EC145を患者に投与する工程および、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を患者に投与する工程を含む癌の処置方法であって、該EC145および該さらなる化学療法薬は無菌の容器またはパッケージ中である、該方法。該さらなる化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。該さらなる化学療法薬がカルボプラチンおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。該さらなる化学療法薬がカルボプラチンである、請求項3に記載の方法。該さらなる化学療法薬がベバシズマブである、請求項3に記載の方法。該癌が上皮癌である、請求項1に記載の方法。該上皮癌が、卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺癌である、請求項6に記載の方法。該上皮癌が卵巣癌である、請求項7に記載の方法。該上皮癌が非小細胞肺癌である、請求項7に記載の方法。該さらなる化学療法薬を該化学療法薬に対する最大耐量の50~80である用量で投与する、請求項1に記載の方法。該EC145および該化学療法薬を治療上有効な量で投与する、請求項1に記載の方法。該有効量が体表面積の約1μgm2~約500mgm2の範囲である、請求項11に記載の方法。該有効量が体表面積の約1μgm2~約300mgm2の範囲である、請求項11に記載の方法。該有効量が患者の体重について約10μgkg~約100μgkgの範囲である、請求項11に記載の方法。該癌がプラチナ抵抗性卵巣癌である、請求項1に記載の方法。該EC145および該さらなる化学療法薬が重量パーセントに基づいて少なくとも90の純度である、請求項1に記載の方法。該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、請求項1に記載の方法。該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、請求項1に記載の方法。該EC145および該さらなる化学療法薬をそれらの最大耐量より低い用量で投与する、請求項1に記載の方法。EC145ならびに、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有するキット。該さらなる化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、請求項20に記載のキット。該さらなる化学療法薬がカルボプラチンおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項21に記載のキット。該さらなる化学療法薬がカルボプラチンである、請求項22に記載のキット。該さらなる化学療法薬がベバシズマブである、請求項22に記載のキット。該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量である、請求項20に記載のキット。該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、請求項20に記載のキット。該EC145および該さらなる化学療法薬が重量パーセントに基づいて少なくとも90の純度である、請求項20に記載のキット。該EC145および該さらなる化学療法薬が重量パーセントに基づいて少なくとも95の純度である、請求項20に記載のキット。該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、請求項20に記載のキット。該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、請求項20に記載のキット。本発明は、少なくとも1つのさらなる化学療法薬と組み合わせて葉酸ビンカ複合体を用いる、癌の処置のための方法および組成物に関する。本発明には、腫瘍卵巣、子宮内膜もしくは非小細胞肺癌を含むの処置のための方法および組成物が含まれる。一実施態様において、癌の処置方法を提供する。該方法は、EC145を、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、アポトーシス誘導、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせて投与することを含む。別の実施態様において、該1個以上の化学療法薬がシスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、前述の方法について記載する。別の実施態様において、葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、アポトーシス誘導、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬との組み合わせたEC145の使用について記載する。別の実施態様において、1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、上記の使用を提供する。別の実施態様において、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、アポトーシス誘導、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用を提供する。別の実施態様において、1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、上記の医薬の製造における使用について記載する。別の実施態様において、EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、アポトーシス誘導、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する医薬組成物または組み合わせを提供する。別の実施態様において、1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、上記の実施態様に記載される医薬組成物または組み合わせについて記載する。別の実施態様において、EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、アポトーシス誘導、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する組成物を提供する。別の実施態様において、1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、上記の実施態様において記載される組成物について記載する。上記の実施態様のうちのいずれかにおいて、化学療法薬はまた、ドキソルビシン、または修飾形態のドキソルビシン例えば、ペグ化ドキソルビシンであり得る。ドキソルビシンを、リポソーム封入することができる。本発明のいくつかの実施態様を、以下に列挙する項により説明する。1EC145を、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせて投与する段階を含む、癌の処置のための方法。2該1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第1項に記載の方法。3該化学療法薬がカルボプラチンである、第1または2項に記載の方法。4該化学療法薬がベバシズマブである、第1または2項に記載の方法。5葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせたEC145の使用。6該1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第5項に記載の使用。7該化学療法薬がカルボプラチンである、第5または6項に記載の使用。8該化学療法薬がベバシズマブである、第5または6項に記載の使用。9血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用。10該1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第9項に記載の使用。11該化学療法薬がカルボプラチンである、第9または10項に記載の使用。12該化学療法薬がベバシズマブである、第9または10項に記載の使用。13該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。14該上皮性腫瘍が、卵巣、子宮内膜もしくは非小細胞肺腫瘍である、第13項に記載の方法または使用。15葉酸受容体発現上皮性腫瘍が、卵巣腫瘍である、第13~14項のいずれか1つに記載の方法または使用。16該腫瘍が原発性腫瘍である、第13~15項のいずれか1つに記載の方法または使用。17該腫瘍が転移性腫瘍である、第13~15項のいずれか1つに記載の方法または使用。18該化学療法薬を、該化学療法薬に対する最大耐量の50~80である用量で投与する、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。19EC145ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する、医薬組成物。20該1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第19項に記載の組成物。21該化学療法薬がカルボプラチンである、第19または20項に記載の組成物。22該化学療法薬がベバシズマブである、第19または20項に記載の組成物。23癌の処置のための、EC145ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する組成物。24該1個以上の化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第23項に記載の組成物。25該化学療法薬がカルボプラチンである、第23または24項に記載の組成物。26該化学療法薬がベバシズマブである、第23または24項に記載の組成物。27該EC145または該化学療法薬が非経口剤形である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。28該剤形が、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内くも膜下腔内用からなる群から選択される、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。29該EC145または該化学療法薬が組成物であって、該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。30医薬的に許容される担体が液体担体である、第29項に記載の組成物、方法、または使用。31該液体担体が、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第30項に記載の組成物、方法、または使用。32該EC145または該化学療法薬を治療上有効な量で投与する、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。33該有効量が、kg体重あたり約1ng~約1mgの範囲である、第32項に記載の組成物、方法、または使用。34該有効量が、kg体重あたり約100ng~約500μgの範囲である、第33項に記載の組成物、方法、または使用。35該有効量が、kg体重あたり約100ng~約50μgの範囲である、第34項に記載の組成物、方法、または使用。36該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。37EC145を患者に投与する段階および、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を患者に投与する段階、を含む、癌の処置のための方法。38葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせたEC145の使用。39血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせた、葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用。40該さらなる化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第37~39項のいずれか1つに記載の方法または使用。41該さらなる化学療法薬が、カルボプラチンおよびベバシズマブからなる群から選択される、第37~40項のいずれか1つに記載の方法または使用。42該さらなる化学療法薬がカルボプラチンである、第37~41項のいずれか1つに記載の方法または使用。43該さらなる化学療法薬がベバシズマブである、第37~41項のいずれか1つに記載の方法または使用。44該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、第38~43項のいずれか1つに記載の使用。