"一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。式中、Aは、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R1、-POOR12、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2SO3R1、-R2COR1、-R2CO2R1、または-R2POOR12を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Bは、水素原子を表し;Dは、を表し;Eは、環上に無置換又は置換されているを表し;環上に置換されている場合、置換基としてカルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基からなる組より選ばれ;Fは、-NH-CH2m-R6を表し;mは、0~3を表し;R6は、無置換のを表し;X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~8を表し;R7は水素原子、またはC1~6アルキル基を表す。前記一般式Iにおいて、Aは、-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R1、-POOR12、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2SO3R1、-R2COR1、-R2CO2R1、または-R2POOR12を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Dは、を表し;Eは、環上に無置換又は置換されているを表し;環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基からなる組より選ばれ;Fは、-NH-CH2m-R6を表し;mは、0~3を表し;R6は、無置換のを表し;X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記一般式IにおいてAは、-SO2R1、-COR1、-CO2R1、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2COR1、または-R2CO2R1を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Eは、であり;Fは、-NH-CH2m-R6であり;mは、1であり;R6は、無置換のを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記一般式IにおいてAは、-SO2R1、-SO3R1、-CO2R1、-POOR12、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2SO3R1、-R2COR1、-R2CO2R1、または-R2POOR12を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Dは、を表し;Eは、環上に無置換又は置換されているを表し;環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基であってよい;Fは、-NH-CH2m-R6を表し;mは、0~3を表し;R6は、無置換のを表し;X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1ないし3のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記一般式IにおいてAは、-SO2R1、-COR1、-CO2R1、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2COR1、または-R2CO2R1を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Eは、であり;Fは、-NH-CH2m-R6であり;mは、1であり;R6は、無置換のを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表すことを特徴とする、請求項1ないし4のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から誘導される塩から選択されることを特徴とする、請求項1ないし5のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記無機酸および有機酸は、硫酸、亜硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、過塩素酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヘプタン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、サクシン酸、サクシン酸、シス-ブテン二酸、ヒドロキシブタン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マンデル酸から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記無機酸および有機酸は、塩酸または酢酸から選択されることを特徴とする、請求項6に記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記薬学的に許容されるプロドラッグは、前記一般式IにおけるN-アルコキシカルボニル基が保護された誘導体、またはカルボン酸がエステルで保護された誘導体から選択されることを特徴とする、請求項1ないし8のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。前記一般式Iで表される化合物は、N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド;N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド酢酸塩;N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド;N-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩;N-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド;N-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩;N-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド;N-カルボキシメチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-カルボキシメチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩;N-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩;N-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド;N-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩;N-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド;N-カルボキシメチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-カルボキシメチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド;N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゾイル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-フェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-カルボキシメチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピペリジン-4-イル]メチルアミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピペリジン-3-イル]メチルアミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピロール-3-イル]メチルアミド塩酸塩;N-ベンゾイル-D-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[6-アミジノ-3-ピリジンメチル]アミド塩酸塩;N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-S-アゼチジン-2-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-4-アミジノフェニルアミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルエチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[3-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-メトキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミノメチルフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミノメチル-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩;N-ジメチルアミノスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-メタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-エタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-シクロプロパンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-tert‐ブトキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;N-メトキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩;または、N-カルボキシルエチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩から選択されることを特徴とする、請求項1ないし9のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグ。窒素位置に保護基で保護されたアミノ酸とアミノ酸のベンジルエステルをカップリング反応させる工程を含む、請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの製造方法。前記保護基は、N-tert-ブトオキシカルボニル基、またはN-ベンジルオキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項11に記載の製造方法。トロンビン阻害薬の製造における、請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの使用。トロンビンにより媒介される疾患およびトロンビンが関与する疾患を治療及び/または予防するための医薬の製造における、請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグの使用。前記疾患は、静脈血栓症及び肺塞栓症;心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、末梢動脈閉塞症などの動脈血栓症;冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患などのアテローム性動脈硬化疾患から選択されることを特徴とする請求項14に記載の使用。請求項1ないし10のいずれかに記載の一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。前記医薬組成物が錠剤、カプセル剤、懸濁剤、丸剤、または注射剤であることを特徴とする、請求項16に記載の医薬組成物。本発明は新規な薬用化合物に関する。本発明の第一の目的は、新規な、一般式Iで表される化合物、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるプロドラッグを提供することである。式中、Aは、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R1、-POOR12、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2SO3R1、-R2COR1、-R2CO2R1、または-R2POOR12を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Bは、水素原子を表し;Dは、を表し;Eは、環上に無置換又は置換されているを表し;環上に置換されている場合、置換基としてカルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基であってよい。Fは、-NH-CH2m-R6を表し;mは、0~3を表し;R6は、無置換のを表し;X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~8を表し;R7は水素原子、またはC1~6アルキル基を表す。本発明の好ましい形態によれば、一般式Iで表される化合物において、Aは、-SO2R1、-SO3R1、-COR1、-CO2R1、-POOR12、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2SO3R1、-R2COR1、-R2CO2R1、または-R2POOR12を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Dは、を表し;Eは、環上に無置換又は置換されているを表し;環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基であってよい;Fは、-NH-CH2m-R6を表し;mは、0~3を表し;R6は、無置換のを表し;X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表す。これらの化合物において、特に好ましい化合物は以下のとおりである。一般式Iにおいて、Aは、-SO2R1、-COR1、-CO2R1、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2COR1、または-R2CO2R1を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Eは、であり;Fは、-NH-CH2m-R6であり;mは、1であり;R6は、無置換のを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表す。一般式Iで表される化合物において、さらに好ましい化合物の群は以下のとおりであり:式中、Aは、-SO2R1、-SO3R1、-CO2R1、-POOR12、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2SO3R1、-R2COR1、-R2CO2R1、または-R2POOR12を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Dは、を表し;Eは、環上に無置換又は置換されているを表し;環上に置換されている場合、置換基として、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基であってよい;Fは、-NH-CH2m-R6を表し;mは、0~3を表し;R6は、無置換のを表し;X、Y、およびZはそれぞれ独立にS、O、またはNを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表す。これらの化合物において、さらに好ましくは、一般式Iにおいて、Aは、-SO2R1、-CO2R1、-R2-シクロアルキル基、-R2-ヘテロシクロアルキル基、-R2-アリール基、-R2SO2R1、-R2COR1、または-R2CO2R1を表し;R1は、水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、-R3-シクロアルキル基、-R3-ヘテロシクロアルキル基、-R3-アリール基、アルケニル基、または-NR4R5を表し;R2およびR3は、C1~6アルキル基を表し;R4およびR5はそれぞれ独立に水素原子、C1~6アルキル基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキルを表し;Eは、であり;Fは、-NH-CH2m-R6であり;mは、1であり;R6は、無置換のを表し;Gは、を表し;nは、0~3を表し;pは、1~6を表し;R7は、水素原子、またはC1~6アルキル基を表す。本明細書で使用される文言の定義について以下に詳しく説明する:本技術分野の慣例により、ここに、構造式においてを用いて、基団部分または置換基とコアまたは主鎖構造との連結点での結合を描く。C1~6アルキル基とは、1~6個の飽和および/または不飽和炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の1価残基を意味しており、例えば、無置換、または1個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換されるメチル基Me、エチル基Et、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基Bu、イソブチル基、tert-ブチル基t-Bu、ビニル基、ペンテニル基、プロぺニル基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などが挙げられる。シクロアルキル基とは、飽和または不飽和の、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14個の炭素原子を有する、無置換、または1個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換され、かつ、1個若しくは複数のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合することができる、非芳香族1価単環式、二環式、または三環式残基を意味しており、前記ヘテロシクロアルキル基またはアリール基自体は、無置換、または1個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換される。