対象において腫瘍または癌を治療する方法であって、ナノ粒子に機能的に結合した抗原MHC共刺激分子複合体を、該腫瘍または該癌に特異的である抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させるのに十分な量で該対象に投与し、それによって該腫瘍または該癌を治療する工程を含む、方法。前記抗腫瘍性T細胞の増殖した集団が抗原特異的抗腫瘍性メモリーT細胞である、請求項1記載の方法。共刺激分子を有さない抗原MHCナノ粒子複合体を投与する工程をさらに含む、請求項2記載の方法。前記ナノ粒子の直径が約1nm~約100nmである、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。前記ナノ粒子の直径が約5nm~約15nmである、請求項4記載の方法。前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8T細胞である、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。前記腫瘍が癌性腫瘍である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。対象において抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖およびまたは発生させるための方法であって、抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体を、該集団を増殖およびまたは発生させるのに十分な量および頻度で該対象に投与する工程を含む、方法。増殖した前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がメモリーT細胞である、請求項8記載の方法。共刺激分子を有さない抗原MHCナノ粒子複合体の有効量を投与する工程をさらに含む、請求項9記載の方法。前記ナノ粒子の直径が約1nm~約100nmである、請求項8~10のいずれか一項記載の方法。前記ナノ粒子の直径が約5nm~約15nmである、請求項11記載の方法。前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8T細胞である、請求項12記載の方法。複数の同一のおよび同一でない抗原エピトープが、前記抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体に含まれる、請求項13記載の方法。複数の前記抗原エピトープが単一の抗原に由来する、請求項14記載の方法。複数の前記抗原エピトープが複数の抗原に由来する、請求項14記載の方法。抗原MHC共刺激分子と、生体適合性コアと、該コアの外表面上の生分解性コーティングとを含む、抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体。前記生体適合性コアが酸化鉄を含む、請求項17記載の抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体。前記生分解性コーティングが、デキストラン、マンニトール、およびポリのうちの1つまたはそれ以上である、請求項17記載の抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体。前記ナノ粒子が前記抗原MHC複合体のMHC基に共有結合しており、さらに該結合が任意でリンカーを介する、請求項17~19のいずれか一項記載の抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体。前記ナノ粒子が共刺激分子基に共有結合しており、さらに該結合が任意でリンカーを介する、請求項20記載の抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体。ナノ粒子に機能的に結合した抗原MHC共刺激分子複合体を、抗原特異的抗腫瘍性T細胞を増殖させるのに十分な量で患者に投与することによって、該患者において腫瘍の成長を抑制するためのまたは癌を治療するための方法であって、該複合体のMHC分子がMHCクラスI分子とMHCクラスII分子の両方を含む、方法。前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がメモリーT細胞である、請求項22記載の方法。共刺激分子を有さない抗原MHCナノ粒子複合体を、前記抗原特異的メモリーT細胞を増殖およびまたは活性化させるのに十分な量で投与する工程をさらに含む、請求項23記載の方法。前記ナノ粒子の直径が約1nm~約100nmである、請求項22~24のいずれか一項記載の方法。前記ナノ粒子の直径が約5nm~約15nmである、請求項25記載の方法。前記抗原特異的抗腫瘍性T細胞がCD8である、請求項26記載の方法。ナノ粒子、該ナノ粒子に結合した抗原MHC複合体、該ナノ粒子に結合した共刺激分子を含む、複合体。前記ナノ粒子の直径が約1nm~約100nmである、請求項28記載の粒子。前記ナノ粒子の直径が約5nm~約15nmである、請求項29記載の粒子。ナノ粒子、該ナノ粒子に結合した共刺激分子を含む、複合体。前記ナノ粒子の直径が約1nm~約100nmである、請求項31記載の粒子。前記ナノ粒子の直径が約5nm~約15nmである、請求項32記載の粒子。患者において癌の転移を抑制するための方法であって、ナノ粒子に機能的に結合した抗原MHC共刺激分子複合体を、抗原特異的抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させるのに十分な量で対象に投与する工程を含み、増殖した該集団が該癌を治療するのに十分であり、該抗原が腫瘍に特異的であり、該投与が該患者において該複合体の全身循環をもたらす、方法。詳細な説明本発明は、記載された特定の態様に限定されず、そのため、当然変化し得るものであることを理解すべきである。さらに、本明細書中で用いる用語は、特定の態様のみを説明する目的のためであり、限定することを意図したものではないことを理解すべきである。なぜなら、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる単数形1つ、1つおよびそのは、文脈上別段のはっきりした指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、賦形剤への言及には、複数の賦形剤が含まれる。I定義他に定義されない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で用いる場合、以下の用語は以下の意味を有する。本明細書中で用いる含んでいるまたは含むという用語は、組成物および方法が列挙された要素を含むが、他を排除しないことを意味するものである。組成物および方法を定義するために用いる場合のから本質的になるは、記載した目的のための組み合わせにとって本質的に意義のある他の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる組成物は、クレームされた発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない他の材料または工程を排除しない。からなるは、微量要素を上回る他の成分および実質的な方法工程を排除することを意味するものとする。これらの移行用語のそれぞれによって定義された態様は、本発明の範囲内である。生体適合性のとは、送達システムの構成成分が組織傷害またはヒト生物学的系への傷害を引き起こさないことを意味する。生体適合性を付与するために、ヒトでの安全使用の歴史があるか、GRASステータスを有するポリマーおよび添加剤が優先的に使用される。生体適合性とは、組成物中で用いられる成分および添加剤が、体に悪影響を及ぼすことなく、最終的に体内で生体吸収されるまたは排出される、ことを意味する。組成物が生体適合性でありかつ無毒性とみなされるために、組成物は細胞に対する毒性を引き起こしてはならない。同様に、生体吸収性という用語とは、患者の体内での材料の長期蓄積が避けられるように、ある期間にわたってインビボで生体吸収を受ける該材料から作製されたナノ粒子を指す。好ましい態様では、生体適合性ナノ粒子は2年未満、好ましくは1年未満、さらに好ましくは6ヶ月未満の期間にわたって生体吸収される。生体吸収率は、粒子のサイズ、使用される材料、および当業者によって十分認識される他の要因に関係する。本発明で用いるナノ粒子を形成するために、生体吸収性で生体適合性の材料の混合物が使用可能である。一態様では、酸化鉄と生体適合性生体吸収性ポリマーを組み合わせることができる。例えば、酸化鉄とPGLAを組み合わせてナノ粒子を形成することができる。抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体とは、ナノ粒子などの表面上でのペプチド、糖質、脂質、または他の抗原分子もしくはタンパク質の抗原セグメント、断片もしくはエピトープの提示を指す。本明細書中で用いる抗原とは、対象において免疫応答または抗原特異的な抗腫瘍性T細胞の増殖を誘導することができる分子の全体、一部、断片またはセグメントを指す。本明細書中で用いる共刺激分子という用語とは、ナイーブT細胞を活性化する共刺激シグナルを生成することができる分子を指す。ナイーブT細胞の完全活性化には、少なくとも2つのシグナルが必要である。第1のシグナルは、MHC複合体に結合した抗原提示細胞により呈示される抗原によって提供される。第2のシグナルは共刺激シグナルである。このシグナルはT細胞上の共刺激受容体に指向された作動性シグナルである。T細胞の共刺激はT細胞の増殖、分化および生存にとって重要な要素である。本発明は共刺激シグナルを生成することができる分子を包含する。そのため、本発明は特定の共刺激分子に限定されない。いくつかの場合には、共刺激分子がT細胞上の共刺激受容体を作動させることができる抗体である。範囲を含む数字表示の前に、例えば、温度、時間、量および濃度の前に用いられる約という用語は、または10、5または1変化し得る近似値を示す。死滅または死滅するとは、アポトーシスまたはネクローシスによる細胞死を引き起こすことを意味する。アポトーシスまたはネクローシスはいずれの細胞死経路によって媒介されてもよい。免疫細胞には、例えば、成熟脾細胞、Tリンパ球、Bリンパ球、および免疫細胞が誘導された生物に対して活性を有する、哺乳動物の不完全な抗原提示細胞などの、骨髄由来の細胞が含まれる。模倣体は、所定のリガンドまたはペプチドの類似体であり、該類似体は該リガンドに実質的に類似している。実質的に類似とは、合計でリガンドの分子量の約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約10未満、または約5未満を占める、1つまたはそれ以上の官能基または修飾を、模倣体が有することを除いて、類似体が該リガンドと同様の結合プロファイルを有することを意味する。有効量とは、意図した目的、例えばT細胞活性またはT細胞集団の調節を達成するのに十分な量である。本明細書中で詳しく説明するとおりに、有効量、つまり投与量、および投与頻度は、目的および抗原に依存しており、本開示に基づいて決定することができる。抗原特異的な抗腫瘍性T細胞または抗腫瘍性T細胞とは、癌性細胞、前癌性細胞、新生細胞に起因する疾患、または発生中の腫瘍の治療に指向された免疫応答に関与するT細胞のことである。MHC共刺激分子ナノ粒子複合体に共有結合で結合した腫瘍特異的抗原を、腫瘍を発症している患者または腫瘍を発症するリスクがある患者に投与すると、ナイーブT細胞が、該腫瘍特異的抗原をもつ癌性細胞を標的とする免疫応答を行うことができるT細胞に分化することが企図されている。そのような癌性細胞は固形腫瘍の形態である必要はないが、癌性リンパ系細胞などで血中を循環していてもよいか、または転移性細胞などの場合において体内を移動していてもよい。この方法によって増殖される具体的な抗腫瘍性T細胞としては、限定するものではないが、抗腫瘍性メモリーCD4およびCD8T細胞、抗腫瘍性細胞傷害性CD8T細胞、および抗腫瘍性CD4Tヘルパー細胞が挙げられる。