式R1ZR2[式中、R1は、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルでありR2は、OH又はNH2でありそして、Zは、式IHisX2X3X4ThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuX15SerX17AlaAlaX20X21PheValX24TrpLeuX27X28AlaI{式中、X2は、Aib、Ser又はGlyでありX3は、Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1Nal又は3ヘテロシクリルアラニンでありX4は、Gly、Ala、DAla、Val、Aib、Leu、DLeu、Pro、Glu、Phe、DPhe、Arg又はLysでありX15は、Asp又はGluでありX17は、Arg又はXでありX20は、Arg、His又はXでありX21は、Asp又はGluでありX24は、Ala又はXでありX27は、Leu又はXでありX28は、Arg又はXであり、ここで、各残基Xが、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択され、少なくとも1つのアミノ酸残基Xの側鎖が、任意には式iZ1式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である又はiiZ1Z2式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合されているを有する親油性置換基に結合され、但し、X3がGlnの場合、X4がGlyでない}を有するペプチドである]を有する化合物。残基Xの1又は2以上が、Lys、Glu、Dbu、Dpr及びOrnから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。X17が、Lys及びCysから選択され、X20が、His、Lys、Arg及びCysから選択され、X24が、Lys、Glu及びAlaから選択され、X27が、Leu及びLysから選択され、そして又はX28が、Ser、Arg及びLysから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。式Iのペプチドが、次のX2がAibであり、X17がLysであるX2がAibであり、X17がCysであるX2がAibであり、X20がCysであるX2がAibであり、X28がLysであるX17がLysであり、X20がLysであるX17がLysであり、X21がAspであるX17がLysであり、X24がGluであるX17がLysであり、X27がLeuであるX17がLysであり、X27がLysであるX17がLysであり、X28がSerであるX17がLysであり、X28がArgであるX20がLysであり、X27がLeuであるX21がAspであり、X27がLeuであるX17がLysであり、X24がGluであり、X28がArgであるX17がLysであり、X24がGluであり、X28がLysであるX17がLysであり、X27がLeuであり、X28がSerであるX17がLysであり、X27がLeuであり、X28がArgであるX20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuであるX20がLysであり、X27がLeuであり、X28がSerであるX20がLysであり、X27がLeuであり、X28がArgであるX17がLysであり、X20がHisであり、X24がGluであり、X28がSerであるX17がLysであり、X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである又はX17がCysであり、X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである、残基の組合せの1又は2以上を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。式Iのペプチドが、たった1つのアミノ酸残基Xを含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。式Iのペプチドが、たった1つのLys残基、たった1つのCys残基又はたった1つのGlu残基を含むとともに、親油性置換基が斯かる残基に結合されている、請求項5に記載の化合物。式Iのペプチド配列が、1又は2以上の分子内架橋を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。分子内架橋が、式Iの直鎖状のアミノ酸配列において3つのアミノ酸によって分離される2つのアミノ酸残基の側鎖間に形成される、請求項7に記載の化合物。分子内架橋が、アミノ酸残基対17及び21、20及び24、又は24及び28の側鎖間に形成される、請求項8に記載の化合物。分子内架橋が、塩橋又はラクタム環である、請求項7~9のいずれか1項に記載の化合物。分子内架橋が、X17がArgであり、X21がGluであるX17がLysであり、X21がGluであるX17がArgであり、X21がAspであるX17がLysであり、X21がAspであるX20がGluであり、X24がLysであるX20がLysであり、X24がGluであるX20がArgであり、X24がGluであるX24がGluであり、X28がLysであるX24がGluであり、X28がArgである又はX24がLysであり、X28がGluである、残基対を含む、請求項7~10のいずれか1項に記載の化合物。化合物が、17、20、24、27又は28位、好ましくは17又は20位、特に好ましくは17位にたった1つの親油性置換基を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。化合物が、正確には2つの親油性置換基を有し、親油性置換基がそれぞれ、17、20、24、27又は28位の1つの位置の各アミノ酸残基に結合されている、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。化合物が、17及び20、17及び24、17及び27、又は17及び28、20及び24、20及び27、又は20及び28、24及び27、又は24及び28、又は27及び28位の各アミノ酸残基上に親油性置換基を有する、請求項13に記載の化合物。式Iのペプチドが、HAibEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHGQAibTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHSQAibTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQAibTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibFGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibLGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHphGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibWGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibYGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibVGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibRGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibAGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibSGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibIGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibGGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibPGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEAHAibCitGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHseGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEAHAib1NalGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[34ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA及びHAib[3124トリアゾルtriazol1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA、から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の化合物。式Iのペプチドが、HAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibFGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibLGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibYGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibVGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibAGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibSGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibIGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibGGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibPGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEAHAibCitGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHseGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEAHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA及びHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA、から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項15に記載の化合物。式Iのペプチドが、HAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQLTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibFGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEAHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEAHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA及びHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA、から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の化合物。HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQLTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibFGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEANH2HHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEANH2HHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2及びHHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。X3が、Gln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、34チアゾリルアラニル、33ピリジルアラニル、32チエニルアラニル、33チエニルアラニル及び3124トリアゾル1イルアラニル、から選択される、請求項1に記載の化合物。X4が、Gly、DAla、DLeu及びDPhe、から選択される、請求項19に記載の化合物。X3が、Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、32フリルアラニル及び31ピラゾリルアラニル、から選択される、請求項1に記載の化合物。X4がGlyである、請求項21に記載の化合物。HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEANH2HHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEANH2HHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2及びHHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、から成る群から選択される、請求項19又は20に記載の化合物。HHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2及びHHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、から成る群から選択される、請求項21又は22に記載の化合物。医薬的に許容される担体と共に、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は誘導体、を含む、医薬組成物。治療方法における使用のための、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。体重増加を防止するか又は体重減少を促進する方法における、それを必要とする対象における使用のための、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。循環グルコースレベル、糖耐性及び又は循環コレステロールレベルを改善、循環LDLレベルを低下し、そしてあるいはHDLLDL比を増大する方法における使用のための、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。過剰体重によって生じる、又は過剰体重を特徴とする疾患の治療、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧、アテローム脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び又は予防等の方法における使用のための、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物。体重増加を防止するか又は体重減少を促進するための、それを必要とする対象における、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物の使用。循環グルコースレベル、糖耐性及び又は循環コレステロールレベルの改善、循環LDLレベルの低下、及び又はHDLLDL比の増大の方法での、それを必要とする対象における、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物の使用。過剰体重によって生じる、又は過剰体重を特徴とする疾患の治療、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧、アテローム脂質異常症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び又は予防等の方法での、それを必要とする対象における、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物の使用。糖尿病、肥満、脂質異常症、又は高血圧の治療のための薬剤と共に、組み合わせ療法の一部として化合物が投与される、請求項26~32のいずれか1項に記載の化合物、使用又は方法。糖尿病の治療のための薬剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPPIV阻害因子、グリタゾン、インスリン又はインスリン類似体である、請求項33に記載の化合物、使用又は方法。肥満の治療のための薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1アゴニスト、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストである、請求項33に記載の化合物、使用又は方法。高血圧の治療のための薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤である、請求項33に記載の化合物、使用又は方法。脂質異常症の治療のための薬剤が、スタチン、フィブレート、ナイアシン又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項33に記載の化合物、使用又は方法。従って本発明は、とりわけ、天然のグルカゴンの3及び又は4位におけるアミノ酸残基の置換を含むグルカゴン類似体であって、有用な生理活性、例えば、グルカゴン受容体及び又はGLP1受容体における顕著な活性等を通常示すグルカゴン類似体に関する。本発明は、式R1ZR2[式中、R1は、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル例えば、H又はアセチル等、より好ましくはHでありR2は、OH又はNH2より好ましくはNH2でありそして、Zは、式IHisX2X3X4ThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuX15SerX17AlaAlaX20X21PheValX24TrpLeuX27X28AlaI{式中、X2は、Aib、Ser又はGlyでありX3は、Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1Nal又は3ヘテロシクリルアラニンでありX4は、Gly、Ala、DAla、Val、Aib、Leu、DLeu、Pro、Glu、Phe、DPhe、Arg又はLysでありX15は、Asp又はGluでありX17は、Arg又はXでありX20は、Arg、His又はXでありX21は、Asp又はGluでありX24は、Ala又はXでありX27は、Leu又はXでありX28は、Arg又はXであり、ここで、各残基Xが、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択され、少なくとも1つのアミノ酸残基Xの側鎖が、任意には式iZ1式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である又はiiZ1Z2式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合されているを有する親油性置換基に結合され、但し、X3がGlnの場合、X4がGlyでない}を有するペプチドである]を有する化合物を供する。本発明の化合物の医薬的に許容される塩又は溶媒和物、例えば、水和物もまた、本発明の範囲内である。本発明のさらなる態様は、担体と共に、本明細書中に規定する本発明の化合物を含む組成物、又はその塩若しくは誘導体例えば、溶媒和物に関する。好ましい実施形態において、組成物は医薬的に許容される組成物であり、担体は医薬的に許容される担体である。必要に応じて、斯かる塩は、化合物の医薬的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩とすることができる。本明細書中で開示される本発明の化合物は、体重増加の防止又は体重減少の促進において有用となり得る。防止することによってとは、未治療と比較した場合に体重増加を阻害又は減少することを意味し、体重増加の全停止を必ずしも意味しない。本発明の化合物は食物摂取の減少及び又はエネルギー消費の増加を生じることによって、観察される体重への効果が達成できる。それらの体重への効果とは独立して、本発明の化合物は循環グルコースレベル及び又は糖耐性に有益な効果を有し得る。それらはまた或いは代わりに、循環LDLレベルを低下しHDLLDL比を増大する結果として、循環コレステロールレベルへの有益な効果を有することができる。よって、本発明の化合物は、過剰体重によって生じる又はそれを特徴とする疾患の直接又は間接的治療、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患又は肥満誘発睡眠時無呼吸の治療及び又は予防等に使用できる。それらはまた、糖尿病前症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、2型糖尿病、1型糖尿病、高血圧又はアテローム脂質異常症又はこれらの代謝リスク因子の2又は3以上の組み合わせ、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中及び又は細小血管障害の治療に使用できる。これらの疾患への効果は、体重へのそれらの効果の結果である、又は体重へのそれらの効果と関係がある、又は体重へのそれらの効果とは独立したものとすることができる。よって、本発明の他の態様は、上記の疾患の治療における、それを必要とする個体での本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらなる態様は、治療方法における使用、特に上記疾患の治療方法における使用のための本発明の化合物に関する。本発明の他のさらなる態様は、上記の疾患の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。本発明の詳細な説明本明細書を通して、天然生成アミノ酸に関する一般的な1文字及び3文字コードを使用する。必要に応じて、且つ別記しない限り、3文字コードは、そのアミノ酸のL異性体形態を意味する。必要に応じて、アミノ酸のD異性体形態は、一般的な3文字コードの前の接頭辞Dによる一般的態様例えば、DPhe、DLeu等で表示する。通常認容されている3文字コードは、Aibαアミノイソ酪酸、Dbu24ジアミノ酪酸、Dpr23ジアミノプロピオン酸、Citシトルリン、1Nal1ナフチルアラニン、Hphホモフェニルアラニン、Hseホモセリン及びOrnオルニチンを含む多くの非天然生成のアミノ酸に関して利用される。用語天然のグルカゴンとは、配列HHisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSerArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThrOHを有する天然のヒトグルカゴンを意味する。