"式Iで示される化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。ただし、mは1~4の間の整数を、Rは以下の基を表す;a下述構造式で示される基、或いはただし、R2は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3-C7シクロアルキルアルコキシ基からなる群から選ばれる1~3個で置換されたアリールメチレン基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。b下述構造式で示される基、或いはただし、nとpはそれぞれ0~2の間の整数を、XはO、NH、OCH2、CH2、又は化学結合を、R3は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3-C7シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる1~3個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、MeOCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CF3CH2OCH2CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。c下述構造式で示される基。ただし、tは2~5の間の整数を表す。n、p、XおよびR3は前述と同様のものである。前記R2が置換または無置換のベンジル基を、且つ/又は、R3が置換または無置換のフェニル基を表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。前記R2がp-トリフルオロメトキシベンジル基、p-メチルベンジル基、4-イソプロポキシベンジル基、又は4-ジフルオロメトキシベンジル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。前記R3がp-トリフルオロメトキシフェニル基、2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル基、4-ジフルオロメトキシフェニル基、4-2-メトキシエトキシフェニル基、4-2-エトキシエトキシフェニル基、4-2-2,2,2-トリフルオロエトキシエトキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-イソブトキシフェニル基、又は4-2-シクロプロピルオキシエトキシフェニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。薬学的に許容される賦形剤または担体と、活性成分として請求項1に記載の化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。前記組成物が経口投与の剤型であることを特徴とする、請求項5に記載の化合物。結核菌Mycobacteriumtuberculosisの成長を抑制する組成物の製造に用いられることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途。感染を予防治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途。前記感染が肺結核の感染であることを特徴とする請求項8に記載の用途。a不活性の非プロトン性極性溶媒において、塩基性の条件下で、化合物I-8と式II-bで示される化合物とを反応させ、式I-aで示される化合物を形成させる工程、各式中において、nとpはそれぞれ0~2の間の整数を、XはO、NH、OCH2、CH2、又は化学結合を、R3は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3-C7シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる1~3個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、MeOCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CF3CH2OCH2CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。を含むことを特徴とする式I-aで示される化合物の製造方法。本発明の目的は、新型の優れた抗結核活性を持ち、且つ経口投与に適合する薬物およびその製法と用途を提供することである。本発明の第一は、一般式Iで示される構造を持つ新型の抗結核化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩無機有機塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。ただし、mは1~4の間の整数を、Rは、a.下述構造式で示される基、或いはただし、R2は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3-C7シクロアルキルアルコキシ基からなる群から選ばれる1~3個で置換されたアリールメチレン基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。b.下述構造式で示される基、或いはただし、nとpはそれぞれ0~2の間の整数を、XはO、NH、OCH2、CH2、又は化学結合を、R3は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3-C7シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる1~3個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、MeOCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CF3CH2OCH2CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。c.下述構造式で示される基を表す。ただし、tは2~5の間の整数を表す。n、p、XおよびR3は前述と同様のものである。別の好ましい例において、前述のR2は置換または無置換のベンジル基、好ましくはp-トリフルオロメトキシベンジル基、p-メチルベンジル基、4-イソプロポキシベンジル基、又は4-ジフルオロメトキシベンジル基を表す。別の好ましい例において、前述のR3は置換または無置換のフェニル基、好ましくはp-トリフルオロメトキシフェニル基、2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル基、3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメトキシフェニル基、4-2,2,2-トリフルオロエトキシフェニル基、4-ジフルオロメトキシフェニル基、4-2-メトキシエトキシフェニル基、4-2-エトキシエトキシフェニル基、4-2-2,2,2-トリフルオロエトキシエトキシフェニル基、4-イソプロポキシフェニル基、4-イソブトキシフェニル基、又は4-2-シクロプロピルオキシエトキシフェニル基を表す。別の好ましい例において、前述の式Iで示される化合物は、化合物1~26から選ばれる。本発明の第二は、薬学的に許容される賦形剤または担体と、活性成分としての本発明の式I化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩無機有機塩を含む、水和物もしくは溶媒和物とを含む薬物組成物を提供する。別の好ましい例において、前述の組成物は、経口投与の剤型である。別の好ましい例において、前述の経口投与の剤型は、錠剤、カプセル、顆粒剤である。本発明の第三は、結核菌Mycobacteriumtuberculosisの成長を抑制する組成物の製造のための本発明の式I化合物、又はその光学異性体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途を提供する。本発明の第四は、感染を予防治療する薬物の製造のための本発明の式I化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途を提供する。別の好ましい例において、前述の感染は、肺結核の感染である。別の好ましい例において、前述の薬物は、結核菌Mycobacteriumtuberculosisによる感染、特に薬物耐性結核菌または多剤耐性結核菌による感染症を抑制することに用いられる。本発明の第五は、式Iで示される化合物、又はその各種の光学異性体、薬学的に許容される無機有機塩の製造方法を提供する。別の好ましい例において、a不活性の非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件下で、化合物I-8と式II-bで示される化合物とを反応させ、式I-aで示される化合物を形成させる工程、各式中において、nとpはそれぞれ0~2の間の整数を、XはO、NH、OCH2、CH2、又は化学結合を、R3はハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲン置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3-C7シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる1~3個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、MeOCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CF3CH2OCH2CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。を含む、式I-aで示される化合物を製造する方法を提供する。別の好ましい実施例において、前述の不活性の非プロトン性極性溶媒は、DMFで、且つ前述塩基性の条件は炭酸カリウムの存在下である。別の好ましい例において、前述方法は、さらに、b式I化合物または式I-a化合物を酸と反応させ、前述化合物の塩を形成させる工程を含む。もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴および下述例えば実施例の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。本発明者らは、幅広く構造活性相関について検討し、大量の化合物を合成し、且つ生体外における選択、代謝、組織分布、薬物耐性結核菌による選択などの大量の系統的な研究を行ったところ、初めて式I化合物が強い抗結核菌活性および優れた代謝特性と物理化学的性質を持ち、特に結核菌による感染症の治療に適することを見出した。これに基づき、本発明者らが本発明を完成した。本発明の式Iで示される化合物のうち、代表的な化合物またはその塩の名称および構造式は以下の表1に示される。特に説明しない限り、以下の明細書と請求の範囲における用語は下述の意味となる。アルキル基とは、飽和の脂肪族炭化水素基を指し、炭素原子1~6個の直鎖及び分枝鎖の基を含む。好ましくは、炭素原子1~4個の低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基を含む。シクロアルキル基とは、一つ又は複数の環が一つ又は複数の二重結合を含むが、完全共役のπ電子系を有する環がない、3~7員全炭素単環の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等がある。シクロプロピル基とシクロブチル基がより好ましい。アルコキシ基とは、エーテル性酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基やt-ブトキシ基のような1~6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。ここで用いられるように、アルコキシ基は、無置換と置換のアルコキシ基、特に一つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を含む。好ましいアルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuOまたはtBuOから選ばれる。アリール基とは、少なくとも一つの芳香族環構造を有する基、即ち、共役のπ電子系を有する芳香族環を指し、炭素環アリール基、ヘテロアリール基を含む。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。本発明の化合物は、一つ又は複素の不斉中心を有することによって、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー化合物や単一ジアステレオマーの様態で現れても良い。存在し得る不斉中心は、分子における各種の置換基の性質によって決まる。