"認知機能障害を伴う中枢神経系障害の処置を必要とする被験体または該障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量のシナプス小胞タンパク質2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多型、および治療有効量のアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を投与する工程を包含する、方法。前記SV2Aインヒビターおよび/または前記AChEIが、他方の非存在下で投与される場合に治療有効である用量と比較して、治療的未満である用量で投与される、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCTUS2009005647国際特許出願公開WO2010144712WO2010002869WO2008132139WO2007065595WO2006128693WO2006128692WO2005054188WO2004087658WO2002094787WO2001062726米国特許74655497244747533472046969434696942米国特許出願125804646110584761152631および61175536米国特許出願公開番号2009031233320090018148200800818322006258704ならびに英国特許番号1039113および1309692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日0001mgkg~5mgkgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日05mgkg~5mgkgの用量で投与される、請求項5に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日005mgkg~05mgkgの用量で投与される、請求項5に記載の方法。前記AChEIが、国際特許出願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およびWO1988008708米国特許番号78469307732162763570973784256495700647952363727606245911614032159858645965571596556957505425744476569366856681175663448562297656031765602176557404654552455391553538962953648645338548530259353005175288758524694752310935187165516618151068565102891510090149506584948807494880749488074914102489584148958414816456466331846633184663318および2701225特願平4216704および特願平4187674、カナダ国特許番号2180703欧州特許出願公開番号29820223668440967641153446818747790348142948707161176970390110503032018874および2260839米国公開番号200100369492002011996320030078252200306928920040082644200502455042005012464220060052428200702759592008010310520080261950200901246592010015210820100227852および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項1に記載の方法。前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型である、請求項1に記載の方法。前記AChEIが、1日01mg~10mgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが同時に投与される、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが単一の処方物で投与される、請求項11に記載の方法。前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが順番に投与される、請求項1に記載の方法。前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが別々の処方物で投与される、請求項11または13に記載の方法。前記AChEIが、1日10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、05mg未満、または01mg未満の用量で投与される、請求項2に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日5mgkg未満、25mgkg未満、2mgkg未満、15mgkg未満、1mgkg未満、05mgkg未満、01mgkg未満、005mgkg未満、001mgkg未満、0005mgkg未満、または0001mgkg未満の用量で投与される、請求項2に記載の方法。前記処置が、前記被験体において、前記AChEIを前記SV2Aインヒビターの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長い治療効果を有する、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。前記処置が、前記被験体において、前記SV2Aインヒビターを前記AChEIの非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長い治療効果を有する、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。認知機能障害を伴う中枢神経系障害の処置を必要とする被験体または該障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を処置する方法において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数を増大させる方法であって、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み合わせて、該被験体に投与する工程を包含する、方法。前記AChEIの前記治療指数の増大が、前記SV2Aインヒビターの非存在下で投与される場合のAChEIの治療指数よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい、請求項19に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCTUS2009005647国際特許出願公開WO2010144712WO2010002869WO2008132139WO2007065595WO2006128693WO2006128692WO2005054188WO2004087658WO2002094787WO2001062726米国特許74655497244747533472046969434696942米国特許出願125804646110584761152631および61175536米国特許出願公開番号2009031233320090018148200800818322006258704ならびに英国特許番号1039113および1309692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項19に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、請求項19に記載の方法。前記AChEIが、国際特許出願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およびWO1988008708米国特許番号78469307732162763570973784256495700647952363727606245911614032159858645965571596556957505425744476569366856681175663448562297656031765602176557404654552455391553538962953648645338548530259353005175288758524694752310935187165516618151068565102891510090149506584948807494880749488074914102489584148958414816456466331846633184663318および2701225特願平4216704および特願平4187674、カナダ国特許番号2180703欧州特許出願公開番号29820223668440967641153446818747790348142948707161176970390110503032018874および2260839米国公開番号200100369492002011996320030078252200306928920040082644200502455042005012464220060052428200702759592008010310520080261950200901246592010015210820100227852および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項19に記載の方法。前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項19に記載の方法。認知機能障害を伴う中枢神経系障害の処置を必要とする被験体または該障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を処置する方法において、SV2Aインヒビターの治療指数を増大させる方法であって、SV2Aインヒビターを、AChEIと組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。前記SV2Aインヒビターの前記治療指数の増大が、前記AChEIの非存在下で投与される場合のSV2Aインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい、請求項25に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCTUS2009005647国際特許出願公開WO2010144712WO2010002869WO2008132139WO2007065595WO2006128693WO2006128692WO2005054188WO2004087658WO2002094787WO2001062726米国特許74655497244747533472046969434696942米国特許出願125804646110584761152631および61175536米国特許出願公開番号2009031233320090018148200800818322006258704ならびに英国特許番号1039113および1309692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項25に記載の方法。前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。前記AChEIが、国際特許出願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およびWO1988008708米国特許番号78469307732162763570973784256495700647952363727606245911614032159858645965571596556957505425744476569366856681175663448562297656031765602176557404654552455391553538962953648645338548530259353005175288758524694752310935187165516618151068565102891510090149506584948807494880749488074914102489584148958414816456466331846633184663318および2701225特願平4216704および特願平4187674、カナダ国特許番号2180703欧州特許出願公開番号29820223668440967641153446818747790348142948707161176970390110503032018874および2260839米国公開番号200100369492002011996320030078252200306928920040082644200502455042005012464220060052428200702759592008010310520080261950200901246592010015210820100227852および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項25に記載の方法。前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項25に記載の方法。前記認知機能障害を伴うCNS障害が加齢性の認知機能障害である、請求項1、19、および25のいずれか1項に記載の方法。前記加齢性の認知機能障害が軽度認知機能障害である、請求項31に記載の方法。前記軽度認知機能障害が健忘軽度認知機能障害である、請求項32に記載の方法。前記認知機能障害を伴うCNS障害が痴呆である、請求項1、19、および25のいずれか1項に記載の方法。前記痴呆がアルツハイマー病である、請求項34に記載の方法。前記認知機能障害を伴うCNS障害が精神分裂病である、請求項1、19、および25のいずれか1項に記載の方法。前記認知機能障害を伴うCNS障害が筋萎縮性側索硬化症である、請求項1、19、および25のいずれか1項に記載の方法。前記認知機能障害を伴うCNS障害が心的外傷後ストレス障害である、請求項1、19、および25のいずれか1項に記載の方法。前記認知機能障害を伴うCNS障害ががん治療に関連する、請求項1、19、および25のいずれか1項に記載の方法。SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型を、一緒に包装された別々の剤形中または単位剤形中に含む、薬学的組成物。前記組成物が、固体形態、液体形態、懸濁形態、徐放形態、遅延放出形態、または長期放出形態である、請求項40に記載の組成物。前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCTUS2009005647国際特許出願公開WO2010144712WO2010002869WO2008132139WO2007065595WO2006128693WO2006128692WO2005054188WO2004087658WO2002094787WO2001062726米国特許74655497244747533472046969434696942米国特許出願125804646110584761152631および61175536米国特許出願公開番号2009031233320090018148200800818322006258704ならびに英国特許番号1039113および1309692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項40に記載の組成物。前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、請求項40に記載の組成物。前記組成物中の前記SV2Aインヒビターが、007mg~350mgの量で存在する、請求項40に記載の組成物。前記組成物中の前記SV2Aインヒビターが、50mg~250mgの量で存在する、請求項44に記載の組成物。前記組成物中の前記SV2Aインヒビターが、3mg~50mgの量で存在する、請求項44に記載の組成物。前記SV2Aインヒビターが、350mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、05mg未満、01mg未満、または007mg未満の量で存在する、請求項40に記載の組成物。前記AChEIが、国際特許出願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およびWO1988008708米国特許番号No78469307732162763570973784256495700647952363727606245911614032159858645965571596556957505425744476569366856681175663448562297656031765602176557404654552455391553538962953648645338548530259353005175288758524694752310935187165516618151068565102891510090149506584948807494880749488074914102489584148958414816456466331846633184663318および2701225特願平4216704および特願平4187674カナダ国特許番号2180703欧州特許出願公開番号29820223668440967641153446818747790348142948707161176970390110503032018874および2260839米国公開番号200100369492002011996320030078252200306928920040082644200502455042005012464220060052428200702759592008010310520080261950200901246592010015210820100227852および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるかまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項40に記載の組成物。前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、請求項40に記載の組成物。前記AChEIが01mg~10mgの量で存在する、請求項40に記載の組成物。前記AChEIが、10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、または05mg未満の量で存在する、請求項40に記載の組成物。発明の要旨本発明の第一の局面に従って、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を罹患する被験体、またはその危険性がある被験体において、認知機能を処置または改善する方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型を、治療有効量のAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNSを予防するか、またはその進行を遅くする。本発明の他の実施形態において、本発明の方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNSに関連する1つ以上の症状を軽減するか、改善するか、またはその進行を遅くする。本発明の1つの実施形態において、SV2Aインヒビターおよび/またはAChEIは、他方の非存在下で投与される場合に治療有効である用量と比較して、治療有効未満の用量で投与される。本発明のいくつかの実施形態において、認知機能障害を伴うCNS障害は、加齢性の認知機能障害例えば、軽度認知機能障害、加齢性記憶機能障害、加齢性認知衰退である。本発明の1つの実施形態において、MCIは、健忘MCIである。本発明のいくつかの実施形態において、認知機能障害を伴うCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病、前駆期AD、心的外傷後ストレス障害、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症、またはがん治療に関連する認知機能障害である。1つの実施形態において、このようなCNS障害またはこのような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。本発明の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型としては、例えば、米国特許出願12580464、国際特許出願PCTUS2009005647、米国特許出願61105847、米国特許出願61152631、および米国特許出願61175536に開示されるものが挙げられる。しかし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が、本発明の方法および組成物において使用され得る。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010144712WO2010002869WO2008132139WO2007065595WO2006128693WO2006128692WO2005054188WO2004087658WO2002094787WO2001062726米国特許74655497244747533472046969434696942米国特許出願公開番号2009031233320090018148200800818322006258704ならびに英国特許番号1039113および1309692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型である。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタムbrivaracetam、およびセレトラセタムseletracetamからなる群より選択されるか、あるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型である。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムあるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型である。本発明の方法および組成物において有用な、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型としては、例えば、国際特許出願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およびWO1988008708米国特許番号78469307732162763570973784256495700647952363727606245911614032159858645965571596556957505425744476569366856681175663448562297656031765602176557404654552455391553538962953648645338548530259353005175288758524694752310935187165516618151068565102891510090149506584948807494880749488074914102489584148958414816456466331846633184663318および2701225特願平4216704および特願平4187674、カナダ国特許番号2180703、欧州特許出願公開番号29820223668440967641153446818747790348142948707161176970390110503032018874および2260839米国公開番号200100369492002011996320030078252200306928920040082644200502455042005012464220060052428200702759592008010310520080261950200901246592010015210820100227852および20100311697に開示されるものが挙げられる。しかし、任意のAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型が、本発明の方法および組成物において使用され得る。本発明の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、例えば、米国特許出願12580464、国際特許出願PCTUS2009005647、米国特許出願61105847、米国特許出願61152631、および米国特許出願61175536に開示されるような用量で投与され得る。本発明の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日約0001mgkg~5mgkgの用量で投与される。本発明の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日約01mgkg~5mgkg、または約1mgkg~2mgkg、または約01mgkg~02mgkg、または約001mgkg~25mgkg、または約01mgkg~25mgkg、または約04mgkg~25mgkg、または約06mgkg~18mgkg、または約004mgkg~25mgkg、または約006mgkg~18mgkg、または約001mgkg~1mgkg、または約0001mgkg~1mgkg、または約05mgkg~5mgkg、または約005mgkg~05mgkgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、治療量未満のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が使用される。このような治療量未満は、例えば、1日5mgkg未満、25mgkg未満、2mgkg未満、15mgkg未満、1mgkg未満、05mgkg未満、01mgkg未満、005mgkg未満、001mgkg未満、0005mgkg未満、または0001mgkg未満の用量であり得、12時間ごとまたは24時間ごとに投与される。本発明の他の実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日約01mg~10mgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、治療量未満のAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が投与される。いくつかの実施形態において、投与されるAChEIの治療量未満は、1日約10mg未満、約5mg未満、約2mg未満、約1mg未満、約05mg未満の用量である。本発明の他の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和粒または多型は、同時にか、または順番にか、または単一の処方物でか、または一緒に包装された別々の処方物で投与される。他の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型は、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用される場合、組み合わせは、これらの処方物または投与経路の任意のものによる投与を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、この併用処置は、被験体において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型の非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長いかまたは改善された治療効果を有する。本発明の他の実施形態において、この併用処置は、被験体において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長いかまたはより改善された治療効果を有する。本発明の別の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系障害の処置を必要とする被験体またはこの障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を処置する方法において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数を増大させる方法が提供され、この方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み合わせて、この被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数の増大は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与される場合のAChEIの治療指数、あるいはSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型の非存在下で投与される場合の、AChEIの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型の治療指数よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。本発明の別の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系障害の処置を必要とする被験体またはこの障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を処置する方法において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数を増大させる方法が提供され、この方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み合わせてこの被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数の増大は、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与される場合のSV2Aインヒビター、水和物、溶媒和物もしくは多型の治療指数、あるいはAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与される場合の、SV2Aインヒビターの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型の治療指数よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。本発明の別の局面に従って、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を罹患するかまたはその危険性がある被験体において、認知機能を処置または改善するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、SV2AインヒビターおよびAChEIまたはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型を含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、水溶液である。いくつかの実施形態において、この組成物は、懸濁形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、徐放形態、または制御放出形態、または遅延放出形態、または長期放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、単位剤形である。他の実施形態において、この組成物中の2つの成分は、一緒に包装された、別々の送達形態である。本発明のいくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムあるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型、およびドネペジル、その誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を含有する。本発明のいくつかの実施形態において、この組成物中のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、007mg~350mg、または50mg~250mg、または3mg~50mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、350mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、05mg未満、01mg未満、または007mg未満の量で存在する。本発明のいくつかの実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、01mg~10mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、または05mg未満の量で存在する。発明の詳細な説明本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。本発明の方法および技術を、一般に、他で示さない限り、当該分野で周知の従来の方法に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載のように実施する。例えば、PrinciplesofNeuralScience,McGraw-HillMedical,NewYork,N.Y.2000;Motulsky,IntuitiveBiostatistics,OxfordUniversityPress,Inc.1995;Lodishら,MolecularCellBiology,第4版,W.H.FreemanCo.,NewYork2000;Griffithsら,IntroductiontoGeneticAnalysis,第7版,W.H.FreemanCo.,N.Y.1999;Gilbertら,DevelopmentalBiology,第6版,SinauerAssociates,Inc.,Sunderland,MA2000を参照のこと。本明細書中で使用した化学用語を、TheMcGraw-HillDictionaryofChemicalTerms,ParkerS.編,McGraw-Hill,SanFrancisco,C.A.1985に例示の従来の用法にしたがって使用する。全ての本出願で言及した上記および任意の他の刊行物、特許、および公開された特許出願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書その特定の定義が含まれるに従う。本明細書を通して、用語~を含むcompriseまたはそのバリエーションcomprisesまたはcomprisingなどは、言及した整数または構成要素または整数または構成要素の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数または構成要素または整数または構成要素の群も排除しないと理解されるであろう。単数形a、an、およびtheには、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。用語~が含まれるincludingは、~が含まれるが、これらに限定されないを意味するために使用される。~が含まれるおよび~が含まれるが、これらに限定されないを交換可能に使用する。用語剤を、本明細書中で、化学物質有機化合物または無機化合物、化学物質の混合物など、生体高分子核酸、抗体その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる、タンパク質またはその一部例えば、ペプチド、脂質、炭水化物など、または生体物質細菌、植物、真菌、または動物特に哺乳動物の細胞または組織などから作製された抽出物を示すために使用する。剤には、例えば、構造が既知の剤および構造が知られていない剤が含まれる。かかる剤のSV2A阻害活性またはAChEI活性によって、この剤が本発明の方法および組成物において治療薬として適切となり得る。患者、被験体、または個体を交換可能に使用し、これらは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物ヒト、霊長類、家畜動物ウシ、ブタなどが含まれる、伴侶動物例えば、イヌ、ネコなど、および齧歯類例えば、マウスおよびラットなどが含まれる。認知機能または認知状態は、それぞれ、学習および/または記憶注意、情報取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、自発的行動の時間積分、および自身の周辺および自己管理における興味の表現が含まれるが、これらに限定されないに関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をいう。ヒトでは、認知機能を、例えば制限されない、全般臨床改善度CIBIC-plusスケールclinicalglobalimpressionofchangescale;ミニメンタルステート検査MiniMentalStateExamMMSE;神経精神症状評価NeuropsychiatricInventoryNPI;臨床的認知症評価尺度ClinicalDementiaRatingScaleCDR;ケンブリッジ神経心理学的自動試験CambridgeNeuropsychologicalTestAutomatedBatteryCANTABサンド臨床評価老年者SandozClinicalAssessmentGeriatric、ブシュケ選択式回想テストBuschkeSelectiveRemindingTest言語対関連VerbalPairedAssociates下位検査論理記憶LogicalMemory下位検査ウェクスラー記憶検査改変WechslerMemoryScaleRevisedの視覚再生VisualReproduction下位検査ベントン視覚記銘検査BentonVisualRetentionTest、または明示的三肢強制選択法によって測定することができる。FolsteinらJPsychiatricRes1218998RobbinsらDementia526681ReyLexamencliniqueenpsychologieKlugerらJGeriatrPsychiatryNeurol1216879Marquisら2002およびMasurら1994を参照のこと。動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法モリス水迷路MWM、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、T迷路、または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用が含まれるで測定することができる。当該分野で公知の他の試験を使用して、認知機能新規対象の認識および匂い認識課題などを評価することもできる。認知機能を、画像化技術陽電子放出断層撮影PET、機能的磁気共鳴画像法fMRI、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法SPECT、または脳機能を測定可能な任意の他の画像化技術などを使用して測定することもできる。動物では、認知機能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。認知機能の促進は、正常な非機能障害被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が正常な非機能障害被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送ることができるのに十分に促進する。いくつかの場合において、加齢性の認知を罹患する被験体の認知機能の促進は、年齢を適合させた正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。この被験体の認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が年齢を適合させた正常な非機能障害被験体または若年成人被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送ることができるのに十分に促進する。認知機能の保存は、第1の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低下しないか、またはこれを下回らないか、あるいはかかる低下を遅延させるような正常な認知機能または認知機能の機能障害への影響をいう。認知機能の改善には、被験体における認知機能の促進および/または認知機能の保存が含まれる。認知機能障害とは、正常な、機能障害のない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。いくつかの場合において、認知機能は、正常な、機能障害のない被験体において期待される認知機能と比較して、約5、約10、約30、またはより大きく低下する。いくつかの場合において、加齢性の認知機能障害に罹患する被験体における認知機能障害とは、年齢を適合させた正常な機能障害がない被験体において期待されるほどには強くない、または若年成人被験体の機能ほどには強くない、被験体の認知機能をいう。加齢性認知機能障害とは、認知機能が、年齢を適合させた正常な被験体で期待される認知機能または若年成人被験体で期待される認知機能ほど強くない、高齢被験体の認知機能障害をいう。いくつかの場合、認知機能は、年齢を適合させた正常な被験体で期待される認知機能と比較して約5、約10、約30、またはそれを超えて減少する。いくつかの場合、認知機能は年齢を適合させた正常な被験体で期待される通りであるが、若年成人被験体で期待される認知機能と比較して約5、約10、約30、約50、またはそれを超えて減少する。加齢性の機能障害認知機能は、軽度認知機能障害MCI、加齢性記憶障害AAMI、ならびに加齢性認知低下ARCDに関連し得る。ADに関連するか、ADに関係するか、またはADにおける認知機能障害とは、従来の方法論および標準を使用してADを診断されたことがない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。軽度認知機能障害またはMCIは、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力によって特徴づけられる容態をいう。MCIの臨床的特徴についての1組の基準を以下の特徴によって特定する:1記憶障害の訴え患者、病歴提供者、または医師による報告、2正常な日常生活能ADL、3正常な包括的認知機能、4年齢と比較して異常な記憶所与の年齢についての平均を1.5標準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義、および5認知症指標の不在DSM-IVガイドラインによって定義。Petersenら,Srch.Neurol.56:303-3081999;Petersen,Mildcognitiveimpairment:AgingtoAlzheimer’sDisease.OxfordUniversityPress,N.Y.2003。MCIの診断は、通常、十分に確立された神経心理学的試験ミニメンタルステート検査MMSE、ケンブリッジ神経心理学的自動試験CANTAB、および各試験レイ聴覚言語学習試験AVLT、修正ウェクスラー記憶検査の論理的記憶部分試験WMS-R、およびニューヨーク大学NYUパラグラフ想起試験などが含まれるの使用によって蓄積することができる認知機能障害の客観的評価を必要とする。Folsteinら,JPsychiatricRes12:189-981975;Robbinsら,Dementia5:266-811994;Klugerら,JGeriatricPsychiatryNeurol12:168-791999を参照のこと。加齢性記憶障害AAMIは、加齢に起因する記憶力低下をいう。少なくとも50歳であり、以下の基準を全て満たす場合、患者がAAMIを有すると見なすことができる:a患者が記憶能力の低下に気付いていること、b患者の能力が若年成人と比較して標準的な記憶試験で悪化していること、c通常の加齢を除く記憶力低下の全ての他の明確な原因が除外されていること言い換えれば、記憶力低下が他の原因先般の心臓発作または頭部損傷、鬱病、薬物適用の副作用、アルツハイマー病などに起因し得ない。加齢性認知低下ARCDは、ヒトにおける通常の加齢の結果である記憶および認識能力の低下をいう例えば、CraikおよびSalthouse,1992。これはまた、実質的に全ての哺乳動物種にあてはまる。加齢性記憶障害は、以前と比較して客観的な記憶力が低下しているが、同世代と比較して正常な認知機能を有する高齢者をいうCrookら,1986。年齢相応の記憶力低下は、これらが正常な発達上の変化でありCrook,1993;Larrabee,1996、病態生理学的でなくSmithら,1991、明白な認知症に進行することが稀であるYoungjohnおよびCrook,1993ことを強調するあまり軽蔑的でない呼称である。DSM-IV1994は、ARCDの診断分類を体系化している。アルツハイマー病は、その初期段階における記憶欠乏により特徴付けられる。後期症状としては、損なわれた判断、失見当識、錯乱状態、挙動変化、話すことの困難、および運動欠損が挙げられる。組織学的に、ADは、βアミロイド斑およびタウタンパク質のもつれにより特徴付けられる。血管性痴呆は、脳卒中により引き起こされる。症状は、ADの症状と重なるが、記憶機能障害への集中がない。レヴィー小体を伴う痴呆は、内部ニューロンを形成する脳内のαシヌクレインの異常な沈着により特徴付けられる。認知機能障害は、ADと類似し得、記憶および判断の機能障害、ならびに挙動変化が挙げられ得る。前頭側頭型痴呆は、神経膠症、ニューロン損失、前頭皮質および/または前頭側頭葉における浅側海綿状変性、ならびにピック小体により特徴付けられる。症状としては、人格および挙動の変化社会的技能および言語表現/理解力の低下が挙げられるが挙げられる。心的外傷後ストレス障害とは、破局事象に対する即時の応答または遅延された応答その外傷の再経験、その外傷に関連する刺激の精神的麻痺または回避、および増大した覚醒により特徴付けられるにより特徴付けられる、不安障害をいう。現象の再経験としては、侵入性の記憶、フラッシュバック、悪夢、および外傷を思い出させるものに応答しての心理学的または生理学的な急迫が挙げられる。このような応答は不安を生じさせ、そして患者の生活の質ならびに身体的および情動的健康に対して、慢性と急性との両方の、重大な影響を有し得る。PTSDはまた、機能障害を受けた認知性能に関連し、そしてPTSDを罹患する年配の個体は、コントロール患者と比較して、より大きい認知性能の低下を有する。精神分裂病とは、広範囲な精神病理学陽性症状例えば、異常または歪曲した精神的表現、意欲および順応した目的に向かう動作の減少により特徴付けられる陰性症状、および認知機能障害が挙げられるにより特徴付けられる、慢性の消耗性の障害をいう。脳の異常性が、精神分裂病における全範囲の精神病理学の基礎にあることが提唱されているが、現在利用可能な抗精神病薬は、患者における認知機能障害を処置する際にほとんど効果がない。筋萎縮性側索硬化症ALSとしても公知とは、運動ニューロン随意筋の動きを制御する中枢神経系中の神経細胞の変性により特徴付けられる、進行性の、致死性の神経変性疾患をいう。ALSはまた、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変性、記憶欠乏、ならびに異なる脳の領域例えば、皮質におけるニューロン過剰興奮性により特徴付けられる。がん治療に関連する認知機能障害とは、がん治療例えば、化学療法および放射線で処置された被験体において発症する、認知機能障害をいう。がん治療の細胞傷害性、および脳に対する他の有害な副作用は、記憶、学習および注意のような機能に、認知機能障害をもたらす。容態または患者の処置は、有利または所望の結果臨床結果が含まれるを得るために対策を講じることをいう。有利または所望の臨床結果としては、疾患または障害の予防または進行の遅延、あるいは認知機能障害を伴うCNS障害例えば、加齢性の認知機能障害、軽度認知機能障害、健忘MCI、痴呆、アルツハイマー病、前駆期AD、PTSD、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症またはがん治療に関連する認知機能障害に関連する1つ以上の症状の軽減、緩和、または進行の遅延が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性の認知機能障害を処置することは、加齢性の認知機能障害の痴呆への転換を遅くすることをさらに包含する。認知機能障害を処置するとは、1つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善するように、またはさらなる低下が防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。ヒトにおける認知機能障害の処置は、認知機能を任意の検出可能な程度まで改善し得るが、好ましくは、機能障害を有する被験体が、正常な機能障害を有さない被験体と同レベルの制度で、通常の生活の毎日の活動を行うことを可能にするために充分に改善される。いくつかの場合において、認知機能障害を処置するとは、1つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善されるように、またはさらなる低下を防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。いくつかの場合において、加齢性の認知機能障害を罹患する被験体における認知機能障害を処置するとは、被験体の認知機能が、認知機能障害の処置後、年齢を適合させた正常な機能障害を有さない被験体の機能、または若年成人被験体の機能により近く類似するように、その被験体における認知機能を改善するために対策を講じることをいう。被験体に物質、化合物、または剤を投与することまたは投与を、当業者に公知の種々の方法の1つを使用して行うことができる。例えば、化合物または剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口経口摂取による、鼻腔内吸入による、脊髄内、脳内、および経皮例えば、皮膚の管を介した吸収によるに投与することができる。化合物または剤を、化合物または剤の長期放出、遅延放出、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス例えば、パッチおよびポンプ、または処方物によって適切に導入することもできる。例えば、1回、複数回、および/または1回または複数回の長期間にわたって投与することもできる。いくつかの局面では、投与には、直接投与自己投与が含まれるおよび間接的投与処方薬の作用が含まれるの両方が含まれる。例えば、本明細書中で使用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示し、そして/または患者に薬物を処方することは、患者への薬物の投与である。被験体への物質、化合物、または剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、被験体が投与時に活動的か非活動的かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬物の化学的および生物学的な性質例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性に依存する。いくつかの実施形態において、化合物または剤は、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与されるか、または例えば注射によって、被験体に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、経口投与した化合物または剤は、長期放出処方物または遅延放出処方物中に存在するか、かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。本明細書中で使用される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を組み合わせてまたは一緒に投与するとは、同時投与、および/または異なる時点での投与例えば、順番の投与を包含する。この用語はまた、単一の処方物での投与、および一緒に包装された別々の処方物での投与を包含する。用語同時投与とは、本明細書中で使用される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型が、約15分以下、およびいくつかの実施形態においては、約10分以下の時間分離で投与されることを意味する。これらの薬物が同時に投与される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの塩、水和物、溶媒和物、または多型は、同じ投薬に含まれても、異なる投薬に含まれてもよい。用語順番の投与とは、本明細書中で使用される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多型が、約15分より長い、そしていくつかの実施形態においては、約1時間より長い、または12時間までの時間分離で投与されることを意味する。SV2AインヒビターまたはAChEIのいずれが先に投与されてもよい。順番の投与のための、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの塩、水和物、溶媒和物、または多型は、異なる剤形に含有され得、必要に応じて、同じ容器またはパッケージに含まれ得る。薬物または剤の治療有効量は、被験体に投与した場合に、意図する治療効果例えば、被験体例えば、認知機能障害を伴うCNS障害を有する患者の認知機能の改善を有する薬物または剤の量である。完全な治療効果が1回の投与によって必ずしも起こらなくてよく、一連の用量の投与後のみに起こってよい。したがって、治療有効量を、1回または複数回の投与で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知機能障害の性質および範囲、投与のために選択された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、慣用的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。治療量未満とは、本発明の剤または化合物が投与される、治療量より少ない量、すなわち、認知機能不全が関与する障害を処置するためにその剤または化合物が単独で投与される場合に通常使用される量より少ない、量をいう。アナログは、別の化学実体に機能的に類似するが同一の化学構造を共有しない化合物をいうために、本明細書中で使用される。例えば、アナログは、ベース化合物または親化合物に充分に類似しており、その結果、このアナログは、小さな構造の違いにもかかわらず、治療用途においてこのベース化合物の代わりに使用され得る。誘導体は、化合物の化学修飾をいうために本明細書中で使用される。化合物の化学修飾としては、例えば、アルキル基、アシル基またはアミノ基での、水素の置き換えが挙げられ得る。他の多くの修飾もまた可能である。用語プロドラッグは、当該分野において認識されており、そして生理学的条件下でSV2AインヒビターまたはAChEIに転換される、化合物または剤を包含することを意図される。プロドラッグを作製する一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝されて所望の化合物または剤を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって、SV2AのインヒビターまたはAChEIに転換される。薬学的に受容可能な塩は、本発明の剤および化合物の、治療的に活性な、非毒性の、塩基塩形態または酸塩形態の、本発明による剤または化合物をいうために本明細書中で使用される。本発明の方法の説明本発明の方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩の、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩の投与と組み合わせての投与を包含する。SV2AインヒビターまたはAChEIおよびその薬学的に受容可能な塩の、剤または化合物はまた、これらの剤、化合物および塩の、水和物、溶媒和物、多型、およびプロドラッグを包含する。認知機能障害を評価する方法動物モデルは、認知機能障害を伴うCNS障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。CNS障害についての動物モデルにおける認知機能障害の程度、およびこのCNS障害に対する処置の方法の効力は、種々の認知試験の使用によって、試験および確認され得る。放射状迷路行動タスクは、認知試験、特に、空間記憶を試験する1つの例である。RAM装置は、例えば、等しく間隔を空けた8つのアームからなる。迷路のアームは、中心プラットフォームの各小面から突出する。食物ウェルが、各アームの遠位端に位置する。食物は、報酬として使用される。ブロックが、いずれかのアームに入ることを防ぐために配置され得る。この装置を囲む多数の迷路外の手がかりもまた提供され得る。馴化段階および訓練段階の後、被験体の空間記憶が、コントロール条件下または試験化合物で処置された条件下で、このRAMにおいて試験され得る。この試験の一部として、被験体は、ビヒクルコントロールまたは試験化合物のある範囲の投薬量のうちの1つでの試行前に、予備訓練される。各試行の開始時に、8アーム迷路のアームのサブセットが遮断される。被験体は、遮断されていないアームで食物を得ることを可能にされ、このアームへのアクセスは、この試行のこの初期の情報段階中に許容される。次いで、被験体は、この情報段階と引き続く保持試験との間の遅延期間例えば、60秒間の遅延、15分間の遅延、1時間の遅延、2時間の遅延、6時間の遅延、24時間の遅延、またはより長い遅延の間、この迷路から離され、この間に、この迷路の障壁が除かれ、従って、8つ全てのアームへのアクセスが可能になる。この遅延期間後、被験体は、中心プラットフォームに戻され、そしてこの試行のこの保持試験段階中に残っている食物報酬を得ることを許される。遮断されたアームの同一性および構成は、試行ごとに変わる。この保持試験段階中にこれらの被験体が起こしたエラーの数が追跡される。この試行の遅延前構成要素においてすでに食物が回収されたアームに被験体が入る場合、または遅延後の回においてすでに訪問したアームを再訪問する場合に、この試行におけるエラーが起こる。より少ない数のエラーは、より良好な空間記憶を示す。次いで、種々の試験化合物処置計画のもとで試験被験体により起こされたエラーの数が、認知機能障害を伴うCNS障害を処置する差異の試験化合物の効力について、比較され得る。CNS障害モデル動物の認知機能障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用され得る別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、迷路に対する新規パターンのセットで囲まれたプールである。水迷路のための訓練プロトコルは、海馬依存性であることが示されている、改変された水迷路タスクに基づき得る。被験体は、このプールの表面より下に隠れた、沈んだ回避プラットフォームの位置を探し出すように訓練される。この訓練試行の間、被験体は、このプールの周囲の無作為出発位置から、迷路プールに放される。この出発位置は、試行ごとに変わる。被験体が設定時間以内に回避プラットフォームの位置を探し出さない場合、実験者は、この被験体をプラットフォームに案内して置き、このプラットフォームの位置を教える。最後の訓練試行後の遅延期間後、回避プラットフォームが存在しない保持試験が与えられて、空間記憶を評価する。被験体が今は存在しない回避プラットフォームの位置を探し出すことを好むレベル例えば、その位置を探し出すために費やされた時間、またはマウスがその位置を横切る回数により測定されるは、より良好な空間記憶、すなわち、認知機能障害の処置を示す。次いで、異なる処置条件下での回避プラットフォームの位置を探すことの好みが、認知機能障害を伴うCNS障害を処置する際の試験化合物の効力について比較され得る。ヒトにおける認知機能を評価するための種々の試験が、当該分野において公知である。例えば、限定されないが、全般臨床改善度CIBIC-plusスケール;ミニメンタルステート検査MMSE;神経精神症状評価NPI;臨床的認知症評価尺度CDR;ケンブリッジ神経心理学的自動試験CANTABサンド臨床評価老年者、ブシュケ選択式回想テスト言語対関連下位検査論理記憶下位検査ウェクスラー記憶検査の視覚再生下位検査またはベントン視覚記銘検査である。FolsteinらJPsychiatricRes1218998RobbinsらDementia526681ReyLexamencliniqueenpsychologieKlugerらJGeriatrPsychiatryNeurol1216879Marquisら2002およびMasurら1994を参照のこと。ヒトにおける認知試験の別の例は、明示的三肢強制選択法である。この試験において、被験体は、3つの型の画像対類似の対、同一の対および無関係の箔を混ぜたものからなる、共通の物体のカラー写真を提示される。第二の類似の物体の対は、おとりと称される。これらの画像対は完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される。被験体は、見える画像が新しいか、古いか、または類似であるかの判断を行うように支持される。おとり刺激の提示に対する類似応答は、この被験体による首尾よい記憶想起を示す。逆に、おとり刺激を古いまたは新しいと呼ぶことは、正しい記憶想起が起こらなかったことを示す。認知性能を評価することに加えて、加齢性の認知機能障害および痴呆の進行、ならびに加齢性の認知機能障害の痴呆への転換が、被験体の脳内の代理変化を評価することによって、監視され得る。代理変化としては、局所的脳体積の変化、貫通路分解、ならびに休止状態fMRIおよびフルオロデオキシグルコース陽電子断層撮影法により脳機能に見られる変化が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性の認知機能障害および痴呆の進行を監視する際に有用な局所的脳体積の例としては、海馬体積の減少、および内側嗅皮質の体積または厚さの減少が挙げられる。これらの体積は、例えば、MRIによって被験体において測定され得る。AisenらAlzheimer’sDementia6239246。貫通路分解は、年齢、および低下した認知機能に結び付けられることが示されている。例えば、より大きい貫通路分解を有するより高齢の成人は、海馬依存性記憶試験において、より悪く行動する傾向がある。貫通路分解は、超高分解能拡散張筋画像化によって、被験体において監視され得る。YassaらPNAS1071268712691。休止状態fMRIは、休止中の脳を画像化すること、およびfMRI信号の大振幅の自発的低周波数波動これらは、機能的に関連する領域にわたって時間的に相関付けられるを記録することを包含する。シードベースの機能的関連性、独立成分分析、および/またはシグナルの周波数ドメイン分析が、脳領域特に、関連性が年齢、ならびに認知機能障害および/または痴呆の程度とともに増減する領域間の機能的関連性を明らかにするために使用される。FDGPETは、FDGの取り込みを、脳内の局所的代謝活性の尺度として使用する。後帯状皮質、側頭頭頂皮質、および前頭葉前部関連皮質などの領域におけるFDG取り込みの減少は、認知の減少および痴呆の程度に関連することが示されている。AisenらAlzheimer’sDementia6239246、HerholzらNeuroImage17302316。加齢性の認知機能障害本発明は、加齢性の認知機能障害またはその危険性を、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害に関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、加齢性の認知機能障害の処置は、加齢性の認知機能障害の痴呆への転換を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、加齢性の認知機能障害MCI、ARCDおよびAAMIなどの状態、またはその危険性の処置において、ヒト患者に対して臨床用途で使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物により処置されるべき被験体は、加齢性の認知機能障害を示すか、またはこのような機能障害の危険がある。いくつかの実施形態において、加齢性の認知機能障害としては、加齢性記憶機能障害、軽度認知機能障害および加齢性認知衰退が挙げられるが、これらに限定されない。動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。加齢性の認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。例えば、広範な挙動特徴付けが、高齢のLongEvansラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した。モリス水迷路を用いる挙動評価において、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配LongEvans株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約40~50は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がないと指定される。例えば、ColomboらProcNatlAcadSci941419514199GallagherおよびBurwellNeurobiolAging10691708GallagherらBehavNeurosci107618626RappおよびGallagherProcNatlAcadSci9399269930NicolleらNeuroscience74741756NicolleらJNeurosci1996049610国際特許出願公開WO2007019312および国際特許出願公開WO2004048551を参照のこと。加齢性の認知機能障害のこのような動物モデルは、加齢性の認知機能障害を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。加齢性の認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、種々の認知試験上で議論されたようなモリス水迷路および放射状アーム迷路が挙げられるを使用して評価され得る。痴呆本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、痴呆を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。特定の実施形態において、痴呆は、アルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体を伴う痴呆、または前頭側頭型痴呆である。これらの方法および組成物は、痴呆を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。動物モデルは、痴呆の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける痴呆を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける痴呆まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。