"ヒトにおける自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、自己免疫障害を有するヒトに、該ヒトにおいて、該自己免疫障害と関連する自己抗体の濃度を低下させ、それによって該自己免疫障害を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含する、方法。前記抗CD200抗体の投与が、前記自己抗体の濃度を少なくとも10低下させる、請求項1に記載の方法。前記抗CD200抗体の投与が、前記自己抗体の濃度を少なくとも20低下させる、請求項1または2に記載の方法。前記抗CD200抗体の投与が、前記自己抗体の濃度を少なくとも50低下させる、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。ヒトにおける自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、自己免疫障害を有するヒトに、該ヒトにおいて該自己免疫障害と関連する自己抗体の低下した濃度を維持して、それによって、該自己免疫障害を処置するのに十分な量および頻度で抗CD200抗体を長期的に投与する工程を包含する、方法。前記抗CD200抗体が、該抗CD200抗体の投与前の前記自己免疫抗体の濃度と比較して、該自己免疫抗体の濃度において50超の低下を維持する量および頻度で前記ヒトに投与される、請求項5に記載の方法。ヒトにおける自己免疫障害を処置するための方法であって、該方法は、自己免疫障害の処置を必要とするヒトに、該ヒトにおける以下の生理学的状態のうちの1つ以上:iコントロール濃度と比較して、少なくとも1つのCD200白血球サブセットの低下した濃度;iiコントロール濃度と比較して、F4/80細胞の増大した濃度;およびiiiコントロール濃度と比較して、少なくとも1つの骨髄幹細胞サブセットの低下した濃度、を維持することによって、該自己免疫障害を処置するのに十分な量および頻度で抗CD200抗体を投与する工程を包含する、方法。前記少なくとも1つのCD200白血球サブセットが、CD3/CD200細胞、CD45R/CD200細胞、CD5/CD200細胞、CD19/CD200細胞、CD138/CD200細胞、およびCD200R/CD200細胞からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。前記少なくとも1つの骨髄幹細胞サブセットが、CD200骨髄細胞、Igk/CD200骨髄細胞、CD138/CD200骨髄細胞、c-kit/CD200骨髄細胞、およびc-kit/CD200/Lin-骨髄細胞からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。前記F4/80細胞が、F4/80マクロファージである、請求項7に記載の方法。前記少なくとも1つのCD200白血球サブセットもしくは前記F4/80細胞が、前記ヒトの末梢血中に存在する、請求項7~10のいずれか1項に記載の方法。前記抗体が、前記ヒトにおける前記生理学的状態のうちの3つすべてを維持する量および頻度で該ヒトに投与される、請求項7~11のいずれか1項に記載の方法。前記自己免疫障害が、溶血障害である、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。前記自己免疫障害が、自己免疫性溶血性貧血である、請求項13に記載の方法。前記自己免疫障害が、慢性閉塞性肺疾患、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、IgA腎症、強皮症、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫、尋常性天疱瘡、関節リウマチ、寒冷血球凝集素病、抗リン脂質症候群、温暖自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、肺胆汁性肝硬変、およびミラーフィッシャー症候群からなる群より選択される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。前記自己免疫障害が、前記ヒトにおける癌と関連する、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。前記癌が、液状腫瘍である、請求項16に記載の方法。前記液状腫瘍が、慢性リンパ性白血病もしくは多発性骨髄腫である、請求項17に記載の方法。前記慢性リンパ性白血病が、B細胞慢性リンパ性白血病である、請求項18に記載の方法。前記ヒトに、自己免疫障害を処置するために、少なくとも1種のさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、請求項1~19のいずれか1項に記載の方法。癌に罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は、癌に罹患したヒトに、該癌を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含し、ここで該癌は、抗CD20治療剤での治療に抵抗性であるか、または抗CD20治療剤での治療に抵抗性であると疑われる、方法。癌に罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は、ヒトを、抗CD20治療剤での処置に抵抗性であるか、または抗CD20治療剤での処置に抵抗性であると疑われる癌を有すると同定する工程;および該ヒトに、該癌を処置するのに有効な量の抗CD200抗体を投与する工程、を包含する、方法。前記癌が、CD5を発現する癌細胞を含む、請求項21または22に記載の方法。前記抗CD200抗体のうちの1より多い用量が、前記ヒトに投与される、請求項21~23のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体の10より多い用量が、前記ヒトに投与される、請求項21~24のいずれか1項に記載の方法。前記癌が、液状腫瘍である、請求項21~25のいずれか1項に記載の方法。前記液状腫瘍が、慢性リンパ性白血病もしくは多発性骨髄腫である、請求項26に記載の方法。前記慢性リンパ性白血病は、B細胞慢性リンパ性白血病である、請求項27に記載の方法。液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は、液状腫瘍に罹患したヒトに、該液状腫瘍を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含し、ここで該液状腫瘍細胞のうちの少なくとも一部は、CD5を発現する、方法。前記液状腫瘍細胞のうちの一部がCD5を発現するか否かを決定する工程をさらに包含する、請求項29に記載の方法。液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は:ヒトを、CD5を発現する細胞を含む液状腫瘍を有すると同定する工程;および該ヒトに、該ヒトにおける該CD5発現液状腫瘍細胞の濃度を低下させるに十分な量の抗CD200抗体を投与して、それによって、該液状腫瘍を処置する工程を包含する、方法。液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は、液状腫瘍に罹患したヒトに、抗CD200抗体および抗CD20治療剤を投与して、それによって、該液状腫瘍を処置する工程を包含し、ここで該液状腫瘍細胞のうちの少なくとも一部は、該抗体および該薬剤を投与する前に、CD5を発現する、方法。液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法であって、該方法は:ヒトを、CD5を発現する腫瘍細胞を含む液状腫瘍に罹患していると同定する工程;および該ヒトに、抗CD200抗体および抗CD20治療剤を投与して、それによって、該液状腫瘍を処置する工程、を包含する、方法。前記抗CD20治療剤が、前記抗CD200抗体の投与前に投与される、請求項32または33に記載の方法。前記抗CD200抗体が、前記抗CD20治療剤の投与前に投与される、請求項34に記載の方法。前記抗CD200抗体および前記抗CD20治療剤が、同じ経路によって投与される、請求項32または33に記載の方法。前記抗CD200抗体および前記抗CD20治療剤が、ヒトCD200およびヒトCD20に結合する二重特異的抗体として同時に投与される、請求項32~36のいずれか1項に記載の方法。前記液状腫瘍細胞のうちの少なくとも1が、CD5を発現する、請求項29~37のいずれか1項に記載の方法。前記液状腫瘍細胞のうちの少なくとも5が、CD5を発現する、請求項29~38のいずれか1項に記載の方法。前記液状腫瘍のうちの少なくとも10が、CD5を発現する、請求項29~39のいずれか1項に記載の方法。前記液状腫瘍が、慢性リンパ性白血病もしくは多発性骨髄腫である、請求項29~40のいずれか1項に記載の方法。前記慢性リンパ性白血病が、B細胞慢性リンパ性白血病である、請求項41に記載の方法。前記抗CD20治療剤が、抗CD20抗体である、請求項21~28または32~37のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD20抗体が、リツキシマブである、請求項43に記載の方法。前記抗CD20抗体が、オファツムマブ、TRU-015、ベルツズマブ、オクレリズマブ、もしくはAME-133vである、請求項43に記載の方法。前記抗CD20抗体が、毒素-抗体結合体である、請求項43に記載の方法。前記毒素が、低分子薬物もしくは毒性ポリペプチドである、請求項46に記載の方法。前記毒素が、放射性薬剤である、請求項46に記載の方法。前記放射性薬剤が、90Y、186Re、188Re、64Cu、67Cu、212Pb、212Bi、213Bi、123I、125I、131I、111In、211At、32P、177Lu、47Sc、105Rh、109Pd、153Sm、もしくは199Auである、請求項48に記載の方法。前記毒素-抗体結合体が、90Y-イブリツモマブチウキセタンもしくは131I-トシツモマブである、請求項46,48、または49に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害する、請求項1~50のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CDRの対になった以下のセット:アミノ酸配列:GFTFSGFAMS配列番号4を含む重鎖CDR1HCDR1;アミノ酸配列:SISSGGTTYYLDSVKG配列番号5を含む重鎖CDR2HCDR2;アミノ酸配列:GNYYSGTSYDY配列番号6を含む重鎖CDR3HCDR3;アミノ酸配列:RASESVDSYGNSFMH配列番号7を含む軽鎖CDR1LCDR1;アミノ酸配列:RASNLES配列番号8を含む軽鎖CDR2LCDR2;およびアミノ酸配列:QQSNEDPRT配列番号9を含む軽鎖CDR3LCDR3、を含む、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CDRの対になった以下のセット:アミノ酸配列:GFNIKDYYMH配列番号10を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPENGDTKYAPKFQG配列番号11を含むHCDR2;アミノ酸配列:KNYYVSNYNFFDV配列番号12を含むHCDR3;アミノ酸配列:SASSSVRYMY配列番号13を含むLCDR1;アミノ酸配列:DTSKLAS配列番号14を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:FQGSGYPLT配列番号15を含むLCDR3を含む、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CDRの対になった以下のセット:アミノ酸配列:GFNIKDYYIH配列番号16を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPEIGATKYVPKFQG配列番号17を含むHCDR2;アミノ酸配列:LYGNYDRYYAMDY配列番号18を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQNVRTAVA配列番号19を含むLCDR1;アミノ酸配列:LASNRHT配列番号20を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQHWNYPLT配列番号21を含むLCDR3を含む、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CDRの対になった以下のセット:アミノ酸配列:GYSFTDYIIL配列番号22を含むHCDR1;アミノ酸配列:HIDPYYGSSNYNLKFKG配列番号23を含むHCDR2;アミノ酸配列:SKRDYFDY配列番号24を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQDINSYLS配列番号25を含むLCDR1;アミノ酸配列:RANRLVD配列番号26を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQYDEFPYT配列番号27を含むLCDR3を含む、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CDRの対になった以下のセット:アミノ酸配列:GYTFTEYTMH配列番号28を含むHCDR1;アミノ酸配列:GVNPNNGGALYNQKFKG配列番号29を含むHCDR2;アミノ酸配列:RSNYRYDDAMDY配列番号30を含むHCDR3;アミノ酸配列:KSSQSLLDIDEKTYLN配列番号31を含むLCDR1;アミノ酸配列:LVSKLDS配列番号32を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:WQGTHFPQT配列番号33を含むLCDR3を含む、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、CDRの対になった以下のセット:アミノ酸配列:AFNIKDHYMH配列番号34を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPESGDTEYAPKFQG配列番号35を含むHCDR2;アミノ酸配列:FNGYQALDQ配列番号36を含むHCDR3;アミノ酸配列:TASSSVSSSYLH配列番号37を含むLCDR1;アミノ酸配列:STSNLAS配列番号38を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:RQYHRSPPIFT配列番号39を含むLCDR3を含む、請求項1~51のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG2a抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgA抗体、IgD抗体、もしくはIgE抗体である、請求項1~57のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、もしくはヒト抗体である、請求項1~58のいずれか1項に記載の方法。前記抗CD200抗体が、Fabフラグメント、Fab’2フラグメント、Fab’フラグメント、scFvフラグメント、ミニボディー、ダイアボディー、もしくはトリアボディーからなる群より選択されるCD200結合抗体フラグメントである、請求項1~58のいずれか1項に記載の方法。液状腫瘍に罹患した患者の治療を選択するための方法であって、該方法は:患者を、CD5を発現する腫瘍細胞を含む液状腫瘍を有すると同定する工程;および該液状腫瘍の処置に使用するための抗CD200抗体を該患者のために選択する工程、を包含する、方法。液状腫瘍に罹患した患者の治療を処方するための方法であって、該方法は:患者を、CD5を発現する腫瘍細胞を含む液状腫瘍を有すると同定する工程;および該液状腫瘍の処置に使用するための抗CD200抗体を該患者のために処方する工程を包含する、方法。前記抗CD200抗体が、二重特異的抗体である、請求項61または62に記載の方法。前記二重特異的抗体が、第1の抗原結合部位および第2の抗原結合部位を含み、該第1の抗原結合部位は、CD200に結合し、該第2の抗原結合部位は、CD20に結合する、請求項61または62に記載の方法。CD200タンパク質に結合する第1の抗原結合部位およびCD20タンパク質に結合する第2の抗原結合部位を含む、二重特異的抗体。前記抗体が、一本鎖ダイアボディー、タンデム一本鎖Fvフラグメント、タンデム一本鎖ダイアボディー、もしくは一本鎖ダイアボディーおよび免疫グロブリン重鎖定常領域のうちの少なくとも一部を含む融合タンパク質である、請求項65に記載の二重特異的抗体。前記抗体が、二重可変性ドメイン免疫グロブリンである、請求項65に記載の二重特異的抗体。前記第1の抗原結合部位が、ヒトCD200タンパク質に結合する、請求項65~67のいずれか1項に記載の二重特異的抗体。前記ヒトCD200タンパク質が、配列番号1~3のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の二重特異的抗体。前記第2の抗原結合部位が、ヒトCD20タンパク質に結合する、請求項65~69のいずれか1項に記載の二重特異的抗体。前記ヒトCD20タンパク質が、配列番号40~42のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、請求項70に記載の二重特異的抗体。前記第2の抗原結合部位が、配列番号41に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも一部、および配列番号42に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも一部を含むエピトープにおいて、ヒトCD20タンパク質に結合する、請求項70または71に記載の二重特異的抗体。前記第1の抗原結合部位が、サマリズマブから得られる、請求項65~72のいずれか1項に記載の二重特異的抗体。前記第2の抗原結合部位が、リツキシマブ、オファツムマブ、TRU-015、ベルツズマブ、オクレリズマブ、もしくはAME-133vから得られる、請求項65~72のいずれか1項に記載の二重特異的抗体。請求項65~74のいずれか1項に記載の二重特異的抗体をコードする、核酸。請求項75に記載の核酸を含む、発現ベクター。請求項76に記載のベクターを含む、細胞。要旨本開示は、少なくとも一部、自己免疫疾患自己免疫性溶血性疾患の動物モデルへの抗CD200抗体の投与が、疾患関連自己抗体の動物による生成の顕著な減少を生じたという本発明者らによる発見に基づく。上記抗CD200抗体の投与はまた、マウスにおける自己抗体の生成の開始において顕著な遅延を生じた。宿主による自己抗体の生成は、多くの自己免疫障害例えば、重症筋無力症およびギランバレー症候群の原因であるかもしくはこれと関連するので、本発明者らは、抗CD200抗体が、種々の自己免疫障害のうちのいずれか1つに罹患している患者を処置するために有用であると考える。よって、一局面において、本開示は、ヒトにおける自己免疫障害を処置するための方法を特徴とする。上記方法は、自己免疫障害を有するヒトに、上記ヒトにおいて、上記自己免疫障害と関連する自己抗体の濃度または自己抗体の生成もしくは発現を低下させて、それによって、上記自己免疫障害を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体の投与は、上記ヒトの血液中の上記自己抗体濃度を、少なくとも10、20、50、75、75超、低下させ得る。いくつかの実施形態において、上記ヒトへの上記抗CD200抗体の投与は、上記ヒトにおける検出可能な自己抗体を完全に排除し得る。本開示はまた、自己免疫障害を予防するか、または上記自己免疫障害の開始を遅らせるための方法を特徴とし、上記方法は、自己免疫障害を有するヒトに、i上記ヒトによる上記自己免疫障害と関連する自己抗体の発生、生成もしくは発現を予防するか、ii上記ヒトによる上記自己免疫障害と関連する自己抗体の発生を遅らせるか、もしくはその生成もしくは発現の開始を遅らせて、それによって、上記自己免疫障害の開始を予防するかもしくは遅らせるに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含する。さらに別の局面において、本開示は、ヒトにおける自己免疫障害を処置するための方法を特徴とし、上記方法は、自己免疫障害を有するヒトに、ヒトにおいて、上記自己免疫障害と関連する自己抗体の低下した濃度を維持して、それにより上記自己免疫障害を処置するのに十分な量および頻度で抗CD200抗体を長期的に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、上記抗CD200抗体を投与する前の上記自己抗体濃濃度と比較して、上記自己抗体の濃度において10より多い、20、50、75、もしくは75より多い低下を維持する量および頻度で、上記ヒトに投与され得る。本発明者らはまた、自己免疫障害を有する動物に投与される抗CD200抗体による免疫調節効果のヒトにおける発生を証明する、いくつかのバイオマーカーを発見した。例えば、本発明者らは、動物への抗CD200抗体の投与後に、いくつかの白血球および骨髄細胞サブセットの濃度は、上記動物において低下されることを観察した。本発明者らはまた、脾臓における例えば、F4/80リンパ球の濃度が、上記動物への上記抗CD200抗体の投与後に増大されることを発見した。本開示は、いかなる特定の理論にも作用機構にも束縛されないが、本発明者らは、抗CD200抗体で処置した患者をこれらバイオマーカーのうちの1種以上の存在についてモニターすることが、実際は、上記抗CD200抗体が上記抗体が投与される上記ヒトにおいて免疫調節効果を生じ得るか否かを決定するために有用であると考える。さらに、上記バイオマーカーのうちの1種以上はまた、上記ヒトにおけるその免疫調節効果によって、上記疾患に対して臨床的に意味のある効果を達成するのに十分すなわち、疾患例えば、癌もしくは自己免疫障害を処置するのに十分である抗CD200抗体例えば、サマリズマブsamalizumabALXN6000の用量閾値用量を同定するために有用である。すなわち、実用的な実施例に記載されるように、抗CD200抗体は、自己免疫疾患のマウスモデルにおいて自己免疫抗体の発現を低下させることができた。よって、本開示はまた、ヒトにおける障害を処置するための方法を特徴とし、上記方法は、それを必要とするヒトに、上記ヒトにおける以下の生理学的状態:iコントロール濃度と比較して、減少した低下した濃度の少なくとも1つのCD200白血球サブセット;iiコントロール濃度と比較して、増大した濃度のF4/80細胞;およびiiiコントロール濃度と比較して、減少した低下した濃度の少なくとも1つの骨髄幹細胞サブセット、のうちの1つ以上を維持することによって、上記障害を処置するのに十分な量および頻度で、抗CD200抗体を投与する工程を包含する。上記障害は、医療従事者medicalpractitionerが治療的抗CD200抗体によって処置され得ると合理的に考える任意の障害であり得る。このような疾患としては、例えば、癌もしくは自己免疫疾患が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記少なくとも1つのCD200白血球サブセットは、CD3/CD200細胞、CD45R/CD200細胞、CD5/CD200細胞、CD19/CD200細胞、CD138/CD200細胞、およびCD200R/CD200細胞からなる群より選択されるものであり得る。いくつかの実施形態において、上記少なくとも1つの骨髄幹細胞サブセットは、CD200骨髄細胞、Igk/CD200骨髄細胞、CD138/CD200骨髄細胞、c-kit/CD200骨髄細胞、およびc-kit/CD200/Lin-/low骨髄細胞からなる群より選択されるものであり得る。いくつかの実施形態において、上記F4/80細胞は、F4/80マクロファージであり得る。いくつかの実施形態において、少なくとも1つのCD200白血球サブセットもしくは上記F4/80細胞は、上記ヒトの末梢血に存在し得る。いくつかの実施形態において、上記白血球もしくは細胞は、脾臓にある。いくつかの実施形態において、上記抗体は、上記ヒトにおける生理学的状態のうちの少なくとも2つ、もしくは3つすべてを維持する量および頻度で上記ヒトに投与され得る。いくつかの実施形態において、上記自己免疫障害は、溶血障害もしくは自己免疫性溶血性貧血AIHA例えば、医学分野で公知のAIHAのうちのいずれか以下を参照のことであり得る。いくつかの実施形態において、上記自己免疫障害は、慢性閉塞性肺疾患、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、IgA腎症、強皮症、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫、尋常性天疱瘡、関節リウマチ、寒冷血球凝集素病coldagglutinindisease、抗リン脂質症候群anti-phospholipidsyndrome、温暖自己免疫性溶血性貧血warmautoimmunehemolyticanemia、発作性寒冷血色素尿症、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、肺胆汁性肝硬変pulmonarybiliarycirrhosis、およびミラーフィッシャー症候群MillerFishersyndromeからなる群より選択されるものであり得る。いくつかの実施形態において、上記自己免疫障害は、上記ヒトにおける癌の結果であり得るか、または上記ヒトにおける癌と関連し得る。上記癌は、液状腫瘍liquidtumor例えば、慢性リンパ性白血病例えば、B細胞慢性リンパ性白血病もしくは多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されないであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、上記ヒトに、自己免疫障害もしくは癌を処置するための少なくとも1種のさらなる治療剤を投与する工程を包含し得る。本発明者らは、動物への抗CD200抗体の投与が、上記動物の脾臓におけるCD5細胞例えば、CD5白血球の濃度において顕著な低下を生じることを発見した。CD5は、T細胞およびB1細胞といわれるB細胞のサブセットによって発現される67kDa膜貫通糖タンパク質である。例えば、Holodickら2009EurJImmunol399:2383-2394を参照のこと。B1細胞は、感染に対する宿主防御に全体的に関与し、CD5B1細胞は、免疫グロブリンを自発的にかつ構成的に発現する。同書。CLL細胞によるCD5発現はまた、検出された。1992年に、Almasriらは、CD5CLL細胞が、フローサイトメトリーによって決定される場合、より低いレベルのCD20を発現することを報告した。AmJHematol40:259,261。Martiら1992CD20andCD5expressioninB-chroniclymphocyticleukemiaAnnN.Y.AcadSci651:480-483もまた参照のこと。リツキシマブは、とりわけ、慢性リンパ性白血病CLLの処置について臨床的に承認されたキメラモノクローナル抗CD20抗体である。例えば、ChristianandLin2008SeminHematol452:95-103を参照のこと。リツキシマブは、単一薬剤としておよび例えば、CHOPレジメンシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンとの組み合わせの両方で、CLLを処置するために有効であった。同書。しかし、Ennishiらは、CLL細胞によるCD5発現と、組み合わせRCHOPレジメンリツキシマブおよびCHOPレジメンで処置したCLL患者における不十分な転帰との間の相関を報告した。2008AnnalsofOncology19:1921,1924図1。上記報告は、リツキシマブ治療から利益をあまり受容しないかつ代替の治療を必要とし得る患者の集団が存在することを示唆する。本開示は、いかなる特定の理論にも作用機構にも拘束されないが、CD20の低下した発現が少なくとも一部原因で、CD5CLL細胞がリツキシマブ治療に抵抗性があり得ることは、もっともらしいことである。本発明者らは、抗CD200抗体を含む治療用組成物が、動物におけるCD5細胞集団を減少させるために有効であることを示した。本発明者らは、従って、上記組成物が、抗CD20治療での処置に抗療性例えば、リツキシマブ抵抗性であるCLL患者のサブセットを処置するために特に有用であると考える。よって、本開示はまた、癌もしくは自己免疫障害に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とし、上記方法は、癌もしくは自己免疫障害に罹患したヒトに、上記癌もしくは自己免疫障害を処置するために十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含し、ここで上記癌もしくは自己免疫障害は、抗CD20治療剤での治療に抵抗性であるか、もしくは抵抗性であると疑われるか、もしくは抵抗性になる可能性がある。