尿路上皮透過性の亢進と関連する状態を有する対象を処置するための方法であって、尿路上皮透過性を低下させるのに有効な単位用量のHBEGFを含む組成物を、滴下注入により該対象の尿路上皮に送達する段階を含む、方法。前記状態が、カリウム感受性試験における感受性を特徴とする、請求項1記載の方法。前記状態が間質性膀胱炎である、請求項1記載の方法。前記HBEGFが、SEQIDNO2を有するヒトHBEGFである、請求項1記載の方法。前記HBEGFを50mg~200mgの単位用量で送達する、請求項1記載の方法。前記組成物が水性ビヒクルを含む、請求項1記載の方法。前記組成物が10mL~100mLの体積を有する、請求項6記載の方法。前記組成物が、50~200mgの単位用量のHBEGFと、25~75mLの体積を有する水性ビヒクルとを含む、請求項1記載の方法。それを必要とする対象において尿路上皮の透過性を低下させるのに有効な単位用量のHBEGFと、10mL~100mLの範囲の体積を有する水性ビヒクルとを含む、薬学的組成物。前記水性ビヒクルがリン酸緩衝生理食塩水である、請求項9記載の薬学的組成物。前記HBEGFがヒトHBEGFである、請求項9記載の薬学的組成物。50mg~200mgのヒトHBEGFと、体積25mL~75mLの水性ビヒクルとを含む、請求項10記載の薬学的組成物。異常な尿路上皮透過性と関連する状態を有する対象を処置するのに有用なキットであって、膀胱への滴下注入により尿路上皮透過性を低下させるのに有効な単位用量のHBEGFと、該状態を処置するためのその使用説明書とを含む、キット。詳細な説明本開示は、尿路上皮損傷を特徴とする医学的状態または障害を呈する対象を処置する手段としての、膀胱および他の組織の尿路上皮の肥厚を促進するため、および/またはその透過性を低下させるための、ヘパリン結合上皮成長因子様成長因子HBEGFの使用に関する。そのような状態は、主に、損傷を受けた尿路上皮、びらんを有した尿路上皮、または炎症を起こした尿路上皮と関連する状態を含み、とりわけ、尿路上皮透過性の亢進と関連する状態を含む。HBEGFタンパク質は、HBEGF活性を有しかつSEQIDNO1の少なくとも82~148アミノ酸を含むタンパク質種、または1個、2個もしくは3個のアミノ酸付加、保存的アミノ酸置換などの置換もしくは欠失を組み込むその機能的等価物であり、かつ、HBEGF活性を保持する天然に存在するHBEGF変異体を含む。特定のタンパク質のHBEGF活性は、例えば、タンパク質が、Balbc3T3細胞を用いた細胞増殖アッセイ法において陽性を示す場合に確認される。態様において、HBEGFタンパク質は、SEQIDNO1の77~148アミノ酸、または73~148アミノ酸、または63~148アミノ酸を含む。特定の好ましい態様において、HBEGFタンパク質は、74~148アミノ酸を含むヒトHBEGFであるSEQIDNO2。このHBEGF種は、ヒトにおいて主要な内在性の種であると考えられている。HBEGF活性を有するヒトHBEGFの他の微小不均一形態の任意もまた、本開示において使用され得ることが、認識されると考えられる。これらの形態のHBEGF活性を有する変異体もまた有用であり、該変異体は、1個、2個、または3個、またはそれより多いアミノ酸の付加、欠失、または置換を組み込み、置換は、望ましくは保存的アミノ酸置換であり、かつ、付加および欠失は、望ましくはN末端および/またはC末端の付加または欠失である。変異HBEGFタンパク質はまた、望ましくは、ヘパリン結合活性を保持する。HBEGF産物は、U937ATCCCRL1593を含む細胞株などの天然源から抽出することができ、かつ化学的に合成することができるが、好ましくは、米国特許第5811393号においてより詳細に記載されているとおり、遺伝子工学で作製されて適したプロモーターからHBEGFをコードする遺伝子を発現する宿主生物を培養することにより、組換え産物として産生される。HBEGFはまた、現在、細菌大腸菌Ecoli発現の組換え産物として市販されている。代替としてでは、HBEGFは、真核生物宿主、例えば、酵母、糸状菌、または、CHOもしくはCOSなどの哺乳動物細胞において産生され、そのため、発現産物が、天然タンパク質などで、とりわけ75および85残基でグリコシル化されている。HBEGFが共有結合または物理的会合のいずれかで、任意の意図された目的に有用な担体分子と結合しているタンパク質結合体として、HBEGFタンパク質が提供されかつ使用され得ることが、さらに認識されると考えられる。