"マジンドールの調節放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのマジンドールと、pH依存性ポリマー及びpH非依存性ポリマーから選択される少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の5重量を超えない、マジンドールの調節放出性製剤。持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第1のマジンドール含有成分と、即時放出性成分、持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第2のマジンドール含有成分とを含む、請求項1に記載の製剤。1日1回投与又は1日2回投与のための、請求項1に記載の製剤。0.1mg~20mgのマジンドールを含む、請求項1に記載の製剤。各々の遅延放出性成分が、前記製剤の5重量~99重量の少なくとも1つのpH依存性ポリマーを含む、請求項1に記載の製剤。前記持続放出性成分が、前記製剤の5重量~99重量のpH非依存性ポリマーを含む、請求項1に記載の製剤。前記第1の成分が複数の遅延放出性マジンドール含有ペレットを含み、前記第2の成分が、即時放出性ペレット、持続放出性ペレット及び遅延放出性ペレットから選択される複数のマジンドール含有ペレットを含む、請求項2に記載の製剤。前記遅延放出性ペレットが、遅延放出性コーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記遅延放出性ペレットが、遅延放出性コーティングでコーティングされた持続放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記持続放出性ペレットが、pH非依存性ポリマーの層でコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記持続放出性ペレットが、持続放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記第2の成分が複数の遅延放出性ペレットを含み、成分1及び成分2が互いに異なる、請求項7に記載の製剤。前記第1の成分が複数の持続放出性マジンドール含有ペレットを含み、前記第2の成分が、即時放出性ペレット及び持続放出性ペレットから選択される複数のマジンドール含有ペレットを含む、請求項2に記載の製剤。成分1及び成分2の両方が複数の持続放出性ペレットを含み、成分1及び成分2が互いに異なる、請求項13に記載の製剤。前記第1の成分が、遅延放出性コーティングでコーティングされたマジンドール含有コアを含み、前記第2の成分が、該遅延放出性コーティングの上にコーティングされた即時放出性薬物層又は持続放出性薬物層を含む、請求項2に記載の製剤。前記マジンドール含有コアが即時放出性コアである、請求項15に記載の製剤。前記マジンドール含有コアが持続放出性コアである、請求項15に記載の製剤。前記持続放出性コアが、pH非依存性ポリマーのコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項17に記載の製剤。前記持続放出性コアが、少なくとも1つのpH非依存性ポリマーと混和したマジンドールを含む、請求項17に記載の製剤。前記第2の成分が、前記即時放出性薬物層の上にpH非依存性ポリマーのコーティングを更に含む、請求項15に記載の製剤。前記持続放出性薬物層が、少なくとも1つのpH非依存性ポリマーと混和したマジンドールを含む、請求項15に記載の製剤。成分1及び成分2が同一である、請求項2に記載の製剤。マジンドール及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む浸透圧コアと、該コアを直接取り囲む速度制御半透膜とを含む、請求項1に記載の製剤。前記速度制御半透膜の上にマジンドール含有層を更に含む、請求項23に記載の製剤。前記マジンドール含有層が即時放出性、持続放出性又は遅延放出性である、請求項24に記載の製剤。酸性化剤又は疎水化剤から選択される安定化剤を更に含む、請求項1に記載の製剤。前記酸性化剤を前記製剤に含有させることによって安定化される、請求項26に記載の製剤。前記酸性化剤がフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛及び医薬品グレードのイオン交換ポリマーから選択される、請求項27に記載の製剤。疎水化剤を前記製剤に組み入れることによって安定化される、請求項26に記載の製剤。前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油から選択される、請求項29に記載の製剤。少なくとも1つの賦形剤が、増量剤、充填剤、潤滑剤、湿潤剤及び溶解度向上剤、並びに分散剤から選択される低水分賦形剤である、請求項2に記載の製剤。前記pH依存性ポリマーが、ポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、ポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック並びにゼインからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。前記pH非依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、カルボマーホモポリマーANFタイプ;カルボマーホモポリマーBNFタイプ、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース;エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、ポリ酢酸ビニル並びに酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。マジンドールがR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとのラセミ混合物である、請求項1に記載の製剤。マジンドールが、十分に精製されたR-エナンチオマーの形態である、請求項1に記載の製剤。マジンドールが、十分に精製されたS-エナンチオマーの形態である、請求項1に記載の製剤。