式の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物式中、R1はT1CR4CNR4またはCOR4でありR4はT1またはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR5で置換されていてもよくR4aはHまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよくR5はT2ハロゲンCNCOR6OR6CR6CNS2NSNS2R6SR6NS2NNSNSR6NOCR6NCR6aNS2R6aNSR6aNCNNCOR6aまたはOCNでありR6、R6a、R6bはHT2およびC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよくT1はC3~7シクロアルキルまたは5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよくR7はT2ハロゲンCNCOR8OR8環が少なくとも部分飽和しているオキソCR8CNS2NSNS2R8SR8NS2NNSNSR8NOCR8NCR8aNS2R8aNSR8aNCNNCOR8aOCNまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されていてもよくR8、R8a、R8bはHT2またはC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよくR9はT2ハロゲンCNCOR8cOR8cCR8cCNS2NSNS2R8cSR8cNS2NNSNSR8cNOCR8cNCR8dNS2R8dNSR8dNCNNCOR8dおよびOCNでありR8c、R8d、R8eはHT2またはC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよくT2はフェニルC3~7シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよくR11はハロゲンCNCOR12OR12環が少なくとも部分飽和しているオキソCR12CNS2NSNS2R12SR12NS2NNSNSR12NOCR12NCR12aNS2R12aNSR12aNCNNCOR12aOCNまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR13で置換されていてもよくR10、R13はハロゲンCNC14OR14OR14CR14CNS2NSNS2R14SR14NS2NNSNSR14NOCR14NCR14aNS2R14aNSR14aNCNNCOR14aおよびOCNからなる群より独立して選択されR12、R12a、R12b、R14、R14a、R14bはHおよびC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよくX1はNであり、X2はCでありあるいは、X1はCであり、X2はCでありあるいは、X1はNであり、X2はNでありR15はC3でありR3、R16はHおよびハロゲンからなる群より独立して選択され各R17はHおよびハロゲンからなる群より独立して選択されR2はフェニルまたは4~7員芳香族ヘテロシクリルであり、R2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよくR18はT3ハロゲンCNCOR19OR19CR19CNS2NSNS2R19SR19NS2NNSNSR19NOCR19NCR19aNS2R19aNSR19aNCNNCOR19aOCNまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよくR19、R19a、R19bはHT3またはC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR21で置換されていてもよくT3はフェニルC3~7シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR22で置換されていてもよくR22はハロゲンCNCOR23OR23環が少なくとも部分飽和しているオキソCR23CNS2NSNS2R23SR23NS2NNSNSR23NOCR23NCR23aNS2R23aNSR23aNCNNCOR23aOCNまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR24で置換されていてもよくR20、R21、R24はハロゲンCNCOR25OR25CR25CNS2NSNS2R25SR25NS2NNSNSR25NOCR25NCR25aNS2R25aNSR25aNCNNCOR25aおよびOCNからなる群より独立して選択されR23、R23a、R23b、R25、R25a、R25bはHT4およびC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR26で置換されていてもよくT4はフェニルC3~7シクロアルキルまたは4~7員ヘテロシクリルであり、T4は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR27で置換されていてもよくR27はハロゲンCNCOR28OR28環が少なくとも部分飽和しているオキソCR28CNS2NSNS2R28SR28NS2NNSNSR28NOCR28NCR28aNS2R28aNSR28aNCNNCOR28aOCNまたはC1~6アルキルであり、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR29で置換されていてもよくR26、R29はハロゲンCNCOR30OR30CR30CNS2NSNS2R30SR30NS2NNSNSR30NOCR30NCR30aNS2R30aNSR30aNCNNCOR30aおよびOCNからなる群より独立して選択されR28、R28a、R28b、R30、R30a、R30bはHおよびC1~6アルキルからなる群より独立して選択され、C1~6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、但し、以下の化合物:が除外される。X1がNであり、X2がCである、請求項1記載の化合物。R1がT1またはCR4である、請求項1または2記載の化合物。R4がT1である、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物。T1が、シクロプロピル、チオフェニル、イソチアゾリル、またはピラゾリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。R1がCT1であり、T1がC3~7シクロアルキルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。R1がT1であり、T1が5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。T1がイソチアゾリルまたはピラゾリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。T1が下記式である、請求項8記載の化合物式中、R7は請求項1に示すように定義される。T1がシクロプロピルまたはピラゾリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていないかまたは置換されている、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。R7が、メチル、CH2CH2OR8c、CH2CT2、またはCH2CNである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。R15がCH3である、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物。R3がHである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。R2が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、R2が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されている、請求項1~13のいずれか一項記載の化合物。R2がフェニルであり、R2が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されている、請求項14記載の化合物。R18が、ハロゲン、CN、S2N、S2R19、NHS2R19a、OR19、CN、SR19、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていないかまたは置換されているC1~4アルキル、NHCR19、あるいはCR19である、請求項1~15のいずれか一項記載の化合物。R18が、ハロゲン、OCH3、S2CH3、NHS2CH3、またはCH2NHS2CH3である、請求項1~16のいずれか一項記載の化合物。R2が下記式である、請求項1~17のいずれか一項記載の化合物式中、R18は請求項1~17のいずれか一項に示すように定義される。以下からなる群より選択される、請求項1~18のいずれか一項記載の化合物N5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミド45メチルNピリミジン2アミンN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドNフェニルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドNピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミド45メチルNピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン5メチル4フェニルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNアミノピリミジン4イルベンジルメタンスルホンアミドNメチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNメチル3アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド4フェニル5メチルNピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルメタンスルホンアミド45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン3アミノピリミジン4イルベンズアミド5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン4アミノピリミジン4イルベンゾニトリル4アミノピリミジン4イルベンズアミド4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド5メチルN4フェニルピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルアセトアミド5メチルN4ピリミジン2アミン2メトキシ5メチルN45ビピリミジン2アミン5メチルN4ピリミジン2アミン5メチル4フェニルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシエタノール4フェニル5メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシ1エタノンNメチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNNジメチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNエチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNイソプロピル4アミノピリミジン4イルベンズアミド4アミノピリミジン4イルNプロピルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドアミノピリミジン4イルフェニルメタノンアミノピリミジン4イルフェニルメタノンNシクロペンチル4アミノピリミジン4イルベンズアミド4アミノピリミジン4イルNベンズアミド2フルオロ4