"rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶及び少なくとも1種類の溶解促進ポリマーを含むことを特徴とする医薬品組成物。前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン、ポロキサマー、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール及びラウロイルマクロゴール-32グリセリドEPなどの他の親水性ポリマーから選択され、好ましくは、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン又はポロキサマーから選択される他の親水性ポリマーから選択されることを特徴とする請求項1に記載の医薬品組成物。前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであることを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬品組成物。前記溶解促進ポリマーは、コポリマーコポビドンであることを特徴とする請求項1又は2に記載の医薬品組成物。前記組成物中で使用される溶解促進ポリマーの含有量が、2-50重量、好ましくは8-12重量又は約8重量であることを特徴とする請求項1ないし4のいずれか1つに記載の医薬品組成物。錠剤、粉末カプセルから選択される形状か、又は乾式造粒、スラリー及び乾燥ローラー圧縮により製剤化されるか、好ましくは錠剤の形状であり、最も好ましくは直接圧縮法により得られる製造可能な錠剤の形状であることを特徴とする請求項1ないし5のいずれか1つに記載の医薬品組成物。rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶及び少なくとも1種類の溶解促進ポリマーを含む、直接圧縮法により得られる錠剤の形状であることを特徴とする請求項1に記載の医薬品組成物。少なくとも1種類の界面活性ポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項1ないし7のいずれか1つに記載の医薬品組成物。前記界面活性ポリマーは、マイクロカプセル化ポリソルベート80、マイクロカプセル化ポリオキシル40-水素化ヒマシ油及びラウリル硫酸ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項8に記載の医薬品組成物。賦形剤、崩壊剤及び/又は潤滑剤などの少なくとも1種類の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことを特徴とする請求項1ないし9のいずれか1つに記載の医薬品組成物。前記賦形剤は、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロース、最も好ましくは噴霧乾燥マンニトール及びラクトースなどの糖から選択されるか、又はリン酸カルシウムか、炭酸カルシウムか、又はMCC10290μm及びMCC200200μmなどの微結晶性セルロースか、ケイ化微結晶性化合物、又は微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウム含有混合物などの他の化合物かなどの不溶性の賦形剤から選択されるか、好ましくは、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖から選択され、最も好ましくは噴霧乾燥マンニトール及びラクトースの群又は微結晶性セルロースから選択され、最も好ましくは噴霧乾燥マンニトール及び微結晶性セルロースから選択されることを特徴とする請求項10に記載の医薬品組成物。前記潤滑剤はフマル酸ステアリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、親水性ヒュームドシリカから選択され、好ましくはフマル酸ステアリル及びタルクから選択され、及び/又は、前記崩壊剤はクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸から選択され、好ましくはクロスポビドンであることを特徴とする請求項10又は11に記載の医薬品組成物。rac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の前記共結晶は、ピーク2θを7193102107136139141155161162168175180190195199205212213214218221226227236241244252261266268274279281291299301311313317325328344350358362及び372°に有する粉末X線回折パターンを示し、該2θ値は銅放射線を用いて得たものであり、及び/又は、前記rac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、3481631335292302667715960147241458013351128871271811687123731168711226110091042297688446820178656259cm1に吸収バンドを有するフーリエ変換赤外パターンを示し、及び/又は、前記rac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、下記の寸法を有する斜方晶系単位格子、a110323Åb181095Åc173206Å、及び/又は、前記rac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶の融点に対応する共結晶のシャープな吸熱ピークは164°Cに立ち上がりを有することを特徴とする請求項1ないし12のいずれか1つに記載の医薬品組成物。請求項1ないし13のいずれか1つに記載の経口用医薬品組成物の製造方法であって、arac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶と、少なくとも1種類の溶解促進ポリマーと、所望により1種類以上の賦形剤、崩壊剤又は界面活性ポリマーか、あるいはそれらの任意の組み合わせとを混合するステップと、b所望により、少なくとも1種類の潤滑剤を添加するステップと、cステップaの混合物、又はステップbの潤滑剤を添加した混合物を錠剤へと直接圧縮するステップとを含むことを特徴とする製造方法。糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛;リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療のための請求項1ないし13のいずれか1つに記載の医薬品組成物。よって、本発明の全体的な目的は、特許文献1の例4に記載されたrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶を含む経口製剤を提供することである。本発明が目的とする所望の経口製剤は、rac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の前記共結晶の構造を維持しなくてはならない。この特性は、共結晶の結晶構造の状態で改善された特性が維持されるという利点と、一般的に、経口製剤中で結晶構造を維持することが非常に有利であることが多いという利点を有するか、又は有する場合がある。さらに、本発明が目的とする高度に有利な前記所望の経口用製剤の特性は、前記共結晶に含まれる活性薬剤の安定性及び/又は溶解性が改善されることである。rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の前記共結晶の製剤の特に望ましい改善点/利点は、調合時に、前記共結晶の特性及び物理的特性を維持すること、吸収及び/又は生物学的利用能を改善するために前記共結晶の物理化学的特性を改良すること、製造が容易で、容易に入手可能であること、特に、水性の生理学的環境中に溶解させる場合に、より良好な溶解速度を可能とすること、両方の活性成分の経口吸収を調節すること、トラマドールの生物学的利用能を維持するか又は改善するとともに、セレコキシブそれ自体又はセレコキシブを含む任意の医薬品組成物の溶解性を改善すること、トラマドールの同一の曝露、及び/又はセレコキシブそれ自体又はトラマドール又はセレコキシブをそれぞれ含む任意の医薬品組成物のセレコキシブの吸収を改善すること、共結晶の粒径に依存しないこと、凝集体が実質的にないこと及び/又はない状態を維持すること、又は、患者に投与したときに、血中濃度の被験者間変動及び被験者内変動を減少させることか、又は、良好な吸収速度例えば、血漿中濃度又はAUCの増加などを示すことか、又は、高い最高血漿中濃度例えば、Cmaxを示すことか、又は、血漿中の最高薬物濃度の時間tmaxを減少させることか、又は、化合物の半減期t1/2の変化を示し、いずれの方向であれ、この変化が好ましい方向であることを含む。前記新規の経口用組成物の他の望ましい改善点/利点は、特に、坐骨神経痛か凍結肩か、又は中枢性感作中枢疼痛症候群に関連した疼痛などの現在の治療では不十分な疼痛か、その亜型subtypesであるか、又はそれらに関連した疾患や症状において、より活性であることを含む。最も望ましくは、新しい薬物になり得る形態は、このような利点の2個以上か、又はこのような利点のほとんどを兼備するのがよい。この目的は、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶及び少なくとも1種類の溶解促進ポリマーを含む経口用医薬品組成物を提供することにより達成された。この医薬品組成物は、好ましくは10ないし50重量、好ましくは15ないし40重量、最も好ましくは20ないし30重量のrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶を含む。実験の部でより詳細に示されるように、一例として、本発明による前記経口用医薬品組成物は、市販のトラマドール製品Adolonta登録商標と比較して、トラマドールの同一の曝露を示すとともに、トラマドールの最高濃度をより低い値に変調できることから、副次的影響を減少させながら有効性を確保できる。本発明による前記経口用医薬品組成物は、同時に、セレコキシブに関して、吸収が増加することにより、より良好な生物学的利用能となる。溶解促進ポリマーsolubilityenhancerpolymerは、経口送達システムで活性薬剤例えば、セレコキシブの溶解性の低さを改善できるポリマーとして定義される。例えば、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、コポビドン又はシクロデキストリンを含む。溶解促進ポリマーは、製剤に含まれる含有物を放出させるポリマーであり、溶解促進ポリマーを含まない製剤と比較して、溶出率が1より大きいと理解される場合がある実施例1及び図1及び図2を参照せよ。一般的なアプローチでは、溶解促進ポリマーは、特に、経口用に適用可能な薬剤の溶解性を増加させるという、その作用によって定義されるポリマーである。これは、当技術分野で広く用いられ、理解される表現である例えば、Kim及びPark,AmericanJournalofDrugDelivery,Vol.2,No.2,2004pp.113-13018題名及び関連する要約を参照せよ。本明細書で定義されるところの1:1は、共結晶において、rac-トラマドールHClとセレコキシブの分子比が1:1であることを意味する。本発明による医薬品組成物は、有利に、製剤中の前記共結晶の構造を維持し、溶解した場合、共結晶のみの場合と比較して、セレコキシブ及び/又はトラマドールの薬物放出速度を向上させる。セレコキシブ及びトラマドール原料純正薬剤rawpuredrug及び参考製品referenceproductと比較すると、生物学的利用能が増加することがわかった。また、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶の製剤は、安定性が高まる。好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物から、2SLSラウリル硫酸ナトリウムを含む0.1NHCl溶液、又は1SLSを含むpH12の緩衝溶液などの生理液又は液体シミュレーション生理液に溶解したrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶の割合は、例えば、USPパドルテストでは、特にアルカリ溶液において、最初の30分以内では85より大きく、最初の45分では90より大きい。