別の局面において、本開示は、癌に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とし、上記方法は、癌に罹患したヒトに、上記癌を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含し、ここで上記癌は、抗CD20治療剤での治療に抵抗性であるか、もしくは抵抗性であると疑われるか、もしくは抵抗性になる可能性がある。別の局面において、本開示は、癌に罹患したヒトを処置するための別の方法を特徴とし、上記方法は、抗CD20治療剤での処置に抵抗性であるか、もしくは抵抗性であると疑われる癌を有するヒトを同定する工程;および上記ヒトに、上記癌を処置するのに有効な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記癌は、CD5を発現する癌細胞を含み得るか、上記癌細胞からなり得る。いくつかの実施形態において、1より多い用量例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、もしくは20またはより多くの用量の上記抗CD200抗体が、上記ヒトに投与される。いくつかの実施形態において、10より多く例えば、15より多い、20、25、30、もしくは35またはそれより多いの用量の上記抗CD200抗体は、上記ヒトに投与される。いくつかの実施形態において、上記癌は、固形腫瘍である。固形腫瘍としては、以下が挙げられる:例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、骨癌bonecancer、神経組織癌例えば、神経芽腫、黒色腫、甲状腺癌、卵巣癌、精巣癌、前立腺癌、子宮頸癌cervicalcancer、膣癌、および膀胱癌。いくつかの実施形態において、上記癌は、液状腫瘍である。液状腫瘍としては、以下が挙げられる:例えば、白血病例えば、慢性リンパ性白血病例えば、B細胞もしくはT細胞タイプの慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫。骨癌としては、骨肉腫および骨癌腫osteocarcinomaが挙げられるが、これらに限定されない。さらに別の局面において、本開示は、液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とする。上記方法は、液状腫瘍に罹患したヒトに、上記液状腫瘍を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含し、ここで上記液状腫瘍細胞のうちの少なくとも一部は、CD5を発現する。上記方法は、上記液状腫瘍細胞のうちの一部が、CD5を発現するか否かを決定する工程を包含し得る。別の局面において、本開示は、液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とし、上記方法は、ヒトを、CD5を発現する細胞を含む液状腫瘍を有すると同定する工程;および上記ヒトに、上記ヒトにおける上記CD5発現液状腫瘍細胞の濃度を低下させ、それによって、上記液状腫瘍を処置するのに十分な量の抗CD200抗体を投与する工程を包含する。別の局面において、本開示は、液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とし、上記方法は、液状腫瘍に罹患したヒトに、抗CD200抗体および抗CD20治療剤を投与して、それによって上記液状腫瘍を処置する工程を包含し、ここで上記液状腫瘍細胞のうちの少なくとも一部は、上記抗体および薬剤を投与する前に、CD5を発現する。別の局面において、本開示は、液状腫瘍に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とし、ここで上記方法は、ヒトを、CD5を発現する腫瘍細胞を含む液状腫瘍に罹患していると同定する工程;および上記ヒトに、抗CD200抗体および抗CD20治療剤を投与して、それによって、上記液状腫瘍を処置する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤は、上記抗CD200抗体の投与前に投与され得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、上記抗CD20治療剤の投与前に投与される。上記抗CD200抗体および上記抗CD20治療剤は、同時に投与され得る。上記抗体は、同じ投与経路例えば、静脈内投与もしくは異なる経路を使用して投与され得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体および抗CD20治療剤は、ヒトCD200およびヒトCD20に結合する二重特異的抗体として、同時に上記ヒトに投与され得る。すなわち、上記ヒトに投与される治療剤は、抗CD200抗体の特性および上記抗CD20治療剤の特性の両方を有する。いくつかの実施形態において、上記二重特異的抗CD200抗体/抗CD20抗体は、DVD-Ig抗体である。いくつかの実施形態において、上記液状腫瘍細胞のうちの少なくとも1、5、10、20、30、40、50、もしくは60以上が、CD5を発現する。上記液状腫瘍は、例えば、慢性リンパ性白血病もしくは多発性骨髄腫であり得る。上記液状腫瘍は、例えば、B細胞慢性リンパ性白血病であり得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤は、抗CD20抗体例えば、リツキシマブ、オファツムマブofatumumab、TRU-015、ベルツズマブveltuzumab、オクレリズマブocrelizumab、もしくはAME-133vが挙げられるが、これらに限定されないである。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤は、毒素に結合体化される。例えば、いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤は、毒素-抗体結合体である。上記毒素は、例えば、低分子薬物もしくは毒性ポリペプチド例えば、リシンもしくはサポリンであり得る。いくつかの実施形態において、上記毒素は、細菌毒素、真菌毒素、もしくは植物毒素であり得る。いくつかの実施形態において、上記毒素は、放射性薬剤例えば、90Y、186Re、188Re、64Cu、67Cu、212Pb、212Bi、213Bi、123I、125I、131I、111In、211At、32P、177Lu、47Sc、105Rh、109Pd、153Sm、もしくは199Auが挙げられるが、これらに限定されないであり得る。いくつかの実施形態において、上記毒素-抗体結合体は、90Y-イブリツモマブチウキセタンもしくは131I-トシツモマブである。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、CD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害する。本明細書に記載される方法のうちの任意のものの一部の実施形態において、上記抗CD200抗体は、CDRの以下の対になったセットを含み得る:アミノ酸配列:GFTFSGFAMS配列番号4を含む重鎖CDR1HCDR1;アミノ酸配列:SISSGGTTYYLDSVKG配列番号5を含む重鎖CDR2HCDR2;アミノ酸配列:GNYYSGTSYDY配列番号6を含む重鎖CDR3HCDR3;アミノ酸配列:RASESVDSYGNSFMH配列番号7を含む軽鎖CDR1LCDR1;アミノ酸配列:RASNLES配列番号8を含む軽鎖CDR2LCDR2;およびアミノ酸配列:QQSNEDPRT配列番号9を含む軽鎖CDR3LCDR3。本明細書に記載される方法のうちの任意のものの一部の実施形態において、上記抗CD200抗体は、CDRの以下の対になったセットを含む:アミノ酸配列:GFNIKDYYMH配列番号10を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPENGDTKYAPKFQG配列番号11を含むHCDR2;アミノ酸配列:KNYYVSNYNFFDV配列番号12を含むHCDR3;アミノ酸配列:SASSSVRYMY配列番号13を含むLCDR1;アミノ酸配列:DTSKLAS配列番号14を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:FQGSGYPLT配列番号15を含むLCDR3。本明細書に記載される方法のうちの任意のものの一部の実施形態において、上記抗CD200抗体は、CDRの以下の対になったセットを含む:アミノ酸配列:GFNIKDYYIH配列番号16を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPEIGATKYVPKFQG配列番号17を含むHCDR2;アミノ酸配列:LYGNYDRYYAMDY配列番号18を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQNVRTAVA配列番号19を含むLCDR1;アミノ酸配列:LASNRHT配列番号20を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQHWNYPLT配列番号21を含むLCDR3。本明細書に記載される方法のうちの任意のものの一部の実施形態において、上記抗CD200抗体は、CDRの以下の対になったセットを含む:アミノ酸配列:GYSFTDYIIL配列番号22を含むHCDR1;アミノ酸配列:HIDPYYGSSNYNLKFKG配列番号23を含むHCDR2;アミノ酸配列:SKRDYFDY配列番号24を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQDINSYLS配列番号25を含むLCDR1;アミノ酸配列:RANRLVD配列番号26を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQYDEFPYT配列番号27を含むLCDR3。本明細書に記載される方法のうちの任意のものの一部の実施形態において、上記抗CD200抗体は、CDRの以下の対になったセットを含む:アミノ酸配列:GYTFTEYTMH配列番号28を含むHCDR1;アミノ酸配列:GVNPNNGGALYNQKFKG配列番号29を含むHCDR2;アミノ酸配列:RSNYRYDDAMDY配列番号30を含むHCDR3;アミノ酸配列:KSSQSLLDIDEKTYLN配列番号31を含むLCDR1;アミノ酸配列:LVSKLDS配列番号32を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:WQGTHFPQT配列番号33を含むLCDR3。本明細書に記載される方法のうちの任意のものの一部の実施形態において、上記抗CD200抗体は、CDRの以下の対になったセットを含む:アミノ酸配列:AFNIKDHYMH配列番号34を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPESGDTEYAPKFQG配列番号35を含むHCDR2;アミノ酸配列:FNGYQALDQ配列番号36を含むHCDR3;アミノ酸配列:TASSSVSSSYLH配列番号37を含むLCDR1;アミノ酸配列:STSNLAS配列番号38を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:RQYHRSPPIFT配列番号39を含むLCDR3。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体および/もしくは上記抗CD20抗体は、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG2a抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgA抗体、IgD抗体、もしくはIgE抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体および/もしくは上記抗CD20抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、もしくはヒト抗体である。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体もしくは上記抗CD20抗体は、Fabフラグメント、Fab’2フラグメント、Fab’フラグメント、scFvフラグメント、ミニボディーminibody、ダイアボディーdiabody、もしくはトリボディーtriabodyからなる群より選択される抗原結合抗体フラグメントである。さらに別の局面において、本開示は、液状腫瘍に罹患した患者の治療を選択するための方法を特徴とし、上記方法は、患者を、CD5を発現する腫瘍細胞を含む液状腫瘍を有すると同定する工程;および上記液状腫瘍の処置に使用するための抗CD200抗体を上記患者のために選択する工程を包含する。別の局面において、本開示は、液状腫瘍に罹患した患者の治療を処方するための方法を特徴とし、上記方法は、患者を、CD5を発現する腫瘍細胞を含む液状腫瘍を有すると同定する工程;および上記液状腫瘍の処置に使用するための抗CD200抗体を、上記患者に処方する工程を包含する。上記抗CD200抗体は、二重特異的抗体例えば、第1の抗原結合部位antigen-combiningsiteおよび第2の抗原結合部位を含むものであり得、ここで上記第1の抗原結合部位は、CD200に結合し、上記第2の抗原結合部位は、CD20に結合する。さらに別の局面において、本開示は、第1の抗原結合部位および第2の抗原結合部位を含む二重特異的抗体を特徴とし、ここで上記第1の抗原結合部位は、CD200に結合し、上記第2の抗原結合部位は、CD20に結合する。上記二重特異的抗体は、例えば、IgG1抗体、IgG2抗体、IgG2a抗体、IgG3抗体、IgG4抗体、IgM抗体、IgA1抗体、IgA2抗体、IgA抗体、IgD抗体、もしくはIgE抗体であり得る。いくつかの実施形態において、上記二重特異的抗CD200/抗CD20抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、もしくはヒト抗体である。いくつかの実施形態において、上記二重特異的抗体は、本明細書で記載される方法例えば、癌もしくは自己免疫疾患を処置するのうちのいずれかにおいて使用され得る。さらに別の局面において、本開示は、以下を特徴とする:i上記二重特異的抗体をコードする核酸;ii上記核酸を含むベクター例えば、発現ベクター;およびiii上記ベクターを含む細胞。別の局面において、本開示は、上記抗体を生成するための方法を特徴とし、上記方法は、上記細胞を、上記細胞において上記抗体の生成を可能にするのに十分な時間および条件下で培養する工程を包含する。上記方法はまた、上記細胞もしくは上記細胞が培養される培地から上記二重特異的抗体を単離する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、上記二重特異的抗体は、一本鎖ダイアボディー、タンデム一本鎖Fvフラグメント、タンデム一本鎖ダイアボディー、もしくは一本鎖ダイアボディーおよび免疫グロブリン重鎖定常領域のうちの少なくとも一部を含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記二重特異的抗体は、二重可変性ドメイン免疫グロブリンである。いくつかの実施形態において、上記第1の抗原結合部位は、ヒトCD200タンパク質例えば、配列番号1~3のうちのいずれかにおいて示されるアミノ酸配列を含むヒトCD200タンパク質に結合する。いくつかの実施形態において、上記第2の抗原結合部位は、ヒトCD20タンパク質例えば、配列番号40~42のうちのいずれかに示されるアミノ酸配列を含むヒトCD20タンパク質に結合する。いくつかの実施形態において、上記第2の抗原結合部位は、配列番号41に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも一部例えば、少なくとも4アミノ酸および配列番号42に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも一部例えば、少なくとも4アミノ酸を含むエピトープにおいて、ヒトCD20タンパク質に結合する。いくつかの実施形態において、上記第1の抗原結合部位は、サマリズマブから得られる。いくつかの実施形態において、上記第2の抗原結合部位は、リツキシマブ、オファツムマブ、TRU-015、ベルツズマブ、オクレリズマブ、もしくはAME-133vから得られる。上記二重特異的抗体は、異種部分例えば、検出可能な標識もしくは毒素に結合体化され得るか、または上記異種部分を含み得る。ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質は、交換可能に使用され、長さもしくは翻訳後修飾にかかわらず、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を意味する。本明細書に記載されるCD200タンパク質は、野生型タンパク質を含み得るかもしくは野生型タンパク質であり得るか、または50個以下例えば、1個以下、2個以下、3個以下、4個以下、5個以下、6個以下、7個以下、8個以下、9個以下、10個以下、12個以下、15個以下、20個以下、25個以下、30個以下、35個以下、40個以下、もしくは50個以下の保存的アミノ酸置換を有する改変体であり得る。保存的置換は、代表的には、以下の群内の置換を含む:グリシンおよびアラニン;バリン、イソロイシン、およびロイシン;アスパラギン酸およびグルタミン酸;アスパラギン、グルタミン、セリンおよびスレオニン;リジン、ヒスチジンおよびアルギニン;ならびにフェニルアラニンおよびチロシン。本明細書に記載されるCD200タンパク質およびCD20タンパク質はまた、上記タンパク質の抗原性ペプチドフラグメントを含み、上記抗原性ペプチドフラグメントは、全長タンパク質より短いが、上記全長タンパク質が哺乳動物における抗原性応答を誘導する能力のうちの少なくとも10例えば、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、少なくとも99、少なくとも99.5、もしくは100以上を保持する以下の抗体を生成するための方法を参照のこと。CD200タンパク質もしくはCD20タンパク質の抗原性ペプチドフラグメントは、上記タンパク質の末端および内部の欠失改変体を含む。欠失改変体は、2個以上のアミノ酸の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、もしくは20個のアミノ酸セグメントまたは非連続の単一のアミノ酸を欠失し得る。抗原性ペプチドフラグメントは、長さが少なくとも6個の例えば、少なくとも7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個、31個、32個、33個、34個、35個、36個、37個、38個、39個、40個、41個、42個、43個、44個、45個、46個、47個、48個、49個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、110個、120個、130個、140個、150個、160個、170個、180個、190個、もしくは200個以上のアミノ酸残基例えば、配列番号1~3のうちのいずれかにおける少なくとも6個の連続するアミノ酸残基であり得る。いくつかの実施形態において、ヒトCD200タンパク質の抗原性ペプチドフラグメントは、長さが225個未満の例えば、200個未満、190個未満、180個未満、170個未満、160個未満、150個未満、140個未満、130個未満、120個未満、110個未満、100個未満、95個未満、90個未満、85個未満、80個未満、75個未満、60個未満、50個未満、49個未満、48個未満、47個未満、46個未満、45個未満、44個未満、43個未満、42個未満、41個未満、40個未満、39個未満、38個未満、37個未満、36個未満、35個未満、34個未満、33個未満、32個未満、31個未満、30個未満、29個未満、28個未満、27個未満、26個未満、25個未満、24個未満、23個未満、22個未満、21個未満、20個未満、19個未満、18個未満、17個未満、16個未満、15個未満、14個未満、13個未満、12個未満、11個未満、10個未満、9個未満、8個未満、もしくは7個未満のアミノ酸残基例えば、配列番号1~3のうちのいずれか1つにおける225個未満の連続するアミノ酸残基未満である。いくつかの実施形態において、全長CD200タンパク質の抗原性ペプチドフラグメントは、長さが少なくとも6個であるが、225個未満のアミノ酸残基である。いくつかの実施形態において、上記ヒトCD200タンパク質は、配列番号1もしくは配列番号2以下を参照のことに示されるアミノ酸配列を有する上記ヒトCD200タンパク質に70例えば、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100同一であるか、またはそれ以上のアミノ酸配列を有し得る。いくつかの実施形態において、ヒトCD20タンパク質は、配列番号40に示されるアミノ酸配列を有する上記ヒトCD200タンパク質に対して70例えば、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、もしくは100同一であるか、またはそれ以上のアミノ酸配列を有し得る。パーセントアミノ酸配列同一性は、参照配列および候補配列をアラインし、必要であればギャップを導入して、最大配列同一性を達成した後の、参照配列中のアミノ酸に同一である候補配列中のアミノ酸のパーセンテージとして定義される。配列同一性を決定する目的のアラインメントは、当該分野の技術の範囲内にある種々の方法で、例えば、公に入手可能なコンピューターソフトウェア例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2もしくはMegalignDNASTARソフトウェアを使用して、達成され得る。アラインメントを測定するための適切なパラメーター比較されている配列の全長にわたり最大アラインメントを達成するために必要とされる任意のアルゴリズムを含むは、公知の方法によって決定され得る。例示的なヒトCD200タンパク質およびヒトCD20タンパク質、ならびにこれらの抗原性ペプチドフラグメントのアミノ酸配列は、当該分野で公知であり、以下に記載される。本明細書に記載される場合、用語抗体とは、完全抗体分子もしくはインタクトな抗体分子例えば、IgM、IgGIgGl、IgG2、IgG3、およびIgG4を含む、IgA、IgD、もしくはIgEまたはこれらの任意の抗原結合フラグメントをいう。用語抗体は、例えば、キメラ化抗体もしくはキメラ抗体、ヒト化抗体、脱免疫化抗体deimmunizedantibody、および完全ヒト抗体を含む。抗体の抗原結合フラグメントとしては、例えば、一本鎖抗体、一本鎖FvフラグメントscFv、Fdフラグメント、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、もしくはFab’2フラグメントが挙げられる。scFvフラグメントは、上記scFvが由来する抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の両方を含む単一のポリペプチド鎖である。さらに、イントラボディー、ミニボディー、トリアボディー、およびダイアボディー例えば、Todorovskaら2001JImmunolMethods2481:47-66;HudsonandKortt1999JImmunolMethods2311:177-189;Poljak1994Structure212:1121-1123;RondonandMarasco1997AnnualReviewofMicrobiology51:257-283これらのうちの各々の本開示は、それらの全体が本明細書に参考として援用されるはまた、抗体の定義に含まれ、本明細書に記載される方法における使用に適合性である。二重特異的抗体DVD-Ig抗体を含む;以下を参照のことはまた、用語抗体に包含される。二重特異的抗体は、少なくとも2個の異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくは、ヒト抗体もしくはヒト化抗体である。別段定義されなければ、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含め、本明細書が支配する。好ましい方法および材料は、以下に記載されるが、本明細書に記載されるものに類似もしくは等価な方法および材料はまた、本開示の方法および組成物の実施もしくは試験において使用され得る。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。本開示の他の特徴および利点、例えば、リツキシマブ抵抗性癌例えば、慢性リンパ性白血病を処置するための方法は、以下の説明、実施例、および特許請求の範囲から明らかになる。詳細な説明本開示は、抗CD200抗体、および自己免疫障害もしくは癌を処置するための方法における抗体の使用に関する。自己免疫障害および/もしくは癌を有する患者の処置モダリティーを選択もしくは処方するにおいて使用するためのバイオマーカーもまた、特徴とする。さらに、本開示は、1種以上のさらなる治療剤例えば、抗CD20治療剤との組み合わせにおいて抗CD200抗体を使用する処置の方法を特徴とする。限定されることは決して意図しないが、例示的な抗CD200抗体およびそのCD200結合フラグメント、結合体、薬学的組成物および処方物、バイオマーカー、ならびに前述のうちのいずれかを使用する方法は、以下で詳細に述べられ、実用的な実施例において例示される。抗CD200抗体本開示は、ヒトCD200ポリペプチドに結合する抗体ときおり、上記抗体は、本明細書において抗CD200抗体といわれるを特徴とする。また、上記抗体の抗原結合CD200結合フラグメントを特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記ヒトCD200タンパク質におけるエピトープに結合する。例えば、上記抗CD200抗体は、以下のアミノ酸配列:を含むか、もしくは上記アミノ酸配列からなる上記ヒトCD200タンパク質におけるエピトープに結合し得る。配列番号1は、全長の前駆ヒトCD200アイソフォームAタンパク質のアミノ酸配列を示す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、以下のアミノ酸配列:を含むか、もしくは上記アミノ酸配列からなる上記ヒトCD200タンパク質中のエピトープに結合する。配列番号2は、全長CD200アイソフォームBタンパク質のアミノ酸配列を示す。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、以下のアミノ酸配列:配列番号3;Genbankアクセッション番号CAA28943.1;McCaughanら1987Immunogenetics25:329-335の図3を有するヒトCD200タンパク質に存在するエピトープに結合する。配列番号3は、全長ヒトCD200タンパク質の例示的配列である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、CD200タンパク質の細胞外部分内のエピトープに結合する。例えば、いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、i配列番号1に示されるアミノ酸配列のアミノ酸1~233;ii配列番号2に示されるアミノ酸配列のアミノ酸1~258;またはiii配列番号3に示されるアミノ酸配列のアミノ酸1~229の中にあるかもしくはこれらと重複するエピトープにおいてCD200タンパク質に結合し得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、リーダー配列を欠いている上記ヒトCD200タンパク質中のエピトープに結合する。例えば、本明細書に記載される抗CD200抗体は、配列番号1これは、上記アミノ末端リーダー配列を除いたヒトCD200アイソフォームAの成熟形態の細胞外部分に対応するに示されるアミノ酸配列のアミノ酸31~233の中にあるかもしくはこれと重複するエピトープにおいてCD200タンパク質に結合し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、配列番号2これは、上記アミノ末端リーダー配列を除いたヒトCD200アイソフォームBの成熟形態の細胞外部分に対応するに示されるアミノ酸配列のアミノ酸56~258の中にあるかもしくはこれと重複するエピトープにおいてCD200タンパク質に結合し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、配列番号3これは、上記アミノ末端リーダー配列を除いたヒトCD200の成熟形態の細胞外部分に対応するに示されるアミノ酸配列のアミノ酸27~229の中にあるかもしくはこれと重複するエピトープにおいてCD200タンパク質に結合し得る。エピトープとは、抗体によって結合されるタンパク質例えば、ヒトCD200タンパク質の部位をいう。重複エピトープは、少なくとも1個例えば、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の共通するアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、ヒトCD200タンパク質例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する上記ヒトCD200タンパク質、または上記CD200タンパク質の成熟形態の細胞外ドメインに特異的に結合する。