"式I:式中:XはOまたはNであり;YはOまたはNであり;ここで、XまたはYの少なくとも1つはOであり;R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、NRASOqRARB、NRACORB、NRACONRARB、NRACOORA、NRACSNRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり;RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され、そしてL1が共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’R、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;L1は、共有結合もしくは場合によって置換された二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、1もしくは2個のメチレン単位は、-NR’-、-NR’CO-、-CONR’-、-NR’SO2-、-SO2NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-もしくは-SO2-により場合によって置換され;各Rは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;nは0~5であり;各qは、独立して、0、1、または2であり;そしてpは1~6であるの化合物またはその薬剤的に許容される塩。式IIもしくは式III:式中:R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、NRASOqRARB、NRACORB、NRACONRARB、NRACOORA、NRACSNRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、5~6員縮合アリール環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環;8~12員二環式アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~12員二環式ヘテロアリール環であり;RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、3~7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3~7員アリール環;8~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環;8~12員二環式アリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~10員二環式ヘテロアリール環であり、そのそれぞれは1~5個の独立して選択されるR4で場合によって置換され、L1が共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’R、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;L1は共有結合であるかまたは場合によって置換された二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、1または2個のメチレン単位は、-NR’-、-NR’CO-、-CONR’-、-NR’SO2-、-SO2NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-もしくは-SO2-により場合によって置換され;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;nは0~5であり;各qは、独立して、0、1、または2であり;そしてpは1~6であるの請求項1記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。環Aが、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環である、請求項2記載の化合物。RCが、3~7員アリール環;3~7員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCが、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換されている、請求項2記載の化合物。R2が、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、または-CH2pRxである、請求項2記載の化合物。R3が、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、または-CH2pRxである、請求項2記載の化合物。R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成する、請求項2記載の化合物。式II-A:式中:R1は、H、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;RCは、3~7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3~7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、CONR’R、-COSR、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、または-NO2であり;nは0~5であり;qは、0、1、または2であり;そしてpは1~6であるの請求項2記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。式III-A:式中:R1は、H、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;もしくは水素であるか;またはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;RCは、3~7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3~7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式1つの態様において、本発明は、式I:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:XはOまたはNであり;YはOまたはNであり;ここで、XまたはYの少なくとも1つはOであり;R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、NRASOqRARB、NRACORB、NRACONRARB、NRACOORA、NRACSNRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RRCは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれがO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり;RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1~5個の独立して選択されたR4で置換され、そしてL1が共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’R、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;L1は、共有結合または場合によって置換された二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、1もしくは2個のメチレン単位は、-NR’-、-NR’CO-、-CONR’-、-NR’SO2-、-SO2NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-もしくは-SO2-により場合によって置換され;各Rは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;nは0~5であり;各qは、独立して、0、1、または2であり;そしてpは1~6である。別の態様において、本発明は、生物学的試料においてブロモドメイン含有タンパク質、またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物例えば、式Iと接触させるステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質、またはその突然変異体の活性、患者における活性を阻害するための方法であって、前記患者に本発明の化合物例えば、式Iを投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、それを必要とする患者においてブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害を治療するための方法であって、前記患者に本発明の化合物例えば、式Iを投与するステップを含む方法を提供する。提供される化合物、およびそれらの薬剤的に許容される組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される事象により誘発される異常な細胞応答に関連する様々な疾患、障害または状態を治療するために有用である。そのような疾患、障害、または状態には、本明細書中で記載されるものが含まれる。提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるブロモドメイン含有タンパク質の研究、ブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびブロモドメイン含有タンパク質の新規阻害剤の比較評価にも有用である。化合物および定義特定の官能基および化学用語の定義をさらに詳細に後述する。本発明のために、元素は、元素周期律表、CAS版、HandbookofChemistryandPhysics75thEdinsidecoverにしたがって同定され、特定の官能基はこの文献で一般的に定義されている。さらに、有機化学の一般的原則、ならびに特定の機能的部分および反応性は、OrganicChemistryThomasSorrellUniversityScienceBooksSausalito1999SmithandMarchMarchsAdvancedOrganicChemistry5thEditionJohnWileySonsIncNewYork2001LarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersIncNewYork1989CarruthersSomeModernMethodsofOrganicSynthesis3rdEditionCambridgeUniversityPressCambridge1987それぞれの全内容は参照することによって本明細書中に組み込まれるで記載されている。特に明記しない限り、本明細書中で示される構造はさらに、構造の全ての異性体例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何または配座形態;例えば、各不斉中心についてのRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE配座異性体を含むものである。したがって、本発明の化合物の1つの立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何または配座混合物は、本発明の範囲内に含まれる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。さらに、特に明記しない限り、本明細書中で示される構造はさらに、1以上の同位体的に富化された原子の存在でのみ異なる化合物を含むものである。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、または炭素の13C-もしくは14C-富化炭素による置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応するエナンチオマーが実質的にない状態で提供される可能性があり、光学的に富化されたとも称することができる。光学的に富化されたとは、本明細書中で用いられる場合、有意に高い割合の1つのエナンチオマーから構成される化合物を意味する。ある実施形態において、化合物は、少なくとも約90重量の好ましいエナンチオマーから構成される。他の実施形態では、化合物は少なくとも約95、98、または99重量の好ましいエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーはさらに、キラル高圧液体クロマトグラフィーHPLCならびにキラル塩の形成および結晶化をはじめとする当業者に公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、または不斉合成により調製することができる。例えば、JacquesetalEnantiomersRacematesandResolutionsWilenetalTetrahedron332725ElielELStereochemistryofCarbonCompoundsWilenSHTablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp268を参照のこと。合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者には理解することができるように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成ステップを別の順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。加えて、本明細書中で記載される溶媒、温度、反応期間などは、単に例示の目的であり、当業者は、反応条件の変化によって、本発明の所望の生成物を得ることができることを認めるであろう。本明細書中で記載される化合物の合成で有用な合成化学変換および保護基方法論保護および脱保護は、当該技術分野で公知であり、そして例えばRLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersTWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2dEdJohnWileyandSonsLFieserandMFieserFieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsandLPaquetteedEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyandSonsandsubsequenteditionsthereofで記載されているものなどが含まれる。本発明の化合物は、本明細書中で記載される任意の合成手段により様々な官能基を付加して、選択的な生物学的特性を増強することによって修飾することができる。そのような修飾は、当該技術分野で公知であり、そして所定の生物系例えば、血液、リンパ系、中枢神経系中への生物学的浸透を増大させ、オーラルアベイラビリティーを増大させ、溶解度を増大させて、注射による投与を可能にし、代謝を変更し、そして排出速度を変更するものが含まれる。本明細書中の変数の任意の定義における化学基のリストの記載は、任意の1つの基または列挙された基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書中の変数の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせしての実施形態を含む。ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、接頭語Cx~Cyによって表示することができ、ここで、xは置換基中の炭素原子の最小数であり、yは最大数である。接頭語ハロは、この接頭語が添えられている置換基が、1以上の独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも1つの水素ラジカルがハロゲンラジカルで置換されているアルキル置換基を意味する。表示された構造中の結合要素が存在しないならば、表示された構造中の左側の要素は、表示された構造中の右側の要素と直接連結される。例えば、化学構造がX-L-Yとして表され、ここでLが存在しない場合、化学構造はX-Yである。ヘテロ原子という用語は、1以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態または;ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばN3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるものなど、NHピロリジニルにおけるものなどまたはNRN置換ピロリジニル中などにおけるものなどを意味する。本明細書中で用いられる場合、直接結合または共有結合は、単結合、二重結合または三重結合を指す。ある実施形態において、直接結合または共有結合は単結合を指す。ハロおよびハロゲンという用語は、本明細書中で用いられる場合、フッ素フルオロ、-F、塩素クロロ、-Cl、臭素ブロモ、-Br、およびヨウ素ヨード、-Iから選択される原子を指す。脂肪族または脂肪族基という用語は、本明細書中で用いられる場合、直鎖すなわち、非分枝、分枝、または環状縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含むであってよく、完全飽和であってよいか、または1以上の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。特別の定めのない限り、脂肪族基は1~6個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1~4個の炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態において、脂肪族基は1~3個の炭素原子を含む。脂肪族基としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環が挙げられる。好適な脂肪族基としては、限定されないが、直線状もしくは分枝、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド、例えばシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはシクロアルキルアルケニルが挙げられる。不飽和という用語は、本明細書中で用いられる場合、部分が1以上の不飽和単位を有することを意味する。単独または大きな部分の一部として用いられる、脂環式、炭素環、カルボサイクリル、カルボシクロ、または炭素環式という用語は、本明細書中で用いられる場合、3~18個の炭素環原子を有する飽和もしくは部分不飽和環状脂肪族単環式または二環式環系を指し、この場合、脂肪族環系は、前記で定義され、本明細書中で記載されるように、場合によって置換されている。脂環式基としては、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは3~6個の炭素を有する。脂環式、炭素環、カルボサイクリル、カルボシクロ、または炭素環式という用語はさらに、1以上の芳香族または非芳香族環と縮合した脂肪族環、例えば、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシクロ[2.2.2]オクタンも含み、ここで、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。本明細書中で用いられる場合、シクロアルキレンという用語は、二価シクロアルキル基を指す。ある実施形態において、シクロアルキレン基は1,1-シクロアルキレン基すなわち、スピロ縮合環である。例示的1,1-シクロアルキレン基にはが含まれる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、1,2-シクロアルキレン基または1,3-シクロアルキレン基である。例示的1,2-シクロアルキレン基にはおよびが含まれる。アルキルという用語は、本明細書中で用いられる場合、典型的には1~20個の炭素原子を含む飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、C1~C8アルキルは、1~8個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルなどが挙げられる。アルケニルという用語は、本明細書中で用いられる場合、1以上の二重結合および典型的には2~20個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、C2~C8アルケニルは、2~8個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。アルキニルという用語は、本明細書中で用いられる場合、1以上の三重結合および典型的には2~20個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、C2~C8アルキニルは、2~8個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。単独またはアラルキル、アラルコキシ、もしくはアリールオキシアルキルのようにさらに大きな部分の一部として用いられるアリールという用語は、合計で5~15個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、系中の少なくとも1つ環が芳香族であり、系中の各環が3~7個の環員を含むものを指す。アリールという用語は、アリール環という用語と交換可能に用いることができる。本発明のある実施形態において、アリールは、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであって、1以上の置換基を有する可能性があるものを含む芳香族環系を指す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アリール環に結合したアルキル残基を指す。アラルキルの例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、アリールという用語の範囲内に含まれるのは、芳香環が1以上の非芳香環に縮合した基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロナフチルである。ヘテロアリールおよびヘテロアル-という用語は、例えば、ヘテロアラルキル、またはヘテロアラルコキシのように単独または大きな部分の一部として用いられて、5~18個の環原子、好ましくは5、6、または9個の環原子を有する基を有し;環アレイで共有される6、10、または14個のπ電子を有し;そして炭素原子に加えて、1~5個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロ原子という用語には、限定されないが、窒素、酸素、または硫黄が含まれ、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリールは、単環、または2以上の縮合環であってよい。ヘテロアリール基としては、限定されることなく、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。ヘテロアリールおよびヘテロアル-という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヘテロ芳香環が1以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-34H-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、またはヘテロ芳香族という用語と交換可能に用いることができ、その用語はいずれも場合によって置換された環を含む。ヘテロアラルキルという用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して場合によって置換されている。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、ヘテロ環、ヘテロシクリル、ヘテロ環式ラジカル、およびヘテロ環式環という用語は、交換可能に使用され、そして前記定義のような、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、1以上の、好ましくは1~4個のヘテロ原子を有する安定な3~7員単環式または7~10員二環式ヘテロ環式部分を指す。ヘテロ環の環原子に関連して用いられる場合、窒素という用語は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和環において、窒素は、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中など、NHピロリジニルにおけるものなど、またはNRN置換ピロリジニルにおけるものなどであってよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどが挙げられる。ヘテロ環は、ペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、その結果、安定な構造が得られ、また環原子はいずれも場合によって置換される可能性がある。そのような飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。ヘテロ環、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル環、ヘテロ環式基、ヘテロ環式部分、およびヘテロ環式ラジカルという用語は、本明細書中では交換可能に使用され、またヘテロシクリル環が、1以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合した基、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルを含み、この場合、ラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。ヘテロシクリルアルキルという用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して場合によって置換されている。本明細書中で用いられる場合、部分不飽和という用語は、環原子間に少なくとも1つの二重または三重結合を含むが、芳香族でない環部分を指す。部分不飽和という用語は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書中で定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。二価炭化水素という用語は、二価飽和または不飽和炭化水素基を指す。そのような二価炭化水素基としては、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が挙げられる。アルキレンという用語は、典型的には1~20個の炭素原子、さらに典型的には1~8個の炭素原子を含む直線状または分枝飽和ヒドロカルビル鎖から誘導される二価基を指す。アルキレンの例としては、ポリメチレン基、すなわち、-CH2n-式中、nは、好ましくは1~6、1~4、1~3、1~2、もしくは2~3の正の整数である;または-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、および-CH2CHCH3CH2-が挙げられる。置換されたアルキレン鎖は、1以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について後述するものが挙げられる。アルケニレンという用語は、直線状もしくは分枝であってよく、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む二価不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルケニレン基は、典型的には2~20個の炭素原子、さらに典型的には2~8個の炭素原子を含む。アルケニレン基の非限定的な例としては、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CHCH3-、および-CH2-CH=CH-CHCH2CH3-が挙げられる。アルキニレンという用語は、直線状もしくは分枝であってよく、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する二価不飽和炭化水素基を指す。代表的なアルキニレン基としては、例として、-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-CHCH3-、および-CH2-C≡C-CHCH2CH3-が挙げられる。本明細書中で記載されるように、本発明の化合物は、場合によって置換された部分を含む可能性がある。一般に、置換されたという用語は、場合によってという後が先行するかどうかに関わらず、指定された部分の1以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に明記しない限り、場合によって置換された基は、その基の各置換可能な位置で好適な置換基を有する可能性があり、そして任意の所定の構造中の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換されている可能性がある場合、置換基は、各位置で同じであっても、異なっていてもよい。本発明のもとで想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定な、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。安定な]という用語は、本明細書中で用いられる場合、それらの製造、検出、およびある実施形態では、それらの回収、精製、および本明細書中で開示された1以上の目的のための使用を可能にする条件に付された場合に実質的に変更されない化合物を指す。場合によって置換された、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換された炭素環式、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロ環式という用語、および任意の他の場合によって置換された基は、本明細書中で用いられる場合、その上の1、2、もしくは3またはそれ以上の水素原子を置換基で独立して置換することによって置換されているか、あるいは置換されていない基を指し、限定されないが例えば:-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、-NO2、-CN、CF3、N3、-NH2、保護されたアミノ、-NH-アルキル、-NH-アルケニル、-NH-アルキニル、-NH-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロ環式、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロ環式、-CO-アルキル、-CO-アルケニル、-CO-アルキニル、-CO-シクロアルキル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHCO-アルキル、-NHCO-アルケニル、-NHCO-アルキニル、-NHCO-シクロアルキル、-NHCO-アリール、-NHCO-ヘテロアリール、-NHCO-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHCONH2、-NHCONH-アルキル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-シクロアルキル、-NHCONH-アリール、-NHCONH-ヘテロアリール、-NHCONH-ヘテロシクロアルキル、NHCSNH2、-NHCSNH-アルキル、-NHCSNH-アルケニル、-NHCSNH-アルキニル、-NHCSNH-シクロアルキル、-NHCSNH-アリール、-NHCSNH-ヘテロアリール、-NHCSNH-ヘテロシクロアルキル、-NHCNHNH2、-NHCNHNH-アルキル、-NHCNHNH-アルケニル、-NHCNHNH-アルケニル、-NHCNHNH-シクロアルキル、-NHCNHNH-アリール、-NHCNHNH-ヘテロアリール、-NHCNHNH-ヘテロシクロアルキル、-NHCNH-アルキル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-シクロアルキル、-NHCNH-アリール、-NHCNH-ヘテロアリール、-NHCNH-ヘテロシクロアルキル、-CNHNH-アルキル、-CNHNH-アルケニル、-CNHNH-アルキニル、-CNHNH-シクロアルキル、-CNHNH-アリール、-CNHNH-ヘテロアリール、-CNHNH-ヘテロシクロアルキル、-SO-アルキル、-SO-アルケニル、-SO-アルキニル、-SO-シクロアルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO-ヘテロシクロアルキル-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチルを含む。ある実施形態において、場合によって置換された基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン;-CH20~4RO;-CH20~4ORO;-O-CH20~4COORO;-CH20~4CHORO2;-CH20~4SRO;ROで置換されていてもよい-CH20~4Ph;ROで置換されていてもよい-CH20~4OCH20~1Ph;ROで置換されていてもよい-CH=CHPh;-NO2;-CN;-N3;-CH20~4NRO2;-CH20~4NROCORO;-NROCSRO;-CH20~4NROCONRO2;-NROCSNRO2;-CH20~4NROCOORO;-NRONROCORO;-NRONROCONRO2;-NRONROCOORO;-CH20~4CORO;-CSRO;-CH20~4COORO;-CH20~4COSRO;-CH20~4COOSiRO3;-CH20~4OCORO;-OCOCH20~4SR-、SCSSRO;-CH20~4SCORO;-CH20~4CONRO2;-CSNRO2;-CSSRO;-SCSSRO、-CH20~4OCONRO2;-CONORORO;-COCORO;-COCH2CORO;-CNORORO;-CH20~4SSRO;-CH20~4SO2RO;-CH20~4SO2ORO;-CH20~4OSO2RO;-SO2NRO2;-CH20~4SORO;-NROSO2NRO2;-NROSO2RO;-NORORO;-CNHNRO2;-PO2RO;-PORO2;-OPORO2;-OPOORO2;-SiRO3;-C1~4直線状もしくは分枝アルキレンO-NRO2;または-C1~4直線状もしくは分枝アルキレンCOO-NRO2式中、各ROは下記定義のとおり置換されていてもよく、独立して、水素、C1~6脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員飽和、部分不飽和、またはアリール環、あるいは、前記定義にもかかわらず、2つの独立したROは、それらの介在する原子複数可と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する3~12員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環であって、後記定義のとおり置換されていてもよいものを形成する。ROまたは2つの独立したROをそれらの介在する原子と一緒にすることによって形成される環上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、-CH20~2Rl、-ハロRl、-CH20~2OH、-CH20~2ORl、-CH20~2CHORl2;-OハロRl、-CN、-N3、-CH20~2CORl、-CH20~2COOH、-CH20~2COORl、-CH20~2SRl、-CH20~2SH、-CH20~2NH2、-CH20~2NHRl、-CH20~2NRl2、-NO2、-SiRl3、-OSiRl3、-COSRl、-C1~4直線状もしくは分枝アルキレンCOORl、または-SSRlであり、ここで、各Rlは置換されていないか、またはハロが先行している場合は、1以上のハロゲンだけで置換され、独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。ROの飽和炭素原子上の好適な二価置換基は=Oおよび=Sを含む。場合によって置換された基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下のものが挙げられる:=O、=S、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCOOR、=NNHSO2R、=NR、=NOR、-OCR22~3O、または-SCR22~3S-であり、ここで、独立したそれぞれのRは、水素、後述されるように置換されていてもよいC1~6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換5~6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。場合によって置換された基の近接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には:-OCR22~3O-が含まれ、ここで、それぞれ独立したRは、水素、下記定義のとおり置換されていてもよいC1~6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換5~6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。Rの脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、-Rl、-ハロRl、-OH、-ORl、-OハロRl、-CN、-COOH、-COORl、-NH2、-NHRl、-NRl2、または-NO2が挙げられ、ここで、各Rlは置換されていないか、またはハロが先行する場合は、1以上のハロゲンだけで置換され、独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。場合によって置換された基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、-R†、-NR†2、-COR†、-COOR†、-COCOR†、-COCH2COR†、-SO2R†、-SO2NR†2、-CSNR†2、-CNHNR†2、または-NR†SO2R†が挙げられ;ここで、各R†は、独立して、水素、下記定義のように置換されていてもよいC1~6脂肪族、非置換-OPh、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換5~6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、あるいは、前記定義にもかかわらず、2つの独立したR†は、それらの介在する原子複数可と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する非置換3~12員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。R†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、-Rl、-ハロRl、-OH、-ORl、-OハロRl、-CN、-COOH、-COORl、-NH2、-NHRl、-NRl2、または-NO2であり、ここで、各Rlは、置換されていないか、またはハロが先行する場合は、1以上のハロゲンだけで置換され、独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH20~1Ph、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する5~6員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。本明細書中で用いられる場合、好適なアミノ保護基という用語には、ProtectingGroupsinOrganicSynthesisTWGreeneandPGMWuts3rdeditionJohnWileySons1999で詳細に記載されているものが含まれる。好適なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメートFmoc、9-2-スルホフルオレニルメチルカルバメート、9-2,7-ジブロモフルオレニルメチルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル]メチルカルバメートDBD-Tmoc、4-メトキシフェナシルカルバメートPhenoc、2,2,2-トリクロロエチルカルバメートTroc、2-トリメチルシリルエチルカルバメートTeoc、2-フェニルエチルカルバメートhZ、1-1-アダマンチル-1-メチルエチルカルバメートAdpoc、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメートDB-t-BOC、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメートTCBOC、1-メチル-1-4-ビフェニルイルエチルカルバメートBpoc、1-3,5-ジ-t-ブチルフェニル-1-メチルエチルカルバメートt-Bumeoc、2-2’-および4’-ピリジルエチルカルバメートPyoc、2-N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミドエチルカルバメート、t-ブチルカルバメートBOC、1-アダマンチルカルバメートAdoc、ビニルカルバメートVoc、アリルカルバメートAlloc、1-イソプロピルアリルカルバメートIpaoc、シンナミルカルバメートCoc、4-ニトロシンナミルカルバメートNoc、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメートCbz、p-メトキシベンジルカルバメートMoz、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメートMsz、9-アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-p-トルエンスルホニルエチルカルバメート、[2-1,3-ジチアニル]メチルカルバメートDmoc、4-メチルチオフェニルカルバメートMtpc、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメートBmpc、2-ホスホニオエチルカルバメートPeoc、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメートPpoc、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-ジヒドロキシボリルベンジルカルバメート、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2-トリフルオロメチル-6-クロモニルメチルカルバメートTcroc、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニルo-ニトロフェニルメチルカルバメート、フェノチアジニル-10-カルボニル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、N’-フェニルアミノチオカルボニル誘導体、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、o-N,N-ジメチルカルボキサミドベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-N,N-ジメチルカルボキサミドプロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ2-ピリジルメチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-p’-メトキシフェニルアゾベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-3,5-ジメトキシフェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-p-フェニルアゾフェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-4-ピリジルエチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-フェニルアゾベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-トリメチルアンモニウムベンジルカルバメート、2,4,6-トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトフェニルアセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、N’-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド、3-p-ヒドロキシフェニルプロパンアミド、3-o-ニトロフェニルプロパンアミド、2-メチル-2-o-ニトロフェノキシプロパンアミド、2-メチル-2-o-フェニルアゾフェノキシプロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン誘導体、o-ニトロベンズアミド、o-ベンゾイルオキシメチルベンズアミド、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミドDts、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物STABASE、5-置換1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルアミンSEM、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピルーリン-3-イルアミン、第4アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ4-メトキシフェニルメチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミンTr、N-[4-メトキシフェニルジフェニルメチル]アミンMMTr、N-9-フェニルフルオレニルアミンPhF、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノFcm、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[2-ピリジルメシチル]メチレンアミン、N-N’,N’-ジメチルアミノメチレンアミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニルフェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニルアミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニルペンタカルボニルクロム-またはタングステンカルボニル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミドDpp、ジメチルチオホスフィンアミドMpt、ジフェニルチオホスフィンアミドPpt、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミドNps、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、3-ニトロピリジンスルフェンアミドNpys、p-トルエンスルホンアミドTs、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドMtr、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミドMtb、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドPme、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミドMte、4-メトキシベンゼンスルホンアミドMbs、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミドMts、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミドiMds、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミドPmc、メタンスルホンアミドMs、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミドSES、9-アントラセンスルホンアミド、4-4’,8’-ジメトキシナフチルメチルベンゼンスルホンアミドDNMBS、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、阻害剤という用語は、標的ブロモドメイン含有タンパク質例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTなどのBETタンパク質と測定可能な親和性で結合および/または阻害する化合物として定義される。