"哺乳類のガンの処置において治療的に有効な組み合わせ剤であって、1式Iのフルオロ置換ジアリール尿素、又は、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、若しくは単離されたジアステレオ異性体及び、2少なくとも1の抗葉酸剤を含む組み合わせ剤。抗葉酸剤が、トリメトプリム5-3,4,5-トリメトキシベンジルピリミジン-2,4-ジアミン;ピリメタミン5-4-クロロフェニル-6-エチル-2,4-ピリミジンジアミン;式Xのグルタミン酸誘導体、又は、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、若しくは単離されたジアステレオ異性体;又は、式XXのグルタミン酸誘導体、又は、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、若しくは単離されたジアステレオ異性体:式中、環Aは、ピロール又はピロリン環であり、Xは、アミノ基又はヒドロキシル基であり、Yは、水素原子、アミノ基又はヒドロキシル基であり、Rは、独立に、水素原子、フッ素原子、C1-6アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基であり、R1及びR2は、独立に、水素原子又はC1-6アルキルであり、Nは、2~4の整数である。;式中、R1は、-OH又は-NH2であり、R3は、無置換の、又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチルで置換された、1,4-フェニレン又は1,3-フェニレン;各々無置換の、又はクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ若しくはトリフルオロメチルで置換された、チエネジイル又はフラネジイル;シクロヘキサンジイル;又はアルカンジイルであり、Rは、水素、メチル又はヒドロキシメチルであり、R5は、水素又は1~6の炭素原子を有するアルキルである。である、請求項1に記載の組み合わせ剤。抗葉酸剤が、ペメトレキセド、S-2-[4-[2-4-アミノ-2-オキソ-3,5,7-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ-3,8,10-トリエン-9-イルエチル]ベンゾイル]アミノペンタン二酸、又は、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、若しくは単離されたジアステレオ異性体である、請求項1又は2に記載の組み合わせ剤。3少なくとも1の白金錯体抗腫瘍核酸結合剤を更に含む、請求項1、2又は3に記載の組み合わせ剤。白金錯体抗腫瘍核酸結合剤が、シスプラチン、シス-ジアミンジクロロ白金II;カルボプラチン、シス-ジアミンシクロブタン-1,1-ジカルボキシレート-O,O’白金II;オキサリプラチン、[1R,2R-シクロヘキサン-1,2-ジアミン]エタンジオエート-O,O’白金II;テトラプラチン又はオルマプラチン1R,2R-シクロヘキサン-1,2-ジアミン白金IVテトラクロリドサトラプラチンOC-6-43ビスアセテートアミンジクロロシクロヘキシルアミン白金、又は、これらの多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、若しくは単離されたジアステレオ異性体である、請求項4に記載の組み合わせ剤。1式Iのフルオロ置換ジアリール尿素、その代謝物、又はその医薬的に許容され得る塩、2ペメトレキセド、S-2-[4-[2-4-アミノ-2-オキソ-3,5,7-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ-3,8,10-トリエン-9-イルエチル]ベンゾイル]アミノペンタン二酸、又はその医薬的に許容され得る塩、及び、3シスプラチン、シス-ジアミンジクロロ白金IIを含む、請求項1に記載の組み合わせ剤。成分1及び2を、それを必要とする患者に投与するべく、a同一の製剤に、b同一の投与経路を用いた個別の製剤に、或いは、c異なる投与経路を用いた個別の製剤に処方してなる、請求項1、2、3、4、5又は6に記載の組み合わせ剤。成分1、2及び3を、それを必要とする患者に投与するべく、a同一の製剤に、b同一の投与経路を用いた個別の製剤に、或いは、c異なる投与経路を用いた個別の製剤に処方してなる、請求項7に記載の組み合わせ剤。成分1及び2を、それを必要とする患者に、経口送達により、及び/又は、静脈注射、注入、筋肉内、皮下若しくは非経口経路での投与により投与するべく処方してなる、請求項7に記載の組み合わせ剤。成分1、2及び3を、それを必要とする患者に、経口送達により、及び/又は、静脈注射、注入、筋肉内、皮下若しくは非経口経路での投与により投与するべく処方してなる、請求項8に記載の組み合わせ剤。成分1及び2を、それを必要とする患者に、同時投与するべく処方してなる、請求項7又は9に記載の組み合わせ剤。成分1、2及び3を、それを必要とする患者に、同時投与するべく処方してなる、請求項8又は10に記載の組み合わせ剤。成分1を、総体重1kg当たり約0.1~約300mg/kgの範囲内の用量で投与するべく処方してなる、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12に記載の組み合わせ剤。成分2を溶液として、患者表面積1m2当たり10~500mgとなるよう、注射で投与するべく処方してなる、請求項13に記載の組み合わせ剤。成分3の白金錯体を、50~100mg/m2患者表面積の単回投与で3~4週に亘り、又は、15~20mg/m2の複数回投与で週5日以上3~4週に亘り投与するべく処方してなる、請求項13又は14に記載の組み合わせ剤。哺乳類のガンを治療するためのキットであって、1式Iのフルオロ置換ジアリール尿素、又は、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、若しくは単離されたジアステレオ異性体及び、2少なくとも1の抗葉酸剤を含むキット。抗葉酸剤が、ペメトレキセド、S-2-[4-[2-4-アミノ-2-オキソ-3,5,7-トリアザビシクロ[4.3.0]ノナ-3,8,10-トリエン-9-イルエチル]ベンゾイル]アミノペンタン二酸、又は、その医薬的に許容され得る塩である、請求項16に記載のキット。3少なくとも1の白金錯体抗腫瘍核酸結合剤を更に含む、請求項16又は17に記載のキット。白金錯体抗腫瘍核酸結合剤が、シスプラチン、Platinol登録商標シス-ジアミンジクロロ白金IIである、請求項18に記載のキット。成分1及び2の個別の投与量を個別の容器に含む、請求項16又は17に記載のキット。成分1、2及び3の個別の投与量を個別の容器に含む、請求項18に記載のキット。非小細胞肺ガンの処置のための、請求項21に記載のキット。哺乳類のガンの処置のための医薬組成物であって、請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21又は22に記載の組み合わせ剤と、少なくとも1の医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。処置すべき哺乳類のガンが、非小細胞肺ガン、大腸、膵臓、前立腺、肝臓、腎臓、肺、頭部及び頸部、膵臓、甲状腺及び卵巣のガンである、請求項23に記載の医薬組成物。処置すべき哺乳類のガンが、非小細胞肺ガン、大腸、膵臓、前立腺、肝臓、腎臓、肺、頭部及び頸部、膵臓、甲状腺及び卵巣のガンである、請求項1に記載の組み合わせ剤。処置すべき哺乳類のガンが、a小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、気管支腺腫、胸膜肺芽腫;b脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、及び神経外胚葉性、松果体腫;c子宮内膜ガン、頸部ガン、卵巣ガン、膣ガン、外陰ガン、子宮骨肉腫;d肛門ガン、大腸ガン、結腸直腸ガン、食道ガン、胆嚢ガン、胃ガン、膵臓ガン、直腸ガン、小腸ガン、唾液腺ガン;e肝細胞ガン、胆管ガン、混合型肝細胞胆管ガン;f膀胱ガン、陰茎ガン、腎臓ガン、腎臓新生物、腎盂ガン、尿管ガン、尿道ガン;g扁平細胞ガン、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚ガン、非メラノーマ皮膚ガン;h眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫;i喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭ガン、口唇及び口腔ガン;j精巣ガン、前立腺ガン;kAIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、中枢神経系のリンパ腫;l神経膠芽腫、血液悪性疾患、レルミットデュクロ病、悪性神経膠腫、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄新生症候群;m軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫;n急性骨髄性白血病、急性リンパ芽細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛様細胞白血病;o甲状腺ガン;又は、p消化管間葉性腫瘍gastrointestinalstromaltumors:G.I.S.Tである、請求項23に記載の医薬組成物。患者の過剰増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者に、有効量の請求項1、2、3、4、5又は6に記載の組み合わせ剤を投与することを含む方法。前記過剰増殖性疾患が、脳腫瘍、乳ガン、骨肉腫、気管支前悪性、子宮内膜ガン、神経膠芽腫、血液悪性疾患、肝細胞ガン、ホジキン病、腎臓新生物、白血病、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ腫、レルミットデュクロ病、悪性神経膠腫、メラノーマ、悪性メラノーマ、転移、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄新生症候群、非小細胞肺ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎細胞ガン、横紋筋肉腫、軟組織の肉腫、甲状腺ガン、消化管間質腫瘍、皮膚の扁平上皮ガン、又はこれらの組み合わせである、請求項27に記載の方法。ヒト及び/又は他の哺乳類における疾病を処置する方法であって、疾患がVEGFR-2、PDGFR、raf、p38、及び/又はVEGFにより媒介されるとともに、前記方法が、ヒト又は他の哺乳類に対して、請求項1、2、3、4、5又は6に記載の組み合わせ剤を投与することを含む方法。腫瘍増殖、網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性;関節リウマチ、乾癬、表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患、例えば水疱性類天疱瘡、多形性紅斑、若しくは疱疹状皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍転移、歯周病、角膜潰瘍、アテローム動脈硬化性プラークによるタンパク尿及び冠状動脈血栓、大動脈瘤、受胎調節、栄養障害型表皮水疱症、外傷性関節損傷に伴う変形性軟骨損失、MMP活性媒介性骨減少症、顎関節症、又は神経系の脱髄性疾病から選択される、ヒト及び/又は他の哺乳類における1又は2以上の状態を処置又は予防する方法であって、前記方法が、ヒト又は他の哺乳類に対して、請求項1、2、3、4、5又は6に記載の組み合わせ剤を投与することを含む方法。アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルマスティン、クロラムブシル、コラスパーゼcolaspase、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンアドリアマイシン、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸NphosphonoacetylLaspartate:PALA、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロン及びその天然又は合成誘導体、トシツモマブ、トラベクテジンtrabectedin、及びテモゾロミド、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ、ZD-1839イレッサ、OSI-774タルセバ、CI-1033、GW-2016、CP-724,714、HKI-272、EKB-569、STI-571グリベック、PTK-787、SU-11248、ZD-6474、AG-13736、KRN-951、CP-547,632、CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、スベロイルアニリドヒドロキサム酸suberoylanilidehydroxamicacid:SAHA、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、ボルテゾミブ、及びCCI-779から選択される更なる抗ガン剤を含む、請求項1、2、3、4、5又は6に記載の組み合わせ剤。式Iの化合物の代謝物が、4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-ピリジン-2-カルボン酸アミド、4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-1-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、又は4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-1-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸アミドである、請求項1、2、3又は4に記載の組み合わせ剤。本願発明は、組み合わせ薬、医薬組成物、並びに、結腸ガン、胃ガン、肺ガンNSCLC、膵臓ガン、甲状腺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、白血病、メラノーマ、肝細胞ガン、腎臓ガン、頭部及び頸部のガン、神経膠腫、乳ガン、及び消化管間葉性腫瘍を含むがこれらに限定されないガンなど、これらに限定されない細胞増殖性疾患を含む疾患及び状態を治療する方法を提供する。組み合わせ薬は、1少なくとも1種類の式I上記で定めるのフルオロ置換ジアリール尿素、並びに2ペメトレキセドAlimta登録商標などの少なくも1種類の抗葉酸剤、そして任意に3カルボプラチンParaplatin登録商標、オキサリプラチンEloxatin登録商標、シスプラチンPlatinol登録商標、及びテトラプラチン若しくはオルマプラチン、又はサトラプラチンSpera商標などの少なくとも1種類の白金錯体抗腫瘍核酸結合剤を含み、ここで、これらの成分はいずれも、その薬理学的に許容される塩、又はその他のその公知の誘導体の形で存在することができる。本願発明の組み合わせ薬は、生体内、例えば、患者の体内で形成されることができる。好ましい実施形態では、組み合わせ薬は、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素、ペメトレキセドAlimta登録商標、及びシスプラチンである。本願発明は、1若しくは2種類以上の薬理学的に許容される担体分子、並びに式I上記で定めるのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤例えば、ペメトレキセドAlimta登録商標、及び任意に白金錯体例えば、シスプラチンを、合わせてガンの治療に有効となる量含む医薬組成物にも関し、ここで、これらの成分はいずれも、その薬理学的に許容される塩、又はその他の一般的な誘導体の形で存在することができる。本願発明の方法は、例えば、1式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物例えば、レゴラフェニブ、2抗葉酸剤例えば、ペメトレキセドAlimta登録商標、及び任意に3白金錯体例えば、シスプラチン、又はこれらの薬理学的に許容される塩若しくは誘導体などを投与する工程を含む。本願発明の特定の実施形態では、組み合わせ薬の活性成分は、経口送達、及び/又は静脈内注射若しくは注入によって患者に投与される。本願発明の特定の実施形態では、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物は、抗葉酸剤例えば、ペメトレキセドAlimta登録商標及び任意に白金錯体例えば、シスプラチンと同時に、同一の製剤として又は別々の製剤として、任意に異なる投与経路を用いて、ガン患者へ投与される。投与は、いずれの順序でも、逐次的に行うこともできる。本願発明の特定の実施形態では、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物例えば、レゴラフェニブは、抗葉酸剤例えば、ペメトレキセドAlimta登録商標及び任意に白金錯体例えば、シスプラチンとタンデム方式で投与され、ここで、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物は、一日に1若しくは2回以上、最大連続して28日間まで患者に投与され、抗葉酸剤及び任意に白金錯体は、同じ全期間にわたって、同時に若しくは間欠的に投与される。本願発明の特定の実施形態では、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物例えば、レゴラフェニブは、総体重当たり約0.1~約300mg/kgの範囲とすることができる経口、静脈内、筋肉内、皮下、又は非経口投与量で患者に投与することができる。本願発明の特定の実施形態では、抗葉酸剤は、従来の投与方法によって従来の投与量割合、従来の投与量レベルにて投与される。ペメトレキセドは、通常、静脈内への注射10分かけて注入によって溶液500mg/m2、患者表面積1平方メートルm2当たり500mgとして21日に一度投与される。本願発明の特定の実施形態では、任意の白金錯体は、従来の手法によって従来の投与量割合、従来の投与量レベルにて投与される。シスプラチンは、通常、無菌水溶液として静脈内に投与される。3~4週間の期間向けの単回用量は、50~100mg/m2患者表面積の範囲とすることができる。3~4週間毎の5日間の15~20mg/m2の日用量が、単回投与の代替手段である。本願発明の特定の実施形態では、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物は、固体分散体で投与され、その合成は、2005年8月29日出願のWO/2006/026500に開示されており、これは参照することで本明細書に援用される。本願発明はまた、式Iの置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤、及び白金錯体を、これらの作用物質の同時使用のために調整した量で含む組み合わせ剤、医薬合成方法にも関する。本願発明はさらに、3種類の化学療法薬の投与量が少なくとも2つの個別のコンテナ内に存在するキットに関する。本発明はまた、式Iのフルオロ置換アリール尿素、抗葉酸剤例えば、ペメトレキセド、及び白金錯体の有用な形態にも関する。これらには、式Iのフルオロ置換アリール尿素、抗葉酸剤、及び白金錯体の多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩又はジアステレオ異性体が含まれている。本願発明は、式Iの化合物すべての薬理学的に許容される塩、代謝物、及びプロドラッグなど、本明細書で開示する化合物の有用な形態にも関する。