以下の段階を含む、式I:XLPの化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、Xがフィトステロールであり;Lがリンカーであり;かつPが、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、ポリアルコール、およびポリエーテルからなる群より選択される水溶性担体である、方法:aXLとPとのモル比が約1:15~約1:10である、XL、P、酸、および第一の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階;b段階aの混合物を中和し、第二の有機溶媒を加える段階;c段階b由来の溶液をブラインで洗浄する段階;ならびにd式Iの化合物を含む組成物を単離する段階。式Iの化合物を再結晶化する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。XLとPとのモル比が約1:2~約1:6である、請求項1記載の方法。XLとPとのモル比が約1:3である、請求項1記載の方法。フィトステロールが、シトステロール、シトスタノール、カンペステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、スチグマスタノール、エルゴステロール、エルゴスタノール、アベナステロール、アベナスタノール、スピナステロール、スピナスタノール、ブラシカステロール、ブラシカスタノール、クリオナステロール、クリオナスタノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の方法。シトステロールがβシトステロールである、請求項5記載の方法。リンカーがジカルボン酸エステルである、請求項1記載の方法。ジカルボン酸エステルが、コハク酸エステル、アジピン酸エステル、グルタル酸エステル、ピメリン酸エステル、およびマロン酸エステルからなる群より選択される、請求項7記載の方法。Pが、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項1記載の方法。Pが約400~約1000の平均分子量を有する、請求項9記載の方法。酸が、硫酸、pトルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、請求項1記載の方法。酸が硫酸である、請求項11記載の方法。酸が触媒量で存在する、請求項1記載の方法。第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、請求項1記載の方法。第一の溶媒がトルエンであり、第二の溶媒が酢酸エチルである、請求項1記載の方法。反応させる段階が加熱を含む、請求項1記載の方法。化合物XLまたはその塩型をaXおよびLの混合物を有機溶媒中で反応させる段階;b段階aの反応混合物を冷却する段階;c段階bの冷却した反応混合物をろ過する段階;ならびにdろ液を水で洗浄し、化合物XLを含む組成物を単離する段階を含む方法によって調製する、請求項1記載の方法。段階aの混合物が塩基をさらに含む、請求項17記載の方法。塩基が、DMAP、DIPEA、ピリジン、およびTEAからなる群より選択される、請求項18記載の方法。塩基が触媒量で存在する、請求項19記載の方法。式Iの化合物を含む組成物が、水1mLあたり少なくとも30mgのフィトステロール量で水に可溶性かつまたは分散性であり、澄明な分散液を形成する、請求項1記載の方法。式Iの化合物を含む組成物が、約10~約13の置換度を有する、請求項1記載の方法。以下の段階を含む、式I:XLPの化合物またはその塩型の精製方法であって、式中、Xがフィトステロールであり;Lがリンカーであり;かつPが、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、方法:aXLPおよび有機溶媒を含む溶液を供給する段階;b該溶液をブラインで洗浄する段階;ならびにc式Iの化合物を単離する段階。以下の段階を含む、式I:XLPの化合物またはその塩型の作製方法であって、式中Xがフィトステロールであり;Lがリンカーであり;かつPが、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、方法:XLとPとのモル比が約1:15~約1:10である、XL、P、および酸を含む混合物を反応させる段階。以下の段階を含む、式II:XLの化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、Xがフィトステロールであり;かつLがリンカーである、方法:aXおよびLの混合物を有機溶媒中で反応させる段階;b段階aの反応混合物を冷却する段階;c段階bの冷却した反応混合物をろ過する段階;およびdろ液を水で洗浄し、式IIの化合物を含む組成物を単離する段階。