用語特異的結合もしくは特異的に結合するとは、生理学的条件下で比較的安定な複合体例えば、抗CD200抗体とCD200タンパク質との間の複合体を形成する2つの分子に言及する。代表的には、結合は、会合定数Kaが106M-1より高い場合に特異的とみなされる。従って、抗CD200抗体は、CD200タンパク質に少なくとも106もしくはこれより高い例えば、少なくとも107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014、もしくは1015以上、もしくはこれらより高いM-1のKaで特異的に結合し得る。ヒトCD200タンパク質に特異的に結合する抗体の例は、以下に記載される:例えば、米国特許第7,408,041号;同第7,427,665号;同第7,435,412号;および同第7,598,353号これらの各々の開示は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。いくつかの例示的な抗CD200抗体のアミノ酸配列は、例えば、米国特許第7,408,041号に記載される。例えば、上記抗CD200抗体は、米国特許第7,408,041の図23に示されるFab抗体d1B10、d1A5、d1B5、c2aB7、c1A10、もしくはc2aA10のうちの1つの重鎖および軽鎖の可変領域のアミノ酸配列を含み得る。図23に示される配列は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、米国特許第7,408,041号の図23に示されるFab抗体のうちの1つの重鎖CDRおよび軽鎖CDRの対になったセットを含む。例えば、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記d1B10Fab抗体に由来するCDRの対になったセットを含む:以下の配列:GFTFSGFAMS配列番号4を含む重鎖CDR1HCDR1;以下の配列:SISSGGTTYYLDSVKG配列番号5を含む重鎖CDR2HCDR2;以下の配列:GNYYSGTSYDY配列番号6を含む重鎖CDR3HCDR3;以下の配列:RASESVDSYGNSFMH配列番号7を含む軽鎖CDR1LCDR1;以下の配列:RASNLES配列番号8を含む軽鎖CDR2LCDR2;および以下の配列:QQSNEDPRT配列番号9を含む軽鎖CDR3LCDR3。別の例において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記d1A5Fab抗体に由来するCDRの対になったセットを含み得る:i以下の配列:GFNIKDYYMH配列番号10を含むHCDR1;以下の配列:WIDPENGDTKYAPKFQG配列番号11を含むHCDR2;以下の配列:KNYYVSNYNFFDV配列番号12を含むHCDR3;以下の配列:SASSSVRYMY配列番号13を含むLCDR1;以下の配列:DTSKLAS配列番号14を含むLCDR2;および以下の配列:FQGSGYPLT配列番号15を含むLCDR3。別の例において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記d1B5Fab抗体に由来するCDRの対になったセットを含み得る:以下のアミノ酸配列:GFNIKDYYIH配列番号16を含むHCDR1;以下のアミノ酸配列:WIDPEIGATKYVPKFQG配列番号17を含むHCDR2;以下のアミノ酸配列:LYGNYDRYYAMDY配列番号18を含むHCDR3;以下のアミノ酸配列:KASQNVRTAVA配列番号19を含むLCDR1;以下のアミノ酸配列:LASNRHT配列番号20を含むLCDR2;および以下のアミノ酸配列:LQHWNYPLT配列番号21を含むLCDR3。別の例において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記c2aB7Fab抗体に由来するCDRの対になったセットを含み得る:アミノ酸配列:GYSFTDYIIL配列番号22を含むHCDR1;アミノ酸配列:HIDPYYGSSNYNLKFKG配列番号23を含むHCDR2;アミノ酸配列:SKRDYFDY配列番号24を含むHCDR3;アミノ酸配列:KASQDINSYLS配列番号25を含むLCDR1;アミノ酸配列:RANRLVD配列番号26を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:LQYDEFPYT配列番号27を含むLCDR3。サマリズマブALXN6000は、米国特許第7,408,041号の図23にもともと示された上記c2aB7Fab抗体の前述の対になったCDRのセットを含む。なお別の例において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記c1A10Fab抗体に由来するCDRの対になったセットを含み得る:アミノ酸配列:GYTFTEYTMH配列番号28を含むHCDR1;アミノ酸配列:GVNPNNGGALYNQKFKG配列番号29を含むHCDR2;アミノ酸配列:RSNYRYDDAMDY配列番号30を含むHCDR3;アミノ酸配列:KSSQSLLDIDEKTYLN配列番号31を含むLCDR1;アミノ酸配列:LVSKLDS配列番号32を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:WQGTHFPQT配列番号33を含むLCDR3。そしてなお別の例において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、上記c2aA10Fab抗体に由来するCDRの対になったセットを含み得る:アミノ酸配列:AFNIKDHYMH配列番号34を含むHCDR1;アミノ酸配列:WIDPESGDTEYAPKFQG配列番号35を含むHCDR2;アミノ酸配列:FNGYQALDQ配列番号36を含むHCDR3;アミノ酸配列:TASSSVSSSYLH配列番号37を含むLCDR1;アミノ酸配列:STSNLAS配列番号38を含むLCDR2;およびアミノ酸配列:RQYHRSPPIFT配列番号39を含むLCDR3。抗CD200抗体のCDRのさらなる例示的なセットは、例えば、米国特許第7,427,665号に記載される。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、サマリズマブALXN6000である。抗体がタンパク質抗原に結合するか否か、そして/またはタンパク質抗原に対する抗体の親和性を決定するための方法は、当該分野で公知である。例えば、タンパク質抗原に対する抗体の結合は、種々の技術例えば、ウェスタンブロット、ドットブロット、表面プラズモン共鳴法例えば、BIAcoreシステム;PharmaciaBiosensorAB,Uppsala,SwedenおよびPiscataway,N.J.、もしくは酵素結合イムノソルベントアッセイELISAが挙げられるが、これらに限定されないを使用して検出および/もしくは定量され得る。例えば、HarlowandLane1988Antibodies:ALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.;BennyK.C.Lo2004AntibodyEngineering:MethodsandProtocols,HumanaPressISBN:1588290921;Borrebaek1992AntibodyEngineering,APracticalGuide,W.H.FreemanandCo.,NY;Borrebaek1995AntibodyEngineering,2ndEdition,OxfordUniversityPress,NY,Oxford;Johneら1993JImmunolMeth160:191-198;Jonssonら1993AnnBiolClin51:19-26;およびJonssonら1991Biotechniques11:620-627を参照のこと。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、ヒトCD200タンパク質の中にあるかもしくはこれと重複するエピトープに結合する別の抗体の結合を交差ブロックcrossblockする。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、ヒトCD200タンパク質のペプチドフラグメントの中にあるかもしくはこれと重複するエピトープに結合する抗体の結合を交差ブロックし得る。上記ペプチドフラグメントは、例えば、配列番号1~3のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有するヒトCD200タンパク質のフラグメントであり得る。本明細書に記載される場合、用語交差ブロック抗体とは、上記抗体の非存在下での上記エピトープへの上記抗CD200抗体の結合の量と比較して、CD200タンパク質上のエピトープへの抗CD200抗体の結合の量を低下させる抗体をいう。第1の抗体が、エピトープへの第2の抗体の結合を交差ブロックするか否かを決定するために適した方法は、当該分野で公知である。特定の抗体例えば、抗CD200抗体が結合する上記エピトープを同定するための方法はまた、当該分野で公知である。例えば、抗CD200抗体の結合エピトープは、CD200タンパク質のいくつかの例えば、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、もしくは30個以上の重複するペプチドフラグメント例えば、例えば、配列番号1~3のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有するタンパク質のいくつかの重複するフラグメントに対する上記抗体の結合を測定することによって同定され得る。次いで、種々の重複するペプチドの各々は、固体支持体例えば、マルチウェルアッセイプレートの別個のウェル上の特有のアドレスに結合される。次に、上記抗CD200抗体は、上記抗CD200抗体を、上記抗体がそのエピトープに結合するのを可能にする時間量および条件下で、上記アッセイプレートにおける上記ペプチドの各々に接触させることによって、問い合わせされる。結合しない抗CD200抗体は、上記ウェルの各々を洗浄することによって除去される。次に、上記抗CD200抗体に結合する、検出可能に標識された二次抗体を、上記プレートのウェルに存在する場合、上記ウェルの各々に接触させ、結合しない二次抗体は、洗浄工程によって除去される。ウェルにおける上記検出可能に標識された二次抗体によって生成される検出可能なシグナルの存在もしくは量は、上記抗CD200抗体が、上記ウェルと関連した特定のペプチドフラグメントに結合するという指標である。例えば、HarlowandLane前出,BennyK.C.Lo前出、および米国特許出願公開第20060153836号その開示は、その全体が本明細書に参考として援用されるを参照のこと。抗体が結合する特定のエピトープはまた、BIAcoreクロマトグラフィー技術を使用して同定され得る例えば、PharmaciaBIAtechnologyHandbook,EpitopeMapping,Section6.3.2,May1994;およびJohneら1993JImmunolMethods160:20191-8を参照のこと。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体、もしくはそのCD200結合フラグメントは、細胞の表面に発現されるヒトCD200ポリペプチドに結合する。抗体が、細胞の表面に発現されるタンパク質に結合するか否かを決定するための方法は、当該分野で公知であり、例えば、Petermannら2007JClinInvest11712:3922-9;Rijkersら2008MolImmunol454:1126-35;およびKretz-Rommel2007JImmunol1789:5595-605に記載される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体もしくはそのCD200結合フラグメントは、CD200タンパク質とCD200レセプターとの間の相互作用を阻害する。薬剤例えば、抗体が、CD200とCD200Rとの間の相互作用を阻害するか否かを決定するための方法は、当該分野で公知であり、例えば、HatherlyandBarclay2004EurJImmunol346:1688-94に記載される。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体もしくはそのCD200結合フラグメントは、インビトロおよび/もしくはインビボでの破骨細胞の形成を阻害する。抗体が破骨細胞の形成を阻害するか否かを決定するために適した方法は、当該分野で公知であり、例えば、PCT公開WO2008/089022およびCuiら2007ProcNatlAcadSciUSA10436:14436-14441に記載される。例えば、マウス骨髄細胞は、抗CD200抗体の存在下もしくは非存在下で、例えば、RANKLおよびM-CSFの存在下で培養され得る。上記抗体の非存在下で形成される破骨細胞のパーセンテージと比較した、上記抗体の存在下での上記骨髄細胞から形成される破骨細胞のパーセンテージの低下は、上記抗体がインビトロでの破骨細胞形成を阻害することを示す。CD200は、癌細胞よりも低いレベルにも関わらず、正常細胞例えば、内皮細胞で発現されるので、抗体依存性細胞媒介細胞傷害ADCCを媒介しないか、もしくは媒介する能力が低下するように改変された定常領域を有する改変抗CD200抗体もしくはそのCD200結合フラグメントを投与し、それによって、抗体がナチュラルキラーNK細胞もしくはマクロファージ上のFcレセプターを結合し、細胞死、もしくは補体依存性細胞傷害CDCこれは、補体カスケードの活性化を介して誘導される細胞死であるをもたらすことは、いくつかの実施形態において有利であり得るDaeron1997AnnuRevImmunol15:203-234;WardandGhetie1995TherapeuticImmunol2:77-94;およびRavetchandKinet1991AnnuRevImmunol.9:457-492において総説される。このような改変は、正常細胞に対する損傷を制限するために有用である。CD200発現はまた、いくらかの活性化された正常細胞例えば、活性化T細胞上でアップレギュレートされ、このような細胞をエフェクター機能を有する抗CD200抗体による死滅に弱くする。エフェクター機能を欠いている抗CD200抗体を使用して、ADCCもしくはCDCによるこれら細胞の死滅を回避することは、有利であり得る。抗CD200抗体のエフェクター機能は、エフェクター機能を有する免疫グロブリン定常領域例えば、IgG1定常ドメインを、エフェクター機能を有さない定常領域例えば、IgG2/IgG4融合定常領域で置換することによって排除され得る。例えば、Burtonら1992AdvImmun51:1-18;Canfieldら1991JExpMed173:1483-1491;およびMuellerら1997MolImmunol346:441-452を参照のこと。例えばおよびKabat番号付けに従って、上記IgGlおよびIgG4の定常領域は、G249G250残基を含むのに対して、上記IgG2定常領域は、残基249を含まないが、G250を含む。上記249~250領域がG2配列に由来するG2/G4ハイブリッド定常領域において、上記定常領域は、G249/G250を有するG2/G4融合物を生成するために249位においてグリシン残基を導入するようにさらに改変され得る。エフェクター機能を排除するためのさらなる方法は、以下に記載される。上記抗CD200抗体のうちのいずれかが、本明細書に記載される二重特異的抗CD200/抗CD20抗体に組み込まれ得ることは理解される。抗CD20治療剤本開示はまた、CD20タンパク質を発現する細胞例えば、癌細胞を、上記細胞の表面上のCD20に特異的に結合することによって、特異的に標的とする治療剤を特徴とする。上記抗CD20治療剤は、例えば、CD20に結合する低分子化合物、タンパク質例えば、CD20の天然もしくは合成のリガンドまたはそのフラグメント、RNAアプタマー、L-RNAアプタマー、またはシュピーゲルマーspiegelmerであり得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤は、CD20ポリペプチドに結合する抗体ときおり、上記抗体は、本明細書で抗CD20抗体といわれるである。また、上記抗体の抗原結合CD20結合フラグメントを特徴とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD20抗体は、上記ヒトCD20タンパク質におけるエピトープに結合する。例えば、上記抗CD20抗体は、以下のアミノ酸配列:を含むかもしくは上記アミノ酸配列からなる上記ヒトCD20タンパク質におけるエピトープに結合し得る。配列番号40は、全長の前駆ヒトCD20アイソフォームAタンパク質のアミノ酸配列を示す。全長のヒトCD20ポリペプチドの上記アミノ酸配列はまた、例えば、Tedderら1988ProcNatlAcadSciUSA851:208-212に記載される。本明細書に記載される抗CD20抗体は、CD20タンパク質の細胞外部分の中にあるエピトープに結合する。例えば、いくつかの実施形態において、上記抗CD20抗体は、i配列番号40に示されるアミノ酸配列のアミノ酸72~80;もしくはii配列番号40に示されるアミノ酸配列のアミノ酸140~186の中にあるエピトープもしくはこれらと重複するエピトープにおいてCD20タンパク質に結合し得る。例えば、Teelingら2006JImmunol177:362-367を参照のこと。すなわち、本明細書に記載される抗CD20抗体は、アミノ酸配列IPAGIYAPI配列番号41もしくはNIKISHFLKMESLNFIRAHTPYINIYNCEPANPSEKNSPSTQYCYSI配列番号42の中にあるか、もしくはこれと重複するヒトCD20のエピトープに結合し得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD20抗体は、ヒトCD20タンパク質例えば、配列番号40に示されるアミノ酸配列を有する上記ヒトCD20タンパク質もしくは上記ヒトCD20タンパク質の細胞外ループのうちの1個以上に特異的に結合する。ヒトCD20タンパク質に特異的に結合する抗体の例は、例えば、363におけるTeelingら2006前出;Leveneら2005JRSocMed98:146-152;および米国特許第7,435,803号;同第5,595,721号;および同第7,422,739号これらの各々の開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるに記載される。本明細書に記載される方法において使用され得る例示的な治療的抗CD20抗体これは、臨床的使用について承認されているか、または臨床開発中であるとしては、リツキシマブBiogenIdec、90Y-イブリツモマブチウキセタンBiogenIdec、131I-トシツモマブGlaxoSmithKline、オファツムマブGenmab、TRU-015Trubion、ベルツズマブIMMU-106;Immunomedics、オクレリズマブRoche、およびAME-133vAppliedMolecularEvolutionが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Leveneら2005前出;Burgeら2008ClinTher3010:1806-1816;Kausarら2009ExpertOpinBiolTher97:889-895;Morschhauserら2009JClinOncol2720:3346-3353;およびMilaniandCastillo2009CurrOpinMolTher112:200-207を参照のこと。抗体がCD20に結合するか否かおよび/もしくは抗体のCD20に対する親和性を決定するための方法は、当該分野で公知である。いくつかの実施形態において、上記抗CD20抗体は、ヒトCD20タンパク質の中にあるかもしくはこれと重複するエピトープに結合する別の抗体の結合を交差ブロックし得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD20抗体は、ヒトCD20タンパク質のペプチドフラグメントの中にあるかもしくはこれと重複するエピトープに結合する抗体の結合を交差ブロックし得る。上記ペプチドフラグメントは、例えば、配列番号41もしくは配列番号42のうちのいずれか1つに示されるアミノ酸配列を有するヒトCD200タンパク質のフラグメントであり得る。上記抗CD200抗体のうちのいずれかが、本明細書に記載される二重特異的抗CD200/抗CD20抗体へと組み込まれ得ることは理解される。薬学的組成物および処方物抗CD200抗体、抗CD20治療剤例えば、抗CD20抗体、もしくはその両方を含む組成物は、薬学的組成物として、例えば、ヒトに投与して、癌もしくは自己免疫障害を処置するために処方され得る。上記薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書に記載される場合、薬学的に受容可能なキャリアとは、生理的に適合性である任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などをいい、これらを含む。上記組成物は、薬学的に受容可能な塩例えば、酸付加塩もしくは塩基付加塩を含み得る。例えば、Bergeら1977JPharmSci66:1-19を参照のこと。上記組成物は、標準的方法に従って処方され得る。薬学的処方物は、十分に確立された技術であり、例えば、Gennaro2000Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,Lippincott,WilliamsWilkinsISBN:0683306472;Anselら1999PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,7thEdition,LippincottWilliamsWilkinsPublishersISBN:0683305727;およびKibbe2000HandbookofPharmaceuticalExcipientsAmericanPharmaceuticalAssociation,3rdEditionISBN:091733096Xにさらに記載される。いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、適切な濃度において緩衝化溶液として処方され得、および2~8°Cにおける貯蔵に適切であり得る。いくつかの実施形態において、組成物は、0°C未満の温度例えば、-20°Cもしくは-80°Cにおける貯蔵のために処方され得る。上記薬学的組成物は、種々の形態にあり得る。これら形態としては、例えば、液体、半固体および固体の投与形態例えば、溶液例えば、注射用溶液および注入用溶液、分散物もしくは懸濁物、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤が挙げられる。上記好ましい形態は、意図された投与様式および治療適用に一部依存する。例えば、抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体を含み、全身送達もしくは局所送達が意図された組成物は、注射用溶液もしくは注入用溶液の形態にあり得る。よって、上記組成物は、非経口態様例えば、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、もしくは筋肉内注射による投与のために処方され得る。非経口投与、非経口投与されるおよび他の文法的に等価な語句は、本明細書に記載される場合、経腸投与および表面投与topicaladministration以外の投与様式通常は、注射によるに言及し、静脈内、鼻内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、大脳内、頭蓋内、頸動脈内intracarotidおよび胸骨内intrasternalの注射および注入以下を参照のことが挙げられるが、これらに限定されない。上記組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、もしくは高濃度での安定な貯蔵に適した他の整理された構造として処方され得る。滅菌注射用溶液は、本明細書に記載される抗体を、必要とされる場合、上記に列挙された成分のうちの1つもしくは組み合わせと適切な溶媒中で必要とされる量において組み込み、続いて、濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散物は、本明細書で記載される抗CD200抗体および/もしくは抗CD20治療剤例えば、抗CD20抗体を、塩基性分散媒および上記に列挙されるものから必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルの中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合、調製法は、本明細書に記載される抗体と任意のさらなる所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から得る真空乾燥および凍結乾燥する工程を包含する。溶液の適切な流動性は、例えば、コーティング例えば、レシチンの使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。注射用組成物の長期化した吸収は、上記組成物中に吸収を遅延させる試薬例えば、モノステアレート塩およびゼラチンを含めることによってもたらされ得る。特定の実施形態において、上記抗CD200抗体および/もしくは上記抗CD20治療剤例えば、抗CD20抗体は、迅速な放出に対して上記化合物を保護するキャリアとともに調製され得る例えば、制御放出処方物移植物および微小被包送達系microencapsulateddeliverysystemが挙げられる。生分解性の生体適合性ポリマー例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸が、使用され得る。このような処方物を調製するための多くの方法は、当該分野で公知である例えば、J.R.Robinson1978SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,MarcelDekker,Inc.,NewYorkを参照のこと。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体は、哺乳動物例えば、ヒトへの肺内投与に例えば、ネブライザを介する投与に適切な組成物に処方され得る。このような組成物を調製するための方法は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許出願公開第20080202513号;米国特許第7,112,341号および同第6,019,968号;ならびにPCT公開番号WO00/061178およびWO06/122257これら各々の開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるに記載される。乾燥粉末吸入器処方物および上記処方物の投与に適したシステムは、例えば、米国特許出願公開第20070235029号、PCT公開番号WO00/69887;および米国特許第5,997,848号に記載される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体および/もしくは抗CD20治療剤例えば、抗CD20抗体は、例えば、その安定化および/もしくは循環例えば、血液、血清、もしくは他の組織中での保持を改善する部分で改変され得る。上記安定化部分は、少なくとも1.5倍例えば、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、もしくは50倍以上上記抗体の安定性もしくはその保持を改善し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体は、癌を処置するかもしくはその症状を改善するために有用な1種以上のさらなる活性薬剤とともに処方され得る。例えば、抗CD200抗体は、抗CD20治療剤例えば、抗CD20抗体例えば、本明細書で記載される抗CD20抗体のうちのいずれか、遺伝子毒性因子もしくは化学療法剤、または1種以上のキナーゼインヒビターとともに処方され得る。上記遺伝子毒性因子もしくは化学療法剤は、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンbisulfan、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンplicomycin、マイトマイシン、エトポシド、ポドフィロトキシン、タキソール、サトラプラチンsatraplatinum、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、ara-C、タキソテール、ゲムシタビン、シスプラチンCDDP、アドリアマイシンADR、もしくは前述のうちのいずれかのアナログであり得るが、これらに限定されない。キナーゼインヒビターとしては、例えば、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イマチニブメシレート、もしくはスニチニブリンゴ酸塩のうちの1種以上が挙げられる。