"免疫グロブリンを含む血漿画分からIgM含有免疫グロブリン組成物を調製するためのプロセスであって、a血漿画分を免疫グロブリン含有溶液として準備する工程;bC7~C9カルボン酸を前記溶液と混合し、該混合溶液を振動式撹拌機で処理して混入タンパク質を沈殿させる工程;及びc沈殿した前記タンパク質を前記溶液から分離してIgM含有免疫グロブリン組成物を得る工程、を含むプロセス。工程bにおいて、C7~C9カルボン酸の濃度が少なくとも0.075kg/kg血漿画分である請求項1に記載のプロセス。工程bにおいて、混合溶液のpHが4.5~5.5である請求項1から2のいずれかに記載のプロセス。工程bにおいて、混合溶液の温度が10°C~35°Cである請求項1から3のいずれかに記載のプロセス。工程bにおいて、C7~C9カルボン酸が、免疫グロブリン含有溶液と少なくとも30分間インキュベートされる請求項1から4のいずれかに記載のプロセス。C7~C9カルボン酸がオクタン酸である請求項1から5のいずれかに記載のプロセス。血漿画分の免疫グロブリンが少なくとも5のIgMを含む請求項1から6のいずれかに記載のプロセス。血漿画分がCohn画分I/III又はKistler/Nitschmann画分B若しくはBIの沈殿物である請求項1から7のいずれかに記載のプロセス。工程cが限外濾過を含み、免疫グロブリン組成物が濾過された溶液を含む請求項1から8のいずれかに記載のプロセス。工程cで得られたIgM含有免疫グロブリン組成物をpH3.5~pH4.5でインキュベートしてインキュベート溶液を得る工程を更に含む請求項1から9のいずれかに記載のプロセス。工程cで得られたIgM含有免疫グロブリン組成物をインキュベートする工程が32°C~42°Cで行われる請求項10に記載のプロセス。インキュベート溶液をDEAESephadex登録商標に吸着させる工程、及び前記DEAESephadexを前記溶液から深層濾過により分離する工程を更に含む請求項10から11のいずれかに記載のプロセス。深層濾過で得られた濾液をナノ濾過に付す工程を更に含む請求項12に記載のプロセス。ナノ濾過が公称孔径35nm~75nm、好ましくは公称孔径40nm~50nmのフィルターで行われる請求項13に記載のプロセス。請求項10から11のいずれかにおけるインキュベート溶液又は請求項12から14のいずれかにおける濾液をUVC照射により処理してUVC照射溶液を得る工程を更に含む請求項10から14のいずれかに記載のプロセス。インキュベート溶液又は濾液が、200J/m2~500J/m2、好ましくは200J/m2~300J/m2でUVC照射により処理される請求項15に記載のプロセス。UVC照射溶液を滅菌条件下で濾過して、静脈内投与に適した抗体調製物を製造する工程を更に含む請求項15から16のいずれかに記載のプロセス。抗体調製物をグリシン含有バッファ中でpH4~pH5.5で製剤化する工程を含む請求項17に記載のプロセス。請求項15から16のいずれかにおけるUVC照射溶液又は請求項17から18のいずれかにおける抗体調製物を、滅菌条件下で容器に充填する工程を更に含む請求項15から18のいずれかに記載のプロセス。請求項15から16のいずれかにおけるUVC照射溶液又は請求項17から18のいずれかにおける抗体調製物のタンパク質分解活性が8U/Lである請求項15から19のいずれかに記載のプロセス。非エンベロープウィルスを3log10超除去する請求項15から20のいずれかに記載のプロセス。請求項17から21のいずれかに記載のプロセスによって得られる免疫グロブリンを含む抗体調製物。ヒトにおける静脈内投与に適した抗体調製物であって、免疫グロブリンIgG、IgA及びIgMを含み、タンパク質分解活性が8U/L未満であり、免疫グロブリンの総量の少なくとも5がIgMである抗体調製物。2°C~8°Cで保存したときに少なくとも2年間安定である請求項23に記載のIgMを含む抗体調製物。少なくとも15のIgMを含む請求項22から24のいずれかに記載の抗体調製物。少なくとも20のIgMを含む請求項25に記載の抗体調製物。少なくとも20~30のIgMを含む請求項26に記載の抗体調製物。安定化剤を更に含む請求項22から27のいずれかに記載の抗体調製物。安定化剤がグリシンである請求項28に記載の抗体調製物。免疫グロブリンが化学的に修飾されていない請求項22から29のいずれかに記載の抗体調製物。請求項1から9のいずれかに記載の方法により得られるIgM含有免疫グロブリン組成物。医薬において使用するための請求項22から30のいずれかに記載の抗体調製物。免疫障害又は細菌感染症の治療において使用するための請求項32に記載の抗体調製物。免疫障害がIgM欠乏症である請求項33に記載の抗体調製物。免疫障害又は細菌感染症の治療のための薬剤を製造するための請求項22から30のいずれかに記載の抗体調製物の使用。請求項22から30のいずれかに記載の抗体調製物を投与することを含む患者の治療方法。患者が免疫障害又は細菌感染症に罹患している請求項36に記載の治療方法。第1の態様において、本発明は、免疫グロブリンを含む血漿画分からIgM含有免疫グロブリン組成物を調製するためのプロセスであって、a血漿画分を免疫グロブリン含有溶液として準備する工程;bC7~C9カルボン酸を前記溶液と混合し、該混合溶液を振動式撹拌機で処理して混入タンパク質を沈殿させる工程;c沈殿した前記タンパク質を前記溶液から分離してIgM含有免疫グロブリン組成物を得る工程、を含むプロセスを提供する。