"式Iの化合物であって、式中、Wa2はCR5またはNであり;Wa3はCR6またはNであり;Wa4はCR7またはNであり;ここで、Wa2、Wa3、およびWa4から選択される多くとも2個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり;Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:であり、ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しないまたは-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4であり;R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdは、であり;R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、-CONH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロゲンである、化合物。式Iの化合物が式Ibの化合物である、請求項1に記載の化合物。R3が五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリール、六員ヘテロアリールまたは六員非芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。R3がである、請求項1に記載の化合物。Bが部分、式IIである、請求項1に記載の化合物。Wcが六員アリールまたはシクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。qが0または1である、請求項6に記載の化合物。R1が水素、アルキル、アルコキシ、アミド、ハロ、シアノ、またはニトロである、請求項7に記載の化合物。qが1であり、R2がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロである、請求項7に記載の化合物。Yが-O-、-S=O2、-C=O-、-NR9-またはNR9-C=O-である、請求項1に記載の化合物。Xが-CHR9z-である、請求項1に記載の化合物。zが1、2または3である、請求項11に記載の化合物。R9が水素またはアルキルである、請求項11に記載の化合物。Wdがである、請求項1に記載の化合物。R6が水素、ハロ、シアノまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。R7が水素、ハロ、シアノまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。R8が水素、ハロ、シアノまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。対象のPI3K媒介障害を治療する方法であって、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。前記障害が癌、炎症性疾患または自己免疫疾患である、請求項19に記載の方法。対象のPI3K媒介障害の治療のための薬剤の製造における、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物または請求項18に記載の薬学的組成物の使用。したがって、同じクラスの残りのアイソフォームの活性に実質的に影響を与えず、選択的にクラスIのPI3Kの特定のアイソフォームを阻害することができるPI3K阻害薬に対する必要性が依然存在する。特に、PI3Kβの活性に実質的に影響を与えずに、PI3Kδおよび/またはPI3Kγを選択的に阻害することができる阻害薬は、対象におけるPI3Kβ活性の不必要な下方制御に関連する1つ以上の可能な副作用を低減するであろう。そのような阻害薬は、主としてPI3Kδ/γによって媒介される疾患の症状を改善するのに効果的である。本開示は、この要求に対処し、関連する利点も同様に提供する。一態様において、式I:の化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、式中、Wa2はCR5またはNであり;Wa3はCR6またはNであり;Wa4はCR7またはNであり;ここで、Wa2、Wa3、およびWa4から選択される多くとも2個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり;Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:であり、ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しない、または-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4であり;R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdは、であり;R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、-CONH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロゲンである。特定の実施形態において、下記式Ibの化合物またはその薬学的に許容される形態が提供され、式中、Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:であり、ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しないまたは-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4であり;R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdは、であり;R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、-CONH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロゲンである。特定の実施形態において、R3は、五員ヘテロアリール;五員非芳香族複素環;六員アリール;六員ヘテロアリール;六員非芳香族複素環;縮合五/六員二環式ヘテロアリール;縮合五/六員二環式非芳香族複素環;五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールもしくはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環で置換されたC1~C6アルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールもしくはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環と直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、R3は、2を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたC1~C6アルキル基;架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は分枝C4~C12アルキル基であり、ここで、前記分岐アルキル基は少なくとも1個の末端t-ブチル基を含んでいる。幾つかの実施形態において、R3は五員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R3は五員非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、R3は六員アリールである。幾つかの実施形態において、R3は六員ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R3は六員非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、R3は縮合五/六員二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R3は縮合五/六員二環式非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、R3は五員ヘテロアラルキルである。幾つかの実施形態において、R3は五員非芳香族ヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施形態において、R3は六員アラルキルararalkylである。幾つかの実施形態において、R3は六員ヘテロアラルキルである。幾つかの実施形態において、R3は六員非芳香族ヘテロシクリルアルキルである。幾つかの実施形態において、R3は縮合五/六員二環式ヘテロアラルキルである。幾つかの実施形態において、R3は縮合五/六員二環式非芳香族ヘテロシクリルアルキルである。特定の実施形態において、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有している。幾つかの実施形態において、R3はNであり、ここで、Nは、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有している。幾つかの実施形態において、R3はNであり、ここで、Nは、直接アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルと共有結合を有している。幾つかの実施形態において、R3はNであり、ここで、Nは、直接ヘテロシクリルと共有結合を有している。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリルは4-テトラヒドロ-2H-ピランである。幾つかの実施形態において、R3はである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はC1-6アルキル例えば、メチルである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1-6アルキル例えば、メチルである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1-6アルキル例えば、メチルである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1-6アルキル例えば、メチルである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はC1-6アルキル例えば、メチルである。幾つかの実施形態において、R13はHである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はC1-6アルキル例えば、メチルである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はハロゲン例えば、フルオロである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、R13はHである。幾つかの実施形態において、R13はアルコキシ例えば、メトキシである。特定の実施形態において、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に0、1、2または3個のR13基で置換されていてもよい五または六員環を形成することができる。特定の実施形態において、Bは水素である。特定の実施形態において、Bが部分、式II:である先の式の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、Wcはアリールまたはヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wcは六員アリール例えば、フェニルである。幾つかの実施形態において、qは0である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。幾つかの実施形態において、qは1である。幾つかの実施形態において、R2はハロ例えば、フルオロである。幾つかの実施形態において、Wcはシクロアルキル例えば、シクロプロピルである。幾つかの実施形態において、qは0である。幾つかの実施形態において、R1は水素である。特定の実施形態において、Yは存在しない。幾つかの実施形態において、Xは-CHR9z-である。幾つかの実施形態において、zは1である。幾つかの実施形態において、R9は独立して水素である。幾つかの実施形態において、R9は独立してアルキル例えば、メチルである。特定の実施形態において、Wdはである。幾つかの実施形態において、Ra’は水素である。幾つかの実施形態において、Ra’は-NH2である。幾つかの実施形態において、Wdはである。幾つかの実施形態において、R12はハロゲン例えば、フルオロである。幾つかの実施形態において、R12はシアノである。幾つかの実施形態において、R12は-CONH2である。幾つかの実施形態において、Ra’は水素である。幾つかの実施形態において、Wdはである。幾つかの実施形態において、Ra’は-NH2である。幾つかの実施形態において、R12はハロ例えば、フルオロまたはヨードである。幾つかの実施形態において、R12はシアノである。幾つかの実施形態において、R12はハロアルキル例えば、トリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Wdはである。幾つかの実施形態において、Ra’はシアノである。幾つかの実施形態において、R12は-NH2である。幾つかの実施形態において、Wdはである。幾つかの実施形態において、Wdはである。特定の実施形態において、R3はである。幾つかの実施形態において、Ra’は-NH2である。幾つかの実施形態において、R12は水素である。特定の実施形態において、R6は水素である。幾つかの実施形態において、R7は水素である。幾つかの実施形態において、R8は水素である。幾つかの実施形態において、R6、R7およびR8は水素である。特定の態様において、式IまたはIbの化合物が提供される。ここで、Bは部分、式IIであり、式中、Wcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり;qは0または1の整数であり;R1は水素、アルキル、またはハロであり;R2はアルキルまたはハロであり;R3は、五員ヘテロアリール、六員ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式ヘテロアリール基である。特定の態様において、式IまたはIbの化合物が提供され、式中、Bは部分、式:であり、ここで、Wcはアリールまたはシクロアルキルである。様々な実施形態において、R3は、非窒素ヘテロ原子を除外することができるという条件で1または2個の窒素原子を含む。様々な実施形態において、R3は、フェニル、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、イミダゾールおよびピロリジンから選択される置換または非置換の基である。例えば、R3基はC1~C6アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。式Iの化合物の幾つかの実施形態において、Yは存在せず、かつWdはである。他の実施形態において、Yは存在し、かつWdはである。幾つかの実施形態において、式IV-Aの構造:を有する化合物が提供される。特定の実施形態において、R12は単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、または非芳香族ヘテロシクリルである。例えば、R12は置換ベンゾキサゾールであってもよい。特定の実施形態において、R3は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジンおよびピロリジンから選択される置換または非置換基である。R3基は、C1~C6アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、上記式のいずれかの化合物が提供され、式中、Xは-CHR9z-であり、ここで、R9はメチルであり、z=1であり;Wdはである。したがって、幾つかの実施形態において、本化合物は、1個の立体中心を有し、ここで、前記立体中心はS-立体配置またはR-立体配置中に存在し得る。幾つかの実施形態において、式V-A2の構造:を有する化合物が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物例えば、式V-A2の化合物は、ラセミ混合物例えば、RまたはS立体異性体のいずれかの鏡像体過剰率約10未満の中に存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物例えば、式V-A2の化合物は、鏡像体過剰例えば、約10、50、75、85、90、95、97、99以上のR立体異性体中に存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物例えば、式V-A2の化合物は、鏡像体過剰例えば、約10、50、75、85、90、95、97、99以上のS立体異性体中に存在する。特定の実施形態において、R3は、0、1、2または3回出現するR13で置換されたフェニル、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、イミダゾールまたはピロリジンである。幾つかの実施形態において、R13はC1~C6アルキル例えば、メチルである。幾つかの実施形態において、R13はハロゲン例えば、フルオロである。幾つかの実施形態において、R3が、ピロール、フラン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチオフェン基から選択される五員ヘテロアリール;ピロリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェン基から選択される五員非芳香族複素環;ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンから選択される六員ヘテロアリール;ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびチアンから選択される六員非芳香族複素環;ならびにインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、およびプリンから選択される縮合五/六員二環式ヘテロアリールから選択され;そのそれぞれが、0、1、2または3回出現するR13で置換されていてもよい、化合物が提供される。特定の実施形態において、R3はピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択され;そのそれぞれは、0、1、2または3回出現するR13で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R3はR13で置換されていてもよく、R13はC1~C6アルキル例えば、メチルまたはハロゲン例えば、フルオロである。幾つかの実施形態において、R3がから選択される化合物が提供され、ここで、R13は、H、C1~C6アルキル例えば、メチルまたはハロ例えば、フルオロである。幾つかの実施形態において、R13はC1~C6アルキル例えば、メチルである。幾つかの実施形態において、R13は、ハロ例えば、フルオロである。幾つかの実施形態において、R3はから選択される。特定の実施形態において、Bは部分、式IIであり、式中、Wcはアリールまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、Wdはから選択され、式中、R3は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択することができ;そのそれぞれは、0、1、2または3回出現するR13で置換されていてもよく、Bは部分、式II;であってよく、ここで、Wcはアリールまたはシクロアルキルであり;Wdはから選択される。特定の実施形態において、R13は、C1~C6アルキル例えば、メチルまたはハロゲン例えば、フルオロである。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に調節する。特定の実施形態において、本化合物は、ベータアイソフォームよりデルタアイソフォームを選択的に阻害する。非限定的な例として、選択性の比は、約10倍より大きく、約50倍より大きく、約100倍より大きく、約200倍より大きく、約400倍より大きく、約600倍より大きく、約800倍より大きく、約1000倍より大きく、約1500倍より大きく、約2000倍より大きく、約5000倍より大きく、約10,000倍より大きく、または約20,000倍より大きくなり得る。この場合、選択性は、他の方法の中でも、IC50によって測定することができる。特定の実施形態において、本明細書に開示の化合物のPI3キナーゼデルタアイソフォームIC50活性は、約1000nM未満、約100nM未満、約10nM未満または約1nM未満になり得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物例えば、医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の有効量の化合物または医薬組成物とPI3キナーゼを接触させるステップを含むホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼを阻害する方法が本明細書において提供される。特定の実施形態において、細胞中に存在するホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼを阻害する方法が提供される。その阻害は、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝病、呼吸器疾患、血栓症、および心臓病から選択される障害を患う対象中で生じ得る。特定の実施形態において、第2の治療剤が対象に投与される。特定の実施形態において、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼデルタアイソフォームを、PI3キナーゼベータアイソフォームよりも選択的に阻害する方法であって、その阻害が細胞中で起こる方法が提供される。本明細書に開示の方法の非限定的な例は、本明細書に開示の有効量の化合物または医薬組成物とPI3キナーゼデルタアイソフォームを接触させるステップを含み得る。一実施形態において、そのような接触は細胞中で生じ得る。特定の実施形態において、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼデルタアイソフォームをPI3キナーゼベータアイソフォームよりも選択的に阻害する方法であって、阻害が、癌、骨障害、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝病、呼吸器疾患、血栓症、および心臓病から選択される障害を患う対象において起こり、有効量の化合物または医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。特定の実施形態において、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼに関連する障害を患う対象を治療する方法であって、ある量の化合物または医薬組成物の前記対象への投与により、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI3キナーゼデルタアイソフォームをPI3キナーゼベータアイソフォームよりも選択的に調節するステップを含み、前記量は、PI3キナーゼベータアイソフォームよりもPI3キナーゼデルタアイソフォームを選択的に調節するのに十分である方法が、本明細書において提供される。参照による組み込み本明細書に述べられるすべての刊行物、特許文書および特許出願文書は、それぞれ個々の刊行物、特許文書および特許出願文書が、参照によって具体的に個々に組み込まれることを示すのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書において何らかの定義を含む本出願文書が優位となる。本開示の特定の実施形態を論じたが、本明細書は例示であり限定するものではない。本明細書を概観すれば、当業者には本開示の多くの変形が明白になろう。本開示の完全な範囲は、クレームをその同等物の完全な範囲と共に、および本明細書をそのような変形と共に参照することによって判断されるべきである。分子量などの物理的性質または化学式などの化学的性質に関して本明細書で範囲が使用される場合、範囲および特定の実施形態のあらゆる組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれることを意図している。特に断らなければ、本明細書およびクレームにおいて使用される成分の量、反応条件、その他を表す数はすべて、あらゆる事例で約という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。約という用語は、数値または数値範囲に言及する場合、言及される数値または数値範囲が、実験的なばらつき内のまたは統計的実験誤差内の近似であり、したがってその数値または数値範囲が、例えば、限定されないが、記載の数値または数値範囲の0.1~15の間で変わり得ることを意味する。したがって、反対に指示されない限り、本明細書および添付のクレームに述べられる数的パラメーターは、本開示によって得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。別段定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本明細書が関係する技術分野の業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および特許請求項で使用される場合、単数形a、anおよびtheは、文脈によって別段示されない限り、複数への言及を含む。本明細書において使用される場合、薬剤または生物学的に活性な薬剤は、生物学的、薬学的または化学的化合物または他の部分を指す。非限定的な例には、単純もしくは複雑な有機または無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物およびその代謝物質が含まれる。様々な化合物を合成することができ、例えば、小分子およびオリゴマー例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド、ならびに様々な核となる構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、植物または動物抽出物などの様々な天然供給源が、選別のための化合物を提供することができる。当業者には、本開示の薬剤の構造的性質に関して制約がないことが容易に理解され得る。アゴニストという用語は、本明細書で使用される場合、標的タンパク質またはポリペプチドの活性または発現の増加などの、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を惹起または増強する能力を有する化合物または薬剤をいう。したがって、アゴニストという用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の幾つかのアゴニストは、標的と特異的に相互作用する例えば、結合するが、標的ポリペプチドが成員であるシグナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を惹起または増強する化合物および/または薬剤もまた、この定義内に特に含まれる。アンタゴニストおよび阻害薬という用語は交換可能に使用され、これらは、標的タンパク質またはポリペプチドの活性または発現を阻害するなどにより、その標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物または薬剤を指す。したがって、アンタゴニストおよび阻害薬という用語は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割の文脈において定義される。本明細書の幾つかのアンタゴニストは標的と特異的に相互作用する例えば、結合するが、標的タンパク質またはポリペプチドが成員であるシグナル伝達経路の他の成員との相互作用によって、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性を阻害する化合物も、この定義内に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物学的活性の非限定的な例は、腫瘍の発症、増殖もしくは拡大、または自己免疫疾患に現れるような望ましくない免疫反応に関連するものを含む。抗癌剤、抗腫瘍剤または化学療法剤は、新生物の疾患の治療に有用な任意の薬剤を指す。あるクラスの抗癌剤は化学療法剤を含む。化学療法は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入、または坐剤の形態を含む様々な方法によって、1つ以上の化学療法薬物および/または他の薬剤を、癌患者に投与することを意味する。細胞増殖という用語は、細胞数が分裂の結果として変化する現象を指す。この用語は、増殖シグナルと一致して細胞の形態が変化した例えば寸法が増大した細胞成長も包含する。本明細書で使用される、共投与、組み合わせて投与するという用語およびそれらの文法的に同等の形態は、2種以上の薬剤を対象に投与して、その結果、両方の薬剤および/またはそれらの代謝物が同時に対象内に存在することを包含する。共投与は、別個の組成物としての同時投与、別個の組成物としての異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物としての投与を含む。有効量または治療有効量という用語は、以下に説明する疾患の治療を含むが、これらに限定されない、意図した適用を行うのに十分な、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指す。治療有効量は、意図した適用インビトロまたはインビボ、または治療を受ける対象および病状、例えば対象の体重および年齢、病状の重症度、投与方式などに応じて変わり得るが、これは当業者によって容易に決定することができる。この用語は、標的細胞において特定の反応を誘発する用量、例えば血小板粘着および/または細胞遊走を低減する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与レジメン、他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、化合物が投与される組織および化合物が運搬される物理的な送達系に応じて変わる。本明細書において使用される場合、治療、治療する、寛解、および改善という用語は、本明細書において交換可能に使用される。これらの用語は、有利な結果または所望の結果治療的利益および/または予防的利益を含むが、これらに限定されないを得るための手法を指す。治療的利益は、処置を受ける基礎障害の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、患者が依然として基礎障害に罹患し得るにもかかわらず、患者に改善が認められるような基礎疾患に関連する1つ以上の生理学的症候の根絶または改善をもって達成される。予防的利益のために、特定の疾患が診断されていない場合でも、その疾患の発症の危険がある患者、または1つ以上の複数の疾患の生理学的症候が報告された患者に医薬組成物を投与することができる。本明細書において使用される場合、治療効果は、上記の治療的利益および/または予防的利益を含む。予防効果には、疾患もしくは症状の出現の遅延または排除、疾患もしくは症状の症候の発生の遅延または排除、疾患もしくは症状の進行の遅延、停止または逆転、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、薬学的に許容される塩である。本明細書において使用される場合、薬学的に許容される塩という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、対象の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益/リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当業界でよく知られている。例えばBergeらは、PharmaceuticalSciences197766:1-19において、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機および有機の酸、ならびに無機および有機の塩基から誘導されたものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸の付加塩の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸により、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸により、またはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。幾つかの実施形態において、塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびNC1-4アルキル4-の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。薬学的に許容される塩には、適宜、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、低級アルキルスルフォナートおよびアリールスルフォナートなどの対イオンを使用して形成された無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンがさらに挙げられる。塩が由来し得る有機塩基には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第1級、第2級および第3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩から選択される。特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、プロドラッグである。本明細書において使用される場合、プロドラッグという用語は、インビボで転換され、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態を与える化合物を指す。プロドラッグは、対象に投与される時には不活性であってもよいが、例えば、加水分解例えば、血液中での加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。特定の場合において、プロドラッグは親化合物より物理的特性および/または送達特性が改善されている。プロドラッグは、親化合物に関連する薬学および/または薬物動態学に基づく特性を増強するように通常設計されている。プロドラッグ化合物は、哺乳動物の生命体での可溶性、組織適合性または遅延放出の利点をもたらすことが多い例えば、Bundgard,H.,DesignofProdrugs1985,pp.7-9,21-24Elsevier,Amsterdam参照。プロドラッグの議論は、Higuchi,T.,etal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeries,Vol.14およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に提示されており、この両方は、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。プロドラッグの例示の利点は、物理的性質親化合物と比較して生理学的pHでの非経口投与のための水溶性が増強されていること、消化管からの吸収が増強されること、または長期保存に対する薬物の安定性を増強することができることなどを含み得るが、これらに限定されない。プロドラッグという用語は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に活性化合物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図されている。活性化合物のプロドラッグは、本明細書で記載の通り、修飾が通例の操作またはインビボのいずれかで親活性化合物に開裂するように、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が何らかの基に結合しており、活性化合物のプロドラッグが対象に投与された場合に、開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例には、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、または活性化合物のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが含まれる。例えば、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、C1~C8アルキル、C2~C12アルカノイルオキシメチル、4~9の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5~10の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3~6の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5~8の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3~9の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、ガンマ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1~C2アルキルアミノC2~C3アルキルβ-ジメチルアミノエチルなどの、カルバモイル-C1~C2アルキル、N,N-ジC1~C2アルキルカルバモイル-C1~C2アルキル、およびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2~C3アルキルなどの基を酸基の水素原子と置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。同様に、本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、C1~C6アルカノイルオキシメチル、1-C1~C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1~C6アルカノイルオキシエチル、C1~C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1~C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1~C6アルカノイル、α-アミノC1~C4アルカノイル、アリールアシルおよびα-アミノアシル、もしくはα-アミノアシル-α-アミノアシル各α-アミノアシル基は、天然に存在するL-アミノ酸から独立して選択される、POOH2、-POOC1~C6アルキル2またはグリコシル炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から結果として得られた基などの基をアルコール基の水素原子と置き換えることによって形成することができる。本開示の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態が、アミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR’-カルボニル式中、RおよびR’はそれぞれ、独立してC1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、ベンジルであり、または、R-カルボニルは天然α-アミノアシルまたは天然α-アミノアシル天然α-アミノアシルである、-COHCOOY1式中、Y1は、H、C1~C6アルキルまたはベンジルである、-COY2Y3式中、Y2はC1~C4アルキルであり、Y3は、C1~C6アルキル、カルボキシC1~C6アルキル、アミノC1~C4アルキルまたはモノ-N-もしくはジ-N、N-C1~C6-アルキルアミノアルキルである、-CY4Y5式中、Y4はHまたはメチルであり、Y5は、モノ-N-またはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルであるなどの基をアミン基の水素原子と置き換えることによって形成することができる。特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、互変異性体である。本明細書において使用される場合、互変異性体という用語には、水素原子の少なくとも1つの形式的移動および少なくとも1つの価数の変化例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆に起因する2種以上の相互変換し得る化合物が含まれる。互変異性化は、酸塩基化学の部分集合とみなされるプロトトロピー異性化、すなわちプロトン移動互変異性化を含む。プロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を含む。正確な互変異性体の比は、幾つかの要因温度、溶媒、およびpHが含まれるに依存する。互変異性化が可能な場合例えば溶液中で、互変異性体の化学平衡に達することができる。互変異性化すなわち、互変異性体対を生じる反応は、酸または塩基によって触媒することができ、または外部薬剤の作用または存在なしで生じる場合がある。例示の互変異性化は、ケト-エノール;アミド-イミド;ラクタム-ラクチム;エナミン-イミン;およびエナミン-異なるエナミン互変異性化を含むが、これらに限定されない。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オールおよびピリジン-41H-オン互変異性体の相互変換である。特定の実施形態において、その薬学的に許容される形態とは、異性体である。異性体は、同じ分子式を有する相異なる化合物である。立体異性体は、原子が空間内に配列する方式のみにおいて異なる異性体である。本明細書において使用される場合、異性体という用語は、ありとあらゆる幾何異性体および立体異性体を含む。例えば、異性体は、シス異性体およびトランス異性体、E-およびZ-異性体、R-鏡像体およびS-鏡像体、ジアステレオマー、d-異性体、l-異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を、本開示の範囲内に入るものとして含む。鏡像体は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。任意の比率の1対の鏡像体の混合物は、ラセミ混合物として公知であり得る。±という用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。ジアステレオマーは、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-PrelogR-S系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像体である場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかによって特定することができる。絶対配置が知られていない分割された化合物は、それらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向右旋性または左旋性に応じて、または-と示すことができる。本明細書に記載の化合物の幾つかは、1個以上の不斉中心を含有し、それによって、絶対立体化学に関してRまたはSと定義することができる鏡像体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体の形態を生じることができる。本発明の化学物質、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物を含むそのようなすべての可能な異性体、光学的に純粋な形態および中間混合物を含むことを意図している。光学活性なR-およびS-異性体は、例えば、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段の指定がない限り、その化合物は、EおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。組成物の鏡像体過剰率または鏡像体過剰率は、以下に示される式を使用して計算することができる。以下に示される例において、組成物は、一方の鏡像体、例えば、S鏡像体の90、および他方の鏡像体、例えば、R鏡像体の10を含んでいる。ee=90-10/100=80したがって、90の一方の鏡像体、および10の他方の鏡像体を含む組成物は80の鏡像体過剰率を有するという。本明細書に記載の組成物の幾つかは、少なくとも約50、75、90、95または99の化合物1S-鏡像体の鏡像体過剰率を含んでいる。言いかえれば、この組成物は、R鏡像体に対してS鏡像体の鏡像体過剰率を含んでいる。例えば、幾つかの実施形態において、対応する鏡像体を実質的に含まない異性体/鏡像体を提供することができ、光学的に富むと称することができる。本明細書において使用される光学的に富むは、化合物が有意により大きい比率の一方の鏡像体で構成されていることを意味する。特定の実施形態において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも約90重量の一方の鏡像体で構成される。他の実施形態において、本化合物は少なくとも約95重量、98重量、または99重量の一方の鏡像体で構成される。鏡像体は、キラル高圧液体クロマトグラフィーHPLC、キラル塩の形成と結晶化を含む当業者に公知の何らかの方法によりラセミ混合物から単離してもよく、または不斉合成により調製してもよい。例えば、Enantiomers,RacematesandResolutionsJacques,Ed.,WileyInterscience,NewYork,1981;Wilenetal.,Tetrahedron33:27251977;StereochemistryofCarbonCompoundsE.L.Eliel,Ed.,McGraw-Hill,NY,1962;およびTablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972を参照。薬学的に許容される担体または薬学的に許容される賦形剤には、任意のあらゆる溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当業界でよく知られている。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、本明細書に開示の治療組成物においてその使用が企図される。補助的な活性成分を医薬組成物に組み込むこともできる。シグナル伝達は、刺激または阻害シグナルが、細胞におよび細胞内で伝達されて、細胞内反応を誘発する過程である。シグナル伝達経路のモジュレーターとは、同じ特異的シグナル伝達経路にマップされた1つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。モジュレーターは、シグナル伝達分子の活性を増大アゴニストまたは抑制アンタゴニストすることができる。選択的阻害または選択的に阻害するという用語は、生物活性のある薬剤に適用される場合、標的との直接的または間接的相互作用を介して、標的外のシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を選択的に低減する薬物の能力を指す。例えば、PI3Kの一方のアイソフォームよりPI3Kの別のアイソフォームを選択的に阻害する化合物は、第2のアイソフォームに対する化合物の活性と比べて、第1のアイソフォームに対する少なくとも2Xの活性例えば、少なくとも3X、5X、10X、20X、50X、または100Xを有する。B-ALLという用語は、本明細書において使用される場合、B細胞急性リンパ性白血病を指す。投与が企図される対象は、ヒトすなわち、任意の年齢群の男女、例えば、小児科の対象例えば、乳児、小児、青年または、成人の対象例えば、若い成人、中年成人または高齢成人および/または他の霊長類例えば、カニクイザル、アカゲザル;ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび/またはイヌなどの商業上関係のある哺乳動物を含む哺乳動物;および/または、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび/またはシチメンチョウなどの商業上関係のある鳥を含む鳥を含むが、これらに限定されない。放射線療法は、当業者に公知の常法および組成物を使用して、例えば、アルファ粒子放射性核種例えばアクチニウムおよびトリウム放射性核種、低線エネルギー付与LET放射体すなわちベータ放射体、変換電子放射体例えば、ストロンチウム-89およびサマリウム-153-EDTMP、または限定されないがX線、ガンマ線および中性子を含む高エネルギー放射に限定されない放射体に、患者を曝露することを意味する。インビボという用語は、対象の体内で生じる事象を指す。インビトロという用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外部で実施される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生存または死滅にかかわらず、細胞を使用する細胞系アッセイを包含する。インビトロアッセイは、無傷細胞を使用しない細胞なしのアッセイも包含する。別段の指定がない限り、本明細書に示した構造は、同位体が濃縮された1つ以上の原子が存在する点のみが異なる化合物を含むことも意図する。例えば、水素が重水素または三重水素に置き換わっていること、あるいは、炭素が13Cまたは14C濃縮炭素に置き換わっていることを除いて、本明細書の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。本開示はまた、1個以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置き換えられているという点を除いて、本明細書に記述されたものと同一である同位元素標識化合物を包含する。開示化合物に組み込むことができる同位元素の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素を含む。特定の同位元素で標識付けした開示の化合物例えば、3Hおよび14Cで標識付けしたものは、化合物および/または基質の生体内分布アッセイに有用である。トリチウムすなわち、3Hおよび炭素-14すなわち、14C同位元素は、調製および検出の容易さを可能にすることができる。さらに、重水素すなわち、2Hなどのより重い同位元素での置換は、より大きい代謝安定性例えば、インビボ半減期の増加または投薬量要件の低減に起因する一定の治療上の利点を得ることができる。同位元素で標識付けした開示の化合物は、一般に、同位元素で標識付けしていない試薬の代わりに同位元素で標識付けした試薬に置き換えることにより調製することができる。幾つかの実施形態では、化合物を構成する1個以上の原子において、自然界と異なる比率の原子同位体も含むことができる化合物が、本明細書において提供される。