"蝸牛の興奮性内耳神経毒性による人の耳鳴りを処置するための薬剤であって、アリルサイクロアルキラミンarylcycloalkylamine類を含み、NMDAレセプタが介在しておこる、人の聴覚神経の異常な活動を効果的に抑制または減少させることを特徴とする耳鳴りを処置するための薬剤。蝸牛の興奮性内耳神経毒性による人の耳鳴りを予防するための薬剤であって、アリルサイクロアルキラミンarylcycloalkylamine類を含み、NMDAレセプタが介在しておこる、人の聴覚神経の異常な活動を効果的に予防することを特徴とする耳鳴りを予防するための薬剤。上記アリルサイクロアルキラミンarylcycloalkylamine類が、下記構造式Iを有しているものであり、R1,R2,R3,R4,およびR5はH,Cl,F,I,CH3,CH2CH3,NH2,OH,またはCOOHから独立に選択され、R6およびR7はH,CH3,CH2CH3,OH,Cl,F,またはIから独立に選択されることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。上記アリルサイクロアルキラミンarylcycloalkylamine類が、ケタミンketamineであることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。上記の蝸牛の興奮性内耳神経毒性が、音響による外傷性障害、老人性難聴、虚血、血液の無酸素症anoxia、一つまたは複数の内耳神経毒性の薬物療法による処置、または急性難聴、からなる群によってひきおこされることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。ラウンドウインドウメンブランroundwindowmembraneまたはオーバルウインドウメンブランovalwindowmembraneを通じて、内耳に対して局所的に投与されることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。侵襲性の薬剤輸送手段drugdeliverytechniqueによって、内耳に対して局所的に投与されることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。上記蝸牛の興奮性内耳神経毒性が急性であることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。上記蝸牛の興奮性内耳神経毒性が繰り返しおこることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。上記蝸牛の興奮性内耳神経毒性が持続するまたは慢性であることを特徴とする請求項1に記載の耳鳴りを処置するための薬剤、又は請求項2に記載の耳鳴りを予防するための薬剤。発明の実施の形態全体像本発明は、蝸牛の興奮性内耳神経毒性cochlearexcitotoxicityによって引き起こされる耳鳴りの動物モデルの実験による知見に基づいている。本発明は薬剤の使用方法に関するものであり、特にNMDAレセプタの拮抗薬の使用方法に関するものである。理論に束縛されることを望まないと同時に、本発明のNMDAレセプタ拮抗薬がさまざまな結合部位のNMDAレセプタに結合すると考えている。その結果、レセプタのイオンチャネルの開状態を部分的に、または完全に遮断すると考えている。NMDAレセプタは複雑な方法によって活性化されている。例えばグルタミン酸およびグリシンの結合がイオンチャネルを開くために必要であり、上記の結合によってカルシウムの流入がおこるKempandMcKernan,NatureNeuroscience5,supplement:1039-10422000。グルタミン酸は神経伝達物質の役割を持っている。グルタミン酸は神経伝達物質の役割を持っていて、活性に依存してプレシナプスの末端から放出される。一方、グリシンはモジュレータとして作用し、細胞外液に多くの一定量で存在している。NMDAレセプタに対するイオンチャネル全体は、マグネシウムによる電圧依存的な遮断をうけ、脱分極がこの遮断によって取り除かれる。2個または3個の拮抗薬サイトへのNMDAレセプタ拮抗薬の結合は、個別に、または完全にNMDAレセプタを遮断し、それ故にイオンチャネルが開くことやニューロンの脱分極を遮断または減衰する。上記NMDAレセプタ拮抗薬は、それ故、上位調節されたup-regulatedNMDAレセプタを通じた聴覚神経の異常な興奮を抑制する。上記のNMDAレセプタは、蝸牛の興奮性内耳神経毒性によって上位調節されている。即ち、耳鳴りの知覚を減少させる、または取り除くことができる。NMDAレセプタ拮抗薬を投与した後には、NMDAレセプタはもはや上位調節されることはない。生理病理学条件で上位調節された特定のNMDAレセプタだけを目標とし、NMDAレセプタが介在する聴覚神経の異常な活動を抑制するので、望まない聴覚上の副作用は避けることができる。これは通常の音響の神経伝達が主にAMPAレセプタに拠っているからである。実施の形態の一つでは、本発明は蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされた人の耳鳴りの処置の方法と関係している。上記方法では、処置学上効果のある量のNMDAレセプタ拮抗薬を含む薬剤を人へ投与する方法を含んでいる。上記NMDAレセプタの拮抗薬は、一定の量が一定の期間投与され、効果的にそのような処置を必要とする人間のNMDAレセプタの介在する聴覚神経の異常な活動を抑制または減少させる。NMDAレセプタの介在する聴覚神経の異常な活動の抑制または減少は、それぞれの処置による耳鳴りの抑制または減少をもたらす。上記方法での望ましい実施の形態としては、NMDAレセプタの拮抗薬が人間が蝸牛の興奮性内耳神経毒性によっておこる状態に晒されている後か最中に投与されることである。他の実施の形態としては、本発明は蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされた人の耳鳴りの予防の方法と関係している。上記方法では、治療学上の効果のある量のNMDAレセプタ拮抗薬を含む薬剤を人へ投与する方法を含んでいる。