式{式中、mは、1または2を表し、nは、1、2または3を表し、R1は、ヒドロキシルまたはシアノを表し、およびR2は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、ペンタフルオロスルファニルまたは式式中、は、フェニル環との結合点を表し、R3AおよびR3Bは独立してフッ素またはメチルを表すかまたは互いに一体となってそれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、シクロペンタン11ジイル、シクロヘキサン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R4は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す。}の基を表す。}の基を表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。請求項1に記載の式{式中、mおよびnは、独立して1または2を表し、R1は、ヒドロキシルまたはシアノを表し、およびR2は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニルまたは式式中、は、フェニル環との結合点を表し、R3AおよびR3Bはいずれもメチルまたは互いに一体となってそれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、およびR4は、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。の基を表す。}の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。請求項1または2に記載の式{式中、mおよびnはいずれも1または2を表し、R1は、ヒドロキシルまたはシアノを表し、およびR2は、トリフルオロメトキシまたは式式中は、フェニル環との結合点を表す。の基を表す。}の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。請求項1、2または3に記載の式式中、R1は、ヒドロキシルを表し、およびm、nおよびR2はそれぞれ請求項1、2または3に記載した意味を有する。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。式{式中、m、nおよびR2はそれぞれ請求項1ないし4のいずれかに記載した意味を有し、およびRPDは、式式中は、酸素原子との結合部位を表し、R5は、水素またはアルキルを表し、およびR6AおよびR6Bはそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。のプロドラッグ基を表す。}の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。請求項5に記載の式{式中、RPDは、式式中、は、酸素原子との結合部位を表す。のプロドラッグ基を表す。}の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。式式中、R2は請求項1ないし4のいずれかに記載した意味を有し、およびXは、臭素またはヨウ素を表す。の化合物を、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下、式式中、m、nおよびR1はそれぞれ請求項1ないし4のいずれかに記載した意味を有する。の化合物とカップリングさせ、および生成した式の化合物を、場合によりそれらのエナンチオマーおよびまたはジアステレオマーに分離し、およびまたは適切な溶媒およびまたは酸を用いて、溶媒和物、塩およびまたはそれらの塩の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる請求項1ないし4のいずれかに定義される式の化合物の製造方法。式式中、m、nおよびR2はそれぞれ請求項1ないし4に記載した意味を有する。の化合物を、式の化合物またはRPDが請求項5または6に定義される、この化合物の活性化形態を用いて慣用される方法によりエステル化し、生成した式の化合物を、場合によりそれらのエナンチオマーおよびまたはジアステレオマーに分離し、およびまたは適切な溶媒およびまたは酸を用いて、溶媒和物、塩およびまたはそれらの塩の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる請求項5および6に定義される式の化合物の製造方法。疾患の処置およびまたは予防のための請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。癌または腫瘍の処置およびまたは予防のための方法に用いられる請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物。虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防の方法に用いられる請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物。癌または腫瘍の処置およびまたは予防のための医薬の製造における請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の使用。虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防のための医薬の製造における請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の使用。請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物を1種以上の不活性で、非毒性の、薬学的に適切な添加物と組み合わせで含む医薬。請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物を1種以上のさらなる活性成分と組み合わせて含む医薬。癌または腫瘍の処置およびまたは予防のための請求項14または15に記載の医薬。虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺性高血圧、腎臓および肺の線維性疾患、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防のための請求項14または15に記載の医薬。請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種、または請求項14ないし16のいずれかに記載の医薬の有効量を用いるヒトおよび動物における癌または腫瘍の処置およびまたは予防方法。請求項1ないし6のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種、または請求項14、15および16のいずれかに記載の医薬の有効量を用いるヒトおよび動物における虚血性心血管疾患、心不全、心筋梗塞、不整脈、卒中、肺高血圧、腎臓の線維性疾患および肺、乾癬、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、リウマチ性関節炎およびチュバシュ赤血球増多症の処置およびまたは予防方法。それゆえ、本発明は、第一に転写因子HIFのトランス活性化の強力な阻害剤として作用し、第二に臨床的に関連のある蓄積が同時に起こることのない反復1日1回投与を可能とする薬物動態学的プロファイルを有する新規な化合物を開発し、提供することが目的であった。そのような性質は、全体としてこれらのHIF阻害剤の臨床適用性を広げ、より具体的には、それらと他の活性成分、例えば慣用の腫瘍化学療法剤との併用性をも促進しうる。この目的は、ここに記載する発明化合物によって達成される。構造的な観点からは、新規なNベンジルピラゾール誘導体群はベンジル頭部基の3位のヒドロキシルまたはシアノ置換ヘテロサイクリル基を特徴とし、これが驚くべきことに化合物の性質の改善されたプロファイルを導く。本発明は、具体的に式{式中、mは1または2を表し、nは1、2または3を表し、R1はヒドロキシルまたはシアノを表し、R2はトリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルホニル、ペンタフルオロスルファニルまたは式式中は、フェニル環との結合点を表し、R3AおよびR3Bは、それぞれ独立してフッ素またはメチルを表し、または互いに一体となってそれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、シクロペンタン11ジイル、シクロヘキサン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成する。の基を表し、R4は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシを表す。}の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。本発明の情況において特に好ましくは、式{式中、mおよびnは、それぞれ独立して1または2を表し、R1は、ヒドロキシルまたはシアノを表し、R2は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルファニルまたは式式中、は、フェニル環との結合点を表し、R3AおよびR3Bはいずれもメチルを表すか、または互いに一体となってそれらが結合する炭素原子と一緒に、シクロプロパン11ジイル、シクロブタン11ジイル、オキセタン33ジイルまたはテトラヒドロ2Hピラン44ジイル環を形成し、R4は、水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す。の基を表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。本発明の情況において特に好ましくは、式{式中、mおよびnいずれも1または2を表し、R1は、ヒドロキシルまたはシアノを表し、R2は、トリフルオロメトキシまたは式式中、は、フェニル環との結合点を表す。の基を表す。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。本発明の特定の態様は、式式中、R1は、ヒドロキシルを表し、およびm、nおよびR2はそれぞれ上に示した意味を有する。の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。直前の態様は、式式中、m、nおよびR2はそれぞれ上に示した意味を有する。化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物に関する。更なる局面としては、本発明はまた特定の式の化合物のプロドラッグに関する。一般に用語プロドラッグは、ここでは、それ自体生物学的に活性でも不活性でもよく、体内において存在している間に、例えば代謝または加水分解経路により式の化合物に変換される式の化合物の共有結合誘導体を言う。本発明はさらに、式{式中、m、nおよびR2はそれぞれ上に示した意味を有し、RPDは、式式中、は、酸素原子との結合点を表し、R5は、水素またはアルキルを表し、およびR6AおよびR6Bはそれぞれ独立して水素またはメチルを表す。のプロドラッグ基を表す。}の化合物および塩類、溶媒和物およびそれらの溶媒和物を提供する。本発明の情況において特に好ましくは、式式中、RPDは、式式中、は、酸素原子との結合点を表す。のプロドラッグ基を表す。}の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。式の化合物は、水性または他の生理学的に適合性のある媒体に良好な溶解性を示す式の化合物のプロドラッグである;加えてそれらは、溶解性をさらに増加させることができる適切な酸と塩の形成の可能性を提供する。従って、式およびそれらの塩類の化合物は、特に静脈内投与形態または修正放出特性を有する他の固体形態にも適している。これは、これらの化合物のさらなる治療上の利用分野を開拓する。それゆえ本発明の化合物は、式、およびの化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、式、およびに包含され、下に具体的に記載する式の化合物、およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、および式、およびに含まれ、下に作業実施例として特定する化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を含む。構造に依存して、本発明の化合物は、異なる立体異性体の形態、すなわち立体配置異性体又は適切である場合には配座異性体を含む。それゆえ本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。立体異性体として単一の構成物は、エナンチオマー及び又はジアステレオマーの混合物から知られた方法で単離できる;この目的にはクロマトグラフィー法、特にアキラル又はキラル相によるHPLCクロマトグラフィーを使用するのが好ましい。本発明における化合物が互変異性体の形態で生じうる場合には、本発明はすべての互変異性体の形態を含む。また本発明は、本発明化合物のすべての適切な同位体化合物を含む。本発明の同位体化合物は、本発明の化合物において少なくとも1個の元素が、同じ元素番号の原子であるが、天然に通常又は優勢に存在するものとは異なる原子質量の原子で置き換えられていることを意味する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及び131Iである。特に、1個以上の放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物の特定の同位体化合物は、例えば、作用機序又は体内での活性化合物分布の試験に有益でありうる;比較的容易な調製及び検出可能性のため、特にこの目的で3H又は14C同位体で標識した化合物が適切である。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、該化合物の大きな代謝安定性の結果、例えば、体内における半減期の延長又は有効用量の減少のような特定の治療利益をもたらしうる;本発明の化合物のそのような修飾は、それゆえある場合には本発明の好ましい態様をも構成する。本発明化合物の同位体化合物は、当業者に一般に知られた工程を用いて製造され、例えば、後述する方法及び作業実施例に記載した方法で、特定の試薬及び又は出発物質を同位体に置き換えたものを用いて行われる。本発明の情況において好ましい塩類は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩類である。また、それ自体は薬学的適用に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製又は保存において使用し得る塩も包含する。