"下記一般式IA:式中、nは0~15の数を示し、Xは次式a又はb:Yは次式c又はd:を示し、Rはそれぞれ独立して水素原子又はSO3H基を示し但し、Rの総数当たり80~100をSO3H基が占める、R1は-OH、-OSO3H又は-NZ1Z2ここで、Z1及びZ2は、独立して水素原子、-SO3H、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示すか、或いは-NZ1Z2全体でアミノ酸の残基もしくはペプチドの残基を示す。を示し、は酸素原子との結合部位を示す。、又は、下記一般式IB:式中、nは0~15の数を示し、Wは次式e又はf:を示し、Rはそれぞれ独立して水素原子又はSO3H基を示し但し、Rの総数当たり80~100をSO3H基が占める、R1は-OH、-OSO3H又は-NZ1Z2ここで、Z1及びZ2は、独立して水素原子、-SO3H、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示すか、或いは-NZ1Z2全体でアミノ酸の残基もしくはペプチドの残基を示す。で表される低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。一般式IAにおいて、Xが式aである、請求項1記載の医薬。一般式IBである、請求項1記載の医薬。nが3、4又は5である、請求項2又は3記載の医薬。nが4又は5である、請求項2又は3記載の医薬。花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤である請求項1~5の何れか1項記載の医薬。しかしながら、上記のような多硫酸化ヒアルロン酸及び多硫酸化ヒアルロン酸オリゴマーには、それ自体が血管透過性亢進能等の刺激作用を有することから臨床応用に不適切なものもあり、薬理活性安全性等の全てを満足するものは少ないのが実情である。本発明は、このような問題点のないアレルギー性疾患の予防及び/又は治療に有用な低分子量のヒアルロン酸誘導体を提供することに関する。本発明者らは、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療に有用な化合物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式IA及びIBで示される低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体が、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を持ち、かつ血管透過性亢進能を有さず、医薬品として有用であることを見出した。すなわち、本発明は、以下の1~6に係るものである。1下記一般式IA:式中、nは0~15の数を示し、Xは次式a又はb:Yは次式c又はd:を示し、Rはそれぞれ独立して水素原子又はSO3H基を示し但し、Rの総数当たり80~100をSO3H基が占める、R1は-OH、-OSO3H又は-NZ1Z2ここで、Z1及びZ2は、独立して水素原子、-SO3H、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示すか、或いは-NZ1Z2全体でアミノ酸の残基もしくはペプチドの残基を示す。を示し、は酸素原子との結合部位を示す。、又は、下記一般式IB:式中、nは0~15の数を示し、Wは次式e又はf:を示し、Rはそれぞれ独立して水素原子又はSO3H基を示し但し、Rの総数当たり80~100をSO3H基が占める、R1は-OH、-OSO3H又は-NZ1Z2ここで、Z1及びZ2は、独立して水素原子、-SO3H、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示すか、或いは-NZ1Z2全体でアミノ酸の残基もしくはペプチドの残基を示す。を示し、は酸素原子との結合部位を示す。で表される低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。2一般式IAにおいて、Xが式aである、上記1の医薬。3一般式IBである、上記1記載の医薬。4nが3、4又は5である、上記2又は3の医薬。5nが4又は5である、上記2又は3の医薬。6花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息から選ばれるアレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤である上記1-5の医薬。本発明の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有すると共に、血管透過性亢進能を有さないことから、副作用が少なく安全性に優れる医薬として、具体的には、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息等の、アレルギー性疾患の予防及び/又は治療剤として使用できる。また、本発明の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩は、水溶液中での安定性が高く、製剤化が容易であるという利点を有する。本発明の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体は、ヒアルロン酸オリゴマーの総水酸基が過剰に硫酸化されたものであるが、硫酸化の程度は、式IA及びIBのRの総数オリゴマー全体当たり、SO3H基の占める割合又は置換度が、80~100、85~100、90~100であるものが挙げられ、91~100であるものが好ましい。尚、オリゴマーにおけるSO3H基は偏在していてもよいが、通常、分子全体に均一に存在するものが、調製及び使用の観点からは好ましい。本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物である。上記式IA及びIBにおいて、Z1及びZ2で示される、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基における、低級アルキルとしては、直鎖又は分枝状の炭素数1~6以下、C16のように略すのアルキル、例えばメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシル等が挙げられる。このうち、好ましくは、C14アルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチルであり、更に好ましくは、メチル、エチルである。アリール基としては、C614の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニルが挙げられ、好ましくはフェニルである。ヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ有する、飽和又は不飽和の単環又は多環複素環式基が挙げられる。具体的には、1~4の窒素原子を有する3~6員の不飽和複素単環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピリジル等;1~4の窒素原子を有する3~7員の飽和複素単環式基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペリジル等;1~5の窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基、例えばインドリル、イソインドリル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダソピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジニル、キノキサリニル、ピリジノテトラヒドロピリジル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、ジヒドロピロロピリジル等;1~5の窒素原子を有する飽和縮合複素環式基、例えばピロリジノピペラジニル、キヌクリジニル、ピロリジノピペリジル等;酸素原子を有する3~6員の不飽和複素単環式基、例えばピラニル、フリル等;酸素原子を有する3~6員の飽和複素単環式基、例えば1H-テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等;1又は2の硫黄原子を有する3~6員の不飽和複素単環式基、例えばチエニル等;1又は2の酸素原子及び1~3の窒素原子を有する3~6員の不飽和複素単環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジリニル等;1又は2の酸素原子及び1~3の窒素原子を有する3~6員の飽和複素単環式基、例えばモルホリニル等;1又は2の酸素原子及び1~3の窒素原子を有する飽和縮合複素環式基、例えばベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等;1又は2の硫黄原子及び1~3の窒素原子を有する3~6員の不飽和複素単環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル等;1又は2の硫黄原子及び1~3の窒素原子を有する3~6員の飽和複素単環式基、例えばチアゾリジニル等;1又は2の硫黄原子及び1~3の窒素原子を有する不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾチアゾリル、チアゾロテトラヒドロピリジル等;1又は2の酸素原子を有する不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル等;が挙げられる。