1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの固体形態であって、少なくとも次の特性X線粉末回折ピークを約55、109、142、219および240において示す、前記固体形態。図1に示されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の固体形態。cm1で表されるピークを約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743において有するIRスペクトルを特徴とする、請求項1または2に記載の固体形態。図3に示されるのと実質的に同じIRスペクトルを有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の固体形態。水和物である、請求項1~4のいずれか1項に記載の固体形態。水和物が1水和物である、請求項5に記載の固体形態。請求項1~5のいずれか1項に記載の固体形態、またはその溶媒和物を、医薬的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。治療に用いられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の固体形態、またはその溶媒和物。バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療に用いられる、請求項1~5のいずれか1項に記載の固体形態、またはその溶媒和物。バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態が、夜尿症、夜間多尿症、中枢性尿崩症から生じる多尿、尿失禁および出血障害より選ばれる、請求項9に記載の固体形態。バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態が夜間多尿症である、請求項9に記載の固体形態。しかしながら、予想外に、ここで、例えば、化学安定性、吸湿性、加工性、形態および技術的実行可能性に関して、有利な物理化学的性質を有する、1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの安定な結晶固体形態を調製することが可能とわかった。結晶形態の調製に用いられるプロセスは特異なものである。1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドを結晶化すべき溶媒系、例えばアセトン水に溶解するときに、通常は非イオン性界面活性剤の挙動と関連する予想外で驚くべき挙動を示す。非イオン界面活性剤挙動は、典型的には、完全な溶解性を可能にする低い温度での水和物シェルによって包囲されている分子に観察される。温度の上昇によって水素結合の切断が生じ、化合物の溶解性は急速に低下し、結果として油として溶液から分離する化合物になる。界面活性剤用語を用いて、温度が上昇したときのこの相分離と突然の混濁発生は、曇り点として知られている。1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの構造が周知の非イオン界面活性剤、例えば、トリトンX100と非常に異なるという事実にもかかわらず、アセトン水中の1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの溶液を加熱したときの曇り点は約38°Cで観察される。界面活性剤先例の類推によるが特定の理論によって縛られることなく、化合物を包囲する水和物シェルは曇り点より低い温度で予想され、この増加した分子組織の程度が水和物の結晶化に重要な構造的な前兆であると仮定される。水和したシェルの減少は、結晶性水和物の形成を直観的に嫌う相分離と分子組織の消失を促進させる。この挙動は特異なものであり、化合物、例えば1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドに求められない。非イオン界面活性剤の典型的な挙動は、出版物、例えばMAlauddinTParvinTBegumJournalofAppliedSciences923012306PHuibersDShahAKatritzkyJournalofColloidandInterfaceScience193132136TInoueHOhmuraDMurataJournalofColloidandInterfaceScience258374382TIwanagaHKuniedayJournalofColloidandInterfaceScience227349355HSchottColloidsandSurfacesA186129136DMyers2005SurfactantScienceandTechnology3rdEditionOxfordUniversityPressNewYorkISBN9780471680246に記載されている。結晶形態に関連する多くの利点を以下に記載する。結晶形態のSEMは、それが規則的な矩形形態を有することを示している。この一貫した形態は、製造プロセスのより大きな制御およびより簡単な錠剤製造を可能にする。例えば、結晶形態を含有する錠剤は、簡単な直接圧縮プロセスを用いて製造され得る。アモルファス形態から錠剤を製造する試みは、破損の傾向があった。