上記の通り、本発明は式R1ZR2[式中、R1は、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチル例えば、H又はアセチル等、より好ましくはHでありR2は、OH又はNH2より好ましくはNH2でありそして、Zは、式IHisX2X3X4ThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuX15SerX17AlaAlaX20X21PheValX24TrpLeuX27X28AlaI{式中、X2は、Aib、Ser又はGlyでありX3は、Gln、Glu、Gly、His、Phe、Leu、Trp、Tyr、Val、Arg、Ala、Ser、Ile、Pro、Hph、Hse、Cit、1Nal又は3ヘテロシクリルアラニンでありX4は、Gly、Ala、DAla、Val、Aib、Leu、DLeu、Pro、Glu、Phe、DPhe、Arg又はLysでありX15は、Asp又はGluでありX17は、Arg又はXでありX20は、Arg、His又はXでありX21は、Asp又はGluでありX24は、Ala又はXでありX27は、Leu又はXでありX28は、Arg又はXであり、ここで、各残基Xが、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択され、少なくとも1つのアミノ酸残基Xの側鎖が、任意には式iZ1式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である又はiiZ1Z2式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合されているを有する親油性置換基に結合され、但し、X3がGlnの場合、X4がGlyでない}を有するペプチドである]を有する化合物を供する。アミノ酸残基X3が3ヘテロシクリルアラニル[すなわち、3ヘテロシクリル置換アラニン由来のアミノ酸残基]である、本発明の化合物の特定の実施形態において、X3は好ましくは、32フリルアラニル、34チアゾリルアラニル、33ピリジルアラニル、34ピリジルアラニル、31ピラゾリルアラニル、32チエニルアラニル、33チエニルアラニル及び3124トリアゾルトリアゾル1イルアラニルから成る群から選択できる。本発明の化合物の特定の実施形態、例えば、GLP1受容体及びグルカゴン受容体双方へ顕著なアゴニスト活性を示す実施形態等下記参照において、X3は好ましくはGln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、34チアゾリルアラニル、33ピリジルアラニル、32チエニルアラニル、33チエニルアラニル及び3124トリアゾル1イルアラニルから選択できる。このような実施形態において、X4はさらに好ましくはGly、DAla、DLeu及びDPheから選択できる。本発明の化合物の他の特定の実施形態、例えば、GLP1受容体に顕著なアゴニスト活性を主に示しているが、グルカゴン受容体に関する活性はそれより弱い実施形態下記参照等において、X3は好ましくはGlu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、32フリルアラニル及び31ピラゾリルアラニルから選択できる。このような実施形態において、X4はさらに好ましくはGlyとすることができる。本発明の化合物のアミノ酸配列は、少なくとも3及び4位の1つにおいて、全ての場合において18、20、24、27、28及び29位において天然のグルカゴンと異なる。さらにそれは、3及び4位双方において、且つ2、17及び21位の1又は2以上において天然のグルカゴンとは異なってよい。本発明の化合物の特定の実施形態において、任意の残基X、特に親油性置換基に結合されている残基Xは、Lys、Glu、Dbu、Dpr及びOrnから独立して選択される。特定の実施形態において、X17が、Lys及びCysから選択されX20が、His、Lys、Arg及びCysから選択されX24が、Lys、Glu及びAlaから選択されX27が、Leu及びLysから選択されそして又はX28が、Ser、Arg及びLysから選択される。式Iのペプチドに存在し得るアミノ酸残基の特定の組み合わせは、次のX2がAibであり、X17がLysであるX2がAibであり、X17がCysであるX2がAibであり、X20がCysであるX2がAibであり、X28がLysであるX17がLysであり、X20がLysであるX17がLysであり、X21がAspであるX17がLysであり、X24がGluであるX17がLysであり、X27がLeuであるX17がLysであり、X27がLysであるX17がLysであり、X28がSerであるX17がLysであり、X28がArgであるX20がLysであり、X27がLeuであるX21がAspであり、X27がLeuであるX17がLysであり、X24がGluであり、X28がArgであるX17がLysであり、X24がGluであり、X28がLysであるX17がLysであり、X27がLeuであり、X28がSerであるX17がLysであり、X27がLeuであり、X28がArgであるX20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuであるX20がLysであり、X27がLeuであり、X28がSerであるX20がLysであり、X27がLeuであり、X28がArgであるX17がLysであり、X20がHisであり、X24がGluであり、X28がSerであるX17がLysであり、X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである又は、X17がCysであり、X20がLysであり、X24がGluであり、X27がLeuである、組み合わせを含む。親油性部分又は置換基への結合によって式Iのペプチドが誘導体化されるタイプのアミノ酸を、たった1つ含むことが望ましい。例えば、ペプチドは、親油性置換基が結合されるLys残基をたった1つ、Cys残基をたった1つ又はGlu残基をたった1つ含むことができる。本発明の化合物は、式Iのペプチド配列に1又は2以上の分子内架橋を有することができる。このような架橋は、典型的には直鎖状のアミノ酸配列において3つのアミノ酸残基によって分離される、式Iのペプチド配列の2つのアミノ酸残基の側鎖間すなわち、異なるA位とA4位のアミノ酸残基間に形成できる。このような架橋は、17及び21位、20及び24位、又は24及び28位におけるアミノ酸残基の対における、アミノ酸残基の側鎖間に各々形成できる。2つの側鎖は、イオン性相互作用を介してか、又は共有結合によって互いに結合できる。よって、例えば、このような残基対は、イオン性相互作用によって塩橋を形成するために逆荷電の側鎖を含むことができる。例えば、残基の1つはGlu又はAspとすることができ、一方、他方はLys又はArgとすることができる。Lys及びGlu、及びLys及びAspのペアリングは、ラクタム環を形成する分子間反応にも繋がり得る。17及び21位における残基の関連対の例はX17がArgであり、X21がGluであるX17がLysであり、X21がGluであるX17がArgであり、X21がAspである及びX17がLysであり、X21がAspである、対を含む。20及び24位における残基の関連対の例はX20がGluであり、X24がLysであるX20がLysであり、X24がGluである及び、X20がArgであり、X24がGluである、対を含む。24及び28位における残基の関連対の例はX24がGluであり、X28がLysであるX24がGluであり、X28がArgである及び、X24がLysであり、X28がGluである、対を含む。例えば、ラクタム環を形成するLys及びGluのペアリングは、特に24及び28位との間で、特に望ましいとすることができる。分子内架橋に含まれる残基はまた、親油性置換基で誘導体化できないことは明らかであろう。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、このような分子内架橋がアルファフェリックス構造を安定化し、それによりGLP1受容体において、おそらくグルカゴン受容体においてもまた効力及び又は選択性を増大すると考えられる。本発明の化合物の特定の実施形態において、式Iのペプチドすなわち、Zは、次の配列HAibEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号1HAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号2HAibQATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号3HAibQVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号4HGQAibTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号5HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号6HSQAibTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号7HAibQLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号8HAibQPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号9HAibQETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号10HAibQAibTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号11HAibQFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号12HAibFGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号13HAibQDPheTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号14HAibQRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号15HAibLGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号16HAibHphGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号17HAibWGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号18HAibYGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号19HAibVGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号20HAibQKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号21HAibRGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号22HAibAGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号23HAibSGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号24HAibIGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号25HAibGGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号26HAibPGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号27HAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEA配列番号28HAibCitGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号29HAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号30HAibHseGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号31HAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号32HAibHGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEA配列番号33HAib1NalGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号34HAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号35HAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号36HAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号37HAib[34ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号38HAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号39HAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号40HAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号41、及びHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA配列番号42から選択されるアミノ酸配列を有することができる。これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。本発明の化合物の好ましい実施形態において、式Iのペプチドすなわち、Zは、次の配列HAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibFGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibLGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibYGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibVGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibAGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibSGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibIGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibGGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibPGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEWLLEAHAibCitGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHseGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEWLLEAHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSAHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA及びHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA、から選択されるアミノ酸配列を有する。前述の通り、これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物中に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。式Iのこれらのペプチドの特定の実施形態において、以下にさらに説明するように、17位のリジンK残基は親油性置換基を有するすなわち、親油性置換基に結合することができる。さらに通常、本発明の化合物中の残基Xの1又は2以上の側鎖上記参照は、親油性置換基に結合できる。例えば、1つの残基Xの側鎖は親油性置換基に結合できる。あるいは、2つ又は3つ以上の残基Xの側鎖は、親油性置換基に結合でき、例えば、X17、X20及びX28の少なくとも1つは親油性置換基に結合できる。よって、本発明の化合物は、17、20、24、27又は28位に、例えば、17又は20位等、より好ましくは17位に親油性置換基に結合された、たった1つのアミノ酸残基を有することができる。また、化合物は、正確には2つの親油性置換基を含むことができ、親油性置換基がそれぞれ、17、20、24、27又は28位の1つの位置の各アミノ酸残基に結合されている。好ましくは、これらの親油性置換基の一方又は双方は17又は20位の1つにおける個々のアミノ酸残基上に存在する。よって、化合物は、17及び20、17及び24、17及び27、又は17及び28、20及び24、20及び27、又は20及び28、24及び27、又は24及び28、又は27及び28位のそれぞれのアミノ酸残基上に2つの親油性置換基を有することができる。本発明の化合物のさらなる実施形態において、化合物は1又は2以上のさらなる親油性置換基合計3つ又は3つ以上を有することができ、それらは17、20、24、27又は28位から選択されるさらなる位置において、それぞれのアミノ酸残基に各々結合される。しかしながら、最多2つのアミノ酸位置がこのように誘導体化されていることが望ましい。親油性部分Z1は、10~24個のC原子、例えば、10~22個のC原子、例えば、10~20個等のC原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。それは、少なくとも11個のC原子、及び又は最大18個のC原子を有することができる。例えば、炭化水素鎖は12、13、14、15、16、17又は18個の炭素原子を含むことができる。よって、例えば、Z1は、ドデカノイル、2ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル部分とすることができる。独立して存在する場合、Z2は、1又は2以上のアミノ酸残基である又はこれらを含むことができる。例えば、Z2は、γGluイソGluもまた意味する、Glu、βAla又はεLys残基、又は4アミノブタノイル、8アミノオクタノイル又は8アミノ36ジオキサオクタノイル部分とすることができる。適したZ1Z2部分は、ドデカノイルγGlu、ヘキサデカノイルγGluヘキサデカノイルイソGluもまた意味する、ヘキサデカノイルGlu、ヘキサデカノイル[3アミノプロパノイル]、ヘキサデカノイル[8アミノオクタノイル]、ヘキサデカノイルεLys、2ブチルオクタノイルγGlu、オクタデカノイルγGlu及びヘキサデカノイル[4アミノブタノイル]を含むがそれらに限定されない。特定の実施形態において、Zは式HAibEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号43HAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号44HAibQATFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号45HAibQVTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号46HGQAibTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号47HGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号48HSQAibTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号49HAibQLTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号50HAibQPTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号51HAibQETFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号52HAibQAibTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号53HAibQFTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号54HAibFGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号55HAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号56HAibQRTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号57HAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号58HAibHphGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号59HAibWGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号60HAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号61HAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号62HAibQKTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号63HAibRGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号64HAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号65HAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号66HAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号67HAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号68HAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号69HAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEA;配列番号70HAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号71HAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号72HAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号73HAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号74HAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEA;配列番号75HAib1NalGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号76HAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号77HAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号78HAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号79HAib[34ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号80HAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号81HAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号82HAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号83HAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA;配列番号84、を有することができる。これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物中に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。本発明の化合物の好ましい実施形態において、化合物は式Iのペプチドすなわち、Zが次の配列HAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQLTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibFGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEAHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEAHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSAHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA及びHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSA、から選択されるアミノ酸配列を有する化合物である。前述の通り、これらの実施形態はそれぞれ独立して、本発明の化合物中に存在し得るペプチド基Zの個々の実施形態を構成する。天然のグルカゴンは、18位にArgを有する。本発明の化合物は、18位に低分子の疎水性アミノ酸残基Alaを有し、それはグルカゴン及びGLP1受容体双方において、しかしながら特にGLP1受容体において効力の増大が可能であると考えられる。天然のグルカゴンの27、28及び29位のアミノ酸残基は、グルカゴン受容体に関して顕著な選択性を供するように見える。天然のグルカゴン配列に関するこれらの位置における置換、特に29位におけるAlaの導入は、潜在的にグルカゴン受容体における効力の顕著な減少なく、GLP1受容体における効力及び又はGLP1受容体に関する選択性を増大できる。本発明の化合物に組み込まれ得るさらなる置換は、27位のLeu及び28位のArgを含む。さらに、24位のGluが存在する場合、それと共に分子内架橋を形成し得る28位のArgが特に好ましく、これはGLP1受容体における効力への影響を増大できるからである。グルカゴンの27位における天然のMet残基の例えば、Leu、Lys又はGluでの置換はまた、酸化の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増大する。グルカゴンの28位における天然のAsn残基の例えば、Arg又はSerによる置換はまた、酸性溶液中のアミド分解の可能性を低下し、それにより化合物の化学安定性を増加する。GLP1受容体における効力及び又は選択性は、グルカゴン受容体において効力の顕著な損失が潜在的になく、ペプチドのC末端部においてアルファヘリックス構造を安定化する可能性のある残基の導入によって増大することもできる。この分子のヘリックス部分に関して、両親媒性特性を有することが望ましいが、必須とは考えられていない。例えば、24位におけるAla等の残基の導入は、この一助となり得る。さらに又はあるいは、荷電アミノ酸残基は20、24、及び28位の1又は2以上において導入することができる。よって、24及び28位における残基双方、又は20、24、及び28位における残基は全て、荷電させることができる。例えば、20位における残基は、His又はArg、特にHisとすることができる。24位における残基は、Glu、Lys又はAla、特にGluとすることができる。28位における残基は、Argとすることができる。分子の斯かる部分、例えば、24と28位との間における分子内架橋の形成は、上記の通りヘリックス特性の安定化に寄与し得る。グルカゴンの20及び24位に存在する、天然に存在するGln残基の1つ又は双方の置換はまた、酸性溶液中のアミド分解の可能性を減少し、これにより化合物の化学安定性を増大する。Xと表示されるアミノ酸残基17、20、24、27及び又は28位において生じ得るの1又は2以上の側鎖は、親油性置換基に結合され得る。当然のことながら、特定の側鎖への親油性置換基の結合は、未結合の側鎖がその位置で供することができる利点に例えば、受容体結合に関して幾分影響し得る例えば、減少する。しかしながら、親油性置換基とのこのような結合は、別の点で、例えば、化合物の生理的安定性半減期に関して有益となり得ると考えられる。個々の本発明の化合物の例[これら全てにおいて、N末端基R1は水素Hであり、C末端基R2はアミノ基NH2である]は、次のHHAibEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQATFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQVTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHGQAibTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHSQAibTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQLTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQPTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQETFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQAibTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQFTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibFGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQRTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHphGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibWGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQKTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibRGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEANH2HHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEANH2HHAib1NalGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[34ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2又はHHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、である。これらの化合物はそれぞれ独立して、本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。個々の本発明の化合物[これら全てにおいて、N末端基R1は水素Hであり、C末端基R2は、アミノ基NH2である]の好ましいの例は、次のHHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQLTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibFGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEANH2HHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEANH2HHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2又はHHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、である。前述の通り、これらの化合物はそれぞれ独立して、本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。本発明の個々の化合物の好ましい例の一群は、次のHHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibIGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDPheTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibYGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibPGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHEFVEWLLEANH2HHAibQDAlaTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHseGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibQDLeuTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibHGTFTSDYSKYLESKヘキサデカノイルイソGluAAEEFVEWLLEANH2HHAib[34チアゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33ピリジルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[32チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[33チエニルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2及びHHAib[3124トリアゾル1イルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、である。