"明細書中に記載の発明。炎症性障害および免疫障害を処置することに対する、未だに満たされない必要性が存在する。本発明は、IL-33またはIL-33レセプターのアゴニストおよびアンタゴニストを使用する方法を提供することによって、上記必要性を満たす。発明の要旨本発明は、IL-33もしくはIL-33レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストIL-100およびIL-100レセプターとして公知であるが、多くの免疫状態および炎症性状態に対する応答を調節するという知見に、部分的に基づく。本発明は、免疫障害または免疫状態を調節する方法を提供し、この方法は、有効量の、IL-33もしくはIL-33R複合体のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する。上記障害または状態が、以下:a先天的応答;b喘息またはアレルギー;c多発性硬化症;d炎症性腸障害;e関節炎;f感染;g癌または腫瘍を含む、上記の方法もまた提供される。上記感染が、以下:a細胞内病原体;b細菌;c寄生生物;またはdウイルスを含む、上記の方法;およびこの細胞内病原体が、以下:aLeishmaniasp.;bMycobacteriumsp.;cListeriasp.;dToxoplasmasp.;eSchistosoma;またはf呼吸器ウイルスである、上記の方法が、さらに提供される。さらに、本発明は、上記免疫障害または免疫状態がTH1型応答またはTH2型応答を含む上記の方法;およびこのTH2型応答がTH2型応答の初期の事象を含む、上記の方法;ならびに上記関節炎が慢性関節リウマチ;変形性関節症;または乾癬性関節炎を含む上記の方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、アゴニストがIL-33または核酸を含む上記の方法;およびこの核酸がIL-33をコードする上記の方法;および上記アンタゴニストがIL-33またはIL-33の複合体、T1/ST2およびSIGIRRIL-33Rに特異的に結合する抗体から得た結合組成物を含む上記の方法を提供する。なお別の実施形態において、本発明は、抗体から得た上記結合組成物がポリクローナル抗体;モノクローナル抗体;ヒト化抗体、もしくはそのフラグメント;Fabフラグメント、Fvフラグメント、もしくはFab’2フラグメント;抗体のペプチド模倣体;または検出可能な標識を含む上記の方法を提供する。上記アンタゴニストが、以下:a可溶性IL-33R;b低分子;またはc核酸を含む上記の方法;ならびにこの核酸がIL-33をコードするポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする上記の方法;およびこの核酸がアンチセンス核酸または低分子干渉RNAsiRNAを含む上記の方法もまた、提供される。別の局面において、本発明は、有効量のIL-33のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する、血球数を調節する方法;およびこのIL-33アゴニストが白血球;好中球;リンパ球;または好酸球の総数を増大させる上記の方法;ならびにこのIL-33アンタゴニストが血小板の数を増大させる上記の方法;およびこのIL-33アンタゴニストが白血球;好中球;リンパ球;または好酸球の総数を減少させる上記の方法を提供する。本発明のなお別の局面は、上記の免疫状態または免疫障害を診断する方法を提供し、この方法は、生物学的サンプルに、IL-33に特異的に結合する結合組成物を接触させる工程、およびこの生物学的サンプルに対するこの結合組成物の特異的結合を、測定または決定する工程を包含する。請求項1に記載の免疫状態または免疫障害の診断のためのキットもまた提供され、このキットは、コンパートメントと、およびIL-33;IL-33R複合体;IL-33およびIL-33Rの複合体;またはIL-33をコードする核酸に特異的に結合する結合組成物とを備える。本発明は例えば、以下の項目を提供する:項目1免疫障害または免疫状態を調節する方法であって、該方法は、有効量のIL-33レセプター複合体IL-33RのIL-33のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。項目2前記障害または状態が、a先天性応答;b喘息またはアレルギー;c多発性硬化症;d炎症性腸障害;e関節炎;f感染;g癌または腫瘍を含む、項目1に記載の方法。項目3前記感染が、a細胞内病原体;b細菌;c寄生生物;またはdウイルスを含む、項目2に記載の方法。項目4前記細胞内病原体が、aLeishmaniasp.;bMycobacteriumsp.;cListeriasp.;dToxoplasmasp.;eSchistosoma;またはf呼吸器ウイルスである、項目3に記載の方法。項目5前記免疫障害または免疫状態が、aTH1型応答;またはbTH2型応答を含む、項目1に記載の方法。項目6前記TH2型応答が、TH2型応答の初期事象を含む、項目5に記載の方法。項目7前記関節炎が、a慢性関節リウマチ;b変形性関節症;またはc乾癬性関節炎を含む、項目1に記載の方法。項目8前記アゴニストが、aIL-33;またはb核酸を含む、項目1に記載の方法。項目9前記核酸がIL33をコードする、項目8に記載の方法。項目10前記アンタゴニストが、aIL-33;bIL-33R複合体;またはcIL-33およびIL-33Rの複合体に特異的に結合する抗体由来の結合組成物を含む、項目1に記載の方法。項目11前記抗体由来の結合組成物が、aポリクローナル抗体;bモノクローナル抗体;cヒト化抗体、またはそのフラグメント;dFabフラグメント、Fvフラグメント、またはFab’2フラグメント;e抗体のペプチド模倣体;あるいはf検出可能な標識を含む、項目10に記載の方法。項目12前記アンタゴニストが、a可溶性IL-33R;b低分子;またはc核酸を含む、項目12に記載の方法。項目13前記核酸が、IL-33をコードするポリヌクレオチドと特異的にハイブリダイズする、項目12に記載の方法。項目14前記核酸が、aアンチセンス核酸;またはb低分子干渉RNAsiRNAを含む、項目13に記載の方法。項目15血球数を調節する方法であって、該方法は、有効量のIL-33のアゴニストまたはアンタゴニストを投与する工程を包含する、方法。項目16前記IL-33アゴニストが、a全白血球;b好中球;cリンパ球;またはd好酸球の数を増加させる、項目15に記載の方法。項目17前記IL-33アンタゴニストが、血小板の数を増加させる、項目15に記載の方法。項目18前記IL-33アンタゴニストが、a全白血球;b好中球;cリンパ球;またはd好酸球の数を減少させる、項目16に記載の方法。項目19項目1に記載の免疫状態または免疫障害を診断する方法であって、該方法は、結合組成物を生物学的サンプルに接触させる工程であって、該結合組成物は、IL-33に特異的に結合する、工程、および該結合組成物の該生物学的サンプルへの特異的結合を測定または決定する工程を包含する、方法。項目20項目1に記載の免疫状態または免疫障害の診断をするためのキットであって、該キットは、コンパートメント;および結合組成物であって、aIL-33;bIL-33R複合体;cIL-33およびIL-33Rの複合体;またはdIL-33をコードする核酸に特異的に結合する、結合組成物を備える、キット。好ましい実施形態の詳細な説明添付の特許請求の範囲を含む本明細書において使用される場合、a、anおよびtheのような単語の単数形態は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。本明細書において引用される全ての参考文献は、あたかも各個々の刊行物または特許出願が、具体的かつ独立して参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。I.定義活性化、刺激および処置とは、細胞またはレセプターに対して適用される場合、文脈によってそうでないことが示されないか、または明示的にそうでないことが示されない限り、同じ意味例えば、リガンドでの細胞またはレセプターの活性化、刺激または処置を有し得る。リガンドは、天然リガンドおよび合成リガンド例えば、サイトカイン、サイトカイン改変体、アナログ、ムテイン、および抗体由来の結合組成物を包含する。リガンドはまた、低分子例えば、サイトカインのペプチド模倣体、および抗体のペプチド模倣体も包含する。活性化は、内部機構ならびに外部機構または環境因子によって調節される場合の細胞の活性化について言及し得る。例えば、細胞、組織、器官または生物の応答は、生化学的挙動または生理学的挙動例えば、生物学的画分内の濃度、密度、接着または移動、遺伝子発現の速度、あるいは分化の状態の変化を包含し、ここで、この変化は、活性化、刺激または処置、あるいは遺伝的プログラミングのような内部機構と相関する。分子の活性とは、リガンドもしくはレセプターに対する分子の結合、触媒活性;遺伝子発現もしくは細胞シグナル伝達、分化、または成熟を刺激する能力;抗原性活性、他の分子の活性の調節などを説明し得るか、あるいはこれらについていい得る。分子の活性はまた、細胞-細胞相互作用例えば、接着を調節もしくは維持する活性、または細胞の構造例えば、細胞膜または細胞骨格を維持する活性についていい得る。活性はまた、比活性例えば、[触媒活性]/[mgタンパク質]、または[免疫学的活性]/[mgタンパク質]、生物学的画分における濃度などを意味し得る。増殖活性は、例えば、正常な細胞分裂、ならびに癌、腫瘍、異形成、細胞形質転換、転移、および新脈管形成を増強する活性すなわち、これらに必要とされるか、またはこれらに特異的に関連する活性を包含する。投与および処置処理とは、例えば、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体にIL-33のアゴニストまたはアンタゴニストの投与を適用する場合、外因性の薬学的因子、治療因子、診断因子、化合物または組成物の、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官または生物学的流体への接触をいう。投与および処置処理は、例えば、治療的方法、プラシーボ方法、薬物動態学的方法、診断方法、研究方法および実験方法をいい得る。細胞の処理とは、細胞への試薬の接触ならびに流体への試薬の接触ここで、この流体は細胞と接触しているを包含する。投与および処置処理はまた、インビトロ処置処理またはエキソビボ処置処理例えば、試薬、診断、結合組成物、または別の細胞による細胞の処理を意味する。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体に適用される場合、処置処理とは、研究用途および診断用途のための治療的処置、予防的処置、または予防手段をいう。ヒト被験体、獣医学的被験体または研究用被験体、または細胞、組織もしくは器官に適用される場合、処置処理は、IL-33アゴニストまたはIL-33アンタゴニストと、ヒト被験体もしくは動物被験体、細胞、組織、生理学的コンパートメント、生理学的流体との接触を包含する。細胞の処理はまた、IL-33アゴニストまたはIL-33アンタゴニストが例えば、流体相またはコロイド相においてIL-33レセプターT1/ST2に接触する状況、ならびにアゴニストまたはアンタゴニストが流体例えば、ここでこの流体は細胞またはレセプターと接触しているに接触するが、このアゴニストまたはアンタゴニストが、細胞またはレセプターと接触しているということは実証されていない状況を包含する。結合組成物とは、標的に結合可能な、分子、低分子、高分子、抗体、そのフラグメントもしくはアナログ、または可溶性レセプターをいう。ここで、この標的は、例えば、IL-33またはIL-33Rである。結合組成物はまた、標的に結合可能な、分子の複合体例えば、非共有結合性の複合体、イオン化分子、および共有結合的に修飾された分子もしくは非共有結合的に修飾された分子例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化または限定切断による修飾をいい得る。結合組成物はまた、標的に結合可能な、安定剤、賦形剤、塩、緩衝剤、溶媒または添加剤と組み合わせた分子をいい得る。結合するとは、標的との結合組成物の会合として定義され得、ここで、この結合組成物が溶液中に溶解または懸濁され得る場合に、この会合は結合組成物の正常なブラウン運動の縮小をもたらす。