痴呆の種々の動物モデルが、当該分野において公知であり、例えば、PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2Tg、およびAPPPS1トランスジェニックマウスである。SankaranarayananCurrTopMedicinalChem66096272006KobayashiらGenesBrainBehav41731962005AsheおよびZahnsNeuron66631452010。痴呆のこのような動物モデルは、痴呆を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。痴呆、または痴呆に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、痴呆の動物モデルにおいて、および痴呆を罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。心的外傷後ストレス障害本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、心的外傷後ストレス障害を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、PTSDの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、PTSDに関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、PTSDを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。PTSDを罹患する患者は、より小さい海馬体積を有する。PTSDはまた、機能障害を有する認知行動に関連付けられる。PTSDを罹患する高齢個体は、コントロール患者と比較して、認知行動のより大きい減少を有し、そして痴呆を発症するより大きい確率を有する。動物モデルは、PTSDの処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけるPTSDを特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるPTSDまで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。PTSDの種々の動物モデルが、当該分野において公知である。PTSDの1つのラットモデルは、時間依存性感作である。TDSは、選択的にストレスを与える事象への動物の曝露、および引き続く、先行ストレスを状況的に思い出させるものを包含する。以下は、TDSの一例である。ラットを拘束具に入れ、次いで泳ぎタンクに入れ、そして一定時間例えば、20分間泳がせる。この後、各ラットを次いで即座に、意識を失うまで気体の麻酔薬に曝露し、そして最終的に乾燥させる。これらの動物を何日間かにわたり例えば、1週間静置する。次いで、これらのラットを、最初のストレスを与えるもの例えば、泳ぎタンクでの泳ぎセッションからなる再ストレスセッションに曝露する。TDSは、ラットにおける音響驚愕応答の増強をもたらし、これは、PTSDの顕著な症状である誇張した音響驚愕に匹敵する。PTSDのこのような動物モデルは、PTSDを処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。PTSD、またはPTSDに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、PTSDの動物モデルにおいて、およびPTSDを罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。精神分裂病本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、精神分裂病を処置するための方法および組成物を、さらに提供する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病に関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、精神分裂病を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。認知機能障害はまた、精神分裂病に関連付けられる。これらは精神病の発症の前に起こり、そして罹患していない親類に存在する。精神分裂病に関連する認知機能障害は、機能的結果の良好な予測物を構築し、そしてこの障害の中心的特徴である。精神分裂病における認知特徴は、前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。精神分裂病を罹患する患者はまた、海馬の病理例えば、海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少および機能不全機能亢進を提示する。これらの脳領域における興奮と抑制との不釣合いはまた、分裂病患者において文書化されており、薬物標的抑制機構が治療的であり得ることを示唆する。例えば、GuidottiらPsychopharmacology1801912052005ZierhutPsychResNeuroimag1831871942010WoodらNeuroImage5262632010VinkersらExpertOpinInvestigDrugs19121712332009YoungらPharmacolTher1221502022009を参照のこと。動物モデルは、精神分裂病の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける精神分裂病を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける精神分裂病まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。精神分裂病の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。精神分裂病の1つの動物モデルは、メチオニンでの長期処置である。メチオニンで処置されたマウスは、前頭皮質および海馬において不足したGAD67の発現を示し、死後の精神分裂病患者の脳において報告されたものに類似している。これらのラットはまた、驚愕のプレパルスprepulse抑制および社会的相互作用の不足を示す。精神分裂病の別の動物モデルは、ラットにおける酢酸メチルアゾキシメタノールmethylaoxymethanolacetate処置である。妊娠雌性ラットにMAMを在胎17日目に投与する。MAM処置は、精神分裂病様表現型解剖学的変化、挙動欠陥および変化したニューロン情報処理が挙げられるへの病理発症pathodevelopmentalプロセスを子孫において反復させる。より具体的には、MAMで処置されたラットは、前頭前部皮質および海馬の部分において、パルブアルブミン陽性のGABA作用性介在ニューロンの低下した密度を示す。挙動試験において、MAMで処置されたラットは、低下した潜在的抑制を示す。潜在的抑制とは、以前に曝露されて任意の結果をもたらした結果に関する学習が低下した、行動現象である。以前の良性の刺激を無視し、そしてこのような刺激との関連の形成を減少させるこの傾向は、感覚の過剰負荷を防止すると考えられる。低い潜伏性刺激は、精神病の指標である。潜伏性刺激は、ラットにおいて、以下の様式で試験され得る。ラットを2つの群に分ける。一方の群は、複数の試行にわたってある音に予め曝露される。他方の群は、音の提示を受けない。次いで、両方の群を聴覚恐怖条件手順に供する。この手順において、同じ音が、有害性刺激例えば、足への電気ショックと同時に提示される。その後、両方の群を両方の音に提示し、そして音の提示中のラットの運動活性の変化を監視する。恐怖条件後、ラットは、運動活性を強く低下させることによって、音の提示に応答する。しかし、条件期間前にこの音に暴露された群は、強い潜伏性抑制を示す。音の提示に応答する運動活性の抑制が低下する。逆に、MAMで処置されたラットは、損なわれた潜伏性抑制を示す。すなわち、恐怖条件付け手順より前の音への曝露は、恐怖条件付けを抑制することに有意な効果を有さない。精神分裂病のこのような動物モデルは、精神分裂病を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。精神分裂病、または精神分裂病に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、精神分裂病の動物モデルにおいて、および精神分裂病を罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。筋萎縮性側索硬化症本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、ALSを処置するための方法および組成物を、さらに提供する。特定の実施形態において、処置は、ALSの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSに関連する1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、ALSを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。運動ニューロンの変性に加えて、ALSは、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変性、記憶欠乏、ならびに皮質などの異なる脳領域におけるニューロン過剰興奮性により特徴付けられる。ALS、またはALSに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、ALSの動物モデルにおいて、およびALSを罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。がん治療に関連する認知機能障害本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、がん治療に関連する認知機能障害を処置するための方法および組成物を、さらに提供する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の1つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。これらの方法および組成物は、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。がん処置において使用される治療化学療法、放射線、またはこれらの組み合わせが挙げられるは、患者において、記憶、学習および注意などの機能において、認知機能障害を引き起こし得る。がん治療の細胞傷害性および脳に対する他の有害な副作用は、認知機能障害のこの形態の基礎であり、これは、何十年間も続く。がん治療後の認知機能障害は、正常な認識のために必須である前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。動物モデルにおいて、化学療法または放射線のいずれかへの曝露は、これらの脳の系特に海馬に特異的に依存する認識の試験での行動に、有害に影響を与える。従って、これらの皮質系および海馬系を標的化する薬物は、がん治療を受けている患者において神経保護的であり得、そしてがん治療として使用される介在よりも長く続き得る、認知機能障害の症状を処置する際に有効であり得る。動物モデルは、がん治療に関連する認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけるがん治療に関連する認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるがん治療に関連する認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。がん治療に関連する認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの例としては、抗腫瘍剤例えば、シクロホスファミドまたは放射線例えば、60Coγ線で動物を処置することが挙げられる。次いで、がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの認知機能が、認知試験を用いて試験されて、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。がん治療に関連する認知機能障害、およびがん治療に関連する認知機能障害を罹患するヒト被験体を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用する。SV2Aインヒビターシナプス小胞タンパク質-2SV2は、SV2A、SV2B、およびSV2Cと命名された3つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。SV2Aは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。このタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する細菌および真菌の輸送タンパク質の12回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い20~30Bajjaliehら,Science.257:1271-1273.1992。SV2ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さらに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。SV2タンパク質は、正常なシナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がCa2およびシナプトタグミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能するSudhofら,2009。機能的には、SV2タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されているCusterら,2006。SV2Aインヒビターは、SV2Aに結合して前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を低下させる任意の剤、物質、または化合物をいう例えば、Noyerら,1995;Fuksら,2003;Lynchら,2004;Gillardら,2006;Custerら,2006;Smedtら,2007;Yangら,2007;およびWO2001/62726号の実施例8その全てが具体的に本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。物質、化合物、または剤は、それ自体がSV2Aに結合しない場合でさえ、別の化合物または剤がSV2Aに結合するか、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少する原因となるかその能力に影響を及ぼす限り、SV2Aインヒビターである。本明細書中で使用する場合、SV2Aインヒビターには、そのインヒビターの薬学的に受容可能な塩が含まれる。これらとしてはまた、これらのインヒビターの水和物、多型、プロドラッグ、塩、および溶媒和物が挙げられる。本発明の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型のうちでもとりわけ、例えば、米国特許出願12580464、国際特許出願PCTUS2009005647、米国特許出願番号61105847、米国特許出願番号61152631、および米国特許出願番号61175536に開示されるものである。しかし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が、本発明の方法および組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010144712WO2010002869WO2008132139WO2007065595WO2006128693WO2006128692WO2005054188WO2004087658WO2002094787WO2001062726米国特許番号74655497244747533472046969434696942米国特許出願公開番号2009031233320090018148200800818322006258704ならびに英国特許番号1039113および1309692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型である。他のSV2Aインヒビターもまた、本発明において使用され得る。出願人は、上記で引用した書類中に見出されるこれらの化合物の調製方法についても言及する。他の合成方法も使用することができる。これらの方法は当業者に周知である。本発明のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、もしくはプロドラッグからなる群より選択される。本発明のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはその塩、溶媒和物、水和物、多型もしくはプロドラッグである。レベチラセタムとは、化合物2ブタンアミドの国際純正および応用化学連合名をいう。レベチラセタムは、広く使用されている鎮痙薬である。レベチラセタムは、CNSにおける特定の部位シナプス小胞タンパク質2Aに結合しそしてさらに、シナプス前神経伝達物質放出を阻害することによって、シナプス活性を直接阻害することが示されている。本発明の方法および組成物において有用なSV2Aインヒビターのうちでもとりわけ、以下のものであるi国際特許出願WO2001/062726号:式I:式中、Xは、-CA1NR5R6、-CA1OR7、-CA1-R8、またはCNであり、A1およびA2は、独立して、酸素、硫黄、または-NR9であり、R1は、水素、アルキル、アリール、または-CH2-R1aであり、R1aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、R2、R3、およびR4は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、R2a、R3a、およびR4aは、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、R5、R6、R7、およびR9は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であり、但し、R2、R3、R4、R2a、R3a、およびR4aの少なくとも1つは水素以外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Xが-CONR5R6であり、A2が酸素であり、R1が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以外であり、但し、R1、R2、R4、R2a、R3a、およびR4aがそれぞれ水素であり、A2が酸素であり、且つXがCONR5R6である場合、R3はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、フェニル必要に応じてオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子により置換されたと異なるを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。下記の定義では、別段に記述しない限りは、R11およびR12は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体任意の適切な基低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないによりそれぞれ必要に応じて置換されるである。用語オキシ誘導体を、本明細書中で使用する場合、-O-R11基式中、R11を、オキシ誘導体以外で上記の通り定義するを含むと定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、2-ナフチルオキシ、2-ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなどである。用語チオ誘導体を、本明細書中で使用する場合、-S-R11基式中、R11を、チオ誘導体以外で上記の通り定義するを含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。用語アミノ誘導体を、本明細書中で使用する場合、-NHR11基または-NR11R12基式中、R11およびR12を上記の通り定義するを含むと定義する。非限定的な例は、モノ-またはジ-アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、およびアリールアミノまたは混合アミノである。用語アシル誘導体は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式R11-CO-式中、R11を上記の通り定義し、水素でもあり得るの基を含むと定義する。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、4-カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。用語スルホニル誘導体を、本明細書中で使用する場合、式-SO2-R11式中、R11を、スルホニル誘導体以外で上記の通り定義するの基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。用語スルフィニル誘導体を、本明細書中で使用する場合、式-SO-R11式中、R11を、スルフィニル誘導体以外で上記の通り定義するの基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。用語アルキルを、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、1~20個の炭素原子、好ましくは、非環状アルキルについては1~6個の炭素原子およびシクロアルキルについては3~6個の炭素原子これら2つの好ましい場合、他で特定しない限り、低級アルキルを含む、飽和した1価の炭化水素基を含むと定義する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、C1~5-アルコキシ、C6~10-アリールオキシ、およびC6~10-アリールからなる群から独立して選択される1~5個の置換基により必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される少なくとも1個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはter-ブチル、および2,2,2-トリメチルエチルトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルなどである。用語アルケニルを、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の二重結合エテニル=ビニル、1-メチル-1-エテニル、2,2-ジメチル-1-エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル=アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、1-ヘキセニル、および2-ヘキセニルなどを有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも1個の置換基により必要に応じて置換されるモノ-およびジ-ハロビニルハロがフルオロ、クロロ、またはブロモであるなど、分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。用語アルキニルを、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合例えば、エチニルおよび2-プロピニル=プロパルギルなどを含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも1個の置換基により必要に応じて置換されるハロエチニルなど1価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のC1~12、好ましくはC1~4-アルキレン部分、またはC2~12-、好ましくはC2~4-アルケニレンまたは-アルキニレン部分を示す。分枝誘導体が慣習的にn、sec、およびイソなどの接頭辞によって分類される基例えば、n-プロピル、sec-ブチルは、他に示さない限り、n形態である。用語アリールを、本明細書中で使用する場合、1~3個の環からなり、且つ6~30個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、1個の水素の除去により誘導された有機基ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、C1~6-アルコキシ、C6~10-アリールオキシ、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキルから独立して選択される1~5個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルなどを含むと定義する。アリール基は、好ましくは、6~10個の炭素原子を含む単環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキルチオ、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される1~5個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。用語ハロゲンには、本明細書中で使用する場合、Cl、Br、F、Iの原子が含まれる。用語ヒドロキシは、本明細書中で使用する場合、式-OHの基を表わす。用語チオールは、本明細書中で使用する場合、式-SHの基を表わす。用語シアノは、本明細書中で使用する場合、式-CNの基を表わす。用語ニトロは、本明細書中で使用する場合、式-NO2の基を表わす。用語ニトロオキシは、本明細書中で使用する場合、式-ONO2の基を表わす。用語アミノは、本明細書中で使用する場合、式-NH2の基を表わす。用語アジドは、本明細書中で使用する場合、式-N3の基を表わす。用語カルボキシは、本明細書中で使用する場合、式-COOHの基を表わす。用語スルホン酸は、本明細書中で使用する場合、式-SO3Hの基を表わす。用語スルホンアミドは、本明細書中で使用する場合、式-SO2NH2の基を表わす。用語エステルを、本明細書中で使用する場合、式-COO-R11式中、R11を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義するの基を含むと定義する。用語エーテルを、1つ以上の酸素原子が介在した、C1~50直鎖または分枝アルキル、C2~50直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。用語アミドを、式-CONH2、-CONHR11、または-CONR11R12式中、R11およびR12は上記定義の通りであるの基を含むと定義する。用語複素環を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも1個のO、S、および/またはN原子を有する、上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の1つをカルボニルに置き換えることができる。芳香族複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、チエノ2,3-bフラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、1-オキサスピロ4.5デカ-2-イル、ピロリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、糖部分すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得るなど任意の適切な基低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないと必要に応じて置換できるである。用語複素環には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される1個または2個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基キヌクリジニル、7-アザビシクロ2.2.1ヘプタニル、7-オキサビシクロ2.2.1ヘプタニル、8-アザビシクロ3.2.1オクタニルなども含まれる。上記定義では、置換基R2、R3、R4、R2a、R3a、R4a、R5、R6、R7、R8などがヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のC1~12-、好ましくはC1~4-アルキレン架橋またはC2~12、好ましくはC2~4-アルケニレン架橋または-アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。Xの好ましい例は、-COOR7または-CONR5R6式中、R5、R6、およびR7は、好ましくは、水素、C1~4-アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルであるである。好ましくは、Xは、カルボキシまたは-CONR5R6式中、R5およびR6は、好ましくは、水素、C1~4-アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルであり、特に-CONH2である。好ましくは、A1およびA2はそれぞれ酸素である。好ましくは、R1は、水素、アルキル、特にC1~12アルキル、特に低級アルキルまたはアリール、特にフェニルである。好ましいR1基の例は、メチレン架橋を介してそれぞれ必要に応じて結合したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-またはter-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロゲン原子により置換されたものトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルなどである。エチルとしてのR1が特に好ましい。好ましくは、R2およびR2aは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキル、特に低級アルキルである。好ましいR2およびR2a基の例は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはter-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロゲン原子により置換されたものトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルなどである。特に、R2およびR2aの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。好ましくは、R3a、R4、およびR4aは、独立して、水素、アルキル、特にメチル、エチル、またはアリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルである。好ましいR3a基、R4基、およびR4a基の例は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはter-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロゲン原子により置換されたものトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルなどである。特に、R4およびR4aの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。R3aは、特に水素またはアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは水素である。好ましくは、R3は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したC1~12-アルキル、特にC1~6-アルキル;1つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~6-アルケニルまたは-アルキニル、特にC2~3-アルケニルまたは-アルキニル;アジド;シアノ;アミド;カルボキシ;ハロゲン、C1~6-アルキル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはカルボニル基またはC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル;ナフチル;またはハロゲン、C1~6-アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、カルボニルオキシ基、必要に応じてさらにC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、もしくはフェニルアルケニルである。また、好ましくは、R3は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されたC1~6-アルキル;ニトロオキシ;1つ以上のハロゲンまたはアセチルによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~3-アルケニルまたは-アルキニル;テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、またはチエニル;またはハロゲン、C1~6-アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6-アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはスルホニルオキシ、必要に応じてさらにC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニルまたはフェニルアルキルである。他の好ましいR3基の例は、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはter-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、または少なくとも1個のハロゲン原子により置換されたものトリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチル、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルなどである。R3は、特に、ハロゲン、チオシアナト、またはアジドから選択される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されたC1~4-アルキル;1つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~5-アルケニルまたは-アルキニル;チエニル;またはハロゲン、C1~6-アルキル、C1~6ハロアルキル、またはアジドから選択される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されたフェニルである。好ましいR3基のさらなる例は、C1~6アルキルおよびC2~6ハロアルケニルである。好ましくは、R5およびR6は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはter-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、特に水素またはメチルである。R5およびR6の特に少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。好ましくは、R7は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはtert-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、または少なくとも1個のハロゲン原子により置換されたものトリフルオロメチル、クロロフェニルなどである。好ましくは、R7は、水素、メチル、またはエチル、特に水素である。好ましくは、R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはter-ブチル、2,2,2-トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少なくとも1個のハロゲン原子により置換されたものトリフルオロメチル、クロロベンジルなどである。好ましくは、R8は、水素またはメチルである。1つ以上のこれらの好ましい化合物群の組み合わせが特に好ましい。式Iの化合物化合物1Aの特定の群は、以下の化合物を含む:A2は酸素であり、Xは-CONR5R6、-COOR7、-CO-R8、またはCNであり、R1は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、R2、R3、R4は、同一または異なり、各々が独立して、水素またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、R3は、さらに、1つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、および/またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~5アルケニル、C2~5アルキニル、またはアジド;または任意のフェニル部分を1つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および/またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ;最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。R2a、R3a、およびR4aは水素であり、R5、R6、R7は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、R8は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、またはチオ誘導体である。これらの化合物1Aのうち、R1は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチル;最も好ましくはメチル、エチル、またはn-プロピルである。R2およびR4は、好ましくは独立して、水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれ水素である。R3は、好ましくは、1つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、および/またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたC1~5アルキル、C2~5アルケニル、C2~C5アルキニル、シクロプロピル、アジド;フェニル;フェニルスルホニル;任意のフェニル部分を1つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および/またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロール、ピリジン;最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。Xは、好ましくは、-COOH、-COOMe、-COOEt、または-CONH2;最も好ましくは-CONH2である。式Iの化合物化合物1Bのさらに特定の群は、以下の化合物を含む:Xは-CA1NH2、-CA1NHCH3、または-CA1NCH32であり、R1はアルキルまたはフェニルであり、R3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、R3は、CH2R10式中、R10は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルであるであり、R3aは、水素、アルキル、またはアリール特に、但し、R3aが水素である場合、R3メチル以外であるであるか、R3R3aがシクロアルキルを形成し、R2、R2a、R4、およびR4aはそれぞれ水素である。式Iの化合物のうち、R1は、好ましくはアルキル、特にC1~12-アルキル、より特にC1~6-アルキルであり、最も好ましくはエチルであり、R2、R2a、R3a、およびR4aは、好ましくは水素であり、R3は、好ましくは、水素;ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてさらにC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したC1~12-アルキル、特にC1~6-アルキル;1つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~6-アルケニルまたは-アルキニル、特にC2~3-アルケニルまたは-アルキニル;アジド;シアノ;アミド;カルボキシ;ハロゲン、C1~6-アルキル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル;ナフチル;またはハロゲン、C1~6-アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、必要に応じてさらにC1~4-アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、R3aは、好ましくは、水素またはC1~4-アルキルであり、R4およびR4aは、好ましくは独立して、水素、C1~4-アルキル、フェニル、またはベンジルである。式Iの化合物化合物1Cのさらなる群は、Xが-CONR5R6であり、且つR1が水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノ-、ジ-、またはトリ-メチルまたはモノ-エチル以外である、ラセミ型の化合物を含む。式Iの化合物化合物1Dのさらなる群は、Xが-CONR5R6であり、R1が水素またはC1~6-アルキル、C2~6-アルケニルまたは-アルキニル、またはシクロアルキルそれぞれ非置換である場合、環中の置換基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルそれぞれ非置換以外である、ラセミ型の化合物を含む。式Iの化合物化合物IEのさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む:Xは-CA1NH2であり、R1はHであり、R3は、アジドメチル、ヨードメチル、1~5個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたエチル、1~5個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたn-プロピル、1個または2個のメチルおよび/または1~3個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたビニル、C1~4-アルキル、フェニル、またはハロゲンにより必要に応じて置換されたアセチレンであり、R3aは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、R2、R2a、R4、およびR4aはそれぞれ水素である。式Iの化合物化合物1Fのさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む:Xは-CA1NH2であり、R1はHであり、R3は、アジド、オキシニトロ、1~6個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたC1~6-アルキル、C2~6-アルケニル、またはC2~6-アルキニルであり、R3aは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、R2、R2a、R4、およびR4aは、それぞれ水素である。上記の全ての範囲では、R1が結合する炭素原子が非対称である場合、好ましくはS配置である。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:2S-2-[4-ブロモメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-4-ヨードメチル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-2-オキソ-4-フェニル-1-ピルプリジニルブタンアミド;2S-2-[4-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-クロロメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;ベンゼンスルホン酸{1-[1S-1-アミノカルボニルプロピル]-5-オキソ-3-ピロリジニル}メチル4-メチル;2S-2-[4R-4-アジドメチル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-2,2-ジブロモビニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;硝酸{1-[1S-1-アミノカルボニルプロピル]-5-オキソ-3-ピロリジニル}メチル;2S-2-[2-オキソ-4-1H-テトラゾールtetraazol-1-イルメチル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-2-オキソ-4-ビニル-1-ピロリジニルブタンアミド;2-{2-オキソ-4-[フェニルスルホニルメチル]-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-4-2,2-ジブロモビニル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4S-4-2,2-ジブロモビニル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-イソチオシアナトメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[2-オキソ-4-1,3-チアゾール-2-イル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-2-チエニル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-2-メトキシフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-3-メトキシフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-4-アジドフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-3-チエニル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-3-アジドフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-3-チエニル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4S-2-オキソ-4-ビニルピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-2-オキソ-4-ビニルピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-2-ブロモフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[2-オキソ-4-3-ピリジニル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-4-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2S-2-{4-[メチルスルファニルメチル]-2-オキソ-1-ピロリジニル}ブタンアミド;2-[4-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-4-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ペンタンアミド;2S-2-[4R-4-ヨードメチル-2-オキソピロリジニル]プロパンアミド;2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニルプロパンアミド;2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニルブタンアミド;2-2-オキソ-4-ペンチル-1-ピロリジニルブタンアミド;2S-2-[4R-4-ヨードメチル-2-オキソピロリジニル]-N-メチルブタンアミド;2S-2-4-ネオペンチル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2S-2-4-エチル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2-[4-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4S-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド;2-{4-[Z-2-フルオロエテニル]-2-オキソ-1-ピロリジニル}ブタンアミド;2-[4-2-メチル-1-プロペニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-4-ブチル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2-[4-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-4-イソブチル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2-[4-4-クロロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-{2-オキソ-4-[2-トリフルオロメチルフェニル]-1-ピロリジニル}ブタンアミド;2-[4-2-フルオロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-3-メチルフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-2-フェニルエチル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-3-ブロモフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-{4-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-2-オキソ-1-ピロリジニル}ブタンアミド;2-[4-3,4-ジクロロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-2,4-ジクロロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-2-フリル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-3-フェニルプロピル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-3,5-ジブロモフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-3,4-ジクロロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニルブタンアミド;2-[4-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-4-エチニル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2-[4-2-フルオロフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル}ブタンアミド;2S-2-[4S-4-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-3,3,3-トリフルオロプロピル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-3-メチルフェニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-4-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-1H-ピロール-1-イル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-4-アリル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2S-2-[4-2-ヨードプロピル-2-オキソ-1-ピロリジニル}ブタンアミド;2S-2-4-アリル-2-オキソ-1-ピロリジニルブタンアミド;2S-2-[2-オキソ-4-2-オキソプロピル-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-2-ブロモ-1H-ピロール-1-イル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-4-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニルブタンアミド;2R-2-[4-2,2-ジクロロビニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4-ブロモエチニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-[4S-4-2,2-ジフルオロプロピル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4-ブロモエチニル-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド;2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニルペンタンアミド;3-シクロプロピル-2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニルプロパンアミド;2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニル-3-1,3-チアゾール-4-イルプロパンアミド;2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピロリジニル-4-ペンテンアミド;2S-2-[4R-2-オキソ-4-ビニルピロリジニル]ブタンアミド;全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:2S-2-[4S-4-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4S-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド;2S-2-[4R-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド。ii国際特許出願WO2002/094787号:式I:式中、nは0または1を示し、それにより、R1はn=0の場合に存在せず、R1はn=1の場合に存在し、A1は酸素原子または硫黄原子を示し、Xは、-CONR7R8,-COOR9,-CO-R10、またはCNであり、R1存在する場合、R2、R3、R4、およびR5は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、但し、R1存在する場合、R2、R3、R4、またはR5から選択される置換基Rの少なくとも1個は水素ではなく、R6は、水素、アルキル、アリール、または-CH2-R6aであり、R6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、R7、R8、およびR9は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、R10は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であるの化合物、その薬学的に受容可能な塩、幾何異性体シスおよびトランス異性体、ZおよびE異性体が含まれる、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる。上記式では、置換基R1~R5の少なくとも1個が水素と異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許第5,468,733号および同第5,516,759号で言及されている。米国特許第5,468,733号は、癌遺伝子Rasタンパク質のインヒビターとしての非環式置換2-オキソ-1-ピロリジニルおよび2-オキソ-1-ピペリジニル誘導体について言及している。特に、これらの化合物は、Rasが正常な細胞を癌細胞に形質転換する能力を遮断し、その結果、癌処置用のいくつかの化学療法組成物中に含めることができる。米国特許第5,516,759号は、LHRH黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗活性を保有するドデカペプチドのN末端に存在する非環式置換2-オキソ-1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、およびアゼパニル誘導体について言及している。かかるLHRHアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が重要な役割避妊、思春期遅発、良性前立腺肥大などの処置が含まれるを果たす種々の容態の処置で有用である。下記の定義では、別段に記述しない限りは、R11およびR12は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体任意の適切な基低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないによりそれぞれ必要に応じて置換されるである。用語オキシ誘導体を、本明細書中で使用する場合、-O-R11基式中、R11を、オキシ誘導体以外で上記の通り定義するが含まれると定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、2-ナフチルオキシ、2-ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなどである。用語チオ誘導体を、本明細書中で使用する場合、-S-R11基式中、R11を、チオ誘導体以外で上記の通り定義するを含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。用語アミノ誘導体を、本明細書中で使用する場合、-NHR11基または-NR11R12基式中、R11およびR12を上記の通り定義するを含むと定義する。非限定的な例は、モノ-またはジ-アルキル-、アルケニル-、アルキニル-、およびアリールアミノまたは混合アミノである。用語アシル誘導体は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式R11-CO-式中、R11を上記の通り定義し、水素でもあり得るの基を含むと定義する。式-COR11式中、R11は、水素、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルケニル、複素環heterocyle、およびアリールから選択されるのアシル誘導体が好ましい。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、4-カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。用語スルホニル誘導体を、本明細書中で使用する場合、式-SO2-R11式中、R11を、スルホニル誘導体以外で上記の通り定義するの基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。用語スルフィニル誘導体を、本明細書中で使用する場合、式-SO-R11式中、R11を、スルフィニル誘導体以外で上記の通り定義するの基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。用語アルキルを、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、一般に、1~20個の炭素原子、ほとんどの場合1~12個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルについては1~7個の炭素原子およびシクロアルキルについては3~7個の炭素原子これら2つの好ましい場合、他で特定しない限り,低級アルキルを含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ好ましくはC1~5、アリールオキシ好ましくはC6~10、およびアリール好ましくはC6~10からなる群から独立して選択される好ましくは1~5個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された1価の飽和炭化水素基を含むと定義する。ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された1~7個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。1つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または/およびアジドによりそれぞれ必要に応じて置換されたC1~4アルキルおよびC3~7シクロアルキルが最も好ましい。最も好ましいアルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、2,2-ジフルオロプロピル、2-ヨード-2,2-ジフルオロエチルである。用語低級アルキルは、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、C1~C7の飽和した、直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tertイソブチルtertiobutyl、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3-メチルペンチルmethypentyl、2,2-ジメチルブチルである。好ましくは、低級アルキルはメチルである。用語アルケニルを、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の二重結合を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも1個の置換基により必要に応じて置換された分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。好ましいアルケニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されたC2~C12アルケニル、特にC2~6アルケニルエテニル=ビニル、1-メチル-1-エテニル、2,2-ジメチル-1-エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル=アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、1-ヘキセニル、および2-ヘキセニルなどである。1つ以上のハロゲンまたは/および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニル、特に2,2-ジフルオロビニル、2,2-ジブロモビニル、および2,2-ジクロロビニルが最も好ましい。用語アルキニルを、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合例えば、エチニルおよび2-プロピニル=プロパルギルなどを含み、且つハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、およびアシルからなる群から選択される少なくとも1つの置換基により必要に応じて置換された1価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。好ましいアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリールフェニルなど、およびアルキル好ましくは、シクロアルキルから選択される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されたC2~12アルキニル、特にC2~6アルキニルである。低級アルキルまたは/およびハロゲンにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、およびブチニル、特に、1-プロピニル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-1-ブチニル、および3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニルが最も好ましい。架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のC1~12、好ましくはC1~4-アルキレン部分、またはC2~12-、好ましくはC2~4-アルケニレンまたは-アルキニレン部分を示す。分枝誘導体が慣習的にn、sec、およびイソなどの接頭辞によって分類される基例えば、n-プロピル、sec-ブチルは、他に示さない限り、n形態である。用語アリールを、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の環、ほとんどの場合1~3個の環からなり、且つ一般に6~30個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、C1~6-アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、C1~6-アルコキシ、C6~10-アリールオキシ、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキルから独立して選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、1個の水素の除去により誘導された有機基フェニルおよびナフチルなどを含むと定義する。アリール基は、好ましくは、6~10個の炭素原子を含む単環または二環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、スルホニル、およびフェニルから独立して選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。