45該上皮性腫瘍が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺腫瘍である、第44項に記載の使用。46該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が卵巣腫瘍である、第45項に記載の使用。47該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が非小細胞肺腫瘍である、第45項に記載の使用。48該癌が上皮癌である、第37もしくは40~43項のいずれか1つに記載の方法。49該上皮癌が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺癌である、第48項に記載の方法。50該上皮癌が卵巣癌である、第49項に記載の方法。51該上皮癌が非小細胞肺癌である、第49項に記載の方法。52該癌もしくは該癌細胞が原発性腫瘍を含む、第37~51項のいずれか1つに記載の方法または使用。53該癌もしくは該癌細胞が転移性腫瘍細胞を含む、第37~51項のいずれか1つに記載の方法または使用。54該さらなる化学療法薬を、該化学療法薬に対する最大耐量の50~80である用量で投与する、第37~53項のいずれか1つに記載の方法または使用。55該EC145および該さらなる化学療法薬が非経口剤形である、第37~54項のいずれか1つに記載の方法または使用。56該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第55項に記載の方法または使用。57該EC145が組成物であって、該さらなる化学療法薬が組成物であって、そして該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、第37~56項のいずれか1つに記載の方法または使用。58該医薬的に許容される担体が液体担体である、第57項に記載の方法または使用。59該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第58項に記載の方法または使用。60該EC145および該化学療法薬を治療上有効な量で投与する、第37~59項のいずれか1つに記載の方法または使用。61該有効量が体表面積について約1μgm2~約500mgm2の範囲である、第60項に記載の方法または使用。62該有効量が体表面積について1μgm2~約300mgm2の範囲である、第61項に記載の方法または使用。63該有効量が患者に体重について約10μgkg~約100μgkgの範囲である、第60項に記載の方法または使用。64該癌がプラチナ抵抗性卵巣癌である、第50項に記載の方法。65該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、第46項に記載の使用。66該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第37~65項のいずれか1つに記載の方法または使用。67該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90の純度を有する、第37~66項のいずれか1つに記載の方法または使用。68該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第37~67項のいずれか1つに記載の方法または使用。69該EC145および該さらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第37~68項のいずれか1つに記載の方法または使用。70EC145ならびに、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する、組成物または組み合わせ。71EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する、癌を処置するための組成物および組み合わせ。72EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有するキット。73該さらなる化学療法薬が、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第70~72項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。74該さらなる化学療法薬が、カルボプラチンおよびベバシズマブからなる群から選択される、第70~73項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。75該さらなる化学療法薬がカルボプラチンである、第70~74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。76該さらなる化学療法薬がベバシズマブである、第70~74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。77該EC145および該さらなる化学療法薬が非経口剤形である、第70~76項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。78該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第77項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。79該EC145および該さらなる化学療法薬が医薬組成物であって、該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、第70~78項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。80該医薬的に許容される担体が液体担体である、第79項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。81該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第80項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。82該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量である、第70~81項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。83該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第70~82項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。84該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90の純度を有する、第70~83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。85該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも95の純度を有する、第70~83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。86該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第70~85項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。87該EC145およびさらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第70~86項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。88該EC145およびまたは該さらなる化学療法薬をそれらの最大耐量より低い用量で投与する、第37~59項のいずれか1つに記載の方法または使用。89該EC145が凍結乾燥物の形態である、第70~85項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、もしくはキット、または第37~67項のいずれか1つに記載の方法または使用。定義本明細書で用いる通り、用語腫瘍増殖の阻害とは、腫瘍サイズの減少、腫瘍の完全な消失、あるいはEC145およびさらなる化学療法薬を用いた療法の間において、患者の腫瘍の増殖が30未満であることを意味する。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、またはキットとの関連において、該用語トポテカンは、CAS登録番号123948878により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中にイオン化形態もしくは非イオン化形態で存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語シスプラチンは、CAS登録番号15663271により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語カルボプラチンは、CAS登録番号41575944により同定されている化学療法薬を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語イリノテカンは、CAS登録番号100286906により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語ベバシズマブは、CAS登録番号216974753により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語ゲムシタビンは、CAS登録番号95058814により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語エルロチニブは、CAS登録番号183321746により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語ラパチニブは、CAS登録番号231277922により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語ペメトレキセドは、CAS登録番号137281233により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。本明細書で用いる通り、処置方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、もしくはキットとの関連において、該用語ビノレルビンは、CAS登録番号71486221により同定されている化学療法薬もしくは医薬的に許容されるその塩を含有する組成物を意味し該化学療法薬は溶液もしくは懸濁液中に存在してもよい。実施態様の詳細な説明本発明のいくつかの実施態様は、以下に列挙した項により説明され、本願のこの詳細な説明のセクションに記載の実施態様の各々を、以下の実施態様の各々に適用する。1EC145を、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせて投与する段階を含む、癌の処置方法。2該1個以上の化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第1項に記載の方法。3該化学療法薬がカルボプラチンである、第1または2項に記載の方法。4該化学療法薬がベバシズマブである、第1または2項に記載の方法。5葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた、EC145の使用。6該1個以上の化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第5項に記載の使用。7該化学療法薬がカルボプラチンである、第5または6項に記載の使用。8該化学療法薬がベバシズマブである、第5または6項に記載の使用。9血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用。10該1個以上の化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第9項に記載の使用。11該化学療法薬がカルボプラチンである、第9または10項に記載の使用。12該化学療法薬がベバシズマブである、第9または10項に記載の使用。13該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。14該上皮性腫瘍が卵巣、子宮内膜または非小細胞肺腫瘍である、第13項に記載の方法または使用。15該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が卵巣腫瘍である、第13または14項のいずれか1つに記載の方法または使用。16該腫瘍が原発性腫瘍である、第13~15項のいずれか1つに記載の方法または使用。17該腫瘍が転移性腫瘍である、第13~15項のいずれか1つに記載の方法または使用。