上記低級アルキル基に置換し得る基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシ基、アリール基、低級アルコキシル基、アシル基等が挙げられ、アリール基及びヘテロアリール基に置換し得る基としては、例えば、ハロゲン原子、カルボキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基、アシル基等が挙げられる。ここで、アリール基としてはフェニル、ナフチル等が挙げられ、低級アルキル基としては、上述したC16アルキルが挙げられる。また、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。また、低級アルコキシ基としては、直鎖又は分枝状のC16アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、tertブトキシ、nペントキシ、nヘキソキシ等が挙げられる。このうち、好ましくは、C14アルコキシルであり、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、tertブトキシであり、更に好ましくは、メトキシ、エトキシである。アシル基としては、CHO、C16アルキル-カルボニル、C16アルコキシ-カルボニル、アリールカルボニル、アリールC16アルキレン-カルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールC16アルキレン-カルボニル基等が挙げられる。ここで、C16アルキル、C16アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは前記したものと同様の基が挙げられる。また、C16アルキレンとしては、直鎖又は分枝状のC16アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、12ジメチルエチレン、1122テトラメチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンである。また、アラルキル基としては、例えばアリール-C16アルキルが挙げられる。ここで、アリール、C16アルキルとしては前記と同様の基が例示できるが、好適なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。当該アラルキル基に置換し得る基としては、上記のアリール基、低級アルキル基に置換し得る基として例示したものが挙げられる。Z1及びZ2で示される、置換されていてもよい低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、ベンジル、2-、3-あるいは4-メチルベンジル、2-、3-あるいは4-メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシカルボニルメチル基等が好ましく、置換されていてもよいアリール基としては、2-、3-あるいは4-メチルフェニル、2-、3-あるいは4-メトキシフェニル、2-、3-あるいは4-フルオロフェニル、2-、3-あるいは4-トリフルオロメチル、2-、3-あるいは4-カルボキシフェニル基等が好ましく、置換されていてもよいアラルキル基としては、ベンジル、2-、3-あるいは4-メチルベンジル、2-、3-あるいは4-メトキシベンジル等が好ましく、置換されていてもよいヘテロアリール基としては、2-、3-あるいは4-メチルピリジル、2-、3-あるいは4-メトキシピリジル、2-、3-あるいは4-フルオロピリジル、2-、3-あるいは4-トリフルオロピリジル、2-、3-あるいは4-カルボキシピリジル基等が好ましい。-NZ1Z2が全体としてアミノ酸の残基もしくはペプチドの残基を示す場合における、アミノ酸の残基もしくはペプチドの残基としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、βアラニン、サルコシン、フェニルグリシン、N-エチルグリシン、N-n-プロピルグリシン、N-イソプロピルグリシン、N-n-ブチルグリシン、N-tert-ブチルグリシン、N-n-ペンチルグリシン、N-n-ヘキシルグリシン等のアミノ酸の残基;サルコシルグリシン、グリシルグリシン、グリシルサルコシン、サルコシルサルコシン、アラニルグリシン、βアラニルフェニルアラニン、グリシルフェニルアラニン、フェニルアラニルグリシン、フェニルアラニルフェニルアラニン、グリシルグリシルグリシン、N-エチルグリシルグリシン、N-n-プロピルグリシルグリシン、サルコシルグリシルグリシン、N-エチルグリシルグリシルグリシン、フェニルアラニルグリシルグリシン等のペプチドの残基が挙げらる。尚、-NZ1Z2がアミノ酸の残基を示す場合、当該窒素原子はα-アミノ基又はβ-アミノ基の窒素原子を意味し、ペプチドの残基を示す場合、当該窒素原子はN末端アミノ基の窒素原子を意味する。また、当該アミノ酸残基もしくはペプチド残基は、末端のカルボキシル基がアミド化され-CONH2となっていてもよい。式IA及びIBで表される化合物において、nは0~15の数を示すが、1~15であるのが好ましく、3~9であるのがより好ましく、3、4又は5であるのがより好ましく、4又は5であるのがさらに好ましい。尚、上記一般式IA及びIBで表される化合物には、各種立体異性体、光学異性体、水和物等の溶媒和物が包含される。また、本発明の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体の好適な塩は、製薬学的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等等の金属塩、アンモニウム塩、アルカリ金属ナトリウムやカリウム等及びアルカリ土類金属マグネシウムやカルシウム等の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩等の無機塩基との塩、もしくは、有機アミン例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン等、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン等の有機塩基との塩等を挙げることができる。本発明の低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩の分子量は、塩の種類によっても異なるが、その平均分子量は、1500~13500であるのが好ましい。本発明の一般式IAあるいはIBで示される化合物は、例えば、下記の反応式-1に示すように、一般式IIAあるいはIIBで示される低分子量ヒアルロン酸誘導体を硫酸化することにより製造することができる。尚、原料化合物及び目的化合物は、前記した適切な塩であっても良い。また、下記式中、Z3及びZ4で示される各置換基は、Z1及びZ2に対応し、各置換基の意味は前述したとおりである。[式中、X1は次のa1又はb1Y1は次のc1又はd1、W1は次のe1又はf1を示し、R1は-OH又は-NZ3Z4ここで、Z3及びZ4は、独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を示すか、或いは-NZ3Z4全体でアミノ酸残基もしくはペプチド残基を示し、n、X、Y、W、R及びは前記と同じものを示す。本反応は、既知の硫酸化反応、例えば化合物IIAあるいはIIBと硫酸化剤を適当な溶媒に溶解させ、加熱下に反応させることにより行うことができる。尚、硫酸化度の調整は、公知の方法例えば、特開2000-80102号公報参照に従い、用いる硫酸化剤の使用量を適宜変更することにより行うことができる。また、硫酸化度の測定は、酸加水分解して生成する硫酸イオンをイオンクロマトグラフィーによって定量することにより行うことができる。ここで使用される溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、1,1,3,3-テトラメチル尿素、ピリジン、N,N-ジメチルアクリルアミド、あるいは、1-エチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、1-ブチル-1-メチルピロリジニウムテトラフルオロボレート、1-ブチルピリジニウムクロリド等のイオン性液体等、又はこれらの混合溶媒等を例示できる。硫酸化剤としては、特に限定されるものではないが、無水硫酸とピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の錯体、若しくは、硫酸-ジシクロヘキシルカルボジイミド、クロロスルホン等を使用するのが好ましい。一般に硫酸化剤は化合物IIAあるいはIIBに対して1~100等量使用するのが好ましい。また、本反応の系内には、トリフルオロ酢酸やトリフルオロメタンスルホン酸等の酸触媒を添加しても良い。反応温度及び反応時間は、特に限定されるものではないが、例えば、0~120°Cで、30分~20日が挙げられる。式IIA中、Y1で示される式c1又はd1において、R1が-OHである化合物、あるいは式IIB中、R1が-OHである化合物は、反応-2で示される還元反応により製造することができる。尚、原料化合物及び目的化合物は、前記した適切な塩であっても良い。[式中、A1は次のg又はh、A2は次のi又はjを示し、n、X1及びは前記と同じものを示す。]すなわち、化合物III1あるいはIII2を、例えば適当な溶媒中還元剤の存在下に還元反応に付すことにより化合物II-1あるいはII2を製造することができる。