保存的に修飾された改変体は、アミノ酸配列および核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に修飾された改変体とは、同じアミノ酸配列または本質的に同じアミノ酸配列をコードする核酸、または核酸がアミノ酸配列をコードしない場合、本質的に同じ核酸配列をいう。遺伝暗号の縮重のために、多数の機能的に同じ核酸が任意の所定のタンパク質をコードし得る。アミノ酸配列については、当業者は、1個のアミノ酸または少ない割合のアミノ酸を、コードされた配列において保存されたアミノ酸と置換する、核酸配列、ペプチド配列、ポリペプチド配列またはタンパク質配列への個々の置換が保存的に修飾された改変体であるということを認識する。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換の表も、当該分野において周知である。保存的置換の例は、以下の群のうちの一つのアミンの酸の、同じ群の別のアミノ酸への交換であるLeeらに発行された米国特許第5,767,063号、KyteおよびDoolittle1982J.Mol.Biol.157:105-132:1疎水性:ノルロイシン、Ile、Val、Leu、Phe、CysまたはMet;2中性で親水性:Cys、Ser、Thr;3酸性:Asp、Glu;4塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;5鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;6芳香性:Trp、Tyr、Phe;7低分子アミノ酸:Gly、Ala、Ser。由来するとは、例えば、親ペプチド、親オリゴヌクレオチド、または親ポリペプチド例えば、抗体からのペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチドの構造に由来することを説明するために使用され得る。この文脈において、由来するとは、例えば、ペプチドが親において見出される配列と同一の配列を有する場合のペプチド構造、例えば、ペプチドが親に同一であるが、親のN末端、C末端またはN末端およびC末端の両方で切断を有するか、あるいは切断および融合を有するか、あるいは融合のみを有するペプチド構造を包含する。由来するはまた、そのペプチドが親において見出されるのと同一の配列を有するが、保存的なアミノ酸の交換あるいは欠失または挿入を有するペプチドを意味し、ここでこの欠失または挿入は、親に固有であるペプチドの生物学的特性を保つ。由来するは、このペプチドまたはポリペプチドが親を開始化合物として使用して合成される状況、およびこのペプチドまたはポリペプチドが親の構造を誘導装置として使用して新規に合成される状況を包含する。本発明のIL-33のアゴニストまたはアンタゴニストの有効量または治療有効量とは、障害または生理学的な状態の症状または兆候を改善するのに十分な量、あるいは障害または生理学的な状態の診断を可能にするか、または容易にするのに十分な量を意味する。特定の患者または獣医学的な被験体についての有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法経路および用量、ならびに副作用の重篤度のような因子に依存して変動し得る例えば、Nettiらに発行された米国特許第5,888,530号を参照のこと。有効量は、最大用量あるいは重大な副作用または毒性作用を避ける投薬プロトコルであり得る。この作用は診断手段、パラメーターまたは検出可能なシグナルの、少なくとも5、通常は少なくとも10、より通常は少なくとも20、最も通常は少なくとも30、好ましくは少なくとも40、より好ましくは少なくとも50、最も好ましくは少なくとも60、理想的には少なくとも70、より理想的には少なくとも80、最も理想的には少なくとも90の改善ここで、100は正常な被験体によって示される診断パラメーターとして定義されるをもたらす例えば、Maynardら1996AHandbookofSOPsforGoodClinicalPractice,InterpharmPress,BocaRaton,FL;Dent2001GoodLaboratoryandGoodClinicalPractice,UrchPubl.,London,UKを参照のこと。外因性のとは、文脈により、生物、細胞またはヒトの身体の外側で生成される物質をいう。内因性のとは、文脈により、細胞、生物またはヒトの身体の内側で生成される物質をいう。障害とは、病理学的状態、または病理学的状態に相関しているか、もしくは病理学的状態になりやすい状態についていう。感染性障害とは、例えば、微生物、細菌、寄生生物、ウイルスなどから生じる障害、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答をいう。腫瘍形成障害とは、癌、形質転換細胞、腫瘍、異形成displasia、新脈管形成、転移など、およびこの障害に対する不適切な免疫応答、効果の無い免疫応答、または異常な免疫応答を包含する。有効量とは、例えば、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候を改善するのに十分な、IL-33アゴニスト、IL-33アンタゴニスト、結合化合物または結合組成物の量を意味する。有効量はまた、障害、状態、または病理学的状態の症状または徴候の診断を可能にするか、あるいは容易にするのに十分な、IL-33アゴニスト、IL-33アンタゴニスト、または結合化合物もしくは組成物の量にも関する。インヒビターおよびアンタゴニストあるいは活性化因子およびアゴニストは、それぞれ阻害分子または例えば、例えばリガンド、レセプター、補因子、遺伝子、細胞、組織または器官の活性化のための活性化分子をいう。例えば、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の調節因子は、遺伝子、レセプター、リガンドまたは細胞の活性を変更する分子であり、ここで、活性はその調節特性において活性化、阻害または変更され得る。この調節因子は、単独で作用し得るか、または補因子例えば、タンパク質、金属イオンまたは低分子を使用し得る。インヒビターは、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を減少、ブロック、阻止、遅延、不活性化、減感、または下方制御する化合物である。活性化因子は、例えば、遺伝子、タンパク質、リガンド、レセプターまたは細胞の活性を、増大、活性化、促進、増強、増感、または上方制御する化合物である。インヒビターまたは、構成的な活性を減少、ブロック、または不活性化する組成物としても定義され得る。アゴニストとは、標的と相互作用し、標的の活性化の増大を引き起こすか、または促進する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの作用を対抗する化合物である。アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻止、減少、阻害または中和する。アンタゴニストはまた、同定されたアゴニストが無い場合でさえ、標的例えば、標的レセプターの構成的な活性を、阻止、阻害または減少し得る。阻害の程度を検査するために、例えば、所定のタンパク質、遺伝子、細胞、または生物を含むサンプルまたはアッセイは、強力な活性化因子また強力なインヒビターによって処理され、そしてインヒビターを含まないコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプルすなわち、アンタゴニストによって処理されないは、100の相対活性値を示す。阻害は、コントロールに対する活性値が約90以下であり、代表的には85以下であり、より代表的には80以下であり、最も代表的には75以下であり、一般的には70以下であり、より一般的には65以下であり、最も一般的には60以下であり、代表的には55以下であり、通常では50以下であり、より通常では45以下であり、最も通常では40以下であり、好ましくは35以下であり、より好ましくは30以下であり、さらにより好ましくは25以下であり、そして最も好ましくは25未満である場合に達成される。活性化は、コントロールに対する活性値が、約110であり、一般的には少なくとも120であり、より一般的には少なくとも140であり、より一般的には少なくとも160であり、多くの場合は少なくとも180であり、より多くの場合は少なくとも2倍であり、最も多くの場合は少なくとも2.5倍であり、通常では少なくとも5倍であり、より通常では少なくとも10倍であり、好ましくは少なくとも20倍であり、より好ましくは少なくとも40倍であり、そして最も好ましくは40倍を超える場合に達成される。活性化または阻害における終末点は、以下の通りにモニタリングされ得る。例えば、細胞、生理学的流体、組織、器官、および動物被験体またはヒト被験体の、活性化、阻害および処置に対する応答は、終末点によってモニタリングされ得る。この終末点は、例えば、炎症、発癌性、または細胞の脱顆粒もしくは細胞の分泌例えば、サイトカイン、有毒な酸素、またはプロテアーゼの放出の印の所定の量または割合を含み得る。この終末点は、例えば、イオンの流れまたはイオンの輸送;細胞移動;細胞接着;細胞増殖;転移の可能性;細胞分化;および表現型の変化例えば、炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期、または転移に関する遺伝子の発現における変化の所定の量を含み得る例えば、Knight2000Ann.Clin.Lab.Sci.30:145-158;HoodおよびCheresh2002NatureRev.Cancer2:91-100;Timmeら、2003Curr.DrugTargets4:251-261;RobbinsおよびItzkowitz2002Med.Clin.NorthAm.86:1467-1495;GradyおよびMarkowitz2002Annu.Rev.GenomicsHum.Genet.3:101-128;Bauerら、2001Glia36:235-243;StanimirovicおよびSatoh2000BrainPathol.10:113-126を参照のこと。阻害の終末点は、一般的にコントロールの75以下であり、好ましくはコントロールの50以下であり、より好ましくはコントロールの25以下であり、そして最も好ましくはコントロールの10以下である。一般的に、活性化の終末点は、コントロールの少なくとも150であり、好ましくはコントロールの少なくとも2倍であり、より好ましくはコントロールの少なくとも4倍であり、そして最も好ましくはコントロールの少なくとも10倍である。発現とは、特異的遺伝子によってコードされるmRNAまたはポリペプチドの測定をいう。発現の単位は、細胞、組織、細胞抽出物、または組織抽出物による発現の測定における、タンパク質1mgあたりの、mRNAまたはポリペプチドの分子の数、細胞1個あたりのmRNAまたはポリペプチドの分子の数の測定であり得る。発現の単位は、相対的であり得、例えば、コントロール哺乳動物および実験哺乳動物からのシグナルの比較、またはmRNAまたはポリペプチドに非特異的である試薬に対する、mRNAまたはポリペプチドに特異的である試薬を用いたシグナルの比較である。特異的または選択的であるハイブリダイゼーションは、代表的に少なくとも約30ヌクレオチドの伸展に対して少なくとも約55の相同性であり、好ましくは約25ヌクレオチドの伸展に対して少なくとも約75の相同性であり、そして最も好ましくは約20ヌクレオチドに対して少なくとも約90の相同性である場合に起こる例えば、Kanehisa1984NucleicAcidsRes.12:203-213を参照のこと。