微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法であって、該細胞を該細胞の抗生物質耐性が低下するように転写因子調節化合物と接触させる段階を含む方法。転写因子調節化合物が式Iの化合物:AEI式中Aは極性部分であり;Eは疎水性部分である、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。転写を調節する方法であって転写が調節されるように、転写因子を転写因子調節化合物と接触させる段階を含み、該転写因子調節化合物が式Iの化合物:AEI式中Aは極性部分であり;かつEは疎水性部分である、およびその薬学的に許容される塩である方法。前記極性部分が少なくとも一つの複素環を含む、請求項2または3記載の方法。前記複素環が二環式である、請求項4記載の方法。前記複素環が少なくとも一つの窒素原子を含む、請求項4記載の方法。前記複素環がベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピリジン、ピロリジン、キノリン、トリアゾール、ピリミジン、テトラゾール、およびポルフィリンからなる群より選択される、請求項6記載の方法。前記複素環が少なくとも一つの酸素原子を含む、請求項4記載の方法。前記複素環がクロメノンである、請求項8記載の方法。前記極性部分が縮合環部分である、請求項4記載の方法。前記複素環が置換されている、請求項4~10のいずれか一項記載の方法。置換基がニトロ、アルコキシ、アリール、アミジル、エステル、チオエステル、アルキル、アラルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはハロゲンである、請求項11記載の方法。前記置換基がヒドロキシルである、請求項12記載の方法。前記置換基がハロゲンである、請求項12記載の方法。前記疎水性部分が少なくとも一つのアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール部分を含む、請求項2~3のいずれか一項記載の方法。前記疎水性部分がアリールである、請求項15記載の方法。前記疎水性部分が置換または無置換フェニルである、請求項16記載の方法。前記フェニルがアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルコキシ、またはニトロで置換されている、請求項17記載の方法。前記フェニルがパラ置換されている、請求項17記載の方法。前記パラ置換基がアルキルである、請求項19記載の方法。前記アルキル置換基がメチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルからなる群より選択される、請求項20記載の方法。前記パラ置換基がヒドロキシルである、請求項19記載の方法。前記パラ置換基がアミノである、請求項19記載の方法。前記パラ置換基がハロゲンである、請求項19記載の方法。前記アリール部分が複素環である、請求項16記載の方法。前記部分がイミダゾピリジン、キノリニル、またはピリジニルである、請求項25記載の方法。前記転写因子調節化合物が式VIIの化合物:式中WはNH、OまたはSであり;Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;A1はCZ1、O、またはSであり;A2はCZ2、O、またはSであり;A3はCZ3、O、またはSであり;A4はCZ4、O、またはSであり;A5はCZ5、またはNZ5であり;Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;Z5は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、またはカルボニルであり;Qは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールである、およびその薬学的に許容される塩である、請求項2~3のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物が式IIの化合物:式中WはOまたはSであり;Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;A1はCZ4、O、またはSであり;A2はCZ5、またはNZ5であり;Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;Qは芳香族または複素環部分である、およびその薬学的に許容される塩である、請求項27記載の方法。WおよびXが酸素である、請求項28記載の方法。A1がCZ4であり、かつZ4が水素である、請求項28記載の方法。A2がCZ5であり、かつZ5が水素またはヒドロキシである、請求項28記載の方法。Z1が水素またはヒドロキシである、請求項28記載の方法。Z2が水素またはハロゲンである、請求項28記載の方法。Z3が水素、アルコキシまたはヒドロキシである、請求項28記載の方法。Qが置換フェニルである、請求項28記載の方法。前記転写因子調節化合物が式VIIIの化合物:式中Gは置換または無置換芳香族部分、アルキル、アルケニル、アルキニル、水素であり;L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立に酸素、窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素から選択され;かつR9、L5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールであり、L5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい、およびその薬学的に許容される塩である、請求項2または3記載の方法。前記転写因子調節化合物が式IIIの化合物:式中Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である、およびその薬学的に許容される塩である、請求項36記載の方法。R9が水素である、請求項36または37記載の方法。Gが置換または無置換フェニルまたはシクロヘキセニルである、請求項36~38のいずれか一項記載の方法。Gがヘテロアリールである、請求項36~38のいずれか一項記載の方法。L1、L2、L3、およびL4がそれぞれ置換または無置換炭素であり、かつL5、L6、およびL8がそれぞれ窒素である、請求項37記載の方法。L7が置換炭素である、請求項37または41記載の方法。前記置換炭素がチオエーテル部分で置換されている、請求項42記載の方法。前記転写因子調節化合物が式Xの化合物:式中Y1およびY2はそれぞれ酸素、硫黄または置換もしくは無置換炭素であり;J1、J2、J3、およびJ4はそれぞれ酸素、窒素、または選択的に置換された炭素である、およびその薬学的に許容される塩である、請求項2または3記載の方法。前記転写因子調節化合物が式IVの化合物:式中Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである、およびその薬学的に許容される塩である、請求項44記載の方法。Y1およびY3がそれぞれ酸素である、請求項45記載の方法。Vがアルコキシであり、Jが低級アルキルである、請求項45または46記載の方法。Pが置換または無置換フェニルである、請求項45~47のいずれか一項記載の方法。Kが置換または無置換ヘテロアリールである、請求項45~48のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物が式Vの化合物:式中T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは無置換炭素、酸素、置換もしくは無置換窒素、または硫黄であり;Mは水素、アルキル、アルケニル、複素環、アルキニル、またはアリールである、またはその薬学的に許容される塩である、請求項2または3記載の方法。Mが置換または無置換アリールである、請求項50記載の方法。T5が置換窒素である、請求項50または51記載の方法。T1、T2、T3、およびT4がそれぞれ置換または無置換炭素である、請求項50~52のいずれか一項記載の方法。T1、T2、T3、およびT4が窒素である、請求項50~52のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物が式VIの化合物:式中G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは無置換窒素、または置換もしくは無置換炭素であり;E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつE4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである、およびその薬学的に許容される塩である、請求項2または3記載の方法。G1、G2、およびG3がそれぞれ酸素である、請求項55記載の方法。E1、E2、およびE3はそれぞれアルキルである、請求項55記載の方法。前記転写因子がヘリックスターンヘリックスタンパク質である、請求項1~57のいずれか一項記載の方法。前記転写因子が転写活性化因子である、請求項1~57のいずれか一項記載の方法。前記転写活性化因子がAraCファミリーポリペプチドである、請求項59記載の方法。前記転写活性化因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項59記載の方法。前記転写因子調節化合物が転写因子阻害化合物である、請求項1~61のいずれか一項記載の方法。前記転写因子が原核生物性である、請求項1~62のいずれか一項記載の方法。前記MarAファミリーポリペプチドがMarA、SoxS、またはRobである、請求項61記載の方法。前記微生物細胞が緑膿菌、蛍光菌、シュードモナスアシドボランス、シュードモナスアルカリゲネス、シュードモナスプチダ、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリアセパシア、アエロモナスヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクターフロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソネ赤痢菌、汚物腸内菌、アエロゲネス腸内菌、肺炎桿菌、クレブシエラオキシトカ、霊菌、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシアアルカリファシエンス、プロビデンシアレットゲリ、プロビデンシアスチュアルティイ、アシネトバクターカルコアセチカス、アシネトバクターヘモリチカス、エルシニアエンテロコリチカ、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニアインターメディア、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルスヘモリチカス、ヘモフィルスパラヘモリチカス、ヘモフィルスデュクレイ、パスツレラムルトシダ、パスツレラヘモリチカ、カタル球菌、ピロリ菌、カンピロバクターフィタス、カンピロバクタージェジュニ、カンピロバクターコリ、ボレリアブルグドルフェリ、コレラ菌、イブリオパラヘモリティカス、レジオネラニューモフィラ、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、ガードネレラバジナリス、バクテロイデスフラジリス、バクテロイデスディスタソニス、バクテロイデス3452A相同群、バクテロイデスブルガタス、バクテロイデスオバーラス、バクテロイデスシータイオタオミクロン、バクテロイデスユニフォルミス、バクテロイデスエガーシイ、バクテロイデススプランクニクス、クロストリジウムディフィシル、結核菌、鳥結核菌、マイコバクテリウムイントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウムウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクティエ、化膿連鎖球菌、エンテロコッカスフェカーリス、エンテロコッカスフェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカスサプロフィチカス、スタフィロコッカスインタメジウス、スタフィロコッカスヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカスヘモリチカス、スタフィロコッカスホミニス、およびスタフィロコッカスサッカロリチカスからなる群より選択される、請求項1記載の方法。転写因子調節化合物の同定法であって、転写因子応答配列の直接制御下の選択マーカーと、転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および該試験化合物が該微生物細胞に、転写因子調節化合物が同定されるように影響を与える能力を測定する段階を含む方法。応答配列が転写因子によって活性化される、請求項66記載の方法。応答配列がmarO、fum、inaA、galT、およびmicFからなる群より選択される、請求項67記載の方法。応答配列が転写因子によって抑制される、請求項66記載の方法。応答配列がfecA、purA、およびguaBからなる群より選択される、請求項69記載の方法。選択マーカーがccdB、kan、cat、bla、purA、GuaB、およびURA3からなる群より選択される、請求項66記載の方法。前記試験化合物が転写因子の活性を調節する能力が、試験化合物が前記微生物細胞のインビトロまたはインビボでの増殖または生存を促進する能力によって示される、請求項66記載の方法。前記試験化合物が転写因子の活性を調節する能力が、化合物が感染の動物モデルにおいて前記細胞のインビトロまたはインビボでの増殖または生存を低下させる能力によって示される、請求項66記載の方法。転写因子アゴニストを同定するために用いられる、請求項66記載の方法。転写因子アンタゴニストを同定するために用いられる、請求項66記載の方法。前記転写因子がプラスミドから発現される、請求項66記載の方法。前記転写因子が誘導性プロモーターの制御下で発現される、請求項76記載の方法。前記誘導性プロモーターがtrp、tac、tet、およびGAL1からなる群より選択される、請求項77記載の方法。前記転写因子が構成性プロモーターの制御下で発現される、請求項76記載の方法。前記転写因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項66記載の方法。前記微生物細胞が転写因子をコードする少なくとも一つの遺伝子の染色体欠失を含む、請求項66記載の方法。前記転写因子応答配列がMarboxドメインを含む、請求項66記載の方法。前記転写因子が少なくとも一つのHTHドメインを含む、請求項66記載の方法。前記転写因子が原核生物性である、請求項66記載の方法。前記転写因子がMarAである、請求項80記載の方法。インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、1転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および試験化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、該試験化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の不活化が細胞生存の低下につながる段階を含む方法。インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、1転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および試験化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、該試験化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の活性化が細胞生存の低下につながる段階を含む方法。インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、1転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および該試験化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、該試験化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の不活化が細胞生存の増大につながる段階を含む方法。インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、1転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で化合物と接触させる段階;および化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、転写因子の活性化が細胞生存の増大につながる段階を含む方法。インビボまたはインビトロでの転写因子調節化合物の同定法であって、1guaBまたはpurA遺伝子における染色体欠失と、2その天然プロモーター制御下の異種guaBまたはpurA遺伝子と、3転写因子とを含む微生物細胞を、化合物と微生物細胞との相互作用を可能にする条件下で試験化合物と接触させる段階;および化合物が転写因子の活性を調節するかどうかの指標として、化合物が微生物細胞の増殖または生存に影響を与える能力を測定する段階であって、化合物が転写因子の活性を調節する能力が細胞増殖の増大につながる段階を含む方法。請求項66、86、87、88、89、または90のいずれか一項記載の方法によって同定された転写因子調節化合物。前記転写因子調節化合物がグラム陰性菌の増殖または発生に影響を与える、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物が原核細菌の増殖または発生に影響を与える、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子が原核生物性である、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物がグラム陽性菌の増殖または発生に影響を与える、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記グラム陽性菌が腸球菌、ブドウ球菌、クロストリジウムまたは連鎖球菌である、請求項95記載の方法。前記転写因子調節化合物が腸内細菌科の細菌の増殖または発生に影響を与える、請求項95記載の方法。前記転写因子調節化合物が緑膿菌、蛍光菌、シュードモナスアシドボランス、シュードモナスアルカリゲネス、シュードモナスプチダ、ステノトロフォモナスマルトフィリア、バークホルデリアセパシア、アエロモナスヒドロフィラ、大腸菌、シトロバクターフロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソネ赤痢菌、汚物腸内菌、アエロゲネス腸内菌、肺炎桿菌、クレブシエラオキシトカ、霊菌、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシアアルカリファシエンス、プロビデンシアレットゲリ、プロビデンシアスチュアルティイ、アシネトバクターカルコアセチカス、アシネトバクターヘモリチカス、エルシニアエンテロコリチカ、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニアインターメディア、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルスヘモリチカス、ヘモフィルスパラヘモリチカス、ヘモフィルスデュクレイ、パスツレラムルトシダ、パスツレラヘモリチカ、カタル球菌、ピロリ菌、カンピロバクターフィタス、カンピロバクタージェジュニ、カンピロバクターコリ、ボレリアブルグドルフェリ、コレラ菌、イブリオパラヘモリティカス、レジオネラニューモフィラ、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、ガードネレラバジナリス、バクテロイデスフラジリス、バクテロイデスディスタソニス、バクテロイデス3452A相同群、バクテロイデスブルガタス、バクテロイデスオバーラス、バクテロイデスシータイオタオミクロン、バクテロイデスユニフォルミス、バクテロイデスエガーシイ、バクテロイデススプランクニクス、クロストリジウムディフィシル、結核菌、鳥結核菌、マイコバクテリウムイントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウムウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカスアガラクティエ、化膿連鎖球菌、エンテロコッカスフェカーリス、エンテロコッカスフェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカスサプロフィチカス、スタフィロコッカスインタメジウス、スタフィロコッカスヒイカス亜種ヒイカス、スタフィロコッカスヘモリチカス、スタフィロコッカスホミニス、およびスタフィロコッカスサッカロリチカスの増殖または発生に影響を与える、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物が核酸分子である、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物がアンチセンスまたはセンスオリゴヌクレオチドである、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子調節化合物が小分子である、請求項86~90のいずれか一項記載の方法。前記転写因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項86~101のいずれか一項記載の方法。前記転写因子がAraCファミリーポリペプチドである、請求項86~101のいずれか一項記載の方法。微生物細胞を構成する転写因子の活性を調節する転写因子調節化合物を同定するためのキットであって、1転写因子応答配列制御下の選択マーカーと、2転写因子とを含むキット。転写因子調節化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、該転写因子調節化合物が式IIの化合物:式中WはOまたはSであり;Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;A1はCZ4、O、またはSであり;A2はCZ5、またはNZ5であり;Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;Qは芳香族または複素環部分である、およびその薬学的に許容される塩である組成物。転写因子調節化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、該転写因子調節化合物が式IIIの化合物:式中Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である、およびその薬学的に許容される塩である組成物。転写因子調節化合物の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、該転写因子調節化合物が式IVの化合物:式中Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである、およびその薬学的に許容される塩である組成物。抗生物質をさらに含む、請求項105~107のいずれか一項記載の薬学的組成物。前記有効量が前記被検者のバイオフィルム関連状態を治療するのに有効である、請求項105~107のいずれか一項記載の薬学的組成物。前記バイオフィルム関連状態が中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞、心内膜炎、および前立腺炎からなる群より選択される、請求項109記載の薬学的組成物。バイオフィルムの阻害法であって、転写因子調節化合物を含む組成物を、該バイオフィルムが阻害されるように投与する段階を含む方法。前記転写因子調節化合物が式IIの化合物:式中WはOまたはSであり;Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;A1はCZ4、O、またはSであり;A2はCZ5、またはNZ5であり;Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;Qは芳香族または複素環部分である、およびその薬学的に許容される塩である、請求項111記載の方法。前記転写因子調節化合物が式IIIの化合物:式中Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である、およびその薬学的に許容される塩である、請求項111記載の方法。前記転写因子調節化合物が式IVの化合物:式中Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである、およびその薬学的に許容される塩である、請求項111記載の方法。前記転写因子調節化合物が表4または表5の化合物である、請求項111記載の方法。前記組成物が界面活性剤をさらに含む、請求項111~115のいずれか一項記載の方法。前記界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウム;四級アンモニウム化合物;ヨウ化アルキルピリジニウム;トゥイーン80、トゥイーン85、トリトンX100;ブリジ56;生物界面活性剤;ラムノリピド、スルファクチン、ビスコンシン、またはスルホネートである、請求項116記載の方法。前記バイオフィルムの発生が前記組成物の投与によって低減される、請求項117記載の方法。バイオフィルム生成の阻害法であって、転写因子調節化合物を、該バイオフィルムの生成が阻害されるように投与する段階を含む方法。コンタクトレンズの洗浄および消毒法であって、許容される担体と転写因子調節化合物とを含む組成物を、該コンタクトレンズが洗浄および消毒されるように投与する段階を含む方法。医用留置器具の処理法であって、転写因子調節化合物を含む組成物を、該医用留置器具が処理されるように投与する段階を含む方法。前記器具がカテーテル、整形外科用器具、およびインプラントからなる群より選択される、請求項121記載の方法。被検者のバイオフィルム関連状態の治療または予防法であって、該被検者に転写因子調節化合物の有効量を、該被検者の該バイオフィルム関連状態が治療されるように投与する段階を含む方法。前記バイオフィルム関連状態が中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞、心内膜炎、および前立腺炎からなる群より選択される、請求項123記載の方法。薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項123記載の方法。前記被検者が哺乳動物である、請求項123記載の方法。前記哺乳動物がヒトである、請求項126記載の方法。前記被検者が免疫無防備状態である、請求項123記載の方法。転写因子調節化合物の同定法であって、該転写因子の構造を得る段階と;転写因子調節化合物が同定されるように、該転写因子の一部との相互作用エネルギースコアが20以下である骨格を同定するための適当なプログラムを使用する段階とを含む方法。前記転写因子がMarAファミリーポリペプチドである、請求項129記載の方法。前記骨格が40以下の相互作用エネルギースコアを有する、請求項129記載の方法。前記骨格が60以下の相互作用エネルギースコアを有する、請求項131記載の方法。前記転写因子がMarAである、請求項129記載の方法。