アミノピリミジン4イルベンズアミド5メチルN4ピリミジン2アミン5メチルN4ピリミジン2アミン5アミノピリミジン4イルフェニル134チアジアゾール2アミンNNジメチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNイソプロピル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド4アミノピリミジン4イルNプロピルベンゼンスルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド2アミノピリミジン4イルフェニルスルホンアミドアセトアミド5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4スルホニルフェニルピリミジン2アミン1アミノピリミジン4イルフェニルスルホニルピペラジン1イルエタノンNシクロペンチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド4アミノピリミジン4イルNベンゼンスルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドアミノピリミジン4イルフェニルメタノン1アミノピリミジン4イルベンゾイルピペラジン1イルエタノンN5メチルピリミジン2イル3メチルイソチアゾール5アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNイソプロピルアセトアミドNシクロプロピル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドN4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNメチルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNNジメチルアセトアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン1エチル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素1イソプロピル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素1アミノピリミジン4イルフェニル3プロピル尿素13アミノピリミジン4イルフェニル尿素Nアミノピリミジン4イルフェニルピロリジン1カルボキサミド45メチルNピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェノキシエチルアセトアミド43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン1メチル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素11ジメチル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素2アミノピリミジン4イルフェニルウレイドアセトアミドNアミノピリミジン4イルフェニルモルホリン4カルボキサミド5メチルN4ピリミジン2アミン5メチルN4ピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシエタノール4フェニル5メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシエタノールNシクロペンチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル4アミノピリミジン4イルベンズアミド3メチルNフェニルピリミジン2イルイソチアゾール5アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン2フェニル5メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNシクロペンチル41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド2メトキシ5アミノピリミジン4イルベンゾニトリル2メトキシ5アミノピリミジン4イルベンズアミド45メチルNメチル1Hピラゾール4イルピリミジン2アミンNエチル2フルオロ4アミノピリミジン4イルベンズアミド4フェニル5メチルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン125メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノン125メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNイソプロピル41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミドNイソプロピル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミンN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドNイソブチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノンNエチル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミドNイソプロピル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNエチル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド1アミノピリミジン4イルフェノキシプロパン2オール45メチルNピリミジン2アミンNシクロプロピル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNシクロブチル4アミノピリミジン4イルベンズアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン4フェニル5メチルNピリミジン2アミンNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル42オキソエチル1Hピラゾール4イルアミノ5メチルピリミジン4イルベンズアミド42オキソエチル1Hピラゾール4イルアミノ5メチルピリミジン4イルNイソプロピルベンズアミドNエチル2ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル2スルファモイルフェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルNベンゼンスルホンアミド2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNエチルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルNベンゼンスルホンアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン4N5メチルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルエタンスルホンアミドNアミノピリミジン4イルフェニルプロパン1スルホンアミドNアミノピリミジン4イルフェニルプロパン2スルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミド1アミノピリミジン4イルフェノキシプロパン2オール1アミノピリミジン4イルフェノキシプロパン2オール43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン45メチルNピリミジン2アミンN5化合物はEP1654706Aから化合物1651として知られる。化合物はWO2010055077Aから化合物A41として知られる。化合物はMESwarbricketalBioorganicMedicinalChemistryLetters1945044508から化合物40として知られる。化合物はGB2056449Aから実施例5の化合物として知られる。化合物はChemicalAbstractsServiceによってアクセッション番号1185523721で記述されている。化合物はChemicalAbstractsServiceによってアクセッション番号861211247で記述されている。本発明の範囲から除外される化合物はNHebertetalInternationalJournalofMassSpectrometryandIonProcesses794556JCBlaisetalInternationalJournalofMassSpectrometryandIonProcesses882943に記載されている。変数または置換基を異なる変種の群より選択することができて、そのような変数または置換基が2回以上出現する場合、各変種は同一でも異なっていてもよい。本発明の意味内で、用語は以下のように使用される。アルキルとは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C1~4アルキルとは、1~4個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合はCH2、CH2CH2、CH、CH2CH2CH2、CH、C2を意味する。C1~4アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C1~6アルキルとは、1~6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はC1~4アルキル、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合はCH2、CH2CH2、CH、CH2CH2CH2、CH、C2を意味する。C1~6アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C3~7シクロアルキルまたはC3~7シクロアルキル環とは、3~7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。C3~5シクロアルキルまたはC3~5シクロアルキル環という用語は相応に定義される。ハロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。4~7員ヘテロシクリルまたは4~7員複素環とは、最大数までの二重結合を含有しうる4個、5個、6個または7個の環原子を有する環であって、少なくとも1個の環原子~最大4個の環原子が硫黄、S2を含む、酸素および窒素を含むからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している環を意味する。4~7員複素環の例としてはアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンがある。したがって、4~7員芳香族ヘテロシクリルまたは4~7員芳香族複素環という用語は、芳香族である4~7員複素環を意味する。5員芳香族ヘテロシクリルまたは5員芳香族複素環とは、シクロペンタジエニルから誘導される複素環であって、少なくとも1個の炭素原子が硫黄、S2を含む、酸素および窒素を含むからなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられる複素環を意味する。そのような複素環の例としてはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールがある。式の好ましい化合物は、その中に含有される1つまたは複数の残基が以下に示す意味を有する化合物であり、好ましい置換基定義のすべての組み合わせが本発明の対象である。式のすべての好ましい化合物に関して、本発明はまた、すべての比率のすべてのその互変異性形および立体異性形ならびに互変異性混合物および立体異性混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。本発明の好ましい態様では、後述の置換基は独立して以下の意味を有する。したがって、1つまたは複数のこれらの置換基は、以下に示す好ましいまたはより好ましい意味を有しうる。好ましくは、X1はNであり、X2はCである。さらに、X1X2Nが好ましい。