"を含む式Iの化合物であって、式中XはOまたはSであり、R1はC1-20置換または未置換アルキル、グリコシル、またはC3-8未置換または置換シクロアルキルであり、R2は出現毎に独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NH2、SO3H、OH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hであり、nは0、1、2または3であり、mは0、1、2、3、4または5であり、およびR3およびR4は、水素、ヒドロキシ、-CO2H、メチルおよび-NH2を含む群から出現毎にそれぞれ独立して選択される、化合物XがOである、請求項1に記載の化合物。R1がC2-5アルキルである、請求項1に記載の化合物。R1が、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、ネオペンチル、6-グルコシル、またはベンジルである、請求項1に記載の化合物。R1が、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、またはsec-ブチルである、請求項1に記載の化合物。R1がC2-4ヒドロキシアルキルである、請求項1に記載の化合物。R1が2-ヒドロキシエチルまたは3-ヒドロキシプロピルである、請求項1に記載の化合物。R1がフェニル酢酸またはメタ-ヒドロ安息香酸である、請求項1に記載の化合物。グアンファシンエチルカルバメート、グアンファシンn-プロピルカルバメート、グアンファシンイソプロピルカルバメート、グアンファシンn-ブチルカルバメート、グアンファシンsec-ブチルカルバメート、グアンファシンイソブチルカルバメート、グアンファシンネオペンチルカルバメート、グアンファシンベンジルカルバメート、グアンファシンd5-エチルカルバメート、グアンファシン6-グルコースカルバメート、グアンファシン2-ヒドロキシエチルカルバメート、グアンファシン3-ヒドロキシプロピルカルバメート、グアンファシンカルボキシルメチルカルバメート、グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート、グアンファシン---メチルカルバメート、およびグアンファシンn-ヘキシルカルバメートからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。グアンファシンフェニル酢酸カルバメート、グアンファシンメタ-ヒドロ安息香酸カルバメート、グアンファシン-S-ヒスチジニルカルバメート、グアンファシンエタンチオールカルバメート、およびグアンファシンtert-ブチルカルバメートからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。医薬としての使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載のグアンファシンプロドラッグ。注意欠陥多動性障害ADHD、反抗的行為障害ODD、心血管状態、例えば、高血圧、神経因性疼痛、統合失調症に関連する認識機能障害CIAS、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、不安神経症小児不安神経症、PTSD、OCD、自傷を含む、掻痒、中毒禁断症状、自閉症、化学療法に伴う粘膜症、外傷後ストレス症候群、またはのぼせによって特徴付けられる疾病からなる群より選択される状況を治療するための医薬の製造における、請求項1~11のいずれか1項に記載のグアンファシンプロドラッグの使用。前記状況が注意欠陥多動性障害ADHDである、請求項13に記載のグアンファシンプロドラッグの使用。注意欠陥多動性障害ADHD、反抗的行為障害ODD、心血管状態、例えば、高血圧、神経因性疼痛、統合失調症に関連する認識機能障害CIAS、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、不安神経症小児不安神経症、PTSD、OCD、自傷を含む、掻痒、中毒禁断症状、自閉症、化学療法に伴う粘膜症、外傷後ストレス症候群、またはのぼせによって特徴付けられる疾病からなる群より選択される、からなる群より選択される状況の治療における使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載のグアンファシンプロドラッグ。注意欠陥多動性障害ADHDの治療における使用のための、請求項15に記載のグアンファシンプロドラッグ。a請求項1~11のいずれか1項に記載のグアンファシンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を形成すること、およびb前記プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与すること、を含む、哺乳動物におけるグアンファシン療法に関連する胃腸副作用を減少させる方法。前記胃腸副作用が便秘を含む、請求項17に記載の方法。請求項1~11のいずれか1項に記載のグアンファシンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における注意欠陥多動性障害を治療する方法。請求項1~11のいずれか1項に記載のグアンファシンプロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における高血圧を治療する方法。経口で内服する時に、プロドラッグが、非プロドラッググアンファシン塩形態より、胃腸環境において、胃腸運動性における統計学的に有意に、より低い平均効果を誘導する、請求項17~20のいずれか1項に記載の方法。前記プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を経口で投与する、請求項17~20のいずれか1項に記載の方法。前記プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を、遊離塩基形態でのグアンファシンの量に基づいて、約1~約10mgの量で投与する、請求項17~20のいずれか1項に記載の方法。A.定義本明細書で使用するところの、語句アルキルは基として、特定の数の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。語句アルキルが、多数の炭素原子に対する参照なしに使用される場合、C1-C20アルキル基、好ましくはC1-C10アルキル基を意味すると理解されるべきである。たとえば、C1-10アルキルは、少なくとも1、多くとも10の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルを意味する。他の例に対して、C2-7アルキルは、少なくとも2、多くとも7の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書で使用するとことのアルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、i-ブチル、i-プロピル、t-ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、アルキル基は、約1~7炭素、またより好ましくは約1~4炭素の低級アルキルである。アルキル基は置換されてよく、または置換されていなくてよい。本明細書で使用するところの語句置換アルキルは、少なくとも1つの水素が、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールたとえばフェニル、ヘテロ環状、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミドたとえば-CONH-Rで、式中Rはメチルのようなアルキル、アミジン、アミドたとえば、-NHCO-R、式中Rはメチルのようなアルキル、カルボキシアミド、カルバメート、カルボン酸、エステル、アルコキシエステルたとえば、-COO-R、式中Rはメチルのようなアルキル、およびアシロキシエステルたとえば-OCO-R、式中Rはメチルのようなアルキルのような、ただし限定はされない1つまたはそれ以上の置換基によって置換された、アルキルラジカルを意味する。本定義は、本語句が置換基それ自身、または置換基の置換基に対して適用されるであろうとなかろうと関連する。語句カルボニルは、基-C=Oを意味する。語句カルボキシルは、基-CO2Hを意味し、カルボニルおよびヒドロキシル基からなるよりとりわけ、C=OOH。語句置換は、官能基または化合物内に含まれる1つまたはそれ以上の原子を、ハロ、オキソ、アジド、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキル-チオ、アルキル-チオ-アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、トリハロメチル、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシ、シアノ、アルキルシリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、C1-6アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボキシルおよびアミノ基の群からの部位のひとつで添加すること、または置換することを意味する。本明細書で使用するところの語句シクロアルキル基は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、3~8炭素原子の非芳香族性一環炭化水素環を意味する。本明細書で使用するところの語句置換シクロアルキルは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールたとえばフェニル、ヘテロ環状、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミドたとえば-CONH-R、式中Rはメチルのようなアルキル、アミジン、アミドたとえば-NHCO-R、式中Rはメチルのようなアルキル、カルボキシアミド、カルバメート、カルボン酸、エステル、アルコキシエステルたとえば-COO-R、式中Rはメチルのようなアルキル、およびアシロキシエステルたとえば、-OCO-R、式中Rはメチルのようなアルキルのような、しかし限定はされない、本明細書で説明されたような1つまたはそれ以上の置換基をさらにもつ、シクロアルキル基を意味する。本定義は、本語句が置換基それ自身、または置換基の置換基に対して適用されるであろうとなかろうと関連する。語句ハロまたはハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。語句担体は、活性化合物と一緒に投与される、希釈液、添加剤および/または賦形剤を意味する。本発明の薬理学的組成物は、1つ以上の担体の組み合わせを含んでよい。そのような薬理学的担体は、水、食塩水溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、およびピーナッツ油、大豆油、鉱物油、セサミ油のような、石油、動物、植物または合成由来のものを含む油のような、無菌液体でありうる。水または水性食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液が、とりわけ注射可能溶液のために、担体として好ましく使用される。いくつかの実施形態において、水または水性溶液に基づく処方が、経口投与処方のための担体として使用される。他の実施形態において、油に基づく処方が、経口投与処方のための担体として使用される。好適な薬理学的担体は、Remington’sPharmaceuticalSciencesbyE.W.Martin,18thEditionにて記述されている。語句薬理学的に許容可能なは、一般に安全であると認識される分子部位および組成物を意味する。とりわけ、本発明の実施において使用される薬理学的に許容可能な担体は、生理学的に許容可能であり、患者に投与したときに、アレルギーまたは同様の有害応答たとえば異常亢進、めまいなどを典型的に産出しない。好ましくは、本明細書で使用するように、語句薬理学的に許容可能なは、ヒトにおける利用に関して、適切な政府役所の規制当局によって許可された、または米国薬局方または他の一般的に認識された薬局方に列記されたことを意味する。薬理学的に許容可能な賦形剤は、一般に安全、非毒性で、生物学的またはそれ以外に望ましくなくはない薬理学的組成物を調製することにおいて有用である賦形剤を意味し、ヒト薬理学的利用のために適合可能な賦形剤が含まれる。本明細書で使用するところの薬理学的に許容可能な賦形剤には1つまたは1つ以上両方のそのような賦形剤が含まれる。語句治療することには、1状態、疾病または状況を煩っているか、かかりやすくなっているが、未だその状態、疾病または状況の臨床的または非臨床的症状の経験がないか、または表していない対象において発達している状態、疾病または状況の臨床的症状の発現を予防すること、または防止すること、または遅延させること、2状態、疾病または状況を減少させること、または阻害することたとえば、疾患、または維持療法の場合その再発、少なくとも1つのその臨床または非臨床症状の発達を、停止すること、減少させることまたは遅延させること、および/または3状況を軽減することすなわち、状態、疾病または状況、または少なくとも1つのその臨床的または非臨床的症状の退行を引き起こすことが含まれる。処理されるべき対象への利点は、統計学的に有意であるか、少なくとも対象または臨床医に対して少なくとも感じられるほどのいずれかである。語句対象はヒトを意味する。効果的な量は、望む治療応答となるのに十分な本発明のプロドラッグまたは組成物の量を意味する。治療応答は、ユーザーたとえば臨床医が、その治療に対して効果的な応答として認識する任意の応答でありうる。治療応答は一般に、ADHDの典型的な症状の緩和である。さらなる、および/または他の実施形態において、治療応答は、反抗的行為障害ODD、高血圧、疼痛神経因性疼痛、精神病における認識機能障害、統合失調症に関連する認識機能障害CIAS、高齢者の精神病およびワーキングメモリ欠損、外傷後ストレス疾患PTSD、小児不安神経症、PTSD、OCD、自傷を含む不安神経症、中毒禁断症状、自閉症、ほてり、掻痒、化学療法に伴う粘膜症などの典型的な症状の緩和であろう。