本反応に使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類、アセトニトリル、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等を例示できる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素亜鉛、トリ第二ブチル水素化ホウ素リチウム、ボラン類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等を例示できる。還元剤は、化合物III1あるいはIII2に対して、通常0.1倍モル~60倍モル程度用いられる。本反応の系内には、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン等のアミン類、水酸化ナトリウム等の無機塩基又は/及びジメチルグリオキシム、2,2’-ビピリジル、1,10-フェナンスロリン等のリガンドの存在下、塩化亜鉛、塩化コバルトII、塩化サマリウムIII、塩化セリウムIII、塩化チタンIII、塩化鉄II、塩化鉄III、塩化ニッケルII等を添加しても良い。なお、本還元反応は、パラジウム、白金などの遷移金属触媒存在下での接触水素化によって行なうこともできる。本反応は、通常-80~100°C程度、好ましくは-80~70°C程度にて行なうことができるが、一般に、30分~60時間程度で終了する。式IIA中、Y1で示される式c1又はd1において、R1が-NZ3Z4である化合物、あるいは式IIB中、R1が-NZ3Z4である化合物は、次反応式-3で示される還元的アミノ化反応により製造することができる。尚、原料化合物及び目的化合物は、前記した適切な塩であっても良い。式中、A1、A2、Z3及びZ4は、前記と同じものを示す。本反応は、例えば、適当な溶媒中、還元剤の存在下、化合物III1又はIII2にアミンIVを反応させてシッフ塩基を形成させ、次いで還元する、いわゆる還元的アミノ化反応である。アミンIVは、化合物III1又はIII2に対して、通常1倍モル~5倍モル程度用いられる。ここで使用される溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類、アセトニトリル、蟻酸、酢酸等の脂肪酸、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等を例示できる。ここで使用される還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム等を例示できる。還元剤は、化合物IIIに対して、通常0.1倍モル~60倍モル程度用いられる。本反応は、通常-80~100°C程度、好ましくは-80~70°C程度にて行うことができるが、一般的に、30分~60時間程度で終了する。必要に応じて、1倍モル~50倍モルの有機酸類もしくはその塩の存在下で反応を行なってもよい。有機酸類もしくはその塩としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸やこれらのアルカリ金属塩例えば酢酸ナトリウム等等が挙げられる。本反応の系内には、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン等のアミン類、水酸化ナトリウム等の無機塩基又は/及びジメチルグリオキシム、2,2’-ビピリジル、1,10-フェナンスロリン等のリガンドの存在下、塩化亜鉛、塩化コバルトII、塩化サマリウムIII、塩化セリウムIII、塩化チタンIII、塩化鉄II、塩化鉄III、塩化ニッケルII等を添加しても良い。また、該反応の反応系内に、適当量のホウ酸を添加しても良い。偶数の糖で構成される化合物群と奇数糖で構成される化合物群の変換は、次反応式-4又は5により、原料化合物より構成糖の一つ少ない化合物を製造できる。[式中、A2は前記と同じものを示す。本反応は、弱アルカリ加熱処理によるNアセチルグルコサミンの脱離反応である。化合物VをReissigらの方法ReissigJLetalJBiolChem217959に準じて、PH9.18のホウ酸塩緩衝液中で加熱攪拌することで、化合物VIを製造できる。本反応は、通常50~120°C程度、好ましくは70~90°C程度にて行うことができるが、一般的に、30分~60時間程度で終了する。[式中、D1は次のr又はsを示し、n及びは前記と同じものを示す。]本反応は、β-グルクロニダーゼを用いたグルクロン酸の脱離反応である。化合物VIIを、βグルクロニダーゼ存在下、適当なバッファー中で攪拌することで、化合物VIIIを製造できる。本反応は、通常室温~60°C程度、好ましくは30~40°C程度にて行うことができるが、一般的に、30分~60時間程度で終了する。上記の各反応式で得られる各々の目的化合物は、各種修飾多糖類で常用されている精製操作により精製することができる。具体的な精製操作には、ゲルろ過、中和、透析による脱塩、有機溶媒添加の沈殿操作による回収操作、もしくは凍結乾燥による回収操作等が挙げられる。本発明の化合物は、後記実施例に示すように、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を持ち、かつ血管透過性亢進能を示さないことから、医薬として、具体的には花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び喘息等のアレルギー性疾患の予防及び/又は治療するための医薬として有用である。斯かる医薬は、本発明の化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。このような医薬としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤液剤、懸濁剤等、点眼剤、軟膏剤、吸入剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。更に錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。注射剤として調整される場合は、液剤、乳剤、及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知の広く用いられているものを使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調整するのに十分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医療製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させても良い。斯かる医薬中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医薬中に本発明化合物を1~70重量含有させるのが好ましい。本発明に係る医薬の投与方法としては、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて、単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内に投与したりすることができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。上記医薬の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、1日あたり体重1kgに対して、0.001~100mg、好ましくは0.001~50mgを1回~数回に分けて投与される。尚、上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で十分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。以下、実施例を掲げて、本発明をより詳細に説明する。なお、1H-NMRは、溶媒として重水D2Oを用い、AVANCEIII400BURKER社製あるいはAVANCE500BURKER社製により測定した。製造例1~54原料化合物の製造以下の製造例1~54に記載の方法により、表1~7で示される原料化合物を製造した。なお、質量分析は、VoyagerDE-PROアプライドシステムズジャパン株式会社による。製造例1ヒアルロン酸ナトリウム資生堂製、BIOSodiumHyaluronateHA9とウシ精巣由来ヒアルロニダーゼから、文献Glycobiologyvol12No7pp4214262002に従って分離したヒアルロン酸オリゴ糖4mer20mgを、メタノール1mlと水0.5mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム10mgを加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10酢酸メタノール溶液0.5mlと水1mlを加えた後、減圧下で濃縮した。10酢酸メタノール溶液0.5mlを加えて共沸した後、メタノール2mlを加えて共沸を2回行なった。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。ショートカラムAldrich社製、Dowex登録商標50Wx8hydrogenformに通してプロトン化体とした後、減圧濃縮した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。