抑制する、低減するもしくは予防するという用語、またはこれらの用語のいずれかの変形語は、特許請求の範囲およびまたは本明細書中で用いる場合、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な抑制を包含する。予防するという用語は、それが癌に関する場合、前癌状態から癌状態への進行の予防を意図している。癌性細胞という用語とは、癌についての1つまたはそれ以上の特性または特質を示す細胞を指す。そのような癌の特質としては、成長シグナルの自給自足、成長阻害シグナルに対する非感受性、プログラムされた細胞死の回避、無限の複製能、持続的な血管新生、ならびに組織浸潤および転移が挙げられる。これらの生理的変化、つまり腫瘍発生中に獲得した新たな能力のそれぞれは、細胞および組織にもともと備わっている抗癌防御機構をうまく突破したことを示す。新生のという用語とは、新生組織形成の結果としての異常な組織塊を指す。新生組織形成は細胞の異常な成長である。新生細胞の成長は、その周囲の正常細胞の成長を超えており、かつそれと調和していない。その成長は、刺激が停止した後でさえも、同じく過度に持続する。新生物は良性、前癌性または癌性であり得る。一態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、前癌性または癌性細胞に指向される。本明細書中で用いる前癌性とは、周囲の組織への腫瘍細胞の浸潤がないことによって定義される癌の早期形態である。前癌性はまた、病理医による生検で認識される前癌性病変の最も早期の形態である異形成を指す。特許請求の範囲およびまたは本明細書中で含むという用語とともに用いられる場合の単語1つまたは1つの使用は、1つを意味しうるが、それはまた、1つまたはそれ以上、少なくとも1つおよび1つまたは2つ以上の意味とも一致する。抗腫瘍性のという用語とは、腫瘍の発生、細胞の新生物、および癌に対して防護効果を有する細胞を指す。例えば、抗腫瘍性CD8T細胞または抗腫瘍性CD4T細胞は、腫瘍の発生、新生物、および癌に対する防護効果を有する細胞を指す。抗腫瘍性CD8T細胞はまた、治療標的という見出しのサブセクションVに列挙されるものなどの、他の疾患に対しても防護効果を有する細胞を指す。本明細書中のナノ粒子とは、対象に投与可能なばらばらの小粒子を意味する。特定の態様では、ナノ粒子は形状が実質的に球状である。本明細書中で用いる実質的に球状という用語とは、粒子の形状が約10を超えて球体から外れないことを意味する。本発明のさまざまな公知の抗原またはペプチド複合体が該粒子に適用され得る。ナノサイズのナノ粒子は本発明に不可欠であり、本発明の粒子はサイズが直径約1nm~約100nm、好ましくは直径約5nm~約15nmの範囲である。本発明のいくつかの態様において、ナノ粒子は、直径が約1nm~約25nm、直径が約1nm~約50nm、または直径が約5nm~約10nmである。より小さいナノサイズの粒子を取得することが可能であり、例えば、分別によって、より大きい粒子を水溶液中で沈降させる。その後、溶液の上方部分を回収する。その上方部分はより小さいサイズの粒子に富んでいる。所望の平均サイズが得られるまで、この方法を繰り返すことができる。転移性細胞という用語とは、原発もしくは最初の腫瘍病変から周囲の組織に移行する能力を獲得した、およびまたはリンパ系細胞もしくは血管の壁を浸透して、血流中を循環する能力を獲得した癌性細胞を指す。本明細書中で用いる転移という用語とは、体内のある場所から周囲の組織、リンパ系、または血管への癌性細胞の移行もしくは広がりを指す。腫瘍細胞が転移する場合、その新しい腫瘍は転移性腫瘍と呼ばれる。特許請求の範囲におけるまたはという用語の使用は、選択肢のみを指すことまたは選択肢が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、およびまたはを意味するために用いられるが、本開示は、唯一の選択肢を指す定義ならびにおよびまたはを支持する。本明細書中で用いる免疫原性物質または免疫原または抗原という用語は、互換的に用いられ、単独で、アジュバントと一緒に、またはディスプレイ運搬体上に提示された状態で、レシピエントに投与した場合、それ自体に対する免疫学的応答を誘導することができる分子を表す。本明細書中で用いるアミノ分子とは、当技術分野で知られている任意のアミノ酸、アミノ酸誘導体、またはアミノ酸模倣体を指す。特定の態様において、タンパク質性分子の残基は、アミノ分子残基の配列を中断する非アミノ分子を含むことなく、連続している。他の態様では、その配列は1つまたはそれ以上の非アミノ分子部分を含むことができる。特定の態様では、タンパク質性分子の残基の配列が1つまたはそれ以上の非アミノ分子部分で中断される。本明細書中で用いる免疫応答またはそれと同等の免疫学的応答という用語とは、腫瘍特異的抗原または腫瘍特異的抗原の関連エピトープに対する細胞媒介性応答の発生を指す。細胞性免疫応答は、クラスIまたはクラスIIMHC分子と会合したポリペプチドエピトープの提示によって誘発されて、抗原特異的CD4Tヘルパー細胞およびまたはCD8細胞傷害性T細胞を活性化する。その応答は他の成分の活性化を伴うこともある。本明細書および添付の特許請求の範囲において、エピトープおよび抗原決定基という用語は、互換的に用いられ、B細胞およびまたはT細胞が応答または認識する抗原上の部位を指す。B細胞エピトープは、連続アミノ酸から、またはタンパク質の三次フォールディングによって並置された非連続的アミノ酸から、形成され得る。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、変性溶媒に曝露されても一般に保持されるのに対し、三次フォールディングによって形成されたエピトープは変性溶媒で処理した場合一般に失われる。エピトープは通常、少なくとも3個のアミノ酸、より一般的には、少なくとも5個または8~10個のアミノ酸を、独特の空間的配置で含む。エピトープの空間的配置を決定する方法としては、例えば、X線結晶解析および2次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、EpitopeMappingProtocolsを参照されたい。T細胞は、CD8細胞では約9アミノ酸の連続エピトープを、かつCD4細胞では約13~15アミノ酸の連続エピトープを認識する。エピトープを認識するT細胞は、エピトープに応答した初回抗原刺激T細胞による3Hチミジンの取り込みにより、抗原依存性死滅により、またはサイトカインの分泌により測定される、抗原依存性増殖を測定するインビトロアッセイ法によって同定することができる。細胞媒介性免疫学的応答の存在は、増殖アッセイ法またはCTLアッセイ法によって測定することができる。任意で、抗原または好ましくは抗原のエピトープは、MHCおよびMHC関連タンパク質などの他のタンパク質に化学的に結合させること、または他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることができる。本明細書および特許請求の範囲で用いる抗体または免疫グロブリンという用語は、互換的に用いられ、動物またはレシピエントの免疫応答の一部として機能する、構造的に関連したタンパク質のいくつかのクラスのいずれかを指し、そうしたタンパク質にはIgG、IgD、IgE、IgA、IgMおよび関連タンパク質が含まれる。したがって、タンパク質性組成物という用語は、天然で合成されたタンパク質中の20種の一般的なアミノ酸の少なくとも1つを含むか、または少なくとも1つの修飾アミノ酸もしくは異常アミノ酸を含む、アミノ分子配列を包含する。本明細書中で用いる患者および対象という用語は同義的に使用され、哺乳動物を指す。いくつかの態様では、患者はヒトである。他の態様では、患者は実験室でよく用いられる哺乳動物、例えば、マウス、ラット、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、またはヒツジである。本明細書中で用いる治療または治療するという用語は、患者における疾患または症状または関連障害のあらゆる治療を意味し、以下が含まれる:疾患または症状を抑制すること、すなわち、癌における悪液質などの臨床症状の発症を止めるかもしくは抑えること;およびまたは疾患または症状を軽減すること、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと、例えば、全生存期間を延長するかもしくは腫瘍組織量を減らすこと。いくつかの局面において、治療するという用語は臨床転帰の改善を指す。臨床転帰という用語とは、治療に対する患者の反応に関連するすべての臨床観察または測定を指す。臨床転帰の非限定的な例としては、腫瘍反応、全生存期間、無増悪生存期間、無病生存期間、腫瘍再発までの期間、腫瘍進行までの期間、相対危険度、毒性または副作用が挙げられる。全生存期間は、投薬または治療を受けていない個体もしくは患者と比較した場合の平均余命の延長を意味する。無増悪生存または腫瘍進行までの期間は、癌が成長しない、治療中と治療後の時間の長さを示す。無増悪生存期間には、患者が完全寛解または部分寛解を経験している時間の長さ、ならびに患者が安定した疾患を経験している時間の長さが含まれる。本明細書中で使用されかつ米国国立がん研究所により定義される腫瘍再発とは、通常は癌が検出されなかった一定期間の後で、再び発生した癌のことである。癌はもとの腫瘍と同じ場所に、または体内の別の場所に再発することがある。それは再発癌とも呼ばれる。腫瘍再発までの期間は、癌の診断日から最初の再発日、死亡日まで、または最後の接触時に患者にどのような腫瘍再発もない場合には最後の接触までの期間として定義される。患者が再発しなかった場合には、TTRは死亡時または最後の経過観察時に打ち切られた。統計および数理疫学における相対危険度は、曝露に対するイベントのリスクを指す。相対危険度は、非曝露群に対して曝露群にイベントが発生する確率の比である。本発明の他の目的、構成および効果は以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。しかし、詳細な説明と具体的な例は、本発明の特定の態様を示すが、単なる例示として与えられることを理解すべきである。なぜなら、当業者であれば、本発明の精神および範囲内のさまざまな変更および修飾がこの詳細な説明から明らかになるからである。抗原MHC共刺激分子複合体でコーティングされたナノ粒子は、癌性細胞を標的とする抗原特異的な抗腫瘍性T細胞の集団を増殖させると企図される。さらに、1つのそうした集団は抗原特異的な抗腫瘍性メモリーT細胞になると考えられる。また、共刺激分子を有さない抗原MHCナノ粒子複合体のその後の投与は、抗原特異的な抗腫瘍性メモリーT細胞の既存のプールを増殖させ、かつまたは活性化すると考えられる。この技術は抗腫瘍性T細胞をインビボで増殖させると想定される。いくつかの態様では、すべての循環CD8T細胞の約17~約47が、抗原MHC複合体でコーティングされたナノ粒子の投与の結果として生じる抗原特異的T細胞である。腫瘍特異的抗原MHC共刺激分子複合体でコーティングされたナノ粒子を患者に投与すると、結果的に、循環する抗原特異的CD8T細胞が増えることになり、その抗原特異的CD8T細胞は、全循環T細胞の約5~約90、または約10~約80、または約10~約50、または約50~約90、または約20~約50、または約30~約60、または約35~約65、または約40~約70、または約45~約75、または約50~約80、または約25~約55であると予想される。II薬学的組成物および投与本発明は、癌性細胞、新生細胞、転移性細胞に関連した疾患にかかっているか、腫瘍を発症している患者を予防、改善または治療するための方法を包含する。こうして、本発明は、さまざまな態様で使用するためのワクチンまたは免疫系調整剤を企図している。ワクチンとしての使用に適すると提案された組成物は、腫瘍特異的抗原分子から調製することができる。本発明は、腫瘍特異的抗原に対する、例えばポリペプチド、ペプチド、糖質、脂質または他の分子もしくは分子断片に対する免疫応答を誘導または変更するための組成物および方法を包含する。本発明の一局面は、癌性細胞の成長を起こしやすい患者において癌性細胞の成長を防止するための方法である。特定のタイプの癌については、腫瘍特異的抗原が十分に特徴決定されている。