結晶形態は、有利には、アモルファス形態ほど吸湿性でない。図9は結晶形態のGVA水吸着脱着等温線を示し、図10は動力学水吸着脱着を示す図である。これらのデータは、結晶形態によって40RHと90RHの間に観察される水取り込みがほとんどなかったことを示している。水吸着範囲全体にわたって固体形態の変化もない。図7および図8における同様のデータは、アモルファス形態が30RHより高い貯蔵時に試料の大部分に水を吸収して非常に吸湿性であることを示している。結晶形態の吸湿性がないことの更なる証明は、後述する安定性データによって示される。結晶形態は、アモルファス形態より安定である。双方の物質を40°Cおよび75相対湿度で6ヵ月間貯蔵したときに、結晶形態は含水量が変化せずに白色粉末として残存する。また、わずか09から10まで増加する不純物の合計によって測定される劣化がほとんどない。しかしながら、アモルファス形態は、外観がガラス状で色が黄色になった。また、カールフィッシャー分析によって含水率の増加、13から57および不純物の量の増加、15から37よる劣化がより速いことを示した。アモルファス形態は有機溶媒を閉じ込めることがわかっており、それが乾燥することを困難にしている。化合物があまりに高いレベルの残留溶媒を含有する場合には、医薬品使用に不適当になり得ることからこのことは問題である。対照的に、結晶形態は有機溶媒を閉じ込めず、標準手順を用いて容易に乾燥することができることを意味する。結晶形態を単結晶として分離し、X線結晶構造決定に供した。結果を図11に示す。標題化合物の構造を確認するだけでなく、X線データは、結晶格子が1分子の作用物質、すなわち本発明の結晶形態につき1分子の水を含有することを示している。したがって、本発明によれば、1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶多形体が提供される。本出願において、この多形体は結晶形態と呼ばれてもよい。名称1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドは、図Aに表される構造を示すものである。図A本発明は、1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態の溶媒和物を包含する。実施態様において、本発明の化合物は、結晶特性を有し、好ましくは少なくとも50、60、70、80または90結晶性である。他の実施態様において、本発明の化合物は、>95結晶性である。結晶化度は、通例のX線回折技術または示差走査熱量測定技術によって推定され得る。これまでに本発明の化合物の1つの結晶多形体が分離および確認され、本明細書において形態1と呼ぶ。本明細書において、X線粉末回折ピークは、15406オングストロームと15444オングストロームの波長を有する銅X線を用いて測定される。本発明は、少なくとも下記の特徴的特性X線粉末回折ピークをおよそ55、109、142、219および240または55、106、109、142、188、219および240または55、106、109、142、151、156、188、219および240において示す1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態を提供する。これに関連して、用語およそは、2θ±02度の測定が不確実であることを意味する。本発明は、また、個々のピークを約55、106、109、142、151、156、188、219、240、260、264および268において含むX線粉末回折パターンを有する1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態を提供する。本発明は、また、少なくとも下記の特徴的面間隔値をおよそ1614、811、625、472、406および371または1614、837、811、625、472、406および371または1614、837、811、625、586、569、472、406および371において示すX線粉末回折パターンを有する1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態を提供する。図1は、1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの形態1を示すX線粉末回折パターンである。本発明は、また、図1に示されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態を提供する。図3は、1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの形態1を示すIRスペクトルである。本発明は、また、cm1で表される特徴的ピークを約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743において有するIRスペクトルによって確認される1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態を提供する。これに関連して、用語約は、cm1値が例えば±1cm1までだけ変動し得ることを意味する。さらに、本発明は、図3に示されるのと実質的に同じIRスペクトルを有する1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態を提供する。