"2-クロロ-2’-デオキシアデノシンの製造方法であって、a次式を有する化合物の6-オキソ基を芳香族求核置換SNAr反応のための6-脱離基に変換する工程と、式中、Rは保護基を表すbジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化反応により、2-アミノ基を2-クロロ基に置換する工程と、c6-脱離基を6-アミノ基に置換する工程と、d保護基Rを除去して2-クロロ-2’-デオキシアデノシンを生成する工程とを有し、かつ、前記6-脱離基は、アルキル又は任意の置換アルキル若しくはシクロアルキルスルホニル、ホスホリル又はホスホニル基、およびアリール又は任意の置換アリールスルホニル、ホスホリル又はホスホニル基からなる群から選択される6-置換オキシ基を除く脱離基である方法。前記6-脱離基は6-ハロ基である請求項1に記載の方法。前記6-脱離基は6-クロロ基である請求項1に記載の方法。前記保護基はアシルまたはシリルから選択される請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記6-脱離基はアンモニアを用いて6-アミノ基に置換される請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。従って、CldAdoを、より高収率で、より高いコスト効率で、及びより精製された形態で得ることのできる方法を用いて製造することに対して、大きな必要性が存在する。本発明は、a式1を有する化合物式中、Rは保護基を表すの6-オキソ基を、SNAr置換反応に対して適当な反応性を有する6位の脱離基に変換する工程と、bジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化反応により、2-アミノ基を2-クロロ基に置換する工程と、c6位の脱離基を6-アミノ基に置換する工程と、d保護基Rを除去して2-クロロ-2’-デオキシアデノシンを生成する工程とを含む2-クロロ-2’-デオキシアデノシンCldAdoの製造方法である。本発明に従うと、溶融およびナトリウム塩のグリコシル化手法による混合物の分離を避けることができ、且つ位置および立体化学的に純粋な2-クロロ-2’-デオキシアデノシンクラドリビン、またはCldAdoの合成が、天然に存在するヌクレオシドである2’-デオキシグアノシンdGuoを出発化合物とする変換により達成される24。本発明に係る2’-デオキシグアノシンdGuoからのCldAdoの製造方法は、アシル、シリル、アミド、及びヌクレオシド/ヌクレオチド/核酸の化学および保護戦略の分野で有用である他の誘導体を含むが、それらに限定されないdGuoの保護形態から出発する。dGuoの保護形態を得る方法は、当技術分野において周知である25,26,27,28,29,30。CldAdoの効率的な合成のために好ましい出発物質は、下記の化学構造で定義される。式中、Rは任意の好適な保護基を表し、好ましくは、RはAc又はBzを表す。目的のCldAdo化合物を得るために、保護されたdGuo誘導体が、C6位において官能基化を行って置換され得る基を生じる薬品の組み合わせで処理され、次に、2-アミノ官能基の2-クロロ基への変換が行われ、次に、6位の官能基が置換されて6-アミノ基又は6-アミノ基に変換することが可能で、その後6-アミノ基に変換される6位の置換基が得られ、それと同時に、又はその後に、得られた6-アミノ-2-クロロプリン誘導体の脱保護が行われる。例えば、2-アミノ部分を保護することなく置換可能である適当な6-置換オキシ脱離基への6-オキソ官能基の変換、2-アミノ官能基のジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化による2-アミノ官能基の2-クロロ官能基への変換、及び2-クロロ-6-置換プリン誘導体の選択的なC6位のアンモニア分解とそれに伴う糖の脱保護とにより、dGuoからCldAdo4図1が合成される。この反応経路は、β-アノマーの立体化学およびN9位異性体の純度の両方が保持される点で有利である。6-オキソ基の官能基化は、2-アミノ部分を保護することなく、2-クロロ基よりもSNAr置換反応に対する反応性の高い6-置換オキシ脱離基に6-オキソ基を変換することにより達成される。C6-オキシ基の官能基化についての2種類の好ましい方法として、C6-オキシ基のアルキルスルホニル化またはアリールスルホニル化、及びC6位におけるクロロ脱酸素化が挙げられる。C6-オキシ基のアルキルスルホニル化またはアリールスルホニル化は、保護されたdGuo誘導体を、例えば式R’SO2-Xを有するスルホニル化合物式中、Xはハロゲン塩化物等、イミダゾリド、トリアゾリド又はテトラゾリドを表し、R’はアルキル、フルオロアルキルを含むが、それに限定されない置換アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールを表す。を含むアルキル又は任意の置換アルキル若しくはシクロアルキルスルホニル、ホスホリル、若しくはホスホニル試薬、又はアリール又は任意の置換アリールスルホニル、ホスホリル若しくはホスホニル試薬で処理して、6-オキソ基を6-O-アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール又は置換アリールスルホニル基に変換することにより達成され得る。