さらに、治療応答の評価に基づいた、適切な治療期間、適切な用量および任意の可能性のある組み合わせ治療を決定することが、当業者の能力の範囲内である。グアンファシン治療に関連した胃腸副作用を減少させることは、即時放出または徐放形態での非プロドラッググアンファシン塩を受けた患者と比較して、本明細書で記述したプロドラッグで治療した患者にて顕在化した、胃腸副作用たとえば便秘の発生の減少、緩和および/または予防および/または予防を意味すると理解されるべきである。胃腸副作用の減少は、患者が陽性の臨床結果を達成する時に発生すると見なされる。たとえば、胃腸副作用の成功した減少は、非プロドラッググアンファシンでの治療にて観察されたものと比較した時に、当業者によって企図される他の臨床マーカーを含む、少なくとも約10すなわち少なくとも約15、または好ましくは少なくとも約20、より好ましくは少なくとも約30またはそれ以上すなわち約40、50の便秘の減少が認識された時に発生すると見なされる。特定の様態において、胃腸管副作用の成功した減少は、即時放出または徐放形態での非プロドラッググアンファシン塩と比較して、本明細書で記述したプロドラッグによって誘導される胃腸運動性における変化によって決定可能である。本様態において、非プロドラッググアンファシンに対する、統計学的な有意差は、少なくとも約0.058、好ましくは<0.001でありうる。語句少なくとも約には、引用した数字と等しいか、またはそれより大きな数字が含まれる。種々の実施形態において、胃腸運動性における減少に対して引用した時のように、語句少なくとも約15には、語句少なくとも約16、少なくとも約17、少なくとも約18、などが含まれる。同様に、いくつかの実施形態において、語句少なくとも約30には、語句少なくとも約31、少なくとも約32などが含まれる。語句活性含有物は特に示唆しない限り、本明細書で記述したような、プロドラッグのグアンファシン部分を引用すると理解されるべきである。語句塩には、酸添加塩または遊離塩基の添加塩が含まれうる。好適な薬理学的に許容可能な塩には、ナトリウム、カリウムおよびセシウム塩のような金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、グアニジンおよびN-置換グアニジン塩、アセトアミドおよびN-置換アセトアミジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩のような有機アミン塩が含まれるが、これらに限定はされない。塩基性窒素中心の薬理学的に許容可能な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびマレイン酸塩のような有機酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、アルギン酸塩、アラニン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、グルクロン酸塩およびがラクトン酸塩のような炭水化物塩が含まれるが、これらに限定はされないたとえば、Berge,etal.PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.1977;66:1を参照のこと。語句約は、他に指摘しない限り、当該値の±10を意味する。本発明はまた、1つまたはそれ以上の原子が、同一の原子数を持つ原子によって置換されるが、原子量または質量数が、天然にてもっとも一般にみられる原子量または質量数とことなる、式Iのすべての薬理学的に許容可能な放射性標識化化合物の合成も含む。重水素、すなわち2Hのような安定同位元素による置換は、より大きな代謝安定性、たとえばinvivo半減期の増加、または用量要求の減少の結果、特定の治療的利点を達成してよく、しがたっていくつかの場合好ましい。放射性標識化化合物は一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに、適切な放射性標識試薬を用いて、記述されたようなものに類似した処理によって調製可能である。本明細書の記述および請求項の至る所で、語句含むcompriseおよび含むcontain、およびこれらの語句の変形、たとえば含むcomprisingおよび含むcomprisesは、含むが、限定はされないを意味し、他の部位、添加物、構成要素、整数または段階を除外する意図はない除外しない。本明細書の記述および請求項の至る所で、単数形は、他に文脈が要求しない限り複数形も包含する。とりわけ、不定形品が使用される場合、本明細書は、他に文脈で要求されない限り、複数ならびに単数を企図しているとして理解されるべきである。本発明の特定の様態、実施形態または例と連結して記述された特徴、整数、特徴、化合物、化学部位または基は、不適合でないかぎり、本明細書で記述した任意の他の様態、実施形態または例に適用可能であると理解されるべきである。B.式Iの化合物以上で定義したような本発明の1つの実施形態において、式Iのグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩または互変体が提供され、式中XはOまたはSであり、R1はC1-20置換または未置換アルキル、グリコシル、またはC3-8未置換または置換シクロアルキルであり、R2はそれぞれの発生にて独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NH2、SO3H、OH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hであり、nは0、1、2または3であり、mは0、1、2、3、4または5であり、およびR3およびR4は、水素、ヒドロキシ、-CO2H、メチルおよび-NH2を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。1つの実施形態において、式中XはOまたはSであり、R1はC1-7置換または未置換アルキル、グリコシル、またはC3-8未置換または置換シクロアルキルであり、R2はそれぞれの発生にて独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NH2、SO3H、OH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hであり、nは0、1、2または3であり、mは0、1、2、3、4または5であり、およびR3およびR4は、水素、ヒドロキシ、-CO2H、メチルおよび-NH2を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。1つの実施形態において、XはOである。他の実施形態において、XはSである。1つの実施形態において、R2はそれぞれの発生にて独立して、OH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、XはOであり、R2はそれぞれの発生にて独立して、OH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、R1は置換または未置換C1-7アルキルである。1つの実施形態において、R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロアリールおよびハロからなる群より選択される1つまたは2つの基で置換されたC1-7アルキルである。1つの実施形態において、R1は、アミノ基およびヘテロアリール基によって置換されたC1-7アルキルである。1つの実施形態において、R1は、である。1つの実施形態において、R1はC2-7アルキルである。1つの実施形態において、R1はC2-5アルキルである。たとえばR1は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルまたはネオペンチルである。他の例において、R1はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはネオペンチルである。好ましくは、R1はエチルである。1つの実施形態において、R1はC6アルキルである。たとえばR1はヘキシルである。1つの実施形態において、R1は1つまたはそれ以上の重水素原子を含む。1つの実施形態において、XはOであり、R1はC2-5アルキル、好ましくはエチルである。たとえば、XはOであり、R1はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルまたはネオペンチルである。他の例において、XはOであり、R1はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはネオペンチルである。他の実施形態において、XはSであり、R1はC2-5アルキル、好ましくはエチルである。たとえば、XはSであり、R1はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルまたはネオペンチルである。他の例において、XはSであり、R1はエチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはネオペンチルである。1つの実施形態において、R1は置換C1アルキルである。たとえば、R1はカルボキシメチルである。1つの実施形態において、R1はシクロアルキル置換C1アルキルである。たとえばR1はシクロプロピルメチルである。1つの実施形態において、XはOであり、R1は置換C1アルキルである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はシクロアルキル置換C1アルキルである。1つの実施形態において、R1は置換または未置換シクロアルキルである。1つの実施形態において、R1は置換または未置換シクロヘキシルである。たとえば、R1はメンチルである。1つの実施形態において、R1はグリコシルである。R1がグリコシルである場合、炭化水素部位は、任意の好適なヒドロキシル基を用いて、プロドラッグのグアンファシン部分と連結する。特定の実施形態において、R1はヘキソースである。好ましくは、R1はグルコースである。1つの実施形態において、XはOであり、R1は置換または未置換シクロアルキルである。1つの実施形態において、XはOであり、R1は置換または未置換シクロヘキシルである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はグルコシルである。特定の実施形態において、XはOであり、R1はヘキソースである。好ましくは、XはOであり、R1はグルコースである。1つの実施形態において、R1はC2-4ヒドロキシアルキルである。たとえば、R1は2-ヒドロキシエチルまたは3-ヒドロキシプロピルである。他の実施形態において、XはOであり、R1はC2-4ヒドロキシアルキルである。1つの実施形態において、R1はである。1つの実施形態において、R1はであり、mは1である。1つの実施形態において、R1はであり、nは0であり、mは0である。1つの実施形態において、R1はであり、mは1であり、R2はOH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2はOH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、R1はであり、mは1、2、3、4または5であり、少なくとも1つのR2はOHである。1つの実施形態において、R1はであり、nは0であり、mは1、2、3、4または5であり、少なくとも1つのR2はOHである。1つの実施形態において、R1はであり、nは0である。1つの実施形態において、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2は-CO2Hまたは-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2は-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2は-CO2Hである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2は-CO2Hまたは-CH2CO2Hである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2はCH2CO2Hである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はであり、nは0であり、mは1であり、R2は-CCO2Hである。1つの実施形態において、R1はであり、nは1であり、好ましくは、R3およびR4はHである。1つの実施形態において、R1はであり、nは1であり、mは0であり、R3およびR4はHである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はであり、nは1であり、好ましくは、R3およびR4はHである。1つの実施形態において、XはOであり、R1はであり、nは1であり、mは0であり、R3およびR4はHである。特定の実施形態において、式Iの化合物は、特定の実施形態において、式Iの化合物は、他の特定の実施形態において、式Iの化合物は、1つの実施形態において、XはR1と一緒にではない。1つの実施形態において、本発明は、式中XがOであり、R1がM-OHで置換される置換C2-7基であり、式中Mは存在しないか、またはからなる群より選択され、R3は、H、C1-4アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなえる群より選択される、式Iの化合物を提供しない。C.本発明のグアンファシンプロドラッグの利点本発明のグアンファシンプロドラッグの利用により、Cmax関連副作用のインパクトを最小にするために、IRグアンファシンの利用と比較してTmaxを遅延させる方法が提供される。活性薬物と比較して、プロドラッグのより遅い分解によって、より緩やかな腸吸収が許容される。いったん吸収されたならば、これらのプロドラッグは、活性薬剤種が連続して産出され、徐放調製物からの伝達をシミュレートするレシーバーを提供しうる。このアプローチにより、食物の存在により、胃内で、未熟なコート腐食しがちでありうる腸陽性コート徐放性処方に対する必要性が避けられる。本発明のさらなる利点は、プロドラッグ化合物が、比較的高い純度で、本質的に遊離したグアンファシンそれ自身をえることが可能であることである。言い換えれば、プロドラッグは、最小または全く遊離グアンファシンが存在しないように産出されうる。