以下の段階を含む、式I:XLPの化合物またはその塩型の作製方法であって、式中、Xがフィトステロールであり;Lがリンカーであり;かつPが、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである、方法:aXおよびLの混合物を第一の有機溶媒中で反応させる段階;b段階aの反応混合物を冷却する段階;c段階bの冷却した反応混合物をろ過する段階;dろ液を水で洗浄し、化合物XLを含む組成物を単離する段階;eXLとPとのモル比が約1:15~約1:10である、XL、P、酸、および第二の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階;f段階eの混合物を中和し、第三の有機溶媒を加える段階;g段階f由来の溶液をブラインで洗浄する段階;ならびにh式Iの化合物を含む組成物を単離する段階。第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、請求項26記載の方法。以下の段階を含む、式III:の化合物またはその塩型の作製方法:a式IV:の化合物またはその塩型、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、酸、および第一の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階であって、式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1:15~約1:10である、段階;b段階aの混合物を中和し、第二の有機溶媒を加える段階;c段階b由来の溶液をブラインで洗浄する段階;ならびにd式IIIの化合物を含む組成物を単離する段階。式IIIの化合物を再結晶化する段階をさらに含む、請求項28記載の方法。式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1:2~約1:6である、請求項28記載の方法。式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1:3である、請求項28記載の方法。ポリエチレングリコールが約400~約1000の平均分子量を有する、請求項28記載の方法。酸が、硫酸、pトルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、請求項28記載の方法。酸が硫酸である、請求項33記載の方法。酸が触媒量で存在する、請求項28記載の方法。第一および第二の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、請求項28記載の方法。第一の溶媒がトルエンであり、第二の溶媒が酢酸エチルである、請求項28記載の方法。反応させる段階が加熱を含む、請求項28記載の方法。aβシトステロールおよび無水コハク酸の混合物を有機溶媒中で反応させる段階;b段階aの反応混合物を冷却する段階;c段階bの冷却した反応混合物をろ過する段階;ならびにdろ液を水で洗浄し、式IVの化合物を含む組成物を単離する段階を含む方法によって、式IVの化合物またはその塩型を調製する、請求項28記載の方法。段階aの混合物が塩基をさらに含む、請求項39記載の方法。塩基が、DMAP、DIPEA、ピリジン、およびTEAからなる群より選択される、請求項40記載の方法。塩基が触媒量で存在する、請求項41記載の方法。式IIIの化合物を含む組成物が、水1mLあたり少なくとも30mgのフィトステロール量で水に可溶性かつまたは分散性であり、澄明な分散液を形成する、請求項28記載の方法。式IIIの化合物を含む組成物が、約10~約13の置換度を有する、請求項28記載の方法。以下の段階を含む、式III:の化合物またはその塩型の作製方法:aβシトステロールおよび無水コハク酸の混合物を有機溶媒中で反応させる段階;b段階aの反応混合物を冷却する段階;c段階bの冷却した反応混合物をろ過する段階;ならびにdろ液を水で洗浄し、式IV:の化合物またはその塩型を含む組成物を単離する段階;e式IVの化合物またはその塩型、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコール、酸、および第二の有機溶媒を含む混合物を反応させる段階であって、式IVの化合物とポリエチレングリコールとのモル比が約1:15~約1:10である、段階;f段階eの混合物を中和し、第三の有機溶媒を加える段階;g段階f由来の溶液をブラインで洗浄する段階;ならびにh式IIIの化合物を含む組成物を単離する段階。第一、第二および第三の有機溶媒が、GRAS溶媒から独立に選択される、請求項45記載の方法。