ストリンジェントな条件例えば、第2の核酸に対する第1の核酸の条件下でのハイブリダイゼーションは、以下の条件である:1洗浄に低イオン強度および高温を使用する条件例えば、50°Cにて0.015Mの塩化ナトリウム/0.0015Mのクエン酸ナトリウム/0.1のドデシル硫酸ナトリウム;2ハイブリダイゼーションの間にホルムアミドのような変性剤を使用する条件例えば、42°Cにて750mMの塩化ナトリウム、75mMのクエン酸ナトリウムを含むpH6.5の0.1ウシ血清アルブミン/0.1Ficoll登録商標Sigma-Aldrich,St.Louis,MO/0.1ポリビニルピロリドン/50mMリン酸ナトリウム緩衝液を含む50vol/volホルムアミド;342°Cにおける0.2×SSCおよび0.1SDS中での洗浄を伴って、42°Cにて、50ホルムアミド、5×SSC0.75MNaCl、0.075Mクエン酸ナトリウム、50mMリン酸ナトリウムpH6.8、0.1ピロリン酸ナトリウム、5×デンハート液、超音波処理したサケ精子DNA50ng/ml、0.1SDS、および10硫酸デキストランを使用する条件;または455°Cにて10硫酸デキストラン、2×SSC塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム、および50ホルムアミドの緩衝液を使用し、その後55°CにてEDTAを含む0.1×SSCからなる高ストリンジェンシーな洗浄を行う条件Botsteinらに発行された米国特許第6,387,657号。核酸のハイブリダイゼーションのためのストリンジェントな条件は、塩、温度、有機溶媒、およびカオトロピック剤の関数である。ストリンジェントな温度条件としては、通常では約30°Cを超える温度が挙げられ、より通常では約37°Cを超える温度が挙げられ、代表的には約45°Cを超える温度が挙げられ、より代表的には約50°Cを超える温度が挙げられ、好ましくは約65°Cを超える温度が挙げられ、そしてより好ましくは約70°Cを超える温度が挙げられる。ストリンジェントな塩条件は、通例では約1M未満であり、より通例では約500mMであり、通常では約400mM未満であり、より通常では約300mM未満であり、代表的には約200mM未満であり、好ましくは約100mM未満であり、そしてより好ましくは約80mMであり、約20mM未満に下がりさえする。しかし、パラメーターの組み合わせは、任意の単一のパラメーターの測定より重要であるWetmurおよびDavidson1968J.Mol.Biol.31:349-370。免疫状態または免疫障害は、例えば、病理学的な炎症、炎症性障害、および自己免疫障害または自己免疫疾患を包含する。免疫状態とはまた、免疫系による排除irradicationに抵抗する感染、腫瘍、および癌を含む感染、持続感染、および増殖性の状態例えば、癌、腫瘍、および新脈管形成をいう。癌性の状態としては、例えば、癌、癌細胞、腫瘍、新脈管形成、および異形成のような前癌状態が挙げられる。炎症性障害とは、病理が、例えば、免疫系の細胞の、数の変化、遊走の速度の変化、もしくは活性化における変化から、全体的または部分的にもたらされる障害または病理学的状態を意味する。免疫系の細胞としては、例えば、T細胞、B細胞、単球またはマクロファージ、抗原提示細胞APC、樹状細胞、小グリア細胞、NK細胞、NKT細胞、好中球、好酸球、肥満細胞、または免疫学と具体的に関連する任意の他の細胞例えば、サイトカインを産生する内皮細胞または上皮細胞が挙げられる。炎症性障害とは、病理が、免疫系の細胞例えば、T細胞、B細胞、単球またはマクロファージ、肺胞マクロファージ、樹状細胞、NK細胞、NKT細胞、好中球、好酸球、または肥満細胞の、数の増加および/もしくは活性化の上昇から、全体的または部分的にもたらされる、障害あるいは病理学的状態を意味する。本明細書中で使用される場合、IL-33レセプター、IL-33R、またはIL-33R複合体は、IL-33による刺激に対して反応性であるレセプター複合体を形成する2つのIL-1RファミリーメンバーT1/ST2およびSIGIRRの結合を意味する。リガンドとは、例えば、低分子、ペプチド、ポリペプチド、および膜関連分子もしくは膜結合分子、またはそれらの複合体をいい、これらは、レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し得る。リガンドはまた、アゴニストまたはアンタゴニストではないが、その生物学的特性例えば、シグナル伝達または接着に顕著に影響することなくレセプターに結合し得る因子を包含する。さらに、リガンドとしては、例えば、化学的方法または組換え方法によって、膜結合リガンドの可溶性バージョンに変換される膜結合リガンドが挙げられる。慣例に従うと、リガンドは、第1の細胞上に膜結合され、レセプターは、通常、第2の細胞上に存在する。この第2の細胞は、第1の細胞と同じかまたは異なる独自性を有し得る。リガンドまたはレセプターは、全体として細胞内にあり得、サイトゾル、核、または一部の他の細胞内コンパートメントに存在し得る。リガンドまたはレセプターは、例えば、細胞内コンパートメントから原形質膜の外面にその配置を変化させ得る。リガンドとレセプターとの複合体は、リガンドレセプター複合体と称される。リガンドおよびレセプターが、シグナル伝達経路に関する場合、このリガンドは、そのシグナル伝達経路の上流の位置に存在し、そしてこのレセプターは、そのシグナル伝達経路の下流の位置に存在する。第1のポリペプチド鎖および第2のポリペプチド鎖とは、伝統的なペプチド結合の手段によって1つに連結されない2つのポリペプチド鎖をいう。代表的に、この第1のポリペプチド鎖は、N末端およびC末端を含み、そしてこの第2のポリペプチド鎖は、別のN末端および別のC末端を含み、すなわち全部で、2つのN末端および2つのC末端が存在する。この第1のポリペプチド鎖は、第1のベクターによってコードされ得る一方で、この第2のポリペプチド鎖は、第2のベクターによってコードされ得る。第1のプロモーターが第1のポリペプチド鎖に作動可能に連結され得、そして第2のプロモーターがこの第2のポリペプチド鎖に作動可能に連結され得る場合、この第1のポリペプチド鎖および第2のポリペプチド鎖は、1つのベクターによってコードされ得、または別の実施形態において、第1のポリペプチド鎖および第2のポリペプチド鎖の両方の発現が、同じプロモーターに作動可能に連結され得る。感受性例えば、リガンドに対するレセプターの感受性とは、レセプターへのリガンドの結合が、上記レセプターまたは上記レセプターに特異的に関連した事象もしくは分子の検出可能な変化例えば、上記レセプターに関連したタンパク質のコンホメーション変化、リン酸化、性質もしくは量を生じるか、あるいは上記レセプターによって仲介されるか、または上記レセプターに関連する遺伝的発現の変化を生じることを意味する。低分子は、腫瘍および癌の生理機能ならびに障害の処置のために提供される。低分子は、10kD未満である分子量、代表的には2kD未満である分子量、および好ましくは1kD未満である分子量を有する分子として定義される。低分子としては、無機分子、有機分子、無機成分を含む有機分子、放射活性原子を含む分子、合成分子、ペプチド模倣体、および抗体模倣体が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、低分子は、細胞に対してより浸透性であり得、分解に対する感受性が低く、そして大きい分子より免疫応答を誘導する傾向があり得る。低分子例えば、抗体およびサイトカインのペプチド模倣体、ならびに低分子毒素が、記載される例えば、Cassetら2003Biochem.Biophys.Res.Commun.307:198-205;Muyldermans2001J.Biotechnol.74:277-302;Li2000Nat.Biotechnol.18:1251-1256;Apostolopoulosら2002Curr.Med.Chem.9:411-420;Monfardiniら2002Curr.Pharm.Des.8:2185-2199;Dominguesら1999Nat.Struct.Biol.6:652-656;SatoおよびSone2003Biochem.J.371:603-608;Stewartらに発行された米国特許第6,326,482号を参照のこと。可溶性レセプターとは、水溶性であり、そして例えば、細胞外流体、細胞内流体において存在するか、または膜に弱く結合されたレセプターをいう。さらに、可溶性レセプターとは、水溶性となるように操作されているレセプターをいう。T1/ST2に関して、可溶性ドメインまたは細胞外ドメインは、配列番号6ヒトの残基1~337および配列番号8の残基1~342マウスとして定義される。SIGIRRに関して、可溶性ドメインまたは細胞外ドメインは、配列番号10ヒトの残基1~118および配列番号12マウスの残基1~117として定義される。結合の特異性、結合の選択性などとは、所定のリガンドと他のリガンドとの間または所定のレセプターと他のレセプターとの間を区別し得る、所定のリガンドと所定のレセプターとの間の結合相互作用をいう。特異的にまたは選択的に結合するとは、リガンド/レセプター、抗体/抗原、または他の結合対についていう場合、タンパク質および他の生物学的物質の不均一な集団においてタンパク質の存在の決定因となる結合反応を示す。従って、指定された条件下において、特定化されたリガンドは、特定のレセプターに結合し、かつサンプル中に存在するかなりの量の他のタンパク質には結合しない。抗体、または抗体の抗原結合部位に由来する結合組成物は、任意の他の抗原に対する親和性よりも、少なくとも2倍超、好ましくは少なくとも10倍超、より好ましくは少なくとも約20倍超、そして最も好ましくは少なくとも100倍超の親和性でその抗原に結合する。好ましい実施形態において、上記抗体は、約109リットル/molを超える親和性を有する例えば、Munsenら1980Analyt.Biochem.107:220-239を参照のこと。II.概要本発明は、多くの免疫状態および免疫障害の調節または処置のための方法を提供する。特に、本発明は、例えば、喘息、アレルギー、関節炎、ならびに細胞内病原体例えば、寄生生物に対する応答および肉芽腫に関する障害例えば、結核、サルコイドーシス、およびクローン病に対する応答の処置および診断のためのIL-33のアゴニストおよびアンタゴニストを提供する。ナイーブT細胞は、その表面上にT1/ST2を発現しないようであるが、発現は、分化型TH2エフェクター細胞における抗原との接触後に誘導される。T1/ST2は、TH2型T細胞に対するマーカーとして使用される。T1/ST2はまた、肥満細胞および線維芽細胞上に発現される。T1/ST2ノックアウトマウスによる研究は、T1/ST2がナイーブCD4T細胞のTH2型T細胞への分化の一部を担わないことを示唆するようである。これらの結果は、使用されるアッセイ例えば、病原生物がチャレンジ研究において使用されるか、またはTH2応答の段階が研究されるアッセイの性質の相関であるようである。証拠はまた、TH2応答の初期の事象におけるT1/ST2についての役割を示唆する例えば、Kropfら2002Infect.Immunity70:5512-5520;Hoshinoら1999J.Exp.Med.190:1541-1547;Sennら2000Eur.J.Immunol.30:1929-1938;Townsendら2000J.Exp.Med.191:1069-1075を参照のこと。抗T1/ST2抗体は、免疫機能におけるT1/ST2の役割に取り組む多くの研究において使用されてきたが、他の研究は、免疫応答についてT1/ST2発現動物モデルを試験している。抗T1/ST2抗体による処置は、TH2型免疫応答の減少をもたらした。この抗体は、好酸球の浸潤、IL-5の産生、およびIgEの産生を阻害した。Schistosomaによる感染は、例えば、肺および肝臓の肉芽腫における発現を評価することによって決定されるようなT1/ST2の上方制御を誘発した。喘息についての動物モデル例えば、イエダニ抽出物またはオボアルブミンによる処置は、CD4T細胞でT1/ST2の発現の増加をもたらし、この増加は、アレルギー性の応答または喘息の応答にT1/ST2が果たす役割を示す。BALB/cマウスによる研究は、抗T1/ST2抗体による処置が、より高いTH-1型応答を誘導し、このTH-1型応答は、IL-12に応答するCD4T細胞の能力を上昇させることを明らかにした。抗T1/ST2抗体はまた、Leishmaniamajorの感染に起因する病変を減少させ、そしてTH2型サイトカインの発現を減少させた。関節炎の動物モデルコラーゲン誘導性関節炎;CIAは、抗T1/ST2抗体によって悪化された。特に、T1/ST2は、TH2型応答の発生の初期の事象において機能する。種々のアレルゲンに対する慢性的な曝露は、CD4T細胞のT1/ST2の発現の増加をもたらした。T1/ST2は、抗T1/ST2抗体がリポ多糖LPSの毒性効果を深刻にするような、先天的応答を媒介する役割を担う。