CD19と結合する抗体であって、配列番号106を含む軽鎖及び配列番号87を含む重鎖を含む、前記抗体。請求項1に記載の複数のグリコシル化抗体を含む組成物であって、組成物中のグリコシル化抗体の約80~100が、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む、前記組成物。請求項1に記載の抗体又は請求項2に記載の組成物、及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。請求項1に記載の重鎖配列をコードする核酸。請求項1に記載の軽鎖配列をコードする核酸。非ホジキンリンパ腫NHL、慢性リンパ球性白血病CLL、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫BALL、及びマントル細胞リンパ腫MCLから成る群から選択される疾患の治療に使用するための、請求項1に記載の抗体又は請求項2又3に記載の組成物。非ホジキンリンパ腫NHL、慢性リンパ球性白血病CLL、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫BALL、又はマントル細胞リンパ腫MCLの1つの治療用の薬剤を製造するための、請求項1に記載の抗体又は請求項2又3に記載の組成物の使用。発明の要旨ある特徴では、本発明はCD19と結合する抗体を目的とし、ここで前記抗体は親抗体と比較して定常領域に少なくとも1つの改変を含む。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、親抗体と比較したとき改変された親和性でFcレセプターと結合するか、又はエフェクター機能を改変する。ある特徴では、本発明は、抗CD19親抗体と比較して定常領域に少なくとも1つの改変を含む、CD19と結合する抗体を目的とし、ここで前記抗体は、親抗体と比較したとき増強された親和性でFcγRIIIaレセプターと結合する。ある種の特徴では、改変はアミノ酸である。前記改変は、221222223224225227228230231232233234235236237238239240241243244245246247249255258260262263264265266267268269270271272273274275276278280281282283284285286288290291292293294295296297298299300301302303304305313317318320322323324325326327328329330331332333334335336及び337から成る群から選択される位置に存在することができ、ここで番号付与はEUインデックスによるものである。アミノ酸改変は、221K221Y222E222Y223E223K224E224Y225E225K225W227E227G227K227Y228E228G228K228Y230A230E230G230Y231E231G231K231P231Y232E232G232K232Y233A233D233F233G233H233I233K233L233M233N233Q233R233S233T233V233W233Y234A234D234E234F234G234H234I234K234M234N234P234Q234R234S234T234V234W234Y235A235D235E235F235G235H235I235K235M235N235P235Q235R235S235T235V235W235Y236A236D236E236F236H236I236K236L236M236N236P236Q236R236S236T236V236W236Y237D237E237F237H237I237K237L237M237N237P237Q237R237S237T237V237W237Y238D238E238F238G238H238I238K238L238M238N238Q238R238S238T238V238W238Y239D239E239F239G239H239I239K239L239M239N239P239Q239R239T239V239W239Y240A240I240M240T241D241E241L241R241S241W241Y243E243H243L243Q243R243W243Y244H245A246D246E246H246Y247G247V249H249Q249Y255E255Y258H258S258Y260D260E260H260Y262A262E262F262I262T263A263I263M263T264A264D264E264F264G264H264I264K264L264M264N264P264Q264R264S264T264W264Y265F265G265H265I265K265L265M265N265P265Q265R265S265T265V265W265Y266A266I266M266T267D267E267F267H267I267K267L267M267N267P267Q267R267T267V267W267Y268D268E268F268G268I268K268L268M268P268Q268R268T268V268W269F269G269H269I269K269L269M269N269P269R269S269T269V269W269Y270F270G270H270I270L270M270P270Q270R270S270T270W270Y271A271D271E271F271G271H271I271K271L271M271N271Q271R271S271T271V271W271Y272D272F272G272H272I272K272L272M272P272R272S272T272V272W272Y273I274D274E274F274G274H274I274L274M274N274P274R274T274V274W274Y275L275W276D276E276F276G276H276I276L276M276P276R276S276T276V276W276Y278D278E278G278H278I278K278L278M278N278P278Q278R278S278T278V278W280G280K280L280P280W281D281E281K281N281P281Q281Y282E282G282K282P282Y283G283H283K283L283P283R283Y284D284E284L284N284Q284T284Y285D285E285K285Q285W285Y286E286G286P286Y288D288E288Y290D290H290L290N290W291D291E291G291H291I291Q291T292D292E292T292Y293F293G293H293I293L293M293N293P293R293S293T293V293W293Y294F294G294H294I294K294L294M294P294R294S294T294V294W294Y295D295E295F295G295H295I295M295N295P295R295S295T295V295W295Y296A296D296E296G296H296I296K296L296M296N296Q296R296S296T296V297D297E297F297G297H297I297K297L297M297P297Q297R297S297T297V297W297Y298A298D298E298F298H298I298K298M298N298Q298R298T298W298Y299A299D299E299F299G299H299I299K299L299M299N299P299Q299R299S299V299W299Y300A300D300E300G300H300K300M300N300P300Q300R300S300T300V300W301D301E301H301Y302I303D303E303Y304D304H304L304N304T305E305T305Y313F317E317Q318H318L318Q318R318Y320D320F320G320H320I320L320N320P320S320T320V320W320Y322D322F322G322H322I322P322S322T322V322W322Y323I324D324F324G324H324I324L324M324P324R324T324V324W324Y325A325D325E325F325G325H325I325K325L325M325P325Q325R325S325T325V325W325Y326E326I326L326P326T327D327E327F327H327I327K327L327M327N327P327R327S327T327V327W327Y328A328D328E328F328G328H328I328K328M328N328P328Q328R328S328T328V328W328Y329D329E329F329G329H329I329K329L329M329N329Q329R329S329T329V329W329Y330E330F330G330H330I330L330M330N330P330R330S330T330V330W330Y331D331F331H331I331L331M331Q331R331T331V331W331Y332A332D332E332F332H332K332L332M332N332P332Q332R332S332T332V332W332Y333A333F333H333I333L333M333P333T333Y334A334F334I334L334P334T335D335F335G335H335I335L335M335N335P335R335S335V335W335Y336E336K336Y337E337H及び337Nから成る群から選択される置換であることができ、ここで番号付与はEUインデックスによるものである。さらに別の特徴では、アミノ酸改変は、221222223224225227228230231232233234235236237238239240241243245246247249255258260262263264265266267268269270271272274275276278280281282283284285286288290291292293294295296297298299300301302303304305313317318320322324325326327328329330331332333334335336及び337から成る群から選択される位置に存在することができる。なお別の特徴では、前記置換は、221K222Y223E223K224E224Y225E225W227E227G227K227Y228E228G228K228Y230A230E230G230Y231E231G231K231P231Y232E232G232K232Y233A233F233H233I233K233L233M233N233Q233R233S233T233V233W233Y234D234E234F234G234H234I234K234M234N234P234Q234R234S234T234W234Y235D235F235G235H235I235K235M235N235Q235R235S235T235V235W235Y236D236E236F236H236I236K236L236M236N236P236Q236R236S236T236V236W236Y237D237E237F237H237I237K237L237M237N237P237Q237R237S237T237V237W237Y238D238E238F238G238H238I238K238L238M238N238Q238R23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及び337Nから成る群から選択される置換であることができ、ここで番号付与はEUインデックスによるものである。さらに別の特徴では、アミノ酸改変は332Eである。第二のアミノ酸改変は、236A、239D、332E、268D、268E、330Y及び330Lから成る群から選択することができる。ある種の好ましい実施態様では、第二のアミノ酸改変は239Dである。他の特徴では、改変は、親抗体と比較してフコースレベルが低下した糖型改変である。さらに他の特徴では、本発明は複数のグリコシル化抗体を含む組成物を目的とし、この場合、前記組成物中のグリコシル化抗体の80-100が、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む。さらに別の実施態様では、前記抗体は、親の抗CD19抗体と比較したときFcγRIIbとの結合が低下する。別の特徴では、本発明は、CD19と結合し重鎖及び/又は軽鎖を含む抗体を目的とする。前記重鎖は、配列番号132及び138から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号111-115から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号116-118から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する。前記軽鎖は、配列番号119-128から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号130-131から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する。さらに別の変型では、前記抗体は、配列番号13-16、20-23、及び27-44から成る群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号17-19、24-26、及び45-79から成る群から選択される可変軽鎖配列を有する。さらに別の変型では、前記抗体は、配列番号86-95から成る群から選択される重鎖配列、及び/又は配列番号96-110から成る群から選択される軽鎖配列を含む。また別の種々の特徴では、本発明は、本明細書に開示される抗体のいずれかをコードする核酸配列を目的とする。さらに別の特徴では、本発明は、請求項1に記載の抗体を投与することによってB細胞関連疾患を治療する方法を目的とする。ある種の変型では、前記疾患には、非ホジキンリンパ腫NHL、慢性リンパ球性白血病CLL、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫BALL、及びマントル細胞リンパ腫MCLが含まれる。ある種の特徴では、前記疾患は、自己免疫関連疾患、例えば慢性関節リウマチRA、全身性紅斑性狼瘡SLE又は狼瘡、多発性硬化症、ショーグレン症候群、及び特発性血小板減少性紫斑病ITPである。さらに別の特徴では、本発明は、本明細書に記載される抗体及び許容可能な担体を含む組成物を目的とする。以下の図面は本発明の特徴をさらに詳述しようとするもので、いかなる特定の適用又は作用理論にも本発明を拘束しようとするものではない。発明の詳細な説明本開示は、改変抗CD19抗体及び前記を用いる方法を目的とする。種々の特徴で、本抗体は、改変されたFc領域、特異的CDR配列、及び/又は定常領域改変を有することができる。多様な実施態様では、前記抗体はヒト化される。本開示はさらに、多様な疾患適応において本抗体を用いる方法を目的とする。前記適応症には、B細胞起源のもの、例えばB細胞起源非ホジキンリンパ腫NHL、急性リンパ芽球性白血病ALL及び自己免疫関連疾患が含まれる。本発明がより完全に理解されえるように、いくつかの定義が下記で説明される。そのような定義は文法的同等物も包含しようとするものである。本明細書で用いられる、ADCC又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害は、FcγRを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて前記標的細胞の溶解を引き起こす細胞仲介性反応を意味する。種々の特徴では、強化されたADCCエフェクター機能は効力強化又は有効性強化を意味することができる。実験的関係で用いられる効力は、具体的な治療効果が観察される抗体の濃度、EC50半数有効最高濃度を意味する。実験的関係で用いられる有効性は、抗体の飽和レベルにおける可能な最大エフェクター機能を意味する。本明細書で用いられる、ADCP又は抗体依存性細胞媒介ファゴサイトーシスは、FcγRを発現する非特異的細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて前記標的細胞のファゴサイトーシスを引き起こす細胞仲介性反応を意味する。本明細書で用いられるアミノ酸及びアミノ酸実体は、天然に存在する20のアミノ酸の1つ又は特定の限定された位置に存在しえる任意の非天然類似体を意味する。したがって、本明細書で用いられるアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸の両方を意味する。例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、及びノルロイシンは、本発明の目的のためのアミノ酸と考えられる。アミノ酸はまたイミノ酸残基、例えばプロリン及びヒドロキシプロリンを含む。側鎖はR又はS立体配置のどちらかでありえる。好ましい実施態様では、アミノ酸はS又はL立体配置で存在する。天然には存在しない側鎖が用いられる場合は、非アミノ酸置換基を、例えばinvivo分解を防ぐために又は前記を遅らせるために用いることができる。本明細書で用いられるB細胞又はBリンパ球は、骨髄で発達し、血液及びリンパ中を循環しさらに液性免疫を提供するリンパ球の型を意味する。B細胞は遊離抗原分子を認識し、さらに抗原を不活化する免疫グロブリン抗体を分泌する形質細胞に分化するか又は成熟する。そのような抗原と後に遭遇する時に特異的な免疫グロブリンを産生するメモリー細胞もまた生成される。B細胞はまた、ランゲルハンス島のベータ細胞としても知られている。本明細書で用いられるB細胞抗原又はB細胞マーカーは、B細胞上で発現される任意のタンパク質を意味する。本明細書で用いられるCD19は、配列番号1図1に示されるのタンパク質を意味する。CD19はまた、B細胞表面抗原B4、B細胞抗原CD19、CD19抗原、及びLeu12としてもまた知られている。ヒトCD19は、EntrezGeneではGeneID930、HGNCではHGNC1633と称される。CD19は、CD19と称される遺伝子によってコードされえる。本明細書でのCD19の使用は、CD19の全ての既知の又は未だ発見すらされていない対立遺伝子座及びCD19の多形性型を含むことを意図する。本明細書で用いられるCDC又は補体依存細胞傷害は、1つ以上の補体タンパク質成分が標的細胞上の結合抗体を認識し、さらにその後の標的細胞の溶解を引き起こす反応を意味する。本明細書で用いられる定常領域は、抗体の最初の3つの定常領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを意味し、前記は少なくとも1つのエフェクター機能を有する。したがって、定常領域は、IgA、IgD及びIgGの最後の3つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、並びにIgE及びIgMの最後の4つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、並びにこれらドメインのN末端の可撓性ヒンジに適用される。IgA及びIgMについては、FcはJ鎖を含むことができる。IgGについては、定常領域は、免疫グロブリンドメインCガンマ1、Cガンマ2及びCガンマ3Cγ1、Cγ2及びCγ3、並びにCガンマ1Cγ1及びCガンマ2Cγ2の間のヒンジを含む。定常領域の境界は変動しえるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は通常はそのカルボキシ末端の残基を含むと定義され、この場合、その番号付与は、Kabat記載のEUインデックスによる。定常軽鎖は典型的には単一ドメインを含み、本明細書に定義されるようにCκ又はCλの108-214位が該当し、この場合、番号付与はEUインデックスによる。完全長のIgG抗体については、定常重鎖は、本明細書に定義されるように、CH1ドメインのN末端からCH3ドメインのC末端、又は118-447位に該当し、この場合、番号付与はEUインデックスによる。定常領域は、単離、又は切端、又は融合されてあるこの領域に適用され、前記には抗体、Fc融合物、単離Fc及びFcフラグメントが含まれる。多様な態様では、定常領域は、軽鎖又は重鎖免疫グロブリン定常領域遺伝子の1つによってコードされる抗体の領域、すなわちカッパCκ又はラムダCλ軽鎖によってコードされる抗体の領域でありえる。多様な実施態様では、定常重鎖又は重鎖定常領域は、抗体アイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgA、又はIgEと規定するミュー、デルタ、アルファ、又はエプシロン遺伝子によってコードされる領域でありえる。本明細書で用いられるエフェクター機能は、抗体のFc領域とFcレセプター又はリガンドとの相互作用により生じる生化学的事象を意味する。エフェクター機能には、FcγR仲介エフェクター機能例えばADCC及びADCP、及び補体仲介エフェクター機能例えばCDCが含まれる。本明細書で用いられるエフェクター細胞は、1つ以上のFcレセプターを発現し、1つ以上のエフェクター機能を仲介する免疫系の細胞を意味する。エフェクター細胞には、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、血小板、B細胞、顆粒性大リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラーNK細胞、及びγδT細胞が含まれただしこれらに限定されない、さらにヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルを含む任意の生物に由来しえる。本明細書で用いられるFab又はFab領域は、VH、CH1、VH及びCL免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Fabは、単離されてあるこの領域、又は完全長抗体若しくは抗体フラグメントの環境内にあるこの領域に適用されえる。本明細書で用いられる、Fc又はFc領域は、第一の定常領域の免疫グロブリンドメインを除く、抗体の定常領域を含むポリペプチドを意味する。したがって、Fcは、IgA、IgD及びIgDの最後の2つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、並びにIgE及びIgMの最後の3つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、並びにこれらのドメインのN末端の可撓性ヒンジに適用される。IgA及びIgMについては、FcはJ鎖を含むことができる。IgGについては、Fc、免疫グロブリンドメインCガンマ2及びCガンマ3Cγ2及びCγ3、並びにCガンマ1Cγ1及びCガンマ2Cγ2の間のヒンジを含む。Fc領域の境界は変動しえるが、ヒトIgG重鎖Fc領域は通常は残基C226又はP230からそのカルボキシ末端を含むと定義され、この場合その番号付与は、Kabat記載のEUインデックスによる。Fcは、単離されてあるこの領域、又はFcポリペプチド例えばある抗体の環境内に存在するこの領域に適用されえる。本明細書で用いられるFcポリペプチドは、Fc領域の全部又は部分を含むポリペプチドを意味する。Fcポリペプチドには、抗体、Fc融合物、単離Fc、及びFcフラグメントが含まれる。本明細書で用いられるFcガンマレセプター又はFcγRは、IgG抗体のFc領域と結合するタンパク質ファミリーの任意のメンバーを意味する。多様な実施態様では、FcγRは、実質的にはFcγR遺伝子によってコードされる。ヒトでは、このファミリーには以下が含まれるただしこれらに限定されない:FcγRICD64アイソフォームFcγRIa、FcγRIb、及びFcγRIcを含む;FcγRIICD32アイソフォームFcγRIIaアロタイプH131及びR131を含む、FcγRIIbFcγRIIb1及びFcγRIIb2を含む、及びFcγRIIcを含む;及びFcγRIIICD16アイソフォームFcγRIIIaアロタイプV158及びF158を含む及びFcγRIIIbアロタイプFcγRIIIbNA1及びFcγRIIIbNA2を含むJefferiesetal2002ImmunolLette825765、前記文献は参照により本明細書に含まれるとともに任意の未発見ヒトFcγR又はFcγRアイソフォーム若しくはアロタイプ。マウスFcγRには、FcγRICD64、FcγRIICD32、FcγRIIICD16、及びFcγRIII2CD162とともに任意の未発見マウスFcγR又はFcγRアイソフォーム若しくはアロタイプが含まれるが、ただしこれらに限定されない。FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルただしこれらに限定されないを含む任意の生物に由来しえる。本明細書で用いられるFcリガンド又はFcレセプターは、抗体のFc領域と結合しFcリガンド複合体を形成する、任意の生物由来の分子、好ましくはポリペプチドを意味する。Fcリガンドには、FcγR、FcRn、C1q、マンナン結合レクチン、マンノースレセプター、スタヒロコッカスタンパク質A、ストレプトコッカスタンパク質G、及びウイルスFcγRが含まれるただしこれらに限定されない。FcリガンドはまたFcレセプターホモローグFcRHを含み、前記は、FcγRと同種のFcレセプターファミリーであるDavisetal2002ImmunologicalReviews190123136、前記文献は参照により本明細書に含まれる。Fcリガンドは、Fcと結合する未発見分子を含むことができる。本明細書で用いられるIgGは、周知された免疫グロブリンガンマ遺伝子によって実質的にコードされる、抗体クラスに属するポリペプチドを意味する。ヒトでは、このクラスはIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む。マウスでは、このクラスは、IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3を含む。本明細書の免疫グロブリンIgは、免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされる1つ以上のポリペプチドから成るタンパク質を意味する。免疫グロブリンには抗体が含まれるが、ただしこれに限定されない。免疫グロブリンは多数の構造型を有しえる。前記には完全長抗体、抗体フラグメント及び個々の免疫グロブリンドメインが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本明細書の免疫グロブリンIgドメインは、タンパク質構造の分野の業者によって確定された明瞭な構造的実体として存在する免疫グロブリンの領域を意味する。Igドメインは、典型的には特徴的なβサンドイッチ型折りたたみトポロジーを有する。IgG抗体クラスの公知のIgドメインはVH、Cγ1、Cγ2、Cγ3、VL、及びCLである。本明細書の改変は、タンパク質、ポリペプチド、抗体又は免疫グロブリンの物質的、化学的又は配列特性の変更を意味する。本発明の好ましい改変はアミノ酸改変及び糖型改変である。本明細書のアミノ酸改変は、ポリペプチド配列内のアミノ酸置換、挿入、及び/又は欠失を意味する。本明細書のアミノ酸置換又は置換は、親のポリペプチド配列内の特定の位置における別のアミノ酸によるアミノ酸の置き換えを意味する。例えば、置換I132Eは変種ポリペプチド、この事例では定常重鎖変種に該当し、332位のイソロイシンがグルタミン酸で置き換えられている。WT残基は明示されてもされなくてもよい。先行例の場合、332Eはグルタミン酸による332位の置換を表示している。本明細書の目的のために、多重置換は典型的には斜線によって分けられる。例えば、239D/332Eは、置換239D及び332Eを含む二重変種に該当する。本明細書で用いられる、アミノ酸挿入又は挿入は、親ポリペプチド配列内の特定の位置におけるアミノ酸の付加を意味する。例えば、挿入236は236位におけるグリシンの挿入を示す。本明細書で用いられるアミノ酸欠失又は欠失は、親ポリペプチド配列内の特定の位置におけるアミノ酸の除去を意味する。例えば、G236は236位におけるグリシンの欠失を示す。本明細書で用いられる糖型改変又は改変糖型又は操作糖型は、タンパク質例えば抗体と共有結合される炭水化物組成物を意味し、この場合、前記炭水化物組成物は親タンパク質のそれとは化学的に異なる。改変糖型は、典型的には異なる炭水化物又はオリゴ糖に適用され、したがって、例えば抗体は改変糖型を含むことができる。また別には、改変糖型は、異なる炭水化物又はオリゴ糖を含む抗体を意味することができる。本明細書で用いられる親ポリペプチド、親タンパク質、前駆体ポリペプチド又は前駆体タンパク質は、後に改変されて変種を生じる未改変ポリペプチドを意味する。前記親ポリペプチドは天然に存在するポリペプチドであっても、天然に存在するポリペプチドの変種若しくは操作型であってもよい。親ポリペプチドは、ポリペプチドそのもの、親ポリペプチドを含む組成物、又は前記をコードするアミノ酸配列を意味することができる。したがって、本明細書で用いられる親抗体又は親免疫グロブリンは、改変されて変種を生じる抗体又は免疫グロブリンを意味する。本明細書で用いられる親抗CD19抗体又は親抗CD19免疫グロブリンは、CD19と結合し、さらに改変されて変種を生じる抗体又は免疫グロブリンを意味する。本明細書で用いられるタンパク質又はポリペプチドは、少なくとも2つの共有結合したアミノ酸を意味し、前記にはタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド及びペプチドが含まれる。タンパク質は、天然に存在するアミノ酸及びペプチド結合で構成されるか、又は合成ペプチド模倣体構造物、すなわちアナローグ、例えばペプトイドで構成されえる。本明細書で用いられる位置は、タンパク質配列内の場所を意味する。位置は、確立された様式、例えばKabat記載のEUインデックスにしたがって、連続的に番号を付与することができる。対応する位置は、一般的には他の親配列とのアラインメントにより、本明細書の概略のように決定される。本明細書で用いられる残基は、タンパク質内の位置及びその付随するアミノ酸実体を意味する。例えば、アスパラギン297Asn297及びN297とも称されるはヒト抗体IgG1の297位の残基である。本明細書で用いられる標的抗原又は標的又は抗原は、ある抗体の可変領域と特異的に結合する分子を意味する。標的抗原は、タンパク質でも炭水化物でも脂質でも又は他の化学的化合物でもよい。本明細書で用いられる標的細胞は、標的抗原を発現する細胞を意味する。可変領域は、抗体重鎖又は軽鎖の可変領域を意味する。本明細書に定義する、重鎖可変領域VHは、VHドメインのN末端からC末端に該当し、Kabatの番号付与取決めにしたがって残基1-113と定義される。本明細書に定義する、軽鎖可変領域VLは、VLドメインのN末端からC末端に該当し、Kabatの番号付与取決めにしたがって残基1-107と定義される。Kabatの可変領域番号付与取決めは、CDRの変動可能な長さの説明に文字を利用する。したがって、VHがKabat残基1-113と定義されるということ、及びVLがKabat残基1-107と定義されるということは、VHドメインが厳密に113残基を含むということを必ずしも意味するわけではなく、VLが厳密に107残基を含むことを意味するわけでもない。そうではなくて、KabatによるVHの残基1-113及びVLの1-107は、多様な長さをもつ、長さが変動しえる抗体可変領域を含む大きなセットの配列アラインメントによって決定された構造ドメインを包含することを意味するKabatetal1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdUnitedStatesPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesda;前記文献は参照により本明細書に含まれる。ある種の実施態様では、可変領域は、カッパ、ラムダ及び重鎖免疫グロブリンの遺伝子座をそれぞれ構成するVκ、Vλ及び/又はVH遺伝子によって実質的にコードされる1つ以上のIgドメインを含むことができる。本明細書で用いられる変種タンパク質、タンパク質変種、変種ポリペプチド又はポリペプチド変種は、親ポリペプチド配列と少なくとも1つのアミノ酸改変のために異なっているポリペプチド配列を意味する。変種ポリペプチドは、ポリペプチドそのもの、前記ポリペプチドを含む組成物、又は前記をコードするアミノ酸配列を意味することができる。好ましくは、変種ポリペプチドは、親ポリペプチドと比較して少なくとも1つのアミノ酸改変、例えば約1つから約10のアミノ酸改変、好ましくは親ペプチドと比較して約1つから約5つのアミノ酸改変を有する。本明細書の変種ポリペプチド配列は、親ポリペプチド配列と少なくとも約80の相同性、もっとも好ましくは少なくとも約90の相同性、より好ましくは少なくとも約95の相同性を保有する。したがって、本明細書で用いられる変種抗体又は抗体変種は、少なくとも1つのアミノ酸改変のために親抗体配列の配列と異なっている抗体配列を意味する。抗体変種は、抗体ポリペプチドそのもの、前記抗体変種ポリペプチドを含む組成物、又は前記をコードするアミノ酸配列を意味することができる。したがって、本明細書で用いられる変種抗体又は抗体変種は、少なくとも1つのアミノ酸改変のために親抗体配列の配列と異なっている、上記に定義された抗体を意味する。変種抗体は、タンパク質そのもの、前記タンパク質を含む組成物、又は前記をコードするアミノ酸配列を意味することができる。したがって、本明細書で用いられる定常重鎖変種又は定常軽鎖変種又はFc変種は、少なくとも1つのアミノ酸改変のために親配列のそれと配列が異なっている、定常重鎖、定常軽鎖又はFc領域ペプチド若しくは配列をそれぞれ意味する。本明細書の野生型又はWTは、天然に見出されるアミノ酸配列又はヌクレオチド配列対立遺伝子変種を含むを意味する。WTタンパク質、ポリペプチド、抗体、免疫グロブリン、IgGなどは、意図して改変されなかったアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を有する。本発明で考察される全ての免疫グロブリン重鎖定常領域の位置について、番号付与はKabat記載のEUインデックスにしたがうKabatetal1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdUnitedStatesPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesda;前記文献は参照により本明細書に含まれる。Kabat記載のEUインデックスは、EdelmanらBiocemistry1969637885;前記文献は参照により本明細書に含まれるが記載したヒトIgG1EU抗体残基の番号付与に該当する。抗体本明細書で用いられる、抗体という用語は、1つ以上のポリペプチド鎖を含むモノマー又はマルチマータンパク質に適用される。抗体は、特異的に抗原例えばCD19と結合し、抗原の生物学的活性を調節することができるであろう。本明細書で用いられる、抗体という用語は、完全長抗体及びFcポリペプチドを含むことができる。本明細書の完全長抗体は、抗体の天然の生物学的形態可変及び定常領域を含むを構成する構造を意味する。例えば、ほとんどの哺乳動物ヒト及びマウスを含むで、IgGクラスの完全長抗体はテトラマーであり、2つの免疫グロブリン鎖を含む2つの同一ペアから成り、各ペアは1つの軽鎖及び1つの重鎖を有し、各軽鎖は免疫グロブリンドメインVL及びCLを含み、各重鎖は免疫グロブリンドメインVH、CH1Cγ1、CH2Cγ2及びCH3Cγ3を含む。いくつかの哺乳動物例えばラクダおよびラマでは、IgG抗体は2つの重鎖のみから成り、各重鎖はFc領域と結合した可変ドメインを含む。抗体という用語はまた抗体フラグメントを含む。具体的な抗体フラグメントには以下が含まれるただしこれらに限定されない:iVL、VH、CL及びCH1から成るFabフラグメント;iiVH及びCH1から成るFdフラグメント;iii一本鎖抗体のVL及びVHから成るFvフラグメント;ivdAbフラグメントWardetal1989Nature341544546v単離されたCDR領域;viF2フラグメント、2つの連結されたFabフラグメントを含む二価フラグメント;vii一本鎖Fv分子scFv、この場合VHドメイン及びVLドメインは、前記2つのドメインを結合させて抗原結合部位を形成するペプチドリンカーによって連結されるBirdetal1988Science242423426;Hustonetal1988ProcNatlAcadSciUSA8558795883;viii二特異的一本鎖FvダイマーPCTUS9209965;及びixジアボディ又はトリアボディ、遺伝子融合によって構築された多価又はマルチ特異的フラグメントTomlinsonetal2000MethodsEnzymol326461479;WO9413804;Holligeretal1993ProcNatlAcadSciUSA9064446448。ある種の実施態様では、抗体は組換えDNA技術で製造される。抗体の様式及び構造のその他の例は以下の文献に記載されている:HolligerHudson2006NatureBiotechnology2311261136;及びCarter2006NatureReviewsImmunology6343357及びそれらで引用されている参考文献前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。さらに別の実施態様では、抗体は、天然に存在する抗体の酵素的又は化学的切断によって製造される。天然の抗体構造ユニットは典型的にはテトラマーを含む。各テトラマーは典型的には2つの同一のポリペプチド鎖ペアで構成され、各ペアは1つの軽鎖典型的には約25kDaの分子量を有する及び1つの重鎖典型的には約50-70kDaの分子量を有するを有する。