活動性ループス腎炎を罹患する対象に、活動性ループス腎炎の治療に有効なラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の所定量を定期的に投与することを含む、活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療方法。ラキニモドの医薬的に許容され得る塩がラキニモドナトリウムである、請求項1に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与が経口でなされる、請求項1又は2に記載の方法。投与されるラキニモドの量が0.5-1.0mg/日である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の方法。投与されるラキニモドの量が0.5mg/日である、請求項4に記載の方法。投与されるラキニモドの量が1.0mg/日である、請求項4に記載の方法。所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩が、対象における活動性ループス腎炎の臨床症状の軽減に有効である、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、24週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、24週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である、請求項8に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、対象におけるタンパク尿の低減に有効である、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の方法。タンパク尿の低減が、24時間尿中タンパク、24時間タンパク/クレアチニン比、スポットタンパク/クレアチニン比、24時間尿アルブミン、24時間アルブミン/クレアチニン比、スポットアルブミン/クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される、請求項10に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期的な投与が、対象のタンパク/クレアチニン比を低減する、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比がベースラインと比べて50まで減少する、請求項12に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比がベースラインと比べて0.3以下に減少する、請求項12又は13に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比が3未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて10を超えて上昇しなかった、請求項12に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比が0.5未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも25まで減少する、請求項12に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により尿沈渣が除去される、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の定期投与により対象のBILAGインデックスが改善する、請求項1乃至17のいずれか1項に記載の方法。ミコフェノール酸モフェチルの投与を更に含む、請求項1乃至18のいずれか1項に記載の方法。ミコフェノール酸モフェチルの定期投与が経口でなされる、請求項19に記載の方法。ミコフェノール酸モフェチルの投与量が1-3g/日である、請求項19又は20に記載の方法。ミコフェノール酸モフェチルの投与量が2g/日である、請求項21に記載の方法。対象への所定量のステロイドの投与を更に含む、請求項1乃至22のいずれか1項に記載の方法。ステロイドの投与が定期投与である、請求項23に記載の方法。ステロイドの投与が経口投与及び/又は静脈内投与である、請求項23又は24に記載の方法。ステロイドの投与量が、メチルプレドニゾロン500mg/日である、請求項23乃至25のいずれか1項に記載の方法。ステロイドの投与量が、プレドニゾロン及び/又はプレドニゾン40mg/日である、請求項23乃至25のいずれか1項に記載の方法。アンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬ARB、抗マラリア剤、スタチン、シクロホスファミド、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、アバタセプト、リツキシマブ、ベリムマブ、シクロスポリン、又は他のカルシニューリン阻害剤の投与を更に含む、請求項1乃至27のいずれか1項に記載の方法。定期投与が少なくとも24週継続される、請求項1乃至28のいずれか1項に記載の方法。所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩、及び、所定量のミコフェノール酸モフェチルが併用されて臨床症状の軽減に有効である、請求項19乃至29のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、24週までに対象に少なくとも部分反応を発現させるのに有効である、請求項19乃至30のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、24週までに対象に完全反応を発現させるのに有効である、請求項31に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、対象におけるタンパク尿を低減させる、請求項19乃至32のいずれか1項に記載の方法。タンパク尿の低減が、24時間尿中タンパク、24時間タンパク/クレアチニン比、スポットタンパク/クレアチニン比、24時間尿アルブミン、24時間アルブミン/クレアチニン比、スポットアルブミン/クレアチニン比により、又は尿用ディップスティックにより測定される、請求項33に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与が、対象のタンパク/クレアチニン比を低減させる、請求項19乃至34のいずれか1項に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比がベースラインと比べて少なくとも50まで減少する、請求項35に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比が0.3以下に減少する、請求項35又は36に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比が3未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて10を超えて上昇しなかった、請求項35に記載の方法。