患者の神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況のいずれか、特に、HIVに感染した患者におけるHIV感染に関連する神経学的障害をinvitroで予後判定する方法であって、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、好ましくは一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間に、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、神経学的障害を発症する危険性、または進行期の神経学的障害を発症する危険性が高く、特に、HIV感染に関連する神経学的障害を発症する危険性、またはHIV感染に関連する進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、方法。前記患者から得た前記試料、特に、血清または脳脊髄液試料における、または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方におけるケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1をさらに定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、ならびに、ケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1が多いほど、神経学的障害を発症する危険性、または進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、請求項1に記載の方法であって、特にHIV感染に関連する神経学的障害の進行の状況、または特にHIV感染に関連する神経学的障害への進行の状況のいずれかをinvitroで予後判定する方法。前記神経学的障害が、感染が原因の疾患または障害、例えば、細菌感染症、病原体感染症、ウイルス感染症またはプリオンによる感染症、例えばHIV感染症などおよび原因が感染ではない、または原因が不明の疾患または障害、例えば、急性ニューロン損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、虚血後脳損傷、パーキンソン病、末梢神経系およびまたは脊髄に影響を及ぼす任意の障害、例えば、脊髄損傷など、筋萎縮性側索硬化症、ならびに脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症などからなる群から選択される疾患または障害に関連する、請求項1または2に記載のinvitroで予後判定する方法。前記患者の基底核の体積変化を、好ましくは核磁気共鳴画像法測定によって同定するステップおよびまたは前記患者の基底核の代謝変化を、好ましくは血清コリンNアセチルアスパラギン酸比を算出することによって同定するステップをさらに含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のinvitroで予後判定する方法。前記患者がHIVに感染しており、レトロウイルス療法を受けている、請求項1から4のいずれか一項に記載のinvitroで予後判定する方法。患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象の免疫不全を評価するためのinvitro方法であって、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、免疫不全が高度である、方法。患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象における免疫活性化のレベルを決定するためのinvitro方法であって、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、免疫活性化の持続性が高い、方法。HMGB1が関与することが示されている疾患または障害の進行の状況をinvitroで予後判定する方法であって、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、前記疾患または前記障害の進行期を発症する危険性が高い、方法。前記疾患または障害が、感染が原因の疾患または障害、例えば、細菌感染症、病原体感染症、ウイルス感染症またはプリオンによる感染症、例えばHIV感染症などおよび原因が感染ではない、または原因が不明の疾患または障害、例えば、急性ニューロン損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、虚血後脳損傷、パーキンソン病、末梢神経系およびまたは脊髄に影響を及ぼす任意の障害、例えば、脊髄損傷など、筋萎縮性側索硬化症、ならびに脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症などからなる群から選択される、神経学的障害が存在する疾患または障害、神経学的障害を伴わず、原因が感染または自己免疫である疾患または障害、例えば、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、HSV2感染症、慢性B型肝炎、レジオネラ感染症、敗血症または喘息などである、請求項8に記載のinvitroで予後判定する方法。患者における神経学的障害、特に、HIV感染患者におけるAIDSに関連する神経学的障害の存在をinvitroで診断する方法であって、神経学的障害が存在すること、または存在しないことを、従来の臨床的な基準によって評価するステップおよび前記患者から得た脳脊髄液試料、血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を、前記試料をネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させた後に定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが、従来の臨床的な基準による神経学的障害が存在するという診断と相関する、方法。試料中に見いだされる他の分子、例えばケモカインなどを定量するステップ、好ましくは、ケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するステップをさらに含む、請求項6から10のいずれか一項に記載のinvitro方法。HIVに感染していることが分かっている対象の状態をモニタリングするためのinvitro方法であって、a脳脊髄液試料、血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を、前記対象から得た前記試料をネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させることによって定量するステップおよびb前記対象から得た、同じ前記試料中のケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するステップを含む方法。前記定量されたHMGB1、ならびに前記定量されたIP10およびまたは前記定量されたMCP1が、HIVに感染していない対象から得た試料から、または同じ対象から違う時間に、もしくは複数の違う時間に得た試料から定量されたHMGB1、ならびに定量されたIP10およびまたは定量されたMCP1の量とそれぞれ比較される、請求項12に記載のinvitro方法。対象から得た脳脊髄液試料に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するためのinvitro方法であって、a前記脳脊髄液試料を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびbHMGB1に特異的な抗体を定量するステップを含む方法。試料をネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させる前に、試料中に見いだされる免疫複合体を解離させるために、酸処理によって、好ましくは、15Mのグリシンを低pHで用いて試料を処理するステップを含む方法であって、前記方法において、定量された高移動度群ボックスIに特異的な抗体がHMGB1に特異的な総抗体である、請求項1から14のいずれか一項に記載のinvitro方法。定量された高移動度群ボックスIに特異的な抗体が、前記抗体の循環画分またはそれらの免疫複合体形成画分である、請求項1から14のいずれか一項に記載のinvitro方法。HMGB1タンパク質誘導体が、組換えHMGB1、HMGB1の免疫学的反応性部分、配列が種々の起源のHMGB1タンパク質に共通であるHMGB1の免疫学的反応性部分ならびにヒトおよびマウスHMGB1に共通の配列に対応するHMGB1由来の組換えBOXBからなる群において選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。HIVに感染した対象におけるHIV感染をモニタリングするためのinvitro方法であって、前記対象から得た脳脊髄液試料に含有される高移動度群ボックスIタンパク質を定量するステップを含み、定量の標的とされる前記HMGB1タンパク質が、総HMGB1またはその循環画分もしくはその免疫複合体形成画分のいずれかである、方法。前記定量されたHMGB1が、HIVに感染していない対象から得た脳脊髄液試料由来のHMGB1の量と、または同じ対象から違う時間に得た脳脊髄液試料由来のHMGB1の量と比較される、請求項18に記載のinvitro方法。前記HIVがHIV1またはHIV2である、請求項5から7、および10から19のいずれか一項に記載のinvitro方法。