18該化学療法薬を該化学療法薬に対する最大耐量の5080である用量で投与する、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。19EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する、医薬組成物。20該1個以上の化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第19項に記載の組成物。21該化学療法薬がカルボプラチンである、第19または20項に記載の組成物。22該化学療法薬がベバシズマブである、第19または20項に記載の組成物。23癌を処置するための、EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する組成物。24該1個以上の化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第23項に記載の組成物。25該化学療法薬がカルボプラチンである、第23または24項に記載の組成物。26該化学療法薬がベバシズマブである、第23または24項に記載の組成物。27該EC145または該化学療法薬が非経口剤形である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。28該剤形が、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。29該EC145または該化学療法薬が組成物であって、該組成物がさらに医薬的に許容される担体を含有する、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。30該医薬的に許容される担体が液体担体である、第29項に記載の組成物、方法、または使用。31該液体担体が、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第30項に記載の組成物、方法、または使用。32該EC145または該化学療法薬が治療上有効な量で投与される、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。33該有効量が、約1ng~約1mg/kg体重の範囲である、第32項に記載の組成物、方法、または使用。34該有効量が、約100ng~約500μg/kg体重の範囲である、第33項に記載の組成物、方法、または使用。35該有効量が、約100ng~約50μg/kg体重の範囲である、第34項に記載の組成物、方法、または使用。36該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。37EC145を患者に投与する段階および、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を患者に投与する段階を含む、癌の処置方法。38葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせた、EC145の使用。39血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせた、葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用。40該さらなる化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第37~39項のいずれか1つに記載の方法または使用。41該さらなる化学療法薬が、カルボプラチンおよびベバシズマブからなる群から選択される、第37~40項のいずれか1つに記載の方法または使用。42該さらなる化学療法薬がカルボプラチンである、第37~41項のいずれか1つに記載の方法または使用。43該さらなる化学療法薬がベバシズマブである、第37~41項のいずれか1つに記載の方法または使用。44該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、第38~43項のいずれか1つに記載の使用。45該上皮性腫瘍が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺腫瘍である、第44項に記載の使用。46該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が卵巣腫瘍である、第45項に記載の使用。47該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が非小細胞肺腫瘍である、第45項に記載の使用。48該癌が上皮癌である、第37または40~43項のいずれか1つに記載の方法。49該上皮癌が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺癌である、第48項に記載の方法。50該上皮癌が卵巣癌である、第49項に記載の方法。51該上皮癌が非小細胞肺癌である、第49項に記載の方法。52該癌もしくは該癌細胞が原発性腫瘍を含有する、第37~51項のいずれか1つに記載の方法または使用。53該癌もしくは該癌細胞が転移性腫瘍細胞を含有する、第37~51項のいずれか1つに記載の方法または使用。54該さらなる化学療法薬を、該化学療法薬に対する最大耐量の50~80である用量で投与する、第37~53項のいずれか1つに記載の方法または使用。55該EC145および該さらなる化学療法薬もしくは剤が、非経口剤形である、第37~54項のいずれか1つに記載の方法または使用。56該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第55項に記載の方法または使用。57該EC145が組成物であって、該さらなる化学療法薬が組成物であり、そして該組成物がさらに医薬的に許容される担体を含有する、第37~56項のいずれか1つに記載の方法または使用。58該医薬的に許容される担体が液体担体である、第57項に記載の方法または使用。59該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第58項に記載の方法または使用。60該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量で投与される、第37~59項のいずれか1つに記載の方法または使用。61該有効量が体表面積について約1μgm2~約500mgm2の範囲である、第60項に記載の方法または使用。62該有効量が体表面積について約1μgm2~約300mgm2の範囲である、第61項に記載の方法または使用。63該有効量が患者の体重について約10μgkg~約100μgkgの範囲である、第60項に記載の方法または使用。64該癌がプラチナ抵抗性卵巣癌である、第50項に記載の方法。65該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、第46項に記載の使用。66該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第37~65項のいずれか1つに記載の方法または使用。67該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90の純度を有する、第37~66項のいずれか1つに記載の方法または使用。68該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第37~67項のいずれか1つに記載の方法または使用。69該EC145および該さらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第37~68項のいずれか1つに記載の方法または使用。70EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する組成物または組み合わせ。71EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する、癌の処置のための組成物または組み合わせ。72EC145、ならびに血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する、キット。73該さらなる化学療法薬が、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、第70~72項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。74該さらなる化学療法薬が、カルボプラチンおよびベバシズマブからなる群から選択される、第70~73項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。75該さらなる化学療法薬がカルボプラチンである、第70~74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。76該さらなる化学療法薬がベバシズマブである、第70~74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット77該EC145および該さらなる化学療法薬が非経口剤形である、第70~76項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。78該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第77項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。79該EC145および該さらなる化学療法薬が医薬組成物であって、該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、第70~78項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。80該医薬的に許容される担体が液体担体である、第79項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。81該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第80項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。82該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量である、第70~81項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。83該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第70~82項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。84該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90の純度を有する、第70~83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。85該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも95の純度を有する、第70~83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。86該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第70~85項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。87該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第70~86項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。88該EC145およびまたは該さらなる化学療法薬が、それらの最大耐量より低い用量で投与される、37~59項のいずれか1つに記載の方法または使用。本明細書に記載の様々な実施態様のいずれにおいても、必要に応じて以下の特徴が存在してもよく、本発明のさらなる実施態様を提供する。全ての実施態様について、いずれの適用可能な実施態様の組み合わせもまた意図される。いずれの適用可能な上記の実施態様の組み合わせは本発明に一致するとみなされる。本明細書に記載される、方法、使用、組成物、組み合わせ、医薬の組み合わせ、またはキットの様々な実施態様において、該EC145は、単独か、または1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせて投与されうる。本明細書に記載の様々な実施態様において、該他の化学療法薬は、血管新生阻害、微小管アセンブリー阻害、DNA架橋結合、トポイソメラーゼ阻害、DNAインターカレーション、DNA合成阻害、チロシンキナーゼ阻害、および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する薬剤から選択されうる。