このような不斉中心ごとに、それぞれ独立で、二つの光学異性体が生じ、そして、全ての可能な光学異性体とジアステレオマー混合物および単離又は一部単離の化合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体の様態を含むようになっている。ここで用いられる薬学的に許容される塩とは、薬学的に許容される塩であれば、特に制限されなく、無機塩や有機塩を含む。具体的に、本発明化合物と酸で形成される塩が挙げられるが、塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。本発明化合物の合成方法以下、具体的に本発明の一般式Iの構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明の一般式Iの構造の化合物は、以下のような方法で製造することができるが、その方法の条件、例えば、反応物、溶媒、塩基、使用される化合物の量、反応温度、反応の所要時間などが以下の解釈に限定されない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の当業者が容易にできることである。本発明の製造方法において、各反応は、通常、不活性溶媒通常は非プロトン性極性溶媒の中で、-30°C~溶媒の還流温度好ましくは-20~80°Cで行われる。反応時間は、通常、0.1時間~60時間、好ましくは0.5~48時間である。以下、より具体的に、構造式Iの化合物の製造を述べる。1トリフェニルホスフィンおよびアゾ基含有活性エステルの存在下で、中間体I-1を各種の置換フェノールと光延反応させ、得られた中間体を酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6a~I-6fを得る。溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチル-t-ブチルエーテルなどが使用できる。アゾ基含有活性エステルは、DEAD、DIADなどから選ばれる。最適な反応条件は、トリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下で、テトラヒドロフランを溶媒とし、-10°C~室温で4~16時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接トリフルオロ酢酸と室温で1~6時間反応させることである。2塩基性の条件で、非プロトン性極性溶媒の中において、中間体I-1をp-トリフルオロメトキシベンジルハライドと反応させ、得られた中間体を酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6gを得る。塩基は、NaH、LiH、t-ブトキシカリウムなどから、溶媒は、DMF、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、NaHを塩基とし、DMFを溶媒とし、p-トリフルオロメトキシベンジルブロミドと室温で2~24時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれる。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の1,4-ジオキサン溶液と室温で1~6時間反応させることである。3トリフェニルホスフィンおよびアゾ基含有活性エステルの存在下で、中間体I-2を各種の置換フェノールと光延反応させ、得られた中間体を酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6hを得る。溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メチル-t-ブチルエーテルなどが使用できるが、これらに限定されない。アゾ基含有活性エステルは、DEAD、DIADなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、トリフェニルホスフィンおよびDIADの存在下で、テトラヒドロフランを溶媒とし、-10°C~室温で4~16時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接トリフルオロ酢酸と室温で1~6時間反応させることである。4塩基性の条件で、非プロトン性極性溶媒の中において、中間体I-3を各種の置換の脱離基含有試薬と反応させ、得られた中間体を酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6i~I-6pを得る。塩基は、NaH、LiH、t-ブトキシカリウムなどから、溶媒は、HMPA、DMF、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、NaHを塩基とし、HMPAを溶媒とし、各種の置換の脱離基含有試薬と80~200°Cで6~24時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の1,4-ジオキサン溶液と室温で1~6時間反応させることである。5塩基性の条件で、非プロトン性極性溶媒の中において、中間体I-4をp-トリフルオロメトキシベンジルハライドと反応させ、得られた中間体を酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6qを得る。塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、t-ブトキシカリウムなどから、溶媒は、DMF、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどから選ばれる。最適な反応条件は、炭酸カリウムを塩基とし、ヨウ化ナトリウムを触媒とし、THFを溶媒とし、p-トリフルオロメトキシベンジルハライドと室温で6~24時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接トリフルオロ酢酸と室温で1~6時間反応させることである。6極性溶媒の中において、原料I-5をp-トリフルオロメトキシアニリンと-20~80°Cで、還元試薬の存在下で1~24時間還元アミン化反応させ、得られた相応の中間体を酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6rを得る。極性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、DMF、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルなどから選ばれるが、これらに限定されない。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、塩化メチレンを溶媒とし、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤とし、室温で4~24時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の1,4-ジオキサン溶液と室温で1~6時間反応させることである。7非プロトン性極性溶媒の中において、原料I-5を4-トリフルオロメトキシブロモベンゼンと-80~0°Cで、アルコキシリチウムの条件下で1~24時間求核付加反応させ、得られた相応の中間体を中性の条件で又は酸性の条件で還元させ、最後に酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6sを得る。非プロトン性極性溶媒は、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、テトラヒドロフランを溶媒とし、トリエチルシランを還元剤とし、室温で4~24時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の1,4-ジオキサン溶液と室温で1~6時間反応させることである。8非プロトン性極性溶媒の中において、原料I-5を4-トリフルオロメトキシベンジルブロミドと-20~25°Cで、リン酸トリエチル又はトリフェニルホスフィンの存在下で1~24時間求核付加反応させ、得られた相応の中間体を中性の条件で還元させ、最後に酸性の条件でBoc保護基を脱離させて中間体I-6tを得る。非プロトン性極性溶媒は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、DMF、アセトニトリル、エチレングリコールジメチルエーテルなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、テトラヒドロフランを溶媒とし、Pd/Cで水素化還元を触媒し、室温で4~24時間反応させることである。脱保護基のための酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸などから選ばれるが、これらに限定されない。その時の溶媒は、塩化メチレン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランなどから選ばれるが、これらに限定されない。温度は、-10°C~室温である。最適な条件は、直接飽和の塩化水素の1,4-ジオキサン溶液と室温で1~6時間反応させることである。9非プロトン性極性溶媒の中において、原料I-6aを過量のエチレンオキシドと-20°C~室温で反応させて中間体I-6uを得る。非プロトン性極性溶媒は、THF、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,4-ジオキサン、アセトニトリルなどから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、塩化メチレンを溶媒とし、過量のエチレンオキシドと-10~0°Cで1~6時間反応させることである。10非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体I-7のS-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミンJournalMedicinalChemstry,2009,525,1329-1344.をクロロアセチルクロリド又はブロモアセチルブロミドと-20°C~50°Cで1~12時間反応させて中間体I-8を得る。非プロトン性極性溶媒は、DMF、NMP、THF、CH3CN、DCM、CHCl3から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、DIEA、TEA、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、DMFを溶媒とし、TEAを塩基とし、-10~10°Cで1~4時間反応させることである。11非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体I-8をI-6a~I-6uと室温~100°Cで2~24時間反応させて化合物1~21を得る。非プロトン性極性溶媒は、DMF、NMP、THF、CH3CN、DCM、CHCl3から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、DIEA、TEA、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、DMFを溶媒とし、K2CO3を塩基とし、20~80°Cで6~16時間反応させることである。1非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、3-ブロモプロパン酸エチルを各種の置換アミン又はアルコールと室温~100°Cで2~12時間反応させて中間体II-2a、II-2b、II-2cおよびII-2dを得る。非プロトン性極性溶媒は、DMF、NMP、THF、CH3CN、DCM、CHCl3から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、DIEA、TEA、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、CH3CNを溶媒とし、K2CO3を塩基とし、50~90°Cで1~6時間反応させることである。2中間体II-2a、II-2b、II-2cおよびII-2dを塩基性の条件で加水分解させて中間体II-3a、II-3b、II-3cおよびII-3dを得る。塩基は、NaOH、LiOH、KOH、K2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、MeOH、EtOH、THF、H2Oの一種又は複数種の組合せから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、NaOH、H2O及びTHFを混合溶媒とし、-10~30°Cで2~6時間反応させることである。3無溶媒または非プロトン性極性溶媒の中において、中間体II-3a、II-3b、II-3cおよびII-3dを塩化試薬と反応させて中間体II-4a、II-4b、II-4cおよびII-4dを得る。非プロトン性極性溶媒は、THF、DCM、CHCl3、PhCH3などから選ばれるが、これらに限定されない。