薬理学的に許容される塩という用語は、比較的無毒性である本願発明の化合物の無機酸又は有機酸の付加塩を意味する。例えば、SMBergeetalPharmaceuticalSaltsJPharmSci197766119を参照のこと。薬理学的に許容される塩としては、親化合物を塩基として機能させて無機酸又は有機酸と反応させ、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩などの塩を形成することによって得られる塩が含まれる。薬理学的に許容される塩としては、親化合物を酸として機能させ、適切な塩基と反応させて形成される、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及び塩素の塩なども含まれる。当業者であれば、さらに、請求された化合物の酸付加塩を、数多くの公知の方法のいずれによっても、その化合物と適切な無機酸若しくは有機酸との反応によって作製可能であることが認識されるであろう。別の選択肢として、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、種々の公知の方法により、本願発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって作製される。本願発明の化合物の代表的な塩としては、従来の無毒性の塩及び四級アンモニウム塩が挙げられ、これらは、例えば、無機若しくは有機の酸又は塩基より当該技術分野で公知の手段によって形成される。例えば、そのような酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シナメート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、イタコネート、ラクテート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネ-ト、スクシネート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、トリフルオロメタンスルホネート、及びウンデカノエートが挙げられる。塩基塩としては、ジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基の、カリウム塩及びナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、並びにアンモニウム塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素を有する基を、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、及びジブチルサルフェート、並びにジアミルサルフェートなどのジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、ベンジル及びフェネチルの臭化物などのアリール又はアラルキルハロゲン化物、並びに、その他の一置換アラルキルハロゲン化物又は多置換アラルキルハロゲン化物などの剤で四級化することもできる。本願発明の目的のための、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤例えば、ペメトレキセドAlimta登録商標、及び任意の白金錯体例えば、シスプラチンの溶媒和物は、溶媒分子が、固相で複合体を形成し、且つ、それが、これらに限定されるものではないが、例えばエタノール及びメタノールであるような本化合物の形態のことである。水和物は、溶媒和の特別な形態であり、ここで、溶媒分子が水である。特定の薬理学的に活性な薬剤を、インビボでの投与後に開裂して主たる活性薬剤と薬理学的に不活性な誘導基とを提供する不安定性の官能基でさらに修飾することができる。このような誘導体は、一般にプロドラッグと称され、これを用いることにより、例えば、活性薬剤の物理化学的性質の変化、活性薬剤の特定の組織への標的化、活性薬剤の薬物動態学的及び薬力学的性質の変化、並びに望ましくない副作用の低減などが可能となる。本願発明で使用される式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤、及び任意の白金錯体のプロドラッグとしては、例えば、耐容性が良好であって薬理学的に許容されるエステルである本願発明の適切な化合物のエステルであり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はペンチルのエステルを含むアルキルエステルなどが挙げられる。メチルエステルが好ましいが、フェニル-C1-C5アルキルなどのさらなるエステルも用いることができる。その他のプロドラッグの合成に用いることができる方法は、この件に関する以下のレビューに記載されており、これらの合成法に関する記述は参照することで本明細書に組み入れられる。式Iのフルオロ置換アリール尿素と抗葉酸剤の活性代謝物は、本願発明に含まれる。式Iのフルオロ置換アリール尿素の代謝物には、代謝部位が尿素窒素原子若しくはピリジン窒素原子の2つのうちのいずれかであるか、又はメチルアミド官能基であるか、又はそのいずれかの組み合わせである酸化誘導体が含まれる。酸化は、通常、ヒドロキシル基を持つ尿素の窒素原子、及び/又は酸素当該技術分野では1-オキソ-ピリジンとも呼ばれる若しくはヒドロキシ当該技術分野では1-ヒドロキシ-ピリジンとも呼ばれるによって置換されたピリジン窒素原子、及び/又は脱メチル化されたアミド官能基のいずれかをもたらす。例としては:4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-ピリジン-2-カルボン酸アミド、4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-1-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、及び4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ}-1-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸アミド、が挙げられる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素と抗葉酸剤の塩及びプロドラッグは、所望の種々の置換基の位置及び性質に応じて、1若しくは2箇所以上の不斉中心を有することができる。不斉炭素原子は、R、S、又はR,Sの立体配置で存在することができる。ある場合では、不斉性は、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を繋ぐ中心結合など、ある結合の周りの回転が制限されることによっても存在することができる。環上の置換基は、シス又はトランスの形で存在することもできる。そのような立体配置エナンチオマー及びジアステレオマーを含むはすべて、本願発明の範囲内に含まれることを意図している。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を発生させる式Iの化合物の絶対立体配置を有する化合物である。分離された、純粋な、若しくは部分的に精製された式Iの化合物の誘導体の異性体、又はラセミ体の混合物も、本願発明の範囲内に含まれる。前記異性体の精製、及び前記異性体混合物の分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術によって達成することができる。光学異性体は、例えば、光学活性な酸若しくは塩基を用いたジアステレオマーの塩を形成、又は共有結合性ジアステレオマーの形成など、従来のプロセスに従ったラセミ体混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、その物理的及び/又は化学的な違いに基づき、例えば、クロマトグラフィー若しくは分別再結晶などの当該技術分野で公知の方法により、個々のジアステレオマーに分離することができる。そして、分離されたジアステレオマーの塩から光学活性な塩基又は酸を遊離させる。光学異性体の分離のための別のプロセスでは、従来の誘導体化を伴うか若しくは伴わない、エナンチオマーの分離が最大となるように最適に選択されたキラルクロマトグラフィー例えば、キラルHPLCカラムの使用を含む。適切なキラルHPLCカラムは、Diacel製の、数ある中で、例えば、ChiracelOD、及びChiracelOJがあり、すべて通常通りに選択可能である。誘導体化を伴うか若しくは伴わない酵素分離も有用である。光学活性な化合物は、同様に、光学活性である出発物質を用いたキラル合成によって得ることができる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素の一般的な調製方法式Iのフルオロ置換ジアリール尿素は、以下に示す特許公開公報、WO2000/42012、WO2003/047579、WO2004/078747、WO2005/000284、WO2005/009961、WO/2006/026500、WO/2008/043446、WO/2008/089389、WO/2008/089388、US2008-0262236、US2008-02427607、US2009-0192127、及びUS2009-0306020に記載の公知の化学反応及び手順を用いることによって調製することができる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素は、従来の化学的な方法に従い、及び/又は、以下に開示するように、市販されている出発物質、若しくは通常の従来の化学的な方法に従って調製可能である出発物質から調製することができる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素を調製するための一般的な方法を以下に示し、その調製については、実施例の中で具体的に例示する。上記の特許公開公報の1若しくは複数に記載のように、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素の調製は、ホスゲン、ジ-ホスゲン、トリ-ホスゲン、カルボニルジイミダゾール、又はその同等物の存在下、いずれの出発物質とも反応しない溶媒中での2種類のアリールアミン成分の縮合によって行うことができるか、あるいは、別の選択肢として、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素は、アミノ化合物をイソシアネート化合物と反応させることによって合成することができる。イソシアネートは、市販されており、又は、当業者に公知の方法に従ってヘテロ環アミンから合成することができる例えば、アミンを、ホスゲン、又はトリクロロメチルクロロホルメートジホスゲン、ビストリクロロメチルカーボネートトリホスゲン、若しくはN,N’-カルボニルジイミダゾールCDIなどのホスゲン同等物で処理することにより;又は、別の選択肢として、アミド、若しくはエステル、酸ハライド、若しくは無水物などのカルボン酸誘導体のCurtius転位により。アリールアミンは、一般に、Ni、Pd、若しくはPtなどの金属触媒、及びH2、又はホルメート、シクロヘキサジエン、若しくはボロヒドリドなどのヒドリド転位剤を用いたニトロアリールの還元によって合成されるRylanderHydrogenationMethodsAcademicPressLondonUK。ニトロアリールは、LiAlH4などの強力なヒドリド源を用いることでSeydenPenneReductionsbytheAluminoandborohydridesinOrganicSynthesisVCHPublishersNewYork、又は、Fe、Sn、若しくはCaなどのゼロ価金属を、多くの場合酸性媒体中で用いることで、直接還元することもできる。ニトロアリールの合成には多くの方法が存在するMarchAdvancedOrganicChemistry3rdEdJohnWileyNewYorkLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersNewYork。ニトロアリールは、一般に、HNO3、又は別のNO2源を用いた求電子芳香族ニトロ化反応によって形成される。ピリジン環がその窒素原子上にヒドロキシ置換基を有し、A、B、Lが上記で広く定められる式Iのピリジン-1-オキシドは、当該技術分野で公知の酸化条件を用い、対応するピリジンから調製することができる。いくつかの例を以下に示す:ジクロロメタン、ジクロロエタン、又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中のメタクロロ過安息香酸などの過酸MarkgrafetalTetrahedron199147183;ジクロロメタンなどの塩素化溶媒中、触媒量の過レニウム酸の存在下でのCoperetetalTerahedronLett199839761;ハロゲン化溶媒のいくつかの組み合わせの中でのパーフルオロ-シス-2-ブチル-3-プロピルオキサジリジンAmoneetalTetrahedron1998547831;クロロホルム中の次亜フッ素酸hypofluoricacid-アセトニトリル複合体DayanetalSynthesis19991427;KOHなどの塩基の存在下、水中のオキソンRobkeretalJChemResSynop199310412;氷酢酸の存在下でのモノパーオキシフタル酸マグネシウムKlemmetalJHeterocylicChem199061537;水及び酢酸の存在下での過酸化水素LinAJOrgPrepProcedInt199123114;アセトン中のジメチルジオキシランBoydetalJChemSocPerkinTrans199192189。さらに、ジアリール尿素及び中間化合物を調製する具体的な方法が、別の特許文献に既に記載されており、本願発明の化合物に適応することができる。例えば、MillerSetalInhibitionofp38KinaseusingSymmetricalandUnsymmetricalDiphenylUreasPCTIntApplWO9932463MillerSetalInhibitionofrafKinaseusingSymmetricalandUnsymmetricalSubstitutedDiphenylUreasPCTIntApplWO9932436DumasJetalInhibitionofp38KinaseActivityusingSubstitutedHeterocyclicUreasPCTIntApplWO9932111DumasJetalMethodfortheTreatmentofNeoplasmbyInhibitionofrafKinaseusingNHeteroarylNarylureasPCTIntApplWO9932106DumasJetalInhibitionofp38KinaseActivityusingArylandHeteroarylSubstitutedHeterocyclicUreasPCTIntApplWO9932110DumasJetalInhibitionofrafKinaseusingArylandHeteroarylSubstitutedHeterocyclicUreasPCTIntApplWO9932455RiedlBetalOCarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasrafKinaseInhibitorsPCTIntApplWO0042012RiedlBetalOCarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasp38KinaseInhibitorsPCTIntApplWO0041698DumasJetalHeteroarylureascontainingnitrogenheteroatomsasp38kinaseinhibitorsUSPatApplPublUS20020065296DumasJetalPreparationofNarylNphenylureasasrafkinaseinhibitorsPCTIntApplWO0262763DumasJetalInhibitionofrafkinaseusingquinolylisoquinolylorpyridylureasPCTIntApplWO0285857DumasJetalPreparationofquinolylisoquinolylorpyridylureasasinhibitorsofrafkinaseforthetreatmentoftumorsandorcancerouscellgrowthUSPatApplPublUS20020165394である。前述の特許出願はすべて、参照することで本明細書に援用される。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素の合成で用いることができる合成変換法は、当業者に公知であるか、又は当業者が利用可能である。様々な合成変換法を、以下の編集物中に見ることができ、例えば以下が挙げられる。さらに、合成方法、及び関連事項に関するレビューは頻繁に行われており、例えば、OrganicReactionsJohnWileyNewYork;OrganicSynthesesJohnWileyNewYork;ReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyNewYork;TheTotalSynthesisofNaturalProductsJohnWileyNewYork;TheOrganicChemistryofDrugSynthesisJohnWileyNewYork;AnnualReportsinOrganicSynthesisAcademicPressSanDiegoCA;及びMethodenderOrganischenChemieThiemeStuttgartGermany、が挙げられる。さらに、合成変換法に関するデータベースとしては、CASOnLine又はSciFinderを用いて検索可能であるChemicalAbstracts、SpotFireを用いて検索可能であるHandbuchderOrganischenChemie、及びREACCSが挙げられる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素は、VEGFR、PDGFR、raf、p38及び/又はflt-3キナーゼのシグナル伝達経路の阻害を含む種々の活性を有するという特性がすでに確認されている。これらの活性、並びに種々の疾患及び状態の治療へのその利用については、例えば、WO/2005/009961、WO/2006/026500、WO/2008/043446、WO/2008/089389、WO/2008/089388、US2008-0262236、US2008-02427607、US2009-0192127、及びUS2009-0306020に開示されており、これらはその全文が参照することで本明細書に援用される。経口投与を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の適切ないかなる方法によっても調製することができる。医薬組成物は、本願発明の組み合わせ薬の化合物を速やかに送達させる適切な投与形態を含み、例えば、錠剤コーティングなし、又はコーティングありの錠剤、口腔内で速やかに崩壊する錠剤若しくは任意に顆粒剤を充填してもよいカプセル剤例えば、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、シュガーコートした錠剤、粉末剤、袋剤sachet、顆粒剤、ペレット、糖衣錠、チュアブル錠、分散錠、トローチ、及びロゼンジである。