"次の一般式I、式中、R1は水素、C1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキルアルキルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、又はアラルキルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。を表し、R2は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリールN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。、アラルキルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、ヘテロアリールアルキルヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、シクロアルキルアルキルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、C2-6アルケニル、アリールアルケニルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。、ヘテロアリールアルケニルヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。、シクロアルキルアルケニルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキルシクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、又はシクロアルケニルアルケニルシクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。を表し、R3及びR4は一緒になって、-O-CHR6m-O-又は-O-CHR6m-NR7-を形成する。ここで、R6は水素又はC1-3アルキルを表し、R7は水素、C1-6アルキル、又はC1-6アルカノイルを表し、そしてmは1、2又は3を表す。R5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルカノイルオキシを表し、XはO又はCH2を表し、AはCH2又はC=Oを表し、そして、BはC=O又は結合手を表す。但し、AがC=Oの場合は、Bは結合手である。また、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6。、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルアルキルの炭素原子数は1~3。、メチレンジオキシ及びNR8R9から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR8及びR9は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6。を表すか、又はR8とR9が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、そして、R2のC1-6アルキルはC1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6。及びハロゲンから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。AがC=Oで、Bが結合手である請求項1記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。XがOである請求項1又は2記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。R3及びR4が一緒になって、-O-CHR6m-O-を形成する請求項1~3のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。R6が水素である請求項4に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。R5が水素又はヒドロキシである請求項1~5のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。請求項1~6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。請求項1~6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1~6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。請求項1~6のいずれか1項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法。本発明の目的は下記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。即ち、本発明は、次の一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。式中、R1は水素、C1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、シクロアルキルアルキルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、又はアラルキルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。を表し、R2は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ヘテロアリールN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。、アラルキルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、ヘテロアリールアルキルヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、シクロアルキルアルキルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、C2-6アルケニル、アリールアルケニルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。、ヘテロアリールアルケニルヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。、シクロアルキルアルケニルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。、C4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキルシクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。、又はシクロアルケニルアルケニルシクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。を表し、R3及びR4は一緒になって、-O-CHR6m-O-又は-O-CHR6m-NR7-を形成する。ここで、R6は水素又はC1-3アルキルを表し、R7は水素、C1-6アルキル、又はC1-6アルカノイルを表し、そしてmは1、2又は3を表す。R5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルカノイルオキシを表し、XはO又はCH2を表し、AはCH2又はC=Oを表し、そして、BはC=O又は結合手を表す。但し、AがC=Oの場合は、Bは結合手である。また、R1のアラルキルのアリール部分、R2のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6。、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルアルキルの炭素原子数は1~3。、メチレンジオキシ及びNR8R9から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、ここでR8及びR9は各々独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロルキル、C1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6。を表すか、又はR8とR9が、それらが結合するN原子と一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員の環を形成しても良く、そして、R2のC1-6アルキルはC1-6アルコキシ、C6-10アリールオキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6。及びハロゲンから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。また、本発明は、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。また、本発明は、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。更にまた、本発明は、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。次に本発明をさらに詳しく説明する。上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。1AがC=Oで、Bが結合手である上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。2XがOである上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又は上記1記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。3R3及びR4が一緒になって、-O-CHR6m-O-を形成する上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又は上記1又は2記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。4R6が水素である上記3記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。5R5が水素又はヒドロキシである上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又は上記1~4記載のモルヒナン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される酸付加塩。上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩において、C1-6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルとしては、クロロメチル、フルオロメチル、2-フルオロエチル又はトリフルオロメチル等が挙げられる。C2-6アルケニルとしては、2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。シクロアルキルアルキルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3-6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。アラルキルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。C3-6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。C6-10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。ヘテロアリールN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含む。としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等が挙げられる。ヘテロアリールアルキルヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。としては、ピリジン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、イミダゾール-2-イルメチル、イミダゾール-4-イルメチル、イミダゾール-5-イルメチル、チアゾール-2-イルメチル、チアゾール-4-イルメチル又はチアゾール-5-イルメチル等が挙げられる。アリールアルケニルアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。としては、フェニル又はナフチル等で置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。ヘテロアリールアルケニルヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。としてはピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。シクロアルキルアルケニルシクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3-6シクロアルキルで置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。C4-6シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルシクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~3。としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。シクロアルケニルアルケニルシクロアルケニル部分の炭素原子数は4~6で、アルケニル部分の炭素原子数は2~6。としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニルが挙げられる。C1-3アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。C1-6アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。C1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。C1-6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。アルコキシカルボニルアルコキシ部分の炭素原子数は1~6としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。フェニルアルキルアルキルの炭素原子数は1~3。としては、ベンジル等が挙げられる。C6-10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。そして、R8とR9とN原子が一緒になって、さらにN、O、Sから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い4~7員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。次に、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法を次に示す。