ある実施形態において、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、または約10nM未満のIC50および/または結合定数を有する。測定可能な親和性および測定可能に阻害するという用語は、本明細書中で用いられる場合、提供された化合物、またはその組成物、および少なくとも1つのヒストンメチルトランスフェラーゼを含む試料と、前記化合物、またはその組成物の非存在下での少なくとも1つのブロモドメイン含有タンパク質を含む同等の試料との間の少なくとも1つのブロモドメイン含有タンパク質の活性における測定可能な変化を意味する。対象という用語は、本明細書中で用いられる場合、ほ乳類を指す。対象は、したがって、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は、患者または健常なヒトのいずれかである可能性がある。本明細書中で用いられる場合、薬剤的に許容される塩という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適し、妥当な損益比に相応した、本発明のプロセスによって形成される化合物の塩を指す。薬剤的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、SMBergeetalは、JPharmaceuticalSciences66119で薬剤的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別に、調製することができる。薬剤的に許容される塩の例としては、限定されないが、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、あるいはイオン交換などの当該技術分野で用いられる他の方法を用いることによって、形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬剤的に許容される塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬剤的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第4アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1~6個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、薬剤的に許容されるエステルという用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩が得られるものを含む、本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを指す。好適なエステル基としては、例えば、薬剤的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には6以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。薬剤的に許容されるプロドラッグという用語は、本明細書中で用いられる場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがあり、ヒトや下等動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当な損益比に相応し、それらの意図される使用、ならびに可能ならば本発明の化合物の両性イオン形態に有効である本発明のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグを指す。プロドラッグは、本明細書中で用いられる場合、代謝的手段によって例えば、加水分解によってインビボで変換可能であり、本発明の式によって示される任意の化合物をもたらす化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、BundgaardDesignofProdrugsElsevierWidderetalMethodsinEnzymologyvol4AcademicPressKrogsgaardLarsenetalDesignandApplicationofProdrugsTextbookofDrugDesignandDevelopmentChapter5113191BundgaardetalJournalofDrugDeliverReviews8138BundgaardJofPharmaceuticalSciences77285etseqHiguchiandStellaProdrugsasNovelDrugDeliverySystemsAmericanChemicalSocietyandBernardTestaJoachimMayerHydrolysisInDrugAndProdrugMetabolismChemistryBiochemistryAndEnzymologyJohnWileyandSonsLtdで考察されているように、当該技術分野で公知である。本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。安定なという用語は、本明細書中で用いられる場合、製造を可能にするために十分な安定性を有し、化合物の完全性を本明細書中で詳細に記載される目的例えば、対象に対する治療または予防的投与に有用であるために十分な期間維持する化合物を指す。例示的化合物の記載1つの態様において、本発明は、式I:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:XはOまたはNであり;YはOまたはNであり;ここで、XまたはYの少なくとも1つはOであり;R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、NRASOqRARB、NRACORB、NRACONRARB、NRACOORA、NRACSNRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり;RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され、そしてLが共有結以外である場合、RCはさらにHから選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’R、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;L1は、共有結合または場合によって置換された二価C1~6炭化水素鎖であり、ここで、1または2個のメチレン単位は、-NR’-、-NR’CO-、-CONR’-、-NR’SO2-、-SO2NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-または-SO2-により置換され;各Rは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;nは0~5であり;各qは、独立して、0、1、または2であり;そしてpは1~6である。1つの実施形態において、本発明は式IIまたは式III:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し,式中:R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、NRASOqRARB、NRACORB、NRACONRARB、NRACOORA、NRACSNRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、5~6員縮合アリール環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環;8~12員二環式アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~12員二環式ヘテロアリール環であり;RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、3~7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3~7員アリール環;8~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環;8~12員二環式アリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~10員二環式ヘテロアリール環であり、それぞれは1~5個の独立して選択されるR4で場合によって置換され、Lが共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’R、または-CH2pRxであるか;あるいはR2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;L1は共有結合であるかまたは場合によって置換された二価C1~6炭化水素鎖であり、1または2個のメチレン単位は、-NR’-、-NR’CO-、-CONR’-、-NR’SO2-、-SO2NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-COO-、-S-、-SO-または-SO2-により場合によって置換され;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合へテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;nは0~5であり;各qは、独立して、0、1、または2であり;そしてpは1~6である。ある実施形態において、環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、RCは、3~7員アリール環;3~7員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1~5個の独立して選択されるR4で場合によって置換されている。様々な実施形態において、R2は、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、または-CH2pRxである。さらに他の実施形態において、R3は、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、または-CH2pRxである。ある実施形態において、R2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和または部分不飽和スピロ縮合環を形成する。他の実施形態において、XがNであり、YがOである場合、R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、NRASOqRARB、NRACORB、NRACONRARB、NRACOORA、NRACSNRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBである;ただし、R1は-OHでないとする。他の実施形態において、XがNであり、YがOである場合、化合物は6-フェニル-4H-ベンゾ[c]イソキサゾロ[4,5-e]アゼピン-1-オールでない。他の実施形態において、XがNであり、YがOである場合、L1は共有結合であり、RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれ1~5個の独立して選択されるR4で場合によって置換されているか、または1~5個の独立して選択されたR4で置換されたアリールである。他の実施形態において、XがNであり、YがOである場合、RCは、1~5個の独立して選択されたR4で置換されたアリールである。別の実施形態において、L1は共有結合であり、本発明は、式II-A:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:R1は、H、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;RCは、3~7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3~7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であって、ここでRCは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、CONR’R、-COSR、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、もしくは-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、または-NO2であり;nは0~5であり;qは、0、1、または2であり;そしてpは1~6である。他の実施形態において、L1は共有結合であり、本発明は、式III-A:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:R1はH、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、SOqRA、CORA、COORA、OCORA、またはCONRARBであり;各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいはRAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;RCは、3~7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3~7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、もしくは-CH2pRxであるか;またはR2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、-NO2、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、または-OCONR’Rであり;各R5は、独立して、-R、ハロゲン、-OR、-SR、-NR’R、-CN、または-NO2であり;nは0~5であり;qは、0、1、または2であり;そしてpは1~6である。ある実施形態において、環Aは、1~2個の窒素原子を有する6員縮合ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、環Aは、ピリド、ピリミジノ、ピラジノ、またはピリダジノである。さらなる実施形態において、環Aは、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5員縮合ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、環Aはチエノである。他の実施形態において、環Aは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する5員縮合ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、環Aはイソチアゾロである。別の実施形態において、環Aはベンゾである。ある実施形態において、RCは、フェニルまたは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。さらなる実施形態において、RCは、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。前記実施形態のそれぞれにおいて、RCは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換されている。他の実施形態において、R1は、ハロ、アルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる実施形態において、R1は、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。別の実施形態において、R2は、H、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、または-CH2pRxである。さらなる実施形態において、R2は、Hまたは-CH2pRxである。ある実施形態において、Rxは、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-CSNR’R、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’SO2R、-OCOR、-OCONR’R、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。他の実施形態において、R3は、H、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、ペンチル、ヘキシル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、または-CH2pRxである。さらなる実施形態において、R2は、Hまたは-CH2pRxである。ある実施形態において、Rxは、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-CSNR’R、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’SO2R、-OCOR、-OCONR’R、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。ある実施形態において、R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3~7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成する。さらなる実施形態において、R2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはピロリジンを形成する。さらなる実施形態において、R2およびR3は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルにより場合によって置換され、そのそれぞれは場合によってさらに置換されているか;またはR2およびR3は、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’R、または-CH2pRxにより場合によって置換されている。様々な実施形態において、Rxは、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、-OR、-SR、-CN、-NR’R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR’R、-COSR、-COCOR、-COCH2COR、-CSNR’R、-CSOR、-SOR、-SO2R、-SO2NR’R、-NR’COR、-NR’CONR’R、-NR’CSNR’R、-NR’SO2R、-NR’SO2NR’R、-NR’NR’R、-NR’C=NR’NR’R、-C=NNR’R、-C=NOR、-C=NR’NR’R、-OCOR、-OCONR’Rであり;各Rは、独立して、水素、C1~6脂肪族、5~6員アリール環、3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する3~7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;各R’は、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;各Rは、独立して、-R、-COR、-CSR、-CO2R、-CONR2、-CSNR2、-SOR、-SO2R、-SO2NR2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいはR’およびRは、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する3~7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3~7員単環式ヘテロアリール環;または7~12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換されている。後述するRCの実施形態のそれぞれにおいて、RCは、1~5個の独立して選択されたR4で場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、RCはフェニルである。いくつかの実施形態において、RCは、3~7員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。ある実施形態において、RCはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある実施形態において、RCは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。いくつかの実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~7員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~2個のヘテロ原子を有する5~6員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、またはモルホリニルである。いくつかの実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、1~3個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、RCは、1個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール環である。ある他の実施形態において、RCは、2個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール環である。さらに他の実施形態において、RCは、3個の窒素原子を有する6員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、RCは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、RCは、窒素および酸素から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、RCは、窒素および硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、RCは、1~3個の窒素原子を有する5員ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。いくつかの実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~10員二環式飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、5,5-縮合-、5,6-縮合、または6,6-縮合飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環である。いくつかの実施形態において、RCは、5,5-縮合、5,6-縮合、または6,6-縮合芳香族二環式環である。他の実施形態において、RCは、ナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。いくつかの実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する7~10員二環式飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~8員二環式飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する7~8員二環式部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する9~10員二環式飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~3個のヘテロ原子を有する9~10員二環式部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、RCは、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、またはキヌクリジニルである。ある実施形態において、RCは、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルである。いくつかの実施形態において、RCは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する8~10員二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、RCは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5,5-縮合、5,6-縮合、または6,6-縮合飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環である。他の実施形態において、RCは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する5,5-縮合、5,6-縮合、または6,6-縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、1~4個の窒素原子を有する5,5-縮合、5,6-縮合、または6,6-縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、RCは、1~4個の窒素原子を有する5,6-縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、RCは、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテネイル、またはベンゾフラニルである。ある実施形態において、RCは、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルである。ある実施形態において、L1は共有結合であり、本発明は、式IV:の化合物を提供し、式中:RCは、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルおよびアルキルから選択され、ここで、RCの任意の環部分は、ハロ、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバミル、および-CNから独立して選択される1~2個の置換基で場合によって置換されている;そしてR’は、水素、アルキルおよびフルオロアルキルから選択される。式IVのある実施形態において、RCは、1H-ピラゾール-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリダジン-4-イル、2-アミノピリジン-5-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2-クロロフェニル、2-メチル-4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-カルバミルフェニル、3-カルバミルフェニル、4-アセチルアミノフェニル、1-メチルピリジン-21H-オン-4-イル、1-メチルピリジン-21H-オン-5-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、1-メチル-1,4-ジアゼパン-4-イル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルから選択される。式IVのある実施形態において、R’は、水素、エチル、および2-フルオロエチルから選択される。ある実施形態において、本発明は式Vの化合物:を提供し、式中:R5aは、水素、ハロ、およびアルコキシから選択される;R5bは、水素、ハロ、およびアルキルから選択される;RCは、フェニル、ヘテロアリール、および飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで、RCは、ハロ、-CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびカルバミルから独立して選択される1~2個の置換基で場合によって置換されている;そしてR’は、水素、アルキル、およびアルコキシアルキルから選択される。式Vのいくつかの実施形態において、R5aは、水素、クロロ、およびメトキシから選択される。式Vのいくつかの実施形態において、R5bは、水素、クロロ、およびメチルから選択される。式Vのいくつかの実施形態において、R5aおよびR5bは同時に水素である。式Vのいくつかの実施形態において、RCは、4-クロロフェニル、4-シアノフェニル、4-フルオロフェニル、ピリジン-4-イル、4-トリフルオロメチルフェニル、5-クロロピリジン-2-イル、4-カルバミルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-メチル-4-クロロフェニル、およびモルホリン-4-イルから選択される。式Vのいくつかの実施形態において、R’は、水素、エチル、および2-メトキシエチルから選択される。本発明の例示的化合物を下表1~4に記載する。表1.例示的化合物本発明の化合物は以下のものを含む:表2.式IVの例示的化合物:表3.式Vの例示的化合物:表4.本発明のさらなる例示的化合物。ある実施形態において、本発明は、前記ブロモドメイン含有タンパク質を本明細書中の表で示される任意の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは組成物と接触させることを含む、ブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTを阻害する方法を提供する。使用、処方および投与薬剤的に許容される組成物別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される誘導体および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を用いてブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTを阻害する方法を提供する。提供される組成物中の本発明の化合物の量は、生物学的試料または患者において1以上のブロモドメイン含有タンパク質たとえば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある実施形態において、提供される組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、1以上のブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある実施形態において、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために処方される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、患者に経口投与するために処方される。患者という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトなどのほ乳類などの動物を意味する。薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルという用語は、合わせて処方される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物で使用することができる薬剤的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。薬剤的に許容される誘導体は、レシピエントに投与されると、直接的または間接的に、本発明の化合物またはその抑制活性代謝産物もしくは残留物を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。本明細書中で用いられる場合、その抑制活性代謝産物または残留物という用語は、その代謝産物または残留物はさらに、1以上のブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体の阻害剤であることを意味する。本明細書中で記載される組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧により、局所的に、直腸に、鼻に、口腔、経膣的にまたは移植されたリザーバーによって投与することができる。非経口という用語には、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。経口投与のための液体剤形としては、限定されないが、薬剤的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はさらに、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料を含む可能性がある。注射可能な製剤、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知技術にしたがって、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方することができる。注射可能な滅菌製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、U.S.P.および生理食塩水が含まれる。加えて、滅菌固定油を通常、溶媒または懸濁媒として使用する。このために、合成モノグリセリドまたは、ジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製で用いられる。例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によるか、または使用前に無菌水または他の無菌注射可能な媒体中に溶解または分散することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、注射可能な処方を滅菌することができる。提供される化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、低い水溶解度を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、したがって、その溶解速度に依存し、溶解速度はその結果、結晶サイズおよび結晶性形に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。化合物とポリマーとの比や使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリアンヒドリドが挙げられる。デポー注射可能な処方はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物をトラップすることによっても調製される。直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも1つの不活性の薬剤的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは、リン酸二カルシウムおよび/またはa充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、c保湿剤、例えばグリセロール、d崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば第4アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、h吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにi潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含む可能性がある。類似した種類の固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いるソフトおよびハードゼラチンカプセル中で充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製剤処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって乳白剤を含んでもよく、活性成分複数可を腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成を有するものでもあり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似した種類の固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いたソフトおよびハードゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いることができる。提供される化合物はまた、1以上の前述の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でも有り得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を少なくとも1つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。そのような剤形はまた、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含んでもよい。それらは、場合によって乳白剤を含んでもよく、それらが活性成分複数可を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に放出するような組成のものである可能性がある。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。必要ならば、活性成分を無菌条件下で薬剤的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼病用処方、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれるとして想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供する追加された利点を有する経皮パッチの使用を想定する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤はさらに、皮膚を越える化合物のフラックスを増大させるために用いることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによるかのいずれかによって制御することができる。本明細書中で提供される薬剤的に許容される組成物は、鼻エアゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術にしたがって調製され、食塩水中溶液として、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製することができる。本明細書中で提供される薬剤的に許容される組成物は、経口投与のために処方することができる。そのような処方は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤的に許容される組成物は、食物の無しで投与される。他の実施形態では、本開示の薬剤的に許容される組成物は、食物と共に投与される。担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を製造することができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変化するであろう。提供される組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の阻害剤の用量を、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように処方することができる。任意の特定の患者のための特定の投与量および治療レジメンは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、複合製剤、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重篤度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されなければならない。組成物中の提供される化合物の量は、組成物中の特定の化合物によっても変わるであろう。化合物および薬剤的に許容される組成物の使用本明細書中で記載される化合物および組成物は、一般的に、後成的調節に関与する1以上のタンパク質の活性を阻害するために有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、後成的調節に関与する1以上のタンパク質、例えば、ブロモドメインとしても知られるアセチル-リジン認識モチーフを含有するタンパク質例えば、BETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTを、提供される化合物または組成物を投与することによって阻害する方法を提供する。後成学は、基本的なDNA配列の変化以外の機序に起因する遺伝子発現における遺伝的変化の研究である。後成的調節に関与する分子機序には、DNAメチル化およびクロマチン/ヒストン修飾が含まれる。クロマチン認識は、特に、多くの後成的現象で重要である。核DNAおよびヒストンタンパク質の組織化集団であるクロマチンは、転写、複製、DNA損傷修復および細胞サイクルの進行の調節を含む多くの重要な核プロセスの基礎である。クロマチンの動的平衡の維持で重要な役割を果たすクロマチン修飾酵素などの多くの因子が特定されているMargueronetalCurrOpinGenetDev15163176。ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分である。それらはその周りにDNAが巻き付いたスプールとして作用し、遺伝子調節に関与する。2つの上綱:コアヒストンH2A、H2B、H3、およびH4ならびにリンカーヒストンH1およびH5に分けられる合計6つのクラスのヒストンH1、H2A、H2B、H3、H4、およびH5がある。クロマチンの基本単位はヌクレオソームであり、これはそれぞれ2コピーのコアヒストンH2A、7H2B、H3、およびH4からなる、ヒストンオクタマーの周りに巻き付いた約147塩基対のDNAからなるLugeretalNature389251260。ヒストン、特にヒストンH3およびH4のアミノ末端ならびにヒストンH2A、H2BおよびH1のアミノおよびカルボキシル末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化SUMO化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化deimination、およびビオチニル化をはじめとする様々な翻訳後修飾を受けやすい。ヒストンH2AおよびH3のコアをさらに修飾することができる。ヒストン修飾は、遺伝子調節、DNA修復、および染色体凝縮などの多様な生物学的プロセスに必要である。ヒストン修飾の1種であるリジンアセチル化は、ブロモドメイン含有タンパク質によって認識される。ブロモドメイン含有タンパク質は、転写因子複合体の成分であり、後成的記憶の決定因子であるDeyetalMolBiolCell2048994909。今までに合計57のブロモドメインを含む46のヒトタンパク質が発見されている。ブロモドメイン含有タンパク質の1つのファミリーであるBETタンパク質BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTは、クロマチン修飾酵素、またはいわゆる後成的ライターおよびイレイザーと対照的に、後成的リーダーのタンパク質-タンパク質相互作用を標的とする概念実証を確立するために使用されてきたFilippakopoulosetalSelectiveInhibitionofBETBromodomainsNatureNicodemeetalSuppressionofInflammationbyaSyntheticHistoneMimicNature。本明細書中で記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書で記載される方法が有用であるタンパク質の例としては、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはそれらのイソ型もしくは突然変異体が挙げられる。ブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはそれらのイソ型もしくは突然変異体の阻害剤としての提供される化合物、またはその組成物の活性を、インビトロ、インビボ、または細胞系で分析することができる。インビトロアッセイには、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、もしくはその突然変異体の阻害を測定するアッセイが含まれる。あるいは、阻害剤結合は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、BETタンパク質、例えば標識または非標識の既知リガンドと結合させたBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTとともにインキュベートする競合実験を実施することによって測定することができる。ブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTもしくはその突然変異体の阻害剤としての提供される化合物を分析するための詳細な条件を後述の実施例で記載する。本発明は、MYC依存性ガンの対象を治療する方法であって:治療を必要とする対象を特定し;その対象にBET阻害剤を投与し;MYCmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つを測定することを含み、投与後に、mycmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つが減少し、それによって疾患を治療する方法を提供する。1つの実施形態において、同定ステップは、対象が少なくとも1つのMYC転座、MYCの遺伝子再配列、MYC増幅、MYC過剰発現ならびに細胞および/または腫瘍増殖を促進する少なくとも1つ細胞機能を有するかどうか、そしてmRNAまたはタンパク質発現の減少によって変化するかどうかを判定することを含む。本発明はさらに、MYC依存性ガンの対象を治療する方法であって:MYCmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つを測定し;対象にBET阻害剤を投与し;そしてBET阻害剤の投与前後の対象におけるMYCmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つを比較することを含む方法も提供する。本発明はさらに、MYC依存性ガンの対象を治療する方法であって:その対象に、mycmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つを減少させることができると特定されているBET阻害剤を投与し;そしてmycmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つを測定することを含み;投与後に、mycmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つが減少し、それによって疾患を治療する方法も提供する。本発明はさらに、疾患の対象を治療する方法であって、mycmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つを減少させることができると特定されているBET阻害剤を投与することを含み、投与後に、mycmRNA発現、MYCタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも1つが減少し、それによって疾患を治療する方法も提供する。アセチル化されたヒストン認識およびブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質は、増殖性疾患と関連づけられている。BRD4ノックアウトマウスは、移植直後に死亡し、内部細胞塊を維持する能力が損なわれ、そして異種接合体は、減少した増殖速度と関連する出生前および出生後発育欠陥を示す。BRD4は、成長関連遺伝子を含むM/G1中に発現される遺伝子を調節し、細胞サイクル全体にわたってクロマチンと結合したままであるDeyetalMolBiolCell2048994909。BRD4はさらに、メディエーターおよびP-TEFbCDK9/サイクリンT1と物理的に結合して、転写伸長を促進するYangetalOncogene2416531662YangetalMolCell19535545。CDK9は、慢性リンパ性白血病CLLにおいて確認された標的であり、c-Myc依存性転写に関連付けられるPhelpsetalBlood11326372645RahletalCell141432445。BRD4は、ヒト扁平上皮癌腫の悪性形態である致死正中癌腫を有する患者においてNUTタンパク質に転位するFrenchetalAmJPathol15919871992FrenchetalCancerRes63304307。RNAiでのインビトロ分析は、この再発性t15;19染色体転座におけるBRD4の原因的役割を裏付ける。BRD4ブロモドメインの薬理学的阻害の結果、インビトロおよびインビボでBRD4-NUT細胞系の増殖停止/分化がもたらされるFilippakopoulosetalSelectiveInhibitionofBETBromodomainsNature。ブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質はさらに、炎症性疾患とも関連づけられている。BETタンパク質例えば、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTは、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性クロマチン複合体のアセンブリを調節するHargreavesetalCell138129145LeRoyetalMolCell305160JangetalMolCell19523534YangetalMolCell19535545。重要な炎症性遺伝子二次応答遺伝子は、BETサブファミリーのブロモドメイン阻害によって下方調節され、そして非反応性遺伝子一次応答遺伝子は転写の準備ができている。BETブロモドメイン阻害はインビボでLPS誘発性内毒素性ショックおよび細菌誘発性敗血症から保護するNicodemeetalSuppressionofInflammationbyaSyntheticHistoneMimicNature。ブロモドメイン含有タンパク質例えば、BETタンパク質はさらに、ウイルス性疾患にも関与する。例えば、BRD4は、ヒトパピローマウイルスHPVに関与する。基底上皮のHPV感染の第一相において、ウイルスゲノムは染色体外エピソーム中に維持される。HPVのいくつかの株において、HPVE2タンパク質に結合するBRD4は、ウイルスゲノムを染色体に結合する働きをする。E2はE6/E7の抑制およびHPVウイルス遺伝子の活性化の両方に重要である。BRD4またはBRD4-E2相互作用の破壊は、E2依存性遺伝子活性化をブロックする。BRD4はさらに、他のクラスのウイルスゲノムを宿主クロマチン例えば、ヘルペスウイルス、イプシュタインバールウイルスに結合させる働きもする。本明細書中で用いられる場合、治療treatment、treatおよびtreatingという用語は、本明細書中で記載されるような、疾患もしくは障害、またはその1以上の症状の逆転、軽減、その開始の遅延、またはその進行の阻害を指す。いくつかの実施形態において、治療は、1以上の症状が発現した後に施すことができる。他の実施形態において、治療は、症状の非存在下で施すことができる。例えば、治療は、症状の発現前の感受性個体に施すことができる例えば、症状の経歴に照らして、および/または遺伝因子もしくは他の感受性因子に照らして。治療はさらに、症状が治療された後も継続して、例えばそれらの再発を防止または遅延することができる。ある実施形態において、提供される化合物は、1以上のBRD2、BRD3、BRD4、BRDT、および/またはブロモドメイン含有タンパク質の別の構成要素、またはその突然変異体を阻害する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、2以上のBRD2、BRD3、BRD4、BRDT、および/またはブロモドメイン含有タンパク質の別の構成要素、またはその突然変異体を阻害する。提供される化合物は、1以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTの阻害剤であり、したがって、1以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTの活性に関連する1以上の障害を治療するために有用である。したがって、ある実施形態において、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害、例えばBET媒介性、BRD2媒介性、BRD3媒介性、BRD4媒介性障害、および/またはBRDT媒介性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に提供される化合物、またはその薬剤的に許容される組成物を投与することによって、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体を阻害するステップを含む方法を提供する。本明細書中で用いられる場合、ブロモドメイン含有タンパク質媒介性、BET媒介性、BRD2媒介性、BRD3媒介性、BRD4媒介性、および/またはBRDT媒介性障害または状態とは、1以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4および/もしくはBRDT、またはその突然変異体が関与することが知られている任意の疾患または有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、1以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体が関与することが知られている1以上の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減することに関する。本発明の方法にしたがって治療可能な疾患および状態としては、限定されないが、ガンおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症が挙げられる。したがって、1つの態様は、疾患、障害、またはその症状を有する対象を治療する方法であり、この方法は、本明細書中の化合物または組成物の対象への投与を含む。1つの実施形態において、ヒト患者を本発明の化合物および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルで治療し、この場合、前記化合物は、患者においてブロモドメイン含有タンパク質活性例えば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDTを測定可能に阻害する量で存在する。本発明はさらに、有効量の本発明による化合物のほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、ガンまたは別の増殖性障害を治療または改善するための方法に関する。本発明のいくつかの態様において、本発明の方法によって治療される疾患はガンである。本明細書中で記載される化合物および方法を用いて治療されるガンの例としては、限定されないが、副腎ガン、腺房細胞ガン、聴神経腫、肢端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺ガン、腺様嚢胞ガン、線腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮ガン、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞白血病/リンパ腫、悪性NK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、蜂窩性軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、未分化甲状腺ガン、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様杆状腫瘍、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞ガン、胆道ガン、膀胱ガン、芽細胞腫、骨ガン、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳ガン、脳ガン、癌腫、上皮内ガン、ガン肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛膜ガン、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸ガン、デゴス病、癒着性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化肺細胞腫、胚性ガン腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、食道ガン、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、ろ胞性リンパ腫、ろ胞性甲状腺ガン、神経節細胞腫、消化管ガン、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛ガン、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、グリオーマ、脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、胆嚢ガン、胃ガン、毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部ガン、血管周囲細胞腫、血管学的悪性腫瘍、肝芽細胞腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉ガン、腸ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、黒色ガン前駆症、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺ガン、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、MALTリンパ腫、悪性繊維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、周縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、髄様甲状腺ガン、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞ガン、中皮腫、転移性尿路上皮癌腫、混合型ミュラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭ガン、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼ガン、乏突起星細胞腫,乏突起膠細胞腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔ガン、骨肉腫、卵巣ガン、パンコースト腫瘍、乳頭状甲状腺ガン、パラガングリオーマ、松果体芽細胞腫、ピネオサイトーマ、下垂体細胞腫、下垂体線腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、原発性腹膜ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、咽頭ガン、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌腫、腎髄質癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変換直腸ガン、肉腫、シュワン細胞腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫、印環細胞ガン、皮膚ガン、小青色円形細胞腫瘍smallblueroundcelltumor、小細胞癌腫、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾臓周縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸ガン、扁平上皮癌腫、胃ガン、T細胞リンパ腫、精巣ガン、卵胞膜細胞腫、甲状腺ガン、移行上皮ガン、咽喉ガン、尿膜管ガン、泌尿生殖器ガン、尿路上皮癌腫、ブドウ膜黒色腫、子宮ガン、疣状癌、視覚路グリオーマ、外陰ガン、膣ガン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明は、良性増殖性障害を治療する方法を提供する。そのような良性増殖性障害としては、限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腺腫、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン疾患、慢性毛巣嚢病、皮膚線維腫、皮脂嚢腫、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が挙げられる。本発明はさらに、有効量の提供される化合物のほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、感染性および非感染性炎症性事象ならびに自己免疫および他の炎症性疾患を治療するための方法に関する。本明細書中で記載される化合物および方法を用いて治療される自己免疫および炎症性疾患、障害、および症候群の例としては、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、自己免疫多腺性疾患多腺性自己免疫症候群としても知られる,自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎,自己免疫溶血性および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡SLE、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病、アトピー性皮膚炎、退行性関節疾患、白斑,自己免疫下垂体機能低下症、ギランバレー症候群、ベーチェット病、スクレラシエルマscleracierma、菌状息肉腫、急性炎症反応例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血/再潅流傷害、ならびにグレーブス病が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の提供される化合物の、ほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、全身性炎症反応症候群、例えばLPS誘発性内毒素性ショックおよび/または細菌誘発性敗血症を治療する方法を提供する。本発明はさらに、有効量の提供される化合物の、ほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、ウイルス感染症および疾患を治療するための方法に関する。本明細書中で記載される化合物および方法を用いて治療されるウイルス感染症および疾患の例としては、限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、イプシュタインバールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスをはじめとするエピソーム系DNAウイルスが挙げられる。本発明はさらに、前述の状態、病気、障害または疾患のうちの1つを患っているヒトなどの対象を治療する方法を提供する。方法は、治療有効量の1以上の提供される化合物であって、ブロモドメインを阻害することにより、そして一般に遺伝子発現を調節することによって機能して様々な細胞効果、特に遺伝子発現の誘発もしくは抑制、細胞増殖の停止、細胞分化の誘発および/またはアポトーシスの誘発を誘発する化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。本発明はさらに、前述の疾患、特にガン、炎症性疾患、および/またはウイルス性疾患においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および/またはアポトーシスを調節する治療法であって、そのような療法を必要とする対象に薬理活性および治療有効量の1以上の提供される化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、細胞を提供される化合物と接触させることによって、内因性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、対象において前述のような障害を治療する方法であって、それを必要とするとして特定された対象に、本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。前述の障害の治療を必要とする患者の特定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。家族歴、および対象患者における病状の発症と関連する危険因子の存在などの、対象の方法によって治療することができる前記障害を発症する危険にさらされている患者を特定するためのいくつかの方法は、医術で理解される。当該技術に熟練した臨床医は、そのような候補患者を、例えば臨床試験、検診および病歴/家族歴の使用によって容易に特定することができる。対象における治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野で周知の方法例えば、細胞増殖性障害がガンである場合は、腫瘍サイズの測定または腫瘍マーカーについてのスクリーニングによって障害の治療前の程度を測定し、次いで治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。化合物の投与後、適切な時間の後例えば、1日、1週間、2週間、1ヶ月、6ヶ月、障害の程度を再度測定する。障害の程度または侵襲性の調節例えば減少は、治療の有効性を示す。障害の程度または侵襲性は、治療全体にわたって定期的に測定することができる。例えば、障害の程度または侵襲性を、数時間、数日または数週間ごとにチェックして、治療のさらなる有効性を評価することができる。障害の程度または侵襲性の減少は、治療が有効であることを示す。記載される方法を用いて、本発明の化合物での治療から恩恵を受ける可能性がある患者をスクリーニングまたは選択することができる。本発明はさらに、本明細書中で記載される疾患、障害、病気および/または状態の治療および/または予防および/または改善のために用いられる医薬組成物の製造のための提供される化合物の使用に関する。本発明はさらに、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応するかまたは感受性である疾患および/または障害、特に前述の疾患、例えばガン、炎症性疾患、ウイルス性疾患の治療および/または予防のために用いられる医薬組成物の製造のための提供される化合物の使用に関する。本発明の別の目的は、本明細書中の障害または疾患の治療で使用するための医薬の製造での本明細書中に記載される例えば、本明細書中の任意の式の化合物の使用である。本発明の別の目的は、本明細書中の障害または疾患の治療での使用のための本明細書中に記載される例えば、本明細書中の任意の式の化合物の使用である。本明細書中で記載される化合物または組成物は、ガンまたは他の増殖性障害を治療またはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および一般的な状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに変わるであろう。提供される化合物は、好ましくは、投与の容易さのためおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で処方される。単位剤形という表現は、本明細書中で用いられる場合、治療される患者に適切な薬剤の物理的に独立した単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の全体的な1日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度;治療期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物、および医術で周知の同様の因子をはじめとする様々な因子によって変わるであろう。本開示の薬剤的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔、局所的粉末、軟膏、または滴剤によるなど、口腔、経口もしくは鼻スプレーとしてなどで、治療される感染の重篤度に応じて投与することができる。ある実施形態において、提供される化合物は、1日あたり、約0.01mg/kg~約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg~約25mg/kg対象の体重の投薬量レベルで、1日に1回以上経口または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。いくつかの実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のブロモドメイン含有タンパク質を阻害する方法であって、前記生物学的試料を提供される化合物、またはその組成物と接触させるステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態によれば、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4および/もしくはBRDT、またはその突然変異体、生物学的試料における活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を提供される化合物、またはその組成物と接触させるステップを含む方法に関する。生物学的試料という用語には、本明細書中で用いられる場合、限定されないが、細胞培養物またはそれらの抽出物、ほ乳類から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。タンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4および/もしくはBRDT、またはその突然変異体の、生物学的試料における活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられる。別の実施形態によると、本発明は、患者において、1以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、提供される化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。ある実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、1以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばBETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT、またはその突然変異体によって媒介される障害を治療するための方法であって、前記患者に提供される化合物またはその薬剤的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。そのような障害は、本明細書中で詳細に記載される。治療される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬も本開示の組成物中に存在してよいか、または投薬量レジメンの一部として別々に投与することができる。本明細書中で用いられる場合、特定の疾患、または状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬は、治療される疾患、または状態に適切として知られる。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は後成的薬物である。本明細書中で用いられる場合、後成的薬物という用語は、後成的レギュレーターを標的とする治療薬を指す。後成的レギュレーターの例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ボリノスタットが挙げられる。他の治療法、化学療法剤、または他の抗増殖剤を提供される化合物と組み合わせて、増殖性疾患やガンを治療することができる。式Iの化合物と組み合わせて用いることができる治療法または抗ガン剤の例としては、手術、放射線療法例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体、内分泌療法、生物学的反応修飾物質例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子TNF、高体温および凍結療法、任意の副作用を減弱する薬剤例えば、制吐剤、および任意の他の認可された化学療法薬が挙げられる。提供される化合物は、1以上の抗増殖性化合物との組み合わせで利益を得るために用いることもできる。そのような抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;抗アンドロゲン;ゴナドレリンアゴニスト;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性剤;アルキル化剤;レチノイド、カロテノイド、またはトコフェロール;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;代謝拮抗薬;プラチン化合物;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;ビスホスホネート;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発ガン性イソ型の阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性腫瘍の治療で用いられる化合物;Flt-3阻害剤;Hsp90阻害剤;キネシンスピンドルタンパク質阻害剤;MEK阻害剤;抗腫瘍抗生物質;ニトロソウレア;タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/減少させる化合物、タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/減少させる化合物、または任意のさらなる抗血管形成化合物が挙げられる。例示的アロマターゼ阻害剤としては、ステロイド、例えばアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、ならびに非ステロイド、例えばアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが挙げられる。例示的抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が挙げられる。抗アンドロゲンとしては、限定されないが、ビカルタミドが挙げられる。ゴナドレリンアゴニストとしては、限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。例示的トポイソメラーゼI阻害剤としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、9-ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体PNU-166148が挙げられる。トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定されないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおおびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。例示的微小管活性剤としては、限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル;ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン;ディスコデルモライド;コルヒチンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体をはじめとする微小管安定化、微小管脱安定化化合物およびマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられる。例示的アルキル化剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。例示的シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、ルミラコキシブが挙げられる。例示的マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤MMP阻害剤としては、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B、およびAAJ996が挙げられる。例示的mTOR阻害剤としては、ラパマイシンのほ乳類標的mTORを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が挙げられる。例示的代謝拮抗薬としては、5-フルオロウラシル5-FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。例示的プラチン化合物としては、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。例示的メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミドまたはその誘導体およびPPI-2458が挙げられる。例示的ビスホスホネートとしては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。例示的抗増殖性抗体としては、トラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PRO64553、および2C4が挙げられる。抗体という用語は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、少なくとも2つのインタクト抗体、および抗体断片から形成されるインタクト単クローン性抗体、多クローン性抗体、多特異的抗体を含むことを意味する。例示的ヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばPI-88およびOGT2115が挙げられる。H-Ras、K-Ras、またはN-RasなどのRas発ガン性イソ型の阻害剤という用語は、本明細書中で用いられる場合、Rasの発ガン性活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744832、DK8G557、チピファルニブ、およびロナファルニブを指す。例示的テロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物が挙げられる。例示的プロテアソーム阻害剤としては、限定されないが、ボルテゾミブをはじめとする、プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。血液学的悪性腫瘍の治療で用いられる化合物という言い回しには、本明細書中で用いられる場合、FMS様チロシンキナーゼ受容体Flt-3Rの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤;インターフェロン、1-β-D-アラビノフランシルシトシンara-cおよびブスルファン;および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物であるALK阻害剤が含まれる。例示的Flt-3阻害剤としては、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518が挙げられる。例示的HSP90阻害剤としては、HSP90の固有のATPase活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;ユビキチンプロテオソーム経路によってHSP90クライアントタンパク質を分解する、標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPase活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特に、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば17-アリルアミノ,17-デメトキシゲルダナマイシン17AAG、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラディシコールおよびHDAC阻害剤である。タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性;またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性;または任意のさらなる抗血管形成化合物を標的とする/減少させる化合物という言い回しには、本明細書中で用いられる場合、タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばa血小板由来の成長因子受容体PDGFRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111;b繊維芽細胞成長因子受容体FGFRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;cインスリン様成長因子受容体IIGF-IRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、IGF-IRの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;dTrk受容体チロシンキナーゼファミリー、またはエフリンB4阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;eAxl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;fRet受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物;gKit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばイマチニブ;hc-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばイマチニブ;ic-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物例えば、Bcr-Ablキナーゼおよび突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ;PD180970;AG957;NSC680410;PD173955;またはダサチニブ;jタンパク質キナーゼCPKCのメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーメンバーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリCDKのメンバーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、米国特許第5,093,330号で開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンさらなる化合物の例としては、UCN-01、サフィンゴール、BAY43-9006、ブリオスタチン1、ペリホシン;イルモホシン;RO318220およびRO320432;GO6976;ISIS3521;LY333531/LY379196;イソキノリンisochinoline化合物;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;PD184352もしくはQAN697、またはAT7519が挙げられる;kタンパク質-チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレートまたはチルホスチン、例えばチルホスチンA23/RG-50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44エナンチオマー;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556、AG957およびアダホスチン4-{[2,5-ジヒドロキシフェニルメチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン;l受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリーホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4およびそれらの突然変異体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、CP358774、ZD1839、ZM105180;トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3およびE7.6.3、および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体;ならびにmc-Met受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する例示的化合物には、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2A、またはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸もしくはその誘導体が含まれる。さらなる血管新生阻害化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係なそれらの活性について別の作用機序を有する化合物、例えばサリドマイドおよびTNP-470が挙げられる。