したがって、本発明のプロドラッグは、グアンファシンそれ自身による投与後の望まない局所効果を避けることができる。吸収後、次いでプロドラッグが、開裂後、最初に任意の有意な局所効果を起こさないで、その治療的効果を提供可能なグアンファシンを提供可能である。本発明のグアンファシンプロドラッグの利用によって、グアンファシンを全身循環に伝達するが、GI管中の活性薬物およびα-2-アドレノセプター間の直接接触をさけ、それによって任意の可能性のある便秘効果を避ける方法が提供される。α-2-アドレノセプターの便秘活性の部分は、腸内で直接誘発されうる可能性がある。投与に関連した逆GI副作用の減少が、本発明のプロドラッグを用いることの特定の利点でありうる。好ましくは、本明細書で記述したプロドラッグでのグアンファシン治療は、経口で投与した時に、グアンファシン塩酸塩のような非プロドラッグ塩形態よりも、患者の胃腸環境における胃腸運動性において、有意により低い平均すなわち平均効果を誘導する。さらに、本発明のプロドラッグの利用によって、経口バイオアベイラビリティの結果として、応答においてより大きな一貫性が提供されうる。この一貫性ある経口バイオアベイラビリティの結果として、本発明のプロドラッグは、グアンファシン血漿およびCNS濃度の対象内、および対象間変数の有意な減少を提供し、したがって、改善した患者の利点を提供する単一の患者に対する、または患者集団間での、治療応答において、有意に少ない変動を提供する。D.治療の方法本発明は、グアンファシンで、それを必要とする対象中の疾病を治療するための方法を提供する。本方法には、効果的な量の本発明のグアンファシンプロドラッグを対象に経口で投与することが含まれる。疾病は、グアンファシンにて治療可能なものであってよい。たとえば、疾病は、注意欠陥多動性障害または反抗的行為障害のような精神医学的状態であってよい。プロドラッグは、式Iによって包含されるグアンファシンプロドラッグでありうる。本発明はまた、注意欠陥多動性障害または反抗的行為障害のような精神医学的状態の治療における利用のための、式Iのグアンファシン共役物も提供する。1つの様態において、本発明は、グアンファシンの投与に通常関連する胃腸副作用を最小化するための方法を指向する。本方法には、本発明のグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を経口投与することが含まれ、経口投与に際して、プロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩は、未結合グアンファシンのより大きな経口用量の投与後にしばしばみられる便秘効果を、完全に避けられないのであれば、最小化する。グアンファシンの量は好ましくは、治療的に効果的な量である。プロドラッグは、式Iによって包含される任意のグアンファシンプロドラッグであってよい。以上に関して、哺乳動物におけるグアンファシン治療に関連した胃腸副作用を減少させる方法が提供される。本方法には、a式Iのグアンファシンプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を形成すること、およびb前記プロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要としている哺乳動物に投与すること、が含まれる。他の様態において、本発明は、哺乳動物における、注意欠陥多動性障害を治療する方法を提供する。本方法には、式Iのプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することが含まれる。本発明はまた、哺乳動物における注意欠陥多動性障害の治療における利用のために、式Iのグアンファシン共役物も提供する。また他の様態において、本発明は、哺乳動物における高血圧を治療する方法を提供する。本方法は、式Iのプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって実施される。本発明はまた、哺乳動物中の高血圧の治療における利用のための、式Iのグアンファシン共役物も提供する。理想的に、本明細書で記述した方法で利用するプロドラッグは、経口で投与する場合、治療的に効果的なグアンファシン血漿濃度を達成すべきである。1つの好ましい実施形態において、式Iのプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩は経口投与する。いくつかの好ましい実施形態において、方法プロトコールには、式Iのプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、遊離塩基形態のグアンファシンの量に基づいて、約1mg~約100mg、好ましくは約1mg~約50mg、より好ましくは約1mg~約15mg、より好ましくは約1mg~約10mg、より好ましくは約1mg~5mgの一日量で投与することが含まれる。プロドラッグからの全身効能は、より低い絶対経口バイオアベイラビリティを産し、したがって、好ましい用量は約2mg~約10mgである。式Iの共役物またはその薬理学的に許容可能な塩を投与する、本発明のすべての様態において、言及した用量は、投与した共役物の量ではなく、グアンファシン遊離塩基の量に基づく。本発明は、とりわけ非プロドラッグ塩形態でのグアンファシンでの治療と比較して、胃腸運動性のα-2aアドレノセプター仲介阻害からの結果である、グアンファシン投与に関連した便秘効果を避けるために有用である。あるいは、本発明は、それを必要としている対象中の、グアンファシンの薬物動態を改善するための方法を提供する。本方法には、効果的な量の本発明のプロドラッグまたはその組成物を、それを必要としている対象に投与することが含まれ、そこで、プロドラッグによって提供されたグアンファシンの伝達の速度および一貫性は、非プロドラッグ形態でのグアンファシンを単独で投与したときに見られるものよりも利点を提供する。これらの利点には、Cmaxの到達の調節、したがって望まない心血管効果の最小化、血漿レベルの到達における、およびそれによる治療応答におけるより大きな一貫性、投与頻度を減少させ、患者コンプライアンスを改善する血漿薬物レベルの維持の延長が含まれる。プロドラッグは、式Iにて包含される任意のグアンファシンプロドラッグであってよい。さらなる他の様態において、本発明は、胃腸運動性におけるグアンファシンの効果を減少させる方法を提供する。本方法には、a式Iのプロドラッグを形成するのに効果的な条件下で、グアンファシンと共有結合を形成可能な活性化アルコールとグアンファシンを反応させること、およびb式Iのプロドラッグまたはその薬理学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与すること、の段階が含まれる。本発明はまた、胃腸運動性におけるグアンファシンの効果を減少することにおいて利用するための、式Iのグアンファシン共役物も提供する。E.本発明の化合物の塩、溶媒和物および誘導体本発明の方法はさらに、本明細書で記述したグアンファシンプロドラッグの塩および溶媒和物の利用を包含する。1つの実施形態において、本明細書で開示した発明は、グアンファシンプロドラッグのすべての薬理学的に許容可能な塩を含むことが意味される。典型的に、本発明の実施において使用するグアンファシンのプロドラッグの薬理学的に許容可能な塩は、必要に応じて酸とのプロドラッグの反応によって調製される。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって回収されてよく、または当業者によく公知の方法にしたがった、溶媒の蒸発によって回収してよい。プロドラッグの酸添加塩は、従来の様式で、塩を産出するのに十分な量の望む酸と、遊離塩基形態を接触させることによって調製してよい。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、従来の様式で遊離塩基を単離することによって再生してよい。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解性のような特定の物理的特徴における、多少それらのそれぞれの塩形態から異なるが、しかし塩は、本発明の目的のために、それらのそれぞれの遊離塩基と等価である。薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンのような、金属塩基またはアミンで形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。好適なアミンの例は、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカインである。酸性化合物の塩基添加塩は、従来の様式にて塩を産出するために、十分な量の望む塩基と、遊離酸形態を接触することによって調製される。遊離酸形態は、酸と塩形態を接触させ、遊離酸を単離することによって再生されうる。本発明の実施において有用な化合物は、塩基および酸中心両方を持ってよく、したがって、両性イオンの形態であってよい。有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が、その中で反応している、またはそれより沈殿または結晶化する溶媒と、複合体、すなわち溶媒和物、例えば水との水和物を形成可能であることを理解するであろう。本発明で有用な化合物の塩や、そこで有用な水和物のような溶媒和物を形成してよい。溶媒和を調製するための技術は、本技術分野でよく公知である例えば、Brittain.PolymorphisminPharmaceuticalsolids.MarcelDecker,NewYork,1999を参照のこと。本発明の実施にて有用な化合物は、1つまたはそれ以上のキラル中心を持ち得、個々の構成要素の特徴に依存して、立体異性体も持ちうる。F.本発明の薬理学的組成物本発明の方法における利用のために、プロドラッグをバルク物質として投与してよい可能性がある一方で、薬理学的処方中に活性成分を配置することが好ましく、例えばそこで、前記薬剤は、意図する投与経路および標準の薬理学的実施に関して選択された薬理学的に許容可能な担体または賦形剤との混合で存在する。本発明の組成物にはまた、以上で記述したような、グアンファシンプロドラッグの薬理学的に許容可能な塩が含まれる。本発明の処方が、即時放出容量形態、すなわち、吸収部位にて即時にプロドラッグを放出する投与形態であってよいことが見込まれる一方で、他の実施形態において、本明細書で記述されたプロドラッグは、徐放処方の一部として、すなわち先に決められた時間間隔にわたりプロドラッグを放出する投与形態でありうる。徐放投与形態は、任意の従来の型、例えばレシーバーまたはマトリックス型拡散制御投与形態、マトリックス、カプセル化または腸溶性コート分解制御投与形態、または等張性投与形態であってよい。そのような型の投与形態が、例えばRemington,TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEdition,2000,pp.858-914にて開示されている。プロドラッグの全身性レシーバーからの活性の連続産出により、血漿薬物レベルが維持されるという結果にならないが、他の利点を提供しうるグアンファシンのプロドラッグに関して、Glumetz登録商標またはGluphageXR登録商標のようなメトホルミン製品で使用されるものと相同の胃保持または粘膜保持処方が有用であり得る。前者は、GelshieldDiffusion登録商標Technologyとして公知の薬物伝達系を利用し、一方後者はAcuform登録商標伝達系と呼ばれるものを使用する。両方の場合で、コンセプトは、薬物を胃中に維持することであり、回腸内への薬物通過を遅くし、吸収が行われる期間を最大化し、効果的に血漿薬物レベルを延長することである。GI管に沿った進行を遅延されることに働く、他の薬物伝達系がまた価値がありうる。本発明の処方を、投与形態および用量に依存して、1~6回/日で投与可能である。1つの様態において、本発明は、少なくとも1つの薬理学的成分すなわちグアンファシンプロドラッグ、またはその薬理学的に許容可能な誘導体例えば塩または溶媒和物、および薬理学的に許容可能な担体または他の賦形剤を含む、薬理学的組成物を提供する。とりわけ、本発明は、治療的に効果的な量の少なくとも1つの本明細書で記述したプロドラッグ、またはその薬理学的に許容可能な誘導体、および薬理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、薬理学的組成物を提供する。本発明の方法のために、本発明で利用されるプロドラッグは、他の治療および/または活性薬剤との組み合わせで使用しうる。したがって、本発明は、さらなる様態において、本発明の実施において有用な少なくとも1つの化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩または溶媒和物、第二活性薬剤、および任意に薬理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬理学的組成物を提供する。同一処方に組み込む時に、2つの化合物は安定であり、互いに、そして処方の他の構成要素と適合可能でなければならない。別々に処方する時に、化合物は、任意の便利な処方、好都合に本技術分野のそのような化合物に対して公知であるような様式で、提供されうる。本明細書で使用するプロドラッグは、ヒト医薬品での利用のための任意の簡便な方法での投与のために処方されてよく、本発明はしたがって、ヒト医薬品における利用のために適合する本発明の化合物を含む薬理学的組成物をその範囲内に含める。そのような組成物は、1つまたはそれ以上の薬理学的に許容可能な賦形剤または担体の助けを借りて、従来の様式での利用のために存在してよい。治療的利用のために許容可能な担体および賦形剤は、薬理学的技術分野でよく公知であり、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.A.R.Gennaroedit.1985にて記述される。薬理学的担体の選択は、意図する投与経路および標準の薬理学的実施に関して選択可能である。薬理学的組成物には、担体に加えて、任意の好適な結合剤類、潤滑油類、懸濁剤類、コーティング剤類、および/または可溶化剤類が含まれてよい。保存剤、安定剤、色素および香味料さえ、薬理学的組成物中に提供されうる。