マジンドールがR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の形態であり、該R-エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の約0重量~約25重量であり、該S-エナンチオマーの量が約100重量~約75重量である、請求項1に記載の製剤。マジンドールがR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の形態であり、該R-エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の0重量~50重量である、請求項1に記載の製剤。マジンドールがR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の形態であり、該R-エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の0重量~75重量である、請求項1に記載の製剤。マジンドールがR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の形態であり、該R-エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の0重量~90重量である、請求項1に記載の製剤。2-2-アミノエチル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オンを更に含む、請求項1に記載の製剤。マジンドールの即時放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのマジンドールと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の5重量を超えない、マジンドールの即時放出性製剤。錠剤、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、スプリンクル剤、液剤及び懸濁液から選択される投薬形態である、請求項1又は42に記載の製剤。ADHDを治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項43に記載の製剤を投与することを含む、ADHDを治療する方法。前記被験体がヒトである、請求項44に記載の方法。前記被験体が衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害であると診断される場合に、該被験体にモリンドンを投与することを更に含む、請求項44に記載の方法。定義本願では、他に規定のない限り、a又はanは1つ又は複数を意味する。マジンドールという用語は、RS-5-4-クロロフェニル-3,5-ジヒドロ-2H-イミダゾ[2,1-a]イソインドール-5-オール、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及びR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの様々な混合物、又は実質的に純粋な形態のR-エナンチオマー若しくはS-エナンチオマーのいずれか一方を意味する。即時放出性製剤とは、約1時間以内に約80重量以上の活性医薬を放出する製剤を指す。調節放出という用語は、即時放出とは異なる任意の放出様式を包含する。本願において、pH非依存性ポリマーという用語は、pHに依存しない溶解度を有するポリマーを意味するように使用され、pH依存性ポリマーという用語は、pHに依存する溶解度を有するポリマーを意味するように使用される。本願の目的上、pH依存性ポリマー及び腸溶性ポリマーという用語は、交換可能な用語として使用される。粒子という用語は、本明細書中で使用される場合、経口投薬形態に組み入れることのできる任意の粒子、球体、ビーズ、顆粒、ペレット、微粒子又は任意の構造単位を含むが、その性質及びサイズを限定するものではない。不純物という用語は本願全体を通して、有効成分複数も可、水又は賦形剤とは異なる任意の実体を指す。例えば、マジンドールが目的の有効成分である場合、HPを不純物とみなすことができる。マジンドール原薬は化学的に安定であるが、マジンドールは多くの一般に使用される医薬品賦形剤と相溶性を有しないようであるため、即時放出性製剤又は調節放出性製剤におけるその安定性は損なわれていることが多い。マジンドールとこれらの賦形剤との組合せは活性物質の大幅な分解を生じる。不安定性の問題が、製剤中の総水分量を製剤の5重量未満、好ましくは2重量未満という非常に低いレベルに維持することによって解決され得ることが予期せず発見された。驚くべきことに、マジンドール製剤の安定性が、不純物のレベルが実質的に低下したマジンドール薬物出発物質を使用することによって改善され得ることも発見された。このため、本発明は、不純物例えばHPの総量が有効成分の1.0未満、好ましくは0.5未満、より好ましくは0.25未満、最も好ましくは0.1未満のマジンドールの出発物質を提供する。したがって、本発明は、不純物例えばHPの総量が有効成分の5未満、好ましくは2.5未満のマジンドールの製剤を提供する。安定なマジンドール製剤が、或る特定の賦形剤本明細書中で安定化賦形剤と称するを用いて調製され得ることが更に発見された。本発明の一実施形態では、賦形剤は、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸butanedioicacid、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛及び硫酸亜鉛、医薬品グレードのイオン交換樹脂例えばアンバーライトIRP64、アンバーライトIRP68、アンバーライトIRP69、アンバーライトIR120、Dowex50、及びそれらの組合せからなる群から選択される酸性化剤である。本発明の別の実施形態では、安定化賦形剤は、疎水性誘導疎水化剤から選択される。これらの疎水性誘導疎水化剤は、とりわけ当業者に既知の、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油等に代表され得る。これらの賦形剤の組合せを使用することもできる。安定化剤はマジンドールの製剤に様々な方法で組み入れることができる。