上記の方法では、NMDAレセプタ拮抗薬は、一定の量が一定の期間投与され、そのような処置が必要とされている個別の事象に対して効果的にNMDAレセプタの介在する聴覚神経の異常な活動を予防することができる。NMDAレセプタの介在する聴覚神経の異常な活動の予防は、それぞれの処置による耳鳴りを予防することである。上記方法での望ましい実施の形態としては、NMDAレセプタの拮抗薬が人間が蝸牛の興奮性内耳神経毒性によっておこる状態に晒されている可能性のある前か最中に投与されることである。本発明は蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされる耳鳴りを予防および/または処置することを目的としている。蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされる耳鳴りがどのような特定の事象をひきおこすかということについては要求せず、上記事象が蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされ、耳鳴りをおこすということだけを要求する。上記事象の種類が、既存の耳鳴りの予防および/または処置によるかということは必要ではない。上記予防および/または処置される耳鳴りは、急性、亜急性、または慢性の耳鳴りである。従来、蝸牛の興奮性内耳神経毒性による音響による外傷性障害、老人性難聴、虚血、血液の無酸素症anoxia、一つまたは複数の内耳神経毒性の薬物療法による処置および/または急性難聴による耳鳴りが知られている。ここでは、音響による外傷性障害による耳鳴りの予防について記載する。本技術では、ここに提供する方法によって音響による外傷性障害だけでなく、老人性難聴、虚血、血液の無酸素症、一つまたは複数の内耳神経毒性の薬物療法による処置および/または急性難聴など、共通の機構によって耳鳴りが上記の原因によって発生したときからの効果的な耳鳴りの予防および/または処置ができることを高い頻度で予想することができる。上記の音響による外傷性障害、老人性難聴、虚血、血液の無酸素症、一つまたは複数の内耳神経毒性の薬物療法による処置および/または急性難聴は急性、繰り返す、または持続する特徴がある。本技術では、本発明が音響による外傷性障害、老人性難聴、虚血、血液の無酸素症、一つまたは複数の内耳神経毒性の薬物療法による処置および/または急性難聴などの他の手段によっておこった耳鳴りの予防および/または処置に対しても、蝸牛の興奮性内耳神経毒性によっておこる耳鳴りと同様に効果的であると予想する。上記のような事象による蝸牛の興奮性内耳神経毒性は急性、繰り返す、または持続する特徴があり、蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされる事象の持続時間に依存している。本発明の文脈で用いられる内耳神経毒性の薬物療法という用語は、幾つかの蝸牛の興奮性内耳神経毒性を経て耳鳴りをひきおこす可能性をもつ複合体の治療学上の投薬を意味している。蝸牛の興奮性内耳神経毒性は、内耳神経毒性の薬物療法の投薬による副作用を上昇させる。内耳神経毒性の薬物療法は、一般的に聴覚または聴感覚に影響をおよぼさないように状態を調節した、治療のための複合剤として投与される。内耳神経毒性の薬物療法は、例えばアミノグリコシド抗生物質aminoglycosideantibiotics、シスプラチンcisplatinなどの化学療法薬を含むように特徴付けられている。そのような内耳神経毒性の薬物療法および蝸牛の興奮性内耳神経毒性を用いることと耳鳴りへの影響との相関については、よく知られている。しかしながら、本発明以前では、効果的な処置が不可能であった。今のところ、このような投薬の方法が内耳神経毒性による影響によって制限されており、内耳神経毒性による影響を減少させることによって投薬が薬物療法としてより広くおこなえるようになる。化合物本発明の方法で投与される薬剤の構造式は、競合的なNMDA拮抗薬結合サイト、イオンチャネルの中にある非競合的なNMDA拮抗薬結合サイト、またはグリシンへのサイトなどのNMDAレセプタに結合する、選択的なNMDAレセプタ拮抗薬を含む。限定する必要はないが、具体的には、イフェンプロディルifenprodil、ケタミンketamine、メマンチンmemantine、ジゾシルピンMK-801:dizocilpine、ガサイクリジンgacyclidine、トラクソプロヂルtraxoprodil非競合性NMDA拮抗薬、D-2-アミノ-5-フォスフォノペンタノイック酸D-AP5:D-2-amino-5-phosphonopentanoicacid、3-±2-カルボキシピペラジン-4-イル-プロピル-1-フォスフォニック酸CPP:3-±2-carboxypiperazin-4-yl-propyl-1-phosphonicacid、コナントキンスconantokins競合性NMDA拮抗薬、7-クロロカイヌレナート7-CK:7-chlorokynurenate、リコスチネルLicostinelグリシンサイトの拮抗薬などを含む。本発明で用いるNMDA拮抗薬は上記NMDA拮抗薬の任意の誘導体、類似物、および/または対称体で、NMDA拮抗薬の機能を保持しているものである。本発明の方法で投与する薬剤は1個または複数のNMDAレセプタ拮抗部位を有している。アリルサイクロアルキラミンarylcycloalkylamineは本発明のNMDA拮抗薬としての結合において望ましく用いられる。アリルサイクロアルキラミン複合体NMDA拮抗薬の機能を保持しているものは構造式Iを有しており、R1,R2,R3,R4,およびR5はH,Cl,F,I,CH3,CH2CH3,NH2,OH,またはCOOHから独立に選択され、R6およびR7はH,CH3,CH2CH3,OH,Cl,F,またはIから独立に選択されることが好ましい。望ましいアリルサイクロアルキラミンのひとつは、ケタミンC13H16ClNO任意の塩基,2-2-chlorophenyl-2-methylamino-cyclohexanoneであり、その構造式は構造式IIである。構造式IIまたはIで定義されているケタミンまたはアリルサイクロアルキラミンの任意の誘導体、類似物、および/または対称体化合物は、それぞれ、NMDA拮抗薬として用いられる。