好ましいアリールは、1つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニル3-クロロフェニルおよび3-アジドフェニルなどである。用語ハロゲンには、本明細書中で使用する場合、Cl、Br、F、Iの原子が含まれる。用語ヒドロキシは、本明細書中で使用する場合、式-OHの基を表わす。用語チオールは、本明細書中で使用する場合、式-SHの基を表わす。用語シアノは、本明細書中で使用する場合、式-CNの基を表わす。用語ニトロは、本明細書中で使用する場合、式-NO2の基を表わす。用語ニトロオキシは、本明細書中で使用する場合、式-ONO2の基を表わす。用語アミノは、本明細書中で使用する場合、式-NH2の基を表わす。用語アジドは、本明細書中で使用する場合、式-N3の基を表わす。用語カルボキシは、本明細書中で使用する場合、式-COOHの基を表わす。用語スルホン酸は、本明細書中で使用する場合、式-SO3Hの基を表わす。用語スルホンアミドは、本明細書中で使用する場合、式-SO2NH2の基を表わす。用語エステルを、本明細書中で使用する場合、式-COO-R11式中、R11を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義するの基を含むと定義する。式-COOR11式中、R11は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、およびアリールから選択されるのエステルが好ましい。R11が低級アルキル、特にメチルであるエステルが最も好ましい。用語エーテルを、1つ以上の酸素原子が介在した、C1~50直鎖または分枝アルキル、C2~50直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。用語アミドを、式-CONH2、-CONHR11、または-CONR11R12式中、R11およびR12は上記定義の通りであるの基を含むと定義する。用語複素環を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも1個のO、S、および/またはN原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の1つをカルボニルに置き換えることができ、任意の適切な基低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより必要に応じて置換された上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義する。複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ2,3-bフラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、1-オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、1-オキサスピロ4.5デカ-2-イル、ピロリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、糖部分すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得るである。用語複素環には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される1個または2個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基キヌクリジニル、7-アザビシクロ2.2.1ヘプタニル、7-オキサビシクロ2.2.1ヘプタニル、8-アザビシクロ3.2.1オクタニルなども含まれる。複素環は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される。より好ましくは、複素環は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、特に、1つ以上のハロゲン、アシルホルミルなど、シアノ、および/または低級アルキルメチルなどにより必要に応じて置換された2-および3-チエニルから選択される。上記定義では、置換基R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10などがヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のC1~12-、好ましくはC1~4-アルキレン架橋またはC2~12、好ましくはC2~4-アルケニレン架橋または-アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。用語R置換基は、独立して、R1、R2、R3、R4、またはR5をいう。好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、nが0を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、n=0であるのでR1が存在しない6員環構造2-チオキソ-または2-オキソ-ピペリジニル誘導体であり、以下の式I-Aによって示される。以下の実施例によれば、式Iの化合物は、nが1を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、n=1であるのでR1が存在する7員環構造2-チオキソ-または2-オキソ-アゼパニル誘導体であり、以下の式I-Bによって示される。より好ましい実施形態によれば、前記化合物は、n=0、R3および/またはR4が水素と異なり、R2およびR5が水素を示す場合の上記定義の通りである。別のより好ましい実施形態によれば、前記化合物は、n=1、R2、R3、および/またはR4は水素と異なり、R1およびR5は水素を示す場合の上記定義の通りである。なおさらに好ましい実施形態によれば、前記化合物は、R3またはR4n=0の場合またはR2、R3、またはR4n=1の場合から選択される1個のみのR置換基が水素と異なり、残りのR置換基が水素である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、1置換された2-チオキソ-ピペリジニル誘導体もしくは2-オキソ-ピペリジニル誘導体または2-チオキソ-アゼパニル誘導体もしくは2-オキソ-アゼパニル誘導体をいう。別の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、A1が酸素原子を示す場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、2-オキソ-ピペリジニル誘導体または2-オキソ-アゼパニル誘導体をいう。別の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、XがCONR7R8、特にCONH2である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、2-オキソまたはチオキソ-ピペリジニルまたは2-オキソまたはチオキソ-アゼパニルのアミド誘導体をいう。別の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、R6が水素、C1~4アルキル、またはCH2-R6a基を示し、R6aが複素環を示す場合の上記定義の通りである。最も好ましくは、R6はC1~4アルキル、特にエチルである。R6がエチルである場合、本発明者らは、2-2-オキソまたはチオキソ-1-ピペリジニルブタンアミド誘導体または2-2-オキソまたはチオキソ-1-アゼパニルブタンアミド誘導体をいう。別の好ましい実施形態によれば、式Iの化合物は、R6が結合する炭素原子がS配置である場合の上記定義の通りである。R6がエチルであり、Aが酸素であり、XがCONR7R8である場合、本発明者らは、2S-2-2-オキソ-1-ピペリジニルブタンアミド誘導体または2S-2-2-オキソ-1-アゼパニルブタンアミド誘導体をいう。1つの好ましい実施形態によれば、化合物は、R2n=1の場合、R3、およびR4は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、R1存在する場合、R2n=0の場合、およびR5は水素であり、R6は、水素、アルキル、アリール、または-CH2-R6aであり、R6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上記定義の通りである。この好ましい実施形態によれば、化合物は、一般に、R6がベンジルである場合にXは-COOCH3であり且つn=1、R3およびR4が共に水素である場合にR2はメチルと異なり、R2およびR3が共に水素である場合にR4はメチルと異なるような化合物である。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2n=1の場合、R3、およびR4は、同一または異なり、各々が独立して、水素;シアノ;カルボキシ;アミド;ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオalkyltio、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC1~12アルキル;ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~12アルケニル;ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~12アルキニル;式-CO-R11式中、R11は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、複素環、およびアリールから選択されるのアシル誘導体;式-CO-O-R11式中、R11は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、およびアリールから選択されるのエステル;ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環;C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたアリールである場合の上記定義の通りである。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2n=1の場合、R3、およびR4は、同一または異なり、各々が独立して、水素;ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオalkyltio、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC1~7アルキル;ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~6アルケニル;ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたC2~6アルキニル;ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される複素環;C1~6アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される1つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2基、R3基、およびR4基n=1の場合、またはR3基およびR4基n=0の場合から選択されるR置換基の少なくとも1個が、独立して、1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および/またはアジドにより必要に応じて置換されたC1~4-アルキルまたはC3~7-シクロアルキルを示す場合の上記定義の通りである。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2基、R3基、およびR4基n=1の場合、またはR3基およびR4基n=0の場合から選択されるR置換基の少なくとも1個が、独立して、1つ以上のハロゲンまたは/および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを示す場合の上記定義の通りである。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2基、R3基、およびR4基n=1の場合、またはR3基およびR4基n=0の場合から選択されるR置換基の少なくとも1個が、独立して、1つ以上のハロゲンおよび/または低級アルキルにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、またはブチニルを示す場合の上記定義の通りである。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2基、R3基、およびR4基n=1の場合、またはR3基およびR4基n=0の場合から選択されるR置換基の少なくとも1個が、独立して、1つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、および/またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニルを示す場合の上記定義の通りである。別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R2基、R3基、およびR4基n=1の場合、またはR3基およびR4基n=0の場合から選択されるR置換基の少なくとも1個が、独立して、1つ以上のハロゲン、アシル、シアノ、または/および低級アルキルにより必要に応じて置換された2-チエニルまたは3-チエニルを示す場合の上記定義の通りである。特に好ましい実施形態によれば、化合物は、R3基、R4基、およびR2基n=1の場合またはR3基およびR4基n=0の場合から選択されるR置換基の少なくとも1個が、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、2-チエニル、3-チエニル、フェニル、3-クロロフェニル、3-アジドフェニル、2,2-ジフルオロビニル、2,2-ジブロモビニル、2,2-ジクロロビニル、2-エチニル、5-メチル-2-チエニル、5-ホルミル-2-エチニル、5-シアノ-2-チエニル、3-ブロモ-2-チエニル、4-メチル-2-チエニル、3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル、l-プロピニル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-ブチニル、2,2-ジフルオロプロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、および2-ヨード-2,2-ジフルオロエチルである場合の上記定義の通りである。さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R1、R2、R4、およびR5が水素である場合の上記定義の通りである。さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、R1、R2、R3、およびR5が水素である場合の上記定義の通りである。さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、n=1であり、且つR1、R3、R4、およびR5が水素である場合の上記定義の通りである。R6が結合する炭素原子が非対称である場合の上記の全ての範囲では、S配置であることが好ましい。上記定義の本発明の方法および組成物で有用な代表的化合物は、以下からなる群から選択される:2-[5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-5-プロピル-1-ピペリジニルブタンアミド、2-[2-オキソ-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-アジドメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-5-フェニル-1-ピペリジニルブタンアミド、2-[2-オキソ-5-2-チエニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-3-チエニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-3-アジドフェニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジブロモビニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジクロロビニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-5-エチニル-2-オキソ-1-ピペリジニルブタンアミド、2[5-5-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-5-ホルミル-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-5-シアノ-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-3-ブロモ-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-4-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-1-プロピニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-シクロプロピルエチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-3-メチル-1-ブチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-1-ブチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジフルオロプロピル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-4-プロピル-1-ピペリジニルブタンアミド、2-[2-オキソ-4-3,3,3トリフルオロプロピル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-アジドメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-4-フェニル-1-ピペリジニルブタンアミド、2-[2-オキソ-4-2-チエニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-3-チエニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-3-アジドフェニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジブロモビニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジクロロビニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-4-エチニル-2-オキソ-1-ピペリジニルブタンアミド、2-[4-5-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-5-ホルミル-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-5-シアノ-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-3-ブロモ-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-4-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-1-プロピニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-シクロプロピルエチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-3-メチル-1-ブチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-1-ブチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジフルオロプロピル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2[4-2,2,2-トリフルオロエチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-5-プロピル-1-アゼパニルブタンアミド、2-[2-オキソ-5-3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-ヨードメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-アジドメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-5-フェニル-1-アゼパニルブタンアミド、2-[2-オキソ-5-2-チエニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-3-チエニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-3-アジドフェニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジブロモビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジクロロビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-5-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニルブタンアミド、2-[5-5-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-5-ホルミル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-5-シアノ-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-3-ブロモ-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-4-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-1-プロピニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-シクロプロピルエチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-3-メチル-1-ブチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-l-ブチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2,2-ジフルオロプロピル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-2,2,2-トリフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-6-プロピル-1-アゼパニルブタンアミド、2-[2-オキソ-6-3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-ヨードメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-アジドメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-6-フェニル-1-アゼパニルブタンアミド、2-[2-オキソ-6-2-チエニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-3-チエニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-3-アジドフェニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2,2-ジブロモビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2,2-ジクロロビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-6-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニルブタンアミド、2-[6-5-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-5-ホルミル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-5-シアノ-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-3-ブロモ-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-4-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-1-プロピニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-シクロプロピルエチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-3-メチル-1-ブチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-1-ブチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2,2-ジフルオロプロピル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-2,2,2-トリフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-ヒドロキシメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-4-プロピル-1-アゼパニルブタンアミド、2-[2-オキソ-4-3,3,3-トリフルオロプロピル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-シクロプロピルメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-ヨードメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-アジドメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-4-フェニル-1-アゼパニルブタンアミド、2-[2-オキソ-4-2-チエニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-3-チエニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-3-クロロフェニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-3-アジドフェニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジフルオロビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジブロモビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジクロロビニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-4-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニルブタンアミド、2-[4-5-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-5-ホルミル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-5-シアノ-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-3-ブロモ-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-4-メチル-2-チエニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-1-プロピニル-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-シクロプロピルエチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-3-メチル-1-ブチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-1-ブチニル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2,2-ジフルオロプロピル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-2,2,2-トリフルオロエチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:2S-2-[5-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2S-2-[5-アジドメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-2-オキソ-5-フェニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2S-2-[4-ヨードメチル-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-ヨードメチル-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド。iii国際特許出願WO2004/087658号:式I:式中、R1は、水素であり、R2は、水素またはC1~20-アルキルであり、R3は、水素、C1~20-アルキル、C4~8-シクロアルキル、C5~8-シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、C1~20-アルコキシ、または式-W-R8の基であり、R3aは、水素、C1~20-アルキル、または式:の基であるか、NR3R3aは、式:の基であり、R4は、水素であり、R5は、水素;ニトロ;ハロゲン;アジド;シアノ;-S-C1~4-アルキル;-SO-C1~4-アルキル;-SO2-C1~4-アルキル;-SONH2;非置換またはハロゲンにより置換されたC1~20-アルキル;または非置換またはハロゲンにより置換されたC1~20-アルコキシであり、R6は、水素、C1~20-アルキル、またはハロゲンであり、R7は、水素、C1~20-アルキル、またはハロゲンであり、Wは、C1~12-アルキレン、-NH-、または-NHC=O-であり、Xは、O、S、またはNHであり、Yは、O、S、-CR12R13-、-NR14-、または-C=O-であり、R8は、アリールまたは複素環であり、R9、R10、R10a、およびR11は、水素、C1~4-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、R10およびR10aは一緒になって、C3~6-アルキレンを形成し、R12は、水素、C1~4-アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、R13は、水素であるか、CR12R13はジオキソラニルであり、R14は、アリール、複素環、または式-V-R15の基であり、VはC1~12-アルキレンであり、R15は、アリールまたは複素環であり、mは1~4であり、nは0または1であり、R2が水素であり、R3がHまたは2,6-ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なるを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体。別の局面では、化合物は、式I:式中、R1は、水素であり、R2は、水素またはC1~20-アルキルであり、R3は、水素、C1~20-アルキル、C4~8-シクロアルキル、C5~8-シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、C1~20-アルコキシ、または式-W-R8の基であり、R3aは、水素、C1~20-アルキル、または式:の基であるか、NR3R3aは、式:の基であり、R4は、水素であり、R5は、水素;ニトロ;ハロゲン;非置換またはハロゲンにより置換されたC1~20-アルキル;または非置換またはハロゲンにより置換されたC1~20-アルコキシであり、R6は、水素、C1~20-アルキル、またはハロゲンであり、R7は、水素、C1~20-アルキル、またはハロゲンであり、Wは、C1~12-アルキレン、-NH-、または-NHC=O-であり、Xは、O、S、またはNHであり、Yは、O、S、-CR12R13-、-NR14-、または-C=O-であり、R8は、アリールまたは複素環であり、R9、R10、R10a、およびR11は、水素、C1~4-アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、R10およびR10aは一緒になって、C3~6-アルキレンを形成し、R12は、水素、C1~4-アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、R13は、水素であるか、CR12R13はジオキソラニルであり、R14は、アリール、複素環、または式-V-R15の基であり、VはC1~12-アルキレンであり、R15は、アリールまたは複素環であり、mは1~4であり、nは0または1であり、R2が水素であり、R3がHまたは2,6-ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なるまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。用語アルキルを、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、1~20個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子、より好ましくは非環状アルキルについては1~4個の炭素原子およびシクロアルキルについては3~8個の炭素原子を含む、1価の飽和炭化水素基を含むと定義する。アルキルAlliyl部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エステル、またはアルキルアミノから独立して選択される1~5個の置換基により必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、n-ブチル、2-フルオロエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、1-ヒドロキシメチルプロピル、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル、3-エトキシプロピル、2-エトキシ-2-オキソエチル、および3-ジメチルアミノプロピルである。用語シクロアルキルは、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより置換することができる飽和環式または多環式炭化水素由来の3~18個の炭素原子、好ましくは4~8個の炭素原子の1価の基をいう。好ましいシクロアルキル基はシクロヘプチルである。用語アルキレンは、本明細書中で使用する場合、直鎖部分または分枝鎖部分を有し、1~12個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより必要に応じて置換された2価のアルキル基を示す。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン、またはプロピレンである。用語シクロアルケニルを、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の二重結合を有し、4~20個の炭素原子、好ましくは5~8個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより必要に応じて置換された環式不飽和炭化水素基と定義する。好ましいシクロアルケニル基は、6-ヒドロキシメチルシクロヘクス-3-エン-1-イルである。用語アリールを、本明細書中で使用する場合、1~3個の環からなり、且つ6~30個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、C1~6-アルキル、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから独立して選択される1~5個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、1個の水素の除去により誘導された有機基フェニルおよびナフチルなどを含むと定義する。アリール基は、好ましくはフェニル基である。好ましいアリール基は、フェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル、3-2-ピリジン-2-イルエチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、2-ニトロフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、2-[トリフルオロメチルチオ]フェニル、2-クロロフェニル、または4-ブロモフェニルである。用語ハロゲンには、本明細書中で使用する場合、Cl、Br、F、Iの原子が含まれる。用語ニトロは、本明細書中で使用する場合、式-NO2の基を表わす。用語ヒドロキシは、本明細書中で使用する場合、式-OHの基を表わす。用語アルコキシは、本明細書中で使用する場合、式-ORb式中、Rbは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。用語エステルは、本明細書中で使用する場合、式-COORC式中、Rcは上記定義のアルキル基またはアリール基であるの基を表わす。用語アルコキシカルボニルは、本明細書中で使用する場合、式-COORd式中、Rdは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。用語アミノは、本明細書中で使用する場合、式-NH2の基を表わす。用語アルキルアミノは、本明細書中で使用する場合、式-NHReまたは-NReRf式中、ReおよびRfは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式-SO2-Rg式中、RgはC1~4-アルキルであるの基を表わすものと定義する。用語複素環を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも1個のO、S、および/またはN原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の1つをカルボニルに置き換えることができる上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分を含むと定義する。芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキルチオ、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される1~5個の置換基により必要に応じて置換されたピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、チエノ2,3-bフラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル、およびキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環は、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、C1~6-アルコキシ、C1~6-アルキルチオ、C1~6-アルキル、C1~6-ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される1~5個の置換基により必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンゾアゾシニル、ジヒドロイソクロメニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、1-オキサスピロ4.5デカ-2-イル、ピロリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、8-チアビシクロ[3.2.1]シクロオクタニル、1,4-ジチエパニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、アゼパニル、およびアゾカニルである。より好ましい非芳香族複素環は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロ-1-ベンゾアゾシン-12H-イル、3,4-ジヒドロ1Hイソクロメン-1-イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、およびジオキソラニルである。用語複素環には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、または別の単環式複素環から独立して選択される1個または2個の環に縮合するか、単環式複素環基が、アルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基キヌクリジニル、7-アザビシクロ2.2.1ヘプタニル、7-オキサビシクロ2.2.1ヘプタニル、および8-アザビシクロ3.2.1オクタニルなども含まれる。用語ピリジニルアルキルは、本明細書中で使用する場合、式-Rh-ピリジニル式中、RhはC1~4-アルキレンであるの基を表わす。用語アジドは、本明細書中で使用する場合、式-N3の基を表わす。用語シアノは、本明細書中で使用する場合、式-CNの基を表わす。一般に、R2は水素またはC1~4-アルキルである。好ましくは、R2は、水素、メチル、またはエチルである。より好ましくは、R2は水素またはメチルである。一般に、R3は、水素;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される1~5個の置換基により置換されたC1~6-アルキル;C5~7-シクロアルキル;ヒドロキシメチルシクロヘキセニル;非置換であるか、ハロゲン、C1~4-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される1~5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル;トリアゾリル;C1~4-アルコキシ;または式-W-R8式中、一般に、Wは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~4-アルキル、またはアルコキシにより置換されたC1~4-アルキレン;-NH-;または-NHC=O-であり、R8は、非置換であるか、ハロゲン、C1~4-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される1~5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メチルにより置換されたフリル;ピラゾリル;ピリジニル;モルホリニル;テトラヒドロベンゾアゾシニル;非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル;ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであるの基である。好ましくは、R3は、水素、n-ブチル、シクロヘプチル、2-フルオロエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、1-ヒドロキシメチルプロピル、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル、3-エトキシプロピル、2-エトキシ-2-オキソエチル、3-ジメチルアミノプロピル、6-ヒドロキシメチルシクロヘクス-3-エン-1-イル、3-ヒドロキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-2-ピリジン-2-イルエチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、2-ニトロベンジル、2-クロロ-6-フルオロベンジル、2-[トリフルオロメチルチオ]ベンジル、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-2-クロロフェニルエチル、2-4-メチルフェニルエチル、4-ブロモフェニルアミノ、ピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、5-メチル-2-フリルメチル、3-1H-ピラゾール-1-イルプロピル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-3,4,5,6-テトラヒドロ-1-ベンゾアゾシン-12H-イルプロピル、2-2-メチルピペリジン-1-イルエチル、3,4-ジヒドロ1Hイソクロメン-1-イルメチル、メトキシ、4-ピリジニルカルボニルアミノ、または4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イルアミノである。より好ましくは、R3は水素である。一般に、R3aは、水素、C1~4-アルキル、または式:式中、mは1~4であるの基である。好ましくは、R3aは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン-2-イルメチルである。より好ましくは、R3aは水素である。別の実施形態では、NR3R3aは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル;チオモルホリニル;非置換であるか、C1~4-アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル;2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル;1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル;4-オキソオクタヒドロ-12H-キノリニル;または式:式中、R14はピリジニル;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~4-アルキルにより置換されたフェニル;または式-V-R15式中、Vは非置換のC1~4-アルキレンであり、R15はフェニルまたはモルホリニルであるであるの基である。好ましい実施形態では、NR3R3aは、4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イル、4-3-メチルフェニルピペラジン-1-イル、4-4-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イル、4-2-フェニルエチルピペラジン-1-イル、4-2-モルホリン-4-イルエチルピペラジン-1-イル、3-ヒドロキシピペリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、4-メトキシカルボニル-1,3-チアゾリジン-3-イル、2,5-ジヒドロ1Hピロール-1-イル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル、または4-オキソオクタヒドロ-12H-キノリニルである。一般に、R5は、水素、ニトロ、ハロゲン、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~4-アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~4-アルコキシである。好ましくは、R5は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、n-プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンである。より好ましくは、R5はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。一般に、R6は、水素、C1~6-アルキル、またはハロゲンである。好ましくは、R6は、水素、メチル、またはClである。より好ましくは、R6は水素である。一般に、R7は、水素、メチル、またはハロゲンである。好ましくは、R7は、水素、メチル、Br、F、またはClである。より好ましくは、R7は、水素、Br、またはFである。1つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。好ましい実施形態では、化合物は、式I:式中、R1は水素であり、R2は水素またはC1~4-アルキルであり、R3は、水素;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される1~5個の置換基により置換されたC1~6-アルキル;C5~7-シクロアルキル;ヒドロキシメチルシクロヘキセニル;非置換であるか、ハロゲン、C1~4-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される1~5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル;トリアゾリル;C1~4-アルコキシ;または式-W-R8の基であり、R3aは、水素、C1~4-アルキル、または式:の基であるか、NR3R3aは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル;チオモルホリニル;非置換であるか、C1~4-アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル;2,5-ジヒドロ1Hピロール-1-イル;1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル;4-オキソオクタヒドロ-12H-キノリニル;または式:の基であり、R4は水素であり、R5は、水素;ニトロ;ハロゲン;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~4-アルキル;または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~4-アルコキシであり、R6は、水素、C1~6-アリル、またはハロゲンであり、R7は、水素、メチル、またはハロゲンであり、Wは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~4-アルキル、またはアルコキシにより置換されたC1~4-アルキレン;-NH-;または-NHC=O-であり、R8は、非置換であるか、ハロゲン、C1~4-アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される1~5個の置換基により置換されたフェニル;非置換であるか、メチルにより置換されたフリル;ピラゾリル;ピリジニル;モルホリニル;テトラヒドロベンゾアゾシニル;非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル;ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであり、R14は、ピリジニル;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~4-アルキルにより置換されたフェニル;または式-V-R15の基であり、Vは非置換C1~4-アルキレンであり、R15はフェニルまたはモルホリニルであり、mは1~4であり、R2が水素であり、R3がHまたは2,6-ジイソプロピルフェニルであり、且つR3aがHである場合、R5、R6、またはR7のうちの少なくとも1個は水素と異なるまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。より好ましい実施形態では、化合物は、式I:式中、R1は水素であり、R2は、水素、メチル、またはエチルであり、R3は、水素、n-ブチル、シクロヘプチル、2-フルオロエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、1-ヒドロキシメチルプロピル、3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル、3-エトキシプロピル、2-エトキシ-2-オキソエチル、3-ジメチルアミノプロピル、6-ヒドロキシメチルシクロヘクス-3-エン-1-イル、3-ヒドロキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-2-ピリジン-2-イルエチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、ベンジル、4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル、4-メチルスルホニルベンジル、2-ニトロベンジル、2-クロロ-6-フルオロベンジル、2-[トリフルオロメチルチオ]ベンジル、2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル、2-3,4-ジメトキシフェニルエチル、2-2-クロロフェニルエチル、2-4-メチルフェニルエチル、4-ブロモフェニルアミノ、ピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル、ピリジン-4-イルメチル、5-メチル-2-フリルメチル、3-米国特許第7,244,747号:式I:式中、R1は、水素、C1~20アルキル、C3~8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり、R2は、水素、C1~20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり、R3は、水素、C1~20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1H-ベンゾイミダゾール環を形成することができ、R4は、水素、C1~20アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または複素環であり、R4aは水素またはC1~20アルキルであるか、R4およびR4aは一緒になって、C3~8シクロアルキルを形成することができ、R5は水素であるか、R4、R4a、およびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができ、R6は水素またはC1~20アルキルであり、R7は水素であるか、R6およびR7は共に結合してC3~6シクロアルキルを形成し、R8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1~20アルキル、またはアルコキシであり、R9は、水素、C1~20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、R10は、水素、C1~20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、R11は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1~20アルキル、またはアルコキシであり、R12は水素またはハロゲンであり、R13は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~20アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたアルコキシであり、R14は、水素、C1~20アルキル、またはハロゲンであり、R15は、水素、C1~20アルキル、またはハロゲンであり、但し、式:の基を表わす場合にR4は水素と異なり、アスタリスクは、置換基の結合点を示すを有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。好ましい実施形態では、化合物は、式I:式中、R1は、水素、C1~20アルキル、C3~8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、R2は、水素、C1~20アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート、またはアミドであり、R3は、水素、シアノ、C1~20アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1H-ベンゾイミダゾール環を形成することができ、R4は、水素、C1~20アルキル、C2~12アルケニル、またはアリールであり、R4aは、水素であり、R5は、水素であるか、R4、R4a、およびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下:の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができ、R6は、水素またはC1~20アルキルであり、R7は、水素であるか、R6およびR7は共に結合してC3~6シクロアルキルを形成し、R8は、水素であり、R9は、水素、C1~20アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、R10は、水素、C1~20アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、R11は、水素であり、R12は、水素またはハロゲンであり、R13は、水素、ハロゲン、複素環、またはC1~20アルキルであり、R14は、水素であり、R15は、水素であり、但し、が、式:の基を表わす場合にR4は水素と異なる、その互変異性体、幾何異性体シスおよびトランス異性体、ZおよびE異性体が含まれる、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる、またはその薬学的に受容可能な塩を有する。用語アルキルは、本明細書中で使用する場合、直鎖非分枝、分枝、環状、またはその組み合わせを有し、且つ、1~20個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子を含む1価の飽和炭化水素基を示し、より好ましくは、アルキル基は1~3個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはアリールからなる群から独立して選択される1~5個の置換基により必要に応じて置換することができる。通常、アルキル基は、この場合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、1-エチルプロピル、n-ヘプチル、2,4,4-トリメチルペンチル、n-デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、4-クロロフェノキシメチル、ベンジル、2-フェニルエチル、または2-メチルチオエチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、1-エチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、アセチルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、または2-メチルチオエチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、アジドメチル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはn-プロピルである。用語シクロアルキルは、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより置換することができる飽和環式炭化水素から誘導された3~8個の炭素原子、通常3~6個の炭素原子の1価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。用語アルケニルは、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、2~12個の炭素原子、好ましくは通常2~4個の炭素原子を含む直鎖、分枝、または環状の不飽和炭化水素基、またはその組み合わせを示す。アルケニル基は、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、1~3個のハロゲンにより必要に応じて置換されたエテニルビニルである。好ましいアルケニル基は、この場合、2,2-ジフルオロビニルである。用語アルキニルは、本明細書中で使用する場合、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含み、2~12個の炭素原子、好ましくは2~6個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより必要に応じて置換された直鎖、分枝、または環状の炭化水素基、またはその組み合わせを示す。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基ハロアルキニル基である。s、i、およびtなどの接頭辞によって分類される基例えば、i-プロピル、s-ブチルは分枝誘導体である。用語アリールを、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、C1~3アルキル、またはアジド、好ましくはハロゲンまたはアジドから独立して選択される1~4個の置換基により必要に応じて置換されたフェニルと定義する。通常、アリール基は、この場合、フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル、または3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。用語複素環を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも1個のO、S、および/またはN原子を有する上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を含むと定義する。複素環部分をアルキル基、またはハロゲンにより必要に応じて置換することができ、必要に応じて、炭素環構造の炭素の1つをカルボニルに置き換えることができる。通常、複素環は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-テトラヒドロフラニル、1H-ピロール-2-イル、1-メチル-1H-ピロール-2-イル、1H-ピラゾール-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、3,5-ジメチル-4-イソチアジル、1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、または2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルである。好ましい複素環は、1H-イミダゾール-2-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、1-メチル-1H-ピロール-2-イル、1H-ピロール-2-イルである。用語ハロゲンには、本明細書中で使用する場合、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素、および塩素である。用語ヒドロキシは、本明細書中で使用する場合、式--OHの基を表わす。用語アルコキシは、本明細書中で使用する場合、式-ORa式中、Raは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。用語アリールオキシは、本明細書中で使用する場合、式--ORb式中、Rbは上記定義のアリール基であるの基を表わす。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。用語エステルは、本明細書中で使用する場合、式--COORc式中、Rcは上記定義のアルキル基またはアリール基であるの基を表わす。好ましいエステル基はメトキシカルボニルである。用語アミドは、本明細書中で使用する場合、式--CONH2の基を表わす。用語アミノは、本明細書中で使用する場合、式--NH2の基を表わす。用語アミノ誘導体は、本明細書中で使用する場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、用語アルキルおよびアリールを上記の通り定義する。用語シアノは、本明細書中で使用する場合、式--CNの基を表わす。用語ニトロは、本明細書中で使用する場合、式-NO2の基を表わす。用語アジドは、本明細書中で使用する場合、式--N3の基を表わす。用語グアニジンは、本明細書中で使用する場合、式--NHC=NHNH2の基を表わす。用語アルキルチオは、本明細書中で使用する場合、式--SRd式中、Rdは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。好ましいアルキルチオ基はメチルチオである。用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式--S=O2Re式中、Reは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。好ましいアルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。用語アルキルスルフィニルは、本明細書中で使用する場合、式-S=ORf式中、Rfは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。好ましいアルキルスルフィニル基はメチルスルフィニルである。用語アリールチオは、本明細書中で使用する場合、式--SRg式中、Rgは上記定義のアリール基であるの基を表わす。用語アリールスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式--S=O2Rh式中、Rhは上記定義のアリール基であるの基を表わす。用語アリールスルフィニルは、本明細書中で使用する場合、式--S=ORi式中、Riは上記定義のアリール基であるの基を表わす。用語カルバメートは、本明細書中で使用する場合、式--NHCOORj式中、Rjは上記定義のアルキルまたはアリールであるの基を表わす。