当然のことながら、該他の薬剤は1つ以上の作用様式を有してもよい。1つの例示的な実施態様において、該EC145を、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、およびペメトレキセドからなる群から選択される、少なくとも1つの化学療法薬と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載の組成物、方法、使用、医薬組成物、組み合わせ、またはキットの他の実施態様において、本明細書に記載の複合体の医薬的に許容される塩を説明する。本明細書に記載の複合体の医薬的に許容される塩には、それらの酸付加塩および塩基性塩が含まれる。適切な酸付加塩は酸から形成され、それは無毒の塩を形成する。実例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩炭酸塩、硫酸水素塩硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩esylate、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩クロリド、臭化水素酸塩ブロミド、ヨウ化水素酸塩ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩naphthylate、2ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩リン酸水素塩リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。本明細書に記載の複合体の適切な塩基性塩は、塩基から形成され、無毒の塩を形成する。実例としては、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミンdiolamine塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩Hemisalt例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成されてよい。一実施態様において、本明細書に記載の複合体もしくはさらなる化学療法薬は、1個以上の医薬的に許容される担体と一緒になって製剤として投与されうる。担体は賦形剤であり得る。担体の選択は、因子例えば、具体的な投与様式、溶解性および安定性における担体の影響、ならびに剤形の性質に大きく依存するであろう。本明細書に記載の複合体もしくはさらなる化学療法薬の送達に適した医薬組成物、およびそれらの製造方法は、当業者には容易に明らかであろう。該組成物およびそれらの製造方法は、例えば、RemingtonTheSciencePracticeofPharmacy21stEdition引用により本明細書に援用されるに見いだされうる。一つの例示的な態様において、医薬的に許容される担体としては、生理学的に適合性である、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤など、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施態様において、該担体は非経口投与に適している。医薬的に許容される担体としては、無菌の注入可能な溶液もしくは分散液の即時調製のための、無菌の水溶液もしくは分散液、および無菌の粉末が挙げられる。また、補足的な活性化合物を本発明の組成物に組み込むこともできる。様々な実施態様において、液剤としては濁液および溶液が挙げられうる。そのような製剤は、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、ならびに1個以上の乳化剤およびまたは懸濁剤を含有してよい。液剤はまた、例えばサシェから、固形物の再構成によって製造されてもよい。一実施態様において、水性懸濁液は、適切な賦形剤と混合された活性物質を含んでよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム分散もしくは湿潤剤それは、天然のホスファチド、例えば、レシチンであってよいアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレンエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールheptadecaethyleneoxycetanolエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたは、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。該水性懸濁液はまた、1個以上の保存剤、例えば、アスコルビン酸、エチル、nプロピル、またはpヒドロキシベンゾエートまたは、1個以上の着色剤を含んでもよい。一つの例示的な実施態様において、水の添加による水性懸濁液の製造に適した分散性の粉末および顆粒は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤および1個以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。さらなる賦形剤、例えば、着色剤もまた存在しうる。適切な乳化剤は、天然のガム、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム天然のホスファチド、例えば、大豆レシチンならびに、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルを含むエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。他の実施態様において、等張剤、例えば、糖、多価アルコール例えば、マンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを、組成物中に含むことができる。吸収を遅らせる剤例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含ませることによって、注入用組成物の持続的吸収が可能になる。一態様において、本明細書に記載の複合体もしくはさらなる化学療法薬を、血流中、筋肉内または内臓中に、直接投与してもよい。そのような非経口投与のための適切な経路としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、硬膜外、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、腫瘍内、筋肉内および皮下送達deliveryが挙げられる。非経口投与のための適切な手段としては、針注射、無針注射および注入技法が挙げられる。一つの例示的な態様において、非経口製剤は典型的には、担体もしくは賦形剤例えば、塩、炭水化物および緩衝剤を含みうる水溶液であるが、一部の適用に対しては、それらは無菌の非水溶液としてか、または適切なビヒクル例えば、無菌のパイロジェンフリーの水と併せて用いられる乾燥形態として製剤化されるのがより適切でありうる。他の実施態様において、本明細書に記載の液剤のいずれかは、本明細書に記載の複合体またはさらなる化学療法薬の非経口投与に適しうる。無菌条件下における非経口製剤の製造例えば無菌条件下における凍結乾燥によるは、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に達成されうる。例えば、EC145は、米国特許出願第61474428号引用により本明細書に援用されるに記載の方法により、凍結乾燥され得る。別の実施態様において、該EC145は再構成可能な凍結乾燥物として存在することができる。一実施態様において、非経口製剤の製造において用いられる複合体もしくはさらなる化学療法薬の溶解性は、適切な製剤技術例えば、溶解性増強剤solubilityenhancingagentの組み込みの使用によって増大されうる。EC145製剤は、米国特許出願第61474428号、PCTUS11037134、およびWO2011014821各々、引用によりその全般が本明細書に援用されるに記載されている。様々な実施態様において、非経口投与のための製剤は、即放性製剤およびまたは放出調節製剤であってよい。一つの例示的な態様において、本発明の活性剤は徐放性製剤の形態例えば、徐放性ポリマーを含む組成物の形態で投与されうる。該活性化合物は、該化合物を急速な放出から保護しうる担体を用いて製造され得る例えば、放出制御製剤植込錠およびマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む。生分解性の生体適合性ポリマー例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸ポリグリコール酸共重合体が用いられ得る。そのような製剤の製造方法は、通常、当業者に公知である。別の実施態様において、本明細書に記載の複合体もしくはさらなる化学療法薬または該複合体もしくはさらなる化学療法薬を含有する組成物は、必要に応じて持続的に投与されうる。一実施態様において、キットを提供する。活性化合物の組み合わせを投与する場合、2つ以上の医薬組成物は、該組成物の連続的な投与または共投与に適した形態のキット中で組み合わせられうる。そのようなキットは、2つ以上の別個の医薬組成物そのうちの少なくとも1つは本明細書に記載の複合体を含有する、ならびに組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割ボトル、分割ホイルパケットを含有する。別の実施態様において、複合体処置の使用のための説明を提供するラベルを有する容器中の、本明細書に記載の複合体もしくはさらなる化学療法薬を含有する組成物を提供する。投与されるさらなる化学療法薬例えば、シスプラチン、カルボプラチン、トポテカン、イリノテカン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ラパチニブ、もしくはペメトレキセド、またはそれらの組み合わせの使用のための説明書も提供する。一実施態様において、無菌の注射剤は、必要な量の活性剤を上記の成分のうちの1つもしくは組み合わせとともに適切な溶媒中に組み込み、その後、必要に応じて無菌濾過することによって、製造され得る。典型的には、活性化合物を無菌のビヒクルに組み込むことにより、分散液分散媒および上記からのいずれのさらなる成分を含むを製造する。無菌注射剤の製造のための無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、減圧乾燥および凍結乾燥それによりその予め無菌濾過した溶液から、粉末の活性成分ならびにいずれのさらなる目的の成分の粉末が得られるであるか、あるいは、該成分を一緒に無菌濾過してもよい。該組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、または高い薬剤濃度に適した他の秩序構造として製剤化され得る。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。一実施態様において、例えば、コーティング例えばレシチンの使用によって、分散の場合に必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。EC145およびさらなる化学療法薬を投与するためのいずれの効果的なレジメンを用いることができる。例えば、EC145およびさらなる化学療法薬を、単一用量として投与することができるか、あるいは分割して一日複数回の用量のレジメンとして投与することができる。さらに、変則的レジメンstaggeredregimen、例えば、毎日の処置の代わりに1週間あたり1~5日用いることができ、本明細書に記載の方法の目的のために、そのような間欠的もしくは変則的な日々のレジメンは毎日の処置と同等であるとみなされるとともに意図される。一つの例示的な実施態様において、該患者は、腫瘍を除去するために、EC145およびさらなる化学療法薬の複数回注入を用いて処置される。一実施態様において、該患者は、EC145およびさらなる化学療法薬を複数回で例えば、1272時間間隔で、または4872時間間隔で注入される。EC145およびさらなる薬剤のさらなる注入を、最初の注入から何日もしくは何ヶ月かの間隔にて患者に与えることができ、このさらなる注入によって癌の再発を防ぐことができる。別の実施態様において、該さらなる化学療法薬についてのレジメンは、EC145に対するものとは異なっている。EC145およびさらなる化学療法薬の単位一日用量は、患者の状態、処置する病状、化合物の純度およびその投与経路および組織分布、ならびに他の治療的処置例えば放射線療法の共使用の可能性に大きく依存して変化し得る。患者に投与するための有効な量は、体表面積、質量、および患者の状態の医師の判断に基づく。有用な用量は、例えば、約1ngkg~約1mgkg、約1μgkg~約500μgkg、および約1μgkg~約100μgkgの範囲であり得る。