式Iの化合物式中、R7及びR8は、RAが、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC1~4飽和アルキルから選択されるORAクロロNH2CH2OCMeから独立して選択されるか、又はR7及びR8は一緒にOmO基を形成し、ここで、mは1又は2であり、又は前記化合物は、各単量体が独立して式である二量体であり、ここで、各単量体のR7基又はR8基は、単量体を連結する式XRXを有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、Rは、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC3~12飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基はNH2によって任意選択により置換されており、各XはO、S又はNHから独立して選択され、R9は、H、メチル及びメトキシから選択され、RSは、CF3、3CF3、CH3及びから選択され、RCは、RC1が飽和C1~4アルキル基であるCORC1、RC2がメチル又はフェニルであるCH2OCRC2、RSi1、RSi2、RSi3がC1~6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択されるCH2OSi、及び各Yが独立してO又はSであり、RC3及びRC4が独立して飽和C1~4アルキル基であるか、又は一緒にC2~3アルキレンを形成するCから選択されるであって、以下の式IBの対応する化合物のいずれも実質的に含まない化合物。R7及びR8が独立してORAであり、ここで、RAはフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC1~4飽和アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。RAが非置換C1~4飽和アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。RAがメチルである、請求項3に記載の化合物。各XがOである二量体である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。RがC3、C5又はC7飽和アルキレン基である二量体である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。RSがCF3である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。RC1がメチルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。SiがTBDMSである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物を、式IIの化合物から合成する方法であって、適切な無水物及び無水26ルチジン又は無水26tBuピリジンを用いて35°C以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下でIIを処理するステップを含む方法。反応が40°C以下の温度で実施される、請求項10に記載の方法。式IIIの化合物式中、RC、R7及びR8は、請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R2は、任意選択により置換されているC5~20アリール基、任意選択により置換されているC1~5アルキル基、及びHから選択されるであって、式IIIBの対応する化合物のいずれも実質的に含まない化合物。請求項12に記載の式IIIの化合物を、請求項1から9のいずれか一項に記載の式Iの化合物から、以下のステップ:式Iの化合物と適切なアリールホウ素誘導体との間の鈴木カップリング、適切なアルケン、アクリルアミド若しくはアクリレートとのヘックカップリング、適切な有機スズ試薬とのスティルカップリング適切なアルキンとの薗頭カップリング、又はトリエチルシランを使用する水素化物イオン移動によって合成する方法。式IVの化合物式中、R7、R8は請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R2は請求項12で定義されている通りであり、RDは、RC2がメチル又はフェニルであるCH2OCRC2、RSi1、RSi2、RSi3がC1~6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択されるCH2OSi、及び各Yが独立してO又はSであり、RC3及びRC4が独立して飽和C1~4アルキル基であるか、又は一緒にC2~3アルキレンを形成するCから選択されるであって、式IVBの対応する化合物のいずれも実質的に含まない化合物。SiがTBDMSである、請求項14に記載の化合物。RC2がメチルである、請求項14に記載の化合物。請求項14から16のいずれか一項に記載の式IVの化合物を、請求項12に記載の式IIIの化合物から、RCがCORC1であるならば、CORC1からCH2OCRC2又はCH2OSiへの変換、続いてRCがCH2OCRC2であるならば、酢酸中の亜鉛によるニトロ基の還元、又はRCがCH2OSiであるならば、エタノール中の5ギ酸中の亜鉛を使用するニトロ基の還元、RCがCであるならば、CdPbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIを使用するニトロ基の還元によって合成する方法。式Vの化合物式中、R7、R8は請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R2は請求項12で定義されている通りであり、RDは請求項14から16のいずれか一項で定義されている通りであり、R10は、カルバメート系窒素保護基であり、これはパラジウム不安定及び若しくは以下の基を付加するために使用される条件下で不安定であるか、又はパラジウム不安定及び若しくは以下の基を付加するために使用される条件下で不安定である部分を含有するであって、式VBの対応する化合物のいずれも実質的に含まない化合物。R10が、の一つから選択される、請求項17に記載の化合物。R10が以下の式式中、アスタリスクはN10位への結合点を示し、G1は細胞結合剤への接続を形成するための官能基であり、L1は切断可能なリンカーであり、L2は共有結合であるか、又はOCと一緒に自己犠牲リンカーを形成するである請求項18に記載の化合物。請求項18から20のいずれか一項に記載の式Vの化合物を、請求項14から16のいずれか一項に記載の式IVの化合物から、IVの、イソシアネートを得るためのトリホスゲンとの反応、続いてR10OHとの反応によって合成する方法。式VIの化合物式中、R7、R8は請求項1から9のいずれか一項で定義されている通りであり、R2は請求項12で定義されている通りであり、RDは請求項14から16のいずれか一項で定義されている通りであり、R10は、請求項19から21のいずれか一項で定義されている通りであるであって、式VIBの対応する化合物のいずれも実質的に含まない化合物。請求項22に記載の式VIの化合物を、請求項18から20のいずれか一項に記載の式Vの化合物から、RDがCH2OCMeである場合、メタノール水溶液中の炭酸カリウムを用いる、若しくは水素化トリエチルホウ素リチウムを用いるアセテート保護基の除去、RDがCH2OSiである場合、THF中のTBAF、THF水溶液中の酢酸、DMF中のCsF、若しくはピリジン中のHFを使用するシリルエーテル保護基の除去、及びステップの生成物の酸化、又はRDがCである場合、それぞれ酸、若しくはHg塩との反応を用いるアセタール保護基又はチオアセタール保護基の除去によって合成する方法。酸化がデスマーチンペルヨージナンで実施される、請求項23に記載の方法。本発明者らは、パラジウム感受性のN10保護基を有するC2置換PBDの生成のための重要な中間体、及びその合成のための方法を開発した。第一態様において、本発明は式Iの化合物を含む。式中、R7及びR8は、RAが、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC1~4飽和アルキルから選択されるORAクロロNH2並びにCH2OCMeから独立して選択されるか、又はR7及びR8は一緒にOmO基を形成し、ここで、mは1又は2であり、又は前記化合物は、各単量体が独立して式である二量体であり、ここで、各単量体のR7基若しくはR8基は、該単量体を連結する式XRXを有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、Rは、O、S、NH、NMe、フェニレン若しくはピリジレンによって中断されていてよいC3~12飽和アルキレン基であり、ここで、該フェニレン基及びピリジレン基はNH2によって任意選択により置換されており、各Xは、O、S若しくはNHから独立して選択され、R9は、H、メチル及びメトキシから選択され、RSは、CF3、3CF3、CH3及びから選択され、RCは、RC1が飽和C1~4アルキル基であるCORC1、RC2がメチル若しくはフェニルであるCH2OCRC2、RSi1、RSi2、RSi3がC1~6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択されるCH2OSi、及び各Yが独立してO若しくはSであり、RC3及びRC4が独立して飽和C1~4アルキル基であるか、又は一緒にC2~3アルキレンを形成するCから選択される。式Iの化合物は、以下の式IBの対応する化合物のいずれも実質的に含まず、式中、R7、R8、R9及びRCは、式Iの化合物で定義されている通りである。実質的に含まないは、式Iの化合物量と比較して、式IBの化合物が5重量未満であることを意味する。より好ましくは、式IBの化合物が1重量又は01重量未満である。第二態様において、本発明は、本発明の第一態様に定義されている通りの式Iの化合物を、以下の式IIの化合物から合成する方法であって、適切な無水物及び無水26ルチジン又は無水26tBuピリジンを用いて35°C以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下にてIIを処理するステップを含む方法を提供し、式中、R7、R8、R9及びRCは、第一態様で定義されている通りである。以下の反応は以前に開示されている。この反応は、アミノピリジンを使用して78°Cで実施され、続いてLDA又はNaHMDSのいずれかを用いる処理が実施された。LDAを伴う方法では、14の比におけるA対Bの混合物が得られ、一方NHDMS方法ではBだけが得られる。式Iの化合物は、以下のステップによってN10保護PBD化合物に変換することができる。Aここで、R2は、任意選択により置換されているC5~20アリール基、任意選択により置換されているC1~5アルキル基、及びHから選択される。これらの変換はパラジウム触媒作用を使用して実施され、適切なホウ素誘導体を用いる鈴木カップリング、アクリルアミド及びアクリレートを含めてアルケンを用いるヘックカップリング、アルキルスズ試薬などのオルガノスズ試薬を用いるスティルカップリング、アルキンを用いる薗頭カップリング、並びにトリエチルシランを用いる水素化物イオン移動が挙げられる。R2が任意選択により置換されているC5~20アリール基である変換は、Iと適切なアリールホウ素誘導体とのパラジウム触媒クロスカップリングによって実施される。パラジウム触媒は、任意の適当な触媒、例えばPd4、Pd2、PdCl2又はPd3であってよい。鈴木カップリングは、アルキルホウ素種をクロスカップリングするためにも使用することができる。Gibbsグループは、エノールトリフレートからメチル置換アルケンへの変換2Cl2触媒を使用するの成功を報告した。Dengのグループは、Pd2Cl2触媒を使用するシクロプロピルボロン酸及び環式トリフレートのカップリングを達成するのに成功した。シクロプロピルMIDAボロネートを遅延放出条件下で塩化アリールにカップリングするのに成功し、無傷のMIDAボロネートは、それらのピラミッド型ハイブリダイゼーションにより標準鈴木条件に抵抗性である。これらの条件はエノールトリフレートにも適用可能である。Knappら、JAmChemSoc、2009、131、6961~6963Molanderは、アリールトリフレート及びビニルトリフレートに対する鈴木カップリングのパートナーとしてカリウムアルキルトリフルオロボレートを開発した。鈴木カップリングは、アルケニルホウ素種をクロスカップリングするためにも使用することができる。鈴木及び共同研究者らは、環式トリフレート及びベンゾジオキソールボロール化合物のカップリングを実証した。アルケニルボロン酸は、PBDC環エノールトリフレートにもカップリングした。アクリロイルボロン酸のピナコールエステルは知られており、鈴木カップリング反応において有用である可能性がある。PBDエノールトリフレートは、アクリルアミド及びアクリレートに、ヘック条件下でカップリングするのに成功した、1547~1549。アルキニルスズ試薬は、スティル条件下で、PBDトリフレートにカップリングされた、5041~5044。アルキニル置換基も薗頭反応を介して設けることができる。他のパラジウム触媒反応には、クロスカップリング反応におけるトリアキルインジウム試薬の使用が含まれる。該手法は、アリール基、ビニル基及びアルキニル基を導入するためにも使用することができる。パラジウム触媒作用は、トリエチルシランを用いてアルケンを発生させるための水素化物イオン移動反応にも使用することができる。Bここで、RDは、RC2がメチル又はフェニルであるCH2OCRC2、RSi1、RSi2、RSi3がC1~6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択されるCH2OSi、並びに各Yが独立してO又はSであり、RC3及びRC4が独立して飽和C1~4アルキル基であるか、又は一緒にC2~3アルキレンを形成するC、から選択される。RCがCH2OCRC2又はCH2OSiであるならば、IIIからIVへの変換はニトロ基の還元による。RCがCORC1であるならば、IIIからIVへの変換は、最初にエステルの還元、及びアセテート又はシリルエーテルとしての再保護によって達成される。該還元は、例えばLiAlH4、LiBH4又はNaBH4、しかし好ましくはLiBH4を用いる標準的手段によって達成することができる。アセテートとしての再保護は、例えば、塩化アセチルとの反応によって達成することができ、ベンゾエートとしての再保護は、例えば、塩化ベンゾイルとの反応によって達成することができ、シリルエーテルとしての再保護は、例えば、適切なシリル塩化物との反応によって達成することができる。