詳細な説明本明細書において提供するのは、既存のフィトステロール化合物に比べて高い溶解性および安全性を有するフィトステロール誘導体の調製法である。水溶性誘導体を生成するための以前の試みは、水溶性担体PEGの両端に連結されたフィトステロールジ型、PEGの一端に連結されたフィトステロールモノ型、および未反応のPEGを含む混合物を生じていた。例えば、DChungandYTChoiJIndEngChem13367372および国際公開公報第200052029号を参照されたく、これらはいずれも参照により本明細書に組み入れられる。前述のジ型結合体の存在は、これらの混合物の限られた溶解性の主な原因であることが明らかにされている。本明細書に記載の水溶性フィトステロール誘導体は、誘導体中のフィトステロールの重量比を高めるため、および食品添加物としてのFDAによる誘導体の認可を容易にするため、低分子量の水溶性担体例えば、低分子量PEGを用いる。本明細書に記載の方法は、誘導体の合成を制御し、カップリング反応における水溶性担体とフィトステロールとのモル比の調節を通して主にモノ型誘導体を生成するようはたらく。本明細書に記載の方法を用いて調製した水溶性フィトステロール誘導体は、安全で、水溶性が高く、食品および薬物適用の両方において有用で、かつ高コレステロール血症、特定の心障害、および高血圧の治療に適用可能でありうる、フィトステロール誘導体を提供する。水溶性フィトステロール誘導体水溶性フィトステロール誘導体には、Xがフィトステロールであり、Lがリンカーであり、かつPが水溶性担体部分である、式I:XLPを有する化合物またはその塩型が含まれる。フィトステロールXとは、植物中で天然に見いだされる任意のステロールおよびスタノールの群、または植物から取り出した後に生成するその部分的もしくは完全に水素化された型ステロールをスタノールに変換するを意味する。フィトステロールは軟植物、例えば、ダイズ由来、または木本植物、例えば、松から抽出したいわゆるトール油由来でありうる。または、対応する化合物を合成的に生成することもできる。フィトステロールの製剤はこれらの異なる原料由来のフィトステロールの組み合わせを含んでいてもよく、典型的にはステロールおよびスタノールの両方の混合物を含む。フィトステロールの定義は、シトステロールおよびシトスタノール例えば、βシトステロールおよびβシトスタノール、カンペステロールおよびカンペスタノール、スチグマステロールおよびスチグマスタノール、エルゴステロールおよびエルゴスタノール、アベナステロールおよびアベナスタノール、スピナステロールおよびスピナスタノール、ブラシカステロールおよびブラシカスタノール、ならびにクリオナステロールおよびクリオナスタノールなどの、植物由来ステロールおよびスタノールの任意のおよびすべての組み合わせを含むことが意図される。この用語は、典型的には化学的水素化により、非エステル化スタノールに部分的または完全に変換された非エステル化フィトステロールも含む。いくつかの態様において、フィトステロールはβシトステロールなどのシトステロールである。本明細書において用いられるリンカーLとは、例えば、nが1~10例えば、1~8、1~6、1~4、および1~3の整数である、O2CnCO2などの、ジカルボン酸エステル部分を意味する。例えば、リンカーはコハク酸エステル、アジピン酸エステル、グルタル酸エステル、ピメリン酸エステル、およびマロン酸エステルからなる群より選択することができる。いくつかの態様において、リンカーはコハク酸エステルである。カップリング反応において、リンカーは反応中に酸、塩、または無水物として存在しうる。例えば、リンカーがコハク酸エステルである場合、カップリング反応において無水コハク酸を用いることができる。水溶性担体部分は、エステル化可能なヒドロキシまたはカルボキシ基を有する親水性分子である。例えば、水溶性担体部分は、ポリエチレングリコール、ポリアルコール、およびポリエーテルからなる群より選択することができる。適切なポリエチレングリコールには、約200~約2000例えば、約200~約1500;約200~約1200;約200~約1000;約200~約800、約200~約600、約400~約1000、約400~約800、約400~約600;約400~約1500;約500~約1200;および約800~約1200の平均分子量を有するものが含まれる。いくつかの態様において、ポリエチレングリコールは約600の平均分子量を有する。他の態様において、ポリエチレングリコールは約1000の平均分子量を有する。本明細書において用いられる約とは、標準の実験誤差による変動例えば、±10を説明することが意図される。塩型なる用語は、様々な適用において用途を有する塩を意味する。例えば、塩は、例えば、本明細書に記載の化合物の合成、精製または製剤の工程においてそれらを有用にしうる、高い結晶性などの特性を有しうる。