安定化剤は有効成分及び/若しくは他の賦形剤と混ぜ合わせてもよく、又はマジンドール含有基質上のコーティングの形態で提供してもよい。代替的には、増量剤等の賦形剤を製剤に組み入れる前に安定化剤によって前処理してもよい。マジンドールの安定化は、薬物を負荷したコア基質、例えばペレット及び錠剤を、酸性溶液中に溶解又は分散させたコーティングポリマーでコーティングすることによっても達成することができる。これらの方法及び安定化剤を用いる更なる方法は、下記実施例に、より詳細に開示される。本発明による安定なマジンドール薬物製品を製剤化するために使用することのできる更なる賦形剤としては、無水ラクトース、ラクトース一水和物、Supertab21AN、Ludipress、LudipressLCE、FastFloLactose、Supertose、Pharmatose、Respitose、ベヘン酸グリセリル及びヒプロメロース等の増量剤;ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、PEGグリセリルエステル、レシチン、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ステアリン酸ポリエチレン及びソルビタンエステル等の湿潤剤及び溶解度向上剤;低水分微結晶性セルロースAvicel登録商標グレードPH-103、PH-112、PH-113、PH-200、コロイド状二酸化ケイ素、無水デキストレートdextrates、無水デキストロース、マルトール、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、無水ラクチトール、無水ラクトース、レシチン、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、ポロキサマー、ポリエチレンオキサイド、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖compressiblesugar、粉砂糖、キシリトール等の充填剤が挙げられる。これらの賦形剤は別個に又は組み合わせて使用することができる。上記のような安定化剤及び水分レベルの低い賦形剤を用いることで、本発明者らは本発明の一目的である、水分が製剤の5重量以下の安定なマジンドールの即時放出性製剤の提供を達成することができた。また更なる実施形態では、本発明は、安定化賦形剤を含む安定なマジンドールの即時放出性製剤を開示する。本発明の更なる目的は、上に記載の安定化技法を利用して、マジンドールと、pH非依存性ポリマー、若しくはpH依存性の腸溶性ポリマー、又はそれらの組合せであってもよい少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、安定なマジンドールの調節放出性製剤を提供することである。さらに、本発明は、製剤中の総残留水分量が製剤の5重量以下であるマジンドールと、少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、上で記載のものから選択される1つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含むマジンドールの調節放出性製剤を提供する。さらに、本発明は、マジンドール原薬中の不純物の総量が2.5を超えない、好ましくは2を超えない、更により好ましくは1を超えないマジンドールの調節放出性製剤を提供する。安定性の相乗的向上は、上記で論考したような高純度マジンドール及び低水分賦形剤、若しくは低水分賦形剤及び酸性賦形剤、又は高純度マジンドール及び低水分賦形剤及び酸性賦形剤を用いることによって達成される。持続放出性プロファイル、又は遅延放出性プロファイル、又は持続放出性プロファイルと遅延放出性プロファイルとの組合せ、又はこれらと即時放出性プロファイルとの任意の組合せを示すマジンドールの調節放出性製剤が本明細書中で開示される。幾つかの実施形態では、製剤はパルス放出性プロファイルを示し得る。これらの特異的な放出プロファイルは、マジンドールと、少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの賦形剤とを様々な本発明の製剤に製剤化することによって達成される。本発明の放出制御性ポリマーは、調節放出性多粒子薬物製品若しくは調節放出性マトリックス錠剤薬物製品を製剤化するために使用することのできる親水性速度制御化合物、及び限られた水溶性を示すか、若しくは水溶性を示さない疎水性速度制御化合物等のpH非依存性ポリマー、又はpH依存性溶解度を示す腸溶性ポリマーから選択することができる。かかる化合物の非限定的な例を下記に示す:親水性化合物:ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、アクリル酸誘導体例えば、カルボマーホモポリマーANFタイプ及びカルボマーホモポリマーBNFタイプ、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース及びそれらの組合せ。疎水性化合物:エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ワックス例えば、カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックス、硬化植物油、Compritol888ATOベヘン酸グリセリル、PrecirolATO5パルミトステアリン酸グリセリル、Gelucire50/1等のPEGグリセリルエステル、Eudragit登録商標NE30D又はEudragitNM30Dポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、Eudragit登録商標RS及びEudragit登録商標RLポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、ポリ酢酸ビニル、酢酸プロピオン酸セルロース、並びにそれらの組合せ。pH依存性化合物:Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L30D-55、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。