ニトロ基の還元が次いで上記した通りに実施される。Cここで、R10は、カルバメート系窒素保護基であり、これはパラジウム不安定、及び若しくは以下の基を付加するために使用される条件下で不安定であるか、又はパラジウム不安定、及び若しくは以下の基を付加するために使用される条件下で不安定である部分を含有し、即ち、パラジウムの存在下又は以下の基を付加するために使用される条件下で除去されやすい。この出願において、これらの保護基は、単純及び複雑として分類される。IVからVへの変換は、通例、イソシアネートを得るためのIVとトリホスゲンとの反応、続いてR10OHとの反応によって達成される。この手法は、WO2005023814に記載されている。別法として、単純な窒素保護基は、クロロホルメート、フルオロホルメート又はアジドホルメートとして導入することもできる。より複雑な窒素保護基、並びに単純な窒素保護基は、Oスクシンアミドカーボネート、Oペンタフルロフェニルカーボネート及びOニトロフェニルカーボネートとして導入することができる。DRDがCH2OCMeである場合、VからVIへの変換は、メタノール水溶液中の炭酸カリウム、又は水素化トリエチルホウ素リチウムを用いるアセテート保護基の初期除去によって達成することができる。デスマーチンペルヨージナンを用いる酸化で、閉環生成物が得られる。RDがCH2OCPhである場合、VからVIへの変換は、メタノール水溶液中の水酸化ナトリウムを用いるベンゾエート保護基の初期除去、続いて上記した通りの酸化によって達成することができる。RDがCH2OSiである場合、VからVIへの変換は、例えばTHF中のTBAF、THF水溶液中の酢酸、DMF中のCsF、又はピリジン中のHFを使用するシリルエーテル保護基の初期除去、続いて上記した通りの酸化によって達成することができる。RDがCである場合、VからVIへの変換は、それぞれ酸、又はHg塩との反応を用いるアセタール保護基又はチオアセタール保護基の除去によって達成することができ、環化が自然発生的に生じる。本発明は、以下の式IIIの化合物以下の式IVの化合物以下の式Vの化合物、及び以下の式VIの化合物も提供する。実質的に含まないという用語は、所望の化合物の量と比較して、所望でない化合物が化合物の5重量未満であることを意味する。より好ましくは、1重量又は01重量未満である。定義カルバメート系窒素保護基カルバメート系窒素保護基は、当技術分野においてよく知られている。多数の適当な基は、参照により本明細書に組み込まれるGreene、TW及びWuts、GM、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileySons、Inc、1999の503頁から549頁に記載されている。使用されるカルバメート系窒素保護基は、パラジウムに感受性又は以下の基を付加するために必要とされる条件に感受性であるものであってよい。表1は、一部のこうした基の例を提供する。本発明における使用にさらに適当なのは、複雑な構造を有するカルバメート系窒素保護基である。これらの基は、例えばWO0012507に記載されている基であってよいか、又はそれらの成分を含むことができる。これらのカルバメート系窒素保護基は、パラジウムに又は以下の基を付加するために使用される条件に感受性である成分を含めることができる。これらの成分は、上記の表1に列挙されている構造のいずれか一つであってよい。一実施形態において、カルバメート系窒素保護基、以下のRLは抗体へ接続するためのリンカーであり、式中、アスタリスクはN10位への結合点を示し、G1は細胞結合剤への接続を形成するための官能基であり、L1は切断可能なリンカーであり、L2は共有結合であるか、又はOCと一緒に自己犠牲リンカーを形成する。一実施形態において、保護基RLがN10位から除去可能であることによって、PBDのイミン形態又はカルビノールアミン形態を提供する。L1は、好ましくは切断可能なリンカーであり、切断用リンカーの活性化用誘発剤と称することがある。L1及びL2の性質は、存在する場合、非常に異なることがある。これらの基は、例えば抗体薬物コンジュゲートとしてPBD分子が送達される部位での条件によって定められ得るそれらの切断特徴に基づいて選択される。酵素の作用によって切断されるリンカーが好ましいが、pH、温度における変化により又は照射時に切断可能であるリンカーも使用することができる。還元条件又は酸化条件下で切断可能であるリンカーも本発明に使用され得る。L1は、アミノ酸の連続配列を含むことができる。該アミノ酸配列は、酵素的切断のための標的基質であることがあり、それによってN10位からのR10の放出が可能となる。一実施形態において、L1は酵素の作用によって切断可能である。一実施形態において、該酵素はエステラーゼ又はペプチダーゼである。一実施形態において、L2が存在し、COと一緒に自己犠牲リンカーを形成する。一実施形態において、L1が酵素の作用によって切断可能であり、L2が存在する場合、酵素がL1とL2との間の結合を切断する。L1及びL2は、CNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、及びNHCNHから選択される結合によって接続されていてよい。L2に接続するL1のアミノ基はアミノ酸のN末端であってよいか、又はアミノ酸側鎖、例えばリシンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導することができる。L2に接続するL1のカルボキシル基はアミノ酸のC末端であってよいか、又はアミノ酸側鎖、例えばグルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導することができる。L2に接続するL1のヒドロキシル基は、アミノ酸側鎖、例えばセリンアミノ酸側鎖のヒドロキシル基から誘導することができる。一実施形態において、CO及びL2は一緒に以下の基を形成し、ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はリンカーL1への結合点を示し、YはN、O、CN又はCOであり、nは0から3である。フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、フェニレン基は、ハロ、NO2、R又はORで任意選択により置換されている。一実施形態において、YはNHである。一実施形態において、nは0又は1である。好ましくは、nは0である。YがNHであり、nが0である場合、自己犠牲リンカーをpアミノベンジルカルボニルリンカーと称することがある。自己犠牲リンカーは、遠隔部位が活性化されると、保護化合物の放出を可能にし、下記に示される線図に沿って進行し、ここで、Lは、リンカーの残りの部分の活性化形態である。これらの基は、保護されている化合物から活性化の部位を分離させる利点を有する。上記した通り、該フェニレン基は任意選択により置換されていてよい。本明細書に記載されている一実施形態において、L基は、本明細書に記載されている通りのリンカーL1であり、これにはジペプチド基が含まれることができる。別の実施形態において、CO及びL2は一緒に、以下から選択される基を形成し、ここで、アスタリスク、波線、Y及びnは、上記で定義されている通りである。各フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基で任意選択により置換されている。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は任意選択により置換されており、Y置換基を有していないフェニレン環は非置換である。一実施形態において、Y置換基を有するフェニレン環は非置換であり、Y置換基を有していないフェニレン環は任意選択により置換されている。別の実施形態において、CO及びL2は一緒に、以下から選択される基を形成し、ここで、アスタリスク、波線、Y、及びnは、上記で定義されている通りであり、EはO、S又はNRであり、DはN、CH又はCRであり、FはN、CH又はCRである。一実施形態において、DはNである。一実施形態において、DはCHである。一実施形態において、EはO又はSである。一実施形態において、FはCHである。好ましい実施形態において、リンカーはカテプシン不安定リンカーである。一実施形態において、L1はジペプチドを含む。ジペプチドはNHX1X2COとして表すことができ、ここで、NH及びCOは、それぞれアミノ酸基X1及びX2のN末端及びC末端を表す。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸の任意の組合せであってよい。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合、ジペプチドはカテプシン媒介切断のための作用部位であり得る。追加として、カルボキシル官能性又はアミノ側鎖官能性を有するアミノ酸基、例えばそれぞれGlu及びLysに関して、CO及びNHが、その側鎖官能性を表すことがある。一実施形態において、ジペプチドであるNHX1X2COにおけるX1X2基は、PheLys、ValAla、ValLys、AlaLys、ValCit、PheCit、LeuCit、IleCit、PheArg、TrpCitから選択され、ここで、Citはシトルリンである。好ましくは、ジペプチドであるNHX1X2COにおけるX1X2基は、PheLys、ValAla、ValLys、AlaLys、ValCitから選択される。最も好ましくは、ジペプチドであるNHX1X2COにおけるX1X2基は、PheLys又はValAlaである。一部の実施形態において、ジペプチドであるNHX1X2COにおけるX1X2基は、ValCitである。参照により本明細書に組み込まれるDubowchikら、BioconjugateChem2002、13855~869によって記載されているものを含めて、他のジペプチド組合せを使用することができる。一実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切な場合には化学的に保護される。側鎖保護基は、RL基に関連して下記に考察されている通りの基であってよい。本発明者らは、保護アミノ酸配列が酵素によって切断可能であることを確証した。例えば、本発明者らは、Boc側鎖保護Lys残基を含むジペプチド配列がカテプシンによって切断可能であることを確証した。アミノ酸の側鎖のための保護基は当技術分野においてよく知られており、NovabiochemCatalogに記載されている。追加の保護基戦略は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Greene及びWutsに提示されている。反応性側鎖官能性を有するアミノ酸のための可能な側鎖保護基を下記に示す。ArgZ、Mtr、Tos、AsnTrt、Xan、AspBzl、tBu、CysAcm、Bzl、BzlOMe、BzlMe、Trt、GluBzl、tBu、GlnTrt、Xan、HisBoc、Dnp、Tos、Trt、LysBoc、ZCl、Fmoc、Z、Alloc、SerBzl、TBDMS、TBDPS、ThrBz、TrpBoc、TyrBzl、Z、ZBr本発明の他の実施形態において、選択されるアミノ酸は、反応性側鎖官能性を有していないものである。例えば、アミノ酸は、Ala、Gly、Ile、Leu、Met、Phe、Pro及びValから選択することができる。一実施形態において、ジペプチドは、自己犠牲リンカーと組み合わせて使用される。自己犠牲リンカーはX2に接続されていてよい。一実施形態において、ジペプチドは、自己犠牲リンカーと組み合わせて使用される。自己犠牲リンカーはX2に接続していてよい。自己犠牲リンカーが存在する場合、X2は自己犠牲リンカーに直接接続されている。好ましくは、X2CO基は、YがNHである場合、Yに接続されており、それによってX2CONH基を形成する。NHX1は、Aに直接接続されている。Aは、官能性COを含むことで、それによってアミド連結をX1と形成することができる。一実施形態において、L1及びL2はOCと一緒に、NHX1X2COPABC基を含む。PABC基はN10位に直接接続されている。好ましくは、自己犠牲リンカー及びジペプチドは一緒に、下記に例示されるNHPheLysCONHPABC基を形成し、ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はリンカーL1の残りの部分への結合点、又はAへの結合点を示す。好ましくは、波線はAへの結合点を示す。Lysアミノ酸の側鎖は、例えば、上記した通りBoc、Fmoc又はAllocで保護することができる。別法として、自己犠牲リンカー及びジペプチドは一緒に、下記に例示されているNHValAlaCONHPABC基を形成し、ここで、アスタリスク及び波線は、上記で定義されている通りである。一実施形態において、L2はOCと一緒にを表し、ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、波線はL1への結合点を示し、nは0から3であり、Yは共有結合又は官能基であり、Eは例えば酵素作用又は光によって活性化可能な基であり、それによって自己犠牲の単位を発生させる。フェニレン環は、本明細書に記載されている通りの1個、2個又は3個の置換基で任意選択によりさらに置換されている。一実施形態において、フェニレン基は、ハロ、NO2、R又はORで任意選択によりさらに置換されている。好ましくはnは0又は1、最も好ましくは0である。Eは、該基が例えば光による又は酵素の作用による活性化を受けやすいように選択される。EはNO2又はグルクロン酸であってよい。前者はニトロレダクターゼの作用を受けやすいことがあり、後者はβグルコロニダーゼの作用を受けやすいことがある。この実施形態において、自己犠牲リンカーは、Eが活性化されると保護化合物の放出を可能にさせ、下記に示される線図に沿って進行し、ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、EはEの活性化形態であり、Yは上記した通りである。これらの基は、保護されている化合物から活性化の部位を分離させる利点を有する。上記した通り、フェニレン基は任意選択によりさらに置換されていてよい。Y基は、L1への共有結合であってよい。Y基は、CNHOCNHCO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、NHCNH、NHCNH、CNHC、及びSから選択される官能基であってよい。L1がジペプチドである場合、YはNH又はCであり、それによってL1とYとの間にアミド結合を形成することが好ましい。この実施形態において、ジペプチド配列は、酵素活性のための基質である必要はない。