個々の本発明の化合物の好ましい例の他の群は、次のHHGEGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibLGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibVGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibAGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibSGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibGGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAibCitGTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2HHAib[31ピラゾリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2及びHHAib[32フリルアラニル]GTFTSDYSKYLDSKヘキサデカノイルイソGluAAHDFVEWLLSANH2、である。前述の通り、斯かる化合物の2つの群それぞれの個々の化合物は、各々本発明の化合物の個々の実施形態を構成する。本発明の組成物特に医薬組成物は、例えば、共有結合性、疎水性及び静電気的相互作用を介して、薬物担体、ドラッグデリバリーシステム又は高度なドラッグデリバリーシステムに、さらに組み合わせるか又はそれらに結合させ、さらに本発明の化合物の安定性を増強し、生物学的利用率を増大し、溶解性を増大し、有害作用を減少し、当業者に周知の時間治療を達成するか、又は患者コンプライアンスを増大するか、又はこれらの任意の組み合わせを達成できる。担体、ドラッグデリバリーシステム及び高度なドラッグデリバリーシステムの例は、ポリマー、例えば:セルロース及び誘導体多糖、例えば、デキストラン及び誘導体等、デンプン及び誘導体、ポリビニルアルコール、アクリル酸及びメタクリル酸ポリマー、ポリ乳酸及びポリグリコール酸コポリマー及びそのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、担体タンパク質、例えばアルブミン等、ゲル、例えば熱ゲル化系thermogellingsystem等、例えば当業者に周知のブロックコポリマー系、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ微粒子、液晶及びその分散、脂質水系の相挙動の当業者に周知のL2相及びその分散、ポリマーミセル、多重エマルション、自己乳化、自己微小乳化の、シクロデキストリン及びその誘導体、及びデンドリマーを含むがそれらに限定されない。ポリエチレングリコールPEGでの誘導体化によってグルカゴンGLP1デュアル受容体アゴニスト化合物の半減期を延長しようという試みが以前に行われている国際公開第2008101017号を参照。しかしながら、このような誘導体化は、ペプチドの主鎖の中心コア中よりも分子のC末端に適用される場合に最も効果的なようであり、対応する無修飾ペプチドと比較してこれらの化合物の効力は通常低下されるようである。17及び18位の塩基性アミノ酸残基いずれも、天然のグルカゴンにおいてArg残基であるの存在は、一般的に完全なグルカゴン受容体の活性化に必須であると考えられているUnsonetalJBiolChem1998、273、1030810312。しかしながら、本発明の枠組み内で、18位のアミノ酸残基がアラニンである場合、17位の残基の疎水性アミノ酸での置換は、極めて強力な化合物をさらに得ることができるようであり、これは17位のアミノ酸残基が親油性置換基で誘導体化されている本発明の化合物の場合でさえあてはまり、このような化合物はグルカゴン及びGLP1受容体いずれにおいても高い効力を保持できるが、また顕著な遅延性薬物動態特性も示し得る。これは、17位のリジン残基が誘導体化される場合でさえ生じ、塩基性アミン側鎖を中性アミド基に変換している。ペプチド合成本発明の化合物のペプチド成分は、標準的な合成方法、組換え発現系の使用、又は任意の他の適した方法によって生成できる。よってペプチドは、例えばa固相又は液相方法によって、段階的に又はフラグメントアセンブリfragmentassemblyによってペプチドを合成し、最終ペプチド生成物を単離し且つ精製すること又はb宿主細胞においてペプチドをコードする核酸コンストラクトを発現させ、且つ宿主細胞培養物から発現生成物を回収すること又はcペプチドをコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロinvitroでの発現を生じさせ、発現生成物を回収すること又はa、b、及びcの方法の任意の組み合わせを含み、ペプチドの断片を得て、続いて断片を結合しペプチド得て、完全なペプチドを得て斯かるペプチドを回収する方法を包含する多くの態様において合成することができる。ペプチド合成の当業者に周知の固相又は液相ペプチド合成方法によって、本発明の類似体を合成することが好ましい。これに関して、例えば、国際公開第9811125号、及びFields、GB等の、2002、PrinciplesandpracticeofsolidphasepeptidesynthesisInSyntheticPeptides2ndEdition、及びその実施例を参照されたい。親油性置換基本発明の化合物の配列の複数の位置17、20、24、27及び又は28位、例えば、17位等の1つにおけるアミノ酸残基の側鎖は、上述の通り直接的に又はスペーサー基Z2を介して親油性部分Z1に結合でき、いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、親油性置換基部分は血流でアルブミンに結合し、それにより化合物の半減期の増強を伴いながら、化合物を酵素分解から遮蔽すると考えられる。このような親油性部分の存在はまた、例えば、グルカゴン受容体及び又はGLP1受容体に関して化合物の効力を調整し得る。用語結合されるとは、1つの同定可能な化学部分の他の部分への結合又は付着、及びこのような部分間の構造的関係を記載するために本明細書中で使用される。特定の合成方法を意味すると受け取るべきではない。スペーサーZ2が存在する場合、これは本発明の化合物の親油性部分Z1とアミノ酸残基との間のスペーシングを供するよう機能する。親油性置換基は、例えば、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミド官能性を介してアミノ酸側鎖又は介在性ペーサー部分に好ましくは結合することができる。従って、好ましくは、親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子を含むと理解されたい。好ましくは、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸側鎖又はスペーサーとアミド又はエステルの一部を形成する。上記の通り、親油性置換基又は部分は、10~24個のC原子、例えば、10~22個のC原子、例えば、10~20個のC原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。より好ましくは、少なくとも11個のC原子、さらに好ましくは18個又はそれ以下のC原子を有する。例えば、炭化水素鎖は12、13、14、15、16、17又は18個の炭素原子を含むことができる。炭化水素鎖は、直鎖状又は分岐状とすることができ、飽和又は不飽和とすることができる。上記の考察から、炭化水素鎖は好ましくは、アミノ酸側鎖又はスペーサーへの共有結合の一部を形成する部分、例えばアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子で置換されていると理解することができるであろう。最も好ましくは、炭化水素鎖は、アシル基で置換されており、従って、炭化水素鎖は、アルカノイル基、例えばドデカノイル、トリデカノイル、2ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル基の一部とすることができる。上述の通り、親油性置換基Z1は、スペーサーZ2によってアミノ酸側鎖に結合できる。存在する場合、スペーサーは親油性置換基及びアミノ酸側鎖に共有結合で結合attached結合bondedされる。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミド官能性によって、独立して親油性置換基及びアミノ酸側鎖に結合することができる。従って、スペーサーはアシル、スルホニル、N原子、O原子及びS原子から独立して選択される2つの部分を含むことができる。スペーサーZ2は、直鎖状のC110炭化水素鎖、より好ましくは直鎖状のC15炭化水素鎖から成ってよい。任意にはさらに、C16アルキル、C16アルキルアミン、C16アルキルヒドロキシ及びC16アルキルカルボキシから選択される1又は2以上置換基で置換することができる。あるいは、スペーサーZ2は、例えば、任意の天然又は非天然のアミノ酸の残基とすることができる。例えば、スペーサーは、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、αGlu、γGluイソGluとも呼ぶ、εLys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、βAlaすなわち、3アミノプロパノイル、4アミノブタノイル、5アミノペンタノイル、6アミノヘキサノイル、7アミノヘプタノイル、8アミノオクタノイル、9アミノノナノイル、10アミノデカノイル又は8アミノ36ジオキサオクタノイルの残基とすることができる。特定の実施形態において、スペーサーは、Glu、γGlu、εLys、βAlaすなわち、3アミノプロパノイル、4アミノブタノイル、8アミノオクタノイル又は8アミノ36ジオキサオクタノイルの残基である。親油性置換基に結合され得るアミノ酸側鎖は、Glu、Lys、Ser又はCys残基の側鎖、例えば、Lys、Glu又はCys残基の側鎖である。2つ又は3つ以上のアミノ酸残基側鎖が親油性置換基を保有する場合、それらはこれらの残基から独立して選択することができる。よって、アミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミド結合を形成するために、カルボキシ、ヒドロキシ、チオール、アミド又はアミン基を含むことができる。親油性部分Z1及びスペーサーZ2を含む親油性置換基の例を以下に示す。上記例において、式IのペプチドのLys残基の側鎖は、アミド結合を介してγGluスペーサーZ2に共有結合で結合されて、ヘキサデカノイル基Z1は、同様にアミド結合を介してγGluスペーサーに共有結合で結合されている。Lys残基に結合される親油性部分とスペーサーとのこの組合せは、例えば、本発明の特定の化合物の式において示す場合、略語KヘキサデカノイルγGlu[又はKヘキサデカノイルイソGlu]と呼ぶことができる。部分γGluは上述の通りイソGluと呼ぶこともでき、ヘキサデカノイル基はパルミトイル基と呼ぶこともできるので、例えば、国際特許出願第PCTGB2008004121号において使用されるように、表記ヘキサデカノイルγGluは、とりわけ表記イソGluPalm又はイソGluパルミトイルと同等であることは明らかであろう。当業者であれば、本発明の化合物の調製に適した技術を十分把握するであろう。適した化学技術の例としては、国際公開第9808871号、国際公開第0055184号、国際公開第0055119号、Madsen等JMedChem2007、50、612632、及びKnudsen等2000JMedChem43、16641669を参照されたい。効果GLP1又はグルカゴンglu受容体への化合物の結合は、アゴニスト活性の指標として使用できるが、一般的に化合物の関連受容体への結合によって生じる細胞内情報伝達を測定する生物検定を使用することが好ましい。例えば、グルカゴンアゴニストによるグルカゴン受容体の活性化は、細胞サイクリックAMPcAMP形成を刺激するであろう。