"NKT細胞を活性化する能力を減少させた単離ペプチドまたはポリペプチドを得るための方法であって:a.P1位および/またはP7位に疎水性アミノ酸残基を含む、少なくとも1つのNKT細胞エピトープの同定b.P1位および/またはP7位の疎水性アミノ酸残基を非疎水性残基で置換することによる、前記エピトープ単数または複数の除去の工程を含む、前記方法。前記疎水性残基がF、W、T、H、Yである、請求項1記載の方法。P1位および/またはP7位の少なくとも1つのF、W、T、H、Yが、少なくとも1つの任意の天然アミノ酸、非天然アミノ酸または非芳香族アミノ酸化合物であって、F、W、T、H、Yとは異なる前記アミノ酸によって置換されている、請求項2記載の方法。少なくとも1つのNKT細胞エピトープがP4に脂肪族残基を含むことで特徴付けられる、先行する請求項のいずれか記載の方法。P4の前記脂肪族残基がI、L、Mであることで特徴付けられる、請求項4記載の方法。NKT細胞エピトープが[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]モチーフを含み、ここで、1位および/または7位の少なくとも1つのF、W、T、H、Yが削除されている、先行する請求項のいずれか記載の方法。化学合成によってまたは組換え発現によって産生される、請求項1~5にしたがって得られうる、単離ペプチドまたはポリペプチド。アロ因子、ウイルスベクター、食品、餌、全身または吸入経路によって天然曝露が起こるタンパク質、ワクチン接種に用いられるアレルゲンあるいは感染性病原体由来である、請求項1~6の方法にしたがって得られうるペプチドまたはポリペプチドであって、前記アロ因子が凝固または線維素溶解因子、酵素、ホルモン、サイトカイン、サイトカイン受容体、増殖因子または療法抗体であり、前記ウイルスベクターがアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスまたはレンチウイルス由来であり、天然曝露が起こる前記タンパク質が食品または餌に用いられるタンパク質、酵素、抗ウイルスまたは抗細菌薬剤、草、樹木または雑草の花粉、接触感作物質、昆虫またはハチ類hymenopteraの毒であり、前記アレルゲンが風媒性アレルゲン、食物アレルゲン、昆虫またはハチ類の毒であり、そして前記感染性病原体がウイルス、細菌または寄生虫である、前記ペプチドまたはポリペプチド。薬剤としての、請求項1にしたがって得られうるペプチドまたはポリペプチドいずれかの使用。薬剤としての、請求項7~8にしたがったペプチドまたはポリペプチドいずれかの使用。哺乳動物において、アロ因子に対する、遺伝子療法または遺伝子ワクチン接種に用いられるウイルスベクターに対する、食品、餌、全身または吸入経路によって天然曝露が起こるタンパク質に対する免疫反応を防止するかまたは治療するための薬剤としての、請求項7~8にしたがったペプチドまたはポリペプチドいずれかの使用。アレルギー性疾患におけるワクチン接種のための、または感染性病原体のための、請求項7~8にしたがったペプチドまたはポリペプチドいずれかの使用。哺乳動物において、NKT細胞活性化を減少させるための薬剤としての、請求項7~8にしたがったペプチドまたはポリペプチドいずれかの使用。ペプチドまたはポリペプチドを発現可能な核酸配列を投与する、請求項7~8にしたがったペプチドいずれかの使用。定義用語ペプチドは、本明細書において、ペプチド結合によって連結された2~200アミノ酸の間のアミノ酸配列を含む分子を指すが、特定の態様においては、非アミノ酸構造連結有機化合物のようなものを含むことも可能である。本発明にしたがったペプチドは、慣用的な20アミノ酸またはその修飾型のいずれを含有することも可能であるし、あるいは化学ペプチド合成によって、または化学もしくは酵素修飾によって取り込まれる非天然存在アミノ酸を含有することも可能である。用語ポリペプチドは、本明細書において、一般的に、より長いペプチドまたはタンパク質を指す。用語エピトープは、本明細書において、抗体またはその一部Fab’またはFab2’等、あるいはBまたはT細胞リンパ球の細胞表面に提示される受容体によって特異的に認識され、そして結合され、そして前記結合によって免疫反応を誘導可能である、タンパク質の1またはいくつかの部分コンホメーションエピトープと定義可能を指す。用語抗原は、本明細書において、1またはそれより多いハプテンを含み、そして/または1またはそれより多いT細胞エピトープを含む、巨大分子構造を指す。典型的には、前記巨大分子は、タンパク質またはペプチド多糖を含むまたは含まないであるか、あるいはタンパク質性組成物で作製され、そして1またはそれより多いエピトープを含む;前記巨大分子は、本明細書において、別に、抗原性タンパク質または抗原性ペプチドと称されることも可能である。用語アレルゲンは、素因がある個体において、IgEアイソタイプの抗体を誘発する能力によって特徴付けられる抗原の特定のサブセットを指す。用語T細胞エピトープまたはT-細胞エピトープは、本発明の背景において、優位の、順優位の、または微量なT細胞エピトープ、すなわちTリンパ球の細胞表面の受容体によって特異的に認識されそして結合される抗原性タンパク質の部分を指す。エピトープが優位、順優位、または微量であるかどうかは、エピトープに対して誘発される免疫反応に依存する。優位性は、タンパク質のすべてのありうるT細胞エピトープの中で、こうしたエピトープがT細胞によって認識され、そしてこれらを活性化可能である頻度に応じる。特に、T細胞エピトープは、MHCクラスIまたはMHCクラスII分子によって結合されるエピトープである。用語NKT細胞エピトープは、Tリンパ球の細胞表面で受容体によって特異的に認識され、そして結合される抗原性タンパク質の部分を指す。特に、NKT細胞エピトープは、CD1d分子によって結合されるエピトープである。用語CD4エフェクター細胞は、その機能が他の細胞、例えばB細胞に対する補助を提供することである、T細胞のCD4陽性サブセットに属する細胞を指す。これらのエフェクター細胞は、Th細胞Tヘルパー細胞として慣用的に報告され、異なるサブセット、例えばTh0、Th1、Th2、およびTh17細胞を含む。用語NKT細胞は、NK1.1およびNKG2Dなどの受容体を所持し、そしてCD1d分子によって提示されるエピトープを認識するという事実によって特徴付けられる、自然免疫系の細胞を指す。本発明の背景において、NKT細胞は、1型インバリアントまたは2型サブセットのいずれに属してもよい。CD1d分子は、両側が開放された深い疎水性の溝になるように配置された、3つのアルファ鎖およびベータ鎖の逆平行セットで作製され、そしてNKT細胞に、脂質、糖脂質または疎水性ペプチドを提示可能な、非MHC由来分子を指す。用語免疫障害または免疫疾患は、免疫系の反応が、生物における機能不全または非生理学的状況の原因となるか、またはこれを維持する、疾患を指す。本発明の背景における免疫障害は、感染性病原体および腫瘍監視によって誘導される病理を指す。用語アロ因子は、同じ種の2個体間を比較した際、多型を示すタンパク質、ペプチドまたは因子すなわち任意の分子、そしてより一般的には、アロ因子を受け入れる被験体においてアロ反応性免疫反応を誘導する任意のタンパク質、ペプチドまたは因子を指す。延いては、アロ因子にはまた、給餌のために用いられる遺伝子改変タンパク質も含まれる。用語アロ抗原またはアロ移植抗原は、本明細書において、ドナーからレシピエントに移植された際、レシピエントのBまたはT細胞受容体の抗体によって認識されそして結合されうる、細胞または組織由来のそこから脱落し、そして/またはその中に存在する抗原を指す。アロ抗原は、典型的には多型遺伝子の産物である。アロ抗原は、ドナーおよびレシピエント同じ種に属する間で比較した際、構造上のわずかな相違を示すタンパク質またはペプチドである。レシピエントの体内でのこうしたドナー抗原の存在は、レシピエントにおいて免疫反応を誘発可能である。こうしたアロ反応性免疫反応はアロ抗原に特異的である。発明の詳細な説明本発明は、被験体において、アロ因子に向かう、遺伝子療法または遺伝子ワクチン接種に用いられるウイルスベクターに向かう、食品または餌に用いられるタンパク質に向かう、吸入によってまたは刺傷によって前記被験体が曝露されるタンパク質に向かう免疫反応を防止する方法、あるいは被験体において、アレルゲンまたは感染性病原体に向かうワクチンの使用における自然免疫の望ましくない活性化を防止する方法を提供する。