル1オキソ2ブタンアミニウムクロライド1シクロヘキシル33ジメチル1オキソ2ブタンアミニウムクロライド31234テトラヒドロイソキノリニウムクロライド及びNシクロヘキサンアミニウムクロライドである。体内のタンパク質分布、及びDPIVDPIV活性及びDPIV関連タンパク質に関与する多種多様の機序のために、DPIVインヒビターを用いた全身療法は、一連の望ましくない副反応を生じ得る。解決すべき問題は、さらに、局所的に制限された病態生理学的、及び生理学的プロセスの標的影響のために、神経疾患の併用療法に使用することができるDPIVインヒビターを提供することである。本発明の問題は、特に、局所的活性基質の活性の調節において、標的とする介入の目的のために、DPIV、又はDPIV類似体活性の局所的制限、及び高特異的阻害を獲得することにある。神経障害の併用療法において、この問題は、一般式14のDPIVインヒビターの使用により、本発明に従って解決される:式中、Aは、側鎖に少なくとも1つの官能基を有するアミノ酸、Bは、Aの側鎖の少なくとも1つの官能基に共有結合した化学的化合物であり、Cは、Aに結合した、チアゾリジンピロリジンシアノピロリジンヒドロキシプロリンデヒドロプロリン又はピペリジン基アミドである。本発明の好ましい実施態様に従って、少なくとも1つの一般式の化合物、及び少なくとも1つの、作用部位に適した慣用のアジュバントを含む、医薬組成物を使用する。好ましくは、Aは、αアミノ酸であり、特に、側鎖に1、又は2以上の官能基を有する天然αアミノ酸であり、好ましくは、トレオニンチロシンセリンアルギニンリシンアスパラギン酸グルタミン酸又はシステインである。好ましくは、Bは、20アミノ酸までの鎖長を有するオリゴペプチド、20000gmolまでのモル質量を有するポリエチレングリコール、任意に置換された、8~50C原子を有する、有機アミンアミドアルコール酸又は芳香族化合物である。延長された側鎖機能にもかかわらず、それでも、式14の化合物は、該酵素ジペプチジルペプチダーゼIV、及び類似体酵素の活性中心に結合する。しかし、該ペプチドトランスポーターPepT1により、活発に輸送されることはない。結果として低下し、又は大きく制限された、本発明の化合物の輸送能力は、DPIV、及びDPIV様酵素の局所、又は部位直接的阻害を生じる。該側鎖改質、例えば7炭素原子数を超えた延長拡大により、結果的に、劇的な低下を獲得することができる。該側鎖の空間的サイズの増加に伴い、該基質の輸送能力を低下する。該側鎖、例えば一置換フェニルラジカル、ヒドロキシルアミンラジカル、又はアミノ酸残基の原子団サイズを超えた、空間的、及び立体的拡大により、本発明に従って、該標的基質の輸送能力を改質、又は抑制することができる。式14の好ましい化合物は、該オリゴペプチドが3~15の鎖長、特に4~10の鎖長を有し、かつ又は該ポリエチレングリコールが、少なくとも250gmolのモル質量、好ましくは少なくとも1500gmol、及び15000gmolまでのモル質量を有し、かつ又は任意に置換された、少なくとも12C原子、好ましくは30C原子までを有する有機アミン、アミド、アルコール、酸、または芳香族化合物を有する化合物である。本発明の医薬組成物を製造するために、任意に、少なくとも1のPEPインヒビター、及び又は少なくとも1のDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1のNPYレセプターリガンド、及び又は少なくとも1のACEインヒビターを組合わせた、少なくとも1のQCエフェクターを、活性成分として使用することができる。該活性成分を、従来の医薬配合技術により、医薬キャリアと完全に混合することができ、該キャリアは、例えば、経口、又は筋内のような非経口投与に所望される製剤の形態に依存する、多種多様の形態にすることができる。経口投与形態の該組成物の製造において、幾つかの通例の医薬媒体を使用してもよい。従って、例えば、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液のような、液体の経口用製剤にとって、適切なキャリア、及び添加剤は、水、グリコール、オイル、アルコール、香料、保存料、及び着色剤などであり;例えば、粉末、カプセル、ジェルキャップ、及び錠剤のような固体経口用製剤にとって、適切なキャリア、及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤などである。投与の容易さのために、錠剤、及びカプセルが、最も有利な経口投与単位形態であり、当然、固体医薬キャリアの場合に使用される。所望であれば、錠剤を、標準的技術により、糖衣、又は腸溶性の被覆をしてもよい。通常、非経口投与用のキャリアは、滅菌水であろう。しかし、例えば、溶解性を助ける目的の、又は保存用の他の成分を含んでもよい。また、注射可能な懸濁液を調製することができ、その場合の適切な液体キャリア、及び懸濁化剤などを使用してもよい。本明細書中の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、注射、及び茶さじ1杯などのような投与単位ごとに、前述した有効量の輸送に必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書中の該医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、注射、及び茶さじ1杯などのような投与単位ごとに、約003mg~100mgKgの各活性成分、又はこれらの組合せを含み、1日につき、約01~300mgの投与量で与えてもよい。