驚くべきことに本出願人らは、免疫グロブリン溶液をカルボン酸と混合する工程における振動式撹拌機の使用が、非常に有利であることを見出した。該工程により、望ましくないタンパク質プロテアーゼなどがより効率的に除去され、免疫グロブリン製剤を製造するために行われる下流の処理工程により適した中間生成物が得られる。即ち、該中間生成物は、これら下流の処理工程をより効率的にする。特に、工程cで得られるIgM含有免疫グロブリン組成物は、穏やかな酸性条件での処理、UVC照射による処理などの更なる処理工程に付すことができ、これにより、静脈内投与に適した、次の有利な性質、i化学的に修飾されていないこと;iiウィルス安全性を有すること;iiiタンパク質分解活性が低いことそのため、長期保存安定性を有すること;iv抗補体活性が低いこと;vネイティブで活性のあるIgMを高レベルに維持すること、という性質を有するIgM含有免疫グロブリン製品又は抗体調製物が製造される。本明細書に記載の方法で達成されるウィルス安全性のレベルは、これまで得られることができなかったレベルである。更に、本発明の方法を用いることにより、これまで得ることができなかった、これら特徴を組合わせて有するIgM含有免疫グロブリン製品又は抗体調製物が得られる。特に、本発明の方法の工程は、ウィルス粒子の不活化率及び除去率をより高め、特にパルボウィルスなどの耐性の高い非エンベロープウィルスの不活化率及び除去率を高める。これらのウィルスは、通常、オクタン酸処理に対する感受性があまりない。更に、従来の撹拌に比べて、タンパク質分解活性をよりよく取り除くことができる。これらの特徴は、化学的に修飾されていないIgMの量を高く維持しながら達成される。この知見は、オクタン酸による処理は、非エンベロープウィルスに対して有効な工程ではなく、ウィルス安全性を改善するためには、β-プロピオラクトン処理などのより過酷な方法でウィルスを不活化しなければならないという従来の見解と対照的である。また、タンパク質分解活性を完全に取り除くために例えばオクタン酸濃度を上げることが、多量のIgMを失うことになることは、よく知られていた。本発明のこのような結果は、オクタン酸処理と組合わせて振動式の混合装置を使用することで達成される。IgMは、不所望の高い抗補体活性をもたらし得るせん断応力に対して感受性が非常に高いことが知られているので、この事実は、特に驚くべきことである。したがって、IgM組成物を調製するために振動式混合機を用いることは、誰も考えないであろうし、IgM含有溶液の処理に振動式混合機を用いることでこのような望ましい影響を期待する者もないであろう。更に、本発明の方法において、工程bで得られるオクタン酸処理済溶液の濾過による清澄化などの工程cで達成される分離は、振動式混合装置を用いることで向上する。分離がより容易に達成されると、処理時間が短縮され製造コストが低減する。工程cにより、下流の処理に有利な透明溶液が得られる。オクタン酸処理済IgM含有溶液を撹拌し濾過して得られる従来の溶液は、乳白色又は不透明である。工程cで得られるIgM含有組成物は、穏やかな酸性条件例えば、pH4での処理及びUVC照射工程に付して、ウィルス安全性を更に高めると共に最終産物を安定化させることが好ましい。工程cで得られたIgM含有免疫グロブリン組成物の清澄度を高めることにより、3log10超又は4log10超の非エンベロープウィルスを不活化するために必要なUVC照射時間を短縮することが可能である。これにより、UVC処理後のネイティブで活性のあるIgMの量がより多くなる。驚くべきことに、これらの工程により、ネイティブで活性のあるIgMが高量であり、抗補体活性が低く、タンパク質分解活性が低く、抗菌活性及び抗ウィルス活性が高く、静脈内投与用の医薬にとって重要な特徴であるエンベロープウィルス及び非エンベロープウィルスに関する顕著なウィルス安全性を有する、化学的にも酵素的にも修飾されていないIgM含有溶液が得られる。更に、処理されたIgM含有溶液は、改善された長期安定性を有し、2°C~8°Cで12ヶ月間を超える期間、溶液として非常に安定である。したがって、更なる態様において本発明は、上述の本発明のプロセスで得られる抗体調製物、及びタンパク質分解活性が8U/L未満であるIgM含有抗体調製物を提供する。特に、前記抗体調製物は、ヒトにおける静脈内投与に適しており、IgG、IgA、及びIgMを含み、免疫グロブリンの総量の少なくとも5がIgMである。更に本発明は、医薬において使用するための本発明の抗体調製物を提供する。一実施形態においては、前記抗体調製物は、免疫障害又は細菌感染症の治療において使用される。更なる態様において、本発明は、本発明の抗体調製物を投与することを含む患者の治療方法を提供する。上述したように、本発明は、免疫グロブリンを含む血漿画分からIgM含有免疫グロブリン組成物を調製するためのプロセスを提供する。免疫グロブリン医薬組成物の調製に適した血漿画分及びそれらの製造方法は当技術分野においてよく知られている。特に、前記免疫グロブリン医薬組成物がヒトに投与するためのものである場合には、前記血漿画分は、ヒト血漿から得られる。前記血漿画分は、沈殿した血漿画分が好ましく、Cohn分画法又はそのよく知られた改良法例えば、Kistler-Nitschmannのプロセスにより得られた沈殿血漿画分が最も好ましい。前記画分は、低温エタノール分画法により得られる画分I/III又は画分III画分BI又は画分Bとしても知られるが最も好ましい。前記血漿画分の免疫グロブリンは、少なくとも5のIgMを含むことが好ましい。