T1/ST2に対する抗体はまた、ウイルス例えば、RSウイルスに対する免疫応答を調節した例えば、Xuら1998J.Exp.Med.187:787-794;Lohningら1998Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:6930-6935;Coyleら1999J.Exp.Med.190:895-902;Lohningら1999J.Immunol.162:3882-3889;Johnsonら2003Am.J.Respir.Crit.CareMed.169:378-385;Kropfら2003Infect.Immunity71:1961-1971;Xuら1998J.Exp.Med.187:787-794;Kropfら2002Eur.J.Immunol.32:2450-2459;Swirskiら2002J.Immunol.169:3499-3506;Sweetら2001J.Immunol.166:6633-6639;Walzlら2001J.Exp.Med.193:785-792を参照のこと。IL-1ファミリーメンバーは、代表的に、IL-1レセプターファミリーのヘテロダイマーのメンバーに結合する。別の公知のIL-1RファミリーメンバーのSIGIRR単一IgIL-1レセプター関連タンパク質が、T1/ST2と複合体化して、IL-33に対して機能的なレセプター複合体を形成することが示された。SIGIRRは、そもそも孤立のIL-1Rメンバーとして見出された例えば、Garlandaら2004Proc.Natl.Acad.Sci.101:3522-3526;Clarkら2003GenomeRes.13:2265-2270;Thomassenら1999Cytokine11:389-399;GenBank登録番号NP_068577;GenBank登録番号NM_021805;GenBank登録番号NP_075546;およびGenBank登録番号NM_0230459を参照のこと。SIGIRRは、幅広く発現されるIL-1Rメンバーである。ビオチン化成熟ヒトIL-33配列番号2の残基112~270、T1/ST2-Fc融合およびSIGIRR-Fc融合を使用する沈降実験において、IL-33は、両方のレセプター融合タンパク質に結合し得るが、しかし、SIGIRRに対するIL-33の結合は、IL-33およびT1/ST2の結合と比較した場合に弱いことが示された。レセプターのいずれかまたは両方のシグナル伝達能力を試験するために、NF-κB依存性アッセイを、実施した。T1/ST2およびSIGIRRの両方の同時発現は、IL-33による刺激においてNF-κBシグナル伝達およびMAPキナーゼを活性化するのに必要かつ十分の両方であった。JNKキナーゼの活性化もまた、観察された。III.アゴニスト、アンタゴニスト、および結合組成物本発明は、IL-33のアゴニストおよびアンタゴニストを提供し、これらは、IL-33またはIL-33レセプター複合体T1/ST2およびSIGIRRに特異的に結合する結合組成物を含む。結合組成物としては、抗体、抗体フラグメントおよび可溶性レセプターが挙げられる。本発明は、IL-33もしくはIL-33Rに結合する遮断抗体、またはIL-33R複合体を介してシグナル伝達を刺激するアゴニスト性抗体を企図する。本発明の結合組成物としてはまた、IL-33またはIL-33Rをコードする核酸に特異的にハイブリダイズする核酸例えば、アンチセンス核酸および低分子干渉RNAsiRNAが挙げられる。抗イディオタイプ抗体もまた、使用され得る。ヒトIL-33は、GenBankNM_033439に開示される。抗IL-33抗体を調製するのに適した、抗原性を増加させる領域は、VectorNTI登録商標SuiteInformax,Inc,Bethesda,MDを使用するParkerプロットによって、例えば、GenBankNM_033439のアミノ酸1~23;アミノ酸30~38;アミノ酸61~78;アミノ酸84~93;アミノ酸99~106;アミノ酸127~133;アミノ酸139~144;アミノ酸148~158;アミノ酸166~180;アミノ酸196~204;アミノ酸231~237;およびアミノ酸252~257に存在する。これらの細胞外領域に基づくレセプターは、これらの正確なN末端アミノ酸およびC末端アミノ酸に限定されず、そのリガンド結合特性が実質的に維持される限り、例えば、1個、2個、3個またはそれより多いアミノ酸のぶん、長くても短くてもよい。例えば、精製もしくは安定性を促進するためか、または機能ドメイン例えば、毒性ポリペプチドを提供するために、可溶性レセプターに基づく融合タンパク質もまた、企図される。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体が、調製され得る例えば、SheperdおよびDean編2000MonoclonalAntibodies,OxfordUniv.Press,NewYork,NY;KontermannおよびDubel編2001AntibodyEngineering,Springer-Verlag,NewYork;HarlowおよびLane1988AntibodiesALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY,pp.139-243;Carpenterら2000J.Immunol.165:6205;Heら1998J.Immunol.160:1029;Tangら1999J.Biol.Chem.274:27371-27378;Bacaら1997J.Biol.Chem.272:10678-10684;Chothiaら1989Nature342:877-883;FooteおよびWinter1992J.Mol.Biol.224:487-499;Vasquezらに発行された米国特許第6,329,511号を参照のこと。抗体および可溶性レセプターのムテインならびに改変体例えば、ペグ化または脱アミド化Asn残基を除去もしくは置換する突然変異誘発が、企図される。抗原の精製は、抗体の産生に必ずしも必要なわけではない。免疫化は、DNAベクター免疫化によって行われ得る例えば、Wangら1997Virology228:278-284を参照のこと。あるいは、動物は、目的の抗原を有する細胞によって免疫され得る。その後、脾細胞が、免疫された動物から単離され得、そしてその脾細胞は、骨髄腫細胞株と融合されて、ハイブリドーマを産生し得るMeyaardら1997Immunity7:283-290;Wrightら、2000Immunity13:233-242;Prestonら、1997Eur.J.Immunol.27:1911-1918。生じたハイブリドーマは、機能的アッセイまたは生物学的アッセイこれらのアッセイは、精製された抗原があることに依存しないによって所望の抗体の産生についてスクリーニングされ得る。細胞による免疫化は、精製された抗原による免疫化よりも、抗体の産生について優れていることを示し得るKaithamanaら1999J.Immunol.163:5157-5164。抗体は、通常、少なくとも約10-3M、より通常は少なくとも約10-6M、代表的には少なくとも約10-7M、より代表的には少なくとも約10-8M、好ましくは少なくとも約10-9M、そしてより好ましくは少なくとも約10-10M、そして最も好ましくは少なくとも約10-11MのKDで結合する例えば、Prestaら2001Thromb.Haemost.85:379-389;Yangら2001Crit.Rev.Oncol.Hematol.38:17-23;Carnahanら2003Clin.CancerRes.補遺9:3982s-3990sを参照のこと。IL-33レセプター複合体T1/ST2およびSIGIRRの細胞外ドメインを含む可溶性レセプターは、同定されたサブユニットの各々の細胞質領域、膜貫通領域、および細胞外領域として調製され得る例えば、Lecartら2002Eur.J.Immunol.32:2979-2987;Mitchamら1996J.Biol.Chem.271:5777-5783;および以下の配列表を参照のこと。可溶性レセプターは、標準的な方法に従って調製され、そして使用され得る例えば、Jonesら2002Biochim.Biophys.Acta1592:251-263;Prudhommeら2001ExpertOpinionBiol.Ther.1:359-373;Fernandez-Botran1999Crit.Rev.Clin.LabSci.36:165-224を参照のこと。siRNA干渉のための組成物もまた、提供される例えば、ArenzおよびSchepers2003Naturwissenschaften90:345-359;SazaniおよびKole2003J.Clin.Invest.112:481-486;Pirolloら2003Pharmacol.Therapeutics99:55-77;Wangら2003AntisenseNucl.AcidDrugDevel.13:169-189を参照のこと。IV.治療用組成物、方法本発明は、先天的応答、喘息、アレルギー、および関節炎を処置し、そして診断するための方法を提供する。IL-33のアゴニストもしくはアンタゴニストを含む薬学的組成物または滅菌組成物を調製するために、試薬は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合される。治療剤および診断剤の処方物は、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローションまたは懸濁物の形態で、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤と混合することによって調製され得る例えば、Hardmanら2001GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,McGraw-Hill,NewYork,NY;Gennaro2000Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,Lippincott,Williams,andWilkins,NewYork,NY;Avisら編1993PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,MarcelDekker,NY;Liebermanら編1990PharmaceuticalDosageForms:Tablets,MarcelDekker,NY;Liebermanら編1990PharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,MarcelDekker,NY;WeinerおよびKotkoskie2000ExcipientToxicityandSafety,MarcelDekker,Inc.,NewYork,NYを参照のこと。治療薬に対する投与レジメンを選択することは、いくつかの因子実体entityの血清または組織のターンオーバー速度、症状のレベル、実体の免疫原性、および生物学的マトリックス中の標的細胞の接近のしやすさが挙げられるに依存する。好ましくは、投与レジメンは、受容可能なレベルの副作用と整合性をとって、患者に送達される治療薬の量を最大にする。したがって、送達される生物製剤の量は、部分的に、処置される状態の特定の実体および重症度に依存する。抗体、サイトカイン、および低分子の適切な用量を選択する際の指標が、利用可能である例えば、Wawrzynczak1996AntibodyTherapy,BiosScientificPub.Ltd,Oxfordshire,UK;Kresina編1991MonoclonalAntibodies,CytokinesandArthritis,MarcelDekker,NewYork,NY;Bach編1993MonoclonalAntibodiesandPeptideTherapyinAutoimmuneDiseases,MarcelDekker,NewYork,NY;Baertら2003NewEngl.J.Med.348:601-608;Milgromら1999NewEngl.J.Med.341:1966-1973;Slamonら2001NewEngl.J.Med.344:783-792;Beniaminovitzら2000NewEngl.J.Med.342:613-619;Ghoshら2003NewEngl.J.Med.348:24-32;Lipskyら2000NewEngl.J.Med.343:1594-1602を参照のこと。