しかし、該投与量は、患者の要求、治療される状態の重症度、及び使用される化合物に依存して変えることができる。毎日の投与、又は周期的投与、どちらかの使用を使用してもよい。好ましくは、これらの組成物は;経口、非経口、経鼻、舌下、又は直腸投与に対して、若しくは吸入、又は吹送による投与に対して、錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液、計量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入装置、又は坐薬のような単位投与量形態である。あるいは、該組成物を、週1回、又は月1回の投与に適した形態に調製することができ、例えば、デカン酸塩のような活性のある化合物の不溶性塩を、筋肉注射用デポ製剤の製造に適合させてもよい。錠剤のような固体組成物の製造では、該主要な活性成分を、例えば、トウモロコシ、デンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、又はゴムなどの従来の錠剤成形成分、及び例えば水などの他の医薬希釈剤のような、医薬キャリアと混合し、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の均一混合物を含む、固体予備処方組成物を形成する。これらの均一の予備処方組成物に関して、該組成物は、容易に、錠剤、ピル、及びカプセルのような均一で有効な投与形態にさらに分割することができるので、該活性成分は、該組成物の全体に均一に分散していることを意味する。次に、この固体予備処方組成物を、本発明の各活性成分、又はこれらの組合せを01~約500mg含む、前述の単位投与量形態に分割する。持続性作用の効果を持つ投与形態を提供するように、本発明の組成物の錠剤、又はピルを、コートするか、又は混合することができる。例えば、該錠剤、又はピルは、内部製剤、及び外部製剤を含み、後者は、前者の一面を包む形態である。該2つの成分を、胃での分解に耐える働きをする腸溶性層で分離させ、該内部成分が、十二指腸内に無傷で通過すること、又は放出を遅らせることを可能にし得る。前記腸溶性層、又はコーティング剤として、様々な物質を使用することができ、前記物質には、セラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースのような物質を有する、多くの重合体の酸がある。本発明の組成物を、経口的投与のために、又は注射により、取り込むことができる、この液体形態には、水溶液、適切に風味をつけたシロップ、水性又はオイル懸濁液、及び綿実油、ごま油、ココナッツ油、又はピーナッツ油のような食用油とともに、風味をつけたエマルション、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬ビヒクルがある。水性懸濁液用の適切な分散剤、又は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギネートジpトルオイルd酒石酸、及び又はジpトルオイルl酒石酸のような光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いて、分別結晶、及び該遊離塩基の再生のような、標準的技術により、該化合物を、これらの成分エナンチオマーに分割することができる。また、該化合物を、ジアステレオマーのエステル、又はアミドの形成、続いて、クロマトグラフィーの分離、及び該キラル補助基の除去により、分割することができる。あるいは、該化合物を、キラルHPLCカラムを用いて分割することができる。本発明の化合物の全製造プロセスの間に、関係する全ての分子上の感受性、又は反応性基を保護することを必要、及び又は所望としてもよい。これは、有機化学、edJFWMcOmie、PlenumPress、1973中の保護基の項;及びTWGreenePGMWuts、有機合成、JohnWileySons、1991中の保護基の項に記載されているような、従来の保護基の方法により、実現することができる。該保護基を、都合のよい次の段階で、該技術から公知である従来の方法を用いて除去することができる。また、本発明に記載した神経障害の治療方法は、任意に、PEPインヒビター、及び又はDPIVDPIV様酵素のインヒビター、及び又はNPYレセプターリガンド、NPYアゴニスト、NPYアンタゴニスト、ACEインヒビター、PIMTエンハンサー、ベータセクレターゼのインヒビター、ガンマセクレターゼのインヒビター、及び中性エンドペプチダーゼのインヒビター、又は本明細書中で規定したような、すべての他の化合物、及び医薬として許容し得るキャリアからなる群から選択された少なくとも1つの薬剤と組合わせた、少なくとも1のQCエフェクターの医薬組成物を用いて実行することができる。該医薬組成物は、各化合物の約001mg~100mg、好ましくは5~50mgを含むことができ、かつ選択される投与様式に適した形態に構成することができる。キャリアは、必要な、及び不活性な医薬賦形剤を含み、制限されないが、結合剤、懸濁化剤、滑剤、風味剤、甘味料、保存料、染料、及びコーティング剤がある。経口投与に適した組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセルそれぞれ、即時放出、徐放、及び持続放出配合を含む。、顆粒、及び粉末のような固体形態、及び溶液、シロップ、エリキシル剤、エマルション、及び懸濁液のような液体形態がある。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、エマルション、及び懸濁液がある。