好ましくは、R1はT1またはCR4である。好ましくは、R4はT1である。好ましくは、T1はシクロプロピルチオフェニルイソチアゾリルまたはピラゾリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい。好ましくは、R1はCT1であり、T1はC3~7シクロアルキルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい。より好ましくは、T1はシクロプロピルである。好ましくは、R1はT1であり、T1は5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい。好ましくは、T1はイソチアゾリルまたはピラゾリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい。好ましくは、T1はであり、R7は上記に示すように定義される。好ましくは、T1はシクロプロピルまたはピラゾリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていないかまたは置換されている。好ましくは、R7はメチルCH2CH2OR8cCH2CT2またはCH2CNである。また好ましくは、R7はメチルCH2CH2OR8cまたはCH2CT2である。R8cはHであることが好ましい。T2はモルホリン4イルピロリジン1イルまたはピペリジン1イルであることが好ましい。R8cおよびR8dは互いに独立してHまたはC1~4アルキルであることが好ましい。より好ましくは、T2はモルホリン4イルである。より好ましくは、R8cはHであり、R8dはエチルである。さらに好ましくは、R7はメチルである。さらに好ましくは、R7はCH2CNである。好ましくは、R15はCH3である。好ましくは、R3はHである。好ましくは、R2はフェニルピリジルピリミジルピラゾリルオキサジアゾリルチアゾリルまたはチアジアゾリルであり、R2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されている。より好ましくは、R2はフェニルであり、R2は1個または複数のR18で置換されている。好ましくは、R2は1個または2個のR18で置換されている。好ましくは、R18はハロゲンCNS2NS2R19NHS2R19aOR19CNSR19同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていないかまたは置換されているC1~4アルキルNHCR19あるいはCR19である。より好ましくは、R18はハロゲンOCH3S2CH3NHS2CH3またはCH2NHS2CH3である。より好ましくは、R18はFClCNOR19S2R191個のR20で置換されていないかまたは置換されているC1~4アルキルS2NHR19S2NR19NHS2R19CNHR19CNR19NHCR19CF3SR19メチルおよびNH2からなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよいT3T3が、メチルおよびメチルカルボニルからなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよいCT3またはS2T3NHCT3あるいはNHCNHR19aである。さらに好ましくは、R18はFClCNOHOC1~4アルキルS2C1~4アルキルC1~4アルキルCH2S2CH3S2NH2S2N2S2NHC1~4アルキルNH2NHS2CH3CNH2CNHC1~4アルキルCN2NHCCH3CF3SCH3シクロヘキシルオキシヒドロキシエチルオキシヒドロキシエチルアミノカルボニルメトキシエチルオキシピロリジン1イルカルボニルメチルオキシアミノカルボニルメチルアミノカルボニルピロリジン1イルカルボニルモルホリン4イルカルボニルシクロペンチルアミノカルボニルテトラヒドロフランアミノカルボニルヒドロキシエチルアミノスルホニルメトキシエチルアミノスルホニルアミノカルボニルメチルアミノスルホニルT3がメチルまたはメチルカルボニルで置換されていてもよいS2T3またはCT3アミノエチルアミノカルボニルNHCNHC1~4アルキルピロリジン1イルカルボニルアミノアミノエチルオキシフェニルシクロブチルオキシシクロペンチルオキシシクロプロピルオキシシクロプロピルアミノカルボニルシクロブチルアミノカルボニル333トリフルオロプロピルオキシあるいはシアノメチルスルホニルアミノである。さらに好ましくは、R18はFメチルエチルイソプロピルOR19CNHR19またはS2NHR19であり、R19はメチルエチルイソプロピルプロピルまたはCH2CH2OHである。好ましくは、R2はであり、R18は上記に示すように定義される。より好ましくは、R2がである場合、R18はOR19である。上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式の化合物も、本発明の目的である。本発明のさらなる好ましい化合物は、以下からなる群より選択されるN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミド45メチルNピリミジン2アミンN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドNフェニルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドNピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドN5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミド45メチルNピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン5メチル4フェニルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNアミノピリミジン4イルベンジルメタンスルホンアミドNメチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNメチル3アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド4フェニル5メチルNピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルメタンスルホンアミド45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン3アミノピリミジン4イルベンズアミド5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン4アミノピリミジン4イルベンゾニトリル4アミノピリミジン4イルベンズアミド4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド5メチルN4フェニルピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルアセトアミド5メチルN4ピリミジン2アミン2メトキシ5メチルN45ビピリミジン2アミン5メチルN4ピリミジン2アミン5メチル4フェニルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシエタノール4フェニル5メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシ1エタノンNメチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNNジメチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNエチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNイソプロピル4アミノピリミジン4イルベンズアミド4アミノピリミジン4イルNプロピルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドアミノピリミジン4イルフェニルメタノンアミノピリミジン4イルフェニルメタノンNシクロペンチル4アミノピリミジン4イルベンズアミド4アミノピリミジン4イルNベンズアミド2フルオロ4アミノピリミジン4イルベンズアミド5メチルN4ピリミジン2アミン5メチルN4ピリミジン2アミン5アミノピリミジン4イルフェニル134チアジアゾール2アミンNNジメチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNイソプロピル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド4アミノピリミジン4イルNプロピルベンゼンスルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド2アミノピリミジン4イルフェニルスルホンアミドアセトアミド5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミン5メチルN4スルホニルフェニルピリミジン2アミン1アミノピリミジン4イルフェニルスルホニルピペラジン1イルエタノンNシクロペンチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド4アミノピリミジン4イルNベンゼンスルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドアミノピリミジン4イルフェニルメタノン1アミノピリミジン4イルベンゾイルピペラジン1イルエタノンN5メチルピリミジン2イル3メチルイソチアゾール5アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNイソプロピルアセトアミドNシクロプロピル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドN4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNメチルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNNジメチルアセトアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン1エチル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素1イソプロピル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素1アミノピリミジン4イルフェニル3プロピル尿素13アミノピリミジン4イルフェニル尿素Nアミノピリミジン4イルフェニルピロリジン1カルボキサミド45メチルNピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェノキシエチルアセトアミド43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン1メチル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素11ジメチル3アミノピリミジン4イルフェニル尿素2アミノピリミジン4イルフェニルウレイドアセトアミドNアミノピリミジン4イルフェニルモルホリン4カルボキサミド5メチルN4ピリミジン2アミン5メチルN4ピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシエタノール4フェニル5メチルNピリミジン2アミン2アミノピリミジン4イルフェノキシエタノールNシクロペンチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル4アミノピリミジン4イルベンズアミド3メチルNフェニルピリミジン2イルイソチアゾール5アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン2フェニル5メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNシクロペンチル41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド2メトキシ5アミノピリミジン4イルベンゾニトリル2メトキシ5アミノピリミジン4イルベンズアミド45メチルNメチル1Hピラゾール4イルピリミジン2アミンNエチル2フルオロ4アミノピリミジン4イルベンズアミド4フェニル5メチルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン125メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノン125メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNイソプロピル41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミドNイソプロピル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミンN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドNイソブチル4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノンNエチル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミドNイソプロピル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノンNエチル4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンズアミド1アミノピリミジン4イルフェノキシプロパン2オール45メチルNピリミジン2アミンNシクロプロピル4アミノピリミジン4イルベンズアミドNシクロブチル4アミノピリミジン4イルベンズアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン4フェニル5メチルNピリミジン2アミンNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミド41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドNエチル42オキソエチル1Hピラゾール4イルアミノ5メチルピリミジン4イルベンズアミド42オキソエチル1Hピラゾール4イルアミノ5メチルピリミジン4イルNイソプロピルベンズアミドNエチル2ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル2スルファモイルフェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン41Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルNベンゼンスルホンアミド2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNエチルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNエチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミド2フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン4エチル1Hピラゾール4イルアミノピリミジン4イルNベンゼンスルホンアミド25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン4N5メチルピリミジン2アミン5メチルN4フェニルピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルエタンスルホンアミドNアミノピリミジン4イルフェニルプロパン1スルホンアミドNアミノピリミジン4イルフェニルプロパン2スルホンアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミドN4アミノピリミジン4イルベンズアミド1アミノピリミジン4イルフェノキシプロパン2オール1アミノピリミジン4イルフェノキシプロパン2オール43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1エタノン45メチルNピリミジン2アミンN5メチルピリミジン2イル2メチルチアゾール5アミン43フルオロフェニル5メチルNピリミジン2アミンN4アミノピリミジン4イルベンズアミド45メチルN1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン35メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン1オール4N5メチルピリミジン2アミン45メチルNピリミジン2アミン25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトニトリル4N1Hピラゾール4イル5メチルピリミジン2アミン35メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン12ジオール35メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン12ジオール45メチルNピリミジン2アミン4フェニル5メチルNピリミジン2アミン4N1Hピラゾール4イル5メチルピリミジン2アミンNアミノピリミジン4イルフェニルベンゼンスルホンアミドN1Hピラゾール4イル45メチルピリミジン2アミン35メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNエチルプロパンアミド35メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノプロパン1オン15メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オール1シアノNアミノピリミジン4イルフェニルメタンスルホンアミドおよび2ヒドロキシNアミノピリミジン4イルフェニルエタンスルホンアミド。本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。プロドラッグとは、生体内における生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応、例えばいずれも酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化もしくはボレートに変換されて例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを形成する化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物がある。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法に従って生成することができる。式の化合物の代謝産物も本発明の範囲内にある。代謝産物という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明の化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を意味する。好ましくは、この用語は、生理的条件下で任意のそのような細胞または生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。本発明の化合物の代謝産物の構造は、各種の適切な方法を使用すれば当業者には明らかであろう。一般式の化合物の互変異性、例えばケトエノール互変異性が生じうる場合、個々の形態、例えばケト形およびエノール形が別々におよび任意の比の混合物として一緒に包含される。これは立体異性体、例えば鏡像異性体、シストランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。所望であれば、当技術分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーによって異性体を分離することができる。これは例えばキラル固定相を使用することによる鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体をジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングすること、得られたジアステレオマーの引き続いての分離、および補助残基の切断によって、鏡像異性体を単離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料を使用する立体選択的合成によって、式の化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。式の化合物は結晶形または非晶形で存在しうる。さらに、式の化合物の結晶形の一部は多形として存在しうるものであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。式の化合物の多形は、X線粉末回折パターン、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定、熱重量分析および固体核磁気共鳴を含むがそれに限定されないいくつかの慣習的な分析技術を使用して特性決定および識別することができる。式の化合物が1個または複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または中毒学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する式の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニア、または例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。1個または複数の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含有する式の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在しうるものであり、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、分子内塩またはベタインを含む。式のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えばこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基とを溶媒または分散剤中で接触させること、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理適合性が理由で医薬品における使用に直接好適ではないが例えば化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用可能な、式の化合物のすべての塩を含む。本発明を通じて、薬学的に許容されるという用語は、対応する化合物、担体または分子がヒトへの投与に好適であることを意味する。好ましくは、この用語は、動物、好ましくはヒトにおける使用に関してEMEAおよびまたはFDAおよびまたは任意の他国の規制当局などの規制当局によって承認されたことを意味する。本発明はさらに、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。本発明によれば、JAKは、JAKファミリーのすべてのメンバーを含む。本発明によれば、JAK1またはJAK1キナーゼという表現はヤヌスキナーゼ1を意味する。JAK1をコードするヒト遺伝子は染色体1p313上に位置する。本発明によれば、JAK2またはJAK2キナーゼという表現はヤヌスキナーゼ2を意味する。JAK2をコードするヒト遺伝子は染色体9p24上に位置する。本発明によれば、JAK3またはJAK3キナーゼという表現はヤヌスキナーゼ3を意味する。JAK3をコードする遺伝子はヒト染色体19p131上に位置し、主に造血細胞に存在する。本発明によれば、TYK2またはTYK2キナーゼという表現はタンパク質チロシンキナーゼ2を意味する。JAK3およびTYK2遺伝子はそれぞれ染色体19p131および19p132上でクラスター化している。実施例に示すように、本発明の化合物を、JAK2キナーゼに比べてのTYK2の選択性について試験した。示されるように、すべての試験化合物はJAK2よりも選択的にTYK2に結合する。