"明細書に記載の発明。発明の要旨本発明は、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、炎症を処置する方法を提供する。また、本発明により、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、食欲の喪失を処置する方法が提供される。また、本発明により、グレリンまたはそのフラグメントを投与する工程を包含する、敗血症を処置する方法が提供される。本発明は、例えば以下の項目を提供する。項目1被験体の炎症を処置する方法であって、該被験体にグレリンの有効量を投与する工程を包含する、方法。項目2被験体の炎症を処置する方法であって、該被験体に配列番号1またはそのフラグメントの有効量を投与する工程を包含する、方法。項目3被験体の炎症を処置する方法であって、該被験体に配列番号2またはそのフラグメントの有効量を投与する工程を包含する、方法。項目4前記炎症が感染プロセスと関連する、項目1に記載の方法。項目5前記感染プロセスが、単純ヘルペス1型ウイルス、単純ヘルペス2型ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン-バーウイルス、水痘‐帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス、ヒトパピローマウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱病ウイルス、エボラウイルス、マルブルクウイルス、ラッサ熱ウイルス、東馬脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー熱ウイルス、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスA、ロタウイルスB、ロタウイルス、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびヒト免疫不全ウイルス2型からなる群より選択されるウイルス感染である、項目4に記載の方法。項目6前記感染プロセスが、M.tuberculosis,M.bovis,M.bovis株BCG,BCG亜株,M.avium,M.intracellulare,M.africanum,M.kansasii,M.marinum,M.ulcerans,M.avium亜種paratuberculosis,Nocardiaasteroides,他のNocardia種,Legionellapneumophila,他のLegionella種,Salmonellatyphi,他のSalmonella種,Shigella種,Yersiniapestis,Pasteurellahaemolytica,Pasteurellamultocida,他のPasteurella種,Actinobacilluspleuropneumoniae,Listeriamonocytogenes,Listeriaivanovii,Brucellaabortus,他のBrucella種,Cowdriaruminantium,Chlamydiapneumoniae,Chlamydiatrachomatis,Chlamydiapsittaci,Coxiellaburnetti,他のRickettsial種,Ehrlichia種,Staphylococcusaureus,Staphylococcusepidermidis,Streptococcuspyogenes,Streptococcusagalactiae,Bacillusanthracis,Escherichiacoli,Vibriocholerae,Campylobacter種,Neiserriameningitidis,Neiserriagonorrhea,Pseudomonasaeruginosa,他のPseudomonas種,Haemophilusinfluenzae,Haemophilusducreyi,他のHemophilus種,Clostridiumtetani,他のClostridium種,Yersiniaenterolitica,および他のYersinia種からなる群より選択される細菌感染である、項目4に記載の方法。項目7前記感染プロセスが、Toxoplasmagondii,Plasmodium,Trypanosomabrucei,Trypanosomacruzi,Leishmania,Schistosoma,およびEntamoebahistolyticaからなる群より選択される寄生虫感染である、項目4に記載の方法。項目8前記感染プロセスが、Candidaalbicans,Cryptococcusneoformans,Histoplamacapsulatum,Aspergillusfumigatus,Coccidiodesimmitis,Paracoccidiodesbrasiliensis,Blastomycesdermitidis,Pneomocystiscarnii,Penicilliummarneffi,およびAlternariaalternataからなる群より選択される真菌感染である、項目4に記載の方法。項目9前記炎症が肝臓毒性と関連する、項目1に記載の方法。項目10前記肝臓毒性が癌治療と関連する、項目9に記載の方法。項目11前記癌治療がアポトーシス誘導である、項目10に記載の方法。項目12前記癌治療が化学療法である、項目10に記載の方法。項目13前記癌治療が、化学療法およびアポトーシス誘導の併用である、項目10に記載の方法。項目14前記炎症が炎症性疾患と関連する、項目1に記載の方法。項目15前記炎症性疾患が、喘息、反応性関節炎、肝炎、脊椎関節炎、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、およびアトピー性皮膚炎からなる群より選択される、項目14に記載の方法。項目16前記炎症性疾患が自己免疫疾患と関連する、項目14に記載の方法。項目17前記自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性血管炎、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アディソン病、円形脱毛症、セリアック病、甲状腺疾患、および強皮症である、項目16に記載の方法。項目18前記炎症が熱傷と関連する、項目1に記載の方法。項目19前記炎症が肺炎症と関連する、項目1に記載の方法。項目20前記炎症が癌と関連する、項目1に記載の方法。項目21前記癌が、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラスマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素性腫瘍、骨髄腫、エイズ関連のリンパ腫もしくはエイズ関連の肉腫、転移性癌、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、グリア芽細胞腫、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、口の扁平上皮癌、咽喉の扁平上皮癌、咽頭の扁平上皮癌、および肺の扁平上皮癌、結腸癌、子宮頚部癌、乳癌、上皮癌、腎臓癌、泌尿生殖器癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、造血性癌、精巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、および膵臓癌からなる群より選択され得る、項目20に記載の方法。項目22前記炎症が移植拒絶と関連する、項目1に記載の方法。項目23被験体に有効量のグレリンを投与することによって、該被験体の食欲不振を処置する方法。項目24前記食欲不振が疾患によって引き起こされる、項目23に記載の方法。項目25前記疾患が食欲不振-悪液質症候群である、項目23に記載の方法。項目26前記食欲不振がアテローム性動脈硬化症によって引き起こされる、項目23に記載の方法。項目27前記食欲不振が炎症によって引き起こされる、項目23に記載の方法。項目28前記炎症が軽度の炎症である、項目23に記載の方法。項目29前記軽度の炎症が加齢によって引き起こされる、項目23に記載の方法。項目30前記疾患が心理的疾患である、項目24に記載の方法。項目31前記心理的疾患が拒食症である、項目30に記載の方法。項目32被験体の敗血症を処置する方法であって、該被験体に有効量のグレリンを投与する工程を包含する、方法。項目33前記敗血症が内毒血症である、項目32に記載の方法。項目34体重1kgあたり1mg~50mgのグレリンが前記被験体に投与される、項目32に記載の方法。項目35体重1kgあたり1mg~150mgのグレリンが前記被験体に投与される、項目32に記載の方法。項目36体重1kgあたり約5mgのグレリンが前記被験体に投与される、項目32に記載の方法。項目37サイトカインの分泌を阻害する方法であって、有効量のグレリンを投与する工程を包含する、方法。項目38前記サイトカインが炎症部位で阻害される、項目37に記載の方法。項目39前記サイトカインが、IL-1、IL-6、TNF-α、INF-γ、IL-12およびp40からなる群より選択される、項目37に記載の方法。項目40前記サイトカインが、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現される、項目37に記載の方法。添付の図面これらは、本明細書に組み込まれ、そして本明細書の一部を構成するは、本発明のいくつかの実施形態を例示し、そしてその説明と一緒に本発明の原理を説明するのに役立つ。発明の詳細な説明本発明は、本発明の以下の好ましい実施形態についての詳細な説明を参照し、そして本明細書中に包含される実施例を参照し、そして図面および先の説明および以後の説明を参照して、より容易に理解され得る。A.定義本方法および組成物が開示され記載される前に、他に特定されない限り、本発明は特定の方法にも特定の物質にも限定されず、また他に特定されない限り、特定の試薬にも限定されないことが理解される。なぜなら、無論、これらは変動し得るからである。また、本明細書中に使用される技術用語は、特定の実施形態を記載するのみの目的のためであって限定していることを意図されないことが、理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形1つのa、1つのanおよびそのtheは、その文脈が他を明確に示さない限り、複数の言及を含む。従って、例えば、1つの物質との言及が1つ以上の物質を含む、などである。範囲は、約ある特定値から、および/または約特定の値までとして、本明細書中で表現され得る。このように範囲が表現される場合、別の実施形態においては、ある特定の値から、そして/または他の特定の値までを含む。同様に、値が概算値として表現される場合、先行詞約の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。おのおのの範囲の終点は他方の終点および他方の終点の独立性の両方に関して重要であることがさらに理解される。用語より高いhigher増加するincreases上昇するelevatesまたは上昇elevationは、基底レベルより上へ増加すること、またはコントロールと比較した場合に増加することをいう。用語低いlow、より低いlower、阻害するinhibits、阻害inhibition、減少させるreducesまたは減少reductionは、基底レベルより下へ減少すること、またはコントロールと比較した場合に減少することをいう。例えば、炎症または炎症を引き起こす薬剤の添加前、あるいは炎症の非存在下または炎症を引き起こす薬剤の添加の非存在下での基底レベルが、インビボでの正常レベルである。用語媒介するmediateまたは媒介mediationおよび調節するmodulateまたは調節modulationは、制御することまたは調節することを意味し、特に増加すること、増強すること、上昇すること、あるいは低下させること、阻害すること、または用語媒介するおよび調節するは全体的に相互交換可能に使用される。炎症または炎症性は、傷害、感染または曝露に対する生きた組織の反応として定義される。炎症性応答を刺激するものは全て、炎症性であるといわれる。炎症性疾患は、炎症と関連する任意の疾患状態として定義される。感染または感染プロセスは、ある生物体が任意の型の外来物質または他の生物体により侵入されることとして定義される。感染の結果としては、その外来生物体の成長、毒素の産生、およびその宿主生物体への損傷が挙げられ得る。感染としては、例えば、ウイルス感染、細菌感染、寄生虫感染、および真菌感染などが挙げられる。肝臓毒性は、肝臓における毒性物質の異常な蓄積として定義される。多くの診断基準が以下の毒性データの医療上の重要性を評価するために使用され得る:a傷害の型/重篤度、b可逆性、c特性の機構、d種間の差異、e毒性の感受性マーカーの利用能、e安全マージン無毒性用量/薬理学的活性用量、およびf治療可能性。癌治療は、癌と関連する症状を予防、処置または改善するのに有用な任意の処置または治療法として定義される。癌治療法としては、アポトーシス誘導、放射線治療、および化学療法が挙げられ得るが、これらに限定されない。移植は、ある生物体から別の生物体へと器官または生体部分の移植として定義される。移植拒絶は、被験体の生体における外来血液または外来組織の存在によって惹起される免疫応答として定義される。移植拒絶の1例において、移植された物質における外来抗原に対して抗体が形成される。全体を通して使用される場合、被験体によって個体が意味される。従って、この被験体としては、家庭内動物例えば、猫、イヌ、など、家畜例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど、研究室動物例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど、および鳥類が挙げられる。好ましくは、被験体は霊長類であり、そしてより好ましくはヒトである。用語コントロールレベルまたはコントロール細胞は、変化が測定される標準として定義され、例えば、これらのコントロールは実験に供されないが、その代わりに規定の組のパラメーターに供されるか、またはこれらのコントロールは処置前レベルもしくは処置後レベルに基づく。処置することによって、被験体に本発明の物質の投与の際に疾患状態すなわち、炎症応答の改善が観察および/または検出されることが意味される。処置は、当該分野で公知の技術により検出される場合に、疾患症状単数または複数のポジティブな変化から、炎症応答の完全な回復までの範囲であり得る例えば、疾患の重篤度または強度の低減、被験体の状態を示す医療的パラメーターの変更、苦痛の緩和または機能増加もしくは機能増強。防止することによって、本発明の物質の被験体への投与後、その被験体が炎症症状を進行しないことを意味する。B.組成物開示される組成物を調製するために使用される成分および組成物自体が開示される。これらの物質および他の物質が本明細書中で開示され、そしてこれら物質の組み合わせ、これら物質のサブセット、これら物質の相互作用、これら物質の群などが開示される場合に、これら化合物の種々の個別の組み合わせおよび順列ならびに集合的な組み合わせおよび順列の各々についての特定の言及が明確に開示され得なくとも、各々は本明細書中で特に企図されそして開示されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示および考察され、そしてペプチドを含む多くの分子に対してなされ得る多くの改変が考察される場合、ペプチド内のアミノ酸と改変特に反対に示されない限り、可能性のあるものとの各々の組み合わせおよび順列、ならびにそれらのすべての組み合わせおよび順列が特に企図される。