ケタミンはNMDA-レセプタ結合と競合しない拮抗薬であり、イオンチャネル内にあるNMDA-レセプタ複合体とは離れたサイトであるCPC結合サイトに結合する。その結果、膜を貫通するイオンの流れを遮断する。ケタミンは米国特許第3,254,124号に開示されている方法で得られる。さらに好ましい化合物はS―ケタミンであり、それはNMDAレセプタのPCP結合サイトへの親和性がR-ケタミンと比べて3~4倍高いVollenweideretal.,Eur.Neurophychopharmacol.7:25-381997。光学異性体の合成はDE2062620またはWO01/98265のようになされる。上記は参照文献としてここに記載する。本発明の望ましい実施の形態では、ケタミンは塩基のない形態である塩化水素塩C13H17Cl2NOケタミンハイドロクロライド:ketaminehydrochlorideとして投与される。他の本発明の望ましい化合物は、キナゾリンchinazolineを置換した群に属し、NMDA拮抗薬の機能を保持しているものである。本発明に関しては、キナゾリン化合物は構造式IIIを有しており、R’1,R’2,R’3,およびR’4は、H,Cl,F,I,CH3,CH2CH3,NH2,OH,またはCOOHから独立に選択され、R’5およびR’6はCOOH,OH,CONH2,H,CH3,CH2CH3,OH,Cl,F,またはIから独立に選択されることがNMDA拮抗薬として好ましい。キナゾリンのうち、7-クロロカイヌレナート7-CKが特に好ましい。7-CKは以下に示す構造式IVで表現される。構造式IVに一致する7-CKの任意の誘導体、対称体または類似物、若しくは構造式IIIで定義されるその他の化合物が、本発明の方法で用いられる。投与と処方の仕方患者への化合物の輸送は口、静脈、皮下、腹膜内、筋肉内、直腸、または局所で行なわれる。また内耳への局所投与は、全身への投与で治療学上効果がある量では望まない副作用をひきおこす可能性のある場合に、一般的に好ましい。当業者であれば、本発明のNMDA拮抗薬の投与法はさまざまな異なる方法でもおこなうことができることがわかるであろう。本発明の投与法で必要とされるものは、NMDA拮抗薬を含む治療学上効果がある量の薬剤がNMDAレセプタが介在するそれぞれの痛みをもたらす聴覚神経の異常な活動のサイトに届くことだけである。内耳への化合物の投与はさまざまな輸送技術によって行なわれる。それらの方法には、ラウンドウインドウroundwindowまたはオーバルウインドウovalwindowへ的を絞る方法として器具や薬剤を用いることが含まれる。上記のウインドウは、内耳の中へ薬剤を拡散させ、または能動的に吹き込むためものである。化合物を輸送しおよび/または運搬する例としては、オトウィックotowick例えばSilversteinによる米国特許第6,120,484号など、ラウンドウインドウカテーテル例えばArenbergによる米国特許第5,421,818号、5,474,529号、5,476,446号、6,045528号など、またはLorentzによる6,377,849号およびその分割の2002/0082554など、またはさまざまな種類のゲル、泡、繊維若しくは他の薬剤キャリアなどを化合物が持続的に放出されるように一緒にラウンドウインドウのくぼみやオーバルウインドウに載せる方法例えばManningによるWO97/38698、Silversteinetal.,Otolaryngology-HeadandNeckSurgery1205:649-6551999、Baloughetal.,Otolaryngology-HeadandNeckSurgery1195:427-4311998などがある。それらは蝸牛の管または蝸牛のほかの部位に差し込むための機器の使い方を含んでいる例えばKuzmaによる米国特許第6,309,410号など。中耳と内耳とは溶液または化合物のキャリアによって満たされている例えばHofferetal.,OtolaryngologocClinicsofNorthAmerica362:353-3582003などので、化合物は鼓膜を横切って内耳に投与される。内耳への好ましい投与の方法は、ラウンドウインドウメンブランを横切って拡散させる方法によるものである。上記のラウンドウインドウメンブランへは比較的容易に中耳の空間から到達することができ、内耳をそのまま残すことができる。即ち、内耳の蝸牛の溶液が漏れるという問題のあらゆる可能性を避けることができる。本発明の薬剤の複合体に含まれる化合物は、薬剤として到達することができる塩の形態で供給される。そのような塩の例としては、とくに限定されないが、有機酸例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、蟻酸、酒石酸、ステアリン酸stearicacid、アスコルビック酸ascorbicacid、琥珀酸、安息香酸、メタンスルフォニック酸methanesulfonicacid、トルエンスルフォニック酸toluenesulfonicacid、またはパーモイック酸pamoicacidなど、無機酸例えば、塩化水素酸、硝酸、2燐酸、硫酸、または1燐酸など、重合酸polymericacid。例えばタンニン酸、カルボキシルメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または乳酸とグリコール酸との共重合酸などの形態のものである。本発明の投与の任意の経路のための薬剤の複合体は、治療上の効果のある量の有効成分と、おそらく必須となる無機または有機の、固体かまたは液体の薬剤に結合することのできるキャリアとを含む。水溶液または懸濁液を含む内耳に局所投与するための好ましい薬剤の複合体は、使用するときに調製される。上記の薬剤の複合体は、たとえば有効成分のみ、またはキャリアとともに凍結乾燥されているとしてもよい。薬剤の複合体は、さらにゲルを含んでいてもよい。上記ゲルは、生物分解性であっても非生物分解性であってよく、水溶性であっても非水溶性であってもよく、またはマイクロスフィアビーズであってもよい。