"2,4-ピリミジンジアミン部分及び少なくとも1つのプロ基Rpを含むプロドラッグ化合物、又はその塩、溶媒和物、水和物もしくはN-オキシドであって、該プロ基Rpが該2,4-ピリミジンジアミン部分の1級又は2級のアミノ窒素原子に共有結合している、プロドラッグ化合物。請求項1に記載のプロドラッグ化合物であって、その塩、溶媒和物、水和物およびN-オキシドを含む構造式I:にしたがう化合物であり、式中、Yは、CH2、NR24、O、S、SO、及びSO2から選択され;Z1及びZ2はそれぞれ、互いに独立してCH及びNから選択され;R2は、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたC1~C6のアルキル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたC3~C8のシクロアルキル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたシクロヘキシル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換された3~8員のシクロヘテロアルキル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたC6~C14のアリール、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたフェニル及び1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換された5~15員のヘテロアリールから選択され;R5は、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びトリフルオロメチルから選択され;R8は、Ra、Rb、1以上の同一のもしくは異なったRa又はRbによって置換されたRa、1以上の同一のもしくは異なったRa又はRbによって置換された-ORa、-BORa2、-BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2mCH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CONH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRb及び-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから選択され;R17は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R17は、R18と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R18は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R18は、R17と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R19は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R19は、R20と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R20は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R20は、R19と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;各Raは、ほかとは独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、C4~C11のシクロアルキルアルキル、C6~C10のアリール、フェニル、C7~C16のアリールアルキル、ベンジル、2~6員のヘテロアルキル、3~8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4~11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5~10員のヘテロアリール及び6~16員のヘテロアリールアルキルから選択され;各Rbは、=O、-ORa、C1~C3のハロアルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSO2ORa、-OSO2NRcRc、-CORa、-COORa、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORa、-OCOORa、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRa、-[NRaCO]nRa、-[NHCO]nORa、-[NRaCO]nORa、-[NHCO]nNRcRc、[NRaCO]nNRcRc、-[NHCNH]nNRcRc及び-[NRaCNRa]nNRcRcから独立して選択される好適な基であり;各Rcは、ほかとは独立して、保護基及びRaから選択されるか、或いは、同一の窒素原子に結合する2つのRcがその窒素原子と一緒になって、5~8員のシクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキル又はヘテロアリールは、必要に応じて1以上の同一又は異なった追加のヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて1以上の同一のもしくは異なったRa基で置換されてもよく;R21、R22及びR23はそれぞれ、互いに独立して水素及びプロ基Rpから選択され;R24は、水素、低級アルキル及びプロ基Rpから選択され;R21、R22、R23及びR24の少なくとも1つがプロ基であるという条件で、各mは、ほかとは独立して1~3の整数であり;各nは、ほかとは独立して0~3の整数である、プロドラッグ化合物。R5がフルオロである、請求項2に記載のプロドラッグ化合物。R2が1以上の同一のもしくは異なったR8基で任意で置換されるフェニルである、請求項2に記載のプロドラッグ化合物。R2が3,4,5-トリ低級アルコキシフェニルである、請求項4に記載のプロドラッグ化合物。R2が3,4,5-トリメトキシフェニルである、請求項5に記載のプロドラッグ化合物。YがOであり、Z1がCHであり、Z2がNであり、R17及びR18がそれぞれメチルであり、R19とR20が一緒になってオキソ基を形成する、請求項2に記載のプロドラッグ化合物。R2が1以上の同一のもしくは異なったR8基で任意で置換されるフェニルである、請求項7に記載のプロドラッグ化合物。R2が3,4,5-トリ低級アルコキシフェニルである、請求項8に記載のプロドラッグ化合物。R2が3,4,5-トリメトキシフェニルである、請求項9に記載のプロドラッグ化合物。R21のみがプロ基Rpである、請求項10に記載のプロドラッグ化合物。前記プロ基Rpが、エステル、チオエステル、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、チオシリルエーテル、カーボネート、チオ尿素、アミド、チオアミド、カルバメート及び尿素結合のうちの少なくとも1つを含む、請求項11に記載のプロドラッグ化合物。前記プロ基Rpが、ホスフェート基を含む、請求項11に記載のプロドラッグ化合物。前記プロ基Rpが、式-CRdRdy-O-POOH2、もしくはそれらの塩を有し、式中、yは1~3の範囲の整数であり、各Rdは、他とは独立して、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換されたC6~C14のアリール及び任意で置換されたC7~C20のアリールアルキルから選択され、ここで、任意の置換基が、互いに独立してヒドロキシル、低級アルコキシ、C6~C14のアリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択されるか、あるいは同じ炭素原子に結合する2つのRdはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~8の炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成する、請求項13に記載のプロドラッグ化合物。前記プロ基Rpが、-CH2-O-POOH2、-CH2CH2-O-POOH2及びそれらの塩から選択される、請求項14に記載のプロドラッグ化合物。前記プロ基Rpが、リン酸エステル基を含む、請求項11に記載のプロドラッグ化合物。前記プロ基Rpが、-CRdRdy-O-POOReOH、-CRdRdy-O-POOReORe、及びそれらの塩から選択され、式中、各Reが、ほかとは独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリールたとえば、フェニル、ナフチル、4-低級アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキルたとえば、ベンジル、1-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエタン-1-イル、-CRdRdy-ORf、-CRdRdy-O-CORf、-CRdRdy-O-COORf、-CRdRdy-S-CORf、-CRdRdy-S-COORf、-CRdRdy-NH-CORf、-CRdRdy-NH-COORf、及び-SiRd3から選択され、ここで、各Rfは、ほかとは独立して水素、非置換又は置換の低級アルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリール及び置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキルから選択され、各Rgは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、各Rhは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロへテロアルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリール、置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキル及び置換又は非置換の5~14員のヘテロアリールから選択され;zは0~2の範囲の整数であり、Rd及びyは、請求項14に定義されるとおりである、請求項16に記載のプロドラッグ化合物。Rpが、-CH2-O-POOH2、-CH2CH2-O-POOH2、-CH2OH及びそれらの塩から選択される、請求項11に記載のプロドラッグ化合物。構造III:を有する、請求項2に記載のプロドラッグ化合物であって、式中、各R30、R31及びR32は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、C6~C14のアリール、フェニル、5~14員のヘテロアリール、C7~C20のアリールアルキル、ベンジル、7~20員のヘテロアリールアルキル、-OR、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、-COR、-COOR、-NRR、-SO2NRR、-CONRR、-NRSO2R及び-NCOORから選択され、ここで、各Rは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、Rpは、-CH2-O-POOH2、-CH2CH2-O-POOH2、-CH2OH及びそれらの塩から選択される、プロドラッグ化合物。各R30、R31及びR32がそれぞれメトキシである、請求項19に記載のプロドラッグ化合物。請求項1に記載のプロドラッグ化合物及び許容可能なキャリア、賦形剤及び/又は希釈剤を含む、組成物。その塩、水和物、溶媒和物及びN-オキシドを含む構造式IV:にしたがう2,4-ピペリジンジアミン化合物を被験体に投与する方法であって、該方法は、請求項2に記載のプロドラッグを被験体に投与することを含み、式中、Z1、Z2、R2、R5、R17、R18、R19及びR20は請求項2に定義されるとおりであり、Y2は、CH2、NH、O及びSから選択される、方法。脱顆粒を阻害するのに有効な量の請求項2に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体において細胞の脱顆粒を阻害する方法。疾患が、アレルギー疾患、軽度の瘢痕、組織の破壊に関連する疾患、組織の炎症に関連する疾患、炎症及び瘢痕から選択される、請求項23に記載の方法。疾患が関節リウマチである、請求項23に記載の方法。Sykキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の請求項2に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてSykキナーゼの活性を阻害する方法。Fc受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量の請求項2に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体においてFc受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害する方法。前記Fc受容体が、FcαRI、FcγRI,FcγRIII及びFcεRIから選択される、請求項27に記載の方法。自己免疫疾患を治療又は予防するのに有効な量の請求項1に記載のプロドラッグ化合物を被験体に投与することを含む、被験体における自己免疫疾患、及び/又はそれと関連した1つ以上の症状を治療又は予防する方法。自己免疫疾患が、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与すると呼ばれることが多い自己免疫疾患から選択される、請求項29に記載の方法。前記自己免疫疾患が、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性アトピー性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡から選択される、請求項29に記載の方法。関節リウマチに罹患している被験体に、治療利益を提供するのに有効な量の請求項2に記載のプロドラッグ化合物を投与することを含む、被験体において関節リウマチを治療する方法。投与されるプロドラッグ化合物の量が、インビトロアッセイで測定されるとき、薬剤のSyk阻害のIC50以上である対応する薬剤の血清濃度を達成するのに有効である、請求項32に記載の方法。前記プロドラッグ化合物が、構造式V:にしたがう化合物、及び/又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物及び/又はN-オキシドである、請求項32に記載の方法。その塩、水和物、溶媒和物及び/又はN-オキシドを含む、構造式VI:に記載の構造を有する、請求項2に記載のプロドラッグを合成するのに有用な化合物であって、式中、Y3は、CH2、NR26、O、S、SO及びSO2から選択され、R2、R5、R17、R18、R19、R20、Z1及びZ2は請求項2に定義されるとおりであり、各R26は、少なくとも1つのR26が水素以外であるという条件で、ほかとは独立して水素及びリン含有のプロ基から選択される、化合物。その塩、水和物、溶媒和物及び/又はN-オキシドを含む、構造式VII:に記載の化合物である、請求項35に記載の化合物であって、式中、R2、R5、Z2、R17、R18、R19、R20、及びR21は請求項1~35に定義されるとおりであり、Y4は、CH2、NH、O及びSから選択される、化合物。R26が、-CH2-O-POORf2及び-CH2CH2-O-POORf2及びそれらの塩から選択され、各Rfは、同一であるか又は異なる低級アルキルである、請求項35に記載の化合物。構造式VIII:を有する、請求項37に記載の化合物であって、式中、R26が、-CH2-O-POOtBu2、-CH2CH2-O-POOtBu2及びそれらの塩から選択される、化合物。N4-2,2-ジメチル-4-[二水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。N4-2,2-ジメチル-4-[ヒドロキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミンならびにその塩及び溶媒和物。4.要旨本開示は、多彩な生物活性を有するので、治療用途を有する2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグ、該プロドラッグを含む組成物、該プロドラッグを合成するのに有用な方法及び中間体、並びに、少なくとも部分的に、Fc受容体のシグナル伝達カスケードの活性化が介在する疾患の治療及び予防を含めた種々のインビトロ及びインビボのコンテキストで該プロドラッグを使用する方法を提供する。プロドラッグは一般に、1以上の1級又は2級のアミン基の窒素原子にて、使用の条件下で代謝し、さもなければ変換して活性のある2,4-ピリミジンジアミンを生じるプロ基Rpで置換される生物学的に活性のある2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む。いくつかの実施態様では、プロ基Rpは、リン含有のプロ基である。いくつかの実施態様では、プロ基には、使用の条件下で代謝されて、不安定なα-ヒドロキシメチル、α-アミノメチル又はα-チオメチルの中間体を生じ、次いでさらに、インビボで代謝されて、活性型の2,4-ピリミジンジアミン製剤を生じる基又は部分が挙げられる。いくつかの実施態様では、プロ基には、使用の条件下で代謝し、活性型の2,4-ピリミジンジアミン製剤を生じるα-ヒドロキシアルキル、α-アミノアルキル又はα-チオアルキル、たとえば、α-ヒドロキシメチル、α-アミノメチル、α-チオメチルの部分が挙げられる。たとえば、いくつかの実施態様では、プロ基Rpは、式、-CRdRd-AR3のものであり、Rdは、ほかとは独立して、水素、シアノ、任意で置換されたC1~C20のアルキル、C1~C20のパーフルオロアルキル、任意で置換されたC7~C30のアリールアルキル及び任意で置換された6~30員のヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、ここで、任意の各置換基は、ほかとは独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアルキルから選択されるか、あるいは2つのRdはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~8の炭素原子を含有するシクロアルキルを形成し;Aは、O、S、及びNR50から選択され、ここで、R50は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びシクロへテロアルキルから選択されるか、あるいはR3と組み合わせられ、及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成し、R3は、インビボで代謝されて、Rd及びAが上記と同義の式-CRdRd-AHの基を生じることができる基を表す。R3の独自性は、それが、所望の使用条件、たとえば、胃で見い出される酸性条件及び/又はインビボで見い出される酵素条件のもとで代謝されて、A及びRdが上記と同義の式-CRdRd-AHの基を形成するという条件で、決定的ではない。従って、当業者は、R3が事実上既知の又は後で発見されたヒドロキシル、アミン又はチオール保護基を含むことができることを十分に理解するであろう。好適な保護基の非限定例は、たとえば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、GreeneWuts、第2版、JohnWileySons、NewYorkに見い出すことができる特に、アルコール類は10~142ページ、チオール類は277~308ページ、アミン類は309~405ページ、その開示を参照によって本明細書に組み入れる。特定の実施態様では、R3は、Aと共に、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、又は尿素結合、Rが水素、アルキル、アリール、アリールアルキル若しくは金属塩たとえば、ナトリウム、リチウム、カリウムである-OCH2SO3R;Gが存在しないか、-OPO3-、-OSO3-若しくは-CO2-であり、R51が、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロへテロアルキル若しくはシクロへテロアルキルアルキルであり、Mが、対イオン、普通、ハライドイオンなど酢酸塩、硫酸塩、ホスフェート等である-GCH2NR513Mを含む。具体的な例示となる実施態様には、R3が、Rf、-CORf、-COORf-、-CONRfRf及び-SiRfRfRfから選択されるプロ基、Rpが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Rfは、そのほかから独立して、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された低級へテロアルキル、任意で置換された低級シクロアルキル、任意で置換された低級へテロシクロアルキル、任意で置換されたC6~C10のアリール、任意で置換された5~10員のヘテロアリール、任意で置換されたC7~C18のアリールアルキル、及び任意で置換された6~18員のヘテロアリールアルキルから選択される。特定の実施態様では、各Rfは同一である。投与の特定の様式に最適化されるべき、基礎を成す活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物の水溶解性及びそのほかのプロフィールを目的に合わせるようにプロ基、Rpの独自性を選択することができる。インビボの特定の臓器及び/又は組織、たとえば、消化管内で、血中及び/又は血清中で、又は肝臓のような特定の臓器に存在する酵素を介しての除去を提供するようにそれを選択することもできる。いくつかの実施態様では、リン含有のプロ基であるプロ基、Rpは、エステラーゼ、リパーゼ及び/又はホスファターゼのような酵素によってインビトロで切断することができるホスフェート部分を含む。そのような酵素は、たとえば、胃及び消化管、血液及び/又は血清に存在し、事実上、すべての組織及び臓器に、生体全体にわたって広く存在する。そのようなホスフェート含有のプロ基、Rpは一般に、基礎を成す活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物の水溶解性を高め、そのようなホスフェート含有のプロ基を、水溶解性が望ましい投与の様式、たとえば、経口、頬内、静脈内、筋肉内及び眼内の投与様式に理想的に適するようにする。いくつかの実施態様では、プロドラッグ中の各ホスフェート含有のプロ基、Rpは、式-CRdRdy-O-POOHOHのもの又はその塩であり、式中、Rdは前記と同義であり、yは1~3の範囲、通常1又は2の整数である。特定の実施態様の1つでは、各Rdは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のメチル及び置換又は非置換のベンジルから選択される。別の特定の実施態様では、各Rdは、ほかとは独立して、水素及び非置換の低級アルキルから選択される。具体的な例示となるホスフェート含有のプロ基、Rpには、-CH2-O-POOHOH及び-CH2-CH2-O-POOHOH及び/又は相当する塩が挙げられる。操作の理論によって束縛されることを意図しないが、例示となるホスフェート含有のプロ基、Rpにおいてyが1である場合、ホスフェート含有のプロドラッグは、ホスファターゼ、リパーゼ及び/又はエステラーゼのような酵素によってインビボで相当するヒドロキシメチルアミンに変換され、それは次いでホルムアルデヒドの除去によりインビボでさらに代謝されて活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤化合物を生じると考えられる。ホスフェート及びホルムアルデヒドの代謝副産物は無害である。例示となるホスフェート含有のプロドラッグにおいてyが2である場合、さらにアセトアルデヒドとホスフェートに代謝されるエノールホスフェートの除去によってプロドラッグはインビボで活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤化合物に代謝されると考えられる。ホスフェート及びアセトアルデヒドの代謝副産物は無害である。当業者は、特定の種類の前駆体がインビボでホスフェート基に変換されうることを十分に理解するであろう。そのような前駆体には、限定ではなく例示目的で、リン酸エステル、亜リン酸塩及び亜リン酸エステルが挙げられる。たとえば、亜リン酸塩はインビボでホスフェートに代謝される。リン酸エステルはインビボでホスフェートに加水分解される。亜リン酸エステルはインビボでリン酸エステルに酸化され、次いで、インビボでホスフェートに加水分解されうる。これらホスフェート前駆体基のインビボでホスフェートに変換する能力の結果、プロドラッグは、そのようなホスフェート前駆体を含むプロ基を含むこともできる。いくつかの実施態様では、ホスフェート前駆体基は、最初にホスフェートプロドラッグに変換されることなく、直接、活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤に代謝されてもよい。ほかの実施態様では、そのようなホスフェート前駆体を含むプロ基を含むプロドラッグは、先ず、相当するホスフェートプロドラッグに代謝され、次いで、上述のようにヒドロキシメチルアミンを介して活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤に代謝する。いくつかの実施態様では、そのようなホスフェート前駆体基は、リン酸エステルである。リン酸エステルは、非環式又は環状であることができ、リン酸三エステル又はリン酸二エステルであることができる。