ヘテロシクロアルキル基とは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、若しくは14個の炭素原子を有し、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子を含み、かつ、1個若しくは複数のヘテロシクロアルキル基またはアリール基と縮合することができる、非芳香族1価単環式、二環式、または三環式残基を意味しており、前記ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄を含み、前記ヘテロシクロアルキル基またはアリール基自体は、無置換、または1個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換される。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基、または5~6員芳香族複素環を意味しており、前記複素環は、窒素、酸素および硫黄から選択される1または2個の同一または異なるヘテロ原子を有し、無置換、または1個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換され、かつ、1個若しくは複数のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または5~6員芳香族複素環と縮合することができ、前記シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、または5~6員芳香族複素環自体は、無置換、または1個若しくは複数個の以下に定義される適当な置換基で置換される。置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基である。前記5員または6員の芳香族複素環は、置換または無置換の、一般式IIで表される構成単位である:式中、置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基である。以上のようにベンゼンと飽和若しくは不飽和の複素環と縮合した縮合環は、置換または無置換の、一般式IIIで表される構成単位である:式中、置換基は、ヒドロキシ基、カルボキシル基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、エステル基、トリフルオロメチル基、または上述の基を有するC1~4アルキル基である。本発明化合物における好ましい具体例として以下の化合物が挙げられるが、これらに限定されない:本発明は、さらに薬学的に許容される塩及び薬学的に許容されるプロドラッグも含む。本発明の一般式Iで表される化合物は、トリプシン様セリンプロテアーゼの活性を媒介するために使用することができる。より具体的には、本発明の化合物は、抗凝固剤およびトリプシン様セリンプロテアーゼの活性を阻害または調節するための薬剤として使用することにより、血栓形成および他の心血管疾患を治療することができる。特に断りのない限り、本発明で使用される用語および略語は、その標準的な意味を示す。一般式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から誘導される塩を含む。好適な酸の例としては、硫酸、亜硫酸、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、過塩素酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヘプタン酸、シュウ酸、安息香酸、マロン酸、サクシン酸、サクシン酸、シス-ブテン二酸、ヒドロキシブタン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、マンデル酸を含む。本発明の一般式Iで表される化合物は、その構造中に1個または複数個の不斉炭素原子を有するので、またラセミ体、ジアステレオマー混合物、および純粋な鏡像異性体の形態で存在することも可能であり、これらの異性体はすべて本発明の範囲内である。本発明は、さらに、施用後活性化合物に代謝され得る、一般式Iで表される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。適当なプロドラッグは、例えば、前記一般式のN-アルコキシカルボニル基が保護された誘導体、またはカルボン酸がエステルで保護された誘導体である。本発明の第二の目的は、窒素位置が保護基で保護されたアミノ酸を原料として最終生成物を製造する工程を含む、一般式Iで表される化合物の製造方法を提供することである。本発明の化合物は、従来技術として既知の標準的な化学反応と類似な方法を用いて調製することができ本発明の化合物は、大体以下のように幾つかの工程に従って調製することができる、スキームに使用される出発原料、試薬、技術および方法は一般的によく知られており、当業者に熟知され、理解され得るものである。本発明の化合物は、大体以下の工程に従って調製することができる。実施例2で例示したようにスキーム1、アミノ酸をアシル化試薬および塩基と反応させ、得られた酸をアミノ酸のベンジルエステルとカップリング反応させした後、水素化してベンジル基を除去し、得られた酸を所望のアミン、例えば、p-アミノメチルベンゾニトリルとカップリング反応させる。次いで、ヒドロキシアミン塩酸塩との反応及び水素化反応からなる2ステップで、カップリング生成物を、アミジンに変換する。スキーム1:選択可能な別の合成経路はスキーム2に示すように、保護されたアミノ酸、例えばN-tert-ブチルオキシカルボニル-D-イソロイシンを、EDCI/HOBtなどの縮合剤を用いてプロリンベンジルエステルとカップリング反応させる。得られたジペプチドを、塩酸などの強酸で処理することにより、tert-ブチルオキシカルボニル保護剤を除去する。得られたアミンを、アシル化試薬および塩基と反応させる。次いで、水素化してベンジル基を除去し、得られた酸を、p-アミノメチルベンゾニトリルなどの所望のアミンとカップリング反応させる。ヒドロキシアミン塩酸塩との反応及び水素化反応からなる2ステップで、カップリング生成物を、アミジンに変換する。スキーム2:選択可能なさらに別の合成経路はスキーム3に示すように、窒素の位置で置換されたアミノ酸を、EDCI/HOBtなどの縮合剤を用いて所望のアミンとカップリング反応させる。次いで、水素化分解反応により保護基を除去して、カップリング生成物を、アミジンに変換する。スキーム3:前述の3つの合成経路において、アミドカップリングは、標準的なペプチドカップリング法、例えばアジド法、混合酸無水物法、カルボジイミドジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドEDC法、活性化エステル法、カルボニルジイミダゾール法、BOP-Clなどのリン試薬法を用いて、窒素ガスなどの不活性化ガス下で行われる。そのうちの一部の方法特にカルボジイミド法は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtを添加することにより改善される。場合によって、カップリング反応は、酸結合剤の存在下で実施する必要があり、好適な酸結合剤の例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機第三級アミンが挙げられるが、N-メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンが、酸結合剤として特に好ましい。前述のカップリング反応は、無水溶媒の存在下で実施され、使用できる溶媒の例としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトニトリル、ジクロロエタン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドを含む。反応温度は、通常、重要ではないが、0~30°Cで2~24時間反応させることが好ましい。アミノ基の保護基を除去する方法は、従来の方法、例えば、酸例えば、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などの有機酸、または塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸の存在下で加水分解、または塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機塩基の存在下で加水分解、または触媒例えば、パラジウム、白金、ニッケルなどの金属触媒の存在下で水素を用いた加水素分解還元により行われる。適切な方法は、Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第三版、著者:T.W.Green、PeterG..M.Wuts1999,出版社:JohnWileySons,Incを参照できる。一般的に、この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒の存在下で実施され、使用できる溶媒の例としては、ジクロロメタン、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、酢酸、酢酸エチルを含む。反応温度は、通常、重要でないが、0~40°Cが好ましい。カルボン酸の保護基を除去する方法は、従来の方法、例えば、塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で加水分解、または触媒例えば、パラジウム、白金、ニッケルなどの金属触媒の存在下で水素を用いた還元により行われる。適切な方法は、Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第三版、著者:T.W.Green、PeterG..M.Wuts1999,出版社:JohnWileySons,Incを参照できる。一般的に、この反応は、反応に悪影響を与えない溶媒の存在下で実施され、使用できる溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンを含む。反応温度は、通常、重要でないが、0~30°Cが好ましい。N-アルキル化反応は、還元的アミノ化法および求核置換法を使用することができる。例えば、求核置換法が用いられる場合は、好適な求核置換試薬として、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、塩化アルキル、アルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸アルキル、アルキルメタンスルホン酸塩、またはメチル硫酸ラジカルなどの酸性硫酸ラジカルを含有する試薬を含むが、これらに限定されない。ヨウ化アルキル、またはp-トルエンスルホン酸アルキルが好ましい。求核置換反応は、酸結合剤の存在下で実施する必要があり、好適な酸結合剤としては、無機塩基アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、炭酸塩、重炭酸塩若しくはリン酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二カリウムなど、またはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機塩基。例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機第三級アミンが挙げられ、リン酸水素二カリウムまたはジイソプロピルエチルアミンが、酸結合剤として特に好ましい。使用できる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドなどを含む。反応温度は好ましくは30~80°Cである。例えば、還元的アミノ化法が用いられる場合は、反応物および対応するアルデヒドを、適当な溶媒中で適当な還元剤により処理することができる。適当な還元剤は、本技術分野でよく知られているものが使用され、特に限定されないが、トリ-tert-ブトキシリチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ラネーニッケル、水素化トリエチルホウ素リチウムを含み、そのうち、水素化ホウ素カリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元的アミノ化反応を実施するための適当な溶媒は、本技術分野で既知のもの、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、アセトニトリルおよび混合溶媒などである。反応温度は、好ましくは0~50°Cである。各工程での生成物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶法などの本技術分野で既知の方法によって精製することができる。本発明の第三の目的は、一般式Iで表される化合物の、トロンビンを阻害するための使用、および、トロンビンにより媒介される疾患並びにトロンビンが関与する疾患を治療及び/または予防するための使用を提供することである。本発明の化合物は、トロンビンにより媒介される疾患およびトロンビンが関与する疾患の治療及び/または予防に使用することができる。前記疾患は、静脈血栓症及び肺塞栓症;心筋虚血、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症に起因する卒中、末梢動脈閉塞症などの動脈血栓症;冠動脈疾患、脳動脈疾患、末梢動脈疾患などのアテローム性動脈硬化疾患を含むが、これらに限定されない。本発明の前記化合物は、血液体外流路内の抗凝固剤として機能することができる。また、このような化合物は、血栓溶解剤とともに心筋梗塞の予防および治療に使用できると予期される。さらに、このような化合物は、顕微鏡下外科手術後新しい血栓形成の予防に使用できると予期される。このような化合物は、血液透析、播種性血管内凝固症候群の抗凝固療法において所望の効果を持っている。このような化合物は、さらに、血液、血漿および他の血液製剤のインビトロ保存に使用することができる。本発明の化合物は、経口、または静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射などの非経口によって投与されると予想される。本発明に従って投与される化合物について治療および予防効果を得るための具体的な投与量は、投与方法、投与の頻度、および治療される疾患を含む、当該疾患の特定の症例に決定される。効果が生じ得る、経口投与の場合の典型的な日投与量は、約0.01mg/kg~約1000mg/kgにあり、非経口投与の場合の典型的な日投与は、約0.001mg/kg~約100mg/kgにある。投与頻度は異なっても構わなく、例えば、日あたり単回投与してもよく、若しくは、日あたり3~5回などの複数回投与することも好適である。なお、患者の年齢、体重、および治療される疾患の重篤度に応じて投与量および投与方法を適宜に調整を行うことができる。正確な投与量および投与経路は、主治医によって決定されるべきである。本発明の第四の目的は、一般式Iで表される化合物、およびその薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。例えば、経口投与のために、化合物は、滑沢剤、接着剤、崩壊剤などの賦形剤を含んでもよいカプセル剤または錠剤の形態に製剤化される。注射使用のために、化合物は、無菌、発熱原を含有しない水、生理食塩水などの薬学的に許容される溶媒に溶解される。剤形は、既知の技術により製造された固体、半固体または液体製剤であってよい。このような組成物において、活性成分は、組成物の全重量に対して0.1~99.9を占める。また、組成物に使用される担体、希釈剤または賦形剤は、活性成分と互いに相容でき、被投与体に無害である。本願に記載の略語は以下のとおりである。Boc:tert-ブトキシカルボニル基Cbz:ベンジルオキシカルボニル基DCHA:ジシクロヘキシルアミン基Leu:ロイシンIle:イソロイシンPro:プロリルHpro:ホモプロリルDIEA:ジイソプロピルエチルアミン基EDCI:1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールTFA:トリフルオロ酢酸AcOH:酢酸DMF:N,N’-ジメチルホルムアミド。活性測定本発明化合物のトロンビンに対する阻害活性invitroは、発色基質法により測定することができる。実験では、S2238を発色基質として用い、ヒトα-トロンビン阻害活性を測定し、そのIC50値を算出した。以下の実施例では、スキーム1、2に記載の具体的な合成方法が詳しく説明されており、本発明の好ましい化合物が合成されているが、前記化学反応に少し変更することにより、多くの本発明における別のトロンビン阻害剤が製造されることは、当業者が理解できる。例えば、当業者に自明な改良を行うことによって、本発明に例示されていない化合物を合成することができる。これらの実施例は単に説明のために用いられるが、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。検出方法:核磁気共鳴装置は、Varian社INOVA-400型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシランを用い、化学シフトδの単位はppmである。薄層クロマトグラフィーTLC、烟台市芝罘黄務硅膠開発試験厂製、HSG-F254高性能薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレハブパネルを使用するおよびHPLCは、反応および生成物の純度の測定に使用される。また、ヨウ素蒸気、254Aおよび310Aの紫外線線ランプでの照射、または1ニンヒドリンエタノール溶液によって、発色させる。特に明記しない限り、使用される試薬は全てが分析級純度の試薬であり、無水溶媒および試薬は、従来の方法に従って処理される。融点は、顕微鏡融点装置によって測定され、使用される温度計は校正されていない。HPLC:Waters1525;検出器:Waters2487;カラム:PhenomenexC184.6×250mm,5μm;検出波長:220nmおよび254nm;カラム温度:40°C;流速:1.0ml/min;移動相1:A:0.1のトリフルオロ酢酸水溶液B:アセトニトリル移動相2:A:pH2.0のトリエチルアミンリン酸緩衝液B:アセトニトリル移動相3:A:pH8.0のリン酸塩緩衝液B:アセトニトリル方法1:移動相A75から25へ、10分間グラジエント溶出方法2:移動相A95から30へ、20分間グラジエント溶出実施例1:N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの合成aN-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシンの調製D,L-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド3gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、3.7gの白色固体を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液1HNMRCDCl3D2Oppm:0.845-0.8613H,d,0.912-0.9293H,d,1.514-1.5622H,m,1.732-1.7851H,m,3.942-4.0031H,m,7.492-7.8885H,mbN-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシン2.7g、L-プロリンベンジルエステル2.7gをジクロロメタン50mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA3.1gを滴下し、滴下終了後、HOBt1.4gおよびEDCI2.6gを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.8gの白色固体82を得、含有量が98である。