そのようなゲルとしては、特に限定されるものではないが、ポロクサマーpolixamer、ヒアルロン酸、ザイログルカンxyloglucan、キトサン、ポリエステル、ポリラクチデスpolylactides、ポリグリコライドpolyglycolideまたは酢酸化イソブチル化ショ糖sucroseacetateisobutyrateおよび1オレイン酸化グリセロールglycerolmonooleateの共重合体PLGAなどである。腸管または腸管外への投与に好ましい薬剤の複合体は、上記に述べたように錠剤、ゼラチンのカプセル、水溶液または懸濁液などを含んでいる。上記の薬剤の複合体は、減菌されかつ/またはアジュバントを含んでいる。上記アジュバントは、保存剤、安定剤、保湿剤および/または乳化剤、浸透圧および/またはバッファを調節するための塩などである。本発明の薬剤の複合体は、望むならば、さらに薬剤としての有効成分を含んでいてもよい。それらは、薬剤として従来よく知られた如何なる方法で扱われてもよく、例えば、従来どおりの混合、粒状化、糖衣化、溶解する、または凍結乾燥するなどの方法で扱われてもよく、有効成分を約0.01~100、好ましくは約0.1~50凍結乾燥状態を100として含んでいるようにしてもよい。望ましい実施の形態として、本発明の薬剤は局所に使用するように処方されてもよい。耳への投与のために好ましい媒体は、薬剤として到達することができ、有効な複合体に対して反応しない有機物または無機物である。例えば、塩類、アルコール、植物性油、ベンジルアルコール、アルキレングリコールalkyleneglycol、ポリエチレングリコール、グリセロール3酢酸、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉などの炭化水素、マグネシウム、ステアリン酸エステル、滑石talcおよびペトロラタムpetrolatumなどである。上記の製剤は減菌され、および/または補助的な物質を含んでいる。上記の補助的な物質は、潤滑剤、チオマーサルthiomersal、例えば50などの保存料、安定剤および/または保湿剤、乳化剤、浸透圧に作用する塩、緩衝剤、着色料、および/または香料などである。それらは、もし必要であれば、1個または複数の成分を含んでいてもよい。本発明の耳のための混合物は、フルオロキノロンfluoroquinoloneなどの抗生物質、ステロイド、コルチソンcortisone、アナルゲシクスanalgesics、アンチピリン、ベンゾカイン、プロカインなどの抗炎症剤など、その他の生物学的活性のある物質を含むさまざまな成分を含むことができる。局所投与のための本発明の混合物は、薬剤の受容性に関する他の成分を含むことができる。本発明の望ましい実施の形態では、局所補形薬は、耳へ投与されたとき、輸送範囲を全身への循環または中枢神経系へ広げないように選択される。例えば、一般的に、局所補形薬は実質的に閉塞させる特性occlusivepropertyを持っていないことが望ましい。上記の閉塞させる特性は、全身への循環で粘膜を通した経皮的な伝達を拡大させる。そのような閉塞させる媒体は、炭化水素ベースのもの、親水性ペトロラタムおよび無水ラノリンlanolin例えばアクアフォアAquaphorなどなどの無水の吸収性を持ったものanhydrousabsorptionbase、ラノリンやコールドクリームなどのオイルの中に水を含む乳液などがある。より好ましくは、実質的に閉塞させない媒体であり、一般的には水溶性であることが望ましい。例えば、水の中にオイルを含む乳液ベースのものクリームまたは親水性の軟膏、またはポリエチレングリコールをベースとした媒体や水溶性ゲルのように可溶性のものが好ましい。上記の水溶性ゲルは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース例えばKYゲルなどの物質である。好ましい局所への補形薬および媒体は、各々の使用のために当業者によって日常的に選択されていて、特に、多くの標準的な教科書の一つである参照文献、例えばレミントン薬理科学Remington’sPharmaceuticalScience,Vol.18,MackPublishingCo.,Easton,PA1990のなかでも特に87章を参照して日常的に選択されている。具体的には、本発明の生物学的に活性のある物質は、浸透性を向上させる物質と併用される。上記の化合物は、耳鳴りが興奮性内耳神経毒性によってひきおこされる前、最中、または後に投与される。投与される量は、投与する方法、処置期間、処置する患者の状態、耳鳴りの苦しさまたは用いる各々の化合物の効果、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食べ物、投与の時と方法、排泄の割合、および薬の組み合わせによって変更される。投与される量は、最終的に担当の医者によって決定される。処置の期間は約1時間から数日、数週間または数ヶ月におよび、慢性的な処置にまで及ぶ。処置学的に効果のある化合物の量は、0.1ナノグラム/時間~100マイクログラム/時間の間の量である。本発明の物質は、通常は他の耳へ投与する化合物と類似した方法で投与される。たとえば、ケタミンは耳鳴りの処置のために耳へ投与される。約10μg/30mlから約10,000μg/30mlが好ましく、約500μg/30mlが好ましく、または一回の投薬は約0.01~2μgが好ましい。局所投与での一回の投薬量という事項は、一回の処置での投薬の総量を意味しており、たとえば0.05~1μgのケタミン2滴が耳に投与される。ここで言及した他の抗耳鳴り物質は、薬剤の有効性を考慮に入れて同様の方法で投与される。治療学的に効果のある量は、NMDAレセプタが介在する聴覚神経の異常な活動を各々の処置で効果的に抑制または減少させた量によって決定される。治療学的に効果のある量はまた、耳鳴りの各々の苦しみを効果的に抑制または減少させた量によって決定される。上記に記載したように、治療学的に効果のある量は、処置に用いる特異的なNMDA拮抗薬の選択とその投与の方法とに依存して変化する。例えば、NMDA拮抗薬の静脈内への投与では、同じ化合物を耳のラウンドウインドウメンブランまたはオーバルウインドウへ局所に投与するよりも多くの量が必要である。