そのようなエステルは一般に、相当するホスフェート酸プロドラッグ及び、相当する活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物よりも水溶解性が低いので、限定ではなく例示目的で、吸入による投与を含む、低い水溶解性が望ましい場合、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの送達様式に通常好適である。プロドラッグの溶解性は、具体的には、リン酸エステルにおけるエステル化基の数及び独自性を適宜選択することによって投与の特定の様式に誂えることができる。リン酸エステル基が相当するホスフェート基に代謝するメカニズムは、エステル化部分を適宜選択することによって制御することができる。たとえば、特定のエステルは酸又は塩基に不安定であり、胃や消化管で見られる酸性条件下で相当するホスフェートを生じることは周知である。リン酸エステルプロドラッグにとって、消化管で相当するホスフェートプロドラッグに代謝することが望ましい例たとえば、プロドラッグが経口投与される場合では、酸に不安定なリン酸エステルプロ基を選択することができる。リン酸エステルのそのほかの種類は、酸及び塩基に安定であり、生体の特定の組織及び臓器で見い出される酵素を介して相当するホスフェートに変換されるたとえば、参照によって本明細書に組み入れられるErionetal.,J.Am.Chem.Soc.,126:5154-5163,2004に記載された種々の環状リン酸エステルを参照のこと。。インビボの所望の標的組織又は、場所の中でリン酸エステルプロドラッグを相当するホスフェートプロドラッグに変換することが望ましい例では、所望の代謝プロフィールを有するリン酸エステルを選択することができる。いくつかの実施態様では、プロドラッグにおける各リン酸エステル含有のプロ基Rpは、式-CRdRdy-O-POOHORe若しくは-CRdRdy-O-POOReOReの非環式リン酸エステル、又はその塩であり、式中、Reは、ほかとは独立して、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリールたとえば、フェニル、ナフチル、4-低級アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキルたとえば、ベンジル、1-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエタン-1-イル、-CRdRdy-ORf、-CRdRdy-O-CORf、-CRdRdy-O-COORf、-CRdRdy-S-CORf、-CRdRdy-S-COORf、-CRdRdy-NH-CORf、-CRdRdy-NH-COORf、及び-SiRd3から選択され、Rd、Rf及びyは上記と同義である。特定の実施態様では、各Rdは、水素及び非置換の低級アルキルから選択され、及び/又は各Reは、非置換の低級アルカニル又はベンジルである。具体的な例示となるリン酸エステルプロ基には、-CH2-O-POOHORe、-CH2CH2-O-POOHORe、-CH2-O-POOReORe、及び-CH2CH2-O-POOReOReが挙げられるが、これらに限定されず、Reは、低級アルカニル、i-プロピル及びt-ブチルから選択される。そのほかの実施態様では、各リン酸エステル含有のプロ基Rpは、式:の環状リン酸エステルであり、式中、各Rgは、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択され、各Rhは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロへテロアルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリール、置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキル及び置換又は非置換の5~14員のヘテロアリールから選択され;zは0~2の範囲にある整数であり、Rdとyは以前定義したとおりである。特定の実施態様では、各リン酸エステル含有のプロ基Rpは、式:の環状リン酸エステルであり、式中、Rd、Rh及びyは以前定義したとおりである。そのような環状リン酸エステルプロ基を含む環状リン酸エステルプロドラッグが、インビボで活性型薬剤化合物に代謝するメカニズムは、部分的には、Rh置換基の独自性に依存する。たとえば、各Rhが、ほかとは独立して、水素及び低級アルキルから選択される環状リン酸エステルプロ基は、インビボでエステラーゼによって切断される。従って、いくつかの実施態様では、環状リン酸エステルプロ基は、エステラーゼによってインビボで切断可能であるように選択される。そのような環状リン酸エステルプロ基の具体例には、以下:から選択されるプロ基が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、Rh置換基が、置換又は非置換のアリール、アリールアルキル及びヘテロアリール基であるプロ基を有する環状リン酸エステルプロドラッグは、通常エステラーゼでは切断されないが、代わりに肝臓に存在するチトクロームP450酵素のような酵素によって活性型プロドラッグに代謝される。たとえば、肝臓に優勢に発現されるチトクロームP450酵素CYPによって触媒される酸化的切断反応を受ける一連の環状リン酸エステルヌクレオチドプロドラッグは、Erionetal.,J.Am.Chem.Soc.126:5154-5163,2004に記載されている。いくつかの実施態様では、環状リン酸エステルプロ基は、肝臓で発現されるCYP酵素によってそれらが切断可能であるように選択される。そのような環状リン酸エステル含有のプロ基Rpの具体的な例示となる実施態様は、Rhがフェニル、3-クロロフェニル、4-ピリジル及び4-メトキシフェニルから選択される式:を有するプロ基が挙げられるが、これらに限定されない。当業者が十分に理解するように、亜リン酸塩及び亜リン酸エステルはインビボで酸化を受けて相当するホスフェート及びリン酸エステル類縁体を生じる。そのような反応は、たとえば、オキシダーゼ酵素、オキソレダクターゼ酵素及びそのほかの酸化酵素によってインビボで行われうる。従って、リン含有のプロ基Rpには、上述のホスフェート及びリン酸エステルのプロ基の亜リン酸塩及び亜リン酸エステル類縁体も挙げることができる。いくつかの実施態様では、リン含有のプロ基Rpには、式-CRdRdy-O-POOHOH、-CRdRdy-O-POHORe及び-CRdRdy-O-POReORe、又はその塩が挙げられるが、それらに限定されず、式中、Rd、Re及びyは以前定義されたとおりである。具体的な例示となる実施態様には、Rdが、そのほかとは独立して水素及び非置換の低級アルキルから選択され、及び/又は各Reが、そのほかとは独立して非置換の低級アルカニル及びベンジルから選択される基が挙げられる。具体的な例示となる非環式の亜リン酸塩及び亜リン酸エステルのプロ基には、-CH2-O-POHOH、-CH2CH2-O-POHOH、-CH2-O-POHORe、及び-CH2CH2-O-POReOReが挙げられるが、これらに限定されず、各Reは、低級アルカニル、i-プロピル及びt-ブチルから選択される。具体的な例示となる環状亜リン酸エステルのプロドラッグには、上述の環状リン酸エステルプロ基の亜リン酸類縁体が挙げられる。概念的には、そのような亜リン酸塩及び/又は亜リン酸エステルのプロ基を含むプロドラッグ化合物は、相当するホスフェート及びリン酸エステルのプロドラッグのプロドラッグと考えることができる。上記で言及したように、特定のホスフェート含有のプロドラッグは、相当するヒドロキシメチルアミンを介してインビボで代謝すると考えられる。これらヒドロキシメチルアミン類はインビボで相当する活性2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝するが、それらはpH7で安定であり、ヒドロキシアルキル含有のプロドラッグとして調製し、投与することができるいくつかの実施態様では、そのようなプロドラッグの各ヒドロキシアルキル含有のプロ基Rpは、式、-CRdRd-OHのものであり、Rdは以前定義されたとおりである。具体的な例示となるヒドロキシアルキル含有のプロ基Rpは-CH2OHである。生物活性を有するので治療活性も有する事実上既知の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、利用可能な1級又は2級アミンにて、本明細書で記載されるような1以上のプロ基Rpによって保護することができる。好適な活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物は、たとえば、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に記載されており、その開示を参照によって本明細書に組み入れる。そのような2,4-ピリミジンジアミン化合物では、プロ基Rpは、たとえば、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素原子及び/又は2,4-ピリミジンジアミン化合物における置換基に含まれる1級又は2級の窒素原子を含む任意の利用可能な1級又は2級アミンに結合することができる。ホスフェート含有のプロ基Rpの使用は、生理学的条件下で低い水溶解性たとえば、約10μg/mL未満の溶解度を示す2,4-ピリミジンジアミン化合物にとって特に有用である。操作の理論に束縛されることを意図しないが、ホスフェート含有のプロ基は、経口投与される場合、基礎を成す活性2,4-ピリミジンジアミン化合物の溶解性を助け、言い換えれば、生体利用率を高めると考えられる。ホスフェートプロ基Rpは、基礎を成す活性型薬剤の取り込みを可能にする消化管で見い出されるホスファターゼ酵素によって代謝されると考えられる。星印で強調した化合物4環窒素原子にて式、-CH2-O-POOH2のプロ基Rpを含むように製剤化した場合、以下に説明する特定の、生物学的に活性のある2,4-ピリミジンジアミン化合物化合物1の水溶解性及び経口生体利用率が劇的に増大することが発見された。重要なことに、生理的条件下で水性緩衝液にて活性型薬剤化合物1の水溶解性は、約1~2μg/mLの範囲であるが、相当するホスフェートプロドラッグ化合物4の溶解性は同一条件下で5mg/mLを超え、又はおよそ2000倍大きい。この増加した水溶解性によって消化管でさらに良好な溶解が得られ、それによって経口投与を円滑にする。同様に乏しい水溶解性を有するほかの活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物は、ホスフェートプロドラッグとして製剤化された場合、水溶解性及び経口生体利用率で同様の増大を呈することが期待される。上記で言及したように、リン酸エステルプロドラッグは一般に、相当するホスフェートプロドラッグよりも水溶解性が低く、従って、低い水溶解性が所望である場合、たとえば、吸入による投与への適用に一般に有用である。亜リン酸エステル及び亜リン酸塩のプロドラッグの相対的な水溶解性について同じことが通用する。いくつかの実施態様では、本明細書で記載されるプロドラッグは、二環式環の窒素原子、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素及び/又は2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素の1以上にて本明細書で記載されるような少なくとも1つのプロ基Rpを含む置換又は非置換の窒素含有二環式環によって、2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素にて置換される2,4-ピリミジンジアミン化合物である。具体的な説明的例示となる実施態様では、プロドラッグは構造式Iに従った化合物であり、その塩、溶媒和物、水和物及びN-オキシドを含む。式中、Yは、CH2、NR24、O、S、SO、及びSO2から選択され;Z1及びZ2はそれぞれ、互いに独立してCH及びNから選択され;R2は、任意で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、低級へテロアルキル、低級シクロへテロアルキル、アリール、フェニル又はヘテロアリール基であり;R5は、たとえば、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル又はトリフルオロメチル基のような負の電荷を有する基であり;R17は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R17は、R18と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R18は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R18は、R17と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R19は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R19は、R20と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R20は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R20は、R19と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R21、R22及びR23は、互いに独立して水素及び本明細書で記載されるようなプロ基Rpから選択され;R24は、R21、R22、R23及びR24の少なくとも1つがプロ基Rpでなければならないという条件で、本明細書で記載されるような水素、低級アルキル及びプロ基Rpから選択される。いくつかの実施態様では、R21、R22及びR23のそれぞれが、上記で例示された具体的なプロ基の1つであり、R24は水素である。いくつかの実施態様では、R21が上記で例示された具体的なプロ基の1つであり、R22、R23及びR24は水素である。いくつかの実施態様では、R21、R22及びR23が、上記で例示された具体的なプロ基の1つであり、R24は低級アルキルである。別の局面では、本開示は、本明細書で記載される1以上のプロドラッグ及び適当なキャリア、賦形剤又は希釈剤を含む組成物を提供する。キャリア、賦形剤又は希釈剤の正確な性質は、組成物に対する所望の使用に依存し、獣医用途に好適又は許容可能なものからヒトでの使用に好適又は許容可能なものまでの範囲であってもよい。組成物は必要に応じて1以上の追加の化合物を含んでもよい。その上別の局面では、本開示は、本明細書で記載されるプロドラッグを合成するのに有用な中間体を提供する。ホスフェート又は亜リン酸塩を含有するプロドラッグの場合では、中間体は一般に、特定された条件下で選択的に取り外し可能である保護基によって、ホスフェート及び/又はを含有するプロ基の酸素原子が覆い隠されるプロドラッグを含む。いくつかの実施態様では、保護基は、穏やかな酸性条件下で選択的に取り外し可能である。いくつかの実施態様では、中間体は、それ自体、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝されうるプロドラッグであるリン酸エステル又は亜リン酸エステルである。例示的な実施態様の1つでは、中間体には、各Rpプロ基が、ほかとは独立して、式-CRdRdy-O-POORiORi、-CRdRdy-O-POORiOH、-CRdRdy-O-PORiORi、又は-CRdRdy-O-PORiOHのものであるプロドラッグが挙げられ、Riは、ほかとは独立して、低級の非置換アルカニル、置換又は非置換のフェニル及び置換又は非置換のベンジルから選択され、Rdとyは以前定義したとおりである。特定の実施態様では、中間体には、各Riが、ほかとは独立して、低級直鎖アルカニル、低級分枝鎖アルカニル、i-プロピル、t-ブチル及び低級環状アルカニルから選択されるリン酸エステル及び/又は亜リン酸エステルが挙げられる。いくつかの実施態様では、中間体は、1級又は2級アミン基の窒素原子にて、式、-CRdRd-AHRd及びAは以前定義したとおりの基によって置換される活性型2,4-ピリミジンジアミンを含む。さらに別の局面では、本開示は、本明細書で記載される中間体及び/又はプロドラッグを合成する方法を提供する。ホスフェート含有のプロドラッグは、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を、リン酸エステルハライド、たとえば、式、X-CRdRdy-O-POORjORj又はX-CRdRdy-O-POORjOH式中、各Rjは、ほかとは独立して、選択的に取り外し可能な保護基であり、Xは、たとえば、クロリドのようなハライドであり、Rdとyは以前定義したとおりであると反応させることによって合成することができる。いくつかの実施態様では、各Rjは、以前定義したようなReである。選択的に取り外し可能な保護基、Rjの取り外しによってホスフェートプロドラッグが得られる。いくつかの実施態様では、各Rjは、同一であり、低級の直鎖アルキル、低級の分枝鎖アルキル及び低級のシクロアルキルから選択される。いくつかの実施態様では、各Rjは、イソプロピル又はt-ブチルである。中間体の混合物が得られる、たとえば、異なった数のプロ基又は2,4-ピリミジンジアミン分子の異なった位置でのプロ基を含有する中間体の混合物が得られる実施態様では、標準的な分離及び/又は単離の技法たとえば、カラムクロマトグラフィを用いて、所望の中間体を混合物から単離することができる。或いは、標準的な分離及び/又は単離の技法を用いて、様々なプロドラッグの混合物から所望のプロドラッグを単離することができる。活性型2,4-ピリミジンジアミンを、リン酸エステルハライド、たとえば、式、X-CRdRdy-O-POOHORe又はX-CRdRdy-O-POOReORe式中、X、Rd、y及びReは以前定義したとおりであるのリン酸エステルハライドと反応させることによって、類似した様式にて非環式のリン酸エステルプロドラッグを得ることができる。この例では、エステル化基Reの取り外しは必要ではない。相当する亜リン酸エステルハライド、たとえば、式、X-CRdRdy-O-PORjORj、X-CRdRdy-O-POReOH、X-CRdRdy-O-POReORe式中、X、Rd、y、Re及びRjは以前定義したとおりであるの亜リン酸エステルハライドから類似の様式において非環式の亜リン酸塩及び亜リン酸エステルのプロドラッグを調製することができる。環状のリン酸エステル及び亜リン酸エステルのプロドラッグは、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を、相当する環状リン酸エステル又は亜リン酸エステルハロゲン化合物、たとえば、式:の環状リン酸エステルハロゲン化合物、又は式:の環状亜リン酸エステルと反応させることによって調製することができ、式中、X、Rd、y、z、Rg及びRhは以前定義したとおりであるRpが-CRdRd-AR3である実施態様は、従来の方法を用いて相当する2,4-ピリミジンジアミン薬剤から調製することができる。たとえば、AがOである場合、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を、Rdが以前定義されたとおりである式、Rd-CO-Rdのアルデヒド又はケトンと反応させて相当するヒドロキシメチルアミン中間体Rpが-CRdRd-OHである場合を得ることによって、中間体を合成することができる。次いで、標準的な技法を用いて、ヒドロキシメチルアミン中間体をプロドラッグに変換することができる。Rpの定義に従って、ヒドロキシメチルアミン中間体も本発明のプロドラッグである。たとえば、2級アミンを含有するそのほかの薬剤物質をホルムアルデヒドに添加して相当する単離可能なヒドロキシメチルアミン付加体を得ている、Bansaletal.,J.PharmaceuticalSci.,708:850-854,1981;Bansaletal.,J.PharmaceuticalSci.,708:855-856,1981;Khanetal.,J.PharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,76:685-691,1989。或いは、ヒドロキシアルキル含有のプロドラッグは、先ず、活性型2,4-ピリミジンジアミンを、ビス-官能性の求電子性物質、たとえば、式、X1-CRdRd-X2X1は第1のハライドであり、X2は第2のハライドであり、Rdは以前定義したとおりであるのハライドと反応させることによって2工程において調製することができる。具体的な例示となる実施態様では、ハライドは、式I-CRdRd-Clのものである。次いで標準的な技法を用いて反応しなかったハライドをヒドロキシル化してヒドロキシアルキル含有のプロドラッグを得る。AがO、S、NR50であるプロドラッグは、相当するN-メチルリン酸エステルから合成することができる。この実施態様に従って、リン酸エステル基は、R3及びAが以前定義されたとおりである式R3-AHの基で置換されて、以下でさらに詳細に議論されるようなプロドラッグを得る。本明細書で記載されるプロドラッグの多く、及び特に構造式Iに係るプロドラッグは、代謝して、たとえば、肥満細胞、好塩基球、好中球及び/又は好酸球のような免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤である2,4-ピリミジンジアミン化合物を得る。同様の生物活性を発揮し、本明細書で記載されるようなプロドラッグとして製剤化することができ、本明細書で記載される種々の方法で使用されることができる追加的な2,4-ピリミジンジアミン化合物は、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に記載されており、参照によってその開示を本明細書に組み入れる。従って、その上別の局面では、本開示は、そのような細胞の脱顆粒を調節する方法、特にそれを阻害する方法を提供する。該方法には一般に、脱顆粒する細胞を、細胞の脱顆粒を調節する又は阻害するのに有効な量の本明細書で記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、N-オキシド及び/又は組成物と接触させることが関与する。該方法は、プロ基が代謝して活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触が行われるという条件でのインビトロのコンテキストで、又は細胞の脱顆粒を特徴とする、それが原因となる又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けられた治療的アプローチとしてのインビボのコンテキストで実施されてもよい。操作の理論に束縛されることを意図しないが、生化学的データによって、IgEに対する高親和性Fc受容体FcεRI及び/又はIgGに対する高親和性Fc受容体FcγRIの架橋によって開始されるシグナル伝達カスケードを少なくとも部分的に遮断する又は阻害することによって、これら活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くはその脱顆粒阻害作用を発揮することが確認されているたとえば、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716___を参照のこと。参照によってその開示を本明細書に組み入れる。実際、これらの活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物は、FcεRIが介在する及びFcγRIが介在する脱顆粒の双方の強力な阻害剤である。その結果、本明細書に記載されるプロドラッグは、マクロファージ、肥満細胞、好塩基球、好中球及び又は好酸球を含むが、これらに限定されない、FcεRI及び/又はFcγRI受容体を発現している細胞種におけるこれらFc受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害するのに使用されてもよい。方法によって、そのようなFc受容体によるシグナル伝達カスケードを活性化した結果として生じる下流の過程の調節、特に阻害も可能になる。そのような下流の過程には、FcεRIが介在する及び/又はFcγRIが介在する脱顆粒、サイトカインの産生及び/又はロイコトリエン及びプロスタグランジンのような脂質メディエータの産生及び/又は放出が挙げられるが、これらに限定されない。方法には一般に、上記で議論した細胞種の1つのようなFc受容体を発現している細胞を、Fc受容体によるシグナル伝達カスケード及び/又はこのシグナル伝達カスケードの活性化によって達成される下流の過程を調節する又は阻害するのに十分な量の、本明細書で記載されるプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、N-オキシド及び/又はそれらの組み合わせと接触させることが関与する。方法は、プロ基が代謝して活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触することが行われるという条件でインビトロコンテキストで実践されてもよく、或いは、Fc受容体によるシグナル伝達カスケードを特徴とする、原因とする、若しくはそれに関連する疾患、たとえば、脱顆粒の際、顆粒特異的な化学メディエータの放出、サイトカインの放出及び/又は合成及び/又はロイコトリエン及びプロスタグランジンのような脂質メディエータの放出及び/又は合成によって達成される疾患の治療又は予防に向けた治療的アプローチとしてインビボのコンテキストで実践されてもよい。さらに別の局面では、本開示は、FcεRI及び/又はFcγRIによるシグナル伝達カスケードのようなFc受容体によるシグナル伝達カスケードを活性化した結果としての化学メディエータを特徴とし、原因とし、若しくはそれに関連する疾患を治療する及び/又は予防する方法を提供する。方法は、獣医のコンテキストにて動物において、又はヒトにおいて実践されてもよい。