従って、分子A、BおよびCのクラスおよび分子D、EおよびFのクラスが開示され、そして組み合わせ分子A~D例が開示される場合、各々は個別に記載されていなくても、各々は個別にかつ集合的に組み合わせを意味することが企図され、A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-EおよびC-Fが開示されるとみなされる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた開示される。従って、例えば、A-E、B-FおよびC-Eのサブグループが開示されるとみなされる。この概念は、本出願の全ての局面に適用され、その局面としては、これらの開示される組成物を作製および使用する方法における工程が挙げられるが、これに限定されない。従って、実施され得るさらなる種々の工程が存在する場合、これらのさらなる工程の各々は、開示される方法の任意の特定の実施形態により実施されるか、または開示される方法の実施形態の任意の特定の組み合わせにより実施され得る。1.グレリン用語グレリンは、上記に開示される任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すように全体を通して使用される。本発明は、被験体において炎症を処置する方法を含み、この方法は、被験体に有効量の配列番号1またはそのフラグメントを被験体に投与する工程を包含する。配列番号1は全長のグレリンを表す受託番号AB029434。また、被験体において炎症を処置する方法が企図され、この方法は、配列番号3全長のグレリンのアミノ酸1~18の有効量、またはそのフラグメントの配列番号4全長のグレリンのアミノ酸1~14の有効量、またはそのフラグメントの配列番号5全長のグレリンのアミノ酸1~10の有効量、またはそのフラグメントの配列番号6全長のグレリンのアミノ酸1~5の有効量を被験体に投与する工程を包含する。また、機能性グレリン分子である上記配列のうちのいずれかの長さのフラグメントを投与する工程が企図される。グレリンは、機能性の細胞表面GHS-Rを介して、ヒトPBMCおよびT細胞による炎症性サイトカイン例えば、IL-1β、IL-6およびTNF-αの発現および産生に対して、特異的阻害効果および選択的阻害効果の両方を働かせる。初代ヒトT細胞および培養されたヒトT細胞におけるGHS-Rは、他の古典的GPCRと同様に、その天然のリガンドであるグレリンとの連結の際に強力な細胞内カルシウム放出を惹起し、そして細胞内で活性化の際にGM1脂質ラフトと優先的に会合される。T細胞における機能性GHS-Rの発現と一貫して、グレリンは、T細胞内でアクチン重合を能動的に誘導する。ケモカインSDF-1と同様に、グレリン処置は、白血球の細胞性分極を導き、そして休眠リンパ球での直鎖状の皮質性形態から、分極した活性化T細胞での先端および接触領域においてより集中した形態への、アクチンの分布の変化を導くTaubら、Science.260:355-3581993,Inui,ACancerRes.59:4493-45011999。これらのGPCR様の再分布様式は、免疫細胞のシグナル伝達および輸送におけるGHS-Rに対する重要な役割を示す。以前には、グレリンは胃の内分泌様細胞により産生されるのみであり、次いで循環中に放出されると考えられていた。多くの分析技術により、グレリンはT細胞およびPBMCの両方によって、多くの免疫由来サイトカインと同様の様式で内在性に産生され分泌されることが実証されている。ヒトドナー由来の試験した大部分のT細胞は、低レベルの内在性グレリンを構成的に発現し、細胞の活性化の際に有意に増加されることを見出した。活性化T細胞は、グレリンタンパク質を発現し、産生する。このことは、T細胞内でプレ-プロペプチドが能動的に切断されて、活性なグレリンペプチドを生じなければならないことを示す。いくつかのサイトカイン例えば、TGF-βおよびホルモン例えば、TSHと同様に、これらの前駆体タンパク質は、合成され、続いて必要時での迅速な切断および使用のために保管される。さらに、T細胞レセプターリガンドを介した活性化後のT細胞からの、成熟型グレリンの発現および分泌が実証されている。ヒト被験体において、胃切除術は循環中のグレリンの35~50のみの減少を生じること、およびグレリンレベルは胃切除術前のレベルの2/3まで増加することを考えると、循環中のグレリンを維持するために他の組織が補償することを示しているHosodaHら、JBiolChem.2003Jan3;2781:64-70。T細胞からのグレリンの分泌は、免疫細胞由来のグレリンが循環中のグレリンのうちの残りの濃度の一部を構成することを示している。さらに、グレリンはまた、3番目のセリン残基のヒドロキシル基がn-オクタン酸によりアセチル化され、そしてこのアセチル化がこのポリペプチドの生物学的活性のいくらかに重要である、単なる公知のホルモンとみなされるKojimaら1999。N末端アセチル化されたペプチドは、コレステロールに富んだミクロ領域において優先的に凝集することが公知でありBasaら、Neurosci.Lett.343:25-282003、そしてグレリンは活性化T細胞において免疫反応性であり、コレステロールに富んだGM1領域内で高度に共存する。これらの結果は、グレリンが原形質膜に特異的に標的化され、そのグレリン自身の膜貫通レセプターとの相互作用を促進し、レセプター-リガンド相互作用を最適に媒介することを示す。このような経路は、免疫応答の制御におけるグレリンの役割を示す。さらに、グレリン産生の局在性は、局所的なミクロ環境内での進行中の応答およびレプチン媒介性応答の迅速な制御において重要な役割を果たす。2.ホモロジー/同一性本明細書中に開示される遺伝子および開示されるタンパク質の任意の公知の改変体および誘導体、または生じ得る改変体および誘導体を規定する1つの方法は、特定の既知の配列に対する相同性に関してそれらの改変体および誘導体を定義することを介することが、理解される。用語グレリンは、任意のグレリン分子またはその機能性フラグメントを指すため、全体にわたって使用される。フラグメントは、参照配列の任意の下位部分として定義される。例えば、配列番号2はグレリンをコードする核酸分子のうちの特定の配列をしめし、そして配列番号1は、配列番号2によりコードされるタンパク質グレリンタンパク質の特定の配列を示す。本発明の方法は、配列番号1により示される全長のグレリンGenBank受託番号AB029434、およびそのフラグメントを使用することを含む。また、配列番号1より長い配列が含まれ、そして機能性グレリン分子の前および/または機能性グレリン分子の後のアミノ酸を含む。本明細書中に開示される方法に有用である、配列番号1のフラグメントの例および配列番号1の機能性分子より長い配列としては、以下が挙げられる:アミノ酸1-5配列番号6に示される、アミノ酸1-6、アミノ酸1-7、アミノ酸1-8、アミノ酸1-9、アミノ酸1-10配列番号5に示される、アミノ酸1-11、アミノ酸1-12、アミノ酸1-13、アミノ酸1-14配列番号4に示される、アミノ酸1-15、アミノ酸1-16、アミノ酸1-17、アミノ酸1-18配列番号3に示される、アミノ酸1-19、アミノ酸1-20、アミノ酸1-21、アミノ酸1-22、アミノ酸1-23、アミノ酸1-24、アミノ酸1-25、アミノ酸1-26、アミノ酸1-27、アミノ酸1-28、アミノ酸1-29、アミノ酸1-30、アミノ酸1-31、アミノ酸1-32、アミノ酸1-33、アミノ酸1-34、アミノ酸1-35、アミノ酸1-36、アミノ酸1-37、アミノ酸1-38、アミノ酸1-39、アミノ酸1-40、アミノ酸1-41、アミノ酸1-42、アミノ酸1-43、アミノ酸1-44、アミノ酸1-45、アミノ酸1-46、アミノ酸1-47、アミノ酸1-48、アミノ酸1-49、アミノ酸1-50、アミノ酸1-75、アミノ酸1-100、アミノ酸1-125、アミノ酸1-150、アミノ酸1-175、アミノ酸1-200、アミノ酸1-225、アミノ酸1-250、アミノ酸1-300、アミノ酸1-350、アミノ酸1-400、アミノ酸1-450、およびアミノ酸1-500、ならびにこれらの間の全ての長さのフラグメント。また、本明細書中のこれらの遺伝子および他の遺伝子ならびにタンパク質改変体が特に開示され、これらは提示された配列に対して、少なくとも70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99の相同性を有する。当業者は、2つのタンパク質または核酸例えば、遺伝子の相同性を決定する方法を容易に理解する。例えば、相同性が最高レベルであるように2つの配列を整列させた後、相同性が計算され得る。相同性を計算する別の方法は、公知のアルゴリズムにより実施され得る。比較のための最適な配列整列は、SmithandWatermanAdv.Appl.Math.2:4821981の局所相同性アルゴリズム、NeedlemanおよびWunschJ.MolBiol.48:4431970の相同性整列アルゴリズム、PearsonおよびLipmanProc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:24441988の類似性検索方法、WisconsinGeneticsSoftwarePackageGeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WIにおけるこれらのアルゴリズムのコンピューター実行物GAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA、または目視検査inspectionによって実行され得る。同じ型の相同性は、例えば、Zuker,M.Science244:48-52,1989、JaegerらProc.Natl.Acad.Sci.USA86:7706-77101989、JaegerらMethodsEnzymol.183:281-3061989これらは、核酸の整列に関する少なくとも材料について、本明細書中で参考として援用されるにおいて開示されるアルゴリズムによって、核酸に対して得られ得る。3.核酸核酸ベースの種々の分子が本明細書中で開示され、例えばグレリンおよび本明細書中に開示される任意の他のタンパク質をコードする、例えば核酸、ならびに種々の機能性核酸が挙げられる。開示される核酸は、例えば、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはヌクレオチド置換体から構成される。これらの分子および他の分子の非限定的な例は本明細書中に考察される。例えば、ベクターが細胞中で発現される場合、発現されるmRNAは代表的にはA、C、GおよびUから構成されることが理解される。同様に、例えば、アンチセンス分子が細胞内または例えば外因性の送達を介して細胞環境に導入される場合、細胞内環境におけるアンチセンス分子の分解を低減するヌクレオチドアナログからそのアンチセンス分子が構成されることが有利であることが、理解される。a.ヌクレオチドおよび関連分子ヌクレオチドは、塩基部分、糖部分およびリン酸部分を含む分子である。ヌクレオチドは、リン酸部分および糖部分を介して一緒に連結されて、ヌクレオチドの連結を形成し得る。ヌクレオチドの塩基部分は、アデニン-9-イルA、シトシン-1-イルC、グアニン-9-イルG、ウラシル-1-イルU、およびチミン-1-イルTであり得る。ヌクレオチドの糖部分は、リボースまたはデオキシリボースである。ヌクレオチドのリン酸部分は、5価のリン酸である。ヌクレオチドの非限定的な例は、3’-AMP3’-アデノシン一リン酸または5’-GMP5’-グアノシン一リン酸である。ヌクレオチドアナログは、塩基部分、糖部分またはリン酸部分のいずれかにいくつかの型の改変を含むヌクレオチドである。ヌクレオチドに対する改変は当該分野で公知であり、例えば、5-メチルシトシン5-me-C、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、および2-アミノアデニンが挙げられ、そして糖部分またはリン酸部分における改変が挙げられる。ヌクレオチド置換体は、ヌクレオチドと同様の機能特性を有するが、リン酸部分を含まない分子であり、例えばペプチド核酸PNAである。ヌクレオチド置換体は、ワトソン-クリック様式またはフーグスティーン様式で核酸を認識するが、リン酸部分以外の部分を介して互いと連結される分子である。ヌクレオチド置換体は、適切な標的核酸と相互作用する場合に二重ヘリックス様構造に適応し得る。他の型の分子結合体をヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログに連結して、例えば細胞取り込みを増強させることもまた可能である。結合体は、ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログに科学的に連結され得る。このような結合体としては、脂質部分例えば、コレステロール部分が挙げられるLetsingerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86,6553-65561989が、これに限定されない。ワトソン-クリック相互作用は、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のワトソン-クリック面との少なくとも1つの相互作用である。ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のワトソン-クリック面としては、プリン塩基のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のC2位、N1位およびC6位、ならびにピリミジン塩基のヌクレオチド、ヌクレオチドアナログまたはヌクレオチド置換体のC2位、N3位およびC4位が挙げられる。フーグスティーン相互作用は、ヌクレオチドまたはヌクレオチドアナログのフーグスティーン面に生じる相互作用であり、これは二重鎖DNAの主要な溝の中に露出される。このフーグスティーン面としては、プリンヌクレオチドのN7位およびプリンヌクレオチドのC6位における反応基NH2またはOが挙げられる。b.配列例えば、グレリンおよび本明細書中に開示される他のタンパク質に関して種々の配列が存在し、これらはGenbankにて開示され、そしてこれらの配列および他の配列は、本明細書中でその全体およびそれらに含まれる個々の部分配列について、参考として援用される。種々の配列が本明細書中で提供され、これらのものおよび他のものは、Genbankwww.pubmed.govに見出され得る。当業者は、配列の不一致および差異を解決する方法、ならびに特定の配列に関係する組成物および方法を他の関連配列に適用する方法を理解する。プライマーおよび/またはプローブは、本明細書中に開示される、そして当該分野で公知である情報を与えられて、任意の配列に対して設計され得る。4.ペプチドa.ペプチド改変体本明細書中で考察されるように、公知であり本明細書中で企図されるグレリンタンパク質の多くの改変体が存在する。さらに、公知の機能性グレリン種改変体に対して、グレリンタンパク質の誘導体が存在し、これら誘導体も開示される方法および組成物において機能する。タンパク質の改変体または誘導体は当業者に周知であり、そしてアミノ酸配列改変体を含み得る。例えば、アミノ酸配列が代表的に3つのクラス:置換改変体、挿入改変体、および欠失改変体のうちの1つ以上に別れ得る。挿入としては、アミノ末端融合および/またはカルボキシル末端融合、ならびに1アミノ酸残基または複数アミノ酸残基の内部配列挿入が挙げられる。