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤および懸濁剤もまた使用してよい。本発明で使用される化合物を、湿式粉砕のような公知の粉砕手順を用いて粉砕し、錠剤形態のため、および他の処方型のために適切な粒子サイズがえられうる。化合物の微細に分割したナノ粒子調製物を、本技術分野で公知の工程によって調製してよく、例えば国際特許第02/00196号パンフレットSmithKlineBeechamを参照のこと。本発明のプロドラッグおよび薬理学的組成物は、経口で投与されることを意図する例えば錠剤、小袋、カプセル、トローチ、丸薬、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ブレットまたはプレミックス調製物、胚珠、エリキシル、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、シロップまたは摂取可能な溶液。さらに、化合物は、任意に香味料および着色剤とともに、利用の前に、水または他の好適な賦形剤との構成のために、乾燥粉末として存在してよい。固体および液体組成物を、本技術分野でよく公知の方法にしたがって調製してよい。そのような組成物はまた、固体または液体形態でありうる、1つまたはそれ以上の薬理学的に許容な担体および賦形剤を含んでもよい。分散液を、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン油およびこれらの混合物のような、液体担体または中間体中で調製可能である。液体担体または中間体は、例えば水、エタノール、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコールなど、植物油、非毒性グリセリンエステルおよびこれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散培地でありうる。リポソームの産出、分散液の場合、好適な粒子サイズの投与によって、または界面活性剤の添加によって、好適な流動性が維持されてよい。錠剤は、微晶質性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二塩基カルシウムおよびグリシン、デンプン好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプンのような賦形剤、ナトリウムデンプングリコレート、クロスカルメロースナトリウムおよび特定の複合体シリコーンのような崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような顆粒結合剤を含んでよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクのような潤滑剤が含まれてよい。本発明で有用な経口組成物に対する薬理学的に許容可能な崩壊剤の例には、デンプン、前ゼラチン化デンプン、ナトリウムデンプングリコレート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微晶質性セルロース、アルギン酸、レジン、界面活性剤、発泡性組成物、水性ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンが含まれるが、これらの限定はされない。本明細書で有用な経口組成物に対する薬理学的に許容可能な結合剤の例には、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、前ゼラチン化デンプン、トラガカント、キサンチン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが含まれるが、これらに限定はされない。本明細書で有用な経口組成物のための薬理学的に許容可能な充填剤の例には、ラクトース、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース特に微晶質性セルロース、ジヒドロ-または無水-リン酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウムが含まれるが、これらに限定はされない。本発明の組成物中で有用な薬理学的に許容可能な潤滑油の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、硫酸ラウリルナトリウム、硫酸ラウリルマグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリールナトリウムおよび二酸化コロイドシリコーンが含まれるが、これらの限定はされない。経口組成物のための薬理学的に許容可能な付臭剤には、油、花、果実例えばバナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモの抽出物のような合成アロマおよび天然アロマ油およびそれらの混合物、および同様のアロマが含まれるが、これらに限定はされない。これらの利用は、多くの因子に依存し、もっとも重要なものは、薬理学的組成物を接種する集団に対する官能許容性である。好適な薬理学的に許容可能な色素の例には、二酸化チタン、ベータ-カロテンおよびグレープフルーツ皮の抽出物のような、合成および天然の色素が含まれるが、これらに限定はされない。一般に飲み込みを促進するため、放出特性を改変するため、見た目を改善するため、および/または組成物の味をマスクするために使用する、経口組成物のための薬理学的に許容可能なコーティングの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレート-メタクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定はされない。経口組成物のための薬理学的に許容可能な甘味料の好適な例には、アスパルターム、サッカリン、サッカリンナトリウム、ナトリウムチクロ、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースが含まれるが、これらの限定はされない。本明細書で有用な薬理学的に許容可能な緩衝液の好適な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二塩基ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムが含まれるが、これらに限定はされない。本明細書で有用な薬理学的に許容可能な界面活性剤の好適な例には、硫酸ラウリルナトリウムとポリソルベートが含まれるが、これらに限定はされない。同様の型の固体組成物をまた、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用可能である。これに関して、好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、ミルク糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および/またはエリキシルのために、薬剤を、種々の甘味剤または香味料、着色料または染料を、乳化剤および/または懸濁剤と、および水、エタノール、ポリエチレングリコールおよびグリセリンのような希釈液と、およびそれらの混合物と混合してよい。好適な薬理学的に許容可能な保存剤の例には、溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニア塩およびメチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベンのようなパラベンのような種々の抗菌剤および抗真菌剤が含まれるが、これらの限定はされない。薬理学的に許容可能な安定化剤および抗酸化剤の好適な例には、エチレンジアミンテトラ-酢酸EDTA、チオウレア、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアンヒドロキシアニソールが含まれるが、これらに限定はされない。本発明の薬理学的組成物は、0.01~99重量/本発明によって包含されるプロドラッグの容量を含んでよい。G.用量本明細書の全体にわたり記述した用量は、遊離塩基形態にて、組成物中のグアンファシンの量を意味する。本発明の方法にしたがって治療すべき適切な患者対象には、そのような治療を必要とする任意のヒトが含まれる。ヒトによって経験された状態の重症度を含む、ADHDまたはODDの診断および臨床評価のための方法が本技術分野でよく公知である。したがって、患者が治療を必要としているかどうかを決定することは、当業者例えば医師の技術の範囲内である。典型的に、医者は、個々の対象に対してもっとも好適である実際の用量を決定する。任意の特定の個々に対する特定の用量レベルおよび用量の頻度は多様であり得、使用した特定の可溶物の活性、その化合物の代謝安定性および活性期間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度および個々の実施されている治療を含む種々の因子に依存する。好ましい実施形態において、式Iのプロドラッグの効果的な量は、約1mg~約100mg、好ましくは約1~約50mg、より好ましくは約1mg~約5mgである。式Iのプロドラッグが、ほぼ完全な経口バイオアベイラビリティを提供する場合、好ましい用量は、約1~約5mgの現在効果的な最大一日用量に基づき、約1~約5mgである。プロドラッグからの全身アベイラビリティがより低い絶対経口バイオアベイラビリティを産する場合、好ましい用量は約2mg~約10mgである。本明細書で記述したように、プロドラッグは、一日に一回投与してよく、または多重投与治療プロトコールの一部として、多重用量に分割してよい。グアンファシンプロドラッグを投与する本発明のすべての様態において、言及した投与用量は、遊離塩基形態でのグアンファシンの量に基づく。治療されるべき状態の重症度に依存して、不必要な実験なしに当業者の技術内で容易に決定されうる、好適な治療的に効果的で安全な用量を、対象に投与してよい。ヒトへの経口投与のために、プロドラッグの一日投与レベルは、単一または分割用量でありうる。治療期間は、当業者によって決定されてよく、状態の程度を反映すべきである。ADHD/ODDまたは高血圧を治療する方法において、本発明が包含するプロドラッグを、他の治療と併せて、および/または他の活性薬剤との組み合わせで投与してよい。例えば、本発明によって包含されるプロドラッグを、これらの状態のマネージメントにて使用される他の活性薬剤との組み合わせで患者に投与してよい。本発明によって包含されるプロドラッグとの組み合わせで投与されるべき活性薬剤には、例えば、アンフェタミンまたはメチルフェニデートのような刺激薬物、またはアトモキセチンのような非刺激薬物からなる群より選択される薬物が含まれてよい。そのような組み合わせ治療において、本発明によって包含されるプロドラッグは、他の治療および/または活性薬剤の前に、一緒に、または続いて投与してよい。本発明によって包含されるプロドラッグを、他の活性薬剤と併せて投与する場合、そのような組み合わせの個々の構成要素を、任意の簡便な経路によって別々の、または混合した薬理学的処方にて、連続して、または別々に同時に、のいずれかで投与してよい。投与が連続する場合、本発明で包含されるプロドラッグまたは第二活性薬剤いずれかをまず投与してよい。例えば、他の活性薬剤との組み合わせ治療の場合、本発明によって包含されたプロドラッグを、薬物組み合わせの有益な効果を提供するレジメにて、連続様式で投与してよい。投与が同時である場合、組み合わせを、同一または異なる薬理学的組成物中いずれかで投与してよい。例えば、本発明にて包含されるプロドラッグと、他の活性薬剤を、これらの薬剤の固定比を持つ単一カプセルまたは錠剤中、または各薬剤に対して多重の別々のカプセルまたは錠剤にてのように、本質的に同時の様式で投与してよい。本発明によって包含されるプロドラッグを、ADHD/ODDまたは高血圧を治療するための方法において活性な他の薬剤との組み合わせで使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する時とは異なってよい。適切な用量は、当業者によって簡単に理解されるであろう。H.プロドラッグの合成一般に、式Iのプロドラッグを調製する方法には、グアンファシンを、式Iのプロドラッグを形成するために効果的な条件下で、活性化アルコールと反応させることが含まれる。本明細書で記述した方法において有用な活性化アルコールは、当業者に公知の標準の方法、例えばアルコールまたはチオールを塩化オキサリルと反応させて、クロロホルメートを形成するか、DSCと反応させて活性化カルバメートを調製することによって調製可能である。本方法は、グアンファシンが、カルバメートまたはチオマルバメート結合を通して、アルコールに結合する、グアンファシンプロドラッグを提供する。図解の目的で、本明細書にて記述したプロドラッグを調製する方法には、a式を持つ活性化アルコールまたはチオールを、式Iのプロドラッグを形成するのに十分な塩基性環境下、グアンファシンと反応させることが含まれ、式中LGは脱離基であり、XはOまたはSであり、R1はC1-7置換または未置換アルキル、グリコシル、またはC3-8未置換または置換シクロアルキルであり、R2はそれぞれの発生にて独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ、CN、NO2、NH2、SO3H、OH、-CHO、-CO2Hまたは-CH2CO2Hであり、nは0、1、2または3であり、mは0、1、2、3、4または5であり、およびR3およびR4は、水素、ヒドロキシ、-CO2H、メチルおよび-NH2を含む群から、それぞれの発生にてそれぞれ独立して選択される。調製において有用な脱離基は、ハロゲン、NHSまたはp-ニトロフェニルオキシ、および当業者によって公知の他の脱離基が含まれる。他の本技術分野で認識された保護基を、BOCおよびt-Buの代わりに使用可能であることが理解されるであろう。好ましくは、反応を、1,2-ジメトキシエタンDME、酢酸エチル、メタノール、塩化メチレン、クロロホルム、THF,N,N’-ジメチルホルムアミドDMFまたはそれらの混合物のような不活性溶媒中で実施する。反応は、N-メチルモルホリンNMM、ジメチルアミノピリジンDMAP、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、などのような塩基の存在下で、発生する任意の酸を中和するために好ましく実施可能である。