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、エマルション、及び懸濁液がある。都合のよいことに、本発明の化合物を、毎日1回の投与量で投与してもよく、又は1日当りの総量を、毎日2、3、又は4回に分割した投与量で投与してもよい。さらに、本発明の化合物を、当業者に公知である、適切な経鼻投与ビヒクルの局所使用を介しする経鼻投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチ剤を介して投与することができる。経皮的な輸送システムの形態で投与するためには、もちろん、該投与法の間中、該投与は、断続的よりもむしろ、持続的となるであろう。例えば、錠剤、又はカプセルの形態で経口投与するために、該活性薬剤成分を、エタノール、グリセロール、及び水などのような、経口的な、無毒性の医薬として許容し得る不活性キャリアと組み合わせることができる。さらに、所望、又は必要とする場合、適切な結合剤;滑剤、崩壊剤、及び着色剤を、該混合物に組み入れてもよい。適切な結合剤には、制限はないが、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースのような天然糖類、コーン甘味料、アカシアのような天然及び合成ゴム、トラガカント、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、制限されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどがある。該液体は、例えば、トラガカント、アカシア、及びメチルセルロースなどの合成、及び天然ゴムのような、適切な風味をつけた懸濁剤、又は分散剤で構成する。非経口的投与にとって、滅菌懸濁液、及び溶液が所望される。静脈内投与が所望される場合、一般的に適切な保存料を含む等張製剤を使用する。また、本発明の化合物、又は組合せを、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞のような、リポソーム輸送システムの形態で投与することができる。リポソームを、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンのような、様々なリン脂質から形成することができる。また、本発明の化合物、又は組合せを、該化合物分子を結合させた個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いることにより、運ぶことができる。また、本発明の化合物を、標的化薬剤キャリアとして溶解性ポリマーと結合させることができる。前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアルパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリルリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物を、薬剤の制御放出の実現に有用な生分解性ポリマー類と結合してもよく、該ポリマーには、例えば、ポリアクチック酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチエリック酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋、又は両親媒性ブロックコポリマーがある。該扱われる疾患の治療が要求されるときには、本発明の化合物、又は組合せを、前述のすべての組成物によって、かつ該技術によって確立されている投与法に従って投与してもよい。該製品の毎日の投与量を、一日あたり哺乳類ごとに001~1000mgの広い範囲に渡って変えてもよい。経口投与にとって、好ましくは、該組成物を、治療されるべき症候の調節に対して、001、005、01、05、10、25、50、100、150、250、500、100、150、200、250、及び500ミリグラムの各活性成分、又はその組合せを含む錠剤の形態で提供する。通常、該薬剤の有効量は、1日に約01mgkg体重~約300mgkg体重の投与量水準で提供される。好ましくは、該範囲は、一日に約1mgkg体重~約50mgkg体重である。該化合物、又は組合せを、1日に1~4回で投与してもよい。投与されるべき最適の投与量を、当業者により容易に決定することができ、かつ使用される特定の化合物、投与様式、該製剤の強さ、投与様式、及び疾病状態の進行に伴って変化するであろう。さらに、患者年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療を受ける特定の患者に関連した要因が、投与量の調節に必要となるであろう。適切に、本発明の治療により提供される、糖血症制御に特に有益な効果は、該組合せの1つの化合物を単独で、及び本発明の組合せと同等の効果を提供する投与量で使用した場合の治療可能比と比較して、本発明の組合せによって治療可能割合が改善されることである。好ましい態様において、本発明の治療により提供される、糖血症制御に特に有益な効果は、該個々の活性薬剤の効果から期待される制御と比較して、相乗効果となることが示される。本発明のさらなる態様において、少なくとも1のPEPインヒビター、及び又は少なくとも1のDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1のNPYレセプターリガンドと、少なくとも1のQCインヒビターとを組合わせた投与は、該組合せの薬剤に使用した、どちらかの薬剤を単独で2回投与して達成され得る効果よりも有益な効果を生じるであろう。