対象のタンパク/クレアチニン比が0.5未満であり、対象の血清中クレアチニン値が1.3mg/dL未満であるか、もしくは、ベースラインと比べて少なくとも25まで減少する、請求項35に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により尿沈渣が除去される、請求項19乃至39のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及びミコフェノール酸モフェチルの定期投与により対象のBILAGインデックスが改善する、請求項19乃至40のいずれか1項に記載の方法。単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、及び、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量の各々が、対象の治療に有効である、請求項19乃至41のいずれか1項に記載の方法。単独で使用される場合のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩の量、又は、単独で使用される場合のミコフェノール酸モフェチルの量、又は、単独で使用される場合の各々の当該量が、対象の治療に有効ではない、請求項19乃至41のいずれか1項に記載の方法。ラキニモド治療を開始する前に対象がミコフェノール酸モフェチル治療を受ける、請求項19乃至43のいずれか1項に記載の方法。対象がヒトである、請求項1乃至44のいずれか1項に記載の方法。活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩。活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療においてミコフェノール酸モフェチルと組み合わせて使用されるラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩。活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。活動性ループス腎炎を罹患する対象の治療に使用される、所定量のラキニモド又はその医薬的に許容可能な塩及び所定量のミコフェノール酸モフェチルを含有する医薬組成物。例1:動物モデルにおけるSLEに対するラキニモドの効果の検査全身性エリテマトーデスSLEは、欠損T細胞媒介性反応、及び、自己又は変化した自己抗原に対して反応性の多様な抗体を形成することを特徴とする全身性自己免疫疾患である。SLEは、抗DNA抗体が存在することを主な特徴とする。これらの自己抗体の中には、対応する自己抗原と結合し、循環血液中又は直接組織内に免疫複合体を形成し、重篤な障害をもたらすものがある。免疫複合体により引き起こされる糸球体腎炎は、実際、SLE患者の死の主な原因である。NZBxNZWF1は、抗二本鎖DNA抗体Ab、タンパク尿及び免疫複合体の沈着物ICDを含む自然発症的な狼瘡様疾患を開発する狼瘡になりやすいマウスである。NZBxNZWF1NZB/Wマウスモデルは自然SLEを代表する品質である。多くの研究において、SLEについてNZBxNZWF1モデルにおけるラキニモドの様々な投薬効果が評価された。研究には、陰性対照水及びシクロホスファミドCTXとメトトレキサートMTXを含む陽性対照も含まれた。例1.1-NZBxNZWF1マウスモデルを使用した狼瘡兆候に対するラキニモド、シトキサンCTX、メトトレキサートMTXの効果この研究では、SLEマウスモデルにおけるSLEの免疫刺激剤、ラキニモドの効果を研究し、参照物質CTX及びMTXの治療効果と比較した。CTXは、狼瘡の特に重症型の疾病管理における標準的治療となったアルキル化剤である。MTXは、癌及び自己免疫疾患の治療に使用される代謝拮抗薬物である。それは、ジヒドロ葉酸還元酵素の抑止を介して葉酸の代謝を阻害することによって作用し、急速増殖性細胞におけるDNA合成を遮断する。これらの作用には免疫抑制が含まれる。CTX及びMTXの双方が先の研究において効果を示している。ラキニモド及び参照化合物のCTX及びMTXが治療方法において適用され、マウスSLEモデルにおける特性が変化してタンパク尿PUが動物の80超に存在したとき治療が開始され、観察及び治療期間は12週間であった。ラキニモドが、毎日25mg/kgの用量において、経口で適用された。CTXが、毎週25mg/igの用量において、腹腔内で適用された。MTXが、週に3回、35μg/マウスにおいて経口で適用された。また、毎週体重が記録され、実験の最後において、二つの腎臓が、一方は可能な通常の組織学のために、一方は糸球体における免疫複合体の沈着物ICDのために、保存された。ICD値が、採点法及び画像解析により求められた。この研究に80の動物が関わった。治療期間中に、4の動物が死亡し、賦形剤治療群から2、MTX治療群から2であった。PU測定により追随された疾患の重症度は、対照水治療、賦形剤群において緩やかな増加をみせたが、治療群と賦形剤群との間に8-12週あたりで実質的な相違が明らかとなった。第12週の観察において、ラキニモドとCTX治療がタンパク尿を有意に低減させた各々、p<0.1及びp<0.05、MWU試験。実験の最後に、ICDが2つの方法で評価され、2つの方法から得られた結果には良好な相関関係が見られた相関係数:0.993。免疫複合体の沈着は、ラキニモドとCTXにより有意に阻止され各々、p<0.01及びp<0.05、結果は、最後の週におおけるPUデータとよく相関しているICDとPUの群平均の相関係数:0.8199。このように、ラキニモドと参照薬物CTXは、マウスSLEモデルにおけるタンパク尿と腎臓における免疫複合体の沈着を有意に低減させた。例1.2-NZBxNZWF1モデルにおけるSLEに対するラキニモドの効果の確認-用量反応研究これは、ラキニモドが、NZBxNZWF1マウスにおける兆候の抑制に有効か否かを決定するための生存の用量反応の研究であった。7箇月の年齢に成長した自然疾患を有する71のマウスタンパク尿により測定が、PUスコアに従い、6つの実験群水、CTX、ラキニモド0.2mg/kg、ラキニモド1.0mg/kg、ラキニモド5.0mg/kg、ラキニモド25.0mg/kgに分割された。水とラキニモドが、一週間につき5日、経口投与された200μl/マウス。CTXが、一週間につき1回、腹腔内投与された200μl/マウス。血液サンプルが、1週、5週、15週、37週に集められ、血清サンプルが、抗二本鎖DNA抗体の検出のために調製された。治療の37週257日後、マウスは処分された。本研究により、ラキニモド治療がNZB/Wマウスにおける疾患の臨床症状を抑制すること、特に、生存期間の延長をもたらすタンパク尿と抗二本鎖DNAレベルが示された。ラキニモドを使用したすべての用量の治療は、賦形剤治療と比較において、タンパク尿の進行を抑止したが、1、5及び25mg/kgの特定用量は、陽性対照シクロホスファミドCTXと同等の効果であった。0.2mg/kgの投与量は、タンパク尿を抑止したが、より高い用量と比較すると同程度ではなかった。抗二本鎖DNAに関して、抗体値における減少に、時間の経過に伴い用量依存があった。最終的に、すべての用量において有意な生存期間の延長がもたらされた。例1.3-NZBxNZWF1モデルにおけるSLEに対するラキニモドの効果の確認本研究では、CTX及び賦形剤治療されたNZBxNZWF1マウスに対するラキニモド0.2及び5mg/kgの効果を調査した。7箇月の年齢に成長した自然疾患を有する70のマウスタンパク尿により測定が、PUスコアに従い、4つの実験群水、CTX、ラキニモド0.2mg/kg、ラキニモド5.0mg/kgに分割された。