本発明は、HIV感染をモニタリングするための、およびある場合ではウイルス量をモニタリングするための、HMGB1および抗HMGB1抗体の定量に基づく方法に関する問題ならびにAIDSおよびAIDSまたはHIV感染に関連する神経学的障害の発生の予後判定方法およびHIV感染患者の診断方法における、HMGB1、抗HMGB1抗体、およびケモカインの関連の可能性に関する問題に取り組む。より一般的には、本発明は、神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況のいずれかを、HMGB1、抗HMGB1抗体、および場合によってケモカインの定量に基づいて予後判定する方法、および診断方法にも関する。最後に、本発明は、HMGB1が関与することが示されている疾患または障害の進行の状況を、抗HMGB1抗体、および場合によってケモカインの定量に基づいてinvitroで予後判定する方法にも関する。HMGB1は、核内に現れる周知のタンパク質であり、サイトカインであることも公知である。HMGB1の物理特性および機能特性は、Lotzeら、NatureReviewsImmunology5351頁に開示されており、参照により組み込まれる。HMGB1に結合する抗体は公知であり、当技術分野で周知の方法によって作製することができる。市販の抗HMGB1抗体の例は、ヒトHMGB1の残基150~C末端に由来するKLHとコンジュゲートした合成ペプチドを対象とする、ヒトHMGB1に対するウサギ一次ポリクローナル抗体である。これらの方法としては、HMGB1に対するポリクローナル抗体、およびHMGB1に対する、またはHMGB1の特定の断片に対するモノクローナル抗体を作製する方法が挙げられる。治療への適用において使用される抗体は、遮断特性を有し、例えば、特に感染した樹状細胞におけるHMGB1に誘導されるHIV複製に干渉する。これらの抗体は、好ましくは、それらが投与され、認識される対象と同じ種に由来する、または、それらが投与される種と同じ種のHMGB1へ誘導される。これらの抗体は、IgAアイソタイプ、IgGアイソタイプまたはIgMアイソタイプなどの異なるアイソタイプを有し得る。Fab、Fab2、および単鎖抗体またはそれらの断片を含めた、HMGB1に結合する抗体断片も使用することができる。本発明は、対象から得た脳脊髄液試料に含有される抗体、特にHMGB1に特異的な総抗体を定量するためのinvitro方法であって、定量される抗体が総抗体である場合、試料中に見いだされるHMGB1を含む免疫複合体を解離させるために、酸処理によって、好ましくは、15Mのグリシンを低pHで用いて脳脊髄液試料を処理するステップいずれの場合でも、前記場合によって処理した生体試料を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよび抗体、特にHMGB1に特異的な総抗体を定量するステップを含む方法に関する。脳脊髄液またはCSFという表現は、脳の周りおよび内側のくも膜下腔および脳室系を占める体液を指す。CSFは、くも膜と軟膜との間の空間を占める。CSFは、脳内の脳室、槽、および溝の全て、ならびに脊髄の中心管の内容物を構成する。CSFは、通常、腰椎穿刺によって得られる。好ましい実施形態では、酸処理は、脳脊髄液試料を、低pH、好ましくは、pH1からpH3の間を有し、脳脊髄液試料において、HMGB1タンパク質を、それが免疫学的に結合した抗体から、この抗体の結合能を変化させることなく分離するために選択された酸性解離溶液と接触させることからなる。特定の実施形態では、酸性解離溶液は、低pH、好ましくは、pH1からpH3の間のグリシンである。次いで、中和緩衝液を用いて酸処理を停止する。別の好ましい実施形態では、前のものと組み合わせて、または組み合わせずに、温度20°Cから37°Cの間、好ましくは、25°Cで、酸性解離溶液と一緒にインキュベートし、かつまたは氷中で中和ステップを行う。本出願では、定量することという用語は、数量化することという用語、およびHMGB1タンパク質または特異的な抗体についての任意の適切な情報価値のある決定を包含する。循環とは、試料、特に血清またはCSFにおいて見いだされる残留抗体、すなわち、複合体を形成していない形態で見いだされる抗体を意味する。循環という用語は、処理せずに定量された残留HMGB1タンパク質にも適用される。総とは、循環抗体および免疫複合体を形成した抗体の合計または全部合わせた量を意味する。本出願に開示されており、CSFにおいて実行される方法は全て、類似性によって、すなわち、他の生体試料、特に血清、血液、血漿、唾液または組織に対して同様に行うことができる。特定の実施形態では、本発明は、HIVに感染した対象から得た血清試料または脳脊髄液試料のいずれかである体液試料または両方の試料に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体、特にHMGB1に特異的な総抗体を定量することによってHIV感染をモニタリングするためのinvitro方法であって、a前記体液試料を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびbHMGB1に特異的な抗体を定量するステップを含み、検出された抗HMGB1抗体の数量が感染の予後と相関し、特に、前記相関が前記対象におけるウイルス量と無関係である、方法にも関する。脳脊髄液試料中のHMGB1に特異的な総抗体を調製するための本明細書に開示されている処理ステップは、血清試料からそのような抗体を得るために同様に適用される。本発明の方法は、HIV、特にHIV1またはHIV2に感染した対象の状態をモニタリングするために適している。特定の実施形態では、レトロウイルス療法を受けている、かつまたは非ウイルス血症の患者である、HIVに感染した患者において本発明の方法を実行する。レトロウイルス療法を受けているHIVに感染した患者は、一般には、ウイルス量の抑制、CD4数および最下点のCD4数によって測定される中程度の免疫不全、および活性化マーカーであるCD38およびHLADRを発現しているCD8T細胞によって測定される中程度の免疫活性化を示す。例えば、図14に記載の全患者群の臨床的パラメータを示すHIV感染患者、より具体的には、1ml当たり16log10コピーのHIVRNAの平均ウイルス量を示し、かつまたは1mm3当たり300から800の間のCD4T細胞を示すHIV感染患者は、一般にはレトロウイルス療法を受けているHIV感染患者である。対象の状態とは、HIVに感染した後の対象の臨床状態、またはこの対象の、AIDSに進行する、またはHIV関連神経学的障害に進行する危険性を指す。本発明は、HIVに感染していることが分かっている対象においてHIV感染をモニタリングするためのinvitro方法であって、この対象から得た脳脊髄液試料に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、定量の標的とされる抗体が、HMGB1に特異的な総抗体またはそれらの循環画分またはそれらの免疫複合体形成画分のいずれかである方法にも関する。本明細書に開示されている、免疫不全を評価するため、または免疫活性化のレベルを決定するためにHIV感染をモニタリングするための方法、ならびに予後判定方法およびまたは診断方法は、前記方法がウイルス量の決定と並行して実施される場合を含め、HMGB1に特異的な循環抗体の定量、またはHMGB1に特異的な総抗体の定量、またはHMGB1特異的な抗体の免疫複合体の画分の定量に基づいてよい。免疫不全を評価するための方法または免疫活性化のレベルを決定するための方法ならびに本明細書に開示されている予後判定方法およびまたは診断方法は、CSF試料およびまたは血清試料などの試料中のHMGB1に特異的な抗体の定量に基づく。これらの方法のいくつか、例えば診断方法などについて、診断結果に到達するために追加的なステップが適切または必要であり得る。HMGB1に特異的な抗体を定量するためのinvitro方法、HIV感染をモニタリングするためのinvitro方法、免疫不全を評価するための方法または免疫活性化のレベルを決定するための方法ならびに本明細書に開示されている予後判定方法およびまたは診断方法の特定の実施形態では、定量された患者のHMGB1に特異的な抗体を、健康な集団、観察される神経学的障害を伴わない対象の集団、またはこの疾患の進行の特定の病期に分類される疾患の患者の集団から決定されたHMGB1に特異的な抗体の量と比較することができる。定量された患者のHMGB1に特異的な抗体は、同じ患者において、違う時間に、または複数の違う時間に決定されたHMGB1に特異的な抗体の量と比較することもできるこの後者の場合、得られた定量値の比を算出することができ、HMGB1に特異的な抗体の量の進展を決定することができる。同じ比較ステップを、ケモカイン、例えばIP10およびまたはMCP1などの定量にも適用することができる。特定の実施形態では、これらの方法は全て、循環している、いわゆる残留している特異的な抗体の定量または特異的な総抗体の定量のいずれかに基づく。HMGB1に特異的な総抗体の定量が好ましい場合がある。定量が、HMGB1に特異的な総抗体に基づく場合、本発明の方法は、HMGB1に特異的な抗体と形成された免疫複合体を解離させるために適したステップも含み、例えば、本発明の方法は、上に開示されている酸性処理、具体的には、実施例に開示されている酸性処理に基づく定量方法を使用する、またはそれを含む。定量がHMGB1に特異的な循環抗体に基づく場合、前記解離ステップは必要ない。特定の実施形態では、前記HMGB1に特異的な抗体の定量は、脳脊髄液試料を、高移動度群ボックスIタンパク質またはその誘導体と接触させることによって行う。脳脊髄液試料と前記タンパク質を接触させること、ならびに形成された複合体の定量はinvitroで行う。