反応を、約0°C~約22°C室温の温度で実施可能である。あるいは、式Iの化合物を、当業者に対して公知の標準の技術を用いることによって、不必要な実験なしに調製可能である。[例]好ましくは、本発明はさらに、以下の例を参照して例示される。しかしながら、これらの例は、上記実施形態と同様に、例示であり、いずれにしろ本発明の可能な範囲を制限するように構築されるべきではない、ことに留意する必要がある。例中太文字数字は、反応スキーム中で示したものに相当する。略語は、DCCジシクロヘキシルカルボジイミド、NMMN-メチルモルホリン、DME1,2-ジメトキシエタン、NHSN-ヒドロキシスクシンイミド、TFAトリフルオロ酢酸、DSCカルボン酸N,N’-ジスクシンイミジル、THFテトラヒドロフランおよびDMFN、N’-ジメチルホルムアミドのように、例いたるところで使用する。例1式Iの化合物の合成アルキルグアンファシンカルバメートの合成を、THF中NMMの存在下、グアンファシンHClをアルキルクロロホルメートと反応させることによってスキーム1にて示したように達成した。合成経路を以下スキーム1で示す。グアンファシンHCl1例2グアンファシンカルバメートプロドラッグの調製化合物3:塩酸{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}エタン慣用名:塩酸グアンファシンエチルカルバメート外観:白色固体。LCMS:m/z=317.85プロトン化イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:8.83br,2H,NH2、7.49d,J=7.5Hz、2H、2×ArH、7.35m、1H、ArH、4.01m、4H、ArCH2CH2、1.18t,J=6.9Hz3H,CH3、純度:HPLCにより>99、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL。化合物4:塩酸1-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}プロパン慣用名:塩酸グアンファシンn-プロピルカルバメート窒素大気下、乾燥THF60mL中の塩酸グアンファシン2.83g、10.02mmolと4-メチルモルホリン1.01g、1.10mL、10.02mmolの攪拌懸濁液に、n-プロピルクロロホルメート1.23g、1.13mL、10.02mmolを加え、攪拌を室温にて一晩続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得た。残余物をBiotageIsolera自動化クロマトグラフィーシステムを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中10→100EtOAcの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンn-プロピルカルバメートを得た970mg、26。外観:白色固体;LCMS:m/z=331.90、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.27br,1H,NH、8.83br,2H,NH2,7.49d,J=8.3Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.06s,2H,ArCH2、3.94t,J=6.5Hz,2H,CH2、1.58m,2H,CH2、0.89t,J=7.4Hz,3H,CH3;純度:HPCLにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>1mg/mL。化合物5:塩酸2-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}プロパン慣用名:塩酸ングアンファシンイソプロピルカルバメート外観:白色固体;LCMS:m/z=331.90、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:8.80br,2H,NH2、7.49d,J=7.8Hz,2H,2xArH、7.35m,1H,ArH、4.77m,1H,CH、4.05s,2H,ArCH2、1.18d,J=6.3Hz,6H,2xCH3;純度:HPCLにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、3.0mLCH3CN/3.0mLH2O中>5mg。化合物6:塩酸1-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}ブタン慣用名:塩酸グアンファシンn-ブチルカルバメート窒素大気下、乾燥THF60mL中の塩酸グアンファシン2.83g、10.02mmolと4-メチルモルホリン1.01g、1.10mL、10.02mmolの攪拌懸濁液に、n-ブチルクロロホルメート1.37g、1.30mL、10.02mmolを加え、室温にて一晩攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して、薄黄色残余物を得た。この未精製残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中10→100EtOAcの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンn-ブチルカルバメートを得た830mg、22。外観:白色固体;LCMS:m/z=345.85、プロトン化イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.27br,1H,NH、8.83br,2H,NH2、7.49d,J=7.7Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.06s,2H,ArCH2、3.98t,J=6.5Hz,2H,CH2、1.55m,2H,CH2、1.33m,2H,CH2、0.89t,J=7.3Hz,3H,CH3;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>1mg/mL。化合物7:塩酸2-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}-ブタン慣用名:塩酸グアンファシン2-ブタノールカルバメート外観:白色固体;LCMS:m/z=345.85、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:9.53br,2H,NH2、7.53d,J=7.6Hz,2H,2xArH、7.39m,1H,ArH、4.76m,1H,CH、4.15s,2H,CH2、1.59m,2H,CH2、1.23d,J=6.3Hz,3H,CH3、0.88t,J=7.4Hz,3H,CH3;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>5mg/mL。化合物8:塩酸1-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}-2-メチルプロパン慣用名:塩酸グアンファシンイソブチルカルバメート窒素大気下、乾燥THF60mL中の塩酸グアンファシン2.83g、10.02mmolと4-メチルモルホリン1.01g、1.10mL、10.02mmolの攪拌懸濁液に、イソブチルクロロホルメート1.37g、1.31mL、10.02mmolを加え、室温にて一晩攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して薄黄色残余物を得た。残余物をBiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中10→100EtOAcの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンイソ-ブチルカルバメートを得た1.01g、29。外観:白色固体;LCMS:m/z=345.85、プロトン化イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.31br,1H,NH、8.83br,2H,NH2、7.49d,J=7.6Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.06s,2H,ArCH2、3.77d,J=6.5Hz,2H,CH2、1.86m,1H,CH、0.89d,J=6.7Hz,6H,2×CH3;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>1mg/mL。化合物9:塩酸1-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}-2,2-ジメチルプロパン慣用名:塩酸グアンファシンネオペンチルカルバメート窒素大気下、乾燥THE60mL中の塩酸グアンファシン2.83g、10.02mmolと4-メチルモルホリン1.01g、1.10mL、10.02mmolの攪拌懸濁液中に、ネオペンチルクロロホルメート1.51g、1.49mL、10.02mmolを加え、室温にて一晩攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮して薄黄色残余物を得た。この未精製残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中10→100EtOAcの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、塩酸グアンファシンチオペンチルカルバメートを得た1.33g、34。外観:白色固体;LCMS:m/z=359.95、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.38br,1H,NH、8.83br,2H,NH2、7.49d,J=7.7Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.05s,2H,ArCH2、3.68s,2H,CH2、0.91s,9H,3×CH3;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>1mg/mL。化合物10:塩酸{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノ-カルボニルオキシ}トルエン慣用名:塩酸グアンファシンベンジルカルバメート窒素大気下、乾燥THE30mL中の塩酸グアンファシン1.50g、5.31mmolと4-メチルモルホリン0.53g、0.58mL、5.31mmolの攪拌懸濁液中に、ベンジルクロロホルメート1.09g、0.91mL、6.37mmolを加え、室温にて5時間攪拌を続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮してオフホワイト色固体を得た。残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、逆相条件C18カラム、0.02水性HCl中0→100MeCNの勾配下、254nmでの検出にて精製し、凍結乾燥後、白色固体を得た。未精製固体をジメチルエーテルで粉末とし、吸引濾過によって回収し、40°Cにて一晩真空内で乾燥させて、白色固体として塩酸グアンファシンベンジルカルバメートを得た285mg、13。外観:白色固体;LCMS:m/z=379.85、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:8.88br,2H,NH2、7.49d,J=7.8Hz,2H,2×ArH、7.40-7.28m,6H,6×ArH、5.08s,2H,CH2、4.08s,2H,CH2;純度:HPLCにより>99、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、CH3CN中>5mg/mL。例3塩酸グアンファシン2-ブタノールカルバメート化合物7の他の合成塩酸グアンファシン2-ブタノールカルバメートの合成はあるいは、2反応段階で達成してよい。まず、活性化炭酸塩をアセトニトリル中の2-ブタノール、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCおよびピリジンより調製可能である。活性化炭酸をついで、4-メチルモルホリンの存在下、塩酸グアンファシンに結合可能である。通常の相クロマトグラフィーによる精製によって、グアンファシン2-ブタノールカルバメートを得る。塩形成を、ジエチルエーテル中の2M塩化水素の溶液を用いて実施し、白色固体として塩酸グアンファシン2-ブタノールカルバメートを得る。アセトニトリル40mL中の2-ブタノール0.50g、0.62mL、6.76mmolとピリジン0.70g、0.71mL、8.85mmolの攪拌溶液に、一度に炭酸N,N’-ジスクシンイミジル2.25g、8.78mmolを加え、攪拌を室温にて一晩続けた。得られた混合液を乾燥するまで蒸発させ、残余物をジクロロメタン100mLに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム2×100mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、無色油として2-ブタノールCO.N-ヒドロキシスクシンイミド1.16g、79を得、さらに精製せずに使用した。無水DMF40mL中の塩酸グアンファシン1.81g、6.42mmolと4-メチルモルホリン1.30g、1.41mL、12.84mmolの混合液を、室温にて10分間攪拌した。攪拌した溶液に、無水DMF10mL中の2-ブタノールCO.N-ヒドロキシスクシンイミド1.15g、5.35mmolを加え、混合液を一晩室温にて攪拌した。混合液を酢酸エチル50mLで希釈し、溶液を、30分間攪拌してクエンチした[NaCl1.25g/LおよびAcOH0.14g/Lを含む水]50mL。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム50mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中5→40EtOAcの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、未精製グアンファシン2-ブタノールカルバメートを得た360mg、19。