一般に、本明細書に記載の化合物の有用な特性は、化合物が塩型であるかないかに決定的に依存することはなく、したがって明らかにそうではないとの記載化合物が遊離塩基または遊離酸型であるべきとの明示などがないかぎり、これが明確に述べられているかどうかにかかわらず、式Iの化合物への本明細書における言及は化合物の塩型を含むと理解されるべきである。塩は、例えば、適切な酸または塩基を本明細書に記載の化合物と反応させることにより、対応する化合物から通常の手段によって調製してもよい。当業者であれば、例えば、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseByPHStahlandCGWermuthに記載のとおり、適切な塩型をどのように調製し、選択するかを知っているであろう。水溶性フィトステロール誘導体の作製方法本明細書に記載の水溶性フィトステロール誘導体XLPを調製するための工程は、フィトステロール中間体XLおよび水溶性担体部分例えば、約200~約2000の平均分子量を有するポリエチレングリコールPEGを約1:1~1:10のモル比で含む混合物にカップリング試薬を加えて、水溶性担体部分の片側に連結されたフィトステロール中間体を有する水溶性フィトステロール誘導体を調製する、カップリング反応を含む。一つの態様において、式IXLPの水溶性フィトステロール誘導体、またはその塩型の調製のために本明細書において提供する方法は、Xがフィトステロールであり、かつLがリンカーである、式II:XLのフィトステロール中間体、またはその塩型;水溶性担体部分P;および酸の混合物を第一の溶媒中で反応させる段階を含みうる。いくつかの場合には、フィトステロール中間体と水溶性担体部分とのモル比は約1:15~約1:10である。この反応に続き、得られた混合物を中和し、第二の有機溶媒を加えることができる。中和した溶液をブラインで洗浄し、水溶性フィトステロール誘導体XLPを有する組成物を単離することができる。フィトステロール中間体および水溶性担体部分を反応例えば、カップリングさせることは、反応物を加熱することを含みうる。例えば、反応混合物を第一の有機溶媒の還流温度よりも高い温度まで、カップリング反応が完了するのに必要な時間加熱することができる。本明細書において用いられる酸は、水溶性担体部分のフィトステロール中間体によるエステル化を促進することができる任意の酸でありうる。例えば、酸には硫酸、pトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、塩酸などが含まれうる。いくつかの態様において、酸は硫酸などの強酸である。酸はカップリング反応を促進するのに必要な任意の量で存在しうる。例えば、酸は触媒量で存在しうる。いくつかの場合には、本明細書において用いる有機溶媒は、優良製造基準の下で用いる場合に、GRAS一般に安全と認められた、GenerallyRecognizedAsSafe認可に適した溶媒から独立に選択することができる。いくつかの態様において、溶媒は、21CFR1703および21CFR17030に示される記載に適合するものなどの、GRAS溶媒と考えられるものでありうる。本明細書に記載の方法において用いるのに適した有機溶媒の例には、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アニソール、1ブタノール、2ブタノール、酢酸ブチル、tertブチルメチルエーテル、クメン、シクロヘキサン、12ジクロロエテン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、NNジメチルアセトアミド、NNジメチルホルムアミド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、エチレングリコール、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルシクロヘキサン、Nメチルピロリドン、酢酸メチル、3メチル1ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、2メチル1プロパノール、ペンタン、1ペンタノール、1プロパノール、2プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの態様において、有機溶媒はトルエンおよび酢酸エチルから選択することができる。本明細書において用いられる第一の有機溶媒、第二の有機溶媒、およびまたは第三の有機溶媒は、同じでも異なっていてもよく、前述の1つまたは複数の有機溶媒で構成されうる。フィトステロール中間体と水溶性担体とのモル比は約1:15~1:10の範囲でありうる。