さらなる薬剤は、当該分野で公知であり、本明細書に記載される。上記抗CD200抗体が第2の活性薬剤と組み合わせて使用されるべき場合、もしくは2種以上の異なる抗CD200抗体が使用されるべき場合、上記薬剤は、別個にもしくは一緒に処方され得る。例えば、上記それぞれの薬学的組成物は、例えば、投与の直前に混合され得、一緒に投与され得るか、または例えば、同時にもしくは異なるときに別個に投与され得る以下を参照のこと。上記に記載されるように、組成物は、これが治療上有効な量の抗CD200抗体を含むように処方され得るか、または上記組成物は、治療量以下sub-therapeuticamountの上記抗体および治療量以下の1種以上のさらなる活性薬剤を、上記成分が全部で、癌もしくは自己免疫障害を処置するために治療上有効であるように含むために処方され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、2種以上の抗CD200抗体各々、治療量以下の用量を、組み合わせた上記抗体が、ヒトにおける癌もしくは自己免疫障害を処置するために治療上有効である濃度にあるように、含むように処方され得る。治療上有効用量の抗CD200抗体を決定するための方法は、当該分野で公知であり、本明細書に記載される。抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体を生成するための方法本開示に従った抗体例えば、抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体またはその抗原結合フラグメントを生成するために適した方法は、当該分野で公知であり例えば、米国特許第7,427,665号;同第7,435,412号;および同第7,408,041号これらの各々の開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるを参照のこと、本明細書に記載される。例えば、モノクローナル抗CD200抗体は、ヒトCD200発現細胞、ヒトCD200ポリペプチド、もしくは免疫原としてのヒトCD200ポリペプチドの抗原性フラグメントを使用して生成され得、従って、抗体生成細胞および続いてモノクローナル抗体が単離され得る動物における免疫応答を惹起し得る。同様に、モノクローナル抗CD20抗体は、ヒトCD20発現細胞、ヒトCD20ポリペプチド、もしくは動物における免疫原としての上記ヒトCD20ポリペプチドの抗原性フラグメントを使用して生成され得る。このような抗体の配列が決定され得、上記抗体もしくはその改変体が、組換え技術によって生成され得る。組換え技術は、キメラ抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体および完全ヒト抗体を、上記モノクローナル抗体、ならびに目的の抗原例えば、CD200もしくはCD20に結合し得るポリペプチドの配列に基づいて生成するために使用され得る。さらに、組換えライブラリーから得られる抗CD200抗体ファージ抗体は、ベイトbaitとして、標的特異性に基づいて上記抗体もしくはポリペプチドを単離するために、CD200発現細胞、もしくはそれから得られるポリペプチドを使用して選択され得る。非ヒトおよびキメラ抗CD200抗体の生成および単離は、十分に当業者の技術範囲内である。抗CD20抗体は、上記の方法の単なる慣用的適合を使用して、選択され得ることは、理解される。組換えDNA技術は、非ヒト細胞において生成される抗体の1つ以上の特徴を改変するために使用され得る。従って、キメラ抗体は、診断適用もしくは治療適用においてその免疫原性を低下させるために構築され得る。さらに、免疫原性は、CDRグラフト化、および必要に応じて、フレームワーク改変によって、上記抗体をヒト化することによって最小限にされ得る。米国特許第5,225,539号および同第7,393,648号これらの各々の内容は、本明細書に参考として援用されるを参照のこと。抗体は、動物血清から得られ得るか、またはモノクローナル抗体もしくはそのフラグメントの場合には、細胞培養物において生成され得る。組換えDNA技術は、確立された手順細菌細胞培養物もしくは好ましくは、哺乳動物細胞培養物における手順が挙げられるに従って上記抗体を生成するために使用され得る。上記選択された細胞培養システムは、好ましくは、上記抗体生成物を分泌する。別の実施形態において、本明細書で開示される抗体の生成のためのプロセスは、宿主例えば、E.coliもしくは哺乳動物細胞を培養する工程を包含し、上記宿主は、ハイブリッドベクターで形質転換されている。上記ベクターは、1個以上の発現カセットを含み、上記発現カセットは、上記抗体タンパク質をコードする第2のDNA配列に適切なリーディングフレームで連結されたシグナルペプチドをコードする第1のDNA配列に作動可能に連結されたプロモーターを含む。次いで、上記抗体タンパク質は、集められ、単離される。必要に応じて、上記発現カセットは、抗体タンパク質各々個々に、適切なリーディングフレームでシグナルペプチドに作動可能に連結されるをコードするポリシストロン性例えば、二シストロン性DNA配列に作動可能に連結されたプロモーターを含み得る。インビトロでのハイブリドーマ細胞もしくは哺乳動物宿主細胞の増殖は、適切な培養培地中で行われ、上記培養培地は、哺乳動物血清例えば、ウシ胎仔血清、もしくは微量元素および増殖持続補助物質例えば、フィーダー細胞例えば、正常マウス腹腔滲出細胞、脾細胞、骨髄マクロファージ、2-アミノエタノール、インスリン、トランスフェリン、低密度リポタンパク質、オレイン酸などが必要に応じて補充された習慣的な標準培養培地例えば、ダルベッコ改変イーグル培地DMEMもしくはRPMI1640培地を含む。細菌細胞もしくは酵母細胞である宿主細胞の増殖は、同様に、当該分野で公知の適切な培養培地中で行われる。例えば、細菌に関して、適切な培養培地としては、LE培地、NZCYM培地、NZYM培地、NZM培地、TerrificBroth培地、SOB培地、SOC培地、2xYT培地、もしくはM9最小培地が挙げられる。酵母に関しては、適切な培養培地としては、YPD培地、YEPD培地、最小培地、もしくは完全ミネラルドロップアウト培地CompleteMinimalDropoutMediumが挙げられる。インビトロ生成は、比較的純粋な抗体調製物を提供し、スケールアップ生成を可能にして、大量の所望の抗体を与える。細菌細胞、酵母、植物、もしくは哺乳動物細胞培養の技術は、当該分野で公知であり、均質な懸濁培養例えば、エアリフトリアクター中もしくは連続撹拌リアクター中で、および固定化されたもしくは閉じ込められた細胞培養例えば、中空繊維、マイクロカプセル中、アガロースマイクロビーズもしくはセラミックカートリッジ上でが挙げられる。大量の所望の抗体はまた、インビボで哺乳動物細胞を増殖させることによって得られ得る。この目的のために、上記所望の抗体を生成するハイブリドーマ細胞が、組織適合性哺乳動物の中に注射されて、抗体生成腫瘍の増殖を引き起こす。必要に応じて、上記動物は、注射前に、炭化水素特に、ミネラルオイル例えば、プリスタンテトラメチル-ペンタデカンで刺激される。1~3週間後、上記抗体は、それら哺乳動物の体液から単離される。例えば、適切なメラノーマ細胞と、Balb/cマウスに由来する抗体生成脾細胞との融合によって得られるハイブリドーマ細胞または上記所望の抗体を生成するハイブリドーマ細胞株Sp2/0に由来するトランスフェクトされた細胞は、必要に応じて、プリスタンで予め処理したBalb/cマウスの腹腔内に注射される。1~2週間後に、腹水を上記動物から採取する。前述のおよび他の技術は、例えば、KohlerandMilstein,1975Nature256:495-497;米国特許第4,376,110号;HarlowandLane,Antibodies:aLaboratoryManual,1988ColdSpringHarborこれらの開示はすべて、本明細書に参考として援用されるおいて考察されている。組換え抗体分子の調製のための技術は、上記参考文献に記載され、そして例えば:WO97/08320;米国特許第5,427,908号;米国特許第5,508,717号;Smith1985Science225:1315-1317;ParmleyandSmith1988Gene73:305-318;DeLaCruzら1988JournalofBiologicalChemistry263:4318-4322;米国特許第5,403,484号;米国特許第5,223,409号;WO88/06630;WO92/15679;米国特許第5,780,279号;米国特許第5,571,698号;米国特許第6,040,136号;Davisら1999CancerMetastasisRev.184:421-5;およびTaylorら1992NucleicAcidsResearch20:6287-6295;Tomizukaら2000Proc.Natl.Acad.Sci.USA972:722-727これらの各々の内容は、それらの全体が本明細書に参考として援用されるにおいても記載される。上記細胞培養上清は、CD200発現細胞の免疫蛍光染色によって、イムノブロッティングによって、酵素イムノアッセイ例えば、サンドイッチアッセイもしくはドットアッセイ、またはラジオイムノアッセイによって、優先的に上記所望の抗体についてスクリーニングされる。上記抗体の単離のために、上記培養上清もしくは腹水中の免疫グロブリンは、例えば、硫酸アンモニウムでの沈殿、吸湿性物質例えば、ポリエチレングリコールに対する透析、選択膜を介する濾過などによって、濃縮され得る。必要な場合および/もしくは所望される場合、上記抗体は、習慣的なクロマトグラフィー法例えば、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、DEAE-セルロースに対するクロマトグラフィーおよび/もしくはイムノ-アフィニティークロマトグラフィー例えば、CD200発現細胞株に由来する1種以上の表面ポリペプチドもしくは合成CD200フラグメントポリペプチド、またはプロテインAもしくはプロテイン-Gでのアフィニティークロマトグラフィーによって精製される。別の実施形態は、適切な哺乳動物におけるヒトCD200タンパク質もしくはヒトCD20生成される抗体に依存するに対して指向される抗体を分泌する細菌細胞株の調製のためのプロセスを提供する。例えば、ウサギは、CD200発現組織もしくは細胞またはCD200ポリペプチドもしくはそのフラグメントに由来するプールされたサンプルで免疫される。上記免疫されたウサギから生成されるファージディスプレイライブラリーが構築され、当該分野で周知の方法例えば、本明細書に参考として援用される種々の文献中で開示される方法に従って所望の抗体についてパニングpanされる。上記モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞がまた、開示される。上記好ましいハイブリドーマ細胞は、一般に、安定であり、所望の特異性の本明細書に記載されるモノクローナル抗体を分泌し、インビトロでの融解および増殖によって極低温で凍結した培養物から増殖させられ得るか、もしくはインビボで腹水として増殖させられ得る。別の実施形態において、ヒトCD200タンパク質に対するモノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマ細胞株の調製のためのプロセスが提供される。そのプロセスにおいて、適切な哺乳動物例えば、Balb/cマウスは、CD200の1種以上のポリペプチドもしくは抗原性フラグメントで、またはCD200発現細胞に由来する1種以上のポリペプチドもしくは抗原性フラグメント、上記CD200発現細胞自体、もしくは記載されるように精製ポリペプチドを含む抗原性キャリアで免疫される。上記免疫された哺乳動物の抗体生成細胞は、培養において短時間増殖させられるか、または適切な骨髄腫細胞株の細胞と融合される。上記融合において得られたハイブリッド細胞は、クローニングされ、望ましい抗体を分泌する細胞クローンが選択される。例えば、ヒトCD200のタンパク質フラグメントで免疫したBalb/cマウスの脾細胞は、骨髄腫細胞株PAIもしくは骨髄腫細胞株Sp2/0-Ag14の細胞と融合される。次いで、得られたハイブリッド細胞は、望ましい抗体の分泌についてスクリーニングされ、陽性のハイブリドーマ細胞がクローニングされる。ハイブリドーマ細胞株を調製するための方法は、ヒトCD200のペプチドフラグメントを数回例えば、4~6回数ヶ月にわたって例えば、2~4ヶ月の間皮下注射および/もしくは腹腔内注射することによってBalb/cマウスを免疫する工程を包含する。上記免疫したマウス由来の脾細胞は、最後の注射の2~4日後に採取され、融合促進剤好ましくは、ポリエチレングリコールの存在下で、骨髄腫細胞株PAIの細胞と融合される。好ましくは、上記骨髄腫細胞は、分子量約4000の約30~約50ポリエチレングリコールを含む溶液中に、上記免疫したマウスに由来する3~20倍過剰の脾細胞と融合される。融合後、上記細胞を前述で記載されるように、通常の骨髄腫細胞が所望のハイブリドーマ細胞よりも多く増殖させないようにするために、周期的な間隔で、選択培地例えば、HAT培地を補充した適切な培養培地中で増殖される。上記抗体およびそのフラグメントは、キメラであり得る。キメラ抗体およびその抗原結合フラグメントは、2種以上の異なる種例えば、マウスおよびヒトに由来する部分を含む。キメラ抗体は、ヒト定常ドメイン遺伝子セグメントの中にスプライシングされた所望の特異性のマウス可変領域とともに生成され得る例えば、米国特許第4,816,567号。この様式において、非ヒト抗体は、これをヒト臨床適用例えば、ヒト被験体における癌を処置もしくは予防するための方法により適切にするように改変され得る。本開示のモノクローナル抗体は、上記非ヒト例えば、マウス抗体のヒト化形態を含む。ヒト化もしくはCDRグラフト化mAbは、ヒトのための治療剤として特に有用である。なぜなら、それらは、マウス抗体ほど迅速には循環から浄化されず、代表的には、有害な免疫反応を誘起しないからである。一般に、ヒト化抗体は、その中に導入された非ヒト供給源に由来する1個以上のアミノ酸残基を有する。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、輸入import残基といわれ、これらは、代表的には、輸入可変ドメインからとられる。ヒト化抗体を調製する方法は、一般には、当該分野で周知である。例えば、ヒト化は、Winterおよび共同研究者らの方法に従って、齧歯類CDRもしくはCDR配列を、ヒト抗体の対応する配列の代わりに使用することによって本質的に行われ得る例えば、Jonesら1986Nature321:522-525;Riechmannら1988Nature332:323-327;およびVerhoeyenら1988Science239:1534-1536を参照のこと。また、例えば、Staelensら2006MolImmunol43:1243-1257を参照のこと。いくつかの実施形態において、非ヒト例えば、マウス抗体のヒト化形態は、ヒト抗体レシピエント抗体であり、ここで、上記レシピエント抗体の超可変CDR領域残基が、所望の特異性、親和性、および結合能を有する非ヒト種ドナー抗体例えば、マウス、ラット、ウサギ、もしくは非ヒト霊長類に由来する超可変領域残基で置換されている。いくつかの例において、上記ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域残基はまた、対応する非ヒト残基によって置換されるいわゆる、復帰変異。さらに、ファージディスプレイライブラリーは、上記抗体配列内の選択された位置においてアミノ酸を変動させるために使用され得る。ヒト化抗体の特性はまた、上記ヒトフレームワークの選択によって影響を受ける。さらに、ヒト化抗体およびキメラ抗体は、抗体特性例えば、親和性もしくはエフェクター機能をさらに改善するために、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見いだされない残基を含むように改変され得る。完全ヒト抗体はまた、本開示において提供される。用語ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域存在する場合を有する抗体を含む。ヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る例えば、インビトロでのランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によって導入される変異もしくはインビボでの体性変異。しかし、用語ヒト抗体は、別の哺乳動物種例えば、マウスの生殖細胞系に由来するCDR配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフト化された抗体すなわち、ヒト化抗体を含まない。完全ヒト抗体もしくはヒト抗体は、ヒト抗体遺伝子可変V、多様性D、結合J、および定常Cエキソンを有するトランスジェニックマウスまたはヒト細胞に由来し得る。例えば、いまや、免疫の際に、内因性免疫グロブリン生成の非存在下でヒト抗体の完全レパートリーを生成し得るトランスジェニック動物例えば、マウスを生成することは可能である。例えば、Jakobovitsら1993ProcNatlAcadSciUSA90:2551;Jakobovitsら1993Nature362:255-258;Bruggemannら1993YearinImmunol7:33;およびDuchosalら1992Nature355:258を参照のこと。トランスジェニックマウス系統は、再配列されていないヒト免疫グロブリン遺伝子に由来する遺伝子配列を含むように操作され得る。上記ヒト配列は、ヒト抗体の重鎖および軽鎖両方をコードし得、マウスにおいて正確に機能し、再配列を受けて、ヒトにおけるものと類似の広い抗体レパートリーを提供し得る。上記トランスジェニックマウスは、上記標的タンパク質例えば、ヒトCD200タンパク質、そのフラグメント、またはCD200タンパク質を発現する細胞;またはヒトCD20タンパク質、そのフラグメント、もしくはCD20タンパク質を発現する細胞で免疫されて、特異的抗体の多様なアレイおよびそれらのコードRNAを作製し得る。このような抗体の上記抗体鎖成分をコードする核酸は、次いで、上記動物からディスプレイベクターへとクローニングされ得る。代表的には、重鎖および軽鎖の配列をコードする別個の核酸集団は、クローニングされ、上記別個の集団は、次いで、ベクターへの挿入の際に組換えられ得、その結果、上記ベクターの任意の所定のコピーは、重鎖および軽鎖のランダム組換えを受容する。上記ベクターは、抗体鎖を発現するように設計され、その結果、それらは、組み立てられ得、上記ベクターを含むディスプレイパッケージdisplaypackageの外側表面にディスプレイされ得る。例えば、抗体鎖は、上記ファージの外側表面のファージコートタンパク質との融合タンパク質として発現され得る。その後、ディスプレイパッケージは、標的へ結合する抗体のディスプレイについてスクリーニングされ得る。さらに、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーに由来し得るHoogenboomら1991JMolBiol227:381;Marksら1991JMolBiol222:581-597;およびVaughanら1996NatureBiotech14:3091996。合成ファージライブラリーが作製され得、これは、合成ヒト抗体V領域のランダム化組み合わせを使用する。抗原に対する選択によって、完全ヒト抗体が作製され得、これは、上記V領域が本質的にヒトのものに非常に類似している。例えば、米国特許第6,794,132号、同第6,680,209号、同第4,634,666号、およびOstbergら1983Hybridoma2:361-367これらの各々の内容は、それらの全体が本明細書に参考として援用されるを参照のこと。ヒト抗体の生成に関しては、Mendezら1998NatureGenetics15:146-156,GreenandJakobovits1998JExpMed188:483-495それらの開示は、それらの全体が本明細書に参考として援用されるもまた参照のこと。ヒト抗体は、米国特許第5,939,598号;同第6,673,986号;同第6,114,598号;同第6,075,181号;同第6,162,963号;同第6,150,584号;同第6,713,610号;および同第6,657,103号、ならびに米国特許公開第20030229905A1号、同第20040010810A1号、同第US20040093622A1号、同第20060040363A1号、同第20050054055A1号、同第20050076395A1号、同第20050287630A1号においてさらに考察されかつ詳述される。国際公開番号WO94/02602、WO96/34096、およびWO98/24893、ならびに欧州特許第EP0463151B1号もまた参照のこと。上記で引用される特許、出願、および参考文献の各々の開示は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。代替のアプローチにおいて、他のものGenPharmInternational,Inc.を含むは、ミニ遺伝子座アプローチを利用した。上記ミニ遺伝子座アプローチにおいて、外因性Ig遺伝子座は、上記Ig遺伝子座から構成要素piece個々の遺伝子を含めることを介して模倣される。従って、1個以上のVH遺伝子、1個以上のDH遺伝子、1個以上のJH遺伝子、ミュー定常領域、および第2の定常領域好ましくは、ガンマ定常領域は、動物への挿入のために構築物へと形成される。このアプローチは、例えば、米国特許第5,545,807号;同第5,545,806号;同第5,625,825号;同第5,625,126号;同第5,633,425号;同第5,661,016号;同第5,770,429号;同第5,789,650号;および同第5,814,318号;同第5,591,669号;同第5,612,205号;同第5,721,367号;同第5,789,215号;同第5,643,763号;同第5,569,825号;同第5,877,397号;同第6,300,129号;同第5,874,299号;同第6,255,458号;および同第7,041,871号これらの開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるにおいて記載される。欧州特許第0546073B1号、国際特許公開番号WO92/03918、WO92/22645、WO92/22647、WO92/22670、WO93/12227、WO94/00569、WO94/25585、WO96/14436、WO97/13852、およびWO98/24884これらの各々の開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるもまた参照のこと。Taylorら1992NucleicAcidsRes20:6287;Chenら1993IntImmunol5:647;Tuaillonら1993ProcNatlAcadSciUSA90:3720-4;Choiら1993NatureGenetics4:117;Lonbergら1994Nature368:856-859;Taylorら1994InternationalImmunology6:579-591;Tuaillonら1995J.Immunol.154:6453-65;Fishwildら1996NatureBiotechnology14:845;およびTuaillonら2000EurJImmunol10:2998-3005これらの各々の開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるをさらに参照のこと。特定の実施形態において、脱免疫化抗CD200抗体もしくはその抗原結合フラグメントが提供される。脱免疫化抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、所定の種に対して上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントを非免疫原性にするかもしくは免疫原性を低くするように改変されたものである。脱免疫化は、当業者に公知の種々の技術のうちのいずれかを利用して、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントを改変することによって達成され得る例えば、PCT公開番号WO04/108158およびWO00/34317を参照のこと。例えば、抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントのアミノ酸配列内の潜在的なT細胞エピトープおよび/もしくはB細胞エピトープを同定し、上記潜在的なT細胞エピトープおよび/もしくはB細胞エピトープのうちの1個以上を、例えば、組み換え技術を使用して、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントから除去することによって、脱免疫化され得る。次いで、上記改変された抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、必要に応じて、生成され得、試験されて、1個以上の所望の生物学的活性例えば、結合親和性を保持するが、免疫原性が低下した抗体もしくはその抗原結合フラグメントを同定する。潜在的なT細胞エピトープおよび/もしくはB細胞エピトープを同定するための方法は、当該分野で公知の技術例えば、コンピューター化方法例えば、PCT公開番号WO02/069232を参照のこと、インビトロもしくはインシリコ技術、および生物学的アッセイもしくは物理的方法例えば、MHC分子へのペプチドの結合の決定、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントを受容するための上記種に由来する上記T細胞レセプターへのペプチド:MHC複合体の結合の決定、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントを受容するための上記種のMHC分子を有するトランスジェニック動物を使用する上記タンパク質もしくはそのペプチド部分の試験、または上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントを受容するための上記種に由来する免疫系細胞で再構成したトランスジェニック動物での試験などを使用して行われ得る。種々の実施形態において、本明細書に記載される脱免疫化抗体例えば、脱免疫化抗CD200抗体もしくは脱免疫化抗CD20抗体としては、脱免疫化抗原結合フラグメント、Fab、Fv、scFv、Fab’およびFab’2、モノクローナル抗体、マウス抗体、操作された抗体例えば、キメラ抗体、一本鎖抗体、CDRグラフト化抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、および人工的に選択された抗体、合成抗体および半合成抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体の重鎖可変ドメインおよび/もしくは軽鎖可変ドメインをコードする挿入物を含む組換えDNA、またはCD200タンパク質発現細胞株が生成される。用語DNAは、コード一本鎖DNA、上記コードDNAおよびこれに相補的なDNAからなる二本鎖DNA、またはこれらの相補的な一本鎖DNA自体を含む。さらに、抗CD200抗体の重鎖可変ドメインおよび/もしくは軽鎖可変ドメインをコードするDNA、または上記CD200発現細胞株は、重鎖可変ドメインおよび/もしくは軽鎖可変ドメイン、またはこれらの変異体をコードする忠実なDNA配列を含むように、酵素的にもしくは化学的に合成され得る。上記忠実なDNAの変異体は、1もしくはそれより多いアミノ酸が欠失されるか、挿入されるか、もしくは1もしくはそれより多い他のアミノ酸と交換された、上述の抗体の重鎖可変ドメインおよび/もしくは軽鎖可変ドメインをコードするDNAである。好ましくは、上記改変は、ヒト化および発現最適化の適用において上記抗体の重鎖可変ドメインおよび/もしくは軽鎖可変ドメインのCDRの外にある。用語である変異体DNAはまた、1もしくはそれより多いヌクレオチドが、同じアミノ酸をコードする新たなコドンを有する他のヌクレオチドによって置換されるサイレント変異体を包含する。用語である変異体配列はまた、縮重配列を含む。縮重配列は、非制限数のヌクレオチドが、元々コードされるアミノ酸配列の変更を生じることなしに他のヌクレオチドによって置換されるという点で上記遺伝子コードの意味の範囲内で縮重である。このような縮重配列は、上記重鎖マウス可変ドメインおよび/もしくは軽鎖マウス可変ドメインの最適な発現を得るために、それらの異なる制限部位および/もしくは特定の宿主特に、E.coliによって好まれる特定のコドンの頻度に起因して有用であり得る。用語である変異体は、当該分野で公知の方法に従って、上記忠実なDNAのインビトロ変異誘発によって得られるDNA変異体を含むことが意図される。完全な四量体免疫グロブリン分子の組み立ておよびキメラ抗体の発現に関しては、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインをコードする上記組換えDNA挿入物は、重鎖および軽鎖の定常ドメインをコードする対応するDNAと融合され、次いで、例えば、ハイブリッドベクターの中へ組み込んだ後に、適切な宿主細胞の中に移される。抗CD200抗体の重鎖マウス可変ドメインをコードする挿入物を含む組換えDNAもしくはヒト定常ドメインIgG例えば、γ1、γ2、γ3もしくはγ4、特定の実施形態においては、γ1もしくはγ4に融合されたCD200発現細胞株が、使用され得る。