"式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはフェニルC1~C6アルキルであり、フェニルC1~C6アルキルのフェニルおよびC1~C6アルキル部分は、置換されていてもよく、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルまたは置換されていてもよい4~6員ヘテロ環を形成しており、Eは、CH、CF、CCl、またはNであり、Xは、-O-C=O-、-NH-C=O-、-NH-SO2-、-NH-C=N-CN-、-NH-T-、またはトリアゾールであり、Lは、存在しないか、-CH2p-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-O-CH2q-、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-NH-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q、-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-、-NH-CH2p-T-、-O-CH2p-T-、-CH2p-Y-C=O-CH2q-、または-CH2p-Y-CH2q-であり、Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、Yは、置換されていてもよい4~6員ヘテロ環であり、pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、Aは、であり、R3は、水素、C1~C3アルキル、またはOHであり、但し、式Iは、2-1-2-アミノチアゾール-4-イル-2-2S,3R-2-3-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチルウレイドメチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチリデンアミノオキシ-2-メチルプロパン酸を包含しない]。式IAの化合物[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはフェニルC1~C6アルキルであり、フェニルC1~C6アルキルのフェニルおよびC1~C6アルキル部分は、置換されていてもよく、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルまたは置換されていてもよい4~6員ヘテロ環を形成しており、Eは、CH、CF、CCl、またはNであり、Xは、-O-C=O-、-NH-C=O-、-NH-SO2-、-NH-C=N-CN-、-NH-T-、またはトリアゾールであり、Lは、存在しないか、-CH2p-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-O-CH2q-、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-NH-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q、-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-、-NH-CH2p-T-、-O-CH2p-T-、-CH2p-Y-C=O-CH2q-、または-CH2p-Y-CH2q-であり、Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、Yは、置換されていてもよい4~6員ヘテロ環であり、pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、Aは、であり、R3は、水素、C1~C3アルキル、またはOHである]。EがCHである、請求項1または2に記載の化合物。Aがであり、R3がOHである、請求項1、2または3に記載の化合物。Xが-NH-C=O-である、請求項1、2、3または4に記載の化合物。Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、pは0であり、qは1である、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキルを形成している、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。R1およびR2が、それぞれメチルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。Xが-O-C=O-である、請求項1、2、3、4、または6から8のいずれかに記載の化合物。Lが、存在しないか、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、または-CH2p-T-CH2qであり、Tは、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、またはピリミジンである、請求項1から5および7から9のいずれかに記載の化合物。Lが、存在しないか、-CH2r-T-CH2s、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、または-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-である、請求項1から5および7から9のいずれかに記載の化合物。式の化合物または薬学的に許容できるその塩。式の化合物または薬学的に許容できるその塩。式の化合物または薬学的に許容できるその塩。少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と混合された請求項1から14のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1から14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療する方法。細菌感染症のための医薬の製造における、請求項1から14のいずれかに記載の化合物の使用。選択されたモノバクタムが、25年以上前に発見されたという事実にもかかわらず、増え続ける耐性生物に対処するために、新たな抗生物質が依然として求められ続けている。本発明に限定はしないが、本発明のモノバクタムは、シデロフォア-モノバクタムコンジュゲートの使用によって、細菌における鉄の摂取機構を巧みに利用すると考えられている。背景の情報については、M.J.Millerら、BioMetals2009、221、61~75を参照されたい。本発明がいずれかの仮説に束縛または制限されるものではないが、モノバクタムを含めたβ-ラクタム系抗生物質の作用機序は、当業者に一般に知られており、1種または複数のペニシリン結合タンパク質PBPの阻害を伴う。PBPは、細菌細胞壁の主要な構成要素であるペプチドグリカンの合成に関与している。新たなクラスのモノバクタムが発見された。それらの化合物または薬学的に許容できるその塩は、以下の式Iによって表される[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはフェニルC1~C6アルキルであり、フェニルC1~C6アルキルのフェニルおよびC1~C6アルキル部分は、置換されていてもよく、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルまたは置換されていてもよい4~6員ヘテロ環を形成しており、Eは、CH、CF、CCl、またはNであり、Xは、-O-C=O-、-NH-C=O-、-NH-SO2-、-NH-C=N-CN-、-NH-T-、またはトリアゾールであり、Lは、存在しないか、-CH2p-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-O-CH2q-、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-NH-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q、-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-、-NH-CH2p-T-、-O-CH2p-T-、-CH2p-Y-C=O-CH2q-、または-CH2p-Y-CH2q-であり、Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、Yは、置換されていてもよい4~6員ヘテロ環であり、pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、Aは、であり、R3は、水素、C1~C3アルキル、またはOHであり、但し、式Iは、2-1-2-アミノチアゾール-4-イル-2-2S,3R-2-3-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチルウレイドメチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチリデンアミノオキシ-2-メチルプロパン酸を包含しない]。別の態様では、本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、患者において、細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者において、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含めるを包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumaniiが挙げられる。別の態様では、本発明は、患者において、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を含めたグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumaniiが挙げられる。別の態様では、本発明は、細菌感染症を治療する医薬を製造するための式Iの化合物の使用を提供する。別の態様では、本発明は、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含めるを包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する医薬を製造するための式Iの化合物の使用を提供する。別の態様では、本発明は、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する医薬を製造するための式Iの化合物の使用を提供する。この文書内の見出しは、閲覧者による調査を容易にするために利用されるものにすぎない。こうした見出しは、本発明または特許請求の範囲を限定するとは決して解釈すべきでない。一態様では、本発明は、式IAの化合物を提供する[式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよいC1~C6アルキル、またはフェニルC1~C6アルキルであり、フェニルC1~C6アルキルのフェニルおよびC1~C6アルキル部分は、置換されていてもよく、またはR1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルまたは置換されていてもよい4~6員ヘテロ環を形成しており、Eは、CH、CF、CCl、またはNであり、Xは、-O-C=O-、-NH-C=O-、-NH-SO2-、-NH-C=N-CN-、-NH-T-、またはトリアゾールであり、Lは、存在しないか、-CH2p-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-O-CH2q-、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-NH-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q、-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-、-NH-CH2p-T-、-O-CH2p-T-、-CH2p-Y-C=O-CH2q-、または-CH2p-Y-CH2q-であり、Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、Yは、置換されていてもよい4~6員ヘテロ環であり、pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、Aは、であり、R3は、水素、C1~C3アルキル、またはOHである]。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xが-O-C=O-であり、Lが、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、または-CH2p-T-CH2qであり、ここでTは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-O-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-C=O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-O-C=O-であり、Lが-CHCH3-NH-C=O-CH2q-であり、qおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-O-C=O-であり、Lが-CH2p-T-CH2qであり、ここでTは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xがトリアゾールであり、Lが存在しないかまたは-CH2p-O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xがトリアゾールであり、Lが存在せず、Aが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xがトリアゾールであり、Lが-CH2p-O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xが-NH-SO2-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-または-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-であり、ここでTはフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-SO2-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-SO2-であり、Lが-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-であり、ここでTはフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xが-NH-T-であり、Lが-CH2p-C=O-NH-CH2q-であり、Tがピリジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-T-であり、Lが-CH2p-C=O-NH-CH2q-であり、Tがピリジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xが-NH-C=N-CN-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=N-CN-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが、存在しないか、-CH2p-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-O-CH2q、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、--CH2p-T-CH2q、-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-、-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-、-NH-CH2p-T-、-O-CH2p-T-、-CH2p-Y-C=O-CH2q-、または-CH2p-Y-CH2q-であり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、p、q、Y、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが存在せず、Aが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-であり、Aが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1が水素であり、R2がイソブチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-O-CH2qであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-C=O-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-C=O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CHCH3-NH-C=O-CH2q-であり、qおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-であり、qおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-CH2qであり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-であり、Tがフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-であり、Tがフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-であり、Tがフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-NH-CH2p-T-であり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、pおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-O-CH2p-T-であり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、pおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-Y-C=O-CH2q-であり、Yがアゼチジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、それぞれメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-Y-CH2q-であり、Yがアゼチジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCClまたはNであり、R1およびR2が、独立にC1~C6アルキルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCClまたはNであり、R1が水素またはメチルであり、R2がメチルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1が水素であり、R2がフェニルC1~C6アルキルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1が水素であり、R2がベンジルであり、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルを形成しており、Xが-O-C=O-であり、Lが、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、または-CH2p-T-CH2qであり、ここでTは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-O-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-C=O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-O-C=O-であり、Lが-CHCH3-NH-C=O-CH2q-であり、qおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-O-C=O-であり、Lが-CH2p-T-CH2qであり、ここでTは、イソオキサゾール、チアゾール、またはピリミジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルを形成しており、Xがトリアゾールであり、Lが、存在しないかまたは-CH2p-O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xがトリアゾールであり、Lが存在せず、Aが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xがトリアゾールであり、Lが-CH2p-O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルを形成しており、Xが-NH-SO2-であり、Lが、-CH2p-NH-CH2q-、または-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-であり、ここでTはフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-SO2-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-SO2-であり、Lが-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-であり、ここでTはフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルを形成しており、Xが-NH-T-であり、Lが-CH2p-C=O-NH-CH2q-であり、Tがピリジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-T-であり、Lが-CH2p-C=O-NH-CH2q-であり、Tがピリジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルを形成しており、Xが-NH-C=N-CN-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=N-CN-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよいC3~C6シクロアルキルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが、存在しないか、-CH2p-、-CH2p-NH-CH2q-、-CH2p-O-CH2q、-CH2p-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-CH2q-、-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-、--CH2p-T-CH2q、-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-、-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-、-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-、-NH-CH2p-T-、-O-CH2p-T-、-CH2p-Y-C=O-CH2q-、または-CH2p-Y-CH2q-であり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、チアゾール、またはフェニルであり、p、q、Y、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが存在せず、Aが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-であり、Aが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-O-CH2qであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-C=O-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-C=O-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CHCH3-NH-C=O-CH2q-であり、qおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CHCH3-NH-C=O-NH-CH2q-であり、qおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが--CH2p-T-CH2qであり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-C=O-NH-CH2q-であり、Tがフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-CH2q-NH-C=O-であり、Tがフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-T-SO2-NH-CH2q-であり、Tがフェニルであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-NH-CH2p-T-であり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、pおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-O-CH2p-T-であり、Tが、イソオキサゾール、オキサゾール、ピリミジン、またはチアゾールであり、pおよびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-Y-C=O-CH2q-であり、Yがアゼチジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-Y-CH2q-であり、Yがアゼチジンであり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい4~6員ヘテロ環を形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、EがCHであり、R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、テトラヒドロピランを形成しており、Xが-NH-C=O-であり、Lが-CH2p-NH-CH2q-であり、p、q、およびAが、式IAにおいて定義したとおりであり、R3が水素またはOHである、式IAの化合物を提供する。別の態様では、本発明は、化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。式Iおよび式IAの化合物は、特にグラム陰性生物に対して、抗菌活性を示す。これら化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療に使用することができる。化合物は、家畜および伴侶動物における感染症の治療などの、獣医学的用途にも使用することができる。式Iおよび式IAの化合物は、様々な感染症、特に、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含める、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、ならびに中枢神経系感染症を含めたグラム陰性感染症ならびにそのような感染症に起因する状態の治療に有用である。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumaniiが挙げられる。本発明の方法において有用な好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、および30である。投与を平易にするために、化合物は典型的には、少なくとも1種の添加剤と混合され、医薬品剤形に製剤される。そのような剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、注射用の液剤/懸濁剤、吸入用のエアロゾル剤、および経口摂取用の液剤/懸濁剤が挙げられる。別の態様では、本発明は、式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩と、少なくとも1種の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、患者において細菌感染症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、患者において、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含めるを包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumanniが挙げられる。本発明の方法において有用な好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、および30である。別の態様では、本発明は、患者において、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を含めたグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumaniiが挙げられる。本発明の方法において有用な好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、および30である。別の態様では、本発明は、細菌感染症を治療する医薬を製造するための式IAの化合物の使用を提供する。細菌感染症を治療する医薬の製造において有用な好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、および30である。別の態様では、本発明は、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含めるを包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する医薬を製造するための式IAの化合物の使用を提供する。グラム陰性細菌感染症を治療する医薬の製造において有用な好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、および30である。別の態様では、本発明は、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する医薬を製造するための式IAの化合物の使用を提供する。グラム陰性細菌感染症を治療する医薬の製造において有用な好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、および30である。別の態様では、本発明は、式Iもしくは式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩と、1種または複数の追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを企図する。このような、1種または複数の追加の抗菌薬と組み合わせた本発明の化合物の使用は、同時、別個、または順次の使用のためのものでよい。追加の抗菌薬は、β-ラクタム、キノロン、フルオロキノロン、アミノグリコシド、グリコペプチド、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、ストレプトグラミン、アンサマイシン、オキサゾリジノン、ポリミキシン、ペニシリン、葉酸経路阻害剤、フェニコール、テトラサイクリン、およびリンコサミドから選択される。別の態様では、本発明は、式Iもしくは式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩と、β-ラクタム系抗菌薬である追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。β-ラクタム系抗菌薬は、ペニシリン、セファマイシン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、ならびにβ-ラクタマーゼ阻害剤またはβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤の組合せから選択される。好ましいβ-ラクタマーゼ阻害剤としては、限定はしないが、タゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、NXL-104、NXL-105、およびMK-7655が挙げられる。好ましいβラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤は、CXA-201である。好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、または30である。別の態様では、本発明は、式Iもしくは式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩と、クリンダマイシン、メトロニダゾール、アンピシリン、ピペラシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、TP-434、PTK-0796、ゲンタマイシン、アミカシン、ACHN-490、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、コリスチン、ポリミキシンB、イミペネム、メロペネム、ドリペネム、エルタペネム、セフタジジム、セファゾリン、セフェピム、セフポドキシム、および第三世代セファロスポリンから選択される追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。好ましい式IAの化合物は、実施例4、26、または30である。別の態様では、本発明は、式Iもしくは式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩と、セフェピムである追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。好ましい医薬の組合せは、実施例4、26または30とセフェピムである。別の態様では、本発明は、式Iもしくは式IAの化合物または薬学的に許容できるその塩と、メロペネムである追加の抗菌薬とを含む医薬の組合せを提供する。好ましい医薬の組合せは、実施例4、26または30とメロペネムである。別の態様では、本発明は、本明細書で記載するとおりの医薬の組合せと、少なくとも1種の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、患者において、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含めるを包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載するとおりの医薬の組合せを投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumanniが挙げられる。別の態様では、本発明は、患者において、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を含めたグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載するとおりの医薬の組合せを投与するステップを含む方法を提供する。グラム陰性生物の例としては、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、大腸菌Escherichiacoli、およびアシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumaniiが挙げられる。別の態様では、本発明は、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症嚢胞性線維症患者におけるものを含めるを包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載するとおりの医薬の組合せの使用を提供する。別の態様では、本発明は、ヘリコバクターピロリHelicobacterpyloriおよび関連する胃合併症、たとえば、消化性潰瘍疾患、胃の発癌などの緩和、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、熱傷または創傷に伴う感染症、カテーテルなどの装置からの感染症、眼感染症、耳感染症、および中枢神経系感染症を包含するグラム陰性細菌感染症ならびにそのような感染症に起因する状態を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載するとおりの医薬の組合せの使用を提供する。定義以下の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願全体を通して使用するとき、別段詳細に指摘しない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数を示すだけでなく、交換可能なものとして扱うべきである。本明細書で使用する用語C1~C6アルコキシとは、酸素原子を通して親分子部分に付属している、本明細書で定義するとおりのC1~C6アルキル基を意味する。C1~C6アルコキシの代表例として、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。本明細書で使用する用語C1~C6アルキルとは、1~6個の炭素原子を含んでいる分枝鎖または直鎖アルキル基を意味する。C1~C6アルキルの代表例として、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。C1~C6アルキル基は、ハロゲン、シアノ、-ORa、-SRa、および-NRaRbから選択される3個までの置換基で置換されていてもよく、ここでRaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1~C6アルキルに相当する。本明細書で使用する用語C1~C3アルキルとは、1~3個の炭素原子を含んでいる分枝鎖または直鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを包含する。C1~C3アルキル基は、ハロゲン、シアノ、-ORa、-SRa、および-NRaRbから選択される1個の置換基で置換されていてもよく、ここでRaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1~C6アルキルである。本明細書で使用する用語シアノとは、CN基を意味する。本明細書で使用する用語ハロまたはハロゲンとは、-F、-Cl、-Br、および-Iを意味する。本明細書で使用する用語フェニルC1~C6アルキルとは、本明細書で定義するとおりのC1~C6アルキル基を介して親分子に結合しているフェニル基を意味する。フェニルC1~C6アルキルの代表例として、限定はしないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、および4-フェニルブチルが挙げられる。フェニルC1~C6アルキル基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシtrifluromethoxy、ホスフェート、オキソ、-SO2NR4、-CH2m-N-CO-R4、-CH2m-CO-N-R4、-CO-R4、-CO-O-R4、-SR4、-SO2R4、および-NR4R5から選択される1~5個の置換基で、フェニル基において置換されていてもよく、ここでR4およびR5は、水素、または上で定義したとおりの置換されていてもよいC1~C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、mは0~4である。加えて、フェニルC1~C6アルキル基は、C1~C6アルキル基においても、1~3個の置換基で置換されていてもよく、置換基は、ハロゲン、シアノ、-ORa、-SRa、および-NRaRbから選択され、ここでRaおよびRbは、それぞれ独立に、水素またはC1~C6アルキルである。用語4~6員ヘテロ環4-6memberedheterocyclicring、4-to6-memberedheterocyclicring、または4-6-memberedheterocycleとは、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される一ヘテロ原子を含んでいる任意の4員環、または1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素原子および1個の硫黄原子;1個の窒素原子および1個の酸素原子;近接していない位置にある2個の酸素原子;近接していない位置にある1個の酸素原子および1個の硫黄原子;または近接していない位置にある2個の硫黄原子を含んでいる5員もしくは6員環を指す。5員環は、0~1個の二重結合を有し、6員環は、0~2個の二重結合を有する。本発明のヘテロ環としては、限定はしないが、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロ-オキサゾール、テトラヒドロ-オキサジン、チオモルホリン、およびテトラヒドロピリミジンが挙げられる。本発明のヘテロ環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、オキソ、SO2NR4、-CH2m-N-CO-R4、-CH2m-CO-N-R4、-CO-R4、-CO-O-R4、-SR4、-SO2R4、および-NR4R5から独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR4およびR5は、水素、または上で定義したとおりの置換されていてもよいC1~C6アルキルからそれぞれ独立に選択され、mは0~4である。これら置換基は、同じでも異なってもよく、化学的に許容されるいずれの環位置に配置されていてもよい。このようなヘテロ環内のいずれの窒素原子も、そうした置換が化学的に許容される場合、C1~C6アルキルで置換されていてもよい。加えて、本発明は、第四級アミンまたはアンモニウムカチオンを形成する、ここで定義したとおりの、ヘテロ環内に含まれているいずれかの窒素原子の、2個の独立したC1~C6アルキル基による置換も包含する。用語ヒドロキシルまたはヒドロキシは、OH基を意味する。本明細書で使用する用語ニトロは、NO2基を意味する。本明細書で使用する用語オキソは、=0を意味する。用語置換されていてもよいフェニルとは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、-SO2NR4、-CH2m-N-CO-R4、-CH2m-CO-N-R4、-CO-R4、-CO-O-R4、-SR4、-SO2R4、および-NR4R5から独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を指し、ここでR4、R5、およびmは、上で定義したとおりである。本明細書で使用する用語5~6員ヘテロアリール5-to6-memberedheteroaryl、5~6員ヘテロアリール環5-6memberedheteroarylring、または5~6員ヘテロアリール5-6memberedheteroarylとは、1個または複数のヘテロ原子を含んでいる5員または6員芳香環を意味する。こうした芳香環は、1、2もしくは3個の窒素原子、1個の酸素原子、1個の硫黄原子、1個の窒素原子および1個の硫黄原子、または1個の窒素原子および1個の酸素原子を含んだものであり得る。このような5~6員ヘテロアリールの例として、限定はしないが、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。本発明のヘテロアリール環は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1~C6アルキル、置換されていてもよいC1~C6アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ホスフェート、-SO2NR4、-CH2m-N-CO-R4、-CH2m-CO-N-R4、-CO-R4、-CO-O-R4、-SR4、-SO2R4、および-NR4R5から独立に選択される1~3個の置換基で置換されていてもよく、ここでR4、R5、およびmは、上で定義したとおりである。用語治療有効量とは、患者に投与したときに所望の効果が得られる式Iの化合物の量を指す。例として、限定はしないが、細菌感染症と関連する症状の重症度を下げること、患部組織中の細菌数を減少させ、かつ/または患部組織中の細菌の数の増加を防止すること、細菌を除去すること、および患者の感染関連死を防ぐことが挙げられる。用語患者とは、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、ブタ、ウシ、ヒトなどの温血動物を指す。用語治療するとは、化合物によって、患者の細菌感染症もしくは状態または疾患と関連する任意の組織損傷が緩和され、軽減され、またはその進行が緩められ得ることを指す。この用語は、感染の見込みを減らすために医療専門家により抗生物質が日常的に投与される、手術、歯科手技などの前の予防的な使用も包含すると解釈すべきである。用語薬学的に許容できるとは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に適合していなければならないことを示す。用語薬学的に許容できる担体または担体とは、いずれかのタイプの非毒性の不活性な固体、半固体、または液体充填剤、賦形剤、カプセル化材料、または製剤助剤を意味する。薬学的に許容できる担体となり得る材料の一部の例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖、トウモロコシデンプンやバレイショデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂および坐剤用ろう、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液であり、加えて、製剤分野の当業者の判断に従って、適合性のある他の非毒性滑沢剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤releasingagent、コーティング剤coatingagent、甘味、着香、および賦香剤、保存剤、および抗酸化剤が組成物中に存在することもある。用語異性体とは、以下で定義するとおりの立体異性体および/または幾何異性体を意味する。用語立体異性体とは、1つまたは複数のキラル中心を有し、各中心が、RまたはS立体配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、ジアステレオ異性、鏡像異性、およびエピ異性のすべての形態、ならびにそのラセミ体および混合物を包含する。用語幾何異性体とは、化合物が、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲンE、およびツザメンZの形態、ならびにその混合物で存在し得ることを意味する。式Iの化合物、式IAの化合物、および本発明の化合物等は、本出願全体を通して交換可能に使用しており、類義語として扱うべきである。薬学的に許容できる塩複数可という表現は、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性の基の塩を包含する。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機酸および有機酸と幅広い塩を形成し得る。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んでいる塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩acidphosphate、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩acidcitrate、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩[すなわち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]を形成する酸である。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上で挙げた酸に加えて、種々のアミノ酸とも、薬学的に許容できる塩を形成し得る。本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関するものであり、限定はしないが、アルカリ金属カチオンたとえば、カリウムおよびナトリウムやアルカリ土類金属カチオンたとえば、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンから導かれる塩、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、たとえば、N-メチルグルカミン-メグルミン、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を包含する。このような適切な塩基塩の非限定的な例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミンolamine、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩、半カルシウム塩、半ナトリウム塩を形成してもよい。適切な塩に関する総説については、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH、2002を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の製造方法は、当業者に知られている。製造方法は、以下の実施例1~69においても説明する。式Iの化合物のいくつかは、幾何異性体として存在する場合もある。式Iの化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有することもあり、したがって2種以上の立体異性体型として存在し得る。本発明は、式Iの化合物の個々のすべての立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連の鏡像異性体を使用して得ることができる。加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態で存在しても、水水和物、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。一般に、本発明の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と等価であるとみなされる。化合物は、1つまたは複数の結晶状態、すなわち多型で存在することもあり、または非晶質固体として存在することもある。このようなすべての形態が特許請求の範囲によって包含される。本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたはまったくもたなくてよい、本発明の化合物のある特定の誘導体が、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換される場合がある。そのような誘導体をプロドラッグと呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesT.HiguchiおよびW.StellaおよびBioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987E.B.Roche編、米国薬剤師会で見ることができる。本発明はまた、保護基を含んでいる本発明の化合物も包含する。当業者なら、精製または貯蔵に有用であり、患者に投与する前に除去することのできるある特定の保護基を付けて、本発明の化合物を調製することができることも理解されよう。官能基の保護および脱保護については、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、J.W.F.McOmie編、PlenumPress1973ならびにProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第4版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Wiley-Interscience2007に記載されている。本発明は、1個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で主に見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置きかえられていること以外は、式Iにおいて挙げたものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、限定はしないが、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含んでいる本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある一定の治療上の利点、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の削減がもたらされる場合があり、したがって、状況によっては好まれることもある。これ以上の情報は、M.B.Fisherら、Curr.Op.DrugDisc.Dev.2006、91、101~109で見ることができる。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以下でスキームおよび/または実施例に開示する手順を実施して調製することができる。式Iの化合物は、以下に示すようなアゼチジノン部分を含んでいる。加えて、アゼチジノン部分の炭素原子の2個は、で記されるキラル中心を含んでいる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ体、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物、シス鏡像異性体の混合物、またはトランス鏡像異性体の混合物として存在し得る。本発明は、鏡像体過剰率eeが≧90である単一のシス鏡像異性体または単一のトランス鏡像異性体も企図する。好ましいeeは、95~98であり、最も好ましいeeは、≧99である。4種の鏡像異性体は、R,R、S,S、R,S、またはS,Rと称される。別段示さない限り、特許請求の範囲は、4種すべての鏡像異性体およびその任意の組合せを包含する。式Iの化合物は、式Iの用語Aによって示されるピリジノンまたはピリジニウム環を含んでいる。以下に示すように、Aがピリジノンであり、R3が水素またはHであるとき、ピリジノンは、互変異性体として存在し得る。本発明の特許請求の範囲は、これら互変異性型のぞれぞれおよびその混合物を包含する。当業者にはいとも明白であるように、これら2つの型の間に平衡が存在する場合もあり、またpH、pKa、物理的形態すなわち、固体または溶液、結晶の形態などに応じて、一方の互変異性型が他方より優勢となる場合もある。Aがピリジノンであり、R3がヒドロキシであるとき、ピリジノン部分は、ここでも、明瞭にする目的で以下に示す、互変異性体として存在し得る。本発明の特許請求の範囲は、これら互変異性型のぞれぞれおよびその混合物を包含する。反応条件、単離法、物理的状態、および/または貯蔵条件に応じて、上で示した互変異性体の一方が、他方より優勢となる場合もあることを理解されたい。Aがピリジノンであり、R3がアルキルであるとき、ピリジノン部分は、ここでも、明瞭にする目的で以下に示す、互変異性体として存在し得る。本発明の特許請求の範囲は、これら互変異性型のぞれぞれおよびその混合物を包含する。反応条件、単離法、物理的状態、および/または貯蔵条件に応じて、上で示した互変異性体の一方が、他方より優勢となる場合もあることを理解されたい。式Iの化合物は、オキシム-エーテル部分を含んでいる。この基は、以下に示すようなシスもしくはトランスいずれかの幾何学的立体配置で存在することもあり、またはシスとトランス両方の混合物として存在することもある。別段指摘しない限り、本発明の特許請求の範囲は、シスおよびトランス幾何異性体の混合物、単離されたシス異性体、または単離されたトランス異性体を包含する。式Iの化合物は、酸性部分たとえば、カルボン酸、硫酸基sulfateおよび塩基性部分たとえば、アミノチアゾールを含んでいる。当業者にはいとも明白であるように、酸性プロトンの有無または配置は、pKa、pH、物理的状態などの要素に応じて様々であり得る。これを、2つの例において以下に図示するが、しかし、他の可能性も存在し、本発明の特許請求の範囲は、すべての可能性を包含する。当業者であれば、本出願全体を通して示した構造が、酸性プロトンの配置に関して限定的であることを意図しないことは理解されるであろう。合成式Iおよび式IAの化合物は、当業界で似たようなものが知られている様々な方法によって調製することができる。以下で示す合成スキームによって、こうした化合物の調製方法を説明する。その変更形態を含めた他の方法は、当業者にはいとも明白となろう。合成の最初のステップは、中間体Aその合成についてはスキームBを参照されたいを生成することである。化合物Aにおいて、R1、R2およびEは、最終生成物で所望されるのと同じ部分に相当する。Pr1およびPr2は、両方とも適切な保護基となる。次いで、この中間体を適切な官能化反応にかけて、以下でステップAに示すように、アゼチジノンの4位に結合したメチレン上に所望のX-L-A側鎖を配置する単一のステップとして示しているが、多くの場合、複数の反応を含む。これは、当業界でよく知られ、以下で詳述する技術を使用して実現できる。最終ステップは、ステップBに示すようなN-1スルホン酸の生成および脱保護である同様に、多くの場合、複数の反応を含む。これも、当業界でよく知られ、以下で詳述する技術を使用して実現できる。場合によって、反応を実施する順序は肝要でない。たとえば、所望であれば、最初にスルホニル部分をアゼチジノン部分に結合させた後、側鎖をメチレン部分に結合させてもよい。式Iの化合物の生成について上で示したこの反応スキームは、例示的なものにすぎない。当業者にはいとも明白であるように、具体的な化合物、試薬の入手可能性、化学者の好みなどに応じて、代替の戦略を用いて式Iの化合物を組み立ててもよい。上記スキームBは、式Iの化合物[E、R1およびR2は、本明細書において概要の部の式Iで定義したとおりである]の生成に使用することのできる中間体Aの合成について記載する。以下のスキームC~Iは、種々のX-L-A側鎖を配置する別法について記載する。出発材料の一方は、構造1によって示される5員ヘテロアリール部分である。Eは、最終生成物で所望されるのと同じ官能基に相当する。アミンは、示されるとおりに保護される。スキームBでは、Boc基を示しているが、他の適切な保護基を利用してもよい。この化合物の生成方法は、Yamawaki,K.ら、BioorganicMedicinalChem.2007、15、6716およびYamamoto,H.ら、BioorganicandMedicinalChem.2002、10、1535に記載されている。他方の出発材料は、構造2の化合物であり、WO2007/065288に記載のとおりに調製することができる。この化合物において、R1およびR2は、最終生成物で所望されるのと同じ部分に相当し、Pr2は、当業界で知られているような、カルボキシ官能基に適する保護基に相当する。ステップAでは、当業界でよく知られている技術Yamawakiらの前掲書、WO2007/065288、またはWO2010/070523を参照されたいを使用して、オキシム構造3を形成する。通常、当量の構造1と2の化合物を、室温のメタノール中で接触させる。反応を進めて完了させる。所望の構造3の生成物を、当業界で知られているとおりに回収し、単離するすなわち、回転蒸発、沈殿、続いて濾過など。この生成物は、場合により、クロマトグラフィーによって精製してもよいし、またはステップBで粗原料として使用してもよい。ステップBでは、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中にて、ジシクロヘキシルカルボジイミドやジイソプロピルカルボジイミドなどのカップリング試薬の存在下、当量の構造3をN-ヒドロキシスクシンイミド構造4と周囲温度または低温で反応させることにより、活性化エステル5を調製することができる。活性化エステル5は、クロマトグラフィーによってなど、当業界で知られている技術を使用して、単離および/または精製することができる。ステップCの共反応物である構造6は、KishimotoらのChemicalandPharmaceuticalBulletin第23巻、26461984およびTakahashiらのChemicalandPharmaceuticalBulletin第34巻、27321986に記載のとおりに調製することができる。ステップCのアミド化は、当業界で知られているとおりに実施することができる。通常、メタノールやエタノールなどの極性プロトン性溶媒中にて、当量の反応物を、周囲温度でトリエチルアミンなどの塩基と接触させ、反応を進めて完了させる。次いで、中間体Aは、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製することができる。上の反応スキームCは、Xが-O-CO-に相当し、E、R1、R2、LおよびAが、本明細書において概要の部の式Iで定義したとおりである、式Iの化合物の調製方法を記載する。中間体Aを構造7で処理するが、構造7において、Xは、カルボニル部分を表し、かつ構造Aに見られるアルコールと反応し、そうして最終生成物に見られる所望のX部分を生じるように活性化されているか、または活性化することのできる適切な基である。LおよびAはそれぞれ、最終生成物で所望される部分、またはその保護された型に相当する。たとえば、Aは通常、3,4-ジヒドロキシ-ピリジノンまたは3,4-ジヒドロキシ-ピリジルを表す。こうしたヒドロキシル官能基は、反応の間にベンジル基で保護されてもよい。構造7に相当する化合物は、当業界で知られている。ステップAのカップリング反応は、当業界で知られているとおりに実施することができる。当量の構造7と中間体Aを、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で接触させる。反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤、および4-ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、周囲温度で実施する。所望の生成物である構造8は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製する。ステップBにおけるスルホニル化は、当業界で知られている技術を使用して実施することができる。構造8の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、モル過剰の三酸化硫黄N,N-ジメチルホルムアミド錯体、三酸化硫黄ピリジン錯体などと接触させる。反応を、完了まで周囲温度で進める。得られる生成物は、当業界で知られている技術を使用して、回収および単離することができる。回収した生成物がまだ保護基を含んでいる場合、当業界で知られている技術を使用して保護基を除去することができる。たとえば、保護されている分子を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸と接触させて、保護基を除去することができる。別法として、保護されている分子を、パラキシレンやジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で三塩化ホウ素と接触させてもよい。種々の保護基を除去する合成手順のより包括的な論述は、Greeneらの前掲書で見ることができる。Xが窒素原子を含んでいるすなわち、NH-CO-、NH-SO2-、-NH-CN-CN-、NH-T、またはトリアゾール化合物について、スキームDは、そのような式Iの化合物を調製する合成法を記載する。E、R1およびR2が、最終生成物で所望されるのと同じ部分である中間体Aについては、通常、当業界で知られている合成手順を使用して、アミンおよびカルボキシ部分を保護する。ステップAでは、アゼチジノン環の4位メチレンに付属しているヒドロキシル部分を、反応性ヨード部分に変換する。通常、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、中間体Aを過剰のトリフェニルホスフィンおよびイミダゾールと接触させる。次いで、過剰のヨウ素を加え、反応を周囲温度で進めて完了させる。生成物である構造9は、クロマトグラフィーによってなど、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製する。別法として、非プロトン性溶媒中で、中間体Aを、過剰の塩化p-トルエンスルホニルおよびピリジンと接触させた後、ヨウ化ナトリウムと接触させることにより、ヨウ素官能基を分子に導入することもできる。反応を周囲温度で進めて完了させ、所望の生成物は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および場合により精製することができる。ステップBでは、ヨード部分をアジ化物に変換する。これは、2-メチルテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中にて、ステップAの生成物である構造9をトリエチルアミンなどの過剰の塩基と周囲温度で接触させることにより実現できる。反応生成物に、当量のアジ化テトラブチルアンモニウムをゆっくりと加え、反応を進めて完了させる。反応生成物を加熱して、反応を速めることもできる。構造10は、当業界で知られている技術により、単離し、場合により精製することができる。ステップCにおける還元は、当業界で知られているとおりに実施することができる。エタノールなどのプロトン性溶媒中に、10パラジウム炭素などの水素化触媒の存在下でアジ化物構造10を入れる。還元は、水素の存在下、圧力をかけて実施し、周囲温度で進めて完了させる。構造11のアミンは、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および場合により精製する。XとLがカルバメートすなわち、-NH-CO-Oまたは尿素すなわち、-NH-CO-NHを形成している式Iの化合物については、次いで、構造11をスキームEに記載する反応にかけて、上で示したとおりの所望の式Iの生成物を生成することができる。ステップAにおいて、共反応物の一方は、構造12の化合物L’-Aである。構造12において、Aは、最終生成物で所望されるのと同じ部分、またはその保護された実施形態に相当すべきである。L’は、構造11中の第一級アミンで置き換えられて構造13を生成することのできる脱離基でさらに置換されることになる点を除き、最終生成物において所望されるのと同じ部分に相当する。このような化合物の生成方法は、当業界で知られている。最初に、構造12のL部分にカルボニル官能基を結合させる。これは、構造12の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、過剰の1,1-カルボニルジイミダゾールと接触させることにより実現できる。反応を周囲温度で進めて完了させる。次いで、反応生成物に当量の構造11のアミンを加え、構造13の化合物の生成を可能にするのに十分な時間、周囲温度で反応を継続させる。構造13の化合物は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製することができる。構造13を、上記スキームBのステップBに記載したのと同様にしてスルホニル化および任意選択の脱保護反応にかけることにより、所望の式Iの化合物を得ることができる。Xがアミドである化合物については、上のスキームFに記載のとおりにカップリング反応を実施することができる。反応物の一方は、構造14の化合物X’-L-Aとなり、LおよびAは、最終生成物で所望されるようなもの、または保護された変形形態である。X’は、構造11のアミンとアミド結合を形成し得るように活性化されているか、または活性化することのできる適切な基を有するカルボニル官能基である。カップリング反応は、当業界で知られているアミド化技術を使用して実施することができる。たとえば、当量の構造14の化合物と構造11のアミンをN,N-ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒に加えた混合物を、周囲温度にて、炭酸水素ナトリウムなどの過剰の塩基、およびO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング剤で処理して、構造15の化合物を得る。構造15の化合物は、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製することができる。構造15を、スキームBのステップBで上述した手順と同様のスルホニル化および任意選択の脱保護反応にかけることにより、所望の式Iの化合物を得る。Xがスルホンアミドである式Iの化合物については、上記スキームGに記載するようにスルホンアミド化反応を実施することができる。反応物の一方は、構造16の化合物X’-L-Aであり、LおよびAは、最終生成物で所望されるのと同じ部分、または保護された変形形態である。X’は、構造11のアミン官能基とスルホンアミド結合を形成することのできる、塩化物などの適切な脱離基を有するスルホニル基である。ジクロロメタンやアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミンなどの当量の塩基の存在下、低温すなわち氷浴~周囲温度で、反応を進めて完了させるのに十分な時間、構造16の化合物を構造11と反応させて、構造17を得、これを、当業界で知られている技術を使用して、回収、単離、および精製する。構造17の化合物を、反応スキームBのステップBに記載したのと同様にしてスルホニル化および任意選択の脱保護にかけた後、所望の式Iの化合物を得る。XがNH-Tであり、Tは、置換されていてもよい5員または6員ヘテロアリールである式Iの化合物は、上記スキームHに記載の合成法を使用して調製する。構造18の化合物[T’は、Tの炭素原子が示される窒素原子への結合点となることを除き、最終生成物で所望されるのと同じ存在物である]を、フッ素などの脱離基で置換する。構造18の化合物の調製方法は、当業界で知られており、以下の実施例においてさらに説明する。構造18の化合物を、反応スキームBのステップBに記載したのと同様にして、スルホニル化および任意選択の脱保護反応にかけることにより、所望の式Iの化合物を得ることができる。スキームIは、Xがトリアゾールヘテロアリール基である式Iの化合物を調製する合成法を記載する。スキームDに記載のとおりに調製した構造10の化合物を、スキームCのステップBに記載の手順と同様にしてスルホニル化して、構造20を得る。構造20の化合物と構造21のアルキンを、ジメチルスルホキシド、水、およびtert-ブタノール中で合わせ、周囲温度にて、触媒量の銅、および場合により、l-アスコルビン酸ナトリウムなどの、触媒量の抗酸化剤で処理して、構造22の化合物を得る。構造22の化合物は、当業界で知られている技術を使用して、単離、回収、および精製する。ステップCでは、当業界で知られている合成法を使用して、構造22から保護基を除去する。たとえば、保護された分子を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸と接触させて、保護基を除去することができる。別法として、保護された分子を、パラキシレンやジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、三塩化ホウ素と接触させてもよい。保護基を除去するための追加の条件は、GreeneらまたはMcOmieの前掲書で見ることができる。医学的および獣医学的な使用本化合物は、感染性障害、特に、感受性保持および多剤耐性MDRグラム陰性細菌によって引き起こされる感染性障害の治療および予防に使用することができる。そのようなグラム陰性細菌の例として、アシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumannii、アシネトバクター属の種Acinetobacterspp.、アクロモバクター属の種Achromobacterspp.、エロモナス属の種Aeromonasspp.、バクテロイデスフラギリスBacteroidesfragilis、ボルデテラ属の種Bordetellaspp.、ボレリア属の種Borreliaspp.、ブルセラ属の種Brucellaspp.、カンピロバクター属の種Campylobacterspp.、シトロバクターダイバーサスコセリCitrobacterdiversuskoseri、シトロバクターフロインデイCitrobacterfreundii、エンテロバクターエロゲネスEnterobacteraerogenes、エンテロバクタークロアカエEnterobactercloacae、大腸菌Escherichiacoli、野兎病菌Francisellatularensis、フソバクテリウム属の種Fusobacteriumspp.、インフルエンザ菌Haemophilusinfluenzaeβ-ラクタマーゼ陽性および陰性、ヘリコバクターピロリHelicobacterpylori、クレブシエラオキシトカKlebsiellaoxytoca、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae広域スペクトルβ-ラクタマーゼESBLをコードするものを含める、レジオネラニューモフィラLegionellapneumophila、モラクセラカタラーリスMoraxellacatarrhalisβ-ラクタマーゼ陽性および陰性、モルガネラモルガニーMorganellamorganii、淋菌Neisseriagonorrhoeae、髄膜炎菌Neisseriameningitidis、プロテウスブルガリスProteusvulgaris、ポルフィロモナス属の種Porphyromonasspp.、プレボテラ属の種Prevotellaspp.、現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤の組合せに対する耐性を付与するESBL、KPC、CTX-M、メタロ-β-ラクタマーゼ、およびAmpC型β-ラクタマーゼを発現する腸内細菌科Enterobacteriaceaeのメンバー、マンヘミアヘモリチカスMannheimiahaemolyticus、パスツレラ属の種Pasteurellaspp.、プロテウスミラビリスProteusmirabilis、プロビデンシア属の種Providenciaspp.、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、シュードモナス属の種Pseudomonasspp.、サルモネラ属の種Salmonellaspp.、赤痢菌属の種Shigellaspp.、セラチアマルセセンスSerratiamarcescens、トレポネーマ属の種Treponemaspp.、バークホルデリアセパシアBurkholderiacepacia、ビブリオ属の種Vibriospp.、エルシニア属の種Yersiniaspp.、およびステノトロホモナスマルトフィリアStenotrophomonasmaltophiliaが挙げられる。より具体的な実施形態では、グラム陰性細菌は、アシネトバクターバウマニAcinetobacterbaumannii、アシネトバクター属の種Acinetobacterspp.、エンテロバクターエロゲネスEnterobacteraerogenes、エンテロバクタークロアカエEnterobactercloacae、大腸菌Escherichiacoli、クレブシエラオキシトカKlebsiellaoxytoca、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、セラチアマルセセンスSerratiamarcescens、緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびβ-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤の組合せに対する耐性を付与するESBL、KPC、CTX-M、メタロ-β-ラクタマーゼ、およびAmpC型β-ラクタマーゼを発現する腸内細菌科Enterobacteriaceaeおよびシュードモナス属Pseudomonasのメンバーからなる群から選択される。式Iの化合物で治療することのできる感染症および感染症に起因する状態の例としては、院内肺炎、尿路感染症、全身性感染症菌血症および敗血症、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、および中枢神経系感染症に罹患している患者が挙げられる。加えて、本化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物の胃腸管におけるヘリコバクターピロリHelicobacterpylori感染症の治療に使用することもできる。この細菌の除去は、消化不良症状の減少、消化性潰瘍再発および再出血の減少、胃がんのリスク低減などを含めた健康転帰の改善と関連付けられる。H.ピロリH.pyloriの根絶およびそれが胃腸病に与える影響についてのより詳細な論述は、www.informahealthcare.com、ExpertOpin.DrugSaf.200873で見ることができる。この抗感染症活性を発揮するために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。治療有効量とは、そうしたいずれかの医学的治療に適用できる妥当な利益/リスク比において感染症を治療するのに十分な量の化合物を述べるよう意図される。しかし、堅実な医学的判断の範囲内で、主治医が化合物の合計1日投与量を決定することは理解されよう。任意の特定の患者のための具体的な治療有効用量レベルは、治療する障害およびその障害の重症度、用いる具体的な化合物の活性、用いる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別、および食事、用いる具体的な化合物の投与時期、投与経路、および排泄速度、治療期間、用いる具体的な化合物と併用または同時使用される薬物、ならびに医学分野でよく知られている同様の要素を含めた様々な要素に応じて決まる。しかし、一般的な指針として、合計1日用量は、1回、または分割投与で、約0.1mg/kg/日~約5000mg/kg/日の範囲となるのが通常である。通常、ヒトのための投与量は、1回、または複数回投与で、1日約100mg~約10,000mgの範囲となる。経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、および腸管を含めて、感染病の治療に通常使用されるいずれの経路も、化合物の投与に使用することができる。非経口投与には、全身性の効果を出すための注射、または直接の患部への注射が含まれる。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内の注射または注入技術長期または継続的注入を含めるである。局所投与には、局所適用によって容易に接近できる領域、たとえば、眼、耳外耳および中耳感染症を含める、膣、開放創、皮膚表面の皮膚および下にある皮膚構造を含める、または下部腸管の治療が含まれる。経粘膜投与には、鼻用エアロゾルまたは吸入適用が含まれる。製剤本発明の化合物は、医学または獣医学において使用するために、抗生物質などの他の生理活性剤との類推によって、何らかの形で投与用に製剤することができる。そのような方法は、当業界で知られており、以下で概要を示す。本組成物は、皮下、吸入、経口、局所、または非経口などの、当業界で知られているいずれの経路による投与用にも製剤することができる。本組成物は、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤などの液体調製物を含めて、当業界で知られているいずれの形態であってもよい。本発明の局所製剤は、たとえば、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤、眼軟膏剤/点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、およびエアロゾル剤の体裁にすることができ、適切な従来の添加物、たとえば保存剤、薬物の浸透を支援する溶媒、および皮膚軟化薬などを含有してもよい。このような局所製剤は、クリームまたは軟膏基剤や、ローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの従来の担体も含有してよい。このような担体は、たとえば、製剤の約1から約98まで存在してよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量体裁の形態であってもよく、結合剤、たとえば、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン、充填剤、たとえば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン、打錠滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ、崩壊剤、たとえば、バレイショデンプン、または許容される湿潤剤、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの、従来の添加剤を含有してもよい。錠剤は、標準の製薬業務においてよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体調製物は、たとえば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってもよいし、または水もしくは他の適切な媒体で使用前に再構成するための乾燥製品の体裁にしてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または食用硬化脂、乳化剤、たとえば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアラビアゴム、非水性媒体食用油を包含し得る、たとえば、扁桃油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存剤、たとえば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸などの、従来の添加物、および所望であれば、従来の着香剤または着色剤を含有してもよい。本発明の化合物は、所望であれば、またより有効に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェアなどの徐放または標的指向送達系に組み込むことができる。本発明の化合物は、たとえば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他のいくつかの滅菌注射用媒質に溶解させることのできる、滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することもできる。注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にマイクロカプセル化された薬物マトリックスを形成することにより作製する。ポリマーに対する薬物の比率、および用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に閉じ込めることによっても調製される。非経口投与については、化合物と滅菌媒体水が典型的であるとを利用して、流体単位剤形を調製する。化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体または適切な他の溶媒に懸濁させるか、または溶解させることができる。液剤の調製では、化合物を注射用の水に溶解させ、フィルター滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔保存剤localanestheticpreservativeなどの薬剤、および緩衝剤を媒体に溶解させることができる。安定性を強化するために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空中で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥した乾燥粉末を、バイアルに密閉し、さらに、使用前に液体を再構成するために、添付用の注射用水バイアルを支給してもよい。非経口懸濁剤は、化合物を媒体に溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌を濾過によって実現できない点を除き、実質上同じようにして調製する。化合物は、滅菌媒体に懸濁させる前にエチレンオキシドにさらすことにより、滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に含ませて、化合物の均等な分布を促進する。組成物は、投与方法に応じて、たとえば、約0.1重量~約60重量の活性材料を含有してよい。組成物が投与量単位を含む場合、各単位が、たとえば、約5~500mgの活性成分を含有する。成人治療に用いられる場合の投与量は、投与の経路および頻度に応じて、たとえば、1日約100~10000mgの範囲となる。以下に示す実施例および調製例は、本発明の化合物およびそうした化合物の調製方法をさらに説明し、例示する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製例の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。実験手順一般に、実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気窒素またはアルゴン中で実施した。適切な場合には無水溶媒を含めて、市販の溶媒および試薬は、一般にそれ以上精製せずに使用した一般に、AldrichChemicalCompany、Milwaukee、WisconsinのSure-Seal商標製品。質量分析データは、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMSまたは大気圧化学イオン化APCIのいずれかから報告する。核磁気共鳴NMRデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率ppm、δで示す。融点は補正していない。低分解能質量スペクトルLRMSは、化学イオン化アンモニウムを利用するHewlettPackard5989登録商標、または0.1のギ酸を加えたアセトニトリル/水の50/50混合物をイオン化剤として使用するFisonsもしくはMicroMass大気圧化学イオン化APCIプラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度とは、20~25°Cを指す。他の実施例の手順を参照する合成については、反応条件反応の長さおよび温度が変わる場合もある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適時後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液/勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なRfまたは保持時間が得られるように選択した。上の論述および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略語は、定義していない場合、当業者に知られている一般に受け入れられている意味を有する。Aq.=水性bm=ブロード多重線BOC=tert-ブトキシカルボニルbdまたはbdd=ブロード二重線bsまたはbds=ブロード一重線brdd=ブロード二重二重線CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾールd=二重線dd=二重二重線dq=二重四重線dt=二重三重線DMF=ジメチルホルムアミドDMA=ジメチルアセトアミドDMAP=ジメチルアミノピリジンDMSO=ジメチルスルホキシドeq.=当量g=グラムh=時間HPLC=高圧液体クロマトグラフィーKF=カールフィッシャー水分含量の試験LG=脱離基m=多重線M=モル濃度M=モルパーセントmax=最大meq=ミリ当量mg=ミリグラムmL=ミリリットルmm=ミリメートルmmol=ミリモルq=四重線s=一重線tまたはtr=三重線TBS=tert-ブチルジメチルシリルTFA=トリフルオロ酢酸THF=テトラヒドロフランTLC=薄層クロマトグラフィーp-TLC=分取薄層クロマトグラフィーμL=マイクロリットルN=規定度MeOH=メタノールDCM=ジクロロメタンHCl=塩酸ACN=アセトニトリルMS=質量分析rt=室温または周囲温度EtOAc=酢酸エチルEtO=エトキシAc=アセテートNMP=1-メチル-2-ピロリジノンμL=マイクロリットルJ=結合定数NMR=核磁気共鳴MHz=メガヘルツHz=ヘルツm/z=質量電荷比min=分ppt=沈殿物CBZ=ベンジルオキシカルボニルDCC=1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドPyBop=ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPddppfCl2=ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドPddppfCl2DCM錯体Pdテトラキス=テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdIIEnCat=PdIIEnCat商標BINAP30LDA=リチウムジイソプロピルアミドmCPBA=メタクロロ過安息香酸TMS=トリメチルシリルTPP=トリフェニルホスフィンTPPO=トリフェニルホスフィンオキシドDME=ジメチルエーテルIPA=イソプロパノールEt2O=ジエチルエーテルLiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド/リチウムビストリメチルシリルアミド9-BBN=9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンsat.=飽和UV=紫外vbrs=超ブロード一重線出発材料の調製調製例1ステップ1:C1の調製C1’ラセミ体の合成については、Kishimoto,S.ら、ChemicalPharmaceuticalBulletin1984、32、2646~2659を参照されたい。C1’ラセミ体のキラル分割を超臨界流体クロマトグラフィーChiralcelOJ-H:CO2/プロパノールによって達成して、C1を白色の固体として得た。C1の文献での特徴付けについては、Takahashi,Y.ら、ChemicalPharmaceuticalBulletin1986、34、2732~2742を参照されたい。収率3284g012mmol25997eeLCMSmz2792α208193o1HNMRδ860814734729505501435353ステップ2:C2の調製C172.5g、260mmolをメタノール725mLに溶かした20°Cの溶液を、水素化ホウ素ナトリウム18.7g、495mmolのイソプロピルアルコール145mL懸濁液を30分かけて少量ずつ加えることで処理し、温度は、26~33°Cの間に保った。反応混合物を20分間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用してメタノールを除去し、混合物をブライン溶液200mLおよび水200mLで処理した。白色のスラリーを酢酸エチル700mLで抽出し、ブライン溶液3×200mLで洗浄した。水層を酢酸エチル/イソプロピルアルコール10:1、2×220mLで逆抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を真空濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮して、粗材料81.2gを固体として得た。粗材料を、酢酸エチル400mLに続いてDarcoKB2gおよびCelite5gで処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル100mLで洗浄した。濾液をヘプタン750mLで30分かけて処理した。白色のスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル/ヘプタン2:3、150mLで洗浄して、C2を白色の固体として得た。収率593g237mmol91LCMSmz2516α20903omp125127oC1HNMRδ735728567618515508385379365336代替のC2合成および文献での特徴付けについては、R.Thomas、TetrahedronLetters1989、30、5239~5242を参照されたい。ステップ3:C3の調製C229.4g、117.6molのエタノール589mL溶液に、9.0gのDarcoNoritKBを加えた。得られるスラリーを1時間撹拌し、真空濾過によってDarcoを除去し、次いでDarcoケークをエタノール294mLですすいだ。エタノール濾液を氷酢酸13.5mL、236mmolで処理し、得られる混合物に、5.9gの20水酸化パラジウムを入れた。混合物を窒素パージした後、水素パージし、50psi水素に加圧した。反応混合物を25°Cで16時間かき混ぜた。混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール150mLですすいだ。エタノール濾液を濃縮して、C3を油状物として得た。収率2682g1HNMRδ429389376381198調製例2ステップ1:C5の調製C430g、70mmolのジクロロメタン400mL懸濁液に、1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン8.84g、76.8mmolを加えた。C4の合成については、Yamawaki,K.ら、BioorganicandMedicinalChemistry2007、15、6716~6732を参照されたい。混合物を0°Cに冷却し、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド97、15.6g、73.3mmolを加え、反応生成物を0°Cで30分間、次いで室温で3時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、真空中で濃縮して、C5を無色の固体として得た。収率3617g687mmol98LCMSmz52721HNMRδ831750291161154143ステップ2:C6の調製C326.82gを入れたフラスコを、C541.5g、78.81mmolのアセトニトリル200mL溶液で処理した後、トリエチルアミン55.0mL、394.6mmolを5分かけて加えた。反応混合物を終夜16時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターによって濃縮して、黄色のガラスを得た。ガラスをメチルtert-ブチルエーテル500mLに溶解させ、水1×250mL、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1×250mL、ブライン飽和溶液1×250mL、1炭酸カリウム水溶液1×500mL、およびブライン飽和溶液1×500mLで洗浄した。メチルtert-ブチルエーテル有機層を、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して、粗材料38.0gをオフホワイト色の固体として得た。粗材料38.0gをアセトン95mLおよびヘプタン285mLで処理した。混合物を45°Cに加熱し、30分間この温度に保持した。希薄なスラリーを20°Cに冷却し、16時間撹拌した。真空濾過によってオフホワイト色の固体を収集し、単離された濾過ケークを25アセトン-ヘプタン100mLで洗浄して、白色の固体を得た。固体を真空オーブンにおいて30°Cで乾燥させてC6を得た。収率2313g438mmol56LCMSmz52811HNMRδ880802731648544430436402406384389157155153145ステップ3:C7の調製窒素中にある、C610.0g、18.9mmolを無水ジクロロメタン100mLに溶かした20°Cの溶液に、トリフェニルホスフィン10.0g、38mmolに続いてイミダゾール2.58g、38mmolを加えた。反応混合物を少量ずつのヨウ素9.62g、38mmolで10分かけて処理した。溶液を20°Cに温め、15時間撹拌を続けた。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液100mLで洗浄し、水層をジクロロメタン2×100mLで抽出した。有機層を合わせてブライン溶液100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮して、粗材料24gを橙色の泡沫として得た。橙色の泡沫をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル30~80によって精製して、C7を白色の泡沫として得た。収率941g148mmol78LCMSmz63801HNMRδ1183924871729517411328317146142140ステップ4:C8の調製窒素中にある、C76.3g、9.88mmolを2-メチルテトラヒドロフラン60mLに溶かした20°Cの溶液を、トリエチルアミン2.75mL、19.76mmolで処理した後、15アジ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液22.49g、11.86mmolを滴下添加した。反応混合物を20°Cで2時間撹拌し、次いで35°Cで加熱し、15時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、真空濾過し、白色の固体をメチルtert-ブチルエーテル2×100mLで洗浄し、濾液を収集し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去して泡沫を得た。泡沫をメチルtert-ブチルエーテル200mLに溶解させ、水2×100mL、ブライン溶液100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濾過した。濾液を収集し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮して泡沫を得た。泡沫をアセトニトリルに溶解させ、濃縮し3×15mL、残渣を高真空中に保持して、C8を黄色の泡沫として得た。収率524g948mmol96LCMSmz55311HNMRδ1182919867728524389395364339146144142140ステップ5:C9の調製Parrシェーカー容器に、C814.37g、26.0mmolおよびエタノール140mLを入れた。混合物を窒素パージし、次いで10パラジウム炭素5.7gで処理し、30psi水素に加圧した。反応混合物を室温で4時間かき混ぜた。溶液をマイクロフィルターで濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して溶媒を除去して、C9を褐色の固体として得た。収率1322g251mmol97LCMSmz52711HNMRδ9193825726517365278262146143141139調製例3ステップ1:C11の調製C107.00g、49.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド141mL溶液を、炭酸カリウム14.33g、103.7mmolおよび1,1’-ブロモメチレンジベンゼン14.60g、59.1mmolで処理した。得られる混合物を終夜80°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮して溶媒を除去した。得られる残渣を酢酸エチル/水に溶かし、層を分離した。水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機層を合わせて水で3回、ブライン溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粘着性の油状物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール0~10によって精製して、C11を粘着性の褐色油状物として得た。収率548g177mmol361HNMRδ746725745648649637440265ステップ2:C12の調製C114.97g、16.1mmolのエタノール20mLと水20mLの混合物中の懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩11.40g、164.1mmolおよび酢酸ナトリウム三水和物22.40g、164.6mmolで処理した。得られる混合物を終夜60°Cに加熱し、次いで室温に冷却し、白色の固体を濾別した。固体を水、エタノール、および酢酸エチルで順次洗浄し、真空中で乾燥させて、C12を白色の固体として得た。収率191g591mmol371HNMRδ10591077787801750736725730686700664540554438ステップ3:C13の調製C121.91g、5.91mmolのジメチルスルホキシド30mL懸濁液を100°Cで加熱して、化合物を溶解させた。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム1.22g、8.85mmol、ヨウ化ナトリウム1.33g、8.90mmol、およびクロロジフェニルメタン1.60mL、9.00mmolで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで氷冷水で処理した。黄色の固体を濾過し、過剰の酢酸エチルに溶解させ、水で2回、ブライン溶液で1回洗浄した。有機層を濃縮乾燥し、得られる固体を最小量の酢酸エチルに懸濁させ、濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄して、C13を淡黄色の固体として得た。収率266g543mmol921HNMRδ733743726731719724643644618604427ステップ4:C14の調製C131.00g、2.04mmolのジメチルスルホキシド7.00mL溶液を、炭酸セシウム1.41g、4.33mmol、および臭化プロパルギル80のトルエン溶液342.5μL、3.10mmolで処理した。得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。追加の臭化プロパルギル80トルエン溶液225μL、2.02mmolおよび炭酸セシウム0.70g、2.15mmolを加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に追加の炭酸セシウム0.356g、1.09mmolを加え、室温で4日間撹拌を続けた。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで3回逆抽出した。有機層を合わせて水で1回、ブライン溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル15~100によって精製して、C14を固体として得た。収率0353g067mmol33LCMSmz52871HNMRδ720746677637610599423401236調製例4ステップ1:C16の調製C1510.0g、23.5mmolのエタノール100mL中の0°Cの懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム8.89g、235mmolを20分間かけて少量ずつ加えることで処理した。C15の合成については、WO2010070523を参照されたい。氷浴が無効になったとき反応生成物を室温に温め、終夜撹拌を続けた。1N水酸化ナトリウム水溶液100mLを加えて反応を失活させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと水とに分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー98:2のジクロロメタン/メタノールによって精製して、C16を白色の固体として得た。収率70g217mmol92LCMSmz32241HNMRδ811745749729744719530523517443ステップ2:C17の調製窒素中にある、C161.0g、3.11mmolをジクロロメタン15mLに溶かした0°Cの溶液を、ジメチルスルホキシド2.43g、31.1mmol、トリエチルアミン1.57g、15.6mmol、および三酸化硫黄ピリジン錯体1.98g、12.4mmolで処理した。2時間後、水を加えて反応を失活させ、次いで真空中で濃縮した。得られる懸濁液をジエチルエーテルと水とに分配した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー70:30のヘキサン/酢酸エチルによって精製して、C17を無色の固体として得た。収率095g295mmol96LCMSmz32041HNMRδ981851761744749738743732737538535ステップ3:C18の調製C17800mg、2.50mmolのメタノール25mL溶液を、炭酸カリウム692mg、5.01mmolおよび1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホン酸ジメチルエステル530mg、2.76mmolで処理した。得られる懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応生成物をCeliteで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー70:30のヘキサン/酢酸エチルによって精製して、C18を白色の固体として得た。収率06g187mmol76LCMSmz31641HNMRδ821732746730526523415調製例5ステップ1:C20の調製C192.50g、7.41mmolを無水ジクロロメタン27mLに溶かした冷却した0°C溶液に、ジメチルスルホキシド10mL、トリエチルアミン6.70mL、48.1mmol、および三酸化硫黄ピリジン錯体5.90g、37.1mmolを順次加えた。反応混合物を0°Cで3時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を水で4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C20を明るい黄色の固体として得た。収率154g459mmol621HNMRδ965731749717707676514505ステップ2:C21の調製C200.150g、0.447mmolの無水メタノール4.0mL溶液に、炭酸カリウム0.124g、0.897mmolおよび1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホン酸ジメチルエステル0.100g、0.521mmolを加えた。反応生成物を室温で2時間撹拌し、Celiteで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C21をガラス質の固体として得た。収率0041g0124mmol28LCMSmz33211HNMRδ728747686661511493358調製例6ステップ1:C22の調製C1048.92g、344.2mmolのメタノール313mL懸濁液を、1M水酸化ナトリウム水溶液32mL、379mmolで処理した。混合物に、臭化ベンジル64.8g、379mmolを10分かけて滴下添加した。反応混合物を終夜還流させ、次いで室温に冷却し、1N塩酸水溶液600mLで処理し、室温で20分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水3×200mLで洗浄し、次いで、ヘプタン180mLと酢酸エチル120mLの混合物中で撹拌した。固体を濾過によって収集して、C22を得た。収率625g2690mmol78LCMSmz23331HNMRδ753731742652507446283291ステップ2:C23の調製C22350g、1510mmolのエタノール500mLおよび水3500mL中の懸濁液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩800g、11000mmolに続いて酢酸ナトリウム三水和物930g、11300mmolで処理した。反応混合物を60°Cで終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中でエタノールを除去した。得られる固体を濾過によって収集し、水200mLで洗浄し、高真空中で乾燥させて、C23を得た。収率1913g7737mmol513LCMSmz24811HNMRδ789745749730741700519467ステップ3:C19の調製C2353.0g、214.4mmolのジメチルスルホキシド268mL溶液を、炭酸カリウム40.2g、257.0mmolおよび臭化ベンジル40.3g、236mmolで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水1.5Lで希釈し、酢酸エチル3×250mLで抽出した。有機抽出物を合わせて水2×100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥して固体を得た。固体を酢酸エチル200mLで処理し、懸濁液を温めて還流させ、次いで室温に冷ました。固体を濾過によって収集して、C19を得た。収率554g1642mmol766LCMSmz33841HNMRδ800732753613558524500440ステップ4:C24の調製C1943g、130mmolのジクロロメタン212mL懸濁液を、トリエチルアミン21.2mL、153mmolで処理し、0°Cに冷却した。反応混合物に塩化メタンスルホニル10.5mL、134mmolを加え、混合物を1時間撹拌した。反応生成物を塩化アンモニウム飽和水溶液100mLで処理し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、C24を固体として得た。収率:53g、130mmol、定量的。LCMSmz4164ステップ5:C25の調製C2453.0g、130mmolのN,N-ジメチルホルムアミド255mL懸濁液を、フタルイミドカリウム25.3g、134mmolおよびヨウ化カリウム0.83g、4.96mmolで処理した。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水1000mLおよび酢酸エチル1000mLで処理した。水層を除去し、有機層を水4×500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、C25を油状物として得た。収率530g1136mmol89LCMSmz46701HNMRδ807786793753757732748588536500472ステップ6:C26の調製C255.0g、10.72mmolのエタノール53mL溶液を、ヒドラジン水和物64~65、5.3mL、107.2mmolで処理した。反応生成物を1時間還流させ、次いで室温に冷却した。混合物をエタノール100mLで希釈し、5分間撹拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、濾過ケークをエタノール100mLで洗浄した。濾液を濃縮し、エタノール50mLを加えた。その結果生じる固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、C26を固体として得た。収率300g892mmol83LCMSmz33711HNMRδ7977317526225245013642028ステップ7:C26-メシル酸塩の調製C260.5g、1.49mmolの酢酸エチル30mLと水0.3mLの混合物中の懸濁液を、メタンスルホン酸0.107mL、1.64mmolで処理した。混合物を50°Cで2時間加熱し、次いで室温に冷ました。反応混合物を室温でさらに15時間撹拌した。懸濁液を真空濾過し、白色の固体を酢酸エチル2×3mLで洗浄した。固体を高真空中で4時間乾燥させて、C26-メシル酸塩を白色の固体として得た。収率052g12mmol81LCMSmz33711HNMRδ813838817732756621528502398228調製例7ステップ1:C27の調製C1010.0g、70.73mmolのN-メチル-2-ピロリドン100mL溶液を、炭酸カリウム20.4g、148mmolで処理した。塩化p-メトキシベンジル11.6g、73.9mmolを加え、懸濁液を75°Cで2時間加熱した。反応混合物を氷水約400mL中に注ぎ、得られる懸濁液を3時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水に続いて酢酸エチルで洗浄して、C27を得た。収率108g411mmol58LCMSmz26311HNMRδ814734695630631567486429376ステップ2:C28の調製C2710.0g、38.1mmolのN-メチル-2-ピロリドン50mL懸濁液を、炭酸カリウム15.8g、114mmolで処理した。ヒドロキシルアミン塩酸塩7.95g、114mmolを加え、得られる懸濁液を75°Cで終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、塩化p-メトキシベンジル8.96g、57.2mmolを加え、次いで混合物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した2回。有機層を合わせ、水で洗浄し3回、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールによって精製して、C28を固体として得た。収率40g100mmol264LCMSmz39811HNMRδ794741736694700611553559516492436378376調製例8ステップ1:C29の調製C1510.0g、23.5mmolのテトラヒドロフラン100mL懸濁液に、1N水酸化カリウム水溶液29.4mL、29.4mmolを加えた。C15の合成については、WO2010070523を参照されたい。得られる混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を水100mLで希釈し、1N塩酸水溶液でpH2.5に酸性化した。得られる固体を真空濾過によって収集し、水3×25mLで洗浄し、乾燥させて、C29を白色の固体として得た。収率779g235mmol99LCMSmz33641HNMRδ835775731748533ステップ2:C30の調製グリシン酸エチル塩酸塩2.4g、17.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド70mL懸濁液を、トリエチルアミン1.75g、17.3mmol、C295.8g、17.3mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物2.79g、17.3mmol、およびジシクロヘキシルカルボジイミド4.32g、20.8mmolで処理した。反応混合物を室温で65時間撹拌し、濾過し、濾過ケークをN,N-ジメチルホルムアミド4mLですすいだ。真空蒸留によって溶媒を除去した。得られる粗生成物をメタノールから再結晶させた。得られる結晶を濾過によって収集し、乾燥させて、C30を透明なゴム質として得た。収率492g117mmol67LCMSmz42161HNMRδ889831771744748731743533532410399119ステップ3:C31の調製C304.9g、12mmolのエタノール60mL懸濁液を、水28mLおよび水酸化ナトリウム0.7g、18.6mmolで処理した。得られる混合物を1時間50°Cに加熱した。真空中でエタノールを除去し、得られる単離物を水250mLで処理した。溶液を濾過し、濾液を氷浴において1N塩酸水溶液でpH3に酸性化した。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、C31を白色の固体として得た。収率45g115mmol98LCMSmz39351HNMRδ878830771731748533532393ステップ4:C32の調製C313.46g、8.82mmolのアセトニトリル29mL溶液を、尿素過酸化水素3.25g、33.5mmolで処理した。得られる懸濁液を氷浴で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物4.77mL、33.5mmolの滴下によって処理した。加えた後、飽和亜硫酸ナトリウム30mLで反応を失活させた。反応混合物を水40mLで希釈し、得られる固体を濾過によって単離し、乾燥させて、C31:C321:4の混合物を白色の固体として得た。収率264gLCMSmz40951HNMR生成物に起因するピークδ1126824776732748529527357調製例9ステップ1:C34の調製C331.0g、9.89mmolのメタノール50mL懸濁液を0°Cに冷却した。塩化チオニル1.49mL、20.3mmolを1分かけてゆっくりと滴下添加した。反応生成物を0°Cで15分間撹拌した。冷却浴を取り外し、反応生成物を室温で2時間撹拌した。反応生成物を濃縮乾燥した。残渣をトルエンで希釈し、次いで再度濃縮乾燥した。残渣を真空乾燥して、C34の塩酸塩を粘着性の黄色固体として得た。収率152g100mmol定量的1HNMRδ956924398413368366376ステップ2:C35の調製C34100mg、0.660mmol、C29221mg、0.660mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート298mg、0.759mmol、および炭酸水素ナトリウム195mg、2.31mmolの混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド6.0mLを加えた。得られる混合物を2~3分間音波処理し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせてブライン溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール1~10によって精製した。濃縮された材料を酢酸エチルに溶解させ、水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色のゴム質を得た。残渣をジクロロメタンおよびヘプタンに溶解させ、濃縮乾燥して、C35を粘着性の半固体として得た。収率221mg0511mmol77LCMSmz43311HNMRδ828766743747731742529474460422408367354ステップ3:C36の調製C35221mg、0.511mmolをテトラヒドロフラン4mLとメタノール4mLの混合物に溶かした溶液を、水酸化リチウム107mg、2.56mmolに続いて水2mLで処理した。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、テトラヒドロフランおよびメタノールを除去し、水で希釈し、1N塩酸水溶液を加えてpHを4~5の間に調整した。水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール1~15によって精製して、C36をオフホワイト色の固体として得た。収率120mg0287mmol56LCMSmz41911HNMRδ1268829765731747529471457420405339347調製例10ステップ1:C17の調製C161.0g、3.11mmolのジクロロメタン15.6mL溶液を、活性化二酸化マンガン3.18g、31.1mmolで処理した。黒色の反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物に数さじの硫酸マグネシウムを加え、次いでそれを、追加のジクロロメタンで洗浄しながらCeliteパッドで濾過した。濾液を濃縮して、C17を白色の固体として得た。収率820mg257mmol82LCMSmz32011HNMRδ990832758732748533528ステップ2:C37の調製C34100mg、0.660mmolのメタノール3mL溶液を、トリエチルアミン0.092mL、0.660mmolで処理した。得られる溶液を、別個のC17211mg、0.660mmolのテトラヒドロフラン3.5mL溶液に加えた後、酢酸0.038mL、0.660mmolを加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム83mg、1.32mmolを加え、反応生成物を終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、1N塩酸水溶液でpHを6~7に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機物を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール1~10によって精製して、C37を無色のゴム質として得た。収率204mg0488mmol74LCMSmz41921HNMRδ819730749716524520409390398379388367351361ステップ3:C38の調製C37204mg、0.44mmolをテトラヒドロフラン4mLおよびメタノール4mLに溶かした溶液を、水酸化リチウム92mg、2.20mmolに続いて水2mLで処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで濃縮してテトラヒドロフランおよびメタノールを除去した。残渣を水で希釈し、1N塩酸水溶液でpHを7に調整し、次いで濃縮乾燥した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール5~75によって精製して、C38を無色のガラス残渣として得た。収率123mg0304mmol69LCMSmz40511HNMR特徴的ピークδ810729748703523515351調製例11C39の調製C208.29g、24.7mmolをアセトニトリル120mLに溶かした室温の溶液を、2-メチル-2-ブテン10.5mL、98.9mmolおよびリン酸一カリウム53.8g、396mmolで処理した。得られる混合物を0°Cに冷却し、亜塩素酸ナトリウム5.77g、68.5mmolの水120mL溶液を15分かけて加えた。混合物を0°Cで45分間撹拌した。反応混合物に、アセトニトリル50mLおよびtert-ブタノール30mLを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を炭酸カリウム68.3g、494mmolで処理し、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾燥して、粗残渣を得た。得られる固体を、室温で15分間、ジクロロメタンとメタノールの混合物9:1、600mL中でスラリー化し、固体を濾過によって収集した。固体をさらに6回ジクロロメタンとメタノール9:1、500mL中で再スラリー化し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、C39を黄褐色の固体として得た。収率847g217mmol88LCMSmz35201HNMRδ767751756731744582537495調製例12ステップ1:C17の調製C162.53g、7.87mmolのアセトニトリル25mL溶液を、1-ヒドロキシ-1,2-ベンゾヨードキソール-31H-オン-1-オキシド3.41g、11.8mmolで処理し、65°Cで終夜加熱した。反応混合物をブライン溶液30mLで処理し、ジクロロメタン3×30mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチルによって精製して、C17を黄白色white-yellowの固体として得た。収率205g642mmol81APCImz32031HNMRδ981851761744749732743538535ステップ2:C40の調製C172.0g、6.27mmolのメタノール20mL溶液を、酢酸ナトリウム618mg、7.53mmolおよびヒドロキシルアミン塩酸塩524mg、7.53mmolで処理した。反応混合物を3時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、水10mLで希釈し、酢酸エチル3×15mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C40を得た。収率199g595mmol94LCMSmz33541HNMRδ1141823793731747528524ステップ3:C41の調製C4030.68g、91.74mmolのテトラヒドロフラン400mL溶液を、N-クロロスクシンイミド13.8g、102mmolおよびピリジン3.71mL、45.9mmolで処理した。反応混合物を55°Cで30分間加熱した。溶液を0°Cに冷却し、プロピオール酸メチル24.7mL、275mmolを10分かけて滴下添加することにより処理した。温度を5°Cに保ちながら、トリエチルアミン12.8mL、91.7mmolのテトラヒドロフラン20mL溶液を45分かけて滴下添加した。反応混合物を濾過し、固体をテトラヒドロフラン200mLで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル600mLと水300mLとに分配した。層を分離し、有機層を水3×300mL、ブライン溶液300mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C41を白色の固体として得た。収率3125g750mmol82LCMSmz41741HNMRδ839778759727750534528390ステップ4:C42の調製C415.0g、12.0mmolをテトラヒドロフラン30mLとメタノール30mLの混合物に溶かした溶液を、1N水酸化リチウム水溶液0.86g、36.0mmol、水30mL中で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を1N塩化水素水溶液でpH3に酸性化し、固体を真空濾過によって収集して、C42を得た。収率443g110mmol92LCMSmz40311HNMRδ839772727760534524調製例13ステップ1:C43の調製C4127.47g、65.96mmolのジクロロメタン625mL溶液を0°Cに冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸37.0g、165mmolで処理した。反応生成物を30分間0°Cに保持し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液500mLで処理した。冷却浴を取り外し、混合物を激しく撹拌しながら室温に温めた。層を分離し、水層をジクロロメタン1×500mLで抽出した。有機層を合わせて炭酸ナトリウム飽和水溶液2×500mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をヘプタン12/2-メチルテトラヒドロフラン88の混合物220mL中でスラリー化した。混合物を音波処理し、55~60°Cに加熱した。混合物を激しく撹拌し、室温に冷まし、終夜撹拌を続けた。スラリーを濾過し、濾過ケークを2-メチルテトラヒドロフラン10/ヘプタン90の混合物で洗浄した。固体を真空乾燥して、C43をオフホワイト色の固体として得た。収率2168g5014mmol76LCMSmz43301HNMRδ817800766735748526519400ステップ2:C44の調製C432.0g、4.6mmolのテトラヒドロフラン35mL、メタノール35mL、および水23mLの混合物中の懸濁液を、水酸化リチウム332mg、13.9mmolで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空乾燥して、C44を白色の固体として得た。収率147g346mmol747LCMSmz41901HNMRδ826760732748729530526調製例14ステップ1:C46の調製Dean-Stark装置を取り付けた丸底フラスコに、C452.00g、21.7mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.53g、22mmol、p-トルエンスルホン酸一水和物0.310g、1.6mmol、およびエタノール14mLを入れた。混合物を118°Cで6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理した。層を分離し、有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C46を透明な油状物として得た。収率204g174mmol801HNMRδ908757434136ステップ2:C47の調製C211.80g、5.71mmol、トリフルオロ酢酸0.079mL、1.10mmol、ジアセトキシヨードベンゼン7.51g、23mmol、および無水メタノール60mLを含有する反応混合物を、C462.68g、22.9mmolの無水メタノール20mL溶液をシリンジポンプの使用によって4時間かけて加えることにより処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで20gのシリカゲルで直接濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチルによって精製して、粗製のC47を得た。収率0660gLCMSmz43111HNMR生成物のピークのみδ8257537375715531528447144ステップ3:C48の調製C470.660g、1.53mmolを無水ジクロロメタン15mLに溶かした冷却した0°C溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸0.825g、3.70mmolを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、ブライン溶液で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで2回逆抽出した。有機層を合わせて炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残渣とした。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールによって精製して、C48を得た。収率0410g092mmol60LCMSmz44751HNMR特徴的ピークδ841773538529441135ステップ4:C49の調製C480.410g、0.92mmolをテトラヒドロフラン7mLおよびメタノール8mLに溶かした溶液に、水酸化リチウム0.067g、2.76mmolの水8mL溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮してほぼ乾燥させ、水で処理し、1N塩酸水溶液でpHを2に調整した。固体を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空乾燥して、粗製のC49を得た。収率0310gLCMSmz41901HNMR特徴的ピークδ832762537526調製例15ステップ1:C50の調製C2918.7g、55.7mmolをN,N-ジメチルホルムアミド200mLに懸濁させた懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール10.3g、61.3mmolを加え、反応生成物を2時間撹拌した。別個のフラスコにおいて、DL-セリンメチルエステル塩酸塩8.68g、55.8mmolをN,N-ジメチルホルムアミド50mLに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン19.6mL、112mmolを加え、15分間撹拌した。この溶液を上記反応生成物に加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水200mLと酢酸エチル200mLとに分配した。層を分離し、次いで水層を酢酸エチル3×100mLで抽出した。有機層を合わせて炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、塩化アンモニウム飽和水溶液、およびブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、C50を白色の固体として得た。収率180g412mmol74LCMSmz43711HNMRδ864833773745749732743534533528455389375366ステップ2:C51の調製C501.0g、2.29mmolのジクロロメタン11.5mL溶液を0°Cに冷却し、ビス2-メトキシエチルアミノ硫黄トリフルオリド0.489mL、2.52mmolを30秒かけて滴下添加することにより処理した。反応生成物を0°Cで30分間撹拌した。反応生成物に、0°Cで無水炭酸カリウム1.07g、6.87mmolを加え、反応生成物を10分間撹拌した。反応生成物に、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン1.06mL、6.87mmolを加え、反応生成物を2分間撹拌した。反応生成物にブロモトリクロロメタン0.678mL、6.87mmolを加え、混合物を15分間撹拌した。反応混合物をシリカプラグ上に注ぎ、ジクロロメタン150mLでフラッシュした。濾液を真空中で濃縮し、得られるオフホワイト色の固体を酢酸エチル/ヘプタン1:1中で撹拌し、次いで濾過によって収集して、C51を白色の固体として得た。収率752mg18mmol78LCMSmz41711HNMRδ895838778722756535530382ステップ3:C52の調製C510.19g、0.46mmolの無水ジクロロメタン4.6mL溶液を0°Cに冷却した。反応生成物に3-クロロペルオキシ安息香酸77、0.12g、0.54mmolを加え、反応生成物を室温に温め、14時間撹拌した。反応混合物を追加の3-クロロペルオキシ安息香酸77、0.051g、0.23mmolで処理し、2時間撹拌した。水で反応を失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/2-プロパノールによって精製して、C52を白色の固体として得た。収率110mg025mmol56LCMSmz43301HNMRδ908833760733747529528386ステップ4:C53の調製C522.14g、4.95mmolのテトラヒドロフラン20mL溶液に、メタノール20mLおよび水酸化リチウム水溶液358mg、14.8mmol、水20mL中を加えた。反応生成物を室温で1時間撹拌した。反応生成物を0°Cに冷却し、水100mLを加え、次いで1N塩酸水溶液を使用して反応生成物をpH約3とし、5分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、冷ジエチルエーテル3×5mLで洗浄し、高真空中で乾燥させて、C53を白色の固体として得た。