こうした場合に、該癌を発症するリスクのある患者は、該癌に対して抗原特異的である抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体で免疫される可能性がある。本発明による組成物の投与は典型的には、いずれかの一般的な経路を介すると考えられる。それには、非経口的注射、同所注射、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、鼻腔内注入、または静脈注射が含まれるが、これらに限定されない。特定の態様では、ワクチン組成物は吸入が可能である。他の投与方法に適する追加の製剤としては、経口製剤が挙げられる。経口製剤は、通常用いられる賦形剤、例えば、薬学的グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどを含む。こうした組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤または粉剤の形をとり、約10~約95の活性成分、好ましくは約25~約70を含有する。典型的には、本発明の組成物は、剤形および投与頻度に適合する方法において、治療に有効でありかつ免疫を調整するような量で、投与される。投与すべき量は治療される対象に依存する。投与を必要とする活性成分の正確な量は、医師の判断によって決まる。しかし、適切な投与量範囲は、1回の投与あたり抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体10~数百ナノグラムまたはマイクログラム程度である。また、初回投与およびブースターのための適切な投与計画はまた変えられるが、初回投与とこれに続く後続の投与によって代表される。適用方法は広く変更することができる。ワクチンの従来の投与方法はどれも適用可能である。生理学的に許容される固形の基剤または生理学的に許容される分散液での経口適用、注射による非経口適用などが含まれると考えられる。抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体の投与量は、投与経路、投与頻度に依存し、かつ対象の体重と健康状態に応じて変化すると考えられる。多くの場合、ペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体は複数回投与することが望ましく、約3、4、5、6、7、8、9、10回もしくはそれ以上、多くとも約3、4、5、6、7、8、9、10回もしくはそれ以上、または少なくとも約3、4、5、6、7、8、9、10回もしくはそれ以上投与される。投与は一般的に2日~12週間隔、より一般的には1週~2週間隔の範囲である。免疫系のコンディションを維持するために、05~5年、通常は2年、の間隔での定期的なブースターが望ましい。投与の経過は、治療法および治療処置をモニタリングするための免疫反応およびT細胞活性のアッセイ法により追跡することができる。こうして、本発明の方法は、望ましい臨床エンドポイントを達成するまで一連の治療を患者に提供するために、免疫療法の公知のモニタリング方法と組み合わせることができる。A併用療法本発明の組成物および関連方法、特に抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体の投与は、従来の治療薬の投与と組み合わせて使用することも可能である。一局面では、抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体をサイトカイン治療と併用することが企図される。あるいは、抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体の投与を、数分から数週の間隔で他の治療の前または後に行うことが可能である。他の作用物質およびまたは抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体が別々に投与される態様では、他の作用物質および抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体が有利な組合せ効果を対象にまだ発揮できるように、一般的には、それぞれの送達時間の間にかなりの期間が満了しないことを確実にする。そのような場合には、両治療を互いに約12~24時間以内、さらに好ましくは互いに約6~12時間以内に施すことができる、と考えられる。いくつかの状況では、しかし、数日から数週間がそれぞれの投与の間に経過する場合には、投与の期間を大幅に延長することが望ましいことがある。さまざまな組み合わせが採用可能であり、例えば、抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体の投与をAとし、かつ追加の作用物質をBとする。本発明のペプチドMHC共刺激分子複合体組成物の患者対象への投与は、もしあれば、毒性を考慮に入れて、このような化合物を投与するための一般的なプロトコールに従うことになる。治療サイクルは必要に応じて繰り返されることが期待される。また、水分補給などの、さまざまな標準治療法を、上記の治療法と組み合わせて適用することも考えられる。B薬学的組成物いくつかの態様において、薬学的組成物は対象に投与される。本発明の別の局面は、有効量の抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体組成物を対象に投与することを含む。さらに、該組成物は、免疫系の調整剤と組み合わせて投与することができる。該組成物は一般に、薬学的に許容される担体または水性媒体中に溶解または分散される。薬学的に許容されるまたは薬理学に許容されるという用語とは、動物またはヒトに投与した場合、有害反応、アレルギー反応、またはその他の都合の悪い反応を引き起こさない分子実体および組成物を指す。本明細書中で用いる薬学的に許容される担体には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野で周知である。慣用の媒体または作用物質が活性成分と適合しない場合を除いて、免疫原性組成物および治療用組成物中でのその使用が企図される。本発明の活性化合物は、非経口投与のために、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内経路を介した注射のために、製剤化することができる。対象の免疫応答を調整する抗原MHC共刺激分子ナノ粒子複合体を含有する水性組成物の調製は、本開示を踏まえて、当業者に知られている。典型的に、そうした組成物は、溶液剤または懸濁液剤のいずれかの注射剤として調製することができ;注射前に液体を添加して溶液剤または懸濁液剤を調製するのに適した固体形態を調製することもでき;かつ調製物は乳化することもできる。注射用に適した薬学的形態には、無菌の水溶液剤または分散液剤;ゴマ油、落花生油、または水性プロピレングリコールを含む製剤;および無菌の注射用溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末剤が含まれる。すべての場合に、該形態は無菌でなければならず、しかも容易に注射できる程度に流動性でなければならない。それはまた、製造および貯蔵の条件下で安定しているべきであり、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染活動から保護されなければならない。本発明の組成物は中性または塩の形態に製剤化することができる。薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、それらは塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸により形成される。また、遊離カルボキシル基により形成される塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、もしくは水酸化鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。担体はまた、溶媒または分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、ポリオールなど、それらの適切な混合物、および植物油を含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物活動の防止は、各種の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされる。多くの場合、等張剤、例えば糖類または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、その組成物中で、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによってもたらされる。無菌の注射溶液剤は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙したさまざまな他の成分とともに、適切な溶媒中に加え、その後滅菌する、ことによって調製される。溶液の滅菌は、ペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子の抗病原特性を弱めないような方法で行う。一般的に、分散液剤は、滅菌した各種活性成分を、基礎分散媒と、上に列挙したものから必要とされる他の成分とを含有する無菌ビヒクルに加えることによって、調製される。無菌の注射溶液剤を調製するための無菌粉剤の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、こうした技術は、予め滅菌された溶液から、活性成分と任意の追加的な所望成分との粉末をもたらす。1つのそのような溶液の滅菌方法は滅菌濾過であるが、本発明は、ペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体の抗病原特性を大幅に低下させない、あらゆる滅菌方法を包含するものとする。オートクレーブ滅菌のような、激しい熱と圧力を必要とする滅菌方法は該複合体の三次構造に支障をきたすことがあり、したがって、ペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体の抗病原特性を大幅に低下させる可能性がある。治療用または予防用組成物の有効量は、意図した目標に基づいて決定される。単位用量または投与量という用語は、対象に使用するのに適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、その投与、すなわち、適切な投与経路および投与計画に付随して上記の所望の応答を生じるように計算された、該組成物の予め定められた量を含有する。治療数と単位用量の両方に応じて、投与される量は、求められる結果およびまたは保護に左右される。本組成物の正確な量はまた、医師の判断に左右され、かつ各個体に特有である。用量に影響を与える要因としては、対象の身体的および臨床的状態、投与経路、治療の意図した目標、ならびに特定の組成物の効果、安定性および毒性が挙げられる。処方に関して、溶液剤は、その剤形に適合した方法でかつ治療または予防に有効であるような量で投与される。製剤は、上記のタイプの注射溶液剤などの、さまざまな剤形で容易に投与される。Cインビトロ投与またはエクスビボ投与本明細書中で用いるインビトロ投与という用語とは、対象から取り出された細胞、または培養下の細胞を含むがこれに限定されない、対象の外部に取り出された細胞に対して実施される操作を指す。エクスビボ投与という用語とは、インビトロで操作されて、その後対象に投与される細胞を指す。インビボ投与という用語には、投与を含めて、対象の内部に実施されたすべての操作が含まれる。本発明の特定の局面では、本組成物をインビトロ、エクスビボ、またはインビボのいずれかで投与することができる。特定のインビトロ態様では、自己T細胞が本発明の組成物とともにインキュベートされる。次いで、該細胞は、インビトロ分析のためにまたはエクスビボ投与のために使用される。III抗原MHC複合体および共刺激分子ペプチド、糖質、脂質、または本発明の古典的および非古典的MHC分子により提示される他の分子を含むがこれらに限定されない、抗原種から誘導されるセグメント、断片および他の分子を含めて、抗原は通常、MHC分子またはその誘導体に複合体化されるか、または機能的に結合される。