したがって、上述の本発明の化合物は、TYK2に関連する疾患および障害、例えば免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害もしくはアレルギー性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、またはがんなどの増殖性疾患の予防または処置に有用であると考えられる。好ましい態様では、本発明の化合物は選択的TYK2阻害剤である。本発明の化合物は、TYK2、例えばそのキナーゼ活性に対する効果をそれらが有するか否かを決定することでさらに特徴づけることができる5298307。TYK2依存性シグナル伝達に対する小分子薬物の阻害活性を評価する細胞ベースアッセイが記載された。本発明は、有効成分としての式の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、1つまたは複数の他の薬学的組成物と任意で併用される、薬学的組成物を提供する。薬学的組成物とは、1つまたは複数の有効成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは1つまたは複数の成分の解離、あるいは1つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用により直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することで作製される任意の組成物を包含する。担体という用語は、治療薬がそれによって投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬学的担体は滅菌液体、例えば水、およびピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などを含むがそれに限定されない石油、動物、植物または合成起源の油を含む油でありうる。薬学的組成物を経口投与する場合、水が好ましい担体である。薬学的組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水およびブドウ糖水溶液が好ましい担体である。生理食塩水、ならびにブドウ糖およびグリセリン水溶液が、注射用溶液剤の液体担体として好ましく使用される。好適な薬学的賦形剤としてはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物は微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態を取りうる。組成物をトリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体によって坐薬として調剤することができる。経口製剤は製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。好適な薬学的担体の例はEWMartinのRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。そのような組成物は、治療有効量の好ましくは純粋な形態の治療薬を、患者への適切な投与のための形態を与えるために好適な量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない1つまたは複数の式の化合物、または他のJAK阻害剤のような、1つまたは複数のさらなる化合物を、有効成分として含みうる。さらなる生理活性化合物はステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリンまたはラパマイシンでありうる。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは別々にまたは任意の順序で逐次的に起こりうる。同一製剤中で併用する場合、2つの化合物は安定でかつ互いにおよび製剤の他の成分と相溶性でなければならないと認識される。別々に調剤する場合、そのような化合物について当技術分野で公知のように任意の好都合な製剤として好都合にそれらを与えることができる。式の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式の化合物を含む薬学的組成物が別の薬物または薬学的に活性な薬剤と併用投与されること、およびあるいは本発明の薬学的組成物がそのような薬物または薬学的に活性な薬剤をさらに含むことが、本発明内にさらに含まれる。この文脈で、薬物または薬学的に活性な薬剤という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品を含む。併用したまたは併用してまたは併用は、一部または全部の化合物を別々に、異なる製剤中、異なる投与様式および異なる投与時間で投与することができる機能的同時投与として理解すべきである。そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。例えば、関節リウマチ治療において、他の化学療法薬または抗体薬との併用が想定される。関節リウマチ治療のために本発明の化合物およびそれらの塩と併用することができる薬学的に活性な薬剤の好適な例としては以下が挙げられるアムトルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロンなどの免疫抑制剤エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗TNFα剤レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤スブレウムなどのカリクレインアンタゴニストオプレルベキンなどのインターロイキン11アゴニストインターフェロンβ1アゴニストNRD101などのヒアルロン酸アゴニストアナキンラなどのインターロイキン1受容体アンタゴニスト塩酸アミプリロースなどのCD8アンタゴニストリューマコンなどのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニストシペマスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬。特に、本明細書において定義される処置は、唯一の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて慣習的な手術または放射線療法もしくは化学療法を包含しうる。したがって、本発明の化合物を、がんなどの増殖性疾患の処置用の既存の治療薬と併用することもできる。併用される好適な薬剤としては以下が挙げられる腫瘍内科において使用される抗増殖薬抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤代謝拮抗薬抗腫瘍抗生物質有糸分裂阻害剤ならびにトポイソメラーゼ阻害剤細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、抗アンドロゲン、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト、プロゲストーゲン、アロマターゼ阻害剤、ならびにフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤抗浸潤剤72エトキシ5テトラヒドロピラン4イルオキシキナゾリンおよびN264ピペラジン1イル2メチルピリミジン4イルアミノチアゾール5カルボキサミドのようなcSrcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤成長因子機能阻害剤例えば、そのような阻害剤としては成長因子抗体および成長因子受容体抗体および抗erbB1抗体セツキシマブC225が挙げられ、そのような阻害剤としては例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤7メトキシ6キナゾリン4アミン、Λ67ビスキナゾリン4アミンおよび6アクリルアミドΛ7キナゾリン4アミンなどのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、ならびにMEKおよびまたはAktキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤も挙げられ抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブならびに46メトキシ7キナゾリン、46メトキシ7キナゾリン、バタラニブおよびSU11248などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序によって働く化合物血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO9902166に開示される化合物アンチセンス治療薬、例えば抗rasアンチセンス薬ISIS2503などの上記で列挙した標的を指向する治療薬遺伝子療法アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのGDEPTアプローチ、および、多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチならびに免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。さらなる併用処置はWOA2009008992およびWOA2007107318に記載され、これらは参照により本明細書に組み入れられる。したがって、そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例に最も好適な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。それらは単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。実用では、式の化合物を有効成分として、慣習的な薬学的配合技術に従って薬学的担体と均質混合で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を取りうる。経口剤形用の組成物を調製する上で、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合の水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料などまたは散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合のデンプン、糖、結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形を代表し、いずれの場合でも薬学的固体担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも01パーセントの活性化合物を含有するはずである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動しうるものであり、好都合には単位の重量の約2パーセント~約60パーセントでありうる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。錠剤、丸剤、カプセル剤などはトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤リン酸二カルシウムなどの賦形剤コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料も含有しうる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しうる。各種の他の材料がコーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有しうる。式の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液を油中のグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ保存料を含有する。