式:式中、XはOまたはSであり;R1はC1-6-アルキル、C3-8分枝アルキル、C3-8シクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいヘテロシクリルおよび場合により置換されていてよいアリールから選択され;R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11はHおよび場合により置換されていてよいアミノから選択され;R12はハロゲンおよびHであり;R13はNHSO2アルキルおよびNHSO2アリールから選択され;R15はハロゲン、HおよびC1-6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。式:式中、XはOまたはSであり;R1はC3-6分枝アルキル、C3-6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11はH、アミノおよびNH-CH2-CHNH-C-OCH3から選択され;R12はハロゲンであり;R13はNHSO2C1-6アルキルおよびNHSO2-場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R15はハロゲン、HおよびC1-6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。式:式中、XはOまたはSであり;R1はC3-6分枝アルキル、C3-6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11はH、NH1-2-CNおよびアミノから選択され;R12はハロゲンであり;R13はNHSO2C1-6アルキルであり;R15はハロゲン、HおよびC1-6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。式:式中、XはOまたはSであり;R1はC3-6分枝アルキル、C3-6シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルから選択され;R2はR11で置換されているヘテロアリールであり;R3はR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11はNH1-2-CNまたはNH-CH2-CHNH-C-OCH3であり;R12はハロゲンであり;R13がNHSO2-置換フェニルであり;R15はハロゲン、HおよびC1-6アルキルから選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。XがOまたはSであり;R1がt-ブチル、シクロ-プロピルおよび置換フェニルから選択され;R2がR11で置換されているピリミジニルであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がNH2であり;R12がClまたはFであり;R13がNHSO2-C1-3アルキルであり;R15がF、Br、CH3、HおよびClから選択される、請求項3に記載の化合物。XがOである、請求項5に記載の化合物。XがSである、請求項5に記載の化合物。R1がシクロプロピルであり;R15がClまたはFである、請求項6または7に記載の化合物。XがOまたはSであり;R1がt-ブチル、シクロ-プロピルおよび置換フェニルから選択され;R2がR11で置換されているピリミジニルであり;R3がR12、R13およびR15で置換されているフェニルから選択され;R11がNH1-2-CNまたはNH-CH2-CHNH-C-OCH3であり;R12がClまたはFであり;R13がNHSO2-置換フェニルであり;andR15がF、Br、CH3、HおよびClから選択される、請求項4に記載の化合物。次のものから成る群から選択される、請求項1に記載の化合物:N--2-シクロプロピルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド;1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチル;N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミド;N--2-シクロプロピルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド;1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチル;N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド;N--2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド;およびN--2-シクロプロピルオキサゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド。またはその薬学的に許容される塩。請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される付加的治療剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。癌の処置のための、請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物。該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項13に記載の化合物。癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物または請求項11または12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項15に記載の方法。対象に付加的治療剤を投与することをさらに含む、請求項15または16に記載の方法。付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項17に記載の方法。付加的治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼまたはERKの阻害剤である、請求項18に記載の方法。付加的治療剤を対象に本化合物と同時に投与する、請求項19に記載の化合物。Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項1、2、3、8または10のいずれかに記載の化合物または請求項11または12に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。Rafキナーゼが変異体b-Rafキナーゼである、請求項21に記載の方法。変異体b-Rafキナーゼがb-Rafである、請求項22に記載の方法。請求項1、2、4または9のいずれかに記載の化合物および希釈剤、担体または添加物を含む、医薬組成物。さらに抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤および抗炎症剤から成る群から選択される付加的治療剤を含む、請求項24に記載の医薬組成物。癌の処置のための、請求項1、2、4、9または10のいずれかに記載の化合物。癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項26に記載の化合物。癌の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に、薬学的に有効量の請求項1、2、4、9または10のいずれかに記載の化合物または請求項24または25に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。該癌が肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄障害、黒色腫および腺腫から成る群から選択される、請求項28に記載の方法。対象に付加的治療剤を投与することをさらに含む、請求項28または29に記載の方法。付加的治療剤が抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗鬱剤または抗炎症剤を含む、請求項30に記載の方法。付加的治療剤が異なるRafキナーゼ阻害剤またはMEK、mTOR、PI3K、CDK9、PAK、タンパク質キナーゼC、MAPキナーゼ、MAPKキナーゼまたはERKの阻害剤である、請求項31に記載の方法。付加的治療剤を本化合物と同時に投与する、請求項32に記載の方法。Rafキナーゼが仲介する状態の処置方法であって、薬学的に有効量の請求項1、2、4、9または10のいずれかに記載の化合物または請求項24または25に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。Rafキナーゼが変異体b-Rafキナーゼである、請求項34に記載の方法。変異体b-Rafキナーゼがb-Rafである、請求項35に記載の方法。本発明を、本発明の化合物の製造を説明する次の中間体および実施例によりさらに例示するが、これらに限定されない。分取分離を、CombiFlashRfシステムとRediSep順相シリカフラッシュカラムを組み合わせて使用してまたはシリカゲル充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはWATERS2767SampleManager、C18逆相カラム、30×50mm、流速75mL/分を使用するHPLCで行う。CombiFlashシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する典型的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液およびトリエチルアミンである。逆相HPLCに使用する典型的溶媒は種々の濃度のアセトニトリルと、01トリフルオロ酢酸含有水である。マイクロ波反応をCreatorまたはInitiatorマイクロ波システム中で行う。対応する意味を有する次の記号を本実験セクションで使用する。重要出発物質および中間体の製造出発物質2-クロロ-5-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルの製造:工程1N-ピバルアミドの製造:窒素下、撹拌棒を備えた丸底フラスコに1-クロロ-26-ジブロモ-4-フルオロベンゼン、ピバルアミド、炭酸セシウムおよびジオキサンを仕込んだ。反応混合物を窒素で通気し、Pd2および5-ビス-99-ジメチルキサンテンを添加した。反応物を密閉し、油浴中70°Cで18時間加熱した。反応物をrtに冷却し、飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcに分配した。層を分離し、水性部分をEtOAcで抽出した。合わせた有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルに吸着させた。EtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、N-ピバルアミドを白色結晶性固体として得た。