このような組成物は、飲みやすい製剤を提供するために、希釈剤、甘味料、香味料、着色剤、及び保存剤から成る群より選択される1若しくは2種類以上の剤を含むことができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適する無毒性の薬理学的に許容される賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、若しくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;例えば、コーンスターチ、若しくはアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤;並びに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、若しくはタルクなどの結合剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、胃腸管内での崩壊及び吸着を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用をもたらすために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル、又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延剤を使用することができる。このような化合物は、固体の速放性の形態で調製することもできる。経口投与のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル錠として提供することもでき、この場合、活性成分は、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合され、又は、軟質ゼラチンカプセル錠として提供することもでき、この場合、活性成分は、水、又は例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油などの油媒体と混合される。水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物として活性成分の少なくとも1種類を含有する水性懸濁液を用いることもできる。そのような賦形剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、及びアラビアゴムなどの懸濁剤であり;分散剤若しくは湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然のホスファチド、又は、例えば、ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又は、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、又は、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物であってよい。水性懸濁液は、さらに、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸のエチル又はn-プロピルエステルなどの1若しくは2種類以上の保存剤、1若しくは2種類以上の着色剤、1若しくは2種類以上の香味料、及びショ糖又はサッカリンなどの1若しくは2種類以上の甘味料を含有することもできる。薬理学的に許容される担体は、その担体に起因するいかなる副作用も活性成分の有益な効果を損なうことのないように、活性成分の有効作用に適合する濃度において、比較的無毒性であり、患者に無害であるいずれかの担体である。本化合物の薬理学的効果量とは、治療される特定の状態に対して効果をもたらすか、又は影響を及ぼす量である。本願発明の組み合わせ薬の化合物は、当該技術分野で公知の薬理学的に許容される担体と共に、速放性、徐放性、及び時限放出性製剤を含む効果的である従来のいずれの単位剤形を用いても投与することができる。薬理学的に許容される賦形剤は、その賦形剤に起因するいかなる副作用も活性成分の有益な効果を損なうことのないように、活性成分の有効作用に適合する濃度において、比較的無毒性であり、患者に無害であるいずれかの賦形剤である。本願発明にかかる薬理学的に許容される賦形剤は、例えば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤及び湿潤剤、膜形成剤及びコーティング剤、並びに、例えば顔料などの着色剤である。崩壊剤としては、これらに限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、部分加水分解デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びデンプンが挙げられる。クロスカルメロースナトリウム、及び/又は架橋ポリビニルピロリドンが好ましく、クロスカルメロースナトリウムがより好ましい。医薬組成物に含まれる崩壊剤の量は、組成物の総重量に対して、0~15とすることができ、好ましくは5~12である。結合剤としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ハイプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC、微結晶セルロース、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖compressiblesugar、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びアルファ化デンプンが挙げられる。顆粒化液granulationliquid中に溶解する水性結合剤が好ましく、ハイプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC及び/又はポリビニルピロリドンがより好ましく、ハイプロメロースが最も好ましい。医薬組成物に含まれる結合剤の量は、組成物の総重量に対して、0~15とすることができ、好ましくは0.5~8である。滑沢剤としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、フマル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、及びポリエチレングリコールが挙げられる。好ましくはステアリン酸マグネシウムである。医薬組成物に含まれる滑沢剤の量は、組成物の総重量に対して、0~2とすることができ、好ましくは0.2~0.8である。充填剤としては、これらに限定されないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、珪化微結晶セルロースsilicatedmicrocrystallinecellulose、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、三珪酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、例えば無水物若しくは一水和物などの水和物の形のラクトース、デキストロース、マルトース、ショ糖、グルコース、フルクトース若しくはマルトデキストリン、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びデンプンが挙げられる。微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、及び/又はリン酸二カルシウムが好ましく、微結晶セルロースがより好ましい。医薬組成物に含まれる充填剤の量は、組成物の総重量に対して、0~60とすることができ、好ましくは3~20である。界面活性剤及び湿潤剤としては、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノールoxtoxynol9、ポリソルベートの例えば20、40、60、若しくは80、ソルビタンモノパルミテート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、などの脂肪アルコール硫酸ナトリウム塩、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどのスルホコハク酸ナトリウム塩、グリセリンモノステアレートなどのアルコールによる脂肪酸の部分エステル、ソルビタンモノラウレートなどのソルビタンによる脂肪酸の部分エステル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、モノステアレート、若しくはモノオレエートなどのポリヒドロキシエチレンソルビタンによる脂肪酸の部分エステル、脂肪アルコールのポリヒドロキシエチレンによるエーテル、脂肪酸のポリヒドロキシエチレンによるエステル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体Pluronic登録商標、並びにエチレンオキシド付加トリグリセリドが挙げられる。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムである。医薬組成物に含まれる界面活性剤の量は、組成物の総重量に対して、0~5とすることができ、好ましくは0.1~2である。膜形成剤及びコーティング剤としては、これらに限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースハイプロメロース、HPMC、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、シェラック、ポリビニルピロリドン、Kollidon登録商標VA64BASFなどのビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体、アクリル酸及び/又はメタクリル酸のエステルとトリメチルアンモニウムメチルアクリレートとの共重合体、ジメチルアミノメタクリル酸と中性メタクリル酸エステルとの共重合体、メタクリル酸又はメタクリル酸エステルの重合体、アクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチルエステルとの共重合体、並びにアクリル酸とアクリル酸メチルエステルとの共重合体が挙げられる。膜形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースハイプロメロース、HPMCが好ましい。可塑剤としては、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、及びグリセロールが挙げられる。好ましくはポリエチレングリコールである。着色剤としては、これらに限定されないが、顔料、無機顔料、FDCレッドNo.3、FDCレッドNo.20、FDCイエローNo.6、FDCブルーNo.2、DCグリーンNo.5、DCオレンジNo.5、DCレッドNo.8、カラメル、赤酸化第二鉄、黄酸化第二鉄、及び二酸化チタンが挙げられる。好ましくは、赤酸化第二鉄、黄酸化第二鉄、及び二酸化チタンである。必要に応じて意図する投与経路のための組成物の製剤に使用することができる、通常使用されるさらなる医薬賦形剤としては、これらに限定されないが;例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、及び硝酸などの酸性化剤;例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、及びトロラミンなどのアルカリ化剤;例えば、粉末セルロース及び活性炭などの吸着剤;例えば、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、及びメタ重亜硫酸ナトリウムなどの安定化剤及び抗酸化剤;例えば、ブロック重合体、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、並びにスチレン-ブタジエン共重合体などのその他の結合剤;例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、及びクエン酸ナトリウム水和物などの緩衝剤;例えば、ゼラチン、デンプン、及びセルロース誘導体などのカプセル化剤;例えば、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンなどの香味料、マスク剤、及び香料;例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びソルビトールなどの湿潤剤;例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、及びショ糖などの甘味料;例えば、ステアリン酸マグネシウム及びタルクなどの粘着防止剤anti-adherent、例えば、リン酸水素カルシウム、ラクトース、及び微結晶セルロースなどの直打用賦形剤directcompressionexcipient;例えばカルナウバロウ及び白ロウなどの錠剤研磨剤、が挙げられる。必要に応じて意図する投与経路のための組成物の製剤に使用することができる、通常使用される医薬成分としては、以下が挙げられる。酸性化剤例としては、これらに限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる;アルカリ化剤例としては、これらに限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる;吸着剤例としては、これらに限定されないが、粉末セルロース及び活性炭が挙げられる;エアロゾル噴霧剤例としては、これらに限定されないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC-CClF2、及びCClF3が挙げられる;空気置換剤airdisplacementagent例としては、これらに限定されないが、窒素およびアルゴンが挙げられる;抗真菌保存剤例としては、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる;抗菌保存剤例としては、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、及びチメロサールが挙げられる;抗酸化剤例としては、これらに限定されないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる;結合剤例としては、これらに限定されないが、ブロック重合体、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、並びにスチレン-ブタジエン共重合体が挙げられる;緩衝剤例としては、これらに限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、及びクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる;担体carryingagent例としては、これらに限定されないが、アラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル剤、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射液、及び注射用の静菌水が挙げられる;キレート化剤例としては、これらに限定されないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸が挙げられる;着色剤例としては、これらに限定されないが、FDCレッドNo.3、FDCレッドNo.20、FDCイエローNo.6、FDCブルーNo.2、DCグリーンNo.5、DCオレンジNo.5、DCレッドNo.8、カラメル、及び赤酸化第二鉄が挙げられる;透明化剤clarifyingagent例としては、これに限定されないが、ベントナイトが挙げられる;乳化剤例としては、これらに限定されないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが挙げられる;カプセル化剤例としては、これらに限定されないが、ゼラチン及びセルロースアセテートフタレートが挙げられる;香味料例としては、これらに限定されないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、及びバニリンが挙げられる;湿潤剤例としては、これらに限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、及びソルビトールが挙げられる;研和剤levigatingagent例としては、これらに限定されないが、鉱油及びグリセリンが挙げられる;油類例としては、これらに限定されないが、アラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油、及び植物油が挙げられる;軟膏基剤例としては、これらに限定されないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、及びバラ水軟膏が挙げられる;浸透促進剤経皮送達例としては、これらに限定されないが、モノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシアルコール、1価若しくは多価アルコール、飽和若しくは不飽和脂肪アルコール、飽和若しくは不飽和脂肪エステル、飽和若しくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、及び尿素が挙げられる;可塑剤例としては、これらに限定されないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールが挙げられる;溶媒例としては、これらに限定されないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、純水、注射用水、注射用殺菌水、及び灌注用殺菌水が挙げられる;硬化剤例としては、これらに限定されないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウ、及び黄ロウが挙げられる;坐薬基剤例としては、これらに限定されないが、ココアバター及びポリエチレングリコール混合物が挙げられる;界面活性剤例としては、これらに限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム、及びソルビタンモノパルミテートが挙げられる;懸濁剤例としては、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントガム、及びビーゴムveegumが挙げられる;甘味料例としては、これらに限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、及びショ糖が挙げられる;錠剤用抗粘着剤例としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクが挙げられる;錠剤用結合剤例としては、これらに限定されないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、及びアルファ化デンプンが挙げられる;錠剤及びカプセル剤用希釈剤例としては、これらに限定されないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、及びデンプンが挙げられる;錠剤用コーティング剤例としては、これらに限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、及びシェラックが挙げられる;錠剤直打用賦形剤例としては、これに限定されないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる;錠剤用崩壊剤:例としては、これらに限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、及びデンプンが挙げられる;錠剤用流動化剤tabletglidant例としては、これらに限定されないが、コロイダルシリカ、コーンスターチ、及びタルクが挙げられる;錠剤用滑沢剤例としては、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛が挙げられる;錠剤/カプセル剤用不透明化剤例としては、これに限定されないが、二酸化チタンが挙げられる;錠剤用研磨剤例としては、これらに限定されないが、カルナウバロウ及び白ロウが挙げられる;粘稠化剤例としては、これらに限定されないが、蜜ロウ、セチルアルコール、及びパラフィンが挙げられる;等張化剤tonicityagent例としては、これらに限定されないが、デキストロース及び塩化ナトリウムが挙げられる;増粘剤例としては、これらに限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、及びトラガカントガムが挙げられる;並びに湿潤剤例としては、これらに限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、及びポリオキシエチレンステアレートが挙げられる。