本明細書に開示の化合物のあらゆる同位体の変形は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。以下の短縮形および用語は、全体にわたって示された意味を有する。PI3K=ホスホイノシチド3-キナーゼ、PI=ホスファチジルイノシトール、PDK=ホスホイノシチド依存性キナーゼ、DNA-PK=デオキシリボース核酸依存性プロテインキナーゼ、PTEN=第10染色体に欠失があるホスファターゼおよびテンシン相同体、PIKK=ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ、AIDS=後天性免疫不全症候群、HIV=ヒト免疫不全ウイルス、MeI=ヨウ化メチル、POCl3=オキシ塩化リン、KCNS=イソチオシアン酸カリウム、TLC=薄層クロマトグラフィー、MeOH=メタノール、およびCHCl3=クロロホルム。アルキルは、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1~10の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す例えば、C1~C10アルキル。本明細書で出現する場合は常に、1~10などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば1~10の炭素原子は、そのアルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が示されていないアルキルという用語の出現も包含する。幾つかの実施形態において、それはC1~C6アルキル基である。一般的なアルキル基には、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、ターシャリブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。アルキル、例えばメチルMe、エチルEt、n-プロピル、1-メチルエチルイソプロピル、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチルt-ブチル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシルなどは、単結合によって分子の残りに結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルキル基は、場合によって、以下を独立して含む1個以上の置換基によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1または2である、-SOtORa式中、tは1または2である、-SOtNRa2式中、tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アルキルアリールは、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-アルキルアリール基を指す。アルキルアリールは、アルキル基を介して親分子構造に結合している。アルキルヘテロアリールは、ヘテロアリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-アルキルヘテロアリール基を指す。アルキルヘテロアリールは、アルキル基を介して親分子構造に結合している。アルキルヘテロシクロアルキルは、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-アルキルヘテロシクリル基を指す。アルキルヘテロシクロアルキルはアルキル基を介して親分子構造に結合している。アルケニルは、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1個の二重結合を含有し、2~10の炭素原子を有するすなわちC2~C10アルケニル、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、2~10などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば2~10個の炭素原子は、そのアルケニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態において、アルケニルは、2~8個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、2~5個の炭素原子を含む例えばC2-C5アルケニル。アルケニル、例えばエテニルすなわちビニル、プロパ-1-エニルすなわちアリル、ブタ-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル等は、単結合によって親分子構造に結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルケニル基は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、-NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raiは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アルケニル-シクロアルキルは、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、アルケニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-アルケニルシクロアルキル基を指す。アルケニル-シクロアルキルはアルケニル基を介して親分子構造に結合している。アルキニルは、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも1個の三重結合を含有し、2~10個の炭素原子を有するすなわち、C2~C10アルキニル、直鎖または分岐炭化水素鎖基を指す。本明細書で出現する場合は常に、2~10などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば2~10の炭素原子は、そのアルキニル基が、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得ることを意味する。特定の実施形態において、アルキニルは、2~8個の炭素原子を含む。他の実施形態においては、アルキニルは、2~5個の炭素原子を含む例えばC2~C5アルキニル。アルキニル、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等は、単結合によって親分子構造に結合している。本明細書において別段の指定がない限り、アルキニル基は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アルキニル-シクロアルキルは、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、アルキニルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-アルキニルシクロアルキル基を指す。アルキニル-シクロアルキルはアルケニル基を介して親分子構造に結合している。カルボキサルデヒドは-C=OH基を指す。カルボキシルは-C=OOH基を指す。シアノは-CN基を指す。シクロアルキルは、炭素および水素のみを含有し、飽和または部分的に不飽和であってよい単環式または多環式基を指す。シクロアルキル基は、3から10の環原子を有する基を含むすなわちC3~C10シクロアルキル。本明細書で出現する場合は常に、3~10などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば3~10の炭素原子は、そのシクロアルキル基が、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子等、10を含む最大10個の炭素原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態において、それはC3~C8シクロアルキル基である。幾つかの実施形態において、それはC3~C5シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例には、限定されないが、以下の部分:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル等が含まれる。シクロアルキルという用語はまた、ヘテロ原子を含まない架橋およびスピロ縮合環構造を含む。この用語はまた、単環式または縮合環多環式すなわち、環原子の隣接する対を共有する環基を含む。本明細書において別段指定されない限り、シクロアルキル基は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。シクロアルキル-アルケニルは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-シクロアルキルアルケニル基を指す。シクロアルキルアルケニルはシクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。シクロアルキル-ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-シクロアルキルヘテロシクリル基を指す。シクロアルキル-ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。シクロアルキル-ヘテロアリールは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-シクロアルキルヘテロアリール基を指す。シクロアルキル-ヘテロアリールは、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。アルコキシという用語は、酸素を介して親分子構造に結合している直鎖、分岐、環式構造およびそれらの組み合わせの、1~10の炭素原子を含む基-O-アルキルを指す。それらの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。低級アルコキシは、1~6の炭素原子を含有するアルコキシ基を指す。幾つかの実施形態において、C1~C4アルキルは、1~4の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルキルを包含するアルキル基である。置換アルコキシという用語は、アルキル構成成分が置換されているアルコキシを指すすなわち、-O-置換アルキル。本明細書において別段の指定がない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アルコキシカルボニルという用語は、アルコキシ基が、示した数の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して親分子構造に結合している式アルコキシC=O-の基を指す。したがって、C1~C6アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル結合基に結合している、1~6の炭素原子を有するアルコキシ基である。低級アルコキシカルボニルは、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。幾つかの実施形態において、C1~C4アルコキシは、1~4の炭素原子の直鎖および分岐鎖両方のアルコキシ基を包含するアルコキシ基である。置換アルコキシカルボニルという用語は、カルボニル官能基を介して親部分に結合している基、置換アルキル-O-CO-を指す。本明細書において別段の指定がない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基、アルキル-CO-、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、ヘテロアルキル-CO-およびヘテロシクロアルキル-CO-などのR-CO-基を指す。幾つかの実施形態において、アシルはC1~C10アシル基であり、これは、アルキル基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素との総数を指す。すなわちC4-アシルは、3個の他の環または鎖原子とカルボニルを有する。R基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基のRは、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アシルオキシは、Rが、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるRC=OO-基を指す。幾つかの実施形態において、アシルオキシはC1~C4アシルオキシ基であり、これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖または環原子と、アシルのカルボニル炭素との総数を指す。すなわちC4-アシルオキシは3個の他の環または鎖原子とカルボニルを有する。R基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環または鎖原子は、鎖または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の指定がない限り、アシルオキシ基のRは、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アミノまたはアミンは、-NRa2基を指し、本明細書において別段の指定がない限り、各Raは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。-NRa2基が、水素以外の2個のRaを有する場合、それらは窒素原子と組み合わせて、四、五、六または七員環を形成することができる。例えば、-NRa2は、限定されないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。本明細書において別段の指定がない限り、アミノ基は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの各部分は、本明細書に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。置換アミノという用語はまた、Raが前述の基である基-NHRaO-および-NRaRaO-のN-オキシドを指し、ここで、N-オキシドはN原子を介して親分子構造に結合している。N-オキシドは、対応するアミノ基を、例えば過酸化水素またはm-クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製できる。当業者はN-酸化を行うための反応条件に精通している。アミドamideまたはアミドamidoは、式-CONR2または-NRCORを有する化学部分を指し、Rは、その部分のそれぞれが、それ自体場合によって置換されていてもよい水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合しているおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合しているから選択される。幾つかの実施形態において、アミドはC1~C4アミドまたはアミド基であり、これは、基の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。アミドの-NR2のR2は、場合によって、これが結合する窒素と一緒になって、四、五、六または七員環を形成することができる。本明細書において別段の指定がない限り、アミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルについて前述の1個以上の置換基によって、場合によって独立して置換されている。アミドは、式Iの化合物に結合し、それによってプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であってよい。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、アミド基に転換することができる。そのようなアミドを製造するための手順および具体的な基は、当業者にとって公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、GreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileySons,NewYork,NY,1999などの参考文献において容易に見ることができる。芳香族またはアリールは、6~10の環原子を有し例えば、C6~C10芳香族またはC6~C10アリール、炭素環式である共役したπ電子系を有する少なくとも1個の環を有する基を指す例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価の基は、置換フェニレン基と命名される。自由原子価を有する炭素原子から1つの水素原子を除去することによってその名称が-イルで終わる一価の多環式炭化水素基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に-イデンを付加することによって命名され、例えば2個の結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと命名される。本明細書で出現する場合は常に、6~10などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば6~10の環原子は、そのアリール基が、6個の環原子、7個の環原子など、10を含む最大10個の環原子からなり得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式すなわち環原子の隣接対を共有する環基を含む。本明細書において別段の指定がない限り、アリール部分は、独立して以下の置換基である1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。アラルキルまたはアリールアルキルは、アリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、アリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されているアリールアルキル基を指す。アラルキル/アリールアルキルはアルキル基を介して親分子構造に結合している。本明細書において使用される場合、共有結合または直接結合は、2個の基を結合する単結合を指す。エステルは、式-COORの化学基を指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合しているおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合しているから選択される。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化することができる。そのようなエステルを製造するための手順および具体的な基は、当業者に公知であり、その全体が本明細書に参照によって組み込まれるGreeneandWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileySons,NewYork,NY,1999などの参考文献において容易に見ることができる。本明細書において別段の指定がない限り、エステル基は、独立して以下の置換基である1個以上の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。フルオロアルキルは、先に定義の1個以上のフルオロ基によって置換されている、先に定義のアルキル基、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチル等を指す。フルオロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について先に定義の通り、場合によって置換されていてもよい。ハロ、ハロゲン化物、または、代替として、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニルおよびハロアルコキシという用語は、1個以上のハロ基またはこれらの組み合わせで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。例えば、フルオロアルキルおよびフルオロアルコキシという用語は、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含む。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、場合によって置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含み、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択される1個以上の骨格鎖原子を有する。数値範囲、例えば合計の鎖長を指すC1~C4ヘテロアルキルこの例では、4個の原子の長さであるを与えることができる。例えば、-CH2OCH2CH3基はC4ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記載にヘテロ原子の中心を含む。親分子構造strucutureの残りとの結合は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれかを介することができる。ヘテロアルキル基は、独立して以下の置換基である1個以上の置換基によって置換されていてもよい:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。ヘテロアルキルアリールは、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびアリールにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-ヘテロアルキルアリール基を指す。ヘテロアルキルアリールは、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロアルキルヘテロアリールは、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-ヘテロアルキルヘテロアリール基を指す。ヘテロアルキルヘテロアリールは、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルは、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルは、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロアルキルシクロアルキルは、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-ヘテロアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキルは、ヘテロアルキル基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロアリール、代替として複素環式芳香族は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよい五~十八員の芳香族基例えばC5~C13ヘテロアリールを指す。本明細書で出現する場合は常に、5~18などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば5~18個の環原子は、そのヘテロアリール基が、5個の環原子、6個の環原子等、18を含み最大18個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除去することによってその名称が-イルで終わる一価のヘテロアリール基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に-イデンを付加することによって命名され、例えば2個の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。N含有複素環式芳香族またはヘテロアリール部分は、環の骨格原子の少なくとも1個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合または非縮合であってよい。ヘテロアリール基のヘテロ原子複数可は、場合によって酸化されている。1個以上の窒素原子は、存在する場合、場合によって、四級化されている。ヘテロアリールは、環複数可の任意の原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロアリールの例には、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル,イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]プリジニル、およびチオフェニルすなわちチエニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロアリール部分は、独立して以下の置換基である1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaSOtRa式中、tは1または2である、-SOtORa式中、tは1または2である、-SOtNRa2式中、tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。置換ヘテロアリールは、ピリジニルN-オキシドなどの、1個以上のオキシド-O-置換基で置換されている環系も含む。ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む任意の三~十八員芳香族基単環式または多環式の部分を指す。本明細書において使用される場合、ヘテロシクリル部分は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよい。本明細書で出現する場合は常に、3~18などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば5~18の環原子は、そのヘテロシクリル基が、5個の炭素原子、6個の炭素原子等、18を含む最大18個の環原子からなり得ることを意味する。自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除去することによってその名称が-イルで終わる一価のヘテロシクリル基由来の二価の基は、対応する一価の基の名称に-イデンを付加することによって命名され、例えば、2個の結合点を有するピペリジン基はピペリジリデンである。N含有ヘテロシクリル部分は、環の骨格原子の少なくとも1個が窒素原子である非芳香族基を指す。多環式ヘテロシクリル基は、縮合または非縮合であってもよい。ヘテロシクリル基中のヘテロ原子複数可は、場合によって、酸化されている。存在する場合、1個以上の窒素原子は、場合によって、四級化されている。ヘテロアリールは環複数可の任意の原子を介して親分子構造に結合している。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクリル部分は、独立して以下の置換基である1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールおよびアルキルが本明細書に開示の通りであり、ヘテロアリールおよびアルキルにそれぞれ適した置換基として記載の1個以上の置換基によって場合によって置換されている-ヘテロアリールアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール基の任意の原子原子を介して親分子構造に結合している。ヘテロシクロアルキルは、2~12個の炭素原子および窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個のヘテロ原子を含む、安定な三~十八員非芳香族環基を指す。本明細書で出現する場合は常に、3~18などの数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば3~18の環原子は、そのヘテロシクロアルキル基が、3個の炭素原子、4個の炭素原子等、18を含む最大18個の環原子からなり得ることを意味する。幾つかの実施形態において、それはC5~C10ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それはC4~C10ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、それはC3~C10ヘテロシクロアルキルである。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってもよく、これは縮合または架橋環系を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基中のヘテロ原子は場合によって、酸化されていてもよい。存在する場合、1個以上の窒素原子は、場合によって、四級化されている。ヘテロシクロアルキル基は、部分的にまたは完全に飽和している。ヘテロシクロアルキルは環複数可の任意の原子を介して親分子基に結合していてもよい。そのようなヘテロシクロアルキル基の例には、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキソ-チオモルホルニルが含まれる。本明細書において別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して以下を含む1個以上の置換基によって、場合によって置換されている:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRatは1または2である、-SOtORatは1または2である、-SOtNRa2tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、二環式環系も含み、ここで、一方の非芳香族環は、例えば3~7個の環原子を有する環であり、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~3個のヘテロ原子に加えて、少なくとも2個の炭素原子、ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも1個を含む組み合わせを含み、他方の環は、通常は3~7個の環原子を有し、場合によって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含有し、芳香族ではない。部分は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子に含まれるまたはそれに付加される化学的実体と認識される。ニトロは-NO2基を指す。オキサは-O-基を指す。オキソは=O基を指す。脱離基または原子は、反応条件下で出発物質から開裂し、それにより、特定部位における反応を促進する任意の基または原子である。別段の指定がない限り、そのような基の適切な非限定的例は、ハロゲン原子、メシルオキシ、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基を含む。保護基は、有機合成においてそれに関連する従来の意味を有し、すなわちこの基は、多官能化合物における1個以上の反応部位を選択的に遮断し、その結果、化学反応を別の非保護反応部位上で選択的に行うことができ、選択的反応が完了した後にその基を容易に除去することができる。様々な保護基が、例えば、T.H.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileySons,NewYork1999に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物に存在するヒドロキシ基の少なくとも1個がヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応基を保護することもできる。置換されているとは、言及した基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カルボナート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスファート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホナート、尿素ならびに一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から個々に独立して選択される1個以上の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、例えばモルホリノなどのアミノ基の窒素と一緒になって環を形成するものを包含する。置換基それら自体が置換されていてもよく、例えばシクロアルキル置換基は、1個以上の環炭素等において置換されたハロゲン化物を有することができる。先の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は、当業者に公知であり、先述のGreeneおよびWutsなどの参考文献に見ることができる。スルファニルは、以下の基:-S-場合によって置換されているアルキル、-S-場合によって置換されているアリール、-S-場合によって置換されているヘテロアリールおよび-S-場合によって置換されているヘテロシクロアルキルを指す。スルフィニルは、以下の基:-SO-H、-SO-場合によって置換されているアルキル、-SO-場合によって置換されているアミノ、-SO-場合によって置換されているアリール、-SO-場合によって置換されているヘテロアリールおよび-SO-場合によって置換されているヘテロシクロアルキルを指す。スルホニルは、以下の基:-SO2-H、-SO2-場合によって置換されているアルキル、-SO2-場合によって置換されているアミノ、-SO2-場合によって置換されているアリール、-SO2-場合によって置換されているヘテロアリールおよび-SO2-場合によって置換されているヘテロシクロアルキルを指す。スルホンアミジルまたはスルホンアミドは、-S=O2-NRRまたは-NR-S=O2を指し、各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合しているおよびヘテロシクロアルキル環炭素を介して結合しているから独立して選択される。-S=O2-NRR基の-NRRのR基は、それが結合する窒素と一緒になって、四、五、六または七員環を形成することができる。幾つかの実施形態において、スルホンアミドは、C1~C10スルホンアミドであり、スルホンアミドの各Rは、合計1個の炭素、2個の炭素、3個の炭素または4個の炭素を含有する。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについて記載した1個以上の置換基によって、場合によって置換されている。スルホキシルは、-S=O2OH基を指す。スルホナートは、-S=O2-OR基を指し、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール環炭素を介して結合しているおよびヘテロ脂環式環炭素を介して結合しているから選択される。スルホナート基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについて記載した1個以上の置換基によって、R上で場合によって置換されている。置換基が、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定されている場合、それらは、右から左の構造を書いたものから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば-CH2O-は-OCH2-に等しい。一態様において、式I:の化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、式中、Wa2はCR5またはNであり;Wa3はCR6またはNであり;Wa4はCR7またはNであり;ここで、Wa2、Wa3、およびWa4から選択される多くとも2個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり;Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:であり、ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しないまたは-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4であり;R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdは、であり;R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、-CONH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロゲンである。幾つかの実施形態において、Wa2はCR5またはNであり;Wa3はCR6またはNであり;Wa4は、CR7またはNであり、ここで、Wa2、Wa3、およびWa4から選択される、多くとも2個の隣接する環原子はヘテロ原子であり;Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、下記式:であり、式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しない、または-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-、または-NR9CR92であり、zは、整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7、およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdはであり;R11は水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、-CONH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロゲンである。別の態様において、下記式Ibの化合物またはその薬学的に許容される形態が提供され、式中、Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、または部分、式II:であり、ここで、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しないまたは-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-,-S-,-S=O-,-S=O2,-C=O-,-C=OCHR9z-,-NR9-,NR9-C=O-,-NR9-C=ONH-または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4であり;R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;R5、R6、R7およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルであり;Wdは、であり;R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、-CONH2、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり、Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノ、またはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロゲンである。式IIの幾つかの実施形態において、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり;qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは、存在しないまたは-CHR9z-であり;zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-、または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有し、または、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよく;R5、R6、R7、およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノであり;各R9は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Wdはであり、R11は、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;Ra’は、水素、アルキル、-NH2、シアノまたはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンである。特定の実施形態において、R3は五員ヘテロアリール;五員非芳香族複素環;六員アリール;六員ヘテロアリール;六員非芳香族複素環;縮合五/六員二環式ヘテロアリール;縮合五/六員二環式非芳香族複素環;五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環で置換されたC1~C6アルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、R3は、N、S、およびOから選択されたヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールもしくはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環と直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、R3は、2を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたC1~C6アルキル基;架橋シクロアルキルでまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、少なくとも1個の末端t-ブチル基を有する分枝C4~C12アルキル基である。式I-Bの化合物において、Wa2はCR5またはNであり;Wa3はCR6またはNであり;Wa4はCR7またはNである。ここで、Wa2、Wa3、およびWa4から選択される多くとも2個の隣接する環原子は、ヘテロ原子であり;Bは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または部分、式II:である。式IIの化合物の幾つかの実施形態において、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、Xは存在しない、または-CHR9zであり、zの各事例は、独立して整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-NR9-、-C=O-CHR9z-、-C=O-、-NR9-C=O-、または-NR9-C=ONH-、-NR9CR92-、または-C=O-CHR9z-であり;ここで、Wb5がNである場合、XまたはYのうち多くとも1個は存在しない。幾つかの実施形態において、R1は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートである。幾つかの実施形態において、各R2は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートである。幾つかの実施形態において、R3は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、または、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルと直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有しており、または、R3およびR5は、それらが結合する炭素と共に五または六員環を形成し;ここで、上記置換基のそれぞれは、0、1、2または3個のR13で置換されていてもよい。特定の実施形態において、R3は五員ヘテロアリール;五員非芳香族複素環;六員アリール;六員ヘテロアリール;六員非芳香族複素環;縮合五/六員二環式ヘテロアリール;縮合五/六員二環式非芳香族複素環;五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環で置換されたC1~C6アルキル基から選択される。幾つかの実施形態において、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環と、直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、R3は、2個を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたC1~C6アルキル基;架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、少なくとも1個の末端t-ブチル基を含む分枝C4~C12アルキル基である。別の態様において、式I-Cの化合物またはその薬学的に許容される形態が本明細書において提供され、式中、Bは、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または部分、式II:である。式IIの幾つかの実施形態において、Wcはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、qは、整数0、1、2、3または4であり;Xは存在しない、または-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4であり;Yは、存在しない、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2、-C=O-、-C=OCHR9z-、-NR9-、NR9-C=O-、-NR9-C=ONH-、または-NR9CR92-であり、zは、整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、R1は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはニトロであり;各R2は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R3はアルキル、アルケニル、またはアルキニル;五員ヘテロアリール;五員非芳香族複素環;六員アリール;六員ヘテロアリール;六員非芳香族複素環;縮合五/六員二環式ヘテロアリール;縮合五/六員二環式非芳香族複素環;五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子であり、ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員アリールまたはヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環と直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有する。幾つかの実施形態において、R3は、2個を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたC1~C6アルキル基;架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基である。幾つかの実施形態において、R3は、少なくとも1個の末端t-ブチル基を含む分枝C4~C12アルキル基であり;R5、R6、R7、およびR8は独立して水素、ハロ、シアノ、アルキルまたはアミノ基であり;各R9は独立して水素、アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11は水素、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスファート、尿素、またはカルボナートであり;R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、非芳香族ヘテロシクリル、またはシクロアルキルであり;Ra’は水素、アルキル、-NH2、シアノまたはハロゲンであり;各R13は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシまたはハロゲンである。特定の実施形態において、R3およびR5は、それらが結合している炭素と共に、五-または六員環を形成してもよい。式I-Cの化合物の幾つかの実施形態において、R3は、非置換または以下で置換されたC2~C10アルキル、アルケニルまたはアルキニルである:アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、-ORa、-SRa、-OCO-Ra、-NRa2、-CORa、-COORa、-OCONRa2、-CONRa2、-NRaCOORa、-NRaCORa、-NRaCONRa2、NRaCNRaNRa2、-NRaSOtRa式中、tは1または2である、-SOtORa式中、tは1または2である、-SOtNRa2式中、tは1または2である、またはPO3Ra2。ここで、各Raは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、式IV:の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される形態である。式IVの化合物の幾つかの実施形態において、R11は、H、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、R12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。別の実施形態において、R11はアミノであり、R12はアルキル、アルケニル、ヘテロアリール、アリール、またはヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、R12は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニル、またはアミドである。本開示はまた、式V、V-A、V-A1、V-A2、V-B、VI、VI-A、VII-A、VII-A1、VII-A2、VIII-A、VIII-A1、VIII-A2、IX-A、IX-A1、IX-A2、X-A、X-A1、X-A2、XI-A、XI-A1、XI-A2、XII-A、XII-A1、XII-A2、XIII-A、XIII-A1、XIII-A2、XIV-A、XIV-A1、XIV-A2、XV-A、XV-A1、XV-A2、XVI-A、XVI-A1、XVI-A2、XVII-A、XVII-A1、XVII-A2、XVIII-A、XVIII-A1、XVIII-A2、XIX-A、XIX-A2、XIX-A3、XX-A、XX-A2、XX-A3、XXI-A、XXI-A2、XXI-A3、XXII-A、XXII-A2およびXXII-A3のいずれかの構造を有する式Iの化合物を提供する。式Iの化合物のために開示される要素およびその置換基のいずれも、任意に組み合わせて使用することができる。