水とラキニモドが、一週間につき5日、経口投与された200μl/マウス。CTXが、一週間につき1回、腹腔内投与された200μl/マウス。血液サンプルが、1週、5週、11週に集められ、血清サンプルが、抗二本鎖DNA抗体の検出のために調製された。治療の13週後、マウスは処分され、腎臓の免疫複合体の沈着物が評価された。本研究により、タンパク尿による測定において、ラキニモドがNZB/Wマウスにおける疾患進行を抑止することが確認された。他の評価項目を検討すると、特に抗二本鎖DNAレベル及び免疫複合体の沈着物に関し、5mg/kgを使用した治療において、陽性対照CTXと同等の効果であった。低用量0.2mg/kgにおける治療では、タンパク尿の増加は抑制したが、抗二本鎖DNAAb滴定濃度及びICDは抑止しなかった。例1.4-MRL/lpr狼瘡マウスモデルにおけるラキニモドの非GLP生体内評価本研究では、MRL/lpr狼瘡マウスモデルにおけるラキニモドの効果を調査した。動物が、本研究に登録された時に、尿のタンパク尿が、>200mg/dLに到達するまで観察された。動物は、週末を除く毎日、1又は5mg/kgのラキニモドを経口投与され、100mg/kgのミコフェノール酸モフェチルMMF、CellCeptを経口投与され、もしくは賦形剤水、DDWを経口投与された。タンパク尿、足首及び足の直径、二本鎖DNA自己抗体レベル及び生存が、本研究の生存部分の間に観察された。終了時に、二本鎖DNA自己抗体レベルの判断のために血液サンプルが採取され、脾臓が摘出されて秤量され、次いで測定される脾細胞を分離するために処理された。腎臓、肺、皮膚、リンパ節、唾液腺、及び関節が摘出され、組織学的検査のために処理され、治療を把握していない組織病理学者により採点された。全体的に、実験の生存段階の間に一定量のラキニモドを使用して治療した動物において、用量依存有効性への傾向があるように思われた。データにおける高変動性は、いくつかの散在する時点を除けば、重要ではないこれらの傾向に帰着する。腎臓の病理組織学的分析により、賦形剤治療と比較した、MMFと5mg/kg治療におけるラキニモド治療を使用した腎臓の糸球体腎炎の有意な減少が示された。肺のBALT過形成について、MMF治療群と賦形剤治療群との間に有意な差が検出された。皮膚とリンパ節の病理組織に関しては被験物質治療の効果がなかった。唾液腺炎症が病理組織学的採点法により評価されたとき、賦形剤治療と比較して、MMFと5mg/kgラキニモド治療の双方において有意な減少が見られた。骨吸収における有意な減少が、賦形剤対照と比較して、ラキニモドの双方の用量で見られた。軟骨損傷における有意な減少が、賦形剤治療と比較して、5mg/kgラキニモド治療において検出された。関節の炎症における有意な減少が、賦形剤対照と比較して見られた。パンヌスにおける有意な差は、いずれの群の間でも検出されなかった。MMFと5mg/kgラキニモド治療との間に有意な差が観察され、より高い用量の被験物質とMMF治療は同様であることを示す。高用量のラキニモドが、低用量の場合と比較して有意に低いスコアをもたらすように、唾液腺炎症において有意な減少があった。関節炎は、賦形剤と比較して、5mg/kgのラキニモド治療において有意に減少した。関節パンヌスは減少の傾向にあったが、関節パラメーターにおいて他の有意な差は治療群間においてなかった。この有意性の欠如は、データにおける高度の変動性によるものであり得る。脾臓が秤量され、次いで脾細胞が分離され測定された。次いで、脾細胞は脾臓細胞の合計百分率で表された。脾臓の質量は、すべての被験物質治療において減少の傾向を示したが、この減少は統計的有意性を達成しなかった。このように、賦形剤と比較して脾細胞における有意な減少は、すべての治療において重要である。脾細胞が脾臓細胞の合計百分率で表されたとき、脾細胞百分率における有意な減少が、賦形剤と比較して5mg/kgのラキニモド治療において検出された。例2:臨床試験第IIa相-ループス腎炎の標準ケアと組み合わせたラキニモドの検査活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するために、多施設臨床試験、無作為化臨床試験、二重盲検臨床試験、プラセボ対照臨床試験が、標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせて実施される。研究対象集団及び対象の数約45人の活動性ループス腎炎LNを有する全身性エリテマトーデス患者が登録される。[ISN/RPS2003年ループス腎炎分類-III型A又はA/C、IV-S型又はIV-GA又はA/C、又はV型-純粋又はIII型又はIV型との組み合わせ]研究期間全研究期間は、32週までであって、スクリーニング過程が4週まで、治療期間が24週、フォローアップ期間が4週であり、24週の治療期間を完了するすべての対象、もしくは、24週往診visitより前に治療を尚早に終える対象についてである。治験医薬及び用量ラキニモド/適合するプラセボラキニモド0.5mg、及び又は、適合するプラセボを含有するカプセルが、一日に一回、経口投与される。1.ラキニモド0.5mg治療群-ラキニモド0.5mgの1カプセルと適合するプラセボ1カプセル2.ラキニモド1mg治療群-ラキニモド0.5mgの2カプセル3.プラセボ治療群-プラセボ2カプセルミコフェノール酸モフェチルMMFMMF錠剤500mg。すべての治療群は、ベースライン時と研究の期間中、標的用量の2g/日までMMFを受ける。試験対象患者基準/除外基準試験対象患者基準すべての対象は、適格性を満たすために下記の試験対象患者基準を満たさなければならない。1.対象は、スクリーニング往診の時までに、SLEに関する米国リウマチ学会の少なくとも4つの分類基準1997年改訂を満たし、SLEと診断される。すべての患者は、抗核抗体スクリーニング時又は過去の任意の時に記録されている又はスクリーニング時における抗二本鎖DNA抗体の異常な滴定濃度少なくとも80中1を有する必要がある。[臨機応変に、スクリーニングとベースラインの間に抗核抗体又は抗二本鎖DNA抗体を再評価することは可能である。]2.LNの組織学的診断と共に、ベースラインより前の6か月以内に腎生検[ISN/RPS2003年ループス腎炎分類-III型A又はA/C、IV-S型又はIV-GA又はA/C、又はV型-純粋又はIII型又はIV型との組み合わせ]腎生検は、病状報告書に記録される。3.スクリーニング時、又は、スクリーニングとベースラインのあいだの任意の時点において、LNIII型、IV型又は[III型又はIV型と組み合わされたV型]についてタンパク/クレアチニン比≧1、もしくは、LNV型についてタンパク/クレアチニン比≧2、により明らかな臨床的活動性LN適任性は、スポット採尿のタンパク/クレアチニン比及び24時間採尿のタンパク/クレアチニン比に基づき判断される。双方の検査は上記基準に適合すべきである。4.対象は、18歳から75歳に包まれる年齢である必要がある。5.対象は、承諾書、インフォームドコンセントを提供する意思があり、可能であること。除外基準下記の何れかに該当する場合は研究の登録から除外される。1.スクリーニング往診時にMDRD式により算出されたGFRが、GFR≦30ml/分/1.73m2である。2.スクリーニング前の1ヶ月以内に透析したか、透析を受ける予定である。3.以前に生体腎臓を移植されたか、移植の予定である。4.スクリーニング時に、ヘモグロビン<8.5g/dl、もしくは、好中球<1300/mm3、もしくは、血小板<50000/mm3である対象。