挿入は、通常、アミノ末端融合またはカルボキシル末端融合よりも少ない挿入であり、例えば、1~4残基のオーダーである。インビトロで架橋することにより標的配列に対する免疫原性を付与するのに十分に大きいポリペプチドを融合することによるか、または融合物をコードするDNAにより形質転換された組換え細胞培養物によって、免疫原性融合タンパク質誘導体例えば、実施例に記載されるものが作製される。欠失は、タンパク質配列からの1つ以上のアミノ酸残基の除去により特徴付けられる。代表的に、約2~6残基までがタンパク質分子内のいずれか1つの部位において欠失される。これらの改変体は、通常、タンパク質をコードするDNA内のヌクレオチドの部位特異的変異誘発によって調製され、これによって改変体をコードするDNAを生じ、その後組換え細胞培養物においてそのDNAを発現させる。既知の配列を有するDNA内の所定の部位における置換変異を作製するための技術は周知であり、例えばM13プライマー変異誘発およびPCR変異誘発である。アミノ酸置換は代表的に、単独の残基のものであるが、複数の異なる部位において同時に起り得る;挿入は通常約1~10アミノ酸残基のオーダーであり;そして欠失はおよそ1~30残基に及ぶ。欠失または挿入は、好ましくは、隣接した対すなわち、2残基の欠失または2残基の挿入においてなされる。置換、欠失、挿入またはこれらの任意の組み合わせを組み合わせて、最終構築物に到達し得る。これらの変異誘発はリーディングフレームの外の配列に設定してはならない。そして好ましくはmRNAの二次構造を生じ得る相補的領域を形成しない。置換改変体は、少なくとも1つの残基が取り除かれており、かつその位置に異なる残基が挿入されているものである。このような置換は一般的に以下の表1および表2に従って作製され、そして保存的置換といわれる。機能または免疫学的同一性の実質的な変化は、表2中の置換よりも保存的でない置換を選択すること、すなわち、以下を維持する効果がより有意に異なる残基を選択することによって、作製される:a置換領域内のペプチド骨格の構造、b標的部位における分子の電荷または疎水性、またはc側鎖の嵩高さ。一般にタンパク質の特性に最大の変化を生じることが期待される置換は、a親水性残基例えば、セリル残基またはトレオニル残基が疎水性残基例えば、ロイシル残基、イソロイシル残基、フェニルアラニル残基、バリル残基、またはアラニル残基の代わりにまたは疎水性残基によって置換される置換;bシステインまたはプロリンが他のいずれかの残基の代わりにまたは他のいずれかの残基によって置換される置換;c正に帯電した側鎖を有する残基例えば、リジル残基、アルギニル残基またはヒスチジル残基が負に帯電した側鎖を有する残基例えば、グルタミル残基またはアスパルチル残基の代わりにまたは負に帯電した側鎖を有する残基によって置換される置換;あるいはd嵩高い側鎖を有する残基例えば、フェニルアラニンが側鎖を有さない残基例えば、この場合、グリシンの代わりにまたは側鎖を有さない残基によって置換される置換、e硫酸化および/またはグリコシル化に対する部位の数を増加することによる置換、である。例えば、1つのアミノ酸を生物学的および/または化学的に類似である別のものと置き換えることは、保存的置換として当業者に公知である。例えば、保存的置換は、1つの疎水性残基を別のものへと置き換えること、または1つの極性残基を別のものへと置き換えることである。この保存的置換としては、例えば、Gly、Ala;Val、Ile、Leu;Asp、Glu;Asn、Gln;Ser、Thr;Lys、Arg;およびPhe、Tyrのような組合せが挙げられる。各々の明確に開示された配列のこのような保存的置換された改変体は、本明細書中に提供されるモザイクポリペプチド内に包含される。置換変異誘発または欠失性変異誘発は、N-グリコシル化Asn-X-Thr/SerまたはO-グリコシル化SerまたはThrのための部位を挿入するために使用され得る。システインの欠失または他の不安定な残基の欠失もまた所望され得る。潜在的なタンパク質分解部位例えば、Argの欠失または置換は、例えば、塩基性残基のうちの1つを欠失することによるか、または残基をグルタミニル残基またはヒスチジル残基により置換することによって達成され得る。特定の翻訳後の誘導体化は、発現されるポリペプチドにおける組換え宿主細胞の作用の結果である。グルタミニル残基またはアスパラギニル残基は、しばしば、対応するグルタミル残基またはアスパリル残基へと翻訳後に脱アミノ化される。あるいは、これらの残基は穏やかな酸性条件下で脱アミノ化される。他の翻訳後修飾としては、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはトレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン側鎖、アルギニン側鎖およびヒスチジン側鎖のo-アミノ基のメチル化T.E.Creighton,Proteins:StructureandMolecularProperties,W.H.FreemanCo.,SanFranciscopp79-861983、N末端アミンのアセチル化、およびいくつかの場合、C末端カルボキシルのアミド化、が挙げられる。本明細書中に開示されるタンパク質の改変体または誘導体を規定する1つの方法は、特異的な既知配列に対するホモロジー/同一性に関してその改変体および誘導体を規定することによることが理解される。例えば、配列番号1、3、4、5および6は、グレリンの特定の配列を記載する。本明細書中に開示されるこれらのタンパク質および他のタンパク質の改変体が、特に開示され、これらの改変体は、提示される配列に対して、少なくとも50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99のホモロジーを有する。当業者は、2つのタンパク質のホモロジーを決定する方法を容易に理解する。例えば、ホモロジーは、そのホモロジーが最も高いレベルであるように2つの配列を整列させた後に計算され得る。ホモロジーを計算する別の方法は、公開されたアルゴリズムにより実施され得る。比較のための配列の最適な整列は、SmithおよびWatermanの局所的ホモロジーアルゴリズムAdv.Appl.Math.2:4821981によるか、NeedlemanおよびWunschのホモロジー整列アルゴリズムJ.MolBiol.48:4431970によるか、PearsonおよびLipmanの類似性検索方法Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:24441988によるか、これらのアルゴリズムのコンピューターによる実行WisconsinGeneticsSoftwarePackage内のGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA、GeneticsComputerGroup,575ScienceDr.,Madison,WIによるか、または目視検査inspectionによって、行われ得る。核酸に関する類似の型のホモロジーは、例えば、Zuker,M.Science244:48-521989に開示されるアルゴリズム、JaegerらProc.Natl.Acad.Sci.USA86:7706-77101989に開示されるアルゴリズム、JaegerらMethodsEnzymol.183:281-3061989に開示されるアルゴリズムによって得られ得、これらは、核酸の整列のための少なくとも材料について、本明細書中で参考として援用される。保存的変異誘発およびホモロジーの記載は、任意の組合せにおいて例えば、改変体が保存的置換されている場合で、特定の配列に対して少なくとも70のホモロジーを有する実施形態において一緒に組み合わされ得ることが理解される。本明細書は種々のタンパク質および種々のタンパク質配列を考察するので、それらのタンパク質配列をコードする核酸もまた開示されることが理解される。これは、特定のタンパク質配列に関する全ての縮重配列、すなわち、1つの特定のタンパク質をコードする配列を有する核酸、ならびにそのタンパク質配列の開示される改変体および誘導体をコードする全ての核酸縮重核酸が挙げられるを包含する。従って、各々特定の核酸配列が本明細書中に記され得なくとも、その開示されるタンパク質配列を介して各々配列および全ての配列が本明細書中に実際に開示されそして記載されることが、理解される。例えば、配列番号1に記載されるタンパク質配列をコードし得る多くの核酸配列のうちの1つが、配列番号2に記載される。アミノ酸配列は、生物体内でどの特定のDNA配列がそのタンパク質をコードするかを示さないここで、開示されるタンパク質の特定の改変体が本明細書中で開示されるが、そのタンパク質が発生する特定の配列中のそのタンパク質をコードする既知の核酸配列もまた公知であり、本明細書中に開示され記載されることが理解される。開示される組成物中に組み込まれ得る多くのアミノ酸アナログおよびペプチドアナログが存在することが理解される。例えば、表1および表2に示されるアミノ酸以外の、Dアミノ酸または異なる官能性置換基を有するアミノ酸が存在する。天然に存在するペプチドの逆向きの立体異性体およびペプチドアナログの立体異性体が開示される。これらのアミノ酸は、アミノ酸の選択によりtRNA分子を変更すること、および例えばアンバーコドンを利用して部位特異的な方法でペプチド鎖中にアミノ酸アナログを挿入する遺伝子構築物を操作することによって、ポリペプチド中に容易に組み込まれ得るThorsonら、MethodsinMolec.Biol.77:43-731991、Zoller,CurrentOpinioninBiotechnology,3:348-3541992;Ibba,BiotechnologyGeneticEnginerringReviews13:197-2161995、Cahillら、TIBS,1410:400-4031989;Benner,TIBTech,12:158-1631994;IbbaおよびHennecke,Bio/technology,12:678-6821994、これらの全ては、アミノ酸アナログのための少なくとも材料に関して、本明細書中に援用される。ペプチドに似ているが、天然のペプチド結合を介しては繋がれない分子が作製され得る。例えば、アミノ酸またはアミノ酸アナログに対する連結としては、以下が挙げられ得る:CH2NH--、--CH2S--、--CH2--CH2--、--CH=CH--シスおよびトランス、--COCH2--、--CHOHCH2--および--CHH2SOこれらはおよびその他は、SpatolaA.F.、ChemistryandBiochemistryofAminoAcidsPeptidesandProteinsB.Weinstein編、MarcelDekkerNewYorkp.2671983;SpatolaA.F.、VegaDataVol.1,Issue3、PeptideBackboneModifications包括的なレビューMarch1983;MorleyTrendsPharmScipp.463-4681980;Hudson,D.ら、IntJPeptProtRes14:177-1851979、--CH2NH--、CH2CH2--;Spatolaら、LifeSci38:1243-12491986--CHH2--S;HannJ.Chem.SocPerkinTrans.I307-3141982--CH--CH--、シス体およびトランス体;Almquistら、Med.Chem.23:1392-13981980--COCH2--;Jennings-Whiteら、TetrahedronLett23:25331982--COCH2--;Szelkeら、欧州特許出願番号EP45665CA1982:97:394051982--CHOHCH2--;Holladayら、Tetrahedron.Lett24:4401-44041983--COHCH2--;ならびにHrubyLifeSci31:189-1991982、--CH2--S--;これらの各々は、本明細書中で参考として援用される。特に好ましい非ペプチド結合は、--CH2NH--である。ペプチドアナログ例えば、b-アラニン、g-アミノ酪酸などは結合した原子の間の1つより多い結合を有し得ることが理解される。アミノ酸アナログおよびペプチドアナログは、しばしば、所望の特性例えば、より経済的な生産、より大きな化学物質安定性、薬理学的特性半減期、吸収、力価、効力、などの増強、特異性の変更例えば、広範囲な生物学的活性、抗原性の低下、などを増強している。D-アミノ酸は、より安定なペプチドを作製するために使用され得る。なぜなら、Dアミノ酸はペプチダーゼなどによって認識されないからである。コンセンサス配列のうちの1つ以上のアミノ酸を同じ型のD-アミノ酸で系統的に置換すること例えば、L-リジンの位置にD-リジンを置換することは、より安定性のペプチドを作製するために使用され得る。システイン残基は、環化するかまたは2つ以上のペプチドを一緒に結合するために使用され得る。このことは、ペプチドを特定の構造に抑制するのに有益であり得るRizoおよびGieraschAnn.Rev.Biochem.61:3871992、これは、本明細書中で参考として援用される。C.処置方法および予防方法1.炎症本発明は、被験体における炎症を処置する方法を提供し、これは、有効量のグレリンを被験体に投与する工程を包含する。炎症は、多くの異なる疾患および障害と関連し得る。炎症の例としては、肝炎と関連した炎症、肺と関連した炎症、熱傷と関連した炎症、および感染性プロセスに関連した炎症が挙げられるが、これらに限定されない。炎症はまた、肝臓毒性に関連し得、このことは次いで癌治療例えば、アポトーシス誘導もしくは化学治療法、またはこれら2つの組み合わせに関連し得る。NFκB経路の阻害は、グレリンの保護効果の主要なメディエーターのうちの1つとして同定されている実施例8。グレリンによって制御されるNFκB制御遺伝子は、TRCP、TOM1、AP2、GAB1およびTANKと同定された。従って、TRCP、TOM1、AP2、GAB1およびTANKをグレリンを用いて標的化する工程を包含する、炎症を処置する方法が開示される。炎症は、炎症性疾患と関連し得る。炎症性疾患の例としては、喘息、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、脊椎関節炎、全身性脈管炎、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患クローン病、潰瘍性大腸炎が挙げられる、および強皮症が挙げられるが、これらに限定されない。また、炎症性疾患として、自己免疫疾患例えば、重症筋無力症、ギヤン-バレー症、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、溶血性貧血、ブドウ膜炎、グレーヴズ病、悪性貧血、血小板減少症、橋本甲状腺炎、卵巣炎、精巣炎、副腎疾患、抗リン脂質症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、白斑、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、乾癬、疱疹状皮膚炎、アディソン病、グッドパスチャー症候群、バーゼドー病、血小板減少症、アレルギー、および心筋症が挙げられる。炎症はまた、癌と関連し得る。