好ましい態様において、本発明の治療に従って使用する場合、該活性薬剤の各々の投与水準は、ニューロンの状態への純粋に添加剤効果から要求されているであろうものよりも低いだろう。また、本発明の治療は、個々の薬剤と比較して、pGluアミロイドβペプチドの細胞内沈殿の減少、及びその結果による、哺乳類の脳内、好ましくはヒトの脳内のプラーク形成の劇的な減速において、改善をもたらすであろうことが考えられる。さらなる態様において、本発明は、また、少なくとも1のPEPインヒビター、及び又は少なくとも1のDPIVインヒビター、及び又は少なくとも1のNPYレセプターリガンド、及び又は少なくとも1のACEインヒビター、及び医薬として許容し得るキャリアを任意に組合わせた、少なくとも1のQCエフェクターを含む、医薬組成物の製造方法を提供し、該方法は、QCエフェクター、及び又はDPIVインヒビター、及び又はPEPインヒビター、及び又はNPYレセプターリガンド、及び又はACEインヒビター、及び医薬として許容し得るキャリアを混合することを含む。好ましくは、該組成物は、適切な毎日の投与量に見合う量の単位投与量形態である。特に単位投与量を含む、該QCインヒビター、該PEPインヒビター、該DPIVインヒビター、及び該NPYレセプターリガンドの適切な投与量は、イギリス、及びUS薬局方、Remingtonの薬学、Martindale特別な薬局方、又は前述の出版物などの参考テキストに記載、又は参照されているような、これらの化合物の単位投与量を含む、公知の投与量である。実施例1ペプチドの固相合成本明細書中で使用するペプチドを、改質されたFmocプロトコルを用いる自動合成機SYMPHONYで合成した。サイクルを、5倍過剰量のFmocアミノ酸、及び結合剤と、該ペプチドのC末端からの第15番目のアミノ酸から二重結合を用いることにより改質した。該ペプチド結合を、25μmolのスケールで、023mmol置換NovaSynTGR樹脂、又は該対応する前処置したWang樹脂を用いて、TBTUNMM活性化により行った。該樹脂からの開裂を、945TFA、25水、25EDT、及び1TISからなる、開裂混合物により行った。分析、及び分取HPLCを、MerckHitachi社のLiChrographHPLCで、異なる勾配を用いて行った。該勾配を、2つの溶媒:AH2O中の01TFA、及びアセトニトリル中の01TFAから作った。分析HPLCを、次の条件で行った:溶媒を、UV検出器を有する1254NucleosilRP18カラムを通して、15分に渡って550Bから、次に20分に渡って95Bまでの勾配で、で流した。該ペプチドの精製を、ペプチド鎖長に依存して、様々な条件下で、25020Nucleosil100RP8カラム、又は25010LiChrospher300RP18カラムの分取HPLCにより行った。ペプチド、及びペプチド類似体の同定に対して、HewlettPackard社のHPG2025MALDITOFシステムを用いて、レーザー脱離質量分析を使用した。実施例2DPIV阻害剤のIC50値の測定阻害剤の貯蔵液100μlを、100μlの緩衝液、及び50μlの基質と混合し、かつ30°Cで前保温した。精製したブタのDPIVを20μl添加して、反応を開始した。該生成物pNAの形成を、HTS7000Plusプレートリーダーを用いて10分に渡り405nmで測定し、かつスロープを保温した。該最終阻害剤濃度は、1mM~30nMの間の範囲である。IC50値の計算に、GraFit4013を使用した。実施例3DPIV阻害剤のKi値の測定Ki値の測定のために、DPIV活性を、最終基質濃度005、01、02、及び04mM、及び、さらに該IC50濃度に及ぶ7インヒビター濃度で、実施例2に記載した方法と同様の方法で測定した。計算を、GraFitソフトウェアを用いて行った。実施例4プロリルエンドペプチダーゼ酵素活性評価PEPの酵素活性を、近年記載されたSchulzらの論文、2002、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤による、イノシトール145トリホスフェート濃度の調節、EurJBiochem26958135820ように定量化した。前述のような細胞抽出物を、4つの細胞チェンジャーを備え、かつIBM互換性パーソナルコンピューターにより制御されたKontron分光蛍光計SFM25励起波長380nm、発光波長460nm、Kontron、Neufahrn、ドイツに、蛍光発生的な基質ZGlyProNHMecを用いて、該アッセイ緩衝液中で保温した。該得られたデータを、ソフトウェアFLUCOLを用いて分析した。実施例5グルタミニルシクラーゼ活性評価蛍光分析評価法全ての測定を、マイクロプレートに対して、30°Cで、BioAssayReaderHTS7000Plusで行った。QC活性を、HGlnbNAを用いて、蛍光定量的に評価した。最終体積250μl内に、20mMのEDTA、及び適切に希釈した一定分量のQCを含む02MトリスHCl、pH80の中に、02mMの蛍光発生的基質、該試料025Uピログルタミルアミノペプチダーゼからなる。励起発光波長は、320410nmとした。該評価反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性を、評価条件下、βナフチルアミンの検量線から測定した。1単位は、前記条件下、1分につきHGlnβNAから1μmolpGluβNAの形成を触媒するQCの量として規定した。第二の蛍光分析評価法において、QCは、活性であり、基質としてHGlnAMCを用いて測定した。