ジエチルエーテル14mL中のグアンファシン2-ブタノールカルバメート360mg、1.04mmolの攪拌溶液に、ジエチルエーテル1.04mL、2.08mmol中の2M塩化水素を加え、攪拌を室温にて20分間続けた。混合液を乾燥まで蒸発させ、残余塩化水素を、ジエチルエーテル15mLとの共沸によって除去した。産物を吸引濾過によって回収し、ジエチルエーテル2×15mLで洗浄した。残余物を酢酸エチルで粉末とし、吸引濾過によって回収し、40°Cにて一晩、invacuoにて乾燥させ、白色固体として、塩酸グアンファシン2-ブタノールカルバメート195mg、10を得た。外観:白色固体;LCMS:m/z=345.85、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.31br,1H,NH、8.83br,2H,NH2、7.49d,J=7.6Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.06s,2H,ArCH2、3.77d,J=6.5Hz,2H,CH2、1.86m,1H,CH、0.89d,J=6.7Hz,6H,2×CH3.純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>1mg/mL。例4グアンファシンカルバメートプロドラッグの調製化合物13:{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}d5-エタン慣用名:グアンファシンd5-エチルカルバメート無水トルエン40mL中のd6-エタノール1.00g、19.19mmolとピリジン4.55g、4.65mL、57.57mmolの攪拌溶液を、窒素下、氷浴中で冷却し、トルエン中の20ホスホジーン10.44g、11.10mL、21.11mmolを滴下して加えた。攪拌をさらに1.5時間続け、その間反応混合液を室温にした。得られた混合液をTHF100mLで希釈し、塩酸グアンファシン6.51g、23.03mmolを一度に加え、攪拌を室温にて一晩続けた。赤褐色混合液を濾過し、濾液を濃縮して、褐色残余物1.27gを得た。本残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中10→100酢酸エチルの勾配下、254nmでの検出にて精製し、黄色固体として、グアンファシンd5-エチルカルバメートを得た0.17g、3。外観:黄色固体;LCMS:m/z=322.90、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.23br,1H,NH、8.83br,2H,NH2、7.49d,J=7.7Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.06s,2H,ArCH2;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL。化合物16:塩酸2-2,6-ジクロロフェニル-N-N-2R,3S,4S,5R,6S-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシカルボニルカルバミミドイルアセトアミド慣用名:塩酸グアンファシン-6-グルコールカルバメート外観:薄黄色固;LCMS:ESMH=466.06;1HNMRDMSO-d6:3.061H,t,J=10、3.131H,s、3.171H,dd,J=10,4、3.233H,s、3.361H,m、3.521H,m、[4.10H,s、4.31H,d、4.51H,d,J=4ブロードなH20/HClピークにより部分的に隠れている]、7.351H,t,J=8、7.482H,d,J=8純度:89.01面積234nm、可溶性:水、DMSO。化合物19:2-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}エタノール慣用名:グアンファシン2-ヒドロキシエチルカルバメートエチルグリコール2.98g、2.68mL、48.0mmolを、無水ピリジン18mL中に溶解し、tert-ブチルジフェニルクロロシラン4.40g、4.10mL、16mmolを、0°Cにてこの溶液にゆっくり加えた。混合液を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを吸引蒸留によって除去して、無色油4.98gを得た。残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中15→100酢酸エチルの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、2-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-エタノールを得た3.30g、69。アセトニトリル45mL中の2-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-エタノール1.50g、5.00mmolの攪拌溶液に、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル1.67g、6.50mmol、続いてピリジン0.51g、0.52mL、6.50mmolを加え、懸濁液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合液を乾燥するまで濃縮して、残余物をジクロロメタン100mL中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム3×100mLおよび飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、2-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-エタノール-CO.N-ヒドロキシスクシンイミド2.41g、定量を白色固体として得、さらなる精製なしに使用した。無水DMF20mL中の塩酸グアンファシン2.32g、8.20mmolおよび4-メチルモルホリン0.83g、0.90mL、8.20mmolの混合液を、室温にて10分間攪拌した。この溶液に、無水DMF10mL中の2-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-エタノール-CO.N-ヒドロキシスクシンイミド2.41g、5.46mmolを加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合液を、酢酸エチル100mLで希釈し、溶液を30分間攪拌してクエンチした[NaCl1.25g/LおよびAcOH0.14g/L含有水]100mL。有機層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム100mL、水100mLおよび飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して白色ガラス状固体を得た。この未精製物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中0→100酢酸エチルの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、[2-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-エチル]カルバメートを得た2.35g、75。THF20mL中の[2-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-エチル]カルバメート1.14g、2.00mmolの攪拌溶液に、THF4.00mL、4.00mmol中の1MTBAF溶液を加え、反応混合液を室温にて30分間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ジクロロメタン中0→20メタノールの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、グアンファシン2-ヒドロキシエチルカルバメートを得た0.47g、70。外観:白色固体;LCMS:m/z=333.90、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.23br,1H,NH、8.81br,2H,2×NH、7.49d,J=7.8Hz,2H,2×ArH、7.35m,1H,ArH、4.75t,J=5.2Hz,1H,OH、4.07m,4H,ArCH2CH2、3.57m,2H,CH2;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>10mg/mL。化合物22:3-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}プロパン-1-オール慣用名:グアンファシン3-ヒドロキシプロピルカルバメート1,3-プロパンジオール3.65g、3.47mL、48.0mmolを無水ピリミジン18mL中に溶解し、tert-ブチルジフェニルクロロシラン4.40g、4.10mL、16mmolを、0°Cにてこの溶液にゆっくりと加えた。混合液を室温にて一晩攪拌した。ピリジンを吸引濾過により除去して無色油を得た。未精製油を酢酸エチル100mL中に溶解し、水3×100mLおよび飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、ついで濃縮して、無色油として3-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-プロパン-1-オール5.10g、定量を得、さらなる精製なしに使用した。アセトニトリル45mL中の3-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-プロパン-1-オール1.57g、5.00mmolの攪拌溶液に、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル1.67g、6.50mmol、ついでピリジン0.51g、0.52mL、6.50mmolを加え、懸濁液を室温にて攪拌した。得られた混合液を濃縮し、残余物をジクロロメタン100mL中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム3×100mLおよび飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、白色固体として、3-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-プロパン-1-オールCO.N-ヒドロキシスクシンイミド2.09g、92を得、さらなる精製なしに使用した。無水DMF15mL中の塩酸グアンファシン1.95g、6.89mmolおよび4-メチルモルホリン0.70g、0.76mL、6.89mmolの混合液を、室温にて10分間攪拌した。この溶液に、無水DMF10mL中の3-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-プロパン-1-オールCO.N-ヒドロキシスクシンイミド2.09g、4.59mmolを加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。得られた混合液を酢酸エチル100mLで希釈し、溶液を30分間攪拌してクエンチした[NaCl1.25g/LおよびAcOH0.14g/L含有水]100mL。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム100mL、水100mLおよび飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して油を得た。この未精製物質を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中5→100酢酸エチルの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、[3-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-プロピル]カルバメートを得た1.64g、61。THF25mL中の[3-tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ-プロピル]カルバメート1.62g、2.77mmolの攪拌溶液に、THF5.54mL、5.54mmol中の1MTBAF溶液を加え、反応混合液を室温にて30分間攪拌した。得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ジクロロメタン中0→50メタノールの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、炭酸グアンファシン3-ヒドロキシプロピルを得た0.87g、90。外観:白色固体;LCMS:m/z=347.90、プロトン親イオンに対して一定;1HNMRDMSO-d6:δ11.26br,1H,NH、8.83br,2H,2xNH,7.49d,J=7.8Hz,2H,2xArH、7.35m,1H,ArH,4.51t,J=5.1Hz,1H,OH,4.06m,4H,ArCH2CH2,3.47m,2H,CH2,1.71m,2H,CH2;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:1中>10mg/mL。化合物25:塩酸2{4-[{[2-2,6-ジクロロフェニルアセトアミドール]メタンイミドイルオキシ]フェニル}酢酸慣用名:塩酸グアンファシンフェニル酢酸カルバメート外観:白色固体;LCMS:ESMH423.81、425.76;1HNMRDMSO-d6:δ9.20brs,1H,NH、9.03brs,1H,NH、7.52d,2H,J=8.5,ArH、7.37dd,1H,J=8.8,8.7,ArH、7.28d,2H,J=8.5,ArH、7.09d,2H,J=8.5,ArH、4.14s,2H,PhCH2、3.58s,2H,CH2CO2H;純度:HPLCにより>96.5;溶解性:DMSO中>23mg/mL、水中<2.3mg/mL。