別の実施形態において、Gは、L1を細胞結合剤に間接的に接続するのに適当であるスペーサー基を形成すると意図されている。L1及びG1は、CNH、CO、NHC、OC、OCO、NHCO、OCNH、及びNHCNHから選択される結合によって接続されていてよい。一実施形態において、官能基G1は細胞結合剤上の適切な基と反応するためのアミノ基、カルボン酸基、ヒドロキシル基、チオール基又はマレイミド基であるか、又はこれらを含む。好ましい実施形態において、G1はマレイミド基を含む。一実施形態において、G1基はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中、例えば抗体中に存在するチオール基、特にシステインチオール基との反応に適当である。一実施形態において、G1基は、であり、ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、G1基は、であり、ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0から6である。一実施形態において、nは5である。一実施形態において、G1基は、であり、ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から7、好ましくは3から7、及び最も好ましくは3又は7である。一実施形態において、G1基は、であり、ここで、アスタリスクはL1への結合点を示し、nは0又は1であり、mは0から30である。好ましい実施形態において、nは1であり、mは0から10、1から7、好ましくは3から7、及び最も好ましくは3又は7である。上記実施形態のそれぞれにおいて、下記に示されるマレイミド基の代わりに、代替官能性基を使用することができ、ここで、アスタリスクは、G基の残りの部分への結合を示す。一実施形態において、マレイミド誘導基は、以下の基と置き換えられ、ここで、アスタリスクはG基の残りの部分への結合を示す。一実施形態において、マレイミド基は、COH、OH、NH2、SH、CCH2X、ここで、XはCl、Br又はIであり、CHO、NHNH2C≡CH、及びN3から選択される基と置き換えられる。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はNH2、NHMe、COOH、OH又はSHである。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はNH2又はNHMeである。いずれか一方の基は、L1アミノ酸配列のN末端であってよい。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はNH2であり、L1は、R10に関連して上記で定義されている通り、アミノ酸配列X1X2である。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はCOOHである。この基は、L1アミノ酸配列のC末端であってよい。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はOHである。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はSHである。G1基は、一種の官能基から別の官能基に変換可能であり得る。一実施形態において、L1が存在する場合、G1はNH2である。この基は、マレイミド基を含む別のG1基に変換可能である。例えば、NH2基は、上記に示されているマレイミドを含むG1基の酸又は活性酸と反応させることができる。G1基はしたがって、細胞結合剤との反応により適切な官能基に変換することができる。他の実施形態において、RLは、官能基が提供されているリンカーへの前駆体である基である。上記で留意されている通り、一実施形態において、L1が存在する場合、G1はNH2、NHMe、COOH、OH又はSHである。さらなる実施形態において、これらの基は、化学的に保護されている形態で提供される。化学的に保護されている形態は、したがって、官能基が提供されているリンカーへの前駆体である。一実施形態において、G1は、化学的に保護されている形態におけるNH2である。該基は、カルバメート保護基で保護することができる。カルバメート保護基は、Alloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Cbz及びPNZからなる群から選択することができる。好ましくは、G1がNH2である場合、それはAlloc基又はFmoc基で保護されている。一実施形態において、化合物が二量体である場合は特に、PBD単位の一方のための窒素保護基はRL基であり、PBD単位の他方のための窒素保護基は以下のキャッピング基RCapである。ここで、アスタリスクはN10位への結合点を示し、G2は終端基であり、L3は共有結合又は切断可能なリンカーL1であり、L2は共有結合であるか、又はOCと一緒に自己犠牲リンカーを形成する。保護基RCは、N10位から除去可能であることによって、PBDのイミン形態又はカルビノールアミン形態を提供する。キャッピング基という用語は、RCが抗体などの細胞結合剤と反応することを防止されていることを示すために使用される。代わりに、RL基は細胞結合剤への接続用である。L3及びL2がともに共有結合である場合、G2及びOCは一緒に、上記の表1に示されている通りなどのカルバメート保護基を形成する。L1は、RLに関連して上記で定義されている通りである。L2は、RLに関連して上記で定義されている通りである。一実施形態において、L3は切断可能なリンカーL1であり、L2は、OCと一緒に、自己犠牲リンカーを形成する。この実施形態において、G2はAc若しくはMoc、又はAlloc、Fmoc、Boc、Troc、Teoc、Psec、Cbz及びPNZから選択されるカルバメート保護基である。一実施形態において、L3は切断可能なリンカーL1であり、L2はOCと一緒に自己犠牲リンカーを形成する。この実施形態において、OCと一緒のG2は、上記の表1から選択されるカルバメート保護基である。G2はG1と異なる。さらに、G1は、G1を除去しない条件下で除去可能であることが好ましい。置換基任意選択により置換されているという成句は、本明細書で使用される場合、非置換であってよいか又は置換されていてよい親基に関する。別段の指定がない限り、置換されているという用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の置換基を保有する親基に関する。置換基という用語は、本明細書において従来の意味で使用され、共有結合されているか又は適切な場合には親基に縮合されている化学成分を指す。多種多様な置換基がよく知られており、それらの形成及び様々な親基への導入のための方法もよく知られている。置換基の例は、より詳細に下に記載されている。C1~12アルキルC1~12アルキルという用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和又は不飽和であってよい1個から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関する。したがって、アルキルという用語には、下記で考察されている下位部類のアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。飽和アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルが含まれる。飽和直鎖アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、nプロピル、nブチル、nペンチル、nヘキシル及びnヘプチルが含まれる。飽和分枝アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、secブチル、tertブチル、イソペンチル、及びネオペンチルが含まれる。C2~12アルケニルC2~12アルケニルという用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の炭素炭素二重結合を有するアルキル基に関する。不飽和アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、1プロペニル、2プロペニル、イソプロペニルCH2、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルが含まれる。C2~12アルキニルC2~12アルキニルという用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の炭素炭素三重結合を有するアルキル基に関する。不飽和アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、C≡CH及び2プロピニルが含まれる。C3~12シクロアルキルC3~12シクロアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、シクリル基でもあるアルキル基に関し、それは、環式炭化水素化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分であり、この部分は、3個から7個の環原子を含めて、3個から7個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、飽和単環式炭化水素化合物シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロプロパン、ジメチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、ジメチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、ジメチルシクロペンタン及びメチルシクロヘキサン、不飽和単環式炭化水素化合物シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、メチルシクロプロペン、ジメチルシクロプロペン、メチルシクロブテン、ジメチルシクロブテン、メチルシクロペンテン、ジメチルシクロペンテン及びメチルシクロヘキセン、並びに飽和多環式炭化水素化合物ノルカラン、ノルピナン、ノルボルナンから誘導されるものが含まれる。C3~20ヘテロシクリルC3~20ヘテロシクリルという用語は、本明細書で使用される場合、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関し、この部分は、1個から10個が環ヘテロ原子である3個から20個の環原子を有する。好ましくは、各環は、1個から4個が環ヘテロ原子である3個から7個の環原子を有する。この文脈において、接頭辞は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれであっても、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、C5~6ヘテロシクリルという用語は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。単環式ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、N1アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、2Hピロール又は3Hピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン、O1オキシラン、オキセタン、オキソラン、オキソール、オキサン、ジヒドロピラン、ピラン、オキセピン、S1チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チエパン、O2ジオキソラン、ジオキサン、及びジオキセパン、O3トリオキサン、N2イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペラジン、N1O1テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン、オキサジン、N1S1チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン、N2O1オキサジアジン、O1S1オキサチオール及びオキサチアン、及びN1O1S1オキサチアジンから誘導されるものが含まれる。置換単環式ヘテロシクリル基の例には、環状形態における糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノースから誘導されるものが含まれる。C5~20アリールC5~20アリールという用語は、本明細書で使用される場合、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関し、この部分は3個から20個の環原子を有する。好ましくは、各環は5個から7個の環原子を有する。この文脈において、接頭辞は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれであっても、環原子の数又は環原子の数の範囲を表す。例えば、C5~6アリールという用語は、本明細書で使用される場合、5個又は6個の環原子を有するアリール基に関する。環原子は、カルボアリール基におけるように、全て炭素原子であってよい。カルボアリール基の例には、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン及びピレンから誘導されるものが含まれる。少なくとも1個が芳香環である縮合環を含むアリール基の例には、これらに限定されないが、インダン、インデン、イソインデン、テトラリン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、アセフェナントレン、及びアセアントレンから誘導される基が含まれる。別法として、環原子には、ヘテロアリール基におけるように、1個又は複数のヘテロ原子が含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、N1ピロール、ピリジン、O1フラン、S1チオフェン、N1O1オキサゾール、イソオキサゾール、イソキサジン、N2O1オキサジアゾール、N3O1オキサトリアゾール、N1S1チアゾール、イソチアゾール、N2イミダゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、N3トリアゾール、トリアジン、及びN4テトラゾールから誘導されるものが含まれる。