特定の実施形態では、前記HMGB1に特異的な抗体の定量は、血清試料を、高移動度群ボックスIタンパク質またはその誘導体と接触させることによって行う。血清試料と前記タンパク質を接触させること、ならびに形成された複合体の定量はinvitroで行う。本発明の、HIV感染をモニタリングするために設計した方法、特に、免疫不全を評価するため、および免疫活性化のレベルを決定するためにウイルス量を決定することを伴う場合、ならびに予後判定方法およびまたは診断方法では、全長のHMGB1タンパク質の配列、または、HMGB1に特異的な抗体に結合し、かつまたは抗HGB1抗体を定量することができる限りは、HMGB1に由来する任意のペプチドまたはポリペプチドを使用することが可能であることが理解される。そのような誘導体は、組換えHMGB1、HMGB1の免疫学的反応性部分、配列が種々の起源のHMGB1タンパク質に共通であるHMGB1の免疫学的反応性部分からなる群において選択される。そのような例は、ヒトおよびマウスHMGB1に共通の配列に対応する、HMGB1由来の組換えBOXBである。HIV感染患者またはHIVに感染していることが分かっている対象とは、HIVウイルスについて陽性かつ正確に診断された対象または患者、および関連する検査の後にHIV感染が確認された対象または患者を意味する。HIV感染患者は、ウイルス量、CD4T細胞の数またはAIDSの臨床的な症状などのいくつかのパラメータに従って分類することができる。神経学的障害に罹患している患者において、特定の分類は、以下の通り、臨床医によって決定されるこれらのHIV感染に関連する神経学的障害に基づく病期第1期、NP検査正常病期第2期、1つの認知力テストにおいて平均を下回る少なくとも2SDまたは同じ領域について審査する2つ以上の検査において平均を下回る少なくとも1SD。これらの結果によりNDの状態が定義される病期第3期、ANIについての判断基準を有する患者を含むおよび病期第4期、MCDを有する患者を含む。この分類は、Antinoriらによって提唱された分類1789~99頁と以下の通り関連づけることができるHANDを伴わない患者は病期第1期および病期第2期を含み、一方、HANDを伴う患者は、病期第3期および病期第4期を含む。上に開示されている通り、血清試料中のHMGB1または抗HMGB1抗体の検出または定量を実施することによってHIV感染を検出またはモニタリングすることは、周知の技法によってウイルス量を決定することにより実現することができる。本発明の特定の実施形態では、前記ウイルス量を決定することは、本発明の方法それ自体を、特に、診断された患者がHIV感染症に対する治療を受けていない場合に実施することによって実現することができる。したがって、本発明は、特定の実施形態において、HIVに感染していることが分かっている対象のHIVウイルス量をモニタリングするための方法であって、試料中、特に、血清中または脳脊髄液試料中のHMGB1に特異的な総抗体を定量する方法を実行するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、ウイルス量が多い、方法にも関する。ウイルス量をモニタリングするためのこの手法は、ウイルス量をモニタリングする時に、HIVに感染していることが分かっており、この感染に対する治療を受けていない患者において、またはVLが制御されていない患者において適切であるだろう。ウイルス量とは、HIVRNAまたはHIVDNAのいずれかを意味する。特定の実施形態では、HMGB1に特異的な抗体の定量に基づく本発明の方法は、HIVRNAウイルス量をモニタリングするために適している。HIV感染をモニタリングすることとは、HIV感染を時間内に経過観察することを意味する。HIV感染は、種々のパラメータ、例えば、ウイルス量の測定値、CD4T細胞数、およびまたは疾患の進展に関連する臨床的パラメータなどによって評価することができる。HIV感染の進行、すなわち、測定されたパラメータの、以前のアッセイと比較した減少、増加または安定により、患者の看護の仕方が決定される。HIV感染の進行は、HIV複製およびまたはHIVゲノムの、標的細胞のゲノムへの組み込みを反映する。本発明は、HIVに感染した患者の後天性免疫不全症候群の進行の状況またはAIDSへの進行の状況、またはHIV感染に関連する神経学的障害への進行の状況のいずれかをinvitroで予後判定する方法であって、HIV感染後、好ましくは、一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間に患者から得た試料、特に、血清または脳脊髄液試料における、上に開示されているHIV感染を定量する方法またはモニタリングするための方法を実行するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、AIDSまたはAIDSが進行した状況を発症する危険性が高く、特に、HIV感染に関連する神経学的障害を発症する危険性が高い、方法も対象とする。本発明は、神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況をinvitroで予後判定する方法であって、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、神経学的障害を発症する危険性または進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、方法も対象とする。特定の実施形態では、前記神経学的障害が、感染に起因する、またはそれに起因すると考えられる場合、試料は、一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間に得る。予後判定という用語は、患者から得た試料に対してHMGB1に特異的な抗体の定量を行った時に、患者に対する、神経学的障害を発症する危険性または神経学的障害に進行する危険性、またはHIV感染患者において、AIDSを発症する危険性またはAIDSに進行する危険性を評価する可能性を指す。本発明は、患者において、神経学的障害が存在すること、またはHIV感染患者において、AIDSに関連する神経学的障害が存在することを、従来の臨床的な基準によって評価することおよび免疫学的パラメータを決定すること、具体的には、HMGB1に対する特異的な抗体を定量することによって、場合によって体積変化およびまたは代謝変化を決定することと組み合わせて、これらの神経学的障害の発生を確認することまたは相互に関連づけることを組み合わせる診断方法にも関する。特異的なHMGB1抗体の定量は、予後判定方法について本出願に記載されている通り行う。したがって、HMGB1に特異的な抗体のレベルは、従来の臨床的な基準の知見と相互に関連づけて、臨床的診断を確認することができる。診断的なおよび診断という用語は、患者について、この患者から得た試料に対してHMGB1に特異的な抗体の定量を行った時に、神経学的障害が存在すること、または存在しないこと、またはHIV感染患者において、AIDSに関連する神経学的障害が存在すること、または存在しないことを、従来の臨床的な基準と免疫学的パラメータの両方に依拠することによって決定する可能性を指す。診断方法の過程においてHMGB1に特異的な抗体を定量することは、従来の臨床的な基準では、神経学的障害の発生を確実に結論づけることができない患者において特に適している。例えば、病期第2期に分類されたHIV感染患者において、HMGB1に特異的な抗体の定量は、従来の臨床的な基準を用いて得られた神経学的障害の診断を確認するため、無効にするため、または認定するための効率的な相補的な指標であってよい。特定の実施形態では、本invitro予後判定方法およびまたは診断方法は、HMGB1が関与することが示されており、病理学的な危険性または状態を伴う疾患または障害に一般的に適用可能である。したがって、本発明の方法は、それらの原因が何であれ、神経学的障害が存在する疾患または障害において実行することができる。このカテゴリーとしては、これらに限定されないが、感染が原因の疾患または障害、例えば、細菌感染症、病原体感染症、ウイルス感染症またはプリオンによる感染症が挙げられる。神経学的障害を伴う感染性障害の特定の例は、HIV感染である。このカテゴリーとしては、これらに限定されないが、原因が感染ではない、または原因が不明の疾患または障害、例えば、急性ニューロン損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、虚血後脳損傷、パーキンソン病、末梢神経系およびまたは脊髄に影響を及ぼす任意の障害、例えば、脊髄損傷など、筋萎縮性側索硬化症、ならびに脱髄性疾患、例えば、多発性硬化症なども挙げられる。神経学的障害とは、例えば、認知症症候群、脳障害、中枢神経系リンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、サイトメガロウイルス脳炎、帯状疱疹ウイルスによって引き起こされる脳炎および脊髄炎、ニューロパチー、神経梅毒、進行性多巣性白質脳症、トキソプラズマ脳炎または脳トキソプラズマ症および空胞性脊髄症を意味する。本発明の方法は、HMGB1タンパク質が関与することが示されており、感染が原因である、または自己免疫が原因である、神経学的障害を伴わない疾患または障害において実行することができる。この第2のカテゴリーの疾患の例は、これらに限定されないが、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、HSV2感染症、慢性B型肝炎、レジオネラ感染症、敗血症または喘息を包含する。