HPLC,移動相1,方法1。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液1HNMRCDCl3D2Oppm:0.921-0.9506H,m,1.223-1.5293H,m,1.719-2.0784H,m,3.105-3.4942H,m,3.816-3.9631H,m,4.418-4.5971H,m,5.1222H,s,7.281-7.85410H,mcN-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリンの調製N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステル2gをメタノール40mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体1.6g,99を得た。直接に次の反応に用いる。dN-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリン921mg、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩464mg、DIEA742mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt338mg、EDCI575mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物1.06g,収率:87を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:505MNa1HNMRCDCl3D2Oppm:0.860-0.9226H,m,1.603-1.6731H,m,1.795-1.8781H,m,2.047-2.4084H,m,3.233-3.2961H,m,3.373-3.4181H,m,3.968-4.1061H,m,4.123-4.1601H,m,4.321-4.6193H,m,7.284-7.8626H,meN-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物1.01gを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体978mg,90.7を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:516MH実施例2:N-ベンゼンスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩の調製実施例1で得られた化合物を、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸277mgおよび10パラジウム炭素150mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた250mg,66。MS:560MH実施例3:N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドaN-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシンの調製D,L-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え,冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンジルスルホニルクロリド3.2gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、3.5gの白色固体を得た。含有量が99であるHPLC、移動相1、方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:308MNabN-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシン4.3g、L-プロリンベンジルエステル4.1gをジクロロメタン50mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA4.7gを滴下し、滴下終了後、HOBt2gおよびEDCI3.8gを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。2減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、5.3gの白色泡状固体74.8を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:473MHcN-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリンの調製N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステル1.2gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体1g,99を得た。直接に次の反応に用いる。dN-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリン1g、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩464mg、DIEA742mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt338mg、EDCI575mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物905mg,収率:80を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:519MHeN-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物905mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体871mg,87.7を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:530MH実施例4:N-ベンジルスルホニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド酢酸塩実施例3で得られた化合物を、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸270mgおよび10パラジウム炭素140mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた540mg,62.7。MS:514M1実施例5:N-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドaN-ベンゾイル-D,L-ロイシンの調製D,L-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンゾイルクロリド2.3gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.6gの無色油状物を得た。含有量が92であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.9展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:258MNabN-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-ベンゾイル-D,L-ロイシン2.3g、L-プロリンベンジルエステル2.7gをジクロロメタン50mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA3gを滴下し、滴下終了後、HOBt1.5gおよびEDCI2.5gを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.3gの無色油状物72を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:423MHcN-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリンの調製N-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステル2gをメタノール40mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体1.5g,98を得た。直接に次の反応に用いる。dN-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリン830mg、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩464mg、DIEA742mgをジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt338mg、EDCI575mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物861mg,収率:77を得た。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:469MNaeN-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物861mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体863mg,94.7を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:480MH実施例6:N-ベンゾイル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩実施例5で得られた化合物500mgを、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸250mgおよび10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた424mg,81。MS:464MH実施例7:N-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドaN-フェニルアセチル-D,L-ロイシンの調製D,L-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらフェニルアセチルクロリド2.4gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.5gの無色油状物を得た。含有量が90であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.9展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:272MNabN-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-フェニルアセチル-D,L-ロイシン2.5g、L-プロリンベンジルエステル2.4gをジクロロメタン50mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA2.8gを滴下し、滴下終了後、HOBt1.35gおよびEDCI2.3gを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.6gの淡緑色油状物83を得、含有量が97であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:437MHcN-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリンの調製N-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステル2gをメタノール40mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、無色の粘稠物1.55g,98を得た。直接に次の反応に用いる。dN-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリン866mg、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩464mg、DIEA742mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt338mg、EDCI575mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.2gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物802mg,収率:69.6を得た。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:483MNaeN-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物802mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体760mg,88.5を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:494MH実施例8:N-フェニルアセチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩実施例9で得られた化合物500mgを、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸250mgおよび10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた386mg,71.2。MS:478MH実施例9:N-カルボキシメチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩aN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-D,L-ロイシンベンジルエステルの調製D,L-ロイシンベンジルエステル塩酸塩4.9gをDMF30mlに溶解し、DIEA15mlを加え、ブロモ酢酸tert-ブチル3.7gをゆっくり滴下し、40°Cで12時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル30mlを加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20ml×3、5KHSO4溶液20ml×3で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水20ml×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、黄色油状物を得、カラムに通して精製し、3.6gの淡黄色油状物を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液1HNMRCDCl3D2Oppm:0.913-0.9426H,d,1.4749H,s,1.532-1.5842H,m,1.744-1.7611H,m,3.236-3.3052H,m,3.372-3.4081H,m,5.1822H,s,7.282-7.3855H,mbN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシンベンジルエステルの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-D,L-ロイシンベンジルエステル3.4gをジクロロメタン20mlに溶解し、DIEA1.3gおよび二炭酸ジ-tert-ブチル2.8gを滴下し、40°Cで36時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、4.4gの無色油状物98を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=20:3発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液1HNMRCDCl3ppm:0.910-0.9386H,d,1.48018H,s,1.522-1.572H,m,1.751-1.7641H,m,3.321-3.3422H,m,3.381-3.4101H,m,5.2142H,s,7.277-7.3845H,mcN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシンの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシンベンジルエステル3.5gを、メタノール25mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体2.8g,100を得た。直接に次の反応に用いる。dN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製前工程で得られた生成物2.8g、L-プロリンベンジルエステル塩酸塩2.1g、DIEA2.4gを、ジクロロメタン無水50mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt1.1g、EDCI2.1gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4.6gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物3.3g,収率:77を得た。Rf=0.7展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線およびヨウ素MS:555MNaeN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシル-L-プロリンの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシル-L-プロリンベンジルエステル3.3gを、メタノール30mlに溶解し、10パラジウム炭素330mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、無色油状物2.7g,98を得た。直接に次の反応に用いる。