Tリンパ球による抗原認識は、主要組織適合複合体拘束性である。所定のTリンパ球は、抗原が特定のMHC分子に結合している場合だけ該抗原を認識する。一般的に、Tリンパ球は自己MHC分子の存在下でのみ刺激され、かつ抗原は自己MHC分子に結合した該抗原の断片として認識される。MHC拘束性は、認識される抗原の観点からと、その抗原断片に結合するMHC分子の観点から、Tリンパ球特異性を規定する。特定の局面では、特定の抗原は特定のMHC分子またはそれに由来するポリペプチドと対を形成する。本明細書中で用いる機能的に結合したまたはコーティングされたという用語とは、個々のポリペプチドと抗原成分が組み合わさって、標的部位、例えば免疫細胞に結合する前に、活性複合体を形成する状況を指す。これには以下の状況が含まれる:個々のポリペプチド複合体成分が、合成されるかまたは組換え的に発現され、その後単離され、組み合わされて、対象に投与する前にインビトロで複合体を形成する状況;キメラまたは融合ポリペプチドが完全な複合体として合成されるか、組換え的に発現される状況。典型的には、ポリペプチド複合体をナノ粒子に添加することによって、約01:1、05:1、1:1、10:1、100:1、500:1、1000:1もしくはそれ以上:1、少なくとも約01:1、05:1、1:1、10:1、100:1、500:1、1000:1もしくはそれ以上:1、または多くとも約01:1、05:1、1:1、10:1、100:1、500:1、1000:1もしくはそれ以上:1、より典型的には01:1から50:1の分子数:ナノ粒子数の比を有する、吸着または結合したポリペプチド複合体を有するナノ粒子を、生成する。ナノ粒子のポリペプチド含有量は、標準的な技術を用いて測定することができる。A共刺激分子成分共刺激分子は、ナイーブT細胞を、特定の抗原を保有する細胞に対する免疫応答を生じさせる能力がある抗原特異的T細胞へと活性化するように働く、二次シグナルをインビボで生成する分子である。本発明はどの特定の共刺激分子にも限定されない。さまざまな共刺激分子が当技術分野で周知である。共刺激分子のいくつかの非限定的な例は、B71、4IBBL、CD40、IL15IL15Ra、CD28、CD80、CD86、およびICOSである。1つの特定の共刺激分子のみが1つのナノ粒子に結合されてもよいか、または種々の共刺激分子が同じナノ粒子に結合されてもよい。特定の態様では、共刺激分子は、T細胞上の共刺激受容体を作動させることができる、抗体などのタンパク質である。この場合には、抗体は、ナイーブT細胞を活性化して抗原特異的な方法で免疫応答を誘導するのに必要な、共刺激シグナルを誘導することができる。共刺激分子は、抗原MHC複合体と同じ方法でナノ粒子に結合させることができる。本発明の一態様では、共刺激分子および抗原MHC複合体がナノ粒子に別々に付着されている。本発明の別の態様では、共刺激分子および抗原MHC複合体が最初に複合体化され、次いでナノ粒子と複合体化される。一般的には、ポリペプチド複合体をナノ粒子に添加することによって、約01:1、05:1、1:1、10:1、100:1、500:1、1000:1もしくはそれ以上:1、少なくとも約01:1、05:1、1:1、10:1、100:1、500:1、1000:1もしくはそれ以上:1、または多くとも約01:1、05:1、1:1、10:1、100:1、500:1、1000:1もしくはそれ以上:1、より一般的には01:1から50:1の分子数:ナノ粒子数の比を有する、吸着または結合したポリペプチド複合体を有するナノ粒子を、生成する。ナノ粒子のポリペプチド含有量は、標準的な技術を用いて測定することができる。共刺激分子と抗原MHC複合体の比は約01:1、05:1、1:1、2:1、5:1、10:1、50:1またはそれ以上:1とすることができ、好ましくは共刺激分子:抗原MHC複合体の比1:1を得る。BMHC分子細胞内抗原と細胞外抗原は、認識の観点と適切な応答の観点の両面から、免疫系に対してまったく異なるチャレンジを示す。T細胞への抗原の提示は、異なる抗原プロセシング経路を用いる、2つの別個のクラスの分子MHCクラスIとMHCクラスIIによって媒介される。細胞内抗原に由来するペプチドは、ほぼすべての細胞に発現されているMHCクラスI分子によってCD8T細胞に提示されるのに対し、細胞外抗原に由来するペプチドは、MHCII分子によってCD4T細胞に提示される。しかしながら、この二分法には一定の例外がある。いくつかの研究は、エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれた粒状または可溶性タンパク質から生成されたペプチドが、マクロファージのみならず樹状細胞でもMHCI分子上に提示されることを示した。本発明の特定の態様では、腫瘍特異的抗原に由来する特定のペプチドが同定されて、適切なMHCクラスIまたはIIポリペプチドの下でペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体として提示される。特定の局面では、特定の患者および特定のペプチドセットのためにどのMHCポリペプチドが使用されるべきかを判定するために、対象の遺伝子構造が評価され得る。非古典的MHC分子もまた、本発明のMHC複合体での使用が意図される。非古典的MHC分子は、非多型であり、種間で保存され、かつ、狭くて深い疎水性のリガンド結合ポケットを保有する。これらの結合ポケットは、糖脂質とリン脂質をナチュラルキラーT細胞に提示することができる。NKT細胞は、NK細胞マーカーと半不変なT細胞受容体を共発現する特異なリンパ球集団を表す。それらは広範な疾患に関連した免疫応答の調節に関与している。C抗原成分本発明の特定の局面は、抗原組成物に関しての方法および組成物を包含し、該抗原組成物には、一般に抗原と呼ばれる、ポリペプチド、ペプチド、核酸、糖質、脂質、および抗原応答を惹起または誘導する他の分子のセグメント、断片またはエピトープが含まれる。特に、免疫応答を介して細胞の破壊に導く抗原、またはこのような抗原の抗原セグメントもしくは断片を同定して、本明細書に記載のMHCナノ粒子複合体を作製するのに使用することができる。こうした抗原は腫瘍細胞上に提示されて、腫瘍細胞に特異的である。本発明の態様は、特定の生理的機能を果たす特定の細胞または細胞のセットに対する免疫応答を調節するための組成物および方法を包含する。腫瘍抗原の例には、以下の表に開示した抗原が含まれる。1ペプチド成分およびタンパク質性組成物本発明のポリペプチドおよびペプチドは、種々のアミノ酸の欠失、挿入、およびまたは置換によって修飾することができる。特定の態様では、修飾されたポリペプチドおよびまたはペプチドは、対象において免疫応答を調節することが可能である。本明細書中で用いるタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは、少なくとも5個のアミノ酸残基を含む分子を指す。いくつかの態様では、タンパク質またはペプチドの野生型バージョンが使用されるが、本発明の多くの態様では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドがペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体を生成するために使用される。ペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体は、免疫応答を生じさせるために、およびまたは免疫系のT細胞集団を変更するために、使用することができる。上記の用語は本明細書中では互換的に用いられる。修飾タンパク質または修飾ポリペプチドまたは修飾ペプチドは、その化学構造、特にそのアミノ酸配列が野生型タンパク質またはポリペプチドに対して変更されている、タンパク質またはポリペプチドを指す。いくつかの態様では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは、少なくとも1つの変更された活性または機能を有する。特に、修飾されたタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは、1つの活性または機能に関して変更され得るが、他の点では野生型の活性または機能を保持し、例えばMHC共刺激分子ナノ粒子複合体の下にある場合に免疫系の他の細胞と相互作用する能力または免疫原性を保有すると考えられる。本発明のペプチドには、体内の癌性または前癌性細胞に対して特異的であることが判明しているペプチドが含まれる。これらのペプチドは、特定のナノ粒子MHC共刺激分子に結合されてもよいか、または多様なペプチドが共通のナノ粒子と1つもしくはそれ以上のMHC分子に結合されてもよい。これらのペプチドの組み合わせの投与には、多様なペプチドを付着させたナノ粒子の集団を投与すること、およびまたはそれぞれに特定のペプチドを付着させた多様なナノ粒子の集団、すなわち1、2、3、4、5、6つまたはそれ以上のナノ粒子に付着させた1、2、3、4、5、6つまたはそれ以上のペプチドを含むそのようなナノ粒子の組み合わせを投与することが、含まれる。特定の態様では、タンパク質またはポリペプチドのサイズは、関心対象のタンパク質またはペプチドの複合体、特にMHCペプチド融合体を含めて、限定するものではないが、そこから導き出せる任意の範囲または値を含む、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1750、2000、2250、2500個もしくはそれ以上のアミノ分子、またはその誘導体を含むことができる。特定の局面では、その誘導体を含む、5、6、7、8、9、10個またはそれ以上連続したアミノ酸、および抗原の断片、例えば本明細書に開示され参照されるアミノ酸配列などが、抗原として使用され得る。ポリペプチドは、それらの対応する野生型形態よりそれらを短くするトランケーションによって変異させることができるが、それらはまた、特定の機能を有する異種タンパク質配列に融合または結合することによって変化させることもできると考えられる。タンパク質性組成物は、標準的な分子生物学的技術によるタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドの発現、天然源からのタンパク質性化合物の単離、またはタンパク質性物質の化学合成を含めて、当業者に公知の任意の技術によって作製することができる。さまざまな遺伝子のヌクレオチド配列ならびにタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドの配列は、すでに開示されており、かつ認められているコンピュータ化データベース中に見いだすことができる。1つのそのようなデータベースは、NationalCenterforBiotechnologyInformationのGenBankおよびGenPeptデータベースである。これらの遺伝子のコード領域の全部または一部は、本明細書に開示されたまたは当業者に知られている技術を用いて増幅およびまたは発現させることができる。これらの組成物の抗原エピトープおよび他のポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、置換、挿入、または欠失変異体であり得る。本発明のポリペプチドの修飾は、野生型に比べて、ペプチドまたはポリペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500個またはそれ以上の非連続的なまたは連続したアミノ酸に影響を与えることができる。免疫応答をもたらすペプチドまたはポリペプチドは、本発明の方法での使用が意図される。欠失変異体は一般に、天然または野生型アミノ酸配列の1個またはそれ以上の残基を欠いている。個々の残基を欠失すること、またはいくつかの連続したアミノ酸を欠失することが可能である。停止コドンをコード核酸配列に導入して、トランケート型タンパク質を作製することができる。挿入変異体は一般に、ポリペプチド内の非末端部に材料を付加することを含む。これには1個またはそれ以上の残基の挿入が含まれる。融合タンパク質と呼ばれる、末端付加物を作製することもできる。