好ましい実施形態においては、3’,5’-ジ-O-アセチル又はベンゾイル-2’-デオキシグアノシン1が塩化2,4,6-トリイソプロピル又は4-メチルベンゼンスルホニルで処理され、6-O-アリールスルホニル誘導体2又は2’bが高収率で得られる。他の好ましい実施形態においては、1がTiPBS-Clで処理されて6-O-TiPBS誘導体2a又は2bが得られるか、又はTsClで処理されて6-O-Ts誘導体2’bが得られる。使用することが可能ないくつかのdGuoのアシル保護6-O-スルホニル誘導体が当技術分野において知られている28,29,30。ハタらHataetal.29による一般法により、3’,5’-ジ-O-アセチル-2’-デオキシグアノシン311a又はその3’,5’-ジ-O-ベンゾイルアナローグ1b31がTiPBS-Cl/Et3N/DMAP/CHCl3で処理されると、6-O-TiPBS誘導体2a3291又は2b86がそれぞれ得られた。同様に、1bがTsCl/Et3N/DMAP/CHCl3で処理されると、6-O-Ts誘導体2’b89が得られた。次の工程で、C6位においてスルホナートの置換を効率よく起こさせるためには、立体的に阻害されたアリールスルホニル誘導体を用いる必要がある。より安価な6-O-トシル誘導体を用いると、最終段階において、アンモニアがスルホニル基の硫黄とC6との両方を攻撃することから、収率が低下する3’bから4が収率43で得られる。それに対して、6-O-TiPBS誘導体のアンモニア分解では、阻害された硫黄原子への攻撃が最小限しか起こらず、アンモニア分解がC6位で効率よく進行した。そうしたアリールスルホナート誘導体の両方のタイプ特に6-O-Tsについて、より低い温度-20~0°Cでは、硫黄への求核攻撃が進行する割合が増加して6-オキソプリン誘導体が得られ、その結果、収率が低下する。しかし、6-O-TiPBS化合物が、圧力管中、80°CでNH3/MeOH/CH2Cl2により処理されると、C6位への求核攻撃が圧倒的に有利に進み、CldAdo4が高収率で得られた。あるいは、6-オキソ基は、C6位でのクロロ脱酸素化により、6-クロロ脱離基に置換され得る。塩素は、プリンヌクレオシドのC6位において最も頻繁に使用されている脱離基である。dGuoからCldAdoを製造する方法は、上述したdGuoの保護形態から出発し、生成する2-アミノ-6-クロロプリン誘導体において置換反応に供することが可能な6-クロロ基に6-オキソ官能基を変換することが可能な化学物質の組み合わせによる誘導体の処理を含む。1のC6位での脱酸素塩素化により、2-アミノ-6-クロロプリン誘導体5が優れた収率で生成される。好ましい実施形態においては、保護されたdGuo誘導体は、可溶性塩化物の供給源である塩化ホスホリル、有機塩基、及びアセトニトリル又は他の相溶性の溶媒で処理され、6-オキソ官能基を6-クロロ基に変換する。POCl3によるグアノシン33Guo及びdGuo34誘導体の脱酸素塩素化に関する最初の研究では、2-アミノ-6-クロロプリン誘導体が中程度の収率Guo、及び低いdGuo収率でしか得られなかったが、改良された方法が報告されている26a,35,36。酸に対して敏感な2’-デオキシ誘導体1は、POCl3/N,N-ジメチルアニリン/BTEA-Cl/MeCN/△26a,36により脱酸素塩素化され、6-クロロ誘導体5a90及び5b85が、注意深く管理された条件下において高収率で得られた。6-オキソ基を6-置換オキシ脱離基に変換する工程に続いて、ジアゾ化/ハロ-脱ジアゾ化反応により、2-アミノ基が2-クロロ基に置換される。非水条件下でのジアゾ化/ハロ-脱ジアゾ化法により、プリンヌクレオシド誘導体のアミノ基を塩素、臭素、又はヨウ素に置換するための改良された方法が開示されている27。これらの温和なジアゾ化/ハロ-脱ジアゾ化法は、dAdo誘導体のC6位、並びに2-アミノ-6-クロロプリンヌクレオシドのC2位に対しても適用され得る。本発明に従って、それぞれ6-O-アルキル、シクロアルキル又はアリールスルホニル基を含むdGuoの保護形態を、C2位でのジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化を行って2-クロロ基を生じる試薬で処理することにより、dGuoからCldAdoが製造される。また、C2位でのジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化を行って、保護された2アミノ-6-クロロプリン誘導体を、それぞれ対応する2,6-ジクロロプリン誘導体を生じる試薬で処理することによっても、CldAdoが製造される。C2位でのジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化を行って2-クロロ基を生じる試薬は、ハロゲン化物供給源金属塩化物、金属塩化物塩、塩化アシル、塩化スルホニル、及び塩化シリル、テトラアルキル及びアリールアンモニウム塩化物塩を含むがそれに限定されないアルキル又はアリール置換アンモニウム塩化物塩等、及び亜硝酸供給源亜硝酸金属、亜硝酸金属塩、亜硝酸tert-ブチル、亜硝酸ペンチル、亜硝酸イソアミル等の有機亜硝酸、亜硝酸ベンジルトリメチルアンモニウム等の複合4級アンモニウム亜硝酸塩complexquaternaryammoniumnitrite等を含む。本発明の好ましい実施形態においては、CldAdoは、dGuoから容易に得られる6-O-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルTiPBS又は6-クロロ誘導体の塩化アセチル及び亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウムBTEA-NO2を介したジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化を用いて合成される。