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、特に鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩がある。本発明の情況において、溶媒和物は、固体または液体の形態において、溶媒分子と配位により複合体を形成する本発明化合物の形態を言う。水和物は、配位が水である特定の溶媒和物の形態である。本発明の情況において、好ましい溶媒和物は、水和物である。本発明の情況において、他に示さない限り、置換基は以下に定義するとおりである:本発明の情況において、アルキルは、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルである。好ましい例としては:メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチルがある。本発明の情況において、1回以上現れる全ての基は互いに独立している。本発明の化合物の基が置換されている場合、他に示さない限り、基は一または多置換であってもよい。一個または二個または三個の同一または異なる置換基により置換されていることが好ましい。特に好ましくは、一置換基により置換されている。それぞれの基の組合せまたは好ましい組合せに定義された個々の基は、特定の基のそれぞれの組合せにより独立しており、所望により他の組合せの基の定義により置き換えられる。極めて好ましくは、上述の好ましい範囲の二種以上の組合せである。本発明は、さらに式式中、R2は上に示した意味を有し、Xは、臭素またはヨウ素である。の化合物を、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下、式式中、m、nおよびR1はそれぞれ上に示したとおりである。の化合物とカップリングさせ、生成した式の化合物を、場合によりそれらのエナンチオマーおよびまたはジアステレオマーに分離し、およびまたは適切な溶媒およびまたは酸を用いて、溶媒和物、塩およびまたはそれらの塩の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる式の化合物の製造方法を提供する。反応→に適切な不活性溶媒は、例えば、芳香族性炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、12ジメトキシエタン、ビスエーテル、テトラヒドロフランまたは14ジオキサン、または双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、NN’ジメチルプロピレンウレア、Nメチルピロリジノンまたはピリジンである。これらの溶媒の混合物を用いることも同等に可能であった。好ましくは、12ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミドまたはトルエンを用いることである。カップリング反応→は、遷移金属触媒を用いて行われる。この目的に特に適切なものは、パラジウム触媒、例えば、ビスパラジウム、トリスジパラジウムまたはテトラキスパラジウムであり、場合により、追加のホスフィンリガンド、例えば、2ジシクロヘキシルホスフィノ2’ビフェニル、2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニルまたは45ビス99ジメチルキサンテン例えば、JHassanetal、ChemRev102、13591469参照と組合わせてもよい。好ましくは、トリスジパラジウムと合わせて2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニルを用いることである。カップリングは、一般的に塩基を加えることにより行われる。この目的に特に適切なものは、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、ホスフェート、リン酸水素塩またはtertブトキシド、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリカリウムホスフェート、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ナトリウムtertブトキシドまたはカリウムtertブトキシドである。好ましくは、炭酸セシウムまたはナトリウムtertブトキシドを用いることである。反応→は一般的に、50°C~200°C、好ましくは100°C~150°Cの温度範囲で、常圧で行われる。しかし、減圧下または加圧下で行うことも可能であった。変換においてマイクロ波照射を同時に行うことが助けとなりうる。R1基がヒドロキシルである場合、上述のカップリング反応→において一時的にヒドロキシル基を保護することが有利である。この目的で、化合物から公知の方法で容易に得られるシリルエーテル誘導体の化合物、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリルまたはtertブチルシリルエーテルを用いることが好ましい。続いてカップリングの完了時に、慣用される方法、例えばテトラnブチルアンモニウムフルオライドで処理することにより、これらの保護基を再び切り離すことができる。式の化合物それ自体は、まず式式中、R2は上に示した意味を有する。のN’ヒドロキシアミジンを式のピラゾールカルボン酸と反応させて式式中、R2は上に示した意味を有する。の124オキサジアゾール誘導体を得て、続いて、化合物を塩基の存在下、式式中、Xは上に示した意味を有し、Yは、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートである。の化合物と反応させることにより製造できる。縮合反応→は好ましくは、カルボジイミド、例えばN’Nエチルカルボジイミドを活性エステル成分として1ヒドロキシ1Hベンゾトリアゾールと組み合わせて用いて、またはホスゲン誘導体、例えば11’カルボニルジイミダゾールを用いて、高沸点双極性非プロトン性溶媒、例えばNNジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で行われる。この反応における最初のカップリング工程は、一般的に0°C~50°Cの温度範囲で有効である;続いて124オキサジアゾールへの環化は、反応混合物を温度100°Cないし150°Cで加熱することにより行われる。反応は、常圧、加圧または減圧下において行われる;一般に、常圧が用いられる。工程→のための不活性溶媒は、例えば、ハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtertブチルエーテル、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、12ジメトキシエタンまたはビスエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、または双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、NN’ジメチルプロピレンウレア、Nメチルピロリジノンまたはピリジンがある。言及した溶媒の混合物を用いることも等しく可能であった。好ましくは、テトラヒドロフランまたは14ジオキサンを用いることである。反応→に好ましい塩基は、慣用される無機または有機塩基である。これらには好ましくは、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムまたはカリウムtertブトキシド、アルカリ金属ハイドライド、例えば、ナトリウムまたはカリウムハイドライド、またはアミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムまたはカリウムビスアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。好ましくは、カリウムtertブトキシドを用いることである。アルキル化触媒、例えば、リチウムブロマイド、ナトリウムアイオダイド、テトラnブチルアンモニウムブロマイドまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを添加することは、有利である。反応は、温度範囲20°C~100°C、好ましくは0°C~60°Cで一般的に有効である。反応は、反応は、常圧、加圧または減圧下において行われる;一般に、常圧が用いられる。本発明はさらに式の化合物の製造方法を提供するが、これは式式中、m、nおよびR2はそれぞれ上に示した意味を有する。の化合物を式の化合物または、RPDが上に定義されるこの化合物の活性化形態と慣用される方法によりエステル化し、生成した式の化合物を、場合によりそれらのエナンチオマーおよびまたはジアステレオマーに分離し、およびまたは適切な溶媒およびまたは酸を用いることにより溶媒和物、塩類およびまたはそれらの塩類の溶媒和物に変換することにより特徴付けられる。プロドラッグ基RPDの導入に適切な化合物の活性化形態は、例えば、対応するクロライド類または混合無水物を含む無水物、または他の特定のエステルまたはアミド誘導体がある。RPD基に存在する遊離アミノ基は、ここでは適切に一時的に保護された形態で存在し、続いてエステル化の終わりに慣用される方法により再び遊離される。使用するそのような保護は、好ましくは、tertブトキシカルボニル基の形態であり、それは、強酸、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸による処理により脱離できる例えば、MBodanszkyandABodanszky、ThePracticeofPeptideSynthesis、SpringerVerlag、Berlin、1984;MBodanszky、PrinciplesofPeptideSynthesis、SpringerVerlag、Berlin、1993;TWGreeneandPGMWuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Wiley、NewYork、1999参照式化合物それ自体は、上に記載したカップリング反応→により得られる。式、、、および化合物は、市販されているか、そのようなものが文献に記載されているか、または刊行された文献の方法と類似の方法により当業者に明らかな方法により製造できる。出発物質の製造のための数多くの説明および文献情報が、実験項の出発化合物および中間体の製造の項において見られる。発明化合物の調製は、以下の反応スキームにより説明される:スキーム1スキーム2スキーム3発明化合物は価値ある薬理学的性質を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用できる。本化合物は、制御的HIF経路の非常に強力な阻害剤である。加えて、本発明化合物は、それらの分布容積およびまたはそれらクリアランスおよびそれらから得られる半減期について有利な薬物動態学的特性を有しており、反復1日1回投与に適している。作用のプロファイルに基づき、本発明化合物は、特にヒトおよび哺乳動物において一般に過増殖性疾患の処置に特に適している。本化合物は細胞増殖および細胞分裂を阻害、阻止、減少または低下させ、そして二次的にアポトーシスを増加できる。本発明化合物をその処置に用いることができる過増殖性疾患は、とりわけ、乾癬、ケロイド、瘢痕形成および皮膚の他の増殖性疾患、良性疾患、例えば、良性前立腺過形成、および特に腫瘍疾患群を含む。本発明の情況において、これらは特に以下の疾患を意味するが、それらに限られないことは理解されるであろう:乳癌および乳房腫瘍、呼吸管の腫瘍、脳腫瘍、消化器の腫瘍、肝臓腫瘍、頭頚部腫瘍、皮膚腫瘍、軟部組織の腫瘍、眼の腫瘍、内分泌および外分泌腺の腫瘍、尿路の腫瘍および生殖器の腫瘍。これらはまた、固体形態のおよび循環血球としての増殖性血液疾患、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性および有毛細胞性白血病、およびAIDS関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系におけるリンパ腫を含む。これらのよく述べられているヒトにおける疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因で起こることがあり、本発明化合物で治療できる。本発明の情況において、用語処置または処置するは、疾患または健康異常の撲滅、減少、軽減または改善を目的として、およびこれらの疾患により、例えば、癌の結果損なわれた生活の状態の改善を目的として、患者を世話し、看護し、介護する慣例の意義および意味で用いられる。本発明化合物は、HIF制御経路のモジュレーターとして作用し、それゆえ、HIF転写因子の有害な発現に関連する疾患の処置に適している。これは特に転写因子HIF1αおよびHIF2αに適用される。用語HIFの有害な発現は、ここでは異常な生理学的HIFタンパク質の存在を意味する。これは、過剰なタンパク質の合成により、分解の減少によりまたは転写因子の機能における不適切な逆調節により引き起こされうる。HIF1αおよびHIF2αは、100種を超える遺伝子を制御する。これは血管形成において役割を果たし、それ故に直接腫瘍に関連するタンパク質、およびまたグルコース、アミノ酸および脂質代謝、および細胞移動、転移およびDNA修復に影響するタンパク質に、またはアポトーシス抑制による腫瘍細胞の生存の改善にも当てはまる。その他は、免疫反応の阻害および炎症細胞における血管新生因子の上方制御を介して、より間接的に作用する。HIFはまた幹細胞、およびここにおいては特に上昇したHIFレベルを有するとして報告されている腫瘍幹細胞において重要な役割を果たす。それゆえ、本発明化合物によるHIF制御経路の阻害は、高増殖速度を有さず、それゆえ細胞毒性物質により適切に影響されない腫瘍幹細胞に対する治療的影響も有する。HIFによる細胞代謝の変化は、腫瘍に限定されたものではなく、他の慢性または一過性の低酸素病態生理学的過程においても起こる。HIF阻害剤-例えば、本発明化合物-は、損傷した細胞は、それらが意図されたように機能しなければ、さらなる損傷を引き起こしうるため、例えば低酸素状態への細胞の適合に起因するさらなる損傷においても治療的に有効である。この1つの例は、卒中後に部分的に破壊された組織におけるてんかん病巣の形成である。類似の状態は、血栓塞栓性事象、炎症、創傷、中毒または他の原因の結果として、虚血の過程が心臓または脳において起こるならば、心血管疾患の症例で見られる。これらは、局所遅延活性電位のような障害を起こしえて、これは、次に不整脈または慢性心不全を導きうる。一過性の形態、例えば無呼吸症候群の結果として起こるものにおいては、特定の状況下では本態性高血圧が存在しえて、それは公知の続発症、例えば卒中および心筋梗塞を導きうる。