置換変異体は典型的には、タンパク質内の1つまたはそれ以上の部位で、あるアミノ酸を別のアミノ酸と交換することを含み、かつポリペプチドの1つまたはそれ以上の特性を、他の機能または特性の喪失の有無にかかわらず、調節するように設計することができる。置換は保存的であってよく、すなわち、あるアミノ酸が形状および電荷の類似したアミノ酸と交換される。保存的置換は、当技術分野で周知であり、例えば、以下の交換が含まれる:アラニンからセリンへの;アルギニンからリシンへの;アスパラギンからグルタミンまたはヒスチジンへの;アスパラギン酸からグルタミン酸への;システインからセリンへの;グルタミンからアスパラギンへの;グルタミン酸からアスパラギン酸への;グリシンからプロリンへの;ヒスチジンからアスパラギンまたはグルタミンへの;イソロイシンからロイシンまたはバリンへの;ロイシンからバリンまたはイソロイシンへの;リシンからアルギニンへの;メチオニンからロイシンまたはイソロイシンへの;フェニルアラニンからチロシン、ロイシンまたはメチオニンへの;セリンからトレオニンへの;トレオニンからセリンへの;トリプトファンからチロシンへの;チロシンからトリプトファンまたはフェニルアラニンへの;およびバリンからイソロイシンまたはロイシンへの交換。あるいは、置換は、非保存的であってもよく、この場合は、細胞受容体に対する結合力または親和性などの、ポリペプチドまたはペプチドの機能もしくは活性が影響を受ける。非保存的交換は一般に、ある残基を化学的に非類似の残基で置換することを含み、例えば、極性または荷電アミノ酸を非極性または非荷電アミノ酸の代わりに用いるか、またはその逆を含む。本発明のタンパク質は、組換え体であってもよいか、またはインビトロで合成されてもよい。あるいはまた、組換えタンパク質は細菌または他の宿主細胞から単離することができる。本明細書中で用いる機能的に等価なコドンという用語は、同じアミノ酸をコードするコドン、例えばアルギニンまたはセリンの6つのコドンを指し、また、生物学的に同等のアミノ酸をコードするコドンも指す。表2コドン表さらに当然のことながら、アミノ酸および核酸配列は、それぞれ、追加のNもしくはC末端アミノ酸、または5もしくは3核酸配列などの、追加の残基を含むことができ、それでもまだ、その配列が、生物学的タンパク質活性の維持を含めて、上述した基準を満たす限り、本質的に本明細書に開示された配列の1つに示されたものであることも理解されると考えられる。末端配列の付加は特に核酸配列に適用され、例えば、核酸配列はそのコード領域の5または3部分のいずれかに隣接する種々の非コード配列を含むことができる。本発明の組成物には、1mlあたり約0001mg~約10mgの総タンパク質が存在すると企図される。したがって、組成物中のタンパク質の濃度は、約0001、0010、0050、01、02、03、04、05、06、07、08、09、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、50、100μgmlもしくはmgmlまたはそれ以上、少なくとも約0001、0010、0050、01、02、03、04、05、06、07、08、09、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、50、100μgmlもしくはmgmlまたはそれ以上、あるいは多くとも約0001、0010、0050、01、02、03、04、05、06、07、08、09、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、50、100μgmlもしくはmgmlまたはそれ以上であり得る。このうち、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、少なくとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、または多くとも約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100がペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体であり得る。本発明は、癌、新生細胞に関連した疾患もしくは症状の発症、または腫瘍の発症に対する治療的または予防的療法を行うために、ペプチドMHC共刺激分子ナノ粒子複合体を投与することを意図している。さらに、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4554101号は、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定して調製することを教示している。Hoppに開示された方法を通して、当業者は、アミノ酸配列内から潜在的なエピトープを同定して、それらの免疫原性を確認することができると考えられる。数多くの科学出版物もまた、アミノ酸配列の解析からの、二次構造の予測およびエピトープの同定を扱っている。必要に応じてこれらのいずれかを用いて、米国特許第4554101号のHoppの教示を補完することができる。2他の抗原成分ペプチド以外の分子は、MHC分子と複合体を形成する抗原または抗原断片として使用することができるが、こうした分子として、限定するものではないが、糖質、脂質、小分子などが挙げられる。糖質はさまざまな細胞の外表面の主要な成分である。特定の糖質は異なる分化段階の特徴を示しており、これらの糖質は特異的な抗体によって認識されることが非常に多い。はっきりと区別できる糖質の発現は、特定の細胞タイプに限定され得る。子宮内膜抗原および血清抗原に対する自己抗体応答は、子宮内膜症の共通の特徴であることが示されている。以前に同定された、2HeremansSchmidt糖タンパク質および炭酸脱水酵素を含むいくつかの抗原に対する子宮内膜症の血清自己抗体応答が記載されており、それは糖質エピトープに対して特異的である。D基材ナノ粒子特定の局面において、抗原MHC複合体は基材に機能的に結合される。基材は、生体適合性で生体吸収性の材料を含むナノ粒子の形態であり得る。基材はまた、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第20090155292号に以前に記載されたようなナノ粒子の形態をとることもできる。ナノ粒子はさまざまな寸法の構造をしていてよく、ナノスフェア、ナノ粒子、または生体適合性生分解性ナノスフェアもしくは生体適合性生分解性ナノ粒子として種々に知られている。そのような抗原MHC複合体を含む粒子状製剤は、ナノ粒子への該複合体の共有結合または非共有結合によって形成することができる。ナノ粒子は、典型的には、実質的に球状のコアと、任意で1つまたはそれ以上の層とから成る。コアのサイズおよび組成は変化しうる。コアのほかに、ナノ粒子は、関心対象の用途に適した機能性を提供するために、1つまたはそれ以上の層があってもよい。層が存在する場合、その厚さは、特定の用途のニーズに応じて変化しうる。例えば、層は有用な光学的性質を付与することができる。層はまた、化学的または生物学的な機能性を付与することもでき、本明細書中では化学的活性層または生物学的活性層といい、これらの機能性のため、1つまたはそれ以上の層は一般に、厚さが約0001マイクロメートル~約10マイクロメートルまたはそれ以上の範囲であってよく、これらの層は通常、ナノ粒子の外表面に適用される。コアと層の組成はさまざまでありうる。粒子またはコアに適する材料には、限定するものではないが、ポリマー、セラミック、ガラス、鉱物などが含まれる。例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:標準および特殊ガラス、シリカ、ポリスチレン、ポリエステル、ポリカーボネート、アクリル系ポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、フルオロポリマー、シリコン、金属、鉱物、ナノ粒子、およびそれらの複合材料。コアは、均一な組成のものでもよいか、または希望する特性に応じて2種類もしくはそれ以上の材料の複合材料であってもよい。特定の局面では、金属ナノ粒子が用いられる。こうした金属粒子またはナノ粒子は、Au、Pt、Pd、Cu、Ag、Co、Fe、Ni、Mn、Sm、Nd、Pr、Gd、Ti、Zr、Si、およびIn、前駆体、それらの二元合金、それらの三元合金、ならびに金属間化合物から形成することができる。その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6712997号を参照されたい。特定の態様において、コアと層の組成は、ナノ粒子が生体適合性および生体吸収性であるという条件で、変えることができる。コアは均一な組成のものでもよいし、希望する特性に応じて2種類またはそれ以上の材料の複合材料であってもよい。特定の局面では、金属ナノスフェアが使用される。これらの金属ナノ粒子はFe、Ca、Gaなどから形成することができる。先に述べたとおり、ナノ粒子は、コアのほかに、1つまたはそれ以上の層を含むことができる。ナノ粒子は、生分解性の糖または他のポリマーからなる層を含み得る。生分解性の層の例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:デキストラン;ポリ;ポリ;マンニトール;ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトンに基づくポリ;PHBPHVクラスのポリ;および他の改質ポリ、例えばデンプン、セルロースおよびキトサン。さらに、ナノ粒子は、化学的結合または連結部位のための化学官能基を付着させるのに適した表面を備えた層を含むことができる。層は、当業者に公知のさまざまな方法で、ナノ粒子上に生成させることができる。例としては、IlerBrinkerandSchererに記載されるようなゾルゲル化学技術が挙げられる。ナノ粒子上に層を生成させる追加のアプローチには、PartchandBrown;Pekareketal;Hanprasopwattana;Davies;およびそこに引用された文献に記載されるような、表面化学およびカプセル化技術が含まれる。蒸着技術も使用可能であり;例えば、GolmanandShinohara;および米国特許第6387498号を参照されたい。さらに他のアプローチには、Sukhorukovetal;Carusoetal;Carusoetal;米国特許第6103379号およびそこに引用された文献に記載されるような、交互積層技術が含まれる。ナノ粒子は、抗原MHC共刺激分子複合体およびポリマーを含む水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相から粒子を凝集させることによって、米国特許第4589330号または同第4818542号に教示されるとおりに、形成することができる。このような調製に好ましいポリマーは、天然もしくは合成のコポリマーまたはポリマーであり、以下からなる群より選択される:ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリドLラクチドポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリエチレン、ポリ、ポリ、ポリアミド、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、およびポリ。特に好ましいポリマーは、ポリエステル、例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリドLラクチドポリ、ポリ、およびポリである。ポリマーを溶解するのに有用な溶媒としては、以下が挙げられる:水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、またはヘキサフルオロアセトンセスキ水和物。E抗原MHCおよび共刺激分子複合体とナノ粒子との結合基材またはナノ粒子を抗原MHCおよび共刺激分子複合体に結合させるために、以下の手法を適用することができる。前記結合は、典型的には表面上の官能基の生成を必要とする基材もしくはナノ粒子を化学的に修飾し、該官能基は、抗原MHC複合体および共刺激分子に結合すること、およびまたは、基材もしくはナノ粒子の任意に化学修飾された表面を共有結合型もしくは非共有結合型のいわゆる連結分子と連結させることが可能であり、その後抗原MHC複合体および共刺激分子を、得られたナノ粒子と反応させる、ことによって生成させることができる。