本発明の結晶形態は、溶媒和されないおよび溶媒和された双方の形で存在し得る。用語溶媒和物は、本明細書において本発明の化合物および1つ以上の医薬的に許容され得る溶媒、例えばエタノールの量を含む分子複合体を記載するために用いられる。用語水和物は溶媒が水であるときに使われる。本発明は、また、本発明の結晶形態の調製方法であって、水を含む溶媒中の1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの溶液から前記結晶形態の結晶化を含む、前記方法を包含する。本発明の態様において、溶媒は水である。本発明の方法は、本発明の結晶形態の結晶種の添加も含み得る。態様において、本発明は、本発明の方法によって製造されたときの本発明の結晶形態を提供する。前述のように、本発明の結晶形態は、特にバソプレシンV2によって仲介される疾患または状態の治療において、多くの治療用途を有する。したがって、本発明は、治療に用いられる、上文で定義した1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物を提供する。本発明、また、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療用の薬剤の製造において、上文で定義した1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物の使用を提供する。本発明は、また、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療に用いられる、上文で定義した1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物を提供する。本発明は、また、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療方法であって、上文で定義した1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物の治療的に有効な量をその治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法を提供する。態様において、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態は、夜尿症、夜間多尿症、中枢性尿崩症から生じる多尿症、尿失禁および出血障害より選ばれる。態様において、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態は、夜間多尿症である。本発明の関連において、本明細書において治療について述べることは、それと反対に個々の指示がない限り、治癒、対症および予防の治療について述べることを含む。用語治療、治療のおよび治療的には、同じように解釈されなければならない。本発明の結晶形態は、単独でまたは1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。一般には、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤に関連した製剤として投与される。用語賦形剤は、本明細書において、製剤に機能特性およびまたは非機能特性を与える得る本発明の化合物以外の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、剤形の種類のような要因に左右される。本発明の結晶形態の送達に適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明らかである。その組成物およびその調製方法は、例えば、RemingtonのPharmaceuticalSciences、第19版に見られ得る。ヒト患者への投与のために、本発明の結晶形態の1日投与量は、典型的には、範囲001mgと1000mgに、01mgと250mgの間にまたは1mgと50mgの間にあり、もちろん、投与方法に左右される。1日投与量は、単一量または分割量で投与されてもよく、医師の裁量で、本明細書に示される典型的な範囲外にあってもよい。これらの用量は約60kg~70kgの体重をもつ平均的なヒト被検者に基づく。医師は、体重がこの範囲外にある被検者、例えば小児や高齢者初老の投与量を決定することが容易に可能である。したがって、本発明は、上文で定義した1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶性固体形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、局所的に、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカンエアロゾル剤および乾燥粉末製剤の形でまたは、全身的に、例えば経口投与によって、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形でまたは非経口投与によって液剤または懸濁液剤の形でまたは皮下投与によってまたは直腸投与によって坐薬の形でまたは経皮的に投与され得る。本発明の実施態様において、主成分は、経口投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下およびまたは化合物が口腔から直接に血流に入る頬側、舌側または舌下投与を含み得る。