例えば、比は約1:15~約1:9;約1:15~約1:8;約1:15~約1:6;約115~約1:4;約115~約1:3、1:2~約1:8、約1:2~約1:6、約1:2~約1:5、約1:2~約1:4、約1:25~約1:8、約1:25~約1:6、約1:25~約1:4、約1:3~約1:9、約1:3~約1:7、約1:3~約1:6、約1:4~約1:8、および約1:5~約1:8から選択しうる。いくつかの場合には、フィトステロール中間体と水溶性担体とのモル比は約1:5でありうる。いくつかの場合には、フィトステロール中間体と水溶性担体とのモル比は約1:3でありうる。いくつかの場合には、フィトステロール中間体と水溶性担体とのモル比は約1:15~約1:3の間でありうる。カップリング反応におけるこれら2つの成分のモル比を制御することで、望まれないジ型フィトステロール誘導体の生成が低減し、したがって最終生成物中のモノ型誘導体の濃度が高まることが明らかにされている。粗製水溶性フィトステロール誘導体を、反応生成物をブライン溶液で洗浄することにより精製する。本明細書において用いられるブラインは、少なくとも15重量の1つまたは複数のアルカリ金属例えば、少なくとも20重量の1つまたは複数のアルカリ金属、少なくとも25重量の1つまたは複数のアルカリ金属、少なくとも30重量の1つまたは複数のアルカリ金属、少なくとも35重量の1つまたは複数のアルカリ金属、および少なくとも39重量の1つまたは複数のアルカリ金属を有する水溶液である。いくつかの態様において、少なくとも15重量塩化ナトリウムを有する溶液を用いうる例えば、少なくとも20重量塩化ナトリウム、少なくとも25重量塩化ナトリウム、少なくとも30重量塩化ナトリウム、少なくとも35重量塩化ナトリウム、および少なくとも39重量塩化ナトリウム。例えば、約35重量塩化ナトリウムを有する溶液を用いうる。いくつかの態様において、ブラインは1つまたは複数のアルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム、およびカリウムの塩で飽和またはほぼ飽和した水でありうる。例えば、ブラインは塩化ナトリウムを用いて調製することができる。理論に縛られることなく、水溶性フィトステロール誘導体の精製は、ポリエチレングリコールが水溶性フィトステロール誘導体よりもブラインへの溶解性が高いために起こると考えられる。この溶解性の差によって、未反応のポリエチレングリコールの所望の水溶性フィトステロール誘導体生成物からの好都合な除去が促進される。いくつかの場合には、この水溶性フィトステロール誘導体を含む溶液の精製方法を、さらなる精製を必要としている水溶性フィトステロール誘導体を含む任意の組成物に対して用いることができる。例えば、水溶性フィトステロール誘導体および有機溶媒を含む溶液をブラインで洗浄することができ、次いで精製した水溶性フィトステロール誘導体を1つまたは複数の不純物を除去した有機溶媒から単離することができる。水溶性フィトステロール誘導体、フィトステロール中間体またはこれらを含む組成物を単離することは、任意の通常の単離およびまたは精製方法を含みうる。単離法には、例えば、蒸留、再結晶化、カラムクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、ゲルクロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、調製用薄層クロマトグラフィ、溶媒での抽出などが含まれうる。いくつかの態様において、水溶性フィトステロール誘導体を、有機溶媒例えば、酢酸エチル、メチルtertブチルエーテルからの再結晶化を通して単離または精製することができる。前述の方法の非限定例として、式III:の水溶性フィトステロール誘導体、またはその塩型をスキームIに従って調製することができる:上に示す水溶性フィトステロール誘導体を、例えば、平均分子量1000のポリエチレングリコール3モル当量を第一の有機溶媒例えば、トルエン中で酸例えば、硫酸と混合し、加熱還流することによって調製することができる。この混合物に、フィトステロール中間体例えば、コハク酸βシトステロール1モル当量を第一の有機溶媒に溶解し、反応混合物に1~5時間かけてゆっくり加えることができる。反応が完了すれば1~10時間後、反応混合物を室温まで冷却し、中和例えば、炭酸カリウムなどの塩基の添加によりすることができる。得られた混合物を第二の有機溶媒例えば、酢酸エチルで希釈し、ブラインで1~6回洗浄することができる。次いで、有機層を減圧下で濃縮し、水溶性フィトステロール誘導体を有機溶媒例えば、酢酸エチルから再結晶化して、精製した水溶性フィトステロール誘導体を得ることができる。前述のフィトステロール中間体例えば、XLまたは式IIの化合物を当業者には公知の方法を用いて調製することができる例えば、ChungetalJIndEngChem13367372参照。