本発明化合物により達成されるようなHIF制御経路の阻害は、それゆえ例えば心不全、不整脈、心筋梗塞、無呼吸症候群誘導性高血圧、肺高血圧、移植虚血、再かん流損傷、卒中および黄斑変性症のような疾患、ならびに外傷性損傷または切断後の神経機能の回復にもまた有効である。HIFは、特に肺および腎臓において重要である上皮性から間葉性細胞型の遷移を制御する因子の1つであるため、発明化合物はまた、HIFと関連する肺および腎臓における線維症の予防または制御にも用いることができる。その処置に本発明化合物が用いられうる更なる疾患は、炎症性関節疾患、例えば種々の形態の関節炎、および炎症性小腸疾患、例えば、クローン病である。チュバシュ赤血球増多症は、数ある臓器の中で特に脾臓において行われる、HIF2α活性が仲介する赤血球新生である。それゆえHIF制御経路の阻害剤としての発明化合物は、ここでは過剰の赤血球形成の抑制に適切であり、従って、この疾患の軽減に効果がある。本発明化合物は、過剰なまたは異常な血管形成と関連する疾患の処置にも用いられうる。これらは、とりわけ、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、リウマチ性関節炎、再狭窄、ステント内再狭窄および血管植え込み術後再狭窄を含む。血液供給の増加はさらに癌性、新生物組織に関連し、ここで腫瘍増殖を加速させる。さらに、新血管およびリンパ管の増殖は転移、すなわち腫瘍の拡散を促進する。新リンパ管および血管は、免疫特権組織、例えば眼の同種移植に有害であり、例えば拒絶反応に対する感受性を高める。それゆえ本発明化合物は、例えば、血管の増殖の阻害または血管の数の減少により、前述の疾患の1つの治療にも用いることができる。これは、内皮細胞の増殖阻害または血管形成を阻害または減衰させる他の機序により、およびアポトーシスによる新生物細胞の減少により達成される。肥満の場合、HIF1αは、脂肪組織において豊富になり、増加したエネルギー担体としてのグルコース量が消費されるように、異化において解糖方向へのHIF介在性シフトが生じる。これは、同時に脂質代謝の減少および従って組織の脂質貯蔵を導く。それゆえ本発明物質は、特に肥満の症例における、組織におけるHIF1α介在性の脂質富化の処置にも適している。本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防のための本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防のための医薬の製造のための本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらに疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防の方法における本発明化合物の使用を提供する。本発明は、さらに少なくとも1種の本発明化合物の有効量を用いる、疾患、特に上述した疾患の処置およびまたは予防方法を提供する。発明化合物は単独で、または、必要であれば、組合せが望まない、および許容されない副作用を引き起こさない限り、1種以上の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。それゆえさらに本発明は、少なくとも1種の本発明化合物および上述した疾患の処置およびまたは予防のための1種以上の更なる活性化合物を含有する医薬を提供する。例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置のための公知の抗過増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。腫瘍の低酸素領域は記載の慣用の治療には弱くしか反応しないのに対し、本発明化合物は、特にそこで活性を示すため、本発明の化合物と他の癌治療に慣用されている物質とのあるいはまた放射線療法との組合せが特に示唆される。一例として述べうる、組合せに適切な活性化合物は:アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、5アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW166HC、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオル、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5フルオロデオキシウリジン一リン酸、5フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンヒドロクロライド、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2、インターフェロンアルファ-2α、インターフェロンアルファ-2β、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1α、インターロイキン2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、リン酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ノイラスタ、ノイメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC631570、OCT43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンヒドロクロライド、ピラルビシン、プリカマイシン、ナトリウムポルフィマー、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロンA、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソリューメドール、ストレプトゾシン、ソトロンチウム89塩化物、シンチロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チオトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、テオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリシニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、CCI779、CDC501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN101、ドキソルビシンMTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロンPEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS209、リポソームMTPPE、MX6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレックスド、オブリメルセン、オンコTCS、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN401、QS21、クアゼパム、R1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、レゴラフェニブ、13シスレチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、ソラフェニブ、T138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ-1、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、TLK286、トレミフェン、トランスMID107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z100、ゾレドロン酸および及びそれらの組み合わせである。好ましい態様において、本発明化合物は、抗過増殖剤と組み合わせてもよく、それは、一例としてこの一覧が最終的ではないが:アミノグルテチミド、Lアスパラギナーゼ、アザチオプリン、5アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2’2’ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、5フルオロデオキシウリジン、5フルオロデオキシウリジン一リン酸、5フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、NホスホノアセチルLアスパルテート、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンでありえる。本発明化合物は、またHIFシグナル伝達経路の阻害効果を相加的または相乗的に促進する、生物学的治療剤、例えば、抗体および組み換えタンパク質と極めて有望な方法で組み合わせることもできる。HIF制御経路阻害剤、例えば本発明化合物は、血管新生に対する他の治療薬、例えば、アバスチン、アクシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブと組み合わせて、好ましい効果を達成できる。プロテアソームおよびmTORの阻害剤および抗ホルモン剤およびステロイド性代謝酵素阻害剤との組合せは、それらの副作用の好ましいプロファイルのため特に適切である。一般的に、本発明化合物は、他の細胞増殖抑制または細胞毒性活性剤と組み合わせて以下の目的を達成できる:個々の活性成分での処置に比べて、腫瘍の増殖遅延、大きさの減少またはそれらの完全な消滅における改善された効果単剤療法の場合よりも、低用量で化学療法剤を使用する可能性;個々の投与に比べて、より少ない副作用でより耐用性の治療の可能性より広範囲の腫瘍の処置の可能性治療に対する高応答率の達成現在の標準的治療と比較した患者のより長い生存期間。加えて、本発明化合物は、また放射線療法およびまたは外科的介入と併用して用いることができる。本発明はさらに少なくとも1種の本発明化合物を、典型的には1種以上の不活性、非毒性、薬学的に適切な助剤と共に含む医薬、および前述の目的のためのその使用を提供する。本発明の化合物は、全身的およびまたは局所的に作用しうる。この目的のため、経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、舌側、バッカル、経直腸、皮下、経皮、経結膜、経耳経路による投与、またはインプラントまたはステントにより投与できる。本発明化合物は、これらの投与経路について、適切な投与形態で投与できる。経口投与に適する形態は、先行技術に従い働き、本発明の化合物を急速に及び又は修飾した方法で放出し、そして本発明の化合物を結晶及び又はアモルファスで及び又は溶解した形態で含むもので、例えば、錠剤、口腔内で急速に崩壊する錠剤又はフィルムオブラート、フィルム凍結乾燥製剤またはカプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、丸薬、散剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は溶液である。非経腸投与は、吸収過程を迂回するものでも、吸収を伴うものでもよい。非経腸投与の適切な投与形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤又は滅菌散剤がある。他の投与経路には、例えば、吸入製剤、鼻用の滴剤、溶液又はスプレー、舐剤、舌下錠又はバッカル投与用錠剤、錠剤、フィルムウエハース又はカプセル剤、坐剤、耳又は眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液、親油性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム、乳液剤、泥膏剤、フォーム剤、散布剤、インプラント又はステントが適切である。経口又は非経腸投与、特に経口及び静脈内投与が好ましい。本発明の化合物は、記載した投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な助剤と混合することによりそれ自体知られた方法で行いうる。これらの添加剤は、担体、溶媒、乳化剤及び分散剤又は湿潤剤、結合剤、合成及び天然のポリマー、安定化剤、着色剤及び風味剤及び又は矯臭剤を含む。一般に、非経腸投与で有益な結果を得るためには、約0001ないし10mgkg体重、好ましくは約001ないし1mgkg体重の量を投与することが有利であることが判明した。経口投与においては、用量は、001ないし100mgkg体重、好ましくは001ないし20mgkgであり、極めて好ましくは01ないし10mgkg体重である。それにもかかわらず、特に体重、投与経路、活性物質に対する個体の反応、製剤の性質及び投与が行われる時間又は間隔によって、該用量から逸脱することが適当である場合があるかもしれない。それゆえ、ある場合には、前述した最小用量より低用量が十分でありうるのに対して、他の場合には述べた上限を超えなければならない。比較的大用量を投与する場合には、これらを一日を通して数回の投与に分けることが賢明でありうる。以下の作業実施例において本発明を説明する。本発明は実施例に限られるものではない。他に述べない限り、以下の試験及び実施例例における割合は、重量パーセントであり、部は、重量部である。溶媒比、希釈比及び液体液体溶液の濃度値は、それぞれ容量に基づく。