LCMS3099tR111min。工程22-クロロ-5-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルの製造:撹拌棒を備えたスチール製加圧反応容器に、N-ピバルアミド、MeOH、トリエチルアミンを仕込んだ。得られた溶液を5分間窒素で通気し、塩化--22’-ビス-11’-ビナフチルパラジウムを添加した。反応容器を密閉し、一酸化炭素で加圧した。反応物を油浴に入れ、100°Cで18時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた赤色油状物をシリカゲルに吸着させ、EtOAc-ヘプタン勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、2-クロロ-5-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルを白色固体として得た。LCMS2880tR103min。出発物質5-クロロ-2-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルの製造:工程13-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドの製造n-BuLi/ヘキサンの溶液を、冷却した2266-テトラメチル-ピペリジンの乾燥THF溶液に-75°Cで15分かけて、内部温度を-75~-67°Cに維持しながら添加した。添加後、反応物を-70~-67°Cに30分間維持した。2-ブロモ-4-クロロ-1-フルオロベンゼンを10分間かけて、内部温度を-70~-67°Cに維持しながら添加した。得られた反応物をこの温度に40分間維持した。DMFを、内部温度を-70~-65°Cに維持しながら15分間かけて滴下した。1時間後、TLCは完全な変換を示し、飽和NH4Cl水溶液で-60~-30°Cで反応停止させた。得られた混合物を60NHCl水溶液でpH1~2に-30~10°Cで調節し、ヘプタンおよびH2Oに分配した。層を分離し、水性部分をヘプタンで抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の物質をEtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドを明黄色固体として得た:1HNMRδppm7747851029。工程23-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ安息香酸の製造:3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドのt-ブタノールおよび水中の懸濁液を30°Cに温め、KMnO4を少しずつ25分間かけて、30~45°Cの内部温度で添加した。得られた混合物を連続的に45°Cでさらに30分間、50~55°Cで30分間および55-65°Cで15時間連続的に撹拌した。反応物をrtに冷却し、飽和Na2SO3水溶液で過酸化物試験が負になるまで反応停止させ、水で希釈し、飽和Na2CO3水溶液で塩基性化し、10分間撹拌した。得られた混合物を減圧下セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。合わせた濾液を濃HClで、pH1に15~25°Cで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮して、3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ安息香酸を明黄色固体として得た:1HNMRδppm77679280782813371402。工程33-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ安息香酸メチルの製造:3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ安息香酸のメタノール溶液を濃H2SO4で処理し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、氷水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ安息香酸メチルを薄黄色固体として得た:1HNMRδppm395769777786。工程45-クロロ-2-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルの製造:撹拌棒を備えた封管に3-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ安息香酸メチル、ピバルアミド、炭酸セシウムおよび14-ジオキサンを仕込んだ。得られた混合物をArで5分間通気し、Pd2およびXANTPHOSを添加し、さらに5分間Arを通気し、反応管を密閉し、油浴で110°Cで3時間加熱した。一定量のLCMS完全な変換を示し、反応物を合わせ、有機部分を水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた物質をシリカゲルに吸着させ、EtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5-クロロ-2-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルを黄色固体として得た:LCMS2880tR096min。出発物質2-フルオロ-3-プロピルスルホンアミド安息香酸メチルの製造:工程1:2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルの製造2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸のMeOH溶液を濃H2SO4で処理し、得られた反応物を50°Cで16時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をEtOAcで希釈した。有機溶液を、水相が中性pHになるまで飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。2相を分離した。有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、粗製の2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルを薄黄色固体として得て、それを次工程にそのまま使用した。LCMS2581tR074min1HNMRδppm400738814827。工程2:3-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルの製造2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルのMeOH溶液に亜鉛末を添加し、混合物を氷浴で0°Cに冷却した。この懸濁液に塩化アンモニウムを10分間にあたり少しずつ添加した。不均質反応混合物をrtに温め、1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、回収した濾液を濃縮して灰白色固体を得た。この残渣をEtOAcに懸濁し、音波処理し、セライトで濾過し、得られた濾液を濃縮して、3-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルを褐色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく、次工程で使用した。LCMS17002111tR051min1HNMRδppm385392687703719733。工程3:2-フルオロ-3-プロピルスルホンアミド安息香酸メチル磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコで3-アミノ-2-フルオロ安息香酸メチルをDCMに溶解した。Et3Nをシリンジで添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、塩化プロパン-1-スルホニルを滴下した。透明橙色反応混合物をrtで一夜撹拌した。LCMSは反応が一部しか終了していないことを示し、さらに塩化プロパン-1-スルホニルを添加し、反応物を3時間撹拌した。2回目のLCMS分析は、若干の出発物質の残存を示した。塩化プロパン-1-スルホニルを再び添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で反応停止させた。2相を分離し、有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒の蒸発により477gの粗製の物質を得た。フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィーとEt2Oでの摩砕による精製により、2-フルオロ-3-プロピルスルホンアミド安息香酸メチルを薄橙色固体として得た。LCMS3822tR095min1HNMRδppm110190204354366396731758808。出発物質2-クロロ-3-安息香酸エチルの製造:工程12-クロロ-3-ニトロ安息香酸エチルの製造:DCM中2-クロロ-3-ニトロ安息香酸の混合物に、0°Cで、塩化オキサリルを添加し、触媒的DMFを添加した。得られた反応物を15分間撹拌し、その時点で氷浴を外し、反応物をrtに温めた。反応物を再び0°Cに冷却し、EtOHを添加した。反応物を2日間にわたり維持し、反応物をrtに温めた。反応物を真空で濃縮し、得られた油状物をEt2Oに溶解し、1MNaOH水溶液、水および塩水で洗浄した。Et2O層を乾燥させ、濾過し、揮散させて、2-クロロ-3-ニトロ安息香酸エチルを黄色油状物として得た。1HNMRδppm142445748784794。工程23-アミノ-2-クロロ安息香酸エチルの製造:2-クロロ-3-ニトロ安息香酸エチルのHOAc溶液に、22°Cで、鉄を添加した。反応は、添加後15分間発熱した。反応物を18時間、rtで撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、回収した固体をEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を1MNaOH水溶液、水および塩水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、3-アミノ-2-クロロ安息香酸エチルを黄色油状物として得た:1HNMRδppm140424439688705719。工程32-クロロ-3-安息香酸エチルの製造:3-アミノ-2-クロロ安息香酸エチルおよびピリジンのDCM溶液に、塩化メタンスルホニルを添加し、反応混合物を一夜撹拌した。反応物のTLCは完全な反応を示した。反応物を濃縮して、油状物を得て、EtOAcおよび水に分配した。EtOAc層を水および塩水で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。固体をDCMに溶解し、シリカゲルに吸着させた。