通常、カルバメート基は、プロポキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノである。好ましいカルバメート基はベンジルオキシカルボニルアミノである。用語アルカノイルアミノは、本明細書中で使用する場合、式--NHC=ORk式中、Rkは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。用語アリールカルボニルアミノは、本明細書中で使用する場合、式--NHC=ORm式中、Rmは上記定義のアリール基であるの基を表わす。好ましいアリールカルボニルアミノはベンゾイルアミノである。通常、R1は、水素;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または4-クロロフェノキシにより置換されたC1~10アルキル;ヒドロキシ;C3~6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキルチオ;アルキルスルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるか、アルキル基により置換された複素環;またはグアニジンである。好ましくは、R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;シクロプロピル;n-ブチル;i-ブチル;t-ブチル;1-エチルプロピル;2,4,4-トリメチルペンチル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;トリフルオロメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;シアノメチル;2-メチルチオエチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2-フリル;3-フリル;1H-ピロール-2-イル;1-メチル-1H-ピロール-2-イル;2-チエニル;1H-ピラゾール-3-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル、または1H-イミダゾール-2-イルである。より好ましくは、R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;n-ブチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロ、または1H-ピロール-2-イルである。最も好ましくは、R1は、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノまたはクロロである。通常、R2は、水素;非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたC1~4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカルバメート;[N-メトキシ-N-メチルアミノ]カルボニルである。好ましくは、R2は、水素;メチル;ヒドロキシメチル;アセチルアミノメチル;プロピオニルアミノメチル;ベンゾイルアミノメチル;[ベンジルオキシカルボニル]アミノ;クロロまたはシアノである。より好ましくは、R2は、水素;クロロまたはシアノである。通常、R3は、水素;非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたC1~4アルキル;ハロゲン;エステルまたはシアノである。好ましくは、R3は、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノである。より好ましくは、R3は水素またはシアノである。最も好ましいR3は水素である。通常、R4は、水素;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~4アルキル;ハロゲンにより置換されたC2~4アルケニル、または非置換であるか、アジドまたは/およびハロゲンにより置換されたフェニル基である。好ましくは、R4は、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル、または3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルである。より好ましくは、R4は、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル、または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、R4は、n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル、または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。通常、R4aは、水素である。通常、R5は、水素である。通常、R6は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたC1~10アルキルである。好ましくは、R6は、水素またはアジドメチルである。より好ましくは、R6は、水素である。通常、R7は、水素である。他の好ましい実施形態では、R6およびR7が結合してシクロプロピルを形成する。他の好ましい実施形態では、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1H-ベンゾイミダゾール環を形成することができる。通常、R8は、水素である。通常、R9は、水素;ハロゲン;C1~3アルキルまたはアルコキシである。好ましくは、R9は、水素;メチル;クロロまたはメトキシである。より好ましいR9は水素である。通常、R10は、水素;ハロゲン;シアノ;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~3アルキル;またはアルコキシである。好ましくは、R10は、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノ、またはメトキシである。より好ましいR10は、水素;トリフルオロメチル;フルオロまたはシアノである。通常、R11は、水素である。他の好ましい実施形態では、R4、R4a、およびR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下:の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができる。通常、R12は、水素またはハロゲンである。好ましくは、R12は、水素;クロロまたはフルオロである。より好ましいR12は、水素である。通常、R13は、水素;C1~3アルキル;ハロゲン、または非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリルメチルチアゾリルなどである。好ましくは、R13は、水素;クロロ;ブロモまたはメチルである。最も好ましいR13は、クロロ;ブロモまたはメチルである。通常、R14は、水素である。通常、R15は、水素である。1つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。一般に、実施形態のうち、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である:R1は、水素;非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または4-クロロフェノキシにより置換されたC1~10アルキル;C3~6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキルチオ;アルキルスルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるか、アルキル基により置換された複素環;またはグアニジンから選択され、R2は、水素;非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたC1~4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカルバメート、または[N-メトキシ-N-メチルアミノ]カルボニルから選択され、R3は、水素;非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたC1~4アルキル;ハロゲン;エステルまたはシアノから選択され、R4は、水素;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたC1~4アルキル;ハロゲンにより置換されたC2~4アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは/およびハロゲンにより置換されたフェニル基から選択され、R4aは、水素であり、R5は、水素であり、R6は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたC1~10アルキルから選択され、R7は、水素であるか、R6およびR7は結合してシクロプロピルを形成することができるか、R2およびR3は、イミダゾール環一緒になって、以下:の1H-ベンゾイミダゾール環を形成することができ、R8は、水素であり、R9は、水素;ハロゲン;C1~3アルキル;アルコキシから選択され、R10は、水素;ハロゲン;非置換であるか、ハロゲンにより置換されたシアノまたはC1~3アルキル;またはアルコキシから選択され、R11は、水素であるか、R4、R4a、およびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下:の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができ、R12は、水素またはハロゲンから選択され、R13は、水素;C1~3アルキル;ハロゲン;非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリルメチルチアゾリルなどから選択され、R14は、水素であり、R15は、水素であり、但し、が式:の基を表わす場合にR4は水素と異なる。好ましい実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である:R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;シクロプロピル;n-ブチル;i-ブチル;t-ブチル;1-エチルプロピル;2,4,4-トリメチルペンチル;トリフルオロメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;シアノメチル;2-メチルチオエチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2-フリル;3-フリル;1H-ピロール-2-イル;1-メチル-1H-ピロール-2-イル;2-チエニル;1H-ピラゾール-3-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イル;または1H-イミダゾール-2-イルから選択され、R2は、水素;メチル;ヒドロキシメチル;アセチルアミノメチル;プロピオニルアミノメチル;ベンゾイルアミノメチル;ベンジルオキシカルボニルアミノ;クロロ;またはシアノから選択され、R3は、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノから選択されるか、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1H-ベンゾイミダゾール環を形成することができ、R8は、水素であり、R9は、水素;メチル;クロロchoro;メトキシから選択され、R10は、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノ;またはメトキシから選択され、R11は、水素であり、R4は、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル;または3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルから選択され、R4aは水素であり、R5は水素であるか、R4、R4a、およびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下:の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができ、R12は、水素;クロロ;フルオロから選択され、R13は、水素;クロロ;ブロモ;メチルから選択され、R14は、水素であり、R15は、水素であり、R6は、水素;アジドメチルから選択され、R7は、水素であるか、R6およびR7は、結合してシクロプロピルを形成し、但し、が式:の基を表わす場合にR4は水素と異なる。より好ましい実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である:R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;n-ブチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロ;または1H-ピロール-2-イルから選択され、R2は、水素;クロロ;シアノから選択され、R3は、水素;シアノから選択されるか、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1H-ベンゾイミダゾール環を形成することができ、R8は、水素であり、R9は、水素であり、R10は、水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノから選択され、R11は、水素であり、R4は、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル;または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルから選択され、R4aは、水素であり、R5は、水素であるか、R4、R4a、およびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下:の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができ、R12は、水素であり、R13は、メチル;クロロ;ブロモから選択され、R14は、水素であり、R15は、水素であり、R6は、水素であり、R7は、水素であり、但し、が式:の基を表わす場合にR4は水素と異なる。最も好ましい実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下のものである:R1は、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロから選択され、R2は、水素;クロロ;シアノから選択され、R3は、水素であり、R4は、n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルから選択され、R4aは、水素であり、R5は、水素であるか、R4、R4a、およびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下:の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成することができ、R12は、水素であり、R13は、クロロ;ブロモ;メチルから選択され、R14は、水素であり、R15は、水素であり、R6は、水素であり、R7は、水素である。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;4-3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2--オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;--4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2--オン;-4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-[2-エチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]ピロリジン-2-オン;-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;--1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-2,2-ジフルオロビニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3-クロロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-{[2-メチルチオ-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-メチルスルフィニル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[1-1H-イミダゾール-1-イルシクロプロピル]ピロリジン-2-オン;1-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-メチルスルホニル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド、4-4-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;4-3-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3,5-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3-クロロ-4-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-4-クロロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,3,4-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチル;1-[2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル;1-[2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-[5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;--1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;--1-{[2-オキソ-4-2,3,4-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;-1-{[2-オキソ-4-2,3,4-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;--1-{[2-オキソ-4-2,3,4-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;-1-{[2-オキソ-4-2,3,4-トリフルオロフェニル-1-ピロリジニル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;--1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;-1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;-1-{[2-オキソ-4-2,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;--1-{[2-オキソ-4-2,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;--1-{[2-オキソ-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;--1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5--カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5--カルボニトリル;1-[5-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-エチル-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-[2-アジド-1-1H-イミダゾール-1-イルエチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-[2-ブロモ-4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;-1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-イルカルバミン酸ベンジル;N-[1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イルメチル]アセトアミド;N-[1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イルメチル]ベンズアミド;N-[1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イルメチル]プロパンアミド;1-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]ピロリジン-2-オン;1-[2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2--オン;1-{[2-メチルチオ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2--オン;1-[2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-クロロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;{1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}アセトニトリル;1-[5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン-;1-[5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-イソプロピル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;1-[6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4--プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-1H-ピロール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2--オン;1-[5-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン--2-オン;1-{[6-メチル-2-1H-ピロール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[6-メトキシ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2--オン;2-ブチル-1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5--カルボニトリル;1-{[2-[2-メチルチオエチル]-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5-フルオロ-2-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2--オン;1-{[5-フルオロ-2-2,4,4-トリメチルペンチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}--4-プロピルピロリジン-2-オン;2-シクロプロピル-1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール--5-カルボニトリル;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-2-1H-ピラゾール-3-イル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-[2-シクロプロピル-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5-フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-3-フリル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン--2-オン;1-[2-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン--2-オン;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-2-1,2,3-チアジアゾール-4-イル--1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-1H-イミダゾール-2-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}--4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[5-フルオロ-2-2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-1-エチルプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[6-メトキシ-2-1-メチル-1H-ピロール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4--プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-2-フリル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-チエン-2-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル-}ピロリジン-2-オン;1-{[2-3-フリル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;1-{[2-シクロプロピル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-1H-ピロール-2-イル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-メチル}ピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-ブロモ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;4-フルオロ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;4-クロロ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;および1-[5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン、1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;--4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2--オン;-4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-[2-エチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[2-プロピル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]ピロリジン-2-オン;-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;--1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-2,2-ジフルオロビニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3-クロロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-{[2-メチルチオ-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;4-4-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;4-3-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3,5-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3-クロロ-4-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-4-クロロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,3,4-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-[2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル;1-[2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5--カルボニトリル;-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;--1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4--カルボニトリル;1-[2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-[2-アジド-1-1H-イミダゾール-1-イルエチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;-1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-エチル-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4--プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-1H-ピロール-2-イル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2--オン;1-[5-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン--2-オン;2-ブチル-1-[2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール--5-カルボニトリル;1-[5-フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン--2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-ブロモ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-[5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-プロピルピロリジン-2-オン;--4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2--オン;-4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-2,2-ジフルオロビニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3-クロロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-{[2-メチルチオ-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;4-3-フルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3,5-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,3,4-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,3,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-2,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-2-オン;1-[2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル;1-[2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;--1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-[2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン--2-オン;1-[2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;-1-{[2-オキソ-4-3,4,5-トリフルオロフェニルピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;5-ブロモ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-1H-イミダゾール-1-イルメチル-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-[5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:--4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2--オン;-4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン;4-3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル-1-1H-イミダゾール-1-イルメチルピロリジン-2-オン。v国際特許出願WO2007/065595号:式I:式中、R1は、水素またはC1~6アルキルであり、R2は、水素またはC1~4アルキルであり、R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基であり、R4は、アルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルであり、R5は、C2~4アルキルであり、R6は、C2~4アルキル、アミド、または-COOR7であり、R7は、C1~4アルキルであるを有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる、またはその薬学的に受容可能な塩。通常、R3がベンジル基である場合、R4はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。通常、R3が式-CHR5R6の基である場合、R4は、C3~6シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。用語アルキルは、本明細書中で使用する場合、直鎖非分枝、分枝部分、またはその組み合わせを有し、且つ、1~8個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子を含む1価の飽和炭化水素基を示す基であり、より好ましくは、アルキル基は1~4個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリール、または複素環からなる群から独立して選択される1~5個の置換基により必要に応じて置換することができる。アルキル部分を、以下に定義のシクロアルキルにより必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-アミノスルホニルベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル、または5-ニトロ-2-フリルメチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ブチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル、または5-ニトロ-2-フリルメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、または5-ニトロ-2-フリルメチルである。用語シクロアルキルは、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基アルキル基について上記の基から選択される1つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されないにより置換することができる飽和環式炭化水素から誘導される3~8個、好ましくは3~6個の炭素原子の1価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルである。用語アリールを、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシ、またはアミノスルホニルから独立して選択される1~4個の置換基により必要に応じて置換されたフェニル基と定義する。好ましいアリール基は、フェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、または4-アミノスルホニルフェニルである。用語フェニルは、本明細書中で使用する場合、式-C6H5の芳香族炭化水素基を示す。用語ベンジル基は、本明細書中で使用する場合、式-CH2-アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、または4-アミノスルホニルベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、または3-アミノベンジルである。最も好ましいアルキル基は、3-メトキシベンジルまたは3-ニトロベンジルである。用語ハロゲンは、本明細書中で使用する場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。好ましいハロゲンは臭素である。用語ヒドロキシは、本明細書中で使用する場合、式-OHの基を表わす。用語シアノは、本明細書中で使用する場合、式-CNの基を表わす。用語アミノは、本明細書中で使用する場合、式-NH2の基を表わす。用語エチニルは、本明細書中で使用する場合、式-C≡CHの基を表わす。用語アルコキシは、本明細書中で使用する場合、式-ORa式中、Raは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。用語ニトロは、本明細書中で使用する場合、式-NO2の基を表わす。用語アミドは、本明細書中で使用する場合、式-C=ONH2の基を表わす。用語アシルは、本明細書中で使用する場合、式-C=ORb式中、Rbは上記定義のアルキル基であるの基を表わす。好ましいアシル基はアセチル-C=OMeである。用語アルコキシカルボニルまたはエステルは、本明細書中で使用する場合、式-COORc式中、Rcはアルキル基であり、但し、Rcはヒドロキシによりα-置換されたアルキルを示さないの基を表わす。好ましいアルコキシカルボニル基はエトキシカルボニルである。用語複素環は、本明細書中で使用する場合、OまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員環を示す。複素環を、1個または2個のC1~4アルキルまたはニトロにより置換することができる。好ましい複素環は、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルまたは5-ニトロ-2-フリルである。最も好ましい複素環は5-ニトロ-2-フリルである。一般に、R1は水素またはC1~6アルキルである。通常、R1は、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたC1~6アルキルである。好ましくは、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ペンチル、またはn-ヘキシルである。より好ましくは、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、または2-プロピニルである。最も好ましくは、R1は水素である。一般に、R2は水素またはC1~4アルキルである。通常、R2は水素または非置換C1~4アルキルである。好ましくは、R2は、水素、メチル、またはn-ブチルである。より好ましくは、R2はメチルである。一般に、R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基である。好ましくは、R3は、3-ペンチル、1-アミノカルボニルプロピル、1-エトキシカルボニルプロピル、または3-ブロモベンジルである。最も好ましくは、R3は1-エトキシカルボニルプロピルである。一般に、R4は、アルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。通常、R4は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、5-ニトロ-2-フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。好ましくは、R4は、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-アミノスルホニルベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル、5-ニトロ-2-フリルメチル、または1-エトキシカルボニルプロピルである。より好ましくは、R4は、n-ブチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル、5-ニトロ-2-フリルメチル、または1-エトキシカルボニルプロピルである。最も好ましくは、R4は、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、または5-ニトロ-2-フリルメチルである。一般に、R5は、C2~4アルキルである。通常、R5は、非置換C2~44アルキルである。好ましくは、R5は、エチルである。一般に、R6は、C2~4アルキル、アミド、または-COOR7である。通常、R6は、非置換C2~4アルキル、アミド、または-COOR7である。好ましくは、R6は、エチル、アミド、またはエトキシカルボニルである。最も好ましくは、R6はエトキシカルボニルである。一般に、R7は、C1~4アルキルである。通常、R7は、非置換C1~4アルキルである。好ましくは、R7は、エチルである。いくつかの実施形態では、化合物は、式I:式中、R1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたC1~6アルキルであり、R2は、水素または非置換C1~4アルキルであり、R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基であり、R4は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、5-ニトロ-2-フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルであり、R5は、非置換C2~4アルキルであり、R6は、非置換C2~4アルキル、アミド、または-COOR7であり、R7は、非置換C1~4アルキルであり、但し、R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が-CHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルであり、且つR5がエチルである場合、R4は、n-プロピル、i-プロピル、n-ペンチル、n-ヘプチル、3-ブロモベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジル、または2-フェニルエチルと異なるを有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる、またはその薬学的に受容可能な塩である。上記実施形態では、好ましくは、R3がベンジル基である場合、R4はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。上記実施形態では、好ましくは、R3が式-CHR5R6の基である場合、R4は、C3~6シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。好ましい実施形態では、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ペンチル、またはn-ヘキシルであり、R2は、水素、メチル、またはn-ブチルであり、R3は、3-ペンチル、1-アミノカルボニルプロピル、1-エトキシカルボニルプロピル、または3-ブロモベンジルであり、R4は、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-アミノスルホニルベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル、5-ニトロ-2-フリルメチル、または1-エトキシカルボニルプロピルであり、但し、R1が水素であり、R2がメチルであり、且つR3が1-エトキシカルボニルプロピルである場合、R4はn-ペンチル、3-ブロモベンジル、または2-フェニルエチルと異なる。上記実施形態では、好ましくは、R3が3-ブロモベンジルである場合、R4はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。上記実施形態では、好ましくは、R3が3-ペンチル、1-アミノカルボニルプロピル、または1-エトキシカルボニルプロピルである場合、R4は、1-エトキシカルボニルプロピルと異なる。より好ましい実施形態では、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、または2-プロピニルであり、R2は、メチルであり、R3は、3-ペンチル、1-アミノカルボニルプロピル、1-エトキシカルボニルプロピル、または3-ブロモベンジルであり、R4は、n-ブチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル、5-ニトロ-2-フリルメチル、または1-エトキシカルボニルプロピルであり、但し、R1が水素であり、R2がメチルであり、且つR3が1-エトキシカルボニルプロピルである場合、R4は3-ブロモベンジルと異なる。上記実施形態では、好ましくは、R3が3-ブロモベンジルである場合、R4は1-エトキシカルボニルプロピルである。上記実施形態では、好ましくは、R3が3-ペンチル、1-アミノカルボニルプロピルまたは1-エトキシカルボニルプロピルである場合、R4は1-エトキシカルボニルプロピルと異なる。最も好ましい実施形態では、R1は水素であり、R2はメチルであり、R3は1-エトキシカルボニルプロピルであり、R4は3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、または5-ニトロ-2-フリルメチルである。さらなる実施形態は、R2はメチルであり、R3は式-CHR5R6の基であり、R5はC2~4アルキルであり、R6はアミドまたは-COOR7であり、R7はメチルまたはエチルである化合物にある。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:2-[7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-2-エトキシ-2-オキソエチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-2-メトキシエチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-2-ブロモベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-シアノメチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-2-オキソプロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-3-ヒドロキシプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-2-プロピニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-メトキシベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-3-ニトロベンジル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-アミノベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{7-[4-アミノスルホニルベンジル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオブタン酸エチル;2-{[7-4-ブロモベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-シクロヘキシルメチル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-1-フェニルエチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-2-フェニルエチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{7-[3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオブタン酸エチル;2-{3-メチル-7-[5-ニトロ-2-フリルメチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオブタン酸エチル;2-[7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-[1,7-ジヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-[7-ヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-[3-メチル-2,6-ジオキソ-1,7-ジペンチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタンアミド;2-[7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタンアミド;7-3-ブロモベンジル-8-[1-エチルプロピルチオ]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;2-{8-[3-ブロモベンジルチオ]-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル}ブタン酸エチル;および2-[7-イソブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:2-[7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-2-メトキシエチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-シアノメチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-1-3-ヒドロキシプロピル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-2-プロピニル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-メトキシベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-3-ニトロベンジル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-3-アミノベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{7-[3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオブタン酸エチル;2-{3-メチルmethyi-7-[5-ニトロ-2-フリルメチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオブタン酸エチル;2-[7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-[7-ヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イルチオ]ブタン酸エチル;2-{[7-3-ブロモベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタンアミド;7-3-ブロモベンジル-8-[1-エチルプロピルチオ]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;および2-{8-[3-ブロモベンジルチオ]-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル}ブタン酸エチル。いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される:2-{[7-3-メトキシベンジル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-3-ニトロベンジル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;および2-{3-メチル-7-[5-ニトロ-2-フリルメチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオブタン酸エチル。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式IIを有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、または薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、R1は、水素またはC1~6アルキルでありR2は、水素またはC1~4アルキルでありR3は、式CHR5R6の基またはベンジル基でありR4は、アルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環R5は、水素またはC1~4アルキルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルでありR6は、C1~4アルキル、アミドまたはCOOR7でありR7は、C1~4アルキルであり上記実施形態において、いくつかの場合において、R3がベンジル基である場合、R4は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。上記実施形態において、いくつかの場合において、R3が式CHR5R6の基である場合、R4は、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式II:の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、または薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、R1は、水素またはC1~6アルキルでありR2は、水素またはC1~4アルキルでありR3は、式CHR5R6の基またはベンジル基でありR4は、アルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルでありR5は、水素またはC1~4アルキルでありR6は、C1~4アルキル、アミドまたはCOOR7でありR7は、C1~4アルキルである。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、2チオブタン酸エチル73メチル837ジヒドロ1Hプリン26ジオン2チオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル78チオ3メチル37ジヒドロ1Hプリン26ジオンおよび273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオプロパン酸エチルから選択される、式IIの化合物である。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式I:の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、または薬学的に受容可能な塩であり、式Iにおいて、R1は、水素またはC1~6アルキルでありR2は、水素またはC1~4アルキルでありR3は、式CHR5R6の基またはベンジル基でありR4は、アルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルでありR5は、C2~4アルキルでありR6は、C2~4アルキル、アミドまたはCOOR7でありR7は、C1~4アルキルである。別の実施形態において、これらの化合物は、式II:を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、R1は、水素またはC1~6アルキルでありR2は、水素またはC1~4アルキルでありR3は、式CHR5R6の基またはベンジル基でありR4は、アルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1~8アルキルでありR5は、水素またはC1~4アルキルでありR6は、C1~4アルキル、アミドまたはCOOR7でありR7は、C1~4アルキルである。vi国際特許出願公開番号WO20101447121つの実施形態において、式1または式2のLEV誘導体を含む化合物が開示される。式2のn、ならびに式1および2のL、X、およびYは、以下のように定義されるanは、0~8の値を有する整数でありbLは、CH2、CO、NHCO、NHCOO、CONH、NH、O、またはS、およびこれらの組み合わせからなる群のうちの1つでありcXは、末端基、芳香族基、アリール基、または飽和、不飽和、置換、非置換、直鎖、もしくは分枝鎖の、1個~10個の炭素原子および/もしくはヘテロ鎖原子を有する脂肪族基であり、このヘテロ鎖原子は、酸素、窒素、硫黄、またはリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されそしてdYは任意であり、そして存在する場合、アルコールアミン、アミド、カルボン酸、アルデヒド、エステル、イミノエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物、チオール、チオールアセトン、ジアゾニウム、NHS、CONHS、ONHS、マレイミドからなる群より選択される官能基のうちの1つであるかあるいはeYはYiZであり、ここでYiは、COO、CO、O、CONH、NHCO、またはNHからなる群より選択され、そしてZは、作用基operativegroupである。方法の1つの実施形態において、Zの作用基は、検出可能な標識、抗原キャリア、カップリング剤、末端基、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、多糖類、核酸、ポリヌクレオチド、テイコ酸、放射性同位体、酵素、酵素フラグメント、酵素ドナーフラグメント、酵素アクセプターフラグメント、酵素基質、酵素インヒビター、補酵素、蛍光部分、リン光部分、反ストークス上方調節部分、化学発光部分、ルミネッセンス部分、色素、感作剤、粒子、微粒子、磁性粒子、固体支持体、リポソーム、リガンド、レセプター、ハプテン放射性同位体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。vii国際特許出願公開番号WO2010002869本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて各Zは独立して、水素およびジュウテリウムから選択されR1は、0個~7個のジュウテリウム原子を有するnプロピル基でありR2は、0個~5個のジュウテリウム原子を有するエチル基であり、そして各Rが0個のジュウテリウム原子を有する場合、少なくとも1個のZはジュウテリウムである。本発明の1つの実施形態は、R1がCD3CH2CH2、CD3CD2CH2、CD3CH2CD2、CH3CH2CD2、CH3CD2CD2、CD3CD2CD2またはCH3CH2CH2から選択される、式Iの化合物を提供する。より特定の1つの実施形態において、R1は、CD3CD2CD2またはCD3CD2CH2である。これらの実施形態の1つの局面において、Z1およびZ2は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Z1およびZ2は両方ともジュウテリウムである。別の実施形態において、R2は、CH3CH2、CD3CH2、CH3CD2、またはCD3CD2から選択される。より特定の1つの実施形態において、R2は、CH3CH2またはCD3CD2から選択される。これらの実施形態の1つの局面において、Z1およびZ2は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Z1およびZ2は両方ともジュウテリウムである。上記のようなRおよびZの可変物は、本発明のより特定の実施形態を提供するように、選択され得、そして一緒にされ得る。例えば、1つの実施形態において、R1は、CD3CH2CH2、CD3CD2CH2、CD3CH2CD2、CH3CH2CD2、CH3CD2CD2、CD3CD2CD2またはCH3CH2CH2でありそしてR2は、CH3CH2、CD3CH2、CH3CD2、またはCD3CD2から選択される。この実施形態の1つの局面において、R2は、CH3CH2またはCD3CD2である。別の実施形態において、R1は、CD3CD2CD2またはCD3CD2CH2でありそしてR2は、CH3CH2、CD3CH2、CH3CD2、またはCD3CD2から選択される。この実施形態の1つの局面において、R2は、CH3CH2またはCD3CD2である。本発明の特定の化合物の例としては、以下のものが挙げられるviii20090312333本発明の化合物は、式により網羅される化合物、これらのジアステレオマーおよび混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。R1は、水素、置換もしくは非置換のC1~12アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の3員~8員複素環である。R2は水素である。あるいは、R1およびR2は、C3~6シクロアルキルを形成するような様式で、一緒に結合し得る。R3は、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換複素であって、この複素環は1Hベンゾイミダゾール6イル1Hベンゾイミダゾール7イルイミダゾ12aピリジン3イルイミダゾ12aピリミジン3イルイミダゾ12b124トリアジン7イルイミダゾ12bピリダジン3イル5678テトラヒドロイミダゾ12bピリダジン3イルイミダゾ21b134チアジアゾール5イルイミダゾ21b13チアゾール5イル3Hイミダゾ45bピリジン7イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル1Hインドール2イル1Hインドール3イル1Hインドール4イル1Hインドール7イルイソオキサゾール4イル1Hピラゾール4イル1Hピラゾール5イル1Hピラゾロ15aピリミジン3イル1Hピラゾロ34bピリジン3イルピリダジン4イルピリジン2イルピリジン3イルピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン5イル1Hピロロ23cピリジン2イル1Hピロロ23cピリジン3イル1Hピロロ32bピリジン3イル1Hピロロ32cピリジン2イル1Hピロロ32cピリジン3イル134チアジアゾール2イル13チアゾール5イル124トリアゾロ43bピリダジン7イル124トリアゾロ43bピリダジン8イルインドリジン3イルからなる群より選択されるかまたはR3は、そのN原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって、この複素環は1H123ベンゾトリアゾール1イル1Hイミダゾ45bピリジン1イル3Hイミダゾ45bピリジン3イル7Hイミダゾ45cピリダジン7イル1Hインドール1イル23ジヒドロ1Hインドール1イル9Hプリン9イル1Hピラゾロ34bピリジン1イル2Hピラゾロ34bピリジン2イル1Hピロロ23bピリジン1イル1Hピロロ32bピリジン1イル34ジヒドロキノリン1イル8Hイソチアゾロ54bインドール8イル1H124トリアゾール1イル1Hピロール1イル2クロロ1Hベンゾイミダゾール1イルからなる群より選択されるかのいずれかである。式におけるR4は、水素必要に応じてハロゲン、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールにより置換されたC1~12アルキル必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルケニル必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルキニルアジドアルコキシカルボニルアミノアリールスルホニルオキシ置換もしくは非置換のアリールまたは3員~8員の置換もしくは非置換の複素環を含む群またはこれらからなる群より選択される。特定の実施形態において、R4は水素であるかまたはR4は、必要に応じてハロゲン、C1~4アルコキシ、C1~4アルキルチオ、アジドもしくはニトロオキシにより置換されたC1~12アルキルもしくはC1~6アルキルであるかまたはR4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルケニもしくはC1~6アルケニルであるかまたはR4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルキニルもしくはC1~6アルキニルであるかまたはR4はアルコキシカルボニルアミノである。