式Iの化合物を含む組み合わせ薬の成分は、医薬的に許容され得るマトリックスによる固体分散体の形態で存在できる。固体分散体は、固溶体、ガラス状固溶体、ガラス状懸濁体、結晶性担体中の無定形析出物、共晶若しくは偏晶混合物、化合物若しくは複合体形成物、又はその組み合わせなどのWO2006/26500で規定される様々なタイプのうちの1つであり得る。医薬的に許容され得るマトリックスは、好ましくは、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポリアルキレングリコール例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポロキサマー、ヒドロキシアルキルセルロース例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、セルロースサクシネート例えば、セルロースアセテートサクシネート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースフタレート例えば、セルロースアセテートフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリメタクリレート例えば、Eudragit登録商標タイプのもの、ポリヒドロキシアルキルアクリレート、ポリヒドロキシアルキルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ビニルアルコール/ビニルアセテートコポリマー、キサンタンガム、ガラクトマンナン、カラゲナン、キトサン、キチン、アルギン酸及びその塩、ポリラクチド、デキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、タンパク質及びこれらの組み合わせなどのような、医薬的に許容され得る重合体を含むものである。水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する分散性粉末及び顆粒により、活性成分が、分散剤又は湿潤剤と、懸濁剤と、1若しくは2種類以上の保存剤との混合物として提供される。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記ですでに述べられているもので例示される。例えば、甘味料、香味料、及び着色剤などのさらなる賦形剤も存在していてよい。微粒子化は、当業者に公知の標準的な粉砕方法によって達成することができ、エアーチャットミリングairchatmillingが好ましい。微粒子形態は、0.5~10μmの平均粒子径を有することができ、好ましくは1~6μmであり、より好ましくは1~3μmである。記載の粒子径は、当業者に公知のレーザー回折によって測定した粒子径分布の平均値である測定機器:HELOS、Sympatec。組み合わせ薬の成分は、例えば、ポリエチレングリコール、例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはピーナッツ油などの植物油、又は液状パラフィンなどの鉱油の中に活性成分を懸濁させて製剤することができる油状懸濁液などの、非水液体製剤の形であってもよい。油状懸濁液は、例えば、密ロウ、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの粘稠化剤を含むことができる。上述のような甘味料、及び香味料を添加して飲みやすい経口製剤を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。本願発明の組み合わせ薬の成分は、水中油型エマルジョンの形であってもよい。油相は、例えば、オリーブ油若しくはアラキス油などの植物油、又は、例えば、液体パラフィンなどの鉱油、又はこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム若しくはトラガカントガムなどの天然ガム、例えば、大豆レシチンなどの天然ホスファチド、例えばソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びに、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってよい。エマルジョンは、甘味料及び香味料をさらに含んでいてもよい。シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖などの甘味料を用いて製剤することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに香味料及び着色剤をさらに含んでもよい。本願発明の組み合わせ薬の活性成分は、当業者に公知の方法を用いて、経皮投与することもできる例えば、ChienTransdermalControlledSystemicMedicationsMarcelDekkerInc1987、1994年3月3日公開のLippらによるWO94/04157を参照のこと。例えば、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素の、任意に浸透促進剤を含有してもよい適切な揮発性溶媒中の溶液又は懸濁液は、マトリックス剤及び殺菌剤など、当業者に公知のさらなる添加剤と組み合わせることができる。殺菌の後、得られた混合物は、公知の手順に従って剤形へ製剤することができる。さらに、懸濁剤及び水で処理することにより、アリール尿素化合物の溶液又は懸濁液は、ローション又は軟膏へ製剤することができる。経皮送達システムを行うための適切な溶媒は、当業者に公知であり、ジメチルスルホキシド、エタノール若しくはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール、アセトンなどの低級ケトン、酢酸エチルなどの低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランなどの極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサン、若しくはベンゼンなどの低級炭化水素、又はジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフルオロエタン、若しくはトリクロロフルオロエタンなどのハロゲン化炭化水素が含まれる。適切な溶媒としては、低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素、ハロゲン化炭化水素から選択される1若しくは2種類以上の物質の混合物も含むことができる。経皮送達システムに適切な浸透促進剤は、当業者に公知であり、例えば、エタノール、プロピレングリコール、又はベンジルアルコールなどのモノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコール又はセチルアルコールなどの飽和若しくは不飽和C8-C18脂肪アルコール、ステアリン酸などの飽和若しくは不飽和C8-C18脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、又はパルミチン酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、又はモノグリセリンエステルなどの炭素数が最大24個までの飽和若しくは不飽和脂肪エステル、又は、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、マレイン酸ジイソプロピル、又はフマル酸ジイソプロピルなどの炭素数の総数が最大24個までの飽和若しくは不飽和脂肪ジカルボン酸のジエステルなどが含まれる。さらなる浸透促進剤としては、レシチン若しくはセファリンなどのホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びその誘導体、並びにジメチルイソソルビド及びジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテルが含まれる。適切な浸透促進製剤は、さらに、モノヒドロキシ若しくはポリヒドロキシアルコール、飽和若しくは不飽和C8-C18脂肪アルコール、飽和若しくは不飽和C8-C18脂肪酸、炭素数が最大24個までの飽和若しくは不飽和脂肪エステル、炭素数の総数が最大24個までの飽和若しくは不飽和脂肪ジカルボン酸のジエステル、ホスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素及びその誘導体、並びにエーテルから選択される1若しくは2種類以上の物質の混合物も含むことができる。経皮送達システムに適切な結合剤は、当業者に公知であり、ポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロック重合体、スチレンブタジエン共重合体、並びに天然及び合成ゴムが含まれる。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレン、及びシリケートも、マトリックス成分として使用することができる。粘稠性樹脂又は油類などのさらなる添加剤を加えてマトリックスの粘度を上昇させることができる。本願発明の組み合わせ薬の範囲内である化合物の具体的な製剤は、当該技術分野で公知のその他のものから適合させることができる。例えば、RiedlBetalOCarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasrafKinaseInhibitorsPCTIntApplWO0042012RiedlBetalOCarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasp38KinaseInhibitorsPCTIntApplWO0041698であり、これらは参照することで本明細書に援用される。本願発明にかかる医薬組成物は、以下のように例示することができる。殺菌IV溶液:本願発明の組み合わせ薬の所望の化合物の溶液5mg/mlを、殺菌注射用水で調製し、必要に応じてpHを調節する。この溶液を、投与用に、5の殺菌デキストロースで1~2mg/mlに希釈し、IV注入液として60分かけて投与する。IV投与のための凍結乾燥粉末:殺菌製剤は、i本願発明の組み合わせ薬の所望の化合物を凍結乾燥粉末として100~1000mg、IIクエン酸ナトリウムを32~327mg/mg、及びIIIデキストラン40を300~3000mg使用して調製することができる。この製剤は、注射用殺菌食塩水又は5の殺菌デキストロースにより10~20mg/mlの濃度へ再構築し、これをさらに、食塩水又は5デキストロースにより0.2~0.4mg/mlへ希釈し、IVボーラス又はIV注入により、15~60分かけて投与する。筋肉内投与用懸濁液:筋肉注射用には、以下の溶液又は懸濁液を準備することがある:本願発明の組み合わせ薬の所望の水溶性化合物を50mg/mlカルボキシメチルセルロースナトリウムを5mg/mlTWEEN80を4mg/ml塩化ナトリウムを9mg/mlベンジルアルコールを9mg/mlハードシェルカプセル剤:標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルの各々に、粉末活性成分100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg、及びステアリン酸マグネシウム6mgを充填することにより、大量の単位カプセル剤が調製される。軟質ゼラチンカプセル剤:大豆油、綿実油、又はオリーブ油などの消化可能な油類中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプを用いた手段によって溶融ゼラチン中へ注入して、100mgの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を形成する。このカプセル剤を洗浄し、乾燥させる。活性成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びソルビトールの混合物へ溶解させて、水混和性の薬剤混合物を調製してもよい。錠剤:単位投与量が活性成分100mg、コロイダル二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mg、及びラクトース98.8mgとなるように、従来の手順により、大量の錠剤が作製される。適切な水性及び非水性コーティングを施すことにより、飲みやすさを向上させたり、高級感及び安定性を改善したり、又は吸収を遅らせたりすることができる。速放性錠剤/カプセル剤:これは、従来の、及び新規なプロセスによって調製される固体経口剤形である。これらの単位剤形は、水なしで経口摂取され、直ちに溶解して薬物を送達する。活性成分は、糖分、ゼラチン、ペクチン、及び甘味料などの成分を含有する液体中で混合される。このような液体を凍結乾燥及び固体抽出法によって固化し、固形錠剤又はカプセル剤とする。この薬物化合物は、粘弾性及び熱弾性である糖分、並びに重合体、又は発泡成分と共に圧縮し、水を必要としない速放性を意図した多孔性マトリックスを形成することができる。本願発明は、さらに、哺乳類のガンを治療するためのキットも包含する。そのようなキットを用いて、rafキナーゼに刺激されたガン、並びにrafキナーゼによって刺激されないガンを有する患者を治療することができる。このキットは、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物例えば、レゴラフェニブ、及び抗葉酸剤例えば、ペメトレキセド、及び任意に白金錯体例えば、シスプラチンを含有する単一の医薬製剤を含むことができる。別の選択肢として、このキットは、別々の製剤として、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤、及び白金錯体を含むことができる。このキットは、さらに、治療を必要とするガン患者への化合物の投与方法を示した説明書も含むことができる。このキットを用いて、NSCLC、結腸ガン、前立腺ガン、白血病、メラノーマ、肝細胞ガン、腎臓ガン、頭部及び頸部のガン、神経膠腫、肺ガン、膵臓ガン、卵巣ガン、及び乳ガンを含むがこれらに限定されない種々のガンを治療することができる。当業者であれば、特定の投与方法が様々な要因に依存し、それらは全て治療薬の投与の際に通常の手順として考慮されるということは、正しく認識されるであろう。しかしながら、ある患者に対する具体的な投与レベルが、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性別、患者の食事習慣、投与時間、投与経路、排出速度、組み合わせ薬、及び治療を行う状態の重症度を含む種々の要因に依存することも理解されるであろう。さらに、当業者であれば、最適な治療方針、すなわち、治療方法、及び定められた日数の間投与される組み合わせの範囲内の1若しくは2種類以上の薬物又は、その薬理学的に許容される塩の一日あたりの投与回数は、従来の治療試験を用いることで、当業者によって確認可能であることは、正しく認識されるであろう。標準的な毒性試験、上記で識別された哺乳類の状態の治療方法を決定するための標準的な薬理学的アッセイ、及びこれらの状態の治療に用いられる公知の薬物による結果とこれらの結果との比較によって、過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物を評価することで知られる標準的な実験方法に基づき、各所望の適応症の治療に対する本願発明の化合物の効果投与量を容易に決定することができる。これらの状態の一つを治療する際に投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与方法、治療期間、治療を受ける患者の年齢及び性別、並びに治療する状態の性質及び程度、などの考慮事項に応じて、大きく変わり得る。一般的に、本願発明の組み合わせ薬の使用によって、1単一の化学療法薬の投与と比較して、より優れた腫瘍の増殖を低減する効力、又は腫瘍の根絶さえも得られ、2投与される化学療法薬の量が低減し、3単一の化学療法薬のより多い投与量、及び特定のその他の併用治療に起因する薬理学的な合併症による有害な影響が低減される結果として、患者の耐容性が高い化学療法治療が提供され、4哺乳類、特にヒトにおける広範囲にわたる様々な種類のガンの治療が提供され、5治療を行った患者の中で、高い応答率が得られ、6通常の化学療法治療と比較して、長い生存期間が得られ、7腫瘍の進行時間が引き伸ばされ、及び/又は8その他のガン治療薬の組み合わせが拮抗効果を生み出す公知のケースと比較して、薬剤を単独で用いた結果と少なくとも同程度に優れた効力と耐容性が得られる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩若しくはジアステレオ異性体は、総体重当たり約0.001~約300mg/kgの範囲、通常、総体重当たり約160mg/kgとすることができる用量で患者に投与することができる。単位用量は、約0.5mg~約2000mgの活性成分を含有することができ、一日あたり1若しくは2回以上投与することができる。医薬組成物中の式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物又はその多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩若しくはジアステレオ異性体の量としては、20~2000mgが好ましく、40~800mgが好ましく、50~600mgがさらに好ましい。特に好ましいのは、医薬組成物中の4-{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-フェノキシ}-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドのp-トルエンスルホン酸塩の量が27~2740mgであり、54~1096mgが好ましく、68~822mgがさらに好ましい。経口投与の毎日の用量は、総体重当たり0.1~300mg/kgが好ましく、通常は、体重に対して一日あたり約0.1mg/kg~50mg/kgである。静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口の注射、並びに注入法を含む注射投与の場合の一日の用量としては、総体重当たり0.1~300mg/kgが好ましい。一日の膣内投与計画としては、総体重当たり0.1~300mg/kgが好ましい。一日の局所投与レジメンンとしては、一日1~4回の投与で、0.1~300mgが好ましい。経皮投与の濃度としては、一日の用量を1~300mg/kgに維持するのに必要な濃度が好ましい。上述のすべての投与経路について、好ましい用量は0.1~300mg/kgである。一日の吸入投与レジメンとしては、総体重当たり0.1~300mg/kgが好ましい。ペメトレキセドなどの抗葉酸剤、及びシスプラチンなどの白金錯体は、各々、非経口投与されることが好ましく、静脈内注入がより好ましく、ガンの単剤療法で従来から通常用いられる量、又は活性薬剤との組み合わせに基づいて減少させた量で投与される。