癌の型の例としては、リンパ腫ホジキンおよび非ホジキン、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、白血病例えば、骨髄性白血病および他の型の白血病、菌状息肉腫、癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラスマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素性腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫またはAIDS関連肉腫、転移性癌、膀胱癌、脳の癌、神経系の癌、頭部および頸部の扁平上皮癌、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、皮膚癌、肝癌、口内、喉、咽頭および肺の扁平上皮癌、結腸癌、頸部の癌、乳癌、子宮頸癌、上皮癌、腎臓癌、尿生殖器の癌、肺癌、食道癌、頭部および頸部の癌、造血の癌、精巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、ならびに膵臓癌が挙げられるが、これらに限定されない。炎症部位における活性化細胞もまた処置され得る。活性化細胞は、炎症応答に関与する細胞として規定される。このような細胞の例としては、T細胞およびB細胞、マクロファージ、NK細胞、マスト細胞、好酸球、好中球、クップファー細胞、抗原提示細胞、ならびに脈管内皮細胞が挙げられるが、これらに限定されない。2.感染炎症は、被験体における感染性プロセスによって引き起こされ得る。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは、ウイルス感染と関連し得る。ウイルス感染の例としては、1型単純疱疹ウイルス、2型単純疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン-バーウイルス、水痘-帯状疱疹ウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス属、コロナウイルス属、インフルエンザウイルスA型、インフルエンザウイルスB型、麻疹ウイルス、ポリオーマウイルス属、ヒト乳頭腫ウイルス、RSウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デング熱ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱病ウイルス、エボラウイルス、マルブルクウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ロタウイルスA群、ロタウイルスB群、ロタウイルスC群、シンドビスウイルス、サル免疫不全ウイルスSimianImmunodeficiencycirus、ヒトT細胞白血病ウイルス1型、ハンタウイルス属、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、およびヒト免疫不全ウイルス2型が挙げられるが、これらに限定されない。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは細菌感染と関連し得る。細菌感染プロセスは、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌のいずれかによって引き起こされ得る。グラム陽性細菌は、以下からなる群より選択され得る:M.tuberculosis、M.bovis、M.typhimurium、M.bovis株BCG、BCG亜株、M.avium、M.intracellulare、M.africanum、M.kansasii、M.marinum、M.ulcerans、M.aviumsubspeciesparatuberculosis、Staphylococcusaureus、Staphylococcusepidermidis、Staphylococcusequi、Streptococcuspyogenes、Streptococcusagalactiae、Listeriamonocytogenes、Listeriaivanovii、Bacillusanthracis、B.subtilis、Nocardiaasteroidesおよび他のNocardia種、Streptococcusviridans群、Peptococcus種、Peptostreptococcus種、Actinomycesisraeliiおよび他のActinomyces種、ならびにPropionibacteriumacnes。グラム陰性細菌としては、以下からなる群より選択され得る:Clostridiumtetani、Clostridiumperfringens、Clostridiumbotulinum、他のClostridium種、Pseudomonasaeruginosa、他のPseudomonas種、Campylobacter種、Vibriocholerae、Ehrlichia種、Actinobacilluspleuropneumoniae、Pasteurellahaemolytica、Pasteurellamultocida、他のPasteurella種、Legionellapneumophila、他のLegionella種、Salmonellatyphi、他のSalmonella種、Shigella種Brucellaabortus、他のBrucella種、Chlamyditrachomatis、Chlamydiapsittaci、Coxiellaburnetti、Escherichiacoli、Neiserriameningitidis、Neiserriagonorrhea、Haemophilusinfluenzae、Haemophilusducreyi、他のHemophilus種、Yersiniapestis、Yersiniaenterolitica、他のYersinia種、Escherichiacoli、E.hiraeおよび他のEscherichia種、ならびに他のEnterobacteriacae、Brucellaabortusおよび他のBrucella種、Burkholderiacepacia、Burkholderiapseudomallei、Francisellatularensis、Bacteroidesfragilis、Fusobascteriumnucleatum、Provetella種およびCowdriaruminantium。上記の例のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌は、限定していることを意図されないが、全てのグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌ならびにグラム試験非応答性細菌を含むより大きな集団のうちの代表であることを意図される。他の種の細菌の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Abiotrophia、Achromobacter、Acidaminococcus、Acidovorax、Acinetobacter、Actinobacillus、Actinobaculum、Actinomadura、Actinomyces、Aerococcus、Aeromonas、Afipia、Agrobacterium、Alcaligenes、Alloiococcus、Alteromonas、Amycolata、Amycolatopsis、Anaerobospirillum、Anaerorhabdus、Arachnia、Arcanobacterium、Arcobacter、Arthrobacter、Atopobium、Aureobacterium、Bacteroides、Balneatrix、Bartonella、Bergeyella、Bifidobacterium、BilophilaBranhamella、Borrelia、Bordetella、Brachyspira、Brevibacillus、Brevibacterium、Brevundimonas、Brucella、Burkholderia、Buttiauxella、Butyrivibrio、Calymmatobacterium、Campylobacter、Capnocytophaga、Cardiobacterium、Catonella、Cedecea、Cellulomonas、Centipeda、Chlamydia、Chlamydophila、Chromobacterium、Chyseobacterium、Chryseomonas、Citrobacter、Clostridium、Collinsella、Comamonas、Corynebacterium、Coxiella、Cryptobacterium、Delftia、Dermabacter、Dermatophilus、Desulfomonas、Desulfovibrio、Dialister、Dichelobacter、Dolosicoccus、Dolosigranulum、Edwardsiella、Eggerthella、Ehrlichia、Eikenella、Empedobacter、Enterobacter、Enterococcus、Erwinia、Erysipelothrix、Escherichia、Eubacterium、Ewingella、Exiguobacterium、Facklamia、Filifactor、Flavimonas、Flavobacterium、Francisella、Fusobacterium、Gardnerella、Gemella、Globicatella、Gordona、Haemophilus、Hafnia、Helicobacter、Helococcus、HoldemaniaIgnavigranum、Johnsonella、Kingella、Klebsiella、Kocuria、Koserella、Kurthia、Kytococcus、Lactobacillus、Lactococcus、Lautropia、Leclercia、Legionella、Leminorella、Leptospira、Leptotrichia、Leuconostoc、Listeria、Listonella、Megasphaera、Methylobacterium、Microbacterium、Micrococcus、Mitsuokella、Mobiluncus、Moellerella、Moraxella、Morganella、Mycobacterium、Mycoplasma、Myroides、Neisseria、Nocardia、Nocardiopsis、Ochrobactrum、Oeskovia、Oligella、Orientia、Paenibacillus、Pantoea、Parachlamydia、Pasteurella、Pediococcus、Peptococcus、Peptostreptococcus、Photobacterium、Photorhabdus、Plesiomonas、Porphyrimonas、Prevotella、Propionibacterium、Proteus、Providencia、Pseudomonas、Pseudonocardia、Pseudoramibacter、Psychrobacter、Rahnella、Ralstonia、Rhodococcus、RickettsiaRochalimaeaRoseomonas、Rothia、Ruminococcus、Salmonella、Selenomonas、Serpulina、Serratia、Shewenella、Shigella、Simkania、Slackia、Sphingobacterium、Sphingomonas、Spirillum、Staphylococcus、Stenotrophomonas、Stomatococcus、Streptobacillus、Streptococcus、Streptomyces、Succinivibrio、Sutterella、Suttonella、Tatumella、Tissierella、Trabulsiella、Treponema、Tropheryma、Tsakamurella、Turicella、Ureaplasma、Vagococcus、Veillonella、Vibrio、Weeksella、Wolinella、Xanthomonas、Xenorhabdus、Yersinia、およびYokenella。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは、寄生虫感染と関連し得る。寄生虫感染の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Toxoplasmagondii、Plasmodium種例えば、Plasmodiumfalciparum、Plasmodiumvivax、Plasmodiummalariaeおよび他のPlasmodium種、Trypanosomabrucei、Trypanosomacruzi、Leishmania種例えば、Leishmaniamajor、Schistosoma例えばSchistosomamansoniおよび他のShistosoma種、ならびにEntamoebahistolytica。炎症が感染性プロセスと関連する場合、この感染性プロセスは真菌感染と関連し得る。真菌感染の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:Candidaalbicans、Cryptococcusneoformans、Histoplamacapsulatum、Aspergillusfumigatus、Coccidiodesimmitis、Paracoccidiodesbrasiliensis、Blastomycesdermitidis、Pneomocystiscarnii、Penicilliummarneffi、およびAlternariaalternata。3.敗血症さらに、感染は敗血症と関連し得る。敗血症は、全身性炎症応答症候群SIRSとしても公知であり、毒素産生細菌により血流の感染を激化することによって引き起こされる重篤な疾病である。敗血症は、入院患者100人毎に2人に起こる。この敗血症は細菌感染によって引き起こされて、体内のどこかで開始し得る。共通の部位としては、腎臓上部尿路感染、肝臓または胆嚢、腸通常、腹膜炎と一緒に見られる、皮膚蜂巣炎、および肺細菌性肺炎が挙げられるが、これらに限定されない。マウスにおけるLPS誘発性内毒素血症は、敗血症ショックを誘発するための良好に認識されるモデルであり、そしてまた、炎症誘発性メディエーターの過剰な産生に起因する食欲不振と関連する。大部分のデータにもかかわらず、全身性炎症応答症候群SIRSの原因は未知のままであり、そして種々の治療的アプローチが最小限に有益な結果を得ているRiedemannら、J.Clin.Invest.112:460-4672003、Luheshiら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.96:7047-70521999。LPSは単核細胞に直接作用するが、生じた内毒素血症もまた、種々の広範な細胞および組織に影響を与え、難治性の異化作用状態と関連する。LPSチャレンジしたマウスにおけるグレリン注入は、循環ならびに肝臓、脾臓、肺および腸膜間のリンパ節において、炎症誘発性サイトカインであるIL-1αおよびIL-1β、IL-6ならびにTNF-αの有意な阻害へと導くことを実証した。さらに、LPS誘発性内毒素血症は、グレリン分泌の阻害を生じHatayaら、Endocrinology.144:5365-53712003、そしてグレリンの注入は、敗血症の動物において体重を増加させるMurrayら、Gastroenterology.125:1492-15022003。従って、LPSチャレンジの後でのグレリンの分泌阻害は、進行中の炎症性損傷を悪化させ、そして異化状態の進行を促進する。