軽鎖及び重鎖の各々は、2つの別個の領域で構成され、前記は可変領域及び定常領域と称される。免疫グロブリンのIgGクラスについては、重鎖は4つの免疫グロブリンドメインで構成され、前記ドメインはN末端からC末端へVHCH1CH2CH3の順序で連結され、前記はそれぞれ、重鎖可変ドメイン、重鎖定常ドメイン1、重鎖定常ドメイン2及び重鎖定常ドメイン3と称される前記はまたVHCγ1Cγ2Cγ3と称され、それぞれ、重鎖可変ドメイン、定常ガンマ1ドメイン、定常ガンマ2ドメイン及び定常ガンマ3ドメインと称される。IgG軽鎖は2つの免疫グロブリンドメインで構成され、前記はN末端からC末端へVLCLの順序で連結され、前記はそれぞれ、軽鎖可変ドメイン及び軽鎖定常ドメインと称される。定常領域はより少ない配列多様性を示し、重要な生化学的事象を誘引する天然のタンパク質との結合に必要である。抗体の可変領域は当該分子の抗原結合決定基を含み、したがってその標的抗原に対する抗体の特異性を決定する。可変領域は、同じクラスの他の抗体と配列がもっとも異なるためにこのように呼ばれる。可変領域では、3つのループが重鎖及び軽鎖の各Vドメインに対して集合し、抗原結合部位を形成する。各ループは相補性決定領域以下ではCDRと呼ぶと称され、この領域ではアミノ酸配列の変動がもっとも顕著である。合計して6つのCDRが存在し重鎖及び軽鎖に付きそれぞれ3つ、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及びVLCDR3と称される。CDRの外側の可変領域はフレームワークFR領域と称される。CDRほど多様ではないが、配列変動性はFR領域内でも別個の抗体間で存在する。全般的に、抗体のこの特徴的な構造は、広範囲の抗原に対し特異性を獲得するために、免疫系によって実質的な抗原結合多様性CDRが探索されるときに安定な骨組みFR領域を提供する。多数の高解像構造が、種々の生物に由来する多様な可変領域フラグメントについて利用可能であり、いくつかのものは抗原と結合せず、いくつかは抗原と複合体を形成している。抗体可変領域の配列及び構造的特色は、例えばMoreaらBiophysChem199768916及びMoreaらMethods200020267279の論文に記載され、さらに抗体の保存された特色は、例えばMaynardらAnnuRevBiomedEng20002339376の論文に記載されているいずれも参照により本明細書に含まれる。抗体は、定常領域による遺伝的決定にしたがって、クラスアイソタイプとも称されるに分類される。ヒト定常軽鎖はカッパCκ及びラムダCλ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はエプシロンに分類され、抗体アイソタイプをそれぞれIgM、IgD、IgG、IgA及びIgEと規定する。IgGクラスは、治療目的にもっとも一般的に用いられる。ヒトでは、このクラスはサブクラスIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含む。マウスでは、このクラスはサブクラスIgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3を含む。IgMはサブクラスIgM1及びIgM2を含むが、ただしこれらに限定されない。IgAはいくつかのサブクラスを有し、前記にはIgA1及びIgA2が含まれるが、ただしこれらに限定されない。したがって、本明細書で用いられるアイソタイプは、それらの定常領域の化学的及び抗原的特徴によって規定される免疫グロブリンのクラス又はサブクラスのいずれかを意味する。既知のヒト免疫グロブリンアイソタイプは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgM1、IgM2、IgD及びIgEである。図2は、ヒトIgG定常重鎖のアラインメントを示す。本発明にとって有用なものはまた、天然のヒトIgGアイソタイプのハイブリッド組成物であるIgGでありえる。エフェクター機能、例えばADCC、ADCP、CDC及び血清半減期は、異なる抗体クラス例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG及びIgMを含む間で顕著に異なるMichaelsenetal1992MolecularImmunology29319326、前記文献は参照により完全に本明細書に含まれる。IgG1、IgG2、IgG3及びIgG4変種間のエフェクター機能決定因子を解明するために、それらは多数の研究によって精査された。例えば以下を参照されたい:CanfieldMorrison1991JExpMed17314831491;Chappeletal1991ProcNatlAcadSciUSA8890369040;Chappeletal1993jBiolChem2682512425131;Taoetal1991JExpMed17310251028;Taoetal1993JExpMed178661667;Redpathetal1998HumanImmunolgy59720727前記文献はいずれも参照により完全に本明細書に含まれる。USSN11256060200年10月21日出願IgGImmunoglobulinVariantswithOpyimizedEffectorFunction、前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されているように、他の抗体クラスに由来する定常領域を含む抗体、例えば図3のアラインメントに示したものを操作してアミノ酸改変を実施することが可能である。そのような操作を実施したハイブリッドIgG組成物は、エフェクター機能特性の改善を提供する。前記機改善には、ADCC、ファゴサイトーシス、CDC及び血清半減期の改善が含まれる。例えば、図3に示すように、IgG1IgG3ハイブリッド変種は、CH2及びCH3領域内のIgG1の複数箇所を、IgG3のアミノ酸であって、この2つのアイソタイプで異なる箇所の前記アミノ酸で置換することによって構築することができる。したがって、274Q、276K、300F、339T、356E、358M、384S、392N、397M、422I、435R及び436Fから成る群から選択される1つ以上の置換を含むハイブリッド変種IgG抗体を構築することができるここで番号付与はEUインデックスによる。そのような変種は、また別の及び/又は改善されたエフェクター機能特性を提供しえる。別の例として、IgG2の比較的貧弱なエフェクター機能は、不可欠のFcγR結合残基を良好なエフェクター機能をもつIgG内の対応するアミノ酸で置換することによって改善されえる。例えば、FcγR結合に関してIgG2とIgG1間で相違する重要な残基にはP233、V234、A235、236IgG1に対しIgG2では欠失に当てはまる、及びG327が含まれえる。したがって親IgG2における1つ以上のアミノ酸の改変この場合これら残基の1つ以上が、対応するIgG1アミノ酸、P233E、V234L、A235L、236G236位でのグリシンの挿入に当てはまる及びG327Aで置換されるは、エフェクター機能の強化を提供しえる。IgG1及びIgG2に由来するハイブリッド残基を含むそのようなIgGの配列本明細書では実施例及び図でハイブリッドと称されるは、図2で提供される。当分野では周知のように、免疫グロブリンの多形性がヒトの集団で存在する。Gm多形性はIGHG1、IGHG2及びIGHG3遺伝子によって決定される。前記遺伝子は、ヒトIgG1、IgG2及びIgG3分子のマーカーである、G1m、G2m及びG3mアロタイプガンマ4鎖にはGmアロタイプは見つかっていないと呼ばれるアロタイプ抗原決定基をコードする対立遺伝子を有する。マーカーは‘アロタイプ’及び‘イソアロタイプ’に分類することができる。これらは、アイソタイプ間の強い相同性に応じて種々の血清学的基準により区別される。アロタイプは、Ig遺伝子の対立遺伝子型によって指定される抗原決定基である。アロタイプは、種々の個体の重鎖又は軽鎖のアミノ酸配列においてわずかな相違を示す。ただ1つのアミノ酸の相違でさえ、アロタイプ決定基を生じることが可能であるが、ただし多くの事例でいくつかのアミノ酸置換が存在していた。アロタイプは、抗血清が対立遺伝子相違のみを認識するサブクラスの対立遺伝子間の配列の相違である。イソアロタイプは1つのアイソタイプ内の対立遺伝子であり、前記は、1つ以上の他のアイソタイプの非多形性相同領域と共有されるエピトープを生じ、そのために抗血清は関連するアロタイプ及び関連する相同なアイソタイプと反応するであろうClark1997IgGeffectormechanismsChemImmunol6588110;GormanClark1990SeminImmunol245766、両文献は参照により完全に本明細書に含まれる。ヒト免疫グロブリンの対立遺伝子型はよく性状が調べられているWHOReviewofthenotationfortheallotypicandrelatedmarkersofhumanimmunoglobulinsJImmunogen19763357362;WHOReviewofthenotationfortheallotypicandrelatedmarkersofhumanimmunoglobulins1976EurJImmunol6599601;EvanLogem1986AllotypicmarkersMonogrAllergy19451、前記文献はいずれも参照により完全に本明細書に含まれる。さらにまた、他の多形性も性状が調べられているKimetal2001JMolEvol5419、前記文献は参照により本明細書に含まれる。現時点では、18のGmアロタイプが知られている:G1m12317又はG1maxfz、G2m23又はG2mn、G3m561011131415162124262728又はG3mb1c3b5b0b3b4stg1c5uvg5LefrancetalThehumanIgGsubclassesmolecularanalysisofstructurefunctionandregulationPergamonOxfordpp43781990;LefrancGetal1979HumGenet50199211、両文献は参照により本明細書に含まれる。固定された組合せで遺伝するアロタイプはGmハプロタイプと呼ばれる。図4は、ヒトIgG1図4a及びIgG2図4bのガンマ鎖の一般的なハプロタイプであり、位置及び対応するアミノ酸置換を示している。IgG1及びIgG2のこれらアロタイプ型のアミノ酸配列は配列番号80-85として提供されている。本発明の抗体は、任意の免疫グロブリン遺伝子の任意のアロタイプ、イソアロタイプ又はハプロタイプによって実質的にコードされえる。ヒト免疫グロブリンの対立遺伝子型はよく性状が調べられているWHOReviewofthenotationfortheallotypicandrelatedmarkersofhumanimmunoglobulinsJImmunogen19763357362;WHOReviewofthenotationfortheallotypicandrelatedmarkersofhumanimmunoglobulins1976EurJImmunol6599601;EvanLogem1986AllotypicmarkersMonogrAllergy19451、前記文献はいずれも参照により完全に本明細書に含まれる。さらにまた、他の多形性も性状が調べられているKimetal2001JMolEvol5419、前記文献は参照により本明細書に含まれる。現時点では、18のGmアロタイプが知られている:G1m12317又はG1maxfz、G2m23又はG2mn、G3m561011131415162124262728又はG3mb1c3b5b0b3b4stg1c5uvg5LefrancetalThehumanIgGsubclassesmolecularanalysisofstructurefunctionandregulationPergamonOxfordpp43781990;LefrancGetal1979HumGenet50199211、両文献は参照により本明細書に含まれる。固定された組合せで遺伝するアロタイプはGmハプロタイプと呼ばれる。図4は、ヒトIgG1図4a及びIgG2図4bのガンマ鎖の一般的なハプロタイプであり、位置及び対応するアミノ酸置換を示している。本発明の抗体は、任意の免疫グロブリン遺伝子の任意のアロタイプ、イソアロタイプ又はハプロタイプによって実質的にコードされえる。本発明の抗体は、任意の生物、好ましくは哺乳動物ヒト、げっ歯類マウス及びラットを含むがただしこれらに限定されない、ウサギ目の動物ウサギ及び野ウサギを含むがただしこれらに限定されない、ラクダ科の動物ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダを含むがただしこれらに限定されない、及び非ヒト霊長類キツネザル、広鼻猿類Platyrrhini新世界ザル、狭鼻猿類Cercopithecoidea旧世界ザル及びヒト上科の動物テナガザル並びに小類人猿及び大類人猿を含むを含むが、ただしこれらに限定されないに由来する遺伝子によって実質的にコードされえる。ほとんどの好ましい実施態様では、本発明の抗体は実質的にヒト由来である。本発明の抗体は、任意の抗体クラスに属する免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされえる。もっとも好ましい実施態様では、本発明の抗体は、IgGクラス抗体ヒトサブクラスIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4を含むに属する配列を含む。また別の実施態様では、本発明の抗体は、IgAヒトサブクラスIgA1及びIgA2を含む、IgD、IgE、IgG又はIgMクラス抗体に属する配列を含む。本発明の抗体は、2つ以上のタンパク質鎖を含むことができる。すなわち、本発明は、モノマー又はオリゴマーホモ又はヘテロオリゴマーを含むの抗体で有用でありえる。もっとも好ましい実施態様では、本発明の抗体はヒトIgG配列に基づき、したがってヒトIgG配列が基準配列として用いられ、この基準配列に対して他の配列が比較される。前記他の配列には、他の生物に由来する配列例えばげっ歯類及び霊長類の配列とともに他の免疫グロブリンクラス例えばIgA、IgE、IgGD、IgGMなどに由来する配列が含まれるがただしこれらに限定されない。本発明の抗体は1つの親抗体の中で操作されるが、ただし、変種は別の第二の親抗体の中で操作されえるか、又は別の第二の親抗体に移入されえることも意図されている。これは、典型的に2つの抗体の配列間における配列相同性又は構造相同性に基づき、等価又は対応する残基の決定及び第一と第二の抗体間での置換によって実施される。相同性を確認するために、本明細書に概略する第一の抗体のアミノ酸配列は第二の抗体の配列と直接比較される。当分野で公知の1つ以上の相同性アラインメントプログラムを用いて例えば種の間で保存されている残基を用いて配列でアラインメントを実施し、アラインメントを維持するためにすなわち任意の欠失及び挿入による保存残基の排除を回避するために必要な挿入及び欠失を可能にした後、第一の抗体の主要配列中の個々のアミノ酸と等価の残基が規定される。保存残基のアラインメントでは好ましくはそのような残基は100保存されるべきである。しかしながら、保存残基の75を超えるか又は50のアラインメントもまた等価残基の規定のために適切である。等価残基はまた、その構造を決定された抗体の三次構造レベルにおける構造相同性を第一及び第二の抗体間で決定することによっても規定することができる。この事例では、等価残基は、親抗体又は前駆体の個々のアミノ酸残基の2つ以上の主要鎖原子の原子配位Nに対してN、CAに対しCA、Cに対しC及びOに対しOが、ある残基に対してアラインメント後に013nm以内、好ましくは01nm以内であるような残基と規定される。アラインメントは、タンパク質の非水素タンパク質原子の原子配位の最大のオーバーラップを生じるように、最良モデルで配向及び位置が決定された後で達成される。どのような等価残基又は対応残基が決定されるかに関係なく、さらに抗体が作製される親抗体の実体に関係なく、言わんとすることは、本発明によって発見された抗体は、前記抗体と顕著な配列相同性又は構造相同性を有する任意の第二の親抗体を操作により得ることができるということである。したがって、例えば、等価残基の決定に上記方法又は他の方法を用いることによって、親抗体がヒトIgG1である変種抗体が作製される場合、前記変種抗体は、ヒトIgG2親抗体、ヒトIgA親抗体、マウスIgG2a若しくはIgG2b親抗体等々において操作することができる。繰り返せば、上記記載のように、親抗体の背景は本発明の抗体を他の親抗体へ移す能力に影響を及ぼさない。例えば、ある抗原エピトープを標的とするヒトIgG1抗体で操作される変種抗体は、別の抗原エピトープを標的とするヒトIgG2へ移すことができる、等々である。免疫グロブリンのIgGクラスでは、重鎖にいくつかの免疫グロブリンドメインが存在する。本明細書の免疫グロブリンIgドメインとは、別個の三次構造を有する免疫グロブリンの領域を意味する。本発明で重要なものは、定常重鎖のドメイン定常重鎖CHドメイン及びヒンジを含むである。IgG抗体の場合、IgGアイソタイプはそれぞれ3つのCH領域を有する。Kabat記載のEUインデックスにしたがい、CH1は118-220位に該当し、CH2は237-340位に該当し、さらにCH3は341-447位に該当する。本明細書のヒンジ又はヒンジ領域又は抗体ヒンジ領域又は免疫グロブリンヒンジ領域とは、抗体の第一と第二の定常ドメインの間のアミノ酸を含む可撓性ポリペプチドを意味する。構造的に、IgGCH1ドメインはEU220位で終わり、IgGCH2ドメインはEU237位の残基で開始する。したがってIgGについては、ヒンジは221位IgG1のD221から236位IgG1のG236を含むと定義されるここで番号付与はKabat記載のEUインデックスによる。いくつかの実施態様では、例えばFc領域の場合には、下方のヒンジが含まれる下方のヒンジは一般的に226位又は230位が該当する。本明細書に定義される定常重鎖は、CH1ドメインのN末端からCH3ドメインのC末端に該当し、したがって118-447位を含むここで番号付与はEUインデックスによる。定常軽鎖はただ1つのドメインを含み、本明細書に定義するように、Cκ又はCλの108-214位に該当するここで番号付与はEUインデックスによる。本発明の抗体はマルチ特異的抗体、特に二特異的抗体でありえるが、ときにはまたジアボディと称される。これらは、2つ又は3つ以上の異なる抗原と結合する抗体である。ジアボディは当分野で公知の多様な方法で製造することができる例えば化学的に又はハイブリッドハイブリドーマから調製することができる。ある実施態様では、抗体はミニボディである。ミニボディは、CH3ドメインと結合したscFvを含む最小化された抗体様タンパク質である。いくつかの事例では、scFvはFc領域と結合させることができ、ヒンジ領域のいくらか又は全部を含むことができる。マルチ特異的抗体の詳細については以下を参照されたい;HolligerHudson2006NatureBiotechnology2311261136及びその中の引用文献前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。ある実施態様では、本発明の抗体は抗体フラグメントである。特に重要なものは、Fc領域、Fc融合物、及び重鎖の定常領域CH1ヒンジCH2CH3を含む抗体である。本発明の抗体はFcフラグメントを含むことができる。本発明のFcフラグメントは、1-90のFc領域を含むことができ、10-90が好ましく、30-90がもっとも好ましい。したがって、例えば、本発明のFcフラグメントは、IgG1Cγ2ドメイン、IgG1Cγ2ドメイン及びヒンジ、IgG1Cγ3ドメイン等々を含むことができる。ある実施態様では、本発明のFcフラグメントはさらに、融合パートナーFcフラグメントを効率的にFcフラグメント融合物にするを含むことができる。Fcフラグメントは余分なポリペプチド配列を含んでいても又は含まなくてもよい。キメラ抗体、ヒト化抗体及び完全ヒト抗体免疫原性は、外来物と認識される物質に対する一連の複雑な応答の結果であり、前記応答には中和及び非中和抗体の産生、免疫複合体の形成、補体活性化、マスト細胞活性化、炎症、過敏応答、及びアナフィラキシーが含まれる。いくつかの因子がタンパク質の免疫原性に寄与しえる。前記因子にはタンパク質配列、投与経路及び頻度、並びに患者集団が含まれるが、ただしこれらに限定されない。免疫原性は、タンパク質治療薬の有効性及び安全性を様々な態様で制限しえる。有効性は、中和抗体の形成によって直接的に低下しえる。中和抗体又は非中和抗体との結合が典型的には血清からの迅速な排除をもたらすので、有効性はまた間接的にも低下しえる。免疫反応が生じるときには、重篤な副作用及び死亡さえも発生しえる。したがって、好ましい実施態様では、タンパク質操作が、本発明の抗体の免疫原性の低下のために用いられる。いくつかの実施態様では、骨組み成分は異なる種に由来する混合物でありえる。そのような抗体はキメラ抗体及び/又はヒト化抗体である。一般的には、キメラ抗体及びヒト化抗体の両方が、2つ以上の種に由来する領域を組み合わせた抗体に該当する。キメラ抗体は、伝統的にはマウス又はいくつかの事例ではラット由来の可変領域及びヒト由来の定常領域を含むMorrisonetal1984ProcNatlAcadSciUSA8168516855、前記文献は参照により完全に本明細書に含まれる。本明細書で用いられるヒト化抗体とは、ヒトのフレームワーク領域FR及び非ヒト通常はマウス又はラット由来の1つ以上の相補性決定領域を含む抗体を意味する。CDRを提供する非ヒト抗体はドナーと呼ばれ、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンはアクセプターと呼ばれる。ある種の実施態様では、ヒト化は、基本的にはドナーCDRをアクセプターヒトのVL及びVHフレームワークを移植することによるWinterUS5225539、前記文献は参照により本明細書に含まれる。この手法は、CDR移植と呼ばれる。選択したアクセプターフレームワーク残基の対応するドナー残基への復帰突然変異が、最初の移植構築物で失われた親和性を回復するためにしばしば要求されるUS5693762、前記文献は参照により本明細書に含まれる。ヒト化抗体は、最適にはまた、免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部分を含み、したがって典型的にはヒトFc領域を含むであろう。非ヒト抗体をヒト化し再構成する多様な技術及び方法が当分野で周知である例えば以下を参照されたい:TsurushitaVasquez2004HumanizationofMonoclonalAntibodiesMolecularBiologyofBCells533545ElsevierScience、及びその中に引用された参考文献、前記文献はいずれも参照により完全に本明細書に含まれる。ヒト化又は非ヒト抗体可変領域の免疫原性を減少させる他の方法には、例えば以下に記載されている表面を新しく形成する方法が含まれえる:Roguskaetal1994ProcNatlAcadSciUSA91969973、前記文献は参照により本明細書に含まれる。ある実施態様では、選別に基づく方法を用い、抗体可変領域をヒト化するか、及び/又はアフィニティー成熟させるすなわちその標的抗原に対して可変領域の親和性を増加させる。他のヒト化の方法は、CDRの一部分のみを移植することを含むことができる。前記方法には以下に記載された方法が含まれるが、ただしこれらに限定されない:USSN09810502;Tanetal2002JImmunol16911191125;DePascalisetal2002JImmunol16930763084前記文献は参照により本明細書に含まれる。構造に基づく方法は、ヒト化及びアフィニティー成熟のために用いることができる。前記は例えばUSSN10153159及び関連出願前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されている。ある種の変型では、抗体の免疫原性は、USSN11004590MethodsofGeneratingVariantProteinswithIncreasedHostStringContentandCompositionsThereof2004年12月3日出願、前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載された方法を用いて低下させられる。免疫原性を低下させるための改変には、親配列由来の加工ペプチドとMHCタンパク質との結合を低下させる改変が含まれえる。例えば、主要なMHC対立遺伝子型のいずれかと高親和性で結合することが予想される免疫エピトープが消失するか又は数が最少となるように操作してアミノ酸改変を実施できよう。タンパク質配列でMHC結合エピトープを同定するいくつかの方法が当分野では知られており、本発明の抗体のエピトープに印をつけるために用いることができる。例えば以下を参照されたい:USSN09903378、USSN10754296、USSN11249692、及びそれらの中に引用されている参考文献前記文献は全て参照により本明細書に含まれる。また別の実施態様では、本発明の抗体は完全にヒト由来、すなわち抗体の配列は完全に又は実質的にヒトの配列である。完全にヒトの抗体又は完全なヒト抗体は、ヒトの染色体に由来する抗体遺伝子配列を有するヒトの抗体で本明細書に概略する改変を有するものに適用される。完全にヒトの抗体を作製するための多数の方法が当分野では公知である。前記には、トランスジェニックマウスの使用Bruggemannetal1997CurrOpinBiotechnol8455458、又は選別方法と組み合わせたヒト抗体ライブラリーの使用Griffithsetal1998CurrOpinBiotechnol9:102108が含まれる前記両文献は参照により本明細書に含まれる。CD19を標的とする抗体本発明の抗体は、CD19と結合する実質的にいずれの抗体でもよい。既知又は未発見のいずれの抗CD19抗体の可変領域も本発明で利用することができる。本発明の抗体は、他の標的に対してCD19に選択性を示すか、又は他の型に対して標的の特異的な型に選択性を示すことができる。その例には、スプライス変種に対する完全長、可溶形に対する細胞表面形、種々の多形性に対する選択性、又は標的の特異的な立体構造型に対する選択性が含まれる。本発明の抗体はCD19の任意のエピトープ又は領域と結合することができ、さらに前記抗原のフラグメント、変異型、スプライス型、又は異常形態に特異的でありえる。CD19を標的とする、本発明で利用することができる多数の有用な抗体が発見された。適切な抗体又はイムノアドヘシンには以下が含まれる:CD19抗体又はMT103のイムノアドヘシン一本鎖二特異的CD19CD3抗体;PHoffmanetal2005IntJCancer11598104;BSchlerethetal2006CancerImmunolImmunother55503514、CD19CD16ジアボディJSchlenzkaetal2004AntiCancerDrugs15915919;SMKipriyanovetal2002JImmunol169137144、BU12サポリンDJFlavelletal1995BrJCancer7213731379、及び抗CD19イダルビシンAJRowlandetal1993CancerImmunolImmunother55503514;OlsonUS公開公報No20040136908A12004年3月4日出願;US5686072;OlsonWO02080987A12002年3月29日出願;TedderWO06133450A12006年6月8日出願;TedderWO06121852A22006年4月5日出願;TedderWO06089133A22006年2月15日出願;TedderUS公開公報No2006280738A12006年6月8日出願;US7109304;HansenUS公開公報No2005070693A12004年8月2日出願;HansenUS公開公報No2006257398A12006年6月1日出願;HansenWO05012493A22004年8月2日出願;RaoNaikWO07002223A22006年6月20日出願;PageUS公開公報No2002182208A12002年5月16日出願;US5686072;PageEP00481790B11991年10月17日出願;HariharanUS公開公報No2003103971A12002年9月12日出願;GoldenbergUS公開公報No2003133930A12003年1月24日出願;GoldenbergUS公開公報No2004219256A12002年12月30日出願;HariharanUS公開公報No20070009519A12006年7月21日出願;CurdWO00067796A12000年5月4日出願;KipriyanovWO03088998A12003年4月15日出願;US7112324US7129330OlsonUS公開公報No20040136908A12004年3月4日出願;DorkenUS公開公報No20060193852A12006年5月5日出願;AmphletteUS公開公報No20070009541A12006年9月14日出願;KerseyWO9636360A11996年5月15日出願;KuferWO04106381A12004年5月26日出願;LittleUS公開公報No2007031436A12006年10月10日出願;KuferUS公開公報No2007123479A12004年5月26日出願;BaeuerleWO07068354A12006年11月29日出願;LeGallEP01314741B12001年11月14日出願;PesandoWO9113974A11991年3月12日出願;AllenetalClinCancerRes200511May1;BarbinetalJImmunother29MarchApril2006;BruenkeetalBritJHaem1302182282005;CallardJImmunol14829832987May151992;CarteretalImmunolRes200226134554;CarterBarringtonCurrDirAutoimmunBaselKarger2004vol7pp432;WWWKChengetalBiochimBiophysActa17682129;CochloviusCancerRes6043364341Aug152000;LJNCooperetalBloodCellsMoleculesDiseases2004338389;LJNCooperetalBlood15Feb200510516221631;CultonetalJClinImmunol2007Jan27;DanieletalBlood19989247504757;DoodyetalCurrOpinImmun1996pp378382;DreieretalIntJCancer2002100690697;DreieretalJImmunol2003pp43974402;FearonCarterAnnuRevImmunol199513127149;FearonCarrollAnnuRevImmunol200018393422;FujimotoSatoJDermatolSci2007印刷中;LeGalletalProtEngrDesSelect200417357366;GhetieetalBlood2004104178183;GhetieetalBlood19948313291336;GhetieetalClinCancerRes1999539203927;GinaldietalJClinPathol199851364369;GrossbardetalClinCancerRes523922398Sept1999;GrossbardetalBritJHaematol1998102509515;GrossbardetalBlood80863878Aug151992;GrossbardFidiasClinImmunolImmunopath76107114Aug1995;MGreenCancerImmunolImmunother200453625632;HarataetalBlood200410414421449;HekmanetalCancerImmunolImmunother199132364372;HoffmanetalIntJCancer200511598104;KipriyanovetalJImmunol2002pp138144;KipriyanovetalIntJCancer199877763772;KipriyanovetalJImmunolMeth19961965162;LangetalBlood15May200410339823985;LankesteretalJBiolChemSept1319962712232622330;LoeffleretalBloodMar1520009520982103;MasiretalHistopathol200648239246;BargouetalMT103Poster;MitchelletalJNuclMed20034411061112;MolhojetalMolecImmunol20074419351943;PieterszetalCancerImmunolImmunother1995415360;SapraetalClinCancerResFeb120041011001111;SchlerethetalCancerImmunolImmunother200655503514;SchwemmleinetalLeukemia20072114051412;SieberetalBritJHaematology2003121458461;StoneetalBloodAug1519968811881197;SunetalMolecImmunolog200441929938;TedderIsaacsJImmunologJul151989143712717;TedderetalCurrDirAutoimmunBaselKarger200585590;TedderetalSpringerSeminImmun200628351364;TirochetalJImmunol200216832753282;UckunetalBloodJan1988711329;UckunetalJImmunolMar198513420102016;ValleraetalClinCancerResMay15200511;VlasveldetalCancerImmunolImmunother1995403747;VuistetalCancerResJuly1519894937833788;VuisetalCancerResSepy1519905057675772;YanetalIntImmunol200517869877;YazawaetalPNAS20051021517815183前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。US5686072、WO02080987A1及びUS公開公報No20040136908A1に記載された分子、並びに4G7と同定された分子WO1007002223A2及びTedderに記載された分子が好ましい。本発明の抗体は広範囲の製品で有用でありえる。ある実施態様では、本発明の抗体は治療薬、診断薬、又は研究用試薬、好ましくは治療薬である。また別には、本発明の抗体は、農業的用途又は工業的用途に用いることができる。本発明の抗体は、モノクローナル又はポリクローナルな抗体組成物で有用である。本発明の抗体は、アゴニスト、アンタゴニストであっても、中和用、阻害用又は亢進用であってもよい。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、標的抗原を保持する標的細胞例えば癌細胞を殺すために用いられる。また別の実施態様では、本発明の抗体は、標的抗原を阻止するため、標的抗原と拮抗させるため、又は標的抗原の作用を高めるagonizeために用いられる。また別の好ましい実施態様では、本発明の抗体は、標的抗原を阻止し、標的抗原に拮抗させ、又は標的抗原の作用を高めるために用い、さらに標的抗原を保持する標的細胞を殺すために用いられる。B細胞障害を治療する治療薬としての抗CD19抗体B細胞障害の治療に用いることができる抗体は、治療用タンパク質クラスである。抗体の多くの好ましい特性抗原に対する特異性、免疫エフェクターメカニズムを仲介する能力、及び長い血中半減期を含むが、これらに限定されないは、抗体を強力な治療薬にさせる。本発明は、B細胞抗原CD19に対する抗体について述べる。B細胞抗原CD19B細胞表面抗原B4、Leu12としてもまた知られているは、ヒトの汎B細胞表面マーカーであり、前記は、プレB細胞発育の初期段階から形質細胞への最終的分化までの間に発現される。CD19は成熟B細胞の分裂及び生存を促進する。CD19は細胞表面で複合体としてCD21と結合している。前記はまたCD81とLeu13と結合し、B細胞レセプターBCRシグナリングを強化する。BCRと一緒に、CD19は、B細胞のクローン増殖及び液性免疫に極めて重要な、内在性及び抗原レセプター誘発性シグナリング閾値を調節する。CD21と協力して、CD19は適応性及び先天性免疫系を連携させる。活性化に際して、CD19の細胞質テールはリン酸化され、それはSrcファミリーキナーゼによる結合及びPI3キナーゼの補充をもたらす。CD19は、類リンパ起源の癌に対する魅力的な免疫療法の標的である。なぜならば前記はまた、いくつかの白血病とともにほぼ大半のNHL細胞で発現されるからである。CD19を標的とする多数の抗体又は抗体結合物が、癌治療のために前臨床実験及び臨床試験で評価された。