幾つかの実施形態において、Bは、-CH22-NRaRaを含むが、これらに限定されない、非置換または置換アルキルであり、ここで、各Raは独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、または、NRaRaは共に組み合わせて環状部分を形成し、これは、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、Bは非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態において、Bは非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Bは部分、式II:であり、式中、Wcは非置換または置換アリール、置換フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イルもしくはピラジン-2-イルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換単環式ヘテロアリール、非置換または置換二環式ヘテロアリール、環原子として2個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、窒素環原子を含む非置換または置換ヘテロアリール、2個の窒素環原子を含むヘテロアリール、環原子として窒素および硫黄を含むヘテロアリール、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、およびピペリジニルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロシクロアルキル、またはシクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない非置換または置換シクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Bは以下の部分の1つである。幾つかの実施形態において、Bは以下の部分の1つである。幾つかの実施形態において、Bは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールアルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つ以上によって置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R1は、水素、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、R1は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、R1は非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換アミノである。幾つかの実施形態において、R1は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R1は、-Cl、-F、-I、および-Brを含むハロである。幾つかの実施形態において、R1は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、非置換または置換ホスファート、非置換または置換尿素、およびカルボナートから選択される。幾つかの実施形態において、R1がアルキルである場合、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態において、R1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、またはヒドロキシである場合、R1は、ホスファート、非置換尿素、置換尿素、炭酸、またはカルボナートによって置換されている。幾つかの実施形態において、R1が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドである場合、R1は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つ以上によって置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、qは整数0である。幾つかの実施形態において、qは整数1である。幾つかの実施形態において、qは整数2である。幾つかの実施形態において、qは整数3である。幾つかの実施形態において、qは整数4である。幾つかの実施形態において、R2は、非置換または置換アルキル、非置換または置換ヘテロアルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、R2は、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換アリールアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、R2は非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換アミノである。幾つかの実施形態において、R2は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R2は、-I、-F、-Clまたは-Brであるハロである。幾つかの実施形態において、R2は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、炭酸、およびカルボナートから選択される。幾つかの実施形態において、R2は非置換または置換ホスファートである。幾つかの実施形態において、R2は非置換または置換尿素である。幾つかの実施形態において、R2がアルキルである場合、R2は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである。幾つかの実施形態において、R2が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、またはヒドロキシである場合、それは、ホスファートによって置換され、尿素によって置換され、またはカルボナートによって置換されている。幾つかの実施形態において、R2が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドである場合、R2は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つ以上によって置換され、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドのそれぞれはそれ自体置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R3は五員ヘテロアリール基である。そのような基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、トリアゾール、オキサゾール、ピラゾール、およびイソオキサゾールを含む。他の実施形態において、R3は、オキサゾリンおよびオキサゾリジノンを含むが、これらに限定されない、五員非芳香族複素環である。さらに別の実施形態において、R3は、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンなどの六員ヘテロアリール基である。別の実施形態において、R3は、モルホリノまたはピペリジノなどの部分を含む六員非芳香族複素環である。他の実施形態において、R3は、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、プリン、またはピラゾロピリミジンである。また他の実施形態において、R3は縮合五/六員二環式非芳香族複素環である。幾つかの実施形態において、R3は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員ヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環で置換されたC1~C6アルキル基である。他の実施形態において、R3は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子である。ここで、ヘテロ原子は、五員ヘテロアリール、五員非芳香族複素環、六員ヘテロアリール、六員非芳香族複素環、縮合五/六員二環式ヘテロアリール、または縮合五/六員二環式非芳香族複素環と直接またはC1~C6アルキル基を介して共有結合を有する。他の実施形態において、R3は、2を超える環を有し炭素環式またはヘテロ環式である縮合多環式基で置換されたC1~C6アルキル基;架橋シクロアルキルまたは架橋ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基;スピロ環式シクロアルキルまたはスピロ環式ヘテロ環式基で置換されたC1~C6アルキル基;または少なくとも1個の末端t-ブチル基を含む分枝C4~C12アルキル基である。R3について上記に指定された実施形態のそれぞれは、非置換であるか、または場合によって、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロ基でさらに置換されている。特定の実施形態において、R3は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジンおよびピロリジンから選択される置換または非置換の基であり、ここで、置換基は、C1~C6アルキル基またはハロゲンであってもよい。幾つかの実施形態において、R3が、ピロール、フラン、およびチオフェン基から選択される五員ヘテロアリール;ピロリジン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフェン基から選択される五員非芳香族複素環;ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンから選択される六員ヘテロアリール;ピペリジン、テトラヒドロピラン、およびチアンから選択される六員非芳香族複素環;ならびにインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、およびプリンから選択される縮合五/六員二環式ヘテロアリールから選択される化合物が提供される。特定の実施形態において、R3は、ピリジン、ピラゾール、ピペラジン、およびピロリジンから選択される置換または非置換の基である。非限定的な実施例として、R3基は、C1~C6アルキル基またはハロゲンで置換されていてもよい。例えば、R3基は、メチル基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R3が下式から選択される化合物が提供され、式中、R13はHまたはC1~C6アルキルである。特定の実施形態において、R13はメチルである。幾つかの実施形態において、R3は以下から選択される。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、水素、非置換または置換アルキル非置換または置換C1~C4アルキルを含むが、これらに限定されないである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、非置換または置換アルケニル非置換または置換C2~C5アルケニルを含むが、これらに限定されないである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、非置換または置換アルキニル非置換または置換C2~C5アルキニルを含むが、これらに限定されないである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、非置換または置換シクロアルキル非置換または置換C3~C5シクロアルキルを含むが、これらに限定されないである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、非置換または置換C1~C4ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、非置換または置換C1~C4アルコキシを含むが、これらに限定されない、非置換または置換アルコキシである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、非置換または置換C1~C4アミドを含むが、これらに限定されない、非置換または置換アミドである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して非置換または置換アミノである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換C1~C4アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換スルホンアミド、または非置換もしくは置換C1~C4スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して、-I、-F、-Clまたは-Brであるハロである。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立してシアノ、ヒドロキシおよびニトロから選択される。他の幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立して-CH3、-CH2CH3、n-プロピル、イソプロピル、-OCH3、-OCH2CH3、または-CF3である。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7およびR8がそれぞれ、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドである場合、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つ以上で場合によって置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、R5、R6、R7、およびR8はHである。幾つかの実施形態において、Xは存在しない。幾つかの実施形態において、Xは-CHR9zであり、zは、整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、R9は、非置換または置換C1~C10アルキルを含むが、これらに限定されない非置換または置換アルキルである。幾つかの実施形態において、R9は、非置換または置換C3~C7シクロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R9は、エチル、メチルまたは水素である。幾つかの実施形態において、R9は、非置換または置換C2~C10ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R9は、非置換または置換C2~C10ヘテロアルキルを含むが、これらに限定されない非置換または置換ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、式Iの化合物例えば、式I、Ia、IbまたはIcの化合物が本明細書において提供され、式中、R9は水素であり、Xは-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CHCH3-,または-CHCH2CH3-である。他の実施形態において、Xは、-CHR9zであり、R9は、アルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、zは整数1である。Xが-CHR9-であり、R9がアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、化合物は炭素Xに関してS-またはR-立体配置のいずれかをとることができる。幾つかの実施形態において、本化合物は、炭素Xに関してS-およびR-異性体のラセミ混合物である。他の実施形態において、混合物の個別の化合物が主にS-またはR-異性体配置で存在する、式Iの化合物の混合物が本明細書において提供される。例えば、化合物の混合物は、X炭素で約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、または約99.5より大きいS-鏡像体過剰率を有する。他の実施形態において、化合物の混合物は、約55~約99.5よりも大きい、約60~約99.5より大きい、約65~約99.5より大きい、約70~約99.5より大きい、約75~約99.5より大きい、約80~約99.5より大きい、約85~約99.5より大きい、約90~約99.5より大きい、約95~約99.5より大きい、約96~約99.5より大きい、約97~約99.5より大きい、約98~約99.5より大きい、または約99~約99.5よりも大きい、S-鏡像体過剰率を有する。他の実施形態において、化合物の混合物は、X炭素で、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、または約99.5より大きいR-鏡像異性体純度を有する。他の幾つかの実施形態において、化合物の混合物は、約55~約99.5よりも大きい、約60~約99.5より大きい、約65~約99.5より大きい、約70~約99.5より大きい、約75~約99.5より大きい、約80~約99.5より大きい、約85~約99.5より大きい、約90~約99.5より大きい、約95~約99.5より大きい、約96~約99.5より大きい、約97~約99.5より大きい、約98~約99.5より大きい、または約99~約99.5より大きいR-鏡像体過剰率を有する。他の実施形態において、化合物の混合物は、その立体化学的配向、すなわちS-またはR-異性体を除いて同一の化学物質を含んでいる。例えば、式Iの化合物において、Xが-CHR9-であり、かつR9が水素ではない場合、-CHR9-は、同一の化学物質それぞれについてS-またはR-立体化学的配向にある。幾つかの実施形態において、式Iの同一の化学物質の混合物は、Xによって表される炭素でS-およびR-異性体のラセミ混合物である。別の実施形態において、同一の化学物質その立体化学的配向を除いての混合物は、主にS-異性体または主にR-異性体を含んでいる。例えば、同一の化学物質の混合物中のS-異性体は、R-異性体に対して、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、約99.5、またはそれ以上で存在する。幾つかの実施形態において、S-異性体は、同一の化学物質の混合物において、約55~約99.5より大きい、約60~約99.5より大きい、約65~約99.5より大きい、約70~約99.5より大きい、約75~約99.5より大きい、約80~約99.5より大きい、約85~約99.5より大きい、約90~約99.5より大きい、約95~約99.5より大きい、約96~約99.5より大きい、約97~約99.5より大きい、約98~約99.5より大きい、約99~約99.5より大きい、またはそれ以上のS-鏡像体過剰率で存在する。別の実施形態において、R-異性体は、同一の化学物質その立体化学的配向を除いての混合物において、S-異性体に対して、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約96、約97、約98、約99、約99.5、またはそれ以上で存在する。幾つかの実施形態において、R-異性体は、同一の化学物質その立体化学的配向を除いての混合物において、約55~約99.5より大きい、約60~約99.5より大きい、約65~約99.5より大きい、約70~約99.5より大きい、約75~約99.5より大きい、約80~約99.5より大きい、約85~約99.5より大きい、約90~約99.5より大きい、約95~約99.5より大きい、約96~約99.5より大きい、約97~約99.5より大きい、約98~約99.5より大きい、約99~約99.5より大きい、またはそれ以上のR-鏡像体過剰率で存在する。式Iの化合物の幾つかの実施形態において、Xが-CHR9-であり、R9がメチルまたはエチルであり、かつ本化合物はS-異性体である。式Iの化合物の幾つかの実施形態において、Yは存在しない。幾つかの実施形態において、Yは、-O-、-S-、-S=O-、-S=O2-、-C=O-、-NR9C=O-、-NR9C=ONH-、-NR9CR92-特に-NCH3CH2-、NCHCH32CH2-またはNCH2CH3CH2-などの-NR9CH2-、-NR9-、-NCH3-、-NCH2CH3-、または-NCHCH32-である。幾つかの実施形態において、Yは-C=O-CHR9z-であり、zは、整数1、2、3または4である。幾つかの実施形態において、XおよびYの少なくとも1つは存在する。式Iの化合物の幾つかの実施形態において、-XY-は、-CH2-、-CH2-NCH3、-CH2-NCH2CH3、-CHCH3-NH-、S-CHCH3-NH-、またはR-CHCH3-NH-である。他の実施形態において、X-Yは-NCH3-CH2-、NCH2CH3CH2-、-NCHCH32CH2-、または-NHCH2-である。幾つかの実施形態において、Xが-CHR9zNR9-であり、zが整数1、2、3または4であり、かつ-NR9-が-NH-ではない場合、-XY-はプリニルと結合していない式Iの他の化合物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の式I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VIおよびVI-Aを含むが、これらに限定されないにおいて、Wdは、非置換または置換ヘテロシクロアルキル、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリールから選択される。様々な実施形態において、Wdは、非置換もしくは置換単環式ヘテロアリールピリミジニル、ピロリル、ピラジニル、トリアジニル基、またはピリダジニルを含むが、これらに限定されないまたは非置換もしくは置換二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは下記式:の単環式のヘテロアリールであり、式中、Ra’は、水素、ハロ、ホスファート、尿素、カルボナート、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、または非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり;R12は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。以下の式のいずれか1つを含むが、これらに限定されない単環式ヘテロアリールWdが本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の式I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VIおよびVI-Aを含むが、これらに限定されないにおいて、Wdは、少なくとも1個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なくとも1個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは少なくとも2個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、少なくとも2個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは、XYと結合している環に2個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは、XYが結合している環に2個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは、4個のヘテロ原子を有する二環式ヘテロアリール、例えば、4個の窒素環原子を有する二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Wdは、非置換もしくは置換4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル、非置換もしくは置換7-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル、非置換もしくは置換6-メチレニル-9H-プリン-6-イル、または非置換もしくは置換6-アミノ-9H-プリン-9-イルである。幾つかの実施形態において、Wdは下記:の1つであり、式中、Ra’は、水素、ハロ、ホスファート、尿素、カルボナート、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、または、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルであり;R11は、水素、非置換もしくは置換アルキル、ハロ-I、-F、-Clまたは-Brを含む、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アミド、ヒドロキシ、または非置換もしくは置換アルコキシ、ホスファート、非置換もしくは置換尿素、またはカルボナートであり;R12は、H、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シアノ、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アルケニル、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アミノ、カルボン酸、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。特定の実施形態において、Wdは、Ra’およびR12が本明細書において定義される通りである、である。式Iの化合物のWdの幾つかの実施形態において、Ra’がアルキル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである場合、それは、ホスファート、尿素またはカルボナートによって置換されている。式Iの化合物のWdの幾つかの実施形態において、R11がアルキル、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシである場合、それは、ホスファート、尿素またはカルボナートによって置換されている。式Iの化合物の幾つかの実施形態において、-X-Y-Wdは以下の部分の1つである:式Iの化合物の幾つかの実施形態において、R12は、水素、シアノ、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルキニル、および非置換または置換アルケニルから選択される。幾つかの実施形態において、R12は非置換または置換アリールである。幾つかの実施形態において、R12は、五員環を有するヘテロアリール、六員環を有するヘテロアリール、少なくとも1個の窒素環原子を有するヘテロアリール、2個の窒素環原子を有するヘテロアリール、単環式monocylicヘテロアリール、および二環式bicylicヘテロアリールを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R12は、1個の窒素環原子を有するヘテロシクロアルキル、1個の酸素環原子を有するヘテロシクロアルキル、1個の硫黄環原子を有するヘテロシクロアルキル、五員ヘテロシクロアルキル、六員ヘテロシクロアルキル、飽和ヘテロシクロアルキル、不飽和ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル環と結合している不飽和部分を有するヘテロシクロアルキル、オキソによって置換されたヘテロシクロアルキル、および2個のオキソによって置換されたヘテロシクロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換ヘテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R12は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1個のオキソによって置換されたシクロアルキル、またはシクロアルキル環と結合している不飽和部分を有するシクロアルキルを含むが、これらに限定されない、非置換または置換シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R12は、非置換もしくは置換アミド、カルボン酸、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アシル、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。幾つかの実施形態において、R12がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである場合、それはホスファートで置換されている。幾つかの実施形態において、R12がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである場合、それは尿素で置換されている。幾つかの実施形態において、R12がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである場合、それはカルボナートで置換されている。幾つかの実施形態において、R12がアルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、アシルオキシ、アシル、またはスルホンアミドである場合、それはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロの1つ以上で置換されており、そのアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはスルホンアミドのそれぞれは、それ自体置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、WdのR12は以下の部分の1つである。幾つかの実施形態において、Wdは式IIIのピラゾロピリミジンであり、式中、R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、R12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11は、アミノであり、R12は、H、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11は、アミノであり、R12は、アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、R12は単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R11はアミノであり、R12は二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、R11はアミノでり、R12は、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、またはアミドである。幾つかの実施形態において、式Iの化合物は、式XXIII-A、XXIII-B、XXIV-A、XXIV-B、XXV、XXVI、XXVI-A、XXVII、XXVII-A、XXVII-B、XXVII-C、XXVII-C1、XXVII-C2、XXVII-D、およびXXVII-Dから選択される構造を有する化合物である。別の実施形態において、式Iの化合物は、式XXVIII、XXVIII-A、XXIX、XXIX-A、およびXXIX-A1から選択される構造を有する化合物である。一態様において、本明細書に記載の化合物に関して、R3はH、CH3、CF3、Cl、F、アリール、またはヘテロアリールであり;Bは、アルキルまたは部分、式IIであり、式中、Wcは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり;R1は、H、-F、-Cl、-CN、-CH3、イソプロピル、-CF3、-OCH3、ニトロ、またはホスファートであり;R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはホスファートであり;qは、整数0、1、2、3または4であり;R5、R6、R7およびR8はHであり;Xは、存在しないまたはCH2zであり;zは1であり;Yは、存在しない、-NR9-、または-NR9CHR9-であり;R9は、水素、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、またはC2~C10ヘテロアルキルであり;Wdは、ピラゾロピリミジンまたはプリンである。式Iの化合物の例示のB部分は、以下を含むが、これらに限定されない。式Iの化合物の例示のR12部分は、以下を含むが、これらに限定されない。式Iの化合物の例示のX-Y-Wd部分は、以下を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、1つ以上の主題化合物は特異的にPI3キナーゼと結合する。幾つかの実施形態において、p110α、p110β、p110γ、またはp110δに対する主題化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM未満またはさらに約0.5nMより低い。幾つかの実施形態において、mTorに対する主題化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM未満またはさらに約0.5nMより低い。他の幾つかの実施形態において、1種以上の主題化合物は二重の結合特異性を示し、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、1nM未満またはさらに約0.5nMより低いIC50値で、PI3キナーゼ例えば、クラスIのPI3キナーゼ、ならびにプロテインキナーゼ例えば、mTorを阻害することができる。1種以上の主題化合物が、例えば、DNA依存性プロテインキナーゼDNA依存性プロテインキナーゼPubmedプロテイン受託番号PPANAAA79184、AblチロシンキナーゼCAA52387、Bcr-Abl、造血性細胞キナーゼPPANCAI19695、SrcPPANCAA24495、血管内皮増殖因子受容体2PPANABB82619、血管内皮増殖因子受容体-2PPANABB82619、上皮成長因子受容体PPANAG43241、EPH受容体B4PPANEAL23820、幹細胞因子受容体PPANAAF22141、チロシン-プロテインキナーゼ受容体TIE-2PPANQ02858、fms関連チロシンキナーゼ3PPANNP_004110、血小板由来成長因子受容体αPPANNP_990080、RETPPANCAA73131およびこれらの機能性変異体を含むチロシンキナーゼを阻害することができる。幾つかの実施形態において、チロシンキナーゼは、Abl、Bcr-Abl、EGFRまたはFlt-3、および本明細書中の表に列挙された任意の他のキナーゼである。幾つかの実施形態において、非限定的な例示の化合物は、本明細書に開示の1つ以上の機能的な特徴を示す。例えば、1つ以上の主題化合物は、PI3キナーゼと特異的に結合する。幾つかの実施形態において、p110α、p110β、p110γ、またはp110δに対する主題化合物のIC50は、約1μM未満、約100nM未満、約50nM未満、約10nM未満、約1nM未満、約0.5nM未満、約100pM未満、または約50pM未満である。幾つかの実施形態において、主題化合物の1つ以上は、インビトロのキナーゼアッセイで測定した場合、約100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pMまたは1pM、またはそれ以下のIC50値で、I型またはクラスIのホスファチジルイノシトール3キナーゼPI3-キナーゼの1つ以上の成員を選択的に阻害することができる。幾つかの実施形態において、主題化合物の1つ以上は、PI3-キナーゼα、PI3-キナーゼβ、PI3-キナーゼγ、およびPI3キナーゼδなどのI型またはクラスIのホスファチジルイノシトール3キナーゼPI3-キナーゼの1または2つの成員を選択的に阻害することができる。幾つかの態様において、主題化合物の幾つかは、他のすべてのI型PI3キナーゼと比較して、PI3-キナーゼδを選択的に阻害する。他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのI型PI3-キナーゼと比較して、PI3-キナーゼδおよびPI3-キナーゼγを選択的に阻害する。また他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのI型PI3キナーゼと比較して、PI3-キナーゼαおよびPI3-キナーゼβを選択的に阻害する。なお幾つかの他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのI型PI3-キナーゼと比較して、PI3キナーゼδおよびPI3-キナーゼαを選択的に阻害する。なお幾つかの他の態様において、主題化合物の幾つかは、残りのI型PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδおよびPI3キナーゼβを選択的に阻害し、または、残りのI型PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼδおよびPI3キナーゼαを選択的に阻害し、また、残りのI型PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼγおよびPI3キナーゼαを選択的に阻害し、または、残りのI型PI3キナーゼと比較してPI3キナーゼγおよびPI3キナーゼβを選択的に阻害する。さらにまた別の態様において、I型PI3-キナーゼの1つ以上の成員を選択的に阻害する阻害薬、または1つ以上のI型PI3-キナーゼで媒介されたシグナル伝達経路を選択的に阻害する阻害薬は、代わりに、所与のI型PI3キナーゼに対して、もう一方の残りのI型PI3-キナーゼに対する阻害薬のIC50よりも、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約10,000倍低い50阻害濃度IC50を示す化合物を指すと理解することができる。一実施形態において、阻害薬は、PI3キナーゼβと比較して、PI3キナーゼδに対して少なくとも約10倍低いIC50でPI3キナーゼδを選択的に阻害する。特定の実施形態において、PI3キナーゼδに対するIC50は約100nM未満であるが、PI3キナーゼβに対するIC50は約1000nM超である。特定の実施形態において、PI3キナーゼδに対するIC50は約50nM未満であるが、PI3キナーゼβに対するIC50は約5000nM超である。特定の実施形態において、PI3キナーゼδに対するIC50は約10nM未満であるが、PI3キナーゼβに対するIC50は約1,000nM超、または約5,000nM超、約10,000nM超である。医薬組成物幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示の化合物および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、対象における望ましくない、過活動の有害または危険な免疫反応に関連する疾患または症状を治療するための医薬組成物が本明細書において提供される。そのような望ましくない免疫反応は、例えば喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、自己免疫疾患、関節リュウマチ、移植片対宿主病および紅斑性狼瘡に関連する、またはそれらをもたらすおそれがある。医薬組成物は、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸の役割を持つ神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含むが、これらに限定されない、他の呼吸器疾患を治療するために使用することができる。幾つかの実施形態において、多臓器不全の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。また、対象の肝臓疾患糖尿病を含む、胆嚢疾患胆石を含む、膵炎または腎臓疾患増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含むまたは疼痛の治療のための組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、対象における未分化胚芽細胞着床予防のための医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、水疱性類天疱瘡BP、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌として現れ得る哺乳動物の脈管形成または血管形成に関連する疾患の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、特発性血小板減少性紫斑病、ベルナール-スリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、フォンヴィレブランド病、ヘルマンスキー-プドゥラック症候群、および灰色血小板症候群を含むが、これらに限定されない血小板凝集または血小板粘着に関与する障害の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、骨格筋萎縮症、骨格または筋肥大である疾患の治療のための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書において論じられる癌、移植関連障害例えば、拒否率低下、対宿主性移植片病など、筋肉硬化症MS、アレルギー性疾患例えば、関節炎、アレルギー性脳脊髄炎および他の免疫抑制薬関連障害、代謝障害例えば、糖尿病、血管損傷に続く内膜濃密化の低減、およびミスフォールドタンパク質障害例えば、アルツハイマー病、ゴーシェー病、パーキンソン病、ハンチントン病、嚢胞性繊維症、黄斑変性、色素性網膜炎、およびプリオン障害mTOR阻害がミスフォールドタンパク質凝集体の影響を緩和する場合があるようにを含むが、これらに限定されない障害の治療のための医薬組成物が本明細書において提供される。障害はまた、結節硬化およびカウデン病カウデン症候群および多発性過誤腫症候群とも称するなどの過誤腫症候群を含む。幾つかの実施形態において、本開示は、眼科障害を治療するための医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、眼内投与用に製剤化され、これは、本明細書に開示の化合物の有効量、および眼内投与に適切な医薬賦形剤を含有する。眼内投与に適切な医薬組成物は、点滴剤または噴霧剤それぞれ、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは縣濁液、または水中油型乳剤もしくは油中水型液体乳剤に活性成分の所定量を含有などの個別の剤形として提示することができる。生理的食塩水、緩衝溶液などの滅菌水溶液に活性成分を溶解させることによって、または溶解すべき粉末組成物を使用前に組み合わせることによって、点眼薬を調製し得る。その他のビヒクルは、限定されないが、平衡塩類溶液、食塩水、ポリエチレングリコールなどの水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのポリビニル、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、鉱物油および白色ワセリンなどの石油派生物、ラノリンなどの動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、ピーナツ油などの植物性脂肪、ならびにデキストランなどの多糖類、ならびにヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンを含み、当業界で公知の通り、選択することができる。幾つかの実施形態において、点眼薬で通常使用される添加物を添加することができる。そのような添加物には、等張化剤例えば塩化ナトリウムなど、緩衝剤例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど、防腐剤例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど、増粘剤例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなどのサッカライド;例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩;例えば、硫酸コンドロイチンなどのムコ多糖;例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者にとって公知のその他の薬剤が含まれる。主題医薬組成物は、一般に、活性成分として本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体の治療有効量を提供するように製剤化される。必要に応じて、本医薬組成物は、薬学的に許容されるその塩および/または配位錯体などの形態、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体不活性固形希釈剤および充填剤、希釈剤滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含むを含む、浸透強化剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する。主題医薬組成物は、単独でまたは1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができ、これらはまた、通常、医薬組成物の形態で投与される。幾つかの実施形態において、主題化合物およびその他の薬剤を混合して単一の調製物にすることができ、または、別々にもしくは同時に組み合わせてそれらを使用するために、別個の調製物中に両成分を製剤化することができる。幾つかの実施形態において、本開示の医薬組成物において提供される1つ以上の化合物の濃度は、約100、90、80、70、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001、0.0009、0.0008、0.0007、0.0006、0.0005、0.0004、0.0003、0.0002または0.0001w/w、w/vもしくはv/v未満である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物の濃度は、90、80、70、60、50、40、30、20、19.75、19.50、19.25、19、18.75、18.50、18.25、18、17.75、17.50、17.25、17、16.75、16.50、16.25、16、15.75、15.50、15.25、15、14.75、14.50、14.25、14、13.75、13.50、13.25、13、12.75、12.50、12.25、12、11.75、11.50、11.25、11、10.75、10.50、10.25、10、9.75、9.50、9.25、9、8.75、8.50、8.25、8、7.75、7.50、7.25、7、6.75、6.50、6.25、6、5.75、5.50、5.25、5、4.75、4.50、4.25、4、3.75、3.50、3.25、3、2.75、2.50、2.25、2、1.75、1.50、1.25、1、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、0.001、0.0009、0.0008、0.0007、0.0006、0.0005、0.0004、0.0003、0.0002または0.0001w/w、w/vもしくはv/vよりも大きい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物の濃度は、およそ0.0001~およそ50、およそ0.001~およそ40、およそ0.01~およそ30、およそ0.02~およそ29、およそ0.03~およそ28、およそ0.04~およそ27、およそ0.05~およそ26、およそ0.06~およそ25、およそ0.07~およそ24、およそ0.08~およそ23、およそ0.09~およそ22、およそ0.1~およそ21、およそ0.2~およそ20、およそ0.3~およそ19、およそ0.4~およそ18、およそ0.5~およそ17、およそ0.6~およそ16、およそ0.7~およそ15、およそ0.8~およそ14、およそ0.9~およそ12、およそ1~およそ10w/w、w/vまたはv/vの範囲である。v/v。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物の濃度は、およそ0.001~およそ10、およそ0.01~およそ5、およそ0.02~およそ4.5、およそ0.03~およそ4、およそ0.04~およそ3.5、およそ0.05~およそ3、およそ0.06~およそ2.5、およそ0.07~およそ2、およそ0.08~およそ1.5、およそ0.09~およそ1、およそ0.1~およそ0.9w/w、w/vまたはv/vの範囲である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物の量は、約10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002gまたは0.0001g以下である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物の量は、約0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5gまたは10gより多い。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の1つ以上の化合物の量は、約0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4gまたは1~3gの範囲である。本発明による本明細書に開示の化合物は、幅広い投薬量範囲にわたり効果的である。例えば、成人の治療において、使用され得る投薬量の例は、1日あたり約0.01~1000mg、約0.5~100mg、約1~50mgおよび1日あたり約5~40mgの投薬量である。例示の投薬量は1日当たり約10~30mgである。正確な投薬量は、投与経路、その化合物が投与される形態、治療しようとする対象、治療しようとする対象の体重ならびに主治医の選択および経験に依存する。非限定的な例示の医薬組成物およびこれを調製する方法を以下に述べる。経口投与のための医薬組成物:幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および経口投与に適切な医薬賦形剤を含有する経口投与のための医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、i有効量の開示化合物;場合によって、ii有効量の第2の薬剤;およびiii経口投与用の適切な医薬賦形剤を含有する経口投与用の固形医薬組成物が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本医薬組成物は、iv有効量の第3の薬剤をさらに含有する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、経口摂取に適切な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に適切な医薬組成物は、カプセル、カシェもしくは錠剤などの個別の剤形、または液体もしくはエアロゾル噴霧剤などそれぞれ、粉末として所定量の活性成分を含有するとして、または顆粒剤、溶液もしくは縣濁液水性もしくは非水性の液体中、水中油型乳剤もしくは油中水型液体乳剤中で、提示することができる。