特に、本発明は、CD4NKT細胞の拡大および機能活性を防止する方法を提供する。こうした細胞は、通常、2つの別個のサブセット、すなわちインバリアントTCRアルファ鎖マウスにおいてはVアルファ14、ヒトにおいてはVアルファ24を所持するNKT細胞1型、または多様なアルファ鎖レパートリーを伴って提示する2型NKT細胞に分類される。しかし、最近の証拠によれば、1型または2型カテゴリーには適合しないNKT細胞の別のサブセットが示唆されてきている。本発明の目的は、これらがCD4共受容体を所持するならば、これらの非慣用的NKT細胞を含めることである。CD1dに結合した抗原の提示に際して、NKT細胞は迅速に活性化され、そして自然および適応免疫系の両方由来の他の細胞に影響を及ぼす決定因子であると考えられる、多くのサイトカインを分泌する。いくつかの状況において、前記の活性化されたNKT細胞は、細胞傷害特性を獲得するか、または増加させる。さらにさらなる状況において、前記の活性化されたNKT細胞は、クラスII拘束CD4T細胞との相互作用によって、適応免疫反応の誘発を抑制するかまたは減少させる。本発明の背景において、本発明者らは、ペプチドがCD1d分子によって提示されることが可能であるという、予期されぬ観察を行った。CD1d分子の特徴は、2つの逆平行ベータ鎖で作製されるプラットホームの上に位置する間隙を形成する2つの逆平行アルファ鎖で作製されることである。間隙は狭くそして深く、そして古典的には脂質のみと見なされる、疎水性残基のみを受け入れる。間隙は、1位P1および7位の疎水性残基、およびP4の脂肪族残基と特徴付けられる7アミノ酸の配列に適合しうる。P1は、強制的に疎水性残基、例えばF、W、HまたはYである。しかし、P7は許可的であり、そして極性でなければ別の残基を含有してもよい。P4の残基は、好ましくは脂肪族であるが、これは場合による。CD1d結合モチーフの一般配列は、したがって、[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]である。しかし、当業者には、モチーフが対称的であり、そしてP7がP1と見なされることが可能であり、そしてP1がP7と見なされることが可能であることが明らかであるはずである。CD1d結合モチーフの一般配列は、限定するいかなる意図も伴わずに、一般的な表示として、本明細書に提供される。本発明の適用が考慮されるペプチドおよびポリペプチドは、CD1d分子内での提示によって、NKT細胞を活性化する能力にしたがって定義される。NKT細胞を活性化可能であり、そしてその結果、CD1d結合モチーフを所持する疎水性ペプチドまたはポリペプチドは、アロ因子、ウイルスベクター、食品または餌に用いられるタンパク質、吸入によってまたは刺傷によって前記被験体が曝露されるタンパク質、遺伝子改変タンパク質およびアレルゲンにおいて見出され、それによって前記アロ因子、ウイルスベクター、遺伝子改変タンパク質またはアレルゲンに、CD4NKT細胞を活性化する能力を与える。本発明は、CD1d結合モチーフ単数または複数を含有するペプチドまたはポリペプチドの産生であって、該モチーフがNKT細胞を活性化する能力を与え、そして場合によってP4における脂肪族残基の置換または削除を伴う、P1および/またはP7中の疎水性残基の置換、あるいはこれらの任意の組み合わせによって修飾されて、CD1dに結合するペプチドまたはポリペプチドの能力の喪失または有意な減少を生じ、そしてそれによって前記ペプチドまたはポリペプチドがNKT細胞を活性化する能力の喪失または有意な減少を生じる、前記産生に関する。より具体的な態様において、P1位および/またはP7位のF、W、T、HまたはYを、非疎水性アミノ酸残基によって置換するか、あるいは場合によって、P4位のI、L、MまたはVを非脂肪族残基によって置換するか、あるいはこれらの任意の組み合わせを行う。さらに別の特定の態様において、P1位および/またはP7位に位置する疎水性残基、あるいは場合によって、P4に位置する脂肪族残基、あるいはこれらの任意の組み合わせを、非天然F、W、T、H、Yとは異なる少なくとも1つの非天然アミノ酸によって、あるいは非芳香族有機化合物によって置換する。さらに別の特定の態様において、P1~P7配列内の任意の位置で、少なくとも1つのアミノ酸をCD1d結合モチーフ内に付加して、モチーフを破壊し、CD1dに結合する能力を防止して、そしてそれによってNKT細胞を活性化する能力を防止する。好ましい態様において、非天然アミノ酸はD-アミノ酸である。本発明はまた、CD1d結合モチーフ単数または複数を含有するペプチドまたはポリペプチドの産生であって、該モチーフがNKT細胞を活性化する能力を与え、そしてP1および/またはP7中の疎水性残基の削除によって、あるいは場合によってP4における脂肪族残基の削除によって、あるいはこれらの任意の組み合わせによって修飾されて、CD1dに結合するペプチドまたはポリペプチドの能力の喪失または有意な減少を生じ、そしてそれによって前記ペプチドまたはポリペプチドがNKT細胞を活性化する能力の喪失または有意な減少を生じる、前記産生にも関する。被験体への投与に際して、こうしたペプチドまたはポリペプチドはCD1d上に装填されず、そしてそれによってNKT細胞の活性化を防止する。さらなる側面において、本発明はまた、被験体において、アロ因子投与、ウイルスベクター投与、食品、餌、全身または吸入経路によって前記被験体が曝露されるタンパク質、あるいはワクチン接種目的で用いられるアレルゲンまたは感染性病原体に向かう免疫反応を防止するために、P1位またはP7位のF、W、T、HまたはYの少なくとも1つの置換または削除を含む、少なくとも1つの単離ペプチドまたはポリペプチドの使用も含む。さらにさらなる側面において、本発明は、被験体において、アロ因子投与、ウイルスベクター投与、食品、餌、全身または吸入経路によって前記被験体が曝露されるタンパク質、あるいはワクチン接種目的で用いられるいくつかのアレルゲンまたは感染性病原体に向かうNKT細胞の活性化を防止するための、P1位またはP7位のF、W、T、HまたはYの少なくとも1つの置換または削除を含む、少なくとも1つの単離ペプチドまたはポリペプチドの使用を含む。さらにさらなる側面において、本発明は、被験体において、アロ因子投与、ウイルスベクター投与、食品、餌、全身または吸入経路によって前記被験体が曝露されるタンパク質、遺伝子改変ペプチドまたはポリペプチド、あるいはワクチン接種目的で用いられるいくつかのアレルゲンまたは感染性病原体に向かう免疫反応を防止するための薬剤としての、P1位またはP7位のF、W、T、HまたはYの少なくとも1つの置換または削除を含む、少なくとも1つの単離ペプチドまたはポリペプチドの使用を含む。ペプチドまたはポリペプチド中に存在するCD1d結合モチーフの数は非常に限定される。こうしたペプチドまたはポリペプチドの例を以下に提供する。典型的には、ポリペプチドは、これらのモチーフを1~5、提示する。本発明のさらなる利点は、CD1d分子が非常に限定された度合いの多型を提示することである。したがって、当業者には、本発明にしたがった、同じアミノ酸置換、付加または削除が、被験体のすべてまたは大多数に有用なペプチドまたはポリペプチドを提供することが明らかである。これは、MHCクラスII分子に結合するペプチドまたはポリペプチドモチーフとは非常に対照的であり、この場合は、適切な配列を含有する多数のペプチドが示されうる。これは、MHCクラスII結合ペプチドに課されるのは最小限の制約であるためであり、そしてクラスII分子の多型が大きいためである。本発明の目的であるペプチドおよびポリペプチドは、以下のように同定される:1ペプチドまたはポリペプチドアミノ酸配列を、P1およびP7に疎水性残基を、そしてP4に脂肪族残基を含有する、少なくとも1つのCD1dモチーフの存在に関して評価する。例えば、http://expasy.org/tools/scanprosite/などの当該技術分野に周知のアルゴリズムを用いるために、[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]などの一般配列を用いてもよい。