その1以上を提供される化合物との組み合わせで用いることができるさらなる例示的化学療法薬化合物としては:ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトウレア6-MP、フルダラビンリン酸塩、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトウレア、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-4-クロロアニリノ-4-4-ピリジルメチルフタラジンまたはその薬剤的に許容される塩、1-4-クロロアニリノ-4-4-ピリジルメチルフタラジンコハク酸塩、アンギオスタチン、エンドスタチン、アンスラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクジェン;FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2IgGI抗体、RPI4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-α-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/またはアンタゴニスト、生物学的応答修飾物質、例えばリンホカインまたはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNAもしくはsiRNA、あるいは種々の化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。最新のガン療法のさらに包括的な議論については、TheMerckManualSeventeenthEd1999その全内容は参照することによって本明細書中に組み込まれるを参照のこと。国立癌研究所CNIウェブサイトwwwncinihgovおよびFDA認可腫瘍薬のリストに関する食品医薬品局FDAウェブサイトも参照のこと。1以上の提供される化合物とさらに組み合わせることができる薬剤の他の例としては:ドネペジルおよびリバスティグミンなどのアルツハイマー病の治療薬;L-DOPA/カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、およびアマンタジンなどのパーキンソン病の治療薬;ベータインターフェロン例えば、Avonex登録商標およびRebif登録商標、グラチラマー酢酸、およびミトキサントロンなどの多発性硬化症MSを治療するための薬剤;アルブテロールおよびモンテルカストなどの喘息の治療薬;ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤;コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL-1RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンをはじめとする免疫抑制剤;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、または抗パーキンソン剤などの神経栄養因子;ベータ-ブロッカー、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、またはスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤;コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子などの血液障害を治療するための薬剤;またはガンマグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。提供される化合物と組み合わせて用いることができる上述の化合物は、当該技術分野で記載されているようにして、調製することができ、投与することができる。提供される化合物は、単独または1以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態をとるか、または提供される化合物および1以上の他の治療化合物の投与は、互いにずらすかまたは独立してもしくは固定された組み合わせおよび1以上の治療化合物の併用投与を投与される。提供される化合物は、それ以外またはそれに加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用された腫瘍療法のために投与することができる。前述の様に、他の治療ストラテジーに関連したアジュバント療法のように、長期療法は等しく可能である。他の可能な治療は、例えば、危険にさらされた患者において、腫瘍退縮後、または化学予防的療法後でさえも、患者の状態を維持する療法である。そのようなさらなる薬剤は、提供される化合物を複数投薬量レジメンの一部として含む組成物から別々に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、提供される化合物と単一組成物中で混合される単一剤形の一部である可能性がある。複数投薬量レジメンの一部として投与されるならば、2つの活性剤は、同時に、連続して、または互いにある一定期間以内で、通常は互いに5時間以内で投与することができる。対象の状態が改善されたら、必要に応じて、維持量の本発明の化合物、組成物または組み合わせを投与してもよい。その後、投与の投薬量もしくは頻度、または両者は、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで減少させることができ、症状が所望のレベルまで軽減されたときに治療を停止しなければならない。しかしながら、対象は、疾患症状の再発に際して長期的に間欠的な治療を必要とする可能性がある。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日の総使用量は健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者の特定の阻害用量は、治療される障害およびその障害の重篤度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事;用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度;治療期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物;および医術で周知の同様の因子をはじめとする様々な因子によって変わるであろう。単一または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の1日の総阻害量は、例えば、0.01~50mg/kg体重またはさらに一般的には0.1~25mg/kg体重の量であり得る。単回投与組成物は、1日量を構成するそのような量またはその約数を含む可能性がある。1つの実施形態において、本発明による治療レジメンは、そのような治療を必要とする患者に単剤または多剤用量で、1日あたり約10mg~約1000mgの本発明の化合物複数可を投与することを含む。本明細書中で用いられる場合、組み合わせ、組み合わせたおよび関連語は、本発明による治療薬の同時または連続投与を指す。例えば、提供される化合物は、別の治療薬と、別の単位剤形で同時もしくは連続して投与してもよいし、または1つの単位剤形で一緒に投与してもよい。したがって、本発明の1つの実施形態は、本発明の方法で使用するための、提供される化合物、さらなる治療薬、および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む1つの単位剤形を提供する。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる前述のさらなる治療薬を含む組成物中の提供される化合物およびさらなる治療薬両方の量は、治療される宿主や特定の投与様式に応じて変わるであろう。好ましくは、組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の用量の提供される化合物を投与することができるように処方されるべきである。さらなる治療薬を含む組成物において、そのさらなる治療薬および提供される化合物は相乗的に作用する可能性がある。したがって、そのような組成物中のさらなる治療薬の量は、その治療薬のみを使用する単剤療法で必要とされるよりも少ないであろう。そのような組成物では、0.01~1,000μg/kg体重/日の用量のさらなる治療薬を投与することができる。本開示の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50から100まで及ぶであろう。提供される化合物、またはそれらの医薬組成物は、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルなどの移植可能な医療装置をコーティングするための組成物中に組み入れることもできる。血管ステントは、例えば、再狭窄損傷後の血管壁の再狭窄を克服するために使用されてきた。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望ましくない効果は、提供される化合物を含む薬剤的に許容される組成物でデバイスをプレコーティングすることによって、防止または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは本発明の別の実施形態である。本明細書中の変数の任意の定義における化学基のリストの記載は、いずれか1つの基または列挙された基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書中の変数の実施形態の記載は、いずれか1つの実施形態または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせを含む。本明細書中の実施形態の記載は、いずれか1つの実施形態または任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせとしての実施形態を含む。別の態様において、本発明は、式Iの化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中で記載される反応のいずれか1つ、または組み合わせを用いて、本明細書中の式のいずれかの化合物を作製する方法である。方法は、本明細書中に記載される1以上の中間体または化学試薬の使用を含む可能性がある。以下の実施例に示す通り、ある例示的な実施形態において、以下の一般的手順に従って化合物を調製する。一般的方法は、本発明のある化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されるすべての化合物ならびにこれらの化合物各々のサブクラスおよび種に適用することが出来るということが、理解されるであろう。実施例1。2-ブロモフェニル4-クロロフェニルメタノンの合成:。2-ブロモベンズアルデヒド3.15mL、27.0mmolおよびTHF135mLの溶液に、0°Cで、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液29.7mL、THF中1M、29.7mmolを添加した。反応物を0°Cで30分間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。層を分離し、EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageにより精製し、2-ブロモフェニル4-クロロフェニルメタノールを得た。DCM100mLおよび塩化オキサリル2.471mL、28.2mmolの溶液に、-78°Cで、DMSO3.34mL、47.0mmolを添加し、反応物を-78°Cで15分間撹拌した。15分後、DCM25mL中2-ブロモフェニル4-クロロフェニルメタノール溶液を滴加し、-78°Cで15分間撹拌し、その後Et3N9.84mL、70.6mmolを添加した。冷浴を除去し、反応物を室温まで温めた。この溶液に水を添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2-ブロモフェニル4-クロロフェニルメタノンを得た。LC/MSm/z295[MH]。実施例2。プロプ-2-イン-1-イルベンゾエートの合成。プロプ-2-イン-1-オール3.63mL、62.4mmol、DCM180mL、およびEt3N17.40mL、125mmolの溶液に、0°Cで、塩化ベンゾイル7.25mL、62.4mmolおよびDMAP0.381g、3.12mmolを添加した。反応物を、一晩室温まで温めながら撹拌した。反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、プロプ-2-イン-1-イルベンゾエートを得、それをさらに精製することなく、その後の反応で使用した。LC/MSm/z161[MH]。実施例3。3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートの合成。クロロホルム、Et3N0.435mL、3.12mmol、プロプ-2-イニルベンゾエート1g、6.24mmol、およびE-アセトアルデヒドオキシム0.571mL、9.37mmolの溶液に、0°Cで、漂白剤23.12mL、18.73mmolを添加した。反応物を一晩撹拌し、その後層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートを得た。LC/MSm/z218[MH]。実施例4。4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートの合成。再密封可能なバイアルに、3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエート907mg、4.18mmol、AcOH3.5mL、61.1mmol、およびNBS892mg、5.01mmolを添加した。反応物を110°Cまで、一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートを得た。LC/MSm/z296[MH]。実施例5。4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートの合成。再密封可能なバイアルに、PdOAc23.87mg、0.017mmolおよびキサントホス16.42mg、0.034mmolを添加し、その後バイアルを密封し、排気し、N2でパージした3X。このバイアルに、ジオキサン1mL中4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエート102mg、0.344mmol、Et3N144μl、1.033mmol、および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン溶液517μl、THF中1M、0.517mmolを添加した。反応物を80°Cで一晩撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、未精製の3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートを得た。再密封可能なバイアルに、K2CO347.5mg、0.344mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物20.06mg、0.025mmol、2-ブロモフェニル4-クロロフェニルメタノン72.6mg、0.246mmolを添加した。バイアルを密封し、排気し、N23Xでパージし、その後、ジオキサン2mL中に溶解した未精製の3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエート118mg、0.344mmolを添加した。次いで水0.5mLをこの溶液に添加し、その後バイアルを110°Cまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートを得た。LC/MSm/z432[MH]。実施例6。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピンの合成。4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン。丸底フラスコに、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエート32.7mg、0.076mmol、THF3mL、MeOH3mL、および水1.5mLを添加した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後水酸化リチウム一水和物9.53mg、0.227mmolを添加し、反応物を0°Cで1時間撹拌し、その後水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した3X。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノンを得た。4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルメタンスルホネート。丸底フラスコに、未精製の4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン24.9mg、0.076mmol、DCM2mL、およびEt3N21.18μl、0.152mmolを添加した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後MsCl7.10μl、0.091mmolを添加し、反応物を0°Cで30分間撹拌し、その後水で希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルメタンスルホネートを得た。2-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン。丸底フラスコに、未精製の4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルメタンスルホネート30.8mg、0.076mmol、DMF2mL、およびアジ化ナトリウム4.93mg、0.076mmolを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の2-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノンを得た。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン化合物190。再密封可能なバイアルに、未精製の2-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン27mg、0.077mmolおよびトルエンを添加した。バイアルを密封してN2下に置き、その後トリメチルホスフィン溶液92μl、1Mトルエン、0.092mmolを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後Biotageにより10g、EtOAc/ヘキサン精製して、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピンを得た。1HNMR400MHz、アセトンδ7.78-7.84m、1H、7.65-7.74m、1H、7.34-7.47m、6H、4.62br.s、2H、2.54s、3H。LC/MSm/z309[MH]。実施例7:3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾールの合成再密封可能なバイアルに、NaH193mg、鉱物油中60分散物、4.82mmolおよびTHFを添加した。バイアルを0°Cまで冷却し、その後4-メトキシフェニルメタノール639μl、5.14mmolを添加し、反応物を0°Cで30分間撹拌し、その後3-クロロメチル-5-メチルイソオキサゾール423mg、3.22mmolおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム119mg、0.322mmolを添加した。反応物を、還流まで一晩加熱した。バイアルを室温まで冷却し、その後塩化アンモニウム溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾールを得た。LC/MSm/z256[MNa]。実施例8。2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾニトリルの合成。再密封可能なバイアルに、酢酸カリウム112mg、1.143mmol、塩化パラジウムII0.507mg、2.86μmol、および2-ブロモベンゾニトリル104mg、0.572mmolを添加した。バイアルを密封し、排気し、N2でパージし3X、その後DMA4mLおよび3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール200mg、0.857mmolを添加した。バイアルを130°Cまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾニトリルを得た。LC/MSm/z335[MH]。実施例9。2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルベンズアルデヒドの合成。丸底フラスコに、2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾニトリル165.3mg、0.494mmolおよびDCM3mLを添加した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後DIBAL-H593μl、DCM中1M、0.593mmol溶液を添加した。反応物を0°Cで1時間撹拌し、その後1NのHClを添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した3X。合わせた有機層を、1NのHClおよびブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルベンズアルデヒドを得た。LC/MSm/z338[MH]。実施例10。4-クロロフェニル2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノールの合成。丸底フラスコに、2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルベンズアルデヒド94mg、0.279mmolおよびTHFを添加した。溶液を-78°Cまで冷却し、その後4-クロロフェニルマグネシウムブロミド溶液418μl、THF中1M、0.418mmolを添加し、反応物を-78°Cで30分間撹拌した。溶液を水の添加によりクエンチし、室温まで温めた。水層をEtOAcで抽出し3X、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-クロロフェニル2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノールを得た。LC/MSm/z450[MH]。実施例11:4-クロロフェニル2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノンの合成。丸底フラスコに、DCM4mLおよび塩化オキサリル28.0μl、0.320mmolを添加し、その後溶液を-78°Cまで冷却した。この溶液に、DMSO37.9μl、0.533mmolを添加し、反応物を-78°Cで15分間撹拌し、その後、DCM中に溶解した4-クロロフェニル2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノール120mg、0.267mmolを添加した。溶液をさらに15分間撹拌し、その後Et3N112μl、0.800mmolを添加し、反応物を室温まで温めた。水を添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-クロロフェニル2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノンを得た。LC/MSm/z448[MH]。実施例12。4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノンの合成。丸底フラスコに、4-クロロフェニル2-3-4-メトキシベンジルオキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン69mg、0.154mmol、DCM、および水を添加した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後DDQ69.9mg、0.308mmolを添加し、反応物を0°Cで4時間撹拌し、その後NaHCO3溶液を添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノンを得た。LC/MSm/z328[MH]。実施例13。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン化合物191の合成。丸底フラスコに、4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン47.2mg、0.144mmol、DCM、およびEt3N40.1μl、0.288mmolを添加した。溶液を0°Cまで冷却し、その後Ms-Cl13.47μl、0.173mmolを添加した。反応物を0°Cで30分間撹拌し、その後水を添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルメタンスルホネートを得た。丸底フラスコに、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルメタンスルホネート58.4mg、0.144mmol、DMF、およびアジ化ナトリウム28.1mg、0.432mmolを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の2-3-アジドメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノンを得た。丸底フラスコに、2-3-アジドメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン50.8mg、0.144mmol、トルエン3mL、およびトリメチルホスフィン溶液216μl、トルエン中1M、0.216mmolを添加した。反応物を室温で2日間に渡り撹拌し、その後BiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピンを得た。LC/MSm/z309[MH];1HNMR400MHz、アセトンδ7.70-7.76m、1H、7.63-7.70m、1H、7.32-7.49m、6H、5.10br.s、1H、4.10br.s、1H、2.68s、3H。実施例14。R2が水素、R3が-CH2-CO-NR’Rである、式Iの化合物の一般的合成手法。スキーム1は、本発明のある化合物作製のための一般的方法を示す。スキーム1。ハロ-エステル10の1つの例を、以下に記載する通りに合成した。メチル2-ブロモ-4,5-ジメチルチオフェン-3-カルボキシレート。DMF10mL中のメチル4,5-ジメチルチオフェン-3-カルボキシレート1.89g、11.10mmol溶液に、N-ブロモスクシンイミド2.37g、13.32mmolを、室温で添加した。反応混合物は時間とともに橙色に変化し、それを2時間撹拌し、その時点で、LC-MS分析は、メチル4,5-ジメチルチオフェン-3-カルボキシレートの完全な消費を示した。溶液に、MTBEおよび水を添加した。水層をMTBEで抽出し2x、合わせた橙色の有機層を、1のチオ硫酸ナトリウム、次いで水2xで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。未精製の反応混合物をBiotageシステム定組成溶出、2EtOAc:98ヘキサンで精製し、淡黄色固体の表題化合物2.61g、10.5mmol、収率94を得た。LC/MSm/z249[MH]。ボロラン試薬11の1つの例を、以下に記載する通りに合成した。3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート。。CHCl3360mL中のN-クロロスクシンイミド71.5g、535mmolおよびピリジン1.61g、20.3mmolの懸濁液に、E-アセトアルデヒドオキシム31.6g、535mmol溶液を添加した。1時間後、先の混合物に、最少量のCHCl3中の酢酸プロパルギル35.0g、357mmolを添加した。次いでトリエチルアミン114g、1124mmolを滴加し、内部温度を沸点以下に保つために、反応混合物を水浴中で冷却した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その後EtOAcを添加した。混合物をガラスフィルタ上で濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。蒸発後、追加のEtOAcを添加し、先の工程を繰り返した。EtOAcを蒸発させ、粗成生物をBiotageシステム定組成溶出、40EtOAc:60ヘキサン上で精製し、その後画分をLC/MSに付し、透明油状の表題化合物を得た。LC/MSm/z156[MH]。4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート。。AcOH10mL、175mmol中の3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート0.979g、6.31mmol溶液に、N-ブロモスクシンイミド1.30g、7.30mmolおよびH2SO40.65mL、12.19mmolを添加した。反応物を110°Cまで加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷および飽和NaHCO3を入れたビーカー中に、注意深く注ぎ入れた。二相溶液を激しく撹拌し、塩基性溶液pH約8~9をEtOAc2x15mLで抽出した。有機層を2のチオ硫酸ナトリウム、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油を得た。油をBiotageシステム定組成溶出、10EtOAc:90ヘキサンで精製し、無色の黄色油状の表題化合物1.30g、5.55mmol、収率88を得た。LC/MSm/z234[MH]。3-メチル-4-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート。500mLのフラスコN2g下に、ジクロロビスアセトニトリルパラジウムII0.551g、2.12mmolおよびジシクロヘキシル2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィン3.50g、8.53mmolを添加した。固体に、1,4-ジオキサン65mL中4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート24.8g、106mmol溶液、Et3N44.3mL、318mmol、および4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン24mL、160mmolを、連続して添加した。フラスコを、順次、排気し、N2下でパージし、この工程を3回反復した。反応混合物を110°Cまで加熱し一定のN2g流下、約4時間撹拌した。この時点でのLC-MS分析は、出発材料のブロモ-イソオキサゾールの完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc100mLを添加した。15分間撹拌した後、セライトパッド上で懸濁液を濾過した。濾過ケークを、EtOAcで洗浄し3x100mL、減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサン2x50mLを使用して、溶媒を入れ替えた。ホウ酸エステルを、さらに精製することなく使用した。鈴木カップリングによる中間体12:の生成。プロトコルI:無水条件下でのカップリング1,4-ジオキサン1.6M中のボロラン試薬11;1.6当量溶液を、N2g下で、Pd2dba3約2mol、無水K3PO4三塩基性の2.0当量、およびジシクロヘキシル2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィン約4molに添加した。懸濁液を2分間撹拌した後、MeOH0.3M中ハロ-エステル10;1.0当量溶液を、一回で添加した。懸濁液を排気し、N2でパージし3x、その後67°Cまで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークを、MeOH3xで洗浄した。濾液を濃縮して、褐色の油を得た。得られた油をMeOHから、数回3x濃縮して、アセチルエステルの切断を補助し、アルコールを得た。未精製の反応混合物をBiotageシステム一般的に5EtOAc:95ヘキサン~30EtOAc:70ヘキサンまでの濃度勾配溶出、その後30EtOAc:70ヘキサンの定組成溶出で精製し、表題化合物典型的には収率80~93でを得た。プロトコルII:二相条件下でのカップリング丸底フラスコに、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物約5molおよび炭酸カリウム2当量を添加し、その後フラスコを排気し、N2を再充填3xした。このフラスコに、ジオキサン典型的に約0.3~0.5M中に溶解した、ボロラン試薬11例えば、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート典型的に1.5~2当量、適切なハロ-エステル101当量および水を添加した。LC-MS分析が、出発材料の完全な消費を示すまで典型的に2~4時間、溶液を還流まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、MeOH典型的に約0.3Mに溶解し、ナトリウムメトキシド0.2当量を添加した。LC-MS分析が、出発材料の完全な消費を示すまで、反応物を室温で撹拌した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出3xした。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、アルコール典型的に収率40~80を得た。中間体13を生成するための一般的プロトコル。a.酸化無水CH2Cl2典型的に、基質中0.2Mを装入した丸底フラスコに、塩化オキサリル2当量を添加し、溶液を-78°Cまで冷却し、その後DMSO4当量;ガス放散に注意を滴加した。溶液を-78°Cで15分間撹拌し、その後、最少量のCH2Cl2中に溶解したアルコールを滴加した。この溶液を、-78°Cで15分間撹拌し、その後トリエチルアミン3~5当量を添加し、溶液を室温まで温めた。反応物を水中に注ぎ入れ、層を分離した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、アルデヒド典型的に収率60~90を得た。b.S-tert-ブチルスルフィニルイミン中間体13:の生成アルデヒド、S-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.2当量、およびCH2Cl2典型的に、基質中約0.2~0.5Mを装入した丸底フラスコに、テトラエトキシチタン当量を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後ブラインを添加した。このスラリーを30分間激しく撹拌し、その後濾過した。濾過ケークをCH2Cl2で洗浄した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製してスルフィンアミン典型的に収率60~90を得た。中間体15:を生成するための一般的プロトコル。N-メチルピロリジノン0.16M中の適切なS-tert-ブチルスルフィニルイミン1当量の冷却溶液-8.5°Cに、試薬14、例えば、Et2O中の2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド2当量の0.5M溶液を、10分間に渡り滴加した。黄色の溶液が無色透明に変化した。LC-MSおよびTLCによりスルフィニルイミンの完全な消費が観察されるまで、反応温度を-8.5°C~5°Cの間に維持した。4.5時間後、飽和水性のNH4ClおよびMTBEを添加した。水層が濃厚およびゲル様に変化し、その時点で1NのHClを添加した。水層をMTBEで抽出2xした。合わせた有機層を、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物をBiotageシステム典型的に、17MTBE:83ヘキサン~70MTBE:30ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、所望のS、S-ジアステレオマー典型的に収率60~69でを得た。精製の間に、ジアステレオマーの部分的分離を達成し、主要な純粋ジアステレオマーの収率を最大化するために、連続的なクロマトグラフィー操作を実施した。望まれないS、R-ジアステレオマーを、典型的に収率10で得た。中間体16:を生成するための一般的プロトコル。MeOH約0.16M中のメチルN-tert-ブチルスルフィニルアミン1当量溶液に、1,4-ジオキサン中、4MのHCl1.6当量溶液を添加した。15分後のLC-MS分析は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させ、ヘプタン2x、その後THFを使用して、過剰なHClを共沸的に除去し、白色泡状の適切なキラル塩化アンモニウム収率99を得、それをさらに精製することなく使用した。中間体17:を生成するための一般的プロトコル。THF0.4M中の適切なキラルアンモニウム塩1当量冷却溶液-20°Cに、2-メチル-テトラヒドロフラン中、2.9Mの臭化イソプロピルマグネシウム4.22当量溶液を添加した。塩基の完全な添加後、LC-MS分析は、アンモニウム塩の完全な消費を示した。反応混合物に、1NのHClおよびEtOAcを添加した。水層pH約1をEtOAcで抽出3xし、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、赤色の油を得た。粗成生物を、Biotageシステム一般的に、7EtOAc:93ヘキサン~60EtOAc:40ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、橙色泡状の適切なラクタム典型的に収率74を得た。中間体18:を生成するための一般的プロトコルCH2Cl2中のラクタム1当量溶液典型的に基質中、濃度約0.1Mに、室温でPCl51.6当量を添加した。均一な反応混合物を1.5時間撹拌し、その時点でLC-MS分析は、SMの完全な消費を示した。反応物を2MのNa2CO3添加によりクエンチし、水層をEtOAcで抽出3xした。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色の油を得た。未精製のクロロ-イミンを、濃度勾配溶出一般的に5EtOAc:95ヘキサン~20EtOAc:80ヘキサンを使用して、Biotageシステムで精製し、白色泡状の表題化合物典型的に収率50~70を得た。クロロ-イミンカップリングによる中間体19:の生成a.クロロ-イミンの鈴木反応ステップH。トルエン中のクロロ-イミン181当量溶液基質中約0.2Mに、所望のボロン酸またはボロン酸エステル1.2~2当量およびPdPPh34約5molを添加した。反応物を排気し、N2gでパージし3x、その後Na2CO32当量水溶液を添加した。不均一な反応混合物を、0.5~1時間、82°Cまで加熱した。LC-MSまたはTLCがクロロ-イミンの完全な消費を検知した後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出3xし、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Biotageシステムで精製した。b.クロロ-イミンのスティル反応ステップI。トルエン中のクロロ-イミン181当量溶液基質中約0.1Mに、所望のトリブチルアリールスタンナン1.7-2当量およびPdPPh34約5molを添加した。反応物を排気し、N2gでパージし3x、82°Cまで40時間加熱した。室温まで冷却した後、有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出3xし、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Biotageシステムで精製した。c.クロロ-イミンの根岸反応ステップJ。トルエン中のクロロ-イミン181当量溶液基質中約0.1Mに、所望のジアルキル亜鉛試薬1.5当量およびPdCl2dppf-CH2Cl2付加物約5molを添加した。反応物を排気し、N2gでパージし3x、50°Cまで1時間加熱した。室温まで冷却した後、有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出し3x、あわせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Biotageシステムで精製した。d.クロロ-イミンステップKの求核付加。クロロ-イミン1当量を、マイクロ波バイアル中の、純粋アミンneatamine中に溶解し、300Wのマイクロ波により、160°Cで2時間加熱した。過剰なアミンを減圧下で蒸発させ、未精製の混合物をBiotageシステムで精製した。式I:の化合物生成のための一般的手順ステップL。CHCl3中のイミノtert-ブチルエステル191当量溶液典型的に基質中、0.5~0.1Mに、TFA40~60当量を添加した。LC-MS分析がエステルの完全な消費および所望の酸の形成を示すまで、反応混合物を36°Cに加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、トルエン2x、その後CHCl32xを使用することにより、過剰なTFAを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸を乾燥し、さらに精製することなく使用した。DMF中の未精製のカルボン酸1当量冷却溶液0°C典型的に基質中、濃度0.5~0.1Mに、塩基10当量、所望のアミン208当量、およびカップリング試薬典型的にHATUまたはCOMU、1.5当量を、連続して添加した。試薬の完全な添加後、反応混合物を室温まで温め、カルボン酸の完全な消費がLC-MSにより検知されるまで撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を除去し、水層をEtOAcで抽出し3x、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Biotageシステムで精製した。2-6S-4-ベンジル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミド化合物127。上述のスキーム1に従い、臭化ベンジル亜鉛IIを根岸反応ステップJにおいて使用して、クロロイミン18を対応するベンジルイミン中間体に変換し、その後ステップLを使用して表題生成物に変換することにより、化合物127をもまた合成した。表5に記載する化合物を、上述の一般的プロトコルを使用して生成した。実施例15:RCが4-クロロフェニル、R2が水素、R3がOHまたはNR’Rである、式IIIの化合物の合成。ある式IIIの化合物を、以下のスキーム2に従って、合成することが出来る。スキーム2:このスキームにおいて作製されたおよび/または使用された中間体および化合物の特定の例は、以下の通りである。4-2-ホルミルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルアセテート。再密封可能なバイアルに、塩化パラジウムII4.49mg、0.025mmol、酢酸カリウム1.24g、12.7mmol、および2-ブロモベンズアルデヒド0.59mL、5.07mmolを添加した。バイアルを密封し、排気し/N2で再充填し3x、その後、3-クロロメチル-5-メチルイソオキサゾール1.00g、7.60mmolを、DMA25mL中溶液として添加した。次いでバイアルを、130°Cまで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。溶液をエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-2-ホルミルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルアセテート1.01g、3.90mmolを得た。LC/MSm/z260[MH]。4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノール。丸底フラスコに、4-2-ホルミルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチルアセテート1.01g、3.90mmolおよびTHF20mLを添加し、その後反応物を-78°Cまで冷却した。この溶液に、1.0Mの4-クロロフェニルマグネシウムブロミド4.68mL、4.68mmolを添加し、反応物を-78°Cで30分間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液を添加した。反応物を室温まで温め、EtOAcで希釈し、層を分離し、EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1未精製の残渣をTHF:MeOH:水2:2:1、20mL中に溶解し、その後、水酸化リチウム水和物0.491g、11.70mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製のジオールを、BiotageによりEtOAc/ヘキサン精製して、4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノール1.14g、3.44mmolを得た。LC/MSm/z330[MH]。4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド。丸底フラスコに、CH2Cl2および塩化オキサリル1.21mL、13.8mmolを添加し、その後溶液を-78°Cまで冷却した。この溶液に、DMSO1.47mL、20.65mmolを添加し、溶液を15分間撹拌した後、CH2Cl2中に溶解した4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノール1.14g、3.44mmolを添加した。反応物を15分間-78°Cで撹拌し、その後Et3N3.84mL、27.5mmolを添加し、反応物を室温まで一晩温めた。