縮合環を含むヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラザン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾールから誘導されるC9クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンから誘導されるC10ベンゾジアゼピンから誘導されるC11カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルボリン、ペリミジン、ピリドインドールから誘導されるC13及びアクリジン、キサンテン、チオキサンテン、オキサントレン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジンから誘導されるC14が含まれる。上記の基は、単独又は別の置換基の一部のいずれであっても、それら自体及び下記に列挙されている追加の置換基から選択される1個又は複数の基で任意選択によりそれら自体が置換されていてもよい。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基におけるN原子は、適切な場合、C1~12アルキルによって置換されていてよい。ハロF、Cl、Br及びI。ヒドロキシOH。エーテルOR、式中、Rはエーテル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基、又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アルコキシOR、式中、Rはアルキル基、例えば、C1~7アルキル基である。C1~7アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、OMe、OEt、O、O、O、O、O及びOが含まれる。アセタールCH、式中、R1及びR2は独立して、アセタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基若しくはC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基であるか、又は環式アセタール基の場合、R1及びR2は、それらが結合している二個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、4個から8個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例には、これらに限定されないが、CH2、CH2及びCHが含まれる。ヘミアセタールCH、式中、R1はヘミアセタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、これらに限定されないが、CH及びCHが含まれる。ケタールCR、ここで、R1及びR2は、アセタールに関して定義されている通りであり、Rは、水素以外のケタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ケタール基の例には、これらに限定されないが、C2、C2、C、C2、C2及びCが含まれる。ヘミケタールCR、ここで、R1は、ヘミアセタールに関して定義されている通りであり、Rは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。ヘミアセタール基の例には、これらに限定されないが、C、C、C及びCが含まれる。オキソO。チオンS。イミノNR、式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、NH、NMe、NEt及びNPhが含まれる。ホルミルCH。アシルCR、式中、Rはアシル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アシル基の例には、これらに限定されないが、CCH3、CCH2CH3、CC3及びCPHが含まれる。カルボキシCOH。チオカルボキシCSH。チオロカルボキシCSH。チオノカルボキシCOH。イミド酸COH。ヒドロキサム酸COH。エステルCOR、式中、Rはエステル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、COCH3、COCH2CH3、COC3及びCOPhが含まれる。アシルオキシOCR、式中、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。アシルオキシ基の例には、これらに限定されないが、OCCH3、OCCH2CH3、OCC3、OCPh及びOCCH2Phが含まれる。オキシカルボイルオキシOCOR、式中、Rはエステル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。エステル基の例には、これらに限定されないが、OCOCH3、OCOCH2CH3、OCOC3及びOCOPhが含まれる。アミノNR1R2、式中、R1及びR2は独立して、アミノ置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基若しくはC5~20アリール基、好ましくはH又はC1~7アルキル基であるか、又は環式アミノ基の場合、R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4個から8個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は一級、二級又は三級であってよく、カチオン形態において四級であってよい。アミノ基の例には、これらに限定されないが、NH2、NHCH3、NHC2、N2、N2及びNHPhが含まれる。環式アミノ基の例には、これらに限定されないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ及びチオモルホリノが含まれる。アミドCNR1R2、式中、R1及びR2は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。アミド基の例には、これらに限定されないが、CNH2、CNHCH3、CN2、CNHCH2CH3及びCN2、並びにR1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、例えばピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルにおけるようなヘテロ環構造を形成するアミド基が含まれる。チオアミドCNR1R2、式中、R1及びR2は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。アミド基の例には、これらに限定されないが、CNH2、CNHCH3、CN2及びCNHCH2CH3が含まれる。アシルアミドNR1CR2、式中、R1はアミド置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基である。アシルアミド基の例には、これらに限定されないが、NHCCH3、NHCCH2CH3及びNHCPhが含まれる。R1及びR2は一緒に、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル及びフタルイミジルにおけるような環構造を形成することができる。アミノカルボニルオキシOCNR1R2、式中、R1及びR2は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例には、これらに限定されないが、OCNH2、OCNHMe、OCNMe2及びOCNEt2が含まれる。ウレイドNCONR2R3、式中、R2及びR3は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくは水素又はC1~7アルキル基である。ウレイド基の例には、これらに限定されないが、NHCONH2、NHCONHMe、NHCONHEt、NHCONMe2、NHCONEt2、NMeCONH2、NMeCONHMe、NMeCONHEt、NMeCONMe2及びNMeCONEt2が含まれる。グアニジノNHCNH2。テトラゾリル四個の窒素原子及び1個の炭素原子を有する五員芳香環。イミノNR、式中、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH又はC1~7アルキル基である。イミノ基の例には、これらに限定されないが、NH、NMe及びNEtが含まれる。アミジンCNR2、式中、各Rはアミジン置換基、例えば、水素、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH又はC1~7アルキル基である。アミジン基の例には、これらに限定されないが、CNH2、CNMe2及びCNMe2が含まれる。ニトロNO2。ニトロソNO。アジドN3。シアノCN。イソシアノNC。シアナトOCN。イソシアナートNCO。チオシアノSCN。イソチオシアノNCS。スルフヒドリルSH。チオエーテルSR、式中、Rはチオエーテル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。C1~7アルキルチオ基の例には、これらに限定されないが、SCH3及びSCH2CH3が含まれる。ジスルフィドSSR、式中、Rはジスルフィド置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。C1~7アルキルジスルフィド基の例には、これらに限定されないが、SSCH3及びSSCH2CH3が含まれる。スルフィンSR、式中、Rはスルフィン置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィン基の例には、これらに限定されないが、SCH3及びSCH2CH3が含まれる。スルホンS2R、式中、Rはスルホン置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくは例えばフッ化又は過フッ素化C1~7アルキル基を含めてC1~7アルキル基である。スルホン基の例には、これらに限定されないが、S2CH3、S2CF3、S2CH2CH3、S2C4F9、S2CH2CF3、S2CH2CH2NH2、S2Ph、4メチルフェニルスルホニル、4クロロフェニルスルホニル、4ブロモフェニルスルホニル、4ニトロフェニル、2ナフタレンスルホネート及び5ジメチルアミノナフタレン1イルスルホネートが含まれる。スルフィン酸SOH、SO2H。スルホン酸S2OH、SO3H。スルフィネートSOR、式中、Rはスルフィネート置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィネート基の例には、これらに限定されないが、SOCH3及びSOCH2CH3が含まれる。スルホネートS2OR、式中、Rはスルホネート置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホネート基の例には、これらに限定されないが、S2OCH3及びS2OCH2CH3が含まれる。スルフィニルオキシOSR、式中、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例には、これらに限定されないが、OSCH3及びOSCH2CH3が含まれる。スルホニルオキシOS2R、式中、Rはスルホニルオキシ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例には、これらに限定されないが、OS2CH3及びOS2CH2CH3が含まれる。サルフェートOS2OR、式中、Rはサルフェート置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。サルフェート基の例には、これらに限定されないが、OS2OCH3及びSO2OCH2CH3が含まれる。スルファミルSNR1R2、式中、R1及びR2は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。スルファミル基の例には、これらに限定されないが、SNH2、SNH、SN2、SNH、SN2及びSNHPhが含まれる。スルホアミドS2NR1R2、式中、R1及びR2は独立して、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。スルホアミド基の例には、これらに限定されないが、S2NH2、S2NH、S2N2、S2NH、S2N2及びS2NHPhが含まれる。スルファミノNR1S2OH、式中、R1は、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基である。スルファミノ基の例には、これらに限定されないが、NHS2OH及びNS2OHが含まれる。スルホンアミノNR1S2R、式中、R1は、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルホンアミノ基の例には、これらに限定されないが、NHS2CH3及びNS2C6H5が含まれる。スルフィンアミノNR1SR、式中、R1は、アミノ基に関して定義されている通りのアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例には、これらに限定されないが、NHSCH3及びNSC6H5が含まれる。ホスフィノPR2、式中、Rはホスフィノ置換基、例えば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスフィノ基の例には、これらに限定されないが、PH2、P2、P2、P2及びP2が含まれる。ホスホP2。ホスフィニルPR2、式中、Rはホスフィニル置換基、例えば、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはC1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスフィニル基の例には、これらに限定されないが、P2、P2、P2及びP2が含まれる。ホスホン酸P2。ホスホネートP2、ここで、Rはホスホネート置換基、例えば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスホネート基の例には、これらに限定されないが、P2、P2、P2及びP2が含まれる。リン酸OP2。ホスフェートOP2、ここで、Rはホスフェート置換基、例えば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスフェート基の例には、これらに限定されないが、OP2、OP2、OP2及びOP2が含まれる。亜リン酸OP2。ホスファイトOP2、ここで、Rはホスファイト置換基、例えば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスファイト基の例には、これらに限定されないが、OP2、OP2、OP2及びOP2が含まれる。