方法には一般に、動物被験体又はヒトに、疾患を治療又は予防するのに有効な量の、本明細書で記載されるプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、N-オキシド及び/又はそれらの組み合わせを投与することが関与する。以前議論したように、特定の免疫細胞におけるFcεRI又はFcγRI受容体によるシグナル伝達カスケードの活性化は、多種多様な疾患の医薬メディエータである種々の化学物質の放出及び/又は合成につながる。本発明の方法に従って、これらの疾患のいかなるものが治療されても、又は予防されてもよい。たとえば、肥満細胞及び好塩基球では、FcεRI又はFcγRIによるシグナル伝達カスケードの活性化は、脱顆粒の過程を介して、アトピー反応及び/又はI型過敏症反応の予備形成されたメディエータたとえば、ヒスタミン、たとえば、トリプターゼのようなプロテアーゼの即時型受容体の活性から1~3分以内の放出をもたらす。そのようなアトピー反応/又はI型過敏症反応には、環境及びそのほかのアレルゲンたとえば、花粉、昆虫及び/又は動物の毒、食物、薬剤、造影剤などに対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害及び特定の消化管障害が挙げられるが、これらに限定されない。脱顆粒を介した予備形成されたメディエータの即時型放出に続いて、とりわけ、血小板活性化因子PAF、プロスタグランジン及びロイコトリエンたとえば、LTC4を含むそのほかの種々の化学メディエータの放出及び/又は合成、並びにたとえば、TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13などのようなサイトカインの新規合成及び放出がある。これら2つの過程の最初は、受容体の活性化に続いておよそ3~30分で起き、後者は受容体の活性化に続いておよそ30分~7時間で起きる。これら後期のメディエータは、部分的には上記で列記したアトピー反応/又はI型過敏症反応の慢性症状を担うと考えられ、さらに、炎症及び炎症性疾患たとえば、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸など、軽い瘢痕たとえば、強皮症、増大した線維症、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再潅流の傷害、及び心筋梗塞後、並びに複合乾燥症又は乾燥症候群の化学メディエータである。これらの疾患はすべて、本明細書に記載される方法に従って治療されてもよいし、又は予防されてもよい。本明細書で記載される方法に従って治療することができる又は予防することができる追加の疾患には、好塩基球及び/又は肥満細胞の病態に関連する疾患が挙げられる。そのような疾患の例には、強皮症のような皮膚の疾患、心筋梗塞後のような心臓疾患、肺の筋肉変化又はリモデリング及び慢性閉塞性肺疾患COPDのような肺疾患、炎症性腸症候群痙攣性結腸のような消化管の疾患、急性骨髄性白血病AML及び免疫性血小板減少紫斑症が挙げられるが、これらに限定されない。活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、チロシンキナーゼ、Sykキナーゼの強力な阻害剤でもある。そのような2,4-ピリミジンジアミンの例は、たとえば、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に記載されており、その開示を参照によって本明細書に組み入れる。従って、さらに別の局面では、本開示は、Sykキナーゼの活性を調節する、特に阻害する方法を提供する。方法には一般に、Sykキナーゼ又はSykキナーゼを含む細胞を、Sykキナーゼ活性を調節する又は阻害するのに有効な量の好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、N-オキシド及び/又は組成物と接触させることが関与する。実施態様の1つでは、Sykキナーゼは、単離された又は組換えのSykキナーゼである。別の実施態様では、Sykキナーゼは、たとえば、肥満細胞又は好塩基球のような細胞によって発現される内因性の又は組換えのSykキナーゼである。該方法は、プロ基が代謝して活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触が行われるという条件でのインビトロコンテキストで、又はSykキナーゼ活性を特徴とする、それが原因となる又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けられた治療的アプローチとしてのインビボのコンテキストで実施されてもよい。操作の理論に束縛されることを意図しないが、そのような活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物は、主として、FcεRIのγ鎖ホモダイマーを介して活性化されるSykキナーゼを阻害することによって、細胞の脱顆粒及び/又は化学メディエータの放出を阻害すると考えられる。このγ鎖ホモダイマーは、FcγRI、FcγRIII及びFCαRIを含むそのほかのFc受容体によって共有されている。これらの受容体すべてについて、細胞内シグナル伝達には、共通のγ鎖ホモダイマーが介在する。これらの受容体の結合及び凝集は、Sykキナーゼのようなチロシンキナーゼの動員及び活性化を生じる。これら共通するシグナル伝達活性の結果、本明細書に記載され、そのような活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝するプロドラッグを用いて、たとえば、FcεRI、FcγRI、FcγRIII及びFcαRIのような、このγ鎖ホモダイマーを有するFc受容体のシグナル伝達カスケード、並びにこれらの受容体を介して引き出される細胞性の応答を調節してもよく、特に阻害してもよい。Sykキナーゼは、そのほかのシグナル伝達カスケードで重要な役割を担うことが知られている。たとえば、Sykキナーゼは、B細胞受容体BCRシグナル伝達のエフェクターTurneretal.,ImmunologyToday,21:148-154,2000であり、好中球におけるインテグリンβ1、β2及びβ3のシグナル伝達の必須成分Mocsaietal.,Immunity,16:547-558,2002である。Sykキナーゼの強力な阻害剤である活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を用いて、Sykキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケード、たとえば、Fc受容体、BCR及びインテグリンのシグナル伝達カスケード、並びにこれらのシグナル伝達カスケードを介して引き出される細胞性の応答を調節し、そして特に阻害することができる。従って、そのような活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝する、本明細書に記載されるプロドラッグを使用してそのような活性を調節することができる。調節される又は阻害される特定の細胞性の応答は、当該技術で周知のように、部分的には具体的な細胞種及び受容体によるシグナル伝達カスケードに依存する。そのようなプロドラッグによって調節してもよく又は阻害してもよい細胞性の応答の非限定例には、呼吸バースト、細胞接着、細胞の脱顆粒、細胞の拡散、細胞の移動、貪食作用たとえば、マクロファージにて、カルシウムイオンの流入たとえば、肥満細胞、好塩基球、好中球、好酸球及びB細胞にて、血小板凝集及び細胞の成熟たとえば、B細胞にてが挙げられる。従って、別の局面では、本開示は、Sykが役割を担うシグナル伝達カスケードを調節する、特に阻害する方法を提供する。方法には一般に、Syk依存性の受容体又はSyk依存性の受容体を発現している細胞を、シグナル伝達カスケードを調節する又は阻害するのに有効な量の、本明細書に記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、N-オキシド及び/又は組成物と接触させることが関与する。本方法を用いて、特定のSyk依存性のシグナル伝達カスケードの活性化によって引き出される下流の過程又は細胞性の応答を調節してもよく、特に阻害してもよい。方法を実践して、Sykが役割を担うことが今や知られている又は後で発見されるいかなるシグナル伝達カスケードを調節してもよい。該方法は、プロドラッグが代謝して活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を得るという条件下で接触が行われるという条件でのインビトロコンテキストで、又はSyk依存性のシグナル伝達カスケードの活性化を特徴とする、それが原因となる又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けられた治療的アプローチとしてのインビボのコンテキストで実施されてもよい。そのような疾患の非限定例には、以前議論したものが挙げられる。最近の研究は、コラーゲンによる血小板の活性化には、免疫受容体により使用されている同一の経路を介して、極めて重要な役割を担うFcRγ上の免疫受容体チロシンキナーゼのモチーフが介在しWatsonGibbsons,Immunol.Today,19:260-264,1998、FcRγは、可能性が最も高い血小板のコラーゲン誘導の活性化及び白血球の動員を介してマウスにおけるバルーン損傷に続く新生内膜の過形成の発生に極めて重要な役割を担うKonishietal.,Circulation105:912-916,2002ことを示している。従って、本明細書で記載されたプロドラッグを用いて、コラーゲンが誘導した血小板の活性化を阻害し、そのような血小板の活性化に関連する、又はそれが原因となる疾患、たとえば、血管損傷に続く内膜の肥厚及び再狭窄を治療又は予防することができる。細胞及び動物のデータによっても、これら活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くを用いて自己免疫疾患及び/又はそのような疾患の症状を治療してもよく、又は予防してもよいことが確認されている2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____を参照のこと。その開示を参照によって本明細書に組み入れる。その結果、そのような活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを同様に使用して自己免疫疾患及び/又は症状を治療することができ、又は予防することができる。方法には一般に、自己免疫疾患又は自己免疫疾患を発生するリスクに悩む被験体に、自己免疫疾患及び/又はそれに関連する症状を治療又は予防するのに有効な量の、本明細書に記載される好適なプロドラッグ、又は許容可能なその塩、N-オキシド、水和物、溶媒和物、又は組成物を投与することが関与する。プロドラッグで治療することができる又は予防することができる自己免疫疾患には、非アナフィラキシー過敏反応II型、III型及び/又はIV型の過敏反応に一般的に関連するそれら疾患、及び又は少なくとも部分的には、単球細胞におけるFcγRシグナル伝達カスケードの活性化が介在するそれら疾患が挙げられる。そのような自己免疫疾患には、単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い自己免疫疾患、及び全身性の自己免疫障害が関与するとしてそう呼ばれることが多い自己免疫疾患が挙げられるが、これらに限定されない。単一臓器又は単一細胞型の自己免疫障害と呼ばれることが多い疾患の非限定例には、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感神経性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎、及び膜性糸球体腎炎が挙げられる。全身性の自己免疫障害に関するとして呼ばれることが多い疾患の非限定例には、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡が挙げられる。β細胞液性に基づきうる又はT細胞に基づきうる追加の自己免疫疾患には、自己免疫性脱毛症、I型又は小児発症の糖尿病及び甲状腺炎が挙げられる。6.詳細な説明6.1.定義本明細書で使用するとき、以下の用語は、以下の意味を有するように意図される。アルキルは、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から水素原子を1つ取り除くことによって導出される、言及される数の炭素原子すなわち、C1~6は1~6個の炭素原子を意味するを有する、飽和又は不飽和の、分枝鎖、直鎖又は環状の一価の炭化水素ラジカルを言う。典型的なアルキル基には、メチル;エチル類、たとえば、エタニル、エテニル、エチニル;プロピル類、たとえば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル、シクロプロパン-1-イル、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル、プロップ-1-イン-1-イル、プロップ-2-イン-1-イルなど;ブチル類、たとえば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和の特定のレベルが意図される場合、以下で定義するように、命名法アルカニル、アルケニル及び/又はアルキニルが使用される。本明細書で使用するとき、低級アルキルは、C1~C8のアルキルを意味する。アルカニルは、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルカンの単一の炭素原子から水素原子を1つ取り除くことによって導出される、飽和の分枝鎖、直鎖又は環状のアルキルを言う。典型的なアルカニル基には、メタニル;エタニル;プロパニル類、たとえば、プロパン-1-イル、プロパン-2-イルイソプロピル、シクロプロパン-1-イルなど;ブタニル類、たとえば、ブタン-1-イル、ブタン-2-イルsec-ブチル、2-メチル-プロパン-1-イルイソブチル、2-メチル-プロパン-2-イルt-ブチル、シクロブタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、低級アルカニルはC1~C8のアルカニルを意味する。アルケニルは、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルケンの単一の炭素原子から水素原子を1つ取り除くことによって導出される、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環状アルキルを言う。基は、二重結合についてシス又はトランスの立体配置のいずれかでもよい。典型的なアルケニル基には、エテニル;プロペニル類、たとえば、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル、シクロプロプ-2-エン-1-イル;ブテニル類、たとえば、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブタ-1-エン-1-イル、シクロブタ-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、低級アルケニルはC2~C8のアルケニルを意味する。アルキニルは、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルキンの単一の炭素原子から水素原子を1つ取り除くことによって導出される、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖、直鎖又は環状アルキルを言う。典型的なアルキニル基には、エチニル;プロピニル類、たとえば、プロプ-1-イン-1-イル、プロプ-2-イン-1-イルなど;ブチニル類、たとえば、ブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イル、ブタ-3-イン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、低級アルキニルはC2~C8のアルキニルを意味する。アルキルジイルは、それ自体又は別の置換基の一部として、親のアルカン、アルケン又はアルキンの2つの炭素原子のそれぞれから水素原子を1つ取り除くことによって、又は親のアルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から2つの水素原子を取り除くことによって導出される、言及される数の炭素原子すなわち、C1~C6は1~6個の炭素原子を意味するを有する、飽和又は不飽和の、分枝鎖、直鎖又は環状の二価の炭化水素基を言う。2つの一価のラジカル中心又は二価のラジカル中心の各価数は同一のもしくは異なった原子との結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基には、メタンジイル;エチルジイル類、たとえば、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル;プロピルジイル類、たとえば、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロプロパン-1,2-ジイル、プロプ-1-エン-1,1-ジイル、プロプ-1-エン-1,2-ジイル、プロプ-2-エン-1,2-ジイル、プロプ-1-エン-1,3-ジイル、シクロプロプ-1-エン-1,2-ジイル、シクロプロプ-2-エン-1,2-ジイル、シクロプロプ-2-エン-1,1-ジイル、プロプ-1-イン-1,3-ジイルなど;ブチルジイル類、たとえば、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-1,2-ジイル、ブタン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,1-ジイル、2-メチル-プロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,1-ジイル、ブタ-1-エン-1,2-ジイル、ブタ-1-エン-1,3-ジイル、ブタ-1-エン-1,4-ジイル、2-メチル-プロプ-1-エン-1,1-ジイル、2-メタニリデン-プロパン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,3-ジイル、シクロブタ-2-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,2-ジイル、シクロブタ-1,3-ジエン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,3-ジイル、ブタ-1-イン-1,4-ジイル、ブタ-1,3-ジイン-1,4-ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和の特定のレベルが意図される場合、命名法、アルカニルジイル、アルケニルジイル及び/又はアルキニルジイルが使用される。2つの原子価が同一の炭素原子にあることが具体的に意図される場合、命名法アルキリデンが使用される。いくつかの実施態様では、アルキルジイル基は、C1~C8のアルキルジイルである。具体的な実施態様には、ラジカル中心が末端の炭素にある飽和非環式アルカニルジイル基、たとえば、メタンジイルメタノ;エタン-1,2-ジイルエタノ;プロパン-1,3-ジイルプロパノ、ブタン-1,4-ジイルブタノ;など下記で定義されるアルキレノとも呼ばれるが挙げられる。アルキレノは、それ自体又は別の置換基の一部として、直鎖の親のアルカン、アルケン又はアルキンの2つの末端炭素原子のそれぞれから水素原子1つを取り除くことによって導出される、2つの末端一価のラジカル中心を有する直鎖の飽和又は不飽和のアルキルジイル基を言う。存在するならば、二重結合又は三重結合のロカントは、特定のアルキレノでは、角括弧の中で示される。典型的なアルキレノ基には、メタノ;エチレノ類、たとえば、エタノ、エテノ、エチノ;プロピレノ類、たとえば、プロパノ、プロプ[1]エノ、プロパ[1,2]ジエノ、プロプ[1]イエノ;ブチレノ類、たとえば、ブタノ、ブタ[1]エノ、ブタ[2]エノ、ブタ[1-1,3]ジエノ、ブタ[1]イエノ、ブタ[2]イエノ、ブタ[1,3]ジエノなどが挙げられるが、これらに限定されない。飽和の特定のレベルが意図される場合、命名法、アルカノ、アルケノ及び/又はアルキノが使用される。いくつかの実施態様では、アルキレノ基は、C1~C8又はC1~C3のアルキレノである。具体的な実施態様は、直鎖の飽和アルカノ基、たとえば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどが挙げられる。ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルジイル及びヘテロアルキレノは、それ自体又は別の置換基の一部として、1以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一のもしくは異なったヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられる、それぞれ、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルジイル基及びアルキレノ基を言う。炭素原子を置き換えることができる典型的なヘテロ原子及び/又はヘテロ原子基には、-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-SO-、-SO2-、SONR’-、-SO2NR’-などが、またそれらの組み合わせも含めて挙げられるが、これらに限定されない。ここで、R’は、独立して水素又はC1~C8のアルキルである。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それ自体又は別の置換基の一部として、それぞれ、アルキル基及びヘテロアルキル基の環状型を言う。ヘテロアルキル基については、ヘテロ原子は、分子の残りに結合する位置を占有することができる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル;シクロブチル類、たとえば、シクロブタニル及びシクロブテニル;シクロペンチル類、たとえば、シクロペンタニル及びシクロペンテニル;シクロヘキシル類;たとえば、シクロヘキサニル及びシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニルたとえば、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イルなど、ピペリジニルたとえば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イルなど、モルホリニルたとえば、モルホリン-3-イル、モルホリン-4-イルなど、ピペラジニルたとえば、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イルなどなどが挙げられるが、これらに限定されない。非環式へテロ原子架橋は、主鎖原子が専らヘテロ原子又はヘテロ原子基である二価の架橋を言う。典型的な非環式へテロ原子架橋には、-O-、-S-、-S-O-、-NR’-、-PH-、-SO-、-SO2-、SONR’-、-SO2NR’-などが、それらの組み合わせも含めて挙げられるが、これらに限定されない。ここで、各R’は、独立して水素又はC1~C8のアルキルである。親の芳香族環系は、共役したπ電子系を有する不飽和の環状又は多環状の環系を言う。親の芳香族環系の定義の範囲内に具体的に含まれるのは、1以上の環が芳香族であり、1以上の環が飽和又は不飽和の、たとえば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどである縮合環系である。典型的な親の芳香族環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、キリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ-2,4-ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールは、それ自体又は別の置換基の一部として、親の芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を1つ取り外すことによって導出される、言及された数の炭素原子すなわち、C6~C15は6~15個の炭素原子を意味するを有する一価の芳香族炭化水素基を言う。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、キリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、並びにその種々のヒドロ異性体に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、アリール基は、C6~C15のアリールであり、C6~C10がさらに典型的である。具体的な例示となるアリールには、フェニル及びナフチルが挙げられる。アリールアリールは、それ自体又は別の置換基の一部として、2以上の同一の、または同一でない親の芳香族環系が単結合によって直接一緒に結合し、そのような直接的な環の連結の数が、関与する親の芳香族環系の数よりも1つ少ない環系の単一の炭素原子から水素原子を1つ取り外すことによって導出される一価の炭化水素基を言う。典型的なアリールアリール基には、ビフェニル、トリフェニル、フェニル-ナフチル、ビナフチル、ビフェニル-ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基における炭素原子の数が特定される場合、数は、それぞれ親の芳香族環を含む炭素原子を言う。たとえば、C6~C15のアリールアリールは、各芳香族環が6~15の炭素を含むアリールアリール基であり、たとえば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。