同様に、GLP1アゴニストによるGLP1受容体の活性化は、細胞cAMP形成を刺激するであろう。よって、これらの2つの受容体の1つを発現している適した細胞におけるcAMPの産生は、関連受容体活性をモニターするために使用することができる。従って、一方がGLP1受容体を発現しており他方がグルカゴン受容体を発現している細胞型の適した対の使用は、両方の受容体型へのアゴニスト活性を測定するために使用できる。当業者は、適したアッセイ型を把握するであろう。以下に例を提供する。GLP1受容体及び又はグルカゴン受容体は、例に記載する受容体の配列を有することができる。例えば、アッセイは、初期受入番号GI4503947NP0001511を有するヒトグルカゴン受容体グルカゴンR及び又は初期受入番号GI166795283NP0020533を有するヒトグルカゴン様ペプチド1受容体GLP1Rを利用することができる。これに関連して、前駆体タンパク質の配列に言及する場合、アッセイにおいてシグナル配列を欠如している成熟タンパク質を利用することができると理解されるべきである。EC50値は、特定の受容体におけるアゴニスト効力の数値尺度として使用することができる。EC50値は、特定のアッセイにおいて化合物の最大活性の半分を達成するのに必要とされる化合物の濃度尺度である。従って、例えば、特定のアッセイにおける天然グルカゴンに関するEC50[GLP1R]値未満のEC50[GLP1R]値を有する化合物は、グルカゴンよりGLP1受容体において高い効力を有するとみなすことができる。本明細書に記載される化合物は、典型的には少なくともGLP1受容体アゴニストであり、すなわち、それはGLP1受容体GLP1Rを発現している細胞においてcAMP形成を刺激することが可能である。一方で、本発明の特定の化合物は、グルカゴンGLP1受容体デュアルアゴニストであり、すなわち、それらはグルカゴン受容体gluRを発現している細胞及びGLP1受容体GLP1Rを発現している細胞において、cAMP形成を刺激することが可能である。各受容体の刺激は、別個のアッセイにおいて測定し続いて比較することができる。所定の化合物に関して、グルカゴン受容体に対する活性に関するEC50値EC50[グルカゴンR]をGLP1受容体への活性に関するEC50値EC50[GLP1R]と比較することによって、その化合物の相対グルカゴン受容体選択性を以下の通り測定できる相対gluR選択性1EC50[グルカゴンR]x1001EC50[グルカゴンR]1EC50[GLP1R]化合物の相対GLP1受容体選択性は、同様に次の通り測定できる相対GLP1R選択性1EC50[GLP1R]x1001EC50[グルカゴンR]1EC50[GLP1R]化合物の相対選択性によって、GLP1受容体及びグルカゴン受容体各々への化合物の効果を、直接比較することができる。例えば、所定の化合物の相対GLP1選択性が高ければ高いほど、その化合物はグルカゴン受容体と比較してGLP1受容体へより有効である。下記のアッセイを使用して、ヒトグルカゴンに関する相対GLP1選択性が約5であると測定した。本発明の化合物は、通常ヒトグルカゴンより高い相対GLP1R選択性を有する。よって、グルカゴン受容体gluRアゴニスト活性の特定のレベルに関して、化合物は通常グルカゴンより高いGLP1Rアゴニスト活性レベルすなわち、GLP1受容体においてより高い効力を示すであろう。当然のことながら、適した相対GLP1R選択性が達成される限り、グルカゴン及びGLP1受容体における特定の化合物の絶対効力は、天然のヒトグルカゴンより高い、低い、又はそれとほぼ同等となり得る。それにもかかわらず、本発明の特定の化合物は、ヒトグルカゴンより低いEC50[GLP1R]値を有することができる。特定の化合物は、ヒトグルカゴンの10倍未満、例えば、ヒトグルカゴンの5倍未満、又はヒトグルカゴンの2倍未満のEC50[グルカゴンR]値を維持しながら、グルカゴンより低いEC50[GLP1R]値をさらに有することができる。場合によっては、gluR及びGLP1R双方に対する化合物のEC50は、約2nM、例えば、約1nM、又は1nM未満等とすることが望ましい。本発明の特定の化合物は、ヒトグルカゴンの約10倍未満、例えば、未満約5倍、例えば、2倍未満等のEC50[グルカゴンR]値を有することができる。特定の化合物は、ヒトグルカゴンの約10倍未満、例えば、約5倍未満、例えば、2倍未満等のEC50[グルカゴンR]値をさらに有し、一方でほぼヒトグルカゴンと同等、又はヒトグルカゴン未満、例えば、2分の1未満、5分の1未満、又は10分の1未満のEC50[GLP1R]値を有することができる。化合物の相対GLP1R選択性は、5以上100未満、例えば、5以上95未満とすることができる。例えば、化合物は、520、1030、2050、3070又は5080、又は3050、4060、5070又は7595の相対GLP1R選択性を有することができる。治療上の使用本発明の化合物は、とりわけ、肥満症及び真性糖尿病糖尿病を含む代謝疾患の治療に関して魅力的な選択肢を供し得る。糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は双方の欠如に起因する高血糖を特徴とする代謝性疾患のグループを含む。糖尿病の急性兆候は、過剰な尿生成、結果として生じる代償性口渇及び水分摂取増加、霧視、原因不明の体重減少、嗜眠、及びエネルギー代謝における変化を含む。糖尿病の慢性高血糖は、様々な器官、特に眼、腎臓、神経、心臓及び血管への長期の損傷、及びこれらの器官の機能障害及び不全と関係がある。糖尿病は、病原性特性に基づいて、1型糖尿病、2型糖尿病及び妊娠性糖尿病に分類される。1型糖尿病は、全糖尿病症例の約510を占め、インスリン分泌膵臓β細胞の自己免疫破壊によって生じると考えられている。2型糖尿病は、糖尿病症例の約9095を占め、複雑な一連の代謝性障害の結果である。2型糖尿病は、診断閾値以下の血漿グルコースレベルを維持するのに不十分な内因性のインスリン生成の結果として生じる。妊娠性糖尿病は、妊娠中に確認されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。糖尿病前症は、空腹時血中ブドウ糖不良及び耐糖能障害を含み、血糖値は上昇するが糖尿病の臨床診断用に確立されたレベル以下のままである場合に生じる状態を意味する。2型糖尿病及び糖尿病前症に罹患する人の大半は、腹部肥満症腹部内臓周囲の過剰な脂肪組織、アテローム生成脂質異常症動脈壁でプラークの発達を助長する、高トリグリセリドレベル、低HDLコレステロール及び又は高LDLコレステロールを含む血液脂質異常、血圧上昇高血圧症、血栓形成促進性状態例えば、血中の高いフィブリノゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1レベル、及び炎症誘発状態例えば、血中のC反応性タンパク質レベルの上昇を含む、さらなる代謝リスク因子の高有病率に起因した罹患率及び死亡率のリスクが増大している。一方で、肥満症は、糖尿病前症、2型糖尿病、及び例えば、特定のタイプの癌、閉塞型睡眠時無呼吸症及び胆嚢疾患を進行するリスクを増大する。脂質異常症は、循環器疾患のリスクの増大と関係がある。血漿のHDL濃度と動脈硬化性疾患のリスクとの間に逆相関が存在するので、高比重リポタンパク質HDLは、臨床上重要である。動脈硬化性プラークに貯蔵されるコレステロールの大部分は低密度リポタンパク質LDLから生じ、従ってLDLレベルの上昇はアテローム性動脈硬化と密接に関係がある。HDLLDL比は、アテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈アテローム性動脈硬化症の臨床上のリスク指標である。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、グルカゴンGLP1受容体デュアルアゴニストとして機能する本発明の化合物は、例えば、脂質代謝へのグルカゴンの生理的効果を、例えば、血糖値及び食物摂取へのGLP1の生理的効果とを組合わせることができる、と考えられている。従って、それらは過剰な脂肪組織の除去を促進し、持続可能な体重減少を誘発し、そして血糖コントロールを改善するよう作用し得る。グルカゴンGLP1受容体デュアルアゴニストはまた、心血管リスク因子、例えば高コレステロール及びLDLコレステロールを減少するよう作用し得る。従って、本発明の化合物は、例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂食量、及び又はエネルギー消費の制御によって体重増加を防止し、体重減少を促進し、過剰体重を減少するか、又は病的肥満を含む肥満を治療する、及び肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含むがこれらに限定されない関連疾患及び健康状態を治療するための医薬品として価値を有し得る。本発明の化合物は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病前症、空腹時血糖の上昇、2型糖尿病、高血圧、脂質異常症又はこれらの代謝リスク因子の組合せ、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療にも有用となり得る。これらは全て、肥満と関係し得る疾患である。しかしながら、本発明の化合物のこれらの疾患への効果は、全体的に又は部分的に体重への効果を介して媒介され得る、又はそれとは独立して生じ得る。医薬組成物本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩は、典型的には医薬的に許容される担体中に本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩の治療上有効量を含み、貯蔵に適する又は本質的に即時投与を目的とする医薬組成物として製剤できる。本発明の化合物の治療上有効量は、投与経路、処置を受ける対象ヒト又は動物、及び対象の身体的特徴によって決定されるであろう。治療上有効量を決定するこれらの因子及びそれらの関係性は、医学分野の当業者に周知である。斯かる量及び投与方法は、最適な効力を達成するために適合させることができ、体重、食事、可能性のある併用療法及び医薬分野の当業者に周知の他の因子等のこのような因子によって決定することができる。ヒトの使用に最も適した投与量サイズ及び投与計画は、本発明との関係で得られた結果によって導き出すことができ、そして適切にデザインされた臨床試験において確認することができる。有効用量及び治療プロトコールは、従来の手段によって決定でき、実験動物で少量から始め続いて効果をモニターし投与計画を体系的に変更しながら用量を増加する。特定の対象に最適な投与量を決定する場合に、臨床医は多数の因子を考慮することができる。このような考慮は、当業者に周知である。用語医薬的に許容される担体とは、例えば、経口、直腸、経鼻又は非経口皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び経皮を含む投与に適した製剤において使用されるもの等の、任意の標準的な医薬担体又は希釈剤を含む。治療上の使用のための医薬的に許容される担体は、医薬分野で周知であり、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences、MackPublishingCoARGennaroedit1985に記載される。例えば、弱酸性又は生理的pHの無菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水PBSを使用することができる。特に適したpH緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタンTRIS、Nトリスヒドロキシメチルメチル3アミノプロパンスルホン酸TAPS、重炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン度々好ましい緩衝剤である、アルギニン、リジン及び酢酸塩、及びそれらの混合物である。