物質をEtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-クロロ-3-安息香酸エチルを白色固体として得た。1HNMRδppm141301442701737764783。出発物質2-クロロ-3-安息香酸エチルの製造:本化合物を、出発物質IV、工程3に準じて、適当な反応材に代えて製造した。LCMS3060tR083min1HNMRδppm103141180192J783157Hz1H785。出発物質2-クロロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルの製造:工程1および2は中間体と同様である。工程32-クロロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルの製造3-アミノ-2-クロロ安息香酸メチルおよびEt3NのDCM溶液に、0°Cで、塩化ピバロイルを添加した。反応物をrtに一夜温めた。混合物をEtOAcで希釈した。EtOAc層を10MHCl水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、2-クロロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルを薄桃色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した:1HNMRδppm136394733754824860。出発物質安息香酸25-ジクロロ-3-ピバルアミドエチルの製造:工程1:3-アミノ-25-ジクロロ安息香酸エチルの製造25-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸エチルのMeOH溶液に、鉄粉および塩化アンモニウムの水中の混合物を添加した。得られた懸濁液を60°Cで油浴中、2時間、窒素下に撹拌した。懸濁液をrtに冷却し、EtOAcで希釈した。有機溶液を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望の3-アミノ-25-ジクロロ安息香酸エチルを黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS275tR091min1HNMRδppm128427594683695。工程2:安息香酸25-ジクロロ-3-ピバルアミドの製造3-アミノ-25-ジクロロ安息香酸エチルおよびトリエチルアミンのDCM溶液を、窒素下、0°Cに氷浴で冷却した。塩化ピバロイルをシリンジで滴下した。反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。LCMSは80変換を示し、さらにトリエチルアミンおよび塩化ピバロイルを添加した。撹拌を室温で15時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機物を水、1NHCl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、安息香酸25-ジクロロ-3-ピバルアミドを褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS318tR111min。出発物質25-ジクロロ-3-メチルスルホンアミド安息香酸エチルの製造:3-アミノ-25-ジクロロ安息香酸エチルから、中間体IV、工程3に順ずるスルホニル化により製造した:1HNMRδppm135344437745783。出発物質25-ジクロロ-3-安息香酸エチルの製造:3-アミノ-25-ジクロロ安息香酸エチルから、中間体IV、工程3に順ずるスルホニル化により製造した:1HNMRδppm098134179303434688750779。出発物質1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの製造:工程11-プロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの製造:撹拌中の1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの乾燥THF溶液に、フタルイミドおよびPPh3を添加した。DEADを撹拌中の溶液に室温で滴下し、3時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、125gの1-プロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを得た。LCMS2051tR086min1HNMRδ782787767775460476403420362372125121。工程21-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの製造:ヒドラジン一水和物を、1-プロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルの乾燥MeOH懸濁液に添加し、得られた混合物を50°Cで1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を焼結漏斗で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をEt2Oに懸濁し、濾過し、フィルターケーキをEt2Oで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を濾過し、濃縮して、63gの1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを得た:1HNMRδ444471353374275264145121115134112。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドの製造:冷却した4-メチル-2-ピリミジンおよび2-クロロ-5-フルオロ-3-ピバルアミド-安息香酸メチルのTHF溶液に、0°Cで、LiHMDSをゆっくり添加した。反応物を0°Cで2時間維持した。反応物のアリコートのLCMSは完全な変換を示し、10MHCl水溶液の添加により反応停止させた。得られた混合物を1時間、rtで撹拌し、EtOAcを添加し、得られた二相混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH8に中和した。2相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドを黄色固体として得た:1HNMRδppm137262570664703827836841。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドのDCM溶液に、-5°Cで、NBSを2回に分けて添加し、反応物を添加の間に5分間撹拌した。反応物を5°Cで1時間維持し、その時点までにTLC分析は完全な変換を示した。反応物を水で反応停止させ、DCMで抽出した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドを黄色泡状物として得て、それを静置によりゆっくり結晶化させた:LCMS4760tR114125min。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドの製造火炎乾燥フラスコに5-クロロ-2-フルオロ-3-ピバルアミド安息香酸メチルおよび4-メチル-2-メチルチオピリジンのTHF溶液を仕込んだ。溶液を0°Cに冷却し、THF中LiHMDSをゆっくり添加した。反応混合物を0°Cで1時間、rtで18時間撹拌した。反応混合物をHCl水溶液で反応停止させ、rtで1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を連続的に水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をEtOAc/ヘキサン勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドを黄色固体として得た:LCMS:3962tR120min。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミドの製造:撹拌中のN-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドのDCM懸濁液に、-5°CでNBSを2回に分けて添加し、各添加の間に反応物を15分間撹拌した。反応混合物を2時間、rtで撹拌した。反応物を水で反応停止させ、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルアセチル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミドを黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した:LCMS4762tR115min。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:この物質を、出発物質IIIから、出発物質XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS3841tR097minブロードピーク;互変異性混合物から1HNMRδppm106190263311609669722727759775837。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:この物質を、N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、出発物質XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:LCMS46204640tR097min1HNMRδppm106188249302316614663729735770786861。出発物質2-ブロモ-2--1-エタノンの製造:工程12--1-エタノンの製造:2-クロロ-4-メチルピリミジンおよび2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸メチルのTHF溶液に、0°Cで、THF中LiHMDSをゆっくり添加した。暗色反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、その時点で10MHCl水溶液の添加により反応停止させ、rtで一夜撹拌した。得られた沈殿を吸引濾過により除去した。回収した濾液を濃縮し、得られた残渣をEtOHで摩砕して、2--1-エタノンを黄褐色固体として得た:LCMS2959tR098min1HNMRδppm631701742809822851。工程2:2-ブロモ-2--1-エタノンの製造:2--1-エタノンのDCM溶液に、-10°Cで、NBSを3回に分けて添加し、各添加の間に反応物を5分間撹拌した。反応物を-10°Cで30分間撹拌した。反応物をDCMおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、272mgの褐色油状物を得た。