2、2’b、又は5の非水性ジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化塩化アセチル/亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウムにより、2-クロロプリン誘導体3、3’b、6がそれぞれ得られた。非水性ジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化に関するこの新しい手法27AcCl/BTEA-NO2/CH2Cl2/-5~0°Cは、2、2’b及び5における2-アミノ基の塩素への置換に有効であり、3a89、3b90、3’b87、6a95、及び6b91が得られた。9-2,3,5-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル-2-アミノ-6-クロロプリン26,337図2の効率的なジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化を、TMS-Cl9当量及び亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウムBETA-NO23当量により、CH2Cl2中、及び室温で行った。この方法は速く<30分、目的の9-2,3,5-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル-2,6-ジクロロプリン27,37883、クロマトグラフィーを行わずが、白色の結晶性固体として得られた。0°Cでも同様の収率が得られた。TMS-Cl3.5当量、BTEA-NO21.5当量を粉末にしたNaNO25当量と共に用いると、886が1時間以内に得られた。それに対して、Cl2/TBN/CuClを用いた激しい発熱反応である7についての他の非水性ジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化法では、7の結晶化の前にコロイド状物のろ過による除去が必要であった35。化合物7は、TMS-Brと亜硝酸tert-ブチルTBNとによって効率的なジアゾ化/ブロモ-脱ジアゾ化を起こした。亜硝酸アニオンとTMS-Brとの間での酸化還元相互作用が競合的に起こることから、NaNO2を使用することは不可能であった。2-ブロモ-6-クロロプリンヌクレオシド327,3785、クロマトグラフィーを行わずが、TMS-Br9当量/TBN20当量/CH2Br2/室温にて、1時間以内に結晶性固体として得られた。NOCl/CH2Cl2又はNOBr/CH2Br2が、Me3SiX又はAcCl及びTBN又はBTEA-NO2から生成すると思われる。これらの手法により、保護された2又は6-アミノプリンヌクレオシドはもとより、酸に対して敏感な2’-デオキシヌクレオシドについても効率的にジアゾ化/ハロ-脱ジアゾ化を行うことが可能になる。この反応はコスト効率が高く、室温またはそれより低い温度で、慣用の試薬ならびに標準的な実験設備および条件で進行する。2-アミノ基の2-クロロ基への置換に続き、それぞれ6-O-アルキル、シクロアルキルもしくはアリールスルホニル又はホスホリル基および2-クロロ基を有するdGuoの保護形態を、該6-O-アルキル、シクロアルキル又はアリールスルホニル又はホスホリル基との置換反応を起こし、その結果生成する6-アミノ-2-クロロプリン誘導体の6-アミノ基又は6-アミノ基に変換することが可能であり、全体として該置換基を6-アミノ基に変換することになる置換基を生じる化学物質と反応させる。好ましい実施形態においては、工程bの生成物と、アミノ基に変換することが可能な窒素供給源とを該窒素供給源と相溶性である溶媒中で反応させ、6位の脱離基の選択的なアンモニア分解により6位の脱離基を6-アミノ基に置換することによって、該6位の脱離基を6-アミノ基に置換する。前記窒素供給源は、アンモニア、アジド、ヒドラジン、ベンジルアミン、又は相溶性のあるアンモニウム塩からなる群から選択される。溶媒は、メタノール、エタノール、高級アルコール、又は1,2-ジメトシキエタン、テトラヒドロフラン、若しくはDMF等の非プロトン性溶媒等の前記窒素供給源と相溶性である任意の溶媒でもよい。他の好ましい実施形態においては、それぞれの6-O-アルキル、シクロアルキル、又はアリールスルホニル脱離基を、相溶性のある非プロトン性溶媒中でアンモニアと反応させて6-アミノ-2-クロロプリン誘導体を生成し、次いで必要ならば脱保護によりCldAdoを得る。さらに好ましい実施形態においては、9-3,5-ジ-O-アシル-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-6-O-アルキル、シクロアルキル、又はアリールスルホニル-2-クロロプリンを、メタノール又は他の使用可能な溶媒中アンモニアで処理して、CldAdoを得る。さらに、保護された2,6-ジクロロプリンの誘導体を、6-クロロ基の選択的置換を起こす試薬で処理して、その結果生成する6-アミノ-2-クロロプリン誘導体の6-アミノ基に又は6-アミノ基に変換可能な置換基に変換し、その後該置換基を6-アミノ基に変換する試薬で処理する。