好ましい実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、カプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標か、又はコポビドン1-ビニル-2-ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー;Kollidon登録商標VA64、ポビドン、ポロキサマー非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー例えばLutrol登録商標、シクロデキストリンKleptose登録商標、ポリエチレングリコール及び誘導体PEGs及びベヘン酸グリセリルGelucire登録商標などの他の親水性ポリマーから選択されるか、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標か、又はコポビドン1-ビニル-2-ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー;Kollidon登録商標VA64、ポビドン、ポロキサマー非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー例えばLutrol登録商標、シクロデキストリンKleptose登録商標、ポリエチレングリコール及び誘導体PEGs及びラウロイルマクロゴール-32グリセリドEPGelucire44/14登録商標などの他の親水性ポリマーから選択される。好ましくは、前記溶解促進ポリマーは、カプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標か、又はコポビドン1-ビニル-2-ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー;Kollidon登録商標VA64、ポビドン、又はポロキサマー非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー例えばLutrol登録商標に類するもの又はこれらから選択される他の親水性ポリマーから選択されるか;ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標か、又はコポビドン1-ビニル-2-ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー;Kollidon登録商標VA64、ポビドン、又はポロキサマー非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー例えばLutrol登録商標に類するもの又はこれらから選択される他の親水性ポリマーから選択される。Soluplus登録商標及びコポビドンKollidon登録商標VA64を用いたときに最も良い結果が得られた。よって、本発明による医薬品組成物の好ましい1つの実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン、ポロキサマー、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール及びラウロイルマクロゴール-32グリセリドEPなどの他の親水性ポリマーから選択され、好ましくは、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン又はポロキサマーから選択されるその他の親水性ポリマーから選択される。本発明による医薬品組成物のその他の実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、カプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン、ポロキサマー、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール及びベヘン酸グリセリルなどの他その他の親水性ポリマーから選択され、好ましくは、カプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、コポビドン、ポビドン、又はポロキサマーに類するもの又はこれらから選択されるその他の親水性ポリマーから選択される。本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標である。本発明による医薬品組成物のその他の実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、カプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標である。BASFコーポレーションの登録商標であるSoluplus登録商標は、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。本発明による医薬品組成物の他の非常に好ましい実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、コポビドンである。コポビドンは、1-ビニル-2-ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマーである。市販されている一例は、BASFコーポレーションの登録商標であるKollidon登録商標VA64である。Kollidon登録商標VA64コポビドンは、水にもアルコールにも可溶のビニルピロリドン-ビニルアセタートコポリマーである。前記コポリマー中のビニルピロリドン:ビニルアセタートの比は、6:4である。このポリマーは、高親水性であるため、トラマドールとセレコキシブとの共結晶の濡れ性をより高め、薬剤の溶解性を向上させる。本発明による医薬品組成物に使用される溶解促進ポリマーの量は、2-50重量であり、好ましくは8-12重量である。本発明による医薬品組成物中の溶解促進ポリマーの濃度が8-12重量を超えると、セレコキシブの薬物放出速度に顕著な増加は見られないことがわかった。よって、このような結果を考慮すると、溶解促進ポリマーの好ましい濃度は、約8重量となる。よって、本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、本発明による製剤に使用される溶解促進ポリマーの含有量は、2-50重量、好ましくは8-12重量か、又は約8重量である。rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶は、当技術分野で公知の直接圧縮法により得られる錠剤として製剤化される場合がある。共結晶構造を破壊しにくいので、この方法が最も適した製造技術であり、この方法は溶解性の促進に最も良い結果をもたらし、また最も安価な製造方法うちの少なくとも1つである。さらに、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶は、粉末カプセル、乾式造粒、スラリー及び乾燥ローラー圧縮として製剤化される場合もある。その他の好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物は、錠剤、粉末カプセルから選択される形状をとるか、乾式造粒、スラリー及び乾燥ローラー圧縮により製剤化され、好ましくは、錠剤の形状であり、最も好ましくは、直接圧縮法によって得られる製造可能な錠剤の形状である。よって、本発明による医薬品組成物のその他の好ましい実施態様は、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶及び少なくとも1種類の溶解促進ポリマーを含む、直接圧縮法によって得られる錠剤の形状である。本発明の同様の局面は、直接圧縮法によって得られる、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶を含む錠剤の形状の経口用医薬品組成物であり、好ましくは先に定義された少なくとも1種類の溶解促進ポリマーを含み、すなわち直接圧縮法の前に混合され、最も好ましくは直接圧縮法の前に少なくとも1種類の溶解促進ポリマーと混合される。好ましくは、この医薬品組成物は、10ないし50重量、好ましくは、15ないし40重量、最も好ましくは20ないし30重量のrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶を含む。rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶は、例えば、溶解促進ポリマーと混合される場合あり、セレコキシブの薬剤溶解性を高めるために少なくとも1種類の溶解促進ポリマーとともに直接圧縮される。直接圧縮法又は混合/直接圧縮法により得られる錠剤は、セレコキシブの薬剤放出を改善する。よって、起こり得る共結晶の構造変化を防ぐとともに、経済面を考慮することにより、前記直接圧縮法が推奨される。ある好ましい実施態様では、前記直接圧縮法について、該直接圧縮法で適応される圧縮力は、0.5kNないし75kNの場合がある。界面活性剤=界面活性ポリマーが、薬物溶解性を高めるのに有用な場合がある。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、中性から選択される場合がある。選択された前記界面活性剤/ポリマーは、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、Sepitrap80登録商標マイクロカプセル化ポリソルベート80及びSepitrap4000登録商標マイクロカプセル化ポリオキシル40-水素化ヒマシ油である。本発明による医薬品組成物は、好ましくは1ないし20重量、好ましくは2ないし15重量、最も好ましくは3ないし10重量の1種類又は複数の種類の界面活性剤を含む。その他の好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物はrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶を含み、さらに、少なくとも1種類の界面活性剤を含み、好ましくは、界面活性ポリマーはマイクロカプセル化ポリソルベート80、マイクロカプセル化ポリオキシル40-水素化ヒマシ油及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される。ある好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物は、直接圧縮法により得られる、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶及び少なくとも1種類の溶解促進ポリマーを含み、さらに少なくとも1種類の界面活性剤を含み、好ましくは、該界面活性ポリマーはマイクロカプセル化ポリソルベート80、マイクロカプセル化ポリオキシル40-水素化ヒマシ油及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される。正確な投薬と、商業用規模での良好な生産性を確保するために、前記直接圧縮法では、調合された混合物の良好な流動学的な特徴と、良好な圧縮率と、混合物の良好な均一性とが求められる。通常、賦形剤は錠剤製剤に必要不可欠である。賦形剤の選択は、バランスの取れた製剤を得るために、賦形剤の変形挙動及び流動学的特徴を考慮しなくてはならず、直接圧縮法のために特別に設計された自由な流動性の同時処理co-processedや、塑性変形挙動を有する公知の賦形剤が考えられる。また、錠剤の良好な分散と、API活性医薬品成分の速い溶解とを促進するために、賦形剤の水への溶解度を考慮しなくてはならない。可溶性賦形剤は、キシリトール、ソルビトール、イソマルトisomalt、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖の群から選択され、最も好ましくは、噴霧乾燥したマンニトール及びラクトースの群から選択され;不溶性賦形剤はリン酸カルシウム、炭酸カルシウムであり、最も好ましくは、微結晶性セルロース:MCC10290μm及びMCC200200μm、又はケイ化微結晶性化合物又はProsolv登録商標Easytab微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む混合物又はProsolvSMCCケイ化微結晶性セルロース混合物が共結晶の製剤化のために考えられる。例示のために選択される賦形剤は、良好な流動性を示す賦形剤である噴霧乾燥したマンニトール及び微結晶性セルロースである。製剤の流動性を最適化し、圧縮過程の際のパンチへの付着を防ぐために、製剤に潤滑剤又は潤滑性賦形剤が導入される場合がある。