"第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、前記コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形であって、前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する、固形制御放出剤形。前記コアが、圧縮錠剤である、請求項1に記載の固形制御放出剤形。前記シェルが、圧縮コーティングである、請求項1または2に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料が、ポリエチレンオキシドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料が、ポリエチレンオキシドを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料と前記第二のマトリックス材料が共に、ポリエチレンオキシドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドが、前記第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドより高い粘度を有する、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料が、約300,000から約10,000,000までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項4に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料が、約500,000から約1,000,000までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項8に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料が、約1,000,000から約10,000,000までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項5に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料が、約6,000,000から約8,000,000までの平均分子量を有するポリエチレンオキシドを含む、請求項10に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドが、約4,000,000から約10,000,000までの平均分子量を有し、前記第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドが、約300,000から約3,000,000までの平均分子量を有する、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドが、約6,000,000から約8,000,000までの平均分子量を有し、前記第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドが、約500,000から約1,000,000までの平均分子量を有する、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記コアと前記シェルの重量比が、約1:0.5から約1:5までである、請求項1から13のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記コアと前記シェルの重量比が、約1:0.6から約1:1.5までである、請求項14に記載の固形制御放出剤形。前記コアと前記シェルの重量比が、約1:0.8から約1:1.2までである、請求項15に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第一部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、約1:0.5から約1:100までである、請求項4に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第一部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、約1:1から約1:10までである、請求項17に記載の固形制御放出剤形。前記第一のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第一部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、約1:1.5から約1:4までである、請求項18に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第二部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、約1:2から約1:200までである、請求項5に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第二部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、約1:5から約1:50までである、請求項20に記載の固形制御放出剤形。前記第二のマトリックス材料中のオピオイド鎮痛薬の第二部分とポリエチレンオキシドとの重量比が、約1:12から約1:25までである、請求項21に記載の固形制御放出剤形。前記第一部分におけるオピオイド鎮痛薬が、前記第二部分におけるオピオイド鎮痛薬と同じである、請求項1から22のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記第一部分におけるオピオイド鎮痛薬が、前記第二部分におけるオピオイド鎮痛薬と異なる、請求項1から22のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記コア中のオピオイド鎮痛薬の比と、前記シェル中のオピオイド鎮痛薬の比が、約1:1から約10:1までである、請求項1から24のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記コア中のオピオイド鎮痛薬の比と、前記シェル中のオピオイド鎮痛薬の比が、約2:1から約8:1までである、請求項25に記載の固形制御放出剤形。前記コア中のオピオイド鎮痛薬の比と、前記シェル中のオピオイド鎮痛薬の比が、約2:1から約5:1までである、請求項25に記載の固形制御放出剤形。前記オピオイド鎮痛薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホンdiamorphone、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェンnalbuphene、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジンpropheptazine、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から27のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記オピオイド鎮痛薬が、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、それらの水和物、それらの溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項28に記載の固形制御放出剤形。前記オピオイド鎮痛薬が、ヒドロコドン、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項29に記載の固形制御放出剤形。前記オピオイド鎮痛薬が、重酒石酸ヒドロコドンである、請求項30に記載の固形制御放出剤形。前記剤形中の重酒石酸ヒドロコドンの総量が、約0.5mgから約1250mgまでである、請求項31に記載の固形制御放出剤形。前記剤形中の重酒石酸ヒドロコドンの総量が、約2mgから約200mgまでである、請求項31に記載の固形制御放出剤形。前記剤形中の重酒石酸ヒドロコドンの総量が、約16mgから約120mgまでである、請求項31に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から24時間までの経過時間に10以内で比例する、請求項1から34のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から24時間までの経過時間に5以内で比例する、請求項35に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から18時間までの経過時間に20以内で比例する、請求項1から34のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から12時間までの経過時間に20以内で比例する、請求項1から34のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、12から24時間までの経過時間に20以内で比例する、請求項1から34のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、12から18時間までの経過時間に20以内で比例する、請求項1から34のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から18時間までの経過時間に10以内で比例する、請求項37に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から12時間までの経過時間に10以内で比例する、請求項38に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、12から24時間までの経過時間に10以内で比例する、請求項39に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、12から18時間までの経過時間に10以内で比例する、請求項40に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から18時間までの経過時間に5以内で比例する、請求項37に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、8から12時間までの経過時間に5以内で比例する、請求項38に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、12から24時間までの経過時間に5以内で比例する、請求項39に記載の固形制御放出剤形。前記放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、12から18時間までの経過時間に5以内で比例する、請求項40に記載の固形制御放出剤形。2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約25未満である、請求項1から48のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約10から約30までである、請求項1から49のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約20から約60までである、請求項1から50のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約40から約90までである、請求項1から51のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約70を超える、請求項1から52のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約20未満である、請求項1から53のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約10から約20までである、請求項1から54のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約20から約40までである、請求項1から55のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約40から約65までである、請求項1から56のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約80を超える、請求項1から57のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約15未満である、請求項1から58のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約20から約30までである、請求項1から59のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約45から約60までである、請求項1から60のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約70から約90までである、請求項1から61のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約90を超える、請求項1から62のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも1分にわたって前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも5分にわたって前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも15分にわたって前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約1分から約48時間まで前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約5分から約24時間まで前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約15分から約1時間まで前記ポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される、請求項6に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも約60°Cの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも約65°Cの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも約70°Cの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、少なくとも約75°Cの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約72°Cの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約60°Cから約90°Cまでの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約65°Cから約85°Cまでの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約70°Cから約80°Cまでの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約75°Cから約80°Cまでの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、約70°Cから約75°Cまでの温度において硬化される、請求項64~69のいずれかに記載の固形制御放出剤形。前記コアおよび前記シェルが、視覚的に区別できない、請求項1から79のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記コアおよび前記シェルが、互いの10以内のCIELAB値を有する、請求項1から79のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約60以下に相当する、請求項1から81のいずれか一項に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約50以下に相当する、請求項82に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約40以下に相当する、請求項82に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約30以下に相当する、請求項82に記載の固形制御放出剤形。前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当する、請求項82に記載の固形制御放出剤形。平坦化剤形から0.5時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する、請求項82~86のいずれかに記載の固形制御放出剤形。平坦化剤形から0.5時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約15ポイント以下逸脱する、請求項82~86のいずれかに記載の固形制御放出剤形。平坦化剤形から0.5時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約10ポイント以下逸脱する、請求項82~86のいずれかに記載の固形制御放出剤形。投与後に約0.55から約1.0のヒドロコドンのC24/Cmax比を提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。前記C24/Cmax比が、約0.55から約0.85である、請求項90に記載の固形制御放出剤形。前記C24/Cmax比が、約0.55から約0.75である、請求項90に記載の固形制御放出剤形。前記C24/Cmax比が、約0.60から約0.70である、請求項90に記載の固形制御放出剤形。投与後に約4から約20時間までのヒドロコドンのTmaxhを提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。前記Tmaxhが、約6から約12時間である、請求項94に記載の固形制御放出剤形。前記Tmaxhが、約8から約10時間である、請求項94に記載の固形制御放出剤形。前記Tmaxhが、約4から約10時間である、請求項94に記載の固形制御放出剤形。前記Tmaxhが、約8から約14時間である、請求項94に記載の固形制御放出剤形。前記Tmaxhが、前記剤形の投与後約14から約20時間である、請求項94に記載の固形制御放出剤形。投与が、健常対象への初回投与である、請求項90~99のいずれかに記載の固形制御放出剤形。投与が、健常対象の集団への初回投与である、請求項90~99のいずれかに記載の固形制御放出剤形。投与が、健常対象への定常状態投与である、請求項90~99のいずれかに記載の固形制御放出剤形。投与が、健常対象の集団への定常状態投与である、請求項90~99のいずれかに記載の固形制御放出剤形。ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩約20mgを含有する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩約120mgを含有する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。前記剤形に含まれているヒドロコドン各20mg当たり約250から400の投与後の平均AUCngh/mLを提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。約250から約400、約275から約350、約300から330または約280から約320の投与後の平均AUCngh/mLを提供する、請求項104に記載の固形制御放出剤形。