そのような剤形は、製薬の任意の方法により調製され得るが、すべての方法が、活性成分を担体と合わせる段階を含み、これは、1つ以上の成分を構成する。一般に、本医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉固形担体または両者と均一かつ完全に混合し、次いで必要に応じて生成物を所望の形状に成型することにより調製される。例えば、錠剤は、場合によっては1つ以上の補助的成分と共に圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および/または界面活性剤または分散剤などの賦形剤と場合によって混合された、粉末または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を適切な機器で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適切な機器中で成型することによって製造することができる。本開示は、活性成分を含む無水医薬組成物および剤形をさらに包含するこれは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、医薬品技術分野において、保存期間または長期にわたる製剤の安定性などの特徴を調べるために、長期保存をシミュレートする手段として、水例えば約5が添加することができる。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低含水成分および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。例えば、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装および/または保存中に、水分および/または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水医薬組成物は、水への曝露を防止すると知られている材料を使用して包装し、それらが適切な製剤キット中に含まれ得るようにすることができる。適切な包装の例は、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。活性成分は、従来の医薬品配合技術に従い、医薬担体と完全に混合して合わせることができる。担体は、投与に望ましい剤形に依存して、種々様々の形態をとり得る。経口剤形用の医薬組成物の調製において、通常の任意の医薬品媒体を担体として使用することができ、経口液体製剤縣濁液、溶液およびエリキシル剤などまたはエアロゾルの場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色剤など;または経口固形製剤の場合には、幾つかの実施形態ではラクトースを使用せずに、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体を使用することができる。例えば、適切な担体には、固形経口調製物とともに、散剤、カプセルおよび錠剤が含まれる。幾つかの実施形態において、錠剤は、標準的な水性または非水性技術によって被覆することができる。医薬組成物および剤形での使用に適切な結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはその他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ゴム、セルロースおよびその誘導体例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書に開示の医薬組成物および剤形での使用に対する適切な充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム例えば、顆粒剤または散剤、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレートdextrate、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプンおよびその混合物を含むが、これらに限定されない。水性環境に曝露された時に崩壊する錠剤を提供するために本明細書において提供される医薬組成物中で崩壊剤を使用することができる。崩壊剤が多すぎると、錠剤が瓶中で崩壊することになり得る。崩壊剤が少なすぎると、崩壊が生じるには不十分となり得、したがって、その剤形からの活性成分の放出の速度および程度が変化し得る。このようにして、本明細書に開示の化合物の剤形を形成するために、過少でも過剰でもなく、活性成分の放出を不利益に変化させない崩壊剤の十分量を使用し得る。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプおよび投与方式に基づき変化し得、当業者にとって容易に認識できるものであり得る。崩壊剤約0.5~約15重量パーセントまたは崩壊剤約1~約5重量パーセントを本医薬組成物中で使用することができる。医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガムまたはその混合物を含むが、これらに限定されない。医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルethylaureate、寒天またはその混合物を含むが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイドsyloidシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾルcoagulatedaerosolまたはその混合物が含まれる。場合によって、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加することができる。水性懸濁液および/またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分を様々な甘味料または香味料、着色剤または色素と組み合わせることができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組み合わせなどの希釈剤とともに、乳化剤および/または縣濁化剤と組み合わせることができる。錠剤は、被覆されなくてもよいし、消化管での崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によって被覆されてもよく、この被覆によって、より長時間にわたり作用が持続するようになる。例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。経口用の製剤は、硬質ゼラチンカプセルとして提示することができ、この場合、活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセルとして、活性成分は、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。医薬組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるかまたは少なくとも1種の親水性界面活性剤および少なくとも1種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。適切な親水性界面活性剤のHLB値は、一般に、少なくとも約10であり得、一方、適切な親油性界面活性剤のHLB値は、一般に、約10以下であり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実験的パラメーターは、親水性-親油性平衡HLB値である。HLB値が低い界面活性剤ほど、親油性または疎水性が高く、油中での溶解度が高くなり、一方、HLB値が高い界面活性剤ほど、親水性であり、水溶液中での溶解度が高くなる。親水性界面活性剤は、一般に、HLB値が約10を超える化合物、ならびに一般にHLB尺度が適用できない、陰イオン、陽イオンまたは両イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性すなわち疎水性界面活性剤は、HLB値が約10以下である化合物である。しかし、界面活性剤のHLB値は、工業用、医薬用および化粧用乳剤の製剤化を可能にするために一般に使用される単なる大まかな指針に過ぎない。親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性の何れかであり得る。適切なイオン性界面活性剤は、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸塩;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび水素化レシチン;リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸の塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルラクチラート;モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル;およびその混合物を含むが、これらに限定されない。前述の群の中で、イオン性界面活性剤には、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸の塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルラクチラートacylactylate;モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノおよびジグリセリド;モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル;およびこれらの混合物が含まれる。イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル-2-ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシルteracecyl硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンおよびこれらの塩および混合物のイオン化形態であってもよい。親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールの少なくとも1種の成員の親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;およびそれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび、ポリオールと、トリグリセリド、植物油および水素化植物油の少なくとも1種の成員との親水性エステル交換生成物を含むが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカライドであってもよい。その他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25植物ステロール、PEG-30ダイズステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリン酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリールエーテル、コハク酸トコフェリルPEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween40、Tween60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、PEG10-100ノニルフェノールのシリーズ、PEG15-100オクチルフェノールのシリーズおよびポロキサマーが含まれる。適切な親油性界面活性剤には、単なる例として、脂肪アルコール;グリセロール脂肪酸エステル;アセチル化グリセロール脂肪酸エステル;低級アルコール脂肪酸エステル;プロピレングリコール脂肪酸エステル;ソルビタン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル;糖エステル;糖エーテル;モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つの成員の疎水性エステル交換生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体;ならびにこれらの混合物が含まれる。この群の中でも、非限定的な例の親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物が含まれ、またはこれらは、ポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドの少なくとも1つの成員の疎水性エステル交換生成物である。一実施形態において、本医薬組成物は、本明細書において提供される化合物の良好な可溶化および/または溶解を確実にし、化合物の沈殿を最小限に抑えるための可溶化剤を含むことができる。これは特に、非経口使用のための医薬組成物、例えば注射用医薬組成物にとって重要となり得る。可溶化剤はまた、親水性薬物および/または界面活性剤などの他の成分の可溶性を増大させ、または医薬組成物を安定なまたは均質な溶液剤または分散剤として維持するために添加することができる。適切な可溶化剤の例には、限定されないが、以下を含む:エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびこれらの異性体などのアルコールおよびポリオール、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体;テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテルグリコフロールまたはメトキシPEGなどの約200~約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル;アミドならびに2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物;プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε-カプロラクトンおよびその異性体、δ-バレロラクトンおよびその異性体、β-ブチロラクトンおよびその異性体などのエステル;ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび水などの当業界で公知の他の可溶化剤。可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200-100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコールおよびジメチルイソソルビドが含まれる。幾つかの実施形態において、可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロールおよびプロピレングリコールが含まれる。含まれ得る可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定することができされ得、これは当業者によって容易に決定され得る。幾つかの状況において、はるかに過剰の生物学的に許容される量の可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最大限にし、対象に医薬組成物を提供する前に、蒸留または蒸発などの従来の技術を使用して過剰の可溶化剤を除去することが有利になり得る。したがって存在する場合には、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤を合わせた重量に対して、約10重量、25重量、50重量、100重量、または最大約200重量の重量比であってよい。所望に応じて、約5、2、1またはさらに少量などの非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。一般に、可溶化剤は、約1重量~約100重量、より一般的には約5重量~約25重量の量で存在することができる。医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤および賦形剤には、限定されないが、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤およびこれらの混合物が含まれる。さらに、治療を容易にするため、安定性を増大させるため、または他の目的のために、酸または塩基を医薬組成物に組み込むことができる。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイトhydrocalcite、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンTRISなどが含まれる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的に許容される酸の塩である塩基が適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの任意の好都合な薬学的に許容されるカチオンであってよい。その例には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが含まれ得る。適切な酸は、薬学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含まれる。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれる。注射用の医薬組成物。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および注射に適した医薬賦形剤を含有する、注射用の医薬組成物が本明細書において提供される。医薬組成物中の成分および薬剤の量は、本明細書に記載の通りである。本開示の医薬組成物が注射による投与に組み込まれ得る形態は、水性またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む油性懸濁剤または乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルを含む。食塩水中水溶液も、従来注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなどおよび適切なそれらの混合物、シクロデキストリン誘導体および植物油を使用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合には必要な粒径を維持するために、レシチンなどの被覆を使用することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。滅菌注射溶液は、本明細書に開示の必要な量の化合物を、先に列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、必要に応じてその後滅菌濾過することによって調製される。一般に、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、塩基性分散媒と、先に列挙したものからの適当な他の成分を含有する滅菌ビヒクルとに組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液剤の調製のための滅菌散剤の場合、特定の調製方法は、活性成分、および予め滅菌濾過したその溶液からの任意の追加の成分の粉末を得る真空乾燥および冷凍乾燥技法である。局所例えば経皮送達用の医薬組成物。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および経皮送達に適した医薬賦形剤を含有する、経皮送達のための医薬組成物が本明細書において提供される。本明細書において提供される医薬組成物は、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、発泡剤、散剤、スラリー剤、軟膏、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシドDMSO系溶液剤などの、局所localまたは局所topical投与に適した固体、半固体または液体形態としての調製物に製剤化することができる。一般に、高密度の担体によって、領域に活性成分を長期曝露することができる。対照的に、溶液製剤は、選択領域に対して活性成分をより即時的に曝露することができる。医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療分子の浸透を増大させ、またはその送達の一助となる化合物である、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。局所製剤分野に公知のこれらの浸透促進分子の多くが存在する。そのような担体および賦形剤の例には、限定されないが、湿潤剤例えば尿素、グリコール例えばプロピレングリコール、アルコール例えばエタノール、脂肪酸例えばオレイン酸、界面活性剤例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン例えばメンソール、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。本開示の方法において使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイスパッチを使用する。そのような経皮パッチは、本明細書において提供される制御量の化合物を、別の薬剤を伴おうと、伴わずともいずれでも、連続的または非連続的に注入するために使用することができる。医薬品の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当業界でよく知られている。例えば、米国特許第5,023,252号、第4,992,445号および第5,001,139号参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的送達または必要に応じた送達に合わせて構成することができる。吸入用の医薬組成物。吸入または吹送のための医薬組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液剤および懸濁剤、ならびに散剤が含まれる。液体または固体医薬組成物は、本明細書において記載の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、局所性または全身性作用のために、経口または経鼻による呼吸経路によって投与される。薬学的に許容される溶媒中の医薬組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状化することができる。霧状化された溶液剤は、ネブライザデバイスから直接吸入することができ、あるいは、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機にネブライザデバイスを取り付けることができる。溶液剤、懸濁剤または粉末医薬組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、例えば、経口または経鼻投与することができる。医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、経頬、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または髄腔内投与に適した1つ以上の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。そのような医薬組成物の調製は、当業界でよく知られている。例えば、それらの全体が参照によってすべて本明細書に組み込まれる、Anderson,PhilipO.;Knoben,JamesE.;Troutman,WilliamG,eds.,HandbookofClinicalDrugData,TenthEdition,McGraw-Hill,2002;PrattandTaylor,eds.,PrinciplesofDrugAction,ThirdEdition,ChurchillLivingston,NewYork,1990;Katzung,ed.,BasicandClinicalPharmacology,NinthEdition,McGrawHill,20037ybg;GoodmanandGilman,eds.,ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,TenthEdition,McGrawHill,2001;RemingtonsPharmaceuticalSciences,20thEd.,LippincottWilliamsWilkins.,2000;Martindale,TheExtraPharmacopoeia,Thirty-SecondEditionThePharmaceuticalPress,London,1999参照。本明細書に開示の化合物または医薬組成物の投与は、化合物を作用部位に送達できる任意の方法によって行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または注入を含む、局所例えば経皮適用、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達による、または吸入によるものが含まれる。化合物は、脂肪内または髄腔内投与することもできる。投与される化合物の量は、治療を受ける対象、障害または疾患症状の重症度、投与率、化合物の性質および処方医師の裁量に依存して決まる。しかし有効量は、単回用量または分割用量で、1日につき体重1kg当たり約0.001~約100mg、例えば約1~約35mg/kg/日などの範囲である。70kgのヒトについては、この量は約0.05~約7g/日、例えば約0.05~約2.5g/日などの量になろう。幾つかの事例において、前述の範囲の下限未満の投与レベルで十分なことがあり、他の場合には、例えば1日を通して投与するために、さらに多くの用量を幾つかの少用量に分割することによって、任意の有害な副作用を生じることなく、そのようなさらなる多用量を使用することもできる。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、単回用量で投与される。一般に、そのような投与は、薬剤を急速に導入するために注射によって、例えば静脈内注射によって行われることになる。しかし、必要に応じて他の経路を使用することができる。本明細書において提供される化合物の単回用量は、急性症状の治療のために使用することもできる。幾つかの実施形態において本明細書において提供される化合物は、複数回用量で投与される。投薬は、1日当たりおよそ1回、2回、3回、4回、5回、6回または7回以上行うことができる。投薬は、およそ1カ月1回、隔週に1回、週1回、または1日おきに1回行うことができる。別の実施形態において、本明細書に開示の化合物および他の薬剤は、1日当たりおよそ1回~1日当たりおよそ6回、一緒に投与される。別の実施形態において、本明細書において提供される化合物および薬剤の投与は、約7日未満継続する。さらに別の実施形態において、投与は、約6日、10日、14日、28日、2カ月、6カ月、または1年を超えて継続する。幾つかの場合には、必要な限り、連続的な投薬は実現し維持される。本明細書に開示の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、1、2、3、4、5、6、7、14または28日を超えて投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、28、14、7、6、5、4、3、2または1日未満投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の薬剤は、例えば慢性作用の治療のために、継続的に慢性的に投与される。有効量の本明細書に開示の化合物は、単回または複数回用量で、直腸、経頬、鼻腔内および経皮経路を含む、類似の利用性を有する薬剤の許容される投与方法のいずれかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、または吸入剤として投与することができる。本明細書において提供される医薬組成物はまた、例えばステントなどの含浸または被覆済みデバイス、または動脈挿入式円筒ポリマーによって送達することができる。そのような投与方法は、例えばバルーン血管形成術などの術後の再狭窄の予防または緩和の一助になり得る。理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示の化合物は、再狭窄に寄与する動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延または阻害することができる。本明細書に開示の化合物は、例えばステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。幾つかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、マトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、これは化合物をステントに結合するのに役立つことができる。そのような使用に適したポリマーマトリックスには、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖、ポリホスファゼン、ポリエーテル-エステルコポリマー例えばPEO-PLLAなどのラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル;ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン-酢酸ビニル、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン、ポリテトラフルオロエチレンなどのフッ素化ポリマーおよびセルロースエステルが含まれる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、または経時的に分解して、化合物複数可を放出してもよい。本明細書に開示の化合物は、浸漬/スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および/またははけ塗りなどの様々な方法によって、ステントの表面に塗布することができる。化合物を溶媒に加えることができ、その溶媒を蒸発させることによって、化合物の層をステント上に形成することができる。代替として、ステントまたはグラフト本体内に、例えばマイクロチャネルまたは細孔内に化合物を置くこともできる。埋め込まれる場合、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁に接触する。そのような細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、本明細書に開示の化合物の適切な溶媒中の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発することによって、そのようなステントを調製できる。ステント表面の過剰薬物は、追加の短時間の溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態において、本明細書に開示の化合物は、ステントまたはグラフトと共有結合することができる。インビボで分解し、本明細書に開示の化合物を放出する共有結合性結合基を使用することができる。そのような目的のために、エステル、アミドまたは無水物結合などの生体内で不安定な任意の結合を使用することができる。本明細書において提供される化合物はさらに、血管形成術中に使用するバルーンから経脈管的に投与することができる。本明細書において提供される製剤の心膜または外膜適用を介する化合物の血管外投与も、再狭窄を低減するために実施することができる。記載の通りに使用できる様々なステントデバイスは、例えば、そのすべてが参照によって本明細書に組み込まれる以下の参考文献:米国特許第5451233号、米国特許第5040548号、米国特許第5061273号、米国特許第5496346号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第3657744号、米国特許第4739762号、米国特許第5195984号、米国特許第5292331号、米国特許第5674278号、米国特許第5879382号、米国特許第6344053号に開示されている。本明細書において提供される化合物は、投薬量として投与することができる。化合物の薬物動態における対象間のばらつきにより、最適な治療のためには投与レジメンの個別化が必要であることが、当分野では公知である。本明細書に開示の化合物の投与は、本開示に照らして通例の実験によって見出すことができる。本明細書において提供される化合物が、1つ以上の薬剤を含む医薬組成物として投与され、その薬剤が、本明細書において提供される化合物よりも短い半減期を有する場合、その薬剤および本明細書において提供される化合物の単位剤形は、それに応じて調節することができる。主題医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液剤、懸濁剤としての経口投与に適した、滅菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に適した、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に適した、または坐剤として直腸投与に適した形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量を単回投与するのに適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本明細書において提供される化合物を含む。さらに医薬組成物は、他の医薬または医薬剤、担体、アジュバントなどを含むことができる。例示的非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が含まれる。所望の場合、そのような剤形は適切に緩衝剤を用いることができる。幾つかの実施形態において、キットが本明細書において提供される。キットには、適切な包装に入れた本明細書に記載の1種または複数の化合物、および使用のための指示、臨床研究の議論、副作用の一覧などを含み得る資料を含む。そのようなキットは、医薬組成物の活性および/もしくは利点を示し、または定め、ならびに/または用量、投与、副作用、薬物相互作用もしくは医療専門家にとって有用な他の情報を記載した、科学的参考文献、パッケージ挿入物、臨床試験の結果および/もしくはこれらの概要などの情報を含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えばインビボモデルを含む実験動物を使用する研究およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づくことができる。キットは、別の薬剤をさらに含有することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個の組成物として提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物および薬剤は、キット内の1つの容器に入れた単一医薬組成物として提供される。適切な包装および使用のための追加品例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピングなどは、当業界で公知であり、キットに含めることができる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局などを含む医療専門家に提供、市販および/または販促することができる。キットは、幾つかの実施形態において消費者に直接販売することもできる。ホスホイノシチド3-キナーゼPI3Kは、増殖、分化、細胞生存および代謝を含む多数の細胞機能を調節する脂質キナーゼの保存されたファミリーの成員である。幾つかのクラスのPI3Kが哺乳動物細胞中に存在し、とりわけ、受容体チロシンキナーゼRTKによって一般に活性化される、クラスIAサブグループ例えば、PI3K-α、β、δ;Gタンパク質共役受容体によって活性化されるクラスIB例えば、PI3K-γを含む。PI3Kは、PI3Kが引き金となってシグナルを直接および/または間接的に変換する幾つかの要素を含むPI3K媒介シグナル経路によってその生物学的活性を働かせ、原形質膜で二次メッセンジャーホスファチジルイノシトール,3,4,5-三リン酸PIP3を生成し、ヘテロ三量体Gタンパク質シグナル伝達を活性化し、cAMP、DAGおよびIP3などのさらなる二次メッセンジャーを生成し、そのすべては、プロテインキナーゼ活性化の大規模なカスケードをもたらすVanhaesebroeck,B.etal.2001AnnuRevBiochem.70:535-602に論評されている。例えば、PI3K-δは、PI3K調節サブユニットp85SH2ドメイン間の相互作用を介して、またはRASとの直接相互作用を介して細胞受容体によって活性化される。PI3Kによって生成されたPIP3は、酵素例えば、PDK-1およびAKT[PKB]を含有するプレクストリン相同PHドメインとの相互作用を介して下流のエフェクター経路を活性化するFung-LeungWP.2011CellSignal.234:603-8。PI3K-δと異なり、PI3K-γは、クラス1AのPI3Kではなく、P85ファミリーの調節サブユニットに関連せず、むしろp101ファミリーの調節サブユニットに関連している。PI3Kγは、Gタンパク質共役受容体GPCRに関連しており、PIP3を非常に急速に導入する役割をもち、また、RASによって活性化され得る。本明細書において使用される場合、PI3K媒介障害は、異常なPI3K媒介シグナル経路に関与する疾患または症状を指す。一実施形態において、対象におけるPI3K媒介障害を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、対象におけるPI3K-δまたはPI3K-γ媒介障害を治療する方法であって、本明細書に開示の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、少なくとも1つのPI3K-δまたはPI3K-γを阻害する方法であって、インビトロまたはインビボでPI3Kを発現する細胞を本明細書に開示の化合物または医薬組成物の有効量と接触させるステップを含む方法が本明細書において提供される。PI3Kは、免疫、癌および血栓症を含む広範囲の症状に関連しているVanhaesebroeck,B.etal.2010CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology,DOI10.1007/82_2010_65において論評された。例えば、クラスIPI3K、特に、PI3KγおよびPI3Kδアイソフォームは、白血球において高度に発現され、適応性および先天性免疫に関連しており、それによりこれらのPI3Kは、炎症性障害および血液系悪性腫瘍において重要なメディエーターであると考えられているHarris,SJetal.2009CurrOpinInvestigDrugs1011:1151-62;RommelC.etal.2007NatRevImmunol73:191-201;DurandCAetal.2009JImmunol.1839:5673-84;DilN,MarshallAJ.2009MolImmunol.4610:1970-8;Al-AlwanMMetal.2007JImmunol.1784:2328-35;ZhangTT,etal.2008JAllergyClinImmunol.2008;1224:811-819.e2;SrinivasanL,etal.2009Cell1393:573-86において論評された。多数の刊行物が、以下により詳細に記載のように、免疫および悪性細胞の分化、維持および活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γ、およびPI3K-βの役割を支持している。B細胞の成長および機能におけるPI3K-δの重要性は、阻害薬の検討および遺伝モデルから支持される。PI3K-δは、B細胞受容体BCRシグナル伝達の重要なメディエーターであり、AKT、カルシウム流動、PLCγ、マップキナーゼ、P70S6k、およびFOXO3a活性化の上流にある。また、PI3K-δは、IL4R、S1P、およびCXCR5シグナル伝達において重要であり、トル様受容体4および9に対する反応を調節することが示された。PI3K-δの阻害薬は、B細胞成長周縁帯およびB1細胞、B細胞活性化、リンパ組織への走化性、遊走および帰巣性、ならびにIgEの産生をもたらす免疫グロブリンクラス切り替えの制御においてPI3K-δの重要性を示した。ClaytonEetal.2002JExpMed.1966:753-63;BilancioA,etal.2006Blood1072:642-50;OkkenhaugK.etal.2002Science2975583:1031-4;Al-AlwanMMetal.2007JImmunol.1784:2328-35;ZhangTT,etal.2008JAllergyClinImmunol.2008;1224:811-819.e2;SrinivasanL,etal.2009Cell1393:573-86T細胞において、PI3K-δはT細胞受容体およびサイトカインシグナル伝達における役割を有することが実証されており、AKT、PLCγおよびGSK3bの上流にある。PI3K-δ欠損もしくはキナーゼデッドノックインマウス、または阻害薬の検討において、増殖、活性化および分化を含むT細胞欠陥は、ヘルパーT細胞2TH2反応の低下、記憶T細胞の特異的な欠陥DTH低下、抗原依存性細胞の移動における欠陥、およびケモカイン例えば、S1P、CCR7、CD62Lへの走化性/遊走における欠陥をもたらすことがわかったGarconF.etal.2008Blood1113:1464-71;OkkenhaugKetal.2006.JImmunol.1778:5122-8;SoondDR,etal.2010Blood11511:2203-13;ReifK,2004.JImmunol.2004;1734:2236-40;JiH.etal.2007Blood1108:2940-7;WebbLM,etal.2005JImmunol.1755:2783-7;LiuD,etal.2010JImmunol.1846:3098-105;Haylock-JacobsS,etal.2011JAutoimmun.2011;363-4:278-87;JarminSJ,etal.2008JClinInvest.1183:1154-64。好中球において、PI3K-δは、PI3K-γおよびPI3K-βと共に、遊走および好中球の呼吸バーストを含む免疫複合体に対する反応、FCgRIIシグナル伝達の一因となる。ヒト好中球は、PI3K-γに依存して、ホルミルペプチド受容体FMLPまたは補体成分C5aC5aに応じてPIP3の急速導入を行い、続いて、PI3K-δ依存性であり、呼吸バーストにとって不可欠なより長期のPIP3産生期間となる。免疫複合体に対する反応は、PI3K-δ、PI3K-γおよびPI3K-βが一因であり、自己免疫疾患のモデルにおいて組織損傷の重要なメディエーターであるRandisTMetal.2008EurJImmunol.385:1215-24;PinhoV,2007JImmunol.17911:7891-8;SadhuC.etal.2003JImmunol.1705:2647-54;CondliffeAMetal.2005Blood1064:1432-40。慢性閉塞性肺疾患COPDを患う患者から収集されたマクロファージにおいて、グルココルチコイド反応性は、PI3K-δの阻害薬で細胞を処置することによって回復することができる。マクロファージはまた、アルサス反応FCgRおよびC5aシグナル伝達による免疫複合体に対する反応に対して、PI3K-δおよびPI3K-γに依存するRandisTM,etal.2008EurJImmunol.385:1215-24;MarwickJAetal.2009AmJRespirCritCareMed.1797:542-8;KonradS,etal.2008JBiolChem.28348:33296-303。肥満細胞において、幹細胞因子SCFおよびIL3依存性の増殖、分化および機能は、走化性と同様に、PI3K-δ依存性である。肥満細胞のサイトカイン放出および脱顆粒をもたらすFCgR1のアレルゲン/IgE架橋は、PI3K-δ阻害薬での治療によって厳しく阻害され、このことはアレルギー性疾患におけるPI3K-δの役割を示唆しているAliKetal.2004Nature4317011:1007-11;LeeKS,etal.2006FASEBJ.203:455-65;KimMS,etal.2008TrendsImmunol.2910:493-501。ナチュラルキラーNK細胞は、CXCL10、CCL3、S1PおよびCXCL12を含むケモカインへの効率的な遊走に対して、または腹膜におけるLPSへの反応において、PI3K-δおよびPI3K-γの両方に依存しているGuoH,etal.2008JExpMed.20510:2419-35;TassiI,etal.2007Immunity272:214-27;SaudemontA,2009ProcNatlAcadSciUSA.10614:5795-800;KimN,etal.2007Blood1109:3202-8。免疫細胞の分化、維持および活性化におけるPI3K-δ、PI3K-γおよびPI3K-βの役割は、自己免疫疾患例えば、関節リウマチ、多発性硬化症から喘息およびCOPDなどのアレルギー性炎症性障害までの範囲の炎症性障害におけるこれらの酵素の役割を支えている。大規模な証拠が実験動物モデルにおいて利用可能であり、または業界で認知された動物モデルを使用して評価することができる。一実施形態において、本明細書において記載の化合物を使用して、自己免疫疾患例えば、関節リウマチ、多発性硬化症から喘息およびCOPDなどのアレルギー性炎症性障害までの範囲の炎症性障害を治療する方法が本明細書に記載される。例えば、PI3Kδおよび/またはγの阻害薬は、関節リウマチについての幾つかの自己免疫動物モデルにおいて抗炎症性活性を有することが示されているWilliams,O.etal.2010ChemBiol,172:123-34;国際公開第2009/088986号;国際公開第2009/088880号;国際公開第2011/008302号。PI3Kδは、RA滑液膜組織において特に線維芽細胞状滑膜細胞FLSを含む関節滑液を分泌する壁において発現され、選択的PI3Kd阻害薬は、滑膜細胞の成長および生存を阻害するのに有効なことが示されたBartoketal.2010ArthritisRheum62Suppl10:362。幾つかのPI3Kδおよびγ阻害薬は、コラーゲン誘発性関節炎およびアジュバント誘発性関節炎などのRAの、業界で認知されたモデルにおいて、関節炎の症候を改善することが示された例えば、関節の肥大、血清誘発性コラーゲン準位の低下、関節病状および/または炎症の低下国際公開第2009/088986号;国際公開第2009/088880号;国際公開第2011/008302号。PI3K-δの役割も、DTHモデルを含むT細胞依存性反応のモデルにおいて示されている。多発性硬化症のネズミの実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEモデルにおいて、PI3Kg/d-二重突然変異マウスは耐性である。PI3K-δ阻害薬も、インビトロおよびインビボの両方でTH-17細胞のEAE疾患誘発および発症を遮断することが示されているHaylock-Jacobs,S.etal.2011J.Autoimmunity363-4:278-87。全身性エリトマトーデスSLEは、異なる段階で、記憶T細胞、B細胞の多クローン増殖および形質細胞への分化、および内因性損傷関連分子パターン分子DAMPSに対する先天性免疫反応reasponse、補体系を介する免疫複合体に対する炎症反応、ならびにFC受容体を必要とする、複雑な疾患である。PI3K-δおよびPI3K-γの役割はともに、これらの経路および細胞型において、阻害薬での遮断がこれらの疾患に有効であることを示唆する。狼瘡におけるPI3Kの役割も狼瘡の2つの遺伝モデルによって予想される。PI3K-δを含むクラス1AのPI3Kの遺伝子組み換え活性化と同様に、ホスファターゼおよびテンシン同族体PTENの欠損は狼瘡様の表現型をもたらす。遺伝子組み換えで活性化されたクラス1Aの狼瘡モデルにおけるPI3K-γの欠損は、保護的であり、狼瘡のネズミのMLR/lprモデルにおけるPI3K-γの選択的阻害薬での治療は、症候を改善するBarber,DFetal.2006J.Immunol.1761:589-93。アレルギー性疾患において、遺伝モデルによって、および阻害薬治療によって、PI3K-δは、受動的皮膚アナフィラキシーanaphalaxisアッセイで肥満細胞活性化にとって不可欠であることが示されているAliKetal.2008JImmunol.1804:2538-44;AliK,2004Nature4317011:1007-11。免疫複合体アルサス反応に対する反応の肺の手段において、PI3K-δノックアウトは耐性であり、マクロファージ活性化およびC5a産生における欠損を示す。ノックアウトの検討、およびPI3K-δおよびPI3K-γの両方に対する阻害薬を用いる検討は、オバルブミン誘発アレルギー性気道炎症および過反応性モデルにおいてこれらの酵素両方の役割を支持するLeeKSetal.2006FASEBJ.203:455-65。好酸球、好中球、およびリンパ球、ならびに、TH2サイトカインIL4、IL5およびIL13の浸潤の低減は、PI3K-δ特異的阻害薬、および二重PI3K-δ/PI3K-γ阻害薬の両方で卵誘発性喘息モデルにおいて見られたLeeKSetal.2006JAllergyClinImmunol1182:403-9。PI3K-δおよびPI3K-γの阻害は、COPDを治療するのに使用することができる。COPDの喫煙マウスモデルにおいて、PI3K-δノックアウトマウスは喫煙誘発性グルココルチコイド耐性を発症しないが、野生型およびPI3K-γノックアウトマウスは発症する。二重PI3K-δ/PI3K-γ阻害薬の吸入製剤は、好中球増加症およびグルココルチコイド耐性によって測定されるLPSまたは喫煙COPDモデルにおける炎症を遮断したDoukasJ,etal.2009JPharmacolExpTher.3283:758-65。クラスIのPI3K、特に、PI3KδおよびPI3Kγアイソフォームもまた、癌に関連している例えば、Vogt,PKetal.2010CurrTopMicrobiolImmunol.347:79-104;FresnoVara,JAetal.2004CancerTreatRev.302:193-204;Zhao,LandVogt,PK.2008Oncogene2741:5486-96に論評されている。