さらに好ましい実施形態においては、9-3,5-ジ-O-アシル-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2,6-ジクロロプリンを、メタノール又は他の相溶性の溶媒中においてアンモニアで処理してCldAdoを得る。C6位3におけるアリールスルホナート又は6における塩化物における選択的なアンモニア分解およびそれに伴う糖成分の脱保護により、CldAdo41からの全収率64~75が得られる。具体的には、阻害されたアリールスルホナート3からの場合又は塩化物6からの場合のC6位での置換およびそれに伴う糖エステルの分解は、80°CでNH3/MeOH/CH2Cl2により行われる。クラドリビン4は、3a81、3b83、6a87、及び6b94からは高い収率で得られたが、6-O-トシル誘導体3’b43からは中程度の収率でしか得られなかった。保護基Rは、当技術分野で周知の塩基性試薬を用いて、該塩基性試薬と相溶性の溶媒中での脱アシル化により除去されて、保護基Rが除去されて2-クロロ-2’-デオキシアデノシンが生成される。前記塩基性試薬は、アンモニア、金属アルコキシド、金属水酸化物、及び金属炭酸塩からなる群から選択される。溶媒は、メタノール、エタノール、1,2-ジメトキシエタン/H2O、又はテトラヒドロフラン/H2O等の前記塩基性試薬と相溶性である任意の溶媒でもよい。保護基Rの除去は、6-置換オキシ脱離基のアンモニア分解による6-アミノ基への置換と同時に、又はその後で起こりうることに注意すべきである。6-置換オキシ脱離基の6-アミノ基への置換および保護基Rの除去の両方の工程が、窒素供給源と相溶性である溶媒中で該窒素供給源を用いて達成される。前記窒素供給源がアンモニアである場合、メタノール又はエタノール等のプロトン性溶媒中では、両方の工程が同時に進行する。しかし、前記窒素供給源が無水アンモニアである場合、1,2-ジメトキシエタン、又はテトラヒドロフラン等の無水溶媒中では、6-置換オキシ脱離基の6-アミノ基への置換工程のみが進行する。この場合、保護基Rの除去は別の工程で行う必要があり、それが望ましい場合もある。本発明の最も好ましい実施形態においては、臨床薬クラドリビン2-クロロ-2’-デオキシアデノシン、CldAdo、4の合成が、容易に入手可能である3’,5’-ジ-O-アセチル-2’-デオキシグアノシン1a又はそのジベンゾイルアナローグ1bから3工程で達成された。2-アミノ基の置換は、AcCl/BTEA-NO2を用いたジアゾ化/クロロ-脱ジアゾ化により、高い収率で進行した。3a及び3b6-OTiPBS又は66-Clの選択的アンモニア分解およびそれに伴う脱アシル化により、4が得られた全収率64~75。3’b6-OTsのアンモニア分解は困難であり、4は低い全収率33でしか得られなかった。1の脱酸素塩素化を用いた反応経路は、6-O-TiPBS中間体を経由する反応経路に比べて、全体的に10以下~10の割合で効率的であった。化合物4の融点は、ホットステージ装置により測定した。UVスペクトルはMeOH溶液を用いて測定した。1HNMRスペクトルは、特に記載のない限り300MHzでCDCl3溶液を用いて記録した。一次分裂がより複雑であるべき場合、又はピークが十分に分離していない場合、見かけのピーク形状を引用符付きで示す。質量スペクトルMSは、特に記載のない限りFAB法グリセロールにより測定した。化学薬剤および溶媒は、試薬用の品質のものを使用した。CH2Cl2及びMeCNは、CaH2上での還流および蒸留によって乾燥した。CHCl3は、P2O5上で乾燥した後に蒸留した。AcCl、POCl3及びN,N-ジメチルアニリンは、使用前に新たに蒸留した。亜硝酸ベンジルトリエチルアンモニウムBTEA-NO2は、BTEA-Clからのイオン交換[Dowex1×2NO2-]により調製した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル、230~400メッシュは、CH2Cl2/MeOHにより行った。化合物1a及び1bは記載の方法により調製した31。方法1ヌクレオシド/TiPBS-Cl/DMAP/Et3N/CHCl3は1a→2aについて、方法2ヌクレオシド/AcCl/BTEA-NO2/CH2Cl2は2a→3aについて、方法3ヌクレオシド/N,N-ジメチルアニリン/POCl3/BTEA-Cl/MeCNは1a→5aについて、そして方法4ヌクレオシド/NH3/MeOH/△は3a→4について記載されている。等しいモル比の他のヌクレオシドについて行った同様な反応により、記載された生成物および量を得た。参考例19-3,5-ジ-O-アセチル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2-アミノ-6-O-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルプリン2aの調製。方法1。Et3N1.25mL、910mg、9.0mmolを、1a1.67g、4.8mmol、TiPBS-Cl2.73g、9.0mmol、及びDMAP72mg、0.6mmolの無水CHCl370mL溶液に、N2雰囲気下で撹拌しながら加えた。撹拌を24時間続けて揮発分を留去した。オレンジ色の残渣をクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHに供して、2a322.67g、91を、わずかに黄色を帯びた泡状物として得た。