この反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド1.10g、3.38mmol得た。LC/MSm/z326[MH]。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-オール化合物153、および6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-アミン化合物154。再密封可能なバイアルに、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド0.052g、0.160mmolおよびアンモニア1.85mL、12.93mmol、MeOH中7Mを添加した。バイアルを密封し、反応物を室温で2日間撹拌した。溶液を濃縮し、未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2つの生成物を得た。副生成物:6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-アミン0.0026g、0.008mmol。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.75-7.64m、2H、7.49-7.43m、3H、7.42-7.37m、2H、7.31d、J=7.32Hz、1H、4.88s、1H、2.86-2.71m、2H、2.65s、3H。LC/MSm/z324[MH]。主要生成物:6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-オール27mg、0.083mmol。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.75-7.64m、2H、7.51-7.38m、6H、7.32d、J=7.78Hz、1H、6.84br.s、1H、5.51s、1H、2.65s、3H;LC/MSm/z325[MH]。エチル6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルカルバメート化合物155。マイクロ波バイアルに、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド0.055g、0.169mmolおよびアンモニア1.95mL、MeOH中7M、13.7mmolを添加した。バイアルを密封し、反応物を120°Cまで20分間加熱した。溶液を室温まで冷却し濃縮した。未精製の残渣を、Biotageにより精製して、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-アミンを得、それをCH2Cl2中に溶解し、その後、ピリジン0.013mL、0.169mmolおよびクロロギ酸エチル0.016mL、0.169mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後飽和水性NaHCO3を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、BiotageによりEtOAc/ヘキサン精製して、エチル6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルカルバメート0.0057g、0.014mmolを得た。1HNMR500MHz、アセトン-d6δ7.81-7.76m、1H、7.75-7.70m、1H、7.53-7.46m、3H、7.45-7.40m、3H、7.38d、J=9.27Hz、1H、5.85d、J=8.79Hz、1H、4.13q、J=7.32Hz、2H、2.70s、3H、1.25t、J=7.08Hz、3H;LC/MSm/z396[MH]。実施例16。R3がメチルである式Iの化合物の合成。ある式IIまたはIIIの化合物を、以下のスキーム3に従って、合成することが出来る。スキーム3。このスキームにおいて作製および/または使用された中間体および化合物の特定の例は、以下の通りである。2-3-1-アジドエチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン。再密封可能なバイアルに、実施例15で得た4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド0.100g、0.307mmolおよびTHF2.0mLを添加した。バイアルを密封し、-78°Cまで冷却し、その後塩化メチルマグネシウム0.107mL、0.322mmolを添加した。反応物を-78°Cで30分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム溶液および水を添加した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の4-クロロフェニル2-3-1-ヒドロキシエチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン0.092g、0.269mmolを得た。丸底フラスコに、4-クロロフェニル2-3-1-ヒドロキシエチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン0.092g、0.269mmol、CH2Cl23.0mL、およびEt3N0.075mL、0.538mmolを添加した。バイアルを0°Cまで冷却し、その後塩化メタンスルホニル0.025mL、0.323mmolを添加し、反応物を0°Cで45分間撹拌した後、水でクエンチした。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をDMF2mL中に溶解し、アジ化ナトリウム0.053g、0.808mmolを添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して2-3-1-アジドエチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン0.073g、0.199mmolを得た。LC/MSm/z389[MNa]。6-4-クロロフェニル-1,4-ジメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン化合物156。丸底フラスコに、2-3-1-アジドエチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン0.073g、0.199mmol、トルエン、およびトリメチルホスフィン0.239mL、トルエン中1M、0.239mmolを添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、不純な6-4-クロロフェニル-1,4-ジメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピンを得た。この材料を、分取HPLCにより精製し、画分を中和し、その後EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、6-4-クロロフェニル-1,4-ジメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン0.0011g、0.003mmolを得た。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.74-7.70m、1H、7.69-7.63m、1H、7.49-7.41m、3H、7.41-7.33m、3H、4.24-4.16m、1H、2.66s、3H、1.86d、J=6.35Hz、3H;LC/MSm/z323[MH]。実施例17。R2が水素、R3がS-CH2-CO-NR’Rである、式Iの化合物の合成。ある式IIまたはIIIの化合物を、以下のスキーム4に従って、合成することが出来る。スキーム4:このスキームにおいて作製されたおよび/または使用された中間体および化合物の特定の例は、以下の通りである。4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン。丸底フラスコに、実施例12で得た4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエート0.780g、1.806mmol、THF4mL、MeOH4mL、および水2mLを添加した。溶液を0°Cまで冷却し、その後水酸化リチウム一水和物0.227g、5.42mmolを添加した。反応物を0°Cで45分間撹拌し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン0.451g、1.376mmolを得た。LC/MSm/z328[MH]。4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルバルデヒド。丸底フラスコに、CH2Cl215mLおよび塩化オキサリル0.24mL、2.75mmolを添加した。溶液を-78°Cまで冷却し、その後DMSO0.29mL、4.13mmolを添加し、反応物を-78°Cで15分間撹拌した後、CH2Cl25mL中に溶解した4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノン0.451mg、1.38mmolを添加した。反応物を、さらに15分間-78°Cで撹拌し、その後Et3N0.959mL、6.88mmolを添加し、冷浴を除去した。室温まで温めたのち、水を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルバルデヒド0.448g、1.38mmol得た。LC/MSm/z326[MH]。R,E-N-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド。丸底フラスコに、4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルバルデヒド0.224g、0.688mmolおよびTHF3mLを添加した。この溶液に、テトラエトキシチタン0.29mL、1.38mmolおよびR-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.092g、0.756mmolを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン3mLおよびEtOAcで希釈し、この混合物を1.5時間激しく撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製してR,E-N-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.233g、0.543mmolを得た。LC/MSm/z429[MH]。3S-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートおよび3R-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート。丸底フラスコに、THF0.5mL中R,E-N-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.083g、0.194mmolを添加した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド0.464mL、0.232mmolを添加し、0°Cで1時間撹拌した後、さらに別の亜鉛試薬0.388mL、0.194mmolを添加した。3時間0°Cで撹拌した後、溶液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcを添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、3S-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートRf1:1EtOAc:ヘキサン=約0.3、質量:0.043g、LC/MSm/z545[MH]、および3R-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートRf1:1EtOAc:ヘキサン=約0.15、質量:0.045g、LC/MSm/z545[MH]を得た。2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート化合物157。再密封可能なバイアルに、3S-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.043g、0.079mmol、EtOH3mL、および塩化アセチル0.017mL、0.237mmolを添加した。バイアルを密封し、60°Cまで1.75時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、tert-ブチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.026g、0.061mmolを得た。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.87-7.83m、1H、7.76-7.70m、1H、7.51-7.41m、2H、7.40s、4H、4.40br.s、1H、3.32d、J=7.19Hz、2H、2.54s、3H、1.48s、9H;LC/MSm/z423[MH]。Tert-ブチル2-4R-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート化合物158。3R-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートから出発し、上述と同様の方法で、表題化合物を作製した。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.85dd、J=0.83、7.66Hz、1H、7.76-7.70m、1H、7.50-7.41m、2H、7.40s、4H、4.40br.s、1H、3.32d、J=7.4Hz、2H、2.54s、3H、1.48s、9H;LC/MSm/z423[MH]。2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミド化合物159。丸底フラスコに、tert-ブチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.019g、0.046mmol、CH2Cl22mL、およびTFA0.400mL、5.19mmolを添加した。反応物を1時間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣をDMF1mL中に溶解し、エチルアミン0.032mL、0.064mmol、HATU0.026g、0.068mmol、およびヒューニッヒ塩基0.024mL、0.137mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後水およびメタノールで希釈し、分取HPLCにより精製した。画分を中和し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミド0.0068g、0.017mmolを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.27-8.13m、1H、7.83d、J=7.3Hz、1H、7.72d、J=1.6Hz、1H、7.49-7.36m、4H、7.34-7.25m、2H、4.42-4.23m、1H、3.14dd、J=6.98、12.7Hz、4H、2.51s、3H、1.07t、J=7.2Hz、3H;LC/MSm/z394[MH]。2-ブロモ-N,5-ジメトキシN-メチルベンズアミドを、20015777657770に記載される手順に従って、調製した。2-ブロモ-5-メトキシフェニル4-クロロフェニルメタノンおよび4-クロロフェニル3-メトキシフェニルメタノン。丸底フラスコに、2-ブロモ-N,5-ジメトキシN-メチルベンズアミド6.23g、22.73mmolおよびTHF75mLを添加した。この溶液に、4-クロロフェニルマグネシウムブロミド42mL、42.0mmolを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2-ブロモ-5-メトキシフェニル4-クロロフェニルメタノンおよび4-クロロフェニル3-メトキシフェニルメタノンの混合物を得た。LC/MSm/z325[MH]。2-4S-6-4-クロロフェニル-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミド化合物160。実施例5に従って合成される4-2-4-クロロベンゾイル-4-メチルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルベンゾエートから出発して、2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミドと同様の方法で、表題化合物を作製した。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.76d、J=8.78Hz、1H、7.46-7.41m、2H、7.41-7.36m、2H、7.31dd、J=2.6、8.8Hz、1H、6.96d、J=2.6Hz、1H、4.53-4.43m、1H、3.82-3.76m、3H、3.36-3.13m、4H、2.50s、3H、1.14t、J=7.31Hz、3H;LC/MSm/z424[MH]。R,E-N-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド。4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルバルデヒド1.10g、3.38mmolから出発して、R,E-N-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと同様の方法で、この材料を作製することが出来る。LC/MSm/z429[MH]。3S-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イル-3-R-1,1ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート。丸底フラスコに、R,E-N-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.480g、1.12mmolおよびTHF6mLを添加した。この溶液を0°Cまで冷却し、その後2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド4.48mL、2.24mmolを添加した。溶液を0°Cで3.5時間撹拌し、その後追加の2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド1.12mL、0.560mmolを添加した。反応物をさらに2.5時間撹拌し、その後水性NH4ClおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して3S-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.118g、0.216mmol、および3R-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.094g、0.172mmolを得た。LC/MSm/z545[MH]。Tert-ブチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート化合物161、およびエチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート化合物162。再密封可能なバイアルに、3S-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.118g、0.216mmol、EtOH、および塩化アセチル0.046mL、0.647mmolを添加した。バイアルを密封し、60°Cまで2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、NaHCO3溶液およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した3x。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、2つの生成物を得た。主要生成物:tert-ブチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート0.062g、0.147mmol、423[MH]。副生成物:エチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート0.0036g、0.0091mmol。1HNMR500MHz、アセトン-d6δ7.78-7.74m、1H、7.70dt、J=1.5、7.6Hz、1H、7.50-7.46m、1H、7.45-7.42m、2H、7.41-7.36m、3H、4.57t、J=7.08Hz、1H、4.20-4.14m、2H、3.36d、J=7.3Hz、2H、2.68s、3H、1.26t、J=7.1Hz、3H;LC/MSm/z395[MH]。2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミド化合物163。丸底フラスコに、tert-ブチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート0.059g、0.140mmol、CH2Cl22mL、およびTFA0.400mL、5.19mmolを添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣を30分間乾燥し、その後DMF2mL、エチルアミン0.098mL、0.195mmol、THF中2M、HATU0.080g、0.209mmol、およびヒューニッヒ塩基0.073mL、0.419mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミド0.022g、0.056mmolを得た。1HNMR500MHz、アセトン-d6δ7.76-7.72m、1H、7.71-7.66m、1H、7.49-7.42m、3H、7.41-7.36m、3H、7.32br.s、1H、4.62dd、J=5.4、8.3Hz、1H、3.35-3.21m、2H、3.20-3.09m、2H、2.67s、3H、1.14t、J=7.3Hz、3H;LC/MSm/z394。2-4R-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミド化合物189。この材料を、3R-tert-ブチル3-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-5-メチルイソオキサゾール-3-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートから出発して、2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピン-4-イル-N-エチルアセトアミドと同様の方法で作製した。1HNMR500MHz、アセトン-d6δ7.76-7.72m、1H、7.71-7.66m、1H、7.49-7.42m、3H、7.41-7.36m、3H、7.32br.s、1H、4.62dd、J=5.4、8.3Hz、1H、3.35-3.21m、2H、3.20-3.09m、2H、2.67s、3H、1.14t、J=7.3Hz、3H;LC/MSm/z394。実施例18:Arがチオフェンである式Iの化合物の合成。この実施例の化合物を、上述のスキーム4に示す方法で調製した。Arがチオフェンである式Iの化合物、およびそのような化合物において有用である中間体の例示的合成を以下に示す。メチル4,5-ジメチルチオフェン-3-カルボキシレート。この中間体を、OrganicProcessResearchDevelopment20026357366に記載される手順に従って、調製した。N-メトキシN,4,5-トリメチルチオフェン-3-カルボキサミド。THF45mL中のメチル4,5-ジメチルチオフェン-3-カルボキシレート5.44g、32.0mmolおよびN,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド4.80g、49.2mmolの冷却スラリー-30°C~-20°Cに、2-メチル-テトラヒドロフラン中の臭化イソプロピルマグネシウム3.85mL、11.16mmol、2.9M溶液を、ゆっくりと15分間に渡り添加した。塩基の完全な添加後、反応混合物を0°Cまで温め、1NのHCl55mLとMTBE50mLの間に分配した。水相をでMTBE抽出し2x、合わせた有機層を水で洗浄した水層のpHが約5になるまで。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油を得た。粗成生物をBiotageシステム7EtOAc:93ヘキサン~60EtOAc:40ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、黄色油状の表題化合物5.17g、25.9mmol、収率81を得た。LC/MSm/z200[MH]。4-クロロフェニル45-ジメチルチオフェン-3-イルメタノン。THF10mL中のN-メトキシ-N,4,5-トリメチルチオフェン-3-カルボキサミド1.77g、8.88mmol冷却溶液-40°Cに、ジエチルエーテル中の4-クロロフェニルマグネシウムブロミド17mL、17.00mmol、1M溶液を、ゆっくりと10分間に渡り添加した。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、数時間熟成させた。混合物に、1NのHClを添加し、水層をEtOAcで抽出した2x。合わせた有機層を飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して油を得た。得られた油をBiotageシステム1EtOAc:99ヘキサン~4EtOAc:96ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、白色固体の表題化合物2.00g、7.96mmol、収率90を得た。LC/MSm/z251[MH]。2-ブロモ-4,5-ジメチルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノン。DMF15mL中の4-クロロフェニル4,5-ジメチルチオフェン-3-イルメタノン1.99g、7.94mmol溶液に、N-ブロモスクシンイミド1.55g、8.71mmolを1回で添加した。2時間後、反応混合物を水とMTBEの間に分配した。水層をMTBEで抽出し、合わせた有機層を1チオ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して淡黄色の固体を得た。得られた固体をBiotageシステム1EtOAc:99ヘキサン~4EtOAc:96ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、黄色固体の表題化合物2.40g、7.28mmol、収率92を得た。LC/MSm/z329[M35Cl、79BrH]およびm/z331[MH]。4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-4,5-ジメチルチオフェン-3-イルメタノン。1,4-ジオキサン7mLおよび水2mL中の、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート0.865g、3.08mmolおよび2-ブロモ-4,5-ジメチルチオフェン-3-イル4-クロロフェニルメタノン0.534g、1.619mmol溶液に、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.090g、0.110mmolおよびK2CO30.560g、4.05mmolを添加した。二相混合物を、一定のN2g流下、95°Cまで加熱した。5時間後、混合物を45°Cまで冷却し、水性の1NNaOH4.0mL、4.00mmolを添加した。さらに1時間後、LC-MS分析は、アセテートからアルコールへの完全な変換を示す。混合物を室温まで冷却し、1NのHClを添加して水層を酸性化しpH約1、水層をMTBEで抽出した2x。合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、濃褐色の油を得た。油をMTBEで希釈し、活性炭上で15分間撹拌し、次いでシリカおよびセライトのプラグで濾過した。濾過ケークをMTBEで洗浄し2x、その後濃縮により褐色の油を得た。得られた油をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~40EtOAc:60ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、黄色油状の表題化合物0.463g、1.28mmol、収率79を得た。LC/MSm/z362[MH]。R,E-N-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド。CH2Cl21mL中の塩化オキサリル0.15mL、1.714mmol冷却溶液-78°Cに、CH2Cl20.30mL中のDMSO0.17mL、2.396mmol溶液ゆっくりと添加した。15分後、CH2Cl22mL中の4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-4,5-ジメチルチオフェン-3-イルメタノン0.399g、1.10mmol溶液を、ゆっくりと添加した。30分後、Et3N0.40mL、2.87mmolを添加し、混合物を室温まで温めた。さらに15分間撹拌した後、反応混合物を1NのHClで希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した2x。合わせた有機層を飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、淡褐色油状のアルデヒドを得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。CH2Cl222mL中の未精製のアルデヒド溶液に、R-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.150g、1.24mmolおよびチタンIVエトキシド0.46mL、2.19mmolを、連続して添加した。24時間後、激しく撹拌した反応物に、ゆっくりと水15mLを添加した。不均一な混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをCH2Cl2で洗浄した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色の油を得た。得られた油を、Biotageシステム濃度勾配溶出、5EtOAc:95ヘキサン~40EtOAc:60ヘキサンで精製して、淡黄色油状の表題化合物0.450g、0.972mmol、収率88、2段階にてを得た。LC/MSm/z463[MH]。3R-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートおよび3S-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート。2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド0.200mL、0.100mmol冷却溶液0°Cに、THF0.5mL中のR,E-N-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.039g、0.084mmol溶液を添加した。追加のTHF2x0.5mLを使用して、スルフィンアミドの完全な変換を補助した。1.5時間後、追加の2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド1.00mL、0.500mmolを添加し、反応温度を周囲温度に達するようにした。数時間後、反応混合物を水性飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し2x、合わせた有機相を水で洗浄2xし、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、濃厚な油を得た。得られた油をBiotageシステム濃度勾配溶出、12MTBE:95ヘキサン~100MTBEで精製して、淡白色泡状の3R-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.016g、0.027mmol、収率31、および淡白色泡状の3S-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.021g、0.036mmol、収率43を得た。3R-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート:LC/MSm/z579[M35ClH]およびm/z581[M37ClH]、および3S-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート:LC/MSm/z579[MH]。2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物164。MeOH1.5mL中の3S-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート0.310g、0.535mmol溶液に、ジオキサン中HCl0.25mL、1.00mmol、4M溶液を添加した。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl23xを使用して、過剰なHClを共沸的に除去し、油状のアミノエステルを得た。得られたアミノエステルをCHCl33mLおよびTFA0.20mL、2.60mmolで希釈し、混合物を還流で加熱した。24時間後、溶液を室温まで冷却し、濃縮して黄色~緑色の油を得た。油状の表題イミノ酸0.344gを得、それをさらに精製することなく、アミド結合形成に付した。LC/MSm/z401[MH]。2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イル-N-エチルアセトアミド化合物165。CH2Cl22mL中の未精製の2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物164;0.344g、0.858mmol冷却溶液-10°Cに、Et3N1.5mL、10.8mmolおよび2MのEtNH2THF中2.60mL、5.20mmolを添加し、その後2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェートV1.00g、2.63mmolを添加した。試薬の完全な添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られたペーストをMTBEと1NのHClの間に分配した。水層をMTBEで抽出し2x、合わせた有機層を飽和NaHCO3、水2xで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮により淡黄色固体を得た。得られた固体をBiotageシステム濃度勾配溶出、12EtOAc:95ヘキサン~75EtOAc:25ヘキサンで精製して、オフホワイトの固体を得た。固体をCH3CN2.0mLおよび水0.50mL中で希釈し、溶液を凍結し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物0.047g、0.110mmol、収率13を得た。1HNMR400MHz、D6-アセトンδ7.50-7.30m、5H、4.35t、J=6.8Hz、1H、3.42-3.16m、4H、2.46s、3H、2.44s、3H、1.70s、3H、1.14t、J=7.3Hz、3H;LC/MSm/z428[MH]。2-6R-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物166。中間体3R-tert-ブチル3-4-3-4-クロロベンゾイル-4,5-ジメチルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-R-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエートから出発し、中間体2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸について上述されたプロトコルに従って、表題化合物を合成した。LC/MSm/z401[MH]。2-6R-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イル-N-エチルアセトアミド化合物167。中間体2-6R-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸から出発し、2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イル-N-エチルアセトアミドについて上述されるプロトコルに従って、表題の例を合成した。1HNMR400MHz、D6-アセトンδ7.50-7.30m、5H、4.35t、J=6.8Hz、1H、3.42-3.16m、4H、2.46s、3H、2.44s、3H、1.70s、3H、1.14t、J=7.3Hz、3H;LC/MSm/z428[MH]。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルマグネシウムクロリド。THF5mL中の、削り屑状turningsMg0.500g、20.57mmolおよびヨウ素0.019g、0.075mmolの激しく撹拌した懸濁液に、N2g下で、1,2-ジブロモエタン0.10mL、1.160mmolおよびTHF5mL中の4-クロロテトラヒドロ-2H-ピラン1.00mL、9.24mmol溶液のうちの10を添加した。混合物を60°Cまで加熱すると、反応混合物が透明に変化して、グリニャール反応が開始した。残りのTHF中の4-クロロテトラヒドロ-2H-ピラン1.00mL、9.24mmol溶液を30分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を65°Cで2時間撹拌し、THF中のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルマグネシウムクロリド溶液を得た。グリニャール溶液を、さらに精製することなく使用した。6S-tert-ブチル6-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-56H-カルボキシレート。THF2.0mL中の、実施例14に従って調製した中間体17の1形態であるtert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イルアセテート0.209g、0.577mmol、およびDMAP0.007g、0.058mmolの濁った黄色の溶液に、Boc2O0.166mL、0.715mmolを添加した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の固体を得た。粗成生物をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~10EtOAc:90ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで10EtOAc:90ヘキサンの定組成溶出で精製して、白色固体の表題生成物8.61g、20.1mmol、収率88を得た。LC/MSm/z563[MH]。3S-tert-ブチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-4,5-ジメチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルチオフェン-3-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエート。THF0.5mL中の6S-tert-ブチル6-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-56H-カルボキシレート136mg、0.294mmol冷却溶液-40°Cに、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルマグネシウムクロリド1.05mL、0.882mmolを1回で添加した。5分後、紫色の混合物を室温まで昇温させた。淡紅色の反応物を1NのHClでクエンチし、水層をEtOAcで抽出し2x、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。油をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~30EtOAc:70ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで30EtOAc:70ヘキサンの定組成溶出で精製し、白色泡状の表題化合物0.148g、0.270mmol、収率92を得た。LC/MSm/z571[MNa]2-6S-2,3,9-トリメチル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミド化合物168。CHCl31.0mL中の3S-tert-ブチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-4,5-ジメチル-3-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルチオフェン-2-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエート68mg、0.124mmol溶液に、TFA0.477mL、6.20mmolを添加し、反応混合物を還流で3時間加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、CHCl32x2mL次いでトルエン2x10mLを使用して、過剰なTFAを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸を乾燥し、さらに精製することなく使用する。DMF1.0mL中カルボン酸冷却溶液0°Cに、N、N-ジイソプロピルエチルアミン0.100mL、0.573mmol、NH4Cl0.024g、0.449mmol、およびCOMU0.080g、0.186mmolを連続して添加した。完全な添加後、反応混合物は淡橙色に変化し、それを室温まで昇温させた。酸の完全な消費後LC-MS分析の検知による、反応混合物をH2OおよびMTBEで希釈した。水相をMTBEで抽出し3x、合わせた有機相をH2O2x、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色の泡を得た。その泡をBiotageシステム濃度勾配溶出、15EtOAc:85ヘキサン~100EtOAcで精製し、揮発性有機物を除去し、精製した化合物をその後CH3CN10mLおよびH2O1mLで希釈し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物0.031g、0.084mmol、収率68を得た。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.08br.s、1H、6.28br.s、1H、4.12t、J=6.73Hz、1H、3.90d、J=11.12Hz、1H、3.66d、J=10.82Hz、1H、3.40dt、J=3.66、11.19Hz、1H、3.14-3.31m、3H、2.89-3.00m、1H、2.45s、3H、2.41s、3H、2.31d、J=0.59Hz、3H、1.79-1.91m、2H、1.11d、J=12.29Hz、1H、1.00dt、J=4.10、12.14Hz、1H;LC/MSm/z374[MH]。実施例19:Arがピリジンである式Iの化合物の合成。この実施例の化合物を、以下のスキーム5に示す方法で調製した。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。スキーム5。Arがピリジンである式Iの化合物、およびそのような化合物において有用である中間体の例示的合成を以下に示す。4-クロロフェニル2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノール。無水THF20mL中の、2-フルオロ-4-ヨードニコチンアルデヒド1.50g、5.98mmol溶液に、-78°Cで、4-クロロフェニルマグネシウムブロミドEt2O中1M6.57mL、6.57mmol溶液をゆっくりと添加した。15分後、-78°Cで、反応物を、MeOH次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した4x。有機層を合わせ、綿のプラグで乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。LC/MSm/z364[MH]。4-クロロフェニル2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノン。CH2Cl2100mL中の4-クロロフェニル2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノール2.17g、5.98mmol溶液に、室温で二酸化マンガン10.40g、120mmolを添加した。反応物を45°Cまで3時間加熱し、その後不均一な混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。ケークをEtOAcで漱ぎ、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。