I上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって-O-CHR6m-O-、R5=水素又はC1-6アルコキシの場合:式中、Halはハロゲンを表し、R50は、水素又はC1-6アルコキシを表し、R2,R6及びmは前記と同じ。1化合物cの合成テトラヒドロフランTHFやN,N-ジメチルホルムアミドDMF等の溶媒中、n-ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に化合物aに化合物bで表わされるアミンを反応させることにより、化合物cを得ることができる。アミンbは試薬兼溶媒としても用いることができる。尚、化合物aは公知の方法Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,121など及びそれらに準じる方法により合成することができる。2化合物eの合成化合物eは以下の二通りの方法いずれかによって合成することができる。方法A:t-ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物cにカリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物eを得ることができる。反応は室温~使用する溶媒の還流温度で行われ、80°C以上の温度が好ましい。また、溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテル及びt-ブタノールが好ましい。方法B:THF中、還流温度で化合物cに水素化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物dへと誘導し、続いてこの化合物にt-ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中、80°C以上の温度でカリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物eを得ることができる。3本発明化合物gの合成THFやDMF等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に化合物eに化合物fで表わされるハロゲン化物を反応させることにより、本発明化合物gを得ることができる。反応は高希釈条件下で行うのが好ましい。II上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって-O-CHR6m-O-、R5=ヒドロキシ又はC1-6アルカノオキシの場合:式中、R51はC1-6アルカノオキシを表し、R2、R6及びmは前記と同じ。一般式Iで表されるモルヒナン誘導体においてR5がヒドロキシル基である本発明化合物hは、ジクロロメタン等の溶媒中、R50がC1-6アルコキシである本発明化合物gに三臭化ホウ素等を作用させることにより合成することができる。また、一般式IにおいてR5がC1-6アルカノオキシである本発明化合物iは、本発明化合物hにアシル化剤を反応させることにより合成することができる。III上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体で、R1=シクロプロピルメチル以外のR1、X=O、A=CO、B=結合手、R3とR4とが一緒になって-O-CHR6m-O-、R5=水素又はC1-6アルコキシの場合:上記の化合物は方法C~Eのいずれかの方法によって合成することができる。C法式中、R50は、水素又はC1-6アルコキシを表し、R2,R6及びmは前記と同じ。1第一工程化合物eから化合物jへの変換は、公知の脱N-アルキル化法Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,6302などを用いて行うことができる。2第二工程化合物jから化合物kへの変換は、通常のN-アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。3第三工程及び第四工程本発明化合物mは、上記製造法Iにおける本発明化合物gの合成工程で示した方法により合成することができる。また、本発明化合物nは、上記製造法IIにおける本発明化合物hの合成工程で示した方法により合成することができる。D法式中、R50は、水素又はC1-6アルコキシを表し、R2,R6及びmは前記と同じ。1第一工程本発明化合物oは、上記製造法IIIのC法における化合物jの合成工程で示した方法クロロギ酸エステル類との反応、続く脱カルバメート化により、本発明化合物gから合成できる。2第二工程本発明化合物oから本発明化合物mへの変換は、通常のN-アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。E法式中、R50は、水素又はC1-6アルコキシを表し、R2は前記と同じ。1第一工程化合物pは、上記製造法IIIのC法における化合物j及びkの合成工程で示した方法により合成できる。2第二工程化合物kは、上記製造法Iにおける化合物dからの化合物eへの合成工程で示した方法により合成できる。第三工程は既に述べた通りである。IV上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CO、B=結合手、R5=OH、R3とR4とが一緒になって-O-CHR6m-NR7-の場合:式中、R52はC1-6アルコキシを表し、R1,R2、R6、R7及びmは前記と同じ本発明化合物rは、本発明化合物qに三臭化ホウ素を作用させた後、得られた生成物をR7NH2で表わされるアミンで処理することにより合成することができる。V上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CH2、B=結合手の場合式中、R1,R2、R5、R6及びmは前記と同じ発明化合物tは、本発明化合物sをジボラン等で還元することにより合成することができる。VI上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体で、X=O、A=CH2、B=COの場合式中、R1,R2、R5、R6及びmは前記と同じ本発明化合物vは、本発明化合物uの脱ベンジル化反応により合成することができる。また、本発明化合物wは、本発明化合物vに対する通常のアシル化反応により合成することができる。他の上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体も上記記載の合成方法、後記の実施例記載の方法、その他公知方法を使用して合成することができる。次に薬理実験結果について述べる。後記実施例44に記載の様に、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイドδ受容体に対して高い親和性を有すると共に優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。従って、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。また、上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害PTSD、急性ストレス障害等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウムCMC-Caなどが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、ゼラチン、ポリビニルピロリドンPVPなどが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式Iで表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、0.1μg~1g/日、好ましくは0.001~200mg/日、経口投与においては、1μg~10g/日、好ましくは0.01~2000mg/日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。参考例15R,6S,6’R,9R,13S,14S-N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボキサミド2aの合成アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン4.4mL,40mmolをTHF100mLに溶解し、-78°Cに冷却後n-ブチルリチウムヘキサン溶液1.65mol/L,24.2mL,40mmolをゆっくりと加え、15分撹拌した。その後、5R,6S,6’R,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボン酸エチル[1a:Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,121に記載の化合物]4.42g,10mmolのTHF50mL溶液を15分かけて滴下し、1時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物2a4.97g,99を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ0.05-0.22m,2H,0.43-0.62m,2H,0.83-0.95m,1H,1.26-1.36m,1H,1.41-1.66m,3H,2.12dt,J=3.6,12.0Hz,1H,2.20-2.43m,4H,2.53-2.71m,2H,3.04d,J=18.6Hz,1H,3.10dJ=5.4Hz,1H,3.68s,1H,3.85s,3H,4.31-4.46m,2H,4.75s,1H,5.15brs,1H,6.37-6.53m,1H,6.61d,J=8.4Hz,1H,6.72d,J=8.4Hz,1H,7.12-7.34m,5H.参考例25R,6S,6’S,9R,13S,14S-N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボキサミド2bの合成アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン4.4mL,40mmolをTHF100mLに溶解し、-78°Cに冷却後n-ブチルリチウムヘキサン溶液1.65mol/L,24.2mL,40mmolをゆっくりと加え、15分撹拌した。その後、5R,6S,6’S,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボン酸エチル[化合物1b:Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,121に記載の化合物]4.42g,10mmolのTHF50mL溶液を15分かけて滴下し、1時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、酢酸エチルで再結晶し白色結晶として表題化合物2b4.01g,80を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ0.06-0.22m,2H,0.44-0.60m,2H,0.74-0.94m,1H,1.14dt,J=3.6,14.4Hz,1H,1.44-1.62m,3H,2.08-2.30m,2H,2.30-2.42m,2H,2.44-2.70m,3H,3.04d,J=18.6Hz,1H,3.09d,J=6.0Hz,1H,3.28s,1H,3.49s,3H,4.24dd,J=4.2,15.0Hz,1H,4.75s,1H,4.87dd,J=5.1,15.0Hz,1H,6.63d,J=8.1Hz,1H,6.66d,J=8.1Hz,1H,7.17s,1H,7.22-7.41m,5H.参考例35R,6S,7S,9R,13S,14S-N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-614-エタノモルヒナン-7-カルボキサミド3の合成アルゴン雰囲気下、60水素化ナトリウム2.54g,64mmolを無水ヘキサンで洗浄し、THF50mLに懸濁し、参考例1で得られた化合物2a2.54g,5.1mmolのTHF50mL溶液を加え還流下30分間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物32.11g,83を得た。1HNMRCDCl3,300MHz:δ0.05-0.18m,2H,0.42-0.64m,2H,0.79-1.06m,2H,1.31-1.53m,2H,1.66-1.91m,2H,2.12dd,J=8.1,12.6Hz,1H,2.18-2.35m,2H,2.41dt,J=3.6,12.6Hz,1H,2.66-2.82m,2H,3.20d,J=18.3Hz,1H,3.54d,J=6.6Hz,1H,3.89s,3H,4.28d,J2.4Hz,1H,4.46dd,J=5.7,14.7Hz,1H,4.54d,J=1.5Hz,1H,4.59dd,J=6.6,14.7Hz,1H,5.49brs,1H,6.53d、J=8.1Hz,1H,6.72d,J=8.1Hz,1H,7.23-7.38m,5H,7.51-7.73m,1H.参考例41S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-14-シクロプロピルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン4の合成アルゴン雰囲気下、60水素化ナトリウム4.31g,110mmolを無水ヘキサンで洗浄し、シクロペンチルメチルエーテル30mLに懸濁し、参考例1で得られた化合物2a4.32g,8.6mmolのシクロペンチルメチルエーテル20mL溶液を加え還流下3時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し白色結晶として表題化合物43.51g,81を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.02-0.14m,2H,0.40-0.58m,2H,0.87-1.00m2H,1.32-1.42m,3H,1.63dd,J=7.8,4.4Hz,1H,1.91dt,J=4.8,12.6Hz,1H,2.10dt,J=3.0,12.3Hz,1H,2.25dd,J=7.5,2.6Hz1H,2.63dt,J=3.6,11.4Hz,2H,2.86dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.09d,J=18.6Hz,1H,3.30d,J=5.7Hz,1H,3.68d,J=6.0Hz,1H,3.84s,3H,4.40d、J=14.7Hz,1H,4.51d,J=14.7Hz,1H,4.72d,J=6.0Hz,1H,6.68d,J=8.7Hz,1H,6.70d,J=8.4Hz,1H,7.13-7.30m,3H,7.41d,J=6.9Hz,2H.参考例51S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-14-シクロプロピルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン4の合成アルゴン雰囲気下、参考例2で得られた化合物2b101mg,0.20mmolをt-ブチルアルコール2mLに溶解し、カリウムt-ブトキシド224mg,2.0mmolを加え、1時間還流した。反応液に氷冷下、2M塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をpH=11とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物489.4mg,89を得た。