経口投与に適している製剤には、固体プラグ、固体微小粒子、半固体および液体、例えば錠剤マルチまたはナノ微粒子、液体、エマルジョンまたは粉末を含有する軟または硬カプセル剤ロゼンジ咀嚼剤ゲル剤急速分散剤形被膜剤膣剤噴霧剤バッカル粘膜付着貼付剤が含まれる。経口投与に適している製剤は、また、結晶形態を即時放出方法または速度維持方法で送達するように設計されていてもよく、前記結晶形態の治療有効性を最適化するその方法で放出プロファイルが遅延、間断、制御、持続されるかまたは遅延および持続または緩和され得る。化合物を速度維持方法で送達する手段は、当該技術において既知であり、前記化合物と配合されて放出を制御し得る遅延放出ポリマーを含む。速度維持ポリマーの例としては、前記化合物を拡散または拡散とポリマー侵食の組み合わせによって放出するために使用し得る分解性および非分解性ポリマーが挙げられる。速度維持ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリ酸化エチレンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。液体製剤には、乳剤、懸濁液剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。その製剤は、軟または硬カプセル剤における充填剤として存在してもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および1つ以上の乳化剤およびまたは沈殿防止剤を含む。液体製剤は、また、固体の再構成によって、例えばサッシェから調製され得る。本発明の結晶形態は、また、急速溶解剤形、急速崩壊剤形、例えばLiangandChenExpertOpinioninTherapeuticPatents200111981986に記載されているものに用いられ得る。錠剤の配合は、PharmaceuticalDosageFormsTabletsVol1byHLiebermanandLLachmanに述べられている。ここで、本発明を下記の限定されない実施例によって具体的に説明する。実施例において、下記の図面が示される。一般的な実験の詳細すべての溶媒および市販の試薬を受け取った状態のまま用いた。カールフィッシャー含水率測定は、Metrohm795KFT容積測定のカールフィッシャー装置を用いて行った。試料の大きさは約100mgであり、測定は2回の実験で行った。重量水蒸気吸着分析は、約20mgの試料をワイヤメッシュ水蒸気吸着バランスパンのような適切な試料ホルダーに入れて行った。これを2501°Cに保持されたIGAsorpまたはDVSIntrinsic水蒸気吸着バランスに装填した。次に試料を更なる質量変化が記録されなくなるまで0湿度環境を維持することによって乾燥した。その後に、試料を10相対湿度増加で90相対湿度まで傾斜プロファイルに供し、各ステップで平衡に達するまで試料を維持した。平衡に達したときに、装置内の相対湿度を次のステップに傾斜し、平衡手順を繰り返した。吸着サイクルの完了後に、試料を同じ手順を用いて乾燥した。次に吸着脱着サイクルの間の質量変化をモニタし、試料の吸湿性が測定されることを可能にした。ZorbaxExtendC18、21mm×150mm、5μmdpカラムを用いてHPLCデータを集めた。流速は、03mL分であった。注入容積は、10μL、検出器波長は220nm、カラム温度は40°Cであった。溶離剤Aは、10mM水性酢酸アンモニウム、pH50であった。溶離剤Bは、2080vvの10mM水性酢酸アンモニウムアセトニトリルであった。勾配プログラムを以下に示す示差走査熱量測定約1~3mgの試料を正確に計量してアルミニウムDSCパンに入れ、非気密リッドを用いて密閉した。その後、試料をJulaboF25冷却装置を備えたMettler12EDSCInstrumentに装填した。試料を50から200°Cに10°C分で加熱し、熱流反応の変化をモニタした。機器を必要に応じてインジウムと鉛の参照標準のツインポイントキャリブレーションを用いて予め調整した。高速示差走査熱量測定約1~3mgの試料を正確に計量してアルミニウムDSCパンに入れ、非気密リッドを用いて密閉した。その後、試料は、液体窒素冷却装置を備えたDiamondDSCに装填し、0°Cに冷却した。安定なベースラインが得られると、試料を0から200°Cに200°C分で加熱し、熱流反応の変化をモニタした。試料から熱電対まで熱伝達プロセスを改善するとともに最終的に感度を改善するために20ml分の流速でヘリウムパージガスを用いた。分析の前に、インジウム参照標準を用いて機器を温度および熱流調整した。拡散反射配置に設定したシステムを用いて赤外スペクトルを測定し、試料を臭化カリウムで調製し、4000cm1から400cm1まで走査した。斜めに切断したシリカ試料ホルダーをXRPDゼロバックグラウンドで穏やかに圧縮した約210mgの質量の試料を用いてX線粉末回折パターンを集めた。次に試料をPhilipsXPertMPD回折計に装填し、下記の実験条件を用いて分析した管陽極Cu発生装置電圧40kV管電流40mA波長アルファ115406オングストローム波長アルファ215444オングストローム開始角度2θ5終了角度2θ50ステップ当たりの時間25秒または31秒。