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液fN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製前工程で得られた生成物1.4g、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩591mg、DIEA974mgを、ジクロロメタン無水50mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt443mg、EDCI754mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.8gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物1.5g,収率:81.7を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:579MNagN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物757mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体785mg,97.7を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:612MNahN-カルボキシメチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物200mgを酢酸エチル2mlに溶解し、15塩酸/酢酸エチル溶液2mlを加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体157mg,99を得た。MS:492MNa実施例10:N-カルボキシメチル-D,L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド500mgを、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸250mgおよび10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた409mg,76。前工程で得られた生成物409mgを酢酸エチル4mlに溶解し、15塩酸/酢酸エチル溶液4mlを加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体264mg,90を得た。MS:440MNa実施例11:N-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドaN-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシン8g、L-プロリンベンジルエステル9.17gをジクロロメタン100mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、冷却下でDIEA10.3gを滴下し、滴下終了後、HOBt4.7gおよびEDCI6.6gを加え、室温まで自然昇温して8時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、13.2gの淡緑色油状物91.42を得、含有量が97であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=10:3発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:441MNa1HNMRCDCl3ppm:0.869-0.9193H,m,0.943-0.9613H,m,1085-1.2151H,m,1.4249H,s,1.485-1.5991H,m,1.659-1.7581H,m,1.906-2.1233H,m,2.145-2.2381H,m,3.514-3.5740.5H,m,3.620-3.6800.5H,m,3.809-3.8491H,m,4.265-4.3060.5H,m,4.471-4.4834H,dd,4.567-4.6010.5H,m,5.103-5.2803H,m,7.259-7.3625H,mbD,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル塩酸塩の調製N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル13gを酢酸エチル34mlに溶解し、冷却下で15HCl/酢酸エチル溶液25mlを滴下し、滴下終了後室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、得られた油状物をイソプロパノール/n-ヘキサンにて再結晶し、4.5gの白色固体を得、含有量が94であるHPLC,移動相1,方法2。MS:319MHcN-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル塩酸塩1.2gをジクロロメタン10mlに溶解し、0°Cに冷却して、DIEA860mgおよびベンゾイルクロリド477mgを滴下し、室温まで自然昇温して2時間反応させる。減圧濃縮し、溶媒を除去して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物1.1g,79を得た。MS:423MHdN-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリンの調製N-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル1.1gをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色の粘稠物1.04g,99を得た。直接に次の反応に用いる。eN-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリン1.04g、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩580mg、DIEA929mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt423mg、EDCI720mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物1.15g,収率:82.3を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線およびヨウ素MS:447MHfN-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物824mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体861mg,97を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:480MH実施例12:N-ベンゾイル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩実施例11で得られた化合物667mgを、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸216mgおよび10パラジウム炭素111mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた454mg,62。MS:464MH実施例13:N-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドaN-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル塩酸塩1.1gをジクロロメタン10mlに溶解し、0°Cに冷却して、DIEA776mgおよびフェニルアセチルクロリド473mgを滴下し、室温まで自然昇温して2時間反応させ、減圧濃縮し、溶媒を除去して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物1.2g,93を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線およびヨウ素MS:437MHbN-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリンの調製N-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル1.2gをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色の粘稠物939mg,97を得た。直接に次の反応に用いる。cN-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリン693mg、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩337mg、DIEA581mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt270mg、EDCI460mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物782mg,収率:85を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:461MHdN-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物782mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体704mg,84を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:494MH実施例14:N-フェニルアセチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド酢酸塩実施例13で得られた化合物500mgを、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸200mgおよび10パラジウム炭素110mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた321mg,59MS:478MH実施例15:N-カルボキシメチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩aN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステル塩酸塩1.8gを、アセトニトリル30mlに溶解し、DIEA1.3gを加え、ブロモ酢酸tert-ブチル1.1gをゆっくり滴下し、40°Cで24時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル30mlを加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液20ml×3、5KHSO4溶液20ml×3で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水20ml×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、黄色油状物を得、カラムに通して精製し、1.7gの淡黄色油状物を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:455MNabN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-D,L-イソロイシン-L-プロリンベンジルエステル1.7gをジクロロメタン20mlに溶解し、DIEA542mgおよび二炭酸ジ-tert-ブチル1gを滴下し、40°Cで48時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、1.7gの淡黄緑色油状物81.2を得、含有量が96であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.6展開剤石油エーテル:酢酸エチル=20:4発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:555MNacN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシンの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-ロイシンベンジルエステル1.7gを、メタノール25mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去し、白色泡状固体1.38g,100を得た。直接に次の反応に用いる。dN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製前工程で得られた生成物930mg、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩390mg、DIEA630mgをジクロロメタン無水50mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt284mg、EDCI483mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物708mg,収率:60.6を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:579MNaeN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物680mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体780mg,97.8を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:612MNahN-カルボキシメチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物200mgを酢酸エチル2mlに溶解し、15塩酸/酢酸エチル溶液2mlを加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体145mg,91を得た。MS:456MNa実施例16:N-カルボキシメチル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D,L-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド580mgを、酢酸7mlに溶解し、無水酢酸155mgおよび10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた610mg,87.5。前工程で得られた生成物500mgを酢酸エチル4mlに溶解し、15塩酸/酢酸エチル溶液4mlを加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体294mg,75を得た。MS:440MNa実施例17:N-ベンゼンスルホニル-L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-L-ロイシンの調製L-ロイシン6.5gを1.5N酸化ナトリウム溶液40mlに溶解し、ジオキサン40mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド10gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、9.4gの白色固体を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-tert-ブチルオキシカルボニル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-プロリン2.2g、4-アミノメチル-N’-ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩3.7gをDMF50mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA4.3gを滴下し、滴下終了後、HOBt1.35gおよびEDCI2.3gを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、4.6gの白色泡状固体95.7を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.6展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:503MNacL-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩の調製N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド4.6gをイソプロパノール30mlに溶解し、冷却下で15HCl/酢酸エチル溶液30mgを加え、減圧濃縮し、溶媒を除去して、得られた油状物をイソプロパノール/エーテルにて再結晶し、白色固体3.6g,91を得た。MS:381MHdN-ベンゼンスルホニル-L-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-L-ロイシン406mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、905mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体680mg,収率:71を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:4発色:紫外線およびヨウ素MS:634MHeN-ベンゼンスルホニル-L-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物450mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体328mg,87を得た。MS:500MH実施例18:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドaN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン13.11gを1.5N酸化ナトリウム溶液80mlに溶解し、ジオキサン80mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド19.8gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、22.2gの白色固体を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン406mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、922mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体707mg,収率:74を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:4発色:紫外線およびヨウ素MS:634MH実施例19:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩cN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物467mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体321mg,85を得た。