約1500から約2400、約1700から約2200、約1800から約2100または約1900から約2100の投与後の平均AUCngh/mLを提供する、請求項105に記載の固形制御放出剤形。前記剤形に含まれているヒドロコドン各20mg当たり約10から約30の投与後の平均Cmaxng/mLを提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。約10から約30、約12から約25、約14から約18または約12から約17の投与後の平均Cmaxng/mLを提供する、請求項104に記載の固形制御放出剤形。約60から約180、約100から約160、約110から約150または約100から約140の投与後の平均Cmaxng/mLを提供する、請求項105に記載の固形制御放出剤形。約10から約20、約12から約18、約13から約17または約14から約16の投与後の平均Tmaxhを提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。約5から約10、約6から約9、約7または約8の投与後の平均T1/2hを提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。約0.01から約0.2、約0.1から約0.18、約0.3から約0.17または約0.06から約0.15の投与後の平均Tlaghを提供する、請求項30に記載の固形制御放出剤形。前記平均C24/Cmax比が、約0.2から約0.8、約0.3から約0.7または約0.4から約0.6である、請求項30に記載の固形制御放出剤形。投与が、絶食状態である、請求項106~115のいずれかに記載の固形制御放出剤形。摂食状態での投与後の平均AUCngh/mLが、絶食状態での投与後のAUCngh/mLより20未満高く、16未満高くまたは12未満高い、請求項30に記載の固形制御放出剤形。摂食状態での投与後の平均Cmaxng/mLが、絶食状態での投与後のCmaxより80未満高く、70未満高くまたは60未満高い、請求項30に記載の固形制御放出剤形。摂食状態での投与後の平均Tmaxhが、絶食状態での投与後のTmaxhの25以内、20以内または15以内である、請求項30に記載の固形制御放出剤形。摂食状態での投与後の平均T1/2hが、絶食状態での投与後のT1/2の8以内、5以内または2以内である、請求項30に記載の固形制御放出剤形。摂食状態での投与後の平均Tlaghが、絶食状態での投与後のT1/2より150未満高く、125未満高くまたは100未満高い、請求項30に記載の固形制御放出剤形。ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、前記コアを覆い、ポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形。ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含む圧縮コアと、前記コアを覆い、ポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含む圧縮コーティングとを含む固形制御放出剤形。第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、前記コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形であって、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約25未満であり、4時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約10から約30までであり、8時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約20から約60までであり、12時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約40から約90までであり、18時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約70を超える、固形制御放出剤形。治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を含む固形制御放出剤形であって、前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例し、前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する、固形制御放出剤形。治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を含む固形制御放出剤形であって、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約25未満であり、4時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約10から約30までであり、8時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約20から約60までであり、12時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約40から約90までであり、18時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約70を超え、前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する、固形制御放出剤形。制御放出賦形剤に分散されている治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩を含む固形制御放出剤形であって、前記剤形の内部60が、前記ヒドロコドンまたはその塩の少なくとも80を含有し、前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する、固形制御放出剤形。前記剤形の内部50が、前記ヒドロコドンまたはその塩の少なくとも80を含有する、請求項127に記載の固形制御放出剤形。請求項1~128のいずれかに記載の固形制御放出剤形を対象に投与することを含む、それを必要としている対象において疼痛を治療する方法。第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、および第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルで前記コアを覆うことを含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する、方法。ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、およびポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルで前記コアを覆うことを含む、固形制御放出剤形を製造する方法。ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含む圧縮コアを調製すること、および前記コア全体へポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を圧縮コーティングすることにより前記コアを覆うことを含む、固形制御放出剤形を製造する方法。第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、および前記コア全体へ第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルで前記コアを覆うことを含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約25未満であり、4時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約10から約30までであり、8時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約20から約60までであり、12時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約40から約90までであり、18時間目に前記剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量が、約70を超える、方法。治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を組み合わせることを含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの任意の2つの時点において、経過時間に20以内で比例し、前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する、方法。治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を組み合わせることを含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約25未満であり、4時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約10から約30までであり、8時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約20から約60までであり、12時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約40から約90までであり、18時間目に前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、約70を超え、前記剤形が、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さが、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する、方法。制御放出賦形剤に治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩を分散させることを含む、固形制御放出剤形を製造する方法であって、前記剤形の内部60が、前記ヒドロコドンまたはその塩の少なくとも80を含有し、前記剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量が、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する、方法。本発明のある実施形態の目的は、不正改変抵抗性である、活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。本発明のある実施形態の目的は、破砕に対して抵抗性である、活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも経口乱用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。本発明のある実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用されにくい、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を提供することである。本発明のある実施形態のさらなる目的は、剤形の乱用可能性を低減しながら、オピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形でヒト患者において疼痛を治療する方法を提供することである。本発明のある実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示されている固形制御放出剤形をそれを必要としている患者に投与することにより疾患または状態例えば、疼痛を治療することである。本発明のある実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の経口剤形を製造する方法を提供することである。本発明のある実施形態のさらなる目的は、疾患状態例えば、疼痛を治療するための剤形の製造における医薬品例えば、オピオイド鎮痛薬の使用を提供することである。これらの目的および他の目的は、ある実施形態において、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とする本発明により達成され、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する。ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i4から24時間まで、ii8から24時間まで、iii12から24時間まで、iv18から24時間まで、v4から8時間まで、vi4から12時間まで、vii4から18時間まで、viii8から12時間まで、ix8から18時間まで、またはx12から18時間までのうちの少なくとも1つで経過時間に30以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i8から24時間まで、ii8から12時間まで、およびiii8から18時間までのすべてで経過時間に30以内で比例する。ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i4から24時間まで、ii8から24時間まで、iii12から24時間まで、iv18から24時間まで、v4から8時間まで、vi4から12時間まで、vii4から18時間まで、viii8から12時間まで、ix8から18時間まで、またはx12から18時間までのうちの少なくとも1つで経過時間に25以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i8から24時間まで、ii8から12時間まで、およびiii8から18時間までのすべてで経過時間に25以内で比例する。ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i4から24時間まで、ii8から24時間まで、iii12から24時間まで、iv18から24時間まで、v4から8時間まで、vi4から12時間まで、vii4から18時間まで、viii8から12時間まで、ix8から18時間まで、またはx12から18時間までのうちの少なくとも1つで経過時間に20以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i8から24時間まで、ii8から12時間まで、およびiii8から18時間までのすべてで経過時間に20以内で比例する。ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i4から24時間まで、ii8から24時間まで、iii12から24時間まで、iv18から24時間まで、v4から8時間まで、vi4から12時間まで、vii4から18時間まで、viii8から12時間まで、ix8から18時間まで、またはx12から18時間までのうちの少なくとも1つで経過時間に10以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i8から24時間まで、ii8から12時間まで、およびiii8から18時間までのすべてで経過時間に10以内で比例する。ある他の実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i4から24時間まで、ii8から24時間まで、iii12から24時間まで、iv18から24時間まで、v4から8時間まで、vi4から12時間まで、vii4から18時間まで、viii8から12時間まで、ix8から18時間まで、またはx12から18時間までのうちの少なくとも1つで経過時間に5以内で比例する。代替実施形態において、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、i8から24時間まで、ii8から12時間まで、およびiii8から18時間までのすべてで経過時間に5以内で比例する。ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、ポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とする。代替実施形態において、第一のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むか第二のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含む。ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含む圧縮コアと、コアを覆い、ポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含む圧縮コーティングとを含む固形制御放出剤形を対象とする。ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とし、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約25未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約20から約60までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約40から約90までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約70を超える。ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とし、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約20未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約30から約60までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約50から約90までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約80を超える。ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とし、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約15未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約8から約20までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約20から約50までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約40から約70までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約70を超え、24時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約90を超える。ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を含む固形制御放出剤形を対象とし、剤形から放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例し、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する。ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を含む固形制御放出剤形を対象とし、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約25未満であり、4時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約20から約60までであり、12時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約40から約90までであり、18時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約70を超え、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する。