これらの抗CD19抗体又は抗体結合物には以下が含まれるただしこれらに限定されない:MT103一本鎖二特異的CD19CD3抗体;Hoffmanetal2005IntJCancer11598104;Schlerethetal2006CancerImmunolImmunother55503514、CD19CD16ジアボディSchlenzkaetal2004AntiCancerDrugs15915919;Kipriyanovetal2002JImmunol169137144、BU12サポリンFlavelletal1995BrJCancer7213731379、及び抗CD19イダルビシンRowlandetal1993CancerImmunolImmunother55503514前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。抗CD19抗体のFc最適化抗体が細胞性作用を仲介する、性状が明らかにされた多数のメカニズムが存在する。前記細胞性作用には以下が含まれる:必要な増殖経路の封鎖による抗分裂作用、アポトーシスをもたらす細胞内シグナリング、レセプターのダウンレギュレーション及び/又はターンオーバーの強化、補体依存細胞傷害性CDC、抗体依存細胞媒介性細胞傷害性ADCC、抗体依存細胞媒介性ファゴサイトーシスADCP及び適応性免疫応答の促進Craggetal1999CurrOpinImmunol11541547;Glennieetal2000ImmunolToday21403410、前記両文献は参照により本明細書に含まれる。抗体の有効性はこれらメカニズムの組み合わせによる可能性があり、腫瘍の臨床療法におけるそれらの相対的な重要性は癌によって異なるように思われる。いくつかの抗体の活性に対するFcγR仲介エフェクター機能の重要性が、マウスにおいてClynesetal1998ProcNatlAcadSciUSA95652656;Clynesetal2000NatMed6443446、前記両文献は参照により本明細書に含まれる、さらにヒトの臨床有効性とそれら患者のFcγRIIIaの高親和性V158又は低親和性F158多形性型のアロタイプとの間で観察された相関性からCartronetal2002Blood99754758;WengLevy2003JClinOncol2139403947、前記両文献は参照により本明細書に含まれる示された。これらのデータを総合すれば、ある種のFcγRとの結合が最適化された抗体は、より良好にエフェクター機能を仲介し、それによって患者で標的細胞をより効果的に破壊することができることが提唱される。したがって、抗体の抗腫瘍効力を強化するための有望な手段は、細胞傷害性エフェクター機能例えばADCC、ADCP及びCDCを仲介するそれらの能力の強化を介する。さらにまた、抗体が腫瘍細胞上の抗体の標的と結合するときに生じえる増殖抑制シグナリング又はアポトーシスシグナリングを介して、抗体は抗腫瘍メカニズムを仲介することができる。そのようなシグナリングは、FcγRを介して免疫細胞と結合した腫瘍細胞に抗体が提示されるときに強化されえる。したがって、抗体のFcγRに対する親和性の増強は抗増殖作用の強化をもたらしえる。エフェクター機能の最適化のための抗体操作は、アミノ酸改変例えばUSSN10672280及びUSSN11124620並びにそれらの中に引用された参考文献を参照されたい、前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる及び糖型操作例えば以下を参照されたい:Umanaetal1999NatBiotechnol17176180;Shinkawaetal2003JBiolChem27834663473;YamaneOhnukietal2004BiotechnologyandBioengineering87614621、前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれるを用いて達成された。エフェクター機能を最適化するための改変本発明は改変を含む抗体を目的とし、この場合、前記改変は1つ以上のFcレセプターに対する親和性を改変し、及び/又は1つ以上のエフェクター機能を仲介する抗体の能力を改変する。本発明の改変にはアミノ酸改変及び糖型改変が含まれる。アミノ酸改変:USSN111246202005年5月5日出願、OptimizedFcVariants前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されているように、重鎖定常領域の221222223224225227228230231232233234235236237238239240241243244245246247249255258260262263264265266267268269270271272273274275276278280281282283284285286288290291292293294295296297298299300301302303304305313317318320322323324325326327328329330331332333334335336及び337位におけるアミノ酸改変は、抗体のFcγR結合特性、エフェクター機能及び潜在的臨床特性の改変を可能にする。特に、1つ以上のヒトFcレセプターとの結合が改変された変種は、本明細書に記載するように、以下から成る群から選択される、重鎖定常領域内のアミノ酸改変を含むことができる: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及び337Nここで番号付与はEUインデックスによる。USSN110909812005年3月24日出願、ImmunoglobulinvariantsoutsidetheFcregion、前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されたように、重鎖定常領域の118119120121122124126129131132133135136137138139147148150151152153155157159160161162163164165166167168169171172173174175176177178179180183187188189190191192193194195196197198199201203205206207208209210211212213214216217218219221222223224225226227228229230231232233234235及び236位のアミノ酸改変は、抗体のFcγR結合特性、エフェクター機能及び潜在的臨床特性の改変を可能にする。USSN110909812005年3月24日出願、ImmunoglobulinvariantsoutsidetheFcregion、前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されたように、軽鎖定常領域の108109110111112114116121122123124125126127128129131137138140141142143145147149150151152153154155156157159160161162163164165166167168169170171172173174176180181182183184185187188189190191193195197199200202203204205206207208210211212213位のアミノ酸改変は、抗体のFcγR結合特性、エフェクター機能及び潜在的臨床特性の改変を可能にする。特に、1つ以上のFcレセプターとの結合が改変された変種は、本明細書に記載するように、以下から成る群から選択される、重鎖定常領域内のアミノ酸改変を含むことができる:118K118E118Y119R119E119Y120R120E120I121E121Y121H122E122R124K124E124Y126K126D129L129D131G131T132D132R132L133R133E133L135I135E135K136E136K136I137E138S138R138D139I139E139K147A147E148Y148K150L150K150E151A151D152L152K153L153D155E155K155I157E157K157Y159K159D159L160K160E160Y161D162D162K162Y163R164R164E164Y165D165R165Y166D167A168L169E171G171H172K172L172E173T173D174E174K174Y175D175L176D176R176L177R177E177Y178D179K179Y179E180K180L180E183T187I187K187E188I189D189G190I190K190E191D191R191Y192N192R192L193F193E194R194D195R195D195Y196K196D196L197R197E197Y198L199T199D199K201E201K201L203D203L203K205D205L206A206E207K207D208R208E208Y209E209K209Y210L210E210Y211R211E211Y212Q212K212H212L212Y213N213E213H213L213Y214N214E214H214L214Y216N216K216H216L216Y217D217H217A217V217G218D218E218Q218T218H218L218Y219D219E219Q219K219T219H219L219I219Y205A210A213A214A218A221K221Y221E221N221Q221R221S221T221H221A221V221L221I221F221M221W221P221G222E222Y222D222N222Q222R222S222T222H222V222L222I222F222M222W222P222G222A223D223N223Q223R223S223H223A223V223L223I223F223M223Y223W223P223G223E223K224D224N224Q224K224R224S224T224V224L224I224F224M224W224P224G224E224Y224A225D225N225Q225R225S225H225A225V225L225I225F225M225Y225P225G225E225K225W226S227E227K227Y227G227D227N227Q227R227S227T227H227A227V227L227I227F227M227W228K228Y228G228D228N228Q228R228T228H228A228V228L228I228F228M228W229S230A230E230Y230G230D230N230Q230K230R230S230T230H230V230L230I230F230M230W231K231P231D231N231Q231R231S231T231H231V231L231I231F231M231W232E232K232Y232G232D232N232Q232R232S232T232H232A232V232L232I232F232M232W233D233N233Q233R233S233T233H233A233V233L233I233F233M233Y233W233G234D234E234N234Q234T234H234Y234I234V234F234K234R234S234A234M234G235D235S235N235Q235T235H235Y235I235V235F235E235K235R235A235M235W235P235G236D236E236N236Q236K236R236S236T236H236A236V236L236I236F236M236Y236W及び236Pここで番号付与はEUインデックスによる。特に、1つ以上のFcレセプターとの結合が改変された変種は、本明細書に記載するように、以下から成る群から選択される、軽鎖定常領域内のアミノ酸改変を含むことができる: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ここで番号付与はEUインデックスによる。本発明でまた用いることができるさらに別の置換には、Fcレセプター親和性、FcγR仲介エフェクター機能、及び/又は補体仲介エフェクター機能を調節する他の置換が含まれ、前記置換には以下が含まれるが、ただしこれらに限定されない:298A298T326A326D326E326W326Y333A333S334L及び334AUS6737056;ShieldsetalJournalofBiologicalChemistry200127665916604;US6528624;Idusogieetal2001JImmunology16625712572、247L255L270E392T396L及び421KUSSN10754922;USSN10902588並びに280H280Q及び280YUSSN10370749前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。他の実施態様では、本発明の抗体は、FcRn結合を変化させる定常重鎖変種と結合させることができる。これらには、pH特異的態様でFcRn親和性を変化させる改変が含まれる。特に、FcRnとのFc結合を高める変種には以下が含まれるただしこれらに限定されない:250E250Q428L428F250Q428LHintonetal2004JBiolChem27962136216;Hintonetal2006JournalofImmunology176346356;USSN11102621;PCTUS2003033037;PCTUS2004011213;USSN10822300;USSN10687118;PCTUS2004034440;USSN10966673前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる、256A272A286A305A307A311A312A376A378Q380A382A434AShieldsetalJournalofBiologicalChemistry200127665916604;USSN10982470US6737056;USSN11429793;USSN11429786;PCTUS2005029511;USSN11208422前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる、252F252T252Y252W254T256S256R256Q256E256D256T309P311S433R433S433I433P433Q434H434F434Y252Y254T256E433K434F436H308T309P311SDallAcquaetalJournalofImmunology200216951715180;US7083784;PCTUS9703321;US6821505;PCTUS0148432;USSN11397328前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる、257C257M257L257N257Y279E279Q279Y281の後にSerの挿入、283F284E306Y307V308F308Y311V385H385NPCTUS2005041220;USSN11274065;USSN11436266前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる、204D284E285E286D及び290EPCTUS2004037929、前記文献は参照により本明細書に含まれる。本発明のいくつかの実施態様では、抗体はアイソタイプ改変を含むことができる。前記改変は、また別のIgGのアミノ酸タイプへの親IgGの改変である。例えば図3に示すように、IgG1IgG3ハイブリッド変種は、CH2及び/又はCH3領域内のIgG1の複数箇所を、2つのアイソタイプが異なる箇所のIgG3由来のアミノ酸で置換することによって構築することができる。したがって、274Q、276K、300F、339T、356E、358M384S、392N、397M、422I、435R及び436Fから成る群から選択される1つ以上の置換を含むハイブリッド変種IgG抗体を構築することができる。本発明の他の実施態様では、IgG1IgG2ハイブリッド変種は、CH2及び/又はCH3領域内のIgG2の複数箇所を、2つのアイソタイプが異なる箇所のIgG1由来のアミノ酸で置換することによって構築することができる。したがって、233E、234L、235L、236G236位でのグリシンの挿入に該当する及び327Aから成る群から選択される1つ以上の改変を含むハイブリッド変種IgG抗体を構築することができる。糖型改変:多くのポリペプチド抗体を含むが、炭水化物部分を必要とする多様な翻訳後修飾例えばオリゴ糖によるグリコシル化を受ける。グリコシル化に影響を与えることができるいくつかの因子が存在する。種、組織及び細胞タイプはいずれも、グリコシル化がどのように生じるかについて重要であることが示された。さらにまた、細胞外環境例えば血清濃度のような培養条件を介するは、グリコシル化に直接的な影響をもつLifelyetal1995Glycobiology5813822、前記文献は参照により本明細書に含まれる。全ての抗体が、重鎖定常領域内の保存された位置に炭水化物を含む。各抗体アイソタイプはそれぞれ別個の種々のN結合炭水化物構造を有する。重鎖に結合した炭水化物の他に、30までのヒトIgGがグリコシル化されたFab領域を有する。IgGは、CH2ドメインのAsn297にただ1つのN結合二アンテナ性炭水化物を有する。血清由来、又はハイブリドーマ若しくは操作細胞のexvivo生成IgGの場合、IgGはAsn297結合炭水化物に関して不均一であるJeffrisetal1998ImmunolRev1635976;Wrightetal1997TrendsBiotech152632、前記両文献は参照により本明細書に含まれる。ヒトIgGの場合、コアのオリゴ糖は通常GlcNAc2Man3GlcNAcから成る外側残基の数は異なる。本発明の炭水化物部分は、オリゴヌクレオチド糖の説明に一般的に用いられる命名法を参照して記載されるであろう。この命名法を用いる炭水化物化学の概要は以下で見出される:Hubbardetal1981AnnRevBiochem50555583前記文献は参照により本明細書に含まれる。この命名法には例えば以下が含まれる:Manマンノースを表す;GlcNAc2Nアセチルグルコサミンを表す;Galガラクトースを表す;Fucフコース;Glcグルコースを表す。シアリン酸は便法表記によって記載され、NeuNAcは5Nアセチルノイラミン酸を、NeuNGcは5グリコリルノイラミン酸を表す。グリコシル化という用語は、糖タンパク質へのオリゴ糖一緒に結合した2つ以上の単純糖例えば一緒に結合した2から約12の単純糖を含むの結合を意味する。オリゴ糖の側鎖は、典型的にはN又はO結合を介して糖タンパク質の骨格と結合される。本発明のオリゴ糖は、一般的にはN結合オリゴ糖としてFc領域のCH2ドメインと結合している。N結合グリコシル化は、糖タンパク質鎖中のアスパラギン残基と炭水化物部分の結合に適用される。当業者は、例えばネズミのIgG1、IgG2a、IgG2b及びIgG3の各々は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgGA及びIgGDのCH2ドメインと同様に、アミノ酸残基297にただ1つのN結合グリコシル化部位を有するKabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest1991、前記文献は参照により本明細書に含まれる。本明細書の目的のために、成熟コア炭水化物構造は、Fc領域に結合したプロセッシングされたコア炭水化物構造に適用され、前記は、一般的には以下の二アンテナ性オリゴ糖に典型的な炭水化物構造GlcNAcGlcNAcMan2から成る。成熟コア炭水化物構造は、糖タンパク質のFc領域、一般的にはFc領域CH2ドメインのAsn297にN結合を介して結合される。二分GlcNAcは、成熟コア炭水化物構造のβ14マンノースと結合したGlcNAc残基である。二分GlcNAcは、βNアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII酵素GnTIIIによって、成熟コア炭水化物構造に酵素的に結合させることができる。CHO細胞は、通常はGnTIIIを発現しないがStanleyetalJBiolChem2611337013378、操作により発現するようにできるUmanaetal1999NatureBiotech17176180。本発明は、改変された糖型又は操作された糖型を含む抗体を意図する。本明細書で用いられる改変された糖型又は操作された糖型は、タンパク質例えば抗体と共有結合した炭水化物組成物を意味し、この場合、前記炭水化物組成物は親タンパク質のそれとは化学的に異なる。操作された糖型は、多様な目的FcγR仲介エフェクター機能の強化又は低下を含むが、ただし前記に限定されないのために有用でありえる。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、Fc領域と共有結合したフコシル化オリゴ糖及び/又は二分オリゴ糖のレベルを制御するために改変される。歴史的には、チャイニーズハムスター卵巣細胞CHOもっとも一般的に用いられる工業的宿主の1つで産生される抗体は、集団中に約2から6の非フコシル化抗体を含む。しかしながら、YB20ラットミエローマ及びLec13細胞株CHO株のレクチン変異体で、不完全なGDPマンノース46デヒドラターゼを有しGDPフコース又はGDP糖中間体α16フコシルトランスフェラーゼの基質の欠如をもたらすRipkaetal1986は、78から98の非フコシル化抗体を産生することができる。残念なことに、これらの細胞の抗体収量は極めて少なく、したがってこれらの細胞株は治療用抗体生成物を産業的に製造するためには有用ではない。FUT8遺伝子は、フコシル残基のGDPフコースからNグリカンのAsn結合N結合GlcNAcの6位への移動を触媒する、α16フコシルトランスフェラーゼ酵素をコードする。Yanagidanietal1997JBiochem121626632。α16フコシルトランスフェラーゼは、IgG抗体のCH2ドメイン内のAsn297のN結合二アンテナ性炭水化物にフコースを付加するために必要なただ1つの酵素である。改変された糖型を作製する多様な方法が当分野では周知である:Umanaetal1999NatBiotechnol17176180;Daviesetal2001BiotechnolBioeng74288294;Shieldsetal2002JBiolChem277267326740;Shinkawaetal2003JBiolChem27834663473;US6602684;USSN10277370;USSN10113929;PCTWO0061739A1;PCTWO0129246A1;PCTWO0231140A1;PCTWO0230954A1;YamaeOhnukietal2004BiotechnologyandBioengineering87614621;PotelligentTMtechnologyBiowaIncPrincetonNJ;GlycoMAbTMglycosylationengineeringtechnologyGLYCARTbiotechnologyAGZeurichSwitzerland、前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。これらの技術は、例えば多様な生物又は細胞株操作されているにせよ、そうでないにせよ、例えばLec13CHO細胞又はラットハイブリドーマYB20細胞でIgGを発現するか、グリコシル化経路に必要な酵素例えばFUT8α16フコシルトランスフェラーゼ及び/又はβ14NアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIGnTIIIを調節することによって、又はIgGが発現された後で炭水化物を改変することによって、Fc領域と共有結合されたフコシル化及び/又は二分オリゴ糖のレベルを制御する。本発明の抗体の糖型を改変するための他の方法には、酵母Lietal2006NatureBiotechnology24210215、苔Nechanskyetal2007MolImmunjol4418268及び植物Coxetal2006NatBiotechnol2415917の糖操作株の使用が含まれる。糖型を改変する方法は以下を含むが、ただしこれらに限定されない:酵母ピキアパストリスPichiapastorisの糖操作株Lietal2006NatureBiotechnology24210215の使用、苔フィスコミトレラパテンスPhyscomitrellapatensの糖操作株この場合酵素β12キシロシルトランスフェラーゼ及び/又はα13フコシルトランスフェラーゼはノックアウトされているNechanskyetal2007MolImmunjol4418268の使用、及び水性植物レムナマイナーLemnaminorでの内因性α13フコシルトランスフェラーゼ及び/又はβ12キシロシルトランスフェラーゼ阻害のためにRNA干渉を利用Coxetal2006NatBiotechnol2415917。改変又は操作糖型は典型的には種々の炭水化物又はオリゴ糖が該当し、したがって、例えば抗体は操作糖型を含むことができる。また別には、操作糖型は種々の炭水化物又はオリゴ糖を含む抗体に適用されえる。本明細書に記載される改変糖型の目的のために、親抗体とは、フコースが親抗体の成熟コア炭水化物構造と結合している点を除いて、本発明の操作糖型と同じアミノ酸配列及び成熟コア炭水化物構造を有するグリコシル化抗体である。例えば、親糖タンパク質を含む組成物では、親糖タンパク質の約50-100又は約70-100が、フコースが前記に結合した成熟コア炭水化物構造を含む。本発明は、Fc領域を有するグリコシル化抗体を含む組成物を提供し、この場合、前記組成物中のグリコシル化抗体の約51-100が、抗体のFc領域に結合した、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む。より好ましくは、組成物中の約80-100の抗体が、フコースを欠く成熟コア炭水化物を含み、もっとも好ましくは組成物中の約90-99の抗体が成熟コア炭水化物と結合したフコースを欠く。極めて好ましい実施態様では、組成物中の抗体は、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含み、さらに前記に加えて少なくとも1つのアミノ酸改変をFc領域内に含む。もっとも好ましい実施態様では、操作糖型及びアミノ酸改変の組合せが抗体に最適なFcレセプター結合特性を提供する。抗体の最適化される特性本発明は、多数の治療的に関連を有する特性について最適化された変種抗体を提供する。変種抗体は、親抗体と比較して1つ以上のアミノ酸改変を含み、この場合、前記アミノ酸改変は1つ以上の最適化された特性を提供する。したがって、本発明の抗体は変種抗体である。本発明の抗体は、少なくとも1つのアミノ酸改変のためにその親抗体とアミノ酸配列が異なる。したがって、本発明の変種抗体は、親抗体と比較して少なくとも1つのアミノ酸改変を有する。また別には、本発明の変種抗体は、親抗体と比較して1つを超えるアミノ酸改変、例えば約1つから50アミノ酸改変、好ましくは約1つから10アミノ酸改変、もっとも好ましくは親と比較して約1つから約5つのアミノ酸改変を有することができる。したがって、変種抗体の配列及び親抗体の配列は実質的に相同である。例えば、本明細書の変種抗体配列は、親抗体配列と約80の相同性、好ましくは少なくとも約90の相同性、もっとも好ましくは少なくとも約95の相同性を有するであろう。極めて好ましい実施態様では、本発明の抗体は、親抗体と比較して最適化されたエフェクター機能特性を提供するアミノ酸改変を含む。極めて好ましい置換及び最適化エフェクター機能特性は、USSN10672280、PCTUS0330249及びUSSN10822231及びUSSN606277742004年11月12日出願、OptimizedFcVariantsに記載されている。最適化されえる特性には、FcγRに対する親和性の強化又は低下が含まれるが、ただし前記に限定されない。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、ヒトの賦活性FcγR、好ましくはFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIc、FcγRIIIa、及びFcγRIIIb、極めて好ましくはFcγRIIIaに対する親和性が強化されるように最適化される。また別の好ましい実施態様では、抗体は、ヒト抑制性レセプターFcγRIIbに対する親和性を低下させるように最適化される。これらの好ましい実施態様は、強化された治療特性、例えばエフェクター機能の強化及びより強い抗癌性効力を有する抗体をヒトで提供することが予想される。また別の実施態様では、本発明の抗体は、ヒトFcγRFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa及びFcγRIIIbを含むが、ただしこれらに限定されないに対する親和性が低下又は除去されるように最適化される。これらの実施態様は、強化された治療特性、例えばエフェクター機能の低下及び毒性の低下を有する抗体をヒトで提供することが予想される。他の実施態様では、本発明の抗体は、1つ以上のFcγRに対する親和性の強化を提供し、しかも1つ以上の他のFcγRに対する親和性の低下を提供する。例えば、本発明の抗体はFcγRIIIaとの結合の強化を有し、しかもFcγRIIbとの結合の低下を有しえる。また別に、本発明の抗体は、FcγRIIa及びFcγRIとの結合の強化を有し、しかもFcγRIIbとの結合の低下を有しえる。さらに別の実施態様では、本発明の抗体はFcγRIIbに対する親和性の強化を有し、しかも1つ以上のFcγRに対する親和性の低下を有しえる。本発明の改変は、好ましくは1つ以上のFcγRに対する結合親和性を強化する。本明細書で用いられる、親免疫グロブリンよりもより強い親和性又は親和性の改善又は親和性の強化又はより良好な親和性は、結合アッセイにおける変種及び親ポリペプチドの量が本質的に同じであるときに、Fc変種が親ペプチドよりも顕著に高い平衡結合定数KA又は低い平衡解離定数KDでFcレセプターと結合することを意味する。例えば、FcγR結合親和性が改善されたFc変種は、親ポリペプチドと比較して約5倍から約1000倍、例えば約10倍から約500倍のFcレセプター結合親和性の改善を示すことができるこの場合Fcレセプター結合親和性は、例えば本明細書の実施例に記載するように決定される。したがって、本明細書で用いられる、親Fcポリペプチドと比較して親和性の低下とは、親ポリペプチドよりも顕著に低いKA又は高いKDでFcレセプターと結合することを意味する。本実験のデータは、ヒトWTIgG1はヒトV158FcγRIIIaと約240nMの親和性で結合することを示している実施例1。このデータは、BiacoreによってOkazakiらの論文では210nMJMolBio2004336123949;Lazarらの論文では250nMProcNatlAcadSciUSA10340054010、及び比色分析法によってOkazakiらの論文では530nMJMolBio2004336123949決定されたとき、結合は約200-500nMであることを示す文献と一致する。ただし、F158FcγRIIIaとの結合は、本実験で用いた5uMのカットオフよりも低く、比色分析法27uMOkazakietalJMolBio2004336123949及びBiacore50uMFerraraetal2006JBiolChem28150325036によって示されるとおり、ほぼ3-5uMの親和性を有した。好ましい実施態様はヒトFcγRとのFc結合の最適化を含むが、別の実施態様では、本発明の抗体は、非ヒト生物げっ歯類及び非ヒト霊長類を含むがただしこれらに限定されない由来のFcγRに対し強化された又は低下した親和性を有する。非ヒトFcγRとの結合が最適化された抗体は実験で有用でありえる。例えば、ある薬剤候補物質に対して例えば有効性、毒性及び薬物動態のような特性の試験を可能にするマウスモデルが、多様な疾患について利用可能である。当分野で知られているように、癌細胞をマウスに移植又は注射してヒトの癌を模倣することができる異種移植と称される方法である。1つ以上のマウスFcγRについて最適化された抗体を含む抗体を試験することによって、前記タンパク質の有効性、その作用メカニズムなどに関して貴重な情報を提供することができる。本発明の抗体はまた、非グリコシル化型における機能性の強化及び/又は溶解特性について最適化することができる。好ましい実施態様では、本発明の非グリコシル化抗体は、親抗体の非グリコシル化抗体よりも強い親和性でFcリガンドと結合する。前記Fcリガンドには、FcRγ、C1q、FcRn、並びにプロテインA及びGが含まれただしこれらに限定されない、さらに前記は任意の供給源ヒト、マウス、ラット、ウサギ又はサルを含むが、ただしこれらに限定されないに由来することが可能であるが、好ましくはヒト由来である。また別の好ましい実施態様では、抗体は、親抗体の非グリコシル化型よりも安定であり、及び/又は可溶性であるように最適化される。本発明の抗体は、FcγR以外のFcリガンド補体タンパク質、FcRn及びFcレセプターホモローグFcRHを含むが、ただしこれらに限定されないとの相互作用を調節する改変を含むことができる。FcRHには、FcRH1、FcRH2、FcRH3、FcRH4、FcRH5、及びFcRH6が含まれるただしこれらに限定されないDavisetal2002ImmunolReviews190123136、前記文献は参照により本明細書に含まれる。好ましくは、本発明の抗体のFcリガンド特異性がその治療有用性を決定するであろう。ある抗体の治療目的に対する有用性は、標的抗原のエピトープ又は形態及び治療される疾患又は適応症に左右されるであろう。いくつかの標的及び適応症にとって、FcγR仲介エフェクター機能の強化は好ましいかもしれない。前記は、特に抗癌抗体について有利な場合がある。したがって、賦活性FcγRに対する親和性の強化及び/又は抑制性FcγRに対する親和性の低下を提供する抗体を含む抗体を用いることができる。いくつかの標的及び適応症にとっては、種々の賦活性FcγRに対し弁別的な選択性を提供する抗体を利用することはさらに有益であるかもしれない。例えば、いくつかの事例では、FcγRIIa及びFcγRIIIaとの結合強化は望ましいが、FcγRIに対する結合強化は所望されず、一方、他の事例ではFcγRIIaとの結合強化のみが望ましいかもしれない。ある種の標的及び適応症にとっては、FcγR仲介エフェクター機能及び補体仲介エフェクター機能の両方を強化する抗体を利用することが所望されるかもしれないが、他の事例では、FcγR仲介エフェクター機能又は補体仲介エフェクター機能のどちらかを強化する抗体を利用することが有利であるかもしれない。いくつかの標的又は癌適応症にとっては、1つ以上のエフェクター機能を、例えばC1q、1つ以上のFcγR、又は1つ以上の他のFcリガンドとの結合をノックアウトすることによって低下又は停止させることが有益であるかもしれない。他の標的及び適応症にとっては、抑制性FcγRIIbとの結合強化しかもWTレベルを低下させる、又は賦活性FcγRとの結合停止を提供する抗体を利用することが好ましいかもしれない。前記は、例えば抗体の目標が炎症又は自己免疫疾患を抑制すること、又は何らかの方法で免疫系を調節することであるとき特に有用であるかもしれない。ある疾患の治療のために与えられる抗体のもっとも有益な選択性を決定する重要なパラメーターは、明らかに抗体の状況、すなわち、どのタイプの抗体が用いられているかである。したがって、ある抗体のFcリガンドの選択性又は特異性は、それが、結合された融合物又は結合物パートナーと一緒に抗体を含むか否かにしたがって種々の特性を提供するであろう。例えば、毒素、放射性核種又は他の結合物は、それらを含む抗体が1つ以上のFcリガンドとの結合低下又は結合停止を示すならば、正常細胞に対する毒性を低下させることができる。別の例として、炎症又は自己免疫疾患を抑制するためには、賦活性FcγRに対する親和性が強化された抗体を利用し、これらのFcγRと結合させてそれらの活性化を妨げることが所望されえる。逆に、FcγRIIb親和性が強化された2つ以上のFc領域を含む抗体は、免疫細胞上のこのレセプターと同時嵌合し、それによってこれらの細胞の増殖を抑制することができる。一方、いくつかの事例では、抗体は1つの細胞上のその標的抗原と嵌合し、しかも標的抗原から離れた細胞上のFcγRとも嵌合することができるが、他の事例では、標的抗原と同じ細胞の表面にあるFcγRと嵌合するのが有利であるかもしれない。例えば、抗体が、1つ以上のFcγRを発現している細胞上の抗原を標的とする場合、当該細胞表面のFcγRとの結合が強化又は低下された抗体を利用することは有益であるかもしれない。前記は、例えば、抗体が抗癌剤として用いられ、同じ細胞表面の標的抗原とFcγRとの同時嵌合が、増殖抑制、アポトーシス又は他の抗増殖効果をもたらす細胞内のシグナリング事象を促進する事例であろう。また別には、同じ細胞上の抗原及びFcγRの同時嵌合は、抗体が何らかの態様この場合、標的抗原とFcγRとの同時嵌合は何らかの増殖又は抗増殖効果を提供するで免疫系を調節するために用いられているときに有利でありえる。同様に、2つ以上のFc領域を含む抗体は、Fcγ選択性又は特異性を調節する抗体から、同じ細胞表面のFcγRと同時嵌合する利益を得ることができる。本発明の抗体のFcリガンド特異性は、特定の抗原エピトープ、適応症、又は患者集団に適合しえる種々のエフェクター機能プロフィールを創出するために調節することができる。図5は、レセプター結合プロフィールのいくつかの好ましい実施態様を示す。前記プロフィールには、種々のレセプターとの結合の改善、低下又は無効が含まれ、そのような変化はある種の状況で有益でありえる。図5のレセプター結合プロフィールは指定のレセプターとの結合の増減の程度によって変化しえよう。さらにまた、指定される結合の変化は、他のレセプター、例えばC1q又はFcRnに対するまた別の追加の結合変化と、例えばC1qとの結合の停止と組み合わせて補体活性化を停止させることによって、又はC1qとの結合強化と組み合わせて補体活性化を高めることによって関連させることができる。