連結分子という用語は、基材またはナノ粒子と連結することが可能であり、かつ、抗原MHC共刺激分子複合体に連結することも可能である、物質を意味する。本明細書中で用いる官能基という用語は、共有結合を形成する反応性化学基に限定されるものではなく、抗原MHC共刺激分子複合体とのイオン相互作用または水素結合をもたらす化学基も含まれる。さらに、時として、表面の修飾がエチレングリコールなどの小さい連結分子とナノ粒子表面との反応を必要とするので、表面に生成された官能基と官能基を有する連結分子との間の厳密な区別は不可能であることに留意すべきである。官能基またはそれらを有する連結分子は、以下から選択することができる:アミノ基、カルボン酸基、チオール、チオエーテル、ジスルフィド、グアニジノ、ヒドロキシル基、アミン基、ビシナルジオール、アルデヒド、αハロアセチル基、水銀オルガニル、エステル基、酸ハロゲン化物、酸チオエステル、酸無水物、イソシアネート、イソチオシアネート、スルホン酸ハロゲン化物、イミドエステル、ジアゾアセテート、ジアゾニウム塩、12ジケトン、ホスホン酸、リン酸エステル、スルホン酸、アゾリド、イミダゾール、インドール、Nマレイミド、αβ不飽和カルボニル化合物、アリールハロゲナイド、またはそれらの誘導体。より高分子量の他の連結分子の非限定的な例は、核酸分子、ポリマー、コポリマー、重合可能なカップリング剤、シリカ、タンパク質、および基材またはナノ粒子に対して反対の極性を有する表面を有する鎖状分子である。核酸は、それ自体が核酸分子を含む親和性分子への連結を提供することができる。重合可能なカップリング剤の例として、ジアセチレン、スチレンブタジエン、酢酸ビニル、アクリレート、アクリルアミド、ビニル化合物、スチレン、酸化シリコン、酸化ホウ素、酸化リン、ホウ酸系、ピロール、ポリピロールおよびリン酸系を挙げることができる。基材またはナノ粒子の表面は、例えば反応性官能基をもつホスホン酸誘導体の結合によって、化学的に修飾することができる。これらのホスホン酸またはホスホン酸エステル誘導体の一例は、MannichMoedritzer反応に従って合成することができるイミノビス炭酸である。この結合反応は、調製プロセスから直接得られた、または前処理後の、基材またはナノ粒子を用いて行うことができる。最初の場合では、ホスホン酸誘導体が、例えば、表面にまだ結合している反応媒体の成分を置換することができる。この置換はより高い温度で促進される。一方、臭化トリメチルシリルは、アルキル基含有リン系錯化剤を脱アルキル化し、それによってホスホン酸誘導体の新しい結合部位を生成すると考えられる。ホスホン酸誘導体、またはそれに結合した連結分子は、上記と同じ官能基を表示することができる。基材またはナノ粒子の表面処理のさらなる例は、エチレングリコールなどのジオール中で加熱することを含む。なお、合成がすでにジオール中で進行した場合には、この処理は不要になり得ることに留意すべきである。これらの状況下で、直接得られた合成生成物は必要な官能基を示す可能性がある。この処理はしかし、NまたはP含有錯化剤中で生成された基材またはナノ粒子に適用可能である。このような基材または粒子がエチレングリコールによる後処理を受ける場合には、表面にまだ結合している反応媒体の成分をジオールで置換することができ、かつまたは脱アルキル化することができる。また、粒子表面にまだ結合しているN含有錯化剤を、第2官能基をもつ一級アミン誘導体で置き換えることも可能である。基材またはナノ粒子の表面はまた、シリカでコーティングすることもできる。シリカは、トリエトキシシランまたはクロロシランなどの有機リンカーと容易に反応するので、有機分子の比較的単純な化学的結合を可能にする。ナノ粒子の表面はまた、ホモまたはコポリマーでコーティングすることもできる。重合可能なカップリング剤の例は、N3メルカプトベンズアミジン、3プロピルヒドラジドおよびプロピルマレイミドである。重合可能なカップリング剤の他の非限定的な例は、本明細書に記載される。これらのカップリング剤は、コーティングとして生成されるコポリマーのタイプに応じて、単独でまたは組み合わせて使用することができる。酸化物遷移金属化合物を含む基材またはナノ粒子とともに使用できる別の表面修飾技術は、塩素ガスまたは有機塩素化剤による酸化物遷移金属化合物の対応するオキシ塩化物への変換である。こうしたオキシ塩化物は、生体分子にしばしば見られるヒドロキシ基またはアミノ基などの求核試薬と反応することができる。この技術では、例えばリシン側鎖のアミノ基を介して、タンパク質との直接結合を生じさせることが可能である。オキシ塩化物で表面修飾した後でのタンパク質との結合はまた、マレイミドプロピオン酸ヒドラジドなどの二官能性リンカーを用いて行うこともできる。非共有結合型の連結技術に関しては、基材またはナノ粒子と反対の極性または電荷を有する鎖状分子が特に適している。非共有結合でコアシェルナノ粒子に結合させることができる連結分子の例には、アニオン性、カチオン性もしくは両性イオン性界面活性剤、酸性もしくは塩基性タンパク質、ポリアミン、ポリアミド、ポリスルホン、またはポリカルボン酸が含まれる。基材またはナノ粒子と、反応性官能基を有する両親媒性試薬の間の疎水性相互作用は、必要な連結を生成させることができる。特に、相互に架橋することができる、リン脂質または誘導体化された多糖類などの、両親媒性の性質を有する鎖状分子が有用である。表面上へのこれらの分子の吸着はコインキュベーションによって達成され得る。親和性分子と基材またはナノ粒子の間の結合はまた、非共有結合型の自己組織化結合に基づくこともできる。その一例は、連結分子としてのビオチンを有する単純な検出プローブと、アビジン結合分子またはストレプトアビジン結合分子とを含む。生体分子への官能基のカップリング反応のためのプロトコールは、文献、例えばBioconjugateTechniquesに見いだすことができる。生体分子は、酸化、ハロゲン化、アルキル化、アシル化、付加、置換またはアミド化などの有機化学の標準的手法に沿って、共有結合または非共有結合で連結分子に結合させることができる。共有結合または非共有結合した連結分子をカップリングするためのこれらの方法は、基材またはナノ粒子への連結分子のカップリングの前に、またはその後で、適用することができる。さらに、対応して前処理された基材またはナノ粒子への分子の直接結合を行うことがインキュベーションによって可能であり、該基材または該ナノ粒子はこの前処理のため改質表面を示す。Fタンパク質の生産本発明では、本発明のさまざまな態様で使用するためのポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質が記載される。例えば、特定のペプチドおよびそれらの複合体は、免疫応答を誘発または調節するそれらの能力についてアッセイされる。特定の態様では、本発明のペプチドまたはタンパク質の全部もしくは一部はまた、従来の技術に従って、溶液中でまたは固相支持体上で合成することが可能である。種々の自動合成装置が市販されており、公知のプロトコールに従って使用することができる。例えば、各々が参照により本明細書に組み入れられる、StewartandYoungTametalMerrifieldおよびBaranyandMerrifieldを参照されたい。あるいは、組換えDNA技術を用いることができ、この方法では、本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列が発現ベクターに挿入され、適切な宿主細胞に形質転換またはトランスフェクションされ、かつ発現に適する条件下で培養される。本発明の一態様には、タンパク質の生産のために、微生物などの細胞への遺伝子導入を使用することが含まれる。関心対象のタンパク質の遺伝子が適切な宿主細胞内に導入され、その後適切な条件下で細胞が培養される。ほぼすべてのポリペプチドをコードする核酸を使用することができる。組換え発現ベクターの作製およびそこに含まれる要素は、当業者に公知であり、本明細書に簡潔に記載される。哺乳動物宿主細胞株の例としては、限定するものではないが、Vero細胞およびHeLa細胞、他のB細胞株およびT細胞株、例えばCEM、721221、H9、Jurkat、Raji、ならびにチャイニーズハムスター卵巣の細胞株、W138、BHK、COS7、293、HepG2、3T3、RINおよびMDCK細胞が挙げられる。さらに、宿主細胞株は、挿入配列の発現を調節する細胞株、または所望の方法で遺伝子産物を修飾およびプロセシングする細胞株が選択され得る。そのようなタンパク質産物の修飾およびプロセシングはタンパク質の機能にとって重要である。異なる宿主細胞は、タンパク質の翻訳後プロセシングおよび修飾のための特徴的かつ特異的な機構を有する。適切な細胞株または宿主システムが、発現された外来タンパク質の正しい修飾とプロセシングを確実にするために選択され得る。いくつかの例では、本発明のタンパク質をショウジョウバエの細胞で発現させて、該細胞から精製することができる。多くの選択システムを使用することができ、限定するものではないが、HSVチミジンキナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子が挙げられる。また、代謝拮抗物質耐性を選択の基礎として用いることができ:dhfr、トリメトプリムおよびメトトレキサートへの耐性を付与し;gpt、ミコフェノール酸への耐性を付与し;neo、アミノグリコシドG418への耐性を付与し;かつhygro、ハイグロマイシンへの耐性を付与する。G核酸本発明は、本発明のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドを含むことができる。本出願において用いるポリヌクレオチドという用語は、組換え体または全ゲノム核酸から単離された核酸分子のいずれかを指す。ポリヌクレオチドという用語には、オリゴヌクレオチド、組換えベクター、例えばプラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスなどが含まれる。ポリヌクレオチドには、特定の局面において、天然に存在する遺伝子またはタンパク質をコードする配列から実質的に単離された、調節配列が含まれる。ポリヌクレオチドはRNA、DNA、その類似体、またはそれらの組み合わせであり得る。これに関して、遺伝子、ポリヌクレオチド、または核酸という用語は、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードする核酸を指すために用いられる。当業者に理解されるとおり、この用語は、ゲノム配列、発現カセット、cDNA配列、ならびにタンパク質、ポリペプチド、ドメイン、ペプチド、融合タンパク質、および変異体を発現するか、発現するように適合され得る、人工的な小さい核酸セグメントを包含する。ポリペプチドの全部または一部をコードする核酸は、そのようなポリペプチドの全部または一部をコードする、以下の長さの連続した核酸配列を含むことができる:10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、441、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1000、1010、1020、1030、1040、1050、1060、1070、1080、1090、1095、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、9000、10000個、またはそれ以上のヌクレオチド、ヌクレオシド、もしくは塩基対。また、所定の生物種に由来する特定のポリペプチドは、若干異なる核酸配列を有するが、それにもかかわらず、同じまたは実質的に類似のタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードする、天然の変異を含む核酸によってコードされ得ると考えられる。特定の態様において、本発明は、腫瘍特異的抗原およびまたはMHC分子をコードする核酸配列を組み入れた単離された核酸セグメントおよび組換えベクターに関する。組換えという用語は、ポリペプチドまたは特定のポリペプチドの名称と組み合わせて用いられ、これは一般的に、インビトロで操作された核酸分子、またはそのような分子の複製物である核酸分子から生成されたポリペプチドを指す。