A実施例略語および頭字語:abs無水Acアセチルaq水性Ex実施例Buブチルapproxおよそ、約CDI11’カルボニルジイミダゾールCI化学イオン化dダブレットd日DASTジエチルアミノサルファートリフルオライドTLC薄層クロマトグラフィーDCI直接化学イオン化ddダブレットのダブレットDMAP4NNジメチルアミノピリジンDME12ジメトキシエタンDMFNNジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドdtトリプレットのダブレットEDCN’Nエチルカルボジイミドヒドロクロライドeeエナンチオマー過剰率EI電子衝撃イオン化eq当量ESIエレクトロスプレーイオン化EtエチルGCガスクロマトグラフィーh時間HOBt1ヒドロキシ1Hベンゾトリアゾール水和物HPLC高圧、高速液体クロマトグラフィーiPrイソプロピルLCMS液体クロマトグラフィー結合質量分析lit文献mマルチプレットMeメチルmin分間MPLC中圧液体クロマトグラフィーMsメタンスルホニルMS質量分析NMPNメチル2ピロリジノンNMR核磁気共鳴分光法PdC活性炭上のパラジウムPEGポリエチレングリコールPrプロピルquartカルテットquintクインテットRf保持指数RT室温Rt保持時間sシングレットseptセプテットtトリプレットTBAFテトラnブチルアンモニウムフルオライドtButertブチルTfトリフルオロメチルスルホニルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランUV紫外分光分析vv容積比HPLC、LCMSおよびGCMS法:方法1:MS装置の型:MicromassZQ;装置型HPLC:HP1100series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ、30mmx300mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml分→25分30分45分2ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法2:装置:HPLCAgilentSeries1100を組み合わせたMicromassQuattroMicroMS;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ、20mmx4mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分100A→30分10A→40分10A→401分100A→500分100A;オーブン:50°C;流速:2ml分;UV検出:210nm方法3:MS装置の型:MicromassZQ;装置型HPLC:WatersAlliance2795;カラム:PhenomenexSynergi25μMAXRP100AMercury20mmx4mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→30分5A→40分5A→401分90A;流速:2ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法4:装置:WatersUPLCAcquityを組み合わせたMicromassQuattroPremier;カラム:ThermoHypersilGOLD19μ、50mmx1mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→15分10A→22分10A;流速:033ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法5:装置:HPLCAgilentseries1100を組み合わせたMicromassQuattroLCZ;カラム:PhenomenexSynergi25μMAXRP100AMercury20mmx4mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→01分90A→30分5A→40分5A→41分90A;流速:2ml分;オーブン:50°C;UV検出:208400nm。方法6:装置:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ50mmx1mm;溶離剤A:水1l99ギ酸025ml、溶離剤B:アセトニトリル1l99ギ酸025ml;勾配:00分90A→12分5A→20分5A;流速:040ml分;オーブン:50°C;UV検出:210400nm。方法7:MS装置の型:WatersZQ;装置型HPLC:Agilent1100Series;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ、20mmx4mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分100A→30分10A→40分10A→41分100A;オーブン:55°C;流速:2ml分;UV検出:210nm方法8:MS装置の型:MicromassZQ;装置型HPLC:HP1100series;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ、30mmx300mm;溶離剤A:水1l50ギ酸05ml、溶離剤B:アセトニトリル1l50ギ酸05ml;勾配:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml分→25分30分45分2ml分;オーブン:50°C;UV検出:210nm方法9:装置:MicromassGCT、GC6890;カラム:RestekRTX35、15mx200μmx033μm;ヘリウムを通気した一定流速:088ml分;オーブン:70°C;入力:250°C;勾配:70°C、30°C分→310°C。方法10:装置:DAD検出を組み合わせたHP1100;カラム:Kromasil100RP18、60mmx21mm、35μm;溶離剤A:過塩素酸5mllの水、溶離剤B:アセトニトリル;勾配:0分2B→05分2B→45分90B→65分90B→67分2B→75分2B;流速:075ml分;カラム温度:30°C;UV検出:210nm方法11:カラム:GROMSIL120ODS4HE、10μm、250mmx30mm;溶離剤および勾配プログラム:アセトニトリル01ギ酸水溶液10:90、アセトニトリル01ギ酸水溶液10:90→95:5、アセトニトリル01ギ酸水溶液95:5、アセトニトリル01ギ酸水溶液10:90;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:254nm方法12:カラム:DaisoC18BioSpringカラム、10μm、300mmx100mm;溶離剤および勾配プログラム:水メタノール80:20、水メタノール80:20→20:80、水メタノール20:80、水メタノール10:90、水メタノール80:20;流速:250ml分、温度:25°C;UV検出:240nm方法13:カラム:ReprosilPurC18、10μm、250mmx30mm;溶離剤および勾配プログラム:アセトニトリル01ギ酸水溶液10:90、アセトニトリル01ギ酸水溶液10:90→95:5、アセトニトリル01ギ酸水溶液95:5、アセトニトリル01ギ酸水溶液10:90;流速:50ml分、温度:22°C;UV検出:254nm方法14:装置:WatersAcquitySQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318μ、30mmx2mm;溶離剤A:水1l99ギ酸025ml、溶離剤B:アセトニトリル1l99ギ酸025ml;勾配:00分90A→12分5A→20分5A;流速:060ml分;オーブン:50°C;UV検出:208400nm。以下に調製が明確に記載されていないすべての反応物または試薬については、それらは一般的に入手可能なところから商業的に得た。以下に調製が同様に明確に示されておらず、市販で入手できないか一般にアクセスできないところから得た他の全ての反応物または試薬については、それらの調製を記載した刊行文献の参照をつけた。出発化合物および中間体:実施例1A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール工程1:534フェニル124オキサジアゾール11’カルボニルジイミダゾール2025gの無水DMF懸濁液75mlを、室温で15分以内に、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸150gの無水DMF溶液75mlに滴下した。室温で1時間45分撹拌した後、N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド2619gを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで4時間加熱した。冷却した後、大部分の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣に水800mlを加え、これを数分間撹拌した。不溶物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液からエーテル相を除去し、水相をもう1回ジエチルエーテルで抽出した。メタノール25mlを合わせたエーテル相に加え、予め吸引濾過した生成物をそこに懸濁させた。数分間撹拌した後、混合物を再び吸引濾過した。残渣を高真空下乾燥させ、表題化合物の第一分画を得た。濾液に同量の水を加え、振とうして抽出した。相分離後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下乾燥させ、このようにして、表題化合物の第二分画を得た。こうして、合わせて表題化合物3332gを得た。1HNMR:1064、823、734、682、246。LCMS:Rt128分、mz311MH。工程2:515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール固体カリウムtertブトキシド658gを室温で、実施例1A工程1からの化合物140gおよび3ブロモベンジルブロマイド1354gの無水ジオキサン溶液450mlに加えた。反応混合物をまず室温で16時間撹拌し、続いて、45°Cでさらに2時間、反応を完了させるため撹拌した。続いて、水500mlを加え、混合物を酢酸エチル約300mlで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した粗生成物を、ペンタン525mlおよびジイソプロピルエーテル35mlの混合物で撹拌して精製した。固体を吸引濾過した後、乾燥させ、表題化合物1908gを得た。1HNMR:825、744、733、732、722、708、683、543、230。LCMS:Rt145分、mz479481MH。実施例2A515メチル1Hピラゾール3イル341シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール工程1:1ブロモ41シクロプロピルベンゼン最初に、モンモリロナイトにおいて活性化した臭化亜鉛を以下の通り調製した:まず臭化亜鉛70gを加えたメタノール225mlの1リットルフラスコに、K10モンモリロナイト282gを加えた。続いて、懸濁液を室温で1時間撹拌した。続いて混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残った細かい粉末を、緩やかな真空下温度200°Cの砂浴で1時間加熱し、続いてアルゴン下冷却した。続いて表題化合物を以下の通り調製した:1フェニル1シクロプロパン4963gをまず、ペンタン125リットルに加え、上で得たモンモリロナイトにおいて活性化した臭化亜鉛を加えた。続いて、反応容器を、光の入射を減じるため、外部をアルミニウムホイルで包んだ。撹拌下、臭素137mlをゆっくりと加えた。続いて、反応混合物を暗室で、室温で16時間撹拌した。続いて、氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム溶液1リットルを滴下した。固体を吸引濾過し、吸引濾過し、ペンタンで2回洗浄した。相分離後、濾液をそれぞれ1リットルのペンタンでもう2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、緩やかな真空でのみ溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物7718gを得た。1HNMR:747、733、137134、103098。GCMS:Rt343分、mz264266M。工程2:41シクロプロピルベンゾニトリル実施例2A工程1からの化合物750gのDMF990mlおよび水10mlの混合物中の溶液を、繰り返し、緩やかな真空にし、アルゴンを注入することにより酸素を除去した。続いて、シアン化亜鉛3787gおよびテトラキスパラジウム3269gを加えた。続いて、反応混合物を120°Cで5時間加熱した。室温に冷却した後、不溶物を濾過し、残渣を少量のDMFで洗浄した。続いて濾液について、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した粗生成物を酢酸エチル15リットルに溶解し、混合物をそれぞれ500mlの飽和塩化アンモニウム溶液で2回および飽和塩化ナトリウム溶液500mlで1回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油状物を、溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル40:1を用いたシリカゲル175gで吸引濾過することにより精製した。生成物分画を濃縮し、高真空下乾燥させ、表題化合物497gを得た。1HNMR:765、757、146142、109103。GCMS:Rt379分、mz211M。工程3:N’ヒドロキシ41シクロプロピルベンゼンカルボキシミドアミドヒドロキシルアンモニウムクロライド1448gおよびトリエチルアミンを、実施例2A工程2からの化合物200gのエタノール溶液500mlに加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。続いて、溶媒の約半分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣に水15リットルを加え、精製した懸濁液を室温で20分撹拌した。続いて、固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、高真空下乾燥させた。さらなる精製のため、これをペンタン120mlおよびジクロロメタン30ml中で撹拌した。固体を再び吸引濾過して乾燥させ、表題化合物1579gを得た。1HNMR:968、767、746、583、136132、115111。LCMS:Rt080分、mz245MH。工程4:5341シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール11’カルボニルジイミダゾール675gの無水DMF懸濁液25mlに、室温で15分以内に、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸50gの無水DMF溶液25mlを加えた。混合物を室温で1時間45分撹拌した後、実施例2A工程3からの化合物968gを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで25時間加熱した。室温に冷却した後、激しい撹拌下、水800mlを徐々に加えたところ、生成物が沈殿した。固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄した。いまだ湿潤した粗生成物をエタノール300mlおよび水350mlの沸騰混合物から再結晶した。表題化合物1103gを得た。1HNMR:1104、816、760、682、245、143140、111107。LCMS:Rt114分、mz335MH。工程5:515メチル1Hピラゾール3イル341シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール0°Cにおいて固体カリウムtertブトキシド436mgを、実施例2A工程4からの化合物10gおよび3ブロモベンジルブロマイド897mgの無水ジオキサン溶液30mlに加えた。