ヒト定常ドメインκもしくはλ好ましくは、κに融合された抗体の軽鎖マウス可変ドメインをコードする挿入物を含む組換えDNAもまた、提供される。別の実施形態は、上記重鎖可変ドメインおよび上記軽鎖可変ドメインが、スペーサー基必要に応じて、上記宿主細胞における上記抗体のプロセシングを促進するシグナル配列および/または上記抗体の精製を促進するペプチドをコードするDNA配列および/または切断部位および/またはペプチドスペーサーおよび/もしくは因子を含むによって連結された組換えポリペプチドをコードする組換えDNAに関する。因子をコードするDNAは、診断適用もしくは治療適用において有用な上記因子をコードするDNAであると意図される。従って、毒素もしくは酵素特に、プロドラッグの活性化を触媒し得る酵素である因子の分子は、特に必要とされる。このような因子をコードする上記DNAは、天然に存在する酵素もしくは毒素をコードするDNA、またはその変異体の配列を有し、当該分野で周知の方法によって調製され得る。よって、本開示のモノクローナル抗体もしくは抗原結合フラグメントは、他の因子例えば、治療剤もしくは検出可能な標識に結合体化されていない裸の抗体もしくは抗原結合フラグメントであり得る。あるいは、上記モノクローナル抗体もしくは抗原結合フラグメントは、因子例えば、細胞傷害性薬剤、低分子、ホルモン、酵素、増殖因子、サイトカイン、リボザイム、ペプチド摸倣物、化学物質、プロドラッグ、コード配列を含む核酸分子例えば、アンチセンス、RNAi、遺伝子標的化構築物などもしくは検出可能な標識例えば、NMRもしくはX線造影剤、蛍光分子などに結合体化され得る。特定の実施形態において、抗CD200抗体もしくは抗原結合フラグメント例えば、Fab、Fv、一本鎖scFv、Fab’、およびFab’2は、上記抗体もしくは抗原結合フラグメントの半減期を増大させる分子に連結される上記を参照のこと。いくつかの考えられるベクター系は、哺乳動物細胞での、クローニングされた重鎖および軽鎖の遺伝子の発現のために利用可能である。1つのクラスのベクターは、所望の遺伝子配列の宿主細胞ゲノムへの組み込みに依拠する。安定に組み込まれたDNAを有する細胞は、薬物耐性遺伝子例えば、E.coligptMulliganandBerg1981ProcNatlAcadSciUSA,78:2072もしくはTn5neoSouthernandBerg1982MolApplGenet1:327を同時に導入することによって選択され得る。上記選択マーカー遺伝子は、発現されるべきDNA遺伝子配列に連結され得るか、または同時トランスフェクションによって同じ細胞に導入され得るかのいずれかであるWiglerら1979Cell16:77。第2のクラスのベクターは、染色体外プラスミドに自律的に複製する能力を付与するDNAエレメントを利用する。これらベクターは、動物ウイルス例えば、ウシパピローマウイルスSarverら1982ProcNatlAcadSciUSA,79:7147、ポリオーマウイルスDeansら1984ProcNatlAcadSciUSA81:1292、もしくはSV40ウイルスLuskyandBotchan1981Nature293:79に由来し得る。免疫グロブリンcDNAは、抗体タンパク質をコードする成熟mRNAを表す配列のみから構成されるので、上記遺伝子の転写および上記RNAのプロセシングを調節するさらなる遺伝子発現エレメントは、免疫グロブリンmRNAの合成に必要とされる。これらエレメントは、スプライシングシグナル、転写プロモーター誘導性プロモーターが挙げられる、エンハンサー、および終止シグナルを含み得る。このようなエレメントを組み込むcDNA発現ベクターは、OkayamaandBerg1983MolCellBiol3:280;Cepkoら1984Cell37:1053;およびKaufman1985ProcNatlAcadSciUSA82:689によって記載されるものを含む。本開示から明らかなように、上記抗CD200抗体および/もしくは抗CD20抗体は、治療例えば、癌を処置するための治療組み合わせ治療を含むにおいて、および疾患進行のモニタリングにおいて使用され得る。本開示の治療実施形態において、二重特異的抗体が企図される。二重特異的抗体は、少なくとも2つの異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体、好ましくは、ヒトもしくはヒト化抗体である。この場合、上記結合特異性のうちの1つは、細胞例えば、免疫細胞上の上記CD200抗原に対するものであり、他方は、任意の他の抗原に対するものであり、好ましくは、細胞表面タンパク質もしくはレセプターもしくはレセプターサブユニットに対するものである。いくつかの実施形態において、上記二重特異的抗体は、ヒトCD200およびヒトCD20に結合するものである。二重特異的抗体を作製するための方法は、当業者の範囲内である。伝統的には、二重特異的抗体の組換え生成は、2つの免疫グロブリン重鎖/軽鎖対の同時発現に基づき、ここで、上記2つの重鎖は、異なる特異性を有するMilsteinandCuello1983Nature305:537-539。所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン抗体-抗原結合部位は、免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合され得る。上記融合は、好ましくは、免疫グロブリン重鎖定常ドメインヒンジ、CH2、およびCH3領域のうちの少なくとも一部を含むとのものである。上記免疫グロブリン重鎖融合物、および所望であれば、上記免疫グロブリン軽鎖をコードするDNAは、別個の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物に同時トランスフェクトされる。二重特異的抗体を生成するための例示的な現在公知の方法のさらなる詳細については、例えば、Sureshら1986MethodsinEnzymology121:210;PCT公開番号WO96/27011;Brennanら1985Science229:81;ShalabyらJExpMed1992175:217-225;Kostelnyら1992JImmunol1485:1547-1553;Hollingerら1993Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448;Gruberら1994JImmunol152:5368;およびTuttら1991JImmunol147:60を参照のこと。二重特異的抗体はまた、架橋された抗体もしくは異種結合体heteroconjugate抗体を含む。異種結合体抗体は、任意の都合のよい架橋法を使用して作製され得る。適切な架橋剤は、当該分野で周知であり、多くの架橋技術とともに、米国特許第4,676,980号に開示される。二重特異的抗体フラグメントを作製し、組換え細胞培養物から直接単離するための種々の技術はまた、記載されてきた。例えば、二重特異的抗体は、ロイシンジッパーを使用して生成された。例えば、Kostelnyら1992JImmunol1485:1547-1553を参照のこと。Fosタンパク質およびJunタンパク質に由来するロイシンジッパーペプチドは、遺伝子融合によって2つの異なる抗体のFab’部分に連結され得る。上記抗体ホモダイマーは、モノマーを形成するためのヒンジ領域において還元され得、次いで、上記抗体ヘテロダイマーを形成するために再酸化され得る。この方法はまた、抗体ホモダイマーの生成のために利用され得る。Hollingerら1993ProcNatlAcadSciUSA90:6444-6448によって記載される上記ダイアボディー技術は、二重特異的抗体フラグメントを作製するための代替機構を提供した。上記フラグメントは、リンカーによって軽鎖可変ドメインVLに連結された重鎖可変ドメインVHを含み、ここで、上記リンカーは、あまりに短くて、同じ鎖上の上記2つのドメインの間で対形成をさせない。よって、1つのフラグメントの上記VHドメインおよびVLドメインは、別のフラグメントの相補的なVLドメインおよびVHドメインと対形成させられ、それによって、2つの抗原結合部位を形成する。一本鎖FvscFvダイマーの使用による二重特異的抗体フラグメントを作製するための別のストラテジーがまた、報告された。例えば、Gruberら1994JImmunol152:5368を参照のこと。あるいは、上記抗体は、例えば、Zapataら1995ProteinEng810:1057-1062に記載されるように直線状抗体であり得る。簡潔には、これら抗体は、抗原結合領域の対を形成するタンデムFdセグメントの対VH-CH1-VH-CH1を含む。直線状抗体は、二重特異的もしくは単一特異的monospecificであり得る。本開示はまた、二重特異的抗体例えば、Wuら2007NatBiotechnol2511:1290-1297に記載される四価二重可変ドメイン免疫グロブリンDVD-Ig分子の改変体形態を包含する。上記DVD-Ig分子は、2つの異なる親抗体に由来する2つの異なる軽鎖可変ドメインVLが、組換えDNA技術によって、タンデムで直接、もしくは短いリンカーを介して連結され、続いて、上記軽鎖定常ドメインが連結されるように設計される。2つの親抗体に由来するDVD-Ig分子を生成するための方法は、例えば、PCT公開番号WO08/024188およびWO07/024715これらの各々の開示は、それら全体が本明細書に参考として援用されるにさらに記載される。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体および/もしくは抗CD20抗体は、例えば、循環中例えば、血中、血清中、もしくは他の組織中での上記抗体自体の安定化および/もしくは保持を改善する部分で改変され得る。例えば、本明細書に記載される抗CD200抗体は、例えば、Leeら1999BioconjugChem106:973-8;Kinstlerら2002AdvancedDrugDeliveriesReviews54:477-485;およびRobertsら2002AdvancedDrugDeliveryReviews54:459-476に記載されるように、PEG化され得る。上記安定化部分は、少なくとも1.5倍例えば、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、もしくは50倍以上、被験体の身体例えば、血液もしくは組織中の上記抗体の安定性もしくは保持を改善し得る。抗体もしくはその抗原結合フラグメントの改変上記抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントは、それらの発現および精製の後に改変され得る。上記改変は、共有結合的もしくは非共有結合的な改変であり得る。このような改変は、例えば、上記ポリペプチドの標的とされたアミノ酸残基と、選択された側鎖もしくは末端残基と反応し得る有機性誘導体化剤とを反応させることによって、上記抗体もしくはフラグメントに導入され得る。改変に適切な部位は、種々の基準例えば、上記抗体もしくはフラグメントの構造分析もしくはアミノ酸配列分析を含むのうちのいずれかを使用して選択され得る。いくつかの実施形態において、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、異種部分に結合体化され得る。上記異種部分は、例えば、異種ポリペプチド、治療剤例えば、毒素もしくは薬物、または検出可能な標識例えば、放射性標識、酵素標識、蛍光標識、もしくは発光標識が挙げられるが、これらに限定されないであり得る。適切な異種ポリペプチドとしては、上記抗体もしくはフラグメントの精製に使用するために、例えば、抗原性タグ例えば、FLAG、ポリヒスチジン、ヘマグルチニンHA、グルタチオン-S-トランスフェラーゼGST、もしくはマルトース結合タンパク質MBPが挙げられる。異種ポリペプチドはまた、診断マーカーもしくは検出可能なマーカーとして有用なポリペプチド例えば、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質GFP、もしくはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼCATが挙げられる。適切な放射性標識としては、例えば、32P、33P、14C、125I、131I、35S、および3Hが挙げられる。適切な蛍光標識としては、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネートFITC、緑色蛍光タンパク質GFP、DyLight488、フィコエリスリンPE、ヨウ化プロピジウムPI、PerCP、PE-AlexaFluor登録商標700、Cy5、アロフィコシアニン、およびCy7が挙げられるが、これらに限定されない。発光標識としては、例えば、種々の発光ランタニド例えば、ユーロピウムもしくはテルビウムキレートのうちのいずれかが挙げられる。例えば、適切なユーロピウムキレートとしては、ジエチレントリアミン五酢酸DTPAもしくはテトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸DOTAのユーロピウムキレートが挙げられる。酵素標識としては、例えば、アルカリホスファターゼ、CAT、ルシフェラーゼ、および西洋ワサビペルオキシダーゼが挙げられる。異種ポリペプチドは、融合タンパク質として上記抗CD200抗体の中に組み込まれ得る。抗体-異種ポリペプチド融合タンパク質をコードする核酸を生成するための方法は、抗体操作の分野において周知であり、例えば、Dakappagariら2006JImmunol176:426-440に記載されている。いくつかの実施形態において、上記異種ポリペプチドは、細胞に対して毒性であるものである。例えば、上記毒性ポリペプチドは、シュードモナス属のエキソトキシンPE、ブリオジンbryodin、ゲロニン、アスペルギリン、レストリクトシン、アンギオゲニン、サポリン、アブリン、原核生物リボヌクレアーゼ、真核生物リボヌクレアーゼ、リシン、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質PAP、アポトーシス促進pro-apoptoticポリペプチド、リボソーム阻害タンパク質、または前述のうちのいずれかの生物学的に活性なフラグメントからなる群より選択され得る。アポトーシス促進ポリペプチドとしては、例えば、Bax、Bad、Bak、Bim、Bik、Bok、Hrk、FasL、TRAIL、およびTNF-α、ならびにこれらのアポトーシス促進性の、生物学的に活性なフラグメントが挙げられる。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体、抗CD20抗体、もしくはこれらの抗原結合フラグメントは、細胞に対して毒性である低分子もしくは放射性薬剤に結合体化され得る。例えば、抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体は、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カリケアマイシンcalicheamicin、カンプトテシン、アドリアマイシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンbisulfan、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、白金、プリカマイシンplicomycin、モノメチルオーリスタチン、オーリスタチンE、マイトマイシン、エトポシド、ベラムピルverampil、ポドフィロトキシン、タモキシフェン、タキソール、トランス白金transplatinum、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メトトレキサート、または上述のうちのいずれかのアナログからなる群より選択される毒性低分子に結合体化され得る。上記抗体もしくはフラグメントは、細胞に対して毒性である放射性薬剤に結合体化され得る。このような放射性薬剤としては、例えば、90Y、186Re、188Re、64Cu、67Cu、212Pb、212Bi、213Bi、123I、125I、131I、111In、211At、32P、177Lu、47Sc、105Rh、109Pd、153Sm、および199Auが挙げられる。2つのタンパク質例えば、抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体および異種部分は、公知の化学的架橋剤のうちのいずれかを使用して架橋され得る。このような架橋剤の例としては、ヒンダードhinderedジスルフィド結合を含む連結を介して2個のアミノ酸残基を連結するものである。これら連結において、架橋ユニットの中のジスルフィド結合は、例えば、還元型グルタチオンもしくは酵素ジスルフィドレダクターゼの作用による還元から保護される上記ジスルフィド結合のいずれかの側上の基を妨げることによって。1つの適切な試薬である4-スクシンイミジルオキシカルボニル-α-メチル-α2-ピリジルジチオトルエンSMPTは、上記タンパク質のうちの一方の上の末端リジンおよび他方のタンパク質の末端システインを利用して、2個のタンパク質の間でこのような連結を形成する。各タンパク質の上の異なるカップリング部分によって架橋するヘテロ二官能性試薬はまた、使用され得る。他の有用な架橋剤としては、2個のアミノ基例えば、N-5-アジド-2-ニトロベンゾイルオキシスクシンイミド、2個のスルフヒドリル基例えば、1,4-ビス-マレイミドブタン、アミノ基とスルフヒドリル基例えば、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、アミノ基とカルボキシル基例えば、4-[p-アジドサリチルアミド]ブチルアミン、およびアミノ基とアルギニンの側鎖に存在するグアニジウム基例えば、p-アジドフェニルグリオキサール一水和物を連結する試薬が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、放射性標識は、上記抗体のアミノ酸骨格に直接結合体化され得る。あるいは、上記放射性標識は、遊離アミノ基に結合して、関連タンパク質のメタ-ヨードフェニルmIP誘導体例えば、Rogersら1997JNuclMed38:1221-1229を参照のこともしくは次に上記タンパク質の骨格に結合するキレート例えば、DOTAもしくはDTPAにを形成するより大きな分子の一部例えば、メタ-[125I]ヨードフェニル-N-ヒドロキシスクシンイミドにおける125I[125I]mIPNHSとして含まれ得る。上記放射性標識もしくはこれらを含むより大きな分子/キレートを、本明細書に記載される抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体に結合体化するための方法は、当該分野で公知である。このような方法は、上記タンパク質を、上記放射性標識もしくはキレートを上記タンパク質に結合するのを促進させる条件例えば、pH、塩濃度、および/もしくは温度下で上記放射性標識とインキュベートする工程を包含する例えば、米国特許第6,001,329号を参照のこと。蛍光標識ときおりフルオロフォアといわれるをタンパク質例えば、抗CD200抗体、抗CD20抗体もしくは前述のうちのいずれかの抗原結合フラグメントに結合体化するための方法は、タンパク質化学の分野で公知である。例えば、フルオロフォアは、上記フルオロフォアに結合されるスクシンイミジルNHSエステル部分もしくはテトラフルオロフェニルTFPエステル部分を使用して、タンパク質の遊離アミノ基例えば、リジンのもしくはスルフヒドリル基例えば、システインに結合体化され得る。いくつかの実施形態において、上記フルオロフォアは、ヘテロ二官能性架橋剤部分例えば、スルホ-SMCCに結合体化され得る。適切な結合体化法は、抗体タンパク質、もしくはそのフラグメントを、上記フルオロフォアと、上記タンパク質への上記フルオロフォアの結合を促進する条件下でインキュベートする工程を包含する。例えば、WelchandRedvanly2003HandbookofRadiopharmaceuticals:RadiochemistryandApplications,JohnWileyandSonsISBN0471495603を参照のこと。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体もしくは抗CD20抗体は、例えば、循環中例えば、血中、血清中、もしくは組織中での上記抗体の安定化および/もしくは保持を改善する部分で改変され得る。例えば、上記抗体もしくはフラグメントは、例えば、Leeら1999BioconjugChem106:973-8;Kinstlerら2002AdvancedDrugDeliveriesReviews54:477-485;およびRobertsら2002AdvancedDrugDeliveryReviews54:459-476に記載されるように、PEG化され得る。上記安定化部分は、上記抗体またはフラグメントの安定性もしくは保持を、少なくとも1.5倍例えば、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、40倍、もしくは50倍以上、改善し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗CD200抗体、もしくはその抗原結合フラグメントは、グリコシル化され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体もしくはその抗原結合フラグメントは、上記抗体もしくはフラグメントが、還元されるかもしくはグリコシル化されないように、酵素処理もしくは化学的処理に供され得るかもしくは細胞から生成され得る。還元されたグリコシル化を有する抗体を生成するための方法は、当該分野で公知であり、例えば、米国特許第6,933,368号;Wrightら1991EMBOJ1010:2717-2723;およびCoら1993MolImmunol30:1361に記載される。生物学的サンプルおよびサンプル収集本明細書に記載される方法において使用するための適切な生物学的サンプルは、任意の生物学的流体、細胞集団、もしくは組織またはその画分を含み、これらは、1個以上の白血球および/もしくは1個以上の赤血球を含む。生物学的サンプルは、例えば、被験体例えば、ヒトのような哺乳動物から得られる標本であり得るか、またはこのような被験体に由来し得る。例えば、サンプルは、生検によって得られる組織切片、または組織培養物中に配置されるかもしくは組織培養に適合させられる細胞であり得る。生物学的サンプルはまた、生物学的流体例えば、尿、全血もしくはその画分例えば、血漿、唾液、精液、痰、脳脊髄液、涙液、もしくは粘液であり得る。生物学的サンプルは、所望であれば、特定の細胞タイプを含む画分へとさらに分画され得る。例えば、全血サンプルは、血清へと、もしくは特定の血球タイプ例えば、赤血球もしくは白血球白血球leukocyteを含む画分へと分画され得る。所望であれば、生物学的サンプルは、被験体由来の異なる生物学的サンプルの組み合わせ例えば、組織および流体サンプルの組み合わせであり得る。上記生物学的サンプルは、被験体例えば、癌例えば、CD200およびCD20のうちの一方もしくは両方を発現する癌例えば、B-CLLを有するか、それを有すると疑われるか、もしくはそれを発症するリスクがある被験体から得られ得る。上記生物学的サンプルを得るための任意の適切な方法が使用され得るが、例示的な方法は、例えば、瀉血、スワブ例えば、口内スワブ、洗浄液、もしくは細いニードルの吸引による生検手順が挙げられる。細いニードルで吸引しやすい組織の非限定的な例としては、リンパ節、肺、甲状腺、乳房および肝臓が挙げられる。生物学的サンプルはまた、骨髄から得られ得る。サンプルはまた、例えば、顕微解剖例えば、レーザーキャプチャーマイクロダイセクション法lasercapturemicrodissectionLCMもしくはレーザーマイクロダイセクション法lasermicrodissectionLMD、膀胱洗浄、スミアPAPスミアもしくは乳管洗浄細胞診ductallavageによって集められ得る。上記生物学的サンプル中の細胞の活性もしくは完全性を保つ、サンプルを得るおよび/もしくは貯蔵するための方法は、当業者に周知である。例えば、生物学的サンプルは、1種以上のさらなる薬剤例えば、適切な緩衝剤および/もしくはインヒビタープロテアーゼインヒビターを含むとさらに接触させられ得、上記薬剤は、上記細胞を保存するか、上記細胞における変化例えば、容量オスモル濃度もしくはpHにおける変化を最小限にするか、または上記細胞の細胞表面タンパク質例えば、GPI結合タンパク質もしくは表面上のGPI部分を保存するか、それらの変性を最小限にすることが意図される。このようなインヒビターとしては、例えば、キレート化剤例えば、エチレンジアミン四酢酸EDTA、エチレングリコール四酢酸EGTA、プロテアーゼインヒビター例えば、フェニルメチルスルホニルフルオリドPMSF、アプロチニン、およびロイペプチンが挙げられる。適切な緩衝剤および全細胞を貯蔵するかもしくは別の方法で操作するための条件は、例えば、Methodsinmolecularbiology,HumanaPressのPollardandWalker1997,BasicCellCultureProtocols,第75巻;Practicalapproachseries,OxfordUniversityPressのMasters2000Animalcellculture:apracticalapproach,第232巻;およびMethodsinmolecularmedicine,HumanaPressのJones1996Humancellcultureprotocols,第2巻に記載される。サンプルはまた、干渉物質の存在を排除するかもしくは最小限にするように加工処理され得る。例えば、生物学的サンプルは、目的でない1種以上の材料例えば、細胞を除去するように分画もしくは精製され得る。生物学的サンプルを分画もしくは精製するための方法としては、フローサイトメトリー、蛍光活性化セルソーティング、および沈殿が挙げられるが、これらに限定されない。適用本明細書に記載される組成物は、多くの治療適用および診断適用において使用され得る例えば、上記本明細書に記載される抗CD200抗体は、癌もしくは自己免疫障害を処置もしくは診断するための方法において使用され得る。例えば、患者が、抗CD20治療剤例えば、リツキシマブのような抗CD20抗体での処置に抵抗性である癌に罹患していることが決定された後に、医療従事者は、上記ヒトに、上記患者の癌を処置するのに十分な量および頻度で上記抗CD200抗体を投与することを選択し得る。いくつかの実施形態において、医療従事者は、患者の癌が、CD5を発現する癌細胞を含むと決定した後に、癌例えば、液状腫瘍に罹患した上記患者に、抗CD200抗体および抗CD20治療剤を投与して、上記癌を処置し得る。抗CD200抗体をヒトに治療的に投与するための方法は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第7,408,041号に記載される。自己免疫障害を処置するための方法本開示はまた、自己免疫障害を処置するための治療適用および診断適用を、例えば、上記障害に罹患した被験体における自己免疫疾患関連自己抗体の濃度を低下させることによって、提供する。例えば、医療従事者は、自己免疫障害例えば、自己免疫性溶血性疾患を有するヒトに、上記疾患関連自己抗体の発現もしくは産生を低下させるか、または上記患者の血中の上記自己抗体の濃度を低下させて、それによって、上記患者の自己免疫障害を処置するのに十分な量および頻度で、抗CD200抗体を投与することを選択し得る。抗CD200抗体をヒトに治療的に投与するための方法は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第7,408,041号に記載される。自己免疫障害とは、本明細書に記載される場合、白血球例えば、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球、もしくは樹状細胞の作用を介して、病的免疫応答例えば、持続時間および/もしくは大きさにおいて病的が、宿主生物内に通常存在する物質もしくは組織に対して上記宿主生物において発生した疾患の状態をいう。自己免疫疾患のタイプとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:慢性閉塞性肺疾患、1型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、IgA腎症、強皮症、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫、尋常性天疱瘡、関節リウマチ、クローン病、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症MG、肺胆汁性肝硬変、およびミラーフィッシャー症候群。自己免疫障害としてはまた、特定の自己免疫性溶血障害例えば、抗リン脂質症候群APS、劇症型抗リン脂質症候群CAPS、典型的もしくは非定型溶血性尿毒症性症候群HUS、および自己免疫性溶血性貧血AIHAが挙げられる。AIHAとは、宿主赤血球に対する自己抗体の生成によって特徴付けられる関連疾患のファミリーに言及する。AIHAとしては、例えば、温式AIHAWAIHA、冷式AIHACAD、発作性寒冷血色素尿症PCH、および薬物誘導性溶血性貧血DIHAが挙げられる。