工程aは、血漿画分を免疫グロブリン含有溶液として準備することを含む。多くの場合、免疫グロブリンの含有する血漿画分は、固体又は半固体の形態となる。したがって、この工程の目的は、前記血漿画分のタンパク質を確実に工程bにおけるカルボン酸との混合に適した状態にする、又はそのような状態になるように前記血漿画分のタンパク質を溶液状にすることである。この工程は、血漿画分を好適なバッファと混合することを含んでいてもよい。バッファのモル濃度は低いことが好ましく即ち、1M未満、pHは4.5~5.5であることが好ましい例えば、0.1M酢酸ナトリウムバッファ、pH5.05±0.1。混合は、ブレードミキサー又は振動式撹拌機を用いて完了させることができる。工程bにおいては、工程aで得られた溶液をC7~C9カルボン酸と振動式撹拌機を用いて混合し、混入タンパク質例えば、プロテアーゼ、ウィルスなどを沈殿させる。前記カルボン酸は、分岐していてもよいし、工程bの効果を実質的に変えることがない置換基を有していてもよいし、分岐しており且つそのような置換基を有していてもよい。前記カルボン酸は、オクタン酸が好ましい。前記カルボン酸は、少なくとも0.075kg/kg血漿画分の濃度、多くても0.2kg/kg血漿画分の濃度で添加されることが好ましい。前記カルボン酸は、0.8kg/kg血漿画分~0.15kg/kg血漿画分で添加されることがより好ましく、0.09kg/kg血漿画分~0.13kg/kg血漿画分で添加されることが最も好ましい。酸のモル濃度を適宜調整するで正確な濃度にすることができる。振動式撹拌機は、化学品/医薬品業界での使用に好適ないかなる種類の市販の振動式撹拌機も用いることができる。好適な振動式撹拌機としては、例えば、GraberPfenninger有限会社から市販されている。特に、LabormodellTyp1振動式混合機は実験室規模の実験に用いることができ、IndustriemixerTyp4は生産規模の調製に用いることができる。前記振動式混合機は、製造業者の説明書に従って、特にタンパク質を含有する溶液の混合に好適であるとして製造業者によって記載されている設定で用いることができる。前記振動式混合機は、通常、100Hz未満、振幅10mm未満で運転させることができる。例えば、本発明者らは、LabormodellTyp1を用いる実験室規模での振動混合を、230V電源を用いる場合には、50Hzで行った。前記混合プロセスの振動振幅は、0mm~3mmとし、IgM調製物の場合には、好ましい振幅である3mmとした。直径23mm~65mmの撹拌プレートを実験室規模の実験に用いた。生産規模では、直径395mmの撹拌プレートを用いた孔径:13.5mm~16mm。工程bにおいては、混合溶液のpHは、4.5~5.5が好ましく、4.8~5.3がより好ましい。この工程は、酢酸ナトリウムバッファ中で行うことができ、例えば、約0.1M酢酸ナトリウムバッファが用いられる。工程bを行う際の温度は、10°C~35°Cが好ましく、14°C~30°Cがより好ましい。振動式撹拌機による混合時間は、特に限定されないが、少なくとも30分間~最長3時間であることが好ましく、40分間~110分間であることがより好ましい。インキュベーション時間が30分間未満であると、ウィルスの不活化レベルが低下することがある。工程bの一実施形態においては、リン酸三カルシウムを工程bにおける前記溶液と混合する。これは、0.01kg/kg血漿画分~0.02kg/kg血漿画分で添加されることが好ましいリン酸三カルシウムは、固体又は半固体の形態であるので。リン酸三カルシウムは、カルボン酸と同時に、別々に又は順次添加することができる。好ましい実施形態においては、リン酸三カルシウムは、カルボン酸の添加後少なくとも20分間の間に添加される。工程cでは、工程bで沈殿させた混入タンパク質を前記溶媒から分離除去してIgM含有免疫グロブリン組成物を得る即ち、免疫グロブリン含有溶液。この分離工程は、特に限定されず、当技術分野で知られたいかなる好適な方法によっても行うことができる。しかしながら、前記分離工程は、濾過により行うことが好ましく、限外濾過により行うことがより好ましい。したがって、工程cの結果物は、濾過溶液である。上述したように、本発明の方法は、混入タンパク質をより効率的に沈殿させ、その結果、工程cが実施し易くなるので、製造効率の点で有利である。工程bの結果得られる混合物を分離すると、透明で清澄な溶液、即ち、IgM含有免疫グロブリン組成物が得られる。したがって、濾過は、より迅速且つより容易になる。後続の処理工程は、工程cで得られたIgM含有免疫グロブリン組成物を静脈内投与に適した免疫グロブリン調製物にするために必要である。したがって、好ましい実施形態においては、本発明のプロセスは、工程cで得られたIgM含有免疫グロブリン組成物を穏やかな酸性条件で処理する更なる工程、また、酸処理済組成物をUVC照射に付す更なる工程を含む。穏やかな酸性条件での処理のために、工程cで得られた前記IgM含有免疫グロブリン組成物をpH3.5~pH4.5、好ましくはpH3.8~pH4.2でインキュベートして、インキュベート溶液を得る。穏やかな酸性条件は、好適な酸をIgM含有免疫グロブリン組成物に添加することにより達成できる。例えば、0.2MHClを添加してpHを調整することができる。このインキュベーション工程は、32°C~42°Cで行うことが好ましく、35°C~39°Cで行うことがより好ましい。インキュベーション時間は、少なくとも2時間~最長24時間であることが好ましく、少なくとも9時間~最長16時間であることがより好ましい。