本発明で使用される核酸セグメントは、それらの全長が大幅に変化しうるように、コード配列自体の長さにかかわらず、他の核酸配列、例えばプロモーター、ポリアデニル化シグナル、追加の制限酵素部位、多重クローニング部位、他のコードセグメントなどと組み合わせることができる。したがって、ほぼすべての長さの核酸断片を使用することができると考えられるが、好ましくは、その全長は意図した組換え核酸プロトコールにおける調製および使用の容易さによって制限される。いくつかの場合では、核酸配列は、例えば、ポリペプチドの精製、輸送、分泌、翻訳後修飾を可能にするために、または標的化もしくは効能といった治療上の有用性のために、追加の異種コード配列とともにポリペプチド配列をコードし得る。タグまたは他の異種ポリペプチドは、修飾ポリペプチドをコードする配列に付加することができ、ここで異種とは、修飾ポリペプチドと同じでないポリペプチドを指す。IV治療標的本発明の方法は、体の細胞の新生物によって引き起こされる疾患または症状の治療を含む。本発明の免疫原性ポリペプチドは、癌、細胞の新生物、または腫瘍を有する者、有すると疑われる者、または発症するリスクがある者において免疫応答を誘導または変更するために、投与することができる。こうした方法は、抗原の免疫反応性に対して陽性と反応した個体、またはそのような症状もしくは関連症状を発症するリスクがあるとみなされる個体に対して使用することができる。本発明によって包含される癌性およびまたは新生物疾患は、いずれか特定の細胞型または特定の癌に限定されるものではなく、腫瘍特異的抗原がその癌性細胞に存在するあらゆる癌を包含する。さらに、癌性細胞または前癌性細胞は、それが本発明の組成物および方法によって誘導される免疫応答の影響を受けやすいように位置づけられなければならない。そのような癌のいくつかの例としては、限定するものではないが、以下が挙げられる:副腎皮質癌;膀胱癌;乳癌;乳癌、乳管;乳癌、浸潤性乳管内;乳房卵巣癌;バーキットリンパ腫;子宮頸癌;大腸腺腫;大腸癌;大腸癌、遺伝性非ポリポーシス、タイプ1;大腸癌、遺伝性非ポリポーシス、タイプ2;大腸癌、遺伝性非ポリポーシス、タイプ3;大腸癌、遺伝性非ポリポーシス、タイプ6;大腸癌、遺伝性非ポリポーシス、タイプ7;隆起性皮膚線維肉腫;子宮内膜癌;食道癌;胃癌、線維肉腫、多形性膠芽腫;グロムス腫瘍、多発型;肝芽腫;肝細胞癌;原発性肝細胞癌;白血病、急性リンパ芽球性;白血病、急性骨髄性;白血病、急性骨髄性、好酸球増加を伴う;白血病、急性非リンパ性;白血病、慢性骨髄性;リフラウメニ症候群;脂肪肉腫、肺癌;肺癌、小細胞;リンパ腫、非ホジキン;リンチ癌家族性症候群II;男性生殖細胞腫瘍;肥満細胞白血病;甲状腺髄様癌;髄芽腫;黒色腫;髄膜腫;多発性内分泌腫瘍;骨髄性悪性腫瘍、それに対する素因;粘液肉腫、神経芽細胞腫;骨肉腫;卵巣癌;卵巣癌、漿液性;卵巣悪性腫瘍;卵巣性索腫瘍;膵臓癌;膵内分泌腫瘍;傍神経節腫、家族性非クローム親和性;毛母腫;下垂体腫瘍、浸潤性;前立腺腺癌;前立腺癌;腎細胞癌、乳頭状、家族性および散発性;網膜芽細胞腫;ラブドイド素因症候群、家族性;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;肺小細胞癌;軟部肉腫、扁平上皮癌、頭頸部;T細胞急性リンパ芽球性白血病;膠芽腫を伴うターコット症候群;肥厚化食道癌;子宮頸癌;結腸直腸癌;肺癌;前立腺癌;皮膚癌;骨癌;固形腫瘍悪性腫瘍;粘液および円形細胞癌;局所進行性腫瘍;ヒト軟部組織癌;癌転移;扁平上皮癌;食道扁平上皮癌;口腔癌;皮膚T細胞リンパ腫;ホジキンリンパ腫;非ホジキンリンパ腫;副腎皮質癌;ACTH産生腫瘍;非小細胞癌;消化器癌;泌尿器癌;女性生殖器の悪性腫瘍;男性生殖器の悪性腫瘍;腎臓癌;脳腫瘍;骨癌;皮膚癌;甲状腺癌;網膜芽細胞腫;腹膜滲出液;悪性胸水;中皮腫;ウィルムス腫瘍;胆嚢癌;絨毛性腫瘍;血管外皮細胞腫;カポジ肉腫および肝癌。VI実施例以下の実施例は本発明のさまざまな態様を説明する目的で提供され、どのような形であっても本発明を限定するものではない。当業者であれば、本発明は、その目的を成し遂げて、記載した結果および効果を得るだけでなく、本発明に固有の目的、結果および効果を得るのによく適合していることが容易に理解されよう。本実施例は、本明細書に記載の方法とともに、目下好ましい態様を代表しており、例示であり、本発明の範囲への限定を目的としたものではない。特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に包含されるそれらの変更および他の使用が、当業者には想起されると考えられる。実施例1金ベースのpMHCNPの合成および特徴決定特定のサイズの金ナノ粒子は、LevyRらに従って合成することができる。GNP調製物のサイズ、密度、電荷および単分散性を、分光法、透過電子顕微鏡法および動的光散乱を用いて測定する。次に、GNP試料を濃縮して、さまざまなアプローチを用いてpMHCと結合させる。pMHC結合価GNPを定量化する方法、および単分散性を損なうことなく高密度で抗原MHCGNPを濃縮する方法が開発された。実施例2GNPのpMHC結合能力pMHCを各種サイズのGNP上に2つのアプローチを用いてコーティングした:静電的相互作用によるGNPへのpMHCのランダム結合;およびチオールPEGNH2リンカーを介した指向性結合。この場合には、GNP安定剤としての追加のチオールPEGが、凝集を防止するために用いられる。第1のアプローチは非常に高いリガンド密度を可能にするが、pMHC結合の方向性を危うくすると予想される。第2のアプローチは、より少ないpMHCを保持するが、そのC末端を介して、指向的に結合したpMHCGNPを生成することを目指した。両方のアプローチを14~40nmのGNPで試験した。両アプローチとも、GNPのpMHC結合能力は表面積の関数であることが確認された。それに応じて、ナノ粒子がより大きいサイズのものである場合に、より多くのpMHCが結合された。驚いたことに、PEG介在結合は結合の方向性を保証するだけでなく、個々のGNPの結合能力を高めることが判明した。表1にこれらの結果をまとめてある。表1GNPのpMHC結合能力実施例3アゴニスト活性対pMHC含有量pMHCGNPのアゴニスト活性に対するpMHC結合価、GNPサイズ、GNP密度およびコーティング戦略のインビトロでの影響を試験した。83T細胞受容体トランスジェニックNODマウス由来のコグネイトナイーブCD8T細胞を活性化する種々のIGRP206214KdGNP調製物の能力を比較した。第1のセットの実験では、ある範囲のGNP密度にわたるIGRP206214Kd結合価の影響を比較した。対照pMHCでコーティングされたGNPを陰性対照として用いた。予想通り、IGRP206214KdGNPは、pMHC用量依存的にこれらのT細胞を活性化した。図2は、リンカー法によって異なる数のpMHCでコーティングされた14nmGNPを用いた実験を示す。さらに、約2倍高い数のpMHCでコーティングされたGNPは優れたアゴニスト活性を有していた。したがって、pMHCGNPのアゴニスト活性は全pMHC含有量の関数である。実施例4アゴニスト活性対GNPサイズおよび密度さらなる解析は、全pMHC含有量がpMHCGNPのアゴニスト活性に影響を与える唯一の要因ではなく、GNPのサイズも重要であることを示した。これは、異なるサイズと異なるpMHC結合価の、しかし同様のpMHC含有量の、2つのpMHCGNP試料の活性を比較することによって試験した。図3に示した実験では、約200pMHCGNPを保持する14nmGNP、および約5000pMHCGNPを保持する40nmGNPを使用した。これら2つの試料のGNP密度を、それぞれ3×1013および1012GNPmLに調整して、全pMHC含有量を約450μgmLに調整した。明らかに、83CD8T細胞は、ある範囲の全pMHC含有量にわたって40nmのpMHCGNP複合体に対してよりも14nmの該複合体に対して、前者がより多くのpMHCGNPを保持していたにもかかわらず、かなり良好に応答した。このことは、GNP密度が重要になることを示唆した。例えば、1000pMHCGNPを保持する4×40nmNPは、100pMHCGNPを保持する40×10nmNPと比べて、あまり望ましくないと考えられる。まとめると、これらのデータからは、最適なpMHCGNP調製物は高い密度で用いられる小さいGNPから成るものであることが示唆される。pMHC結合価を、一定レベルを上回って増加させる利点は、それほど顕著でない。実施例5アゴニスト活性対pMHC曝露上述したとおり、pMHCGNP試料は、34kDチオールPEGNH2リンカーを有するGNPを、GNP安定剤として機能するチオールPEGリンカーで共コーティングすることによって生成される。安定化用のチオールPEGの長さがそのGNP抗凝集特性に影響を及ぼすかどうかを確認するために、pMHCに結合するチオールPEGNH2の能力およびまたはpMHCGNPのアゴニスト特性を比較したが;ただし、pMHCGNPは、異なるサイズの安定化用リンカーを用いて調製した。両リンカーとも同様の抗凝集特性を有し、かつ5kDのリンカーはより短い34kDチオールPEGNH2へのpMHCの結合を妨げなかった。しかし、明らかに、より短いチオールPEGによって保護されたpMHCGNPは、より長いチオールPEGで共コーティングされたものより優れたアゴニスト活性を有していた。このことは、長い保護チオールPEGリンカーが、T細胞曝露から、アクセプターリンカーに結合したpMHC分子を隠蔽していることを示唆する。実施例6pMHCGNPによる自己調節性CD8細胞のインビボでの増殖:コーティング戦略の重要な役割コグネイト自己調節性CD8細胞をインビボで増殖させる、いくつかの異なるIGRP206214KdGNP試料の能力を試験した。pMHCGNPを10週齢のNODマウスに静脈内注射した。各マウスは週2回の注射を5週間受けた。血液およびリンパ系器官におけるコグネイトT細胞集団の大きさの変化は、蛍光標識pMHC四量体で細胞懸濁液を染色することによって評価した。直接吸着によって高いpMHC結合価でコーティングされた2つの30nmpMHCGNP試料を最初に試験した。両試料ともインビトロでアゴニスト活性を示した。しかしながら、おそらくpMHCがインビボでGNP足場から急速に外れたため、どちらも血液またはリンパ系器官においてコグネイト自己調節性CD8細胞の増殖を誘導することができなかった。同様のNP密度であるが、PEGリンカーを介して低い結合価でコーティングされた2つの14nmpMHCGNP試料を試験した。吸着法によって生成されたpMHCGNPの場合と違って、これらのpMHCGNPの注射は血液とリンパ系器官の両方でコグネイトT細胞の有意な増殖を誘導した。対照pMHCと結合したGNPは高用量でさえも増殖を誘導しなかったので、これらの増殖は抗原特異的であった。したがって、適切なPEGリンカーを介してpMHCで共有結合的にコーティングされかつ十分に多い数で用いられる小直径のpMHCGNPは、コグネイト自己調節性CD8細胞をインビボで増殖させることが可能である。実施例7より高いpMHC結合価でコーティングされたpMHCGNPによるコグネイトCD8T細胞の大量増殖次に、pMHCNPがインビボでコグネイトT細胞の大量増殖を誘導する可能性があるかどうかを確認した。これは、25μgの全pMHCを保持する3×1012個の10~14nmNPの数回の注射でマウスを処理することによって行った。図6に示したとおり、10回の注射で処理されたマウスは、未処理の対応マウスに比べて、末梢血におけるコグネイトIGRP206214反応性CD8T細胞の大量増殖を示した。このような増殖は4回のpMHCNP注射後に屠殺したマウスですでに見られた。pMHCNPで増殖された細胞は、コグネイトpMHC四量体に特異的に結合したが、非コグネイトpMHC四量体には結合しなかった。実施例8共刺激特性を有する多重化NPを開発するための最適なpMHCGNP設計の選出共刺激分子の一例はIL15IL15Raである。例えば、IL15はメモリーCD8T細胞応答の維持に必要であるおよびBeckerTetalInterleukin15isrequiredforproliferativerenewalofvirusspecificmemoryCD8TcellsJExpMed19515411548を参照されたく、これらは参照により本明細書に組み入れられる。