"以下のタンパク質:Fboxonlyprotein2;1433proteineta;60SribosomalproteinL22;Endoplasmin;GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2;ProstaglandinEsynthase3;HeatshockproteinHSP90alpha;Proteindisulfideisomerase;Cytochromec;Phospholipidscramblase3;Vesicleassociatedmembraneprotein1;およびTetraspanin2;から選ばれるタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数の発現または機能を抑制する、1以上の物質を含有してなる、Aβ産生抑制剤。タンパク質Pnの発現を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、請求項1に記載の剤。aタンパク質Pnをコードする遺伝子Gn:FBXO2;YWHAH;RPL22;HSP90B1;GNG2;PTGES3;HSP90AA1;P4HB;CYCSPLSCR3;VAMP1;またはTSPAN2;の転写産物に対するアンチセンス核酸b遺伝子Gnの転写産物に対するリボザイム核酸c遺伝子Gnの転写産物に対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体タンパク質Pnの機能を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、請求項1に記載の剤。aタンパク質Pnと結合する抗体bタンパク質Pnと結合する低分子化合物cタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する化合物Aβが、Aβ40またはAβ42である、請求項1~3のいずれかに記載の剤。アルツハイマー病もしくは癌の治療または予防のための、請求項1~4のいずれかに記載の剤。哺乳動物において、以下のタンパク質:Fboxonlyprotein2;1433proteineta;60SribosomalproteinL22;Endoplasmin;GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2;ProstaglandinEsynthase3;HeatshockproteinHSP90alpha;Proteindisulfideisomerase;Cytochromec;Phospholipidscramblase3;Vesicleassociatedmembraneprotein1;およびTetraspanin2;から選ばれるタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数の発現または機能を抑制することを含む、該哺乳動物におけるAβ産生の抑制方法。有効量の、タンパク質Pnの発現または機能を抑制する1以上の物質を哺乳動物に投与することを含む、請求項6に記載の方法。タンパク質Pnの発現を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、請求項7に記載の方法。aタンパク質Pnをコードする遺伝子Gn:FBXO2;YWHAH;RPL22;HSP90B1;GNG2;PTGES3;HSP90AA1;P4HB;CYCSPLSCR3;VAMP1;またはTSPAN2;の転写産物に対するアンチセンス核酸b遺伝子Gnの転写産物に対するリボザイム核酸c遺伝子Gnの転写産物に対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体タンパク質Pnの機能を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、請求項7に記載の方法。aタンパク質Pnと結合する抗体bタンパク質Pnと結合する低分子化合物cタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する化合物Aβが、Aβ40またはAβ42である、請求項6~9のいずれかに記載の方法。アルツハイマー病もしくは癌の治療または予防のための、請求項6~10のいずれかに記載の方法。前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子の発現量もしくは前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質の活性を低下させる物質を選択することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。a遺伝子Gnnは1~12のいずれかの整数もしくは遺伝子Gnnは1~12のいずれかの整数の転写調節領域の制御下にあるレポーター遺伝子を発現する細胞に、被検物質を接触させる工程b前記細胞における遺伝子Gnもしくはレポーター遺伝子の発現量を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、発現量を低下させる物質をAβ産生抑制物質の候補として選択する工程以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。aアミロイド前駆タンパク質を発現する細胞に、前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質および被検物質を接触させる工程b前記タンパク質の活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、前記タンパク質の活性を低下させる物質を選択する工程前記タンパク質が前記細胞自体により提供される、請求項14に記載の方法。前記タンパク質の活性をAβの産生量を指標として測定することを特徴とする、請求項14または15に記載の方法。以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。aγ-セクレターゼを発現する細胞もしくはその細胞膜画分に、前記P1~P12から選ばれる少なくとも1つのタンパク質および被検物質を接触させる工程bγ-セクレターゼ活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、γ-セクレターゼ活性を低下またはモジュレートさせる物質を選択する工程前記タンパク質が前記細胞自体により提供される、請求項17に記載の方法。タンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数とγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する物質を選択することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。aタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数およびγ-セクレターゼと、被検物質とを接触させる工程bタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、前記結合活性を低下させる物質を選択する工程前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子を導入した非ヒト動物において、アルツハイマー病の病態を反映する表現型を改善する物質を選択することを特徴とする、アルツハイマー病の治療または予防薬のスクリーニングまたは薬効評価方法。以下のa~cの工程を含む、アルツハイマー病の治療または予防薬のスクリーニングまたは薬効評価方法。a前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子を導入した非ヒト動物に被検物質を投与する工程b該動物における、アルツハイマー病の病態を反映する少なくとも1つの表現型を評価する工程c被検物質の非投与時において評価した場合と比較して、前記表現型を改善させる物質を選択する工程前記表現型が、脳組織、脳脊髄液、血液中などの組織中のAβ量、神経細胞死、中枢神経系の炎症反応、認知能力、アミロイドプラークの蓄積量、脳内血流量および脳内グルコース代謝量からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。アルツハイマー病または癌の発症または発症リスクの判定方法であって、以下のa~cの工程を含む方法。a被験動物由来の試料を提供する工程b該試料中の、前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子の発現量もしくは前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質の活性を測定する工程c正常動物由来の試料において測定した場合と比較して、前記発現量もしくは活性が上昇している被験動物を、アルツハイマー病または癌を発症しているか、将来発症するリスクが高いと判定する工程有効なAD治療薬の開発が切望されている。本発明の目的は、γ-セクレターゼに結合してその活性を促進増強する新規因子を同定し、該因子の発現や機能を抑制することを機序とするγ-セクレターゼ阻害剤あるいはモジュレーター、Aβ産生抑制剤、AD予防治療剤を提供することであり、また、該因子を用いてそのような薬剤をスクリーニングする方法を提供することである。本発明者らは、脳組織においてγ-セクレターゼに結合しAβの産生を制御する分子が存在するのではないかと着想し、インヒビタープルダウン法TOrAC法国際公開第2010053115号を用いてγ-セクレターゼと結合するタンパク質をヒトおよびラット脳より探索し、脳に発現する複数の新規γ-セクレターゼ結合因子を見出した。さらに、Aβの前駆体タンパク質であるAPPを過剰発現するヒト胎児腎臓細胞株HEKAPPにおいて、これらの結合因子の発現をRNAi法によりノックダウンし、Aβ産生能への影響をELISA法で評価した。その結果、γ-セクレターゼ活性との関係が知られていなかった12因子について、それらの発現量を低下させることによりAβの産生を特異的に抑制できるとの知見を得て、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は以下の通りのものである。[1]以下のタンパク質:Fboxonlyprotein2;1433proteineta;60SribosomalproteinL22;Endoplasmin;GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2;ProstaglandinEsynthase3;HeatshockproteinHSP90alpha;Proteindisulfideisomerase;Cytochromec;Phospholipidscramblase3;Vesicleassociatedmembraneprotein1;およびTetraspanin2;から選ばれるタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数の発現または機能を抑制する、1以上の物質を含有してなる、Aβ産生抑制剤。[2]タンパク質Pnの発現を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、上記[1]に記載の剤。aタンパク質Pnをコードする遺伝子Gn:FBXO2;YWHAH;RPL22;HSP90B1;GNG2;PTGES3;HSP90AA1;P4HB;CYCSPLSCR3;VAMP1;またはTSPAN2;の転写産物に対するアンチセンス核酸b遺伝子Gnの転写産物に対するリボザイム核酸c遺伝子Gnの転写産物に対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体[3]タンパク質Pnの機能を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、上記[1]に記載の剤。aタンパク質Pnと結合する抗体bタンパク質Pnと結合する低分子化合物cタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する化合物[4]Aβが、Aβ40またはAβ42である、上記[1]~[3]のいずれかに記載の剤。[5]アルツハイマー病もしくは癌の治療または予防のための、上記[1]~[4]のいずれかに記載の剤。[6]哺乳動物において、以下のタンパク質:Fboxonlyprotein2;1433proteineta;60SribosomalproteinL22;Endoplasmin;GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2;ProstaglandinEsynthase3;HeatshockproteinHSP90alpha;Proteindisulfideisomerase;Cytochromec;Phospholipidscramblase3;Vesicleassociatedmembraneprotein1;およびTetraspanin2;から選ばれるタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数の発現または機能を抑制することを含む、該哺乳動物におけるAβ産生の抑制方法。[7]有効量の、タンパク質Pnの発現または機能を抑制する1以上の物質を哺乳動物に投与することを含む、上記[6]に記載の方法。[8]タンパク質Pnの発現を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、上記[7]に記載の方法。aタンパク質Pnをコードする遺伝子Gn:FBXO2;YWHAH;RPL22;HSP90B1;GNG2;PTGES3;HSP90AA1;P4HB;CYCSPLSCR3;VAMP1;またはTSPAN2;の転写産物に対するアンチセンス核酸b遺伝子Gnの転写産物に対するリボザイム核酸c遺伝子Gnの転写産物に対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体[9]タンパク質Pnの機能を抑制する物質が、以下のa~cからなる群より選択される物質である、上記[7]に記載の方法。aタンパク質Pnと結合する抗体bタンパク質Pnと結合する低分子化合物cタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する化合物[10]Aβが、Aβ40またはAβ42である、上記[6]~[9]のいずれかに記載の方法。[11]アルツハイマー病もしくは癌の治療または予防のための、上記[6]~[10]のいずれかに記載の方法。[12]前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子の発現量もしくは前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質の活性を低下させる物質を選択することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。[13]以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。a遺伝子Gnnは1~12のいずれかの整数もしくは遺伝子Gnnは1~12のいずれかの整数の転写調節領域の制御下にあるレポーター遺伝子を発現する細胞に、被検物質を接触させる工程b前記細胞における遺伝子Gnもしくはレポーター遺伝子の発現量を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、発現量を低下させる物質をAβ産生抑制物質の候補として選択する工程[14]以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。