担体分子は、HBEGFの二量体形態をもたらすIgGのFc領域、または、活性薬物の放出を延長させるかもしくは緩徐にするのに有用なポリエチレングリコール、血清アルブミン、アミロースなどのようなポリマー、または、状態を処置する段階において実用性を有する別のタンパク質もしくは分子であってもよい。HBEGFは、尿路上皮のびらんもしくは炎症などの、尿路上皮の菲薄化として現れるおよび/またはその亢進した透過性において現れる、尿路上皮に対する損傷を特徴とするかまたは該損傷と関連する医学的状態を呈する対象を処置するのに有用である。尿路上皮は、腎盂、尿管、膀胱、および尿道の一部を含む、尿路の大部分を裏打ちし、かつ、下にある組織を、Kなどの可溶性刺激物を含む有害な尿成分に対して保護し、他方でまた、伸展して尿量の圧力に適応する、組織層である。HBEGFでの処置から恩恵を受けると考えられる対象は、患者を間質性膀胱炎および関連した膀胱障害と診断するために確立された試験を用いて明らかにすることができる。膀胱鏡検査により、泌尿器科医は、膀胱を調べ、かつ多数の試験を実施することが可能であり、それは泌尿器科学において標準的な検査である。細管を、尿道を介して膀胱中に挿入する。細管は二つまたはそれより多いチャンネルを有し、一つは、膀胱の内部の目視検査を可能にする内視鏡を保持し、かつ残りは、膀胱中への滴下注入のための液体を保持する。膀胱鏡検査は、局所麻酔を使用するが水圧拡張術hydrodistension膀胱を伸展させるを伴わずに医院で、または、全身麻酔もしくは脊髄麻酔の下で水圧拡張術と共に診療所で、のいずかで行うことができる。局所麻酔を伴う医院での膀胱鏡検査は、腫瘍、結石などの、症候の他の原因の可能性を排除するための検査である。膀胱鏡検査によりまた、ハナー潰瘍/病変の可能性がある膀胱壁の任意の瘢痕化または菲薄化を検出することができ、かつ、約90のIC患者において見られる極めて小さい点状出血であるグロメリュレーションglomerulationを検出することができる。全身麻酔または脊髄麻酔の下での膀胱鏡検査は、ICまたは関連した尿路上皮菲薄化が疑われる場合に、膀胱を2回液体で満たす水圧拡張術を実施するために行い、最大能力への1回目は麻酔の下で膀胱能力を評価するためであり、より少ない2回目は膀胱壁を視診するためである。ハナー病変は、典型的に、中心瘢痕に向かって放射状に広がる小血管を有する、限局性の赤くなった粘膜領域として、繊維素沈着またはこの領域に付着した凝塊を伴って存在する。この部位は、増大する膀胱拡張と共に断裂し、滝様式の病変および粘膜縁からの血液の点状出血状滲出を伴う。わずかに水疱性の水腫が、変動する末梢性伸展と共に拡張後に発生する。さらに、膀胱生検を実施してもよい。これは、膀胱中のいくつかの異なる部位において、排尿筋からを含む膀胱壁における様々なレベルから、少なくとも3個の組織の小さな試料を取得する段階を含む。これらの試料を次に、病理学者により顕微鏡で検査すると、膀胱壁中の排尿筋において肥満細胞の増加が明らかになる可能性がある。肥満細胞は、身体組織中のアレルギーおよび炎症性反応において役割を果たす。肥満細胞は、脱顆粒し、ヒスタミンを放出することができる。肥満細胞数はしばしば、IC患者において、他の膀胱疾患を有する患者におけるよりも高い。膀胱生検はまた、病理学者により尿路上皮の厚さを測定するために検査することができる。対象候補者はまた、下記に説明するとおり、漏出性膀胱、すなわち、滴下注入したカリウムに対して感受性を許容する損傷を有する膀胱を持つ対象候補者を同定するために、カリウム感受性試験を用いて評価することもできる。標的とすることができ、かつHBEGFを用いて処置することができる疾患は、多種多様の微生物ウイルス、細菌、真菌が特定の上皮細胞の特異的な特徴に結合する表面構造を有する、上皮を冒す感染性疾患を含む。一つの一般的な感染性疾患は、尿路感染症UTIである。UTIは、すべての女性のおよそ半数をその生涯の間に苦しめ、かつこれらの女性の約25は、再発性UTIを患うと考えられる。これらの感染症の大多数は、尿路病原性大腸菌によるものである。しかしながら、UTIはまた、医療の場においても発症し得、かつそのような感染症は、より多い頻度の大腸菌でない細菌により引き起こされる。尿路上皮に影響を及ぼす別の状態は、UTIに類似した症候頻度、切迫感、圧迫、および/または疼痛を有する状態である、間質性膀胱炎ICである。しかしながら、尿の培養は陰性である。