前記照射工程では、上述の穏やかな酸処理により得られたインキュベート溶液をUVC光で処理してUVC照射溶液を得る。この工程は、UVivatec登録商標装置BayerTechnologyServices社製などの市販の装置を用いて行うことができる。潜在的に存在するウィルス及びプロテアーゼを更に不活化するためには、前記インキュベート溶液は、254nm±10nmで200J/m2~500J/m2、より好ましくは200J/m2~300J/m2で処理することが好ましい。なお、通常必要とされるよりも穏やかな条件でのUVC処理は、振動撹拌によるオクタン酸処理後に本発明によって得られる清澄な濾液で初めて可能となる。標準的な撹拌技術で通常得られる、より乳白色又は不透明な溶液の場合には、照射時間をより長くする必要があり、IgM活性の変性を促進すると共にウィルス不活化率を低下させ得る。前記穏やかな酸処理及びUVC照射のほかに、静脈内投与用の免疫グロブリン調製物を得るための追加の工程として、一回以上の濾過工程を任意に行うことができる。一実施形態においては、処理されるタンパク質溶液をDEAESephadex登録商標に吸着させた後、深層濾過によりSephadexから分離することができる。望ましくない付随タンパク質であるセルロプラスミンを除去するために、例えば、タンパク質溶液を75mg/kgDEAESephadex、pH5.8でバッチ式吸着に更に付してもよい。特に好ましい実施形態においては、UVC照射処理に先立ち、穏やかな酸処理により得られたインキュベート溶液をDEAESephadexに吸着させ、深層濾過により前記Sephadexから分離する。他の実施形態においては、処理される免疫グロブリン溶液をナノメートルフィルタで濾過してもよい。孔径75nm±5nm~35nm±5nmのフィルタ、又は公称孔径75nm~35nmのフィルタ例えば、Pall社製、Ultipor登録商標DV50を前記プロセス中の各段階で用いることができる例えば、公称孔径50nmは、50nm以上の大きさのウィルスに対して保持率4log10以上であることを意味する。好ましい実施形態においては、上記段落に記載したDEAESephadex工程から得られた溶液を、UVC照射に先立ち0.2μmフィルタで濾過する。更に好ましい実施形態においては、UVC照射後に得られた免疫グロブリン溶液をナノ濾過、好ましくは孔径40nm~50nmのフィルタを用いるナノ濾過に付す。この工程は、滅菌条件下で行われることが好ましい。上に定義したプロセスにより得られた最終抗体調製物即ち、処理されたIgM含有免疫グロブリン溶液は、滅菌条件下でそのまま容器に充填してもよい。或いは、前記抗体調製物は、グリシンなどの安定化剤と共に製剤化してもよい。特に、前記調製物は、pH4~pH5.5、好ましくはpH4.1~pH4.5でグリシン含有バッファ中で製剤化してもよい。前記抗体調製物はまた、40g/L~80g/Lのタンパク質濃度、好ましくは55g/L~70g/Lのタンパク質濃度に希釈してもよい。本発明の方法は、調製物中の抗体の化学的修飾、酵素的修飾、及び熱処理例えば、10分間以上の40°C以上での抗体の処理などの1つ以上を伴う工程を含まないことが好ましい。本発明のプロセスは、抗体をβ-プロピオラクトン及びペプシンの少なくともいずれかに接触させる工程を含まないことがより好ましい。本発明は更に、上述のプロセスにより得られる免疫グロブリン調製物又は抗体調製物を提供する。前記免疫グロブリン調製物は、ポリクローナルであり、少なくとも5のIgM、好ましくは少なくとも15のIgM、最も好ましくは少なくとも20のIgMを含むことができる。その他の免疫グロブリンは、IgGとIgAである。前記免疫グロブリン調製物は、5~30のIgM最も好ましくは15~30、5~30のIgA最も好ましくは15~30、及び40~70のIgG最も好ましくは45~70を含むことが好ましい。最も好ましい製品においては、IgG含量が約50であり、IgM含量とIgA含量がそれぞれ約25である。これらの値は、例えばIgGIgAIgMの合計に対するIgMなどのパーセンテージを意味する。しかしながら、陰イオン交換クロマトグラフィーなどのよく知られた方法で、IgM含量を更に上げることもできる。これらの値は、比濁分析法又はPh.Eur.現行版20102.9.17に基づく免疫沈降法により測定することができる。特に、前記免疫グロブリン調製物中の免疫グロブリンは、化学的に修飾されていない。前記免疫グロブリン調製物は、その製造プロセスにおいて、当該製品を滅菌するためにβ-プロピオラクトンなどの化学物質で処理されたものではない。同様に、前記調製物は、当該製品を滅菌するためにペプシンなどの添加されたプロテアーゼで処理されたものではない。したがって、前記免疫グロブリンは、実質的にネイティブの形態である。前記抗体調製物は、先行技術における抗体調製物よりもタンパク質分解活性が低い。特に、2°C~8°Cで保存したときに、前記調製物にタンパク質分解活性が検出されない。タンパク質分解活性は、以下のアッセイの項目及び実施例6に記載される発色性基質を用いる方法など、当技術分野において知られた標準的な試験方法により測定することができる。かかる方法において、タンパク質分解活性は、発色基質特に、少なくとも1つのセリンプロテアーゼに対して感受性である発色基質と37°Cの抗体調製物のサンプル通常、バッファで希釈して線形範囲でアッセイできるようにするとを混合し、分光光度計を用いて吸収速度をモニタリングすることによりアッセイすることができる。