収率129g308mmol62LCMSmz41901HNMRδ895832759733747528調製例16C54の調製C51150mg、0.360mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液を、メタノール1mLに続いて水酸化リチウム水溶液26mg、1.08mmol、水1mL中で処理した。反応生成物を室温で1時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、水5mLを加え、次いで1N塩酸水溶液を使用して反応生成物をpH約3とし、5分間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集し、冷ジエチルエーテル3×1mLで洗浄し、高真空中で乾燥させて、C54を白色の固体として得た。収率011g027mmol76LCMSmz40311HNMRδ130132886840780732751538533調製例17ステップ1:C55の調製C292.09g、6.24mmolの無水ジクロロメタン20mL懸濁液を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート2.45g、6.24mmolで処理した。反応混合物を4時間還流させた。溶液を水酸化アンモニウム溶液8mLで処理し、15分間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をメタノール10mLで処理し、固体を濾過によって収集して、C55を白色の固体として得た。収率188g555mmol89APCImz33531HNMRδ825793773731750532530ステップ2:C56の調製C552.23g、6.64mmolの無水テトラヒドロフラン50mL溶液を、2,4-ビス4-メトキシフェニル-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン2,4-ジスルフィドLawesson試薬、1.66g、3.98mmolで処理した。反応混合物を50°Cで3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、1N塩酸水溶液3×30mL、水3×30mL、炭酸水素ナトリウム、ブライン溶液2×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル20~70によって精製して、C56を黄色の固体として得た。収率222g634mmol95LCMSmz35111HNMRδ995971827822731751533530ステップ3:C57の調製C56400mg、1.14mmolのエタノール7mL溶液をブロモピルビン酸エチル222mg、1.14mmolで処理し、3時間撹拌した。反応生成物を2時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、1N塩酸水溶液3×10mL、水3×10mL、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン溶液2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル0~100によって精製して、C57を黄色の固体として得た。収率200mg044mmol39LCMSmz44711HNMRδ856834779731752539531434133ステップ4:C58の調製C57200mg、0.45mmolを10mLのエタノールに溶かした溶液を、1N水酸化ナトリウム水溶液0.49mL、0.49mmolで処理し、60°Cで3時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、1N塩酸水溶液2mLで処理し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン10mLに溶かし、水3×10mL、ブライン溶液2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、C58を淡黄色の固体として得た。収率188mg045mmol定量的LCMSmz41911HNMRδ850834781731752538531ステップ5:C59の調製C5870mg、0.40mmolの無水ジクロロメタン10mL懸濁液を、塩化オキサリル0.044mL、0.44mmolに続いて1滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理した。反応混合物を3時間撹拌し、真空中で濃縮して、C59を橙色の固体として得た。収率:177mg、0.40mmol、定量的。LCMS、メタノール中で測定mz4330調製例18ステップ1:C17の調製窒素中にある、C1512.2g、29mmolを無水ジクロロメタン50mLに溶かした-78°Cの溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム1.5Mトルエン中、28.8mL、43.1mmolを滴下添加することにより処理した。得られる反応混合物を-78°Cで1.5時間撹拌した。酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液40mLを-78°Cでゆっくりと加えて反応を失活させた。溶液を室温に温め、終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル300mLで処理し、追加の酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液100mLを加え、混合物をさらに5時間撹拌した。有機層を分離し、真空中でシリカゲルで濃縮し、クロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル勾配によって精製して、C17を白色の固体として得た。収率652g200mmol71LCMSmz32011HNMRδ1004832761735748533531ステップ2:C60の調製C170.73g、2.3mmolのアセトニトリル3.5mL溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.16g、2.3mmol、炭酸水素ナトリウム0.2g、2.4mmol、硫酸ナトリウム0.7g、4.9mmolで処理し、Biotageマイクロ波オーブンにおいて150°Cで10分間照射した。混合物を室温に冷却し、無水酢酸0.44mL、4.6mmolを加え、反応混合物をBiotageマイクロ波オーブンにおいて170°Cで15分間、再び照射した。同じスケールにおいてこの順序でもう3回繰り返した。反応混合物を合わせ、ジクロロメタン65mLおよび水10mLで処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン25mLで抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/ジクロロメタン:酢酸エチル90:10によって精製して、C60を白色の固体として得た。収率237g75mmol82LCMSmz31721HNMRδ843787732748533530ステップ3:C61の調製C601.45g、4.6mmolの無水メタノール15mL溶液を、ナトリウムメトキシドメタノール中25重量、1.15mL、5.05mmolで処理した。得られる懸濁液を室温で17時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール20mL、100mmol中の7Mアンモニアに続いて固体塩化アンモニウム0.32g、5.9mmolで処理し、混合物を25.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノール25mLを加え、濾過によって固体を除去した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをメチルtert-ブチルエーテルで摩砕した。固体を濾過によって収集して、C61を白色の固体として得た。収率132g36mmol78LCMSmz33421HNMRδ8358388815729754534532ステップ4:C64の調製C625.0mL、52mmolの1,4-ジオキサン3mL溶液を、窒素中にて30°Cでトリエチルアミン2.0mL、14mmolで処理した後、C631.4g、10mmolで処理した。反応混合物を30~36°Cで3.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル20mLを加え、混合物を濾過して固体を除去した。濾液を水5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、C64を淡黄色の油状物として得た。収率14g1HNMR生成物のピークのみδ788619433407140138ステップ5:C65の調製C61180mg、0.49mmolの1,4-ジオキサン1.5mL溶液を1時間還流させた。反応混合物を、1,4-ジオキサン0.5mL中のC64130mg、0.60mmolで処理し、混合物を3時間還流させた。第2の分量のC64130mg、0.60mmolを加え、混合物をさらに6.5時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/2-プロパノールによって精製して固体を得、これをクロロホルム3mLに溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液1mLで洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、C65を固体として得た。収率407mg0092mmol19LCMSmz44231HNMRδ909840828791730754536530453149ステップ6:C66の調製C65370mg、0.67mmolのテトラヒドロフラン1.7mL溶液を、室温にて1N水酸化リチウム水溶液1.7mL、1.7mmolで処理し、21時間撹拌した。混合物を1N塩酸水溶液1mLで処理し、真空中で濃縮して、C66を固体として得た。粗製のC66を、それ以上精製せずに使用した。LCMSmz4143調製例19ステップ1:C67の調製アセトニトリル2mL中のC6580mg、0.11mmolに、0°Cで、過酸化尿素50.5mg、0.537mmolに続いてトリフルオロ酢酸無水物0.078mL、0.55mmolを加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌し、次いで酢酸エチル3mLで処理し、水1.5mL、1N炭酸水素ナトリウム水溶液1.5mL、および水1.5mLで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C67を得た。収率20mg0044mmol40LCMSmz45821HNMRδ919818812756745750732742529449143ステップ2:C68の調製C67129mg、0.28mmolのテトラヒドロフラン1.2mL懸濁液を、1N水酸化リチウム水溶液0.8mL、0.8mmolで処理した。反応混合物を室温で14.5時間撹拌し、次いで1N塩酸水溶液0.5mLおよび水0.7mLで処理した。固体を濾過によって収集し、ヘキサン3×1mLで洗浄して、C68を固体として得た。収率:123mg、0.29mmol、定量的。LCMSmz4302調製例20ステップ1:C71の調製窒素中にある、還流冷却器を備えた、オーブン乾燥したフラスコに、C692.5mL、17mmol、1,2-ジメトキシエタン12.5mL、C702.7mL、43mmol、および水素化ナトリウム鉱油中60、0.86g、22mmolを加えた。得られる反応混合物を43°Cに加熱しこれに10分かかった、さらに5分間43~45°Cに保った後、氷浴で冷却した。次いで氷浴を取り外し、混合物が室温になるようにし、20.5時間撹拌した。ジエチルエーテル20mLを加え、固体を濾過によって収集して、C71をオフホワイト色の固体として得た。収率28g14mmol831HNMRδ903510338313ステップ2:C72の調製N,N-ジメチルホルムアミド2mL中のC61230mg、0.62mmolおよびC71123mg、0.62mmolの混合物を、窒素中にて100°Cで45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水5mLで処理した。得られる固体を濾過によって収集し、水2×3mLで洗浄し、高真空中で乾燥させて、C72を固体として得た。収率200mg046mmol75LCMSmz42831HNMRδ937843829730753535531401ステップ3:C73の調製C72195mg、0.46mmolのテトラヒドロフラン1.7mL懸濁液を、1N水酸化リチウム水溶液1.2mL、1.2mmolで処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次いで1N塩酸水溶液1.5mL、水0.5mLで処理し、クロロホルム4mL、次いで3×2mLで抽出した。有機層を合わせて濃縮して、初回分のC7371mgを得た。水層中の固体を濾過し、濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、第2回分のC73120mgを得た。収率190mg046mmol定量的LCMSmz41421HNMRδ916841818732753535533調製例21ステップ1:C74の調製C293.22g、9.6mmolのジクロロメタン20mL溶液を、塩化オキサリル0.86mL、9.60mmolの滴下によって処理した。反応生成物にN,N-ジメチルホルムアミド1滴を加え、室温で3時間撹拌を続けた。反応生成物を濃縮して、C74を淡い橙色の固体として得た。収率34g960mmol定量的APCI、メタノール中で測定、mz35041HNMRδ835774731748533ステップ2:C75の調製1,2-エタンジアミン0.082mL、1.20mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.211mL、1.20mmolをジクロロメタン8mLに溶かした0°Cの溶液に、C74142mg、0.401mmolをゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、18時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー50~100の酢酸エチル/ヘプタン、0~10の10トリエチルアミン-メタノール/酢酸エチルによって精製して、C75を透明な油状物として得たが、これは、1HNMRによれば純度約50であった。収率53mg014mmol35LCMSmz37821HNMR生成物の特徴的ピークδ858826771532530322328267調製例22ステップ1:C76の調製C162.53g、7.87mmolのジクロロメタン25mL溶液を、塩化チオニル1.73mL、23.8mmolの滴下によって処理した。反応混合物を室温で3.5時間撹拌した。溶液をヘプタン50mLで処理し、得られる懸濁液を45分間撹拌し、濾過し、固体をヘプタンで洗浄して、C76を固体として得た。収率280g744mmol95LCMSmz34051HNMRδ842782735753550531489ステップ2:C77の調製C767.07g、18.80mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド63mL溶液を、フタルイミドカリウム7.15g、38.0mmolで処理した。反応混合物を110°Cで加熱し、1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよびブライン溶液で希釈した。沈殿物は、過剰の酢酸エチルで希釈することにより再び有機層に溶かした。水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗材料を2-プロパノールから再結晶させて、C77をオフホワイト色の固体として得た。収率649g144mmol77LCMSmz45111HNMRδ804786792727746718521513479ステップ3:C78の調製C770.68g、1.51mmolのエタノール18mL溶液を、ヒドラジン一水和物3.0mL、60mmolを滴下添加することにより処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体を真空濾過し、濾液を濃縮乾燥し、得られる残渣を再び酢酸エチルに溶かした。有機層を水で洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、C78を固体として得た。収率043g135mmol90LCMSmz32161HNMRδ804728751719525516379調製例23ステップ1:C79の調製C16620mg、1.93mmolの2-メチルテトラヒドロフラン7mL溶液を-30°Cに冷却し、塩化メタンスルホニル0.21mL、2.70mmolに続いてトリエチルアミン0.403mL、2.89mmolで処理した。溶液を0°Cに温め、30分間撹拌した。反応混合物を2-メチルテトラヒドロフラン30mLで希釈し、水2×30mL、1N塩酸水溶液1×30mL、ブライン溶液1×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C79を得た。収率:0.77g、定量的。LCMSmz4001ステップ2:C77の調製C790.62g、1.55mmolの2-メチルテトラヒドロフラン10mL溶液を、フタルイミドカリウム575mg、3.10mmolに続いてフッ化カリウム180mg、3.10mmolで処理し、65°Cで終夜加熱した。反応混合物を0°Cに冷却し、酢酸エチル50mLで希釈し、水3×30mL、ブライン溶液1×30mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチルによって精製して、C77を得た。収率033g47LCMSmz45121HNMRδ804786792727746717521513479ステップ3:C80の調製C77330mg、0.77mmolのジクロロメタン73mL溶液を0°Cに冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸253mg、1.47mmolで処理した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。溶液を0°Cに冷却し、ブライン溶液50mLで処理し、ジクロロメタン3×50mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチルに続いて酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C80を得た。収率0368g定量的LCMSmz46791HNMRδ818787795725744699518513475ステップ4:C81の調製C80368mg、0.79mmolのエタノール100mL溶液を、ヒドラジン一水和物0.31mL、6.30mmolで処理し、80°Cで2時間加熱した。固体を真空濾過によって収集し、エタノール3×20mLで洗浄して、C81を白色の固体として得た。収率0271g定量的LCMSmz33711HNMRδ808733748732521517370最終化合物を精製する一般法:方法A粗製の最終化合物をDMSO:メタノール1:1に溶解させ、カラムにかけた。使用したカラムは、PhenomenexMax-RP150mm×21.2mm5uであり、次の条件を使用した:水中の0.1ギ酸MP-Aおよびメタノール中の0.1ギ酸MP-Bを、95のMP-Aから8.5分かけて0のMP-Bとする勾配で、流量は27.0ml/分。サンプルは、UV検出装置を215nmの波長で使用するか、または適切な分子量をターゲットとした質量分析計をAPCIモードを使用して使用するかのいずれかで収集した。単離された画分は、純度が>85であり、重量による合計回収率は、示したとおりであった。方法B音波処理を使用して、粗生成物を最小量のジメチルスルホキシドに溶解させた。粗材料の溶液をRediSepRfC-18カラムにかけ、5カラム体積については5の0.1ギ酸含有アセトニトリル/0.1ギ酸含有水、30カラム体積については5~30の0.1ギ酸含有アセトニトリル/0.1ギ酸含有水、5カラム体積については0.1ギ酸含有アセトニトリル100、4カラム体積については75の0.1ギ酸含有アセトニトリル/0.1ギ酸含有水で精製した。UV検出装置を210nmおよび254nmで使用して検出した、所望の生成物を含有する画分を、真空中17トル、32°Cで濃縮して、極微量のギ酸と共に所望の生成物を得た。アセトニトリルとの共沸5回によってギ酸を除去して、所望の生成物を得た。実施例12-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメトキシ]メチル}-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C84ステップ1:C82の調製C80.200g、0.362mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド3.60mL溶液を、三酸化硫黄N,N-ジメチルホルムアミド錯体0.572g、3.74mmolで処理した。得られる溶液を室温で5時間撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機層を合わせて水で2回、ブライン溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、C82を泡沫状の固体として得た。収率0235g037mmol定量的LCMSmz63181HNMRδ1182907725524401407372366146144143139ステップ2:C83の調製C140.139g、0.264mmolおよびC820.179g、0.283mmolをジメチルスルホキシド1.80mL/水1.80mL/tert-ブタノール1.80mLの混合物に溶かした溶液を、硫酸銅II0.015g、0.094mmolおよびL-アスコルビン酸ナトリウム0.025g、0.13mmolで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて水で2回、ブライン溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、泡沫状の固体を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C83を淡緑色の固体として得た。収率0212g0183mmol691HNMRδ1181946808762734740726731718722638630602528484470436424428414145134132126ステップ3:C84の調製C830.120g、0.104mmolの無水ジクロロメタン6.80mL溶液を、トリエチルシラン97、52μL、0.32mmolで処理した。反応混合物を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸0.480mL、6.25mmolで処理し、終夜室温に温めた。溶液を真空中で濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル/ヘプタン1:1の混合物に懸濁させて、沈殿物を形成させた。真空中で溶媒を除去し、粗製の固体を逆相フラッシュクロマトグラフィー0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル:水の溶媒系においてC18カラムによって精製して、C84をオフホワイト色の固体として得た。収率0045g0067mmol64LCMSmz67271HNMRδ940820813725753710671526486467475425430135129実施例22-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C87ステップ1:C85の調製C820.191g、0.30mmolおよびC180.091g、0.29mmolをジメチルスルホキシド/水/tert-ブタノール各1.50mLの混合物に溶かした溶液を、硫酸銅II0.005g、0.033mmolおよびL-アスコルビン酸ナトリウム0.008g、0.041mmolで処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回逆抽出した。有機層を合わせて水、次いでブライン溶液で洗浄した。水層を合わせて再び酢酸エチルで抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡緑色の泡沫状固体を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールによって精製して、C85/C82約2:1の混合物を得た。混合物をそれ以上精製せずに直接次のステップで使用した。収率0112gLCMSmz94881HNMR生成物に起因するピークδ1189943853824774730752722535531523494474430435143134133130ステップ2:C86の調製無水テトラヒドロフラン5.0mLと氷酢酸50μLの混合物に溶解させたC85/C82の約3:1混合物0.101gを含有するParrボトルに、パラジウムブラック0.044g、0.40mmolを加えた。得られる混合物を40psiで3時間水素化した。反応混合物をCeliteパッドで濾過し、テトラヒドロフランで何回も洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、C86を泡沫状の黄色の固体として得た。粗材料をそれ以上精製せずに次の反応に直接進めた。収率:0.099g。APCImz7664ステップ3:C87の調製粗製のC860.082gの無水ジクロロメタン3mL溶液を0°Cに冷却し、トリフルオロ酢酸0.490mL、6.36mmolで処理した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メチルtert-ブチルエーテル/n-ヘプタン1:1の混合物で処理し、再び真空中で濃縮した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C87をオフホワイト色の固体として得た。収率0032g0052mmol48LCMSmz61211HNMRδ9418867937447275669533491479439445137131実施例32-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C89ステップ1:C88の調製C820.079g、0.12mmolとC210.041g、0.12mmolをジメチルスルホキシド、水、およびtert-ブタノール各1.40mLの混合物に溶解させたものを含有する反応混合物に、硫酸銅II0.0076g、0.048mmolおよびL-アスコルビン酸ナトリウム0.013g、0.064mmolを順次加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回逆抽出した。有機層を合わせてブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡緑色のガラス状固体を得た。粗製の化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/メタノールによって精製して、C88を固体として得た。収率:0.062g、0.064mmol、52。LCMSmz96457ステップ2~3:C89の調製実施例2のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C88をC89に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C89をオフホワイト色の固体として得た。LCMSmz62811HNMRδ935900801777666533493478442447136132実施例4経路12-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸ビスナトリウム塩C92-ビスNa塩ステップ1:C90の調製C2616.2g、43.0mmolのテトラヒドロフラン900mL溶液を、1,1’-カルボニルジイミダゾール8.0g、47.7mmolで処理した。5分後、反応混合物を、室温にてC915g、25.0mmolの無水テトラヒドロフラン600mL溶液で処理した。15時間後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル500mLおよび水500mLで処理した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル300mLで逆抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C90を黄色の泡沫として得た。収率1744g1962mmol78LCMSmz88951HNMR1190925840798750754732747728665628597525518499416428374380329341313323142141139ステップ2:C91の調製C908.5g、9.6mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド100mL溶液を、三酸化硫黄N,N-ジメチルホルムアミド錯体15.0g、98.0mmolで処理した。反応生成物を室温で20分間撹拌し、次いで水300mLで失活させた。得られる固体を濾過によって収集し、乾燥させて、C91を白色の固体として得た。収率81g83mmol87LCMSmz96761HNMRδ1162929902758761738753727707640555525520446438392398379387307317140139138ステップ3:C92の調製C918.1g、8.3mmolの無水ジクロロメタン200mL溶液を、p-キシレン58.4mL、58.4mmol中の1M三塩化ホウ素で処理し、室温で15分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、2,2,2-トリフルオロエタノール61mLで失活させ、真空中で溶媒を除去した。粗生成物の一部分1gを逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C92を白色の固体として得た。収率486mg077mmolLCMSmz63331HNMRδ922815726742718725699674632637518433394400360368319327140139ステップ4:C92-ビスNa塩の調製フラスコにC92388mg、0.61mmolおよび水5.0mLを入れた。混合物を氷浴で冷却し、炭酸水素ナトリウム103mg、1.52mmolの水5.0mL溶液の滴下によって処理した。サンプルを凍結乾燥して、C92-ビスNa塩を白色の固体として得た。収率415mg061mmol定量的LCMSmz63351HNMRδ780693676533444434369358144143C92の代替の調製ステップ1:C93の調製Atlantis圧力反応器に10水酸化パラジウム炭素0.375g、JohnMatthey触媒A402028-10型、C910.75g、0.77mmolを入れ、エタノール35mLで処理した。反応器を窒素でフラッシュし、20°Cで20時間水素加圧20psiした。反応混合物を真空濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮して、C93を黄褐色の固体として得た。収率049g062mmol80LCMSmz78761HNMRδ1157927816736726700640518435383341310141136ステップ2:C92の調製C936.0g、7.6mmolを無水ジクロロメタン45mLに溶かした0°Cの溶液を、トリフルオロ酢酸35.0mL、456mmolで処理した。混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を、メチルtert-ブチルエーテル100mLおよびヘプタン200mLの溶液にカニューレで加えたcannulated。固体を濾過によって収集し、メチルtert-ブチルエーテル100mLとヘプタン200mLの混合物で洗浄し、次いで真空乾燥した。粗生成物約5gを逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製し、凍結乾燥して、C92をピンク色の固体として得た。収率145g229mmolLCMSmz63101HNMRδ920813724740716723697671631635515431392398358367317325137136実施例4経路22-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C92ステップ1.C95の調製C9450.0g、189.9mmolのジクロロメタン100mL溶液を、トリフルオロ酢酸50.0mL、661.3mmolで処理した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸を、真空を使用してトルエン4×150mLで押し退けてdisplaced、最終体積を120mLとした。溶液をヘプタン250mLに加え、固体を濾過によって収集した。固体をトルエンとヘプタンの混合物1:3、60mLに続いてヘプタン2×80mLで洗浄し、50°Cで19時間真空乾燥して、C95を固体として得た。収率:30.0g、158mmol、84。1HNMRδ966786793773780457HPLC保持時間5.1分、カラム:AgilentExtendedC-18カラム75mm×3mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル100、溶媒B=アセトニトリル5を含有する10mM酢酸アンモニウム、勾配溶出:0~1.5分は溶媒B100、1.5~10.0分は溶媒B5、10.0~13.0分は溶媒B100、合計実施時間13.0分。ステップ2:C96-ラセミ体の調製窒素中にあるC9532.75g、173.1mmolのジクロロメタン550mL溶液を2°Cに冷却した。温度を10°C未満に保ちながら、2,4-ジメトキシベンジルアミン28.94g、173.1mmolを25分かけて滴下添加することにより、溶液を処理した。溶液を2°Cで10分間撹拌し、次いで分子ふるい58.36g、UOP3A型で処理した。冷浴を取り外し、反応スラリーを室温で3時間撹拌した。スラリーをCeliteパッド34.5gで濾過し、濾過ケークをジクロロメタン135mLですすいだ。ジクロロメタン濾液イミン溶液を次の手順において直接使用した。窒素中にあるN-tert-ブトキシカルボニルグリシン60.6g、346.1mmolのテトラヒドロフラン622mL溶液を、-45°Cに冷却し、トリエチルアミン38.5g、380.8mmolで処理した。混合物を-45°Cで15分間撹拌し、次いでクロロギ酸エチル48.8g、450mmolで15分かけて処理した。反応混合物を-50°Cで7時間撹拌した。予め調製しておいたイミン溶液を添加漏斗で25分かけて加え、その間反応混合物の温度は-40°C未満に保った。スラリーをトリエチルアミン17.5g、173mmolで処理し、反応混合物を5時間かけてゆっくりと室温に温め、さらに12時間撹拌した。反応スラリーに水150mLを入れ、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性物質を除去した。反応混合物に追加の水393mLを入れ、ロータリーエバポレーターを使用して揮発性物質を除去した。混合物をメチルtert-ブチルエーテル393mLで処理し、1時間激しく撹拌した。固体を真空濾過によって収集し、濾過ケークをメチルtert-ブチルエーテルと水の混合物1:1、400mLですすいだ。固体を収集し、真空オーブンにおいて50°Cで16時間乾燥させて、C96-ラセミ体を得た。収率558g113mmol651HNMRδ785780678625610483438377395362345340138HPLC保持時間6.05分、XBridgeC8カラム4.6×75mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量2.0mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=10mmolのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸5、溶媒B=アセトニトリル100、勾配溶出:0~1.5分は溶媒A95および溶媒B5、1.5~8.5分は溶媒A5および溶媒B95、8.5~10.0分は溶媒A5および溶媒B95、10.01~12.0分は溶媒A95および溶媒B5、合計実施時間12.0分。ステップ3:C97-ラセミ体の調製窒素中にあるC96-ラセミ体15.0g、30.3mmolの酢酸エチル150mL溶液を、エタノールアミン27.3mL、454.1mmolで処理した。反応混合物を90°Cで3時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物に水150mLを入れ、層を分離した。水層を酢酸エチル75mLで抽出し、有機層を合わせて水2×150mLに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液75mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して体積を38mLとした。濾液をヘプタン152mLで処理し、固体を濾過によって収集した。固体をヘプタンで洗浄し、真空オーブンにおいて50°Cで終夜乾燥させて、C97-ラセミ体を固体として得た。収率968g265mmol88LCMSmz96761HNMRδ764714656649478430414377375345353265275256264138130135HPLC保持時間5.1分、カラム:AgilentExtendedC-18カラム75mm×3mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル100、溶媒B=10mM酢酸アンモニウム中のアセトニトリル5、勾配溶出:0~1.5分は溶媒B100、1.5~10.0分は溶媒B5、10.0~13.0分は溶媒B100、合計実施時間13.0分。ステップ4:C97-2R,3S鏡像異性体の調製C97-ラセミ体20.0g、54.7mmolの酢酸エチル450mL溶液を、珪藻土5.0gで処理し、珪藻土を入れた漏斗で濾過した。濾過ケークを酢酸エチル150mLで洗浄した。濾液に珪藻土20.0gを入れ、--L-ジベンゾイル酒石酸19.6g、54.7mmolで処理した。スラリーを60°Cで1.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチル90mLで洗浄した。固体を収集し、真空オーブンにおいて50°Cで17時間乾燥させて、C97-2R,3S鏡像異性体を固体珪藻土と混合されたものとして得た。収率173g239mmol436976ee1HNMRδ789791759765744749709653649565485430410374372368370292296285290136HPLC保持時間5.1分、カラム:AgilentExtendedC-18カラム75mm×3mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル100、溶媒B=10mM酢酸アンモニウム中のアセトニトリル5、勾配溶出:0~1.5分は溶媒B100、1.5~10.0分は溶媒B5、10.0~13.0分は溶媒B100、合計実施時間13.0分。キラルHPLC保持時間9.1分、カラム:ChiralcelOD-Hカラム250mm×4.6mm、カラム温度40°C、流量1.0mL/分、検出UV208nm、移動相:溶媒A=エタノール18、溶媒B=ヘプタン85、定組成溶出、合計実施時間20.0分。ステップ5:C98-2R,3S鏡像異性体の調製C97-2R,3S鏡像異性体16.7g、23.1mmolの酢酸エチル301mL溶液を、珪藻土18.3gおよび5リン酸三カリウム水溶液182mLで処理した。スラリーを室温で30分間撹拌し、次いで真空濾過し、濾過ケークを酢酸エチル2×67mLで洗浄した。濾液を5リン酸三カリウム水溶液18mLで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル33mLで洗浄した。濾液を濃縮して体積を42mLとし、ゆっくりとヘプタン251mLに加え、得られる固体を濾過によって収集した。固体をヘプタンで洗浄し、真空オーブンにおいて50°Cで19時間乾燥させて、C98-2R,3S鏡像異性体を固体として得た。収率64g175mmol76988ee1HNMRδ764714656649478430414377375345353265275256264138130135HPLC保持時間5.2分、カラム:AgilentExtendedC-18カラム75mm×3mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル100、溶媒B=10mM酢酸アンモニウム中のアセトニトリル5、勾配溶出:0~1.5分は溶媒B100、1.5~10.0分は溶媒B5、10.0~13.0分は溶媒B100、合計実施時間13.0分。キラルHPLC保持時間8.7分、カラム:ChiralcelOD-Hカラム250mm×4.6mm、カラム温度40°C、流量1.0mL/分、検出UV208nm、移動相:溶媒A=エタノール18、溶媒B=ヘプタン85、定組成溶出、合計実施時間20.0分。ステップ6:C99の調製リン酸三カリウムN水和物8.71g、41.05mmolを水32.0mLに溶かした22°Cの溶液を、C26-メシル酸塩12.1g、27.4mmol、q-NMR強度98のジクロロメタン100.00mLスラリーで処理した。スラリーを22°Cで1時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジクロロメタン50.0mLで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過し、濾過ケークをジクロロメタン2×16mLで洗浄した。濾液約190mL、アミン溶液を直接次のステップで使用した。窒素中にある、1,1’-カルボニルジイミダゾール6.66g、41.0mmolをジクロロメタン100mLに溶かした22°Cの溶液を、予め調製しておいたアミン溶液約190mLを添加漏斗を使用して22°Cで撹拌しながら3時間かけて滴下添加することにより処理した。加えた後、混合物を22°Cで1時間撹拌し、次いでC98-2R,3S鏡像異性体10.0g、27.4mmolに続いてN,N-ジメチルホルムアミド23.00mLで処理した。反応混合物を22°Cで3時間撹拌し、次いで40°Cで12時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターを使用してジクロロメタンを除去した。反応混合物を酢酸エチル216.0mLで希釈し、10クエン酸水溶液216.0mL、5塩化ナトリウム水溶液2×216.0mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過した。濾過ケークを酢酸エチル3×13mLで洗浄し、酢酸エチル溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して体積を約110.00mLとして懸濁液を得た。懸濁液約110.00mLを40°Cに温め、撹拌したヘプタンの溶液22°C中に1時間かけて移し、スラリーを得た。スラリーを1時間撹拌し、真空濾過した。濾過ケークをヘプタン3×30mLで洗浄し、50°Cで12時間真空乾燥して、C99を固体として得た。収率181g249mmol92LCMSmz72841HNMRδ809762733752707651650644612607527500473438419399372371348328312137ステップ7:C100の調製C9946.5g、63.9mmolをアセトニトリル697mLおよび水372mLに溶かした溶液を、過硫酸カリウム69.1g、255.6mmolおよびリン酸二カリウム50.1g、287.5mmolで処理した。二相性の混合物を75°Cに加熱し、1.5時間激しく撹拌した。リン酸二カリウム約12gを加えることによりpHを6.0~6.5の間に保った。混合物を20°Cに冷却し、懸濁液を濾過し、アセトニトリル50mLで洗浄した。ロータリーエバポレーターを使用して濾液を濃縮し、水50mLに続いて酢酸エチル200mLで処理した。スラリーを室温で2時間撹拌し、濾過し、固体を40°Cで終夜真空乾燥した。固体を20°Cにて酢酸エチルと水の混合物6:1、390.7mL中で1時間スラリー化し、次いで濾過によって収集した。固体を真空オーブンにおいて乾燥させて、C100を得た。収率221g383mmol601HNMRδ817796758729750649608593522496477416361311136HPLC保持時間6.17分、XBridgeC8カラム4.6×75mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量2.0mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=10mmolのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸5、溶媒B=アセトニトリル100、勾配溶出:0~1.5分は溶媒A95および溶媒B5、1.5~8.5分は溶媒A5および溶媒B95、8.5~10.0分は溶媒A5および溶媒B95、10.01~12.0分は溶媒A95および溶媒B5、合計実施時間12.0分。