aアミロイド前駆タンパク質APPを発現する細胞に、前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質および被検物質を接触させる工程b前記タンパク質の活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、前記タンパク質の活性を低下させる物質を選択する工程[15]前記タンパク質が前記細胞自体により提供される、上記[14]に記載の方法。[16]前記タンパク質の活性をAβの産生量を指標として測定することを特徴とする、上記[14]または[15]に記載の方法。[17]以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。aγ-セクレターゼを発現する細胞もしくはその細胞膜画分に、前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質および被検物質を接触させる工程bγ-セクレターゼ活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、γ-セクレターゼ活性を低下またはモジュレートさせる物質を選択する工程[18]前記タンパク質が前記細胞自体により提供される、上記[17]に記載の方法。[19]タンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数とγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する物質を選択することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。[20]以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法。aタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数およびγ-セクレターゼと、被検物質とを接触させる工程bタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、前記結合活性を低下させる物質を選択する工程[21]前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子を導入した非ヒト動物において、アルツハイマー病の病態を反映する表現型を改善する物質を選択することを特徴とする、アルツハイマー病の治療または予防薬のスクリーニングまたは薬効評価方法。[22]以下のa~cの工程を含む、アルツハイマー病の治療または予防薬のスクリーニングまたは薬効評価方法。a前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子を導入した非ヒト動物に被検物質を投与する工程b該動物における、アルツハイマー病の病態を反映する少なくとも1つの表現型を評価する工程c被検物質の非投与時において評価した場合と比較して、前記表現型を改善させる物質を選択する工程[23]前記表現型が、脳組織、脳脊髄液、血液中などの組織中のAβ量、神経細胞死、中枢神経系の炎症反応、認知能力、アミロイドプラークの蓄積量、脳内血流量および脳内グルコース代謝量からなる群より選択される、上記[22]に記載の方法。[24]アルツハイマー病または癌の発症または発症リスクの判定方法であって、以下のa~cの工程を含む方法。a被験動物由来の試料を提供する工程b該試料中の、前記から選ばれる少なくとも1つの遺伝子の発現量もしくは前記~から選ばれる少なくとも1つのタンパク質の活性を測定する工程c正常動物由来の試料において測定した場合と比較して、前記発現量もしくは活性が上昇している被験動物を、アルツハイマー病または癌を発症しているか、将来発症するリスクが高いと判定する工程本発明に従って、γセクレターゼの活性を調節する新規タンパク質を利用することにより、Aβの産生を阻害する化合物のスクリーニング、抗体や核酸を用いた医療の開発が可能となる。これより、ADやあるいは癌などの疾患の予防および治療に有用である。本発明は、以下のタンパク質:Fboxonlyprotein2;1433proteineta;60SribosomalproteinL22;Endoplasmin;GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2;ProstaglandinEsynthase3;HeatshockproteinHSP90alpha;Proteindisulfideisomerase;Cytochromec;Phospholipidscramblase3;Vesicleassociatedmembraneprotein1;およびTetraspanin2;から選ばれるタンパク質Pnnは1~12のいずれかの整数の発現を抑制する物質または機能を抑制する物質を含有してなる、Aβ産生抑制剤を提供する。本発明におけるタンパク質Pn[Fboxonlyprotein2;1433proteineta;60SribosomalproteinL22;Endoplasmin;GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2;ProstaglandinEsynthase3;HeatshockproteinHSP90alpha;Proteindisulfideisomerase;Cytochromec;Phospholipidscramblase3;Vesicleassociatedmembraneprotein1;およびTetraspanin2;]は、配列番号:2nnは1~12のいずれかの整数で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質である。本明細書において、タンパク質およびペプチドは、ペプチド標記の慣例に従って左端がN末端アミノ末端、右端がC末端カルボキシル末端で記載される。タンパク質Pnは、ヒトや他の温血動物例えば、モルモット、ラット、マウス、ニワトリ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サルなどの細胞[例えば、肝細胞、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、膵臓β細胞、骨髄細胞、メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表皮細胞、上皮細胞、肺細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、線維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞例、マクロファージ、T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくは癌細胞など]もしくはそれらの細胞が存在するあらゆる組織[例えば、脳、脳の各部位例、嗅球、扁桃核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、大脳皮質、延髄、小脳、脊髄、下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉例、平滑筋、骨格筋、肺、消化管例、大腸、小腸、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、前立腺、睾丸、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、脂肪組織例、白色脂肪組織、褐色脂肪組織など]等から、自体公知のタンパク質分離精製技術により単離精製されるものであってもよい。配列番号:2nで表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列とは、配列番号:2nで表されるアミノ酸配列と約80以上の相同性を有するアミノ酸配列;配列番号:2nで表されるアミノ酸配列において、1~50個のアミノ酸が置換および/または欠失および/または挿入および/または付加されたアミノ酸配列;配列番号:2nで表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質の他の哺乳動物におけるオルソログのアミノ酸配列;または配列番号:2nで表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質もしくは上記のオルソログのスプライスバリアント、アレル変異体もしくは多型におけるアミノ酸配列を意味する。ここで相同性とは、当該技術分野において公知の数学的アルゴリズムを用いて2つのアミノ酸配列をアラインさせた場合の、最適なアラインメント好ましくは、該アルゴリズムは最適なアラインメントのために配列の一方もしくは両方へのギャップの導入を考慮し得るものであるにおける、オーバーラップする全アミノ酸残基に対する同一アミノ酸および類似アミノ酸残基の割合を意味する。類似アミノ酸とは物理化学的性質において類似したアミノ酸を意味し、例えば、芳香族アミノ酸Phe、Trp、Tyr、脂肪族アミノ酸Ala、Leu、Ile、Val、極性アミノ酸Gln、Asn、塩基性アミノ酸Lys、Arg、His、酸性アミノ酸Glu、Asp、水酸基を有するアミノ酸Ser、Thr、側鎖の小さいアミノ酸Gly、Ala、Ser、Thr、Metなどの同じグループに分類されるアミノ酸が挙げられる。このような類似アミノ酸による置換はタンパク質の表現型に変化をもたらさない即ち、保存的アミノ酸置換であることが予測される。保存的アミノ酸置換の具体例は当該技術分野で周知であり、種々の文献に記載されている例えば、Bowieら,Science247:13061310を参照。本明細書におけるアミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムNCBIBLASTNationalCenterforBiotechnologyInformationBasicLocalAlignmentSearchToolを用い、以下の条件期待値10;ギャップを許す;マトリクスBLOSUM62;フィルタリングOFFにて計算することができる。アミノ酸配列の相同性を決定するための他のアルゴリズムとしては、例えば、KarlinらProcNatlAcadSciUSA90:58735877に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはNBLASTおよびXBLASTプログラムversion20に組み込まれているAltschulらNucleicAcidsRes25:33893402]、NeedlemanらJMolBiol48:444453に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムに組み込まれている]、MyersおよびMillerCABIOS41117に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはCGC配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラムversion20に組み込まれている]、PearsonらProcNatlAcadSciUSA8524442448に記載のアルゴリズム[該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッケージ中のFASTAプログラムに組み込まれている]等が挙げられ、それらも同様に好ましく用いられ得る。上記において、より好ましくは、配列番号:2nで表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列とは、配列番号:2nで表されるアミノ酸配列と、約80以上、好ましくは約90以上、より好ましくは約95以上、いっそう好ましくは約97以上、特に好ましくは約98以上、最も好ましくは約99以上の同一性を有するアミノ酸配列である。配列番号:2nで表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質は、配列番号:2nで表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号:2nで表されるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同質の活性を有するタンパク質である。ここで活性とは、Aβの産生を促進する活性をいう。また、実質的に同質とは、例えば生理学的に、あるいは薬理学的にみて、その性質が定性的に同じであることを意味する。したがって、Aβ産生促進活性が同等であることが好ましいが、これらの活性の程度例、約01~約10倍や、タンパク質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。Aβ産生促進活性の測定は、自体公知の方法に準じて、タンパク質の存在下および非存在下でAβ産生量好ましくはAβ40またはAβ42の産生量を測定し、比較することによって行うことができる。また、本発明におけるタンパク質Pnとして、上記に示すとおり、例えば、i配列番号:2nで表されるアミノ酸配列中の1~50個、好ましくは1~30個、より好ましくは1~10個、さらに好ましくは1~数5、4、3もしくは2個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、ii配列番号:2nで表されるアミノ酸配列に1~50個、好ましくは1~30個、より好ましくは1~10個、さらに好ましくは1~数5、4、3もしくは2個のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、iii配列番号:2nで表されるアミノ酸配列に1~50個、好ましくは1~30個、より好ましくは1~10個、さらに好ましくは1~数5、4、3もしくは2個のアミノ酸が挿入されたアミノ酸配列、iv配列番号:2nで表されるアミノ酸配列中の1~50個、好ましくは1~30個、より好ましくは1~10個、さらに好ましくは1~数5、4、3もしくは2個のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、またはvそれらを組み合わせたアミノ酸配列を含有するタンパク質などのいわゆるムテインも含まれる。上記のようにアミノ酸配列が挿入、欠失または置換されている場合、その挿入、欠失または置換の位置は、Aβ産生促進活性が保持される限り、特に限定されない。タンパク質P1Fboxonlyprotein2の好ましい例としては、例えば、配列番号:2で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP036300、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP789818、チンパンジーRefSeqNoXP514389、イヌRefSeqNoXP535406、ラットRefSeqNoNP445963、ウシRefSeqNoNP001069037等、さらにはそれらのスプライスバリアント、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors75074481rs9614などなどがあげられる。タンパク質P21433proteinetaの好ましい例としては、例えば、配列番号:4で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP003396、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP035868、ラットRefSeqNoNP037184、ウシRefSeqNoNP776917、チンパンジーRefSeqNoXP001151357等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNosXP001151423、XP001150958、XP001151164、XP001151028、XP001151226、XP515092、XP001151095等、アレル変異体、多型などがあげられる。