5.薬剤誘発性エリテマトーデスの診断を受けたことがある。6.治験責任医師により、重度で不安定及び又は進行性のCNSループス及び又は関連する重度の認知障害と判断された対象。7.病歴、健康診断、心電図ECG、臨床試験又は画像により、治験責任医師の見解において、安全かつ完全な研究参加を妨げ得る臨床的に重大な症状、もしくは不安定な病状、もしくは外科的症状を有する対象。そのような症状には下記が含まれる。a.研究慣習において認容された標準治療によりうまく制御することのできない循環器疾患又は肺疾患。b.代謝障害又は血液病。c.B型肝炎抗原HBsAg又は抗C型肝炎ウイルス抗HCV血清反応陽性患者。d.既知のヒト免疫不全ウイルス陽性反応。e.既知の活動性結核を有する対象。f.スクリーニング時において全身感染症。g.薬物乱用又はアルコール依存症の経歴。h.現在において重大な精神疾患。8.MMF/ステロイド特定除外基準。a.スクリーニング前の6か月以内の膵炎。b.スクリーニング前の6か月以内の消化管出血。c.スクリーニング前の3か月以内の消化性潰瘍未治療。d.体重120kg超の対象265lb。9.スクリーニング時におけるALT又はASTの一方の血清上昇が、≧2.5x正常値上限ULNである対象。10.スクリーニング時における直接又は合計ビリルビンが≧2x正常値上限である対象。11.真性糖尿病、又は抗好中球細胞質抗体ANCA脈管炎と診断された対象。12.免疫抑制剤又は全身性コルチコステロイドステロイド剤吸引を含まないを使用した長期間治療を必要とするSLE以外の病状。13.完全に切除された基底細胞癌を除き、スクリーニングから5年以内に悪性腫瘍の病歴を有する対象。14.スクリーニング時に妊娠若しくは養育している女性、または検査期間中にそうなるつもりでいる女性。15.出産可能性のある女性少なくとも12箇月、月経が閉止している出産可能性のある女性ではないであって、許容可能な避妊方法を実施しない女性。[本研究において許容し得る避妊方法は、断種手術、避妊器具、経口ピル、避妊パッチ、長時間作用性の注射避妊薬、パートナーの精管切除、二重保護法コンドーム又は殺精子剤を有するペッサリーである。]16.ベースライン前の31日から90日の間に2g/日以上のMMF用量で、もしくは、ベースライン前の30日以内に2g/日を超えるMMF用量で治療された対象。17.ベースライン前の8日から90日の間に、プレドニゾロン/プレドニゾン20mg/日を超える用量もしくは等しい用量で、もしくは、ベースライン前の7日以内に、プレドニゾロン/プレドニゾン40mg/日を超える用量もしくは等しい用量で、経口コルチコステロイド剤で治療された対象、または、ベースライン前の90日以内にステロイドの静脈内IV投与もしくは筋肉内IM投与により治療された対象。18.ベースライン前の12週以内に、アザチオプリン、MTX、シクロスポリン又はタクロリムスで治療された対象。19.スクリーニング前の2週間以内に、シクロホスファミドで治療された対象。20.スクリーニング前の24週以内に、リツキシマブ、アバタセプト、静脈注射免疫グロブリンIVIg、血漿交換法又は他の生物療法により治療された対象。21.スクリーニング前の52週以内に、アルキル化剤ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、ビンクリスチン、プロカルバジン又はエトポシド等のシクロホスファミド以外で治療された対象。22.スクリーニング前の24週以内に、治験薬を受けた対象。23.ベースライン往診前の2週間以内におけるCYP3A4阻害薬の使用フルオキセチンについて1ヶ月。24.スクリーニング往診前の2年以内におけるアミオダロンの使用。25.例えば、MMF、コルチコステロイドに対する公知の過敏症、もしくは、マンニトール、メグルミン又はナトリウムステアリルフマラートに対する過敏症のように、治験薬の投与を不可能にし得る公知の薬剤過敏症。26.研究往診及び研究手順の計画された予定に従うことのできない対象。研究計画これは、活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するための、標準ケアMMF及びステロイドと組み合わせた、第IIa相の無作為研究であり、二重盲検試験であり、プラセボ対照試験である。本研究では、標準ケアMMF及びステロイドとの組み合わせにおいて、活動性SLEを有する対象に対するラキニモドの2つの用量0.5mg及び1mg/日の生体指標、臨床効果、安全性、忍容性を評価する。すべての無作為対象が、ベースライン時においてMMFを受ける。加えて、メチルプレドニゾロン静脈内注射IVが、すべての無作為対象の部位に投与される。また、プレドニゾン/プレドニゾロンが、処方の下に、すべての無作為対象に提供される。MMF、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾン/プレドニゾロンに加えて、すべての無作為対象が、ラキニモド0.5mg、ラキニモド1mg又は適合するプラセボのいずれかをベースライン時に受ける。ラキニモド/プラセボカプセルは、毎日同じ時間に経口により服用される。ラキニモド/プラセボ及びMMFは、同時に服用されてもよいし、時隔をもって服用され得もよいラキニモド/プラセボは一日に一回服用されるのに対し、MMFは一日に二回服用され得ることに留意。対象は、ベースライン前の4週までに研究適格性について評価される。適任性を有する対象は、最初に、以下に示す2つの治療群の一つに1:1の比において無作為に選ばれる。1.3日間、ラキニモド0.5mg及びミコフェノール酸モフェチル標的用量-2g/日及び静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日、次いで、経口プレドニゾロン/プレドニゾン初回投与量-40mg/日。2.3日間、ラキニモド用のプラセボ及びミコフェノール酸モフェチル標的用量-2g/日及び静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日、次いで、経口プレドニゾロン/プレドニゾン初回投与量-40mg/日。少なくとも4週の治療を終えた少なくとも10人の対象のデータに基づき、ラキニモド1mg用量群に対する登録が、次の研究安全委員会の認定に開始される。認定されると、以下の3つの治療群の一つへの無作為選別が、対象とする全登録が治療群あたり対象が約15人となる割合で生じる。脱落者に代わる人の補充はない。1.3日間、ラキニモド0.5mg及びミコフェノール酸モフェチル標的用量-2g/日及び静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日、次いで、経口プレドニゾロン/プレドニゾン初回投与量-40mg/日。2.3日間、ラキニモド1mg及びミコフェノール酸モフェチル標的用量-2g/日及び静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日、次いで、経口プレドニゾロン/プレドニゾン初回投与量-40mg/日。3.3日間、ラキニモド用のプラセボ及びミコフェノール酸モフェチル標的用量-2g/日及び静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日、次いで、経口プレドニゾロン/プレドニゾン初回投与量-40mg/日。全研究の治験責任医師は、1mg用量群のスクリーニング開始及び/又は無作為化を知らされる。スクリーニング段階のすべての対象は、適任性を有する場合には、3つの治療群のいずれかに無作為選別される。