塩化試薬は、SOCl3、COCl2、POCl3などから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、無溶媒の条件で、SOCl3の中において、2~6時間還流して反応させることである。4非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体II-4a、II-4b、II-4cおよびII-4dを中間体I-7と-20°C~50°Cで1~12時間反応させて産物22、23、24及び25を得る。非プロトン性極性溶媒は、DMF、NMP、THF、CH3CN、DCM、CHCl3から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、DIEA、TEA、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、DMFを溶媒とし、TEAを塩基とし、-10~50°Cで2~12時間反応させることである。1非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、4-ブロモブタン酸エチルを置換アミンと室温~100°Cで2~12時間反応させて中間体III-2を得る。非プロトン性極性溶媒は、DMF、NMP、THF、CH3CN、DCM、CHCl3から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、DIEA、TEA、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、CH3CNを溶媒とし、K2CO3を塩基とし、50~90°Cで1~6時間反応させることである。2中間体III-2を塩基性の条件で加水分解させて中間体III-3を得る。塩基は、NaOH、LiOH、KOH、K2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。溶媒は、MeOH、EtOH、THF、H2Oの一種又は複数種の組合せから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、NaOH、H2O及びTHFを混合溶媒とし、-10~30°Cで2~6時間反応させることである。3無溶媒または非プロトン性極性溶媒の中において、中間体III-3を塩化試薬と反応させて中間体III-4を得る。非プロトン性極性溶媒は、THF、DCM、CHCl3、PhCH3などから選ばれるが、これらに限定されない。塩化試薬は、SOCl3、COCl2、POCl3などから選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、無溶媒の条件で、SOCl3の中において、2~6時間還流して反応させることである。4非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件で、中間体III-4を中間体I-7と-20~50°Cで1~12時間反応させて産物26を得る。非プロトン性極性溶媒は、DMF、NMP、THF、CH3CN、DCM、CHCl3から選ばれるが、これらに限定されない。塩基は、DIEA、TEA、DBU、ピリジン、N-メチルモルホリンなどの有機塩基、或いはK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの無機塩基から選ばれるが、これらに限定されない。最適な反応条件は、DMFを溶媒とし、TEAを塩基とし、-10~50°Cで2~12時間反応させることである。薬物組成物および使用方法本発明化合物は、優れた抗結核菌活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機有機塩、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物は結核菌関連疾患の治療に有用である。既存技術によれば、本発明化合物は、結核症および他の感染症の治療に有用である。本発明の薬物組成物は、安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、安全な有効量とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明化合物を1~1000mg/製剤で、好ましくは5~500mg/製剤で、より好ましくは10~200mg/製剤で含有する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、各種の製剤とすることができるが、それに安全な有効量の範囲にある本発明化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とが含まれる。ここで、安全な有効量とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。化合物の安全な有効量は、治療対象の年齢、病状、治療段階などの具体的な状況によって確定される。薬学的に許容される賦形剤または担体とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、一種または複数種の相溶性の固体または液体フィラーまたはゲル物質を指す。ここで、相溶性とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される賦形剤または担体の一部の例として、セルロースおよびその誘導体例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、植物油例えば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など、多価アルコール例えばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど、乳化剤例えばツイン登録商標、湿潤剤例えばドデシル硫酸ナトリウム、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。本発明化合物を使用する場合、経口、直腸、胃腸外静脈内、筋肉内または皮下、局部で投与することができる。経口投与に用いられる固体剤型は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤型において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤又は担体、たとえばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと混合されるが、或いは、aフィラー又は相溶剤、例えば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、bバインダー、例えば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、c保湿剤、例えば、グリセリン、d崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、e溶液遅延剤、例えばパラフィン、f吸収促進剤、例えば、アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えばセタノール、グリセリンモノステアレート、h吸着剤、例えば、カオリン、またi潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤型に緩衝剤を含んでもよい。固体剤型、例えば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、例えば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上述賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。経口投与に用いられる液体剤型は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤型は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、相溶剤及び乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、及び再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。局部投与のための本発明化合物の剤型は、軟膏剤、散剤、湿布剤、噴霧剤や吸入剤を含む。活性成分は、無菌条件で生理的に許容される担体および任意の防腐剤、緩衝剤、または必要よって駆出剤と一緒に混合される。本発明化合物は、単独で投与してもよいし、或いは他の薬学的に許容される化合物と併用して投与してもよい。薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明化合物を治療の必要のある哺乳動物例えばヒトに使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1~1000mg、好ましくは10~500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。本発明の主な利点は以下の通りである。1.本発明化合物は、結核菌に特異的な効果を有する。本発明化合物は、多剤耐性結核菌に優れた効果を有する。2.本発明化合物は、増加した水溶性を持ち、動物の薬物代謝の研究で、本発明化合物が優れた薬物動態学的性質を有することが示された。これは、本化合物の抗結核菌活性の向上、効果の向上、副作用の低減、コストの削減に重要な意義がある。3.優れた組織分布。組織分布試験は、主に結核菌の病巣部位である肺と脾臓にあり、しかも非ターゲット組織の分布が少ないことを示した。肺へのターゲッティングは、高い有効性指数、大幅に低減される副作用を示唆する。下述実施例で本発明をより具体的に説明する。しかしながら、これらの実施例は本発明の例示説明のためのもので、何らかの形式で本発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。すべての実施例において、融点は、X-4融点測定装置で測定され、温度計が校正されなかった。1HNMRは核磁気共鳴装置VarianMercury400又は600で記録され、化学シフトがδppmで表示された。MSの測定は島津の質量分析装置LC-MS-2020が使用された。分離用シリカゲルは、説明が無い限り、200~300メッシュで、溶離液の配合比率はいずれも体積比である。<製造例1>4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6ap-トリフルオロメトキシフェノール32.7g,184mmol、N-Boc-4-ヒドロキシピペラジン37g,184mmol、トリフェニルホスフィン48.3g,184mmolを乾燥したTHF500mLに溶解させ、氷浴の冷却下でDIAD37.2g,184mmolを滴下し、滴下終了後室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターでTHFを留去し、残留物を石油エーテルで抽出し、抽出液を濃縮して淡黄色の油状物71.2gを得、粗製物の収率が100を超え、直接次の反応に供した。上述で得られた粗製物66.5g,184mmolをTFA150mLに溶解させ、室温で撹拌した。3h後、ロータリーエバポレーターでTFAを留去し、残留物に水を加え、NaOH溶液でpHを10以上とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を濃縮してカラムクロマトグラフィにかけ、白い固体35.3gを得、収率が73であった。ESI-LR:262.1[M1].<製造例2>4-2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6b製造例2の合成と類似で、2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノール1.96g,1.0mmol、合成は国際公開第2008130581号を参照とN-Boc-4-ヒドロキシピペラジン2.01g,1.0mmolを原料とし、白い固体産物1.87gを得、2ステップの収率が67であった。ESI-LR:280.1[M1].<製造例3>4-3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6c製造例1の合成と類似で、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノール1.96g,1.0mmol、合成はUS2009302273を参照とN-Boc-4-ヒドロキシピペラジン2.01g,1.0mmolを原料とし、白い固体産物2.01gを得、2ステップの収率が72であった。ESI-LR:280.1[M1].