反応を30°Cで、マイクロプレート用NOVOStarリーダーを利用して行った。該試料は、最終体積250μl内に、5mMのEDTA、及び適切に希釈した一定分量のQCを含む005MトリスHCl、pH80の中に、該蛍光発生的基質、01Uピログルタミルアミノペプチダーゼの異なる濃度からなる。励起発光波長は、380460nmとした。該評価反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性を、評価条件下、7アミノ4メチルクマリンの検量線から測定した。該速度データを、GraFitソフトウェアを用いて評価した。QCの分光光度的評価法この新規評価法を、ほとんどの該QC基質に対して、速度パラメーターを測定するように使用した。QC活性を、連続的な方法を用いて、分光光度的に分析した。該方法は、補助的な酵素としてグルタメートデヒドロゲナーゼを利用した、以前の非連続的評価法をアレンジすることにより得られる。試料は、最終体積250μlの該個別のQC基質、3mMNADH、14mMαケトグルタル酸、及び30Umlグルタメートデヒドロゲナーゼからなる。反応を、QCの添加により開始し、かつ8~15分間、340nmでの吸収の低下をモニタリングすることにより調べた。生成物形成の典型的時間経過を、図1に提示した。該初期速度を評価し、かつ該酵素活性を、評価条件下で、アンモニアの検量線から測定した。すべての試料を、マイクロプレート用のSPECTRAFluorPlus、又はSunrise両方ともTECAN社リーダーを用いて、30°Cで測定した。速度データを、GraFitソフトウェアを用いて評価した。阻害剤評価法阻害剤試験のために、該試料組成物を、添加される推定上の阻害性化合物を除き、前述と同様のものとした。QC阻害の迅速試験のために、試料は、4mMの個別の阻害剤、及び1KMで基質濃度を含む。該阻害の詳細な調査、及びKi値の測定のために、初めに、補助的な酵素の該阻害剤の影響を調査した。全ての場合において、検出された酵素の影響はなかった。従って、該QC阻害の信頼できる測定を可能にする。該阻害定数を、GraFitソフトウェアを用いて、一連のプログレス曲線と、競合阻害の一般的な式とを一致させることにより評価した。実施例6MALDITOF質量分析マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析を、飛行線形時間分析計を備えたHewlettPackardG2025LDTOFシステムを用いて行った。該機器は、337nm窒素レーザー、電位加速源、及び10mの飛行管を備えている。検出操作は、正イオンモードであり、かつシグナルを、パーソナルコンピューターに接続したLeCroy9350Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録し、かつフィルターに通した。試料を、等量の該マトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液として、発明者らは、水の1mlアセトニトリル01TFA中に、30mgの26ジヒドロキシアセトフェノン、及び44mgのクエン酸2アンモニウムを溶解させて調製したDHAPDAHCを使用した。該マトリックス検体混合物の少量を、プローブチップに移動させ、かつ直ぐに減圧チャンバー内で留去し、迅速、かつ一様な試料の結晶を確保した。Glu1環化の長期試験のために、Aβ誘導化ペプチドを、100μl01M酢酸ナトリウム緩衝液、pH52、又は01Mビストリス緩衝液、pH65で。30°Cに保温した。ペプチドを、05mMAβa、又は015mMAβa濃度とし、かつ02UQCを、全24時間加えた。Aβaの場合において、該評価法は、1のDMSOを含んだ。異なる時間で、試料を、該アッセイチューブから除き、ZipTipsを用いて、製造者説明書に従って抽出し、マトリックス溶液と混合し、かつ次に該質量スペクトルを記録した。ネガティブコントロールは、QCを含まないか、又は加熱し不活性化した酵素を含む。該阻害剤の研究にとって、該試料組成物は、添加される阻害性化合物を除き、前述のものと同様である。実施例7アミロイドβペプチド誘導体の産生3位にグルタミン酸残基の代わりにグルタミンを含有した、アミロイドβペプチドGln3アミロイドβペプチド及びGln3アミロイドβペプチドの2種の短鎖N末端ペプチド配列を用いて、測定を行った。2種のペプチドのDPIVによる開裂、及びQCによるN末端グルタミン残基の環化反応を、MALDITOF質量分析を用いて調べた。測定は、連続触媒反応測定用の両酵素と同様に、精製DPIVブタ腎臓、又は粗ブタ脳下垂体ホモジネートをQC源として用いて行った。結果1.DPIVにより触媒されたGln3アミロイドβペプチドからGln3アミロイドβペプチドの産生、及びDPIVインヒビター、ValピロリジドValPyrrによるその抑制DPIV、又はDPIV様活性は、Gln3アミロイドβペプチド産生下における、Gln3アミロイドβペプチドの開裂をする図2。その3位の残基は、この開裂により露出し、それゆえ他の酵素、すなわち、QCによる改質のために、利用されやすくなる。予想どおり、触媒作用は、ValPyrrにより完全に抑制することが可能である図3。2.脳下垂体ホモジネートにおけるQC触媒作用によるGln3アミロイドβペプチドからpGlu3アミロイドβペプチドの産生、及び110フェナントロリンによる抑制ブタ脳下垂体ホモジネートに存在するQCは、Gln3アミロイドβペプチドのpGlu3アミロイドβペプチドへの転換を触媒する図4。