粗製の物質をEtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2-ブロモ-2--1-エタノンを得た:LCMS3759tR086min;互変異性混合物について1HNMRδppm620742749762771775812817821829868875。出発物質N-アセチル-2-クロロフェニルメタンスルホンアミドの製造:工程11--2-ピリミジン-4-イルエタノンの製造:この物質を、中間体IVから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS3599tR064081min1HNMRδppm306578692734747777847。工程2N-アセチル-2-クロロフェニルメタンスルホンアミドの製造:この物質を、製造した中間体XI、工程2に準ずる方法に従い:LCMS4399tR081min互変異性混合物として1HNMRδppmケト307608699745749774787875エノール306692723726739745759777866。出発物質N-アセチル-2-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1:N-アセチルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:この物質を、中間体Vから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS3880tR101min1HNMRδppm105176196292324442578692695734738739742774782786847863。工程2N-アセチル-2-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド:この物質を、N-アセチルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:LCMS4399tR081min1HNMRδppm099115178195303321608695742747774875互変異性混合物として1HNMRδppm098111177197299328689715724735742759779789866。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロフェニルピバルアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドの製造:この物質を、中間体VIから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS3780tR101min1HNMRδppm136261568662724742819834849。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロフェニルピバルアミドの製造この物質を、N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドから、中間体XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:LCMS4579tR102112min互変異性混合物として1HNMRδppm137254264606712724744814848856857865。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルピバルアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドの製造:この物質を、中間体VIIから、出発物質XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS412tR123min。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルピバルアミドの製造:この物質を、N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルピバルアミドから、出発物質XI、工程2に準ずる方法に従い製造した:LCMS492tR116128min。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:この物質を、中間体IXから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS434tR114min。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:この物質を、N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、出発物質XI、工程2に準ずる方法に従い製造した;LCMS514tR109120min。出発物質N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルメタンスルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルメタンスルホンアミドの製造:この物質を、中間体VIIIから、中間体XI、工程1に準ずる方法に従い製造した:LCMS406tR103min。工程2N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルメタンスルホンアミドの製造:この物質を、N-ピリミジン-4-イルアセチルフェニルメタンスルホンアミドから、中間体XI、工程2に準ずる方法に従い製造した;LCMS486tR098109min。出発物質3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロアニリンの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニル-ピバルアミドのDMA溶液に、Ar下、rtで22-ジメチルプロパンチオアミドを添加した。反応混合物をrtで1時間撹拌し、80°Cに加熱し、3時間維持した。LCMSにより反応が完了したと判断された。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc:ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドを白色泡状物として得た:LCMS4931tR142min。工程23-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロアニリンの製造:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドのEtOH溶液を60MHCl水溶液で処理した。反応混合物を油浴で80°Cで18時間加熱し、rtに冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に中和した。相を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。有機部分を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc:ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロアニリンを白色泡状物として得た:LCMS4091tR117min。出発物質3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロアニリンの製造:工程1:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニル-ピバルアミドの製造:この物質を、中間体XIIから、中間体XXI、工程1の方法に従い製造した:LCMS4930tR139min1HNMRδppm135138257266752759766774833840848857。工程23-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロアニリンの製造:表題化物を、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニル-ピバルアミドから、中間体XX、工程2の方法に従い製造した:LCMS4090tR126min。出発物質N-チアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドの製造工程12-tert-ブチル-5--4-チアゾール:所望の物質を、出発物質XIVから、出発物質XXI、工程1に使用した方法に従い製造した:LCMS3930tR113min1HNMRδppm151701733752778797803824848。工程23-チアゾール-4-イル-2-フルオロアニリンの製造:2-tert-ブチル-5--4-チアゾールをHOAcに溶解し、鉄を添加した。反応混合物をrtで24時間撹拌した。LCMSは、少量の出発物質がまだ存在することを示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcに分配し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させた。粗製の物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題中間体を得た:LCMS3630tR103min。工程3N-チアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドの製造:表題中間体を、3-チアゾール-4-イル-2-フルオロアニリンから、の製造に使用したスルホニル化法に従い出発物質IV、工程3、溶媒としてピリジンを使用して製造した:LCMS4411tR104min。出発物質N-チアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパンスルホンアミドの製造:所望の化物を、3-チアゾール-4-イル-2-フルオロアニリン中間体IV、工程3の方法に従い塩化1-プロパンスルホニルでスルホニル化し、溶媒としてピリジンを使用して製造した。LCMS4690tR111min。出発物質N-チアゾール-4-イル-2-クロロフェニルメタンスルホンアミドの製造:所望の化物を、中間体XVから、中間体XXI、工程1に使用した方法に従い製造した:1HNMRδppm151308666694728745782834。出発物質N-チアゾール-4-イル-2-クロロフェニルプロパンスルホンアミドの製造:所望の化物を、中間体XVIから、出発物質XXI、工程1に使用した方法に従い製造した:LCMS4852tR12min1HNMRδppm106151189309318664692719730743783833。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題化物を、中間体XIXから、中間体XXIに使用した方法に従い製造した。