自己免疫障害を発症するリスクがあるヒトとは、自己免疫障害の家族歴例えば、1種以上の炎症性障害に対する遺伝的素因を有するか、または1つ以上の自己免疫障害/自己抗体誘導状態に曝されたヒトをいう。例えば、志賀毒素に曝されたヒトは、典型的HUSを発症するリスクがある。特定の癌例えば、液状腫瘍例えば、多発性骨髄腫もしくは慢性リンパ性白血病を有するヒトは、患者を、特定の自己免疫性溶血性疾患を発症することに罹りやすくし得る。例えば、PCHは、種々の感染症例えば、梅毒もしくは新生物例えば、非ホジキンリンパ腫の次に起こり得る。別の例において、CADは、HIV感染、Mycoplasmapneumonia感染、非ホジキンリンパ腫、もしくはワルデンストレームマクログロブリン血症と関連し得る。さらに別の例において、自己免疫性溶血性貧血は、ヒト慢性リンパ性白血病の周知の合併症であり、疾患が進行したCLL患者のうちの約11が、AIHAを発症する。CLLのうちの30程度が、AIHAを発症するリスクがあり得る。例えば、Diehlら1998SeminOncol251:80-97およびGuptaら2002Leukemia1610:2092-2095を参照のこと。上記から、自己免疫障害を発症するリスクがあるヒトは、目的の種内ですべてのヒトであるわけではないことは明らかである。自己免疫障害を有すると疑われるヒトは、自己免疫障害の1つ以上の症状を示すヒトである。自己免疫障害の症状は、特定の自己免疫障害とともに、重篤度およびタイプにおいて変動し得、発赤、腫脹例えば、関節腫張、触ると温かい関節、関節痛、強直stiffness、関節機能の喪失、発熱、悪寒、疲労、気力の喪失lossofenergy、疼痛、発熱、蒼白、黄疸、蕁麻疹の皮膚での発疹、ヘモグロビン尿症、ヘモグロビン血症、および貧血例えば、重度の貧血、頭痛、食欲喪失、筋硬直、不眠症、そう痒、鼻づまり、くしゃみ、咳、1つ以上の神経症状例えば、目眩、発作、もしくは疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。上記から、すべてのヒトが、自己免疫障害を有すると疑われるわけではないことは明らかである。いくつかの実施形態において、上記医療従事者は、ヒトにおける自己免疫障害関連自己抗体の発現もしくは生成を低下させるに有効な量の抗CD200抗体を、上記ヒトに投与し得る。例えば、PCHは、被験体による低温で赤血球のP抗原に結合する自己抗体ドナートランドシュタイナー抗体として公知の生成からもっとも一般的に生じる。上記赤血球にいったん結合すると、上記抗体は、より温かい温度において上記細胞の補体媒介性溶血を促進する。小児における免疫性溶血性貧血のうちの約40程度が、ドナートランドシュタイナー抗体と関連している。例えば、Sokolら1982ActaHaematol684:268-77を参照のこと。従って、例えば、抗CD200抗体は、PCH患者に、上記ヒトにおけるドナートランドシュタイナー抗体の生成もしくは発現を低下させるに十分な量において投与されて、それによって、上記ヒトのPCHを処置し得る。同様に、CADもしくは寒冷血球凝集素病もしくはCHD/CHADは、低温において赤血球上のI抗原に結合する自己抗体によって特徴付けられる自己免疫障害である。いったん結合すると、上記抗体は、赤血球凝集、および上記細胞の補体媒介性溶血を促進する。従って、医療従事者は、上記ヒトにおける抗I抗原抗体の生成もしくは発現を低下させるに十分な量の抗CD200抗体を投与して、それによって上記ヒトのCADを処置し得る。別の例において、MGを有する多数の患者は、ニコチン性アセチルコリンレセプターAChRに結合しその活性を阻害する抗体を発現する。上記抗体は、アセチルコリンレセプターの喪失および成熟神経筋接合部の筋終板muscleend-plateにおいて低下したレセプター機能を引き起こす。検出可能な抗AChR抗体を欠如しているいくらかの患者は、代わりに、筋特異的レセプターチロシンキナーゼMuSKに対する自己抗体を発現する。例えば、Hochら2001NatureMed.73:365-368を参照のこと。従って、医療従事者は、上記ヒトにおける抗AChR抗体もしくは抗MuSK抗体の生成もしくは発現を低下させるに十分な量の抗CD200抗体を投与して、それによって、上記ヒトのMGを処置し得る。ヒトにおける自己免疫障害関連自己抗体の存在もしくは量を検出するための方法は、当該分野で周知であり、例えば、Burbeloら2009JTranslMed7:83;Hankeら2009ArthritisResTher111:R22;Hochら2001,前出;Verninoら2008JNeuroimmunol1971:63-69;Sokolら1982,前出;およびLittletonら2009MolCellProteomics87:1688-1696に記載されている。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、上記自己免疫障害関連自己抗体の低下した濃度もしくは低下した発現もしくは生成を維持するための量および頻度で被験体に投与される。自己抗体の発現もしくは濃度の変化を検出するための方法は、当該分野で周知であり例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、およびフローサイトメトリー技術、本明細書に記載されている。反復プロセスを介して、医療従事者は、上記患者における自己免疫障害関連自己抗体の低下した濃度を維持するために必要とされる、適切な投与量、および各用量の投与頻度を決定し得る。例えば、医療従事者は、自己免疫障害例えば、AIHAを有する患者に、1回以上例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、もしくは10回以上、または例えば、少なくとも2回、少なくとも3回、4回、5回、6回、7回、もしくは8回以上、上記ヒトにおける自己抗体の濃度を低下させるもしくは少なくとも低下させるように期待される量の抗CD200抗体を投与し得る。上記少なくとも2用量は、少なくとも1日例えば、少なくとも2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、もしくはさらに14日、時間において間隔を空けられるべきである。上記自己抗体を含む生物学的サンプル例えば、血液サンプルは、種々の時間において例えば、1回目の抗CD200抗体投与の前、第1の用量と、少なくとも1回のさらなる用量との間、および第2の用量の後の少なくとも1回の生物学的サンプル収集、上記患者から得られる。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、用量間で少なくとも2回および/もしくは上記患者に最後の用量が投与された後に少なくとも1回集められ得る。得られる各生物学的サンプル中の自己抗体は、次いで、上記自己免疫疾患関連自己抗体の相対的力価について問い合わせされて、上記抗CD200抗体の量および/もしくは投与頻度が、上記患者における自己抗体の低下した濃度を維持するために十分であるか否かを決定する。上記医療従事者および/もしくはコンピューターは、上記処置の過程にわたって上記患者における自己免疫障害関連自己抗体の低下した濃度を維持するのに十分である、上記患者の抗CD200抗体投与スケジュールを決定し得る。いくつかの実施形態において、上記ヒトへの上記抗CD200抗体の投与は、上記自己抗体濃度を、少なくとも5例えば、少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、もしくは85以上低下させる。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体は、上記ヒトに長期的に投与され得る。本明細書に記載される場合、長期的に投与される、長期的処置、長期的に処置する、もしくはその類似の文法的バリエーションは、長期間にわたって、上記患者における特定の状態を維持するために、患者の血中に治療剤の特定の閾値濃度を維持するのに使用される処置レジメンに言及する。例えば、抗CD200抗体は、長期間にわたって上記患者の血中の抗AChR抗体の低下した濃度を維持するために、MGを有する患者に長期的に投与され得る。よって、抗CD200抗体が長期的に投与される患者は、2週間以上の期間例えば、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、13週間、14週間、15週間、16週間、17週間、18週間、19週間、20週間、21週間、22週間、23週間、24週間、25週間、26週間、27週間、28週間、29週間、30週間、31週間、32週間、33週間、34週間、35週間、36週間、37週間、38週間、39週間、40週間、41週間、42週間、43週間、44週間、45週間、46週間、47週間、48週間、49週間、50週間、51週間、もしくは52週間;1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、もしくは12ヶ月;または1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、4.5年、5年、5.5年、6年、6.5年、7年、7.5年、8年、8.5年、9年、9.5年、10年、10.5年、もしくは12年、あるいは上記患者の寿命の残りの期間にわたって処置され得る。本発明者らは、ヒトに投与される抗CD200抗体による免疫調節効果の上記ヒトにおける生成と一致するいくつかのバイオマーカーを本明細書で同定および提供する。すなわち、自己免疫疾患自己免疫性溶血性疾患を有するマウスに上記抗体を投与すると、多くの脾細胞および骨髄細胞サブセットの濃度が、上記マウスにおいて変化した。免疫調節効果および文法的に類似の用語は、本明細書に記載される場合、動物例えば、ヒトに投与される抗CD200抗体の生物学的活性に原因があり得る、動物例えば、ヒトにおける測定可能な免疫学的効果をいう。例えば、本発明者らは、マウスへの抗CD200抗体の投与後に、以下のCD200白血球集団の濃度が低下することを観察した:CD3/CD200細胞、CD45R/CD200細胞、CD5/CD200細胞、CD19/CD200細胞、CD138/CD200細胞、CD45R/CD138/CD200細胞、およびCD200R/CD200細胞。いくつかの実施形態において、上記CD200白血球は、脾臓に局在する。前述のCD200細胞サブセットの低下は、末梢血においても観察され得る。抗CD200抗体をマウスに投与した際に、以下のCD200骨髄細胞サブセットの濃度が低下することもまた観察された:CD200骨髄細胞、Igk/CD200骨髄細胞、CD45R/CD138/CD200骨髄細胞、CD138/CD200骨髄細胞、c-kit/CD200骨髄細胞、およびc-kit/CD200/Lin-骨髄細胞。いかなる特定の理論にも作用機構にも拘束されないが、本発明者らは、これらバイオマーカーのうちの1個以上の発生について、抗CD200抗体で処置される患者をモニターすることが、上記抗CD200抗体が投与される上記ヒトにおいて上記抗体が生物学的効果を生じ得るか否かを決定するために実際に有用であると考える。さらに、上記バイオマーカーのうちの1個以上はまた、上記ヒトにおける免疫調節効果のために、上記疾患における臨床的に意義ある効果を達成するのに十分すなわち、自己免疫障害もしくは癌のような疾患を処置するために十分である抗CD200抗体例えば、サマリズマブALXN6000の用量閾値用量を同定するために有用である。すなわち、抗CD200抗体で処置した自己免疫性溶血性疾患を有するマウスは、上記マウスにおける上記疾患関連自己抗体の低下した濃度を示した。従って、本開示によれば、医療従事者は、必要なヒトに、上記ヒトにおける以下の生理学的状態免疫学的効果のうちの1つ以上を維持することによって、上記自己免疫障害を処置するのに十分な量および頻度で、抗CD200抗体を投与し得る:i少なくとも1つのCD200白血球サブセット例えば、少なくとも1つのCD200脾細胞サブセットの減少した濃度;ii脾臓もしくは末梢のF4/80細胞の増大した濃度;およびiii少なくとも1つの骨髄幹細胞サブセットの減少した濃度。上記CD200白血球サブセットは、例えば、CD3/CD200細胞、CD45R/CD200細胞、CD5/CD200細胞、CD19/CD200細胞、CD138/CD200細胞、CD45R/CD138/CD200細胞、およびCD200R/CD200細胞であり得る。上記CD200骨髄細胞サブセットは、例えば、CD200骨髄細胞、Igk/CD200骨髄細胞、CD45R/CD138/CD200骨髄細胞、CD138/CD200骨髄細胞、c-kit/CD200骨髄細胞、およびc-kit/CD200/Lin-骨髄細胞であり得る。上記脾臓もしくは末梢のF4/80細胞は、マクロファージであり得る。いくらかの場合には、上記生理学的状態のうちの少なくとも2つは、維持される。いくつかの実施形態においては、上記状態のすべてが、上記処置期間全体にわたって、上記ヒトにおいて維持される。CD200細胞例えば、上記CD200白血球もしくは骨髄細胞サブセットのうちのいずれかの濃度を測定するための方法は、当該分野で周知であり、方法のなかでも、フローサイトメトリーが挙げられる。See,例えば、Chenら2009MolImmunol4610:1951-1963を参照のこと。CD200骨髄細胞、脾細胞、もしくは末梢血白血球サブセットの濃度を検出および/もしくは測定するために適した方法はまた、実用的な実施例に示される。いくつかの実施形態において、医療従事者は、処置後患者抗CD200抗体を投与した患者から得られる生物学的サンプルに、CD200細胞の特定のサブセットの細胞濃度について問い合わせし得る。例えば、医療従事者は、処置後患者に由来する生物学的サンプルに存在するCD45R/CD200白血球の濃度および/もしくはc-kit/CD200/Lin-骨髄細胞の濃度を決定し得る。いくつかの実施形態において、ヒトへの抗CD200抗体の投与後に、CD200白血球例えば、脾臓におけるCD200白血球集団もしくは骨髄細胞サブセットの濃度は、上記処置前のヒトにおける対応するサブセットの濃度より少なくとも5少ない。いくつかの実施形態において、処置後CD200脾細胞もしくは骨髄細胞サブセット濃度は、上記抗体での処置前の対応するサブセットの濃度より少なくとも10例えば、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、55、60、65、70、75、80、もしくは80超低い。本明細書に記載される抗CD200抗体は、炎症状態を処置もしくは予防するために有用な1種以上のさらなる治療剤と同時投与され得る。上記1種以上の薬剤としては、例えば、非ステロイド系抗炎症薬NSAID、疾患改変抗リウマチ薬disease-modifyinganti-rheumaticdrugDMARD、生物学的応答改変因子biologicalresponsemodifier、もしくはコルチコステロイドが挙げられる。生物学的応答改変因子としては、例えば、抗TNF剤例えば、可溶性TNFレセプターもしくはTNFに特異的な抗体例えば、アダリムマブadulimumab、インフリキシマブ、もしくはエタネルセプトが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記1種以上のさらなる治療剤は、例えば、ステロイド、抗マラリア剤、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、免疫抑制剤、細胞傷害薬、コルチコステロイド例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マクロライド系免疫抑制剤例えば、シロリムスおよびタクロリムス、有糸分裂インヒビター例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびメトトレキサート、Tリンパ球の活性を阻害する真菌代謝産物例えば、シクロスポリン、ミコフェノレートモフェチル、酢酸グラチラマー、および細胞傷害剤およびDNA損傷剤例えば、クロラムブシルまたは本明細書に記載されるかもしくは当該分野で公知の任意の他のDNA損傷剤であり得る。癌を処置するための方法本開示はまた、癌を処置するための治療適用および診断適用を提供する。例えば、ヒトが、CD200を発現する腫瘍細胞を含む腫瘍を有すると決定された後に、医療従事者は、上記ヒトに、上記患者の癌を処置するのに十分な量および頻度で、上記抗CD200抗体を投与することを選択し得る。抗CD200抗体をヒトに治療的に投与するための方法は、当該分野で周知であり、例えば、米国特許第7,408,041号に記載される。癌は、細胞の制御されない分裂およびこれらが拡がる能力によって、侵襲を介する隣接する組織への直接増殖、もしくは転移による遠隔部位への移植ここで癌細胞は、血流もしくはリンパ系を介して移動させられるのいずれかによって、特徴付けられる疾患もしくは障害のクラスである。癌は、すべての年齢の人々に罹り得るが、リスクは、年齢とともに増大する傾向にある。癌のタイプとしては、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、膵臓癌、腎癌、胃癌、肝臓癌、骨癌、血液学的な癌、神経組織の癌例えば、神経芽腫、黒色腫、甲状腺癌、卵巣癌、液状腫瘍、精巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、膣癌、もしくは膀胱癌が挙げられ得る。液状腫瘍としては、例えば、白血病例えば、慢性リンパ性白血病例えば、B細胞もしくはT細胞タイプの慢性リンパ性白血病および多発性骨髄腫が挙げられる。骨癌としては、骨肉腫および骨癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される場合、癌を発症するリスクがあるヒトとは、癌を発症する素因すなわち、癌抑制遺伝子における変異のような癌を発症する遺伝的素因例えば、BRCAl、p53、RB、もしくはAPCにおける変異または他の遺伝的再配列を有するか、または癌を生じ得る状態にさらされたヒトである。従って、ヒトはまた、上記ヒトが、特定の化合物例えば、煙草の煙中の発癌性化合物例えば、アクロレイン、ヒ素、ベンゼン、ベンゾ{a}アントラセン、ベンゾ{a}ピレン、ポロニウム-210ラドン、ウレタン、もしくは塩化ビニルの変異促進性レベルもしくは発癌性レベルに曝された場合に、癌を発症するリスクがあるヒトであり得る。さらに、上記ヒトは、上記ヒトが、例えば、大線量の紫外線もしくはX線照射に曝されたか、または腫瘍を引き起こす/腫瘍に関連したウイルス例えば、パピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、B型肝炎ウイルス、もしくはヒトT細胞白血病-リンパ腫ウイルスに感染した場合に、癌を発症するリスクがあり得る。上記から、すべてのヒトが、癌を発症するリスクがあるわけではないことは、明らかである。癌を有すると疑われるヒトは、癌の1つ以上の症状を有するヒトである。癌の症状は、当業者に周知であり、乳房腫瘤、疼痛、体重減少、虚弱、過度の疲労、摂食困難difficultyeating、食欲喪失、慢性の咳、息切れの悪化、喀血、血尿、血便、悪心、嘔吐、肝臓転移、肺転移、骨転移、腹部膨満、鼓脹、腹膜腔中の流体fluidinperitonealcavity、膣出血、便秘、腹部膨大abdominaldistension、結腸穿孔、急性腹膜炎感染、発熱、疼痛、疼痛、吐血、多汗、発熱、高血圧、貧血、下痢、黄疸、目眩、悪寒、筋痙攣、および嚥下困難が挙げられるが、これらに限定されない。原発性癌例えば、大きな原発性癌の症状としては、例えば、結腸転移、肺転移、膀胱転移、肝臓転移、骨転移、腎臓転移、および膵臓転移のうちのいずれか1つが挙げられ得る。本発明者らは、抗CD200抗体の動物への投与が、上記動物の脾臓におけるCD5細胞の濃度の顕著な低下を生じることを発見した。本開示は、いかなる特定の理論にも作用機構にも拘束されないが、CD5CLL細胞が、リツキシマブ治療に対して、CD20の細胞による低下した発現が原因で少なくとも一部難治性であり得る可能性がある。本発明者らは、抗CD200抗体を含む治療組成物が、動物におけるCD5細胞集団を低下させるために有用であることを示したので、上記組成物が、抗CD20治療での処置に難治性例えば、リツキシマブ抵抗性であるCLL患者のサブセットを処置するために特に有用であると考える。よって、本開示は、癌を処置するための、特に、どの癌が、抗CD200抗体での処置から最も利益を受け得るかを選択もしくは同定するための種々の方法を特徴とする。例えば、本開示は、抗CD20治療剤例えば、リツキシマブでの処置に抵抗性であるか、抵抗性であると疑われるか、もしくは抵抗性である可能性がある癌に罹患したヒトを処置するための方法を特徴とする。治療に対する抵抗性、治療に対して難治性および同様の文法的語句は、本明細書に記載される場合、所定の障害例えば、癌の処置もしくは治癒における所定の処置例えば、抗CD20治療剤での処置の有効性の低下、または上記障害と関連した1つ以上の症状の改善における上記処置の有効性の低下が存在する、患者の臨床状態に言及する。例えば、液状腫瘍例えば、B細胞慢性リンパ性白血病に罹患した患者に対する抗CD20治療の治療的利益は、経時的に減少し得、上記癌が、上記治療の存在下ですら再発するか、残存するか、もしくは進行するようになる。治療剤例えば、抗CD20治療剤に対する癌の抵抗性は、医療分野において十分に記録されており、例えば、Reddyら2006JClinOncol2418S:17509;BelloandSotomayor2007Hematology1:233;Hernandez-Ilizaliturriら2009JClinOncol2715s:8543;およびFriedbergら2005Hematology1:329に記載されている。いくつかの実施形態において、患者は、抗CD20治療に抵抗性であると疑われるか、または抵抗性になる可能性がある癌を有し得る。癌が、抗CD20治療剤例えば、リツキシマブに抵抗性になる可能性があるか否かを評価するにおいて有用な1つのバイオマーカーは、集団におけるCD5癌細胞の存在もしくは濃度である。上記のように、上記CD5細胞は、低下したレベルのCD20を発現するので、上記細胞は、上記抗CD20治療に余り影響を受けず、よって、より高いレベルのCD20を発現する癌細胞に対する増殖の利点に起因して選択され得る。CD5の発現を検出するための方法は、分子生物学の分野において周知であり、ウェスタンブロッティング、ドットブロッティング、およびフローサイトメトリー上記方法は、CD5タンパク質の発現を定量するために有用である、CD5mRNAの発現を定量するための逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCRおよびノーザンブロッティング分析が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ennishiら2008,前出;Holodickら2009,前出;Garaudら2009JImmunol1829:5623-5632;およびMcNabら2009AnnClinLabSci392:108-113を参照のこと。一般に、Sambrookら1989MolecularCloning:ALaboratoryManual,2ndEdition,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.およびAusubelら1992CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssociatesを参照のこと。細胞によるCD5の発現を検出および/もしくは定量するために、または集団中のCD5発現細胞のパーセンテージを決定するために適した方法は、フローサイトメトリーであり、実用的な実施例において例示される。いくつかの実施形態において、抗CD20治療剤に抵抗性である可能性がある癌は、CD5を発現する癌細胞例えば、B細胞慢性リンパ性白血病細胞のうちの少なくとも複数もしくは一部例えば、2以上;少なくとも0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20、25、30、35、40、もしくは45以上を含む。いくつかの実施形態において、患者の癌細胞のうちの45より多く例えば、50より高い、55、60、65、70、75、もしくは80以上は、CD5を発現し得る。いくつかの実施形態において、上記癌は、CD5例えば、CD5タンパク質および/もしくはCD5mRNAを発現するかもしくは過剰発現する細胞例えば、複数の細胞もしくは細胞のうちの大部分を含む。いくつかの実施形態において、上記ヒトの癌の癌細胞のうちの少なくとも10もしくは10を超える例えば、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、もしくは95は、CD5を過剰発現する。いくつかの実施形態において、すべてのアッセイされた癌細胞は、通常の細胞と比較してCD5を過剰発現する。いくつかの実施形態において、癌細胞例えば、複数の癌細胞、癌細胞のうちの少なくとも10、またはすべてのアッセイされた癌細胞は、同じ組織タイプの通常の細胞に見いだされる発現レベルより、もしくは癌を有さない1名以上の患者に由来する通常の細胞の平均発現より少なくとも約1.4倍例えば、少なくとも約1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.2倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0倍、4.5倍、もしくは5倍以上高いレベルでCD5タンパク質を発現し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、上記ヒトが癌を有するか否かを決定する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ヒトの癌の1個以上の癌細胞が、CD200を発現するか否かを決定する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記ヒトの癌の1個以上の癌細胞が、コントロールサンプルと比較してCD200を過剰発現するか否かを決定する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、上記コントロールサンプルは、同一のヒトから得られ、上記ヒトの癌と同じ組織タイプの正常細胞を含む。例えば、当業者は、患者に由来する正常の結腸細胞と比較して、上記患者に由来する結腸癌細胞に存在するCD200タンパク質のレベルを測定し得る。いくつかの実施形態において、上記コントロールサンプルは、癌を有さない1名以上のヒトから得られる細胞の発現レベルもしくは平均発現レベルであり得る。いくつかの実施形態において、上記癌は、CD200例えば、CD200タンパク質および/もしくはCD200mRNAを発現するかもしくは過剰発現する細胞例えば、複数の細胞もしくは細胞のうちの大部分を含む。いくつかの実施形態において、上記ヒトの癌の癌細胞のうちの少なくとも10もしくは10より高く例えば、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、もしくは95は、CD200を過剰発現する。いくつかの実施形態において、すべてのアッセイされた癌細胞は、正常細胞と比較してCD200を過剰発現する。いくつかの実施形態において、癌細胞例えば、複数の癌細胞、癌細胞のうちの少なくとも10、もしくはすべてのアッセイされた癌細胞は、同じ組織タイプの正常細胞に見いだされる発現レベルより、もしくは癌を有さない1名以上の患者に由来する正常細胞の平均発現より少なくとも約1.4倍例えば、少なくとも約1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.2倍、2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0倍、4.5倍、もしくは5倍以上高いレベルでCD200タンパク質を発現し得る。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体は、ヒトの癌が、CD200を発現するかもしくは過剰発現する場合に、上記ヒトに投与され得るに過ぎない。CD200の発現を検出するための方法は、当該分野で周知であり、例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、およびフローサイトメトリー技術が挙げられる。CD200発現を検出するために適した方法は、例えば、Kretz-Rommelら2007JImmunol178:5595-5605およびKretz-Rommelら2008JImmunol180:699-705において詳細に記載される。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体は、ヒトの癌が、CD200およびCD5を発現するかもしくは過剰発現する場合に、上記ヒトに投与されるに過ぎない。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体は、CD200を発現する癌細胞を標的とすることによって、癌における免疫抑制をブロックする。これら癌細胞の根絶、もしくは阻害は、上記免疫系を刺激し得、癌細胞のさらなる根絶を可能にし得る。いくつかの実施形態において、直接的な癌細胞死滅および免疫応答をTh1プロフィールへと駆動することの組み合わせは、癌処置において増強された効力を提供する。