前記MarAの一部が、配列番号:2の残基42付近から残基50付近、残基54付近から残基62付近、残基55付近から残基65付近、残基15付近から残基25付近、残基14付近から残基25付近、残基24付近から残基35付近、残基76付近から残基83付近、および残基106付近から残基112付近からなる群より選択される、請求項133記載の方法。前記転写因子がRobである、請求項129~132記載の方法。前記Robの一部が、配列番号:4の残基37付近から残基45付近、残基43付近から残基54付近、残基51付近から残基60付近、残基10付近から残基20付近、残基9付近から残基20付近、残基21付近から残基29付近、残基66付近から残基77付近、および残基101付近から残基107付近からなる群より選択される、請求項135記載の方法。科学的に修飾された前記骨格をさらに含む、請求項129~136のいずれか一項記載の方法。請求項129~137の方法のいずれか一つによって同定された転写因子調節化合物。薬学的に許容される担体と転写因子調節化合物とを含む薬学的組成物であって、該化合物が式Vの化合物:式中T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは無置換炭素、酸素、置換もしくは無置換窒素、または硫黄であり;Mは水素、アルキル、アルケニル、複素環、アルキニル、またはアリールである、またはその薬学的に許容される塩である組成物。薬学的に許容される担体と転写因子調節化合物とを含む薬学的組成物であって、該化合物が式VIの化合物:式中G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは無置換窒素、または置換もしくは無置換炭素であり;E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつE4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである、およびその薬学的に許容される塩である組成物。被検者の細菌関連状態の予防法であって、該被検者に転写因子調節化合物の有効量を、該被検者の細菌関連状態が予防されるように投与する段階を含む方法。前記被検者がヒトである、請求項141記載の方法。前記転写因子調節化合物がMarAファミリーポリペプチド阻害剤である、請求項141記載の方法。前記転写因子調節化合物がAraCファミリーポリペプチド阻害剤である、請求項141記載の方法。発明の詳細な説明本発明は、少なくとも部分的には、転写因子例えば、ヘリックスターンヘリックスHTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、MarAファミリーポリペプチドなどを調節する化合物、転写因子調節化合物例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などの同定法、ならびに化合物の使用法に関する。1転写因子転写因子なる用語は、原核生物および真核生物両方における遺伝子調節に関与するタンパク質を含む。一つの態様において、転写因子は遺伝子発現に対して正の影響を有することがあり、したがって、アクチベーターまたは転写活性化因子と呼ぶこともある。もう一つの態様において、転写因子は負の遺伝子発現を行うこともあり、したがって、リプレッサーまたは転写抑制因子と呼ぶこともある。アクチベーターおよびリプレッサーは一般に用いられる用語で、それらの機能は当業者によって認識される。AraCファミリーポリペプチド、AraVCXylSファミリーポリペプチドまたはAraCXylSファミリーペプチドなる用語は、100を越える異なるタンパク質を含む、当技術分野において認められている原核生物の転写因子群を含むGallegosら、MicroMolBiolRev61393;MartinおよびRosner、CurrOpinMicrobiol4132。AraCファミリーポリペプチドは、PROSITEPSデータベースhttpwwwexpasychprositeにおいてプロファイルPS01124として規定されているタンパク質を含む。AraCファミリーポリペプチドは、PS0041、HTHAraCファミリー1、およびPS01124、およびHTHAraCファミリー2に記載のポリペプチドも含む。AraCXylSファミリーポリペプチド、HTHAraCファミリー1、およびHTHAraCファミリー2の多配列整列化を、それぞれ図1~3に示す。一つの態様において、AraCファミリーポリペプチドは一般に、一次配列のレベルで、このタンパク質のDNA結合活性を担うと考えられる約100アミノ酸の保存ストレッチからなるGallegosら、MicroMolBiolRev61393;MartinおよびRosner、CurrOpinMicrobiol4132。AraCファミリーポリペプチドは、二つのヘリックスターンヘリックスDNA結合モチーフを含んでいてもよいMartinおよびRosner、CurrOpinMicrobiol4132;Gallegosら、MicroMolBiolRev61393;Kwonら、NatStructBiol7424;Rheeら、ProcNatlAcadSciUSA9510413。この用語はMarAファミリーポリペプチドおよびHTHタンパク質も含む。一つの態様において、本発明はAraCファミリーポリペプチドを調節する方法であって、AraCファミリーポリペプチドを、DNA結合に関与するポリペプチドの一部と相互作用する試験化合物と接触させることによる方法に関する。さらなる態様において、試験化合物は図2に示すHTHAraCファミリー1タンパク質の保存アミノ酸残基大文字と相互作用する。ヘリックスターンヘリックスタンパク質、HTHタンパク質、ヘリックスターンヘリックスポリペプチド、およびHTHポリペプチドなる用語は、一つまたは複数のヘリックスターンヘリックスドメインを含むタンパク質を含む。ヘリックスターンヘリックスドメインは当技術分野において公知で、DNA結合に関係するとされているAnnRevofBiochem198453293。ヘリックスターンドメインのコンセンサス配列の例は、BrunelleおよびSchleif1989JMolBiol209607に見いだすことができる。このドメインは配列Xは任意のアミノ酸であり、Phoは疎水性アミノ酸であるで示されている。ヘリックスターンヘリックスドメインは最初に認められたDNA結合タンパク質モチーフであった。元来HTHドメインは細菌タンパク質中で同定されたが、それ以来HTHドメインは真核生物および原核生物両方に由来する何百ものDNA結合タンパク質中で見いだされている。これは、ターンを構成する短いアミノ酸伸張鎖によって連結された二つのアルファヘリックスから構築される。一つの態様において、ヘリックスターンヘリックスドメイン含有タンパク質はMarAファミリーポリペプチドである。MarAファミリーポリペプチドなる用語は、MarAに対する配列類似性を有する転写調節タンパク質およびMarAファミリーシグネチャーパターンMarAfamilysignaturepatternであってXylSAraCシグネチャーパターンと呼ぶこともできるパターンを含む転写調節タンパク質などの、多くの天然HTHタンパク質を含む。MarAファミリーポリペプチドを規定する例示的シグネチャーパターンは、例えば、PROSITE上に示され、配列:Xは任意のアミノ酸であるで表される。MarAファミリーポリペプチドは二つのヘリックスターンヘリックスドメインを有する。このシグネチャーパターンは第一の最もアミノ末端のヘリックスターンヘリックスドメインHTH1に続き、第二の最もカルボキシ末端のヘリックスターンヘリックスドメインHTH2の全体を含む領域由来のものであったPROSITEPS00041参照。タンパク質のMarAファミリーMarAファミリーポリペプチドはAraCXylSファミリーポリペプチドの一つのサブセットであり、MarA、SoxS、Rob、Rma、AarP、PqrAなどのタンパク質を含む。MarAファミリーポリペプチドは一般に、抗生物質、有機溶媒、および酸化的ストレス剤に対する耐性の調節に関与しているAlekshunおよびLevy、AntimicrobAgentsChemother412067。他のAraCXylSファミリーポリペプチドと同様に、MarA様タンパク質も一般に、MarAおよびRob結晶構造により例示される二つのHTHモチーフを含むKwonら、NatStructBiol7424;Rheeら、ProcNatlAcadSciUSA9510413。MarAファミリーのメンバーは当業者であれば見分けることができ、一般にはMarAのアミノ酸第30~76残基および第77~106残基に対する相同性を有するタンパク質で表される配列番号:1。好ましくは、MarAファミリーポリペプチドまたはその一部は第一のMarAファミリーHTHドメインHTH1を含むBrunelle、1989JMolBiol20960722。もう一つの態様において、MarAポリペプチドは第二のMarAファミリーHTHドメインHTH2を含むCaswell、1992BiochemJ287493509。好ましい態様において、MarAポリペプチドは第一および第二両方のMarAファミリーHTHドメインを含む。MarAファミリーポリペプチド配列は、一つまたは複数の公知のMarAファミリーのメンバー、好ましくはMarAに構造的に関連している。この関連性は、二つのMarAファミリーポリペプチド配列間またはそのようなポリペプチドを規定する二つのMarAファミリーヌクレオチド配列間の配列または構造類似性によって示すことができる。配列類似性は、例えば、比較のための整列化プログラムを用いてMarAファミリーメンバーを最適に整列化し、対応する位置を比較することにより示すことができる。配列間の類似性の程度を調べるために、これらを最適に比較する目的で整列化する例えば、核酸分子に対する一つのタンパク質の他のタンパク質または核酸分子との最適な整列化のために、そのタンパク質の配列にギャップを導入してもよい。次いで、アミノ酸残基または塩基および対応するアミノ酸の位置または塩基を比較する。一つの配列の位置が、他の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基または同じ塩基で占有されている場合、それらの分子はその位置で同一である。アミノ酸残基が同一ではない場合、それらは類似でありうる。本明細書において用いられる場合、二つのアミノ酸残基が類似の側鎖を有する同じ残基ファミリーのメンバーであれば、一方のアミノ酸残基はもう一方のアミノ酸残基に類似である。塩基性側鎖例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、非極性側鎖例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、ベータ分枝側鎖例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン、および芳香族側鎖例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファンを含む類似の側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当技術分野において規定されている例えば、Altschulら、1990JMolBiol215403参照。したがって、配列間の類似性の程度パーセンテージは二つの配列が共有する同一または類似の位置の数の関数であるすなわち、相同性=同一または類似の位置の数全位置数×100。整列化法は当技術分野において公知である。最適配列整列化については、例えば、Altschulら、上記を参照されたい。MarAファミリーポリペプチドはMarAとある程度のアミノ酸配列類似性を有していると考えられる。MarAならびに他のMarAファミリーポリペプチドの核酸およびアミノ酸配列は当技術分野において入手可能である。例えば、MarAの核酸およびアミノ酸配列は、例えば、GenBankアクセッション番号M96235またはCohenら、1993JBacteriol1751484、または配列番号:1および配列番号:2において見いだすことができる。MarAの核酸および/またはアミノ酸配列は、例えば、関連配列を有する他のMarAファミリーメンバーを同定するためにデータベース例えば、公的または私的のいずれか検索を行うためのクエリー配列として用いることができる。そのような検索は、例えば、Altschulら、JMolBiol21540310のNBLASTまたはXBLASTプログラム第20版を用いて実施することができる。MarAファミリーの核酸分子と相同のヌクレオチド配列を得るために、BLASTヌクレオチド検索を、NBLASTプログラム、スコア=100、ワード長=12により実施することができる。本発明のMarAタンパク質分子と相同のアミノ酸配列を得るために、BLASTタンパク質検索を、XBLASTプログラム、スコア=50、ワード長=3により実施することができる。比較のためのギャップ整列化を行うために、GappedBLASTをAltscvhulら、NucleicAcidsRes2533893402に記載のとおりに用いることができる。BLASTおよびGappedBLASTプログラムを用いる場合、それぞれのプログラム例えば、XBLASTおよびNLASTのデフォルトパラメーターを用いることができる。httpwwwncbinlmnihgovを参照されたい。MarAファミリーメンバーを、それらがMarAを規定する核酸配列に特異的にハイブリダイズする能力に基づいて類似であるとして同定することもできる。そのようなストリンジェントな条件は当業者には公知で、例えば、CurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileySonsNY631636において見いだすことができる。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の好ましく、非限定的な例は、6×塩化ナトリウムクエン酸ナトリウムSSC中、約45°Cでハイブリダイゼーションを行った後、02×SSC、01SDS中、50~65°Cで一回または複数回洗浄する条件である。ハイブリダイゼーションの条件は、実質的に純粋な二重鎖核酸の分子の半分で観察される融点Tmに大きく依存する。Tmは所与の配列の分子の半分が融解するか、または一重鎖になる温度°Cである。11から23塩基の配列の核酸では、Tm°Cは24で推定することができる。核酸分子のハイブリダイゼーションまたはアニーリングはTmよりも低い温度、例えば、Tmよりも15°C、20°C、25°Cまたは30°C低い温度で実施するべきである。塩濃度NaClのMの影響も計算することができ、例えば、TheEncyclopediaofMolecBiol、JKendrew編、BlackwellOxfordのBrownA、Hybridizationpp503506を参照されたい。好ましくは、このようにして同定したMarAファミリーメンバーの核酸配列は、MarAヌクレオチド配列と少なくとも約10、20、より好ましくは少なくとも約30、より好ましくは少なくとも約40同一、好ましくは少なくとも約50、または60同一である。好ましい態様において、MarAファミリーメンバーの核酸配列はMarAヌクレオチド配列と少なくとも約70、80、好ましくは少なくとも約90、より好ましくは少なくとも約95同一である。好ましくは、MarAファミリーメンバーは、MarAアミノ酸配列と少なくとも約20、好ましくは少なくとも約30、より好ましくは少なくとも約40同一、好ましくは少なくとも約50、または60以上同一のアミノ酸配列を有する。好ましい態様において、MarAファミリーメンバーの核酸配列はMarAヌクレオチド配列と少なくとも約70、80、より好ましくは少なくとも約90、またはより好ましくは少なくとも約95同一である。しかし、微生物の遺伝子転写調節因子の間の配列類似性のレベルは、同じファミリーのメンバーであっても、必ずしも高くはない。これは、配列同一性のレベルが低い、例えば20未満の異なるゲノム例えばBブルグドルフェリBburgdorferiと例えば枯草菌Bsubtilisの場合に特にあてはまる。したがって、MarAファミリーメンバーの間の構造類似性はアミノ酸残基の三次元対応に基づいて求めることもできる。本明細書において用いられる場合、三次元対応なる用語は、空間的に対応する、例えばX線結晶学により評価して、例えばMarAファミリーポリペプチドメンバーと同じ位置にあるが、直線整列化プログラムを用いて整列化すると対応しないこともある残基を含むことが意図される。三次元対応なる用語は、同じ機能を行う、例えば突然変異解析により評価して、例えばDNAに結合する、または同じ補助因子に結合する残基も含む。例示的MarAファミリーポリペプチドを表1、図1~3、およびPrositePS00041に示し、下記が含まれる:AarP、Ada、AdaA、AdiY、AfrR、AggR、AppY、AraC、CafR、CelD、CfaD、CsvR、D90812、EnvY、ExsA、FapR、HrpB、InF、InvF、LcrF、LumQ、MarA、MelR、MixE、MmsR、MsmR、OrfR、Orff375、PchR、PerA、PocR、PqrA、RafR、RamA、RhaR、RhaS、Rns、Rob、SoxS、S52856、TetD、TcpN、ThcR、TmbS、U73857、U34257、U21191、UreR、VirF、XylR、XylS、Xys1、2、3、4、Ya52、YbbB、YfiF、YisR、YzbC、およびYijO。大腸菌Rob分子のヌクレオチドおよびアミノ酸配列をそれぞれ配列番号:3および4に示す。表1いくつかの細菌MarA相同体aaサイズが87U34257から138OrfRアミノ酸残基の範囲の小さいMarA相同体は太字で示している。参考文献を括弧内に示し、下記に列挙する。表1の参考文献:転写因子調節化合物または転写因子調節剤なる用語はHTHタンパク質調節化合物、HTHタンパク質調節剤を含む。転写因子調節化合物は、転写因子の活性が調節される、例えば増強または阻害されるように、一つまたは複数の転写因子と相互作用する化合物を含む。この用語はAraCファミリー調節化合物およびMarAファミリー調節化合物の両方も含む。一つの態様において、転写因子調節化合物は転写因子、原核生物転写因子または真核生物転写活性化因子の阻害化合物である。一つの態様において、転写因子調節化合物は当技術分野において公知のアッセイまたは実施例8に記載のものなどのLANCEアッセイにより測定した転写因子の活性を調節する。一つの態様において、転写因子調節化合物は特定の転写因子を、転写因子調節化合物なしの転写因子の活性に比べて約10以上、約40以上、約50以上、約60以上、約70以上、約80以上、約90以上、約95以上、または約100阻害する。もう一つの態様において、転写因子調節化合物はバイオフィルムの生成を阻害する。一つの態様において、転写因子調節化合物は当技術分野において公知のアッセイまたは実施例7に記載のクリスタルバイオレットアッセイにより測定したバイオフィルム生成を阻害する。一つの態様において、本発明の転写因子はバイオフィルムの生成を、転写因子調節化合物なしのバイオフィルムの生成に比べて約25以上、50以上、75以上、80以上、90以上、95以上、96以上、97以上、98以上、99以上、999以上、9999以上、または約100阻害する。HTHタンパク質調節化合物またはHTHタンパク質調節剤なる用語は、HTHタンパク質の活性が調節される、例えば増強または阻害されるように、一つまたは複数のHTHタンパク質と相互作用する化合物を含む。一つの態様において、HTHタンパク質調節化合物はMarAファミリーポリペプチド調節化合物である。一つの態様において、HTHタンパク質の活性は、HTHタンパク質調節化合物と相互作用した場合に増強される。例えば、HTHタンパク質の活性は、HTH調節化合物なしのHTHタンパク質の活性の10を越えて、20を越えて、50を越えて、75を越えて、80を越えて、90を越えて、または100増大することもある。もう一つの態様において、HTHタンパク質の活性は、HTHタンパク質調節化合物との相互作用によって減少する。一つの態様において、HTHタンパク質の活性は、本明細書に記載の技術およびアッセイを用いて、本発明のHTH調節化合物と接触しないときのHTHタンパク質の活性に比べて、約25以上、50以上、75以上、80以上、90以上、95以上、96以上、97以上、98以上、99以上、999以上、9999以上、または約100低下する。本明細書に含まれる値および範囲ならびに/または本明細書に記載の値の中間値も、本発明の範囲内であることが意図される。MarAファミリーポリペプチド調節化合物またはMarAファミリー調節化合物なる用語は、MarAファミリーペプチドの活性が増強または阻害されるように、一つまたは複数のMarAファミリーポリペプチドと相互作用する化合物を含む。一つの態様において、MarAファミリーポリペプチド調節化合物は阻害化合物である。さらなる態様において、MarAファミリー阻害化合物はMarA、Rob、および/またはSoxSの阻害剤である。もう一つの態様において、MarAファミリーポリペプチド調節化合物は、実施例9に記載のルシフェラーゼアッセイにおいてルシフェラーゼの発現を調節する。一つの態様において、MarAファミリーポリペプチド調節化合物はルシフェラーゼ発現を10を越えて、20を越えて、30を越えて、40を越えて、50を越えて、60を越えて、70を越えて、80を越えて、90を越えて、または約100低下させる。ポリペプチドなる用語は、ペプチド結合または修飾ペプチド結合によって互いに結合した複数のアミノ酸を含むペプチドまたはタンパク質を意味する。ポリペプチドは、一般にペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーと呼ばれる短鎖、ならびに一般にタンパク質と呼ばれる長鎖の両方を含む。ポリペプチドは、20の遺伝子によってコードされるアミノ酸以外のアミノ酸を含むこともある。ポリペプチドは、プロセッシングおよび他の翻訳後修飾などの自然過程によって改変されたものを含むが、化学修飾技術によって改変されたものも含む。そのような改変は基本の教科書、およびより詳細な研究書、ならびに大部の研究文献に詳しく記載されており、当業者には公知である。同種の改変が所与のポリペプチドのいくつかの部位に同程度または異なる程度で存在しうることが理解されると思われる。また、所与のポリペプチドは多くの種類の改変を含むこともある。改変は、ペプチド主鎖、アミノ酸側鎖、およびアミノまたはカルボキシル末端を含むポリペプチドのどこにでも起こりうる。改変には、例えば、アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合による架橋形成、システインの形成、ピログルタミン酸エステルの形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、蛋白分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマカルボキシル化、ヒドロキシル化およびADPリボシル化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などの転移RNA仲介性のアミノ酸のタンパク質への付加、ならびにユビキチン結合が含まれる。例えば、ProteinsStructureAndMolecularProperties、第2版、TECreightonWHFreemanandCompany、NewYorkおよびPosttranslationalCovalentModificationOfProteins、BCJohnson編、AcademicPressNewYorkのWoldF、PosttranslationalProteinModificationsPerspectivesandProspects、p112;Seifterら、MethEnzymol182626646およびRattanら、ProteinSynthesisPosttranslationalModificationsandAgingAnnNYAcadSci6634862を参照されたい。ポリペプチドは分枝または分枝を有する、もしくは有していない環状であってもよい。環状、分枝および分枝環状ポリペプチドは、翻訳後の自然過程から生じることもあり、同様に完全に合成的な方法によって作られることもある。好ましいポリペプチドおよびそれらをコードする核酸分子は天然である。本明細書において用いられる天然分子とは、自然に出現するアミノ酸またはヌクレオチド配列を有する分子例えば、天然ポリペプチドを意味する。加えて、天然ポリペプチドと同じ機能的活性標的核酸分子例えば、marboxを含むまたはポリペプチド例えば、RNAポリメラーゼに結合する能力などを保持するポリペプチドおよび核酸分子の天然または非天然変異型が提供される。そのような免疫学的交差反応性は、例えば、変異型がMarAファミリーポリペプチド応答配列に結合する能力によって示すことができる。そのような変異型は、例えば、当技術分野において公知の技術を用いた突然変異によって作製することができる。または、変異型は化学的に合成することもできる。本明細書において用いられる変異型なる用語は、基準核酸分子またはポリペプチドと配列が異なるが、その本質的性質を保持している核酸分子またはポリペプチドを含む。変異型のヌクレオチド配列における変化は、基準核酸分子によってコードされるポリペプチドのアミノ酸配列を変えることもあれば、変えないこともある。ヌクレオチドまたはアミノ酸の変化は、天然の基準配列によってコードされるポリペプチドのアミノ酸の置換、付加、欠失、融合、および切断を引き起こすこともある。ポリペプチドの典型的な変異型は基準ポリペプチドとアミノ酸配列が異なる。一般に、差は限定されており、基準ポリペプチドおよび変異型の配列は全体として非常に類似しており、多くの領域で同一である。変異型および基準ポリペプチドは、一つまたは複数の置換、付加、および/または欠失の任意の組み合わせでアミノ酸配列が異なっていることもある。核酸分子またはポリペプチドの変異型は、対立遺伝子による変異型などの天然に生じるものであってもよく、または天然に生じることが知られていない変異型であってもよい。核酸分子およびポリペプチドの非天然変異型は、基準核酸分子またはポリペプチドから、突然変異誘発技術により、直接合成により、および当業者には公知の他の組換え法により作製することができる。または、変異型は化学的に合成することもできる。例えば、機能的に等価例えば、MarAファミリーポリペプチド応答配列と相互作用する能力を有するである自己ポリペプチドの人工または突然変異型は、当技術分野において公知の技術を用いて製造することができる。突然変異は、例えば、置換を起こしうる、または少なくとも一つの欠失もしくは挿入による、少なくとも一つの別個の点突然変異を含みうる。例えば、突然変異は無作為突然変異誘発により、またはカセット突然変異誘発を用いて作製することもできる。前者の場合、分子の全コード領域にいくつかの方法化学的、PCR、ドープオリゴヌクレオチド合成の一つによって突然変異を誘発し、無作為に突然変異した分子群を選択またはスクリーニング法に供する。後者では、規定された構造または機能決定因子いずれかに対応するポリペプチドの別個の領域を飽和または半無作為突然変異誘発に供し、これらの突然変異誘発されたカセットをそれ以外は野生型の対立遺伝子の環境に再導入する。一つの態様において、PCR突然変異誘発を用いることができる。例えば、メガプライマーPCRを用いることができるOHLandt、1990Gene96125128。好ましい態様において、MarAファミリーポリペプチドは一つまたは複数のXylS、AraC、およびMelRを除外する。他の好ましい態様において、MarAファミリーポリペプチドは抗生物質耐性に関与している。特に好ましい態様において、MarAファミリーポリペプチドはMarA、RamA、AarP、Rob、SoxS、およびPqrAからなる群より選択される。転写因子の活性なる用語は、転写因子がDNAと相互作用する、例えば、転写因子応答プロモーターに結合する、またはそのようなプロモーターから転写を開始する能力を含む。この用語はAraCファミリーポリペプチド、HTHタンパク質およびMarAファミリーポリペプチドの活性を特に含む。