潤滑剤は、フマル酸ステアリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、親水性ヒュームドシリカAerosil登録商標200から選択される場合がある。例示のために選択される潤滑剤は、フマル酸ステアリル及びタルクである。水性の環境で、錠剤をより小さなフラグメントへと分割することを促進し、薬剤物質のより速い放出を促進するために、製剤に崩壊剤が導入される場合がある。崩壊剤は、膨張、ウィッキング及び変形の3種類の主な機構により作用する場合がある。崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポラクリリンカリウムpolacrilinpotassium、低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸から選択される場合がある。例示のために選択される崩壊剤は、クロスポビドンである。よって、本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、組成物は、さらに、賦形剤、崩壊剤及び/又は潤滑剤などの少なくとも1種類の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、前記賦形剤は、キシリトール、ソルビトール、イソマルトisomalt、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖から選択され、最も好ましくは噴霧乾燥したマンニトール及びラクトースの群から選択され;リン酸カルシウムか、炭酸カルシウムか、又はMCC10290μm及びMCC200200μmなどの微結晶性セルロースか、ケイ化微結晶性化合物、又は微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウム含有混合物などの他の化合物かの不溶性の賦形剤から選択され;好ましくは、キシリトール、ソルビトール、イソマルトisomalt、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖から選択され;最も好ましくは噴霧乾燥したマンニトール及びラクトースの群又は微結晶性セルロースから選択され;最も好ましくは、噴霧乾燥したマンニトール及び微結晶性セルロースから選択される。好ましくは、本発明による医薬品組成物の1種類又は複数の種類の賦形剤の含有量は、20ないし80重量、好ましくは30ないし70重量又は40ないし60重量から選択される。本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、前記潤滑剤は、フマル酸ステアリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、Aerosil登録商標200などの親水性ヒュームドシリカから選択され、好ましくはフマル酸ステアリル及びタルクから選択される。好ましくは、本発明による医薬品組成物は、0.5ないし10重量、好ましくは1ないし5重量の1種類又は複数の種類の潤滑剤を含む。本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPC、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸から選択され、好ましくはクロスポビドンである。好ましくは、本発明による医薬品組成物は、1ないし20重量、好ましくは2ないし15重量、最も好ましくは3ないし10重量の崩壊剤を含む。最も好ましくは、本発明による経口用医薬品組成物に含まれるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、国際公開第WO2010/043412号公報明細書の例4に製造の例とともに記載され、特徴付けられるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶である。よって、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、経口用医薬品組成物中に含まれるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、ピーク2θを7193102107136139141155161162168175180190195199205212213214218221226227236241244252261266268274279281291299301311313317325328344350358362及び372°に有する粉末X線回折パターンを示す。該2θ値は銅放射線を用いて得た。また、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、経口用医薬品組成物中に含まれるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、3481631335292302667715960147241458013351128871271811687123731168711226110091042297688446820178656259cm1に吸収バンドを有するフーリエ変換赤外パターンを示す。また、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、経口用医薬品組成物中に含まれるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、下記の寸法を有する斜方晶系単位格子を有する。a110323Åb181095Åc173206Åまた、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、経口用医薬品組成物中に含まれるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶は、融点に対応する共結晶のシャープな吸熱ピークは164°Cに立ち上がりを有する。