ある実施形態において、本発明は、制御放出賦形剤に分散されている治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩を含む固形制御放出剤形を対象とし、剤形の内部60は、ヒドロコドンまたはその塩少なくとも80を含有し、剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する。ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、および第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルでコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、剤形から放出される活性薬剤の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する。ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、およびポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルでコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とする。代替実施形態において、対応する剤形は、第一のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むか第二のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むように調製される。ある実施形態において、本発明は、ポリエチレンオキシドを含む第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含む圧縮コアを調製すること、およびコア全体へポリエチレンオキシドを含む第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を圧縮コーティングすることによりコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とする。代替実施形態において、対応する圧縮コーティングされた剤形は、第一のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むか第二のマトリックス材料のみがポリエチレンオキシドを含むように調製される。ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されている活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアを調製すること、およびコア全体へ第二のマトリックス材料に分散されている活性薬剤の第二部分を含むシェルでコアを覆うことを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約25未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約20から約60までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約40から約90までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約70を超える。ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を組み合わせることを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約25未満であり、4時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約20から約60までであり、12時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約40から約90までであり、18時間目に剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、約70を超え、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する。ある実施形態において、本発明は、治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩、および制御放出賦形剤を組み合わせることを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの任意の2つの時点において、経過時間に20以内で比例し、剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当し、平坦化剤形から0.5時間目に放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱する。ある実施形態において、本発明は、制御放出賦形剤に治療有効量のヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩を分散させることを含む固形制御放出剤形を調製する方法を対象とし、剤形の内部60は、ヒドロコドンまたはその塩少なくとも80を含有し、剤形から放出されるヒドロコドンまたはその塩の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する。ある実施形態において、本発明は、本明細書に開示されているオピオイド鎮痛薬を含む固形制御放出剤形を投与することを含む患者または対象において疼痛を治療する方法を対象とする。好ましい実施形態において、本発明は、患者または対象への投与後に実質的にゼロ次の放出速度を示す本発明の剤形を対象とする。ゼロ次の放出速度という用語は、剤形中の残っている活性薬剤濃度と無関係である剤形からの活性薬剤放出の速度を指し、速度は、ある期間にわたって比較的一定であるようになっている。ゼロ次の放出速度を示す剤形は、放出される活性薬剤パーセント対時間のグラフ表示において比較的まっすぐな線を示すであろう。本発明のある実施形態において、実質的なゼロ次の放出は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までまたは4から12時間の経過時間に20以内で比例する放出される活性薬剤の量を有する剤形と定義される。例えば、20の8時間目にインビトロで剤形から放出される量、および60±12の24時間目に放出される量は、8から24時間までの経過時間に20以内で比例する定義を文字通り満たすであろう。このことは、後者の経過時間24時間および後者の放出60が、前者の時間8時間および前者の放出20の同じ倍数3であることにより立証される。8から24時間までの経過時間または、任意の他の期間に20以内で比例する定義を満たすためには、数値の終点を考慮することのみが必要であるが、定義は、終点内の他の時点が同様に比例していてよいことを排除しない。本発明の他の実施形態において、実質的なゼロ次放出は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約25未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約20から約60までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約40から約90までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量が、約70を超える剤形と定義される。ポリエチレンオキシドという用語は、本発明の目的のために、当技術分野において従来のように測定される、少なくとも25,000の分子量を有し、好ましくは、少なくとも100,000の分子量を有するポリエチレンオキシドPEOの組成物と定義される。より低分子量の組成物は、普通、ポリエチレングリコールと呼ばれる。高分子量ポリエチレンオキシドPEOという用語は、本発明の目的のために、レオロジー的測定に基づいて、少なくとも1,000,000の近似分子量を有すると定義される。低分子量ポリエチレンオキシドPEOという用語は、本発明の目的のために、レオロジー的測定に基づいて、1,000,000未満の近似分子量を有すると定義される。直接圧縮という用語は、本発明の目的のために、剤形が、成分をブレンドするステップと、ブレンドを圧縮して剤形を形成するステップとを含むプロセスにより、例えば、拡散ブレンドおよび/または対流混合プロセスを使用することにより作製されるプロセスを指すと定義される例えば、GuidanceforIndustrySUPACIRMRImmediateReleaseandModifiedReleaseSolidOralDosageFormsManufacturingEquipmentAddendumを参照。本発明による剤形を平坦化する文脈において使用されるような平坦化という用語および関連用語は、剤形が、形状が球状以外である場合には剤形の最小直径すなわち、厚さに実質的に沿った方向から、および剤形形状が球状である場合には任意の方向から印加される力を受けることを意味する。破砕に対して抵抗性であるという用語は、本発明のある実施形態の目的のために、破壊せずに本明細書に記載されているベンチプレスで少なくとも平坦化することができる剤形を指すと定義される。本発明の目的のために、オピオイド鎮痛薬という用語は、基本baseオピオイド作動薬、混合オピオイド作動薬-拮抗薬、部分オピオイド作動薬、薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物ならびにそれらの混合物から選択される1つまたは複数の化合物を意味する。本明細書で使用されている模擬胃液またはSGFという用語は、胃の条件を模倣するために溶出試験において使用される水溶液、例えば、0.1NHClの溶液を指す。例えば、平坦化剤形から0.5時間目に放出される活性薬剤の量は、非平坦化剤形から約20ポイント以下逸脱するの文脈におけるパーセンテージポイントという用語は、平坦化に先立つ放出と平坦化後の放出の差が、20を越えないすなわち、20以下であることを意味する。例えば、平坦化剤形からの60放出は、非平坦化剤形の40放出から約20ポイント以下である。パーセンテージという用語またはパーセンテージすなわち、ポイントと無関係なの使用は、パーセントの通常の意味である。例えば、48放出は、60放出の20以内であるのに対して、40は、文字通りには60放出の20以内にはならないであろう。患者という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状または症状複数の臨床徴候を示し、状態のために予防的preventativelyまたは予防的prophylacticallyに治療され、または治療されるべき状態と診断された対象好ましくは、ヒトを意味する。対象という用語は、患者という用語の定義を含み、健常対象すなわち、すべての点でまたは特定の状態に関して全く正常である個体例えば、ヒトという用語を含む。本明細書で使用すると、立体異性体という用語は、空間中でそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体のための一般用語である。それは、エナンチオマーおよび互いの鏡像ではない2個以上のキラル中心のある化合物の異性体ジアステレオマーを包含する。キラル中心という用語は、4個の異なる基が接続している炭素原子を指す。エナンチオマーまたはエナンチオマーのという用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、それ故に、光学活性である分子を指し、エナンチオマーは、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像は、反対方向に偏光面を回転させる。ラセミのという用語は、エナンチオマーの混合物を指す。分割という用語は、分子の2つのエナンチオマー形態のうちの1つの分離または濃縮または枯渇を指す。ヒドロコドンは、本発明の目的のために、ヒドロコドン遊離塩基、ならびに薬学的に許容できるその塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物ならびにそれらの混合物を包含すると定義される。USPパドルまたはバスケット法という用語は、例えば、米国薬局方XII1990に記載されているパドルおよびバスケット法である。本発明の目的のためのpH-依存のという用語は、環境pHに従って変化する特徴例えば、溶出を有すると定義される。本発明の目的のためのpH-非依存のという用語は、pHにより実質的に影響されない特徴例えば、溶出を有すると定義される。生物学的利用能という用語は、本発明の目的のために、薬物例えば、ヒドロコドンが、単位剤形から吸収される関連程度と定義される。生物学的利用能は、AUCすなわち、血漿濃度/時間曲線下面積とも呼ばれる。制御放出、延長放出または持続放出という用語は、相互交換可能であり、本発明の目的のために、血液例えば、血漿濃度が、治療範囲内であるが、少なくとも約12時間以上、または少なくとも24時間以上の期間にわたって毒性濃度未満に維持されるような速度における薬物例えば、ヒドロコドンの放出と定義される。好ましくは、制御放出剤形は、1日1回または1日2回の投薬を提供することができる。Cmaxという用語は、投薬間隔の間に得られる最大血漿濃度を示す。C24という用語は、本明細書で使用されているように、投与後24時間における薬物の血漿濃度である。Tmaxという用語は、最大血漿濃度Cmaxまでの時間を示す。C24/Cmax比という用語は、本発明の目的のために、投与後24時間における薬物の血漿濃度と、投薬間隔内に到達される薬物の最高血漿濃度の比と定義される。Tlagは、最初の測定可能な血漿濃度の直前の時点を示す。T1/2という用語は、終末相の血漿半減期を示す。これは、終末相における任意の濃度が半分に減少するのにかかる時間である。ヒドロコドンなどのオピオイドの濃度に関する最小有効鎮痛濃度またはMEACという用語は、定量化するのが極めて困難である。しかしながら、一般的に、それ未満では痛覚消失が提供されない血漿ヒドロコドンの最小有効鎮痛濃度がある。例えば、血漿ヒドロコドンレベルと痛覚消失の間には間接的な関係があるものの、より高くかつ延長された血漿レベルは、一般的に、優れた痛みの軽減に関係している。ピーク血漿ヒドロコドンレベルの時間とピーク薬物効果の時間との間に遅滞または、ヒステリシスがある。このことは、一般にオピオイド鎮痛薬での疼痛の治療に当てはまる。本発明の目的のために、さらなる規定がない限り、患者または対象という用語は、議論または、主張が、個々の患者または対象の薬物動態パラメーターを対象とすることを意味する。患者の集団または対象の集団または健常対象の集団という用語は、議論または、主張が、少なくとも2人の患者、対象、もしくは健常対象、少なくとも6人の患者、対象、もしくは健常対象、または少なくとも12人の患者、対象、もしくは健常対象の平均薬物動態パラメーターを対象とすることを意味する。本発明の目的のために、本明細書に開示されている制御放出製剤は、好ましくは、投与量比例的である。投与量比例的製剤において、薬物動態パラメーター例えば、AUCおよびCmaxおよび/またはインビトロ放出は、1つの用量強度から別の用量強度へ直線的に増加する。したがって、特定の投与量の薬物動態パラメーターおよびインビトロパラメーターは、異なる投与量の同じ製剤のパラメーターから推測することができる。初回投与という用語は、個々の対象、患者、もしくは健常対象または対象集団、患者集団、もしくは健常対象集団に対する治療の開始時における本発明の単回投与を意味する。定常状態という用語は、系に到達する薬物の量が、系から離れる薬物の量とおおよそ同じであることを意味する。すなわち、定常状態において、患者の身体は、薬物が血流内への吸収を通じて患者の系に利用可能になるのとおおよそ同じ速度で薬物を排除する。本発明は、ある実施形態において、外部領域と比較して剤形の内部領域により高濃度の薬物を含む制御放出医薬製剤を対象とする。好ましくは、内部領域および外部領域は、内部コア例えば、圧縮錠剤およびコアを覆うシェル例えば、圧縮コーティングとして構成される。活性薬剤は、コアにのみ含有されるかコアとシェルの両方に含有されていてよい。好ましい実施形態において、剤形からの活性薬剤の放出は、実質的にゼロ次であり、代替治療法例えば、即時放出剤形と比較して投薬確実性および血漿変動の軽減を提供する。本発明の剤形は、好ましくは、破砕または粉砕することが困難であるために不正改変抵抗性である例えば、本明細書に開示されている平坦化基準に従って。この特徴は、本発明の剤形を、各用量単位からある期間にわたって放出されることが意図されている大投与量のオピオイド鎮痛薬を有する制御放出オピオイド鎮痛薬製品に特に適したものにする。薬物乱用者は、典型的には、制御放出製品を入手し、剤形の大部分または全内容物が注射、吸入、および/または経口消費による即時吸収のために利用可能になるように製品を破砕、剪断、粉砕、咀嚼、溶解、加熱、抽出するか、さもなければ損傷させることがある。本発明の剤形のシェルは、好ましくは、コアから物理的に分離することが困難である。このことは、乱用者が、コアのより大きな薬物ペイロードにアクセスすることが困難であるため、シェルと比較してコア中に増加量の活性薬剤を有する実施形態において特に有用である。ある実施形態において、本発明は、第一のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第一部分を含むコアと、コアを覆い、第二のマトリックス材料に分散されているオピオイド鎮痛薬の第二部分を含むシェルとを含む固形制御放出剤形を対象とする。剤形のコアは、例えば、直接圧縮、押出または成形により形成することができる。好ましくは、内部コアは、制御放出賦形剤を提供し、圧縮錠剤の形態である。剤形のシェルは、例えば、圧縮コーティング、成形、コア上へ1つもしくは複数の層を噴霧すること、コア上へ1つもしくは複数の層を浸すことまたはそれらの組合せにより形成することができる。好ましくは、シェルは、制御放出賦形剤を含有し、圧縮コーティングである。好ましい実施形態において、本明細書に記載されている剤形のコアとシェルの重量比は、約1:0.5から約1:5まで、約1:0.5から約1:2まで、約1:0.6から約1:1.5まで、または約1:0.8から約1:1.2までである。好ましい実施形態において、コアとシェルは、視覚的に区別できず例えば、色により、各構成成分間に明確な境界はない。このことは、ある実施形態において、活性薬剤の大部分を含有するコアにアクセスする努力を妨げることにより剤形の不正改変抵抗性に寄与している。シェルおよびコアの色を評価するために利用することができる1つの測定は、CIELAB値である。好ましくは、コアおよびシェルのCIELAB値は、互いの10以内である。色を評価するための別の測定は、RYBまたはRGBカラーホイールの使用であり、コアおよびシェルは、好ましくは、同じ色相または隣接する色相に対応している。ある実施形態において、第一のマトリックス材料は、PEOを含む。他の実施形態において、第二のマトリックス材料は、PEOを含む。さらに他の実施形態において、第一のマトリックス材料は、PEOを含み、第二のマトリックス材料は、PEOを含む。好ましくは、ポリエチレンオキシドは、両構成成分に含有されている。そのような実施形態において、第一のマトリックス材料中のPEOの分子量は、第二のマトリックス材料中の平均分子量と同じであるか異なる。ある実施形態において、両構成成分に含有されているPEOの分子量は、互いの20以内、10以内または5以内である。本発明の好ましい実施形態において、ポリエチレンオキシドが、第一のマトリックスと第二のマトリックスの両方に存在する場合、第一のマトリックスにおいてコアにおいて使用されるポリエチレンオキシドの分子量は、第二のマトリックス材料においてシェルにおいて使用されるポリエチレンオキシドの分子量よりも低い。