PI3K、例えば、PI3Kδおよび/またはγの阻害薬は、抗癌活性を有することが示された例えば、Courtney,KDetal.2010JClinOncol.286:1075-1083;Markman,Betal.2010AnnOncol.214:683-91;Kong,DandYamori,T2009CurrMedChem.1622:2839-54;Jimeno,Aetal.2009JClinOncol.27:156ssuppl;abstr3542;Flinn,IWetal.2009JClinOncol.27:156ssuppl;abstr3543;Shapiro,Getal.2009JClinOncol.27:146ssuppl;abstr3500;Wagner,AJetal.2009JClinOncol.27:146ssuppl;abstr3501;Vogt,PKetal.2006Virology3441:131-8;Ward,Setal.2003ChemBiol.103:207-13;国際公開第2011/041399号;米国特許公開第2010/0029693号;米国特許公開第2010/0305096号;米国特許公開第2010/0305084号。一実施形態において、癌を治療する方法が本明細書において記載される。PI3K特に、PI3Kδおよび/またはγの阻害薬で治療することができる癌の型は、例えば、白血病、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病例えば、Salmena,Letal.2008Cell133:403-414;Chapuis,Netal.2010ClinCancerRes.1622:5424-35;Khwaja,A2010CurrTopMicrobiolImmunol.347:169-88;リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫例えば、Salmena,Letal.2008Cell133:403-414;肺癌、例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌例えば、Herrera,VAetal.2011AnticancerRes.313:849-54;黒色腫例えば、Haluska,Fetal.2007SeminOncol.346:546-54;前立腺癌例えば、Sarker,Detal.2009ClinCancerRes.1515:4799-805;神経膠芽細胞腫例えば、Chen,JSetal.2008MolCancerTher.7:841-850;子宮内膜癌例えば、Bansal,Netal.2009CancerControl.161:8-13;膵癌例えば、Furukawa,T2008JGastroenterol.4312:905-11;腎細胞癌腫例えば、Porta,CandFiglin,RA2009JUrol.1826:2569-77;結腸直腸癌例えば、Saif,MWandChu,E2010CancerJ.163:196-201;乳癌例えば、Torbett,NEetal.2008BiochemJ.415:97-100;甲状腺癌例えば、Brzezianska,EandPastuszak-Lewandoska,D2011FrontBiosci.16:422-39;および卵巣癌例えば、Mazzoletti,MandBroggini,M2010CurrMedChem.1736:4433-47を含む。多数の刊行物が、血液癌を治療する際にPI3K-δおよびPI3K-γの役割を支持している。PI3K-δおよびPI3K-γは、ヘム区画、ならびに、前立腺、乳房および神経膠芽細胞腫を含む幾つかの固体腫瘍において高度に発現されるChenJ.S.etal.2008MolCancerTher.74:841-50;IkedaH.etal.2010Blood1169:1460-8。急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫mM、および慢性リンパ性白血病CLLを含む、血液の癌において、PI3K-δの過剰発現および持続的活性化は、PI3K-δの阻害が治療になるというモデルを支持する。BillottetC,etal.2006Oncogene2550:6648-59;BillottetC,etal.2009CancerRes.693:1027-36;Meadows,SA,52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;IkedaH,etal.2010Blood1169:1460-8;HermanSEetal.2010Blood11612:2078-88;HermanSEetal.2011.Blood11716:4323-7.一実施形態において、急性骨髄性白血病AML、多発性骨髄腫MM、および慢性リンパ性白血病CLLを含むが、これらに限定されない血液癌を治療する方法が本明細書において記載される。PI3K-δ阻害薬CAL-101は血液学的悪性疾患を患う患者の第一相治験において評価され、不十分な予後の特徴を有する患者でCLLの活性を示した。CLLにおいては、PI3K-δの阻害は、腫瘍細胞に直接影響を与えるだけでなく、また、その微小環境と相互に作用する腫瘍細胞の能力に影響を与える。この微小環境には、間質細胞、T細胞、ナース様細胞、ならびに他の腫瘍細胞との接触、およびこれらからの因子が含まれる。CAL-101は、CCL3、CCL4、およびCXCL13を含む間質およびT細胞由来の因子の発現、ならびにこれらの因子に応えるCLL腫瘍細胞の能力を抑制する。CLL患者におけるCAL-101治療は、急速なリンパ節低下およびリンパ球の循環中への再分布を誘発し、BCRを介して持続性生存シグナルに影響を与え、細胞生存率の低下、および細胞死の増加をもたらす。また、単一のCAL-101治療剤は、マントル細胞リンパ腫および難治性非ホジキンリンパ腫において活性であったFurman,RR,etal.52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;Hoellenriegel,J,etal.52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;Webb,HK,etal.52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;Meadows,etal.52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;Kahl,B,etal.52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;LannuttiBJ,etal.2011Blood1172:591-4。PI3K-δ阻害薬は、インビトロでPI3K-δの陽性神経膠腫に対して活性を示したKashishianA,etal.Posterpresentedat:TheAmericanAssociationofCancerResearch102ndAnnualMeeting;2011Apr2-6;Orlando,FL。PI3K-βは、PTEN腫瘍サプレッサーが変異した腫瘍において最も普通に活性化されるPI3KアイソフォームであるWardS,etal.2003ChemBiol.103:207-13。腫瘍のこの部分集合において、PI3K-δ阻害薬での治療は、単独でまたは細胞傷害性薬剤と組み合わせて有効になり得る。PI3K-δ阻害薬が固体腫瘍において作用を有する別のメカニズムは、その微小環境との腫瘍細胞の相互作用を伴っている。PI3K-δ、PI3K-γおよびPI3K-βは、腫瘍浸潤リンパ球、マクロファージ、および好中球を含む腫瘍を浸潤させる免疫細胞において発現される。PI3K-δ阻害薬は、腫瘍関連免疫細胞の機能を修正し、また、それらが、間質、腫瘍および互いからのシグナルに反応する仕方を修正し、そのようにして腫瘍細胞および転移に影響を与えることができるHoellenriegel,J,etal.52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL。PI3K-δはまた、内皮細胞において発現される。PI3K-δ選択的阻害薬で治療されたマウスの腫瘍が、放射線療法によってより容易に死滅することが示されている。この同じ検討において、毛細血管網形成がPI3K阻害薬によって損なわれ、この欠損が放射線でより大きい死滅の一因となると仮定されている。PI3K-δ阻害薬は、腫瘍が間質細胞、免疫細胞および内皮細胞を含むその微小環境microenviromentと相互に作用する仕方に影響を与え、それ自体で、または別の療法と併用する治療薬になり得るMeadows,SA,etal.Paperpresentedat:52ndAnnualASHMeetingandExposition;2010Dec4-7;Orlando,FL;GengL,etal.2004CancerRes.6414:4893-9。幾つかの実施形態において、限定されないが、1種類以上のPI3キナーゼの機能低下に関連する疾患を含む病状を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。p110δキナーゼ活性によって媒介される症状および障害の詳説は、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれるSaduら、国際公開第01/81346号に述べられている。本明細書で提供される治療方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態において、本開示は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃、腹部、膵臓、膀胱、乳房、頸部、頭部、首、腎臓、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫またはウイルス誘発性癌などの癌の治療に関する。幾つかの実施形態において、前記方法は、皮膚例えば乾癬、再狭窄または前立腺の良性過形成例えば前立腺肥大症BPHなどの非癌性過剰増殖性障害の治療に関する。一実施形態において、対象の自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法が本明細書において提供される。本方法は、治療有効量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を前記対象に投与することを含む。自己免疫疾患の例には、限定されないが、急性散在性脳脊髄炎ADEM、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群APS、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病1型、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群GBS、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群OMS、視神経炎、Ord甲状腺炎、天疱瘡oemphigus、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎巨細胞性動脈炎としても知られる、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑および外陰部痛が含まれる。他の障害には、骨吸収障害および血栓症が含まれる。幾つかの実施形態において、PI3KのδアイソフォームがPI3Kαおよび/またはβなどの他のPI3Kアイソフォームより強く関係している障害または症状を治療する方法が本明細書において提供される。PI3K-δおよび/またはPI3K-γの選択的阻害は、PI3Kαおよび/またはβを阻害するそれほど選択的でない化合物の使用に対して、改善された副作用プロファイルまたは細菌、ウイルスおよび/または真菌の感染を低減する能力における低下の減少などの利点を提供することができる。特定の実施形態において、対象例えば哺乳動物に、すべての他のタイプIのPI3キナーゼと比較してPI3K-δおよび/またはPI3K-γを選択的に阻害する、治療有効量の本明細書に開示の1つ以上の化合物を投与するステップを含む炎症性または自己免疫疾患の治療方法が提供される。PI3K-δおよび/またはPI3K-γのそのような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患または症状のいずれの治療にも有利になり得る。例えば、PI3K-δの選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、またはこれらに限定されないが、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡または移植片対宿主病を含む望ましくない免疫反応に関係する疾患に関連する炎症性反応を阻害することができる。PI3K-δの選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルスおよび/または真菌感染を低減する能力を同時に低減することなく、炎症性または望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。PI3K-δおよびPI3K-γ両方の選択的阻害は、PI3K-δまたはPI3K-γのみを選択的に阻害する阻害薬によってもたらされるよりも高い度合いで対象の炎症性反応を阻害するのに有利となり得る。一態様において、主題方法の1つ以上は、インビボでの抗原特異的な抗体産生を、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍または約1000倍以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法の1つ以上は、インビボでの抗原特異的なIgG3および/またはIgGM産生を、約2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍または約1000倍以上低減するのに有効である。一態様において、主題方法の1つ以上は、限定されないが、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減ならびに/または骨吸収、軟骨損傷、パンヌスおよび/もしくは炎症などの関節の病態の低減を含む関節リューマチrhuematoidに伴う症候を緩和するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の炎症を少なくとも約2、5、10、15、20、25、30、50、60または約75~90低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、膝の炎症を少なくとも約2、5、10、15、20、25、30、50、60または約75~90以上低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法は、血清抗タイプIIコラーゲンレベルを少なくとも約10、12、15、20、24、25、30、35、50、60、約75、80、86、87または約90以上低減するのに有効である。別の態様において、主題方法は、足首の組織病理スコアを約5、10、15、20、25、30、40、50、60、75、80、90以上低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題方法は、膝の組織病理スコアを約5、10、15、20、25、30、40、50、60、75、80、90以上低減するのに有効である。他の実施形態において、限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道または呼吸のための神経および筋肉に影響を及ぼす疾患を含む呼吸器疾患を治療するために、化合物または医薬組成物を使用する方法が本明細書において提供される。例えば、これらの方法は、閉塞性肺疾患を治療するために提供される。慢性閉塞性肺疾患COPDは、気道閉塞または気流制限を特徴とする気道疾患の群の包括的用語である。この包括的用語に含まれる症状は、慢性気管支炎、肺気腫および気管支拡張症を含むが、これらに限定されない。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、喘息の治療に使用される。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒血症および敗血症の治療に使用することができる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチRAの治療に使用される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の治療に使用される。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎などが含まれる。刺激性皮膚炎は、特定物質に敏感になっている皮膚の上に、過多の物質が使用される場合に生じ得る。時に湿疹と呼ばれるアトピー性皮膚炎は、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。幾つかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の脈管形成または血管形成に関する疾患を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮癌から選択される疾患の治療のための方法である。本明細書に開示の方法に従って、本明細書に開示の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を用いて治療できる患者には、例えば、以下を有すると診断された患者が含まれるが、これらに限定されない。乾癬;再狭窄;アテローム性動脈硬化症;BPH;乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌および炎症性乳房癌などの乳房癌;卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に転位した腺癌などの上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌;子宮癌;扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における線癌などの頸部癌;腺癌または骨に転移した腺癌adenocarinomaから選択される前立腺癌などの前立腺癌;膵臓管組織の類上皮癌epitheliodおよび膵臓管の腺癌などの膵臓癌;膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌移行上皮癌、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌および小細胞癌などの膀胱癌;急性骨髄性白血病myeloidleukemiaAML、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病myelogenousleukemiaAML、慢性骨髄性白血病CML、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病CLL、多発性骨髄腫MMおよび骨髄異形成症候群MDSなどの白血病;骨癌;扁平上皮細胞癌、腺癌および未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌NSCLCならびに小細胞肺癌などの肺癌;基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症などの皮膚癌;眼網膜芽細胞腫;皮膚または眼内目黒色腫;原発性肝癌癌肝臓から始まる癌;腎臓癌;乳頭、濾胞、髄質および未分化などの甲状腺癌;びまん性大型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽細胞リンパ腫および小切れ込み核細胞型リンパ腫などのAIDS関連リンパ腫;カポジ肉腫;肝炎BウイルスHBV、肝炎CウイルスHCVおよび幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌;ヒト白血球ウイルス-タイプ1HTLV-1および成人T細胞白血病/リンパ腫;ならびにヒトパピローマウイルスHPVおよび頸部癌;神経膠腫星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫および髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍などの中枢神経系癌CNS;聴神経腫ならびに神経線維腫およびシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫MPNST、悪性線維性組織球腫fibrouscytoma、悪性線維性組織球腫fibroushistiocytoma、悪性髄膜腫、悪性中皮腫ならびに悪性ミューラー管混合腫瘍などの末梢神経系PNS癌;下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌および口腔咽頭癌などの口腔および口腔咽頭癌;リンパ腫、胃の間質腫瘍およびカルチノイド腫瘍などの胃癌;精上皮腫および非セミノーマを含む胚細胞性腫瘍GCTならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍などの精巣癌;胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍などの胸腺癌;直腸癌;ならびに結腸癌。幾つかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の糖尿病を治療する方法に関する。さらに、本明細書において記載の化合物は座瘡を治療するために使用することができる。さらに、本明細書に記載の化合物は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈または大動脈の何らかの硬化を説明する一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、具体的には粥状斑による動脈の硬化である。さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性または続発性自己免疫腎臓疾患である。これは無症候性のことがあり、または血尿および/もしくはタンパク尿を発症することがある。多くの認識されている種類があり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に類別される。その原因は、感染性細菌、ウイルスまたは寄生性病原体、自己免疫性または腫瘍随伴性である。さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎ADEM、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群APS、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病1型、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン-バレー症候群GBS、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群OMS、視神経炎、ord甲状腺炎、骨関節症ostheoarthritis、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎の治療に使用することができる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の治療有効量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与するステップを含む、前記対象の心臓血管疾患を治療する方法が本明細書において提供される。心血管状態の例には、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞および頸動脈閉塞性疾患が含まれる。別の態様において、白血球の機能を破壊するまたは破骨細胞の機能を破壊する方法が本明細書において提供される。本方法は、白血球または破骨細胞を、機能破壊量の本明細書に開示の化合物と接触させるステップを含む。別の態様において、主題化合物または医薬組成物の1つ以上を対象の眼に投与することによって、眼疾患を治療する方法が提供される。点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により、局所に、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋込体もしくはマイクロ流体デバイスの使用によって、本明細書において提供される化合物を投与する方法をさらに提供する。幾つかの場合、本明細書に開示の化合物は、界面膜で囲まれた油性核を有するコロイド粒子を含む油と水の乳剤などの、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体または賦形剤と共に投与される。局所、結膜下、眼周囲、眼球後方、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍および脈絡上投与を含む、眼へのすべての局所経路を使用することができると企図される。限定されないが、静脈内、皮下および経口送達を含め、全身的または非経口投与が可能であり得る。投与の例示的方法は、溶液もしくは縣濁液の硝子体内もしくはテノン嚢下注射または生体分解性もしくは非生体分解性装置の硝子体内もしくはテノン嚢下留置または溶液もしくは縣濁液の局所眼内投与またはゲルもしくはクリーム製剤の後強膜近傍投与によるものである。幾つかの場合、コロイド粒子は、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルなどの少なくとも1種のカチオン性薬剤および少なくとも1種の非イオン性界面活性剤sufactantを含む。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第3級アルキルアミン、第4級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物またはこれらの混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたはこれらの混合物などのビグアニジン塩である。幾つかの場合、第4級アンモニウム化合物は、ベンザルコニウムハロゲン化物、ラウラコニウムハロゲン化物、セトリミド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、テトラデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、ドデシルトリメチルアンモニウムハロゲン化物、セトリモニウムハロゲン化物、ベンゼトニウムハロゲン化物、ベヘンアルコニウムハロゲン化物、セタルコニウムハロゲン化物、セテチルジモニウムcetethyldimoniumハロゲン化物、セチルピリジニウムハロゲン化物、ベンゾドデシニウムハロゲン化物、クロラリルメテンアミンchlorallylmethenamineハロゲン化物、ミリスチルアルコニウムハロゲン化物、ステアラルコニウムハロゲン化物またはこれらの2種以上の混合物である。幾つかの場合、カチオン性薬剤は、ベンザルコニウム塩化物、ラウラコニウム塩化物、ベンゾドデシニウム臭化物、ベンゼトニウムbenzethenium塩化物、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物またはこれらの2種以上の混合物である。幾つかの場合、油相は、鉱油および軽油、中鎖トリグリセリドMCT、ヤシ油;水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化大豆油を含む水素化油;ポリオキシルpoluoxyl-40水素化ヒマシ油、ポリオキシル-60水素化ヒマシ油またはポリオキシル-100水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の有効量の化合物とPI3Kキナーゼを接触させることにより、キナーゼ活性を調節する方法が本明細書において提供される。調節は、キナーゼ活性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態において、溶液中の本明細書に開示の有効量の化合物とキナーゼを接触させることにより、キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、関心のあるキナーゼを発現する細胞、組織、器官を接触させることによって、キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の有効量の化合物を対象に投与することにより、対象におけるキナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、阻止百分率は、約25、30、40、50、60、70、80、または90を上回る。幾つかの実施形態において、キナーゼは、脂質キナーゼまたはプロテインキナーゼである。幾つかの実施形態において、キナーゼは、PI3キナーゼα、PI3キナーゼβ、PI3キナーゼγ、PI3キナーゼδなどの異なるアイソフォームを含むPI3キナーゼ;DNA-PK;mTor;Abl、VEGFR、エフリン受容体B4EphB4;TEK受容体チロシンキナーゼTIE2;FMS関連チロシンキナーゼ3FLT-3;血小板由来増殖因子受容体PDGFR;RET;ATM;ATR;hSmg-1;Hck;Src;上皮増殖因子受容体EGFR;KIT;インスリンInulsin受容体IRおよびIGFRから選択される。幾つかの実施形態において、PI3キナーゼの活性を調節するのに十分な量の本明細書に開示の化合物とPI3キナーゼを接触させることによってPI3キナーゼ活性を調節する方法が本明細書に開示される。調節は、PI3キナーゼ活性を阻害または活性化することであり得る。幾つかの実施形態において、PI3キナーゼの活性を阻害するのに十分なcufficient量の本明細書に開示の化合物とPI3キナーゼを接触させることによってPI3キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、PI3キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。そのような阻害は、溶液中で、1つ以上のPI3キナーゼを発現する細胞内で、1つ以上のPI3キナーゼを発現する細胞を含む組織内で、または1つ以上のPI3キナーゼを発現する有機体内で行うことができる。幾つかの実施形態において、対象ヒトなどの哺乳動物を含むのPI3キナーゼの活性を阻害するのに十分な量の本明細書に開示の化合物と前記対象を接触させることによって、前記対象のPI3キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、他の経路、または同じ経路の他の成分を、または重複している標的酵素の組をも、調節すると知られている薬剤を、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体と組み合わせて使用する併用療法のための方法が本明細書において提供される。一態様において、そのような療法は、相乗的または相加的治療効果を得るために、主題化合物と化学療法剤、治療抗体および放射線治療との組み合わせを含むが、これらに限定されない。一態様において、本明細書に開示の化合物または医薬組成物は、IgEの産生または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される場合、相乗的または相加的効果をもたらすことができる。そのような組み合わせは、1つ以上のPI3Kδ阻害薬の使用に関連する高レベルのIgEの望ましくない作用を、その種の作用が生じる場合には低減することができる。このことは特に、関節リウマチなどの自己免疫および炎症性障害AIIDの治療に有用となり得る。さらに、mTORの阻害薬と組み合わせた本明細書に開示のPI3KδまたはPI3Kδ/γ阻害薬の投与は、PI3K経路の阻害強化によって相乗効果を示すこともできる。別個であるが関連の態様においては、PI3Kδ阻害薬およびIgEの産生または活性を阻害する薬剤を投与するステップを含む、PI3Kδに関連する疾患の併用治療が本明細書において提供される。他の例示的PI3Kδ阻害薬を、この組み合わせに適用することができ、こうした阻害薬は、例えば米国特許第6,800,620号に記載されている。そのような併用治療は、関節リウマチを含むが、これに限定されない自己免疫および炎症性疾患AIIDの治療に特に有用である。IgEの産生を阻害する薬剤は、当業界で公知であり、限定されないが、TEI-9874、2-4-6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシフェニルアセトアミド安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体すなわちラパログrapalog、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、ならびにmTORC1およびmTORC2を阻害する任意の他の化合物の1つ以上が含まれる。IgEの活性を阻害する薬剤には、例えばオマリズマブおよびTNX-901などの、例えば抗IgE抗体が含まれる。自己免疫疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物を、限定されないが、Enbrel登録商標、Remicade登録商標、Humira登録商標、Avonex登録商標およびRebif登録商標を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、主題化合物または医薬組成物を、限定されないがXolair登録商標、Advair登録商標、Singulair登録商標およびSpiriva登録商標を含む一般に処方されている薬物と組み合わせて投与することができる。本明細書に開示の化合物は、脳脊髄炎、喘息および本明細書に記載の他の疾患などの炎症症状の症候を軽減する作用をする他の薬剤と組み合わせて製剤化または投与することができる。これらの薬剤には、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ナブメトン、トルメチンなどが含まれる。コルチコステロイドは、炎症を低減し、免疫系の活性を抑制するために使用される。この種類の例示の薬物は、プレドニゾンである。クロロキンAralenまたはヒドロキシクロロキンPlaquenilも、狼瘡を有する幾つかの個体に使用することができる。これらは、狼瘡の皮膚および関節症候に対して処方され得る。アザチオプリンImuranおよびシクロホスファミドCytoxanは、炎症を抑制し、免疫系を抑制する傾向がある。他の薬剤、例えばメトトレキセートおよびシクロスポリンは、狼瘡の症候を制御するために使用される。抗凝固剤は、血液が急速に凝固するのを防止するために使用される。これらは、血小板が粘着するのを防止する非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン/クマディンにわたる。別の態様において、本明細書に開示のある量の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を、ある量の抗癌剤例えば生物学的化学療法剤と組み合わせて含む、対象の異常細胞増殖を阻害するための医薬組成物が本明細書において提供される。現在、多くの化学療法剤が当業界で公知であり、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用することができる。幾つかの実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管形成阻害薬および抗アンドロゲン薬から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害性薬剤ならびにGleevec登録商標メシル酸イマチニブ、Velcade登録商標ボルテゾミブ、Casodexビカルタミド、Iressa登録商標およびアドリアマイシンなどの非ペプチド小分子、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミドCYTOXAN商標などのアルキル化剤;ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパmeturedopaおよびウレドーパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドtriethylenethiophosphaoramideおよびトリメチロールメラミンtrimethylolomelamineを含むエチレンイミンおよびメチラメラミンmethylamelamines;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン、メクロレスアミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレアnitrosureas;アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシンcalicheamicin、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Casodex商標、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキセートおよび5-フルオロウラシル5-FUなどの抗代謝物質;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎物質;フロリン酸などの葉酸補充物質;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホミチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK.R商標;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシドAra-C;シクロホスファミド;チオテパ;タキサン、例えばパクリタキセルTAXOL商標、Bristol-MyersSquibbOncology、Princeton、N.J.およびドセタキセルTAXOTERE商標、Rhone-PoulencRorer、Antony、France;およびABRAXANE登録商標パクリタキセルタンパク質結合粒子;レチノイン酸;エスペラマイシン;カペシタビン;ならびに上記の任意の薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。適切な化学療法細胞調整剤として、例えばタモキシフェンNolvadex商標、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性45-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレミフェンFarestonを含む抗エストロゲン薬;ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬;クロランブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシドVP-16;イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;キセロダ;イバンドロネート;カンプトテシン-11CPT-11;トポイソメラーゼ阻害薬RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFOなどの、腫瘍へのホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。所望の場合には、本発明の化合物または医薬組成物は、ハーセプチン登録商標、アバスチン登録商標、Erbituxアービタックス登録商標、Rituxanリツキサン登録商標、Taxolタキソール登録商標、Arimidexアリミデックス登録商標、Taxotereタキソテール登録商標、ABVD、AVICINE、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、3-アミノピリジン-2-カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗CD22免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍生成の薬草、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、BIBW2992、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、CBV化学療法、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍薬、ジクロル酢酸、ディスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ICE化学療法レジメン、IT-101、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルートテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、PAC-1、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害薬、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、SN-38、サリノスポラミドA、サパシタビン、スタンフォードV、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール-ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス2-クロロエチルアミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バディメザン、ビンフルニン、ZD6126およびゾスキダルなどの一般に処方されている抗癌薬と組み合わせて使用することができる。幾つかの実施形態において、化学療法薬がIPI-926米国特許第7,812,164号を参照を含むが、これに限定されないヘッジホッグ阻害薬から選択される。他の適切なヘッジホッグ阻害薬は、例えば、米国特許第7,230,004号、米国特許出願公開第2008/0293754号、米国特許出願公開第2008/0287420号、および米国特許出願公開第2008/0293755号に記載され開示されたものに含まれ、その全開示は参照によって本明細書に組み込まれる。他の適切なヘッジホッグ阻害薬の例は、米国特許出願公開第2002/0006931号、米国特許出願公開第2007/0021493号および米国特許出願公開第2007/0060546号、ならびに国際公開第2001/19800号、国際公開第2001/26644号、国際公開第2001/27135号、国際公開第2001/49279号、国際公開第2001/74344号、国際公開第2003/011219号、国際公開第2003/088970号、国際公開第2004/020599号、国際公開第2005/013800号、国際公開第2005/033288号、国際公開第2005/032343号、国際公開第2005/042700号、国際公開第2006/028958号、国際公開第2006/050351号、国際公開第2006/078283号、国際公開第2007/054623号、国際公開第2007/059157号、国際公開第2007/120827号、国際公開第2007/131201号、国際公開第2008/070357号、国際公開第2008/110611号、国際公開第2008/112913号、および国際公開第2008/131354号に記載されているものを含む。ヘッジホッグ阻害薬のさらなる例は、GDC-0449RG3616またはビスモデギブとしても知られる例えば、VonHoffD.etal.,N.Engl.J.Med.2009;36112:1164-72;RobargeK.D.etal.,BioorgMedChemLett.2009;1919:5576-81;Yauch,R.L.etal.2009Science326:572-574;Sciencexpress:1-310.1126/science.1179386;Rudin,C.etal.2009NewEnglandJofMedicine361-36610.1056/nejma0902903に記載されている;BM-833923XL139としても知られる例えば、SiuL.etal.,J.Clin.Oncol.2010;28:15ssuppl;abstr2501;およびNationalInstituteofHealthClinicalTrialIdentifierNo.NCT00670189lに記載されている;LDE-225例えば、PanS.etal.,ACSMed.Chem.Lett.,2010;13:130-134に記載されている;LEQ-506例えば、NationalInstituteofHealthClinicalTrialIdentifierNo.NCT01106508に記載されている;PF-04449913例えば、NationalInstituteofHealthClinicalTrialIdentifierNo.NCT00953758に記載されている;ヘッジホッグ経路アンタゴニスト米国特許出願公開第2010/0286114号に開示されている;SMOi2-17例えば、米国特許出願公開第2010/0093625号に記載されている;SANT-1およびSANT-2例えば、RomingerC.M.etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2009;3293:995-1005に記載されている;1-ピペラジニル-4-アリールフタラジンまたはその類似体LucasB.S.etal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010;2012:3618-22に記載されているを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、化学療法薬はHSP90阻害薬から選択される。HSP90阻害薬は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノンまたはヒドロキノンhygroquinoneアンサマイシンHSP90阻害薬inhbitor例えば、IPI-493および/またはIPI-504であってもよい。HSP90阻害薬の非限定的な例は、IPI-493、IPI-50417-AAGタネスピマイシンまたはCNF-1010としても知られる、BIIB-021CNF-2024、BIIB-028、AUY-922VER-49009としても知られる、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、Macbecin例えば、MacbecinI、MacbecinII、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71,またはPF-04928473SNX-2112を含む。幾つかの実施形態において、化学療法薬は、PI3K阻害薬例えば、本明細書に開示のPI3K阻害薬および本明細書において開示されないPI3K阻害薬を含むから選択される。幾つかの実施形態において、PI3K阻害薬はPI3Kのデルタおよびガンマアイソフォームの阻害薬である。幾つかの実施形態において、PI3K阻害薬はPI3Kのアルファアイソフォームの阻害薬である。他の実施形態において、PI3K阻害薬は、PI3Kの1つ以上のアルファ、ベータ、デルタおよびガンマアイソフォームの阻害薬である。組み合わせて使用することができる例示のPI3K阻害薬は、例えば、国際公開第2010/036380号;国際公開第2010/006086号、国際公開第09/114870号、国際公開第05/113556号に記載されている。医薬組成物と組み合わせて使用することができる追加のPI3K阻害薬は、GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、サノフィXL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM120、CAL-101、CAL263、SF1126、PX-886、および二重PI3K阻害薬例えば、ノバルティスBEZ235を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、PI3K阻害薬はイソキノリノンである。一実施形態において、PI3K阻害薬はIPI-145またはその誘導体である。他の実施形態において、PI3K阻害薬は、INK1117またはその誘導体である。幾つかの実施形態において、対象の異常な細胞増殖の阻害、または過剰増殖性障害の治療において、本化合物または医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用する方法が本明細書において提供される。放射線療法を投与する技法は当業界で公知であり、これらの技法を本明細書に記載の併用療法において用いることができる。この併用療法における本明細書に開示の化合物の投与は、本明細書において記載のように決定することができる。放射線療法は、限定されないが、体外照射療法、体内照射療法、内部照射療法、定位放射線照射、全身性放射線療法、放射線治療および恒久的または一時的組織内近接照射療法interstitialbrachytherapyを含む幾つかの方法の1つまたはそれらの方法の組み合わせによって施用することができる。近接照射療法という用語は、本明細書で使用される場合、体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその周りに挿入された、空間的に密閉された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体例えば、At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32およびLuの放射性同位体への曝露を含むものである。本明細書に開示の細胞調整剤として使用するのに適した放射線源には、固体および液体の両方が含まれる。限定されない例として、放射線源は、固体供給源としてのI-125、I-131、Yb-169、Ir-192、固体供給源としてのI-125などの放射性核種、または光子、β粒子、γ放射線もしくは他の放射線を放出する他の放射性核種であってよい。放射性物質はまた、放射性核種複数可の何らかの溶液から製造した流体、例えばI-125もしくはI-131の溶液であってよく、または放射性流体は、Au-198、Y-90などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを使用して製造することができる。さらに、放射性核種複数可は、ゲルまたは放射性微粒子に埋め込むことができる。いかなる理論にも制約されないが、本明細書に開示の化合物は、異常細胞を死滅させ、および/またはその増殖を阻害するために、放射線を用いる治療に対するそのような細胞の感受性を高めることができる。したがって、放射線を用いる治療に対して異常細胞を感作するのに有効な量の本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体を対象に投与することを含む、放射線を用いる治療に対して対象の異常細胞を感作する方法が本明細書において提供される。この方法における化合物、形態、塩の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認する手段に従って求めることができる。本明細書に開示の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害薬および抗増殖剤、解糖阻害薬、または自食作用阻害薬から選択される、ある量の1つ以上の物質と組み合わせて使用することができる。