12mg、白色粉末MSMNa:846211H-NMR:チャートを図1に示す。製造例2原料をヒアルロン酸オリゴ糖6mer60mgに変えたこと以外、製造例1と同様に反応して、目的物を得た。50mg、白色粉末MSMH:1157.811H-NMR:チャートを図2に示す。製造例3ヒアルロン酸オリゴ糖8mer60mgを製造例1と同様に反応して、目的物を得た。51mg、白色粉末MSMH:1535.571H-NMR:チャートを図3に示す。製造例4ヒアルロン酸オリゴ糖10mer60mgを製造例1と同様に反応して、目的物を得た。48mg、白色粉末MSMH:1915.721H-NMR:チャートを図4に示す。製造例5ヒアルロン酸オリゴ糖12mer60mgを製造例1と同様に反応して、目的物を得た。60mg、白色粉末MSMH:2294.981H-NMR:チャートを図5に示す。製造例6原料をヒアルロン酸オリゴ糖14mer20mgに変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。20mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図6に示す。製造例7ヒアルロン酸オリゴ糖16mer10mgを、メタノール0.6mlと水0.3mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム5mgを加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10酢酸メタノール溶液0.1mlと水0.2mlを加えた後、減圧下で濃縮した。残渣を水1mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。10mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図7に示す。製造例8原料をヒアルロン酸オリゴ糖18mer20mgに変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。20mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図8に示す。製造例9原料をヒアルロン酸オリゴ糖20mer42mgに変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。40mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図9に示す。製造例10ヒアルロン酸オリゴ糖10mer20mgを、水0.8mlに溶解し、氷冷した。アントラニル酸30mg、ボロン酸40mg、酢酸ナトリウム80mg及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム5mgをメタノール1mlと水0.2mlに溶解し、この溶液を加えて80°Cで5時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール1mlと水1mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィーLH-20、18mm×500mm、水:メタノール=1:1を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。24mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図10に示す。製造例11ヒアルロン酸オリゴ糖10mer20mgを、水0.8mlに溶解し、氷冷した。アニリン30mg、ボロン酸40mg、酢酸ナトリウム80mg及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム5mgをメタノール1mlと水0.2mlに溶解し、加えて80°Cで5時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。減圧下で濃縮した後、残渣をメタノール1mlと水1mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィーLH-20、18mm×500mm、水:メタノール=1:1を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。17mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図11に示す。製造例12原料をヒアルロン酸オリゴ糖24~32mer10mgに変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。10mg、白色粉末製造例13原料をヒアルロン酸オリゴ糖34~46mer10mgに変えたこと以外、製造例1と同様にして、目的物を得た。10mg、白色粉末製造例1~13の目的物の構造を下記表1に記す。製造例14ヒアルロン酸ナトリウム資生堂製、BIOSodiumHyaluronateHA9とウシ精巣由来ヒアルロニダーゼから、文献Glycobiologyvol12No7pp4214262002に従って分離したヒアルロン酸オリゴ糖4mer40mgを、ホウ酸塩緩衝液pH9.183mlに溶解し、80°Cにて1時間攪拌した。室温に戻し、メタノール3mlを加えた後、減圧濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した後、AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を濃縮することで白色粉末を得た。続いて、得られた白色粉末25mgをメタノール1mlと水0.5mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム10mgを加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10酢酸メタノール溶液0.2mlを加えた後、減圧下で濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した後、AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。18mg、白色粉末MSMH:573.451H-NMR:チャートを図12に示す。製造例15原料をヒアルロン酸オリゴ糖6mer60mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。34mg、白色粉末MSMH:953.021H-NMR:チャートを図13に示す。製造例16原料をヒアルロン酸オリゴ糖8mer10mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。8mg、白色粉末MSMH:1331.541H-NMR:チャートを図14に示す。製造例17原料をヒアルロン酸オリゴ糖10mer10mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。8mg、白色粉末MSMH:1710.281H-NMR:チャートを図15に示す。製造例18原料をヒアルロン酸オリゴ糖12mer20mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。16mg、白色粉末MSMH:2090.011H-NMR:チャートを図16に示す。製造例19原料をヒアルロン酸オリゴ糖14mer18mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。11mg、白色粉末MSMH:2469.521H-NMR:チャートを図17に示す。製造例20原料をヒアルロン酸オリゴ糖16mer7mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。5mg、白色粉末MSMH:2848.591H-NMR:チャートを図18に示す。製造例21原料をヒアルロン酸オリゴ糖18mer10mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。9mg、白色粉末MSMH:3225.701H-NMR:チャートを図19に示す。製造例22原料をヒアルロン酸オリゴ糖20mer15mgに変えたこと以外、製造例14と同様にして、目的物を得た。13mg、白色粉末MSMH:3604.161H-NMR:チャートを図20に示す。製造例14~22の目的物の構造を下記表2に記す。製造例23製造例1で得られた化合物17mgを、バッファー塩化ナトリウム水溶液300mM、1ml及び酢酸ナトリウム水溶液200mM、1mlを混合して、氷酢酸にてpHを5.2に調整したもの2mlに溶解し、bovineliverβglucuronidaseTypeB1SigmaAldrich社製8mgを加えて、37°Cにて8時間インキュベートした。反応液を限外ろ過ミリポア社製、AmiconUltra4ml10KNominalMolecularWeightLimitして精製した後、AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。8mg、白色粉末MSMH:601.181H-NMR:チャートを図21に示す。製造例24原料を製造例2で得られた化合物11mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。4mg、白色粉末MSMH:980.291H-NMR:チャートを図22に示す。