ステップ8:C101の調製窒素中にあるトリフルオロ酢酸の溶液120mL、1550mmolをメトキシベンゼン30mL、269mmolで処理し、-5°Cに冷却した。固体C10017.9g、31.0mmolを-5°Cにて1回で入れ、得られる混合物を3時間撹拌した。Celite40.98gおよびメチルtert-ブチルエーテル550mLの撹拌した混合物に、反応混合物を10°Cにて窒素圧をかけながら15分かけてカニューレで加えた。スラリーを16°Cで30分間撹拌し、次いで真空濾過した。濾過ケークをメチルtert-ブチルエーテル2×100mLですすいだ。固体を収集し、25分間激しく撹拌しながらメチルtert-ブチルエーテル550mL中でスラリー化した。スラリーを真空濾過によって濾過し、メチルtert-ブチルエーテル2×250mLで洗浄した。固体を収集し、真空オーブンにおいて60°Cで18時間乾燥させて、Celite上にC101を得た。収率576g1661gC101281mmol911HNMRδ87589586582173075868366561753050344542237733632219FNMRδ760HPLC保持時間5.81分、XBridgeC8カラム4.6×75mm、3.5μm、カラム温度45°C、流量2.0mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=10mmolのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸5、溶媒B=アセトニトリル100、勾配溶出:0~1.5分は溶媒A95および溶媒B5、1.5~8.5分は溶媒A5および溶媒B95、8.5~10.0分は溶媒A5および溶媒B95、10.01~12.0分は溶媒A95および溶媒B5、合計実施時間12.0分。ステップ9:C90の調製C10167.0g、Celite上での活性30=33.9mmolのアセトニトリル281.4mL懸濁液を、分子ふるい4AE40.2g、C517.9g、33.9mmol、4-ジメチルアミノピリジン10.4g、84.9mmolで処理し、混合物を40°Cで16時間撹拌した。反応混合物を20°Cに冷却し、真空濾過し、濾過ケークをアセトニトリル2×100mLで洗浄した。濾液を真空濃縮して、体積を約50mLとした。溶液を酢酸エチル268.0mLで希釈し、10クエン酸水溶液3×134mLに続いて5塩化ナトリウム水溶液67.0mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濾過した。濾過ケークを酢酸エチル2×50mLで洗浄し、濾液を濃縮して体積を約60mLとした。濾液を撹拌しながらヘプタン268mLにゆっくりと加え、スラリーを20°Cで1時間撹拌した。スラリーを真空濾過し、濾過ケークをヘプタンと酢酸エチルの混合物4:1、2×27mLで洗浄した。固体を収集し、50°Cで12時間真空乾燥して固体を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製し、生成物を有する画分を合わせ、体積を約60mLに減らした。溶液を撹拌しながらヘプタン268mLに滴下添加した。スラリーを室温で3時間撹拌し、濾過し、ヘプタンと酢酸エチル4:1、2×27mLで洗浄した。固体を収集し、50°Cで12時間真空乾燥して、C90を固体として得た。収率168g189mmol58LCMSmz88941HNMR1190925840798750754732747728665628597525518499416428374380329341313323142141139ステップ10:C91の調製C9014.5g、16.3mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド145.0mL溶液を、三酸化硫黄N,N-ジメチルホルムアミド錯体25.0g、163.0mmolで処理した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次いで0°Cで、5塩化ナトリウム水溶液290mLおよび酢酸エチル435mLの撹拌した混合物中に移した。混合物を18°Cに温め、層を分離した。水層を酢酸エチル145mLで抽出し、有機層を合わせて5塩化ナトリウム水溶液3×290mLに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液145mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、珪藻土で濾過し、濾過ケークを酢酸エチル72mLで洗浄した。濾液を濃縮して体積を36mLとし、メチルtert-ブチルエーテル290mLで処理し、得られるスラリーを室温で1時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、メチルtert-ブチルエーテル58mLで洗浄し、50°Cで2時間、続いて真空オーブンにおいて20°Cで65時間乾燥させて、C91を固体として得た。収率150g154mmol95LCMSmz96761HNMRδ1162929902758761738753727707640555525520446438392398379387307317140139138ステップ11:C92の調製C9120.0g、20.6mmolのジクロロメタン400mL溶液を減圧下420mmHg、45°Cで濃縮して、体積を200mLとした。溶液を-5°Cに冷却し、ジクロロメタン206.0mL、206.0mmol中の1M三塩化ホウ素を40分かけて滴下添加することにより処理した。反応混合物を撹拌しながら1時間かけて15°Cに温めた。スラリーを-15°Cに冷却し、温度を-15°Cに保ちながら2,2,2-トリフルオロエタノール69.2mLとメチルtert-ブチルエーテル400mLの混合物で処理した。反応混合物を1時間かけて0°Cに温めた。窒素圧を使用して懸濁液を濾過し、固体をメチルtert-ブチルエーテル2×200mLで洗浄した。固体上に窒素を2時間通した。固体を収集し、18°Cで撹拌しながらメチルtert-ブチルエーテル400mLに1時間懸濁させた。窒素圧を使用して懸濁液を濾過し、固体をメチルtert-ブチルエーテル2×200mLで洗浄した。得られる固体上に窒素を12時間通した。粗生成物の一部分を、1Mギ酸アンモニウム水溶液でpH5.5に中和した泡立ちを防ぐためにN,N-ジメチルホルムアミドを最小限で加えた。供給溶液を濾過し、逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.2のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製した。生成物を有する画分を合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去した。溶液をGC-161Mカラムで捕捉し、脱イオン水で洗浄し、窒素圧で風乾した。メタノール/水10:1の混合物を使用して生成物を遊離させ、生成物を有する画分を酢酸エチルの溶液6体積に加えた。固体を濾過によって収集して、C92を固体として得た。収率587g928mmolLCMSmz63331HNMRδ922815726742718725699674632637518433394400360368319327140139実施例5二ナトリウム2-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメトキシ]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホナトアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパノエートC104-ビスNa塩ステップ1:C102の調製C28300mg、0.755mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール379mg、2.26mmolで処理し、20時間撹拌した。黄色の反応混合物をC9286mg、0.543mmolのテトラヒドロフラン25mL溶液で処理した。混合物を室温で6時間撹拌し、次いで水20mLで処理し、酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C102を淡黄色の固体として得た。収率362mg0381mmol62LCMSmz95041HNMR特徴的ピークδ931838800741736726610520492377376145138ステップ2:C103の調製C102181mg、0.191mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を、三酸化硫黄ピリジン錯体302mg、1.91mmolで処理した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで0°Cに冷却し、水で失活させた。得られる固体を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて、C103を白色の固体として得た。収率145mg014mmol74APCImz102851HNMR特徴的ピークδ1165937887749743726701700543520401407378377350358329337144137ステップ3:C104の調製C103136mg、0.132mmolの無水ジクロロメタン5mL溶液を、p-キシレン0.92mL、0.92mmol中の1M三塩化ホウ素で処理し、室温で40分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水0.4mLで失活させ、メチルtert-ブチルエーテル:ヘプタンの溶液1:2、12mL中に移した。真空中で溶媒を除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C104を淡黄色の固体として得た。収率43mg0068mmol51LCMSmz63441HNMR特徴的ピークδ929810704710700675505530400407142141ステップ4:C104-ビスNa塩の調製C104212mg、0.33mmolの水10mL懸濁液を0°Cに冷却し、炭酸水素ナトリウム56.4mg、0.67mmolの水2mL溶液の滴下添加によって処理した。反応混合物を-70°Cに冷却し凍結させ、凍結乾燥して、C104-ビスNa塩を白色の固体として得た。収率210mg031mmol93LCMSmz63251HNMRδ787694692535516446452371355143142実施例62-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3S-2-[{N-[4,5-ジヒドロキシピリジン-2-イルカルボニル]グリシル}オキシメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C106ステップ1:C105の調製C310.89g、2.27mmolの無水ジクロロメタン20mL溶液を、C61.00g、1.90mmol、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.47g、2.27mmol、および4-ジメチルアミノピリジン0.035g、0.28mmolで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル0~100によって精製して、C105を白色の固体として得た。収率132g146mmol77LCMSmz90311HNMRδ1176927890861830770731748726531534527531430415404408397402144142139138ステップ2~3:C106の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C105をC106に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C106を白色の固体として得た。LCMSmz64471HNMRδ923913813798760682526456394426145143実施例72-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3S-2-[{N-[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]グリシル}オキシメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C108ステップ1:C107の調製C322.30g、3.40mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド30mL溶液を、C61.73g、3.28mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート4.25g、11.2mmol、および炭酸水素ナトリウム2.70g、32.0mmolで処理した。反応生成物を窒素中にて室温で5時間撹拌した。混合物を水100mLで失活させ、有機層を酢酸エチル3×150mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の油状物を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノール0~10によって精製して、C107を赤色の固体として得た。収率:1.4g、1.52mmol、75。LCMSmz9193ステップ2~3:C108の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C107をC108に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C108を白色の固体として得た。LCMSmz66081HNMRδ11801185107110924813783755683526453414427407144143実施例82-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[{1-[5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アゼチジン-3-イル}カルボニルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C110ステップ1:C109の調製C36120mg、0.287mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を、C9160mg、0.30mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート225mg、0.58mmol、および炭酸水素ナトリウム86mg、1.0mmolで処理した。反応混合物を3時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで逆抽出した2回。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル20~100、次いで酢酸エチル/メタノール0~10によって精製して、C109を白色の固体として得た。収率141mg0152mmol53LCMSmz92741HNMRδ1173932836825795765731747728529514519462469452459401415381387321341144142139137ステップ2~3:C110の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C109をC110に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製し、画分を合わせ、溶媒を除去した。材料をアセトニトリルに懸濁させ、音波処理し、濾過して、C110をピンク色の固体として得た。LCMSmz67151HNMRδ930795773780734679511519447466399419350360329342143141実施例92-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[{1-[5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アゼチジン-3-イル}カルボニルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C112ステップ1:C111の調製C38123mg、0.304mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を、C9192mg、0.365mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート238mg、0.61mmol、および炭酸水素ナトリウム91mg、1.1mmolで処理した。反応生成物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した2回。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル20~100、続いて酢酸エチル/メタノール0~10によって精製して、C111を黄色の固体として得た。収率167mg018mmol60LCMSmz91351HNMRδ1176933833821805812730749728724523522516521428444395421382388341351281296135148ステップ2~3:C112の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C111をC112に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C112を黄色の固体として得た。LCMSmz65551HNMR特徴的ピークδ927786791723671510419138135実施例102-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C114ステップ1:C113の調製C29100mg、0.298mmolのテトラヒドロフラン3mL溶液に、C9188mg、0.358mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート234mg、0.60mmol、および炭酸水素ナトリウム90mg、1.1mmolを加えた。反応生成物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した2回。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル50~100によって精製して、C113を黄色の固体として得た。収率277mg033mmol74LCMSmz84441HNMRδ1180937859840824772731749727533531515519389395342358136147ステップ2~3:C114の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C113をC114に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.5のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製した。画分を合わせ、溶媒を除去した。材料をアセトニトリルに懸濁させ、音波処理し、濾過して、C114を黄色の固体として得た。1HNMRδ935885892813793751678523410417376384347356144143実施例112-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸二ナトリウム塩C116ステップ1:C115の調製C393.99g、10.2mmolのジメチルスルホキシド50mL懸濁液を、N-ヒドロキシスクシンイミド1.30g、11.3mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩3.14g、16.4mmol、およびピリジン塩酸塩1.30g、11.3mmolで処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をC93.6g、6.84mmolで処理し、溶液を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、5分間撹拌を続けた。得られるスラリーを真空濾過した。固体を収集して水で洗浄した3回。固体を酢酸エチルに溶解させ、1N塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および水でそれぞれ洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して最小限の体積とした。溶液をヘプタンに加え、混合物を減圧下で濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテル75mL中でスラリー化し、室温で30分間撹拌した。混合物にヘプタンを加え、希薄なスラリーを室温で2時間撹拌した。混合物を真空濾過し、固体をジエチルエーテル/ヘプタン1:1、100mLで洗浄した。得られる固体を真空中で乾燥させて、C115を淡黄色の固体として得た。収率432g502mmol74LCMSmz86061HNMRδ780731745649534525501400371358149149148146ステップ2~3:C116-ビスNa塩の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C115をC116に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル:水の溶媒系においてC18カラムによって精製して、オフホワイト色の固体240.8mgを得た。固体を脱イオン水10mL中でスラリー化し、0°Cに冷却した。この混合物に炭酸水素ナトリウム2当量を加え、得られる溶液を凍結乾燥して、C116-ビスNa塩を得た。LCMSmz60241HNMRδ766737684545458396389144144実施例122-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3S-2-[{[3-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルイソオキサゾール-5-イル]カルボニル}オキシメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C118ステップ1:C117の調製C42240mg、0.596mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液を、C6314mg、0.596mmolで処理した。反応混合物を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート680mg、1.79mmolに続いて炭酸水素ナトリウム451mg、5.36mmolで処理した。溶液を窒素中にて25°Cで6時間撹拌した。反応混合物を水16mLで処理し、酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル30~80によって精製して、C117を白色の固体として得た。収率:240mg、0.26mmol、44。LCMSmz9133ステップ2~3:C118の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C117をC118に変換した。固体を収集し、逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C118を淡黄色の固体として得た。LCMSmz65481HNMRδ特徴的ピークδ927938807769749674526538465476447458427436134146実施例132-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3S-2-[{[3-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルイソオキサゾール-5-イル]カルボニル}オキシメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C120ステップ1:C119の調製C44300mg、0.716mmolのN,N-ジメチルホルムアミド8mL溶液を、C6378mg、0.716mmolで処理した。反応混合物に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート817mg、2.15mmolに続いて炭酸水素ナトリウム541mg、6.44mmolを加えた。反応混合物を窒素中にて室温で6時間撹拌した。溶液を水16mLで処理し、酢酸エチル3×25mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで0°Cに冷却し、水の滴下によって処理して、沈殿物を得た。固体を濾過によって収集して、C119を白色の固体として得た。収率345mg0371mmol51LCMSmz92941HNMRδ1177935874835806765733748727533537533529457444413419146145142138ステップ2~3:C120の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C119をC120に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C120を淡黄色の固体として得た。LCMSmz67211HNMRδ925800798741674534475452429434143140実施例142-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[3-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルイソオキサゾール-5-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C122ステップ1:C121の調製C42237mg、0.590mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を、C9311mg、0.590mmolで処理した。反応混合物を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート673mg、1.77mmolに続いて炭酸水素ナトリウム446mg、5.31mmolで処理した。溶液を窒素中にて25°Cで終夜撹拌した。反応混合物を水15mLで失活させ、酢酸エチル3×20mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル30~80によって精製して、C121を白色の固体として得た。収率300mg033mmol55LCMSmz91231HNMRδ1178943894845840775752732751729536531519525396402343357146144138ステップ2~3:C122の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C121をC122に変換した。固体を収集し、逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C122を淡黄色の固体として得た。LCMSmz65511HNMR特徴的ピークδ939882808753748681525415422377385146144実施例152-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[3-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルイソオキサゾール-5-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸ビスナトリウム塩C125-ビスNa塩ステップ1:C123の調製C911g、20.89mmolのN,N-ジメチルホルムアミド75mL溶液を、C447.5g、17.92mmolで処理した。O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート21.1g、53.8mmolを加えた後、炭酸水素ナトリウム13.6g、161mmolを加えた。不均質な反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を0°Cに冷却し、水115mLで希釈した。水を加えると、反応生成物が濃厚なスラリーに変わった。混合物を室温に温め、水および酢酸エチルでさらに希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせてブライン溶液で1回、次いで水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、約19gの粗製の固体を得た。残渣を最小量の酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル4~5Lで溶離する500gのシリカゲルプラグに通し、次いで所望の生成物を溶離して5L、酢酸エチル中10の2-プロパノール、C123を赤褐色の固体として得た。収率1203g1297mmol72LCMSmz92731HNMRδ1178942906847835799764733748728532528523397402343357146144139ステップ2:C124の調製C12311.1g、11.97mmolのN,N-ジメチルホルムアミド65mL溶液を、三酸化硫黄N,N-ジメチルホルムアミド錯体18.3g、120mmolで処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水浴で0°Cに冷却した。反応生成物を大幅に過剰の水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した2回。有機抽出物を合わせて水で3回洗浄し、濃縮して、11.32gの粗材料を得た。残渣をジエチルエーテル350mLに懸濁させ、35分間撹拌した。混合物を濾過して固体を単離した。濾過ケークをジエチルエーテルに再び懸濁させ、固体を粉砕して微細な粉末にし、濾過して固体を単離した。濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空乾燥して、C124を黄褐色の固体として得た。収率1031g102mmol85LCMSmz100561HNMRδ1168941879883836784766732749728533528526416421383390342350146144141138ステップ3:C125の調製C12410.64g、10.565mmolのジクロロメタン250mL溶液を0°Cに冷却し、ジクロロメタン74.0mL、74.0mmol中の1M三塩化ホウ素を30分かけて滴下添加することにより処理した。反応生成物を0°Cで30分間撹拌し、次いで2,2,2-トリフルオロエタノール77mL、1060mmolで処理した。メチルtert-ブチルエーテル:ヘプタンの混合物1:2、450mLを加えた。懸濁液を0°Cで10分間撹拌し、次いで濾過して固体を単離した。濾過ケークを追加のヘプタンで洗浄した。固体濾過ケークをジエチルエーテルで摩砕し、混合物を濾過して固体を単離した。濾過ケークを乾燥させて、粗生成物8.45gを得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製した。所望の生成物を凍結乾燥して、淡い黄褐色の固体を得た。固体をアセトニトリル中でスラリー化し、濾過によって収集して、C125を黄褐色の固体として得た。収率305g455mmol43LCMSmz66941HNMRδ935881885800777741678525415421376384346354145143ステップ4:C125-ビスNa塩の調製C1252.0g、2.98mmolの水40mL懸濁液を音波処理し、次いで0°Cに冷却した。炭酸水素ナトリウム504mg、5.96mmolの水10mL溶液を2分かけてゆっくりと滴下添加した。反応混合物を凍結乾燥して、C125-ビスNa塩を黄褐色の固体として得た。収率207g290mmol97LCMSmz66961HNMRδ790757729696542465393383145実施例162-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[5-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルイソオキサゾール-3-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C127ステップ1:C126の調製C90.153g、0.29mmolおよびC490.125g、0.299mmolをN,N-ジメチルホルムアミド4.0mLに溶かした溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.221g、0.58mmolおよび炭酸水素ナトリウム0.122g、1.45mmolを順次加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで層を分離した。水層を酢酸エチルで3回逆抽出した。有機層を合わせて水で2回、ブライン溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C126を固体として得た。収率0093g0100mmol35LCMSmz92721HNMRδ1177941887845840788769734750728538529520525397402344361146144139ステップ2~4:C127の調製実施例4経路1のステップ2ならびに実施例2のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C126をC127に変換した。粗製のC127を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C127を固体として得た。LCMSmz67101HNMRδ935863867796771742682524412418382391344352146145実施例172-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[2-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸ビスナトリウム塩C129-ビスNa塩ステップ1:C128の調製C531.21g、2.89mmolのジクロロメタン20mL懸濁液に、C91.52g、2.89mmolに続いてN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.55g、2.89mmolを加えた。反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応生成物を酢酸エチル50mLで希釈し、10炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、10塩酸水溶液20mL、およびブライン溶液20mLで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/2-プロパノール2~10によって精製して、C128を固体として得た。収率123g133mmol46LCMSmz92731HNMRδ1174945883844833830767731746726527514522390396357366338345145142136136ステップ2~4:C129-ビスNa塩の調製実施例4経路1のステップ2~4に記載の方法と類似の方法によって、C128をC129-ビスNa塩に変換した。粗製のC129を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、アセトニトリル/水の勾配によって精製した。凍結乾燥すると、C129-ビスNa塩が固体として得られた。1HNMRδ848783732694544459466401376145144実施例182-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[2-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル-1,3-オキサゾール-4-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸ビスナトリウム塩C131-ビスNa塩ステップ1:C130の調製C5478.9mg、0.196mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を、炭酸水素ナトリウム82.3mg、0.980mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート149mg、0.392mmolに続いてC9103mg、0.196mmolで処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水5mLで失活させ、酢酸エチル3×5mLで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィージクロロメタン/2-プロパノール2~10によって精製して、C130を固体として得た。収率011g012mmol62LCMSmz91141HNMRδ1173944875844840832784731748728531526520392397356365342143137ステップ2~4:C131-ビスNa塩の調製実施例4経路1のステップ2~4に記載の方法と類似の方法によって、C130をC131-ビスNa塩に変換した。粗製のC131を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製した。凍結乾燥すると、C131-ビスNa塩が固体として得られた。1HNMRδ847773721694541461394384145144実施例192-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3S-2-[{[2-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル]カルボニル}オキシメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C133ステップ1:C132の調製C59150mg、0.34mmolをジクロロメタン7mLに溶かした0°Cの溶液を、C6181mg、0.34mmolに続いてトリエチルアミン0.14mL、1.0mmolで処理した。反応混合物を徐々に室温に温めながら終夜撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水3×10mL、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン溶液2×10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル0~100によって精製して、C132を淡黄色の泡沫として得た。収率125mg013mmol39LCMSmz92841HNMRδ1179934866864834779731756728535539535530450440411416145143140137ステップ2~3:C133の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C132をC133に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C133を淡黄色の固体として得た。LCMSmz67201HNMRδ941857801757685536474437425431144139実施例202-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[2-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イル-1,3-チアゾール-4-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C135ステップ1:C134の調製C59185mg、0.423mmolをジクロロメタン7mLに溶かした0°Cの溶液を、C9223mg、0.423mmolに続いてトリエチルアミン0.177mL、1.27mmolで処理した。反応混合物を徐々に室温に温めながら終夜撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水3×10mL、炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブライン溶液2×10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C134を淡黄色の泡沫として得た。収率123mg0132mmol31LCMSmz92751HNMRδ1166963847832830824829809726744724526515519513381391324331145134130126ステップ2~3:C135の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C134をC135に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C135を淡黄色の固体として得た。LCMSmz6721HNMRδ936870874823800760682526407412397405334343146145実施例212-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3S-2-[{[2-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルピリミジン-4-イル]カルボニル}オキシメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C137ステップ1:C136の調製C66140mg、0.34mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート248mg、0.63mmol、C6169mg、0.32mmolに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.17mL、0.92mmolで処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン10mLおよび炭酸水素ナトリウム50飽和水溶液5mLで処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン2×10mLで洗浄した。有機層を合わせて水2×5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/ジクロロメタン:酢酸エチル90:10によって精製して、C136を得た。収率132mg014mmol45LCMSmz92381HNMRδ1178935921867839814804747752738743732737725541535531460449418422144139136ステップ2~3:C137の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C136をC137に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水の勾配によって精製して、C137を固体として得た。LCMSmz66741HNMRδ929934829793714741670534475455435440140135実施例222-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[2-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルピリミジン-4-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C139ステップ1:C138の調製C66210mg、0.508mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート399mg、1.05mmolおよびC9283mg、0.537mmolに続いて固体炭酸水素ナトリウム153mg、1.82mmolで処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をジクロロメタン20mLおよび水5mLで処理し、層を分離した。水層をジクロロメタン2×5mLで洗浄した。有機層を合わせて水2×5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーヘプタン/ジクロロメタン/酢酸エチルに続いて酢酸エチル/イソプロパノールによって精製して、C138を得た。収率170mg018mmol36LCMSmz92281HNMRδ1169956916887849840832799729747725534532519400376383348145138134132ステップ2~3:C139の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C138をC139に変換した。