予定された来診が、スクリーニング時、ベースライン時、並びに、1週、2週、3週、4週、6週、8週、10週、12週、16週、20週、24週、及び、28週のフォローアップ時になされる。ベースライン往診時、ラキニモド/プラセボに加えて、すべての対象が一日に二回BID、MMF500mgを受け、第1週の時に1gBIDに増加される。更に、すべての対象は、3日間、静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日を受け、次いで、経口プレドニゾロン/プレドニゾン40mg/日を受け、定型的なステロイド漸減療法に基づき、第20週の終わりには10mg/日以下となるまで徐々に減らされる。ラキニモド/プラセボを使用した治療は往診第24週で停止し、フォローアップ/研究終了の往診が第28週になされる。往診第24週より前の早期に研究を終了した対象は、早期の終了往診の4週以内にフォローアップ往診のために現れることが好ましい。安全、その他の理由による予定外の往診は、研究の間のいつでもすることができる。研究期間中、ブリティッシュアイルズループスアセスメントグループBILAG2004スコア及びペイシェントアンドエバリュエーターグローバルアセスメントスコアズPatientandEvaluatorGlobalAssessmentScoresPGA、EGA、日常的安全性臨床試験、PK分析ラキニモド、及びMMF、疾患関連免疫試験及び生体指標が評価される。標準ケアとの組み合わせループス腎炎は、SLEのもっとも深刻な兆候の一つであり、腎機能を回復させ、更なる悪化を阻止し、予後を改善するために緊急治療を必要とする。このため、本試験に登録されたすべての対象が、ラキニモド/プラセボに加えて、標準ケア治療[MMF及びステロイド]を受ける。MMFは、特にループス腎炎の治療を示唆するものではないが、その認識された臨床効率及び有効な安全性プロフィールのために、上述した標的母集団の標準ケアと考えられているGinzler、2005年;Chan、2000年;Appel、2007年、Isenberg、2008年。ループス腎炎における反応を誘発するための標準MMF投薬は、2-3g/日の範囲に及ぶ。本試験に登録されたすべての対象は、2g/日の標的用量を受ける。反応がない場合には、プロトコルに規定されているように、治験責任医師が3g/日に増加され得る。MMFは、経口コルチコステロイド0.5-1mg/kgと組み合わせて広く使用されるが、コルチコステロイドは徐々に減らされるBoumpas、2005年。ステロイドは試験分析の効果を混乱させ得るので、ステロイド投薬及び漸減におけるばらつきを最小限にするために、本研究に登録されたすべての対象は、試験の最初の3日間は静脈内IVステロイド500mg/日を受け、次いでプレドニゾン/プレドニゾロン40mg/日の定量的な経口投与を受ける。経口ステロイドは、所定の漸減スキームに従い、第20週の終わりまでに10mg/日に徐々に減少される。漸減スキームは、認められた標準漸減療法であり、研究における標準治療に使用されることでばらつきを低減している。治験責任医師は、臨床判断時に、個々の対象の治療に対する反応に基づき、定常的なスキームから逸脱することを選択することがある。そのような対象は試験における参加を継続することが許容されるが、プロトコル違反者及び又は治療の失敗とされる。投与量選択及び連続コホート登録:臨床前及び臨床上データは、ラキニモドの効果が用量依存性であり、用量が高くなる場合の評価の根拠となっている。評価されたラキニモドの最高用量、1.2mg及び2.4mgが、健康なボランティアとMS対象において研究された研究99506202及びTQT-LAQ-122。健康なボランティアでは、投与量2.4mg/日まで忍容性があったが、MS患者においては、投与量2.4mg/日で臨床兆候及び症状なしに炎症性指標の上昇がもたらされた。本研究において、0.5mg/日と1mg/日のラキニモド投与量が選択され、合理的な治療域を提供すると考えられている。これは、活動性ループス腎炎患者におけるラキニモドの安全性、忍容性及び臨床効果を評価するための最初の研究であり、高用量のラキニモドのデータの存在には限りがあるため、連続登録申請がなされる。対象は、最初に2つの治療群:ラキニモド0.5mgを使用した標準ケアとプラセボを使用した標準ケアの一方に1:1の割合で無作為選別される。少なくとも4週の治療を終えた少なくとも対象10人のデータに基づき、安全委員会の承認のみに従い1mg投与量群の登録が開始される。PK分析以下に示すように、PK評価のための血液サンプルがすべての対象から収集される。1.往診第4週-投与前、投与後15分、30分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間におけるPKプロファイルラキニモド及びMMF全体。2.往診第12週及び第24週-投与前トラフプラズマ濃度-ラキニモド及びMMF。3.往診第28週MMF-投与前トラフプラズマ濃度-MMF。遺伝薬理学的サブスタディ遺伝薬理学的サブスタディのための血液サンプルが、セパレートインフォームドコンセント用紙にサインし、倫理委員会に承認されたすべての対象から収集される。薬歴、治療歴/併用薬、併用治療特段の除外基準がない限り、SLEのための任意の医薬/治療が本研究へのエントリーに先行され得る例えば、抗マラリア剤、NSAID、COX-2阻害剤、スタチン、ACE阻害剤、ARB、コルチコステロイド、経口抗血液凝固剤及びビスフォスフォネート。研究中に許可されるミコフェノール酸モフェチルMMF1.MMF投与が、第1週は500mgBIDで開始され、第2週から研究期間を通して1gBIDに増加される。a.ベースライン前に既にMMF治療をされた対象のために、臨床試験計画書プロトコルにより下記が認められる:i.MMF用量=2g:研究の残存期間中はMMF2gを継続。ii.MMF用量>1g且つ<2g:ベースライン時にMMF2gに増加し、研究の残存時間中は継続。iii.MMF用量≦1g:プロトコルに従い継続。2.MMF用量は、MMFに過敏の場合には、治験責任医師の裁量において、最低1g/日まで低減され得る。3.治療第12週のプロトコルにより規定された反応のない対象には、MMF用量を1.5mgBIDに増加することが認められる。これらの対象は、治療失敗とみなされるが、試験への参加を継続することはできる。無反応は、第12週以降のタンパク/クレアチニン比>3であり、且つ、ベースラインと比べて20以以上減少しなかったことと定義される2週間以内の反復測定により確認される。測定の少なくとも1つ24時間採尿であるべきである。4.治療の最初の24週の間、常にMMF用量>2g/日であることは、治療の失敗とみなされる。5.絶対好中球数<1300/mm3の場合、MMFの投与は中断されるか低減される。6.絶対好中球数<1000mm3の場合、試験薬ラキニモド/プラセボ及びMMFは止められ、対象は時期を早めて研究への参加を終了すべきである。7.何らかの理由による、治療段階の間の合計で14日を超えてのMMF用量の1g/日未満への低減、もしくは、合計で7日を超える一時的な投与中断は、重要なプロトコル違反とみなされる。上記パラメーターを超える対象は、治験責任医師の臨床判断に基づき、試験への参加を継続することができる。8.投与計画は、治験責任医師の裁量の下に副作用を低減させるために、合計投与量を変えることなくBIDから一日三回TIDに変更することができる。9.MMFは、フォローアップ期間中にも投与され得る。