続いて、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水約200mlを加え、混合物をそれぞれ約100mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗生成物を、まず、溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル10:1を用いたシリカゲルで吸引濾過することにより精製した。生成物をさらにペンタン50mlおよびジエチルエーテル2mlの混合物で撹拌することにより精製した。固体を吸引濾過した後、乾燥させ、表題化合物134gを得た。1HNMR:819、759、744、731、722、708、683、543、228、142139、111107。LCMS:Rt148分、mz503505MH。実施例3A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール工程1:2111トリフルオロプロパン2オールジクロロチタニウムのヘプタンジクロロメタン混合物の懸濁液をまず以下の通り調製した:1Mチタニウムテトラクロライドのジクロロメタン溶液100mlを30°Cに冷却し、1Mジメチル亜鉛のヘプタン溶液100mlを滴下し、混合物を30°Cでさらに30分撹拌した。続いて、この懸濁液を40°Cに冷却し、1222トリフルオロエタノン10gのジクロロメタン溶液50mlを加えた。混合物を40°Cでさらに5分撹拌し、続いて温度を室温にし、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。氷冷下、水50mlをゆっくり滴下し、続いて混合物をさらに水300mlで希釈した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、合わせたジクロロメタン相を水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製した。1HNMRによるといまだ溶媒を含有する、表題化合物105gを得た。1HNMR:752、747、176。LCMS:Rt227分、mz268MH。工程2:2111トリフルオロプロパン2イルメタンスルホネートアルゴン下、水素化ナトリウム312gをTHF45mlに加え、実施例3A工程1で得られた化合物105gのTHF溶液20mlを室温で滴下した。混合物を室温で1時間および40°Cで30分撹拌した後、メタンスルホニルクロライド894gのTHF溶液45mlを滴下し、反応混合物を40°Cでさらに60分撹拌した。続いて、混合物に水50mlをゆっくり滴下し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサン中で撹拌し、得られた固体を濾過し、減圧下乾燥させた。表題化合物124gを得た。1HNMR:758、743、316、228。LCMS:Rt232分、mz364MNH4。工程3:1ブロモ4ベンゼン実施例3A工程2で得られた化合物124gをまず、ジクロロメタン250mlに加え、混合物を0°Cに冷却した。続いて、0°Cで撹拌下、2Mトリメチルアルミニウム溶液357mlをゆっくりと滴下し、続いて混合物を室温にし、室温でさらに15時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液120ml、および続いて飽和塩化ナトリウム水溶液40mlをゆっくりと混合物に滴下した。混合物をkieselguhrで濾過し、kieselguhrをジクロロメタンで2回洗浄した。合わせたジクロロメタン相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。表題化合物869gを純度95で得た。1HNMR:749、733、155。GCMS:Rt348分、mz266M。工程4:4ベンゼンカルボニトリルアルゴン下、実施例3A工程3から得られた化合物334gをまず、脱気したDMF25mlに加え、シアン化亜鉛881mgおよびテトラキスパラジウム867mgを加え、混合物を80°Cで一夜撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、固体成分を濾過した。濾液を2Nアンモニア水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製した。表題化合物208gを得た。1HNMR:768、762、160。GCMS:Rt383分、mz213M。工程5:N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例3A工程4からの化合物240g、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド172gおよびトリエチルアミン345mlのエタノール混合物60mlを還流下1時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチルを残渣に加え、存在する固体を濾過した。酢酸エチル溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、得られた油状物を石油エーテルで摩砕した。生成した固体を吸引濾過し、高真空下乾燥させ、表題化合物265gを得た。1HNMR:80、762、752、488、160。LCMS:Rt134分、mz247MH。工程6:534フェニル124オキサジアゾールEDC116g、HOBt813gおよび実施例3A工程5からの化合物148gを、室温で、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸757gの無水DMF溶液300mlに続いて加えた。混合物をまず室温で2時間、および続いて140°Cで5時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を氷水900ml中で撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、冷水で洗浄し、続いて高真空下乾燥させた。表題化合物147gを得た。1HNMR:1180、817、763、683、246、163。LCMS:Rt134分、mz337MH。工程7:515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール実施例2A工程5に記載したのと類似の方法により、実施例3A工程6からの化合物750mgおよび3ブロモベンジルブロマイド669mgを用いて表題化合物102gを得た。1HNMR:820、762、744、732、722、708、683、543、229、163。LCMS:Rt149分、mz505507MH。実施例4A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール工程1:4ベンゾニトリルニッケルアイオダイド186mg、trans2アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド90mgおよびナトリウムヘキサメチルジシラジド363gを、4シアノフェニルボロン酸MNishimuraetal、Tetrahedron2002、58、57795788291gのイソプロパノール溶液20mlに加えた。こうして得られた懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で5分攪拌した。続いて、4ヨードテトラヒドロピランHeubergeretal、JChemSoc1952、91021gを加えた。反応混合物を温度75°Cで15時間攪拌した後、これを室温に冷却し、続いて、ジクロロメタンを用いたシリカゲル約50gによる濾過により、無機塩類を実質的に除去した。粗生成物をMPLCにより精製した。表題化合物986mgを得た。1HNMR:760、732、412407、356350、287279、186173。GCMS:Rt597分、mz187M。工程2:N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例4A工程1からの化合物480mg、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド392mgおよびトリエチルアミン786μlをエタノール18mlで16時間加熱還流した。続いて、揮発性成分の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣に水50mlを加え、室温で数分間攪拌した。続いて、固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、最後に高真空下乾燥させた。表題化合物525mgを得た。1HNMR:758、726、679、482、411405、357350、283274、187173。LCMS:Rt092分、mz221MH。工程3:534フェニル124オキサジアゾールEDC785mg、HOBt627mgおよび実施例4A工程2からの化合物820mgを順に、室温で、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸469mgの無水DMF溶液15mlに加えた。混合物をまず室温で16時間および続いて140°Cで20分攪拌した。冷却した後、水100mlを反応混合物に加え、それぞれ約100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、および最後に乾燥するまでロータリーエバポレーターで濃縮した。残った残渣を使用して、アセトニトリルからの攪拌抽出して表題化合物450mgを得て、さらにHPLCによる母液の精製により表題化合物97mgを得た。1HNMR:1352、801、749、679、399395、349342、292284、234、177165。LCMS:Rt098分、mz311MH。工程4:515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール実施例1A工程2に記載したのと類似の方法により、実施例4A工程3からの化合物250mgおよび3ブロモベンジルブロマイド242mgを用いて表題化合物338mgを得た。生成物の最終精製は、ここでは数滴のジクロロメタンを加えたペンタンジイソプロピルエーテル10mlでの攪拌抽出により行った。1HNMR:817、744、737、732、722、708、683、543、413408、254、288279、228、192178。LCMS:Rt152分、mz479481MH。実施例5A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール工程1:4ベンゼンカルボニトリル不活性条件下、2Mイソプロピルマグネシウムクロライド109mlのジエチルエーテル溶液を、40°Cにおいて、4ヨードベンゾニトリル500gの無水THF溶液1000mlに加えた。混合物を同温で15時間攪拌した後、テトラヒドロ4Hピラン4オン328gの無水THF溶液250mlを加えた。添加が終了すると、反応混合物をまず40°Cで10分、続いて0°Cで30分および最後に室温で60分攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液約20mlを20°Cで加えた。続いて、溶媒をロータリーエバポレーターで実質的に除去した。残った残渣に1000ml水を加え、これをそれぞれ約500mlのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した粗生成物をシクロヘキサン酢酸エチル10:1で撹拌した。表題化合物193gを得た。1HNMR:780、770、530、381370、202194、151148。LCMS:Rt071分、mz186MH2OH、204MH。工程2:4ベンゼンカルボニトリル不活性条件下、ジエチルアミノサルファートリフルオライド619gのジクロロメタン溶液58mlを、78°Cにおいて、実施例5A工程1からの化合物65gのジクロロメタン懸濁液800mlに滴下した。78°Cで30分後、反応混合物を氷水浴を用いて急速に20°Cに温めた。約30秒後、1M水酸化ナトリウム溶液200mlを加え、混合物を室温に温めた。水500mlで希釈した後、混合物をそれぞれ約200mlのジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をMPLCで精製した。表題化合物373gを得た。1HNMR:768、750、398383、223205、191185。GCMS:Rt582分、mz205M。工程3:4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例4A工程2に記載した方法により、実施例5A工程2からの化合物35gから表題化合物357gを得た。この場合の反応時間は2時間であった。1HNMR:964、770、744、581、388383、373367、223206、187181。LCMS:Rt040分、mz239MH。工程4:34フェニル5124オキサジアゾール5メチル1Hピラゾール3カルボン酸430gの無水DMF溶液20mlを、室温で約15分以内に、11’カルボニルジイミダゾール581gの無水DMF懸濁液25mlに滴下した。混合物を室温で105分攪拌した後、実施例5A工程3からの化合物812gを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を攪拌しながら、水800mlにゆっくりと加えた。この過程で、生成物が沈殿した。これを吸引濾過し、水で洗浄した。続いて、湿った粗生成物を、エタノール430mlから再結晶した。固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物831gを得た。更なる分画を、母液を濃縮することにより得た。1HNMR:1073、820、752、681、400388、245、230211、198191。LCMS:Rt424分、mz329MH。工程5:515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール実施例1A工程2に記載したのと類似の方法により、実施例5A工程4からの化合物250mgおよび3ブロモベンジルブロマイド228mgから表題化合物355mgを得た。反応混合物を45°Cに加熱して用いることは可能であった。生成物の最終精製は、ジクロロメタンを数滴加えたペンタンジイソプロピルエーテル10mlから攪拌抽出により、行った。1HNMR:823、753、744、732、723、708、684、543、400387、229、230211、198191。LCMS:Rt152分、mz497499MH。