放出制御性ポリマーpH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー又はその両方の組合せは、製剤の5重量~99重量の量、好ましくは5重量~75重量の量、最も好ましくは5重量~50重量の量で製剤に含有させることができる。マトリックス又は即時放出性の多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるpH非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Eudragit登録商標RS及びEudragit登録商標RLポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、Eudragit登録商標NE30D又はEudragitNM30Dポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる:Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L30D-55、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。これらのポリマーを使用して、以下の様々な調節放出系を調製することができる。A医薬品有効成分マジンドール、又はマジンドール及び更なる有効成分と、少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを均一に混ぜ合わせてマトリックスを形成したマトリックス系上記に挙げた親水性ポリマー及び疎水性ポリマーを使用して、これらのマジンドール含有マトリックスを調製することができる。これらのマトリックスは、マトリックス錠剤、マトリックス多粒子の形態、又は基質上にコーティングされた層の形態で与えることができる。マトリックス錠剤製剤は、単一の薬物放出プロファイル又は多重の薬物放出プロファイルをもたらすことが可能である。多重放出プロファイルをもたらすことが可能なマトリックス錠剤技術としては、多層錠剤例えば、二層又は三層の錠剤、錠剤技術内の錠剤、カプセル化ミニ錠剤、又は圧縮された調節放出性ペレットの錠剤が挙げられる。B不活性のコアと、このコア上にコーティングされた少なくとも1つの薬物含有層とを含む薬物積層系薬物含有層複数も可は、上記に挙げたものから選択される放出制御性ポリマーの層で更にコーティングしてもよい。薬物積層系の薬物含有層が任意の放出制御性ポリマーを含有せず、即時放出性である場合、本発明のプロファイルの調節の達成には放出制御性コーティングが必要である。薬物含有層が上記の持続放出性マトリックス層である場合、放出制御性コーティングは任意であり、放出プロファイルの更なる調節を可能にする。例えば、放出制御性コーティングを使用して、放出を調整するか初めは遅く、後に速くする;又は初めは速く、後に遅くする、又は放出の遅延をもたらすことができる。特に、マトリックス又は即時放出性の多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるpH非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Eudragit登録商標RS及びEudragit登録商標RLポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、Eudragit登録商標NE30D又はEudragitNM30Dポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニルが挙げられる。加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる:Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L30D-55、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。限定する訳ではないが、本実施形態の製剤は、マジンドールについて種々の変更された薬物動態pharmacokineticPKプロファイルをもたらす以下の変形形態によって例示することができる:IR粒子とDR粒子とを混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子IR/DR混合粒子。IR粒子が治療剤の初期放出をもたらし、続いてDR粒子からの放出が起こり、これによりパルス状のPKプロファイルが生じるIR/DR混合粒子集団。ペレットが、IRコアをDRコートでコーティングし、これをIR薬物層で更にコーティングしたものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側のIR薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてDRコアからの遅延放出が起こり、これによりパルス状のPKプロファイルが生じるIR/DR単一粒子集団。IR粒子をDRコーティングされたXR粒子と混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。IR粒子が治療剤の初期放出をもたらし、続いて徐放性DRコーティングされたXR粒子からの遅延放出及び持続放出extendedreleaseが起こるIR/DR-XR混合粒子集団。ペレットが、IRコアをXRコートでコーティングし、これを次いでDRコートでコーティングし、続いて薬物を積層させたものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてペレットの残りの部分からの遅延放出及び持続放出が起こるIR/DR-XR単一粒子集団。急速XRペレットをDRペレットと混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。急速XRが治療剤の初期放出をもたらし、続いてDR粒子からの放出が起こるXR-f/DR混合粒子集団。ペレットが、IRコアをDRコートでコーティングし、これを次いで薬物層でコーティングし、続いてXRコートでコーティングし、急速XR層を作製したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の急速XR層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてDRコアからの遅延放出が起こるXR-f/DR単一粒子集団。