他のレセプター結合プロフィールに関する他の実施態様も可能であり、列挙したレセプター結合プロフィールは例示である。FcγRに種々の多形型が存在することにより、本発明の抗体の治療有用性に強い影響を与えるさらに別のパラメーターが提供される。種々のクラスのFcγRに対するある抗体の特異性及び選択性は、ある疾患の治療のためにある抗原を標的とする抗体の能力に顕著な影響を与えるが、これらレセプターの種々の多形型に対する抗体の特異性又は選択性は、部分的には、どの実験又は前臨床実験が試験に適切でありえるか、及び最終的にはどの患者集団が治療に応答しえるか又は応答しえないかを決定することができる。したがって、本発明の抗体のFcリガンド多形性FcγR、C1q、FcRn及びFcRH多形性を含むが、ただしこれらに限定されないに対する特異性又は選択性を用いて、有効な実験及び前臨床実験の選択、臨床試験の設計、患者の選別、常用用量、及び/又は臨床試験に関する他の見地の指標とすることができる。他の改変本発明の抗体は、それ自体エフェクター機能に特異的に関係するものではないが、最適化された1つ以上の特性を提供する1つ以上の改変を含む。前記改変はアミノ酸改変であってもよく、又は酵素的若しくは化学的に施される改変であってもよい。おそらくそのような改変は、抗体におけるいくつかの改善、例えばその安定性、可溶性、機能または臨床使用における強化を提供する。本発明は、本発明の抗体に追加的改変を組み合わせることによって実施することができる多様な改善を意図する。ある実施態様では、本発明の抗体の可変領域をアフィニティー成熟させることができる。換言すれば、アミノ酸改変は抗体のVH及び/又はVLドメインで実施されて、抗体とその標的抗原との結合が強化される。そのようなタイプの改変は、標的抗原との結合及び/又は解離動態を改善することができる。他の改変には、代替標的に対し標的抗原に対する選択性を提供する改変が含まれる。前記には、非標的細胞で発現される抗原に対し、標的細胞で発現される抗原に対する選択性を改善する改変が含まれる。標的認識特性に対する他の改善は追加の改変によって提供されえる。そのような特性には、固有の動態特性すなわち結合及び解離動態、代替標的に対し特定の標的に対する選択性、及び代替形態に対し標的の特異的形態に対する選択性が含まれえるが、ただしこれらに限定されない。それらの例には、スプライス変種に対する完全長型、可溶型に対する細胞表面型、種々の多形性変種に対する選択性、又は標的抗原の特異的立体構造に対する選択性が含まれる。本発明の抗体は、抗体の内在化の低下又は強化を提供する1つ以上の改変を含むことができる。ある実施態様では、本発明の抗体は、1つ以上のFcリガンドとの相互作用により生じる、抗体の細胞内内在化を低下させるために、追加の改変とともに用いるか、又は追加の改変と組み合わせることができる。前記の特性は、エフェクター機能を強化し、さらに潜在的に本発明の抗体の免疫原性を低下させると期待されよう。また別には、本発明の抗体は、1つ以上のFcリガンドとの相互作用により生じる、抗体の細胞内内在化を強化するために、追加の改変とともに用いるか、又は追加の改変と組み合わせることができる。例えば、好ましい実施態様では、FcγRIとの結合強化を提供する抗体が用いられるFcγRIは樹状細胞上で発現され、免疫応答の初期に活発である。前記の手法は、抗体内で又は結合させた融合物若しくは結合物パートナー内で、MHC分子によるFcペプチドフラグメントの認識及び提示を促進する追加の改変と組み合わせることによってさらに強化されよう。これらの手法は、標的抗原のプロセッシングを強化し、それによって標的抗原の抗原性を改善しBonnerotandAmigorena1999ImmunolRev17227984、前記文献は参照により本明細書に含まれる、ヒト免疫系による適応免疫応答及びより強力な細胞殺滅を促進すると期待される。これらの手法は、標的抗原が細胞表面から脱落するときには特に有利でありえる。これらの発想はさらにまた、イディオタイプワクチンによる免疫療法に適用され、この場合、患者のリンパ腫細胞によって産生されるクローン特異的抗体が患者をワクチン免疫するために用いられる。好ましい実施態様では、改変は、本発明の抗体の生物物理学的特性安定性、可溶性及びオリゴマー状態を含むが、ただしこれらに限定されないを改善するために実施される。改変は、例えば、抗体内でのより有利な分子内相互作用例えばより強い安定の提供を提供する置換、又はより高い溶解性のために露出されている非極性アミノ酸の極性アミノ酸による置換を含むことができる。本発明の抗体をさらに最適化させるためのさらに別の改変を実施するために有用な多数の最適化の目標及び方法が、USSN10379392前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されている。本発明の抗体はまた、オリゴマー状態又はサイズを低下させる追加の改変と組み合わせて、腫瘍への侵入を強化するか、又はinvivo除去速度を所望のように高めることができる。本発明の抗体の他の改変には、固有の構造又はホモダイマー若しくはマルチダイマー分子を可能にする改変を含む。そのような改変には、ジスルフィドの操作とともに、共有結合ホモダイマー又はマルチダイマーを生成するメカニズムを提供しえる化学的改変若しくは凝集方法が含まれるが、ただしこれらに限定されない。例えば、そのような分子の操作方法及び組成は以下に記載されている:Kanetal2001JImmunol16613201326;Stevensonetal2002RecentResultsCancerRes15910412;US5681566;Caronetal1992JExpMed17611911195;Shopes1992JImmunol148291822前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。本発明の変種への追加の改変には、固有の構造又はヘテロダイマー、ヘテロマルチマー、二機能性及び/又は多機能性分子を可能にする改変を含む。そのような改変には、CH3ドメインにおける1つ以上のアミノ酸置換が含まれるが、ただし前記に限定されない前記改変では、置換はホモダイマー形成を低下させ、ヘテロダイマー形成を増加させる。例えば、そのような分子の操作方法及び組成物は以下に記載されている:AtwelletalJMolBiol2702635;Carteretal2001JImmunolMethods248715前記文献はともに参照により本明細書に含まれる。追加の改変には、ヒンジ及びCH3ドメイン内の改変が含まれ、前記改変はダイマー形成傾向を低下させる。更なる実施態様では、本発明の抗体は、プロテアーゼ分解部位を除去する改変を含む。これらには、生成物収量を減少させるプロテアーゼ部位とともに投与されたタンパク質をinvivoで分解するプロテアーゼ部位が含まれえる。好ましい実施態様では、追加の改変は、共有結合分解部位、例えば脱アミド化すなわちグルタミニル及びアスパラギニル残基の対応するグルタミル及びアスパルチル残基への脱アミド化、酸化及びタンパク加水分解部位を除去するために実施される。除去が特に有用な脱アミド化部位は、脱アミド化傾向が強化されている部位であり、グリシンがその後に続くアスパラギニル及びグルタミル残基それぞれNG及びQGモチーフが含まれるが、ただしこれらに限定されない。そのような事例では、どちらの残基の置換も脱アミド化傾向を顕著に低下させることができる。一般的な酸化部位にはメチオニン及びシステイン残基が含まれる。導入又は除去することができる他の共有結合性改変には、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリル若しくはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン及びヒスチジン側鎖のアミノ基のメチル化TECreightonProteoinsStructureandMolecularProteinsWHFreemanCoSanFranciscopp7986、前記文献は参照により本明細書に含まれる、N末端アミンのアセチル化、及び任意のC末端カルボキシル基のアミド化が含まれる。追加の改変にはまた、翻訳後修飾、例えばN結合若しくはO結合グリコシル化及びリン酸化が含まれえるが、ただしこれらに限定されない。改変にはまた、生物学的製剤の生産に一般的に用いられる宿主又は宿主細胞からの発現及び/又は精製収量を改善する改変が含まれえる。前記宿主細胞には、種々の哺乳動物細胞株例えばCHO、酵母細胞株、細菌細胞株、及び植物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。追加の改変には、重鎖の能力を除去又は低下させて鎖間ジスルフィド結合を形成させる改変が含まれる。追加の改変には、重鎖の能力を除去又は低下させて鎖内ジスルフィド結合を形成させる改変が含まれる。本発明の抗体は、例えばSchultzと共同研究者らによって開発された技術例えば以下の論文に記載された方法が含まれるが、ただしこれらに限定されないCroppShultz2004TrendsGenet2062530;Andersonetal2004ProcNatlAcadSciUSA101756671;Zhangetal20033033713;及びChinetal2003Science3019647、前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれるを用いて取り込まれる非天然アミノ酸の使用を含む改変を含むことができる。いくつかの実施態様では、これらの改変は、上記で考察される種々の機能的、生物物理学的、免疫学的、又は製造に関する特性の操作を可能にする。また別の実施態様では、これらの改変は、他の目的のための追加の化学的改変を可能にする。本明細書ではその他の改変も意図される。例えば、抗体は、多様な非タンパク質性ポリマー、例えばポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーの1つと結合させることができる。また別のアミノ酸改変は、特異的又は非特異的な抗体の化学的又は翻訳後改変を可能にするために実施することができる。そのような改変にはPEG化及びグリコシル化が含まれるが、ただしこれらに限定されない。PEG化を可能にするために利用することができる具体的な置換には、効率的で特異的なカップリング反応を用いてPEG又は他のポリマー部分を結合させることができるように新規なシステイン残基又は非天然アミノ酸残基を導入する置換が含まれるが、ただし前記に限定されない。特定のグリコシル化部位の導入は、新規なNXTS配列を本発明の抗体に導入することによって達成することができる。抗体の共有結合改変は本発明の範囲内に含まれ、一般的には常にというわけではないが翻訳後修飾として実施される。例えば、いくつかのタイプの抗体共有結合改変は、選択した側鎖又はN若しくはC末端残基と反応することができる有機誘導剤と抗体の特定のアミノ酸を反応させることによって導入される。いくつかの実施態様では、本発明の抗体の共有結合改変は、1つ以上の標識の付加を含む。標識基という用語は任意の検出可能な標識を意味する。いくつかの実施態様では、標識基は、潜在的な立体性障害を低下させるために種々の長さのスペーサーアームにより抗体と結合される。タンパク質を標識する種々の方法が当分野で公知であり、本発明の実施に用いることができる。一般的には、標識は、それらが検出されるアッセイに応じて以下のように多様な種類に分類される:同位元素標識、前記は放射性同位元素でも又は重い同位元素でもよい;b磁性標識例えば磁性粒子;cレドックス活性部分;d光学色素;酵素団例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリ性ホスファターゼ;eビオチニル化基;及びf二次レポーターによって認識される予め定めたポリペプチドエピトープ例えばロイシンジッパーペア配列、二次抗体のための結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグなど。いくつかの実施態様では、標識基は、潜在的な立体性障害を低下させるために種々の長さのスペーサーアームにより抗体と結合される。タンパク質を標識する種々の方法が当分野で公知であり、本発明の実施に用いることができる。具体的な標識には光学色素発色団、燐光物質及び蛍光発光団後者が多くの事例で特異的であるを含むが、ただしこれらに限定されないが含まれる。蛍光発光団は小分子蛍光物質又はタンパク質性蛍光物質のどちらでもよい。蛍光標識とは、その固有の蛍光特性により検出されえる任意の分子を意味する。抗体結合物及び融合物ある実施態様では、本発明の抗体は、抗体融合タンパク質であり、前記は本明細書ではときに抗体結合物と称される。融合パートナー又は結合物パートナーはタンパク質性又は非タンパク質性であり、後者は一般的には抗体及び結合物パートナーの官能基を利用して生成される。結合物パートナー及び融合パートナーは、任意の分子小分子化合物及びポリペプチドを含むでありえる。例えば、多様な抗体結合物及び方法が以下に記載されている:Trailetal1999CurrOpinImmunol11584588前記文献は参照により本明細書に含まれる。可能な結合物パートナーには、サイトカイン、細胞傷害性薬剤、毒素、放射性同位元素、化学療法剤、抗血管形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及び他の治療活性を有する薬剤が含まれるが、ただしこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、結合物パートナーは、有料運搬物以上のもの、すなわち、結合物の目標は、抗体による標的細胞例えば癌細胞又は免疫細胞への結合物パートナーの誘導デリバリーであると考えることができる。したがって、例えば抗体と毒素の結合によって、標的抗原を発現する細胞への前記毒素のデリバリーが誘導される。当業者には理解されるところであるが、実際には融合物と結合物の概念及び定義はオーバーラップしている。抗体を融合物又は結合物と呼ぶことは、抗体を本発明のいずれの特定の実施態様に限定するものではない。むしろ、これらの用語は、本発明の抗体を遺伝的に、化学的に又はその他の方法で、何らかの所望の特性を提供するために1つ以上のポリペプチド又は分子に結合させることができるという広い概念を伝えるためにおおざっぱに用いられる。適切な結合物には、下記に記載する標識、薬剤及び細胞傷害性薬剤細胞傷害薬例えば化学療法剤又は毒素若しくはそのような毒素の活性フラグメントを含むがただし前記に限定されないが含まれるただしこれらに限定されない。適切な毒素及びそれらの対応するフラグメントには、ジフテリアA鎖、エキソトキシンA鎖、リシンA鎖、アブリンA鎖、クルシンcurcin、クロチン、フェノマイシン、エノマイシンなどが含まれる。細胞傷害性薬剤にはまた、放射性同位元素を抗体に結合させることによって、又は抗体に共有結合させたキレート剤と放射性核種を結合させることによって生成される放射性化学物質が含まれる。また別の実施態様は、カリキアミシン、アウリスタチン、ゲルダマイシン、メイタンシン及びデュオカルミシン及びアナローグを利用する。後者についてはUS20030050331前記文献は参照により本明細書に含まれるを参照されたい。ある実施態様では、本発明の抗体はサイトカインと融合又は結合される。本明細書で用いられるサイトカインとは、1つの細胞集団によって放出され別の細胞で細胞間仲介物質として作用するタンパク質の一般的用語を意味する。例えば、以下の論文Penichetetal2001JImmunolMethods24891101に記載されているように、サイトカインは抗体と融合されて、所望される一連の特性を提供することができる。そのようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインの中ではとりわけ以下が含まれる:成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Nメチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン、サイロキシン;インスリン;プロインスリン;リラキシン;プロリラキシン;糖タンパク質ホルモン、例えば卵胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSH及び黄体ホルモンLH;肝増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン、胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子アルファ及びベータ;ミューラー管抑制因子;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮増殖因子;インテグリン;スロンボポエチンTPO;神経増殖因子、例えばNGFベータ;血小板増殖因子;形質転換成長因子TGF、例えばTGFアルファ及びTGFベータ;インスリン様増殖因子I及びII;エリスロポエチンEPO;骨誘発因子;インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、ベータ及びガンマ;コロニー刺激因子CSF、例えばマクロファージCSFMCSF、顆粒球マクロファージCSHGMCSF、及び顆粒球CSFGCSF;インターロイキンIL、例えばIL1、IL1アルファ、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15;腫瘍壊死因子、例えばTNFアルファ又はTNFベータ;C5a;及び他のポリペプチド因子LIF及びkitリガンドKLを含む。本明細書で用いられる、サイトカインという用語には、天然の供給源由来又は組換え細胞培養由来のタンパク質、及び天然の配列のサイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。また別の実施態様では、本発明の抗体は、毒素小分子毒素並びに細菌、菌類、植物又は動物起源の酵素的に活性な毒素フラグメント及び/又はその変種を含むを含むが、ただしこれらに限定されないと融合されるか、結合されるか、又は作動できるように連結される。例えば、多様なイムノトキシン及びイムノトキシンに関する方法が以下の論文に記載されている:Thrushetal1996AnnRevImmunol144971前記文献は参照により本明細書に含まれる。小分子毒素には、カリキアミシンcalicheamicin、メイタンシンmaytansineUS5208020、前記文献は参照により本明細書に含まれる、トリコテンtrichothene及びCC1065が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明のある実施態様では、抗体は1つ以上のメイタンシン分子と結合される抗体1分子に付き約1から約10分子のメイタンシン。メイタンシンは、例えばMaySSMeに変換され、前記はMaySH3に還元され、さらに改変抗体と反応させてCharietal1992CancerResearch52127131、前記文献は参照により本明細書に含まれる類メイタンシン抗体結合物を生成することができる。重要な別の結合物は、1つ以上のカリキアミシン分子と結合した抗体を含む。抗生物質のカリキアミシン類は、ピコモル以下の濃度で二本鎖DNAに切れ目を入れることができる。用いることができるカリキアミシンの構造的アナローグにはγ1I、α2I、α3、Nアセチルγ1I、PSAG、及びΘI1が含まれるが、ただしこれらに限定されないHinmanetal1993CancerResearch5333363342;Lodeetal1998CancerResearch5829252928US5714586;US5712374;US5264586;US5773001、前記文献は全て参照により本明細書に含まれる。ドラスタチン10のアナローグ、例えばアウリスタチンEAE及びモノメチルアウリスタチンEMMAEは、本発明の抗体のための結合物として有用でありえるDoroninaetal2003NatBiotechnol2177884;Franciscoetal2003Blood1024145865、前記文献は参照により本明細書に含まれる。有用な酵素的に活性な毒素には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性フラグメント、エキソトキシンA鎖、シュードモナスエルギノーザPseudomonasaeruginosa由来、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデクシンmodeccinA鎖、アルファサルシン、アリューリテスフォルディイAleuritesfordiiタンパク質、ディアンシンdianthinタンパク質、フィトラカアメリカーナPhytolacaamericanaタンパク質PAPI、PAPII及びPAPS、モモルディカカランチアmomordicacharantiaインヒビター、クルシン、クロチン、サポナリアオフィシナリスsaponariaofficinalisインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテセンが含まれるが、ただしこれらに限定されない例えばPCTWO9321232前記文献は参照により本明細書に含まれるを参照されたい。本発明は、さらに本発明の抗体とヌクレオチド分解活性を有する化合物、例えばリボヌクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ例えばデオキシリボヌクレアーゼDnaseとの結合物を意図する。また別の実施態様では、本発明の抗体を放射性同位元素と融合、結合又は作動できるように連結させて放射性結合物を生成することができる。多様な放射性同位元素が抗体の放射性結合物の製造に利用可能である。前記の例には、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32及びLuの放射性同位元素が含まれるが、ただしこれらに限定されない。さらにまた別の実施態様では、本発明の抗体は、腫瘍のプレターゲッティングで利用されるレセプター例えばストレプトアビジンと結合させることができる。この場合、抗体レセプター結合物が患者に投与され、続いて、未結合結合物が血液循環から除去剤を用いて除去され、続いて、細胞傷害性薬剤例えば放射性ヌクレオチドと結合させたリガンド例えばアビジンが投与される。また別の実施態様では、抗体依存酵素仲介プロドラッグ療法ADEPTを利用するために、抗体は作働できるように酵素と結合される。ADEPTは、抗体をプロドラッグ活性化酵素プロドラッグ例えばペプチジル化学療法剤例えばPCTWO8101145を参照されたい、前記文献は参照により本明細書に含まれるを活性な抗癌剤に変換することができると結合又は作動できるように連結することによって利用することができる例えばPCTWO8807378及びUS4975278を参照されたい、前記文献はともに参照により本明細書に含まれる。ADEPTに有用なイムノコンジュゲートの酵素成分には、プロドラッグをより活性の強いその細胞傷害性型に変換できるようにプロドラッグで作用することができる任意の酵素が含まれる。本発明の方法で有用な酵素には以下が含まれるただしこれらに限定されない:ホスフェート含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するために有用なアルカリ性ホスファターゼ;スルフェート含有プロドラッグを遊離薬剤に変換するために有用なアリールスルファターゼ;非毒性5フルオロシトシンを抗癌剤5フルオロウラシルに変換するために有用なシトシンデアミナーゼ;プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、テルモリジン、スブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン例えばカテプシンB及びL、前記はペプチド含有プロドラッグの遊離薬剤への変換に有用である;Dアラニルカルボキシペプチダーゼ、Dアミノ酸置換基を含むプロドラッグの変換に有用である;炭水化物除去酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離薬剤に変換するために有用なベータガラクトシダーゼ及びノイラミノダーゼ;アルファラクタムで誘導された薬剤を遊離薬剤の変換するために有用なベータラクタマーゼ;及びペニシリナミダーゼ、例えばペニシリンVアミダーゼ又はペニシリンGアミダーゼ、それらのアミン窒素でフェノキシアセチル又はフェニルアセチル基を用いて誘導された薬剤をそれぞれ遊離薬剤に変換するために有用である。また別には、酵素活性を有する抗体アブザイムとしても知られているを用いて、本発明のプロドラッグを活性な遊離薬剤に変換することができる例えば、Massey1987Nature328457458、前記文献は参照により本明細書に含まれる。抗体アブザイム結合物は、前記アブザイムを腫瘍細胞集団にデリバーするために製造することができる。また別の多様な結合物が本発明の抗体に関して意図される。抗体結合物として有用でありえる、種々の化学療法剤、抗血管形成剤、チロシンキナーゼインヒビター及び他の治療薬が下記に記載される。さらに融合パートナー及び結合パートナーとして意図されるものはFcポリペプチドである。したがって、抗体はマルチマーFcポリペプチドであってもよく、前記は2つ以上のFc領域を含む。そのような分子の利点は、Fcレセプターに対しただ1つのタンパク質分子との多数の結合部位を提供するということである。ある実施態様では、Fc領域は化学的な操作アプローチを用いて結合させることができる。例えば、Fab及びFcは、ヒンジのシステイン残基に由来するチオエーテル結合によって連結され、FabFc2のような分子を生成することができる。Fc領域は、ジスルフィド操作及び/又は化学的架橋を用いて連結することができる。好ましい実施態様では、Fc領域は遺伝的に結合されえる。好ましい実施態様では、抗体のFc領域は、USSN1102228912212004出願、FcpolypeptideswithnovelFcligandbindingsites、前記文献は参照により本明細書に含まれるに記載されているように、生成されたタンデム連結Fc領域と遺伝的に連結される。タンデム連結Fcポリペプチドは、2つ以上のFc領域、好ましくは1つから3つ、もっとも好ましくは2つのFc領域を含むことができる。もっとも有利な構造的及び機能的特性を有するホモ又はヘテロタンデム連結抗体を得るために、多数の操作構築物を探索することは有益であろう。タンデム連結抗体はホモタンデム連結抗体であってもよく、前記は1つのアイソタイプの抗体が同じアイソタイプの別の抗体と遺伝的に融合されている。タンデム連結Fcポリペプチド上には多数のFcγR、C1q及び/又はFcRn結合部位が存在しているので、エフェクター機能及び/又は薬物動態が強化されえることが予想される。また別の実施態様では、異なるアイソタイプ由来の抗体がタンデム連結されるヘテロタンデム連結抗体と称される。例えば、FcγR及びFcαRIを標的とする能力ゆえに、FcγR及びFcαRIの両方と結合する抗体は顕著な臨床上の改善を提供しえる。抗体の他に、研究及び治療にその役割を拡大させつつある抗体様タンパク質はFc融合物であるChamowetal1996TrendsBiotechnol145260;Ashkenazietal1997CurrOpinImmunol9195200前記文献はともに参照により本明細書に含まれる。Fc融合物は本明細書では、従来技術で使用されるイムノアドヘシン、Ig融合物、Igキメラ及びレセプターグロブリン時にはが使用されると同義であるものを指すChamowetal1996TrendsBiotechnol145260;Ashkenazietal1997CurrOpinImmunol9195200。Fc融合物は、1つ以上のポリペプチドが作動できるようにFcと連結されたタンパク質である。Fc融合物は、抗体のFc領域とレセプター、リガンド又は他のいくつかのタンパク質若しくはタンパク質ドメインを結びつけるしたがってその有利なエフェクター機能及び薬物動態を一つに結合させる。後者の役割は標識認識を仲介することであり、したがって前記は、抗体の可変領域と機能的に類似する。Fc融合物と抗体との構造的及び機能的重複のために、本発明における抗体に関する考察はFcについてもまた適用される。実質的にはいずれのタンパク質又は小分子もFcと結合させてFc融合物を生成することができる。タンパク質融合パートナーには、任意の抗体の可変領域、レセプターの標的結合領域、粘着分子、リガンド、酵素、サイトカイン、ケモカイン又は他のタンパク質若しくはタンパク質ドメインが含まれえるが、ただしこれらに限定されない。小分子融合パートナーには、Fc融合物を治療標的に誘導する任意の治療薬剤が含まれえる。そのような標的は、疾患と関連を有する任意の分子、好ましくは細胞外レセプターでありえる。融合パートナー及び結合パートナーは、本発明の抗体の任意の領域N若しくはC末端又は前記末端の中間にあるいずれかの残基を含むと連結することができる。好ましい実施態様では、融合パートナー又は結合パートナーは、抗体のN又はC末端に、もっとも好ましくはN末端に連結される。融合パートナー又は結合パートナーと抗体を共有結合させるために、多様なリンカーが本発明では有用でありえる。リンカー、リンカー配列、スペーサー、テザー配列又はその文法的等価物は、本明細書では2つの分子をつなぎ、しばしばこの2つの分子を好ましい立体構造に配置するために供される分子又は分子群を意味する。リンカーは当分野では公知であり、例えばホモ又はヘテロ二官能性リンカーがよく知られている例えば以下を参照されたい:PierceChemicalCompanycatalogtechnicalsectiononcrosslinkerspages155200、前記文献は参照により本明細書に含まれる。分子を共有結合により一緒に連結するために、多数の手法を用いることができる。これらには、タンパク質又はタンパク質ドメインのN及びC末端間のポリペプチド結合、ジスルフィド結合による連結、及び化学的架橋剤による連結が含まれるが、ただしこれらに限定されない。この実施態様のある特徴では、リンカーはペプチド結合であり、前記は組換え技術又はペプチド合成によって生成される。リンカーは、可撓性を提供するアミノ酸残基を含むことができる。したがって、リンカーペプチドは、以下のアミノ酸残基を主に含むことができる:Gly、Ser、Ala又はThr。リンカーペプチドは、2つの分子が所望の活性を保持することができるように、それらが互いに対して正確な立体配置を取りえる態様で2つの分子を結合させるために適切な長さを有するべきである。この目的のために適切な長さは、少なくとも1つのアミノ酸残基を含み、50を超える残基は含まれない。好ましくは、リンカーは、長さが約1から30アミノ酸であり、長さが1から20アミノ酸のリンカーがもっとも好ましい。有用なリンカーには、当業者には理解されるように、グリシンセリンポリマー例えばn、n、n及びnを含み、ここでnは少なくとも1の整数である、グリシンアラニンポリマー、アラニンセリンポリマー、及び他の可撓性リンカーが含まれる。また別には、多様な非タンパク質性ポリマーポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーを含むただしこれらに限定されないがリンカーとして有用であり、前記は本発明の抗体を融合パートナー又は結合パートナーに連結させるために、又は本発明の抗体を結合物に連結させるために有用でありえる。抗体の製造本発明は、抗体を製造する方法及び実験により試験する方法を提供する。記載される方法は、いずれの特定の適用又は作動理論に本発明を拘束しようとするものではない。そうではなく、提供の方法では、1つ以上の抗体を製造し、これらを実験により試験して変種抗体を得ることができることを一般的に例示することが意図される。抗体分子の生物学、発現、精製及びスクリーニングのための一般的方法は以下に記載されている:AntibodyEngineeringedDuebelKontermannSpringerVerlagHeidelberg2001;及びHayhurstGeorgiou2001CurrOピンChemBiol5683689;MaynardGeorgiou2000AnnuRevBiomedEng233976;AntibodiesALaboratoryManualbyHarlowLaneNewYorkColdSpringHarborLaboratoryPress1988前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。本発明のある実施態様では、抗体をコードする核酸を作製し、続いて前記を宿主細胞にてクローニングし、発現し、さらに所望の場合はアッセイする。したがって、各タンパク質配列をコードする核酸及び特にDNAが生成される。これらの操作は周知の方法を用いて実施される。例えば、本発明で有用でありえる多様な方法が以下に記載されている:MolecularCloningALaboratoryManual3rdEd;及びCurrentProtocolsinMolecularBiology前記文献はともに参照により本明細書に含まれる。当業者には理解されるところであるが、多数の配列を含むライブラリーのために正確な配列を作成することは、潜在的に費用がかさみ、多くの時間を要する。本明細書のライブラリーとは、任意の形態の変種セットを含み、前記には核酸及びアミノ酸配列リスト、核酸又はアミノ酸の種々の位置の置換リスト、前記ライブラリー配列をコードする核酸を含む物質ライブラリー、又は変種タンパク質精製形又は未精製形を含む物質ライブラリーが含まれるが、ただしこれらに限定されない。したがって、本発明のライブラリーを効率的に作製するために用いることができる多様な技術が存在する。本発明で有用でありえるそのような方法は、以下に記載又は言及されている:US6403312;USSN09782004;USSN09927790;USSN10218102;PCTWO0140091;及びPCTWO0225588前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。そのような方法には、遺伝子組立ての方法、PCRを使用する方法、並びに、PCRの変型、リガーゼ連鎖反応を使用する方法、オリゴプール方法例えば合成シャッフリングで用いられる方法、エラー誘発増幅方法を利用する方法、及びランダム変異を有するオリゴを用いる方法、古典的位置特異的変異導入方法、カセット変異導入、並びに他の増幅及び遺伝子合成方法が含まれるが、ただしこれらに限定されない。当分野で公知のように、遺伝子組み立て、変異導入、ベクターサブクローニングなどのために市販の多様なキット及び方法が存在し、そのような市販製品は、抗体をコードする核酸を作製するために本発明で有用である。本発明の抗体は、核酸、好ましくは発現ベクター抗体をコードする核酸を含むで形質転換した宿主細胞を、タンパク質の発現を誘発又は引き起こすために適切な条件下で培養することによって製造することができる。発現に適した条件は、発現ベクター及び宿主細胞の選択に応じて変動し、当業者は通常の実験により容易に確定できるであろう。極めて多様な適切な宿主を用いることができる。前記には、哺乳動物細胞、細菌、昆虫細胞及び酵母が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明で有用でありえる多様な細胞株がATCC細胞株カタログアメリカ基準培養コレクションから入手できるに記載されている。好ましい実施態様では、抗体は、哺乳動物発現系発現構築物がウイルス例えばレトロウイルス又はアデノウイルスを用いて哺乳動物細胞に導入される系を含むで発現される。任意の哺乳動物細胞を用いることができるが、ヒト、マウス、ラット、ハムスター及び霊長類細胞が特に好ましい。適切な細胞にはまた公知の研究用細胞JurkatT細胞、NIH3T3、CHO、BHK、COS、HEK293、PERC6、HeLa、Sp20、NS0細胞及びその変種が含まれるが、ただしこれらに限定されないが含まれる。また別の好ましい実施態様では、ライブラリータンパク質は細菌細胞で発現される。細菌発現系は当分野では周知であり、大腸菌EscherichiacoliEcoli、枯草菌Bacillussubtilis、ストレプトコッカスクレモリスStreptococcuscremoris、及びストレプトコッカスリビダンスStlividansが含まれる。また別の実施態様では、抗体は昆虫細胞例えばSf21Sf9、TrichoplusianiBtiTn5b14又は酵母細胞例えばSセレビシアエcerevisiae、ピキアPichiaなどで製造される。また別の実施態様では、抗体は、無細胞翻訳系を用いてinvitroで発現される。原核細胞例えば大腸菌及び真核細胞例えば麦芽、ウサギ網状赤血球の両者に由来するinvitro翻訳系が利用可能であり、問題のタンパク質の発現レベル及び機能的特性により選択することができる。例えば、当業者には理解されるところであるが、invitro翻訳はいくつかのディスプレー技術、例えばリボソームディスプレーのために要求される。さらにまた、抗体は化学的合成方法によって製造することができる。さらにまたトランスジェニック発現系動物例えばウシ、ヒツジ又はヤギのミルク、発育鶏卵、完全な昆虫の幼虫及び植物例えばトウモロコシ、タバコ、アオウキクサなどの両方を含むもまた用いることができる。本発明の抗体をコードする核酸を発現ベクターに取り込ませて、タンパク質を発現することができる。多様な発現ベクターをタンパク質発現のために利用することができる。発現ベクターは、自己複製性染色体外ベクターでも宿主のゲノムに組み込まれるベクターでもよい。発現ベクターは宿主の細胞タイプに適合できるように構築される。したがって、本発明で有用な発現ベクターには、哺乳動物細胞、細菌、昆虫細胞、酵母、及びinvitro系でのタンパク質発現を可能にするベクターが含まれるが、ただしこれらに限定されない。当分野で知られているように、抗体の発現のために本発明で有用でありえる多様な発現ベクターが、市場で又は他の方法で利用可能である。発現ベクターは、典型的には、コントロール配列又は調節配列、選別可能マーカー、任意の融合パートナー及び/又は追加のエレメントと作動できるように連結されたタンパク質を含む。