抗体、抗体フラグメント、およびサイトカインは、例えば、1日、1週間もしくは1週間に1~7回の間隔での持続注入によってか、または投薬によって提供され得る。投薬は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、経直腸、筋肉内、脳室内に、または吸入によって提供され得る。好ましい用量プロトコルは、重大な望まれない副作用を避ける最大用量または投薬頻度を含むものである。全体の週用量は、一般的に少なくとも0.05μg/kg体重、より一般的には少なくとも0.2μg/kg、最も一般的には少なくとも0.5μg/kg、代表的には少なくとも1μg/kg、より代表的には少なくとも10μg/kg、最も代表的には少なくとも100μg/kg、好ましくは少なくとも0.2mg/kg、より好ましくは少なくとも1.0mg/kg、最も好ましくは少なくとも2.0mg/kg、最適には少なくとも10mg/kg、より最適には少なくとも25mg/kg、そして最も最適には少なくとも50mg/kgである例えば、Yangら2003NewEngl.J.Med.349:427-434;Heroldら2002NewEngl.J.Med.346:1692-1698;Liuら1999J.Neurol.Neurosurg.Psych.67:451-456;Portieljiら2003CancerImmunol.Immunother.52:133-144を参照のこと。低分子治療薬例えば、ペプチド模倣体、天然生成物、または有機化学物質の所望の用量は、モル/kg体重ベースで抗体またはポリペプチドについての用量とほぼ同じである。低分子治療薬の所望の血漿濃度は、モル/kg体重ベースで、抗体についての用量とほぼ同じである。特定の患者に対する有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康状態、投与の方法、経路および用量、ならびに副作用の重症度のような因子に依存して変化し得る例えば、Maynardら1996AHandbookofSOPsforGoodClinicalPractice,InterpharmPress,BocaRaton,FL;Dent2001GoodLaboratoryandGoodClinicalPractice,UrchPubl.,London,UKを参照のこと。代表的な獣医学的被験体、実験被験体、または研究被験体としては、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ウマ、およびヒトが挙げられる。適切な用量の決定は、例えば、当該分野において処置に影響することが公知もしくはそれが疑われるか、または処置に影響することが予想されるパラメーターあるいは因子を使用して、医師によってなされる。一般的に、上記用量は、最適用量よりもいくらか少ない量で開始され、その後、あらゆるネガティブな副作用に対して所望の効果または最適な効果が達成されるまで、少量ずつ増加される。重要な診断測定としては、例えば、炎症の症状または産生された炎症性サイトカインのレベルの測定が挙げられる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置の標的にされる動物と同じ種に由来し、これによってその試薬に対する液性反応を最小にする。第2の治療因子例えば、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物質、または放射線の同時投与またはこれらでの処置のための方法は、当該分野で周知である例えば、Hardmanら編2001GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第10版,McGraw-Hill,NewYork,NY;PooleおよびPeterson編2001PharmacotherapeuticsforAdvancedPractice:APracticalApproach,Lippincott,WilliamsWilkins,Phila.,PA;ChabnerおよびLongo編2001CancerChemotherapyandBiotherapy,Lippincott,WilliamsWilkins,Phila.,PAを参照のこと。治療薬の有効量は、代表的に少なくとも10まで;通常少なくとも20まで;好ましくは少なくとも約30まで;より好ましくは少なくとも40まで;そして最も好ましくは少なくとも50まで症状を軽減する。投与の経路は、例えば、局所適用または皮膚適用、静脈内の経路、腹腔内の経路、脳内の経路、筋肉内の経路、眼内の経路、動脈内の経路、脳脊髄内intracerebrospinalの経路、病巣内の経路、もしくは肺の経路による注射または注入によるか、あるいは徐放システムまたは移植物による例えば、Sidmanら1983Biopolymers22:547-556;Langerら、1981,J.Biomed.Mater.Res.15:167-277;Langer1982Chem.Tech.12:98-105;Epsteinら、1985Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:3688-3692;Hwangら1980Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4030-4034;米国特許第6,350,466号および同第6,316,024号を参照のこと。V.キットおよび診断試薬抗体、核酸ハイブリダイゼーション、およびPCR法に基づく、炎症性障害例えば、乾癬、クローン病、慢性関節リウマチ、喘息またはアレルギー、アテローム性動脈硬化症、および癌に対する診断方法が、利用可能である。本発明は、例えば、ウイルス性障害インフルエンザA型が挙げられる、および気道および粘膜組織のウイルス性障害を診断するために、診断キットにおいて、IL-33のポリペプチド、そのフラグメント、IL-33の核酸およびそのフラグメントを提供する。IL-33、ならびにその代謝産物および分解産物を検出するための結合組成物抗体または抗体フラグメントが挙げられるもまた、提供される。代表的に、このキットは、IL-33ポリペプチド、もしくはその抗原性フラグメント、それに対する結合組成物、または核酸例えば、核酸プローブ、プライマー、または分子ビーコンのいずれかを含むコンパートメントを有する例えば、Rajendranら2003NucleicAcidsRes.31:5700-5713;Cockerill2003Arch.Pathol.Lab.Med.127:1112-1120;Zammatteoら、2002Biotech.Annu.Rev.8:85-101;Klein2002TrendsMol.Med.8:257-260を参照のこと。診断の方法は、被験体例えば、試験被験体からのサンプルと、IL-33もしくはIL-33レセプターのポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物とを接触させる工程を包含し得る。上記方法は、コントロール被験体、正常被験体、または試験被験体由来の正常組織もしくは正常流体に由来するサンプルと、上記結合組成物とを接触させる工程をさらに包含し得る。さらに、上記方法は、試験被験体への組成物の特異的結合を、正常被験体、コントロール被験体、または上記試験被験体由来の正常組織または正常流体への組成物の特異的結合と比較する工程をさらに包含し得る。試験サンプルもしくは試験被験体の発現または活性は、コントロールサンプルもしくはコントロール被験体からの発現または活性と比較され得る。コントロールサンプルとしては、例えば、免疫障害に罹患している患者の冒されていない組織または非炎症組織のサンプルが挙げられ得る。コントロール被験体もしくはコントロールサンプルからの発現または活性は、例えば、統計学的に適切な群のコントロール被験体から得られた所定値として提供され得る。上記キットは、例えば、試薬およびコンパートメント、試薬および使用のための説明書、またはコンパートメントを含む試薬および使用のための説明書を備え得る。上記試薬は、IL-33のアゴニストもしくはアンタゴニスト、またはその抗原性フラグメント、結合組成物、あるいはセンス配向および/またはアンチセンス配向の核酸を含み得る。例えば、生物学的サンプルまたは化学的ライブラリーから得られた試験化合物の結合を決定するためのキットは、コントロール化合物、標識化合物、および結合された標識化合物からの遊離した標識化合物を分離するための方法を備え得る。このコントロール化合物は、IL-33もしくはIL-33レセプターのポリペプチドのセグメント、またはIL-33もしくはIL-33レセプターをコードする核酸を含み得る。このセグメントは、0個、1個、2個、またはそれ以上の抗原性フラグメントを含み得る。標識されている組成物は、分光学的方法、光化学的方法、生化学的方法、免疫化学的方法、同位体的方法、または化学的方法によって、直接的または間接的に検出可能である。例えば、有用な標識としては、32P、33P、35S、14C、3H、125I、安定な同位体、蛍光色素、高電子密度試薬、基質、エピトープタグ、または酵素例えば、酵素結合免疫アッセイにおいて使用されるまたはフルオレットfluoretteが挙げられるRozinovおよびNolan1998Chem.Biol.5:713-728。診断アッセイは、生物学的マトリックス例えば、生細胞、細胞抽出物、細胞溶解物、固定された細胞、細胞培養物、体液、または法医学的サンプルを用いて使用され得る。診断またはキットの目的に有用な結合体化抗体としては、色素、同位体、酵素、および金属に結合された抗体が挙げられる。例えば、LeDoussalら1991NewEngl.J.Med.146:169-175;Gibelliniら1998J.Immunol.160:3891-3898;HsingおよびBishop1999NewEngl.J.Med.162:2804-2811;Evertsら2002NewEngl.J.Med.168:883-889を参照のこと。ラジオイムノアッセイRIA、ELISA、およびラボオンアチップlabonachip米国特許番号第6,176,962号および同第6,517,234号のような種々のアッセイ形式が存在する。遺伝子発現のデータは、疾患および病理学的状態の診断ならびに処置において有用な手段である例えば、LiおよびWong2001GenomeInformatics12:3-13;Lockhartら1996NatureBiotechnol.14:1675-1680;Homeyら2000J.Immunol.164:3465-3470;Debetsら2000J.Immunol.165:4950-4956を参照のこと。VI.使用本発明は、感染に対する不適切な応答または効果の無い応答を含む、炎症性障害および免疫障害の処置ならびに診断のための方法を提供する。例えば、喘息、アレルギー、関節炎、好酸球性の炎症に関連する障害、および病原性のTH2型応答または効果の無いTH2型応答に関する障害に関連する方法が、提供される。本発明は、細菌、寄生生物、およびウイルス、細胞内病原体、ならびに癌および腫瘍に対する免疫防御を刺激するための方法を提供する。細胞内の細菌の処置のための方法が、提供される。細胞内の細菌の種としては、Salmonellasp.、Shigellasp.、Listeriasp.、Francisellasp.、Mycobacteriasp.結核;ライ病、Legionellasp.、Rickettsiasp.、Orientasp.、Ehrlichiasp.、Anaplasmasp.、Neorickettsiasp.、Chlamydiasp.およびCoxiellasp.が挙げられる。さらに、IFNγは、寄生生物例えば、Plasmodiasp.マラリア、Toxoplasmasp.、Leishmaniasp.、Trypanosomasp.、およびCryptosporidiumsp.に対する応答を媒介する。ウイルス例えば、HIV、痘瘡ウイルスおよびワクシニアウイルス痘瘡のようなオルソポックスウイルス、ならびにアルファヘルペスウイルス例えば、単純ヘルペスウイルスおよびベータヘルペスウイルス例えば、サイトメガロウイルスを含むヘルペスウイルスを処置するための方法が、提供される。