さらに、本発明のNMDA拮抗薬が親和性の低いNMDA拮抗薬よりもNMDAレセプタに高い結合親和性で結合するので、低量のNMDA拮抗薬が必要である。結果として、NMDAレセプタに高い結合親和性で結合するNMDA拮抗薬が好ましい。上記のように、NMDAレセプタのPCP結合サイトへの親和性がR-ケタミンと比べて3~4倍高いVollenweideretal.,Eur.Neurophychopharmacol.7:25-381997S―ケタミンは、本発明の方法として用いるのが好ましい化合物である。治療期間もまた、処置を要求する耳鳴りの特徴的な形態-急性、亜急性、または慢性によって変化する。指針として、短い治療期間のほうが好ましく、短い治療期間のほうが一度治療が終了すると耳鳴りが再発しない。治療期間が長くなると、短期間の治療の後に持続する各々の耳鳴りの治療に費やされる。特にここに記載したような蝸牛の興奮性内耳神経毒性による耳鳴りを処置するまたは防止する方法に関して記載する本発明の方法は、治療学的に効果のある量のNMDAレセプタ拮抗薬を含む薬剤を用いる点で類似している。また上記方法は、人間のNMDAレセプタが介在する聴覚神経の異常な活動を効果的に抑制または減少させるので、特に蝸牛の興奮性内耳神経毒性による耳鳴りを処置するまたは予防する薬の製造において、都合がよい。アリルサイクロアルキラミンおよびキナゾリンに分類される化合物を用いることが好ましく、構造式IまたはIIIの化合物が好ましく、NMDA拮抗薬をケタミン、7-クロロカイヌレナート、D-AP5,MK801およびガサイクリジンから選択することがさらに好ましい。さらに、本発明の薬剤は、局所に投与されるように用いられることが好ましく、特に溶液、ゲル、または他の放出を調整された処方の方法、軟膏またはクリーム、または侵襲性の薬剤輸送手段drugdeliverytechniqueによって、各々耳のラウンドウインドウメンブランまたはオーバルウインドウを経て内耳または直接内耳の中の局所に投与されることが好ましい。例証実施例1方法と材料我々は、音響による外傷性障害によってひきおこされた蝸牛の興奮性内耳神経毒性による耳鳴りの動物モデルを開発し、試験した。一般的に、耳鳴りは直接観察することはできない。また、蝸牛の興奮性内耳神経毒性が全ての耳鳴り原因ではない。また、耳鳴りの知覚が興奮性内耳神経毒性に付随しておこってから数時間後に消滅する場合または永久に続く場合がある。そのため、上記のような動物モデルによる定義と手段とは実質的に挑戦である。これらの考察は、研究のための充分な数の耳鳴りの例を得るためにはもっと多くの動物が必要であり、また全ての時間にわたって耳鳴りの観察をおこなうためにはもっと多くの動物が必要であるという例を意味している。蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされる耳鳴りが持続するのか否かが明確ではないので、おこなった実験はその初期状態についての提案である。実験は2個の段階に分けておこなった。第1の段階では、耳鳴りと同じく、急性の音響による外傷性障害の後の聴覚喪失が、処置薬を投与せずに評価された。第2の段階では、3種類の薬剤による耳鳴りを抑える効果がテストされた。NMDAレセプタ拮抗薬のS--ケタミンSigma-Aldrich社製、比較のための別のNMDAレセプタ拮抗薬であり、サリチル酸による耳鳴りのモデルとして予めテストされているGuittonetal.,J.ofNeuroscience239:3944-395220037-クロロカイヌレナート7-CK;Sigma-Aldrich社製およびc-JunN末端キナーゼのペプチドインヒビターであり、音響による外傷性障害による聴覚有毛細胞死を保護し、聴覚喪失を保護することが示されたD-JNKI-1XigenS.A.社製参照文献:Wangetal.,J.ofNeuroscience2324:8596-86072003である。上記第1の段階の結果即ち、薬剤を用いていないはコントロールとして扱った。動物実験は、他のラットに対して運動に対する優れた容量のあるロング-エヴァンズラットLong-Evansratを用いて行なわれた。実験の間、動物はそれぞれのケージに入れられ、一定の温度で12時間/12時間の昼/夜のサイクルで飼育された。全ての行動試験は、通常動物が活動する期間の暗い状態の時におこない、全ての動物はそれぞれ毎日ほぼ同じ時間試験をおこなった。実験の時以外は、動物たちは水と食物を自由に採った。合計60匹のの動物が用いられた。第1の段階に30匹25匹は行動試験で、5匹は電気生理学実験で実験をおこなった。、第2の段階に30匹用いた。第2の段階では、それぞれの薬剤の試験に対して10匹ずつ用いた。急性の音響による外傷性障害音響による外傷性障害は、波形合成機Hewlett-Packard社製8904Aによって生成された連続する6kHzの純音によっておこした。動物はネッセタイズnesthetizedされ、130dBの音圧レベルSPL:soundpressurelevelに20分間晒された。上記の音は、プログラマブルアッテネーターを通り、動物の頭の10cm前方にあるJBL075イヤホンを経由して自由空間中で耳に届けられる。音量は、調整されたブルーエルアンドカジャエルマイクロフォンBruelandKjaermicrophone:4314と、調整されたブルーエルアンドカジャエルアンプBruelandKjaeramplifier:2606とを用いて測定される。行動の条件設定と試験動物は能動的に回避するように条件付けられているGuittonetal.,J.ofNeuroscience239:3944-39522003。行動試験は、電気床と登り棒とを備える条件設定箱conditioningboxの中で音が生じた時に実行する動作によって行われる。動物の条件は合計10セッション行われ、それぞれ15~20分続く。条件の刺激は、10kHz、50dBで3秒持続する純音で行われる。条件設定されていない刺激では、電気ショック3.7mAが動物の足に最大30秒間与えられる。刺激までの間隔は1秒である。電気ショックは、一度動物が正しく棒の上に登ることで実験者によって止められる。試験の間隔は少なくとも1分以上の長さである。点数は動物の動作によって定義され、音の刺激によって正しく棒の上に登った場合の数によって測定される。