MS:500MH実施例20:N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドaN-ベンジルスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンジルスルホニルクロリド3.2gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、大量の固体が析出した;濾過し、得られた固体を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶し、3.2gの白色固体を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:308MNabN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンジルスルホニル-D-ロイシン426mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、814mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体650mg,収率:67を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:4発色:紫外線およびヨウ素MS:648MH実施例21:N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩cN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物450mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体306mg,80を得た。MS:514MH実施例22:N-ベンゾイル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゾイル-D-ロイシンの調製D-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンゾイルクロリド2.3gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.5gの無色油状物を得た。含有量が92であるHPLC,移動相1,方法2Rf=0.9展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:258MNabN-ベンゾイル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゾイル-D-ロイシン366mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩626mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、778mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体600mg,収率:67を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:598MHcN-ベンゾイル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体315mg,78.7を得た。MS:464MH実施例23:N-フェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-フェニルアセチル-D-ロイシンの調製D-ロイシン2gを1.5N酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン15mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらフェニルアセチルクロリド2.4gおよび1.5N酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、2.7gの無色油状物を得た。含有量が93であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.9展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:272MNabN-フェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-フェニルアセチル-D-ロイシン379mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩626mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、850mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体514mg,収率:56を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:4発色:紫外線およびヨウ素MS:612MHcN-フェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体180mg,44を得た。MS:478MH実施例24:N-カルボキシメチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-D-ロイシンベンジルエステルの調製D-ロイシンベンジルエステル塩酸塩3.9gをDMF30mlに溶解し、DIEA3.9gを加え、ブロモ酢酸tert-ブチル3.2gをゆっくり滴下し、40°Cで36時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル50mlを加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml×3、5KHSO4溶液50ml×3で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水50ml×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、5.2gの黄色油状物を得、カラムに通して精製し、4.14gの淡黄緑色油状物を得た。含有量が96であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:358MNabN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンベンジルエステルの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-D-ロイシンベンジルエステル3.74gをジクロロメタン40mlに溶解し、DIEA1.4gおよび二炭酸ジ-tert-ブチル3.2gを滴下し、40°Cで36時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、3.5gの無色油状物81.2を得、含有量が96であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.6展開剤石油エーテル:酢酸エチル=10:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:458MNacN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンベンジルエステル2.1gを、メタノール25mlに溶解し、10パラジウム炭素210mgを加え、水素を通気し、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色油状物1.66g,96を得た。直接に次の反応に用いる。dN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩の調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシン528mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩626mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、883mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体752mg,収率:71を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=10:15発色:紫外線およびヨウ素MS:730MNaeN-カルボキシメチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、2時間反応させ、蒸発乾固して、白色泡状固体246mg,71.4を得た。MS:440MNa実施例25:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピペリジン-4-イル]メチルアミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{1-[N,N’-ジベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル]-ピペリジン-4-イル}メチルアミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン325mg、L-プロリル-{1-[N,N’-ジベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル]-ピペリジン-4-イル}メチルアミド塩酸塩670mg、DIEA341mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt162mg、EDCI276mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、622mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体528mg,収率:56.8を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:776MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピペリジン-4-イル]メチルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物450mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体210mg,66.7を得た。MS:507MH実施例26:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピペリジン-3-イル]メチルアミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{1-[N,N’-ジベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル]-ピペリジン-3-イル}メチルアミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン325mg、L-プロリル-{1-[N,N’-ジベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル]-ピペリジン-3-イル}メチルアミド塩酸塩670mg、DIEA341mgをジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt162mg、EDCI276mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、597mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体495mg,収率:51を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:776MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピペリジン-3-イル]メチルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物450mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体200mg,64を得た。MS:507MH実施例27:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピロール-3-イル]メチルアミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{1-[N,N’-ジベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル]-ピロール-3-イル}メチルアミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン325mg、L-プロリル-{1-[N,N’-ジベンジルオキシカルボニルアミノイミノメチル]-ピペリジン-3-イル}メチルアミド塩酸塩816mg、DIEA341mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt162mg、EDCI276mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、681mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体554mg,収率:48を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:761MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノイミノメチル-ピロール-3-イル]メチルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物450mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体257mg,64を得た。MS:507MH実施例28:N-ベンゼンスルホニル-D-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-イソロイシンの調製D-イソロイシン262mgを1.5N水酸化ナトリウム溶液4mlに溶解し、ジオキサン4mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらベンゼンスルホニルクロリド389mgおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、メタノールを除去して、水相を酢酸エチル5ml×3で抽出し;有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに通して精製し、434mgの無色油状物を得、静置して固化した。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-ベンゼンスルホニル-D-イソロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン406mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、894mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体627mg,収率:66を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:4発色:紫外線およびヨウ素MS:634MHeN-ベンゼンスルホニル-D-イソロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物450mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体304mg,81を得た。MS:500MH実施例29:N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリンベンジルエステルの調製N-ベンジルスルホニル-D-ロイシン4.3g、L-プロリンベンジルエステル4.1gをジクロロメタン50mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA4.7gを滴下し、滴下終了後、HOBt2gおよびEDCI3.8gを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。2減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、5gの無色油状物を得、静置して固化させ72、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:473MHbN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリンの調製N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリンベンジルエステル1.2gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素120mgを加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体981mg,97を得た。直接に次の反応に用いる。cN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン-[5-シアノ-2-チェニルメチル]アミドの調製N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン1g、5-アミノメチルチェニル-2-カルボニトリル塩酸塩463mg、DIEA773mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt351mg、EDCI600mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物900mg,収率:69を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:503MHdN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[5-N’-ヒドロキシアミジノ2-チェニル]メチル}アミドの調製前工程で得られた生成物900mgを水/エタノール20ml/20mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体857mg,88.9を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:536MHeN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩前工程で得られた化合物を酢酸7mlに溶解し、無水酢酸260mgおよび10パラジウム炭素130mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた467mg,50.3。