これらの用量は平均的な患者の体重約70kgに基づいており、該kgは患者の体重についてのkgである。EC145およびさらなる化学療法薬は、約10ngkg~約1000μgkg、約10ngkg~約1000μgkg、約50ngkg~約1000μgkg、約100ngkg~約1000μgkg、約500ngkg~約1000μgkg、約1ngkg~約500μgkg、約1ngkg~約100μgkg、約1μgkg~約50μgkg、約1μgkg~約10μgkg、約5μgkg~約500μgkg、約10μgkg~約100μgkg、約20μgkg~約200μgkg、約10μgkg~約500μgkg、または約50μgkg~約500μgkgの用量で各々投与され得る。該総用量は、単回もしくは分割投与で投与されてもよく、そして、医師の裁量にて、本明細書に記載の典型的な範囲から外れていてもよい。これらの用量は平均的な患者の体重約70kgに基づいており、該kgは患者の体重についてのキログラムである。医師は、重量がこの範囲から外れている対象例えば、乳幼児および高齢者に対する用量を容易に決定することができるであろう。別の実施態様において、EC145およびさらなる化学療法薬は、約1μgm2~約500mgm2、約1μgm2~約300mgm2、または約100μgm2~約200mgm2の用量で各々投与され得る。他の実施態様において、EC145およびさらなる薬剤は、約1mgm2~約500mgm2、約1mgm2~約300mgm2、約1mgm2~約200mgm2、約1mgm2~約100mgm2、約1mgm2~約50mgm2、または約1mgm2~約600mgm2の用量で各々投与され得る。該総用量は、単回もしくは分割投与で投与されてもよく、そして、医師の裁量で本明細書に記載の典型的な範囲から外れていてもよい。これらの用量は体表面積m2に基づく。本明細書に記載の複合体および化学療法薬は、1個以上のキラル中心を含んでいてよいか、あるいは、そうではなく、複数の立体異性体として存在することが可能であってよい。従って、本発明は、純粋な立体異性体ならびに立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーもしくはジアステレオマーリッチな混合物を含むと理解される。本明細書に記載の複合体および化学療法薬は、幾何異性体として存在することが可能である。従って、本発明は純粋な幾何異性体または幾何異性体の混合物を含むと理解される。本明細書に記載の複合体および化学療法薬は、非溶媒和物形態ならびに溶媒和物形態水和物形態を含むで存在してもよいと理解されている。一般的に、溶媒和物形態は非溶媒和物形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載の複合体および化学療法薬は、多様な結晶性もしくはアモルファスな形態で存在してもよい。一般的に、全ての物理的形態は本発明により意図される使用において同等なものであり、本発明の範囲内であると意図される。別の実施態様において、EC145もしくはさらなる化学療法薬の投与のための組成物およびまたは剤形は、少なくとも約90か、約95か、約96か、約97か、約98か、約99か、または約995の純度を有する化合物から製造される。別の実施態様において、EC145もしくはさらなる薬剤の投与のための組成物およびまたは剤形は、少なくとも90か、95か、96か、97か、98か、99か、または995の純度を有する化合物から製造される。本明細書で用いる通り、純度決定は、重量パーセント、モルパーセントなどに基づいていてよい。加えて、純度決定は、ある特定の所定の成分、例えば、限定はされないが、葉酸、ビンカ薬物を含まないジスルフィド含有成分、酸化生成物、葉酸を含まないジスルフィド成分などの、実質的に非存在または非存在に基づいていてよい。また、該純度決定は本明細書に記載の方法により精製された溶液の化合物および組成物に適用可能であると理解される。そのような場合、純度測定重量パーセントおよびモルパーセント測定を含むは、溶媒を除く溶液の成分に関する。別の実施態様において、EC145は無菌の容器またはパッケージで提供される。EC145またはさらなる薬剤の純度は、様々なクロマトグラフィーまたは分光学的技法例えば、高圧もしくは高速液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、TLC、UV吸光分光法、蛍光分光法などを含むいずれの従来の技法を用いて測定されうる。表面発現ビタミン受容体、例えば高親和性葉酸受容体は、癌細胞にて過剰発現される。卵巣、乳腺、結腸、肺、鼻部、咽喉、および脳の上皮癌は全て、葉酸受容体を高レベルで発現すると報告されている。実際に、全てのヒト卵巣腫瘍の90以上はこの受容体を多量に発現することが知られている。従って、本明細書に記載の組み合わせ療法を用いて、様々な腫瘍細胞のタイプを処置することができる。本明細書に記載の療法は、ヒトの臨床医学および獣医学的用途の両方のために用いられ得る。従って、病原性細胞集団を有しており、該組み合わせ療法で処置される宿主動物はヒトであり得るか、あるいは、獣医学的用途の場合は、実験動物、家畜、飼育動物、もしくは野生動物であり得る。本明細書に記載の方法は、ヒト、実験動物、例えば、齧歯類、ウサギ、サル、チンパンジー、飼育動物例えば、イヌ、ネコ、およびウサギ、家畜例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、および飼育下の野生動物例えば、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカ、およびクジラに適用され得る。一態様において、処置に対する応答を、固形癌の治療効果判定のためのガイドラインの規準を用いて特徴付ける。実例として、全ての標的病変についての最長径の測定を考慮して、原本のWHOハンドブックから基準を適用している完全奏効-全ての標的病変の消失部分奏効-標的病変の長径和において少なくとも30の減少ベースライン長径和を基準として安定-PRとするには縮小が十分でなく、PDとするには増大が十分でもない処置開始以降の最小の長径和を基準として進行-標的病変の長径和において少なくとも20の増加処置開始以降に記録された最小の長径和を基準として、または1つ以上の新しい病変の出現。他の規準としては、全腫瘍奏効率、病勢コントロール率、および全生存期間-患者がプロトコールの処置を受けた最初の日から患者の死亡日までの日数として定義される、特定の患者についての死亡までの期間-が挙げられる。一実施態様において、治療上有効な量のEC145を治療上有効な量のさらなる化学療法薬と組み合わせて投与することを含む、葉酸受容体発現上皮性腫瘍の処置を必要としている患者においてそれを処置する方法を提供する。EC145およびさらなる化学療法薬は、1つもしくは複数の組成物中で同時にかまたは連続して投与され得る。別の実施態様は、患者における葉酸受容体発現上皮性腫瘍の処置のための、さらなる化学療法薬と組み合わせたEC145の使用である。さらなる実施態様は、患者における葉酸受容体発現上皮性腫瘍の処置のための、さらなる化学療法薬と組み合わせた処置のための医薬の製造におけるEC145の使用である。本明細書に記載の方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、またはキットのいずれかについて、葉酸受容体発現上皮性腫瘍の具体的形態は、卵巣、子宮内膜もしくは非小細胞肺腫瘍である。NSCLCの処置は、ステージ0、I、II、IIIA、IIIB、もしくはIVを含むいずれのステージにて行うことができる。上記の方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、またはキットいずれかについて、葉酸受容体発現上皮性腫瘍の別の具体的形態は卵巣腫瘍である。該卵巣腫瘍は、プラチナ抵抗性またはプラチナ感受性であり得る。別の実施態様において、上記の方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、またはキットいずれかについて、該EC145は、式を有する化合物または医薬的に許容されるその塩である。本明細書で用いる通り、EC145は、イオン化形態プロトン化形態を含むで溶液または懸濁液中に存在してよい。一実施態様において、治療上有効な量のEC145を治療上有効な量のさらなる化学療法薬と組み合わせて投与することを含む、プラチナ抵抗性卵巣癌の処置が必要な患者においてそれを処置するための方法を提供する。別の実施態様において、患者においてプラチナ抵抗性卵巣癌を処置するための、さらなる化学療法薬と組み合わせたEC145の使用を提供する。別の実施態様において、さらなる化学療法薬と組み合わせた患者におけるプラチナ抵抗性卵巣癌の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用を提供する。さらなる化学療法薬と組み合わせてEC145を用いたプラチナ抵抗性卵巣癌の処置に関する、上記のいずれの方法、使用、医薬組成物、組成物、組み合わせ、またはキットについて、一実施態様は、EC145またはさらなる薬剤の純度が少なくとも90であるものである。別の実施態様は、EC145またはさらなる化学療法薬が水性の無菌の液剤中に提供されるものである。別の実施態様において、処置のための患者を選択する方法について記載し、ここで該方法は、PCTUS2010043992その開示は、引用によりその全般が本明細書に援用されるに記載される通り、テクネチウムの同位体と結合したEC20を含有する組成物を患者に投与する段階を含有し、ここで患者は、彼らが少なくともFRまたはFRのレベルまで葉酸受容体を発現している場合に、療法のために選択される。このイメージング法の一実施態様において、該患者に、05mgの葉酸、その後1~3分以内に20~25mCiの99mTcで標識された01mgのEC20を1~2mL注入し、1~2時間後にイメージングを実施する。一実施態様において、該イメージング方法は、プラナーイメージング、SPECTイメージング、およびSPECTCTイメージングからなる群から選択される。別の実施態様において、本明細書に記載の方法、使用、組成物、医薬組成物、組み合わせ、またはキットは、以下の実施例を含む。該実施例は、本明細書に記載の本発明の様々な実施態様のさらなる特徴をさらに説明する。しかしながら、実施例は例示のためのものであって、本明細書に記載の本発明の他の実施態様を制限すると解釈されるものではないと理解される。加えて、実施例の他のバリエーションが本明細書に記載の本発明の様々な実施態様に含まれると解される。材料N10トリフルオロアセチルプテロイン酸は、EprovaAGSchaffhausenスイスから購入した。ペプチド合成試薬は、NovaBiochemおよびBachemから購入した。セルロースプレートおよびDEAEイオン交換プレートは、JTBakerから購入した。ドキシル登録商標は、OrthoBiotechProductsLPRaritanNJから入手した。ペメトレキセド二ナトリウム、トポテカンHCl、エルロチニブHCl、イリノテカンHCl、およびトポテカンHCLは、AKScientificから購入した。シスプラチンおよびカルボプラチンは、Sigmaから購入した。ジェムザールは、PurduePharmacyから購入した。方法細胞増殖阻害研究対数増殖期のKBまたはJ6456細胞を、薬剤で処理する24時間前に、24ウェルプレートに播種した。細胞を、段階的濃度のEC145または組み合わせ薬剤の、単独かまたは組み合わせたものに、曝露させた。EC145またはEC145ドキソルビシンを受けた細胞を、37°Cで2時間パルスし、05mLの培地で4回すすぎ、次いで、最大72時間、1mLの新鮮培地または新鮮培地ドキソルビシンで追い払ったchased。ビンデシン、DAVLBHまたはドキソルビシン単独で処理した細胞を、72時間処理した。各々の薬剤についての計5つの薬剤濃度と薬剤フリーの対照を評価した。その後、細胞を、3Hチミジンを含む新鮮培地を用いて37°Cで2時間処理した。細胞を、PBSでさらに洗浄し、氷冷した5トリクロロ酢酸で処理した。15分後、トリクロロ酢酸を吸引し、025N水酸化ナトリウムを室温で15分間加えることによって、細胞を可溶化させた。各可溶化サンプルを、Ecolumeシンチレーション用カクテルを含むシンチレーションバイアルに移し、液体シンチレーションカウンターにおいてカウントした。化学受的感受性値chemosensitivityvalueは、80まで細胞増殖を阻害した薬剤濃度GraphPadprismを用いて濃度効果関係から決定したとして表現した。同一の一般的プロトコールに従って、いくつかの細胞株におけるラパチニブのinvitro活性、ならびにIGROV1およびOV90細胞におけるEC145とラパチニブの組み合わせのinvitro活性を測定した。同一の一般的プロトコールを用いて、いくつかの細胞株DAVLBHおよびEC145に抵抗性である上での、ラパチニブの存在下もしくは非存在下におけるEC145の細胞毒性を測定した。INVIVO抗腫瘍実験4~6週齢の雌nunuマウスか、6~7週齢の雌Balbcマウスか、または4~6週齢の雌DBAマウスを、標準的な12時間明暗サイクルで維持し、実験期間中、葉酸が欠乏した固形飼料を自由に摂食させた。