本明細書の作動できるように連結されたとは、核酸がまた別の核酸配列と機能的な関係に配置されることを意味する。一般的には、これらの発現ベクターは、抗体をコードする核酸と作動できるように連結された転写及び翻訳調節核酸を含み、典型的にはタンパク質の発現に用いられる宿主細胞にとって適切である。一般的には、転写及び翻訳調節配列には、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始及び停止配列、翻訳開始及び停止配列、並びにエンハンサー又はアクチベーター配列が含まれえる。当分野ではまた公知のように、発現ベクターは、典型的には選別遺伝子又はマーカーを含み、発現ベクターを含む形質転換宿主細胞の選別を可能にする。選別遺伝子は当分野では周知であり、使用される宿主細胞により変動するであろう。抗体は融合パートナーと作動できるように連結され、発現タンパク質の標的への誘導、精製、スクリーニング、ディスプレーなどを可能にすることができる。融合パートナーは、リンカー配列を介して抗体配列と連結させることができる。リンカー配列は、一般的には小数のアミノ酸典型的には10未満を含むが、ただしより長いリンカーもまた用いることができる。典型的には、リンカー配列は、可撓性で分解に対し耐性を有するように選択される。当業者には理解されるところであるが、多様な配列のいずれもリンカーとして用いることができる。例えば、通常のリンカー配列はアミノ酸配列GGGGSを含む。融合パートナーは、抗体及び結合されている任意の融合パートナーを所望の細胞部位へ又は細胞外媒体へ誘導する、標的誘導配列又はシグナル配列であってもよい。当分野で知られているように、ある種のシグナリング配列は、増殖培地中に又は細胞周辺腔細胞内膜と外膜との間に存在するに分泌されるタンパク質を標的誘導することができる。融合パートナーはまた、精製及び/又はスクリーニングを可能にするペプチド又はタンパク質をコードする配列であってもよい。そのような融合パートナーには、ポリヒスチジンタグHisタグ例えばH6及びH10、又は固定金属アフィニティークロマトグラフィーIMACシステム例えばNi2アフィニティーカラム、GST融合、MBP融合とともに使用される他のタグ、Strepタグ、細菌酵素BirAのBSPビオチニル化標的配列、及び抗体によって標的誘導されるエピトープタグ例えばcmycタグ、フラッグタグなどが含まれるが、ただしこれらに限定されない。当業者には理解されるところであるが、そのようなタグは、精製に、スクリーニングに、又はその両方で有用でありえる。例えば、抗体はHisタグを用い、前記をNi2アフィニティーカラムに固定することによって精製され、精製後に続いて同じHisタグを用いて前記抗体をNi2被覆プレートに固定してELISA又は他の結合アッセイを下記に記載するように実施することができる。融合パートナーは、抗体をスクリーニングする選別方法の使用を可能にすることができる下記参照。多様な選別方法を可能にする融合パートナーは当分野で周知であり、これらのいずれも本発明で有用である。例えば、抗体ライブラリーのメンバーを遺伝子IIIタンパク質と融合することによって、ファージディスプレーを利用することができるKayetalPhagedisplayofpeptidesandproteinsalaboratorymanualAcademicPressSanDiegoCA1996;Lowmanetal1991Biochemistry301083210838;Smith1985Science22813151317、前記文献は参照により本明細書に含まれる。融合パートナーは抗体を標識することができる、また別には、融合パートナーは発現ベクター上の特異的な配列と結合することができ、融合パートナー及び結合抗体はそれらをコードする核酸と共有結合又は非共有結合により連結されえる。外因性核酸を宿主細胞に導入する方法は当分野では周知であり、用いられる宿主細胞とともに変動するであろう。そのような技術にはデキストラン仲介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、塩化カルシウム処置、ポリブレン仲介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、ウイルス又はファージ感染、ポリヌクレオチドのリポソーム被包化、及び核内へのDNAの直接的マイクロインジェクションが含まれるが、ただしこれらに限定されない。哺乳動物細胞の事例では、トランスフェクションは一過性でも安定性でもよい。好ましい実施態様では、抗体は発現後に精製又は単離される。タンパク質は、当業者に知られている多様な方法で単離又は精製することができる。標準的な精製方法にはクロマトグラフィー技術が含まれる前記は以下を含むが、ただしこれらに限定されない:イオン交換、疎水性相互作用、親和性、サイジング又はゲルろ過、及び逆相例えばFPLC及びHPLCのようなシステムを用いて周囲圧又は高圧で実施される。精製方法にはまた、電気泳動、免疫学的技術、沈殿、透析、及びクロマトフォーカシング技術が含まれる。タンパク質濃縮と組み合わせた限外ろ過及びジアフィルトレーションもまた有用である。当分野ではよく知られているように、多様な天然のタンパク質がFc及び抗体と結合し、これらのタンパク質は抗体の精製のために本発明で有用でありえる。例えば、細菌のプロテインA及びBはFc領域と結合する。同様に、細菌のプロテインLはいくつかの抗体のFab領域と結合し、当然のことながら抗体の標的抗原と結合する。精製は、しばしば特定の融合パートナーによって可能となりえる。例えば、抗体は、GST融合物が用いられる場合にはグルタチオン樹脂を用いて、Hisタグが用いられる場合はNi2アフィニティクロマトグラフィーを用いて、又はフラッグタグが用いられる場合は固定された抗フラッグ抗体を用いて精製される。適切な精製技術における一般的な手引きのためには例えば以下を参照されたい:ProteinPurificationPrinciplesandPractice3rdEdScopesSpringerVerlagNY1994前記文献は参照により本明細書に含まれる。必要な純度は、スクリーン又は抗体の使用に応じて変動するであろう。いくつかの事例では、精製は不要である。例えばある実施態様では、抗体が分泌される場合は、スクリーニングは培養液から直接実施することができる。当分野では周知のように、いくつかの選別方法はタンパク質の精製を必要としない。したがって、例えば、抗体ライブラリーがファージディスプレーライブラリーで生成される場合、タンパク質生成は実施することはできない。invitro実験抗体は、多様な方法invitroアッセイ、invivo及び細胞使用アッセイ、並びに選別技術で用いられるアッセイが含まれるが、ただしこれらに限定されないを用いてスクリーニングすることができる。自動化及び高処理スクリーニング技術をスクリーニング工程で用いることができる。スクリーニングでは融合パートナー又は標識の使用を利用することができる。融合パートナーの使用は上記で考察されている。本明細書の標識されているとは、本発明の抗体に1つ以上の成分、同位元素、又は化合物を結合させて、スクリーニングで検出を可能にすることを意味する。一般的には、標識は3つのクラスに分類される:a免疫標識、前記は、抗体によって認識される融合パートナーとして取り込まれたエピトープでありえる;b同位元素標識、前記は、放射性同位元素でも又は重い同位元素でもよい;及びc小分子標識、前記には蛍光及び比色定量色素、又は他の標識方法を可能にする分子例えばビオチンが含まれえる。標識は化合物の任意の位置に取り込まれ、さらにタンパク質発現時にinvitro又はinvivoで取り込まれえる。好ましい実施態様では、抗体の機能的及び/又は生物物理学的機能がinvitroアッセイでスクリーニングされる。invitroアッセイは、問題の特性を広い範囲で動態的にスクリーニングすることを可能にする。スクリーニングすることができる抗体の特性には、安定性、可溶性、及びFcリガンド例えばFcγRに対する親和性が含まれるが、ただしこれらに限定されない。多数の特性を同時に又は個々にスクリーニングすることができる。アッセイの要件に応じてタンパク質は精製してもしなくてもよい。ある実施態様では、スクリーニングは、抗体と結合することが判明しているか又は結合すると考えられているタンパク質又は非タンパク質分子と抗体との結合についての定性的又は定量的結合アッセイである。好ましい実施態様では、スクリーニングは、標的抗原との結合を測定するための結合アッセイである。また別の好ましい実施態様では、スクリーニングは、FcリガンドFcγRファミリー、新生児レセプターFcRn、補体タンパク質C1q、並びに細菌性プロテインA及びGを含むが、ただしこれらに限定されないと抗体の結合についての結合アッセイである。前記Fcリガンドは任意の生物に由来しえるが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルが好ましい。結合アッセイは、当分野で公知の多様な方法を用いて実施することができる。前記方法には以下が含まれるただしこれらに限定されない:FRET蛍光共鳴エネルギー移転、FkuorescenceResonabceEnergyTransfer及びBRET生物発光共鳴エネルギー移転、BioluminescenceResonabceEnergyTransfer系アッセイ、アルファスクリーンAlphaScreenTM増幅発光近似均質アッセイ、AmplifiedLuminescentProximityHomogenousAssay、シンチレーション近似アッセイScintillationProximityAssay、ELISA酵素結合免疫吸着アッセイ、SPR表面プラズモン共鳴、BiacoreTMとしても知られている、低温定量比色分析法isothermaltitrationcalorimetry、弁別的走査比色分析法differentialscanningcalorimetry、ゲル電気泳動及びクロマトグラフィーゲルろ過を含む。これらの方法及び他の方法は、抗体のいくつかの融合パートナー又は標識の利点を利用することができる。アッセイは多様な検出方法発色標識、蛍光標識、冷光標識又は同位元素標識を含むが、ただしこれらに限定されないを利用することができる。抗体の生物物理学的特性、例えば安定性及び可溶性は当分野で公知の多様な方法を用いてスクリーニングすることができる。タンパク質の安定性は、折りたたまれた状態と折りたたまれていない状態との間の熱力学的平衡を測定することによって決定することができる。例えば、本発明の抗体は、化学変性剤、熱又はpHを用いて展開させることができ、この遷移は、円偏光二色性分光分析、蛍光分光分析、吸収分光分析、NMR分光分析、比色分析、及びタンパク質分解を含むただしこれらに限定されない方法を用いてモニターすることができる。当業者には理解されるところであるが、折りたたみ及び非折りたたみ遷移の動態パラメーターはまたこれらの技術及び他の技術を用いてモニターすることができる。抗体の可溶性及び全体的な構造の完全性は、当分野で公知の広範囲の方法を用いて定量的又は定性的に決定することができる。抗体の生物物理学的特性の性状を決定するために本発明で有用でありえる方法には以下が含まれる:ゲル電気泳動、等電点電気泳動、キャピラリー電気泳動、クロマトグラフィー例えばサイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、及び逆相高速液体クロマトグラフィー、ペプチドマッピング、オリゴ糖マッピング、質量分析、紫外線吸収分光分析、蛍光分光分析、円偏光二色性分光分析、低温定量比色分析法、弁別的走査比色分析法、超遠心分析法、振動光散乱、タンパク質分解、及び架橋、濁度測定、ろ過遅延アッセイ、免疫学的アッセイ、蛍光色素結合アッセイ、タンパク質染色アッセイ、顕微鏡検査、並びにELISA又は他の結合アッセイによる凝集物の検出。X線結晶学技術及びNMR分光分析を利用する構造解析もまた有用でありえる。ある実施態様では、安定性及び/又は可溶性は、ある一定時間後のタンパク質溶液の量を決定することによって測定できる。このアッセイでは、タンパク質は何らかの激烈な条件、例えば上昇温度、低pH、又は変性財の存在に暴露されてもされなくてもよい。典型的には、機能は、安定であり溶解性であり及び/又は十分に折りたたまれた或いは構造を有するタンパク質を要求するので、上述の機能アッセイ及び結合アッセイはまたそのような測定を実施するための方法を提供する。例えば、抗体を含む溶液は、その標的抗原と結合する能力についてアッセイされ、続いて一定時間以上上昇温度に暴露され、続いて抗原結合能力について再度アッセイされる。折りたたまれていない凝集タンパク質は抗原と結合することができないと予想されるので、残存活性の量は抗体の安定性及び可溶性の測定値を提供する。好ましい実施態様では、ライブラリーは1つ以上の細胞使用アッセイ又はinvitroアッセイを用いてスクリーニングされる。そのようなアッセイの場合、典型的には、抗体精製又は未精製は、細胞がライブラリーに属する個々の変種又は変種群に暴露されえるように外因的に添加される。これらのアッセイは、典型的には常にというわけではないが、抗体が抗原と結合し何らかの生化学的事象例えば細胞溶解、ファゴサイトーシス、リガンド/レセプター結合阻害、増殖及び/又は分裂の阻害、アポトーシスなどのようなエフェクター機能を仲介する能力の生物学的反応を基準にしている。そのようなアッセイは、しばしば細胞の抗体に対する応答、例えば細胞の生存、細胞の死、細胞のファゴサイトーシス、細胞溶解、細胞形態の変化、又は転写活性化例えば天然の遺伝子又はレポーター遺伝子の細胞内発現をモニターすることを必要とする。例えば、そのようなアッセイは、ADCC、ADCP又はCDCを誘引する抗体の能力を測定することができる。いくつかのアッセイの場合、追加の細胞又は成分がすなわち標的細胞に加えて添加される必要があるかもしれない。前記は例えば、血清補体、又はエフェクター細胞、例えば抹消血単球PBMC、NK細胞、マクロファージなどである。そのような追加の細胞は、任意の生物、好ましくはヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサル由来でありえる。架橋又はモノマー抗体は、抗体の標的抗原を発現するある種の細胞株のアポトーシスを引き起こすか、又はそれらは、アッセイに添加された免疫細胞による標的細胞の攻撃を仲介することができる。細胞死又は細胞生存率をモニターする方法は当分野では公知であり、色素、発蛍光団、免疫化学的、細胞化学的及び放射性試薬の使用が含まれる。例えば、カスパーゼアッセイ又はアネキシンフルオロ結合物annexinflourconjugatesは、アポトーシスの測定を可能にし、さらに、放射性物質取り込み若しくは放出例えばクロム51放出アッセイ又は蛍光色素例えばアラマーブルーの代謝性還元は、細胞増殖、分裂又は活性化の追跡を可能にすることができる。好ましい実施態様では、DELFIAEuTDA使用細胞傷害アッセイPerkinElmerMAが用いられる。また別には、死滅又は損傷標的細胞を、1つ以上の天然の細胞内タンパク質、例えばラクテートデヒドロゲナーゼの遊離の測定によってモニターすることができる。転写活性化もまた、細胞使用アッセイで機能をアッセイするための方法として供することができる。この事例では、アップレギュレート又はダウンレギュレートされえる天然の遺伝子又はタンパク質についてアッセイすることによって応答をモニターすることができる。例えば、ある種のインターロイキンの遊離を測定するか、また別には、データの読み出しはルシフェラーゼ又はGFPレポーター構築物によることができる。細胞使用アッセイはまた、抗体の存在に対する応答として形態学的変化の測定を含むことができる。そのようなアッセイのための細胞タイプは原核細胞又は真核細胞であってもよく、さらに当分野で公知の多様な細胞株を利用することができる。また別には、抗体をコードする核酸で形質転換した又は前記核酸をトランスフェクトした細胞を用いて、細胞によるスクリーニングを実施する。invitroアッセイには結合アッセイ、ADCC、CDC、ファゴサイトーシス、細胞傷害性、分裂、アポトーシス、壊死、細胞周期停止、過酸化物/オゾン放出、エフェクター細胞の走化性、エフェクター機能抗体の減少活性の範囲は例えば100xを超える改善又は100xを超える低下、レセプター活性化とそのようなレセプタープロフィルから予想されるアッセイの結果との融合が含まれるが、ただしこれらに限定されない。invivo実験本発明の抗体の生物学的特性は細胞、組織及び全生物での実験で性状を決定することができる。当分野で知られているように、薬剤はしばしば動物マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ及びサルを含むが、ただしこれらに限定されないで試験され、疾患又は疾患モデルに対する治療に対して薬剤の有効性が測定されるか、又は薬剤の薬理動態、毒性及び他の特性が測定される。前記動物は疾患モデルと呼ばれる。本発明の抗体に関して、候補ポリペプチドのヒトでの有効性について潜在能力を判定するために動物モデルを用いるときは固有の問題が生じる。これは、少なくとも部分的には、ヒトFcレセプターに対する親和性に対して特異的な影響を有する抗体が、オルソロガスな動物のレセプターに関して同様な親和性作用を持たないかもしれないという事実による。これらの問題は、本物のオルソローグの正確な割り振りに付随する避けがたい曖昧さMechetinaetalImmunogenetics200254463468、前記文献は参照により本明細書に含まれる、及びいくつかのオルソローグは当該動物に単に存在しないという事実例えばヒトはFcγRIIaを保有するが、マウスはこれをもたないによってさらに難しくなりえる。治療薬はしばしばマウスヌードマウス、SCIDマウス、異種移植マウス及びトランスジェニックマウスノックイン及びノックアウトを含むを含むが、ただしこれらに限定されないで試験される。例えば、抗癌剤として意図される本発明の抗体はマウス癌モデルで試験することができる。例えば、抗癌剤として意図される本発明の抗体は、マウス癌モデル、例えばゼノグラフトマウスで試験することができる。この方法では、腫瘍又は腫瘍細胞株がマウスに移植又は注射され、続いてこのマウスを本治療薬で処置して、癌増殖及び転移を低下又は阻害する抗体の能力を決定する。また別のアプローチはSCIDネズミモデルの使用である。このアプローチでは、免疫不全マウスに適切な一連のヒトFcRを有するヒト抹消血リンパ球PBLを注射して、マウスに準機能的ヒト免疫系を付与し、続いて、注射されたヒト腫瘍細胞を標的とする抗体又はFcポリペプチドを注射する。そのようなモデルでは、所望の抗原例えばSkOV3卵巣癌細胞上のher2neuを標的とするFcポリペプチドは、マウスの体内でヒトPBLと相互作用して、殺腫瘍エフェクター機能を発揮する。そのような実験は、治療薬として用いられるべき前記抗体の潜在能力を決定するために有意義なデータを提供することができる。任意の生物、好ましくは哺乳動物を試験に用いることができる。例えばヒトとの遺伝的類似性のために、サルが適切な治療モデルであり、したがって本発明の抗体の有効性、毒性、薬理学、又は他の特性の試験に用いることができる。本発明の抗体のヒトでの試験は、医薬としての認可のために最終的に必要であり、したがってこれらの実験ももちろん意図されている。本発明の抗体は、したがってそれらの治療有効性、毒性、薬理学及び/又は他の臨床特性を決定するためにヒトで試験することができる。本発明の抗体は、動物モデル又はヒトのFc含有治療薬に優れた性能を付与することができる。本明細書に記載のそのような抗体のレセプター結合プロフィールは、例えば細胞傷害性薬剤の潜在能力を高めるために、又は特定のエフェクター機能又はエフェクター細胞を標的にして薬剤作用の選択性を改善するために選択することができる。さらにまた、いくつかの又は全てのエフェクター機能を低下させ、それによってそのようなFc含有薬剤の副作用又は毒性を低下させることができるレセプター結合プロフィールを選択することができる。例えば、FcγRIIIa、FcγRI及びFcγRIIaとの結合が低下した抗体を選択して、大半の細胞仲介エフェクター機能を排除することが可能であり、又はC1qとの結合が低下した抗体を選択して、補体仲介エフェクター機能を制限することができる。いくつかの状況では、そのようなエフェクター機能は、潜在的な毒性作用を有することが判明しており、したがって、それらを排除することはFc保有薬剤の安全性を高め、そのような安全性の改善を動物モデルで調べることができる。いくつかの状況では、そのようなエフェクター機能は、所望の治療活性を仲介することが判明しており、したがってそれらを強化することは、Fc保有薬剤の活性又は潜在能力を高め、そのような活性又は潜在能力の改善は動物モデルで調べることができる。最適化抗体は、多様な正常位腫瘍モデルで試験することができる。臨床的に関連するこれらの動物モデルは、膵臓癌及び乳癌のような攻撃性癌の病的生理学及び治療の研究で重要である。免疫排除マウス無胸腺ヌードマウス又はSCIDを含むが、ただしこれらに限定されないは、ヒト腫瘍細胞又はドナー患者のフラグメントの器官内例えば膵臓、前立腺又は乳腺注射部位から拡散した局所性及び全身性腫瘍の採点にしばしば用いられる。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、多様なヒト疾患の臨床的に関連する動物モデルで有効性について評価することができる。多くの事例で、関連するモデルには特定の腫瘍抗原のためのトランスジェニック動物が含まれる。関連するトランスジェニックモデル例えばヒトFcレセプター例えばガンマ鎖を含むCD16、FcγR1、RIIab及び他のものを発現するものを用いて、抗体及びFc融合物をそれらの有効性について判定及び試験することができよう。マウス又は他のげっ歯類で直接又は間接的にエフェクター機能を仲介するヒト遺伝子の導入による抗体の評価は、腫瘍の毒性又は他の疾患例えば自己免疫障害及びRAにおける有効性の生理学的研究を可能にしえる。ヒトFcレセプター例えばFcγRIIIaは多形性例えば158位のV又はFの多形性を有し、これは、ヒトの固有又は混合多形性をげっ歯類へ導入することを可能にしえよう。多形性特異的FcRを含む種々の実験はこのセクションに限定されず、本明細書を通して個々に詳述するように、FcRに関する全ての考察及び適用が全般的に含まれる。本発明の抗体は、そのようなトランスジェニックモデルで、Fc含有薬剤に対して優れた活性を付与することができ、特にヒトFcγRIIIa仲介活性に対して最適化された結合プロフィールを有する変種はトランスジェニックCD16マウスで優れた活性を示すことができる。他のヒトFcレセプター、例えばFcγRIIa、FcγRIなどについてトランスジェニックなマウスで同様な有効性の改善が、対応するレセプターに対して最適化された結合プロフィールを有する抗体について観察されえる。多数のヒトレセプターに対してトランスジェニックなマウスは、対応する多数のレセプターに対して最適化された結合プロフィールを有する抗体について、例えば図5に概略するように活性の改善を示すことができよう。ヒト患者での治療用候補抗体の潜在的有効性を調べるために、動物モデルを用いることに付随する困難及び曖昧さのために、本発明のいくつかの変種ポリペプチドは、ヒトでの潜在的な有効性の評価のための代用品として有用でありえる。そのような代用分子は、対応する候補ヒト抗体のFcR及び/又は補体生物学を動物の系で好ましくは模倣しえよう。この類似性は、おそらく特異的抗体と動物及びヒトのレセプターとの間の相対的な結合親和性によって示されるのであろう。例えば、ヒトFcγRIIIaに対して親和性が強化された抗体のヒトでの潜在的な有効性を判定するためにマウスモデルを用いようとする場合、適切な代用変種はマウスFcγRIII2マウスCD162に対して強化された親和性を有するであろう。また別に、抑制性ヒトFcγRIIbに対して親和性が低下した抗体のヒトでの潜在的な有効性を判定するためにマウスモデルを用いようとする場合、適切な代用変種はマウスFcγRIIに対して低下した親和性を有するであろう。代用抗体はヒト抗体、動物抗体又はその両方の抗体の関連で作製しえるということもまた明記されるべきである。好ましい実施態様では、抗体の試験は霊長類例えばシノモルグスcynomolgusマンキーモデルでの有効性調査を含み、標的抗原を保持する特異的標的細胞の枯渇の判定を促進することができる。さらに別の霊長類モデルには、自己免疫、移植及び癌の治療研究におけるリーザスマンキーrhesusmonkeyとFcポリペプチドのモデルが含まれるが、ただし前記に限定されない。毒性試験は、標準的な薬理学的プロフィールでは判定できない抗体又は融合物関連作用を決定するために実施されるか、又は反復投与後にのみ実施される。ほとんどの毒性試験は2つの種げっ歯類及び非げっ歯類で実施され、新規な治療物質が人間に導入される前に、予想しえない一切の副作用が見落とされていないことを担保する。一般的には、これらのモデルは、多様な毒性遺伝子毒性、慢性毒性、免疫原性、生殖発育毒性及び発癌性を含むを測定することができる。前述のパラメーターに含まれるものは、食物消費の標準的測定、体重、抗体生成、臨床化学、並びに標準的器官組織の肉眼及び顕微鏡試験例えば心臓傷害性である。また別の測定パラメーターは、もしあるとすれば、注射部位の外傷及び中和抗体測定値である。伝統的には、モノクローナル抗体治療薬裸であれ結合物であれは、正常組織との交差反応性、免疫原性/抗体産生、結合物又はリンカー毒性、及び放射性標識されたもののバイスタンダー毒性について評価される。それにもかかわらず、そのような実験は、具体的な問題に対応するために個々に扱われ、ICHS6上記にも記した、生物工学製品についての安全性試験に規定された指針に従う必要がある。したがって、生成物の性状を十分に明らかにすること、前記生成物についての不純物/夾雑物を除去すること、被検物質は開発を通して比較可能であること、GLPを順守することが原則である。本発明の抗体の薬物動態PKは多様な動物系で調べることができ、もっとも適切なものは非ヒト霊長類例えばシノモルグスマンキー、リーザスマンキーである。6000倍005-300mgkgの用量範囲で静脈内/皮下の1回又は反復投与により半減期数日又は数週間について、血中濃度および除去とともに定常状態での分布容積を用いて判定することができ、さらに全身的吸収レベルを測定することができる。そのような測定パラメーターの例は、一般的には最大観察血中濃度Cmax、Cmax到達時間Tmax、0時間から無限大までの血中濃度時間曲線下の面積AUC、及び見かけの除去半減期T12が含まれる。さらに別の測定パラメーターには、静脈内投与後に得られる濃度時間データの区画分析及び生体利用性が含まれよう。シノモルグスを用いる薬理学/毒物学試験の例は、リツキサンRituxan及びゼヴァリンZevalinについて確立された前記では、CD20に対するモノクローナル抗体は交差反応性を有する。生体内分布、線量測定放射能標識抗体について、及びPK試験もまたげっ歯類モデルで実施することができる。そのような試験では、全投与用量における耐性、局所組織に対する毒性、げっ歯類異種移植動物モデルに対する優先的局在、標的細胞例えばCD20陽性細胞の枯渇が判定されよう。本発明の抗体は、動物系又はヒトでFc含有治療薬に優れた薬物動態を付与することができる。例えば、FcRnとの結合増加は、Fc含有薬剤の半減期及び暴露を延長しえる。また別には、FcRnとの結合低下は、暴露短縮が望ましい場合例えばそのような薬剤が副作用を有するときは、Fc含有薬剤の半減期及び暴露を短縮しえる。一連のFcレセプターは弁別的に多様な免疫細胞タイプ上で、種々の組織におけると同様に発現されることは当分野では公知である。Fcレセプターの弁別的な組織分布は、本発明の抗体の薬力学PD特性及び薬物動態PK特性に最終的に強い影響を及ぼしえる。なぜならば、本発明の抗体は一連のFcレセプターに対して種々の親和性を有するので、PD及び/又はPK特性についてこれらポリペプチドをさらにスクリーニングすることは、PD、PK及び各候補ポリペプチドによって付与される治療有効性の最適なバランスを特定するために極めて有用でありえる。薬力学試験には、特定の腫瘍細胞への誘導又はシグナリングメカニズムの封鎖、標的抗原発現細胞又はシグナルの枯渇の測定などが含まれえるが、ただしこれらに限定されない。本発明の抗体は特定のエフェクター細胞集団を標的とすることができ、それによってFc含有薬剤にある種の活性を補充させて、潜在能力を改善させるか又は特に有益な生理学的区画内への侵入を促進することができる。例えば、好中球の活性及び局在化は、優先的にFcγRIIIbを標的とする抗体によって誘導しえる。そのような薬物動態効果は動物モデル又はヒトで表すことができる。臨床での使用本発明の抗体は種々の治療目的に用いることができる。当業者には理解されるところであるが、本発明の抗体は、抗体を利用する任意の治療目的等に用いることができる。好ましい実施態様では、抗体は、自己免疫及び炎症疾患及び感染症を含むただしこれらに限定されない疾患を治療するために患者に投与される。本発明の目的のための患者にはヒト及び他の動物の両方、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトが含まれる。したがって、本発明の抗体は、ヒトの治療及び獣医学的適用の両方で用いられる。本発明における治療又は治療するという用語は、治療的処置とともに疾患又は障害の予防的又は抑制的手段を含むことを意味する。したがって、例えば、疾患の開始前に抗体を投与することができれば、疾患の治療をもたらす。別の例として、疾患の症状の出現後に疾患の症状と戦うために最適化抗体を投与できれば、疾患の治療を構成する。治療又は治療するという用語はまた、疾患の出現後に疾患を根絶するために最適化抗体を投与することを含む。症状の開始後又は症状の進行後に薬剤を投与して、症状の軽減及びかなりの疾患の緩和があれば、疾患の治療を構成する。治療の必要があるという用語には、すでに疾患又は障害を有する哺乳動物とともに、疾患又は障害を示す傾向がある哺乳動物疾患又は障害が予防されるべき哺乳動物を含むが含まれる。ある実施態様では、本発明の抗体は、タンパク質又は他の分子の不適切な発現を含む疾患を有する患者に投与される。本発明では、これは、例えば存在するタンパク質の量の変化、タンパク質の局在、翻訳後改変、立体配置状態、変異体の存在又は病原性タンパク質などによる、異常タンパク質を特徴とする疾患及び障害を含むことを意味する。同様に、前記疾患又は障害は、分子多糖類及びガングリオシドを含むが、ただしこれらに限定されないの変化を特徴としえる。過剰は任意の原因分子レベルでの過剰発現、作用部位における長期的又は蓄積された出現、又は正常と比較して活性が高められたタンパク質を含むが、ただしこのような原因に限定されないによって生じえる。この定義に含まれるものは、タンパク質の減少を特徴とする疾患及び障害である。この減少は、任意の原因分子レベルでの発現低下、作用部位における出現の短縮又は減少、タンパク質の変異型又は正常と比較してタンパク質の活性の低下を含むが、ただしこれらに限定されないにより生じえる。そのようなタンパク質の過剰又は減少は、タンパク質の正常な発現、出現又は活性と比較して測定でき、さらに前記測定は、本発明の抗体の開発及び/又は臨床試験で重要な役割を果たすことができる。本明細書の癌及び癌性とは、典型的には規律のない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理学的状態に該当し又は前記を表す。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫脂肪肉腫を含む、神経内分泌腫瘍、中皮腫、神経線維腫、髄膜腫、腺癌、メラノーマ、及び白血病又はリンパ系悪性疾患が含まれるが、ただしこれらに限定されない。そのような癌のより具体的な例には、血液学的悪性疾患、例えば非ホジキンリンパ腫NHLが含まれる。NHL癌には、バーキットリンパ腫BL、小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病SLLCLL、マントル細胞リンパ腫MCL、濾胞性リンパ腫FL、びまん性大型B細胞リンパ腫DLCL、辺縁帯marginalzoneリンパ腫MZL、毛状細胞白血病HCL、及びリンパ形質細胞性白血病LPL、粘膜結合類リンパ組織MALTの結節外辺縁帯B細胞リンパ腫、縦隔大細胞リンパ腫、血管内大細胞リンパ腫、原発性滲出リンパ腫、前駆B細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫、前駆T細胞及びNK細胞リンパ腫前駆T細胞リンパ芽球性リンパ腫、NK芽細胞性リンパ腫、成熟T及びNK細胞の腫瘍抹消T細胞リンパ腫及び白血病PTLを含む、成人T細胞白血病/T細胞リンパ腫及び大型顆粒性リンパ球性白血病、T細胞慢性リンパ球性白血病/前リンパ球性白血病、T細胞大型顆粒性リンパ球性白血病、攻撃性NK細胞白血病、結節外T/NK細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾臓性T細胞リンパ腫、無構造性大細胞リンパ腫ALCL、アンギオセトリックangiocetric及び血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、及び皮膚T細胞リンパ腫CTCLが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の抗体によって治療しえる他の癌には、ホジキンリンパ腫、リンパ球前駆細胞の腫瘍B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫BALL及びT細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫TALLを含む、胸腺腫、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性硬化症、骨髄性新形成、例えば急性骨髄性白血病AML成熟を伴うAML、分化を示さないAMLを含む、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、及び急性単球性白血病、脊髄形成異常症候群、及び慢性骨髄増殖性障害MDS慢性骨髄性白血病CMLを含むが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の抗体によって治療しえる他の癌には、中枢神経系の腫瘍、例えば神経膠腫、神経膠芽細胞腫、神経芽腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫及び網膜芽細胞腫;頭部及び首の固形腫瘍例えば鼻咽頭癌、唾液腺癌及び食道癌、肺の腫瘍例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、消化系の腫瘍例えば胃癌胃腸の癌を含む、胆管又は胆道の癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌及び肛門癌、生殖系の腫瘍例えば精巣、陰茎若しくは前立腺の癌、子宮、膣、外陰、子宮頸、卵巣及び内膜の癌、皮膚の腫瘍例えばメラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、光線性角化症、肝臓の腫瘍例えば肝癌、肝性癌、肝細胞癌及びヘパトーマ、骨の腫瘍例えばは破骨細胞腫及び骨破壊性骨癌、さらに別の組織及び器官の腫瘍例えば膵臓癌、膀胱癌、腎臓の癌、甲状腺癌、乳癌、腹膜の癌及びカポジ肉腫、及び血管系の腫瘍例えば血管肉腫及び血管周囲細胞腫が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の抗CD19抗体によって治療できる好ましい腫瘍適応症には、全ての非ホジキンリンパ腫NHL、特に難治性/耐性NHL、慢性リンパ急性白血病CLL、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫BALL、及びマントル細胞リンパ腫MCLが含まれるが、ただしこれらに限定されない。自己免疫は、液性及び/又は細胞仲介免疫メカニズムを含む自己寛容の崩壊から生じる。中枢性及び/又は抹消性寛容における機能不全の結果の中でとりわけ重要なものは、自己反応性B細胞及びT細胞の生存並びに活性化である。いくつかの自己免疫疾患は、B及び/又はTリンパ球の両者の過剰な活性化と定義される。これらの細胞の活性化は、共同作用、抗原嵌合、及び作用リンパ球の補助刺激シグナルを必要とする。B細胞の抗体仲介除去、抑制、抗増殖、及び/又は封鎖は、自己免疫疾患処置の治療方法である。本明細書の自己免疫疾患には以下が含まれる:アロジェニック小島移植拒絶、円形脱毛症、強直性脊髄炎、抗リン脂質症候群、自己免疫アジソン病、抗好中球細胞質自己抗体ANCA、副腎の自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性じんま疹、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、カストルマン症候群、セリアックスプルース皮膚炎celiacsprucedermatitis、慢性疲労免疫不全症候群、慢性炎症性脱髄多発性神経障害、チャーグストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、寒冷血球凝集素病、クローン病、皮膚筋炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、第VIII因子欠乏症、線維筋痛線維筋症fibromyalgiafibromyositis、糸球体腎炎、グレーヴズ病、ギャンバレー症候群、グッドパスチャー症候群、対宿主性移植片病GVHD、橋本甲状腺炎、血友病A、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病ITP、IgA神経障害、IgM多発性神経障害、免疫介在血小板減少症、若年性関節炎、川崎病、扁平苔癬、紅斑性狼瘡、メニエール病、混合型結合組織病、多発性硬化症MS、真性糖尿病1型、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎polychrondritis、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎及び皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー病、ライター症候群、慢性関節リウマチRA、サルコイドーシス、皮膚硬化症、ショーグレン症候群、固形臓器移植片拒絶、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼瘡SLE、タカヤス動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性血栓性紫斑病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎例えば疱疹状皮膚炎型血管炎dermatitisherpetiformisvasculitis、白斑、及びヴェーゲナー肉芽腫症。