IR薬物層でコーティングされた、DR錠剤。1つ又はそれ以上のDR錠剤は1つ又はそれ以上のIR錠剤とカプセル中で混合される。XR錠剤がDRコートでコーティングされ、次いでIR薬物層でコーティングされる。1つの層がXR形態で薬物を含有し、第2の層がIR形態で薬物を含有する二層錠剤。1つの層がXR形態で薬物を含有し、第2の層がDR形態で薬物を含有する二層錠剤。DR/XRプロファイルをもたらすDRコーティングされたマトリックス錠剤。マトリックス系におけるマジンドールの安定性を最適化するために、製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットhotメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式方法であり得る。圧縮可能な中間物すなわち、乾式粉末ブレンド、ローラー圧縮造粒物、ホットメルト造粒物等を本質的に速度制御性であるすなわち、薬物放出速度制御賦形剤複数も可を含むように製剤化するか、又は錠剤圧縮前に放出速度制御賦形剤複数も可と混合することができる。加えて、湿式造粒物を製造し、乾燥させ、マトリックス錠剤へ圧縮されるサイズにすることができる。例えば酸性pH媒体を用いた原薬の安定化技法が、非水媒体を湿式造粒プロセスに用いない場合、必要とされ得る。加えて、本発明の性質に応じて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のためにマトリックス内に酸性環境を作り出す賦形剤が好ましくは使用される。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性マトリックス系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。安定化は、薬物積層基質を、酸性溶液中に溶解又は分散させたコーティングポリマーでコーティングすることによっても達成することができる。薬物積層系の作製に有用なプロセスとしては、不活性基質例えば糖又は微結晶性セルロースの球体への溶液又は乾燥粉末薬物の積層噴霧乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。上記で言及したように、マジンドールの化学的不安定性のために、薬物積層系に好ましい方法は、乾式方法すなわち、乾式粉末薬物の積層、及び非水媒体を用いて加工することのできる方法例えば噴霧乾燥であり得る。方法がプロセス例えば薬物積層中に水溶液を含む場合、例えば酸性pH水性媒体を用いる安定化技法が用いられ得る。加えて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。本発明者らは、これらの性質の組合せを有する賦形剤は、相乗的安定化作用をもたらすことができることを見出した。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性薬物積層系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。C浸透圧放出系更なる実施形態では、本発明は半透膜コーティングを通じた錠剤コアへの水の浸透速度によって薬物放出速度が決定される浸透圧錠剤の形態の持続放出性マジンドール調製物を提供する。浸透圧錠剤製剤におけるマジンドールの安定性については、コア錠剤の製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式方法であり得る。加えて、例えば酸性pH造粒媒体又は非水造粒媒体を用いた原薬の安定化技法を用いる場合、流動床造粒プロセス又は高せん断造粒方法若しくは低せん断造粒方法を使用することができる。低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために浸透圧投薬形態のコア錠剤内に酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、浸透圧錠剤製剤が胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達する場合に所望される属性であり得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。浸透圧錠剤の調製については、マジンドールを浸透圧剤複数も可、希釈剤及び潤滑剤等の錠剤化助剤、並びに他の一般に使用される賦形剤と混合する。混合物を直接圧縮又は造粒後の圧縮のいずれかによって錠剤化する。次いで、錠剤を速度制御半透膜でコーティングする。薬物含有コアを取り囲む速度制御半透膜は、不水溶性の薬学的に許容されるポリマーを含む。好適な不水溶性のポリマーとしては、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。かかるポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノセルロースアルキル、ジセルロースアルキル及びトリセルロースアルキル、モノセルロースアロイル、ジセルロースアロイル及びトリセルロースアロイル、並びにそれらの組合せが挙げられる。速度制御半透膜は、吹き付け、浸漬、流延、コーティング溶媒蒸発、成形又は圧縮コーティング等の標準的なコーティング技法を用いて錠剤に塗布される。レーザー錠剤穴開けシステム又は他の機械的手段を用いて錠剤コートに穴を開け、コアからの薬物の放出を可能にする。本発明の実施に使用される浸透圧剤は当該技術分野で既知であり、ポリオール;単糖、オリゴ糖、多糖及び糖アルコール等のを含む炭水化物;塩;酸並びに親水性ポリマーによって代表されるが、これらに限定されない非膨潤性化合物が挙げられる。例えば、浸透圧剤は、マンニトール、maltrin、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、イノシトール、ラクトース、グルコース、スクロース、ラフィノース、フルクトース、デキストラン、グリシン、尿素、クエン酸、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、シクロデキストリン及び誘導体、PEO及びPPOの非膨潤ブロックポリマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル、並びにそれらの組合せから選択することができる。