例えば、好ましい実施形態において、第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約300,000から約10,000,000までの分子量を有していてよく、第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約1,000,000から約10,000,000までの分子量を有していてよい。他の好ましい実施形態において、第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約300,000から約3,000,000までの分子量を有していてよく、第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約4,000,000から約10,000,000までの分子量を有していてよい。他の好ましい実施形態において、第一のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約500,000から約1,000,000までの分子量を有していてよく、第二のマトリックス材料中のポリエチレンオキシドは、約6,000,000から約8,000,000までの分子量を有していてよい。ある実施形態において、第一部分中のコア中の活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬は、第二部分中のシェル中の活性薬剤と同じである。他の実施形態において、第一部分中の活性薬剤は、第二部分中の活性薬剤と異なる。ある実施形態において、コア中の活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の比と、シェル中の活性剤の比は、約1:1から約10:1まで、約2:1から約8:1まで、約2:1から約5:1または約4:1までである。ある実施形態において、第一のマトリックス材料中の活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第一部分と、ポリエチレンオキシドの重量比は、約1:0.25から約1:30まで、約1:0.5から約1:100まで、約1:0.5から約1:20まで、約1:1から約1:10まで、約1:15から約1:20まで、約1:1.5から約1:4まで、約1:18または約1:2である。代替実施形態において、第二のマトリックス材料中の活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の第二部分とポリエチレンオキシドの重量比は、約1:1から約1:200まで、約1:1から約1:125まで、約1:2から約1:100まで、約1:5から約1:50まで、約1:12から約1:25まで、約1:98または約1:15である。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から18時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から12時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、12から24時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、12から18時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、4から20時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、4から15時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、4から10時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、8から20時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、10から15時間までの経過時間に20以内、または10以内、または5以内で比例する。ある実施形態において、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、約25未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約10から約30までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約20から約60までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約40から約90までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約70を超える。ある実施形態において、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、約15未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約10から約20までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約30から約45までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約50から約70までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約90を超える。ある実施形態において、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内でのインビトロ溶出により測定すると、2時間目に剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、約10未満であり、4時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約20から約30までであり、8時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約45から約60までであり、12時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約70から約90までであり、18時間目に剤形から放出される活性薬剤の量は、約95を超える。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例し、下記のうちの少なくとも1つが示される:i2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約20未満であり、ii4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約10から約30までであり、iii8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約30から約60までであり、iv12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約50から約90までであり、またはv18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約80を超える。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例し、下記のうちの少なくとも1つが示される:i2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約15未満であり、ii4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約10から約20までであり、iii8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約30から約45までであり、iv12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約50から約70までであり、またはv18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約90を超える。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例し、下記のうちの少なくとも1つが示される:i2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約10未満であり、ii4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約20から約30までであり、iii8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約45から約60までであり、iv12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約70から約90までであり、またはv18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約95を超える。ある実施形態において、剤形から放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、8から24時間までの経過時間に20以内で比例し、下記のうちの少なくとも1つが示される:i2時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約15未満であり、ii4時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約8から約20までであり、iii8時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約20から約50までであり、iv12時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約40から約70までであり、v18時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約70を超え、またはvi24時間目に放出されるオピオイド鎮痛薬の量は、約90を超える。剤形ある実施形態において、コアは、制御放出材料、活性薬剤、および、場合により、他の賦形剤を乾式ブレンドし、続いて、適切な造粒物が得られるまで混合物を造粒することにより調製することができる。プロセスは、乾式または湿式の造粒法により実施することができる。湿式造粒では典型的に、濡れた顆粒を、流動床乾燥機中で乾燥し、適切なサイズまで篩にかけて粉砕する。滑沢剤を、典型的には、造粒物と混合すると、最終コア製剤が得られる。本発明による製剤に含めるために選択することができる適当な制御放出材料の非限定的リストは、持続放出ポリマー、ガム、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラックなどの親水性および疎水性の材料、ならびに水素化ヒマシ油および水素化植物油などの油を包含する。より具体的には、制御放出材料は、例えば、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ならびにヒドロキシアルキルセルロース例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルであってよい。ワックスは、例えば、天然および合成のワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、ならびにそれらの混合物例えば、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸およびステアリルアルコールを包含する。ある実施形態は、コアのマトリックス中で上記の制御放出材料のうちの2種以上の混合物を利用する。しかしながら、活性薬剤の制御放出を付与することができる任意の薬学的に許容できる疎水性または親水性の制御放出材料を、本発明に従って使用することができる。コアは、適当量の追加賦形剤、例えば、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、希釈剤、着色剤、香味剤例えば、苦味剤および流動促進剤を含有することもあり、それらのすべては、医薬技術分野において慣用である。コアを製剤化する際に使用することができる薬学的に許容できる希釈剤および賦形剤の具体例は、参照により本明細書に組み込まれているHandbookofPharmaceuticalExcipients、AmericanPharmaceuticalAssociationに記載されている。好ましい実施形態において、本発明の剤形のマトリックスは、ポリエチレンオキシド高分子量PEOおよび/または低分子量PEOを組み入れる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、10rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.1を使用するPEOの2重量で水溶液が、400から800mPa-scPの粘度範囲を示す場合に1,000,000の近似分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、10rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.3を使用するPEOの2重量で水溶液が、2000から4000mPa-scPの粘度範囲を示す場合に2,000,000の近似分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、2rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.2を使用するポリエチレンオキシドの1重量で水溶液が、1650から5500mPa-scPの粘度範囲を示す場合に4,000,000の近似分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、2rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.2を使用するポリエチレンオキシドの1重量で水溶液が、5500から7500mPa-scPの粘度範囲を示す場合に5,000,000の近似分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、2rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.2を使用するポリエチレンオキシドの1重量で水溶液が、7500から10,000mPa-scPの粘度範囲を示す場合に7,000,000の近似分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、2rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.2を使用するポリエチレンオキシドの1重量で水溶液が、10,000から15,000mPa-scPの粘度範囲を示す場合に8,000,000の近似分子量を有すると見なされる。低分子量ポリエチレンオキシドに関して、ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、50rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVT型、スピンドルNo.1を使用するポリエチレンオキシドの5重量で水溶液が、30から50mPa-scPの粘度範囲を示す場合に100,000の近似分子量を有すると見なされる。ポリエチレンオキシドは、25°Cにおいて、2rpmにて、ブルックフィールド粘度計RVF型、スピンドルNo.2を使用するポリエチレンオキシドの5重量で水溶液が、8800から17,600mPa-scPの粘度範囲を示す場合に900,000の近似分子量を有すると見なされる。圧縮コーティングされた剤形圧縮コーティングを利用する実施形態において、コーティング中の薬学的に許容できる賦形剤複数可のすべてまたは一部は、薬学的に許容できる製品を提供するのに十分な圧縮性を付与するべきであることが好ましい。予め形成されたコア上への圧縮コーティングは、例えば、ポリマー溶解性、流動性、ガラス転移温度などの点で、選択された賦形剤および活性薬剤の個々の特徴に部分的に左右される。圧縮コーティングされた剤形は、例えば、予め製造されたコアを利用するかコーティングに先立って例えば、圧縮によりコアを調製することにより調製することができる。内部コアは、薬学的に許容できる賦形剤と一緒に活性薬剤を湿式または乾式造粒し、続いて、顆粒を得るために必要に応じて乾燥およびミル粉砕し、適切にブレンドしながら任意選択の顆粒外賦形剤および/または活性薬剤を添加し、必要に応じて滑沢剤を添加し、錠剤プレスで顆粒を圧縮することにより調製することができる。得られる圧縮コアは、場合により、圧縮コーティングに先立って機能性コーティングまたはフィルムコーティングでコーティングすることができる。圧縮コーティングのためのブレンドは、上に開示されている制御放出材料のいずれかを利用するコア用のブレンドと同様のプロセスにより調製することができる。好ましくは、圧縮コーティングは、ポリエチレンオキシドを包含する。ブレンドは、圧縮によりコア上へコーティングすることができる。コアおよび/またはコーティングの圧縮は、例えば、約1から約20キロニュートンまでの圧縮力にてKillionまたはFette回転プレスを利用することができる。ある実施形態において、ManestyDry-Cotaプレス例えば、900型を利用することができる。この装置は、2つの並んでいる相互接続した錠剤プレスからなり、コアは、1つのプレス上で作製され、次いで、圧縮コーティング用の次のプレスへ機械的に移送される。各プレスは、コアブレンドが1つの機械の上にロードされ、コーティングブレンドが他の機械の上にロードされるように独立したパワー供給機構を有する。機械的移送アームは、機械の間を回転してコアプレスからコアを取り除き、コーティングプレスへそれらを移送する。本発明の剤形を調製するために使用することができる他のプレスは、ElizabethHataHT-AP44-MSU-C;KillianRLUD;およびFettePT4090を包含し、それらの各々は、コーティングブレンドおよび予め作製されたコア用の二重供給システムを有する。これらのプレスを利用すると、すでに圧縮コーティングされている錠剤を再利用することにより複数の圧縮コーティング層を達成することが可能である。これらのプレスはすべて、垂直方向と半径方向の両方にコーティングブレンド内で錠剤を中心に合わせる機構を有する。ある実施形態において、圧縮コーティングは、内部コアの周りにあらゆる点で同じ厚さで塗布されない代わりに、内部コアの周りに異なる厚さで塗布される。コーティングのより薄い領域は、他の領域よりも早く内部コアから薬物を放出する圧縮剤形の領域を生じるであろう。このことは、例えば、圧縮コーティングが塗布されているコアを、コーティング時にプレス内で中心に合わせないことにより簡単に遂行することができる。ある実施形態において、圧縮コーティングされた剤形は、疎水性または腸溶性のコーティング材料でさらにオーバーコーティングすることができる。他の実施形態において、圧縮コーティングされた剤形は、疎水性または腸溶性のコーティングに加えてまたはそれらの代わりに親水性コーティングでコーティングすることができる。なおさらなる実施形態において、任意選択のコート例えば、疎水性、親水性または腸溶性のは、コアと圧縮コーティングの間の中間層として代替的にまたは追加的に塗布することができる。活性薬剤本発明において有用なオピオイド鎮痛薬は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホンdiamorphone、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェンnalbuphene、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジンpropheptazine、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、複合体例えば、シクロデキストリンとの、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物を包含するが、それらに限定されるものではない。