タンパク質P360SribosomalproteinL22の好ましい例としては、例えば、配列番号:6で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP000974、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP033105、ラットRefSeqNoNP112366、イヌRefSeqNoXP536725等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXP849312等、アレル変異体、多型などがあげられる。タンパク質P4Endoplasminの好ましい例としては、例えば、配列番号:8で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP003290、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP035761、ラットRefSeqNoNP001012197、ウシRefSeqNoNP777125、チンパンジーRefSeqNoXP001158681、イヌ等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNosXP001158799、XP001158841、XP001158740、XP001157342、XP001158377等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors34482425等などがあげられる。タンパク質P5GuaninenucleotidebindingproteinGGGsubunitgamma2の好ましい例としては、例えば、配列番号:10で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP444292、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP034445、ラットRefSeqNoXP002725075、イヌRefSeqNoXP853464、チンパンジーRefSeqNoXP522854、ウシ等、さらにはそれらのスプライスバリアント、アレル変異体、多型などがあげられる。タンパク質P6ProstaglandinEsynthase3の好ましい例としては、例えば、配列番号:12で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP006592、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP062740、ラットRefSeqNoNP001014294、ウシRefSeqNoNP001007807、チンパンジーRefSeqNoXP001159085、イヌRefSeqNoXP848910等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、refSNPNoXP001159134等、アレル変異体、多型などがあげられる。タンパク質P7HeatshockproteinHSP90alphaの好ましい例としては、例えば、配列番号:14で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP001017963、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP034610、ラットRefSeqNoNP786937、ウシRefSeqNoNP001012688、チンパンジーRefSeqNoNP001092042、イヌRefSeqNoXP537557等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNosNP005339、XP868585、XP868588等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors8005905、rs35446359などがあげられる。タンパク質P8Proteindisulfideisomeraseの好ましい例としては、例えば、配列番号:16で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP000909、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP035162、ラットRefSeqNoNP037130、ウシRefSeqNoNP776560、チンパンジーRefSeqNoXP001164396、イヌRefSeqNoXP540488等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNosXP001164327、XP001164362、XP511745、XP001164216、XP001164286、XP001164146、XP001164258等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors62077233等などがあげられる。タンパク質P10Phospholipidscramblase3の好ましい例としては、例えば、配列番号:20で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP065093、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP076053、ラットRefSeqNoNP001012139、ウシRefSeqNoNP001039518、チンパンジーRefSeqNoXP001174792、イヌRefSeqNoXP546589等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、refSNPNoNP001161969等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNosrs3744549、rs34961966等などがあげられる。タンパク質P11Vesicleassociatedmembraneprotein1の好ましい例としては、例えば、配列番号:22で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP055046、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、ラットRefSeqNoNP037222、ウシRefSeqNoNP001069098、チンパンジーRefSeqNoXP001169040、イヌRefSeqNoXP543853、マウス等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoNP058439、NP954740NP001074026等、アレル変異体、多型などがあげられる。タンパク質P12Tetraspanin2の好ましい例としては、例えば、配列番号:24で表されるアミノ酸配列からなるヒトタンパク質RefSeqNoNP005716、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNP081809、ラットRefSeqNoNP072111、ウシRefSeqNoNP001029829、チンパンジーRefSeqNoXP513675、イヌRefSeqNoXP848759等、さらにはそれらのスプライスバリアント、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors34749181、rs9659602配列番号:2n1nは1~12のいずれかの整数で表される塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列、または配列番号:2n1nは1~12のいずれかの整数で表される塩基配列の相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列であって、配列番号:2nnは1~12のいずれかの整数で表されるアミノ酸配列からなるタンパク質と実質的に同質の活性を有するタンパク質をコードする配列と、相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列が挙げられる。ここで実質的に同質の活性とは前記と同義である。ストリンジェントな条件とは、例えば、CurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileySons6316361999に記載される条件、例えば、6×SSCsodiumchloridesodiumcitrate/45°Cでのハイブリダイゼーション、次いで02×SSC/01SDS/50~65°Cでの一回以上の洗浄等が挙げられるが、当業者であれば、これと同等のストリンジェンシーを与えるハイブリダイゼーションの条件を適宜選択することができる。遺伝子G1FBXO2のmRNAの好ましい例としては、配列番号:1で表される塩基配列を含むヒトFBXO2RefSeqAccessionNoNM012168、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM176848、チンパンジーRefSeqNoXM514389、イヌRefSeqNoXM535406、ラットRefSeqNoNM053511、ウシRefSeqNoNM001075569等、さらにはそれらのスプライスバリアント、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors75074481、rs9614等などのmRNAがあげられる。遺伝子G2YWHAHのmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:3で表される塩基酸配列からなるヒトYWHAHRefSeqAccessionNoNM003405、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM011738、ラットRefSeqNoNM013052、ウシRefSeqNoNM174492、チンパンジーRefSeqNoXM001151357等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXM001151423、XM001150958、XM001151164、XM001151028、XM001151226、XM515092、XM001151095等、アレル変異体、多型などのmRNAがあげられる。遺伝子G3RPL22のmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:5で表される塩基配列からなるヒトRPL22RefSeqAccessionNoNM000983、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM009079、ラットRefSeqNoNM031104、イヌRefSeqNoXM536725等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXM844219等、アレル変異体、多型などのmRNAがあげられる。遺伝子G4HSP90B1のmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:7で表される塩基配列からなるヒトHSP90B1RefSeqAccessionNoNM003299、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM011631、ラットRefSeqNoNM001012197、ウシRefSeqNoNM174700、チンパンジーRefSeqNoXM001158681、イヌRefSeqNoNM001003327等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXM001158799、XM001158841、XM001158740、XM001157342、XM001158377等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors34482425等などのmRNAがあげられる。遺伝子G5GNG2のmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:9で表される塩基配列からなるヒトGNG2RefSeqAccessionNoNM053064、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM010315、ラットRefSeqNoXM002725029、イヌRefSeqNoXM848371、ウシ、チンパンジー等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXM001158267、XM001158222、XM001158380、XM001158320、NM001038637、XM002725028等、アレル変異体、多型などのmRNAがあげられる。遺伝子G6PTGES3のmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:11で表される塩基配列からなるヒトPTGES3RefSeqAccessionNoNM006601、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM019766、ラットRefSeqNoNM001014272、ウシRefSeqNoNM001007806、チンパンジーRefSeqNoXM001159085、イヌRefSeqNoXM843817等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXM001159134等、アレル変異体、多型などのmRNAがあげられる。遺伝子G7HSP90AA1のmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:13で表される塩基配列からなるヒトHSP90AA1RefSeqAccessionNoNM001017963、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM010480、ラットRefSeqNoNM175761、ウシRefSeqNoNM001012670、チンパンジーRefSeqNoNM001098572、イヌRefSeqNoXM537557等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoNM005348XM863492、XM863495等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors8005905、rs35446359などのmRNAがあげられる。遺伝子G8P4HBのmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:15で表される塩基配列からなるヒトP4HBRefSeqAccessionNoNM000918、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM011032、ラットRefSeqNoNM012998、ウシRefSeqNoNM174135、チンパンジーRefSeqNoXM001164396、イヌRefSeqNoXM540488等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoXM001164327、XM001164362、XM511745、XM001164216、XM001164286、XM001164146、XM001164258等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors62077233等などのmRNAがあげられる。