この一般配列は、前記ペプチドまたはポリペプチド中のどの配列単数または複数が、前記ペプチドまたはポリペプチドがNKT細胞を活性化するのを可能にしうるモチーフを含有するかを同定するのを補助するツールと見なすべきである。2ペプチドまたはポリペプチドがCD1dに結合し、そしてNKT細胞を活性化する能力を、CD1d分子を発現する細胞株を用いて、invitroで試験する。こうした細胞株の例は、当該技術分野に知られる例えばJAWS2細胞。好ましい態様において、細胞株はMHCクラスII分子を提示せず、そしてCD1dのDNA配列を含有するウイルスベクターまたは細胞において遺伝子を導入することが当該技術分野に知られる任意の他の手段を用いたCD1dの過剰発現のため形質導入される。細胞形質導入のための方法は、当該技術分野に知られる。細胞株は、培養において、ペプチドまたはポリペプチドを、あるいは対応する配列を含む合成ペプチドを装填される。こうした合成ペプチドは、例えば当該技術分野に周知のfmoc固相合成を用いた合成によって、容易に産生される。次いで、NKT細胞の活性化を測定することによって、CD1d分子によるペプチド、ポリペプチドまたは対応する合成ペプチドの効率的な提示を評価する。こうした細胞は、例えば磁気選別によって末梢血から得られ、そしてサイトカイン、例えばIL-2、IL-15またはIL-7の存在下で、アルファ-gal-セラミドなどの刺激剤で培養中に維持されうる。これらの方法は、当該技術分野に記載される例えばGodfreyら,NatureReviews.Immunology2010,11:197-206を参照されたい。サイトカイン産生の評価などの方法を用いて、NKT細胞の活性化を評価する。あるいは、多様なクロマトグラフィー法によって、CD1d分子中でAPCによって実際に提示されるペプチドを溶出させ、そして分離してもよい。こうした方法論の完全な説明は、Scottら,Immunity,12:711-720,2000に見出されるであろう。次いで、前記ペプチドを配列決定して、P1およびP7にどのアミノ酸残基が位置するかを同定する。あるいは、前記合成ペプチドをCD1d分子の四量体上に装填して、こうしたペプチドに特異的なNKT細胞を検出してもよい。1つの可能性は、蛍光標識四量体および蛍光活性化細胞選別系facsを用いた検出を使用することである。3NKT細胞を活性化可能であると同定され、そして場合によってアルゴリズムによって同定されたアミノ酸配列を、次いで、置換または削除のいずれかによって修飾する。好ましい態様において、P1位および/またはP7位のF、W、T、HまたはYを、F、W、T、H、Yとは異なる少なくとも1つのアミノ酸によって置換する。転写後修飾によって天然アミノ酸を修飾してもよいし、またはメチル基などの化学基で置換してもよい。別の好ましい態様において、P1位および/またはP7位のF、W、T、HまたはYを任意の適切な代替非天然アミノ酸によって置換する。非天然アミノ酸残基の例はD-アミノ酸である。さらに別の態様において、P1位および/またはP7位のF、W、T、HまたはYを、F、W、T、H、Yとは異なる少なくとも1つのアミノ酸によって置換する。別の好ましい態様において、P1位のF、W、T、HまたはYを、F、W、T、H、Yとは異なる少なくとも1つのアミノ酸によって、適切な代替非天然アミノ酸によって、または非芳香族有機化合物によって、置換する。こうしたアミノ酸置換は、当該技術分野に周知の方法を用いて得られる。さらにさらなる好ましい態様において、P1位のF、W、T、HまたはYを削除する。さらに別の態様において、P1位およびP7位のF、W、T、HまたはYを削除する。前記削除を実施する方法は、当該技術分野に周知である。さらに別の特定の態様において、P1~P7配列内の任意の位置において、CD1d結合モチーフ内に少なくとも1つのアミノ酸を付加する。本発明にしたがって、アロ因子の投与が必要な疾患の治療に関して薬剤が想定され、例えば以下におけるものがある:1多糖またはグリコーゲン代謝と関連する酵素の不全例えばポンペ病におけるもの、あるいはホルモン産生における不全例えば糖尿病におけるインスリンまたは低身長症における成長ホルモンを伴う、凝血例えば因子VIII、因子IXまたは因子Xまたは線維素溶解に関連する因子の先天性または後天性不全、2治療剤、例えばスタフィロキナーゼおよびマイクロプラスミンを含む血栓溶解剤の投与が好適である、急性または慢性状態、3サイトカインまたはその受容体または増殖因子例えばインターフェロン-アルファ、インターフェロン-ベータ、インターフェロン-ガンマ、G-CSF、GM-CSF、KGFまたはエリスロポエチンを投与する必要がある免疫系の障害、4慢性炎症または不適切な免疫反応によって特徴付けられる疾患であって、自己免疫疾患および移植片拒絶における抗腫瘍壊死因子、抗CD3または抗CD4抗体、リンパ球表面マーカーに対する抗体例えば非ホジキンリンパ腫における抗CD20抗体、あるいは血栓症の防止における因子VIIIに対する抗体を含む、療法抗体を投与しなければならない、前記疾患。療法抗体のリストは迅速に伸びており、そして本発明は、一般的に療法目的のために用いられる任意の抗体の使用を含むことを意図する。本発明にしたがって、遺伝子療法または遺伝子ワクチン接種における使用であって、ウイルスベクターを利用し、そして前記ベクターに対する免疫反応が導入遺伝子発現を妨げる、前記使用もまた想定される。本発明にしたがって、以下のような環境タンパク質への曝露によって誘発される疾患のための薬剤もまた想定される:1前記被験体が食品または餌によって曝露されるタンパク質。これらの例は、穀物、例えば小麦、トウモロコシmaize、イネrice、ダイズsoybeanおよび菜種colza、野菜、例えばジャガイモpotatoおよびビートの根beetroot、果物、例えばバラ科rosacea、ナッツ、およびアボカド、酵素、抗ウイルスまたは抗細菌薬剤である。2吸入、全身経路によって、または刺傷によって被験体が曝露されるタンパク質。これらの例は、花粉に対するアレルギー性反応、ラテックスに対する接触反応またはハチ類hymenopteraによる刺傷である。本発明にしたがって、以下のような免疫ワクチン接種のための薬剤もまた想定される:1アレルゲンに対するワクチン接種2ウイルス、細菌および寄生虫を含む、感染性病原体に対するワクチン接種。これらの状況のどちらにおいても、前記ワクチン接種の結果に対して過剰な炎症およびその有害な結果を防止するように、自然免疫系の活性化を防止することが好適でありうる。アレルゲンまたは感染性病原体に対するワクチン接種の設定における別の利点は、NKT細胞活性化を除去すると、前記アレルゲンまたは前記感染性病原体に対する適応性反応の発展に対する活性化NKT細胞の抑制効果が防止されることである。上記リストは包括的ではなく、そして本発明は、新規に紹介される産物、例えば抗体、サイトカイン、増殖因子または先天性もしくは後天性不全において置換のために用いられるペプチドおよびポリペプチド、ならびに遺伝子改変タンパク質を含むよう意図することを理解すべきである。上に列挙するペプチドまたはポリペプチドのいずれを、遺伝子組換えのための遺伝子の形で投与してもよく、これは、ウイルスベクター、または当業者に知られる他の手段を用いて実行可能である。こうした場合、CD1d結合モチーフを除去することによって、本発明にしたがって、ウイルスベクター自体を改変することが好適であると見出される可能性もある。本発明の薬剤は、必ずしもではないが、通常、活性成分として、本発明のペプチドまたはポリペプチドの少なくとも1つ、あるいは前記ペプチドまたはポリペプチドを発現可能な遺伝子療法ベクターを含む、薬学的配合物である。活性成分単数または複数のほかに、こうした配合物は、少なくとも1つの薬学的に許容されうる希釈剤を含むであろう。この規則の注目すべき例外は、食品または餌のための遺伝子改変生物由来のタンパク質の使用、吸入によるまたは全身経路による曝露である。一般的に、本発明のペプチドまたはポリペプチドは、自然免疫系の活性化、より具体的にはNKT細胞の活性化、より具体的には、NKT細胞活性化に関連するサイトカイン産生を防止する。本発明のペプチドまたはポリペプチドのための投与経路は、適応症および/またはペプチドまたはポリペプチドの性質にしたがって、多様でありうる。例は、凝固因子の静脈内注射、インスリンの皮下注射、および遺伝子改変タンパク質の経口投与である。