さらに、LPS誘発性炎症性の食欲不振はまた、グレリン処置マウスにおいて有意に低下されることが実証された。従って、グレリンおよび合成GHSの封入体は、SIRSの処置における候補物である。グレリンはまた、慢性的状態例えば、Helicobacterpylori感染において制御的な役割を果たし、ここで、持続性の胃腸性疾患は、より低レベルのグレリンと関連しており49、感染レベルの矯正はグレリン分泌の上方制御に導く。髄膜炎もまた、敗血症に伴い得る。小児において、敗血症は骨の感染に付随する骨髄炎。入院患者において、感染の共通部位としては、静脈、手術傷、手術ドレーン、および褥瘡性潰瘍またはとこずれとして公知の皮膚の故障部位が、挙げられる。感染はしばしば、陽性の血液培養物によって確認されるが、血液培養物は、抗生物質を服用している個人では陰性であり得る。敗血症において、血圧低下はショックを生じる。主要な器官および組織腎臓、肝臓、肺および中枢神経系が挙げられるは、正常に機能することを停止する。敗血症はしばしば、特に弱化した免疫系または他の医療的疾病を有する人々において、生命を脅かすものである。4.移植炎症は、移植またはインプラントのレシピエントにおける移植拒絶と関連し得る。上記に開示されるように、移植拒絶は、被験体の体内での外来の血液または組織の存在により惹起される免疫応答として定義される。移植拒絶の1例において、移植される物質における外来抗原に対して抗体が形成される。移植は、例えば、組織移植、細胞移植、または器官移植例えば、肝臓、腎臓、皮膚、角膜、膵臓、膵臓の島細胞、目、心臓、または生体の移植可能な任意の他の器官であり得る。移植免疫学は、同種移植片または異種移植片が取り出され、次いでレシピエントに移植された後に起る、広く連続した事象をいう。組織は、移植片部位および移植部位の両方において損傷を受ける。炎症性反応が即座に続き、生化学的カスケードの活性化を行う。このような炎症反応は本明細書中に教示される方法を使用して軽減され得る。炎症反応において、抗原が認識されて、一連の特異的細胞応答または非特異的細胞応答が起る。組織損傷の抗原すなわち、虚血、低体温、再灌流損傷とは無関係な原因は、移植片が回収される場合の機械的外傷の結果であり、そして血液供給の破綻である。対照的に、組織損傷の抗原依存性の原因は、免疫媒介性損傷を含む。マクロファージ放出サイトカイン例えば、腫瘍壊死因子、インターロイキン-1、これらは炎症性内皮応答を刺激することによって炎症の強さを高める;これらの内皮性の変化は、移植部位に多くのT細胞を補充するのに役立つ。損傷を受けた組織は、炎症誘発性メディエーター例えば、ハーゲマン因子因子XIIであり、これはいくつかの生化学的カスケードを惹起するを放出する。凝固カスケードは、フィブリンおよびいくつかの関連するフィブリノペプチドを誘導し、これらは局所的血管透過性を促進し、そして好中球およびマクロファージを誘引する。キニンカスケードは、主としてブラジキニンを産生し、これが血管拡張、平滑筋収縮、および血管透過性の増大を促進する。拒絶は、ドナー組織により発現される非自己抗原に対する、レシピエントの自己免疫応答の結果である。超急性拒絶において、移植被験体は、同種抗原に対して血清学的に予め感受性にされるすなわち、移植片抗原は非自己として認識される。組織学的に、多形核白血球PMNは、移植片脈管構造内に存在し、そして広範なミクロトロンビン形成および血小板蓄積と関連する。白血球の浸潤は、ほとんど起らないかまたはまったく起らない。超急性拒絶は、移植片の移植の数分~数時間内で現れる。超急性拒絶は、抗ドナー抗体に対する、移植片レシピエントの慣用的な移植前スクリーニングの導入以来、比較的稀になった。急性拒絶において、移植片抗原は、T細胞によって認識される;生じたサイトカインの放出は、最終的に、組織の歪曲、不十分な脈管、および細胞の破壊へと導く。組織学的には、白血球は、等価な数のマクロファージおよびT細胞で存在し、これによって優勢にされる。これらのプロセスは、移植の24時間以内に起り得、そして数日~数週間の期間にわたって起り得る。慢性的な拒絶において、病理学的な組織リモデリングは、移植周辺peritransplantおよび移植後の外傷より生じる。サイトカインおよび組織増殖因子は、平滑筋細胞の増殖を誘導し、遊走を誘導し、そして新規マトリクス物質の産生を誘導する。間隙性の線維芽細胞もまた、コラーゲン産生を誘導される。組織学的には、亢進性の新規内膜neointimal形成が大動脈内および中血管内で起り、そしてより少ない程度で移植片の静脈内で起る。白血球の浸潤は通常、穏やかであるかまたは存在すらしない。これらは全て、血流の低下を生じ、続いて領域的な組織虚血、線維症、および細胞死を生じるPrescillaら、emedicineのウェブサイト、ImmunologyofTransplantRejection、更新日2003年6月20日。移植拒絶は、移植の1~10分以内、または移植の10分~1時間以内、または移植の1時間~10時間以内、または10時間~24時間以内、移植の24時間~48時間以内、移植の48時間~1ヶ月以内、移植の1ヶ月~1年以内、移植の1年~5年以内、または移植後さらに長くに起り得る。炎症に供される動物はいずれも本方法により処置され得る。従って、被験体は、任意の哺乳動物であり得、好ましくはヒトであり得、そしてこの被験体としては、マウス、ラット、ウシ、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、サル、ウマおよびチンパンジーが挙げられ得るが、これらに限定されない。5.食欲の不振本発明は、有効量のグレリンを被験体に投与することによって、その被験体の食欲の不振を処置する方法を提供する。食欲の不振は、広範な種々の物質、疾患および障害によって引き起こされ得る。このようなものの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:感情的な動揺、神経質、孤独、緊張、不安、死別反応、うつ、神経性食欲不振、神経性悪液質症候群、急性および慢性の感染上記のとおり、HIV、妊娠、癌、動脈硬化、炎症急性および慢性の両方、ならびに軽度の炎症、甲状腺機能亢進症、医薬品およびストリートドラッグ、化学治療剤、アンフェタミン、交感神経作用物エフェドリンが挙げられる、抗生物質、咳および風邪の調製物、コデイン、モルヒネ、デメロール、およびジギタリス。実施例7において示されるように、グレリン処置は、LPS誘発性の食欲不振を有意に弱め、そして非LPS処置マウスの食欲増進を生じた。軽度の炎症は、加齢と関連し得、この加齢は炎症性サイトカインIL-6が挙げられるの増加と関連する。加齢に伴う炎症性メディエーターの増加は、加齢の食欲不振およびフレイルティーfrailityと関連するErshler,W.B.およびKeller,T.E.2000.Age-associatedincreasedinterleukin-6geneexpression,latelifediseases,andfrailty.Annu.Rev.Med.51:245-270。か弱い被験体および加齢の被験体のグレリン補充治療は、進行性の炎症障害を低減し得、食事摂取の向上および同化プロセスを促進する。6.サイトカインまた、サイトカインの分泌を阻害する方法が開示され、この方法は、有効量のグレリンを投与することを含む。例えば、サイトカインは炎症部位において阻害され得る。このサイトカインは、T細胞、B細胞、樹状細胞、および単核細胞からなる群より選択される細胞によって発現され得る。本発明の方法において使用され得るサイトカインおよび免疫調節剤の例としては、体液性炎症に関係するもの例えば、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-13およびトランスホーミング増殖因子-βTGF-β、および細胞性炎症に寄与するもの例えば、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、インターフェロンIFN、IFN-γ誘導因子IGIF、TGF-β、ならびにTNF-αおよびTNF-βが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って、グレリンを使用してサイトカインおよび/または免疫モジュレーターを調節し得、疾患の急性エピソードを処置すること、および/または非炎症性状況にある被験体の状態を維持することの両方をなし得る。サイトカインは、細胞によって作製されるタンパク質であり、これは他の細胞の挙動に影響を与える。リンパ球によって作製されるサイトカインは、しばしば、リンホカインまたはインターロイキンILと呼ばれる。サイトカインは、それらが影響を与える細胞上の特異的なサイトカインレセプターに作用する。レセプターへの結合は、その細胞において活性例えば、増殖、分化、または死を誘導する。いくつかのサイトカイン、とりわけIL-1、TNF-α、IL-6、IL-11、IL-8および他のケモカイン、GCSF、ならびにGM-CSFは、急性炎症反応を媒介する、重要な役割を果たす。これらの中でも、IL-1αおよびβおよびTNFは、非常に強力な炎症性分子である:これらは、細菌性のリポポリサッカライドの皮下注入によって動物において誘導される急性炎症を媒介する、主なサイトカインであり、そして敗血症の主要なメディエーターのうちの2つである。慢性的な炎症は、急性炎症の後に発症し、そして数週間または数ヶ月間、いくつかの例では数年間続き得る。この状態の炎症の間、サイトカインの相互作用は、炎症部位への単核細胞の化学走性を生じ、次いでその場所でマクロファージ活性化因子MAF例えば、IFN-γ、MCP-1および他の分子がマクロファージを活性化するが、遊走阻害因子MIF例えば、GM-CSFおよびIFN-γはマクロファージをその炎症部位に保持する。マクロファージは、長期的に低レベルのIL-1およびTNFこれらは、いくらかの生じた臨床症状例えば、食欲不振、悪液質、発熱、眠気、および白血球増加を担うを合成することにより、炎症プロセスに寄与する。慢性的な炎症プロセスを媒介することが公知であるサイトカインは、体液性炎症に関係するもの例えば、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-13およびトランスホーミング増殖因子-βTGF-β、および細胞性炎症に寄与するもの例えば、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、インターフェロンIFN、IFN-γ誘導因子IGIF、TGF-β、ならびにTNF-αおよびTNF-βに分けられ得るFeghaliら、FrontiersinBioscience2、d12-26January1、1997。生得的な免疫系の細胞による、炎症誘発性サイトカインの産生は、侵入する病原体に対する初期の宿主の防御を媒介する、重要な役割を果たす。さらに、宿主の炎症応答の性質または持続期間を制御できないことは、しばしば、慢性の炎症性疾患において見られるような、有害な宿主の作用を媒介し得る。例えば、敗血症の初期段階において、宿主の炎症応答は、炎症誘発性サイトカインの産生の優勢な増加を伴う超活性状態にあり、この炎症誘発性サイトカインが宿主の組織損傷および致命的なショックを媒介すると考えられている。従って、生来の免疫系が炎症誘発性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの産生レベルを指示する能力は、宿主の炎症応答の性質を制限するかまたは調節するのに重要である。免疫系、特に白血球による炎症性サイトカインの産生は、食欲不振-悪液質症候群の発症に重要な役割を果たすHartら1988、Kotlerら2000、Ershlerら2000。炎症性食欲不振に関連するとみなされるサイトカインの例としては、IL-1β、IL-6およびTNF-αが挙げられる。末梢投与されたグレリンは、IL-1β誘発性食欲不振をブロックすることが本明細書中で示され、そして食物摂取を促進しそしてエネルギー消費を低下させることによって正のエネルギーバランスを生じる。炎症誘発性サイトカインの発現に対するグレリンの阻害効果は、サイトカイン誘発性食欲不振の制御において、グレリンおよびGHS-Rの制御的役割を示す。さらに、IL-1βおよびレプチンとの併用はまた、胃におけるグレリンの発現を阻害することを示されておりCohen,JNature420:885-8912003、そして胃のグレリン発現は、レプチン欠失マウスにおいて増加された。レプチンおよびグレリンは、視床下部レベルにおいて食物摂取に対する相互に関係するアンタゴニスト作用を表すとみなされるNakazatoら2001、Inui,A2001、レプチンは、サイトカインのgp130ファミリーの一員であり、強力なTh1応答を誘導しHosodaら、J.Biol.Chem.278:64-702003、そして炎症誘発性の誘発因子としてみなされているLoffreda,S.ら、FASEBJ.12:57-651998;Zarkesh-Esfahaniら、J.Immunol.167:4593-45992001、Lordら、Nature.394:897-9011998、Hosodaら、J.Biol.Chem.278:64-702003、Dixitら、Endocrinology.144:5595-56032003。食事摂取に対するレプチンの作用は、部分的に、視床下部におけるIL-1βレベルの増加によって制御されるJanikら、J.Clin.Endocrinol.Metab.82:3084-30861997。同様に、IL-1の食欲不振作用は、レプチンレベルの増加を介して媒介されるLambertら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98:4652-46572001。レプチンは、ヒトT細胞およびPBMCによるIL-1β、IL-6およびTNF-αのmRNA発現および分泌を直接誘導し得ることが実証されている。レプチンおよびいくつかの他のgp130リガンドLIF、CNTFおよびIL-5が挙げられるは、宿主の代謝に対して同様の効果を表すBerettaら、Peptides.23:975-9842002、Walleniusら、NatureMed.8:75-792002。さらに、IL-6-/-欠失マウスは、レプチン欠失マウスと同様の様式で、肥満を進行するLavianoら、Nutrition.18:100-1052002。レプチンは、悪液質との関連することが示されているが、レプチンのレベルは、多くの癌関連性のるいそう状態において上昇されずDoehnerら、Eur.J.Endocrinol.145:727-7352001、このことは脂肪組織における組織的な低下に起因する可能性が最も高い。しかしながら、慢性の心不全患者に見られる悪液質は、高レプチン血症hyperleptinemiaと関連するNagaya、N.ら、Circulation.104:1430-14352001。対象的に、グレリンは、ラットにおいて、慢性心不全と関連する悪液質を減少させるVandenBergheら、J.Clin.Endocrinol.Metab.84:1311-13231999。そしてGHS-Rアナログ、GHRP-2は、るいそう状態を有する重篤な病気の患者において、タンパク質の高異化、骨格筋のタンパク質分解、および骨粗鬆症を打ち消すSannaら、J.Clin.Invest.111:241-2502003。さらに、マウスの多発性硬化症MSモデルにおけるレプチンの循環レベルの増加は、炎症性食欲不振および疾患感受性を調節するSun,Y.ら、Mol.Cell.Biol.23:7973-79812003。飢餓誘発性のレプチンレベルの抑制は、このモデルにおいて、EAEの発症を劇的に低下させたSun、Y.ら、2003。