注射液剤用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性懸濁液剤、および滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する限りにおいて流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるために任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式の化合物を経口投与する。使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重症度に応じて変動しうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。通常、本発明の化合物の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存する。しかし、炎症性疾患、例えば関節リウマチの処置のための式の化合物の有効量は、概して1日当たりレシピエントの体重1kg当たり01~100mgの範囲、より通常には1日当たり体重1kg当たり1~10mgの範囲である。したがって、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常70~700mgであると見込まれ、この量を1日当たり単一用量で、またはより通常には、総一日量が同一である1日当たり複数回の部分用量で与えることができる。薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物の有効量は、式の化合物の有効量の割合としてそれ自体決定することができる。同様の投与量が、上記で言及した他の状態の処置に適していると想定される。本明細書で使用する有効量という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらに、治療有効量という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象に比べて改善された、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少を生じさせる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。本発明の別の局面は、医薬として使用される、上述の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。本発明の別の局面は、TYK2に関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、上述の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。本発明の文脈では、TYK2に関連する疾患または障害は、TYK2が関与する疾患または障害として定義される。好ましい態様では、TYK2に関連する疾患または障害は免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病である。したがって、本発明の別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。組織および臓器の炎症は、多種多様な障害および疾患において起こり、特定の変種ではサイトカインファミリーの受容体の活性化により生じる。TYK2の活性化に関連する例示的炎症性障害としては、放射線曝露による皮膚炎症、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が非限定的に挙げられる。好ましい態様では、炎症性疾患は眼疾患である。ドライアイ症候群は、眼科医が処置する最も一般的な問題の1つである。時々、DESは涙液機能不全症候群と呼ばれる385394。DESは20歳~45歳の人口の最大10において発症し、この割合は年齢と共に増大する。多種多様な人工涙液製品が利用可能であるが、これらの製品は症状の一過性の軽減しか与えない。したがって、ドライアイを処置する薬剤、組成物および治療方法が必要である。本明細書で使用するドライアイ障害は、DryEyeWorkshopの最近の公式報告において要約された疾患状態を包含するように意図されており、公式報告はドライアイを不快感、視覚障害および涙膜の不安定性の症状を眼表面の潜在的な損傷と共に生じさせる、涙液および眼表面の多因子疾患として定義した。それは涙膜の浸透圧増大および眼表面の炎症を伴う7592。ドライアイは乾性角結膜炎とも時々呼ばれる。いくつかの態様では、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、涙液の高浸透圧および眼表面の炎症などの、ドライアイ障害の特定の症状を寛解させることを包含する。ぶどう膜炎は眼内炎症の最も一般的な形態であり、依然として失明の重大な原因である。ぶどう膜炎の現行の処置は、重症の副作用を示しかつ包括的に免疫抑制的である全身投薬を使用する。臨床的には、非感染性ぶどう膜炎の慢性進行性または再発性の形態は局所的およびまたは全身的副腎皮質ステロイドで処置される。さらに、シクロスポリンおよびラパマイシンなどのマクロライドが使用され、いくつかの場合ではシクロホスファミドおよびクロラムブシルなどの細胞毒性薬、ならびにアザチオプリン、メトトレキサートおよびレフルノミドなどの代謝拮抗薬が使用される。さらなる眼疾患、併用処置および投与経路は例えばWOA2010039939に記載され、これは参照により本明細書に組み入れられる。本発明によれば、自己免疫疾患とは、自身の成分、例えばタンパク質、脂質またはDNAに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。臓器特異的自己免疫障害の例としては、膵臓で発症するインスリン依存性糖尿病、甲状腺で発症する橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃で発症する悪性貧血、副腎で発症するクッシング病およびアジソン病、肝臓で発症する慢性活動性肝炎多嚢胞性卵巣症候群、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患ならびに強直性脊椎炎がある。非臓器特異的自己免疫障害の例としては関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症がある。I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃によって生じる。好ましい態様では、自己免疫疾患は関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、全身性エリテマトーデスならびに多発性硬化症からなる群より選択される。関節リウマチは、世界の人口の約1において発症する慢性進行性で衰弱性の炎症性疾患である。RAは、手および足の小関節で主に発症する対称性多発性関節炎である。関節裏層である滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる組織の攻撃前面が局所的関節構造を侵襲および破壊する。炎症性腸疾患は慢性再発性小腸炎により特徴づけられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎表現型に細分される。クローン病は末端回腸および結腸を最も頻繁に巻き込み、貫壁性であり、非連続的である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続的であり、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限局される症例の約10では、クローン病または潰瘍性大腸炎の決定的な分類を行うことができず、不定大腸炎と称される。いずれの疾患も皮膚、眼または関節の腸外炎症を含む。好中球誘導性傷害は好中球遊走阻害剤の使用により予防することができる21459。乾癬は、人口の約2において発症する慢性炎症性皮膚疾患である。それは頭皮、肘および膝に通常見られる赤色で鱗状の皮膚斑を特徴とし、重度の関節炎と関連しうる。病変は異常ケラチノサイト増殖、ならびに真皮および表皮への炎症細胞の浸潤により引き起こされる。全身性エリテマトーデスは、T細胞媒介性のB細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全を生じさせる。ヒトSLEは、持続性自己反応性CD4メモリー細胞の増殖を初期段階において特徴とする587596。多発性硬化症は炎症性および脱髄性神経疾患である。それはCD4タイプ1Tヘルパー細胞が媒介する自己免疫障害と考えられていたが、最近の研究は他の免疫細胞の役割を示した。移植拒絶反応は、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応を非限定的に含む。T細胞が同種移植片拒絶反応の特定の免疫応答において中心的な役割を果たすことが知られている。超急性、急性および慢性臓器移植拒絶反応を処置することができる。超急性拒絶反応は移植後数分以内に生じる。急性拒絶反応は一般に移植後6~12ヶ月以内に生じる。超急性および急性拒絶反応は、免疫抑制剤で処置する場合、典型的には可逆的である。臓器機能の漸進的損失を特徴とする慢性拒絶反応は、移植後にはいつでも生じうることから、移植レシピエントにとって現在進行中の懸念事項である。移植片対宿主病は同種骨髄移植における主要な合併症である。GVDHは、レシピエントの組織適合性複合体系の差を認識してそれに反応するドナーT細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率を生じさせる。さらなる好ましい態様では、TYK2に関連する疾患または障害は上述の増殖性疾患、特にがんである。TYK2に特に関連する疾患および障害は増殖性障害または疾患、特にがんである。したがって、本発明の別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。がんは、異常細胞の制御されない増殖および拡散を特徴とする疾患の群を含む。一般に、すべての種類のがんは、細胞の悪性増殖を生じさせる、細胞の増殖、分裂および生存の制御における何らかの異常を包含する。細胞の前記悪性増殖に寄与する主要な要因としては、増殖シグナルからの独立、抗増殖シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製可能性、持続的な血管新生、組織の浸潤および転移、ならびにゲノムの不安定性がある。典型的には、がんは血液がんならびに肉腫および細胞腫などの固形がんとして分類される。本発明のTYK2阻害剤は、皮膚がんならびにリンパ腫および白血病などの血液悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍を処置する上でも有用でありうる。本発明のさらに別の局面は、TYK2に関連する疾患および障害の処置または予防用の医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。本発明のこれらの使用の文脈では、TYK2に関連する疾患および障害は上記定義の通りである。本発明のさらに別の局面は、TYK2に関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんの処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。本発明のこれらの方法の文脈では、TYK2に関連する疾患および障害は上記定義の通りである。本明細書で使用する処置するまたは処置という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑止または中止がありうるすべてのプロセスを意味するように意図されているが、すべての症状の全面的な除去を必ずしも示さない。本発明の化合物の調製の例示的経路を以下で説明する。そのような経路を特に活性化化学基または保護化学基の導入との組み合わせで組み合わせまたは調整することは、当業者には明らかである。本発明の化合物の調製用の一般的経路をスキーム1および2に概説する。分析方法NMRスペクトルはBruckerdpx400上で得た。LCMSはAgilent1100上でGeminiC18、3x30mm、3μmカラムを使用して行った。使用溶媒は水、および01ギ酸を有するアセトニトリルとし、注入量は3μLとした。波長は254および210nmとした。LCMS方法CはWatersuPLCSQD上で同一溶媒を使用して行った。フォトダイオードアレイ検出は210~400nmとした。方法D~GをAgilent1200シリーズHPLC上で254nmでの検出によって行った。