<製造例4>4-3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6d製造例1の合成と類似で、3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノール2.12g,1.0mmol、合成は国際公開第2008076043号を参照とN-Boc-4-ヒドロキシピペラジン2.01g,1.0mmolを原料とし、白い固体産物1.98gを得、2ステップの収率が67であった。ESI-LR:296.1[M1]<製造例5>4-3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6e製造例1の合成と類似で、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール1.96g,1.0mmol、合成は国際公開第2006051378号を参照とN-Boc-4-ヒドロキシピペラジン2.01g,1.0mmolを原料とし、白い固体産物1.55gを得、2ステップの収率が56であった。ESI-LR:280.1[M1]<製造例6>4-3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6f製造例1の合成と類似で、3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチルフェノール2.14g,1.0mmolとN-Boc-4-ヒドロキシピペラジン2.01g,1.0mmolを原料とし、白い固体産物1.86gを得、2ステップの収率が63であった。ESI-LR:298.1[M1]<製造例7>4-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシピペリジンI-6g14-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチルN-Boc-4-ヒドロキシピペリジン2.01g,1.0mmolをDMF30mLに溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム60,0.6g,15mmolを入れ、30min撹拌し、p-トリフルオロメトキシベンジルブロミド3.06g,12mmolを入れ、添加終了後、室温に戻して15h撹拌し、氷浴下で氷水30mLを入れて反応を止めた。塩化メチレンで抽出し30mL×2、有機相を合併し、有機相をそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィ石油エーテル:酢酸エチル=10:1にかけ、淡黄色液体2.9gを得、収率が78であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.41s,9H,1.55-1.62m,2H,1.84-1.90m,2H,3.07-3.13m,2H,3.54-3.58m,1H,3.77-3.82m,2H,4.54s,2H,7.19d,J=7.9Hz,2H,7.36d,J=8.6Hz,2H.24-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシピペリジン4-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル2.5g,6.66mmolを1,4-ジオキサンに溶解させ、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を滴下し、室温で3h撹拌し、反応終了後、溶媒を除去し、それぞれ石油エーテル、エチルエーテルで残留物を洗浄し、白い固体2.0gを得、収率が99であった。ESI-LR:276.1[M1].<製造例8>3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジンI-6h製造例2の合成と類似で、p-トリフルオロメトキシフェノール1.78g,1.0mmolとN-Boc-3-ヒドロキシアゼチジン1.73g,1.0mmolを原料とし、白い固体産物1.38gを得、2ステップの収率が59であった。ESI-LR:234.1[M1]<製造例9>4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシフェノキシピペリジンI-6i4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル2.0g,6.8mmol,合成は国際公開第2006064218号を参照を乾燥したHMPA20mLに溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム326mg,8.4mmolを入れ、2,2,2-トリフルオロヨードエタン1.72mg,8.2mmolを入れ、封じた管で140°Cに昇温して18h撹拌して反応させ、水30mLを入れ、酢酸エチルで抽出し40mL×2、有機相を合併し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィPE:EA=20:1~15:1にかけ、淡黄色液体1.0gを得、収率が39であった。上述で得られた産物の4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル751mg,2mmolを1,4-ジオキサンに溶解させ、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液を滴下し、室温で3h撹拌し、反応終了後、溶媒を除去し、それぞれ石油エーテル、エチルエーテルで残留物を洗浄し、白い固体600mgを得、収率が96であった。ESI-LR:276.1[M1]<製造例10>4-4-ジフルオロメトキシフェノキシピペリジンI-6j製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolとフレオン3mL,過量を原料とし、白い固体産物656mgを得、収率が45であった。ESI-LR:244.1[M1]<製造例11>4-4-2-メトキシエトキシフェノキシピペリジンI-6k製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolと1-ブロモ-2-メトキシエタノール1.66g,1.2mmolを原料とし、白い固体産物632mgを得、収率が42であった。ESI-LR:252.2[M1]<製造例12>4-4-2-エトキシエトキシフェノキシピペリジンI-6l製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolと1-ブロモ-2-エトキシエタノール1.82gL,1.2mmolを原料とし、白い固体産物612mgを得、収率が38であった。ESI-LR:266.2[M1]<製造例13>4-4-2-2,2,2-トリフルオロエトキシエトキシフェノキシピペリジンI-6m製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolと2-2,2,2-トリフルオロメチルエトキシエチル-p-トルエンスルホネート2.68g,0.9mmol、合成は国際公開第2009026537号を参照を原料とし、白い固体産物785mgを得、収率が41であった。ESI-LR:320.1[M1]<製造例14>4-4-イソプロポキシフェノキシピペリジンI-6n製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolと臭化イソプロピル2.20g,1.8mmolを原料とし、白い固体産物516mgを得、収率が36であった。ESI-LR:236.2[M1]<製造例15>4-4-イソブトキシフェノキシピペリジンI-6o製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolと臭化イソブチル2.48g,1.8mmolを原料とし、白い固体産物668mgを得、収率が44であった。ESI-LR:250.2[M1]<製造例16>4-4-2-シクロプロピルオキシエトキシフェノキシピペリジンI-6p製造例9の合成と類似で、4-4-ヒドロキシフェノキシピペリジン-1-炭酸-t-ブチル1.76g,0.6mmolと2-ブロモエトキシシクロプロパン1.48gL,0.9mmolを原料とし、白い固体産物768mgを得、収率が46であった。ESI-LR:278.2[M1]<製造例17>N-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジンI-6q1N-t-ブトキシカルボニル-N’-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジンN-t-ブトキシカルボニルピペラジン373mg,2mmol、4-トリフルオロメトキシベンジルブロミド510mg,2mmolをTHF20mLに溶解させ、NaI50mgを入れ、室温で12h撹拌し、不溶物をろ過して除去し、ろ液を濃縮してカラムクロマトグラフィPE:EtOAc=5:1にかけ、N-t-ブトキシカルボニル-N’-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン519mgを無色の油状物として得、収率が72であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.43s,9H,2.35t,J=5.3Hz,4H,3.42t,J=5.2Hz,4H,3.49s,2H,7.15d,J=8.2Hz,2H,7.34d,J=8.4Hz,2H.2N-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジンN-t-ブトキシカルボニル-N’-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン384mg,1.07mmolにトリフルオロ酢酸5mLを入れ、室温で0.5h撹拌し、ロータリーエバポレーターでトリフルオロ酢酸を留去し、残留物にメチル-t-ブチルエーテル20mL、水20mL、NaOH溶液を入れてpHを塩基性とし、分液し、水相をさらにメチル-t-ブチルエーテル20mLで抽出し、エーテル相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、濃縮して標題の化合物227mgを得、収率が82であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.39s,4H,2.78-2.91m,5H,3.45s,2H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H.<製造例18>N-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-4-アミンI-6r1-BOC-4-ピペリドン4.0g,0.02molを塩化メチレン250mLに溶解させ、室温で、p-トリフルオロメトキシアニリン4.3g,0.024mol、酢酸1.44g,0.024mol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.5g,0.04molを入れ、アルゴンの保護下で、室温で撹拌して18h、TLCでモニタリングした。反応終了後、適量の1MNaOHを入れ、混合液を塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮、回転乾燥を行い、固体の粗製物である4-4-トリフルオロメトキシアニリノピペリジン-イルギ酸-t-ブチル7.5gを得、収率が100であった。そのまま次の工程に供した。上述で得られた4-4-トリフルオロメトキシアニリノピペリジン-イルギ酸-t-ブチル7.2g,0.02molを1,4-ジオキサン200mLに溶解させ、氷浴下でHClの1,4-ジオキサン溶液を滴下し、滴下終了後、室温で一晩撹拌し、TLCでモニタリングした。反応終了後、ろ過し、n-ヘキサンで洗浄し、さらにエチルエーテルで洗浄し、この塩酸塩が吸水しやすいため、NH3のメタノール溶液で遊離させたが、標題の化合物を白色固体0.5gとして得、収率が96であった。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ1.70-1.78m,2H,2.05-2.08m,2H,2.96-3.01m,2H,3.29-3.51m,2H,5.77-5.79m,1H,6.57-6.60m,2H,6.89-6.91m,2H.<製造例19>4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジンI-6s14-ヒドロキシ-4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル4-トリフルオロメトキシブロモベンゼン2.41g,10mmolを乾燥したテトラヒドロフラン30mLに溶解させ、-78°Cに冷却し、その中にゆっくりn-ブチルリチウム1.6Mのn-ヘキサン溶液,6.5mLを滴下し、滴下の間に温度を-70°C以下に維持し、滴下終了後、この系をそのまま20min撹拌し、4-カルボニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル1.99g,10mmolのテトラヒドロフラン溶液を入れ、滴下の間に温度を-70°C以下に維持し、滴下終了後、温度をゆっくり室温まで上昇させ、15時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れて反応中止させ、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィPE:EA=15:1にかけ、浅黄色のゲル状物1.6gを得、収率が40であった。