体表面積及び投薬の頻度に基づき、ペメトレキセドなどの抗葉酸剤の注入用量は、単回投与に関しては約10~500mg/m2の範囲とすることができ、好ましくは約500mg/m2である。抗葉酸剤の注入に先立って、当業者に公知の適切な前投薬を行うべきである。白金錯体の用量は、好ましくは静脈内注入により、少なくとも約3時間、好ましくは約3又は24時間かけて投与され、そして5日間に及ぶ分離間隔で投与されてもよい。3~4週に亘る単回投与は、50~100mg/m2患者表面積の範囲とすることができる。3~4週毎に5日に亘る15~20mg/m2の日用量が、単回投与に対する代替手段である。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤、及び白金錯体の各々について、その化合物の用量は、定期的な測定によって、本願発明により得られる優れた又は予期しない結果に応じて変更することができる。標準的な毒性試験、上記で識別された哺乳類の状態の治療方法を決定するための標準的な薬理学的アッセイ、及びこれらの状態の治療に用いられる公知の薬物による結果とこれらの結果との比較によって、過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物を評価することで知られる標準的な実験方法に基づき、当業者であれば本願発明の医薬組成物の効果用量を容易に決定することができる。活性成分の用量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与の方法及び時間、治療期間、治療を受ける患者の年齢、性別、及び一般的健康状態、治療する状態の性質及び程度、薬物の代謝及び排出の速度、考えられる組み合わせ薬、並びに薬物同士の相互作用などの考慮事項に応じて、大きく変わり得る。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体は、経口、局所、非経口、直腸、吸入、及び注射投与することができる。注射投与としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口投与、並びに注入法による投与が挙げられる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体は、1若しくは2種類以上の無毒性の薬理学的に許容される担体、及び所望する場合はその他の活性成分と共に存在することができる。アリール尿素化合物の好ましい投与経路は、経口投与である。抗葉酸剤及び白金錯体は、これらの化合物に対する従来のいずれの投与経路によっても、患者へ投与することができる。これには、経口、局所、非経口、直腸、及び吸入投与、並びに注射投与を挙げることができる。注射投与としては、静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口投与、並びに注入法による投与が挙げられる。本願発明で用いられる抗葉酸剤及び白金錯体に対する好ましい投与経路としては、通常、注射投与であり、これはこの薬剤単独に対して用いられる投与経路と同じである。いずれの抗葉酸剤及び白金錯体も、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体と組み合わせて、既述のいずれの投与経路によっても投与することができる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、並びに抗葉酸剤及び白金錯体の両方を、本明細書で議論するいずれの投与経路によって投与する場合でも、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体は、抗葉酸剤及び白金錯体と同時に投与することができる。これは、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体と、抗葉酸剤及び白金錯体との両方を含有する単一の製剤を投与することによって、又は、独立した製剤中の式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物、抗葉酸剤、及び白金錯体を同時に患者へ投与することによって実施することができる。別の選択肢として、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体は、抗葉酸剤及び任意に白金錯体と共にタンデム方式で投与することができる。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体は、抗葉酸剤と任意に白金錯体のいずれか、又は両方に先立って投与することができる。例えば、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体は、一日に1若しくは2回以上、最大連続して28日間まで投与し、これに続いて抗葉酸剤及び任意の白金錯体を投与することができる。さらに、抗葉酸剤、白金錯体のいずれか、又は両方をまず投与し、これに続いて式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物を投与することもできる。抗葉酸剤及び任意の白金錯体に対する式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体の投与順序の選択は、薬剤に応じて変わり得る。さらに、抗葉酸剤及び任意の白金錯体は、これらの薬剤に対して従来から用いられるいかなるレジメンを用いても、投与することができる。別の投与レジメンでは、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素化合物その多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、又はジアステレオ異性体並びに抗葉酸剤及び任意の白金錯体は、投与日に、一日あたり1~2回以上投与することができる。使用方法本発明は、raf、VEGFR、PDGFR、p38、及び/又はflt-3キナーゼが含まれる一以上のシグナル伝達経路を変調することができる組み合わせ薬を提供する。rafは、細胞生育、細胞生存及び侵入を含む、多数のキー細胞プロセスの調節に関与する重要なシグナル分子である。それはRas/raf/MEK/ERK経路の一員である。この経路は大多数の腫瘍細胞内に存在する。VEGFR、PDGFR及びflt-3は膜横断レセプター分子であり、それは適切なリガンドによって刺激される時、Ras/raf/MEK/ERK細胞シグナル経路を引き起こし、細胞的事象のカスケードへ導く。これらレセプター分子の各々はチロシンキナーゼ活性を持っている。VEGFRレセプターは脈管内皮成長因子VEGFによって刺激され、そして内皮細胞発達及び機能の調節において重要なコントロールポイントである。VEGF-βレセプターは、間葉細胞を含む多数の細胞タイプにおける細胞増殖及び生存を規制する。flt-3はFLリガンドのためのレセプターである。これはc-kitに構造的に似ており、そして多能性造血細胞の成長を変調し、T-細胞、B-細胞及び樹状細胞の発達に影響する。野生型及び変異型を含む、raf、VEGFR、p38、PDGF、及び/又はflt-3の任意の遺伝子又はイソフォームが本発明に従って変調されることができる。raf又はraf-1キナーゼは少なくとも3種のファミリーメンバー、すなわちa-raf、b-raf及びc-raf又はraf-1よりなるセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである。例えば、DillonandKolchArchBiochemBiophys200240439を参照のこと。c-raf及びb-rafが本発明の化合物のための好ましい標的である。活性化するb-raf突然変異例えばV599E変異株は、メラノーマを含む各種のガンにおいて同定されており、ここに記載する化合物はそれらの活性を阻害するために使用することができる。用語変調とは、経路又はその成分の機能的活性が該化合物の不存在下での正常な活性に比較して変化することを意味する。この効果は、増強、アゴナイジング、増大、促進、容易化、刺激、減少、ブロッキング、阻害、消失、拮抗化などを含む。変調のどのような品質又は程度をも含む。本発明の組み合わせ薬はまた、これらに限定されないが、以下のプロセスの一以上を変調することができる。細胞成長例えば分化、細胞生存、及び/又は増殖、腫瘍細胞成長例えば分化、細胞生存、及び/又は増殖、腫瘍退行、内皮細胞成長例えば分化、細胞生存、及び/又は増殖、血管形成血管成長、リンパ管形成リンパ管成長、及び/又は造血例えばT-及びB-細胞発達、樹状細胞発達など。特定の作用の理論又はメカニズムに拘束されることを欲するものではないが、本発明の化合物はキナーゼ活性を変調する能力を有していることが発見された。しかしながら本発明の方法は特定のメカニズム又は如何に本発明の化合物がそれぞれの効果を達成するかに制限されない。用語キナーゼ活性とは、アデノシントリリン酸ATPからのγ-リン酸エステルがアミノ酸残基例えばセリン、スレオニン又はチロシンに変換される触媒活性を意味する。ある化合物は、例えばキナーゼのATP結合ポケットに対してATPと直接競合することにより、活性に影響する酵素のコンフォメーション変化を生じさせることにより例えば生物学的に活性な三次元構造の破壊によりなどによってキナーゼ活性を阻害することができる。キナーゼ活性は、従来のアッセイの方法を用いた通常の手順により測定することができる。キナーゼアッセイは、通常、キナーゼ酵素、基質、バッファー、及び検出システムの成分を含む。典型的なキナーゼアッセイは、タンパク質キナーゼと、ペプチド基質及び32P-ATPなどのATPとの反応によるリン酸化最終産物例えば、ペプチド基質を用いた場合は、リン酸化タンパク質の生成を含む。得られた最終産物は、適切ないずれかの方法によって検出することができる。放射性ATPを使用した場合は、親和性膜又はゲル電気泳動を用いて、放射標識されたリン酸化タンパク質を未反応のガンマ-32P-ATPから分離し、その後、オートジオグラフィーを用いてゲル上に可視化するか、又はシンチレーションカウンターで検出することができる。非放射性の方法も使用することができる。例えば抗ホスホチロシン抗体など、リン酸化基質を認識する抗体を使用することができる方法がある。例えば、キナーゼ酵素を、基質と共に、ATP及びキナーゼバッファーの存在下、酵素が基質をリン酸化するのに効果的な条件下でインキュベートすることができる。この反応混合物を、例えば電気泳動などによって分離し、その後、基質のリン酸化を、例えば抗ホスホチロシン抗体を用いたウエスタンブロッティング法などによって測定することができる。抗体は、例えば、HRPなどの酵素、アビジン若しくはビオチン、化学発光試薬など、検出可能な標識によって標識することができる。その他の方法では、ELISA方式、親和性膜分離、蛍光偏光アッセイ、発光アッセイなどを用いることができる。放射性方式に代わる方法としては、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移TR-FRETがある。この方法は、標準的なキナーゼ反応に従うが、ここで、例えば、ビオチン化ポリGluTyrなどの基質が、ATPの存在下でタンパク質キナーゼによりリン酸化される。そして、最終産物は、ユーロピウムキレートリン酸化型特異的抗体抗ホスホチロシン、又は抗ホスホセリン/スレオニン、及びビオチン化基質と結合するストレプトアビジン-APCによって検出することができる。この2つの成分は、結合によって空間的に接近し、リン酸化型特異的抗体から受容体SA-APCへのエネルギー転移によって、読み取ることができる均一な形での蛍光を発生させる。本発明の組み合わせ薬は、raf、VEGFR、p38、PDGFR、及び/又はflt-3が含まれる細胞シグナル伝達経路の一以上によって仲介されるどれかの病気又は状態を処置/又は防止するために使用することができる。用語処置は慣用的に、例えば病気又は障害状態の撲滅、緩和、軽減、寛解、改善を目的として対象の管理又はケアを意味する。組み合わせ薬はまた、シグナル分子によって仲介される病気及び/又は状態を防止及び/又は処置するために使用されるとしても記載することができる。用語仲介は、例えばシグナル分子が病気及び/又は状態において異常又は乱れている経路の一部であることを指示する。処置し得る疾病及び状態には、上記及び下記に記載したもの、並びに以下のもののすべてを含む:raf関連病は、例えば細胞増殖障害、ガン、腫瘍などを含む。VEGFR-2関連病は、例えばガン、腫瘍成長、炎症病、関節リウマチ、網膜症、乾癬、糸球体腎炎、喘息、慢性気管支炎、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶、血管形成が関与する状態などを含む。VEGFR-3関連病は、例えばガン、角膜病、炎症角膜例えば、HamrahAmJPath20031635768、角膜移植CursiefenetalCornea20032227381、リンパ管過形成、リンパ管形成が関与する状態などを含む。PDGFR-β関連病は、例えば細胞増殖、細胞マトリッス生産、細胞運動、及び/又は細胞外マトリッス生産によって特徴付けられる病気又は状態である。特定の例は、例えば腫瘍、悪性腫瘍、ガン、転移、慢性骨髄白血病、炎症、腎臓病、糖尿性ネフロパシー、糸状体増殖性糸状体腎炎、線維症状態、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧関連動脈硬化、静脈パイパス移植動脈硬化、硬皮症、間隙性呼吸器病、滑液障害、関節炎、白血病、リンパ腫などを含む。flt-3関連病は、例えば免疫関連障害、血球障害、造血細胞発達が関与する状態例えばT-細胞、B-細胞、樹状細胞、ガン、貧血、HIV、AIDS症候群などを含む。p38関連病は、例えば免疫関連障害、血球障害、及び異常なサイトカイン生産、特にTNF-α又は異常なMMP活性にリンクした他の障害を含む。これら障害は、これらに限定されないが、関節リウマチ、COPD、骨粗しょう症、クローン病及び乾癬を含む。加えて本発明の組み合わせ薬は、米国特許第6,316,479号に開示されている状態又は障害、例えば糸状体硬化症、間隙性腎炎、間隙性呼吸器病、アテローム性動脈硬化症、創傷瘢痕及び硬皮症を処置するために使用することができる。以下の公開公報はVEGFR-3変調に関し、そしてVEGFR-3によって仲介される病状及びそのような活性を測定するためアッセイについての記載が本明細書に援用される。以下の公開公報はVEGFR-2変調に関し、そしてVEGFR-2によって仲介される病状及びそのような活性を測定するためアッセイについての記載が本明細書に援用される。以下の公開公報はflt-3変調に関し、そしてflt-3によって仲介される病状及びそのような活性を測定するためアッセイについての記載が本明細書に援用される。以下の特許及び公開公報はPDGF/PDGFR変調に関し、そしてPDGF/PDGFRによって仲介される病状及びそのような活性を測定するためアッセイについての記載が本明細書に援用される。本発明の組み合わせ薬は、炎症状態、冠再狭窄、腫瘍関連血管形成、アテローム性硬化症、自家免疫病、炎症、糸状体又は糸状体細胞の増殖に関連した腎臓病、網膜脈管増殖に関連した眼病、乾癬、肝硬変、糖尿病、アテローム性硬化症、再狭窄、血管移植再狭窄、ステント内再狭窄、血管形成、眼病、呼吸器線維症、閉塞性気管支炎、糸状体腎炎、関節リウマチのような広い範囲の病気の進行を処置又は予防する広い治療活性を有する。本発明は、ヒト及び/又は他の哺乳類における以下の状態の一つ以上を処置、予防、変調などを提供する:糖尿病性網膜症を含む網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性;関節リウマチ、乾癬、または水疱性類天疱瘡、多形性紅もしくはヘルペス状皮膚炎を含む、表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患、リウマチ熱、骨吸収、閉経後骨粗鬆症、敗血症、グラム陰性敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、全身性炎症反応症候群、炎症性腸疾患クローン病および潰瘍性大腸炎、ヤーリッシュヘルクスハイマー反応、喘息、成人呼吸促迫症候群、急性肺線維性疾患、肺サルコイドーシス、アレルギー性呼吸器疾患、ケイ肺症、炭坑夫塵肺、肺胞傷害、肝不全、急性炎症における肝臓疾患、重篤なアルコール性肝炎、マラリア熱帯熱マラリアおよび脳性マラリア、非インシュリン依存性糖尿病NIDDM、うっ血性心不全、心臓病後の損傷、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、急性脳炎、脳傷害、多発性硬化症多発性硬化症における脱髄demyelationおよび乏突起膠細胞の損失、進行ガン、リンパ性腫瘍、膵炎、感染、炎症およびガンにおける創傷治癒の悪化、骨髄異形成症候群、全身性エリテマトーデス、胆汁性肝硬変、腸壊死、放射線損傷/モノクローナル抗体投与後の毒性、宿主対移植片反応虚血性再灌流傷害、並びに、腎臓、肝臓、心臓および皮膚の同種移植片拒絶、肺同種移植片拒絶閉塞性気管支炎または人工股関節全置換に起因する合併症、および、結核、消化性潰瘍疾患におけるヘリコバクターピロリ感染、クルーズトリパノソーマ感染に起因するシャーガス病、大腸菌感染に起因する志賀様毒素の効果、ブドウ球菌感染に起因するエンテロトキシンAの効果、髄膜炎菌感染、並びに、ライム病菌、梅毒トレポネーマ、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルスおよびヒト免疫不全ウイルスHIVからの感染、乳頭腫、ブラストグリオーマ、カポジ肉腫、メラノーマ、肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、扁平上皮ガン、星状細胞腫、頭部のガン、頸部のガン、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、甲状腺ガン、膵ガン、胃ガン、肝細胞ガン、白血病、リンパ腫、ホジキン病、バーキット病、関節炎、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、血管新生、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植後再狭窄、肺線維症、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、血栓性微小血管障害症候群、移植片拒絶、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、および、神経変性疾患、過免疫障害、血管腫、心筋血管新生、冠血管および脳の側副血管新生、虚血、角膜疾患、虹彩炎、血管新生緑内障、早産児の黄斑変性網膜症、創傷治癒、潰瘍性ヘリコバクター関連疾患、骨折、子宮内膜症、糖尿病性症状、猫ひっかき熱、甲状腺過形成、火傷後の喘息または浮腫、外傷、慢性肺疾患、卒中、ポリープ、嚢胞、滑膜炎、慢性およびアレルギー性炎症、卵巣過刺激症候群、肺および脳浮腫、ケロイド、線維症、硬変、手根管症候群、成人呼吸促迫症候群、腹水症、眼の症状、心血管症状、クロウフカセPOEMS病、クローン病、糸球体腎炎、骨関節炎、多発性硬化症、移植片拒絶、ライム病、敗血症、フォンヒッペルリンダウ病、類天疱瘡、パジェット病、多発性嚢胞腎、サルコイドーシス、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラーウェーバーランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、照射、低酸素症、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、単純ヘルペスによる感染、虚血性網膜症、角膜の血管新生、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物、トキソプラズマ症、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、ベヒテレフ病、例えば血清型H5N1を含む鳥インフルエンザ、並びに腫瘍関連滲出および浮腫。