実施例14bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-シクロプロピルメチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン5の合成アルゴン雰囲気下、参考例4で得られた化合物425.1mg,0.050mmolをDMF100mLに溶解し、炭酸カリウム2.07g,15mmol、ジブロモメタン520μL,7.2mmolを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮、トルエン共沸し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取TLCにより精製し、無色油状物として表題化合物57.6mg,30を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ0.06-0.19m,2H,0.44-0.63m,2H,0.90-1.12m,2H,1.27-1.41m,2H,1.46-1.65m,2H,1.93dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.22-2.40m,2H,2.68-2.86m,3H,3.18-3.35m,1H,3.51d,J=6.0Hz,1H,3.73-3.81m,1H,3.83s,3H,4.35d,J=14.7Hz,1H,4.46d,J=14.7Hz,1H,4.75d、J=6.0Hz,1H,4.81d,J=7.2Hz,1H,5.74d,J=7.2Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.94d,J=8.7Hz,1H,7.16-7.30m,3H,7.34-7.44m,2H.実施例24bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン6の合成アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物5103mg,0.20mmolをジクロロメタン7mLに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液1.00mol/L,1.0mL,1.0mmolを加え室温で30分撹拌した。その後、氷冷下飽和炭酸カリウム水溶液7mLを加え室温で1時間撹拌した。さらに、氷冷下12Mアンモニア水7mLを加え室温で1時間撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物689.4mg,85を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.03-0.20m,2H,0.41-0.62m,2H,0.86-1.16m2H,1.21-1.72m,4H,1.89dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.20-2.40m,2H,2.58-2.83m,3H,3.23d,J=18.3Hz,1H,3.46d,J=5.7Hz,1H,3.74d,J=6.0Hz,1H,4.36d,J=14.7Hz,1H,4.47d,J=15.0Hz,1H,4.72d,J=6.0Hz,1H,4.86d,J=7.5Hz,1H,5.78d,J=7.2Hz,1H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.89d,J=8.4Hz,1H,7.13-7.29m,3H,7.38d,J=6.9Hz,2H.実施例34bR,8R,8aS,9aS,11aR,11bR-11-ベンジル-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,14-ジオキサ-7,11,12-トリアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン7の合成アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物5154mg,0.30mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液1.00mol/L,1.5mL,1.5mmolを加え室温で30分撹拌した。その後、氷冷下6Mアンモニア水10mLを加え室温で1時間撹拌した。蒸留水10mLを加え、クロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取TLCにて精製し、無色油状物として化合物658.0mg,39および表題化合物764.7mg,43を得た。化合物7:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.02-0.14m,2H,0.41-0.59m,2H,0.85-1.02m,1H,1.06-1.19m,1H,1,23-1.74m,4H,1.80-1.97m,1H,2.17-2.32m,2H,2.59dd,J=5.4,12.6Hz,1H,2.61-2.78m,2H,3.18d,J=18.6Hz,1H,3.45d,J=6.0Hz,1H,3.68d,J=6.0Hz,1H,4.33-4.48m,2H,4.63d,J=7.5Hz,1H,4.89d,J=6.0Hz,1H,5.60d,J=7.2Hz,1H,6.72-6.81m,2H,7.09-7.26m,3H,7.37d,J=7.2Hz,2H.実施例44bR,8R,8aS,9aS,11aR,11bR-11-ベンジル-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-12-メチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,14-ジオキサ-7,11,12-トリアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン8の合成アルゴン雰囲気下、実施例1で得られた化合物583.4mg,0.16mmolをジクロロメタン3mLに溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液1.00mol/L,0.9mL,0.9mmolを加え室温で30分撹拌した。その後、氷冷下33メチルアミンエタノール溶液3mLを加え室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸留水を加えた。クロロホルムで3回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗成生物を分取TLCにて精製し、無色油状物として化合物641.5mg,51および表題化合物829.4mg,35を得た。化合物8:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.08-0.18m,2H,0.45-0.64m,2H,0.83-0.97m1H,1.16dd,J=4.2,14.1Hz,1H,1.23-1.76m,4H,1.94dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.15ddJ=8.1,12.6Hz,1H,2.27dt,J=3.6,12.3Hz,1H,2.61dd,J=4.8,12.3Hz,1H,2.67-2.84m,2H,3.19s,3H,3.20d,J=18.3Hz,1H,3.43d,J=6.6Hz,1H,3.77d,J=6.0Hz,1H,4.35d,J=15.6Hz,1H,4.55d,J=15.9Hz,1H,4.60d,J=7.5Hz,1H,5.26d,J=6.3Hz,1H,5.60d,J=7.2Hz,1H,6.76d,J=8.4Hz,1H,6.78d,J=8.7Hz,1H,7.08-7.25m,3H,7.36d,J=7.5Hz,2H.参考例61S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン9の合成アルゴン雰囲気下、参考例4で得られた化合物4787mg,1.6mmolを1,1,2,2-テトラクロロエタン30mLに溶解し、炭酸カリウム865mg,6.3mmol、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル630μL,4.7mmolを加え150°Cで5時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけクロロホルムで3回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて過剰の試薬を除いた。得られた粗成生物を酢酸30mLに溶解し、亜鉛3.1g,47mmolを加え室温で17時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮、トルエン共沸した。その後、蒸留水を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色固体として表題化合物9563mg,80を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.88-1.03m,1H,1.22-1.44m,3H,1.46-1.66m,2H,2.53-2.76m,2H,3.05d,J=18.0Hz,1H,3.25-3.45m,3H,3.83s,3H,4.37d,J=14.7Hz,1H,4.57d,J=14.7Hz,1H,4.64d,J=6.0Hz,1H,6.68d,J=8.4Hz,1H,6.71d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.29m,3H,7.41d,J=6.6Hz,2H.参考例71S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-14-シクロペンチルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10dの合成アルゴン雰囲気下、参考例6で得られた化合物9224mg,0.50mmolを1,2-ジクロロエタン30mLに溶解し、シクロペンタンカルボアルデヒド213μL,2.0mmol、酢酸240μL,4.0mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に氷冷下12Mアンモニア水を加え室温で30分撹拌し、蒸留水を加えクロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物10d258mg,97を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.82-0.97m,1H,1.13-1.62m,10H,1.66-1.80m,2H,1.87dt,J=5.1,12.6Hz,1H,1.91-2.09m,1H,2.16dt,J=3.3,12.6Hz,1H,2.41-2.54m,3H,2.91dd,J=6.3,18.3Hz,1H,3.11d,J=18.3Hz,1H,3.28d,J=6.0Hz,1H,3.35d,J=6.0Hz,1H,3.85s,3H,4.38d,J=14.7Hz,1H,4.55d,J=14.7Hz,1H,4.68d,J=6.0Hz,1H,6.685d,J=8.4Hz,1H,6.694d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.29m,3H,7.36-7.44m,2H.参考例8-111S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-14-メチル-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10a、1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-14-エチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10b、1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3,14-ジベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10f、および1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-14-2-フェネチル-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10gの合成参考例7の方法に従い、シクロペンタンカルボアルデヒドの代わりに、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、および2-フェニルアセトアルデヒドを用い、表題化合物10a定量的、10b99、10f91、および10g74を得た。化合物10a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.84-1.02m,1H,1.31-1.47m,3H,1.55-1.66m1H,1.87dt,J=5.1,12.6Hz,1H,2.13dt,J=3.3,12.3Hz,1H,2.34-2.49m,1H,2.38s,3H,2.86dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.17d,J=18.9Hz,1H,3.23d,J=6.0Hz,1H,3.30d,J=6.0Hz,1H,3.82s,3H,4.38d,J=14.4Hz,1H,4.49d,J=14.7Hz,1H,4.67d,J=6.0Hz,1H,6.64-6.74m,2H,7.12-7.26m,3H7.40d,J=6.6Hz,2H.化合物10b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.84-1.02m,1H,1.09t,J=7.2Hz,3H,1.32-1.47m,3H,1.56-1.76m,1H,1.89dt,J=5.1,12.3Hz,1H,2.10dt,J=3.3,12.3Hz,1H,2.46-2.68m,3H,2.85dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.13d,J=18.6Hz,1H,3.30d,J=6.0Hz,1H,3.40d,J=6.0Hz,1H,3.84s,3H,4.39d,J=14.7Hz,1H,4.50d,J=14.7Hz,1H,4.70d,J=6.0Hz,1H,6.68d,J=8.4Hz,1H,6.70d,J=8.4Hz,1H,7.13-7.27m,3H,7.37-7.44m,2H.化合物10f:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.82-0.98m,1H,1.25-1.42m,3H,1.48-1.60m,1H,1.90dt,J=5.4,12.6Hz,1H,2.25dt,J=3.3,12.3Hz,1H,2.45dt,J=4.5,12.6Hz,1H,2.92dt,J=6.6,18.6Hz,1H,3.19d,J=18.6Hz,1H,3.30d,J=6.0Hz,1H,3.34d,J=6.3Hz,1H,3.74s,2H,3.84s,3H,4.38d,J=14.7Hz,1H,4.56d,J=14.7Hz,1H,4.73d,J=5.7Hz,1H,6.71s,2H,7.13-7.34m,6H,7.35-7.44m,4H.