遺伝子G9CYCSのmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:17で表される塩基配列からなるヒトCYCSRefSeqAccessionNoNM018947、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM007808、ラットRefSeqNoNM012839、ウシRefSeqNoNM001046061、チンパンジーRefSeqNoNM001071821、イヌRefSeqNoNM001197045等、さらにはそれらのスプライスバリアント、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors11548795等などのmRNAがあげられる。遺伝子G10PLSCR3のmRNAの好ましい例としては、例えば、配列番号:19で表される塩基配列からなるヒトPLSCR3RefSeqAccessionNoNM020360、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM023564、ラットRefSeqNoNM001012139、ウシRefSeqNoNM001046053、チンパンジーRefSeqNoXM001174792、イヌRefSeqNoXM546589等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoNM001168497等、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors3744549、rs34961966等などのmRNAがあげられる。遺伝子G11VAMP1のmRNAの好ましい例としては、配列番号:21で表される塩基配列を含むヒトVAMP1RefSeqAccessionNoNM014231、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、ラットRefSeqNoNM013090、ウシRefSeqNoNM001075630、チンパンジーRefSeqNoXM001169040、イヌRefSeqNoXM543853、マウス等、さらにはそれらのスプライスバリアント例えば、RefSeqNoNM016830、NM199245、NM001080557等、アレル変異体、多型などのmRNAがあげられる。遺伝子G12TSPAN2のmRNAの好ましい例としては、配列番号:23で表される塩基配列を含むヒトTSPAN2RefSeqAccessionNoNM005725、あるいは他の哺乳動物におけるそれらのオルソログ例えば、マウスRefSeqNoNM027533、ラットRefSeqNoNM022589、ウシRefSeqNoNM001034657、チンパンジーRefSeqNoXM513675、イヌRefSeqNoXM843666等、さらにはそれらのスプライスバリアント、アレル変異体、多型例えば、refSNPNors34749181rs9659602等などのmRNAがあげられる。遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列の一部とは、遺伝子GnのmRNAに特異的に結合することができ、且つ該mRNAからのタンパク質の翻訳を阻害あるいは該mRNAを分解し得るものであれば、その長さや位置に特に制限はないが、配列特異性の面から、標的配列に相補的もしくは実質的に相補的な部分を少なくとも10塩基以上、好ましくは約15塩基以上、より好ましくは約20塩基以上含むものである。具体的には、遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸として、以下の~のいずれかのものが好ましく例示される。遺伝子GnのmRNAに対するアンチセンス核酸遺伝子GnのmRNAに対するリボザイム核酸遺伝子GnのmRNAに対してRNAi活性を有する核酸もしくはその前駆体遺伝子GnのmRNAに対するアンチセンス核酸本発明における遺伝子GnのmRNAに対するアンチセンス核酸とは、該mRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸であって、標的mRNAと特異的かつ安定した二重鎖を形成して結合することにより、タンパク質合成を抑制する機能を有するものである。アンチセンス核酸は、2デオキシDリボースを含有しているポリデオキシリボヌクレオチド、Dリボースを含有しているポリリボヌクレオチド、プリンまたはピリミジン塩基のNグリコシドであるその他のタイプのポリヌクレオチド、非ヌクレオチド骨格を有するその他のポリマー例えば、市販のタンパク質核酸および合成配列特異的な核酸ポリマーまたは特殊な結合を含有するその他のポリマー但し、該ポリマーはDNAやRNA中に見出されるような塩基のペアリングや塩基の付着を許容する配置をもつヌクレオチドを含有するなどが挙げられる。それらは、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、DNARNAハイブリッドであってもよく、さらに非修飾ポリヌクレオチドまたは非修飾オリゴヌクレオチド、公知の修飾の付加されたもの、例えば当該分野で知られた標識のあるもの、キャップの付いたもの、メチル化されたもの、1個以上の天然のヌクレオチドを類縁物で置換したもの、分子内ヌクレオチド修飾のされたもの、例えば非荷電結合例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメートなどを持つもの、電荷を有する結合または硫黄含有結合例、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなどを持つもの、例えばタンパク質例、ヌクレアーゼ、ヌクレアーゼインヒビター、トキシン、抗体、シグナルペプチド、ポリLリジンなどや糖例、モノサッカライドなどなどの側鎖基を有しているもの、インターカレント化合物例、アクリジン、ソラレンなどを持つもの、キレート化合物例えば、金属、放射活性をもつ金属、ホウ素、酸化性の金属などを含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾された結合を持つもの例えば、αアノマー型の核酸などであってもよい。ここでヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸とは、プリンおよびピリミジン塩基を含有するのみでなく、修飾されたその他の複素環型塩基をもつようなものを含んでいて良い。このような修飾物は、メチル化されたプリンおよびピリミジン、アシル化されたプリンおよびピリミジン、あるいはその他の複素環を含むものであってよい。修飾されたヌクレオシドおよび修飾されたヌクレオチドはまた糖部分が修飾されていてよく、例えば、1個以上の水酸基がハロゲンとか、脂肪族基などで置換されていたり、またはエーテル、アミンなどの官能基に変換されていてよい。上記の通り、アンチセンス核酸はDNAであってもRNAであってもよく、あるいはDNARNAキメラであってもよい。アンチセンス核酸がDNAの場合、標的RNAとアンチセンスDNAとによって形成されるRNADNAハイブリッドは、内在性RNaseHに認識されて標的RNAの選択的な分解を引き起こすことができる。したがって、RNaseHによる分解を指向するアンチセンスDNAの場合、標的配列は、mRNA中の配列だけでなく、遺伝子Gnの初期翻訳産物におけるイントロン領域の配列であってもよい。イントロン配列は、ゲノム配列と、遺伝子GnのcDNA塩基配列とをBLAST、FASTA等のホモロジー検索プログラムを用いて比較することにより、決定することができる。本発明のアンチセンス核酸の標的領域は、該アンチセンス核酸がハイブリダイズすることにより、結果としてタンパク質Pnへの翻訳が阻害されるものであればその長さに特に制限はなく、タンパク質PnをコードするmRNAの全配列であっても部分配列であってもよく、短いもので約10塩基程度、長いものでmRNAもしくは初期転写産物の全配列が挙げられる。合成の容易さや抗原性、細胞内移行性の問題等を考慮すれば、約10~約40塩基、特に約15~約30塩基からなるオリゴヌクレオチドが好ましいが、それに限定されない。具体的には、遺伝子Gnの5’端ヘアピンループ、5’端6-ベースペアリピート、5’端非翻訳領域、翻訳開始コドン、タンパク質コード領域、ORF翻訳終止コドン、3’端非翻訳領域、3’端パリンドローム領域または3’端ヘアピンループなどが、アンチセンス核酸の好ましい標的領域として選択しうるが、それらに限定されない。さらに、本発明のアンチセンス核酸は、遺伝子GnのmRNAや初期転写産物とハイブリダイズしてタンパク質への翻訳を阻害するだけでなく、二本鎖DNAであるこれらの遺伝子と結合して三重鎖トリプレックスを形成し、RNAへの転写を阻害し得るものアンチジーンであってもよい。アンチセンス核酸を構成するヌクレオチド分子は、天然型のDNAもしくはRNAでもよいが、安定性化学的および/または対酵素や比活性RNAとの親和性を向上させるために、種々の化学修飾を含むことができる。例えば、ヌクレアーゼなどの加水分解酵素による分解を防ぐために、アンチセンス核酸を構成する各ヌクレオチドのリン酸残基ホスフェートを、例えば、ホスホロチオエートPS、メチルホスホネート、ホスホロジチオネートなどの化学修飾リン酸残基に置換することができる。また、各ヌクレオチドの糖リボースの2’位の水酸基を、ORRCH32’OMe、CH2CH2OCH32’OMOE、CH2CH2NHCNH2、CH2CONHCH3、CH2CH2CN等に置換してもよい。さらに、塩基部分ピリミジン、プリンに化学修飾を施してもよく、例えば、ピリミジン塩基の5位へのメチル基やカチオン性官能基の導入、あるいは2位のカルボニル基のチオカルボニルへの置換などが挙げられる。RNAの糖部のコンフォーメーションはC2’endoS型とC3’endoN型の2つが支配的であり、一本鎖RNAではこの両者の平衡として存在するが、二本鎖を形成するとN型に固定される。したがって、標的RNAに対して強い結合能を付与するために、2’酸素と4’炭素を架橋することにより、糖部のコンフォーメーションをN型に固定したRNA誘導体であるBNAImanishiTetalChemCommun165392002JepsenJSetalOligonucleotides14130462004やENAMoritaKetalNucleosidesNucleotidesNucleicAcids221619212003もまた、好ましく用いられ得る。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、遺伝子GnのcDNA配列もしくはゲノミックDNA配列に基づいてmRNAもしくは初期転写産物の標的配列を決定し、市販のDNARNA自動合成機アプライドバイオシステムズ社、ベックマン社等を用いて、これに相補的な配列を合成することにより調製することができる。また、上記した各種修飾を含むアンチセンス核酸も、いずれも自体公知の手法により、化学的に合成することができる。遺伝子GnのmRNAに対するリボザイム核酸遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸の他の好ましい例としては、該mRNAをコード領域の内部で特異的に切断し得るリボザイム核酸が挙げられる。リボザイムとは、狭義には、核酸を切断する酵素活性を有するRNAをいうが、本明細書では配列特異的な核酸切断活性を有する限りDNAをも包含する概念として用いるものとする。リボザイム核酸として最も汎用性の高いものとしては、ウイロイドやウイルソイド等の感染性RNAに見られるセルフスプライシングRNAがあり、ハンマーヘッド型やヘアピン型等が知られている。ハンマーヘッド型は約40塩基程度で酵素活性を発揮し、ハンマーヘッド構造をとる部分に隣接する両端の数塩基ずつ合わせて約10塩基程度をmRNAの所望の切断部位と相補的な配列にすることにより、標的mRNAのみを特異的に切断することが可能である。このタイプのリボザイム核酸は、RNAのみを基質とするので、ゲノムDNAを攻撃することがないというさらなる利点を有する。遺伝子GnのmRNAが自身で二本鎖構造をとる場合には、RNAヘリカーゼと特異的に結合し得るウイルス核酸由来のRNAモチーフを連結したハイブリッドリボザイムを用いることにより、標的配列を一本鎖にすることができる[ProcNatlAcadSciUSA9855725577]。さらに、リボザイムを、それをコードするDNAを含む発現ベクターの形態で使用する場合には、転写産物の細胞質への移行を促進するために、tRNAを改変した配列をさらに連結したハイブリッドリボザイムとすることもできる[NucleicAcidsRes2927802788]。遺伝子GnのmRNAに対するsiRNA又はmiRNA本明細書においては、遺伝子GnのmRNAに相補的なオリゴRNAとその相補鎖とからなる二本鎖RNA、いわゆるsiRNAもまた、遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。短い二本鎖RNAを細胞内に導入するとそのRNAに相補的なmRNAが分解される、いわゆるRNA干渉RNAiと呼ばれる現象は、以前から線虫、昆虫、植物等で知られていたが、この現象が動物細胞でも広く起こることが確認されて以来[Nature411494498]、リボザイムの代替技術として汎用されている。siRNAは、標的遺伝子のcDNA配列情報に基づいて、例えば、ElbashirらGenesDev15188200の提唱する規則に従って設計することができる。siRNAの標的配列としては、例えばAA19、AA21もしくはNA21Nは任意の塩基等が挙げられるが、それらに限定されない。標的配列の位置も特に制限されるわけではない。選択された標的配列の候補群について、標的以外のmRNAにおいて1617塩基の連続した配列に相同性がないかどうかを、BLASThttpwwwncbinlmnihgovBLAST等のホモロジー検索ソフトを用いて調べ、選択した標的配列の特異性を確認する。例えば、AA19、AA21もしくはNA21Nは任意の塩基を標的配列とする場合、特異性の確認された標的配列について、AAもしくはNA以降の1921塩基にTTもしくはUUの3’末端オーバーハングを有するセンス鎖と、該1921塩基に相補的な配列及びTTもしくはUUの3’末端オーバーハングを有するアンチセンス鎖とからなる2本鎖RNAをsiRNAとして設計してもよい。また、siRNAの前駆体であるショートヘアピンRNAshRNAは、ループ構造を形成しうる任意のリンカー配列例えば、525塩基程度を適宜選択し、上記センス鎖とアンチセンス鎖とを該リンカー配列を介して連結することにより設計することができる。siRNA及び/又はshRNAの配列は、種々のwebサイト上に無料で提供される検索ソフトを用いて検索が可能である。このようなサイトとしては、例えば、Ambionが提供するsiRNATargetFinderhttpwwwambioncomjptechlibmiscsiRNAfinderhtml及びpSilencerTMExpressionVector用インサートデザインツールhttpwwwambioncomjptechlibmiscpsilencerconverterhtml、RNAiCodexが提供するGeneSeerhttpcodexcshleduscriptsnewsearchhairpincgiが挙げられるが、これらに限定されない。siRNAを構成するリボヌクレオシド分子もまた、安定性、比活性などを向上させるために、上記のアンチセンス核酸の場合と同様の修飾を受けていてもよい。siRNAは、mRNA上の標的配列のセンス鎖及びアンチセンス鎖をDNARNA自動合成機でそれぞれ合成し、適当なアニーリング緩衝液中、約90~約95°Cで約1分程度変性させた後、約30~約70°Cで約1~約8時間アニーリングさせることにより調製することができる。また、siRNAの前駆体となるシングルヘアピンRNAshRNAを合成し、これをダイサーdicerを用いて切断することにより調製することもできる。本明細書においては、生体内で遺伝子GnのmRNAに対するsiRNAを生成し得るようにデザインされた核酸もまた、遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。