本発明は、鼻内、舌下、経皮、筋内、直腸内または膣内などの他のすべてのありうる投与経路を含むことを意図する。さらに詳細に説明するように、本発明のペプチドまたはポリペプチドを化学合成によって作製することも可能であり、これによって非天然アミノ酸の取り込みがさらに可能になる。本発明のペプチドまたはポリペプチドはまた、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞または哺乳動物細胞などの発現系を用いた組換えタンパク質の産生のために、当該技術分野に知られる方法を用いても産生可能である。本発明の別の側面は、本明細書記載の本発明のペプチドおよびポリペプチドを生成するための方法に関する。こうした方法には、アロ因子、ウイルスベクター、前記被験体が食品、餌、全身または吸入経路によって曝露されるタンパク質、アレルゲンまたは特定の感染性病原体由来のNKT細胞エピトープの同定が含まれる。NKT細胞エピトープをinvitroおよびinsilicoで同定するための方法は、当該技術分野において十分に知られ、そしていくつかの側面を以後、詳細に述べる。本発明の状況におけるNKT細胞エピトープの同定は、当業者に公知である。例えば、アロ因子、ウイルスベクター、前記被験体が食品、餌、全身または吸入経路によって曝露されるタンパク質、遺伝子改変タンパク質、アレルゲンまたは特定の感染性病原体から単離されたペプチド配列を、例えばNKT細胞生物学技術によって試験して、ペプチド配列がNKT細胞反応を誘発するかどうかを決定する。NKT細胞反応を誘発すると見出されたペプチド配列を、NKT細胞刺激活性を有すると定義する。アロ因子、ウイルスベクター、前記被験体が食品、餌、全身または吸入経路によって曝露されるタンパク質、遺伝子改変タンパク質、アレルゲンまたは特定の感染性病原体に感作された個体から得たNKT細胞を培養し、そして例えばトリチウム化チミジンの細胞取り込みによって測定した際、ペプチド/エピトープに反応して、NKT細胞の増殖が起こるかどうかを決定することによって、哺乳動物NKT細胞刺激活性をさらに試験することも可能である。ペプチド/エピトープに対するNKT細胞による反応に関する刺激指数は、ペプチド/エピトープに反応した最大CPMを対照CPMで割ったものとして計算可能である。バックグラウンドレベルの2倍に等しいかまたはそれより大きいNKT細胞刺激指数S.I.は陽性と見なされる。陽性の結果を用いて、試験したペプチド/エピトープの群に関する、各ペプチド/エピトープの平均刺激指数を計算する。さらに場合によって、非天然NKT細胞エピトープを、CD1d分子に対する結合アフィニティに関して試験してもよい。CD1d分子に対する非天然NKT細胞エピトープの結合は、異なる方式で実行可能である。例えば、合成および/または化学カップリングによって可溶性CD1d分子を得て、そして四量体を作製する。アフィニティクロマトグラフィーによってCD1d分子を精製する。可溶性CD1d分子を、前記CD1d分子に対する強い結合アフィニティにしたがって産生されたビオチン標識参照ペプチドとインキュベーションする。次いで、CD1d結合に関して評価しようとするペプチドを、異なる濃度でインキュベーションし、そしてニュートラアビジンを添加することによって、CD1d結合部位から参照ペプチドを置換する能力を計算する。方法は、MHCクラスII決定基によって提示されるペプチドに関して、例えば、Texierら,2000J.Immunology164,3177-3184に見出されうるが、該方法は、CD1d拘束NKT細胞エピトープに容易に適用可能である。本発明の免疫原性ペプチドまたはポリペプチドは、2より大きいかまたは2に等しい平均NKT細胞刺激指数を有する。2より大きいかまたは2に等しいNKT細胞刺激指数を有する免疫原性ペプチドは、本発明に記載するような、疎水性アミノ酸残基の置換または削除、あるいはCD1d結合モチーフ配列内のアミノ酸の付加を実施する候補として有用であると見なされる。T細胞生物学技術によって決定されるように、天然ペプチドまたはポリペプチド配列と重複する領域を共有する2またはそれより多いアミノ酸配列が、ヒトNKT細胞刺激活性を有すると見出された場合、配列の一方または両方に属する残基に関して、疎水性アミノ酸残基の突然変異または削除を実行してもよい。例えば細菌細胞例えば大腸菌Escherichiacoli、酵母細胞例えばピキア属Pichia種、ハンセヌラ属Hansenula種、サッカロミセス属Saccharomycesまたはシゾサッカロミセス属Schizosaccharomyces種、昆虫細胞例えば、ヨトウガSpodopterafrugiperdaまたはイラクサギンウワバTrichoplusiani由来、植物細胞または哺乳動物細胞例えば、CHO、COS細胞における組換え発現によって、本発明のペプチドまたはポリペプチドを産生することも可能である。その結果、必要とされる適切な発現ベクターの構築はプロモーターおよび終結配列などのさらなる情報を含めて、その間の標準的な組換えDNA技術を伴う。本発明の組換え的に産生されるペプチドまたはポリペプチドは、例えばペプチドまたはポリペプチドのNおよび/またはC末端に隣接して挿入された酵素切断部位の酵素的切断、その後の適切な精製を通じた、より大きい前駆体タンパク質由来であってもよい。限定された長さのいくつかの本発明のペプチドに関しては、互いに異なるアミノ酸をカップリングすることによってペプチドが調製される、化学ペプチド合成によって調製可能である。化学合成は、例えばD-アミノ酸、非天然存在側鎖を持つアミノ酸またはメチル化システインなどの修飾側鎖を持つ天然アミノ酸の包含に特に適切である。化学ペプチド合成法は、よく記載され、そしてペプチドは、AppliedBiosystemsおよび他の会社などの会社から注文することも可能である。固相ペプチド合成SPPSとして、または反溶液相contrarytosolutionphaseペプチド合成としてのいずれかで、ペプチド合成を行ってもよい。最もよく知られるSPPS法はt-BocおよびFmoc固相化学反応であり、これは当業者に十分に知られる。さらに、KentSchnolzerKent1992Int.J.Pept.ProteinRes.40,180-193によって元来記載され、そして例えばTamら2001Biopolymers60,194-205に概説されるような連結戦略2つの保護されないペプチド断片の化学選択カップリングを用いて、ペプチドを互いに連結して、より長いペプチドを形成してもよい。これは、SPPSの範囲を超えたタンパク質合成を達成する潜在的可能性を提供する。100~300残基のサイズを含む多くのタンパク質が、この方法によって成功裡に合成されてきている。本発明のペプチドまたはポリペプチドの物理的および化学的特性例えば溶解度、安定性を調べて、ペプチドが療法組成物で使用するのに適しているかどうか/適しているであろうかどうかを決定する。典型的にはこれは、ペプチド配列を調整することによって最適化される。場合によって、当該技術分野に知られる技術を用いて、合成後にペプチドを修飾してもよい例えば官能基を付加する/削除させる化学修飾。遺伝子改変生物の産生は、クローニング、部位特異的突然変異誘発および増殖を含む、当業者に周知の方法に頼る。本発明はまた、本発明のペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸配列、および例えば組換え発現のためのまたは遺伝子療法におけるその使用のための方法にも関する。特に、前記核酸配列は、本発明のペプチドを発現可能である。遺伝子療法において、本発明のペプチドまたはポリペプチドをコードする組換え核酸分子を、裸のDNAとして、あるいはリポソーム中で、またはターゲット細胞への送達のための他の脂質系中で用いてもよい。細胞内へのプラスミドDNAの直接トランスファーのための他の方法が、ヒト遺伝子療法における使用のため、当業者には周知であり、そしてプラスミドDNAをタンパク質に複合体化することによる、細胞上の受容体へのDNAのターゲティングを伴う。最も単純な形において、マイクロインジェクションのプロセスを通じて、細胞の核内に微量のDNAを単に注入することによって、遺伝子トランスファーを実行してもよい。ひとたび、組換え遺伝子が細胞内に導入されたら、これらは、転写および翻訳のための細胞の正常な機構によって認識されることが可能であり、そして遺伝子産物が発現されるであろう。