化合物10g:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.84-1.00m,1H,1.33-1.49m,3H,1.62dd,J=7.8,14.4Hz,1H,1.92dt,J=5.1,12.6Hz,1H,2.19dt,J=3.3,12.3Hz,1H,2.60dd,J=4.2,12.3Hz,1H,2.68-2.86m,4H,2.91dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.16d,J=18.6Hz,1H,3.32d,J=6.0Hz,1H,3.45d,J=6.0Hz,1H,3.85s,3H,4.41d,J=14.7Hz,1H,4.51d,J=14.7Hz,1H,4.74d,J=6.0Hz,1H,6.64-6.75m,2H,7.14-7.32m,8H,7.38-7.45m,2H参考例121S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-14-アリル-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10eの合成アルゴン雰囲気下、参考例6で得られた化合物9224mg,0.50mmolをDMF5mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム84.0mg,1.0mmol、臭化アリル64.9μL,0.75mmolを加え室温で1時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物10e225mg,92を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.83-1.00m,1H,1.31-1.46m,3H,1.54-1.66m,1H,1.89dt,J=5.1,12.6Hz,1H,2.12dt,J=3.3,12.3Hz,1H,2.53dd,J=5.2,12.3Hz,1H,2.85dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.07-3.27m,3H,3.30d,J=6.0Hz,1H,3.39d,J=6.0Hz,1H,3.85s,3H,4.40d,J=14.4Hz,1H,4.50d,、J=14.7Hz,1H,4.72d,J=5.7Hz,1H,5.11dd,J=1.5,10.2Hz,1H,5.18d,J=1.5,17.4Hz,1H,5.84-6.00m,1H,6.66-6.74m,2H,7.14-7.29m,3H,7.37-7.44m,2H.参考例131S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-14-イソブチル-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン10cの合成参考例12の方法に従い、臭化アリルの代わりに臭化イソブチルを用い、表題化合物10c48を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.82-0.98m,1H,0.88d,J=6.6Hz,3H,0.89d,J=6.6Hz,3H,1.24-1.41m,3H,1.50-1.80m,2H,1.86dt,J=5.1,12.6Hz,1H,2.15-2.49m,4H,2.95dd,J=6.0,18.3Hz,1H,3.12d,J=18.6Hz,1H,3.24-3.32m,1H,3.30d,J=5.4Hz,1H,3.83s,3H,4.36d,J=14.7Hz,1H,4.58d,J=14.7Hz,1H,4.66d,J=5.7Hz,1H,6.68d,J=8.7Hz,1H,6.69d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.27m,3H,7.36-7.43m,2H実施例54bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-シクロペンチルメチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11dの合成アルゴン雰囲気下、ブロモクロロメタン6.67mL,100mmolをDMF200mLに溶解し、炭酸カリウム27.6g、200mmolを加え撹拌した。その後室温で参考例7で得られた化合物10d106mg,0.2mmolのDMF10mL溶液を12時間ごとに5回に分けて加え2mL×5、さらに12時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、白色アモルファスして表題化合物11d106mg,98を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.94-1.07m,1H,1.15-1.83m,12H,1.87dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.04sept,J=7.5Hz,1H,2.28-2.59m,4H,2.80dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.28d,J=18.6Hz,1H,3.39d,J=6.0Hz,1H,3.48d,J=6.0Hz,1H,3.82s,3H,4.33d,J=14.7Hz,1H,4.51d,J=14.7Hz,1H,4.69d,J=6.0Hz,1H,4.80d,J=7.5Hz,1H,5.73d,J=7.5Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.93d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.31m,3H,7.33-7.42m,2H.実施例6-114bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-メチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11a、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-エチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11b、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-イソブチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11c、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-アリル-11-ベンジル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11e、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7,11-ジベンジル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11f、および4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-1-メトキシ-7-2-フェネチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン11gの合成実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例8で得られた化合物10a、参考例9で得られた化合物10b、参考例13で得られた化合物10c、参考例12で得られた化合物10e、参考例10で得られた化合物10f、および参考例11で得られた化合物10gを用い、表題化合物11a84、11b69、11c79、11e87、11f86、および11g98を得た。化合物11a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.06dd,J=5.7,14.1Hz,1H,1.27-1.42m,2H,1.46-1.64m,2H,1.90dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.27dt,J=3.6,12.3Hz,1H,2.41s,3H,2.50dd,J=5.1,12.3Hz,1H,2.74dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.26d,J=6.0Hz,1H,3.33d,J=18.3Hz,1H,3.50d,J=6.0Hz,1H,3.83s,3H,4.36d,J=14.4Hz,1H,4.43d,J=14.4Hz,1H,4.72d,J=6.0Hz,1H,4.82d,J=7.2Hz,1H,5.74d,J=7.5Hz,1H,6.83d,J=8.7Hz,1H,6.96d,J=8.4Hz,1H,7.16-7.29m,3H,7.39d,J=6.6Hz,2H.化合物11b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.05dd,J=5.7,14.1Hz,1H,1.13t,J=7.2Hz,3H,1.24-1.66m,4H,1.90dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.30dt,J=3.3,12.6Hz,1H,2.51-2.69m,3H,2.75dd,J=6.3,18.9Hz,1H,3.31d,J=18.9Hz,1H,3.45d,J=6.0Hz,1H,3.50d,J=6.3Hz,1H,3.83s,3H,4.35d,J=14.4Hz,1H,4.45d,J=14.7Hz,1H,4.73d,J=6.3Hz,1H,4.81d,J=7.2Hz,1H,5.74d,J=7.5Hz,1H,6.83d,J=8.7Hz,1H,6.95d,J=8.4Hz,1H,7.15-7.29m,3H,7.36-7.42m,2H.化合物11c:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.90d,J=6.6Hz,3H,0.91d,J=6.3Hz,3H,0.94-1.04m,1H,1.17-1.57m,4H,1.61-1.78m,1H,1.87dt,J=6.0,12.6Hz,1H,2.22-2.52m,4H,2.82dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.18-3.32m,2H,3.48d,J=6.0Hz,1H,3.82s,3H,4.32d,J=14.7Hz,1H,4.53d,J=14.7Hz,1H,4.68d,J=6.0Hz,1H,4.80d,J=7.2Hz,1H,5.73d,J=7.5Hz,1H,6.81d,J=8.7Hz,1H,6.93d,J=8.4Hz,1H,7.15-7.29m,3H,7.34-7.41m,2H.化合物11e:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.98-1.10m,1H,1.23-1.63m,4H,1.90dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.31dt,J=3.3,12.6Hz,1H,2.57dd,J=4.8,12.6Hz,1H,2.73dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.17dd,J=7.5,13.5Hz,1H,3.22-3.36m,2H,3.42d,J=6.0Hz,1H,3.50d,J=6.0Hz,1H,3.83s,3H,4.35d,J=14.7Hz,1H,4.45d,J=14.4Hz,1H,4.73d,J=6.6Hz,1H,4.81d,J=6.9Hz,1H,5.14d,J=10.2Hz,1H,5.21dd,J=1.5,17.4Hz,1H,5.74d,J=7.2Hz,1H,5.86-6.02m,1H,6.83d,J=8.7Hz,1H,6.95d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.30m,3H,7.35-7.44m,2H.化合物11f:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.94-1.06m,1H,1.21-1.56m,4H,1.92dt,J=6.3,12.6Hz,1H,2.37-2.59m,2H,2.80dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.34d,J=18.9Hz,1H,3.36d,J=6.3Hz,1H,3.51d,J=6.0Hz,1H,3.71-3.91m,2H,3.83s,3H,4.34d,J=14.7Hz,1H,4.51d,J=14.7Hz,1H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.80d,J=7.5Hz,1H,5.73d,J=7.2Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.95d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.47m,10H.化合物11g:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.99-1.11m,1H,1.22-1.64m,4H,1.92dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.30-2.47m,1H,2.66dd,J=4.8,12.6Hz,1H,2.72-2.93m,5H,3.34d,J=18.3Hz,1H,3.45-3.54m,2H,3.83s,3H,4.36d,J=14.4Hz,1H,4.46d,J=14.4Hz,1H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.81d,J=7.5Hz,1H,5.74d,J=7.2Hz,1H,6.83d,J=8.7Hz,1H,6.95d,J=8.7Hz,1H,7.14-7.33m,8H,7.35-7.42m,2H.実施例12-184bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-メチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12a、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-エチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12b、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-1-ヒドロキシ-7-イソブチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12c、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-シクロペンチルメチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12d、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-アリル-11-ベンジル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12e、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7,11-ジベンジル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12f、および4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-1-ヒドロキシ-7-2-フェネチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン12gの合成実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに実施例6で得られた化合物11a、実施例7で得られた化合物11b、実施例8で得られた化合物11c、実施例5で得られた化合物11d、実施例9で得られた化合物11e、実施例10で得られた化合物11f、および実施例11で得られた化合物11gを用い、表題化合物12a76、12b74、12c92、12d81、12e89、12f95、および12g89を得た。