好ましくは、オピオイド鎮痛薬は、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される。ある実施形態において、オピオイド鎮痛薬は、ヒドロコドン、薬学的に許容できるその塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物からなる群から選択される。好ましくは、オピオイド鎮痛薬は、重酒石酸ヒドロコドンである。本発明に従って使用されるオピオイドは、1つまたは複数の不斉中心を含有することがあり、エナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性形態を生じることがある。本発明は、すべてのそのような可能な形態ならびにそれらのラセミのおよび分割された形態およびそれらの組成物の使用を包含することを意味する。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン性二重結合または幾何的不斉の他の中心を含有する場合に、EとZの両方の幾何異性体を包含することが意図されている。すべての互変異性体は、同様に本発明により包含されることが意図されている。薬学的に許容できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩;ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩;メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩;アルギネートarginate、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩;ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属;およびトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩を包含するが、それらに限定されるものではない。加えて、潜在的に乱用されやすいオピオイド鎮痛薬以外の活性薬剤は、本発明に従って使用することができる。そのような薬剤は、とりわけ、例えば、精神安定剤、中枢神経系抑制薬、中枢神経系刺激薬、鎮静薬、睡眠薬、刺激薬フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制薬を包含する、およびカンナビノイドを包含する。より具体的には、活性薬剤は、フェノバルビタール、セコバルビタール、ペントバルビタール、ブタバルビタール、タルブタール、アプロバルビタール、メフォバルビタール、ブタルビタール、薬学的に許容できるそれらの塩などのバルビツール酸塩;ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、薬学的に許容できるそれらの塩などのベンゾジアゼピン;ガンマ-ヒドロキシ酪酸塩、デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、シブトラミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、薬学的に許容できるそれらの塩などの刺激薬;マリノール、メプロバメートおよびカリソプロドールなどの他の薬剤;ならびにすべての薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物から選択することができる。さらなる実施形態において、他の治療上活性な薬剤は、単独かまたはオピオイドとの組合せで、本発明に従って使用することができる。そのような治療上活性な薬剤の例は、抗ヒスタミン薬例えば、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミンおよびマレイン酸デクスクロルフェニラミン、非ステロイド性抗炎症薬例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク、Cox-2阻害薬、アセトアミノフェン、制吐薬例えば、メトクロプラミド、メチルナルトレキソン、抗癲癇薬例えば、フェニロインphenyloin、メプロブメートmeprobmateおよびニトラゼパム、血管拡張薬例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼムおよびニカルジピン、鎮咳薬および去痰薬、抗喘息薬例えば、テオフィリン、制酸薬、鎮痙薬例えば、アトロピン、スコポラミン、抗糖尿病薬例えば、インスリン、利尿薬例えば、エタクリン酸、ベンドロフルチアジドbendrofluthiazide、抗低血圧薬例えば、プロプラノロール、クロニジン、抗高血圧薬例えば、クロニジン、メチルドーパ、気管支拡張薬例えば、アルブテロール、ステロイド例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン、抗生物質例えば、テトラサイクリン、抗痔疾薬、向精神薬、止瀉薬、粘液溶解薬、充血除去薬例えば、プソイドエフェドリン、緩下薬、ビタミン、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、および混合物を包含する。ヒドロコドン実施形態本発明の制御放出経口剤形は、好ましくは、ヒドロコドン約0.5mgから約1250mgまでまたは当量の薬学的に許容できるその塩を包含する。他の実施形態において、剤形は、ヒドロコドン約2mgから約200mgまでもしくは当量の薬学的に許容できるその塩、またはヒドロコドン約16mgから約120mgまでもしくは当量の薬学的に許容できるその塩を含有する。ある好ましい実施形態において、剤形は、重酒石酸ヒドロコドン約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mgまたは約120mgを含有する。ヒドロコドンの適当な薬学的に許容できる塩は、重酒石酸ヒドロコドン、重酒石酸ヒドロコドン水和物、塩酸ヒドロコドン、p-トルエンスルホン酸ヒドロコドン、リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンチオセミカルバゾン、硫酸ヒドロコドン、トリフルオロ酢酸ヒドロコドン、ヒドロコドンヘミ五水和物、ペンタフルオロプロピオン酸ヒドロコドン、ヒドロコドンp-ニトロフェニルヒドラゾン、ヒドロコドンo-メチルオキシム、ヒドロコドンセミカルバゾン、臭化水素酸ヒドロコドン、粘液酸ヒドロコドン、オレイン酸ヒドロコドン、二塩基性リン酸ヒドロコドン、一塩基性リン酸ヒドロコドン、ヒドロコドン無機塩、ヒドロコドン有機塩、酢酸ヒドロコドン三水和物、ビスヘプタフルオロ酪酸ヒドロコドン、ビスメチルカルバミン酸ヒドロコドン、ビスペンタフルオロプロピオン酸ヒドロコドン、ビスピリジンカルボン酸ヒドロコドン、ビストリフルオロ酢酸ヒドロコドン、ヒドロコドンクロルハイドレートchlorhydrate、および硫酸ヒドロコドン五水和物を包含する。好ましくは、ヒドロコドンは、重酒石酸塩として存在する。本発明のヒドロコドン剤形は、その中に含有されているヒドロコドンと相乗的に作用してもしなくてもよい1つまたは複数の追加薬物をさらに包含していてよい。そのような追加薬物の例は、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェンflubufen、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェンpiroprofen、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェンpramoprofen、ムロプロフェンmuroprofen、トリオキサプロフェンtrioxaprofen、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナクoxpinac、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサルdiflurisal、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカムならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物を包含する非ステロイド性抗炎症剤を包含する。そのような非ステロイド性抗炎症剤は、セレコキシブ、メロキシカム、ナブメトン、ニメスリドならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬も包含する。ヒドロコドンと同時製剤化することができる他の追加薬物は、デキストロルファン、デキストロメトルファン、3-1-ナフタレニル-5-ホスホノメチル-L-フェニルアラニン、3-1-ナフタレニル-5-ホスホノメチル-DL-フェニルアラニン、1-3,5-ジメチルフェニルナフタレン、2-3,5-ジメチルフェニルナフタレン、2SR,4RS-4-1H-テトラゾール-5-イルメチルオキシピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-1H-テトラゾール-5-イルメチルオキシメチルピペリジン-2-カルボン酸、EおよびZ2SR-4-O-1H-テトラゾール-5-イルメチルケトキシミノピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-1H-テトラゾール-5-イルチオピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-1H-テトラゾール-5-イルチオピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾール-1-イルピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-5-メルカプト-2H-テトラゾール-2-イルピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾール-1-イルピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-5-メルカプト-2H-テトラゾール-2-イルピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-1H-テトラゾール-5-イルチオメチルピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-5-メルカプト-1H-テトラゾール-1-イルメチルピペリジン-2-カルボン酸、2SR,4RS-4-5-メルカプト-2H-テトラゾール-2-イルメチルピペリジン-2-カルボン酸、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、複合体、立体異性体、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物および混合物などのNMDA受容体拮抗薬を包含する。本発明のヒドロコドン剤形に包含されてよい他の適当な薬物は、アセトアミノフェンおよびアスピリンを包含する。好ましい実施形態において、本発明のヒドロコドン製剤は、1日1回の投与に適しており、比較的平坦な血漿プロファイルを提供し、ヒドロコドンの血漿レベルが、投与後に約0.55から約1.0のC24/Cmax比を提供することを意味する。ある実施形態において、C24/Cmax比は、剤形の投与後に約0.55から約0.85、約0.55から約0.75または約0.60から約0.70である。好ましい実施形態において、本発明のヒドロコドン製剤は、投与後に約4から約20時間までのヒドロコドンのTmaxhを提供する。ある実施形態において、Tmaxは、剤形の投与後の約6から約12時間、約8から約10時間、約4から約10時間、約8から約14時間、または約14から約20時間までである。さらに他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、剤形に含まれているヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩各20mg当たり約200から450または約250から400の投与後のAUCngh/mLを提供する。ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩20mgを含有する固形制御放出剤形は、約200から約450、約250から約400、約275から約350、約300から330または約280から約320の投与後のAUCngh/mLを提供する。ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩120mgを含有する固形制御放出剤形は、約1000から約3000、約1500から約2400、約1700から約2200、約1800から2100または約1900から約2100の投与後のAUCngh/mLを提供する。他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、剤形に含まれているヒドロコドン各20mg当たり約5から約40、約10から30の投与後のCmaxng/mLを提供する。ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩20mgを含有する固形制御放出剤形は、約5から約40、約10から約30、約12から約25、約14から18または約12から約17の投与後のCmaxng/mLを提供する。ある実施形態において、ヒドロコドンまたは薬学的に許容できるその塩120mgを含有する固形制御放出剤形は、約30から約120、約60から約180、約100から約160、約110から150または約100から約140の投与後のCmaxng/mLを提供する。ある実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約7から約22、10から約20、約12から約18、約13から約17または約14から約16の投与後のヒドロコドンのTmaxhを提供する。他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約5から約10、約6から約9、約7または約8の投与後のヒドロコドンのT1/2hを提供する。他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約0.01から約0.2、約0.1から約0.18、約0.3から約0.17または約0.06から約0.15の投与後のヒドロコドンのTlaghを提供する。他の実施形態において、本発明の固形制御放出剤形は、約0.2から約0.8、約0.3から約0.7、または約0.4から約0.6のヒドロコドンのC24/Cmax比を提供する。ある実施形態において、上の平均インビボパラメーターのいずれか1つまたはすべては、絶食状態での投与後に達成される。ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均AUCngh/mLは、絶食状態での投与後のヒドロコドンのAUCngh/mLより20未満高く、16未満高くまたは12未満高い。ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Cmaxng/mLは、絶食状態での投与後のヒドロコドンのCmaxng/mLより80未満高く、70未満高くまたは60未満高い。ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Tmaxhは、絶食状態での投与後のヒドロコドンのTmaxの25以内、20以内または15以内である。ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均T1/2hは、絶食状態での投与後のT1/2の8以内、5以内または2以内である。ある実施形態において、摂食状態での投与後のヒドロコドンの平均Tlagは、絶食状態での投与後のT1/2より150未満高く、125未満高くまたは100未満高い。ある実施形態において、上のインビボパラメーターのいずれか1つまたはすべては、ヒト対象、患者、もしくは健常対象個別データまたはヒト対象、患者もしくは健常対象の集団平均データへの剤形の初回投与後に達成される。ある代替実施形態において、上のインビボパラメーターのいずれか1つまたはすべては、ヒト対象、患者、もしくは健常対象またはヒト対象、患者もしくは健常対象の集団への剤形の定常状態投与後に達成される。硬化製剤ある実施形態において、本発明のプロセスは、さらに、最終剤形を硬化するステップを含む。制御放出製剤中にポリエチレンオキシドを含む実施形態については、硬化ステップは、製剤中のポリエチレンオキシドを少なくとも部分的に融解することを含んでよい。ある実施形態において、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約20または少なくとも約30が融解する。好ましくは、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約40、または少なくとも約50、または少なくとも約60、または少なくとも約75、または少なくとも約90が、硬化ステップ中に融解する。好ましい実施形態において、ポリエチレンオキシドの約100が融解する。他の実施形態において、硬化ステップは、ある期間にわたって製剤を高温にさらすことを含む。そのような実施形態において、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度と少なくとも同じ高さである。ある実施形態によれば、硬化温度は、少なくとも約60°C、少なくとも約62°C、約62°Cから約90°Cまで、約62°Cから約85°Cまで、約62°Cから約80°Cまで、約65°Cから約90°Cまで、約65°Cから約85°Cまで、または約65°Cから約80°Cまでの範囲である。硬化温度は、好ましくは、約68°Cから約90°Cまで、約68°Cから約85°Cまで、約68°Cから約80°Cまで、約70°Cから約90°Cまで、約70°Cから約85°Cまで、約70°Cから約80°Cまで、約72°Cから約90°Cまで、約72°Cから約85°Cまでまたは約72°Cから約80°Cまでの範囲である。硬化温度は、少なくとも約60°C、少なくとも約62°C、約90°C未満または約80°C未満であってよい。好ましくは、それは、約62°Cから約72°Cまでまたは約68°Cから約72°Cまでの範囲である。好ましくは、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限と少なくとも同じ高さ、または少なくとも約62°C、または少なくとも約68°Cである。より好ましくは、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲内であり、または少なくとも約70°Cである。さらなる実施形態において、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限と少なくとも同じ高さであり、または少なくとも約72°Cである。さらなる実施形態において、硬化温度は、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限よりも高く、または少なくとも約75°C、または少なくとも約80°Cである。硬化ステップが、ある期間にわたって製剤を高温にさらすものであるそれらの実施形態において、この期間は、以下で硬化時間と呼ばれる。硬化時間の測定のためには、硬化ステップの始点および終点が定義される。本発明の目的のために、硬化ステップの始点は、硬化温度に到達する時点であると定義される。ある実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、硬化の始点と終点との間でプラトー様形態を示す。そのような実施形態において、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終わらせるか減らすことによりおよび/または続く冷却ステップを開始することにより、加熱が、停止されるか少なくとも減らされる時点であると定義され、温度は、続いて、約10°Cを超えて硬化温度を下回るまでおよび/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満に、例えば、約62°C未満に降下する。