本質的に酸性の浸透圧剤は、本発明の製剤において多面的機能を有し、同時に安定化剤として作用し得る。代替的に、浸透圧剤は更なる安定化剤との相乗的作用をもたらし得る。浸透圧錠剤は単層コア又は多層コアとして製剤化することができる。一実施形態では、浸透圧錠剤は二層コアを含み、ここで、1つの層が持続的に放出される可溶化剤等の薬物放出を調整する薬剤を含み、第2の層が薬物及び潜在的には薬物放出を調整する他の薬剤を含む。薬物のオーバーコートを錠剤に機能性コーティングの後に塗布して、即時放出性成分を投薬形態に与えることができる。代替的には、浸透圧錠剤を、半透膜の上に腸溶性ポリマーでコーティングし、DR/XRプロファイルをもたらすことができる。上記に挙げた実施形態は、体内で薬物の治療レベルを6時間~24時間維持する製品をもたらす安定なマジンドールの調節放出性製剤の単なる非限定的な例である。本発明の製剤の投薬形態中の薬物の量は、薬物の適応及び正確な性質に依存する。マジンドールについては、日用量は0.1mg~20mg、好ましくは0.5mg~10mgの薬物を含む。同様に本発明の範囲内であるマジンドールのプロドラッグを、有効成分が0.1mg~200mgの日用量で送達することができる。マジンドールの加水分解生成物HPについては、日用量は0.1mgから200mgまで様々であり得る。HPのプロドラッグについては、日用量は0.1mgから400mgまで様々であり得る。本発明の実施において使用されるマジンドールは、単一のR-エナンチオマーの形態、又は単一のS-エナンチオマーの形態、又はラセミ混合物の形態、又は様々な量のR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとを含むエナンチオマーの非ラセミ混合物の形態であってもよい。一実施形態では、混合物におけるR-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~90重量である。別の実施形態では、R-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~75重量である。更なる実施形態では、R-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0~50である。また更なる実施形態では、R-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~25重量である。エナンチオマー分離の技法は当業者に既知であり、エナンチオ選択的固定相を用いたクロマトグラフ技法、キャピラリー電気泳動及び液液抽出技法が挙げられる。特定のエナンチオマーを、マジンドールの製造の合成反応から直接作製することもできる。本発明の一実施形態では、マジンドールのR-エナンチオマーが、ADHDを含むが、これらに限定されないCNS障害の治療に使用される。本発明の他の実施形態では、マジンドールのS-エナンチオマーが、ADHDを含むが、これらに限定されないCNS障害の治療に使用される。本発明の更なる実施形態では、ADHDを含むが、これらに限定されないCNS障害の治療における様々な比率でのR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の使用が提供される。加水分解生成物2-2-アミノエチル-3-4-クロロフェニル-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロキシ-1H-イソインドール-1-オンは、本発明のマジンドールの製剤に活性医薬の総負荷量の0重量~100重量の量で含まれることができる。一実施形態では、加水分解生成物は活性医薬の0重量~50重量の量で含まれる。別の実施形態では、加水分解生成物は活性医薬の0重量~25重量の量で含まれる。マジンドールの加水分解生成物を含む製剤を安定化し、非加水分解マジンドールを含む本発明の製剤と同じ方法で送達し、それと同じ適応に使用することができることが予期せず発見された。このため、本発明は、0.1mg~200mgのマジンドールの加水分解生成物HPを活性物質として含む製剤も提供する。マジンドールについて本明細書中に開示される全ての本発明の実施形態は、HP又はマジンドールとHPとの組合せを含む製剤に完全に適用することができる。さらに、哺乳動物の体内でHPに変換されるプロドラッグを含む製剤も本発明の範囲内である。かかる製剤は0.1mg~400mgのプロドラッグを含み得る。マジンドールの加水分解生成物は、純粋なR-エナンチオマーの形態、又は純粋なS-エナンチオマーの形態、又は様々な比率のR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の形態で使用することができる。更なる一実施形態では、上記で開示されるマジンドールの製剤は、更なる医薬品成分としてモリンドンを含んでいてもよい。この実施形態は衝動的攻撃性、攻撃性、又はADHDの状況における行為障害を示す患者の亜集団の治療に特に有益である。本発明を、決して限定される訳ではないが、以下の実施例によって更に説明する。実施例1Opadryオーバーコートを有するマジンドール即時放出性ペレットマジンドール即時放出性IRペレットの組成を表1に示す。IRペレットは、30/35メッシュの糖球を0.1NHCl中のマジンドール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースMethocelE5PLV、結合剤及びタルク粘着防止剤からなる薬物積層分散液によりマジンドールでコーティングすることによって製造した。薬物積層分散液は、薬物及びMethocelE5PLVを0.1NHClに溶解させ、続いてタルクを薬物-MethocelE5PLV溶液に分散させることによって調製する。得られる分散液を薬物積層プロセスの間中撹拌した。薬物積層は、以下の臨界加工パラメータ:吸気温度:50°C~60°C、製品温度:35°C~45°C、吹き付け速度:5g/分~10g/分、及び噴霧空気:1.5バールを用いてGlattのGPCG-1流動床コーター内で行った。薬物積層ペレットをGPCG-1流動床コーター内でOpadryIIWhiteでオーバーコーティングした。