より多数の細胞内にDNAを導入するための他の方法もまた試みられてきている。これらの方法には:DNAをリン酸カルシウムで沈殿させ、そして飲作用によって細胞内に取り込ませる、トランスフェクション;細胞を大きな電圧パルスに曝露して、膜内に穴を導入する、エレクトロポレーション;DNAを親油性小胞内にパッキングし、これをターゲット細胞と融合させる、リポフェクション/リポソーム融合;ならびに小さい発射物に結合させたDNAを用いる微粒子銃が含まれる。細胞内にDNAを導入するための別の方法は、化学的に修飾されたタンパク質にDNAをカップリングすることである。アデノウイルスタンパク質は、エンドソームを脱安定化して、そして細胞内へのDNAの取り込みを増進することが可能である。DNA複合体を含有する溶液にアデノウイルスを混合するか、またはタンパク質架橋剤を用いて、アデノウイルスに共有結合させたポリリジンにDNAを結合させることによって、組換え遺伝子の取り込みおよび発現が実質的に改善される。アデノ随伴ウイルスベクターもまた、血管細胞内への遺伝子送達に使用可能である。本明細書において、遺伝子トランスファーは、外来核酸分子を細胞内に導入するプロセスを意味し、これは一般的に、遺伝子によってコードされる特定の産物の発現を可能にするために行われる。前記産物には、タンパク質、ポリペプチド、アンチセンスDNAまたはRNA、あるいは酵素的に活性であるRNAが含まれてもよい。遺伝子トランスファーを培養細胞において行ってもよいし、または哺乳動物への直接投与によって行ってもよい。別の態様において、本発明記載のペプチドをコードする核酸分子配列を含むベクターを提供する。特定の態様において、核酸分子配列が特定の組織においてのみ発現されるように、ベクターを生成する。例えば、本発明の免疫原性ペプチドをコードする配列を、1またはそれより多い組織単数または複数または臓器単数または複数において、特異的にペプチドの発現を指示するプロモーターの調節下に配置することによって、組織特異的遺伝子発現を達成する方法が当該技術分野に周知である。本発明記載のペプチド、その相同体または誘導体をコードするヌクレオチド配列例えばcDNAを、ターゲットとする組織または細胞集団内に送達するために、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、RNAウイルスまたはウシパピローマウイルスなどのウイルスに由来する発現ベクターを用いてもよい。当業者に周知の方法を用いて、こうしたコード配列を含有する組換えウイルスベクターを構築してもよい。あるいは、本発明記載のペプチドまたはポリペプチドをコードする核酸分子を含有する、操作された細胞を、遺伝子療法に用いてもよい。本発明の薬剤は、必ずしもではないが、通常例えば食品、餌に用いられる遺伝子改変生物によって産生されるタンパク質、あるいは前記被験体が全身または吸入経路によって曝露されるもの、本発明のペプチドまたはポリペプチドの少なくとも1つ、前記ペプチドまたはポリペプチドを発現可能な遺伝子療法ベクターを活性成分として含む薬学的配合物である。活性成分単数または複数の他に、こうした配合物は、薬学的に許容されうる希釈剤の少なくとも1つを含むであろう。典型的には、薬学的に許容されうる化合物は、例えば薬局方ハンドブック例えば米国、欧州または国際薬局方に見出されうる。本発明の薬剤または薬学的組成物は、通常、予防的にまたは療法的に有効な量の活性成分単数または複数を含み、ここで有効性は、防止するかまたは治療しようとする状態または障害に対するものである。本発明の薬剤または薬学的組成物は、前記薬剤または組成物の多数回の投与を含む、予防的または療法的措置の一部として、必要とする被験体に投与されることを必要としうる。前記多数回の投与は、通常、連続して起こり、そして2つの投与間の時間間隔は、多様であることも可能であり、そして活性成分の性質および防止するかまたは治療しようとする状態の性質に合わせて調節されるであろう。単回投与を必要とする被験体に投与される活性成分の量もまた多様であることも可能であり、そして被験体の身体状態例えば体重および年齢、防止するかまたは治療しようとする状態の状況、および治療する医師、内科医または看護師の経験などの要因に応じるであろう。用語希釈剤は、例えば生理学的生理食塩水溶液を指す。用語薬学的に許容されうるキャリアーは、例えば前記組成物を溶解し、分散し、または拡散させることによって、治療しようとする部位への適用または散在を容易にするために、そして/またはその有効性を損なうことなく、その貯蔵、輸送または取り扱いを容易にするために、活性成分とともに配合される任意の材料または物質を意味する。これらには、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、等張性剤例えば糖または塩化ナトリウム等が含まれる。組成物中の活性成分の作用期間を調節するため、さらなる成分が含まれてもよい。薬学的に許容されうるキャリアーは、固形または液体または液体を形成するように圧縮されている気体であってもよく、すなわち本発明の組成物は、濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、粉塵、スプレー、エアロゾル、懸濁物、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として、適切に用いられうる。前記薬学的組成物およびその配合物において使用するのに適した薬学的キャリアーは、当業者に周知であり、そして本発明内で、その選択に対する特定の制限はない。これらにはまた、薬学的実施と一致する、すなわち哺乳動物に永続的な損傷を生じないキャリアーおよび添加剤であれば、湿潤剤、分散剤、粘着剤sticker、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗細菌および抗真菌剤例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール、等張性剤例えば糖または塩化ナトリウム等が含まれうる。本発明の薬学的組成物を、任意の既知の方式で、例えば1工程または多工程法において、活性成分を、選択されたキャリアー材料と、そして適切な場合、他の添加剤、例えば表面活性剤と、均質に混合し、これらでコーティングし、そして/またはこれらとともに粉砕することによって、調製することも可能である。また、微粒子化によって、例えば約1~10μmの直径を通常有する微小球体の形で得ることを視野に入れて、すなわち活性成分の徐放または持続放出のためのマイクロカプセルの製造のため、これらを調製してもよい。本発明記載のペプチドまたはポリペプチド、その相同体または誘導体および用語活性成分にすべて含まれる、その生理学的に許容されうる塩または薬学的組成物を、防止するかまたは治療しようとする状態に適した、そして化合物、ここでは、投与しようとするペプチドまたはポリペプチドに適した、任意の経路によって投与してもよい。可能な経路には、局所、全身性、経口固形または吸入、直腸、鼻、局部目、頬および舌下を含む、膣および非経口皮下、筋内、静脈内、皮内、動脈内、クモ膜下腔内および硬膜外を含むが含まれる。投与の好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて、あるいは防止するかまたは治療しようとする状態に応じて多様でありうる。配合物を単位投薬型で好適に提示してもよいし、そして薬学業に周知の方法のいずれによって調製してもよい。経口投与に適した本発明の配合物を、あらかじめ決定された量の活性成分を各々含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの別個の単位として;粉末または顆粒として;水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁物として;あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして、提示してもよい。活性成分をまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示してもよい。錠剤は、圧縮またはモールディングによって、場合によって1またはそれより多い附属成分とともに作製してもよい。