そのような核酸としては、上記したshRNAやsiRNAを発現するように構築された発現ベクターなどが挙げられる。shRNAは、mRNA上の標的配列のセンス鎖およびアンチセンス鎖を適当なループ構造を形成しうる長さ例えば5~25塩基程度のスペーサー配列を間に挿入して連結した塩基配列を含むオリゴRNAをデザインし、これをDNARNA自動合成機で合成することにより調製することができる。shRNAを発現するベクターには、タンデムタイプとステムループヘアピンタイプとがある。前者はsiRNAのセンス鎖の発現カセットとアンチセンス鎖の発現カセットをタンデムに連結したもので、細胞内で各鎖が発現してアニーリングすることにより2本鎖のsiRNAdsRNAを形成するというものである。一方、後者はshRNAの発現カセットをベクターに挿入したもので、細胞内でshRNAが発現しdicerによるプロセシングを受けてdsRNAを形成するというものである。プロモーターとしては、polII系プロモーター例えば、CMV前初期プロモーターを使用することもできるが、短いRNAの転写を正確に行わせるために、polIII系プロモーターを使用するのが一般的である。polIII系プロモーターとしては、マウスおよびヒトのU6snRNAプロモーター、ヒトH1RNasePRNAプロモーター、ヒトバリンtRNAプロモーターなどが挙げられる。また、転写終結シグナルとして4個以上Tが連続した配列が用いられる。このようにして構築したsiRNAもしくはshRNA発現カセットを、次いでプラスミドベクターやウイルスベクターに挿入する。このようなベクターとしては、レトロウイルス、レンチウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、センダイウイルスなどのウイルスベクターや、動物細胞発現プラスミドなどが用いられる。遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸は、リポソーム、ミクロスフェアのような特殊な形態で供与されたり、遺伝子治療に適用されたり、付加された形態で与えられることができうる。こうして付加形態で用いられるものとしては、リン酸基骨格の電荷を中和するように働くポリリジンのようなポリカチオン体、細胞膜との相互作用を高めたり、核酸の取込みを増大せしめるような脂質例、ホスホリピド、コレステロールなどなどの疎水性のものが挙げられる。付加するに好ましい脂質としては、コレステロールやその誘導体例、コレステリルクロロホルメート、コール酸などが挙げられる。こうしたものは、核酸の3’端または5’端に付着させることができ、塩基、糖、分子内ヌクレオシド結合を介して付着させることができうる。その他の基としては、核酸の3’端または5’端に特異的に配置されたキャップ用の基で、エキソヌクレアーゼ、RNaseなどのヌクレアーゼによる分解を阻止するためのものが挙げられる。こうしたキャップ用の基としては、ポリエチレングリコール、テトラエチレングリコールなどのグリコールをはじめとした当該分野で知られた水酸基の保護基が挙げられるが、それに限定されるものではない。これらの核酸のタンパク質Pn発現抑制活性は、遺伝子Gnを導入した形質転換体、生体内や生体外の遺伝子Gn発現系、または生体内や生体外のタンパク質Pn翻訳系を用いて調べることができる。本発明におけるタンパク質Pnの発現を抑制する物質は、上記のような遺伝子GnのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸に限定されず、タンパク質Pnの産生を直接的または間接的に阻害する限り、低分子化合物などの他の物質であってもよい。該物質は、タンパク質P1~P12から選ばれるいずれか1種のタンパク質の発現を抑制するものであってもよいし、2種以上のタンパク質の発現を抑制し得るものであってもよい。そのような物質は、例えば、後述する本発明のスクリーニング方法により取得することができる。本発明においてタンパク質Pnの機能を抑制する物質とは、いったん機能的に産生されたタンパク質Pnが、Aβの産生を促進するのを抑制する限りいかなるものでもよく、例えば、タンパク質Pnに結合してAβ産生を抑制する物質、タンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を阻害する物質たとえば、タンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合によってγ-セクレターゼ活性が促進するのを阻害またはモジュレートする物質、タンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合若しくは複合体形成を阻害する物質等、タンパク質Pnの細胞膜への移行を阻害する物質等が挙げられる。γ-セクレターゼ活性をモジュレートする物質とは、γ-セクレターゼ活性の基質となるAPPもしくはNotchの基質選択性を変化させる、あるいはAβ種の産生割合を変化させる物質等が挙げられる。具体的には、タンパク質Pnの機能を抑制する物質として、例えば、タンパク質Pnに対する抗体が挙げられる。該抗体はポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよい。これらの抗体は、自体公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。抗体のアイソタイプは特に限定されないが、好ましくはIgG、IgMまたはIgA、特に好ましくはIgGが挙げられる。また、該抗体は、標的抗原を特異的に認識し結合するための相補性決定領域CDRを少なくとも有するものであれば特に制限はなく、完全抗体分子の他、例えばFab、Fab、F2等のフラグメント、scFv、scFvFc、ミニボディー、ダイアボディー等の遺伝子工学的に作製されたコンジュゲート分子、あるいはポリエチレングリコールPEG等のタンパク質安定化作用を有する分子等で修飾されたそれらの誘導体などであってもよい。好ましい一実施態様において、タンパク質Pnに対する抗体はヒトを投与対象とする医薬品として使用されることから、該抗体好ましくはモノクローナル抗体はヒトに投与した場合に抗原性を示す危険性が低減された抗体、具体的には、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス-ヒトキメラ抗体などであり、特に好ましくは完全ヒト抗体である。ヒト化抗体およびキメラ抗体は、常法に従って遺伝子工学的に作製することができる。また、完全ヒト抗体は、ヒト-ヒトもしくはマウスハイブリドーマより製造することも可能ではあるが、大量の抗体を安定に且つ低コストで提供するためには、ヒト抗体産生マウスやファージディスプレイ法を用いて製造することが望ましい。タンパク質Pnはγ-セクレターゼを介して、Aβペプチドの生成において重要な役割を担っているので、タンパク質Pnの機能を抑制する物質は、脳移行性血液脳関門通過性、細胞膜透過性に優れた物質であることが望ましい。したがって、タンパク質Pnの機能を抑制するより好ましい物質は、LipinskisRuleに見合った低分子化合物である。該低分子化合物は、タンパク質P1~P12から選ばれるいずれか1種のタンパク質の機能を抑制するものであってもよいし、2種以上のタンパク質の機能を抑制し得るものであってもよい。そのような化合物は、例えば、後述する本発明のスクリーニング法を用いて取得することができる。タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質は、Aβ産生を抑制するので、アルツハイマー病ADの病態または癌の病態の改善に有用である。しかも該物質は、Notchタンパク質の切断を阻害しない可能性があるので、腸管上皮形成障害や免疫異常などの末梢性副作用を生じる危険性が低いというさらなる有利な効果を奏する。したがって、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質を含有する医薬は、γ-セクレターゼ阻害剤あるいはモジュレーター、Aβ産生抑制剤、Aβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌の予防および/または治療剤として使用することができる。タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質は1種のみを用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。2種以上の、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質を組み合わせて使用する場合、それらの物質は、同一のタンパク質の発現もしくは機能を抑制するものであってもよいし、あるいは2種以上の異なるタンパク質の発現もしくは機能を抑制するものであってもよい。また、2種以上の、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質は、それぞれ別個の医薬として製剤化してもよいし、同一の医薬組成物中に配合してもよい。2種以上の、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質が、それぞれ別個の医薬として製剤化される場合、各製剤を同時に投与してもよいし、時間をおいて投与してもよい。また、投与経路は同一であってもよいし、異なっていてもよい。後述する投与量は、1種の、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質の投与量を示すが、2種以上の物質を組み合わせて用いる場合でも、投与対象に好ましくない影響を与えない範囲で、それぞれの物質について同様の投与量を用いることができる。2種以上の、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する物質を組み合わせて使用する場合において、前記2種以上の異なるタンパク質の組み合わせとしては、タンパク質P1~P12から選択される任意の2種以上のタンパク質が挙げられる。あるいは、タンパク質P1~P12から選択される任意の1種以上のタンパク質と、国際公開第2010140694号に開示された以下のタンパク質:ProbablephospholipidtransportingATPaseIIA遺伝子名:ATP9A;BDNFNT3growthfactorsreceptorprecursor遺伝子名:NTRK2;ELAVlikeprotein4遺伝子名:ELAVL4;Coiledcoildomaincontainingprotein136遺伝子名:NAG6;Potassiumsodiumhyperpolarizationactivatedcyclicnucleotidegatedchannel2遺伝子名:HCN2;DnaJhomologsubfamilyAmember2遺伝子名:DNAJA2;VesicleassociatedmembraneproteinassociatedproteinA遺伝子名:VAPA;Protonmyoinositolcotransporter遺伝子名:SLC2A13;LeukocytesurfaceantigenCD47member3遺伝子名:SLC2A3;syntaxinbindingprotein1遺伝子名:STXBP1;growthassociatedprotein43遺伝子名:GAP43;ATPaseNaKtransportingbeta1polypeptide遺伝子名:ATP1B1;AmineoxidaseflavincontainingB遺伝子名:MAOB;MuscarinicacetylcholinereceptorM1遺伝子名:CHRM1;Probablecationicaminoacidtransporter遺伝子名:SLC7A14;NADHdehydrogenaseironsulfurprotein7遺伝子名:NDUFS7;Gproteinregulatedinducerofneuriteoutgrowth46254630、非ペプチド性の低分子型阻害剤国際公開第200187293号、国際公開第200288101号、国際公開第200296897号などがあげられる。2タンパク質Pnに対する抗体、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する低分子化合物等を含有する医薬タンパク質Pnに対する抗体や、タンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制する低分子化合物は、タンパク質Pnの産生または活性を阻害したり、あるいはタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの相互作用複合体形成を阻害することができる。したがって、これらの物質は、生体内におけるタンパク質Pnの発現もしくは機能を抑制し、γ-セクレターゼ活性を阻害するので、Aβ産生抑制剤、Aβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌の予防および/または治療剤として使用することができる。上記の抗体や低分子化合物を含有する医薬は、そのまま液剤として、または適当な剤型の医薬組成物として、ヒトまたは哺乳動物例、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなどに対して経口的または非経口的例、血管内投与、皮下投与などに投与することができる。上記の抗体や低分子化合物は、それ自体を投与してもよいし、または適当な医薬組成物として投与してもよい。投与に用いられる医薬組成物としては、上記の抗体もしくは低分子化合物またはその塩と薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含むものであってもよい。このような医薬組成物は、経口または非経口投与に適する剤形として提供される。非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤、鼻腔内投与剤等が用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等の剤形を包含しても良い。このような注射剤は、公知の方法に従って調製できる。注射剤の調製方法としては、例えば、上記本発明の抗体もしくは低分子化合物またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性液、または油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製できる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液等が用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール例、エタノール、ポリアルコール例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤例、ポリソルベート80、HCO50polyoxyethylene50moladductofhydrogenatedcastoroil等と併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は、適当なアンプルに充填されることが好ましい。直腸投与に用いられる坐剤は、上記抗体またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合することによって調製されても良い。経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。このような組成物は公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有していても良い。錠剤用の担体、賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。