サンプルのタンパク質分解活性は、方程式CU/L=S×ΔAbs/分×FC=タンパク質分解活性;S=発色基質の特異的吸光変化に関する変換係数;及びF=希釈倍率を用いることにより、初期吸収差ΔAbs/分から計算される。基質の使用は、製造業者の説明書に従う。タンパク質分解活性は、具体的には、以下の工程でアッセイすることができる:a25mgの基質S-2288Chromogenix社製を7.2mLの注射用水に溶解させる;b抗体調製物のサンプルをバッファ100mMのTris-HClpH8.4、106mMのNaClで希釈して、線形範囲でアッセイできるようにし、温度を37°Cに調整する;c等量例えば、200μLの希釈された抗体調製物と溶解した基質とを混合する;d分光光度計を用いて37°Cで1分間~3分間、405nmで吸収速度を測定する;e方程式CU/L=313×ΔAbs/分×FC=タンパク質分解活性、F=希釈倍率を用いることにより初期吸収差ΔAbs/分からタンパク質分解活性を計算する。この方法の定量限界は、8U/Lであり、本発明の抗体調製物のサンプルは検出不可能である。したがって、本発明の最終産物におけるタンパク質分解活性のレベルは、8U/L未満である。当技術分野において知られた調製物と同様に、本発明の抗体調製物は、5°C±3°Cで保存することができる。しかしながら、本発明の方法による効率的な精製により、前記抗体調製物の安定性は非常に優れている。最終産物は、2°C~8°Cで少なくとも3ヶ月間、好ましくは6ヶ月間、最も好ましくは2年間、液状で安定である。これは、HPSECで測定される1.5超のIgMの断片化及び重合化がないこと、タンパク質分解活性の上昇がないこと、Escherichiacoliに対するIgM抗体活性及びPneumococcussaccharideに対するIgM抗体活性の25超の低下がないこと、抗補体活性の25超の上昇がなく、1CH50/mgタンパク質未満を維持していることを意味する。更に、本発明の方法により製造される最終産物は、同一の基準で評価されたときに、室温23°C~27°Cで少なくとも3ヶ月間、好ましくは6ヶ月間、最も好ましくは1年間、液状で安定である。本発明のプロセスは更に、先行技術のプロセスよりも高いレベルのウィルス除去を提供し、これにより、特にパルボウィルスなどの活性な非エンベロープウィルス関して、先行技術の抗体調製物よりも安全な抗体調製物が得られる。本発明の方法は、3log10超、好ましくは4log10超、最も好ましくは5log10超のウィルス、特に非エンベロープウィルスを除去/不活化することができる。これにより、ウィルスを実質的に含有しない抗体調製物、特に非エンベロープウィルスを実質的に含有しない即ち、ウィルス安全性を有する抗体調製物となる。更に、本発明の方法は、前記抗体調製物の活性IgMの量と抗補体活性のいずれに対しても大きな影響を与えることなく、前記レベルのウィルス粒子除去/不活化を達成することが可能である。したがって、エンベロープウィルス及び非エンベロープウィルスに関してウィルス安全性を有し、少なくとも15、より好ましくは少なくとも20のIgMを含有し、抗補体活性が1CH50/mgタンパク質以下である抗体調製物が得られる。本発明の抗体調製物は、医薬における使用に適しており、免疫障害及び感染症、特に、IgM欠乏症及び細菌感染症の治療に用いることができる。本発明のプロセスにより調製することができる静脈内投与用ヒトIgM富化多価免疫グロブリン調製物は、多価免疫グロブリンG調製物に比べて、臨床的に重要なグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対する抗体力価が高く、且つグラム陰性菌のエンドトキシン及びグラム陽性菌のエンドトキシンに対する抗体力価も高い。特に、本発明の抗体調製物は、患者への静脈内投与に適しており、特にヒトにおける静脈内注射に適している。本発明はまた、本発明の抗体調製物を患者に投与することを含む患者の治療方法を提供する。特に、前記患者は、免疫障害又は細菌感染症に罹患している患者である。より好ましい実施形態においては、前記抗体調製物は、静脈内投与される。本発明をより詳細に説明するが、以下の説明はほんの一例に過ぎない。抗補体活性を測定するための試験方法について抗補体活性を測定するためのアッセイは、欧州薬局方方法2.6.17,Ph.Eur.6.Edition,2008に記載の方法に従って行った。ヘモリシンで前処理したヒツジ赤血球を補体により溶血させる。サンプル中の補体結合抗体により、溶血を抑制する。1mgの免疫グロブリンに結合している不活化されている補体の量を求める。一定量の免疫グロブリン10mgとモルモットの補体とを混合し、遊離補体を滴定する。抗補体活性は、レファレンス溶液中の使用された補体に対する、使用された補体として表される。補体活性の溶血単位CH50は、最適なバッファ条件において、合計5×108個の赤血球のうち、最適に調製された赤血球を2.5×108個溶血させる補体の量である。最適に調製された赤血球ヒツジ由来の安定化赤血球8mLをゼラチン-バルビタール-バッファで3回洗浄し、最後に赤血球沈殿物1mLをゼラチン-バルビタール-バッファ24mLに懸濁させるは、20mLの赤血球懸濁液と20mLのヘモリシン2MHE/mL最低溶血単位に調整されているとを混合し、37°Cで15分間インキュベートすることにより調製する。10mgの免疫グロブリンをゼラチン-バルビタール-バッファバルビタールバッファ1L中ゼラチン1gpH7.3、5倍バルビタールバッファ溶液:水2L中塩化ナトリウム83g、バルビタールナトリウム10.192gpH7.3で希釈する。