LC/MSm/z362[MH]。4-クロロフェニル2-フルオロ-4-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルピリジン-3-イルメタノン。実施例18の、4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-4,5-ジメチルチオフェン-3-イルメタノンの合成と類似した手順に従った。ハロアリール4-クロロフェニル2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノンを、出発材料として使用した。LC/MSm/z347[MH]。4-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-2-フルオロピリジン-3-イル4-クロロフェニルメタノン。実施例16の、2-3-1-アジドエチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノンの合成と同様の手順に従った;但し、DMFを、アセトニトリルおよび水の混合物に置き換え、出発材料としては4-クロロフェニル2-フルオロ-4-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルピリジン-3-イルメタノンを使用した。LC/MSm/z372[MH]。6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物169。実施例16の、6-4-クロロフェニル-1,4-ジメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3-e]アゼピンを生成するために使用したものと同様の手順に従った。未精製の4-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-2-フルオロピリジン-3-イル4-クロロフェニルメタノンを、出発材料として使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.49d、J=5.26Hz、1H、7.80dd、J=1.14、5.26Hz、1H、7.45td、J=2.30、8.70Hz、2H、7.38td、J=2.10、8.70Hz、2H、5.32d、J=13.50Hz、1H、4.30d、J=13.50Hz、1H、2.57s、3H;LC/MSm/z328[MH]。副産物の4-5-アミノメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-2-フルオロピリジン-3-イル4-クロロフェニルメタノンを、絶対EtOHおよび酢酸2:1体積/体積の混合物中、110°Cで1時間超、6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピンに変換した。6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物170。MeOH2mL中の、6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピン0.030g、0.092mmol溶液に、水素化ナトリウム60、鉱物油中に分散した0.037g、0.915mmolを、室温で添加した。反応物を室温で15分間またはガス放散が止まるまで撹拌し、その後、密封したバイアル中、80°Cまで75分間加熱した。次いで反応物を、真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc19:1~5:5により精製し、白色固体の6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン0.031gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.42d、J=5.49Hz、1H、7.43d、J=5.26Hz、1H、7.39td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.26td、J=2.10、8.47Hz、2H、5.24d、J=13.28Hz、1H、4.11d、J=13.50Hz、1H、3.61s、3H、2.55s、3H;LC/MSm/z340[MH]。6-4-クロロフェニル-7-イソプロポキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物171。6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピンと、同様の手順に従った;但し、MeOHの代わりに2-プロパノールを使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.38d、J=5.49Hz、1H、7.36-7.41m、3H、7.22td、J=2.10、8.47Hz、2H、5.22d、J=13.28Hz、1H、5.06spt、J=6.20Hz、1H、4.10d、J=13.28Hz、1H、2.55s、3H、1.08d、J=5.95Hz、3H、0.62d、J=6.18Hz、3H;LC/MSm/z368[MH]。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン化合物172。1,4-ジオキサン1mL中の6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピン0.025g、0.076mmol溶液に、室温で、濃縮した水酸化アンモニウム2.00mL、51.4mmolを添加した。反応物を80°Cまで17時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。溶媒を真空下で除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物を、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc6:4~0:10により精製し、オフホワイトの固体の6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン0.006gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.19d、J=5.26Hz、1H、7.38td、J=2.20、8.93Hz、2H、7.34td、J=2.20、8.47Hz、2H、6.94d、J=5.26Hz、1H、5.91s、2H、5.21d、J=12.82Hz、1H、4.04d、J=13.05Hz、1H、2.50s、3H;LC/MSm/z325[MH]。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン化合物173。6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピン0.020g、0.061mmolに、メチルアミンEtOH中334mL溶液を、室温で添加した。反応物を80°Cまで22時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。溶媒を真空下で除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc8:2~2:8で精製して、白色固体の6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン0.014gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.27d、J=5.26Hz、1H、7.35td、J=2.30、8.93Hz、2H、7.30td、J=2.30、8.93Hz、2H、6.93d、J=5.26Hz、1H、5.87q、J=4.35Hz、1H、5.22d、J=12.82Hz、1H、4.03s、1H、2.61d、J=4.58Hz、3H、2.50s、3H;LC/MSm/z339[MH]。6-4-クロロフェニル-N-エチル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン化合物174。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミンと同様の手順に従った;但し、メチルアミンの代わりに、エチルアミンを使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.24d、J=5.26Hz、1H、7.35td、J=2.10、8.93Hz、2H、7.30td、J=1.80、8.20Hz、2H、6.91d、J=5.26Hz、1H、5.80t、J=5.49Hz、1H、5.22d、J=12.82Hz、1H、4.01d、J=12.82Hz、1H、3.20-3.29m、1H、2.98-3.09m、1H、2.50s、3H、0.72s、3H;LC/MSm/z353[MH]。6-4-クロロフェニル-N,N,1-トリメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン化合物175。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミンと同様の手順に従った;但し、メチルアミンEtOH中33の代わりに、ジメチルアミンMeOH中2M溶液を使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.35d、J=5.04Hz、1H、7.37d、J=8.70Hz、2H、7.20d、J=8.70Hz、2H、7.14d、J=5.04Hz、1H、5.28s、1H、4.25d、J=12.82Hz、1H、2.70s、6H、2.54s、3H;LC/MSm/z353[MH]。実施例20:Arがピリドンである式Iの化合物の合成。Arがピリドンである式Iの化合物を、以下のスキーム6に従って合成した。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。スキーム6:6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オン化合物176。1,4-ジオキサン5mL中の、実施例19で得た6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピン0.244g、0.744mmol溶液に、水酸化ナトリウム1M5.00mL、5.00mmol水溶液を室温で添加した。反応物を110°Cまで90分間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後塩化アンモニウム飽和溶液を添加した。生成物をCH2Cl2で抽出し4回反復、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc8:2~1:9により2回精製して、白色固体の6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オン0.211gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.92br.s.、1H、7.66d、J=6.64Hz、1H、7.38d、J=8.00Hz、2H、7.33d、J=8.47Hz、2H、6.60d、J=6.87Hz、1H、5.19d、J=13.05Hz、1H、4.07d、J=13.05Hz、1H、2.50s、3H;LC/MSm/z326[MH]。6-4-クロロフェニル-1,8-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オン化合物177。アセトニトリル2mL中の、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピン-78H-オン0.070g、0.215mmol溶液に、炭酸セシウム0.210g、0.645mmolおよびヨードメタン16.09μl、0.258mmolを室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後CH2Cl2で希釈し、濾過した。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc9:1~3:7により精製して、オフホワイト固体の6-4-クロロフェニル-1,8-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オン0.064g、および副生成物として6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピンを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.00d、J=7.10Hz、1H、7.34d、J=2.06Hz、4H、6.67d、J=7.10Hz、1H、5.20d、J=13.05Hz、1H、4.06d、J=13.05Hz、1H、3.43s、3H、2.51s、3H;LC/MSm/z340[MH]。以下のスキーム7に示される一般的ステップに従って、ピリドン環上の置換を達成した。スキーム7:4-6-4-クロロフェニル-1-メチル-7-オキソ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-87H-イルベンゾニトリル化合物178。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピン-78H-オン0.025g、0.077mmol、4-シアノフェニルボロン酸0.023g、0.153mmol、酢酸銅II0.035g、0.192mmolおよびピリジン1mLを、撹拌バーを備えたバイアル中に装入した。反応物を、開封バイアル空気と接触できるように中、40°Cまで3時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。次いでピリジンを真空下で除去した。乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc19:1~4:6により精製して、オフホワイト固体の4-6-4-クロロフェニル-1-メチル-7-オキソ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-87H-イルベンゾニトリル0.027gを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.04d、J=6.87Hz、1H、8.02td、J=2.10、8.24Hz、2H、7.66td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.49td、J=2.10、8.47Hz、2H、7.35td、J=2.30、8.70Hz、2H、6.84d、J=7.32Hz、1H、5.26d、J=13.28Hz、1H、4.18d、J=13.05Hz、1H、2.56s、3H;LC/MSm/z427[MH]。6-4-クロロフェニル-1-メチル-8-フェニル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オン化合物179。4-6-4-クロロフェニル-1-メチル-7-オキソ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-87H-イルベンゾニトリルと同様の手順に従った;但し、4-シアノフェニルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.00d、J=7.10Hz、1H、7.31-7.55m、9H、6.78d、J=7.10Hz、1H、5.25d、J=13.05Hz、1H、4.18d、J=13.28Hz、1H、2.55s、3H;LC/MSm/z402[MH]。実施例21:Arが置換ピリジンである式Iの化合物の合成。Arが置換ピリジンである式Iの化合物を、スキーム8に従って合成した。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノール。絶対EtOH56mL中の2-フルオロ-4-ヨードニコチンアルデヒド3.50g、13.94mmol溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.264g、6.97mmolを室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後1Mの水性塩酸をゆっくりと添加した。生成物をCH2Cl2で抽出し4回反復、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。水相を2Mの水性水酸化ナトリウムでpH8~10まで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した4回反復。次いで有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、先に得た残渣と混合し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。LC/MSm/z254[MH]。3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロ-4-ヨードピリジン。CH2Cl280mL中の2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノール3.52g、13.91mmol溶液に、イミダゾール1.894g、27.8mmolおよびTBDMS-Cl2.52g、16,69mmolを、室温で連続して添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後ジエチルエーテルを添加し、不溶性の塩を濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、その後真空下で溶媒を除去した。乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc10:0~7:3により精製して、白色固体の3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロ-4-ヨードピリジン4.5gを得た。LC/MSm/z368[MH]。4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメタノール。実施例18の4-クロロフェニル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-4,5-ジメチルチオフェン-3-イルメタノンを合成するために使用したものと同様の手順に従った。LC/MSm/z353[MH]。4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルバルデヒドCH2Cl238mL中の4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメタノール1.35mg、8.83mmol溶液に、室温で二酸化マンガン6.66g、77mmolを添加した。不均一な反応物を、封管中で2時間、50°Cまで加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、濾過した。その後固体をEtOAcで漱ぎ、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。LC/MSm/z351[MH]。S,E-N-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド。実施例14における、S-tert-ブチルスルフィニルイミン生成のための一般的プロトコルと類似した手順に従った。LC/MSm/z454[MH]。3S-tert-ブチル3-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート。実施例14における、S-tert-ブチルスルフィニルイミンへの、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛IIクロリド付加のための一般的プロトコルと類似した手順に従った。LC/MSm/z570[MH]。3S-tert-ブチル3-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-3-4-2-フルオロ-3-ヒドロキシメチルピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエート。無水THF20mL中の3S-tert-ブチル3-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イル-3-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドプロパノエート1.01g、1.76mmol溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム湿潤THF中、1M2.21mL、2.205mmol溶液を、室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後MeOHおよびシリカゲルを添加した。溶媒を除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc7:3~5:5により精製して、ゴム状固体の0.694g3S-tert-ブチル3-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-3-4-2-フルオロ-3-ヒドロキシメチルピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエートを得た。LC/MSm/z456[MH]。3S-tert-ブチル3-アミノ-3-4-2-フルオロ-3-ヒドロキシメチルピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエート。実施例14における、HClを介したスルフィニル基切断のための一般的プロトコルと同様の手順に従った。LC/MSm/z352[MH]。tert-ブチル2-4S-7-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート。CH2Cl25mL中の3S-tert-ブチル3-アミノ-3-4-2-フルオロ-3-ヒドロキシメチルピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエート200mg、0.569mmolおよびTEMPO4.45mg、0.028mmol溶液に、臭化カリウム33,9mg、0.285mmolおよびナトリウム次亜塩素酸塩約0.35M、炭酸水素ナトリウムでpH~8.6に緩衝された4.879mL、1.708mmol水溶液を、0°Cで、連続して添加した。反応物を、0°Cで45分間激しく撹拌し乳濁液を作製するため、その後CH2Cl2で希釈した。生成物を、CH2Cl21回反復、CH2Cl2/MeOH95:51回反復、およびCH2Cl2/TFE95:51回反復で抽出した。有機層を合わせ、綿のプラグ上で乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc8:2~5:5により精製して、固体のtert-ブチル2-4S-7-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-4-イルアセテート45mgを得た。LC/MSm/z348[MH]。4S-tert-ブチル4-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-7-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-56H-カルボキシレート。実施例18の、6S-tert-ブチル6-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-56H-カルボキシレートを合成するために使用したものと類似した手順に従った。LC/MSm/z448[MH]。3S-tert-ブチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-3-4-クロロベンゾイル-2-フルオロピリジン-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエートおよび4S-tert-ブチル4-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル-6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-56H-カルボキシレートの混合物。実施例18の3S-tert-ブチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-4-4,5-ジメチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルチオフェン-3-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルプロパノエートを合成するために使用したものと類似した手順に従った。LC/MSm/z560[MH]。2-4S-6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-4-イルアセトアミド化合物180。実施例18の、2-6S-2,3,9-トリメチル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミドを合成するために使用したものと同様の手順に従った。LC/MSm/z385[MH]。2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-7-メチルアミノ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-4-イルアセトアミド化合物181。実施例20の、6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミンを合成するために使用したものと類似した手順に従った。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.30d、J=5.26Hz、1H、7.67br.s、1H、7.36d、J=8.70Hz、2H、7.30d、J=8.70Hz、2H、7.04br.s、1H、6.95d、J=5.26Hz、1H、5.76-5.91q、J=4.38Hz、1H、4.38t、J=7.30Hz、1H、3.28dd、J=7.80、15.50Hz、1H、3.12dd、J=6.75、15.68Hz、1H、2.63d、J=4.58Hz、3H、2.50s、3H;LC/MSm/z396[MH]。実施例22。R2が水素であり、R3が-CH2-NR’-CO-Rである、式Iの化合物の合成。R2が水素であり、R3が-CH2-NR’-CO-Rである、式Iの化合物の合成を、以下に例示する。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。N-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルメチルアセトアミド化合物182。トルエン1.5mL中の、2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物164;0.044g、0.110mmol溶液に、Et3N0.050mL、0.359mmolおよびアジ化ジフェニルホスホリル0.060mL、0.278mmolを添加した。反応混合物を、80~90°Cまで加熱した。30分後、LC-MS分析は酸の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、濃厚なペースト状のイソシアネートを得た。未精製のイソシアネートに、1,4-ジオキサン1mLおよび水性の1NのNaOH1.00mL、1.000mmolを添加し、その後90°Cまで加熱した。60分後、LC-MS分析は出発材料の完全な消費を示した。二相混合物を室温まで冷却し、水層をEtOAcで抽出した3x。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して橙色油状の遊離アミンを得た。得られたアミンを1,4-ジオキサン1mLで希釈し、その後Et3N0.1mL、0.717mmolおよび無水酢酸0.05mL、0.530mmolを連続して添加した。1時間後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた油をBiotageシステム10EtOAc:90ヘキサン~80EtOAc:20ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで80EtOAc:20ヘキサンの定組成溶出で精製して、白色固体の生成物として、表題化合物を得た。固体をCH3CN2.0mLおよび水1.0mLで希釈し、溶液を凍結し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題生成物0.030g、0.072mmol、収率66を得た。1HNMR400MHz、アセトンδ7.60br.s、1H、7.35-7.46m、4H、4.15br.s、2H、4.04br.s、1H、2.47s、3H、2.43s、3H、1.91s、3H、1.69s、3H;LC/MSm/z414[MH]。メチル6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルメチルカルバメート化合物183。トルエン1.5mL中の2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物164;0.047g、0.117mmol溶液に、Et3N0.100mL、0.717mmolおよびアジ化ジフェニルホスホリル0.080mL、0.370mmolを添加した。反応混合物を80°Cまで加熱した。1時間後、LC-MS分析はカルボン酸の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、濃厚なペーストを得た。このペーストに、1,4-ジオキサン5mL、MeOH5mLおよび水性の1NNaOH5mLを添加し、二相の混合物をその後90°Cまで加熱した。24時間後、LC-MS分析はアジ化アシルの完全な消費を示した。二相混合物を室温まで冷却し、水層をEtOAcで抽出した3x。合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、白色固体の遊離アミン得た。固体をBiotageシステム10EtOAc:90ヘキサン~20EtOAc:80ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、白色固体の表題生成物0.005g、0.012mmol、収率10を得た;1HNMR400MHz、D6-アセトンδ7.43s、2H、7.40s、2H、6.70br.s、1H、4.00-4.22m、3H、3.58s、3H、2.47s、3H、2.44s、3H、1.70s、3H;LC/MSm/z430[MH]。実施例23。他の式Iの化合物の合成。他の例示的な式Iの化合物の合成を、以下に示す。2-6S-4-4-クロロフェニルアミノ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物184。バイアルに、実施例14に従って調製された、中間体18の1形態であるtert-ブチル2-6S-4-クロロ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イルアセテート0.056g、0.147mmol、4-クロロアニリン0.042g、0.333mmol、1S,4R-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イルメタンスルホン酸0.039g、0.168mmolおよびDMSO0.5mLを添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で、まず125°Cまで3時間加熱した。LC-MS分析は出発材料の完全な消費と、酸およびエステルの混合物としての所望のカップリング生成物の形成を示す。反応混合物を、続いて145°Cでさらに2時間加熱し、その時点でLC-MS分析は、全ての中間体が所望の酸へ変換したことを示す。溶液を、MTBEと1NのNaOHの間に分配した。有機層を、追加の1NのNaOHで洗浄し2x、合わせた水層を濃塩酸で酸性化した。酸性の水層pH約3~4を、EtOAcで抽出した4x。合わせた有機相を水2x、ブライン1xで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色泡状の表題生成物0.056g、0.135mmol、収率92を得、それをさらに精製することなく使用した。LC/MSm/z416[MH]。2-6S-4-4-クロロフェニルアミノ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミド化合物185。DMF1.0mL中の未精製のカルボン酸溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン0.100mL、0.573mmol、NH4Cl0.028g、0.523mmol、および1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファートCOMU、シグマアルドリッチ社SigmaAldrich0.038g、0.089mmolを、連続して添加した。試薬の完全な添加後、LC-MSにより、カルボン酸の完全な消費が検知されるまで、反応混合物を熟成させた。反応混合物をEtOAcおよびブラインで希釈した。水層をEtOAcで抽出し3x、合わせた有機抽出物を水で洗浄し2x、Na2SO4で乾燥し、濃縮して淡紅色の油を得た。油をBiotageシステム10EtOAc:90ヘキサン~80EtOAc:20ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで80EtOAc:20ヘキサンの定組成溶出で精製し、揮発性有機物を除去し、精製された化合物をその後CH3CN10mLおよびH2O1mLで希釈し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物0.023g、0.055mmol、収率41.2を得た。1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.80d、J=8.78Hz、2H、7.21d、J=8.78Hz、2H、7.12br.s、1H、6.35br.s、1H、4.40br.s、1H、3.03-3.19m、J=8.50Hz、2Hz2.44s、3H、2.40s、3H、2.31s、3H;LC/MSm/z415[MH]。2-6S-2,3,9-トリメチル-4-フェノキシ-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミド化合物186。ピリジン1mL中の、実施例14に従って調製された、中間体18の1形態であるtert-ブチル2-6S-4-クロロ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテート0.220g、0.58mmolおよびフェノール0.276g、2.90mmolの混合物を、130°Cで1時間、マイクロ波により加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を1NのNaOHで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。生成物を分取TLCPE:EA=4:1により精製して、白色固体のtert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-フェノキシ-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテート0.020g、7.収率9を得た。tert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-フェノキシ-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテートを、実施例14のステップLを使用して、標的化合物2-6S-2,3,9-トリメチル-4-フェノキシ-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミドに変換した。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.39-7.34m、2H、7.22-7.07m、3H、6.07s、1H、5.18s、1H、4.46q、J=4.5Hz、1H、2.99-2.84m、2H、2.48s、3H、2.45s、3H、2.42s、3H;LC/MSm/z382[MH]。6S-6-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン化合物187。THF5mL中の、2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセトアミド化合物110、0.120g、0.30mmol溶液に、ローソン試薬0.248g、0.60mmolを添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を石油および酢酸エチルにより再結晶させ、2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルエタンチオアミド0.080g、収率64を得た。CH3CN5mL中の2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルエタンチオアミド0.080g、0.19mmolおよび2,2-ジメトキシエタンアミン0.200g、1.90mmol溶液に、HgCl20.515g、1.90mmolを添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油:酢酸エチル=2:1により精製して、黄色固体の6S-6-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン0.005g、6.収率2を得た:1HNMR300MHz、DMSO-d6δ8.26br、1H、7.42d、J=4.8Hz、2H、7.24d、J=4.8Hz、2H、6.82d、J=1.2Hz、2H、4.40-4.30m、1H、3.84-3.74m、2H、2.50s、3H、2.42s、3H、1.64s、3H;LC/MSm/z423[MH]。6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6-チアゾール-2-イルメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン化合物188。ジクロロメタン2mL中の2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル酢酸化合物164;0.160g、0.40mmolおよびDMF1滴剤溶液に、塩化オキサリル0.070g、0.55mmolを0°Cで滴加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。溶液を0°Cまで冷却し、2,2-ジメトキシエタンアミン0.210g、5.00mmolを添加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。次いで溶液を、水5mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した10mLx3。合わせた有機層を1NのHClおよびNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル-N-ジメトキシメチルアセトアミド0.120g、収率63.4を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ジクロロメタン3mL中の2-6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イル-N-ジメトキシメチルアセトアミド0.120g、0.25mmol溶液に、トリフルオロ酢酸2mL、26mmolを添加した。反応混合物を5時間撹拌した。混合物を濃縮し、THF5mLおよびローソン試薬0.248g、0.60mmolを添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油:酢酸エチル=10:1により精製して、黄色固体の6S-4-4-クロロフェニル-2,3,9-トリメチル-6-チアゾール-2-イルメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン0.030g、収率17を得た。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.73d、J=3.3Hz、1H;7.35-7.29m、5H、4.31-4.20m、3H、2.51s、3H、2.40s、3H、1.64s、3H;LC/MSm/z440[MH]。実施例24:BRD4AlphaLisa結合アッセイを使用した、阻害剤のIC50測定。His/Flagエピトープタグを付けたBRD4BD142-168をクローニングし、発現させ、精製して均一にした。AlphaLisa技術パーキン-エルマー社PerkinElmerを使用して、ビオチン標識されたH4-テトラアセチルペプチドミリポア社Millipore、12-379の標的との結合をモニターすることにより、BRD4の結合および阻害を評価した。具体的には、384ウェルのProxiPlateBRD4BD130nM、最終中、DMSO最終、1.2DMSOまたはDMSO中の化合物連続希釈物のどちらかの存在下で、40mMHEPESpH7.0、40mMNaCl、1mMDTT、0.01重量/体積BSA、および0.008重量/体積Brij-35中のペプチド200nM、最終と混合した。室温での20分間のインキュベーション後、AlphaストレプトアビジンドナービーズビーズおよびAlphaLisa抗Flagアクセプタービーズを、各々10ug/mLの最終濃度になるように添加した。3時間後、平衡プレートを、Envision装置で読み取り、4パラメータの非線形曲線適合nonlinearcurvefitを用いて、IC50Sを算出した。このアッセイの結果を、以下の表6に示す。表6において、は0.50μM未満の値;は0.50μMから1μMの間の値;およびは1μM超の値を表す。実施例25:細胞ベースのアッセイcMycRNA定量化アッセイQuantiGene登録商標アッセイ:MV4:11AMLまたはRajiバーキットリンパ腫細胞を、96ウェルプレートに播種し、種々の濃度の化合物の存在下、4時間インキュベートした。QuantiGene2.0アッセイアフィメトリクス社Affymetrixを、製造者の推奨に従って使用し、相対的なmRNAレベルを定量化した。Envisionプレートリーダーパーキン―エルマー社PerkinElmerを使用して信号を検出した。生物学的複製物を平均し、ビヒクルDMSO対象に対して規準化して、MYCmRNAレベルの割合を算出した。細胞ベースのIL-6定量化アッセイELISA、中規模アッセイ:100,000個のTHP-1細胞を、96ウェルプレート中の、RPMI1640-10FBS中に播種した。最終濃度4μg/mLの、RPMI-10FBS中のLPSE.Coli、インビトロジェン社Invitrogenをウェルに添加し、次いで種々の濃度の化合物の存在下、細胞を16時間インキュベートした。プレートを回転させ2rpm、5分間、25μLの上清の一定分量をELISAプレートメソスケールテクノロジー、メソスケールディスカバリー社MSD中に移し、製造者の指示に従って、IL-6の検出を実施した。CellTiter-Glo登録商標プロメガ社Promegaを使用して、各ウェル中の細胞の量を評価した。ELISA値/CellTiter-Glo値の比率を使用して、IL-6分泌阻害の割合を算出する。ある本発明の化合物に関するこれらのアッセイの結果を、以下の表7に示す。表7において、n.t.=試験せず、は0.50μM未満の値;は0.50μMから1μMの間の値;およびは1μM超の値を表す。実施例26:R5がアリールまたはヘテロアリールである、式IIの化合物の調製。以下のスキーム9は、ある本発明の化合物を作製するための一般的方法を示す。スキーム9:イミド30の形成のための一般的手順ステップM。THF中の、ラクタム出発材料環Aがアリールまたはヘテロアリールであり、R5nが単一のハロ置換基である中間体17;1当量およびDMAP0.10当量または10mol溶液基質中、濃度0.5Mに、Boc2O1.2~1.3当量を添加した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗成生物を、Biotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~10EtOAc:90ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで10EtOAc:90ヘキサンの定組成溶出で精製するか、またはEtOAc:ヘキサン混合物から結晶化させるかして、白色固体の、表題のN-Bocイミド生成物30一般的に収率88~97の範囲でを得ることが出来る。N-Boc-イミド30への求核試薬付加のための一般的手順ステップN。THF中のN-Boc-イミド301当量冷却溶液-40°C基質中、濃度0.5Mに、適切なグリニャール試薬典型的に1.1~1.5当量を1回で添加した。5分後、混合物を室温まで昇温させ、1NのHClでクエンチした。水層をEtOAcで抽出した2x。合わせた有機抽出物を水性飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、Biotageシステム典型的に、5EtOAc:95ヘキサン~30EtOAc:70ヘキサンの濃度勾配溶出で精製して、一般的に白色泡状または固体のどちらかである、所望のN-Bocケトン化合物31一般的に、収率90より大きいを得た。