膀胱の水圧拡張術の間に、小さな点状出血グロメリュレーションとしても知られるが、膀胱全体に渡って頻繁に見出される。特徴的な滝状出血作用について公知である、より大きなハナー潰瘍は、より大きな領域の膀胱壁菲薄化および/または外傷を示す。ICの原因は、現在不明であるが、遺伝的、外傷性傷害化学物質への曝露の結果、感染症、または自己免疫疾患であり得ると示唆する人もいる。間質性膀胱炎という用語は、疼痛性膀胱症候群PBS、膀胱疼痛症候群BPS、および過敏性膀胱症候群HBSなどの他の用語と互換的に使用される。従って、HBEGFは、透過性膀胱上皮などの関連し損傷を受けた膀胱尿路上皮を有する尿路感染症、および透過性膀胱上皮などの関連し損傷を受けた膀胱尿路上皮を有する間質性膀胱炎、ならびにハナー病変/潰瘍を含むがそれらに限定されない、損傷を受けた尿路上皮、とりわけ損傷を受けた膀胱尿路上皮を特徴とする状態、ならびに、出血性膀胱炎、放射線誘導性膀胱炎、急性細菌性膀胱炎、放射線膀胱炎、慢性骨盤疼痛、尿道症候群、過活動膀胱および前立腺炎を含む関連した状態を呈する対象を処置するのに有用である。関連した状態は、3KCl溶液を対象の膀胱中に滴下注入するいわゆるカリウム感受性試験PSTを用いて、所定の対象において明らかにすることができる。疼痛または切迫感の感覚を含む応答は、対象が、透過性の亢進をもたらす損傷を受けた尿路上皮を有し、かつ、本方法に従う処置についての候補者であることを示す。その上、膀胱鏡検査または生検のいずれかにより認識できる膀胱裏打ちの損傷を呈する対象もまた、本処置についての候補者である。一つの態様において、処置のための対象は、例えば、2002年4月23日に刊行された米国特許第6376197号においてKeayらにより同定された抗増殖性因子APFの実質的に正常な尿レベルを呈する対象である。別の態様において、処置のための対象は、APFの上昇した尿レベルを呈する対象である。関連した態様において、本HBEGF組成物での処置のために選択される対象は、内在性APFレベルについて評価されず、かつHBEGF投与は、患者の動員においてこの段階無しで進行する。対象は、所定の状態にとって最も適切であり、かつ望ましい効果のために薬物を送達する投薬レジメンを用いて処置される。望ましい効果は、ラムノースなどの、膀胱中に保持されるべき任意のマーカーの血液レベルの低下として明らかにすることができる。あるいは、望ましい効果は、カリウム感受性試験を用いて測定した場合のカリウムに対する感受性における処置後の低下として、または、膀胱鏡検査により、もしくは生検組織として組織学的に検査した場合に見られた膀胱壁の外見および生理機能における改善として、確立することができる。または、望ましい効果は、患者が経験した症状の軽減または緩和として明らかにされうる。適切にはおよび好ましい態様において、対象は、膀胱内滴下注入によって薬物を投与することにより、すなわち、カテーテルを用いて膀胱中に直接薬を送達することにより、処置される。膀胱中への送達のために、HBEGFは、望ましくは水溶液において提供される。膀胱が適応することができる体積に限界があること、および従って、滴下注入により所定の対象に投与することができる薬物溶液の体積に限界があることが、認識されるべきである。ヒトの膀胱について、そのような体積は、典型的に10mL~約100mLの範囲にあり、より望ましくは20mL~約75mLの範囲にあり、かつ適切には40~60mLの範囲にある。範囲の上限100mLでは、対象は、望ましい処置期間に渡って溶液を保持するのが困難であると考えられる。範囲の下限10mLでは、カテーテルを通して十分な薬物を押し出すのに必要な体積に到達しない可能性がある。最も望ましくは、薬物溶液の体積は、膀胱裏打ち全体を薬物に浸す/曝露するのに少なくとも十分である。使用において、薬物溶液は、滴下注入され、かつ、排尿前に少なくとも約30分および望ましくはより長い期間、患者により保持される。2~6週間に渡って週2回、その後、さらに4~8週間に渡って週1回の減少した維持レジメンなどの、反復処置が行われてもよい。処置は、疼痛、または切迫感、または頻度などの症候の少なくとも一つが鎮静または解決するまで反復されるべきである。これらの症候の低減は通常、ベースラインでおよび処置中にスコアを確立し、そのため経過を判断することができるオレアリーサント指標OlearySantIndexを用いて、経験的に測定される。使用のために、HBEGFは従って、望ましくは、例えば生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水PBSをビヒクルとして使用し、水溶液として製剤化される。