いくつかの実施態様では、アリールアリール基における各親の芳香族環系は独立してC6~C15の芳香族であり、さらに好ましくはC6~C10の芳香族である。具体的な例示となるアリールアリール基は、親の芳香族環系の全てが同一であるもの、たとえば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどが挙げられる。ビアリールは、それ自体又は別の置換基の一部として、単結合によって直接一緒に結合した2つの同一の親芳香族系を有するアリールアリール基を言う。典型的なビアリール基には、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、芳香族環系は、C6~C15の芳香族環であり、さらに典型的にはC6~C10の芳香族環である。特定の例示となるビアリール基はビフェニルである。アリールアルキルは、それ自体又は別の置換基の一部として、炭素原子、通常は末端の、又はsp3の炭素原子に結合した水素原子の1つがアリール基で置き換えられた非環式のアルキル基を言う。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエタン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエタン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び/又はアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施態様では、アリールアルキル基は、C7~C12のアリールアルキルであり、たとえば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分は、C1~C6であり、アリール部分がC6~C15である。一部の特定の実施態様では、アリールアルキル基はC7~C13であり、たとえば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分は、C1~C3であり、アリール部分がC6~C10である。親のヘテロ芳香族環系は、1以上の炭素原子がそれぞれ独立して同一のもしくは異なったヘテロ原子又はヘテロ原子基で置き換えられる親の芳香族環系を言う。炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子基には、N、NH、P、O、S、SO、SO2、Siなどが挙げられるが、これらに限定されない。親のヘテロ芳香族環系の定義に具体的に含められるのは、1以上の環が芳香族であり、1以上の環が、飽和又は不飽和の、たとえば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンである縮合環系である。また、親のヘテロ芳香族環系の定義に含まれるのは、共通する置換基、たとえば、ベンゾピロン及び1-メチル-1,2,3,4-テトラゾールを含む、これらの認識された環である。親のヘテロ芳香族環系の定義から具体的に除外されるのは、たとえば、環状ポリエチレングリコールのような環状ポリアルキレングリコールに縮合したベンゼン環である。典型的な親のヘテロ芳香族環系には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、それ自体又は別の置換基の一部として、親のヘテロ芳香族環系の単一の原子から水素原子を1つ取り外すことによって導出される、言及された数たとえば、5~14員環は、5~14の環原子を意味するの環原子を有する一価のヘテロ芳香族基を言う。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾキサゾール、ベンゾキサゾリン、カルバゾール、β-カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど、並びに種々のそのヒドロ異性体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様では、ヘテロアリール基は、5~14員のヘテロアリールであり、5~10員のヘテロアリールが特に好ましい。ヘテロアリール-ヘテロアリールは、それ自体又は別の置換基の一部として、2以上の同一又は非同一の親のヘテロ芳香族環系が単結合によって直接一緒に結合し、そのような直接的な環の連結の数が、関与する親のヘテロ芳香族環系の数よりも1つ少ない環系の単一の原子から水素原子を1つ取り外すことによって導出される一価のヘテロ芳香族基を言う。典型的なヘテロアリール-ヘテロアリール基には、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。原子の数が特定される場合、数は、各親のヘテロ芳香族環系を含む原子の数を言う。たとえば、5~15員のヘテロアリール-ヘテロアリールは、各親のヘテロ芳香族環系が5~15の原子を含むヘテロアリール-ヘテロアリール基であり、たとえば、ビピリジル、トリプリジルなどである。いくつかの実施態様では、各親のヘテロ芳香族環系は、独立して5~15員の芳香族であり、さらに典型的には5~10員の芳香族である。具体的な例示となるヘテロアリール-ヘテロアリール基には、親のヘテロ芳香族環系がすべて同一であるものが挙げられる。ビヘテロアリールは、それ自体又は別の置換基の一部として、単結合によって直接一緒に結合した2つの同一の親のヘテロ芳香族環系を有するヘテロアリール-ヘテロアリール基を言う。典型的なビヘテロアリール基には、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ヘテロ芳香族環系は、5~15員の芳香族環であり、さらに典型的には5~10員の芳香族環である。ヘテロアリールアルキルは、それ自体又は別の置換基の一部として、炭素原子、通常は末端の、又はsp3の炭素原子に結合した水素原子の1つがヘテロアリール基で置き換えられる非環式のアルキル基を言う。特定のアルキル部分が意図される場合、命名法、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び/又はヘテロアリールアルキニルが使用される。いくつかの実施態様では、ヘテロアリールアルキル基は、6~21員のヘテロアリールアルキルであり、たとえば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分が、C1~C6のアルキルであり、ヘテロアリール部分が、5~15員のヘテロアリールである。一部の特定の例示となる実施態様では、ヘテロアリールアルキルは、6~13員のヘテロアリールアルキルであり、たとえば、アルカニル、アルケニル又はアルキニルの部分が、C1~C3のアルキルであり、ヘテロアリール部分が、5~10員のヘテロアリールである。ハロゲン又はハロは、それ自体又は別の置換基の一部として、特に言及されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを言う。ハロアルキルは、それ自体又は別の置換基の一部として、1以上の水素原子がハロゲンで置き換えられるアルキル基を言う。従って、用語ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなど、パーハロアルキルまでを含むことを意味する。たとえば、表現、C1~C2のハロアルキルには、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが挙げられる。上記で定義された基は、当該技術で汎用される接頭語及び/又は接尾語を含めて、追加的な良く認識される置換基を創製してもよい。例として、アルキルオキシ又はアルコキシは、式-ORの基を言い、アルキルアミンは、式-NHRの基を言い、ジアルキルアミンは、式-NRRの基を言い、ここで、各Rは独立してアルキルである。別の例として、ハロアルコキシ又はハロアルキルオキシは、式-OR’’’の基を言い、ここで、R’’’はハロアルキルである。置換されたは、特定の基又はラジカルを修飾するのに使用される場合、特定の基又はラジカルの1以上の水素原子がそれぞれ互いに独立して、同一のもしくは異なった置換基で置き換えられることを意味する。特定の基又はラジカルにおいて飽和炭素原子上の水素を置換するのに有用な置換基には、-R60、ハロ、-O-M、=O、-OR70、-SR70、-S-M、=S、-NR80R80、=NR70、=N-OR70、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3-SO2R70、-SO2O-M、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M、-OSO2OR70、-POO-2M2、-POOR70O-M、-POOR70OR70、-COR70、-CSR70、-CNR70R70、-COO-M、-COOR70、-CSOR70、-CONR80R80、-CNR70NR80R80、-OCOR70、-OCSR70、-OCOO-M、-OCOOR70、-OCSOR70、-NR70COR70、-NR70CSR70、-NR70COO-M、-NR70COOR70、-NR70CSOR70、-NR70CONR80R80、-NR70CNR70R70、及び-NR70CNR70NR80R80が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、R60は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択され、各R70は、独立して水素又はR60であり、各R80は、独立してR70であり、或いは、それらが結合する窒素原子と一緒になった2つのR80がO、N及びSから成る群から選択される1~4の同一のもしくは異なったヘテロ原子を必要に応じて含んでもよい5、6、又は7員のシクロヘテロアルキルを形成し、各Mは、正の電荷を持つ対イオンであり、たとえば、K、Na、NR604及びLiから独立して選択される正の電荷であり、或いは、2つのMが結合して二価の対イオン、たとえば、Ca2、Mg2及びBa2から選択される二価の対イオンを形成する。特定の例として、-NR80R80は、-NH2、-NH-アルキル、N-ピロリジニル及びN-モルホリニルを含むことを意味する。同様に特定の基又はラジカルにおける不飽和の炭素原子上の水素を置換するのに有用な置換基には、-R60、ハロ、-O-M、-OR70、-SR70、-S-M、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO2O-M、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M、-OSO2OR70、-POO-2M2、-POOR70O-M、-POOR70OR70、-COR70、-CSR70、-CNR70R70、-COO-M、-COOR70、-CSOR70、-CONR80R80、-CNR70NR80R80、-OCOR70、-OCSR70、-OCOO-M、-OCOOR70、-OCSOR70、-NR70COR70、-NR70CSR70、-NR70COO-M、-NR70COOR70、-NR70CSOR70、-NR70CONR80R80、-NR70CNR70R70、及び-NR70CNR70NR80R80が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、R60、R70、R80及びMは、以前定義したとおりである。ヘテロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子上の水素を置換するのに有用なRp以外の置換基には、-R60、-O-M、-OR70、-SR70、-S-M、-NR80R80、トリハロメチル、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-SO2R70、-SO2O-M、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M、-OSO2OR70、-POO-2M2、-POOR70O-M、-POOR70OR70、-COR70、-CSR70、-CNR70R70、-COOR70、-CSOR70、-CONR80R80、-CNR70NR80R80、-OCOR70、-OCSR70、-OCOOR70、-OCSOR70、-NR70COR70、-NR70CSR70、-NR70COOR70、-NR70CSOR70、-NR70CONR80R80、-NR70CNR70R70、及び-NR70CNR70NR80R80が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、R60、R70、R80及びMは、以前定義したとおりである。置換されたとして特定されるそのほかの基又は原子を置換するのに有用な上記リストの置換基は当業者に明らかであろう。保護基は、分子の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を覆い隠す、減らす又は抑制する原子の基を言う。通常、保護基は合成の過程で所望であれば、選択的に取り外してもよい。保護基の例は、GreeneWuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、第3版、1999年、WileySons,MY;及びHarrisonetal.,CompendiumofShyntheticOrganicMethod、第1~8巻、1971~1996年、WileySons,MYに見い出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCBZtert-ブトキシカルボニルBoc、トリメチルシリルTMS、2-トリメチルシリル-エタンスルホニルTES、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルFMOC、ニトロベラトリルオキシカルボニルNVOCなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、ヒドロキシル基がアシル化又はアルキル化されるもの、たとえば、ベンジル及びトリチルエステル、同様にアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルたとえば、TMS又はTIPPS基及びアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。Fc受容体は、免疫グロブリンのFc部分特定の定常領域を含有するに結合する細胞表面分子のファミリーの一員を言う。各Fc受容体は、特定の種類の免疫グロブリンに結合する。たとえば、Fcα受容体FcαRは、IgAに結合し、FcεRはIgEに結合し、FcγRはIgGに結合する。FcαRファミリーは、IgA/IgMの上皮輸送に関与する高分子Ig受容体、骨髄特異的受容体RcαRICD89とも呼ばれる、Fcα/μR及び少なくとも2つの代替のIgA受容体を含む最近の概説については、MonteirovandeWinkel,Annu.Rev.Immunol,advancede-publicationを参照のこと。FcαRIは、好中球、好酸球、単球/マクロファージ、樹状細胞及びクッパー細胞に発現されている。FcαRIは、1つのα鎖及び細胞質ドメインに活性化モチーフITAMを持ち、Sykキナーゼをリン酸化するFcRガンマホモダイマーを含む。FcεRファミリーは、FcεRI及びFcεRIICD23としても知られると表される2つの種類を含む。FcεRIは、肥満細胞、好塩基球及び好酸球に見い出される、モノマーのIgEを細胞表面に固定させる高親和性約1010M-1の親和性でIgEに結合するの受容体である。FcεRIは、1本のアルファ鎖、1本のベータ鎖及び上記で議論されたガンマ鎖ホモダイマーを持つ。FcεRIIは、単核食細胞、Bリンパ球、好酸球及び血小板に発現する低親和性の受容体である。FcεRIIは、単一のポリペプチド鎖を含み、ガンマ鎖ホモダイマーを含まない。FcγRファミリーは、FcγRICD64としても知られる、FcγRIICD32としても知られる、及びFcγRIIICD16としても知られるで表される3つの種類を含む。FcγRIは、肥満細胞、好塩基球、単核細胞、好中球、好酸球、樹状細胞及び貪食細胞に見い出される、モノマーのIgGを細胞表面に固定させる高親和性約108M-1の親和性でIgG1に結合するの受容体である。FcγRIは、1本のアルファ鎖及びFcαRI及びFcεRIによって共有されるガンマ鎖ダイマーを含む。FcγRIIは、好中球、単球、好酸球、血小板及びBリンパ球に発現される低親和性の受容体である。FcγRIIは、1つのアルファ鎖を含むが、上記で議論されたガンマ鎖ホモダイマーを含まない。FcγRIIIは、NK細胞、好酸球、マクロファージ、好中球及び肥満細胞に発現する低親和性5x105M-1の親和性でIgG1に結合するである。それは1本のアルファ鎖及びFcαRI、FcεRI及びFcγRIによって共有されるガンマホモダイマーを含む。当業者は、それを発現する細胞種と同様にこれら種々のFc受容体のサブユニット構造及び結合プロフィールが完全に分析されているわけではないことを認識するであろう。上記の議論は、これらの受容体に関する現在の最先端の技術を単に反映しているにすぎないしたとえば、Immunobiology:TheImmuneSysteminHealthDisease、第5版、Janewayetal.,編、ISBN0-8153-3642,371ページの図9.3を参照のこと、本明細書に記載されるプロドラッグによって調節することができる多数の受容体によるシグナル伝達カスケードに関して限定することを意図するものではない。Fc受容体が介在する脱顆粒又はFc受容体が誘導する脱顆粒は、Fc受容体の架橋によって開始されるFc受容体によるシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を言う。IgEが誘導する脱顆粒又はFcεRIが介在する脱顆粒は、IgEに結合したFcεRIの架橋によって開始されるIgE受容体によるシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を言う。架橋は、IgE特異的なアレルゲン、又は多価の結合剤、たとえば、抗IgE抗体によって誘導されてもよい。肥満細胞及び/又は好塩基球細胞では、脱顆粒につながるFcεRIによるシグナル伝達カスケードは、2つの段階:上流と下流に分けてもよい。上流の段階には、カルシウムイオンの動員に先立つすべての過程が含まれる。下流の段階には、カルシウムイオンの動員及びその下流の過程すべてが含まれる。FcεRIが介在する脱顆粒を阻害する化合物は、FcεRIが介在するシグナル伝達カスケードに沿ったいずれの時点で作用してもよい。上流のFcεRIが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの動員が誘導される時点の上流のFcεRIによるシグナル伝達カスケードのその部分を阻害するように作用する。細胞に基づくアッセイでは、上流のFcεRIが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、IgE特異的なアレルゲン、又は結合剤たとえば、抗IgE抗体によって活性化された又は刺激された肥満細胞又は好塩基球のような細胞の脱顆粒を阻害するが、FcεRIのシグナル伝達経路を迂回する脱顆粒剤、たとえば、カルシウムイオノフォア、イオノマイシン及びA23187によって活性化された又は刺激された細胞の脱顆粒を感知できるほどは阻害しない。IgGが誘導する脱顆粒又はFcγRIが介在する脱顆粒は、IgGに結合したFcγRIの架橋によって開始されるFcγRIによるシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を言う。架橋は、IgG特異的なアレルゲン又は別の多価結合剤、たとえば抗IgGもしくは断片抗体によって誘導されてもよい。FcεRIによるシグナル伝達カスケードと同様に、肥満細胞及び好塩基球のような細胞では、FcγRIによるシグナル伝達カスケードは、同一の2つの段階:上流及び下流に分けてもよい脱顆粒ももたらす。FcεRIが介在する脱顆粒に類似して、上流のFcγRIが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの動員が誘導される時点の上流で作用する。細胞に基づくアッセイでは、上流のFcγRIが介在する脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、IgG特異的なアレルゲン、又は結合剤たとえば、抗IgG抗体又は断片によって活性化された又は刺激された肥満細胞又は好塩基球細胞のような細胞の脱顆粒を阻害するが、FcγRIのシグナル伝達経路を迂回する脱顆粒剤、たとえば、カルシウムイオノフォア、イオノマイシン及びA23187によって活性化された又は刺激された細胞の脱顆粒を感知できるほどは阻害しない。イオノフォア誘導の脱顆粒又はイオノフォアが介在する脱顆粒は、カルシウムイオノフォア、たとえば、イオノマイシン又はA23187への曝露の際、生じる肥満細胞又は好塩基球細胞のような細胞の脱顆粒を言う。Sykキナーゼは、B細胞及びそのほかの造血系細胞に発現される既知の72kDaの非受容体細胞質の、脾臓タンパク質チロシンキナーゼである。Sykキナーゼは、リン酸化免疫受容体のチロシンに基づく活性モチーフITAMに結合する直列の2つのコンセンサスSrc相同体2SH2ドメイン、リンカードメイン及び触媒ドメインを含むSykキナーゼの構造と機能の概説については、Sadaetal.,J.Biochem.,Tokyo,130:117-186,2001;Turneretal.,ImmunologyToday,21:148-154,2000を参照のこと。Sykキナーゼは、B細胞受容体BCRのシグナル伝達のエフェクターとして鋭意検討されているTurneretal.,2000,上記。Sykキナーゼはまた、免疫受容体、たとえば、Ca2の動員及びマイトゲン活性化タンパク質キナーゼMAPKカスケード及び脱顆粒をもたらす重要な経路を調節する複数のタンパク質のチロシンリン酸化にも決定的である。Sykキナーゼはまた、好中球におけるインテグリンのシグナル伝達にも重要な役割を担っているたとえば、Mocsaietal.,Immunity16:547-558,2002を参照のこと。本明細書で使用するとき、Sykキナーゼには、ヒト、サル、ウシ、ブタ、げっ歯類などを含むが、これらに限定されないいかなる動物種に由来する、Sykファミリーに属すると認識されるキナーゼが含まれる。具体的に含まれるのは、天然に生じる及び人工の双方の、アイソフォーム、スプライシング変異体、対立遺伝子変異体、突然変異体である。そのようなSykキナーゼのアミノ酸配列は周知であり、GENBANKから入手可能である。ヒトのSykキナーゼの様々なアイソフォームをエンコードするmRNAの具体例は、GENBANK受入番号gi|21361552|ref|NM_003177.2|、gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK|496899|及びgi|15030258|gb|BC011399.1|BC011399[15030258]に見い出すことができ、それらを参照によって本明細書に組み入れる。そのほかのファミリーに属するチロシンキナーゼが、3次元構造でSykのそれと類似する活性部位又は結合ポケットを有してもよいことを当業者は十分に理解するであろう。この構造的類似性の結果、本明細書でSyk模倣体と呼ばれるそのようなキナーゼは、Sykによってリン酸化される基質のリン酸化を触媒することが期待される。従って、そのようなSyk模倣体、Syk模倣体が役割を担うシグナル伝達カスケード、及びそのようなSyk模倣体によって達成される生物反応、及びSyk模倣体に依存するシグナル伝達カスケードは、本明細書に記載されるプロドラッグの多くによって調節されてもよく、特に阻害されてもよいことが十分に理解されるであろう。Sykに依存するシグナル伝達カスケードは、Sykキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを言う。Sykに依存するシグナル伝達カスケードの非限定例には、FcαRI、FcεRI、FcγRI、FcγIII、BCR及びインテグリンのシグナル伝達カスケードが挙げられる。自己免疫疾患は、内因性起源及び/又は外因性起源の1以上の免疫原性物質への被験体自身の液性及び/又は細胞媒介性の免疫応答の結果として一般に生じる非アナフィラキシー性の過敏反応II型、III型及び/又はIV型の過敏反応に一般に関連するそれら疾患を言う。そのような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性I型又はIgE介在性の過敏反応に関連する疾患とは区別される。6.2.プロドラッグ化合物要約に記載したように、本開示は、たとえば、その開示を参照によって本明細書に組み入れる、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に記載される種々の2,4-ピリミジンジアミン化合物のような生物学的に活性のある2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグを提供する。これら2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグは、これらの化合物がSykキナーゼ及びSykキナーゼ依存性のシグナル伝達カスケードと同様にFc受容体のシグナル伝達カスケードの上流を阻害するので、特に興味深い。プロドラッグは一般に、1以上の利用可能な1級又は2級アミン基が、インビボで代謝して活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤を生じるプロ基Rpで覆い隠されるそのような活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む。