粗材料を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.1のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C139を固体として得た。LCMSmz66641HNMRδ961969952960924931806816793778724742679526534416424384393357367144139実施例232-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[2-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルピリミジン-4-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C141ステップ1:C140の調製N,N-ジメチルホルムアミド2mL中のC68115mg、0.268mmol、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート218mg、0.56mmolの懸濁液を、C9151mg、0.287mmolに続いて固体炭酸水素ナトリウム89mg、1.06mmolで処理した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、次いでクロロホルム3mLおよび水2mLで処理した。層を分離し、水層をクロロホルム2×3mLで逆抽出した。有機層を合わせて水2×3mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル/2-プロパノールによって精製して、C140を得た。収率:59mg、0.063mmol、24。LCMSmz9387ステップ2~3:C141の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C140をC141に変換した。固体をジクロロメタン4×1mLで摩砕し、次いで水2×1mLで洗浄して、C141を固体として得た。LCMSmz68211HNMR特徴的ピークδ928838819785677526413418145143実施例242-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[2-5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルピリミジン-5-イル]カルボニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C143ステップ1:C142の調製C73180mg、0.435mmolおよびO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート341mg、0.87mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL中の混合物を、C9267mg、0.456mmolに続いて固体炭酸水素ナトリウム145mg、1.73mmolで処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン15mLおよび水5mLで処理した。層を分離し、水層をジクロロメタン2×5mLで逆抽出した。有機層を合わせて水2×5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗材料をシリカゲルでのクロマトグラフィーn-ヘプタン/ジクロロメタン/酢酸エチル、続いて酢酸エチル/イソプロパノールによって精製して、C142を得た。収率252mg027mmol63LCMSmz92291HNMR特徴的ピークδ1175945924879889848844817746752732744536534519525144140139ステップ2~3:C143の調製実施例4経路1のステップ2および3に記載の方法と類似の方法によって、C142をC143に変換した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーC-18カラム、0.05のギ酸改質剤を含有するアセトニトリル/水によって精製して、C143を固体として得た。LCMSmz66621HNMR特徴的ピークδ947927879885781778679517527418424145143実施例252-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2S,3R-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C92’C92’は、実施例4経路1について記載したのと似たようにして調製した。クロマトグラフィー方法Bにより、C92’を得た。LCMSmz63351HNMRδ921814725741717724698674631636518433393400360368319328140139実施例261-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロペンタンカルボン酸C150ステップ1:C145の調製C1441.50g、11.5mmolRoussis,V.ら、JournalofOrganicChemistry1988、53、2011~2015を参照されたいをジメチルホルムアミド20mLに溶かした室温の溶液を、炭酸カリウム2.07g、15.0mmolに続いて臭化ベンジル1.50mL、12.7mmolで処理し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、次いでジエチルエーテルで抽出した。水層をジエチルエーテルで逆抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して無色の油状物を得た。n-ヘプタン-酢酸エチル20酢酸エチルを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C145が無色の油状物として得られた。収率236g107mmol931HNMRδ739730520304212203190170ステップ2:C146の調製C1452.36g、10.7mmol、ジフェニル亜ホスフィン酸フェニル4.47g、16.1mmol、および2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,32H-ジオン2.62g、16.1mmolをテトラヒドロフラン40mLに溶かした0°Cの溶液を、トルエン7.3mL、16mmol中の40のジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジエチルで処理した。反応混合物を室温に温め、48時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。n-ヘプタン-酢酸エチル勾配10~40の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、不純な無色の油状物4.07gが得られた。粗材料をジクロロメタン25mLに溶解させ、0°Cに冷却し、メチルヒドラジン667uL、12.3mmolで処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌すると、白色の沈殿物が形成した。反応混合物をn-ヘプタンで希釈し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、C146を無色の油状物として得た。収率241g102mmol961HNMRδ738729539519207197178166ステップ3:C148の調製C1462.41g、10.2mmolのメタノール20mL溶液を、C1472.54g、9.31mmolで処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。ジクロロメタン-メタノール勾配1~5のメタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C148が黄褐色の泡沫として得られた。収率462g943mmol92LCMSmz49011HNMRδ728724722511232224211203183165152ステップ4:C149の調製C148260mg、0.53mmolを無水ジメチルホルムアミド10mLに溶かした周囲温度の溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート398mg、1.01mmolに続いて炭酸水素ナトリウム171mg、2.03mmolで処理した。得られる混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物に、C101-遊離塩基300mg、0.51mmolを加え、得られる淡褐色の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られる沈殿物を濾過によって収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させた。酢酸エチル-メタノール勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C149が固体として得られた。収率:95.3mg、0.10mmol、19.8。LCMSmz9492ステップ5~6:C150の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C149をC150に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C150を淡黄色の固体として得た。1HNMRδ9158107367171715709694670633626514425434395390365358205188168145MSmz6588実施例274-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸C158ステップ1:C151の調製0°Cに冷却したC233.0g、132mmolの無水ピリジン200mL溶液を、塩化p-トルエンスルホニル35.3g、185mmolで処理した。反応混合物を0°Cで4時間撹拌し、次いで85乳酸水溶液130mLをゆっくりと加えて温度を5°C未満に保つことにより処理した。得られる混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで酢酸エチル1Lで希釈した。有機層を2NHCl300mL、1NHCl300mL、ブライン溶液200mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C151を固体として得た。収率44g109mmol83LCMSmz40511HNMRδppm847798773744737727500493411400387239ステップ2:C152の調製C151527.6mg、1.30mmolのエタノール17mL溶液を、10パラジウム炭素99.7mgで処理した。反応混合物を40psiの水素中で2.5時間かき混ぜた。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して、粗製のC152を得、これを次のステップで直接使用した。LCMSmz2710ステップ3:C154の調製実施例26でC148について記載したのと似たようにして調製したC153495mg、0.98mmolのDMF3.5mL溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.372mL、2.15mmol、C1521.30mmolのDMF3.5mL溶液、およびN-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート469mg、1.23mmolで処理した。得られる反応混合物を室温で約15時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、真空中で濃縮して粗材料を得た。n-ヘプタン/酢酸エチル勾配30~70の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C154が得られた。収率4315mg057mmol58LCMSmz75821HNMRδ889780736732729723617522516519453423416410404386364246234212154ステップ4:C155の調製C154427.6mg、0.56mmolのDMF6mL溶液を、ヨウ化ナトリウム14.8mg、0.098mmolおよびアジ化ナトリウム117.3mg、1.80mmolで処理した。反応混合物を65°Cで3時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、真空中で蒸発させて粗材料を得た。n-ヘプタン/酢酸エチル勾配30~80の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C155がオフホワイト色の固体として得られた。収率212mg034mmol60LCMSmz62921HNMRδ840767731725625546539519408400388367364334235212155ステップ5:C156の調製C155187.4mg、0.30mmolのTHF4.5mL溶液を、水0.054mL、3.0mmolおよびトリフェニルホスフィン240.8mg、0.91mmolで処理した。粗製の反応混合物を40°Cで8時間撹拌した。粗製の反応混合物をAnalogixSF15-12gシリカカラムに直接かけて、最初にジクロロメタン/酢酸エチルで溶離させてトリフェニルホスフィンオキシドを除去した後、酢酸エチル/酢酸エチル:2-プロパノール1:1の勾配で溶離させて、C156を得た。収率94mg016mmol52LCMSmz60311HNMRδ800730722620548519392385370301283230210154ステップ6:C157の調製1,1’-カルボニルジイミダゾール49.3mg、0.30mmolのTHF0.5mL溶液に、0°CでC2692.3mg、0.27mmolのジクロロメタン0.5mL溶液を加えた。トリエチルアミン42uL、0.30mmolを加え、0°Cで50分間撹拌を続けて懸濁液を得た。次いで、この懸濁液の一部分0.6mL、0.16mmolを、C15670mg、0.12mmolのTHF0.5mL懸濁液に室温で移した。得られる反応混合物を室温で19時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル5mLで希釈し、10クエン酸2mLで洗浄した。水層を酢酸エチル2×3mLで再抽出した。有機層を合わせてブライン2mLで洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。最初の懸濁液の第2の分量0.15ml、0.043mmolをC15619.9mg、0.033mmolで同様に処理した。2回分の粗生成物を合わせ、SF10-4gシリカカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C157を得た。収率110mg0110mmol76LCMSmz96521HNMRδ774748726723631527524522502428397383367344218203148ステップ7~8:C158の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C157をC158に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C158を得た。収率:7mg、0.010mmol、10。LCMSmz6753実施例281-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロヘキサンカルボン酸C1601-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ベンジルJournalofOrganicChemistry1954、19、490~492を、実施例26のステップ1~3に記載の方法によって、C159に変換した。LCMSmz50401HNMRδ727722511226217183172165146と重複実施例27のステップ3~8に記載の方法と類似の方法によって、C159をC160に変換した。AnalogixSF25-100g逆相カラムにおいて、アセトニトリル/水の勾配を用いてクロマトグラフィーを実施して、C160を得た。LCMSmz67141HNMRδppm917810731721703712686670637630517429420399391367356330320196184173160158142142131実施例292-{[1Z-1-2-アミノ-5-クロロ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C166ステップ1:C162の調製C161Yamawaki,K.ら、BioorganicMedicinalChemistry2007、15、6716~6732に従って調製したもの650mg、2.40mmolおよびC1521120mg、2.40mmolを無水ジメチルホルムアミド12mLに溶かした周囲温度の溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート1010mg、2.65mmolに続いてジイソプロピルエチルアミン486uL、2.81mmolで処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した2回。有機抽出物を合わせて水およびブラインで洗浄した。得られる溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。n-ヘプタン-酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C162が黄色の固体として得られた。収率:1023mg、1.43mmol、59.4。LCMSmz7161ステップ2:C163の調製C1621023mg、1.42mmolを無水ジメチルホルムアミド15mLに溶かした周囲温度の溶液を、ヨウ化ナトリウム21.4mg、0.14mmolおよびアジ化ナトリウム278mg、4.28mmolで処理した。得られる混合物を60°Cで2.5時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせて水で3回、ブラインで1回洗浄した。得られる溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。n-ヘプタン-酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C163がオフホワイト色の固体として得られた。収率:524.7mg、0.89mmol、62.6。LCMSmz5870ステップ3:C164の調製C163524mg、0.89mmolをテトラヒドロフラン8mLおよびメタノール1mLに溶かした周囲温度の溶液を、トリフェニルホスフィン258mg、0.98mmolで処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、定量的な変換を想定して、粗製のC164を精製せずに直接使用した。ステップ4:C165の調製C26-メシレート503mg、1.16mmolの無水テトラヒドロフラン/ジクロロメタン1:1、3mL中の周囲温度の懸濁液を、トリエチルアミン181mg、1.79mmolの滴下によって処理した。得られる溶液を、N,N’-カルボニルジイミダゾール202mg、1.21mmolの無水テトラヒドロフラン3mL溶液に20分かけて滴下添加した。得られる混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をC164534mg、0.89mmolで処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粘稠な残渣を得た。残渣を酢酸エチルと水とに分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、真空中でシリカゲルで濃縮した。塩化メチレン-メタノール勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、不純な表題化合物が得られた。n-ヘプタン-酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、不純な表題化合物が得られる。n-ヘプタン-エタノール勾配を用いたSepax2-EthylPyridine250×4.65μでのHPLCクロマトグラフィーによって、C165がオフホワイト色の固体として得られた。収率:171.8mg、0.19mmol、20.8。MSmz9215ステップ5~6:C166の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C165をC166に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C166を得た。1HNMRδ923797744736719713683632623513424393389375369319314140139MSmz6653実施例30経路11-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C178ステップ1:C168の調製C16715.75、225mmolおよびシアン化ナトリウム14.3g、292mmolを水50mLに溶かした溶液を、2°Cに冷却し、亜硫酸水素ナトリウム30.3gを30mLの水に溶かした溶液を滴下して処理した。反応生成物を室温に温め、1.5時間撹拌した。有機層と水層とを分離し、水層をエーテル2×50mLで逆抽出した。エーテル抽出物を合わせて元の反応有機層と一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C168を透明な油状物として得た。収率178g1833mmol821HNMRδ335322268258238225200188ステップ2:C169の調製C16817.8g、160mmolを濃塩酸水溶液に溶かした溶液を、2.5時間還流させた。溶媒を除去して粗材料を得、これをジクロロメタン4×40mLでの摩砕によって精製して、C169を有色油状物として得たが、これは静置すると凝固した。収率1875g1615mmol991HNMRδ263253238228205187ステップ3:C170の調製C16918.75g、161.5mmol、炭酸カリウム29.0g、210mmol、および臭化ベンジル30.4g、178mmolをN,N-ジメチルホルムアミド300mLに溶かした溶液を、室温で25時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル500mLおよび水750mLで希釈した。層を分離し、水層をエーテル3×200mLで逆抽出し、有機層を合わせて水3×500mLに続いてブライン500mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C170を淡黄色の油状物として得た33.82g、161.5mmol、100。1HNMRδ741728526340255247235226198181ステップ4:C171の調製C17019.5g、83mmol、フェノキシジフェニルホスフィン25.2g、90.6mmol、およびN-ヒドロキシフタルイミド16.0g、98.1mmolを無水テトラヒドロフランに溶かした溶液を、2°Cに冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル40.0g、92mmolのトルエン42mL溶液を滴下して処理した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して粗材料89gを得、これを、26.0g、110mmolのC170を使用して同じようにして調製した前回分と合わせた。合わせた粗材料を、トルエン/酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C171を得た。収率2986g8499mmol43LCMSmz35221HNMRδ783780776772742729526260254208197179169ステップ5:C172の調製C17131.7g、90.1mmolのジクロロメタン200mL溶液を、氷浴で2°Cに冷却した。これにヒドラジン一水和物5.2mLを滴下添加した。反応生成物を周囲温度に温め、4時間撹拌した。濾過して沈殿物を除去し、固体をジクロロメタン3×33mLですすいだ。固体がC171とC172の混合物を含んでいたことが明らかになったので、混合物をジクロロメタン200mLに溶かし、追加のヒドラジン一水和物3.5mLで処理した。周囲温度で1時間撹拌した後、濾過して固体を除去し、ジクロロメタンですすぎ、濾液を真空中で濃縮して、C172を得た。収率:20.7g、104。ステップ6:C173の調製C17219.94g、90.1mmolおよびC14725.80g、94.8mmolを無水メタノール300mLに溶かした溶液を、室温で12時間撹拌した。真空中17トル、40°Cでメタノールを除去して、粗材料45.75gをオフホワイト色の固体として得た。粗材料を、メタノールとジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C173を白色の固体として得た。収率1950g410mmol46LCMSmz47611HNMRδ1180737724518254245231219197176144ステップ7:C174の調製C17319.60g、41.2mmolおよびC15212.00g、44.4mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド200mLに溶かした溶液を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート17.20g、45.2mmolに続いてN,N’-ジイソプロピルエチルアミン8.3mL、48.2mmolで処理した。反応混合物を室温で13時間撹拌した。次いで混合物を水1700mLで希釈し、30分間激しく撹拌した。得られる沈殿物を濾過し、水、n-ヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、粗材料30.10gを淡黄色の固体として得た。粗材料を、酢酸エチルとn-ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C174を白色の固体として得た。収率2311g318mmol77LCMSmz72821HNMRδ1181928873773742735725718529516419409404396250232237227221191170143ステップ8:C175の調製C17423.11g、31.8mmol、ヨウ化テトラブチルアンモニウム6.01g、16.0mmol、およびアジ化テトラブチルアンモニウム23.57g、80.0mmolを無水テトラヒドロフラン230mLに溶かした溶液を、室温で13時間撹拌した。反応生成物を真空中で濃縮して粗製のゴム質を得、これを水/メチルtert-ブチルエーテル1:2溶液に溶解させた。有機層を分離し、水で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して粗製の白色固体を得、これを、酢酸エチルとn-ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C175を無色の固体として得た。収率1584g265mmol84LCMSmz59921HNMRδ1183927864737726725525518390362340253242238225195175144ステップ9:C176の調製窒素中において、C17515.84g、26.46mmolのエタノール280mL溶液に、酸化白金IV3.00g、13.20mmolを入れた。混合物を水素パージし、30psi水素に加圧した。混合物を室温で3時間かき混ぜた。混合物をCeliteで濾過し、濾過ケークをエタノールですすいだ。エタノール濾液を真空中で濃縮して、C176を淡い灰色の固体として得た。収率1497g262mmol99LCMSmz57321HNMRδ827737724723522512364278263255227199173143ステップ10:C177の調製実施例29のステップ4に記載の方法と類似の方法によって、C176とC26-メシレートをC177に変換した。ジクロロメタン-メタノール勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C177が灰色の固体として得られた。収率:3279mg、3.51mmol、80.3。MSmz9338ステップ11~12:C178の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C177をC178に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C178を得た。MSmz64481HNMRδ925812742722722714695674636630520431400393370360330321245220191168実施例30経路2ステップ1:C180の調製50Lフラスコを排気して-0.08MPa以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを3回繰り返した。温度を20~30°Cに保ちながら、フラスコに三臭化リン4.7kg、17.4molおよびC17918.7kg、104.5molを加えた。混合物を100~105°Cに加熱した。温度を98~107°Cに保ちながら、混合物に、濃硫酸5.1kgで乾燥させた臭素42.0kg、262.8molを加えた。加えた後、混合物を100~105°Cで撹拌した。1時間後、反応をGCによって1~2時間毎にモニターした。シクロブタンカルボン酸の含有量が5以下になったとき、反応が完了したとみなした。GC分析のサンプリング方法:5mlの反応混合物を10亜硫酸水素ナトリウム溶液中に採取し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相をGCによって分析した。混合物を0~15°Cに冷却し、次いで混合物にジクロロメタン8.1kgを加えた。温度を20°C以下に保ちながら、混合物を10亜硫酸水素ナトリウム溶液8.5kgで失活させた。混合物を30°C以下で300Lガラス内張り反応器に移した。温度を30°C以下に保ちながら、300Lガラス内張り反応器にジクロロメタン94.5kgおよび10亜硫酸水素ナトリウム溶液48.1kgを加え、これを0.5時間撹拌し、0.5時間保持した後に分離した。水相を30°C以下でジクロロメタン18.9kgで抽出した。これを0.5時間撹拌し、0.5時間保持した後に分離した。有機相を合わせ、30°C以下にて飽和ブライン50.5kg×2で洗浄した。各回、0.5時間撹拌し、0.5時間保持した後に分離した。有機相を硫酸マグネシウム6.0kgで2~3時間乾燥させた。混合物を、シリカゲル5.0kgを予め入れておいた50L真空フィルターで濾過し、その間温度は30°C以下に保った。濾液を、減圧下-0.08MPa以下、35°C以下で、それ以上留出物が認められなくなるまで濃縮した。ジクロロメタン30.1kgを加え、KF含水量が0.5以下になるまで濃縮を続けて、C180を褐色がかった赤色の液体として得た。残渣重量:35.2kgの溶液重量によって補正して25.8kgGCによる重量:73.3。GCによる純度:84.1重量収率:77.2ステップ2:C181の調製300Lガラス内張り反応器を排気して-0.08MPa以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを3回繰り返した。この300Lガラス内張り反応器に、C180の溶液を入れた後、tert-ブタノール14.9kg、201.0molおよび4-ジメチルアミノピリジン1.8kg、14.7molを加えた。温度を25~40°Cに保ちながら、混合物にトリエチルアミン31.9kg、315.2molを滴下添加した。混合物を0~5°Cに冷却した。温度を0~10°Cに保ちながら、混合物に二炭酸ジ-tert-ブチル40.7kg、186.5molを加えた。加えた後、混合物を0~10°Cで1~2時間撹拌した。混合物を20~30°Cに加熱し、次いでこの温度で撹拌した。1時間後、反応をGCによって1~2時間毎にモニターした。C180の含有量が3以下になったとき、反応が完了したとみなした。サンプリング方法:5mlの反応混合物をジクロロメタン中に採取し、3M塩酸でpHを3~4に調整する。分離した後、有機相をGCによって分析した。混合物を0~15°Cに冷却した。温度を15°C以下に保ちながら、混合物に4M塩酸溶液77.2kgを加えて、pHを3~4に調整し、次いで混合物を15°C以下で1~2時間撹拌した。温度を20°C以下に保ちながら、混合物をジクロロメタン67.0kg×2で抽出した。各抽出について、混合物を0.5時間撹拌し、0.5時間保持した後に分離した。温度を25°C以下に保ちながら、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液51.0kg×2で洗浄した。温度を25°C以下に保ちながら、有機相を飽和ブライン67.6kg67.7kgで洗浄した。各洗浄について、混合物を0.5時間撹拌し、0.5時間保持した後に分離した。有機相に活性炭1.3kgを加え、20~30°Cで2~3時間撹拌した。混合物を、シリカゲル5.1kgを予め入れておいた真空フィルターで濾過した。濾過ケークをジクロロメタン12.8kgですすいだ。濾液を、減圧下-0.08MPa以下、40°Cで、それ以上留出物が認められなくなるまで濃縮した。ジクロロメタン30.2kgを加え、KF含水量が0.05以下になるまで濃縮を続けて、C181を褐色がかった赤色の液体として得た。重量:33.6kgの溶液重量によって補正して19.5kgGCによる重量:57.9GCによる純度:68.2重量収率:58.2ステップ3:C183aの調製500Lガラス内張り反応器を排気して-0.08MPa以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを3回繰り返した。温度を40°C未満に保ちながら、ジメチルスルホキシド72.0kgおよびC18213.1kg、60.9molを加えた。反応生成物を10分間撹拌した後、混合物に炭酸カリウム16.8kg、121.5molを加えた。混合物を42~50°Cに加熱した。温度を42~50°Cに保ちながら、混合物にC18118.5kgを6~10kg/時間の速度で滴下添加した。加えた後、混合物を42~50°Cで撹拌し、HPLCによってモニターした。混合物を17時間反応させた後、追加のC1810.3kg0.7kgおよび炭酸カリウム16.9kg、122.3molを加えた。次いで、C181の含有量が1未満になり、かつ連続したサンプル間のC182含有量の変化が1未満となるまで、混合物を42~50°Cに保った。サンプリング方法:2mlの混合物をメタノール中に採取し、1分間保持する。上層をHPLCによって分析した。反応が完了した後、混合物を25~30°Cに冷却した。次いで混合物を、10~20°Cに予め冷却しておいた精製水261.7kgを含有する1000Lガラス内張り反応器に移した。500Lガラス内張り反応器の壁面を精製水65.5kgですすぎ、洗液を1000Lガラス内張り反応器に移した。混合物を-5~5°Cに冷却した。混合物をこの温度で撹拌して結晶化し、10時間後、混合物を、濾液中のC183a重量が0.5以下になるまで、1~3時間毎にサンプリングした。混合物を濾過した。濾過ケークを精製水52.4kg×3で洗浄した。次いで、濾過ケークを、濾過ケークの純度が90を超えるまで、予め0~10°Cに冷却しておいたメタノール10.3kg×2で洗浄した。濾過ケークを、KF含水量が0.5以下になるまで40~45°Cで乾燥させて、C183aをオフホワイト色の固体として得た。重量:12.5kg重量によって補正したものHPLCによる重量:95.1HPLCによる純度:93.4重量収率:55.6。ステップ4:C183dの調製500Lガラス内張り反応器を排気して-0.08MPa以下とし、次いで窒素で満たして常圧とした。これを3回繰り返した。この500Lガラス内張り反応器に、THF92.4kg、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン0.2kg、1.72mol、およびC183a12.9kgを加えた。次いで混合物を30分間撹拌した。混合物を0~10°Cに冷却した。温度を0~10°Cに保ちながら、500L反応器に、二炭酸ジ-tert-ブチル11.4kg、52.2molのTHF45.9kg溶液を、15~20kg/時間の速度で滴下添加した。混合物を10~20°Cに加熱し、2時間この温度に保った。25~30°Cに到達するまで、5~10°C/時間の速度で加熱を続けた。5時間後に開始して、混合物をサンプリングし、1~2時間毎にHPLCによって検出した。C183aの含有量が1以下になったとき、反応が完了したとみなした。サンプリング方法:2mlの混合物を採取し、HPLCによって分析する。減圧下-0.08MPa以下、40°C以下で、混合物を、残りが30~40Lとなるまで濃縮し、次いで残渣をメタノール41.5kgで希釈した。混合物の濃縮を、残りが30~40Lとなるまで、減圧下-0.08MPa以下、40°C以下で続け、次いで残渣を、THFの含有量が5以下になるまで、メタノール30.7kgで希釈して、C183bとC183cの混合物を得た。混合物にメタノール81.5kgを加え、混合物を25°C未満に冷却した。温度を25°C以下に保ちながら、500L反応器に、2水酸化リチウム水溶液88.3kg、3686molを15~20kg/時間の速度で滴下添加した。混合物を52~60°Cに加熱し、52~60°Cで4時間撹拌した。混合物をサンプリングし、1~2時間毎にHPLCによって検出した。C183bとC183cの含有量が3以下になり、かつ連続するサンプル間のC183bとC183cの含有量の変化が0.5以下になったとき、反応が完了したとみなした。混合物を15~25°Cに冷却した。温度を10~20°Cに保ちながら、混合物のpHを1M塩酸溶液33.3kgで7~8に調整した。減圧下-0.08MPa以下、45°C以下で、メタノールの含有量が20未満となるまで、混合物を濃縮した。混合物を、インラインの流体フィルターを介して1000Lガラス内張り反応器に移した。温度を10~20°Cに保ちながら、混合物のpHを1M塩酸溶液38.3kgで3.5~4.5に調整した。混合物を0~5°Cに冷却し、この温度に保って結晶化した。8時間後に開始して、母液中のC183dの重量が0.1以下となり、または2つの連続したサンプル間の母液中のC183dの重量の変化が0.05未満となるまで、混合物を1~2時間毎にサンプリングした。混合物を濾過した。濾過ケークを精製水19.4kg×2および石油エーテル19.4kg×2で洗浄した。濾過ケークを無水エタノール8.1kg中に加え、次いで混合物を65±5°Cに加熱し、0.5時間保った。混合物に65±5°Cで精製水10.1kgを加えた。加えた後、混合物を10~20°Cに冷却し、この温度で1時間撹拌した。濾過した後、無水エタノール0.7kgと精製水1.3kgの混合溶媒ですすぐと、濾過ケークが得られ、これを、乾燥室にて、KF含水量が0.5以下になるまで40~45°Cで乾燥させて、C183dを淡黄色の固体として得た。重量:8.8kg収率571純度9811HNMRδppm138311441200736240246215226171195145138マススペクトルmz442638663303ステップ5:C184の調製C183100g、226.5mmolおよびN-ヒドロキシスクシンイミド31.1g、269.8mmolを塩化メチレン1000mLに溶かした5°Cの溶液を、ジイソプロピルカルボジイミド41mL、261.7mmolで5分かけて処理した。混合物を5°Cで15分間撹拌し、次いで撹拌しながら1.5時間周囲温度に温めた。混合物をCeliteパッドで濾過し、塩化メチレン400mLで2回すすいだ。得られる溶液を回転蒸発によって濃縮して、体積を約250mLとした。溶液をメタノール700mLで希釈し、次いで濃縮して、体積を約700mLとした。溶液をメタノール150mLで希釈し、濃縮して、体積を約250mLとした。得られるスラリーを32°Cにてn-ヘプタン250mLで処理し、この温度で30分間撹拌した。スラリーを18°Cに冷却し、1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、n-ヘプタン150mLで2回すすぎ、真空中で乾燥させて、C184を白色の固体として得た。収率1195g981HNMRδ806752290267258252242211189153144ステップ6:C185の調製C101213.7g、101.9mmol、TFA塩、活性28、計算値、Celite上、C18454.9g、101.9mmol、および分子ふるい120.5g、3A型のアセトニトリル843.7mL中の混合物を、周囲温度にてN,N-ジメチル-4-ピリジンアミン31.1g、254.7mmolで処理した。混合物を38°Cに加熱し、3時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、クエン酸10重量水溶液、120.5mLに続いて水397.7mLで処理した。混合物を濃縮して、体積を約250mLとした。混合物に酢酸エチル854.8mLを加え、得られるスラリーを周囲温度で15分間撹拌した。混合物を濾過し、湿ったケークを酢酸エチル397.7mLおよび水150.7mLで洗浄し、この洗浄を1回繰り返した。相を分離し、有機層をクエン酸10重量水溶液、602.6mLで洗浄し、次いで塩化ナトリウム水溶液、10重量、371.2mLで2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過ケークを酢酸エチル198.9mLで2回すすいだ。濾液を合わせ、濃縮して、体積を約300mLとした。溶液を、ヘプタンの撹拌溶液1390mLに添加漏斗で30分かけて加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を濾過し、湿ったケークをヘプタン/酢酸エチル4:1、391.7mLで2回洗浄した。湿ったケークを真空中で乾燥させた。シリカゲル上でジクロロメタンおよびメタノールを使用するクロマトグラフィーによって、C185が固体として得られた。収率:27.93g、31.0mmol、30.4。LCMSmz9015ステップ7~8:C178の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C185をC178に変換した。C178を、0.1のギ酸を含有する水-アセトニトリルの勾配を用いたC-18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって精製した。実施例312S-2-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-4-メチルペンタン酸C190ステップ1:C187の調製C186Shin,I.ら、JournalofOrganicChemistry2000、65、7667~7675に記載のとおりに調製したもの1.59g、4.33mmolをジクロロメタン10mLに溶かした0°Cの溶液を、ヒドラジン一水和物210μL、4.33mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌すると、白色の沈殿物が形成した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ベンジル2S-2-アミノオキシ-4-メチルペンタノエートを白色の固体として得た。この固体をメタノールに溶解させ、C1471.24g、4.54mmolで処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。n-ヘプタン-酢酸エチル75の酢酸エチルに続いてジクロロメタン-メタノール勾配1~15のメタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C187が黄褐色の泡沫として得られた。収率:801mg、1.62mmol、36。LCMSmz4921ステップ2:C188の調製C187800mg、1.62mmolのジクロロメタン5.0mL溶液を、1-ヒドロキシ-スクシンイミド217mg、1.88mmolおよびN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド364mmol、1.76mmolで処理した。形成した白色の沈殿物および反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、得られる残渣を、n-ヘプタン-酢酸エチル75の酢酸エチルを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C188を黄色の泡沫として得た。収率458mg0778mmol481HNMRδ753733725515499287197183172163153095091ステップ3:C189の調製C101461mg、0.78mmol、C188458mg、0.78mmol、およびCelite2gの無水アセトニトリル5.8mL中の混合物を、周囲温度にてトリエチルアミン224μL、1.56mmolで処理した。