従って、一実施形態において、CD200に結合し、そしてaCD200とそのレセプターとの間の相互作用をブロックしかつb上記CD200を発現する癌細胞を直接死滅させる抗体もしくは抗体フラグメントが、癌患者に投与される癌処置が、提供される。上記癌細胞が死滅される機構としては、ADCCもしくはCDC;毒素との融合;毒性放射性薬剤との融合;毒性ポリペプチド例えば、グランザイムBもしくはパーフォリンとの融合;細胞傷害性ウイルスとの融合例えば、細胞傷害性レオウイルス例えば、Reolysin登録商標;またはサイトカイン例えば、TNF-αもしくはIFN-αとの融合が挙げられ得るが、これらに限定されない。代替の実施形態において、癌処置は、aCD200とそのレセプターとの間の相互作用をブロックしかつb腫瘍に対する細胞傷害性T細胞もしくはNK細胞の活性を増強する抗体を投与する工程を包含する。上記細胞傷害性T細胞もしくはNK細胞の活性のこのような増強は、例えば、上記抗体とサイトカイン例えば、IL-2、IL-12、IL-18、IL-13、およびIL-5とを融合することによって合わせられ得る。さらに、このような増強は、インヒビター例えば、IMiD、サリドマイド、もしくはサリドマイドアナログとの組み合わせにおいて、抗CD200抗体の投与によって達成され得る。なお別の実施形態において、上記癌処置は、aCD200とそのレセプターとの間の相互作用をブロックしかつb上記腫瘍細胞へT細胞を誘引する抗体を投与する工程を包含する。T細胞誘引は、上記Abとケモカイン例えば、MIG、IP-10、I-TAC、CCL21、CCL5もしくはLIGHTとを融合することによって、達成され得る。また、化学療法剤での処置は、LIGHTの所望のアップレギュレーションを生じ得る。免疫抑制および上記腫瘍細胞を標的とする抗体を直接介する死滅の組み合わせ作用は、増大した効力を提供する特有のアプローチである。本開示はまた、抗CD200抗体および抗CD20治療剤の組み合わせ治療を使用して、癌を処置するための方法を提供する。いかなる特定の理論にも作用機構にも拘束されないが、本発明者らは、抗CD200抗体の投与が、難治性である可能性がある癌細胞すなわち、上記CD5癌細胞の割合を低下させることによって、抗CD20治療剤の効力を増強すると考える。上記抗CD20治療剤は、本明細書中に記載されるかもしくは当該分野で公知のもの例えば、リツキシマブBiogenIdec、90Y-イブリツモマブチウキセタンBiogenIdec、131I-トシツモマブGlaxoSmithKline、オファツムマブGenmab、TRU-015Trubion、ベルツズマブIMMU-106;Immunomedics、オクレリズマブRoche、およびAME-133vAppliedMolecularEvolutionのうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD200抗体および上記抗CD20治療剤は、別個の薬剤である。よって、上記抗CD200抗体および上記抗CD20治療剤は、同時に投与され得る。他の実施形態において、上記抗CD200抗体は、1回目に投与され、上記抗CD20治療剤は、2回目に投与される。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療は、1回目に投与され、上記抗CD200抗体は、2回目に投与される。上記抗CD200抗体は、以前に施された治療もしくは現在施されている治療例えば、抗CD20治療剤に取って代わるかもしくは増加し得る。例えば、抗CD200抗体もしくはその抗原結合フラグメントでの処置の際に、上記抗CD20治療剤の投与は、中止され得るかもしくは減少させられ得る例えば、より低いレベルにおいて投与され得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤の投与は、維持され得る。いくつかの実施形態において、上記抗CD20治療剤の投与は、上記抗CD200抗体のレベルが、治療効果を提供するのに十分なレベルに達するまで維持される。上記2つの治療は、単一薬剤として組み合わせて施され得る例えば、CD200およびCD20の両方に結合する二重特異的抗体上記を参照のこと。本明細書に記載される抗CD200抗体はまた、1種以上のさらなる治療用抗癌剤とともに、癌を有するヒトに同時投与され得る。同様に、本明細書に記載される抗CD200抗体は、抗CD20治療剤および1種以上のさらなる治療用抗癌剤とともに、癌を有するヒトに同時投与され得る。抗癌剤としては、例えば、化学療法剤、電離放射線、免疫治療剤、もしくは温熱療法剤hyperthermotherapyagentが挙げられる。化学療法剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトータン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、タキソール、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。いくつかの実施形態において、抗CD200抗体もしくはそのCD200結合フラグメントを含む薬学的組成物は、前述の薬剤もしくは本明細書に記載される任意の他の抗癌剤のうちのいずれかの1種以上と同時投与され得る。これら化学療法的抗腫瘍化合物は、それらの作用機構によって、例えば、以下を含む群へと分類され得る:代謝拮抗物質/抗癌剤例えば、ピリミジンアナログ5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビンおよびプリンアナログ、葉酸アンタゴニスト、および関連インヒビターメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび2-クロロデオキシアデノシンクラドリビン;抗増殖剤/抗有糸分裂剤天然生成物例えば、ビンカアルカロイドビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる、微小管破壊剤、例えば、タキサンパクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピジポドフィロトキシンepidipodophyllotoxinエトポシド、テニポシド、DNA損傷剤アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、サイトキサンcytoxan、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン、イホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、トリエチレンチオホスファミドおよびエトポシドVP16;抗生物質例えば、ダクチノマイシンアクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシンアドリアマイシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシンミトラマイシンおよびマイトマイシン;酵素L-アスパラギナーゼこれは、L-アスパラギンを全体にわたって代謝し、それ自身のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を得させない;抗血小板剤;抗増殖剤/抗有糸分裂アルキル化剤例えば、ナイトロジェンマスタードメクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミンおよびメチルメラミンヘキサメチルメラミンおよびチオテパ、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレアカルムスチンBCNUおよびアナログ、ストレプトゾシン、トラゼン-ダカルバジンDTIC;抗増殖剤/抗有糸分裂代謝拮抗物質例えば、葉酸アナログメトトレキサート;白金配位錯体シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトータン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモンアナログエストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミドおよびアロマターゼインヒビターレトロゾール、アナストロゾール;抗凝固剤ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他のインヒビター;線維素溶解素fibrinolyticagent例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ;移動抑制剤antimigratoryagent;分泌抑制剤antisecretoryagentブレフェルジンbreveldin;免疫抑制剤シクロスポリン、タクロリムスFK-506、シロリムスラパマイシン、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル;免疫調節剤サリドマイドおよびそのアナログ例えば、レナリドミドレブリミド、CC-5013ならびにCC-4047アクチミド、シクロホスファミド;抗血管新生化合物TNP-470、ゲニステインおよび増殖因子インヒビター血管内皮増殖因子VEGFインヒビター、線維芽細胞増殖因子FGFインヒビター;アンギオテンシンレセプター遮断剤;酸化窒素ドナー;アンチセンスオリゴヌクレオチド;抗体トラスツズマブ;細胞周期インヒビターおよび分化インヒビタートレチノイン;mTORインヒビター、トポイソメラーゼインヒビタードキソルビシンアドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、コルチコステロイドコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン;増殖因子シグナル伝達キナーゼインヒビター;ミトコンドリア機能不全誘導剤mitochondrialdysfunctioninducerおよびカスパーゼアクチベーター;ならびにクロマチン破壊因子。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、上記抗CD200抗体を投与した後に、上記ヒトを、上記障害および/もしくはその1つ以上の症状における改善についてモニターする工程を包含し得る。本明細書中に定義されるように、障害例えば、癌、炎症状態、もしくは骨損失と関連した障害における改善についてヒトをモニターする工程は、疾患パラメーターの変化例えば、上記疾患の1つ以上の症状の改善について上記被験体を評価することを意味する。いくつかの実施形態において、上記評価は、投与後、少なくとも1時間例えば、少なくとも2時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、もしくは48時間、または少なくとも1日、2日、4日、10日、13日、20日以上、または少なくとも1週間、2週間、4週間、10週間、13週間、20週間以上で行われる。上記ヒトは、以下の期間のうちの1つ以上において評価され得る:処置の開始前;上記処置の間;または上記処置のうちの1つ以上の要素が投与された後。評価は、さらなる処置の必要性を評価する工程を包含し得る例えば、投与量、投与頻度、もしくは処置期間が変更されるべきか否かを評価する工程。それはまた、選択された治療モダリティーを追加するかもしくは終わらせる例えば、本明細書に記載される障害のための処置のうちのいずれかを追加するかもしくは終わらせる必要性を評価する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、治療的処置の進行および/もしくは有効性をモニターする工程は、処置の前後で癌細胞によるCD200発現のレベルをモニターする工程を包含する。いくつかの実施形態において、治療的処置の進行および/もしくは有効性をモニターする工程は、処置の前後に癌細胞によるCD5発現のレベルをモニターする工程を包含する。いくつかの実施形態において、治療的処置の進行および/もしくは有効性をモニターする工程は、処置の前後に癌細胞によるCD200およびCD5の発現のレベルをモニターする工程を包含する。例えば、癌細胞によるCD200および/もしくはCD5の発現の処置前レベルが確認され得、上記治療を少なくとも1回施した後に、CD200および/もしくはCD5のレベルが、再び決定され得る。癌細胞によるCD200および/もしくはCD5の発現の低下は、有効な処置以下を参照のことの指標であり得る。上記癌細胞によるCD200および/もしくはCD5の発現レベルの測定は、投与量もしくは上記治療の頻度を増大させるためのガイドとして、上記医療従事者によって使用され得る。CD200および/もしくはCD5のレベルが、直接モニターされ得るか、または代わりに、CD200および/もしくはCD5と相関する任意のマーカーがモニターされ得ることは、当然のことながら理解されるべきである。動物への抗CD200抗体の投与は、上記動物におけるCD5細胞の濃度を低下させるので、特に、上記に記載される理由でCD5慢性リンパ性白血病の場合に、ヒトにおけるCD5細胞の低下した濃度を保持するのに十分な量および頻度で上記ヒトに、抗CD200抗体を投与することは有益であると考えられる。細胞例えば、癌細胞例えば、B細胞CLL細胞によるCD5の発現もしくは発現の変化を検出するための方法は、当該分野で周知であり例えば、ウェスタンブロット、免疫組織化学、およびフローサイトメトリー技術、本明細書中で記載される。例えば、ヒトへの抗CD200抗体の投与後に、上記ヒトにおけるCD5癌細胞の濃度は、患者から得られた生物学的サンプル中に存在する上記癌細胞のフローサイトメトリー分析によって決定され得る。処置後のCD5癌細胞の濃度は、コントロール濃度例えば、上記抗体での処置前の上記ヒトにおけるCD5癌細胞の濃度に対して比較され得る。ここでCD5癌細胞の濃度の低下は、上記抗CD200抗体が、上記ヒトにおけるCD5細胞の濃度を低下させるに十分な量および頻度で上記ヒトに投与されており、よって、治療上有効であることを示す。反復プロセスを介して、医療従事者は、上記患者におけるCD5癌細胞の低下した濃度を維持するために必要とされる適切な用量、および各用量の投与頻度を決定し得る。例えば、医療従事者は、癌患者に、1回以上例えば、1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、もしくは10回以上例えば、少なくとも3回、4回、5回、6回、7回、もしくは8回以上、CD5癌細胞の濃度を低下させるもしくは低下させると少なくとも予測される量の抗CD200抗体を投与し得る。上記少なくとも2用量は、少なくとも1日例えば、少なくとも2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、もしくはさらに14日、時間において間隔が開けられるべきである。癌細胞を含む生物学的サンプル例えば、血液サンプルは、種々の時間例えば、1回目の抗CD200抗体投与の前、1回目の用量と、少なくとも1回のさらなる用量との間、および2回目の用量後の少なくとも1回の生物学的サンプル収集に上記患者から得られる。いくつかの実施形態において、生物学的サンプルは、用量間で少なくとも2回および/もしくは上記患者に最後の用量が投与された後に少なくとも1回、集められ得る。得られた各生物学的サンプル中の上記癌細胞は、次いで、上記抗CD200抗体の投与の量および/もしくは投与頻度が、CD5癌細胞の低下した濃度を維持するのに十分であるか否かを決定するために、CD5癌細胞に相対的パーセンテージについて問い合わされる。上記患者における経時的なCD5癌細胞濃度に関する情報および上記患者への上記抗CD200抗体の投与による経時的なCD5癌細胞の濃度に対する効果が用意されれば、医療従事者および/もしくはコンピューターは、上記処置の過程にわたり上記患者におけるCD5癌細胞の低下した濃度を維持するのに十分である、上記患者のための抗CD200抗体投与スケジュールを決定し得る。上記のように、上記処置は、抗CD20治療例えば、リツキシマブとともに行われ得る。本明細書に記載される抗体例えば、抗CD20抗体もしくは抗CD200抗体は、固定された用量として、もしくは1キログラムあたりのミリグラムmg/kg用量において、投与され得る。いくつかの実施形態において、上記用量はまた、上記組成物中の活性な抗体のうちの1種以上に対する抗体の生成、もしくはこれに対する他の宿主免疫応答を低下または回避するように選択され得る。限定するとは決して意図していないが、抗体の例示的投与量としては、例えば、1~100μg/kg、0.5~50μg/kg、0.1~100μg/kg、0.5~25μg/kg、1~20μg/kg、および1~10μg/kg、1~100mg/kg、0.5~50mg/kg、0.1~100mg/kg、0.5~25mg/kg、1~20mg/kg、および1~10mg/kgが挙げられる。本明細書に記載される抗体の例示的投与量としては、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1.0μg/kg、2.0μg/kg、4μg/kg、および8μg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4mg/kg、および8mg/kgが挙げられるが、これらに限定されない。例示的用量としてはまた、例えば、50mg/m2以上、75mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、200mg/m2、250mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、450mg/m2、500mg/m2、550mg/m2、および/もしくは600mg/m2が挙げられる。薬学的組成物は、本明細書に記載される抗体の治療上有効な量を含み得る。このような有効量は、上記投与される抗体の効果、もしくは1種より多くの薬剤が使用される場合には、上記抗体および1種以上のさらなる活性薬剤の組み合わせ効果に一部基づいて、当業者によって容易に決定され得る。本明細書に記載される抗体の治療上有効な量はまた、上記疾患の状態、上記個体の年齢、性別、および体重、ならびに上記抗体および1種以上のさらなる活性薬剤が上記個体において所望の応答を誘発する能力例えば、少なくとも1つの状態パラメーターの改善例えば、上記癌の少なくとも1つの症状の改善および/もしくは本明細書中に記載の免疫調節効果のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの存在のような要因に従って変動し得る。治療上有効な量はまた、治療上有益な効果が、上記組成物の任意の毒性効果もしくは有害な効果に勝る量である。このような組成物の毒性および治療上の効力は、細胞培養もしくは実験動物例えば、癌もしくは自己免疫障害の動物モデルにおける公知の薬学的手順によって決定され得る。これら手順は、例えば、LD50集団のうちの50に対して致死的な用量およびED50集団のうちの50において治療上有効な用量を決定するために使用され得る。毒性効果と治療上の効果との間の用量比は、治療指数であり、これは、比LD50/ED50として表され得る。高い治療指数を示す抗CD200抗体および/もしくは抗CD20治療剤例えば、抗CD20抗体が好ましい。毒性の副作用を示す組成物が使用され得るが、このような化合物を罹患組織の部位に標的化する送達系を設計しかつ正常細胞に対する潜在的損傷を最小限にし、それによって、副作用を低下させるために、注意が払われるべきである。以下の実施例は、本発明を例示するのであって、限定するとは解釈されない。実施例1.自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおける抗CD200抗体の効力研究0予防モデル。治療的抗CD200抗体を、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルを使用して、上記疾患と関連した自己抗体の生成を予防し、遅延させ、もしくはその重篤度を低下させる能力について試験した。例えば、PlayfairandMarshall-Clarke1973NatNewBiol243:213-214;Naysmithら1981ImmunolRev55:55-87を参照のこと。マウス赤血球RBCに結合する自己抗体の生成をマウスにおいて誘発するために、2×108個のラットRBCを、研究0日目に、雌性C57BL/6マウスに1回腹腔内i.p.投与し、次に、上記研究の残りにわたってその後1週間に1回投与した。上記免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の生成を、上記研究の第2週目まで観察し、上記マウスによる抗マウスRBC自己抗体の生成を、第3週目まで観察した。上記ラットRBC免疫マウスを、以下に指定される6つの実験群に分けた:群16匹のマウス、群26匹のマウス、群38匹のマウス、群47匹のマウス、群59匹のマウス、および群69匹のマウス。さらなる1群群76匹のマウスもまた、コントロールとして評価した。上記群7のマウスには、ラットRBCで免疫もせず、以下に記載のさらなる処置のうちのいずれも受けさせなかった。0日目すなわち、上記ラットRBCの第1の投与の日に開始して、群2~6の各々のマウスに、以下のスケジュールの下で治療剤もしくはビヒクルを投与した:上記研究の各週について、5連続日にわたって、1用量/日として投与される、5用量の投与される薬剤もしくはビヒクル。群1のマウスを、ビヒクル-リン酸緩衝化生理食塩水PBSのみで処置した。群2のマウスを、上記処置スケジュールの下で、5mg/kgの、CD200に結合しないがエフェクター機能を有するコントロール抗体IgG2aを使用して処置した。群3のマウスを、前述の処置スケジュールの下で、抗体1エフェクター機能を有する抗CD200抗体IgG2a各用量は、5mg/kgであるで処置した。群4のマウスを、15mg/kgの用量においてシクロスポリンで処置した。群5のマウスを、5mg/kgにおいて上記コントロール抗体および15mg/kgにおいてシクロスポリンで処置した。群6のマウスを、5mg/kgの用量において抗体1および15mg/kgの用量においてシクロスポリンで処置した。上記抗体処置を、腹腔内に施した。シクロスポリンを、上記マウスに皮下s.c.投与した。各群についての群設計および処置スケジュールを、表1にまとめる。毎週、上記処置の前、その間、およびその後に、群1~7のマウスから採血して、処置が上記マウスにおいて抗マウスRBC自己抗体および/もしくは抗ラットRBC同種異系抗体の力価に影響を及ぼしたか否かを、フローサイトメトリーによって評価した。被験体マウス例えば、群3の処置マウスにおいて生成された抗マウス自己抗体の相対的濃度を決定するために、上記マウスから得た全血を、蛍光標識した抗マウス抗体の調製物とともにインキュベートして、それによって、上記動物の血中のマウスRBCの表面に存在する抗マウスRBC抗体の存在を検出した。上記細胞をPBSで洗浄し、次いで、フローサイトメトリーに供して、平均蛍光強度の関数として、上記マウスRBCに結合したマウス抗マウスRBCの相対的量を評価した。13日目と27日目との間に、群1、群2、群4、群5、および群6のマウスにおける抗マウスRBC自己抗体の濃度は、増大した。対照的に、群3のマウスにおける抗マウスRBC自己抗体の濃度は、他の群における自己抗体の濃度と比較して、顕著に減少した。さらに、群3におけるマウスによる自己抗体の生成は、他の群におけるマウスと比較して、顕著に遅延した図1。例えば、群1、群2、群4、群5、および群6におけるマウスのうちの50は、上記研究の20日目と27日目との間に自己抗体を発生させた。対照的に、群3におけるマウスのうちの少なくとも50における自己抗体生成は、27日目と34日目との間までに起こらなかった。これら結果は、5mg/kgにおける抗体1抗CD200抗体は、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおける抗マウスRBC自己抗体の濃度を減少させることができただけでなく、上記マウスにおける自己抗体の生成を顕著に遅延させることもできたことを示す。被験体マウス例えば、群3の処置マウスにおいて生成された同種異系抗体の相対的濃度を決定するために、上記マウスから得た血清を、上記血清中に存在する任意のラットRBC特異的同種異系抗体が上記ラットRBCに結合するのに十分な時間および条件下で、単離されたラットRBCのサンプルとともにインキュベートした。上記細胞を、PBSで洗浄し、次いで、マウス抗体に結合する蛍光標識した抗体とともにインキュベートした。さらなる洗浄工程の後、上記細胞を、フローサイトメトリーに供して、平均蛍光強度として上記ラットRBCに結合したマウス抗ラットRBCの相対的量を評価した。群1、群2、群4、群5、および群6のマウスから得た血清は、上記実験の過程にわたり、抗ラットRBC同種異系抗体の増大する濃度を含んだ。対照的に、群3のマウスから得た血清は、他の群と比較して、はるかに少ない検出可能な抗ラットRBC自己抗体を含んでいた。これら結果は、5mg/kgにおける抗体1抗CD200抗体が、RBC特異的同種異系抗体、ならびに自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおいて生じた抗RBC自己抗体の力価を低下させることができたことをさらに示した。研究1処置モデル。治療的抗CD200抗体を、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルを使用して、上記疾患と関連した自己抗体の生成を低下させるそれらの能力について試験した。マウス赤血球RBCに結合する自己抗体の生成をマウスにおいて誘発するために、2×108個のラットRBCを、研究0日目に1回雌性C57BL/6マウスに腹腔内i.p.投与し、次いで、上記研究の残りにわたってその後1週間に1回投与した。上記免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の生成を、上記研究の第2週目まで観察し、上記マウスによる抗マウスRBC自己抗体の生成を、3週目まで観察した。上記ラットRBC免疫マウスを、群18匹のマウス、群28匹のマウス、群38匹のマウス、群47匹のマウス、および群58匹のマウスと指定される5群に分けた。第6の群のマウス群6と指定される;6匹のマウスもまた、コントロールとして評価した。上記群6のマウスには、ラットRBCでの免疫も、以下に記載されるさらなる処置のうちのいずれも受けさせなかった。112日目に開始して、上記群1~5の各々のマウスに、以下のスケジュールの下で投与される14用量の治療剤もしくはビヒクルコントロールのさらなる処置を受けさせた:i5連続日にわたって1用量/日として投与される5用量の薬剤もしくはビヒクル;ii処置において2日間の中断;iii5連続日にわたって1用量/日として投与されるさらに5用量の上記薬剤もしくはビヒクル;処置において別の2日間の中断;ならびにiv4連続日にわたって1用量/日として投与されるさらに4用量の薬剤もしくはビヒクル。群1のマウスを、ビヒクルリン酸緩衝化生理食塩水PBSのみで処置した。群2のマウスを、抗体1エフェクター機能を有する抗CD200抗体IgG2a各々の用量は、5mg/kgであるでの前述の処置スケジュールの下で処置した。群3のマウスを、用量1mg/kgにおいて抗体1で処置した。群4のマウスを、抗体2エフェクター機能を欠いた抗CD200抗体各用量は、5mg/kgで上記処置スケジュールの下で処置した。群5のマウスを、CD200に結合しないがエフェクター機能IgG2aを有する用量5mg/kgのコントロール抗体を使用して、上記処置スケジュールの下で処置した。各群の群設計および処置スケジュールを、表2にまとめる。毎週、上記処置の前、その間、およびその後に、群1~6のマウスから採血して、処置が上記マウスにおいて抗マウスRBC自己抗体および/もしくは抗ラットRBC同種異系抗体の力価に影響を及ぼしたか否かを、フローサイトメトリーによって評価した。上記研究の133日目と137日目との間に、上記マウスを屠殺し、それらの脾臓を採取した。被験体マウス例えば、群2の処置されたマウスにおいて生成された同種異系抗体の相対的濃度を決定するために、上記マウスから得られた血清例えば、133日目を、上記血清中に存在する任意のラットRBC特異的同種異系抗体が上記ラットRBCに結合するのに十分な時間および条件下で、単離されたラットRBCのサンプルに接触させた。上記細胞をPBSで洗浄し、次いで、マウス抗体に結合する蛍光標識した抗体とともにインキュベートした。さらなる洗浄工程の後、上記細胞を、フローサイトメトリーに供して、平均蛍光強度として、上記ラットRBCに結合したマウス抗ラットRBCの相対的量を評価した。本発明者らは、上記群1、群3、群4、および群5のマウスから得られた処置後血清が、上記処置前のマウスから得られた対応する血清と比較して、抗ラットRBC同種異系抗体の増大した濃度を含むことを観察した。対照的に、群2の処置後のマウスから得られた血清は、上記処置前のマウスから得られた対応する血清と比較して、より少ない抗ラットRBC同種異系抗体を含んでいた。これら結果は、抗体1、抗CD200抗体は、5mg/kgにおいて、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおいてRBC特異的抗体の生成を低下させる能力を有することを示した。本発明者らは、その後、抗体2が、抗体1の半減期と比較して、上記処置したマウスにおいて顕著に短い半減期を有することを観察した。従って、研究1においておよび本明細書に記載される他の研究において上記抗体2で観察された結果は、上記自己免疫性溶血性疾患モデルにおける上記抗体2の真の効果も、動物における上記抗体の免疫調節効果も十分には反映していない可能性がある。