MarAファミリーポリペプチドの活性なる用語は、MarAファミリーポリペプチドがDNAと相互作用する、例えば、MarAファミリーポリペプチド応答プロモーターに結合する、またはそのようなプロモーターから転写を開始する能力を含む。MarAは転写アクチベーター例えば、inaA、galT、micFなどの上方制御遺伝子およびリプレッサー例えば、fecA、purA、guaBなどの下方制御遺伝子の両方として機能する62334。一つの態様において、MarAファミリー応答配列は、marAプロモーターに構造的または機能的に関連する、例えば、MarAまたはMarA関連タンパク質と相互作用するプロモーターである。好ましくは、marAファミリーポリペプチド応答配列はmarRABプロモーターである。例えば、marオペロンにおいて、本明細書の定義のとおり、いくつかのプロモーターはmarAファミリーポリペプチド応答プロモーターであり、例えば、marO領域からの405塩基対のThaI断片はmarAファミリー応答プロモーターであるCohenら、1993JBact1757856。加えて、MarAは16塩基対のMarA結合部位marO内のmarboxと呼ばれているに結合することが明らかにされているMartinら、1996JBacteriol1782216。MarAはacrA;micF;mlr1、2、3;slp;nfo;inaA;fpr;sodA;soi17、19;zwf;fumC;またはrpsFプロモーターからの転写にも影響をおよぼすAlekshunおよびLevy、1997antimicrobialAgentsandChemother412067。他のmarAファミリー応答プロモーターが当技術分野において公知で、AraCによって活性化されるaraBAD、araE、araFGHおよびaraC;XylSによって活性化されるPm;MelRによって活性化されるmelAB;ならびにRobによって結合されるoriCが含まれる。MarAファミリーポリペプチド応答プロモーターなる用語は、MarAファミリーメンバータンパク質との相互作用により転写を活性化するのに十分な前述のプロモーターの部分も含む。その活性のために最低限要求される任意のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーターの部分は、当業者であれば、例えば、突然変異誘発を用いて容易に決定することができる。例示的技術はGallegosら1996JBacteriol1786427によって記載されている。MarAファミリーポリペプチド応答プロモーターは、天然のMarAファミリープロモーターと同じ機能を有する非天然のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーター変異型も含む。好ましくはそのような変異型は、天然のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーターと少なくとも30以上、40以上、または50以上のヌクレオチド配列同一性を有する。好ましい態様において、そのような変異型は、天然のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーターと少なくとも約70のヌクレオチド配列同一性を有する。より好ましい態様において、そのような変異型は、天然のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーターと少なくとも約80のヌクレオチド配列同一性を有する。特に好ましい態様において、そのような変異型は、天然のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーターと少なくとも約90のヌクレオチド配列同一性、好ましくは少なくとも約95のヌクレオチド配列同一性を有する。さらに他の態様において、MarAファミリーポリペプチド応答プロモーターの変異型をコードする核酸分子は、ストリンジェントな条件下で天然のMarAファミリーポリペプチド応答プロモーターをコードする核酸分子とハイブリダイズすることができる。相互作用なる用語は、測定可能な影響をもたらす分子間の密接な接触、例えば、一つの分子のもう一つの分子との結合を含む。例えば、MarAファミリーポリペプチドはMarAファミリーポリペプチド応答配列と相互作用して、DNAの転写レベルを変えることができる。同様に、化合物はMarAファミリーポリペプチドと相互作用して、MarAファミリーポリペプチドの活性を変えることができる。誘導性プロモーターなる用語は、活性化されてそれらが制御する遺伝子の合成を誘導するプロモーターを含む。本明細書において用いられる構成性プロモーターなる用語は、誘導物質の存在を必要としない、例えば、常に活性なプロモーターを含む。異種DNAまたは異種核酸なる用語は、それが存在する細胞内で天然に例えば、ゲノムの一部として出現しない、またはそれが天然に出現するものと異なるゲノム中の一つまたは複数の位置で見いだされる、またはそれが天然では通常連結しないDNAすなわち、異種プロモーターに操作可能に連結されている遺伝子に操作可能に連結されるDNAを含む。異種DNAは、1特定の位置例えば、ゲノム中の特定の位置に天然に出現しない、または2それが導入される細胞にとって内在性ではないが、他の細胞から得られたものである。異種DNAは同じ種由来でも、異なる種由来でもよい。それが発現される細胞にとって異種または外来性であると当業者が認める、または考えるいかなるDNAも、本明細書において異種DNAなる用語に含まれる。異種タンパク質、組換えタンパク質、および外来性タンパク質なる用語は本明細書の全体を通して交換可能に用いられ、一般にポリペプチドをコードするDNAを適当な発現ベクターに挿入し、次にこのベクターを用いて宿主細胞を異種タンパク質を産生するように転換する、組換え技術によって産生されるポリペプチドを意味する。すなわち、ポリペプチドは異種核酸分子から発現される。微生物なる用語は、転写因子、araCファミリーポリペプチド、HTHタンパク質、またはmarAファミリーポリペプチドを発現する、または発現させられる微生物を含む。微生物は幾分かの経済的重要性があり、例えば、環境的に重要であるか、またはヒトの病原体として重要である。例えば、一つの態様において、微生物は環境問題、例えば、汚損もしくは腐敗の原因となり、または植物物質の分解などの有用なはたらきをする。もう一つの態様において、微生物は哺乳動物の中または上に生息する生物で、医学的に重要である。好ましくは、微生物は単細胞生物で、細菌、真菌、または原生動物を含む。もう一つの態様において、本発明で用いるのに適した微生物は多細胞生物、例えば、寄生生物または真菌である。好ましい態様において、微生物はヒト、動物、または植物にとって病原性である。微生物は完全な細胞として、または無細胞アッセイのための原料として用いることができる。一つの態様において、微生物は原核生物を含む。他の態様において、微生物は真核生物を含む。選択マーカーなる用語は、細胞によって発現された時に指標として役立つ、例えば選択可能またはスクリーニング可能な特徴を提供するポリペプチドを含む。選択マーカーなる用語は、選択可能なマーカーおよび対抗選択可能なマーカーの両方を含む。本明細書において用いられる選択可能なマーカーなる用語は、アッセイの試験パラメーターを満たす化合物または分子が存在する場合に、増殖上好都合となるマーカーを含む。対抗選択可能なマーカーなる用語は、対抗選択可能なマーカーを発現させる条件を妨害する化合物または分子が存在しないかぎり、増殖上不都合となるマーカーを含む。例示的な選択マーカーには、細胞毒性遺伝子産物、抗生物質耐性を与える遺伝子産物、増殖に必須の遺伝子産物、特定の代謝基質存在下で発現された場合に選択的に増殖上不都合となる遺伝子産物例えば、URA3遺伝子の発現は5フルオロオロチン酸存在下で増殖上不都合であるが含まれる。試験化合物なる用語は、本発明のアッセイにおいて用いられ、転写因子、例えば、AraCファミリーポリペプチド、HTHタンパク質、またはMarAファミリーポリペプチドの活性に影響をおよぼす能力について、例えば、それが相互作用するポリペプチドまたは分子への結合によりアッセイされる、いかなる試薬または試験物質も含む。スクリーニングアッセイにおいて、一つより多くの化合物、例えば複数の化合物を、それらが転写因子、例えば、AraCファミリーポリペプチド、HTHタンパク質、またはMarAファミリーポリペプチドの活性を調節する能力について、同時に試験することができる。有利な態様において、試験化合物はMarAファミリー調節化合物である。本アッセイで試験することができる試験化合物には、抗生物質および非抗生物質の化合物が含まれる。一つの態様において、試験化合物には候補洗浄剤または消毒化合物が含まれる。活性についてスクリーニングすることができる例示的試験化合物には、ペプチド、非ペプチド化合物、核酸、炭水化物、有機小分子例えば、ポリケチド、および天然物抽出ライブラリが含まれる。非ペプチド試験化合物なる用語は、少なくとも部分的には、天然のペプチド結合で連結された天然のLアミノ酸残基とは異なる分子構造からなる化合物を含む。しかし、非ペプチド試験化合物は、全体または部分的に、Dアミノ酸、非天然Lアミノ酸、修飾ペプチド主鎖などのペプチド様構造からなる化合物、ならびに全体または部分的に、天然のペプチド結合で連結された天然のLアミノ酸残基とは無関係の分子構造からなる化合物も含む。非ペプチド試験化合物は、天然物を含むことも意図される。アンタゴニストなる用語は、転写因子に結合して不活化することにより例えば、AraCファミリー調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物など、転写因子が相互作用する核酸標的例えば、MarAについてはmarboxに結合することにより、特定のレギュロンの活性化例えば、MarについてはMarRの不活化またはMarA合成の活性化を担うシグナルトランスダクション経路を妨害することにより、および/または重要なタンパク質タンパク質相互作用例えば、MarAが転写因子として機能するために必要とされるMarARNAポリメラーゼ相互作用を妨害することにより、転写因子の活性を阻害する転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、HTHタンパク質調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などを含む。アンタゴニストには、例えば、細胞浸透性有機小分子、核酸インターキレーターinterchelator、ペプチドなどの天然または化学合成化合物が含まれる。アゴニストなる用語は、転写因子に結合して活性化することにより例えば、AraCファミリー調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物など、転写因子が相互作用する核酸標的例えば、MarAについてはmarboxに結合することにより、特定のレギュロンの活性化例えば、MarについてはMarRの不活化またはMarA合成の活性化を担うシグナルトランスダクション経路を促進することにより、および/または重要なタンパク質タンパク質相互作用例えば、MarAが転写因子として機能するために必要とされるMarARNAポリメラーゼ相互作用を促進することにより、転写因子の活性を促進する転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、HTHタンパク質調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などを含む。アゴニストには、例えば、細胞浸透性有機小分子、核酸インターキレーター、ペプチドなどの天然または化学合成化合物が含まれる。IIMarAファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインヘリックスターンヘリックスドメインは当技術分野において公知で、DNA結合に関係するとされているAnnRevofBiochem198453293。ヘリックスターンドメインのコンセンサス配列の一例は、BrunelleおよびSchleif1989JMolBiol209607に見いだすことができる。ドメインは配列Xは任意のアミノ酸であり、Phoは疎水性アミノ酸であるで例示されている。MarAの結晶構造が明らかにされており、MarAの第一の最もアミノ末端HTHドメインはアミノ酸31付近からアミノ酸52付近までを含むと同定されており、MarAの第二のHTHドメインはアミノ酸79付近からアミノ酸102付近までを含むと同定されているRheeら、1998ProcNatlAcadSciUSA9510413。他のMarAファミリーメンバーならびに他のHTHタンパク質におけるヘリックスターンヘリックスドメインの位置は、当業者であれば容易に見いだすことができる。例えば、MarAタンパク質配列および整列化プログラム、例えばProDomプログラムまたは他の当技術分野において公知のプログラム、例えばMarAの一つまたは両方のHTHドメインを含むMarAアミノ酸配列の一部MarAのアミノ酸30付近からアミノ酸107付近までなどを用いて整列化を行う。そのような整列化を用いて、MarAのHTHドメインに対応するアミノ酸配列を他のMarAファミリーメンバータンパク質中で同定することができる。MarAファミリーポリペプチドの第一のヘリックスターンヘリックスドメインの例示的コンセンサス配列はXは任意のアミノ酸であると例示することができる。MarAファミリーポリペプチドの第二のヘリックスターンヘリックスドメインの例示的コンセンサス配列はXは任意のアミノ酸であると例示することができる。好ましくは。MarAファミリーポリペプチドの第一のヘリックスターンヘリックスドメインはコンセンサス配列を含む。好ましくは。MarAファミリーポリペプチドの第二のヘリックスターンヘリックスドメインはコンセンサス配列を含む。一つの態様において、MarAファミリーメンバーHTHドメインはMarAHTHドメインである。MarAの第一および第二のヘリックスターンヘリックスドメインは、それぞれ、およびである。他の例示的MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインには下記が含まれる:MelRのアミノ酸210付近からアミノ酸229付近まで、およびアミノ酸259付近からアミノ酸278付近まで;AraCのアミノ酸196付近からアミノ酸215付近まで、およびアミノ酸245付近からアミノ酸264付近まで;ならびにXylSのアミノ酸230付近からアミノ酸249付近までまたは233~253、およびアミノ酸281付近からアミノ酸301付近までまたは282~302例えば、Brunelleら、1989JMolBiol209607;Nilandら、1996JMolBiol264667;Gallegosら、1997MicrobiologyandMolecularBiologyReviews61393参照。MarAファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインは前述のMarAファミリーポリペプチドにおいて見いだされるヘリックスターンヘリックスドメイン由来であるか、またはこれと相同である。好ましい態様において、MarAファミリーポリペプチドは一つまたは複数のXylS、AraC、およびMelRを除外する。特に好ましい態様において、MarAファミリーポリペプチドはMarA、RamA、AarP、Rob、SoxS、およびPqrAからなる群より選択される。MarAファミリーポリペプチドに存在するヘリックスターンヘリックスドメインは両方ともタンパク質のカルボキシ末端にある。これらのドメインのいずれか、または両方を含むタンパク質またはその一部を本発明の方法で用いることができる。特定の態様において、化合物のスクリーニングに用いられるポリペプチドは、それが由来するMarAファミリーポリペプチドのカルボキシ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインHTH2を含む。他の態様において、そのようなポリペプチドは、それが由来するMarAファミリーポリペプチドのアミノ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインHTH1を含む。一つの態様において、他のポリペプチド配列、例えば、ドメインを支持体上に固定化するのを助ける配列、またはドメインの精製を容易にする配列も存在してもよい。一つの態様において、そのようなポリペプチドは本質的に、それが由来するMarAファミリーポリペプチドのカルボキシ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインからなる。他の好ましい態様において、そのようなポリペプチドは本質的に、それが由来するMarAファミリーポリペプチドのアミノ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインからなる。一つの態様において、そのようなポリペプチドは、それが由来するAraCファミリーポリペプチドまたはMarAファミリーポリペプチドのカルボキシ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインからなる。他の好ましい態様において、そのようなポリペプチドは、それが由来するAraCファミリーポリペプチドまたはMarAファミリーポリペプチドのアミノ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインからなる。MarAファミリーポリペプチドまたはAraCファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインは、当技術分野において公知の技術を用いて作製することができる。MarAファミリーポリペプチドなどの、転写因子の核酸およびアミノ酸配列は、例えばGenBankから入手可能である。本明細書において提供されるこの情報、ヘリックスターンヘリックスコンセンサスモチーフ、および突然変異解析を用いて、当業者であればMarAファミリーまたはAraCファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインを同定することができる。本発明の特定の態様において、転写因子またはその一部例えば、HTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメイン、AraCファミリーヘリックスターンヘリックスドメイン、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインまたはその突然変異型をコードする単離または組換え核酸分子を得ることが望ましい。単離または組換えとは、1例えば、ポリメラーゼ連鎖反応PCRによりインビトロで増幅された;2クローニングにより組換え産生された、もしくは3切断およびゲル分離により精製された;または4例えば、化学合成により合成された核酸分子を意味する。そのような核酸分子は、天然ではゲノム中でそれに隣接する配列から、および細胞成分から単離される。次いで、下記に詳細に論じるとおり、転写因子例えば、HTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメイン、AraCファミリーヘリックスターンヘリックスドメイン、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインまたはその突然変異型をコードする単離または組換え核酸分子を、例えば結合アッセイに用いる、細胞中で発現させる、またはファージの表面上で発現させることができる。本発明のさらに他の態様において、実質的に精製された、または組換えHTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメイン例えば、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインまたはその突然変異型を得ることが望ましいと考えられる。そのようなポリペプチドは、例えば、HTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメイン例えば、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインまたはその突然変異型をコードする単離または組換え核酸分子を発現するよう操作された細胞から精製することができる。例えば、下記に詳細に記載するとおり、細菌細胞をMarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインをコードするプラスミドにより形質転換することができる。次いで、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスタンパク質を細菌細胞から精製し、例えば、本明細書に記載の無細胞アッセイで用いることができる。HTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメイン例えば、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインの精製は、当技術分野において公知の技術を用いて達成することができる。例えば、カラムクロマトグラフィを用いることもでき、または例えばカラム上もしくはパニングアッセイにおいてドメインもしくはドメインに融合させたポリペプチドに特異的な抗体を用いることもできる。好ましい態様において、精製のためにHTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメイン例えば、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインまたはその突然変異型を発現させるために用いる細胞、例えば宿主細胞は、いかなる内在性HTHタンパク質も非機能的とする、または内在性タンパク質が発現されないようにする突然変異を含む。他の態様において、宿主細胞のMarRまたは関連遺伝子において、MarAファミリーポリペプチドと同じプロモーターに結合するリプレッサータンパク質が宿主細胞によって発現されないように突然変異を誘導することもできる。本発明の特定の態様において、HTHタンパク質ヘリックスターンヘリックスドメインの突然変異型、例えば、活性が変更されている、例えば、野生型MarAファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメイン活性を保持していない、または野生型MarAファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインと比べて活性が低下している、もしくはより活性である、MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインの非天然型を用いることが望ましいと考えられる。そのような突然変異型は、当技術分野において公知の技術を用いて作製することができる。例えば、無作為突然変異誘発を用いることができる。無作為突然変異誘発を用いて分子全体に突然変異を誘発することもでき、またはカセット突然変異誘発によって行うこともできる。前者の場合、分子の全コード領域にいくつかの方法化学的、PCR、ドープオリゴヌクレオチド合成の一つによって突然変異を誘発し、無作為に突然変異した分子群を選択またはスクリーニング法に供する。第二のアプローチでは、規定された構造または機能決定因子いずれかに対応するタンパク質の別個の領域例えば、ヘリックスターンヘリックスドメインの第一または第二のアルファヘリックスを飽和または半無作為突然変異誘発に供し、これらの突然変異誘発されたカセットをそれ以外は野生型の対立遺伝子の環境に再導入する。好ましい態様において、PCR突然変異誘発を用いる。例えば、実施例2は、marA遺伝子のヘリックスA第1989位およびヘリックスB第2016位両方の中心にNheI制限部位を導入するために用いるメガプライマーPCROHLandt、1990Gene96125128の使用を記載する。一つの態様において、そのような突然変異ヘリックスターンヘリックスドメインはMarAファミリーポリペプチド分子のカルボキシ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインHTH2における一つまたは複数の突然変異を含む。好ましい態様において、突然変異はMarAファミリーポリペプチドのカルボキシ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインのヘリックスAおよびヘリックスBへの挿入を含む。一つの態様において、そのような突然変異ヘリックスターンヘリックスドメインはMarAファミリーポリペプチド分子のアミノ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインHTH1における一つまたは複数の突然変異を含む。好ましい態様において、突然変異はMarAファミリーポリペプチドのアミノ末端に最も近いヘリックスターンヘリックスドメインのヘリックスAおよびヘリックスBへの挿入を含む。特に好ましい態様において、突然変異はMarAの第33位付近に対応するアミノ酸での挿入およびmarAの第42位付近に対応するアミノ酸の位置での挿入からなる群より選択される。対応するアミノ酸は、例えばヘリックスターンヘリックスドメインの整列化を用いて決定することができる。MarAファミリーヘリックスターンヘリックスモチーフのそのような突然変異型は、抗感染化合物のMarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインに対する特異性を確認するための対照として、または抗感染物質に対する耐性に影響をおよぼす遺伝子座同定のための対照として有用である。例えば、添付の実施例に記載の突然変異MarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインは、第一のHTHドメインにおけるヘリックスAまたはヘリックスBいずれかでMarAを挿入により不活化すると、大腸菌およびスメグマ菌Msmegmatis両方の多剤耐性表現型が破壊されることを示している。MarAファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインが抗生物質耐性を増大させる能力を有し、かつこれらのドメインの突然変異型は同じ影響を有していないことを示す、実施例2に記載のものなどのアッセイ系を用いることにより、同定されたいかなる遺伝子座の応答もMarAファミリーヘリックスターンヘリックスドメインに特異的であることを明白に示すことができる。IIIポリペプチドまたはその一部の発現AraCポリペプチド、HTHタンパク質、例えばMarAファミリーポリペプチドなどの転写因子または選択可能なマーカーまたは完全長ポリペプチドの活性を保持する、例えば転写因子応答配列に結合することができる、もしくはそれらの指標機能を保持する、その一部をコードする核酸を、ベクターを用いて細胞中で発現することができる。ほとんどいかなる通常の送達ベクターも用いることができる。そのようなベクターは広く市販されており、所与の微生物細胞と共に用いるのに適したベクターを選択することは、当業者の知識および自由裁量の範囲内である。これらのドメインをコードする配列を自己複製ベクター上の細胞に導入することもでき、または相同組換えを用いて、もしくはトランスポゾンなどの挿入配列により、微生物の染色体に導入することもできる。これらの核酸は、標準的技術を用いて、例えば塩化カルシウムまたはエレクトロポレーションを用いた形質転換により微生物細胞に導入することができる。そのようなDNAの微生物への導入のための技術は当技術分野において公知である。一つの態様において、例えばポリメラーゼ連鎖反応PCRによってインビトロで増幅された;クローニングにより組換え産生されたか、もしくは切断およびゲル分離によって精製された;または例えば化学合成によって合成された核酸分子を用いて、MarAファミリーポリペプチドを産生することができるGeorgeAMLevySBJBacteriol155541548;CohenSPら、JInfectDis168484488;CohenSPらJBacteriol17514841492;SulavickMCら、JBacteriol17918571866。