LCMS531tR130min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルメタンスルホンアミドの製造:表題化物を、中間体XXから、出発物質XXIに使用した方法に従い製造した。LCMS503505tR122min。出発物質2-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロアニリンの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドのEtOH溶液に、rtでチオウレアを添加した。反応混合物を15分間、rtで撹拌し、油浴で75°Cに加熱し、30分間維持した。LCMSは完全な変換を示し、反応物をrtに冷却した。反応物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン-EtOAc溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドを薄黄色固体として得た:LCMS4522tR088min。工程2N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:臭化銅のACNを含むオーブン乾燥丸底フラスコに、窒素下、0°Cで、亜硝酸tert-ブチルを10分間かけて添加した。この冷反応混合物にN--ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドのACN懸濁液を10分間かけて添加した。反応混合物を65°Cで2時間加熱した。一定量のLCMS完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。相を分配し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドを褐色泡状物として得た:LCMS5171tR129min。工程3N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミド、シクロプロピルボロン酸ピナコールエステル、リン酸カリウムのトルエンおよび水中の混合物を窒素で通気した。Pd2およびトリシクロヘキシルホスフィンを添加し、反応混合物を反応管に密閉し、油浴で100°Cで18時間加熱した。LCMSは10~20変換を示した。さらにシクロプロピルボロン酸を入れ、反応物をさらに18時間、100°Cに維持した。一定量のLCMSは90変換を示した。反応混合物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン-EtOAc溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドを明褐色油状物として得た:LCMS4772tR124min。工程42-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロアニリンの製造:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドのエタノール溶液を硫酸水溶液で処理した。得られた反応混合物を油浴で90°Cで8時間加熱した。一定量のLCMSは95変換を示した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液の二相溶液に注意深く添加した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロアニリンを橙色泡状物として得た:LCMS3931tR108min。5-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロアニリンの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミド:N-ピリミジン-4-イルアセチル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミドおよびチオウレアのEtOH中の混合物を90°Cで45分間加熱し、rtに冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘプタン溶出勾配で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色固体として得た:LCMS4522tR089min。工程2N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミド:臭化銅のACN溶液に、0°Cで、亜硝酸t-ブチルを添加した。この反応混合物にN-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミドのACN中のスラリーを10分間かけて添加した。反応物を65°Cで2時間加熱し、LCMSは一部のみの変化を示した。さらにACNおよび亜硝酸t-ブチルを連続的に添加し、反応混合物を65°Cでさらに25時間撹拌した。反応混合物をrtに冷却し、濃縮し、得られた残渣をEtOAc-ヘプタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を明黄色固体として得た:LCMS5170tR128min。工程3N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルピバルアミド:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニルピバルアミド、シクロプロピルボロン酸およびリン酸カリウムのトルエンおよび水中の混合物をArで通気した。Pd2およびトリシクロヘキシルホスフィンを添加し、Arで通気した。反応物を100°Cで一夜加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび水に分配し、層を分離した。有機部分を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をヘプタン-EtOAcで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た:LCMS4771tR124min。工程45-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロアニリンの製造:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルピバルアミドのEtOH溶液をH2SO4水溶液で処理し、反応混合物を8時間加熱還流した。反応混合物をrtに冷却し、濃縮し、得られた残渣を氷水に溶解し、固体NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製の5-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロアニリンを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS3932tR110min1HNMRδppm110120120124230243252390671679689831。出発物質N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド:表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程1の方法に従い製造した:LCMS44014811tR072min1HNMRδppm099186246302568638713722729742815851。工程2N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド:表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程2の方法に従い製造した:LCMS5031tR111min。工程3N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド:表題中間体を、中間体XIIIから、中間体XXIX、工程3の方法に従い製造した:LCMS4652tR105min。工程4N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド:N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドのDCM溶液に、rtで70mCPBAを添加し、反応物をrtで一夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、相を分離した。水相をpH5に酸性化し、DCMで抽出した。合わせた有機部分を乾燥させ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドを得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS4972tR085min。出発物質N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、中間体XVIIから、中間体XXIX、工程1の方法に従い製造した:LCMS4342tR078min1HNMRδppm135251528628712716739814858。工程2N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程2の方法に従い製造した:LCMS4991tR123min1HNMRδppm136255642715741812830861。工程3N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程3の方法に従い製造した:LCMS4591tR110min1HNMRδppm113131135230245252641713739814823857。工程42-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルアニリンの製造:表題中間体を、上記物質から、中間体XXIX、工程4の方法に従い製造した:LCMS3751tR061min1HNMRδppm113130238249255262293648674683690718824。工程5N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題中間体を、2-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルアニリンから、中間体IV、工程4に準ずる方法で、塩化1-プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS4812tR107min。工程6N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題中間体を、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4に準ずる方法で製造した:LCMS5132tR087min。