組み合わせ薬は、前述の活性の2以上を持つことができ、それ故複数のシグナル伝達経路を標的とすることができる。このためこれら化合物は異なる化合物の組合わせを使用する時のみ通常得られる治療及び予防効果を達成することができる。例えば、単一の化合物を使用する新しい脈管形成例えばVEGFR-2及び3の機能に関連した例えば血管及び/又はリンパ管及び細胞増殖例えばraf及びPDGFR-β機能に関連したの両方を阻害する能力は、ガン及び新しい脈管形成で容易になる他の細胞増殖障害の処置において特に有益である。脈管成長及び細胞増殖から利益を受けるの障害又は状態も本発明に従って処置することができる。先に示したとおり、本発明はraf、VEGFR、PDGFR及び/又はflt-3に関連した病気及び状態を処置及び/又は予防するための、及び/又は一以上の経路、ポリペプチド、遺伝子、病気、状態などを変調するための方法に関する。これらの方法は一般に本発明の組み合わせ薬の化合物の有効量を投与することを含み、ここで有効量とは所望の結果を達成するのに有用な該化合物の量である。組み合わせ薬の化合物は、後で詳しく論ずるように、どのような有効なルートによってもどのような形においても投与することができる。該方法は、細胞増殖の阻害を含む、腫瘍細胞増殖の変調を含む。細胞増殖の変調は腫瘍細胞の成長及び/又は分化が減少、消失、遅延化されることなどを意味する。用語増殖は、細胞成長及び分裂に関するいかなるプロセスを含み、そして分化及びアポプトシスを含む。上で論じたように、rafキナーゼは細胞増殖、分化及びアポトシスに含まれる細胞形質シグナルカスケードの活性化においてキーとなる役目を果す。例えば、研究はアンチセンスオリゴヌクレオチドによるc-raf-1の阻害は細胞増殖をブロックできることを発見した上を参照。阻害のどのような量も治療的であると考えられる。本発明の方法には、哺乳類の過剰増殖性疾患を処置するために上記組み合わせ薬を使用する方法が含まれる。この方法はヒトを含むそれを必要する哺乳類へ、該障害を処置するのに有効量の本発明の組み合わせ薬を投与することよりなる。過剰増殖性疾患は、これらに限定されないが、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺、及びそれらの遠隔転移のガンのような固形腫瘍を含む。これらの障害はリンパ腫、内腫及び白血病をも含む。これらに限定されないが、raf及び/又はflt-3、及び/又はras、それにそれらが一部であるシグナル経路のどれかの上流又は下流メンバーの一以上の突然変異を有するガンを含む、いかなる腫瘍又はガンも処置することができる。以前に論じたように、ガンはその原因となるメカニズムに関係なく本発明の化合物で処置することができる。これらに限定されないが、例えば結腸、膵臓、乳房、前立腺、骨、肝臓、腎臓、肺、睾丸、皮膚、胃のガン、結腸直腸ガン、腎細胞ガン、肝細胞ガン、メラノーマなどを含むどの器官のガンも処置することができる。ガンなどの過剰増殖性疾患を処置する方法本発明の組み合わせ薬はそこで化合物によって変調される細胞経路に関連する、又はそれに媒介されるあらゆる疾患又は状態を治療するのに利用されることができるが、特に興味深いことは、本発明に従ってガンを含む哺乳類の過剰増殖性疾患を処置するための組み合わせ薬の使用方法である。本願発明には、作用のメカニズム又はその達成される方法に関係なく、いかなる寛解効果、又は治療効果も含まれる。過剰増殖性疾患を処置する際に、組み合わせ薬は、以下に示すものを含む活性、抗増殖;抗腫瘍;抗血管新生;内皮細胞又は腫瘍細胞の増殖の阻害;抗悪性腫瘍;免疫抑制;免疫調節;アポトーシス促進など、の1若しくは2個以上を有することができる。本願発明に従って治療可能なガンとしては、これらに限定されないが、特に、脳腫瘍、乳ガン、骨肉腫例えば、骨肉腫、及びユーイング肉腫、気管支前ガン状態、子宮内膜ガン、神経膠芽腫、血液悪性疾患、肝細胞ガン、ホジキン病、消化管間葉性腫瘍G.I.S.T.、腎臓腫瘍、白血病、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ腫、レルミットデュクロ病、悪性神経膠腫、メラノーマ、悪性メラノーマ、転移、多発性骨髄腫、骨髄化生、骨髄異形成症候群、非小細胞肺ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、腎細胞ガン例えば、進行性ガン、治療抵抗性進行性ガン、横紋筋肉腫、軟部肉腫、皮膚の扁平上皮ガン、甲状腺ガン、PTENの機能の欠損;Aktの活性化に伴うガン例えば、PTEN欠損腫瘍、及びras変異を有する腫瘍が挙げられる。乳ガンの例としては、これらに限定されないが、浸潤性乳管ガン、浸潤性小葉ガン、非浸潤性乳管ガン、及び非浸潤性小葉ガンが挙げられる。気道ガンの例としては、これらに限定されないが、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、気管支腺腫、及び胸膜肺芽腫が挙げられる。脳ガンの例としては、これらに限定されないが、脳幹及び視床下部の神経膠腫、小脳及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、並びに神経外胚葉及び松果体の腫瘍が挙げられる。雄性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、前立腺ガン及び精巣ガンが挙げられる。雌性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、及び外陰部のガン、並びに子宮肉腫が挙げられる。消化管の腫瘍としては、これらに限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、唾液腺のガン、及び消化管間葉性腫瘍G.I.S.T.が挙げられる。尿路の腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、及び尿道のガンが挙げられる。眼ガンとしては、これらに限定されないが、眼内メラノーマ及び網膜芽細胞腫が挙げられる。肝臓ガンの例としては、これらに限定されないが、肝細胞ガン線維層板の変異を伴うか、または伴わない肝細胞のガン、胆管ガン肝内胆管ガン、及び混合型肝細胞胆管ガンが挙げられる。皮膚ガンとしては、これらに限定されないが、扁平上皮ガン、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、メルケル細胞皮膚ガン、及び非メラノーマ皮膚ガンが挙げられる。甲状腺ガンとしては、これらに限定されないが、乳頭及び/又は混合乳頭、濾胞及び/又はヒュルトレ細胞、髄様及び未分化のものが挙げられる。頭部及び頸部のガンとしては、これらに限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、及び/又は口咽頭のガン、並びに口唇及び口腔のガンが挙げられる。リンパ腫としては、これらに限定されないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。肉腫としては、これらに限定されないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。白血病としては、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病が挙げられる。腫瘍細胞の増殖の阻害に加えて、本願発明の医薬組成物組み合わせ薬は、例えば、腫瘍の大きさの減少、又は体内のガンの程度の低下などの腫瘍退縮も引き起こすことができる。組み合わせ薬の成分は、異なる時間に、順番に投与することもできる。薬剤は、従来の方法で製剤し、例えば、12時間、24時間などの長い時間にわたって放出される所望の放出速度を達成することができる。これは、適切な代謝半減期を有する薬剤及び/若しくは誘導体を用いることにより、並びに/又は、徐放性製剤を用いることによって達成することができる。組み合わせ薬は、相乗作用的であってよもよく、例えば、その場合、薬物の作用が組み合わされることにより、組み合わせられた効果が、個々の効果の代数的な合計よりも大きくなる。従って、薬物の用量を少なくすることができ、例えば、毒性又はその他の有害若しくは望ましくない影響を低減したり、並びに/又は、薬剤を単独で投与した場合と同じ量を用いながらも、例えば、より強力な抗増殖作用及びアポトーシス促進作用を有するなど、より高い効力を達成したりすることが可能である。本願発明の組み合わせ薬は、さらにその他の適切ないかなる添加剤又は薬理学的に許容される担体とも組み合わせることができる。そのような添加剤には、既述の物質のいずれも、並びに、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy;TheoryandPracticeofIndustrialPharmacy;EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology、に記載のものなどの従来から用いられるいずれもが含まれる。これらは、本明細書では薬理学的に許容される担体と称する場合があり、これらが活性薬物と組み合わせられて、治療目的で対象に安全に投与することができることを示している。さらに、本願発明の医薬組成物組み合わせ薬は、上述の疾患及び/若しくは状態の治療に用いられるその他の活性薬剤、又は治療法例えば、放射線と合わせて投与することができる。本発明は、細胞を含むシステムにおいて血管形成及び/又はリンパ管形成を変調する方法に関し、該方法はここに記載した組み合わせ薬の有効量をシステムへ投与することを含む。細胞を含む系は、患者の腫瘍、単離した器官、細胞又は細胞のようなインビボシステム、インビトロアッセイシステムCAM、BCEなど、動物モデル例えばインビボ、皮下、ガンモデル、処置を必要とする宿主例えばガンのような血管形成及び/又はリンパ管形成成分を有する病気にかかっている宿主などであることができる。本発明の好ましい化合物は血管形成及び/又はリンパ形成、例えば新しい血管の形成を阻害する。血管形成の不適切なそして異所性の発現は生物にとって有害であり得る。多数の病現学的状態は余分の血管形成に関連する。これらは、これらに限定されないが、糖尿性網膜症、新生脈管緑内障、乾癬、退行性線維増殖、血管線維腫、炎症などを含む。加えてガン及び新生組織に関連した増加した血液供給は成長を促進し、急速な腫瘍拡大及び転移へ導く。さらに腫瘍内の新しい血管及びリンパ管の成長は変節した細胞の逃げ道を提供し、転移及びその結果のガンのひろがりを促進する。血管形成及び/又はリンパ管形の測定及びその阻害のための有用なシステムは、例えば腫瘍外科植片の新生脈管化例えば米国特許第5,192,744号;同第6,024,688号、ニワトリ奨尿膜CAMアッセイ例えばTaylorandFolkmanNature1982297307312EliceirietalJCellBiol199814012551263,ウシ毛細管内皮BCE細胞アッセイ例えば米国特許第6,024,688号;PolveriniPJetalMethodsEnzymol1991198440450,ミグレーションアッセイ,及びHUVECヒト臍帯脈管内皮成長阻害アッセイ例えば米国特許第6,060,449号を含む。加えて、リンパ管形成変調のための有用なシステムは、例えばウサギ耳モデル例えばSzubaetalFASEBJ2002619857を含む。血管形成の変調は任意の適当な方法によって決定することができる。例えば、組織脈管化の程度は典型的には与えられたサンプル中に存在する脈管の数及び密度を評価することによって決定される。例えば微小脈管密度MVDは他出力顕微鏡フィールドにおいて皮内細胞クラスターの数を計数することにより、又は微小脈管皮内細胞に対して特異的なマーカーもしくはCD31血小板皮内細胞接着分子もしくはPECAMとしても知られるのような確立された脈管の成長の他のマーカーを検出することによって決定することができる。CD31抗体は、例えば米国特許第6,017,949号;DeliasetalGynOncol1997672733などに記載されているような、免疫ステイン組織片に対する慣用の免疫細胞学的方法に使用することができる。血管形成に対する他のマーカーは、例えばVezfl例えばXiangetalDevBio1999206123141,アンギオポイエチンTie-1及びTie-2例えばSatoetalNature19953767074を含む。アッセイ本願発明の組み合わせ薬の活性は、効果的ないかなるインビトロ又はインビボの方法によっても測定することができる。Raf/MEK/ERK活性c-Rafキナーゼアッセイは、Lckキナーゼによって活性化リン酸化されたc-Raf酵素を用いて実施することができる。Lckで活性化されたc-RafLck/c-Rafは、ポリヘドリンプロモーターの支配下でGST-c-Rafアミノ酸302からアミノ酸648、及びLck全長を発現するバキュロウイルスで細胞を共感染させることにより、Sf9昆虫細胞内で産生される。両バキュロウイルスは、感染効率2.5で用い、細胞は、感染後48時間で回収する。MEK-1タンパク質は、Sf9昆虫細胞内で産生され、GST-MEK-1全長融合タンパク質を発現するバキュロウイルスにより感染効率5で細胞を感染させ、細胞を感染後48時間で回収する。GST-c-Raf302-648及びGST-MEK-1に対しては、類似の精製手順を用いる。トランスフェクトされた細胞を、10mMのリン酸ナトリウム、140mMの塩化ナトリウム、pH73、05のTritonX-100、及びプロテアーゼ阻害薬カクテルを含有するバッファー中に、1mLあたり湿潤状態の細胞の生物体量100mgで懸濁させる。細胞をPolytronホモジナイザーで破砕し、30000gを30分間遠心分離にかける。この30000gの上清をGSH-セファロースにかける。この樹脂を、50mMのTris、pH80、150mMのNaCl、及び001のTritonX-100を含有するバッファーで洗浄する。GSTタグタンパク質を、100mMのグルタチオン、50mMのTris、pH80、150mMのNaCl、及び001のTritonX-100を含有する溶液で溶出させる。精製したタンパク質を、20mMのTris、pH75、150mMのNaCl、及び20のグリセロールを含有するバッファー中へ透析する。試験化合物を、三倍希釈によってDMSO中へ段階希釈し、通常は、50μM~20nMの範囲のストック液濃度とした例えば、アッセイでの最終濃度は、1μM~0.4nMの範囲とすることができる。c-Raf生化学アッセイは、放射性フィルターマットアッセイとして、96ウェルのCostarポリプロピレンプレートCostar3365中で実施する。プレートに、50mMのHEPESpH75、70mMのNaCl、80ngのLck/c-Raf、及び1μgのMEK-1を含有する溶液75μLを充填する。続いて、段階希釈した個々の化合物2μLを、ATPを添加する前に、この反応液に添加する。5μMのATP及び03μCiの[33P]-ATPを含有するATP溶液25μLで反応を開始させる。プレートを密封し、32°Cで1時間インキュベートした。4のリン酸50μlを添加することで反応を停止し、WallacTomtecHarvesterを使用してP30フィルターマットPerkinElmer上で回収を行う。フィルターマットをまず1のリン酸で、次に脱イオン水で洗浄する。フィルターをマイクロ波中で乾燥し、シンチレーション液に浸漬し、Wallac1205BetaplateCounterWallacIncAtlantaGAUSAで読み取りを行う。結果をパーセント阻害として表す。阻害=[100-Tib/Ti]x100ここで、Tib=阻害薬ありのカウント毎分-バックグラウンドTi=阻害薬なしのカウント毎分-バックグラウンドRaf活性は、ERKリン酸化すなわち、raf/MEK/ERKを誘発するカスケードを開始させてリン酸化-ERKを産生する能力によってモニタリングすることも可能である。Bio-PlexPhospho-ERK1/2免疫アッセイは、以下のように実施することができる:細胞株中の基底pERKの阻害を測定するために、レーザーフローサイトメトリーのプラットフォームを用いる96ウェルのリン酸化-ERKpERK免疫アッセイを確立した。MDA-MB-231細胞を、細胞数50000個/ウェルで、96ウェルマイクロタイタープレート上の完全増殖培地中へ播種する。基底pERK1/2の阻害に対する試験化合物の効果を調べるために、播種の翌日、MDA-MB-231細胞を01BSAを含むDMEMに移し、最終濃度3mM~12nMとなるように01DMSO中に1:3で希釈した試験化合物と共にインキュベートする。細胞を試験化合物と共に2時間インキュベートし、洗浄し、Bio-Plex全細胞溶解バッファーAの中に溶解する。サンプルをバッファーBで1:1v/vに希釈し、直接アッセイプレートに移すか、又は、処理を行うまで-80°Cで冷凍しておく。希釈したMDA-MB-231細胞溶解液50mLを、抗-ERK1/2抗体を結合させた5ミクロンのBio-Plexビーズ約2000個と共に、シェーカー上、室温で一晩インキュベートする。翌日、ビオチン化リン酸化-ERK1/2サンドイッチ免疫アッセイを実施し、各インキュベーションの間にビーズを3回洗浄し、次にPE-ストレプトアビジン50mLを現像剤として使用する。Bio-Plexフローセルプローブを用いて高感度で25個のビーズを計数することにより、pERK1/2の相対蛍光単位を検出する。未処理細胞を最大値とし、細胞無しビーズのみをバックグラウンドとして、IC50を算出する。細胞増殖細胞増殖アッセイの例は、下記の例の中で述べる。しかし、増殖アッセイは、適切ないかなる方法によっても実施することができる。例えば、乳ガン細胞増殖アッセイは、以下のように実施することができる。他の種類の細胞を、MDA-MB-231細胞株と置き換えることができる。ヒト乳ガン細胞MDAMB-231、NCIを、10熱失活FBSを添加した標準的な増殖培地DMEM中、5CO2vol/vol下、37°Cで、加湿インキュベーター内で培養する。細胞を、細胞3000個/ウェルの密度で、増殖培地90μL中、96ウェル培養ディッシュ上に播種する。T0hCTG値を決定するために、播種の24時間後、CellTiter-Glo発光試薬Promega100μLを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートする。WallacVictorII装置で発光を記録する。CellTiter-Glo試薬により、細胞が溶解し、そしてATP存在量に比例する発光シグナルが発生し、それはさらに、存在する細胞数に直接比例する。試験化合物を100DMSOに溶解し、10mMのストック液を調製する。ストック液を増殖培地中でさらに1:400に希釈し、025DMSO中25μMの試験化合物の作業用ストック液を得る。試験化合物を、025DMSOを含有する増殖培地により、全ウェルで一定のDMSO濃度が維持されるように段階希釈する。希釈した試験化合物60μLを各培養ウェルに添加し、最終体積を180μLとする。細胞を、個々の試験化合物と共に、及び試験化合物なしで、72時間インキュベートし、前述のように、そこでATPによる発光を測定することでT72h値を得る。任意に、化合物濃度対パーセント阻害を用いた最小二乗解析プログラムにより、IC50値を決定することができる。阻害=[1-T72htest-T0h/T72hctrl-T0h]x100ここで、T72htest=試験化合物存在下、72時間でのATPによる発光T72hctrl=試験化合物非存在下、72時間でのATPによる発光T0h=ゼロ時間でのATPによる発光血管新生血管新生を研究するための1つの有用なモデルは、増殖因子例えば、FGF-1を添加したMatrigelなどの再構築された基底膜マトリックスをホスト動物に皮下注射すると、内皮細胞がマトリックスに取り込まれ、数日間かけて新しい血管が形成されるという観察に基づいている。