"パクリタキセルおよびアルブミンを含む0°C~40°Cの温度の水性混合物を、9000~40000psiの高圧での均質化処理にかけてナノエマルジョンを調製し、該ナノエマルジョンを-20°C~-80°Cで凍結し、最後に20°Cから35°Cの温度に加熱することによって凍結乾燥する方法において、前記水性混合物は、無菌条件において、前記アルブミン2~3w/vを無菌の水に溶解し、次いで前記アルブミン溶液に無菌クロロホルム2~4v/vを加え、さらに無菌の粉末状パクリタキセルを、溶液中に存在するアルブミンに対して5.4重量~20.0重量の量加えることによって得られたものであることを特徴とする、パクリタキセルおよびヒト血清アルブミンのナノ粒子からなる無菌の凍結乾燥粉末を作製する方法。前記アルブミン溶液に加えられる、無菌の粉末状パクリタキセルの量が、アルブミンに対して5.6重量~19.4重量であることを特徴とする請求項1に記載の方法。前記アルブミン溶液に、パクリタキセルを加える前に、少なくとも1種の生体適合性の酸を、粉末状ナノ粒子の復元した注射用水性混合物のpHを5.4~5.8にするのに十分な量加えることを特徴とする請求項1または2に記載の方法。前記酸の量が、前記復元した水性溶液のpHを5.5~5.7にする量であることを特徴とする請求項3に記載の方法。前記酸が、HCl、クエン酸、リン酸、酢酸、生体適合性の有機酸および無機酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項3または4に記載の方法。前記酸が、クエン酸であることを特徴とする請求項5に記載の方法。したがって、本発明の主な目的は、均質化処理にかけるための、パクリタキセルおよびHSAを含む液体混合物を形成するのに単一の反応器を使用することでよく、また公知技術より短時間かつ低コストで完了させることができる、パクリタキセルおよびHSAのナノ粒子の無菌の凍結乾燥粉末を作製する方法を提供することである。上記ならびにその他の目的は、パクリタキセルおよびアルブミンを含む水性混合物を、0°C~40°Cの温度で9000~40000psiの高圧での均質化処理にかけてナノエマルジョンを調製し、該ナノエマルジョンを-20°C~-80°Cで凍結し、最後に20°Cから35°Cの温度に加熱することによって凍結乾燥する方法において、前記水性混合物は、無菌条件において、前記アルブミンを無菌の水に濃度2~3w/vになるように溶解し、次いで前記アルブミン溶液にクロロホルム2~4v/vを加え、さらに無菌の粉末状パクリタキセルを、溶液中に存在するアルブミンの重量に対して5.4重量~20.0重量の量加えることによって得られたものであることを特徴とする方法によって達成することができる。液体混合物に加えられる無菌の粉末状パクリタキセルの量は、好ましくはアルブミンに対して5.6重量~19.4重量である。本プロセス中で、パクリタキセルを無菌の粉末状で使用すると、プラント自体およびプロセスが、公知技術と比較して大幅に簡易化され、均質化処理の前に様々な成分の混合を完了させるのに要する時間がかなり短縮されるだけでなく、最終的な収量が改善され、また所望の無菌の凍結乾燥粉末を得るために順守すべき条件が簡素化されることが、重要な注目点である。上述のように操作することによって、パクリタキセルおよびHSAのナノ粒子の混合によって形成された粉末が得られるが、それは、前述の先行特許に記載の、より複雑で手間と費用のかかる方法によって得られるものとまったく同様または同一のものである。これらの混合物を、Avestinホモジナイザーで、米国特許第5,916,596号で推奨されている圧力範囲内で処理した場合、pH=6.7のナノエマルジョンが得られる。これは前記特許中に記載のロータベーパー中で蒸発させた場合、MPSが約0.2ミクロン蒸発後のMPSの増加が>0.02ミクロンのナノエマルジョンをもたらすが、これは注射用の生理的溶液製剤中で安定性が劣りMPSが約0.05ミクロン増加し、約12時間で沈降の傾向、かつこれを滅菌するための0.22ミクロンフィルターでのろ過が困難であり、このフィルターは容易に目詰まりし、パクリタキセルの収率は非常に低い値30以下までに減少する。上記に定義した本発明の方法、および先行特許による方法の両方の方法によって調製した生成物は、米国特許第5,916,596号および米国特許第6,096,331号に記載のとおりに凍結乾燥をし、復元した場合、その安定性米国特許第6,096,331号の実施例11の教示により評価したは、許容されるものではあるが、決して24時間は超えなかった。驚くべきことには、少なくとも1種の生体適合性の酸を、粉末状パクリタキセルをこれに加える前のHSAを含む液体混合物に、粉末状ナノ粒子の復元された注射用水性混合物のpHを5.4~5.8好ましくは、5.5~5.7にするのに十分な量加えると、凍結乾燥され、復元された注射形態の混合物の安定性は、かなり向上して24時間を超すことが分かった。前述の酸の添加も本発明の一部を形成する。好ましくは、前記酸は、HCl、クエン酸、リン酸、酢酸、生体適合性の有機酸および無機酸からなる群から選択されるが、クエン酸が最も好ましい。本発明の特徴を明らかにするために、いくつかの非限定的な実施例を以下に記載する。そのいくつかは、生理的なpHの液体混合物を用い、またいくつかは酸性化して、前記の酸を使用した結果の違いを強調するものである。実施例1pH6.7の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の20w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈する。