泡状物のUVの吸収極大238nm、291nm、極小264nm;1HNMR500MHzδ1.26~1.32m,18H、2.08s,3H、2.14s,3H、2.54ddd,J=4.7,9.0,14.0Hz,1H、2.91~2.99m,2H、4.22~4.37m,3H、4.43~4.47m,2H、4.97brs,2H、5.41~5.42d,1H、6.26~6.29m,1H、7.21s,2H、7.84s,1H;LRMSm/z618MH[C29H40N5O8S]=618;HRMSm/z640.2413MNa[C29H39N5O8SNa]=640.2417。参考例22-アミノ-9-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-6-O-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルプリン2bの調製。方法1を用いて1b950mg、2.0mmolを処理することにより、2b1.27g、86を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大289nm、極小264nm;1HNMRδ1.29~1.32m,18H、2.76ddd,J=2.1,6.0,14.3Hz,1H、2.96五重線,J=6.8Hz,1H、3.15~3.25m,1H、4.34五重線,J=6.8Hz,2H、4.65~4.74m,2H、4.85~4.90m,1H、5.00brs,2H、5.84~5.86d,1H、6.38~6.43m,1H、7.30s,2H、7.44~7.55m,4H、7.58~7.69m,2H、7.85s,1H、8.04d,J=7.1Hz,2H、8.11d,J=7.1Hz,2H;LRMSm/z742MH[C39H44N5O8S=742、764MNa[C39H43N5O8SNa=764;HRMSm/z764.2730MNa[C39H43N5O8SNa=764.2730。参考例32-アミノ-9-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-6-O-4-メチルベンゼンスルホニルプリン2’bの調製。Et3N700μL、506mg、5.0mmolを、1b1.43g、3.0mmol、TsCl858mg、4.5mmol、及びDMAP36mg、0.3mmolの無水CHCl345mL溶液に、N2雰囲気下で撹拌しながら加えた。撹拌を15時間続けて揮発分を留去した。わずかに黄色を帯びた残渣をクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHに供して、2’b1.68g、89を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大300nm;1HNMRDMSO-d6δ2.43s,3H、2.73ddd,J=2.1,8.4,14.4Hz,1H、3.17~3.27五重線,J=7.2Hz,1H、4.52~4.65m,3H、5.76~5.78d,1H、6.37~6.41m,1H、6.95brs,2H、7.47~7.73m,8H、7.95d,J=7.8Hz,2H、8.03~8.11m,4H、8.30s,1H;LRMSm/z630MH[C31H28N5O8S]=630、m/z652MNa[C31H27N5O8SNa]=652;HRMSm/z652.1467MNa[C31H27N5O8SNa]=652.1478。参考例49-3,5-ジ-O-アセチル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2-クロロ-6-O-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルプリン3aの調製。方法2。AcCl200μL、220mg、2.8mmolの無水CH2Cl2溶液12mLを、N2雰囲気下、NaCl/氷/H2O浴-5~0°C中で15分間冷却した。BTEA-NO2520mg、2.2mmolを無水CH2Cl28mLに溶解し、この溶液をすぐに、冷却した前記AcCl/CH2Cl2溶液に撹拌しながら滴下した。2a288mg、0.5mmolの無水CH2Cl2溶液5mLを冷却した前記溶液に滴下し、撹拌を5分間続けたTLC、CH2Cl2/MeOH、95:5より、2aが1つの生成物へと完全に変換されたことが示された。反応混合物を、冷却氷/H2O浴した飽和NaHCO3/H2O100mL/CH2Cl2100mL混合物に、激しく撹拌しながら速やかに滴下した。層を分離し、有機層を冷却した0°CH2O2×100mLで洗浄し、1時間乾燥MgSO4した。揮発分を留去し、残渣をクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHに供して、3a267mg、89を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大240、266nm、極小255nm;1HNMR500MHzδ1.24~1.31m,18H、2.08s,3H、2.13s,3H、2.67ddd,J=2.5,7.0,15.5Hz,1H、2.76~2.81m,1H、2.90~2.96五重線,J=7.0Hz,1H、4.28~4.33五重線,J=7.0Hz,2H、4.35~4.39m,3H、5.38~5.39d,1H、6.42~6.45m,1H、7.22s,2H、8.23s,1H;LRMSm/z637MH[C29H38ClN4O8S=637;HRMSm/z659.1902MNa[C29H37ClN4O8SNa=659.1918。