例えば、PassanitietalLabInvest675195281992、を参照のこと。抽出物を様々な時間でサンプリングすることにより、血管新生を時間的に分析することができ、例えば、内皮細胞のマトリックス中への遊走、内皮細胞の血管新生経路への関与、細胞伸長及び嚢状の空間sac-likespaceの形成、並びに赤血球を含有する連結した線状構造を有する機能的毛細血管の確立などを含む、血管新生の全段階に関与する遺伝子の同定が可能となる。増殖因子の安定化、及び/又はマトリックスからのその放出の遅延化のために、増殖因子をヘパリン、又はその他の安定化剤に結合させることができる。マトリックスに定期的に増殖因子を再注入して、血管新生プロセスを促進及び延長することもできる。血管新生を研究するためのその他の有用なシステムとしては、例えば、腫瘍外植片の新血管新生例えば、米国特許第5192744号;第6024688号、ニワトリ絨毛尿膜CAMアッセイ例えば、TaylorandFolkmanNature2973073121982;EliceirietalJCellBiol140125512631998、ウシ毛細血管内皮BCE細胞アッセイ例えば、米国特許第6024688号;PolveriniPJetalMethodsEnzymol1984404501991、遊走アッセイ、HUVECヒト臍帯血管内皮細胞増殖阻害アッセイ例えば、米国特許第6060449号、などが挙げられる。本発明の組み合わせ薬に含まれる追加化合物本発明の組み合わせ薬は、任意に、許容できない副作用を発生させない場合、1以上の追加医薬品との合剤として投与することができる。これはガンのような過剰増殖性疾患の処置のために特に適切であり得る。この場合、本発明の組み合わせ薬はその他の既知の細胞毒剤、シグナル導入阻害剤、又は他の抗ガン剤、それにそれらの混合物又は合剤と組合せることができる。1つの実施形態において、本発明の化合物は細胞毒抗ガン剤と組合せることができる。そのような剤の例は、MerckIndex第11版1996に見られる。これらの剤は、これらに限定されないが、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシンアドリアマイシン、エピルビシン、エトポシド、5-フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イフォスファミド、イリノテカン、リュウコボリン、ロムスチン、メクロレサミド、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンC、トキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラノキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン及びビンデシンを含む。本発明の組み合わせ薬と共に使用するのに適した他の細胞毒薬物は、これらに限定されないが、GoodmanandOilmansThePharmacologicalBasisofTherapeuticsにおいて新生物病の処置に使用が知られた化合物である。これらの剤は、これらに限定されないが、アミノグルテチミド、L-アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5-アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’-2’-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタクセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5-フルオロデオキシウリジン、5-クロロデオキシウリジンモノリン酸、フルダラビンホスフェート、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲステロールアセテート、メルファラン、ミトタン、パクリタクセル、ペントスタチン、N-ホスフォノアセチル-L-アスパルテートPALA、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビン腫瘍性病に使用するために認知された化合物を含む。本発明の組み合わせ薬との合剤において使用に適した他の細胞毒抗ガン剤は、オキサシプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロン及びその天然又は合成誘導体、テモゾロミドQuinnetalJClinOncology200321646651,トシツモマブBaxxar、トラベテクシンVidaletalProceedingsoftheAmericanSocietyorClinicalOncology200423abstract3181,及びカイネシンスピンドルタンパクEg5の阻害剤WoodetalCurrOpinPharmacol20011370377のような新しく発見された細胞毒剤をも含む。本発明の他の実施形態においては、本発明の組み合わせ薬は他のシグナル導入阻害剤と組合せることができる。特に関心あるものは、EGFR、HER-2及びHER-4のようなEGFRファミリを標的とするシグナル導入阻害剤RaymondetalDrugs2000601523HararietalOncogene20001961026114、及びそれらのリガンドである。そのような剤の例は、これらに限定されないが、ヘルセプチントラスツズマブ、エルビタックスセツキシマブ、及びペルツズマブのような抗体治療剤を含む。そのような治療剤の例は、これらに限定されないが、ZD-1839/イレッサBaselgaetalDrugs2000603340、OSI-774/タルセバPollacketalJPharmExpTher1999291739748、CI-1033BridgesCurrMedChem19996825843、GW-2016Lackeyetal92ndAACRMeetingNewOrleansMarch24282001abstract4582、CP-724,714JanietalProceedingsoftheAmericanSocietyorClinicalOncology200423abstract3122、HKI-272RabindranetalCancerRes20046439583965、及びEKB-569Greenbergeretal11thNCIEORTCAACRSymposiumonNewDrugsinCancerTherapyAmsterdamNovember7102000abstract388のような、小分子キナーゼ阻害剤をも含む。他の実施形態においても、本発明の組み合わせ薬はスプリットキナーゼドメインVEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fmsなど及びそれらのリガンドを標的とする他のシグナル導入阻害剤と組合せることができる。これらの剤は、これらに限定されないが、アバスチンベバシズマブのような抗体を含む。又はこれらの剤は、これらに限定されないが、STI-571/グリーベックZvelebilCurrOpinOncolEndocrMetabInvestDrugs200027482、PTK-787WoodetalCancerRes20006021782189、SU-11248DemetrietalProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology200423abstract3001、ZD-6474Hennequinetal92ndAACRMeetingNewOrleansMarch24282001abstract3152、AG-13736HerbstetalClinCancerRes2003916abstractC253、KRN-951Taguchietal95thAACRMeetingOrlandoFL2004abstract2575、CP-547,632BeebeetalCancerRes20036373017309,CP-673,451、CHIR-258LeeetalProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch200445abstract2130、MLM-518ShenetalBlood200310211abstract476、及びAZD-2171HennequinetalProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch200445abstract4539のような小分子阻害剤を含む。他の実施形態において、本発明の組み合わせ薬はraf/MEK/ERK形質伝達経路の阻害剤AvruchetalRecentProgHormRes200156127155、又はPKBakt経路阻害剤LLawloretalJCellSci200111429032910と共に使用することができる。これらは、これらに限定されないが、PD-325901SeboltLeopoldetalProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch200445abstract4003、及びARRY-142886WallaceetalProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch200445abstract3891を含む。他の実施形態において、本発明の組み合わせ薬はヒストンデアセチラーゼの阻害剤と共に使用することができる。このような剤は、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸SAHA、LAQ-824OttmannetalProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology200423abstract3024、LBH-589、MS-275RyanetalProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch200445abstract2452、及びFR-901228PiekarzetalProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology200423abstract3028を含む。他の実施形態において、本発明の組み合わせ薬はプロテアソーム阻害剤及びm-TOR阻害剤のような他の抗ガン剤と共に使用することができる。これらは、これらに限定されないが、ボルテゾミブMackayetalProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology200423Abstract3109、及びCCI-779WuetalProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch200445abstract3849を含む。本明細書において使用した略号は以下のとおりである:HPLC高速液体クロマトグラフィーMS質量スペクトル分析ESエレクトロスプレーDMSOジメチルスルホキシドNMR核磁気共鳴スペクトル分析TLC薄層クロマトグラフィーrt室温式Iのフルオロ置換ジアリール尿素の中間体/出発物質の調製14-アミノ-3-フルオロフェノールの調製アルゴンでパージした乾燥フラスコへ、10Pd/C80mgと、次いで酢酸エチル40ml中に溶液として3-フルオロ-2-ニトロフェノール1.2g、7.64mmolを加えた。混合物をH2雰囲気下4時間かきまぜた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶剤を減圧下蒸発し、黄褐色固体として所望の生成物を得た940mg、7.39mmol、収率97;1H-NMRDMSO-d64.38s,2H,6.29-6.35m,1H,6.41dd,J=2.5,12.7,1H,6.52-6.62m,1H,8.76s,1H24-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの調製0°Cへ冷却したN,N-ジメチルアセタミド6ml中の4-アミノ-3-フルオロフェノール500mg、3.9mmolの溶液をカリウムt-ブトキサイド441mg、3.9mmolと加熱し、褐色溶液を0°Cで25分かきまぜた。この混合物へジメチルアセタミド4ml中の溶液として4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサマイド516mg、3.0mmolを加えた。反応混合物を100°Cで16時間加熱した。混合物を室温に冷やし、水で反応停止し、そして酢酸エチル4×40mlで抽出した。合併した有機層を水2×30mlで洗い、乾燥MgSO4し、蒸発して赤褐色オイルを得た。1H-NMRが残ったジメチルアセタミドの存在を示したので、このオイルをジエチルエーテル50mlに取り、食塩水5×30mlでさらに洗った。有機層を乾燥MgSO4し、濃縮して赤褐色固体として所望の生成物950mgを得た。このものは精製することなく次の工程に使用された。4-クロロ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサマイドの調製法は、BankstonetalOrgProcResDev20026777781に記載されている。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素である、4-4-3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの調製トルエン3ml中の4-4-アミノ-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミド177mg、0.68mmolの溶液を4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート150mg、0.68mmolへ加えた。混合物を室温で72時間かきまぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルとこねた。生成した固体を濾過により集め、4時間減圧下乾燥して題記化合物155mg、0.32mmol、収率47を得た。1H-NMRDMSO-d62.76d,J=4.9,3H,7.03-7.08m,1H,7.16dd,J=2.6,5.6,1H,7.32dd,J=2.7,11.6,1H,7.39d,J=2.5,1H,7.60s,2H,8.07-8.18m,2H,8.50d,J=5.7,1H,8.72s,1H,8.74-8.80m,1H,9.50s,1H;MSHPLC/ES483.06m/z=M1式Iのフルオロ置換ジアリール尿素である、4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルウレイド]-3-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドとポリビニルピロリドンとの固形分散体の製造キャップを外したバイアル中で、遊離塩基としての、式Iのフルオロ置換ジアリール尿素である、4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルウレイド]-3-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド1部を、ポリビニルピロリドンPVP-25/Kollidon25の4部と混合し、全ての粉末が溶液となるまで、アセトンとエタノールとの1:1混合物の十分量に溶解させた。キャップを外したそれらバイアルを、40°Cに設定した真空オーブンに入れ、少なくとも24~48時間乾燥させた。あるいは、塩基としての、式Iの4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルウレイド]-3-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド1部とポリビニルピロリドンPVP-25/Kollidon25の3部とを、80:20のアセトン/エタノール混液w/wの30部に溶解させた。ロータリー真空エバポレーターを用いて70°Cにて溶媒を除去した。乾燥した残渣をエバポレーションフラスコから取り出し、篩にかけた630μm。更なる代替の実施形態において、塩基としての、式Iの4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルウレイド]-3-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド1部とPVP25の7部とを、80:20のアセトン/エタノール混液w/wの30部に溶解させた。ロータリー真空エバポレーターを用いて70°Cにて溶媒を除去した。乾燥した残渣をエバポレーションフラスコから取り出し、篩にかけた630μm。4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルウレイド]-3-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドとPVP及びクロスカルメロースナトリウムとの固形分散体アセトン6.4kgとエタノール1.6kgの混液中の、塩基としての、式Iの4{4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルウレイド]-3-フルオロフェノキシ}ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド0.4kgとPVP25の1.2kgとの溶液を製造した。流動床真空造粒機を用いて、この溶液をクロスカルメロースナトリウム1.6kgよりなる粉末床に60~70°Cにて噴霧した。乾燥後、生成物を篩にかけた1mm。顆粒はそのままで使用でき、又は更に、例えばサシェ剤、カプセル剤、又は錠剤の処方へと処方化することができる。例えば、その顆粒をローラーで固め3及び1mmの篩にかけた。次いでこの固めた顆粒を0.54kgのクロスカルメロースナトリウム、24gのコロイド状無水シリカ及び36gのステアリン酸マグネシウムと混合した。この圧縮準備のできた混合物を回転式打錠機で圧縮して、式Iの化合物20、50及び100mgを含有する錠剤とした。これらの錠剤は、光から保護するためフィルムコーティングしてもよい。4-4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロフェノキシピリジン-2-カルボン酸メチルアミド塩酸塩の調製遊離塩基として実施例1の化合物2.0gを無水テトラヒドロフラン15mlに溶かし、そして4MHCl/ジオキサン過剰を加えた。次に溶液を真空濃縮し、灰白色固体2.32gを得た。この粗製塩を熱エタノール125mlに溶かし、活性炭を加えて15分間還流加熱した。熱い懸濁液をセライトパッドを通して濾過し、室温へ冷却した。フラスコを一夜フリーザー中に入れた。結晶性固体を吸引濾過し、エタノール、次にヘキサンで洗い風乾した。母液は濃縮し、一夜結晶化フリーザー中を許容した。固体の2回目のクロップを集め、1回目のクロップと合併した。無色の塩を2日間60°Cで真空オーブン中で乾燥した。得られた塩酸塩の収量は1.72g79であった。融点:215°C4-4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸メチルアミドメシレートの調製遊離塩基として実施例1の化合物2.25gをエタノール100mlに溶かし、メタンスルホン酸のストック溶液過剰を加えた。溶液を次に減圧濃縮し、黄色オイルを得た。エタノールを加え、濃縮を繰り返した灰白色固体2.41gを得た。粗製塩を熱エタノール~125mlに溶かし、徐々に冷却化して結晶化させた。