化合物12a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.02-1.16m,1H,1.33brd,J=12.0Hz,1H,1.39-1.71m,3H,1.87dt,J=5.4,12.6Hz,1H,2.20-2.37m,1H,2.41s,3H,2.50dd,J=4.8,14.7Hz,1H,2.75dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.21-3.36m,2H,3.46d,J=6.0Hz,1H,4.37d,J=14.7Hz,1H,4.44d,J=14.7Hz,1H,4.70d,J=6.0Hz,1H,4.87d,J=7.2Hz,1H,5.77d,J=7.5Hz,1H,6.81-6.90m,2H,7.15-7.31m,3H,7.38d,J=6.9Hz,2H.化合物12b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.02-1.16m,1H,1.11t,J=7.2Hz,3H,1.29brd,J=13.5Hz,1H,1.38-1.71m,3H,1.87dt,J=5.4,12.6Hz,1H,2.29-2.34m,1H,2.49-2.74m,3H,2.74dd,J=6.3,18.3Hz,1H,3.25d,J=18.6Hz,1H,3.40-3.49m,2H,4.37d,J=14.7Hz,1H,4.45d,J=14.7Hz,1H,4.73d,J=6.0Hz,1H,4.86d,J=7.2Hz,1H,5.77d,J=7.2Hz,1H,6.84-6.90m,2H,7.14-7.29m,3H,7.38d,J=6.6Hz,2H.化合物12c:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.89d,J=6.6Hz,3H,0.90d,J=6.6Hz,3H,0.97-1.12m,1H,1.14-1.24m,1H,1.35-1.77m,4H,1.84dt,J=6.0,12.6Hz,1H,2.22-2.52m,4H,2.81dd,J=6.3,18.3Hz,1H,3.22d,J=18.3Hz,1H,3.29d,J=6.0Hz,1H,3.43d,J=6.0Hz,1H,4.35d,J=14.7Hz,1H,4.51d,J=15.0Hz,1H,4.69d,J=6.0Hz,1H,4.85d,J=7.2Hz,1H,5.77d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.86d,J=8.4Hz,1H,7.15-7.29m,3H,7.34-7.42m,2H.化合物12d:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.98-1.11m,1H,1.13-1.29m,3H,1.36-1.67m,7H,1.68-1.84m,2H,1.87dd,J=5.4,12.9Hz,1H,2.02sept,J=7.5Hz,1H,2.26-2.60m,4H,2.79dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.25d,J=18.3Hz,1H,3.39d,J=6.3Hz,1H,3.44d,J=6.0Hz,1H,4.35d,J=14.7Hz,1H,4.49d,J=14.7Hz,1H,4.70d,J=6.0Hz,1H,4.85d,J=7.2Hz,1H,5.77d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.7Hz,1H,6.88d,J=8.4Hz,1H,7.15-7.29m,3H,7.33-7.41m,2H.化合物12e:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.01-1.14m,1H,1.22-1.35m,1H,1.38-1.69m,3H,1.87dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.30dt,J=3.3,12.3Hz,1H,2.51-2.62m,1H,2.73dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.10-3.32m,3H,3.42d,J=6.0Hz,1H,3.46d,J=6.0Hz,1H,4.37d,J=14.7Hz,1H,4.45d,J=14.7Hz,1H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.86d,J=7.2Hz,1H,5.13d,J=10.2Hz,1H,5.21dd,J=1.2,17.4Hz,1H,5.78d,J=7.2Hz,1H,5.83-6.00m,1H,6.867d,J=8.4Hz,1H,6.874d,J=8.4Hz,1H,7.16-7.28m,3H,7.34-7.42m,2H.化合物12f:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.97-1.12m,1H,1.24brd,J=11.4Hz,1H,1.36-1.61m,3H,1.87dt,J=6.0,12.6Hz,1H,2.33-2.56m,2H,2.78dd,J=6.6,18.9Hz,1H,3.23-3.38m,2H,3.45d,J=6.0Hz,1H,3.74d,J=14.1Hz,1H,3.78d,J=14.1Hz,1H,4.35d,J=14.7Hz,1H,4.48d,J=14.7Hz,1H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.84d,J=7.5Hz,1H,5.77d,J=7.2Hz,1H,6.86d,J=8.4Hz,1H,6.90d,J=8.4Hz,1H,7.14-7.44m,10H.化合物12g:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.01-1.16m,1H,1.22-1.35m,1H,1.39-1.71m,3H,1.88dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.27-2.44m,1H,2.63dd,J=4.8,12.3Hz,1H,2.69-2.87m,5H,3.28d,J=18.6Hz,1H,3.47d,J=5.7Hz,2H,4.37d,J=14.7Hz,1H,4.46d,J=14.7Hz,1H,4.75d,J=6.0Hz,1H,4.87d,J=7.2Hz,1H,5.78d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.88d,J=8.4,1H,7.14-7.30m,8H,7.36-7.41m,2H.参考例141S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-14-シクロプロピルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-3-フェニル-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン14の合成参考例4の方法に従い、化合物2aの代わりに化合物135R,6S,6’R,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-N-フェニル-8-オキサ-614-エタノモルヒナン-7-カルボキサミド:Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,121に記載の化合物を用い、表題化合物1472を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.06-0.22m,2H,0.43-0.67m,2H,0.84-1.02m,1.75H,1.42-2.40m,7.25H,2.58-2.86m,2.25H,2.95dd,J=6.6,18.3Hz,0.75H,3.09-3.19m,1H,3.50d,J=5.7Hz,0.75H,3.76d,J=6.6Hz,1H,3.79s,0.75H,3.84s,2.25H,4.08d,J=5.7Hz,0.25H,4.83d,J=6.6Hz,0.75H,5.23d,J=6.0Hz,0.25H,6.63d,J=8.4Hz,0.25H,6.67d,J=8.4Hz,0.25H,6.72s,1.5H,7.08-7.16m,0.25H,7.24-7.42m,4.25H,7.55-7.61m,0.5H,8.73s,0.25H,実施例194bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-メトキシ-11-フェニル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン15の合成実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例14で得られた化合物14を用い、表題化合物1573を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.05-0.20m,2H,0.42-0.62m,2H,0.82-1.03m,1H,1.11-1.44m,3H,1.66-1.85m,2H,1.98dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.23-2.41m,2H,2.72dd,J=5.4,12.6Hz,2H,2.82dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.28d,J=18.6Hz,1H,3.68d,J=6.0HZ,1H,3.80d,J=6.9HZ,1H,3.81s,3H,4.68d,J=7.2Hz,1H,4.85d,J=6.0Hz,1H,5.73d,J=7.5Hz,1H,6.84d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.4Hz,1H,7.24-7.41m,5H.実施例204bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-11-フェニル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン16の合成実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに実施例19で得られた化合物15を用い、表題化合物1689を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.06-0.18m,2H,0.44-0.60m,2H,0.87-1.01m,1H,1.13-1.27m,1H,1.29-1.49m,2H,1.70-1.84m,2H,1.96dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.24-2.40m,2H,2.62-2.77m,2H,2.82dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.25d,J=18.3Hz,1H,3.63d,J=5.7Hz,1H,3.80d,J=6.0Hz,1H,4.71d,J=7.2Hz,1H,4.84d,J=6.0Hz,1H,5.75d,J=7.5Hz,1H,6.82-6.91m,2H,7.25-7.40m,5H.参考例155R,6S,6’R,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボキサミド17の合成アルゴン雰囲気下、化合物1a2.0g,4.8mmolをエタノール60mLに溶解し、12Mアンモニア水20mLを加えて室温で3日撹拌した。その後12Mアンモニア水20mLを加えて室温で2日撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物171.36g,73得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.09-0.20m,2H,0.47-0.61m,2H,0.77-0.92m,1H,1.39td,J=3.6,14.4Hz,1H,1.43-1.71m,3H,2.13dt,J=3.6,12.0Hz,1H,2.22-2.44m,4H,2.57-2.71m,2H,3.06d,J=18.9Hz,1H,3.11d,J=6.0Hz,1H,3.61s,1H,3.87s,3H,4.73s,1H,5.72brd,J=2.7Hz,1H,6.12brd,J=3.3Hz,1H,6.65d,J=8.4Hz,1H,6.75d,J=8.4Hz,1H.参考例161S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-14-シクロプロピルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オンと4R,4aR,10R,10aS,12S-13-シクロプロピルメチル-5,6-ジヒドロキシ-3-オキソ-1,2,3,4,9,10-ヘキサヒドロ-10,4a-イミノエタノ-10a,4-エポキシメタノフェナンスレン-12-カルボキサミドの平衡混合物18の合成参考例5の方法に従い、化合物2bの代わりに参考例15で得られた化合物17を用い、表題の平衡混合物18定量的を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.00-0.14m,2H,0.37-0.60m,2H,0.81-0.96m,1H,1.07-1.27m,1H,1.47-2.18m,6H,2.26dd,J=7.2,12.6Hz,1H,2.51-2.72m,2H,2.77dd,J=6.3,18.6Hz,0.1H,2.92dd,J=6.3,18.6Hz,0.9H,3.10d,J=18.6Hz,1H,3.48d,J=5.4Hz,0.9H,3.69d,J=6.0Hz,1H,3.81s,3H,4.01d,J=5.7Hz,0.1H,4.65d,J=5.7Hz,0.9H,5.09d,J=5.7Hz,0.1H,5.24brs,1.9H,6.56-6.76m,2H,6.96brs,0.2H,7.17brs,0.9H.実施例214bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルルメチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン19の合成実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例16で得られた平衡混合物18を用い、表題化合物1993を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.04-0.19m,2H,0.41-0.60m,2H,0.86-1.02m1H,1.17-1.41m,2H,1.47-1.84m,3H,1.89dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.16-2.48m,2H,2.61-2.89m,3H,3.28d,J=18.6Hz,1H,3.54d,J=5.7Hz,1H,3.78d,J=6.0Hz,1H,3.84s,3H,4.68d,J=6.0Hz,1H,4.77d,J=7.2Hz,1H,5.68d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.97d,J=8.7Hz,1H,7.41s,1H.