本発明のその他の実施態様は、上述の発明による経口用医薬品組成物の製造方法に関し、該製造方法は、a例えば、国際公開第WO2010/043412号公報明細書の例4に例として記載されているrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶と、少なくとも1種類の溶解促進ポリマーと、所望により1種類以上の賦形剤、崩壊剤又は界面活性ポリマー、あるいはそれらの任意の組み合わせとを混合するステップと、b所望により、少なくとも1種類の潤滑剤を添加するステップと、cステップaの混合物、又はステップbの潤滑剤を添加した混合物を錠剤へと直接圧縮するステップとを含む。本発明による前記方法の好ましい実施態様では、ステップaの混合物に賦形剤を混合する。本発明による医薬品組成物は、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛;リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛内臓痛及び/又は体性痛、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療に有用である。よって、本発明の他の局面は、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛;リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛内臓痛及び/又は体性痛、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療のためのrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶を含む本発明による医薬品組成物に言及する。また、本発明のその他の局面は、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛;リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛内臓痛及び/又は体性痛、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療のための医薬品の製造におけるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶を含む本発明による医薬品組成物の使用にも言及する。また、他の局面では、本発明は、上述の本発明による医薬品組成物を適用することにより、十分な量の共結晶を治療が必要な患者に提供することによって、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛;リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛内臓痛及び/又は体性痛、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛を治療する方法にも言及する。疼痛とは、国際疼痛研究協会IASPにより、不快な感覚的かつ感情的経験であって、実際のもしくは潜在的な組織損傷に関連した又はかかる損傷に関して記述された経験IASP、慢性疼痛の分類、第2版、IASPプレス2002、210と定義される。疼痛は常に主観的であるが、その原因又は症候群は分類できる。疼痛の亜型と命名されるある分類は、一般的な疼痛症候群を急性疼痛及び慢性疼痛の亜型に分類するか、又は疼痛強度に応じて、軽度、中程度及び重度の疼痛に分類する。また、他の定義では、一般的な疼痛症候群は、侵害受容器の活性化によって引き起こされる侵害受容性疼痛、神経系の損傷又は機能不全によって引き起こされる神経障害性疼痛及び中枢性感作に関連する疼痛中枢疼痛症候群にも分類される。IASPによると、異痛は通常は疼痛を引き起こさない刺激による疼痛IASP、慢性疼痛の分類、第2版、IASPプレス2002、210と定義される。異痛の症状は最も確からしくは神経障害性疼痛の症状と結び付けられるが、常にそうであるわけではなく、よって、神経障害性疼痛に結び付かない異痛の症状があり、いくつかの領域では異痛は神経障害性疼痛よりも広くなっている。さらに、IASPは異痛、痛覚過敏及び痛感過敏の間の下記の相違を明確にするIASP、慢性疼痛の分類、第2版、IASPプレス2002、212:IASPによると、神経障害は、神経系における一次的損傷又は機能障害と定義されるIASP、慢性疼痛の分類、第2版、IASPプレス2002、211。神経障害性疼痛は、中枢に原因があっても末梢に原因があってもよい。坐骨神経痛すなわち坐骨神経炎は、本明細書において、坐骨神経又はその根の過敏に由来する疼痛を含む一群の症状と定義される。凍結肩すなわち癒着性関節包炎は、本明細書において、肩関節の周囲の結合組織又は肩関節包shouldercapsuleそのものが慢性疼痛の原因となり、炎症を起こし硬くなる症状と定義される。強直性脊椎炎又はベヒテレフ病MorbusBechterewは、慢性的な炎症性の関節炎であり、自己免疫疾患である。強直性脊椎炎又はベヒテレフ病は、主に脊椎の関節及び骨盤の仙腸関節sacroiliumに悪影響を及ぼし、最終的には脊椎の癒着を引き起こす。中枢性感作に関連する疼痛/中枢疼痛症候群は、本願では、脳、脳幹及び脊髄を含む中枢神経系CNSの損傷又は機能障害により引き起こされる神経学的疾患として定義される。この症候群は、とりわけ、脳卒中、多発性硬化症、腫瘍、てんかん、脳又は脊髄外傷、あるいはパーキンソン病によって引き起こされる場合がある。侵害受容性疼痛は、侵害受容器の活性化によって引き起こされる疼痛の種類として定義される。侵害受容性疼痛は、体性及び内臓の疼痛に分類され得る。内臓疼痛は、一般的には、臓器に起因する疼痛であるのに対して、激しい体性痛は靱帯、腱、骨、血管、筋膜及び筋肉に起因する。本発明による医薬品組成物の使用によりヒト及び動物に適用される1日の投与量は、それぞれの種、又は年齢、性別、体重又は病気の程度などの他の要素が基礎となる様々な要因によって変わる場合がある。ヒトに対する1日の投与量は、本発明の医薬品組成物に含まれるrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶が、好ましくは20ないし1000mg、好ましくは50ないし250mgであり、1日に1回又は複数回の摂取で投与される。好ましい実施態様では、例えば、錠剤などの本発明による医薬品組成物の投与形態は、50ないし250又は100ないし150ミリグラムのrac-トラマドールHCl及びセレコキシブ1:1の共結晶を含む。