参考例59-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2-クロロ-6-O-2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルプリン3bの調製。方法2を用いて2b1.20g、1.6mmolを処理することにより、3b1.10g、90を黄色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大230、266nm、極小255nm;1HNMRδ1.22~1.34m,18H、2.92~3.00m,3H、4.30~4.34m,2H、4.68~4.77m,3H、5.80~5.82d,1H、6.54~6.57m,1H、7.42~7.64m,8H、8.00d,J=8.4Hz,2H、8.10d,J=8.4Hz,2H、8.26s,1H;HRMSm/z783.2224MNa[C39H41ClN4O8SNa]=783.2231。参考例69-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2-クロロ-6-O-4-メチルベンゼンスルホニルプリン3’bの調製。方法2を用いて2’b1.45g、2.3mmolを処理することにより、3’b1.30g、87を、わずかに黄色を帯びた泡状物として得た。泡状物のUVの吸収極大267nm、極小255nm;1HNMRDMSO-d6δ2.45s,3H、2.86ddd,J=3.4,6.2,14.0Hz,1H、3.21~3.30五重線,J=7.0Hz,1H、4.55~4.67m,3H、5.82~5.84m,1H、6.56~6.61m,1H、7.42~7.72m,8H、7.88d,J=7.8Hz,2H、8.04~8.07m,4H、8.88s,1H;HRMSm/z671.0983MNa[C31H25ClN4O8SNa=671.0979。実施例19-3,5-ジ-O-アセチル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2-アミノ-6-クロロプリン5aの調製。方法3。1a540mg、1.54mmol、BTEA-Cl710mg、3.1mmol、N,N-ジメチルアニリン215μL、206mg、1.7mmol、及びPOCl3720μL、1.2g、7.7mmolをMeCN6mLに溶解した混合物を、予め加熱した油浴85°C中で10分間撹拌した。揮発分をフラッシュ蒸留により減圧下速やかに留去後、黄色の泡状物を溶解CHCl3、15mLし、砕いた氷とともに15分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を抽出CHCl3、3×5mLした。ひとまとめにした有機層に砕いた氷を時々加え、洗浄[氷-H2O3×5mL、5NaHCO3/H2OpHが約7になるまでした後、乾燥MgSO4した。揮発分を留去後、残渣をクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHに供して、5a36,38517mg、90を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大248nm、310nm、極小268nm;1HNMR500MHz,DMSO-d6δ2.02s,3H、2.08s,3H、2.49~2.52m,1H、3.04~3.06m,1H、4.20~4.29m,3H、5.32~5.34d,1H、6.23~6.26m,1H;7.03brs,2H、8.35s,1H;1HNMRδ2.03s,3H、2.08s,3H、2.51ddd,J=2.7,5.9,14.2Hz,1H、2.85~2.94五重線,J=7.1Hz,1H、4.28~4.42m,3H、5.35~5.37m,1H、6.21~6.26m,1H、7.89s,1H;HRMSEIm/z369.0844M[C14H16ClN5O5]=369.0840。実施例22-アミノ-9-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-6-クロロプリン5bの調製。方法3を用いて1b2.38g、5mmolを処理することにより、5b2.10g、85を、わずかに黄色を帯びた泡状固体として得た。このUVの吸収極大、310nm;1HNMRDMSO-d6δ2.69~2.78ddd,1H、3.20~3.24五重線,J=7.2Hz,1H、4.56~4.67m,3H、5.77~5.79d,1H、6.39~6.44m,1H、7.02brs,2H、7.48~7.71m,6H、7.96d,J=8.4Hz,2H、8.06d,J=8.7Hz,2H、8.37s,1H;LRMSm/z494MH[C24H21ClN5O5]=494;HRMSm/z516.1042MNa[C24H20ClN5O5Na]=516.1051。実施例39-3,5-ジ-O-アセチル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2,6-ジクロロプリン6aの調製。方法2を用いて5a265mg、0.7mmolを処理することにより、6a39266mg、95を白色の泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大274nm、極小232nm;1HNMR500MHzδ2.12s,3H、2.15s,3H、2.73dddd,J=2.4,5.9,14.2Hz,1H、2.83~2.86m,1H、4.38~4.39m,3H、5.41~5.42d,1H、6.45~6.50m,1H、8.33s,1H;HRMSm/z411.0230MNa[C14H14Cl2N4O5Na]=411.0239。