実施例224bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-メトキシ-11-2-フェネチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン20aの合成アルゴン雰囲気下、実施例21で得られた化合物19118mg,0.28mmolをDMF3mLに溶解し、60水素化ナトリウム55.7mg,1.4mmolを加え室温で10分撹拌し、2-ブロモエチルベンゼン381μL,2.8mmolを加え室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷下蒸留水にあけ、クロロホルムエタノールの混合溶媒で2回、クロロホルムで2回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物20a122mg,83を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.04-0.17m,2H,0.42-0.60m,2H,0.86-1.04m,1H,1.18dd,J=6.6,14.4Hz,1H,1.27-1.73m,4H,1.93dt,J=5.4,13.2Hz,1H,2.18-2.37m,2H,2.60-3.15m,6H,3.27d,J=17.4Hz,1H,3.49d,J=6.0Hz,1H,3.52-3.66m,1H,3.75d,J=5.4Hz,1H,3.85s,3H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.79d,J=7.2Hz,1H,5.70d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.7Hz,1H,7.14-7.33m,5H.実施例23-264bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-11-イソブチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン20b、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-シクロへキシルメチル-7-シクロプロピルメチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン20c、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-アリル-7-シクロプロピルメチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン20d、および4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-メトキシ-11-メチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン20eの合成実施例22の方法に従い、2-ブロモエチルベンゼンの代わりに、臭化イソブチル、ブロモメチルシクロヘキサン、臭化アリル、およびヨウ化メチルを用い、表題化合物20b76、20c71、20d87、および20e86を得た。化合物20b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.06-0.14m,2H,0.44-0.58m,2H,0.82-1.00m,1H,0.87d,J=6.9,3H,0.91d,J=6.9Hz,3H,1.18-1.47m,3H,1.51-1.74m,2H,1.93dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.03-2.33m,3H,2.55-2.84m,4H,3.20-3.32m,2H,3.47d,J=6.0Hz,1H,3.73d,J=6.0Hz,1H,3.85s,3H,4.74d,J=6.3Hz,1H,4.76d,J=7.2Hz,1H,5.68d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.4Hz,1H.化合物20c:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.02-0.16m,2H,0.42-0.58m,2H,0.78-1.01m,3H,1.04-1.48m,6H,1.51-2.00m,9H,2.17-2.33m,2H,2.54-2.73m,3H,2.76dd,J=6.6,18.9Hz,1H,3.24d,J=18.9Hz,1H,3.27dd,J=7.2,12.9Hz,1H,3.46d,J=6.3Hz,1H,3.73d,J=6.3Hz,1H,3.85s,3H,4.69-4.80m,2H,5.69d,J=7.5Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.4Hz,1H.化合物20d:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.04-0.16m,2H,0.42-0.60m,2H,0.87-1.02m,1H,1.24-1.49m,3H,1.52-1.74m,2H,1.92dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.18-2.35m,2H,2.68dd,J=5.1,12.3Hz,2H,2.78dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.25d,J=18.3Hz,1H,3.48d,J=6.0Hz,1H,3.70-3.94m,3H,3.85s,3H,4.72d,J=6.0Hz,1H,4.80d,J=7.2Hz,1H,5.09dd,J=1.5,10.5Hz,1H,5.21dd,J=1.5,17.4Hz,1H,5.72d,J=7.5Hz,1H,5.84-5.99m,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.4Hz,1H.化合物20e:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.05-0.15m,2H,0.44-0.59m,2H,0.86-1.01m,1H,1.22-1.46m,3H,1.50-1.75m,2H,1.92dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.22-2.34m,2H,2.62-2.86m,3H,2.76s,3H,3.26d,J=18.6Hz,1H,3.46d,J=6.0Hz,1H,3.73d,J=6.3,1H,3.85s,3H,4.71d,J=6.3Hz,1H,4.80d,J=7.2Hz,1H,5.72d,J=7.2Hz,1H,6.86d,J=8.4Hz,1H,6.97d,J=8.4Hz,1H.実施例27―314bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-11-2-フェネチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン21a、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-11-イソブチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン21b、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-シクロへキシルメチル-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン21c、4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-アリル-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン21d、または4bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-11-メチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン21eの合成実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに、実施例22で得られた化合物20a、実施例23で得られた化合物20b、実施例24で得られた化合物20c、実施例25で得られた化合物20d、および実施例26で得られた化合物20eを用い、表題化合物21a61、21b78、21c91、21d23、および21e27を得た。化合物21a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.05-0.19m,2H,0.41-0.61m,2H,0.82-1.03m,1H,1.12-1.36m,2H,1.46-1.80m,3H,1.91dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.20-2.39m,2H,2.58-3.18m,6H,3.25d,J=18.6Hz,1H,3.45d,J=6.0Hz,1H,3.54-3.68m,1H,3.75d,J=6.0,1H,4.73d,J=6.0Hz,1H,4.87d,J=7.2Hz,1H,5.78d,J=7.2Hz,1H,6.90d,J=8.4Hz,1H,6.92d,J=8.4Hz,1H,7.13-7.32m,5H.化合物21b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.06-0.18m,2H,0.43-0.59m,2H,0.80-1.02m,1H,0.88d,J=6.9,3H,0.90d,J=6.9Hz,3H,1.20-1.36m,2H,1.46-1.81m,3H,1.91dt,J=5.4,13.2Hz,1H,2.03-2.40m,3H,2.57-2.87m,4H,3.16-3.35m,2H,3.43d,J=6.0Hz,1H,3.74d,J=5.4Hz,1H,4.73d,J=6.0Hz,1H,4.84d,J=7.2Hz,1H,5.76d,J=6.9Hz,1H,6.89d,J=8.4Hz,1H,6.92d,J=8.4Hz,1H.化合物21c:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.02-0.17m,2H,0.39-0.60m,2H,0.73-1.35m,8H,1.43-1.98m,10H,2.18-2.38m,2H,2.56-2.87m,4H,3.12-3.34m,2H,3.42d,J=6.0Hz,1H,3.74d,J=6.0Hz,1H,4.73d,J=6.0Hz,1H,4.84d,J=6.9Hz,1H,5.76d,J=6.9Hz,1H,6.89d,J=8.7Hz,1H,6.91d,J=8.4Hz,1H.化合物21d:1HNMR300MHz,CD3OD:δ0.18-0.32m,2H,0.48-0.73m,2H,0.86-1.04m,1H,1.25-1.63m,4H,1.73-1.99m,2H,2.49-2.78m,4H,2.97dd,J=6.3,18.9Hz,1H,3.32d,J=18.9Hz,1H,3.50d,J=6.0Hz,1H,3.71-3.95m,3H,4.66d,J=6.0Hz,1H,4.89d,J=7.5Hz,1H,5.10dd,J=1.5,10.2Hz,1H,5.22dd,J=1.5,17.4Hz,1H,5.70d,J=7.5Hz,1H,5.79-5.95m,1H,6.84d,J=8.4Hz,1H,6.93d,J=8.4Hz,1H.化合物21e:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.07-0.17m,2H,0.44-0.60m,2H,0.84-1.02m,1H,1.22-1.38m,2H,1.44-1.82m,3H,1.90dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.22-2.38m,2H,2.60-2.87m,3H,2.77s,3H,3.25d,J=18.0Hz,1H,3.42d,J=5.7Hz,1H,3.74d,J=6.0Hz,1H,4.71d,J=6.0Hz,1H,4.88d,J=7.2Hz,1H,5.79d,J=7.2Hz,1H,6.90d,J=8.4Hz,1H,6.91d,J=8.7Hz,1H.参考例175R,6S,7S,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-614-エタノモルヒナン-7-カルボキサミド22の合成参考例3の方法に従い、化合物2aの代わりに参考例15で得られた化合物17を用い、表題化合物2283を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.07-0.21m,2H,0.46-0.67m,2H,0.82-1.13m,2H,1.41-1.59m,2H,1.67-1.91m,2H,2.10dd,J=8.1,12.6Hz,1H,2.19-2.38m,2H,2.43dt,J=3.6,12.6Hz,1H,2.71dd,J=4.8,12.0Hz,1H,2.81dd,J=4.8,12.6Hz,1H,3.22d,J=18.3Hz,1H,3.59d,J=6.9Hz,1H,3.89s,3H,4.24d,J=2.4Hz,1H,4.53d,J=1.2Hz,1H,5.25s,1H,6.30d,J=3.6Hz,1H,6.56d,J=8.1Hz,1H,6.73d,J=8.1Hz,1H,7.24d,J=3.6Hz,1H.参考例185R,6S,7S,9R,13S,14S-4,5-エポキシ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-8-オキサ-614-エタノノルモルヒナン-7-カルボキサミド23の合成参考例6の方法に従い、化合物4の代わりに参考例17で得られた化合物22を用い、表題化合物2386を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.82-0.97m,1H,1.59-2.02m,5H,2.80-3.04m,3H,3.15d,J=18.6Hz,1H,3.29d,J=7.2Hz,1H,3.61brs,1H,3.88s,3H,4.37d,J=1.8Hz,1H,4.59d,J=2.4Hz,1H,6.65d,J=8.1Hz,1H,6.76d,J=8.1Hz,1H.実施例321S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-メトキシ-7-メチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン25の合成参考例18で得られた化合物23383mg,1.1mmolを1,2-ジクロロエタン20mLに溶解し、パラホルムアルデヒド320mg,11mmol、酢酸489μL,8.5mmolを加え室温で1時間攪拌した。反応液に氷冷下12Mアンモニア水を加え室温で30分撹拌した、その後反応液に蒸留水を加えクロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた白色個体の粗生成物をt-ブチルアルコール10mLに懸濁し、カリウムt-ブトキシド1.20g,11mmolを加え、還流下7時間撹拌した。反応液に氷冷下、2M塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をpH=11とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして平衡混合物218mg,55を得た。