上述の本発明による医薬品組成物の使用又は各治療方法は、好ましくは、体性痛及び内臓痛を含む侵害受容性疼痛を含む疼痛に関する。また、本発明の好ましい実施態様は、神経障害性疼痛及び/又は中枢性感作に関連する疼痛いわゆる、中枢疼痛症候群にも関連する場合がある。また、上述の本発明による医薬品組成物の使用又は各治療方法は、好ましくは、急性及び慢性疼痛に関連する場合がある。また、上述の本発明による医薬品組成物の使用又は各治療方法は、好ましくは、軽度、中程度及び重度の疼痛に関連する場合がある。本発明を、下記の図及び実施例の助けを借りて以下に例示する。これらの例示は単に例であり、本発明を限定するものではない。溶解促進ポリマースクリーニング検査この研究の目的は、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1共結晶製剤の溶出プロファイル試験における異なるポリマー成分の含有物の効果の評価である。異なる錠剤製剤が、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1共結晶、マイクロカプセル化ポリソルベート80、マイクロカプセル化ポリオキシル40-水素化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む圧縮ベース及び試験される異なるポリマー成分を含むように調製された。試験される前記ポリマー成分は、ポロキサマー非イオン性ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー:Lutrol登録商標、ポビドンPlasdoneK30、コポビドン1-ビニル-2-ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー;Kollidon登録商標VA64、ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセタート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーSoluplus登録商標及びシクロデキストリンKleptose登録商標であった。異なる製剤は、実施例2に記載の以下の方法で調製された。圧縮後、得られた異なる錠剤の溶出プロファイル試験が実施された。in-vitroの溶出プロファイル試験が、USP装置IIIパドルを用いて、37°C、50rpm、各容器にpH12の0.04Mリン酸緩衝液1000mlを用いて、45分間実施された。図1に、溶出プロファイル試験の結果を示す。ポビドン、コポビドン又はSoluplus登録商標が錠剤製剤に含まれるときに、より速い溶出プロファイルが得られた。ポリマーを全く含まない錠剤と比較して、Lutrol登録商標を含有する場合は、より遅い溶出試験となった。ポリマー成分がある場合と、ない場合の異なる製剤について、15分と30分のセレコキシブの溶出量の比率が、前記溶出プロファイル試験で得られた結果から算出される。図2に、異なる比率が示される。これらの結果を基に、溶解促進ポリマーは製剤中の含有物が放出されるポリマーであり、ポリマーを含まない製剤と比較して、溶出率>1を有すると理解され得る。本発明により調製された製剤処方/錠剤本発明の錠剤は、以下に記載される方法で調製された。国際公開第WO2010/043412号公報明細書の例4によるrac-トラマドール-セレコキシブ1:1の共結晶は、マイクロカプセル化ポリソルベート80、マイクロカプセル化ポリオキシル40-水素化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース及びコポビドン1-ビニル-2-ピロリドン/ビニルアセタートコポリマー又はSoluplusを用いて、第1のステップで混合された。この第1の混合ステップ後に、前記混合物は、ステアリルフマル酸ナトリウム及びタルクを添加して潤滑化された。前記潤滑化した混合物は、rac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶113.5mgを含む回転式打錠機で錠剤に圧縮された1錠当たり480mg。実施例2Aコポビドンを溶解促進ポリマーとして用い、直接圧縮により調製されたrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶の錠剤実施例2BSoluplus登録商標を溶解促進ポリマーとして用い、直接圧縮により調製されたrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶の錠剤実施例2CSoluplus登録商標を溶解促進ポリマーとして用い、直接圧縮により調製されたrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶の錠剤実施例2A、2B及び2Cによる錠剤を用いた溶出試験図3及び図4は、実施例2A、2B及び2Cで得られた錠剤を用いて実施されたin-vitroの溶出試験の結果を示す。本発明の医薬品組成物からのrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶の放出は、USP装置2パドルを用い、37°C、50rpmで2時間、pH12の緩衝溶液1ラウリル硫酸ナトリウム図3及び0.1NHCl2ラウリル硫酸ナトリウム溶液図4中で、試験された。どちらの試験でも、本発明による医薬品組成物に調合されたrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1の共結晶からのセレコキシブの薬物放出が促進されていることが確認できた。セレコキシブCelebrex登録商標カプセル及びトラマドールHClAdolonta登録商標IRカプセルの市販の形態と比較した、実施例2A、2B、2Cの錠剤の経口投与後のinvivoにおける経時変化プロファイルの測定本研究の目的は、犬に実施例2A、2B及び2Cの錠剤を経口投与した場合と、セレコキシブCelebrex登録商標及びトラマドールHClAdolonta登録商標IRカプセルの市販の経口製剤を同時投与した場合との比較である。この実施例では、絶食した雄及び雌の犬に単回経口投与した後の血漿濃度プロファイル対トラマドール及びセレコキシブの時間が測定された。同様に、非コンパートメント法non-compartmentalmethodにより、薬物動態パラメーターが算出された。