空腹時は、血清レプチンレベルの低下およびグレリン循環レベルの強力な増加と関連するだけでなくCummingsら2002、Inui、A.2001、MSマウスモデルにおける観察される空腹時の抗炎症効果もまたグレリンによって媒介される。飢えの制御は種の生存にとって最も重要であると考えると、代償機構の複雑な回路は、これらの制御因子の1つ以上の欠失に対する保護を進化させている。グレリン機能は、活性化によって誘導されるサイトカイン発現を制御するだけでなく、これらの同じ炎症性調節因子のレプチン誘導性の発現を制御する免疫系における、ウイルス対抗する調節シグナルとして機能する。免疫細胞による、IL-1β、IL-6およびTNF-αの発現に対するこれらのホルモンの相互的な制御効果は、るいそう疾患、加齢およびフレイルティーの進行に広範な関連を有する。肥満の処置のためにグレリンレベルを低下させるためまたはGHS-Rをブロックするために提案される介入は、進行性の炎症性傷害の悪化potentiationを引き起こし得るか、または免疫の縮退へと導き得る。これに対して、免疫系内でのグレリンの新規の抗炎症作用は、広範な炎症状態および癌と関連する食欲不振-悪液質症候群の対応において、利点を有する。7.処置本明細書中に開示される因子および方法は、炎症に直面しているかまたは炎症の危険性がある被験体、および食欲の不振に直面している被験体に有益である。本明細書中に開示される因子および方法は、炎症の重篤度または持続期間を低減させるので、炎症の低減により利益を受け得る被験体はいずれも、本明細書中に開示される方法および因子によって処置され得る。本明細書中に開示される因子を、薬学的に受容可能なキャリア中に含む組成物は、経口的、非経口的例えば、静脈内、筋肉内注射によって、腹腔内注射によって、経皮的に、体外的に、局所的などにより投与され得るが、局所的な鼻腔内投与または吸入による投与が代表的に好ましい。本明細書中で使用される場合、局所的鼻腔内投与は、一方または両方の鼻孔を介した鼻および鼻腔内への組成物の送達を意味し、そして核酸およびベクターのスプレー機構または液滴機構による送達またはエアロゾルを介した送達を含み得る。後者の送達は、多数の動物が同時に処置されるべき場合に有効であり得る。吸入による組成物の投与は、噴霧機構または液滴機構による送達を介した鼻または口を通してであり得る。送達はまた、挿管を介した呼吸系例えば、肺のいずれかの領域に対して直接的であり得る。必要とされる組成物の正確な量は、被験体の種、年齢、体重および一般的状態、処置される障害の重篤度、使用される特定の核酸またはベクター、投与形態などに依存して、被験体ごとに変動する。従って、全ての組成物に対して正確な量を特定することは可能ではない。しかしながら、適切な量は、本明細書中の教示を受けて、慣用的な実験のみを使用して、当業者により決定され得る。組成物の非経口投与は、使用される場合、一般的に注射により特徴付けられる。注射物は、従来の形態である、液体溶液もしくは懸濁物、注射の前の液体中への懸濁による溶液に適した固体形態として、またはエマルジョンのいずれかとして、調製され得る。ごく最近改良された非経口投与のアプローチは、一定用量が維持されるような遅放出性の系または徐放性の系の使用を含む。例えば、米国特許第3,610,795号を参照のことこれは、教示される方法に関して、その全体が本明細書中で参考として援用される。組成物は溶液中または懸濁物中例えば、ミクロカプセル、リポソームまたは細胞に取り込まれるに存在し得る。これらの組成物は、抗体、レセプター、またはレセプターリガンドを介して特定の細胞に標的化され得る。以下の参照は、所定の組織に対して特定のタンパク質を標的化するために、本技術を使用する例であるSenterら、BioconjugateChem.2:447-4511991;Bagshawe、K.D.,Br.J.、Cancer60:275-2811989;Bagshaweら、Br.J.Cancer58:700-7031988;Senterら、BioconjugateChem.4:3-91993;Battelliら、CancerImmunol.Immunother.35:421-4251992;PieterszおよびMcKenzie、Immunolog.Reviews129:57-801992;ならびにRofflerら、Biochem.Pharmacol42:2062-20651991:ステルスおよび他の抗体結合体化リポソームのようなビヒクル結腸癌に対する液体媒介性の薬物標的化が挙げられる、細胞の特異的リガンドを介したレセプター媒介性のDNA標的化、リンパ球に向けられる腫瘍標的化、およびインビボでのマウスの神経膠腫細胞への高度に特異的なレトロウイルス標的化。一般的に、レセプターは、構成的にかまたはリガンド誘導されるかのいずれかでエンドサイトーシスの経路に関与する。これらのレセプターは、クラスリンで被覆されたピット内でクラスター形成しcluster、クラスリンで被覆された小胞を介して細胞に侵入し、酸性化されたエンドソームここでレセプターが仕分けられるを通過し、次いで細胞表面へと再利用されるか、細胞内で保存されるか、またはリソソーム内で分解されるかのいずれかになる。この内部移行経路は、種々の機能例えば、栄養分の取り込み、活性化されたタンパク質の除去、高分子のクリアランス、ウイルスおよび毒素の日和見性の侵入、リガンドの解離および分解、ならびにレセプターレベルの制御に役立つ。多くのレセプターは、細胞型、レセプター濃度、リガンドの型、リガンドの結合価、およびリガンド濃度に依存して、1つより多くの細胞内経路に従う。細胞媒介性エンドサイトーシスの分子機構および細胞内機構は、概説されているBrownおよびGreene、DNAandCellBiology10:6,399-4091991。a.薬学的に受容可能なキャリア本明細書中に開示されるグレリンまたはそのフラグメントの投与は、他の治療剤と組み合わせて起こり得る。従って、本発明の薬剤は、単独で投与され得るかまたは1つ以上の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、被験体は、開示される薬剤単独で処置され得るか、または化学治療剤、抗体、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、従来の免疫治療剤、サイトカイン、ケモカイン、および/または増殖因子と組み合わせて処置され得る。組み合わせは、一括して例えば、混合物としてか、同時ではあるが別々に例えば、同じ被験体に別々の静脈ラインを介してか、または連続して例えば、化合物または薬剤のうちの1つが最初に投与され、続いて第二のものが投与されるかのいずれかで投与され得る。従って、用語組み合わせまたは組み合されたは、2つ以上の薬剤を、一括投与、同時投与、または連続投与のいずれかを言及するために使用される。本明細書中に開示される薬物の送達は、薬学的に受容可能なキャリアと治療的に組み合わせて使用され得る。薬学的キャリアは、当業者に公知である。これらはほぼ代表的にヒトに対する薬物の投与のための標準的なキャリアであり、滅菌水、生理食塩水、および生理学的pHに緩衝化された溶液のような溶液が挙げられる。これらの組成物は、筋肉内投与されるかまたは皮下投与される。他の化合物は、当業者に使用される標準的手順に従って投与される。薬学的組成物は、最適な分子に加えて、キャリア、増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、表面活性化薬などを含み得る。1つ以上の成分例えば、薬学的組成物はまた、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔剤などを含み得る。薬学的組成物は、局所的処置が所望されるかまたは全身性の処置が所望されるのかに依存して、そして処置されるべき領域に依存して、多くの方法で投与され得る。投与は、局所的か、経口か、吸入によるか、または非経口的であり得、例えば、点滴静注、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射により得る。開示される化合物は、非経口、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内、または経皮的に投与され得る。非経口投与のための調製物としては、滅菌した水性溶液または非水性溶液、懸濁物、およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油例えば、オリーブ油、および注射可能な有機エステル例えば、オレイン酸エチルである。水性キャリアとしては、水、アルコール性/水性溶液、エマルジョンまたは懸濁物が挙げられ、生理食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。非経口性ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガー液のブドウ糖溶液、ブドウ糖および塩化ナトリウム溶液、乳酸加リンガー液、または不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養分の補充物reprenisher、電解質補充物例えば、リンガー液のブドウ糖に基づいた補充物、などが挙げられる。保存剤および他の添加剤例えば、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、および不活性ガスなどもまた存在し得る。局所投与のための調製物としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、スプレー、液体および粉体が挙げられる。従来の薬学的キャリア、水、粉末または油性ベース、増粘剤などは、必須であり得るかまたは所望可能であり得る。経口投与のための組成物としては、粉末または顆粒、水媒体または非水性媒体中の懸濁物または溶液、カプセル、サシェsachet、あるいは錠剤が挙げられる。増粘剤、矯味矯臭剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、または結合剤は、所望可能であり得る。組成物のいくつかは、潜在的に、薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩として投与され得る。これら塩は無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸および有機酸例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸との反応によって形成されるか、または無機塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムおよび有機塩基例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンおよびアリールアミン、ならびに置換されたエタノールアミンとの反応によって形成される。b.投与量本発明の物質は、有効量または有効濃度で送達され得る。有効濃度または有効量の物質とは、炎症応答または食欲の低下において処置または予防を生じるものである。当業者は、当該分野で公知の方法および本明細書中に提供される方法に従って、有効濃度または有効量を決定する方法が分かる。当業者は、インビトロアッセイを使用して、特定の物質のインビボ投与量を、投与の濃度および時間経過を含め、最適化し得る。物質の投与のための投与量範囲は、その障害の症状が影響を受ける、所望の効果を生じるのに十分に大きい範囲である。例えば、投与量範囲は、例えば体重1kgあたり0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mgもしくは20mgまたはこの間のいずれかの量のグレリンであり得る。特に、投与され得るグレリンの量は、体重1kgあたり約0.5mgまたは体重1kgあたり1mg~15mgであり得る。投与量は、副作用例えば、所望されない交差反応、アナフィラキシー性反応、などを引き起こさない程度であるべきである。一般に、投与量は、患者における年齢、状態、性別および疾患の程度により変動し、そして当業者によって決定され得る。投与量は、任意の配合禁忌の場合に、個々の医者によって調節され得る。投与量は変動し得、そして毎日の1用量以上の投与用量で1日または数日間投与され得る。例えば、サイトカインの活性を調節する物質を用いた、炎症によって特徴付けられる障害を有するヒトの処置の効力を評価するため、以下の研究が実施され得る。その障害の制御のための非経口または経口での標準的な医療治療法プレドニゾンおよび/または当該分野で公知の免疫調節因子が挙げられるを失敗に終わらせた患者例えば、肺の活発な炎症を有する患者が、選択され得る。薬物の効力は、モニタリングされ得る。患者は、2つの異なるプロトコルへと無作為化され得る。1つのプロトコルにおいて、被験体は、最初の薬物療法を依然として受け得、そして第二のプロトコルにおいて、被験体は、サイトカイン活性を調節する物質例えば、グレリンを受容後にその被験体の薬物療法が次第に弱められ得る。1つの例において、グレリンは、炎症または食欲不振の症状が鎮静化するまで、2時間の期間にわたって注入され得るかまたは体重1kgあたり約0.5mgの週当たりの用量が毎回2時間の期間にわたって注入され得る。被験体の血圧、心拍数および体温が、その2時間の注入前、およびその注入の間に30分間隔でモニタリングされ得る。被験体はまた、日常的な炎症のモニタリングを受け得る。上記のように、本明細書中に開示される薬剤は、他の形態の治療物と一緒に投与され得る。例えば、この分子は、抗体、抗生物質、または他の上記のような癌処置プロトコル、またはウイルスベクターと共に投与され得る。上記のように薬剤因子がベクター中に存在する場合、治療目的のための核酸を含むベクターはまた、グレリンまたはそのフラグメントを含み得る。C.送達のための核酸アプローチ本発明の物質グレリンが挙げられるはまた、物質例えば、グレリンをコードする核酸調製物例えば、DNAまたはRNAとして、患者または被験体にインビボおよび/またはエキソビボで投与され得、その結果、その患者自身の細胞またはその被験体自身の細胞は、その核酸を取り込み、そしてそのコードされた物質を産生および分泌する。本発明の核酸は、裸のDNAまたはRNAの形態で存在し得るか、またはこの核酸を細胞へと送達するために、この核酸はベクター中に存在し得る。これによって、当業者に十分に理解されるように、DNAフラグメントはプロモーターの転写制御下にある。ベクターは、例えばアデノウイルスベクターQuantumBiotechnologies,Inc.Laval,Quebec,Canadaのような市販の調製物であり得る。この核酸またはベクターの細胞への送達は、種々の機構を介し得る。一例として、送達は、市販のリポソーム調製物例えば、LIPOFECTIN,LIPOFECTAMINEGIBCO-BRL,Inc.,Gaithersburg,MD、SUPERFECTQiagen,Inc.Hilden,Germany、およびTRANSFECTAMPromegaBiotec,Inc.,Madison,WIを使用したリポソーム、および当該分野で標準的な手順に従って開発された他のリポソームを介し得る。さらに、本発明の核酸またはベクターは、エレクトロポレーションによってインビボで送達され得る。この技術に関して、Genetronics,Inc.SanDiego,CAから利用可能であり、そしてSONOPORATIONmachineImaRxPharmaceuticalCorp.,Tucson,AZの手段によって利用可能である。