室温へ達した後、フラスコを一夜フリーザー中へ置いた。無色結晶性物質を吸引濾過により集め、フィルターケーキをエタノール、次にヘキサンで洗い風乾して物質2.05gを得た。これを一夜60°Cで真空オーブン中で乾燥した。融点:231°C4-4-[3-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル-ウレイド]-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸メチルアミドフェニルスルホン酸塩の調製遊離塩基として実施例1の化合物2.25gをエタノール50mlに懸濁し、エタノール50ml中のベンゼンスルホン酸0.737gを加えた。混合物を激しくかきまぜながら加熱した。すべての固体が溶解し、赤色溶液を与えた。この溶液を室温へ冷やし、フラスコを引掻いた。結晶生成を達成するのは困難で、いくらかの種晶が発見され、これを溶液へ加え、一夜フリーザー中へ置いた。フラスコ中に灰褐色の固体が生成し、この物質を砕き、そして吸引濾過により集めた。固体をエタノール、次にヘキサンで洗い、風乾した。秤量した生成物は2.06gであり、収率は69であった。融点:213°Cc-rafraf-1生化学アッセイc-raf生化学アッセイは、Lckキナーゼによって活性化ホスホリル化したc-raf酵素で実施された。Lck-活性化c-rafLck-rafは、Sf9昆虫細胞中にポリヘドリンプロモーターのコントロール下にGST-c-rafアミノ酸302からアミノ酸684までとLck全長を発現するバキュロウイルスで同時感染させることによって生産した。両方のバキュロウイルスは2.5の感染倍数で使用し、そして細胞は感染後48時間で収穫した。MEK-1タンパクは、Sf9昆虫細胞中に感染倍数5においてGST-MEK-1全長融合タンパクを発現するバキュロウイルスで細胞を感染させ、そして細胞を感染48時間後に収穫することによって生産した。GST-c-raf302-648及びGST-MEK-1のために同様な精製操作が使用された。形質転換した細胞は、10mMリン酸ナトリウム、140mM塩化ナトリウムpH7.3、0.5トリトンX-100、及びプロテアーゼ阻害剤カクテルを含んでいるバッファー中mLあたり湿った細胞バイオマス100mg懸濁した。細胞をポリトロンホモナイザーで破壊し、30,000gで30分遠心した。30,000g上清をGSH-セファローズへ適用した。樹脂を50mgトリス、pH8.0、150mMNaCl及び0.01トリトンX-100を含んでいるバッファーで洗った。GST-標識タンパクをグルタチオン100mM、50mMトリス、pH8.0、150mMNaCl及び0.01トリトンX-100を含む溶液で溶出した。精製したタンパクは、20mMトリス、pH7.5、150mMNaCl及び20グリセロールを含むバッファー中へ透析した。試験化合物は3倍希釈液を用いて典型的には50μMないし20nMの範囲ストック濃度へ1μMないし0.4nMのアッセイ範囲の最終濃度DMSO中に段階希釈した。c-raf生化学アッセイは96ウエルコスターポリプロピレンプレートコスタ336中で放射活性フィルターマットアッセイとして行われた。プレートへ50mMHEPES、pH7.5、70mMNaCl、80ngのLck/c-raf及び1μgMEK-1を含む溶液75μLを負荷した。次に段階希釈した個々の化合物の2μLをATP添加の前に反応へ加えた。反応は5μMATP及び0.3uCi[33P]-ATPを含む25μLATP溶液によって開始された。プレートはシールされ、32°Cで1時間インキュベートされた。反応は4リン酸50μLの添加により停止され、そしてWallacTomtecハーベスターを用いてP30フィルターマットPerkinElmer上に収穫された。フィルターマットは最初1リン酸で、2番目に脱イオン水で洗った。フィルターをマイクロウェーブで乾燥し、シンチレーション液に浸し、そしてWallac1205ベータープレートカウンターWallacIncAtlantaGAUSA中で読取られた。結果はパーセント阻害として表される。阻害=[100-Tib/Ti]×100ここで、Tib=阻害剤ありのカウント/分-バックグラントTi=阻害剤なしのカウント/分-バックグラント式Iのフルオロ置換ジアリール尿素は、このアッセイにおいてrafキナーゼの強力な阻害を示した。p38キナーゼインビトロアッセイ精製し、His-標識したp38α2E.コリEcoli中に発現をMMK-6により高比活性へインビトロで活性化した。マイクロタイターフォーマットを使用し、すべての反応はアッセイパッファー25mMHEPES7.4、20mMMgCl2、150mMNaCl中に活性化p38α2の0.05μg/ウエルとミエリン塩基性タンパク10μg/ウエルを得るように希釈された試薬で100μL体積において実施された。試験化合物水中10DMSO溶液5μLが調製され、そして5nMから2.5μMまでの最終濃度をカバーするように希釈された。キナーゼアッセイはウエルあたりコールドATP10μM及び[γ-33P]ATP0.2μCi200-400dpm/pmolATP最終濃度を与えるようにATPカクテル25μLの添加によって開始された。プレートを32°Cにおいて35分間インキュベートし、反応を1NHCl水溶液の7μLで停止した。サンプルはTomTec1295ハーベスターWallacIncを用いてP30フィルターマットWallacInc上に収穫され、そしてLKB1205ベータプレート液体シンチレーションカウンターWallacInc中でカウントされた。陰性対照は基質プラスATP単独を含んでいた。SW1353細胞アッセイ:細胞ヒトコンドロ肉腫が96ウエルプレート中に接種1000細胞/100μLDMEM10FCS/ウエルされ、そして一夜インキュベートされた。培地置換後、細胞は試験化合物へ37°Cにおいて1時間曝露され、その時ヒトIL-11ng/ml、EndogenWoburnWAと、組換えヒトTNFα10ng/mlが添加された。培養物は37°Cで48時間インキュベートされ、次に上清IL-6値がELISAによって決定される。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素はp38キナーゼの有意な阻害を示す。Bio-PLexPhospho-ERK1/2イムノアッセイレーザーフローサイトメトリープラットフォームを使用する96-ウエルホスホ-ERKpERKイムノアッセイは、細胞ライン中のベーサルpERKの阻害を測定するために確立された。MDA-MB-231細胞を完全成育培地中、96-ウエルマイクロタイタープレート中で50,000細胞/ウエルにおいてプレートした。ベーサルpERK1/2阻害に対する試験化合物の効果のため、プレート翌日にMDA-MB-231細胞を0.1BSAを有するDMEMへ移し、0.1DMSO中3μMないし12nMの最終濃度へ1:3希釈した。細胞を試験化合物と2時間インキュベートし、洗浄し、Bio-Plex全細胞溶解バッファーAに溶解した。サンプルはバッファーB1:1v/vで希釈し、アッセイプレートへ直接移すか、又は処理するまで-80°Cで凍結した。希釈したMDA-MB-231溶解物の50μLを抗ERK1/2抗体を接合した5ミクロンBio-Plexビーズ約2000と一夜シエカー上で室温でインキュベートした。翌日、ビオチニル化ホスホERK1/2サンドイッチイノムアッセイを実施し、ビーズを各インキュベーションの間3回洗い、次に現像剤としてPE-ストレプトアビジン50μLを使用した。pERK1/2の相対的蛍光単位が高感度において25ビーズをBio-Plexフローセルプローブでカウントすることによって検出された。IC50が最大として未処理細胞をそしてバックグランドとして細胞なしビーズのみを用いて計算された。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素はこのアッセイにおいて有意な阻害を示す。Flk-1ネズミVEGFR-2生化学アッセイこのアッセイは、TR-FRETフォーマット中の96ウエルオパックプレートCostar3915中で実施された。反応条件は以下のとおり。10μMATP、25nMポリGT-ビオチン、2nMEn標識ホスホ-TryAb、10nMAPC、7nMFlk-1キナーゼドメイン、1DMSO、30mMHEPESpH7.5、10mMMgCl2、0.1mMEDTA、0.015BRU、0.1mg/mlBSA、0.1メルカプトエタノール。反応は酵素の添加により開始される。各ウエル中の最終容積は100μLである。プレートは、反応開始後約1.5ないし2.0時間においてパーキンエルマービクターVマルチラベルカウンター上で615及び665nmの両方において読まれる。シグナルは各ウエルあたり比:665nm/615nm10000として計算される。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素は有意なVEGFR-2キナーゼ阻害を示す。ネズミPDGFRFRET生化学アッセイこのアッセイは96ウエルブラックプレートCostar3915中にフォーマット化された。以下の試薬及びそれらのソースが使用された。ユーロピウム標識抗ホスフォチロシン抗体pY20及びストレプトアビジン-APC;ポリGT-ビオチン、及びDRT中のマウスPDGFR。反応条件は以下のとおり。1nMマウスPDGFRがアッセイバッファー50mMHEPESpH7.5、10mMMgCl2、0.1mMEDTA、0.015BRIJ35、0.1mg/mLBSA、0.1メルカプトエタノール中、20μMATP、7nMポリGT-ビオチン、1nMpY20抗体、5nMストレプトアビジン-APC及び1DMSOと混合される。各ウエル中の最終反応容積は100μLである。90分後10μL/ウエルの5μMスタウロスポリンを添加して反応を停止する。反応停止約1時間後、プレートはPerkinElmerVictorVマルチラベルカウンター上615及び665nmにおいて読取られる。シグナルは各ウエルについて比:665nm/615nm×1000として計算される。式Iのフルオロ置換ジアリール尿素はPDGFRキナーゼの有意な阻害を示す。PDGFRとFlk-1の両方についてIC50の発生のため、酵素開始前に化合物が加えられた。50倍ストックプレートは50DMSO/50dH2O溶液中段階的に1:3希釈した化合物でつくられた。ストックの2μL添加は1DMSO中10μMないし4.56nMの範囲の化合物最終濃度を与えた。データは阻害として表わされた。阻害=100-阻害剤ありシグナル-バックグランド/阻害なしのシグナル-パックグランド×100MDA-ME231増殖アッセイヒト乳ガン細胞MDAMB-231、NCIを、10熱失活FBSを添加した標準的な増殖培地DMEM中、5CO2vol/vol下、37°Cで、加湿インキュベーター内で培養する。細胞を、細胞3000個/ウェルの密度で、増殖培地90μL中、96ウェル培養ディッシュ上に播種する。T0hCTG値を決定するために、播種の24時間後、CellTiter-Glo発光試薬Promega100μLを各ウェルに添加し、室温で30分間インキュベートする。WallacVictorII装置で発光を記録する。CellTiter-Glo試薬により、細胞が溶解し、そしてATP存在量に比例する発光シグナルが発生し、それはさらに、存在する細胞数に直接比例する。試験化合物を100DMSOに溶解し、10mMのストック液を調製する。ストック液を増殖培地中でさらに1:400に希釈し、025DMSO中25μMの試験化合物の作業用ストック液を得る。試験化合物を、025DMSOを含有する増殖培地により、全ウェルで一定のDMSO濃度が維持されるように段階希釈する。希釈した試験化合物60μLを各培養ウェルに添加し、最終体積を180μLとする。細胞を、個々の試験化合物と共に、及び試験化合物なしで、72時間インキュベートし、前述のように、そこでATPによる発光を測定することでT72h値を得る。任意に、化合物濃度対パーセント阻害を用いた最小二乗解析プログラムにより、IC50値を決定することができる。阻害=[1-T72htest-T0h/T72hctrl-T0h]×100ここで、T72htest=試験化合物の存在下72時間におけるATP依存ルミネセンスT72hctrl=試験化合物なしの72時間におけるATP依存ルミネセンスT0h=ゼロ時間におけるATPによる発光式Iのフルオロ置換ジアリール尿素はこのアッセイを用いて増殖の有意な阻害を示す。AoSMC細胞中のpPDGFRサンドイッチELISA100KP3-P6大動脈SMCが標準的細胞技術を用いて12ウエルクラスターの各ウエルへSGM-2の100μL/ウエルにおいてプレートされた。翌日細胞を100μLD-PBSGibcoで1回リンスし、0.1BSAを含む500μLSBM平滑筋細胞基本培地中で一晩、血清飢餓状態にした。化合物はDMSO中に10μMないし1nMまで10倍希釈ステップにおいて希釈された。流し中で急速に反転することによって古い培地を除去し、次に各希釈液の100μLを細胞の対応するウエルへ37°Cにおいて1時間加えた。次に細胞を10ng/mLのPDGFBBリガンドで37°Cにおいて7分間刺激した。培地を傾斜し、プロテアーゼ阻害剤錠完全、EDTAなしと0.2mMNaバナデートを含む等張溶解バッファーを加えた。細胞は冷室内で-4°Cにおいて15分間溶解される。溶解物をエッペンドルフ管へ入れ、それへアガロース接合抗PDGFR-β抗体15μLを加えSantaCruz、sc-339、4°Cで一夜インキュベートする。翌日ビーズをPBSの50ボリュームで3回リンスし、1×LDSサンプルバッファー中5分間沸騰する。サンプルを3-8勾配トリス-アセテートゲルを通し、ニトロセルロース上へ移した。膜は、ブロッキングバッファー1:1000希釈中抗ホスホPDGFR-β中1時間インキュベートする前に、1BSA/TBS-T中で1時間ブロックした。TBS-T中で3回洗った後、膜をヤギ抗ウサギHRPIgG1:25000希釈中で1時間インキュベートした。ECL基質の添加前にもう3回の洗浄が続いた。膜をハイパーフィルムECLへ露出した。その後膜を剥がし、全PDGFR-βについて抗PDGFR-βで再プローブした。表1は、p38キナーゼ:PDGFRキナーゼ、及びVEGFR2キナーゼに対するインビトロキナーゼ生化学アッセイの結果を示す。これら3キナーゼ標的は、血管形成へ導き、そして腫瘍組織へ血液供給を提供する、ストローマ活性化及び内皮細胞増殖にすべて含まれる。表2は、irafキナーゼ活性の機械的読取りである、MDA-MB231細胞中のpERKの阻害、及びiirafキナーゼ活性の機能的アッセイである、MAD-MB231細胞中の増殖アッセイの、rafキナーゼ活性のための二つの細胞アッセイの結果を示す。加えて、表2は、PDGFRキナーゼ阻害の機械的読取りである、大動脈平滑筋細胞中のPDGFR-βのPDGFR誘導ホスフォリル化の結果を示す。動物体内の代謝特性式Iのフルオロ置換ジアリール尿素のN-オキシドM-2、ヒドロキシメチルM-3、脱メチル化M-4及びN-オキシド脱メチル化M-5代謝物が、以下に示されている。それらは、様々な哺乳類ヒト、イヌ、ラット、マウスの肝臓酵素とのインキュベーションによりレゴラフェニブの代謝物としてインビトロにおいて同定された。研究により、ヒト及び動物種において、その代謝物がで結合する高度なタンパク質結合を示すことが明らかになったデータ未掲載。代謝特性を以下の表1に示す。表1.[14C]レゴラフェニブ20μMと、異なる種の肝ミクロソームとのインキュベーションタンパク質濃度0.5mg/mL、60分による代謝特性。薬理学的特性5日間のマウスへの10mg/kgのレゴラフェニブの経口投与後に、N-オキシドM-2露光量は総AUCRM-2M-5の~16を占めたのに対し、M-5の寄与は総AUCに対して~2であった。データを以下の表2に示す。マウスへの10mg/kgのM-2の経口投与に続いて、レゴラフェニブは総露光量の~17に達したことで、N-オキシドの低減が生体内における関連代謝経路を示唆したのに対して、M-5は総露光量の5を占めた。表2.レゴラフェニブ、並びにその代謝物であるM-2及びM-5に関する、雌NMRI-Foxn-1マウスへのそれらの経口投与後の定常状態における薬物動力学パラメーター。経口的に投薬した合成代謝物は、発症前マウスHT-29結腸直腸ガン及びMDA-MB231乳ガン異種移植において、10mg/kgにて、溶媒対照と比較して、それぞれ62/58と54/50の有意なTGIを達成する強力な用量依存的腫瘍増殖阻害TGIを示した。生体内薬理試験21日間、毎日160mgの共沈錠剤で処置した大腸ガン患者では、M-2及びM-5はレゴラフェニブと非常に似た全身曝露を示した。結果を表4に示す。表4に示されているように、結腸直腸ガンを患っている患者のレゴラフェニブの生体内変換が、脱メチル化及び酸化M-2及びM-5合成代謝物レベルの有意な上昇につながっている。合成代謝物は、160mg共沈錠剤の単回又は複数回のqd投薬後に観察された。19日間の結腸直腸ガンを患っている患者への連続したqd投薬は、それぞれ、M-5及びM-2合成代謝物に関してAUCの25倍及び2倍の増大をもたらした。Cmax値も同様に、それぞれ、42倍及び5倍に増大した。値は、初回投与に対する比較を反映している。代謝物をさらに特徴づけるために、レゴラフェニブ、M-2及びM-5の血漿中濃度を、結腸直腸ガンを患っている患者への160mgのレゴラフェニブ共沈錠剤の投与後の1日目と21日目にその日ごとに観察したn=9、予備データ。親化合物及びM2/M5代謝物の総Cmaxレベルは、21日目に11mg/Lであった。総薬理学的関連血漿中濃度は、~2.5mg/Lと評価され、そして最後の投薬の3日後まで残っていた。表4.結腸直腸ガンを患っている患者への160mgのレゴラフェニブ共沈錠剤の投与後の1日目と21日目のレゴラフェニブ、M-2、及びM-5に関する薬物動力学パラメーター幾何平均CV、予備データ。先見的な例手順Aこのトライアルでは、レゴラフェニブを、ペメトレキセドとシスプラチンの次の注入前に7日間のウォッシュアウト期間を設ける連続投薬により、スクリーニングにかけた患者に投与する。レゴラフェニブを、7日間の中断に続いて、2日目から14日目まで毎日160mgの用量にて投与する。レゴラフェニブの薬物動態を、1サイクル目の14日目と2サイクル目の1日目に評価する。手順Bこのトライアルでは、レゴラフェニブを、2日目から21日目まで連続して160mg、毎日スクリーニングにかけた患者に投与する。1サイクル目では、併用レゴラフェニブ投薬なしにペメトレキセドとシスプラチンの薬物動態を評価するために、レゴラフェニブ投薬を2日目に始める。レゴラフェニブの薬物動力学を、1サイクル目の21日目と2サイクル目の1日目に評価する。当業者は、以上の情報及び当分野で利用可能な情報を使用して本発明をその全範囲において利用とできるものと考えられる。当業者には、ここに述べた本発明の要旨及び範囲から逸脱することなく変更及び修飾をなすことができることを認識すべきである。以上及び以下に述べたトピックの標題は、本出願に或種の情報が見られる場合のガイダンスを意味し、そのようなトピックについての情報が見られる場合本出願中の唯一の情報源であることを意図するものではない。さらなる詳述がなくても、当業者は先の記載を使用することで、本発明をその最大限まで利用できると考えられる。従って、先の好ましい特定の実施形態は、単なる例示説明と解釈されるべきであり、本開示の残りの部分を何ら限定するものでは決してない。上記及び実施例において、別段の指示がない限り、すべての温度が校正不要の摂氏温度で記載されており、そしてすべての要素及びパーセンテージが重量による。前述の実施例は、前述の実施例で使用されているものに関して、本願発明に関する一般的又は具体的に記載された反応条件及び/又は運転条件を置換しても同様にうまく再現できる。先の記載から、当業者は、本願発明の本質的特徴を容易に認識し、且つ、本願発明の要旨及び範囲から逸脱することなく様々な用法及び条件に適合するように本発明の様々な変更及び修飾をおこなうことができる。以上及び以下に引用したすべての出願、特許、及び公開公報の全ての開示は、参照することで本願に援用される。"