いくつかの態様において、フィトステロール中間体は、Xがフィトステロールであり、かつLがリンカーである、式II:XLまたはその塩型の構造を有し、フィトステロールおよびリンカーの混合物を有機溶媒中で反応させることにより調製することができる。次いで、反応混合物を冷却してろ過することができる。次いで、ろ液を水で洗浄し、次いでフィトステロール中間体を有機層から単離することができる。いくつかの態様において、反応を塩基非存在下で実施する。いくつかの態様において、塩基をフィトステロールおよびリンカーの初期反応に加えることができる。例えば、4ジメチルアミノピリジンDMAP、NNジイソプロピルエチルアミンDIPEA、ピリジン、またはトリエチルアミンTEAの1つまたは複数を用いて、カップリング反応を促進することができる。いくつかの態様において、塩基は触媒量で存在する。一例として、フィトステロールを有機溶媒中でスラリー化することができる。この混合物に、無水コハク酸を加え、混合物を撹拌して加熱還流することができる。反応が完了すれば、混合物を4°Cに冷却して固体を除去することができる。次いで、有機層を分離し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、有機溶媒でスラリー化することができる。次いで、沈澱をろ取し、冷有機溶媒で洗浄する。次いで、得られた固体を前述のとおりに精製することができる。フィストステロール中間体を反応混合物から単離することができ、いくつかの場合には、当技術分野において公知の方法を用いて精製することができる。いくつかの態様において、フィトステロール中間体を調製し、例えば、水溶性フィトステロール誘導体の産生において直接例えば、反応混合物から固体を単離せずに用いることができる。いくつかの態様において、式IIの化合物は式IV:の化合物またはその塩型でありうる。特性および使用方法本明細書に記載の方法により調製した水溶性フィトステロール誘導体は、水1mLあたり少なくとも30mg重量のフィトステロール量で水に可溶性かつまたは分散性であり、澄明な溶液を生じることができる。これらの化合物の溶解性分散性は、部分的には約10~約13例えば、10、101、102、103、104、105、106、107、108、109、11、12、122、124、125、126、128、および13の範囲の置換度DSを有する誘導体による。いくつかの態様において、DSは約10~約115の範囲でありうる。本明細書において用いられる置換度またはDSなる用語は、水溶性フィトステロール誘導体に関する場合、水溶性担体例えば、PEG1分子あたりのフィトステロール基の総数を意味する。本明細書において提供する水溶性フィトステロール誘導体を、それらのコレステロール低減効果ゆえに、食品中の成分として、および医薬として用いてもよい。例えば、水溶性フィトステロール誘導体を、食品および飲料用のコレステロール低下添加物などの、様々な型の製品中、成人におけるフィトステロールの有効1日用量に適合するように用いることができる。そのような製品は高コレステロール血症の治療ならびにいくつかの心疾患および高血圧の予防のために有用でありうる。特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書における用語に対して複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり本項のものが優先される。実施例1:水溶性フィトステロール誘導体の調製フィトステロール中間体の調製段階1フィトステロール100g、024molを無水トルエン中でスラリー化し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、残留する水があればこれを除去した。トルエン中のフィトステロール400mLおよび無水コハク酸326g、13当量を合わせ、混合物を撹拌しながら111°Cに加熱した。反応の進行をTLCNMRでモニターした。反応が完了した時点で、混合物を4°Cに冷却し、固体をブフナー漏斗、PPろ布およびろ過フラスコを用いてろ過した64g。ろ液をMTBEで希釈し、水で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させ、ヘプタンでスラリー化した。沈澱をろ取し、冷ヘプタンで洗浄した。白色固体を減圧乾燥器内で乾燥して、フィトステロール中間体1044g845を得た。水溶性フィトステロール誘導体の調製段階2トルエン750mL中のPEG1000292g、02928mol、5当量および硫酸069gを緩やかに還流するまで加熱した。段階1のフィトステロール中間体301g、00585mol、10当量をトルエン140mLに溶解し、反応混合物にゆっくり加えた3時間かけて。反応の進行をTLCでモニターした。