製造例25原料を製造例3で得られた化合物10mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。8mg、白色粉末MSMH:1359.371H-NMR:チャートを図23に示す。製造例26原料を製造例4で得られた化合物30mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。15mg、白色粉末MSMH:1738.151H-NMR:チャートを図24に示す。製造例27原料を製造例5で得られた化合物14mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。7mg、白色粉末MSMH:2117.501H-NMR:チャートを図25に示す。製造例28原料を製造例9で得られた化合物10mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。5mg、白色粉末MSMH:3633.841H-NMR:チャートを図26に示す。製造例23~28の目的物の構造を下記表3に記す。製造例29原料を製造例15で得られた化合物15mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。9mg、白色粉末MSMH:777.281H-NMR:チャートを図27に示す。製造例30原料を製造例16で得られた化合物11mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。7mg、白色粉末MSMH:1156.411H-NMR:チャートを図28に示す。製造例31原料を製造例17で得られた化合物23mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。15mg、白色粉末MSMH:1535.071H-NMR:チャートを図29に示す。製造例32原料を製造例18で得られた化合物14mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。8mg、白色粉末MSMH:1914.601H-NMR:チャートを図30に示す。製造例33原料を製造例22で得られた化合物8mgに変えたこと以外、製造例23と同様にして、目的物を得た。5mg、白色粉末MSMH:3430.671H-NMR:チャートを図31に示す。製造例29~33の目的物の構造を下記表4に記す。製造例34ヒアルロン酸ナトリウムフードケミファ製、ヒアルロン酸FCHSUとStreptomyceshyalurolyticus由来のヒアルロニダーゼアマノエンザイム製、ヒアルノニダーゼアマノ1から、文献Glycobiologyvol11No1pp57642001に従って分離した不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖4mer8mgを、メタノール2mlと水1mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム4mgを加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10酢酸メタノール溶液0.2mlを加えた後、減圧下で濃縮した後、AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。3mg、白色粉末MSMH:759.611H-NMR:チャートを図32に示す。製造例35原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖6mer10mgに変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。9mg、白色粉末MSMH:1139.151H-NMR:チャートを図33に示す。製造例36原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖8mer10mgに変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。10mg、白色粉末MSMH:1518.491H-NMR:チャートを図34に示す。製造例37原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖10mer10mgに変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。10mg、白色粉末MSMH:1897.571H-NMR:チャートを図35に示す。製造例38原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖12mer10mgに変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。8mg、白色粉末MSMH:2276.991H-NMR:チャートを図36に示す。製造例39原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖20mer12mgに変えたこと以外、製造例34と同様にして、目的物を得た。10mg、白色粉末MSMH:3792.031H-NMR:チャートを図37に示す。製造例34~39の目的物の構造を下記表5に記す。製造例40ヒアルロン酸ナトリウムフードケミファ製、ヒアルロン酸FCHSUとStreptomyceshyalurolyticus由来のヒアルロニダーゼアマノエンザイム製、ヒアルノニダーゼアマノ1から、文献Glycobiologyvol11No1pp57642001に従って分離した不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖4mer10mgを、ホウ酸塩緩衝液pH9.181mlに溶解し、80°Cにて1時間攪拌した。室温に戻し、メタノール3mlを加えた後、減圧濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した後、AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を濃縮することで白色粉末を得た。続いて、得られた白色粉末6mgをメタノール1mlと水0.5mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム10mgを加えて撹拌した。室温に戻して一晩撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。氷冷下で10酢酸メタノール溶液0.2mlを加えた後、減圧下で濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した後、AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。4mg、白色粉末MSMH:556.771H-NMR:チャートを図38に示す。製造例41原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖6mer10mgに変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。7mg、白色粉末MSMH:935.491H-NMR:チャートを図39に示す。製造例42原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖8mer10mgに変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。6mg、白色粉末MSMH:1314.211H-NMR:チャートを図40に示す。製造例43原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖10mer10mgに変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。7mg、白色粉末MSMH:1693.581H-NMR:チャートを図41に示す。製造例44原料を不飽和ヒアルロン酸オリゴ糖12mer10mgに変えたこと以外、製造例40と同様にして、目的物を得た。6mg、白色粉末MSMH:2073.411H-NMR:チャートを図42に示す。製造例40~44の目的物の構造を下記表6に記す。製造例45ヒアルロン酸オリゴ糖4mer10mgに、ベンジルアミン24mg、ボロン酸20mg、酢酸ナトリウム40mg及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム15mgをメタノール0.5mlと水0.5mlに溶解した溶液を加えて50°Cで6時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。減圧下で濃縮した後、水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。8mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図43に示す。製造例46ヒアルロン酸オリゴ糖4mer10mgに、フェニルアラニン5mg、酢酸10μl、酢酸ナトリウム10mg及びシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム10mgを、メタノール0.2mlと水0.2mlに溶解した溶液を加えて60°Cで6時間撹拌した。質量分析にて反応の終了を確認した。減圧下で濃縮した後、残渣にジクロロメタン5mlと水5mlを加えて抽出した。