TFA-脱保護およびアゼピン32形成のための一般的手順ステップO。CHCl3中のN-Bocケトン31溶液基質中、濃度0.2Mに、TFA10~30当量を添加し、反応混合物を、還流で約24時間加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、過剰なCHCl3、その後トルエンを使用して、過剰なTFAを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸32を乾燥し、さらに精製することなく使用した。ステップLに記載される通り、カップリング試薬および適切な塩基を使用して、カルボン酸32を、対応するカルボキサミド33に変換した。カルボン酸32を、対応するカルボキサミド33に変換するために利用した、ステップLに記載のカップリングステップの代替方法所定のステップSは以下の通りである。無水ジクロロメタン中のカルボン酸321当量溶液に、塩化オキサリル25当量を滴加した。1時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、1.4-ジオキサン5当量中0.5Nのアンモニアを添加した。2時間熟成させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ジクロロメタン:メタノール=20:1により精製して、固体の、所望のカルボキサミド33生成物を得た。ハロゲン化アリールへの鈴木クロスカップリングのための一般的手順ステップP。上述で得たカルボキサミド331.0当量を入れた再密封可能なバイアルに、Pd2dba30.10当量、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート0.22当量、リン酸三カリウム、一水和物2.0当量、および適切なアリールボロン酸またはヘテロ-アリールボロン酸1.5当量を添加した。フラスコを排気し、パージし3x、その後1,4-ジオキサンおよび水典型的比率20:1を連続的に添加し、フラスコを再度排気し、N2gでパージし3x、反応混合物を、LC-MSにより塩化アリールの消費が検知されるまで、100°Cまで加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し3x、濾液を減圧下で濃縮した。式IIのクロスカップリング生成物を、Biotageシステム一般的に、EtOAc-ヘキサンの混合物を使用する濃度勾配溶出により精製して、所望のカップリング生成物収率50~90でを得た。実施例26において上述された一般的プロトコルおよび/または実施例14に記載のプロトコルを使用して、表8および9の化合物を作成した。これらの実施例で使用された最終ステップを、各化合物について示す。化合物239、248および249の合成で使用したステップQおよびRを、次の実施例に記載する。表8。表9。実施例27:環Aがフェニルであり、R5がヒドロキシまたはアルコキシである、式IIの化合物の調製。この一般的な調製スキームを、2-4S-6-4-クロロフェニル-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセトアミドを出発材料として使用して、例示する。環Aがフェノールである化合物の合成のための一般的手順ステップQ。丸底フラスコに、2-4S-6-4-クロロフェニル-8-メトキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセトアミド1当量、撹拌バーおよびジクロロメタン濃度を0.1Mにする体積を装入した。フラスコを0°Cまで冷却し、BBr350当量を滴加した。得られた懸濁液を撹拌し、室温まで16時間かけて昇温させ、次いでメタノール20mLの滴加のために、0°Cまで再冷却した。溶液を濃縮し、次いでEtOAc中に再溶解し、1MのHClで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し2x、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。生成物フェノールを、シリカゲルで精製してもよく、そのまま次の反応に使用することもできる。環Aがアルコキシ置換フェニルである化合物合成のための一般的手順ステップR。再密封可能な反応バイアルに、2-4S-6-4-クロロフェニル-8-ヒドロキシ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセトアミド1当量、撹拌バーおよび4-メチルペンタン-2-オン濃度を0.1Mにする体積を装入した。炭酸カリウム3当量、その後適切なヨウ化アルキル2当量を添加した。管を75°C4時間で加熱し、次いで水中に注ぎ入れ、EtOAcで洗浄した3x。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮した。生成物エーテルを、シリカゲルで、または逆相HPLCにより精製した。実施例28:4S-8-クロロ-1,4-ジメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-65H-オンの合成。表題化合物を、スキーム9の中間体17の代替として使用した。表題化合物をステップM、N、OおよびPで使用することもできるしかし、ステップLを必要とはしない。メチル5-クロロ-2-ヨードベンゾエート。丸底フラスコに、NaHCO322.31g、266mmol、5-クロロ-2-ヨード安息香酸25g、89mmol、DMF、およびMeI11.07mL、177mmolを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水3xおよびブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageにより精製して、表題化合物25.81g、87mmolを得た。LC/MSm/z297[MH]。メチル2-5-E-S-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-5-クロロベンゾエート。スキーム1で中間体13合成のために概説されたプロトコルを使用し、メチル5-クロロ-2-ヨードベンゾエートから出発して、この中間体を調製した。LC/MSm/z383[MH]。5-クロロ-2-5-S-1-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドエチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾエート。丸底フラスコに、メチル2-5-E-S-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-5-クロロベンゾエート4.18g、10.92mmolおよびトルエン50mLを添加し、その後溶液を-78°Cまで冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム8.58mL、12.01mmolを添加し、溶液を-78°Cで1時間撹拌した。この溶液に、追加量の臭化メチルマグネシウム4.9mL、6.86mmolを添加し、反応物を-78°Cで1.25時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、ジアステレオマー混合物の主要成分として、表題化合物3.37g、8.45mmolを得た;LC/MSm/z399[MH]。4S-8-クロロ-1,4-ジメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-65H-オン。丸底フラスコに、メチル5-クロロ-2-5-S-1-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミドエチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾエート3.37g、8.45mmol、MeOH48mL、およびHCl[エーテル中、2M]8.45mL、16.90mmolを添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣を、トルエン2xおよびヘキサン1xから濃縮し、その後、高真空ライン上に一晩置いた。未精製の残渣オフホワイト泡状のを、THF100mL中に溶解し、その後-78°Cまで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム15mL、30.0mmolを添加した。溶液を-78°Cで5分間撹拌し、その後冷浴を除去し、反応物を室温まで温めた。溶液を、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。この材料を、キラルSFCにより精製して、表題化合物1.9g、7.23mmolを得た;LC/MSm/z263[MH]。実施例29:化合物223の合成。メチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテートの合成。ジクロロメタン10mL中の、2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル酢酸100mg、0.27mmolおよびN、N-ジメチルホルムアミド1滴剤溶液に、塩化オキサリル56mg、0.40mmolを0°Cで滴加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。溶液を0°Cまで冷却し、メタノール100mLを添加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水5mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した10mLx3。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油:酢酸エチル=2:1により精製して、淡黄色固体のメチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート80mg、77を得た。LC/MSm/z380[MH]。1-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-2-メチルプロパン-2-オール化合物223の合成。テトラヒドロフラン10mL中のメチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート76.2mg、0.20mmol溶液に、メチルリチウム3N0.40mL、1.20mmolを、0°Cでゆっくりと添加した。混合物を0°Cで0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した3x10mL。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、分取HPLC定組成、アセトニトリル:0.01酢酸水=65:35により精製して、白色固体の1-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-2-メチルプロパン-2-オール30mg、39を得た。LC/MSm/z380[MH];1HNMR300MHz、CD3Clδ7.59-7.63m、2H、7.40-7.28m、7H、4.36-4.31m、1H、2.91-2.82m、1H、2.55s、3H、2.30-2.35m、1H、1.29s、3H、1.24s、3H。他の本発明の化合物を、実施例14および28の一般的手順に従って作製した。該化合物を表10に示す。これらの実施例において用いた最終ステップを、各化合物について示す。表10。実施例30。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-カルボニトリル化合物215の調製。E-2-5-ベンズヒドリルイミノメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン。丸底フラスコに4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-カルバルデヒド3.86g、11.85mmol、DCM50mL、ジフェニルメタンアミン2.143mL、12.44mmol、およびNa2SO45.05g、35.5mmolを添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、淡黄色泡状の表題化合物5.61g、11.43mmolを得た。LC/MSm/z491[MH]。2-ベンズヒドリルアミノ-2-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルアセトニトリル。丸底フラスコに、E-2-5-ベンズヒドリルイミノメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニル4-クロロフェニルメタノン320mg、0.652mmol、DCM4.5mL、およびYtOTf340.4mg、0.065mmolを添加した。この溶液に、TMS-CN175μl、1.304mmolを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、飽和水性NaHCO3で希釈した。層を分離し、水相をでDCM抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、表題化合物300mg、0.579mmolを得た。LC/MSm/z518[MH]。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-カルボニトリル化合物215。再密封可能なバイアルに、2-ベンズヒドリルアミノ-2-4-2-4-クロロベンゾイルフェニル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルアセトニトリル16mg、0.031mmol、DCE0.5mL、およびTFA0.5mL、6.49mmolを添加した。バイアルを密封し、80°Cまで3.5時間加熱し、その後室温まで冷却し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、表題化合物9mg、0.027mmolを得た。LC/MSm/z334[MH];1HNMR400MHz、クロロホルム-dδ7.77-7.63m、2H、7.51-7.40m、4H、7.38-7.32m、2H、5.21-4.84m、1H、2.62s、3H。実施例31。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-カルボキサミド化合物218:の調製。丸底フラスコに、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-カルボニトリル32mg、0.096mmolおよび濃塩酸1mL、32.9mmolを添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その間に沈殿が生じた。この溶液を水で希釈し、沈殿を濾過により収集した。水で洗浄すると、沈殿は溶解した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した3X。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この未精製の混合物を、DCE1mLおよびTFA1mL、12.98mmol中に溶解した。バイアルを密封し、反応物を80°Cまで1時間加熱し、その後室温まで冷却し、さらに2時間撹拌した。溶液を濃縮し、未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、白色固体の表題化合物16.2mg、0.046mmolを得た。LC/MSm/z352[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.07-7.86m、2H、7.82d、J=7.8Hz、1H、7.71t、J=7.2Hz、1H、7.52-7.47m、2H、7.46-7.36m、4H、4.73-4.42m、1H、2.50s、3H実施例32。6-4-フルオロフェニル-1-メチル-4-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン化合物238の調製。エチル2-5-S-1-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-2,2,2-トリフルオロエチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾエート。丸底フラスコに、エチル2-5-E-S-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾエート200mg、0.552mmol、THF、およびTBATテトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート357mg、0.662mmolを添加した。溶液を、アセトニトリル/乾燥氷浴中で-42°Cまで冷却し、その後トリメチルトリフルオロメチルシラン131μl、0.883mmolを添加した。溶液を-42°Cで撹拌し、その後-10°Cまで温めた。溶液を水およびEtOAcで希釈し、その後層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、表題化合物182.4mg、0.422mmolを得た。LC/MSm/z433[MH]。1-メチル-4-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-65H-オン。丸底フラスコに、エチル2-5-S-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イルベンゾエート124.2mg、0.378mmolおよびTHF2mLを添加し、その後溶液を-40°Cまで冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム473μl、0.946mmolを添加し、反応物を室温まで温めた。溶液を、NH4Cl溶液およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、表題化合物86mg、0.305mmolを得た。LC/MSm/z283[MH]。6-クロロ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン。丸底フラスコに、1-メチル-4-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-65H-オン86mg、0.305mmol、DCM2mL、およびPCl5102mg、0.488mmolを添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、その後追加のPCl5約0.5当量を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した後、氷飽和水性NaHCO3混合物上に注ぎ入れた。層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、表題化合物52.9mg、0.176mmolを得た。LC/MSm/z301[MH]。6-4-フルオロフェニル-1-メチル-4-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン化合物238。再密封可能なバイアルに、PdPh3P420.33mg、0.018mmolおよび4-フルオロフェニルボロン酸49.2mg、0.352mmolを添加し、その後バイアルを密封し、排気/N2で再充填3xした。バイアルに、トルエン500μl中に溶解した6-クロロ-1-メチル-4-トリフルオロメチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン52.9mg、0.176mmolおよびNa2CO32M、176μl、0.352mmolを添加した。溶液を100°Cまで2時間加熱し、その後室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageEtOAc/ヘキサンにより精製して、表題化合物31.2mg、0.087mmolを得た。LC/MSm/z361[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.88d、J=7.1Hz、1H、7.77dt、J=1.7、7.5Hz、1H、7.52-7.41m、4H、7.29-7.21m、2H、5.38q、J=7.6Hz、1H、2.56s、3H。実施例33。一般式:の化合物の合成。Tert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-チアゾール-4-イル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテートステップT。使い捨ての反応管に、スキーム1で得た、環Aがチオフェンである中間体181当量、チアゾール2当量、酢酸パラジウム10mol、酢酸ナトリウム2当量およびN-メチルピロリドン濃度を0.1Mにする体積を装入した。管を、90°Cまで16時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した3x10mL。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油:酢酸エチル=5:1により精製して、オフホワイト固体のtert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-チアゾール-4-イル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテート40mg、収率17.8を得た。化合物198:の合成。得られたtert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-チアゾール-4-イル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテートを、次いで、スキーム1のステップLに付し、化合物198を生成した。Tert-ブチル2-6S-4-イソプロポキシ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテート。トルエン5mL中のtert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテート環Aがチオフェンである17;100mg、0.276mmol、酸化銀70mg、0.304mmolおよび2-ヨードプロパン61mg、0.359mmol混合物を90°Cまで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体のtert-ブチル2-6S-4-イソプロポキシ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテート80mg、収率72を得た。LC/MSm/z404[MH];1HNMR300MHz、CDCl3δ5.30-5.03m、1H、4.51t、J=6Hz、1H、3.11-3.08m、2H、2.43s、3H、2.39s、3H、2.26s、3H、1.46s、9H、1.30d、J=6Hz、3H、1.20d、J=6Hz、3H。化合物193:の合成。Tert-ブチル2-6S-4-イソプロポキシ-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルアセテートを、ステップLに付すか、または脱保護の後ステップSに付して、化合物193を生成する。示されたステップにより生成された、いくつかの、式:の化合物を、以下の表11に列記する。実施例34。エチル6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルカルバメート化合物225およびそのエナンチオマー化合物253および254の合成。化合物225を、以下に示すスキーム:により合成した。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-アミン。丸底フラスコに、水素化ナトリウム0.13g、3.3mmol、60、鉱物油中を添加した。フラスコを次いで窒素でパージし、その後DMF10mLを添加し、フラスコを0°Cまで冷却した。DMF5mL中の6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン930mg、3.0mmolを添加し、反応物を45分間撹拌した。DMF5mL中のアジ化トリシル1.40g、4.5mmolを添加し、反応物を0°Cで1時間混合した。反応物をエーテル100mL中に注ぎ入れ、ブラインで洗浄した3x。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の4-アジド-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピンを得、それを以下の反応で直接使用した。LC/MSm/z350[MH]。未精製の4-アジド-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン1.05g、3.0mmolを入れた丸底フラスコを、を窒素でパージし、THF30mLおよび水6mLで希釈した。トリメチルホスフィン6.03mL、6.0mmol、トルエン中1Mを滴加した。溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。反応物を、半飽和ブライン100mL中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し3x、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotageシステム定組成溶出、65EtOAc:35ヘキサンで精製して、油状の表題化合物0.44gを得た。LC/MSm/z324[MH]。エチル6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルカルバメート化合物225、253および254。丸底フラスコに、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-アミン218mg、0.67mmolを添加した。フラスコを窒素でパージし、MeCN7mLを添加し、溶液を0°Cまで冷却した。クロロギ酸エチル78μL、0.81mmolおよびトリエチルアミン122μL、0.88mmolを添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage定組成溶出、25EtOAc:75ヘキサンで精製し、白色固体の表題化合物120mgを得た。3.0x25.0cmのRegisPackカラムを35の共溶媒1:1MeOH:i-PrOHとともに使用するキラルSFCにより、100バール、80mL/分で、ナンチオマーを分離した。保持時間ピーク1化合物253:1.48分間、100ee。保持時間ピーク2化合物254:2.96分間、98.1ee。絶対配置は、明確に決定されてはいないが、表14の活性データに基づいて割り当てた。LC/MSm/z396[MH]。実施例35。1-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-3-エチル尿素化合物245。丸底フラスコに、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-アミン218mg、0.67mmolを添加した。フラスコを窒素でパージし、MeCNを添加し7mL、溶液を0°Cまで冷却した。エチルイソシアネート128μL、1.62mmolおよびトリエチルアミン244μL、1.75mmolを添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage定組成溶出、40EtOAc:60ヘキサンで精製して、白色固体の表題化合物220mgを得た。LC/MSm/z395[MH]。実施例36。N-6-4-シアノフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセトアミド化合物263。丸底フラスコに、4-4-アミノ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-6-イルベンゾニトリル69mg、0.22mmolおよびDMAP2.7mg、0.022mmolを添加した。フラスコを窒素でパージし、MeCN5mLを添加し、溶液を0°Cまで冷却した。無水酢酸49.5μL、0.53mmolおよびトリエチルアミン79μL、0.57mmolを添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage定組成溶出、50EtOAc:50ヘキサンで精製して、白色固体の表題化合物64mgを得た。LC/MSm/z357[MH]。実施例37。N-6-4-シアノフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルイソブチルアミド化合物262。丸底フラスコに、4-4-アミノ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-6-イルベンゾニトリル69mg、0.22mmolおよびDMAP2.7mg、0.022mmolを添加した。フラスコを窒素でパージし、アセトニトリル5mLを添加し、溶液を0°Cまで冷却した。塩化イソブチリル55μL、0.53mmolおよびトリエチルアミン79μL、0.57mmolを添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage定組成溶出、30EtOAc:70ヘキサンで精製して、白色固体の表題化合物66mgを得た。LC/MSm/z385[MH]。式:の構造を有する、上述の化合物各々データを、以下の表12に示す。実施例38。6-4-クロロフェニル-1-メチル-7-フェノキシ-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物229。6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物170に類似した手順に従った;但し、メタノールの替りにフェノールを使用した。LC/MSm/z402[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.33d、J=5.40Hz、1H、7.56d、J=5.40Hz、1H、7.41s、4H、7.31tt、J=2.20、8.00Hz、2H、7.14tt、J=1.40、7.50Hz、1H、6.79d、J=8.00Hz、2H、5.31d、J=13.3Hz、1H、4.25d、J=13.29Hz、1H、2.58s、3H。実施例39。5-4-クロロフェニル-2-メトキシ-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン化合物219および関連化合物の合成。メチル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-6-メトキシニコチネート。スキーム1に示す一般的手順を使用して、市販のメチル2-クロロ-6-メトキシニコチネートから、この中間体を調製した。LC/MSm/z279[MH]。2-メトキシ10-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-5-オン。化合物191を調製するために使用したものと同様の反応順序に従った;但し、4-クロロフェニル2-3-ヒドロキシメチル-5-メチルイソオキサゾール-4-イルフェニルメタノンの代わりに、メチル2-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-6-メトキシニコチネートを出発材料として使用し、アジドのラクタムへの変換のための共溶媒として、メタノールを使用した。LC/MSm/z246[MH]。5-4-クロロフェニル-2-メトキシ-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン化合物219。スキーム1に示す一般的手順を使用して、2-メトキシ-10-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-5-オンから、表題化合物を調製した。より正確には、ステップH鈴木カップリング反応のプロトコルに従った。LC/MSm/z340[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.63d、J=8.70Hz、1H、7.45td、J=2.30、8.80Hz、2H、7.37td、J=2.30、8.80Hz、2H、6.81d、J=8.70Hz、1H、4.71br.s、2H、4.02s、3H、2.62s、3H。2-クロロ-5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン化合物227。5-4-クロロフェニル-2-メトキシ-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン0.050g、0.147mmolに、塩化ホスホリル1mL、11mmolおよびDMF0.1mLを室温で添加した。反応物を、マイクロ波照射を使用して、140°Cまで4時間加熱し、その後2Mの水性NaOHおよび2Mの水性Na2CO3を添加して、過剰な試薬をクエンチした。EtOAcを使用して4回反復、所望の生成物を抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣の一部を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た。LC/MSm/z344[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.80d、J=8.52Hz、1H、7.49d、J=8.31Hz、1H、7.46td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.41td、J=2.10、8.70Hz、2H、4.80s、2H、2.56s、3H。5-4-クロロフェニル-N,10-ジメチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-2-アミン化合物221。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミンと同様の手順に従った;但し、6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピンの代わりに、2-クロロ-5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピンを、出発材料として使用した。LC/MSm/z339[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.42td、J=2.30、8.70Hz、2H、7.39-7.35m、3H、7.22d、J=8.72Hz、1H、6.41d、J=8.93Hz、1H、4.63br.s、2H、2.91d、J=4.57Hz、3H、2.58s、3H。5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-2-アミン化合物228。EtOH1mL中の、2-クロロ-5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン0.050g、0.145mmol溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム4.00mLおよび塩化アンモニウム反応を飽和させるのに丁度十分なだけを室温で添加した。反応物を100°Cまで一晩加熱し、その後所望の生成物を、CH2Cl2を使用して4回反復抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc6:4~0:10により精製して、黄褐色固体の表題化合物0.008gを得た。LC/MSm/z325[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.43td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.37td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.24d、J=8.72Hz、1H、6.77br.s、2H、6.38d、J=8.72Hz、1H、4.61s、2H、2.56s、3H。5-4-クロロフェニル-10-メチル-1H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-27H-オン化合物220。AcOH1mL中の5-4-クロロフェニル-2-メトキシ-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン0.050g、0.147mmol溶液に、濃縮した48臭化水素酸1mLを室温で添加した。反応物を100°Cまで2時間加熱し、その後水で希釈し、所望の生成物をCH2Cl2/トリフルオロエタノール19:1混合物で抽出した4回反復。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc7:3~0:10により精製して、白色固体の表題化合物0.019gを得た。LC/MSm/z326[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.79br.s、1H、7.51-7.41m、4H、7.36br.s、1H、6.41br.s、1H、4.53br.s、2H、2.55s、3H。実施例40。8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物240および関連化合物の合成3-ブロモ-6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド。CH2Cl240mL中の3-ブロモ-6-クロロピコリン酸4.516g、19.10mmol、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド3.73g、38.2mmol、ピリジン4.63mL、57.3mmol溶液に、-N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩4.39g、22.92mmolを、0°Cで添加した。1時間後、0°Cで、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物をMTBE/EtOAc4:1で抽出した4回反復。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生成物を精製することなく、次のステップで使用した。LC/MSm/z281[MH]。3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イル4-クロロフェニルメタノン。無水THF38mL中の3-ブロモ-6-クロロ-N-メトキシ-N-メチルピコリンアミド5.34g、19.1mmol溶液に、4-クロロフェニルマグネシウムブロミドEt2O中1M76mL、76mmol溶液を、0°Cでゆっくりと添加した。3時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液を0°Cで添加し、生成物をMTBE4回反復で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc10:0~8:2により精製して、白色固体の表題化合物5.98gを得た。LC/MSm/z332[MH]。8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物240。6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物169を調製するために使用したものと同様の反応順序に従った;但し4-クロロフェニル2-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イルメタノン中間体の代わりに、3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イル4-クロロフェニルメタノンを出発材料として、使用した。鈴木カップリング反応では、ボロン酸エステルの代わりに、トリフルオロホウ酸塩を使用した。LC/MSm/z344[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.18d、J=8.72Hz、1H、7.40s、4H、7.17d、J=8.72Hz、1H、4.70br.s、2H、2.50s、3H。6-4-クロロフェニル-8-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物242。6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン化合物170と同様の手順に従った;但し、6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピンの代わりに、8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物240を出発材料として使用した。LC/MSm/z340[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.31d、J=8.31Hz、1H、7.83d、J=8.31Hz、1H、7.43td、J=2.30、8.70Hz、2H、7.35td、J=2.30、8.70Hz、2H、4.79br.s、2H、3.34s、3H、2.53s、3H。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン-8-アミン化合物241。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミン化合物173と同様の手順に従った;但し6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピンの代わりに、8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物240を出発材料として使用した。LC/MSm/z339[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.83d、J=8.72Hz、1H、7.41td、J=2.10、8.50Hz、2H、7.36td、J=2.10、8.50Hz、2H、6.96q、J=4.50Hz、1H、6.77d、J=8.93Hz、1H、4.61br.s、2H、2.62d、J=4.78Hz、3H、2.46s、3H。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン-8-アミン化合物257。5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-2-アミン化合物228と同様の手順に従った;但し、2-クロロ-5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピンの代わりに、8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物240を、出発材料として使用した。LC/MSm/z325[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.83d、J=8.72Hz、1H、7.38td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.33td、J=1.90、8.70Hz、2H、6.76d、J=8.7Hz、1H、6.39s、2H、4.60br.s、2H、2.46s、3H。6-4-クロロフェニル-1-メチル-8-ピロリジン-1-イル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物247。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン-8-アミン化合物241と同様の手順に従った;但し、メチルアミンEtOH中33の代わりにピロリジンを使用した。LC/MSm/z379[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.92d、J=8.93Hz、1H、7.43td、J=2.20、8.70Hz、2H、7.36td、J=2.20、8.70Hz、2H、6.79d、J=8.93Hz、1H、4.62br.s、2H、3.30-3.25m、4H、2.47s、3H、1.96-1.83m、4H。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン-87H-オン化合物243。5-4-クロロフェニル-10-メチル-1H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-27H-オンと同様の手順に従った;但し、5-4-クロロフェニル-2-メトキシ-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピンの代わりに、6-4-クロロフェニル-8-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピンを、出発材料として使用した。LC/MSm/z326[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.27br.s、1H、8.01br.s、1H、7.50-7.31m、4H、6.85br.s、1H、4.66br.s、2H、2.48s、3H。6-4-クロロフェニル-1,7-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン-87H-オン化合物246。