上記の非経口用または経口用医薬組成物は、活性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されることが好都合である。このような投薬単位の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤アンプル、坐剤が挙げられる。抗体や低分子化合物は、投薬単位剤形当たり通常01~500mg、とりわけ注射剤では5~100mg、その他の剤形では10~250mg含有されていることが好ましい。上記の抗体もしくは低分子化合物またはその塩を含有する上記医薬の投与量は、投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっても異なるが、例えば、ADの治療予防のために使用する場合には、抗体もしくは低分子化合物を1回量として、通常00001~20mgkg体重程度、低分子化合物であれば1日1~5回程度、経口または非経口で、抗体であれば1日~数ヶ月に1回、静脈注射により投与するのが好都合である。他の非経口投与および経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができる。症状が特に重い場合には、その症状に応じて増量してもよい。なお前記の各組成物は、上記抗体や低分子化合物との配合により好ましくない相互作用を生じない限り他の活性成分を含有してもよい。他の活性成分としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に代表されるAD治療薬、非ステロイド抗炎症薬NSAIDsなどのγセクレターゼモジュレーターおよびγ-セクレターゼ阻害剤、β-セクレターゼ阻害剤例、遷移状態ミミックとして機能し得るスタチン、ヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルカルボニル構造を持ったペプチド性阻害剤JMedChem4646254630、非ペプチド性の低分子型阻害剤国際公開第200187293号、国際公開第200288101号、国際公開第200296897号などがあげられる。3疾病に対する医薬候補化合物のスクリーニング上述の通り、タンパク質Pnの発現および/または機能を抑制すると、Aβ産生が抑制される。従って、タンパク質Pnの発現および/または機能を抑制する化合物またはその塩は、Aβ産生抑制剤、Aβが関与する疾患例、AD等やNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌の予防および/または治療剤として使用することができる。したがって、タンパク質Pnまたはその部分ペプチド、あるいはそれを産生する細胞は、該タンパク質遺伝子の発現量および/または活性を指標とすることにより、Aβ産生抑制作用を有する物質のスクリーニングのためのツールとして用いることができる。スクリーニング法Iタンパク質Pnの機能を抑制する化合物またはその塩をスクリーニングする場合、該スクリーニング方法は、タンパク質Pnまたはその部分ペプチド、あるいはそれを産生する能力を有する細胞を、被検物質の存在下および非存在下にインキュベート培養し、両条件下におけるタンパク質Pnの活性を比較することを含む。上記のスクリーニング方法において用いられるタンパク質Pnを産生する能力を有する細胞としては、それらを生来発現しているヒトもしくは他の哺乳動物細胞またはそれを含む生体試料例:血液、組織、臓器等であれば特に制限はない。非ヒト動物由来の血液、組織、臓器等の場合は、それらを生体から単離して培養してもよいし、あるいは生体自体に被検物質を投与し、一定時間経過後にそれら生体試料を単離してもよい。また、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドを産生する能力を有する細胞としては、公知慣用の遺伝子工学的手法により作製された各種の形質転換体が例示される。宿主としては、例えば、H4IIEC3細胞、HepG2細胞、HEK293細胞、COS7細胞、CHO細胞などの動物細胞が好ましく用いられる。具体的には、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドをコードするDNA即ち、配列番号:2n1nは1~12の何れかの整数で表される塩基配列もしくは該塩基配列の相補鎖とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つ配列番号:2nで表されるアミノ酸配列からなるタンパク質と同質の活性を有するポリペプチドをコードする塩基配列を含むDNAを、適当な発現ベクター中のプロモーターの下流に連結して宿主動物細胞に導入することにより調製することができる。タンパク質Pnまたはその部分ペプチドをコードするDNAは、例えば、配列番号:2n1で表される塩基配列に基づいて、適当なオリゴヌクレオチドをプローブもしくはプライマーとして合成し、前記のタンパク質Pnを産生する細胞組織由来のcDNAもしくはcDNAライブラリーから、ハイブリダイゼーション法やPCR法を用いてクローニングすることができる。ハイブリダイゼーションは、例えば、モレキュラークローニングMolecularCloning第2版JSambrooketalColdSpringHarborLabPress1989に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、ハイブリダイゼーションは、該ライブラリーに添付された使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。クローン化されたDNAは、公知のキット、例えば、MutanTMsuperExpressKm宝酒造株、MutanTMK宝酒造株等を用いて、ODALAPCR法、Gappedduplex法、Kunkel法等の自体公知の方法あるいはそれらに準じる方法に従って塩基配列の変換をすることができる。クローン化されたDNAは、目的によりそのまま、または所望により制限酵素で消化するか、リンカーを付加した後に、使用することができる。該DNAはその5’末端側に翻訳開始コドンとしてのATGを有し、また3’末端側には翻訳終止コドンとしてのTAA、TGAまたはTAGを有していてもよい。これらの翻訳開始コドンや翻訳終止コドンは、適当な合成DNAアダプターを用いて付加することができる。発現ベクターとしては、動物細胞発現プラスミド例:pA111、pXT1、pRcCMV、pRcRSV、pcDNAINeo;λファージなどのバクテリオファージ;レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルスなどの動物ウイルスベクターなどが用いられる。プロモーターとしては、遺伝子の発現に用いる宿主に対応して適切なプロモーターであればいかなるものでもよい。例えば、SRαプロモーター、SV40プロモーター、LTRプロモーター、CMVサイトメガロウイルスプロモーター、RSVラウス肉腫ウイルスプロモーター、MoMuLVモロニーマウス白血病ウイルスLTR、HSVTK単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーターなどが用いられる。なかでも、CMVプロモーター、SRαプロモーターなどが好ましい。発現ベクターとしては、上記の他に、所望によりエンハンサー、スプライシングシグナル、ポリA付加シグナル、選択マーカー、SV40複製起点以下、SV40oriと略称する場合があるなどを含有しているものを用いることができる。選択マーカーとしては、例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子以下、dhfrと略称する場合がある、メソトレキセートMTX耐性、アンピシリン耐性遺伝子以下、amprと略称する場合がある、ネオマイシン耐性遺伝子以下、neorと略称する場合がある、G418耐性等が挙げられる。特に、dhfr遺伝子欠損チャイニーズハムスター細胞を用い、dhfr遺伝子を選択マーカーとして使用する場合、チミジンを含まない培地によって目的遺伝子を選択することもできる。上記のタンパク質PnをコードするDNAを含む発現ベクターで宿主を形質転換することにより、タンパク質Pn発現細胞を製造することができる。宿主としては、哺乳動物細胞、例えば、HepG2細胞、HEK293細胞、HeLa細胞、ヒトFL細胞、サルCOS7細胞、サルVero細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞以下、CHO細胞と略記、dhfr遺伝子欠損CHO細胞以下、CHO細胞と略記、マウスL細胞,マウスAtT20細胞、マウスミエローマ細胞,ラットH4IIEC3細胞、ラットGH3細胞などが用いられ得る。形質転換は、リン酸カルシウム共沈殿法、PEG法、エレクトロポレーション法、マイクロインジェクション法、リポフェクション法などにより行うことができる。例えば、細胞工学別冊8新細胞工学実験プロトコール,263267秀潤社発行、ヴィロロジーVirology,52巻,456に記載の方法を用いることができる。上記のようにして得られる形質転換細胞や生来タンパク質Pnを産生する能力を有する哺乳動物細胞または該細胞を含む組織臓器は、例えば、約5~20の胎仔牛血清を含む最小必須培地MEMScience,122巻501,ダルベッコ改変イーグル培地DMEMVirology8巻396,RPMI1640培地TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation199巻519,199培地ProceedingoftheSocietyfortheBiologicalMedicine73巻1などの培地中で培養することができる。培地のpHは約6~8であるのが好ましい。培養は通常約30~40°Cで行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。タンパク質Pnまたはその部分ペプチドは、前記形質転換細胞あるいは、大腸菌、枯草菌などの細菌、酵母、昆虫細胞などに遺伝子Gnを導入して得られる非哺乳動物細胞でもよいや、生来タンパク質Pnを産生する能力を有する哺乳動物細胞を培養して得られる培養物から、自体公知の方法に従って分離精製することができる。例えば、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドを培養菌体あるいは細胞の細胞質から抽出する場合、培養物から公知の方法で集めた菌体あるいは細胞を適当な緩衝液に懸濁し、超音波、リゾチームおよび/または凍結融解などによって菌体あるいは細胞を破壊した後、遠心分離やろ過により可溶性タンパク質の粗抽出液を得る方法などが適宜用いられる。一方、膜画分からタンパク質Pnまたはその部分ペプチドを抽出する場合は、上記と同様に菌体あるいは細胞を破壊した後、低速遠心で細胞デブリスを沈澱除去し、上清を高速遠心して細胞膜含有画分を沈澱させる必要に応じて密度勾配遠心などにより細胞膜画分を精製するなどの方法が用いられる。また、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドが菌体細胞外に分泌される場合には、培養物から遠心分離またはろ過等により培養上清を分取するなどの方法が用いられる。このようにして得られた可溶性画分、膜画分あるいは培養上清中に含まれるタンパク質Pnまたはその部分ペプチドの単離精製は、自体公知の方法に従って行うことができる。このような方法としては、塩析や溶媒沈澱法などの溶解度を利用する方法;透析法、限外ろ過法、ゲルろ過法、およびSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動法などの主として分子量の差を利用する方法;イオン交換クロマトグラフィーなどの荷電の差を利用する方法;アフィニティークロマトグラフィーなどの特異的親和性を利用する方法;逆相高速液体クロマトグラフィーなどの疎水性の差を利用する方法;等電点電気泳動法などの等電点の差を利用する方法;などが用いられる。これらの方法は、適宜組み合わせることもできる。かくして得られるタンパク質またはペプチドが遊離体である場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって、該遊離体を塩に変換することができ、タンパク質またはペプチドが塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、該塩を遊離体または他の塩に変換することができる。なお、形質転換細胞が産生するタンパク質Pnまたはその部分ペプチドを、精製前または精製後に適当なタンパク質修飾酵素を作用させることにより、任意に修飾を加えたり、ポリペプチドを部分的に除去することもできる。該タンパク質修飾酵素としては、例えば、トリプシン、キモトリプシン、アルギニルエンドペプチダーゼ、プロテインキナーゼ、グリコシダーゼなどが用いられる。さらに、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドは、それをコードするRNAを鋳型として、ウサギ網状赤血球ライセート、コムギ胚芽ライセート、大腸菌ライセートなどからなる無細胞タンパク質翻訳系を用いてインビトロ合成することができる。あるいは、さらにRNAポリメラーゼを含む無細胞転写/翻訳系を用いて、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドをコードするDNAを鋳型としても合成することができる。タンパク質Pnまたはその部分ペプチド、あるいはそれを産生する能力を有する細胞としては、~から選ばれるいずれか1種のタンパク質を用いてもよいし、2種以上のタンパク質を組み合わせて用いてもよい。すなわち、P1~P12から選ばれる2種以上のタンパク質Pnまたはその部分ペプチド、あるいはそれらを産生する能力を有する細胞を用いることにより、2種以上のタンパク質Pnの機能を抑制する化合物またはその塩をスクリーニングすることができる。あるいは、タンパク質P1~P12から選択される任意の1種類以上のタンパク質と、国際公開第2010140694号に開示された上述の25種類のタンパク質から選択される1種以上のタンパク質を組み合わせて用いてもよい。又は、国際公開第2010140694号に開示された上述の25種類のタンパク質から選択される任意の2種以上のタンパク質の機能を抑制する化合物またはその塩をスクリーニングする方法も本発明に含まれる。例えば、2種のタンパク質の組み合わせの例としては、次のようなものが挙げられる。尚、以下各タンパク質は便宜的に、対応する遺伝子名で表し、2種の組み合わせを、第一のタンパク質-第二のタンパク質で表す。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。さらに、上記2種の組み合わせに、更に異なる1種のタンパク質を組み合わせて、3種以上の組み合わせを用いることもできる。なお、上記2種以上のタンパク質又はそれらに対応する2種以上の遺伝子の組み合わせは、後述するスクリーニング法Ia、Ib、IIおよびIIIにおいても、同様に適用することができ、それぞれ2種以上のタンパク質の発現または機能を抑制する化合物をスクリーニングすることができる。2種以上のタンパク質を組み合わせてスクリーニングを行う場合、当該2種以上のタンパク質すべてを産生する1種の細胞を用いることが好ましい。例えば、前記の哺乳動物細胞、例えば、HepG2細胞、HEK293細胞、HeLa細胞、ヒトFL細胞、サルCOS7細胞、サルVero細胞、CHO細胞、CHO細胞、マウスL細胞,マウスAtT20細胞、マウスミエローマ細胞,ラットH4IIEC3細胞、ラットGH3細胞などを用い、上記2種以上のタンパク質をそれぞれコードするDNAを含む発現ベクターで同時形質転換することにより、当該2種以上のタンパク質を同時に発現する細胞を製造し、これを2種以上のタンパク質の発現または機能を抑制する化合物のスクリーニングに用いることができる。被検物質としては、例えばタンパク質、ペプチド、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液などが挙げられ、これらの物質は新規なものであってもよいし、公知のものであってもよい。