実施例6A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール工程1:4ベンゼンカルボニトリル不活性条件下、2Mイソプロピルマグネシウムクロライドのジエチルエーテル溶液11mlを40°Cにおいて、4ヨードベンゾニトリル50gの無水THF100ml溶液に加えた。混合物を同温で15時間攪拌した後、これを78°Cまで冷却し、溶液に、同様に78°Cに冷却した、3オキソオキセタンGWuitschiketal、AngewChemIntEdEngl2006、45、77367739295gの無水THF100mlをカニューレによってゆっくりと滴下した。添加が終了すると、反応混合物をまず78°Cで10分攪拌し、続いて0°Cで2時間および最後に室温で30分攪拌した。続いて飽和塩化アンモニウム水溶液数mlを加えた。続いて、溶媒を実質的にロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を水200mlで希釈し、それぞれ約200mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した粗生成物をシクロヘキサン酢酸エチル10:1から再結晶により精製した。表題化合物242gを得た。1HNMR:788、780、663、479、465。HPLC:Rt309分。MS:mz193MNH4。工程2:4ベンゼンカルボニトリル実施例5A工程2に記載したのと類似の方法により、実施例6A工程1からの化合物600mgおよびジエチルアミノサルファートリフルオライド662mgを用いて表題化合物495mgを得た。MPLC精製には、溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル8:1を用いた。1HNMR:776、773、515、481。LCMS:Rt159分、mz178MH。工程3:4N’ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド実施例4A工程2に記載した方法により、実施例6A工程2からの化合物450mgから表題化合物470mgを得た。1HNMR:971、777、754、587、497、491。LCMS:Rt080分、mz211MH。工程4:34フェニル5124オキサジアゾールEDC502mg、HOBt401mgおよび実施例6A工程3からの化合物500mgを順に室温で、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸300mgの無水DMF溶液10mlに加えた。混合物をまず室温で16時間、続いて140°Cで45分攪拌した。冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣に水120mlを加え、それぞれ約100mlのジエチルエーテルで洗浄した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をエタノール5mlと共に室温で1時間攪拌した。不溶性の固体を濾過し、高真空下乾燥させた後、表題化合物の最初の分画204mgを得た。母液を濃縮乾固した。続いて、残渣から、表題化合物の更なる分画29mgを、分取用HPLCで得た。合わせて、表題化合物233mgをこのようにして得た。1HNMR:827、772、681、505、501、247。LCMS:Rt193分、mz301MH。工程5:515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール実施例1A工程2に記載したのと類似の方法により、実施例6A工程4からの化合物250mgおよび3ブロモベンジルブロマイド250mgを用いて表題化合物347mgを得た。ここでは、反応混合物の45°Cへの加熱を省略することは可能であった。生成物の最終精製は、数滴のジクロロメタンを加えたペンタンジイソプロピルエーテル10mlからの攪拌抽出により行った。1HNMR:830、772、745、733、722、709、685、543、504、500、229。LCMS:Rt146分、mz469471MH。実施例7A515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール工程1:4ベンゾニトリル実施例5A工程1に記載したのと類似の方法により、4ヨードベンゾニトリル3267g、2Mイソプロピルマグネシウムクロライド75mlのジエチルエーテル溶液およびシクロブタノン150gを用いて、表題化合物1331gを得た。この場合、反応時間は室温で16時間であり、水性後処理により、粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル10:1→4:1を用いてシリカゲル150gにより吸引濾過して精製した。1HNMR:767、762、258251、244237、223204、183172。HPLC:Rt347分。MS:mz191MNH4。工程2:4ベンゾニトリル水素化ナトリウム508mgを、0°Cで実施例7A工程1からの化合物20gの無水DMF溶液40mlに加えた。1時間後、ヨードメタン863μlを加え、氷水浴を外した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を水120mlに注ぎ、それぞれ約100mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣を溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル20:1→4:1を用いてシリカゲル約100gにより吸引濾過して精製した。表題化合物127gを得た。1HNMR:768、754、295、246232、203193、176163。MS:mz205MNH4。工程3:N’ヒドロキシ4ベンゼンカルボキシミドアミド実施例3A工程5に記載したのと類似の方法により、実施例7A工程2からの化合物110gおよびヒドロキシルアンモニウムクロライド612mgを用いて、表題化合物128gを得た。この場合、反応時間は16時間であった。1HNMR:962、768、740、580、283、237224、191181、165153。HPLC:Rt302分。MS:mz221MH。工程4:34フェニル5124オキサジアゾール11’カルボニルジイミダゾール491mgの無水DMF懸濁液2mlに、室温で15分以内に、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸364mgの無水DMF溶液2mlを滴下した。混合物を室温で2時間攪拌した後、実施例7A工程3からの化合物635mgを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで45時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、激しく攪拌している水60mlに徐々に注ぎ入れ、この工程中に生成物が沈殿した。固体を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄した。高真空下乾燥させた後、表題化合物640mgを得た。1HNMR:1085、819、757、682、298、245、245237、203193、178167。LCMS:Rt106分、mz311MH。工程5:515メチル1Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾール実施例1A工程2に記載したのと類似の方法により、実施例7A工程4からの化合物250mgおよび3ブロモベンジルブロマイド242mgを用いて表題化合物326mgを得た。ここでは、反応混合物の45°Cへの加熱を省略することは可能であった。1HNMR:821、756、744、732、722、709、683、543、297、244240、229、203193、178167。LCMS:Rt144分、mz479481MH。実施例8A3tertブチルシリルオキシアゼチジン工程1:tertブチル3tertブチルシリルオキシアゼチジン1カルボキシレートtertブチル3ヒドロキシアゼチジン1カルボキシレート200gおよびイミダゾール943gをまず無水DMF200mlに加え、tertブチルシリルクロライド3491gを室温で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、これを水32リットルに注ぎ続いて、それぞれ約1リットルのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣をペンタン100mlで数分間攪拌した。続いて、固体を吸引濾過し、高真空下乾燥させた。表題化合物2918gを得た。1HNMR:760、746737、453449、393、387、141、104。LCMS:Rt165分、mz412MH。工程2:3tertブチルシリルオキシアゼチジントリフルオロ酢酸70mlを室温で、実施例8A工程1からの化合物200gのジクロロメタン溶液70mlに滴下した。反応混合物を室温で30分攪拌した後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣に1M水酸化ナトリウム溶液1リットルを加え、これをそれぞれ約200mlのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後にロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。残渣を高真空下乾燥させた後、表題化合物1485gを得た。1HNMR:761、745736、464458、368、353、219、103。LCMS:Rt090分、mz312MH。実施例9A4tertブチルシリルオキシピペリジン工程1:tertブチル4tertブチルシリルオキシピペリジン1カルボキシレートtertブチル4ヒドロキシピペリジン1カルボキシレート100gおよびイミダゾール406gをまず無水DMF100mlに加え、0°Cでtertブチルシリルクロライド1502gを加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した後、これを水16リットルに注ぎ、続いてそれぞれ約500mlのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣を溶離剤:シクロヘキサン→2:1シクロヘキサン酢酸エチルを用いて吸引濾過して粗く精製した。表題化合物2221gを得た。1HNMR:767、743737、393387、368360、322314、163148、143、107。LCMS:Rt168分、mz440MH。工程2:4tertブチルシリルオキシピペリジン実施例8A工程2に記載したのと類似の方法により、実施例9A工程1からの化合物25gから表題化合物145gを得た。溶離剤:酢酸エチル→9:1酢酸エチルトリエチルアミンを用いてMPLCを用いて精製した。1HNMR:768、745735、383377、307301、252247、172166、153145、107。LCMS:Rt087分、mz340MH。実施例10A515メチル1Hピラゾール3イル34スルファニルフェニル124オキサジアゾール工程1:N’ヒドロキシ4スルファニルベンゼンカルボキシミドアミドヒドロキシルアンモニウムクロライド73gを4スルファニルベンゼンカルボニトリル113gおよびトリエチルアミン147mlのエタノール溶液14リットルに加え、続いて混合物を30分加熱還流した。室温に冷却した後、水1リットルを加え、混合物を合計14リットルの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した残渣をシクロヘキサン1リットルに取り込み、ジイソプロピルエーテル40mlを加え、混合物を室温で20分攪拌した。生成した固体を吸引濾過し、高真空下乾燥させた後、表題化合物の第一の部分786gを得た。濾液を濃縮し、続いて残渣をシクロヘキサン100mlおよび酢酸エチル5mlの混合物の沸騰中30分攪拌した。冷却した後固体を吸引濾過し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物の第二の部分42gを得た。合計828gの表題化合物をこうして得た。1HNMR:990、780、772、594。LCMS:Rt142分、mz237MH。工程2:534スルファニルフェニル124オキサジアゾール11’カルボニルジイミダゾール6345gの無水DMF懸濁液235mlに、室温で15分以内に、5メチル1Hピラゾール3カルボン酸47gの無水DMF溶液235mlを滴下した。混合物を室温で1時間45分攪拌した後、実施例10A工程1からの化合物88gを加えた。続いて、反応混合物を110°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後、激しく攪拌しながら水35リットルをゆっくりと加えたところ、生成物が沈殿した。固体を吸引濾過し、冷水約1リットルで洗浄した。粗生成物を各500mlのアセトニトリルおよびエタノールで構成される溶媒混合物から再結晶により精製した。冷却し、濾過し、高真空下乾燥させた後、表題化合物の第一の部分942gを得た。濃縮し、さらなるエタノール150mlからの結晶化の後、さらに表題化合物62gを得た。こうして、合わせて1004gの表題化合物が得られた。1HNMR:1060、823、779、681、247。LCMS:Rt117分、mz327MH。工程3:515メチル1Hピラゾール3イル34スルファニルフェニル124オキサジアゾール固体カリウムtertブトキシド224gを、室温で実施例10A工程2からの化合物50gおよび3ブロモベンジルブロマイド460gの無水ジオキサン溶液150mlに加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。続いて、溶媒約50100mlをロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣を酢酸エチル900mlで希釈し、それぞれ200mlの水で3回洗浄し、最後に飽和塩化ナトリウム溶液200mlで1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した粗生成物をシクロヘキサンで再結晶した。固体を吸引濾過した後、乾燥させ、表題化合物503gを得た。1HNMR:827、778、744、732、722、709、684、543、229。LCMS:Rt149分、mz495497MH。実施例11A13フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3イルNLバリネート4NNジメチルアミノピリジン117mgおよびEDC915mgを、実施例1からの化合物750mgおよびNLバリン691mgのジクロロメタン溶液30mlに加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、これをジクロロメタン100mlで希釈し、それぞれ100mlの水で2回および100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、生成物はMPLCにより精製した。