宿主細胞を遺伝子操作して、本発明の核酸分子を組み込むことができる。一つの態様において、転写因子を規定する核酸分子をベクター中に置くことができる。ベクターなる用語は、それが連結されたもう一つの核酸分子を輸送することができる核酸分子を意味する。発現ベクターまたは発現系なる用語は、細胞による発現に適した形例えば、プロモーターに連結されているの遺伝子構築物を含むいかなるベクター例えば、プラスミド、コスミドまたはファージ染色体も含む。プラスミドはベクターの一般に用いられる形であるため、本明細書においてプラスミドおよびベクターは交換可能に用いられる。さらに、本発明は等価の機能を提供する他のベクターも含むことが意図される。本発明のポリペプチドを産生するために、多様な発現系を用いることができる。そのようなベクターには、特に、染色体、エピソームおよびウイルス由来ベクター、例えば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入配列由来、酵母染色体配列由来、バキュロウイルス、SV40などのパポバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルスおよびレトロウイルスなどのウイルス由来ベクター、ならびにコスミドおよびファージミドなどのプラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素由来のものなどのその組み合わせ由来ベクターが含まれる。適当なベクターは広く市販されており、所与の宿主細胞と共に用いるのに適したベクターを選択することは、当業者の知識および自由裁量の範囲内である。例えば、MarAファミリーポリペプチドなどの転写因子をコードする配列を自己複製ベクター上の細胞に導入することもでき、または相同組換えを用いて、もしくはトランスポゾンなどの挿入配列により、微生物の染色体に導入することもできる。発現系構築物は発現を調節する制御領域を含んでいてもよい。転写調節配列は、それらが機能的に連結されたポリペプチドコード配列の転写を誘導または制御する、開始シグナル、エンハンサー、オペレーター、およびプロモーターなどのDNA配列を意味する専門用語である。転写因子遺伝子、例えばHTHタンパク質遺伝子またはAraCファミリーポリペプチド、例えばMarAファミリーポリペプチドをコードする組換え遺伝子は、天然の転写因子遺伝子の転写を制御する配列と同じ、または異なっている転写調節配列の制御下にありうることも理解されると思われる。例示的調節配列は、Goeddel;GeneExpressionTechnologyMethodsinEnzymology185AcademicPressSanDiegoCAに記載されている。例えば、機能的に連結された場合にDNA配列の発現を制御する、様々な発現制御配列のいずれでも、これらのベクター中で用いてポリペプチドをコードするDNA配列を発現することができる。一般に、この点に関しては宿主内で核酸分子を維持、増殖もしくは発現する、および/またはポリペプチドを発現するのに適したいかなる系またはベクターも、発現のために用いることができる。例えば、Sambrookら、MolecularCloningALaboratoryManual上記に記載のものなどの様々な公知の日常的技術のいずれによっても、適当なDNA配列を発現系に挿入することができる。ポリペプチドをコードし、細菌、例えばグラム陽性菌、グラム陰性菌、または酵母菌属Saccharomycesもしくはピチア属Pichiaなどの単純な真核生物である真菌の細胞、または昆虫、鳥類、哺乳類、もしくは植物などの陰核生物の細胞において複製可能な遺伝子の例示的発現ベクターは当技術分野において公知である。そのようなベクターは、発現のための宿主、例えばストレプトマイセス属Streptomyces、ならびに遺伝子操作およびベクター構築のための宿主、例えば大腸菌の両方のための機能的複製規定配列レプリコンを有していてもよい。例えば、米国特許第4745056号を参照されたい。様々な生物に適したベクターはAusubelFら、ShortProtocolsinMolecularBiologyWileyNewYorkに記載されており、例えばピチア属のためのものはInvitrogenカリフォルニア州カールスバッドから入手可能である。有用な発現制御配列には、例えば、SV40の初期および後期プロモーター、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスの前初期プロモーター、lac系、trp系、TACまたはTRC系、発現がT7RNAポリメラーゼによって支配されているT7プロモーター、ファージラムダの主要オペレーターおよびプロモーター領域、fdコートポリペプチドの制御領域、3ホスホグリセリン酸キナーゼまたは他の糖分解酵素、酸性ホスファターゼのプロモーター、例えばPho5、酵母交配因子のプロモーター、バキュロウイルス系の多角体プロモーターと、原核もしくは真核細胞またはそれらのウイルスの遺伝子発現を制御することが知られている他の配列、ならびにその様々な組み合わせが含まれる。有用な翻訳エンハンサー配列は米国特許第4820639号に記載されている。一つの態様において、本発明のポリペプチドを発現するために誘導性プロモーターを用いることになる。例えば、一つの態様において、trpトリプトファンにより誘導、tacラクトースにより誘導、またはtetテトラサイクリンにより誘導を細菌細胞において用いることができ、またはGAL1ガラクトースにより誘導を酵母細胞において用いることができる。もう一つの態様において、本発明のポリペプチドを発現するために構成性プロモーターを用いることができる。発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択および/または発現が望まれるポリペプチドの種類などの因子に依存しうることが理解されるべきである。適当な宿主の代表的な例には、グラム陽性菌、グラム陰性菌細胞などの細菌細胞;酵母細胞およびアスペルギルス属Aspergillus細胞などの真菌細胞;ショウジョウバエDrosophilaS2およびスポドプテラSf9細胞などの昆虫細胞;CHO、COS、HeLa、C127、3T3、BHK、293およびボーズ黒色腫細胞などの動物細胞;ならびに植物細胞が含まれる。一つの態様において、本発明の異種ポリペプチドを発現するために用いる細胞は、AraCファミリーポリペプチドもしくはMarAファミリーポリペプチドなどの一つもしくは複数の内在性転写因子を非機能的にするか、または一つもしくは複数の内在性ポリペプチドが発現されない原因となる、突然変異を含む。この様式で遺伝的背景を操作することにより、MarAファミリーメンバーもしくはAraCファミリーメンバーなどの特定の転写因子、または複数の転写因子を調節する化合物のスクリーニングが可能となる。他の態様において、宿主細胞の他の関連遺伝子において、内在性宿主遺伝子座からの干渉がないように突然変異を生成することもできる。さらにもう一つの態様において、従属栄養体を作製するために染色体遺伝子において突然変異を生成することもできる。宿主細胞への核酸分子の導入形質転換は、Davisら、BasicMethodsInMolecularBiologyおよびSambrookら、MolecularCloningALaboratoryManual、第2版、ColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNYなどの多くの標準的実験マニュアルに記載の方法によって行うことができる。例には、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAEデキストラン媒介トランスフェクション、トランスベクション、マイクロインジェクション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、スクレープローディング、弾丸導入、および感染が含まれる。ポリペプチド、例えば組換えにより発現させたポリペプチドの精製は、当技術分野において公知の技術を用いて達成することができる。例えば、ポリペプチドを細胞から分泌される形で発現させる場合、培地を回収することができる。または、ポリペプチドを細胞が保持する形で発現させる場合、宿主細胞を溶解してポリペプチドを放出させることもできる。そのような使用済み培地または細胞溶解物を用いて、ポリペプチドを濃縮し、精製することができる。例えば、培地または細胞溶解物をカラム、例えばポリペプチドに特異的な抗体を結合させたカラムを通過させてもよい。または、そのような抗体は、第一のポリペプチドの精製を容易にするために、例えばタグとして第一のポリペプチドに融合した第二のポリペプチドに特異的であってもよい。ポリペプチド精製する他の手段は当技術分野において公知である。IV転写因子の活性を調節する抗菌抗感染化合物の同定法一つの態様において、本発明は転写因子例えば、HTHタンパク質、MarAファミリーポリペプチド、AraCファミリーポリペプチドなどの活性を調節する試験化合物の同定法であって、転写因子またはその一部を発現する細胞を試験化合物と、試験化合物と細胞との相互作用を可能にする条件下で接触させることによる方法を提供する。試験化合物が転写因子の活性を調節する能力は、下記に詳細を示すとおり、様々な方法で調べることができる。本発明を用いて同定した化合物は、例えば微生物が、例えば表面上もしくは宿主内で増殖する、または宿主において感染を引き起こす能力を妨害するために有用である。アッセイ一つの態様において、選択的に増殖上不都合または致死的となる選択可能なマーカーの発現をmarAを発現する細胞においてMarA応答配列の直接制御下におく。一つの態様において、marAはプラスミドによりコードされる。一つの態様において、宿主生物の遺伝的背景を、例えば、一つまたは複数の染色体marA遺伝子またはmarA相同体遺伝子を欠失するよう操作する。一つの態様において、marAの発現を高度に調節された誘導性プロモーターによって制御する。例えば、一つの態様において、細菌細胞中のtrp、tac、もしくはtet、または酵母細胞中のGAL1からなる群より選択されるプロモーターを用いることができる。もう一つの態様において、marAの発現は構成性である。一つの態様において、選択マーカーは細胞毒性の遺伝子産物例えば、ccdBである。もう一つの態様において、選択マーカーは抗生物質耐性を与える遺伝子例えば、kan、cat、またはblaである。もう一つの態様において、選択マーカーは必須遺伝子例えば、プリンまたはグアニン従属栄養体におけるpurAまたはguaBである。さらにもう一つの態様において、選択マーカーは特定の代謝基質存在下で選択的に増殖上不都合となる遺伝子例えば、酵母における5フルオロオロチン酸[5FOA]存在下でのURA3の発現である。一つの態様において、転写因子例えば、HTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチドを調節する化合物を、ワンハイブリッドスクリーニングアッセイを用いて同定する。本明細書において用いられるワンハイブリッドスクリーンなる用語は、タンパク質核酸相互作用の破壊を検出するアッセイを含む。これらのアッセイは、転写因子例えば、HTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチドの特定の標的、例えばMarAに対してはmarboxを含むDNAへの結合を、標的自体のレベルで、例えば標的に結合して転写活性化因子がこの部位と相互作用または結合することを防ぐことにより、妨害する物質を同定する。もう一つの態様において、本発明の化合物をツーハイブリッドスクリーニングアッセイを用いて同定する。本明細書において用いられるツーハイブリッドスクリーンなる用語は、タンパク質タンパク質相互作用の破壊を検出するアッセイを含む。そのようなツーハイブリッドアッセイを用いて、重大なタンパク質転写因子相互作用例えば、HTHタンパク質相互作用、AraCファミリーポリペプチド相互作用、MarAファミリーポリペプチド相互作用を妨害することができる。一例は、MarAファミリーポリペプチドが転写因子として機能する陽性作用または陰性作用のいずれでもために必須のRNAポリメラーゼMarAファミリーポリペプチドの接触を防止することである。さらにもう一つの態様において、本発明の化合物をスリーハイブリッドスクリーニングアッセイを用いて同定する。本明細書において用いられるスリーハイブリッドスクリーンなる用語は、興味対象となる特定のレギュロンの活性化に要求されるシグナルトランスダクション経路の破壊を検出するアッセイを含む。一つの態様において、スリーハイブリッドスクリーンを用いて、Marレギュロンの活性化、すなわちMarAの合成に要求されるシグナルトランスダクション経路の破壊を検出する。LiおよびPark、JBact1814824。アッセイを用いて転写因子発現の活性化を担うと考えられる化合物を同定し、例えば抗生物質によるMar誘導はこの様式で進行すると考えられる。アッセイの一つの態様において、選択マーカー例えば、ccdB、cat、bla、kan、guaB、URA3の発現を活性化可能なMarA応答活性化可能プロモーター例えば、inaA、galT、micFの直接制御下におく。MarA非存在下では、選択マーカーの発現はサイレントとなる。例えば、細胞毒性遺伝子ccdBの調節の場合、遺伝子はサイレントとなり、細胞は生存することになる。適当な宿主における誘導性プラスミドからのMarAの合成は、MarA応答活性化可能プロモーターの活性化および選択マーカーの発現を引き起こすことになる。ccdBの場合、遺伝子が発現され、細胞死にいたる。MarAを阻害する化合物を、MarA発現の条件下で細胞を生存させておくものとして同定する。もう一つの態様において、例えば、MarA応答活性化プロモーターの発現がURA3などの遺伝子を調節する場合、異なる結果が得られると考えられる。この場合、MarA非存在下で、したがってURA3発現の非存在下では、細胞は5FOA存在下で増殖することになる。MarA発現が活性化され、したがってURA3が合成されることにより、細胞はURA3による5FOAの毒性代謝物への変換後に死滅することになる。もう一つの態様において、選択可能なマーカーを抑制可能なMarA応答プロモーター例えば、fecAの直接制御下におく。この例において、構成性MarA合成の条件下、例えば構成性marmarc突然変異体において、選択可能なマーカーの発現はサイレントとなる。ccdBの場合、これは細胞が生存可能なまま残ることを意味する。MarAの不活化後、選択可能なマーカーが発現され、細胞死を引き起こす。もう一つの態様において、大腸菌において染色体guaBまたはpurA遺伝子の不活化により、プリンまたはグアニン従属栄養体を構築することができる。次いで、guaBまたはpurA遺伝子をその天然プロモーターの活性化の制御下で適当なベクター中にクローニングする。次いで、この構築物を従属栄養宿主中に転換する。MarA発現が構成性である場合、および細胞をプリンまたはグアニンを含まない培地上で培養する場合、従属栄養体は増殖しない。これは、MarAが媒介するguaBまたはpurA合成の抑制によるものでありうる。MarAの阻害化合物候補は、増殖を回復した、すなわちMarAが媒介するguaBまたはpurA発現の抑制を軽減した化合物として同定することができる。もう一つの態様において、インビボ、例えば感染の動物モデルにおける増殖に必要とされる遺伝子。好ましい態様において、本アッセイを用いて同定されたいかなる化合物も、タンパク質合成を阻害するため、単に転写因子の活性を調節するように見えるのではないことを確認するために、対照を含めることもできる。例えば、化合物がMarAファミリー応答配列の活性化によって転写されるRNAから翻訳されるタンパク質の合成を阻害するように見える場合、対照、例えばMarAファミリー応答配列の活性化によって転写されないRNAから翻訳されるタンパク質の合成が同じ化合物の添加によって影響されないことを示すことが望ましいと考えられる。例えば、生成されるMarAファミリーポリペプチドの量および生成される内在性タンパク質の量と比較される。もう一つの態様において、微生物を、MarAファミリー応答プロモーターではないプロモーターおよびそのプロモーターに機能的に連結されたタンパク質を含むもう一つのプラスミドで形質転換することができる。対照タンパク質の発現を用いて、化合物存在下および非存在下で産生されたタンパク質の量を正規化することができる。V試験に適した微生物多くの異なる微生物が、本アッセイにおける試験に適している。したがって、それらを完全な細胞として、または原料、例えば本明細書に記載の核酸分子もしくはポリペプチドとして用いることができる。好ましい態様において、特許請求された方法において用いるために微生物はグラム陰性菌またはグラム陽性菌の細菌である。特に、抗生物質に対して耐性となることが示されている、例えばMar表現型を示すいかなる細菌も、または感染性もしくは感染性となる可能性があるいかなる細菌も、特許請求された方法において用いるのに好ましい。試験に適した微生物の例には下記が含まれるが、これらに限定されることはない:緑膿菌Pseudomonasaeruginosa、蛍光菌Pseudomonasfluorescens、シュードモナスアシドボランスPseudomonasacidovorans、シュードモナスアルカリゲネスPseudomonasalcaligenes、シュードモナスプチダPseudomonasputida、ステノトロフォモナスマルトフィリアStenotrophomonasmaltophilia、バークホルデリアセパシアBurkholderiacepacia、アエロモナスヒドロフィラAeromonashydrophilia、大腸菌、シトロバクターフロインディCitrobacterfreundii、ネズミチフス菌、チフス菌Salmonellatyphi、パラチフス菌Salmonellaparatyphi、腸炎菌Salmonellaenteritidis、志賀赤痢菌Shigelladysenteriae、フレクスナー赤痢菌Shigellaflexneri、ソネ赤痢菌Shigellasonnei、汚物腸内菌Enterobactercloacae、アエロゲネス腸内菌Enterobacteraerogenes、肺炎桿菌Klebsiellapneumoniae、クレブシエラオキシトカKlebsiellaoxytoca、霊菌Serratiamarcescens、野兎病菌Francisellatularensis、モルガン菌Morganellamorganii、ミラビリス変形菌Proteusmirabilis、尋常変形菌Proteusvulgaris、プロビデンシアアルカリファシエンスProvidenciaalcalifaciens、プロビデンシアレットゲリProvidenciarettgeri、プロビデンシアスチュアルティイProvidenciastuartii、アシネトバクターカルコアセチカスAcinetobactercalcoaceticus、アシネトバクターヘモリチカスAcinetobacterhaemolyticus、エルシニアエンテロコリチカYersiniaenterocolitica、ペスト菌Yersiniapestis、偽結核エルシニア菌Yersiniapseudotuberculosis、エルシニアインターメディアYersiniaintermedia、百日咳菌Bordetellapertussis、パラ百日咳菌Bordetellaparapertussis、気管支敗血症菌Bordetellabronchiseptica、インフルエンザ菌Haemophilusinfluenzae、パラインフルエンザ菌Haemophilusparainfluenzae、ヘモフィルスヘモリチカスHaemophilushaemolyticus、ヘモフィルスパラヘモリチカスHaemophilusparahaemolyticus、ヘモフィルスデュクレイHaemophilusducreyi、パスツレラムルトシダPasteurellamultocida、パスツレラヘモリチカPasteurellahaemolytica、カタル球菌Branhamellacatarrhalis、ピロリ菌Helicobacterpylori、カンピロバクターフィタスCampylobacterfetus、カンピロバクタージェジュニCampylobacterjejuni、カンピロバクターコリCampylobactercoli、ボレリアブルグドルフェリBorreliaburgdorferi、コレラ菌Vibriocholerae、イブリオパラヘモリティカス、レジオネラニューモフィラLegionellapneumophila、リステリア菌Listeriamonocytogenes、淋菌Neisseriagonorrhoeae、髄膜炎菌Neisseriameningitidis、ガードネレラバジナリスGardnerellavaginalis、バクテロイデスフラジリスBacteroidesfragilis、バクテロイデスディスタソニスBacteroidesdistasonis、バクテロイデス3452A相同群Bacteroides3452Ahomologygroup、バクテロイデスブルガタスBacteroidesvulgatus、バクテロイデスオバーラスBacteroidesovalus、バクテロイデスシータイオタオミクロンBacteroidesthetaiotaomicron、バクテロイデスユニフォルミスBacteroidesuniformis、バクテロイデスエガーシイBacteroideseggerthii、バクテロイデススプランクニクスBacteroidessplanchnicus、クロストリジウムディフィシルClostridiumdifficile、結核菌Mycobacteriumtuberculosis、鳥結核菌Mycobacteriumavium、マイコバクテリウムイントラセルラーレMycobacteriumintracellulare、ライ菌Mycobacteriumleprae、ジフテリア菌Corynebacteriumdiphtheriae、コリネバクテリウムウルセランスCorynebacteriumulcerans、肺炎連鎖球菌Streptococcuspneumoniae、ストレプトコッカスアガラクティエStreptococcusagalactiae、化膿連鎖球菌Streptococcuspyogenes、エンテロコッカスフェカーリスEnterococcusfaecalis、エンテロコッカスフェシウムEnterococcusfaecium、黄色ブドウ球菌Staphylococcusaureus、表皮ブドウ球菌Staphylococcusepidermidis、スタフィロコッカスサプロフィチカスStaphylococcussaprophyticus、スタフィロコッカスインタメジウスStaphylococcusintermedius、スタフィロコッカスヒイカス亜種ヒイカスStaphylococcushyicussubsphyicus、スタフィロコッカスヘモリチカスStaphylococcushaemolyticus、スタフィロコッカスホミニスStaphylococcushominis、およびスタフィロコッカスサッカロリチカスStaphylococcussaccharolyticus。一つの態様において、試験に適した微生物は腸内細菌科の細菌である。好ましい態様において、化合物は下記からなる群より選択される属の細菌に対して有効である:エシェリキア属Escherichia、プロテウス属Proteus、サルモネラ属Salmonella、クレブシエラ属Klebsiella、プロビデンシア属Providencia、エンテロバクター属Enterobacter、バークホルデリア属Burkholderia、シュードモナス属Pseudomonas、アエロモナス属Aeromonas、ヘモフィルス属Haemophilus、エルシニア属Yersinia、ナイセリア属Neisseria、およびマイコバクテリア属Mycobacteria。さらに他の態様において、試験する微生物はグラム陽性菌であり、下記からなる群より選択される属からのものである:乳酸桿菌属Lactobacillus、アゾリゾビウム属Azorhizobium、ストレプトマイセス属Streptomyces、ペジオコックス属Pediococcus、発光菌属Photobacterium、桿菌属Bacillus、腸球菌属Enterococcus、ブドウ球菌属Staphylococcus、クロストリジウム属Clostridium、および連鎖球菌属Streptococcus。他の態様において、試験する微生物は真菌である。好ましい態様において、真菌はケカビ属またはカンジダ属からのもので、例えばムコールラクメオサスMucorracmeosusまたはカンジダアルビカンスCandidaalbicansである。さらに他の態様において、試験する微生物は原生動物である。好ましい態様において、微生物はマラリア原虫またはクリプトスポリジウム寄生虫である。VI転写因子調節化合物および試験化合物本発明の方法で試験する化合物は、様々な異なる供給源から得ることができ、公知であっても新規であってもよい。一つの態様において、本発明の方法で化合物のライブラリを試験して、転写活性化因子調節化合物、例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などを同定する。もう一つの態様において、本発明の方法で公知の化合物を試験して、転写因子調節化合物例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などを同定する。一つの態様において、環境保護局により一般に安全と見なされるGRAS化合物のリスト中の化合物を本発明の方法で試験する。もう一つの態様において、調節化合物によって調節される転写因子は原核微生物のものである。医薬品化学における最近の傾向は、ライブラリと呼ばれる化合物の混合物の製造を含む。ペプチドのライブラリの使用は当技術分野において十分確立されているが、ベンゾジアゼピンBuninら、1992JAmChemSoc11410987;DeWittら、1993ProcNatlAcadSciUSA906909、ペプトイドZuckermann、1994JMedChem372678、オリゴカーバメートChoら、1993Science2611303、およびヒダントインDeWittら、上記などの他の化合物混合物の製造を可能にする新しい医術が開発されている。Rebekらは104~105の多様な有機小分子の分子ライブラリ合成のためのアプローチを記載しているCarellら、1994AngewChemIntEdEngl332059;Carellら、AngewChemIntEdEngl1994332061。本発明の化合物は、下記を含む当技術分野において公知のコンビナトリアルライブラリ法における多数のアプローチのいずれを用いても得ることができる:生物学的ライブラリ;空間的に位置づけ可能なspatiallyaddressable平行固相または液相ライブラリ、逆重畳積分を必要とする合成ライブラリ法、1ビーズ1化合物ライブラリ法、およびアフィニティクロマトグラフィ選択を用いた合成ライブラリ法。生物学的ライブラリアプローチはペプチドライブラリに限定されるが、他の4つのアプローチはペプチド、非ペプチドオリゴマー、または小分子の化合物ライブラリに適用可能であるLamKSAnticancerDrugDes199712145。活性についてスクリーニングすることができる例示的化合物には、ペプチド、核酸、炭水化物、有機小分子、および天然物抽出物ライブラリが含まれるが、これらに限定されることはない。一つの態様において、試験化合物はペプチドまたはペプチド様物質である。もう一つの好ましい態様において、化合物は小さい有機非ペプチド化合物である。分子ライブラリ合成の他の例示的方法は当技術分野において、例えば、Erbら、1994ProcNatlAcadSciUSA9111422;Horwellら、1996Immunopharmacology3368;およびGallopら、1994JMedChem371233に見いだすことができる。