硬化温度に到達し、したがって硬化ステップが開始される場合、硬化ステップの過程中に硬化温度からの逸脱が生じることがある。そのような逸脱は、それらが、約±10°C、好ましくは、約±6°C、より好ましくは、約±3°Cの値を超えない限り容認される。例えば、少なくとも約75°Cの硬化温度が維持される予定であれば、測定温度は、約85°C、約81°C、または約78°Cの値まで一時的に増加してよく、測定温度は、約65°C、約69°Cまたは約72°Cの値まで一時的に低下してもよい。温度がより大きな減少の場合および/または温度が、ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満に、例えば、約62°C未満に降下する場合に、硬化ステップは中止され、すなわち、終点に到達する。硬化は、硬化温度に再び到達することにより再開することができる。他の実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、硬化の始点と終点との間で放物線または三角形の形態を示す。このことは、始点、すなわち硬化温度に到達する時点の後に、温度が、さらに増加して最大値に到達し、次いで減少することを意味する。そのような実施形態において、硬化ステップの終点は、温度が硬化温度未満に降下する時点であると定義される。硬化のために使用される装置すなわち、硬化装置に応じて、硬化装置内の異なる温度を測定し、硬化温度を特徴付けることができる。ある実施形態において、硬化ステップは、オーブン中で生じてよい。そのような実施形態において、オーブン内部の温度が測定される。それに基づいて、硬化ステップが、オーブン中で生じる場合、硬化温度は、オーブンの目標内部温度であると定義され、硬化ステップの始点は、オーブンの内部温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、1加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、オーブン内部の温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約10°Cを超えて硬化温度を下回るまでおよび/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62°C未満に降下する時点、または2オーブン内部の温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、オーブン内部の温度が、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cの硬化温度に到達する場合に開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度、すなわち、オーブンの内部温度は、少なくとも約68°C、約70°C、約72°C、約73°Cであるか、約70°Cから約75°Cまでの範囲内にあり、硬化時間は、好ましくは、約30分から約20時間まで、約30分から約15時間まで、約30分から約4時間まで、または約30分から約2時間までの範囲である。ある実施形態において、硬化時間は、約30分から約90分までの範囲である。ある他の実施形態において、硬化は、空気流により加熱され、加熱空気供給入口および排気を含む硬化装置、例えば、コーティングパンまたは流動床中で生じる。そのような硬化装置は、以下、対流硬化装置と呼ばれるであろう。そのような硬化装置において、吸気の温度、すなわち、対流硬化装置に入る加熱空気の温度および/または排気の温度、すなわち、対流硬化装置を出る空気の温度を測定することが可能である。例えば、赤外線温度測定機器IRガンなどを使用することによりまたは製剤の近くの硬化装置内部に置かれた温度プローブを使用して温度を測定することにより、硬化ステップ中の対流硬化装置内部の製剤の温度を決定するか少なくとも推定することも可能である。それに基づいて、硬化ステップが、対流硬化装置中で生じる場合、硬化温度を定義することができ、硬化時間を下記の通り測定することができる。一実施形態方法1において、硬化温度は、目標吸気温度であると定義され、硬化ステップの始点は、吸気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、1加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、吸気温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約10°Cを超えて硬化温度を下回るまでおよび/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62°C未満に降下する時点、または2吸気温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、吸気温度が、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cの硬化温度に到達する場合に、方法1に従って開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度、すなわち、目標吸気温度は、好ましくは、少なくとも約72°C、例えば、約75°Cであり、方法1に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約15分から約2時間まで、例えば、約30分から約1時間の範囲である。別の実施形態方法2において、硬化温度は、目標排気温度であると定義され、硬化ステップの始点は、排気温度が硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、1加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、排気温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約10°Cを超えて硬化温度を下回るまでおよび/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62°C未満に降下する時点、または2排気温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、排気温度が、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cの硬化温度に到達する場合に、方法2に従って開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度、すなわち、目標排気温度は、好ましくは、少なくとも約68°C、少なくとも約70°Cまたは少なくとも約72°Cであり、例えば、目標排気温度は、約68°C、約70°C、約72°C、約75°Cまたは約78°Cであり、方法2に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約1分から約2時間までまたは約5分から約90分までの範囲であり、例えば、硬化時間は、約5分、約10分、約15分、約30分、約60分、約70分、約75分または約90分である。より好ましい実施形態において、方法2に従って測定される硬化時間は、約15分から約1時間の範囲である。さらなる実施形態方法3において、硬化温度は、製剤の目標温度であると定義され、硬化ステップの始点は、例えば、IRガンにより測定することができる製剤の温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、1加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、製剤の温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約10°Cを超えて硬化温度を下回るまでおよび/または高分子量ポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62°C未満に降下する時点、または2製剤の温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、製剤の温度が、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cの硬化温度に到達する場合に、方法3に従って開始する。さらに別の実施形態方法4において、硬化温度は、製剤の近くにある硬化装置の内部に置かれているワイヤー熱電対などの温度プローブを使用して測定される目標温度であると定義され、硬化ステップの始点は、温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度に到達する時点であると定義される。硬化ステップの終点は、1加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、温度プローブを使用して測定される温度が、続いて、プラトー様温度プロファイルで、約10°Cを超えて硬化温度を下回るまでおよび/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62°C未満に降下する時点、または2温度プローブを使用して測定される温度が、放物線または三角形の温度プロファイルで硬化温度未満に降下する時点であると定義される。好ましくは、硬化ステップは、温度プローブを使用して測定される温度が、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cの硬化装置内の温度を記録する場合に開始する。好ましい実施形態において、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、硬化温度は、少なくとも約68°C、例えば、約70°Cであり、方法4に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約15分から約2時間までの範囲または約60分もしくは約90分である。硬化が、対流硬化装置中で生じるならば、硬化時間は、上に記載されている方法のいずれかにより測定することができる。ある実施形態において、硬化温度は目標温度範囲と定義され、例えば、硬化温度は、目標吸気温度範囲または目標排気温度範囲と定義される。そのような実施形態において、硬化ステップの始点は、目標温度範囲の下限に到達する時点であると定義され、硬化ステップの終点は、加熱が、停止されるか少なくとも減らされ、温度が、続いて、約10°Cを超えて目標温度範囲の下限を下回るまでおよび/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限未満、例えば、約62°C未満に降下する時点であると定義される。例えば、上に記載されている方法に従って測定することができる硬化時間、すなわち、製剤が、硬化温度にさらされる時間は、少なくとも約1分または少なくとも約5分である。硬化時間は、具体的な製剤および硬化温度に応じて、約1分から約24時間まで、約5分から約20時間まで、約10分から約15時間まで、約15分から約10時間まで、または約30分から約5時間まで変わることがある。ある実施形態によれば、硬化時間は、約15分から約30分まで変わる。硬化温度が、少なくとも約60°C、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cであるか、約62°Cから約85°Cまでまたは約65°Cから約85°Cまで変わるさらなる実施形態によれば、硬化時間は、好ましくは、少なくとも15分、少なくとも約30分、少なくとも約60分、少なくとも約75分、少なくとも約90分または少なくとも約120分である。硬化温度が、例えば、少なくとも約62°C、少なくとも約68°C、少なくとも約70°C、少なくとも約72°Cまたは少なくとも約75°Cであるか、約62°Cから約80°Cまで、約65°Cから約80°Cまで、約68°Cから約80°Cまで、約70°Cから約80°Cまでまたは約72°Cから約80°Cまでの範囲である好ましい実施形態において、硬化時間は、好ましくは、少なくとも約1分、少なくとも約5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分または少なくとも約30分である。あるそのような実施形態において、硬化時間は、依然として望ましい結果例えば、不正改変抵抗性の増加を達成しながらできるだけ短いように選択することができる。例えば、硬化時間は、好ましくは、約5時間を超えず、約3時間を超えず、または約2時間を超えない。好ましくは、硬化時間は、約1分から約5時間まで、約5分から約3時間まで、約15分から約2時間まで、または約15分から約1時間の範囲である。本明細書に開示されるような硬化温度と硬化時間の任意の組合せは、本発明の範囲内にある。ある実施形態において、組成物は、製剤中に存在するポリエチレンオキシドが、その軟化温度に到達しかつ/または少なくとも部分的に融解するまで、硬化温度にさらされるに過ぎない。あるそのような実施形態において、硬化時間は、約5分未満であってよく、例えば、硬化時間は、0分超から約3時間まで、約1分から約2時間までまたは約2分から約1時間まで変わることがある。瞬間硬化は、高分子量ポリエチレンオキシドが、少なくとも部分的に融解するように、少なくともその軟化温度まで製剤中のポリエチレンオキシドの瞬間加熱を可能にする硬化装置を選択することにより可能である。そのような硬化装置は、例えば、マイクロ波オーブン、超音波装置、UV-照射装置などの光照射装置、超高周波UHF電磁界または当業者に知られている任意の他の装置である。製剤のサイズは、望ましい不正改変抵抗性を達成するために必要とされる硬化時間および硬化温度を決定することがある。ある実施形態において、硬化ステップは、製剤の密度の減少につながり、硬化製剤の密度が、硬化ステップに先立つ製剤の密度よりも低くなる。好ましくは、硬化製剤の密度は未硬化製剤の密度と比較して、少なくとも約0.5減少する。より好ましくは、硬化製剤の密度は未硬化製剤の密度と比較して、少なくとも約0.7、少なくとも約0.8、少なくとも約1.0、少なくとも約2.0または少なくとも約2.5減少する。ある実施形態において、固形制御放出剤形は、少なくとも1分、少なくとも5分または少なくとも15分にわたってポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される。他の実施形態において、固形制御放出剤形は、約1分から約48時間まで、約5分から約24時間まで、約15分から約1時間または約30分までポリエチレンオキシドの少なくとも軟化点の温度において硬化される。固形制御放出剤形は、例えば、少なくとも約60°C、少なくとも約65°C、少なくとも約70°C、少なくとも約75°Cの温度においてまたは約72°Cの温度において硬化することができる。代替実施形態において、固形制御放出剤形は、約60°Cから約90°Cまで、約62°Cから約72°Cまで、約65°Cから約85°Cまで、約70°Cから約80°Cまで、約75°Cから約80°Cまでまたは約70°Cから約75°Cまでの温度において硬化することができる。平坦化手順ある実施形態において、本発明の剤形は、活性物の放出または剤形の完全性を実質的に損なうことなく平坦化することができる。平坦度は、非平坦化形状の最小直径の厚さと比較した平坦化形状の最小直径の厚さの観点から記載される。この比較は、i初期形状が非球状である場合の非平坦化形状の最小直径の厚さかまたはii初期形状が球状である場合の直径の厚さに基づいて、厚さで表される。厚さは、厚さゲージ例えば、デジタル厚さゲージまたはデジタルキャリパーを使用して測定することができる。平坦化力は、任意の可能な方法により印加することができる。本発明の剤形を試験する目的のために、カーバーcarverスタイルベンチプレスを別段の規定がない限り、目標平坦度/厚さ低減を達成するように使用することができる。本発明のある実施形態によれば、平坦化は、別々の断片への剤形の破壊をもたらすことはないが、エッジスプリットおよびクラックが起こることがある。本発明のある実施形態において、ハンマーを、剤形の平坦化のために使用することができる。そのようなプロセスにおいて、ハンマー打撃は、剤形の最も厚い寸法に実質的に垂直な方向から手動で印加することができる。次いで、平坦度は、上に開示されているのと同じように記載される。他の実施形態において、平坦化は、SchleunigerApparatusを使用し、RemingtonsPharmaceuticalSciences、第18版、1990年、第89章OralSolidDosageForms1633~1665頁に記載されているように、破壊強度または硬度試験に関連して測定することができる。そのような実施形態において、剤形は、力が、剤形の最も厚い寸法に実質的に垂直に印加され、それによって剤形を平坦化するように、平行に配置された一対の平板の間でプレスされる。剤形の平坦化は、破壊強度試験を実施する前の平坦化されている寸法の厚さを基準として、平坦化の観点で記載することができる。破壊強度または、硬度は、試験剤形が破壊する時点での力と定義される。壊れないが、印加される力のために変形される剤形は、その特定の力において破壊抵抗性であると見なされる。剤形の強度を定量化するためのさらなる試験は、TA-XT2テクスチャーアナライザーTextureAnalyzerTextureTechnologiesCorp.、18FairviewRoad、Scarsdale、N.Y.10583などのテクスチャーアナライザーを使用する圧入試験である。この方法において、剤形は、表面がわずかに凹んでいるステンレススチールスタンドの上部に置かれ、TA-8A1/8インチ直径のステンレススチールボールプローブなどのテクスチャーアナライザーの降下プローブにより侵入される。測定を開始する前に、剤形は、プローブの下に直接揃えられ、降下プローブが、中心に、すなわち、剤形の中心に侵入するように、降下プローブの力が、直径と実質的に直角にかつ剤形の厚さに実質的に沿って印加されるようになっている。まず、テクスチャーアナライザーのプローブは、試験前速度にて剤形サンプルに向かって動き始める。プローブが、剤形表面に接触し、設定されるトリガー力に到達すると、プローブは、試験速度でその動きを続けて剤形に侵入する。プローブの各侵入の深さまたは距離について、対応する力が測定される。プローブが、望ましい最大侵入深さに到達した場合、さらなる測定をしながら、プローブは、方向を変えて試験後速度にて戻る。クラッキング力は、対応する力/距離ダイアグラム中で到達する最初の極大の力であると定義され、例えば、テクスチャーアナライザーソフトウェアTextureExpertExceed、Version2.64Englishを使用して算出される。破砕に対して抵抗性のという用語は、本発明のある実施形態の目的のために、約60以下の厚さ、好ましくは、約50以下の厚さ、より好ましくは、約40以下の厚さ、さらにより好ましくは、約30以下の厚さ、最も好ましくは、約20以下の厚さ、10の厚さまたは5の厚さまで破壊せずに上に記載されているベンチプレスで少なくとも平坦化することができる剤形を指すと定義される。ある実施形態において、平坦化剤形から0.5時間目に放出される活性薬剤例えば、オピオイド鎮痛薬の量は、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内のインビトロ溶出により測定すると、非平坦化剤形から0.5時間目に放出される量から約10ポイント、15ポイントまたは20ポイント以下逸脱する。代替実施形態において、固形制御放出剤形は、破壊せずに平坦化することができ、平坦化後の剤形の厚さは、平坦化前の剤形の厚さの約60以下、平坦化前の剤形の厚さの約50以下、平坦化前の剤形の厚さの約40以下、平坦化前の剤形の厚さの約30以下または平坦化前の剤形の厚さの約20以下に相当する。下記の実施例は、本発明の理解を助けるために記載され、本明細書に記載されかつ特許請求の範囲に記載されている本発明を具体的に制限すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内にある現在知られているか今後開発されるすべての等価体の置換を包含する本発明のそのような変形形態、および製剤の変更または実験デザインの小さな変更は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内にあると見なされるべきである。