MMP-2マトリックス-メタロプロテアーゼ2阻害薬、MMP-9マトリックス-メタロプロテアーゼmetalloprotienase9阻害薬およびCOX-11シクロオキシゲナーゼ11阻害薬などの抗血管形成剤を、本明細書に開示の化合物および本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。抗血管形成剤は、例えば、ラパマイシン、テムシロリムスCCI-779、エベロリムスRAD001、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブを含む。有用なCOX-II阻害薬の例には、CELEBREX商標アレコキシブ、バルデコキシブおよびロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、国際公開第96/33172号1996年10月24日公開、国際公開第96/27583号1996年3月7日公開、欧州特許出願第97304971.1号1997年7月8日出願、欧州特許出願第99308617.2号1999年10月29日出願、国際公開第98/07697号1998年2月26日公開、国際公開第98/03516号1998年1月29日公開、国際公開第98/34918号1998年8月13日公開、国際公開第98/34915号1998年8月13日公開、国際公開第98/33768号1998年8月6日公開、国際公開第98/30566号1998年7月16日公開、欧州特許第606,046号1994年7月13日公開、欧州特許第931,788号1999年7月28日公開、国際公開第90/05719号1990年5月31日公開、国際公開第99/52910号1999年10月21日公開、国際公開第99/52889号1999年10月21日公開、国際公開第99/29667号1999年6月17日公開、PCT国際出願PCT/IB98/011131998年7月21日出願、欧州特許出願第99302232.1号1999年3月25日出願、英国特許出願第9912961.1号1999年6月3日出願、米国仮特許出願第60/148,464号1999年8月12日出願、米国特許第5,863,949号1999年1月26日発行、米国特許第5,861,510号1999年1月19日発行および欧州特許第780,386号1997年6月25日公開に記載されており、これらのすべてが、参照によってその全体が本明細書に取り込まれる。幾つかの実施形態において、MMP-2およびMMP-9阻害薬は、MMP-1を阻害する活性を殆どまたは全く持たない阻害薬である。他の実施形態は、他のマトリックス-メタロプロテイナーゼすなわち、MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12およびMMP-13と比較して、MMP-2および/またはAMP-9を選択的に阻害するものを含む。MMP阻害薬の幾つかの非限定的な例は、AG-3340、RO32-3555およびRS13-0830である。自食作用阻害薬には、限定されないが、クロロキン、3-メチルアデニン、ヒドロキシクロロキンPlaquenilプラキニル商標、バフィロマイシンA1、5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシドAICAR、オカダ酸、タイプ2Aまたはタイプ1のタンパク質ホスファターゼを阻害する自食作用抑制藻類毒素、cAMPの類似体および、アデノシン、LY204002、N6-メルカプトプリンリボシドおよびビンブラスチンなどのcAMPレベルを上昇させる薬物が含まれる。さらに、限定されないが自食作用に影響を与えるATG5を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはsiRNAを使用することもできる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態、塩、エステル、プロドラッグもしくは誘導体、または同位体標識付けしたその誘導体の量と、心血管疾患の治療のための1つ以上の治療剤使用の量とを含む、対象の心血管疾患を治療する方法および/または医薬組成物が本明細書に開示される。心血管疾患適用での使用のための例示的薬剤は、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリンおよびサリチラート、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子TPAおよびアニソイル化プラスミノーゲン-ストレプトキナーゼ活性化因子複合体APSAC、抗血小板薬、例えばアセチル-サリチル酸ASAおよびクロピドグレルclopidrogel、血管拡張剤、例えば硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチンおよびアルキル化剤、挿入剤、増殖調節因子インターロイキン、トランスフォーミング増殖因子-βおよび血小板由来増殖因子の同属体など、増殖因子に対するモノクローナル抗体、抗炎症剤、ステロイド剤および非ステロイド剤の両方および血管緊張、機能、動脈硬化および治療処置後の血管または器官損傷に対する治癒反応を調節することができるその他の薬剤である。抗生物質を組み合わせてまたは被覆して含有させることができる。さらに、被覆は、血管壁内で局所的に治療送達するために使用することができる。活性成分を膨潤性ポリマーに組み込むことによって、活性薬物がポリマーの膨張時に放出されるようになる。本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固形の組織壁と組み合わせて製剤化または投与し得る。組織壁の例には、限定されないが、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が含まれる。本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与され得る医薬には、吸入により有効に送達される任意の適切な薬物、例としては、鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ;狭心症調製物、例えばジルチアゼム;抗アレルギー薬、例えばクロモグリケイト、ケトチフェンまたはネドクロミル;抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン;抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン;抗炎症剤、例えばベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン;鎮咳薬、例えばノスカピン;気管支拡張剤、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは--4-アミノ-3,5-ジクロロ-α-[[[6-[2-2-ピリジニルエトキシ]ヘキシル]-アミノ]メチル]ベンゼンメタノール;利尿薬、例えばアミロリド;抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム;ホルモン、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン;キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン;および治療用タンパク質およびペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが含まれる。薬剤の活性および/または安定性を最適化するために、適宜、塩例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩としての形態でまたはエステル例えば低級アルキルエステルとして薬剤を使用し得ることは、当業者にとって明白であろう。併用療法に有用なその他の例示的治療剤には、限定されないが、上述のような薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびそれらの放出因子、甲状腺および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン;副腎皮質ステロイドおよびそれらの合成類似体;副腎皮質ホルモン、インスリン、経口血糖降下剤および膵島の薬理の合成および作用の阻害薬、石灰化および骨代謝に影響を及ぼす薬剤;カルシウム、ホスファート、副甲状腺ホルモン、ビタミンD、カルシトニン、ビタミン、例えば水溶性ビタミン、ビタミンB複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンA、KおよびE、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;抗コリンエステラーゼ剤;神経筋接合部および/または自律神経節において作用する薬剤;カテコラミン、交感神経興奮様薬およびアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト;および5-ヒドロキシトリプタミン5-HT、セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。治療剤には、疼痛および炎症のための薬剤、例えば、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、5-ヒドロキシトリプタミンセロトニン、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、鎮痛解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘発型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害薬、誘発型シクロオキシゲナーゼ-2の選択的阻害薬、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性および細胞免疫反応に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β-アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャンネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャンネル遮断薬、膜安定化剤およびロイコトリエン阻害薬なども含まれ得る。本明細書において企図されるさらなる治療剤には、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療剤および脂質異常症の治療剤が含まれる。企図されるその他の治療剤には、胃酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療のための薬物、胃食道逆流性疾患の治療のための薬物、運動促進薬、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される薬物、下痢に使用される薬物、便秘に使用される薬物、炎症性腸疾患に使用される薬物、胆道疾患に使用される薬物、膵臓疾患に使用される薬物が含まれる。治療剤は、原虫感染症を治療するために使用されるもの、マラリア、アメーバ症、ランブル鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症および/またはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、および/または、蠕虫病の化学療法で使用される薬物を含むが、これらに限定されない。その他の治療剤には、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム-スルファメトキサゾールキノロンおよび尿路感染症のための薬物、ペニシリン、セファロスポリンおよびその他のβ-ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬物、タンパク質合成阻害薬、結核、マイコバクテリウムアビウムコンプレックス病およびライ病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤を含むが、これらに限定されない。主題化合物と組み合わせることができる治療抗体の例には、限定されないが、抗受容体チロシンキナーゼ抗体セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、抗CD20抗体リツキシマブ、トシツモマブおよびその他の抗体アレムツズマブ、ベバシズマブおよびゲムツズマブなどが含まれる。さらに、免疫調節のために使用される治療剤、例えば免疫調節剤、免疫抑制剤、免疫寛容原および免疫増強薬などが本明細書の方法で企図されている。さらに、血液および造血器官において作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラルおよびビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤および抗血小板薬である。腎臓癌を治療するために、本明細書に開示の化合物をソラフェニブおよび/またはアバスチンと組み合わせることができる。子宮内膜疾患を治療するために、本明細書に開示の化合物をドキソルビシン、タキソテールタキソールおよび/またはシスプラチンカルボプラチンと組み合わせることができる。卵巣癌を治療するために、本明細書に開示の化合物をシスプラチンカルボプラチン、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、および/またはタモキシフェンと組み合わせることができる。乳癌を治療するために、本明細書に開示の化合物をタキソテールタキソール、ゲムシタビンカペシタビン、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、PD0325901、アバスチン、ハーセプチン、OSI-906および/またはOSI-930と組み合わせることができる。肺癌を治療するために、限定されないが本発明の化合物をタキソテールタキソール、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、PD0325901および/またはアバスチンと組み合わせることができる。主題化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeuticsTenthEditioneditedbyHardman,LimbirdandGilmanまたはthePhysician’sDeskReferenceこれら両者とも、その全体が参照により本明細書に組み込まれるに見出すことができる。本明細書に記載の化合物は、治療されている状態に依存して、本明細書に開示の薬剤またはその他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、幾つかの実施形態において、本明細書に開示の化合物は上述のその他の薬剤と共投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物を第2の薬剤と同時にまたは個別に投与することができる。この併用投与には、同じ剤形での2種の薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与および個別の投与が含まれ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および上述の薬剤の何れも、同じ剤形中で一緒に製剤化し、同時に投与することができる。代替として、本明細書に開示の化合物および上述の薬剤の何れかを、両薬剤が個別の製剤中に存在するようにして、同時に投与することができる。別の代替法において、本明細書に開示の化合物は、前述の何れかの薬剤の直後に投与するかまたはその逆の順序で投与することもできる。個別投与プロトコルにおいて、本明細書に開示の化合物および何れかの上述の薬剤を、数分間あけてまたは数時間あけてまたは数日間あけて投与することができる。本明細書に開示の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする何らかの方法により実施することができる。本明細書に開示の化合物の有効量は、同様の有用性を有する薬剤の許容される投与方式直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含むの何れかによって、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的に、吸入剤として、またはステントなどの含浸もしくは被覆済みデバイス、例えば動脈挿入円筒型ポリマーを介して、単回または複数回投与の何れかで投与することができる。本明細書に開示の化合物が1つ以上の薬剤を含む組成物中で投与され、その薬剤の半減期が本明細書に開示の化合物よりも短い場合、その薬剤および本明細書に開示の化合物の単位投与剤形を適宜調節することができる。以下で提供される実施例および調製例により、本明細書に開示の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに示し、例示する。本開示の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲により何ら限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、キラル中心を1個有する分子は、別段の指示がない限り、ラセミ混合物として存在する。キラル中心を2個以上有する分子は、別段の指示がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者にとって公知の方法によって得ることができる。実施例生物学的活性評価本明細書において記載の化合物の活性は、以下の手順ならびに以下の実施例に記載の手順によって決定することができる。キナーゼの活性は、γ-33P-ATPからのγ-33P-リン酸を、N-末端His標識化基質上に組み込み、大腸菌において発現させ、常法によってキナーゼの存在下で精製し、それを測定することによって評価する。アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレート内で実施する。インキュベーション混合物100μLは、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、5mMのβ-グリセロールリン酸、100μMのオルトバナジン酸Na、5mMのDTT、5nMのキナーゼおよび1μMの基質から構成される。阻害薬をDMSOに懸濁し、対照を含むすべての反応を、1DMSOの最終濃度で実施する。10μMのATP0.5μCiγ-33P-ATP/ウェルと共にを添加することによって反応を開始し、周囲温度で45分間インキュベートする。等体積の25TCAを添加して反応を停止し、タンパク質を沈殿させる。沈殿したタンパク質を、ガラス繊維Bフィルタープレート上に捕捉し、TomtecMACHIIIharvestorを使用して、過剰の標識化ATPを洗い流す。プレートを風乾した後、30μL/ウェルのPackardMicroscint20を添加し、PackardTopCountを使用してプレートを計数する。化学的実施例本明細書において記載の化学物質は、本明細書に1つ以上の例示のスキームおよび/または当業界で周知の技法に従って合成することができる。他に相反する記載がない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、一般に-10°C~200°Cの温度範囲内で実施される。さらに、特に指定される場合を除き、反応時間および条件はおおよそであることを意図し、例えばおよそ大気圧において、約-10°C~約110°Cの温度範囲内で約1~約24時間にわたって実施され、いくつかの実施形態において、終夜実施される反応の平均時間は約16時間であり得る。それぞれ溶媒、有機溶媒または不活性溶媒という用語は、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランTHF、ジメチルホルムアミドDMF、クロロホルム、塩化メチレンすなわちジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンなどを含む、それに関して記載の反応条件下で不活性な溶媒を意味する。他に相反する記載がない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。他に相反する記載がない限り、限定試薬の各グラムについて、溶媒1ccまたはmLは、体積等価量を構成する。本明細書に記載の化学物質および中間体の単離および精製は、所望により、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の具体例は、以下の実施例を参照することによって得られる。しかし、他の同等の分離または単離手順を使用することもできる。所望に応じて、非限定的な例示の化合物のRおよびS異性体は、存在する場合には当業者に公知の方法によって、例えば分離できるジアステレオマー塩または錯体を形成することによって、例えば結晶化によって、分離できるジアステレオマー誘導体の形成を介して、例えば結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィー、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的酸化または還元、それに続いて修飾および非修飾エナンチオマーの分離、またはキラル環境、例えば結合キラルリガンドを用いるもしくはキラル溶媒存在下でのシリカなどのキラル担体下でのガス液体または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。代替として、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換によって、あるエナンチオマーから別のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。本明細書に記載の化合物は、場合によって、薬学的に許容される酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。また場合によって、本明細書において記載の化合物を薬学的に許容される塩基と接触させ、対応する塩基付加塩を形成することができる。幾つかの実施形態において、本開示の化合物は、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって、一般に合成することができる。これらの化学物質の合成に有用な技法は、本開示に基づいて、関連技術の業者には容易に明らかとなり、利用できるものである。場合によって置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えばAldrichChemicalCompanyMilwaukee,WIから市販されており、または一般に使用されている合成方法を使用して、当業者によって容易に調製することができる。以下の考察は、開示化合物の製造における使用に利用できる様々な方法の幾つかを例示するために提供され、本明細書において提供される化合物の調製に使用できる反応の範囲または反応順序を限定するものではない。一般合成法Cl-Wd複素環の合成の一般法:方法A6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンの調製のための一般条件:所与の6-クロロ-9H-プリンA-11.29mol、1eqおよびTsOH0.02mol、0.015eqの酢酸エチル1000mL中溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.94mol、1.5eqを添加し、結果として得られた混合物を還流しながら2時間撹拌する。室温に反応混合物を冷却し、水性Na2CO3溶液3、500mLを添加し、結果として得られた混合物を10分間撹拌する。有機層を分離し、水500mLx2および塩水500mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮する。生成物を酢酸エチル50mLに溶解し、次いで、n-ヘプタン500mLを添加する。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、ヘプタン100mLですすぎ、真空内で乾燥して、帯黄色の固体として生成物6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンA-2を得る。方法B4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミンの調製のための一般条件:2,4-ジクロロ-1,3,5-トリアジンB-1500mg、3.3mmol、1.0eqを、-20°Cで濃水酸化アンモニウム100mL、700mmol、212eqに溶解し、結果として得られた混合物を10分間この温度で撹拌する。次いで、この混合物を濾過し、水5mLx3ですすぎ、真空内で乾燥し、固体として生成物、4-クロロ-1,3,5-トリアジン-2-アミンB-2を得る。方法C4-クロロイミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジンの調製のための一般条件:アルゴン雰囲気下で-60°Cでトリクロロアセトニトリル28.8g、200mmol、1eqの撹拌した無水THF70mL中溶液に、2,2-ジメトキシエタンアミンC-121.8mL、200mmol、1.0eqを5分にわたって滴下添加する。結果として得られた混合物を室温に暖め、室温で4時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮し、残渣は、アルゴン下で-30°Cで分割してトリフルオロ酢酸100mLの撹拌した溶液に添加する。次いで、結果として得られた混合物を、-30°Cから室温に終夜撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、生成物、2-トリクロロメチル-1H-イミダゾールC-2を得る。生成物をさらなる精製をせず次の段階で使用する。上で得られた残渣C-2を、EtOH300mLに溶解する。この溶液に、濃H2SO498、30mL、522mmol、2.76eqを、25°C未満に反応物温度を維持しながら滴下添加する。結果として得られた混合物を7時間還流しながら撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。この混合物はEtOHを除去するために真空内で濃縮し、結果として得られた懸濁液を氷水200mLで希釈し、5°C未満の温度に維持しながら濃水酸化アンモニウムで中和し、5~6にpHを調節する。固形分を濾過によって収集し、水10mLx3ですすぎ、真空内で乾燥し、生成物の第1の部分を得る。濾液を酢酸エチル200mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、結果として得られた残渣を生成物の第1の部分と合わせ、次いで、イソプロピルエーテル中で再結晶し、生成物、エチル1H-イミダゾール-2-カルボキシラートC-3が得られる。0°Cのヒドロキシルアミン-o-スルホン酸26.64g、235.8mmol、3.0eqの撹拌したH2O17mL中溶液に、エチル1H-イミダゾール-2-カルボキシラートC-311.0g、78.6mmol、1.0eqを添加し、結果として得られた混合物を90°Cで30分間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、K2CO33.6g、26.2mmol、1.0eqを分割して添加する。結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濾過し、H2O10mL×3ですすぐ。濾液を酢酸エチル50mLx5で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で蒸発させ、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル1のMeOH-DCMで精製し、無色油状物として生成物、エチル1-アミノ-1H-イミダゾール-2-カルボキシラートC-4が得られる。エチル1-アミノ-1H-イミダゾール-2-カルボキシラートC-4800mg、5.16mmol、1.0eq、およびホルムアミジン酢酸塩2.68g、25.78mmol、5.0eqのEtOH100mL中混合物を、還流しながら終夜撹拌する。結果として得られた混合物を室温に冷却する。固形分を濾過によって収集し、EtOH3×2mLおよび石油エーテル2mL×3ですすぎ、次いで、真空内で乾燥し、生成物、イミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-オールC-5を得る。イミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-オールC-5400mg、2.94mmol、1.0eqを、POCl310mL、109.2mmol、37.1eqに溶解し、結果として得られた混合物を還流しながら2時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮しPOCl3を除去する。残渣を氷水30mLへ注ぎ、5°C未満の温度に維持しながら、飽和水性NaHCO3溶液で中和し、6~7にpHを調節する。この混合物を酢酸エチル30mLx4で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル石油エーテル中16の酢酸エチルで精製し、生成物、4-クロロイミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジンC-6を得る。方法D4-クロロイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジンの調製のための一般条件:4-クロロイミダゾ[1,5-f][1,2,4]トリアジンD-4は、方法Cの化合物C-3Bからの4-クロロイミダゾ[1,2-f][1,2,4]トリアジンC-6の合成と類似した様式の3段階のシーケンスによって市販の物質D-1から調製する。方法E4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルの合成のための一般法:アルゴン下で4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンE-13.99g、26.0mmol、1.0eqの乾燥DCM150mL中懸濁液にN-ブロモスクシンイミド6.02g、33.8mmol、1.3eqを添加し、結果として得られた混合物を室温で3時間撹拌する。反応混合物をMeOH30mLで希釈し、次いで、真空内で濃縮し、わずかに褐色の固形分が得られる。残渣はH2O150mLで研和する。固形分を濾過によって収集し、次いで、MeOH中で再結晶化し、生成物、5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンE-2を得る。アルゴン下で-78°Cの5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの無水THF100mL中溶液に、n-BuLi溶液THF中2.5M、8.8mL、22.0mmol、2.2eqを滴下添加する10分にわたって。結果として得られた混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次いで、DMF2.0g、11.0mmol、1.1eqを滴下添加する10分にわたって。この混合物をさらに30分間-78°Cで撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌する。反応混合物をH2O50mLでクエンチし、次いで、真空内で濃縮し、残渣を飽和水性NH4Cl溶液で研和する。固形分を濾過によって収集し、酢酸エチルですすぎ、真空内で乾燥し、生成物、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒドE-3を得る。4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒドE-31.17g、6.47mmol、1.0eqおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.54g、7.77mmol、1.2eqのEtOH25mL中懸濁液に、H2O4mL中水性NaOH溶液0.31g、7.77mmol、1.2eqを、滴下添加する。結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、十分な量のEtOHで希釈し、さらに30分間撹拌する。固形分を濾過によって収集し、H2Oですすぎ、真空内で乾燥して、異性体の混合物として生成物、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒドオキシムE-4を得る。4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルバルデヒドオキシムE-4865mg、4.40mmol、1.0eqのDCM20mL中懸濁液に、塩化チオニル3.1mL、43.7mmol、10.0eqを添加し、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣は水60mLに懸濁し、飽和水性NaHCO3を添加し、4にpHを調節する。固形分を濾過によって収集し、水、続いて酢酸エチルですすぎ、生成物の第1の部分を得る。次いで、濾液を酢酸エチル50mL×3で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は生成物の第1の部分と組み合わせる。次いで、生成物を、酢酸エチル/ヘキサン1:1中で再結晶化し、真空内で乾燥し、最終の生成物、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリルE-5を淡色固形分として得る。方法F4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの合成のための一般法:4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンE-15.01g、32.6mmol、1eqおよびSelectfluor17.32g、48.9mmol、1.5eqを、乾燥アセトニトリル250mLおよびAcOH50mLの混合物に溶解する。結果として得られた混合物をアルゴン下で70°Cで16時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮し、残渣は、DCM-酢酸エチルの混合物1:1、50mLに溶解し、セライトに通して濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣はフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル0~0.7のMeOH-DCMで精製し、生成物、4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンF-1をピンク色の固形分として得る。方法G4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドの合成のための一般法:アルゴン下で78°Cの5-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンE-26.24g、26.8mmol、1.0eqの無水THF100mL中混合物に、n-BuLi溶液THF中2.5M、23.6mL、59.0mmol、2.2eqを、30分にわたって滴下添加する。次いで、反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次いで、ドライアイス300gをアルゴン雰囲気下で分割して添加する。結果として得られた混合物を室温に暖め、次いで、室温で終夜撹拌する。次いで、反応混合物をH2O200mLで希釈し、酢酸エチル50mLx4で抽出する。水層は3~4にpHを調節するために濃HClで酸性化する。次いで、沈殿物を濾過によって収集し、H2O30mLですすぎ、真空内で乾燥して、生成物、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸G-1を得る。室温の4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボン酸G-13.11g、15.7mmol、1.0eqおよび触媒量のDMFの撹拌したDCM40mLおよびTHF40mL混合物中懸濁液に、オキサリルジクロリド2.0mL、23.5mmol、1.5eqを滴下添加する。結果として得られた混合物は2時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮し、残渣G2をDCM50mLに溶解し、結果として得られた溶液を室温で飽和水性水酸化アンモニウム200mLに滴下添加する。結果として得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、濾過する。次いで、濾過ケーキはH2O30mLx2ですすぎ、濾液を濃HClで酸性化し、4~5にpHを調節する。固形分を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空内で乾燥して、生成物、4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボキサミドG-3を得る。方法H4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミンの合成のための一般法:メタノール7N溶液、15mL中のアンモニアをアルゴン下で撹拌したニートな2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンH-15.0g、23.04mmolに滴下添加し、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、次いで、酢酸エチル200mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル0~20の酢酸エチル-ヘキサンで精製し、白色固形物として生成物、4-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミンH-2を得る。位置異性体、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-アミンH-3も白色固形物として分離することができる。アミン核の合成のための一般法:方法IS-3-1-アミノエチル-イソキノリン-12H-オンの調製のための一般条件:室温の所与のo-メチル安息香酸I-11.5mol、1eqおよびDMF2mLの撹拌したDCM1275mL中混合物にオキサリルクロリド1.65mol、1.1eqを5分にわたり添加し、結果として得られた混合物は室温で2時間撹拌する。次いで、この混合物は真空内で濃縮し、残渣をDCM150mLに溶解し、結果として得られた溶液溶液Aを次の段階で直接使用する。アニリン1.58mol、1.05eqおよびトリエチルアミン3.15mol、2.1eqの撹拌したDCM1350mL中混合物に、反応温度を氷水浴によって25°Cから40°Cの間に維持しながら、上記溶液A150mLを滴下添加する。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、水1000mLを添加した。有機層を分離し、水1000mLx2で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物をn-ヘプタン1000mLに懸濁し、室温で30分間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、ヘプタン500mLですすぎ、真空内でさらに乾燥し、黄色固形分としてアミドI-2を得る。アルゴン雰囲気下で-30°CのアミドI-2173mmol、1eqの撹拌した無水THF250mL中混合物に、-30°Cから-10°Cの間に内部温度を維持しながらn-ブチルリチウムのヘキサン中溶液432mol、2.5eqを30分にわたって滴下添加する。次いで、結果として得られた混合物を-30°Cで30分間撹拌する。アルゴン雰囲気下で-30°CのS-tert-ブチル1-メトキシメチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート260mmol、1.5eqの撹拌した無水THF250mL中混合物に、イソプロピル塩化マグネシウムのTHF中溶液286mmol、1.65eqを、-30°Cから-10°Cの間に内部温度を維持しながら30分にわたって滴下添加する。結果として得られた混合物を-30°Cで30分間撹拌する。次いで、この溶液を-30°Cから-10°Cの間に内部温度を維持しながら上記反応混合物にゆっくり添加する。結果として得られた混合物を1時間-15°Cで撹拌する。反応混合物を水50mLでクエンチし、次いで、-10°C~0°Cで濃HClで酸性化し、1~3にpHを調節する。室温にこの混合物を暖め、真空内で濃縮し、残渣はMeOH480mLに溶解し、次いで濃HCl240mLを、室温で速やかに添加する。結果として得られた混合物を還流しながら1時間撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、約450mlに体積を減少させる。残渣は、ヘプタンおよび酢酸エチルの2:1混合物500mLx2で抽出する。-10°Cから0°Cの間に内部温度を維持しながら、水層を濃水酸化アンモニウムで塩基性化し、pH値を9~10に調節する。次いで、この混合物をDCM300mLx3で抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は室温でMeOH1200mLに溶解する。D---酒石酸21g、140mmol、0.8eqをこの溶液に室温で一度に添加する。30分間室温で撹拌後、白色固形物が析出し、混合物を室温で10時間スラリー化する。固形分を濾過によって収集し、MeOH50mLx3ですすぐ。収集した固形分を、水500mLに懸濁し、次いで、室温で濃水酸化アンモニウム溶液で中和し、9~10にpHを調節する。この混合物をDCM200mLx3で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、S-3-1-アミノエチル-イソキノリン-12H-オンI-3を得る。方法J7-1-アミノエチル-6-フェニル-1,6-ナフチリジン-56H-オンの調製物のための一般条件:2-シアノ酢酸エチルJ-145.2g、400mmolおよび所与のケトン800mmolの氷酢酸50mL中混合物に、ピペリジン2mL、20mmolを添加し、結果として得られた混合物を還流しながら24時間撹拌する。室温に反応混合物を冷却し、次いで、真空内で濃縮し、残渣を水200mLで希釈し、酢酸エチル200mLx3で抽出する。合わせた有機層を、塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル0~2のEA/PEで精製し、白色固形物として生成物J-2を得る。J-2285molの無水EtOH300mL中溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール37.3g、313mmolを滴下添加し、結果として得られた混合物は還流しながら6時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、真空内で濃縮し、黄色固形分として生成物J-3を得る。この物質はさらなる精製をせず次の段階に使用する。ジエノアートJ-3148mmolをAcOH120mLに溶解し、混合物を40°Cで撹拌する。45のHBr-AcOH120mLの溶液を滴下添加し、次いで、混合物を55°Cで2時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、氷の上に注ぎ、固体Na2CO3で中和し、酢酸エチル150mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル5~20のEA/PEで精製し、黄色油状物として生成物J-4を得る。4-置換2-ブロモニコチン酸2-bromolnicotinateエチルJ-452mmolの1,4-ジオキサン15mL中溶液に、NaOH8.0g、200mmolのH2O15mL中溶液を添加し、結果として得られた混合物を還流で12時間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、酢酸エチル30mLx3で洗浄する。水層を濃塩酸でpH1に酸性化し、次いで、酢酸エチル50mLx3で抽出する。合わせた有機層を塩水25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、白色固形物として生成物ニコチン酸J-5を得る。J-560mmolおよびDMF3滴のCH2Cl2150mL中溶液に、オキサリルクロリド11.4g、90mmolを滴下添加し、結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、黄色油状物としてニコチノイルクロリドJ-6を得る。0°CのニコチノイルクロリドJ-623.26mmolの無水THF70mL中溶液に、アニリン25.59mmolおよびトリエチルアミン3.6mL、25.59mmolをゆっくり添加する。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、黄褐色の固形分としてのアミドJ-7を得る。アルゴン下でニコチンアミドJ-76.77g、23.25mmolおよびトリブチルビニルスズ10.2mL、34.88mmolのDMF250mL中溶液にPdPPh341.07g、0.93mmolを添加し、結果として得られた混合物を90°Cで1時間撹拌する。室温に混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル100mLx2で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ISCOシリカゲルカートリッジ、0~60のEA/ヘキサンによって精製し、赤色固体としてビニルニコチンアミドJ-8を得る。室温の2-ビニルニコチンアミドJ-830.21mmolの無水DMF100mL中溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60、6.04g、151.08mmolを、分割してゆっくり添加する。結果として得られた混合物を室温で45分間撹拌する。この混合物に、クロロ酢酸エチル16mL、151.08mmolを滴下添加し、結果として得られた混合物を2時間撹拌する。この反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、J-9を得る。室温のJ-917.36mmolの1,4-ジオキサン-H2O3:1、150mL中溶液に、四酸化オスミウムH2O中4重量、2.72mL、0.35mmolを添加し、結果として得られた混合物は30分間室温で撹拌する。この混合物に、過ヨウ素酸ソーダ14.85g、69.44mmolを添加し、結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌する。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル2×100mLで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、淡褐色/黄色の固形分として生成物J-10を得る。J-1017.35mmolのEtOH-酢酸エチル3:1、200mL中溶液に炭酸セシウム6.22g、19.09mmolを添加し、結果として得られた混合物を50°Cで2時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、セライトに通して濾過する。濾液は真空内で濃縮し、残渣は水および酢酸エチルの間で分配する。有機層は塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液は真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~50のEA/ヘキサンによって精製し、オフホワイト色の固体として生成物J-11を得る。J-116.97mmolの無水MeOH40mL中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム2.62g、69.34mmolを2分割して添加する。この混合物を室温で16時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物J-12を得る。室温のJ-1213.61mmolの無水DCM50mL中溶液に、4Åモレキュラーシーブ粉末、3.62g、NMO1.59G、13.6mmolおよび過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム119.5mg、0.34mmolを連続して添加する。結果として得られた混合物を室温で16時間終夜撹拌する。この混合物をセライト/シリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を真空内で濃縮し、生成物J-13を得る。アルゴン下で-78°CのJ-136.80mmolの無水THF100mL中溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液THF中3.0M、6.8mL、20.41mmolを、滴下添加し、、結果として得られた混合物に-78°Cから室温まで2時間撹拌した。さらなる量のメチルマグネシウムクロリド溶液2mLを添加し、反応を完了させる。反応混合物を水150mLでクエンチし、酢酸エチル200mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣をISCOシリカゲルカートリッジ、0~10のMeOH-DCMによって精製し、白色固形物として生成物J-14を得る。アルゴン下で0°CのJ-144.28mmolの無水THF25mL中溶液に、トリフェニルホスフィン2.24g、8.56mmolを添加し、結果として得られた混合物を5分間撹拌した。この混合物に、ジフェニルホスホリルアジド2.31mL、10.7mmolを添加し、続いて、20分間にわたってアゾジカルボン酸ジイソプロピル1.69mL、8.56mmolをゆっくり添加する。結果として得られた混合物に0°Cから室温まで2時間撹拌する。次いで、この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣をISCOシリカゲルカートリッジ、0~70のEA/ヘキサンによって精製し、白色固形物として生成物、J-15を得る。J-153.08mmolおよびパラジウム炭素上10重量、190mg、出発物質の20重量の無水MeOH25mL中混合物を、水素で脱気し、洗い流す3サイクル。反応混合物を室温の水素雰囲気水素風船下で30分間撹拌する。次いで、この混合物をブフナー漏斗上のセライトに通して濾過し、酢酸エチルですすぐ。濾液を真空内で濃縮し、オフホワイト色の固体として生成物J-16を得る。方法K3-1-アミノエチル-2-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-12H-オンの調製のための一般条件:安息香酸K-1400mmol、オキサリルクロリド101g、800mmolおよびDMF0.2mlのDCM400mL中混合物を室温で2時間撹拌する。この混合物を真空内で濃縮し、黄色油状物として酸クロリドK-2を得る。得られた生成物は、精製しないで次の段階で直接使用する。