化合物のライブラリは溶液中例えば、HoughtenBiotechniques13412421、またはビーズ上LamNature3548284、チップ上FodorNature364555556、細菌上Ladner、米国特許第5223409号、胞子上Ladner、米国特許第409号、プラスミド上Cullら、ProcNatlAcadSciUSA8918651869もしくはファージ上ScottおよびSmithScience249386390;DevlinScience249404406;Cwirlaら、ProcNatlAcadSci8763786382;FeliciJMolBiol222301310;Ladner、上記にあってもよい。他の種類のペプチドライブラリも示すことができ、例えば、米国特許第5270181号および第5292646号を参照されたい。さらにもう一つの態様において、コンビナトリアルポリペプチドをDNAライブラリから製造することもできる。他の態様において、化合物は核酸分子でありうる。好ましい態様において、試験のための核酸分子は小さいオリゴヌクレオチドである。そのようなオリゴヌクレオチドは無作為に生成されたオリゴヌクレオチドライブラリであってもよく、または転写因子、例えばHTHタンパク質、MarAファミリーポリペプチド、もしくはAraCファミリーポリペプチドの活性を低下させるよう特に設計されていてもよい。例えば、一つの態様において、これらのオリゴヌクレオチドはセンスまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一つの態様において、試験のためのオリゴヌクレオチドは特定の転写因子、例えばMarAファミリーポリペプチドヘリックスターンヘリックスドメインの結合部位に対してセンスである。MarAファミリーポリペプチドなどの特定の転写因子ポリペプチドの配列を与えられて、そのようなオリゴヌクレオチドを設計する方法は、当技術分野の範囲内である。さらにもう一つの態様において、コンピュータープログラムを用いて、転写因子活性、例えばHTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチド活性を調節する確率が高い個々の化合物または化合物群を同定することができる。そのようなプログラムは、選択した転写因子と適当な分子的および化学的相補性を有する化合物をスクリーニングすることができる。この様式で、前述のアッセイにおける転写因子調節化合物のスクリーニングの有効性を高めることができる。VII転写因子調節化合物を同定するためのコンピューターモデリング技術本発明は、一つまたは複数の転写因子例えば、原核または真核生物のものと結合または相互作用可能な、転写因子調節化合物、例えばHTHタンパク質調節化合物、AraCファミリー調節化合物、MarAファミリー調節化合物、またはMarA調節化合物を設計するための分子設計技術の使用にも関する。本発明は、この方法によって同定された転写因子調節化合物ならびにモデリング法の両方、およびこの方法によって同定された化合物を含む組成物に関する。一つの態様において、本発明は転写因子調節化合物の同定法に関する。この方法は、興味対象となる転写因子の構造を得ること、およびGLIDEを用いて転写因子の一部との相互作用エネルギースコアが20以下例えば40以下、例えば60以下の骨格を同定することを含む。本発明は、少なくとも部分的には、HTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、MarAファミリーポリペプチド、例えばMarAなどの転写因子に全体で、または部分的に結合することができる化学的実体または化合物の小分子データベースのコンピューターによるスクリーニングに関する。このスクリーニングにおいて、そのような実体または化合物の結合部位への適合の質は、形状の相補性、または推定相互作用エネルギーのいずれかによって判断することができるMengECら、1992JComaChem13505524。そのような方法により、転写因子調節化合物の可能性がある非常に大きなライブラリを、選択したタンパク質またはタンパク質群との適当な分子的および化学的相補性についてスクリーニングすることが可能となる。コンピュータースクリーニングを通じて同定された転写因子調節化合物を後に、さらなるスクリーニングとして本明細書に記載のインビボアッセイにかけることもできる。例えば、コンピュータースクリーニングにより同定されたMarA阻害化合物を、MarA活性化プロモーターの制御下で対抗選択可能なマーカーを含む細胞系における細胞の生存を促進する能力について試験することができると考えられる。前述のアッセイにおける細胞生存の促進は、転写アクチベーターとしてMarAの活性を阻害する化合物の指標となる。他の適当なアッセイは実施例中および本明細書を通じて記載される。MarAPDBIDコード1BL0およびその相同体RobPDBIDコード1DY5両方の結晶構造はタンパク質データバンクhttpwwwrcsborgpdbから入手可能である。これらの構造を用いて、小分子化学的阻害化合物によって標的とされうるタンパク質上の部位を同定した。小分子が結合する可能性のある部位として、合計で少なくともMarA上に8つの小分子結合部位表2およびRob上に4つの部位表3が同定された。本発明は、少なくとも部分的には、下記のMarAの部位のいずれか一つと相互作用するMarA調節化合物に関する配列番号:2に示す配列に基づく。表2次いで、GLIDEドッキング法を用いてコンビナトリアルケミストリ骨格をこれらの部位に適合させ、それぞれについて相互作用エネルギーを計算した。8つの骨格が、トリプトファン42からリシン50までのアミノ酸を含む部位1に結合し、その相互作用エネルギースコアは60以下であると推定された。これらの骨格を以下に示す:3つの骨格がMarAの部位2例えば、ヒスチジン54からセリン62までの残基に対して同定された。4つの骨格がMarAの部位3例えば、セリン55からメチオニン65までの残基に対して同定された。6つの骨格が部位6例えば、ロイシン24からグルタミン酸35までの残基に対して同定された。次いで、これらの骨格を用いて、600000を越える非所有化学構造のCambridgeSoftACXSCデータベースを検索し、この骨格に類似の化学物質の数を求めた。骨格なる用語は、コンピューターモデリングプログラムによって同定された化合物を含む。これらの化合物はそれ自体が転写因子調節化合物であってもよく、そうでなくてもよい。当業者であれば、コンピューターモデリングプログラムから得た骨格を分析し、生じる化合物が最初の骨格化合物よりも高い化学的性質を有する、例えば、投与に際して安定性が高く、毒性が低く、特定の転写因子に対する親和性が高くなるように、骨格を修飾することができると思われる。本発明は、同定された骨格のみならず、骨格を用いて開発された転写因子調節化合物にも関する。表3に、調節化合物に対して相互作用する可能性がある部位として同定されたRobの部分を示す。本発明は、少なくとも部分的には、Robのこれらの領域に結合するよう設計されたいかなる化合物にも関する。番号は配列番号:4に記載のものに対応している。表3これらの骨格が、MarAファミリーポリペプチドであるRobの部位1残基37~45との調節化合物となる可能性があるとして同定された。これらの骨格が、MarAファミリーポリペプチドであるRobの部位2残基43~52と相互作用しうる小分子として同定された。転写因子に結合する、これらを調節する、または阻害する化合物の設計は一般に二つの考察を含む。第一に、化合物は物理的および構造的に特定の転写因子と結合することが可能でなければならない。転写因子と調節化合物との結合において重要な非共有分子相互作用には、水素結合、ファンデルワールスおよび疎水相互作用が含まれる。第二に、調節化合物は選択された転写因子との結合を可能にする立体配座をとることができなければならない。阻害化合物の特定の部分は、この転写因子との結合に直接関与しないことになるが、それらの部分はなお分子の全体の配座に影響すると考えられる。その結果、これは効力に重大な影響をおよぼす可能性がある。そのような立体配座の条件には、MarAなどの特定の転写因子の結合部位全体または一部、例えば活性部位または補助的結合部位、または特定の転写因子と直接相互作用するいくつかの化学的実体を含む化合物の官能基間の間隔に関して、化学的実体または化合物の全体の三次元構造および配向が含まれる。さらなる態様において、選択された転写因子例えば、HTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、MarAファミリーポリペプチド、例えばMarAに対して化学化合物が有する可能性がある調節効果を、その実際の合成およびコンピューターモデリング技術を用いての試験前に分析する。所与の化合物の理論的構造から、その化合物と選択された転写因子との間の相互作用および結合が不充分であると示唆される場合、化合物の合成および試験を回避する。しかし、コンピューターモデリングにより強い相互作用が示されれば、分子を合成し、選択された転写因子に結合し、転写因子の活性を調節する能力について試験することができる。化学的実体または断片が転写因子の個々の小分子結合部位または他の領域と結合する能力をコンピューターによりスクリーニングし、選択することによって、転写因子調節化合物または他の結合化合物例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、またはMarAファミリー阻害化合物、例えばMarA阻害化合物を評価し、設計することができる。当業者であれば、化学的実体または断片が選択された転写因子、特に特定の転写活性化因子の個々の小分子結合部位と結合する能力をスクリーニングするために、いくつかの方法を用いることができる。この方法は、コンピューターのスクリーン上で転写因子の結晶の原子配位に基づき転写因子の構造を目視検査することによって始めることができる。次いで、選択された化学的実体を転写因子の個々の結合部位内で様々な配向で置く、すなわちドッキングする。ドッキングはQuantaおよびSybylなどのソフトウェアを用いて実施することができ、続いてCHARMSBrooksBRら、1983JCompChem4187217またはAMBERWeinerSJら、1984JAmChemSoc106765784などのプログラムを用いて標準の分子力学または動力学によるエネルギー最小化を行う。特殊コンピュータープログラムにより、選択された転写因子例えば、HTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチド、例えばMarAに結合する分子選択法を補助することもできる。プログラムには下記が含まれるが、これらに限定されることはない:1GRID。LUDIはカリフォルニア州サンディエゴのBiosymTechnologiesから入手可能である。LUDIは記述子ではなく断片に基づくプログラムである。LUDIは高分子の相互作用部位に適合する幾分大きい断片を提示し、CambridgeStructuralDatabaseCSD、ProteinDataBankPDBからの幾何学的基準および結合データに基づく基準に基づいてそのヒットを評価する。LUDIはライブラリに基づき断片を結合部位にドッキングする方法である。断片を4方向の相互作用部位親油性脂肪族、親油性芳香族、水素供与体、および水素受容体で整列化し、その重なりの程度について評価する。次いで、断片を連結するすなわち、適当な長さのリンカーを断片の各末端原子に結合する。配座のフレキシビリティは、ライブラリ中の特定の断片の複数の配座を含めることによってのみ説明することができる。2LEGENDNishibataYおよびAItai、Tetrahedron47p8985。LEGENDはマサチューセッツ州バーリントンのMolecularSimulationsから入手可能である。3CoMFAConformationalMolecularFieldAnalysisJJKaminski1994AdvDrugDeliveryReviews14331337。CoMFAは疎水性領域、立体化学、および静電学などの特性を表すために、三次元分子形状記述子を決定する。次いで、データベースからの化合物を3Dファルマコフォアモデルに重ね、その重なりの程度について評価する。探索する小分子データベースには、ACD1000000を越える化合物、Maybridge約500000の化合物、NCI約500000の化合物、およびCCSDが含まれる。適合の良好性の評価において、分子を3D分子形状記述子または既知の阻害化合物の活性配座に合わせることができる。4LeapFrogミズーリ州セントルイスのTriposAssociatesから入手可能である。FlexX著作権19932002GMDGermanNationalResearchCenterforInformationTechnologyRareyMら、JMolBiol261407489は、リガンドを転写因子の活性部位に配置するための漸増構築アルゴリズムを用いる迅速でフレキシブルなドッキング法である。活性部位に適合可能なリガンド例えば、転写因子調節化合物を利用可能な任意の数のスコアリング法に従って評価し、活性部位とリガンドとの間の相補性の質を調べる。他の分子モデリング技術も本発明に従って用いることができる。例えば、CohenNCら、MolecularModelingSoftwareandMethodsforMedicinalChemistryJMedChem33pp883894を参照されたい。またNaviaMAおよびMAMurckoTheUseofStructuralInformationinDrugDesign、CurrentOpinionsinStructuralBiology2pp202210も参照されたい。転写因子調節化合物候補をその調節、例えば阻害活性について、通常の技術を用いて評価することができ、これらの技術は所与の部分の位置および結合近接性、結合した阻害化合物の占有空間、所与の化合物の結合の変形エネルギーおよび静電相互作用エネルギーを調べることを含むと考えられる。前述の評価において有用な従来の技術には、量子力学、分子動力学、モンテカルロサンプリング、系統的探索および距離幾何学法が含まれるが、これらに限定されることはないMarshallGR1987AnnRefPharmacolToxicol27193。そのような用途のためのコンピュータープログラムの例には、Gaussian92、改訂E2ペンシルバニア州ピッツバーグのGaussianInc、AMBERversion40サンフランシスコのカリフォルニア大学、QUANTACHARMMマサチューセッツ州バーリントンのMolecularSimulationsInc、およびInsightIIDiscoverカリフォルニア州サンディエゴのBiosymTechnologiesIncが含まれるが、これらに限定されることはない。これらのプログラムは、例えば、SiliconGraphicsIndigo2ワークステーションまたはIBMRISC6000ワークステーションモデル550を用いて実行することができる。他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージは当業者には公知で、適用性は明らかであると思われる。前述の方法でいったん化合物を設計および選択すれば、その化合物が特定の転写因子に結合する効率をコンピューター評価により試験し、最適化することができる。有効な転写因子調節化合物は、その結合状態と遊離状態との間でエネルギー差が比較的小さいすなわち、結合の変形エネルギーが小さいものでなければならない。転写因子調節化合物は選択された転写因子と、全体の結合エネルギーが類似している複数の配座で相互作用することができる。その場合、結合の変形エネルギーは、遊離化合物のエネルギーと阻害化合物が酵素に結合した時に観察される配座の平均エネルギーとの間の差と考えることができる。選択された転写因子、例えばMarAファミリーポリペプチド、例えばMarAと相互作用するように設計または選択された化合物を、その結合状態で好ましくは標的酵素と反発する静電相互作用をしないように、さらにコンピューターにより最適化することもできる。そのような非相補的例えば、静電相互作用には、反発する電荷電荷、双極子双極子、および電荷双極子相互作用が含まれる。特に、調節化合物が選択された転写因子に結合している場合、調節化合物と酵素との間のすべての静電相互作用の合計は好ましくは結合エンタルピーに中立の、または有利な寄与をする。化合物変形エネルギーおよび静電相互作用を評価するために特定のコンピューターソフトウェアが当技術分野において入手可能である。そのような用途のために設計されたプログラムの例には下記が含まれる:Gaussian92、改訂C[MJFrisch、GaussianInc、ペンシルバニア州ピッツバーグ著作権1992];AMBERversion40[PAKollman、サンフランシスコのカリフォルニア大学著作権1994];QUANTACHARMM[MolecularSimulationsInc、マサチューセッツ州バーリントン著作権1994];およびInsightIIDiscoverBiosysmTechnologiesInc、カリフォルニア州サンディエゴ著作権1994。これらのプログラムは、例えば、SiliconGraphicsワークステーション、IRIS4D35またはIBMRISC6000ワークステーションモデル550を用いて実行することができる。他のハードウェアシステムおよびソフトウェアパッケージは当業者には公知である。前述のとおり、いったん転写因子調節化合物を最適に選択または設計すれば、その結合特性を改善または改変するために、その原子または側鎖のいくつかで置換を行ってもよい。最初の置換は好ましくは保存的である、すなわち置換基は元の基とほぼ同じサイズ、形状、疎水性、および電荷を有することになる。配座を変えるための当技術分野において公知の置換は避けるべきである。次いで、そのような置換化合物を、前述と同じコンピューター法により、選択された転写因子への適合効率について解析することができる。化合物のファンデルワールス表面と結合部位の残基によって規定される表面との間の非占有水性空間を同定するために、コンピュータープログラムを用いることができる。原子原子接触におけるこれらのギャップは、リード化合物を改変したものの新しい官能基によって占有されうる容積を表している。そのような変化の全体のエネルギーが有利であれば、結合部位の非占有空間をより効率的に利用することで、より強い化合物が得られると考えられる。共有結合した炭素原子と同等またはそれより大きい基の体積に合わせるのに十分大きい非占有容積を有する結合ポケットの領域を、官能基置換のための有望な位置として同定することができる。この領域での官能基置換は、酸素などの炭素原子以外の何かの置換を構成することができる。体積が炭素原子よりも大きい基に合わせるのに十分大きい場合、この領域のタンパク質残基と相互作用する見込みが大きい、異なる官能基を選択してもよい。タンパク質残基との相互作用および有望な置換の同定に寄与する特徴には、疎水性、サイズ、剛性および極性が含まれる。ドッキング、Ki推定、および改善のために立体的に許される余地の視覚的表現の組み合わせによって、強力な誘導体の予測が可能となる。類似性スクリーニングいったん転写因子調節化合物を選択または設計すれば、他の分子に対する全体の同様または類似性を評価するためのコンピューターによる方法を用いて、類似の生化学的挙動を有する追加の化合物を探索することができる。そのような方法において、例えば、HTS由来のヒットを試験して、それらが特定の活性部位に対する真のリガンドであることを確認し、特定のヒットがスクリーニング法のアーチファクトである可能性を排除することができる。現在、化合物の仮想データベースのメンバーに対する特定の化合物の類似性を調べるためのいくつかの方法およびアプローチがある。一つの例は、Triposパッケージ、SYBYL著作権19912002TriposInc、ミズーリ州セントルイスにおいて配布されているOPTISIM法である。OPTISIMは、それぞれの分子の三次元表示を2次元の断片群に分解し、あらかじめ定義されたバイナリ列にコードすることができるという事実を利用している。結果として、特定の組の各化合物は、分類および比較などの数学的操作に適用できる特有の数字コードまたはフィンガープリントによって表されることになる。OPTISIMは、例えばTanimoto係数として知られている形式を用いて差のパーセントを自動で計算し、報告する。例えば、他の化合物に構造が類似している化合物は高い係数を共有することになる。市販の化合物または仮定的化合物の大きい仮想データベースを迅速にスクリーニングして、高いTanimoto係数を有する化合物を同定することができる。CoMFAQSARいったん前述の方法によって一連の類似の転写因子調節化合物を同定し、拡大すれば、実験的に調べたそれらの生物学的活性をいくつかの入手可能な統計パッケージを用いてそれらの構造的特徴と相関させることができる。産業上の典型的プロジェクトにおいて、プログラムのSYLBYLスートTriposAssociates、ミズーリ州セントルイス内のCoMFAComparativeMolecularFieldAnalysisおよびQSARQuantitativeStructureActivityRelationshipパッケージを用いる。CoMFAでは、活性測定された特定の化合物群が、それらが活性部位と相互作用するとその配置をエミュレートすると考えられる様式で共に整列化される。次いで、三次元格子またはグリッドを構築して、そのように整列化された化合物の集まりを含める。格子の各点で、ポテンシャルエネルギーの評価を行い、作表する典型的には、電場および立体場を模倣するポテンシャルを求めるが、他のポテンシャル関数も利用可能である。PLSPartialLeastSquaresなどの統計学的方法を用いて、グリッド点の測定した活性とポテンシャルエネルギー値との間の相関を求め、一次方程式に合計して、全体の分子相関またはQSARモデルを生成することができる。CoMFAの特に有用な特徴は、各グリッド点に対する個々の寄与がわかることである。すなわち、全体の相関におけるグリッド点の重要性をCoMFA場と呼ばれるグラフに視覚化することができる。この場を元の化合物整列化と組み合わせると、モデルが誘導される個々の化合物の活性を有理化し、基準化合物の化学修飾がどのように引き起こされるかを予測する、強力なツールとなる。一例として、前述の方法を用いて92のベンゾジアゼピン群についてQSARモデルを作製した。代表的CoMFA場を図4に示す。網目で示している領域基準トリアジノキシアゼピンに隣接のは、立体的かさの増大によって特徴づけられる化学修飾が転写因子調節における有利な効果を引き出す領域である。本発明は本質的に、転写因子調節化合物の同定法のみならず、本発明の方法によって同定された化合物ならびに同定された化合物の使用法にも関する。VIIIMarAファミリー調節化合物、およびその使用法一つの態様において、本発明は転写因子、例えばHTHタンパク質、AraCファミリーポリペプチド、またはMarAファミリーポリペプチドを調節する方法に関する。この方法は、転写因子、例えばMarAファミリーポリペプチドを式Iの転写因子調節化合物:式中、Aは極性部分であり、Eは疎水性部分である、およびその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む。転写因子調節化合物、例えばMarAファミリー調節化合物は、一つまたは複数の極性部分および/または一つまたは複数の疎水性部分を含みうる。もう一つの態様において、本発明は微生物細胞の抗生物質耐性を低下させる方法に関する。この方法は、細胞を転写因子調節化合物、例えばMarAファミリー調節化合物に、細胞の抗生物質耐性が低下するように接触させる段階を含む。もう一つの態様において、本発明は転写因子を転写因子調節化合物に、転写が阻害されるように接触させる段階を含む、転写を阻害することに関する。さらなる態様において、原核細胞の転写が阻害される。もう一つのさらなる態様において、転写因子調節化合物は式1~Xのいずれか一つの化合物である。抗生物質耐性なる用語は、微生物細胞の抗生物質化合物、特に類似の微生物をうまく処理するためにこれまで用いられてきた抗生物質化合物に対する耐性を含む。極性部分なる用語は、少なくとも一つの複素環を有する部分を含む。この用語は、ヒドロキシル、ハロゲン、チオエーテル、カルボン酸、金属例えば、アルカリ、アルカリ金属、Au、Hg、Ag、Mn、Co、Cu、Znなど、ニトロ、アミノ、アルコキシ、および化合物のその意図される機能の実行を可能にする他の部分などの部分を含むが、これらに限定されることはない。極性部分なる用語は、転写因子調節化合物のその意図される機能の実行、例えば、転写因子、例えばAraCファミリーポリペプチドまたはMarAファミリーポリペプチドの調節を可能にする部分を含む。複素環極性部分は一つまたは複数の環を含んでいてもよく、その一つまたは複数は芳香族であってもよい。一つの態様において、極性部分の一つまたは複数の環は縮合されている。複素環極性部分は二環式であってもよい。複素環極性部分は一つまたは複数の窒素、硫黄、または酸素原子を含むことができる。複素環の例には、ベンゾジオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、クロメノン、デアザプリン、フラン、イミダゾール、イミダゾピリジン、インドール、インドリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、イソキノリン、メチレンジオキシフェニル、ナフトリジン、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、テトラゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、およびトリアゾールテトラゾールが含まれる。さらに、極性部分は化学的に可能な場合には置換されていてもよい。例えば、極性部分はアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素芳香族部分などの一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。置換基の例には、ニトロ、アルコキシ、アリール、アミジル、エステル、チオエステル、アルキル例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど、アラルキル例えば、置換または無置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素なども含まれる。疎水性部分なる用語は、転写因子調節化合物例えば、HTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などのその意図される機能の実行、例えば、転写因子の調節を可能にするような部分を含む。疎水性部分の例には、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分が含まれる。疎水性部分は無置換でもよく、または化学的に可能な例えば、水素ではない場合には置換されていてもよい。一つの態様において、疎水性部分は置換または無置換フェニルである。置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、アリール、およびヘテロアリールが含まれる。置換基は置換されていても無置換でもよい。一つの態様において、フェニル疎水性部分はパラ置換、例えば、アルキルメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど、ハロゲン例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素など、ヒドロキシ置換されている。もう一つの態様において、疎水性部分は複素環である。複素環疎水性部分の例にはイミダゾピリジン、キノリニル、ピリジニルなどが含まれる。