最終体積が1mLになるように、200μLの補体100CH50/mLを添加する。37°Cで1時間、振盪させながら試験管をインキュベートする。サンプルを希釈し、最適に調製された赤血球に対して滴定する。37°Cで1時間インキュベートした後、サンプルを遠心分離し、541nmの波長で分光光度計を用いることにより吸光度を求める。実施例1-画分I/IIIからのIgMを富化した調製物の調製ヒト血漿の低温エタノール分画から得られたCohn画分I/III180kgを0.1M酢酸ナトリウムバッファpH5.05720Lに懸濁させ、懸濁温度22±4°Cに達した後15分間~30分間混合する。室温のオクタン酸用いたペーストI/III1kg当たり0.110kg19.8kgを添加することにより溶液を処理し、振動式混合機Vibromixer登録商標、サイズ-4、GraberPfenniger有限会社製、レベル2~3に調整されたVibromixerを用いてタンパク質溶液を更に80分間混合する。オクタン酸は、30分間かけてゆっくりと添加する。約3kgのリン酸三カルシウムCa3PO42を添加し、タンパク質溶液を少なくとも15分間更に混合する。フィルタプレスを用いて清澄濾過することにより沈殿物を除去する。更に0.2μm濾過を実施し、タンパク質溶液を10kDの膜を用いる限外濾過に付す。タンパク質溶液を0.04MのNaClで透析し、その後、タンパク質濃度を40g/Lに調整する。注射用水で11希釈した後、タンパク質溶液をpH4.0±0.1で処理する。pHの調整は、1MのHClを用いて行い、タンパク質溶液は、37°C±2°Cで9時間インキュベートする。pH4でのインキュベーションの後、タンパク質溶液のpHを1MのNaOHを用いて5.8に調整する。バッチ方式でDEAESephadexを添加することによりタンパク質1kg当たりDEAESephadex75g、得られたタンパク質溶液を更に精製する。タンパク質溶液を室温で60分間以上撹拌しながらインキュベートする。清澄濾過によりDEAESephadexを除去する。タンパク質溶液を0.2μm濾過に付す。タンパク質溶液を0.1μmのフィルタ及びPall社製,UltiporVFDV50,20フィルタに通して濾過する。UVC線量240J/m2で、フロースルーUVivatec処理装置BayerTechnologyServices社/SartoriusStedim社製を用いて、254nmでUVC光処理することにより濾液を更に処理する。製造業者の説明書に従ってUVC反応機を通過する流速を計算する。照射されたタンパク質溶液を、限外濾過によりタンパク質濃度が50g/L~70g/Lになるように濃縮し、透析10kDの膜、0.32MのグリセリンバッファpH4.3を用いるに付す。最終産物を0.2μmのフィルタに通して濾過し、2°C~8°Cで保存する。実施例2-オクタン酸処理工程における条件の検討オクタン酸処理に関して、実施例1に記載の方法を用いて以下の実験範囲について、また実験範囲を互いに組み合わせて試験した結果は示さない。-オクタン酸の量:0.09kg/kg~0.13kg/kg用いた画分I/III1kg当たりのオクタン酸量120mM~180mMのオクタン酸-オクタン酸処理のpH:pH4.8~pH5.3-反応の温度範囲:14°C~30°C-インキュベート時間:40分間~110分間試験した全ての条件で、更に処理するための清澄化が容易であり、且つタンパク質分解活性が、懸濁Cohn画分I/III中数百U/Lから著しく低下している中間体が得られる。これら中間体から、定量限界である8U/L下記実施例6に記載の通り計算未満のタンパク質分解活性を有する最終産物が得られる。実施例3-Vibromixerの使用によるウイルスの減少-オクタン酸処理にVibromixerを用いる場合及び用いない場合のウイルス除去係数の決定250mLの懸濁画分I/IIIをpH5.05及び22°Cで30分間ホモジナイズした。懸濁液を2.6mLのウイルス原液を加えた。オクタン酸を添加し110g/kg、Vibromixerを用いて60分間ホモジナイズした。平行して、同じ混合物を標準的な撹拌機でホモジナイズした。60分間後、リン酸三カルシウム0.15g/kgオクタン酸を添加し、懸濁液を15分間撹拌した。フィルタディスクを用いて深層濾過により懸濁液を清澄化した。フィルタディスクは、70mL~80mLのバッファで予めすすいでおいた。濾過後、80mLのバッファでフィルタをすすいだ。濾液及び洗浄液をプールし、ウイルス滴定のためのサンプルを抜き取った。SV40、Reo、及びPPVCV-1、CCL.7.1、及びPK13について適切な指示細胞において、オクタン酸の添加前及び濾過後に採取したサンプルのウイルス力価を求めた。最後に、ウイルス検証研究に関する現行の指針に従ってウイルス除去係数を計算した。ウイルス検証研究では、SV40及びReo等の非エンベロープウイルスは、それぞれ4log10超及び5log10超のオーダーで効果的に除去された。更に、PPVは、3log10超除去された。これら値は、Vibromixerを用いずに標準的な撹拌条件下で同じオクタン酸処理を行ったときの10倍~1,000倍高い値である。実施例4-UVC処理の評価UVC照射線量の最適範囲について評価した。非エンベロープウイルスについて少なくとも4log10不活化するための最低必須線量と、Fabの抗原に結合する機能を低下させ且つ補体活性化に影響を与えるFcの機能を低下させるIgM分子の変性を避けるための最高耐性線量とのバランスがある。