研究中に許可されるコルチコステロイド1.すべての対象は、ランダム化時に静脈内IVメチルプレドニゾロン500mg/日を3日間を受け、次いで、40mg/日の量で経口プレドニゾロン/プレドニゾンを投与される。この投与量は、表2に示される予め設定された漸減スキームに従い徐々に低減される。[ベースライン往診時に、投与後のバイタルサインに続き、静脈内メチルプレドニゾロンを投与されるべきである。]2.プロトコルにより認められた投与量より高い投与量を受け、もしくは、第20週の終わりに、プレドニゾロン/プレドニゾン用量≦10mg/日を達成することのできず、予め設定された漸減スキームに適合することのできない対象は、試験への参加を継続することは許可されるが、重大なプロトコル違反者であり、治療の失敗とみなされる。3.先の投与量と比べて5mg/日よりも大きな増分によりステロイド用量を漸減させた対象、もしくは、少なくとも2週間同じ用量を維持しない対象は、試験への参加を継続することは許可されるが、重大なプロトコル違反者とみなされる。[プレドニゾロン/プレドニゾン20mgから、17.5mgを介さずにプレドニゾロン/プレドニゾン15mgへ、もしくは、15mgから12.5mgを介さずに10mgへ漸減することは、第13週の早い時期にプレドニゾロン/プレドニゾン10mgを達成することを可能とするため、許可される。]4.コルチコステロイドの用量は、治験責任医師の裁量の下に、プロトコルの漸減制限の範囲内である限り、可能な最低用量10mg/日より低い用量に減少させることができる。5.研究治療期間中における静脈内IV又は筋肉内IMステロイドの使用プロトコルで認められている以外は、重大なプロトコル違反であり、治療の失敗とみなされるが、対象は、試験への参加を継続することは許可される。関節内又は吸入ステロイドは、治験責任医師の裁量の下に治療期間中に使用することができ、プロトコル違反とはみなされない。6.往診第20週から第24週まで、対象は、安定したステロイド用量で維持されるべきである。[第20週の用量からプレドニゾロン/プレドニゾン5mg未満の変化と規定される。]プロトコルにより認められない投与量の増大は、治療の失敗とみなされる。他の医薬1.ACE阻害剤/ARBは、研究中は安定に維持されるべきであり、そうでなければプロトコル違反となる。治療期間中における新たな治療又は投与量の増加は、治療の失敗とみなされる。2.抗マラリア剤又はスタチンの新たな治療又は投与量の変更は、治験責任医師の裁量の下に、治療期間の最初の4週は認められるが、試験中は安定に維持される。最初の4週に続いての新たな治療もしくは投与量の変更は、プロトコル違反とみなされる。3.骨髄保護治療例えば、ビスフォスフォネートは、試験期間中、認められる。4.治療期間中におけるCYP1A2例えば、ワルファリンの使用は認められるが、これらの薬物で治療される対象は、生じ得るこれらの効果の低減を観察すべきである。5.ループス腎炎の治療における上掲に特記した以外の薬物は、研究の進行中は認められない。6.ステロイド系ではない抗炎症剤NASID又はCOX-2阻害剤の、投与/投与計画の新規もしくは変更は、治療期間中は回避されるべきである。7.研究治療期間中における、SLEについての救援治療プロトコルにより認められておらず、腎性は非腎性兆候のために投与されるすべての新規な薬物/治療もしくは投与量増加は、重大なプロトコル違反となり、治療の失敗とみなされる。研究治療期間中における、すべての新規な生物学的処理、又は、新規な免疫抑制薬もしくは細胞毒性薬、IV-Ig、血漿交換は、治療の失敗とみなされ、早期の終了となる。8.CYP3A4の阻害剤は、研究中ベースライン前の2週からフォローアップ期間の最後までは認められない。ラキニモドの治療中止の場合には、CYP3A4の阻害剤は、30日まで回避されるべきである。9.弱毒化生ワクチンの使用は、研究中フォローアップ期間を含むは回避されるべきである。フォローアップ期間フォローアップ期間中は、研究治療期間中に処方されるMMF、ステロイド又は他の薬物の安定した投与量を維持するためにすべての試みがなされる。予め設定された脱離基準/治療の失敗以下に示すいずれによっても、研究は早期終了となる。1.8週以降から、タンパク尿の改善のない血清中クレアチニンの、下記に規定される増加2週間以内の反復測定により確認:a.血清中クレアチニン>1.3mg/dLであり、ベースライン値より少なくとも25高い;b.タンパク/クレアチニン比が、ベースラインと比較して25以上減少しなかった測定の少なくとも1回において24時間採尿により確認。2.8週以降から、タンパク/クレアチニン比が、ベースラインと比較して2倍であり、タンパク/クレアチニン比>3である2週間以内の反復測定により確認される。測定の少なくとも1つは、24時間採尿であるべきである。結果判定法反応の定義1.完全反応CR:タンパク/クレアチニン比<0.5であり、且つ、[ベースラインと比べて少なくとも25まで血清中クレアチニンが減少すること、又は、血清中クレアチニン<1.3mg/dLであること]。2.部分反応PR:完全反応の基準に適合せず、安定した血清中クレアチニン血清中クレアチニン<1.3mg/dLであるか、又は、ベースラインから10を超えて上昇しなかったにおいて、タンパク/クレアチニン比において少なくとも50減少し、且つ、タンパク/クレアチニン比<3であること。分析は、ベースライン時、往診第12週、往診第24週/往診第24週より前の早期終了時、往診第28週、または、予め設定された脱離基準又は無反応を確認するために、他の予定された、あるいは予定されていない往診時における24時間採尿に基づく。3.BILAG腎臓反応:ベースライン時における腎臓A又はBからC又はDへの変化として定義される。4.BILAG実質的レスポンダー:ベースライン時の少なくとも1つの系が1又はBである場合に、最後の測定値LOVにおけるすべての系がC又はD/Eであることと定義される。臨床効果の判定法腎臓系1.第24週において完全又は部分反応を有し、治療の失敗のない対象の割合完全反応又は部分反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。分析は、適切な往診からのスポット採尿のタンパク/クレアチニン比に基づく。アルブミン/クレアチニン比スポット採尿及び合計タンパク/クレアチニン及びアルブミン/クレアチニン24時間採尿に基づく分析も実施される。2.第24週において完全反応を有し、治療の失敗のない対象の割合完全反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。3.第24週においてBILAG腎臓反応を有し、治療の失敗のない対象の割合第24週においてBILAG腎臓反応にある無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。4.第20週の終わりまでプレドニゾン/プレドニゾロン用量≦10mgで治療され、第24週まで安定した投与量を維持する対象の割合第20週の終わりまで10mg/日以下のプレドニゾン/プレドニゾロン用量で治療され、この投与量を第24週まで安定して維持した無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。5.治療の失敗のない、完全又は部分反応までの時間各対象は、治療の失敗なく完全又は部分反応が達成された時間を割り当てられる。早期の終了又は完了した対象は、試験中に最後の使用可能な時間を有する右側打ち切りである。