水およびメタノールを使用溶媒とした。方法AカラムPhenomenexGeminiC18、3x30mm、3μm。流速12mL分表1方法BカラムPhenomenexGeminiC18、46x150mm、5μm。流速10mL分表2方法CカラムWatersAcquityUPLCBEHC18、21x30mm、17μm。流速05mL分表3方法DカラムUltimateAQC18カラム、46x250mm、5μm。流速30°Cで10mL分。表4方法EカラムUltimateAQC18カラム、46x250mm、5μm。流速30°Cで10mL分。表5方法FカラムWatersNovapakC18、39x150mm、4μm。流速10mL分。勾配は表4に記載の通り方法GカラムWatersNovapakC18、39x150mm、4μm。流速10mL分。勾配は表5に記載の通り表6略語実験手順A工程エタノールおよびジオキサン中の24ジクロロ5メチルピリミジン、フェニルボロン酸、11ビスフェロセンジクロロパラジウムのジクロロメタンとの錯体、および炭酸ナトリウムを130°Cに30分間加熱した。残渣を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2クロロ5メチル4フェニルピリミジンを得た。工程ジオキサン中の2クロロ5メチル4フェニルピリミジンおよびアンモニアを160°Cに1時間加熱した。混合物を減圧濃縮して5メチル4フェニルピリミジン2アミンを白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。工程5メチル4フェニルピリミジン2アミンおよびトリエチルアミンのACN中攪拌溶液にシクロプロパンカルボニルクロリドを加えた。混合物をさらに1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、水、次にDCMを加えた。有機相を分離し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得て、これを分取HPLCで精製してNフェニルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドを得た。手順B4アミノ1Nアルキル化ピラゾールの合成の一般的手順工程4ニトロピラゾール、炭酸カリウムおよびアルキル化試薬のアセトニトリル溶液を60°Cに18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、減圧濃縮した。工程粗残渣をメタノールに溶解させ、パラジウム担持炭素を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。手順C工程エタノールおよびジオキサン中の24ジクロロ5メチルピリミジン、フェニルボロン酸、11ビスフェロセンジクロロパラジウムのジクロロメタンとの錯体、および炭酸ナトリウムを130°Cに30分間加熱した。残渣を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2クロロ5メチル4フェニルピリミジンを得た。工程2クロロ5メチル4フェニルピリミジン、手順Bに従って調製した1メチル1Hピラゾール4アミン、IPA、およびHClをマイクロ波中で150°Cに1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、褐色油状物を分取HPLCで精製して5メチルN4フェニルピリミジン2アミンを得た。手順DNピリミジン2アミンのアルキル化の一般的手順Nピリミジン2アミン、塩化アルキル、炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウムおよびACNを80°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc、次に水を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して黄色油状物を得た。ガソリンを加え、得られた析出物を濾別して所望の生成物を白色固体として得た。手順E工程1メチル1Hピラゾール4アミンおよびシアナミドのジオキサン中攪拌溶液にHClをゆっくりと加えた後、混合物を95°Cに終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をエーテルで洗浄して1グアニジン塩酸塩を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。工程ナトリウムメトキシドの無水DMF中攪拌溶液にプロピオン酸エチルを滴下し、次に混合物を20分間攪拌した後、ギ酸メチルを滴下した。反応液を30分間攪拌した後、1グアニジン塩酸塩を加え、反応液を100°Cで終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、4M塩酸の添加によってpH6~7に調整した。析出物を収集し、H2Oおよび酢酸エチルで洗浄して5メチル2ピリミジン4オールを灰色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。工程5メチル2ピリミジン4オールをPOCl3に溶解させ、混合物を95°Cで5時間加熱した後、減圧濃縮し、氷水上に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液の添加によってpH7~8に調整した。析出物を濾取し、減圧乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して4クロロ5メチルNピリミジン2アミンを白色固体として得た。手順F工程エチル25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセテートに従って調製のMeOH中攪拌溶液に1MNaOHを加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧除去し、残渣を希HClの添加によって酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮して25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル酢酸を白色固体として得た。工程25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル酢酸のACN中攪拌溶液にHATUおよびトリエチルアミンを加え、混合物を室温で05時間攪拌した後、シクロプロピルアミンを加えた。3時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して25メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNシクロプロピルアセトアミドを黄色固体として得た。手順G2フルオロ4ピリミジン4イルフェノール、シクロブチルブロミドおよびCs2CO3のアセトニトリル中混合物をマイクロ波反応器中、160°Cで30分間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取TLCで精製して45メチルNピリミジン2アミンを白色固体として得た。手順H2フルオロ4ピリミジン4イルフェノール、プロピレンオキシド、塩化リチウムおよびトリエチルアミンのエタノール中混合物を封管中、60°Cで終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取TLCで精製して1ピリミジン4イルフェノキシプロパン2オールを薄黄色固体として得た。手順I工程tertブチル4ピリミジン4イルフェニルカルバメートのDCM溶液にTFAを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を5NaHCO3に懸濁させ、DCMで2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して45メチルNピリミジン2アミンを白色固体として得た。工程45メチルNピリミジン2アミンのピリジン中攪拌溶液にエチルスルホニルクロリドを加え、反応液を室温で3時間攪拌した。ピリジンを減圧除去し、残渣をDCMで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLCで精製してNピリミジン4イルフェニルエタンスルホンアミドを得た。手順J工程45メチルNピリミジン2アミンに従って調製およびNaHCO3のTHF中攪拌混合物にクロロギ酸フェニルを滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製してフェニル4ピリミジン4イルフェニルカルバメートを白色固体として得た。工程4ピリミジン4イルフェニルカルバメートおよび2メトキシエタンアミンのTHF中混合物をマイクロ波反応器中で120°Cに15分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して13ピリミジン4イルフェニル尿素を白色固体として得た。手順K2クロロ45メチルピリミジン、3メチルイソチアゾール5アミン、Cs2CO3、Pd2dba3およびXantphosのジオキサン中混合物を窒素で掃流した後、マイクロ波反応器中、130°Cで5分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して45メチルNピリミジン2アミンを褐色固体として得た。手順L工程ペンタフルオロフェノールのDCM溶液にトリエチルアミンを加えた。次に4ブロモフェニルスルホニルクロリドのDCM溶液を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を5クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮してパーフルオロフェニル4ブロモベンゼンスルホネートを白色固体として得た。工程パーフルオロフェニル4ブロモベンゼンスルホネート、ビスジボロン、PdCl2、dppfおよび酢酸ナトリウムのジオキサン中混合物を窒素雰囲気下で16時間加熱還流させた。次に反応液を冷却し、固体析出物を濾去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中で沸騰させた。析出したさらなる固体を濾去した後、濾液を収集し、減圧濃縮してパーフルオロフェニル4ベンゼンスルホネートを淡赤色固体として得た。工程パーフルオロフェニル4ベンゼンスルホネート、4クロロ5メチルNピリミジン2アミン、PdCl2およびNa2B4O7のジオキサンおよびエタノール中混合物をマイクロ波反応器中で120°Cに15分間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製してパーフルオロフェニル4ピリミジン4イルベンゼンスルホネートを得た。工程パーフルオロフェニル4ピリミジン4イルベンゼンスルホネート、モルホリンおよびトリエチルアミンのジオキサン中混合物をマイクロ波反応器中で120°Cに15分間加熱した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取HPLCで精製して5メチルN4フェニルピリミジン2アミンを得た。手順M工程2ブロモピリジンの乾燥エーテル中攪拌溶液にnBuLiを45°Cで5分かけて滴下し、反応液をこの温度でさらに1時間攪拌した。2クロロ5メチルピリミジンのエーテル中懸濁液を5分かけて滴下し、反応液を45°Cでさらに15分間攪拌し、0°Cに昇温させ、1時間攪拌した。反応液をTHF中水の添加によって反応停止させた後、THF中DDQを加えた。反応液を室温に昇温させ、さらに15分間攪拌した。次にそれを0°Cに冷却し、ヘキサン、続いて3M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。懸濁液を5分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の2クロロ5メチル4ピリミジンと出発原料2クロロ5メチルピリミジンとの混合物を得た。混合物をEtOAcに溶解させ、1MHClで抽出した。水層を収集し、NaOH溶液の添加によって塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機物を減圧濃縮して2クロロ5メチル4ピリミジンを白色固体として得た。