水相を減圧下で濃縮した後、水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。ゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い精製し、目的の画分を凍結乾燥して、目的物を得た。11mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図44に示す。製造例47フェニルアラニンをプロリンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。8mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図45に示す。製造例48フェニルアラニンをトリプトファンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。7mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図46に示す。製造例49フェニルアラニンをグリシルフェニルアラニンアミドに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。4mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図47に示す。製造例50フェニルアラニンをフェニルアラニルグリシンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。14mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図48に示す。製造例51出発物質をヒアルロン酸オリゴ糖4mer10mgからヒアルロン酸オリゴ糖10mer20mgに、またベンジルアミンを4-クロロアニリンに変えたこと以外、製造例45と同様にして、目的物を得た。10mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図49に示す。製造例52ヒアルロン酸オリゴ糖4merをヒアルロン酸オリゴ糖10merに、ベンジルアミンを2-アミノピリジンに変えたこと以外、製造例45と同様にして、目的物を得た。12mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図50に示す。製造例53ヒアルロン酸オリゴ糖4merをヒアルロン酸オリゴ糖10merに、フェニルアラニンをフェニルアラニルグリシルグリシンに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。5mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図51に示す。製造例54ヒアルロン酸オリゴ糖4merをヒアルロン酸オリゴ糖10merに変えたこと以外、製造例46と同様にして、目的物を得た。5mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図52に示す。製造例45~54の目的物の構造を下記表7に記す。実施例1~48本発明化合物の製造以下の実施例1~48に記載の方法により、表8~14で示される本発明化合物を製造した。なお、質量分析は、QSTARpulsariアプライドシステムズジャパン株式会社による。実施例1製造例1で合成した化合物12mgを水1mlに溶解し、トリブチルアミン100μlを加えて撹拌した後、減圧下で濃縮した。N,N-ジメチルホルムアミド2mlを加えて共沸を2回行なった。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、ピリジン三酸化硫黄150mgを加えて、窒素雰囲気下42°Cで3時間撹拌した。4°C下、水1mlを加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液30mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水2mlに溶解した後、減圧濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物1を得た。24mg、白色粉末M2Na2:994.751H-NMR:チャートを図53に示す。実施例2原料を製造例2で得られた化合物47mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物2を得た。76mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図54に示す。実施例3原料を製造例3で得られた化合物51mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物3を得た。108mg、白色粉末M3Na3:1210.101H-NMR:チャートを図55に示す。実施例4原料を製造例4で合成した化合物48mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物4を得た。92mg、白色粉末M3Na3:1479.731H-NMR:チャートを図56に示す。実施例5原料を製造例5で得られた化合物60mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物5を得た。112mg、白色粉末M4Na4:1317.741H-NMR:チャートを図57に示す。実施例6原料を製造例6で得られた化合物20mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物6を得た。22mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図58に示す。実施例7製造例7で得られた化合物10mgにをN,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、ピリジン三酸化硫黄150mgを加えて、窒素雰囲気下42°Cで3時間撹拌した。4°C下、水1mlを加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水2mlに溶解した後、減圧濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物7を得た。16mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図59に示す。実施例8原料を製造例8で得られた化合物20mgに変えたこと以外、実施例7と同様にして、化合物8を得た。33mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図60に示す。実施例9原料を製造例9で得られた化合物39mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物9を得た。90mg、白色粉末M5Na5:1707.071H-NMR:チャートを図61に示す。実施例10原料を製造例10で得られた化合物24mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物10を得た。48mg、白色粉末M3Na3:1493.421H-NMR:チャートを図62に示す。実施例11原料を製造例11で得られた化合物17mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物11を得た。34mg、白色粉末M3Na3:1505.111H-NMR:チャートを図63に示す。実施例12原料を製造例12で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物12を得た。10mg、白色粉末実施例13原料を製造例13で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例1と同様にして、化合物13を得た。21mg、白色粉末化合物1~13の構造を下記表8に記す。実施例14製造例14で得られた化合物18mgをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、ピリジン三酸化硫黄300mgを加えて、窒素雰囲気下42°Cで3時間撹拌した。4°C下、水1mlを加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水2mlに溶解した後、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物14を得た。30mg、白色粉末M2Na2:791.301H-NMR:チャートを図64に示す。実施例15原料を製造例15で得られた化合物34mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物15を得た。72mg、白色粉末M3Na3:804.831H-NMR:チャートを図65に示す。実施例16原料を製造例16で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物16を得た。11mg、白色粉末M3Na3:1074.421H-NMR:チャートを図66に示す。実施例17原料を製造例17で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物17を得た。14mg、白色粉末M3Na3:1344.061H-NMR:チャートを図67に示す。