出発物質N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルメタンスルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルメタンスルホンアミド:表題中間体を、2-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルアニリンから、中間体IV、工程4に準ずる方法で、塩化メタンスルホニルを使用して製造した:LCMS4031tR119min1HNMRδppm114124133232242254319332437645669675723819。工程2N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルメタンスルホンアミド:表題中間体を、上記物質から、中間体XXXI、工程4の方法に従い製造した:LCMS4852tR074min1HNMRδppm114135232247310325694697722730746783863。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXIX、工程1の方法を使用して製造した:LCMS468tR092min。工程2N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、上記N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルピバルアミドから、中間体XXIX、工程2の方法を使用して製造した:LCMS533535tR134min。工程3N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、上記N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-25-ジクロロフェニルピバルアミドから、中間体XXIX、工程3の方法を使用して製造した:LCMS493tR128min。工程425-ジクロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルアニリンの製造:表題中間体を、上記N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルピバルアミドから、中間体XXIX、工程4の方法を使用して製造した:LCMS409tR113min。工程5N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題中間体を、上記25-ジクロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルアニリン中間体IV、工程3に準ずる方法で、塩化1-プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS515tR117min。工程6N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題中間体を、上記N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4に準ずる方法で製造した:LCMS547tR096min。出発物質2-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロアニリンの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドの製造:N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロ-5-フルオロフェニルピバルアミドの13-ジメチル-3456-テトラヒドロ-2-ピリミジノン溶液に、rtでシクロプロパンカルボキサミドを添加した。反応混合物を予熱した135°C油浴に40分間入れ、rtに冷却し、EtOAcおよび水に分配した。水相をEtOAcで抽出し、有機層を合わせた。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘプタン-EtOAc溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドを得た:LCMS4612tR117min。工程22-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロアニリンの製造:N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドのエタノール溶液を硫酸水溶液で処理した。得られた反応混合物を油浴で90°Cで7時間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液の二相溶液に注意深く添加した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロアニリンを橙色泡状物として得て、それは5~10N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-5-フルオロフェニルピバルアミドを含んだ:LCMS3771tR095min。出発物質5-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロアニリンの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルピバルアミドの製造:N-ピリミジン-4-イルアセチル-5-クロロ-2-フルオロフェニル-ピバルアミド、シクロプロパンカルボキサミドおよびDMPUの混合物を、予熱した油浴で135°Cで70分間加熱した。反応物をrtに冷却し、水およびEtOAcに分配し、層を分離した。有機層を連続的に飽和NaHCO3水溶液、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をEtOAc-ヘプタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルピバルアミドを泡状物として得た:LCMS4612tR114min。工程25-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロアニリンの製造:N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルピバルアミドおよびH2SO4のEtOH溶液を一夜還流し、rtに冷却し、濃縮した。得られた残渣を氷水で希釈し、過剰の固体NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の物質をEtOAc-ヘプタンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロアニリンを黄色固体として得た:LCMS3771tR098min。出発物質N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題中間体を、N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXXV、工程1の方法を使用して製造した:LCMS4492tR095min1HNMRδppm102115132187211217226309654718723734741768852。工程2N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:表題中間体を、N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4の方法を使用して製造して、スルホキシドと所望のスルホンの混合物を得た:LCMS4652tR072minLCMS4812tR080min。出発物質N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルピバルアミドの製造:表題中間体を、N-ピリミジン-4-イルアセチル-2-クロロフェニルピバルアミドから、中間体XXXV、工程1の方法に従い製造した:LCMS4433tR107min1HNMRδppm116123124131135194217225710716720734812845850。工程22-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルアニリン:表題中間体を、上記物質から、中間体XXXV、工程2の方法に従い製造した:LCMS3591tR089min1HNMRδppm113122123130205214226414673688706712842。工程3N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミド:表題中間体を、上記物質から、中間体IV、工程3の方法に従い、塩化1-プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS4651tR097min1HNMRδppm104114132180192195214226304316713722728736776848。工程4N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミド:表題中間体を、上記N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4の方法を使用して製造した:LCMS4971tR081min。出発物質N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:工程1N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルピバルアミドの製造:本化合物を、N-ピリミジン-4-イルアセチル-25-ジクロロフェニルピバルアミドから、中間体XXXV、工程1の方法に従い製造した:LCMS477tR120min。工程225-ジクロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルアニリンの製造:本化合物を、上記N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルピバルアミドから、中間体XXXV、工程2の方法に従い製造した:LCMS393tR102min。工程3N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:本化合物を、25-ジクロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルアニリンから、中間体IV、工程4に準ずる方法で、塩化1-プロパンスルホニルを使用して製造した:LCMS499tR107min。工程4N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造:本化合物を、上記N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イルフェニルプロパン-1-スルホンアミドから、中間体XXXI、工程4の方法を使用して製造した:LCMS531tR089min。