ホスホラミダイトOPNR22、ここで、R1及びR2はホスホラミダイト置換基、例えば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基、又はC5~20アリール基である。ホスホラミダイト基の例には、これらに限定されないが、OPN2、OPN2及びOPN2が含まれる。ホスホルアミデートOPNR22、ここで、R1及びR2はホスホルアミデート置換基、例えば、H、C1~7アルキル基、C3~20ヘテロシクリル基又はC5~20アリール基、好ましくはH、C1~7アルキル基又はC5~20アリール基である。ホスホルアミデート基の例には、これらに限定されないが、OPN2、OPN2及びOPN2が含まれる。アルキレンC3~12アルキレンC3~12アルキレンという用語は、本明細書で使用される場合、脂肪族又は脂環式であってよく、飽和、部分不飽和又は完全不飽和であってよい3個から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物の二個の水素原子を、両方が同じ炭素原子から又は一方ずつが二個の異なる炭素原子のそれぞれから除去することによって得られる二座部分に関する。したがって、アルキレンという用語には、下記で考察されている下位部類のアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。直鎖の飽和C3~12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、nが3から12の整数であるn、例えば、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2及びCH2CH2CH2Ch2CH2CH2CH2が含まれる。分枝飽和C3~12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、CHCH2、CHCH2CH2、CHCH2CH2CH2、CH2CHCH2、CH2CHCH2CH2、CH、CHCH2及びCH2CHCH2が含まれる。直鎖の部分不飽和C3~12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、CHCHCH2、CH2CHCH2、CHCHCH2CH2、CHCHCH2CH2CH2、CHCHCHCH、CHCHCHCHCH2、CHCHCHCHCH2CH2、CHCHCH2CHCH、CHCHCH2CH2CHCH及びCH2C≡CCH2が含まれる。分枝の部分不飽和C3~12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、CCH、CCHCH2、CHCHCH及びC≡CCHが含まれる。脂環式の飽和C3~12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンが含まれる。脂環式の部分不飽和C3~12アルキレン基の例には、これらに限定されないが、シクロペンテニレン、及びシクロヘキセニレンが含まれる。他の形態が含まれる別段の指定がない限り、上記に含まれるのは、これらの置換基のよく知られているイオン性形態、塩形態、溶媒和物形態及び保護形態である。例えば、カルボン酸への言及には、そのアニオン性形態、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、アミノ基のプロトン化形態、塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の従来の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン性形態、塩又は溶媒和物、並びに従来の保護形態も含まれる。異性体、塩及び溶媒和物特定の化合物は、これらに限定されないが、以下異性体と称される、シス及びトランス形態、E及びZ形態、c、t及びr形態、エンド及びエキソ形態、R、S及びメソ形態、D及びL形態、d及びl形態、及び形態、ケト、エノール及びエノラート形態、syn及びanti形態、向斜及び背斜形態、α及びβ形態、アキシアル及びエクアトリアル形態、舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及び半椅子形態、並びにそれらの組合せを含めて、一種又は複数の特別な幾何形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態又はアノマー形態で存在することができる。好ましくは、式VIの化合物は、C11位において以下の立体化学を有する。互変異性体形態に関して下記で考察されている場合を除き、本明細書で使用される通りの異性体という用語から特に除外されるのは、構造異性体であることに留意されたい。例えば、メトキシ基、OCH3への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、CH2OHへの言及と解釈されるべきではない。同様に、オルトクロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタクロロフェニルへの言及と解釈されるべきではない。しかし、構造のクラスへの言及は、そのクラス内に入る構造異性体形態が当然含まれる。上記の除外は、例えば以下の互変異性対ケトエノール、イミンエナミン、アミドイミノアルコール、アミジンアミジン、ニトロソオキシム、チオケトンエンチオール、Nニトロソヒドロキシアゾ、及びニトロaciニトロにおけるような、互変異性体形態、例えばケト形態、エノール形態及びエノラート形態に関するものではない。異性体という用語に特に含まれるのは、一つ又は複数の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H及び3Hを含めて、任意の同位体形態であってよく、Cは、12C、13C及び14Cを含めて、任意の同位体形態であってよく、Oは、16O及び18Oを含めて、任意の同位体形態であってよい、などである。別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、そのラセミ混合物及び他の混合物を含めて、全てのこうした異性体形態が含まれる。こうした異性体形態の調製及び分離のための方法は、当技術分野において知られているか、又は本明細書において教示されている方法、若しくは公知の様式における公知の方法を適応することによって容易に得られるかのいずれかである。別段の指定がない限り、特定の化合物への言及には、例えば下記で考察されている通り、イオン性、塩、溶媒和物、及びそれらの保護形態も含まれる。該活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製、精製及び又は取り扱うことは好都合又は望ましくあり得る。薬学的に許容される塩の例は、Bergeら、JPharmSci、66、1~19において考察されている。例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であり得る官能基を有するならば、適当なカチオンと塩を形成することができる。適当な無機カチオンの例には、これらに限定されないが、Na及びKなどのアルカリ金属イオン、Ca2及びMg2などのアルカリ土類カチオン、並びにAl3などの他のカチオンが含まれる。適当な有機カチオンの例には、これらに限定されないが、アンモニウムイオン及び置換アンモニウムイオンが含まれる。一部の適当な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。通常の第4級アンモニウムイオンの一例はN4である。化合物がカチオン性であるか、又はカチオン性であり得る官能基を有するならば、適当なアニオンと塩を形成することができる。適当な無機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下の無機酸塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸から誘導されるものが含まれる。適当な有機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下の有機酸2アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸及び吉草酸から誘導されるものが含まれる。適当なポリマー有機アニオンの例には、これらに限定されないが、以下のポリマー酸タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが含まれる。該活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製及び又は取り扱うことは好都合又は望ましくあり得る。溶媒和物という用語は、本明細書において、溶質及び溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。溶媒が水であるならば、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと称することもできる。一般合成経路式IIの化合物は、式Aの化合物から、例えばTCCA及びTEMPOBAIB及びTEMPOTPAPデスマーチン条件又はスワーン条件を使用する酸化によって合成することができる。式Aの化合物は、以下の式B及びCの適切な化合物、又はそれらの活性化誘導体をカップリングすることによって合成することができる。式B及びCの化合物は、一般に市販されているか、又は容易に合成可能である。化合物Bが二量体であるならば、これはWO0012508に記載されている通りに合成することができる。さらなる実施形態以下のさらなる実施形態は、必要に応じて互いに組み合わせることができる。R7及びR8R7及びR8は、RAが、クロロ置換基を保有してよいフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC1~4飽和アルキルから選択されるORAクロロNH2及びCH2OCMeから独立して選択されるか、又はR7及びR8は一緒にOmO基を形成し、ここで、mは1又は2である。一部の実施形態において、R7及びR8は独立して、RAがフェニル、ピリジル及びフラニルによって任意選択により置換されているC1~4飽和アルキルから選択されるORAであってよい。これらの実施形態の一部において、RAは、非置換C1~4飽和アルキル、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルである。RAはメチルであるのが好ましいことがある。これらの実施形態の他において、RAは、フェニル、ピリジル及びフラニルから選択される基によって置換されているC1~4飽和アルキルである。該置換基はフェニルであるのが好ましいことがある。RAはフェニルメチルであるのがさらに好ましいことがある。化合物が二量体であるならば、R7は、上記で考察されている通りの実施形態を用いるORAである。R7基は、両方のPBD単量体単位上で同じであってよいか、又は異なっていてよい。それらは同じであるのが好ましい。該化合物が二量体である場合、各PBD単量体上のR8は、単量体を連結する式XRXを有する二量体架橋を一緒に形成し、ここで、Rは、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC3~12飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基はNH2によって任意選択により置換されており、各Xは、O、S又はNHから独立して選択される。各Xは、好ましくは同じであり、好ましくは両方Oである。Rは、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC3~12飽和アルキレン基であり、ここで、フェニレン基及びピリジレン基は、NH2によって任意選択により置換されている。一部の実施形態において、Rは、O、S、NH、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよいC3~12飽和アルキレン基である。一部のさらなる実施形態において、Rは、C3、C5、C7、C9及びC11のアルキレン基から選択される。RはC3、C5及びC7のアルキレン基から選択されるのが好ましいことがある。RはC3及びC5のアルキレン基から選択されるのがさらに好ましいことがある。上記に列挙されているアルキレン基は、非置換の直鎖脂肪族飽和アルキレン基であってよい。上記に列挙されているアルキレン基は、O、S、NH、NMe、フェニレン又はピリジレンによって中断されていてよい基によって任意選択により中断されていてよい。中断する基は、該基の各側に炭素原子があるかぎり、該鎖の任意の位置であってよい。一部の実施形態において、アルキレン基は中断されていないのが好ましいことがある。R9R9は、H、メチル及びメトキシから選択される。一部の実施形態において、R9は水素である。RSRSは、CF3、CH3及びから選択される。RSがCF3である場合、C2基はトリフレートである。RSがCH3である場合、C2基はメシレートである。RSがである場合、C2基はトシレートである。RSが3CF3である場合、C2基はノナフレートである。一部の実施形態において、RSは好ましくはCF3である。RCRCは、RC1が飽和C1~4アルキル基であるCORC1、RC2がメチル又はフェニルであるCH2OCRC2、RSi1、RSi2、RSi3がC1~6飽和アルキル基及びフェニル基から独立して選択されるCH2OSi、並びに各Yが独立してO又はSであり、RC3及びRC4が独立して飽和C1~4アルキル基であるか、又は一緒にC2~3アルキレンを形成するCから選択される。RC1は、飽和C1~4アルキル基、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルである。一部の実施形態において、RC1は、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。RC2がメチルである場合、RCはアセテート基を含む。RC2がフェニルである場合、RCはベンゾエート基を含む。一部の実施形態において、RC2はメチルであるのが好ましい。Siは、当技術分野においてよく知られているシリル保護基である。本発明において特に対象とする基は、である。一部の実施形態において、好ましいシリル保護基はTBDMS及びTBDPSであるか、又はTBDMSがより好ましい。RC3は、飽和C1~4アルキル基、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルであってよい。一部の実施形態において、RC3は、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。RC4は、飽和C1~4アルキル基、即ちメチル、エチル、プロピル及びブチルであってよい。一部の実施形態において、RC4は、好ましくはメチル又はエチルであり、より好ましくはメチルである。RC3及びRC4が一緒にC2~3アルキレン基を形成する場合、RCは、から選択される。一部の実施形態において、YはOである。他の実施形態において、YはSである。一部の実施形態において、RCはSiであるのが好ましい。第二態様第二態様の方法において、式IIの化合物は、適切な無水物及び無水26ルチジン又は無水26tBuピリジンを用いて35°C以下の温度にて乾燥有機溶媒中、不活性雰囲気下で処理される。したがって、式Iの化合物がC2にトリフレート基を有するならば、式IIの化合物はトリフル酸無水物で処理される。式Iの化合物がC2にメシレート基を有するならば、式IIの化合物はメシル酸無水物で処理される。式Iの化合物がC2にトシレート基を有するならば、式IIの化合物はトシル酸無水物で処理される。式Iの化合物がC2にノナフレート基を有するならば、式IIの化合物はノナフルロブタンスルホン酸無水物で処理される。該塩基は、26ルチジン又は26tBuピリジンであってよい。該塩基は26ルチジンであるのが好ましいことがある。該反応は、35°C以下の温度で実施することができる。一部の実施形態において、該反応は、40°C、45°C又は50°Cの温度で実施される。さらなる実施形態において、該反応は78°Cで実施される。AR2は、任意選択により置換されているC5~20アリール基、任意選択により置換されているC1~5アルキル基、及びHから選択される。一部の実施形態において、R2は、任意選択により置換されているC5~20アリール基である。これらの実施形態の一部において、R2は、好ましくは任意選択により置換されているC5~7アリール基であり、最も好ましくは任意選択により置換されているフェニル基である。これらの実施形態の他において、R2は、C9~12アリール基、例えばナフト1イル又はナフト2イルであり、好ましくはナフチ2イルである。C9~12アリール基のさらなる例には、キノリニル、例えば、キノリン2イル、キノリン3イル及びキノリン6イルが含まれる。これらの実施形態の他において、R2は、C5~7ヘテロアリール基、例えばフラニル、チオフェニル及びピリジルである。これらの中で、チオフェニル、例えば、チオフェン2イル及びチオフェン3イルが好ましい。C5~20アリール基は、任意の置換基を保有することができる。それは、好ましくは1個から3個の置換基を保有し、1個及び2個がより好ましく、単置換されている基が最も好ましい。特にフェニルに関する好ましいC5~20アリール置換基には、ハロ、C1~7アルコキシ、ジC1~4アルキルアミノC1~7アルコキシ、C1~7アルキル、ビスオキシアルキレン、及びNC1~4アルキルピペラジニルが含まれる。特に好ましい置換C5~20アリール基には、これらに限定されないが、4メチルフェニル、4メトキシフェニル、3メトキシフェニル、4フルオロフェニル、34ビスオキシメチレンフェニル、4トリフルオロメチルフェニル、4メチルチオフェニル、4シアノフェニル、4フェノキシフェニル、4Nメチルピペラジニルフェニル、4NNジメチルアミノプロプキシフェニル、4NNジメチルアミノエトキシフェニル、6メトキシナプト2イル及び6エトキシナプト2イルが含まれる。特に好ましい非置換C5~20アリール基には、これらに限定されないが、チオフェン2イル、ナプト2イル、キノリン3イル及びキノリン6イルが含まれる。アリール基は、適切なボロン酸を用いて0°Cで、触媒としてテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン及び塩基として炭酸ナトリウムを使用して設けることができる。ヒンダードボロン酸又は電子欠乏ボロン酸は、60°Cまで加熱することを必要とすることがあり、より高い温度又は加熱延長が必要とされる場合、塩基として炭酸ナトリウムよりトリエチルアミンの方が好ましい。一部の実施形態において、R2は、任意選択により置換されているC1~5アルキル基である。これらの実施形態の一部において、R2は、環式であってよい任意選択により置換されているC1~5アルキル基である。好ましい基には、メチル、エチル及びプロピル、並びにシクロプロピルが含まれ得る。これらの実施形態の他において、R2は、環式であってよい任意選択により置換されているC2~5アルケニル基である。該基は完全不飽和又は部分的不飽和であってよく、したがって、エテニル、プロペニルCH3、ブテニルCH2CH3、ブタジエニルCHCH2、ペンテニルCH2CH2CH3、ペンタジエニルCHCHCH3、及びシクロペンテニルが含まれ得る。これらの実施形態の他において、R2は、任意選択により置換されているC2~5アルキニル基である。該基は、完全不飽和又は部分的不飽和であってよく、したがって、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びシクロペンチニルが含まれ得る。不飽和結合を含有する上記の基に関して、不飽和結合の少なくとも1個は、PBDのC環におけるC2とC3との間に存在する二重結合にコンジュゲートさせることができる。全ての不飽和結合がコンジュゲートされているのが事実であり得る。任意選択により置換されているC1~5アルキル基のための任意選択の置換基には、特に、それら自体におけるR2基に関して上記で考察されている通りにそれら自体が置換されていてよいC5~20アリール基、シアノ、アミドNR1R2、エステルOR、OR、など、さらなる基をカップリングするのに適当なボロン基、RがC1~7アルキル基であるSn3など、さらなる基をカップリングするのに適当なスズ基が含まれ得る。アミド基は上記で定義されている通りである。一部の実施形態において、アミノ置換基が好ましくはC1~7アルキルから、又はより好ましくはC1~4アルキルから選択することで、アミド基は、例えばCNH2、CNHCH3、CN2、CNHCH2CH3、及びCN2であり得る。エステル基は上記で定義されている通りである。一部の実施形態において、エステル置換基がC1~7アルキル基又はC1~4アルキル基であることで、エステル基は、例えばCOCH3、COCH2CH3及びCOC3である。エーテル基は上記で定義されている通りである。一部の実施形態において、エーテル置換基がC1~7アルキル基又はC1~4アルキル基であることで、エーテル基は、例えばOCH3、OCH2CH3及びOC3である。一部の実施形態において、R2はHである。特に対象とするR2基には、が含まれる。BRCがCH2OCRC2又はCH2OSiであるならば、IIIからIVへの変換は、ニトロ基の還元による。RCがCH2OCRC2ならば、この還元は、酢酸中の亜鉛を使用することによって実施される。代替物には、CdPbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIが含まれる。RCがCH2OSiならば、この還元は、弱酸中、例えばエタノール中5ギ酸中の亜鉛を使用して実施される。RCがCであるならば、この還元は、CdPbカップル、亜ジチオン酸ナトリウム又は塩化スズIIを使用して実施することができる。RCがCORC1であるならば、IIIからIVへの変換は、最初にエステルの還元、及びアセテート又はシリルエーテルとしての再保護によって達成される。還元は、例えばLiBH4又はLiEt3BH4を用いる標準的手段によって達成することができる。アセテートとしての再保護は、例えば、塩化アセチルとの反応によって達成することができ、ベンゾエートとしての再保護は、例えば、塩化ベンゾイルとの反応によって達成することができ、シリルエーテルとしての再保護は、例えば、DMF中にてイミダゾールの存在下における適切な塩化シリルとの反応によって達成することができる。CR10は、パラジウム不安定である又はパラジウム不安定である部分を含有するカルバメート系窒素保護基である。R10が単純な窒素保護基であるならば、それは、好ましくは、Alloc、Ipaoc、Coc、Noc、Palocなど、下記の部分を含有する基から選択することができ、より好ましくはAllocであり得る。R10が複雑な窒素保護基であるならば、それは、好ましくは、カテプシン不安定である基であってよい。窒素保護基は、好ましくは、イソシアネートを得るためのIVとトリホスゲンとの反応、続いてR10OHとの反応によって導入される。IVとトリホスゲンとの反応は、好ましくは非極性である無水及び非ヒドロキシル有機溶媒中で実施されるべきである。適当な溶媒には、無水ジクロロメタン及び無水トルエンが含まれる。該反応は室温で実施することができる。後続のR10OHとの反応は、好ましくは非極性である無水及び非ヒドロキシル有機溶媒中で実施されるべきである。適当な溶媒には、無水ジクロロメタン及び無水トルエンが含まれる。該反応は、塩基の存在下で実施されるべきであり、適当な塩基には、ピリジン又はTEAが含まれる。該反応は、0°Cで、又は反応の速度を増加するために、より高い温度で実施することができる。DPBDB環は、好ましくは、デスマーチンペルヨージナンを使用して閉環される。一般的情報反応の進行は、アルミニウムプレート上に蛍光指標を乗せたMerckKieselgel60F254シリカゲルを使用する薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。TLCの可視化は、別段の記述がない限り、UV光又はヨウ素蒸気で達成した。フラッシュクロマトグラフィーは、MerckKieselgel60F254シリカゲルを使用して行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、FisherScientific、UKから購買し、さらに精製することなく使用した。全ての化学薬品は、Aldrich、Lancaster又はBDHから購入した。LCMS条件は以下の通りであった。HPLCは、水及びアセトニトリルの移動相を使用して実行した。勾配初期組成10分かけて5B、次いで3分以内で5Bから95B。該組成を05分間95Bで保持し、次いで03分で5Bに戻った。合計の勾配実行時間は5分に相当する。流量30mLmin、400μLは、質量分析計に入るゼロデッド体積のT字片を介してスプリットした。波長検出範囲220nmから400nm。関数型ダイオードアレイ。カラムPhenomenexOnyxMonolithicC1850×460mm。実施例1化合物1は、WO2004043963の化合物3として開示されている。固体TCCAを、少量ずつ、標準DCM中のTEMPO及びアルコール1の溶液に、0°Cで添加した。わずかな発熱が観察された。反応は、30分後に、TLC及びLCMSmz35334によって、完了したと見なされた。懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ケトン2が白色の固体として得られた。分析データα26D15°MSmz35334IR1748、1642、1518、1425、1335、1222、1176、1063、1032、986、857、785、756cm1。無水26ルチジンを、一度に、乾燥DCM中のケトン2の激しく撹拌した溶液に、45°Cで窒素雰囲気下にて注入した。新たに開封したアンプルから取り出した無水のトリフル酸無水物を、40°C以下で温度を維持しながら、急速に滴下により注入した。反応混合物を45°Cで1時間撹拌するままにし、この時点で、TLCは出発原料の完全な消費を明らかにした。冷反応混合物を即時にDCMで希釈し、激しく振盪し、水、5クエン酸溶液、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、トリフレート3が黄色の気泡体として得られた。対応する12不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。分析データα28D55°1HNMRδ775692625519403390350302IR17481653157715221415133512761205113010611024933908820783757663cm1MSmz48545。Pd4を、エノールトリフレート3、4メトキシフェニルボロン酸、Na2CO3、EtOH、トルエン及び水の撹拌混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて終夜撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な消費がTLC及びLCMSmz44338によって観察された。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、C2アリール化合物4がオレンジの固体として得られた。分析データα25D122°1HNMRδ77873069568768350339539337637334834329929313CNMRδ170716251584153914911379126312561253122912231138110031076597579565562551549522339207140IR1736162415751516142413261253117810691031863820803786757653617cm1MSmz44338LiBH4を、少量ずつ、無水THF及びEtOH中のエステル4の撹拌溶液に添加した。激しい泡立ちを伴う発熱が観察され、温度を、冷却浴を用いて15°Cから25°Cの間に保持した。反応混合物を1時間撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な変換がTLCによって観察された。反応混合物を酢酸エチルで慎重に希釈し、過剰の水素化ホウ素を冷クエン酸水溶液で破壊した。有機層を1NのHCl水溶液、続いて飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて35°Cで蒸発させることで、中間体アルコールを生成し、これを即時に無水DCM中に再溶解した。溶液を0°Cに冷却し、TEA、続いて無水DCM中の塩化アセチルの溶液を添加した。反応混合物を最大室温まで温まるままにし、1時間反応するままにした。完全な反応がTLCによって観察された。溶液を2Nのクエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、265gの純粋な生成物5をオレンジの固体として得た。