表題化合物671mgを得た。1HNMR:827、733、719、681、656、638、624、539、537531、495、424418、383373、228、220211、143、098、090。LCMS:Rt153分、mz671MH。作業実施例:実施例113フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例1Aからの化合物20g、実施例8Aからの化合物195g、トリスジパラジウム256mg、2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニル398mgおよび炭酸セシウム272gの無水DMF20ml混合物をアルゴン下、マイクロ波オーブン中120°Cで25時間加熱した。室温に冷却した後、水100mlを反応混合物に加え、これをそれぞれ約100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残った残渣をTHF40mlに溶解し、1MテトラnブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液63mlを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した後、これを上に記載したのと同じ方法で水性の後処理をした。残った残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン酢酸エチル2:1→1:1を用いてシリカゲル200gにより吸引濾過して精製した。濃縮し、高真空下乾燥させ、表題化合物156gを得た。1HNMR:825、733、717、680、653、639、627、538、477470、413、363、227、212。LCMS:Rt120分、mz472MH。実施例21シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例1に記載したのと類似の方法により、実施例2Aからの化合物500mgおよび実施例8Aからの化合物464mgを用いて、表題化合物289mgを得た。ここでは、保護基はすでにその方法の第一成分工程で切り離されているため、第二部分工程を省略することが可能であった。粗生成物を、MPLC、および続くペンタン25ml、ジイソプロピルエーテル1mlおよびジクロロメタン125μlの混合物における攪拌抽出により精製した。1HNMR:819、758、717、680、653、639、627、538、477470、413、363、227、201、142139、110107。LCMS:Rt126分、mz496MH。実施例313フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例1に記載したのと類似の方法により、実施例3Aからの化合物150mgおよび実施例8Aからの化合物139mgを用いて表題化合物68mgを得た。ここでの方法の第一部分工程での反応時間は1時間であった。粗生成物を分取用HPLCにより精製した。遊離塩基を、生成した表題化合物のギ酸塩から、塩のメタノール性溶液を重炭酸塩カートリッジに通すことにより得た。最終精製は、ペンタン3mlおよび数滴のジイソプロピルエーテルの混合物の攪拌抽出により行った。1HNMR:820、763、717、680、653、639、627、538、477470、413、363、227、218、162。LCMS:Rt127分、mz498MH。実施例413フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例3に記載したのと類似の方法により、実施例4Aからの化合物150mgおよび実施例8Aからの化合物146mgを用いて表題化合物77mgを得た。1HNMR:817、736、717、680、653、639、627、538、477470、415407、363、355、287278、226、191178。LCMS:Rt127分、mz472MH。実施例513フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例3に記載したのと類似の方法により、実施例5Aからの化合物150mgおよび実施例8Aからの化合物141mgを用いて表題化合物62mgを得た。1HNMR:823、753、717、680、653、639、627、538、477470、413、400387、363、227、226、229212、199190。LCMS:Rt128分、mz490MH。実施例613フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例3に記載したのと類似の方法により、実施例6Aからの化合物150mgおよび実施例8Aからの化合物149mgを用いて、表題化合物60mgを得た。1HNMR:829、771、717、681、653、639、627、539、506、500、477470、413、363、229、227。LCMS:Rt122分、mz462MH。実施例713フェニル124オキサジアゾール5イル5メチル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3オール実施例3に記載したのと類似の方法により、実施例7Aからの化合物150mgおよび実施例8Aからの化合物146mgを用いて表題化合物53mgを得た。1HNMR:822、756、717、680、653、639、627、538、477470、413、363、297、246239、227、221、203193、178167。LCMS:Rt121分、mz472MH。実施例813フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4オール実施例1Aからの化合物150mg、4ヒドロキシピペリジン63mg、トリスジパラジウム19mg、2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニル30mgおよび炭酸セシウム254mgの無水DMF混合物3mlを、80°Cでアルゴン下、12時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を少量のセライトで濾過し、続いて濾液を、分取用HPLCを用いてその成分に分離した。生成物分画を濃縮し、高真空下乾燥させ、表題化合物36mgを得た。1HNMR:827、734、721、686、681、675、661、540、387381、353349、290、228、201195、170161。LCMS:Rt118分、mz500MH。実施例91シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4オール実施例3に記載したのと類似の方法により、実施例2Aからの化合物125mgおよび4ヒドロキシピペリジン50mgを用いて表題化合物20mgを得た。ここでは、方法の第一部分工程は、130°Cの反応温度で行った。分取用HPLC精製は方法11で行った。1HNMR:818、759、720、686、680、675、661、540、387381、353349、290、227、201194、170160、143139、110107。LCMS:Rt139分、mz524MH。実施例1013フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4オール実施例9に記載したのと類似の方法により、実施例3Aからの化合物125mgおよび4ヒドロキシピペリジン50mgを用いて、表題化合物16mgを得た。1HNMR:820、762、720、686、680、675、661、540、388380、354348、290、227、201194、169164、162、143。LCMS:Rt120分、mz526MH。実施例1113フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4カルボニトリル実施例8に記載したのと類似の方法により、実施例1Aからの化合物150mgおよび4シアノピペリジン69mgを用いて表題化合物68mgを得た。1HNMR:826、734、723、686、681、674、667、540、341334、311303、281275、228、207192。LCMS:Rt279分、mz509MH。実施例121シクロプロピルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4カルボニトリル実施例9に記載したのと類似の方法により、実施例2Aからの化合物50mgおよび4シアノピペリジン22mgを用いて表題化合物23mgを得た。1HNMR:819、758、722、684、681、673、667、540、341334、310303、280274、228、207192、142139、111107。LCMS:Rt137分、mz533MH。実施例1313フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4カルボニトリル実施例9に記載したのと類似の方法により、実施例3Aからの化合物125mgおよび4シアノピペリジン55mgを用いて表題化合物66mgを得た。1HNMR:820、762、722、684、681、673、667、540、340334、310303、280274、228、207191、163。LCMS:Rt138分、mz535MH。実施例141スルファニルフェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルピペリジン4オール実施例10Aからの化合物500mg、実施例9Aからの化合物514mg、トリスジパラジウム92mg、2ジシクロヘキシルホスフィノ2’4’6’トリイソプロピルビフェニル96mgおよびナトリウムtertブトキシド194mgのトルエン10ml中の混合物を、80°Cで、アルゴン下、マイクロ波オーブン中で3時間加熱した。室温に冷却した後、水100mlを反応混合物に加え、これをそれぞれ約100mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、、濾過し、最後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。対応するシリル中間体である生成した粗生成物をMPLCで精製した。続いて、この生成物をTHF35mlに溶解し、1MテトラnブチルアンモニウムフルオライドのTHF溶液35mlを加えた。この混合物を室温で20分攪拌した後、これをロータリーエバポレーターで濃縮した。表題化合物をMPLCで単離した。濃縮し、乾燥させ、生成物をもう一度ペンタンジエチルエーテル中で攪拌した。こうして表題化合物65mgを得た。1HNMR:827、778、721、687、681、675、661、540、388381、354349、290、229、201194、169161。LCMS:Rt125分、mz516MH。実施例1513フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3イルNNジメチルグリシネート4NNジメチルアミノピリジン86mgおよびEDC671mgを、実施例1からの化合物550mgおよびNNジメチルグリシン361mgのジクロロメタン溶液11mlに加えた。反応混合物を室温で8時間攪拌した後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣を酢酸エチル200mlに取り込み、約100mlの水で1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮し、生成物をMPLCで精製した。表題化合物の第一分画328mgを得た。さらに、シクロペンチルメチルエーテルからの再結晶によりいまだ不純物を含む第二分画から表題化合物115mgを得た。こうして、合わせて、表題化合物443mgを得た。続くジイソプロピルエーテルシクロペンチルメチルエーテルからの再結晶により、融点が117°Cである表題化合物を得た。1HNMR:826、733、718、681、655、639、624、539、538532、421、379、320、236、228。LCMS:Rt095分、mz557MH。実施例1613フェニル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルメチルフェニルアゼチジン3イルLバリネートトリフルオロ酢酸25mlを、0°Cにおいて実施例11Aからの化合物965mgのジクロロメタン溶液45mlに加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、全ての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、得られた残渣をジクロロメタン500mlに溶解した。生成物をそれぞれ約100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄し、100mlの水で1回洗浄し、最後に100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生成した粗生成物をペンタン40ml、ジイソプロピルエーテル2mlおよび数滴のジクロロメタンの混合物中で攪拌した。固体を吸引濾過した後、高真空下乾燥させ、表題化合物659mgを得た。1HNMR:827、733、719、680、657、639、625、539、535530、424420、380374、332、228、212200、098、091。LCMS:Rt096分、mz571MH。B薬理学的活性の評価本発明化合物の薬理学的活性は当業者に知られたインビトロおよびインビボ研究によって証明できる。本発明の物質の有用性は、以下に示されるインビトロ細胞試験およびインビボ腫瘍モデルによる例により説明できる。HIF転写活性と腫瘍成長阻害の関連性は、文献記載されている多くの研究により示されている。B1HIFルシフェラーゼアッセイHCT116細胞を、HIF応答配列の制御の下、ルシフェラーゼレポーターを含有するプラスミドで、安定した方法でトランスフェクトした。これらの細胞を、マイクロタイタープレートに播種した10ウシ胎児血清および100μgmlハイグロマイシンを有するRPMI1640培地中、20000細胞ウェルに。インキュベーションを、一夜、標準的な条件下で行った。翌朝、低酸素チャンバーにおいて種々の濃度の試験物質で細胞をインキュベートした。24時間後、BrightGlo試薬を製造者の説明書に従い加え、5分後蛍光を測定した。酸素正常状態で培養した細胞をバックグラウンドコントロールとした。