より詳細には、本発明は、HIVに感染した患者の、後天性免疫不全症候群に関連する神経学的障害の進行の状況またはHIV感染またはAIDSに関連する神経学的障害への進行の状況のいずれかをinvitroで予後判定する方法であって、感染後に、好ましくは、一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間に前記患者から得た試料、特に、血清または脳脊髄液試料における、上に開示されているHIV感染を定量する方法またはモニタリングするための方法を実行するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、AIDSに関連する神経学的障害を発症する危険性または進行したAIDSに関連する神経学的障害またはAIDSの進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、方法を対象とする。AIDSの進行またはAIDSへの進行の状況という表現は、AIDSの進行またはAIDSへの進行において遭遇する種々の病期を指し、具体的には、世界保健機構によって作成され更新されるHIV感染および疾患についてのWHO疾患病期分類システムを指し、それが以下に要約されている。I期HIV疾患は無症候性であり、AIDSとしてカテゴリー化されないII期は、軽微な皮膚粘膜の症状発現および上気道感染症の再発を含むIII期は、1ヶ月を超える原因不明の慢性の下痢、重篤な細菌感染症および肺結核を含むIV期は、脳のトキソプラズマ症、食道、気管、気管支または肺のカンジダ症およびカポジ肉腫を含む。神経学的障害への進行の状況という表現は、HIV感染患者に適用される場合、上記の神経学的障害の病期分類を指す。あるいは、Antinoriらによって提唱された分類およびHANDがない患者およびHAND患者を指すことも考えることができる。後天性免疫不全症候群に関連する神経学的障害またはAIDSに関連する神経学的障害またはHIV感染に関連する神経学的障害という表現は、HIVウイルスによって、ある特定の癌およびまたは日和見感染症によって直接引き起こされる神経系の神経学的障害、ならびにウイルスによって影響を受けるが、直接それによって引き起こされることは分かっていない原因不明の障害を包含する。これらのAIDSに関連する神経学的障害のいくつかは、上で定義された疾患の進行の状況の特性であり得る。AIDSに関連する神経学的障害の例は、AIDS認知症症候群またはHIV関連脳障害、中枢神経系リンパ腫、クリプトコックス髄膜炎、サイトメガロウイルス脳炎、帯状疱疹ウイルスによって引き起こされる脳炎および脊髄炎、ニューロパチー、神経梅毒、進行性多巣性白質脳症、トキソプラズマ脳炎または脳トキソプラズマ症および空胞性脊髄症である。AIDSの病期にない、ウイルス量が制御されている一部の患者、例として、強力な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、神経学的障害を発症する可能性がある。これらの神経学的障害に関する臨床的な分類は、上に開示されている。本発明の好ましい実施形態では、HIV感染もしくは後天性免疫不全症候群に関連する神経学的障害の進行の状況またはHIV感染もしくはAIDSに関連する神経学的障害への進行の状況のいずれかをinvitroで予後判定する方法を、AIDSの病期にない、ウイルス量が制御されている患者、例として、強力な抗レトロウイルス療法を受けている患者由来の生体試料に対して実施する。本発明は、患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象の免疫不全を評価するためのinvitro方法であって、前記対象から得た試料、特に、血清または脳脊髄液試料において、上に開示されているHIV感染を定量する方法またはモニタリングするための方法を実行するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、免疫不全が高度である、方法にも関する。HIV感染患者に関して、感染後に観察される免疫不全は、特異的な抗HMGB1抗体のレベルと負に相関することが本発明において示されているCD4T細胞が減少した結果である。患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象における、特に持続性の炎症性の状況を引き出す免疫活性化、特に持続性の免疫活性化または体の一部の区画における持続性の免疫活性化のレベルを決定するためのinvitro方法であって、前記対象から得た試料、特に、血清または脳脊髄液試料において、上に開示されている定量方法を実行するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、免疫活性化の持続性が高い、方法も本発明の一部である。持続性の免疫活性化は、CD8T細胞における、活性化マーカー、特に、CD38マーカーおよびまたはHLADRマーカーの高発現と関連する。したがって、本発明は、特異的なHMGB1抗体が高レベルであることと、CD8CD38T細胞とCD8HLADRT細胞の両方が高レベルであることが相関することの証拠を提示した。免疫活性化とは、具体的には、HIV感染の急性期の患者において観察される免疫活性化、または慢性HIV感染の患者、特に、前記患者が抗レトロウイルス治療を受けていない、またはHIV感染に関連する神経学的障害が存在する場合に観察される免疫活性化を指す。免疫不全を評価するため、または免疫活性化のレベルを決定するためのinvitroの予後判定方法およびまたは診断方法の中で、定量方法は、例えば、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、好ましくは一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間に、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含む方法である。抗HMGB1抗体の定量に基づく、invitroで予後判定する方法、免疫不全を評価するための方法または免疫活性化のレベルを決定するための方法の特定の実施形態では、抗HMGB1抗体レベルが、健康な集団またはHANDを伴わないHIV感染患者の集団における抗HMGB1抗体レベルのレベルと比較して20超上昇することは、持続性の免疫活性化、進行期の神経学的障害を発症する危険性がより高いこと、およびまたは免疫不全がより高度であることと相関する。本発明の方法は、ステップaの前に、特異的な総抗HMGB1抗体を定量するために、HMGB1に特異的な抗体と形成した免疫複合体を解離させるために適したステップも含んでよい。例えば、この追加的なステップは、実施例に開示されているものなどの酸性処理を含む。特定の実施形態では、この酸処理は、試料を、HMGB1タンパク質が、それが免疫学的に結合した抗体から、試料中のこの抗体の結合能を変化させることなく分離するように選択した、低pH、好ましくは、pH1からpH3の間である酸性解離溶液と接触させることを含む。特定の実施形態では、酸性解離溶液は、低pH、好ましくは、pH1からpH3の間のグリシンである。次いで、中和緩衝液を用いて酸処理を停止する。酸性処理により生体試料が希釈される。別の好ましい実施形態では、前のものと組み合わせて、または組み合わせずに、温度20°Cから37°Cの間、好ましくは、25°Cで酸性解離溶液と一緒にインキュベートし、かつまたは氷中で中和ステップを行う。特定の実施形態では、前記HMGB1に特異的な抗体の定量を、invitroにおいて、試料を、高移動度群ボックスIタンパク質またはその誘導体と接触させることによって行う。したがって、前記定量は、全長のHMGB1タンパク質の配列、または、HMGB1に特異的な抗体に結合し、かつまたは抗HGB1抗体を定量することができる限りは、HMGB1に由来する任意のペプチドまたはポリペプチドを使用して行う。そのような誘導体は、組換えHMGB1、HMGB1の免疫学的反応性部分、配列が種々の起源のHMGB1タンパク質に共通であるHMGB1の免疫学的反応性部分からなる群において選択する。そのような例は、ヒトおよびマウスHMGB1に共通の配列に対応する、HMGB1由来の組換えBOXBである。本出願に開示されているinvitroにおける方法のそれぞれ、または全ては、場合によっては、試料中に見いだされる他の分子、特に、ケモカインを定量するステップをさらに含む。それぞれ独立に、アッセイすること、および定量することができるケモカインの例は、ケモカインIP10およびケモカインMCP1である。ヒトケモカインIP10は、ケモカインリガンド10またはCXCL10とも称され、NCBI受託番号NP001556の下で参照されるヒトケモカインMCP1は、ケモカインリガンド2とも称され、NCBI受託番号NP002973の下で参照される。分子、特に、ケモカイン、例えば、ケモカインIP10およびケモカインMCP1などに適用する場合、定量することまたは定量という用語は、数量化することという用語、およびケモカインIP10およびケモカインMCP1のレベルの任意の適切な情報価値のある決定を包含する。特に、本発明は、HIVに感染していることが分かっている対象の状況をモニタリングするためのinvitro方法であって、本明細書に開示されている定量方法、および前記対象から得た試料、特に、血清中または脳脊髄液試料中のケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するためのステップを実行することを含む方法に関する。別の実施形態では、本発明は、神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況のいずれかについてinvitroで予後判定する方法または診断方法であって、患者から得た試料、特に、血清または脳脊髄液試料またはその両方において、本明細書に開示されている定量方法、およびケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するためのステップを実行すること含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、ケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1が多いほど、神経学的障害を発症する危険性、または進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、方法も対象とする。