一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、MarAファミリーポリペプチド調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物などは式VIIの化合物:式中WはNH、OまたはSであり;Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;A1はCZ1、O、またはSであり;A2はCZ2、O、またはSであり;A3はCZ3、O、またはSであり;A4はCZ4、O、またはSであり;A5はCZ5、またはNZ5であり;Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;Z5は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、またはカルボニルであり;Qは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールである、およびその薬学的に許容される塩である。さらにもう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、MarAファミリーポリペプチド調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物などは式IIの化合物:式中WはOまたはSであり;Xは選択的にQに連結されたO、S、またはCであり;A1はCZ4、O、またはSであり;A2はCZ5、またはNZ5であり;Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5はそれぞれ独立に水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、またはシアノであり;Z3は水素、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボニル、またはチオカルボニルであり;Qは芳香族または複素環部分である、およびその薬学的に許容される塩である。さらなる態様において、Wは酸素であってもよく、Xは酸素であってもよい。さらに、A1およびA2はそれぞれCZ4およびCZ5であってもよい。Z4およびZ5の例には水素およびヒドロキシが含まれる。Z1およびZ2の例には水素およびヒドロキシが含まれる。Z2の他の例にはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素も含まれる。Z3の例には、例えば、水素、アルコキシおよびヒドロキシが含まれる。Qの例には置換および無置換フェニルが含まれる。フェニルはパラ置換されていてもよい。置換基の例にはヒドロキシル、ハロゲン例えば、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素など、アミノ、アルキル例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど、ニトロ、シアノなどが含まれる。一つの態様において、転写因子調節化合物はMarA調節化合物であり、さらなる態様において、MarA阻害化合物である。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式VIIIの化合物:式中:Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;L1、L2、L3、L4、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、硫黄、置換または無置換窒素、および置換または無置換炭素であり;かつL5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、複素環、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、またはアリールであり、またL5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい、およびその薬学的に許容される塩である。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式IXの化合物:式中:Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ独立に酸素、硫黄、置換または無置換窒素、および置換または無置換炭素であり;かつR9、L5およびL6はそれぞれ独立に水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、複素環、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、またはアリールであり、またL5およびL6は選択的に原子1から6個の鎖に連結されて縮合環を形成してもよい、およびその薬学的に許容される塩である。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式IIIの化合物:式中Gは置換または無置換芳香族部分、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボニル、または水素であり;かつL1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、およびL10はそれぞれ独立に酸素、置換もしくは無置換窒素、硫黄およびまたは置換もしくは無置換炭素である、およびその薬学的に許容される塩である。さらなる態様において、L9は、R9が水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールである、NR9である。もう一つの態様において、L10は酸素である。一つの態様において、R9は水素である。もう一つの態様において、Gは置換または無置換フェニルまたはヘテロアリールである。さらなる態様において、Gはシクロアルケニル、例えばシクロヘキセニルである。一つの態様において、L1、L2、L3、およびL4はそれぞれ置換または無置換炭素であり、かつL5、L6、およびL8はそれぞれ窒素である。L7は置換炭素であってもよく、例えばチオエーテル部分で置換されていてもよい。もう一つの態様において、L9、およびL10はそれぞれ窒素である。もう一つの態様において、本発明は式IIIの化合物式中、L9は窒素であり、L10は酸素であり、L1~L8はそれぞれCHであり、点線は二重結合を表し、かつGは水素でもメチルでもないに関する。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式Xの化合物:式中Y1およびY2はそれぞれ酸素、硫黄または置換もしくは無置換炭素であり;J1、J2、J3、およびJ4はそれぞれ酸素、窒素、または選択的に置換された炭素である、およびその薬学的に許容される塩である。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式IVの化合物:式中Y1およびY2はそれぞれ酸素または硫黄であり;Jは水素、置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、アミノ、またはハロゲンであり;Vは置換または無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはアルキルチオであり;PおよびKはそれぞれ独立に置換または無置換アリールである、およびその薬学的に許容される塩である。さらなる態様において、Y1およびY3はそれぞれ酸素であり、Vはアルコキシであり、かつJは低級アルキルである。もう一つの態様において、Pは置換または無置換フェニルである。Kは置換または無置換ヘテロアリールであってもよい。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式Vの化合物:式中T1、T2、T3、T4、T5、およびT6はそれぞれ独立に置換もしくは無置換炭素、酸素、置換もしくは無置換窒素、または硫黄であり;Mは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである、またはその薬学的に許容される塩である。さらなる態様において、T5は、Wがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルクチオ、アミノ、ニトロ、ハロゲン、または水素である、NWまたはCWである。もう一つのさらなる態様において、T6はNである。さらなる態様において、Mは置換または無置換アリールである。Wは置換または無置換アルキルであってもよい。もう一つの態様において、T1、T2、T3、およびT4はそれぞれ置換または無置換炭素炭素である。さらなる態様において、T1、T2、T3、およびT4の少なくとも一つは窒素であり、かつ残りのT部分は置換または無置換炭素炭素である。もう一つの態様において、転写因子調節化合物例えば、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、MarAファミリーポリペプチド調節化合物などは式VIの化合物:式中G1、G2、およびG3はそれぞれ独立にO、S、置換もしくは無置換窒素、または置換もしくは無置換炭素であり;E1、E2、およびE3はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはアシルであり;かつE4はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、またはアシルである、およびその薬学的に許容される塩である。さらなる態様において、G1、G2、およびG3はそれぞれ酸素である。他の転写因子調節化合物を表3に示す。本発明は、これらの各化合物、各化合物の使用法治療用およびその他の両方、および表4、表5、または式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IXもしくはXの化合物の少なくとも一つを含む組成物に関する。本発明は、下記の各化合物にも関する:24Hクロメン4オン;2357トリヒドロキシクロメン4オンNイソプロピル2チオアセトアミド;4ヒドロキシ6メチル56ジヒドロ2Hピラノ32cキノリン25ジオン;57ジヒドロキシ2クロメン4オン;24フェニル4Hクロメン4オン;12フェニル1Hイミダゾ45bピリジン;24フェニル5ピリミジン;6フルオロ2フェニル4Hクロメン4オン;7メトキシ2フェニル4Hクロメン4オン;42フェニル6テトラヒドロピロロ34cピロール13ジオン;2マロンアミド酸エチルエステル;2オキシ酢酸;24Hクロメン4オン;1メトキシ21Hイミダゾ45bピリジン;63メチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;63メチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3メチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3メチルスルファニル65フラン2イル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;4ベンゼン12ジオール;63プロピルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;6ベンゾ13ジオキソル5イル3メチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3ブチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;63ブチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3ブチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;63プロピルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;65フラン2イル3プロピルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;2ベンゾ45イミダゾ21bチアゾル3オン;25フラン2イルメチレン57メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;57メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;5ベンゾ13ジオキソル5イル7メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;57メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;7メチル25フラン2イルメチレン53オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;25フラン2イルメチレン57メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;5ベンゾ13ジオキソル5イル25フラン2イルメチレン7メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;7メチル3オキソ5フェニル25フラン2イルメチレン23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;7メチル25フラン2イルメチレン3オキソ5フェニル23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;25フラン2イルメチレン57メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;57メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;25フラン2イルメチレン7メチル53オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;12ナフトキノン1Oオキシム;3アセチル257トリフェニル1H13a48テトラアザ7aアゾニアシクロペンタaインデン;1アミノ3ベンゾ13ジオキソル5イルベンゾ45イミダゾ12aピリジン24ジカルボニトリル;22アセチルアミノ安息香酸メチルエステル;67ジメチル2ベンゾ45イミダゾ21bチアゾル3オン;2Nアセトアミド;42フェニル6ピリジン2イルテトラヒドロピロロ34cピロール13ジオン;6ニトロ2フェニル11Hベンゾイミダゾール;酢酸;1ベンジルオキシ6ニトロ2フェニル1Hベンゾイミダゾール;16ニトロ2フェニル1Hベンゾイミダゾール;68ジメチル25フェニル5H6H1オキサ3568テトラアザシクロペンタaナフタレン479トリオン;68ジメチル5フェニル2pトリル5H6H1オキサ3568テトラアザシクロペンタaナフタレン479トリオン;231フェニル1Hピラゾル4イルメチレンベンゾ45イミダゾ21bチアゾル3オン;コバルト5101520テトラピリジン4イルポルフィリン;231フェニル1Hピラゾル4イルメチレン5メチル6ビニルイミダゾ21bチアゾル3オン;コバルト5101520テトラピリジン3イルポルフィリン;亜鉛5101520テトラピリジン4イルポルフィリン;24Hクロメン4オン;2357トリヒドロキシクロメン4オンNイソプロピル2チオアセトアミド;4ヒドロキシ6メチル56ジヒドロ2Hピラノ32cキノリン25ジオン;57ジヒドロキシ2クロメン4オン;24フェニル4Hクロメン4オン;12フェニル1Hイミダゾ45bピリジン;24フェニル5ピリミジン;6フルオロ2フェニル4Hクロメン4オン;7メトキシ2フェニル4Hクロメン4オン;42フェニル6テトラヒドロピロロ34cピロール13ジオン;2マロンアミド酸エチルエステル;2オキシ酢酸;24Hクロメン4オン;1メトキシ21Hイミダゾ45bピリジン;63メチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;63メチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3メチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3メチルスルファニル65フラン2イル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;4ベンゼン12ジオール;63プロピルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;6ベンゾ13ジオキソル5イル3メチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3ブチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;63ブチルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;3ブチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;63プロピルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;65フラン2イル3プロピルスルファニル67ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテン;2ベンゾ45イミダゾ21bチアゾル3オン;25フラン2イルメチレン57メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;57メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;5ベンゾ13ジオキソル5イル7メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;57メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;7メチル25フラン2イルメチレン53オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;25フラン2イルメチレン57メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;5ベンゾ13ジオキソル5イル25フラン2イルメチレン7メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;7メチル3オキソ5フェニル25フラン2イルメチレン23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;7メチル25フラン2イルメチレン3オキソ5フェニル23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;25フラン2イルメチレン57メチル3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;57メチル25フラン2イルメチレン3オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;25フラン2イルメチレン7メチル53オキソ23ジヒドロ5Hチアゾロ32aピリミジン6カルボン酸エチルエステル;12ナフトキノン1Oオキシム;3アセチル257トリフェニル1H13a48テトラアザ7aアゾニアシクロペンタaインデン;1アミノ3ベンゾ13ジオキソル5イルベンゾ45イミダゾ12aピリジン24ジカルボニトリル;22アセチルアミノ安息香酸メチルエステル;67ジメチル2ベンゾ45イミダゾ21bチアゾル3オン;2Nアセトアミド;42フェニル6ピリジン2イルテトラヒドロピロロ34cピロール13ジオン;6ニトロ2フェニル11Hベンゾイミダゾール;酢酸;1ベンジルオキシ6ニトロ2フェニル1Hベンゾイミダゾール;16ニトロ2フェニル1Hベンゾイミダゾール;68ジメチル25フェニル5H6H1オキサ3568テトラアザシクロペンタaナフタレン479トリオン;68ジメチル5フェニル2pトリル5H6H1オキサ3568テトラアザシクロペンタaナフタレン479トリオン;231フェニル1Hピラゾル4イルメチレンベンゾ45イミダゾ21bチアゾル3オン;コバルト5101520テトラピリジン4イルポルフィリン;231フェニル1Hピラゾル4イルメチレン5メチル6ビニルイミダゾ21bチアゾル3オン;コバルト5101520テトラピリジン3イルポルフィリン;亜鉛5101520テトラピリジン4イルポルフィリン;24Hクロメン4オン、およびその薬学的に許容される塩の有効量を含む。もう一つの態様において、被検者における細菌関連状態を予防する方法であって、被検者に転写因子調節化合物の有効量を細菌関連状態が予防されるように投与する段階を含む方法。被検者なる用語は、細菌関連障害を患うことができる植物および動物例えば、脊椎津物、両生類、魚類、哺乳類、例えばネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、齧歯類、ウサギ、リス、クマ、霊長類例えば、チンパンジー、ゴリラ、およびヒトを含む。被検者なる用語は、感染の高リスク状態になりうる、免疫無防備状態の被検者も含む。予防なる用語は、細菌関連状態の発生を防ぐために転写因子調節化合物の有効量を投与することを意味する。細菌関連状態なる用語は、本発明の転写因子調節化合物の投与によって予防することができる、細菌の存在によって特徴づけられる状態を含む。この用語は、被検者上または被検者内のバイオフィルム関連状態および他の感染症または細菌の望ましくない存在を含む。下記に詳細に記載するとおり、薬学的組成物を、下記に適合させたものを含む固体または液体剤形での投与のために製剤することができる:1経口投与、例えば、水性もしくは非水性液剤、懸濁剤、錠剤、巨丸剤、散剤、顆粒剤、ペースト;2非経口投与、例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤として、例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による;3局所適用、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏もしくは噴霧剤として;4腟内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム、フォーム、もしくは坐剤として;または5エアロゾル、例えば、化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤もしくは固体粒子。本明細書において用いられる薬学的に許容される担体なる語句は、本発明の抗感染物質または化合物を、一つの臓器または体の一部から、もう一つの臓器または体に一部に、その生物学的効果に影響をおよぼすことなく運搬または輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、組成物の他の成分と適合性であり、被検者に対して有害ではないという意味で許容されるべきである。薬学的に許容される担体として役立ちうる材料のいくつかの例には下記が含まれる:1乳糖、グルコースおよびショ糖などの糖;2トウモロコシデンプンおよび馬鈴薯デンプンなどのデンプン;3カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;4粉末トラガカント;5麦芽;6ゼラチン;7タルク;8カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤;9落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;10プロピレングリコールなどのグリコール;11グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;12オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;13寒天;14水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;15アルギン酸;16発熱物質を含まない水;17等張食塩水;18リンガー液;19エチルアルコール;20リン酸緩衝液;ならびに21薬学的組成物において用いられる他の非毒性適合性物質。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散剤の場合には要求される粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを組み込むことによって確実にすることができる。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組み込むことも望ましい。加えて、注射用製剤の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる物質を組み込むことによって可能となる。いくつかの場合には、薬物の効果を持続させるために、薬物の皮下または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の懸濁液を用いることによって達成される。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存することになる。または、非経口投与した剤形の遅延吸収は、薬物を油媒体に溶解または懸濁することによって達成される。本発明の薬学的組成物は、体の上皮表面に経口、非経口、局所、直腸内、鼻内、腟内、大槽内投与することができる。組成物は当然のことながら、それぞれの投与経路に適した剤形で投与する。例えば、これらは錠剤またはカプセル型で、注射、吸入、眼ローション、軟膏などにより、注射、注入、または吸入による投与;ローションまたは軟膏による局所投与;および直腸または膣坐剤で投与する。本明細書において用いられる非経口投与および非経口で投与したなる語句は、腸内および局所以外、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、これらに限定されることはない。本明細書において用いられる全身投与、全身に投与した、末梢投与および末梢に投与したなる語句は、八硫酸スクロースおよび/または抗菌性の薬物もしくは中枢神経系に直接入るもの以外の他の材料の、被検者の全身に入り、したがって代謝および他の同様の過程にかけられるような投与、例えば皮下投与を意味する。いくつかの方法において、本発明の組成物はいかなる上皮表面にも局所投与することができる。本発明による上皮表面とは、体の外面をカバーする、または管腔構造を裏打ちする組織の領域と定義され、皮膚および粘膜表面が含まれるが、これらに限定されることはない。そのような上皮表面には、口、咽頭、食道、肺、眼、耳、鼻、口腔、舌、膣、頚、尿生殖器、消化管、および肛門直腸表面が含まれる。組成物は局所適用に用いられる様々な通常の剤形に製剤することができる。これらには、例えば、液剤または懸濁液、坐剤、圧注、浣腸、ゲル、クリーム、乳剤、ローション、スラリー、散剤、噴霧剤、リップスティック、フォーム、ペースト、練り歯磨き、軟膏、膏薬、香膏、圧注、滴剤、トローチ、チューインガム、ロゼンジ、含嗽剤、リンスなどの半固体および液体剤形が含まれる。局所適用のために通常用いられる担体には、ペクチン、ゼラチンおよびその誘導体、ポリ乳酸もしくはポリグリコール酸ポリマーまたはそのコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、または酸化セルロースなどのセルロース誘導体、グアールゴム、アカシアゴム、カラヤゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、寒天、カルボマー、ヒバマタBladderwrack、イナゴマメ、デキストランおよびその誘導体、ガッチゴム、ヘクトライト、イスパキュラハスク、ポリビニルピロリドン、シリカおよびその誘導体、キサンタンゴム、カオリン、タルク、デンプンおよびその誘導体、パラフィン、水、植物および動物油、ポリエチレン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコールグリコール、アルコール、固定油、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、マグネシウムまたはカルシウム塩塩化物、炭酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルセプチン酸塩または酒石酸塩が含まれる。