自由流動型、例えば粉末または顆粒を、場合によって、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械の中で圧縮することによって、圧縮錠剤を調製してもよい。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械の中でモールディングすることによって、モールディングされた錠剤を作製してもよい。錠剤を、場合によって、コーティングするかまたはスコアリングしてもよく、そして中の活性成分の緩慢放出または徐放を提供するように配合してもよい。遺伝子療法または遺伝子ワクチン接種の目的のためのウイルスベクターは、組換え核酸技術による修飾に非常に受け入れられる。上記を考慮して、当業者は、本発明にしたがったペプチドまたはポリペプチドおよびその使用において適用されるようなウイルスベクターNKT細胞エピトープの排除を、ウイルスベクター自体に直ちに導入可能であることをさらに容易に想定するであろう。したがって、本発明は、CD1d結合モチーフがアミノ酸置換または削除によって除去されている点で特徴付けられる単離ウイルスベクターと定義される修飾ウイルスベクターをさらに含む。本発明はここで、以下の実施例によって例示され、該実施例は限定の意図を伴わずに提供される。さらに、本明細書記載のすべての参考文献は、本明細書に明確に援用される。実施例1:凝固因子VIII血友病Aを患う患者は、十分な量の因子VIIIFVIIIを欠き、これが調節されない出血傾向の理由である。こうした患者は、血漿供給源より精製されるか、または組換え技術によって産生されるFVIIIの注入によって治療される。FVIIIの投与は、特異的抗体の形成を生じ、症例のおよそ30は、凝固補因子としてのFVIIIの機能を阻害する。アルゴリズムを用いて、本発明者らは、FVIII分子の配列内に、[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]配列モチーフにマッチするCD1d結合配列を所持する3つの配列を同定した。これらのモチーフは、それぞれ、A1およびA3ドメインに位置する。A1ドメイン中のFCHISSHアミノ酸309~315、配列番号1A3ドメイン中のFWKVQHHアミノ酸1816~1822、配列番号2A3ドメイン中のFHAINGYアミノ酸1918~1924、配列番号3これらの配列は、共通の下線の1位の芳香族残基フェニルアラニン、F、4位の脂肪族残基イソロイシン、I、またはバリン、V、および7位の芳香族残基ヒスチジン、H、またはチロシン、Yを有する。これらの配列がinvivoでNKT細胞を活性化可能であるかどうかを決定するため、FVIII2IUを、1週間間隔で4回、血友病Aマウスに静脈内注射した。血友病Aマウスは、FVIII遺伝子のエクソン16中の停止コドンのため、FVIIIをまったく産生しない。最後の注射の10日後、マウスを屠殺し、脾臓を除去し、そして磁気ビーズ選別によってCD4T細胞を調製した。CD4の発現およびCD1d分子によって提示される抗原の認識によって、NKT細胞を性質決定する。商業的供給業者からCD1dの四量体を得て、そして長さ15アミノ酸のFVIIIペプチドを装填し、これには配列番号1、配列番号2および配列番号3を含有するペプチドが含まれた。これらのペプチドを装填されたCD1d四量体の有意な結合が観察され、これらの3ペプチドがCD1dに結合可能であり、そしてFVIIIの注射がNKT細胞の活性化を誘発することが示された。代表的な結果を図1に提供する。さらに、CD1dモチーフを含有するペプチド配列番号1、配列番号2または配列番号3のペプチドでの直接免疫は、NKT細胞の活性化およびFVIIIに対する抗体の産生を誘発するのに十分であった。配列番号1のペプチドで、突出した活性化が観察された。代表的な結果を図2に提供する。骨髄キメラを構築し、ここで、血友病Aのマウスにまず放射線照射し、そしてNKT細胞を欠くマウスの骨髄で再構築しており、これはすなわちCD1dノックアウトマウスであった。NKT細胞の非存在下で、マウスは、FVIIIに対する有意な量の抗体を産生不能であり、そして実質的にFVIIIの機能を阻害する抗体はなかった図3。天然配列である、またはF309およびH315のセリンによる置換を含む配列番号4のポリペプチド、FVIIIのA1ドメインを産生した。天然配列または配列番号4のFVIIIA1ドメインを用いて、マウスの別個の群を免疫した。結果は、上述のような脾臓CD4T細胞より評価されるように、SによるF309およびH315の置換配列番号4が、NKT細胞の活性化を防止するのに十分であることを示した。天然配列である、またはF1816およびH1822のセリンによる置換を含む配列番号5のポリペプチド、FVIIIのA3ドメインを産生した。天然配列または配列番号5のFVIIIA3ドメインを用いて、マウスの別個の群を免疫した。結果は、上述のような脾臓CD4T細胞より評価されるように、SによるF1816およびH1822の置換配列番号5が、NKT細胞の活性化を防止するのに十分であることを示した。天然配列のBドメイン削除FVIII分子は、NKT細胞の活性化を誘発した上を参照されたい。F309S、H315S、F1816SおよびF1918Sを含有する、4アミノ酸置換を含むFVIII分子配列番号6を調製した。血友病Aマウスにおいて、こうした突然変異FVIIIの静脈内注射は、FVIIIに対する抗体の形成を生じず、そしてその結果、FVIIIの機能を阻害する抗体は生じなかった。したがって:1FVIIIは、いくつかのCD1d結合モチーフを天然に含有する;2これらのCD1dはモチーフ機能性であり、そしてNKT細胞の活性化を誘発する;3NKT細胞の活性化は、FVIIIに対する抗体の産生に必要である;4アミノ酸置換によるCD1dモチーフの除去は、抗FVIII抗体の産生を除去するのに十分である。本発明がまた、因子IXなどの凝固因子の産生に関してトランスジェニックであるように作製された動物にもまた適用されることが、当業者には明らかであるはずである。図面の詳細な説明図1NKT細胞は、CD1dによって提示される因子VIIIエピトープを認識する血友病Aマウスを、1週間間隔で4回、2IUの因子VIIIで免疫した。次いで、脾臓を除去し、そして磁気ビーズ選別によって、CD4T細胞を調製した。CD1dの蛍光色素標識四量体を商業的供給業者から得て、そして長さ15アミノ酸のFVIIIペプチドを装填し、これには配列番号1、配列番号2および配列番号3を含有するペプチドが含まれた。室温、暗所で一晩、装填を行った。次いで、四量体をCD4T細胞集団と4°Cで30分間インキュベーションし、そして細胞懸濁物をFacsによって分析した。図は、配列番号1のペプチド図中の44peptを装填したCD1d四量体がNKT細胞に認識されることを示す。CD1dctl-は、未装填四量体を認識するNKT細胞のを示す。CD1dctlは、アルファ-galセラミドを装填された四量体を認識するNKT細胞のを示し、該分子はすべてのNKT細胞を補充する。最大45のNKT細胞が44peptを認識し、これはCD1dレベルでは多型が存在せず、そしてNKTT細胞受容体レベルでは非常に限定された多型しかないことと適合する。図2血友病AマウスのCD1d拘束ペプチドでの免疫は、抗因子VIII抗体を誘発する血友病Aマウスを、水酸化アルミニウム上に吸着させた配列番号1のペプチド44peptおよび配列番号2のペプチド256peptの等モル混合物50μgで3回、皮下免疫した。対照群には、ペプチドの代わりに生理学的血清を投与した。最後の免疫の10日後、血漿を採取し、そして直接結合アッセイを用いて、抗因子VIII抗体の存在に関して評価した。簡潔には、因子VIII10IU/mlをポリスチレンプレート上で不溶化し、これを洗浄し、そして1/10希釈の血漿とインキュベーションした。さらに洗浄した後、HRP標識ヤギ抗マウス抗血清を添加し、その後、酵素基質を添加した。発色をODとして読み取った。図は、配列番号1のペプチドおよび配列番号2のペプチドで免疫した血友病Aマウスが、因子VIIIに対する抗体を発展させたことを示す。図3CD1dKOマウス由来の骨髄で再構成した血友病Aマウスは、因子VIIIに対する抗体を産生しない血友病Aマウスに致死性に放射線照射し、そしてNKT細胞を欠く、CD1dKOマウスの骨髄5x106/マウスで再構築した。