200J/m2~400J/m2の範囲では、免疫グロブリンの凝集体の僅かな増加がみられ、断片含量に対する著しい影響はなかった。実験のために、オリジナルのタンパク質溶液の吸光度ODを用いて、BTSより提供されるExcelシートcustomerMasterCalculationSheetUVivatecLabIIバージョン3.0を用いてUVivatecラボシステムにおける流速を計算する。ランプの性能、UVシグナルランプセンサの設定点、及び望ましいUVC照射線量を考慮して、流速を計算する。シグナルフロースルーについて200J/m2の線量を得るために、流速5.8L/hでUVivatecシステムを通過するように、タンパク質含量が約55g/LであるIgM含有溶液Batch86GB005BE07をポンプで送った。流速3.9L/m2で前記システムを通過するようにタンパク質溶液をポンプで送ることにより、300J/m2の線量を得た。流速2.9L/m2で前記システムを通過するようにタンパク質溶液をポンプで送ることにより、400J/m2の線量を得た。200J/m2~400J/m2の範囲では、免疫グロブリン含量、タンパク質分解活性、又はACAについて有意な差はみられなかった。非エンベロープウイルスを不活化するには200J/m2で十分であり、且つ300J/m2で凝集体の形成及び抗体力価に対する著しい影響がみられなかったので、線量の好ましい範囲を200J/m2~300J/m2に設定した。好ましい線量は、225J/m2である。シングルフロースルーについて200J/m2~300J/m2の線量を得るために、流速5.8L/hでUVivatecシステムを通過するように、タンパク質含量が8g/L~12g/Lである希釈したIgM含有溶液Batch86BB059BE07をポンプで送った。この線量範囲内のUV照射では、免疫グロブリンのクラスの分布は影響を受けなかった。HPSECにより分析した分子量分布パターンも変化しない。CZEにより分析した純度のレベルも変化しなかった。タンパク質分解活性PA、プレカリクレインアクチベータPKA、及び抗補体活性ACAも変化しない。また、ELISA法により測定した抗細菌活性は、全ての免疫グロブリンのクラスについて有意には変化しない。漸増強度のUVを照射したアリコートを最終産物まで更に処理し、同パネルの分析試験に付した。この試験でも、最終産物に有意な差はみられなかった。試験した抗体力価は全て、常に、UVC処理していない対照調製物の100±10の範囲内である。実施例5-Vibromixer/pH4処理及びUVC処理の使用による全体的なウイルス減少-ウイルス除去係数の決定以下の3工程:Vibromixerで撹拌しながらオクタン酸処理する工程と、pH4処理工程と、UVC処理215J/m2工程とによるウイルス除去/不活化の検証を、以下のモデルウイルスを用いて実施した:C型肝炎ウイルスのモデルウイルスとしてのウシウイルス性下痢症ウイルスBVDV、ヒトヘルペスウイルスのモデルウイルスとしての偽狂犬病ウイルスPRV、ヒト免疫不全ウイルスHIV-1、コロナウイルスとしてのウマ動脈炎ウイルスEAV、フラビウイルスのモデルウイルスとしてのシンドビスウイルスSinV、A型肝炎ウイルスのモデルウイルスとしてのマウス脳脊髄炎ウイルスMEV、他の非エンベロープウイルスのモデルウイルスとしてのレオウイルスReo、ヒトパルボウイルスB19のモデルウイルスとしてのブタパルボウイルスPPV。以下の3工程:オクタン酸処理工程、pH4処理工程、及びUVC処理工程を用いたこれら研究結果を以下の表2に示す。公称孔径約50nmのフィルタを用いて更にナノ濾過して、ウイルスのサイズに依存して17log10超まで合計減少量を増加させることにより更に安全性を高める。例えば、HIV-1では17.5log10超に達したが、PPVは、ナノ濾過を行ってもそれ以上除去されなかった。したがって、IgM含有調製物では現在までウイルス不活化/減少量が8log10超に達しており、本発明に係る精製手順により優れたウイルス安全性を有するIgM調製物が得られる。これは、一般的に、サイズが小さく且つ脂質エンベロープが存在しないのでウイルス不活化及び除去手順に対する耐性が高いMEV、Reo、及びPPV等の非エンベロープウイルスにとって特に重要である。実施例6-オクタン酸処理にVibromixerを用いる場合及び用いない場合の残存タンパク質分解活性の測定Vibromixerを用いずに、ブレードスターラを用いて激しく標準的な撹拌を行いながら、実施例1及び並行実験と同様にオクタン酸処理を実施した。オクタン酸/リン酸三カルシウム処理及び限外濾過/透析後のサンプルのタンパク質分解活性を、製造業者の説明書に従って発色基質S-2288Chromogenix社製を用いて測定した。25mgの基質S-2288を7.2mLの注射用水に溶解させる。サンプルをバッファ100mMのTris/HClpH8.4、106mMのNaClで希釈して、線形範囲でアッセイできるようにする。例えば、200μLのバッファと200μLのサンプル混合及び37°Cへの温度調整及び200μLの発色基質溶液とを混合する。分光光度計を用いて37°Cで405nm1分間~3分間にて吸収動態を測定する。サンプルのタンパク質分解活性を、方程式CU/L=313×ΔAbs/分×FC=タンパク質分解活性、F=希釈倍率を用いることにより初期吸収差ΔAbs/分から計算する。