製造されたペレット中の総水分量は製剤の5重量未満であった。50RPMのUSPApparatusII及び0.1NHClpH1.1の溶解媒体を用いて、溶解試験をペレットに対して行った。図1はIRペレットの溶解プロファイルを示す。実施例2Opadryオーバーコートを有するマジンドール遅延放出性ペレット実施例1のIRペレットを、GlattのGPCG-1流動床コーターを用いてEudragitL30D-55、クエン酸トリエチル可塑剤、タルク粘着防止剤及び水からなるコーティング分散液によりEudragit登録商標L30D-55でコーティングした。図2は、50RPMのUSPApparatusIIを用いたDR1ペレットの溶解プロファイルを示す。製造されたペレット中の総水分量は製剤の5重量未満であった。DR1ペレットの組成を表2に示す。実施例3IRペレット及びDR1ペレットのカプセル化IRペレット及びDR1ペレットを、IRペレットから0.75mgのマジンドール、DR1ペレットから0.75mgのマジンドールが与えられるように3号のカプセルにカプセル化した。図3は、最初の2時間については0.1NHClpH1.1の媒体を用い、続いて50mMリン酸緩衝液を用いて媒体をpH6.8に調整した、50RPMのUSPApparatusIIを用いたIR/DR1カプセル1.5mgの溶解プロファイルを示す。実施例4最大で10w/wのOpadryIIWhiteオーバーコートを有するIRペレット表3は、様々な量のOpadryコーティングを有するIRペレットの組成を示す。製造は実施例1と同じ方法に従った。図4は、50RPMのUSPApparatusII及び0.1NHClpH1.1溶解媒体を用いた即時放出性ペレットの溶解プロファイルを示す。実施例5薬物積層及び10までのAquariusMoistureGuardAMGシールコーティング表4は、様々な量のAMGコーティングを有するIRペレットの組成を示す。薬物積層は実施例1と同じ製造プロセスに従った。薬物積層即時放出性ペレットを、AquariusMoistureGuardAMGでシールコーティングした。AMGは、AshlandAqualonWilmington,DEによって供給される天然ワックスを含有する配合済みの粉末である。AMGを0.1NHClに分散させて、20固体分散液を得た。分散液をコーティング前に少なくとも1時間混合した。AMGの沈殿を防止するために、混合をコーティングプロセスの間中継続した。AMGシールコーティングは、以下の臨界加工パラメータ:吸気温度:50°C~60°C、製品温度:40°C~45°C、吹き付け速度:5g/分~10g/分、及び噴霧空気:1.5バールを用いてGlattのGPCG-1流動床コーター内で行った。製造されたペレット中の総水分量は製剤の5重量未満であった。図5は、50RPMのUSPApparatusII及び0.1NHClpH1.1溶解媒体を用いた即時放出性ペレットの溶解プロファイルを示す。実施例6酒石酸TAを含有し、OpadryIIWhiteオーバーコートを有するマジンドール即時放出性ペレット酒石酸を含有する即時放出性IRペレットの組成を表5に示す。TAを有するIRペレットは、30/35メッシュの糖球を水中のマジンドール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースMethocelE5PLV、結合剤及び酒石酸酸性化剤からなる薬物積層溶液によりマジンドールでコーティングすることによって製造した。薬物積層分散液は、水に酒石酸を溶解させ、マジンドールを溶解させ、MethocelE5PLVを溶解させることによって調製する。薬物積層は、以下の臨界加工パラメータ:吸気温度:50°C~60°C、製品温度:35°C~45°C、吹き付け速度:5g/分~10g/分、及び噴霧空気:1.5バールを用いてGlattのGPCG-1流動床コーター内で行った。薬物積層ペレットをGPCG-1流動床コーター内でOpadryIIWhiteでオーバーコーティングした。製造されたペレット中の総水分量は製剤の5重量未満であった。実施例7マジンドール即時放出性IR錠剤マジンドールIR錠剤を、RivaPiccola錠剤プレスSMI,Lebanon,NJでの直接圧縮によって製造した。表6はIR錠剤の2つのバッチの組成を示す。両方のバッチのバッチサイズは500gであった。図6は、バッチPD0364-096A及びPD0364-096Bの溶解プロファイルを示す。溶解試験は、0.1NHCl溶解媒体を用い、50RPMのUSPApparatusIIを用いて行った。実施例8マジンドール即時放出性IR錠剤本実施例の製剤は酒石酸を有する実施例7のバッチの繰り返しである。バッチサイズは1kgであった。表7はその組成を示す。図7は溶解プロファイルを示す。溶解試験は、0.1NHCl溶解媒体を用い、50RPMのUSPApparatusIIを用いて行った。実施例9マジンドール遅延放出性DR1錠剤実施例8のマジンドールIR錠剤を、VectorのLDCS-IIIlabコーターを用いてEudragitL30D-55、クエン酸トリエチル可塑剤、タルク粘着防止剤及び水からなるコーティング分散液によりEudragit登録商標L30D-55でコーティングした。表8はDR1錠剤の組成を示す。図8は、50RPMのUSPApparatusIIを用いたDR1錠剤の溶解プロファイルを示す。製造された錠剤中の総水分量は製剤の5重量未満であった。実施例10無水ラクトースを含有するマジンドールIR錠剤無水ラクトースSuperTab登録商標AN21、DMVFonterraを含有するマジンドールIR錠剤を、RivaPiccola錠剤プレスSMI,Lebanon,NJでの直接圧縮によって製造した。表9はPD0364-110の組成を示す。図9はPD0364-110の溶解プロファイルを示す。溶解試験は、0.1NHCl溶解媒体を用い、50RPMのUSPApparatusIIを用いて行った。製造された錠剤中の総水分量は製剤の2重量未満であった。実施例11Aquarius登録商標MoistureGuardAMGでシールコーティングされたマジンドールIR錠剤表10は、AMGシールコーティングされたマジンドールIR錠剤の組成を示す。実施例10のIRバッチの錠剤を、AquariusMoistureGuardAMGでシールコーティングした。AMGを水に分散させて、10固体分散液を得た。