MSESI/LR:362.2[M1].24-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル4-ヒドロキシ-4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル1.85g,5mmolを乾燥した塩化メチレン30mLに溶解させ、-20°Cに冷却し、トリエチルシラン696mg,6mmolを滴下し、ゆっくり滴下した後、ゆっくり室温に戻らせ、15時間撹拌した。反応終了後、氷水を入れて反応中止させ、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィPE:EA=20:1にかけ、浅黄色のゲル状物0.6gを得、収率が34であった。MSESI/LR:346.2[M1].34-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル1.73g,5mmolをメタノール15mLに溶解させ、HCl/MeOH飽和溶液15mLを入れ、室温で3時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し、白色固体1.4g、即ち、4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン塩酸塩を得、収率が100であった。MSESI/LR:246.1[M1].<製造例20>4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペリジンI-6t14-トリフルオロメトキシフェニルメチルリン酸ジエチルp-トリフルオロメトキシベンジルブロミド2.56g,10mmolにリン酸トリエチル2.7g,15mmolを入れ、120°Cまで上昇させ、撹拌して3時間反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィにかけ、浅黄色の油状物2.2gを得、収率が72であった。MSESI/LR:313.1[M1].24-4-トリフルオロメトキシベンジルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル4-トリフルオロメトキシフェニルメチルリン酸ジエチル3.1g,10mmolを無水テトラヒドロフラン50mLに溶解させ、15-クラウン-150.2mol,1mmolを入れ、氷浴で-5°Cとし、その中に水素化ナトリウム60,480mg,12mmolを入れ、室温に戻らせて半時間撹拌し、その中に4-カルボニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル1.99g,10mmolのテトラヒドロフラン溶液を入れ、さらに室温で18時間撹拌し、水を入れ、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィにかけ、浅黄色の固体1.8gを得、収率が51であった。上述で得られた固体をエタノールに溶解させ、10Pd/C200mgを入れ、室温で15時間反応させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィにかけ、ゲル状物1.2gを得、収率が67であった。MSESI/LR:360.2[M1].34-4-トリフルオロメトキシベンジルピペリジン4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-1-カルボン酸-t-ブチル1.2g,3.3mmolを10mLのメタノールに溶解させ、HCl/MeOH飽和溶液10mLを入れ、室温で3時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し、白色固体0.96g、即ち、4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペリジンを得、収率が97であった。MSESI/LR:260.1[M1].<製造例21>2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエタノールI-6u4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン1.31g,5.0mmolを乾燥した塩化メチレン30mLに溶解させ、氷塩浴で0°Cに冷却し、エチレンオキシド2.55mL,50mmolを入れ、氷塩浴で3時間反応させ、反応を中止させ、TLCで反応をモニタリングし、反応終了後、ロータリーエバポレーターで反応系を乾燥させ、標題の化合物1.52gを得、収率が100であった。MSESI/LR:348.2[M1].<製造例22<3-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロピオニルクロリドII-4a13-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロパン酸エチルII-2a4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン2.61g,10mmolをアセトニトリル20mLに溶解させ、炭酸カリウム2.76g,20mmolと3-ブロモプロパン酸エチル2.72g,15mmolを入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ溶離剤CH2Cl2:MeOH=30:1で精製し、産物1.36gを得、収率が38であった。1HNMR400MHzCDCl3:δ1.29t,3H,2.02-2.05m,4H,2.45-2.70m,6H,3.71-3.75m,3H,4.33-4.38m,2H,6.88d,J=9.1Hz,2H,7.12d,J=8.8Hz,2H。23-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロパン酸II-3a3-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロパン酸エチル1.36g,3.78mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cに冷却し、1NNaOH4.5mLと水4.5mLを入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水相を分離し、濃塩酸でpHを2.5程度とし、産物が析出し、ろ過し、減圧乾燥し、産物800mgを得、収率が64であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.02-2.05m,4H,2.45-2.70m,4H,3.71-3.75m,3H,4.33-4.38m,2H,6.88d,J=9.1Hz,2H,7.12d,J=8.8Hz,2H.33-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロピオニルクロリドII-4a3-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロパン酸333mg,1mmolを5mLのトルエンに分散させ、塩化オキサリル0.13mL,1.5mmolと2滴のDMFを入れ、室温で撹拌して泡が出ないまで反応させ、ロータリーエバポレーターで乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、産物291mgを得、収率が75で、そのまま次の反応へ供した。<製造例23>3-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロピオニルクロリドII-4b13-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロパン酸エチルII-2b3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン1.17g,5mmolをアセトニトリル20mLに溶解させ、炭酸カリウム2.76g,20mmolと3-ブロモプロパン酸エチル1.36g,7.5mmolを入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ溶離剤CH2Cl2:MeOH=20:1で精製し、目的の産物586mg、35を得た。MSESI/LR:334.1[M1].23-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロパン酸II-3b3-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロパン酸エチル551mg,1.65mmolをTHF8mLに溶解させ、0°Cに冷却し、NaOH80.0mg,2.0mmolLと水2mLを入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でpHを2.5程度とし、塩化メチレンで1回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物408mg,81を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.78-2.91m,6H,3.45s,2H,4.54m,1H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H.33-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロピオニルクロリドII-4b3-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロパン酸400mg,1.31mmolを塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物423mgを得、収率が100で、そのまま次の反応へ供した。<製造例24>3-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロピオニルクロリドII-4c13-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロパン酸エチルII-2cN-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン1.48g,5mmolをアセトニトリル20mLに溶解させ、炭酸カリウム2.76g,20mmolと3-ブロモプロパン酸エチル1.36g,7.5mmolを入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ溶離剤CH2Cl2:MeOH=30:1で精製し、目的の産物610mg,34を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.3t,3H,2.39s,4H,2.76-2.98m,9H,3.45-3.53m,2H,4.12-4.16m,2H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H23-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロパン酸II-3c3-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロパン酸エチル557mg,1.55mmolをTHF8mLに溶解させ、0°Cに冷却し、NaOH74.4mg,1.86mmolLと水2mLを入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でpHを2.5程度とし、塩化メチレンで1回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物410mg,79を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.39s,4H,2.78-2.91m,8H,3.45s,2H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H.33-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロピオニルクロリドII-4c3-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロパン酸530mg,14mmolを塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物530mgを得、収率が98で、そのまま次の反応へ供した。