要約の区分でも議論したように、及び以下でさらに詳細に議論するように、プロ基の性質は、変化することができ、そのほかの因子の間で、プロドラッグの水溶解性、投与の意図される方式及び/又は意図されるメカニズム又は活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物への代謝の部位に依存するであろう。たとえば、特定の活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤以下の化合物1は、ホスフェートプロドラッグ以下の化合物4として製剤化されると、非常に優れた水溶解性を示すことが発見されている。このプロドラッグ化合物4は、試験動物に経口投与した場合、相当する活性型薬剤化合物1に比べて優れた生体利用率も示す。実際、薬剤化合物1とは異なって、プロドラッグ化合物4の吸収は、剤形に依存しない。ラットで行われた薬物力学試験では、プロドラッグ化合物4は、溶液たとえば、PEG-400溶液及びカルボキシメチルセルロース溶液及び粉末硬質ゼラチンカプセルに包装されるから同等によく吸収された。操作の特定の理論によって束縛されることを意図しないが、プロドラッグ化合物4の経口の生体利用率の改善並びにその剤形非依存性の吸収は、少なくとも部分的にはその高い水溶解性によると考えられている。同様に低い水溶解性、従って低い経口の生体利用率を有するそのほかの活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物は、ホスフェートプロドラッグとして製剤化されると、水溶解性及び経口生体利用率における同様の上昇を示すことが期待される。逆に、活性型薬剤化合物1の相当するリン酸エステルプロドラッグは、活性型化合物1化合物よりも低い水溶解性を有することが期待される。従って、相当する活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物よりも低い水溶解性を有する活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物のリン酸エステルプロドラッグは、たとえば、吸入を介した送達に適用される剤形のような、低い水溶解性が望ましい適用及び剤形で特に有用であろうことが期待される。プロドラッグとしての、特にホスフェートプロドラッグとしての剤形から利益を得ることが期待される活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物の部類の1つには、2,4-ピリミジンジアミン部分の-N置換基が式:の置換又は非置換の窒素含有へテロアリール環である2,4-ピリミジンジアミンが挙げられ、ここで、Z1及びZ2は、それぞれ互いに独立して、CH及びNから選択され、YはCH2、NH、O、S、SO及びSO2から選択される。そのようなプロドラッグは、ヘテロアリール環の非芳香族環窒素の片方又は両方にて、2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素にて、2,4-ピリミジンジアミン部分のN4窒素原子にて、及び/又は2,4-ピリミジンジアミン部分のN2窒素原子に結合する置換基における利用可能な任意の窒素原子にてプロ基Rpを含むことができる。例示的な実施態様の1つでは、プロドラッグは、その塩、溶媒和物、水和物及びN酸化物を含む、以下の構造式Iによる化合物である。式中、Yは、CH2、NR24、O、S、SO及びSO2から選択され;Z1及びZ2は、互いに独立してCH及びNから選択され;R2は、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換された低級アルキル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換された低級シクロアルキル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたシクロヘキシル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換された3~8員のシクロヘテロアルキル、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたC6~C14のアリール、1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されたフェニル及び1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換された5~15員のヘテロアリールから選択され;R5は、ハロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル及びトリフルオロメチルから選択され;R8は、Ra、Rb、1以上の、たとえば、1~4の同一のもしくは異なったRa又はRbによって置換されたRa、1以上の同一のもしくは異なったRa又はRbによって置換された-ORa、-BORa2、-BNRcRc2、-CH2m-Rb、-CHRam-Rb、-O-CH2m-Rb、-S-CH2m-Rb、-O-CHRaRb、-O-CRaRb2、-O-CHRam-Rb、-O-CH2mCH[CH2mRb]Rb、-S-CHRam-Rb、-CONH-CH2m-Rb、-CONH-CHRam-Rb、-O-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-S-CH2m-CONH-CH2m-Rb、-O-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-S-CHRam-CONH-CHRam-Rb、-NH-CH2m-Rb、-NH-CHRam-Rb、-NH[CH2mRb]、-N[CH2mRb]2、-NH-CONH-CH2m-Rb、-NH-CO-CH2m-CHRbRb及び-NH-CH2m-CO-NH-CH2m-Rbから選択され;R17は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R17は、R18と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R18は、水素、ハロゲン、フルオロ、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R18は、R17と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R19は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R19は、R20と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;R20は、水素、低級アルキル及びメチルから選択されるか、或いは、R20は、R19と一緒になってオキソ=O基を形成し、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって3~7の炭素原子を含有するスピロ環を形成してもよく;各Raは、ほかとは独立して、水素、低級アルキル、低級シクロアルキル、シクロヘキシル、C4~C11のシクロアルキルアルキル、C6~C10のアリール、フェニル、C7~C16のアリールアルキル、ベンジル、2~6員のヘテロアルキル、3~8員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4~11員のシクロヘテロアルキルアルキル、5~10員のヘテロアリール及び6~16員のヘテロアリールアルキルから選択され;各Rbは、=O、-ORa、C1~C3のハロアルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SORa、-SO2Ra、-SO2QRa、-SONRcRc、-SO2NRcRc、-OSORa、-OSO2Ra、-OSO2ORa、-OSO2NRcRc,-CORa、-COORa、-CONRcRc、-CNHNRcRc、-CNRaNRcRc、-CNOHRa、-CNOHNRcRc、-OCORa、-OCOORa、-OCONRcRc、-OCNHNRcRc、-OCNRaNRcRc、-[NHCO]nRa、-[NRaCO]nRa、-[NHCO]nORa、-[NRaCO]nORa、-[NHCO]nNRcRc、[NRaCO]nNRcRc,-[NHaCNH]nNRcRc及び-[NRaCNRa]nNRcRcから独立して選択される好適な基であり;各Rcは、ほかとは独立して、保護基及びRaから選択されるか、或いは、同一の窒素原子に結合する2つのRcがその窒素原子と一緒になって、必要に応じて1以上の同一又は異なった追加のヘテロ原子を含んでもよく、必要に応じて1以上の、たとえば、1~4の同一のもしくは異なったRa基で置換されてもよい5~8員のシクロヘテロアルキル又はヘテロアリールを形成し;R21、R22及びR23は、互いに独立して水素及びプロ基Rpから選択され;R24は、水素、低級アルキル及びプロ基Rpから選択され;R21、R22、R23及びR24の少なくとも1つがプロ基であるという条件で、各mは、ほかとは独立して1~3の整数であり;各nは、ほかとは独立して0~3の整数である。本明細書で記載されるプロドラッグでは、及び特に、構造式Iのプロドラッグでは、R21、R22及びR23は、それぞれ水素又はプロ基Rpのいずれかを表す。また、R24は、水素、低級アルキル又はプロ基Rpを表す。従って、部分的には、Yの独自性及びR2置換基がRpプロ基を含むかどうかに依存して、プロドラッグは、単一のRpプロ基、2つのRpプロ基、3つのRpプロ基又はさらに多いRpプロ基を含むことができる。いくつかの実施態様では、本明細書で記載されるプロドラッグ、及び特に、構造式Iのプロドラッグは、たった1つのRp基を含むことが好ましい。操作の理論によって束縛されることを意図しないが、1を超えるRpプロ基を含むプロドラッグにおいて異なったRpプロ基が異なった速度で代謝することは可能である。単一のRpプロ基を含むプロドラッグは、そのような差動的な代謝動態を回避するであろう。単一のプロ基Rpを含む構造式Iによるプロドラッグの特定の実施態様は、構造式Iaによる化合物である。式中、Y1は、CH2、NR24、O、S、SO及びSO2から選択され、Z2、R2、R5、R17、R18、R19、R20、R24及びRpは、R2がRp基を含まないという条件で、以前定義したとおりである。Rpプロ基が使用の条件下で加水分解されて活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を生じるという条件で、本明細書に記載されるプロドラッグに存在するRpプロ基の独自性は、成功に決定的ではない。以下に説明する構造に従ったホスフェートを含有するプロドラッグが、インビボで以下に説明する、相当する活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物化合物1に代謝することが最近発見されている。操作の特定の理論に束縛されることを意図しないが、このプロドラッグは、以下に説明する、相当するヒドロキシメチルアミン中間体を介して活性型化合物1に代謝すると考えられている。そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、インビボでそれが加水分解してホルムアルデヒドと活性型の薬剤物質を生じる生理的条件及び種々のpH範囲では不安定であることが知られている。この所見に基づいて、インビボで、たとえば、胃の酸性条件によって及び/又は消化管又はそのほかの臓器及び/又は組織又は体液に存在する酵素によって代謝され、上記で説明したヒドロキシメチルアミン中間体を生じることができるヒドロキシル保護基を含むプロドラッグは同様に、活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤に代謝すると考えられている。さらに、このヒドロキシメチルアミン中間体のアミノ類縁体及びチオ類縁体は同様に生理的条件では不安定であり、インビボで活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤に加水分解することが期待される。従って、α-アミノ基及びα-チオ基が、使用の生理的条件下で取り外されα-アミノ基及びα-チオ基を生じる保護基で覆い隠される化合物と同様に、相当するアミノ化合物及びチオ化合物も同様に好適なプロドラッグになることも期待される。従って、いくつかの実施態様では、構造式I及びIaのプロドラッグにおけるプロ基Rpは、式-CRdRd-A-R3のものであり、式中、各Rdは、ほかとは独立して、水素、シアノ、-CORe、-COORe、-CONReRe、-COReORe、任意で置換されたC1~C20のアルキル、C1~C20のパーフルオロアルキル、任意で置換されたC7~C30のアリールアルキル及び任意で置換された6~30員のヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、各Reは、ほかとは独立して、水素、アルキルたとえば、低級アルキル、アリールたとえば、フェニル若しくはナフチル、アリールアルキルたとえば、ベンジル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され、Aは、O、S及びNR50から選択され、ここで、R50は、Rd及びシクロアルキルから選択され、又は或いは、R50とR3が、それらが結合する窒素原子と一緒になって3~7員環を形成するようにR3と一緒になり、R3は、使用の条件下でAと一緒になって代謝して、Rd及びAが前に定義したとおりである、式-CRdRdAHの中間体基を生じる基である。上述のように、Rp基が式-CRdRdAHのものである構造式I及びIaの化合物は、インビボで自然に加水分解して活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤を生じる。R3基が代謝して中間体基-CRdRdA‐Hを生じるメカニズムは重要ではなく、たとえば、胃の酸性条件下での加水分解によって及び/又は生体の消化管及び/又は組織又は臓器に存在する酵素によって起こすことができる。実際、インビボの特定の部位で代謝するようにR3基を選択することができる。たとえば、多数のエステルは胃で見い出される酸性の条件下で切断される。胃において化学的に活性型2、4-ピリミジンジアミンに切断するように設計されたプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を採用することができる。或いは、ATP分解酵素及びキナーゼなどを含む、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ホスファターゼのような酵素の存在下で代謝して式-CRdRdAHの中間体基を生じるようにプロドラッグを設計してもよい。インビボで代謝してそのような中間体基を生じることが可能である連結を含むプロドラッグは、周知であり、限定ではなく例示の目的で、エーテル類、チオエーテル類、シリルエーテル類、シリルチオエーテル類、エステル類、チオエステル類、カーボネート類、チオカーボネート類、カルバメート類、チオカルバメート類、尿素類、チオ尿素類、カルボキサミド類などが挙げられる。一部の例では、たとえば、肝臓のチトクロームP450のような酸化酵素によって代謝可能な基に酸化される前駆体基を選択することができる。プロドラッグに望ましい特徴を付与できるようにR3基の独自性を選択することもできる。たとえば、親油性基を使用して水溶解性を低下させることができ、親水性基を使用して水溶解性を高めることができる。このように選択された投与方式に特異的に合わせたプロドラッグを得ることができる。プロドラッグに、そのほかのプロフィール、たとえば、改善された受動的な腸の吸収、改善された輸送が介在する腸の吸収、速い代謝に対する保護徐放性プロドラッグ、組織選択性の送達、標的組織における受動的な濃縮、標的特異的なトランスポータなどを付与するようにR3基を設計することもできる。プロドラッグにこれらの特徴を付与することができる基は周知であり、たとえば、その開示を参照によって組み入れる、Ettmayeretal.,J.Med.Chem.,4710:2393-2404,2004に記載されている。これらの参考文献に記載された種々の基はすべて、本明細書に記載されるプロドラッグで利用することができる。いくつかの実施態様では、R3は、-Rf、-CORf、-CONRfRf及び-SiRfRfRfから選択され、ここで、Rf基は、プロドラッグに所望の生体利用率、切断及び/又はターゲティングのプロフィールを付与するように選択される。特定の実施態様では、Rf基は、基礎を成す活性型2,4-ピリミジンジアミン薬剤よりも高い水溶解性をプロドラッグに付与するように選択される。従って、いくつかの実施態様では、Rf基は、それらが結合するヘテロ原子又は基とそれらが一緒になって特徴上、親水性であるように選択される。当該技術で周知のように、そのような親水性基は荷電することができ、又は荷電しなくてもよい。具体例として、Rf基は、水素、任意で置換された低級アルキル、任意で置換された低級へテロアルキル、任意で置換された低級シクロアルキル、任意で置換された低級へテロシクロアルキル、任意で置換されたC6~C10のアリール、任意で置換された5~10員のヘテロアリール、任意で置換されたC7~C18のアリールアルキル及び任意で置換された6~18員のヘテロアリールアルキルから選択されてもよい。当該技術で既知のように、本置換基の性質は広く変化することができる。いくつかの実施態様では、本置換基は互いに独立して、上記で定義したRbから選択される。特定の実施態様では、式I及び/又はIaのプロドラッグのプロ基は、式-CRdRd-A-R3のものであり、ここで、R3は、-CH2i-Rb、-CORa、-CO-CH2i-Rb、-COO-Ra、及び-COO-CH2i-Rbから選択され、ここで、X、Ra、Rb及びRdは以前定義されたとおりであり、iは0~6の範囲の整数である。例示となる水溶解性を高めるプロ基の具体的な非限定例には、限定ではなく、例示を目的として、たとえば、1以上のアミン、アルコール、カルボン酸、リン酸、スルホキシド、糖、アミノ酸、チオール、ポリオール、エーテル、チオエーテル及び四級アミン塩で置換されたアルキル基、アリール基、アリールアルキル基又はシクロヘテロアルキル基のような親水性基が挙げられる。プロ基の重要な部類の1つにホスフェート基を含有するプロ基、たとえば、式-RdRdy-O-POOH2のホスフェート基を含有するプロ基が挙げられ、式中、Rdは上記に定義されるとおりであり、yは1~3の範囲の整数、通常1又は2である。特定の実施態様では、各Rdは、ほかとは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリール及び置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキルから選択される。操作の理論に束縛されることを意図しないが、そのようなホスフェート含有のプロ基Rpは、アルカリホスファターゼ及び酸性ホスファターゼの酵素双方の基質として作用し、使用の生理的条件下でプロドラッグからの取り外しをもたらすと考えられている。アルカリホスファターゼはヒトの消化管で豊富にあるので、アルカリホスファターゼの存在下で切断することができるホスフェート含有のプロ基Rpは、経口投与が意図されるホスフェート含有のプロドラッグを製剤化するのに特に好適である。経口投与が意図されるプロドラッグでの使用に好適なホスフェート含有のプロ基Rpの具体例には、各Rdがほかとは独立して、水素及び非置換の低級アルカニルから選択される式-RdRdy-O-POOH2の基が挙げられるが、これらに限定されない。そのようなホスフェート含有のプロ基の例示となる実施態様には、-CH2-O-POOH2及び-CH2CH2-O-POOH2が挙げられるが、これらに限定されない。経口投与に好適なホスフェート含有のプロドラッグは興味深いが、当業者は、ホスファターゼが生体のいたるところに分布するので、ホスフェート含有のプロ基Rpを含むプロドラッグは、ほかの投与経路を介して投与することができることを十分に理解するであろう。たとえば、例示となるプロドラッグ化合物4は、ラットの肝臓及び腸のミクロソーム調製物と同様に、ラットの血漿にて行ったインビトロ実験で活性型薬剤、化合物1に代謝することが見い出されたということは、ホスファターゼが血漿にも存在することを示している。従って、唯一の必要条件は、選択される特定のホスフェート含有のプロ基Rpが意図される使用の条件下で取り外し可能であるべきであることである。操作の理論に束縛されることを意図しないが、yが1である場合、構造式Iaに係るもののような、ホスフェート含有のプロドラッグは、相当するヒドロキシメチルアミンを介して活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝されると考えられている。この代謝は図1Aで説明される。図1Aを参照して、酵素的加水分解を介したホスフェートプロドラッグ16からのリン酸の取り外しは、相当するヒドロキシメチルアミン18を生じ、それは、インビボで加水分解を受けてホルムアルデヒド及び活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物10を生じる。図1Bを参照して、yが2である場合、ホスフェートプロドラッグ26のインビボの加水分解が、活性型2,4-ピリミジンジアミン10とリノールリン酸を生じ、次いで、それがインビボでアセトアルデヒドとリン酸とに加水分解すると考えられている。再び、図1Aを参照して、当業者は、生理的条件下でヒドロキシメチルアミン18が代謝して活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物10を生じるが、それはpH7で安定なので、活性型化合物10のヒドロキシアルキル含有プロドラッグとして調製され、投与されうることを十分に理解するであろう。従って、構造式Iのプロドラッグのいくつかの実施態様では、Rpは、式-CRdRd-OHのヒドロキシアルキル含有のプロ基であり、式中のRdは以前定義されたとおりである。特定の例示となる実施態様ではRpは、-CH2OHである。さらに再び、図1Aを参照して、当業者はまた、たとえば、リン酸エステルプロドラッグ20のようなリン酸エステルプロドラッグのインビボの加水分解によって及び/又は亜リン酸塩プロドラッグ24のような亜リン酸塩プロドラッグのインビボ酸化によってホスフェートプロドラッグを生成することができることも十分に理解するであろう。そのようなリン酸エステルプロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグは、言い換えれば、亜リン酸エステルプロドラッグ22のような亜リン酸エステルプロドラッグのインビボの酸化又は加水分解によって生成することができる。ホスフェートプロドラッグ26の相当するリン酸エステルプロドラッグ、亜リン酸塩プロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグを、それぞれ化合物30、34及び32として図1Bにて説明する。従って、当業者に十分に理解されるように、インビボでホスフェート基に代謝することができるホスフェートの前駆体を含むプロドラッグも本発明に包含される。そのようなプロドラッグのいくつかの実施態様では、リン含有のプロ基Rpは、亜リン酸塩基を含む。そのような亜リン酸塩含有のプロドラッグの具体的な例示となる実施態様には、Rdが以前定義されたとおりである、Rpが式-CRdRdy-O-POHOHのものであるプロドラッグ化合物が挙げられる。そのようなプロドラッグのそのほかの実施態様では、リン含有のプロ基Rpは、非環式のリン酸エステル基又は亜リン酸エステル基を含む。そのような非環式のリン酸エステルプロドラッグ又は亜リン酸エステルプロドラッグの具体的な例示となる実施態様には、式-CRdRdy-O-POOHORe、-CRdRdy-O-POORe、-CRdRdy-O-POHORe、及び-CRdRdy-O-PORe2のプロ基Rpが挙げられ、式中、Reは、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリールたとえば、フェニル、ナフチル、4-低級アルコキシフェニル、4-メトキシフェニル、置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキルたとえば、ベンジル、1-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエタン-1-イル、-CRdRdy-ORf、-CRdRdy-O-CORf、-CRdRdy-O-COORf、-CRdRdy-S-CORf、-CRdRdy-S-COORf、-CRdRdy-NH-CORf、-CRdRdy-NH-COORf、及び-SiRd3から選択され、式中、各Rfは、ほかとは独立して水素、非置換又は置換の低級アルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリール及び置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキルから選択され、Rdとyは以前定義されたとおりである。さらにそのほかの実施態様では、ホスフェート前駆体を含むリン含有のプロドラッグは、リン含有のプロ基Rpが、式:の環状リン酸エステルを含むプロドラッグであり、式中、各Rgは、ほかとは独立して、水素および低級アルキルから選択され、各Rhは他とは独立して、水素、置換又は非置換の低級アルキル、置換又は非置換の低級シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のC6~C14のアリール、置換又は非置換のC7~C20のアリールアルキル及び置換又は非置換の5~14員のヘテロアリールから選択され、zは0~2の範囲の整数であり、Rdとyは以前定義されたとおりである。さらにそのほかの実施態様では、ホスフェート前駆体を含むリン含有のプロドラッグは、リン含有のプロ基Rpが、式:の環状亜リン酸エステルを含むプロドラッグであり、式中、Rg、Rh、Rd、y及びzは以前定義されたとおりである。