ある動物では、可能な限り早く、連続する3回のセッションで点数が少なくとも80以上に達するようになる。即ち上記動物は条件付けが成功したと考えられ、実験に用いることができる。実験は毎日行なわれ、10分間の1セッションが合計10試験実行され、点数と擬陽性とが測定される。擬陽性での反応は、試験中で音による刺激がないとき、即ち静かなときに棒の上に登る反応である。まるで刺激を聞いているかのように動物たちは棒の上に登るという作業をおこなうので、耳鳴りの感覚であると解釈することができるGuittonetal.,J.ofNeuroscience239:3944-39522003。音による刺激はランダムにおこない、電気での足へのショックは、動物が音に対する反応として棒の上に登らなかった時だけおこなう。電気生理学実験聴覚神経の化合物による活動電位CAP:thecompoundactionpotentialは、動物のラウンドウインドウメンブランの中に挿入された電極によって測定された基準の電極は首の筋肉に配置する。基準の電極およびラウンドウインドウの電極はプラグに半田付けされ、頭に固定されている。任意のファンクションジェネレータLeCroyCorp.社製,model9100Rによって発生された毎秒10個の音のバースト9ms持続し、上昇/減衰のサイクルが1msであるは、JBL075イヤホンを通して自由空間中にある動物の耳に届けられる。10種類の周波数2,4,6,8,10,12,16,20,26および32kHzが、5dB刻みのバーストのレベル0~100dBSPLで試験される。聴覚神経の反応は増幅されGrassP511K,Astro-MedInc.社製、フィルタ100Hz~3kHzにかけられ、PCDimensionPentium,Dell社製によって平均化処理される。CAPの振幅は、第1の負の抑制状態N1とそれに引き続く正の波のP1とのピークトゥピークで測定した。上記CAPの閾値は、測定しうる反応5μVよりも大きいを顕在化するのに必要となる音の強度dBSPLでのとして定義される。薬理学実験動物は、i.p.に一単位の0.3ml/kgの6ペントバルビタールpentobarbital;sanofi社製を注入することによって麻酔され、無菌状態で第1の行動テスト0日目の直後に手術される。2個のブラbullaが、耳の後方からの外科的手法背面からのアプローチによって開かれる。2個の蝸牛を露出した後、2.5μLの薬剤を含んだ人工的な外リンパ液に浸漬したゲルフォームgelfoam:Gelitaタンポン;B.BrauMedicalAG社製が、それぞれ2個の蝸牛のラウンドウインドウに配置される。全ての3種類の薬剤の濃度は50μMである。上記ブラは歯科用のセメントUnifastTrad,GCCorporation社製によって近づけられ、傷が消毒され、縫合される。動物は、その後外傷性障害を引き起こす音に晒される。行動試験は音響による外傷性障害の24時間後1日目から始められ、合計8日間毎日繰り返される。統計処理それぞれの行動実験では、関連したパラメタの比較が2種類の方法最後の要因について繰り返し測定するグループ×時間のことであるでの変化の解析ANOVAによって行なわれる。上記ANOVAは、測定効果グループ効果、時間効果、およびグループ×時間での相互作用効果を試験する目的で行なわれる。上記ANOVAは、ポストホック比較posthoccomparison、またはタキイテスト:Tukeytestに続いて行なわれる。CAPの統計的解析はダンニートテストDunnetttestにつづけて一方向だけのANOVAによって行なわれる。全ての結果は平均値±標準誤差SEM.で表現される。結果第1の段階、薬剤が投与されていない場合予想されたとおり、外傷性障害を引き起こす音は、永続する聴覚喪失をひきおこした5匹の動物を電気生理学的にテストした。図1に示すように、永久閾値permanentthresholdの最大の変位13dB±2.0が、音響による外傷性障害音響による外傷性障害は一日目に発生しているの7日目の10kHzにおいて観察された。音響による外傷性障害は、スコアもまた減少させている25匹の動物を行動モデルとしてテストした。図2Aに示すように、平均のスコアは音響による外傷性障害をひきおこすとp<0.001、0日目音響による外傷性障害前の高い値87±1.6から1日目の低い値59±1.0まで急激に落ちている。個別の機能の回復が2日目に見られ69±1.2、4日目に平均スコア80±2.0で平らになった。結果の統計的解析は、観察されたスコアの減少が2日目から8日目でのスコアの減少最終日で80±1.4よりも急激p<0.05であることを示している。音の刺激の条件に対して正しく反応する動物が減少する可能性は、外傷性障害を引き起こす音によってひきおこされた聴覚喪失が、音響刺激による、ある特定の周波数の音を聞く能力を急激に減少させたという事実によるものである。興味深いのは、図2に示すように、擬陽性の数が音響による外傷性障害後に試験された動物によって実質的に異なっていることである。1種類の動物のグループグループ1;n=11では、音響による外傷性障害の前後で擬陽性の数の増加は見られなかった0日目および1日目で、0.18の擬陽性±0.12。残りの14匹の動物では、擬陽性の数が0日目の0.34±1.3から1日目の4.28±0.22へ有意に増加している。そのうち6匹グループ2で、この上昇は可逆的に反転し、2日目およびそれ以降で擬陽性の数が通常のレベルに減少する。その他の8匹の動物グループ3では、一時的に擬陽性の数が増加した後、さらに擬陽性の数が増加している。この第2状態での擬陽性の最大値は、5日目で3.87±0.29であり、上記効果は8日目まで統計的に有意に残る観察最終日の擬陽性は2.25±0.25。言い換えると、第1に可逆性の増加があって、音の刺激に対する擬陽性の反応数が永久に増加し続けることが引き続いて起こる。つまり、音響による外傷性障害後の動物は、耳鳴りを経験していないグループ1、一時的にのみ耳鳴りを経験したグループ2、一時的に耳鳴りを経験し、その後再び、観察期間が終わるまでずっと耳鳴りを経験しているグループがある。この結論は、一般に人間で観察されている事項と本質的に一致する。