混合物を40°Cに加熱し、終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、撹拌フラスコの水中へと濾過した。得られる沈殿物を濾過し、水に続いてn-ヘプタンで洗浄した。固体を真空中で乾燥させて恒量とした。塩化メチレン-メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C189が固体として得られた。収率:384.7mg、0.40mmol、51.9。LCMSmz9515ステップ4~5:C190の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C189をC190に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C190を得た。MSmz6608M1HNMRδ925792730720703695681674622616512448422389396356352327322176164149142079084実施例322S-2-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-3-フェニルプロパン酸C191C191は、D-フェニルアラニンを出発材料として用いることを除き、実施例31に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Aにより、C191を得た。MSmz69481HNMRδ925799730712710704688676631624517473461420429391399363357330324310298実施例332-{[1Z-1-5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C199ステップ1:C193の調製C192Biorg.Med.Chem.2007、15、6716~6732に記載のとおりに調製したもの2.65g、6.15mmolのジクロロメタン48mL溶液を、N-ヒドロキシスクシンイミド0.82g、6.76mmolで処理した。反応混合物を0°Cに冷却し、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド1.37g、6.46mmolを加え、得られる混合物を0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、C193を無色の固体として得た。収率324g615mmol1001HNMRδ1275288277149148134ステップ2:C194の調製C1933.24g、6.14mmolおよびC30.86g、7.37mmolのエタノール/トルエン25:3、90mL溶液を40°Cで10mLに濃縮した。6時間後、溶媒を除去し、粗材料を10時間真空中に保持し、所望の生成物を酢酸エチル/テトラヒドロフラン1:1、80mLで処理し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム50mL上に注いだ。水層を分離し、追加の酢酸エチル/テトラヒドロフラン1:1、50mLで逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料3.00gを得、これを、酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C194を無色の固体として得た。収率:1.34g、2.5mmol、45。LCMSmz5291ステップ3:C195の調製窒素中において、C1941.34g、2.5mmolの無水ピリジン4.4mL溶液を2°Cに冷却し、塩化4-メチルベンゼンスルホニル1.23g、6.3mmolで処理した。反応容器のまわりに氷を当て、撹拌せずに19時間8°Cの冷蔵庫に入れた。反応生成物を0°Cに冷却し、10クエン酸水溶液0.7mLで失活させ、酢酸エチル25mLで希釈した。反応混合物を2NHCl2×25mL、1NHCl2×25mL、水1×25mL、およびブライン1×25mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C195を無色の固体として得た。収率151g22mmol87LCMSmz68321HNMRδ1262924877776746528523420397241147136134133ステップ4:C196の調製窒素中において、C1951.50g、2.0mmolの無水N,N-ジメチルホルムアミド9.2mL溶液を、アジ化ナトリウム0.41g、6.3mmolで処理した。反応混合物を60°Cで5時間撹拌した後、室温に冷却し、酢酸エチル/水2:1、150mLで希釈した。水層を酢酸エチル2×25mLで逆抽出した。有機層を合わせて水3×25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料1.12gを得、これを、酢酸エチル/ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C196を無色の固体として得た。収率:0.78g、1.4mmol、71。LCMSmz5542ステップ5:C197の調製窒素中において、C1960.78g、1.41mmolのエタノール80mL溶液に、酸化白金IV0.16g、0.71mmolを入れた。混合物を水素パージし、30psi水素に加圧した。混合物を室温で3時間かき混ぜた。混合物をCeliteで濾過し、濾過ケークをエタノールですすいだ。濾液を濃縮して、C197を淡い灰色の固体として得た。収率:0.74g、1.4mmol、100。LCMSmz5282HPLC保持時間3.199分、ZorbaxSB-CNStableBondAnalyticalカラム4.6×150mm、5.0μm、流量2.8mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=水中のリン酸0.2、溶媒B=アセトニトリル100、勾配溶出:0~8.00分は溶媒A90および溶媒B10、8.00~9.00分は溶媒A10および溶媒B90、9.00~10.00分は溶媒A95および溶媒B5、合計実施時間10分。ステップ6:C198の調製C26-メシレート1.0g、2.3mmolおよびN,N’-カルボニルジイミダゾール0.43g、2.6mmolを無水THF20mLに溶かした溶液を、0°Cに冷却し、トリエチルアミン0.7mL、4.7mmolを滴下して処理し、0°Cで5分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、C1970.74g、1.3mmolの無水テトラヒドロフラン10mL溶液で処理し、16.5時間撹拌した後、酢酸エチル100mLで希釈した。反応混合物を水50mLで失活させ、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、2-プロパノール/酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C198を無色の固体として得た。収率:0.51g、0.57mmol、46。LCMSmz8904ステップ7~8:C199の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C198をC199に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C199を得た。LCMSmz63401HNMRδ930817814722714698632625514431395389361352328318139138実施例342S-2-{[1Z-1-2-アミノ-5-クロロ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシプロパン酸C200C200は、実施例33に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Bにより、C200を得た。LCMSmz65131HNMRδ931813739726718696637633514460430395390375367317308135実施例352-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[5-ヒドロキシ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C204ステップ1:C201の調製三口丸底に入った、C2250.0g、215mmolおよび2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジン-1-オキシル2.40mL、15.1mmolをアセトニトリル850mLに溶かした20°Cの溶液を、0.67Mリン酸ナトリウム緩衝液0.67Mリン酸二水素ナトリウムと0.67Mリン酸水素ナトリウムの1:1混合物600mL=pH6.7で処理した。80の亜塩素酸ナトリウム48.7gを水180mLに溶解させることにより、亜塩素酸ナトリウムの溶液を調製し、漂白剤5.25次亜塩素酸ナトリウム、4.31mmol、6.10mLを水100mL中で希釈することにより、希次亜塩素酸ナトリウム溶液を調製した。反応混合物を35°Cに加熱し、希亜塩素酸ナトリウムおよび希漂白剤溶液を添加漏斗で1回に10ずつ20分かけて加えた。加え終えた後、反応生成物を周囲温度に冷却し、水150mLで希釈した。2.0N水酸化ナトリウム約100mLを加えてpHを8.0に調整した。温度を20°C未満に保ちながら、混合物を亜硫酸ナトリウム溶液水800mL中54.0g中に注いだ。30分後、混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。有機層を廃棄し、水層を2.0N塩酸約200mLでpH=2に酸性化すると、白色の沈殿物が得られた。沈殿物を濾過によって収集して、C201を白色の固体として得た。収率398g161mmol75LCMSmz24731HNMRδ831742731687495ステップ2:C202の調製C202は、WO2008/116301の実施例22、66ページにあるとおりに調製した。収率122g469mmol5771HNMRδ802748744739731718486407ステップ3:C203の調製C9750mg、1.42mmolおよびC202425mg、1.64mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶かした溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート1.12g、2.85mmolおよび炭酸水素ナトリウム301mg、2.85mmolで処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水40mLで希釈し、周囲温度で15分間撹拌した。得られる沈殿物を濾過し、水で2回、ヘプタンで1回洗浄した。湿ったケークを真空中で乾燥させて、粗製の固体を得た。ジクロロメタン-メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C203が固体として得られた。収率:817.5mg、1.06mmol、74.8。LCMSmz7683ステップ4~5:C204の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C203をC204に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C204を得た。1HNMRδ933888880804732715673518424419390363348141138LCMSmz6003実施例362-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{N-[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]グリシル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C208ステップ1:C205の調製C39315mg、0.90mmolおよびトリエチルアミン318mg、3.14mmolをジクロロメタン7mLに溶かした溶液を、グリシン酸tert-ブチル141mg、1.08mmolおよびN-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート375mg、0.99mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、橙色の油状物を得た。ジクロロメタン-メタノール勾配0~10のメタノールを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C205が橙色の油状物として得られた。収率は、定量的であると推定され、生成物をそれ以上精製せずに使用した。LCMSmz4651ステップ2:C206の調製粗製のC205417mg、0.89mmolを96のギ酸9mLに溶解させた。反応混合物を周囲温度で3時間、50°Cで2.5時間、次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水および酢酸エチルに溶解させた。pHが約9に達するまで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。水層を分離し、塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、C206を白色の固体として得た。収率:390mg、0.95mmol、106。LCMSmz4090ステップ3:C207の調製C206300mg、0.735mmolおよびトリエチルアミン260mg、2.57mmolをジクロロメタン5.6mLに溶かした溶液を、C9464mg、0.882mmol、次いでN-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート364mg、0.956mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗色の泡沫を得た。水、メタノール、0.1ギ酸の勾配を用いたPhenomenexMax-RP150×21.2mm5μカラムを使用する逆相クロマトグラフィーによって、C207が白色の固体として得られた。収率200mg022mmol30LCMSmz91731HNMRδ1180933909834804797731751727627532519501375397336344317328146142138137ステップ4~5:C208の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C207をC208に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C208を得た。LCMSmz66071HNMRδ1164928781780775751687515402395395383359350335326144142実施例372-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}スルホニルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C211ステップ1:C209の調製イソシアン酸クロロスルホニル0.41g、2.9mmolの無水ジクロロメタン4mL溶液を、氷浴で冷却し、tert-ブタノール0.48mL、5.0mmolをゆっくりと加えて処理した。別個のフラスコにおいて、C91.28g、2.43mmolおよびトリエチルアミン0.30g、0.42mL、2.9mmolを無水ジクロロメタン6mLに溶解させ、氷浴で冷却し、次いで、温度を5°C未満に保ちながら第1の溶液をゆっくりと加えて処理した。反応混合物を周囲温度に温め、4時間撹拌した。反応混合物を水2×5mLおよびブライン2×5mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の5メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C209を無色の泡沫として得た。収率128g206mmol75LCMSmz70621HNMRδppm11691085922826763720517388381315298143140139137136ステップ2:C210の調製C2090.706g、1.0mmol、C190.34g、1.0mmol、およびトリフェニルホスフィン265mg、1.01mmolの無水THF6mL中の混合物を、0°Cに冷却し、温度を5°C未満に保ちながらジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.215g、0.211mL、1.06mmolで処理した。反応混合物を0~5°Cで1時間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。反応生成物を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル中50ヘプタンから100酢酸エチルの勾配で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を酢酸エチル中10メタノールで溶離させて、C210を無色の泡沫として得た。収率055g053mmol53LCMSmz102531HNMRδ927919842752729712702694616523510495472400393340332328319155154151150143ステップ3~4:C211の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C210をC211に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C211を得た。LCMSmz66731HNMRδppm925814790784720685679677521429420412343334327317141実施例382-5-{[{[2R,3S-3-{[2Z-2-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2-カルボキシプロパン-2-イルオキシ]イミノ}アセチル]アミノ}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-2-イル]メチル}カルバモイルオキシ]メチル}イソオキサゾール-3-イル-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジニウムC214ステップ1:C212の調製C43500mg、1.16mmolのテトラヒドロフラン5mLおよび水1mL中の0°Cの懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム67mg、1.73mmolで処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル100mLで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウム10mL、水10mL、およびブライン10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、C212を白色の固体として得た。収率392mg0969mmol84LCMSmz40511HNMRδppm825755728746723568527524461ステップ2:C213の調製C212387mg、0.957mmolのテトラヒドロフラン5mL懸濁液を、ジイミダゾール-1-イルケトン155mg、0.957mmolで処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応生成物にC9504mg、0.957mmolを加えた。反応生成物を56時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル100mLで希釈し、有機層を水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗材料を固体として得た。粗材料をシリカゲルヘプタン、酢酸エチル、2-プロパノールで精製して、C213を白色の固体として得た。収率370mg0387mmol40LCMSmz95751HNMRδppm929836827760755729745723698527524521510517375383322327309321143139135ステップ3~4:C214の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C213をC214に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C213を得た。LCMSmz70131HNMRδppm927804737723689685675520514394402335345140139実施例392-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}スルホニルベンゾイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C217ステップ1:C215の調製C26-メシレート5.77g、メタンスルホン酸を1.5当量と推定して12mmolを20分間ジクロロメタン50ml中でスラリー化し、次いでスラリーに20リン酸三カリウム水150ml中35.7g、溶液15mlを加えた。混合物を30分間撹拌し、層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残存する材料をアセトニトリル20mlに溶解させた。溶液に水20ml、炭酸水素ナトリウム3.4g、40mmol、および4-クロロスルホニル-安息香酸2.3g、10mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で10時間撹拌し、次いで、反応フラスコの底の油性残渣からデカントした。ロータリーエバポレーターを使用してアセトニトリルを除去し、残りの水溶液をpH1~2に酸性化した。得られる沈殿物を濾過し、水、アセトニトリルで順次洗浄し、高真空中で乾燥させて、C215を得た。収率37g71mmol711LCMSmz52111HNMRδ1345846804810792781785730742595515489494387ステップ2:C216の調製C2151.00g、1.9mmolおよびC91.00g、1.9mmolを無水N,N-ジメチルホルムアミド7.7mLに溶かした溶液を、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート0.80g、2.1mmolおよびN,N’-ジイソプロピルエチルアミン0.4mL、2.3mmolで処理した。反応混合物を室温で7.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル200mLおよび水200mLで希釈した。水層を酢酸エチル3×100mLで逆抽出した。有機層を合わせ、水100mLで洗浄し、ブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗材料を得、これを、2-プロパノール/酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、C216を無色の固体として得た。収率134g130mmol67LCMSmz102961HNMRδ1174941857845839799794781742729726595519512516494397390386356338143140136135ステップ3~4:C217の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C216をC217に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C217を得た。LCMSmz77301HNMRδ936864857850844803796786708673520419409385376352342142139実施例402-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}スルホニルベンゾイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C218C218は、実施例39に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Bにより、C218を得た。LCMSmz77311HNMRδ936865858857851825804802792768710672521419411387378351341141139実施例412-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[{[4,6-ジヒドロキシ-3-オキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1-イルメチル]アミノ}オキソアセチル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C221ステップ1:C219の調製C26-メシレート7.00g、14.6mmolおよびトリエチルアミン4.10mL、29.1mmolをジクロロメタン50mLに溶かした0°Cの溶液を、クロロオキソ酢酸メチル1.78g、14.6mmolで処理した。加えた後、白色の沈殿物が形成した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮して、C219を黄褐色の泡沫として得た。収率596g141mmol97LCMSmz42311HNMRδ874745734733724708637514492441382ステップ2:C220の調製C2195.92g、14.0mmolをテトラヒドロフラン-メタノール-水2:2:1、50mLに溶かした溶液を、水酸化リチウム一水和物764mg、18.2mmolで処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液でpH3に酸性化し、得られる白色固体の懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。残りの水を除去するために、固体をドライアイス-アセトン浴において凍結させ、凍結乾燥して、C220を白色の固体として得た。収率:4.29g、10.5mmol、75。LCMSmz4091ステップ3~5:C221の調製実施例35のステップ3および実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C220をC221に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C221を得た。MSmz66071HNMRδ944928879876813747719688672518445403398376370338322141140実施例422-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}-4-オキソブタノイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C223ステップ1:C222の調製C26-メシレート7.10g、14.8mmolおよびトリエチルアミン4.16mL、29.6mmolをジクロロメタン50mLに溶かした溶液を、コハク酸無水物1.48g、14.8mmolで処理し、反応生成物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、C222を白色の固体として得た。収率580g132mmol90LCMSmz43711HNMRδ870751735714552524447265260258253ステップ2~4:C223の調製実施例35のステップ3および実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C222をC223に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C223を得た。MSmz68871HNMRδ925857813754751745720690673512438398394355348331325246240234227139138実施例432-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}ベンゾイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C226ステップ1:C224の調製4-メトキシカルボニル安息香酸2.69g、14.9mmolを含有するジメチルアセトアミド25mLに、1,1’-カルボニルジイミダゾール2.72g、16.7mmolを加えた。得られる反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、C26-メシレート酸当量1.57.21g、15.0mmolおよびトリエチルアミン3.14mL、22.5mmolをジメチルアセトアミド25mLに溶かした溶液を滴下添加し、3.5時間撹拌を続けた。反応混合物を水50mLで希釈し、ジクロロメタン2×100mLで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム2×50mL、ブライン100mLで洗浄し、濃縮して26.6gの粗生成物を得、これをジクロロメタン50mLに再溶解し、水3×50mLでさらに洗浄して残りのジメチルアセトアミドを除去して、C224を固体として得た。収率73g146mmol98LCMSmz49921HNMRδppm914801721746694623512483453392ステップ2:C225の調製テトラヒドロフラン50mL中のC2247.0g、14mmolに、水酸化リチウム水溶液0.375M、52mLを加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌し、次いで真空中でTHFを除去した。水相を6MHCl8mLで酸性化した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル/n-ヘプタン1:2、105mLと共に室温で終夜撹拌した。所望の生成物を濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、C225を固体として得た。収率644g133mmol95LCMSmz48521HNMRδppm813811795733752661542510456ステップ3~5:C226の調製実施例35のステップ3および実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C225をC226に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C226を得た。MSmz73671HNMRδ9361H930846843814796791740722694673520459415410386380348343142140実施例442-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}ベンゾイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C229ステップ1:C227の調製3-メトキシカルボニル安息香酸2.91g、16.1mmolのジクロロメタン50mL中の周囲温度の懸濁液を、1,1’-カルボニルジイミダゾール2.62g、16.1mmolで処理した。5分間撹拌した後、反応混合物が透明になった。2時間撹拌した後、反応混合物をC26-メシレート7.05g、14.7mmolおよびトリエチルアミン3.10mL、22.0mmolで処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、C227をオフホワイト色の固体として得た。収率657g131mmol90LCMSmz49921HNMRδ851819808777760746729632531501447392ステップ2:C228の調製C2274.24g、8.50mmolのテトラヒドロフラン80mL懸濁液を1.0M水酸化リチウム水溶液9.36mL、9.36mmolで処理し、得られるスラリーを周囲温度で4時間撹拌した。反応が完了するまで追加分の1.0N水酸化リチウム1.0mLずつ4回を加えた。反応混合物を1N塩酸水溶液でpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体3.85gを得た。ジクロロメタン-メタノール勾配1~10のメタノールを用いてシリカゲルで精製すると、C228がオフホワイト色の泡沫として得られた。収率145g299mmol35LCMSmz48521HNMRδ852819807777759748726633531500447ステップ3~5:C229の調製実施例35のステップ3および実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C228をC229に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C229を得た。MSmz73671HNMRδ940929846841838817810803796760744721697673522460415411387386348343142140実施例452-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニルアセチル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C232ステップ1:C230の調製C392.06g、5.86mmol、4-アミノフェニル酢酸エチル1.08g、6.02mmol、およびジイソプロピルエチルアミン1.16mL、6.74mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶かした溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート2.34g、6.16mmolで処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄褐色の油性固体を得た。10メタノール-ジクロロメタンを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、無色の油状物が得られた。油状物を酢酸エチルに溶解させ、10クエン酸水溶液で2回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、C230を黄褐色の固体として得た。収率700mg137mmol23LCMSmz51331HNMRδ1043772739729720708689636527465413355124ステップ2:C231の調製C230700mg、1.37mmolをテトラヒドロフラン-メタノール-水2:2:1、8.0mLに溶かした溶液を、水酸化リチウム一水和物86.0mg、2.05mmolで処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルおよび水で抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C231を鮮黄色の固体として得た。収率675mg139mmol102LCMSmz48531HNMRδ12271081817759747730724635534504353ステップ3~5:C232の調製実施例35のステップ3および実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C231をC232に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C232を得た。LCMSmz73681HNMRδ928789768763754720685515399357349333331322204142140実施例462-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[5-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}ピリジン-2-イルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C235ステップ1:C233の調製6-フルオロニコチン酸0.50g、3.5mmolおよび1,1’-カルボニルジイミダゾール0.63g、3.9mmolをジメチルアセトアミド6.0mLに溶かした溶液を、室温で15分間撹拌した。この溶液を、C26-メシレート1.7g、3.5mmolおよびトリエチルアミン0.75mLをジメチルアセトアミド6.0mLに溶かした溶液の滴下によって処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌した後、水10mLで失活させた。所望の生成物をジクロロメタン2×10mLに抽出した。有機抽出物を合わせて0.33Mクエン酸水溶液2×10mLで洗浄し、真空中で濃縮して10mLとし、水3×5mLで洗浄し、真空中で濃縮して粗材料1.05gを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー2-プロパノール/酢酸エチル勾配を使用して精製して、C233を無色の固体として得た。収率053g115mmol33LCMSmz46011HNMRδ929875843805756732602532501444ステップ2:C234の調製C2330.17g、0.37mmolおよびC90.23g、0.44mmolを重水素化ジメチルスルホキシド0.5mLに溶かした溶液を、60°Cで27時間、次いで65°Cで19時間撹拌した。追加のC90.08g、0.15mmolを加え、反応生成物を65°Cで10.5時間撹拌した。追加の重水素化ジメチルスルホキシド0.2mLを加え、反応混合物を65°Cで16.5時間撹拌した。次いで、同様の条件下で試験調製したpiloted他の4つの反応生成物を、記載した反応生成物と合わせ、真空濃縮して2.3トル、室温、94時間、粗材料を得た。合わせた粗材料を、シリカゲルクロマトグラフィーおよび2-プロパノール/酢酸エチル勾配を使用して精製して、C234を無色の固体として得た。収率:0.40g、0.41mmol、78。LCMSmz9665ステップ3~4:C235の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C234をC235に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C235を得た。LCMSmz71031HNMRδ934897853813800791738721690676655521454409403378355141実施例472-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[{[3-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルイソオキサゾール-5-イル]メチル}カルバモイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C239ステップ1:C236の調製C2121.0g、2.5mmolのテトラヒドロフラン40mL溶液に、フタルイミド735mg、4.95mmolおよびトリフェニルホスフィン983mg、3.71mmolを加えた。得られる懸濁液に、アゾジカルボン酸ジベンジルエステル872mg、3.71mmolを加えた。反応生成物を室温で56時間撹拌した。反応生成物を水25mLで失活させ、ジクロロメタン150mLで希釈した。有機層を水25mLおよびブライン25mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗材料を固体として得た。粗材料をシリカゲルヘプタン、酢酸エチル、2-プロパノールで精製して、C236を白色の固体として得た。収率280mg0525mmol210LCMSmz53431HNMRδ824783793752728745525522500ステップ2:C237の調製C236434mg、0.813mmolのエタノール10mL懸濁液に、ヒドラジン水和物0.2mL、4.06mmolを加えた。反応生成物を還流させながら1時間撹拌した。反応生成物を熱濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を室温で30分間静置した。沈殿した固体を濾過によって収集した。固体を合わせると、C237が白色の固体として得られた。収率336mg0833mmol定量的LCMSmz40411HNMRδ825754728746720527524383ステップ3:C238の調製C237330mg、0.818mmolのテトラヒドロフラン5mL懸濁液を、1,1’-カルボニルジイミダゾール133mg、0.818mmolで処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応生成物にC9431mg、0.818mmolを加えた。反応生成物を4時間撹拌した。反応生成物を酢酸エチル100mLで希釈し、有機層を水10mLおよびブライン10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、粗材料を固体として得た。粗材料をシリカゲルヘプタン、酢酸エチル、2-プロパノールで精製して、C238を白色の固体として得た。収率334mg0349mmol427LCMSmz95641HNMRδ920824820753730746725712698526523511520434448365377282267143136ステップ4~5:C239の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C238をC239に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C238を得た。LCMSmz69821HNMRδ919806736710698675606514430437386393354365314326139138実施例482-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}フェニルスルホニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C242ステップ1:C240の調製C91.05g、2.0mmolのアセトニトリル5mL溶液を、炭酸水素ナトリウム0.86g、10mmolの水10mL溶液に続いて、4-クロロスルホニル-安息香酸のアセトニトリル5mL懸濁液で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、1クエン酸で酸性化して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル/ヘプタン酢酸エチル20~100の勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C240を得た。収率:0.92g、1.3mmol、65。LCMSmz7112ステップ2:C241の調製C2400.48g、0.68mmol、C260.23g、0.68mmolのジクロロメタン15mL中の混合物を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート0.27g、0.68mmolおよびトリエチルアミン0.07g、0.1mL、0.68mmolで処理し、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を1クエン酸3×10mLで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルパッドで濾過し、パッドを酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮すると、C241が得られた。収率042g041mmol60LCMSmz102931HNMRδ994902859792784742714711701635619510508499484478483472453438358340337323307151129148144139135ステップ3~4:C242の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C241をC242に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C242を得た。LCMSmz77331HNMRδ12761240940916811809790744738734719690673511460454387323317138137実施例492-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[N-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}-D-アラニルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C246ステップ1:C243の調製C91.05g、2.0mmolのジクロロメタン15mL溶液を、N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]-D-アラニン0.64g、2.0mmol、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート0.80g、2.0mmol、およびトリエチルアミン0.29mL、2.0mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで1クエン酸3×10mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中50ヘプタン~100酢酸エチル~酢酸エチル中10イソプロパノールの勾配を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、C243が得られた。