さらに、本発明は、HIVに感染した患者の、一般に後天性免疫不全症候群もしくはHIV感染に関連する神経学的障害の進行の状況または一般にAIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害への進行の状況を、invitroで予後判定する方法であって、感染後に患者から得た試料、特に、血清または脳脊髄液試料において、本明細書に開示されている定量方法およびケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するためのステップを実行することを含み、HMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、ケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1が多いほど、一般にAIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害を発症する危険性、または一般にAIDSもしくはHIV感染に関連する進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、方法も対象とする。本明細書に記載の全ての予後判定方法について、ケモカインを定量するステップは、特にHMGB1に特異的な抗体を定量するステップと同時に実施する。本発明は、HIVに感染した個体の脳脊髄液試料において、および血清試料においてHMGB1に特異的な抗体を定量するステップであって、どちらの定量も同じ個体において、かつ同時に取得した試料に対して行うステップと、場合によって、同じ個体において同時に取得した脳脊髄液試料と血清試料の両方においてケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するステップを含む方法にも関する。2つの異なる試料においてHMGB1に特異的な抗体を並行して定量することに基づくこの方法は、以下の適用において使用することができるHIVに感染していることが分かっている対象におけるヒト免疫不全ウイルス感染をモニタリングするためのinvitro方法HIVに感染した患者の後天性免疫不全症候群の進行の状況またはAIDSへの進行の状況を、好ましくは、一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間にinvitroで予後判定する方法患者の神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況のいずれかをinvitroで予後判定する方法HIVに感染した患者の、後天性免疫不全症候群もしくはHIV感染に関連する神経学的障害の進行の状況またはAIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害への進行の状況のいずれかを、一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間にinvitroで予後判定する方法および他の手段を伴う場合、患者の神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況のいずれか、特に、HIVに感染した患者におけるAIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害の進行の状況またはAIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害への進行の状況のいずれかを診断するための方法。同時にとは、試料を、決定された患者から、前記HIV感染患者の臨床的な症状、特に、神経学的障害、例えば、AIDSもしくはHIVに関連する神経学的障害など、AIDSの病期およびまたは血清もしくはCSFのウイルス量が同様であるまたは同一である期間内に得たことを意味する。具体的には、この期間は、6ヶ月、3ヶ月、1ヶ月または2週間を超えない。上に開示されている、脳脊髄液試料および血清試料における、invitroで予後判定する方法およびまたは診断方法、免疫不全を評価するためのinvitro方法、患者の状態のinvitroモニタリング、免疫活性化のレベルを決定するためのinvitro方法、およびHMGB1に特異的な抗体を定量する方法のそれぞれおよび全てと並行して、HIVウイルス量を、従来の方法を使用して決定する。並行してという表現は、同じ患者から同時に得た試料において方法を行うことを意味する。興味深いことに、患者の血清中のウイルス量およびまたはCSF中のウイルス量は検出不可能な場合があり、これは血液およびまたはCNSにおいてHIVウイルスの複製が存在しないことを示すが、大量のHMGB1に特異的な抗体が、おそらく多量のケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1と一緒に定量されることにより、他の区画または器官、例えば、肝臓、脳または腸などにおいてHIVウイルスが複製されていることが示される。これは、公知の標準物質に従ってHIVウイルス量が低い、または検出不可能である治療されたHIV感染患者は、神経学的障害を示しているが、AIDSには進行しないことを説明している可能性がある。この知見により、血清中のウイルス量を決定することと並行して、HIVウイルスが種々の器官および区画に感染し、維持されるという事実を考慮にいれるために、他のアッセイ、例えば、HMGB1に特異的な抗体の定量などを実行してよいことが正当化される。invitroの予後判定方法およびまたは診断方法は、神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況、特に、AIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害を確認または検証するために設計された相補的なアッセイをさらに含んでよい。これらのアッセイは、前記患者の基底核の体積変化を、好ましくは核磁気共鳴画像法測定によって同定するステップおよびまたは前記患者の基底核の代謝変化を、好ましくは血清コリンNアセチルアスパラギン酸比を算出することによって同定するステップを含む。本明細書に記載の方法は全てinvitroで実行する。本発明は、患者、特に、HIV感染患者の神経学的障害の進行の状況または神経学的障害への進行の状況をinvitroで予後判定するためのキット、マーカーまたは手段を製造するための、上で定義されているネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体の使用にも関し、前記予後判定および診断は、a前記患者から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、好ましくは一次感染もしくは急性感染の間に、または慢性感染の間に、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含みHMGB1に特異的な抗体のレベルが高いほど、神経学的障害を発症する危険性、または進行期の神経学的障害を発症する危険性が高く、特に、HIV感染に関連する神経学的障害を発症する危険性、またはHIV感染に関連する進行期の神経学的障害を発症する危険性が高い、方法によって得られる。本発明は、患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象の免疫不全を評価するためのキット、マーカーまたは手段を製造するための、上で定義されているネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体の使用にも関し、前記評価は、a前記対象から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、免疫不全が高度である、方法によって得られる。本発明は、患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象において免疫活性化のレベルを決定するためのキット、マーカーまたは手段を製造するための、上で定義されているネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体の使用にも関し、前記決定は、a前記対象から得た脳脊髄液試料または血清試料または血清の試料と脳脊髄液の試料の両方を、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体と接触させるステップおよびb前記脳脊髄液試料、前記血清試料または前記血清の試料と脳脊髄液の試料の両方に含有される高移動度群ボックスIに特異的な抗体を定量するステップを含み、HMGB1に特異的な抗体が多いほど、免疫活性化の持続性が高い、方法によって得られる。本発明は、患者、特に、HIVに感染していることが分かっている対象における本発明の診断方法のためのキット、マーカーまたは手段を製造するための、上で定義されているネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体の使用にも関する。上記のキット、マーカーまたは手段の製造は、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体に加えて、HMGB1抗HMGB1抗体の免疫複合体を解離させるために適した酸性解離溶液の使用およびまたはケモカイン、例えば、IP10およびまたはMCP1などを定量するための手段の使用も含んでよい。