走査型電子顕微鏡写真は、所望の材料を金の薄層で被覆することによって作成し、FEIPhilipsXL30ScanningS電子顕微鏡を用いて調べた。分析に用いられる電子の加速電圧は、10KVであった。コンピュータ制御CCDカメラアタッチメントですべての画像をとらえた。785nm励起波長を用いたBWTEKBTR111ミニチュアラマン分光計を用い、3000cm1から100cm1までデータを測定することによって、ラマン鏡検を行った。1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミド方法A1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドを水に懸濁し、12日間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を氷冷水によって洗浄した。固形物を60°Cで恒量に乾燥して、結晶性固体形態を白色粉体として得た。方法B1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドをアセトン水2080に懸濁し、50°Cに加熱して、エマルジョンを得た。混合物を30°Cに冷却し、撹拌して、30°Cで不透明な溶液を得た。温度を28°Cに下げて、透明溶液を得た。撹拌を18時間続けて、懸濁液を得、さらに30時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、アセトン水2080で洗浄し、10分間風乾し、乾燥器で1時間更に乾燥して、結晶性固体形態を白色粉体として得た。方法C1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドをアセトン水の混合物に添加し、15°Cで5分間撹拌した。この混合物を50°Cに15分かけて加熱して、エマルジョンを得、50°Cで10分間撹拌し、27°Cに38分かけて冷却して、透明溶液を得た。曇り点は、冷却の間、約38°Cに見られた。結晶の1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの種をアセトン水の混合物に懸濁し、反応混合物に添加した。アセトン水の更なる量を用いて、残渣の種懸濁液を混合物にすすいだ。全体の実験時間が46時間に達するまで、懸濁液を27°Cで撹拌した。懸濁液を1時間かけて20°Cに冷却し、20°Cで更に42時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固形分を約30分間風乾した。固形分をアセトン水の混合物で洗浄し、約3時間風乾した。固形分を減圧下で45°Cにおいて更に乾燥して、結晶性固体形態を白色粉末として得た、収量166g。1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドのXRPD回折図を図1に示す。ピーク位置の表SEM分析SEM像は、形態1の結晶が矩形形態を有することを示した。比較として、アモルファス形態のSEM像は、実験した試料が主として大きい凝集体からなることを示した。赤外分光法、スペクトルは、約35246、34250、29322、28726、21347、19580、19247、16307、15288、14890、14386、13774、13546、13107、12598、7704、7427cm1の波長のピークを含んでいる。スペクトルは、図3に示されている。DSC開始約1099°C。高速DSC開始約114°C。カールフィッシャー分析は、理論量の水に等しくかつ水和物の分離と一致している38の含水率を示している。吸湿性試験重量水蒸気吸着分析によって示されるように、アモルファス形態は吸湿性である。水吸着脱着等温線を図7および図8に示す。GVAによって、アモルファス形態が非常に吸湿性であり、30RHより高い貯蔵時に水を試料の大部分に吸収させることが明らかになった。アモルファス状態は調べた水吸着範囲全体にわたって再結晶に安定なままであったが、試料がガラス転移温度を通過するのにつれてある程度の物理的形状の変化が観察された。対照的に、結晶性固体形態による40RHと90RHの間にほとんど水の取り込みが観察されなかった。水吸着範囲全体にわたって固体形態の変化がなかった。安定性試験結晶性固体形態は、アモルファス形態より安定である。双方の物質が40°Cおよび75相対湿度で6ヵ月間貯蔵したときに、結晶形態は含水量が変化せずに白色粉末として残る。また、わずか09から10までしか増加しない不純物の合計によって測定されるようにほとんど劣化しない。しかしながら、アモルファス形態は、カールフィッシャー分析に従って含水率の増加、13から57を示した。アモルファス形態は、また、速い劣化を示し、不純物の量が増加した、15から37に。アモルファス形態は、はじめは白色粉末であったが、外観がガラス状になり、貯蔵時には色が黄色になった。アモルファス形態の試料における少量の結晶形態の検出BrukerD8Advance粉末X線回折計によりブラッグ-ブレンターノ反射配置においてCuK放射線を用いてXRPD測定を行った。一般に、2θ値は、0102°の誤差範囲内で正確である。ピークの相対強度は、結晶の好ましい配向性が異なるために同じ結晶形態の異なる試料に対してかなり変動し得る。試料をわずかな圧力を加える以外は特別な処理をせずに調製して、平坦面を得た。