前記溶液41.4mlを、強力に攪拌しながら無菌のクロロホルム1.25ml、および無菌の粉末状パクリタキセル力価>9973.6mg溶液中のアルブミンに対して5.9重量と混合し、次いで、この混合物を高圧ホモジナイザー適当に滅菌した中で、ナノエマルジョンMPSが約0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを真空下で、蒸発させて溶媒を除去し、冷凍し、無菌条件下で48時間凍結乾燥する。得られたパクリタキセル4.60w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.486ミクロン、pH=6.7であり、安定性が<12時間である。得られた生成物は、米国特許第5,916,596号の実施例1で使用された方法によって調製されたものと同じ特性を有していた。実施例2pH6.7の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の25w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で2w/vに希釈する。前記溶液49.0mlを、無菌のクロロホルム1.0mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>9972.5mgアルブミンに対して7.4と混合し、次いで、この混合物を高圧ホモジナイザー適当に滅菌した中で、ナノエマルジョンMPSが約0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを真空下で蒸発させて溶媒を除去し、無菌フィルター0.2ミクロンでろ過し、冷凍し、無菌条件下で48時間凍結乾燥する。得られたパクリタキセル0.60w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.25ミクロン、pH=6.7であり、安定性が<12時間である。実施例3pH6.7の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の20w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈する。前記溶液46.7mlを、無菌のCHCl31.40mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>99108.5mgアルブミンに対して7.7と混合し、次いで、この混合物を高圧ホモジナイザー適当に滅菌した中で、ナノエマルジョンMPSが約0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを真空下で蒸発させて溶媒を除去し、無菌フィルター0.2ミクロンでろ過し、冷凍し、無菌条件下で48時間凍結乾燥する。得られたパクリタキセル0.77w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.12ミクロン、pH=6.7であり、安定性が<12時間である。既に最初の説明の部分で述べたように、ろ過によりパクリタキセルのかなりの損失が生じた凍結乾燥した粉末はパクリタキセルを、実施例2の5.2の代わりに、0.55含む。これによりMPSが<0.2ミクロンの製剤が可能になった。実施例4pH6.7の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の25w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈する。前記溶液29.1mlを、無菌のCHCL30.90mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>9967.0mgアルブミンに対して7.7と混合し、次いで、この混合物を高圧ホモジナイザー適当に滅菌した中で、ナノエマルジョンMPSが約0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを真空下で蒸発させて溶媒を除去し、無菌フィルター0.2ミクロンでろ過し、冷凍し、無菌条件下で48時間凍結乾燥する。得られたパクリタキセル0.70w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が1.5mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.25ミクロン、pH=6.7であり、安定性が<12時間である。得られた生成物は、米国特許第5,916,596号の実施例5で使用された方法で調製されたものと同じ特性を有していた。実施例5pH6.7の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の20w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で2.5w/vに希釈し、クロロホルム1v/vで前もって飽和させた。前記溶液48.5mlを、無菌のCHCL31.0mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>9975mgアルブミンに対して6.2と混合し、次いで、この混合物を高圧ホモジナイザー適当に滅菌した中で、ナノエマルジョンMPSが約0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを真空下で蒸発させて溶媒を除去し、無菌フィルター0.2ミクロンでろ過し、冷凍し、無菌条件下で48時間凍結乾燥する。