第2の段階、薬剤が投与された場合音響による外傷性障害でひきおこされる耳鳴りの発生する機構が、蝸牛の有毛細胞の減少および/または興奮性内耳神経毒性による誘導と関係しているかどうかを試験するために、D-JNKI-1がラウンドウインドウメンブランに局所投与された。図3Aに示すように、薬剤は0日目88±2.5から1日目65±1.7でのスコアの減少を防がなかった。しかしながら、処置をおこなうことによって急速に、外傷性障害前のレベルへの完全な機能の回復が2日目におこり90±2.6、上記回復はその後持続した8日目で92±2.0。D-JNKI-1は、音響による外傷性障害後の永久的な聴覚喪失を予防したが、擬陽性の数すなわち耳鳴りを予防するという点については有意な効果が見られない。図3Bに示すように、擬陽性のパターンはコントロールのグループ図2Bと殆どまったく同じである。グループ1n=4はまったく増加しておらず両日とも0.25±0.25、その他の2つのグループでは統計的に有意な増加p<0.05が0日目0.33±0.21と1日目4.66±0.42との擬陽性の数において見られる。グループ2n=2では、上記の増加は短い期間、完全に可逆性の増加がおこる。一方、グループ3n=4では、一時的に増加し、その後擬陽性が再び永久に増加し続ける4日目で3.50±0.29の擬陽性であり、8日目で2.25±0.25。総括すると、これらの結果は、音響による外傷性障害による有毛細胞の喪失が、耳鳴りの発生に関して有意な役割を演じているのではなく、有毛細胞の喪失を基にした機構としての蝸牛の興奮性内耳神経毒性が重要であるということを示唆している。2種類のNMDAレセプタ拮抗薬7-CKおよびS--ケタミンの局所投与では、お互いによく似た結果を示した。図4Aおよび図5Aに示すように、平均的なスコアは0日目から1日目で有意に減少しており、その後回復している。しかしながら、処置をおこなわなかった動物と比較してゆっくりとした割合で回復している。処置をおこなわなかった動物と比較して、6日目にNMDAレセプタ拮抗薬S--ケタミンと7-CKとで、それぞれ89±2.3および88±2.5で処置した動物のスコアは安定性している。このような違いに対する可能な解釈としては、不完全なNMDAレセプタの遮断が神経向性の効果として新生シナプス形成を遅らせ、機能的な回復を維持するということが考えられる。一方、2種類のNMDA拮抗薬の投与は実質的に擬陽性の数に関して影響を与える図4Bおよび図5B。処置をおこなっていない動物またはD-JNKI-1で処置した動物とは異なり、初めの一時的な増加の後におこる擬陽性の反応を示す数が永久に増加するグループが観察されなかった。これらでは、擬陽性の増加がまったくみられずグループ1;S--ケタミンと7-CKとで、それぞれn=5およびn=4、0.22±0.22の擬陽性が0日目および1日目で観察された。しかしながら、音響による外傷性障害直後の可逆性の増加グループ2;ケタミンと7-CKとで、それぞれn=5およびn=6では、擬陽性の数が0日目で0.22±0.22S--ケタミンおよび0.33±0.217-CKであり、1日目で5±0.48S--ケタミンおよび4.66±0.427-CKであった。それ故、一時的な耳鳴りに付随しておこる持続する耳鳴りの始まりが観察されない。上記の結果は、NMDAレセプタ拮抗薬の蝸牛への局所投与が、蝸牛の興奮性内耳神経毒性によってひきおこされる永続する耳鳴りを抑制するということを示している。実施例2方法と材料サリチル酸および興奮性内耳神経毒性がひきおこす耳鳴りの機構が異なるということを評価するために、2種類の異なるタイプの耳鳴りおよびそれに関連する事項を含んだものについて、ウエスタンブロット免疫検出法と同様に蝸牛の感覚神経的な構造の比較形態解析をおこなった。形態学実験2個のグループのそれぞれ3匹のロング-エヴァンズラットは、それぞれ、一日2回、2日間、350mg/kgの塩化サリチル酸が腹膜内注射処置されるか、または実施例1に記載したように外傷性障害がひきおこされる。深麻酔下ペントバルビタール50mg/kgでラットを断頭した後、蝸牛を側頭骨から取り出し、固定溶液を灌流する。上記固定溶液は、0.1M、pH7.3の燐酸バッファー塩PBS:phosphate-bufferedsalineに溶解した2.5のグルタルアルデヒドglutaraldehydeである。それらは走査型電子顕微鏡SEMまたは透過型電子顕微鏡TEMで処理される。SEMでは、耳の皮膜は切開され、線条の管、覆い、およびレイズナー膜Reissner’smenbraneは取り除かれる。PBSpH7.3でリンスした後、上記サンプルは徐々に濃度を変化させたエタノール30~100の中で脱水され、CO2下で臨界点乾燥criticalpoint-driedされ、金パラジウムでコートされ、日立S4000顕微鏡HitachiS4000microscopeを用いて観察される。TEMでは、蝸牛は4酸化オスミウムの1水溶液で2時間の間後固定され、燐酸バッファでリンスされ、徐々に濃度を変化させたエタノール30~100の中で脱水され、エポン樹脂Eponresinに埋没される。コルチ器官の横断面での超薄膜切片が、蝸牛の先端半分から取られる。フォームバーコートされたグリッドformvar-coatedgridまたはメッシュグリッドに載せられた上記切片は、酢酸ウランおよびクエン酸鉛で染色され、日立7100顕微鏡Hitachi7100microscopeを用いて観察される。免疫検出3個のグループのそれぞれ3匹のロング-エヴァンズラットは、それぞれ24時間以上の間隔をあけて2回、350mg/kgの塩化サリチル酸が腹膜内注射処置されるか、または0036に記載したように外傷性障害がひきおこされる。耳鳴りをひきおこすサリチル酸の使用量は知られているGuittonetal.,J.ofNeuroscience239:3944-39522003。コントロールとして残されている他のグループの3匹の動物は、i.p.にサリチル酸で処置した動物と同量の0.9NaCl溶液を注入する。サンプルはサリチル酸とコントロールのグループから24時間後に得ることができる。また音響による外傷性障害のグループに関しては、サンプルは障害5日後の24時間後に得ることができた。