いくつかの実施態様では、そのような環状のリン酸エステルプロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグにおける置換基Rhは、プロ基がエステラーゼ酵素によってインビボで代謝されるように選択される。そのようなリン酸エステルプロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグの具体例には、各Rhがほかとは独立して、水素、低級アルキル、メチル、エチル及びプロピルから選択されるものが挙げられる。いくつかの実施態様では、そのようなプロ基は以下から選択される。これらリン酸エステル及び亜リン酸エステルの多くは酸に不安定であり、経口的に投与されると、胃及び/又は消化管の酸性条件下で相当するホスフェート及び亜リン酸塩に代謝する。従って、本明細書で記載されるリン含有のプロドラッグでは、送達の特定の方式などにプロドラッグを合わせるように、採用される特定のリン含有のプロ基Rpの独自性を選択することができる。投与の所望の方式に対する特定のプロ基Rpの好適性は、生化学アッセイで確認することができる。たとえば、プロドラッグが注射によって特定の組織又は臓器に投与され、組織又は臓器で発現される種々のホスファターゼの独自性が既知であるならば、単離したホスファターゼによる生化学アッセイにおいて代謝について特定のプロドラッグを調べることができる。或いは、組織及び/又は臓器の抽出物によって活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物への代謝について特定のプロドラッグを調べることができる。標的の組織若しくは臓器において発現しているホスファターゼの独自性が不明である、又は単離されたホスファターゼが都合よく入手できない場合、組織及び/又は臓器の抽出物を使用することは特に好都合である。当業者は、そのようなインビトロ試験を用いた特定の適用に好適な代謝プロフィールたとえば、動態を有するプロ基Rpを容易に選択することができるであろう。当然、インビトロ動物モデルで好適な代謝について特定のプロドラッグも調べればよい。いくつかの実施態様では、プロドラッグは、以下から選択される1以上の特徴を有する構造式I又はIaに従ったプロドラッグである:iR5がフルオロである;iiR2が1以上の同一のもしくは異なったR8基によって任意で置換されるフェニルである;iiiR2が3,4,5-トリ低級アルコキシフェニルである;ivR2が3,4,5-トリメトキシフェニルである;vY又はY1がOであり、Z1がCHであり、Z2がNであり、R17及びR18がそれぞれメチルであり、R19及びR20が一緒になってオキソ基を形成する;viRpが、式-CH2OHのヒドロキシアルキル含有のプロ基、又は式-CRdRdy-O-POOH2のホスフェート含有のプロ基、又はそのリン酸エステル、亜リン酸塩若しくは亜リン酸エステルの類縁体であり、式中、yが1又は2であり、各Rdがほかとは独立して水素及び非置換の低級アルキルから選択される;或いはviiRpが、-CH2OH、-CH2SH、-CH2NH2、-CH2-NHR50、-CH2-NR502、-CH2-A-Rf、-CH2-A-CORf、-CH2-A-COORf、及び-CH2-A-CONRfRfから選択され、式中、A、R50及びRfは以前定義されたとおりである。いくつかの実施態様では、構造式I及びIaのプロドラッグは、2又は3の上で定義した特徴を有する。特定の実施態様の1つでは、プロドラッグは、特徴i、iii及びvを有する。別の特定の実施態様では、プロドラッグは、特徴i、iv及びvを有する。さらに別の特定の実施態様では、プロドラッグは、特徴i、iii、v及びvi又はviiを有する。さらに別の特定の実施態様では、プロドラッグは、特徴i、iv、v及びvi又はviiを有する。さらに別の特定の実施態様では、Rpは、-CRdRdy-O-POOH2のホスフェート含有のプロ基である。たとえば、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri及びRjについて描写される置換代替物の一部のような、置換されてもよい置換代替物を含む本明細書に記載される化合物のすべてにおいて、置換は通常、互いに独立して、構造式Iとの関連で記載されるRb基の間から選択される。特定の実施態様では、本置換のいかなるものも、互いに独立して、ヒドロキシル、低級アルコキシ、C6~C14のアリールオキシ、低級アルコキシアルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル及びハロゲンから選択される。本明細書で具体的に記載され、及び/又は説明される種々のプロドラッグ種と同様に、本明細書で記載されるプロドラッグの多くは、互変異性、立体配座の異性、幾何異性、及び/又は光学異性の現象を呈してもよいことを当事者は十分よく理解するだろう。たとえば、プロドラッグは、1以上のキラル中心及び/又は二重結合を含んでもよく、その結果、たとえば、二重結合異性体すなわち、幾何異性体、エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物、たとえば、ラセミ混合物のような立体異性体として存在してもよい。別の例として、プロドラッグは、エノール型、ケト型及びそれらの混合物を含む幾つかの互変異性型で存在してもよい。種々の化合物の名称として、本明細書及びクレーム内での式及び図面は、可能性のある互変異性型、立体配座の異性型、光学異性型又は幾何異性型の1つだけを表すことができ、本発明は、本明細書に記載される1以上の効用を有するプロドラッグの互変異性型、立体配座の異性型、光学異性型及び/又は幾何異性型、並びにこれら種々の様々な異性型の混合物を包含することが理解されるべきである。2,4-ピリミジンジアミン部分の周りの回転が限定される場合、アトロプ異性体の可能性もあり、アトロプ異性体も具体的に本発明の合成物に包含される。さらに、代替的置換基のリストが、価数の必要条件又はそのほかの理由によって特定の基を置換するのに使用できないメンバーを含む場合、該特定の基を置換するのに好適であるリストのそれらメンバーを含むというコンテキストでリストは読まれることが意図されることを当業者は十分に理解するであろう。たとえば、Rbについて列記された代替物はすべてアルキル基を置換するのに使用することができるが、特定の代替物、たとえば、=Oは、フェニル基を置換するのに使用することはできないということを当業者は十分理解するだろう。置換基対の可能性のある組み合わせだけが意図されることが理解されるべきである。本明細書に記載されるプロドラッグは、その化学構造又はその化学名のいずれかによって同定されてもよい。化学構造と化学名が対立する場合、化学構造が特定のプロドラッグの同一性に決定力を持つ。種々の置換基の性質に依存して、本明細書に記載されるプロドラッグは塩の形態であってもよい。そのような塩には、医薬用途に好適な塩薬学的に許容可能な塩、獣医用途に好適な塩などが挙げられる。そのような塩は、当該技術で周知のように、酸又は塩基に由来してもよい。実施態様の1つでは、塩は薬学的に許容可能な塩である。一般に、薬学的に許容可能な塩は、親化合物の1以上の所望の薬理活性を実質的に保持し、ヒトへの投与に好適であるそれら塩である。薬学的に許容可能な塩には、無機酸又は有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに好適な無機酸には、限定ではなく、例示の目的で、ハイドロハライド酸たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な酸付加塩を形成するのに好適な有機酸には、限定ではなく、例示の目的で、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、など、アリールスルホン酸たとえば、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、など、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられる。薬学的に許容可能な塩にはまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオンたとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換される場合形成される塩、又は有機塩基たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどと配座する場合形成される塩が挙げられる。本明細書に記載されるプロドラッグは、その塩と同様に、当該技術で周知のように、水和物、溶媒和物及びN-オキシドの形態であってもよい。特に指示されない限り、プロドラッグの表現は、そのような塩、水和物、溶媒和物及び/又はN-オキシドを包含することが意図される。具体的な例示となる塩には、モノ-及びジ-ナトリウム塩、モノ-及びジ-カリウム塩、モノ-及びジ-リチウム塩、モノ-及びジ-アルキルアミノ塩、モノ-マグネシウム塩、モノ-カルシウム塩及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。6.3.合成方法本明細書に記載されるプロドラッグは、そのための中間体と同様に、市販の出発物質及び/又は従来の合成の方法によって調製された出発物質を用いた種々の様々な合成経路を介して合成されてもよい。活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物を合成するのに日常的に使用されてもよい及び/又は適用されてもよい好適な例示となる方法は、参照によってその開示が本明細書に組み入れられる米国特許第5,958,935号、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に見い出すことができる。これらの活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物は、プロドラッグを合成するための出発物質として使用することができる。ホスフェートプロドラッグ化合物4、同様にそのための合成中間体の合成を記載する具体例は、実施例の区分に提供される。本明細書に記載されるプロドラッグはすべて本方法の日常的な適応によって合成されてもよい。たとえば、構造式I及び/又はIaに係るプロドラッグのいくつかの実施態様は、相当する活性型2,4-ピリミジンジアミンすなわち、各Rpが水素である式I及び/又はIaに係る化合物をアルデヒド又はケトンと反応させてα-ヒドロキシメチルアミンを生じ、次いでそれを求電子物質と反応させてプロドラッグを得ることができることによって調製することができる。この種の例示となる合成は、以下のスキームIに説明される。スキームIでは、Y1、Z1、Z2、R2、R5、R17、R18、R19及びR20は、構造式I又はIaについて定義したとおりである。R3及びRdは上にて本文に定義されるとおりである。スキームIによれば、活性型2,4ピリミジンジアミン10はケトン12と反応して、4つの生成物:未反応の出発物質10説明せず、及び化合物14a、14b及び14cの混合物を得る。この段階で、標準のクロマトグラフィ法を用いて生成物を互いに単離することはできる。求電子物質R3との反応は、プロドラッグ15a、15b及び15cを生じる。上で説明したように、α-ヒドロキシメチルアミン14a、14b及び14cは、種々の異なった種類のプロドラッグ15a、15b及び15cに変換することができる。たとえば、強酸触媒又は炭素を持つハライドたとえば、CH3Brの存在下でα-ヒドロキシメチルアミンをアルコールと反応させて、相当するエーテル誘導体たとえば、R3がRfであり、Rfが以前定義されたとおりである化合物を生じることができる。強酸触媒又は無水カルボン酸又はカルボン酸ハライドたとえば、適当な酸スカベンジャーを伴っての存在下、α-ヒドロキシメチルアミン14a、14b及び14cをカルボン酸と反応させることは、相当するエステル誘導体たとえば、R3が-CORfであり、Rfが以前定義されたとおりである化合物を生じる。α-ヒドロキシメチルアミン14a、14b及び14cのハロホルメートエステルたとえば、Cl-COOCH3との反応は、相当するカーボネート誘導体たとえば、R3が-COORfであり、Rfが以前定義されたとおりである化合物を生じる。α-ヒドロキシメチルアミン14a、14b及び14cのハロホルムアミドたとえば、Cl-CONCH32との反応は、相当するカルバメート誘導体又はウレタン誘導体たとえば、R3が-CONRfRfであり、Rfが以前定義されたとおりである化合物を生じる。当業者によって認識されるように、たとえば、その開示が参照によって本明細書に組み入れられるGreenWuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry第2版、JohnWileySons,NewYork,10~142ページに記載される種々の異なったヒドロキシル保護基を含むそのほかのヒドロキシル保護基も使用すればよい。或いは、構造式I及びIaに係るプロドラッグは、相当するリン酸エステルの求核的置換によって合成することができる。この合成経路の例を以下のスキームIIで説明する。スキームIIによれば、活性型2,4-ピリミジンジアミン10は、炭酸セシウムの存在下ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート13と反応して4つの生成物の混合物:未反応の出発物質10説明せず及びそれ自体本明細書で記載するようなプロドラッグであるリン酸エステル17a、17b及び17cを生じる。R2が3,4,5-トリメトキシフェニルである場合、リン酸エステル17aが主な生成物である。このリン酸エステル17aのR3-AHAがO、S、又はNR50であるとの反応によってプロドラッグ19を生じる。副次的なリン酸エステル17b及び17cも同様に反応して相当するプロドラッグを生じる。ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート13は、以下のスキームIIIに説明されるようにジ-tert-ブチルホスフェートから調製することができる。スキームIIIによれば、Kriseetal.,J.MedChem.,42:3793-3794,1990に記載されるようにジ-tert-ブチルホスフェート9は、相当するジ-tert-ブチル亜リン酸塩7から得られる。Mantylaetal.,Tet.Lett.,43:3793-3794,2002に記載されるように、ホスフェート9のクロロメチルクロロサルフェート11ニュージャージー州08081、シックルベールのシナージェティカから入手可能との反応は、ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート13を生じ、それは精製せずに粗生成物のままで上記スキームIIで使用することができる。上で説明したスキームは、単一のプロドラッグを含むプロドラッグの合成を描いているが、複数のプロ基を有するプロドラッグは、使用される試薬12又は13の当量数を調整することによって得ればよい。スキームIの別の代替として、ヒドロキシメチルアミン14aは、先ず、活性型2,4-ピリミジンジアミン10をビス官能性求電子性物質、たとえば、クロロ-ヨードメタンI-CH2-Clと反応させてクロロ-メチル中間体を生じ、次いで、それを塩基性水酸化物との反応によって加水分解して、又は種々の求核試薬、たとえば、アルコキシド、アミン又はスルフィドと反応させてRpを作製する2工程法で調製することができる。本明細書に記載されるプロドラッグを合成するのに使用することができるこの種の反応を実施するための具体的な条件は、たとえば、Bansaletal.,J.Pharm.Sci.,708:850-854,1981及びBansaletal.,J.Pharm.Sci.,708:855-857,1981にあり、その開示は参照によって本明細書に組み入れられる。構造式Iaに係る例示となるホスフェートプロドラッグを合成するのに使用することができる例示となる合成経路を以下のスキームIVで説明する。本方法を日常的に適合させて、本明細書に記載される完全な範囲のホスフェートプロドラッグを合成してもよい。スキームIVでは、Y1、Z1、Z2、R2、R5、R17、R18、R19及びR20は、構造式I又はIaについて定義されたとおりである。スキームIVによれば、活性型2,4-ピリミジンジアミン10は、炭酸セシウムの存在下ジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート13と反応して4つの生成物の混合物:未反応の出発物質10説明せず及び化合物17a、17b及び17cを生じる。R2が3,4,5-トリメトキシフェニルである場合、化合物17aが主な生成物である。この段階で、標準のクロマトグラフィ法を用いて主要な生成物を副次的な生成物から単離することができる。tert-ブチル基の取り外しは、所望の生成物16と不純物18及び10との混合物を生じる。常法を用いて所望の生成物16を単離することができる。ホスフェートプロドラッグ16を得る代替の方法を以下のスキームVに説明する。スキームVによれば、活性型2,4-ピリミジンジアミン10の反応は再び、4つの生成物の混合物:未反応のピリミジンジアミン10説明せず及び主要な生産物17a、副次的な生産物17b及び17cを生じる。主要な生産物17aは、結晶化好適な条件については実施例の区分を参照のことを介して単離し、酢酸と水4:1AcOH:H2Oの混合物に溶解し、65°Cにて約3時間加熱して、主要生成物としてホスフェートプロドラッグ16を得ることができる。スキームIV及びVは、ホスフェートプロ基が-CH2-O-POOH2であるホスフェートプロドラッグの合成を説明しているが、当業者は、適当な試薬13を用いることによる同一の方法に従って、そのほかのホスフェートプロ基を含むホスフェートプロドラッグを容易に得ればよいことを十分に理解するであろう。リン酸エステルプロドラッグ、亜リン酸塩プロドラッグ及び亜リン酸エステルプロドラッグは、適当なリン酸エステル、亜リン酸塩及び亜リン酸エステルハライド13を用いた方法の日常的な適応を介して合成することもできる。本明細書に記載される種々の方法でプロドラッグとして使用することができる、又はホスフェートプロドラッグに変換することができる環状リン酸エステルプロドラッグを合成するための例示となる方法を図3で説明する。さらに、スキームI及びIIIは所望の生成物として化合物16を描いているが、たとえば、副次的な生成物17a若しくは17bを単離することによって、及び/又は使用される試薬13の当量数を調整することによって、プロドラッグ分子内のそのほかの位置でプロ基を有するプロドラッグを容易に得ればよい。図3を参照して、描かれたように文献の手順を用いて、ジオール21を相当する環状ホスフェート23に変換する。描かれた3種の方法のいずれかで、環状ホスフェート23を相当するクロロメチルリン酸エステル25に変換する。化合物17a~cの合成について以前記載されたような条件下で25の添加を介して、化合物1を環状リン酸エステル誘導体27、29及び31に変換する。化合物16の合成について記載されたような酸性条件下での処理を介して、又はたとえば、パラジウム触媒を用いた水素化を介して、環状リン酸エステル誘導体27、29及び31を相当するホスフェート誘導体に変換する。当業者は、場合によっては、出発物質として使用される活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物が、合成の間、保護を必要とする官能基を含んでもよいことを十分に認識するであろう。使用される保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性に依存し、当業者に明らかであろう。その取り付け及び取り外しのための合成戦略と同様に適当な保護基を選択する指針は、たとえば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneWuts,第3版、JohnWileySonsInc.,NewYork1999年及びその中に引用される参考文献に見い出されてもよい以後、GreenWuts。6.4.Fc受容体のシグナル伝達カスケードの阻害本明細書に記載されるプロドラッグの多くは、特に構造式I及びIaによるプロドラッグは、とりわけ、細胞の脱顆粒をもたらすFc受容体によるシグナル伝達カスケードを阻害する活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝する。具体例として、これらの活性型化合物は、たとえば、好中球、好酸球、肥満細胞及び/又は好塩基球のような免疫細胞の脱顆粒をもたらすFcεRI及び/又はFcγRIによるシグナル伝達カスケードを阻害する。肥満細胞及び好塩基球の双方は、たとえば、アレルギー性の鼻炎及び喘息を含むアレルゲンが誘発する障害で中心的な役割を担う。とりわけ、花粉又は寄生虫であってもよいアレルゲンへの曝露の際、IL-4又はIL-13及びIgEクラス特異的な抗体合成に切り換えるそのほかのメッセンジャによって活性化されたB細胞によりアレルゲン特異的なIgE抗体が合成される。これらのアレルゲン特異的なIgEは、高親和性のFcεRIに結合する。抗原の結合の際、FcεRIに結合したIgEは架橋し、IgE受容体のシグナル伝達経路が活性化され、それは、細胞の脱顆粒をもたらし、その結果、ヒスタミン、プロテアーゼたとえば、トリプターゼ及びキマーゼ、ロイコトリエンたとえば、LTC4のような脂質、メディエータ、血小板活性化因子PAF及びプロスタグランジンたとえば、PGD2のような宿主の化学メディエータ、並びにTNF-α、IL-4、IL-13、IL-5、IL-6、IL-8、GMCSF、VEGF及びTGF-βを含む一連のサイトカインの放出及び/又は合成をもたらす。肥満細胞及び/又は好塩基球からのこれらメディエータの放出及び/又は合成は、アレルゲンによって誘導される早期の及び後期の応答の原因であり、持続する炎症状態に導く下流の事象に直接連結する。脱顆粒を介してあらかじめ形成されたメディエータの放出をもたらし、そのほかの化学メディエータの放出及び/又は合成をもたらすFcεRIによるシグナル伝達経路における分子的な事象は周知である。FcεRIは、IgE結合α-サブユニット、β-サブユニット及び2つのγ-サブユニットγ-ホモダイマーから成るヘテロダイマー受容体である。多価の結合剤たとえば。IgE特異的なアレルゲン又は抗IgE抗体若しくは断片によるFcεRIに結合したIgEの架橋は、Src関連のキナーゼLynの迅速な会合及び活性化を誘導する。Lynは、細胞内のβ-サブユニット及びγ-サブユニットにある免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフをリン酸化し、それは、さらなるLynのβ-サブユニットへの、及びSykキナーゼのγ-ホモダイマーへの動員をもたらす。分子内及び分子間のリン酸化によって活性化されるこれらの受容体関連のキナーゼは、たとえば、Btkキナーゼ、LAT及びホスホリパーゼC-ガンマPLC-γのような経路のそのほかの成分をリン酸化する。活性化されたPCL-ガンマは、双方とも脱顆粒に必要とされるタンパク質キナーゼCの活性化及びCa2の動員をもたらす経路を開始する。FcεRIの架橋はまた、マイトジェン活性化タンパク質MAPキナーゼ、すなわち、ERK1/2、JNK1/2及びp38の3つの主なクラスも活性化する。これら経路の活性化は、たとえば、TNF-α及びIL-6のような前炎症性メディエータ、並びに脂質メディエータ、ロイコトリエンC4LTC4の転写調節で重要である。FcγRIによるシグナル伝達カスケードは、幾つかの共通する要素をFcεRIによるシグナル伝達カスケードと共有していると考えられている。重要なことに、FcεRIと同様に、FcγRIは、リン酸化され、Sykを動員するγ-ホモダイマーを含み、FcεRIと同様に、FcγRIのシグナル伝達カスケードの活性化は、とりわけ、脱顆粒をもたらす。γ-ホモダイマーを共有し、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物によって調節されうるそのほかのFc受容体には、FcαRI及びFcγRIIIが挙げられるが、これらに限定されない。特定の2,4-ピリミジンジアミン化合物の活性を確認するために好適なインビトロアッセイ及び細胞性アッセイは、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に詳細に記載されている。使用の所望の条件下で、活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝する特定のプロドラッグの能力は、以前記載されたようなインビトロアッセイ及び/又はインビボのアッセイで確認することができる。6.5.使用及び組成物以前議論したように、たとえば、構造式I及びIaによるプロドラッグのような、本明細書に記載されるプロドラッグは、動物及びヒトに投与された場合、とりわけ、脱顆粒又はそのほかの過程のいずれかを介して細胞からの化学メディエータの放出及び/又は合成をもたらすFc受容体によるシグナル伝達カスケード、特に、γ-ホモダイマーを含むFc受容体、たとえば、FcεRI及び/又はFcγRIによるシグナル伝達カスケードを阻害する活性型化合物に代謝する。また議論したように、活性型化合物は、Sykキナーゼの強力な阻害剤である。これらの活性の結果、これら活性型化合物のプロドラッグは、インビトロ、インビボ及び生体外の様々なコンテキストで、Sykキナーゼ、Sykキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケード、Fc受容体によるシグナル伝達カスケード及びそのようなシグナル伝達カスケードによって達成される生物反応を調節する又は阻害するのに使用されてもよい。たとえば、実施態様の1つでは、プロドラッグを使用して、Sykキナーゼを発現している実際上のいかなる細胞種でもインビトロ又はインビボのいずれかでSykキナーゼを阻害してもよい。それらを用いて、Sykキナーゼが役割を担うシグナル伝達カスケードを調節してもよい。