慢性的な炎症性障害の処置のための方法もまた、提供される例えば、Kentら、2000Vaccine18:2250-2256;Ismailら2002FEMSMicrobiol.Lett.207:111-120;Kaufmann2001NatureRevs.Immunol.1:20-30;GoebelおよびGross2001TRENDSMicrobiol.9:267-273;Heusslerら2001Int.J.Parasitol.31:1166-1176;Luderら2001Carstenら2001TRENDSParasitol.17:480-486;Rookら2001Eur.Resp.J.17:537-557;StengerおよびRollinghoff2001Ann.Rheum.Dis.60:iii43-iii46;Haasら2002Am.J.Dermatopathol.24:319-323;DormanおよびHolland2000CytokineGrowthFactorRevs.11:321-333;Smithら2002J.Gen.Virol.83Pt.122915-2931;CohrsおよびGilden2001BrainPathol.11:465-474;TannenbaumおよびHamilton2002Sem.CancerBiol.10:113-123;Ikedaら2002CytokineGrowthFactorRevs.13:95-109;Klimpら2002Crit.Rev.Oncol.Hematol.44:143-161;Fruchtら2001TRENDSImmunol.22:556-560を参照のこと。本発明は、増殖性の状態または増殖性の障害例えば、子宮、頚部、乳房、前立腺、精巣、陰茎、胃腸管例えば、食道、口腔咽頭部、胃、小腸および大腸、結腸、または直腸、腎臓、腎細胞、膀胱、骨、骨髄、皮膚、頭部またはくび、皮膚、肝臓、胆嚢、心臓、肺、膵臓、唾液腺、副腎、甲状腺、脳、神経節、中枢神経系CNSおよび末梢神経系PNS、ならびに免疫系例えば、脾臓または胸腺の癌を処置するか、または診断する方法を提供する。本発明は、例えば、免疫原性の腫瘍、非免疫原性の腫瘍、休眠中の腫瘍、ウイルス誘導性の癌例えば、上皮細胞の癌、内皮細胞の癌、扁平上皮癌、パピローマウイルス、腺癌、リンパ腫、癌腫、黒色腫、白血病、骨髄腫、肉腫、奇形癌、化学的に誘導性の癌、転移、および新脈管形成を処置する方法を提供する。本発明はまた、例えば調節性T細胞Tregの活性を調節することによって腫瘍細胞抗原または癌細胞抗原に対する寛容を減少させる工程を企図する例えば、Ramirez-Montagutら2003Oncogene22:3180-3187;Sawayaら2003NewEngl.J.Med.349:1501-1509;Farrarら1999J.Immunol.162:2842-2849;Leら2001J.Immunol.167:6765-6772;CannistraおよびNiloff1996NewEngl.J.Med.334:1030-1038;Osborne1998NewEngl.J.Med.339:1609-1618;LynchおよびChapelle2003NewEngl.J.Med.348:919-932;EnzingerおよびMayer2003NewEngl.J.Med.349:2241-2252;Forastiereら2001NewEngl.J.Med.345:1890-1900;Izbickiら1997NewEngl.J.Med.337:1188-1194;Hollandら編1996CancerMedicineEncyclopediaofCancer,第4版,AcademicPress,SanDiego,CAを参照のこと。本発明は、IL-33のアゴニストまたはアンタゴニスト、少なくとも1つのさらなる治療因子または診断因子によって、増殖性の状態、癌、腫瘍、または前癌状態例えば、異形成を処置するための方法を提供する。上記少なくとも1つのさらなる治療因子または診断因子は、例えば、サイトカインまたはサイトカインアンタゴニスト例えば、インターフェロンα、または抗上皮細胞成長因子レセプター、ドキソルビシン、エピルビシン、葉酸代謝拮抗薬例えば、メトトレキサートまたはフルオロウラシル、イリノテカン、シクロホスファミド、放射線治療、ホルモン療法または抗ホルモン療法例えば、アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、フルタミド、またはジエチルスチルベストロール、手術、タモキシフェン、イホスファミド、ミトラクトールmitolactol、アルキル化剤例えば、メルファランまたはシスプラチン、エトポシド、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、糖質コルチコイド、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、新脈管形成インヒビター、放射線、放射線感作物質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキサン例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、細胞周期インヒビター例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素との複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植または抗原提示細胞例えば、樹状細胞療法であり得る。例えば、可溶性タンパク質またはタンパク質をコードする核酸のようなワクチンが、提供され得る例えば、Leら、前出;GrecoおよびZellefsky編2000RadiotherapyofProstateCancer,HarwoodAcademic,Amsterdam;ShapiroおよびRecht2001NewEngl.J.Med.344:1997-2008;Hortobagyi、1998NewEngl.J.Med.339:974-984;Catalona1994NewEngl.J.Med.331:996-1004;NaylorおよびHadden2003Int.Immunopharmacol.3:1205-1215;TheInt.AdjuvantLungCancerTrialCollaborativeGroup2004NewEngl.J.Med.350:351-360;Slamonら2001NewEngl.J.Med.344:783-792;Kudelkaら1998NewEngl.J.Med.338:991-992;vanNettenら1996NewEngl.J.Med.334:920-921を参照のこと。炎症性障害例えば、乾癬、クローン病、および慢性関節リウマチをスコアリングするための多くの生物マーカーおよび方法が、利用可能である例えば、Bresnihan2003ArthritisRes.Ther.5:271-278;BarneroおよびDelmas2003Curr.Opin.Rheumatol.15:641-646;Gionchettiら、2003Dig.Dis.21:157-167;Wiik2002AutoimmuneRev.1:67-72;Sostegniら2003AlimentPharmacol.Ther.17補遺2:11-17を参照のこと。癌をスコアリングするための生物マーカーおよび方法もまた、記載される例えば、Alison編2001TheCancerHandbook,Grove’sDictionaries,Inc.,St.Louis,MO;Oldham編1998PrinciplesofCancerBiotherapy,第3版,KluwerAcademicPubl.,Hingham,MA;Thompsonら編2001TextbookofMelanoma,MartinDunitz,Ltd.,London,UK;Devitaら編2001Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology,第6版,Lippincott,Phila,PA;Hollandら編2000Holland-FreiCancerMedicine,BCDecker,Phila.,PA;GarrettおよびSell編1995CellularCancerMarkers,HumanaPress,Totowa,NJ;MacKie1996SkinCancer,第2版,Mosby,St.Louis;Moertel1994NewEngl.J.Med.330:1136-1142;Engleman2003Semin.Oncol.303補遺8:23-29;Mohrら2003Onkologie26:227-233を参照のこと。本発明の広範な範囲は、以下の実施例の参照によって最もよく理解されるが、以下の実施例が、本発明を特定の実施形態に限定することは意図されない。I.一般的方法生物化学および分子生物学における標準的な方法が記載される例えば、Maniatisら1982MolecularCloning,ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY;SambrookおよびRussell2001MolecularCloning,第3版,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY;Wu1993RecombinantDNA,第217巻,AcademicPress,SanDiego,CAを参照のこと。標準的な方法はまた、Ausbelら2001CurrentProtocolsinMolecularBiology,第1~4巻,JohnWileyandSons,Inc.NewYork,NYに表され、これは、細菌細胞におけるクローニングおよびDNA変異誘発第1巻、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング第2巻、複合糖質およびタンパク質発現第3巻、ならびにバイオインフォマティクス第4巻を記載する。免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精製のための方法が記載されるColiganら2000CurrentProtocolsinProteinScience,第1巻,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載される例えば、Coliganら2000CurrentProtocolsinProteinScience,第2巻,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork;Ausubelら2001CurrentProtocolsinMolecularBiology,第3巻,JohnWileyandSons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17;Sigma-Aldrich,Co.2001ProductsforLifeScienceResearch,St.Louis,MO;pp.45-89;AmershamPharmaciaBiotech2001BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391を参照のこと。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の、産生、精製、および断片化のための方法が記載されるColiganら2001CurrentProtcolsinImmunology,第1巻,JohnWileyandSons,Inc.,NewYork;HarlowandLane1999UsingAntibodies,ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,NY;HarlowandLane,前出。リガンド/レセプター相互作用を特徴化するための標準的な方法が利用可能である例えば、Coliganら2001CurrentProtcolsinImmunology,第4巻,JohnWiley,Inc.,NewYorkを参照のこと。