実施例49-3,5-ジ-O-ベンゾイル-2-デオキシ-β-D-エリトロ-ペントフラノシル-2,6-ジクロロプリン6bの調製。方法2を用いて5b407mg、0.8mmolを処理することにより、6b386mg、91を、わずかに黄色を帯びた泡状固体として得た。泡状固体のUVの吸収極大274nm、極小257nm;1HNMR500MHz,DMSO-d6δ2.87ddd,J=3.5,8.0,17.5Hz,1H、3.25~3.31m,1H、4.57~4.71m,3H、5.83~5.85d,1H、6.59~6.62m,1H、7.46~7.72m,6H、7.91d,J=7.5Hz,2H、8.09d,J=7.5Hz,2H、8.96s,1H;HRMSm/z535.0562MNa[C24H18Cl2N4O5Na]=535.0552。実施例52-クロロ-2’-デオキシアデノシンクラドリビン、4の調製。方法4。NH3/MeOH12mL、0°Cで飽和を、圧力管内の3a159mg、0.25mmolのCH2Cl2溶液8mLに加えた。管を封止し、予め80°Cに加熱した油浴中に速やかに浸した。加熱80°Cを7時間続けて揮発分を留去した。残渣を溶解H2O、2mLした後、溶液をDowex1×2OH-、20mLのカラムに通し、フラスコをすすいでH2O、5mLカラムに通した。溶出液のpHが中性になるまでカラムを洗浄H2Oした後、MeOH/H2O1:1をカラムに通した。UV吸収を有するフラクションを集めて揮発分を留去した。EtOH3×10mLを加えて留去し、残渣を乾燥減圧下して458mg、81を得た。白色粉末をMeOHから再結晶2度回収、回収率84して、融点>300°C約220°Cで結晶がゆっくりと褐色に変色の4を得た。又は、白色粉末をH2Oから再結晶2度回収、回収率72して、融点>300°C融点の文献値:210~215°Cで軟化16、その後分解;>300°C18,21;232°Cの4を得た。UV、1HNMR、およびMSのデータは、文献に記載の値21,22と一致した。元素分析:C10H12ClN5O3の計算値:C、42.04;H、4.23;N、24.51。実測値:C、41.85;H、4.40;N、24.46。方法4を用いて3b83、3’b43、6a87、又は6b94を処理することにより、4を白色、TLC上で均一、且つ分光学的データが同一の粉末として得た。参考例79-2,3,5-トリ-O-アセチル-β-D-リボフラノシル-2,6-ジクロロプリン8の調製。方法A。TMS-Cl1.14mL、978mg、9.0mmolを、7428mg、1.0mmolのCH2Cl2溶液30mLに、N2雰囲気下で撹拌しながら滴下した。BTEA-NO2714mg、3.0mmolのCH2Cl2溶液10mLを滴下1滴/2秒し、溶液を室温で30分間撹拌したTLC。溶液を希釈CH2Cl2、200mLして洗浄5NaHCO3/H2O、5×100mLした。ひとまとめにした水層を抽出CH2Cl2、2×100mLし、ひとまとめにした有機層を乾燥MgSO4してろ過した。揮発分を留去後、Et2Oを加えて黄色油状物から留去3×25mLし、残渣を再結晶EtOHして、8373mg、83を報告27された通りの融点、UV、1HNMR、及びMSを有する淡黄色結晶として得た。方法B。TMS-Cl444μL、280mg、3.50mmolを、7428mg、1.0mmol及び粉末のNaNO2345mg、5.0mmolのCH2Cl2溶液25mLに、N2雰囲気下で撹拌しながら滴下した。BTEA-NO2357mg、1.5mmolのCH2Cl2溶液25mLを滴下1滴/秒し、溶液を室温で1時間撹拌したTLC。混合物を15分間冷却し、冷却した飽和NaHCO3/H2O200mL/CH2Cl2200mL混合物に、激しく撹拌しながら滴下した。水層を抽出CH2Cl2、100mLし、ひとまとめにした有機層を洗浄H2O、100mLした後、乾燥MgSO4した。揮発分を留去後、黄色油状物を再結晶BuOHして8384mg、85を淡黄色結晶として得た。方法C。AcCl/CH2Cl2溶液1M、2.5mL、2.5mmolを、N2雰囲気下で無水CH2Cl210mLに加え、溶液を15分間冷却した。BTEA-NO2535.5mg、2.25mmolのCH2Cl2溶液5mLを、該冷却したAcCl/CH2Cl2溶液に撹拌しながら滴下1滴/2秒した。冷却した7214mg、0.5mmolの無水CH2Cl2溶液5mLを、該冷却したAcCl/CH2Cl2/BETA-NO2Cl2溶液に撹拌しながら滴下したTLC、ヘキサン/EtOAc、3:7。速やかに処理して再結晶方法Bと同様し、8187mg、84を淡黄色結晶として得た。