そのようなSyk依存性のシグナル伝達カスケードには、FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCR及びインテグリンによるシグナル伝達カスケードが挙げられるが、これらに限定されない。インビトロで又はインビボでプロドラッグを使用して、そのようなSyk依存性のシグナル伝達カスケードによって達成される細胞性の反応又は生物反応を調節してもよく、特に阻害してもよい。そのような細胞性の反応又は生物反応には、呼吸バースト、細胞接着、細胞の脱顆粒、細胞の拡散、細胞の移動、細胞の凝集、貪食作用、サイトカインの合成及び放出、細胞の成熟並びにCa2の流入が挙げられるが、これらに限定されない。重要なことに、全体的に又は部分的にかのいずれかでSykキナーゼ活性が介在する疾患の治療又は予防に向けた治療的アプローチとして、プロドラッグを使用してインビボでSykキナーゼを阻害してもよい。プロドラッグによって治療されてもよく、又は予防されてもよいSykキナーゼが介在する疾患の非限定例は、以下でさらに詳細に議論されるものである。別の実施態様では、そのようなFc受容体によるシグナル伝達カスケード又は脱顆粒の化学メディエータの放出又は合成を特徴とする、それを原因とする及び/又はそれに関連する疾患の治療又は予防に向けた治療的アプローチとして、プロドラッグを使用して、Fc受容体によるシグナル伝達カスケード及び/又はFcεRI及び/又はFcγRIが介在する脱顆粒を調節してもよく、又は阻害してもよい。そのような治療は、獣医のコンテキストにおいて動物に、又はヒトに投与される。そのようなメディエータの放出、合成又は脱顆粒を特徴とするそれを原因とする及び/又はそれに関連する、従って活性型化合物で治療できる又は予防できる疾患には、限定ではなく、例示を目的として、アトピー性若しくはアナフィラキシー性の過敏症又はアレルギー反応、アレルギーたとえば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎及び食物アレルギー、軽い瘢痕たとえば、強皮症、増大した線維症、ケロイド、手術後の傷、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再潅流の傷害、及び心筋梗塞後、組織破壊に関連する疾患たとえば、COPD、心臓気管支炎及び心筋梗塞後、組織の炎症に関連する疾患たとえば、過敏性腸症候群、痙攣性結腸及び炎症性腸疾患、炎症並びに瘢痕が挙げられる。最近の研究は、コラーゲンによる血小板の活性化に免疫受容体によって使用されている同一の経路が介在し、FcRγ上の免疫受容体チロシンキナーゼモチーフが重要な役割を担っていることWatsonGibbons,Immunol.Today,19:260-264,1998及び最もありそうなのは血小板のコラーゲン誘導の活性化及び白血球の動員を介して、マウスにおけるバルーン傷害に続く新生内膜の過形成の発生にFcRγが重要な役割を担っているKonishietal.,Circulation,105:912-916,2002ことを示している。従って、本明細書に記載されるプロドラッグを使用して、コラーゲンが誘導する血小板の活性化を阻害し、血管の傷害に続く内膜の過形成及び再狭窄のような血小板の活性化に関連する又はそれを原因とする疾患を治療又は予防することができる。上記で議論した多数の疾患に加えて、細胞性の及び動物の経験的なデータは、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に記載された活性型2,4-ピリミジンジアミン化合物が、自己免疫疾患、並びにそのような疾患に関連する種々の症状の治療及び予防にも有用であることを裏付けている。従って、これら活性型化合物のプロドラッグは、そのような疾患及び/又は症状を治療又は予防するのに有用である。そのようなプロドラッグによって治療されてもよい又は予防されてもよい自己免疫疾患の種類には、一般に、内因性起源及び/又は外因性起源の免疫原又は抗原への液性及び/又は細胞性の応答の結果生じる組織の傷害が関与するそれら障害が挙げられる。そのような疾患は非アナフィラキシー性すなわち、II型、III型及び/又はIV型の過敏反応が関与する疾患と呼ばれることが多い。以前議論したように、I型の過敏反応は、一般的に特定の外因性抗原に接触したのに続く肥満細胞及び/又は好塩基球細胞からのヒスタミンのような薬学上活性のある物質の放出の結果起きる。上述のように、そのようなI型反応は、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎などを含む多数の疾患で役割を担う。II型の過敏反応細胞傷害性、細胞溶解性の補体依存性又は細胞刺激性の過敏反応とも呼ばれるは、免疫グロブリンが、細胞若しくは組織の抗原性成分と反応した場合、又は細胞若しくは組織に密に連結した抗原若しくはハプテンと反応した場合に生じる。II型過敏反応に一般に関連する疾患には、自己免疫性の溶血性貧血、胎児赤芽球症及びグッドパスチャー病が挙げられるが、これらに限定されない。III型の過敏反応毒性複合体、可溶性複合体、又は免疫複合体の過敏反応とも呼ばれるは、血管又は組織への可溶性の循環する抗原-免疫グロブリンの複合体の沈着の結果生じ、免疫複合体の沈着部位での急性の炎症反応を伴う。原型的なIII型反応の疾患の非限定例には、アルツス反応、関節リウマチ、血清病、全身性エリテマトーデス、ある種の糸球体腎炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡が挙げられる。IV型の過敏反応細胞性、細胞介在型、遅延型又はツベルクリン型の過敏反応と呼ばれることが多いは、特定の抗原との接触の結果生じた感作されたTリンパ球が原因で生じる。IV型反応が関与するとして引用される疾患の非限定例は、接触皮膚炎及び同種移植片拒絶である。上記の非アナフィラキシー性の過敏反応のいずれかに関連する自己免疫疾患を、構造式I及びIaによるプロドラッグによって治療してもよいし、又は予防してもよい。特に、方法を用いて、ハシモト甲状腺炎、自己免疫性の溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性の脳脊髄炎、自己免疫性の精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性の血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎及び糸球体症を含むが、これらに限定されない単一臓器又は単一細胞種の自己免疫性障害として特徴付けられることが多いそれら自己免疫疾患、並びに、全身性エリテマトーデスSLE、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎-皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症及び水疱性類天疱瘡を含むが、これらに限定されない全身性の自己免疫性障害として特徴付けられることが多いそれら自己免疫疾患を治療してもよいし、又は予防してもよい。上で列記された自己免疫疾患の多くが重篤な症状と関連しており、その改善が、基礎を成す自己免疫疾患が改善されなくてもよい場合でさえ十分な治療利益を提供することは当業者によって十分に理解されるであろう。その基礎を成す疾患の状態と同様にこれら症状の多数は、単球におけるFcγRのシグナル伝達カスケードの活性化の結果生じる。構造式I及びIaのプロドラッグは、単球及びそのほかの細胞におけるFcγRのシグナル伝達の強力な阻害剤である2,4-ピリミジンジアミン化合物に代謝するので、上記で列記された自己免疫疾患に関連する多数の有害な症状の治療及び/又は予防において方法は使用を見い出す。具体例として、関節リウマチRAは、体中の標的関節の腫脹、疼痛、動きの喪失及び圧痛を生じる。RAは、リンパ球が密に詰まった慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。通常1個の細胞層の厚さである滑膜が、極度に細胞性になり、樹状細胞、T細胞、B細胞及びNK細胞、マクロファージ及び形質細胞の塊を含むリンパ系組織に類似する形態になる。抗原-免疫グロブリン複合体の形成を含む過多の免疫病態のメカニズムと同様にこの過程は、最終的には関節の整合性の破壊を生じ、関節にて及びその近傍で、奇形、機能の永続的な喪失及び/又は骨の破壊を生じる。本方法を使用してこれらRAの症状の1つ、幾つか又はすべてを治療してもよいし、改善してもよい。従って、RAのコンテキストで、治療が、基礎を成すRAの付随する治療及び/又は循環しているリウマチ因子RFの量の低下を生じるかどうかにかかわりなく、一般にRAに関連する症状のいずれかの緩和又は改善が達成された場合、本方法は、治療価値以下でさらに一般的に議論するを提供するとみなされる。アメリカリウマチ学会ACRは、RAにおける改善及び臨床的時的な寛解を定義する基準を開発した。そのようなパラメータはかつて、ACR2020の臨床的改善のためのACR基準が、圧痛のある及び腫脹した関節のカウントで20の改善、並びに以下の5つのパラメータ:患者の全体的な評価、医師の全体的な評価、患者の疼痛の評価、身体障害の程度及び急性期の反応物質のレベルのうち3つに20の改善を求める。これらの基準は、それぞれ、ACR50及びACR70において50及び70の改善に広がっている。そのほかの基準には、パウルスの基準及びX線写真の進展たとえば、著しいスコアが挙げられる。いくつかの実施態様では、RAを患っている患者における治療利益は、患者がARC20を呈した場合、達成される。特定の実施態様では、ARC50又はARC70ほどのARCを達成してもよい。全身性エリテマトーデスSLEは通常、発熱、関節の痛み関節痛、及び漿膜炎胸膜炎又は心膜炎のような症状に関係する。SLEのコンテキストで、治療が、基礎を成すSLEの付随する治療を生じるかどうかにかかわりなく、SLEに共通して関係する症状のいずれかの軽減又は改善が達成される場合、本方法は、治療的利益を提供するとみなされる。多発性硬化症MSは、視力を妨害すること、複視を刺激すること、歩行及び手の使用に影響を及ぼす運動機能を妨害すること、腸失禁及び膀胱失禁を生じること、痙縮、及び感覚欠損触覚、疼痛及び温度感受性によって患者を不自由にする。MSのコンテキストで、治療が基礎を成すMSの付随する治療を生じるかどうかにかかわりなく、MSに共通して関係する1以上の不自由にする影響の進行の改善又は軽減が達成される場合、本方法は、治療的利益を提供するとみなされる。そのような疾患を治療又は予防するのに使用される場合、本明細書に記載されるプロドラッグを、単独で、1以上のプロドラッグの混合物として、又はそのような疾患及び/又はそのような疾患に関連する症状を治療するのに有用であるほかの作用剤との混合物で、若しくは併用で投与してもよい。たとえば、ステロイド、膜安定剤、5LO阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチ若しくはIgE合成、IgGアイソタイプスイッチ若しくはIgG合成の阻害剤、β作用薬、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、COX阻害剤、メソトレキセート、抗TNF剤、レツキン、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤及び抗ヒスタミン、など一部の例にすぎないが、そのほかの疾患又は病気を治療するのに有用な作用剤との混合物で又は併用でプロドラッグを投与してもよい。化合物自体の形態で、又はプロドラッグを含む医薬組成物としてプロドラッグを投与してもよい。プロドラッグを含む医薬組成物は、従来の混合すること、溶解すること、顆粒化すること、糖衣錠作製で粉末化すること、乳化すること、カプセル化すること、内包すること、又は凍結乾燥の工程によって製造されてもよい。薬学上使用できる製剤へのプロドラッグの加工を円滑にする1以上の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又は補助剤を使用する従来の方式で組成物を製剤化してもよい。プロドラッグは、医薬組成物自体、又は以前記載したように、水和物、溶媒和物、N-オキシド又は薬学的に許容可能な塩の形態に製剤化されてもよい。通常、そのような塩は、相当する遊離の酸及び塩基よりも水溶液にさらに溶けやすいが、相当する遊離の酸及び塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成されてもよい。医薬組成物は、たとえば、局所、眼内、経口、頬内、全身性、鼻内、注射、経皮、直腸内、膣内などを含む実際上いかなる方式にも好適な形態、又は吸入若しくは吹き込みによる投与に好適な形態を取ってもよい。局所投与のためには、プロドラッグは、当該技術で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化されてもよい。全身性製剤には、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下、又は腹腔内の注射のような注射による投与用に設計されたもの、並びに経皮、経粘膜経口又は肺内の投与用に設計されたものが挙げられる。有用な注射用製剤には、水性ビヒクル又は油性ビヒクル中の活性型化合物の無菌の懸濁液、溶液又はエマルションが挙げられる。組成物はまた、たとえば、懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。注射用製剤は、単位投与量形態で、たとえば、アンプルで、又は複数用量容器で提示されてもよく、追加の保存剤を含有してもよい。或いは、注射用製剤は、無菌の発熱物質を含まない水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むが、これらに限定されない好適なビヒクルによって使用前、再構成されるための粉末形態で提供されてもよい。この目的で、技術的に既知の技法、たとえば、凍結乾燥によって活性型化合物を乾燥し、使用に先立って再構成してもよい。経粘膜投与については、浸透すべきバリアに適した浸透剤が製剤で使用される。そのような浸透剤は当該技術で既知である。経口投与については、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、たとえば、結合剤たとえば、事前にゲル化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、充填剤たとえば、ラクトース、微細結晶セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム、潤滑剤たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ、崩壊剤たとえば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム、又は湿潤剤たとえば、ラウリル硫酸ナトリウムとともに従来の手段によってたとえば、トローチ剤、錠剤、又はカプセルの形態を取ってもよい。錠剤は、当該技術で周知の方法で、たとえば、糖、フィルム又は腸溶コーティングで被覆してもよい。プロドラッグが、式CRdRdy-O-POOH2で、各Rdがほかとは独立して水素及び低級アルキルから選択され、yが1又は2であり、生理的pHで約0.1~1000mg/mLの範囲の水溶解性を示すホスフェートプロドラッグは、錠剤及びカプセルを介した経口投与に特に適する。経口でカプセルからスプラーグドーリー系ラットに投与した場合、プロドラッグ化合物4は、約30の薬剤化合物1の生体利用率を示し図5を参照、吸収は、活性型薬剤化合物1のそれとほぼ同一である図6を参照。プロドラッグ化合物4と似た水溶解性プロフィールを有するそのほかのホスフェートプロドラッグは、類似の薬物力学的プロフィールを示すことが期待される。プロドラッグ化合物4そのほかのホスフェート含有プロドラッグと同様にの具体的な例示となる錠剤製剤は、約50~400mgのプロドラッグ化合物又はその塩、約0.05~0.5重量のコロイド状二酸化ケイ素、約0.5~5重量のクロスカメロースナトリウム、約0.25~5.0重量のステアリン酸マグネシウム及び約20~80重量の微細結晶セルロースを含有する。所望であれば、必要に応じて、着色剤、たとえば、FDCブルー1、PDCグリーン3、FDC黄色6及び二酸化チタンを含有することができるフィルム、たとえば、ヒプロメロースフィルム、カルボキシメチルセルロース又はフルクトースによって錠剤を被覆することができる。経口投与用の液体製剤は、たとえば、エリキシル、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態を取ってもよく、又は、使用前に水若しくは好適なビヒクルによって構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、たとえば、懸濁剤たとえば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体若しくは水素添加の食用脂肪、乳化剤たとえば、レシチン若しくはアカシア、非水性ビヒクルたとえば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール、クレモフォア商標、若しくは分画された植物油、及び保存剤たとえば、メチル若しくはプロピル-p-ヒドロキシベンゾエート、若しくはソルビン酸のような薬学的に許容可能な添加剤と共に、従来の手段によって調製されてもよい。製剤は、適宜、緩衝塩、保存剤、風味剤、着色剤及び甘味剤も含有してもよい。経口投与用製剤を好適に製剤化して、周知のように、プロドラッグの制御された放出を得てもよい。頬内投与については、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤又はトローチの形態を取ってもよい。直腸内及び膣内の経路の投与については、プロドラッグは、たとえば、カカオバター又はそのほかのグリセリド類のような従来の座薬基剤を含有する溶液停留浣腸、座薬又は軟膏として製剤化されてもよい。鼻内投与、又は吸入若しくは吸い込みによる投与については、好適な高圧ガス、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロメタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又はそのほかの好適な気体の使用と共に加圧容器又はネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で従来どおり、プロドラッグを送達することができる。加圧エアゾールの場合、弁を提供することにより投与量単位を測定して計測された量を送達してもよい。化合物及び、ラクトースやデンプンのような好適な粉末基剤の粉末混合物を含有して、吸入器又は吸い込み器における使用するカプセル及びカートリッジたとえば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジを製剤化してもよい。眼内投与については、眼への投与に好適な、溶液、エマルション、懸濁液などとしてプロドラッグを製剤化してもよい。眼に化合物を投与するのに好適な種々のビヒクルは当該技術で既知である。具体的な非限定例は、米国特許第6,261,547号、米国特許第6,197,934号、米国特許第6,056,950号、米国特許第5,800,807号、米国特許第5,776,445号、米国特許第5,698,219号、米国特許第5,521,222号、米国特許第5,403,841号、米国特許第5,077,033号、米国特許第4,882,150号、及び米国特許第4,738,851号に記載されている。延長された送達については、埋め込み又は筋肉内注射による投与のために持効性製剤としてプロドラッグを製剤化することができる。好適なポリマー材料若しくは疎水性材料たとえば、許容可能な油中のエマルションとして、又はイオン交換樹脂と共に、又はやや溶けにくい誘導体、たとえばやや溶けにくい塩としてプロドラッグを製剤化してもよい。或いは、経皮吸収のためにプロドラッグをゆっくり放出する接着性ディスク又はパッチとして製造された経皮送達システムを使用してもよい。この目的で、透過性向上剤を使用してプロドラッグの経皮浸透を促進してもよい。好適な経皮パッチは、たとえば、米国特許第5,407,713号、米国特許第5,352,456号、米国特許第5,332,213号、米国特許第5,336,168号、米国特許第5,290,561号、米国特許第5,254,346号、米国特許第5,164,189号、米国特許第5,163,899号、米国特許第5,088,977号、米国特許第5,087,240号、米国特許第5,008,110号及び米国特許第4,921,475号に記載されている。或いは、そのほかの医薬送達システムを採用してもよい。リポソーム及びエマルションは、プロドラッグを送達するために使用してもよい送達ビヒクルの周知の例である。普通、さらに大きな毒性という代償を払うけれども、ジメチルスルホキシドDMSOのような特定の有機溶媒も採用してもよい。医薬組成物は、所望であれば、プロドラッグを含有する1以上の単位投与量形態を含有してもよい包装又はディスペンサ装置で提示されてもよい。包装はたとえば、プラスチックの包みのような金属ホイル又はプラスチックホイルを含んでもよい。包装又はディスペンサ装置には、投与のための指示書が伴ってもよい。6.6.有効な投与量本明細書に記載されるプロドラッグ、又はその組成物は一般に、意図される結果を達成するのに有効な量、たとえば、治療される特定の疾患を治療又は予防するのに有効な量で使用される。プロドラッグを治療的に投与して治療的利益を達成し、予防的に投与して予防的利益を達成する。治療的利益によって、患者が依然として基礎を成す障害に悩まされているにもかかわらず、患者が感覚又は状態における改善を報告するような、治療される基礎を成す障害の根絶又は改善、及び/又は基礎を成す障害に関係する1以上の症状の根絶又は改善を意味する。たとえば、アレルギーに苦しむ患者への化合物の投与は、基礎を成すアレルギー反応が根絶される又は改善される場合だけではなく、患者が、アレルゲンへの曝露の後のアレルギーに関係した症状の重症度又は持続時間の低下を報告する場合も、治療的利益を提供する。別の例として、喘息のコンテキストでの治療的利益には、喘息発作の発症に続く呼吸の改善、又は喘息症状の頻度及び重症度の低下が挙げられる。RAのコンテキストでの治療的利益には、以前記載したようなACR20、ACR50又はACR70が挙げられる。治療的利益にはまた、一般に、改善が実感されるかどうかにかかわりなく、疾患の進行を中断すること又は遅らせることも含まれる。予防的投与については、以前記載された疾患の1つを発生させるリスクのある患者にプロドラッグを投与してもよい。たとえば、患者が特定の薬剤に対してアレルギーであることが分かっているのであれば、薬剤の投与に先立ってプロドラッグを投与して、薬剤に対するアレルギー反応を回避してもよく、又は改善してもよい。或いは、予防的投与を適用して、基礎を成す障害と診断された患者における症状の発症を回避してもよい。たとえば、アレルゲンへの予想される曝露に先立ってアレルギー患者にプロドラッグを投与してもよい。上述の病気の1つで知られる作用剤に繰り返し曝露されている健常な個体にプロドラッグを予防的に投与して障害の発症を防いでもよい。たとえば、ラテックスのようなアレルギーを誘発することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露されている健常な個体にプロドラッグを投与して、なんとかして該個体がアレルギーを発生させるのを防いでもよい。或いは、喘息発作の引き金を引く活動に参加する前に喘息に罹った患者にプロドラッグを投与して、喘息症状の重症度を減らしてもよく、又は喘息発作を完全に回避してもよい。投与されるプロドラッグの量は、たとえば、治療される特定の適応、投与方式、所望の利益が予防的か又は治療的か、治療される適応の重症度、患者の年齢及び体重、特定のプロドラッグの生体利用率、投与の選択した経路下での活性型薬剤化合物への変換率及び効率などを含む種々の因子に依存する。特定の使用のためのプロドラッグの有効な投与量及び投与方式の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。インビトロ活性及び代謝アッセイから最初に有効な投与量を推定してもよい。たとえば、動物での使用のためにプロドラッグの最初の投与量を製剤化して、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____に記載されるインビトロCHMC又はBMMC及びそのほかのインビトロアッセイのようなインビトロアッセイで測定されるような特定の化合物のIC50以上である代謝物の活性型化合物の循環している血液又は血清の濃度を達成してもよい。所望の投与経路を介して、特定のプロドラッグの生体利用率を考慮してそのような循環している血液又は血清の濃度を達成する投与量を算出することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針については、読者は、FinglWoodbury,GeneralPrincipleIn:GoodmanandGilman’sThePharamaceuticalBasisofTHerapeutics1章、1~46ページ最新版、PagamononPress,及びその中に引用された参考文献を参照する。プロドラッグの最初の投与量は、動物モデルのようなインビボデータから推定することもできる。上述の種々の疾患を治療又は予防する活性型代謝産物の有効性を調べるのに有用な動物モデルは当該技術で周知である。過敏症又はアレルギー反応の好適な動物モデルは、Foster,Allergy,5021Suppl:6-9,discussion34-38,1995;及びTumasetal.,J.AllergyClin.Immunol.,1076:1025-1033,2001に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルは、Szelenyietal.,Arzeneimittelforschung5011:1032-42,2000;Kawaguchietal.,Clin.Exp.Allergy,243:238-244及びSugimotoetal.,Immunopharmacology471:1-7,1994に記載されている。