<製造例25>3-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロピオニルクロリドII-4d13-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロパン酸エチルII-2d2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエタノール1.22g,4.0mmolをアセトニトリル20mLに溶解させ、炭酸カリウム2.76g,20mmolと3-ブロモプロパン酸エチル1.09g,6.0mmolを入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ溶離剤CH2Cl2:MeOH=15:1で精製し、目的の産物984mg,61を得た。MSESI/LR:405.2[M1].23-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロパン酸II-3d3-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロパン酸エチル607mg,1.5mmolをTHF20mLに溶解させ、0°Cに冷却し、1NNaOH3.0mLと水3.0mLを入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水相を分離し、濃塩酸でpHを2.5程度とし、産物が析出し、ろ過し、減圧乾燥し、産物452mgを得、収率が80であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.02-2.05m,4H,2.45-2.70m,8H,3.71-3.78m,4H,4.33-4.38m,1H,6.88d,J=9.1Hz,2H,7.12d,J=8.8Hz,2H.33-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロピオニルクロリドII-4d3-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロパン酸377mg,1.0mmolを塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物395mgを得、収率が100で、そのまま次の反応へ供した。<製造例26>4-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブチリルクロリドIII-414-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブタン酸エチルIII-23-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン1.17g,5mmolをアセトニトリル20mLに溶解させ、炭酸カリウム2.76g,20mmolと4-ブロモブタン酸エチル1.46g,7.5mmolを入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ溶離剤CH2Cl2:MeOH=20:1で精製し、目的の産物584mg、33を得た。MSESI/LR:348.2[M1].24-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブタン酸III-34-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブタン酸エチル572mg,1.65mmolをTHF8mLに溶解させ、0°Cに冷却し、NaOH80.0mg,2.0mmolLと水2mLを入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でpHを2.5程度とし、塩化メチレンで1回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物433mg,82を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.46m,2H,2.78-2.91m,6H,3.46s,2H,4.52m,1H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.6Hz,2H.34-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブチリルクロリドIII-44-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブタン酸412mg,1.29mmolを塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物421mgを得、収率が97で、そのまま次の反応へ供した。<製造例27>S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミドI-8アルゴンの保護下で、I-7であるS-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミン134mg,0.73mmolを無水DMF2mLに溶解させ、トリエチルアミン0.30mL,2.18mmolを入れ、0°Cでクロロアセチルクロリド0.082mL,1.09mmolを滴下し、室温で2h撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィで分離し、黄色の液体92mgを得、収率が50であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ3.7s,2H,4.36dt,J1=2.4Hz,J2=13.5Hz,1H,4.58dd,J1=3.6Hz,J2=13.5Hz,1H,4.62-4.74m,3H,7.83s,1H.<実施例1>S-N-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエタンアミド1アルゴンの保護下で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolを無水DMF2mLに溶解させ、4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン261mg,1.0mmol、炭酸カリウム207mg,1.5mmolを入れ、50°Cで一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィで分離し、標題の化合物を黄色の粉末として102mgを得、収率が42であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:486.3[M1].<実施例2>2-4-2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド2実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-2-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン279mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物128mgを得、収率が51であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=15.4Hz,1H,7.32-7.43m,2H,7.61s,1H,7.92m,1H.ESI-LR:504.1[M1].<実施例3>2-4-3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド3実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン279mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物137mgを得、収率が55であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=15.4Hz,1H,7.32-7.43m,2H,7.61s,1H,7.92m,1H.ESI-LR:504.1[M1].<実施例4>2-4-3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド4実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-3-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン295mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物98mgを得、収率が38であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=2.7Hz,1H,7.32-7.43m,2H,7.61s,1H,7.92m,1H.ESI-LR:520.1[M1].<実施例5>2-4-3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド5実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-3-クロロ-4-トリフルオロメチルフェノキシピペリジン279mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物162mgを得、収率が65であった。1HNMR400MHzCDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=2.7Hz,1H,7.32-7.43m,2H,7.61s,1H,7.92m,1H.ESI-LR:504.1[M1].<実施例6>S-2-4-3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド6実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン297mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物87mgを得、収率が33であった。1HNMR400MHzCDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.06m,2H,7.92m,1H.ESI-LR:522.1[M1].<実施例7>S-N-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-2-4-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシピペリジン-1-イルエタンアミド7実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-フルオロ-4-トリフルオロメトキシベンジルオキシピペリジン275mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物を黄色粉末140mgとして得、収率が56であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.43-2.52m,8H,3.34-3.44m,2H,3.48s,2H,4.20-4.28m,3H,4.46-4.51m,2H,4.57s,2H,4.63-4.64m,1H,7.20d,J=8.0Hz,2H,7.38d,J=8.0Hz,2H,7.50s,1H,7.95d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:500.2[M1].<実施例8>2-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミドマレイン酸塩8実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン233mg,1.0mmolを原料とし、2-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド128mgを得、収率が56であった。2-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド33mg,0.07mmolをイソプロパノール2mLに溶解させ、室温でマレイン酸8mg,0.08mmolのイソプロパノール溶液を滴下し、滴下終了後、10min撹拌し、ろ過し、再結晶させ、浅黄色固体18mgを得、収率が45であった。1HNMR400MHz,DMSO-d6:δ3.91-4.03m,5H,4.28-4.53m,7H,6.06s,2H,6.94-6.97m,2H,7.32-7.34m,2H,8.12s,1H,8.91m,1H.ESI-LR:458.2[M1].