R5は水素である。あるいは、R4は、R5および2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下の構造の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得る。アスタリスクは、置換基の結合点を示しR6は、水素またはハロゲンである。式におけるR7は、水素ニトロハロゲン複素環アミノアリール少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC1~12アルキルまたは少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC1~12アルコキシを含む群またはこれらからなる群より選択される。式におけるR8は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1~12アルキル、またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。式におけるR9は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1~12アルキル、またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。本発明のさらなる局面は、R1およびR2が両方とも水素である、式の化合物にある。R3はそのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって1Hベンゾイミダゾール6イル1Hベンゾイミダゾール7イルイミダゾ12aピリジン3イルイミダゾ12aピリミジン3イルイミダゾ12b124トリアジン7イルイミダゾ12bピリダジン3イル5678テトラヒドロイミダゾ12bピリダジン3イルイミダゾ21b134チアジアゾール5イルイミダゾ21b13チアゾール5イル3Hイミダゾ45bピリジン7イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル1Hインドール2イル1Hインドール3イル1Hインドール4イル1Hインドール7イルイソオキサゾール4イル1Hピラゾール4イル1Hピラゾール5イル1Hピラゾロ15aピリミジン3イル1Hピラゾロ34bピリジン3イルピリダジン4イルピリジン2イルピリジン3イルピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン5イル1Hピロロ23cピリジン2イル1Hピロロ23cピリジン3イル1Hピロロ32bピリジン3イル1Hピロロ32cピリジン2イル1Hピロロ32cピリジン3イル134チアジアゾール2イル13チアゾール5イル124トリアゾロ43bピリダジン7イル124トリアゾロ43bピリダジン8イルインドリジン3イルからなる群より選択されるものである。あるいは、R3はそのN原子を介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって1H123ベンゾトリアゾール1イル1Hイミダゾ45bピリジン1イル3Hイミダゾ45bピリジン3イル7Hイミダゾ45cピリダジン7イル1Hインドール1イル23ジヒドロ1Hインドール1イル9Hプリン9イル1Hピラゾロ34bピリジン1イル2Hピラゾロ34bピリジン2イル1Hピロロ23bピリジン1イル1Hピロロ32bピリジン1イル34ジヒドロキノリン1イル8Hイソチアゾロ54bインドール8イル1H124トリアゾール1イル1Hピロール1イル2クロロ1Hベンゾイミダゾール1イルからなる群より選択されるものである。式におけるR4は、水素必要に応じてハロゲンまたはC1~4アルコキシにより置換されたC1~12アルキル必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルケニル必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルキニルを含む群またはこれらからなる群より選択される。さらなる特定の実施形態において、R4は、nプロピル、222トリフルオロエチル、2クロロ22ジフルオロエチル、2ブロモ22ジフルオロエチル、22ジフルオロビニルである。別の特定の実施形態において、R4は、フェニル、235トリフルオロフェニルまたは3クロロ4フルオロフェニルである。R5は水素である。本発明のさらなる実施形態は、R4がR5aと一緒になって、13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成する、式の化合物にあり、アスタリスクは、ヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、そしてR6は水素でありR7は塩素でありR8は水素でありR9は水素である。本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であってイミダゾ12aピリミジン3イルイミダゾ12b124トリアジン7イルイミダゾ12bピリダジン3イル5678テトラヒドロイミダゾ12bピリダジン3イルイミダゾ21b134チアジアゾール5イルイミダゾ21b13チアゾール5イル3Hイミダゾ45bピリジン7イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イルイソオキサゾール4イル1Hピラゾール4イル1Hピラゾール5イル1Hピラゾロ15aピリミジン3イル1Hピラゾロ34bピリジン3イルピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン5イル1Hピロロ23cピリジン2イル1Hピロロ23cピリジン3イル13チアゾール5イル124トリアゾロ43bピリダジン8イルインドリジン3イルからなる群より選択される、式の化合物にある。さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している複素環でありイミダゾ12bピリダジン3イルイミダゾ21b134チアジアゾール5イルイミダゾ21b13チアゾール5イル3Hイミダゾ45bピリジン7イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ15aピリミジン3イルピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン4イル13チアゾール5イルからなる群より選択される。これらの複素環は、例えば、メチル、nプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは3チエニルにより必要に応じて置換されている。さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している複素環であり、6クロロ2シクロプロピルイミダゾ12bピリダジン3イル、62イミダゾ12bピリダジン3イル、6プロポキシ2イミダゾ12bピリダジン3イル、6クロロイミダゾ21b13チアゾール5イル、26ジクロロイミダゾ21b13チアゾール5イル、5クロロ1Hイミダゾール4イル、5ブロモ1Hイミダゾール4イル、4ブロモ1Hイミダゾール5イル、4クロロ1Hイミダゾール5イル、1Hイミダゾール5イル、1メチル1Hイミダゾール5イル、4クロロ1メチル1Hイミダゾール5イル、1Hピラゾール4イル、1Hピロロ23bピリジン3イルからなる群より選択される。本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している複素環であり、置換もしくは非置換のイミダゾ12aピリジン3イルである、式の化合物にある。このイミダゾ12aピリジン3イルは、例えば、メチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素により必要に応じて置換されている。さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している複素環であり、イミダゾ12aピリジン3イル、6メチルイミダゾ12aピリジン3イル、2クロロイミダゾ12aピリジン3イルからなる群より選択される。本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのN原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であり3Hイミダゾ45bピリジン3イル1Hインドール1イル1Hピロロ23bピリジン1イル1Hピロロ32bピリジン1イル1Hピロール1イル2クロロ1Hベンゾイミダゾール1イルからなる群より選択される、式の化合物にある。本発明の特定のさらなる実施形態は、R3が、そのN原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している複素環であり3Hイミダゾ45bピリジン3イル1Hピロロ32bピリジン1イル1Hピロール1イル2クロロ1Hベンゾイミダゾール1イルからなる群より選択される、式の化合物にある。これらの複素環は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより必要に応じて置換され得る。さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している複素環であり、そして6ブロモ2クロロ3Hイミダゾ45bピリジン3イル、6ブロモ2シクロプロピル3Hイミダゾ45bピリジン3イル、1Hピロロ32bピリジン1イル、25ジクロロ1Hピロール1イル、2クロロ5メトキシ1Hベンゾイミダゾール1イル、5ブロモ2クロロ1Hベンゾイミダゾール1イルまたは25ジクロロ1Hベンゾイミダゾール1イルからなる群より選択される。本発明のさらなる実施形態は、R1、R2およびR5が水素である、式の化合物にある。R4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1~6アルキル、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~6アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルキニルである。R3は、イミダゾ12bピリダジン3イルイミダゾ21b134チアジアゾール5イルイミダゾ21b13チアゾール5イル3Hイミダゾ45bピリジン7イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル1Hピラゾール4イル1Hピラゾロ15aピリミジン3イルピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン4イル13チアゾール5イルからなる群より選択されそして必要に応じて、メチル、nプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは3チエニルにより置換されている。本発明のさらなる実施形態は、R1、R2およびR5が水素である、式の化合物にある。R4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1~6アルキル、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~6アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2~12アルキニルである。R3は、3Hイミダゾ45bピリジン3イル1Hピロロ32bピリジン1イル1Hピロール1イル2クロロ1Hベンゾイミダゾール1イルからなる群より選択され必要に応じて、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより置換されている。本発明のさらなる実施形態は、式の化合物、それらのジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にある。R1、R2およびR5は水素である。R3は、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であり、この複素環は1Hベンゾイミダゾール6イル1Hベンゾイミダゾール7イルイミダゾ12aピリジン3イルイミダゾ12aピリミジン3イルイミダゾ12b124トリアジン7イルイミダゾ12bピリダジン3イル5678テトラヒドロイミダゾ12bピリダジン3イルイミダゾ21b134チアジアゾール5イルイミダゾ21b13チアゾール5イル3Hイミダゾ45bピリジン7イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル1Hインドール2イル1Hインドール3イル1Hインドール4イル1Hインドール7イルイソオキサゾール4イル1Hピラゾール4イル1Hピラゾール5イル1Hピラゾロ15aピリミジン3イル1Hピラゾロ34bピリジン3イルピリダジン4イルピリジン2イルピリジン3イルピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピロロ23bピリジン5イル1Hピロロ23cピリジン2イル1Hピロロ23cピリジン3イル1Hピロロ32bピリジン3イル1Hピロロ32cピリジン2イル1Hピロロ32cピリジン3イル134チアジアゾール2イル13チアゾール5イル124トリアゾロ43bピリダジン7イル124トリアゾロ43bピリダジン8イルインドリジン3イルからなる群より選択され特に好ましくは、イミダゾ12aピリジン3イルイミダゾ12aピリミジン3イルイミダゾ12bピリダジン3イル1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イルでありR4は、置換もしくは非置換のフェニル部分である。本発明のさらなる実施形態は、R1が、水素またはC1~12アルキルでありR2が水素でありR3が、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している、芳香族5員複素環でありR4が、水素、C1~12アルキルまたはアリールでありR5が水素である、式の化合物にある。あるいは、R4は、R5および2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得、ここでアスタリスクは、置換基の結合点を示しR6は、水素またはハロゲンである。この実施形態において、R3が置換された1Hピラゾール5イルである場合、R4は水素ではないかもしれない。また、この実施形態は、5メチル134トリカルボメトキシピラゾールこれは、APadwaら、JOrgChem20006552235232に開示されているが、生物学的活性を全く有さないを包含しない。R3が、そのC原子のうちの1つを介して分子の残部に結合している芳香族5員複素環である、この実施形態において、特定の部分R3は、13チアゾール5イル、1Hイミダゾール4イル、1Hイミダゾール5イル、1Hピラゾール4イル、1Hピラゾール5イル、2オキソ23ジヒドロ13チアゾール5イルから選択され得、これらの各々は、メチル、塩素、臭素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチル、1ピロリジニル、アミド、シアノ、メトキシ、フェニル、4メチルフェニルスルホニル、ベンジルまたは22オキソエチルから独立して選択される1個~3個の置換基により、必要に応じて置換され得る。この実施形態において、より特定の部分R3は、213チアゾール5イル2ピロリジン1イル13チアゾール5イル5ブロモ1Hイミダゾール4イル5クロロ1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル1メチル1Hイミダゾール5イル4ブロモ1メチル1Hイミダゾール5イル4クロロ1Hイミダゾール5イル4クロロ1メチル1Hイミダゾール5イル4シアノ1メチル1Hイミダゾール5イル1Hピラゾール4イル35ジメチル1Hピラゾール4イル3メチル1Hピラゾール4イルから選択される。この実施形態において、最も特定の部分R3は、5ブロモ1Hイミダゾール4イル5クロロ1Hイミダゾール4イル1Hイミダゾール5イル4ブロモ1メチル1Hイミダゾール5イル4クロロ1メチル1Hイミダゾール5イル1Hピラゾール4イルから選択される。さらに、この実施形態において、特定の部分R1は、水素またはエチルから選択される。さらに、この実施形態において、特定の部分R4は、水素、nプロピル、235トリフルオロフェニルまたはフェニルから選択される。本発明のさらなる実施形態は、特定の式を有する化合物にある。式において、置換基R10は、水素ハロゲン少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC1~4アルキルC1~4アルコキシメトキシカルボニルニトロアミノアルキルアミノアミドまたはアルカノイルアミノである。好ましくは、R10は水素である。R11は、水素ハロゲン少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC1~4アルキルC1~4アルコキシメトキシカルボニルニトロアミノアルキルアミノアミドまたはアルカノイルアミノである。好ましくは、R11は水素である。R4は、少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC1~4アルキルまたは少なくとも1個のハロゲンにより置換されたC2~4アルケニルである。好ましくは、R4はnプロピルである。さらに、本発明のこの局面において、特定の実施形態は、R10が水素メチルフッ素塩素臭素メトキシメトキシカルボニルニトロまたはトリフルオロメチルから選択され、一方でR11が水素メチルフッ素塩素臭素メトキシメトキシカルボニルニトロまたはトリフルオロメチルから選択されそしてR3がnプロピルである、実施形態に関する。本発明の特定の化合物は1メチル4プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12aピリジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン126メチルイミダゾ12aピリジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン18クロロ6イミダゾ12aピリジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン12イミダゾ12aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4フェニルピロリジン2オン5クロロ16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン16メトキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16イソプロポキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン16シクロプロピル2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン416メトキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン16ヒドロキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン416クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16クロロ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン16アミノ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル162イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン4162イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン4162イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416メトキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン4プロピル16ピロリジン1イル2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416メトキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン4162イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン412イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン12シクロプロピル6イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1アミノイミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1アミノイミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1アミノイミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン412イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン12シクロプロピル6イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン416エトキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416イソプロポキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン162イミダゾ12bピリダジン3イルメチル4ピロリジン2オン416プロポキシ2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン342オキソピロリジン1イルメチル2イミダゾ12bピリダジン6カルボニトリル416チエン3イル2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416フェニル2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416メチル2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン416ピリジン3イル2イミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン4プロピル125678テトラヒドロイミダゾ12bピリダジン3イルメチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16イミダゾ21b134チアジアゾール5イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン4フェニル1メチルピロリジン2オン4フェニル153Hイミダゾ45bピリジン7イルメチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル153Hイミダゾ45bピリジン7イルメチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン11プロピルピロリジン2オン1メチルピロリジン2オン1メチルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン1メチル1Hイミダゾール4イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル5クロロ13ジヒドロ2Hインドール2オン1ピロリジン2オン1メチルピロリジン2オン1メチル5メチル1Hイミダゾール4カルボニトリル14フェニルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル5メチル1Hイミダゾール4カルボニトリル1メチル5メチル1Hイミダゾール4カルボキサミドNベンジル25メチル1Hイミダゾール1イルアセトアミド1メチル5メチル1Hイミダゾール2カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル52オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル5メチル1Hイミダゾール2イルカルバミンベンジル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン5クロロ113ジヒドロ2Hインドール2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン5クロロ1メチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1メチル4ピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン3メチル1Hインドール5カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル161Hインドール3イルメチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン11Hインドール3イルメチル4プロピルピロリジン2オン11プロピル4プロピルピロリジン2オン12フリルメチル4プロピルピロリジン2オン3メチル1Hインドール5カルボニトリル14プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン4フェニル1ピロリジン2オン1スルホニル1Hピラゾール4イルメチル4ピロリジン2オン14ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン14ピロリジン2オン14ピロリジン2オン113ジヒドロ2Hインドール2オン5クロロ113ジヒドロ2Hインドール2オン5クロロ1スルホニル1Hピラゾール4イルメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン15クロロ1メチル31Hピラゾール4イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン14ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン12ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン12メチル6ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1ヘキサ1エニル2メチルピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン12メチル6ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン12ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4ピロリジン2オン12ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン41メチルピロリジン2オン126メチルピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン12ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン16クロロ2ピラゾロ15aピリミジン3イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン1ピロリジン2オン5クロロ1メチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16ピリジン3イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン1メチルピロリジン2オン1ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1213チアゾール5イルメチル4ピロリジン2オン1213チアゾール5イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン52オキソ4ピロリジン1イルメチル13チアゾール2オン4フェニル13124トリアゾロ43bピリダジン7イルメチルピロリジン2オン4フェニル1メチルピロリジン2オン4フェニル13124トリアゾロ43bピリダジン8イルメチルピロリジン2オン4プロピル13124トリアゾロ43bピリダジン8イルメチルピロリジン2オン4フェニル1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン16クロロ3124トリアゾロ43bピリダジン8イルメチル4フェニルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル1Hインドール2カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン169Hプリン9イルメチル4プロピルピロリジン2オン169Hプリン9イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル169Hプリン9イルメチルピロリジン2オン1アミノ9Hプリン9イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1ピロリジン2オン1イルメチル4プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン1ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン2クロロ1メチル1Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル2クロロ1メチル1Hベンゾイミダゾール6カルボニトリル4プロピル1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン12クロロ61Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン12クロロ51Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1ピロリジン2オン、および1メチル4プロピルピロリジン2オンからなる群より選択される化合物である。viii米国特許番号4696943本発明は、新規化合物であるαエチル2オキソ1ピロリジンアセトアミドに関する。ix米国特許番号4696942本発明は、新規化合物であるαエチル2オキソ1ピロリジンアセトアミドに関する。x米国特許番号5334720本発明によれば、本発明者らは、式Iの新規化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を提供し、式Iにおいて、R1、R2、R3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、C1~6アルキル、フェニル、または1個以上のハロゲン基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、C1~6アルキル基またはC1~C6アルコキシ基により置換されたフェニルを表わしR5およびR6は独立して、水素、C1~C6アルキルまたはC3~C6シクロアルキルを表わすか、あるいはR5およびR6は、窒素と一緒になって、C4~6のN複素環を形成しmは、1~2の整数を表わしそしてnは、1~3の整数を表わしただし、置換基R1、R2、R3およびR4のうちの2つは独立して、フェニルまたは置換フェニルを表わし、そして他の2つは独立して、水素またはC1~6アルキルを表わす。式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、鉱酸例えば、ハロゲン化水素酸例えば、塩酸または臭化水素酸あるいは有機酸例えば、ギ酸、酢酸または乳酸の塩が挙げられる。この酸は、多塩基酸例えば、硫酸、フマル酸、マレイン酸、またはクエン酸であってもよい。本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性形態および光学エナンチオマー形態に関する。式Iの化合物においてR1、R2、R3、R4、R5およびR6が表し得るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチルおよびsブチルが挙げられR5およびR6が表し得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられC1~6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素または要素が挙げられる。本発明者らは、R1は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルでありR2は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルでありR3は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素でありR4は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素でありR5は、水素、C1~3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルでありR6は、水素、C1~3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルでありmは、1~2の整数を表わし、好ましくは2でありnは、1~2の整数を表わし、好ましくは1である、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を好む。本発明者らは、R1およびR2が両方ともフェニルである、式Iの化合物を特に好む。本発明者らは、R5およびR6のうちの一方が水素であり、そして他方が水素またはメチルである、式Iの化合物を特に好む。xi国際特許出願公開番号WO2005054188従って、1つの局面において、本発明は、式I:を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、R1は、水素、CI~20アルキル、C323シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールまたは複素環でありR2は、水素、C120アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールでありR3は、水素、C120アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるかあるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下の1Hベンゾイミダゾール環を形成し得;R4は、水素、C1~20アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシまたは複素環でありR4aは、水素またはC1~20アルキルであるかあるいはR4およびR4aは、一緒になってC3~8シクロアルキルを形成し得R5は水素であるかあるいはR4、R4aおよびR5は、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得;R6は、水素またはC120アルキルでありR7は水素であるかあるいはR6およびR7は一緒に結合して、C3~6シクロアルキルを形成しR8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C120アルキルまたはアルコキシでありR9は、水素、C1~20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルでありR10は、水素、C120アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルでありR1lは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C120アルキルまたはアルコキシでありR12は、水素またはハロゲンでありR13は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、C1~20アルキル非置換もしくはハロゲンにより置換されている、またはアルコキシ非置換もしくはハロゲンにより置換されているでありR14は、水素、C1~20アルキルまたはハロゲンでありR15は、水素、C120アルキルまたはハロゲンでありただし、Nが式の基を表す場合、R4は水素とは異なる。アスタリスクは、置換基の結合点を示す。好ましい実施形態において、本発明は、式I:を有する化合物、それらの互変異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物、またはその薬学的に受容可能な塩を企図し、式Iにおいて、R1は、水素、C1~20アルキル、C3~8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールまたは複素環でありR2は、水素、C120アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメートまたはアミドでありR3は、水素、シアノ、C120アルキル、ハロゲンまたはエステルであるかあるいはR2およびR3は一緒になって、以下:の1Hベンゾイミダゾール環を形成し得;R4は、水素、C120アルキル、C212アルケニルまたはアリールでありR4aは水素でありR5は水素であるかあるいはR4、R4aおよびR5は、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得;R6は、水素またはC120アルキルでありR7は水素であるかあるいはR6およびR7は一緒に結合して、C3~6シクロアルキルを形成しR8は水素でありR9は、水素、C1~20アルキル、ハロゲンまたはアルコキシでありR10は、水素、C120アルキル、ハロゲンまたはシアノでありR11は水素でありR12は、水素またはハロゲンでありR13は、水素、ハロゲン、複素環またはC120アルキルでありR14は水素でありR15は水素でありただし、が式の基を表す場合、R4は水素とは異なる。用語アルキルとは、本明細書中で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖もしくは環状、またはこれらの組み合わせを有し、そして1個~20個の炭素原子、好ましくは1個~10個の炭素原子、より好ましくは1個~4個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表わす。最も好ましくは、アルキル基は、1個~3個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはアリールからなる群より選択される1個~5個の置換基で必要に応じて置換され得る。通常、アルキル基は、本発明の場合、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、iブチル、tブチル、1エチルプロピル、nヘプチル、244トリメチルペンチル、nデシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、2ブロモ22ジフルオロエチル、222トリフルオロエチル、333トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、メチル、メチル、メチル、メチル、ベンジル、2フェニルエチルまたは2エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、iブチル、tブチル、1エチルプロピル、244トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、メチル、メチル、メチルまたは2エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、nプロピル、iプロピル、nブチル、アジドメチルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはnプロピルである。用語シクロアルキルとは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、3個~8個の炭素原子、通常は3個~6個の炭素原子の、一価の基を表わし、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される1つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。用語アルケニルとは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有し、2個~12個の炭素原子、好ましくは通常、2個~4個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環状の、不飽和炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを表わす。アルケニル基は、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される1つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない、任意の適切な基で必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、1個~3個のハロゲンで必要に応じて置換されたエテニルビニルである。好ましいアルケニル基は、本発明の場合、22ジフルオロビニルである。用語アルキニルとは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含み、2個~12個の炭素原子、好ましくは2個~6個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される1つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の基により置換されている、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基またはこれらの組み合わせを表わす。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基である。s、i、およびtなどの接頭辞によって分類される基例えば、i-プロピル、s-ブチルは分枝誘導体である。用語アリールとは、本明細書中で使用される場合、1個~4個の置換基ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、C13アルキルまたはアジドから独立して選択され、好ましくはハロゲンまたはアジドであるにより必要に応じて置換されたフェニルとして定義される。通常、アリール基は、本発明の場合、フェニル、3クロロフェニル、3フルオロフェニル、4クロロフェニル、4フルオロフェニル、34ジフルオロフェニル、35ジフルオロフェニル、3クロロ4フルオロフェニル、234トリフルオロフェニル、245トリフルオロフェニル、235トリフルオロフェニル、345トリフルオロフェニル、3アジド24ジフルオロフェニルまたは3アジド246トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、3クロロフェニル、3フルオロフェニル、4クロロフェニル、4フルオロフェニル、34ジフルオロフェニル、35ジフルオロフェニル、3クロロ4フルオロフェニル、234トリフルオロフェニル、245トリフルオロフェニル、235トリフルオロフェニル、345トリフルオロフェニルまたは3アジド24ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、3クロロフェニル、3フルオロフェニル、35ジフルオロフェニル、234トリフルオロフェニル、245トリフルオロフェニル、235トリフルオロフェニル、345トリフルオロフェニルまたは3アジド24ジフルオロフェニルである。用語複素環とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個のO原子、S原子および/またはN原子が炭素環式環構造を分断している、上で定義されたような芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を包含するとして定義される。複素環式環部分は、アルキル基またはハロゲンにより必要に応じて置換され得、そして必要に応じて、この炭素環式環構造の炭素のうちの1つは、カルボニルにより置き換えられ得る。通常、複素環は、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2フリル、3フリル、2チエニル、3チエニル、2テトラヒドロフラニル、1Hピロール2イル、1メチル1Hピロール2イル、1Hピラゾール2イル、1Hピラゾール3イル、4クロロlメチル1Hピラゾール3イル、5クロロ13ジメチル1Hピラゾール4イル、123チアジアゾール4イル、35ジメチル4イソチアジル、1Hイミダゾール2イル、1メチル1Hイミダゾール2イル、4メチル1Hイミダゾール5イル、または2メチル13チアゾール4イルである。好ましい複素環は、1Hイミダゾール2イル、123チアジアゾール4イル、1Hピラゾール3イル、2フリル、3フリル、2チエニル、1メチル1Hピロール2イル、1Hピロール2イルである。用語ハロゲンとは、本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を包含する。通常、ハロゲンは、塩素、臭素およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素および塩素である。用語ヒドロキシとは、本明細書中で使用される場合、式OHの基を表わす。用語アルコキシとは、本明細書中で使用される場合、式ORaの基を表わし、ここでRaは、上で定義されたようなアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、メトキシである。用語アリールオキシとは、本明細書中で使用される場合、式ORbの基を表わし、ここでRbは、上で定義されたようなアリール基である。好ましくは、アリールオキシ基は、フェノキシである。用語エステルとは、本明細書中で使用される場合、式COORCの基を表わし、ここでRcは、上で定義されたようなアルキル基またはアリール基である。好ましいエステル基は、メトキシカルボニルである。用語アミドとは、本明細書中で使用される場合、式CONH2の基を表わす。用語アミノとは、本明細書中で使用される場合、式NH2の基を表わす。用語アミノ誘導体とは、本明細書中で使用される場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を表わし、ここで用語アルキルおよびアリールは、上記のように定義される。用語シアノとは、本明細書中で使用される場合、式CNの基を表わす。用語ニトロとは、本明細書中で使用される場合、式NO2の基を表わす。用語アジドとは、本明細書中で使用される場合、式N3の基を表わす。用語グアニジンとは、本明細書中で使用される場合、式NHCNH2の基を表わす。用語アルキルチオとは、本明細書中で使用される場合、式SRdの基を表わし、ここでRdは、上で定義されたようなアルキル基である。1つのアルキルチオ基は、メチルチオである。用語アルキルスルホニルとは、本明細書中で使用される場合、式S2Reの基を表わし、ここでReは、上で定義されたようなアルキル基である。1つのアルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。用語アルキルスルフィニルとは、本明細書中で使用される場合、式SRfの基を表わし、ここでRfは、上で定義されたようなアルキル基である。1つのアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニルである。用語アリールチオとは、本明細書中で使用される場合、式SRgの基を表わし、ここでRgは、上で定義されたようなアリール基である。用語アリールスルホニルとは、本明細書中で使用される場合、式S2Rhの基を表わし、ここでRhは、上で定義されたようなアリール基である。用語アリールスルフィニルとは、本明細書中で使用される場合、式SRiの基を表わし、ここでRiは、上で定義されたようなアリール基である。用語カルバメートとは、本明細書中で使用される場合、式NCOR1の基を表わし、ここでRiは、上で定義されたようなアルキルまたはアリールである。通常、カルバメート基は、アミノまたはアミノである。1つのカルバメート基は、アミノである。用語アルカノイルアミノとは、本明細書中で使用される場合、式NHCRkの基を表わし、ここでRkは、上で定義されたようなアルキル基である。用語アミノとは、本明細書中で使用される場合、式NHCRmの基を表わし、ここでRmは、上で定義されたようなアリール基である。1つのアミノは、ベンゾイルアミノである。通常、R1は、水素非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは4クロロフェノキシにより置換されたCl10アルキルヒドロキシC3~6シクロアルキルハロゲンエステルアミドニトロシアノアミノフェニルアルキルチオアルキルスルホニルアルキルスルフィニル非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環あるいはグアニジンである。いくつかの実施形態において、R1は、水素メチルエチルiプロピルnプロピルシクロプロピルnブチルiブチルtブチル1エチルプロピル244トリメチルペンチルヒドロキシメチルクロロメチルトリフルオロメチル222トリフルオロエチルシアノメチル2エチルクロロブロモニトロシアノアミノアミノカルボニルメトキシカルボニルメチルチオメチルスルフィニルメチルスルホニルフェニル2フリル3フリル1Hピロール2イル1メチル1Hピロール2イル2チエニル1Hピラゾール3イル123チアジアゾール4イルまたは1Hイミダゾール2イルである。より好ましくは、R1は、水素メチルエチルiプロピルnプロピルnブチルメチルチオニトロシアノアミノクロロまたは1Hピロール2イルである。最も好ましくは、R1は、水素メチルメチルチオニトロシアノアミノまたはクロロである。通常、R2は、水素非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたC14アルキルハロゲンエステルシアノアルキルカルバメートアミノカルボニルである。好ましくは、R2は、水素メチルヒドロキシメチルメチルメチルメチルカルボニルアミノクロロまたはシアノである。いくつかの実施形態において、R2は、水素クロロまたはシアノである。通常、R3は、水素非置換であるかまたはヒドロキシにより置換されたC14アルキルハロゲンエステルまたはシアノである。いくつかの実施形態において、R3は、水素ヒドロキシメチルクロロシアノである。いくつかの実施形態において、R3は、水素またはシアノである。いくつかの実施形態において、R3は水素である。通常、R4は、水素非置換であるかまたはハロゲンにより置換されたC14アルキルハロゲンまたはフェニル基非置換であるかまたはアジドもしくは/およびハロゲンにより置換されているにより置換されたC24アルケニルである。好ましくは、R4は、水素nプロピル22ジフルオロビニルフェニル3クロロフェニル3フルオロフェニル4クロロフェニル4フルオロフェニル35ジフルオロフェニル34ジフルオロフェニル3クロロ4フルオロフェニル234トリフルオロフェニル245トリフルオロフェニル235トリフルオロフェニル345トリフルオロフェニル3アジド24ジフルオロフェニルまたは3アジド246トリフルオロフェニルである。より好ましくは、R4は、水素nプロピル22ジフルオロビニルフェニル3クロロフェニル3フルオロフェニル4クロロフェニル4フルオロフェニル35ジフルオロフェニル34ジフルオロフェニル3クロロ4フルオロフェニル234トリフルオロフェニル245トリフルオロフェニル235トリフルオロフェニル345トリフルオロフェニルまたは3アジド24ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、R4は、nプロピル22ジフルオロビニルフェニル3クロロフェニル3フルオロフェニル35ジフルオロフェニル234トリフルオロフェニル245トリフルオロフェニル235トリフルオロフェニル345トリフルオロフェニルまたは3アジド24ジフルオロフェニルである。通常、R4aは水素である。通常、R5は水素である。通常、R6は、水素、あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたCl~10アルキルである。好ましくは、R6は、水素またはアジドメチルである。最も好ましくは、R6は水素である。通常、R7は水素である。他の実施形態において、R6およびR7は、結合してシクロプロピルを形成する。他の実施形態において、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1Hベンゾイミダゾール環を形成し得る。通常、R8は水素である。通常、R9は、水素ハロゲン1~3アルキルまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、R9は、水素メチルクロロまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、R9は水素である。通常、R10は、水素ハロゲンシアノC13アルキル非置換もしくはハロゲンにより置換されているまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、R10は、メチル水素トリフルオロメチルフルオロシアノまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、R10は、水素トリフルオロメチルフルオロまたはシアノである。通常、R11は水素である。他の実施形態において、R4、R4aおよびR5は、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得る。通常、R12は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、R12は、水素クロロまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、R12は水素である。通常、R13は、水素C13アルキルハロゲン、または非置換であるかアルキル基により置換されたチアゾール例えば、メチルチアゾールである。いくつかの実施形態において、R13は、水素クロロブロモまたはメチルである。いくつかの実施形態において、R13は、クロロブロモまたはメチルである。通常、R14は水素である。通常、R15は水素である。本発明の一般的な実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、R1が、水素非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは4クロロフェノキシにより置換されたC110アルキルC36シクロアルキルハロゲンエステルアミドニトロシアノアミノフェニルアルキルチオアルキルスルホニルアルキルスルフィニル非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環あるいはグアニジンから選択されR2が、水素非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたC1~4アルキルハロゲンエステルシアノアルキルカルバメートあるいはアミノカルボニルから選択され;R3が、水素非置換であるかもしくはヒドロキシにより置換されたC14アルキルハロゲンエステルまたはシアノから選択されR4が、水素C14アルキル非置換もしくはハロゲンにより置換されているハロゲンまたはフェニル基非置換であるかまたはアジドもしくは/およびハロゲンにより置換されているにより置換されたC24アルケニルから選択されR4aが水素でありR5が水素でありR6が、水素あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたC1~10アルキルから選択されR7が水素であるかあるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し得るかあるいはR2およびR3がイミダゾール環と一緒になって以下:の1Hベンゾイミダゾール環を形成し得、R8が水素でありR9が、水素ハロゲンC1~3アルキルアルコキシから選択されR10が、水素ハロゲンシアノまたはCilアルキル非置換もしくはハロゲンにより置換されているあるいはアルコキシから選択されR1が水素であるかあるいはR4、R4aおよびR5が、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得;R12が、水素またはハロゲンから選択されR13が、水素CI3アルキルハロゲン非置換であるかまたはアルキル基により置換されたチアゾリル例えば、メチルチアゾリルから選択されR14が水素でありR15が水素でありただし、が式の基を表す場合、R4は水素とは異なる化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、R1が、水素メチルエチルiプロピルnプロピルシクロプロピルnブチルiブチルtブチル1エチルプロピル244トリメチルペンチルトリフルオロメチル222トリフルオロエチルヒドロキシメチルクロロメチルシアノメチル2エチルクロロブロモニトロシアノアミノアミノカルボニルメトキシカルボニルメチルチオメチルスルフィニルメチルスルホニルフェニル2フリル3フリル1Hピロール2イル1メチル1Hピロール2イル2チエニル1Hピラゾール3イル123チアジアゾール4イルまたは1Hイミダゾール2イルから選択されR2が、水素メチルヒドロキシメチルメチルメチルメチルアミノクロロまたはシアノから選択されR3が、水素ヒドロキシメチルクロロシアノから選択されるかあるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1Hベンゾイミダゾール環を形成し得;R8が水素でありR9が、水素メチルクロロメトキシから選択されR10が、メチル水素トリフルオロメチルフルオロシアノまたはメトキシから選択されRが水素でありR4が、水素nプロピル22ジフルオロビニルフェニル3クロロフェニル3フルオロフェニル4クロロフェニル4フルオロフェニル35ジフルオロフェニル34ジフルオロフェニル3クロロ4フルオロフェニル234トリフルオロフェニル245トリフルオロフェニル235トリフルオロフェニル345トリフルオロフェニル3アジド24ジフルオロフェニルまたは3アジド246トリフルオロフェニルから選択され;R4aが水素でありR5が水素であるかあるいはR4、R4aおよびR5が、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得;R12が、水素クロロフルオロから選択されR13が、水素クロロブロモメチルから選択されR14が水素でありR15が水素R6が、水素アジドメチルから選択されR7が水素であるかあるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成しただし、が式の化合物を表す場合、R4は水素とは異なる、化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、R1が、水素メチルエチルiプロピルnプロピルnブチルメチルチオニトロシアノアミノクロロまたは1Hピロール2イルから選択されR2が、水素クロロシアノから選択されR3が、水素シアノから選択されるかあるいはR2およびR3が、イミダゾール環と一緒になって、以下:の1Hベンゾイミダゾール環を形成し得;R8が水素でありR9が水素でありR10が、水素トリフルオロメチルフルオロシアノから選択されR1lが水素でありR4が、水素nプロピル22ジフルオロビニルフェニル3クロロフェニル3フルオロフェニル4クロロフェニル4フルオロフェニル35ジフルオロフェニル34ジフルオロフェニル3クロロ4フルオロフェニル234トリフルオロフェニル245トリフルオロフェニル235トリフルオロフェニル345トリフルオロフェニルまたは3アジド24ジフルオロフェニルから選択されR4aが水素でありR5が水素であるかあるいはR4、R4aおよびR5が、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得;ここでR12は水素でありR13は、メチルクロロブロモから選択されR14は水素でありR15は水素でありR6は水素でありR7は水素でありただし、のR11が式の基を表す場合、R4は水素とは異なる、化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、R1が、水素メチルメチルチオニトロシアノアミノクロロから選択されR2が、水素クロロシアノから選択されR3が水素でありR4が、nプロピル22ジフルオロビニルフェニル3クロロフェニル3フルオロフェニル35ジフルオロフェニル234トリフルオロフェニル245トリフルオロフェニル235トリフルオロフェニル345トリフルオロフェニル3アジド24ジフルオロフェニルから選択されR4aは水素でありR5が水素であるかあるいはR4、R4aおよびR5が、2オキソ1ピロリジン環と一緒になって、以下:の13ジヒドロ2Hインドール2オン環を形成し得、R12が水素でありR13が、クロロブロモメチルから選択されR14が水素でありR15が水素でありR6が水素でありR7が水素である、化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、1ピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン41ピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン41ピロリジン2オン4lピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1メチルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン121Hイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン121Hイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン11シクロプロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン121Hイミダゾールlイルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル1Hイミダゾール2カルボキサミド41ピロリジン2オン14ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン14ピロリジン2オン14ピロリジン2オン14ピロリジン2オン121Hイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル1Hイミダゾール2カルボン酸メチル1メチルl4ピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール2カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジンlイルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル14フェニルピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル12オキソ4ピロリジンlイルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ41ピロリジニルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジンlイルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル12オキソ4ピロリジンメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン12アジド1エチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン112オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル151Hイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン141Hイミダゾールlイルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル1Hイミダゾール5イルカルバミン酸ベンジルNピロリジンlイルメチル1Hイミダゾール5イルメチルアセトアミドNピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5イルメチルベンズアミドN1ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5イルメチルプロパンアミド14プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1メチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル121Hベンゾイミダゾール1イルメチルピロリジン2オン121Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン121Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル1Hベンゾイミダゾール2イルアセトニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン12イソプロピル51Hベンゾイミダゾールlイルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル2プロピル1Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル12エチル51Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル121Hベンゾイミダゾール1イルメチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン16メチル21Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン2ブチル1メチル1Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル122エチル51Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン15フルオロ21Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン2シクロプロピル1メチル1Hベンゾイミダゾール5カルボニトリルlメチル21Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン126メトキシ1Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル21Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル1251Hベンゾイミダゾールlイルメチル4プロピルピロリジン2オン15フルオロ21Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン126メトキシ1Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン16メトキシ21Hベンゾイミダゾールlイルメチル4プロピルピロリジン2オン1251Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル12チエン2イル51Hベンゾイミダゾール1イルメチルピロリジン2オン11251Hベンゾイミダゾールlイルメチル4プロピルピロリジン2オン12シクロプロピル51Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1251Hベンゾイミダゾール1イルメチルピロリジン2オン113ジヒドロ2Hインドール2オン5ブロモl13ジヒドロ2Hインドール2オン5クロロl13ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロl13ジヒドロ2Hインドール2オン4クロロ113ジヒドロ2Hインドール2オン15メチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1メチル1Hイミダゾール5カルボニトリルおよび1メチル1Hイミダゾール5カルボニトリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、1ピロリジン2オン、14フェニルピロリジン2オンl4プロピルピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル1メチルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン41ピロリジン2オン4lピロリジン2オン121Hイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン41ピロリジン2オン14ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン14ピロリジン2オン14ピロリジン2オン14ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール2カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン11メチル4ピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル14フェニルピロリジン2オンl4フェニルピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール4カルボニトリル1メチル4ピロリジン2オン12アジドlエチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン112オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル1メチル2プロピル1Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル12エチル51Hベンゾイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン4プロピル121Hベンゾイミダゾール1イルメチルピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン2ブチル1メチル1Hベンゾイミダゾール5カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン113ジヒドロ2Hインドール2オン5ブロモ113ジヒドロ2Hインドール2オン5クロロ113ジヒドロ2Hインドール2オン15メチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1メチル1Hイミダゾール5カルボニトリルである。