実施例11-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルの製造3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロアニリン、ピリジンおよび塩化メタンスルホニルの混合物を18時間、rtで撹拌し、濃縮し、得られた残渣をDMEおよび飽和Na2CO3水溶液の混合物に懸濁した。二相反応混合物を65°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、N--ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを褐色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS4870tR120min。N--ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを、窒素下、DCMに溶解した。混合物を氷/水浴で0°Cに冷却し、60mCPBAを添加した。得られた反応混合物を20分間、0°Cで撹拌し、rtに温め、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。水相をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを粘性黄色油状物として得て、それを静置により結晶化させた:LCMS5191tR094min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルメタンスルホンアミドおよび1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのNMP溶液を15分間、rtで撹拌し、120°Cで15分間加熱した。反応混合物をrtに冷却し、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、1-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを黄色油状物として得た:LCMS6133tR099min。1-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを含む丸底フラスコに、TFA:DCM1:1溶液を添加した。得られた反応物を10分間、rtで撹拌し、濃縮し、THFおよび飽和NaHCO3水溶液の混合物に懸濁した。この二相溶液にクロロギ酸メチルをTHF中01M溶液として添加した。二相反応混合物を15分間、rtで急速に撹拌した。有機層のLCMSはほとんど変換を示さなかった。さらにクロロギ酸メチルを添加し、反応混合物をさらに15分間急速に撹拌した。反応物の一定量のLCMSは完全な変換を示した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、逆相分取HPLCで精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、1-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルをTFA塩として得た:LCMS5711tR086min。実施例2N-チアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロアニリンのピリジン溶液に、塩化1-プロパンスルホニルを添加した。反応混合物を18時間、rtで撹拌した。一定量のLCMSは反応が不完全であることを示した。さらに塩化1-プロパンスルホニルを添加した。反応混合物をさらに72時間、rt撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。水相を1NHCl水溶液でpH6に調節し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のN-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドを褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS5151tR130min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドをDCMに溶解し、溶液を氷水浴で0°Cに冷却した。冷却した反応物にmCPBAを添加し、得られた反応混合物を20分間、0°Cで撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させた。水相をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドを粘性黄色残渣として得て、それは静置により結晶化した:LCMS5470tR099min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドのDCMおよびEtOH溶液に、ナトリウムボロハイドライドを添加した。得られた反応混合物を、窒素下環境温度で18時間撹拌した。さらにナトリウムボロハイドライドを添加し、反応混合物をさらに18時間撹拌した。反応物を水で反応停止させ、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、逆相分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結および凍結乾燥させて、N-チアゾール-4-イル-2-クロロ-5-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドをTFA塩として得た。LCMS4691tR108min。実施例31-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルの製造:2-クロロ-3--ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロアニリンの乾燥ピリジン溶液を塩化メタンスルホニルでrtで処理し、反応物を3時間撹拌した。一定量のLCMSはスルホンアミドとスルホンイミドの混合物として90変換を示した。反応物をさらに2時間撹拌し、濃縮し、得られた残渣をDMEおよび飽和Na2CO3水溶液に分配した。二相反応混合物を60°Cで1時間加熱した。LCMSは所望のスルホンアミドへの完全な変換を示した。反応物をrtに冷却し、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、EtOAc-ヘプタン溶出勾配を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを明褐色結晶性固体として得た:LCMS4711tR103min1HNMRδppm115134233243247311647698705759831。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルメタンスルホンアミドのDCM溶液を、窒素雰囲気下、60mCPBAで処理した。得られた反応混合物をrtで2時間撹拌した。LCMSは完全な変換を示し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニル-メタンスルホンアミドを粘性黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS5032tR081min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-5-フルオロフェニルメタン-スルホンアミドおよび1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのNMP溶液を120°Cで10分間、マイクロ波リアクターで商社した。LCMSは完全な変換を示し、反応物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した:LCMS5974tR088min。1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノ-プロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを、TFAのDCM溶液でrtで10分間処理し、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を二相混合物を形成するTHFおよび飽和NaHCO3水溶液に溶解した。クロロギ酸メチルを添加し、得られた反応混合物を15分間、rtで急速に撹拌した。LCMSは完全な変換を示し、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色残渣を得て、それを分取逆相HPLCで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルをTFA塩として得た:LCMS5552tR074min1HNMRδ115127120250264313322346361369389412641719762821。実施例41-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルの製造5-クロロ-3-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロアニリンおよび無水ピリジンのDCM溶液を塩化メタンスルホニルで処理し、得られた反応混合物をrtで21時間撹拌した。LCMSはスルホンアミドおよび少量のスルホンイミドへの完全な変換を示した。水で反応停止させ、濃縮した。得られた粗製の残渣をDMEおよび飽和Na2CO3水溶液に懸濁させ、得られた混合物を60°Cで2時間、激しく撹拌しながら加熱した。LCMSはスルホンアミドへの完全な変換を示した。反応物をrtに冷却し、得られた分配し、層を分離した。有機層を回収し、残った懸濁液を濾過し、回収した固体をMeOHで洗浄した。濾液をDME層と合わせ、濃縮した。得られた残渣をEtOAcおよび01Nリン酸ナトリウム緩衝液に分配し、層を分離した。有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS4711tR106min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドのDCM溶液を70mCPBAで、rtで15分間処理した。反応混合物を01Nリン酸ナトリウム緩衝液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS4871tR077min。N-ピリミジン-4-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドおよび1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのNMP溶液を、100°Cで2時間処理した。反応混合物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、01Nリン酸ナトリウム緩衝液で洗浄した。