FR陽性ヒト上咽頭KB細胞、ヒト卵巣IGROV1細胞、ヒト卵巣OV90細胞、および同系マウスリンパ性白血病L1210細胞を、葉酸フリーのRPMI培地10熱失活ウシ胎仔血清含有を用いて、37°Cで5CO295の空気加湿雰囲気において、抗生物質は用いずに、単層として継続的に増殖させた。マウスに移植する数日前に、同系のFR陽性Madison109肺癌細胞を、M109腫瘍から得て、FFRPMI10HIFCS含有中で数日間培養した。100μL中の、KB細胞、M109細胞、IGROV1細胞、OV90細胞、またはL1210細胞を、背内側領域の皮下組織に注入した。マウスを5つのグループに分け、試験物質を、直前に調製して、200μLの量のリン酸緩衝生理食塩水中、無菌条件下において、外側尾静脈を介して注入した。静脈内処置は、典型的には、腫瘍がおよそ100200mm3の体積である時に開始された。対照群のマウスは処置を受けなかった。各sc腫瘍が増殖した後、該腫瘍を、処置の期間中は週に3回、その後1500mm3の体積に達するまでは週に2回、測定した。腫瘍を、ノギスを用いて2つの垂直方向で測定し、それらの体積を、05xLxW2ここで、L長軸の測定値mm、およびWLに垂直な軸の測定値mmとして計算した。毒性の一般的な評価基準として、体重の変化を、腫瘍体積の測定と同一のスケジュールで測定した。動物の生存を、毎日モニターした。瀕死のまたは餌もしくは水に辿り着けない動物を、CO2窒息によって安楽死させた。全てのinvivo研究を、米国実験動物管理公認協会ガイドラインAmericanAccreditationAssociationofLaboratoryAnimalCareguidelineに従って実施した。個々の腫瘍について、部分奏効とは、>50の体積の退縮しかし全時点において測定可能な腫瘍が残存しているとして定義された。完全奏効とは、研究の終まりまでのいくつかの時点での測定可能な腫瘍体積の消滅として定義された。治癒は、研究期間内に腫瘍の再増殖を伴わないCRとして定義された。組み合わせた薬剤の効果の解析薬剤の相乗作用を、半有効の原理medianeffectprincipleから得た、アイソボログラムおよび組み合わせ指数法combinationindexmethodにより決定された。増殖阻害実験から得られたデータを用いて、これらの解析を実施した。アイソボログラムは、薬剤相互作用のグラフ表示であって、目的の細胞殺傷率cellkillfractionの選択およびそれらの各xおよびy軸上の分率を作成するために必要な個々の薬剤の用量をプロットすることによって、形成される。次いで、直線を描いてポイントを結ぶ。80の増殖阻害効果を達成する、対応する薬剤濃度の複数の組み合わせが、アイソボログラムにプロットされる。線上に位置する組み合わせデータポイントは、相加的薬剤薬剤相互作用を表し、一方で、線の下もしくは上に位置するデータポイントは、各々、相乗作用または拮抗作用を表す。該組み合わせ指数法は、2つの薬剤の相互作用の定量的表現である。薬剤濃度の各組み合わせDEC145ドキソルビシンDdoxorubicin組み合わせてIC80効果をもたらすについて、組み合わせ指数を、以下の通り計算したΣFIC80IC80EC145ドキソルビシンIC80ドキソルビシン、ここで、IC80EC145およびIC80ドキソルビシンは、単独で与えられた場合にIC80効果をもたらしうる個々の薬剤の各々の濃度である。1のΣFIC80は、2つの剤の間の相加的効果を示し、一方で、ΣFIC80<1またはΣFIC80>1は、各々、相乗作用または拮抗作用を示す。図7、1820、2930、3239、および5859参照。MRK16抗体を用いたフローサイトメトリーKB、KBDR300、NAR、NARCl2、A549ParentA549LVFR細胞を、1BSAPBS中で、10μgmlMRK16またはマウスIgG2aとともに、4°Cにて1時間インキュベートした。細胞を、1BSAPBSバッファーで2回洗浄し、20μgmlAlexaFluor488または1BSAPBSとともに4°Cにて1時間インキュベートした。細胞を1BSAPBSバッファーで洗浄し、室温にて15分間、1パラホルムアルデヒド中で固定した。細胞を再び洗浄し、1BSAPBS中に再懸濁させ、BeckmanCoulterFC500フローサイトメーターにおいて分析した。図50参照。実施例EC145とカルボプラチンとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かカルボプラチン50mgkgにてTIWで1週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間カルボプラチン50mgkgにてTIWで1週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図1、および処置期間中の重量変化については図2を参照。カルボプラチンのみで処置した結果は、3部分奏効であった。組み合わせで処置した結果は、1完全奏効および4治癒であった。実施例EC145とシスプラチンとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かシスプラチン3mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間シスプラチン3mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図3、および処置期間中の重量変化については図4を参照。シスプラチンのみで処置した結果は、2部分奏効であった。組み合わせで処置した結果は、5治癒であった。実施例EC145とトポテカンとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かトポテカン5mgkgにてTIWで2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間トポテカン5mgkgにてTIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図5、および処置期間中の重量変化については図6を参照。トポテカンのみで処置した結果は、3部分奏効および2完全奏効であった。組み合わせで処置した結果は、3部分奏効および2完全奏効であった。実施例EC145とドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないか;あるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かドキシル4mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間ドキシル4mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図23、および処置期間中の重量変化については図24を参照。ドキシルのみで処置した結果は、1部分奏効、2完全奏効、および1治癒であった。組み合わせで処置した結果は、1完全奏効および4治癒であった。実施例EC145とイリノテカンとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かイリノテカン40mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間イリノテカン40mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図10、および処置期間中の重量変化については図11を参照。イリノテカンのみで処置した結果は、部分奏効も、完全奏効も、治癒も認められなかった。組み合わせで処置した結果は、1完全奏効および4治癒であった。実施例EC145とアバスチンとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かアバスチン5mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間アバスチン5mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図12、および処置期間中の重量変化については図13を参照。アバスチンのみで処置した結果は、部分奏効も、完全奏効も、治癒も認められなかった。組み合わせで処置した結果は、4部分奏効および1治癒であった。実施例EC145とゲムシタビンとの組み合わせ療法ランダム化した、M109腫瘍を有するBalbcマウスを、処置しないかあるいは、EC1452μmolkg注入にてTIWで2週間かゲムシタビン40mgkgにてBIW5用量か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間ゲムシタビン40mgkgにてBIW5用量のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図14、および処置期間中の重量変化については図15を参照。ゲムシタビンのみで処置した結果は、部分奏効も、完全奏効も、治癒も認められなかった。組み合わせで処置した結果は、部分奏効も、完全奏効も、治癒も認められなかった。実施例EC145とタルセバとの組み合わせ療法ランダム化した、M109腫瘍を有するBalbcマウスを、処置しないかあるいは、EC1452μmolkg注入にてTIWで2週間かタルセバ100mgkgにてqd5で2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間タルセバ100mgkgにてqd5で2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図16、および処置期間中の重量変化については図17を参照。タルセバのみで処置した結果は、部分奏効も、完全奏効も、治癒も認められなかった。組み合わせで処置した結果は、3部分奏効および1治癒であった。実施例EC145とタルセバとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで3週間かタルセバ100mgkgにてBIWで3週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで3週間タルセバ100mgkgにてBIWで3週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図21、および重量変化率については図22を参照。実施例非抱合型ビンデシンとドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、ビンデシン1mgkg注入にてTIWで2週間かドキシル5mgkgにてBIWで2週間か、またはビンデシン1mgkg注入にてTIWで2週間ドキシル5mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図25、および重量変化率については図26を参照。ドキシルのみで処置した結果は、4動物中、4PRであった。組み合わせで処置した結果、動物においてPRは認められなかった。非抱合型ビンデシンはドキシル活性に拮抗する。実施例非抱合型DAVLBHとドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、ドキシル5mgkgにてBIWで2週間かDAVLBH075μmolkg注入にてTIWで2週間か、またはDAVLBH075μmolkg注入にてTIWで2週間ドキシル5mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図27、および重量変化率については図28を参照。ドキシルのみで処置した結果は、4動物中、4PRであった。組み合わせで処置した結果、動物においてPRは認められなかった。非抱合型DAVLBHはドキシル活性に拮抗する。実施例EC145とラパチニブとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かラパチニブ100mgkgにてBIDqd5で2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間ラパチニブ100mgkgにてBIDqd5で2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図54、および重量変化率については図55を参照。実施例EC145とアリムタとの組み合わせ療法ランダム化した、KB腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かアリムタ100mgkgにてqd5で2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間アリムタ100mgkgにてqd5で2週間のいずれかで処置した。全てのコホートに、研究の219日の期間、5MTHF320μgkgを経口経管栄養によって与えた。腫瘍の奏効については図56、および重量変化率については図57を参照。