この平衡混合物を化合物10dの代わりに用い、実施例4の方法に従い、表題化合物2523を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.20-1.39m,2H,1.46-1.79m,3H,1.87dd,J=5.7,12.9Hz,1H,2.27dt,J=3.3,12.6Hz,1H,2.41s,3H,2.51dd,J=4.8,12.0Hz,1H,2.83dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.28d,J=6.3Hz,1H,3.35d,J=18.6Hz,1H,3.52d,J=6.0Hz,1H,3.84s,3H,4.63d,J=6.0Hz,1H,4.77d,J=7.2Hz,1H,5.68d,J=7.2Hz,1H,6.85d,J=8.7Hz,1H,6.99d,J=8.4Hz,1H,7.63s,1H.実施例33、341S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-メトキシ-7-メチル-11-4-メチルベンジル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン26aおよび1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-メトキシ-7-メチル-11-ピリジン-4-イルメチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン26bの合成実施例22の方法に従い、化合物19の代わりに実施例32で得られた化合物25を用い、2-ブロモエチルベンゼンの代わりに、塩化p-メチルベンジルおよび4-ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を用い、表題化合物26a46、および26b13を得た。化合物26a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.01-1.12m,1H,1.24-1.41m,2H,1.45-1.64m,2H,1.90dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.20-2.34m,1H,2.28s,3H,2.42s,3H,2.50dd,J=4.8,12.0Hz,1H,2.74dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.27d,J=6.3Hz,1H,3.33d,J=18.6Hz,1H,3.48d,J=6.0Hz,1H,3.83s,3H,4.32d,J=14.4Hz,1H,4.40d,J=14.7Hz,1H,4.71d,J=6.0Hz,1H,4.81d,J=7.2Hz,1H,5.74d,J=7.2Hz,1H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.4Hz,1H,7.05.d,J=7.8Hz,2H,7.28d,J=8.1Hz,2H.化合物26b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.12dd,J=6.3,14.7Hz,1H,1.33-1.73m,4H,1.92dd,J=5.7,12.9Hz,1H,2.22-2.36m,1H,2.43s,3H,2.52dd,J=5.1,12.3Hz,1H,2.77dd,J=6.3,18.6Hz,1H,3.30d,J=6.3Hz,1H,3.36d,J=18.6Hz,1H,3.56d,J=5.7Hz,1H,3.84s,3H,4.25d,J=15.0Hz,1H,4.44d,J=15.3Hz,1H,4.76d,J=6.0Hz,1H,4.80d,J=7.5Hz,1H,5.70d,J=7.5Hz,1H,6.85d,J=8.4Hz,1H,6.99d,J=8.4Hz,1H,7.30d,J=5.7Hz,2H,8.51d,J=6.3Hz,2H.実施例35、361S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-ヒドロキシ-7-メチル-11-4-メチルベンジル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン27aまたは1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-ヒドロキシ-7-メチル-11-ピリジン-4-イルメチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン27bの合成実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに、実施例33で得られた化合物26aおよび実施例34で得られた化合物26bを用い、表題化合物27a82および27b48を得た。化合物27a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.02-1.16m,1H,1.32brd,J=14.4Hz,1H,1.38-1.71m,3H,1.88dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.20-2.34m,1H,2.28s,3H,2.42s,3H,2.50dd,J=4.5,12.3Hz,1H,2.75dd,J=6.3,18.9Hz,1H,3.24-3.36m,2H,3.44d,J=6.0Hz,1H,4.32d,J=14.7Hz,1H,4.42d,J=14.7Hz,1H,4.70d,J=5.7Hz,1H,4.88d,J=7.2Hz,1H,5.79d,J=7.2Hz,1H,6.80-6.91m,2H,7.05.d,J=7.8Hz,2H,7.27d,J=7.8Hz,2H.化合物27b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.14-1.30m,1H,1.37dd,J=2.4,13.5Hz,1H,1.50-1.83m,3H,1.92dt,J=5.7,12.6Hz,1H,2.22-2.35m,1H,2.43s,3H,2.48-2.57m,1H,2.79dd,J=6.6,18.6Hz,1H,3.27-3.39m,2H,3.54d,J=5.7Hz,1H,4.16d,J=15.3Hz,1H,4.59d,J=15.6Hz,1H,4.80d,J=6.0Hz,1H,4.82d,J=7.8Hz,1H,5.52d,J=7.5Hz,1H,6.90d,J=8.1Hz,1H,6.93d,J=8.4Hz,1H,7.29d,J=6.0Hz,2H,8.52d,J=5.4Hz,2H.参考例19,205R,6S,6’R,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボン酸エチル29aおよび5R,6S,6’S,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボン酸エチル29bの合成アルゴン雰囲気下、60水素化ナトリウム40mg,1.0mmolをTHF1mLに懸濁し、-78°Cに冷却後クロロ酢酸エチル1.07mL,1.0mmol、化合物28[5R,9R,13S,14S-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-14-ヒドロキシモルヒナン-6-オン:Heterocycles1994,38,877に記載の化合物]65.1mg,0.2mmolのTHF1mL溶液を加え室温で12時間攪拌した。反応液を氷冷下、蒸留水にあけ、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取TLCにて精製し、無色油状物として表題化合物29a47.9mg,58および29b20.8mg,25。化合物29a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.06-0.21m,2H,0.48-0.61m,2H,0.78-0.96m,1H,1.27t,J=7.2Hz,3H,1.41-1.73m,4H,2.07-2.39m,3H,2.39d,J=6.6Hz,2H,2.61-2.74m,2H,3.09d,J=18.6Hz,1H,3.14d,J=5.7Hz,1H,3.60s,1H,4.22q,J=7.2Hz,2H,4.70s,1H,6.60d,J=7.8Hz,1H,6.66d,J=7.5Hz,1H,7.06t,J=7.8Hz,1H.化合物29b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.10-0.19m,2H,0.48-0.61m,2H,0.78-0.92m,1H,1.23-1.77m,4H,1.38t,J=7.2Hz,3H,1.91ddd,J=6.3,7.8,14.1Hz,1H,2.12-2.26m,2H,2.37d,J=6.6Hz,2H,2.60-2.72m,2H,3.11d,J=18.3Hz,1H,3.15d,J=6.0Hz,1H,3.34s,1H,4.37-4.49m,2H,4.71s,1H,6.62d,J=7.8Hz,1H,6.67d,J=7.8Hz,1H,7.09t,J=7.8Hz,1H.参考例215R,6S,6’R,9R,13S,14S-N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6,6’-エポキシ-14-ヒドロキシ-6-メチルモルヒナン-6’-カルボキサミド30の合成参考例1の方法に従い、化合物1aの代わりに参考例19で得られた化合物29aを用い、表題化合物3066を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.08-0.18m,2H,0.48-0.60m,2H,0.77-0.92m,1H,1.26td,J=3.6,14.4Hz,1H,1.41-1.66m,3H,2.11dt,J=3.9,12.0Hz,1H,2.22-2.42m,4H,2.57-2.72m,2H,3.02-3.16m,2H,3.64s,1H,4.38dd,J=5.7,14.4Hz,1H,4.41dd,J=6.0,14.4Hz,1H,4.70s,1H,5.16brs,1H,6.39t,J=6.0Hz,1H,6.60d,J=7.8Hz,1H,6.67d,J=7.5Hz,1H,7.08t,J=7.8Hz,1H,7.14-7.32m,5H.参考例221S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-14-シクロプロピルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン31の合成参考例5の方法に従い、化合物2bの代わりに参考例21で得られた化合物30を用い、表題化合物3146を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.00-0.10m,2H,0.34-0.47m,2H,0.66-0.81m,2H,0.98-1.16m,2H,1.19-1.29m,1H,1.47-1.60m,1H,1.63-1.77m,1H,1.83-1.96m,1H,2.27d,J=6.3Hz,2H,2.86-2.96m,2H,3.22-3.42m,3H,4.21d,J=15.3Hz,1H,4.38d,J=15.3Hz,1H,4.43d,J=5.4Hz,1H,6.54d,J=7.8Hz,1H,6.57d,J=8.1Hz,1H,6.88t,J=7.8Hz,1H,7.12-7.37m,5H.参考例231S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン32の合成参考例6の方法に従い、化合物4の代わりに参考例22で得られた化合物31を用い、表題化合物3242を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.72-0.87m,1H,0.97-1.26m,3H,1.42-1.58m,2H,2.24-2.38m,1H,2.46-2.57m,1H,2.79d,J=18.3Hz,1H,3.22d,J=6.9Hz,1H,3.28-3.47m,2H,4.14d,J=15.0Hz,1H,4.39d,J=15.0Hz,1H,4.50d,J=5.7Hz,1H,6.53-6.65m,2H,6.92t,J=7.5Hz,1H,7.12-7.37m,5H.参考例241S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-3-ベンジル-3a,11-ジヒドロキシ-14-メチル-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-エポキシナフト[1,2-e]インドール-2-オン33の合成参考例7の方法に従い、化合物9の代わりに参考例23で得られた化合物32を用い、表題化合物3376を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.68-0.82m,1H,1.01-1.18m,2H,1.22-1.33m,1H,1.50-1.62m,1H,1.66-1.78m,1H,1.86-1.97m,1H,2.19-2.31m,1H,2.21s,3H,2.83-3.11m,3H,3.40d,J=5.4Hz,1H,4.13d,J=15.3Hz,1H,4.40d,J=15.3Hz,1H,4.43d,J=5.7Hz,1H,6.59d,J=7.5Hz,1H,6.60d,J=8.1Hz,1H,6.91t,J=7.8Hz,1H,7.16-7.37m,5H.実施例374bR,8R,8aS,9aS,11aS,11bR-11-ベンジル-7-メチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン34の合成実施例5の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例24で得られた化合物33を用い、表題化合物34定量的を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.02-1.13m,1H,1.20-1.40m,2H,1.48-1.66m,2H,1.91dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.26dt,J=5.7,12.3Hz,1H,2.44s,3H,2.52dd,J=4.8,12.3Hz,1H,2.82dd,J=6.3,18.9Hz,1H,3.31d,J=6.0Hz,1H,3.40d,J=18.9Hz,1H,3.48d,J=6.0Hz,1H,4.37d,J=14.4Hz,1H,4.40d,J=14.7Hz,1H,4.73d,J=6.0Hz,1H,4.94d,J=7.2Hz,1H,5.71d,J=7.2Hz,1H,6.84dd,J=0.9,7.8Hz,1H,7.03dd,J=0.9,7.8Hz,1H,7.16-7.30m,4H,7.35-7.43m,2H.参考例255R,6R,7S,9R,13S,14R-N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-6-ヒドロキシ-3-メトキシ-6、14-エテノモルヒナン-7-カルボキサミド36の合成アルゴン雰囲気下、化合物35[5R,6R,7S,9R,13S,14R-N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5-エポキシ-3,6-ジメトキシ-6、14-エテノモルヒナン-7-カルボキサミド:Bioorg.Med.Chem.2004,12,4133に記載の化合物]402mg,0.83mmolをDMF10mLに溶解し、炭酸カリウム276mg,2.0mmol、ヨウ化メチル61.9μL,1.0mmolを加え、遮光下室温で24時間攪拌した。