6-4-クロロフェニル-1,8-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オンと同様の手順に従った;但し、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-78H-オンの代わりに、6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン-87H-オンを、出発材料として使用した。LC/MSm/z340[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.98d、J=9.56Hz、1H、7.48d、J=8.93Hz、2H、7.35d、J=8.52Hz、2H、6.82d、J=9.35Hz、1H、5.32d、J=12.46Hz、1H、4.15d、J=12.7Hz、1H、2.95s、3H、2.50s、3H。8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピン化合物256。8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,2-e]アゼピン化合物240と同様の順序に従った;但し、3-ブロモ-6-クロロピコリン酸の代わりに、5-ブロモ-2-クロロイソニコチン酸を、市販の出発材料として使用した。LC/MSm/z344[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.93d、J=0.80Hz、1H、7.49td、J=2.10、8.70Hz、2H、7.46-7.42m、3H、4.77br.s、2H、2.57s、3H。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピン-8-アミン化合物258。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-7-アミンと同様の手順に従った;但し、6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]ピリド[3,4-c]アゼピンの代わりに、8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピンを、出発材料として使用した。LC/MSm/z339[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.46s、1H、7.49-7.41m、4H、6.84q、J=5.00Hz、1H、6.33s、1H、4.67br.s、2H、2.79d、J=4.78Hz、3H、2.48s、3H。6-4-クロロフェニル-1-メチル-8-ピロリジン-1-イル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピン化合物255。6-4-クロロフェニル-N,1-ジメチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピン-8-アミンと同様の手順に従った;但し、メチルアミンEtOH中33の代わりに、ピロリジンを使用した。LC/MSm/z379[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.56d、J=0.62Hz、1H、7.48ddd、J=1.70、2.50、8.20Hz、2H、7.44ddd、J=1.70、2.50、8.20Hz、2H、6.23d、J=0.62Hz、1H、4.66br.s、2H、3.36-3.32m、4H、2.49s、3H、1.98-1.83m、4H。6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピン-89H-オン化合物266。5-4-クロロフェニル-10-メチル-1H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-27H-オンと同様の手順に従った;但し、5-4-クロロフェニル-2-メトキシ-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピンの代わりに、6-4-クロロフェニル-8-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピンこれは6-4-クロロフェニル-7-メトキシ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピンと同様の様式で、8-クロロ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[3,4-e]アゼピンから調製されたを、出発材料として使用した。LC/MSm/z326[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.45br.s、1H、7.92br.s、1H、7.48s、4H、6.25br.s、1H、4.78br.s、2H、2.43s、3H。2-4S-7-アミノ-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-4-イルアセトアミド化合物222。5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン-2-アミンと同様の手順に従った;但し、EtOH中の2-クロロ-5-4-クロロフェニル-10-メチル-7H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[2,3-e]アゼピン溶液の代わりに、DMSO中の2-4S-6-4-クロロフェニル-7-フルオロ-1-メチル-4H-イソオキサゾロ[5,4-c]ピリド[4,3-e]アゼピン-4-イルアセトアミド溶液を使用した。LC/MSm/z382[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.21d、J=5.19Hz、1H、7.67br.s、1H、7.38td、J=2.30、8.70Hz、2H、7.33td、J=2.30、8.70Hz、2H、7.04br.s、1H、6.95d、J=5.19Hz、1H、5.89br.s、2H、4.40dd、J=6.54、8.00Hz、1H、3.27dd、J=8.00Hz、15.60、1H、3.11dd、J=6.65、15.58Hz、1H、2.49s、3H。実施例41。化合物232および244の合成。スキーム10は、表題化合物の合成を表す。スキーム10メチル2-4S-1-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート。MeOH10mL中のert-ブチル2-4S-1-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート1.04g、3.17mmol溶液を入れた再密封可能なバイアルに、塩酸0.792mL、3.17mmol、1,4-ジオキサン中4Mを添加した。試薬の完全な添加後、LC-MSによりカルボン酸の完全な消費が検知されるまで、反応混合物を熟成させた。約24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。固体をBiotageシステム濃度勾配溶出、5EtOAc:1i-PrOH:94ヘキサン~80EtOAc:1i-PrOH:19ヘキサンで精製して、白色結晶性固体の表題生成物、メチル2-4S-1-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.500g、1.747mmol、収率55.1を得た。LC/MSm/z287[MH]。メチル2-4S-6-クロロ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート。CH2Cl24mL中のメチル2-4S-1-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.4754g、1.661mmol溶液に、五塩化リン0.432g、2.075mmolを添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に、10の水性Na2CO3を添加し、15分間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2で抽出した3x。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、乾燥後、黄色の泡を得た。この泡をシリカのプラグで濾過し、20EtOAc:80ヘキサンで溶出した。白色泡状の生成物、メチル2-4S-6-クロロ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.4701g、1.543mmol、収率93を得た。LC/MSm/z305[MH]。メチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート。メチル2-4S-6-クロロ-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.4701g、1.543mmolを入れた100mLの丸底フラスコに、PdPPh340.095g、0.082mmolおよび4-クロロフェニルボロン酸0.393g、2.51mmolを添加した。フラスコを排気し、N2gでパージし3x、その後トルエン10mLを添加し、もう一回、排気し、N2gでパージした。この不均一な混合物に、水性炭酸ナトリウム2.4mL、4.80mmol、2Mを1回で添加し、フラスコを80°Cまで加熱した。約30分後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し3x、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、暗橙色の油を得た。油をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~35EtOAc:65ヘキサン、次いで定組成の35EtOAc:65ヘキサンで精製した。乾燥後、黄色泡状の生成物、メチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.444g、1.166mmol、収率76を得た。LC/MSm/z381[MH]。3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール。メチル2-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イルアセテート0.110g、0.289mmolおよびCsF0.028g、0.184mmol、真空下140°Cで24時間乾燥したを入れたバイアルを、排気し、N2gでパージし、その後DME1mLを添加した。不均一な混合物を0°Cまで冷却し、トリメチルトリフルオロメチルシラン0.085mL、0.578mmolを滴加した。反応混合物における出発メチルエステルの完全な消費を、LC-MSおよびTLCにより注意深くモニターした。30分後、1Nの水性HCl1mLを、混合物に添加した。激しいガス放散が観察された。二相の混合物を室温まで温め、MTBEで希釈した。水層をMTBEで抽出し2x、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色~黄色油状の4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-トリメチルシリルオキシプロピル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピンを得た。LC/MSm/z523[MH]。MeOH3mL中の未精製の4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-トリメチルシリルオキシプロピル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン冷却溶液0°Cに、CsF0.048g、0.316mmolを添加した。30~60分間、または出発材料の所望のケトン/二水和物への完全な変換が観察されるまで、反応物を0°Cに維持した。反応混合物をMTBEで希釈し、1Nの水性HClを、フェーズカットphasecutが観察されるまで添加した。水相をMTBEで抽出し3x、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色油状の所望の生成物を得た。生成物、3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール0.121g、0.277mmol、収率96を、さらに精製することなく使用した。LC/MSm/z437[MH]。2S-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンおよび2R-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンの混合物化合物232。トルエン1mL中の3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール110mg、0.252mmol溶液を入れた再密封可能なバイアルに、p-トルエンスルホン酸一水和物25mg、0.131mmolおよびベンジルアミン50μl、0.458mmolを添加した。バイアルを密封し、1~2時間またはTLC1TEA:30EtOAc:69ヘキサン分析がイミンへの完全な変換を示すまで、110°Cに加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、トリエチルアミン110μl、0.789mmolを添加し、反応物を再度110°Cまで24時間加熱した。24時間後、反応混合物を室温まで冷却した。溶液をMTBEおよび水で希釈した。水層をMTBEで抽出し3x、合わせた有機抽出物を追加の水で洗浄した1x。合わせた有機層を濃縮して、橙色の油を得た。その後、その油にCSA37.5mg、0.161mmolおよびMeOH5mLを添加し、混合物を3時間撹拌した。イミンの加水分解の後、LC-MSおよびTLC分析を実施した。完全な加水分解約3時間後、反応混合物を濃縮して、黄色の油を得た。油をBiotageシステム濃度勾配溶出、5EtOAc:95ヘキサン~40EtOAc:60ヘキサンで精製して、表題生成物である2S-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンおよび2R-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン43mg、0.102mmol、収率40.7の分離不可能な1:1混合物を、白色固体として得た。LC/MSm/z420[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.86-7.80m、2H、7.75-7.69m、2H、7.44s、12H、4.34-4.18m、2H、3.82-3.63m、1H、3.58-3.41m、1H、2.53s、3H、2.52s、3H、2.15-2.08m、2H、2.06-2.00m、2H。N-2S-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルアセトアミドおよびN-2R-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルアセトアミドの混合物化合物244。CH2Cl20.5mL中の3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン11mg、0.026mmol溶液に、DMAP3.20mg、0.026mmol、トリエチルアミン11μl、0.079mmol、および無水酢酸2.72μl、0.029mmolを添加した。LC-MSおよびTLCにより、アミンの完全な消費および生成物の形成が検知されるまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚なペーストを得た。ペーストをBiotage5EtOAc:ヘキサン~40EtOAc:ヘキサンで精製した。白色固体の生成物、N-3-4S-6-4-クロロフェニル-1-メチル-4H-ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4-イル-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルアセトアミド10mg、0.022mmol、収率83を単離した。LC/MSm/z462[MH];1HNMR400MHz、アセトン-d6δ7.87-7.80m、2H、7.75-7.68m、2H、7.51-7.35m、12H、5.46br.s、1H、5.16-5.00m、1H、4.16br.s、1H、4.05br.s、1H、3.01-2.83m、2H、2.68ddd、J=7.02、9.80、14.19Hz、1H、2.55s、3H、2.54s、3H、2.51-2.39m、1H、1.90s、3H、1.83s、3H。実施例42。化合物250および251の合成。スキーム11は、表題化合物の合成に含まれるステップを表す。スキーム11エチル2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルアセテート。EtOH200mL、3425mmol中の2-3-メチルイソオキサゾール-5-イル酢酸7.28g、51.6mmol溶液に、濃縮H2SO40.30mL、5.63mmolを室温で添加した。48時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃褐色の油を得た。未精製のエステルをシリカ50gのプラグで濾過し、生成物を40Et2O:60ヘキサン400mLで溶出した。濾液をその後濃縮して、透明油状の生成物、エチル2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルアセテート8.50g、50.2mmol、収率97を得た。LC/MSm/z170[MH]。エチル1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボキシレート。トルエン85mL中のエチル2-3-メチルイソオキサゾール-5-イルアセテート8.22g、48.6mmol溶液に、n-テトラブチルアンモニウムブロミド1.67g、5.18mmol、1,2-ジブロモエタン7.0mL、81mmol、およびNaOH30mL、582mmol、約19.4Mを連続して添加した。反応混合物を、室温で激しく撹拌した。1時間後、反応混合物を0°Cまで冷却し、水50mLで希釈した。水相をMTBEで抽出した3x。合わせた有機相を1NのHCl、水2xで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、透明油状の生成物、エチル1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボキシレート9.49g、48.6mmol、収率100を得た。LC/MSm/z196[MH]。エチル1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボキシレート。無水DMF50mL中のエチル1-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボキシレート9.49g、48.6mmol溶液に、N-ブロモスクシンイミド10.31g、57.9mmolを添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。橙色の混合物に水を添加し、水層をMTBEで抽出した3x。合わせた有機層を10水性チオ硫酸ナトリウム、水2xで洗浄し、乾燥して、淡黄色油状の生成物、エチル1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボキシレート12.5g、45.6mmol、収率94を得た。生成物をさらに精製することなく、その後の反応で使用した。LC/MSm/z274[MH]。1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボン酸。THF60mL中のエチル1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボキシレート11.8g、43.0mmol溶液に、水性NaOH86mL、86mmol、1Mを添加した。濃褐色の二相反応混合物を激しく撹拌し、LC-MSおよびTLC分析によりSMの消費が検知されるまで3~4時間、45°Cまで加熱した。4時間後、均一な混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。有機相を分離し、水相pH約14を1Nの水性HClpH1約100mLで酸性化した。水層を酸性化すると、生成物は結晶化する。30分間激しく撹拌した後、固体を濾過し、冷水0°Cで洗浄し3x50mL、乾燥して、白色の結晶を得た。生成物1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボン酸10.0g、40.6mmol、収率94を、白色結晶として単離した。LC/MSm/z246[MH]。Tert-ブチル1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロピルカルバメート。トルエン15mL中の1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロパンカルボン酸1.60g、6.50mmolおよび粉末の4Åモレキュラーシーブ予備乾燥した0.767g、48重量懸濁液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン1.50mL、8.59mmol、ジフェニルホスホルアジデート1.576mL、7.05mmol、およびtert-ブタノール16.80mL、176mmolを連続して添加した。反応槽に還流冷却器を取り付け、混合物を100°Cまで1時間加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し3x、濾液を濃縮して、褐色の油を得た。油をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~20EtOAc:80ヘキサンで精製した。濃縮後、白色結晶の生成物、tert-ブチル1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロピルカルバメート1.55g、4.89mmol、収率75を単離した。LC/MSm/z317[MH]。Tert-ブチル1-3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルシクロプロピルカルバメート。tert-ブチル1-4-ブロモ-3-メチルイソオキサゾール-5-イルシクロプロピルカルバメート0.219g、0.621mmolを入れた50mLの丸底フラスコに、ジクロロビスアセトニトリルパラジウムII0.0025g、9.64μmol、ジシクロヘキシル2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィン0.0134g、0.033mmol、その後無水1,4-ジオキサン0.40mLを添加した。反応槽を排気し、N2gでパージした3x。フラスコに、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.153mL、1.056mmolおよびトリエチルアミン0.294mL、2.113mmolを連続して添加した。反応槽を再度排気し、N2gでパージし、次いで100°Cまで加熱した。反応混合物は不均一になり、LC-MSにより、1時間のうちに、反応完了と判断された。不均一な混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、混合物をセライトのプラグで濾過した。濾過ケークをEtOAcで漱ぎ3x、濾液を濃縮して、黄色の油を得、その油は真空下で静置すると結晶化した。生成物、tert-ブチル1-3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルシクロプロピルカルバメート0.226g、0.620mmol、収率100を、さらに精製することなく使用した。LC/MSm/z365[MH]。メチル2-5-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-5-クロロベンゾエート。メチル2-ブロモ-5-クロロベンゾエート0.205g、0.822mmol、PdPh3P40.042g、0.036mmol、および無水リン酸カリウム、三塩基性0.275g、1.296mmolを入れた再密封可能なバイアルを、排気し、N2gでパージした3x。この固体に、MeOH2x1mL、2mLおよび1,4-ジオキサン2x1mL、合計2mL中のtert-ブチル1-3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルシクロプロピルカルバメート0.236g、0.648mmol溶液を添加した。懸濁液を排気し、N2gでパージし3x、バイアルを密封し、内容物を80°Cまで加熱した。LC-MS分析は、4時間のうちに、所望の生成物への完全な変換を示した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し3x、濾液を濃縮して、褐色の油を得た。油をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~30EtOAc:70ヘキサン、次いで定組成の30EtOAc:70ヘキサンで精製した。透明油状の生成物、メチル2-5-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-5-クロロベンゾエート0.226g、0.555mmol、収率86を単離した。LC/MSm/z407[MH]。8-クロロ-1-メチルスピロ[ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]-65H-オン。MeOH2mL中のメチル2-5-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-5-クロロベンゾエート131mg、0.322mmol溶液に、無水HCl1.00mL、4.00mmol、1,4-ジオキサン中4Mを添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、その時点でLC-MS分析は、N-Bocカルバメートの完全な消費および所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH1x1mL、トルエン1x1mL、およびTHF1x1mLで、過剰なHClを共沸的に除去した。得られた黄色の油を10分間乾燥した。LC/MSm/z307[MH]。THF1.5mL中の未精製のアンモニウム塩酸塩約100mg冷却懸濁液-40°Cに、臭化イソプロピルマグネシウム0.400mL、1.160mmolを滴加した。完全な添加後、反応混合物を室温まで昇温させ、さらに15分間撹拌した。反応混合物に、1Nの水性HClを添加した水層のpHが約1になるまで。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体の生成物、8-クロロ-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]-65H-オン0.0631g、0.230mmol、2段階にて収率71.3を得た。LC-MS分析によれば粗成生物は十分純粋であり、さらに精製することなく使用した。LC/MSm/z275[MH]。6,8-ジクロロ-1-メチルスピロ[ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]。8-クロロ-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]-65H-オン0.0631g、0.230mmolを入れたバイアルに、CH2Cl21mLを添加した。反応混合物は不均一であり、溶解度を高めるためにCHCl30.5mLを添加した。均一な混合物に、五塩化リン0.092g、0.442mmolを、室温にて1回で添加した。反応混合物は、最終的には再度不均一に変化し約<10分間、LC-MS分析は、約30分後、出発材料の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。混合物をEtOAcおよび10の水性Na2CO32.8mLで希釈した。最初の発泡後、混合物をさらに5~10分間撹拌し、水層をEtOAcで抽出した3x。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。固体をシリカのプラグで濾過し、30EtOAc:70ヘキサンで溶出した。オフホワイト固体の生成物、6,8-ジクロロ-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]61.8mg、0.211mmol、収率92を得た。LC/MSm/z293[MH]。8-クロロ-6-4-フルオロフェニル-1-メチルスピロ[ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]化合物250。トルエン22mL中の6,8-ジクロロ-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]61.9mg、0.211mmol溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸37mg、0.264mmolおよびPdPh3P411.22mg、9.71μmolを添加した。反応物を排気し、N2gでパージし3x、その後水性Na2CO3211μl、0.422mmol、2Mを添加した。反応物を82°Cまで15分間加熱し、その時点でLC-MS分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し3x、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物をBiotageシステム5EtOAc:95ヘキサン~10EtOAc:90ヘキサンで精製した。白色結晶の生成物、8-クロロ-6-4-フルオロフェニル-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]62mg、0.176mmol、収率83を得た。LC/MSm/z353[MH];1HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.81-7.77m、1H、7.75-7.71m、1H、7.45-7.38m、2H、7.19-7.26m、3H、2.52s、3H、1.29s、4H。5-6-4-フルオロフェニル-1-メチルスピロ[ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5-e]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]-8-イルピリジン-2-アミン化合物251。8-クロロ-6-4-フルオロフェニル-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]57mg、0.162mmolを入れた25mLの丸底フラスコに、Pd2dba39.1mg、9.94μmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート6.5mg、0.022mmol、リン酸カリウム77mg、0.363mmol、および5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン56mg、0.254mmolを添加した。フラスコを排気し、N2gでパージし3x、その後1,4-ジオキサン1mLおよび水0.05mLを添加した。フラスコを排気し、N2gでパージし3x、反応混合物を100°Cまで加熱した。3時間後、LC-MS分析により、出発材料の約50の変換が観察された。反応混合物を室温まで冷却し、追加のPd2dba39.1mg、9.94μmol、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート6.5mg、0.022mmol、リン酸カリウム77mg、0.363mmol、および5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン56mg、0.254mmolを添加した。混合物をその後さらに24時間、再度過熱した。24時間後のLC-MS分析は、所望の生成物への約80の変換を示した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し3x、濾液を濃縮して、濃褐色の油を得た。油をBiotageシステム25EtOAc:75ヘキサン~70EtOAc:30ヘキサン、次いで定組成の70EtOAc:30ヘキサンで精製した。生成物を濃縮して、ゴム状の黄色固体を得、それに2-アミノ-ピリジンを混入した。固体をIPA1mLおよびEt2O1mLで摩砕し、濾過した。固体をエーテル1mLで洗浄し、濾過した。アミノピリジン黄色のを漱ぎ液中できれいに除去し、白色固体の生成物、5-6-4-フルオロフェニル-1-メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4-c]アゼピン-4,1’-シクロプロパン]-8-イルピリジン-2-アミン0.032g、0.078mmol、収率48.3を単離した。LC/MSm/z411[MH];1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.16d,J=2.49Hz,1H,7.86dd,J=1.97,8.21Hz,1H,7.79s,1H,7.59dd,J=2.60,8.62Hz,1H,7.49-7.42m,2H,7.37d,J=1.87Hz,1H,7.24-7.15m,2H,6.49dd,J=0.62,8.72Hz,1H,6.14s,2H,2.54s,3H,1.28d,J=6.02Hz,4H。実施例42A。化合物265の合成。4-ブロモ-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド。N,N-ジイソプロピルエチルアミン5mLおよびN,N-ジメチルホルムアミド20mL中の、4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.04g、10mmol、2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート3.21g、10mmol、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン1.22g、20mmol混合物を、12時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、無色油状の表題生成物2.4g、97を得た。LC/MSm/z247[MH]。4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル4-クロロフェニルメタノン。無水テトラヒドロフラン20mL中の化合物4-ブロモ-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド1.0g、4mmol溶液に、テトラヒドロフラン1M中の4-クロロフェニルマグネシウムブロミド8mLを、窒素雰囲気下、0°Cで添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液によりクエンチし、ジクロロメタン100mLを添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、白色固体の表題生成物1.0g、84を得た。LC/MSm/z298[MH];1HNMR300MHz、CDCl3δ8.10d、J=9Hz、2H、7.53s、1H、7.43d、J=9Hz、2H、3.99s、3H。4-3-4-クロロベンゾイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート。水2mLおよび1,4-ジオキサン10mL中の4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル4-クロロフェニルメタノン4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル4-クロロフェニルメタノン0.5g、1.7mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]塩化パラジウムII62mg、0.085mmol、K2CO30.94g、6.8mmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート0.96g、3.4mmol溶液を90°Cまで加熱し、4時間撹拌した。室温まで冷却した後、DCM100mLを添加し、層を分離した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、黄色油状の表題生成物0.3g、47を得た。LC/MSm/z373[MH]。4-クロロフェニル4-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメタノン。THF10mL中の4-3-4-クロロベンゾイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルアセテート0.3g、0.8mmol溶液に、NaOH溶液5mL、水中1Nを添加した。混合物を、55°Cで2時間撹拌した。室温まで冷却した後、DCM50mLを添加し、層を分離した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の表題生成物0.2g、収率75を得た。LC/MSm/z331[MH];1HNMR300MHz、CDCl3δ8.13d、J=9Hz、2H、7.45d、J=9Hz、3H、4.62s、2H、4.07s、3H、2.15s、3H。4-3-4-クロロベンゾイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルメタンスルホネート。DCM10mL中の4-クロロフェニル4-5-ヒドロキシメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメタノン0.05g、0.15mmol溶液に、トリエチルアミン0.1mLおよび塩化メタンスルホニル0.05mLを、室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。DCM50mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液20mLを添加した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の表題生成物0.035g、56を得た。LC/MSm/z409[MH]。4-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル4-クロロフェニルメタノン。N、N-ジメチルホルムアミド10mL中の4-3-4-クロロベンゾイル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-メチルイソオキサゾール-5-イルメチルメタンスルホネート35mg、0.09mmol、アジ化ナトリウム12mg、0.18mmol混合物を、80°Cまで加熱し、10時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=1:3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、無色油状の表題生成物30mg、94を得た。LC/MS:m/z356[MH];1HNMR300MHz、CDCl3δ8.16d、J=9Hz、2H、7.50s、1H、7.46d、J=9Hz、2H、4.37s、2H、4.09s、3H、2.19s、3H。6-4-クロロフェニル-1,8-ジメチル-4,8-ジヒドロイソオキサゾロ[5,4-c]ピラゾロ[4,3-e]アゼピン化合物265。無水THF10mL中の4-5-アジドメチル-3-メチルイソオキサゾール-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル4-クロロフェニルメタノン0.03g、0.08mmol溶液に、トリフェニルホスフィン32mg、0.12mmolを、室温で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=1:3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、白色固体の表題化合物15mg、収率60を得た。LC/MS:m/z312[MH];1HNMR300MHz、CDCl3δ7.62d、J=9Hz、3H、7.36d、J=9Hz、2H、4.87s、2H、4.08s、3H、2.45s、3H。実施例43。化合物209の合成。2R-tert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イルプロパノエート。丸底フラスコに、THF50mLおよびジイソプロピルアミン1.29mL、9.10mmolを添加し、その後溶液を0°Cまで冷却した。この溶液に、n-BuLi3.62mL、8.69mmolを添加し、反応物を0°Cで10分間撹拌し、その後-78°Cまで冷却し、実施例14に従って調製した中間体17の1形態である、tert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イルアセテート1.5g、4.14mmolを添加した。溶液を-78°Cで1時間撹拌し、その後ヨードメタン0.285mL、4.55mmolを添加し、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで水およびブラインで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、BiotageMTBE/ヘキサン類により精製して、表題生成物0.259g、0.688mmolを得た。2R-2-6S-4-4-シアノフェニル-2,3,9-トリメチル-6H-イソオキサゾロ[5,4-c]チエノ[2,3-e]アゼピン-6-イルプロパンアミド化合物209。この化合物を、一般的手順H、Lに従って、2R-tert-ブチル2-6S-2,3,9-トリメチル-4-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-イソオキサゾロ[4,5-e]チエノ[3,2-c]アゼピン-6-イルプロパノエートから合成し、表題化合物0.099g、0.245mmolを得た。実施例44。本発明の追加の化合物。上述で開示される種々のスキームにより作製された、本発明の追加の化合物を、以下の表13に示し、該表にはそれらの合成に使用された最終ステップの特定も含まれる。実施例44A。化合物192~266の生物学的活性。BRD4AlphaLisa結合アッセイAlphascreen実施例24を参照のこと、cMycRNA定量化ッセイおよび細胞ベースのIL-6定量化アッセイにおける化合物192~266の活性を、以下の表14に示す。表14において、n.t.=試験せず、は0.50μM未満の値;は0.50μMから1μMの間の値;およびは1μM超の値を表す。実施例44B。LPS誘導性IL-6産生プロトコルのIn-vivo阻害。動物施設到着時、週齢6週、体重18~20g/マウスの、雌性Balb/Cマウスを、このアッセイにおいて使用した。実験の開始前、動物施設中で5~7日間、マウスを気候順化させた。試験物のいくつかの投与量群、ならびにビヒクルおよびデキサメタゾン対照群を含むように、マウスをランダムに実験群に分けた。実験開始投与の12時間前からマウスを絶食させたが、水には自由にアクセスできるようにした。LPS刺激の30分前に、実験群の計画に従って、経口の経管栄養によりマウスに投与した。投与の間隔時間は1分間/マウスであった。LPS誘発LPSchallengeの2時間後、動物をCO2吸入により麻酔し、心臓穿刺により、EDTAコーティングされた管中に採血し、氷上においた。血漿を、3000g、4°Cにて15分間、遠心分離に付すことにより分離した。分離した血漿を分割量50μl/分割量に分け、血漿IL-6のELISAおよび薬剤レベルの分析を行うまで、-80°Cで保管した。投与の30分後従って、LPS刺激時に、サテライト群から化合物の濃度もサンプリングした。標準プロトコルに従ってELISAを実施し、ビヒクル対照と比較した50阻害に基づいて、ED50を算出した。結果を表15に示す。は10mg/kg未満のED50を示す;は10~50mg/kgの間のED50を示す。実施例45。異種移植モデルにおけるMycRNA定量化。雌性のNODSCIDマウスハーラン社Harlanに、10マトリゲル中に再懸濁した、マウスあたり3×106個のRaji細胞を、皮下注射により接種した。キャリパーによる測定で200mm3~400mm3の大きさに達するまで、腫瘍を増殖させた。カルボキシ-メチル-セルロースの2mg/mL懸濁液として調製された、異なる用量の化合物で、マウスを経口により治療した5mL/kg。治療後の指示された時点で、腫瘍を採取した。TRIzol抽出を使用してRNAを単離し、QuantiGene登録商標アッセイのために処理した。ビヒクル対照と比較した50阻害に基づいて、ED50を算出した。結果を表16に示す。は20mg/kg未満のED50を示す;は20~50mg/kgの間のED50を示す。本発明のいくつかの実施形態を説明したが、我々の基本的実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明白である。従って、本発明の範囲は、例として説明される特定の実施形態によってよりもむしろ、添付される特許請求の範囲により定義されるということが、理解されるであろう。本出願全体に渡って参照される、すべての参考文献参考文献、発行された特許、特許出願公開、および同時継続中の特許出願を含むの内容は、明確に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に公知の意味と一致する。"