タンパク質Pnの活性は、好ましくはAβの産生抑制を指標として測定されるので、タンパク質Pnまたはその部分ペプチド、あるいはそれを産生する能力を有する細胞と、被検物質との接触に際しては、Aβ産生系を共存させることが好ましい。Aβ産生系としては、Aβの前駆体であるAPPを発現する細胞が好ましく用いられる。ここで、タンパク質Pnまたはその部分ペプチドが、それを産生する能力を有する細胞として提供される場合、当該細胞自体がAPPを発現するものであることが好ましい。被検物質の上記細胞との接触は、例えば、上記の培地や各種緩衝液例えば、HEPES緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、トリス塩酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液などの中に被検物質を添加して、細胞を一定時間インキュベートすることにより実施することができる。添加される被検物質の濃度は化合物の種類溶解度、毒性等により異なるが、例えば、約01nM~約100nMの範囲で適宜選択される。インキュベート時間としては、例えば、約10分~約24時間が挙げられる。一方、単離されたタンパク質Pnまたはその部分ペプチドを用いる場合、該タンパク質またはペプチドと被検物質との接触は、両者を、APPを発現する細胞の培地に添加して、細胞を一定時間インキュベートすることにより実施することができる。添加されるタンパク質Pnまたはその部分ペプチドの濃度は、各タンパク質またはペプチドについて、例えば、約01~約100μgmlの範囲で適宜選択される。タンパク質Pnを産生する細胞が、非ヒト哺乳動物個体の形態で提供される場合、タンパク質Pnを生来発現している動物を用いてもよいし、Pnが過剰発現するように遺伝子Gnを組み込んだ遺伝子組換え動物トランスジェニックTg動物を用いてもよい。特に、ヒトタンパク質Pnに対する被検物質の効果を調べたい場合等には、該動物の内因性遺伝子Gnをヒト遺伝子Gnで置換したノックイン動物を用いることもできる。尚、この場合、APPを発現する細胞は該動物個体に内在する。該動物個体の状態は特に制限されないが、例えば、Tg2576マウス、APP23Tgマウス等のADモデル動物であってもよい。使用される動物の飼育条件に特に制限はないが、SPFグレード以上の環境下で飼育されたものであることが好ましい。被検物質の該細胞との接触は、該動物個体への被検物質の投与によって行われる。投与経路は特に制限されないが、例えば、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与、経口投与、気道内投与、直腸投与、鼻腔内投与、脳室内投与等が挙げられる。投与量も特に制限はないが、例えば、1回量として約05~20mg/kgを、1日1~5回、1日~6ヶ月程度投与することができる。上記のスクリーニング方法におけるタンパク質Pnの活性の測定は、自体公知の方法でAβの産生量を測定することにより行うことができる。活性測定のための被験試料としては、APPを発現する培養細胞組織培養、臓器培養を含むに、タンパク質Pnまたはその部分ペプチド、あるいはそれを産生する能力を有する細胞等APPを発現する細胞等自体であってもよいと、被検物質とを接触させる場合、該培養細胞の培養上清が、タンパク質PnおよびAPPを産生する非ヒト哺乳動物個体に被検物質を投与する場合は、該個体から採取した体液、例えば、血液、脳脊髄液等、あるいは細胞、組織、臓器の抽出物、例えば、脳、あるいはそれらの組織切片等のホモジネートなどが挙げられる。Aβの産生量は、被験試料中のAβ例、Aβ38、Aβ40、Aβ42等、好ましくAβ40および/またはAβ42量を、例えば、抗Aβ抗体を用いたELISA法やウエスタンブロッティング等の各種免疫学的手法、質量分析法などを用いて測定することにより行うことができる。例えば、上記のスクリーニング方法において、被検物質の存在下におけるタンパク質Pnの活性例えば、被験試料中のAβ量が、被検物質の非存在下における活性に比べて、例えば、約10以上、好ましくは約20以上、より好ましくは30以上、さらに好ましくは約50以上阻害された場合に、該被検物質を、タンパク質Pnの機能抑制物質、従って、Aβ産生抑制作用を有する物質の候補として選択することができる。スクリーニング法Iaあるいはまた、から選ばれる少なくとも1つの遺伝子を導入した非ヒト動物において、ADの病態を反映する表現型の改善を指標として、ADの治療または予防薬をスクリーニングしたり、上記スクリーニング法もしくは他のスクリーニング法により得られた薬剤のADに対する薬効を評価したりすることができる。具体的には、当該方法は、以下のa~cの工程を含む。aから選ばれる少なくとも1つの遺伝子を導入した非ヒト動物に被検物質を投与する工程b該動物における、ADの病態を反映する少なくとも1つの表現型を評価する工程c被検物質の非投与時において評価した場合と比較して、前記表現型を改善させる物質を選択する工程工程aは、前記タンパク質Pnの活性を指標とするスクリーニング方法において、タンパク質PnおよびAPPを産生する非ヒト哺乳動物個体に被検物質を投与する場合と同様に実施することができる。工程bにおいて、ADの病態を反映する表現型としては、例えば、脳組織、脳脊髄液、血液中など組織中のAβ量、2神経細胞死、3中枢神経系の炎症反応、4認知能力の低下、アミロイドプラークの蓄積、脳内血流の悪化、脳内グルコース代謝の低下等が挙げられるが、それらに限定されない。これらの表現型の評価は、それぞれについて自体公知のものを用いることができる例えば、認知能力の評価法として、Y字型迷路試験などが挙げられる。スクリーニング法Ib別の好ましい一実施態様においては、タンパク質Pnの活性はγ-セクレターゼの活性亢進を指標にして測定することができる。具体的には、当該スクリーニング方法は、aタンパク質Pnおよびγ-セクレターゼと、被検物質とを接触させる工程、bγ-セクレターゼ活性を測定する工程、およびc被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、γ-セクレターゼ活性を低下あるいはモジュレートさせる物質を選択する工程、を含む。γ-セクレターゼとしては、例えば、それを発現する細胞もしくはその細胞膜画分を用いることができる。また、タンパク質Pnは、γ-セクレターゼを発現する細胞が自ら産生することによって提供されてもよい。γ-セクレターゼ活性は、基質となるAPPもしくはNotchを添加して、APPの代謝物フラグメントAβ38、Aβ40、Aβ42、AICD等もしくはNotchの代謝物NICDを、ELISA法、ウエスタンブロッティング、レポータージーンアッセイ、質量分析法などを用いて検出することにより、測定することができる。例えば、上記のスクリーニング方法において、被検物質の存在下におけるγ-セクレターゼ活性が、被検物質の非存在下における活性に比べて、約10以上、好ましくは約20以上、より好ましくは30以上、さらに好ましくは約50以上阻害された場合に、該被検物質を、タンパク質Pnの機能抑制物質、従って、Aβ産生抑制作用を有する物質の候補として選択することができる。上記いずれかのスクリーニング方法において、コントロールとして、常法を用いて作製される、遺伝子Gnがノックアウトまたはノックダウンされた細胞または動物を用い、被験細胞または動物とコントロールとにおける、被検物質存在下でのタンパク質Pnの活性を測定、比較することによってもAβ産生抑制物質を選択することができる。スクリーニング法II本発明はまた、タンパク質Pnを産生する能力を有する細胞における該タンパク質遺伝子の発現を、被検物質の存在下と非存在下で比較することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法を提供する。本方法において用いられる細胞、被検物質の種類、被検物質と細胞との接触の態様などは、上記したタンパク質Pnの活性を指標とする方法と同様である。タンパク質Pnの発現量は、前記のタンパク質PnをコードするDNAとハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズし得る核酸、即ち、配列番号:nで表される塩基配列もしくはそれと相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし得る核酸以下、本発明の検出用核酸という場合があるを用いて、遺伝子GnのmRNAを検出することにより、RNAレベルで測定することができる。あるいは、該発現量は、前記のタンパク質Pnに対する抗体以下、本発明の検出用抗体という場合があるを用いて、これらのタンパク質を検出することにより、タンパク質レベルで測定することもできる。従って、より具体的には、本発明は、aタンパク質Pnを産生する能力を有する細胞を被検物質の存在下および非存在下に培養し、両条件下における該タンパク質をコードするmRNAの量を、本発明の検出用核酸を用いて測定、比較することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法、およびbタンパク質Pnを産生する能力を有する細胞を被検物質の存在下および非存在下に培養し、両条件下における該タンパク質の量を、本発明の検出用抗体を用いて測定、比較することを特徴とする、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法を提供する。例えば、タンパク質PnのmRNA量またはタンパク質量の測定は、具体的には以下のようにして行うことができる。i正常あるいは疾患例えば、ADなどモデル非ヒト哺乳動物例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなどに対して薬剤などを与え、一定時間経過した後に、血液、あるいは特定の臓器例えば、脳等、あるいは臓器から単離した組織または細胞を得る。得られた細胞に含まれるタンパク質PnのmRNAは、例えば、通常の方法により細胞等からmRNAを抽出し、例えば、RTPCRなどの手法を用いることにより定量することができ、あるいは自体公知のノーザンブロット解析により定量することもできる。一方、タンパク質Pnの量は、ウェスタンブロット解析や以下に詳述する各種イムノアッセイ法を用いて定量することができる。ii遺伝子Gnを導入した形質転換体を上記の方法に従って作製し、該形質転換体に含まれるタンパク質PnあるいはそれをコードするmRNAを、上記iと同様にして定量、解析することができる。タンパク質Pnの発現量を変化させる物質のスクリーニングは、i正常あるいは疾患モデル非ヒト哺乳動物に対して、薬剤などを与える一定時間前30分前~24時間前、好ましくは30分前~12時間前、より好ましくは1時間前~6時間前もしくは一定時間後30分後~3日後、好ましくは1時間後~2日後、より好ましくは1時間後~24時間後、または薬剤などと同時に被検物質を投与し、投与から一定時間が経過した後30分後~3日後、好ましくは1時間後~2日後、より好ましくは1時間後~24時間後、該動物から単離した細胞に含まれるタンパク質PnをコードするmRNA量、あるいはタンパク質Pnの量を定量、解析することにより、あるいはii形質転換体を常法に従って培養する際に被検物質を培地もしくは緩衝液中に添加し、一定時間インキュベート後1日後~7日後、好ましくは1日後~3日後、より好ましくは2日後~3日後、該形質転換体に含まれるタンパク質PnをコードするmRNA量、あるいはタンパク質Pnの量を定量、解析することにより行うことができる。上記bのスクリーニング方法におけるタンパク質Pnの量の測定は、具体的には、例えば、i本発明の検出用抗体と、試料液および標識化されたタンパク質Pnとを競合的に反応させ、該抗体に結合した標識化されたタンパク質を検出することにより試料液中のタンパク質Pnを定量する方法や、ii試料液と、担体上に不溶化した本発明の検出用抗体および標識化された別の本発明の検出用抗体とを、同時あるいは連続的に反応させた後、不溶化担体上の標識剤の量活性を測定することにより、試料液中のCタンパク質Pnを定量する方法等が挙げられる。上記iiの定量法においては、2種の抗体はタンパク質Pnの異なる部分を認識するものであることが望ましい。例えば、一方の抗体がタンパク質PnのN端部を認識する抗体であれば、他方の抗体として該タンパク質のC端部と反応するものを用いることができる。標識物質を用いる測定法に用いられる標識剤としては、例えば、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などが用いられる。放射性同位元素としては、例えば、125I、131I、3H、14Cなどが用いられる。上記酵素としては、安定で比活性の大きなものが好ましく、例えば、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。蛍光物質としては、例えば、フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネートなどが用いられる。発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなどが用いられる。さらに、抗体あるいは抗原と標識剤との結合にビオチン-ストレプトアビジン系を用いることもできる。本発明の検出用抗体を用いるタンパク質Pnの定量法は、特に制限されるべきものではなく、試料液中の抗原量に対応した、抗体、抗原もしくは抗体-抗原複合体の量を化学的または物理的手段により検出し、これを既知量の抗原を含む標準液を用いて作製した標準曲線より算出する測定法であれば、いずれの測定法を用いてもよい。例えば、ネフロメトリー、競合法、イムノメトリック法およびサンドイッチ法が好適に用いられる。感度、特異性の点で、例えば、後述するサンドイッチ法を用いるのが好ましい。抗原あるいは抗体の不溶化にあたっては、物理吸着を用いてもよく、また通常タンパク質あるいは酵素等を不溶化固定化するのに用いられる化学結合を用いてもよい。担体としては、アガロース、デキストラン、セルロースなどの不溶性多糖類、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリコン等の合成樹脂、あるいはガラス等があげられる。サンドイッチ法においては不溶化した本発明の検出用抗体に試料液を反応させ1次反応、さらに標識化した別の本発明の検出用抗体を反応させ2次反応た後、不溶化担体上の標識剤の量もしくは活性を測定することにより、試料液中のタンパク質Pnを定量することができる。1次反応と2次反応は逆の順序で行っても、また、同時に行ってもよいし、時間をずらして行ってもよい。標識化剤および不溶化の方法は前記のそれらに準じることができる。また、サンドイッチ法による免疫測定法において、固相化抗体あるいは標識化抗体に用いられる抗体は必ずしも1種類である必要はなく、測定感度を向上させる等の目的で2種類以上の抗体の混合物を用いてもよい。本発明の検出用抗体は、サンドイッチ法以外の測定システム、例えば、競合法、イムノメトリック法あるいはネフロメトリーなどにも用いることができる。競合法では、試料液中のタンパク質Pnと標識したタンパク質Pnとを抗体に対して競合的に反応させた後、未反応の標識抗原と、抗体と結合した標識抗原Bとを分離しB/F分離、B,Fいずれかの標識量を測定することにより、試料液中のタンパク質Pnを定量する。本反応法には、抗体として可溶性抗体を用い、ポリエチレングリコールや前記抗体1次抗体に対する2次抗体などを用いてB/F分離を行う液相法、および、1次抗体として固相化抗体を用いるか直接法、あるいは1次抗体は可溶性のものを用い、2次抗体として固相化抗体を用いる間接法固相化法とが用いられる。イムノメトリック法では、試料液中のタンパク質Pnと固相化したタンパク質Pnとを一定量の標識化抗体に対して競合反応させた後、固相と液相を分離するか、あるいは試料液中のタンパク質Pnと過剰量の標識化抗体とを反応させ、次に固相化したタンパク質Pnを加えて未反応の標識化抗体を固相に結合させた後、固相と液相を分離する。次に、いずれかの相の標識量を測定し試料液中の抗原量を定量する。