10mmの深さと12mmのキャビティ直径のシリコン単結晶試料ホルダーを用いた。管電圧および流れは、それぞれ、40kVおよび40mAであった。X線回折計は、LynxEye検出器を備えている。わずかな可変の相違は、3°窓によって用いた。ステップサイズは002°2θであり、ステップ時間は37秒であった。測定の間、試料を05rpsで回転させた。図12は、95のアモルファス形態と5の結晶形態を有する混合物を示すXRPDパターンであり、以下に示されるX線回折図において小さいピークを示している。2θ角度におけるXRPDピークリスト結論として、試料は、合理的なシグナルとノイズ比を有する有意なXRPDピークを見るために少なくとも5結晶性でなければならない。DSCによる結晶性形態1画分の評価アモルファス形態と比較した結晶形態の含量の近似評価は、示差走査熱量測定によって行われ得る。示差走査熱量測定の計測は、PerkinElmerDSC7により行った。試料を金のるつぼに入れ、開放試料パンを3分間窒素パージ下に置き窒素下で密封する。50°Cから200°Cまでの温度範囲にわたって1分につき40°Cの加熱速度で測定を行う。試料の量は一般的には約4mgであり、ピーク積分は約80°Cから約130°Cまで行われる。少なくとも50の結晶形態を含有する試料は、約30Jgよりも大きい融解エンタルピーを示す。少なくとも70の結晶形態を含有する試料は、約45Jgよりも大きい融解エンタルピーを示す。少なくとも90の結晶形態を含有する試料は、約58Jgよりも大きい融解エンタルピーを示し、少なくとも95の結晶形態を含有する試料は、約62Jgよりも大きい融解エンタルピーを示す。錠剤製造457ミクロンメッシュを備えたU3Comilに作用物質を通過させ、計量してステンレス鋼容器に入れる。ラクトース1水和物を添加し、混合物を混和し、600ミクロン篩に通過させる。ミクロクリスタリンセルロースを600ミクロン篩に通過させ、添加し、混和した。ステアリン酸マグネシウムを、600ミクロン篩に通過させ、添加し、混和した。錠剤コアを適切な打錠機で圧縮する。ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびサッカリンナトリウムを含有するフイルムコーティング材料の懸濁液を精製水中で調製し、流動層コータにおいて錠剤コア上に噴霧する。処理の間、水を除去する。生物活性バソプレシンV2受容体に作動する本発明の結晶形態の能力は、PCTGB2001000023に記載されている生体内分析を用いて測定され得る。この分析において試験した場合、1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドは1mgKgで投薬されたときの尿量阻止が82を示した。単結晶X線構造決定結晶の調製酢酸nプロピルと水の混合物中の387mgmLの濃度のアモルファス1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの懸濁液を調製し、80°Cで10分間加熱して、ほぼ透明溶液を得た。混合物は毎分1°Cの速度で10°Cに冷却し、40°Cに再び加熱した。1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶種を添加し、混合物を毎分05°Cの速度で38°Cに冷却した。この混合物を39°Cに再び加熱し、追加量の1ベンジルカルバモイルLプロリンNNジメチルアミドの結晶種を添加した。この混合物を39°Cで6時間撹拌し、次に毎分01°Cの速度で35°Cに冷却した。この混合物を35°Cで6時間撹拌し、次に毎分01°Cの速度で30°Cに冷却した。次に混合物を30°Cで3日間撹拌した。反応容器に懸濁液と容器の側面上にいくらかの比較的大きい結晶が含有することが観察された。懸濁液を除去し、ろ過し、得られたろ液を用いて、容器の側面から大きい結晶をすすぎ、これを懸濁液として回収した。大きい結晶の懸濁液を密封容器に室温で2週間貯蔵し、結果として結晶の溶解が生じた。密封容器内で更に10日間容器を更に貯蔵することにより、再結晶が生じて、単結晶X線構造決定に適している結晶を得た。ろ過した結晶のDSCおよびラマン分析によって、固形物が形態1と一致したことがわかり、他の結晶形態が存在しないことが示された。構造決定NoniusKappaCCD機器を用いて結晶構造解析を行った。絶対構造を、出発材料の既知の配置から割り当てた。水の水素原子の位置を決め、それらの位置を充分に精密化させた。2356のフリーデル対を精密化のために平均した。得られた単結晶X線構造を図11に示す。