HBEGFは、望ましくは、少なくとも約5mgから、選択されるビヒクルにおけるHBEGFの溶解度により制限される最大値までの範囲にある、滴下注入1回当たりの単位用量で提供される。適切には、HBEGFは、滴下注入1回当たり10mg~1000mgの範囲である単位用量で投与される。態様において、滴下注入1回当たりのHBEGFの単位用量は、100mgを含む、20mg~800mg、30mg~600mg、40mg~400mg、50mg~200mg、75mg~125mg、90mg~110mgである。従って、HBEGFは、約10mL~100mL、20mL~50mLの範囲、例えば、15mL、20mL、25mL、30mL、35mL、40mL、45mL、または50mLの体積で、生理食塩水またはPBSなどの水性ビヒクル中にこれらの単位用量のHBEGFを含む、溶液として、製剤化することができる。特定の態様において、HBEGF製剤は、20mLPBS中に100mgHBEGFの単位用量を含む。本開示は従って、膀胱内滴下注入により膀胱炎および関連した状態を処置するのに有効な単位用量のHBEGFを含む、組成物を提供する。そのような組成物はまた、その後の、投与に先立つ希釈または分画のために、二つまたはそれより多い単位用量のHBEGFを含む、多用量製剤として提供できることが認識されると考えられる。さらに、本開示はまた、損傷を受けた尿路上皮と関連する状態を呈する対象の処置における使用のためのキットを含むキットを提供し、該キットは、1そのような処置に有効な単位用量のHBEGFと、2任意で、HBEGFの再構成のための水性ビヒクルと、3状態を処置するためのその使用説明書とを含む。キットにおいて、HBEGFは、バイアル、アンプルなどのような任意の適した滅菌容器内で提供することができる。HBEGF組成物で処置される対象はまた、標的疾患およびその症候を制御するのに有用な他の薬物および剤との組み合わせで処置できることが認識されると考えられる。他の有用な薬物は、以下を含む。BCGカルメットゲラン桿菌BacillusCalmetteGuerin、元来結核症に対して保護を提供するために使用されるワクチンが、しばらくの間、様々なタイプの膀胱癌を処置するために使用されている。コンドロイチンスルファート、Uracyst登録商標20およびGepan登録商標Instill02の商品名で、様々な強度で入手可能である。コルチコステロイドもまた、単独またはカクテルにおいてのいずれかで、膀胱内で使用することができる。クロモグリク酸二ナトリウムは、肥満細胞を阻害する物質である。DMSOジメチルスルホキシド。リドカイン局所麻酔薬、任意で、炭酸水素ナトリウム単独と共にリドカインをアルカリ化するためまたは他の薬物との組み合わせにおいて。ペントサンポリスルファートナトリウム。塩化オキシブチニン。オキシクロロセンナトリウムChlorpactin登録商標、例えば、02の濃度において。ヒアルロン酸ナトリウムまたはヒアルロナン、ヒアルロン酸とも呼ばれる。以下の非限定的な実施例は、本開示の例証となる。以下に続く実施例において、HBEGFは、酵母宿主ピキアパストリスPichiapastorisにおいて組換え分泌タンパク質として産生されるHBEGFの75残基の可溶形態である、ヒトHBEGFである。培養上清を遠心分離により採取し、濾過し、かつ、陽イオン交換クロマトグラフィーにより、続いて疎水性相互作用クロマトグラフィーにより精製した。結果として生じたタンパク質を、限外濾過/ダイアフィルトレーションし、続いてイオン交換クロマトグラフィーを行った。最終産物を、150mM塩化ナトリウム、20mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH60において製剤化し、4°Cで保存した。実施例1-HBEGFはインビボで尿路上皮細胞増殖を促進するインビボでの尿路上皮細胞増殖に対するHBEGFの効果を検討した。結果を図1に示す。雌の5~8週齢のCBAJマウスを、気化器により送達した2~3のイソフルランで麻酔し、30GX12の針に取り付けたポリエチレンカテーテルID028mmOD061mmでカテーテル処置した。HBEGF10mgkgまたはPBSを、注入ポンプを介して滴下注入した30秒に渡って膀胱1つ当たり50ul。尿道をコロジオンで閉塞することにより、薬物を膀胱に保持した。2時間後、コロジオンを除去し、麻酔を中断した。