MS:520M1実施例30:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリン-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリンベンジルエステルの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン1.4g、L-ホモプロリンベンジルエステル1.3gを、ジクロロメタン30mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA1.5gを滴下し、滴下終了後、HOBt675mgおよびEDCI230mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、1.7gの白色固体74.2を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:473MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリンの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリンベンジルエステル1gをメタノール10mlに溶解し、10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体764mg,99を得た。直接に次の反応に用いる。cN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリン573mg、4-アミノメチル-N’-ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩540mgを、DMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、559mgの白色泡状固体57.6を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:648MHdN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-ホモプロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体318mg,75を得た。MS:514MH実施例31:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-S-アゼチジン-2-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル--ロイシル-S-アゼチジン-2-カルボン酸ベンジルエステルの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン1.4g、S-アゼチジン-2-カルボン酸ベンジルエステル1gを、ジクロロメタン30mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA1.5gを滴下し、滴下終了後、HOBt675mgおよびEDCI230mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、1.5gの白色固体69を得、含有量が98であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:445MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-S-アゼチジン-2-カルボン酸の調製N-ベンゼンスルホニル--ロイシル-S-アゼチジン-2-カルボン酸ベンジルエステル667mgをメタノール10mlに溶解し、10パラジウム炭素80mgを加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状固体520mg,99を得た。直接に次の反応に用いる。cN-ベンゼンスルホニル--ロイシル-S-アゼチジン-2-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-S-アゼチジン-2-カルボン酸520mg、4-アミノメチル-N’-ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩540mgをDMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、566mgの白色泡状固体61を得、含有量が98.5であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:620MHdN-ベンゼンスルホニル--ロイシル-S-アゼチジン-2-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体328mg,78を得た。MS:486MH実施例32:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{1-[N-ベンジルオキシカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-4-イル}メチルアミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン553mg、4-アミノメチル-N-ベンジルオキシカルボニルシクロヘキシルアミン塩酸塩450mgを、DMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、542mgの白色泡状固体59を得、含有量が98.5であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.6展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:613MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物400mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体273mg,81を得た。MS:516MH実施例33:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-4-アミジノフェニルアミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン553mg、4-アミノ-N-ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩460mgを、DMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、315mgの白色泡状固体34を得、含有量が98.5であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:620MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-4-アミジノフェニルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物300mgをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体201mg,80を得た。MS:486MH実施例34:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルエチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]エチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン553mg、4-アミノエチル-N-ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩501mgをDMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、704mgの白色泡状固体72.5を得、含有量が98.5であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.45展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:648MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルエチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体361mg,85を得た。MS:514MH実施例35:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[3-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[3-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン553mg、3-アミノメチル-N-ベンジルオキシカルボニルベンズアミジン塩酸塩450mgをDMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、681mgの白色泡状固体71.8を得、含有量が98.5であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:634MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[3-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体364mg,86を得た。MS:500MH実施例36:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-メトキシアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン553mg、4-アミノメチル-N’-メトキシベンズアミジン塩酸塩323mgをDMF10mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA446mgを滴下し、滴下終了後、HOBt203mgおよびEDCI345mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、420mgの白色泡状固体52.9を得、含有量が98.5であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:530MH実施例37:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミノメチルフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリン737mg、p-アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩337mg、DIEA569mgを、DMF20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt270mg、EDCI460mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.1gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物650mg,収率:67.3を得た。Rf=0.65展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:505MNabN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミノメチルフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体455mg,84を得た。MS:487MH実施例38:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミノメチル-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-シアノ-2-チェニルメチル]アミド500mgをメタノール15mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体383mg,71を得た。MS:493MH実施例39:N-ジメチルアミノスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ジメチルアミノスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.3gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン30mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらジメチルアミノスルホニルクロリド1.4gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.33gの無色油状物を得た。含有量が97であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-ジメチルアミノスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-ジメチルアミノスルホニル-D-ロイシン357mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体316mg,収率:35を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:4発色:紫外線およびヨウ素MS:601MHcN-ジメチルアミノスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物300mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素40mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体154mg,62を得た。MS:467MH実施例40:N-メタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-メタンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.3gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン30mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらメタンスルホニルクロリド1.1gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で、希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.05gの無色油状物を得た。含有量が97であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.5展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-メタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-メタンスルホニル-D-ロイシン315mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体300mg,収率:47を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:3発色:紫外線およびヨウ素MS:572MHcN-メタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物300mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体127mg,51を得た。MS:438MH実施例41:N-エタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-エタンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらエタンスルホニルクロリド1.3gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.17gの無色油状物を得た。含有量が98であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.7展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-エタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-エタンスルホニル-D-ロイシン336mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体473mg,収率:54を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:586MHcN-エタンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物320mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素50mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体179mg,67を得た。MS:452MH実施例42:N-シクロプロパンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-シクロプロパンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.3gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらシクロプロパンスルホニルクロリド1.4gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、658mgの無色油状物を得た。含有量が98であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.7展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-シクロプロパンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-シクロプロパンスルホニル-D-ロイシン355mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体340mg,収率:38を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:598MHcN-シクロプロパンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物300mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素40mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体110mg,44を得た。