本発明の抗CD19抗体によって治療されえる好ましい自己免疫適応症には、慢性関節リウマチRA、全身性紅斑性狼瘡SLE又は狼瘡、多発性硬化症、ショーグレン症候群及び特発性血小板減少性紫斑病ITPが含まれるが、ただしこれらに限定されない。本明細書の炎症性疾患には、急性呼吸窮迫症候群ARDS、急性敗血症性関節炎、アジュバント関節炎、若年性特発性関節炎、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性血管炎、アレルギー性喘息、アテローム硬化症、慢性細菌感染若しくはウイルス感染による慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患COPD、冠状動脈疾患、脳炎、炎症性腸疾患、炎症性骨溶解、急性及び遅延性過敏反応に付随する炎症、腫瘍、抹消神経損傷若しくは脱髄に付随する炎症、組織の外傷例えば火傷及び虚血に付随する炎症、脊髄炎による炎症、多臓器損傷症候群、肺線維症、敗血症及び敗血症性ショック、スティーブンスジョンソン症候群、未分化関節症arthropy、及び未分化脊髄関節症が含まれる。本明細書の感染性疾患には病原体、例えばウイルス、細菌、真菌、原虫及び寄生虫よって引き起こされる疾患が含まれる。感染性疾患は以下を含むウイルスによって引き起こされえる:アデノウイルス、サイトメガロウイルス、デング、エプスタインバール、ハンタ、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスI型、単純ヘルペスII型、ヒト免疫不全ウイルスHIV、ヒトパピローマウイルスHPV、インフルエンザ、麻疹、流行性耳下腺炎、パポーバウイルス、ポリオ、呼吸器系合胞体ウイルス、リンダーペスト、ライノウイルス、ロタウイルス、ルベラ、SARSウイルス、天然痘、ウイルス性脊髄炎など。感染性疾患はまた以下を含む細菌によって引き起こされえる:炭疽菌Bacillusantracis、ボレリアブルグドルフェリBorreliaburgdorferi、カンピロバクタージェジュニCampylobacterjejuni、クラミジアトラコマチスChlamydiatrachomatis、ボツリヌス菌Clostridiumbotulinum、破傷風菌Clostridiumtetani、ジフテリア、大腸菌Ecoli、レジオネラ、ピロリ菌Helicobacterpylori、マイコバクテリウムリケッチアMycobacteriumrickttsia、マイコプラズマナイセリアMycoplasmaneisseria、ペルツシスPertussis、緑濃菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎連鎖球菌Spneumonia、連鎖球菌属Streptococcus、ブドウ球菌属Staphylococcus、コレラ菌Vibriocholerae、ペスト菌Yersiniapestisなど。感染性疾患はまた例えば以下の真菌によって引き起こされえる:アスペルギルスフミガツスAspergillusfumigatus、ブラストマイセスデルマチチディスBlastomycesdermatitidis、鵞口瘡カンジダCandidaalbicans、コクシジオイデスイミチスCoccidioidesimmitis、クリプトコッカスネオフォルマンスCryptococcusneoformans、ヒストプラスマカプスラツムHistoplasmacapsulatum、ペニシリウムマルネフェイPenicilliummarneffeiなど。感染性疾患はまた、原虫及び寄生虫、例えばクラミジア、コクジディオアkokzidioa、リーシュマニア、マラリア、リケッチア、トリパノソーマなどによって引き起こされえる。さらにまた、本発明の抗体は、また別の症状心臓の症状、例えばうっ血性心不全CHF、心筋炎及び心筋の他の症状;皮膚の症状、例えばロセシアrosecea、ざ瘡、湿疹;骨及び歯の症状、例えば骨減少、骨粗しょう症、パジェット病、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、歯周病、不使用による骨減少症、骨軟化症、単発性線維性形成異常、骨転移、骨痛管理、液性悪性高カルシウム血症、歯周再形成、脊髄損傷及び骨折;代謝性症状、例えばゴシェ病;内分泌性の症状、例えばクッシング症候群;及び神経学的症状を含むが、ただしこれらに限定されないの予防又は治療に用いることができる。本発明の抗体と相互作用しえる多数のレセプターが、ヒトの集団において多形性を示す。ある患者又は患者集団について、本発明の抗体の有効性は、特定のタンパク質多形性の存在又は欠如によって影響されえる。例えば、FcγRIIIAは158位において多形性を示し、この位置は一般的にはV高親和性又はF低親和性である。VVホモ接合遺伝子型をもつ患者は、抗CD20抗体Rituxanリツキシマブによる治療により良好な臨床応答を示すことが観察されているが、これは、おそらくこれらの患者はより強いNK応答を示すためであろうDallOzzoetalCancerRes6446649、前記文献は参照により本明細書に含まれる。また別の多形性にはFcγRIIAR131又はH131が含まれただしこれらに限定されない、そのような多形性は、当該多形性に応じてFc結合及びその後に続く生物学的活性を増加又は低下させることが知られている。本発明の抗体は、もっぱら特定のレセプター多形性型、例えばFcγRIIIA158Vと結合するか、又はレセプターの特定の位置の多形性の全て例えばFcγRIIIAの158V及び158Fの両方と等価の親和性で結合することができる。好ましい実施態様では、種々の多形性を有する患者で観察される弁別的な有効性を排除するために、多形性と等価の結合性を有する本発明の抗体を用いることができる。そのような特性は、治療応答における強い一定性を提供し、不応答患者集団を減少させることができる。レセプター多形性に対して同一の結合を示すそのようなFc変種は、生物学的活性、例えばADCC、CDC又は循環半減期を高め、また別には対応するFcレセプターとの結合の調整を介して活性を低下させることができる。好ましい実施態様では、本発明の抗体は、あるレセプターの多形性の1つとより高い又は低い親和性で結合し、結合における既存の相違を強調するか又は当該相違を弱める。そのような特性は、有効性についてそのような多形性を有する患者集団に関して特に調整された治療薬の創出を可能にすることができる。例えば、抑制性レセプター例えばFcγRIIBについてより強い親和性を有する多形性を保有する患者集団は、そのような多形性レセプター型との結合が低下した抗体を含む薬剤を投与され、より有効な薬剤が創薬される。好ましい実施態様では、本発明の抗体の有効性を予測するために、患者は1つ以上の多形性についてスクリーニングされる。この情報を用いて、例えば臨床試験に組み入れたり若しくは排除したりするために患者を選別し、認可後には適切な投薬量及び治療選択に関して医師及び患者に指標を提供することができる。例えば、FcγRIIIA158Fについてホモ接合又はヘテロ接合の患者では、抗体薬、例えば抗CD20mAbリツキシマブは最低限の有効性を示すCarton2002Blood99754758;Weng2003JClinOncol2139403947、前記文献はともに参照により本明細書に含まれる。そのような患者は本発明の抗体に対してはるかに良好な臨床応答を示しえる。ある実施態様では、患者の遺伝子型が従来用いられている1つ以上の抗体治療薬と比較したとき本発明の抗体に対して極めて良好に応答しそうであることを示す場合には、本発明の抗体のための臨床試験に彼らを含めるように選別される。別の実施態様では、適切な投薬量及び治療方針はそのような遺伝子型情報を用いて決定される。別の実施態様では、患者は、彼らの多形性遺伝子型を基にして、臨床試験への組み入れ又は認可後の治療の受け入れのために選別される。この場合、そうした治療法は、そのような集団に対して特に有効であるように操作した抗体を含むか、或いはそうした治療法は、異なる多形性型に対して弁別的活性を発揮しない抗体を含む。本発明に含まれるものは、本発明の抗体に対して好ましい臨床応答を示す蓋然性が高い患者、又は従来用いられている1つ以上の抗体治療薬に対して本発明の抗体で治療したときはるかに良好な応答を示す蓋然性が高い患者を特定するための診断試験である。当分野で公知のヒトのFcγR多形性を決定するための多数の方法のいずれも用いることができる。さらにまた、本発明は、臨床サンプル、例えば血液及び組織サンプルで実施される予後試験を含む。そのような試験は、エフェクター機能活性ADCC、CDC、ファゴサイトーシス及びオプソニン化を含むが、ただしこれらに限定されないについて、又は癌細胞若しくは他の病原性細胞の殺滅についてそのメカニズムにかかわりなくアッセイすることができる。好ましい実施態様では、ADCCアッセイ例えば以前に記載したようなものを用いて、本発明のある抗体の有効性を特定の患者について予測する。そのような情報を用いて、臨床試験に組み入れるための又は排除するための患者を特定するか、又は適切な投薬量及び治療方針に関する決定を提供することができる。そのような情報はまた、そのようなアッセイで優れた活性を示す具体的な抗体を含む医薬の選択に用いることができる。処方本発明の抗体及び1つ以上の治療的に活性な薬剤が処方されている医薬組成物が意図される。本発明の抗体の処方物は、所望の純度を有する前記抗体を医薬的に許容できる任意の担体、賦形剤又は安定化剤と混合することによって、凍結乾燥処方物または水溶液の形態で保存のために調製されるRemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionAOsolEd1980、前記文献は参照により本明細書に含まれる。許容可能な担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる投薬量及び濃度で受容者に無毒であり、緩衝剤例えばリン酸、クエン酸、酢酸及び他の有機酸;抗酸化剤アスコルビン酸及びメチオニンを含む;保存料例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメチオニンクロリド、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウムクロリド、フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール、アルキルパラベン例えばメチル若しくはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3ペンタノール及びmクレゾール;低分子量約10残基未満ポリペプチド;タンパク質例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン;親水性ポリマー例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン;単糖類、二糖類及び他の炭水化物グルコース、マンノース又はデキストリンを含む;キレート剤例えばEDTA;糖例えばシュクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール;甘味料及び他の香料:充填剤例えば微晶質セルロース、ラクトース、トウモロコシ及び他のデンプン;結合剤;添加剤;着色剤;塩形成対イオン例えばナトリウム;金属複合体例えばZnタンパク質複合体;及び/又は非イオン性界面活性剤例えばTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコールPEGが含まれる。好ましい実施態様では、本発明の抗体を含む医薬組成物は水溶性の形態であってもよく、例えば医薬的に許容される塩として提供される前記は酸及び塩基付加塩の両方を含むことを意味する。医薬的に許容できる酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持し、さらに、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など及び有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、サリチル酸などで形成される生物学的にも他の態様においても望ましい塩が該当する。医薬的に許容できる塩基付加塩には、無機塩基から誘導される塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容できる有機の無毒な塩基から誘導される塩には、第一、第二及び第三アミン、置換されたアミン天然に存在する置換アミンを含む、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンが含まれる。invivo投与に用いられる処方物は好ましくは無菌的である。前記は無菌的なろ過膜によるろ過又は他の方法によって容易に達成することができる。本明細書で開示される抗体はまたイムノリポソームとして処方することができる。リポソームは、種々のタイプの脂質、リン脂質及び/又は界面活性剤を含む小胞であり、前記は治療薬剤の哺乳動物へのデリバリーに有用である。抗体を含むリポソームは、当分野で公知であり、例えば以下に記載されている方法によって調製される:Epsteinetal1985ProcNatlAcadSciUSA823688;Hwangetal1980ProcNatlAcadSciUSA774030;US4485045;US4544545;及びPCTWO9738731前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。循環時間が延長されたリポソームはUS5013556前記文献は参照により本明細書に含まれるで開示されている。リポソームの成分は、生物学的な膜の脂質配置と類似する、二重層構造内に通常的に配置される。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びPEG誘導ホスファチジルエタノールアミンPEGPEを含む脂質組成物を用いて逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは特定のポアサイズを有するフィルターから押出されて、所望の直径を有するリポソームが得られる。化学療法剤又は他の治療的に活性を有する薬剤が、場合によってリポソーム内に収納されるGabizonetal1989JNationalCancerInst811484、前記文献は参照により本明細書に含まれる。抗体及び他の治療的に活性な薬剤はまた、コアセルヴェーション技術、海面重合例えばヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル、又はポリマイクロカプセルを用いる、コロイド薬剤デリバリー系例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフェアー、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル、及びマイクロエマルジョンを含むただしこれらに限定されない方法によって調製されたマイクロカプセル中に取り込まれる。そのような技術は以下に記載されているRemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionAOsolEd1980、前記文献は参照により本明細書に含まれる。徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の適切な例には、固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれる前記マトリックスは成形された物品例えばフィルム又はマイクロカプセルの形状を有する。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えばポリ、ポリラクチドUS3773919、前記文献は参照により本明細書に含まれる、Lグルタミン酸とガンマエチルLグルタメートのコポリマー、非分解性エチレンビニルアセテート、分解性乳酸グリコール酸コポリマー、例えばLupronDepot前記は乳酸グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドを含む注射可能なマイクロスフェアである、ポリD3ヒドロキシ酪酸、及びProLeaseAlkermesから市販されている前記はポリDLラクチドコグリコリドPLGのマトリックス中に取り込まれた所望の生物活性分子を含むマイクロスフェア使用デリバリー系であるが含まれる。投与本発明の抗体を含む医薬組成物好ましくは無菌的水溶液の投与は多様な方法で実施することができ、前記方法には、経口、皮下、静脈内、鼻内、耳内、経皮、局所的例えばゲル、軟膏、ローション、クリームなど、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、非経口的、直腸、又は眼窩内投与が含まれるが、ただしこれらに限定されない。いくつかの事例では、例えば創傷、炎症などの治療のためには、抗体は溶液又はスプレーとして直接適用される。当分野では公知のように、医薬組成物はしたがって導入態様に応じて処方されえる。皮下投与は、患者が前記医薬組成物を自己投与することができるので、いくつかの環境では好ましい。多くのタンパク質治療薬は、皮下投与のために許容されえる最大体積で治療的に有効な用量の処方物を含むことを可能にするほど十分に強力ではない。この問題は、アルギニンHCl、ヒスチジン及びポリソルベートを含むタンパク質処方物を使用することによって部分的には解決されえるWO04091658を参照されたい、前記文献は参照により本明細書に含まれる。本発明の抗体は、性能の増加、血清半減期の改善又は可溶性の強化のために、皮下投与になじみやすい。当分野で公知のように、タンパク質治療薬はしばしば静脈内輸液又はボーラスによりデリバーされる。本発明の抗体もまたそのような方法でデリバーされえる。例えば、投与は、輸液ベヒクルとして09の塩化ナトリウムを含む静脈内輸液により静脈内で実施できる。肺デリバリーは、吸入器又はネブライザー及びエーロゾル化剤を含む処方物を用いて実施することができる。例えば、Aradigmから市販されているAERx吸入可能技術、又はNektarTherapeuticsから市販されているInhanceTM肺デリバリー系を用いることができる。本発明の抗体は肺内デリバリーにいっそう馴染みやすい。FcRnは肺に存在し、肺から血流への輸送を促進できる例えば以下を参照されたい:WO04004798;Bitontietal2004ProcNatlAcadSci10197638、前記文献はともに参照により本明細書に含まれる。したがって、FcRnと肺内でより効率的に結合する抗体、又は血流中でより効率的に遊離される抗体は、肺内投与後に生体利用性が改善されえる。本発明の抗体はまた、例えば可溶性の改善又は等電点の変化のために、肺内投与にいっそう馴染みやすい。さらにまた、本発明の抗体は、例えば胃のpHにおける安定性の改善及びタンパク分解に対する耐性の向上のために、経口投与にいっそう馴染みやすい。さらにまた、FcRnは成人の腸の上皮で発現されているようでありDickinsonetal1999JClinInvest10490311、前記文献は参照により本明細書に含まれる、したがって、FcRn相互作用プロフィールが改善された本発明の抗体は、経口投与後の生体利用性の強化が示されえる。抗体のFcRn仲介輸送もまた他の粘膜例えば胃腸、呼吸器及び生殖管の粘膜で生じえるYoshidaetal2004Immunity2076983、前記文献は参照により本明細書に含まれる。さらにまた、当分野で多数のデリバリー系が公知であり、本発明の抗体の投与にいずれも用いることができる。前記の例には、リポソーム内被包化、ミクロ粒子、ミクロスフェアー例えばPLAPGAミクロスフェアーなどが含まれるが、ただしこれらに限定されない。また別には、多孔質性、無孔性、又はゼラチン様物質膜又は線維を含むの移植を利用してもよい。適切な徐放系は、ポリマー物質又はマトリックス、例えばポリエステル、ヒドロゲル、ポリ、ポリラクチド、Lグルタミン酸とエチルLグルタメートのコポリマー、エチレンビニルアセテート、乳酸グリコール酸コポリマー例えばLupronDepot、ポリD3ヒドロキシ酪酸を含むことができる。本発明の抗体をコードする核酸を、例えばレトロウイルス感染、直接注射、又は脂質、細胞表面レセプター若しくは他のトランスフェクション剤による被覆によって投与することもまた可能である。全ての事例で、所望の作用場所で又はその近くで抗体を放出するために、制御放出系を用いることができる。投与量決定投薬量及び投与頻度は、好ましい実施態様では、治療的又は予防的に有効であるように選択される。当分野で公知のように、タンパク質分解、全身或いは局所デリバリー、及び新規なプロテアーゼ合成に対する調整とともに、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、薬剤相互作用、及び症状の重篤度の調整が必要であり、日常的な実験を用いて当業者は確認できよう。治療的に活性な抗体の処方物中の濃度は約01から100重量で変動しえる。好ましい実施態様では、抗体の濃度は0003から10モル濃度の範囲である。患者を治療するためには、本発明の抗体の治療的に有効な用量を投与することができる。本明細書の治療的に有効な用量とは、投与が目的とする効果を生じる用量を意味する。正確な用量は治療の目的に左右され、公知の技術を用いて当業者は確認できよう。投薬量の範囲は00001から100mgkg体重又はそれ以上であり、例えば01、1、10、又は50mgkgでありえるが、1から10mgkgが好ましい。いくつかの実施態様では、ただ1回の抗体の投与が用いられる。他の実施態様では、抗体の多重投与が実施される。投与と投与の間の経過時間は1時間未満、約1時間、約1-2時間、約2-3時間、約3-4時間、約6時間、約12時間、約24時間、約48時間、約2-4日間、約4-6日間、約1週間、約2週間、又は2週間を超える。他の実施態様では、本発明の抗体は、メトロノーム的投与方式で、持続的輸液又は長い休止期のない頻繁な投与によって投与される。そのようなメトロノーム的投与は、休止期のない一定の間隔での投与を含むことができる。典型的には、そのような方式は、長期的な低用量投与、又は長期間の、例えば1-2日間、1-2週間、1-2ヶ月間若しくは6ヶ月又はそれ以上の持続的輸液を含む。より低い用量の利用は副作用及び休止期の必要性を最小限にする。ある種の実施態様では、本発明の抗体及び1つ以上の他の予防用又は治療用薬剤が周期的に患者に投与される。周期的療法は、第一の薬剤を第一の時点で、第二の薬剤を第二の時点で投与、場合によって追加の薬剤を追加の時点で投与、場合によって休止期、続いてこの一連の投与の1回以上の繰り返しを含む。繰り返しの回数は典型的には2-10回である。周期的療法は1つ以上の薬剤に対する耐性の発達を低下させ、副作用を最小限にし、又は治療有効性を改善しえる。併用療法本発明の抗体は、1つ以上の他の治療法又は治療薬と同時に与えることができる。前記追加の治療法又は治療薬は、抗体の有効性又は安全性の改善のために用いることができる。さらにまた、追加の治療法又は治療薬は、本抗体の作用を変化させるのではなく、むしろ当該疾患又は共存症の治療のために用いることができる。例えば、本発明の抗体は、化学療法、放射線療法又は化学療法と放射線療法の両方法と合わせて投与することができる。本発明の抗体は、1つ以上の他の予防薬又は治療薬と併用して投与することができる。前記併用される薬剤には、細胞傷害性薬剤、化学療法剤、サイトカイン、増殖阻害剤、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、抗血管形成剤、心臓保護薬、免疫刺激剤、免疫抑制剤、血液学的細胞の増殖を促進する薬剤、血管形成阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼPTK阻害剤、また別の抗体、FcγRIIb若しくは他のFcレセプター阻害剤、又は他の治療薬が含まれるが、ただしこれらに限定されない。~と併用して及び同時投与は、前記予防薬又は治療薬の投与が厳密に同じときに投与される場合に限定されない。そうではなくて、本発明の抗体及び他の薬剤が一緒に作用して、本発明の抗体のみ又は他の薬剤のみによる治療に比して利益を提供することができるように、それらが一続きで及びある時間間隔以内に投与されることを意味する。抗体と他の薬剤が累積的に作用することが好ましく、さらに、それらが相乗的に作用することが特に好ましい。そのような分子は、意図した目的のために有効である量で一緒に適切に存在する。技量を有する医療従事者は、経験的に又は当該薬剤の薬物動態学及び作用動態を考慮することによって、各治療薬の適切な用量とともに、適切なタイミング及び投与方法を決定することができる。ある実施態様では、本発明の抗体は、抗体又はFcを含む1つ以上の追加の分子とともに投与される。本発明の抗体は、同じ疾患又は別の共存症の治療に有効性を示す1つ以上の他の抗体と同時投与することができる。例えば、あるタイプの癌で過剰発現される2つの抗原、又は自己免疫若しくは感染症の発症を仲介する2つの抗原を認識する2つの抗体を投与することができる。同時投与することができる抗癌抗体の例には以下が含まれるただしこれらに限定されない:抗171A細胞表面抗原抗体、例えばPanorexTMエドレコロマブ;抗41BB抗体;抗4Dc抗体;抗A33抗体、例えばA33及びCDP833;抗α4β1インテグリン抗体、例えばナタリズマブ;抗α4β7インテグリン抗体、例えばLDP02;抗αVβ1インテグリン抗体、例えばF200、M200及びSJ749;抗αVβ3インテグリン抗体、例えばアブシクシマブ、CNTO95、Mab17E6及びVitaxinTM;抗補体因子5C5抗体、例えば5G11;抗CA125抗体、例えばOvaRexオレゴヴォマブ;抗CD3抗体、例えばNuvionヴィシリマブ及びレキソマブ;抗CD4抗体、例えばIDEC151、MDXCD4、OKT4A;抗CD6抗体、例えばオンコリシンB及びオンコリシンCD6;抗CD7抗体、例えばHB2;抗CD19抗体、例えばB43、MT103、及びオンコリシンB;抗CD20抗体、例えば2H7、2H7v16、2H7v114、2H7v115、Bexxarトシツモマブ、I131標識抗CD20、Rituxanリツキシマブ、及びZevalinイブリツマブチウキセタンIbritumabtiuxetanY90標識抗CD20;抗CD22抗体、例えばLymphocideTMエプラツズマブ、Y90標識抗CD22;抗CD23抗体、例えばIDEC152;抗CD25抗体、例えばバシリキシマブ及びZenapaxダクリズマブ;抗CD30抗体、例えばAC10、MDX060及びSGN30;抗CD33抗体、例えばMylotargゲムツズマブオゾガマイシン、オンコリシンM及びスマートM195;抗CD38抗体;抗CD40抗体、例えばSGN40及びトラリズマブ;抗CD40L抗体、例えば5c8、AntovaTM及びIDEC131;抗CD44抗体、例えばビヴァツズマブ;抗CD46抗体;抗CD52抗体、例えばCampathアレムツマブ;抗CD55抗体、例えばSC1;抗CD56抗体、例えばhuN901DM1;抗CD64抗体、例えばMDX33;抗CD66e抗体、例えばXR303;抗CD74抗体、例えばIMMU110;抗CD80抗体、例えばガリキシマブ及びIDEC114;抗CD89抗体、例えばMDX214;抗CD123抗体;抗CD138抗体、例えばBB4DM1;抗CD146抗体、例えばAA98;抗CD148抗体;抗CEA抗体、例えばcT8466、ラベツマブ、及びPentaceaTM;抗CTLA4抗体、例えばMDX101;抗CXCR4抗体;抗EGFR抗体、例えばABXEGF、Erbituxセツキシマブ、IMCC225及びMerckMab425;抗EpCAM抗体、例えばクルセルCrucellの抗EpCAM、ING1及びISIL2;抗エフリンB2EphB4抗体;抗Her2抗体、例えばHerceptin、MdX210;抗FAP線維芽細胞賦活性タンパク質抗体、例えばシブロツズマブ;抗フェ利チン抗体、例えばNXT211;抗FGF1抗体;抗FGF3抗体;抗FGF8抗体;抗FGFR抗体、抗フィブリン抗体;抗G250抗体、例えばWXG250及びRencarex;抗GD2ガングリオシド抗体、例えばEMD273063及びTriGem;抗GD3ガングリオシド抗体、例えばBEC2、KW2871及びミツモマブ;抗gpIIbIIIa抗体、例えばReoPro;抗ヘパリナーゼ抗体;抗Her2ErbB2抗体、例えばHerceptinトラスツズマブ、MDX210及びペルツズマブ;抗HLA抗体、例えばオンコリム、スマート1D10;抗HM124抗体;抗ICAM抗体、例えばICM3;抗IgAレセプター抗体;抗IGF1抗体、例えばCP751871及びEM164;抗IGF1R抗体、例えばIMCA12;抗IL6抗体、例えばCNTO328及びエルシリモマブ;抗IL15抗体、例えばHuMaxTMIL15;抗KDR抗体;抗ラミニン抗体;抗ルイスY抗原抗体、例えばHu3S193及びIGN311;抗MCAM抗体;抗Muc1抗体、例えばBravaRex及びTriAb;抗NCAM抗体、例えばERIC1及びICRT;抗PEM抗原抗体、例えばTheragyn及びTherex;抗PSA抗体;抗PSCA抗体、例えばIG8;抗Ptk抗体;抗PTN抗体;抗RANKL抗体、例えばAMG162;抗RLIP76抗体;抗SK1抗原抗体、例えばMonopharmC;抗STEAP抗体;抗TAG72抗体、例えばCC49SCA及びMDX220;抗TGFβ抗体、例えばCAT152;抗TNFα抗体、例えばCDP571、CDP870、D2E7、Humiraアダリブマブ、及びRemicadeインフリキシマブ;抗TRAILR1及びTRAILR2抗体;抗VEカドヘリン2抗体;及び抗VLA4抗体、例えばAntegrenTM。さらにまた、抗イディオタイプ抗体GD3エピトープ抗体BEC2及びgp72エピトープ抗体105AD7を含むが、ただしこれらに限定されないを用いることができる。さらにまた、二特異的抗体抗CD3CD20抗体Bi20を含むがただしこれに限定されないを用いることができる。自己免疫又は炎症性疾患、移植片拒絶、GVHDなどを治療するために同時投与することができる抗体の例には以下が含まれるただしこれらに限定されない:抗α4β7インテグリン抗体例えばLDP02、抗β2インテグリン抗体例えばLDP01、抗補体C5抗体例えば5G11、抗CD2抗体例えばBTI322、MEDI507、抗CD3抗体例えばOKT3、SMART抗CD3、抗CD4抗体例えばIDEC151、MDXCD4、OKT4A、抗CD11a抗体、抗CD14抗体例えばIC14、抗CD18抗体、抗CD23抗体例えばIDEC152、抗CD25抗体例えばZenapax、抗CD40L抗体例えば5c8、Antova、IDEC131、抗CD64抗体例えばMDX33、抗CD80抗体例えばIDEC114、抗CD147抗体例えばABXCBL、抗Eセレクチン抗体例えばCDP850、抗gpIIbIIIa抗体例えばReoProAbcixima、抗ICAM3抗体例えばICM3、抗ICE抗体例えばVX740、抗FcγR1抗体例えばMDX33、抗IgE抗体例えばrhuMabE25、抗IL4抗体例えばSB240683、抗IL5抗体例えばSB240563、SCH55700、抗IL8抗体例えばABXIL8、抗インターフェロンガンマ抗体、及び抗TNFa抗体例えばCDP571、CDP870、D2E7、インフリキシマブ、MAK195F、抗VLA4抗体例えばAntegren。自己免疫又は炎症性疾患、移植片拒絶、GVHDなどを治療するために同時投与することができる他のFc含有分子の例にはp75TNFレセプターFc融合物、Enbrelエタネルセプト及びレゲネロンRegeneronのIL1トラップが含まれるただしこれらに限定されない。感染症を治療するために同時投与することができる抗体の例には以下が含まれるただしこれらに限定されない:抗炭疽抗体例えばABthrax、抗CMV抗体例えばCytoGam及びセヴィルマブ、抗クリプトスポリジウム抗体例えばCryptoGAM、SporidinG、抗ヘリコバクター抗体例えばPyloran、抗肝炎B抗体例えばHepeXB、NabiHB、抗HIV抗体例えばHRG214、抗RSV抗体例えばフェルヴィズマブ、HNK20、パリヴィズマブ、RespiGam及び抗スタフィロコッカス抗体例えばAurexis、Aurograb、BSYXA110及びSEMab。また別には、本発明の抗体は、1つ以上のFcレセプターとの結合について競合する1つ以上の分子と同時投与することができる。例えば、抑制性レセプターFcγRIIbの阻害剤を同時投与することによってエフェクター機能を高めることができる。同様に、賦活性レセプター例えばFcγRIIIaの阻害剤の同時投与は望ましくないエフェクター機能を最小限にすることができる。Fcレセプター阻害剤には、FcγRIIb、FcγRIIIa又は他のFcレセプターとともに他の免疫グロブリンとの結合、及び特にIVIg静脈内免疫グロブリンと称される治療に対する競合性阻害剤として作用するように操作されたFc分子が含まれるが、ただし前記に限定されない。連続的投与の効果を達成するまた別の方法は、Fcレセプター阻害剤の迅速放出製剤形を、続いて本発明の抗体の徐放性処方物を提供するものであろう。迅速放出及び制御放出処方物は別々に投与するか、又は1つのユニット製剤形にまとめることができよう。FcγRIIb阻害剤の投与はまた、望ましくない免疫応答、例えば、血友病患者への第VIII因子の投与に続く抗第VIII因子抗体応答の制限のために用いることができる。ある実施態様では、本発明の抗体は化学療法剤とともに投与される。本明細書で用いられる化学療法剤とは、癌の治療で有用な化合物を意味する。化学療法剤の例には以下が含まれるただしこれらに限定されない:アルキル化剤、例えばチオテパ及びシクロホスファミドCYTOXANTM;アルキルスルホネート、例えばブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン;アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン;抗生物質、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアミシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリヴォマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、クェラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4イミダゾール、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びトレミフェンFarestonを含む;抗代謝薬、例えばメトトレキセート及び5フルオロウラシル5FU;葉酸アナローグ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ;エチレンイミン及びメチルメラミンアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスルアミド及びトリメチルオロメラミンを含む;葉酸補充物質、例えばフロリン酸frolinicacid;ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノヴェムビチン、フェンステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;白金アナローグ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;白金;タンパク質、例えばアルギニンデイミナーゼ及びアスパラギナーゼ;プリンアナローグ、例えばフルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン;ピリミジンアナローグ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、5FU;タキサン、例えばパクリタキセルTAXOL、BristolMeyersSquibbOncologyPrincetonNJ及びドセタキセルTAXOTER、RhonePolencRorberAntonyFrance;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;チミジレートシンターゼ阻害剤例えばTomudex;以下を含むまた別の化学療法剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;ドフォファミン;デメコルシン;ジアジクオン;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;エルフォルミチン;エリプチニウムアセテート;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK;ラゾキサン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸tenuazonicacid;トリアジクオン;222トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ヴィンデシン;ダカルバジン;マンノムスチンミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシドAraC;シクロホスファミド;チオテパ;クロラムブシル;ゲムシタビン;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;エトポシドVP16;イフォスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ヴィンクリスチン;ヴィノレルビン;ナヴェルビン;ノヴァントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;CPT11;レチン酸;エスペラミシン;カペシタビン。