そのような組成物は、例えば、有害細胞、例えば膣淋菌または口唇ヘルペスを含む口腔感染症、眼、皮膚、もしくは腸管下部の感染症の治療または予防のために特に有用でありうる。薬物の持続性および滞留時間を高めるため、ならびに得られる予防効果を改善するために、局所用薬剤のための標準的組成物戦略を抗感染化合物およびその薬学的に許容される塩に適用することができる。腸管下部または膣で用いるための局所適用のために、直腸坐剤、適当な浣腸、ゲル、軟膏、液剤、懸濁剤または挿入剤を用いることができる。局所経皮パッチも用いることができる。経皮パッチは本発明の組成物を体に制御送達する追加の利点を有する。そのような剤形は、薬剤を適当な媒質に溶解または分散させることにより製造することができる。本発明の組成物は、直腸または腟内投与のために坐剤の形で投与することもできる。これらは薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸または腟内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性担体と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩が含まれ、これらは室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または腟腔内で融解して活性薬物を放出することになる。膣内投与に適した組成物には、当技術分野において適当であることが公知の担体などを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、フィルム、または噴霧組成物も含まれる。八硫酸スクロース/避妊薬において用いられる担体は、腟内投与および/または避妊具のコーティングに適合性であるべきである。組み合わせは、ペッサリー、ゼリー、圧注、フォーム、フィルム、軟膏、クリーム、香膏、ゲル、膏薬、ペースト、スラリー、膣坐剤、性交用潤滑剤、ならびにコンドーム、避妊用スポンジ、頚部キャップおよびペッサリーなどの器具用コーティングなどの固体、半固体および液体剤形でありうる。眼適用のために、薬学的組成物はpH調節した滅菌等張食塩水中の微粉化懸濁液、または好ましくはpH調節した滅菌等張食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共にまたは保存剤なしで製剤することができる。または、眼への使用のために、組成物をワセリンなどの軟膏中で製剤することができる。例示的眼用組成物には、眼軟膏、散剤、液剤などが含まれる。散剤および噴霧剤は、八硫酸スクロースおよび/または抗生物質もしくは避妊薬に加えて、乳糖、タルク、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの担体を含むことができる。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボンならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性無置換炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含むことができる。通常は、水性エアロゾルは、薬剤の水性溶液または懸濁液を通常の薬学的に許容される担体および安定化剤と共に製剤することによって製造する。担体および安定化剤は、特定の化合物の要求に応じて異なるが、典型的には非イオン界面活性剤トウィーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール、血清アルブミンのようなタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖または糖アルコールが含まれる。エアロゾルは一般に等張溶液から調製する。本発明の組成物は、それぞれあらかじめ決められた量の八硫酸スクロースおよび/または活性成分としての抗生物質もしくは避妊薬を含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ着香基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを用いて、散剤、顆粒剤を含むが、これらに限定されることはない、任意の経口により許容される剤形で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水乳濁液として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースおよびアカシアを用いてとして、ならびに/または含嗽剤などとして経口投与することもできる。化合物は巨丸剤、舐剤またはペーストとして投与することもできる。経口使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体には乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に添加される。カプセル剤形での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が要求される場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。望まれる場合には、特定の甘味料、着香料または着色剤を加えてもよい。錠剤、ならびに糖衣丸、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形は刻み目を入れてもよく、または腸溶コーティングおよび医薬品製剤技術分野では公知の他のコーティングなどのコーティングおよび外皮と共に調製してもよい。これらは、例えば、所望の放出特性を提供するために様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを用いて、その中の活性成分を遅延または制御放出するように製剤することもできる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通してのろ過により、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形での滅菌剤の組込みにより、滅菌することができる。これらの組成物は、不透明化剤を選択的に含んでいてもよく、かつ胃腸管の特定の部分で、選択的に遅延された様式で、活性成分だけ、または活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。用いることができる埋込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適当であれば、一つまたは複数の前述の賦形剤と共にマイクロカプセル化された剤形であってもよい。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、油特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルと、その混合物などの乳化剤などの、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤を含むこともできる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、着香料、着色剤、芳香剤ならびに保存剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁剤は、抗感染剤に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにその混合物などの懸濁化剤を含んでいてもよい。本発明の組成物の滅菌注射剤形は水性懸濁剤でも油性懸濁剤でもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野において公知の技術により製剤することができる。湿潤剤、乳化剤と、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味料、着香および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に存在してもよい。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口により許容される希釈剤または溶媒中の、例えば13ブタンジオール溶液として、滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。用いることができる許容される媒体および溶媒の中には水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒質として通常用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いかなる無刺激性の固定油も用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化物などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の製剤において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、PhHelvまたは類似のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでいてもよい。抗感染剤またはその薬学的に許容される塩は、液剤または懸濁液、坐剤、圧注、浣腸、ゲル、クリーム、乳剤、ローション、スラリー、セッケン、シャンプー、洗剤、散剤、噴霧剤、リップスティック、フォーム、ペースト、練り歯磨き、軟膏、膏薬、香膏、圧注、滴剤、トローチ、ロゼンジ、含嗽剤、リンスその他を含む、組み合わせ製剤を形成する材料中の他の剤形において、全用量のいくらかの割合に相当することになる。例えば、クリームおよびゲルは典型的に送達媒質の物理化学的性質により、20すなわち、200mgg未満の濃度に限定される。特定の用途のために、はるかに低濃度の製剤を調製することもできる例えば、小児適用のための低パーセント製剤。例えば、本発明の薬学的組成物は八硫酸スクロースを全製剤の0001~99重量、典型的には001~75重量、より典型的には01~20重量、特に1~10重量の量で含むことができる。特に、製剤中のその好ましい濃度は05~50、特に1~10などの05~25である。これは治療または予防する状態の種類および重症度に応じて、1日に1~10回適当に適用することができる。抗潰瘍薬としての何十年もの臨床使用を通して、抗感染剤またはその薬学的に許容される塩の毒性が低いことを考慮すると[WRGarnett、ClinPharm1307314;RNBrogdenら、Drugs27194209;DMMcCarthy、NewEngJMed32510171025、治療上有効な用量の上限は重大な問題ではない。予防用の適用のために、本発明の薬学的組成物を感染の可能性の前に適用することができる。感染の可能性の前の適用のタイミングは、化合物の予防上の有効性を最大化するよう最適化することができる。適用のタイミングは、投与様式、適用する上皮表面、表面積、用量、上皮表面のpHにおける組成物の安定性および有効性、適用頻度、例えば単回適用であるか複数回適用であるか、に応じて変動することになる。当業者であれば、化合物の予防上の有効性を最大化するために要求される最適な時間間隔を決定することができると思われる。本発明の実施は、特に記載がないかぎり、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝学、微生物学、組換えDNA、および免疫学の通常の技術を用い、これらは当技術分野の範囲内である。そのような技術は文献に詳細に説明されている。例えば、GeneticsMolecularCloningALaboratoryManual、第2版、SambrookJら編;ShortProtocolsinMolecularBiology、第3版、AusubelFら編;DNACloning、第IおよびII巻;OligonucleotideSynthesis;Mullisら、米国特許第4683195号;NucleicAcidHybridization;論文、MethodsInEnzymology;ImmunochemicalMethodsInCellAndMolecularBiology;HandbookOfExperimentalImmunology、第I~IV巻;ならびにMillerJExperimentsinMolecularGeneticsを参照されたい。Xバイオフィルムにおける転写活性化因子ポリペプチドの役割一つの態様において、本発明は表面上または領域内のバイオフィルムの生成を分散または予防する方法であって、転写因子調節化合物、例えばHTHタンパク質調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物、AraCファミリーポリペプチド調節化合物またはMarA阻害化合物の有効量を投与することによる方法に関する。MarAおよびその相同体の不在は大腸菌におけるバイオフィルム生成に対して負の効果を有することが見いだされた。この知見を遺伝的に確認するために、marAをコードするプラスミドをmarA、soxS、およびrobを欠失した大腸菌株トリプルノックアウトに形質転換した。このトリプルノックアウトにおけるMarAの発現は、この宿主におけるバイオフィルム生成を野生型宿主に匹敵するレベルにまで回復した。バイオフィルムなる用語は、水性および他の環境の界面に発生し、存続する生物学的フィルムを含む。バイオフィルムは、定住微生物により分泌される一つまたは複数のマトリクスポリマーからなる有機ゲル状構造に埋め込まれた微生物からなる。バイオフィルムなる用語は、検出するのに十分な数で表面に接着した細菌または表面に接着した微生物群集も含むCostertonJWら、AnnRevMicrobiol41435464;ShapiroJASciAm2568289;OTooleGら、AnnuRevMicrobiol544979。もう一つの態様において、本発明は被検者のバイオフィルム関連状態の治療法であって、被検者に転写因子調節化合物、例えばMarAファミリー阻害化合物の有効量を、バイオフィルム関連状態が治療されるように投与することによる方法に関する。バイオフィルム関連状態なる用語は、細菌バイオフィルムの存在または存在の可能性によって特徴づけられる障害を含む。多くの医学的に重要な病原体がバイオフィルムを生成し、バイオフィルムの生成は感染過程の一成分であることが多いCostertonJWら、Science28413181322。バイオフィルム関連状態の例には、中耳感染症、嚢胞性線維症、骨髄炎、ざ瘡、歯の空洞、および前立腺炎が含まれるが、これらに限定されることはない。バイオフィルム関連状態には、一つまたは複数の細菌、例えば緑膿菌による被検者の感染症も含まれる。バイオフィルム生成の一つの結果は、バイオフィルム内の細菌が一般に、そのプランクトン様の対応物に比べて一連の異なる抗生物質に対して感受性が低いことである。さらに、本発明は、表面上または領域内のバイオフィルムの生成を予防する方法であって、領域を転写因子調節化合物、例えばMarAファミリー阻害化合物などの有効量に接触させることによる方法に関する。工業施設は工業用水系の生物汚損を防止する多くの方法を用いている。多くの微生物が工業用水内のバイオフィルム生成に関与している。工業用水系における粘液生成細菌の増殖は、熱伝達の低下、ラインおよびバルブの汚損および遮断、ならびに表面の腐食または分解を含む問題を引き起こす。過去における細菌増殖の制御は、殺生物剤によって行われていた。多くの殺生物剤および殺生物製剤が当技術分野において公知である。しかし、これらの多くは環境上有害または有毒であり、分解に対して抵抗性であることが多い成分を含む。AraCファミリー阻害化合物およびMarAファミリー阻害化合物などであるが、これらに限定されることはない、本発明の転写因子阻害化合物は、工業、臨床、家庭、および個人ケアを含む様々な環境において有用である。本発明の組成物は、標的生物に対して単独、相加的、または相乗的に作用する活性成分として、一つまたは複数の本発明の化合物を含むことができる。本発明のMarAファミリー阻害化合物および調節化合物は、工業、薬剤学、家庭、および個人ケアを含む環境において用いるのに適した組成物に製剤することができる。一つの態様において、本発明の化合物は水溶性である。調節化合物を許容される担体系と共に適用または送達することができる。組成物は、適当な担体と共に、活性成分例えば、MarAファミリー調節化合物、例えばMarAファミリーポリペプチド阻害剤化合物などの本発明の転写因子調節化合物を、これが直接または間接投与した場合に、都合よく利用できる形で存在するように、安定な様式で分散または溶解しうるように、適用または送達することができる。同様に、本発明の組成物の別の成分を、治療成分の所望の濃度レベルを得るための規定の用量に従い、成分が最終的には互いに密接な混合物になるかぎり、あらかじめ混合することもでき、または各成分を同じ環境に別々に加えることもできる。さらに、本発明は持続的または間欠的に投与または送達することもできる。本発明の転写因子調節化合物、例えば、MarAファミリー調節化合物は、組成物中に存在する場合、一般には約0000001から約100、より好ましくは約0001から約50、最も好ましくは約001から約25の量で存在することになる。担体を含む本発明の組成物としては、本組成物は、少なくとも一つの担体を重量で、例えば約1から約99、好ましくは約50から約99、最も好ましくは約75から約99含む。本発明の転写因子調節化合物、例えば、AraCファミリーポリペプチド阻害化合物は、任意の適当な担体と共に製剤し、液剤、マイクロエマルション、懸濁剤またはエアロゾルなどの剤形で送達するために調製することができる。エアロゾルまたは本発明のいかなる他の送達手段の生成も、当技術分野において公知の方法のいずれかによって達成することができる。例えば、エアロゾル送達の場合、化合物を適当な担体と共に細分した形で、噴射剤と共に供給する。液化噴射剤は典型的に周囲環境では気体であり、加圧下で凝縮される。噴射剤は、プロパンおよびブタン、または5炭素までのアルカンなどの他の低級アルカンを含む、当技術分野において許容され、知られているいかなるものでもよい。組成物は適当な噴射剤を含み、バルブを備えた容器内に入れ、バルブの動きによって放出されるまでは高圧に維持される。本発明の組成物は、軟膏、ペースト、ゲル、噴霧剤および液剤などの局所または局部適用に適しているが、これらに限定されることはない、通常の剤形に、安定化剤、浸透剤、および担体または希釈剤を化合物と共に当技術分野において公知の技術によって組み込むことにより、製剤することができる。これらの製剤は、腸内、非経口、局所または吸入適用に適した通常の剤形に製剤することができる。本発明は、家庭内使用に適した組成物において用いることができる。例えば、本発明の化合物はクレンザー、洗剤、消毒薬、台所用洗剤、セッケンおよび洗剤などの家庭用製品における活性抗菌成分としても有用である。一つの態様において、本発明の転写因子調節化合物は微生物の予防、除去、または停止のために有効な量および剤形で送達することができる。家庭内使用のための本発明の組成物は、例えば、少なくとも一つの本発明の転写因子調節化合物および少なくとも一つの適当な担体を含む。例えば、組成物は全組成物の重量パーセンテージに基づき、約000001重量から約50重量、好ましくは約00001重量から約25重量、最も好ましくは約00005重量から約10重量の調節化合物を含むことができる。本発明の転写因子調節化合物は、個人ケアのための衛生組成物において用いることもできる。例えば、本発明の化合物を化粧クレンザー、収斂剤、ボディ洗剤、シャンプー、コンディショナー、化粧品および他の衛生製品などの個人ケア製品中の活性成分として用いることができる。衛生組成物は、本発明の化合物の効果が損なわれないかぎり、所望の剤形固体、液体、半固体またはエアロゾルなどを得るために当技術分野において公知のいかなる担体または媒体も含むことができる。衛生組成物の調製は本明細書には詳細に記載しないが、当技術分野において公知である。そのような方法の議論のために、TheCTFACosmeticIngredientHandbook、第2版、1992、およびAFormularyofCosmeticPreparationsの5~484ページを参照として本明細書に組み込む。個人ケアにおいて用いるための衛生組成物は一般に少なくとも一つの本出願の調節化合物および少なくとも一つの適当な担体を含む。例えば、組成物は全組成物の重量パーセンテージに基づき、約000001重量から約50重量、好ましくは約00001重量から約25重量、より好ましくは約00005重量から約10重量の本発明の転写因子調節化合物を含むことができる。本発明の転写因子調節化合物は、工業において用いることもできる。工業的状況において、微生物は工業的混入および生物汚損の原因となることが多く、微生物の存在が問題となりうる。工業適用のための本発明の組成物は、工業用途の組成物中に本発明の化合物の有効量を、そのような系の処理において有用であることが当技術分野において公知の、少なくとも一つの許容される担体または媒体と共に含むことができる。そのような担体または媒体は、希釈剤、解膠剤、浸透剤、展着剤、界面活性剤、懸濁化剤、湿潤剤、安定化剤、適合促進剤compatibilityagent、粘着剤、ワックス、油、共溶媒、カップリング剤、フォーム、消泡剤、天然または合成ポリマー、エラストマー、および相乗剤を含むことができる。そのような組成物の調製法、送達系および担体は本明細書には詳細に記載しないが、当技術分野において公知である。そのような方法の議論のために、米国特許第5939086号を参照として本明細書に組み込む。さらに、用いる組成物の好ましい量は、活性成分および組成物を適用する状況に応じて変動しうる。本発明の転写因子調節化合物、例えばMarAファミリーポリペプチド阻害化合物、および組成物は、非水性環境においても有用でありうる。そのような非水性環境には、その中で化合物または組成物が状況に適した様式および量で適用される地上環境、乾燥表面、または半乾燥表面が含まれるが、これらに限定されることはない。本発明の転写因子調節化合物、例えばMarAファミリーポリペプチド調節化合物、例えばMarA阻害化合物は、個人ケア製品歯ブラシ、コンタクトレンズケースおよび歯科器具など、ヘルスケア製品、家庭用製品、食品表面および包装、ならびに実験室および科学装置を含む様々な基体上の接触死滅コーティングまたは層を形成するために用いることもできる。さらに、他の基体にはカテーテル、泌尿器用器具、採血および血液移動装置、気管切開器具、眼内レンズ、創傷ドレッシング、縫合糸、外科用止金、膜、シャント、手袋、組織パッチ、人工器官例えば、心臓弁ならびに創傷排液管などの医用器具が含まれる。さらに、他の基体にはカーペットおよび生地などの織物製品、塗料ならびに接合剤が含まれる。さらなる用途は抗菌土壌燻蒸剤としてである。本発明の転写因子調節化合物は、多糖セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ペクチン、アルギネート、キチン、グアール、カラギーナン、グリコールポリマー、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアミド例えばナイロン、ポリオレフィン、ポリスチレン、ビニルポリマー、ポリプロピレン、シルクまたは生体ポリマーなどのポリマーに組み込むこともできる。調節化合物は下記の特定の官能基を有するものなどのいかなるポリマー材料にも結合することができる:1カルボン酸、2アミノ基、3ヒドロキシル基、および/または4ハロアルキル基。非水性環境の処理用の組成物は、少なくとも一つの本出願の転写因子調節化合物および少なくとも一つの適当な担体を含むことができる。一つの態様において、組成物は全組成物の重量パーセンテージに基づき、約0001重量から約75重量、有利には約001重量から約50重量、好ましくは約01重量から約25重量の本発明の転写因子調節化合物を含む。本発明の転写因子調節化合物および組成物は、水性環境においても有用でありうる。水性環境には、湖または池などの天然水域;スイミングプールおよび風呂などの人工的レクリエーション水域;ならびに井戸などの飲料貯水池を含むがこれらに限定されることはない、水を含むいかなる種類の系も含まれる。本発明の組成物は、これらの水性環境での微生物増殖を処理する際に有用であると考えられ、例えば、水面またはその近くに適用することができる。非水性環境の処理用の組成物は、少なくとも一つの本発明の転写因子調節化合物および少なくとも一つの適当な担体を含むことができる。一つの態様において、組成物は全組成物の重量パーセンテージに基づき、約0001重量から約50重量、有利には約0003重量から約15重量、好ましくは約001重量から約5重量の本発明の化合物を含む。本発明は工業用途のための抗生物汚損組成物を生産するための方法も提供する。そのような方法は、少なくとも一つの当技術分野において公知の工業的に許容される任意の担体を、本発明の転写因子調節化合物との密接な混合物とする段階を含む。担体は前述の、または当技術分野において公知のいかなる適当な担体であってもよい。適当な抗生物汚損組成物は、少なくとも一つの生存微生物を有する可能性があるか、または有している部位に組成物を送達するための、いかなる許容される剤形であってもよい。抗生物汚損組成物は、本明細書において前述された少なくとも一つの適当に選択された担体と共に、標準的製剤を用いて送達することができる。送達様式は、少なくとも一つの生存微生物を有する可能性があるか、または有している部位で抗生物汚損組成物の結合を阻害するのに有効な量を有するようなものであってもよい。本発明の抗生物汚損組成物は、これらの水性環境でスカムまたは粘液生成などの生物汚損の原因となる微生物増殖を処理する際に有用である。これらの化合物が有効でありうる工業プロセスの例には、冷却水システム、逆浸透膜、パルプおよび紙システム、空気洗浄器システム、ならびに食品加工産業が含まれる。抗生物汚損組成物は、微生物の予防、除去、または停止のために有効な量および剤形で送達することができる。本発明の抗生物汚損組成物は一般に、少なくとも一つの本発明の化合物を含む。組成物は全組成物の重量パーセンテージに基づき、約0001重量から約50重量、より好ましくは約0003重量から約15重量、最も好ましくは約001重量から約5重量の本発明の化合物を含むことができる。抗生物汚損組成物の量は、約1mglから約1000mgl、有利には約2mglから約500mgl、好ましくは約20mglから約140mglの量で送達することができる。水処理のための抗生物汚損組成物は一般に、本発明の転写因子調節化合物を全組成物の約0001重量から約50重量の量で含む。抗生物汚損組成物における他の成分01から50で用いられるには、例えば、2ブロモ2ニトロプロパン13ジオールBNPD、βニトロスチレンBNS、塩酸ドデシルグアニジン、22ジブロモ3ニトリロプロピオンアミドDBNPA、グルタルアルデヒド、イソチアゾリン、メチレンビス、トリアジン、塩化nアルキルジメチルベンジルアンモニウム、リン酸3ナトリウム系抗菌剤、酸化トリブチルスズ、オキサゾリジン、硫酸テトラキスホスホニウムTHPS、フェノール、クロム化ヒ酸銅、ピリチオン亜鉛もしくは銅、カーバメート、次亜塩素酸ナトリウムもしくはカルシウム、臭化ナトリウム、ハロヒダントインBr、Cl、またはその混合物が含まれうる。本発明の組成物における他の可能な成分には、生物分散剤全組成物の約01重量から約15重量、水、グリコール約20~30、またはプルロニック全組成物の約7重量が含まれる。持続的または半持続的使用のための、抗生物汚損組成物の濃度は約5から約70mglである。