MS:464MH実施例43:N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.3gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え;二炭酸ジ-tert-ブチル2.6gをゆっくり滴下し、室温で8時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.64gの無色油状物を得、静置して固化させた。含有量が98であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシン349mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体614mg,収率:69を得た。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:616MNacN-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素80mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体302mg,73を得た。MS:482MNa実施例44:N-メトキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-メトキシカルボニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.5gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらクロロギ酸メチル1gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、1.35gの無色油状物を得た。含有量が98であるHPLC,移動相1,方法2。Rf=0.7展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-メトキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-メトキシカルボニル-D-ロイシン288mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩625mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、mgの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体438mg,収率:53を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:574MNacN-メトキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物300mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体143mg,58を得た。MS:418MH実施例45:N-カルボキシルエチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-[2-エトキシカルボニルエチル]-D-ロイシンベンジルエステルの調製D-ロイシンベンジルエステル塩酸塩5gをDMF30mlに溶解し、DIEA2.6gを加え、3-ブロモプロピオン酸エチル4.1gをゆっくり滴下し、60°Cで36時間反応させる。減圧濃縮し、大量の溶媒を除去して、酢酸エチル20mlを加え、有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50ml×3、5KHSO4溶液50ml×3で洗浄し、中性になるまで水で洗浄し、飽和食塩水50ml×1で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、1.57gの黄色油状物を得、カラムに通して精製し、2.1gの淡黄緑色油状物を得た。含有量が96であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:344MNabN-[2-エトキシカルボニルエチル]-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンベンジルエステルの調製N-[2-エトキシカルボニルエチル]-D-ロイシンベンジルエステル2.1gをジクロロメタン20mlに溶解し、DIEA1.1gおよび二炭酸ジ-tert-ブチル1.8gを滴下し、40°Cで36時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、837mgの無色油状物30.4を得、含有量が96であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=10:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:444MNacN-[2-エトキシカルボニルエチル]-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンの調製N-[2-エトキシカルボニルエチル]-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシンベンジルエステル837mgを、メタノール25mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、無色油状物612mg,93を得た。直接に次の反応に用いる。dN-[2-エトキシカルボニルエチル]-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩の調製N-[2-エトキシカルボニルエチル]-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシン499mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩626mg、DIEA426mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt203mg、EDCI345mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.06gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体591mg,収率:57を得た。Rf=0.4展開剤石油エーテル:酢酸エチル=10:15発色:紫外線およびヨウ素MS:716MNaeN-カルボキシルエチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物500mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加えて1時間反応し、溶媒を蒸発させ、メタノール5mlで溶解し、0.5NLiOH水溶液を加えて、2時間反応させ、反応混合物を希塩酸でpH4に調整し、TLC精製して、白色泡状固体83mg,24.7を得た。MS:490MNa実施例46:N-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシンベンジルエステルの調製p-メトキシフェニル酢酸1.29g、D-ロイシンベンジルエステル塩酸塩2g、DIEA2.2gを、ジクロロメタン無水60mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt1.1g、EDCI1.8gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4.1gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物3.06g,収率:100を得た。含有量が99であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=4:1発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:370MHbN-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシンの調製N-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシンベンジルエステル3gをメタノール40mlに溶解し、10パラジウム炭素330mgを加え、水素を通気して、室温で3時間反応させる。ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、白色泡状物1.9g,91を得た。直接に次の反応に用いる。Rf=0.7展開剤:n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液cN-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-シアノフェニルメチル]アミドの調製N-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシン1.9g、L-プロリル-[4-シアノフェニルメチル]アミド塩酸塩2.13g、DIEA2.27gを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt1.08g、EDCI1.84gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4.5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体3.15g,収率:80を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:491MHdN-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩N-p-メトキシフェニルアセチル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-ヒドロキシアミジノフェニル]メチル}アミド1.65gをメタノール15mlに溶解し、無水酢酸482mgおよび10パラジウム炭素250mgを加え、水素を通気して24反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去する。前工程で得られた生成物を酢酸エチル4mlに溶解し、15塩酸/酢酸エチル溶液4mlを加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた529mg,59。Rf=0.4展開剤酢酸エチル発色:紫外線MS:545MH実施例47:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-シアノ-2-チェニルメチル]アミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン542mg、L-プロリル-[5-シアノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩500mg、DIEA540mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt257mg、EDCI437mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.1gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物598mg,収率:66を得た。Rf=0.1展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:1発色:紫外線およびヨウ素MS:489MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[5-N’-ヒドロキシアミジノチェニル]-2-イル}メチルアミドの調製前工程で得られた生成物488mgを水/エタノール20ml/5mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体529mg,100を得た。Rf=0.2展開剤酢酸エチル発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:544MNacN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩前工程で得られた化合物をメタノール10mlに溶解し、無水酢酸145mgおよび10パラジウム炭素83mg、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、塩酸/酢酸エチル溶液2mlを加え、エーテルを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた355mg,72.8。MS:506MH実施例48:N-カルボキシメチル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩aN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-シアノチェニル-2-イル]メチルアミドの調製N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシン690mg、L-プロリル-[5-シアノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩543mg、DIEA569mgを、ジクロロメタン無水20mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt270mg、EDCI460mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、1.6gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物1g,収率:92を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=2:1発色:紫外線およびヨウ素MS:585MNabN-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[5-N’-ヒドロキシアミジノチェニル]-2-イル}メチルアミドの調製前工程で得られた生成物887mgを水/エタノール20ml/5mlに溶解し、窒素ガスの保護のままで、ヒドロキシアミン塩酸塩および炭酸ナトリウムを加え、還流下で2時間反応させ、冷却して、減圧濃縮し、溶媒を除去し、カラムに通して精製し、白色泡状固体904mg,95を得た。Rf=0.4展開剤酢酸エチル発色:紫外線および1ニンヒドリン液MS:618MNacN-カルボキシメチル-D-ロイシル-L-プロリル-[5-アミジノ-2-チェニルメチル]アミド塩酸塩N-tert-ブチルオキシカルボニルメチル-N-tert-ブチルオキシカルボニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[5-N’-ヒドロキシアミジノチェニル]-2-イル}メチルアミド800mgを、メタノール10mlに溶解し、無水酢酸206mgおよび10パラジウム炭素133mgを加え、水素を通気して24時間反応させて、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、エーテル20mlを加え、冷蔵庫に入れて一夜放置し、固体を析出させ、ろ過し、乾燥させた。前工程で得られた生成物を酢酸エチル4mlに溶解し、15塩酸/酢酸エチル溶液4mlを加え、室温で2時間反応させ、減圧濃縮し、白色泡状固体254mg,41.2を得た。MS:446MNa実施例49:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[-トランス-1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩aN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{-トランス-1-[N-ベンジルオキシカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-4-イル}メチルアミドの調製N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシン1.03g、L-プロリル-{-トランス-1-[N-ベンジルオキシカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-4-イル}メチルアミド塩酸塩1.5gを、ジクロロメタン20mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA1gを滴下し、滴下終了後、HOBt512mgおよびEDCI872mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、908mgの白色固体39を得、含有量が98.4であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.25展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:613MHbN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[-トランス-1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物900mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素90mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体580mg,75を得た。MS:479MH実施例50:N-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[-トランス-1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩aN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{-トランス-1-[N-ベンジルオキシカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-4-イル}メチルアミドの調製N-ベンジルスルホニル-D-ロイシン856mg、L-プロリル-{-トランス-1-[N-ベンジルオキシカルボニルアミノ]-シクロヘキサン-4-イル}メチルアミド塩酸塩1.2gを、ジクロロメタン20mlに溶解し、窒素の保護のままで、冷却下でDIEA667mgを滴下し、滴下終了後、HOBt405mgおよびEDCI690mgを加え、室温まで自然昇温して4時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、845mgの白色固体45を得、含有量が97.4であるHPLC,移動相1,方法1。