上記のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸又は誘導体もまた用いることができる。化学療法剤又は他の細胞傷害性薬剤はプロドラッグとして投与することができる。本明細書で用いられるプロドラッグとは、医薬的に活性な物質の前駆体又は誘導形態であって、親薬剤と比較して腫瘍細胞にとって細胞傷害性が低く、より活性な親の形態に酵素的に活性化又は変換されるものを意味する。例えば以下を参照されたい:Wilman1986BiochemicalSocietyTransactions615thMeetingBelfast14375382StellaetalProdrugsAChemicalApproachtoTargetedDrugDeliveryDirectedDrugDelivery;及びBorchardtetal247267HumanaPress1985前記文献はいずれも参照により本明細書に含まれる。本発明に関して有用でありえるプロドラッグには以下が含まれるただしこれらに限定されない:ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Dアミノ酸改変プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、ベータラクタム含有プロドラッグ、場合によって置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は場合によって置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性遊離薬剤に変換されえる5フルオロシトシン及び他の5フルオロウリジンプロドラッグ。本発明の抗体とともに使用するためにプロドラッグ型に誘導されえる細胞傷害性薬剤の例には、上述の任意の化学療法剤が含まれるただしこれらに限定されない。本発明の抗体と一緒に投与するために他の多様な治療薬が有用でありえる。ある実施態様では、抗体は抗血管形成薬剤と一緒に投与される。本明細書で用いられる抗血管形成薬剤とは、血管の発育を阻止又はある程度妨げる化合物を意味する。例えば、抗血管形成因子は、血管形成促進に必要な増殖因子又は増殖因子レセプターと結合する小分子又はタンパク質、例えば抗体、Fc融合物又はサイトカインである。本明細書の好ましい抗血管形成因子は、血管内皮増殖因子VEGFと結合する抗体である。VEGFを介してシグナリングを阻害する他の因子もまた用いることができ、例えばVEGF又はVEGFRの発現レベルを低下させるRNA系治療薬、VEGFトキシン融合物、リジェネロンRegeneronのVEGFトラップ及びVEGFRと結合する抗体である。また別の実施態様では、抗体は適応免疫応答を誘発又は強化する治療薬、例えばCTLA4を標的とする抗体とともに投与される。また別の抗血管形成薬剤には以下が含まれるただしこれらに限定されない:アンギオスタチンプラスミノーゲンフラグメント、アンチスロンビンIII、アンギオザイム、ABT627、Bay129566、ベネフィン、ベヴァシズマブ、ビスホスフォネート、BMS275291、軟骨由来インヒビターCDI、CAI、CD95補体フラグメント、CEP7055、Col3、コムブレタスタチンA4、エンドスタチンコラーゲンXVIIIフラグメント、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、フィブロネクチンフラグメント、grobeta、ハロフギノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖類フラグメント、HMV833、ヒト絨毛性ゴナドトロピンhCG、IM862、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロン誘発性タンパク質10IP10、インターロイキン12、クリングル5プラスミノーゲンフラグメント、マリマスタート、メタロプロテイナーゼ阻害剤例えばTIMP、2メソディエストラジオール、MMI270CGS27023A、プラスミノーゲンアクチベーターPAI、血小板因子4PF4、プリノマスタート、プロラクチン16kDaフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質PRP、PTK787ZK222594、レチノイド、ソリマスタート、スクアラミン、SS3304、SU5416、SU6668、SU11248、テトラヒドロコルチゾールS、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン1TSP1、TNP470、形質転換増殖因子ベータTGFβ、ヴァスキュロスタチン、ヴァゾスタチンカルレチクリンフラグメント、ZS6126及びZD6474。好ましい実施態様では、抗体はチロシンキナーゼ阻害剤とともに投与される。本明細書で用いられるチロシンキナーゼ阻害剤とは、チロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性をある程度阻害する分子を意味する。そのような阻害剤の例には以下が含まれるただしこれらに限定されない:キナゾリン、例えばPD153035、4キナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリニジン、例えばCGP59326、CGP60261及びCGP62706;ピラゾロピリミジン、47Hピロロピリミジン;クルクミンジフェルロイルメタン45ビスフタリミド;チロフォスチンtyrphostines含有ニトロチオフェン成分;PD0183805WarnerLambert;アンチセンス分子例えばErbBコード核酸と結合するもの;キノキサリンUS5804396;トリフォスチンUS5804396;ZD6474AstraZeneca;PTK787NovartisSceringAG;panErbB阻害剤、例えばC11033Pfizer;アフィニタクISIS3521;IsisLilly;イマチニブメシレートSTI571、Gleevec;Novartis;PKI166Novartis;GW2016GlaxoSmithKline;C11033Pfizer;EKB569Wyeth;セマキシニブSugen;ZD6474AstraZeneca;PTK787NovartisSceringAG;INC1C11Imclone;又は以下の特許公開公報に記載されたもの:US5804396;PCTWO9909016AmericanCyanamid;PCTWO9843960AmericanCyanamid;PCTWO9738983WarnerLambert;PCTWO9906378WarnerLambert;PCTWO9906396WarnerLambert;PCTWO9630347PfizerInc;PCTWO9633978AstraZeneca;PCTWO963397AstraZeneca;PCTWO9633980AstraZeneca、ゲフィチニブIRESSATM、ZD1839、AstraZeneca、及びOSI774TarcevaTM、OSIPharmaceuticalsGenentech全ての特許文献は参照により本明細書に含まれる。別の実施態様では、抗体は1つ以上の免疫調節剤とともに投与される。そのような薬剤は、1つ以上のサイトカインを増加若しくは低下させ、自己抗原提示をアップレギュレート若しくはダウンレギュレートさせ、MHC抗原を覆い隠し、又は1つ以上のタイプの免疫細胞の増殖、分化、遊走若しくは活性化を促進させることができる。免疫調節薬剤には以下が含まれるただしこれらに限定されない:非ステロイド系抗炎症剤NSAID、例えばアスピリン、イブプロフェド、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトララク、オキサプロジン、ナブメントン、スリンダク、トルメンチン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、ケトプロフェン及びナブメトン;ステロイド例えばグルココルチコイド、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソン、プレドニソロン、トリムシノロン、アズルフィジンアイコサノイド、例えばプロスタグランジン、スロンボキサン及びロイコトリエン;前記とともに局所用ステロイド例えばアンスラリン、カルシポトリエン、クロベタゾール及びタザロテン;サイトカイン、例えばTGFb、IFNa、IFNb、IFNg、IL2、IL4、IL10;サイトカイン、ケモカイン、又はレセプターアンタゴニスト以下を含む:抗体、可溶性レセプター及びレセプターFc融合物前記は以下に対するものである:BAFF、B7、CCR2、CCR5、CD2、CD3、CD4、CD6、CD7、CD8、CD11、CD14、CD15、CD17、CD18、CD20、CD23、CD28、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD52、CD64、CD80、CD86、CD147、CD152、補体因子C5DCTLA4、エオタキシン、Fas、ICAM、ICOS、IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNAR、IgE、IL1、IL2、IL2R、IL4、IL5R、IL6、IL8、IL9、IL12、IL13、IL13R1、IL15、IL18R、IL23、インテグリン、LFA1、LFA3、MHC、セレクチン、TGFβ、TNFα、TNFβ、TNFR1、T細胞レセプター、前記にはEnbrelエタネルセプト、Humiraアダリブマブ及びRemicadaインフリキシマブが含まれる;不均質抗リンパ球グロブリン;他の免疫調節分子、例えば2アミノ6アリール5置換ピリミジン、MHC結合ペプチド及びMHCフラグメントに対する抗イディオタイプ抗体、アザチオプリン、ブレキナール、ブロモクリプチン、シクロホスファミド、シクロスポリンA、Dペニシラミン、デオキシスペルグアリン、FK506、グルタルアルデヒド、金、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、マロノニトリロアミド例えばレフルノミド、メトトレキセート、ミノサイクリン、ミゾリビン、マイコフェノレートモフェチル、ラパマイシン及びスルファササジン。また別の実施態様では、本発明の抗体はサイトカインとともに投与される。本明細書で用いられるサイトカインとは、1つの細胞集団によって遊離されるタンパク質であって、細胞間調整物質として別の細胞に作用するタンパク質の一般的用語を意味する。そのようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、及び伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインに含まれるものはとりわけ以下のものである:増殖ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、ヒトNメチオニル成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;タイロキシン;インスリン;プロインスリン;リラキシン;プロリラキシン;糖タンパク質ホルモン、例えば卵胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSH、及び黄体ホルモンLH;肝増殖因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子アルファ及びベータ;ミューラー管抑制物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビチン;アクチビン;血管内皮増殖因子:インテグリン;スロンボポエチンTPO;神経増殖因子、例えばNGFベータ;血小板増殖因子;形質転換増殖因子TGF、例えばTGFアルファ及びTGFベータ;インスリン様増殖因子I及びII;エリスロポエチンEPO;骨誘発因子;インターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、ベータ及びガンマ;コロニー刺激因子CSF、例えばマクロファージCSFMCSF;顆粒球マクロファージCSFGMCSF;及び顆粒球CSFGCSF;インターロイキンIL、例えばIL1、ILアルファ、IL2、IL3、IL4、IL5R、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL15;腫瘍壊死因子、例えばTNFアルファ又はTNFベータ;及び他のポリペプチド因子LIF及びkitリガンドKLを含む。本明細書で用いられる、サイトカインという用語には、天然の供給源由来及び組換え細胞培養由来タンパク質、並びに天然の配列のサイトカインと生物学的に活性な等価物が含まれる。好ましい実施態様では、免疫系の細胞を刺激するサイトカイン又は他の物質が本発明の抗体と同時投与される。そのような治療態様は所望のエフェクター機能を強化することができる。例えば、NK細胞を刺激する物質IL2が含まれるが、ただしこれに限定されないを同時投与することができる。別の実施態様では、マクロファージを刺激する物質C5a、ホルミルペプチド、例えばNホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニンBeigierBompadreetal2003ScandJImmunol572218、前記文献は参照により本明細書に含まれるを含むが、ただしこれらに限定されないを同時投与することができる。さらにまた、好中球を刺激する物質GCSF、GMCSFなどを含むが、ただしこれらに限定されないを投与することができる。さらにまた、そのような免疫刺激性サイトカインの放出を促進する物質を用いることができる。さらにまた、別の物質インターフェロンガンマ、IL3及びIL7が含まれるが、ただしこれらに限定されないは、1つ以上のエフェクター機能を促進することができる。また別の実施態様では、エフェクター機能を阻害するサイトカイン又は他の物質が、本発明の抗体と同時投与される。そのような治療態様は、望ましくないエフェクター機能を制限することができる。さらに別の実施態様では、抗体は、以下を含むただしこれらに限定されない1つ以上の抗生物質と一緒に投与される:アミノグリコシド系抗生物質例えばアプラマイシン、アルベカシン、バムベルマイシン、ブチロシン、ディベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクトリノマイシン、アミノシクリトール例えばスプリクチノマイシンsprctinomycin、アムフェニコール系抗生物質例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフルニコールflorfrnicol及びチアムフェミコールthiamphemicol、アンサマイシン系抗生物質例えばリファミド及びリファンピシン、カルバペネム例えばイミオエネム、メロペネム、パニペネム;セファロスポリン例えばセファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピローム、セフプロジル、セフロキシン、セフィキシム、セファレキシン、セフラジン、セファマイシンセフブペラゾン、セフォキシチン、セフミノクス、セフメタゾール及びセフォテタン;リンコサミド例えばクリンダマイシン、リンコマイシン;マクロライド例えばアジスロマイシン、ブレフェルディンA、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トブラマイシンモノバクタム例えばアズトレオナム、カルモナム及びチゲルノナム;ムピロシン;オキサセフェム例えばフロモキセフ、ラタモキセフ及びモキサラクタム;ペニシリン例えばアムディノシリン、アムディノシリンピヴォキシル、アモキシシリン、バカムピシリン、ベキスジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナメシリン、ペネサメートヒドロアイオダイドpenethamatehydriodide、ペニシリンoベネサミン、ペニシリンO、ペニシリンV、ペニシリンVベンゾエート、ペニシリンVヒドラバミン、ペニメピサイクリン及びフェンシヒシクリンカリウム;ポリペプチド例えばバシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、テイコプラニン、ヴァンコマイシン;キノロンアミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フェロキサシン、フルメキン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸oxolinicacid、ペフロキサシン、ピペミジン酸pipemidicacid、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロヴァフロキサシン;リファムピン;ストレプトグラミン例えばクイヌプリスチン、ダルフォプリスチン;スルフォンアミドスルファニルアミド、スルファメトキサゾール;テトラサイクレンクロロテトラサイクリン、デメクロサイクリンヒドロクロリド、デメチルクロロテトラサイクリン、ドキシサイクリン、デュラマイシン、ミノサイクリン、ネオマイシン、オキシテトラサイクリン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、ヴァンコマイシン。抗真菌剤、例えばアンホテリシンB、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルサイトシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニコナゾール、ニスタチン、テルビナフィン、テルコナゾール及びチオコナゾールもまた用いることができる。抗ウイルス剤プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤及び他のものI型インターフェロン、ウイルス融合阻害剤及びノイラミニダーゼ阻害剤を含むを含むもまた用いることができる。本発明の抗体は他の治療方針と組み合わせることができる。例えば、ある実施態様では、本発明の抗体で治療されるべき患者はまた放射線療法を受けることができる。放射線療法は、当分野で一般的に用いられ、当業者に公知のプロトコルにしたがって実施することができる。そのような療法には、セシウム、イリジウム、ヨウ素又はコバルト照射が含まれるが、ただしこれらに限定されない。放射線療法は全身照射であっても、身体内若しくは身体上の特定の部位又は組織例えば肺、膀胱又は前立腺に局部的に直接誘導されてもよい。典型的には、放射線療法は、約1から2週間の期間にわたってパルス照射される。しかしながら、放射線療法は、より長期間にわたって実施されてもよい。例えば、放射線療法は、頭部及び頸部の癌を有する患者に約6から7週間実施することができる。場合によって、放射線療法は、シングルドースとして又は連続マルチドースとして実施することができる。技量を有する医療従事者は、本明細書で有用な放射線療法の適切な線量を経験的に決定することができる。本発明の別の実施態様にしたがえば、本発明の抗体及び1つ以上の他の抗癌剤を用いて、exvivoで癌細胞を治療することができる。そのようなexvivo治療は骨髄移植、及び特に自家骨髄移植で有用でありえる。例えば、癌細胞を含む細胞又は組織の抗体及び1つ以上の他の抗癌療法例えば上記に記載したものによる処置を用いて、レシピエントの患者への移植前に癌細胞を除去又は実質的に除去することができる。本発明の抗体をさらに他の治療技術、例えば外科手術又は光線療法と組み合わせて利用することももちろん意図されている。本発明の例示のために実施例が下記で提供される、これらの実施例は、いずれか特定の適用又は作用理論に本発明を拘束しようとするものではない。免疫グロブリンの可変領域を示すために、位置は、Kabatの番号付与表にしたがって番号が付与されている。免疫グロブリンの定常領域を示すために、位置は、Kabat記載のEUインデックスにしたがって番号付与されているKabatetal1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest5thEdUnitedStatesPublicHealthServiceNationalInstitutesofHealthBethesda。エフェクター機能を強化するアミノ酸改変を有する抗CD19抗体本発明の抗CD19抗体は、抗癌治療薬の臨床候補薬と考えられている。CD19を標的とする抗体のエフェクター機能の改善の可能性を調べるために、抗CD19の変種型を操作により作出した。図6では、本発明で用いられる、抗CD19抗体、4G7TCMeekeretal1984Hybridoma3305320及びHD37APezzutoetal1987JImmunol13827932799のいくつかの重鎖及び軽鎖可変領域の配列が提供される。マウスの親キメラの重鎖及び軽鎖はH04G7、H0HD37、L04G7、及びL0HD37とそれぞれ標識が付されている。本発明の変種はまた、抗CD19抗体B43FMUckunetal1998Blood711329の関係で作製することができようB43はHD37と同様の特性を有し、さらに図6に示すHD37H0及びL0に対して同一のCDR及び全体的に97の配列同一性を共有する。ネズミのWT4G7及びHD37のVH及びVLの遺伝子それぞれH0及びL0と称されるは、遺伝子合成技術を用いて構築し、完全長の軽鎖カッパCκ及び重鎖IgG1定常領域を含む哺乳動物発現ベクターpcDNA31ZeoInvitrogenにてサブクローニングした。変種S239DI332Eエフェクター機能が強化された抗CD19は、QuikChange変異導入技術Stratageneを用いて、pcDNA31Zeoベクター中のハイブリッドIgG1IgG2ハイブリッドと称される図2のFc領域において構築された。全ての配列のシークェンシングを実施して、配列の正確さを確認した。重鎖遺伝子VHCH1CH2CH3野生型又は変種を含むプラスミドを、軽鎖遺伝子VLCLκを含むプラスミドとともに293細胞に同時トランスフェクトした。トランスフェクション後5日で培養液を採集し、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーPierceカタログ20334を用いて前記上清から抗体を精製した。4G7ハイブリッドS239DI332E及び4G7IgG1抗体の相対的結合親和性は、Fcレセプターパネルを用い、BiacoreTMでの結合パラメーターを決定することによって算出した図7。略記すれば、プロテインAGをCM5チップのフローセルに結合させた。IgGを先ず初めに25nMに希釈しプロテインAGチャネルに~1000RUで固定した。FcγRHisを連続希釈して30mL分で2分間注入し、続いて3分間解離させた。KDを決定するために、得られたセンサーグラムをBIAevaluationソフトで入手できる1:1インターラクションモデルを用いてグループフィットさせる。5x106Mより高いKD値は、図7でND判定せずと表示される。このデータは、WTIgG1抗体はV158FcγRIIIaとほぼ240nMの親和性で結合することを示し、これは文献Okazakietal2004JMolBio336123949;LazaretalProcNatlAcadSciUSA10340054010と一致する。Fc変種型は、約47nMの親和性でV158FcγRIIIaと結合し、WTに比して約50倍の親和性強化を示した。抗CD19変種のF158FcγRIIIaとの結合は約167nMである。CD19発現細胞に対抗するエフェクター機能を仲介する抗体変種の性能を判定するために、エフェクター機能強化抗CD19を細胞使用ADCCアッセイで試験した。ヒト抹消血単球PBMCを白血球パックから単離し、エフェクター細胞として使用し、CD19陽性癌細胞を標的細胞として用いた。96ウェルプレートに標的細胞を10000Raji及びMEC1及び20000SUPB15細胞ウェルで播種し、トリプリケートとして指定の抗体で処理した。フィコールグラディエントを用いて単離したPBMCを過剰に標的細胞に添加し4時間同時培養し、その後、細胞傷害性検出キットを製造業者の指示にしたがって用いてLDH活性のために処理した。図8aは、4G7IgG1及び4G7ハイブリッドS239DI332E抗体、並びにHD37IgG1及びHd37ハイブリッドS239DI322Eを細胞株DaudiBLで比較したADCCアッセイの結果を示す。図8bは、4G7IgG1及び4G7ハイブリッドS239DI332E抗体、並びに抗CD20リツキシマブを細胞株SUPB15ALL及びRajiバーキットリンパ腫で比較したADCCアッセイの結果を示す。これらのグラフは、これらの抗体はそれらのEC50のみが異なるそれらの相対的効力を反映するだけでなく、飽和濃度で達成されえる最大ADCCレベルでも異なるそれらの相対的有効性を反映することを示している。効力及び有効性における顕著な強化が、WTのFc領域を有する抗体と比較してFc変種抗体で観察される。キメラIgG1抗体は非常にわずかな有効性又は効力を有する。用量応答曲線例えば図8の曲線のEC50は、化合物の最大作用の50が観察される前記化合物の濃度を表す。臨床的環境では、効力は、その治療効果を発揮するために必要な抗体濃度を示す。したがって、図8のデータは、Fc最適化抗CD19抗体は、WT抗CD19又は抗CD20抗体の濃度よりも低い濃度又は用量でinvivoにおいて作用することを示している。一方、図8bでは、WTIgG1抗CD19は飽和濃度で最大ADCCのほぼ10を仲介し、Fc変種抗CD19はほぼ60の標的細胞を溶解する。臨床環境では、有効性は、投与された薬剤から得られる最大の治療利益を表す。エフェクター機能強化抗CD19抗体のB細胞由来腫瘍細胞株との結合4G7ハイブリッドS239DI332EのRaji細胞株との相対的結合を測定した。エフェクター機能強化抗CD19変種の親和性は、時間解析蛍光測定TimeResolvedFluorometryTRFに基づくDELFIAシステムPerkinElmerLifeScienceを用いることによって決定した。抗CD19H0L0は、PerkinElmaerBioSciences社から入手できるEu標識キットを用いてユーロピウムで標識される。未標識コールド野生型WT又は変種は、12log間隔で連続希釈典型的には1uMで開始し、固定濃度の標識又はホット抗CD19と混合する。ホット及びコールド抗体の混合物を続いて100000Raji細胞高密度の表面発現CD19抗原を有するに加え、氷上で30分インキュベートする。このアッセイは、本質的には、種々の親和性をもつ抗CD19抗体のスクリーニングのための競合アッセイとして利用される。競合する親和性を有する変種が存在しないとき、Eu抗CD19抗体と表面CD19は相互作用し、ユーロピウムが340nmで励起されるとき613nmのシグナルを生じる。野生型又は変種の添加は、Eu抗CD19とCD19との相互作用に競合し、定量的に蛍光を減弱させ、相対的な結合親和性の決定を可能にする。図9は、エフェクター機能強化抗CD19とRaji細胞との細胞表面結合アッセイの結果を示す。図から分かるように、算出されたEC50値は12nMである。多様なリンパ腫細胞株に対する細胞傷害性が強化された抗CD19抗体のADCCエフェクター機能強化抗CD19の細胞傷害性特性を評価するために、種々のリンパ腫及び白血病を代表する14の細胞株パネルでADCCアッセイを実施した図10a。試験した細胞株は、濾胞性リンパ腫FL細胞株DoHH2及びSC1;マントル細胞リンパ腫MCL細胞株Jeko1;バーキットリンパ腫BL細胞株Daudi及びRaji;慢性リンパ球性白血病CLL細胞株MEC1及びWaC3CD5;ヘアリーセル白血病HCL細胞株Bonna12;慢性骨髄性白血病CML細胞株BV173;及び急性リンパ芽球性白血病ALL細胞株VAL、SUPB15、NALM6、Rs411及び697である。ヒト抹消血単球PBMCは白血球パックから単離し、エフェクター細胞として用い、CD19陽性癌細胞を標的として用いた。標的細胞を96ウェルプレートに播種し、トリプリケートで表示の抗体により処理した。フィコールグラディエントを用いて単離したPBMCを過剰に標的細胞に添加し4時間同時培養し、その後、細胞傷害性検出キットを製造業者の指示にしたがって用いてLDH活性について処理した。両パラメーター効力EC50及び有効性ADCCをリツキシマブ抗CD20の両パラメーターに対して標準化した。このスクリーニングによって、広範囲の細胞株、特にB細胞発育の初期段階で発生するリンパ増殖性疾患を代表する細胞株に対するエフェクター機能強化抗CD19のinvitro細胞傷害性の卓抜さが示された。図10bは使用細胞株及びそれらの対応する癌タイプを示す。免疫原性の潜在能力が低下した抗CD19抗体ハイブリドーマ技術が広く使用されているために、相当数の抗体が非ヒト供給源から誘導されている。しかしながら、非ヒトタンパク質は、ヒトに投与されるときしばしば免疫原性を有し、したがってその治療的有用性は大きく後退する。免疫原性は、異物として認識された物質に対する複雑な一連の応答の結果であり、中和及び非中和抗体の生成、免疫複合体の形成、補体活性化、マスト細胞活性化、炎症、過敏性応答、及びアナフィラキシーが含まれえる。いくつかの因子がタンパク質の免疫原性に寄与し、前記には、タンパク質の配列、投与ルート及び頻度、並びに患者集団が含まれるが、ただしこれらに限定されない。免疫原性は、多面的態様でタンパク質治療薬の有効性及び安全性を制限しえる。有効性は、中和抗体の形成によって直接的に低下しえる。中和抗体又は非中和抗体の結合は典型的には血清からの迅速な除去をもたらすので、有効性はまた間接的に低下しえる。免疫反応が高まると、重篤な副作用及び死さえも生じえる。したがって、好ましい実施態様では、タンパク質工学を用いて、本発明のCD19標的タンパク質の免疫原性が低下させられる。本発明の抗CDタンパク質の免疫原性についての潜在能力を低下させるために、抗CD19抗体、4G7及びHD37の免疫原性を、USSN606194832004年10月14日出願及びUSSN11004590MethodsofGeneratingVariantProteinswithIncreasedHostStringContentandCompositionsThereof2004年12月6日出願に記載された方法を用いて低下させた。前記方法は、変異を介して抗体のヒトストリング含有量を増加させることによって免疫原性について潜在能力を低下させる。免疫原性についての潜在能力が低下した重鎖及び軽鎖は、H1、H2、H3、H4など及びL1、L2、L3などと称され、図11から14に示されている。最初の抗体、4G7及びHD37の重鎖及び軽鎖は、それぞれH0及びL0と称される。種々の重鎖及び軽鎖の組合せを発現させ、例えばH3L3、H3L3又はH3L3の名称を有する生成抗体を精製して調べた。293T細胞超低濃度IgGウシ胎児血清10、ピルビン酸ナトリウム及び1xの非必須アミノ酸Gibco、InvitrogenHaywardCA中で増殖に、重鎖及び軽鎖をコードするベクターを一過性にトランスフェクトすることによって、抗CD19抗体を発現させた。トランスフェクションの5日後に、培養液を取り出し、プロテインAカラムPierceBiotechnologyIncRockfordMDを通過させた。重鎖は、任意のタイプの定常ドメインヒトのIgG1、IgG2、及びIgG1とIgG2を含むハイブリッドとともにマウス定常ドメイン例えばIgG1及びIgG2a前記はmIgG1及びmIgG2aと称することができるを含むを用いて作製することができる。ヒト重鎖の配列は図2で見出すことができる。免疫原性が低下した抗CD19変種のRaji細胞株との相対的結合を測定した。免疫原性低下抗CD19変種の親和性は、時間解析蛍光測定TimeResolvedFluorometryTRFに基づくDELFIAシステムPerkinElmerLifeScienceを用いることによって決定した。抗CD19は、PerkinElmerBioSciences社から入手できるEu標識キットを用いてユーロピウムで標識される。未標識コールド野生型WT又は変種は、12log間隔で連続希釈典型的には1uMで開始し、固定濃度の標識又はホット抗CD19と混合する。続いて、ホット及びコールド抗体の混合物を100000Raji細胞高密度の表面発現CD19抗原を有するに加え、氷上で30分インキュベートする。このアッセイは、本質的には、種々の親和性をもつ抗CD19抗体のスクリーニングのための競合アッセイとして利用される。競合する親和性を有する変種が存在しないとき、Eu抗CD19抗体と表面CD19は相互作用し、ユーロピウムが340nmで励起されるとき613nmのシグナルを生じる。野生型又は変種の添加は、Eu抗CD19とCD19との相互作用に競合し、定量的に蛍光を減弱させ、相対的な結合親和性の決定を可能にする。図15aは、免疫原性低下4G7変種とRaji細胞との細胞表面結合アッセイの結果を示す。結合親和性及び安定性を基準にして、可変領域4G7H1L1を更なる開発のために選択した。図15bは、免疫原性低下鋳型、HD37H2L1ハイブリッドS239DI332E、及び4G7H1L3ハイブリッドS239DI332Eについて細胞株MEC1CLLで実施したADCCアッセイの結果を示す。このアッセイは以前のアッセイのように実施した。両方の抗体がこの細胞株で活性を示し、したがってCLLの治療に効力を示すことができる。エフェクター機能強化抗CD19の親和性及び安定性4G7mAbH1L1のアフィニティー成熟を実施して、CD19の結合親和性をADCC性能とともにさらに高めた。親和性成熟は、コンピュータ利用/タンパク質工学的アプローチを用いて三段階で実施した。第一に、抗体のCDR内の特異性決定残基SDREAPadlanetal1995FASEBJ9133139はinvivo体細胞性高度変異の過程でB細胞により既に最適化されているという仮説の下で作業を実施し、94変種のライブラリーを設計し、抗原結合に極めて重要であり、したがって操作中に変更すべきでないCDR内の残基を決定した。このライブラリーは、CDR内の場所に作られた1つ又は2つのプローブ用変異から成っており、これらの箇所は、構造モデリングとともに当該場所はしばしばSDRであるという公算これは、タンパク質データバンクPDBの利用可能な抗原抗体複合体構造の解析からコンパイルされたを利用して選択されたRMMacCallumetal1996JMB262732745;JCAlmagro2004JMolRecognit17132143。変種の変異は、QuikChange変異導入キットを用いてH1L1鋳型のFabフォーマット中に導入され、6XHisタグを含んでいた。変種Fabは24ウェルプレートを用い293T細胞で発現させ、Raji細胞又はRS411細胞を用いAlphaScreen又はフローサイトメトリーによって分析し、各変種の濃度はHis結合チップを用いBiacoreTMによって決定した。50の位置のうちで、17の位置が抗原結合に極めて重要であることが確認され、これによって、アフィニティー成熟の次の回のライブラリーサイズの縮小が可能になり、さらにどの位置が抗原との境界面近くに存在するかに関し、及びどの位置が親和性増強変種の発見のための優れた標的となるかに関し貴重な構造的情報が提供された。我々の解析で同定された17のSDRは、その抗原抗体複合体が解明されている抗体に存在するSDRの平均数と極めて一致しているJCAlmagro2004JMolRecognit17132143。このライブラリーから得た貴重な構造情報に加えて、親和性が高められたいくつかの変種も入手した。残りの33のCDRの場所は、第一の結果の分析を基準にした重要性の順番及びH1L1鋳型の構造モデルにSDRをマッピングすることにより等級付けした。この解析から、ほぼ完全な抗原抗体結合面が各場所に付き122アミノ酸の合計頻度で探索され各場所に付き~93の新規変種、第2回目のライブラリーサイズは279変種でありえることが決定された。ライブラリーデザインオートメーションLDATMUSSN11367184、2006年3月3日出願を用い、所望される変種数を基準にした適合性及びカバー範囲の両方について調整した最適化ライブラリー変種を設計した。高処理様式で調整したとき、最終的な第2回目のライブラリーは30の場所で265変種を含んでいた。このライブラリーは、結合親和性の増加を示すいくつかの変種を生じた。抗CD19Fab変種をフローサイトメトリーでスクリーニングしその親和性を決定した。細胞株RS411CD19を発現することが知られているをPBSに懸濁し、96ウェルの丸底プレートに200000細胞ウェルでプレートした。CD19抗体の連続希釈を未知濃度のRS411細胞に添加した。この細胞を氷上で30分インキュベートし、続いて4回PBSで洗浄した。抗FabPE標識F2をPBSで150に希釈し、続いて前記を抗CD19Fab被覆RS411細胞の懸濁に用いた。細胞を30分インキュベートし、さらに2回洗浄した。続いて、前記の細胞を固定し、FACSCantoIIフローサイトメーターで結合アッセイを判定した。MFIを用いて結合の強さを測定した。第一及び第二の両ライブラリーから、合計30の親和性増強シングル変種が11の場所について得られた。最初の2つのライブラリーから得られた結合データの解析及びさらに別の構造解析によって、2-8のシングル変種の組合せを含む、第三の最終的なライブラリーの設計が可能となった。このライブラリーは、8つの場所の149変種から成っていた。これらのうち、20変種は顕著な親和性増加を示し、これらを選択して、結合親和性及びADCCの同時測定のために完全長形式に変換した。