また、ネフロメトリーでは、ゲル内あるいは溶液中で抗原抗体反応の結果生じた不溶性の沈降物の量を測定する。試料液中のタンパク質Pnの量がわずかであり、少量の沈降物しか得られない場合にもレーザーの散乱を利用するレーザーネフロメトリーなどが好適に用いられる。これら個々の免疫学的測定法を本発明の定量方法に適用するにあたっては、特別の条件、操作等の設定は必要とされない。それぞれの方法における通常の条件、操作法に当業者の通常の技術的配慮を加えてタンパク質Pnの測定系を構築すればよい。これらの一般的な技術手段の詳細については、総説、成書などを参照することができる。例えば、入江寛編ラジオイムノアッセイ講談社、昭和49年発行、入江寛編続ラジオイムノアッセイ講談社、昭和54年発行、石川栄治ら編酵素免疫測定法医学書院、昭和53年発行、石川栄治ら編酵素免疫測定法第2版医学書院、昭和57年発行、石川栄治ら編酵素免疫測定法第3版医学書院、昭和62年発行、MethodsinENZYMOLOGYVol70、同書Vol73、同書Vol74、同書Vol84、同書Vol92、同書Vol121以上、アカデミックプレス社発行などを参照することができる。以上のようにして、本発明の検出用抗体を用いることによって、細胞におけるタンパク質Pnの量を感度よく定量することができる。例えば、上記aおよびbのスクリーニング法において、被検物質の存在下におけるタンパク質Pnの発現量mRNA量またはタンパク質量が、被検物質の非存在下における場合に比べて、約10以上、好ましくは約20以上、より好ましくは約30以上、さらに好ましくは約50以上阻害された場合、該被検物質を、タンパク質Pnの発現抑制物質、従って、Aβ産生抑制作用を有する物質の候補として選択することができる。あるいは、上記スクリーニング法において、遺伝子Gnを発現する細胞に代えて、遺伝子Gnの内在の転写調節領域の制御下にあるレポーター遺伝子を含む細胞を用いることができる。このような細胞は、遺伝子Gnの転写調節領域の制御下にあるレポーター遺伝子例、ルシフェラーゼ、GFPなどを導入したトランスジェニック動物の細胞、組織、臓器もしくは個体であってもよい。かかる細胞を用いる場合には、タンパク質Pnの発現量は、レポーター遺伝子の発現レベルを、常法を用いて測定することにより評価することができる。上記のスクリーニング方法において、コントロールとして、常法を用いて作製される、遺伝子Gnがノックアウトまたはノックダウンされた細胞または動物を用い、被験細胞または動物とコントロールとにおける、被検物質存在下でのタンパク質Pnの発現量を測定、比較することによってもAβ産生抑制物質を選択することができる。スクリーニング法III本発明はまた、以下のa~cの工程を含む、Aβ産生抑制物質のスクリーニング方法を提供する。aタンパク質Pnおよびγ-セクレターゼと、被検物質とを接触させる工程bタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を測定する工程c被検物質の非存在下において測定した場合と比較して、前記結合活性を低下させる物質を選択する工程結合活性の指標としては、γ-セクレターゼの活性亢進で測定するか、下記に示すごとく、結合量を測定することが例示できる前者については、上記スクリーニング法Ibに準じて行うことができる。より具体的には、上記スクリーニング方法は、標識したタンパク質Pnと、γ-セクレターゼとを、被検物質の存在下および非存在下で接触させた場合における、標識したタンパク質Pnのγ-セクレターゼに対する結合量を測定し、比較する、または標識したタンパク質Pnと、γ-セクレターゼを産生する細胞またはその膜画分とを、被検物質の存在下および非存在下で接触させた場合における、標識したタンパク質Pnの該細胞または膜画分に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする。タンパク質Pnは、常法に従って、例えば放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などで標識することができる。放射性同位元素としては、例えば、125I、131I、3H、14Cなどが用いられる。酵素としては、安定で比活性の大きなものが好ましく、例えば、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ、アルカリフォスファターゼ、パーオキシダーゼ、リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。蛍光物質としては、例えば、フルオレスカミン、フルオレッセンイソチオシアネートなどが用いられる。発光物質としては、例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、ルシゲニンなどが用いられる。例えば、上記1および2のスクリーニング法において、被検物質の存在下におけるγ-セクレターゼに結合する標識量タンパク質Pn量が、被検物質の非存在下における場合に比べて、約10以上、好ましくは約20以上、より好ましくは約30以上、さらに好ましくは約50以上阻害された場合、該被検物質をタンパク質Pnとγ-セクレターゼとの結合活性を抑制する物質、従って、Aβ産生抑制作用を有する物質の候補として選択することができる。本発明の上記いずれかのスクリーニング方法を用いて得られる、タンパク質Pnの発現または機能を抑制する物質は、Aβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌の予防および/または治療薬として有用である。本発明のスクリーニング方法を用いて得られる物質を上述の予防治療剤として使用する場合、上記タンパク質Pnの発現または機能を抑制する低分子化合物と同様に製剤化することができ、同様の投与経路および投与量で、ヒトまたは哺乳動物例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、サル、チンパンジーなどに対して、経口的にまたは非経口的に投与することができる。4診断薬としての利用また、本発明は、被験動物より採取した試料中のタンパク質Pnの発現量を測定することを特徴とするAβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌の発症または発症リスクの判定方法を提供する。当該方法は以下のa~cの工程を含む。a被験動物由来の試料を提供する工程b該試料中の、遺伝子Gnn1~12から選ばれる少なくとも1つの遺伝子の発現量もしくはタンパク質Pnn1~12から選ばれる少なくとも1つのタンパク質の活性を測定する工程c正常動物由来の試料において測定した場合と比較して、前記発現量もしくは活性が上昇している被験動物を、Aβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌を発症しているか、将来発症するリスクが高いと判定する工程被験動物としては、ヒトもしくは他の哺乳動物が挙げられるが、好ましくはヒト、あるいは実験動物として汎用されるマウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル等である。測定対象試料としては、血液、血漿、血清、脳脊髄液、リンパ液、唾液、粘膜、尿、涙、精液、関節液、生検サンプル等が挙げられる。試料中の遺伝子Gnの発現量およびタンパク質Pnの量は、該遺伝子もしくは該タンパク質の発現量を指標とする上記スクリーニング法に記載されたのと同様の方法により測定することができる。上記測定の結果、被験動物より採取した試料中の遺伝子Gnの発現量またはタンパク質Pnの量が、正常動物より採取した試料中の遺伝子Gnの発現量またはタンパク質Pnの量と比較して有意に高かった場合、該被験動物は、Aβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌を発症しているか、将来発症するリスクが高いと判定することができる。あるいは、正常動物における発現量を予め同定しておき、例えば、その平均値2SDをカットオフ値として規定し、被験動物より採取した試料中の遺伝子Gnの発現量またはタンパク質Pnの量が、当該カットオフ値を超えた場合に、該被験動物は、Aβが関与する疾患例、ADやNotchタンパク質の切断が関与する疾患例、癌を発症しているか、将来発症するリスクが高いと判定することもできる。非ヒト動物の上記診断においては、コントロールとして、遺伝子Gnをノックアウトまたはノックダウンした動物を用いてもよい。また、遺伝子Gnをノックアウトまたはノックダウンした動物は、タンパク質Pnの機能解析のためのツールとしても有用である。以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。実施例1脳γ-セクレターゼ結合タンパク質の同定脳組織では、ミクロゾーム画分においてγ-セクレターゼ活性が強く検出されているので、この画分を調製し、インヒビタープルダウン法によりγ-セクレターゼ複合体の精製を行った。1脳γ-セクレターゼの含有画分の調製ラット脳はフナコシ株式会社より入手した。ラットの脳組織を緩衝液Aを添加したもの中でホモジナイズした後、1000xgおよび10000xgの遠心分離により細胞片、核成分を取り除いたのち、100000xgの遠心分離による沈殿物よりミクロゾーム画分を調製した。調製されたミクロゾーム画分を1CHAPSOを含む緩衝液Aで可溶化した後、100000xgの遠心分離により、可溶化γ-セクレターゼ複合体を調製した。結合実験には0.5wvCHAPSOに調製した可溶化γ-セクレターゼ複合体を用いた。2脳γ-セクレターゼの含有画分の精製一般的に用いられるγ-セクレターゼ阻害剤DAPTにPEGリンカーを導入した化合物とコレステロールCholesterolにPEGリンカーを導入した化合物を市販のアフィニティー樹脂AffiGel-102GelBIO-RADcatNo1532401に固定化したアフィゲルDAPTCholesterol樹脂Affigel-DAPTCholesterol樹脂図1国際公開第2010053115号を用いて以下の実験を行った。この方法は、DAPTのターゲットであるγ-セクレターゼ複合体の存在する膜環境を、アフィニティー樹脂上に擬似的に構築することで、効率よく膜タンパク質をプルダウンする手法TargetOrientedAffinityChromatographyである国際公開第2010053115号。原料となるDAPTは、別名LY374973NNLアラニルSフェニルグリシンtブチルエステルともいい、分子式C23H26F2N2O4、分子量43246の公知化合物であり、JNeurochem200176173OrgBiomolChem2005324502457BioorganicMedicinalChemistryLetters20041419831985に記載の方法で製造できる。また、市販品シグマ社、CatNoD5942,カルビオ社、CatNo565770トクリス社、CatNo2634アレキシス社、CatNo270416M005ペプネット社、CatNoIGS3641PIを入手することもできる。Affigel-DAPTCholesterol樹脂図11.2μmol相当を正確にはかり取り、上記1で得られたラット脳ライゼート200μlと結合実験を実施した。拮抗はあらかじめLysateに100mMDAPT0.2μl加え最終濃度100μM、30分間インキュベーションした後、結合実験に用いた。結合実験終了後、樹脂を12,000xgにて遠心分離し、上澄みを捨て、残された樹脂をbufferB800μlにて3回洗浄した15分、3回。樹脂にSDS用ローディングバッファーを加え、インキュベーションした。こうして得られたサンプル液を市販のSDSゲルBioRadreadyGelJ520SDScatNo161J371Vで分離し、そのSDSゲルを解析した。3ウエスタンブロッティングによる特異性の確認SDSPAGEによって分離した蛋白質をPVDFMembraneFilterPaperSandwich02umPoreSize20pkへトランスファーした。PVDF膜をトレーに移し、ブロッキング剤であるBlockingOneを50ml加え、室温にて1時間振とうした。TBSTにて3回洗浄した10分、3回。1次抗体をCanGetSignalSolution1にて希釈し、室温にて1時間振とうした。TBSTにて3回洗浄した10分、3回。2次抗体をCanGetSignalSolution2にて希釈し、室温にて1時間インキュベーションした。TBSTにて3回洗浄した10分、3回。検出試薬はECLPluswesternBlottingDetectionSystemを用いて行った。検出装置としてルミノイメージアナライザーLAS1000富士フィルムを用いて検出した。その結果、図2に示すとおり、脳抽出物にあらかじめγ-セクレターゼ阻害剤であるDAPTを添加していないレーン-はγ-セクレターゼニカストリンプレセニリン1PS1NTF,PS1-CTF,アフ-1APH1,ペン-2のコンプレックス体が樹脂上のDAPTを認識し結合するが、脳抽出物に拮抗剤であるDAPTをあらかじめ添加したレーンはすでにフリーのDAPTがターゲットであるγ-セクレターゼに結合しているため、樹脂上のDAPTとは結合せず、Nct,PS1,Aph-1、Pen-2のバンドが消失している。バンドの消失からこれら4つの構成成分がコンプレックス体としてDAPTに特異的に結合していることがわかる。従って、図1のAffigel-DAPTCholesterol樹脂は、DAPTの結合タンパク質である、Nct、PS-1、Aph-1及びPen-2といったγ-セクレターゼの構成成分と結合し、この結合は、DAPTにより拮抗される特異的なものであることがわかった。4γ-セクレターゼ複合体成分の同定SDSPAGEにより分離したタンパク質を拮抗剤のレーン、拮抗剤のレーンそれぞれを上から下まで短冊状に切断した。切断したゲル片をinGelトリプシン消化を行い得られたペプチドをLTQOrbitrapサーモフィッシャーサイエンス社にて測定し、タンパク質を同定した。拮抗で得られたタンパク質群から拮抗で得られたタンパク質群を差し引きした。この結果、特異的にγ-セクレターゼに結合し、脳に発現する複数の新規γ-セクレターゼ構成因子を見出した表1。実施例2新規結合因子のsiRNAノックダウンによるAβ産生抑制上記方法で同定されたものについて、Aβ産生に対する影響をRNAi法により評価した。評価に用いた細胞である、アミロイドプレカーサータンパクAPPを恒常的に発現するヒト胎児腎臓細胞株HEKAPPは、カロリンスカ研究所のDrEirikurBenedikz氏より入手した。HEKAPP細胞は、10fetalcalfserumを含むDulbecco’smodifiedEagle’smediumで培養した。新規因子のsiRNAは、Ambion社などから市販されているものを購入するか、TeramotoRらが報告する方法TeramotoRetalFEBSLett57928782882および特許公開2006236153に記載の方法によりデザインし、株式会社ジーンデザインより合成された表2。siRNAは、siRNA導入試薬LipofectamineTMRNAiMAXTransfectionReagentを用い、HEKAPP細胞に導入した。導入72時間後に、培養培地をOptiMEMIに変換した後、さらに24時間培養し、培養上清を回収した。WST8法により、生細胞数を測定し、30以上の細胞毒性を示したsiRNAは試験より排除した。標的遺伝子のノックダウン効率は、リアルタイムPCR法により確認した。標的遺伝子のプライマーはアプライドバイオシステムズ社のPreDevelopedTaqMan登録商標AssayReagentsを用い、内部標準としてGAPDH遺伝子を用いた。培養上清中のAβ42量は、ELISA法を用いて測定した。評価系のコントロールとしてAllStarsNegativeControlsiRNAを用い、NegativeControlsiRNAを導入した時の値NegConを100として抑制率を算出した。その結果、試験系のコントロールとして用いたγ-セクレターゼの構成因子であるプレセニリン1PS1の発現量を低下させた場合と同様に、新規因子の発現量を低下させることにより、Aβ42量を減少させる知見を得た。"