カプランマイヤー推定値が生存率曲線を用いて示される。6.第24週でのタンパク:クレアチニン比/24時間尿中タンパクにおける変化第24週でのタンパク:クレアチニン比/24時間尿中タンパク、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。7.第24週での血清中クレアチニン及び糸球体ろ過量GFRMDRD式を適用における変化第24週での血清中クレアチニン及び糸球体ろ過量GFRMDRD式を適用、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。一般的SLE及び生体指標1.第24週での実質的BILAGレスポンダーの割合第24週において実質的BILAG反応を有する無作為母集団から算出される対象の数と百分率は、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。2.第24週での抗二本鎖DNA、C3、C4、CH5及び抗C1qにおける変化第24週での抗二本鎖DNA、C3、C4、CH5及び抗C1q、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。同様に、ベースライン時の正常から異常にシフトした対象の数と百分率が、試験における週及び治療群により、表形式で示される。3.ht研究の間の任意の時に新規なBILAGA又はBを有する対象の割合治療期間24週中の任意の時に、新規なBILAGA又はBを経験した無作為母集団から算出される対象の数と百分率が、治療群により、表形式及びグラフ形式の双方で示される。4.第24週でのペイシェントアンドエバリュエーターグローバルアセスメントPGA及びEGAにおける変化第24週でのPGA及びEGA、並びに、ベースラインからの変化の記述統計学が、治療群により、表形式及びグラフ形式で示される。5.サイトカイン並びにケモカイン血清及びPBMCの上澄みと尿、遺伝子発現、及び、細胞表面マーカーPBMC生物指標並びにベースラインからの変化の記述統計学が、試験における週及び治療群により、表形式及びグラフ形式で示される。安全性及び忍容性測定1.有害事象AEの出来事、頻度及び重症度2.臨床検査値の変化3.バイタルサインの変化4.ECGの変化5.治療を早期に中断した対象の割合6.AEのために治療を早期に中断した対象の割合7.早期治療中断までの時間8.AEによる早期治療中断までの時間忍容性の分析は、有害事象のために研究を完了し損ねた対象の数に基づく。結果本研究は、活動性ループス腎炎患者における、プラセボと比較した、標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドとの組み合わせにおけるラキニモドの1日用量0.5mg及び1.0mgの有効性、忍容性及び安全性を評価する。その結果により、活動性ループス腎炎におけるラキニモド、MMF及びステロイドの組み合わせの効果は、各薬剤を単独で添加した効果よりかなり良好であることが示されている。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、活動性ループス腎炎を治療するのに有効である。更に、組み合わせて使用される場合の各薬剤の量は、各薬剤が単独で投与される場合より、対象における活動性ループス腎炎の治療により有効である。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、対象における完全反応CRをもたらす。ここで、完全反応CRは、タンパク/クレアチニン比<0.5であり、且つ、[ベースラインと比べて少なくとも25まで血清中クレアチニンが減少すること、又は、血清中クレアチニン<1.3mg/dLであること]と定義される。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、対象におけるタンパク尿を低減させる。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、対象における部分反応をもたらす。ここで、部分反応PRは、完全反応の基準に適合せず、安定した血清中クレアチニン血清中クレアチニン<1.3mg/dLであるか、又は、ベースラインから10を超えて上昇しなかったにおいて、タンパク/クレアチニン比において少なくとも50減少し、且つ、タンパク/クレアチニン比<3であること、と定義される。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、研究期間中に対象のタンパク/クレアチニン比をベースラインと比較して少なくとも50まで減少させる。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、研究期間中に対象のタンパク/クレアチニン比を0.3以下に減少させる。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、研究期間中に対象の糸球体ろ過量GFRを、ベースラインと比較して少なくとも25まで増大させる。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、研究期間中に対象の糸球体ろ過量GFRを70ml/分/1.73m2より大きい値に増大させる。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、研究期間中に対象の糸球体ろ過量GFRがベースラインと比較して10以下に減少することを制限する。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、尿沈渣を除去する。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、研究期間中に対象のBILAGインデックスを改善する。標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモド0.5mg又は1mgを連日経口投与することは、十分に耐用性があり、毒性はない。このように、これらの結果により、標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモドを投与することは、活動性ループス腎炎の治療に有効であることが示された。更に、これらの結果により、標準ケアミコフェノール酸モフェチルとステロイドと組み合わせてラキニモドを投与することは、各薬剤が単独で投与される場合より、活動性ループス腎炎の治療に実質的により有効であることが示された。リファレンス1.CellCept登録商標:Physician’sDeskReferenceMedicalEconomicsCoInkMontvaleNJ200926222629.2.ループス腎炎MedlinePlusOnlineaserviceofUSNationalLibraryofMedicine8600RockvillePikeBethesdaMD20894及びNationalInstitutesofHealthDepartmentofHealthHumanServices3.