分散液をコーティング前に少なくとも1時間混合した。AMG成分の沈殿を防止するために、混合をコーティングプロセスの間中継続した。AMGシールコーティングは、VectorのLDCS-IIIlabコーター内で行った。製造された錠剤中の総水分量は製剤の1.56重量であった。図10は、50RPMのUSPApparatusII及び0.1NHClpH1.1溶解媒体を用いた、AMGシールコーティングされたIR錠剤の溶解プロファイルを示す。実施例12マジンドールDR1錠剤実施例11のAMGシールコーティングされたマジンドールIR錠剤を、VectorのLDCS-IIIlabコーターを用いてEudragitL30D-55、クエン酸トリエチル可塑剤、タルク粘着防止剤及び水からなるコーティング分散液によりEudragit登録商標L30D-55でコーティングした。製造されたペレット中の総水分量は製剤の2重量未満であった。表11はマジンドールDR1錠剤の組成を示す。図11は、50RPMのUSPApparatusIIを用いたマジンドールDR1錠剤の溶解プロファイルを示す。実施例13マジンドール持続放出性XR1錠剤表12はマジンドールXR1錠剤の組成を示す。XR1錠剤は、RivaPiccola錠剤プレスSMI,Lebanon,NJでの直接圧縮によって製造した。図14は、XR1錠剤の溶解プロファイルを示す。溶解試験は、0.1NHCl溶解媒体を用い、50RPMのUSPApparatusIIを用いて行った。実施例14マジンドールIR錠剤及びマジンドールDR錠剤の安定性評価実施例8のマジンドールIR錠剤、実施例9のDR1錠剤、実施例10のIR錠剤、実施例11のMoistureGuardフィルムコーティングされたIR錠剤、及び実施例12のDR1錠剤をHDPEボトルに充填し、40°C/75相対湿度条件で安定性について研究した。4週間にわたって毎週サンプルを採取し、分析した。図12は様々な製剤の安定性プロファイルを示す。製剤における無水ラクトースの使用は、錠剤の安定性を顕著に改善した。また、moistureguardコーティングは安定性の改善をもたらした図13。実施例15コンピュータ内でのモデリングを行い、図15に示される様々な放出プロファイルを決定した。図16は、得られた上昇するパルス状の薬物動態プロファイルを示す。実施例16製造時のマジンドール原薬のエタノール洗浄エタノール洗浄工程を原薬の製造プロセスに導入したところ、この工程は図17に示されるように不純物レベルの顕著な低下をもたらした。実施例17錠剤を含有するマジンドールIRカプセルの安定性評価ブリスターパックに充填したマジンドールIRカプセル1.5mgの安定性を、5°C2°C~8°C及び25°C/60相対湿度条件で評価した。図18及び図19は、マジンドールの加水分解生成物HP及び総非親ピークに関するマジンドールIRカプセル1.5mgの安定性プロファイルを示す。HP及び他の不純物の増加は、5°C貯蔵条件で顕著に低下した。実施例18マジンドールの吸収領域を評価するイヌ研究研究設計合計で6匹のビーグル犬を研究に割り当てた1つの群当たり6匹の雄×1群×4段階。全ての動物を各々の段階の投与前に一晩、及び最初の4時間の血液サンプル採取の間絶食させた総絶食時間は24時間を超えない。試験品の投与群1の各動物に、下記表13の研究設計に概説されるように適切な試験品製剤のカプセル/錠剤を単回投与した。各段階の間に7日間のウォッシュアウト期間を設けた。薬物動態血液採取血液サンプルを、上記の研究設計表に明記される時点で頸静脈から採取し、K2EDTAを含有するチューブに入れた。全ての血液サンプルを採取後に氷塊又は氷水wetice中に入れた。サンプルを採取から15分以内に各々の間隔で、およそ3000rpmで15分間、およそ4°Cで遠心分離した。血漿を2つのアリコートに初期/残りretainに分けた。血漿サンプルをLC-MSを用いて、マジンドール及びマジンドールの加水分解生成物HPの両方について分析した。図20は試験した製剤の溶解プロファイルを示す。マジンドール及びHPの薬物動態プロファイルをそれぞれ図21及び図22に示す。実施例19マジンドール浸透圧錠剤の造粒、錠剤化、コーティング及びレーザー穴開け表14は顆粒、コア及びコーティングされた錠剤の組成を示す。全ての賦形剤を造粒前に18メッシュの篩にかける。顆粒はGlattの流動床造粒機GPCG-1又はGPCG-15Glatt登録商標AirTechniquesInc,Ramsey,NJ内でトップスプレー造粒によって製造する。2つのスプレー溶液を調製する:MaltrinM150結合剤として使用される、酒石酸及び薬物マジンドールを含有する溶液1。MaltrinM150のみを含有する溶液2。予め篩にかけた賦形剤を流動床造粒機に投入する。スプレー溶液1を最初に吹き付け、続いてスプレー溶液2を吹き付ける。造粒プロセスパラメータを表15に示す。吹き付け後に、水分レベルをモニタリングしながら顆粒を流動床で乾燥させる。製剤の3重量未満の水分レベルが許容可能であるとみなされる。乾燥させた顆粒を18メッシュの篩にかける。篩にかけた顆粒を、3分間動作させるV-ブレンダー内でステアリン酸マグネシウムとブレンドし、5/16’’の標準的な円形凹型ツーリングを用いてStokesのRivaPiccola錠剤プレスで錠剤化する。錠剤の重量、硬度及び厚みを圧縮動作の間中モニタリングする。コア錠剤を、ポリマーとして酢酸セルロース及び可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有するコーティング系でコーティングする。コーティングはLDCS-IIIパンコーターVectorCorporation,Marion,IA内で行い、コア錠剤の重量増加レベルによって決定される様々なコーティング厚を達成する。コーティングされた錠剤にLumonicsレーザー錠剤穴開けシステムResoneticsInc,Nashua,NHを用いて穴を開ける。レーザー出力及びビーム直径を調整し、様々な穴サイズを達成する。上述の内容は特に好ましい実施形態を表しているが、本発明はそれに限定されないことが理解されるだろう。開示された実施形態に対して様々な修正を行うことができること、及びかかる修正が本発明の範囲内のものであることが意図されることに当業者は気付くであろう。本明細書中で引用された刊行物、特許出願及び特許の全てについて、その全体が参照により本明細書に援用される。"