反応が完了した時点約4時間で、室温まで冷却し、固体炭酸カリウム約1gを加えた。混合物を酢酸エチル1400mLで希釈し、ブライン5×1400mLで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して淡黄色固体781gとし、これは置換度DS=119を示した。固体を40°Cで酢酸エチル55mLに溶解し、次いで5°Cに冷却した。沈澱した固体をろ取し、冷酢酸エチル20mLで洗浄した。オフホワイト固体を減圧乾燥器内で乾燥して、DS=106の水溶性フィトステロール誘導体469g53を得た。化合物の構造を1HNMRにより確認した。実施例2:フィトステロール中間体の調製フィトステロール1当量、無水コハク酸15当量、トルエン4当量、およびジイソプロピルエチルアミン触媒02を合わせ、100°Cで3時間加熱した。得られた溶液を4°Cに冷却し、ろ過した。メチルtertブチルエーテルMTBEをろ液に加え1:1、溶液を水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、フィトステロール中間体を得た903。実施例3:フィトステロール中間体の調製フィトステロール1当量、無水コハク酸13当量、トルエン4当量、および4ジメチルアミノピリジン05を合わせ、100°Cで終夜加熱した。メチルtertブチルエーテルMTBEを加え1:1、溶液を水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過た。ろ液を減圧下で濃縮し、ヘプタンでスラリー化した後、ろ過して、フィトステロール中間体を単離した。実施例4:フィトステロール中間体の調製フィトステロール5g、無水コハク酸15当量およびトルエン4当量を合わせ、110°Cで終夜加熱した。得られた溶液を4°Cに冷却し、ろ過した。メチルtertブチルエーテルMTBEをろ液に加え1:1、溶液を水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、フィトステロール中間体を得た73。実施例5:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10005当量、コハク酸βシトステロール1当量および硫酸触媒をトルエン約30当量と合わせ、3時間加熱還流し、次いで冷却した。固体炭酸カリウムナトリウムを加えて溶液を中和し、得られた混合物をろ過した。次いで、様々な後処理手順を実行した。aろ液を4°Cに冷却し、昇温させた。この手順によりDS=045の生成物を生じた。bろ液を4°Cに冷却し、氷冷ろ過し;DS=104の生成物を生じた。c25ヘプタンをろ液に加えた。生成した油状物を除去し、DS=053のろう状固体を得た。このろう状固体の一部を酢酸エチル中5メタノールでシリカプラグフィルターを通過させた。所望の生成物は最初の分画で、DS=053の生成物を得た。ろう状固体の残りをトルエンに溶解した。15の水を得られた溶液に加え、混合物をろ過した。DS=104の生成物を単離した。実施例6:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10003当量、コハク酸βシトステロール1当量および硫酸触媒をトルエン約30当量と合わせ、3時間加熱還流し、次いで冷却した。固体炭酸カリウムナトリウムを加えて溶液を中和し、得られた混合物をろ過した。次いで、様々な後処理手順を実行した。a15の水をろ液に加えたが、得られた固体はろ過により除去し得ないことが明らかとなった。bトルエン:ヘプタン1:1を用いて分液漏斗内のろ液を洗浄した。得られた油層を除去した。残留する溶液の一部に水を加え、これを次いで冷却ろ過し、有機層を濃縮した。得られた生成物はDS=196であった。溶液の残りの部分を昇温させ、次いでろ過した。得られた生成物はDS=098であった。実施例7:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10003当量および硫酸触媒をトルエン約30当量と合わせ、加熱還流した。コハク酸βシトステロール1当量をトルエンに溶解し、還流中の反応混合物にゆっくり加えた30分間添加および30分間停止を25時間。反応は添加の1時間後に完了した。次いで、様々な後処理手順を実行した。aトルエン:ヘプタン1:1を溶液に加え、混合物を1時間放置した。得られた油層を除去した。有機層の一部を取り出してろ過し、DS=076の生成物を得た。残りの有機溶液に対し、トルエン:ヘプタンの比を1:3に上げたが、得られた溶液はろ過後もまだ混濁していた。得られた生成物はDS=102であった。b混合物を少なくとも48時間放置した。この後、溶液は澄明であった。ヘプタンを加えてトルエン:ヘプタンの比を1:3に上げ、混濁混合物を得た。混合物の一部を減圧ろ過して混濁ろ液を得、生成物はDS=149であった。