収率05g06mmol30LCMSmz82031HNMRδ887876801772752736729722649642565517512429417411365358155146142138ステップ2:C244の調製C2431.0g、1.2mmolのジクロロメタン15mL溶液を、モルホリン3.0g、34mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで水20mLで洗浄した。有機層をブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを用い、次いで1:1イソプロパノール/酢酸エチル中の10のトリエチルアミンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、C244が得られた。収率047g079mmol65LCMSmz59831HNMRδ791782734597593521517407398372368364332322160151143141ステップ3:C245の調製1,1’-カルボニルジイミダゾール0.16g、1.0mmolの無水ジクロロメタン5mL溶液を、C26336mg、1.0mmolの無水ジクロロメタン10mL溶液を20分かけてゆっくりと加えることにより処理した。得られる溶液にC2440.47g、0.79mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で10時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、不純なC245を得た。収率0.84g、0.70mmol、89。LCMSmz9605生成物をそれ以上精製せずに使用した。ステップ4~5:C246の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C245をC246に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C246を得た。LCMSmz70431HNMRδppm13031222920809776728697673665516432400394366322313139138118実施例502-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}ピリジン-2-イルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C249ステップ1:C247の調製ジメチルアセトアミド15mL中の2-フルオロピリジン-4-カルボン酸1.48g、10.5mmolに、1,1’-カルボニルジイミダゾール2.20g、13.6mmolを加えた。得られる反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、C26-メシレート酸当量1.55.05g、10.5mmolおよびトリエチルアミン2.20mL、15.8mmolをジメチルアセトアミド20mLに溶かした溶液を滴下添加し、14時間撹拌を続けた。反応混合物を水50mLで希釈し、ジクロロメタン100mLで抽出した。有機層をクエン酸溶液300mLの水中に21gのクエン酸一水和物、2×50mLおよび水2×50mLで続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得、これをn-ヘプタン250mLで摩砕して、残りのジメチルアセトアミドを除去した。C247を濾過によって収集して、白色の固体を得た。収率310g67mmol64LCMSmz46011HNMRδppm953820783760739748718736693620515470453ステップ2:C248の調製C90.53g、1mmolおよびC2470.46g、1.0mmolのDMSO-d62mL中の混合物を、窒素流中にて55°Cで5日間撹拌した。得られる混合物を酢酸エチル15mLで希釈し、水10mLで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣を、酢酸エチル/イソプロパノール0~50のイソプロパノールの勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C248を得た。収率:0.2g、0.2mmol、21。LCMSmz9665ステップ3~4:C249の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C248をC249に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C249を得た。LCMSmz71031HNMRδ931928922810806803751727699692683673521451411375357140138実施例512-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[4,5-ジヒドロキシピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチルベンゾイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C252ステップ1:C250の調製C393.03g、8.6mmolのジメチルアセトアミド10mL懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール1.40g、8.6mmolを加えた。得られる反応混合物を室温で4時間撹拌した。4-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩1.74g、8.6mmolおよびトリエチルアミン1.20mL、8.6mmolのジメチルアセトアミド10mL中の懸濁液を滴下添加した。得られる反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水30mLで希釈し、ジクロロメタン2×60mLで抽出した。有機層を30飽和炭酸水素ナトリウム30mLで洗浄した。水相中に形成した白色の沈殿物を濾過によって収集して、1.38gの純粋なC250を得た。次いで有機層を、クエン酸溶液100mLの水中に7.2gのクエン酸一水和物、2×50mLおよび水2×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体を得、これをn-ヘプタン150mLで摩砕して、残りのジメチルアセトアミドを除去した。所望の生成物を濾過によって収集して、追加の1.74gのC250を白色の固体として得た。収率31g62mmol72LCMSmz49921HNMRδ951813784733748624531503451385ステップ2:C251の調製THF7mL中のC2501.38g、2.8mmolに、水酸化リチウム水溶液0.5M、7mLを加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで1M塩酸1mL、1mmol、水2mL、およびTHF3mLで処理した。混合物を室温で31時間撹拌し、次いで追加の水酸化リチウム0.375M、6.6mLで処理した。21時間後、さらに水酸化リチウム1M、3mLおよびTHF10mLを加え、反応混合物を23時間撹拌した。第2回分のC2501.74g、3.5mmolを上記と同様にして処理した。2つの粗製の反応混合物を合わせ、ジクロロメタン50mLで洗浄した。水相を氷浴で冷却しながら4M塩酸4.7mLで酸性化した。沈殿物を濾過し、氷水10mLで洗浄し、高真空中で乾燥させて、2.1gの粗製のC251を得た。粗製のC251を室温にて終夜アセトニトリル30mLで摩砕した。所望の生成物を濾過によって収集し、高真空中で乾燥させて、C251を固体として得た。収率12g32mmol44LCMSmz37911HNMRδ920816788731754526450ステップ3~5:C252の調製実施例39のステップ2および実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C251をC252に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C252を得た。LCMSmz72181HNMRδ947935828794774761737677520451411405387379343334142140実施例522-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}ベンゾイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C256ステップ1:C253の調製C392.09g、5.96mmol、4-アミノ安息香酸tert-ブチル1.15g、5.96mmol、およびジイソプロピルエチルアミン1.19mL、6.86mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶かした溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート2.38g、6.26mmolで処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、黄褐色の固体3.65gを得た。固体を1:1ヘプタン-酢酸エチルで摩砕し、濾過して、C253をオフホワイト色の固体として得た。収率285g541mmol91LCMSmz52741HNMRδ1112823790777747729643534505152ステップ2:C254の調製C2531.40g、2.65mmolのジクロロメタン15.0mL溶液を、トリフルオロ酢酸1.5mLで処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルを加えて、黄褐色の固体を沈殿させた。真空中で濃縮すると、C254が黄褐色の固体として得られた。収率155g329mmol124LCMSmz47131HNMRδ1117839795777788729661538509ステップ3:C255の調製C2540.61g、1.0mmolのジメチルホルムアミド15mL懸濁液を、トリエチルアミン0.15mL、1.0mmolで処理して、透明な溶液を形成した。反応混合物をC90.55g、1.04mmolおよびN-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート0.42g、1.0mmolで処理し、周囲温度で10時間撹拌した。反応混合物を水100mLで処理し、得られる沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いでジクロロメタン40mLに懸濁させた。懸濁液を、有機層が透明になるまで20リン酸三カリウムで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中2.5~5のメタノールの勾配で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、C255が得られた。収率0.52g、0.53mmol、51。LCMSmz9802ステップ4~5:C256の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C255をC256に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C256を得た。LCMSmz72381HNMRδ1131110911091091934824791780772766674521414407386377143140実施例532-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[N-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}グリシルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C260ステップ1:C257の調製C91.05g、2.0mmolのジクロロメタン15mL溶液を、N-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル]グリシン0.595g、2.0mmol、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート0.80g、2.0mmol、およびトリエチルアミン0.21g、0.29mL、2.0mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で10時間撹拌し、1クエン酸で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C257を得た。収率1.2g、1.5mmol、74。LCMSmz8065生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。ステップ2:C258の調製C2571.2g、1.5mmolのジメチルホルムアミド10mL溶液を、モルホリン2mL、2mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、沈殿物が形成した。反応混合物を水50mLで処理し、沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル150mLで抽出し、有機層を水2×50mL、ブライン2×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C258を固体泡沫として得た。収率079g14mmol91LCMSmz58491HNMRδ804786735605601520406401383375351339320161152151143118ステップ3:C259の調製1,1’-カルボニルジイミダゾール0.24g、1.5mmolの無水ジクロロメタン5mL溶液に、C260.504g、1.5mmolの無水ジクロロメタン20mL溶液を40分かけて滴下添加した。得られる溶液にC2580.78g、1.34mmolを加え、反応混合物を周囲温度で10時間撹拌し、10クエン酸15mL、炭酸水素ナトリウム水溶液15mL、ブライン溶液15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーヘプタン/酢酸エチル、50~100の酢酸エチルの勾配、次いで酢酸エチル/イソプロパノール、0~50のイソプロパノールの勾配によって精製すると、C259が得られた。収率077g081mmol60LCMSmz94721HNMRδ1032999901876830814745733734725692667504499490484477460432418412391371317184153137151147144141ステップ4~5:C260の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C259をC260に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C260を得た。LCMSmz69071HNMRδ12931238925811808780736721700683673667516433402394361356300350140実施例542-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{N-[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]-L-アラニル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C264ステップ1:C261の調製C261は、実施例49のステップ1について記載した方法と類似の方法によって調製した。収率127g155mmol77LCMSmz82111HNMRδ922910843830771756749739725719637627550512441435421418411407400363354350341160153144139ステップ2:C262の調製C262は、実施例53のステップ2について記載した方法と類似の方法によって調製した。収率093g16mmol101LCMSmz59891HNMRδ804802791738600596520402384374367313303164151144140ステップ3:C263の調製C390.304g、0.78mmolおよびC262047g、0.78mmolを無水ジクロロメタン10mLに溶かした溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート0.31g、0.78mmolおよびトリエチルアミン0.11mL、0.78mmolで処理した。反応混合物を周囲温度で10時間撹拌し、10クエン酸10mLで処理した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。イソプロパノールを0~30とした酢酸エチル/イソプロパノール勾配で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C263が得られた。収率0.29g、0.31mmol、40。LCMSmz9315ステップ4~5:C264の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C263をC264に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C264を得た。LCMSmz67511HNMRδ117911121048930789780751687515432399352342341331144143128実施例552-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[N-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}-L-アラニルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C266ステップ1:C265の調製1,1’-カルボニルジイミダゾール1.26g、7.6mmolの無水ジクロロメタン50mL溶液に、C262.33g、6.93mmolの無水ジクロロメタン50mL溶液を周囲温度で2時間かけて滴下添加した。次いで反応混合物を冷蔵庫に入れた。約3週間後、フラスコを調べると、沈殿物が形成していた。固体を濾過によって収集し、次のステップで直接使用した。ジクロロメタン5mLおよびTHF5mL中の固体0.43g、1mmolおよびC2620.47g、0.78mmolを、周囲温度で10時間撹拌した。得られる溶液を水2×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、C265を得た。収率0.5g、0.52mmol、66.7。LCMSmz9612ステップ2~3:C266の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C265をC266に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C266を得た。LCMSmz70411HNMRδ926816791722748704676515437398315368141140119実施例562-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}フェニルアセチル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C269ステップ1:C267の調製C392.09g、5.96mmol、3-アミノフェニル酢酸メチル1.01g、5.94mmol、およびジイソプロピルエチルアミン1.20mL、6.94mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶かした溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート2.37g、6.24mmolで処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、黄褐色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、C267を黄褐色の固体として得た。収率313g627mmol105LCMSmz49981HNMRδ1067775769741716711706537478365359ステップ2:C268の調製C2671.58g、3.17mmolのテトラヒドロフラン15mL溶液を、1.0M水酸化リチウム水溶液3.8mL、3.8mmolで処理し、周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、C268を黄味の強い黄褐色yellow-tanの固体として得た。収率158g326mmol105LCMSmz48571HNMRδ12341084813761753747726703631533502330ステップ3~5:C269の調製実施例35のステップ3および実施例4経路1のステップ2~3について記載した方法と類似の方法によって、C268をC269に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C269を得た。MSmz73681HNMRδ929791777771765759755746725700685517404398358349337334327143141実施例572-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[5-ヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルバモイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C272ステップ1:C270の調製C397.6g、23mmol、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン3.32g、28.3mmol、およびジイソプロピルエチルアミン8.79g、68.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド20mL中の懸濁液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート10.8g、28.3mmolを加えた。2時間後、反応生成物を水250mL中に注ぎ、得られる懸濁液を10分間撹拌した。メチルtert-ブチルエーテル250mLを加え、二相性の懸濁液を2時間撹拌し、次いで濾過して白色の固体を収集した。固体をメチルtert-ブチルエーテル3×100mLで洗浄した。固体をテトラヒドロフラン100mLに溶解させ、1N塩酸112mLを加え、溶液を室温で2時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、湿った残渣をメチルtert-ブチルエーテル150mLと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液150mLとに分配した。得られる懸濁液を終夜撹拌した。白色の沈殿物を濾過によって収集し、水3×100mL、次いでメチルtert-ブチルエーテル3×100mLで洗浄して、C270を白色の固体として得た。収率712g2032mmol90LCMSmz35141HNMRδ819764728748529ステップ2:C271の調製C270754mg、2.15mmolのアセトニトリル50mL懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール386mg、2.31mmolを加えた。75分後、C9810mg、1.54mmolを加え、反応生成物を60°Cに加熱した。4時間後、反応生成物を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応生成物を濾過して白色の固体を除去した。濾液を濃縮し、BiotageSNAP50gKP-SILカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM/MeOH=99:1~97:3によって精製して、C271を白色の固体として得た。収率:0.7g、0.815mmol、53。LCMSmz8594ステップ3~4:C272の調製実施例4経路1のステップ2~3について記載した方法と類似の方法によって、C271をC272に変換した。10~40の0.1TFA-ACN/0.1TFA-水勾配を使用するC-18修飾カラムでの逆相精製によって、C272が白色の固体として得られた。LCMSmz60331HNMRδppm758673654514395418365330139138実施例581-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C274ステップ1:C273の調製実施例35のステップ3に記載の方法と類似の方法によって、C176とC39をC273に変換した。収率:673.8mg、0.74mmol、56.8。LCMSmz9072ステップ2~3:C274の調製実施例4経路1のステップ2~3について記載した方法と類似の方法によって、C273をC274に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C274を得た。MSmz61451HNMRδ1108936780756694525412401350342252241235225192183178171実施例591-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}スルホニルベンゾイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C276ステップ1:C275の調製アセトン100mlおよび水20mL中のC26-メシレート酸当量1.55.23g、10.9mmolおよび3-クロロスルホニル安息香酸2.40g、10.9mmolに、炭酸水素ナトリウム2.31g、27.2mmolの水20mL溶液を室温で加えた。得られる反応混合物を室温で7.5時間撹拌した。真空中でアセトンを除去した。ジクロロメタン70mLおよびメタノール4mLを加え、得られる混合物を室温で21時間撹拌した。1MNaOH15mLをゆっくりと加え、混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、1MNaOH15mLと共に撹拌することにより再抽出した。水相を合わせてジクロロメタン45mLで洗浄し、次いで4MHCl5mLを加えて酸性化した。懸濁液を室温で1時間撹拌した。得られる沈殿物を濾過によって収集し、n-ペンタンで洗浄して、C275を固体として得た。収率249g478mmol44LCMSmz52111HNMRδ848827815799796769726748603517496386ステップ2~4:C276の調製実施例39のステップ2および実施例4のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C275をC276に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C276を得た。LCMSmz78581HNMRδ942864854825807802793768735712675524418424413390381356345250222193169実施例601-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}-4-オキソブタノイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C277C277は、実施例42に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Bにより、C277を得た。LCMSmz70181HNMRδ931856812747730689675514437397356347341332254221242230193170実施例611-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[4,5-ジヒドロキシピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチルベンゾイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C278C278は、実施例51に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Bにより、C278を得た。LCMSmz73381HNMRδ938829824793773757736676522449410390381347339252222192169実施例621-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[4-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチルベンゾイル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C280ステップ1:C279の調製C391.47g、4.2mmolのジメチルアセトアミド6mL懸濁液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール0.68g、4.2mmolを加えた。得られる反応混合物を室温で4時間撹拌した。4-アミノメチル安息香酸650mg、4.2mmolのジメチルアセトアミド4mL懸濁液を加えた。得られる反応混合物を室温で44時間撹拌した。反応混合物をクエン酸溶液7.5gのクエン酸一水和物を100mLの水に溶かした溶液、15mLで希釈した。水相に沈殿物が形成し、これを濾過によって収集し、クエン酸溶液5mLで洗浄して、1.5gの粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン/メタノール9.5/0.5、10mLで摩砕し、濾過によって収集し、n-ペンタンで洗浄して、C279を白色の固体として得た。収率13g27mmol64LCMSmz48511HNMRδ950812783731748624531503450ステップ2~4:C280の調製実施例39のステップ2および実施例4のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C279をC280に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C280を得た。LCMSmz74981HNMRδ120511941084940828823788781774755739736682678523460453414408387351342252223192172実施例631-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[Z-シアノイミノ{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}メチル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C283ステップ1:C281の調製C261.68g、5mmolおよびジフェニルシアノカルボンイミデートdiphenylcyanocarbonimidate1.19g、5mmolを無水ジクロロメタン25mLに溶かした溶液を、周囲温度で1時間撹拌した。得られる生成物C281を濾過によって収集し、最小量のジクロロメタンで洗浄し、風乾した。濾液を濃縮し、メチルtert-ブチルエーテルで摩砕すると、追加のC281が生成し、これを以前に単離した生成物と合わせた。収率203g423mmol847LCMSmz48181HNMRδ930877800807695752601593524499434ステップ2:C282の調製C2810.48g、1mmol、C1760.57g、1mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン131mg、0.175mL、1mmol、およびDMAP0.12g、1mmolのアセトニトリル15mL中の混合物を、40°Cで72時間撹拌した。追加の量のC1760.57g、1mmolを加え、44°Cで72時間加熱を続けた。真空中で溶媒を除去し、C282をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収率0.57g、0.59mmol、59.4。LCMSmz9604ステップ3~4:C283の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C282をC283に変換した。クロマトグラフィー方法Aにより、C283を得た。LCMSmz66731HNMRδ1234129910331098927803767744752722737688670519406413344362233246219233171193実施例641-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}ベンゾイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C284C284は、実施例44に記載の方法と類似の方法によって調製して、オフホワイト色の固体として得られた。クロマトグラフィー方法Aにより、C284を得た。MSmz74861HNMRδ941932846841839814804797760740717693675525459418413392386353348250245240225194184182173実施例651-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]アミノ}オキソアセチル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロブタンカルボン酸C286ステップ1:C285の調製C176750mg、1.31mmolおよびC220535mg、1.31mmolを無水ジメチルホルムアミド5mLに溶かした溶液を、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート548mg、1.44mmolおよびピリジン塩酸塩159mg、1.38mmolで処理した。得られる混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を真空中でシリカゲルで濃縮した。塩化メチレン-メタノール勾配を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C285が橙色の泡沫として得られた。収率:717.7mg、0.75mmol、56.9。LCMSmz9634ステップ2~3:C286の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C285をC286に変換して、オフホワイト色の固体を得た。クロマトグラフィー方法Aにより、C286を得た。MSmz67271HNMRδ943933882879814749719689674523446406401381375343335247224193183173実施例661-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシシクロペンタンカルボン酸C289ステップ1:C288の調製C287は、実施例30経路1のステップ1~9について記載した方法と類似の方法によって調製した。実施例35のステップ3について記載した方法と類似の方法によって、C287とC39をC288に変換した。収率:525.1mg、0.57mmol、44.7。LCMSmz9205ステップ2~3:C289の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C288をC289に変換して、オフホワイト色の固体を得た。クロマトグラフィー方法Aにより、C289を得た。MSmz62851HNMRδ1118923781755692522405393349342206189176152実施例672-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}ベンゾイルアミノ]メチル}-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C290C290は、実施例36に記載の方法と類似の方法によって調製した。クロマトグラフィー方法Aにより、C290を得た。LCMSmz72331HNMRδ938840835805803792788786768755751744681524418408391379350335145143実施例682-{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{[2R,3S-2-{[3-{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}フェニルスルホニル]アミノ}メチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル]アミノ}-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ-2-メチルプロパン酸C293ステップ1:C291の調製C9500mg、0.95mmolのアセトニトリル5mL溶液を、炭酸水素ナトリウム410mg、4.87mmolの水5mL溶液で処理した。得られる懸濁液に、3-クロロスルホニル安息香酸220mg、0.95mmolを加えた。得られる混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、C291を不純な固体として得た。収率:674mg、0.95mmol、定量的。LCMSmz7113ステップ2:C292の調製粗製のC291674mg、0.948mmol、C26319mg、0.948mmol、N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート379mg、0.948mmol、およびトリエチルアミン99mg、0.948mmolをジクロロメタン15mLに溶かした溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で失活させ、ジクロロメタンで抽出した3回。有機層を合わせて真空中で濃縮して、赤色の泡沫を得た。粗生成物は、PhenomenexHILICDiol250×21.2mm5μカラムを使用して、合計12.5分間で、1.5分間はヘプタン中5のエタノールとし、8.5分間はヘプタン中5~100のエタノールとし、100のエタノールで1分間保持し、次いでさらに1.5分かけて100から5のエタノールに下降させることで精製した。溶媒は、0.1のギ酸で改質し、28.0mL/分の速度で実施して、C292を淡い桃色の固体として得た。収率:120mg、0.10mmol、10。LCMSmz10298ステップ3~4:C293の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C292をC293に変換して、生成物を淡黄色の固体として得た。クロマトグラフィー方法Aにより、C293を得た。LCMSmz77321HNMRδ940919833819817799776743721740700675517462394387332316136実施例69{[1Z-1-2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル-2-{2R,3S-2-[{[1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}アミノメチル]-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イル}アミノ-2-オキソエチリデン]アミノ}オキシ酢酸C296ステップ1:C295の調製実施例30経路1でC176について記載した方法と類似の方法によって、C294を調製し、引き続いて、実施例33のステップ6に記載の方法と類似の方法によって、C295に変換した。収率:0.80g、0.93mmol、58。LCMSmz8615ステップ2~3:C296の調製実施例4経路1のステップ2~3に記載の方法と類似の方法によって、C295をC296に変換した。クロマトグラフィー方法Bにより、C296を得た。LCMSmz60521HNMRδ932814728719697681640632520459432398392367358326316実施例702-1-2-アミノチアゾール-4-イル-2-2S,3R-2-3-1,5-ジヒドロキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-2-イルメチルウレイドメチル-4-オキソ-1-スルホアゼチジン-3-イルアミノ-2-オキソエチリデンアミノオキシ-2-メチルプロパン酸表題化合物は、本明細書に記載の方法を使用して調製した。生物学的実施例化合物の生物活性を評価するために、実施例1~69に記載の選択した化合物のinvitro抗菌活性を、臨床検査標準協会ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSI、元NCCLSの指針に従う最小阻害濃度MIC試験によって評価した。ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically、認定規格-第8版、CLSI文書M7-A8[ISBN1-56238-689-1]、ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute、940WestValleyRoad,Suite1400,Wayne,Pennsylvania19087-1898USA、2006、またClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting、TwentiethInformationalSupplement、CLSI文書M100-S20[ISBN1-56238-716-2]、ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteを参照されたい。MIC測定は、化合物の抗菌活性を評価する標準の実験方法である。MICとは、終夜のインキュベート後に目に見える細菌増殖を阻害する、最低の薬物濃度を表す。MIC値を求めるには、ある範囲の薬物濃度たとえば、0.06μg/mL~64μg/mLを、規定された株の細菌と共にインキュベートする。通常、薬物濃度範囲は、2倍きざみたとえば、0.06μg/mL、0.12μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、1.0μg/mLなどにされ、種々の薬物濃度を、すべて個々に、およそ同じ数の細菌と共に終夜インキュベートする。次いで、各濃度での薬物の効果を視覚的に検査し、薬物無しの対照と比べて細菌増殖が阻害されている最低薬物濃度を特定することにより、MICを決定する。通常、細菌は、MICより低い薬物濃度では増殖し続け、MIC以上の濃度では増殖しない。以下で表1に記載するMIC値は、各試験化合物を2通りに評価したアッセイから導いた。2通りの値に0~2倍の開きがあった場合では、2つの値の低い方を以下で報告した。一般的に述べれば、2通りの値に2倍を超える開きがあった場合、アッセイを無効とみなし、2通りの実施間の開きが2倍以下になるまで繰り返した。上で言及したCLSIの指針に沿って、対照生物と基準化合物の両方を各MICアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を期した。そうした対照生物および基準化合物を用いて出されたMIC値は、アッセイを有効とみなし、また本明細書に含めるために、規定された範囲内に収まることが求められた。当業者なら、MIC値は、実験によって変動してよく、また変動することは理解されよう。一般的に述べれば、MIC値には、多くの場合、実験によって/-2倍の変動があると認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のMICが報告されていても、読者は、各化合物が1回しか試験されなかったと推断すべきでない。化合物のいくつかは、複数の試験にかけた。表1に報告するデータは、化合物の相対的活性を反映するものであり、上述の指針に照らして、そうした場合には異なるMICが出されていることもある。こうしたMIC測定において、以下の細菌株を使用した:1緑膿菌PseudomonasaeruginosaUC-12120:野生型、1091-05とラベル表示、2肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae:シプロフロキサシン耐性分離株、広域スペクトルβ-ラクタマーゼESBLを発現、臨床分離株、1000-02とラベル表示、3アシネトバクターバウマニ/ヘモリチカスAcinetobacterbaumannii/haemolyticus:多剤耐性臨床分離株、AB-3167とラベル表示。以下の結果表1は、実施例1~69に記載の最終生成物を用いて取得した。"