アニリン420mmolおよびトリエチルアミン71g、700mmolのDCM300mL中混合物を室温で10分間撹拌する。この混合物に酸クロリドK-264g、400mmolを滴下添加し、結果として得られた混合物は室温で30分間撹拌する。反応混合物を水300mLへ注ぎ、DCM200mLx3で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物を得る。生成物はイソプロピルエーテル300mLに懸濁し、30分間還流しながら撹拌し、次いで、0~5°Cに冷却する。沈殿物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥して黄色固体として生成物アミドK-3を得る。アルゴン雰囲気下で-78°CのアミドK-30.1mol、1.0eqの撹拌した無水THF225mL中溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン中溶液120mL、2.5M、0.3mol、3eqを、-78°Cから-50°Cの間に内部温度を維持しながら1時間にわたって滴下添加する。結果として得られた混合物は-70°Cで1時間撹拌し、次いで、シュウ酸ジエチル17.5g、0.12mol、1.2eqを速やかに添加する添加すると-20°Cに温度上昇。この混合物を-50°Cで10分間撹拌し、次いで、水100mLでクエンチする。無機塩は濾過によって除去し、濾液を酢酸エチル100mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、半固体として生成物を得る。生成物を10分間室温でイソプロピルエーテル100mL中でスラリー化する。固形分を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥し、白色固形物として生成物K-4を得る。得られた生成物は、次の段階で直接使用する。化合物K-488mmol、1eqをHCl/MeOH10M、100mL、10mL/1gK-4に溶解し、結果として得られた混合物は1時間還流しながら撹拌する。反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を室温で30分間酢酸エチル100mL中でスラリー化する。固形物を濾過によって収集し、酢酸エチル50mLx3ですすぎ、真空内でさらに乾燥し、白色固形物として生成物K-5を得る。窒素雰囲気下で-78°Cのリチウムアルミニウム水素化物15.6g、410mmolの撹拌した無水THF500mL中懸濁液に、K-5137mmolを10分間にわたりゆっくり添加する。結果として得られた混合物を-30°Cに暖め、30分間撹拌するTLCは反応の完了を示す。次いで、この混合物を-78°Cに冷却し、水100mLで注意深くクエンチする。室温にこの混合物を暖め、シリカゲル20gに通して濾過し、濾液は真空内で濃縮し、生成物をH2O200mLへ注ぎ、酢酸エチル200mLx3で抽出する。合わせた有機層を塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物を酢酸エチル30mLに懸濁し、10分間撹拌する。固形物を濾過によって収集し、真空内でさらに乾燥し、白色固形物として生成物K-6を得る。アルゴン下で-78°CのオキサリルクロリドDCM中2.0M、12.8mLの撹拌した無水DCM100mL中溶液にDMSO4.82mL、68mmolをゆっくり添加し、結果として得られた混合物を-78°Cで50分間撹拌する。この反応混合物にK-617mmolのDCM50mL中溶液をゆっくり添加する。結果として得られた混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン11.8mL、85mmolを添加する。この混合物を-78°Cから室温まで1時間撹拌し、水100mLでクエンチする。有機層を分離し、水層はDCM50mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、生成物K-7を得る。アルゴン下で-78°CのK-717.0mmolの無水THF120mL中溶液にメチルマグネシウムクロリド溶液THF中3.0M、14.9mL、44.2mmolを滴下添加し、結果として得られた混合物を-78°Cで3時間撹拌する。この混合物を飽和NH4Cl水溶液50mLでクエンチし、酢酸エチル200mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣を20の酢酸aceateエチル-ヘキサンで研和し、帯黄色固体として生成物K-8を得る。アルゴン下で0°CのK-87.88mmolの無水THF60mL中溶液にトリフェニルホスフィン3.1g、11.81mmolを添加し、結果として得られた混合物を5分間撹拌した。この混合物に、ジフェニルホスホリルアジド3.41mL、15.76mmolを添加し、続いてアゾジカルボン酸ジイソプロピル2.32mL、11.81mmolを20分にわたってゆっくり添加する。結果として得られた混合物を0°Cから室温まで5時間撹拌する。次いで、この混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配する。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ISCOシリカゲルカートリッジ、0~100の酢酸エチル/ヘキサンによって精製し、生成物アジドK-9を得る。アジドK-91.1mmolおよびパラジウム炭素上10重量、100mg、出発物質の30重量の無水メタノール20mL中混合物を、水素で脱気し、洗い流す3サイクル。反応混合物を室温の水素雰囲気水素風船下で24時間撹拌する。この混合物をブフナー漏斗上のセライトに通して濾過し、酢酸aceateエチルですすぐ。濾液は真空内で濃縮し、黄色固体としてアミンK-10を得る。Cl-Wdを用いるアミン核のキャップ形成のための一般法:方法LS-3-1-アミノエチル-イソキノリン-12H-オンI-5115mmol、1.0eq、Cl-Wd173mmol、1.5eqおよびトリエチルアミン344mmol、3.0eqをn-BuOH350mLに溶解し、混合物を16時間還流しながら撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮し、残渣をH2O200mLおよび酢酸エチル100mLの混合物中でスラリー化し、室温で30分間撹拌する。次いで、固形分を濾過によって収集し、酢酸エチル25mLですすぎ、真空内で乾燥して生成物L-1を得る。Wd複素環の加工のための一般法:方法Mテトラヒドロ-2H-ピラン-中間体M-1のエタノール4容/水2容中混合物、続いて濃HCl溶液2容を添加し、室温で1時間撹拌する。結果として得られた混合物を冷水で希釈し、飽和水性NaHCO3で中和し、pHを8~9に調節し、次いで、DCM20容x3で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、結果として生じた残渣は石油エーテル中で5分間超音波振動で懸濁する。固形物を濾過によって収集し、真空内で乾燥し、生成物M-2を得る。方法N6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-アミンの合成のための一般法:0°Cの1,1,1,3-テトラフルオロ-2-トリフルオロメチル-4-オキサペンタ-2-エンN-110.0g,47.15mmolおよびホルムアミジン酢酸塩7.37g、70.73mmolの速やかに撹拌した水50mLおよびジクロロメタン50mLの混合物中混合物に、水酸化ナトリウム7.54g、189mmolの水40mL中溶液を滴下添加し、添加完了後、結果として得られた混合物を30分間撹拌する。ジクロロメタン層を分離し、1M水性HCl溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、黄色固体として4-フルオロ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチルピリミジンN-2を得る。生成物は、さらなる精製をせず次の段階で直接使用する。圧力容器内の4-フルオロ-6-メトキシ-5-トリフルオロメチルピリミジンN-21.10g、5.61mmolのn-ブタノール4mL中溶液に、水酸化アンモニウム5mLを添加し、結果として得られた混合物を90°Cで1時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル100mLx2で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、オフホワイト色の固体として生成物6-メトキシ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-アミンN-3を得る。生成物は、さらなる精製をせず次の段階で直接使用する。6-メトキシ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-アミンN-3420mg、2.18mmolの1,4-ジオキサン10mL中溶液に、濃HCl1.81mL、21.8mmolを添加し、結果として得られた混合物を90°Cで3時間撹拌する。室温に混合物を冷却し、次いで、真空内で濃縮し、帯黄色の固体として生成物、6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-オールN-4を得る。圧力容器内の6-アミノ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-オールN-4300mg、1.66mmolのPOCl38mL中混合物を100°Cで1時間撹拌する。室温にこの混合物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣は水20mLに投入し、飽和NaHCO3水溶液でpH=9に塩基性化し、次いで、DCM30mLx3で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過する。濾液を真空内で濃縮し、黄色固体として所望の生成物、6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン-4-アミンN-5を得る。実施例1イソキノリノン4を化合物1から3段階のシーケンスによって調製した。化合物1を方法Iを使用して調製し、次いで、方法Lに従ってA-2とカップリングすることにより2に変換した。化合物2を方法Mに従って化合物3に変換した。次いで、化合物4を下記手順に従って調製した:封管内のS-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-12H-オン3100mg、0.24mmolの1,4-ジオキサン3mL中溶液に、ピロリジン1.25mL、過剰量を添加し、結果として得られた混合物を135°Cで17時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~10のMeOH-DCMによって精製し、オフホワイト色の固体として生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-2-フェニル-8-ピロリジン-1-イルイソキノリン-12H-オン4を得た。ESI-MSm/z:452.2[MH]。実施例2イソキノリノン5を下記手順に従って化合物3から調製した:S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-12H-オン3200mg、0.48mmolおよび1-メチルピペラジン0.267mL、2.4mmolを無水NMP8mLに溶解し、結果として得られた溶液を脱気し、アルゴンで逆充填した2サイクル。この混合物に、Na2CO3102mg、0.96mmol、PdOAc211mg、0.048mmolおよびジ-1-アダマンチル-n-ブチルホスフィン52mg、0.144mmolを連続して添加した。結果として得られた混合物を脱気し、アルゴンで逆充填し2サイクル、次いで、アルゴン下で160°Cで16時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ISCOシリカゲルカートリッジ、0.1TEAを含む0~10のMeOH-DCMによって精製し、帯黄色の固体として生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン5を得た。ESI-MSm/z:481.2[MH]。実施例3イソキノリノン6を、下記手順を使用して1H-ピラゾール-4-ボロン酸とカップリングすることにより化合物3から調製した。S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-12H-オン3200mg、0.48mmolおよび1H-ピラゾール-4-ボロン酸108mg、0.96mmolを無水NMP8mLに溶解し、結果として得られた溶液を脱気し、アルゴンで逆充填した2サイクル。この混合物に、Na2CO3152mg、1.44mmol、PdOAc222mg、0.096mmolおよびジ-1-アダマンチル-n-ブチルホスフィン104mg、0.288mmolを連続して添加した。結果として得られた混合物を脱気し、アルゴンで逆充填し2サイクル、次いで、アルゴン下で160°Cで3時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はEt2Oで研和し、帯黄色の固体として生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-2-フェニル-8-1H-ピラゾール-3-イルイソキノリン-12H-オン6を得た。ESI-MSm/z:449.2[MH]。実施例4イソキノリノン7を、1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりにピリジン-3-イルボロン酸が使用したという点を除いて、実施例3の化合物6と類似した様式で化合物3から調製した。ESI-MSm/z:460.2[MH]。実施例5イソキノリノン8を下記手順に従って化合物3から調製した:S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-12H-オン3417mg、1.0mmolおよびトリブチルビニルスズ0.58mL、2.0mmolを無水NMP10mLに溶解し、結果として得られた溶液を脱気し、アルゴンで逆充填した2サイクル。この混合物に、Na2CO3212mg、2.0mmol、PdOAc245mg、0.2mmolおよびジ-1-アダマンチル-n-ブチルホスフィン215mg、0.6mmolを連続して添加した。結果として得られた混合物を脱気し、アルゴン2サイクルで逆充填し、次いで、アルゴン下で160°Cで1時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、次いで、水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~10のMeOH-DCMによって精製し、オフホワイト色のoff-while固体として生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-2-フェニル-8-ビニルイソキノリン-12H-オン8を得た。ESI-MSm/z:409.2[MH]。実施例6イソキノリノン9を下記手順に従って化合物8から調製した:S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-2-フェニル-8-ビニルイソキノリン-12H-オン8120mg、0.29mmolおよびパラジウム炭素上10重量、24mgの無水MeOH25mL中混合物を脱気し、水素で洗い流した3サイクル。反応混合物を室温の水素雰囲気水素風船下で1時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~10のMeOH-DCMによって精製し、生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-8-エチル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン9を得た。ESI-MSm/z:411.2[MH]。実施例7イソキノリン12を下記手順に従って3段階で調製した。アミン10は方法Iを使用して調製した。次いで、アミンを方法L、続いて方法Mに従って11に変換した。次いで、化合物11を実施例3の化合物6と類似した様式で、化合物12に変換した。ESI-MSm/z:413.2[MH]。実施例8イソキノリノン13を、ピリジン-3-イルボロン酸を1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例7の化合物12と類似した様式で化合物11から調製した。ESI-MSm/z:424.2[MH]。実施例9イソキノリン16を下記手順に従って化合物8から調製した:室温の、エチル2-4-メチル-N-フェニル-2-ビニルニコチンアミドアセタート8767mg、1.88mmolの1,4-ジオキサン-H2O3:1,20mL中溶液に、四酸化オスミウムH2O中の2.5重量、0.5ml、0.05mmolを添加し、結果として得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ソーダ1.21g、5.53mmolを添加し、結果として得られた混合物を室温で30時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を酢酸エチル100mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、帯黄色の固体として生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-カルバルデヒド15730mg、95収率を得た。ESI-MSm/z:411.2[MH]。S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-カルバルデヒド1550mg、0.12mmolの無水1-メチル-2-ピロリジノン3mL中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩17mg、0.24mmolを添加し、結果として得られた混合物を120°Cで16時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~10のMeOH-DCMによって精製し、白色while固体として生成物、S-3-1-9H-プリン-6-イルアミノエチル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-8-カルボニトリル1614mg、28の収率を得た。ESI-MSm/z:408.2[MH]。実施例10イソキノリノン17を、ジメチルアミンTHF溶液を1-メチルピペラジンの代わりに使用した以外は、実施例2の化合物5と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z:426.20[MH]。実施例11イソキノリノン18を、1H-ピラゾール-3-ボロン酸を1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例3の化合物6と類似した様式で化合物3から調製した。ESI-MSm/z:449.2[MH]。実施例12イソキノリノン19を、1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸を使用した以外は、実施例3の化合物6と類似した様式で化合物3から調製した。ESI-MSm/z:463.2[MH]。実施例13イソキノリノン20を、1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルボロン酸を使用した以外は、実施例7の化合物12と類似した様式で化合物11から調製した。ESI-MSm/z:427.2[MH]。実施例14イソキノリノン21を、ピリジン-4-ボロン酸を1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例3の化合物6と類似した様式で化合物3から調製した。ESI-MSm/z:458.2[MH]。実施例15イソキノリノン25を、3-フルオロフェニルボロン酸を1H-ピラゾール-4-ボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例3の化合物6と類似した様式で化合物3から調製した。ESI-MSm/z:477.2[MH]。実施例16イソキノリノン27を化合物2から2段階で調製した:化合物2を以下のSuzukiカップリング手順に従って化合物26に変換した。8-クロロ-2-フェニル-3-S-1-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルアミノエチルイソキノリン-12H-オン2100mg、0.2mmol、1.0eq、6-メチルピリジン-3-イルボロン酸56mg、0.41mmol、2.0eq、PdOAc29mg、0.04mmol、0.2eq、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル58mg、0.12mmol、0.6eqおよびNa2CO364mg、0.6mmol、3.0eqを1-メチル-2-ピロリジノン10mLに溶解した。結果として得られた混合物を脱気しアルゴンで3回逆充填し、次いで、アルゴン雰囲気下で160°Cで1.5時間撹拌した。TLC分析によると、この反応は完了した。混合物を真空内で濃縮し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル1:30MeOH-DCMで精製し、生成物、8-6-メチルピリジン-3-イル-2-フェニル-3-S-1-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルアミノエチルイソキノリン-12H-オン26を得た。ESI-MSm/z:558.30[MH]。次いで、方法Mを使用して、化合物26を生成物27に変換した。ESI-MSm/z:474.20[MH]。実施例17イソキノリノン29を化合物2から2段階で調製した:化合物2を、まず以下のBuchwald-Hartwigカップリング手順を使用して、化合物28に変換した:8-クロロ-2-フェニル-3-S-1-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルアミノエチルイソキノリン-12H-オン2300mg、0.6mmol、1.0eqピラゾール61mg、0.9mmol、1.5eq、L-プロリン14mg、0.12mmol、0.2eq、ヨウ化銅I12mg、0.06mmol、0.1eq、およびリン酸カリウム318mg、1.5mmol、2.5eqの混合物を、DMSO10mLに懸濁した。結果として得られた混合物を脱気しアルゴンで3回逆充填し、アルゴン雰囲気下で140°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水50mLで希釈し、酢酸エチル30mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水30mLx2で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、結果として生じた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル1のMeOH-DCMで精製し、生成物、2-フェニル-8-1H-ピラゾール-1-イル-3-S-1-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルアミノエチルイソキノリン-12H-オン28を得た。ESI-MSm/z:533.30[MH]。次いで、方法Mを使用して、化合物28を化合物29に変換した。ESI-MSm/z:449.25[MH]。実施例18イソキノリノン30を、4-メチル-1H-ピラゾールを1Hピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例17の化合物29と類似した様式で化合物2から調製した。ESI-MSm/z:463.25[MH]。実施例19イソキノリノン31を、4-メチル-1H-イミダゾールを1H-ピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例17の化合物29と類似した様式で化合物2から調製した。ESI-MSm/z:463.20[MH]。実施例20イソキノリノン33を化合物1から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物1を化合物32に変換した中間体B-2を方法Bによって調製した。次いで、化合物32を下記手順に従って33に変換した:S-3-1-4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノエチル-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-12H-オン32100mg、0.26mmol、1.0eq、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール106mg、0.51mmol、2eq、PdCl2dppf16mg、0.02mmol、0.08eq、およびNa2CO381mg、0.765mmol、3.0eqを、N,N-ジメチルアセトアミド20mLおよび水1mLの混合物に懸濁した。結果として得られた混合物を脱気しアルゴンで3回逆充填し、アルゴン雰囲気下で120°Cで16時間撹拌した。混合物を真空内で濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル1~4のMeOH-DCMで精製し、生成物、3-S-1-4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルアミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン33を得た。ESI-MSm/z:439.25[MH]。実施例21イソキノリノン34を、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに6-メチルピリジン-3-イルボロン酸を使用した以外は、実施例20の化合物33と類似した様式で化合物32から調製した。ESI-MSm/z:450.25[MH]。実施例22イソキノリノン36を化合物1から3段階で調製した。化合物1を、まず方法Lを使用して、化合物35に変換した。次いで、化合物35を、実施例20の化合物33と類似した手順を使用して1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせ、その後、方法Mを使用して、化合物36に変換した。ESI-MSm/z:478.2[MH]。実施例23イソキノリノン37を、6-メチルピリジン-3-イルボロン酸を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例22の化合物36と類似した様式で化合物35から調製した。ESI-MSm/z:487.2[M-H]-.実施例24イソキノリノン38を、ピリジン-3-イルボロン酸を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに使用した以外は、実施例22の化合物36と類似した様式で化合物35から調製した。ESI-MSm/z:475.30[MH]。実施例25イソキノリノン39を、モルホリンをピロリジンの代わりに使用した以外は、実施例1の化合物4と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z:468.0[MH]。実施例26イソキノリノン40を、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンをピロリジンの代わりに使用した以外は、実施例1の化合物4と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z:482.2[MH]。実施例27イソキノリノン41を、2-メチルピリジン-4-イルボロン酸を6-メチルピリジン-3-イルボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例16の化合物27と類似した様式で化合物2から調製した。ESI-MSm/z:474.30[MH]。実施例28イソキノリノン45を以下のシーケンスに従って調製した:アミン42を方法Iによって調製し、方法Lを使用して、化合物43に変換した。次いで、化合物44を実施例16の化合物27と類似した様式で得た。次いで、方法Mを使用して、化合物44を化合物45に変換した。ESI-MSm/z:481.45MH.実施例29イソキノリン49を以下のシーケンスに従って調製した:アミン46を方法Iによって調製し、方法Lを使用して、化合物47に変換した。次いで化合物48を、実施例20の類似した手順を使用して、ピリジン-3-イルボロン酸pyridin-3-ylboronicとカップリングさせ、この後、下記手順に従って化合物49に変換した:化合物48290mg、0.49mmolをトリフルオロ酢酸20mLに溶解し、結果として得られた混合物を48時間還流しながら撹拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで、過剰のトリフルオロ酢酸を除去するために真空内で濃縮した。残渣は水50mLで希釈し、水性Na2CO3溶液で中和して8にPHを調節し、次いで、DCM100mLx3で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し乾固させ、残渣は、フラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル1~20のメタノール/塩化メチレンの勾配で精製し、オフホワイト色の固体として生成物4980mg、42.6の収率を得た。ESI-MSm/z:384.2[MH]。実施例30化合物50を、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを3-ピリジルボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例29の化合物49と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z:387.2[MH]。実施例31イソキノリノン52を化合物1から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物1を化合物51に変換した。次いで化合物51を、実施例20と類似した条件を使用して1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせて、化合物52を得た。ESI-MSm/z:463.4[MH]。実施例32イソキノリノン54を化合物1から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物1を化合物53に変換した。次いで、実施例20と類似した条件を使用して、化合物53を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせて、化合物54を得た。ESI-MSm/z:463.35[MH]。実施例33イソキノリノン56を化合物1から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物1を化合物55に変換した。次いで、実施例20と類似した条件を使用して、化合物55を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせて、化合物56を得た。ESI-MSm/z:487.2[MH]。実施例34イソキノリノン58を化合物1から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物1を化合物57に変換した。次いで、実施例20と類似した条件を使用して、化合物57を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせて、化合物58を得た。ESI-MSm/z:505.2[MH]。実施例35イソキノリノン60を化合物1から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物1を化合物59に変換した。次いで、実施例20と類似した条件を使用して、化合物59を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせて、化合物60を得た。ESI-MSm/z:480.2[MH]。実施例36イソキノリノン62を化合物10から2段階で調製した。方法Lを使用して、化合物10を化合物61に変換した。次いで、実施例20と類似した条件を使用して、化合物61を1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールとカップリングさせて、化合物62を得た。ESI-MSm/z:444.2[MH]。実施例37封管内の、S-3-1-アミノエチル-8-クロロ-2-フェニルイソキノリン-12H-オン11.0g、3.35mmolおよび1-メチル-1h-ピラゾール-4-ボロン酸815mg、5.02mmolの無水DMA10mL中混合物に、PdCl2dppf219mg、0.27mmolおよび水性Na2CO3溶液1M、10.0mL、10.0mmolを添加し、結果として得られた混合物を120°Cで3時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、水でクエンチし、次いで、酢酸エチル200mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~8のMeOH-DCMによって精製し、ピンク/マゼンタ色の固体として生成物、S-3-1-アミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン63990mg、85の収率を得た。ESI-MSm/z:345.2[MH]。封管内の、S-3-1-アミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン63570mg、1.66mmol、2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン455mg、1.66mmolおよびDIEA0.27mL、1.66mmolをn-ブタノール12mLに溶解し、結果として得られた混合物を100°Cで16時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル150mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、油状物として生成物、S-3-1-2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン64を得た。得られた生成物は、精製をせず次の段階で使用した。ESI-MSm/z:583.0[MH]。封管内の、S-3-1-2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン64964mg、1.65mmolの無水1,4-ジオキサン5mL中溶液に、水酸化アンモニウム6mLを添加し、結果として得られた混合物を110°Cで16時間撹拌した。さらなる量の水酸化アンモニウム3mLを反応recation混合物に添加し、撹拌を16時間継続した。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルehtyl100mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~8のMeOH-DCMによって精製し、明るい黄褐色の固体として生成物、S-3-1-2-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン65532mg、57収率を得た。ESI-MSm/z:564.0[MH]。実施例38化合物67をアミン10から2段階で調製した。化合物66を、実施例37の1から63への変換と類似したSuzukiカップリング手順を使用して調製した。次いで、化合物66を、2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジンの代わりにH-2を使用した以外は、実施例37と同じ条件を使用して、67に変換した。ESI-MSm/z:470.2[MH]。実施例39化合物68を、H-2を2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジンの代わりに使用した以外は、実施例37の化合物64と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z:506.2[MH]。実施例40封管内の、S-3-1-2-アミノ-5-ヨードピリミジン-4-イルアミノエチル-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-フェニルイソキノリン-12H-オン65240mg、0.43mmolの無水アセトニトリル12mL中溶液に、シアン化ナトリウム209mg、4.26mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0246mg、0.21mmol、およびヨウ化銅57mg、0.30mmolを添加し、結果として得られた混合物を80°Cで16時間撹拌した。室温にこの混合物を冷却し、水でクエンチquencedし、酢酸エチルehtyl50mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はISCOシリカゲルカートリッジ、0~10のMeOH-DCMによって精製し、生成物、S-2-アミノ-4-1-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソ-キノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル6960mg、30の収率を得た。ESI-MSm/z:463.2[MH]。実施例41化合物72を化合物66から3段階で調製した。化合物66を、実施例37の類似した手順を使用して、70および次いで71に変換した。次いで、実施例40の手順を使用して、化合物71を生成物72に変換した。ESI-MSm/z:427.2[MH]。実施例42化合物73を、下記手順に従って化合物1から2段階で調製した:化合物1860mg、2.9mmol、1eq.、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル1.8g,3eq.、炭酸ナトリウム1.6g、5eq.、酢酸パラジウムII100mg、0.15eq.およびRuPhos400mg、0.30eqを、撹拌棒を備えた20mLのセプタム密封マイクロ波反応管内で合わせた。管を真空でパージし、乾燥アルゴンで3回補充し、次いで、1,4-ジオキサン16mLおよび水4mLを装填し、125°Cで3時間マイクロ波加熱にかけた。次いで、反応混合物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー30gのシリカゲル充填、1のトリエチルアミンの塩化メチレン中溶液を使用、移動相は1~4のメタノール:塩化メチレンの勾配であったを使用して精製した。NMR分析はこの物質がアミン63および2.6eq.のピナコールの混合物であることを明らかにした。この混合物は、さらなる精製をせず前に進めた。o-リングシールおよび撹拌棒付きの15mL厚肉管にアミンの中間体Z53質量、300mg、0.46mmol、1eq.、n-ブタノール5mL、ジイソプロピルエチルアミン160μL、2eq.、および4-クロロ-5-シアノ-6-アミノピリミジン110mg、1.5eq.、ArkPharm,Inc.から市販を装填し、堅く蓋をし、120°C浴で3日間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣をDCMに取り、シリカゲルで処理し、濃縮した。化合物を、まず、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー0~5のメタノール:塩化メチレンの勾配を使用して精製した。この物質の試料をさらに、ジエチルエーテルおよび5の酢酸の間に分配することにより精製し、エーテル層を廃棄し、塩化メチレンで水層を3回抽出した。合わせたcombine有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、31の収率で化合物73を得た。ESI-MSm/z:463.26[MH]。実施例43化合物74を、2,4,5-トリクロロピリミジンを2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジンの代わりに使用した以外は、実施例41の化合物72と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z:472.2[MH]。実施例44化合物76を化合物2から2段階で調製した:撹拌棒を備えた2mL厚壁マイクロ波反応管に化合物2120mg、0.24mmol、1eq.、2-メトキシピリミジン-5-ボロン酸74mg、2eq.、炭酸ナトリウム130mg、5eq.、酢酸パラジウムII8mg、0.15eq.およびRuPhos34mg、0.30eq.を装填し、次いで、セプタムで蓋をし、真空で3回パージし、乾燥アルゴンで補充した。1,4-ジオキサン1.6mLおよび水0.4mLを添加し、反応物を125°Cで3時間マイクロ波加熱にかけ、この時にLC/MSは、出発クロリドの完全な消費を示した。反応混合物をDCMで希釈し、シリカゲル0.5gで処理し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィーによって15gのシリカゲル勾配1~4のメタノール/塩化メチレンで溶出させて精製し、オフホワイト色の粉末として140mgの化合物75を得た。ESI-MSm/z575.36[MH]。次いで、方法Mを使用して、化合物75を化合物76に変換した。ESI-MSm/z:491.22[MH]。実施例45化合物77を、2-メチルピリミジン-5-イルボロン酸を2-メトキシピリミジン-5-イルボロン酸の代わりに使用した以外は、実施例44の化合物75と類似した様式で調製した。ESI-MSm/z475.21[MH]。実施例46化合物78を、N-5を2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジンの代わりに使用しイソプロパノールをn-ブタノールの代わりに使用した以外は、実施例37の化合物64と類似した様式で調製した。ESI-Msm/z:506.2の[MH]。実施例47化合物79を下記手順に従って69から調製した:S-2-アミノ-4-1-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボニトリル6930.4mg、0.066mmolの無水トルエン1mL中溶液にアセトアルドキシム10μL、0.13mmol、酢酸パラジウム2mg、0.0066mmolおよびトリフェニルホスフィン4mg、0.013mmolを添加し、結果として得られた混合物を80°Cで2時間撹拌した。さらなる量のアセトアルドキシム10μL、0.13mmol、酢酸パラジウム2mg、0.0066mmolおよびトリフェニルホスフィン4mg、0.013mmolを添加し、撹拌を80°Cで2時間継続した。室温にこの混合物を冷却し、水30mLでクエンチし、次いで、酢酸エチル30mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣は、ISCOカラムクロマトグラフィーシリカゲルカートリッジ、0~8.5のMeOH-DCMによって精製し、白色固形物として所望の生成物、S-2-アミノ-4-1-8-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-1-オキソ-2-フェニル-1,2-ジヒドロイソキノリン-3-イルエチルアミノピリミジン-5-カルボキサミド79を得た。ESI-MSm/z:481.2[MH]。表4に記載されたIC50結果に対する化合物の構造実施例48:p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αおよびp110γの発現および阻害アッセイ:クラスIのPI3-Kは、購入することができp110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、p110γはSigmaから、または過去に記載の通り発現させることができるKnightら、2004年。IC50値は、脂質キナーゼ活性用の標準TLCアッセイ以下に記載またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを使用して測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害薬2DMSO最終濃度、緩衝剤25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2および新しく超音波処理したホスファチジルイノシトール100μg/mlを含有する反応混合物を調製することによって実施する。10μCiのγ-32P-ATPを含有するATPを添加して、最終濃度10または100μMにすることによって反応を開始し、室温で5分間進行させる。次いでTLC分析のために、1NのHCl105μl、次いでCHCl3:MeOH1:1160μlを添加することによって、反応を完了させる。二相混合物をボルテックスし、手短に遠心分離にかけ、CHCl3で事前に被覆したゲル装填ピペットチップを使用して、有機相を新しい管に移す。この抽出物をTLCプレート上に点付けし、n-プロパノール:1M酢酸の65:35溶液で3~4時間展開する。次いでTLCプレートを乾燥し、リン光画面Storm、Amershamに曝露し定量化する。各化合物について、試験した最高濃度通常200μMからの2倍希釈である10~12の阻害薬濃度でキナーゼ活性を測定する。著しい活性を示す化合物について、IC50の決定を2~4回反復し、報告値はこれらの独立した測定の平均とする。PI3-K活性をアッセイするための他の市販のキットまたは系を利用することができる。市販のキットまたは系を使用して、限定されないが、PI3-キナーゼα、β、δおよびγを含むPI3-Kの阻害薬および/またはアゴニストを選別することができる。例示的な系は、Upstate製のPI3-キナーゼヒトHTRF商標アッセイである。このアッセイは、製造者によって提案されている手順に従って実施することができる。手短に言えば、このアッセイは時間分解FRETアッセイであり、これはPI3-Kの活性によって形成されたPIP3産物を間接的に測定するものである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート例えば、384ウェルマイクロタイタープレート内で実施される。総反応体積は1ウェル当たり約20μlである。第1ステップでは、20ジメチルスルホキシド中試験化合物2μlを各ウェルに入れ、最終濃度を2DMSOにする。次に、キナーゼ/PIP2混合物約14.5μl1x反応緩衝剤で希釈を1ウェル当たりに添加して、最終濃度をキナーゼ0.25~0.3μg/mlおよび10μMPIP2にする。プレートを封止し、室温で15分間インキュベートする。反応を開始するために、ATP3.5μl1x反応緩衝剤で希釈を1ウェル当たりに添加して、最終濃度を10μMATPにする。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートする。1ウェル当たり停止溶液5μlを添加することによって反応を停止し、次いで1ウェル当たり検出ミックス5μlを添加する。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートし、次いで適切なプレートリーダーで読み取る。データを分析し、GraphPadPrism5を使用してIC50を得る。実施例49:Ablの発現および阻害アッセイAblキナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよびBSA0.5mg/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長AblまたはAblT315IUpstateに対して3重にアッセイすることができる。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKを、リン酸受容体200μMとして使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能を、リン光画像によって定量する。実施例50:Hckの発現および阻害アッセイHckキナーゼに対する本発明の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよびBSA0.5mg/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して3重にアッセイすることができる。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKを、リン酸受容体200μMとして使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例51:インスリンInulsin受容体IRの発現および阻害アッセイIR受容体キナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、10mMのMnCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよびBSA0.5mg/mLを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメインUpstateに対して3重にアッセイすることができる。PolyE-YSigma、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量化する。実施例52:Srcの発現および阻害アッセイSrcキナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、200μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよびBSA0.5mg/mLを含むアッセイにおいて、組換え完全長SrcまたはSrcT338Iに対して3重にアッセイすることができる。最適化Srcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKを、リン酸受容体200μMとして使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例53:DNA-PKDNAKの発現および阻害アッセイDNAKキナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順に従って測定することができる。DNA-PKは、Promegaから購入することができ、DNA-PKアッセイ系Promegaを使用して、製造者の指示に従ってアッセイすることができる。実施例54:mTORの発現および阻害アッセイmTorに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、50mMのHEPES、pH7.5、1mMのEGTA、10mMのMgCl2、2.5mM、0.01Tween、10μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えmTORInvitrogenに対して試験することができる。