次に、本発明は、添付の実施例を参照してより完全に記載されるであろう。しかしながら、下記の説明は、例示に過ぎず、決して本発明の限定と受け取られるべきではないことが理解されるべきである。実施例1重酒石酸ヒドロコドン20mgを包含する400mg錠剤錠剤Aを、下の表1に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシドPEO303-MW7,000,000を使用して調製した。コアを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、7.94mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表1で上に記載されているように、200mgの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Aのコアを形成した。シェルを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、10.32mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。100mgシェルブレンドを、表1で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で粉末ベッドの上に手動で中心を合わせ、追加の100mgシェルブレンドを、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Aを形成した。いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤A錠剤を、トレー上に置き、30分にわたって72°Cを目標とするHotpack435304型オーブンに入れて硬化させた。次いで、硬化錠剤A錠剤の溶出を、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内で試験した。結果は、図1中の実施例2~4の製剤の結果に対して示されている。実施例2重酒石酸ヒドロコドン20mgを包含する500mg錠剤錠剤Bを、下の表2に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシドPEO303-MW7,000,000を使用して調製した。コアを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、8.73mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表2で上に記載されているように、300mgの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Bのコアを形成した。シェルを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、11.11mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。200mgシェルブレンドの第一部分を、表2で上に記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で粉末ベッドの上に手動で中心を合わせ、200mgシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Bを形成した。いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤B錠剤を、トレー上に置き、30分にわたって72°Cを目標とするHotpack435304型オーブンに入れて硬化させた。次いで、硬化錠剤B錠剤の溶出を、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内で試験した。結果は、図1中の実施例1および3~4の製剤の結果に対して示されている。実施例3重酒石酸ヒドロコドン20mgを包含する500mg錠剤錠剤Cを、下の表3に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシドPEO303-MW7,000,000を使用して調製した。コアを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、9.53mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表3で上に記載されているように、300mgの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Cのコアを形成した。シェルを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、11.11mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。200mgシェルブレンドの第一部分を、表3で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で粉末ベッドの上に手動で中心を合わせ、200mgシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Cを形成した。いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤C錠剤を、トレー上に置き、30分にわたって72°Cを目標とするHotpack435304型オーブンに入れて硬化させた。次いで、硬化錠剤C錠剤の溶出を、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内で試験した。結果は、図1中の実施例1~2および4の製剤の結果に対して示されている。実施例4重酒石酸ヒドロコドン20mgを包含する475mg錠剤錠剤Dを、下の表4に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシドPEO303-MW7,000,000を使用して調製した。コアを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、7.94mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表4で記載されているように、175mgの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Dのコアを形成した。シェルを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、11.11mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。300mgシェルブレンドの第一部分を、表4で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で粉末ベッドの上に手動で中心を合わせ、300mgシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Dを形成した。いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤D錠剤を、次いでトレー上に置き、30分にわたって72°Cを目標とするHotpack435304型オーブンに入れて硬化させた。次いで、硬化錠剤D錠剤の溶出を、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内で試験した。結果は、図1中の実施例1~3の製剤の結果に対して示されている。実施例5ヒドロコドン120mgを包含する500mg錠剤錠剤Eを、下の表5に記載されているように、コアについては低分子量ポリエチレンオキシドPEO205-MW600,000およびシェルについては高分子量ポリエチレンオキシドPEO303-MW7,000,000を使用して調製した。コアを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、8.73mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表5で記載されているように、300mgの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Eのコアを形成した。シェルを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、11.11mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。200mgシェルブレンドの第一部分を、表5で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で粉末ベッドの上に手動で中心を合わせ、200mgシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。次いで、材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Eを形成した。いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤E錠剤を、次いでトレー上に置き、30分にわたって72°Cを目標とするHotpack435304型オーブンに入れて硬化させた。次いで、硬化錠剤E錠剤の溶出を、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内で試験した。結果は、図2中の実施例5および6の製剤の結果に対して示されている。実施例6ヒドロコドン120mgを包含する500mg錠剤錠剤Fを、下の表6に記載されているように、高分子量ポリエチレンオキシドPEO303-MW7,000,000を使用して調製した。コアを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、8.73mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。コアブレンドの粉末状アリコートを、表6で記載されているように、300mgの目標重量だけ量り分け、金型に装入し、圧縮して錠剤Fのコアを形成した。シェルを調製するため、シングルステーションManestyTypeF3錠剤プレスに、11.11mm、円形、標準凹面プレーンツーリングを取り付けた。200mgシェルブレンドの第一部分を、表6で記載されているように、金型に入れた。上で調製されたような錠剤コアを、金型中で粉末ベッドの上に手動で中心を合わせ、200mgシェルブレンドの残りの部分を、金型中で錠剤の上部に置いた。材料を、圧縮ホイールを回転させることにより手動で圧縮して圧縮コーティングされた錠剤Fを形成した。いくつかの上のように調製された圧縮コーティングされた錠剤F錠剤を、次いでトレー上に置き、30分にわたって72°Cを目標とするHotpack435304型オーブンに入れて硬化させた。次いで、錠剤F錠剤の溶出を、37°Cにおいて酵素不含模擬胃液SGF900mL中で100rpmにてUSP装置1バスケット内で試験した。結果は、図2中の実施例5および6の製剤の結果に対して示されている。実施例7~12合計で重酒石酸ヒドロコドン20mg錠剤G、HおよびIかまたは重酒石酸ヒドロコドン120mg錠剤J、KおよびLを含有する6つの異なる圧縮コーティングされた錠剤錠剤G~Lと指定されるを、下の表720mgまたは表8120mgに従って調製した。高剪断造粒機Collette75Lに、重酒石酸ヒドロコドン、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを装入した。水を、プロペラおよびチョッパーをオンにして混合物例えば、8~15へ添加した。湿潤造粒物を、QuadroComilミル粉砕装置の粗目スクリーンに通した。スクリーンに通した湿潤造粒物を、VectorVFC-3流動床乾燥機中で乾燥した。乾燥した造粒物を、QuadroComilミル粉砕装置の細目スクリーンに通した。16QVブレンダーに、PEOPOLYOXWSR205およびミル粉砕した造粒物を装入し、5分にわたってブレンドした。スクリーンに通したステアリン酸マグネシウムを、混合物へ添加し、1分にわたってブレンドしてコアブレンドを調製した。16QVブレンダーに、PEOPOLYOXWSR303、DC赤色30号アルミニウムレーキ、およびミル粉砕した造粒物を装入し、5分にわたってブレンドした。スクリーンに通したステアリン酸マグネシウムを、混合物へ添加し、1分にわたってブレンドしてドライコートブレンドを調製した。コアブレンドおよびドライコートブレンドを、DryCotaPress上でドライコーティングされた錠剤に圧縮した。コアブレンドを、サイドワンsideoneホッパー中にロードし、コア重量を、目標300mgに調整した。次いで、ドライコートブレンドを、サイドツーsidetwoホッパー中にロードし、合計錠剤重量を、目標に調整した。重量調整後、圧縮運転を開始させ、プレスを、例えば、6rpmにて運転した。圧縮コーティングされた錠剤おおよそ10kgを量り分け、有孔24インチCompu-Labパンコーター中で約1.0重量での目標増量までオパドライコーティング懸濁液で噴霧コーティングした。噴霧コーティングは、下記の通り行った。錠剤床を、55°Cに吸気温度を設定することにより温めた。排出温度が39°Cに到達したら直ぐに、フィルムコーティングを、12rpmのパン速度およびおおよそ44mL/分の噴霧速度にて始めた。フィルムコーティングを、目標1増量が達成されるまで続けたこれは、ステップxiiにおける4増量の最終コーティングが、硬化中に粘着性になることから、ステップxにおける硬化に先立つ部分コーティングであった。部分的にコーティングされた錠剤を、有孔パンコーター中で硬化させた。入口温度を、おおよそ10rpmのパン速度にて85°Cに設定した。錠剤を、おおよそ30分にわたって72°Cの排出温度にて硬化させた。硬化後、錠剤を、22°Cに入口温度を設定することにより回転するパン内で冷却させた。冷却を、排出温度が28°C未満になるまで続けた。次いで、硬化錠剤を、12rpmのパン速度およびおおよそ44mL/分の噴霧速度にて有孔パンコーター中で4.0の目標最終増量重量で、前の1コーティングを含むを達成するために追加のコーティング懸濁液で噴霧コーティングした。フィルムコーティングされた錠剤を、風袋を計ったポリエチレンを裏打ちしたドラム中に移した。これらの圧縮コーティングされた20mgおよび120mg錠剤についての溶出結果経時的放出活性物は、図3ならびに下の表9および10に示されている。上の実施例の溶出により示されているように、剤形からの活性薬剤の溶出に影響を与える要因は、コア:シェル重量比および錠剤重量である。さらに、上に示されている溶出データは、本発明の製剤が、本明細書に開示されている実質的にゼロ次の放出を示すことを立証している。実施例13健常成人男性および女性対象における無作為化、オープンラベル、クロスオーバー研究を、実施例7~12のヒドロコドン製剤HYDで実施した。研究は、反復一組の定義済み処置を受ける他と異なる対象の群で毎回研究デザインを繰り返すプロセスからなる。下記の反復を実施した:反復1:N=36無作為化、単回投与、3処置、3期間クロスオーバー。HYD20mg、遅速放出錠剤、絶食状態錠剤GHYD20mg、中間放出錠剤、絶食状態錠剤HHYD20mg、高速放出錠剤、絶食状態錠剤I反復2:N=36無作為化、単回投与、3処置、3期間クロスオーバー。HYD120mg、遅速放出錠剤、絶食状態錠剤JHYD120mg、中間放出錠剤、絶食状態錠剤KHYD120mg、高速放出錠剤、絶食状態錠剤L反復3:N=16無作為化、単回投与、2処置、2期間クロスオーバー。HYD120mg、遅速放出錠剤、絶食状態錠剤JHYD120mg、遅速放出錠剤、摂食状態錠剤J製剤を、各々、示されている絶食状態または摂食状態で単回投与として水8オンス240mLと共に経口で投与した。この研究は、健常ヒト対象で実施されるため、オピオイド拮抗薬塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイド関連有害事象を最小限に抑えた。スクリーニング手順下記のスクリーニング手順を、初回投与量投与に先立つ28日以内に実施したスクリーニング来院時にすべての潜在的対象について実施した:-インフォームドコンセント。-任意選択の薬理ゲノミクスサンプリングについてのインフォームドコンセント。-任意選択の毛髪サンプリングについてのインフォームドコンセント。-体重、身長、ボディマスインデックスBMI、および人口統計データ。-組入れ/除外基準の評価。-併用薬を包含する病歴および薬歴。-おおよそ5分にわたって着座した後のバイタルサイン収縮期/拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、口内温度およびSpO2。-おおよそ2分にわたって起立した後の追加バイタルサイン収縮期/拡張期血圧、および脈拍数。-HDYF質問は、バイタルサインが測定されるのと同時に実施した。-定型的身体検査。-少なくとも4時間の絶食に続く臨床検査評価生化学、血液学、および尿検査を包含する。-12誘導ECG。450msecを超えないQTcF。-肝炎のスクリーニングB型肝炎表面抗原[HBsAg]、C型肝炎抗体[抗-HCV]を包含する。-アルコール、コチニン、および選択された薬物乱用についてのスクリーニング。-血清妊娠検査、女性対象のみ;血清卵胞刺激ホルモンFSH閉経後女性のみ。-血清妊娠検査女性対象のみ。-血清卵胞刺激ホルモンFSH検査閉経後女性のみ。組入れ基準下記の基準を満たす対象を研究に組み入れた。-書面によるインフォームドコンセントを提供する。-18から50歳の男性および女性両端を含む。-50から100kg110から220ポンドの範囲の体重および18から34kg/m2までのBMI両端を含む。-健常かつ病歴、身体検査、バイタルサイン、およびECGにより判断されるような重要な異常所見がない。-出産可能な女性は、十分かつ信頼できる避妊方法すなわち、追加的な殺精子の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊での防壁を使用していなければならない。月経が閉止している女性は、1年以上月経が閉止しておりかつ血清FSHの上昇を有していなければならない。-研究中に供給される食物を食べる意思がある。-全研究中に激しい運動を控える。対象は、新たな運動プログラムを始めたり任意の異常に激しい身体運動に参加したりしない。除外基準下記の基準は、研究から潜在的対象を除外した。-妊娠しているベータヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性または授乳している女性。-薬物またはアルコール乱用の現歴または近歴5年以内。-薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または任意の現状。-この研究における初回投与に先行する過去30日間でのオピオイド含有薬の使用。-ヒドロコドン、ナルトレキソン、または関連化合物に対する知られている感受性の履歴。-病因とは関係なく頻繁な悪心または嘔吐の任意の履歴。-後遺症を伴う発作または頭部外傷の任意の履歴。-この研究における初回投与に先行する30日の間での臨床薬物研究への参加。-この研究における初回投与に先行する30日の間での任意の重大な病気。-初回投与に先行する7日の間での甲状腺ホルモン療法ホルモン避妊は許される、ビタミン、ハーブおよび/またはミネラルサプリメントを包含する任意の医薬品の使用。-下記のいずれかを包含する異常な心臓状態:スクリーニング時の450msec以上のQTc間隔Fridericia補正を使用して算出される。処置期間中の480msec以上のQTc間隔Fridericia補正を使用して算出される。-試験薬投与に先行する10時間および試験薬投与に続く4時間は食物を絶つことおよび各拘束の間は完全にカフェインまたはキサンチン含有飲料を絶つことの拒絶。-初期試験薬投与1日目に先立つ48時間および試験の間の任意の時点でのアルコール飲料の消費を絶つことの拒絶。-試験薬投与から45日以内の喫煙歴もしくはニコチン製品の使用または尿中コチニン検査陽性。-このプロトコールにより必要とされる場合を除いて、試験薬投与に先立つ60日以内または研究中のいつでもおよび研究の終了後の30日にわたって提供される血液または血液製品。