ピログルタミルアミロイドβペプチドの産生は、110フェナントロリンの添加により阻害された図5。3.pGlu3アミロイドβペプチドの産生をもたらすDPIV、及びQCの連続触媒作用、及びValPyrr、及び110フェナントロリンによる抑制粗ブタ脳下垂体ホモジネートにブタ腎臓由来DPIVを付加して測定した、Gln3アミロイドβペプチドからpGlu3アミロイドβペプチドの産生は、DPIV、及びQCによる連続触媒反応後、起こる図6。QCインヒビター110フェナントロリン図7、又はDPIVインヒビターValPyrrを添加したとき図8は、pGlu3アミロイドβペプチドは産生されなかった。pGlu3アミロイドβペプチドのわずかな出現は、アミノペプチダーゼの開裂、次いでグルタミン残基の環化反応に起因し、また、Gln3アミロイドβペプチドの産生により示唆された。4.アミノペプチダーゼ触媒作用による、粗脳下垂体ホモジネートにおけるpGlu3アミロイドβペプチドの産生DPIV触媒作用に依存しないpGlu3アミロイドβペプチドに起因して、Gln3アミロイドβペプチドの分解を、DPIVを添加しない粗脳下垂体ホモジネートにおいて調べた図9。4項におけるデータから予想されるように、pGlu3アミロイドβペプチドの産生が観察された。また、該データは、Gln3アミロイドβペプチドの分解はアミノペプチダーゼによって触媒され、pGlu3アミロイドβペプチドを生じ得ることを示す。それ故、該結果は、ピログルタミル産生は、この組織におけるN末端ペプチド分解の指標であることを示し、さらにプラーク形成におけるQCの役割を支持した。実施例8組み換えヒトQCによるGln3Aβペプチド311a321、及び340の代謝回転調べた全てのGln3Aβ誘導ペプチドは、ヒトQCにより、対応するピログルタミル型へ効率よく転換された表4。水溶液におけるGln3Aβa、及びGln3Aβの難溶解性のため、該決定は、1DMSOの存在下で行った。しかしながら、Gln3Aβaでは、良好な溶解性により、DMSO存在、及び非存在下におけるQC触媒作用の代謝回転の動態解析が可能であった表4。まとめると、鎖長8、18、及び37アミノ酸の、QC基質としてのAβペプチドの研究表4参照により、基質の鎖長が伸張するにつれヒトQC活性が上昇するという観察を裏付けた。従って、その特異性定数を考慮に入れると、Gln1ガストリン、Gln1ニューロテンシン、Gln1GnRHは、QC基質の中でも最良である。同様に、これまで調べた最長のQC基質であるGln3Aβ、及びグルカゴンは、1DMSO存在下においても、高二次速度定数各々449mM1s1、及び526mM1s1を示した表4。興味深いことに、調べたアミロイドペプチドにおける該転換の該速度パラメータが、鎖長の伸張につれて劇的に変化しなかったことは、QC触媒おけるAβのC末端のごく軽度の影響を示唆した。従って、より良溶解性、及び実験処理によって、Aβの小断片、Gln3Aβa、Gln3Aβa、及びAβaを用いて、これらのペプチドN末端アミノペプチダーゼプロセズに関するさらなる研究を行った。実施例9組み換えヒトQCによるAβa、及びAβaの代謝回転QC存在下でのAβa、及びAβaのインキュベートにより、以前の研究と対照的に、グルタミン酸含有ペプチドがQCの基質になる得ることが示された図10C、及びD。QC触媒によるpGlu3Aβ、及びpGlu3Aβaの産生を、各々pH52、及び65で調べた。該QCの添加による活性の開始前に、QCインヒビター、ベンズイミダゾールを該溶液に添加した場合は、pGlu3Aβa、又はpGlu3Aβaを生じる基質転換は抑制された図10E、及びF。QCを添加前に煮沸した場合は、pGluペプチドの産生はごく僅かであった図10A、及びB。実施例10パパイヤQC触媒のGlnβNA、及びGluβNAの環化反応におけるpH依存性パパイヤQCは、ミカエリスメンテン速度論に従い、2mM基質溶解性により限定されたまでの濃度範囲においてGluβNAを転換した図11。pH61~85の間で調べた、QC触媒のGluβNAの転換における基質濃度に対する代謝回転の図を検討することにより、このGlu基質における、KM、及びkcatの両パラメータが、pHに依存することが示された図11。これは、以前に記載されたQC触媒のグルタミン環化反応とは対照的であり、その反応においては、該既定のpH範囲ではKMの変化のみが観察されたGololobovMYらの論文、1994ArchBiochemBiophys309300307。続いて、Glu、及びGln環化反応中のプロトン濃度の影響を検討するために、低一次速度条件下すなわち、KM値をはるかに下回る基質濃度における、GluβNA、及びGlnβNAの環化反応のpH依存性を調べた図12。pH60で至適pHを示したグルタミン酸の該環化反応に対し、グルタミンの環化反応は、pH80で至適pHを示す。各々の至適pHにおける該特異性定数は、およそ80000倍異なる一方、pH60付近でのECに対するQCの活性は8000倍だけである。pH60において4週間調べた、GlnβNAから非酵素的pGluの産生により、一次速度定数を12107s1と示された。しかしながら、同期間においてGluβNAからpGluβNAは産生されなかったことから、代謝回転の律速速度定数は10109s1と推定できた。実施例11PEPの細胞内分布計画的局在化研究において、適した細胞株を同定するために、異なるヒトグリオーマ、及び神経細胞株、並びに、初代神経、及びグリア細胞を、PEP発現、及び活性について調査した。全ての細胞株、及び初代細胞の研究において、PEPは、特異的ポリクローナル抗体PEPS449を用いて、ウエスタンブロット分析により検出した。