工程2クロロ5メチル4ピリミジンのIPA中攪拌溶液にNメチル4アミノピラゾールおよび12MHClを加えた後、混合物をマイクロ波反応器中で160°Cに45分間加熱した。反応液を水の添加によって反応停止させ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ、濃縮し、分取TLCで精製した後、エタノールですすいで5メチルN4ピリミジン2アミンを黄色固体として得た。手順N工程2クロロ45メチルピリミジンおよび濃アンモニア水のEtOH中混合物を封管中で160°Cに終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して45メチルピリミジン2アミンを白色固体として得た。工程2アセトアミド酢酸のピリジン中攪拌混合物にパーブロモメタンをN2下、0°Cで加えた。反応液を10分間攪拌した後、トリフェニルホスフィンを少しずつ加え、混合物全体を室温で1時間攪拌した。45メチルピリミジン2アミンを加え、混合物全体を終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して2アセトアミドN45メチルピリミジン2イルアセトアミドを白色固体として得た。工程2アセトアミドN45メチルピリミジン2イルアセトアミドおよびローソン試薬のキシレン中混合物を150°Cに終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取HPLC、次に分取TLCで精製して45メチルNピリミジン2アミンを白色固体として得た。実施例1N5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例245メチルNピリミジン2アミンボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。実施例3N5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例4N5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例5Nフェニルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドフェニルボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例6Nピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドpトリルボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例7N5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例8N5メチルピリミジン2イルシクロプロパンカルボキサミドボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。実施例945メチルNピリミジン2アミンボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。実施例105メチルN4フェニルピリミジン2アミンフェニルボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。実施例1145メチルNピリミジン2アミン工程においてボロン酸を、工程において1Hピラゾール4アミン塩酸塩を使用して手順Cに従って合成した。実施例125メチル4フェニルNピリミジン2アミン工程においてフェニルボロン酸を、工程において1Hピラゾール4アミン塩酸塩を使用して手順Cに従って合成した。実施例1325メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン45メチルNピリミジン2アミン、およびアルキル化剤としての2クロロ1モルホリノエタノンを使用して手順Dに従って標記生成物を合成した。実施例142フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール手順BおよびCに従って合成した。実施例1525メチルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルエタノール手順BおよびCに従って合成した。実施例162フェニルピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1モルホリノエタノン5メチル4フェニルNピリミジン2アミン、およびアルキル化剤としての2クロロ1モルホリノエタノンを使用して手順Dに従って標記生成物を合成した。実施例17Nアミノピリミジン4イルベンジルメタンスルホンアミドフェニルボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。実施例18Nメチル4アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドフェニルボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。実施例19Nメチル3アミノピリミジン4イルベンゼンスルホンアミドフェニルボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。実施例20~219を表7に、それらを調製するために使用する手順の指示と共に示す。事象の順序は示唆されておらず、当業者は、事象の2つ以上の順序によって所望の生成物を得ることができると理解するであろう。表7生物学アッセイTYK2に対する本発明の化合物の効果の決定上述の実施例に記載の本発明の化合物を、ZAP70について記載のKinobeadsアッセイで試験した。簡潔に言えば、試験化合物と固定化されたアミノピリドピリミジンリガンド24を有するアフィニティーマトリックスとを細胞溶解物アリコートに加え、溶解物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間の後、捕捉されたタンパク質を有するビーズを溶解物から分離した。次に結合したタンパク質を溶出させ、ドットブロット手順およびOdyssey赤外線検出システムで特定の抗体を使用してTYK2およびJAK2の存在を検出および定量化した。個々のキナーゼの用量反応曲線を作成し、IC50値を計算した。Kinobeadsアッセイは既に記載されている。プロトコールアフィニティーマトリックスの洗浄アフィニティーマトリックスを、02NP40を含有する1xDP緩衝液CA630、Sigma、I302115mLで2回洗浄した後、02NP40を含有する1xDP緩衝液に再懸濁させた。5xDP緩衝液250mMトリスHClpH74、25グリセリン、75mMMgCl2、750mMNaCl、5mMNa3VO45xDP緩衝液を022μmフィルターを通して濾過し、アリコートにして80°Cで貯蔵する。5xDP緩衝液をH2Oで希釈して、1mMDTTおよび25mMNaFを含有する1xDP緩衝液にする。試験化合物の調製試験化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中で、DMSO中5mMの希釈試験化合物の溶液30μLを調製した。この溶液から出発して13希釈系列を調製した。対照実験では、2DMSOを含有する緩衝液を使用した。細胞培養および細胞溶解物の調製1Lスピナーフラスコ中で、Molt4細胞およびRamos細胞を、10ウシ胎仔血清を補充したRPMI1640培地に015x106~12x106細胞mLの密度で懸濁させて増殖させた。細胞を遠心分離で回収し、1xPBS緩衝液で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて80°Cで貯蔵した。PotterSホモジナイザー中で細胞を溶解緩衝液50mMTrisHCl、08NP40、5グリセリン、150mMNaCl、15mMMgCl2、25mMNaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mMDTT、pH75中で均質化した。緩衝液25mL当たり1個の完全EDTAフリー錠を加えた。材料を機械化POTTERSを使用して10回ダウンス処理し、50mLファルコン管に移し、氷上で30分間インキュベートし、4°Cにて20000gで10分間遠心沈殿させた。上澄み液を超遠心機ポリカーボネート管に移し、4°Cにて100000gで1時間遠心した。上澄み液を再度新たな50mLファルコン管に移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイにより決定し、アリコート当たり50mgのタンパク質を含有する試料を調製した。試料を実験に直ちに使用し、または液体窒素中で凍結させ、80°Cで凍結貯蔵した。細胞溶解物の希釈細胞溶解物を水浴中室温で解凍した後、氷上で貯蔵した。解凍した細胞溶解物にプロテアーゼ阻害剤を含有する1xDP08NP40緩衝液を加えて、総タンパク質量10mgmLの最終タンパク質濃度に達した。希釈細胞溶解物を氷上で貯蔵した。1体積のMolt4溶解物および2体積のRamos溶解物を組み合わせることで混合Molt4Ramos溶解物を調製した。溶解物の試験化合物およびアフィニティーマトリックスとのインキュベーション96ウェルフィルタープレートにアフィニティーマトリックス100μL、化合物溶液3μLおよび希釈溶解物50μLをウェル毎に加えた。プレートを封止し、低温室中、プレート振盪機上にて750rpmで3時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液230μLで3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート上に配置した後、ビーズを試料緩衝液20μLで溶出した。溶出液を80°Cで速やかに凍結させ、20°Cで貯蔵した。溶出したキナーゼの検出および定量化ニトロセルロース膜上にスポッティングし、対象となるキナーゼに対する第1の抗体、および蛍光標識された第2の抗体抗体800を使用して、溶出液中のキナーゼを検出および定量化した。LICORBiosciencesからのOdyssey赤外線撮像システムを、製造者が提供した説明書に従って操作した。溶出液のスポッティング後、ニトロセルロース膜をOdysseyブロッキング緩衝液と共に室温で1時間インキュベートすることにより最初にブロッキングした。次にブロッキングした膜を、Odysseyブロッキング緩衝液中で希釈した第1の抗体と共に、表8に示す温度で16時間インキュベートした。その後、02Tween20を含有するPBS緩衝液で膜を室温で10分間、2回洗浄した。次に、Odysseyブロッキング緩衝液中で希釈した検出抗体抗体800、Licor、92632211と共に、膜を室温で60分間インキュベートした。その後、02Tween20を含有する1xPBS緩衝液で膜を室温で各10分間、2回洗浄した。次に膜をPBS緩衝液で1回すすいで残留Tween20を除去した。膜をPBS緩衝液中で4°Cに保持した後、Odyssey機器でスキャンした。製造者の説明書に従って蛍光シグナルを記録および分析した。表8抗体の供給源および希釈率結果表9Kinobeadsアッセイにおいて決定された阻害値。さらに、以下の実施例がTYK2を活性レベルAで、JAK2を活性レベルBで阻害した36、37、49、50、51、53、54、58、60、61、71、72、75、76、77、79、83、84、88、89、91、93、94、95、96、106、114、116、117、118、120、124、137、144、146、152、154、158、159、166、171、175、176、178、183、184、185、187、191、192、193、195、198、202、203、204、207、208、209、216、218、219。さらに、以下の実施例がTYK2を活性レベルAで、JAK2を活性レベルCで阻害した29、35、56、59、62、64、67、85、90、92、97、98、111、115、121、122、123、125、126、129、132、133、134、135、136、138、147、148、149、150、151、153、160、161、162、163、164、167、168、172、174、179、180、181、182、188、189、190、196、206、214、215。すべての他の実施例はTYK2を活性レベルBで阻害し、JAK2を活性レベルCまたはDで典型的に阻害した。