いくつかの実施形態において、化合物は、14フェニルピロリジン2オン14プロピルピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン121Hイミダゾール1イルメチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4フェニルピロリジン2オン14ピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オン14ピロリジン2オン14ピロリジン2オン1Hイミダゾール1イルメチル4ピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン12オキソ4ピロリジン1イルメチル1Hイミダゾール2カルボニトリル1メチル4プロピルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン14フェニルピロリジン2オン1メチル4ピロリジン2オン1メチル4プロピルピロリジン2オン112オキソ4ピロリジンlイルメチル1Hイミダゾール5カルボニトリル5ブロモ113ジヒドロ2Hインドール2オン5クロロ113ジヒドロ2Hインドール2オン15メチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1メチル1Hイミダゾール5カルボニトリルである。いくつかの化合物は、4lピロリジン2オン41ピロリジン2オン41ピロリジン2オンである。塩基としてその遊離形態で生じる式Iの化合物の酸付加塩形態を、無機酸例えば、ハロゲン化水素酸塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、およびリン酸;または有機酸例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、およびパモ酸などなどの適切な酸での前記遊離塩基の処理によって得ることができる。酸性プロトンを含む式Iの化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態例えば、金属塩またはアミン塩に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など、有機塩基を有する塩例えば、N-メチル-D-グルカミン、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸例えば、アルギニンおよびリジンなどを有する塩が含まれる。逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。式Iの化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコレートなどが含まれる。式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体のうちのいくつかは、その構造中に少なくとも1つの不斉中心を有する。この不斉中心は、R配置またはS配置で存在することができ、RおよびS表記を、PureApplChem451130に記載の規則に従って使用する。本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体エナンチオマーおよびジアステレオ異性体などまたはその混合物立体異性体の全ての可能な混合物が含まれるをいう。式Iの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。別の好ましい実施形態において、本発明はまた、式IAおよびそれらの互変異性形態IB:を想定する。本発明に関して、化合物単数または複数に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。本発明による化合物は、様々な多型形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。xii米国特許出願公開番号200900181481つの局面において、本発明は、式I:を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式IにおいてR1は、水素またはC1~6アルキルでありR2は、水素またはC1~4アルキルでありR3は、式CHR5R6の基またはベンジル基でありR4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1~8アルキルでありR5は、C2~4アルキルでありR6は、C2~4アルキル、アミドまたはCOOR7でありR7は、C1~4アルキルである。1つの局面において、本発明はR1が水素であり、R2がメチルであり、R3がCHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルであり、そしてR5がエチルである場合、R4は、メチル、nプロピル、iプロピル、nペンチル、nヘプチル、3ブロモベンジル、4クロロベンジル、4メチルベンジルまたは2フェニルエチルとは異なりR1が水素であり、R2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、iプロピル、nブチル、3メチルブチル、ベンジル、フェニルエチル、または3フェニルプロピルとは異なりR1およびR2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、メチル、3メチルブチル、ベンジル、3フェニルプロピルまたは4クロロフェニルメチルとは異なる、化合物を提供する。最後に、83メチル7オクチル37ジヒドロプリン26ジオンが企図される。通常、R3がベンジル基である場合、R4は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1~8アルキルである。通常、R3が式CHR5R6の基である場合、R4は、必要に応じてC3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1~8アルキルである。用語アルキルとは、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝部分、あるいはその組み合わせを有し、そして1個~8個の炭素原子、好ましくは1個~6個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表す基でありより好ましくは、アルキル基は、1個~4個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールまたは複素環からなる群より選択される1個~5個の置換基で必要に応じて置換され得る。アルキル部分は、本明細書中以下で定義されるようなシクロアルキルによって、必要に応じて置換され得る。本発明により好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、2エトキシ2オキソエチル、2メトキシエチル、nプロピル、2オキソプロピル、3ヒドロキシプロピル、2プロピニル、nブチル、iブチル、nペンチル、3ペンチル、nヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2ブロモベンジル、3ブロモベンジル、4ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジル、4ベンジル、1フェニルエチル、2フェニルエチル、メチルまたはメチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、2メトキシエチル、nプロピル、3ヒドロキシプロピル、2プロピニル、nブチル、3ペンチル、nヘキシル、ベンジル、3ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジル、メチルまたはメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジルまたはメチルである。用語シクロアルキルとは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、3個~8個、好ましくは3個~6個の炭素原子の一価の基を表し、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される1つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。本発明による好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。用語アリールとは、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシまたはアミノスルホニルから独立して選択される1個~4個の置換基により必要に応じて置換された、フェニル基として定義される。好ましいアリール基は、フェニル、2ブロモフェニル、3ブロモフェニル、4ブロモフェニル、3メトキシフェニル、3ニトロフェニル、3アミノフェニルまたは4フェニルである。用語フェニルとは、本明細書中で使用される場合、式C6H5の芳香族炭化水素基を表わす。用語ベンジル基とは、本明細書中で使用される場合、式CH2アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、2ブロモベンジル、3ブロモベンジル、4ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジルまたは4ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、3ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジルまたは3アミノベンジルである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、3メトキシベンジルまたは3ニトロベンジルである。用語ハロゲンとは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を表わす。いくつかの実施形態において、ハロゲンは臭素である。用語ヒドロキシとは、本明細書中で使用される場合、式OHの基を表わす。用語シアノとは、本明細書中で使用される場合、式CNの基を表わす。用語アミノとは、本明細書中で使用される場合、式NH2の基を表わす。用語エチニルとは、本明細書中で使用される場合、式C≡CHの基を表わす。用語アルコキシとは、本明細書中で使用される場合、式ORaの基を表わし、ここでRaは、上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アルコキシ基はメトキシである。用語ニトロとは、本明細書中で使用される場合、式NO2の基を表わす。用語アミドとは、本明細書中で使用される場合、式CNH2の基を表わす。用語アシルとは、本明細書中で使用される場合、式CRbの基を表わし、ここでRbは、本明細書中で上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アシル基はアセチルMeである。用語アルコキシカルボニルとは、本明細書中で使用される場合、式COORcの基を表わし、ここでRcはアルキル基でありただし、Rcは、ヒドロキシによりα置換されたアルキルを表わさない。いくつかの実施形態において、アルコキシカルボニル基は、エトキシカルボニルである。用語複素環とは、本明細書中で使用される場合、OまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5員環を表わす。複素環は、1個または2個のC1~4アルキルまたはニトロにより置換され得る。いくつかの実施形態において、複素環は、またはである。最も好ましい複素環は、である。一般に、R1は、水素またはC1~6アルキルである。通常、R1は、水素、または必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより置換されたC1~6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2エトキシ2オキソエチル、2メトキシエチル、nプロピル、2オキソプロピル、3ヒドロキシプロピル、2プロピニル、nペンチルまたはnヘキシルである。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2メトキシエチル、nプロピル、3ヒドロキシプロピルまたは2プロピニルである。いくつかの実施形態において、R1は水素である。一般に、R2は、水素またはC1~4アルキルである。通常、R2は、水素または非置換C1~4アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、水素、メチルまたはnブチルである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。一般に、R3は、式CHR5R6の基またはベンジル基である。いくつかの実施形態において、R3は、3ペンチル、1プロピル、1プロピルまたは3ブロモベンジルである。いくつかの実施形態において、R3は、1プロピルである。一般に、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1~8アルキルである。通常、R4は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、35ジメチルイソオキサゾール4イル、5ニトロ2フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1~8アルキルである。いくつかの実施形態において、R4は、nブチル、iブチル、nペンチル、nヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2ブロモベンジル、3ブロモベンジル、4ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジル、4ベンジル、1フェニルエチル、2フェニルエチル、メチル、メチルまたは1プロピルである。いくつかの実施形態において、R4は、nブチル、nヘキシル、ベンジル、3ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジル、メチル、メチルまたは1プロピルである。いくつかの実施形態において、R4は、3メトキシベンジル、3ニトロベンジルまたはメチルである。一般に、R5は、C2~4アルキルである。通常、R5は、非置換C2~4アルキルである。いくつかの実施形態において、R5はエチルである。一般に、R6は、C2~4アルキル、アミドまたはCOOR7である。通常、R6は、非置換C2~4アルキル、アミドまたはCOOR7である。いくつかの実施形態において、R6は、エチル、アミドまたはエトキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、R6はエトキシカルボニルである。一般に、R7は、C1~4アルキルである。通常、R7は、非置換C1~4アルキルである。いくつかの実施形態において、R7はエチルである。通常、本発明は、式I:を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、R1は、水素、必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルまたはアシルにより置換されたC1~6アルキルでありR2は、水素または非置換C1~4アルキルでありR3は、式CHR5R6の基またはベンジル基でありR4は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、35ジメチルイソオキサゾール4イル、5ニトロ2フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1~8アルキルでありR5は、非置換C2~4アルキルでありR6は、非置換C2~4アルキル、アミドまたはCOOR7でありR7は、非置換C1~4アルキルでありただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、R3がCHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルであり、そしてR5がエチルである場合、R4は、nプロピル、iプロピル、nペンチル、nヘプチル、3ブロモベンジル、4クロロベンジル、4メチルベンジルまたは2フェニルエチルとは異なる。上記実施形態において、時々、R3がベンジル基である場合、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたC1~8アルキルである。上記実施形態において、時々、R3が式CHR5R6の基である場合、R4は、必要に応じてC3~6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1~8アルキルである。1つの実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2エトキシ2オキソエチル、2メトキシエチル、nプロピル、2オキソプロピル、3ヒドロキシプロピル、2プロピニル、nペンチルまたはnヘキシルでありR2は、水素、メチルまたはnブチルでありR3は、3ペンチル、1プロピル、1プロピルまたは3ブロモベンジルでありR4は、nブチル、iブチル、nペンチル、nヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2ブロモベンジル、3ブロモベンジル、4ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジル、4ベンジル、1フェニルエチル、2フェニルエチル、メチル、メチルまたは1プロピルでありただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1プロピルである場合、R4は、nペンチル、3ブロモベンジルまたは2フェニルエチルとは異なる。上記実施形態において、時々、R3が3ブロモベンジルである場合、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたC1~8アルキルである。上記実施形態において、時々、R3が、3ペンチル、1プロピルまたは1プロピルである場合、R4は、1プロピルとは異なる。より好ましい実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2メトキシエチル、nプロピル、3ヒドロキシプロピルまたは2プロピニルでありR2はメチルでありR3は、3ペンチル、1プロピル、1プロピルまたは3ブロモベンジルでありR4は、nブチル、nヘキシル、ベンジル、3ブロモベンジル、3メトキシベンジル、3ニトロベンジル、3アミノベンジル、メチル、メチルまたは1プロピルでありただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1プロピルである場合、R4は、3ブロモベンジルとは異なる。上記実施形態において、時々、R3が3ブロモベンジルである場合、R4は1プロピルであり上記実施形態において、時々、R3が3ペンチル、1プロピルまたは1プロピルである場合、R4は、1プロピルとは異なり1つの実施形態において、R1は水素でありR2はメチルでありR3は1プロピルでありそしてR4は、3メトキシベンジル、3ニトロベンジルまたはメチルである。さらなる実施形態は、R2がメチルであり、R3が式CHR5R6の基であり、R5がC2~4アルキルであり、R6がアミドまたはCOOR7であり、そしてR7がメチルまたはエチルである、化合物にある。いくつかの実施形態において、化合物は、2チオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2726ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713ジメチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713ジメチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ1プロピル2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ12367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ12367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル23メチル726ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2ベンジル3メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713ジメチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713ジメチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル213ジメチル26ジオキソ72367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル213ジメチル26ジオキソ72367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2メチル3メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル2726ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタンアミド2チオブタンアミド78チオ3メチル37ジヒドロ1Hプリン26ジオン28チオ13ジメチル26ジオキソ1236テトラヒドロ7Hプリン7イルブタン酸エチルおよび2チオブタン酸エチルである。いくつかの実施形態において、化合物は、2チオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713ジメチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ1プロピル2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2713メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ12367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル23メチル726ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2メチル3メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル2チオブタン酸エチル273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタンアミド78チオ3メチル37ジヒドロ1Hプリン26ジオンおよび28チオ13ジメチル26ジオキソ1236テトラヒドロ7Hプリン7イルブタン酸エチルである。いくつかの実施形態において、化合物は、273メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチル23メチル726ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチルおよび2メチル26ジオキソ2367テトラヒドロ1Hプリン8イルチオブタン酸エチルである。遊離形態で塩基として存在する式Iの化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸例えば、無機酸例えば、ハロゲン化水素酸例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などまたは有機酸例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、pアミノサリチル酸、およびパモ酸などで処理することによって、得られ得る。酸性プロトンを含む式Iの化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態例えば、金属塩またはアミン塩に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基例えば、NメチルDグルカミンとの塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸例えば、アルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。式Iの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも1つの立体中心を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、PureApplChem451130に記載される規則に対応して使用される。本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態、またはその混合物全ての可能な立体異性体の混合物を含むに関する。本発明に関して、化合物単数または複数に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。本発明による化合物は、様々な多型形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。xiii米国特許番号7465549いくつかの実施形態において、この化合物は、必要に応じて置換されたNアルキル化2オキソピロリジン誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ピロリドン環の4位および/または5位において置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたNアルキル化2オキソピロリジン誘導体の例としては、242オキソピロリジニルブタンアミド、22オキソ4プロピルピロリジニルブタンアミド、22オキソ4プロピルピロリジニルブタンアミド、および242オキソピロリジン1イルブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、これらの化合物はさらに、必要に応じて置換されたNアルキル化2オキソピペリジニル誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、2オキソピペリジニル環の4位および/または5位および/または6位で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたNアルキル化2オキソピロリジン誘導体の例としては、国際特許出願PCTEP0205503に記載される化合物例えば、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、および242オキソ1ピロリジニルブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式I:の任意のアセタムacetam化合物ラセミ形態または異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式Iにおいて、Rは、水素またはヒドロキシを表わしR1およびR2は独立して、水素または1個~4個の炭素原子のアルキル基を表しそしてR3およびR4は独立して、水素、1個~4個の炭素原子のアルキル基またはnNR5R6を表し、ここでnは、1、2または3であり、そしてR5およびR6は独立して、水素または1個~4個の炭素原子のアルキル基を表す。このようなアセタム化合物の例としては、R、R1、R2、R3およびR4が水素である、式Iの化合物2オキソピロリジンアセトアミドであり、英国特許番号1039113および1309692に記載されるように、一般名ピラセタムpiracetamにより公知であるが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、これらの化合物はまた、必要に応じて置換されたNアルキル化2オキソアゼパニル誘導体を包含する。好ましくは、これらの化合物は、2オキソアゼパニル環の4位および/または5位および/または6位および/または7で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたNアルキル化2オキソアゼパニル誘導体の例としては、国際特許出願PCTEP0205503に記載される化合物例えば、252オキソ1アゼパニルブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。xiv米国特許出願公開番号2006258704本発明は、式I:の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物を提供し、式Iにおいて、nは、0または1を表わし、これによって、n0である場合にはR1は存在せず、そしてn1である場合にはR1は存在しA1は、酸素原子または硫黄原子を表わしXは、CONR7R8、COOR9、COR10またはCNでありR1が存在する場合、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体もしくはスルフィニル誘導体であり、ただし、R1から選択される置換基Rのうちの少なくとも1つが存在する場合、R2、R3、R4またはR5は水素ではなくR6は、水素、アルキル、アリールまたはCH2R6aであり、ここでR6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノでありR7、R8およびR9は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環またはオキシ誘導体でありそしてR10は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環またはチオ誘導体である。上記式において、少なくとも1つの置換基R1~R5は、水素とは異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許番号5468733および5516759に記載されている。米国特許番号5468733は、非環状の置換された2オキソ1ピロリジニル誘導体および2オキソ1ピペリジニル誘導体を、がん遺伝子Rasタンパク質のインヒビターとして開示する。具体的には、これらの化合物は、Rasが正常細胞をがん細胞に転換させる能力を遮断し、従って、がんを処置するための数種の化学療法組成物に含有され得る。米国特許番号5516759は、LHRH拮抗活性を有するドデカペプチドのN末端に存在する、非環状の置換された2オキソlピロリジニル誘導体、2オキソ1ピペリジニル誘導体およびアゼパニル誘導体を開示する。このようなLHRHアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が主要な役割を果たす種々の状態の処置避妊、思春期の遅延、良性前立腺過形成の処置などにおいて、有用である。以下に記載される定義において、他のことが記載されない限り、R11およびR12は、同一または異なり、そして各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、もしくはスルフィニル誘導体であり、各々が必要に応じて、任意の適切な基低級アルキル、またはアルキルについての置換基として以下に記載されるような他の基から選択される1つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されないで置換されている。用語オキシ誘導体とは、本明細書中で使用される場合、OR11基を含むとして定義され、ここでR11は、オキシ誘導体以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはヘテロシクロオキシ例えば、ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、2ナフチルオキシ、2ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートである。用語チオ誘導体とは、本明細書中で使用される場合、SR11基を含むとして定義され、ここでR11は、チオ誘導体以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオおよびアリールチオである。用語アミノ誘導体とは、本明細書中で使用される場合、NHR11基またはNR11R12基を含むとして定義され、ここでR11およびR12は、上で定義されるとおりである。非限定的な例は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、または混合アミノである。用語アシル誘導体とは、本明細書中で使用される場合、カルボン酸から誘導される基を表わし、従って、式R11COの基を含むと定義され、ここでR11は上で定義されたとおりであり、そして水素であってもよい。好ましいものは、式COR11のアシル誘導体であり、ここでR11は、水素、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルケニル、複素環およびアリールから選択される。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、4カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。用語スルホニル誘導体とは、本明細書中で使用される場合、式SOR11の基を含むと定義され、ここでR11は、スルホニル誘導体以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアリールスルホニルである。用語スルフィニル誘導体とは、本明細書中で使用される場合、式SOR11の基を含むと定義され、ここでR11は、スルフィニル誘導体以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニルおよびアリールスルフィニルである。用語アルキルとは、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖または環状の部分、あるいはこれらの組み合わせを有し、そして非環状アルキルについては一般に1個~20個の炭素原子、最も頻繁には1個~12個の炭素原子、好ましくは1個~7個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキルについては3個~7個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を含むと定義され、各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールからなる群より独立して選択される、好ましくは1個~5個の置換基により、必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、1個~7個の炭素原子を含むアルキル基であり、各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものは、C1~4アルキルおよびC3~7シクロアルキルであり、各々が必要に応じて、1個以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは/およびアジドにより置換されている。いくつかの実施形態において、アルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、222トリフルオロエチル、2ブロモ22ジフルオロエチル、2クロロ22ジフルオロエチル、333トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、22ジフルオロプロピル、2ヨード22ジフルオロエチルである。用語低級アルキルとは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、C1~C7の飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチルtertiobutyl、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3メチルペンチル、22ジメチルブチルであり、必要に応じて、任意の適切な基アルキル基に化して上に記載されたようなきから選択される1つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されないで置換されている。好ましくは、低級アルキルはメチルである。用語アルケニルとは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個の二重結合を有する、分枝鎖と非分枝鎖との両方の、不飽和炭化水素基を包含すると定義され、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリールおよび複素環からなる群より選択される少なくとも1個の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、アルケニル基はC2~C12アルケニルであり、特に、C2~6アルケニルであり、例えば、エテニル、1メチル1エテニル、22ジメチル1エテニル、1プロペニル、2プロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3ブテニル、4ペンテニル、1メチル4ペンテニル、3メチル1ペンテニル、1ヘキセニル、および2ヘキセニルなどであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものはビニルであり、必要に応じて、1個以上のハロゲンおよび/または低級アルキルにより置換されており、そして特に、22ジフルオロビニル、22ジブロモビニルおよび22ジクロロビニルである。用語アルキニルとは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む、一価の分枝または非分枝の炭化水素基を含むと定義され、例えば、エチニル、および2プロピニルなどであり、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキルおよびアシルからなる群より選択される少なくとも1個の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、アルキニル基はC2~12アルキニルであり、特に、C2~6アルキニルであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール例えば、フェニルおよびアルキル好ましくは、シクロアルキルから選択される1個以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、エチニル、プロピニルおよびブチニルは、低級アルキルまたは/およびハロゲンにより必要に応じて置換されており、そして特に、1プロピニル、シクロプロピルエチニル、3メチル1ブチニルおよび333トリフルオロ1プロピニルである。架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分枝鎖の、それぞれC1~12、好ましくはC1~4アルキレン部分、またはC2~12、好ましくはC2~4アルケニレン部分もしくはアルキニレン部分を表わす。分枝誘導体が慣習的にn、sec、およびイソなどの接頭辞によって分類される基例えば、n-プロピル、sec-ブチルは、他に示さない限り、n形態である。用語アリールとは、本明細書中で使用される場合、少なくとも1個の環、より頻繁には1個~3個の環からなり、一般に6個~30個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、1個の水素の除去により誘導される有機基例えば、フェニルおよびナフチルを含むと定義され、各々が必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、C1~6アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、C1~6アルコキシ、C6~10アリールオキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基により置換されている。アリール基は、好ましくは、6個~10個の炭素原子を含む、単環式または二環式である。好ましくは、アリール基は、フェニルおよびナフチルであり、各々が必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、C1~6アルコキシ、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、スルホニルおよびフェニルから独立して選択される1個以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルであり、必要に応じて、1個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドまたはニトロにより置換されており、例えば、3クロロフェニルおよび3アジドフェニルである。用語ハロゲンとは、本明細書中で使用される場合、Cl、Br、F、Iの原子を包含する。用語ヒドロキシとは、本明細書中で使用される場合、式OHの基を表わす。用語チオールとは、本明細書中で使用される場合、式SHの基を表わす。用語シアノとは、本明細書中で使用される場合、式CNの基を表わす。用語ニトロとは、本明細書中で使用される場合、式NO2の基を表わす。用語ニトロオキシとは、本明細書中で使用される場合、式ONO2の基を表わす。用語アミノとは、本明細書中で使用される場合、式NH2の基を表わす。用語アジドとは、本明細書中で使用される場合、式N3の基を表わす。用語カルボキシとは、本明細書中で使用される場合、式COOHの基を表わす。用語スルホン酸とは、本明細書中で使用される場合、式SO3Hの基を表わす。用語スルホンアミドとは、本明細書中で使用される場合、式SO2NH2の基を表わす。用語エステルとは、本明細書中で使用される場合、式COOR11の基を含むと定義され、ここでR11は、オキシ誘導体、チオ誘導体またはアミノ誘導体以外で上で定義されたとおりである。好ましいものは、式COOR11のエステルであり、ここでR11は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニルおよびアリールから選択される。最も好ましいものは、R11が低級アルキルアルキル特に、メチルであるエステルである。用語エーテルは、1個以上の酸素原子により分断された、C1~50の直鎖もしく分枝鎖のアルキル基、またはC2~50の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基もしくはアルキニル基、あるいはこれらの組み合わせから選択される基を含むと定義される。用語アミドは、式CONH2またはCONHR11またはCONR11R12の基を含むと定義され、ここでR11およびR12は、上で定義されるとおりである。用語複素環とは、本明細書中で使用される場合、上で定義されたような芳香族または非芳香族の、環状のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分であって、少なくとも1個のO原子、S原子および/またはN原子がその炭素環式環構造を分断しており、そして必要に応じて、その炭素環式環構造の炭素のうちの1つが、カルボニルにより置き換えられ得、そして必要に応じて、低級アルキル、またはアルキル基に関して上に記載されたような他の基から選択される1個以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基で置換されているものを含むと定義される。複素環の非限定的な例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、124チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノフラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、1オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5アザシチジニル、5アザウラシル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、1オキサスピロデカ2イル、ピロリジニル、2オキソピロリジニル、糖部分であり、必要に応じて、アルキルによって、またはアルキル基に関して上に記載されたように、置換されている。用語複素環はまた、上記複素環式環のうちのいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式複素環式環から独立して選択される、1個または2個の環に縮合しているか、あるいは単環式複素環式基がアルキレン基により架橋されている例えば、キヌクリジニル、7アザビシクロヘプタニル、7オキサビシクロヘプタニル、8アザビシクロオクタニル、二環式、三環式および四環式の、スピロ基を包含する。複素環は、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択され得、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、複素環は、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されており、そして特に、2チエニルおよび3チエニルから選択され、必要に応じて、1個以上のハロゲン、アシル例えば、ホルミル、シアノおよび/または低級アルキル、例えば、メチルにより置換されている。上記定義において、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10などの置換基がその分子の残部にヘテロ原子またはカルボニルを介して結合している場合、直鎖または分枝鎖の、C1~12、好ましくはC1~4アルキレン架橋、またはC2~12、好ましくはC2~4アルケニレン架橋もしくはアルキニレン架橋が、そのヘテロ原子またはカルボニルと、その分子の残部との結合点との間に、必要に応じて介在し得ることが理解されるべきである。遊離形態において塩基として存在する式の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸例えば、無機酸例えば、ハロゲン化水素酸例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などまたは有機酸例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、pアミノサリチル酸、およびパモ酸などで処理することによって、得られ得る。酸性プロトンを含む式の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態例えば、金属塩またはアミン塩に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基例えば、NメチルDグルカミンとの塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸例えば、アルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。式Iの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも1つの立体中心を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、PureApplChem451130に記載される規則に対応して使用される。本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態、またはその混合物全ての可能な立体異性体の混合物を含むに関する。さらに、アルケニル基を含む、式Iの特定の化合物は、Z異性体またはE異性体として存在し得る。各例において、本発明は、混合物と、別々の個々の異性体との両方を包含する。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、このピペリジニル環またはアゼパニル環の面に関して、互いにシスまたはトランスの関係のいずれかで存在し得る。式Iの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式において明示的には示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明に関して、化合物単数または複数に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。用語プロドラッグは、本明細書中で使用される場合、インビボで例えば、血液中での加水分解によって本発明による親化合物に容易に転換される、化合物の形態を包含する。プロドラッグとは、それらの薬理作用を示す前に、生体内変化によって変更される基を有する化合物である。このような基としては、容易に酸化されるか、環化されるか、または切断される部分が挙げられ、その化合物は、生体内変化後に、薬理活性を維持するか、または薬理学的に活性になる。例えば、代謝により切断可能な基は、当業者に周知である基のクラスを形成する。これらの基としては、アルカノイル、非置換および置換の炭素環式アロイル、アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、ジカルボン酸と形成されるモノエステル、ホスフェート、スルフェート、スルホネート、スルホニルおよびスルフィニルなどのような基が挙げられるが、これらに限定されない。生体内変化可能な基を有する化合物は、増強された溶解度、および/またはこの生体内変化可能な基の存在によってその親化合物に与えられる吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示し得るという利点を有する。THiguchiおよびVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemACSSymposiumSeriesの第14巻BioreversibleCarriersinDrugDesign編者EdwardBRocheAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987。用語R置換基とは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5をいう。1つの実施形態によれば、本発明は、nが0を表わす、上で定義されたような式Iの化合物に関する。この化合物は、n0であるのでR1が存在しない、6員環構造であり、式:により表わされる。以下の実施形態によれば、本発明は、nが1を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。この化合物は、n1であるのでR1が存在する、7員環構造であり、式:により表わされる。1つの実施形態によれば、本発明は、n0であり、R3および/またはR4が水素とは異なり、そしてR2およびR5が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1であり、R2、R3および/またはR4が水素とは異なり、そしてR1およびR5が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n0の場合にはR3またはR4から選択され、あるいはn1の場合にはR2、R3またはR4から選択される、1つのみのR置換基が水素とは異なり、そして残りのR置換基が水素である、上で定義されたような上記化合物に関する。本発明者らはここで、一置換の2チオキソピペリジニル誘導体もしくは2オキソピペリジニル誘導体、または2チオキソアゼパニル誘導体もしくは2オキソアゼパニル誘導体と称する。別の実施形態によれば、本発明は、A1が酸素原子を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。本発明者らはここで、2オキソピペリジニル誘導体または2オキソアゼパニル誘導体と称する。別の実施形態によれば、本発明は、XがCONR7R8であり、特にCONH2である、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。本発明者らはここで、2オキソピペリジニルまたは2オキソアゼパニルのアミド誘導体と称する。別の実施形態によれば、本発明は、R6が水素、C1~4アルキル、またはCH2R6a基を表し、ここでR6aが複素環を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。最も好ましくは、R6はC1~4アルキルであり、特にエチルである。R6がエチルである場合、本発明者らは、21ピペリジニルブタンアミド誘導体または21アゼパニルブタンアミド誘導体と称する。別の実施形態によれば、本発明は、R6が結合している炭素原子がS配置である、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。R6がエチルであり、Aが酸素であり、そしてXがCONR7R8である場合、本発明者らは、2ブタンアミド誘導体または2ブタンアミド誘導体と称する。1つの実施形態によれば、本発明は、R2n1の場合、R3およびR4が、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体またはスルフィニル誘導体であり;R1存在する場合、R2n0の場合およびR5が水素でありR6が、水素、アルキル、アリールまたはCH2R6aであり、ここでR6aは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノでありただし、R6が水素である場合、XはCONR7R8であり、そしてこの化合物は、26メチル2オキソアゼパニル3フェニルプロパン酸メチルでも24メチル2オキソアゼパニル3フェニルプロパン酸メチルでもない、上で定義されたような化合物に関する。この実施形態によれば、この化合物は一般に、R6がベンジルである場合、XはCOOCH3であってn1であり、R3とR4との両方が水素である場合、R2はメチルとは異なり、そしてR2とR3との両方が水素である場合、R4はメチルとは異なるような化合物である。別の実施形態によれば、本発明は、R2n1の場合、R3およびR4は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素シアノカルボキシアミドC1~12アルキル各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、アリールおよび複素環から選択される1個以上の置換基により置換されているC2~12アルケニル各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されているC2~12アルキニル各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシル式COR11のアシル誘導体から選択される1個以上の置換基により置換されており、ここでR11は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニル、複素環およびアリールから選択される式COOR11のエステルここでR11は、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、C2~12アルキニルおよびアリールから選択されるトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択される複素環各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されているアリール各々が必要に応じて、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリールおよびニトロから選択される1個以上の置換基により置換されているである、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、R2n1の場合、R3およびR4は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素C1~7アルキル各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されているC2~6アルケニル各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されている;C2~6アルキニル各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される1個以上の置換基により置換されている;テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される複素環各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される1個以上の置換基により置換されているフェニル各々が必要に応じて、C1~6アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニルおよびニトロから選択される1個以上の置換基により置換されているである、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1の場合には基R2、R3およびR4から、またはn0の場合には基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも1つが、独立して、C1~4アルキルまたはC3~7シクロアルキルを表わし、必要に応じて、1個以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび/またはアジドにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1の場合には基R2、R3およびR4から、またはn0の場合には基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも1つが、1個以上のハロゲンまたは/および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも1つが独立して、エチニル、プロピニルまたはブチニルを表わし、必要に応じて1個以上のハロゲンおよび/または低級アルキルにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも1つが独立して、1個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドおよび/またはニトロにより必要に応じて置換されているフェニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも1つが独立して、1個以上のハロゲン、アシル、シアノまたは/および低級アルキルにより必要に応じて置換されている、2チエニルまたは3チエニルを表わす、上で定義されたような化合物に関する。特定の実施形態によれば、本発明は、n1の場合は基R3、R4およびR2から、またはn0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも1つが、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、333トリフルオロプロピル、222トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、2チエニル、3チエニル、フェニル、3クロロフェニル、3アジドフェニル、22ジフルオロビニル、22ジブロモビニル、22ジクロロビニル、2エチニル、5メチル2チエニル、5ホルミル2エチニル、5シアノ2チエニル、3ブロモ2チエニル、4メチル2チエニル、333トリフルオロ1プロピニル、1プロピニル、シクロプロピルエチニル、3メチル1ブチニル、1ブチニル、22ジフルオロプロピル、2クロロ22ジフルオロエチル、2ブロモ22ジフルオロエチルおよび2ヨード22ジフルオロエチルである、上で定義されたような化合物に関する。なお別の実施形態によれば、本発明は、R1、R2、R4およびR5が水素である、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、R1、R2、R3およびR5が水素である、上で定義されたような化合物に関する。別の実施形態によれば、本発明は、n1であり、そしてR1、R3、R4およびR5が水素である、上で定義されたような化合物に関する。上記範囲のすべてにおいて、R6が結合している炭素原子が不斉である場合、この炭素原子はS配置であり得る。上で定義されたような本発明の代表的な化合物は、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2ブタンアミド、212オキソ51ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ51ピペリジニルブタンアミド、22オキソ51ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2ブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、22オキソ51ピペリジニルブタンアミド、22オキソ51ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ41ピペリジニルブタンアミド、2142オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2ブタンアミド、212オキソ41ピペリジニルブタンアミド、22オキソ41ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2ブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、22オキソ41ピペリジニルブタンアミド、22オキソ41ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2142オキソ1ピペリジニルブタンアミド、242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ51アゼパニルブタンアミド、22オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ51アゼパニルブタンアミド、22オキソ51アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、22オキソ51アゼパニルブタンアミド、22オキソ51アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ61アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、2162オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ61アゼパニルブタンアミド、22オキソ61アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、261アゼパニルブタンアミド、22オキソ61アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、262オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ41アゼパニルブタンアミド、2142オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、22オキソ41アゼパニルブタンアミド、22オキソ41アゼパニルブタンアミド、2f42オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、2ブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、22オキソ41アゼパニルブタンアミド、22オキソ41アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミド、242オキソ1アゼパニルブタンアミドからなる群より選択される。