斯かる用語はさらに、動物又はヒトにおける使用のための米国薬局方に収載される任意の薬剤を含む。本発明との関係において用語医薬的に許容される塩とは、通常、塩、例えば、酸付加塩又は塩基性塩等を意味する。適した酸付加塩の例は、塩酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含む。塩基性塩の例は、陽イオンが、アルカリ金属イオン、例えば、ナトリウム及びカリウム等、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム等、及び例えば、NRR’3型式中、R及びR’は独立して、任意には置換C16アルキル、任意には置換C26アルケニル、任意には置換アリール、又は任意には置換ヘテロアリールを指定する等の置換アンモニウムイオンから選択される塩を含む。医薬的に許容される塩の他の例は、Remington’sPharmaceuticalSciences17theditionEdAlfonsoRGennaroEd、MarkPublishingCompanyEastonPAUSA、1985及び最新版、並びにEncyclopaediaofPharmaceuticalTechnologyに記載される。本発明との関係で使用される用語治療とは、有益な又は望ましい臨床結果を得るためのアプローチを意味する。本発明の目的において、有益な又は望ましい臨床結果とは、検出可能か否かによらず、部分的又は全体的な症状の軽減、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定化すなわち、悪化していない状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、病状の回復又は寛解、及び鎮静を含むがこれらに限定されない。治療とは、無治療の場合に期待される生存と比較した生存の延長もまた意味する。治療とは、疾患の病態の発生又は変質の防止を意図して行われる治療介入である。従って、治療とは、治療及び予防prophylactic又は予防preventative手段の双方を意味する。治療を必要とする対象には、既に疾患に罹患している対象及び疾患の発症が予防され得る対象が含まれる。治療はまた、無治療と比較した病態又は症状の悪化例えば、体重増加又は高血糖の抑制又は減少を意味し、必ずしも関連疾患の完全な停止を意味しない。本発明の医薬組成物は、薬学で周知の任意の方法によって調製することができ、また例えば、単位剤形とすることができる。このような形態において、組成物は活性成分の適切な量を含む単位用量に分けられる。単位剤形は、パッケージが、製剤の離散量を含むパッケージ製剤例えば、パッケージ錠剤、カプセル剤、又はバイアル又はアンプル中の粉末剤とすることが可能である。特定の実施形態において、パッケージ化形態は、使用説明を伴うラベル又はインサートを含むことができる。単位剤形は、そのまま単一のカプセル剤、サシェsachet、又は錠剤としてもよく、又はこれらの任意のパッケージ化形態の適切な数としてもよい。それは、単回投与の注射可能形態、例えばペンの形態で供することができる。組成物は、任意の適した投与経路及び投与手段のために製剤できる。投与の皮下又は経皮型は、特に本発明の化合物に適した投与経路となり得る。組み合わせ療法以下の本発明の化合物への言及は、医薬的に許容される塩又はその溶媒和物及び1つ以上の本発明の異なる化合物を含む組成物にも及ぶ。本発明の化合物は、組み合わせ療法の一部として、例えば、糖尿病、肥満、脂質異常症又は高血圧の治療に有用な薬剤等の他の1又は2以上の薬剤と共に投与することができる。その場合、活性薬剤すなわち、本発明の化合物及び他の薬剤は、同一の医薬製剤の一部又は別々の製剤として一緒にか又は別々に投与することができる。よって、本発明の化合物又はその塩は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ジペプチジルペプチダーゼIVDPPIV阻害剤、グリタゾン、又はインスリンを含むがこれらに限定されない周知の抗糖尿病薬と組合せて使用できる。好ましい実施形態において、本願の化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン、DPPIV阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組合せて使用される。より好ましい実施形態において、本発明の化合物又はその塩は、適切な血糖コントロールを達成するために、メトホルミン、スルホニル尿素、インスリン又はインスリン類似体と組合せて使用される。インスリン類似体の例は、ランタス登録商標、ノボラピッド登録商標、ヒューマログ登録商標、ノボミックス登録商標、アクトラファンActraphaneHM、レベミル登録商標及びアピドラ登録商標を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物又はその塩は、グルカゴン様ペプチド1GLP1受容体アゴニスト、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストを含むがこれらに限定されない周知の抗肥満薬と組合わせてさらに使用できる。本発明の化合物又はその塩はまた、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤を含むがこれらに限定されない周知の抗高血圧剤と組合わせて使用できる。本発明の化合物又はその塩はさらに、スタチン、フィブレート、ナイアシン又はコレステロール吸収阻害剤を含むがこれらに限定されない周知の抗脂質異常症剤と組合わせて使用できる。方法使用される略語は次の通りである。ivDde144ジメチル26ジオキソシクロヘキシリデン3メチルブチルDde144ジメチル26ジオキソシクロヘキシリデンエチルDCMジクロロメタンDMFNNジメチルホルムアミドDIPEAジイソプロピルエチルアミンEtOHエタノールEt2OジエチルエーテルHATUN[ジメチルアミノ1H123トリアゾル[45b]ピリジン1イルメチレン]Nメチルメタンアミニウムヘキサフルオロリン酸NオキシドIBMX3イソブチル1メチルキサンチンMeCNアセトニトリルNMPNメチルピロリドンTFAトリフルオロ酢酸TISトリイソプロピルシラングルカゴン類似体の一般的合成固相ペプチド合成を、標準的なFmocケミストリーを使用してCEMLibertyPeptideSynthesizer上で行った。TentaGel登録商標SRamレジン1g025mmolgを使用前にNMP10ml中で膨張させ、DCM及びNMPを使用してチューブと反応容器間を移動させた。カップリングNMPDMFDCM111、02M、5ml中のFmocアミノ酸をレジンに、HATUNMP05M、2ml及びDIPEANMP20M、1mlと共にCEMDiscovermicrowaveユニットで添加した。窒素を混合物中で泡立たせながら、カップリング混合物を75°Cまで5分間加熱した。続いて、レジンをNMPで洗浄した4x10ml。脱保護ピペリジンNMP20、10mlを最初の脱保護のためにレジンに添加し、混合物をマイクロ波で加熱した40°C、30秒。反応容器を排水し、ピペリジンNMPの2回目の量20、10mlを添加し再度加熱した75°C、3分。続いてレジンをNMPで洗浄した6x10ml。アミノ酸X側鎖誘導体化アミノ酸型のスペーサーZ2でのアシル化直交性の側鎖保護基を有するFmocLysivDdeOH[又はFmocLysDdeOH]、又は他のFmocアミノ酸Xを、アシル化の位置に導入する。続いてペプチド主鎖のN末端を、Boc2Oを使用してか、又は最終カップリングにおいてBoc保護アミノ酸を使用することによってBoc保護化する。ペプチドはレジンに結合された状態で、フレッシュに調製したヒドラジン水和物24を使用して直交性側鎖保護基をNMP中で2x15分間選択的に切断する。無保護の側鎖が最初にFmocGluOtBu又は他の保護スペーサーアミノ酸と結合され、続いてピペリジンで脱保護され上記のペプチドカップリング方法を使用して親油性部分でアシル化される。切断レジンをEtOH3x10ml及びEt2O3x10mlで洗浄し、室温rtで一定重量まで乾燥させた。未精製ペプチドを、TFATIS水での処理によってレジンから切断した95252540ml、2hrt。ほとんどのTFAを減圧下で除去し、未精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。未精製のペプチドのHPLC精製C18カラム5cm10μm及びフラクションコレクターを備えたPerSeptiveBiosystemVISIONWorkstationを使用して、緩衝液A01TFA、aqと緩衝液B01TFA、90MeCN、aqとの勾配で35ml分で操作した調製用逆相HPLCによって、未精製のペプチドを90以上まで精製した。分析用HPLC及びMSによって画分を分析し、関連画分をプールしそして凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴を明らかにした。ヒトグルカゴン受容体及びGLP1受容体を各々発現している細胞株の産生ヒトグルカゴン受容体グルカゴンR初期受入番号P47871又はヒトグルカゴン様ペプチド1受容体GLP1R初期受入番号P43220をコードしているcDNAを、cDNAクローンBC104854MGC132514IMAGE8143857及びBC112126MGC138331IMAGE8327594からそれぞれクローン化した。グルカゴンR又はGLP1RをコードしているDNAを、サブクローニングのための末端制限部位をコードしているプライマーを使用してPCRによって増幅した。5末端プライマーは、効率的な翻訳を保証する隣接Kozakコンセンサス配列をさらにコードした。グルカゴンR及びGLP1RをコードするDNAのフィデリティーを、DNA配列決定によって確認した。グルカゴンR又はGLP1RをコードするPCR生成物を、ネオマイシンG418抵抗性マーカーを含む哺乳類発現ベクター中にサブクローニングした。グルカゴンR又はGLP1Rをコードする哺乳類発現ベクターを、標準リン酸カルシウムトランスフェクション法によってHEK293細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を限定希釈クローニングのために播種し、培地中で1mgmlG418で選択した。3週間後、グルカゴンR及びGLP1R発現細胞の12個の生存コロニーを取り出し、増殖させそして以下のグルカゴンR及びGLP1R効力アッセイ中で試験した。1つのグルカゴンR発現クローン及び1つのGLP1R発現クローンを、化合物プロファイリングのために選択した。グルカゴン受容体及びGLP1受容体効力アッセイヒトグルカゴンR、又はヒトGLP1Rを発現しているHEK293細胞を、001ポリLリジンでコーティングした96ウェルのマイクロタイタープレート中で1ウェルあたり40000細胞で播種し、100μlの成長培地中で培養して1日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を一度200μlのタイロード緩衝液で洗浄した。増大濃度の試験ペプチド本発明の化合物、100μMIBMX、及び6mMグルコースを含む100μlタイロード緩衝液中で、細胞を37°Cで最長15分間インキュベートした。反応を25μlの05MHClの添加によって終了し、60分間氷上でインキュベートした。PerkinElmer由来のFlashPlate登録商標cAMPキットを使用して、cAMP含有量を評価した。EC50及び参照化合物グルカゴン及びGLP1と比較した相対的効力を、コンピューターを使用したカーブフィッティングによって評価した。結果実施例1GLP1受容体及びグルカゴン受容体への効力ヒトグルカゴンR及びヒトGLP1Rを発現している細胞を、以下の表1に列記する増加濃度の化合物へ暴露し、上記方法セクションで記載される通り、形成されたcAMPを測定することによって、本発明の化合物の効力を評価した。参照化合物としてのヒトグルカゴン及びヒトGLP1に関する対応値と共に、化合物に関するEC50の結果を表1に示す。