フローサイトメトリー蛍光表示式細胞分取器FACSが挙げられるのための方法が利用可能である例えば、Owensら1994FlowCytometryPrinciplesforClinicalLaboratoryPractice,JohnWileyandSons,Hoboken,NJ;Givan2001FlowCytometry,第2版;Wiley-Liss,Hoboken,NJ;Shapiro2003PracticalFlowCytometry,JohnWileyandSons,Hoboken,NJを参照のこと。例えば、診断試薬として使用するための核酸核酸プライマーおよび核酸プローブ、ポリペプチド、ならびに抗体が挙げられるの修飾に適切な蛍光試薬が利用可能である例えば、MolecularProbes2003Catalogue,MolecularProbes,Inc.,Eugene,OR;Sigma-Aldrich2003Catalogue,St.Louis,MOを参照のこと。免疫系の組織学に関する標準的な方法が記載される例えば、Muller-Harmelink編1986HumanThymus:HistopathologyandPathology,SpringerVerlag,NewYork,NY;Hiattら2000ColorAtlasofHistology,Lippincott,Williams,andWilkins,Phila,PA;Louisら2002BasicHistology:TextandAtlas,McGraw-Hill,NewYork,NYを参照のこと。動物モデル例えば、ノックアウトマウスを使用するための方法、ならびに診断因子、治療因子、および医薬品を試験、評価、およびスクリーニングするための細胞ベースのアッセイが、利用可能である例えば、CarおよびEng2001Vet.Pathol.38:20-30;Kenyonら2003Toxicol.Appl.Pharmacol.186:90-100;Deurlooら2001Am.J.Respir.CellMol.Biol.25:751-760;Zuberiら2000J.Immunol.164:2667-2673;Temelkovskiら1998Thorax53:849-856;Horrocksら2003Curr.Opin.DrugDiscov.Devel.6:570-575;Johnstonら2002DrugDiscov.Today7:353-363を参照のこと。例えば、抗原性フラグメント、リーダー配列、タンパク質の折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージならびにデータベースが、利用可能である例えば、GenBank、VectorNTI登録商標SuiteInformax,Inc.,Bethesda,MD;GCGウィスコンシンパッケージAccelrys,Inc.,SanDiego,CA;DeCypher登録商標TimeLogicCorp.,CrystalBay,Nevada;Menneら2000Bioinformatics16:741-742;Menneら2000BioinformaticsApplicationsNote16:741-742;Wrenら2002Comput.MethodsProgramsBiomed.68:177-181;vonHeijne1983Eur.J.Biochem.133:17-21;vonHeijne1986NucleicAcidsRes.14:4683-4690を参照のこと。II.インターロイキン-100IL-1ファミリーの他のメンバーに対するヒトIL-33のアミノ酸配列の類似度は、以下の通りである。IL-1Raとの類似度は、34であり;IL-1δとの類似度は、36であり;IL-1F10との類似度は、36であり;IL-1ζとの類似度は、9であり;IL-1F8との類似度は、32であり;IL-1εとの類似度は、40であり;そしてIL-IF9との類似度は、31である。インターロイキン-100を、計算上の配列分析を用いて見出し、そしてIL-1ファミリーのメンバーそれぞれ、IL-1βおよびIL-18との2次構造の比較によって、新規なIL-1ファミリーメンバーとして同定した。IL-1ファミリーメンバーは、病原体のチャレンジに対する応答において放出される、免疫系の高度な炎症制御因子である。IL-33のヒト相同体およびマウス相同体を同定し、そしてラットIL-33およびイヌIL-33を同定した。遺伝子発現分析は、ヒトIL-33が上皮細胞、平滑筋細胞およびメサンギウム細胞において発現することを示した。IL-1βおよびTNF-αによる刺激において、ヒトIL-33mRNAレベルは、初代正常ヒト皮膚線維芽細胞および肺線維芽細胞において高度に誘導され、そして気管支の平滑筋において高度に誘導される。乾癬の皮膚サンプルおよび肺胞タンパク症におけるIL-33mRNAの発現は、著しく上昇した。IL-1およびIL-18と同様に、IL-33は、シグナルペプチドを有さない。代わりに、IL-33は、成熟した生物学的に活性な形態を放出するための大規模なプロセッシングを必要とする大きなプレプロタンパク質として作られ、そして分泌される。プレプロIL-33は、カスパーゼによって処理されるようである。本発明者らは、タンパク質配列のカスパーゼ切断部位を同定し、そしてインビトロで翻訳されたヒトIL-33が、構成的に活性な組換えカスパーゼ-1によって切断されることを示した。IL-33の推定上の生物学的役割を調査するために、E.coli中で組換えタンパク質を発現させ、そして精製した。これによって、IL-33遺伝子を、pET3a細菌発現ベクター中にクローニングした。組換えタンパク質のN末端を、成熟した生物学的に活性なタンパク質が、プロドメインpro-domainを欠くようなIL-1βおよびIL-18と、IL-33の成熟した配列とを比較することによって選択した。完全長のタンパク質のアミノ酸112を、N末端のアミノ酸として選択した。組換えタンパク質を、E.coliで発現させ、そしてE.coliから精製した。インビボの研究を実施した。5ug/日または50ug/日のいずれかの投薬量による、マウスC57BL/6Jに対する組換えヒトIL-33の腹腔内IP注射は、7日後に重篤な好酸球増加および巨脾腫を生じた。数種のサイトカインの血清レベルを、3日目および7日目に試験した。50ugのrhIL-33/日の群においてIL-5を10000pg/mlまで導入し、そして5ugのrhIL-33/日の群においてIL-5を1000pg/mlまで導入して、3日目に観察した。IL-5の血清レベルは、50ugのrhIL-33/日の群において1100pg/mlまで減少し、そして5ugのrhIL-33/日の群において500pg/mlまで減少した。IL-13血清レベルはまた、5ugのIL-33/日または50ugのIL-33/日のいずれかによる処置後7日目に、30pg/mlおよび100pg/mlにてそれぞれ検出可能であった。IL-5およびIL-13は、PBS処理したコントロール群において検出できなかった。さらに、IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-10、IL-6、IL-4、IL-2またはMCP-1の上昇したレベルは、IL-33処置したマウスまたはコントロール群において検出できなかった。2日間の50ugのrhIL-33/日のIP注射の後に肝臓リンパ球を回収した。細胞を2x10e6/mlの培養培地を伴う培養皿にプレートし、そして50ng/mlのPMAおよびluMのイオノマイシンで4時間刺激した。最後の2時間の間、BrefeldingA分泌インヒビターを添加した。細胞を、CD3およびNK1.1について表面染色し、そしてIL-5またはIL-4のいずれかについて細胞内染色し、そしてFACSによって分析した。IL-33によって2日間処置したマウスに由来するCD3/NK1.1ポジティブな肝臓リンパ球細胞は、IL-5およびIL-4の蓄積を示した。これらの結果は、IL-33は、NKT細胞を活性化してIL-4およびIL-5を分泌させることを示唆する。IL-33がNKT細胞に結合するか否かを試験するために、ビオチン化IL-33を、結合実験のために使用した。PBMCに由来するヒトNKT細胞を、Strepdavidin-PE、またはビオチン化rhIL-33およびStrepdavidin-PEのいずれかと一緒にインキュベートした。この染色した細胞を、FACSによって分析した。ヒトNKT細胞に対するrhIL-33の結合を観察した。この結合は、非ビオチン化rhIL-33と競合し得た。IL-1ファミリーメンバーは、細胞表面レセプターと相互作用することによってそれらの生物学的応答を発揮した。本発明者らは、IL-33に関する細胞レセプターとしてオーファンIL-1レセプターST2/T1を同定した。ST2/T1特異的モノクローナル抗体によるマウス肥満細胞株のFACS染色は、この肥満細胞株がST2/T1レセプターを発現することを示した。この染色を、この肥満細胞株をIL-33タンパク質とインキュベートすることによって、特異的かつ用量依存的に競合した。NKT細胞は、喘息のマウスモデルにおけるアレルゲン誘導性の気道の反応性亢進において、気道の炎症、ならびにIL-4の産生およびIL-13の産生に必須である。NKT細胞におけるIL-33によるIL-5の誘導およびIL-13の誘導は、IL-33が、これらの疾患の誘導に関与し得ることを示唆する。IL-33を中和する治療用抗体の産生は、これらの疾患の処置に有利であり得る。NKT細胞は、多くの疾患に関わっている。NKT細胞の調節因子としてのIL-33の同定は、IL-33が、他の疾患例えば、狼瘡、多発性硬化症、悪性腫瘍、気道の炎症および感染性疾患に影響し得ることを示唆する。IL-33によるTh2サイトカイン例えば、IL-5およびIL-13の誘導は、微生物感染に対する保護または腫瘍に対する保護に役立ち得る。IL-1ファミリーメンバーは、代表的に、IL-1レセプターファミリーの2つの異なるメンバーに結合して、完全なレセプター複合体を形成する。IL-33に関するレセプターをなすサブユニットの1つとしてのIL-33およびST2/T1の同定は、このサブユニットが、第2のIL-33レセプターサブユニットの同定することを可能にする。完全なIL-33レセプターの同定は、IL-33によって誘導される生物学的応答の詳細な同定を可能にする。Taqmanを使用するリアルタイムPCR分析は、IL-33が、多くの細胞および組織で発現したことを示した表1。本発明は、炎症性障害および自己免疫障害ならびに炎症性状態および自己免疫性状態例えば、乾癬、喘息、アレルギーおよび炎症性腸疾患例えば、胃の炎症、潰瘍性大腸炎、クローン病、セアリック病および過敏性腸症候群を調節するためのIL-33のアゴニストおよびアンタゴニストを提供する。IL-1βにTNF-αを加えることによるIL-33の誘導8時間を、培地単独によるIL-33の誘導と比較した。誘導を、示した細胞型において研究した表2。インビトロで翻訳されたヒトIL-33が、見出してカスパーゼ-1によって切断されることを見出した。カスパーゼ処理を伴わない、SDSPAGEによる分析は、プロ-ヒトIL-33に対応する約32kDaにおいてバンドを示した。37°Cにて1時間のカスパーゼ-1による処理は、ほぼ同じ強度の2つのバンドを生じ、これらのバンドの一方は、プロ-IL-33に対応し、そして他方は、約20~22kDa成熟ヒトIL-33に移動した。37°Cにて2時間の処理は、同じ2つのバンドを生じたが、これらのバンドは、約3分の2のタンパク質が約22kDaに移動した。同様の研究はまた、インビトロで翻訳されたヒトIL-33が、エラスターゼまたはカテプシンGによって、約20~22kDaに移動する種へと切断され得るが、MMP-3処理は、使用した条件下において切断を生じなかったことを実証した。IL-33のアミノ酸112は、他のIL-1ファミリーメンバーとの相同性に起因して、成熟IL-33を産生する切断の位置であると考えられる。T1/ST2を、ヒトIL-33に関するレセプターの少なくとも1つのサブユニットとして同定した。T1/ST2の発現は、以下の通りであった表3。ヒトIL-33を、pET3aベクター中にクローニングし、そしてE.coli中で発現した。このクローニングしたタンパク質は、アミノ酸112で始まり、158アミノ酸長18kDaであった。IPTGを使用して発現を誘導し、そしてそのタンパク質が、水溶性であることを見出した。この発現したタンパク質を、A-カラムおよびSephadexゲル濾過を使用して精製した。この精製した調製物を、内毒素について試験し、その結果は、1μgのタンパク質あたり約0.023EUであることを実証した。