一例として、ベクターの送達は、ウイルス系例えば、組換えウイルスゲノムをパッケージングし得るレトロウイルスベクター系を介し得る例えば、Pastanら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:4486,1988;Millerら、Mol.Cell.Biol.6:2895,1986を参照のこと。次いで、この組換えレトロウイルスを使用して感染し得、これによって本発明の広範な中和抗体またはその活性なフラグメントをコードする核酸を、この感染された細胞に送達し得る。改変された核酸を哺乳動物細胞中に導入する正確な方法は、無論、レトロウイルスベクターの使用に限定されない。他の技術は、この手順に関して広範に利用可能であり、アデノウイルスベクターの使用Mitaniら,Hum.GeneTher.5:941-948,994、アデノ随伴ウイルスAAVベクターの使用Goodmanら,Blood84:1492-15001994、レンチウイルスベクターの使用Naidiniら,Science272:263-2671996、および偽レトロウイルスベクターの使用Agrawalら,Exper.Hematol.24:738-7471996が挙げられる。例えばリポソーム送達およびレセプター媒介性機構および他のエンドサイトーシス機構のような、物理的な移入技術もまた使用され得るいくつかの例を挙げるとすると、例えば、Schwartzenbergerら,Blood87:472-478,1996を参照のこと。本発明は、これらの方法または他の通常使用される遺伝子移送方法のいずれかと組み合わせて使用され得る。一例として、本発明の抗体をコードする核酸は、アデノウイルスベクターにおいて被験体の細胞に送達される場合、ヒトに対するアデノウイルスの投与のための投与量は、注射あたり107~109プラーク形成単位pfuの範囲であり得るが、注射あたり1012pfuほど高くあり得るCrystal,Hum.GeneTher.8:985-10011997;AlvarezおよびCuriel,Hum.GeneTher.8:597-613,1997。被験体は、坦懐の注射を受け得るか、またはさらなる注射が必要とされる場合、その被験体は6ヶ月間の間隔でまたは熟練者により決定されるように他の適切な間隔で無期限の期間および/またはその処置の効力が確立されるまで繰り返され得る。本発明の核酸またはベクターの非経口投与は、使用される場合、一般的に注射によって特徴付けられる。注射物は、従来の形態液体もしくは懸濁物、注射前に液体中へ懸濁した液体に適した固体として、またはエマルジョンとしてのいずれかで調製され得る。ごく最近に、非経口投与のために改良されたアプローチは、一定量の投薬量が維持されるように、遅滞性放出または徐放性の系の使用を含む。例えば、米国特許第3,610,795号を参照のことこれは、本明細書中で参考として援用される。適切な処方物および治療化合物の投与の種々の経路についての考察に関しては、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy第19版A.R.Gennaro編,MackPublishingCompany,Easton,PA1995を参照のこと。以下の実施例は、本命再書中に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイスおよび/または方法が作製されそして評価される方法を当業者に提供するために記載され、そしてこれら実施例は、純粋に本発明の例示であることが意図され、そして本発明者らが自分たちの発明とみなす範囲を限定することは意図されない。数値例えば、量、温度などに関する正確性を確実にするための努力がなされているが、いくらかの誤差および偏差は考慮されるべきである。他に示されない限り、部分は重量による部分であり、温度は摂氏°Cであるかまたは周囲温度であり、そして圧力は大気圧または大気圧付近である。実施例1:一般的方法ヒト被験体PBMCおよびT細胞の単離のため、22歳~37歳の間の6人の健常な男性ドナーからフェレーシスパックを調製した。マウス8~10週齢の雄性の20g~22gのBALB/cマウスTaconic,Germantown,NewYorkのを使用した。NationalResearchCouncilの生命科学の研究室動物資源委員会のケアに関して、委員会より提案されるガイドラインに従って、動物の苦痛およびストレスを最小にした。各々の動物は、研究室げっ歯類用の食餌を与え、水を自由に取らせた。LPS誘導性炎症マウスにおける内毒素ショックを、以前に記載されるようにBochkovら、2002.Nature.419:77-8、10μgのLPSE.coli血清型055:B5、Sigmaの腹腔内注射i.p.によって誘導した。また、動物にLPS投与の24時間前および30分前にPBS中のグレリンのi.p.単回注射体重1kgあたり5mgを行った。LPSチャレンジの4時間後および24時間後にマウスを屠殺しそして内臓器官および血清を収集した。T細胞の単離および培養末梢血単球細胞PBMCを、Ficoll-Hypaque密度遠心分離によって得た。高アフィニティーネガティブ選択を介したヒトT細胞富化enrichmentカラムRDsystemsを製造業者の指示書に従って使用してPBMCからT細胞を精製した。フロー分析は、代表的に、90超の純度を明らかにした。プレートに結合した抗ヒトCD3抗体BDPharmingen,SanDiego,CA200ng/mlを用いて、AIM-V無血清培地中の3×106細胞/mlの濃度で、T細胞を24時間刺激した。免疫蛍光染色細胞染色を、以前に記載されるように17実施した。簡潔に述べると、細胞をヒト抗GHS-RヤギIgG、抗GHS-RウサギIgGヒトGHS-RのC末端付近の186-202アミノ酸を認識するSantaCruzBiotech,SantaCruz,California、抗グレリンウサギIgG、抗プログレリン前駆体pre-pro-ghrelinウサギIgGPhoenixpeptides,Belmont,Californiaの異なる組み合わせと共に、4°Cで一晩インキュベートした。脂質ラフトLIpidraftを、コレラ毒素-AlexaフルオロAF594MolecularProbes,Eugene,Oregonを20μg/mlで45分間使用して可視化した。ヤギ抗マウスGolgin-97ゴルジ体のマーカーMolecularProbes,Eugene,Oregonを用いてゴルジ体を染色した。その後、細胞を、AF-488と結合体化した適切な二次抗体、およびAF-594と結合体化した適切な二次抗体を用いて標識した。二塩酸4’,6-ジアミノジノ-2-フェニルインドールDAPI1μg/mlを使用して核を対比染色した。100倍の対象についてZeissAxiovertS100顕微鏡CarlZeiss,Thornwood,NewYork上でのSpotAdvancedソフトウェアによって、画像を得た。フローサイトメトリー分析熱不活性化した2FBSを含むPBS中のヒトPBMC1×106を、1パラホルムアルデヒドを使用して固定化し、そしてについて染色した。CD3抗体、CD4抗体、CD8PEおよびCD14PE結合体化抗体BDPharmingen,SanDiego,Californiaについて染色し、そして氷上で30分間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、次いでGHS-Rおよびグレリンについて染色し、続けてAF-488と結合体化した特定の二次抗体について染色し、そしてFACScanにて分析した。細胞内カルシウム動態グレリンおよびSDF-1に応答した細胞内カルシウムの放出の測定を、以前に記載されたようにSherman-BaustらCancerCell.4:377-3862003実施した。細胞を、5μMFura-2AMを含むPBS中で室温で30分間インキュベートした。続いてこれらの細胞を洗浄し、次いで、PBS中に1×106/mLに再懸濁した。2mLの細胞懸濁物の全てを、LS50B分光光度計Perkin-Elmer,Wellesley,Massachusettsを使用して、室温で連続撹拌するキュベット中に配置した。蛍光を、λex1=340nm、λex2=380nm、λem=510nmにおいてモニタリングした。これらのデータを、340nmおよび380nmにおいて励起された蛍光の相対比として提供される。アクチン重合ヒトT細胞を、グレリン100ng/mlまたはポジティブコントロールSDF-1100ng/mlのいずれかと20分間インキュベートした。その後、細胞を固定化し、そして2パラホルムアルデヒド0.1Triton-X100中で透過させ、そしてファロイジンAF-594を使用して核を、そしてDAPIによって核を染色した。サイトカインの評価24時間後のT細胞の上清中のIL-1β、IL-6およびTNF-αを製造業者Biosource,Camarillo,Californiaの取り扱いプロトコルに従って市販のELISAキットを使用して、評価した。血清、サイトカインを、Bio-PlexMouseCytokine18-PlexPanelを使用して製造業者Biorad,Hercules,Californiaの指示書に従って分析した。実時間RT-PCR分析RT-PCRを以前に記載されるように実施したNagasawaら、Adv.Immunol.71:211-2281999。全RNA2μgおよびオリゴ-dTプライマーを使用して、製造業者の指示に従って一本鎖ReverseTranscriptionキットLifeTechnologies,Gaithersburg,Marylandを使用してcDNAを合成した。SYBRグリーンMasterMixAppliedBiosystems、1μlcDNAおよび最終濃度0.3μMの遺伝子特異的プライマーを使用して、PCRを設定した。AppliedBiosystemsGeneAmp7700SequenceDetectorにおいて熱サイクリングを実行し、そしてGeneAmp7700SDSソフトウェアを使用してSYBRグリーン色素強度を分析した。ヒトIL-1β遺伝子、ヒトIL-6遺伝子、ヒトTNF-α遺伝子およびコントロールとしてのグリセルアルデヒド-3-ホスフェートデヒドロゲナーゼGAPDHに対するプライマーをBiosourceInternational,Camarillo,CAより購入し、ヒトGHS-R1aおよびヒトグレリンを、以前に記載されるようにGnanapavanら2002使用した。ABIプリズムソフトウェアPEAppliedBiosystemsを使用して、マウスIL-1βプライマー、マウスIL-6プライマー、マウスTNF-αプライマー、GAPDHプライマーおよびヒトGHS-R1aプライマーを設計した。GHS-R1a増幅のPCR産物を、Agilent2100BioanalyzerAgilentTechnologies,PaloAlto,Californiaを使用して定量した。プライマーは、必要時に利用可能である。PCR産物は、遺伝子対cDNAテンプレートからは生成されなかった。統計学的分析結果を平均±標準誤差SEMとして表した。統計学的分析を、1次元ANOVAにより行った。処置群の間の有意な差異は、Student-Newman-Keuls検定により決定し、統計学的有意さをP<0.05と推測した。実施例2:GHS-Rは、ヒトT細胞上に発現される機能性レセプターである以前の結果は、リンパ器官におけるGHS-RのmRNA発現のみを説明したが、本研究は、生成されたヒトT細胞におけるGHS-Rタンパク質の発現および空間的局在について焦点を当てた。GHS-Rは、半月形、点状またはびまん性の表現型から広がる休眠ヒトT細胞において、不均一なheterogeneous部分細胞性のsubcellular形態を表した図1a上側、図8b。休眠ヒトT細胞において、グレリンレセプターの大部分はGM1脂質ラフトから離れている図1a上側。しかしながら、TCRの連結を介したT細胞の活性化の際、劇的なGHS-Rの部分細胞性の劇的な再構築が観察され、このことは脂質ラフトの分極したキャップ表現型および凝集を示す図1a下側。フローサイトメトリー分析は、ブロッキングペプチドの使用により示されたように、高度に精製された休眠ヒトT細胞のうちの30までがGHS-Rに対する特異的な染色を示した図1b。ヒトPBMCにおいて、CD3T細胞、CD3CD4T細胞およびCD3CD8T細胞におけるGHS-Rの発現は、これらの免疫細胞の部分集合において優先的な発現様式で察されるのではない。高度に精製されたヒトT細胞において、GHS-R発現は、細胞の活性化の際、有意に上昇する図1c。そして抗体特異的ブロッキングペプチドの存在下で、このGHS-Rの標識化は、ほぼ完全に除去された。さらに、T細胞の活性化の際、Agilent遺伝子チップ技術および実時間RT-PCRを使用するPCR産物の定量分析によって示されるように、GHS-R遺伝子発現の顕著な上方制御も存在する図1d。脂質ラフト内のGHS-Rの存在およびT細胞活性化の際のGHS-R遺伝子の特異的活性化は、T細胞機能におけるこれらレセプターの役割を示す。ヒトGHS-RのC末端領域から近位の186~265アミノ酸残基を認識する二次抗体を利用して、活性化T細胞において、グレリンレセプターに対する同様な染色様式を観察した図8a。7回膜貫通型GPCRの連結は、代表的に、イノシトール三リン酸の生成による細胞内貯蔵からのカルシウムの流動を生じるKojimaら1999、Sherman-Baustら2003。グレリンは、GHS-Rをトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵母細胞CHO細胞において細胞内カルシウムの放出を誘導することが以前に示されているKojimaら1999。ここで、培養したヒトT細胞を使用して、全長のグレリンタンパク質およびグレリン1-18フラグメントの両方に応答した細胞内[Ca2]の有意かつ特異的な上昇を示した図1e。[D-Lys-3]-GHRP-6高選択性のGHS-Rアンタゴニストを用いた前処理がT細胞からのグレリン媒介性の細胞内カルシウム放出を顕著に減少させるので、このグレリン誘導性のカルシウム流動はGHS-R特異的であることを見出した図1e。興味深いことに、グレリン処置により誘導される細胞内カルシウム流動化は、ポジティブコントロールの間質細胞由来因子1SDF-1これは、細胞表面のGPCRのCXCR4に特異的に結合し、そしてこれを介してシグナル伝達する、潜在的なT細胞ケモカインリガンドであるに応答して観察される細胞内カルシウム流動と同じ規模であるSanchez-Madridら、EMBOJ.18:501-5111999。さらにカルシウム流動化において、GPCRの連結はしばしば、劇的なアクチン骨格および細胞表面分子の再構築を伴い、そして分極化を導き、そして多くの場合、免疫細胞の指向性の遊走を導くTaubら1993、Inui,A1999。ここで、グレリンは、SDF-1処置細胞とよく類似した様式で、Fアクチンの典型的な分極化を有するラメリポディウムの広範な膜構造の特徴の顕著な増加を誘導した図1f。併せると、これらのデータは、ヒトT細胞および単核細胞部分集合の表面上での機能性GHS-Rの存在を実証し、そして免疫系におけるグレリンおよびGHS-Rの生物学的役割を示唆する。実施例3:ヒト単核細胞において発現されるグレリンのmRNAおよびタンパク質単核細胞のなかでも、単球は炎症促進性サイトカインの重要な供給源を構築し、このため、本発明者らは単球におけるGHS-Rの発現を試験することにする。フローサイトメトリー分析は、約21のCD14細胞がGHS-Rを発現することを明らかにした図2a。免疫蛍光顕微鏡を使用して、分散したGHS-R発現を、精製された単球の細胞表面上に検出し図2b上側、そしてコントロールIgGが特異的な標識化のないことを示した図2b下側。同様に、GHS-R発現を、樹状細胞由来の未成熟単球および成熟単球において観察した。