特定の実施形態では、上記のキット、マーカーまたは手段の製造は、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体、およびHMGB1抗HMGB1抗体の免疫複合体を解離させるために適した酸性解離溶液の使用も含む。別の実施形態では、上記のキット、マーカーまたは手段の製造は、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体、およびケモカインIP10を定量するための手段の使用も含む。HMGB1に特異的な抗体を定量することを含む、上に開示されているinvitroにおける方法はいずれも、ELISA、または他の免疫学的検出方法を、固体支持体上にコーティングした高移動度群ボックスIタンパク質またはその誘導体を使用して、および場合によって、HMGB1に特異的な抗体を検出することができる二次抗体を使用して実行することによって行うことができる。ケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1の定量が関与する場合、ELISAまたは当技術分野で公知の任意の他の方法を使用することができる。出願人らは、脳脊髄液試料においてタンパク質HMGB1自体をアッセイすることができることの証拠を提示した。したがって、本発明のさらに別の態様は、HIVに感染した対象由来の脳脊髄液試料におけるHMGB1の濃度の上昇を検出することに関する。脳脊髄液試料におけるウイルス量とHMGB1濃度との間の正の相関も、HIV感染をモニタリングするために用いることができる。HMGB1濃度は、ELISA試験などの周知の診断検査を用いて定量することができる。組換えhHMGB1、抗hHMGB1モノクローナル抗体およびウサギ抗hHMGB1血清が市販されており、そのような診断検査において使用することができる。本発明は、HIVに感染した対象におけるHIV感染をモニタリングするためのinvitro方法であって、前記対象から得た脳脊髄液試料に含有される高移動度群ボックスIタンパク質を、特に、HIVに感染した前記対象由来の生体試料を、高移動度群ボックスIと免疫学的に結合する抗体と接触させることによって定量するステップを含み、定量の標的とされるHMGB1タンパク質が、総HMGB1タンパク質またはその循環画分またはその免疫複合体形成画分のいずれかである、方法にも関する。本発明は、HIVに感染していることが分かっている対象のHIVウイルス量をモニタリングするためのinvitro方法であって、前記対象から得た脳脊髄液試料におけるHMGB1タンパク質の定量を実行するステップを含み、HMGB1タンパク質が多いほど、ウイルス量が多い、方法にも関する。ウイルス量とは、HIVRNAまたはHIVDNAのいずれかを意味する。特定の実施形態では、HMGB1を定量することに基づく本発明の方法は、HIVRNAウイルス量をモニタリングするために適している。HIV感染またはウイルス量をモニタリングするための方法は、循環HMGB1を定量することに基づいて、総HMGB1を定量することに基づいて、またはHMGB1特異的な抗体の免疫複合体の画分を定量することに基づいて実行することができる。特定の実施形態では、これらの方法は、循環HMGB1を定量すること、または総HMGB1を定量することのいずれかに基づく。定量が、総HMGB1に基づく場合、本発明の方法は、HMGB1に特異的な抗体と形成した免疫複合体を解離させるために適したステップも含み、例えば、本発明の方法は、脳脊髄液試料を酸性処理することを用いる、またはそれを含む。適切な酸性処理は、脳脊髄液試料を、HMGB1タンパク質を特異的な抗体から、HMGB1タンパク質およびその特異的な抗体による認識力を変化させることなく分離するように選択した、低pH、好ましくは、pH1からpH3の間である酸性解離溶液と接触させることを含む。特定の実施形態では、酸性解離溶液は、低pH、好ましくは、pH1からpH3の間のグリシンである。次いで、中和緩衝液を用いて酸処理を停止する。別の好ましい実施形態では、前のものと組み合わせて、または組み合わせずに、温度20°Cから37°Cの間、好ましくは、25°Cで酸性解離溶液と一緒にインキュベートし、かつまたは氷中で中和ステップを行う。HMGB1タンパク質の定量を、HIVに感染していない対象から得た脳脊髄液試料由来のHMGB1の量と、または同じ対象から違う時間に得た脳脊髄液試料由来のHMGB1の量と比較することができる。本発明は、同じ適用のために、HIVに感染した個体の脳脊髄液試料において、および血清試料においてHMGB1を定量するステップであって、どちらの定量も、同じ個体において同時に行うステップ、および場合によって、同じ個体において同時に、脳脊髄液試料および血清試料の両方においてケモカインIP10およびまたはケモカインMCP1を定量するステップを含む方法にも関する。本発明の別の態様は、以下の適用HIVに感染した対象のヒト免疫不全ウイルス感染をモニタリングすること、HIV感染に対する治療を受けていないHIVに感染した対象のHIVウイルス量をモニタリングすること、HIVに感染した患者の、後天性免疫不全症候群の進行の状況またはAIDSへの進行の状況のいずれかの予後判定を行うこと、患者の神経学的障害の進行の状況、特に、後天性免疫不全症候群もしくはHIV感染に関連する神経学的障害、または患者の神経学的障害への進行の状況、特に、HIVに感染した患者のAIDSもしくはHIV感染に関連する神経学的障害いずれかの予後判定を行うこと、患者、特に、HIVに感染した対象の免疫不全を評価すること、患者、特に、HIVに感染した対象の免疫活性化、特に持続性の免疫活性化のレベルを決定すること、HIVに感染した対象の状態をモニタリングすることの1つを実行するために使用することができ、また、本発明の診断方法において使用することができるキットに関する。このキットは、上で定義されているネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体、および場合によって、上で定義済されているような患者から取得した場合に生体試料中に見いだされるHMGB1抗HMGB1抗体の免疫複合体を解離させるために適した酸性解離溶液、および場合によって、ケモカインIP10を定量するための手段およびまたはケモカインMCP1を定量するための手段を含む。場合によって、このキットは、例えば、上で定義されている中和緩衝液およびまたはHMGB1特異的な抗体の複合体に結合し、かつまたはその形成を明らかにする二次抗体も含有してよい。場合によって、このキットは、使用説明書も含有してよい。特定の実施形態では、キットは、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体、およびHMGB1抗HMGB1抗体の免疫複合体を解離させるために適した酸性解離溶液を含む。別の実施形態では、キットは、ネイティブなHMGB1タンパク質またはその誘導体、およびケモカインIP10を定量するための手段を含む。キットは、任意の生体試料、特に、HIV感染患者の脳脊髄液試料またはHIV感染患者の血清試料から、または並行して定量することが必要な場合は、前記HIV感染患者の脳脊髄液試料と血清試料の両方から抗HMGB1抗体を定量するために実行される。実施例I試料中のHMGB1タンパク質および抗HMGB1抗体の検出HIV感染患者由来の試料中のHMGB1タンパク質の濃度を、ELISAキットShinoTestに従って定量した。さらに、HMGB1に特異的な総抗HMGB1抗体を検出するための特異的なElisaアッセイを開発した。以下の試薬を使用したヒトHMGB1の残基150~C末端に由来するKLHとコンジュゲートした合成ペプチドを対象とする、ヒトHMGB1に対するウサギ一次ポリクローナル抗体。EColiにおいて、ヒトおよびマウスにおいて完全に同一である哺乳動物の配列をコードする発現プラスミドから作製したHMGB1由来の組換えBOXB。対照ウサギ血清アルカリホスファターゼとコンジュゲートした抗ウサギIgGまたはIgM、基質のpニトロフェニルリン酸錠較正物質血清由来のヒトIgGおよび血清由来のヒトIgMヤギにおいて作製した抗ヒトIgGアルカリホスファターゼ抗体、ヤギにおいて作製した抗ヒトIgMアルカリホスファターゼ抗体HMGB1に特異的な総抗HMGB1抗体を定量するためのElisaアッセイを以下の通り行った96ウェルプレートのコーティングを、DPBS中05μgmlのBOXBを用いて4°Cで一晩実施した。同時に、較正物質のコーティングを、対応するアイソタイプのDPBS中段階希釈を用いて実施した。プレートを、マイクロプレートウォッシャーを使用して、DPBS005Tween20を用いて4回洗浄した。ELISAアッセイの各ステップの後に同様の洗浄を実施した。結合していない部位を、PBS2BSAを用いて4°Cで2時間ブロッキングした。DPBS005Tween1BSA中に希釈した試料の一定分量100μlをコーティングしたウェルおよびコーティングしていないウェルに加え、37°Cで1時間インキュベートした。試験している全ての試料を、水浴中25°Cで30分、15Mのグリシンで処理し、さらに氷上で保ち、15Mのトリス、vv、pH90で希釈した。次いで、試料を直ちに希釈し、コーティングしたプレート上に分配した。アルカリホスファターゼとコンジュゲートした抗ウサギIgG抗体、またはヤギ抗ヒトIgG、またはDPBS005Tween1BSA中に希釈した、アルカリホスファターゼとコンジュゲートしたIgM抗体を、37°Cで1時間にわたって加えた。37°Cで30分インキュベートした後に、100μlのpNPP基質を用いて抗原特異的な抗体の検出を実施し、100μlのNaOH3Mを加えることによって反応を停止させた。