非還元条件を使用するSDSPAGEによる分析は、少なくとも95のタンパク質が、18kDaの単一分子量に移動したことを示した。IL-33を、B6/Balb/cマウスの腹腔内i.p.に注射した。以下の、3群のマウスを使用した:1リン酸緩衝化生理食塩水PBSの注射;2hIL-335μg/日の注射;および3hIL-3350μg/日の注射。このプロトコルはまた、処置の3日後に屠殺する3日間の注射i.p.、または処置の7日後に屠殺する7日間の注射i.p.を含んだ。血液、血清、血液塗沫標本、白血球細胞の鑑別、組織学を行った。胸腺/脾臓細胞懸濁物を、FACS分析によって分析した。IL-33処置は、IL-5およびIL-13の血清レベルを測定することによって決定されたように、IL-5およびIL-13を誘導する表4。サイトカインIL-4、IL-5、およびIL-13をまた、IL-33投与を伴う種々の器官において測定した。この試験した器官は、胸腺、肺、脾臓、および肝臓であった。これらの3つのサイトカインが、全て誘導されたこと見出した。これらは、IL-33による処置の7日後に決定した。増加を、両方のレベルのIL-335μgのIL-33および50μgのIL-33において見出した。例えば、肺において、生理食塩水処置によるIL-4の発現、IL-5の発現、およびIL-13の発現は、約1.0以下であった。しかし、IL-3350μgによるIL-4の発現は、8.0であり;IL-5の発現は、11.0であり;そしてIL-13の発現は、41.0であった。IL-33処置はまた、血清IgEおよび血清IgAの増加を引き起こした。7日間の処置によって、IgEレベルは、30,000ng/mlPBSおよび17,000ng/ml50μgのIL-33であった。7日間の処置によって、IgAレベルは、90ng/mlPBSおよび420ng/ml50μgのIL-33であった。IL-33処置はまた、巨脾腫をもたらした。ここで、PBSコントロール処置マウスの脾臓の重量は、80mgであり、5μgのIL-33で7日間処置したマウスの脾臓は150mgであり、50μgのIL-33で7日間処置したマウスの脾臓は190mgであった。IL-33処置はまた、脾臓における骨髄外造血、および胸腺の形成不全胸腺の大きさの減少、および胸腺の皮質の形成不全を生じた。形質転換細胞および非形質転換細胞を、マウスに注射し、その後マウス内での細胞のインキュベーション期間をおき、そして注射した細胞の回収および精製を行い、T1/ST2の発現を評価した表5。非形質転換乳腺細胞およびras形質転換乳腺細胞を使用した。宿主免疫欠損ヌードマウスに対するras形質転換細胞の注射によって、ras形質転換細胞は、T1/ST2を増加したレベルで発現し、その発現は、103であった表5。インタクトな免疫系を有する宿主マウスに対するras形質転換細胞の注射、形質転換細胞の回収、およびTaqman登録商標分析によって、より大きいT1/ST2発現の増加を示した。T1/ST2発現のこれらの増加は、可溶性T1/ST2の増加を反映し、この可溶性T1/ST2は、囮として作用することが考えられる。可溶性T1/ST2が囮として作用する場合、これはIL-33に結合し、そして宿主が腫瘍細胞に対するTH2型免疫応答を増大するのを妨げた。使用したインタクトな免疫系を有する宿主マウスは、XtbマウスおよびXBalbマウスであった表6。T1/ST2の可溶性バージョンいわゆるFit1が、記載される例えば、Bergersら1994EMBOJ.13:1176-1188;Reikerstorferら1995J.Biol.Chem.270:17645-17648を参照のこと。IL-33を、4T1乳癌を有するマウスに投与した。投与したIL-33は、腫瘍の大きさを減少するのに効率的であった表6。本発明は、癌および腫瘍を含む増殖性の状態の処置のためのIL-33のアゴニスト例えば、IL-33またはIL-33をコードする核酸を提供する。ヒト組織サンプルのTaqman分析は、種々の癌例えば、乳癌および卵巣癌におけるIL-33の減少した発現を示した表7。この結果は、免疫系の活性化を回避して抗腫瘍応答を増大するために、腫瘍細胞がIL-33の産生を控えることを示す表7。IL-33処置は、実験的自己免疫性脳炎多発性硬化症に関する動物モデルを延長する。EAEを、プロテオリピドタンパク質PLPによって引き起こしたKjellenら2001J.Neuroimmunol.120:25-33;Lamanら2001J.Neuroimmunol.119:124-130;Fifeら2001J.Immunol.166:7617-7624。3群のマウスを、PBS、0.5μgのIL-33、または2.0μgのIL-33の注射のために使用した。これは、0日目~12日目まで毎日のi.p.注射であった。疾患スコアを、7日目~23日目に評価した表8。この結果は、PBS処置マウスにおいて、この疾患が自発的に回復されたことを実証した。しかし、IL-33のいずれかの用量による処置によって、この疾患は延長され、PBS処置によって見出される疾患より高度であり、そして2.5~3.0の間の疾患スコアに疾患を維持した表8。本発明は、中枢神経系の自己免疫障害例えば、多発性硬化症を含む自己免疫障害の処置のための、IL-33のアンタゴニストを提供する。IL-33処置は、NKT細胞においてIL-5の誘導を生じた。NKT細胞を、NK1.1マーカーおよびCD3マーカーの両方の存在によって同定した。Black-6マウスを、PBSまたは50μg/日のIL-33で2日間処置した。肝臓リンパ球を単離し、そしてPMAイオノマイシンで3時間再び刺激し、そしてブレフェルジンbrefeldinで1時間刺激した。この結果は、IL-33が、NKT細胞においてIL-5を誘導することを実証した。抗T1/ST2抗体を、野生型肥満細胞WTMCにその結合する能力、およびこの肥満細胞に対するこの抗体の結合に対する添加したIL-33の影響について試験した。IL-33を添加することは、抗T1/ST2抗体のこの肥満細胞に結合する能力を無効にし、IL-33のレセプターが、T1/ST2であることを実証した。III.IL-33抗体処置のインビトロでの効果ヒトIL-33に対するマウスモノクローナル抗体を、当該分野で周知である方法を使用して産生した上記を参照のこと。IL-33活性に拮抗するこの抗体の能力を試験するために、Balb/cマウスに、0日目に0.2mgの抗IL-33抗体を皮下に注射した。1日目に、このマウスに、100ngのmIL-33を腹腔内に注射した。血清を、2日目に回収し、そしてIL-5レベルを測定した。抗IL-33抗体による処置は、IL-33単独で処置したマウスならびにアイソタイプコントロール抗体およびIL-33で処置したマウスと比較した場合に、IL-5をわずかに産生するか、全く産生しなかった図1を参照のこと。IV.コラーゲン誘導性関節炎CIAの処置B10.RIIIマウスCIAの発症に対して感受性であることが知られるに、完全なフロイントアジュバントDifco中のウシコラーゲンII型ウシCII;Sigmaを注射した。マウスに、100ulの1mg/mlウシCIIのエマルジョンを尾基底tailbase上に注射した。第2の追加免疫用量を、21日目に投与した。マウスを、以下の臨床スケールによって評価した:0=正常;1=1つの関節/部位における発赤および/または腫れ;2=1つより多い関節/部位における発赤および/または腫れ;ならびに3=肢全体における発赤および/または腫れ。CIAを誘導したマウスは、70~90の疾患発現の割合を有する。マウスを、1mgの抗IL-33抗体またはアイソタイプコントロール抗体で23日目に処置した。抗体を、さらに2つの処置について7日ごとに投与した。抗IL-33処置マウスは、減少した疾患スコアおよびより低い疾患発現の発生の割合を示した図2および図3を参照のこと。抗IL-33処置マウスはまた、関節炎の肢の平均の数はより低かった図4を参照のこと。V.実験的自己免疫性脳炎EAEの処置C57BL/6マウスを、50ugのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質MOGペプチドで免疫してEAEを誘導した。この疾患の臨床的評価は、以下のように記録される:1=力のない尾;2=後肢の脱力;3=立ち直りの不全inabilitytoright1つの後肢の脱力;4=立ち直りの不全片方の後肢麻痺;5=両方の後肢麻痺;6=両方の後肢麻痺腹部の虚脱abdomencollapse;および7=6瀕死。EAEマウスを、100mgの抗IL-33抗体またはアイソタイプコントロール抗体のいずれかで皮下的に処置した。抗IL-33処置マウスは、コントロール群より低い疾患スコアおよび疾患の発生率を示した図5および図6を参照のこと。VI.IL-33R複合体を同定するためのプルダウンアッセイIL-33を、EX-LINKSupho-NHS-BiotinPierceでビオチン化した。2μgのビオチン化IL-33のプルダウンを、50μlの50のAgaroseboundAvidinDVectorLaborities50スラリーを含む500μlのRIPA溶解緩衝液アップステートupstateの細胞シグナル伝達溶液中で行った。5μgの組換え細胞外ST2-FcRDSystemsまたは5μgの組換え細胞外SIGIRR-FcRDSystemsのいずれかを使用した。4°Cにて一晩のインキュベーションの後、沈殿を、500μlのRIPA溶解緩衝液で3回洗浄した。この沈殿したタンパク質を、SDS-Pageによって分離し、電気ブロットelectroblotし、そしてST2RDSystemsまたはSIGIRRRDSystemsに対して特異的な抗体を用いたウェスタンブロット/ECL反応によって可視化した。ST2FcまたはSIGIRR-Fcによるビオチン化IL-33のプルダウンを、プロテインG-SepharoseAmershamBioscienceをAgaroseboundAvidinDの代わりに使用することを除いては、上記と同じ様式で行った。IL-33の存在を、Streptavidin-HRP結合体PierceおよびECL反応を介して可視化した。VII.NF-κBおよびMAPキナーゼのリン酸化肥満細胞株WTMCは、これまでに記載された例えば、Wrightら2003J.Immunol.171:3034-3046を参照のこと。細胞を、CompleteMiniプロテアーゼインヒビターカクテルRocheおよび10mMNa3VO4を含むRIPA溶解緩衝液Upstate中に溶解した。タンパク質を、SDS-Pageによって分離し、Immobilon-PメンブレンMilliporeに移し、リン酸化p65NF-κB、p65NF-κB、リン酸化p44/42MAPキナーゼ、p44/42MAPキナーゼ、リン酸化p38MAPキナーゼ、およびp38MAPキナーゼに対する抗体全てCellSignalingTechnologyからの抗体を使用して免疫ブロットした。VIII.一過性トランスフェクションおよびレポーター遺伝子アッセイ製造業者の推薦に示されるように、NF-κB駆動性GFPレポーター遺伝子構築物pNF-κB-hrGFP;StratageneおよびST2もしくはSIGIRRまたはその両方についてコードするプラスミドの組み合わせによるトランスフェクションの前に、HEK293FT細胞を、Fugene-6Rocheとともに播種した。細胞を、トランスフェクション24時間後に、分けた。24時間後、細胞を、未処置のままか、または50ng/mlの濃度にてマウスIL-33で刺激した。刺激の16時間後に、細胞を、FACSによってGFP発現について分析した。本明細書中の全ての引用は、各個々の刊行物、特許出願、または特許が、あたかも具体的かつ個別に、全ての図面figureおよび図面drawingを含んで参考として援用されることが示されるのと同じ程度に、本明細書において参考として援用される。本発明の多くの改変および変化物が、当業者には明らかなように、本発明の目的、趣旨および範囲を保存するために、特定の状況、材料、組成物、プロセス、処置工程に適合するようになされ得る。全てのこのような改変物は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本明細書において記載される特定の実施形態は、実施例のみによって提供され、そして本発明は、権利を与えられるこのような特許請求の範囲と等価の全体の範囲に加えて、添付された特許請求の範囲の用語によって限定されるべきである。そして、本発明は、実施例によって本明細書中に提示されている特定の実施形態によって限定されるべきではない。"