以下の化合物を用いて結果が得られた252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1ピペリジニルブタンアミド、2242オキソ1ピペリジニルブタンアミド、252オキソ1アゼパニルブタンアミド。xv国際特許出願公開番号WO2008132139いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下のような式の化合物であり、式において、Yは、OまたはSである。いくつかの実施形態において、YはOである。R1は、水素またはCgアルキルでありR2は水素でありR3は、CONR5R6、COR7、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルでありR5、R6は、同一または異なり、そして独立して、水素およびC6アルキルから選択されR7は、CCCHmまたはCCHmにより表わされる基でありそしてR5は、水素原子、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルケニル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルキニル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得る、22エチル基または式により表わされる基である、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物21に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R1およびR4が水素原子でありそしてR2およびR3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得る、1個~6個の炭素原子を有するアルコキシ基置換され得るまたは3個~8個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基置換され得るを表すか、あるいはR2およびR3は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの31または2に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R6が、水素原子、ハロゲン原子または1個~6個の炭素原子を有するアルキル基であるもの41~3のいずれか1つに記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R5が、式により表わされる基であり、ここで環C、R7およびnは、上で定義されるものと同じ意味を有するもの54に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Cが、ベンゼン環または3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの64に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R7が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルケニル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルキニル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得るを表すか、あるいはR7のうちの2個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの74に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、nが1または2の整数であるもの81~7のいずれか1つに記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造が、CCHmにより表わされる基であるもの91~7のいずれか1つに記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造が、CCHm1に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式により表わされる化合物が1ベンジル42イルメチル1236テトラヒドロピリジン、1ベンジル42イルメチル1236テトラヒドロピリジン、および1ベンジル42イルメチル1236テトラヒドロピリジンから選択されるものであるもの。例えば、BrufaniらAlzheimerDiseaseFromMolecularBiologytoTherapy編者Beckerらpp171177SchmidtらAlzheimerDiseaseFromMolecularBiologytoTherapy編者Beckerらpp217221VargasらAlzheimerDiseaseFromMolecularBiologytoTherapy編者Beckerらpp261255GreigらAlzheimerDiseaseFromMolecularBiologytoTherapy編者Beckerらpp231237およびGiacobiniAlzheimerDiseaseFromMolecularBiologytoTherapy、編者Beckerらpp187204に記載されるAChEインヒビターもまた参照のこと。viii米国特許番号7378425いくつかの実施形態において、以下の化合物~は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である。以下の式により表される環状アミン誘導体、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物。ここでJは、例えば、式でありBは、例えば、メチレン鎖でありKは、例えば、ベンジル基置換され得るでありそして部分構造は、単結合または二重結合であり、ただし、Jが56ジメトキシ1インダノン2イル基でありBがCH2基でありそしてKが非置換ベンジル基である化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物は、除外される。以下の式により表される化合物またはその薬理学的に受容可能な塩。以下の式により表わされる4置換ピペリジン誘導体フッ化物でありそしてR2は、例えば、ベンジル基置換され得るであり、ただし、1ベンジル42イルメチルピペリジンまたはその薬理学的に受容可能な塩は除外される、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物。以下の式により表わされる4置換ピペリジン誘導体でありそしてR2は、例えば、ベンジル基置換され得るである、薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物。いくつかの実施形態において、本発明は、以下のものに関する1式により表わされる化合物において、R1、R2、R3およびR4は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得る、1個~6個の炭素原子を有するアルコキシ基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基置換され得る、1個~6個の炭素原子を有するアシル基置換され得る、C1~C6アルコキシカルボニル基置換され得る、C1~C6アルキルアミノカルボニルオキシ基置換され得る、ジアミノカルボニルオキシ基置換され得る、ニトロ基、アミノ基置換され得る、アミド基置換され得る、メルカプト基および1個~6個の炭素原子を有するチオアルコキシ基置換され得るから選択される基を表し、ここでR1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得部分構造は、CCHmまたはCCHmにより表わされる基でありそしてR5は、水素原子、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルケニル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルキニル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得る、22エチル基または式により表わされる基である、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物21に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R1およびR4が水素原子でありそしてR2およびR3が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得る、1個~6個の炭素原子を有するアルコキシ基置換され得るまたは3個~8個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基置換され得るを表すか、あるいはR2およびR3は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの31または2に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R6が、水素原子、ハロゲン原子または1個~6個の炭素原子を有するアルキル基であるもの41~3のいずれか1つに記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R5が、式により表わされる基であり、ここで環C、R7およびnは、上で定義されるものと同じ意味を有するもの54に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Cが、ベンゼン環または3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの64に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R7が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルケニル基置換され得る、2個~6個の炭素原子を有するアルキニル基置換され得る、3個~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基置換され得るを表すか、あるいはR7のうちの2個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの74に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、nが1または2の整数であるもの81~7のいずれか1つに記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造が、CCHmにより表わされる基であるもの91~7のいずれか1つに記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造が、CCHm1に記載される化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式により表わされる化合物が1ベンジル42イルメチル1236テトラヒドロピリジン、1ベンジル42イルメチル1236テトラヒドロピリジン、および1ベンジル42イルメチル1236テトラヒドロピリジンから選択されるものであるもの。ix国際特許出願公開番号WO2003020289本発明の式Iの化合物は、以下の一般式1の化合物であり、一般式1において、Xは、CH2または酸素でありR1は、水素またはアルキルでありそしてR2、R3、R4およびR5は独立して、水素または低級アルキルであり、そしてXがCH2である場合、R4およびR5は、結合してベンゼン環を形成するアルケン基であり得、そしてXが酸素である場合、R2およびR3、ならびに/またはR4およびR5は一緒になって、以下の式IIのメチレンジオキシ基であり得、式IIにおいて、R6およびR7は、同一または異なり、そして水素、低級アルキルまたはアルキルであり、そして結合して、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。R1は特に、水素、または約1個~4個の炭素のアルキル例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルである。本明細書全体にわたって、アルキルは、直鎖アルキルおよび分枝鎖アルキルを包含する。R2、R3、R4、R5、R6およびR7についてのアルキル基は、約1個~3個の炭素のアルキルであり、そしてメチル、エチル、イソプロピルおよびnプロピルが挙げられる。XがCH2である場合、RおよびR5は一緒になって、Xを含む6員環に縮合したベンゼン環を形成し得る。すなわち、R4およびR5は、アルカトリエニル基CCHCHCHにより規定される。式Iの化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR2およびR3と、R4およびR5との両方が、一緒になって、式ilのメチレンジオキシ基であり、ここでR6とR7との両方が水素であるか、両方がアルキルであるか、または一緒になって、スピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環を形成し、特に、R6とR7との両方がアルキル例えば、メチルである群である。これらの化合物の第二の群は、XがCH2であり、そしてR4およびR5が結合してベンゼン環を形成する群である。式Iの化合物の第三の群は、R2とR3との両方が水素である群である。x米国特許出願公開番号2003069289上記状況を考慮して、本発明者らは、大規模な研究を行ない、この研究により、本発明者らは、式により表わされる化合物は、ハロゲン化物イオンを表わすと、式により表わされる化合物アミノカルボニルオキシあるいはハロゲンを表しそしてXは、塩化物、臭化物、ヨウ化物および硫酸の系列の陰イオンを表わすとの両方が、アセチルコリンエステラーゼに対して優れた阻害作用を示すことを見出した。さらに、これらの知見に基づいて、本発明者らは、式により表わされる1ベンジルピリジニウム塩アミノカルボニルオキシ基を表わしR5は、水素原子、ハロゲン原子、C1~6アルキル基、C2~6アルケニル基またはC2~6アルキニル基を表し部分構造は、式CCH2またはCCHにより表わされる基でありXは、ハロゲン化物イオンまたは有機硫酸イオンを表わしそしてmは、0または1~5の整数であるが、アセチルコリンエステラーゼに対して優れた阻害作用を示し、そして本発明を達成することを見出した。すなわち、本発明による第一の局面は、上記式により表わされる、1ベンジルピリジニウム塩を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターである。さらに、上記項目において、R1、R2、R3およびR4は、同じであっても互いに異なっていてもよく、そして各々が、水素原子またはC1~6アルコキシ基を表し上記項目において、R1、R2、R3およびR4は、同じであっても互いに異なっていてもよく、そして各々が、水素原子またはメトキシ基を表し上記項目において、R1およびR4は、水素原子を表わし得そしてR2およびR3は、メトキシ基を表わし得上記項目において、R5は水素原子であり得上記項目において、部分構造は、式CCH2により表わされる基であり得上記項目において、mは、0、2または4であり得上記項目において、Xにより表わされるハロゲン化物イオンは、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンであり得、好ましくは、塩化物イオンまたは臭化物イオンであり得上記項目において、Xにより表わされる有機スルホン酸イオンは、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンまたはショウノウスルホン酸イオンであり得上記項目において、上記1ベンジルピリジニウム塩は、式により表わされる化合物であり得、ここでR1、R2、R3、R4およびXは、上で定義されるものと同じ意味を有しそしてnは、1~6の整数であり上記項目において、上記1ベンジルピリジニウム塩は、式により表わされる化合物であり得、ここでR1、R2、R3、R4およびXは、上で定義されるものと同じ意味を有しそしてpは、0または1~5の整数であり上記項目において、その調製物は、老年痴呆、脳血管痴呆または注意欠陥過活動性障害を処置、予防または改善するための剤であり得そして上記項目において、老年痴呆は、アルツハイマー型の老年痴呆であり得る。本発明による第二の局面は、式により表わされる1ベンジルピリジニウム塩を含有する薬学的調製物であり、ここでR1、R2、R3、R4、R5、部分構造、Xおよびmは、上で定義されたものと同じ意味を有する。さらに、本発明による第三の局面は、式により表わされる1ベンジルピリジニウム塩の、アセチルコリンエステラーゼインヒビターを製造するための使用である。本発明は、薬理学的に有効な用量の上記式により表わされる1ベンジルピリジニウム塩を患者に投与することによって、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が予防、処置または改善のために有効である疾患を、予防、処置または改善する方法を提供する。本発明において、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が予防、処置または改善のために有効である疾患としては、老年痴呆例えば、アルツハイマー型老年痴呆、ならびに脳血管痴呆および注意欠陥過活動性障害が挙げられる。本明細書中以下で、本明細書中で使用される記号、用語などの意味が記載され、そして本発明が詳細に記載される。本明細書において、化合物の構造式は、簡便さの目的で、特定の異性体を示すが、本発明は、その化合物の構造において起こり得る全ての可能な異性体例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体および互変異性体、ならびにこのような異性体の混合物を包含し、従って、本発明による化合物は、その任意の異性体または混合物であり得、簡便さの目的で示される式に限定されない。従って、本発明による化合物は、分子内不斉炭素を有し得、従って、光学的に活性な異性体またはラセミ修飾物として存在し得、そしてこのような化合物の任意のものが、限定されずに、本発明に含まれる。結晶の多型が存在する場合、本発明による化合物は、限定されずに、単一の結晶形または混合結晶形であり得る。化合物またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、これらの任意のものが、本明細書中の特許請求の範囲に入る。さらに、化合物のインビボでの分解により形成される代謝産物、および化合物のプロドラッグまたはその塩もまた、本明細書中の特許請求の範囲に入る。本明細書中で使用されるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などの原子をいい、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子をいう。本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされるC1~6アルキル基とは、1個~6個の炭素原子を有するアルキル基をいい、そしてこれらの例としては、メチル基、エチル基、nプロピル基、イソプロピル基、nブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、nペンチル基、11ジメチルプロピル基、12ジメチルプロピル基、22ジメチルプロピル基、1エチルプロピル基、2エチルプロピル基、nヘキシル基、1メチル2エチルプロピル基、1エチル2メチルプロピル基、112トリメチルプロピル基、1プロピルプロピル基、1メチルブチル基、2メチルブチル基、11ジメチルブチル基、12ジメチルブチル基、22ジメチルブチル基、13ジメチルブチル基、23ジメチルブチル基、2エチルブチル基、2メチルペンチル基、3メチルペンチル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、nプロピル基、イソプロピル基、nブチル基、イソブチル基およびtertブチル基が挙げられる。本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされるC1~6アルコキシ基とは、1個~6個の炭素原子を有するアルコキシ基をいい、これらの例としては、メトキシ基、エトキシ基、nプロポキシ基、イソプロポキシ基、secプロポキシ基、nブトキシ基、イソブトキシ基、secブトキシ基、tertブトキシ基、nペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、secペンチルオキシ基、nヘキソキシ基、イソヘキソキシ基、11ジメチルプロピルオキシ基、12ジメチルプロポキシ基、22ジメチルプロピルオキシ基、2エチルプロポキシ基、1メチル2エチルプロポキシ基、1エチル2メチルプロポキシ基、112トリメチルプロポキシ基、112トリメチルプロポキシ基、11ジメチルブトキシ基、12ジメチルブトキシ基、22ジメチルブトキシ基、23ジメチルブチルオキシ基、13ジメチルブチルオキシ基、2エチルブトキシ基、13ジメチルブトキシ基、2メチルペントキシ基、3メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、nプロポキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられる。本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされるC1~6アルコキシカルボニル基とは、上で定義されたものと同じ意味を有するC1~6アルコキシ基がカルボニル基に結合している基をいう。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、nプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、nブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tertブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などであり、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、nプロポキシカルボニル基およびイソプロポキシカルボニル基である。本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされるC1~6アルキルアミノカルボニルオキシ基とは、窒素原子が上で定義されたものと同じ意味を有する1個のC1~6アルキル基で置換されている、アミノカルボニルオキシ基をいい、これらの例としては、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、nプロピルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルアミノカルボニルオキシ基、nブチルアミノカルボニルオキシ基、イソブチルアミノカルボニルオキシ基、tertブチルアミノカルボニルオキシ基、nペンチルアミノカルボニルオキシ基、イソペンチルアミノカルボニルオキシ基、ネオペンチルアミノカルボニルオキシ基、ヘキシルアミノカルボニルオキシ基、1メチルプロピルアミノカルボニルオキシ基、1メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、2メチルブチルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされるジアミノカルボニルオキシ基とは、窒素原子が2個のC1~6アルキル基で置換されているアミノカルボニルオキシ基をいい、これらの例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基、ジアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。本明細書中のR1、R2、R3およびR4の好ましい形態として、R1、R2、R3およびR4は、互いに同一または異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、C1~6アルキル基またはC1~6アルコキシ基を表しより好ましくは、これらは同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基またはC1~6アルコキシ基を表しさらに好ましくは、これらは同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子またはC1~6アルコキシ基を表しそして最も好ましくは、R1およびR4は水素原子を表わし、一方でR2およびR3は、互いに同一または異なり、そして各々が、C1~6アルコキシ基を表す。本明細書中でR5により表わされるハロゲン原子およびC1~6アルキル基とは、上で定義されたものと同じ意味を有するハロゲン原子およびC1~6アルキル基をいう。本明細書中でR5により表わされるC2~6アルケニル基とは、2個~6個の炭素原子を有するアルケニル基をいい、これらの例としては、直鎖または分枝鎖のC2~6アルケニル基例えば、ビニル基、アリル基、1プロペニル基、イソプロペニル基、1ブテン1イル基、1ブテン2イル基、1ブテン3イル基、2ブテン1イル基および2ブテン2イル基が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基およびイソプロペニル基が挙げられる。本明細書中でR5により表わされるC2~6アルキニル基とは、2個~6個の炭素原子を有するアルキニル基をいい、これらの例としては、直鎖または分枝鎖のC2~6アルキニル基例えば、エチニル基、1プロピニル基、2プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基が挙げられる。本明細書中のR5の好ましい例としては、水素原子およびハロゲン原子が挙げられる。部分構造は、式CCH2またはCCHにより表わされる基のいずれかであり得、好ましくは、式CCH2により表わされる基であり、ここでR6は、水素原子またはハロゲン原子である。本明細書中で、R6により表わされるハロゲン原子とは、上記定義におけるハロゲン原子と同じ意味を有する原子を意味し、従って、R6は、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは水素原子またはフッ素原子である。すなわち、この部分構造により表され得る基は、より好ましくは、式CHCH2、CCH2、CCH2またはCCH2であり、さらに好ましくは、式CHCH2またはCCH2である。本明細書中でXにより表されるハロゲン化物イオンとは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどをいい、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオンおよびヨウ化物イオンをいい、より好ましくは、塩化物イオンおよび臭化物イオンをいい、最も好ましくは、塩化物イオンをいう。Xにより表わされる有機スルホン酸イオンとは、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンおよびショウノウスルホン酸イオンなどをいう。本明細書において、mは、0または1~5の整数であり、その結果、部分構造は、それぞれ、mが0である場合、式CCH2またはCCHを表わし、mが1である場合、式C2またはCCHを表わし、mが2である場合、式C3またはCCH2を表わし、mが3である場合、式C4またはCCH3を表わし、mが4である場合、式C5またはCCH4を表わし、そしてmが5である場合、式C6またはCCH5を表わす。mは、好ましくは0、2または4であり、より好ましくは0または2である。本発明におけるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの1つの実施形態としては、例えば、以下の化合物を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターが挙げられる。しかし、いうまでもなく、本発明の実施形態は、これらの化合物を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターに限定されない。このアセチルコリンエステラーゼインヒビターは1ベンジル4メチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル42イルメチルピリジニウムクロリド1ベンジル4メチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミド1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミドおよび1ベンジル42イルメチルピリジニウムブロミドから選択される、いずれか1個または2個またはより多くの1ベンジルピリジニウム塩を含む。xi国際特許出願公開番号WO2000033840いくつかの実施形態において、化合物としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、リコラミン、ならびにガランタミンおよびリコラミンのアナログが挙げられる。適切な化合物は、ガランタミン、リコラミンおよびこれらのアナログであり、これらのアナログにおいて、ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基またはメチル基のうちの少なくとも1個が、以下のように置き換えられているメトキシ基の、別の1個~6個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基またはトリアルキルシリルオキシ基による置き換えヒドロキシ基の、1個~6個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基による置き換えNメチル基の、水素、アルキル、ベンジル、シクロプロピルメチル基または置換もしくは非置換のベンゾイルオキシ基による置き換え。ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基およびメチル基のうちの1個以上は、上記基により置き換えられ得る。置換基が参照される場合、この基は、1個~6個の炭素原子アルキル基またはアルコキシ基、ハロ基、およびハロアルキル基例えば、トリフルオロメチルから選択され得る。アルキル基が参照される場合、その文脈が許容する場合、この用語はまた、シクロアルキル基アダマンチルが挙げられるまたはそれを含む基を包含する。アリール基は代表的に、フェニルまたはナフチルであるが、モルホリノなどのヘテロアリールを包含し得る。ガランタミンおよびリコラミンは、以下の式を有する。適切なアナログは、例えば、国際特許出願公開W08808708、ならびにDrugsoftheFuture21621631のBoresおよびKosleyによる論文に記載されている。このような調製物のための他の有用な薬理学的剤としては、リバスチグミン、および1時間~11時間の半減期を有する他の薬理学的剤が挙げられる。本発明において有用である、特に有用なガランタミンおよびリコラミンのアナログとしては、このような化合物のメトキシ基が、水素、ヒドロキシまたは2個~6個の炭素原子のアルコキシ基もしくはアルコキシ基例えば、1個~7個の炭素原子のアルカノイルオキシまたはベンゾイル基により置き換えられているアナログ、あるいはメトキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、ここでこれらのアルキル基が1個~8個の炭素原子、好ましくは4個~8個の炭素原子を含む、アナログ、あるいはそのメトキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、1個~6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される、アナログが挙げられる。他の有用なアナログとしては、メトキシ基が置き換えられているか否かとは無関係に、ヒドロキシ基が、1個~6個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アシルオキシ基例えば、代表的に1個~7個の炭素原子のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基ここでその置換基は、1個~6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される、カーボネート基またはカルバメート基これらは、カルバミン酸モノアルキル、カルバミン酸ジアルキル、カルバミン酸モノアリール、カルバミン酸ジアリール、炭酸モノアルキル、炭酸ジアルキル、炭酸モノアリール、または炭酸ジアリールであり得、ここでこれらのアルキル基は、1個~8個の炭素原子、好ましくは4個~6個の炭素原子を含み、このアリール基は、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、ここでこの置換基は、1個~6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択されるにより置き換えられている、化合物が挙げられる。xii国際特許出願公開番号WO1999007359いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターとしては、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシクリンfasiculin、メトリホナート、ヘプチルフィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミン、フペラジンhuperazine、ドネペジルならびにこれらのいずれかのプロドラッグが挙げられ得るが、これらに限定されず、プロドラッグにおいて、インヒビターは、当該分野において公知であるプロドラッグ構築の原理に従って、修飾されている。このような修飾の例としては、溶解度を増大させるための親水性基の導入、または細胞膜を通っての浸透を増強するための親油性基の導入が挙げられる。いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターは、アセチルコリンエステラーゼインヒビターであり、特に、血液脳関門を通り得るものである。本発明に従って使用するために特に好ましいコリンエステラーゼインヒビターとしては、ガランタミン、エピガランタミンおよびノルガランタミン、ならびにこれらのいずれかのアナログ、塩および誘導体が挙げられる。ガランタミンは、以前にはガランタミンとして公知であった。これは、種々のスノードロップの球根例えば、コーカサスのスノードロップであるgalanthusworonowiiおよび関連する種、ならびにスイセンの球根から抽出され得るか、または化学合成により作製され得る、第三級アルカロイドである。これは、ブチリルコリンエステラーゼとは異なり、アセチルコリンエステラーゼに対して高い選択性を有する。これは、ニコチン性レセプター部位においてかなり選択的に活性であり、ムスカリン性レセプター部位に対してはかなり小さい効果を有する。本発明において使用するために特に好ましいコリンエステラーゼインヒビターは、式のガランタミンおよびその誘導体、ならびにそのメチレンジオキシ誘導体およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式において、破線は、炭素原子3と4との間に必要に応じて存在する二重結合を表わし、各R1は独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、アルキルアミノ、アシル、低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Cl6アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、R3置換アリールオキシ、R3置換アリールチオ、アラルコキシ、必要に応じてR3置換された脂肪族またはアリールカルバミル基、アラルキルチオ、R3置換アラルコキシ、R3置換アラルキルチオ、アリールオキシメチル、R3置換アリールオキシメチル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、R3置換ベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびR3置換アリールオキシカルボニルから選択され、R2は、水素、直鎖もしくは分枝鎖のCl6アルキル基、アルケニル基またはアルカリール基、必要に応じて、ハロゲン原子またはシクロアルキルにより置換されている、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミル、アロイル、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、R3置換フェニル、アルキルフェニル、R3置換アルキルフェニル、ヘテロシクリルaフリル、ssフリル、aチエニル、ssチエニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、およびピリミジルから選択される、アルキルヘテロシクリルまたはR1置換ヘテロシクリルから選択され、ここでR1は、アルキルまたはアルコキシであり、各R3は独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アリールオキシ、チオアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、Nアルキルアミノ、NアリールアミノNアルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトリフルオロメチルから選択され、各R4は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはCl4アルキルから選択され、各R5は独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、R6は、水素またはCl6アルキルであるか、または炭素原子2におけるR1がヒドロキシルである場合、R6は、R6が水素でありR1が連結する結合である、式Iの部分であり得るかあるいは炭素原子2におけるR1およびR6が一緒になって、セミカルバゾンを形成し得、Xは、酸素またはNR3であり、Yは、窒素またはリンである。本発明の方法において使用され得る式Iの化合物のうちで、いくつかの化合物は、そのアルキル部分が1個~8個の炭素原子を含み、ハロゲン原子が好ましくはフッ素、臭素、塩素であり、アリール部分が好ましくはフェニルであり、シクロアルキル基が好ましくは、3員~7員の環であり、特に、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、アシル基が好ましくは、低級アルカノイル基であり、そしてヘテロアリール部分が好ましくは、5員~8員の環例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、またはピラジニルpyrizanylである、化合物である。いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、式II:の化合物およびその薬学的に受容可能な塩例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチルスルホン酸塩またはメタヨージドmethiodideであり、式IIにおいて、R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子またはアシル基例えば、低級アルカノイル基例えば、アセチル基または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表わしR3は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルカリール基であり、これは必要に応じて、ハロゲン原子、またはシクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アロイル基、アロイルアルキル基もしくはシアノ基により置換されておりそしてR4は、四環式骨格の環炭素のうちの少なくとも1個に結合した、水素原子またはハロゲン原子を表わす。式IIは、ガランタミンそのものを包含する。いくつかの実施形態において、化合物は、ガランタミンそのもの、およびその塩例えば、ハロゲン化物例えば、臭化水素酸ガランタミンである。xiii国際特許出願公開番号WO1997038993本願は、式の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩に関し、ここでRは、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルでありXは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、またはONRRでありそしてYは、水素またはハロゲンでありここでRは、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されておりR2は、水素またはアルキルであるかあるいはRおよびR2は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン基を形成する。用語アルキルとは、記載される数の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tブチル、ならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。用語ハロとは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語フェニルとは、0個、1個、2個または3個の置換基を有するフェニルを意味し、これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される。本発明の特定の実施形態において、式:の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式において、Rは、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルでありXは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、またはONR1R2でありそしてYは、水素またはハロゲンでありここでR1は、アルキル、フェネチル、またはベンジルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されておりそしてR2は、水素またはアルキルである。1つの実施形態において、R1がアルキルである場合、R2は水素である。1つの実施形態において、Rがアルキルである、式Iの化合物である。1つの実施形態において、Xは水素であり、Yは水素であり、そしてRは、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。別の実施形態において、式I:の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式Iにおいて、Rは、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルでありXは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、またはONRIR2でありそしてYは、水素またはハロゲンでありここでRおよびR2は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン基を形成する。1つの実施形態において、XはONRR2であり、そしてYは水素である。xiv米国特許番号5965569本発明の主題である新規アミノピリジン化合物は、一般式に対応し、一般式において、Rは、水素、アルキル、アラルキルまたはアシルであり得R1およびR2は独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、または1個もしくは2個のアルキル基、アラルキルもしくはアシル基で置換されたアミノであり得mおよびnは、値1、2または3を採り得XおよびYは独立して、2個の炭素間の結合、酸素原子または硫黄原子、基NR3、あるいは1個~5個の炭素原子を含むアルキレン架橋またはアルケニレン架橋1個以上の置換基R4を含み得るであり得る。Xがアルケニレン基である場合、このアルケニレン基は、飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の環系に縮合し得、この環は、1個以上の基R5で置換されることが可能であり、例えば、Xは、オルトフェニレン基であり得そしてp、qおよびrは、1以上の値を有し、そしてR6およびR7は置換基であり、個々に、水素、ハロゲン好ましくは、フッ素もしくは塩素、低級アルコキシまたは低級アルキルであり得る。上記定義において用語アルキルとは、1個~6個の炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖、置換された環状、またはシクロアルキル鎖を有する炭化水素基を表わし、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、secブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルなどである。用語アラルキルとは、7個~12個の炭素原子を含む、フェニルアルキル、またはフェニルが置換されたフェニルアルキルを意味する。フェニルアルキルまたはフェニルが置換されたフェニルアルキルにおける用語アルキルは、直鎖または分枝鎖を有し、1個~4個の炭素原子を含むアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。フェニルが置換されたフェニルアルキルにおける置換されたフェニルとは、1個以上の置換基を含むフェニル基であり、これらの置換基は、ハロゲン例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、低級アルキル1個~4個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖を有するアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、secブチルおよびtertブチルである、ならびに低級アルコキシ1個~4個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖を有するアルコキシ基を包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびsecブトキシであるからなる群より選択される。このようなアラルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、3フェニルプロピル、4フェニルブチル、2エチル、2エチル、2エチルおよび4ブチルが挙げられる。用語アシルとは、アルキル残基およびアラルキル残基が上に定義された意味を有する、アルキルカルボニル基またはアラルキルカルボニル基を意味する。R1およびR2の文脈において、用語アルキルおよびアラルキルは、Rについて上で与えられた意味を有する。アルコキシ置換基、およびアルコキシカルボニル置換基のアルコキシ基は、低級アルコキシ基について上で与えられた意味を有し得る。アミノ基のアルキル置換基、アラルキル置換基およびアシル置換基もまた、Rの文脈において上で与えられた意味を有し得る。NR3の基R3は、Rについて上で定義された意味を有し得る。アルキレン架橋またはアルケニレン架橋に結合した基R4は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニルまたはアルキリデン1個~4個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖を有する、フェニル、フェニル1個~4個の炭素原子を有する1個以上の低級アルキル基、1個~4個の炭素原子を有する低級アルコキシ基またはハロゲン基で置換されたもの、Rの文脈において上で定義されたようなアラルキル、1個~4個の炭素を含む低級アルコキシ、およびヒドロキシルであり得る。XまたはYに縮合した環の置換基である基R5は、水素、1個~4個の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコキシ、またはハロゲンであり得る。一般式の化合物は少なくとも2個のキラル中心すなわち、2個の不斉炭素を有し、光学異性体を生成し得るので、本発明は、ラセミ化合物とこれらの化合物の全ての可能なエナンチオマーとの両方、または様々な割合のこれらの混合物に関する。薬学的に受容可能な付加塩は、有機酸または無機酸例えば、無機酸のうちではとりわけ、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、ならびに有機酸のうちではとりわけ、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびクエン酸との塩であり得る。xv米国特許番号5663448本発明の化合物は、以下の式I:、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を有し、式Iにおいて、ZおよびZの各々は独立して、HまたはFでありQはであり;Xは、H、Br、Cl、FまたはCF3でありYは、H、Br、Cl、F、OH、OR5、OCR4、N3、CN、NO2、SO3H、CO2R4、NH2、NHR9、NR9R9、CまたはCR7であり、ただし、ZとZとの両方がFである場合、YはHまたはFでありVおよびVは、各々独立して、CH2またはOでありR1は、HまたはCH3でありR2、R9およびR9は、各々独立して、アルキルであるか、またはR2およびVR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員~6員の環を形成しR3、R6、R7およびR8は、各々独立して、H、アルキル、またはシクロアルキルでありR4は、H、アルキル、アルキレンアリールまたはシクロアルキルでありそしてR5は、アルキル、ベンジル、フェネチルまたはシクロアルキルである。用語アルキルおよびアルキルとは、それぞれ1個~6個の炭素原子、および1個~10個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tブチル、nペンチル、1メチルブチル、22ジメチルブチル、2メチルペンチル、22ジメチルプロピル、およびnヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語アルキレンアリールとは、4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を意味し得、例えば、エチルエチレン、および2メチルトリメチレンなどである。C0とは、もちろん、アルキレン部分がアリール基に結合していないことを意味する。ヒドロキシアルキルとは、1個~3個のヒドロキシ置換基を有するアルキル基を意味する。好ましくは、1個のみのヒドロキシ置換基がアルファ位に存在する。Tsまたはトシルとは、STR5を意味する。トシル誘導体とは、STR6を意味し、ここでRはC1~6アルキルである。アリールは、炭素環式部分と複素環式環との両方を包含し、そのうちのフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリルおよびチエニルは、最も興味のあるものである。これらの部分は、それらの位置異性体例えば、2、3、または4ピリジル、2または3フリルおよびチエニル、1、2、または3インドリル、あるいは1インダゾリルおよび3インダゾリル、ならびにフリル部分およびチエニル部分のジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログを包含する。用語アリールにはまた、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニルのような、縮合炭素環式部分が含まれる。用語アリールにはまた、2もしくは3ベンゾbチエニル、2もしくは3ナフト23bチエニル、2もしくは3チアントレニル、2Hピラン3イル、1イソベンゾフラニル、2Hクロメニル3イル、2もしくは3フェノキサチイニル、2もしくは3ピロリル、4もしくは3ピラゾリル、2ピラジニル、2ピリミジニル、3ピリダジニル、2インドリジニル、1イソインドリル、4Hキノリジン2イル、3イソキノリル、2キノリル、1フタラジニル、18ナフチリジニル、2キノキサリニル、2キナゾリニル、3シンノリニル、2プテリジニル、4aHカルバゾール2イル、2カルバゾリル、βカルボリン3イル、3フェナントリジニル、2アクリジニル、2ペリミジニル、1フェナジニル、3イソチアゾリル、2フェノチアジニル、3イソオキサゾリル、2フェノキサジニル、3イソクロマニル、7クロマニル、2ピロリン3イル、2イミダゾリジニル、2イミダゾリン4イル、2ピラゾリジニル、3ピラゾリン3イル、2ピペリジル、2ピペラジニル、1インドリニル、1イソインドリニル、3モルホリニル、ベンゾhイソキノリニル、およびベンゾbフラニルのような、他の複素環式基が含まれ、これらの複素環式部分がその窒素原子を介して直接結合し得ないことを除いて、その位置異性体が含まれる。アリール基は、非置換であっても、1個、2個または3個の置換基C1~6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから独立して選択されるで置換されていてもよい。R2およびVR3が一緒になる場合、これらは、炭素原子を含む3員環を形成し得、この炭素原子に、R2およびVが結合している。形成される他の環は、その環のための4員、5員および6員を有し得る。用語3員~6員の環とは、その環の構造を構成している炭素原子、および酸素原子の数をいう。式Iの化合物についての立体異性体は、空間内でのその原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、その化合物に対して適用可能であるあらゆる形態の、鏡像異性体、幾何異性体、および1個より多くのキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体を包含する。xvi欧州特許出願番号EP0611769本発明の化合物は、以下の式I、その立体異性体または混合物、およびその薬学的に受容可能な塩を有し、式IにおいてZおよびZの各々は独立して、HまたはFであり、ただし、ZまたはZのうちの少なくとも一方はFでありQはであり;Xは、H、Br、Cl、FまたはCF3でありYは、H、OH、アルキル、mOR5、ヒドロキシアルキル、nNR6R6、アジド、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2またはnSiR1R2R3であり、ただし、ZとZとの両方がFである場合、YはHまたはFでありR1、R2、R3、R1、R2およびR3は各々独立して、C1~10アルキルまたはnアリールでありR4は、H、アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルでありR5は、H、アルキル、ベンジルまたはフェネチルでありR6およびR6は独立して、水素またはC1~10アルキルでありmは、0、1、2、3または4の整数でありそしてnは、0、1または2の整数である。用語アルキルおよびアルキルとは、それぞれ1個~6個の炭素原子、および1個~10個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味し、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tブチル、nペンチル、1メチルブチル、22ジメチルブチル、2メチルペンチル、22ジメチルプロピル、およびnヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語nまたはmは、分枝鎖であっても直鎖であってもよいアルキレン鎖を表し得る。ヒドロキシアルキルとは、1個~3個のヒドロキシ置換基を有するアルキル基を意味する。好ましくは、1個のみのヒドロキシ置換基がアルファ位に存在する。Tsまたはトシルとは、EMI31を意味する。トシル誘導体とは、EMI32を意味し、ここでRはC1~6アルキレンである。アリールは、炭素環式部分と複素環式環との両方を包含し、そのうちのフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリルおよびチエニルは、最も興味のあるものである。これらの部分は、それらの位置異性体例えば、2、3、または4ピリジル、2または3フリルおよびチエニル、1、2、または3インドリル、あるいは1インダゾリルおよび3インダゾリル、ならびにフリル部分およびチエニル部分のジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログを包含する。用語アリールにはまた、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニルのような、縮合炭素環式部分が含まれる。用語アリールにはまた、2もしくは3ベンゾbチエニル、2もしくは3ナフト23bチエニル、2もしくは3チアントレニル、2Hピラン3イル、1イソベンゾフラニル、2Hクロメニル3イル、2もしくは3フェノキサチイニル、2もしくは3ピロリル、4もしくは3ピラゾリル、2ピラジニル、2ピリミジニル、3ピリダジニル、2インドリジニル、1イソインドリル、4Hキノリジン2イル、3イソキノリル、2キノリル、1フタラジニル、18ナフチリジニル、2キノキサリニル、2キナゾリニル、3シンノリニル、2プテリジニル、4aHカルバゾール2イル、2カルバゾリル、βカルボリン3イル、3フェナントリジニル、2アクリジニル、2ペリミジニル、1フェナジニル、3イソチアゾリル、2フェノチアジニル、3イソオキサゾリル、2フェノキサジニル、3イソクロマニル、7クロマニル、2ピロリン3イル、2イミダゾリジニル、2イミダゾリン4イル、2ピラゾリジニル、3ピラゾリン3イル、2ピペリジル、2ピペラジニル、1インドリニル、1イソインドリニル、3モルホリニル、ベンゾhイソキノリニル、およびベンゾbフラニルのような、他の複素環式基が含まれ、これらの複素環式部分がその窒素原子を介して直接結合し得ないことを除いて、その位置異性体が含まれる。アリール基は、非置換であっても、1個、2個または3個の置換基C1~6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから独立して選択されるで置換されていてもよい。R1、R2、R3、R1、R2、およびR3は各々独立して、C1~10アルキルまたはnアリールから選択され、このことは、例えば、R1はベンジルであり得、一方でR2はメチルであることを意味する。換言すれば、R1、R2、R3、R1、R2、またはR3のいずれも、同じ部分である必要はないが、そうであってもよい。式Iの化合物についての立体異性体は、空間内でのその原子の配向のみが異なる、個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、その化合物に対して適用可能であるあらゆる形態の、鏡像異性体、幾何異性体、および1個より多くのキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体を包含する。xvii国際特許出願公開番号WO199303034本発明はまた、式:の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を包含し、ここでAは、を表わし、ここでnは、1~10であり、Pは、結合またはmであり、ここでmは、0~10であり、ここで窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が、環Aにおけるメチレン基を置き換え得、これはキナゾリン部分には隣接せず、そして環Aにおける1個の炭素原子にはYが結合しており、ここでYは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルでありMは、S、NR、であり、ここでRおよびRは独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルであり、そして一緒になる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個~3個のヘテロ原子を必要に応じて含む、三員~六員の環を形成し得そしてXは、存在しないか、または1個~4個の置換基であり、これらの置換基は、ハロゲン、アルキル直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが環を形成し得る場合、飽和または不飽和の、1個以上のヘテロ原子例えば、O、S、N、Se、およびPなどを含むもしくは含まない環、あるいは1個以上のヘテロ原子例えば、O、S、N、およびSeなどを含むもしくは含まない芳香族環またはヘテロ芳香族環、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、ニトロ低級アルキルチオ、またはアリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシオキシ、アリールオキシ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ペルフルオロアルキル例えば、トリフルオロメチル、ペルフルオロアルコキシr例えば、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキルチオ例えば、トリフルオロメチルチオ、ペルフルオロアルキルスルフィニル例えば、トリフルオロメチルスルフィニル、ペルフルオロアルキルスルホニルr例えば、トリフルオロメチルスルホニル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、またはジアシルアミノスクシンイミドなどの環状イミドを含む、アルキルスルフィニルアミド、アリールスルフィニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、ペルフルオロアルキルスルフィニルアミド例えば、トリフルオロメチルスルフィニルアミド、ペルフルオロアルキルスルホニルアミド例えば、上記トリフルオロメチルスルホニルアミド、トリアルキルシリル例えば、トリメチルシリルもしくはトリエチルシリル、アシル例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、およびヒドロシンナモイルなど、ペルフルオロアシル例えば、トリフルオロアセチル、およびヘプタフルオロブチリルなど、アシル低級アルキル例えば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、フェニルアセチルメチル、およびヒドロシンナモイルメチルなど、ペルフルオロアシル低級アルキル例えば、トリフルオロアセチルメチル、およびヘプタフルオロブチリルメチルなど、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、ジアルキルカルバモイルオキシ、ジアリールカルバモイルオキシ、アルキルカルバモイルチオ、アリールカルバモイルチオ、アルキルrカルバモイルアルキル、アリールカルバモイルアルキル、またはジアシルアミノアルキル、環状イミドアルキルを含み、例えば、アセトアミドメチル、オクタンアミドメチル、またはスクシンイミドメチル、アリールまたはアリール低級アルキルハロゲンまたは記載された基などの基で置換されたアリールを含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル例えば、フラン、チオフェン、ピロール、およびピリジンなどであり、ハロゲンおよび上記基などの基で置換された誘導体を含むから選択されZは、水素、ハロゲン、アルキルr直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが、飽和または不飽和の、O、S、およびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含むかまたは含まない環を形成し得る場合、O、S、およびNから選択される1個以上のヘテロ原子を含むかまたは含まない、芳香族環またはヘテロ芳香族環をまた形成し得る、第一級、第二級、または第三級アミノ低級アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシここでアルキルはC1~C22である、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ペルフルオロアルキルここでアルキルはC1~C22である、ペルフルオロアルコキシここでアルキル部分はC1~C22である、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、ジアシルアミノ、環状イミド、あるいはアシルでありただし、Aがここでnは1~3であり、mは0であり、Yは水素であり、そしてMはRRであり、ここでRとRとの両方は水素であるである場合、Xは、非存在でも、1つのヒドロキシ基でもメトキシ基でもあり得ずそしてAが式IIdのものである場合、Xは、13ジハロゲノまたは24ジハロゲノである。xviii国際特許出願公開番号WO1992019238本発明は、一般式の多数の化合物を提供し、これらの化合物は形式的に、フペルジンAの誘導体およびその薬学的に受容可能な塩であるここでR1は、H、アルキルまたはハロでありR2は、HまたはアルキルでありR3およびR4は個々に、H、アルキル、NO2、ヒドロキシまたはハロでありR5およびR6は個々に、H、アルキル、アリールまたはアラルキルでありR7は、Hハロまたはアルキルであり、R8は、ハロまたはアルキルであり、R9は、存在しないかまたはHでありそしてにより表わされる結合は個々に、存在しないか、または隣接する結合と一緒になって、単位CdbdCを形成し、ただし、により表わされる結合の両方が存在する場合、R7またはR8がハロでない限り、R3とR4との両方がHにはなり得ない。従って、式Iの化合物の種類は、フペルジンAそのものも、単純なそのNアルキル化誘導体も含まない。好ましくは、R1は、H、ハロまたはメチルである。好ましくは、R2はHであり、好ましくは、R3はニトロまたはハロであり、好ましくは、R4はアルキルまたはOHであり、そして好ましくは、R5はdbdR6dbdHである。好ましくは、R7およびR9はHであり、そしてR8はアルキルである。好ましくは、により表わされる結合のうちの少なくとも1つは、存在しない。従って、式Iの好ましい化合物は、フペルジンAのジヒドロアナログまたはビスアナログこれらもまた、ピリドン環に置換基を含み得るであるか、あるいはフペルジンAのピリドン環置換アナログである。一般式IまたはIIの化合物は、光学異性体の形態で存在し得、そしてこれらの異性体およびラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、本発明の化合物の12Rエナンチオマーと12Sエナンチオマーとの両方、および15Rエナンチオマーと15Sエナンチオマーとの両方、ならびにこれらの未分割混合物または部分的に分割した混合物を包含する。用語アルキルは、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを包含する。用語アリールおよびアラルキルは、本明細書中以下で完全に定義される。いくつかの実施形態において、アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、およびアニシルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アラルキル基としては、アリールオキシアルキル部分およびアリールアルキル部分が挙げられる。