その後ヨウ化メチル20.6μL,0.33mmolを加え6時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、酢酸エチルで3回抽出し有機層を合わせ、蒸留水で2回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物36379mg,92を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.06-0.21m,2H,0.43-0.57m,2H,0.76-0.90m,1H,1.65dd,J=6.0,12.9Hz,1H,1.83dd,J=2.4,13.2Hz,1H,2.00dt,J=5.7,12.6Hz,1H,2.27-2.48m,4H,2.57dd,J=6.0,9.6Hz,1H,2.71dd,J=4.8,12.0Hz,1H,3.03-3.17m,2H,3.56d,J=6.6Hz,1H,3.69-3.88m,1H,3.81s,3H,4.33d,J=1.2Hz,1H,4.43d,J=5.7Hz,1H,5.47d,J=8.7Hz,1H,5.76d,J=8.7Hz,1H,6.46-6.56m,2H,6.62d,J=8.1Hz,1H,7.19-7.35m,5H.参考例26N-ベンジル-17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-6β-ヒドロキシ-3-メトキシ-6α、14α-エタノモルヒナン-7α-カルボキサミド37の合成参考例25で得られた化合物3699.7mg,0.20mmolをボンベンロール中メタノール15mL溶解し、10パラジウム-活性炭素21.3mg,0.020mmolを加え、水素雰囲気0.5MPa下、50°Cで24時間攪拌した。反応液をセライトろ過後濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物3789.6mg,90を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.05-0.14m,2H,0.42-0.53m,2H,0.59-0.86m,2H,1.22-1.37m,2H,1.63-1.74m,1H,2.01-2.40m,6H,2.46-2.69m,3H,2.87ddd,J=3.9,11.4,13.5Hz,1H,3.00d,J=18.3Hz,1H,3.11d,J=6.3Hz,1H,3.88s,3H,4.25d,J=2.1Hz,1H,4.49d,J=5.7Hz,2H,6.53brt,J=5.7Hz,1H,6.59d,J=8.1Hz,1H,6.71d,J=8.1Hz,1H,7.21-7.34m,5H.参考例271S,3aS,5aS,6R,11bS,11cS-3-ベンジル-14-シクロプロピルメチル-3a,11-ジヒドロキシ-10-メトキシ-1,3,3a、4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-2H-6,11b-イミノエタノ-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-2-オン38の合成参考例4の方法に従い、化合物2aの代わりに参考例26で得られた化合物37を用い、表題化合物3877を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.02-0.18m,2H,0.37-0.56m,2H,0.71-1.07m,3H,1.20-1.64m,4H,1.73dt,J=4.8,12.6Hz,1H,1.88-2.03m,1H,2.18-2.39m,2H,2.50-2.67m,1H,2.92d,J=2.7Hz,2H,3.08-3.23m,2H,3.27-3.44m,2H,3.82s,3H,4.36d,J=15.0Hz,1H,4.51d,J=15.0Hz,1H,6.66s,2H,7.13-7.29m,3H,7.39d,J=6.9Hz,2H.実施例384bS,8R,8aS,9aS,11aS,11bS-11-ベンジル-7-シクロペンチルメチル-1-メトキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-12,14-ジオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン39の合成実施例4の方法に従い、化合物10dの代わりに参考例27で得られた化合物38を用い、表題化合物3960を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.04-0.17m,2H,0.39-0.54m,2H,0.72-0.89m,1H,0.91-1.59m,6H,1.73dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.13dt,J=3.6,12.3Hz,1H,2.23-2.41m,2H,2.59dd,J=5.1,12.0Hz,1H,2.78dd,J=6.0,18.6Hz,1H,3.07d,J=18.6Hz,1H,3.06-3.23m,2H,3.34-3.49m,1H,3.52d,J=7.5Hz,1H,3.81s,3H,4.29d,J=15.0Hz,1H,4.51d,J=15.0Hz,1H,4.76d,J=6.9Hz,1H,5.69d,J=7.2Hz,1H,6.72d,J=8.4Hz,1H,6.90d,J=8.4Hz,1H,7.12-7.30m,3H,7.37d,J=6.9Hz,2H.実施例394bS,8R,8aS,9aS,11aS,11bS-11-ベンジル-7-シクロプロピルメチル-1-ヒドロキシ-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-12,14-ジオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン40の合成実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに実施例38で得られた化合物39を用い、表題化合物4034を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.03-0.13m,2H,0.40-0.53m,2H,0.71-0.88m,1H,0.95-1.19m,3H,1.42-1.65m,3H,1.72dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.11dt,J=3.6,12.3Hz,1H,2.32-2.40m,2H,2.58dd,J=5.1,12.0Hz,1H,2.72-2.84m,1H,3.04d,J=18.3Hz,1H,3.11-3.26m,2H,3.34-3.49m,2H,4.32d,J=15.0Hz,1H,4.49d,J=15.0Hz,1H,4.81d,J=7.2Hz,1H,5.72d,J=6.9Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.84d,J=8.1Hz,1H,7.14-7.31m,3H,7.37d,J=7.2Hz,2H.実施例40、411S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-メトキシ-7-シクロプロピルメチル-11-4-トリフルオロメトキシベンジル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン41aおよび1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-11-4-クロロベンジル-1-メトキシ-7-シクロプロピルメチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン41bの合成実施例22の方法に従い、2-ブロモエチルベンゼンの代わりに、臭化p-トリフルオロメトキシベンジルおよび塩化p-クロロベンジルを用い、41a52および41b71を得た。化合物41a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.04-0.16m,2H,0.41-0.60m,2H,0.86-1.02m,1H,1.10dt,J=6.3,14.4Hz,1H,1.23-1.72m,4H,1.92dt,J=5.7,12.9Hz,1H,2.17-2.34m,2H,2.60-2.83m,3H,3.25d,J=18.6Hz,1H,3.52d,J=6.0Hz,1H,3.75d,J=6.0Hz,1H,3.84s,3H,4.33d,J=14.7Hz,1H,4.40d,J=14.7Hz,1H,4.75d,J=6.3Hz,1H,4.82d,J=7.5Hz,1H,5.74d,J=7.2Hz,1H,6.84d,J=8.4Hz,1H,6.96d,J=8.7Hz,1H,7.06-7.16m,2H,7.39-7.50m,2H.化合物41b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.03-0.18m,2H,0.41-0.62m,2H,0.83-1.02m,1H,1.07dd,J=6.6,14.4Hz,1H,1.22-1.70m,4H,1.91dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.16-2.37m,2H,2.60-2.83m,3H,3.25d,J=18.6Hz,1H,3.50d,J=6.0Hz,1H,3.74d,J=6.3Hz,1H,3.84s,3H,4.34s,2H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.81d,J=7.5Hz,1H,5.73d,J=7.5Hz,1H,6.84d,J=8.4Hz,1H,6.95d,J=8.4Hz,1H,7.18-7.26m,2H,7.30-7.38m,2H.実施例42、431S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-1-ヒドロキシ-7-シクロプロピルメチル-11-4-トリフルオロメトキシベンジル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン42aおよび1S,3aS,5aS,6R,11bR,11cR-11-4-クロロベンジル-1-ヒドロキシ-7-シクロプロピルメチル-5,6,7,8,9a,11b-ヘキサヒドロ-8a,11a-エタノ-4,8-メタノ-9,12,14-トリオキサ-7,11-ジアザベンゾ[a]ベンゾ[4,5]シクロオクタ[1,2,3-gh]ペンタレン-1011H-オン42bの合成実施例2の方法に従い、化合物5の代わりに、実施例40で得られた化合物41aおよび実施例41で得られた化合物41bを用い、表題化合物42a73および42b78を得た。化合物42a:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.03-0.16m,2H,0.40-0.60m,2H,0.84-1.00m,1H,1.06-1.37m,2H,1.44-1.78m,3H,1.90dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.16-2.35m,2H,2.54-2.84m,3H,3.22d,J=18.0Hz,1H,3.48d,J=5.7Hz,1H,3.74d,J=5.7Hz,1H,4.34d,J=14.7Hz,1H,4.42d,J=14.7Hz,1H,4.75d,J=6.0Hz,1H,4.88d,J=7.5Hz,1H,5.77d,J=7.2Hz,1H,6.81-6.92m,2H,7.10d,J=8.1Hz,2H,7.48d,J=8.7Hz,2H.化合物42b:1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.05-0.17m,2H,0.42-0.59m,2H,0.83-1.02m,1H,1.04-1.18m,1H,1.22-1.76m,4H,1.90dt,J=5.4,12.9Hz,1H,2.18-2.38m,2H,2.59-2.85m,3H,3.23d,J=18.3Hz,1H,3.46d,J=6.0Hz,1H,3.75d,J=5.7Hz,1H,4.28-4.43m,2H,4.74d,J=6.0Hz,1H,4.86d,J=7.2Hz,1H,5.76d,J=7.2Hz,1H,6.82-6.91m,2H,7.18-7.26m,2H,7.30-7.37m,2H.実施例441オピオイド受容体結合試験本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。方法:既報J.Biol.Chem.2001276:15409―15414.に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射線リガンドとして[3H]DAMGOμオピオイド受容体、[3H]DPDPEδオピオイド受容体、[3H]U69,593κオピオイド受容体を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ:DAMGO、δ:DPDPE、κ:U69,593をそれぞれ1μMで用いた。各受容体膜画分と放射線リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、B/F分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率IC50値を算出した。Ki値は、得られたIC50値から下式を用いて算出した。Ki=IC50/1L/KdL:用いた放射性リガンドの濃度Kd:放射性リガンドのKd値また、オピオイド受容体におけるδ-受容体選択性は、μまたはκに対するKi値とδに対するKi値との比μ/δまたはκ/δを算出して求めた。DAMGO:[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-Ol]enkephalinDPDPE:[D-Pen2,D-Pen5]enkephalin1カンファースルホン酸塩を用いた。表1に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して特異的な親和性を示した。2オピオイドδ受容体機能試験本発明化合物のδオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。方法:LanceUltracAMPkitパーキンエルマー社を用い、所定の方法に従って実施した。ヒトδ受容体発現CHO細胞と検体を10μMフォルスコリン存在下、アッセイバッファー1×HBSS,1MHEPES,pH7.4,250mMIBMXIsobutylmethylxanthine,7.5BSA中で30分間インキュベーションした。キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダーパーキンエルマー社による時間分解蛍光測定を行った。665nmの蛍光値より検体の用量反応曲線を求め、EC50値およびEmax値を算出した。Emax値は対照薬DPDPEの最大反応を100とした時の、検体の最大反応の割合で求めた。1カンファースルホン酸塩を用いた。表2に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。3鎮痛作用酢酸ライジング法ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。被験物質を皮下投与20分後に0.6酢酸水溶液0.1mL/10g体重を腹腔内投与し、その5分後から20分間に発現するライジング数を計測した。本実験において、実施例16に記載の化合物12eのカンファースルホン酸塩は、10mg/kgの皮下投与で有意なライジング数減少作用を示し、鎮痛活性を有することが確認された。"