実施例EC145とトポテカンとの組み合わせ療法ランダム化した、IGROV1腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1452μmolkg注入にてTIWで2週間かトポテカン5mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1452μmolkg注入にてTIWで2週間トポテカン5mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図8、および重量変化率については図9を参照。実施例EC145とドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、IGROV1腫瘍を有するnunuマウスを、処置しないかあるいは、EC1452μmolkg注入にてTIWで2週間かドキシル4mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1452μmolkg注入にてTIWで2週間ドキシル4mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図42、および重量変化率については図43を参照。実施例EC145とドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、M109腫瘍を有するBalbcマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで2週間かドキシル4mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで2週間ドキシル4mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。EC145単独およびドキシルのみで処置した結果は、各々、5動物中、3治癒であった。組み合わせで処置した結果は、5動物中、5治癒であった。実施例EC145とドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、OV90腫瘍を有するmumuマウスを、処置しないかあるいは、EC1451μmolkg注入にてTIWで3週間かドキシル4mgkgにてBIWで3週間か、またはEC1451μmolkg注入にてTIWで3週間ドキシル4mgkgにてBIWで3週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図44、および重量変化率については図45を参照。実施例EC145とドキシルとの組み合わせ療法ランダム化した、L1210A腫瘍を有するDBAマウスを、処置しないかあるいは、EC1452μmolkg注入にてTIWで2週間かドキシル4mgkgにてBIWで2週間か、またはEC1452μmolkg注入にてTIWで2週間ドキシル4mgkgにてBIWで2週間のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図46、および重量変化率については図47を参照。化合物実施例材料EC145APIは、US7601332またはWO2011014821の記載に従ってか、あるいは以下に記載されるとおりに、製造される。他の物質、装置および機器は商業的供給源以下注射用水クエン酸三ナトリウム二水和物EMD1064320500クエン酸JTBaker012201マンニトールJTBaker255301アルゴン窒素フィルターPall12122管類バイアルWheaton223685W0082305mL20mmTubingTypeIGlassストッパー20mmS10F451443250GraywB240coating圧着BlueストッパーWest20mm443250S87JGraywB244coating圧着HelvoetPharma110009704Brown6028MilliQ水MilliporeDirectQ3UVSystemリン酸一ナトリウム一水和物Mallinckrodt7868リン酸水素二ナトリウム二水和物FisherS472500塩化ナトリウムMallinckrodt7581塩化カリウムFisherP330500クエン酸ナトリウム二水和物Aldrich398071スクロースSigmaS39291KG水酸化ナトリウムJTBaker327801塩酸EMDHX0603PS氷酢酸EMDAX00746酢酸トリエチルアミンFisher0488515N水酸化アンモニウムAcrosAC612570010アセトニトリルSigmaAldrich348514LHPLCカラムWatersSymmetryC1835μm46x75mmPNWAT066224ガードカラムWatersSymmetryC185μm39x20mmPNWAT054225を含むから得る。装置および機器HPLCWaters2487Dualλ吸光度検出器を備えたWatersAlliance2695HPLCPDA検出器を備えたAgilent1200pHメーターpH08Corning340オートクレーブHotpackSteamSterilizerPE5004オーブンVWR1370FMオーブンGruenbergdryheatoven天秤SartoriusR300S天秤SartoriusCP34001ポンプWatsonMarlow505SピペッタEppendorfRepeaterPlus50mLCombitipsを用いる凍結乾燥機FTSLyoStarIILyoManagerIIDataCollectionを備えている打栓機WestcapperNPW5005A018例えば、溶媒、試薬および保護基についての通常用いられる略語が、本明細書で用いられる。カルバモイルジスルフィド中間体を示すためにCDSIを用いる。実施例においてフラクションおよびサンプルの評価に用いたHPLCメソッドは以下を含むEC145CMCIP0001サンプル調製8MグアニジンHClを用いて約05mgmLまで物質を希釈する。カラムWatersXBridgeBEHC1835μm21x100mm移動相A500mM炭酸水素アンモニウムpH92B7525アセトニトリルメタノール注入量10μLUV検出280nmカラム温度50°Cサンプル温度5°CEC145CMCAM0001サンプル調製リン酸緩衝生理食塩水または11アセトニトリル水を用いて約1mgmLまで物質を希釈する。カラムWatersSymmetryC1835μm46x75mm移動相A10mMトリエチルアンモニウムアセテートpH75Bアセトニトリル注入量10μLUV検出280nmカラム温度25°Cサンプル温度5°C実施例EC119の製造EC119を、以下の通り、Fmocベースの固相化学を用いて合成する。第1カップリング2クロロトリチルクロリド樹脂をペプチド合成容器に加える。DMF中で膨張させる。DMFを用いて2回洗浄する。DCMDMF中の08当量のFmocCysOHを加える。2当量のDIPEAを加える。30分間撹拌する。メタノールを加え、10分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。DMFを用いて3回洗浄する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施してカップリングの完了を確認する。第2カップリングDMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmocAspOH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。153時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。第3カップリングDMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmocAspOH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。153時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。第4カップリングDMFを用いて洗浄する。2当量のFmocArgOH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。153時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。第5カップリングDMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmocAspOH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。153時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。第6カップリングDMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmocGluOtBu/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。01MHOBt/DMF中の6ピペラジンを加え、1020分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。第7カップリングDMFを用いて3回洗浄する。最小量のDMSO中の12当量のN10TFAPteOHを加える。12当量のHOBt/DMFを加える。12当量のPyBOP/DMFを加える。24当量のDIPEAを加える。35時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。DMFを用いて2回洗浄する。MTBEを用いて2回洗浄する。脱保護トリフルオロアセチル基の除去DMFを用いて2回洗浄する。2ヒドラジン/DMFを加え、5分間撹拌する。2ヒドラジン/DMFを加え、5分間撹拌する。2ヒドラジン/DMFを加え、5分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。室温にて減圧下において樹脂を乾燥させる。樹脂からの切り出し85TFA、25トリイソプロピルシラン、25水および10エタンジチオールを含むcleavingreagentを、フラスコに加える。該混合液を氷浴において冷却する。樹脂を加え、23時間室温にて反応させる。濾過し、濾液を集める。濾液を冷MTBEに加える。05°Cで30±10分間撹拌する。中程度の多孔質ガラスフィルターによって、沈殿した生成物を濾過する。該沈殿物を、冷MTBEを用いて3回洗浄する。室温で減圧下において生成物を乾燥させる。窒素下において20°Cで保管する。精製クルードなEC119を、プレパラティブHPLCにより、逆相C18カラムを用いて精製する。移動相は05NH4OAcおよび05NH4OAcACNである。40gのクルードなEC119を、15TFAに溶解させ、1μmのグラスファイバーフィルターにより濾過し、6インチカラムにロードする。画分を集め、HPLC分析のためにサンプリングする。収集直後に、窒素下において50AcOHを用いて、各画分のpHを34に調節して、生成物を沈殿させる。沈殿した生成物を遠心分離処理し、01AcOHで洗浄し、さらなる処理まで、28°Cで保管する。遠心分離処理中、該容器を窒素で覆いblankedwith窒素、酸化の可能性を低下させる。統合判断基準poolcriteriaは、純度≧98、異性体DArg4、DGlu2およびDAsp3≦025、他の不純物≦05である。該異性体DAsp5、DAsp6およびDCysは、PrepHPLCにより除去できず、合成過程において抑制すべきである。統合判断基準を満たす物質できるだけ早く凍結乾燥させる。最終生成物の純度は98以上である。純粋なEC119の全収率固相合成および精製を含むは、約40である。該生成物を、窒素下において琥珀色ガラス容器に詰め、20°Cで保管する。実施例A硫酸ビンブラスチンからデスアセチルビンブラスチンヒドラジドへの典型的な変換材料硫酸ビンブラスチンUSPFW90905gモルメタノール無水ヒドラジン無水FW32gmol脱イオン水酢酸エチルLCGCグレードトルエンLCGCグレード一塩基性リン酸ナトリウム≧990FW120gモル二塩基性リン酸ナトリウム≧990FW142gモル塩化ナトリウム試薬グレードFW584gモル硫酸ナトリウム無水5ノルボルネン2カルボン酸方法反応、抽出ワークアップおよび単離は、窒素下もしくはアルゴン雰囲気下において行われる。加圧フィルターを用いて、硫酸ナトリウムを除去し、生成物を採取する。クエンチおよび洗浄に用いた塩化ナトリウム溶液を、溶存酸素濃度が09ppm以下にまるまで、窒素もしくはアルゴンを用いてスパージする。硫酸ビンブラスチンおよび無水メタノールをアルゴンでパージした反応器に入れる。5ノルボルネン2カルボン酸および無水ヒドラジンを該反応器に加える。該混合液を撹拌し、固形物が溶解した後、該混合液を60°C前後まで加熱する。HPLC分析により、該反応が完了した後、冷却し、クエンチし、酢酸エチルに抽出する。乾燥させた後、生成物を酢酸エチルおよびトルエンから結晶化させる。該固形物を、室温にて終夜、減圧下において乾燥させる。緩衝NaClは100gNaCl、710730gNaH2PO4、440460gのNa2HPO4および90mLの水を含む。該溶液を、アルゴンもしくは窒素を用いてスパージする。典型的な単離収率は、理論上の最大値の5060である。