EtOAc抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した:LCMS5974tR091min。1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのMeOH溶液を濃HClでrtで3時間、60°Cで1時間で処理し、rtに冷却し、濃縮乾固した。得られた褐色残渣をTHFおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。二相反応混合物をクロロギ酸メチルで処理し、5分間、rtで撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた粗製の残渣を逆相分取HPLCで精製した。純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、1-フェニル-2-シクロプロピルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルをTFA塩として得た:LCMS5551tR080min1HNMRδppm117120128128146247265311319337360364376395660678741753768780826836。実施例51-フェニル-2-シクロプロピルオキサゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルの製造5-クロロ-3-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロアニリンおよび無水ピリジンのDCM溶液を塩化メタンスルホニルで処理し、得られた反応物をrtで一夜撹拌した。LCMSはスルホンアミドおよび少量のスルホンイミドへの完全な変換を示した。水で反応停止させ、濃縮した。粗製の残渣をDMEおよび飽和Na2CO3水溶液に分配し、60°Cで2時間加熱した。反応物をrtに冷却し、得られた分配し層を分離した。有機層を回収し、残った懸濁液を濾過し、回収した固体をMeOHで洗浄した。濾液をDME層と合わせ、濃縮した。得られた残渣をEtOAcおよび01Nリン酸ナトリウム緩衝液に分配した。EtOAc抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタン-スルホンアミドを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS:4550tR094min。N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタン-スルホンアミドのDCM溶液を70mCPBAでrtで10分間処理した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をEtOAcおよび01Nリン酸ナトリウム緩衝液に分配した。層を分離し、有機部分を01N水性リン酸ナトリウム緩衝液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドを黄色残渣として得て、それをさらに精製せずに使用した:LCMS4711tR072min。N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルメタンスルホンアミドおよび1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのNMPを100°Cで2時間加熱した。反応物をrtに冷却し、EtOAcで希釈し、01N水性リン酸ナトリウム緩衝液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1-フェニル-2-シクロプロピルオキサゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルを黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した:LCMS5814tR084min。1-フェニル-2-シクロプロピルオキサゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルのMeOH溶液を濃HClで室温で3時間、60°Cで1時間処理した。反応混合物をrtに冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をTHFおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。二相反応混合物をクロロギ酸メチルで10分間、rtで激しく撹拌しながら処理した。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を分取逆相HPLCで精製し、純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、1-フェニル-2-シクロプロピルオキサゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルをTFA塩として得た:LCMS5391tR072min1HNMRδppm083110122141230248292308313317333358364379702725745757767782842855。実施例6N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドおよびメチルアミンを90°Cで4時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣DMSOに溶解し、逆相分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションを回収し、凍結乾燥させて、N-ピリミジン-4-イルオキサゾール-4-イル-2-フルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドをTFA塩として得た:LCMS4322tR068min1HNMRδppm100123141175193232250262306325707729745770841。実施例71-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルの製造N-チアゾール-4-イル-2-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミド、DIEA、Na2CO3および1-アミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルをNMP中で混合した。反応混合物を90°Cで3日間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。1NHClで水をpH5に調節し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の1-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチル6233tR105minを黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-tert-ブチルをHClに溶解し、rtで1時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、-N-ピリミジン-4-イル-2-tert-ブチルチアゾール-4-イル-2-クロロフェニルプロパン-1-スルホンアミドを黄色固体5232tR077minとして得た。この物質をTHFおよび飽和NaHCO3水溶液に溶解し、混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸メチルを添加した。反応物を室温に温め、一夜撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、水層を1MHClでpH5にし、さらに2回EtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した。純粋生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、所望の1-フェニルチアゾール-5-イルピリミジン-2-イルアミノプロパン-2-イルカルバミン酸-メチルをTFA塩として得た:LCMS5812tR091min1HNMRδppm100119153177193306340346376400641738749785819。次の表Iは、適当な出発物質を使用して、上記実施例1~7に記載の方法により製造した化合物を提供する。表IIに記載する化合物は、適当な出発物質を使用して、上記方法により製造できる。薬理学的データ本発明の化合物の有用性は、次のアッセイの1個以上で観察されるデータにより支持される。Raf/Mek増幅発光近接均質アッセイ緩衝液アッセイ緩衝液:50mMTris、pH75、15mMMgCl2、001ウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトール停止緩衝液:60mMエチレンジアミン四酢酸、001Tween20ビーズ緩衝液:50mMTris、pH75、001Tween20材料b-Raf、活性ビオチニル化Mek、キナーゼ死滅AlphaScreen検出キット抗ホスホ-MEK1/2384ウェルアッセイプレートプレート、781207アッセイ条件b-Raf約4pMc-Raf約4nMビオチニル化Mek、キナーゼ死滅約10nMATP10μM化合物とのプレインキュベーション時間60分間、室温反応時間1時間または3時間、室温アッセイプロトコールRafおよびキナーゼ死滅ビオチニル化Mekを、アッセイ緩衝液中、最終濃度の2倍で合わせ、100DMSOで希釈した05μlの40倍rafキナーゼ阻害剤試験化合物を含むアッセイプレートに10μl/ウェルで分配した。プレートを、60分間、室温でインキュベートした。Rafキナーゼ活性反応を、アッセイ緩衝液で希釈した2倍のATPを10μL/ウェルで添加することにより開始させた。3時間または1時間後、反応を10μLの停止試薬添加により停止させた。リン酸化生成物をウサギ抗p-MEK抗体およびAlphaScreenIgG検出キットを使用して、30μL/ウェルのビーズ緩衝液中抗体混合物および検出ビーズの添加により測定した。添加は、ビーズを光から保護するために暗条件下で行った。蓋をプレートの上に置き、1時間、室温でインキュベートし、発光をPerkinElmerEnvision装置で読んだ。各化合物の50阻害濃度を、XLFitデータ解析ソフトウェアを使用して非線形回帰で計算した。Raf/Mek増幅発光近接均質アッセイにおける本発明の化合物の各変異b-RafIC50データを次の表IIIに示す:ここに記載する実施例および態様は説明の目的のためだけであり、それに照らした種々の改変および変更が当業者に示唆され、本出願の精神および範囲および添付する特許請求の範囲にそれらが含まれることが理解されるべきである。ここに引用するすべての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用により本明細書に包含させる。