実施例2A及び2Bの錠剤が研究1で投与されたのに対して、実施例2Cの錠剤及びセレコキシブ及びトラマドールHClの市販の製剤が研究2で評価された。薬物動態プロファイルを比較する目的で、両方の研究から得られた薬物動態パラメーターが投薬量によって標準化された。実施例4a:研究1この研究では、実施例2A及び2Bの錠剤の単回経口投与後の3匹の雄及び3匹の雌の絶食したビーグル犬でのトラマドール及びセレコキシブの血漿曝露及び薬物動態が評価された。各製剤中のrac-トラマドールHCl-セレコキシブ共結晶の量は113.5mgであり、50mgのトラマドールHCl及び63.5mgのセレコキシブに相当する。投与間のウオッシュアウトを1週間とし、クロスオーバー計画が適応された。試料は、投与後48時間で採取された。トラマドールについて、最高血漿中濃度に到達する時間Tmaxの全体中央値は、実施例2Aの錠剤では1.5時間、実施例2Bの錠剤では1.0時間であり、これはトラマドールの吸収が迅速で、製剤により影響を受けなかったことを示す。全体平均Cmax値としての曝露率rateofexposureは、実施例2Aの錠剤では47.2ng/mL、実施例2Bの錠剤では70.5ng/mLであり、全体平均AUC0-∞値としての曝露の程度extentofexposureは、実施例2Aの錠剤投与では101.2ngh/mL、実施例2Bの錠剤投与では127.8ngh/mLであった。セレコキシブについて、最高血漿中濃度に到達する時間Tmaxの全体中央値は、実施例2Aの錠剤では2.5時間、実施例2Bの錠剤では1.5時間であった。セレコキシブの全体平均Cmax値としての曝露率は、実施例2Aの錠剤では1933.3ng/mL、実施例2Bの錠剤では975.0ng/mLであった。全体平均AUC0-t値としての曝露の程度は、実施例2Aの錠剤では23158.5ngh/ml、実施例2Bの錠剤では12828.0ngh/mlであった。実施例4b:研究2この研究2の目的は、トラマドールHClAdolonta登録商標IRカプセル及びセレコキシブCelebrex登録商標カプセルの市販の製剤の同時投与に対する実施例2Cの錠剤の単回経口投与後の3匹の雄及び3匹の雌の絶食したビーグル犬でのトラマドール及びセレコキシブの曝露及び薬物動態の評価及び比較である。投与されたrac-トラマドールHCl-セレコキシブ共結晶1:1の量は、実施例2Cは100mgの錠剤2錠であり、これは88mgのトラマドールHClと、112mgのセレコキシブに相当する。比較のために、50mgのトラマドールHClAdolonta登録商標IR2カプセルと、100mgのセレコキシブCelebrex登録商標1カプセルとが同時投与された。投与間のウオッシュアウトを1週間とし、クロスオーバー計画が適応された。試料は、投与後48時間で採取された。トラマドールについて、先の研究1と同様の全体中央Tmax値が得られ、すなわち実施例2Cの製剤では1.3時間、Adolonta登録商標では1.0時間であり、これはトラマドールの吸収が迅速で、製剤により影響を受けなかったことを示す。トラマドールの全体Cmaxとしての曝露率は、実施例2Cの錠剤では129.3ng/mlであり、Adolonta登録商標では365.5ng/mlであった。トラマドールについては、全体の曝露の程度AUC0-∞は、実施例2Cの錠剤投与では486.5ngh/mlであり、Adolonta登録商標投与では599.7ngh/mlであった。セレコキシブについて、最高血漿中濃度に到達する時間Tmaxの全体中央値は、実施例2Cの錠剤では2.3時間であり、Celebrex登録商標では14.5時間であった。全体平均Cmaxとしての曝露率は、実施例2Cの錠剤では1898.1ng/mlであり、Celebrex登録商標では1048.5ng/mlであった。全体の曝露の程度AUC0-∞は、実施例2Cの錠剤投与では37780.2ngh/mlであり、Celebrex登録商標投与では22159.8ngh/mlであった。実施例4c:犬での前臨床薬物動態の要約rac-トラマドールHCl-セレコキシブ共結晶1:1の3種類の製剤2A、2B及び2C中のトラマドールについて標準化した曝露の程度を比較した後、Adolonta登録商標と比較すると、実施例2Cの製剤の全曝露AUC0-∞は同様の挙動を示すことが観察された0.9倍。他方で、他の2種類の製剤については、実施例2Aは0.3倍、実施例2Bは0.4倍と、より低いAUC0-∞値を示した。標準化されたCmaxに関して、Adolonta登録商標と比較すると、全製剤の曝露率はより低い値となった0.3ないし0.4倍。ピーク血漿濃度の低下は、トラマドールの第2のSNC効果secondarySNCeffectに対して一層の安全性を確保できる。前記製剤及びAdolonta登録商標で、同様のTmax値が観察された図5を参照せよ。セレコキシブについて、実施例2Bの錠剤製剤はCelebrex登録商標の標準化されたAUC0-t値と同様の値を示し0.9倍、実施例2Aの製剤及び実施例2Cの製剤はそれぞれ、1.6倍及び1.5倍とより高い値を示した。標準化されたCmaxに関して、このパラメーターは、Celebrex登録商標と比較して、実施例2Bは1.5倍、実施例2Cは1.6倍、実施例2Aは2.9倍とより高い値であった図6を参照せよ。まとめると、市販の個々の製品と比較すると、実施例2A、2B及び2Cのrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1共結晶の錠剤は、Adolonta登録商標IRのトラマドールの曝露量を超えず、Adolonta登録商標IRのピーク濃度よりも低い値に修正されることが明らかになった。このプロファイルはトラマドールの副次的影響を減少させつつ、有効性を保障するため、市販の形態に対して改善される結果となった。セレコキシブに対して、比率と程度の両方で吸収の増加が見られ、これは市販の形態に対してより良好な生物学的利用能を意味する。結論として、実施例2A、2B、2Cのrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1共結晶の錠剤は、2種類の活性成分の経口吸収を変調し、錠剤として製剤化されたrac-トラマドールHCl-セレコキシブ1:1共結晶中のトラマドール及びセレコキシブ両方についてカスタムメイドのプロファイル曝露profileexposureが得られることが明らかになった。"