全身性エリテマトーデスSystemicLupusErythematosusTheMerckManual第17版、MarkHBeersMDRobertBerkowMD編集、WhitehouseStationNJMerckResearchLabs19994.013028299506202AdoubleblindrandomizedrepeatdosedoseescalationstudyofABR215062versusplaceboinhealthyvolunteersandpatientswithmultiplesclerosisActiveBiotechResearchABスウェーデンFinalClinicalTrialReport2002年1月.5.03506207AnopensafetystudyonlaquinimodinpatientswithmultiplesclerosisActiveBiotechResearchABスウェーデンFinalClinicalTrialReport2007年4月.6.0430067275106101DeterminationoftheeffectsofABR212616ABR215050ABR215062andABR215757ontheactivitiesofCYP1A2andCYP3A4incryopreservedhumanhepatocytesInVitroTechnologiesUSA2004年2月最終報告.7.0430518275108102DeterminationoftheeffectsofABR215062onCYP1A2andCYP3A4incryopreservedhumanhepatocytesInVitroTechnologiesUSA2004年8月最終報告.8.9830089PNU215045PNU215062EffectsoncytochromeP450enzymesinfemaleSpragueDawleyratsLundResearchCenterABActiveBiotechGroupスウェーデン.1998年11月最終報告.9.9830133PNU215062EffectsoncytochromeP450enzymesinfemaleSpragueDawleyratsLundResearchCenterABActiveBiotechGroupスウェーデン.1998年11月最終報告.10.AtwoperiodopenlabelonesequencecrossoverstudyinhealthysubjectstoassessthepotentialinteractionoffluconazoleonlaquinimodpharmacokineticsPRACSInstituteCeteroResearchNDUST2009年6月最終報告.11.AppelGBDooleyMAGinzlerEMMycophenolatemofetilcomparedwithintravenouscyclophosphamideasinductiontherapyforlupusnephritisAsprevaLupusManagementStudyresults47AofJASN第18巻、2007年10月.12.AustinHABalowJEDiffuseproliferativeLupusNephritisIdentificationofspecificpathologicfeaturesaffectingrenaloutcomesKidneyInternational198468969513.BevraHahn全身性エリテマトーデスSystemicLupusErythematosusInBrauwaldEFauciASKasperDLHauserSLLongoDLJamesonJL編集.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicineNewYorkMcGrawHillProfessional200119222814.BoumpasDTOptimumtherapeuticapproachesforLupusNephritisWhatTherapyandforwhomNatureClinicalPracticeRheumatology20051223015.BrentLHLupusNephritisEmedicine200816.ChanTMLiFKTangCSEfficacyofmycofenolatemofetilinpatientswithdiffuseproliferativeLupusnephritisNEngJMed20003431156116217.FDA2005DraftGuidancdforIndustrySystemicLupusErythematosusDevelopingDrugsforTreatment18.FosterKirkMDMarkowitzGlenSMDARevisedClassificationofLupusNephritisInwiththeNewAdvancesinAnatomicPathology2004年9月、第11巻、第5号、pp27727819.GinzlerEMDooleyMAAranowCMycophenolateMofetilorintravenousCyclophosphamideforLupusNephritisNEngJMed20053532219222820.IsenbergDAppealGBContrerasGDooleyMAGinzlerEMJayneDSanchezGuerreroJWofsyDYuXSolomonsNInvludenceofraceethnicityonresponsetolupusnephritistreatmenttheALMSstudyRheumatology2010年1月;4912840Epug2009年11月20日.21.KuruczISTothKNemethKTorokVCsillikPerczelAPatakiCSalamonZNagyJISzekelyKHorvath及びNBodorPotencyandspecificityofthepharmacologicalactionofanewantiasthmatictopicallyadministeredsoftsteroidetiprednoldicloacetateJPharmacolExpTher307839222.PetriMEpidemiologyofsystemiclupuserythematosusBestPractResClinRheumatol20021684785823.PolmanC等、2005年.TreatmentwithlaquinimodreducesdevelopmentofactiveMRIlesionsinrelapsingMSNeurology6498799124.SandbergWollheimM等、2005年.48weekopensafetystudywithhighdoseorallaquinimodinpatientsMultScler11S154アブストラクト25.SharabiAAHavivHZingerMDayan及びMosesAmeliorationofmurinelupusbyapeptidebasedonthecomplementaritydeterminingregion1ofanautoantibodyascomparedtodexamethasonedifferenteffectsoncytokinesandapoptosisClinImmunology11914615526.SharabiAHZingerMZborowskyzmSthoeger及びEMozesApeptidebasedonthecomplementaritydeterminingregion1ofanautoant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