このアッセイからの代表的な作業実施例のIC50値を、以下の表に示す:本発明化合物と異なり、ベンジル頭基においてヘテロサイクリル置換基を有さない国際公開第2008141731A2号の実施例1に記載された化合物55メチル11Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾールは、このアッセイにおいて30nmollのIC50値を示した。B2インビトロにおけるHIF標的遺伝子の抑制:ヒト気管支癌細胞を、定常酸素圧状態および1酸素分圧下、種々の濃度の試験物質と共に16時間インキュベートした。全RNAを細胞から単離し、cDNAに転写し、HIF標的遺伝子のmRNA発現をリアルタイムPCRで分析した。活性な試験物質は、定常酸素圧状態において無処置細胞と比較して、HIF標的遺伝子のmRNA発現をすでに低下させたが、全ての低酸素状態下のものより上であった。B3ヒト異種移植腫瘍モデル:免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルを、この物質の評価に用いた。この目的で、腫瘍細胞をインビトロで培養し、皮下に埋め込み、または腫瘍異種移植片をさらに皮下に埋め込んだ。動物は、腫瘍が確立された後、経口、皮下または腹腔内治療により処置した。試験物質の活性を、単独療法および他の薬理学的活性物質との併用療法で分析した。加えて、進行した腫瘍の大きさで試験物質の腫瘍阻害能力を特徴付けた。動物の健康状態を毎日観察し、処置は動物福祉規制に従って行った。腫瘍面積は、スライドゲージで測定した。腫瘍体積は、式2で計算した。腫瘍成長阻害は、試験の終わりに、腫瘍面積および腫瘍重量のTC比およびTGI値x100で計算したとして決定した。処置および無処置の腫瘍担持マウスにおいて、試験物質の腫瘍血管形成および腫瘍における血流における影響を、コンピューターマイクロトモグラフィーおよび超音波ミクロ研究の助けを借りて同定した。C薬物動態学的パラメーターの決定静脈内または経口投与後の、本発明化合物の薬物動態学的パラメーターを以下のとおり決定できる:試験される物質を動物に、溶液として静脈内に投与し、経口投与は溶液または懸濁液で、いずれの場合も栄養チューブにより行った。物質の投与後、血液を一定時間に動物から採取した。血液をヘパリン処理し、続いてそこから遠心分離により血漿を得た。物質を、血漿中でLCMSMSにより分析的に定量した。内部標準を用い、そして有効な、コンピュータープログラムを用いて、このように決定した血漿濃度時間プロットから薬物動態学的パラメーター、例えば、AUC、Cmax、t12、VSSおよびCL、および絶対的および相対的バイオアベイラビリティFおよびFrelを計算した。プロドラッグ化合物から放出された活性成分を決定するため、プロドラッグを、上述した方法で静脈内または経口的に投与し、処理血漿においてプロドラッグおよび放出された活性成分の濃度の両方を定量した。C1ラットにおける静脈内投与後の薬物動態学的パラメーター:2までのDMSOを含有する、それぞれ03から10mgkgの血漿中溶液としてラットに試験物質を静脈内を投与した。作業実施例1および14について決定した動態パラメーターを発明化合物の例として、以下に示すCL血漿=血漿クリアランス:国際公開第号2008141731A2の実施例1に記載されている化合物55メチル11Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾールは、本発明化合物と異なり、ベンジル頭基にヘテロサイクリル置換基を有さず、ラットへの静脈内投与後、以下のデータを示した:t12=30時間、CL血漿=04lhkg、VSS=69lkg。C2ラットにおける経口投与後の薬物動態学的パラメーター:試験物質を経口的にラットに、Solutolエタノール水溶液として、それぞれ1から3mgkgで投与した。以下、こうして決定した動態パラメーターをいくつかの例示的な作業実施例について示すAUCnorm=用量標準化暴露:この表における第2列は、実施例15からのプロドラッグ化合物の非経腸投与後に得られた実施例1の薬物動態学的パラメーターを示す。プロドラッグ化合物自体は、ラット血漿において試験したいずれの時間においても検出されなかった。国際公開第号2008141731A2の実施例1に記載されている化合物55メチル11Hピラゾール3イル34フェニル124オキサジアゾールは、本発明化合物と異なり、ベンジル頭基にヘテロサイクリル置換基を有さず、ラットへの経口投与後、以下のデータを示した:t12=29時間、AUCnorm=19kghl、F=74。D安定性特性の決定非特異的加水分解および血漿中に関して、本発明のプロドラッグ化合物の安定性は以下の試験において決定できる:D1pH依存性加水分解安定性の決定:試験物質03mgを2mlHPLCバイアルに計り取り、アセトニトリル06mlまたはアセトニトリルDMSO混合物を加えた。物質を溶解させるため、サンプル容器を約10秒間超音波浴に浸した。続いて、特定の緩衝水溶液10mlを加え、およびサンプルを再び超音波浴で処理した。37°Cにおいて24時間より長期間、サンプル溶液5μlを1時間ごとに無変化のプロドラッグまたは加水分解により放出された活性成分の内容物をHPLCにより分析した。定量は対応するHPLCピークの面積パーセントによって行った。pH65における作業実施例15の安定性を以下に示す:pHの関数として、12時間後、作業実施例15について以下の値が得られた:D2血漿安定性インビトロの決定:試験物質1mgを2mlHPLCバイアルに計り取り、DMSO15mlおよび水1mlを加えた。物質を溶解させるため、サンプル容器を約10秒間超音波浴に浸した。この溶液05mlに、37°Cでラット血漿05mlまたはヒト血漿を加えた。サンプルを攪拌し、約10μlを最初の分析に採取した。インキュベーション開始から2時間以内に、46のさらなるアリコートを定量のため採取した。サンプルは試験期間中、37°Cに維持した。帰属および定量はHPLCにより行った。作業実施例15におけるラット血漿の安定性の値を以下に記載する:ヒト血漿においては、作業実施例15について以下の値が得られた:E医薬組成物のための作業実施例本発明の化合物を、以下の方法で医薬製剤に加工しうる:錠剤:組成:本発明の化合物100mg、乳糖50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン10mg及びステアリン酸マグネシウム2mg。錠剤の重量212mg、直径8mm、湾曲部分の半径12mm。製造:本発明の化合物、乳糖及びデンプンの混合物を5PVP水溶液と造粒する。顆粒を乾燥させ、続いてステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、通常の打錠機で打錠する。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。経口投与できる懸濁液:組成:本発明の化合物1000mg、エタノール1000mg、ロジゲル400mg及び水99g。10mLの経口懸濁液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。製造:ロジゲルをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に加える。攪拌しながら水を加える。ロジゲルの膨潤が完了するまで約6時間攪拌する。経口投与できる溶液:組成:本発明の化合物500mg、ポリソルベート25g及びポリエチレングリコール40097g。20gの経口溶液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。製造:本発明の化合物をポリエチレングリコール及びポリソルベートの混合物に攪拌しながら加える。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を行う。静注溶液:本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒に飽和未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過し、滅菌し、無菌の、発熱物質なしの注射容器への充填に使用する。F文献Globocan2002ReportIARCInternationalAgencyforResearchonCancer:Globocan2002http:wwwdepiarcfrglobocandownloadshtmAmericanCancerSocietyCancerFactsandFigures2005AmericanCancerSociety:CancerFactsandFigures2007http:wwwcancerorgdocrootSTTcontentSTT1xCancerFactsFigures2007aspGibbsJB2000GibbsJB:MechanismbasedtargetidentificationanddrugdiscoveryincancerresearchScience200028719691973SemenzaandWang1992SemenzaGLWangGL:AnuclearfactorinducedbyhypoxiaviadenovoproteinsynthesisbindstothehumanerythropoietingeneenhanceratasiterequiredfortranscriptionalactivationMolCellBiol19921254475454WangandSemenza1995WangGLSemenzaGL:Purificationandcharacterizationofhypoxiainduciblefactor1JBiolChem199527012301237WangJiangetal1995WangGLJiangBHRueEASemenzaGL:Hypoxiainduciblefactor1isabasichelixloophelixPASheterodimerregulatedbycellularO2tensionPNAS19959255105514JiangRueetal1996JiangBHRueEWangGLRoeRSemenzaGL:DimerizationDNAbindingandtransactivationpropertiesofhypoxiainduciblefactor1JBiolChem19962711777117778MakinoCaoetal2001MakinoYCaoRSvenssonKBertilssonGAsmanMTanakaHCaoYPoellingerL:Nature2001414550554JiangSemenzaetal1996JiangBHSemenzaGLBauerCMartiHH:Hypoxiainduciblefactor1levelsvaryexponentiallyoveraphysiologicallyrelevantrangeofO2tensionAmJPhysiol199627111721180MaxwellWieseneretal1999MaxwellPHWiesenerMSChangGWCliffordSCVauxECCockmanMEWykoffCCRatcliffePJ:ThetumoursuppressorproteinVHLtargetshypoxiainduciblefactorsforoxygendependentproteolysisNature1999399271275HirotaandSemenza2006HirotaKSemenzaGL:Regulationofangiogenesisbyhypoxiainduciblefactor1CritRevOncolHematol2006591526ChenZhaoetal2003ChenJZhaoSNakadaKKugeYTamakiNOkadaFWangJShindoMHigashinoFTakedaKAsakaMKatohHSugiyamaTHosokawaMKobayashiM:Dominantnegativehypoxiainduciblefactor1alphareducestumorigenicityofpancreaticcancercellsthroughthesuppressionofglucosemetabolismAmJPathol200316212831291StoeltzingMcCartyetal2004StoeltzingOMcCartyMFWeyJSFanFLiuWBelchevaABucanaCDSemenzaGLEllisLM:Roleofhypoxiainduciblefactor1alphaingastriccancercellgrowthangiogenesisandvesselmaturationJNatlCancerInst200496946956LiLinetal2005LiLLinXStaverMShoemakerASemizarovDFesikSWShenY:Evaluatinghypoxiainduciblefactor1alphaasacancertherapeutictargetviainducibleRNAinterferenceinvivoCancerRes20056572497258MizukamiJoetal2005MizukamiYJoWSDuerrEMGalaMLiJZhangXZimmerMAIliopoulosOZukerbergLRKohgoYLynchMPRuedaBRChungDC:Inductionofinterleukin8preservestheangiogenicresponseinHIF1alphadeficientcoloncancercellsNatMed200511992997LiShietal2006LiJShiMCaoYYuanWPangTLiBSunZChenLZhaoRC:Knockdownofhypoxiainduciblefactor1alphainbreastcarcinomaMCF7cellsresultsinreducedtumorgrowthandincreasedsensitivitytomethotrexateBiochemBiophysResCommun200634213411351Semenza2007SemenzaGL:DrugDiscovToday200712853859WeidemannandJohnson2008WeidemannAJohnsonRS:CellDeathandDifferentiation200815621627Aielloetal1994Aielloetal:NewEnglJMed19943311480Peeretal1995Peeretal:LabInvest199572638Lopezetal1996Lopezetal:InvestOphthalmolVisSci199637855Warburg1956WarburgO:Science1956123309314