分析データα24D130°1HNMRδ77471269168061550450046144240137833532528527920613CNMRδ1711159114951261126011411072568566553335209IR17311643162315771517142113331278124812221183107610591032864821802787756644619cm1MSmz45681亜鉛粉塵を、エタノール及び酢酸中の化合物5の溶液に添加した。混合物を激しく撹拌し、加熱還流した。TLCモニタリング及びLCMSmz42757は、5分後に反応が完了したことを明らかにした。反応物を冷却するままにし、セライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、140mgの純粋な生成物6を白色の気泡体として得た。分析データα24D108°1HNMRδ72268968668062950249645044038938238133032528527920613CNMRδ194617111710170416401608155114951462143613051292125811551141107610541009635604569563374210206142IR17331589151213961209117611131031823791762cm1MSmz42757。乾燥THF中のアミン6及びTEAの溶液を、滴下により、乾燥THF中のトリホスゲンの新たに調製した溶液に、0°Cで添加した。白色の懸濁液を0°Cで10分間撹拌するままにした。乾燥THF中のアルコールPABOH、546mg、093mmol、1当量及びTEAの溶液を急速に添加した。白色の懸濁液を室温で15分間撹拌するままにし、次いで65°Cで2時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌するままにした。白色のTEA塩を脱脂綿上の濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、700mgの所望のカルバメート7を得た。分析データα24D302°1HNMRδ85484377474572371670667867264658257353051950650349348746344742838737637231630930729527226719518316015114313913512811913CNMRδ1715171116921658159115621538151614411378135813221319129112901289127312621259123512341199118211421113665662640565561553538331309294284226208IR16971652160415161456141812451225117711151033824750cm1MSmz103625。炭酸カリウムの水溶液を、メタノール中のアセテートエステル7の溶液に添加した。反応混合物を室温で50分間撹拌するままにし、この時点でTLCは完了を示した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を1Nのクエン酸、続いてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、所望のアルコール8を得た。分析データα24D61°1HNMRδ8608517647427247187170568366658157154351850849947546944842538638237637437231931230529226225718517515915113813412811813CNMRδ1717169516701592156315391516144413781359132313191292128812721260124512331201118111421113666661616565561553538399336311294284226MSmz9947。アルコール8を、無水DCM中に室温で溶解した。固体デスマーチンペルヨージナンを添加し、続いて75mgを1時間後に、57mgを2時間後に、及び31mgを5時間後に添加し、デスマーチンペルヨージナンの総質量を463mgにした。反応をTLCによって連続的にモニタリングした。65時間後、反応混合物は最適な状態と思われ、反応混合物をDCMと飽和NaHSO3水溶液との間で分配することによって反応の後処理をした。有機層を次いで、飽和NaHCO3水溶液、続いてブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、259mgの純粋な生成物9を得た。分析データα24D106°1HNMRδ86875474673673171668967566158958454552850848447645844742840239539238337434133231630220318316816115513913612813CNMRδ1717169516321591156315111486138013591323129212881272126312621217120011821142112711078627936766625955645615561553538399381351310294284227IR33132935235616911603151214311253117711191033824750698cm1MSmz99241。固体Pd4を、乾燥DCM中の出発原料9及びピロリジンの新たに調製した溶液に、不活性雰囲気下にて室温で添加した。TLC及びLCMSmz90809によって証明された通り、反応は45分後に完了した。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、298mgの純粋な生成物10を得た。分析データ1HNMRδ88778675173671168965858553248346544740339739438437436933933332631630332620519617814914814214212413CNMRδ1754516321591156214861373129312881270126212621217119811421126562553407351305284228MSmz90809。固体EEDQを、DCM及びメタノールの混合物中のアミン10及びマレイミドヘキサン酸の溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌するままにした。LCMSmz110178によって、反応が完了していることがわかった。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、165mgの純粋な生成物11を得た。分析データα24D94°1HNMRδ86274673972772270667967565765262857752147546044039338638337336533633032330829020919317516213113010413CNMRδ17351709170316961632159115631511148613611340129112871272126312621249123312171200114211271107861793676595562561553546539534378375367352310294285282262248227MSmz110178。DCM中の10TFAの冷蔵溶液を、Boc保護された出発原料11の冷蔵試料に添加した。反応をLCMSmz100113によって綿密にモニタリングした。反応は4時間後に完了に達した。反応混合物を脱イオン化水中に注ぎ、終夜凍結乾燥させることで、純粋なTFA塩12を得た。分析データ1HNMRδ9057877627357247167117106966926826666636425755155034774744684564393973843803723653333213042692041979164163145144112107095MSmz100113。アミン10を、無水DCM及びDMFの混合物中のNHSPEG4マレイミド及びTEAの溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌するままにし、この時点で、LCMSmz130755によって、それがほぼ完了していることがわかった。揮発性物質を減圧下での蒸発によって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、71mgの純粋な生成物13を得た。分析データ1HNMRδ858750728725720718701689679659651577525483464463449443438418396385384376356357334334320315307289248229197190161139135129112MSmz130755。DCM中の10TFAの冷蔵溶液を、Boc保護された出発原料13の冷蔵試料に添加した。反応をLCMSmz120694によって綿密にモニタリングした。反応は18時間後に25°Cで完了に達した。反応混合物を脱イオン化水中に注ぎ、終夜凍結乾燥させることで、純粋なTFA塩14を得た。実施例2化合物17及びその合成は、WO00012508及びWO2006111759に開示されている。方法I触媒的量のDMFを、乾燥THF中のニトロ酸17及び塩化オキサリルの撹拌溶液に添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌するままにし、溶媒を真空中での蒸発によって除去した。生じた残渣を乾燥THF中に再溶解し、酸塩化物溶液を、滴下により、THF中のメチル4ヒドロキシピロリジン2カルボキシレート塩酸塩及びTEAの撹拌混合物に、30°Cで窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、さらに3時間撹拌し、この後、TLC及びLCMSmz721は、生成物の形成を明らかにした。過剰のTHFを回転蒸発によって除去し、生じた残渣をDCM中に溶解した。有機層を1NのHCl、飽和NaHCO3、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物を暗色の油として得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、純粋なアミド18をオレンジ色のガラスとして単離した。方法II塩化オキサリルを、無水DCM中のニトロ酸17及びDMFの撹拌懸濁液に添加した。初期泡立ちに続き、反応懸濁液は溶液になり、混合物を室温で16時間撹拌するままにした。酸塩化物の変換は、反応混合物の試料をMeOHで処理することによって確認し、生じたビスメチルエステルをLCMSによって観察した。溶媒の大部分を真空中での蒸発によって除去し、生じた濃縮溶液を最小量の乾燥DCM中に再溶解し、ジエチルエーテルで粉砕した。生じた黄色の沈殿物を濾過によって回収し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、1時間真空炉内にて40°Cで乾燥させた。固体酸塩化物を、少量ずつ25分の時間をかけて、DCM中のメチル4ヒドロキシピロリジン2カルボキシレート塩酸塩及びTEAの撹拌懸濁液に、40°Cで添加した。即時に、LCMSmz721によって判断された通り、反応が完了した。混合物をDCMで希釈し、1NのHCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させることで、純粋な生成物18をオレンジの固体として得た。分析データα22D461°1HNMRδ76368247947244942839637934633830224823022920413CNMRδ17241667154614841372127010971082697651574570567524378290IR3410301029531741162215771519145514291334127412111177107210501008871cm1MSmz721388HRMSMH理論値C31H36N4O16mz7212199実測値mz7212227。固体TCCAを、少量ずつ、規定DCM中のTEMPO及びビスアルコール18の溶液に、0°Cで添加した。わずかな発熱が観察された。反応は、30分後に、TLC及びLCMSmz71810によって、完了したと見なされた。懸濁液をセライトに通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ケトン19が白色の固体として得られた。分析データα21D18°MSmz718101HNMR回転異性体混合物δ77067952744443039338137536335830928927425324013CNMR回転異性体混合物δ206520642060205917121711170616701667155015451488137713731264125410981091108610841084657656655604579567567551536529529516412401287286210141IR176416501578151814151333127412171060870824759cm1。無水26ルチジンを、乾燥DCM中のビスケトン19の激しく撹拌した溶液に、45°Cで窒素雰囲気下にて注入した。新たに開封したアンプルから取り出した無水トリフル酸無水物を、40°C以下に温度を維持しながら、急速に滴下により注入した。反応混合物を45°Cで1時間撹拌するままにし、この時点で、TLCは、出発原料の完全な消費を明らかにした。冷反応混合物を即時にDCMで希釈し、激しく振盪し、水、5クエン酸溶液、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させた。真空中での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ビストリフレート20が黄色の気泡体として得られた。対応する12不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。分析データα25D68°1HNMRδ77368562051343339538434329624413CNMRδ169416411547149213801352124412111200116811001084657656570568531333286IR17491654157615221418133712771207113110611023910821757cm1MSmz98186。Pd4を、ビスエノールトリフレート20、4フルオロフェニルボロン酸、Na2CO3、EtOH、トルエン及び水の撹拌混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて終夜撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な消費が、TLC及びLCMSmz87390によって観察された。