APC上の膜IL15RaによるIL15のトランス提示は、メモリーCD8T細胞の生存を維持し、かつ抗原リコール応答中のそれらの増殖を促進するおよびMortierEetalMacrophageanddendriticcellderivedinterleukin15receptoralphasupportshomeostasisofdistinctCD8TcellsubsetsImmunity3181122を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられる。それに応じて、IL15IL15Ra複合体を呈示するpMHCNPは、pMHC単独でコーティングされたNPより優れたメモリーT細胞増殖特性をもつようになると予想される。したがって、全pMHCおよびNPの著しく低い用量で同等またはそれ以上の効果を達成することが可能であると考えられる。多重化pMHCNPプラットフォームの一態様では、NPはpMHCと組換えIL15IL15RahFc融合体の両方をさまざまな化学量論で保持すると考えられる。一例では、残基N49S162をコードするmIL15cDNA断片を、柔軟性のあるGSリンカーを介して、残基G33A132をコードするmIL15RacDNAと融合させた。次に、このIL15IL15RacDNAを、ヒトIgGのFc部分をコードするcDNAと融合させた。本発明者らは、この構築物をハエ細胞発現ベクターにサブクローニングし、該ベクターをピューロマイシン耐性遺伝子とともにキイロショウジョウバエSC2細胞にトランスフェクションして、安定した細胞株を作出した。組換えタンパク質は、プロテインAアフィニティクロマトグラフィーにより上清から精製した。同様の設計が他の共刺激分子に適用され得る。実施例9pMHC結合金ナノ粒子の調製pMHCを結合させた金ナノ粒子の調製GNPの調製ボールフラスコ内のダブル蒸留水をシリコンオイルバスで沸騰するまで加熱することによって、GNPを調製した。次に、1HAuCl4の溶液を沸騰水に加えた。その溶液を10分攪拌してから、1クエン酸Na溶液を添加した。12nmのGNPの場合は、12mLのクエン酸Na溶液を添加した。30nmのGNPの場合は、12mLのクエン酸Na溶液を添加した。クエン酸Na溶液を添加した直後にワイン色が現れる。この反応を完了させるために、GNP溶液をさらに30分攪拌した。これは、LevyRらに記載される方法を改良したものであり、この文献を参照により本明細書に組み入れる。GNPの表面修飾GNP溶液に25mMのチオールPEGNH2および50mMのチオールPEGを加えることによって、GNPをペグ化した。この溶液を室温で5時間攪拌した。次に、ペグ化GNPを3×30mLの滅菌DD水で洗浄して過剰のPEGを除去し、40mLの100mMMES緩衝液pH55中に再懸濁させた。pMHCの結合pMHCをペグ化GNPの溶液に、一滴ずつ穏やかに攪拌しながら室温で加えた。この混合物を1時間攪拌してから20mgの1エチル3カルボジイミドを添加する。この混合物をさらに4時間攪拌する。その後、pMHCGNP複合体を40mLのリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄して、8mLのPBS中に再懸濁させる。実施例10pMHC結合金ナノ粒子の調製pMHCを結合させたGNPの調製GNPの調製250mgまたは50mgのドデシルアミンを10mLのDDAB溶液中に溶解することによって、2~5nmのGNPを調製した。次に、100mgの水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムを4mLのDDAB溶液中に溶解した。その後、ドデシルアミンとTBABの溶液を50mL三つ口フラスコ内で窒素下に攪拌しながら混合した。34mgのAuCl3を45mLのDDAB溶液に溶解し、TBABとドデシルアミンの混合溶液に速やかに注入した。溶液はすぐに真っ赤になり、これはGNPの形成を示す。この混合物を30分間連続して攪拌し、15mLのエタノールをその混合物に添加した。その後混合物を4100×gで12分遠心分離してGNPを沈降させた。GNPの調製6~10nmのGNPを調製するために、最初にデカン酸を10mLのトルエンに溶解し、次にさまざまな量のTBAB溶液と50mL三つ口フラスコ内で窒素下に攪拌しながら混合した。その後、AuCl3をTBABとデカン酸の混合溶液に速やかに注入した。溶液はすぐに真っ赤になった。この混合物を30分間連続して攪拌し、15mLのエタノールをその混合物に添加した。その後混合物を4100×gで12分遠心分離してGNPを沈降させた。GNPの表面修飾GNPを20mLの01Mメルカプトプロパン酸メタノール溶液pH10に再懸濁して、室温で1時間攪拌した。次に10mLの酢酸エチルを添加した。その後この混合物を4100×gで15分遠心分離した。次に、沈降したGNPを30mLの滅菌DD水で3回洗浄して、20mLの100mMMES緩衝液pH55中に再懸濁させた。この混合物に、05Mポリオキシエチレンビスおよび01M1エチル3カルボジイミドの溶液を添加した。次にこの混合物を4時間攪拌した。ペグ化GNPを3×30mLの滅菌DD水で洗浄して、過剰のPEGとEDCを除去した。pMHCの結合ペグ化GNPを20mLの100mMMES緩衝液pH55中に再懸濁させた。次に、pMHCを再懸濁GNPに一滴ずつ添加して、室温で1時間攪拌してから、01M1エチル3カルボジイミドを加えた。この混合物をさらに4時間攪拌した。pMHCGNP複合体を40mLのリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、その後10~20mLのPBS中に再懸濁させた。実施例11ナイーブコグネイトCD8T細胞の活性化を増強するための、IGRP206214Kdおよびアゴニスト抗CD28抗体と結合した酸化鉄ナノ粒子の調製、特徴決定、および機能アッセイ法酸化鉄ナノ粒子は熱分解法を用いて合成し、そのNPのサイズを透過電子顕微鏡法で測定した。合成した粒子は次に、ナノ粒子を安定化しかつリンパ球刺激リガンドのアクセプターとして機能するように設計された、34KDの官能化ドーパミンPEGリンカーと結合させた。これらのペグ化ナノ粒子を次に、アゴニスト抗CD28モノクローナル抗体およびまたは非肥満糖尿病マウスでCD8T細胞の大集団によって標的化されるペプチド主要組織適合複合体の複数コピーと結合させた。ナノ粒子の密度は試料中の鉄含有量を測定することによって決定した。pMHC抗CD28mAb結合ナノ粒子調製物中のpMHCと抗体の結合価は、pMHCと抗CD28mAbの検出試薬としてそれぞれMHCおよびIgG特異的抗体を用いて、ドットELISA法で測定した。図7および8は、pMHC抗CD28mAb結合ナノ粒子調製物とpMHC結合ナノ粒子調製物がどちらも単分散性であり、かつ同様の鉄含有量およびpMHC結合価を有する、ことを示した代表的なTEM画像を示す。アガロースゲル電気泳動分析の結果は、対照の非結合型のナノ粒子が、予想通りに、タンパク質分子を含まないことを示した。これに対して、タンパク質結合型のナノ粒子調製物はクーマシーブルーで染色され、その染色は鉄シグナルと共泳動した。5ポリアクリルアミドゲル上でのこれらの調製物の電気泳動はさらに、両調製物中のほぼ全てのタンパク質含有量がナノ粒子上にあり、溶液中の未結合タンパク質のレベルは検出不能であることを示した。予想通り、ナノ粒子は、溶液中の対照の未結合pMHC単量体とは異なり、それらのサイズのためゲル中に泳動しなかった。本発明者らは次に、IGRP206214Kd反応性TCRトランスジーンを発現するトランスジェニックNODマウス由来のコグネイトナイーブCD8T細胞を刺激して活性化するpMHC結合型とpMHC抗CD28mAb結合型のナノ粒子の能力を比較した。これは、連続希釈したナノ粒子調製物に応答する、これらのマウスのナイーブCD8T細胞の増殖活性およびインターフェロンγ分泌活性を測定することによって行った。図10に示すとおり、pMHC抗CD28mAb結合型のナノ粒子は、pMHC単独でコーティングされたナノ粒子よりもかなり高いアゴニスト活性を有していた。pMHC抗CD28mAb結合型ナノ粒子は、低いナノ粒子密度で最大の増殖およびインターフェロンγ分泌を誘導し、しかもこれらの値は、試験した最高密度でpMHC結合型ナノ粒子について得られた最大値よりもかなり高かった。実施例12組換えマウスB71hFc融合タンパク質の発現、精製および機能解析理想的には、ナイーブT細胞の活性化を目的としたpMHCコーティングナノ粒子は、T細胞の表面上のコグネイトシグナル伝達受容体に係合可能なあらゆる共刺激分子でコーティングすることができる。これは、アゴニストmAbが使用できない受容体にとって特に有用であると考えられる。このアプローチの実現可能性を試験するために、本発明者らは、ショウジョウバエS2細胞またはチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させるための、マウスB71hFc融合タンパク質をコードするDNA構築物を作製した。この融合タンパク質は、mB71断片、これに続くヒトIgG1CH2領域を含む。その融合タンパク質をプロテインAセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーで培養上清から精製した。融合タンパク質のヌクレオチドおよびアミノ酸配列を図11A~Bに示す。mB71hFc融合体の共刺激活性を試験するために、本発明者らは、野生型NODマウス由来のナイーブCD4T細胞を精製し、それらをmB71hFcの連続希釈物の存在下に、プレート上に固定化したアゴニスト抗CD3mAbの準最適濃度の存在下で培養した。固定化抗CD3mAbまたは抗CD28mAb単独の存在下でのみインキュベートした培養物は増殖しなかった。抗CD3mAbでコーティングされたプレート上の培養物に抗CD28mAbを添加すると、H3チミジン取り込みのレベルが劇的に増加した。準最適濃度の抗CD3mAbの存在下でプレーティングした培養物にmB71hFcを添加すると、融合タンパク質がS2細胞で産生されたかCHO細胞で産生されたかにかかわらず、ナイーブCD4T細胞の増殖活性の濃度依存的増加が誘導された。これは、設計どおりの融合タンパク質がTCR刺激T細胞に共刺激シグナルを効果的に送達することができることを実証した。したがって、このような設計は、抗原特異的T細胞のインビボでの活性化および増殖のためのpMHCコーティングナノ粒子に結合した他の共刺激分子をコードする融合タンパク質のエンジニアリングのためのテンプレートとして役に立つと考えられる。したがって、本発明は好ましい態様および任意の構成により具体的に開示されているが、当然のことながら、当業者であれば、本明細書中に開示され、そこに具体化された本発明の修飾、改良および変更を行うことができ、そのような修飾、改良および変更は本発明の範囲内にあると考えられる。本明細書に提供された材料、方法および例は好ましい態様の代表であり、例示であり、本発明の範囲の限定を意図したものではない。本明細書では、本発明を広範かつ包括的に説明してきた。より狭い種および属開示に含まれる亜属グループのそれぞれも本発明の一部を形成する。これには、除かれた材料が本明細書に具体的に挙げられているか否かに関係なく、任意の主題を属から取り除く但し書きまたは消極的な限定を有する本発明の一般的記述が含まれる。さらに、本発明の構成または局面がマーカッシュグループの観点から記載されている場合、当業者であれば、本発明はまた、マーカッシュグループの個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点からも説明されることを認識するであろう。本開示を通して、種々の刊行物、特許および公開された特許明細書は識別引用によって参照される。本明細書中で挙げたすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それぞれが個々に参考として援用されるのと同程度に、その全体が参照により明示的に組み入れられる。コンフリクトがある場合には、定義を含めて、本発明が優先する。