骨髄再構築の6週後、マウスに1週間間隔で4回、2IU/mlをIV注射した。最後の免疫の10日後、マウスから出血させ、そして図2のレジェンドに記載するように、直接結合アッセイを用いて、抗因子VIII抗体の存在に関して血漿をアッセイした。照射血友病Aマウスの対照群は、正常骨髄で再構築された。図は、対照マウスが、因子VIIIの4回目の注射後、高濃度の抗FVIII抗体を産生するが左パネル、NKT細胞不全マウスの骨髄で再構成されたマウスは産生しなかった右パネルことを示す。実施例2:アデノウイルス5ウイルスベクターウイルスベクターは、一般的に、遺伝子療法および遺伝子ワクチン接種に用いられる。これらのウイルスベクターの最も一般的なものの1つは、アデノウイルス血清型5に由来する。アデノウイルスAdは、約35kbの直鎖二本鎖DNAゲノムを所持する、非エンベロープウイルスである。ヒトAd5は、3つの主要な構造タンパク質:ヘキソン、ペントンおよび繊維からなるカプシドを有する。中和抗体はヘキソンタンパク質に向かって作製される。こうした抗体は、ウイルス感染の結果として、ヒトにおいて非常に一般的である。こうした抗体の存在は、ウイルスベクターの進入をブロックし、そしてその結果、ベクターが所持する導入遺伝子タンパク質の発現を防止する。抗Ad5抗体は、適応反応の経過中に生成され、これは、MHCクラスII分子の背景で提示されるエピトープに特異的なCD4T細胞の活性化に応じる。Ad5は自然免疫系を活性化することが知られるが、これが起こる正確な機構およびこれが起こる位置は不明なままである。しかし、自然免疫系の活性化は、中和抗体が形成されるために必要な工程でありうる。アルゴリズムを用いて、本発明者らは、ヘキソン6において、CD1d結合配列配列番号7、モチーフを下線で示すの一般的モチーフ[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]とマッチする7アミノ酸の配列を同定した。マウスに10日間隔で3回、109PFUAd5ベクターを静脈内注射した。次いで、磁気ビーズ選別によって、脾臓からCD4T細胞を調製した。同定した7配列各々に対応するペプチドを装填したCD1d四量体と、CD4T細胞をインキュベーションした。CD4NKT細胞の有意な比率±10が四量体によって標識されることが示され、Ad5ベクター注射が配列番号7のペプチドに特異的なNKT細胞を活性化したことが示された。さらに、こうしたマウスは、マウスにおける中和抗体に特徴的なIgG2aアイソタイプの特異的抗体を産生した。同定した7アミノ酸の配列各々に関して、[FW]のセリンSによる置換を含有するウイルスベクターを調製した。この突然変異ウイルスベクター配列番号8、モチーフを下線で示すを用いて、天然配列に関して上述したのと同じプロトコルにしたがって、動物を免疫した。天然配列のペプチド配列番号7を装填した四量体を用いて評価した際のNKT細胞の比率は<1であり、そしてAd5ウイルス特異的抗体濃度は有意に減少した最大10倍。したがって、CD1d結合モチーフの各P1位置中のFからSへの置換は、NKT細胞活性化を減少させ、そしてそれによって抗Ad5抗体の産生を減少させるのに十分であると結論づけられた。実施例3:遺伝子改変タンパク質被験体が吸入または摂取によって曝露されるタンパク質は、しばしば、素因がある被験体において、望ましくない反応を誘発する。アレルギー性喘息は、世界中で何百万もの人々に影響を及ぼす。一方、食物アレルギーは、一般的な集団中、±2.5の全体の有病率を有する。アレルゲンは、風媒性であっても、摂取されるかまたは皮膚浸透性であっても、NKT細胞を活性化する特性を共有しうる。最も一般的な食物アレルゲンの1つは、リンゴマルスドメスティクスMalusdomesticusであり、そしてアレルゲン性は、ほぼ独占的に、感染性病原体に対して植物を保護する長さ159アミノ酸のタンパク質であるMald1タンパク質によって生じる。コンピュータアルゴリズムを用いて、CD1d結合配列の一般的モチーフ[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]に対応する配列モチーフを同定した。Mald1のアミノ酸144~150に対応するFKLIESY配列番号9遺伝子操作によって、F144およびY150がSに突然変異されているMald1の組換え型を産生した。したがって、Mald1の組換え型は、配列:SKLIESS配列番号10のペプチドを含む。配列番号9および配列番号10に対応する合成ペプチドを産生した。Mald1に感作された個体の末梢血単球由来のヒト樹状細胞を用いて、NKT細胞を活性化する能力をinvitroで決定した。CD4およびNKG2Dなどの特異的マーカーを用いて末梢リンパ球を選別することによって、同じ個体から得たNKT細胞の存在下で、2つのペプチドの各々一方を装填された樹状細胞をインキュベーションした。配列番号9のペプチドとインキュベーションすると、有意な比率のNKT細胞が活性化されるが、配列番号10の突然変異ペプチドは活性化しないことが観察された。さらに、配列番号9のペプチドを装填されたヒトCD1d四量体は、有意な比率のNKT細胞によって認識されるが、配列番号10の突然変異ペプチドを装填された四量体は、NKT細胞の1未満によってしか認識されなかった。部位特異的突然変異誘発によって、2つのF144SおよびY150S突然変異をクローン細胞に直接導入する。次いで、慣用的成長戦略によって、完全な生物を産生する。このGMOによって産生されたリンゴは、アレルギー性反応を誘発しない。本発明のペプチドまたはポリペプチドの1つの特定の適用は、セリアック病グルテン不寛容である。この疾患は、ヒトにおいて最も一般的であり、そしてMHCクラスII決定基の背景で提示されるグリアジンエピトープに対するT細胞活性化と関連する。遺伝的感受性が記載されてきており、HLA-DQ2またはDQ8クラスII決定基を所持するヒトは、疾患に対する素因がある。これらのクラスII決定基は、トランスグルタミナーゼによる脱アミド化に供されているペプチドを提示する。しかし、これらの事象は腸炎症反応の結果であり、自然免疫系に関連する可能性が高い。グリアジンは、250~300アミノ酸残基の単量体である。コンピュータアルゴリズムを用いたCD1d結合配列の一般的モチーフ[FW]-XX-[ILM]-XX-[FWTHY]の検索によって、アルファ-グリアジン中にこうした配列配列番号11、配列表を参照されたいが同定された。次いで、モチーフのF残基がS残基によって置換されているアルファ-グリアジンの突然変異型配列番号12、補遺を参照されたいを産生した。Mald1と同じ方法にしたがって、抗原提示樹状細胞によって提示された際、配列番号11のポリペプチドが有意な比率のNKT細胞を活性化したが、ポリペプチドの突然変異型配列番号12は活性化に失敗したことが示された。Mald1に関しては、配列番号11のポリペプチド中に同定されるモチーフを提示する合成ペプチドを装填したヒトCD1d四量体がNKT細胞によって認識される一方、配列番号12に示すようなモチーフの突然変異型を装填された四量体は認識されなかった。部位特異的突然変異誘発によって突然変異をクローン細胞に直接導入した。次いで、慣用的成長戦略によって、完全な生物を産生した。グリアジンの突然変異型を含有する穀物は、不寛容反応を誘発しない。当業者には、本発明はまた、例えば、殺昆虫剤、駆除剤に対する耐性を増加させるため、遺伝子改変生物に添加されるタンパク質、または有益と判断される任意の他の改変にもまた適用可能であることが明らかであるはずである。こうした改変は、新規CD1d結合モチーフを生成するリスクを所持する。アレルゲン性/免疫原性が減少した遺伝子改変タンパク質のさらなる例は:ダイズ、ピーナッツおよびバラ科Rosaceousの果物などの食物アレルゲン牛乳タンパク質ラテックスパラゴムノキHeveabrasiliensis、ホソムギRyegrassロリウムペレネLoliumperenne、オオアワガエリTimothyフレウムプラテンスPhleumpratenseまたはケンタッキーブルーグラスKentuckybluegrassポアプラテンシスPoapratensisなどの草の花粉魚パルブアルブミンミツバチホスホリパーゼA2である。