実時間RT-PCR分析も、単球におけるGHS-R1amRNAの存在を初代ヒトT細胞と同等のレベルで示した。実施例4:グレリンは炎症促進性サイトカイン発現を選択的に阻害する古典的炎症促進性サイトカインのIL-1α、IL-1β、IL-6およびTNF-αは、食欲不振-悪液質症候群の発症において重要な役割を果たすことが公知であるInuiら1999.CancerRes.59:4493-4501。食欲不振-悪液質症候群は、タンパク質、炭水化物および脂肪の代謝変化と関係する複雑な多因子性の代謝状態であり、食欲不振、負のエネルギー平衡、体重減少および筋肉るいそうを生じるKotlerら2000.Ann.InternalMed.133:622-634。代謝活性を調節することにおける炎症促進性サイトカインにより果たされる重要な役割を考慮すると、グレリンが活性化されたPBMCおよびT細胞によりIL-1β、IL-6およびTNF-αの産生を調節する能力を試験した。健常な男性被験体に由来するヒトPBMCを、ポリクローナルマイトゲン、フィトヘマグルチニンPHAを用いて刺激し、そしてグレリンおよびGHS-Rアンタゴニストの存在下または非存在下で24時間インキュベートし、その後上清を収集し、そしてサイトカインのレベルについて試験した。グレリン処置は、1ng/ml~100ng/mlにわたるグレリンのレベルにおいて、PBMCによるIL-1β、IL-6およびTNF-αの産生の有意な阻害を生じた図3a-c;しかしながら、グレリン処置は試験したいずれの濃度においてもこれらのPBMCによるTGF-β産生を変更することが不成功だった図3d。この効果は、GHS-R特異的であることを見出した。なぜなら、GHS-Rアンタゴニストのこれらの培養物への添加はこのグレリン媒介性阻害を減少させ、そして同様のサイトカイン産生に対するグレリンの効果は、コンカナバリンAConAにより刺激したPBMCおよびLPS処置した単球を使用して観察されたからである。さらに、固定化された抗CD-3抗体を用いてグレリンの存在下で24時間刺激した初代ヒトT細胞は、IL-1βおよびIL-6の有意な用量依存性阻害を示した図3e-g。乳酸デヒドロゲナーゼLDHの測定およびトリパンブルー除外を使用した細胞計数がコントロール細胞とホルモン処置細胞との間の有意差をいずれも示すことができなかったので、このグレリン媒介性阻害は、T細胞またはPBMCに対するこのホルモンの細胞溶解性効果のいずれにもよらなかったこともまた、注意されるべきである。実時間RT-PCR分析を使用して、グレリンは全てのドナーにおいてIL-1β、IL-6およびTNF-αのmRNA発現を有意に阻害することを実証した。このことは、サイトカイン産生の低減を示す図3h。これらの結果は、グレリンが炎症性サイトカインの発現の転写制御において役割を果たすことを示す。実施例5:グレリンはレプチン媒介性の炎症促進性サイトカインの発現を阻害するレプチンおよびグレリンが炎症性サイトカインの産生を制御する作用機構を決定した。ヒトT細胞におけるOb-Rタンパク質の空間的局在図4aを実証し、そしてIL-1β図4b、IL-6図4cおよびTNF-α図4dのタンパク質発現およびmRNA発現の初代ヒトT細胞による有意な用量依存性増加図4eおよびPBMCによる有意な用量依存性増加を、レプチンが直接誘導することもまた実証した。これらの培養物へグレリンを共同性に追加する際、種々の濃度のグレリンに応答して、T細胞によるレプチン誘導性のサイトカインタンパク質発現およびサイトカイン遺伝子発現について、用量依存性の阻害を観察した図4b-e。このことは、グレリンおよびレプチンが、食物摂取に対して視床下部においてそれらの効果が類似であるが、免疫系において炎症性サイトカインの発現に対してアンタゴニスト効果を相互に関係して働かせることを示す。従って、レプチンおよびグレリンの循環レベルの変化は、免疫細胞集団による種々のサイトカイン産生に対して有意な影響を及ぼす。このような相互的な免疫調節効果は、免疫細胞の恒常性を維持するのに重要であり、従って、疾病および病理を生じるかまたは増幅させる異常なサイトカイン産生を防止する。実施例6:ヒトT細胞はグレリンを発現し、そしてこのグレリンを能動的に分泌するグレリンは、専ら胃により産生され、続いて末梢の循環へと分泌されると考えられていたKojimaら、1999.Nature.402:656-660。しかしながら、末梢のグレリンレベルは胃切除後、徐々に増加することが実証されており、このことは胃由来のグレリンに代わってグレリンのさらなる細胞性の供給源が補償することを示すDixitら、2003.Endocrinology.144:5595-5603。リンパ球は、GHのような多くの十分に特徴付けられたホルモンを産生することが公知であるHosodaら、2003.J.Biol.Chem.278:64-70。このGHは、免疫系に多くのオートクライン効果およびパラクライン効果を働かせるTaubら、1994.J.Clin.Invest.94:293-300。サイトカインの発現に対するグレリンの潜在的効果を仮定すると、免疫細胞により内在性に産生されたグレリンの存在の可能性が仮定される。免疫反応性グレリンおよびGHS-Rの存在は、広範に分布した表現形を有する休眠T細胞において本明細書中で実証され図5a上側、同時に局在する領域から、T細胞におけるグレリンに関するリガンド-レセプター相互作用およびオートクラインの役割が示される。TCRの連結の際、内在性免疫反応性グレリンの空間的局在における明確な変化が観察され、このことは発現表現形の分極を生じる。グレリンはGM1脂質ラフト内で特異的に会合するようである図5中央。このことは、活性化の際、グレリンが産生されそして脂質ラフトおよびそれ自身の特異的なレセプターへと特異的に標的化されることを示す。ヒトT細胞によるグレリン合成のさらなる支持を受け、グレリンの117アミノ酸のプレ-プロ形態がまた同時発現され、そしてゴルジ装置内で同時局在されることが見出された図5a下側。このゴルジ装置内で、プレ-プログレリンは、おそらくは、分泌前に切断されてその成熟形態へと処理される。初代T細胞におけるグレリンおよびプレ-プログレリンの両方は、抗体特異的ブロッキングペプチドの添加の際に打ち消した図8d。これらの知見は、成熟グレリンタンパク質についての、種々のT細胞部分セットのフローサイトメトリー分析によってさらに支持され、ここで、T細胞の大部分はグレリン陽性のようであり、CD3CD4T細胞部分集合においもCD3CD8T細胞部分集合においても優先的な発現はない図5b。T細胞による細胞内グレリンの発現に加え、これらの細胞のTCR連結は、培養上清中へと分泌されるグレリンタンパク質の実質的なレベルを生じ、そのレベルは48時間でピークとなり、その後低下する図5b。さらに、T細胞活性化は、実時間RT-PCR分析によって実証されたように、5倍より多くのグレリンmRNA発現を誘導した図5c。T細胞によるグレリンの存在および分泌が仮定される場合、局所的なミクロ環境でのグレリン濃度は、胃から末梢循環中への放出の際に代表的に見られるは古典的な希釈効果を受けずに、有意に高レベルに達し得る。従って、T細胞由来のグレリンは、免疫のミクロ環境内または免疫器官内で細胞機能を制御する重要な役割に役立ち得る。レプチン媒介性の炎症性サイトカイン発現に対するグレリンの特異的なアンタゴニスト効果を仮定して、T細胞におけるグレリン発現およびGHS-R発現に対するレプチンの可能性ある相互制御効果を試験した。レプチンは、ヒトT細胞培養物において、グレリンタンパク質産生にもグレリン遺伝子発現にも、任意の有意な効果を働かせるのに失敗した図5d。さらに、レプチン処置は、実時間RT-PCRにより測定されると、ヒトT細胞によるGHS-RmRNA発現の有意な増加を生じた図5e。従って、グレリンによるレプチン誘導性サイトカイン発現の下方制御は、相互的な制御性シグナル伝達経路を構築し、これによってこれらのホルモンは、免疫系内の互いの活性を制御する図5f。さらに、ヒトの胃とリンパ器官とにおいてグレリン発現の実時間PCR分析を比較すると、胃がT細胞、脾臓および胸腺より11倍高いグレリンの発現を有することを明らかにした図5g。リンパ器官および小腸は、胎盤と比較して5倍高いグレリンのmRNAレベルを発現した。実施例7:グレリンは内毒素チャレンジに応答した炎症性サイトカインの発現および食欲不振を下方制御する細菌のリポ多糖LPSは、内毒素ショックの病因における主要な成分であり、これは主に単球に作用し、インビボで急性期型応答を惹起してIL-1β、IL-6およびTNF-αの過剰産生を生じる。これらの近位のサイトカインの増幅は、広範な炎症促進性作用および食欲不振誘発性作用を有しKotlerら、2000.Ann.InternalMed.133:622-634、このことは敗血症および多臓器不全の病因に寄与するCohenら、2003.Nature420:885-891;Riedemannら、2003.J.Clin.Invest.112:460-467。グレリンが炎症性サイトカインのインビボ発現を調節する能力を試験する試みにおいて、LPSの投与前および投与後にマウスをグレリンにより処置した。図6に示されるように、グレリンは、IL-1β、IL-6およびTNF-αのインビボ発現を阻害することにより、LPS誘発性内毒素血症に対して強力な抗炎症効果を働かせた。これらの内毒素処置したマウスの脾臓および肝臓由来のmRNAの実時間PCR分析は、LPS投与の4時間後でのこれらのサイトカイン遺伝子の強力な発現図6a-cと、24時間までのmRNA発現の有意な消滅図6d-fを明らかにした。グレリンで処置し、エンドトキシンでチャレンジしたマウスは、IL-1βおよびIL-6のmRNA発現の減弱を、4時間および24時間後の脾臓および肝臓の両方で実証した図a-f。TNF-αmRNAの減少を、4時間目に脾臓および肝臓の両方において観察し図6c、またTNF-αの発現をLPS投与の24時間後の肝臓において阻害し、そして脾臓において変化のないままであった図6f。炎症促進性サイトカインの同様の阻害を、LPSチャレンジの4~24時間後にグレリン処置したマウスの肺および腸膜間リンパ節において観察した。循環中の血清サイトカインレベルを測定するため、マウスをLPS処置、LPSの4時間後または24時間後のいずれかのグレリン処置で処置した。血清サイトカインの分析は、グレリン処置の4時間後における循環中のTNF-αに有意な変化がある図7cが、IL-1β図7aにもIL-6図7bにも変化のないことを明らかにした;しかしながら、IL-1βおよびIL-6の有意な阻害をLPSチャレンジの24時間後に観察した図7d、7e。TNF-αの血清中のレベルは、LPSチャレンジの24時間後においては検出不能であった。内毒素誘発性食欲不振に対するグレリンの効果を試験するため、食物摂取をまたグレリンおよび/またはLPSの投与の24時間後に評価した。LPSチャレンジしたマウスは、擬似マウスと比較して食物消費の劇的な縮小を示し80、予めのグレリン処置はLPS誘発性食欲不振の有意な減少を生じた図7f。期待したように、LPSチャレンジなしでグレリン処置したコントロールマウスはまた、擬似コントロールと比較して食物摂取の有意な増加30を示した。血清中のIL-1βレベルおよびIL-1αレベルもグレリン単独を注射したこれらのマウスにおいて、擬似コントロールマウスと比較した場合に有意の阻害された図7g、図7h。そして血清中のILαレベルはLPSとグレリンとの処置の24時間後に阻害された図7h。実施例8:LPSにより誘導されたマウス内毒素血症における、グレリンの保護効果と関連した全体的な遺伝子発現プロフィールマウスにおいて、10μgのLPSE.coli血清型055:B5の腹腔内i.p.注射によって内毒素ショックを誘導した。動物はまた、LPSの投与の24時間前および30分前に、PBS中のグレリン単回0.5m/kgの腹腔内注射を受けた。マウスをLPSチャレンジの4時間後および24時間後に屠殺し、そして内臓器官および血清を収集した。擬似マウスおよび処置マウスの脾臓からRNAを抽出し、そしてNIAマウス17Kアレイを用いた遺伝子アレイに利用した。マイクロアレイフィルター上のハイブリダイゼーションスポットを、arrayproソフトウェアを使用して分析し、次いで像の平均強度を決定した。各スポットの多様な強度をフィルター全体にわたって規格化し、そして種々の条件の間で比較的過剰発現遺伝子および比較的発現不足の遺伝子を、平均1.5倍の変化率により決定した。結果遺伝子発現を以下の条件の間で比較した:1擬似対グレリン;2LPS4時間対LPS4時間グレリン;および3LPS24時間対LPS24時間グレリン。擬似対グレリングレリン遺伝子アレイにおいて上方制御される既知の71個の遺伝子および上方制御される51個のESTを、擬似の遺伝子アレイと比較した。抗炎症性標的遺伝子の中で、PACAPレセプターおよびCD22は共に上方制御された。下方制御される合計134個の既知遺伝子および下方制御される94個のESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子としては、リポタンパク質リパーゼ、脂肪酸合成酵素、S-アデノシルホモシステイン加水分解酵素、末梢ベンゾジアゼピンレセプター、TANK、血清グルココルチコイドキナーゼdinaseSGK、およびリゾホスホリパーゼ1が挙げられる。LPS4時間対LPS4時間グレリングレリンで処置した内毒素血症のマウスを、4時間の時点で遺伝子発現を測定し、そしてグレリンで処置しなかった4時間の時点での内毒素血症マウスと比較した。グレリンアレイにおいて合計で72個の上方制御される既知遺伝子および76個の上方制御されるESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子のなかでも、IGF-1、エストロゲンレセプター1α、およびTIMP4が上方制御された。下方に制御される合計で156個の既知遺伝子が存在し、そして95個の下方制御されるESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子の中で、カルモジュリン1、チオレドキシンレダクターゼ、グルタミン酸システインリガーゼ、炭酸脱水酵素2、スクアレンエポキシダーゼ、GAB1およびTrcpが下方制御された。LPS24時間対LPS24時間グレリングレリンで処置した内毒素血症マウスにおいて、24時間の時点での遺伝子発現を測定し、グレリンで処置されていない内毒素血症マウスと比較した。上方制御される全部で143個の既知遺伝子および上方制御される118個のESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子の中で、Tom1Myb1の標的、チオレドキシンレダクターゼ、グルタミン酸-システインリガーゼ触媒サブユニット、およびグルココルチコイド誘導遺伝子1を検出した。下方制御される合計168個の既知遺伝子および下方制御される187個のESTが存在した。抗炎症性標的遺伝子の中で、ロイコトリエンA4加水分解酵素、PECAM、LPSで誘導されるTN因子、TANKおよびStarを全て検出した。全体的に、内毒素血症モデルにおいて、NFκB経路の阻害が、グレリンの保護効果の主要なメディエーターのうちの1つとして同定した。グレリンによって制御されるNFκB制御遺伝子を、TRCP、TOM1、AP2、GAB1およびTANKとして同定した。実施例9:潰瘍性大腸炎およびクローン病を有する被験体において、グレリンレベルは低下される血清グレリンレベルは、クローン病を有する患者において低下する図11。クローン病を有する15人の被験体およびそれを有さない13人の被験体にて行った研究において、グレリンレベルはクローン病を有する患者において有意により低いことが見出された。グレリン発現はまた、潰瘍性大腸炎を有する被験体において有意に少ない図12。"