化合物28:塩酸3-[{[2-2,6-ジクロロフェニルアセトアミド]メタンイミドイル}カルバモイルオキシ]安息香酸慣用名:塩酸グアンファシンメタ-ヒドロキシ安息香酸カルバメート外観:白色固体;LCMS:m/z=411、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:9.40brs,1H、9.0brs,1H、7.9d,1H、7.8s,1H、7.6-7.5m,3H、7.4-7.2m,2H、4.2s,2H;純度:HPLCにより>96;溶解性:DMSO中>20mg/mL、水中不溶。化合物29:塩酸1-R-{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノカルボニルオキシ}-2-S-イソプロピル-5-R-メチル-シクロヘキサン慣用名:塩酸グアンファシン---メチルカルバメート窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン30mL中の塩酸グアンファシン1.50g、5.31mmolと4-メチルモルホリン538mg、0.59mL、5.31mmolの攪拌懸濁液に、--1R-メンチルクロロホルメート1.39g、1.36mL、6.38mmolを加え、攪拌を室温にて一晩続けた。混合液を濾過し、濾液を濃縮してガラス質の固体を得た。この未精製固体を、逆相条件C18カラム、塩化グアンファシン1.50g、5.31mmolの0の勾配下、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて精製し、窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン30mL中の4-メチルモルホリン538mg、0.59mL、5.31mmolに--1R-メンチルクロロホルメート1.39g、1.36mLを加え、塩酸--メチルカルバメート450mg、28を白色固体として得た。外観:白色固体;LCMS:m/z=427.95、プロトン化イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:8.99br,2H,NH2、7.50d,J=8.4,2H,2xArH、7.36m,1H,ArH、4.77m,1H,OCH、4.07s,2H,ArCH2、1.97-1.83m,2H,CHおよび0.5xCH2、1.62m,2H,CH2、1.15m,1H,0.5xCH2、1.32m,1H,0.5xCH2、1.07-0.83m,9H,2xイソプロピルCH3、イソプロピルCH、CHおよび0.5xCH2、0.74d,J=6.9Hz,3H,CH3;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、2.5mLCH3CN/1mLH2O中>5mg/mL。化合物31:塩酸{N’-[2-2,6-ジクロロ-フェニル-アセチル]-グアニジノ-カルボニルオキシ}メチルシクロプロパン慣用名:塩酸グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメートアセトニトリル80mL中のシクロプロパンメタノール1.00g、0.90mL、13.87mmolおよびピリジン1.43g、1.45mL,18.03mmolの攪拌溶液に、一度に炭酸N,N’-ジスクシンイミジル4.62g、18.03mmolを加え、溶液を40°Cまで4時間熱した。室温まで冷却した後、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残余物をジクロロメタン150mL中に溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム2×150mLと飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、無色油としてシクロプロパンメタノール-CO.N-ヒドロキシスクシンイミド2.93g、99を得、さらなる精製なしに使用した。無水DMF60mL中の塩酸グアンファシン4.07g、14.40mmolと4-メチルモルホリン2.91g、3.17mL、28.80mmolの混合液を、室温にて10分間攪拌した。攪拌溶液に、無水DMF10mL中のシクロプロパンメタノールCo.N-ヒドロキシスクシンイミド2.92g、13.71mmolを加え、混合液を一晩室温にて攪拌した。得られた混合液を酢酸メチル100mLで希釈し、溶液を30分間攪拌してクエンチした[NaCl1.25g/LおよびAcOH0.14g/L含有水]100mL。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム100mL、水100mLおよび飽和食塩水100mLにて洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、白色固体として、未精製グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート3.27gを得た。未精製産物の一部1.89gを、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中5→40EtOAc下、254nmでの検出にてBiotageIsolera自動化クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、白色固体として、グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメートを得た0.89g、33。ジエチルエーテル34mL中のグアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート0.88g、2.56mmolの攪拌溶液に、ジメチルエーテル中の2M塩化水素2.56mL、5.12mmolを加え、攪拌を室温にて20分間続けた。混合液を乾燥まで蒸発させ、残余塩化水素を、ジエチルエーテル2×25mLで共沸除去した。産物を吸引濾過によって回収し、40°Cにて一晩、真空下にて乾燥させて、白色固体として、塩酸グアンファシンシクロプロピルメチルカルバメート95mg、97を得た。外観:白色固体;LCMS:m/z=343.95、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:9.55br,2H,NH2、7.53d,J=7.7Hz,2H,2×ArH、7.39m,1H,ArH、4.17s,2H,CH2、4.02d,J=7.3Hz,2H,CH2、1.15m,1H,CH、0.55m,2H,2×0.5CH2、0.32m,2H,2×0.5CH2;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、CH3CN:H2O1:1中>5mg/mL。例5グアンファシンd5-エチルカルバメート化合物13の調製化合物11を塩基、ピリジンの存在下、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCで処理することによって活性化する。活性化した炭酸を、NMMの存在下、グアンファシンと共役させ、つづいて酸化して、産物、化合物13をHCl塩として得る。合成経路を以下スキーム2にて示す。例6塩酸グアンファシン-6-グルコールカルバメート化合物16の調製化合物14を塩基、ピリジンの存在下、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCと反応させることによって活性化する。活性化した炭酸を、NMMの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム-触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物16をHCl塩として得る。合成経路を以下スキーム3にて示す。例7グアンファシン2-ヒドロキシエチルカルバメート化合物19の調製化合物17を塩基、ピリジンの存在下、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCで処理することによって活性化する。活性化した炭酸を、NMMの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム-触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物19をHCl塩として得る。合成経路を以下スキーム4にて示す。例8グアンファシン2-ヒドロキシエチルカルバメート化合物22の調製化合物20を塩基、ピリジンの存在下、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCで処理することによって活性化する。活性化した炭酸を、NMMの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム-触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物22をHCl塩として得る。合成経路を以下スキーム5にて示す。例9塩酸グアンファシンフェニル酢酸カルバメート化合物25の調製化合物23を塩基、ピリジンの存在下、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCと反応することによって活性化する。活性化した炭酸を、NMMの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム-触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物25をHCl塩として得る。合成経路を以下スキーム6にて示す。例10塩酸グアンファシンメタ-ヒドロキシ安息香酸カルバメート化合物28の調製化合物26を塩基、ピリジンの存在下、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルDSCと反応させることによって活性化する。活性化した炭酸を、NMMの存在下グアンファシンと共役させ、共役した中間体を得る。中間体を、パラジウム-触媒水素添加によって脱保護し、続いて酸化して、産物、化合物28をHCl塩として得る。合成経路を以下スキーム7にて示す。例11グアンファシン-S-ヒスチジニルカルバメートトリ-トリフルオロアセテートの調製グアンファシン-S-ヒスチジニルカルバメートトリ-トリフルオロアセテートの合成を、4つの異なる段階で実施した。まず、S-ヒスチジノールを、重炭酸ジ-tert-ブチルでの処理によって保護し、N,N’-ジ-Boc-ヒスチジノールを良好な収率で得た。保護したヒスチジノールを、炭酸N,N’-ジスクシンイミジルで、活性化炭酸塩へ変換し、続いてこの活性化塩酸塩のグアンファシンへの共役によってN,N’-ジ-Boc-S-ヒスチジニル-グアンファシンカルバメートを得た。BOC基の除去を、トリフルオロ酢酸での処理によって達成し、逆相クロマトグラフィーによって精製した後、白色固体として、グアンファシン-S-ヒスチジニルカルバメートトリ-トリフルオロアセテートを得た。氷浴中、ジオキサン29mL中の二塩酸L-ヒスチジノール1.00g、4.67mmolの攪拌溶液に、水14mL中の炭酸ナトリウム4.63g、43.71mmolの溶液、つづいて重炭酸ジ-tert-ブチル2.24g、10.27mmolを加え、混合液を室温にて3時間攪拌した。反応混合液を、リン酸二水素カリウムによって、pH7~8に中和し、水50mLで希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機物を併せ、乾燥させMgSO4、濃縮して無色油を得た。未精製物質を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ジクロロメタン中0→35メタノールの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、N,N’-ジ-Boc-S-ヒスチジノール1.31g、82を得た。窒素下、無水アセトニトロリル15mL中のN、N’-ジ-Boc-S-ヒスチジノール0.60g、1.76mmolの攪拌溶液に、炭酸N,N’-ジスクシンイミジル0.59g、2.29mmol、続いて無水ピリジン0.18g、0.18mL、2.29mmolを加え、懸濁液を室温にて一晩攪拌した。得られた溶液を濃縮し、ジクロロメタン50mL中に再溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム3×50mL、水50mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して油として、N,N’-ジ-Boc-S-ヒスチジニル-CO.N-ヒドロキシスクシンイミド0.86g、定量を得た。乾燥DMF10mL中の塩酸グアンファシン0.76g、2.68mmolと4-メチルモルホリン0.27g、0.29mL、2.68mmolの攪拌溶液に、N,N’-ジ-Boc-S-ヒスチジニル-CO.N-ヒドロキシスクシンイミド0.86g、1.78mmolを加え、攪拌を室温にて一晩続けた。酢酸エチル50mLを加え、混合液を、30分間攪拌してクエンチした[NaCl1.25g/LおよびAcOH0.14g/L含有水]50mL。有機相を分離し、8水性重炭酸ナトリウム50mL、水50mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて、通常の相条件シリカカラム、ジクロロメタン中0→25メタノールの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、N,N’-ジ-Boc-S-ヒスチジングアンファシンカルバメート0.91g、84を得た。トリフルオロ酢酸20mL中のN,N’-ジ-Boc-S-ヒスチジングアンファシンカルバメート0.53g、0.87mmolを室温にて1時間攪拌した。混合液を乾燥まで蒸発させ、残余トリフルオロ酢酸をクロロホルム4×20mLで共沸除去した。残余物を、逆相条件C18カラム、0.5TFA中0→100MeCNの勾配下、254nmでの検出にて、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーを用いて精製し、凍結乾燥後、白色固体として、グアンファシン-S-ヒスチジニルカルバメートトリ-トリフルオロアセテート0.36g、55を得た。