特異的基質ZGlyProAMCを用いた酵素評価法を用いることにより、ラット初代神経細胞が、最も高いPEP酵素活性を示した図13B。初代星状細胞、ミクログリア、及びオリゴデンドログリア細胞中では、低特異的活性が検出された図13B。該細胞株試験の間に、該U343グリオーマ細胞、及びSHSY5Y神経芽細胞腫が、初代星状細胞中について、最も高い特異的PEP活性を示した図13B。該グリオーマ細胞株LN405LNZ308T98p31及びU138MGは、25~5倍低い量の特異的PEP活性を検出した図13B。従って、次の実験に、U343、並びにSHSY5Y、及び場合によってはLN405細胞を選択した。PEPの細胞内局在化を明らかにするために、異なる独立した方法を使用した。第一に、別々に遠心分離したヒトグリオーマU343細胞、及び神経芽細胞腫SHSY5Y細胞の細胞内断片を、細胞区画特異的マーカータンパク質に対する異なる抗体を用いて、ウエスタンブロットにより特性化した図14A。PEPタンパク質は、可溶性細胞基質画分S100中の粗抽出液中に独占的に見つかり、PEP個々の断片において、酵素活性評価法により確認された図14B。該SHSY5Y、及びU343細胞において、それぞれ、全活性の約99、及び87が、該S100断片中に見つかった。特定の断片中には、少量のPEP活性のみが見つかり、また培養上清中には、PEP活性がないことがわかった。免疫細胞化学により、内在性PEPタンパク質の細胞内分布を評価するために、モノクローナルPEP抗体4D4D6を使用した。全ての細胞株、及び初代細胞を調査し、PEPタンパク質を検出した。PEP免疫反応性は、主に核膜腔に見つかった図15A。さらに、全てのLN405細胞内、並びに、多くのSHSY5Y、及びU343細胞内に、典型的細胞骨格様PEP分布を観察した図15A。ヒトPEPアンチセンス細胞株U343、及びヒトグリオーマ細胞株T98p31を使用して、使用したPEP抗体の特異性を確認した。両細胞種は、ヒトグリオーマU343細胞を比較して、50未満の残存PEP活性を有し、かつ同一のPEP染色パターンを示した。しかし、U343細胞と比較して、PEP免疫反応性は、有意に低いことを示した図15AのU343を参照。免疫細胞化学的検出に基づかない方法を用いて、PEPのこの細胞内局在化を確認するために、PEPEGFP融合タンパク質を、U343SHSY5Y及びLN405中に転換した。野生型EGFP融合ベクターpEGFPN3を、コントロールとして用いた。16時間後に、全ての形質転換試料に、緑蛍光細胞を観察した。該野生型EGFPの過剰発現は、核を含む、細胞体全体の均一染色を導いた図15B。対照的に、野生型、並びに変異PEPEGFP融合タンパク質は、主に、特定の空間が高濃度である、不均一分布を示した。該野生型、及び変異PEPEGFP融合タンパク質において、分布パターンの違いは観察されなかった。しかし、全ての調査した細胞株において、適切な多くの細胞は、繊維状の、発現PEPEGFP融合タンパク質の細胞骨格様分布パターンを示した図15B。この分布パターンは、図15Aに示した免疫細胞化学的染色結果によく一致する。該活性測定、及びウェスタンブロット分析に従って、PEPEGFP融合タンパク質の分泌は、検出されなかった。野生型、及び変異PEPEGFP融合タンパク質の過剰発現は、2週の間の全てのトランスフェクト細胞の死を導いた。この事実は、PEPを安定して過剰発現する細胞株の生成を妨げる。両方の変異体の融合タンパク質に関して、多くのトランスフェクト細胞は、非常に強い細胞基質空胞形成を示し、続いて、アポトーシス体を形成する。さらに、全てのトランスフェクト細胞は、この短い存続時間の間に細胞分裂を示さなかった。対照的に、該EGFP野生型タンパク質を発現する細胞は、正常の増殖速度を有し、かつ安定な細胞株を維持することが可能である。PEPの特異的な繊維状の細胞骨格様分布を、チューブリン、主に該細胞骨格の構造的要素を用いた共局在化により確認した。チューブリンラベル化LN405細胞における、通常の繊維状細胞骨格パターンと比較して、球状のチューブリンラベル化は、ほとんどの該U343細胞中に検出された図16A。この観察は、これらの細胞の内在性PEP、及びEGFPPEPの染色パターンと一致するそれぞれ、図15A、及び15Bとの比較。繊維状、及び球状チューブリン、双方の染色パターンは、対応するPEP免疫反応性とともに、ほとんど完全に共局在化した図16A。さらに、該細胞骨格構築、及びPEPの局在化を検証するために、U343、及びLN405細胞のマイクロチューブリmicrotubuliを、ノコダゾール処置により解重合した。概況局在化研究と対照的に、未処置、及び処置細胞は、モノクローナルチューブリン、及びPEP抗体で1つラベル化した図16B。これらの条件の下、該U343細胞の多くは、LN405細胞に観測された、通常の細胞骨格構造を示した。ノコダゾールで処置後に、該繊維状構造は、両細胞中で完全に失われた。マイクロチューブリ構造の該ノコダゾール効果の特異性を試験するために、処置、及び未処置細胞を、モノクローナルカルネキシン抗体でラベル化した。本発明者らは、ノコダゾールが、該特異的ERマーカータンパク質カルネキシンの分布パターンに影響はないことを観察したデータは示さず。。該チューブリンラベル化との類似点において、該PEP免疫反応性は、ノコダゾール処置後には、もはや繊維状でない図16B。U343細胞において、マイクロチューブリ解重合後に、チューブリンは、全細胞質中に広く分布され、主に該細胞膜近くに局在化している。対照的に、該PEPタンパク質は、大きな細胞膜パフlargecellmembranepuffs中に独占的に見つかった。