<実施例9>S-2-4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド9実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-2,2,2-トリフルオロエトキシフェノキシピペリジン275mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物113mgを得、収率が47であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:486.3[M1].<実施例10>S-2-4-4-ジフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド10実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-ジフルオロメトキシフェノキシピペリジン243mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物82mgを得、収率が43であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,4.19-4.28m,3H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,5..47-4.52m,2H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:468.2[M1].<実施例11>S-2-4-4-2-メトキシエトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド11実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-2-メトキシエトキシフェノキシピペリジン251mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物134mgを得、収率が56であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.40s,3H,3.44m,2H,3.62-3.67m,2H,4.19-4.28m,5H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:476.2[M1].<実施例12>S-2-4-4-2-エトキシエトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド12実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-2-エトキシエトキシフェノキシピペリジン265mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物75mgを得、収率が63であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.23t,3H,2.42-2.53m,8H,3.42q,2H,3.44m,2H,3.62-3.67m,2H,4.19-4.28m,5H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:490.2[M1].<実施例13>S-2-4-4-2-2,2,2-トリフルオロエトキシエトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド13実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-2-2,2,2-トリフルオロエトキシエトキシフェノキシピペリジン319mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物75mgを得、収率が27であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.49s,2H,3.62-3.67m,2H,4.19-4.28m,5H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:544.2[M1].<実施例14>S-2-4-4-イソプロポキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド14実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-イソプロポキシフェノキシピペリジン235mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物89mgを得、収率が39であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.10m,6H,1.23-1.31m,1H,2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.62-3.67m,2H,4.23-4.34m,4H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:460.2[M1].<実施例15>S-2-4-4-イソブトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド15実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-イソブトキシフェノキシピペリジン249mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物103mgを得、収率が42であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.10d,6H,1.23-1.31m,1H,2.42-2.53m,8H,3.44m,2H,3.62-3.67m,2H,4.23-4.34m,4H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:474.2[M1].<実施例16>S-2-4-4-2-シクロプロピルオキシエトキシフェノキシピペリジン-1-イル-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド16実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-2-シクロプロピルオキシエトキシフェノキシピペリジン277mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物97mgを得、収率が39であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ0.45m,2H,0.67m,2H,2.42-2.53m,8H,3.42q,2H,3.44dd,J=19.6Hz,2H,3.62-3.67m,2H,4.19-4.28m,4H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.M1:502.2;<実施例17>S-N-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-2-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルエタンアミド17実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよびN-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン260mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物157mgを得、65であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.42-2.53m,8H,3.44dd,J1=19.6Hz,J2=16.4Hz,2H,3.47s,2H,4.19-4.28m,2H,4.47-4.52m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:485.3[M1].<実施例18>S-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-2-4-4-トリフルオロメトキシフェニルアミノピペリジン-1-イルエタンアミド18実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよびN-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-4-アミン260mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物63mgを得、26であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.90-2.07m,2H,2.27-2.35m,2H,2.60-2.95m,4H,3.06d,J=2.4Hz,2H,3.32-3.36m,1H,4.24-4.25m,2H,4.51-4.60m,2H,4.62-4.64m,1H,6.52d,J=12.0Hz,2H,7.01d,J=12.0Hz,2H,7.43s,1H,7.94d,J=8.8Hz,1H.ESI-LR:485.2[M1].<実施例19>N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-2-4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン-1-イルエタンアミド実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-トリフルオロメトキシフェニルピペリジン245mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物140mgを得、60であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.38-2.50m,8H,2.78m,1H,3.45dd,J1=19.6Hz,J2=16.4Hz,2H,4.19-4.27m,2H,4.46-4.53m,2H,4.62-4.63m,1H,7.16d,J=8.0Hz,2H,7.35d,J=7.8Hz,2H,7.45s,1H,7.95d,J=7.1Hz,1H.ESI-LR:470.2[M1].<実施例20>2-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペリジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペリジン259mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物150mgを得、62であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.9-1.98m,1H,2.40-2.51m,8H,3.25s,2H,3.43dd,J1=19.6Hz,J2=16.4Hz,2H,4.18-4.26m,2H,4.45-4.51m,2H,4.62-4.63m,1H,7.15d,J=8.0Hz,2H,7.32d,J=8.0Hz,2H,7.41s,1H,7.92d,J=7.2Hz,1H.ESI-LR:484.2[M1].<実施例21>2-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシ-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド21実施例1と類似の操作で、S-2-クロロ-N-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルエタンアミド130mg,0.50mmolおよび2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-エタノール305mg,1.0mmolを原料とし、標題の化合物125mgを得、収率が47であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.39m,4H,2.78-2.91m,6H,3.94-3.99m,2H,4.16-4.42m,3H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H,7.52s,1H.ESI-LR:530.2[M1].