Vibromixerを使用したとき、オクタン酸処理後の濾液は澄んでいた。比較実験において、ブレードスターラを用いてオクタン酸処理した後の濾液は、非常に不透明であり、濾過が困難であった。実施例7:本発明に係るIgM調製物における抗細菌力価唯一市販されている静脈内耐性IgM含有調製物であるPentaglobinと比較するために、この十分に確立されている薬剤3バッチで抗細菌活性を分析し、本発明に係る調製物と比較した。抗細菌抗原又は抗真菌抗原に対するIgM調製物中におけるIgA又はIgMクラスの抗体をELISAにより測定した。対応する抗原でマイクロタイタープレートをコーティングし、標準物質又はIgM調製物と共にインキュベートした。抗原に結合している抗体を抗ヒトIgA又は抗ヒトIgMコンジュゲートで検出した。酵素の基質を用いることにより検出を行った。生じる色の変化は、IgM調製物中に存在する抗体の量に対応する。新規調製物におけるIgM及びIgA媒介活性は、典型的に、Pentaglobinの少なくとも1.5倍高かったが、これは、Pentaglobin中のIgM及びIgAがβ-プロピオラクトンで化学的に修飾されているという事実により説明することができる。この工程は、本発明に係るより穏やかな手順により置換される。これらデータは、全体的に、最終調製物中のIgM分子の結合領域が機能的に完全に活性であることを示す。実施例8:液体IgM生成物を用いた保存安定性試験UVC処理を行わなかった実施例1の生成物を、2°C~8°Cにて10mL又は100mLのガラスバイアル充填体積5mL又は50mL中で保存し、仕様に従って全てのパラメータについて分析した。結果を表8に示す。安定性に関連するパラメータは、高速サイズ排除クロマトグラフィーHPSECを用いて測定する凝集体及び断片の含量、タンパク質分解活性PA、並びに抗補体活性ACAである。これらパラメータは、静脈内耐性にとって重要であり、長期保存中に変化しやすい。2°C~8°Cでは、これらパラメータに有意な変化はみられなかった。室温23°C~27°C保存した場合でさえも、これら値は仕様の範囲内であったが、室温で24ヶ月間保存した後は断片が僅かに増加する。着色、タンパク質光、pH値等の他のパラメータについても測定したが、全試験期間に亘って変化していなかった。様々な細菌に対するIgM及びIgAの力価は、2°C~8°Cで2年間に亘って安定である。また、UVC処理を行った実施例1の生成物を、2°C~8°C及び室温にて10mL又は100mLのガラスバイアル充填体積5mL又は50mL中で保存し、仕様に従って全てのパラメータについて分析した。結果を表9に示す。この進行中の安定性試験では、現在入手可能な12ヶ月間のデータは、UVC処理を行わなかった生成物と同じ安定性プロファイルを示しているので、24ヶ月間安定であると推定できる。実施例9IgM生成物を用いたインビトロ実験安全性及び忍容性を確認するために、5日間に亘って反復静脈内注射した後の動脈圧に対するIgM調製物の影響を8頭の覚醒カニクイザルで試験した。190mg/IgM/kg/日の用量の本明細書に記載の方法に従って調製したIgM調製物を投与した。比較物質として、市販の静脈内耐性IgM含有調製物であるPentaglobinを何頭かのサルに投与した。同用量のIgMを投与する方法でPentaglobinを投与した。免疫グロブリン調製物を投与する前の時点で、対照用量の0.9NaClを動物に投与した。注射後に血圧を測定し、投与により許容できないレベルの非特異的な補体活性化が起こっているかどうかを判定した。IgM調製物15mL/kg/日の投与は、動脈圧平均、収縮期、及び拡張期に対して僅かな影響しか与えなかった。予備試験の値と比較した各注射の4時間後までの差は、4mmHgを超えなかった。これら差を、生物学的に関連しているとみなすことはできない。補体経路の非特異的な活性化のマーカーとして注射後に採取した血漿サンプル中のC3a濃度を測定した。C3a濃度[ng/mL]は、IgM調製物を投与しても僅かに増加するのみであり15mL/kgBW、IgMと等量の市販のレファレンス調製物Pentaglobinによる増加よりも更に少なかった。処理の約6時間後に血液をサンプリングした。IgM調製物に起因する実質的な毒物学的所見はみられず、Pentaglobinではみられなかった明らかな変化も生じなかった。Pentaglobinの安全性は長年に亘る臨床試験で十分に確立されているので、これら変化が任意の臨床的関連性を有しないと結論付けるのが合理的である。また、IgM調製物の優れた忍容性及び安全性は、24人の健常男性及び女性のボランティアにおけるヒトの第I相試験でも検証された。投与の最初の4時間後における収縮期血圧は、平均して、0.5mL/分で91mg~274mgのIgM調製物/kgBW/日を注射した後、約911.9mmHgしか低下しなかった。これは、プラセボである0.9NaCl溶液と同程度であった9.4、11.7mmHg。重篤な有害事象は記録されず、全ての重篤ではない有害事象は自己制限的であった。更に、PCT測定により示される通り、感染因子の伝染の証拠は存在しなかった。関連疾患の動物モデルにおける有効性試験の有用性は、免疫原性及びヒト血漿から得られたIgM調製物中で予め形成されているGal抗体により制限されることに留意すべきである。しかし、疾患の治療におけるPentaglobinの使用に関する先行技術の知見及び本発明の方法により調製されるIgM調製物の抗細菌抗体力価実施例7に示すを鑑みて、IgM調製物は臨床的有効性を有すると結論付けることができる。"