ラット組換えPHAS-1/4EBP1Calbiochem、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。mTOR活性をアッセイするための他のキットまたは系が市販されている。例えば、本明細書に開示のmTORの阻害薬を試験するために、InvitrogenのLanthaScreen商標キナーゼアッセイを使用することができる。このアッセイは時間分解FRETプラットフォームであり、これはmTORキナーゼによって、GFP標識化4EBP1のリン酸化を測定するものである。キナーゼ反応は白色384ウェルマイクロタイタープレート内で実施する。総反応体積は、1ウェル当たり20μlであり、反応緩衝剤の組成は、50mMのHEPES、pH7.5、0.01ポリソルベート20、1mMのEGTA、10mMのMnCl2および2mMのDTTである。第1ステップでは、20ジメチルスルホキシド中試験化合物2μlを各ウェルに入れ、最終濃度を2DMSOにする。次に、1ウェル当たり、反応緩衝剤で希釈したmTOR8μlを添加して、最終濃度を60ng/mlにする。反応を開始するために、ATP/GFP-4EBP1混合物反応緩衝剤で希釈10μlを1ウェル当たりに添加して、最終濃度を10μMのATPおよび0.5μMのGFP-4EBP1にする。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートする。Tb-抗pT464EBP1抗体/EDTA混合物TR-FRET緩衝剤で希釈10μlを1ウェル当たりに添加して、最終濃度を1.3nM抗体および6.7mMEDTAにすることによって、反応を停止する。プレートを封止し、室温で1時間インキュベートし、次いでLanthaScreen商標TR-FRETに合わせて設定したプレートリーダーで読み取る。データを分析し、GraphPadPrism5を使用してIC50を得る。実施例55:血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイVEGF受容体に対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1のBME、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。PolyE-YSigma、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例56:エフリン受容体B4EphB4の発現および阻害アッセイEphB4にに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1のBME、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体B4キナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。PolyE-YSigma、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例57:上皮増殖因子受容体EGFRの発現および阻害アッセイEGFRキナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1のBME、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。PolyE-YSigma、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例58:KITアッセイの発現および阻害アッセイKITキナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、1mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えKITキナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。PolyE-YSigma、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例59:RETの発現および阻害アッセイRETキナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKを、リン酸受容体200μMとして使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例60:血小板由来増殖因子受容体PDGFRの発現および阻害アッセイPDGFRキナーゼにに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKを、リン酸受容体200μMとして使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例61:FMS関連チロシンキナーゼ3FLT-3の発現および阻害アッセイFLT-3キナーゼにに対する本発明の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2.5mMのDTT、10μMのATP2.5μCiのμ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えFLT-3キナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。最適化Ablペプチド基質EAIYAAPFAKKKを、リン酸受容体200μMとして使用する。リン酸セルロースシート上に点付けすることによって反応を完了させ、それを0.5リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例62:TEK受容体チロシンキナーゼTIE2の発現および阻害アッセイTIE2キナーゼに対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の交差活性またはその欠如は、当業界で公知の任意の手順または以下に開示の方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物を、25mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2、2mMのDTT、10mMのMnCl2、10μMのATP2.5μCiのγ-32P-ATPおよびBSA3μg/mLを含むアッセイにおいて、組換えTIE2キナーゼドメインInvitrogenに対して試験することができる。PolyE-YSigma、2mg/mLを基質として使用する。硝酸セルロース上に点付けすることによって反応を完了させ、それを1MのNaCl/1リン酸で洗浄する約6回、それぞれ5~10分。シートを乾燥し、移した放射能をリン光画像によって定量する。実施例63:B細胞活性化および増殖アッセイB細胞の活性化および増殖を阻害する1つ以上の主題化合物の能力を、当業界で公知の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイを確立する。AlamarBlue還元を使用して、96ウェルマイクロタイタープレートでアッセイを実施する。Balb/c脾臓B細胞を、Ficoll-Paque商標PLUS勾配で精製し、その後MACSB細胞単離キットMiletenyiを使用して磁性細胞を分離する。B細胞培地RPMI10FBSPenn/Strep50μMのbME5mMのHEPES中、90μlとして細胞50,000個/ウェルで細胞を平板培養する。本明細書に開示の化合物を、B細胞培地で希釈し、10μlの体積で添加する。37°Cおよび5CO2最終濃度0.2DMSOでプレートを30分間インキュベートする。次いで、LPS10μg/mlまたはFab’2Donkey抗マウスIgM5μg/mlのいずれかと、2ng/mlの組換えマウスIL4を含有するB細胞刺激カクテル50μlを、B細胞培地に添加する。プレートを、37°Cおよび5CO2で72時間インキュベートする。体積15μLのAlamarBlue試薬を各ウェルに添加し、プレートを37°Cおよび5CO2で5時間インキュベートする。AlamarBlue蛍光を、560Ex/590Emで読み取り、IC50またはEC50値を、GraphPadPrism5を使用して算出する。実施例64:腫瘍細胞株増殖アッセイ腫瘍細胞株の増殖を阻害する1つ以上の主題化合物の能力を、当業界で公知の標準の手順に従って求める。例えば、生存細胞の代謝活性を測定するために、インビトロ細胞増殖アッセイを実施することができる。アッセイは、AlamarBlue還元を使用して、96ウェルマイクロタイタープレートで実施する。ヒト腫瘍細胞株を、ATCC例えば、MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3から得、T75フラスコ中で増殖集密させ、0.25トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地DMEM10FBSで1回洗浄し、腫瘍細胞培地中、90μlとして細胞5,000個/ウェルで平板培養する。本明細書に開示の化合物を、腫瘍細胞培地で希釈し、10μlの体積で添加する。プレートを、37°Cおよび5CO2で72時間インキュベートする。体積10μLのAlamarBlue試薬を各ウェルに添加し、プレートを37°Cおよび5CO2で3時間インキュベートする。AlamarBlue蛍光を、560Ex/590Emで読み取り、GraphPadPrism5を使用してIC50値を算出する。実施例65:インビボ抗腫瘍活性本明細書に記載の化合物を、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルで評価することができる。パクリタキセル不応性腫瘍モデル1.臨床から得る卵巣癌モデルこの腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立する。腫瘍生検を患者から取り出す。本明細書に記載の化合物を、2日毎x5回のスケジュールを使用して、段階的腫瘍を担持するヌードマウスに投与する。2.A2780Taxヒト卵巣癌異種移植突然変異チューブリンA2780Taxは、パクリタキセルに耐性のあるヒト卵巣癌モデルである。これは、細胞をパクリタキセルおよびMDR拮抗薬であるベラパミルと共にインキュベートすることによって、感受性親A2780株から得る。その耐性機構は、非MDR関連であることが示されており、βチューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因する。本明細書に記載の化合物を、2日毎x5回のスケジュールで、段階的腫瘍を保持するマウスに投与することができる。3.HCT116/VM46ヒト結腸癌異種移植多剤耐性HCT116/VM46は、感受性HCT116親株から発症したMDR耐性結腸癌である。ヌードマウスでインビボ増殖したHCT116/VM46は、パクリタキセルに対して一貫して高い耐性を示している。本明細書に記載の化合物を、2日毎x5回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。4.M5076マウス肉腫モデルM5076は、本質的にインビボでパクリタキセルに不応性であるマウス線維肉腫である。本明細書に記載の化合物を、2日毎x5回のスケジュールで、段階的腫瘍を担持するマウスに投与することができる。本明細書に開示の1つ以上の化合物は、多剤耐性のヒト結腸癌異種移植HCT/VM46または本明細書に記載のモデルを含む当業界で公知の任意の他のモデルにおいて、他の治療剤と組み合わせてインビボで使用することができる。実施例66:ミクロソーム安定性アッセイ1つ以上の主題化合物の安定性を、当業界で公知の標準手順に従って決定する。例えば、1つ以上の主題化合物の安定性を、インビトロアッセイによって確立する。例えば、肝臓からのマウス、ラットまたはヒトミクロソームと反応する場合の、1つ以上の主題化合物の安定性を測定するインビトロミクロソーム安定性アッセイを確立する。ミクロソームの化合物との反応は、1.5mLのエッペンドルフ管中で実施する。各管に、10.0mg/mlのNADPH0.1μL;20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム75μL;0.2Mリン酸緩衝液0.4μLおよびddH2O425μLを入れる。陰性対照NADPHなしの管に、20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒト肝臓ミクロソーム75μL;0.2Mリン酸緩衝液0.4μLおよびddH2O525μLを入れる。10.0mMの試験化合物1.0μLを添加することによって反応を開始する。反応管を37°Cでインキュベートする。反応0、5、10、15、30および60分で、冷メタノール300μLを入れた新しいエッペンドルフ管に、サンプル100μLを収集する。サンプルを15,000rpmで遠心分離にかけて、タンパク質を除去する。遠心分離にかけたサンプルの上清を、新しい管に移す。ミクロソームと反応した後の安定な化合物の上清中濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析LC-MSによって測定する。実施例67:血漿安定性アッセイ血漿中の1つ以上の主題化合物の安定性を、当業界で公知の標準手順に従って決定する。例えば、RapidCommun.MassSpectrom.,10:1019-1026参照。以下の手順は、ヒトの血漿を使用するHPLC-MS/MSアッセイであり、サル、イヌ、ラットおよびマウスを含む他の種も利用可能である。冷凍したヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に10分間、4°Cにおいて2000rpmで回転する。400μMのストック溶液からの主題化合物を、事前に温めたアリコートの血漿に添加して、5μMの試験化合物および0.5DMSOを含有する最終アッセイ体積400μLまたは半減期の決定のために800μLを得る。37°Cで0分および60分間、または半減期の決定のために37Cで0、15、30、45および60分間、反応物を振とうしながらインキュベートする。インキュベーション混合物50μLを氷冷アセトニトリル200μLに移すことによって反応を停止し、5分間振とうすることによって混合する。サンプルを6000xgで15分間、4°Cで遠心分離にかけ、上清120μLを取り出して清浄な管に入れる。次いでサンプルを蒸発乾固させ、HPLC-MS/MSによる分析にかける。一実施形態において、1つ以上の対照または参照化合物5μMを、試験化合物:一方の化合物である低血漿安定性のプロポキシカイン、および別の化合物である中程度の血漿安定性のプロパンテリンと同時に試験する。試料をアセトニトリル/メタノール/水1/1/2、v/v/vで再構成し、RPHPLC-MS/MSによって、選択した反応モニタリングSRMを使用して分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、C12、2X20mmのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、HPLC-MS/MSによって記録する。60分後に残っている親化合物対時間0における残量の比をパーセントで表し、血漿安定性として報告する。半減期を求める場合、一次反応速度を仮定して、残っている化合物対時間の対数曲線の初期の線形範囲の傾斜から半減期を見積もる。実施例68:化学安定性1つ以上の主題化合物の化学安定性は、当業界で公知の標準手順に従って求められる。以下に、主題化合物の化学安定性を確定するための例示的手順を詳説する。化学安定性のアッセイに使用される既定の緩衝剤は、pH7.4のリン酸緩衝食塩水PBSであるが、他の適切な緩衝剤を使用することができる。100μMのストック溶液からの主題化合物を、アリコートのPBSに添加して二重に、5μMの試験化合物および1DMSOを含有する最終アッセイ体積400μLを得る半減期の決定のためには、サンプル総体積700μLを調製する。37°Cで24時間、振とうしながら反応物をインキュベートし、半減期の決定のためには、サンプルを0、2、4、6および24時間インキュベートする。インキュベーション混合物100μLをアセトニトリル100μLにすぐに添加することによって反応を停止し、5分間ボルテックスする。次いでサンプルを、HPLC-MS/MSによる分析まで-20°Cで保存する。所望の場合、問題とする主題化合物は24時間にわたってかなり加水分解されるので、対照化合物またはクロラムブシルなどの参照化合物5μMを、この化合物と同時に試験する。試料を、RPHPLC-MS/MSによって、選択した反応モニタリングSRMを使用して分析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、C12、2X20mmのミックスモードカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク領域を、HPLC-MS/MSによって記録する。24時間後に残っている親化合物対時間0における残量の比をパーセントで表し、化学安定性として報告する。半減期を求める場合、一次反応速度を仮定して、残っている化合物対時間の対数曲線の初期の線形範囲の傾斜から半減期を見積もる。実施例69:AktキナーゼアッセイL6筋芽細胞、B-ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞Phおよびマウス胎児線維芽細胞を含むが、これらに限定されないAkt/mTOR経路の成分を含む細胞を、通常、ウシ胎児血清および/または抗生物質を補充したDMEMなどの細胞増殖培地中で増殖させ、培養密度まで増殖させる。Akt活性化に対する本明細書に開示の1つ以上の化合物の効果を比較するために、前記細胞を終夜血清不足にし、本明細書に開示の1つ以上の化合物または約0.1DMSOで約1分間~約1時間インキュベートした後、インスリン例えば100nMで約1分間~約1時間刺激を与える。細胞を、ドデシル硫酸ナトリウムなどの洗浄剤およびプロテアーゼ阻害薬例えばPMSFを含有する氷冷溶解緩衝剤に入れることによって溶解する。細胞を溶解緩衝剤と接触させた後、溶液を手短に超音波処理し、遠心分離によって清浄にし、SDS-PAGEによって分離し、硝酸セルロースまたはPVDFに移し、ホスホ-AktS473、ホスホ-AktT308、Aktおよびβ-アクチンに対する抗体CellSignalingTechnologiesを使用して、免疫ブロッティングする。結果は、本開示の1つ以上の化合物が、S473においてAktのインスリン刺激性リン酸化を阻害することを示す。代替として、本明細書に開示の幾つかの化合物は、T308においてAktのインスリン刺激性リン酸化をさらに阻害する。そのようなクラスの化合物は、ラパマイシンよりも効果的にAktを阻害することができ、mTORC2阻害薬またはPI3KもしくはAktなどの上流キナーゼの阻害薬であることを示すことができる。実施例70:血中のキナーゼシグナル伝達PI3K/Akt/mTorシグナル伝達は、phosflow法MethodsEnzymol.2007434:131-54を使用して血球中で測定する。この方法は、それが生来単一細胞アッセイであり、したがって集団平均ではなく細胞の異種性を検出することができる。これによって、他のマーカーによって定義される様々な集団におけるシグナル伝達状態を同時に区別することができる。Phosflowはまた、非常に定量的である。本明細書に開示の1つ以上の化合物の効果を試験するために、未分化脾細胞または末梢血単核細胞を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を開始する。次いで細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質のために染色する。本明細書に開示の阻害薬は、Akt-S473およびS6の抗CD3媒介性リン酸化を阻害する一方、ラパマイシンはS6リン酸化を阻害し、試験条件下でAktリン酸化を強化する。同様に、全血のアリコートを、様々な濃度のビヒクル例えば0.1DMSOまたはキナーゼ阻害薬で15分間インキュベートした後、抗カッパ軽鎖抗体Fab’2フラグメントを使用して刺激を与えて、T細胞受容体TCR抗CD3と2次抗体またはB細胞受容体BCRを架橋する。およそ5分および15分後、試料を固定し例えば、冷却4パラホルムアルデヒドで、phosflowのために使用する。表面染色を用いて、当業界で公知の細胞表面マーカーを対象とした抗体を使用して、TおよびB細胞を区別する。次いで、AktおよびS6などのキナーゼ基質のリン酸化レベルを、固定細胞をこれらのタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識化抗体でインキュベートすることによって測定する。次いで、細胞集団を流動細胞光度測定法によって分析する。実施例71:コロニー形成アッセイp190BCR-Ablレトロウイルスで新しく形質転換したマウスの骨髄細胞本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶを、約7日間、約30血清中組換えヒトIL-7を含むM3630メチルセルロース培地中、様々な薬物の組み合わせの存在下で平板培養し、形成したコロニーの数を、顕微鏡下で目視検査によって計数する。代替として、ヒト末梢血単核細胞を、初期診断または再発時のフィラデルフィア染色体陽性Phおよび陰性Ph-の患者から得る。生存細胞を単離し、CD19CD34B細胞前駆体のために濃縮する。終夜液体培養した後、サイトカインIL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3リガンドおよびエリスロポエチンおよび本開示のいずれかの化合物と組み合わせた様々な濃度の公知の化学療法剤を補充したmethocultGFH4435、StemCellTehcnologiesに、細胞を平板培養する。コロニーを顕微鏡検査によって12~14日後に計数する。この方法は、相加的または相乗的活性の証拠について試験するために使用することができる。実施例72:白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果レシピエントである雌マウスに、γ源からそれぞれ約5Gyで、約4時間離して2回の投与で致死的放射線を照射する。2回目の放射線投与の約1時間後、マウスに約1x106個の白血病細胞例えば、Phヒトもしくはマウス細胞、またはp190形質導入骨髄細胞を静脈注射する。これらの細胞を、3~5週齢のドナーマウスからの放射線防護線量の約5x106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに水に入れた抗生物質を与え、毎日モニターする。約14日後に罹患したマウスを安楽死させ、リンパ器官を分析のために回収する。キナーゼ阻害薬の処理は、白血病細胞注射の約10日後に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最大約35日まで、毎日継続する。阻害薬は経口洗浄によって与える。末梢血液細胞を、約10日目処理前および安楽死時処理後に収集し、標識付けした抗hCD4抗体と接触させ、流動細胞光度測定法によって計数する。この方法を使用して、試験条件下で、公知の化学療法剤例えばGleevecのみを用いた処理と比較して、公知の化学療法剤と組み合わせた本明細書に開示の1種または複数の化合物の相乗効果によって、白血病血球計数が著しく低減することを示すことができる。実施例73:狼瘡疾患モデルマウスの治療B細胞におけるPI3Kシグナル伝達に対抗する阻害性受容体FcγRIIbをもたないマウスは、浸透度の高い狼瘡を発症する。FcγRIIbノックアウトマウスR2KO、JacksonLabsは、ある狼瘡の患者がFcγRIIbの発現または機能の低下を示すので、ヒト疾患の有効なモデルとみなされているS.BollandandJ.V.Ravtech2000.Immunity12:277-285。R2KOマウスは、月齢約4~6カ月以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴って狼瘡様疾患を発症する。これらの実験のために、ラパマイシン類似体RAD001LCLaboratoriesから利用可能をベンチマーク化合物として使用し、経口投与する。この化合物は、B6.Sle1z.Sle3zモデルにおける狼瘡症候を緩和することが示されているT.Wuetal.J.ClnInvest.117:2186-2196。R2KO、BXSBまたはMLR/lprなどの狼瘡疾患モデルマウスを、月齢約2カ月において約2カ月処置する。マウスに、ビヒクル、RAD001を約10mg/kgまたは本明細書に開示の化合物を約1mg/kg~約500mg/kgの用量で投与する。ほぼ試験期間の間中、血液および尿サンプルを得、抗核抗体血清の希釈物中またはタンパク質濃度尿中について試験する。血清もELISAによって、抗ssDNAおよび抗dsDNA抗体について試験する。動物を60日目に安楽死させ、脾臓重量および腎臓疾患を測定するために、組織を回収する。糸球体腎炎を、HEで染色した腎臓切片で評価する。処置停止後約2カ月間、同じエンドポイントを使用して他の動物を試験する。当業界で確立されているこのモデルを使用して、本明細書に開示のキナーゼ阻害薬が、狼瘡疾患モデルマウスにおける狼瘡症候の発症を抑制または遅延し得ることを示すことができる。実施例74:マウス骨髄移植アッセイ雌のレシピエントマウスに、γ線源から致死的放射線を照射する。放射線投与の約1時間後、初期継代のp190形質導入培養物から約1x106個の白血病細胞をマウスに注射する例えば、CancerGenetCytogenet.2005Aug;161l:51-6に記載の通り。これらの細胞は、3~5週齢のドナーマウスからの、放射線防護線量の約5x106個の正常な骨髄細胞と一緒に投与される。レシピエントに、抗体を水に入れて与え、毎日モニターする。約14日後に罹患したマウスを安楽死させ、流動細胞光度測定法および/または磁気濃縮のために、リンパ器官を回収する。処置はおよそ10日目に開始し、マウスが罹患するまでまたは移植後最長約35日後まで、毎日継続する。薬物を強制経口p.o.によって与える。パイロット実験では、治癒性はないが、白血病の発症を約1週間以下遅延する化学治療剤の用量を特定し、対照をビヒクル処理し、またはこのモデルにおける白血病誘発を遅延するが治癒しないことが既に示されている化学療法剤例えば、イマチニブ約70mg/kg毎日2回で処置する。第1相では、eGFPを発現するp190細胞を使用し、死後分析は、骨髄、脾臓およびリンパ節LNにおける白血病細胞のパーセンテージの流動細胞光度測定法による計数に限定される。第2相では、ヒトCD4の無尾形態を発現するp190細胞を使用し、死後分析は、脾臓由来のhCD4細胞を磁気選別し、その後重要なシグナル伝達エンドポイントであるpAkt-T308およびS473;pS6およびp4EBP-1の免疫ブロット分析を行うことを含む。免疫ブロット検出のための対照として、選別した細胞を、溶解前の本開示の阻害薬のキナーゼ阻害薬の存在下、またはそれなしにインキュベートする。場合によって、phosflowを使用して、事前の分類なしに、hCD4依存性細胞におけるpAkt-S473およびpS6-S235/236を検出する。これらのシグナル伝達試験は、例えば薬物処理したマウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症していなかった場合に特に有用である。生存についてのカプラン-マイヤープロットを作成し、当業界で公知の方法に従って統計的分析を実施する。p190細胞からの結果を、別個に累積的に分析する。末梢血の試料100~200μlを、処理開始直前の10日目に開始して毎週すべてのマウスから得る。薬物濃度測定のために血漿を使用し、細胞を白血病マーカーeGFPまたはhCD4および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて分析する。当業界で公知のこの一般的アッセイを使用して、有効治療量の本明細書に開示の化合物が、白血病細胞の増殖を阻害するために使用し得ることを示すことができる。実施例75:眼由来の上皮細胞の細胞培養眼の上皮細胞を、死後死後5日以内に、OptisolBauschandLomb、Irvine、CA中に冷却保存条件下で保存していた角膜から、または生存ドナーからの角膜生検から得る。組織をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、37°Cで30分間、DispaseIIRocheDiagnostics、Basel、スイスでインキュベートし、上皮表面を穏やかにこすって、下にある角膜実質から上皮を分離する。次いで、分離した上皮をインキュベートし、ピペットでトリプシン-エチレンジアミンテトラ酢酸に入れて、単一細胞懸濁液を得る。次いで、トリプシンを角膜上皮培地で中和する。角膜上皮培地は、10照射ウシ胎児血清、ヒドロコルチゾン0.4μg/mL、コレラ毒素0.1nmol、組換えヒトインスリン5μg/mLおよび上皮増殖因子10ng/mLを入れた、2:1の比のダルベッコ改変イーグル培地:F12基本培地、ならびに抗菌剤としてのペニシリン100IU/mL、ストレプトマイシン100μg/mLおよびアムホテリシンB0.25μg/mLから構成する。80集密に達した後、細胞を、1:4の比で継代することによって維持する。眼の上皮細胞を、試験化合物を細胞に接触させ、市販のMTTアッセイPromegaを使用して生存率についてアッセイすることによって、増殖または毒性の阻害についてスクリーニングする。実施例76:眼由来の内皮細胞の細胞培養すべての組織を、試験前10日未満の間、保存培地Optisol;ChironVision、Irvine、CA中4°Cで維持する。組織を、ゲンタマイシン50mg/mLおよびアムホテリシンB1.25mg/mLを入れたDMEMで3回すすぐ。角膜中央を、8mm直径のトレフィンによって取り出す。その後、デスメ膜および角膜内皮細胞を、解剖用顕微鏡下で末梢角強膜組織の後部表面から剥がし、補充ホルモン上皮培地SHEM中コラゲナーゼA2mg/mL5FBS、0.5ジメチルスルホキシド、マウスEGF2ng/mL、インスリン5μg/mL、トランスフェリン5μg/mL、セレニウム5ng/mL、ヒドロコルチゾン0.5μg/mL、1nMコレラ毒素、ゲンタマイシン50μg/mLおよびアムホテリシンB1.25μg/mLを補充した等体積のHEPES-緩衝DMEMおよびHam’sF12から構成されているで、37°Cにおいて1.5~16時間消化する。消化後、形成したHCECが凝集し、それを2000rpmにおいて3分間遠心分離にかけることによって収集して、消化液を除去する。対照として、デスメ膜の一片も、10mg/mLのSHEM中DispaseIIおよびトリプシン/EDTA中で最大3時間消化する。単離したHCEC凝集体の保存:得られたHCECの凝集体を、完全補充したKSFM保存培地1、KSFM補充したDMEM/F12保存培地2またはFBSなしにSHEM補充したDMEM/F12保存培地3中で保存する。すべてのこれらの培地は血清を含まず、中でも主な差異の1つがカルシウム濃度であり、これは保存培地1で0.09mMであるが、保存培地2および3では1.05mMである。HCEC凝集体を、組織培養インキュベーター中37°Cで最大3週間保存する。細胞生存率を決定し生存および死亡アッセイ;Invitrogen、SHEM中でそれらを継代することによっても評価する。単離したHCEC凝集体の保存:次いで、得られたHCEC凝集体を、消化直後または保存培地での保存期間後のいずれかにおいて、プラスチック皿上でbFGF40ng/mL、BPE0.1mg/mLおよびNGF20ng/mLなどの追加の増殖因子を含む、またはそれらを含まないSHEM中、37°Cおよび5CO2の下で培養する。培地は、2~3日ごとに変える。幾つかのHCEC凝集体を、37°Cにおいて10分間、トリプシン/EDTAで前処理して、前述の培養前に内皮細胞を解離する。免疫染色:HCEC凝集体をOCTに包埋し、凍結切片法にかける。低温切片4μmを室温RTで30分間空気乾燥させ、-20°Cにおいて10分間、冷却アセトンで固定する。免疫染色に使用する切片を、PBSで再水和し、0.2TritonX-100中で10分間インキュベートする。PBSで3回、それぞれ5分間すすぎ、2BSAで事前インキュベーションして非特異的染色を遮断した後、切片を、抗ラミニン5、タイプIVコラーゲン、パールカン、ZO-1およびコネキシン43すべて1:100抗体で1時間インキュベートする。PBSで3回、15分間洗浄した後、切片をFITC結合した第2抗体1:100のヤギ抗ウサギまたは抗マウスIgGで45分間インキュベートする。PBSでさらに3回、それぞれ10分間洗浄した後、それらをヨウ化プロピジウム1:1000またはHoechst3334210μg/mLで対比染色し、次いで退色防止溶液を入れ、蛍光顕微鏡で分析する。24ウェルプレートまたはチャンバースライドで培養したHCECを、室温で15分間、4パラホルムアルデヒドで固定し、抗ZO-1およびコネキシン43抗体で直前に記載のように染色する。Ki67の免疫組織化学的染色のために、内因性ペルオキシダーゼ活性を、0.6過酸化水素によって10分間遮断する。非特異的染色を、1正常ヤギ血清によって30分間遮断する。次いで、細胞を抗Ki67抗体1:100で1時間インキュベートする。PBSで3回、15分間洗浄した後、細胞をビオチン化ウサギ抗マウスIgG1:100で30分間インキュベートし、その後ABC試薬で30分間インキュベートする。反応生成物を、DABで5分間生じさせ、光学顕微鏡によって調べる。細胞生存率およびTUNELアッセイ:細胞生存率およびターミナルデオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性FITC結合dUTPニック末端DNA標識TUNELアッセイを使用して、それぞれ生存細胞およびアポトーシス細胞を決定する。HCEC凝集体を、細胞生存率アッセイ試薬で、室温において15分間インキュベートする。生存細胞を、細胞質の緑色蛍光染色によって区別し、死滅細胞は、核を赤色蛍光で染色する。TUNELアッセイは、製造者の指示に従って実施する。簡潔には、HCEC凝集体の断面を、室温において20分間、4パラホルムアルデヒドで固定し、1TritonX-100を透過する。次いでサンプルを、切れ目を入れた3’-ヒドロキシルDNA末端を修復するために、外因性TdTおよびフルオレセイン結合したdUTPで、37°Cにおいて60分間インキュベートする。細胞を、陽性対照としてDNaseIで処理し、陰性対照細胞を、rTdT酵素を含まない緩衝剤でインキュベートする。アポトーシス核を、緑色蛍光で標識化する。実施例77:網膜細胞の細胞培養眼をその赤道に沿って半分に切断し、当業界で公知の標準法に従って、神経網膜を緩衝生理食塩水中で眼の前部から切開する。簡潔には、網膜、毛様体および硝子体を、眼の前半分から無傷で切除し、網膜を、透明な硝子体から穏やかに分離する。それぞれの網膜をパパインで解離しWorthingtonBiochemicalCorporation、Lakewood、N.J.、その後ウシ胎児血清FBSで不活化し、DNaseI134Kunitz単位/mlを添加する。酵素的に解離した細胞を粉砕し、遠心分離によって収集し、インスリン25μg/ml、トランスフェリン100μg/ml、60μMプトレッシン、30nMセレニウム、20nMプロゲステロン、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、0.05MのHepesおよび10FBSを含有するダルベッコ改変イーグル培地DMEM/F12培地GibcoBRL、InvitrogenLifeTechnologies、Carlsbad、Calif.に再懸濁する。解離した一次網膜retina1l細胞を、ポリ-D-リシン-およびマトリゲル-BD,FranklinLakes,N.J.でコーティングしたガラスカバースリップ上に蒔き、それを24ウェル組織培養プレートFalconTissueCulturePlates、FisherScientific、Pittsburgh、Pa.に置く。細胞を、培養下で37°Cおよび5CO2において5日~1カ月間、培地わずか1のFBSを含むことを除き前述の通り0.5ml中で維持する。免疫細胞化学分析:網膜神経細胞を、1、3、6および8週間、本明細書に開示の試験化合物の存在下およびそれなしに培養し、細胞を各時点で免疫細胞化学によって分析する。免疫細胞化学分析は、当業界で公知の標準技術に従って実施される。桿体光受容器を、ロドプシン特異的抗体マウスモノクローナル、1:500希釈;Chemicon、Temecula、Calif.で標識化することによって同定する。中重量のmid-weight神経フィラメントに対する抗体NFMラビットポリクローナル、1:10,000希釈、Chemiconを使用して、神経節細胞を同定し、β3-チューブリンに対する抗体G7121マウスモノクローナル、1:1000希釈、Promega、Madison、Wis.を使用して、介在ニューロンおよび神経節細胞を一般に同定し、カルビンジンに対する抗体AB1778ラビットポリクローナル、1:250希釈、Chemiconおよびカルレチニンに対する抗体AB5054ラビットポリクローナル、1:5000希釈、Chemiconを使用して、内顆粒層のカルビンジンおよびカルレチニンを発現する介在ニューロンの亜集団を同定する。簡潔には、網膜細胞培養物を、4パラホルムアルデヒドPolysciences、Inc、Warrington、Pa.および/またはエタノールで固定し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水DPBSですすぎ、37°Cにおいて1時間、一次抗体でインキュベートする。次いで細胞をDPBSですすぎ、二次抗体Alexa488-またはAlexa568結合した二次抗体MolecularProbes、Eugene、Oreg.でインキュベートし、DPBSですすぐ。核を4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールDAPI、MolecularProbesで染色し、培養物をDPBSですすいだ後、ガラスカバースリップを除去し、観察および分析のために、それらをFluoromount-GSouthernBiotech、Birmingham、Ala.と共にガラススライド上に置く。実施例78:マトリゲルプラグ血管形成アッセイ試験化合物を含有するマトリゲルを、それが固化してプラグを形成する箇所に、皮下または眼内注射する。プラグを、動物において7~21日後に回収し、組織学的に調べて、血管がそれに入り込んだ度合いを決定する。血管形成は、組織切片における血管を定量化することによって測定される。あるいは、フルオレセインイソチオシアネートFITC標識化デキストラン150を使用して、血漿量の蛍光測定を実施する。結果は、血管形成を阻害し、したがって異常血管形成および/または血管浸透性に関係する眼の障害の治療に有用であると予期される本明細書に開示の1つ以上の化合物を示すことが予期される。実施例79:角膜血管形成アッセイ角膜にポケットを生成し、血管形成誘発性製剤を含有するプラグ例えば、VEGF、FGFまたは腫瘍細胞がこのポケットに導入される場合に、末梢角膜縁脈管構造からの新しい血管の内部増殖を誘発する。ELVAXエチレンビニルコポリマーまたはHydronなどの徐放材料を使用して、血管形成誘発性物質を角膜ポケットに導入する。代替として、スポンジ材料を使用する。推定阻害薬の、角膜内の局所誘発性例えばスポンジ移植片血管形成反応例えば、FGF、VEGFまたは腫瘍細胞によるに対する作用。試験化合物を、経口、全身投与し、または眼に直接投与する。全身投与は、ボーラス注射によって、またはより有効には、試験阻害薬を搭載した浸透ポンプの移植などの徐放による方法を使用することによって行われる。眼への投与は、それに限定されるものではないが、点眼剤、クリーム、乳剤またはゲル剤の局所投与、硝子体内注射を含む本明細書に記載の方法のいずれかによって行われる。血管反応は、マウスにおいて立体顕微鏡を使用して、実験過程を通して直接観察することによってモニターする。角膜の脈管構造の最終的な可視化は、蛍光色素標識化高分子量デキストランを投与することによって達成される。定量化は、血管浸透領域、血管形成刺激に対する経時的な血管進行、または蛍光の場合には、ヒストグラム分析もしくは特異的バックグラウンド閾値上の画素数を測定することによって実施される。結果は、血管形成を阻害し、したがって異常血管形成および/または血管浸透性に関係する眼の障害の治療に有用である得る本明細書に開示の1つ以上の化合物を示すことができる。実施例80:マイクロタイタープレート脈管形成アッセイアッセイプレートは、コラーゲンプラグを、コラーゲンプラグ1個当たりそれぞれ400~500個の細胞を含有する5~10個の細胞球状体と共に各ウェルの底部に置くことによって調製する。それぞれのコラーゲンプラグを、1ウェル当たり保存培地1100μlで覆い、後に使用するために保存する1~3日、37°C、5CO2。プレートをシーリングで封止する。試験化合物を、アッセイ培地200μlに溶解し、少なくとも1個のウェルはVEGF陽性対照を含み、少なくとも1個のウェルはVEGFまたは陰性対照としての試験化合物を含まない。アッセイプレートをインキュベーターから取り出し、保存培地を注意深くピペットで取り出す。試験化合物を含有するアッセイ培地を、ピペットで取ってコラーゲンプラグ上に置く。プラグを、加湿したインキュベーター37°C、5CO2内に24~48時間置く。発芽数を計数し、平均発芽長を測定し、または累積発芽長を決定することによって、血管形成を定量化する。アッセイは、アッセイ培地を除去し、1ウェル当たりHanksBSS中10パラホルムアルデヒド1mlを添加し、4°Cで保存することによって、後の分析のために保存することができる。結果は、眼由来の細胞を含む試験した様々な細胞種において血管形成を阻害する化合物を同定することが予期される。実施例81:PI3Kδ阻害薬およびIgE産生または活性を阻害する薬剤の併用本明細書に開示の化合物は、IgE産生または活性を阻害する薬剤と併用投与される場合、相乗的または相加的有効性を示すことができる。IgE産生を阻害する薬剤には、例えば、TEI-9874、2-4-6-シクロヘキシルオキシ-2-ナフチルオキシフェニルアセトアミド安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体すなわちラパログ、TORC1阻害薬、TORC2阻害薬、ならびにmTORC1およびmTORC2を阻害する任意の他の化合物の1つ以上が含まれる。IgE産生を阻害する薬剤には、例えば、オマリズマブおよびTNX-901などの抗IgE抗体が含まれる。PI3Kδを阻害することのできる主題化合物の1つ以上は、例えばリューマチ関節炎等の自己免疫および炎症性障害AIIDの治療において効果がある。これらの化合物のいずれかが望まれないIgE産生レベルを引き起こす場合、その化合物をIgE産生あるいはIgE活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与することができる。さらに、本発明に開示のPI3KδまたはPI3Kδ/α阻害薬をmTORの阻害薬と組み合わせて投与することにより、向上したPI3K経路の阻害を通して相乗作用を示し得る。限定されないが、aインビトロB細胞抗体産生アッセイ、bインビボTNPアッセイ、およびc齧歯類コラーゲン誘発性関節炎モデルを含む種々のインビボおよびインビトロモデルを、AIIDの併用療法の効果を確立するために用いることができる。aB細胞アッセイマウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを介して分散させて、単一細胞懸濁液を生成する。脾細胞を洗浄し浸透圧ショックによって赤血球を除去した後、抗CD43および抗Mac-1抗体結合マイクロビーズMiltenyiBiotecでインキュベートする。ビーズに結合した細胞を、磁気細胞選別器を使用して、未結合細胞から分離する。磁化カラムによって望ましくない細胞を保持し、静止B細胞を流水式で収集する。精製したB細胞に、リポ多糖または抗CD40抗体およびインターロイキン4で刺激を与える。刺激を受けたB細胞を、ビヒクルのみで、または本明細書に開示のPI3Kδ阻害薬で、ラパマイシン、ラパログまたはmTORC1/C2阻害薬などのmTOR阻害薬を伴って、またはそれなしに処理する。結果は、mTOR阻害薬例えばラパマイシンのみの存在下で、IgGおよびIgE反応に対する実質的効果が殆どないか全くないことを示すと予想される。しかし、PI3KδおよびmTOR阻害薬の存在下では、B細胞は、ビヒクルのみで処置したB細胞と比較してIgG反応の低減を示し、B細胞は、PI3Kδ阻害薬のみで処置したB細胞と比較してIgE反応の低減を示すことが予想される。bTNPアッセイTNP-FicollまたはTNP-KHLでマウスを免疫付与し、ビヒクル、PI3Kδ阻害薬、mTOR阻害薬、例えばラパマイシン、またはラパマイシンなどのmTOR阻害薬と組み合わせたPI3Kδ阻害薬で処置する。抗原特異的血清IgEを、ELISAによって、TNP-BSAで被覆したプレートおよびアイソタイプの特異的標識化抗体を使用して測定する。mTOR阻害薬のみで処置したマウスは、抗原特異的IgG3反応に対して殆どまたは全く実質的効果を示さず、ビヒクル対照と比較して、IgE反応の統計的に有意な増大を全く示さないと予想される。また、PI3Kδ阻害薬およびmTOR阻害薬の両方で処置したマウスは、ビヒクルのみで処置したマウスと比較して、抗原特異的IgG3反応の低減を示すと予想される。さらに、PI3Kδ阻害薬およびmTOR阻害薬の両方で処置したマウスは、PI3Kδ阻害薬のみで処置したマウスと比較して、IgE反応の低減を示す。cラットのコラーゲン誘発性関節炎モデル雌Lewisラットを麻酔し、調製したコラーゲン注射を与え、前述の通り0日目に投与する。6日目に動物を麻酔し、第2のコラーゲン注射を与える。正常な疾患前右および左足首関節のノギス測定を、9日目に実施する。10~11日目に関節炎が一般に生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節腫脹が明らかに確立し、両側性疾患の十分な証拠が見られた後に実施する。動物を研究登録に選択した後、処置を開始する。動物に、ビヒクル、PI3Kδ阻害薬またはラパマイシンと組み合わせたPI3Kδ阻害薬を投与する。投与は、1~6日目に施用する。ラットを、関節炎の確立後1~7日目に秤量し、足首のノギス測定を毎日行う。最終体重を7日目に量り、動物を安楽死させる。本明細書に開示の化合物およびラパマイシンを使用する併用処置は、PI3Kδ阻害薬のみを用いた治療よりも有効であり得る。実施例82:遅延型過敏症モデル0日目および1日目に0.052,4ジニトロフルオロベンゼンDNFBの4:1アセトン/オリーブ油混合物中溶液で60匹のBALB/c雄マウスを感作することによりDTHを誘発した。マウスを穏やかに拘束し、溶液20μLを各マウスの後足裏に塗布した。マウスの後足裏は、容易に分離し麻酔なしで固定できる解剖部位を代表するので、使用した。5日目に、経口胃管栄養法によって、10、3、1または0.3mg/kgで1回量のビヒクル、IPI-145、または5mg/kgの用量でデキサメタゾンをマウスに投与した。30分後、マウスに麻酔をかけ、4:1アセトン/オリーブ油溶液中の0.25DNFB溶液を、左耳の内外表面に塗布した。この塗布によって左耳に肥大を誘発し、この条件下ですべての動物は耳介腫脹の処置に反応した。4:1アセトン/オリーブ油のビヒクル対照溶液を右耳の内外に塗布した。24時間後、マウスに麻酔をかけ、左右の耳の測定をデジタルマイクロメートルを使用して行った。2つの耳の間の差異は、DNFBの負荷によって誘発された膨潤の量として記録した。薬物療法群をビヒクル対照と比較し、耳介腫脹においてパーセント低下を生じた。デキサメタゾンは広範囲の抗炎症性活性を有するので、陽性対照として慣例的に使用される。実施例83:ペプチドグリカン多糖類ラットの関節炎モデルa全身性関節炎モデル注射はすべて麻酔の下に行う。60匹の雌Lewisラット150~170に小動物麻酔器を使用して、吸入イソフルランによって麻酔をかける。O2中4~5のイソフルランの送出によって麻酔をかけるまで、動物は誘導室に置き、次いで、処置テーブル上でノーズコーンを使用して、その状態で保持した。イソフルランの維持準位は1~2である。動物は、無菌の0.85食塩水に懸濁した精製PG-PS10S群A、D58株濃度は25μg/g体重の単独注射を腹腔内にi.p.注入する。23標準規格注射針を備えた1ミリリットルの注射器を使用して、各動物は、腹部の左下四分位に合計体積500マイクロリットルの投与を受ける。針の配置は、胃または盲腸のいずれにもPG-PS10Sを注入しないようにすることが重要である。麻酔から完全に回復し、ケージをあちこち動くまで、動物は連続して観察する。踝関節測定において、急激に増加する鋭い反応が、通常、基準線測定値を20超えて、注射後3~5日してピークに達し得る。試験化合物での処置は、PO、SC、IVまたはIPであってもよい。ラットは、24時間の時間帯中に多くとも2回投薬される。処置は0日目またはその後の任意の日に開始し、30日目まで継続してよい。動物は0、1、2、3、4、5、6、7日目に秤量し、12日目に再開し、30日目または実験が終了するまで秤量する。注射前の0日目、および再び1、2、3、4、5、6および7日目に、足/踝関節の直径をデジタルノギスで左側と右側で測定する。12日目に、測定を再開し、30日目まで継続する。この時間に、動物に、上記のようにイソフルランで麻酔をかけることができ、端部の血液試料は、化合物血中濃度、臨床化学または血液学パラメーターの評価のために、尾静脈引き抜きよって得ることができる。次いで、動物は二酸化炭素を過剰投与し安楽死させる。開胸術は、死亡検証の手段として行うことができる。b単関節の関節炎モデル注射はすべて麻酔の下に行う。60匹の雌Lewisラット150~170に小動物麻酔器を使用して、吸入イソフルランによって麻酔をかける。O2中4~5のイソフルランの送出によって麻酔をかけるまで、動物は誘導室に置き、次いで、処置テーブル上でノーズコーンを使用して、その状態で保持した。イソフルランの維持準位は1~2である。動物は、無菌の0.85食塩水に懸濁した精製PG-PS100P群A、D58株濃度は500μg/mLの単独注射を関節内i.a.注入する。27標準規格注射針を備えた1ミリリットルの注射器を使用して、各ラットは、脛距関節窩に合計体積10マイクロリットルの投与を受ける。麻酔から完全に回復し、ケージをあちこち動くまで、動物は連続して観察する。2~3日後に踝関節測定値の急激な増加通常、最初のi.a.注射時の基準線測定値を20超えるを伴って反応する動物が、この実験に含まれる。14日目に、反応したすべての動物を、以前に記載された手順を使用して再び麻酔にかける。動物は、PG-PS濃度250ul/mLの静脈内のI.V.注射を受ける。27標準規格注射針を備えた1ミリリットルの注射器を使用して、各ラットは、外側の尾静脈に合計体積400マイクロリットルの投与をゆっくり受ける。基準線踝関節測定は静注前に行い、炎症の経過を通して、または10日目まで継続する。試験化合物での処置は、PO、SC、IVまたはIPである。ラットは、24時間の時間帯中に多くとも2回投薬される。処置は0日目またはその後の任意の日に開始し、24日目まで継続してよい。動物は0、1、2、3、4、5日目に秤量し、14日目に再開し、24日目または実験が終了するまで秤量する。注射前の0日目、および再び1、2、3、4、5日目に、足/踝関節の直径をデジタルノギスで左側と右側で測定し、14日目に再開し、24日目または実験が終了するまで測定する。この時間に、動物に、上記のようにイソフルランで麻酔をかけることができ、端部の血液試料は、化合物血中濃度、臨床化学または血液学パラメーターの評価のために、尾静脈引き抜きよって得ることができる。次いで、動物は二酸化炭素を過剰投与し安楽死させる。開胸術は、死亡検証の手段として行うことができる。"