研究2予防モデル。治療的抗CD200抗体を、上記疾患の上記マウスモデルを使用して、自己免疫性溶血性疾患と関連した自己抗体の生成を予防するか、遅延させるかもしくはその重篤度を低下させるそれらの能力について試験した。マウス赤血球RBCに結合する自己抗体の生成をマウスにおいて誘発するために、ラットRBCを、研究0日目に1回雌性BALB/cマウスに腹腔内i.p.投与し、次いで、上記研究の残りにわたってその後1週間に1回投与した。上記のように、上記免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の生成を、上記研究の第2週目まで観察し、上記マウスによる抗マウスRBC自己抗体の生成を、3週目まで観察した。上記ラットRBC免疫マウスを、群18匹のマウス、群28匹のマウス、群38匹のマウス、群48匹のマウス、および群58匹のマウスと指定される5群に分けた。第6の群のマウス群6と指定される;6匹のマウスもまた、コントロールとして評価した。上記群6のマウスには、ラットRBCでの免疫も、以下に記載されるさらなる処置のうちのいずれも受けさせなかった。0日目すなわち、上記ラットRBCの第1の投与の日に開始して、上記群1~5の各々のマウスを、治療薬剤もしくはビヒクルを、以下のスケジュールの下で投与した:上記研究の各週について、5連続日にわたって1用量/日として投与される、5用量の薬剤もしくはビヒクル。群1のマウスは、ビヒクルリン酸緩衝化生理食塩水PBSのみで処置した。群2のマウスを、抗体1エフェクター機能を有する抗CD200抗体IgG2a各用量は、5mg/kgであるでの前述の処置スケジュールの下で処置した。群3のマウスを、用量1mg/kgにおいて抗体1で処置した。群4のマウスを、抗体2エフェクター機能を欠いた抗CD200抗体各用量は、5mg/kgでの上記処置スケジュールの下で処置した。群5のマウスを、5mg/kgの、CD200に結合しないがエフェクター機能を有するコントロール抗体IgG2aを使用して、上記処置スケジュールの下で処置した。各群についての上記群設計および処置スケジュールを、表3にまとめる。毎週、上記処置の前、その間、およびその後に、群1~6のマウスから採血して、処置が上記マウスにおいて抗マウスRBC自己抗体および/もしくは抗ラットRBC同種異系抗体の力価に影響を及ぼしたか否かを、フローサイトメトリーによって評価した。上記研究の64日目および65日目に、上記マウスを屠殺し、それらの脾臓を採取した各群において4匹のマウスを、64日目に屠殺し、各群における他の4匹のマウスを、65日目に屠殺した。被験体マウス例えば、群3の処置されたマウスにおいて生成された同種異系抗体の相対的濃度を決定するために、上記マウスから得られた血清を、上記血清中に存在する任意のラットRBC特異的同種異系抗体が、上記ラットRBCに結合するのに十分な時間および条件下で、単離されたラットRBCのサンプルに接触させた。上記細胞をPBSで洗浄し、次いで、マウス抗体に結合する蛍光標識された抗体とともにインキュベートした。さらなる洗浄工程の後に、上記細胞を、フローサイトメトリーに供して、平均蛍光強度として、上記ラットRBCに結合したマウス抗ラットRBCの相対的量を評価した。図2に示されるように、群1、群3、群4、および群5のマウスから得られた血清は、上記実験の過程にわたって、抗ラットRBC同種異系抗体の増大する濃度を含んでいた。対照的に、群2の処置後のマウスから得られた血清は、他の群と比較して、はるかに少ない検出可能な抗ラットRBC同種異系抗体を含んでいた。これら結果は、抗体1抗CD200抗体が、5mg/kgにおいて、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおいて生成されたRBC特異的同種異系抗体の力価を低下させる能力があることをさらに示した。研究3処置モデル。治療的抗CD200抗体を、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルを使用して、上記疾患を処置するそれらの能力について試験した。マウス赤血球RBCに結合する自己抗体の生成をマウスにおいて誘発するために、ラットRBCを、研究0日目に1回雌性C57BL/6マウスに腹腔内i.p.投与し、次いで、上記研究の残りにわたってその後1週間に1回投与した。上記のように、上記免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の生成を、上記研究の第2週目まで観察し、上記マウスによる抗マウスRBC自己抗体の生成を、3週目まで観察した。上記ラットRBC免疫マウスを、群16匹のマウス、群23匹のマウス、群35匹のマウスと指定される3群に分けた。86日目に開始して、群1~3の各々のマウスに、以下のスケジュールの下で投与される10用量の治療薬剤もしくはビヒクルコントロールのさらなる処置を受けさせた:i5連続日にわたって1用量/日として投与される、5用量の薬剤もしくはビヒクル;ii処置において2日間の中断;およびiii5連続日にわたって1用量/日として投与される、上記薬剤もしくはビヒクルのさらに5用量。群1のマウスを、抗体1エフェクター機能を有する抗CD200抗体IgG2a各用量は、5mg/kgであるで前述の処置スケジュールの下で処置した。群2のマウスを、用量1mg/kgにおいて、抗体1で処置した。群3のマウスを、抗体2エフェクター機能を欠いた抗CD200抗体各用量は、5mg/kgで、上記の処置スケジュールの下で処置した。各群の群設計および処置スケジュールを、表4にまとめる。上記研究の最後に、上記マウスを屠殺し、それらの脾臓を採取した。上記マウスへの抗体1の投与が、上記マウスにおける抗RBC抗体の生成に影響を及ぼすことに加えて、RBCによる脾細胞の活性化に影響を及ぼしたか否かを決定するために、RBCの存在下における脾細胞活性化を、インビトロ増殖アッセイを使用して評価した。簡潔には、単離された脾細胞を、3種の異なる抗原マウスRBC、ラットRBC、もしくはウシ血清アルブミンコントロールのうちの1種と培養するか、または培地単独で培養した。上記脾細胞と上記抗原とを接触させた後に、3H-チミジンを、約16時間にわたって上記脾細胞培養培地に添加した。上記培地を除去し、上記細胞を採取した。次いで、上記抗原による上記脾細胞の相対的活性化を、上記脾細胞のDNAへと組み込まれた3H-チミジンの量の関数として測定した。図3に示されるように、群2および群3のマウスに由来する脾細胞は、ラットRBCとの接触後に、強い増殖応答を示した。対照的に、群1のマウスに由来する脾細胞は、ラットRBCの存在下でもほとんど増殖しなかった。このことは、5mg/kgの抗CD200抗体の投与が、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおけるラットRBCによる脾細胞の活性化を阻害する能力があったことを示す。研究4処置モデル。上記に記載されるように、マウス赤血球RBCに結合する自己抗体の生成をマウスにおいて誘発するために、ラットRBCを、研究0日目に1回、雌性C57BL/6マウスに腹腔内i.p.投与し、次いで、上記研究の残りにわたって、その後1週間に1回投与した。上記ラットRBC免疫マウスを、群1、群2、群3、群4、群5、群6、および群7と指定される7つの群に分けた。第8の群のマウス群8と指定されるもまた、コントロールとして評価した。上記群8のマウスには、ラットRBCでの免疫も、以下に記載されるさらなる処置のうちのいずれも、受けさせなかった。10匹のマウスが各群にいた。21日目に開始して、群1~7の各々のマウスに、以下のスケジュールの下で投与される1種以上の治療薬剤もしくはビヒクルコントロールのさらなる処置を受けさせた:上記研究の各週について、5連続日にわたって1用量/日として投与される5用量の、1種以上の薬剤もしくはビヒクル。群1のマウスを、ビヒクルリン酸緩衝化生理食塩水PBSのみで処置した。群2のマウスを、用量5mg/kgの、CD200に結合しないがエフェクター機能を有するコントロール抗体IgG2aを使用して、上記処置スケジュールの下で処置した。群3のマウスを、抗体1エフェクター機能を有する抗CD200抗体IgG2a各用量は、5mg/kgであるで、前述の処置スケジュールの下で処置した。群4のマウスを、15mg/kgシクロスポリンで、上記スケジュールの下で処置した。群5のマウスを、コントロール抗体5mg/kgおよびシクロスポリン15mg/kgの両方で、上記の投与スケジュールの下で処置した。群6のマウスを、抗体15mg/kgおよびシクロスポリン15mg/kgの両方で、上記投与スケジュールの下で処置した。群7のマウスを、抗体11mg/kgおよびシクロスポリン15mg/kgの両方で、上記投与スケジュールの下で処置した。各群についての群設計および処置スケジュールを、表5にまとめる。毎週、上記処置の前、その間、およびその後に、群1~8のマウスから採血して、処置が上記マウスにおいて抗マウスRBC自己抗体および/もしくは抗ラットRBC同種異系抗体の力価に影響を及ぼしたか否かを、フローサイトメトリーによって評価した。上記研究の37日目に、上記マウスを屠殺し、それらの脾臓を採取した。骨髄細胞もまた、2本のマウス大腿骨および脛骨から得た。上記脾臓細胞および骨髄細胞を、以下に記載される実施例2ように、フローサイトメトリーに供した。抗ラットRBC同種異系抗体の低下した濃度は、その対応する処置前血清と比較して、群3および群4のマウスから得られた処置後血清中に存在した。抗ラットRBC同種異系抗体の処置後低下は、群6および群7のマウスにおいてさらに大きかった。このことは、シクロスポリンおよび抗体1が、上記マウスにおける同種異系抗体生成を低下させることに対して相乗的効果を有することを示す。これら結果は、抗CD200抗体が自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルにおいて生成されるRBC特異的抗体の力価を低下させる能力があったこと、および抗CD200抗体が上記疾患を処置するために有用であることをさらに示した。実施例2.マウスへの抗CD200抗体の投与は、上記マウスにおける脾細胞集団および骨髄細胞集団の濃度に影響を及ぼす研究1のマウスから得た脾細胞を評価して、CD200を発現する細胞のパーセンテージを決定した。細胞を上記マウスの脾臓から採取し、CD200上記細胞に存在する場合への上記抗体の結合を可能にするのに十分な時間量および条件下で、ビオチン標識抗CD200抗体ポリクローナルの組成物とインキュベートした。上記ポリクローナル抗体調製物を使用して、上記細胞に対する残余の治療的抗CD200抗体例えば、抗体1もしくは抗体2の存在に起因するいかなるマスキング効果をも防止もしくは低下させた。上記細胞を洗浄し、蛍光標識ストレプトアビジン部分とインキュベートした。さらなる洗浄工程の後、上記細胞を、フローサイトメトリーに供した。図4に示されるように、ビヒクル、上記コントロール抗体、もしくは抗体2で処置したマウスにおけるCD200脾細胞の濃度と比較して、14の5mg/kg用量の抗体1で処置したマウスにおけるCD200脾細胞の濃度が顕著に低下した。研究2のマウスの脾臓から採取した脾細胞もまた、上記のように染色およびフローサイトメトリー分析に供した。ビヒクルもしくは上記コントロール抗体で処置したマウスにおけるCD200脾細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1で長期間処置したマウスにおけるCD200脾細胞の濃度が顕著に低下した。また、1mg/kg用量の抗体1で処置した群3のマウスおよび5mg/kgの抗体2で処置した群4のマウスにおけるCD200脾細胞の濃度に変化はなかった。研究4のマウスの脾臓から採取した脾細胞もまた、上記のように染色およびフローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンの組み合わせで処置したマウスにおけるCD200脾細胞の濃度と比較すると、5mg/kgの抗体1と、シクロスポリンありもしくはなしで処置したマウスにおけるCD200脾細胞の濃度が、顕著に低下した。また、シクロスポリンおよび1mg/kg用量の抗体1の組み合わせスケジュールで処置した上記群7のマウスにおけるCD200脾細胞の濃度には、変化がなかった。各マウスのCD200脾細胞の平均蛍光強度MFIこれは、各CD200脾細胞によるCD200の相対的発現レベルの尺度であるの分析もまた、行った。群4および群7のCD200脾細胞のMFIは、残りの群群8を除くにおけるCD200脾細胞のMFIと比較して、顕著に低下した。このことは、上記マウスへの抗体1の用量投与が、CD200脾細胞の総数を減少させるのみならず、抗体1処置マウスにおけるCD200を発現する残りの細胞が、遙かに低いレベルのCD200しか発現しないことも示した。まとめると、これら結果から、動物への抗CD200抗体の投与が、上記動物におけるCD200脾細胞の濃度を低下させることが確認される。上記結果はまた、CD200脾細胞における上記抗CD200抗体媒介性の低下が、シクロスポリンによって正にも負にも影響を受けないことを示す。本発明者らはまた、以下に対する抗CD200抗体の効果をさらに試験した:i研究4のマウスに由来する脾細胞の特定のCD200リンパ球サブセットの濃度、およびii研究4のマウスの骨髄由来細胞の特定のCD200サブセットの濃度。研究4のマウスにおける脾臓リンパ球サブセットの濃度CD3/CD200リンパ球サブセット。研究4のマウスの各々に由来する脾細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物、およびCD3に結合する検出可能に標識した抗体とともにインキュベートして、それによって群1~8のマウスの脾臓におけるCD3/CD200細胞の割合を同定した。細胞の上記CD3集団は、CD4T細胞およびCD8T細胞のようなT細胞を含む。上記標識された細胞を、フローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるCD3/CD200脾細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1とシクロスポリンありもしくはなしで長期的に処置したマウスにおけるCD3/CD200脾細胞の濃度は、顕著に低下した。シクロスポリンおよび1mg/kg用量の抗体1の組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおいては、CD3/CD200脾細胞の濃度に顕著な変化はなかった。CD5/CD200リンパ球サブセット。研究4のマウスの各々に由来する脾細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物、およびCD5に結合する検出可能に標識した抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの脾臓におけるCD5/CD200細胞の割合を同定した。細胞の上記CD5集団は、T細胞、ならびにB細胞B1細胞集団を含む。上記標識した細胞を、フローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるCD5/CD200脾細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1とシクロスポリンありもしくはなしで長期的に処置したマウスにおけるCD5/CD200脾細胞の濃度が顕著に低下した。また、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1の組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるCD5/CD200脾細胞の濃度において、顕著な変化はなかった。CD19/CD200リンパ球サブセット。研究4のマウスの各々に由来する脾細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物、およびCD19に結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの脾臓におけるCD19/CD200細胞の割合を同定した。細胞のCD19集団は、B細胞を含む。上記標識された細胞を、フローサイトメトリーに供した。CD5/CD200細胞およびCD3/CD200細胞と同様に、ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるCD19/CD200脾細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1とシクロスポリンありもしくはなしで長期的に処置したマウスにおけるCD19/CD200脾細胞の濃度もまた顕著に低下した。シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるCD19/CD200脾細胞の濃度もまた、顕著に変化しなかった。CD138/CD200リンパ球サブセット。研究4のマウスの各々に由来する脾細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物およびCD138に結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの脾臓におけるCD138/CD200細胞の割合を同定した。細胞のCD138集団は、形質細胞を含む。上記標識された細胞を、フローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるCD138/CD200脾細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1とシクロスポリンありもしくはなしで長期的に処置したマウスにおけるCD138/CD200脾細胞の濃度は、顕著に低下した。また、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるCD138/CD200脾細胞の濃度において、顕著な変化はなかった。F4/80リンパ球サブセット。F4/80は、成熟マウスマクロファージの細胞表面に存在する125kDa膜貫通タンパク質である。抗CD200抗体の投与が脾臓にいるマクロファージの濃度に影響を及ぼすか否かを決定するために、研究4の各マウスに由来する脾細胞のサンプルを、F4/80に結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートした。上記標識した細胞を、フローサイトメトリーに供して、それによって、群1~8のマウスの脾臓におけるF4/80細胞の割合を同定した。F4/80脾細胞の濃度は、ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるF4/80脾細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体110用量とシクロスポリンありもしくはなしで処置したマウスにおいて増大した。また、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるF4/80脾細胞の濃度において、顕著な変化はなかった。まとめると、これら結果から、抗CD200抗体の投与は、上記処置した動物において、種々のCD200脾細胞サブセットを低下させるが、特定のマクロファージサブセットを増大させることが示される。研究4のマウスにおける骨髄細胞サブセットの濃度CD34/CD200骨髄細胞サブセット。上記マウスの各々に由来する骨髄細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物およびCD34に結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの骨髄におけるCD34/CD200細胞の割合を同定した。上記CD34細胞は、造血幹細胞HSCの集団を含む。上記標識された細胞を、系統lowである細胞Lin-/Lowについても選択するフローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるCD34/CD200骨髄細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体110用量とシクロスポリンありもしくはなしで処置したマウスにおいてCD34/CD200骨髄細胞の濃度は顕著に低下した。また、シクロスポリンおよび1mg/kg用量の抗体1の組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるCD34/CD200骨髄細胞の濃度において顕著な変化はなかった。Sca-1/CD200骨髄細胞サブセット。上記マウスの各々に由来する骨髄細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物およびSca-1に結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの骨髄におけるSca-1/CD200細胞の割合を同定した。上記Sca-1細胞は、HSCおよび間葉性幹細胞MSCの集団を含む。上記標識された細胞を、系統lowである細胞Lin-/Lowについても選択するフローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるSca-1/CD200骨髄細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体110用量とシクロスポリンありもしくはなしで処置したマウスにおいてSca-1/CD200骨髄細胞の濃度が顕著に低下した。また、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおいては、Sca-1/CD200骨髄細胞の濃度に顕著な変化はなかった。Sca-1/CD34骨髄細胞サブセット。上記マウスの各々に由来する骨髄細胞のサンプルを、CD34に結合する第1の検出可能に標識された抗体およびSca-1に結合する第2の検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの骨髄におけるSca-1/CD34細胞の割合を同定した。上記標識された細胞を、系統lowである細胞Lin-/Lowについても選択するフローサイトメトリーに供した。上記Sca-1/CD34/Lin-細胞は、MSCの集団を含む。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるSca-1/CD34骨髄細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体110用量とシクロスポリンありもしくはなしで処置したマウスにおいてSca-1/CD34骨髄細胞の濃度が顕著に低下した。また、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるSca-1/CD34骨髄細胞の濃度において、顕著な変化はなかった。c-kit/CD200骨髄細胞サブセット。上記マウスの各々に由来する骨髄細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物およびc-kitに結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの骨髄におけるc-kit/CD200細胞の割合を同定した。上記c-kit細胞は、HSCおよびMSCの集団を含む。上記標識された細胞を、系統lowである細胞Lin-/Lowについても選択するフローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるc-kit/CD200骨髄細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1とシクロスポリンありもしくはなしで長期間処置したマウスにおいてc-kit/CD200骨髄細胞の濃度が顕著に低下した。シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるc-kit/CD200骨髄細胞の濃度において、顕著な変化はなかった。CD200/CD200R骨髄細胞サブセット。上記マウスの各々に由来する骨髄細胞のサンプルを、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物およびCD200Rに結合する検出可能に標識された抗体とともにインキュベートして、それによって、群1~8のマウスの骨髄におけるCD200/CD200R細胞の割合を同定した。上記標識された細胞を、フローサイトメトリーに供した。ビヒクル、上記コントロール抗体、シクロスポリン単独、または上記コントロール抗体とシクロスポリンとの組み合わせで処置したマウスにおけるCD200/CD200R骨髄細胞の濃度と比較して、5mg/kgの抗体1とシクロスポリンありもしくはなしで長期的に処置されたマウスにおいてCD200/CD200R骨髄細胞の濃度は顕著に低下した。また、シクロスポリンと1mg/kg用量の抗体1との組み合わせスケジュールで処置した群7のマウスにおけるCD200/CD200R骨髄細胞の濃度において、顕著な変化はなかった。実施例3.抗CD200治療の中断後の骨髄細胞およびCD200脾細胞サブセットの回復研究5処置モデル。上記治療的抗CD200抗体を、脾細胞および骨髄細胞の特定のサブセット集団の濃度を調節するそれらの能力について再び試験した。上記抗体を、自己免疫性溶血性疾患のマウスモデルの状況において、上記マウスに投与した。上記のように、マウス赤血球RBCに結合する自己抗体の生成をマウスにおいて誘発するために、2×108個のラットRBCを、研究0日目に1回雌性BALB/cマウスに腹腔内i.p.投与し、次いで、上記研究の残りにわたり、その後1週間に1回投与した。上記免疫したマウスによる抗ラットRBC同種異系抗体の生成を、上記研究の2週目まで観察し、抗マウスRBC自己抗体の上記マウスによる生成を3週目まで観察した。上記ラットRBC免疫マウスを、群220匹のマウス、群320匹のマウス、群420匹のマウス、群515匹のマウス、および群615匹のマウスと指定される5つの群に分けた。第6の群のマウス群1と指定される;20匹のマウスをまた、コントロールとして評価した。上記群1のマウスには、ラットRBCでの免疫も、以下に記載されるさらなる処置のいずれをも、受けさせなかった。21日目に開始して、群2~6の各々のマウスに、以下のスケジュールの下で投与される10用量の治療薬剤もしくはビヒクルコントロールのさらなる処置を受けさせた:i5連続日にわたって1用量/日として投与される5用量の薬剤もしくはビヒクル;ii処置において2日の中断;およびiii5連続日にわたって1用量/日として投与されるさらに5用量の上記薬剤もしくはビヒクル。群6のマウスを、ビヒクルリン酸緩衝化生理食塩水PBSのみで処置した。群2のマウスを、抗体1エフェクター機能を有する抗CD200抗体IgG2a各用量は、5mg/kgであるでの前述の処置スケジュールの下で処置した。群3のマウスを、抗体2エフェクター機能を欠いた抗CD200抗体各用量は5mg/kgでの前述の処置スケジュールの下で処置した。群4のマウスを、用量5mg/kgの、CD200に結合しないがエフェクター機能を有するコントロール抗体IgG2aを使用して、上記処置スケジュールの下で処置した。群5のマウスを、用量5mg/kgの、CD200に結合せずエフェクター機能を有しないコントロール抗体を使用して、上記処置スケジュールの下で処置した。各群についての群設計および処置スケジュールを、表6にまとめる。毎週、上記処置の前、その間、およびその後に、群1~6のマウスから採血して、処置が上記マウスにおいて抗マウスRBC自己抗体および/もしくは抗ラットRBC同種異系抗体の力価に影響を及ぼしたか否かを、フローサイトメトリーによって評価した。上記研究の35日目に、各群におけるマウスのうちの3匹を屠殺し、それらの脾臓を採取した。骨髄もまた、各マウスの大腿骨および脛骨から単離した。上記のように、上記細胞を、検出可能に標識された抗体例えば、上記ポリクローナル抗CD200抗体調製物およびさらなる蛍光標識された抗体で標識し、フローサイトメトリーに供した。上記結果のまとめを、以下の表7に示す。35日目~91日目まで、各群における残りのマウスは、さらなるRBC免疫を受けさせたが、上記抗体での処置は受けさせなかった。その目的は、脾細胞および骨髄細胞の集団が経時的に回復するか否かを決定することである。各群における3匹のマウスを91日目に屠殺し、それらの脾臓および骨髄を、上記のように採取した。フローサイトメトリー分析を、上記単離された細胞に対して行って、脾細胞および骨髄細胞の特定の集団サブセット35日目に低下したが、91日目までに回復したか否かを決定した。上記細胞集団の各々は、91日目までに完全に回復した。このことは、骨髄細胞および脾細胞サブセットの濃度に対する上記抗CD200抗体の調節効果が、上記抗体の中止に際して可逆性であることを示す。本開示は、その特定の具体的実施形態を参照しながら記載されてきたが、本開示の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われ得、等価物が置き換わり得ることは、当業者によって理解されるべきである。さらに、多くの改変は、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程を、本開示の目的、趣旨および範囲に対して適合させるように行われ得る。全てのこのような改変は、本開示の範囲内であると意図される。"