注:1aCarsonDAWassonDBKayeJUllmanBMartinDWJrRobinsRKMontgomeryJAProcNatlAcadSciUSA19807768656869bCarsonDAWassonDBTaetleRYuABlood1983627377432PiroLDCarreraCJCarsonDABeutlerENEnglJMed1990322111711213JehnUBartlRDietzfelbingerHVehlingKaiserUWolfHornungBHillWHeinemannVAnnHematol1999781391444PiroLDCarreraCJBeutlerECarsonDABlood198872106910735MitterbauerMHilgenfeldEWilfingAJagerUKnaufWULeukemia199711Suppl2S35S376KongLRHuangCFHakimianDVariakojisDKleinLKuzelTMGordonLIZanzigCWollinsETallmanMSCancer1998829579647HellmannALewandowskiKZauchaJMBieniaszewskaMHalaburdaKRobakTEurJHaematol19996335418BeutlerESipeJRomineJMcMillanRZyroffJKoziolJSeminHematol199633Suppl145529DavisJCJrAustinHIIIBoumpasDFleisherTAYarboroCLarsonABalowJKlippelJHScottDArthritisRheum19984133534310aWangLKarlssonAArnerESJErikssonSJBiolChem19932682284722852bSjobergAHWangLErikssonSMolPharmacol19985327027311GeniniDAdachiSChaoQRoseDWCarreraCJCottamHBCarsonDALeoniLMBlood2000963537354312MarzoplaceIPerezGalanPGiraldoPRubioFelixDAnelANavalJBiochemJ200135953754613VennerHChemBer19609314014914IkeharaMTadaHJAmChemSoc19658760661015RobinsMJRobinsRKJAmChemSoc1965874934494016ChristensenLFBroomADRobinsMJBlochAJMedChem19721573573917SeelaFKehneALiebigsAnnChem198387688418KazimierczukZCottamHBRevankarGRRobinsRKJAmChemSoc19841066379638219RobinsRKRevankarGRUSPatent47601371988alsoseeChemAbstr198610560911u20HildebrandCWrightGEJOrgChem1992571808181321WorthingtonVLFraserWSchwalbeCHCarbohydrRes199527527528422VotrubaIHolyADvorakovaHGunterJHockovaDHrebabeckyHCihlarTMasojidkovaMCollectCzechChemCommun1994592303233023BaraiVNZinchenkoAIEroshevskayaLAZhernosekEVDeClercqEMikhailopuloIAHelvChimActa2002851893190024RobinsMJZouRHansskeFWnukSFCanJChem19977576276725BaraiVNZinchenkoAIEroshevskayaLAKalinichenkoENKulakTIMikhailopuloIAHelvChimActa2002851901190826aRobinsMJUznanskiBCanJChem19815926012607bRobinsMJUznanskiBCanJChem1981592608261127FrancomPJanebaZShibuyaSRobinsMJJOrgChem2002676788679628aBridsonPKMarkiewiczWReeseCBJChemSocChemCommun1977447448bBridsonPKMarkiewiczWTReeseCBJChemSocChemCommun197779179229DaskalovHPSekineMHataTTetrahedronLett1980213899390230GaffneyBLJonesRATetrahedronLett1982232253225631MatsudaAShinozakiMSuzukiMWatanabeKMiyasakaTSynthesis198638538632McGuinnessBFNakanishiKLipmanRTomaszMTetrahedronLett1988294673467633GersterJFJonesJWRobinsRKJOrgChem19632894594834MehtaJRLudlumDBBiochimBiophysActa197852177077835NandananECamaioniEJangSYKimYCCristalliGHerdewijnPSecristJAIIITiwariKNMohanramAHardenTKBoyerJLJacobsonKAJMedChem1999421625163836KamaikeKKinoshitaKNiwaKHiroseKSuzukiKIshidoYNucleosidesNucleotidesNucleicAcids200120597537NairVRichardsonSGSynthesis198267067238MontgomeryJAHewsonKJMedChem19691249850439GersterJFJonesJWRobinsRKJOrgChem196323945948"