Rf=0.35展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:628MHbN-ベンジルスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[-トランス-1-アミノ-シクロヘキサン-4-イル]メチルアミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物800mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素80mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色泡状固体350mg,47.2を得た。MS:493MH実施例51:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-n-カプロイルアミジノフェニル]メチル}アミドN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩536mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、冷却下でDIEA258mgを滴下し、滴下終了後、DMF2mlを加え、カプロイルクロリド135mgをゆっくり滴下し、室温まで自然昇温して8時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、300mgの白色粘稠固体50を得た。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:3発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:598MH実施例52:N-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N’-n-アミルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドN-ベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩536mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、冷却下でDIEA258mgを滴下し、滴下終了後、DMF2mlを加え、n-アミルオキシカルボニルクロリド150mgをゆっくり滴下し、室温まで自然昇温して8時間反応させる。減圧濃縮し、反応液を除去して、直接にカラムに通して精製し、460mgの白色固体75を得た。Rf=0.6展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:3発色:紫外線、ヨウ素および1ニンヒドリン液MS:614MH実施例53:N-p-メチルベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-p-メチルベンゼンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-メチルベンゼンスルホニルクロリド1.9gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、2.5gの白色固体を得た。Rf=0.7展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-p-メチルベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-p-メチルベンゼンスルホニル-D-ロイシン676mg、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩1g、DIEA830mgを、ジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt321mg、EDCI547mgを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、2.3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体1.15g,収率:74.9を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:648MHcN-p-メチルベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物1gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素100mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体630mg,76.3を得た。MS:514MH実施例54:N-p-tert-ブチルベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-p-tert-ブチルベンゼンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド2.3gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体3g,83.2を得た。Rf=0.8展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-p-tert-ブチルベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-p-tert-ブチルベンゼンスルホニル-D-ロイシン1.8g、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩2.5g、DIEA1.92gをジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt743mg、EDCI1.26gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、2.7gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体2.7g,収率:71.2を得た。Rf=0.3展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:691MHcN-p-tert-ブチルベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物800mgをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素80mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体474mg,73を得た。MS:556MH実施例55:N-p-フルオロベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-p-フルオロベンゼンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-フルオロベンゼンスルホニルクロリド1.95gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、淡黄色油状物2.7g,94を得た。Rf=0.6展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-p-フルオロベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-p-フルオロベンゼンスルホニル-D-ロイシン2.2g、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩3.6g、DIEA2.9gを、ジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt1g、EDCI1.73gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、3.4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体3.4g,収率:69.5を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:652MHcN-p-フルオロベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物2.8gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素280mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体1.53g,64.4を得た。MS:518MH実施例56:N-p-ブロモベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-p-ブロモベンゼンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-ブロモベンゼンスルホニルクロリド2.5gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体2g,96.4を得た。Rf=0.5展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-p-ブロモベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-p-ブロモベンゼンスルホニル-D-ロイシン3.3g、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩4.3g、DIEA3.1gを、ジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt1.3g、EDCI2.2gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、5gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体4g,収率:59.8を得た。Rf=0.2展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:713MHcN-p-ブロモベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物2.8gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素280mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体1.65g,67.3を得た。MS:579MH実施例57:N-p-アセトアミドベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-p-アセトアミドベンゼンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド2.33gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体3g,83を得た。Rf=0.4展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-p-アセトアミドベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-p-アセトアミドベンゼンスルホニル-D-ロイシン1.64g、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩2.26g、DIEA1.74gを、ジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt675mg、EDCI1.15gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、3gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体2.64g,収率:76.4を得た。Rf=0.5展開剤酢酸エチル発色:紫外線およびヨウ素MS:692MHcN-p-アセトアミドベンゼンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物2gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体1.2g,68.4を得た。MS:557MH実施例58:N-1-ナフタレンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-1-ナフタレンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-1-ナフタレンスルホニルクロリド2.27gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体3.46g,98を得た。Rf=0.7展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-1-ナフタレンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-1-ナフタレンスルホニル-D-ロイシン1.6g、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩2.26g、DIEA1.47gを、ジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt700mg、EDCI1.19gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、4gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体2.5g,収率:74を得た。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:685MHcN-1-ナフタレンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物2gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体967mg,55を得た。MS:550MH実施例59:N-2-ナフタレンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩aN-2-ナフタレンスルホニル-D-ロイシンの調製D-ロイシン1.4gを1.5N水酸化ナトリウム溶液10mlに溶解し、ジオキサン10mlを加え、冷却して0~5°Cとなるように温度制御が行われ;pHを9~10に維持しながらp-2-ナフタレンスルホニルクロリド2.27gおよび1.5N水酸化ナトリウム溶液をゆっくり滴下し;0°Cで2時間反応させ、室温まで自然昇温して2時間反応させる。冷却下で希塩酸を滴下してpH3に調整し、減圧濃縮し、ジオキサンを除去して、水相を酢酸エチル20ml×3で抽出し、得られた有機相を、中性になるまで酸、塩基、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ液を濃縮して、カラムに通して精製し、白色固体3g,85を得た。Rf=0.7展開剤n-ブチルアルコール:水:酢酸:酢酸エチル=1:1:1:1発色:ヨウ素および1ニンヒドリン液bN-2-ナフタレンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミドの調製N-2-ナフタレンスルホニル-D-ロイシン1.6g、L-プロリル-{[4-N-ベンジルオキシカルボニルアミジノフェニル]メチル}アミド塩酸塩2.26g、DIEA1.47gを、ジクロロメタン無水40mlで溶解し、窒素ガスの保護のままで、0°Cに冷却した後、HOBt700mg、EDCI1.19gを加え、0°Cで20min攪拌し、室温まで自然昇温し、5時間反応させる。有機層を、順に5硫酸水素カリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、3.8gの粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体2.2g,収率:64を得た。Rf=0.5展開剤石油エーテル:酢酸エチル=1:2発色:紫外線およびヨウ素MS:685MHcN-2-ナフタレンスルホニル-D-ロイシル-L-プロリル-[4-アミジノフェニルメチル]アミド塩酸塩の調製前工程で得られた生成物2gをメタノール20mlに溶解し、10パラジウム炭素200mgを加え、水素を通気して反応し、40°Cで8時間反応させ、ろ過し、減圧濃縮し、溶媒を除去して、メタノール5mlで溶解し、15HCl/酢酸エチル溶液を加え、蒸発乾固して、白色固体1.25g,71を得た。MS:550MH実施例60:アンチトロンビン活性試験試験では、テストすべき試料を、ウシの血液から抽出精製された、ウシ由来トロンビンの標準物質冷凍乾燥品0.15U/mlを含有する酵素反応系に添加し、15分間インキュベーション後、特異的基質S22380.075μMを加え、そして、室温でUV検出器により、4分間に波長405nMにおける吸光度の変化を動的に検出した。式1により、試料の酵素活性に対する阻害率Inhibitionを計算し、式中、ΔAsは、阻害された吸光度変化率を表し、ΔAcは阻害されない吸光度変化率を表す。IC50値酵素活性が50阻害されるとき医薬の濃度は、試料の濃度に対する阻害率Inhibitionのlog値Xを式2により非線形フィッティングnonlinearfittingにより算出された。式中、hはHill係数を示す。下表に、本発明の一部の化合物のIC50値nMを示す。以下の処方例は、あくまで例として示されたにすぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。活性成分とは、一般式Iで表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。実施例61:注射剤の調製処方:最も安定なpHとするように適切な希酸、塩基または緩衝塩を添加することが可能であり、さらに、酸化防止剤、金属キレート剤を含んでもよい。溶液をろ過滅菌した後、無菌条件下で無菌アンプルに充填した。実施例62:錠剤の調製処方:活性成分と賦形剤を十分に混合し、ふるいにかけ、打錠機で打錠した。実施例63:硬カプセル剤の調製処方:活性成分をふるいにかけ、賦形剤と混合し、適切な装置により、混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填した。実施例64:懸濁剤の調製処方:活性成分をふるいにかけた後、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して均一なクリーム状物を形成し、色素、安息香酸を一部の純水で希釈し、攪拌しながらクリーム状物に添加し、次いで、所望の容量に達するに十分な水を添加した。本発明について具体的な例を用いて説明したが、本発明はさらに改善されることが可能であり、本願は、前に説明した基本的な特徴に利用され、添付の特許請求の範囲に含まれる、すべてのバリエーション、使用、または本発明の一般的原理に従ったものを含み、さらに、開示を逸脱するが本発明の属する分野における既知の使用および通常の使用に属するものを含むと理解されるべきである。"