BOXBに特異的な抗体の濃度を、標準の免疫グロブリン溶液の吸光度から得た検量線に従って、Ascentソフトウェア、ThermoElectrocorpによって、Elisaに特異的なShigellaLPSにおいて本発明者らが以前報告した通り、算出した。データは、検出された抗体のngmlで表されている。IIHIV感染患者由来のCSFにおけるHMGB1および特異的な抗HMGB1抗体、ならびにケモカインのサインの分析。HIV感染患者HMGB1、および抗HMGB1抗体に関してCSF中の含有量について分析する患者群は、AIDS関連神経学的障害に応じて分類された慢性HIV感染患者105人のコホートの一部である。群1は、神経学的障害を伴わないHIV1感染患者を含み、一方、群2、3および4は、認知神経科学的障害が増加している患者を含む。llaHMGB1および特異的な抗HMGB1抗体とウイルス量、疾患の進展およびケモカインサインの相関HIVに感染した患者由来のCSF試料におけるHMGB1および抗HMGB1Abのレベルの、健康なドナーと比較した上昇HMGB1を検出するためのShinotestELISAアッセイおよび抗HMGB1抗体を検出するための本発明者らの自家製のELISAアッセイを使用し、HIV感染患者由来のCSFにおいて、健康なドナーと比較してHMGB1のレベルの上昇および抗HMGB1抗体のレベルの上昇の両方が見いだされた。患者のCSFにおけるHMGB1のレベルの上昇は、HDと統計学的に異ならなかったが、抗HMGBI抗体のレベルは、HDと比較して有意に増加した。それらの神経性の病期に応じて患者を層別化したことにより、病期第3期の患者および病期第4期の患者について、CSFにおいてHMGB1および抗HMGB1抗体の両方のレベルの上昇が観察されたことが示された。抗HMGB1抗体レベルのみがHDのレベルと統計学的に異なった。CSF試料由来のHMGB1および抗HMGB1抗体はウイルス量と相関するHIV1は、おそらく、CSFにおけるHMGB1および抗HMGB1抗体の産生を刺激する。これは、両方の分子のレベルが、ウイルス量が制御されていない患者において、VLが検出不可能な患者と比較して高いことによって示唆される。さらに、HMGB1レベルおよび抗HMGB1抗体レベルは、CSF中のHIV1VLと正に相関することが見いだされた。推論として、CSF中のHMGB1レベルは血漿中のVLと正に相関した。CSF中の抗HMGB1レベルは疾患の進展と相関するHIV感染の特徴は、血液中のCD4T細胞が次第に消失することであり、および末梢のCD4T細胞の数は、HIV疾患の進行のマーカーである。図3Aは、CSF中の抗HMGB1抗体のレベルはCD4T細胞の数が減少すると上昇し、CD4T細胞の数が少ない患者において、CD4T細胞の数が多い患者よりも有意に高いことを示している。さらに、CSF中の抗HMGB1抗体のレベルは、抗HMGB1抗体がCD4T細胞の数と負に相関するので、疾患の進展の相関現象であると考えられる。CSF中のHMGB1レベルに関しては、それらはCD4T細胞の数によって変動しない。HMGB1を数量化するために使用するアッセイでは、残留している遊離のHMGB1のみが検出されるが、本発明者らの研究室において開発された、抗HMGB1抗体を数量化するためのアッセイでは、HMGB1と複合体を形成する抗体を含めた総抗体が検出されることには注目すべきである。したがって、抗HMGB1抗体のレベルは、残留HMGB1よりも正確な疾患の進展の測定値を表す。CSF中のHMGB1レベルおよび抗HMGB1抗体レベルは、持続性の免疫活性化と関連するいくつもの試験により、慢性HIV感染症により、疾患の進行の強力なマーカーである免疫活性化の状況が誘導されることが実証された。免疫活性化は、血液中のCD8T細胞、特に、その組み合わせがAIDSへの進行の危険性と関連するCD38およびHLADRにおける活性化マーカーの発現によって分析することができる。図4Aは、CD8CD38T細胞の百分率が、CD4T細胞の数が少ない患者において、CD4T細胞の数が多い患者と比較して有意に上昇することを示し、また、T細胞の活性化の状況はCSF中のウイルス量と血漿ウイルス量の両方と正に相関する。その意味で、HMGB1および抗HMGB1抗体の発現は、T細胞の活性化の状況と正に相関することには注目すべきである。したがって、神経学的障害を伴う患者のCSFにおいてHMGB1および抗HMGB1が検出されることは、HIVによって刺激される持続性の免疫活性化の結果である。CSF試料におけるHMGB1および抗HMGB1抗体のレベルの上昇は、炎症性ケモカインIP10およびMCP1のレベルの上昇と関連する。HD由来のCSFおよび病期第3期または病期第4期の神経学的障害を伴うHIV患者由来のCSFを、24種のサイトカインケモカインを同時検出するためにMAP技術を用いて試験した。図5は、HD由来のCSFおよびHIV患者由来のCSFにおけるケモカインプロファイルの比較を示している。HD由来のCSFでは、2種のケモカイン、IP10およびMCP1が検出されたことによってサイトカインケモカインサインが特徴付けられた。HIV患者由来のCSFにおいても、これらの2種のケモカインが検出されたが、レベルがより高かった。患者のCSFにおけるIP10の濃度の上昇は、CSF中のVLと相関しinHIV1infectionJNeuroimmunology2005年、また、CD8T細胞の活性化の状況と相関した。同様に、MCP1の濃度の上昇は、T細胞の活性化の状況と相関し、MCP1レベルは、CSF中のMCP1濃度とCD4T細胞数との間の逆相関によって示されている通り、疾患の進展の相関現象であると思われた。図6Cは、IP10およびMCP1のレベルが、患者のCSFにおいて正に相関することを示している。神経学的障害を伴う患者由来のCSFにおいて検出された介在物質の本質を特徴付けるために、IP10レベルおよびMCP1レベルを、HDと病期第3期の患者および病期第4期の患者との間で比較した。図7Aは、病期第3期にはIP10およびMCP1の両方の有意な増加が伴うことを示している。興味深いことに、CSF中のIP10濃度およびMCP1濃度は、抗HMGB1抗体のレベルと正に関連した。IIb神経学的障害を伴うHIV患者由来の血清中のHMGB1、抗HMGB1抗体およびケモカインのサイン血清中の抗HMGB1抗体レベルは、病期第2期から上昇し、HIVウイルス量によって刺激される図8Aは、病期第2期から、患者において血清中抗HMGB1抗体レベルの有意な上昇が示されたが、一方HMGB1レベルはあまり識別できなかったことを示している。異なる群間でVLに有意差はなかった。血清中のウイルス量に基づいて患者を層別化したことにより、ウイルス量が検出可能な患者において抗HMGB1抗体が有意に増加したことが明らかになった。予測通り、検出可能なVLは、CD4T細胞の数の減少と関連した。血清中のVLをより微細に層別化することにより、抗HMGB1抗体が1000cpmlより高いVLから有意に上昇し、また、HMGB1AbレベルがVLと正に相関したことが示された。CSFにおいて観察された通り、HMGB1レベルはあまり識別できなかった。血清中抗HMGB1Abレベルは、IP10濃度と相関する患者のCSFにおいて観察された通り、抗HMGB1抗体とIP10レベルとの間に正の相関が見いだされた。IP10は、CD4の喪失に伴って増加し、T細胞における活性化マーカーの発現によって評価された通り、その産生は免疫系の持続性の活性化と関連したので、疾患の進展の相関現象であることが見いだされた。興味深いことに、HMGB1および抗HMGB1抗体のレベルは、逆相関し、これは、抗HMGB1抗体の産生がHMGB1の産生によって刺激されること、および抗HMGB1抗体が中和活性を有することを示している。IIcウイルス量が抑制されている患者における神経学的障害は、CSFおよび血清における抗HMGB1およびケモカインIP10およびケモカインMCP1の持続性に関連するHAARTを用いたウイルス量の抑制には、CSF中の抗HMGB1、HMGB1、IP10、MCP1および免疫活性化の低下が伴う。好結果の抗レトロウイルス療法は、神経学的障害を伴う患者の大部分においてCSF中のウイルス量の抑制を伴う。同時に、CSF中のHMGB1のレベル、抗HMGB1のレベル、IP10のレベルおよびMCP1のレベルが低下し、同様にCD8T細胞におけるCD38およびHLADRの発現も低下する。ウイルス量が抑制されている患者由来のCSFにおけるHMGB1、抗HMGB1、IP10およびMCP1の、健康なドナーと比較した持続性。VLが40cpml未満であるHIV患者由来のCSFにおけるサイトカインケモカインレベルと、健康なドナー由来のCSFにおけるサイトカインケモカインレベルを比較することにより、HMGB1、抗HMGB1、IP10およびMCP1の持続性が明らかになった。したがって、これらのデータは、VLが抑制されているにもかかわらず持続する神経学的障害は、CSFにおける抗HMGB1、IP10およびMCP1分子のレベルの上昇を伴うことを示している。血清中抗HMGB1Abにより、ウイルス複製が抑制されているにもかかわらず、病期第2期~第4期の患者が病期第1期の患者と区別される。抗HMGB1Abは、病期第2期~第4期のHIV患者において、病期第1期のHIV患者と比較してさらに有意に増加することが見いだされたが、これらの患者は全員、検出不可能なレベルのVLを示した。図12Bおよび12Cは、HMGB1、IP10またはMCP1レベルも、nCD4T細胞、nCD8T細胞、最下点のCD4、活性化されたCD4T細胞およびCD8T細胞の百分率も、病期第2期、第3期および第4期の患者と病期第1期の患者とで異ならないことが見いだされたことを示している。したがって、抗HMGB1レベルは、病期第2期、第3期および第4期の患者を病期第1期の患者と区別する唯一の因子を示す。