単結晶X線構造決定のまとめの報告を下記表15に示すユニットセル100°2シグマR100370wR200906R指数R100446wR200942絶対構造パラメータ05最大示差ピークおよびホール0270および0150eオングストローム3表2pp1001の原子座標および等価等方性変位パラメータUは、直交Uijテンソルの追跡の13として定義されるxyzUN18426613913141C3496674964751C12446581912664C15365193872262C1654738813755C14444303856141C19832939853150C34972538887052C45183496924248C39924862931039C24605252898034O20648934915162C25577816889741C39617793829836C39477015757236C51677223699136C64388171712935C64898934787138C52318742843339C78289986805253N73597861566641C77498411648043O88005897591246C79356612543236N75296167465642C81284870432351C80585130338261C65635989326467C63916861407645O41915861485253N34927583395647C45896743434241C39068581330859C17217391408659O120614994610163表3pp1001の結合長オングストロームおよび角度°NC1357CH09500NC1432CC1395NC1479CH09500CC1521CC1387CH09900CH09500CH09900OC1227CC1509CC1503CH09900CC1503CH09900CC1390CC1534CC1388CH0990CH09500CH09900CC1391CC1513CH09500CH09900CC1404CH09900CC1520CC1392CC1387CC1396CC1509CC1383CH09500CH09500CH09800CC1370CH09800CH09800CCH1092NC1353NCH1092NC1443CCH1092NH08800HCH1079CH09900CCC1143CH09900CCH1087OC1241CCH1087CN1355CCH1087NC1453CCH1087NC1459HCH1076CC1534CCC1144CH09900CCH1087CH09900CCH1087CC1474CCH1087CH09900CCH1087CH09900HCH1076CC1565CCC11521CH09900CCH1085CH09900CCH1085CC1529CCH1085CH10000CCH1085OC1232HCH1075NC1344CCC11751NC1461CCC1209NC1466CCC1216CH09800CCC1218CH09800CCH1191CH09800CCH1191CH09800CCC1200CH09800CCH1200CH09800CCH1200OH091CCC11973OH101CCH1201CNC12628CH1201CNC11854CCC1199CNC11500CCH1200NCC11217CCH1200NCH1092CCC12093CCN11984OCN12125CCN11901OCN1212OCN12155NCN11758OCC1187CNC12267NCC11970CNC12537CCC11882CNC11187CCC12367NCC1025CCC11696NCH1113CCC11969CCH1113CCH1202NCH1113CCH1202CCH1113CCC12130HCH1092CCH1193CCC1034CCH1193CCH1111CCC11942CCH1111CCC12087CCH1111CCC11970CCH1111CCC11842HCH1090CCC11970CCC10652CCC12184CCH1104CCC12231CCH1104CCH1188CCH1104CCH1188CCH1104CCH1095HCH1086CCH1095NCC11207HCH1095NCC10264CCH1095CCC10718HCH1095NCH1115HCH1095CCH1115CNC12087CCH1115CNH1196CNC1195CNH1196CNC12476NCC11521CNC11514NCH1085OCN12331CCH1085OCC12010NCH1085NCC11647CCH1085NCH1095HCH1075NCH1095HCH1095HCH1095NCH1095NCH1095HCH1095HCH095HCH1095HCH1095NCH1095HOH99NCH1095等価な原子を生成するために用いられる対称性変換表4pp1001の異方性変位パラメータ。異方性変位因子指数は、次の形を用いる2π2h2a2U112hkabU12U11U22U33U23U13U12N4042411106C51574732010C418861191523C33101531601C388244244C365334154C54474981110C64425061910C41604313612C355033312C353831361O76426862510C494036145C423234413C373239102C393634112C363336711C443238784C563031141C6348481818N414737932C434144249O395246866C274636734N365337202C445553526C59735118114C5311038351C366436935O4165541261N384655381C364938433C57516710130C3951861483O4369761905表5pp1001の水素座標および等方性変位パラメータ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