BEC145プロセスの工程2および3工程2および工程3のプロセス材料デスアセチルビンブラスチンヒドラジドFW7689gmol205g267mmol混合炭酸塩FW3849gmol107g278mmolアセトニトリル適量qsトリエチルアミンFW1012gmol267g264mmolNa2PO47H2O4784gEC119299g286mmole05NHCl適量WFI適量方法このプロセスに用いられる水は注射用水であることに留意する。適切な容器をアルゴンでパージする。Charge205±03gのデスアセチルビンブラスチンヒドラジドを入れるこの充填量は効力が調整されており、すなわち、効力が900である場合、充填量は228gでありうる。107±02gの混合炭酸塩を充填する。800±30mLのアセトニトリルおよび267±011gのトリエチルアミンを充填する。アルゴン下において、1014°Cで2028時間、混合する。HPLCのためのサンプルを採取する。期待される結果は、CDSIヒドラジドの比が>251である。そうでない場合、アルゴン下において、1014°Cで24時間、混合を続け、再度サンプリングする。780820mLの水を、溶存酸素濃度が09ppm未満になるまでアルゴンでスパージする溶存酸素濃度を記録する。478±05gのリン酸水素二ナトリウム七水和物を脱酸素水中に溶解させる。適切な容器に、298±05gのEC119を加える。リン酸ナトリウム溶液をEC119に加え、アルゴン下において混合する。溶液のpHを測定し、必要に応じて、pHを05NHClで5862に調整する。緩衝されたEC119溶液を該反応混合液に加える。アルゴン下において、2025°Cで6075分間、混合する。HPLC用にサンプルを採取する。EC145CDSIの比が>251であれば、進める。そうでない場合、アルゴン下において2025°Cで混合を続け、再度サンプリングする。EC145CDSIの比が>251であれば、進める。そうでない場合、さらなる1gのEC119を加え、アルゴン下において2025°Cで30分間混合し、再度サンプリングする。69L71Lの25mMリン酸緩衝液185195mMNaCl、pH7275を、溶存酸素濃度が09ppm未満になるまでアルゴンを用いてスパージした水から製造する。この緩衝液を用いて該反応混合液を希釈する。該混合液がかすかな濁り以上を生じる場合、該生成物溶液を濾過する必要があるこの濾過は生成物をBiotageカラムにロードしながら行ってもよい。液体クロマトグラフィー精製Biotage150MC18カートリッジを用いる。このサイズのカートリッジは、通常記載される2倍の量の反応混合液に適合し得る。カラム調製a以下を用いてカラムをフラッシュする。i1213Lのアセトニトリルii1213Lの80アセトニトリルおよび20水iii1213Lの50アセトニトリルおよび50水iv1213Lの10アセトニトリルおよび90水精製25mMリン酸緩衝液NaClpH7375の製造溶存酸素含量が≦09ppmになるまで、アルゴンを用いて緩衝液をスパージする。緩衝生理食塩水中の41Lの10アセトニトリル緩衝生理食塩水中の13Lの16アセトニトリル、緩衝生理食塩水中の52Lの27アセトニトリルを製造する。移動相溶液の溶存酸素含量を確認する。溶存酸素含量が09ppm以上である場合、アルゴンもしくは窒素を用いて、溶存酸素濃度が≦09ppmになるまで、移動相をスパージする。2627Lの10アセトニトリル移動相でカラムをフラッシュする。カラムに生成物溶液をロードする。以下の順の移動相を用いて生成物を溶出するi1314Lの10アセトニトリル移動相ii13Lの16アセトニトリル移動相iii5152Lの27アセトニトリル移動相注インラインのuv検出器が有用である1519Lの27アセトニトリル移動相で開始して813Lの帯域幅で生成物が流れ出てくるはずである。画分評価iHPLCメソッドEC145CMCIP0001ii通過画分≧970EC145および不純物なし≧08ラン後のカラム処理カラムは一回再利用することができる。カラムを2回目のランに用いる場合は、iiivを実施する。i1213Lの11アセトニトリル水でカラムをフラッシュする。ii2022Lのアセトニトリルでカラムをフラッシュする。iiiカラム調製工程iiivを繰り返す。限外濾過適量の水を、溶存酸素濃度が09ppm未満になるまで、アルゴンまたは窒素を用いてスパージする。通過クロマトグラフィー画分を合わせて、等量のスパージした水で希釈する。1000の公称MWカットオフであるMillipore再生セルロース膜を用いて限外濾過装置を構築し、9Lの脱酸素水を用いてそれをすすぐ。生成物溶液の限外濾過を開始する。3050psiの背圧を維持する。残余量が2~3Lになるまで限外濾過を続ける。11~12Lの脱酸素水を加える。残余量が2~3Lになるまで限外濾過を続ける。11~12Lの脱酸素水を加える。残余量が2~3Lになるまで限外濾過を続ける。8~10Lの脱酸素水を加える。残余量が2Lになるまで限外濾過を続ける。限外濾過のエンドポイントは、GCおよび濃度ににより残余中のサンプルの分析することによって決定されなくてはならない。規格は、≦50μgのアセトニトリル/mgEC145である。達成されない場合、もう1サイクルの限外濾過を実施する。パッケージされた物質が6~12mgmLであるように、API溶液の濃度を調整しなければならない。限外濾過が完了した時点で、該装置を1リットルの水ですすぐ。よって、必要に応じて、限外濾過を続けるか、または水を加える。生成物溶液を限外濾過装置から外した時点で、限外濾過装置を1Lの脱酸素水ですすいで、生成物溶液を合わせる。すすぎ液を生成物溶液と合わせた後、この溶液を02ミクロンのアブソリュートフィルタによって濾過しなければならず、そして、この濾過物をパッケージ化する。単離された生成物の典型的な収率は、理論上の最大値の5060である。実施例凍結乾燥されたEC145総量22mLである2バイアルのEC145の水溶液を周囲温度で解凍し、4つの20mL凍結乾燥バイアルに移し入れた。該バイアルを、約15時間、冷凍庫に移した。LABCONCO凍結乾燥機を用いて凍結乾燥を行った72°Cまで予冷した後、サンプルをロードした。サンプルを、20°Cで~30分間、その後20°Cでさらに385時間、凍結乾燥させた。得られた綿毛状の淡黄色の固形物を、さらなるキャラクタリゼーションのために1つのバイアルに合わせた。製剤水性製剤14mgmLのEC145の濃度にてEC145を提供するように用いられうる製剤を以下に提供する。EC145の25mgボーラス投与を提供するために単一のバイアルを用いる。実施例pH74リン酸緩衝EC145製剤以下の製剤は、静脈内投与用のEC145製剤を、Flurotech商標でコーティングされたゴム栓を備えた使い捨ての透明ガラスバイアル中の20mLの水性で無菌の液剤pH74として提供するそれは不活性ガス下において凍結保存される。各バイアルは14mgmLのEC145を含む。該製剤の定量的組成は、以下の表に示される。単一のバイアルは、EC145の25mgのボーラス投与を提供するように用いられる。この製剤は、10mMリン酸緩衝液、pH74138mM塩化ナトリウム、および27mM塩化カリウムを提供する。EC145製剤成分実施例pH62クエン酸緩衝EC145製剤以下の製剤は、50mMクエン酸緩衝pH62EC145溶液である、液剤を提供する。EC145製剤成分凍結乾燥用の製剤実施例pH62クエン酸緩衝EC145製剤3マンニトール含有以下の製剤は、凍結乾燥および再構築に有用な増量剤として3マンニトールを含むpH62クエン酸緩衝EC145溶液である液剤を提供する。EC145製剤成分実施例pH62クエン酸緩衝EC145製剤4マンニトール1スクロース含有上記の3マンニトールについてと同一の製剤だが、80mgマンニトールおよび20mgスクロースを含む。実施例プラセボのpH62クエン酸緩衝製剤3マンニトール含有以下の製剤は、凍結乾燥および再構築に有用な増量剤として3マンニトールを含むpH62クエン酸緩衝溶液である、プラセボ液剤を提供する。プラセボ生成物成分実施例凍結乾燥したEC145およびプラセボ医薬組成物の製造3マンニトールを含むEC145バイアル、4マンニトール1スクロースを含むEC145バイアル、およびプラセボバイアルを用いて、凍結乾燥サイクルを行った。プローブをEC145液剤バイアルおよびプラセボバイアル内に設置し、サイクルの間における溶液温度を記録した。最終生成物を空気に曝露させる前に、凍結乾燥機中のバイアルの栓を閉めた状態で、該サイクルの全てをアルゴンで充填し戻した。栓を閉めた直後に、該バイアルを圧着し、ラベルする。様々なパラメーターの多くの凍結乾燥の実施において、3マンニトールを含むバイアルと4マンニトール1スクロースを含むバイアルの間に明らかな差違は見うけられなかった。実施例製剤プロセスの説明大きなフラスコを過剰量のWFIで充填し、不活性ガスで30分間スパージし、酸素含量を<10ppmまで減らす。製剤を開始する前に、工程内試験を用いて酸素含量を確認する。製剤プロセス全体を通して、製剤溶液上において一定の陽圧不活性ガスブランケットを維持した。凍結したEC145原体溶液を冷凍庫から取り出し、20°C25°Cに温度制御された循環水浴において解凍する。解凍されたAPI溶液を、製剤化するAPI溶液の量を決定するために風袋の重量を測定した、不活性ガスでパージした容器に加えた。溶液中の密度およびEC145濃度に基づいて、風袋重量を測定した容器に加えた溶液の重量を用いて、14mgEC145mLで満たすために利用できる総最終溶液を決定する。撹拌子を有する容器を重量測定し、最終充填量のWFIの総量の625で充填する。マンニトールを加えて、3マンニトールの最終濃度にする。クエン酸ナトリウムを該容器に加えた後、スパージしたWFIですすぐ。クエン酸を該容器に加えた後、スパージしたWFIですすぐ。スパージした溶液を、全てのクエン酸が溶解するまで混合する。pHメーターをpH4および7の緩衝標準液bufferstandardを用いて標準化して、溶液のpHを測定する。該pHが6062でない場合、pHを、10Mクエン酸または10Mクエン酸ナトリウムを用いて調整する。EC145を遮光するために容器をホイルで覆う。EC145原体溶液を、撹拌および不活性ガスでスパージしながら該製剤化容器に加える。該原体含有容器を、WFI溶液を用いて2回すすぐ。該混合液を、視覚的に均一な混合液が得られるまで、スパージしながら撹拌する。最終目標製剤の重量を測定し、該溶液を目標重量になるまでWFIで充填する。該溶液を、蠕動ポンプを用いて、022ミクロンの無菌フィルター予め湿らせ、バブルポイント試験を行ったによって濾過する。濾過プロセスの間中ずっと、受け取り容器を不活性ガスでパージし続ける。濾過後、該プロセスの間ずっと効率的な濾過が維持されることを確実なものとするために、バブルポイント試験を繰り返す。充填ヘッドfillheadを、203gのEC145製剤溶液を各バイアルに供給するようにキャリブレーションする。充填プロセスの間、充填量を常にチェックする。充填プロセスの間、栓をバイアルの中間まで入れる。凍結乾燥トレーにおいて、熱電対を適当なバイアル中に設置し、該トレーを、規定のサイクルにより凍結乾燥させる。実施例凍結乾燥サイクル上記の3マンニトールを含むpH62クエン酸緩衝EC145溶液を用いた以下の凍結乾燥サイクルによって、良好なケーク状である凍結乾燥されたEC145製剤が得られるそれは、水中で容易に再構成し、高いAPI純度を保持する。バイアルを、アルゴンでスパージし、2mLのEC145製剤を充填し、半分入れた位置においてsplitskirt凍結乾燥ストッパーで栓をする。トレーを満たして栓をしたらすぐに、それを5°Cにて凍結乾燥機に設置する。1凍結乾燥機棚を5°Cまで予め冷却する。2満たしたトレーを予め冷却した棚にロードする。3ロードが完了したら凍結乾燥サイクルを開始する。4棚温度を5°Cにて3060分間保持する。別法として、棚を50°C~5°Cまで予め冷却することで、満たされたトレーを予め冷却する時間を減らすことができる工程4は必要ない場合もある。5棚温度を50°Cまで迅速に勾配させる。6該棚温度を50°Cにて60~360分間保持する。750~150mTorrまでチャンバー圧を下げる。8該棚温度を50°Cにて180~1740分間保持する。9該棚温度を73分間にわたって37°Cまで勾配させる。10該棚温度を37°Cにて60~720分間保持する。11該棚温度を150分間にわたって20°Cまで勾配させる。12該棚温度を20°Cにて60~360分間保持する。13棚温度を60~360分かけて20°C~30°Cまで勾配させる。14棚温度を20°C~30°Cにて60~600分間保持する。15チャンバーを、アルゴンまたは窒素を用いて125psiaまで充填し戻す。16棚を畳崩す。17濾過空気を用いて大気圧まで充填し戻す。18凍結乾燥機から取り出す。上記の凍結乾燥サイクルの特定の実施例最初に5°Cで30分間冷却することを含むが、以下のとおり要約形式で示されるその後、バイアルの蓋をして、各バイアル中の良好なケーク状の最終生成物が得られる。本発明の特定の実施態様が上記に記載およびまたは例示されているが、それらの大きな変形および改変が可能であることが意図される。従って、本発明は本明細書に記載およびまたは例示された特定の実施態様に限定されるものではない。