病期第2期、第3期および第4期の患者における抗HMGB1、MCP1、IP10および免疫活性化とウイルス量の抑制との間の相関ウイルス量が制御されているにもかかわらず抗HMGB1レベルが持続する理由を理解するために、臨床的な進展に関連する種々のパラメータ間のスピアマン相関を分析した。図13Aは、抗HMGB1レベルが、CD4T細胞およびCD8T細胞におけるHLADRおよびCD38の発現によって測定された、それら自体が免疫活性化の状況に関連するIP10レベルおよびMCP1レベルと正に相関することを示している。コホート全体においてすでに観察された通り、免疫活性化の状況は、CD4T細胞の数によって測定される疾患の進展の相関現象である。全体的に、これらのデータは、持続性の免疫活性化が、ウイルス量が抑制されている病期第2期、第3期および第4期の患者において検出され、抗HMGB1Abの産生を刺激することを示している。患者のコホート全体およびウイルス量が抑制されている病期第2期、第3期および第4期の患者の両方において見いだされる血清中の抗HMGB1およびHMGB1の間の負の相関により、抗体のinvivo中和活性が示されている。患者のコホートを特徴付ける免疫学的パラメータの試験を2つの目的で追求した病期分類第3期および第4期のCSFにおいて報告された分子サインが、患者の血清においても見いだされるかどうか、およびHANDHANDなし分類を伴うかどうかの両方を決定するために、分析をコホート全体の血清に拡張することおよび基底核の体積変化、およびCNSの変化に関連づけられる代謝変化を同定する磁気共鳴画像法の測定値がこの分子サインと相関するかどうかを評価すること。III循環HMGB1タンパク質のレベルおよび総抗HMGB1抗体のレベルは、HAND患者とHANDなし患者を区別する唯一のパラメータである。HANDを定義するために、Antinoriらによって提案された判断基準1789~99頁を使用した。上記の病期分類第1期~第4期との対応を以下と考えるHANDなしHAND。図14は、試験した患者のコホートを特徴付ける臨床的パラメータおよび免疫学的パラメータを示している。これらの患者の大多数は、強力な抗レトロウイルス療法を受け、67においてウイルス量が抑制された。CD4数によって測定された免疫不全は中程度であり、最下点のCD4数は低くなかった。AIDSの病期にある無処置の患者において、CD8T細胞の60~100が活性化マーカーであるCD38およびHLADRを同時発現することを考えると、免疫活性化の程度は中程度であった。これらの患者の3分の1は、HANDを有し、HANDなし群と比較すると、ウイルス量、CD4数および最下点のCD4数、ウイルス血症の患者の割合および免疫活性化のレベルに関して差異は示されなかった。著しく、これらの2つの群間で、HMGB1および抗HMGB1抗体についてのみ有意差が検出された。IP10およびMCP1の血清レベルは、HANDがある患者とHANDがない患者との間で識別することができなかった。HANDがある患者およびHANDがない患者における免疫学的パラメータおよびウイルス学的パラメータの類似性は、図15にヒストグラムとして示されている。上記の通り、HMGB1および抗HMGB1は、2つの患者群を識別するただ2つのパラメータであった。この識別は、非ウイルス血症の患者においても観察されたので、RNAウイルス量とは無関係であった。IP10ケモカインおよびMCP1ケモカインのレベルは、HANDがある患者とHANDがない患者との間で統計的に異ならず、感染の間のそれらの産生は持続性の免疫活性化、抗HMGB1およびMCP1のレベルならびに疾患の進展と正に相関することが見いだされ、これは、慢性炎症がケモカインの放出の要因となったことを示している。これらの発見により、HIV感染患者のCSFに関して以前報告された結論が確認される。IVHANDを伴うHIV感染患者の基底核の体積変化および代謝変化と相関する免疫学的サイン各患者に、広範な認知領域を探索する神経学的検査を実施した。NP検査の結果に応じて、患者を、HANDを伴う群またはHANDを伴わない群の2群に分割した。一部の患者に対してMRI分析を実施した。平均の3D画像を創出し、さらにデジタルの脳地図と融合し、そこで左側と右側の基底核を同定した。これにより、各画像について、ヤコビアン値によって測定される体積および拡張または縮小の量を算出することが可能になった。1未満の値は、鋳型に対して対象画像が拡張していることを示し、一方、1を超える値は体積の低下を示す。BGにおける代謝変化を算出した。コリンNアセチルアスパラギン酸は神経細胞の炎症マーカーであり、これを文献において以前に記載されている通り決定したe10523YiannoutsosCTらNeuroimage2008年3月1日40248~55頁PauLRHらJNeuropsychiatryClinNeurosci2007年夏19283~92頁GrecoJBらMagnResonMed2004年6月511108~14頁MeyerhoffDJらAJNRAmJNeuroradiol1996年5月17973~8頁。認知障害のあるHIV感染患者のBGにおいて、ChoNAA比は一般に増加する。図19Aは、HANDを伴う患者がより大きな被殻を有したことを示している。HANDを伴う患者は、BGのMRI分光分析においてより高いChoNAA比を有した。図19Cに体積測定パラメータと代謝的なパラメータとの間の関係が示されている被殻の体積がより大きいことは、0575を超えるChoNAA値と相関した。神経学的パラメータと免疫学的パラメータとの間の可能性のある関係を調査するために、患者をChoNAA比に応じて層別化し、免疫マーカーを比較した。図20は、免疫活性化の上昇および高レベルの抗HMGB1およびIP10が、ChoNAA値の上昇と相関することを示している。結論その一部がAIDS関連神経学的障害に罹患しているHIV感染患者由来の血清およびCSFにおいて検出された可溶性の介在物質のこの詳細な分析により、CSFにおいて、ケモカインIP10の高発現に伴う重要なレベルの抗HMGB1抗体を特徴とする炎症プロファイルが示された。ケモカインは、多発性硬化症などの神経学的障害の免疫病原性に関係づけられており、特に、IP10は、MS患者由来のCSFにおいて、炎症が顕著な場合に増加することが報告された。HIV感染患者において、試験により、一次HIV感染および無症候性HIV感染およびAIDS認知症症候群を伴う対象において、IP10レベルが上昇し、CSF中のウイルス量と正に相関したことが報告されたinHIV1infectionJNeuroimmunology2005。IP10は、強力な化学誘引物質であり、レトロウイルスの感染を増強し、ニューロン損傷を媒介することが示唆されている。MCP1の炎症促進性およびそのHIV1複製を上方制御する能力も、認知症の危険性が上昇する一因になることが示された。MCP1により、感染した単球およびまたは活性化された単球が脳内に移動し、そこでHIV1複製の宿主細胞になり、マクロファージ、小膠細胞および星状膠細胞によって活性化されることによっていくつもの強力な神経毒を放出することが容易になり得る。本発明者らの知見により、病期第2期~第4期のHIV感染患者由来のCSFにおいて、アラーミンHMGB1、および最も重要なことに、このアラーミンに特異的な抗体が検出されること、およびそれらがウイルス複製と疾患の進展の相関現象を示すことを実証する新しい発見がもたらされる。さらに、ウイルス複製が抑制されている患者における抗HMGB1抗体の持続性は、病期第2期~第4期の決定因子である。HANDなしHANDコホートに対する結果により、HANDはMRIを用いておよびまたは、末梢性のT細胞における活性化マーカーを含めた免疫マーカーおよびまたは炎症性介在物質によって明らかにすることができる炎症性のパターンを伴うことが示されている。この試験は、総血清抗HMGB1抗体およびIP10レベルが、HANDを伴う患者におけるBGの変化と相関することを初めて示し、HANDを発症している患者の血液中のこれらの2つの分子を測定することの重要性が確認されている。重要なことに、これらの知見は、初めて、HANDに関連するMRIおよび分光法のパラメータ、例えば、より大きな被殻およびChoNAAレベルの上昇などと、免疫学的パラメータおよび免疫活性化炎症マーカーを関連づける。これらの結果は、HMGB1抗HMGB1抗体、IP10、MCP1の組み合わせが、CNSにおける局所的な感染に対する反応および寄与する決定因子の両方であることを示唆している。本出願は、分子サインである抗HMGB1抗体およびIP10およびまたはMCP1が、HMGB1が関与することが示されている、神経学的障害を伴う、または伴わない疾患、例えば、AIDSなどの診断および予後判定において有用であり得ることを示している。改変および他の実施形態開示されている生成物、組成物および方法の種々の改変および変形ならびに本発明の概念は、本発明の範囲および主旨から逸脱することなく当業者に明らかになるであろう。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、特許請求された本発明は、そのような特定の実施形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。医学分野、免疫学分野、生物学分野、化学分野または薬理学分野、または関連分野の当業者にとって明白な本発明を実行するための記載の方式の種々の改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。参照による組み込み本開示において引用または参照された文書、特許、特許出願または特許公報のそれぞれは、特に、本文における参考文献の引用の周辺の特定の主題に関してその全体が参照によって組み込まれる。しかし、そのような参考文献が背景技術を構成することは容認されておらず、引用された文書の正確さおよび妥当性に異議を申し立てる権利が留保されている。