当業者にはまた、本発明がトランスジェニック植物および動物の産生を含めて、本発明のペプチドまたはポリペプチドを産生する方法に拡張されることが明らかであるはずである。実施例4アレルゲンDerp1Derp1は、いわゆるチリダニhousedustmiteHDM、ヤケヒョウヒダニD.pteronyssinusの主要アレルゲンであるシステインプロテアーゼである。HDMに対する感作は、間違いなく、世界中で最も一般的なアレルギー性喘息および鼻炎のトリガーである。Derp1は、コンピュータアルゴリズムを用いて同定されるような、一般的なCD1d結合モチーフ[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]にマッチする3つのモチーフを含有し、そしてこれらは:配列番号13:FSGVAATDerp1のアミノ酸38~44配列番号14:HSAIAAVIDerp1のアミノ酸135~141配列番号15:YPYVVILDerp1のアミノ酸216~222である。配列番号13、配列番号14および配列番号15のペプチドを合成し、そしてCD1d四量体を装填するのに用いる。100μgのDerp1を含有する生理食塩水50μlを用いて、BALB/cマウスにDerp1を鼻内投与する。この曝露法を1週間間隔で連続3日、2回反復する。最後の点鼻の5日後、マウスを屠殺し、そして脾臓を除去した。磁気ビーズ選別によってCD4T細胞を精製し、そして配列番号13、配列番号14または配列番号15のペプチドを装填したCD1d四量体の存在下でインキュベーションした。蛍光活性化細胞選別装置facs測定によって、有意な割合の細胞±10が四量体とともに染色され、これらをCD4NKT細胞と同定した。したがって、配列番号13、配列番号14および配列番号15のペプチドは、CD1dへの結合に際して、そしてNKT細胞による認識に際して、機能性であると結論づけられた。上記実験から得たCD4T細胞を、CD1d分子を発現する抗原提示細胞の存在下、培地中でインキュベーションした。こうした細胞は商業的に入手可能であり、例えばMHCクラスII決定基を発現しないJAWS2細胞がある。JAWS2細胞にDerp1を装填し、そしてNKT活性化のマーカーとしてIFN-ガンマおよびIL-4などのサイトカイン産生を測定することによって、CD1dによるDerp1由来エピトープの提示を評価した。サイトカインの有意な産生が存在することが観察可能であり、Derp1が、CD1d分子によって提示されるエピトープを含有することが確認された。次に、配列番号13、配列番号14および配列番号15のペプチドのCD1d結合に関して、P1位中にあると予測される3つのアミノ酸残基をセリンによって置換した、Derp1の突然変異型を遺伝子操作によって調製した。突然変異Derp1配列番号16は、天然配列のDerp1配列番号17とともに、上述のような点鼻に用いられた。こうした場合、配列番号13のペプチド、配列番号14のペプチドまたは配列番号15のペプチドを装填した四量体とインキュベーションした際には、CD4T細胞脾臓細胞の有意な結合は観察されず、突然変異Derp1は、これらのペプチドに特異的なNKT細胞を活性化する能力を失ったことが示された。さらに、突然変異Derp1配列番号16を用いて、JAWS2細胞に装填し、そしてNKT細胞を活性化する能力に関して試験した。この実験のため、天然または突然変異立体配置いずれかのDerp1で免疫したマウスから得られるようなNKT細胞を用いた。IFN-ガンマおよびIL-4の産生をNKT活性化の指標として用いた。天然配列Derp1で免疫したマウスから得たNKT細胞は、突然変異Derp1を装填されたJAWS2細胞の存在下でインキュベーションされた際、活性化されないことが観察された。したがって、天然配列Derp1は、NKT細胞を活性化する、機能性CD1d拘束T細胞エピトープを含有すると結論づけられた。さらに、突然変異によるこうした機能性CD1d拘束エピトープの除去は、NKT細胞活性化を除去するのに十分であった。実施例5:抗体慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ例えば抗TNFアルファ抗体またはアレルギー性喘息例えば抗IgE抗体から腫瘍例えば抗CD20抗体に渡る多数の適応症において、療法剤として抗体が用いられている。120を超える療法抗体が現在、前臨床から第III相試験までの多様な段階で、臨床適用のため、用いられ、そしてルーチンの臨床実施に受け入れられている。療法抗体は、キメラまたは完全ヒト化抗体であり、これは、可変部分の相補性決定領域においてのみ、外来foreign起源の配列を含有する。こうした抗体の少数のみが、ヒトレパートリー由来であり、そしてこうしたものとして、ほとんど免疫原性がないと見なされる。しかし、療法抗体に向けられる抗体は、ヒトレパートリーに直接由来する場合であっても、治療中の患者の大部分で産生され、症例の有意な比率において、抗体産生は、療法剤の活性を中和する。コンピュータアルゴリズムを用いて、ヒトIgG抗体配列中のCD1d結合モチーフにマッチするエピトープに関する検索を行った。こうしたモチーフの1つが、4つのIgGサブクラスIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の各々のCH2領域重鎖定常部分の第二のドメイン中に同定され、そして第二のモチーフが、IgG1、IgG2およびIgG4のCH3ループ中に同定された:配列番号18:YRVVSVLIgG1およびIgG4のCH2配列番号19:FRVVSVLIgG2およびIgG3のCH2配列番号20:HEALHNHIgG1、IgG2およびIgG4のCH3ループ配列番号18、配列番号19および配列番号20に対応する合成ペプチドを産生し、そしてこれを用いて、上述の例に関するように例えばアレルゲンDerp1に関する実施例4を参照されたい、ヒトCD1d四量体に装填した。先の5日間、療法抗体注射を受けた患者の静脈穿刺によって、末梢血細胞を得た。磁気ビーズ選別によって、CD4T細胞を精製した。次いで、配列番号18、配列番号19または配列番号20のペプチドを装填した四量体と細胞をインキュベーションした。facsによる分析は、NKT細胞の有意な比率±10が四量体によって標識されることを同定する。IgG4アイソタイプのモノクローナルヒト抗体を、エプスタイン-バーウイルスでの形質転換によって、末梢血Bリンパ球から得た。こうした抗体のゲノム配列を形質転換B細胞から得た。対応するcDNA配列を含有するウイルスベクターを構築し、そしてCHO細胞のトランスフェクションに用いた。これらの方法はすべて、当該技術分野に知られる例えば、JacqueminらBlood92:496-506,1998を参照されたい。配列番号18および配列番号20のペプチド中の1位に位置する疎水性アミノ酸残基をセリンに突然変異させ、そして突然変異抗体を、トランスフェクションCHO細胞によって産生した。上述のように得た末梢血CD4T細胞を、培地中でヒト樹状細胞当該技術分野に知られる方法によって、ヒト末梢血単球より得るに曝露し、そして天然立体配置配列番号21またはその突然変異対応物配列番号22の抗体いずれかを装填した。細胞をCD4T細胞と5~7日間、培養した後、天然または突然変異抗体いずれかによって活性化されたCD4T細胞集団を評価した。NKまたはNKT細胞のみに関連する表面マーカーであるNKG2Dに対する抗体を用いて、CD4NKT細胞をCD4T細胞から分離した。天然配列の抗体を用いた場合配列番号21、CD4T細胞およびNKT細胞が活性化される一方、抗体の突然変異型配列番号22は、クラスII拘束CD4T細胞のみを活性化し、そしてNKT細胞を活性化しないことが観察された。ヒトIgG抗体は、[FWTHY]-X2X3-[ILMV]-X5X6-[FWTHY]モチーフに対応するエピトープを含有し、NKT細胞によって認識され、そしてこれを活性化する能力を有すると結論づけられた。さらに、こうしたモチーフ内の重要な疎水性アミノ酸残基の突然変異は、NKT細胞の活性化を防止するのに十分であった。本明細書に提供する実施例は、包括的ではなく、そして多様な数のアミノ酸置換または削除を含有するタンパク質またはペプチドの組み合わせが、想定可能であることを理解すべきである。例えば、実施例1において、疎水性アミノ酸の置換の多様な組み合わせが記載可能である。配列表"