混合物の残留部分を重力ろ過し、澄明な溶液を得た。得られた生成物はDS=225であった。実施例8:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10003当量および硫酸触媒をトルエン約20当量と合わせ、加熱還流した。コハク酸βシトステロール1当量をトルエンに溶解し、還流中の反応混合物にゆっくり加えた30分間添加および30分間停止を25時間。反応は添加の1時間後に完了した。次いで、様々な後処理手順を実行した。aヘプタン:トルエン05:1を加えた。得られたろ液から単離した生成物はDS=088であった。bヘプタン:トルエン1:1を加えた。得られたろ液から単離した生成物はDS=087であった。cヘプタン:トルエン2:1を加えた。得られたろ液から単離した生成物はDS=13であった。dヘプタン:トルエン3:1を加えた。得られたろ液から単離した生成物はDS=23であった。e後処理a由来の固体をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。得られたろ液はDS=088であった。f後処理a由来の固体をMTBEで滴定した。得られたろ液はDS=108であったが、非常に低収率であった。g後処理a由来の固体をMTBE:トルエン90:10で滴定した。得られたろ液はDS=105で、収率30であった。h溶媒を反応混合物から除去し、固体をトルエンに溶解した。この溶液に、同量のMTBEを加えた。この溶液を1当量のブライン4回、15NaClで1回洗浄し、次いでブラインで再度洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過した。ろ液から単離した生成物はDS=26であった。i後処理cおよびd由来の固体を6当量のトルエンに溶解した。これに5当量のヘプタンを加えた。溶液を結晶化させ、得られた結晶はDS=101であった。実施例9:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10003当量および硫酸触媒をトルエン150mLと合わせ、加熱還流した。コハク酸βシトステロール1当量をトルエンに溶解し、還流中の反応混合物にゆっくり加えた30分間添加および30分間停止を25時間。反応は添加の1時間後に完了した。反応混合物を1当量のジクロロメタンで希釈し、飽和ブライン溶液6回で洗浄した。得られた生成物はDS=051で、少なくとも1当量の未反応PEGを示していた。この固体の半分をトルエンDCM100mL、1:1vvに再度溶解し、24ブライン6回で洗浄した。得られた生成物はDS=116であった。固体の他の半分をトルエン酢酸エチルに再度溶解し、36ブライン3回で洗浄し、DS=12の生成物を得た。ブラインでさらに洗浄してもDSは変わらず122、すべての未反応PEGはその前の洗浄で除去されたことを示していた。実施例10:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10003当量、硫酸触媒、およびトルエン約20当量を用い、加熱還流して、15g規模の反応を完了した。コハク酸βシトステロール1当量をトルエンに溶解し、還流中の混合物に15時間かけてゆっくり加えた。反応はコハク酸βシトステロール添加の2時間後に完了したようであった。塩基を加えて反応混合物を中和した後、溶液を冷却し、酢酸エチルを加えた1当量。この溶液をブライン10当量で8回洗浄した。有機層を濃縮して黄色油状物381g、収率85とし、DS=113であった。次いで、油状物を1グラムのイソプロパノールに溶解し、48時間冷却した。DS=113のわずかに黄色の材料06gを単離した。実施例11:水溶性フィトステロール誘導体の調製PEG10005当量、硫酸触媒、およびトルエン約30当量を用い、加熱還流して、30g規模の反応を完了した。コハク酸βシトステロール1当量をトルエンに溶解し、還流中の混合物に45時間かけてゆっくり加えた2回に分けて添加し、その間に45分間中断した。反応はコハク酸βシトステロール添加の4時間後に完了したようであった。塩基を加えて反応混合物を中和した後、溶液を冷却し、酢酸エチルを加えた1当量。この溶液をブライン10当量で5回洗浄した。有機層を濃縮して黄色油状物781g、収率88とし、DS=119であった。次いで、油状物を55mLの酢酸エチルに溶解し、4°Cで終夜冷却した。得られた固体を20mLの冷酢酸エチルでろ過した。生成したオフホワイト固体508g、収率58はDS=106であった。本発明のいくつかの態様を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変を行いうることが理解されるであろう。したがって、他の態様は添付の特許請求の範囲の範囲内である。