ノコダゾール処置LN405細胞において、該チューブリンタンパク質は、核を含む全細胞体に渡って分布していた。該PEPタンパク質は、核内にはないが、該チューブリンタンパク質のように分布していた。一般的に、膜パフの形成は、U343細胞よりもかなり少ない。PEPの局在化に対する酵素的活性の役割を調査するために、U343及びLN405細胞を、5μMの特異的PEPインヒビター、FmocAlaPyrrCNを用いて24時間処置した。モノクローナルPEP、及びチューブリンを用いて、よりラベル化した。PEP酵素活性の完全阻害による該チューブリン、又はPEP局在化パターンは、未処置細胞と比較して変化はなかった。実施例12タンパク質分泌物、及びβアミロイド分布における、PEP阻害効果タンパク質分泌物におけるPEP阻害効果を試験するために、代謝的ラベル化実験を、PEP活性の薬理学的阻害の条件下で行った。PEP酵素活性の阻害は、24時間において、U343、及びSHSY5Y細胞由来タンパク分泌物の増加、それぞれ、2倍、及び18倍の増加を示した図17A。ゲル電気泳動による分泌タンパク質の分離、及び続く、タンパク質増加を示す放射性バンドの検出は、広い分子量範囲に渡って、多くの異なるタンパク質を含んでいた。βアミロイドペプチドは、分泌経路中に処理されたタンパク質中に存在し、かつPEP活性によりAPP処理の調節が、最近の議論となっているために、PEP阻害実験系を、U343、及びSHSY5Y細胞中のβアミロイド分泌分析に適用した。ヒトU343細胞におけるPEPの完全阻害は、該培養液中のβアミロイドペプチドの増加を示した図18。24時間後に、βアミロイド140、及び142の量は、コントロール試料を測定した濃度よりも最大43倍高かった。同様であるが、処置SHSY5Y細胞において、βアミロイドペプチド140、及び142の分泌レベルのわずかな変化が、未処置細胞と比較して観察された。使用した細胞株には依存せず、βアミロイド142ペプチドの細胞内濃度は、影響されない。対照的に、PEPインヒビター処置U343、及びSHSY5Y細胞のβアミロイド140ペプチドの量は、未処置細胞と比較して20低かった。背景強度の相違のために、ベータアミロイド140の低下は、SHSY5Y細胞において有意差があるとはいえない。同時に、上記実験は、βアミロイドペプチドが、PEP酵素活性の阻害後に、より豊富に分泌されたタンパク質中に存在することを、はっきりと示している。実施例13マウス脳中のPEP発現脳中のPEPの分布、及び細胞源を確認するために、冠状マウス脳切片において、モノクローナルPEP抗体4D4D6を用いて、免疫組織化学ラベル化を行った。PEPは、主に神経細胞により発現され、かつマウス脳の至る所に検出される。PEP免疫反応性は、神経細胞質、及び軸索中、及び樹状突起に存在し、ラット初代神経細胞中のPEPの細胞内局在化によく似ている図19A;図15Aと比較。異なる脳領域中のPEP発現は、ウエスタンブロット分析、及び酵素PEP活性評価法により比較した。ウエスタンブロット分析、及び光学密度判断のデンシトメトリー定量法は、PEP発現が、成熟8月齢マウスの小脳において最も高く、かつ頭頂皮質、及び海馬において低いことを示した。高齢17月齢マウスにおいて、PEPタンパク質レベルは、海馬を除き、成熟マウスと比較して変化はなかった。該海馬は、約30のPEP発現の上方制御を示した図19B。これらの結果は、異なる脳領域における、PEP酵素活性の定量化から誘導されるものにより反映される。成熟マウスにおいて、最大PEP活性は、小脳、続いて頭頂皮質、及び海馬において検出された。加齢マウスにおいて、PEP酵素活性は、海馬組織において有意に増加する。しかし、研究した他の脳領域においては、変化ないままであった図19C実施例14ヒト脳におけるPEP発現ヒト脳PEPは、免疫組織化学的に示されるように、神経細胞により選択的に発現される。核周囲細胞質ラベル化、及び神経突起のフィラメント状染色図20Aを観察した。脳構造は、ADのβアミロイドプラーク症状により影響され、本発明者らは、わずかなPEP免疫反応性神経細胞を検出した。それは、コントロールの脳よりも、より強く染色され、かつ縮んでいるように見える図20A。全てのADの調査において、ミクログリア細胞、及び星状細胞の強い活性化が、βアミロイドプラークの近くに観察された。しかし、共焦点レーザー走査顕微鏡を用いて、PEP、およびグリアマーカーの二重免疫蛍光ラベル化により示したように、活性化ミクログリア細胞も、反応性星状細胞もPEPを発現しなかった図20A。頭頂皮質における、PEPの全タンパク質レベル、及び酵素活性は、齢が同じのコントロール脳検体と比較して、AD脳において変化はなかった図20B、及び20C。実施例15βセクレターゼ評価法βセクレターゼ評価法を、該BACE活性アッセイキット、並びにAPPの野生型配列を一致する蛍光クエンチ基質REEVKMDAEFKRa;及びAPPのそれぞれのイソAspと一致するREEVKMisoDAEFKRaを用いて行った。SY5Y、又はU344細胞の細胞抽出液を、該キットの抽出緩衝液を用いて調製した。細胞抽出液、及び評価法手順を、使用する基質上記を除き、該製造者プロトコルに従って行った。該基質加水分解を、GENiusPro蛍光マイクロプレートリーダーを用いてモニターし、かつ励起、及び蛍光波長を、それぞれ、340、及び495nmにした。RFU分の活性を、時間応答曲線の線形部の直線回帰により計算した。図面の簡単な説明本発明のこれらおよび他の態様のさらなる理解は、以下の図を参照することより、得られるであろう。"