溶液特性を判定するために、これらの変種について安定性アッセイを実施した。最後の20変種に含まれる最終的変異セットは、重鎖変種T57P、K58E、S100cT、R100dS、及び軽鎖変種L27cQ、S27eV、A55N、F96I及びF96Nであった。促進安定性実験は、親和性強化変異の少なくとも1つはタンパク質の不安定性を生じ、37°Cでわずか8時間後にこれら変種の全効力を消失させることを示した。これら結合及び安定性データを考慮すると、H1L1mAbと比較してRs411細胞で~10倍の結合親和性増加を示す、最終的なアフィニティー成熟mAb候補物を選別することができた図16。抗CD19分子の長期安定性を高めるように設計した変種もまた作製しスクリーニングした。図17は、37°C、pH90で5日間、200mMトリスHCl中でインキュベートした変種の結合データを提示し、抗CD19変種から得られた安定性の改善を示している。安定性及び/又は親和性強化のために作製した全てのシングル置換は図27に示されている。図28は、親和性及び安定性の最適化のために構築した全ての抗CD19可変領域変種を列挙している。図29は、好ましい変種及び親H1L1mAbに対する相対的な結合親和性の増強を列挙している。好ましい親和性及び/又は安定性強化重鎖変種の配列は図18に示されている。好ましい親和性及び/又は安定性強化軽鎖変種の配列は図19に示されている。親和性及び安定性が改善された可変領域を含む完全長ハイブリッドS239DI332E変種のアミノ酸配列は、配列番号86-110として提供されている。親和性及び安定性改善CDRは、配列番号111-131として提供されている。G47ハイブリッドS239I332のRaji細胞での抗増殖特性invitroの抗増殖効果を観察するために、多くの抗体が架橋通常は二次抗体によって達成されるを要求する。これらの抗体の対応するinvivo効果は、エフェクター細胞の表面で発現されるFcレセプターによって仲介される架橋に依存しえると思われる。本実験では、100ngmLの4G7ハイブリッドS239DI332E、4G7IgG1若しくは抗CD20リツキシマブの存在下で、又は種々の濃度のコントロール抗体ハイブリッドS239DI332E変種のFcを有する非CD19結合可変領域の存在下で、10倍のモル過剰の架橋抗体とともにRaji細胞を3日間増殖させた。細胞増殖は、ATP依存ルミネッセンスアッセイを用いて測定した。抗増殖アッセイの結果は図20に示されている。4G7ハイブリッドS239DI332E及び4G7IgG1の両方が、リツキシマブよりも強い抗増殖作用を示している。安定性及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332EのSUDHL6細胞に対する抗増殖特性この実験では、SUDHL6細胞を、種々の濃度の安定化及び親和性改善ヒト化4G7ハイブリッドS239DI332E及びコントロール抗体の存在下で10倍のモル過剰の架橋抗体とともに6000細胞ウェルで3日間増殖させるか、又は3000細胞ウェルで固定濃度の抗体の存在下で増殖させ、特定の時点で合計72時間生存率を測定した。抗増殖アッセイの結果は図21に示されている。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eは、リツキシマブよりも強い抗増殖作用を示している。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eはまた、架橋抗体の非存在下でさえ抗増殖作用を示している。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332EによるRaji及びRS411細胞のファゴサイトーシスFcγRIIIaのみ及び時にはFcγRIIcを発現するNK細胞とは異なり、単球及び単球誘導エフェクター細胞は、一定範囲のFcγRFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb及びFcγRIIIaを含むを発現する。したがって、単球誘導エフェクター細胞例えばマクロファージを含むの活性化及び機能は、FcγRIIIa以外のレセプターと抗体免疫複合体との嵌合に左右されえる。実際、PCTUS2006038842JRDesjarlarisetal2006年10月3日出願に記載されているように、マクロファージによるファゴサイトーシスは、部分的に抗体とFcγRIIaとの嵌合によって仲介される。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eのファゴサイトーシス仲介能力を判定するために、フローサイトメトリーによるファゴサイトーシスアッセイを実施した。精製CD14単球をマクロファージコロニー刺激因子50ngmL中で5日間、湿潤インキュベーターで培養してマクロファージを分化させた。RS411又はRaji細胞を標的として用いた。標的細胞は、製造業者の指示にしたがいPKH67Sigmaで標識した。細胞を96ウェルプレートに添加し、その後、WT及びFc改変抗CD19抗体の連続希釈を添加した。続いて、4:1のエフェクター:標的比で単球誘導マクロファージを前記ウェルに添加した。これらのアッセイはヒト血清の存在下で実施した。細胞の同時培養を簡単に遠心してから、湿潤インキュベーターで4時間インキュベートした。細胞を採集し、マクロファージを第二の蛍光色素で染色してそれらを標的と区別した。細胞を1PFAで固定し、ファゴサイトーシスをFACSCantoIIフローサイトメーターで判定した。ファゴサイトーシスの読み取りは、二重陽性細胞の数を腫瘍細胞総数で割って決定した。ファゴサイトーシスアッセイの結果は図22に示されている。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eは、IgG1抗CD19抗体と比較したとき、両方の細胞株でファゴサイトーシスのレベル増加を示している。マクロファージは、スカベンジャーとして作用して死細胞、異物及び他の残屑を飲み込む食細胞である。重要なことには、マクロファージは、抗原提示細胞APCのプロであり、抹消組織の病原体及び外来構造物を採集し、続いて二次的類リンパ器官に遊走し、ナイーブT細胞を活性化することによって適応免疫応答を開始させる。したがって、上記の実験の結果は、抗CD19抗体の改変は、先天的な細胞傷害性エフェクター機能及び潜在的に長期適応免疫応答をもたらしえるエフェクター機能の両方を含む作用メカニズムを促進することができることを示唆している。精製ナチュラルキラーNK細胞を用いる、多様なリンパ腫細胞株に対する安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332EのADCC安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eの細胞傷害性特性を判定するために、多様なリンパ腫及び白血病を代表する6細胞株のパネルで精製NK細胞を用いてADCCアッセイを実施した図23。精製NK細胞によるADCCは96ウェルマイクロタイタープレートで実施される。NK細胞は、MiltenyiBiotecのキットCat130091152を用いヒトPBMCから精製し、10ngmLのIL2を含む10FBSRPMI1640中で一晩インキュベートした。次の日、10000WaC3CD5NamalwaBonna12Ramos又は20000RS411BV173の癌標的細胞を種々の濃度の抗体でオプソニン化し、各抗体濃度について50kのNK細胞をトリプリケートで用いる。標的細胞を3回洗浄し、一方、NK細胞はRPMI1640で2回洗浄し、両者を1FBSRPMI1640に懸濁し、抗体溶液に添加した。5CO2を含む湿潤インキュベーターにて37°Cで4時間インキュベートした後、PromegaのLDH依存CytoToxOne蛍光依存検出システムPAG7891を用いてアッセイを定量した。全LDHシグナルはトリトンX100溶解標的細胞から決定し全標的LDH、これを用いて偶発的LDHバックグラウンド偶発的バックグラウンドに対して標準化し実験値を調節した。したがって、ADCC=実験値-偶発的バックグラウンド/全標的LDH-標的LDH100。偶発的バックグラウンドは、抗体の非存在下で標的とNK細胞の同時インキュベーションから得られた値である。標的LDHは、インキュベーション中に偶発的にLDHを放出する標的癌細胞単独の値である。図23は、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332E、4G7IgG1安定化/親和性最適可変領域を有する、リツキシマブ抗CD20及びアイソタイプコントロール抗体を用いた、6細胞株についてのADCCアッセイの結果を示す。試験した全細胞株について、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eは、4G7IgG1及びリツキシマブと比較したとき効力及び有効性の両方においてより良好な性能を示した。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332EはCD19トランスフェクト293T細胞と結合するヒトCD19クローンはOrigeneCatSC127938に発注し、293T細胞にトランスフェクトした。細胞をPBSに懸濁し、100000細胞ウェルでプレートした。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eの連続希釈を細胞に添加してから、細胞を氷上で30分インキュベートし、続いて、PBSで4回洗浄した。抗FabPE標識F2をPBSで150に希釈し、これを用いて、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332E抗CD19被覆293T細胞を懸濁させた。細胞を30分インキュベートし、さらに2回洗浄した。続いて細胞を固定し、結合はFACSCantoIIフローサイトメーターで判定した。図24はこのアッセイの結果を提示している。結果は、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eは、CD19をトランスフェクトされた293T細胞と結合するが、コントロール細胞正常293T細胞とは結合しないことを示している。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332Eはシノモルグス及びリーザスマンキー由来CD19と交差反応する薬剤のサルにおける前臨床試験は、潜在的毒性を判定するために、典型的には薬剤開発の重要な工程である。5匹のシノモルグスマンキーマカカファシクラリスMacacafascicularis;属=マカカラテン語又はマカク英語;種=ファシクラリス及び5匹のリーザスマンキーマカカムラッタMacacamulattaから血液サンプルを入手した。安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332E抗CD19、抗CD19IgG1免疫原性低下、ただし親和性/安定性最適化可変領域はなし、リツキシマブ抗CD20及び陰性コントロール強化Fc、非結合性可変領域をFITCで直接標識した。リツキシマブはまた、細胞でB細胞分画を確認するためにAPCで標識した。全体を通して陽性コントロールとしてヒトPBMCを用いた。血液サンプル及びPBMCは、強化Fcを有するアイソタイプコントロール抗体2mgmLを用いて前インキュベーションを実施し、一切の潜在的FcγR結合を封鎖した。各実験でリツキシマブAPCと被検変種の1つがアッセイに用いられた。検出は、フォワード及びサイドスキャタリングに基づくゲートリンパ球分画によるFACSCantoIIフローサイトメーターを用いて実施される。結果は図25に示されている。非親和性安定性成熟抗CD19その親ネズミ抗体とともにはシノモルグスCD19又はリーザスCD19と交差反応しない。抗CD19分子の結合及び安定性を増加させた変種は、安定化及び親和性改善4G7ハイブリッドS239DI332EのシノモルグスCD19及びリーザスCD19の両方との交差反応性を促進した。フコース含有量が低下したエフェクター機能強化抗CD19抗体のADCCエフェクター機能が強化された抗CD19抗体4G7H1L1ハイブリッドS239DI332Eをフコース含有量の低下に関して評価した。Lec13細胞株Ripkaetal1986ArchBiochemBiophys49533545を用いて、フコース含有量が低下した抗CD19抗体を発現させた。Lec13は、レクチン耐性チャイニーズハムスター卵巣CHO変異細胞株に該当し、前記は不完全なフコース代謝を示し、したがって炭水化物複合体にフコースを添加する能力が低い。前記細胞株は以下の文献に記載されている:RipkaStanley1986SomaticCellMolecGen125162;Ripkaetal1986ArchBiochemBiophys49533545。Lec13細胞は、GDPDマンノース46デヒドラターゼフコース代謝のための肝要な酵素のための転写物を欠くと考えられているOhyamaetal1988JBiolChem2731458214587。GDPDマンノース46デヒドラターゼは、GDPマンノースからGDPDマンノース4ケト6Dデオキシマンノースを生成し、前記は続いてFXタンパク質によってGDPLフコースに変換される。フコシル化オリゴ糖の発現は、GDPLフコースドナー基質及びフコシルトランスフェラーゼに依存する。Lec13CHO細胞株はフコースを付加する能力が不完全であるが、IgGにオリゴ糖を提供し、前記IgGはそれ以外の点では正常なCHO細胞株及びヒト血清で見出されるものと同様であるRJefferisetal1990BiochemJ268529537;SRajuetal2000Glycobiology10477486;FHRoutieretal1997GlycoconjJ14201207。正常なCHO及びHEK293細胞は、フコースをIgGオリゴ糖に高度に典型的には80-98添加し、血清由来のIgGもまた高度にフコシル化されているRJefferisetal1990BiochemJ268529537;SRajuetal2000Glycobiology10477486;FHRoutieretal1997GlycoconjJ14201207;Shieldsetal2002JBiolChem2772673326740。トランスフェクトされたLec13細胞で発現される抗体は定常的に約10フコシル化された炭水化物を産生することがはっきりと確認されているShieldsetal2002JBiolChem2772673326740。エフェクター機能強化を有する又は有しない及びフコシル化低下を有する又は有しない抗CD19抗体を用い、RS411及びMEC1細胞でADCCアッセイを実施した。図26はこれらADCCアッセイの結果を示す。ADCCの効力及び有効性は両者ともに、アミノ酸改変4G7H1L1ハイブリッド239DI332Eフコースを有する抗CD19抗体及びフコース含有量が低下した抗CD19IgG14G7H1L1IgG1WTフコースについて類似している。ADCC効力は、アミノ酸改変とフコース含有量低下を組み合わせる4G7H1L1ハイブリッド239DI332Eフコースことによってさらに増加する図26。したがって、この実験は、アミノ酸改変及び糖型改変の組合せを用いて、エフェクター機能特性について抗CD19抗体を最適化することができる。Lec13細胞株の使用は、フコース含有量低下の当該特定の態様に本発明を制限しようとするものではない。Fc領域に共有結合される、フコシル化及び/又は二分オリゴ糖のレベルを制御するための多様な他の方法が当分野では公知である。前記方法には以下が含まれるただしこれらに限定されない:多様な生物又は細胞株操作されているかいないにせよ、例えばLec13CHO細胞又はラットハイブリドーマYB20細胞での発現、グリコシル化経路に必要な酵素の調節例えばFUT8α16フコシルトランスフェラーゼ及び/又はβ14NアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIGnTIII、及びIgGが発現された後での修飾炭水化物の改変Umanaetal1999NatBiotechnol17176180;Daviesetal2001BiotechnolBioeng74288294;Shieldsetal2002JBiolChem2772673326740;Shinkawaetal2003JBiolChem27834663473;YamaneOhnukietal2004BiotechnologyandBioengineering87614621;US6602684;USSN10277370;USSN10113929;PCTWO0061739A1;PCTWO0129246A1;PCTWO0231140A1;PCTWO0230954A1。エフェクター機能を強化するために特定の改変を使用することは例えば239D及び332Eへの置換並びにフコースレベルの低下、これら特定の改変に抗CD19抗体を拘束することを意味しない。上記のエフェクター機能を最適化するための改変と題したセクションで述べたように、多数の改変アミノ酸改変及び糖型の改変を含むが、抗CD19抗体のエフェクター機能特性の改善のために抗CD19抗体について意図されている。抗CD19抗体は初代B細胞の増殖を阻害する-抗CD19抗体の自己免疫疾患治療への応用先行する実施例で示されたように、ADCCエフェクター機能によりB細胞を枯渇させる本発明の抗CD19抗体の能力は、一連のB細胞系列を代表する多様な細胞株を溶解させるそれらの能力によって具体的に示される。この機能は、エフェクター細胞、例えばFcγRを発現するNK細胞及びマクロファージによって仲介され、前記エフェクター細胞の始動はCD19被覆標的細胞の溶解を誘発する。別の作用メカニズムもまた抗原活性化B細胞に対して仲介されえる。抗原活性化B細胞は、B細胞レセプターBCRに対する抗体を使用することによって模倣することができる。前記によって培養B細胞の増殖活性化の一般的測定がもたらされる。抗原結合は、抗ミュー抗μ、抗IgMによりBCRミュー又はIgMを架橋することによってinvitroで模倣することができる。この活性を提示するために、抹消血単核細胞PBMCを、フィコール濃度勾配によって白血球泳動パックLeukophoresisPackから調製し、さらに、磁力陰性選別キットMiltenyiBiotecから購入を用いて初代ヒトB細胞をPBMCから精製した。増殖アッセイは、総体積100μLの10FBSRPMI1640培養液中で96ウェルマイクロタイタープレートにてトリプリケートで実施した。B細胞活性化は、ヤギ抗ミュー抗体のF2フラグメントJacksonImmunoresearchIncを用いて誘発した。50μLの培養液で連続希釈抗ミュー抗体を96ウェルマイクロタイタープレートで作成し、これに50μLの体積中の83000個の精製B細胞を添加した。続いて前記マイクロタイタープレートを37°Cで3日間インキュベートし、その後、ATPルミネセンスアッセイ様式CellTiterGloKit、Promegaから購入を用いて、ルミノメーターにより生細胞を検出した。図30は、抗ミュー抗体濃度に対してB細胞増殖の用量依存性が存在することを示している。WT4G7H3L1IgG1WT及び変種4G7H3L1ハイブリッド239D332E抗CD19抗体のB細胞増殖を調節する能力を評価するためにアッセイを実施し、抗CD19抗体及び同時刺激抗ミュー抗体の存在下で初代ヒトB細胞の生存率をモニターした。上記に記載したように、PBMCはフィコール濃度勾配によって白血球泳動パックから調製し、さらに、磁力陰性選別を用いて初代ヒトB細胞をPBMCから精製した。増殖アッセイは、総体積100μLの10FBSRPMI1640培養液中で96ウェルマイクロタイタープレートにてトリプリケートで実施した。B細胞の活性化を誘発するために、ヤギ抗ミュー抗体のF2フラグメントを用いた。50μLの培養液で固定濃度2mgmLの抗ミュー抗体を96ウェルマイクロタイタープレートで5倍段階希釈し、これに50μLの体積中の100000個の精製B細胞を添加した。続いて前記マイクロタイタープレートを37°Cで3日間インキュベートし、その後、ATPルミネセンスアッセイ様式を用いて、ルミノメーターにより生細胞を検出した。図30bに提供した結果は、抗CD30抗体を用いた陰性コントロールCD30はB細胞で発現されないと同様に、WT抗CD19抗体は初代B細胞増殖に影響をもたないことを示している。対照的に、Fc改変を含む抗CD19抗体は、B細胞生存率に対して顕著な阻害活性を有する。特に、抗ミュー抗体架橋の結果としてのinvitroシグナリングはBCRの抗原嵌合を模倣し、自己免疫の臨床環境における自己抗原によるBCR嵌合の代替である。ほとんどの自己免疫疾患の病理発生は自己抗原に対する自己抗体の生成と対を成し、多様な関連病変をもたらす。例えば、SLEは二本鎖DNAに対する自己抗体の生成を特徴とする。したがって、前述の実験で、抗ミュー抗体によるBCRのinvitro嵌合は、抗二本鎖DNA抗体による狼瘡患者のinvivoのB細胞刺激を模倣する。自己抗体は、ナイーブB細胞又はメモリー細胞に由来する最終分化形質細胞によって生成される。さらにまた、B細胞は、ヘルパーT細胞と相互作用し、これを刺激しえる抗原提示細胞APCとして自己免疫病変に対して他の影響を与え、さらに抗自己免疫応答サイクルを刺激しえる。プレBから形質細胞に至るほとんどのB細胞系列でCD19が発現されるとすると、本発明の抗体は、自己免疫疾患の治療に広範囲に有用でありえる。そのような自己免疫疾患の例には、慢性関節リウマチRA、全身性紅斑性狼瘡SLE又は狼瘡、多発性硬化症、ショーグレン症候群、及び特発性血小板減少性紫斑病ITPが含まれるが、ただしこれらに限定されない。これまでの実施例は、本発明のCD19抗体は用量依存態様で実質的にB細胞増殖を阻害することができることを明示し、本抗体がB細胞の抗原刺激活性化を阻害できることを示唆した。抗原によるB細胞活性化はまた、クラススイッチのプロセス、及び最終的には抗体分泌形質細胞への最終分化を始動させることができる。本発明の抗体は、したがってエフェクター細胞を必要としないまた別の作用メカニズムによりこれらのプロセスを阻害することができる。この阻害は、ナイーブ及びメモリーB細胞集団の最終分化を妨げることによって、したがって自己抗体分泌形質細胞への分化を妨げることによって自己免疫疾患に有益な影響を与えると期待される。B細胞生物学のまた別の局面、例えば抗原提示が抗CD19抗体によって影響を受けることもまた可能である。IgG1G1mアロタイプ配列番号80ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKIgG1G1mアロタイプ配列番号81ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEGLHNHYTQKSLSLSPGKIgG1G1mアロタイプ配列番号82ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKIgG1G1mアロタイプ配列番号83ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKIgG2G2mアロタイプ配列番号84ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKIgG2G2mアロタイプ配列番号85ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK4G7H1ハイブリッドS239DI332E配列番号86EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGSRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK4G7H152ハイブリッドS239DI332E配列番号87EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWN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LQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L168配列番号100DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPNTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L196配列番号101DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLLNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPFTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1145配列番号102DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1148DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPNTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1149配列番号104DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNSNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1154配列番号105DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPNTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1155配列番号106DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1160配列番号107DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNANTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1162配列番号108DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNANANTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1163配列番号109DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNANSNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7L1164配列番号110DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNANGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC4G7VHCDR2D55A配列番号111YINPYNAGTKYNEKFKG4G7VHCDR2T57P配列番号112YINPYNDGPKYNEKFKG4G7VHCDR2K58E配列番号113YINPYNDGTEYNEKFKG4G7VHCDR2D55S配列番号114YINPYNSGTKYNEKFKG4G7VHCDR2D55E配列番号115YINPYNEGTKYNEKFKG4G7VHCDR3S100T配列番号116GTYYYGTRVFDY4G7VHCDR3R100dS配列番号117GTYYYGSSVFDY4G7VHCDR3S100cTR100dS配列番号118GTYYYGTSVFDY4G7VLCDR1L27cQ配列番号119RSSKSLQNSNGNTYLY4G7VLCDR1L27cQS27eV配列番号120RSSKSLQNVNGNTYLY4G7VLCDR1S27eV配列番号121RSSKSLLNVNGNTYLY4G7VLCDR1G29A配列番号122RSSKSLLNSNANTYLY4G7VLCDR1L27cQS27eVG29A配列番号123RSSKSLQNVNANTYLY4G7VLCDR1S27eA配列番号124RSSKSLLNANGNTYLY4G7VLCDR1L27cQS27eAG29A配列番号125RSSKSLQNANANTYLY4G7VLCDR1G29S配列番号126RSSKSLLNSNSNTYLY4G7VLCDR1L27cQS27eAG29S配列番号127RSSKSLQNANSNTYLY4G7VLCDR1L27cQS27eARSSKSLQNANGNTYLY4G7VLCDR2A55N配列番号129RMSNLNS4G7VLCDR3F96I配列番号130MQHLEYPIT4G7VLCDR3F96NMQHLEYPNT4G7VHCDR1配列番号132:SYVMH4G7VHCDR2配列番号133:YINPYNDGTKYNEKFKG4G7VHCDR3配列番号134:GTYYYGSRVFDY4G7VLCDR1配列番号135:RSSKSLLNSNGNTYLY4G7VLCDR2配列番号136:RMSNLAS4G7VLCDR3配列番号137:MQHLEYPFTHD37VHCDR1配列番号138:SYWMNHD37VHCDR2配列番号139:QIWPGDGDTNYNGKFKGHD37VHCDR3配列番号140:RETTTVGRYYYAMDYHD37VLCDR1配列番号141:KASQSVDYDGDSYLNHD37VLCDR2配列番号142:DASNLVSHD37VLCDR3配列番号143:QQSTEDPWT引用した全ての参考文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる。本発明の特定の実施態様を例示のために上記に記載したが、添付の特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、詳細について多数の変型を実施しえることは当業者には理解されよう。次に、本発明の好ましい態様を示す。1CD19と結合する抗体であって、前記抗体が重鎖及び/又は軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号132及び138から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号111-115から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号116-118から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有し、さらに前記軽鎖が、配列番号119-128から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号130-131から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3を有する、前記CD19結合抗体。2抗体が、配列番号13-16、20-23、及び27-44から成る群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号17-19、24-26、及び45-79から成る群から選択される可変軽鎖配列を有する、上記1に記載の抗体。3抗体が、配列番号86-95から成る群から選択される可変重鎖配列、及び/又は配列番号96-110から成る群から選択される可変軽鎖配列を含む、上記2に記載の抗体。4抗体が、親抗体と比較して、増強された親和性でFcγRIIIaレセプターと結合するか、又はADCCエフェクター機能を強化する、上記1に記載の抗体。5改変がアミノ酸である、上記4に記載の抗体。6アミノ酸改変が、221222223224225227228230231232233234235236237238239240241243244245246247249255258260262263264265266267268269270271272273274275276278280281282283284285286288290291292293294295296297298299300301302303304305313317318320322323324325326327328329330331332333334335336及び337から成る群から選択される位置に存在し、ここで番号付与はEUインデックスによるものである、上記5に記載の抗体。7アミノ酸改変が、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及び337Nから成る群から選択される置換であり、ここで番号付与はEUインデックスによるものである、上記5に記載の抗体。8アミノ酸改変が、221222223224225227228230231232233234235236237238239240241243245246247249255258260262263264265266267268269270271272274275276278280281282283284285286288290291292293294295296297298299300301302303304305313317318320322324325326327328329330331332333334335336及び337から成る群から選択される位置に存在する、上記5に記載の抗体。9アミノ酸改変が、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及び337Nから成る群から選択される置換である、上記5に記載の抗体。10改変が、221222223224225228230231232240244245247262263266271273275281284291299302304313323325328332336から成る群から選択される位置に存在し、ここで位置の番号付与はEUインデックスによるものである、上記5に記載の抗体。11改変が、221K221Y222E222Y223E223K224E224Y225E225K225W228E228G228K228Y230A230E230G230Y231E231G231K231P231Y232E232G232K232Y240A240I240M240T244H245A247G247V262A262E262F262I262T263A263I263M263T266A266I266M266T271A271D271E271F271G271H271I271K271L271M271N271Q271R271S271T271V271W271Y273I275L275W281D281E281K281N281P281Q281Y284D284E284L284N284Q284T284Y291D291E291G291H291I291Q291T299A299D299E299F299G299H299I299K299L299M299N299P299Q299R299S299V299W299Y304D304H304L304N304T313F323I325A325D325E325F325G325H325I325K325L325M325P325Q325R325S325T325V325W325Y328A328D328E328F328G328H328I328K328M328N328P328Q328R328S328T328V328W328Y332A332D332E332F332H332K332L332M332N332P332Q332R332S332T332V332W332Y336E336K及び336Yから成る群から選択される、上記5に記載の抗体。12さらに、221222223224225227228230231232233234235236237238239240241243244245246247249255258260262263264265266267268269270271272273274275276278280281282283284285286288290291292293294295296297298299300301302303304305313317318320322323324325326327328329330331332333334335336及び337から成る群から選択される位置に存在する第二のアミノ酸改変を含み、ここで番号付与はEUインデックスによるものである、上記10に記載の抗体。13第二のアミノ酸改変が、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及び337Nから成る群から選択される置換である、上記10に記載の抗体。14アミノ酸改変が332Eである、上記5に記載の抗体。15さらに236A、239D、332E、268D、268E、330Y及び330Lから成る群から選択される第二のアミノ酸改変を含む、上記14に記載の抗体。16第二のアミノ酸改変が239Dである、上記15に記載の抗体。17改変が、親抗体と比較してフコースレベルを低下させる糖型改変である、上記4に記載の抗体。18複数のグリコシル化抗体を含む組成物であって、組成物中のグリコシル化抗体の約80~100が、フコースを欠く成熟コア炭水化物構造を含む、前記組成物。19抗体がさらに、抗CD19親抗体と比較してFcγRIIbとの結合が低下している、上記1に記載の抗体。20上記1-17の1項に記載の抗体をコードする核酸配列。21B細胞関連疾患を治療する方法であって、上記1に記載の抗体を投与することを含む、前記治療方法。22疾患が、非ホジキンリンパ腫NHL、慢性リンパ球性白血病CLL、B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫BALL、及びマントル細胞リンパ腫MCLから成る群から選択される、上記21に記載の方法。23疾患が自己免疫関連疾患である、上記21に記載の方法。24自己免疫疾患が、慢性関節リウマチRA、全身性紅斑性狼瘡SLE又は狼瘡、多発性硬化症、ショーグレン症候群、及び特発性血小板減少性紫斑病ITPから成る群から選択される、上記23に記載の方法。25上記1に記載の抗体及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。