7日後に膀胱を採取し、6mmの切片膀胱1つ当たり4個の四分円をHEで染色して、盲検様式で評定した。図1、上以下の採点システムを用いて、尿路上皮増殖を評価した最大値16:1=正常-無傷の多層尿路上皮、細胞内マトリクス上に位置する2~3細胞の層の厚さ;2=辺縁の変化-尿路上皮細胞層の最小の肥厚、3=軽度から中等度の変化-軽度だが明らかな過剰上皮形成hyperepithelialization;4=重度から非常に重度の変化-全体に過剰上皮形成した尿路上皮層。図1、下尿路上皮の厚さを、ステージマイクロメーターで測定した膀胱1つ当たり12回の測定。示したデータは、3件の独立した研究からプールした。従って、図1に示すとおり、正常マウスへの10mgkgHBEGFの膀胱内投与は、盲検組織採点およびマイクロメーター測定により評価した場合、膀胱尿路上皮の検出可能な増殖をもたらした。正常マウスにおいて1mgkg未満または同等の用量では、効果が見られなかった。実施例2-HBEGFはインビボで損傷を受けた膀胱尿路上皮の透過性を低下させた5週齢の雌のCBAJマウスを、気化器により送達した23イソフルランで麻酔し、30Gx12の針に取り付けたポリエチレンカテーテルID028mmOD061mmでカテーテル処置した。2酢酸HAcへの1時間の曝露により、膀胱損傷を誘導した。膀胱をPBSで洗浄し、マウスを05~1時間休息させた。その後、マウスは、HBEGF175mgkgまたはPBSでの処置2時間保持を毎日受けた。HBEGFを、150mM塩化ナトリウム、20mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH60において製剤化した。それをカテーテルにより膀胱内に送達した上記参照。尿道をコロジオンで閉塞することにより、薬物を膀胱に保持し、コロジオンは2時間後に除去した。酸処置後48時間で膀胱を採取し、6mmの切片膀胱1つ当たり4個の四分円をHEで染色して、盲検様式で評定した。以下の採点システムを用いて、尿路上皮増殖を評価した最大値16:0=過剰に再上皮形成したhyperreepithelized尿路上皮;1=正常-無傷の多層尿路上皮、細胞内マトリクス上に位置する2~3細胞の層の厚さ;2=軽度の傷害-尿路上皮細胞の表面層のわずかな脱落sloughingoff;3=中等度の傷害-尿路上皮の上層の損失;4=重度の傷害-尿路上皮または上皮層の重度に歪んだ部分の完全な露出。採取の30分前に、膀胱に50ulのフルオレセインナトリウムNaF、50mgmlを注入した。心臓穿刺により血液を収集し、血漿のフルオレセインをデグルクロニダーゼdeglucuronidaseアッセイ法において検出した。図2は、以下のとおりの4個の動物群からのデータを要約する。1PBSのみで処置した対照動物酸による損傷無し。2酸による損傷の1時間後に屠殺した動物。3酸による損傷に曝露し、かつ2回の用量のHBEGFで処置し、かつ48時間で屠殺した動物。4酸による損傷に曝露し、かつ2回の用量のPBSで処置し、かつ48時間で屠殺した動物。図2において、上のグラフは、組織学的傷害スコアを示す。酸処置が1時間で高度の損傷を誘導し、それは対照PBSで処置した動物において48時間までに低減されることが明らかになる。これは、自然発生的な膀胱の再上皮形成治癒に相当する。HBEGFでの処置は、追加的な、統計的に有意の、回復を促進する効果を有する。図2の下のパネルにより、インビボ透過性の測定が明らかになる。動物は、フルオレセインナトリウムの膀胱内滴下注入を受け、膀胱が漏出性の場合、血漿中に検出可能な蛍光を生じる。データは、酸処置後1時間で透過性に非常に大きな増加を示し、それはPBSで処置した動物において48時間までに低下する。HBEGFでの処置は、追加的な、統計的に有意の、透過性を低下させる効果を有する。SEQIDNO1ヒトHBEGF前駆体SEQIDNO2ヒトHBEGF種本開示を、好ましい実施例であると現在考えられるものに関して説明してきたが、本開示は、開示された実施例に限定されないことが理解されるべきである。反対に、本開示は、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に含まれる種々の改変および等価の配列に及ぶように意図される。すべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が、全体として参照により組み入れられるように具体的にかつ個別に指示されるのと同一の程度で、全体として参照により本明細書に組み入れられる。