C15R1結合は、R1置換基が存在する場合、エクアトリアルで存在してもアキシアルで存在しても、これらの混合物であってもよいことを示すために、波線である。簡便にするために、C11C12結合はエクアトリアルに位置しているが、この結合は、エクアトリアルであっても、アキシアルであっても、これらの混合物であっても、いずれでもよい。xix欧州特許出願番号EP0236684ガランタミンは一般に、構造を有するとみなされる。類似の構造の化合物であって、ヒドロキシが、メトキシ、エトキシ、低級アルカノイルオキシ例えば、アセチルオキシもしくはオキシにより置き換えられており、メトキシ基が、水素、メトキシ、エトキシ、または低級アルカノイルオキシ例えば、アセチルオキシにより置き換えられており、そして窒素原子上で置換されたメチル基が、他の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基例えば、エチル、シクロプロピルメチルもしくはシクロブチルメチル、アリル、低級アルキルフェニルまたは置換低級アルキルフェニルここでこれらの置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ低級アルキルもしくは1個~5個の炭素原子のアシルアミノである、ヘテロアリール低級アルキルここでこのヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、もしくはピラジニルである、またはシアノ基あるいは非置換ベンゾイル低級アルキルおよびハロゲン置換ベンゾイル低級アルキルここでこれらの置換基は、フェニル環上にあるにより置き換えられている、化合物、ならびにコア構造の水素原子がフルオロ基もしくはクロロ基により置き換えられているか、またはB環とC環とに共通の炭素間の炭素-炭素単結合が二重結合により置き換えられている、化合物は、おそらく、ガランタミンと類似の特性を有する。ならびにxx米国特許番号4895841本発明は、以下の式を有する環状アミン化合物およびその薬理学的に受容可能な塩を提供し、式において、Jは、フェニル、ピリジル、ピラジル、キノリル、シクロヘキシル、キノキサリルおよびフリルからなる群より選択される、置換または非置換の基一価または二価の基であって、ここでフェニルは、インダニル、インダノニル、インデニル、インデノニル、インダンジオニル、テトラロニル、ベンゾスベロニル、インダノリルおよびC6H5COCHからなる群より選択される置換基単数または複数を有し得るもの環状アミド化合物から誘導される一価の基低級アルキル、あるいはR21CHdbdCHの基であって、ここでR21は、水素または低級アルコキシカルボニルであるものでありBは、r、COr、NR4rR4は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルである、CONR5rR5は、水素、低級アルキルもしくはフェニルである、CHdbdCHr、OCOOr、OOCNHr、NHCOr、CH2CONHr、2NHr、CHrrは、0もしくは1~10の整数であり、R22は、水素もしくはメチルであり、その結果、1個のアルキレン基はメチル分枝を有さなくても、1個以上のメチル分枝を有してもよい、dbdbbは、1~3の整数である、dbdCHccは、0もしくは1~9の整数である、dbdddbddは、0もしくは1~5の整数であるCOCHdbdCHCH2、COCH2CHCH2、CHCONHCH2、CHdbdCHCONH2、NH、O、S、ジアルキルアミノアルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルでありTは、窒素または炭素でありQは、窒素、炭素またはであり、そしてqは、1~3の整数でありKは、水素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキルここでそのフェニルは置換基を有し得る、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルでありそしては、単結合または二重結合を示す。式を有する化合物において、Jがまたはであることが好ましい。定義において、、およびの一価の基、ならびにの二価の基が好ましい。Bの定義において、r、dbdb、dbdCHcおよびdbdddbdが好ましい。のこれらの好ましい基は、Jの、特に、のと結合し得る。式において、Qが窒素であり、Tが炭素であり、そしてqが1または3であることおよびQが炭素であり、Tが窒素であり、そしてqが2であることが好ましい。Qが窒素であり、Tが炭素であり、そしてqが2であることが、最も好ましい。Kが、フェニルアルキルであるか、またはフェニル上に置換基単数または複数を有するフェニルアルキルであることが、好ましい。本発明の好ましい化合物の例としては、以下のものが挙げられる1ベンジル42イルメチルピペリジン、1ベンジル42イリデニルメチルピペリジン、1ベンジル42イルメチルピペリジン、1ベンジル42イルメチルピペリジン、1ベンジル42イルメチルピペリジン、142イルメチルピペリジン、1シクロヘキシメチル42イルメチルピペリジン、142イルメチルピペリジン、1ベンジル42イルプロピルピペリジン、1ベンジル42イルメチルピペリジンおよび以下に示される式を有する1ベンジル42イルプロペニルピペリジン。さらに、本発明は、薬理学的に有効な量の式を有する環状アミン化合物またはその薬理学的に受容可能な塩および薬理学的に受容可能なキャリアを含有する治療用組成物、ならびに従って、アセチルコリンエステラーゼ活性に起因する疾患を、式を有する環状アミン化合物またはその薬理学的に受容可能な塩をヒト患者に投与することによって予防および処置する方法を提供する。好ましい化合物は、上に示される式を有し、ここでJはである。基は、以下に示されるそれぞれの式を有する10個の基を含む。Sは、水素または置換基例えば、1個~6個の炭素原子を有する低級アルキルおよび1個~6個の炭素原子を有する低級アルコキシである。これらの置換基のうちでも、メトキシが最も好ましい。tは、1~4の整数である。フェニルは、1個~3個のメトキシ基を有することが最も好ましい。tは、フェニル基の2個の隣接する炭素原子上で、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る。Bの好ましい定義としては、r、COr、dbdb、dbdCHcおよびdbdddbdが挙げられる。R22が水素でありrが1~3の整数であるrの基であって、従って、dbdCHcの基が、もっとも好ましい。上で定義された本発明の環状アミン化合物において、この式中のJが一価または二価の基であることが好ましい。定義において、インダノニル、インダンジオニルおよびインデニルが最も好ましく、必要に応じて、置換基単数または複数をそのフェニル上に有する。定義Bにおいて、rおよびdbdCHcが好ましい。TおよびQを含む環において、この環は、5員環、6員環または7員環であり得る。Qが窒素であり、Tが炭素または窒素であり、そしてnが2であることQが窒素であり、Tが炭素であり、そしてnが1または3であることおよびQが炭素であり、Tが窒素であり、そしてnが2であることが、好ましい。定義Kにおいて、フェニル、アリールアルキルおよびシンナミルが好ましく、必要に応じて、置換基単数または複数をそのフェニル上に有する。本発明は、上で定義される環状アミン化合物の範囲に入るピペリジン化合物の観点で、詳細に説明される。この説明は、環状アミン化合物の発明全体に適用される。このピペリジン化合物は、式により規定され、式において、R1は、以下の置換もしくは非置換の基フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、インダニル基、シクロヘキシル基、キノキサリル基、または11フリル基非置換または置換のフェニル環を有するインダノンから誘導される一価または二価の基環状アミド化合物から誘導される一価の基低級アルキル基または式R3CHdbdCにより表わされる基であり、Xは、式nにより表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式CHdbdCHnにより表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、式により表わされる基、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基であり、ただし、上記Xの定義におけるnは各々独立して、0~6の整数であり、R2は、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のアリールアルキル基、シンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、またはフロイルメチル基であり、そして上記一般式における記号は、単結合または二結合を意味する。本発明の化合物に関してR1、R2、R4およびR5の上記定義において使用される用語低級アルキル基は、1個~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味することを意図され、これらの例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tertペンチル基、1メチルブチル基、2メチルブチル基、12ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1メチルペンチル基、2メチルペンチル基、3メチルペンチル基、11ジメチルブチル基、12ジメンチルブチル基、22ジメチルブチル基、13ジメチルブチル基、23ジメンチルブチル基、33ジメチルブチル基、1エチルブチル基、2エチルブチル基、112トリメチルプロピル基、122トリメチルプロピル基、1エチル1メチルプロピル基、および1エチル2メチルプロピル基が挙げられる。これらのうちで、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが、好ましい。メチル基が最も好ましい。R1の定義における表現以下の置換もしくは非置換の基フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、インダニル基、シクロヘキシル基、キノキサリル基、またはフリル基に含まれる置換基の例としては、1個~6個の炭素原子を有する低級アルキル基例えば、メチル基、エチル基、nプロピル基、イソプロピル基、nブチル基、イソブチル基、およびtertブチル基上記低級アルキル基に対応する低級アルコキシ基例えば、メトキシ基およびエトキシ基ニトロ基ハロゲン原子例えば、塩素、臭素、およびフッ素カルボキシル基上記低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシカルボニル基例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、nプロポキシカルボニル基、およびnブチルオキシカルボニル基アミノ基低級モノアルキルアミノ基低級ジアルキルアミノ基、カルバモイル基1個~6個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、およびピバロイルアミノ基シクロアルキルオキシカルボニル基例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル基低級アルキルアミノカルボニル基例えば、メチルアミノカルボニル基およびエチルアミノカルボニル基上で定義された低級アルキル基に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、およびnプロピルカルボニルオキシ基ハロゲン化低級アルキル基トリフルオロメチル基が挙げられるヒドロキシル基ホルミル基ならびに低級アルコキシ低級アルキル基例えば、エトキシメチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエチル基が挙げられる。上記置換基の説明における、低級アルキル基および低級アルコキシル基は、上記基から誘導される全ての基を包含する。この置換基は、同じであっても異なっていてもよい、これらのうちの1個~3個であってもよい。さらに、この置換基がフェニル基である場合、以下の基が、置換フェニル基の範囲内であり、ここでGは、式により表わされる基、式により表わされる基、式Oにより表わされる基、式により表わされる基、式CH2Oにより表わされる基、式CH2SO2により表わされる基、式により表わされる基、および式により表わされる基であり、そしてEは、炭素原子または窒素原子である。フェニル基のための置換基の好ましい例としては、とりわけ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシル基、および低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、ならびにベンゾイル基およびベンジルスルホニル基が挙げられる。この置換基は、同じであっても異なっていてもよい、これらのうちの2つ以上であってもよい。ピリジル基のための置換基の好ましい例としては、低級アルキル基およびアミノ基、ならびにハロゲン原子が挙げられる。ピラジル基のための置換基の好ましい例としては、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、およびシクロアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。R1に関して、ピリジル基は好ましくは、2ピリジル、3ピリジル、または4ピリジル基でありピラジル基は好ましくは、2ピラジニル基でありキノリル基は好ましくは、2キノリル基または3キノリル基でありキノキサリニル基は好ましくは、2キノキサリニル基または3キノキサリニル基でありそしてフリル基は好ましくは、2フリル基である。非置換または置換のフェニル基を有するインダノンから誘導される、好ましい一価または二価の基の特定の例としては、以下の式およびにより表わされる基が挙げられ、ここでmは各々、1~4の整数であり、そしてAは、同じであっても異なってもよく、R1の定義の上記項目~に記載される置換基の各々1つまたは水素原子であり、好ましくは、水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、そして最も好ましくは、このインダノン基は、非置換であるか、または1個~3個のメトキシ基で置換されている。環状アミド化合物から誘導される一価の基の例としては、キナゾロン、テトラヒドロイソキノリノン、テトラヒドロベンゾジアゼピノン、およびヘキサヒドロベンゾアゾシノンが挙げられる。しかし、この一価の基は、その構造式に環状アミド基を有する任意の基であり得、そして上記具体例のみに限定されない。この環状アミド基は、単環式または縮合複素環式環から誘導された基であり得る。この縮合複素環式環は、好ましくは、フェニル環との縮合により形成された環である。この場合、このフェニル環は、1個~6個の炭素原子を有する低級アルキル基好ましくはメチル基、または1個~6個の炭素原子を有する低級アルコキシ基好ましくはメトキシ基で置換され得る。一価の基の好ましい例としては、以下の基が挙げられる上記式において、式およびにおけるYは各々、水素原子または低級アルキル基であり、式におけるVは、水素原子または低級アルコキシ基であり、式およびにおけるW1およびW2は各々、水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、そしてW3は、水素原子または低級アルキル基である。式およびの各々における右側の環は七員環であり、一方で、式における右側の環は八員環である。上で定義されるR1の特定の例としては、非置換または置換されたフェニル基を有するインダノンから誘導された一価の基、および環状アミド化合物から誘導された一価の基が挙げられる。上で定義されるXの特定の例としては、式nにより表される基、アミド基を有する基、および上記式により表されnが2である基が挙げられる。従って、式により表される基の任意の部分が、カルボニル基またはアミド基を有することが、最も好ましい。上記R2の定義における表現置換もしくは非置換のフェニル基および置換もしくは非置換のアリールアルキル基に含まれる置換基は、上記R1の定義における上記項目~に記載されるものと同じである。用語アリールアルキル基は、非置換のベンジル基またはフェネチル基などを意味することを意図される。ピリジルメチル基の特定の例としては、2ピリジルメチル基、3ピリジルメチル基、および4ピリジルメチル基が挙げられる。R2の好ましい例としては、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。記号は、単結合または二重結合のいずれかを意味する。この結合は、R1が、非置換または置換のフェニル環を有するインダノンから誘導された上記二価の基である場合にのみ二重結合であり、一方で、他の場合には単結合である。本発明の化合物は、置換基の種類に依存して不斉炭素原子を有し得、従って、立体異性体を有し得る。これらの立体異性体はもちろん、本発明の範囲内である。これらのうちの1つの特定の例が、ここに記載される。R1がインダノン骨格を有する場合、本発明の化合物は、1個の不斉炭素原子を有し、従って、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマーなどを有し得る。これらの異性体の全てが、本発明の範囲内である。認知機能障害を伴うCNS障害をSV2AインヒビターおよびAChEIまたはこれらの薬学的に受容可能な塩の投与により処置する方法1つの局面において、本発明は、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を罹患する被験体、またはその危険性にある被験体において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み合わせて投与することにより、その必要がある被験体における認知機能を処置するかまたは改善するための、方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このSV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多型、またはプロドラッグからなる群より選択される。他の実施形態において、このSV2Aインヒビターは、レベチラセタム、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多系、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、このAChEIは、ドネペジル、タクリン、リバチグミンrivatigmine、フィゾスチグミン、ガランタミン、またはメトリホナート、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多型、またはプロドラッグである。他の実施形態において、このAChEIは、ドネペジル、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多型、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、この認知機能障害を伴うCNS障害は、加齢性の認知機能障害例えば、軽度認知機能障害、加齢性記憶機能障害、加齢性認知衰退である。本発明の1つの実施形態において、このMCIは健忘MCIである。本発明のいくつかの実施形態において、この認知機能障害を伴うCNS障害は、痴呆、心的外傷後ストレス障害、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症、またはがん治療に関連する認知機能障害である。1つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。この被験体は、ヒトまたは他の哺乳動物例えば、非ヒト霊長類、もしくは齧歯類であり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は、ヒト被験体である。臨床的に使用される場合、ドネペジルは、コリン作用性副作用プロフィールを示すので、患者に投与される投薬量は、このような副作用により制限される。SV2Aインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の、ドネペジルまたは他のAChEIならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型と組み合わせての使用は、認知機能不全が関与するCNS障害および他の情動障害MCI、健忘MCI、AAMI、ARCE、痴呆、AD、PTSD、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症、またはがん治療に関連する認知機能障害が挙げられるの処置のために必要とされるドネペジルまたは他のAChEIの量を減少させる。1つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者であり、従って、ドネペジルまたは他のAChEIにより引き起こされる副作用は、効力を低下させることなく減少する。さらに、SV2Aインヒビターと、ドネペジルまたは他のAChEI、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、および多型との組み合わせの効力は、いずれかの薬物がその最適用量で単独で投与される効力を超えるので、認知機能障害を伴うCNS障害に対する改善された処置である。本発明の組成物および方法において使用される化合物および剤は、好ましくは、末梢投与される場合、血液脳関門を容易に通るべきであることが理解される。しかし、血液脳関門を通り得ない化合物は依然として、例えば、脳室内経路または他の神経適合性経路によって、中枢神経系に直接、効果的に投与され得る。本明細書中で使用される場合、SV2Aインヒビターと、AChEI、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の、組み合わせての投与は、同時投与および/または異なる時点での投与例えば、順番の投与を包含する。SV2AインヒビターとAChEI、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の同時投与は、必要に応じて、補助的な用量の、SV2Aインヒビターおよび/またはAChEIならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多型と組み合わせられ得る。薬物の同時投与は、共処方物として、あるいは別々の組成物としての投与を包含する。本発明に従って、SV2AインヒビターおよびAChEI、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多型は、任意の適切な経路を介して被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、これらの薬物は、経口投与される。しかし、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、脊椎内、直腸、胸郭内、腹腔内、中枢内intracentricularly、または経皮、局所、あるいは吸入による投与もまた想定される。これらの剤は、例えば、当該分野において認識された手順により調製された、錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤懸濁剤、シロップ、またはウエハなどの形態で、経口投与され得る。特定の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多型は、異なる経路を介して被験体に投与され得る。例えば、SV2Aインヒビターまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型は、静脈内投与され、そしてAChEIまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型は、経口投与される。いくつかの実施形態において、この投与は、遅延放出または長期放出である。用語長期放出は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間例えば、1時間以上にわたるその間中、またはその間の、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語長期放出extendedreleaseは、用語制御放出、延長放出prolongedrelease、徐放、遅延放出delayedreleaseまたは遅延放出slowreleaseを、これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。固体キャリアが投与のために使用される場合、その調製物は、錠剤の形態であり得るか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れられ得るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアが使用される場合、この調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、または滅菌注射可能液体例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁物もしくは溶液の形態であり得る。本発明の方法による、剤および組成物の投薬計画は、選択される特定の化合物または組成物、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、処置の経過または段階によって変わり、最終的に、診る医師の判断による。SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の投与される量は、所望の生物学的効果例えば、臨床結果が挙げられる有利な結果を生じるために有効な量であることが理解される。有効量は、1用量より多く、処置の経過にわたって投与され得ることが理解される。SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の投与の所望の期間は、当業者によって慣用的な実験により決定され得る。例えば、SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、1週間~4週間、1ヶ月~3ヶ月、3ヶ月~6ヶ月、6ヶ月~12ヶ月、1年~2年、またはより長期間にわたって、その患者の寿命まで、投与され得る。体表面積に対する標準化が、種間で用量を外挿するために適切な方法であることが、当該分野において公知である。この投薬量についてのヒト等価用量は、体表面積の差を考慮する以下の式を使用して推定され得るHED動物用量×ここでKm因子は、体表面積で割った体重である。従って、ラットにおける10mgkgの投薬量は、ヒトにおける16mgkgと等価である16mgkg。ヒト被験体について、mgkgでの用量からmgで用量を計算するためには、mgkgでの用量に、代表的な成人の体重である70kgをかける。本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、例えば、米国特許出願番号12580464、国際特許出願PCTUS2009005647、米国特許出願番号61105847、米国特許出願番号61152631、および米国特許出願番号61175536に従う用量で、投与され得る。本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日約0001mgkg~5mgkgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日約01mgkg~5mgkg、または約1mgkg~2mgkg、または約01mgkg~02mgkg、または約001mgkg~25mgkg、または約01mgkg~25mgkg、または約04mgkg~25mgkg、または約06mgkg~18mgkg、または約004mgkg~25mgkg、または約006mgkg~18mgkg、または約001mgkg~1mgkg、または約0001mgkg~1mgkg、または約05mgkg~5mgkg、または約005mgkg~05mgkgの用量で投与される。数日間または数週間、あるいはより長期間にわたるその状態に依存する反復投与については、この処置は、充分なレベルの認知機能が達成されるまで持続される。SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型と組み合わせて提供される場合、AChEI依存性のSV2Aインヒビターの治療指数の増大に起因して、治療未満の投薬量レベルで投与され得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターの治療指数の、AChEIとの組み合わせに起因する増大は、AChEIの非存在下で投与されるSV2Aインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。いくつかの実施形態において、SV2AインヒビターとAChEIとの組み合わせは、治療効果のために必要とされるSV2Aインヒビターの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、AChEIと組み合わせて投与されるSV2Aインヒビターの量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、1日5mgkg未満、25mgkg未満、2mgkg未満、15mgkg未満、1mgkg未満、05mgkg未満、01mgkg未満、005mgkg未満、001mgkg未満、0005mgkg未満、または0001mgkg未満の用量で投与される。AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、従来の投薬量レベルまでの投薬量で投与され得る。適切な投薬量レベルは、選択される具体的なAChEIに依存する。AChEIは、1日あたり2下位まで、もしくは1日あたり1回の投薬計画で投与され得るか、またはより低い頻度で投与され得る。アリセプト登録商標については、単独で投与される場合の代表的な1日の投薬量は、約5mg~10mgである。本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト登録商標の量は、約01mg~10mgである。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト登録商標の量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト登録商標の量は、1日10mg未満、1日5mg未満、1日1mg未満、1日05mg未満、または1日01mg未満である。AChEIまたはその塩、水和物、溶媒和物もしくは多型は、SV2Aインヒビターと組み合わせて提供される場合、SV2Aインヒビター依存性のAChEIの治療指数の増加に起因して、従来のレベルとは異なる投薬量レベルで投与され得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターとの組み合わせに起因するAChEIの治療指数の増大は、SV2Aインヒビターの非存在下で投与されるAChEIの治療指数よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。いくつかの実施形態において、AChEIとSV2Aインヒビターとの組み合わせは、治療効果のために必要とされるAChEIの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるAChEIの量は、約01mg~10mgである。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるAChEIの量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるAChEIの量は、1日10mg未満、1日5mg未満、1日1mg未満、1日05mg未満、または1日01mg未満である。本発明の組成物の投与の頻度は、処置の経過にわたって、治療を施す医師の判断に基づいて、調節され得る。SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多型は、異なる投薬頻度または間隔で投与され得ることが明らかである。例えば、SV2Aインヒビターは、毎日またはより低い頻度で投与され得る。AChEIは、毎日またはより低い頻度で投与され得る。いくつかの実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEIの持続連続放出処方物が望ましくあり得る。徐放を達成するための種々の処方物およびデバイスは、当該分野において公知である。上記のように、いくつかのAChEIならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多型は、コリン作用性の副作用を引き起こし得る。SV2AインヒビターとAChEIとの組み合わせの使用は、認知機能障害を伴うCNS障害の処置のために必要なAChEIの量を減少させ得、従って、AChEIによる引き起こされる副作用を低下させ得る。具体的には、SV2Aインヒビターと、減少した量のAChEIとの組み合わせは、効力に不利な影響を与えることなく、コリン作用性の副作用を低下させ得る。従って、いくつかの実施形態において、治療量未満のAChEIが投与される。いくつかの実施形態において、AChEIの用量を、AChEIが単独で投与される場合に通常使用される用量から、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、または少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、あるいはそれを超えて、減少させるために適切な量のSV2Aインヒビターが、投与される。この減少は、所定の投与において投与される量の観点で、および/または所定の期間にわたって投与される量の観点で、反映され得る。本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその塩、水和物、溶媒和物および多型と、AChEIまたはその塩、水和物、溶媒和物および多型との組み合わせられた投与は、AChEIのみ、またはSV2Aインヒビターのみを投与することにより達成される治療効果よりも、少なくとも約15倍、または20倍、または25倍、または30倍、または35倍、または40倍、または45倍、または50倍、または55倍、または60倍、または65倍、または70倍、または75倍、または80倍、または85倍、または90倍、または95倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて、長いかまたは改善された治療効果を、被験体において達成し得る。本発明の組成物1つの局面において、本発明は、SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多型を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEIは、1つの剤形に存在し得る。いくつかの実施形態において、この組み合わせ中のAChEIは、ドネペジルである。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタム、またはセレトラセタム、またはブリバラセタム、あるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型をSV2Aインヒビターとして含有し、そしてドネペジルあるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型をAChEIとして含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムあるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型、およびドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型を含有する。本明細書中に記載される組成物は、1種より多いSV2Aインヒビターおよび/または1種より多いAChEIを含有し得る。いくつかの実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEIは、一緒に包装された別々の処方物中にある。本明細書中に記載される組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有し得、そしてSV2Aインヒビターおよび/またはAChEIの有効性を増強および/または補償するように働く他の剤を含有し得る。これらの組成物はまた、認知機能障害を処置するために有用であることが既知であるさらなる剤を含有し得る。本発明における組成物は、固体剤形例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤であり得る。適切である場合、これらの剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製され得るか、または1つ以上の活性成分の制御された放出例えば、当該分野において周知である方法による徐放もしくは長期放出を提供するように処方され得る。特定の実施形態において、この組成物は、遅い放出、制御放出または長期放出の形態である。用語長期放出は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間例えば、1時間以上にわたるその間中、またはその間の、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語長期放出extendedreleaseは、用語制御放出、延長放出prolongedrelease、徐放、または遅延放出slowreleaseを、これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。この組成物はまた、液体剤形液剤、エマルジョン、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられるであり得る。これらの組成物は、本明細書中に記載され、当該分野において公知であるような、任意の適切な経路によって投与するために、特に処方され得る。非経口投与のための組成物としては、滅菌された水性または非水性の注射可能溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および使用前に滅菌された注射可能な溶液または分散物に再構成されるべき滅菌粉末が挙げられる。口内送達および経口送達のための組成物としては、生物接着性ポリマー、錠剤、パッチ、液体および半固体が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸送達のための組成物としては、種々の加圧された計量用量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、水性ミスト吸入器、滴、液剤、懸濁剤、スプレー、粉末、ゲル、軟膏剤、ならびに特殊なシステム例えば、リポソームおよび微小球が挙げられるが、これらに限定されない。経皮送達のための組成物としては、コロイド、パッチ、およびマイクロエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。上記および他のもののために適切な他の投与形態としては、デポー注射可能な処方物、坐剤、スプレー、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、移植物などが挙げられる。これらの組成物はまた、アジュバント例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などの含有によって確実にされ得る。等張剤例えば、糖、および塩化ナトリウムなどをこれらの組成物に含有させることもまた、望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる剤例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの含有によって、もたらされ得る。治療用処方物は、薬学の分野において周知である方法によって調製され得る。例えば、Goodmanら2001Anselら2004Stoklosaら2001およびBustamanteら1993を参照のこと。本発明の特定の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物および多型を含有する組成物は、007mg~350mg、または50mg~200mg、または3mg~50mgの量のSV2Aインヒビターを含有する。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターの量は、350mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、05mg未満、01mg未満、または007mg未満である。特定の実施形態において、この組成物中のAChEIの量は、約01mg~10mgである。いくつかの実施形態において、この組成物中のAChEIの量は、10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、05mg未満、または01mg未満である。本明細書中に記載される組成物および方法は、取り組まれる用途に適切になるように適合および改変され得ること、ならびに本明細書中に記載される組成物および方法は、他の適切な用途において使用され得ること、ならびにこのような他の付加および改変は、本発明の範囲から逸脱しないことが、当業者により理解される。本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかし、当業者は、議論される具体的な方法および結果が、その後の実施形態においてより充分に記載されるような本発明の、単なる例示であることを容易に理解する。導入および認知機能障害のモデル認知機能障害例えば、加齢性記憶機能障害、軽度認知機能障害および加齢性認知衰退により特徴付けられる種々の状態が、加齢に関連すると考えられている。他のものは、疾患例えば、ADに関連する。動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものである。利用可能なモデルのうちで、認知機能障害のLongEvansラットモデルが、疾病に関連する認知機能障害と加齢に関連する認知機能障害との違いを区別するために、特によく適している。実際に、広範な挙動特徴付けが、高齢のLongEvansラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した。モリス水迷路を用いる挙動評価において、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配LongEvans株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約40~50は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がないと指定される。例えば、ColomboらProcNatlAcadSci941419514199GallagherおよびBurwellNeurobiolAging10691708RappおよびGallagherProcNatlAcadSci9399269930NicolleらNeuroscience74741756ならびにNicolleらJNeurosci1996049610を参照のこと。本発明者らは、上記ラットモデルを使用して、個々のAIラットおよびAUラットを識別した。次いで、本発明者らは、種々の薬理学的処置を施しながら、AIラットに対して挙動評価を実施した。実施例1放射状迷路タスクにおけるレベチラセタム、ドネペジル、および併用処置の挙動評価高齢の雄性のLongEvansラットを、8~9ヶ月齢で、CharlesRiverLaboratoriesから得、そして24~26ヶ月齢になるまで動物飼育場に収容した。全てのラットを25°Cで個々に収容し、そして12時間の明暗サイクルで維持した。他に記載されない限り、食料および水を無制限に与えた。これらのラットを実験の間中、健康状態および病原体がない状態について試験し、そして殺傷の時点で検死について試験した。全てのラットを、空間認識の標準化された評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、上に記載された、充分に確立されたMWMプロトコルを使用した。空間認識の標準化評価において機能障害を有する記憶動作を示した高齢ラットすなわち、AIラットを薬物介入研究のために選択した。選択されたAIラットを、放射状迷路タスクにおいて、様々な薬物/コントロール処置条件下ビヒクルコントロール、ドネペジル単独、レベチラセタム単独、およびドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせで新たな空間情報の記憶について試験した。RAMタスクはまた、この挙動評価を、適切な動機付けを使用する空間記憶まで拡張した。本発明者らは、異なる薬物および薬物の組み合わせにわたる、被験体内での評価を可能にするプロトコルを使用した。放射状迷路タスク放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する8つのアームからなり、食物ウェルが、各アームの遠位端に位置した。PlexiglasTMブロックを配置して、任意のアームへの侵入を防止し得た。迷路外の手がかりを、この迷路を囲む空間に提供し、そしてオーバーヘッドライトにより照射を提供した。ChappellらNeuropharmacology37481487に詳細に記載されるように、予備訓練は、慣習性、標準ウィンシフト訓練、および情報段階と記憶試験段階との間に遅延を挟むウィンシフト訓練からなった。薬物処置を、予備訓練の完了の2日後に開始した。3つのアームを、各試行の開始時に遮断した。遮断されるアームの識別および構成は、施行ごとに変えた。食物を奪ったラットに、遮断していない5つのアームから、食物報酬を回収させた。次いで、このラットを60分間、この迷路からどかし、この時間の間に、遮断されたアームの障壁を外して、8つ全てのアームへのアクセスを可能にした。次いで、ラットを中心プラットフォームに戻し、そして残っている食物報酬を回収させた。AIラットが保持試験段階中に起こしたエラーの数を追跡した。エラーは、食物がすでに得られたアームに戻ることからなった。例えば、この試行の遅延前の成分において食物がすでに回収されたアームにラットが入る場合、またはすでに訪問したアームに遅延後セッションでラットが再訪問する場合に、これらの試行においてエラーが起こる。レベチラセタム処置AIラットの独立したセットを、最初にレベチラセタムで処置する。これらのAIラットを、毎日の試行の30分~40分前に、以下の6つの条件で1回の注射1ビヒクルコントロール2レベチラセタム3レベチラセタム4レベチラセタム5レベチラセタム6レベチラセタムで、腹腔内注射により前処置する。注射を、ウォッシュアウトの日を挟んで1日おきに与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇-下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、2つの傾向を有する。パラメトリック統計学を使用して、RAMタスクの1時間遅延バージョンでのAIラットの保持試験行動を、様々な用量のレベチラセタムおよびビヒクルコントロールの観点で比較する。これらの試行におけるエラーの平均数は、5mgkg日075±032および10mgkg日のレベチラセタム処置を用いるほうが、ビヒクルコントロールを使用するよりも有意に低い。ビヒクルコントロール処置に対して、レベチラセタムは、5mgkg日218、p0057および10mgkg日237、p0042において、記憶動作を有意に改善する。ドネペジル処置レベチラセタム評価の完了後、AIラットの新たなセットを、ドネペジルを用いて試験した。これらのAIラットを、毎日の試行の30分~40分前に、以下の3つの条件で1回の注射1ビヒクルコントロール2ドネペジル3ドネペジルで、腹腔内注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇-下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、2つの傾向を有する。パラメトリック統計学を使用して、RAMタスクの2時間遅延バージョンでのAIラットの保持試験行動を、様々な用量のドネペジルおよびビヒクルコントロールの観点で比較する。1mgkg日288±046および2mgkg日のドネペジル処置を使用して、この試行において起こるエラーの平均数は、ビヒクルコントロールを使用する場合と有意には異ならない。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジルは、1mgkg日0、p100または2mgkg日091、p0930において記憶動作を有意には改善しない。レベチラセタムとドネペジルとの組み合わせ本発明者らは、同じAIラットを使用して、レベチラセタムとドネペジルとの組み合わせの、治療量未満で投与される場合の記憶改善効果を試験する。この実験において、治療量未満は、レベチラセタムについては25mgkg日、およびドネペジルについては1mgkg日である。上記のように、レベチラセタムが個々に、ドネペジルの非存在下で25mgkg日の用量で投与される場合、AIラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない。ドネペジルが個々に、レベチラセタムの非存在下で1mgkg日の用量で投与される場合、AIラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない。これらのAIラットを、毎日の試行の30分~40分前に、以下の2つの条件で1回の注射1ビヒクルコントロール2ドネペジルおよびレベチラセタムで、腹腔内注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇-下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、2つの傾向を有する。パラメトリック統計学を使用して、RAMタスクの2時間遅延バージョンでのAIラットの保持試験行動を、レベチラセタムとドネペジルの組み合わせ、およびビヒクルコントロールの観点で比較する。これらの試行において起こるエラーの平均数は、ドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせ投与を用いるほうが169±053、ビヒクルコントロールを使用する場合よりも有意に低い。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせは、記憶動作を有意に改善する216、p0034。ドネペジルまたはレベチラセタムが、この実験において試験されるように他方の薬物の非存在下で治療用量未満で投与される場合、AIラットにおける記憶動作を有意には改善しない。しかし、治療用量未満で投与されるレベチラセタムとドネペジルとの組み合わせは、AIにおける記憶動作を有意に改善する。本発明者らの結果は、一緒に投与される場合のドネペジルとレベチラセタムとの間の相加を超える相互作用、または相乗相互作用を示唆する。実施例2ヒトにおけるレベチラセタム処置8週間にわたる、17人の健忘MCI被験体および17人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各aMCI被験体は、薬物処置とプラシーボ処置処置との両方を別々に、2週間ずつの2つの期間で受け、異なるaMCI被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる。プラシーボで処置される、年齢を適合させたコントロール被験体は、さらなるコントロールとして働く。認知試験およびfMRI画像化データを、2週間ずつの薬物プラシーボ処置の後に、被験体から得る。参加者および臨床的特徴づけ17人の右利きのaMCI患者を、JohnsHopkinsHospitalのAlzheimer’sDiseaseResearchCenterおよび他の紹介人から募集する。さらに17人の右利きの健常なボランティアを、ADRCおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、DSMIV軸I障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価尺度を行うことを包含する。全てのaMCI患者は、05のCDR尺度を有する。aMCIの診断は、Petersenらにより提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴、試験に対して機能障害を有する記憶機能、他の保存された認知機能、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のaMCI診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびMRI試験に対する一般的な禁忌を含む。各aMCI被験体は、研究パートナーを有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。図14Aおよび図14Bを参照のこと。研究訪問この研究は、8週間の間に4回の訪問からなる。ベースライン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知neurocognitivecognitiveを行う目的である。訪問1および訪問2は、fMRIセッションを含むこと以外は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問4週間のウォッシュアウト期間の終了時は、簡単な臨床評価および2回目の薬物プラシーボ段階の開始の目的である。ベースライン訪問スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価尺度に基づいて決定するために使用される。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および精神医学的試験を行う。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体を、KirbyImagingCenterに採用されている標準的な形式を使用して、MRI走査に対する禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合うか否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体に試験投薬、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。訪問11回目の薬物プラシーボ期間の終了時ベースライン訪問の2週間後に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。1回目のfMRIセッションを同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、1回目の処置期間を中断する。ウォッシュアウト訪問訪問1後のウォッシュアウト期間の終了時に、被験体は、簡単な医学的スクリーニング医学的評価および精神医学的評価を含むを受ける。採血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る。この被験体は、新たな投薬を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を与えられる。訪問2ウォッシュアウト訪問の約2週間後すなわち、2回目の処置期間の開始の2週間後に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在したか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられた全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。2回目のfMRIセッションを同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに繰り返す。神経心理学的評価全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テストならびにウェクスラー記憶検査の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、60分間のセッションで行われる。この研究における3つの神経心理学的評価は、8週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。薬物投与上記のように、薬物処置期間は、訪問1または訪問2に先立つ2週間である。薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き250mg錠剤の半分を使用して、1日2回125mgkgの用量を達成する。これは、約36mgkg日である。全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、11の割り当てで実施した。薬局は、被験体を登録の際に無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約7±1時間である。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約1時間後に起こる。定常状態は、複数の1日2回の投薬の2日後に達成され得る。ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、1日2回500mgであり、これは、約143mgkg日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるまで、50mgkg日まで増大させられる。従って。この実験において使用される用量は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の4分の1である。なおより低い投薬量例えば、1日2回25mg~60mgの用量が、以前の動物研究の結果低用量効力を示したに基づいて、想定される。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの最高有効用量は、5mgkg~10mgkgである。ヒトにおける加齢性の認知機能障害の処置のためのこの投薬量の、上記のように計算されるヒト等価用量は、08mgkg日~16mgkg日に等価である。MRIデータ獲得画像化データを、Stark実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、KennedyKriegerInstituteのFMKirbyResearchCenterforFunctionalBrainImagingにある、8チャネルSENSEヘッドコイルを備えたPhillips3テスラスキャナで収集する。高解像度のエコープラナー画像を、64×64の収集行列、1500ミリ秒の反復時間、30ミリ秒のエコー時間、70度のフリップ角、2のSENSE因子、および15mm×15mm×15mmギャップなしの等方性解像を使用して、収集する。19の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のMPRAGE構造的走査を獲得する。画像解析データ分析を、AnalysisforFunctionalNeuroimagesソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象が起こる獲得、15秒間について±1回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。ROILDDMM法被験体間のアライメントのための技術は、多被験体領域fMRI研究の力を、アライメント力をROIに特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、Talairachアトラスに標準化させる。内側側頭葉および海馬の部分領域を、MPRAGE走査で三次元にセグメント化する。CA3領域および歯状回についてのラベルを合わせる。次いで、解剖学的に規定されたROIを使用して、各被験体についてのROILDDMM3Dベクトル場変換を、誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づいて、計算する。次いで、各個々の被験体のROIについてのROILDDMM変換を、当てはめ係数マップに適用する。群データを、両側分散分析を使用して、試行の型および群を固定因子として用い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。p005の自由liberalピーク閾値を、10ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して、全体的なF統計量に対する機能的ROIを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にしたからである。次いで、この閾値を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するように働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制限する。各機能的ROI内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。訪問1および訪問2におけるfMRI走査中の認知試験被験体の内側側頭葉の活性を、機能的MRIによって、被験体が明示的三肢強制選択法この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の刺激を見るに参加している間に測定する。Matlab70のPsychophysicsToolbox拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、3つの型の画像対類似の対、同一の対および無関係の箔の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が類似であるとの被験体による正しい識別は、パターン分離すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の古いまたは新しいとの間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の古いとの識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目したことを示す。おとり刺激の新しいとの識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する。認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベルfMRIにより測定されるの調査は、aMCI被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比較して、過剰活動のDGCA3領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。本発明者らは、首尾よい記憶判断中のDGCA3の活性レベルを、コントロール被験体およびaMCI被験体において評価する。平均活性meanactivityを、被験体により類似であると正しく識別されたおとり刺激の提示中に、fMRIにより測定される平均活性averageactivityから計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図4Aは、aMCI患者がこれらの判断を行う際にDGCA3過剰活動を示すことを示す。しかし、図4Bは、レベチラセタムでの処置がaMCI被験体におけるDGCA3過剰活動を低下させることを示す。この薬物で処置されたaMCI被験体における活性レベルは、実際に、プラシーボで処置されたコントロール被験体の活性から統計学的に区別不可能である程度まで、標準化される。図4Aおよび図4Bに示される平均活性値について、図4Cを参照のこと。首尾よい記憶判断中のECの活性レベルは、コントロールと比較して、プラシーボで処置されたaMCI被験体において、有意に低い。図5Aを参照のこと。しかし、レベチラセタム処置は、aMCI被験体におけるECの活性を同様に標準化する。レベチラセタム処置は、aMCI被験体において、記憶判断中のEC活性を増大させ、その結果、プラシーボで処置されたコントロール被験体から統計学的に区別不可能になる。図5Aおよび図5Bに示される平均活性値について、図5Cを参照のこと。記憶判断中のDGCA3およびECの活性の、レベチラセタム処置による標準化は、認知タスクにおけるaMCI被験体の性能に見られる変化に反映される。プラシーボ処置を用いると、aMCI患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、おとり物品を類似であると正しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを古いと誤って識別する頻度が高くなる。図7を参照のこと。しかし、aMCI被験体の性能は、レベチラセタム処置により有意に改善する。図8を参照のこと。薬物処置により、より正しい類似であるとの識別と、さほど正しくない古いとの識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有意な改善をもたらす。図7および図8に提示されるデータの表について、図9を参照のこと。コントロールプラシーボ被験体および薬物またはプラシーボ処置のaMCI被験体の性能をまた、他の一般的な認知試験例えば、ブシュケ選択式回想テスト遅延再生試行DelayedRecall、ベントン視覚記銘検査、言語対関連検査認識および言語対関連試験遅延再生試行で比較する。これらの試験の全てにおいて、プラシーボで処置したaMCI被験体は、プラシーボで処置されたコントロール被験体よりも性能が悪く、そしてレベチラセタム処置は、aMCI被験体の性能を救助しない。レベチラセタム処置がなぜ、aMCI被験体に対して、認知試験における性能に関して助けにならないかについて、多数の可能な理由が存在する。このfMRI研究において行われる明示的三肢強制選択法は、DGCA3機能に特に感受性であるタスクである。従って、このタスクにおける被験体の性能は、レベチラセタム処置から生じるDGCA3活性の変化に特に合わせられ得る。さらに。aMCI被験体は、認知試験を行う前に、ほんの2週間、レベチラセタムで処置された。この薬物処置について、2週間より長い処置期間例えば、16週間または8ヶ月は、改善された効力をもたらすことが想定される。最後に、比較動物研究は、なおより低い用量がより有効であることを示す。1日2回125mgのヒト投薬量は、223mgkg日のラット投薬量と等価である。実施例1および図1に示されるように、20mgkgのレベチラセタムは、ラットにおいては高すぎる用量であり、従って、放射状迷路タスクにおいて、AIラットの性能を改善しない。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの有効用量は、5mgkg~10mgkgである。この最適ラット用量のヒト等価用量は、08mgkg日~16mgkg日である。このような投薬量は、1日2回28mg~56mgの投与をもたらす。従って、aMCI被験体は、ラットにおける有効用量と等価である、より低い用量例えば、1日2回の25mg~60mgレベチラセタムで処置される場合、DGCA3およびECの活性のさらなる標準化、ならびに認知試験においてさらに改善された性能を示すことが想定される。"