実施例18原料を製造例18で得られた化合物16mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物18を得た。23mg、白色粉末M4Na4:1217.001H-NMR:チャートを図68に示す。実施例19原料を製造例19で得られた化合物11mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物19を得た。9mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図69に示す。実施例20原料を製造例20で得られた化合物5mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物20を得た。8mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図70に示す。実施例21原料を製造例21で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物21を得た。11mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図71に示す。実施例22原料を製造例22で得られた化合物13mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物22を得た。14mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図72に示す。化合物14~22の構造を下記表9に記す。実施例23原料を製造例23で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物23を得た。14mg、白色粉末M2Na2:793.811H-NMR:チャートを図73に示す。実施例24原料を製造例24で得られた化合物4mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物24を得た。7mg、白色粉末M2H2:1176.251H-NMR:チャートを図74に示す。実施例25原料を製造例25で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物25を得た。11mg、白色粉末M3Na3:1076.101H-NMR:チャートを図75に示す。実施例26原料を製造例26で得られた化合物15mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物26を得た。26mg、白色粉末M3Na3:1345.721H-NMR:チャートを図76に示す。実施例27原料を製造例27で得られた化合物7mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物27を得た。11mg、白色粉末M4Na4:1616.671H-NMR:チャートを図77に示す。実施例28原料を製造例28で得られた化合物5mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物28を得た。7mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図78に示す。化合物23~28の構造を下記表10に記す。実施例29原料を製造例29で得られた化合物9mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物29を得た。16mg、白色粉末M2H2:972.771H-NMR:チャートを図79に示す。実施例30原料を製造例30で得られた化合物7mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物30を得た。8mg、白色粉末M2H2:1377.201H-NMR:チャートを図80に示す。実施例31原料を製造例31で得られた化合物15mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物31を得た。21mg、白色粉末M3Na3:1210.071H-NMR:チャートを図81に示す。実施例32原料を製造例32で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物32を得た。9mg、白色粉末M3H3:1458.341H-NMR:チャートを図82に示す。実施例33原料を製造例33で得られた化合物5mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物33を得た。7mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図83に示す。化合物29~33の構造を下記表11に記す。実施例34製造例36で合成した化合物7mgをN,N-ジメチルホルムアミド0.7mlに溶解し、トリエチルアミン三酸化硫黄75mg、トリフルオロメタンスルホン酸12μlを加えて、窒素雰囲気下0°Cで48時間撹拌した。0°C下、水1mlを加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水2mlに溶解した後、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mm×600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物34を得た。9mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図84に示す。実施例35原料を製造例37で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物35を得た。14mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図85に示す。実施例36原料を製造例38で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物36を得た。15mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図86に示す。化合物34~36の構造を下記表12に記す。実施例37原料を製造例41で得られた化合物9mgに変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物37を得た。11mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図87に示す。実施例38原料を製造例44で得られた化合物12mgに変えたこと以外、実施例34と同様にして、化合物38を得た。20mg、黄色粉末1H-NMR:チャートを図88に示す。化合物37~38の構造を下記表13に記す。実施例39原料を製造例45で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物39を得た。12mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図89に示す。実施例40原料を製造例46で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物40を得た。16mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図90に示す。実施例41原料を製造例47で得られた化合物8mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物41を得た。14mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図91に示す。実施例42原料を製造例48で得られた化合物7mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物42を得た。12mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図92に示す。実施例43原料を製造例49で得られた化合物4mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物43を得た。9mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図93に示す。実施例44原料を製造例50で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物44を得た。24mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図94に示す。実施例45原料を製造例51で得られた化合物10mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物45を得た。21mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図95に示す。実施例46原料を製造例52で得られた化合物12mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物46を得た。15mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図96に示す。実施例47原料を製造例53で得られた化合物5mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物47を得た。9mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図97に示す。実施例48原料を製造例54で得られた化合物5mgに変えたこと以外、実施例14と同様にして、化合物48を得た。9mg、白色粉末1H-NMR:チャートを図98に示す。化合物39~48の構造を下記表14に記す。実施例49製造例4の方法に従って製造したヒアルロン酸オリゴ糖10mer20mgを、N,N-ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、ピリジン三酸化硫黄100mgを加えて、窒素雰囲気下42°Cで2.5時間撹拌した。4°C下、水1mlを加えた後、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液25mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。再度、上清を捨て、残渣に水1mlを加えて溶解し、飽和酢酸ナトリウムエタノール溶液20mlを加えて沈殿化させ、Voltexmixerで撹拌した後、冷却遠心分離4°C、3000rpm、15分して、沈殿物を捕集した。上清を捨て、残渣を水2mlに溶解した後、減圧濃縮した。残渣を水2mlに溶解し、ディスクフィルター日本ポール社製、0.45μmにてろ過した。AKTAシステムGEヘルスケアバイオサイエンス株式会社製を用いてゲルろ過クロマトグラフィーG-10、16mmx600mm、水を行い脱塩し、目的の画分を凍結乾燥して、化合物56を得た19mg、白色粉末。1H-NMR:チャートを図99に示す。<硫酸化度の測定>試料溶液1mLに1NHC1水溶液03mLを加えて封管した後、120°Cにて1時間放置した。生成した硫酸イオンをイオンクロマトグラフィーIC2001で定量した。モードサプレスアニオンモードカラムTSKgelSupperICAZ温度40°C流量08mlmin移動相19mM炭酸水素ナトリウム、32mM炭酸ナトリウム水溶液検出電気伝導度得られた化合物56の硫酸化度は21、すなわちオリゴマー全体で23個ある水酸基のうち21個が硫酸化されていた。従って、Rの総数当たりのSO3H基が占める割合は、20~21であり、91~95である。参考例1~7表15で示される本発明化合物既知化合物を、文献Glycobiologyvol11No1pp57642001に記載の方法に従って製造した。参考例1購入入手したヒアルロン酸ナトリウム資生堂製、BIOSodiumHyaluronateHA9とウシ精巣由来ヒアルロニダーゼから、文献Glycobiologyvol12No7pp4214262002に従って分離したヒアルロン酸オリゴ糖4mer20mgを原料にし、上記文献Glycobiologyvol11No1pp57642001に従って、化合物49を得た。21mg、白色粉末参考例2原料をヒアルロン酸オリゴ糖10mer43mgに変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物50を得た。86mg、白色粉末参考例3原料をヒアルロン酸オリゴ糖16mer75mgに変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物51を得た。80mg、白色粉末参考例4原料をヒアルロン酸オリゴ糖20mer23mgに変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物52を得た。42mg、白色粉末参考例5原料をヒアルロン酸オリゴ糖22mer17mgに変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物53を得た。25mg、白色粉末参考例6原料をヒアルロン酸オリゴ糖24~32mer20mgに変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物54を得た。18mg、白色粉末参考例7原料をヒアルロン酸オリゴ糖34~46mer24mgに変えたこと以外、参考例1と同様にして、化合物55を得た。39mg、白色粉末化合物49~55の構造を下記表15に記す。試験例1:抗アレルギー作用;モルモットアレルギー性鼻炎モデル鼻閉モデル実験には、Hartley系モルモット雄、初回感作時6~7週齢を用いた。入荷した動物は、検疫及び順化のため、7日間以上の予備飼育後、実験に使用した。初回感作として、1ml中に卵白アルブミンOVA1mg及び水酸化アルミニウムゲルAlum10mgを含有する生理食塩水溶液を、動物あたり1ml背部皮下に投与した。初回感作1週間後の1回、又は1週間後と2週間後の2回、10mg/mlのOVA生理食塩水溶液を20μlずつ、マイクロピペットを用いて両側の鼻腔内に投与することで局所感作を行った。群分けは、感作終了日の体重及び感作開始日から感作終了日までの体重変動を指標とし、二次元層別無作為抽出法により行なった。最終感作1週間後、20mg/mlのOVA生理食塩水溶液を10μlずつ、両側の鼻腔内に投与し、抗原抗体反応を誘発した。Control群非誘発群には同様に生理食塩水を投与した。被験物質は、誘発30分前に、10μlずつ、両側の鼻腔内に投与した。被験物質は、生理食塩水に溶解し、500μg/mlの濃度の溶液を投与に使用した。Control群非誘発群及びSaline群溶媒対照群には、同様に生理食塩水を投与した。尚、対照薬化合物0としてFlunaseグラクソスミスクライン株式会社製を使用した。鼻腔抵抗の測定は、誘発当日の誘発前、誘発10分後、2、3、4、5、6及び7時間後に行った。各測定時間に1回、それぞれ100呼吸分の鼻腔抵抗nasalairwayresistancenRawを測定し、その平均値を各測定時間におけるnRawとし、nRawの増加率を算出して鼻腔抵抗の指標とした。鼻腔抵抗nRawの増加率は次式で求めた。評価は、誘発10分後におけるnRawの増加率即時型鼻腔抵抗及び誘発後3~7時間におけるnRawの増加率の曲線下面積で行った。結果を図100及び図103に示す。図100及び図103から、本発明化合物は、即時型アレルギー反応抑制効果を示すとともに、遅発型アレルギー反応抑制効果を示す。試験例2:PCAPassiveCutaneousAnaphylaxis:受動皮膚アナフィラキシー反応抑制効果実験には、Hartley系モルモット雄、5週齢以上を用いた。モルモットにOVAを免疫して得た抗OVA血清を生理食塩水で500倍に希釈したA液。下記表16に示す被験物質を生理食塩水で200μg/mlに希釈したB液。B液を250倍に希釈したモルモット抗OVA血清と等量ずつ混合し、最終濃度を被験物質100μg/ml、抗OVA血清500倍にしたC液。エーテル麻酔後に背部剪毛したモルモットの背部に、1スポットあたり100μlの生理食塩水、A液、あるいはC液を皮内注射した。約3時間後に、0.2~0.4のOVAを含む0.5エバンスブルー生理食塩水溶液を0.8~1ml/bodyで静脈内投与した。30分以内に放血して皮を剥ぎ、各スポットの色素量を画像処理により定量した。画像処理において、抗OVA血清のみ投与のスポットの色素量を100とした時の被験物質による抑制度を調べた。結果を表16に示す。N3or6上記表16から本発明化合物はPCA抑制効果を示す。試験例3:血管透過性亢進能試験実験には、Hartley系モルモット雄、5週齢以上を用いた。被験物質を生理食塩水にて100μg/mlに希釈した。また、コントロールとして硫酸化ヒアルロン酸4糖~約70糖の混合物;特開平11-147901号公報の実施例製造例1などに従って合成。を用いた。エーテル麻酔後に背部剪毛したモルモットの背部に、1スポットあたり100μlの生理食塩水、あるいは被験物質の生理食塩水溶液を皮内注射した。0.5エバンスブルー生理食塩水溶液を1ml/bodyで静脈内投与した。30分以内に放血して皮を剥ぎ、各スポットの色素量を画像処理により定量した。結果を、デキストランdextransulfate10000投与のスポットの色素量を100とした時の被験物質の血管透過率として図104~図107に示す。図104~図107から、本発明化合物は、公知の高分子の多硫酸化ヒアルロン酸と異なり、血管透過亢進能がなく、それ自体副作用となる刺激作用を示さないことがわかる。試験例4:長期安定性水溶液中化合物4及び化合物50について、1mg/ml水溶液を調整し、HPLC分析を行なった。これらの溶液を冷所2~8°C及び室温でそれぞれ保存し、経時的に4ヶ月までHPLC分析を行い、それぞれのピークのパターン変化を調べた。HPLC条件:カラム:MightysilRP-18GP3μm、4.6x50mmカラム温度:40°C移動相A:2mMのTBAPを含む20mMKH2PO4/MeCN70:30移動相B:MeCN/2mMのTBAPを含む20mMKH2PO480:20グラジエント条件:Initial;A100、B00分~20分で、A100→95、B0→5,直線流量:1ml/min検出:UV210nm注入量:約5μg/5μlTBAP:tetrabutylammoniumphosphate結果を下記表17に示す。上記表17から、化合物50は、冷所保存においても3本認められる主ピークのうちの2本目の経時的増加と3本目の経時的減少が認められ、水溶液中で不安定であるのに対し、化合物4は室温保存においても4ヶ月間ピークパターンに変化は認められず、水溶液中で安定であることがわかった。本発明の化合物群は、低分子量多硫酸化ヒアルロン酸誘導体の中でも、水溶液中での安定性の高い化合物として、特に有用である。"