アレルギー性結膜炎の好適な動物モデルは、Carrerasetal.,Br.J.Ophthalmol.,778:509-514,1993;Saigaetal.,OphthalmicRes.,241:45-50,1992及びKunertetal.,Invest.Ophthalmol.,Vis.Sci.,4211:2483-2489,2001に記載されている。全身性の肥満細胞症の好適な動物モデルは、O’Keefeetal.,J.Vet.Intern.Med.,12:75-80,1987及びBean-Knudsenetal.,Vet.Pathol.,261:90-92,1989に記載されている。高IgE症候群の好適な動物モデルは、Clamanetal.,Clin.Immunol.Immunopathol.,561:46-53,1990に記載されている。B細胞リンパ腫の好適な動物モデルは、Houghetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13853-138558,1998及びHakimetal.,J.Immunol.,15712:5503-5511,1996に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹及びアトピー性喘息のようなアトピー性障害の好適な動物モデルは、Chenetal.,J.Invest.Dermatol.,1174:977-983,2001及びSutoetal.,Int.Arch.AllergyImmunol.,120Suppl1:70-75,1999に記載されている。プロドラッグの活性型代謝産物への生体利用率及び/又は代謝を調べるのに好適な動物モデルも周知である。普通、当業者はそのような情報に日常的に適合してヒトへの投与に好適な特定のプロドラッグの投与量を決定することができる。追加の好適な動物モデルは実施例の区分に記載される。そのほかの因子の中で、活性型代謝産物化合物の活性、プロドラッグの生体利用率、代謝動態及びその他薬物動態のプロフィール、投与方式及び上で議論した種々の因子に依存して、投与量は通常、約0.0001mg/kg/日、0.001mg/kg/日又は0.01mg/kg/日~約100mg/kg/日の範囲内であるが、より多くても、より少なくてもよい。投与の量及び間隔を個々に調整して、治療効果又は予防効果を維持するのに十分であるプロドラッグ及び/又は活性型代謝産物化合物の血漿レベルを提供してもよい。たとえば、プロドラッグは、1週間に1回、1週間に数回たとえば、1日おき、1日1回、又は1日複数回、とりわけ、投与方式、治療される特定の適応及び主治医の判断によって投与されてもよい。局所での局所投与のような、局所投与又は選択的取り込みの場合、プロドラッグ及び/又は活性型代謝産物化合物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関係しなくてもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、有効な局所投与量を最適化することができるであろう。好ましくは、プロドラッグは、実質的な毒性の原因になることなく治療的利益又は予防的利益を提供する活性型化合物に代謝するであろう。代謝されなかったプロドラッグと同様に活性型代謝産物及びそのほかの代謝産物の毒性は、標準の薬学的手順を用いて決定してもよい。毒性効果と治療予防効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示すプロドラッグが好ましい。本発明を説明してきたが、限定ではなく説明の目的で以下の実施例を提供する。7.実施例7.1.プロドラッグ化合物4の合成7.1.1.N4-2,2-ジメチル1-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物3アセトン20mL中のN4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1、4]オキサジン-6-y1-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2、4-ピリミジンジアミン1、1.0g、2.12ミリモル、Cs2CO31.0g、3.07ミリモル及びジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート2、0.67g、2.59ミリモルを窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応の進行をLC/MSでモニターした。粗反応混合物は、出発物質化合物1の他に、近い保持時間で、MH693副次-1、693主要-3及び477副次-2の3つの生成物のピークを表示した。4日間、内容物を撹拌した際70消費、反応混合物は濃縮し、水で希釈した。得られた、形成された浅黄色の沈殿をろ過によって回収し、乾燥した。粗精製の固形物を、70EtOAc/ヘキサン-100のEtOAcの勾配溶離によるシリカゲル10NEt3/CH2Cl2で前処理したのち、ヘキサンで溶出したカラムクロマトグラフィによって精製した。化合物1及びMH693を含有する分画を回収し、濃縮した。得られた粗精製の白色の固形物を、以前記載されたが、30~50~75~100のEtOAc/ヘキサンで溶出することによる類似の方法での再精製に供した。MH693の主要生成物のピークを白色の固形物270mg、18として回収し、N4-2,2-ジメチル-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物3とみなされた。LCMS:保持時間:14.70分;純度:95;MSm/e:693MH.31PNMRDMSO-d6:-11.36。7.1.2N4-2,2-ジメチル-4-[二水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物4窒素雰囲気下で0°CにてCH2Cl210mLに溶解したN4-2,2-ジメチル-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物3、120mg、0.173ミリモルに、トリフルオロ酢酸1.5mLを原液として一滴ずつ5分間で加えた。内容物を1.5時間撹拌した。反応混合物の進行をLC/MSでモニターした。出発物質を完全に消費した後、反応混合物を濃縮し、乾燥してエーテルで粉砕した。エーテルの入った層を静かに注ぎ、乾燥して、粗精製の固形物を提供した。粗精製物のLC/MS解析は、MH581、471及び501の3つのピークを示した。調製用HPLCによるクロマトグラフィ精製によってMH581に相当するピークを回収した。分画を凍結乾燥し、乾燥して53mg52の白っぽい綿毛状の固形物を得、N4-2,2-ジメチル-4-[二水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物4とみなされた。LCMS:保持時間:852分;純度:95;MSm/e:581MH。31PNMRDMSO-d6:-2.17。7.2プロドラッグ化合物4の代替的合成カラムクロマトグラフィ及びHPLC精製の必要性を軽減する、プロドラッグ化合物4を合成する代替的方法が以下に提供される。7.2.1.N4-2,2-ジメチル-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物3の合成DMF100mL中のN4-2,2-ジメチル-3-オキソ-4H-5-ピリド[1,4]オキサジン-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物1、19.73g、41.97ミリモル、Cs2CO315.04g、46.16ミリモル及びジ-tert-ブチルクロロメチルホスフェート13.0g、50.38ミリモルを窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応の進行を進行中のLC/MSでモニターした。粗精製の反応混合物は、出発物質化合物1に加えて、MH693副次及び693主要を示す近い保持時間を持つ2つの生成物ピーク比、1:6.5を示した。反応が進行するにつれて、当初の黄色の反応混合物は、薄緑色に変わった。ワークアップを以下のように行う。1内容物を30時間撹拌する際92の消費、反応混合物を氷水400mLに注ぎ、ブライン溶液200mLを加えることによって内容物を撹拌した。形成された微細な黄褐色の固形物をろ過し、水で洗浄し、一晩乾燥した。2固形物35gをMTBE500mLに溶解し、水400mLで洗浄した。TLCでUVがなくなるまで、水性層をMTBE2x350mLで抽出した。集めた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、静かに注いだ。注工程2は直接行うことができるが、溶液に戻るDMF抽出は、結晶化工程に困難をもたらす。3暗赤色の透明の溶液を10gの活性炭処理に供し、加熱して沸騰させ、ろ過した。4通常の加熱によって暗赤色の透明の溶液を400mLの容積まで濃縮し、静置して結晶化させた。顆粒として結晶化した固形物をろ過し、顆粒を粉末に粉砕し、MTBE400mLで洗浄し、高真空にて乾燥した。母液のワークアップについては工程7を参照のこと。固形物の重量:17g、純度:90化合物3、6.26化合物1、1.8副次的M693。5この段階で500mLのエチルエーテルに固形物を入れ、加熱して沸騰させた。冷却し、ろ過して非溶解物質を除いた。ろ液を濃縮した。6上記の濃縮物をMTBE300mLでの結晶化に供した。形成された白色の固形物をろ過し、MTBE100mLで洗浄し、高真空にて乾燥して、純度97の所望のN4-2,2-ジメチル-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物3を得た。LCMS:保持時間:14.70分。;純度:95;MSm/e:693NH.31PNMRDMSO-d6:-11.36。液体の重量:15.64g産出量:55;純度:97R935787、3化合物1。7母液を濃縮し、工程5及び6を繰り返して化合物3を得た。7.2.2.N4-2,2-ジメチル-4-[二水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物4の合成AcOH/H2O225mL、4:1に溶解したN4-2,2-ジメチル-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物315.0g、21.67ミリモルを65°C油浴槽の温度で加熱した。反応の進行を進行中のLC/MSによってモニターした。1時間加熱した後、反応混合物は、かすかに黄褐色の白色固形物に変わった。この時点で、ほとんどの化合物3は、モノデスt-ブチル生成物に変換した。3時間の加熱後、SMの消費及び中間体モノデスt-ブチル化の生成物への完全な変換が認められた。反応混合物を冷却し、氷水200mLに注ぎ、20分間撹拌し、ろ過した。きれいな白色のろ過ケーキを、水600mL及びアセトン200mLで連続的に洗浄し、2時間乾燥し、次いでデシケータ中にてP2O5上で、高真空にて乾燥した。固形物の重量:12.70g;純度97化合物3及び3化合物11H-NMRは酢酸の存在を示した。酢酸を除くために、固形物をアセトニトリル300mLに入れ、ロタバップバキュームによって濃縮した。アセトニトリル及びトルエン3x300mLと共にこの工程を2回繰り返した。得られた固形物を50°Cにて高真空にて乾燥した。最終的に、固形物をアセトン400mLに入れ、ろ過し、乾燥してN4-2,2-ジメチル-4-[ニ水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物4を得た。LCMS:保持時間:8.52分;純度:95;MSm/e:581MH。31PNMRDMSO-d6:-2.17。7.3.N4-2,2-ジメチル-4-[ニ水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミンモノカルシウム塩化合物6の合成水5mL中でのN4-2,2-ジメチル-4-[ニ水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン0.5g、0.86ミリモルの懸濁液に、撹拌しながら室温にて、NaHCO30.17g、2.02ミリモルの水溶液10mLを一滴ずつ加えた。形成された透明な溶液を、室温にて一滴ずつのCaCl210mLの水中にて0.11g、0.99ミリモルの水溶液10mLで処理した。添加によって反応混合物からの白色固形物の沈殿を生じた。添加の完了の際、内容物を30分間撹拌し、ろ過し、水40mLで洗浄し、乾燥した。きれいな白色の固形物を水30mLに入れ、撹拌プレート上で加熱して沸騰させた。溶液を冷却し、ろ過し、乾燥した。白色の固形物を集め、80°Cにて32時間、高真空下で乾燥して、0.41g83のN4-2,2-ジメチル-4-[ニ水素ホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミンモノカルシウム塩化合物6を得た。7.4.プロドラッグ化合物8の合成N4-2,2-ジメチル-4-[ジ-tert-ブチルホスホノキシメチル]-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン上述のように調製0.2g、0.29ミリモルを、MeOH5mLとEt2O5mLの混合物に加えた。室温で内容物を撹拌しながら、2NのNaOH0.023g、0.58ミリモル水溶液を一気に加えた。反応の進行はLC/MSによってモニターした。8時間撹拌した後、沈殿した固形物をろ過し、乾燥して、白色の固形物0.11g、74としてN4-2,2-ジメチル-4-メトキシメチル-3-オキソ-5-ピリド[1,4]オキサジン-6-イル-5-フルオロ-N2-3,4,5-トリメトキシフェニル-2,4-ピリミジンジアミン化合物8を得た。LCMS:保持時間:12.88分;純度:92;MSm/e:515NH。7.5.活性型2、4-ピリミジンジアミン化合物は、動物において認容される動物において毒性を示すものより低い用量でその活性を発揮する、多数の生物学的に活性のある2,4-ピリミジンジアミン化合物の能力は、以前、立証されているたとえば、2003年1月31日に出願された米国特許出願、出願番号第10/355,543号US2004/0029902A1、2003年1月31日に出願された国際出願、出願番号PCT/US03/03022WO03/063794、2003年7月29日に出願された米国特許出願、出願番号第10/631,029号____、国際出願、出願番号PCT/US03/24087WO2004/014382、2004年7月30日に出願された米国特許出願、出願番号第10/903,263号US2005/0234049及び国際出願、出願番号PCT/US2004/24716____を参照のこと。活性型化合物1の安全性薬理学は、試験呼吸器、CNS、循環器、及びHERGのコアバッテリーで検討された。循環器の試験では50mg/kgにて心拍数の軽い低下及びRR間隔の増加が言及され、CNSアーウィンの試験では50mg/kgにて、2、3の行動パラメータにおける軽い影響が言及された。そうでなくても、安全性薬理学試験は、化合物1が上手く認容されると判定した。GLP毒性学試験には、陰性の変異原性試験及び染色体異常誘発性試験が含まれた。エームズ、染色体の異常、ネズミの小核28日間の毒性試験では、ラット及びサルにおいて、高い用量ほど、血液学、肝臓のトランスアミナーゼラットのみで中程度の影響、脾臓及び胸腺の大きさラットのみ、及び骨髄の細胞質ラット及びサルに対して可逆性の影響の証拠を有した。ラットの試験における免疫表現型パターンの検査は、高い用量のラットでCD3細胞の比率の有意な低下を示したが、CD45RA細胞の有意な増加が回復に続いて言及された。組織学は、高い用量での骨髄の細胞質の軽い低下にのみ顕著だった。抗KLH抗体の評価における液性免疫への都合の悪い影響を示す証拠はなかった。無毒性量NOAELは、ラットについては、10~30mg/kg/日であり、サルについては、100mg/kg/日である。7.6.薬剤化合物1は、インビトロアッセイで生物学的に活性がある脱顆粒の際放出されるトリプターゼの活性を測定することによって評価するとき、化合物1は、臍帯血由来のヒト一次肥満細胞CHMCのFcεRI依存性の活性化を用量依存性に遮断し、EC50はおよそ43nMである。化合物1は、CHMCのイオノマイシン誘導の脱顆粒を阻害しない。イオノマイシンは、FcRのシグナル伝達を早期に迂回してCHMCの脱顆粒を誘導するカルシウムイオノフォアなので、化合物1は、脱顆粒自体ではなく、FcRのシグナル伝達に特異的であることを示している。化合物1は、また、FcεRI依存性のLTC4EC50=39nM及び調べたすべてのサイトカインEC50は158~462nMの範囲の産生及び放出を阻害する。7.7.薬剤化合物1は、関節リウマチの動物モデルで有効であるICが介在する血管浮腫ラットにおけるアルツス反応、マウスにおけるコラーゲン抗体誘導の関節炎、及びコラーゲン誘導の関節炎のラットモデルにおける化合物1の生物活性。7.7.1.アルツス反応ICが介在する急性の炎症性の組織傷害は、血管炎、血清病、全身性エリテマトーデス、RA及び糸球体腎炎を含む種々のヒト自己免疫疾患に関係しているとみなされている。ICが介在する組織傷害の古典的な実験モデルは、逆受動アルツスRPA反応である。OVAに特異的な抗体ウサギ抗OVAIgGの皮内注射に続く抗原オボアルブミン、OVAの静脈内注射は、血管周囲のICの沈着並びに注射部位での浮腫、好中球の浸潤及び出血を特徴とする迅速な炎症反応を生じるSzalaietal.,J.Immunol.,1641;463-468,2000。抗原/抗体の投与の1時間前、化合物1によってラットを単回経口処理することによって、用量依存性に皮膚のRPA反応及び炎症性浮腫が軽減された。10mg/kgの化合物1の経口投与は、ビヒクル対照に比べて、組織生検からのエバンスブルー色素OD610の血管外漏出を80阻害した。7.7.2.コラーゲン抗体誘導の関節炎抗コラーゲンII型抗体カクテルを適用して関節炎を誘導するマウスのコラーゲン抗体誘導関節炎CAIAモデルTerotoetal.,J.Immunol.,1487:2103-2108,1992;McCoyetal.,J.Clin.Invest.,1105:651-658,2002;Kagarietal.,J.Immunol.,16931459-1466,2002にて化合物1の抗炎症性活性を評価した。この受身モデルは、疾患の症状が迅速に現れる抗体のIV注射後24~48時間で発生する、関節炎は、CIA感受性及びCIA抵抗性のマウス系統の双方で誘導可能であり、抗体産生とは独立する炎症を評価することができるという点で、従来のげっ歯類のコラーゲン誘導の関節炎CIAとは異なる。尾静脈を介したアルスロゲンCIA登録商標モノクローナル抗体ブレンドカリフォルニア州、テメクラのケミコンインターナショナル社の静脈内注射とその2日後のLPSの腹腔内注射によってBalb/cマウスでCAIAを誘導した。抗体投与の4時間以内に化合物1の経口処理が開始された0日目。後足における関節の重症度を毎日スコア化した足当たり0~4の段階、両後足のスコアの合計。5日目までに、生理食塩水及びビヒクルの両対照群は、臨床スコアのピークに達し、発病率は100だった。化合物1で処理した動物では、炎症及び腫脹の軽減は明らかであり、関節炎はさらにゆっくりと進行した。化合物1による処理b.i.dは、ビヒクルのみで処理された動物に比べて臨床的な関節炎を有意に軽減したp<0.05一方で、さらに低い用量レベルの化合物1は、関節炎の重症度、疾患の発生及び発症の時間を軽減する傾向を示したが、差は有意ではなかったp>0.05。7.7.3.コラーゲン誘導の関節炎ICが介在する組織傷害の実験モデルの1つは、げっ歯類におけるCIAであるKleinauetal.,J.Exp.Med.,191:1611-1616,2000。げっ歯類へのコラーゲンII型CIIの注射は、付随する周辺組織の腫脹と共に末端の関節の軟骨と骨の免疫的破壊が特徴的に関与する免疫反応を生じる。ラットにおけるCIAは、関節リウマチ及びそのほかの慢性的炎症状態を治療するための薬剤としての使用の可能性がある化合物を評価するのに一般に用いられ、CIAは、不完全フロインドアジュバントIFAと共にCIIを注射することによってマウス又はラットのいずれかの感受性の系統で誘導される。このエマルションの投与は、滑膜の過形成、単核細胞の浸潤、パンヌスの形成、及び軟骨及び骨の破壊を特徴とする多発性関節炎を生じる。B細胞欠損マウスが関節炎を発生しないので、CIIに対する抗体が、マウスのCIAの前提条件であることは以前よく立証されたSvenssonetal.,Clin.Exp.Immunol.,111:521-526,1998。同系LOUラットを0日目に天然のニワトリCII/IFAで免疫した。関節炎の症状が発症した時点で経口治療を開始した10日目。4種の用量レベルの1つ1、3、10及び30mg/kg、q.d.、p.o.強制飼養によるにてビヒクル対照又は化合物1のいずれかで合計59匹のラットを治療した。関節の炎症の程度に基づいた標準化法を用いて臨床的な関節炎の重症度について後肢を毎日スコア化した。試験の終末28日目に高解像デジタルX線写真を得た。組織学的な変化についてもこれらの肢を分析した。天然のCIIに対するIgG抗体はELISAによって四連一組で測定した。試験全体にわたって改善し続けた高用量30mg/kg群での治療の開始後7日以内に明らかだった関節炎の重症度での有意な軽減p<0.05があった。28日目までに、化合物1の30mg/kg群での2.54±0.98に比べてp<0.001、ビヒクルのみで治療された動物の臨床スコアは、6.08±0.67だった。試験終了時の盲検X線写真は、関節の損傷における有意な軽減を示した。:3.66±0.71ビヒクル対1.63±0.67化合物1p<0.02E.Brahn,2004。盲検の複合組織病理試験は、パンヌス及び糜爛の退行を確認した。平均の改変マンキンスコアは、11.8±0.9ビヒクル対3.7±0.930mg/kg化合物1p<0.001。天然のCIIに対する抗体は化合物1で治療したラットで低下しなかった。7.8.プロドラッグ化合物は経口的に生体利用可能である経口の生体利用率についてプロドラッグ化合物4を調べた。試験のために、ラットにおける静脈内投与用及び経口投与用の種々のビヒクルたとえば、PEG-400溶液及びCMC懸濁液にプロドラッグを溶解した。指示された場合、活性型代謝産物化合物1薬剤を同一ビヒクルで製剤化し、投与した。プロドラッグ及び/又は薬剤の投与に続いて、血漿試料を得て、抽出した。高速液体クロマトグラフィ/直列質量分光計LC/MS/MSによってプロドラッグ及び/又は薬剤の血漿濃度を測定した。血漿濃度のデータに基づいて薬物力学的解析を行った。関心のある薬物力学的パラメータには、クリアランスCL、定常状態での分布の容積Vss、最終半減期t1/2及び経口生体利用率Fが挙げられる。これら種々の薬物力学的な実験の結果を図4~12に説明する。図4を参照して、スプラーグドーリー系ラットにおけるIV投与及びPO投与についてPKプロフィールを示す。IV投与については、化合物4をPEG-400に溶解し、1mg/kgの用量で投与した。プロドラッグ化合物4の迅速な消失が認められ、薬剤化合物1が、頚静脈から得た血漿試料に見い出された。同一のビヒクルで経口的に与えると、プロドラッグ化合物4は全身的には存在しないが、高いレベルの薬剤代謝産物化合物1が認められた。図5は、図4で記載された試験に関するPKパラメータを要約する。プロドラッグ化合物4は迅速に消え、一部、薬剤化合物1に変換される。4mg/kgの用量で経口的に与えると、生体利用率は29.9であると測定された。この生体利用率の数は、薬剤化合物1を1mg/kgでボーラス用量として投与した以前の試験データは示さずから得たデータに基づく。図6は、薬剤化合物1PEG-400中にて2.5mg/kg又はプロドラッグ化合物4PEG-400中にて4mg/kgのいずれかの投与に続くスプラーグドーリーラットにおける薬剤化合物1の曝露を比較する。AUC/用量の値がほぼ同一であるということは、プロドラッグ化合物4が薬剤化合物1と同等に吸収されることを示している。図7は、化合物1及び化合物4の双方について原位置での予測を用いて算出されたcLogD対pHのプロットを示す。化合物1は親油性が高く、弱イオン性にすぎない測定された溶解性は、pH=7.5のリン酸緩衝液で1mcg/mLより低い、データは示さず。それに対して、化合物4は、中性のpHで極性が高い。測定された溶解性値は、pH=7.5で予測されたcLogD値に一致する。図8は、プロドラッグ化合物4が37°Cにて酸性及び中性条件で安定であることを実証している。図9は、ミクロソーム調製物におけるプロドラッグ化合物4の薬剤化合物1への変換を説明する。ゼノテックから入手したミクロソーム調製物では、プロドラッグ化合物4は薬剤化合物1に変換できなかった。別の供給源から入手した腸及び肝臓のミクロソームを用いた追跡検査試験で、プロドラッグ化合物4の薬剤化合物1への変換が認められた。データは示さず図10は、プロドラッグ化合物4がラットの血漿中では不安定であることを説明し、-薬剤化合物1への加水分解が認められ、化合物1への変換は、ホスファターゼ酵素によって触媒されると考えられる。ホスファターゼの既知の基質であるリン酸p-ニトロフェニルを用いて、ラットの血漿におけるホスファターゼ活性の存在を確認した。図11は、異なったビヒクルからのプロドラッグ化合物4の吸収を説明する。薬剤化合物1とは異なって、プロドラッグ化合物4の吸収は剤形に依存しない。プロドラッグ化合物4は、溶液製剤PEG-400及びカルボキシメチルセルロースCMC中で同等によく吸収され、硬質ゼラチンカプセル中の粉末として同等によく吸収される。薬物力学のデータに基づいて、調べた3種のビヒクルすべてPEG-400溶液、CMC溶液及びカプセル中の粉末からのプロドラッグ化合物4の経口生体利用率Fはおよそ30であると判定された。"