外観:白色固体;LCMS:m/z=412.95、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:14.47br,2H,NH2、9.06m,3H,CHおよびNH2、8.29br,3H,NH3、7.51m,3H,2×ArHおよびCH、7.37m,1H,ArH、4.11m,4H,CH2およびArCH2、3.77br,1H,CH、3.03m,2H,CH2;純度:HPLCにより>95、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>20mg/mL、水中>20mg/mL。例12塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメート化合物30の調製塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメートの合成を単一反応段階で実施した。塩酸グアンファシンを、N-メチルモルホリンの存在下、S-エチルクロロチオホルメートと反応させ、白色固体として、塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメートを得た。窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン30mL中の塩酸グアンファシン1.50g、5.31mmolおよび4-メチルモルホリン538mg、0.58mL、5.31mmolの攪拌懸濁液に、S-エチルクロロチオホルメート795mg、0.67mL、6.38mmolを加え、攪拌を室温にて一晩続けた。残余物を、ペトロール中の20→50酢酸エチルの勾配で溶出する、シリカ上の中間圧クロマトグラフィーによって精製し、50°Cにて4時間真空下で乾燥させて、白色固体として、塩酸グアンファシンエタンエチオールカルバメート523mg、27を得た。Rf0.51[20酢酸エチル-80ペトロール]外観:白色固体;LCMS:m/z=333.80、プロトン化親イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:11.06br,1H,NH、8.89br,2H,NH2、7.51d,J=8.4Hz,2H,2×ArH、7.36m,1H,ArH、4.09s,2H,ArCH2、2.72q,J=7.2Hz,2H,CH2、0.89t,J=7.2Hz,3H,CH3;純度:HPLCにより>99、HPLCにより遊離グアンファシン含量なし;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、水/CH3CN1:2中>5mg/mL。例13塩酸グアンファシンtert-ブチルカルバメートの調製塩酸グアンファシンtert-ブチルカルバメートの合成を2つの反応段階で実施した。塩酸グアンファシンを、トリエチルアミンの存在下、重炭酸ジ-tert-ブチルと反応させ、通常相クロマトグラフィーによる精製の後、白色固体として、グアンファシンtert-ブチルカルバメートを得た。遊離塩基を、ジエチルエーテル中の2M塩化水素の溶液で処理して、白色固体として、塩酸グアンファシンtert-ブチルカルバメートを得た。DMF5mL中の塩酸グアンファシン1.00g、3.54mmolの攪拌溶液に、DMF5mL中の重炭酸ジ-tert-ブチル1.55g、7.09mmolの溶液、続いてトリエチルアミン1mLを加え、混合液を室温にて一晩攪拌した。反応を、水50mLでクエンチし、酢酸エチル3×50mLで水性抽出した。有機物をあわせ、水5×100mL、飽和食塩水100mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濃縮して白色固体を得た。残余物を、BiotageIsolera自動化クロマトグラフィーシステムを用いて、通常の相条件シリカカラム、ペトロール中0→38酢酸エチルの勾配下、254nmでの検出にて精製し、白色固体として、グアンファシンtert-ブチルカルバメート0.96g、78を得た。Rf0.46[20酢酸エチル-80ペトロール]。ジエチルエーテル2mL中のグアンファシンtert-ブチルカルバメート0.30g、0.88mmolの攪拌懸濁液に、ジエチルエーテル中の2M塩化水素0.44mL、0.88mmolの溶液を加えた。得られた懸濁液を、1分間攪拌し、固体を吸引濾過によって回収し、35°Cにて一晩真空下にて乾燥させて、白色固体として、塩酸グアンファシンtert-ブチルカルバメート0.32g、95を得た。外観:白色固体;LCMS:m/z=345.90、プロトン化イオンMHに対して一定;1HNMRDMSO-d6:9.45br,2H,NH2、7.52d,J=8.1Hz,2H,2×ArH、7.38m,1H,ArH、4.14s,2H,ArCH2、1.47s,9H,tert-ブチル;純度:HPLCにより>99、HPLCにより0.3グアンファシン;溶解性:DMSO中>10mg/mL、水中<1mg/mL、2mLCH3CN/1mLH2O中>5mg/mL。例14種々のグアンファシンプロドラッグにおける安定性試験例15サルにおけるグアンファシンプロドラッグのinvivoスクリーニング研究における比較試験物質、例えばグアンファシン0.5mg/kg遊離塩基と親薬物で与えられたものと等モル用量での種々のグアンファシンプロドラッグを、多方向クロスオーバーデザインを用いて、2匹のサルの群に、強制経口投与した。血液試料を、投与後6時間までの種々の時点での4試料時に取り、定量LC-MS-MSアッセイを用いて親薬物およびプロドラッグに対する解析にかけた。グアンファシンに対する相対Cmaxを、グアンファシンを投与した動物との比較によって計算した。結果を以下の表で示す。例16グアンファシンまたはグアンファシンプロドラッグを与えたサルにおける、グアンファシンの比較バイオアベイラビリティ試験選択したグアンファシン共役物の薬物動態を特徴付けるために、試験物質、例えばグアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグを、サル0.5mg/kgおよびラット1mg/kgに等モル用量投与した。血液試料を、投与後種々の時間でとり、定量LC-MS-MSアッセイを用いて親薬物およびプロドラッグに対する解析にかけた。血漿解析物から由来する以下の薬物動態パラメータを、WinNonlinを用いて決定した。Cmax最大測定濃度Frelグアンファシンの相対経口アベイラビリティ結果を以下表2および図1および2化合物3、4、5および6にて示す。化合物3、4、5および6の投与は結果として、鈍化および遅延Cmax値を伴い、高い相対グアンファシンバイオアベイラビリティ>87となった。プロドラッグの全身レベルは、低いか、定量限界以下であるが、化合物3に対する投与後24時間まで、検出可能であった図2。薬物動態プロファイルは、グアンファシンへの迅速な変換での、ゆっくりだが、ほぼ完全なプロドラッグの吸収を示唆している。例17プロドラッグの経口投与後、肝門静脈および尾静脈中の、ラットでのグアンファシンおよびプロドラッグの薬物動態完全なままのプロドラッグの吸収と、吸収後グアンファシンへのプロドラッグの変換は、胃腸管におけるアルファ2アドレノセプターにおける活性化合物の任意の局所効果が最小化されるべきであるならば、重要である。経口投与後の肝門静脈からの血液のコレクションにより、肝臓での第一通過代謝前の、吸収されたプロドラッグおよび活性薬剤レベルの解析が可能になる。全身レベルを、尾静脈からの血液のサンプリングによって測定可能である。方法論ラットを、シリコンカテーテルを肝門静脈に接続し、ついでそれを、血液回収ポートを接続した首筋に露出させることによって、イソフルオラン麻酔下、外科的に調製した。化合物3の経口用量を、10mL/kgの投与容量にて、単一ボーラス容量として強制経口投与した。各サンプリング時点で、連続点血液試料およそ0.2mLを、側部尾静脈カニューレと、肝門静脈カニューレから同時に採取した。最終血液試料の回収後、各動物を頸椎脱臼によって殺した。血液試料を投与後15、30分、1、2、4、8および24時間で回収した。門脈および全身血漿中の薬物動態パラメータを、WinNinlinVersion4.1ソフトウェアを用いて、非コンパートメント解析直線/対数台形によって導いた。結果結果を表3および図3、4および5で示す。全身循環における濃度と比較して、肝門循環におけるプロドラッグの本質的な存在が、腸を通した吸収前のプロドラッグの吸収を示唆し、腸内腔における適切な安定性を確かめた。これは、吸収前の化合物3の大きな分解の欠損と、腸内腔における直接の薬理学的効果を引き起こす潜在力における減少を示唆している。例18α-2アドレノセプター結合における、グアンファシンおよびグアンファシンプロドラッグの効果のinvitro査定グアンファシンに対する標的受容体は、中枢神経系におけるヒトアルファアドレナリン作用性2A受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、その意図した治療効果に関与する。しかしながら、腸中にも存在する本受容体の局所活性化は、グアンファシンに関連した逆胃腸管効果便秘に寄与する可能性がある。プロドラッグの受容体結合を、プロドラッグ分子が広く不活性化されることを確かめるために調査した。方法本研究で使用した結合アッセイ方法は、Langietal.Eur.J.Pharmacol.167:95-104,1989によって記述されたものに従い、α-2アドレノセプターを発現しているヒト組換え体CHO細胞を使用した。比較結合リガンドは、アルファ-2Aサブタイプに対して高い親和性を持つ[3H]RX8210021nMであった。結果結果を表4で説明する。非プロドラッグ形態でのグアンファシンは、α-2Aアドレノセプターにて、競合結合試薬としてかなりの強度を示し、32nMのKiを示している。アッセイにて試験したプロドラッグは、受容体に対して、弱い強度の結合試薬であった。プロドラッグのKi値は、グアンファシンで得たものよりも300倍大きかった。したがって、本明細書で記述したプロドラッグは、腸α-2Aアドレノセプターにおいてほとんどまたは全く効果を持たず、したがって非プロドラッグ形態のグアンファシンと比較して、胃腸運動性における直接活性を通して便秘を誘導する能力は減少している。例19ラットでの胃腸運動性におけるグアンファシンとそのプロドラッグのinvivo効果胃腸運動性における薬物の効果を、木炭推進試験の方法によって研究可能である。モルフィンおよびグアンファシンのような便秘を引き起こすことが公知の薬物は、ラットにおける木炭餌の運搬を有意に遅延させる。非プロドラッグ形態およびそのプロドラッグでのグアンファシンの、GI運動性における効果を、試験の前に一晩断食させたラットにて査定した。使用した方法は、Takemorietal.J.Pharmacol.Exp.Ther.169:39,1969によって記述されたものに基づいた。試験処理を、2.5アラビックガム2mg/kg中の木炭の10懸濁液の経口投与の前に、60分間経口で投与した。木炭の投与の20分後、ラットを犠牲死させ、全胃腸管を迅速かつ注意深く除去した。木炭餌が盲腸に向かって移動した距離を測定し、全腸長のパーセンテージとして表した。結果を表5にて示す。0.1mg塩基/kgでの非プロドラッグ形態での経口投与グアンファシンは、賦形剤で処理した対照群のものと比較して、20分以内に木炭プラグによって移動した距離において、約41減少で、胃腸運動性において有意な効果を持った。全身血漿グアンファシンレベルは、化合物3またはグアンファシンいずれかの投与後同様であったが表6、プロドラッグは、ラットにおいて、GIT輸送の阻害において、グアンファシンのものよりも有意に強力ではなかった表5。任意の理論にとらわれずに、プロドラッグによる胃腸運動性における効果の欠如が、α-2Aアドレノセプターと局所で相互作用する、腸内腔内の活性薬物グアンファシンの減少またはごくわずかな存在に部分的に寄与する。例20齧歯類における不安モデルでのプロドラッグのinvivo効果化合物19の効果を、有効性の3つの齧歯類モデルで評価し、化合物19が、ラットでのElevatedPlus-MazeTestにて効果的であることが示された。不安活性を検出する方法は、HandleyandMithaniNaunyn.Schmied.Arch.Pharmacol.,327,1-5,1984に記述したものにしたがった。齧歯類は、オープンスペースを避けた評価した十字迷路のオープンアーム。オープンアーム上にかかった時間のパーセンテージと、オープンアーム中のエントリー数を、不安の最もよい測定であると考えたFile,S.E.1991.Animalmodelsofanxiety.InBiologicalPsychiatryG.Racagni,N.Brunello,andT.Fukuda,eds.pp.596-599.Elsevier,NewYork.。不安は、オープンアーム上でかかった時間の増加によって、および/またはオープンアームエントリーの増加によって示されたように、オープンアーム中予備的活性を増加させる。10mg/kgにて、化合物19が、エントリーの割合を有意に増加させ、オープンアーム中にかかった時間においても同様の傾向をもったそれぞれ87、p<0.05および69、NS図6。例21グアンファシンまたはグアンファシンプロドラッグ化合物3を与えた健康成体オスおよびメス対象における、マイクロドーズ試験でのグアンファシンの相対アベイラビリティー本研究は、化合物3が経口吸収され、全身で開裂して、グアンファシンを放出する程度を決定する。化合物3およびグアンファシンを、18~45歳のオスおよびメス健常人12人に、100μg遊離塩基の用量で経口投与した。血液試料を投与前、投与後0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、16、24、32および48時間で取り、有効なLC-MS-MSアッセイを用いて、親薬物とプロドラッグに対する解析にかけた。血漿解析物データから由来した以下の薬物動態パラメータを決定した。Cmax最大測定濃度Frelグアンファシンの相対経口バイオアベイラビリティーt1/2消失半減期結果を以下表7で示す。データは、オスにおけるプロドラッグの吸収と、続くグアンファシンへの開裂を示している。グアンファシンの相対バイオアベイラビリティは、グアンファシン投与と比較して化合物3投与に対して81であった分子量に対して調整、100μgの化合物3遊離塩基は、77.35μgのグアンファシンを含む。"