得られたパクリタキセル0.70w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2.2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.18ミクロン、pH=6.7であり、安定性が<12時間である。この場合においても再び、実施例3の最後に述べた観察結果が当てはまる。実施例6pH5.6の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の25w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈し、このpHを、アルブミン中に存在するいくらかの塩基性基と塩を生成する1MHClで5.6に補正する。前もって滅菌した、前記溶液57mlを、無菌のクロロホルム1.40mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>99108mgアルブミンに対して6.3と少なくとも30分間激しく攪拌しながら混合する。この混合物をホモジナイザー適当に滅菌した中で高圧9000~40000psiで、ナノエマルジョンMPS<0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを-80°Cに急速に冷凍し、温度を30°Cにまで上げながら、無菌条件下で55時間凍結乾燥させる。得られたパクリタキセル4.83w/wおよび水4w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.175ミクロン、pH=5.6であり、安定性が>24時間である。塩酸の代わりにリン酸を用いることによって同等の結果が得られる。実施例7pH5.4の製剤の調製FDA仕様に従った注射可能な水性の25w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈し、このpHを、アルブミン中に存在するいくらかの塩基性基と塩を生成するクエン酸で5.4に補正する。前もって滅菌した、前記溶液50mlを、無菌のクロロホルム1.23mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>9998mgアルブミンに対して6.5と少なくとも40分間激しく攪拌しながら混合する。この混合物をホモジナイザー適当に滅菌した中で高圧9000~40000psiで、ナノエマルジョンMPS<0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを-30°Cに急速に冷凍し、温度を35°Cにまで上げながら、無菌条件下で57時間凍結乾燥させる。得られたパクリタキセル4.80w/wと水3.8w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.19ミクロン、pH=5.4であり、安定性が>24時間である。クエン酸の代わりに、酢酸を用いることによって同等の結果が得られる。実施例8pH5.5の製剤の調製FDA仕様に従った注射可能な水性の25w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈し、このpHを、アルブミン中に存在するいくらかの塩基性基と塩を生成する無菌のクエン酸で5.5に補正する。前記溶液37mlを、無菌のクロロホルム0.91mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>9971mgアルブミンに対して6.4と少なくとも40分間激しく攪拌しながら混合し、その後、この混合物を5~8°Cに冷却する。この混合物をホモジナイザー適当に滅菌した中で高圧9000~40000psiで、ナノエマルジョンMPS<0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを-80°Cに急速に冷凍し、温度を30°Cにまで上げながら、無菌条件下で58時間凍結乾燥させる。得られたパクリタキセル4.70w/wおよび水4.5w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.185ミクロン、pH=5.5であり、安定性が>24時間である。実施例9pH5.5の製剤の調製FDA仕様pH=6.9±0.5に従った注射可能な水性の20w/vHSA溶液を、無菌の脱塩水で3w/vに希釈し、このpHを、アルブミン中に存在するいくらかの塩基性基と塩を生成するクエン酸で5.5に補正する。前記溶液110mlを、無菌のCHCl34.10mlおよび無菌の粉末状パクリタキセル力価>99639mgアルブミンに対して19.4と混合し、次いで、この混合物を高圧ホモジナイザー適当に滅菌した中で、ナノエマルジョンMPS約0.2ミクロンが得られるまで処理し、これを無菌フィルター0.2ミクロンでろ過し、真空下で蒸発させて溶媒を除去し、冷凍し、無菌条件下で48時間凍結乾燥する。得られたパクリタキセル10.8w/wを含む粉末を、パクリタキセルの濃度が2mg/mlになるように、0.9NaCl水溶液で復元する。得られた製剤は、MPSが0.15ミクロンであり、安定性が>24時間である。"