実施例1で示したように、一時的な耳鳴りは外傷性障害の24時間後におこる。そして、永続する耳鳴りは3日目に観察される。それ故、永続する耳鳴りは5日後に現われると期待される。サリチル酸は永続する耳鳴りをひきおこさないので、24時間より前に行った全ての処置と測定とでは、その後の24時間と違って結果を得られると予想することはできない。組織は冷PBS中に取り出され、サンプルバッファでホモジェナイズドされ、その上清が洗浄液に不溶性の物質を取り除くために遠心分離され、トリス/トリシン溶液Tris/Tricine中の10SDS-PAGEで分離される。ゲル電気泳動後、蛋白質は電気泳動的にニトロセルロース膜PVDF転写膜Hydro-P,AmershamPharmaciaBiotech,USA社製に転写される。ブロットは、まず第1にNMDRNR-1レセプタサブユニットに対する第1の抗-抗体anti-antibody、1/1000へ希釈、ラビットポリクローナル抗体、Chemiconinternational,USA社製と、抗アクチン第1抗体1/50000へ希釈、マウスモノクローナルアンチ-β-アクチン、Sigma,USA社製とで4°Cで一晩インキュベーションされる。NR-1サブユニットの分子量の照合は脳と蝸牛とでまったく同じであるので、コントロールの動物の脳のイムノブロットで行った。そして、抗-ラビットIgGであり、ビオチン化した種-特異的全抗体1/3500に希釈、AmerchamLifesciemce,USA社製、および抗-マウスIgGであり、ビオチン化した種-特異的全抗体1/3500に希釈、AmerchamLifesciemce,USA社製の抗体を用いて、4°Cで2時間インキュベートした。5×10分のTBS-TTrisbuffersalinetweenでの洗浄の後、ストレプトアビジンアルカリフォスファターゼコンジュゲートsteptravidinalkalinphosphataseconjigateを用いて4°Cで2時間インキュベートを行った。蛋白質-抗体複合体はBCIP/NBTSigma,USA社製によって姿を現す。それから、ウエスタンブロットのイメージのスキャンニングは、NR-1およびアクチン蛋白質の発現レベルの準-定量化のためにBioradFluor-SQuantityone社製ソフトウェアを用いて行った。結果予想通り、サリチル酸および興奮性内耳神経毒性による耳鳴りの根源的な機構は、異なる経路であることをほのめかしており、形態学的にも生理学的にも異なると結論付けられた。図6に示すように、サリチル酸の投与では感覚受容の外耳有毛細胞OHCおよび内耳有毛細胞IHCの立体的な繊毛が無傷で残っている。一方、音響による外傷性障害に晒された動物では、深刻な損傷がOHCの配列の崩れや立体的な繊毛の束にみられる。また時にはIHCの立体的な繊毛が融合していることもある。サリチル酸による処理では非常に複雑な構造の異常は見られなかった。一方、外傷性障害の動物では、放射求心性デンドライトradialafferentdendriteの大規模で劇的な膨張がIHCにしばしば影響を与える範囲の根元側にみられ、興奮性内耳神経毒性がおこっていることが確認される。IHCの頂上部にニューロン空胞があるとともに異常な形状の立体的な繊毛が存在している。IHCの根元側での高倍率像でも、サリチル酸による処理がなされた動物では異常は見られなかった。求心性神経の端部では正常であり、特徴的なプレシナプスボディを明確に見ることができる。これに対して、外傷性障害後では、膨張した、または分裂した神経末端が見られる。図7は、サリチル酸または音響による外傷性障害に晒した後の蝸牛NMDAレセプタのNR1サブユニットの発現を示しており、ウエスタンブロット免疫検出法によって同定されている。サリチル酸処置ではNR1NMDAレセプタサブユニット発現について特に重要な変化はおこっていないコントロールの動物に対して4高い。一方、音響による外傷性障害では、障害後5日目で明らかな過剰発現がひきおこされているコントロールの動物に対して50上回っている。上記のことは、永続する耳鳴りの観察と一致する。NMDANR1発現の違いは、音響による外傷性障害によってひきおこされている耳鳴りではNMDAレセプタを上位調節していることを示している。しかしながらサリチル酸では上位調節していない。上記のように、サリチル酸がひきおこす耳鳴りが異なる経路を介在するということが確認された。図7は、外傷性障害後さらに24時間経過すると、過剰発現は検出されない8ということを示している。これは即ち、音響による外傷性障害後の一時的または永続的な耳鳴りが根本的に異なるということを示唆している。ひとまとめにして考えると、形態学の解析および免疫学の解析の結果は、サリチル酸による耳鳴りと興奮性内耳神経毒性による耳鳴りとの動作機構の根源的な違いを示唆している。興奮性内耳神経毒性では、サリチル酸とは異なり、内耳有毛細胞のシナプス複合体に損傷がおこり、NMDAレセプタの上位調節がおこる。それらは永続する耳鳴りのさきがけとなるものである。蝸牛のNMDA応答の制御において異なる2種類の経路があるので、蝸牛の興奮性内耳神経毒性による永続する耳鳴りを抑制するためのNMDAレセプタ拮抗薬の効果は、サリチル酸による耳鳴りのモデルによって現実的に仮定することはできない。図1は、外傷性障害後7日経ったコントロールの動物のCAPの測定結果を示している図である。図2は、コントロールの動物の音響による外傷性障害後のスコアと擬陽性との応答の測定を記載した図である。図3は、音響による外傷性障害による有毛細胞の喪失の応答による聴覚喪失が、耳鳴りの発達において重要な役割をおこなっていないということを記載した図である。図4は、NMDA拮抗薬7-CKのラウンドウインドウメンブランへの限定的投与が、耳鳴りを防ぐことを記載した図である。図5はNMDA拮抗薬S--Ketamineのラウンドウインドウメンブランへの限定的投与が、耳鳴りを防ぐことを記載した図である。図6は、音響による外傷性障害が実質的に感覚受容の外耳有毛細胞OHCおよび内耳有毛細胞IHCのシナプス複合体の形態上の損傷を与えていることを示している図である。図7は、サリチル酸または音響による外傷性障害に晒した後の蝸牛NMDAレセプタのNR1サブユニットの発現について示している図である。"