<実施例22>S-N-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-3-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロパンアミド22Ar下で、S-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミン110mg,0.6mmolをDMF6mLに溶解させ、0°Cに冷却し、Et3N0.21mL,2mmolを入れ、3-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルプロピオニルクロリド291mg,0.75mmolをバッチに加えた、自然に室温に上昇し、3h撹拌し、適量の塩化メチレンを入れ、蒸留水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレーターで乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ溶離剤CH2Cl2:MeOH=30:1で精製し、目的の化合物70mgを得、収率が23であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.39s,4H,2.78-2.91m,9H,3.94-3.99m,2H,4.16-4.42m,3H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H,7.52s,1H.ESI-LR:500.2[M1].<実施例23>3-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルプロパンアミド23実施例22と類似の操作で、S-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミン110mg,0.6mmolおよび3-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルプロピオニルクロリド242mg,0.72mmolを原料とし、標題の化合物を黄色粉末91mgとして得、収率が32であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.47m,2H,3.23-3.28m,4H,3.77-3.80m,1H,3.99-3.92m,1H,4.16-4.29m,2H,4.46-4.55m,2H,4.65-4.67m,1H,4.73-4.76m,1H,6.69-7.72m,2H,7.11-1.13m,2H,7.40s,1H,7.79d,1H,J=7.8Hz.ESI-LR:472.1[M1].<実施例24>S-N-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イル-3-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロパンアミド24実施例22と類似の操作で、S-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミン110mg,0.6mmolおよび3-4-4-トリフルオロメトキシベンジルピペラジン-1-イルプロピオニルクロリド278mg,0.72mmolを原料とし、標題の化合物を黄色粉末93mgとして得、収率が31であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.39s,4H,2.78-2.91m,8H,3.45s,2H,3.94-3.99m,2H,4.16-4.42m,3H,7.12d,=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H,7.52s,1H.ESI-LR:499.2[M1].<実施例25>3-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシ-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルプロパンアミド25実施例22と類似の操作で、S-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミン110mg,0.6mmolおよび3-2-4-4-トリフルオロメトキシフェノキシピペリジン-1-イルエトキシプロピオニルクロリド296mg,0.72mmolを原料とし、標題の化合物を黄色粉末124mgとして得、収率が38であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.32-2.38m,4H,2.54m,2H,2.78-2.91m,6H,3.94-3.99m,2H,4.16-4.42m,3H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.31d,J=8.7Hz,2H,7.52s,1H.ESI-LR:543.2[M1].<実施例26>4-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イル-N-S-6,7-ジヒドロ-2-ニトロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-イルブタンアミド26実施例22と類似の操作で、S-2-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ[2,1-b][1,3]オキサジン-6-アミン110mg,0.6mmolおよび4-3-4-トリフルオロメトキシフェノキシアゼチジン-1-イルブチリルクロリド253mg,0.72mmolを原料とし、標題の化合物を黄色粉末108mgとして得、収率が37であった。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.48m,2H,2.47m,2H,3.23-3.28m,4H,3.77-3.80m,1H,3.99-3.92m,1H,4.16-4.29m,2H,4.46-4.55m,2H,4.65-4.67m,1H,4.73-4.76m,1H,6.69-7.72m,2H,7.11-1.13m,2H,7.40s,1H,7.79d,1H,J=7.8Hz.ESI-LR:486.2[M1].実施例1~26で製造された各化合物は、それぞれ化合物1~化合物26と命名した表1。<結核菌活性試験>被試結核菌株H37Rvを液体培地に移し、37°C2週間培養し、培養菌液をすこし吸い取り、4mLの液体培地に置き、直径2~3mmの無菌ガラスビーズを10~20個入れ、20~30s振とうさせ、静止で10~20min沈殿させ、懸濁菌液の上清を吸い取り、液体培地で濁度を1マクファーランド濁度単位に調整し、1×107CFU/mL相当で使用に供する。各種類の薬物を適量のDMSOで1mg/mLに溶解させ、0.22μmのフィルターでろ過した。さらに、液体培地で必要な実験濃度に希釈した。被試薬物の最終濃度は、0.001μg/mL、0.002μg/mL、0.004μg/mL、0.008μg/mL、0.015μg/mL、0.03μg/mL、0.06μg/mL、0.12μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mLおよび16μg/mLの15の濃度勾配とした。上述薬物溶液をそれぞれ100μL取り、96穴マイクロプレートに入れ、さらに濃度1mg/mLの菌液100μLを入れ、薬物濃度を所定の最終濃度とし、37°Cで培養した。同じ薬物希釈度は3つの平行対照を設け、対照群では薬物を入れず、菌接種量はそれぞれ100、10および1とした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度MICを観察し、同時に第一選択の抗結核薬であるエタンブトールと臨床研究段階にあるPA-824のMIC結果と比較した。結果は下述表に示す。体外でのH37Rvのスクリーニングの結果から、化合物1、化合物16および化合物26は、同等の強い抗結核菌活性を示し、H37Rvに対する最小発育阻止濃度MICがエタンブトールの16倍で、また臨床研究中のPA-824の活性の4倍であることがわかった。化合物3、化合物9、化合物14および化合物24は、同等の強さの活性を示し、MIC値がそれぞれ、エタンブトールの8倍で、PA-824の2倍であった。これらの結果から、本発明化合物は、第一選択の抗結核薬であるエタンブトールよりも高い抗結核菌活性を有すると同時に、市販になるPA-824よりも強い抗結核菌活性を有することが示された。<薬物耐性結核試験>被試菌株246:ストレプトマイシン耐性、242:イソニアジド耐性、261:リファンピシン耐性、いずれもWHO品質管理菌株である。を液体培地に移し、37°C2週間培養し、培養菌液をすこし吸い取り、4mLの液体培地に置き、直径2~3mmの無菌ガラスビーズを10~20個入れ、20~30s振とうさせ、静止で10~20min沈殿させ、懸濁菌液の上清を吸い取り、液体培地で濁度を1マクファーランド濁度単位に調整し、1×107CFU/mL相当で使用に供する。各種類の薬物を適量のDMSOで1mg/mLに溶解させ、0.22μmのフィルターでろ過した。さらに、液体培地で必要な実験濃度に希釈した。被試薬物の最終濃度は、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mLおよび16μg/mLの10の濃度勾配として検出する場合、上述薬物溶液をそれぞれ100μL取り、96穴マイクロプレートに入れ、さらに濃度1mg/mLの菌液100μLを入れ、薬物濃度を所定の最終濃度とし、37°Cで培養した。同じ薬物希釈度は3つの平行対照を設け、対照群では薬物を入れず、菌接種量はそれぞれ100、10および1とした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度MICを観察し、同時にPA-824のMIC結果と比較した。結果は下述表に示す。S:ストレプトマイシン、H:イソニアジド、R:リファンピシン。上述表における試験結果から、化合物1および化合物22は、いずれも強い抗薬物耐性結核菌活性を有し、たとえば、ストレプトマイシン耐性の246に対するMIC値がそれぞれPA-824の16倍および8倍で、イソニアジド耐性の242に対するMIC値がそれぞれPA-824の2倍および2倍で、リファンピシン耐性の261に対するMIC値がそれぞれPA-824の16倍および16倍であることがわかった。<水中における溶解度試験>3~5mgの被試化合物を0.5mLのpH=1.2のHCl水溶液に入れ、シェーカーで3日間振とうさせ、サンプルを遠心機で10000回転/分で5分間遠心し、上清液2mLを容量50mLの瓶に取り、所定の目盛りまで水を入れ、サンプル溶液とした。精密にサンプル2.6mgを容量50mLの瓶に秤量し、適量のメタノールを入れて溶解させた。所定の目盛りまで水を入れ、振とうして均一にし、対照サンプル溶液とした。サンプル溶液と対照サンプル溶液を、それぞれ20μL仕入れ、液相試験を行った。計算は以下の通りである。溶解度mg/mL=C対照×25×Aサンプル/A対照C対照:対照サンプルの濃度Aサンプル:サンプル溶液の液相ピークの面積A対照:対照サンプル溶液の液相ピークの面積本発明化合物は、いずれも優れた水溶性を有し、化合物17の水溶性は一番で、PA-824の155倍で、化合物1、化合物22および化合物26水溶性は、それぞれPA-824の79倍、72倍および90倍であった。優れた水溶性は、薬物の動態学の性質を向上させることができ、また薬物製剤の製造にも有利である。<薬物代謝および組織分布の実験>体重18~22gの健康な雄ICRマウス16匹を準備した。静脈か胃内投与し、用量がそれぞれ5mgおよび25mg/kgで、投与体積が10mL/kgであった。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。所定の時点で眼球後静脈叢から静脈血0.3mLを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、3000rpmで10min遠心し、血漿を分離し、-20°Cの冷蔵庫で冷凍した。測定の時、血漿サンプルの処理方法でサンプルを扱い、LC-MS法で血漿中における薬物濃度を測定し、そしてその動態学パラメーターを算出した。化合物1の経口投与の吸収がよく、生物学的利用能が102.18に達し、優れた経口投与の生物学的利用能は、薬物の効果の向上、用量の低減、コストの削減などに重大な意義がある。化合物1をマウスに経口投与25mg/kgした後、各時点でこの化合物の胚、肺、脳および血漿における濃度を図1に示す。結果から、化合物1が優れた組織分布特性を有することが示唆され、組織分布試験は、主に結核菌の病巣部位である肺と脾臓にあり、しかも非ターゲット組織の分布が少ないことを示した。肺へのターゲッティングは、高い有効性指数、大幅に低減される副作用を示唆する。<薬物組成物>化合物120g澱粉140g微晶質セルロース60g通常の方法で、上述薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル1000個を得た。類似の方法で、それぞれ化合物22を含むカプセルを製造した。<カプセル剤の製造>化合物150g澱粉400g微晶質セルロース200g通常の方法で、上述薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル1000個を得た。類似の方法で、それぞれ化合物22を含むカプセルを製造した。各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。"