-このプロトコールにより必要とされる場合を除いて、試験薬投与に先立つ14日以内または研究中のいつでも提供される血漿。-尿薬物スクリーニングまたはアルコールスクリーニングの陽性結果。-HBsAg、抗-HCVの陽性結果。-塩酸ナロキソンチャレンジ試験陽性。-ジルベール症候群、または任意の知られている肝胆道異常の存在。-研究の任意選択の髪サンプリング部分のみについて、十分なサンプルを提供するには不十分な量の頭髪。-治験責任医師は、対象を除外基準中に具体的には述べられていない理由複数可のために不適当であると考えている。すべての組入れ基準を満たしかつ除外基準のいずれにも合致しない対象を、研究に無作為化した。各対象に、スクリーニングにあたって独特の対象番号を割り付けた。対象番号の割付けは、昇順とし、省略された番号はなかった。対象番号を、すべての研究書面で使用した。チェックイン手順期間1の1日目にだけ、対象は、研究ユニットに入ることを許され、塩酸ナロキソンチャレンジ試験を受けた。試験の結果は、対象が研究にとどまるために陰性でなければならなかった。バイタルサインおよびSPO2を、塩酸ナロキソンに先立っておよび続いて測定した。下記の手順も、各期間にわたってチェックインにおいてすべての対象について実施した。-カフェインおよびキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を包含する組入れ/除外基準の確認。-バイタルサインおおよそ5分にわたって着座した後のおよびSpO2。-HDYF気分はいかがですかHowDoYouFeel質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。-生化学少なくとも4時間にわたって絶食して、血液学および尿検査を包含する臨床検査評価1日目、期間1のみを、バイタルサインおよびSpO2が測定された後に集めた。-アルコール尿または血液アルコールまたは酒気検知器を介して、コチニン、および選択された薬物の乱用尿検査を介してについてのスクリーニング。-尿妊娠検査すべての女性対象について。-併用薬の監視および記録。-AEの監視および記録。対象が研究への参加を続けるためには、薬物スクリーニングアルコールおよびコチニンを包含するの結果が、投薬に先立って入手可能かつ陰性でなければならなかった。加えて、併用薬およびその他の制限への継続的順守を、適切な原資料中でチェックイン時点および研究を通じて確認した。処置期間手順研究されることになる処置を、各反復について予め決定した。反復内で、データが利用可能になることから、処置を、コホート間で外した。外された処置は、残りの処置の繰り返しで置き換えた。-期間1における初回投与に先立って、対象を、処置配列に無作為化した。-対象は、試験薬の投薬に先立って-12時間目に水240mLと共に塩酸ナルトレキソン錠剤50mgを服用した。-試験薬投与に先立って期間1を除いて、対象は、生化学少なくとも4時間にわたって絶食して、血液学および尿検査試験を実施された。-対象は、下記の通り水240mLと共に試験薬を投与された:絶食処置について:10時間の夜間絶食に続いて、対象は、水240mLと共に試験薬を投与された。絶食処置を受ける対象は、投薬に続く4時間にわたって食物からの絶食を続けた。摂食処置について:10時間の夜間絶食に続いて、対象は、水240mLとの試験薬の投与の30分前に標準食FDA高脂肪朝食を摂食した。食物は、投与後少なくとも4時間は許されなかった。食事のすべてが、指定された時間フレーム内に消費されるべきであることを対象に対して極めて明確にした。対象は、試験薬の投与量を服用する間ずっと立っているか直立着座位にあった。絶食は、非投薬研究日については必要とされなかった。-対象は、各試験薬投薬に対して-12、0、12、24、および36時間目に水240mLと共に塩酸ナルトレキソン50mg錠剤を服用した。-60mg以上のヒドロコドン投与量を服用した対象については、SpO2を継続的に監視し、投薬に先立って始めて投与後24時間を通じて続けた。-バイタルサインおおよそ5分にわたって着座した後のおよびSpO2を、投与前、ならびに各期間について投与後1、2、4、6、8、12、24、36、48、および72時間目に取得した。-HDYF気分はいかがですか質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。-対象は、生化学少なくとも4時間にわたって絶食して、血液学、および尿検査試験を投与後24時間に実施された。-加えて、各対象について、12誘導ECGを、投与前ならびに投与後おおよそ12、24および48時間に実施した。QTcFが、480msecを超えたならば、対象は、有害事象の理由によって中止された。-各対象について、ヒドロコドン血漿濃度を決定するための血液サンプルを、投与前ならびに各期間について投与後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、14、1824、36、48、および72時間に取得した。-対象は、投薬前日のユニットへのチェックインから48時間手順が終了する時までユニットへ隔離された。対象は、72時間手順のためにユニットへ戻った。-研究中、AEおよび併用薬を記録した。加えて、対象には、直ちに研究スタッフへ嘔吐の任意の/すべてのエピソードを報告することが極めて重要であること、およびこの情報が治験の適切な実施および結果に不可欠であることを告げた。対象には、嘔吐の症例を報告することによって決してペナルティーを科されないことを告げた。研究スタッフには、嘔吐の任意の/すべての症例を注意深く文書化するように指示した。研究終了手順下記の手順を、研究の終わり研究終了、試験薬の最終投与量を服用した7~10日後または研究からの早期中止時にすべての対象について研究場所で実施した。-併用薬評価。-バイタルサインおおよそ5分にわたって着座した後のおよびSpO2。-HDYF質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。-身体検査。-12誘導ECG。-臨床検査評価生化学[少なくとも4時間の絶食]、血液学、および尿検査。-AE評価。-血清妊娠検査女性対象のみについて。ドラフト結果は、図4~6および下の表13に記載されている:実施例14~20それぞれ合計で重酒石酸ヒドロコドン20、30、40、60、80、100または120mgを含有する7つの異なる圧縮コーティングされた錠剤錠剤M~Sと指定されるを、下の表14錠剤M、N、O、Pおよび15錠剤Q、R、Sに従って調製した。高剪断混合機に、重酒石酸ヒドロコドン、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを装入した。ドライミックス混合物を、低速にてチョッパーをオフにして1分にわたって混合し、次いで、チョッパーをオンにして高速にて混合した。水を、水の望ましい量が添加されるまで混合物へ添加し、湿潤造粒物を製造した。次いで、湿潤造粒物を、スクリーニングミルに通して塊を除き、流動床乾燥機に移して乾燥させた。次いで、乾燥混合物を、目標粒径範囲が達成されるまで細目スクリーンに通した<1.0。次いで、乾燥したスクリーンに通した造粒物を、スクリーニングミルに通し、活性造粒物を、ステンレススチール容器中に集めた。Vブレンダーに、ポリエチレンオキシドPOLYOXWSR-205のおおよそ半分;適切な量の活性造粒物アッセイのために調整した;アルミニウムレーキ;および残りのポリエチレンオキシドPOLYOXWSR-205を装入し、混合物を、10分にわたってブレンドした。次いで、Vブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムを装入し、混合物を、2分にわたってブレンドし、ステンレススチールドラム中に排出した。Vブレンダーに、ポリエチレンオキシドPOLYOXWSR-303のおおよそ半分;適切な量の活性造粒物アッセイのために調整した;および残りのポリエチレンオキシドPOLYOXWSR-303を装入し、混合物を、10分にわたってブレンドした。次いで、Vブレンダーに、ステアリン酸マグネシウムを装入し、2分にわたってブレンドし、ステンレススチールドラム中に排出した。プレスの左側を、8.75mm、円形、浅底凹面ツーリングと共に組み立て、プレスの右側を、12mm、円形、浅底凹面、はす縁ツーリングと共に組み立てた。次いで、コアブレンド着色したを、左側ホッパー重力供給システムに装入してコア圧縮を開始させた。コア重量を、目標重量300mg、/-5に調整した。次いで、ドライコートブレンド白色から灰色がかった白色を、右側ホッパー重力供給システムに装入して錠剤圧縮を開始させた。初期ドライコートフィルおよび続くドライコートフィルを、700mg300mgコア400mgドライコートの目標合計錠剤重量にコアの配置後に調整した。オパドライ色分散液目標20固形物については、混合容器に、適切な量の精製水を装入し、混合機速度を調整して渦を形成させた。オパドライ色粉末を、2~5分間かけて容器へ添加し、均一な分散液が生成されるまで最低1時間混合した。オパドライクリアー分散液目標7.5固形物については、別の混合容器に、適切な量の精製水を装入し、混合機速度を調整して渦を形成させた。オパドライクリアー粉末を、2~5分間目標3分かけて容器へ添加し、均一な分散液が生成されるまで最低1時間混合した。次いで、圧縮コーティングされた錠剤を、有孔コーティングパンに移し、0.7~1.5の目標増量までオパドライ色分散液でフィルムコーティングした。加熱温度を上げ、錠剤を、おおよそ30分にわたって72°Cの目標排出温度に硬化させ、次いで、冷却させた。錠剤コーティングを、前のコーティングからの増量を包含する3の目標増量までオパドライ色分散液で続けた。次いで、錠剤を、5の最終目的増量までオパドライクリアー分散液でフィルムコーティングした。これらの圧縮コーティングされた20mg、30mg、40mg、60mg、80mg、100mg、および120mg錠剤についての溶出結果経時的放出活性物は、下の表16に示されている。実施例21健常成人男性および女性対象における無作為化、オープンラベル、単回投与、5処置、4期間クロスオーバー、不完備型ブロック研究を、実施例14~20のヒドロコドン製剤HYDで実施した。研究は、4期間にわたって最高で5処置からなる。HYD錠剤強度、または研究される投与量は:1×20mgHYD錠剤1×40mgHYD錠剤1×60mgHYD錠剤1×80mgHYD錠剤1×120mgHYD錠剤とした。処置を、各々、絶食状態で単回投与として水8オンス240mLと共に経口で投与した。この研究は、健常ヒト対象で実施されるため、オピオイド拮抗薬塩酸ナルトレキソンを投与してオピオイド関連有害事象を最小限に抑えた。対象選択スクリーニング手順下記のスクリーニング手順を、初回投与量投与に先立つ28日以内に実施したスクリーニング来院時にすべての潜在的対象について実施した:-インフォームドコンセント。-任意選択の薬理ゲノミクスサンプリングについてのインフォームドコンセント。-任意選択の毛髪サンプリングについてのインフォームドコンセント。-体重、身長、ボディマスインデックスBMI、および人口統計データ。-組入れ/除外基準の評価。-併用薬を包含する病歴および薬歴。-おおよそ5分にわたって着座した後のバイタルサイン収縮期/拡張期血圧、脈拍数、呼吸数、口内温度およびSpO2。-おおよそ2分にわたって起立した後の追加バイタルサイン収縮期/拡張期血圧、および脈拍数。-HDYF質問は、バイタルサインが測定されるのと同時に実施した。-定型的身体検査。-少なくとも4時間の絶食に続く臨床検査評価生化学、血液学、および尿検査を包含する。-12誘導ECG。450msecを超えないQTcF。-肝炎のスクリーニングB型肝炎表面抗原[HBsAg]、C型肝炎抗体[抗-HCV]を包含する。-アルコール、コチニン、および選択された薬物乱用についてのスクリーニング。-血清妊娠検査、女性対象のみ;血清卵胞刺激ホルモンFSH閉経後女性のみ。-血清妊娠検査女性対象のみ。-血清卵胞刺激ホルモンFSH検査閉経後女性のみ。組入れ基準下記の基準を満たす対象を研究に組み入れた。-書面によるインフォームドコンセントを提供する。-18から50歳の男性および女性両端を含む。-研究中に供給される食物を食べる意思がある。-50から100kg110から220ポンドの範囲の体重および18から30kg/m2までのBMI両端を含む。-治験来院の終わりまで激しい運動を控える意思がある。対象は、新たな運動プログラムを始めたり任意の異常に激しい身体運動に参加したりしない。-健常かつ病歴、身体検査、臨床検査値、バイタルサイン、およびECGにより判断されるような重要な異常所見がない。-出産可能な女性は、十分かつ信頼できる避妊方法すなわち、追加的な殺精子の泡またはゼリー、子宮内器具、ホルモン避妊での防壁を使用していなければならない。月経が閉止している女性は、1年以上月経が閉止しておりかつ血清FSHの上昇を有していなければならない。除外基準下記の基準は、研究から潜在的対象を除外した。-妊娠しているベータヒト絨毛性ゴナドトロピン検査陽性または授乳している女性。-薬物またはアルコール乱用の現歴または近歴5年以内。-薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある履歴または任意の現状。-この研究における試験薬の初回投与に先行する過去30日間でのオピオイド含有薬の使用。-ヒドロコドン、ナルトレキソン、または関連化合物に対する知られている感受性の履歴。-病因とは関係なく頻繁な悪心または嘔吐の任意の履歴。-後遺症を伴う発作または頭部外傷の任意の履歴。-この研究における試験薬の初回投与に先行する30日の間での臨床薬物研究への参加。-この研究における試験薬の初回投与に先行する30日の間での任意の重大な病気。-試験薬の初回投与に先行する7日の間での甲状腺ホルモン療法プロゲスチンの有無にかかわらずエストロゲンの形態でのホルモン避妊およびホルモン補充療法は許される、ビタミン、ハーブおよび/またはミネラルサプリメントを包含する任意の医薬品の使用。-QT間隔の延長または心臓リズムの障害の任意の個人歴または家族歴。-下記のいずれかを包含する異常な心臓状態:スクリーニング時の450msec以上のQTc間隔Fridericia補正を使用して算出される。処置期間中の480msec以上のQTc間隔Fridericia補正を使用して算出される。-試験薬投与に先行する10時間および試験薬投与に続く4時間は食物を絶つことおよび各拘束の間は完全にカフェインまたはキサンチン含有飲料を絶つことの拒絶。-初期試験薬投与1日目に先立つ48時間および治験来院の終わりまでの任意の時点でのアルコール飲料の消費を絶つことの拒絶。-このプロトコールにより必要とされる場合を除いて、初期試験薬投与に先立つ30日以内または治験来院の終わりまでの任意の時点で提供される血液または血液製品。-初期試験薬投与から45日以内の喫煙歴もしくはニコチン製品の使用または尿中コチニン検査陽性。-尿薬物スクリーニングまたはアルコールスクリーニングの陽性結果。-HBsAg、抗-HCVの陽性結果。-塩酸ナロキソンチャレンジ試験陽性。-ジルベール症候群、または任意の知られている肝胆道異常の存在。-治験責任医師は、対象を除外基準中に具体的には述べられていない理由複数可のために不適当であると考えている。すべての組入れ基準を満たしかつ除外基準のいずれにも合致しない対象を、研究に無作為化した。各対象に、スクリーニングにあたって独特の対象番号を割り付けた。対象番号の割付けは、昇順とし、省略された番号はなかった。対象番号を、すべての研究書面で使用した。チェックイン手順期間1の1日目にだけ、対象は、研究ユニットに入ることを許され、塩酸ナロキソンチャレンジ試験を受けた。試験の結果は、対象が研究にとどまるために陰性でなければならなかった。バイタルサインおよびSPO2を、塩酸ナロキソンに先立っておよび続いて測定した。下記の手順も、各期間にわたってチェックインにおいてすべての対象について実施した。-カフェインおよびキサンチン制限基準に自発的に従うことの確認を包含する組入れ/除外基準の確認。-バイタルサインおおよそ5分にわたって着座した後のおよびSpO2。-HDYF気分はいかがですか質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。-生化学少なくとも4時間にわたって絶食して、血液学および尿検査を包含する臨床検査評価1日目、期間1のみを、バイタルサインおよびSpO2が測定された後に集めた。-アルコール尿または血液アルコールまたは酒気検知器を介して、コチニン、および選択された薬物の乱用尿検査を介してについてのスクリーニング。-尿妊娠検査すべての女性対象について。-併用薬の監視および記録。-AEの監視および記録。対象が研究への参加を続けるためには、薬物スクリーニングアルコールおよびコチニンを包含するの結果が、投薬に先立って入手可能かつ陰性でなければならなかった。加えて、併用薬およびその他の制限への継続的順守を、適切な原資料中でチェックイン時点および研究を通じて確認した。処置期間手順研究されることになる処置を、各反復について予め決定した。反復内で、データが利用可能になることから、処置を、コホート間で外した。外された処置は、残りの処置の繰り返しで置き換えた。-期間1における初回投与に先立って、対象を、処置配列に無作為化した。-対象は、試験薬の投薬に先立って-12時間目に水240mLと共に塩酸ナルトレキソン錠剤50mgを服用した。-対象に、10時間の夜間絶食に続いて水240mLと共に試験薬を投与した。対象は、投薬に続く4時間にわたって食物からの絶食を続けた。対象は、試験薬の投与量を服用する間ずっと立っているか直立着座位にあった。絶食は、非投薬研究日については必要とされなかった。-対象は、各試験薬投薬に対して-12、0、12、24、および36時間目に水240mLと共に塩酸ナルトレキソン50mg錠剤を服用した。-60mg以上のヒドロコドン投与量を服用した対象については、SpO2を継続的に監視し、投薬に先立って始めて投与後24時間を通じて続けた。-バイタルサインおおよそ5分にわたって着座した後のおよびSpO2を、投与前、ならびに各期間について投与後1、2.5、4、6、8、12、24、36、48、および72時間目に取得した。-HDYF気分はいかがですか質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。-各対象について、12誘導ECGを、投与前ならびに投与後おおよそ12、24および48時間に実施した。-各対象について、ヒドロコドン血漿濃度を決定するための血液サンプルを、投与前ならびに各期間について投与後0.5、1、2.5、4、6、8、10、12、14、16、18、24、36、48、および72時間に取得した。-対象は、投薬前日のユニットへのチェックインから72時間手順が終了する時までユニットへ隔離された。-研究中、AEおよび併用薬を記録した。加えて、対象には、直ちに研究スタッフへ嘔吐の任意の/すべてのエピソードを報告することが極めて重要であること、およびこの情報が治験の適切な実施および結果に不可欠であることを告げた。対象には、嘔吐の症例を報告することによって決してペナルティーを科されないことを告げた。研究スタッフには、嘔吐の任意の/すべての症例を注意深く文書化するように指示した。研究終了手順下記の手順を、研究の終わり研究終了、試験薬の最終投与量を服用した7~10日後または研究からの早期中止時にすべての対象について研究場所で実施した。-併用薬評価。-バイタルサインおおよそ5分にわたって着座した後のおよびSpO2。-HDYF質問は、バイタルサインを測定するのと同時に実施した。-身体検査。-12誘導ECG。-臨床検査評価生化学[少なくとも4時間の絶食]、血液学、および尿検査。-AE評価。-血清妊娠検査女性対象のみについて。ドラフト結果は、図7および下の表17に記載されている:本発明は、本発明のわずかな態様の例証として意図されている実施例に開示されている具体的実施形態により範囲を制限されるべきではなく、機能的に等価である任意の実施形態は、本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示されかつ記載されているものに加えて本発明の様々な修正形態は、当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲の中にあることが意図されている。本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、2010年12月22日出願の米国仮出願第61/426,306号から優先権を主張するものである。"