工業用水処理のための抗生物汚損組成物は、全組成物の重量に基づき、約0001から約50の量の本発明の化合物を含むことができる。水処理のための抗生物汚損組成物における本発明の化合物の量は、特定の環境に応じて調節することができる。ショック用量の範囲は一般に約20から約140mglで、半持続的使用のための濃度はこれらの濃度の約05倍である。本発明は、少なくとも部分的には、バイオフィルム発生の調節法にも関する。この方法は、本発明の転写因子調節化合物を含む組成物を投与する段階を含む。組成物は、組成物のバイオフィルムを分解する能力を増強する他の成分を含んでいてもよい。組成物は洗浄製品、例えば、バイオフィルム発生を除去、予防、阻害、または調節するための家庭用または工業用クリーナーとして調合することもできる。有利なことに、バイオフィルムは本発明の化合物の投与によって不利な影響を受け、例えば、バイオフィルム発生が減弱される。これらの組成物は、消毒薬、セッケン、洗剤、ならびに他の界面活性剤などの化合物を含むこともできる。界面活性剤の例には、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム;四級アンモニウム化合物;ヨウ化アルキルピリジニウム;トウィーン80、トウィーン85、トリトンX100;ブリジ56;生物界面活性剤;ラムノリピド、スルファクチン、ビスコンシン、およびスルホネートが含まれる。本発明の組成物は、排水管、シャワーカーテン、グラウト、洗面所および床板を含むがこれらに限定されることはない、消毒が必要であることがわかっている領域および表面に適用することができる。特定の適用は、病院表面および医用機器である。本発明の消毒薬は、シュードモナス科Pseudomonadaceae、アザトバクター科Azatobacteraceae、リザビアセアRhizabiaceae、ムチロコッカセアエMthylococcaceae、ハロバクテリウム科Halobacteriaceae、アセトバクター科Acetobacteraceae、レジオネラ科Legionellaceae、ナイセリア科Neisseriaceae、および他の属などであるが、これらに限定されることはない細菌に対する消毒薬として有用でありうる。本発明はコンタクトレンズの洗浄および消毒法にも関する。この方法はコンタクトレンズを、許容される担体中の少なくとも一つの本発明の化合物の溶液と接触させる段階を含む。本発明は、溶液をコンタクトレンズの洗浄用に用いるための指示書と共に包装された、化合物を含む溶液にも関する。本発明は、医用留置器具の処理法も含む。この方法は、少なくとも一つの本発明の化合物を医用留置器具と、バイオフィルムの生成を防止または実質的に阻害するなどのために接触させる段階を含む。医用留置器具の例にはカテーテル、整形外科用器具およびインプラントが含まれる。本発明の化合物を含む歯磨剤または含嗽剤を、本発明の化合物を歯磨剤および含嗽剤の製剤に加えることにより、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences、第18版、MackPublishingCo1990、109章その全体が参照として本明細書に組み込まれるに記載のとおりに製剤することができる。歯磨剤はゲル、ペースト、粉末またはスラリーとして製剤することができる。歯磨剤は結合剤、研磨剤、着香剤、発泡剤および湿潤剤を含んでいてもよい。含嗽製剤は当技術分野において公知で、本発明の化合物をこれらに都合よく加えることができる。一つの態様において、本発明は本明細書において表4および5、ならびに式I~Xに記載の各転写因子調節化合物に関する。本明細書の全体を通して引用されたすべての文献、特許出願、および特許の内容は、参照として本明細書に明白に組み込まれる。本明細書において開示された各文献はどの全体が参照として本明細書に組み込まれる。本出願が優先権を主張するいかなる特許出願も、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。本発明は下記の実施例によってさらに例示されるが、これらの実施例はさらに限定的であると解釈されるべきではない。発明の例示実施例1:試験化合物の合成本出願における転写調節化合物は、当技術分野において認められている技術により、または本明細書に記載の方法を用いて、合成することができる。63チオキソ34ジヒドロ2H124トリアジン5オンこの化合物を文献法DoleschallGLempertKTetrahedron197329639649の改変版により調製した。イサチン10g、6796mmolを約10のKOH水溶液99g100mL水に溶解し、次いでチオセミカルバジド628g、6890mmolで処理した。115°C浴温で1時間加熱した後、反応混合物を氷上に注ぎ、氷酢酸をpH約5になるまで滴加して処理した。黄色のふわふわした沈殿をろ過し、大量の水8x50mLで洗浄し、まず風乾し、次いで高減圧下で乾燥して、黄色固体を得た129g。63ブチルスルファニル2H124トリアジン5オンこの化合物を文献法DoleschallGLempertKTetrahedron197329639649の改変版により調製した。前実験からの生成物80g、363mmolを約10のKOH水溶液103g100mL水に溶解し、nBuI7mLで処理した。これにエタノール70mLを加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をエーテル100mLおよび水70mLで希釈した。エーテル層を分離し、水相をエーテル3x100mLでさらに洗浄し、次いで氷上に注いだ。0~4°Cで激しく撹拌しながら氷酢酸を注意深く滴加すると黄色沈殿が得られ、これをろ過し、水4x20mLと次いでエーテル2x10mLで洗浄し、乾燥した。収量:512g。同様の方法に従い、ヨウ化nブチルの代わりに他のハロゲン化アルキルまたは置換アルキルを用いた。3メチルスルファニル667ジヒドロ5オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテンこの化合物を文献法DoleschallGLempertKTetrahedron197329639649の改変版により調製した。無水エタノール3~4mL中、化合物2または2の類縁体約0384mmol、1当量の懸濁液に、氷酢酸25μLを加え、続いて約11当量の対応するアルデヒドGCHO式中、G=置換または無置換脂肪族、芳香族、または複素環基を加えた。反応混合物を約5~7分間還流して暗赤色~暗赤橙色溶液を得た。室温まで冷却すると、橙色~橙黄色固体が溶液から析出し、これをろ過し、冷約30°Cメタノール2x1mLおよび/またはエーテルで洗浄し、乾燥した。いくつかの場合には、粗生成物をDMFエーテルまたはメタノールエーテルから再結晶した。ほとんどの場合に、前述のとおりに調製した粗生成物は純度>95であった。様々なケトンGCOGを2または2の類縁体と同様の方法で反応させて、構造タイプ4の化合物を得た。最終化合物はすべて1HNMR、LCMS、HPLCC18カラム、流動層としてアセトニトリル001トリエチルアミンを含む水、およびCHN分析により特徴分析した。オルトエステルの一般合成、GC3;R=Me所望のオルトエステルの合成を文献法の改変版により多段階で達成したMcClellandRAら、JOrgChem19814610111012。この方法でいくつかの新規オルトエステルを調製した。酸塩化物のジクロロメタン溶液に、Nメチルアニリンをゆっくり加え、続いてトリエチルアミンおよび触媒量の4ジメチルアミノピリジンを加えた。これを約12時間撹拌した後、反応混合物をエーテルで希釈し、沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して乾燥した。このようにして調製したアミドをジクロロメタン中でメチルトリフレートと共に終夜撹拌し、エーテルで希釈し、沈殿をろ過し、洗浄し、乾燥してイミダトニウムトリフレート塩を得た。この塩をジクロロメタンに溶解し、0°Cに冷却し、ナトリウムメトキシドの冷0°C無水メタノール溶液に約30~60分かけて撹拌しながらゆっくり加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をnヘキサンで抽出した。ヘキサンを蒸発させて白色固体を得、これを無水メタノールに溶解し、氷酢酸で処理した。10分間撹拌した後、過剰の酸を炭酸カリウム固体で中和し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルで抽出し、水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥した。エーテルを蒸発させて粗製材料を得、フラッシュクロマトグラフィまたは分別蒸留のいずれかによってさらに精製した。3メチルスルファニル65オキサ1247テトラアザジベンゾacシクロヘプテンタイプ2の化合物0384mmol、1当量をエタノール2~3mLに懸濁し、氷酢酸100μLと、続いて一般式GC3式中、G=置換または無置換脂肪族、芳香族、または複素環基、R=H、置換または無置換脂肪族、芳香族、または複素環基のオルトエステル2当量で処理した。反応混合物を70~180分間還流し、室温まで冷却した。生成物が溶液から析出するものもあったが、それ以外の場合には粗反応混合物を蒸発乾固し、最少量のメタノールに再度溶解し、エーテルで希釈した。固体をエーテル冷、0~4°C;1x1mLで洗浄し、減圧下で乾燥した。4ヨード3ニトロチオアニソールフラスコに4ヨードチオアニソール10gおよび硫酸ジメチル55mLを加え、約90°Cで120分間加熱した。得られた溶液を濃硫酸30mLに溶解し、約0~4°Cに冷却し、その後厳重に注意して反応温度を4°C未満に維持しながら、濃HNO3約2mLでゆっくり処理した。約10分間撹拌後、反応混合物を約90°Cで約3日間撹拌した。反応をHPLC、TLC、およびLCMSでモニターし、必要があれば少量の硝酸を反応混合物に加えて、反応を完了させた。発煙硝酸の使用も役立つ。芳香族出発物質が完全に消費された後、反応混合物を冷却し、砕氷上に注ぎ、4°Cで30過塩素酸による処理を行った。淡い色の沈殿をろ過し、水で徹底的に洗浄し、減圧下で乾燥した。過塩素酸塩を飽和NaCl水溶液と共に95°Cで3~6時間撹拌した。室温まで冷却し、沈殿をろ過し、水で徹底的に洗浄していかなる無機塩も除去し、減圧下で乾燥して、4ヨード3ニトロチオアニソールを>80の収率で得た。4ヨード3アミノチオアニソール4ヨード3ニトロチオアニソール約7gを無水エタノールに溶解し、12HCl水溶液中、SnCl22H2Oの溶液でゆっくり処理した。反応混合物を50°Cで25~30分間撹拌し、この時点でHPLCモニタリングにより反応の完了が示された。反応混合物を砕氷上に注ぎ、NaOH水溶液で処理してpH8とした。沈殿をろ過し、水で洗浄し、風乾した。粗製材料のエタノール最少量溶液を10HCl水溶液で処理し、終夜冷却4°Cすることにより結晶化させた。結晶性材料を高減圧下でさらに乾燥し、所望のアミンをその塩酸塩として>70の収率で得た。4メチルスルファニル2ニトロビフェニル2イルアミン4ヨード3アミノチオアニソール1mmol、Pd2001mmlのメタノールジオキサン20mL5mL溶液懸濁液をアルゴンで約5分間パージした。この溶液にEt3N3mmolおよび水5mLを加え、アルゴンでさらに5分間パージした。前述の溶液に2アミノフェニルボロン酸2mmol、DMF5mL溶液、アルゴンパージを加え、反応混合物を70°C油浴温で2時間加熱した。反応をHPLCおいびLCMSでモニターして生成物の生成を追跡した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通してろ過した。ろ液を濃縮し、調製用HPLCを用いて精製した。4メチルスルファニル2アミノビフェニル2イルアミンフラスコに4メチルスルファニル2ニトロビフェニル2イルアミン約1mmol、エタノール15mL、およびPtO201mmolを加え、40psiの水素雰囲気下で10分間撹拌した。反応混合物を珪藻土を通してろ過し、エタノールで洗浄し、合わせた有機層を蒸発乾固した。粗製材料を調製用HPLCで精製した。同じ材料を前の方法スズキカップリング条件により4ヨード3アミノチオアニソールから出発し、調製用HPLCで精製して調製することもできる。63メチルスルファニル5Hジベンゾdf13ジアゼピン22ビフェニルジアミン0093g;051mmolのエタノール2mL溶液に、氷酢酸50μLおよび一般式GC3のオルトエステル2当量を加えた。ジアミンのTFA塩の場合、反応混合物に酢酸を加える必要はなかった。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣を無水HClで飽和したメタノールに懸濁し、数分間撹拌し、ろ過し、メタノールおよび最後にエーテルで洗浄した。ジアゼピンの塩酸塩を減圧下で乾燥して淡黄色固体を得た。ジアゼピンの遊離塩基を得るために、前述の塩酸塩をメタノールに懸濁し、10NaOH水溶液で処理した。室温で約10分間撹拌後、沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。3プロピオニトリルおよび3プロピオニトリル5ニトロ2フェニルベンズイミダゾール1g、42mmol、アクリロニトリル50mLおよびNNジメチルピリジン25mgの混合物を70°Cで4時間加熱した。過剰のアクリロニトリルを蒸発させ、油状残渣をヘキサン酢酸エチル75:25vvを溶離剤として用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにかけた。位置異性体の構造を1HNOESY試験を用いて決定した。6ニトロ異性体025g、20および5ニトロ異性体023g、189を得た。3プロピオン酸および3プロピオン酸6ニトロニトリル015g、051mmolに濃HCl5mLを加え、得られた混合物を50°Cで05時間加熱した。酸を減圧下で蒸発させ、生成物をHPLCで精製した。収量34mg21。同じ方法を用いて5ニトロニトリルから出発し、生成物22mg、138を得た。実施例2:本実施例では、選択マーカー例えば、ccdBの発現をMarAにより活性化したプロモーター例えば、inaA、galT、またはmicFの直接制御下で行う。MarA非存在下では、選択マーカーの発現はサイレントで、細胞は生存する。細菌または酵母細胞中での誘導性プラスミドからのMarAの合成により、inaAプロモーターの活性化、ccdBの発現が引き起こされ、続いて細胞死をきたす。MarAを阻害する化合物は、MarA発現の条件下で細胞生存を可能にするものである。このアッセイの結果を表4に示す。表4において、はMarAの良好な阻害を示し、、はMarAの非常に良好な阻害を示す。実施例3:本実施例では、構成性にMarAを発現している細胞においてルシフェラーゼの発現をMarAにより活性化したプロモーター例えば、inaA、galT、またはmicFの直接制御下で行う。MarA非存在下では、細胞は発光する。MarA活性を調節することにより、レポーターの発現が変化する。表4実施例4:本実施例では、選択マーカー例えば、ccdBの発現をMarAにより抑制したプロモーター例えば、fecA、purA、guaBの直接制御下で行う。構成性MarA合成の条件下例えば、構成性marmarcを用いてで、ccdBの発現はサイレントである。MarAの不活化後、ccdBの合成により細胞死が引き起こされる。実施例5:本実施例では、選択マーカー例えば、URA3の発現をMarAにより抑制したプロモーター例えば、fecA、purA、guaBの直接制御下で行う。構成性MarA合成の条件下例えば、構成性marmarcを用いてで、URA3の発現はサイレントである。MarAの不活化後、5FOA存在下、URA3の合成により細胞死が引き起こされる。実施例6:本実施例では、大腸菌において染色体guaBまたはpurA遺伝子のいずれかの不活化によりプリンまたはグアニン従属栄養体を構築する。次いでguaBまたはpurA遺伝子をその天然プロモーターの制御下で適当なベクターにのせ、従属栄養宿主に形質転換する。実施例7:大腸菌バイオフィルムアッセイバイオフィルムアッセイにより、試験化合物が細菌のバイオフィルム生成を阻害する能力についてスクリーニングする。材料:M9培地M9はM9、カザミノ酸、およびグルコースを含んでいた。試験化合物を10mgmLDMSO保存溶液に溶解した。方法:接種材料の調製実験日にコロニーまたはグリセロール保存溶液穿刺材料を2mLのM9に加えることによって接種材料を開始した。試験管を37°Cの振盪インキュベーター中で約4~6時間培養した。この接種材料をスターター接種材料と呼んだ。接種材料を振盪インキュベーターから取り出し、M9中で1x106細胞mLに希釈した。対照の調製典型的には、陽性および陰性対照を含むそれぞれ8つの対照があった。陽性および陰性対照の両方で、25μLのDMSOを200μLのM9に加えた。アッセイプレート中の50μLのM9に25μLの希釈DMSOを加えた。試験化合物の調製試験化合物を20μgmLでスクリーニングした。10mgmLの保存溶液を含むプレートから25μLの試験化合物を取って200μLのM9に加え、混合した。25μLの希釈試験化合物をアッセイプレート中の50μLのM9に加えた。得られた試験化合物濃度は40μgmLであった。プレートの調製1x106細胞mLの接種材料75μLを化合物および陽性対照を含む各ウェルに加えた。75μLのM9を陰性対照に加えた。試験化合物の最終濃度は20μgmLで、接種材料の最終濃度は2x105細胞mLであった。次いで、プレートをマイクロプレート読み取り器WallacVictor2Vに置き、OD535を読み取った初期増殖値。次いでプレートを35°Cのインキュベーターで終夜培養した。翌朝、プレートをマイクロプレート読み取り器でOD535を読み取った最終増殖値。クリスタルバイオレットの添加次いで接種材料をウェルから除去し、プレートを水道水で数回洗浄した。150μLのクリスタルバイオレット002で水に溶解したクリスタルバイオレットを各ウェルに加えた。エタノールの添加次いでクリスタルバイオレットを除去し、プレートを水道水で数回洗浄した。混合後、150μLのエタノールを各ウェルに加えた。次いで、プレートをマイクロプレート読み取り器に置き、OD535を読み取った。これはクリスタルバイオレット値と呼んだ。データ解析試験化合物が増殖を阻害したかどうかを評価するために、初期増殖値を最終増殖値から減じた減算増殖。同じことを陽性対照に対しても行い、平均した。増殖阻害を下記の式によって求めた:100試験化合物がバイオフィルム生成を阻害したかどうかを評価するために、バイオフィルム生成阻害を下記の式を用いて求めた:100クリスタルバイオレットアッセイの結果を表5にまとめている。表5において、NDはCVアッセイにおいて所与の化合物がバイオフィルム生成を阻害しなかったことを示している。は試験化合物がバイオフィルム生成をある程度阻害したことを示し、は化合物がバイオフィルム生成を強く阻害したことを示している。実施例8:MarA、SoxS、またはRobのDNA結合阻害剤についてのLANCEスクリーニングアッセイ本実施例は、インビトロ系でMarA、SoxS、および/またはRobなどの精製転写因子の標的DNA配列との相互作用を阻害する試験化合物を同定する方法について記載する。そのような分子はインビボでこの相互作用を阻害することができ、これらの因子による転写調節の阻害、および最終的にはMarA、SoxS、およびRobに関連する薬剤耐性および/または病原性表現型の阻害につながることが期待される。材料6His標識MarA、SoxS、およびRobをそれぞれのプロトコルに従って精製した。N末端ビオチン化二本鎖DNAはの配列を有する。用いた抗体はLANCEEu標識抗6xHis抗体EuaHisPerkinElmerカタログAD0110で、これは抗体一つにつき少なくとも6つのユーロピウム分子を有する。登録商標SureLightAllophycocyaninSAAPCに結合したストレプトアビジンをPerkinElmerカタログCR130100から入手した。アッセイ緩衝液は20mMHepespH76、1mMEDTA、10mM2SO4、および30mMKCl、ならびに02トウィーン20を含んでいた。方法試験する化合物のプレートまたはバイアルを解凍した。これらの保存溶液はDMSO中10mgmlの濃度であった。溶液を完全に解凍し、プレートをTitermix上で短時間振盪して沈殿した化合物があれば再度溶解した。80°Cで保存した保存溶液からのMarA、SoxS、およびRobタンパク質ならびに20°Cで保存したジチオスレイトールの1M保存溶液の解凍した一定量を氷上に置いた。新しい96穴ポリスチレンプレートに化合物を1:100で希釈した。希釈液は100DMSOで調製し、最終濃度100μgmlの溶液とした。希釈液をTitermix上でボルテックスにかけた。新鮮DTTを25~50mLのアッセイ緩衝液に加えて最終濃度1mMとした。次に、90μlのアッセイ緩衝液を各タンパク質10μlの一定量に加え、溶液をピペッティングによって混合した。これらのタンパク質を希釈して各希釈タンパク質の必要量を得、ウェルごとに希釈タンパク質20μlとした。溶液を調製する際に、対照ウェルに対しても十分となるように20過剰に調製した。典型的には、タンパク質調製物および実施した初期結合曲線に応じて、ウェルごとに各タンパク質1000~2000fmolが必要とされた。希釈タンパク質溶液を氷上に置いた。化合物のプレートごとに三つの試験プレートMarA、SoxS、およびRobのためにを調製した。マルチチャネルピペットを用いて、5μlの化合物を各ウェルに加えた。5μlのDMSOをブランクおよび対照ウェルに加え、5μlの対照阻害剤をそrぞれのウェルに加えた。マルチチャネルピペットを用いて、20μlのタンパク質をブランクと示されたものを除くすべてのウェルに加えた。これらのブランクウェルには、20μlのアッセイ緩衝液を加えた。プレートをプレートシーラーで覆い、Titermix上で振盪しながら室温で30分間インキュベートした。次に、DNA溶液を、試験するものよりも少なくとも20多いウェルに十分であるように調製した。15μl04fmolをウェルごとに加えた。次いでDNAをアッセイ緩衝液で希釈し、短時間ボルテックスにかけて混合した。プレートシーラーを除去し、15μlのDNA溶液をすべてのウェルに加えた。次いでプレートを再度シールし、Titermixに戻してさらに30分間インキュベートした。25分後、抗体溶液を調製した。04fmolのSAAPCおよび0125fmolのEuaHisをウェルごとに全量10μlで加えた。少なくとも20過剰に十分な量を調整した。プレートシーラーを除去し、10μlの抗体溶液をすべてのウェルに加えた。続いてプレートを再度シールし、Titermix上に置き、アルミホイルで覆った。プレートを1時間混合した。次いでプレートをWallacVictorV上で、LANCE615665プロトコルを用いて読み取った。データ処理各プレートについて、平均対照すなわち、阻害なしのタンパク質およびDNAからのシグナル、平均ブランクタンパク質なしのバックグラウンドシグナルおよび平均阻害剤P001407LANCE665カウントを求めた。各分子各試験ウェルによる阻害パーセントを下記の式に従って求めた:阻害=10010040以上の阻害を示した化合物をヒットとし、IC50について再度スクリーニングした。IC50スクリーニング用いたプロトコルは、プレートごとに10化合物しかアッセイしなかったという以外は、前述のプロトコルと同じであった。試験濃度は10μgmlから開始し、10から0078μgmlまで2倍希釈した。IC50データ処理阻害パーセントを前述のとおりに計算した。次いで、GraphpadPrismソフトウェアを用いて阻害パーセントを阻害剤濃度の対数に対してプロットした。IC50濃度は50阻害を生じる濃度として決定した。本実施例からのデータも表5にまとめている。は特定の試験化合物が特定の細菌を非常に強く阻害したことを示し、は特定の試験化合物が特定の細菌を強く阻害したことを示し、は特定の試験化合物が特定の細菌をある程度阻害したことを示している。実施例9:ルシフェラーゼアッセイルシフェラーゼアッセイを用いて試験した化合物のいずれかが発光シグナルを低下させるかどうかを調べる。これは、試験化合物が、Marによって調節されるmicFの調節に影響をおよぼすことを示している。材料用いた細菌は大腸菌AG112KmicFLucであった。陰性対照菌は大腸菌AG112であった。試験化合物を10mgmLDMSO保存溶液中で調製した。方法接種材料の調製接種材料またはスターター接種材料を実験日の前夜に、コロニーまたはグリセロール保存溶液の穿刺材料を2mLのLB培地に加えることによって開始した。スターター接種材料を37°Cの振盪インキュベーターに入れ、終夜培養した。翌日、スターター接種材料を振盪器から取り出し、新鮮LB培地に加えた。アッセイする各プレートに対し、加えるLB1mLあたり5~10μLのスターター接種材料を加えて6mLのLB培地を調製し、試験接種材料とした。典型的には、4つの試験化合物プレートをアッセイした。この典型的実施例において、各プレートに6mLのLB培地、または24mLのLBを用い、続いて5μLmLのスターター接種材料、または120μLのスターター接種材料を加えて試験接種材料とした。試験接種材料の調整後、試験接種材料を37°Cの振盪器に入れ、約4時間インキュベートした。試験接種材料の細菌増殖を、分光光度計で535nmのODを読み取ることによりモニターした。ODが06から15に達すれば、試験接種材料を取り出すべきである。対照の調製陽性および陰性対照を、2μLのDMSOを198μLのLB培地に加えることにより調製した。対照それぞれに少なくとも4つを調製した。典型的には、それぞれ8つであった。50uLの希釈DMSOをアッセイプレート中の50uLのLB培地に加えた。化合物の調製化合物を25ugmLでスクリーニングした。化合物それぞれで二つの同じプレートを用意した:1つは増殖用の透明のプレート透明プレート、1つは発光用の白色のプレート白色プレート。次に、各化合物2μLを娘プレート10mgmL保存溶液を含むから取り、198μLのLB培地に加えた。試料を混合した。次に、すべてのアッセイプレート中の25μLのLB培地に25μLの希釈試験化合物を加えた。この段階の化合物濃度は50μgmLであった。プレートの調製50μLの試験接種材料をプレートの陰性対照用以外の各ウェルに加えた。陰性対照の半分には50μLのAG112を加え、残りの半分には50μLのLB培地を加えた。試験化合物の最終濃度は25μgmLであった。透明プレートをプレート読み取り器に置き、OD535で読み取った。これが初期増殖値であった。次いでプレートを37°Cで5時間インキュベートした。5時間後、プレートをインキュベーターから取り出した。透明プレートをプレート読み取り器に置き、OD535で読み取った。これが最終増殖値であった。100μLのPromegaSteadyGlo試薬を白色プレートの各ウェルすべての対照を含むに加えた。プレートをアルミホイルで覆い、1000rpmに設定したプレート振盪器で10分間振盪した。次いでプレートをプレート読み取り器に置き、発光をウェルごとに1秒間測定した。これが発光値であった。データ解析試験化合物が増殖を阻害したかどうかを評価するために、初期増殖値を最終増殖値から減じた。これが減算増殖であった。同じ計算を陽性対照に対しても行った。陽性対照の結果を平均した。増殖阻害を下記の式によって求めた:100化合物がルシフェラーゼを阻害したかどうかを評価するために、下記の式を用いる:100NDはこの特定のアッセイにおいて特定の試験化合物が発光を低下させないようであったことを示している。は発光がある程度低下したことを示し、は発光がかなり低下したことを示している。このアッセイの結果も表5に示している。等価物当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、本明細書に記載の特定のポリペプチド、核酸、方法、アッセイおよび試薬に対する多くの等価物を理解または確認することができると思われる。そのような等価物は本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲の対象であると考えられる。表5