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、ビスC2アリール化合物21がオレンジの固体として得られた。分析データα22D107°1HNMRδ77671470469768763151843639738435333930024613CNMRδ17101633148913801281126312621258123112261157115511031085657583568347287IR1738165015781512141613331275121210641023869808758654613cm1MSmz87390。LiBH4を、一度に、無水THF中のエステル21の撹拌溶液に、0°Cで添加した。反応混合物を最大室温まで温まるままにし、1時間撹拌するままにし、この後、出発原料の完全な変換が、LCMSmz81835によって観察された。反応混合物を酢酸エチルで慎重に希釈し、過剰の水素化ホウ素を冷クエン酸水溶液で破壊した。有機層を1NのHCl水溶液、続いて飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて35°Cで蒸発させることで、中間体アルコールを生成し、これを即時に、無水DCM中に再溶解した。溶液を0°Cに冷却し、イミダゾール、続いてTBDMSClを添加した。反応混合物を最大RTまで温まるままにし、2時間反応するままにした。完全な反応がTLC及びLCMSmz104599によって観察された。溶液を2Nのクエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、245gの純粋な生成物22をオレンジの固体として得た。分析データα22D123°1HNMRδ77671770669668768161748447243539332530730329124508400713CNMRδ163216071545148613791301130012671263126212431230115611541100108565760459256733228725825721018214253IR29531742165015761512141713341274121410631023869808759654612cm1MSmz104599。エタノール中のギ酸の溶液を、エタノール中のビスニトロ化合物22及び亜鉛粉塵の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で25分間撹拌するままにし、この時点で、TLC及びLCMSmz9863、49392、100は、完全な反応を示した。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させることで、純粋なビスアミン23が得られ、これを直接次のステップに移した。乾燥DCM中のクロロギ酸アリルの溶液を、滴下により、乾燥DCM中のビスアニリノ化合物23及びピリジンの溶液に、78°Cで添加した。反応混合物を78°Cで2時間撹拌するままにし、室温まで温まるままにした。溶液を飽和硫酸銅水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、LCMSmz115432によって示された通りの668mgのビスAlloc保護化合物、及びわずかに汚染されている800mgの所望のモノalloc保護化合物mz107058を得た。この化合物をさらに、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、700mgの所望の純粋なモノalloc化合物24を得た。分析データα22D41°1HNMRδ872788725718702693693683680636600584532521485471460446431425398386381376319305305293241084005IR2952235917321652160115071472140612251119836777668cm1MSmz107058。乾燥THF中のアミン24及びTEAの溶液を、滴下により、乾燥THF中のトリホスゲンの新たに調製した溶液に、0°Cで添加した。白色の懸濁液を0°Cで10分間撹拌するままにした。乾燥THF中のアルコール及びTEAの溶液を急速に添加した。白色の懸濁液を室温で15分間撹拌するままにし、次いで65°Cで2時間加熱し、次いで室温で終夜撹拌するままにした。白色のTEA塩を脱脂綿上の濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、220mgの所望のカルバメート25を得た。分析データα24D461°1HNMRδ87084678375073172571570369369267765159958153851551350347746645343842240839439338137932030530529424122220814509408401400213CNMRδ171716981659163115361510144313781324132313201302129212621261125312331232119811821180115711551120106066566265865462560459556649630828925719218218117717314254IR2950235617251691160215121408120111091023832774668cm1MSmz147343実施例3化合物26は、WO2006111759における化合物36である。炭酸カリウム水溶液の溶液を、メタノール中のアセテート26の溶液に添加した。さらにTHFを酸溶解性まで添加し、生じた黄色の溶液を30分間室温で撹拌するままにした。LCMS分析は、材料の完全な消費及び新規の生成物の形成を明らかにした。反応溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、pHを4から5の間にクエン酸で調節した。該水溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、所望の生成物27をオフホワイトの気泡体として得た。LCMSRt398分、MH922、100。固体TCCAを、少量ずつ、乾燥DCM中の酢酸ナトリウム、出発原料27及びTEMPOの懸濁液に、10°Cで添加した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌するままにし、この時LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物をセライトに通して真空濾過し、フィルターパッドをDCMで洗浄した。DCM溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。DCMを減圧下での回転蒸発によって除去することで、黄色の気泡体を得た。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィー20nヘキサン80酢酸エチルから10nヘキサン90酢酸エチルによって精製し、減圧下での回転蒸発による溶出液の除去で、所望の生成物28が黄色の気泡体として得られた。LCMSRt422分、MH918、100。無水のトリフル酸無水物を、滴下により、乾燥DCM中のビスケトン28及び無水26ルチジンの激しく撹拌した溶液に、55°Cにて窒素雰囲気下で注入した。反応混合物を、50°Cから55°Cで30分間撹拌するままにした。冷反応混合物を直ちに水、DCMで希釈し、激しく振盪しながら、水、05Mクエン酸溶液、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発で、粗生成物が得られ、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー30酢酸エチル70nヘキサンによって精製することで、ビスエノールトリフレート29が黄色の気泡体として得られた。MSmz11818。対応する12不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。実施例4塩化オキサリルを、乾燥ジクロロメタン中の二酸I1の懸濁液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。ジメチルホルムアミドのアリコットを、反応混合物に慎重に添加した激しい泡立ち。反応混合物を室温で18時間撹拌するままにした。二酸は、それが酸塩化物に変換されたため溶液になるのが観察された。ジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去し、残渣を最小限の乾燥ジクロロメタン中に再溶解し、全ての酸塩化物I2が沈殿するまで溶液をジエチルエーテルで希釈した。沈殿を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中にて4時間40°Cで乾燥させた。固体酸塩化物を、少量ずつ、乾燥ジクロロメタン中のメチル4ヒドロキシLプロリネート及びトリエチルアミンの懸濁液に、反応槽中の温度を40°Cから45°Cの間で維持しながら添加した。添加後、反応混合物を40°Cで1時間撹拌するままにし、次いで室温に上昇するままにした。TLCは単一の生成物を明らかにし、これをLCMSによって確認した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、黄色の気泡体30が得られ、これをさらに精製することなく後続の反応に使用した。TCCAを、無水DCM中のビスアルコール30、TEMPO及びNaOAcの撹拌溶液に、室温で0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで15時間撹拌するままにし、次いで、DCMで洗浄しながらセライトに通して濾過した。水層を分離し、DCM層を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これを最少量の酢酸エチルにおける再結晶によって精製した。再結晶させた生成物を真空濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空炉中で乾燥させることで、ビスケトン31が真珠白色の固体として得られた。精密質量測定mz理論質量7452205MH測定された質量7452213MH。無水のトリフル酸無水物を、シリンジによる滴下により、乾燥DCM中のビスケトン31及び無水26ルチジンの激しく撹拌した溶液に、50°Cにて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を45°Cから50°Cで25分間撹拌するままにした。冷反応混合物を直ちに水、DCMでクエンチし、激しく振盪しながら水、05Mクエン酸溶液、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発で粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー30酢酸エチル70nヘキサンによって精製することで、ビスエノールトリフレート32が黄色の気泡体として得られた。α192D6825o。IRATRνmaxcm1752、1660、1577、1523、1420、1337、1278、1219、1137、1062、823。1HNMRδ7741691626517521413421401318346349299304202206175179精密質量測定mz理論質量10091190MH測定された質量10091174MH対応する12不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。触媒的量のPd4を、トルエン、水、エタノール中のトランス1プロパン1イルボロン酸、Na2CO3及びビストリフレート1の溶液に添加した。反応混合物を室温にて6時間N2雰囲気下で撹拌するままにし、この時点で、TLC及びLCMSは、出発原料の非存在を明らかにした。反応混合物をPd触媒濾紙に通して濾過し、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、ブライン、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー30酢酸エチル70nヘキサンによって精製することで、ビスエステル2が黄色の気泡体として得られた。1HNMRδ77369165976001590548554509513412419399386319323277283198204175777精密質量測定mz理論質量7932932MH測定された質量7932941MH。水素化ホウ素リチウムを、一度に、乾燥THF中のビスエステル33の溶液に、窒素雰囲気下にて0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで30分間撹拌するままにし、次いで室温に温まるままにし、この時点で、オレンジガムの沈殿が観察された。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌するままにし、次いで氷浴中で冷却し、水で処理することで、黄色の懸濁液を得た。泡立ちが止まるまで塩酸を慎重に添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物を黄色の気泡体として得た。1HNMRδ774685596599577554560479411420399376385394301308250201204176177精密質量測定mz理論質量73730034MH測定された質量7373033MH乾燥DCM中の塩化アセチルの溶液を、滴下により、乾燥DCM中のビスアルコール34及びトリエチルアミンの撹拌溶液に、0°Cにて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、撹拌を一時間続けた。TLC及びLCMSは、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での回転蒸発によるDCMの除去で、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー13のnヘキサン酢酸エチルの勾配溶出は、純粋なビスアセテートを黄色の気泡体として与えた。1HNMRδ773701597601577553575493494450465435445411419399295305257562210200208175178精密質量測定mz理論質量8213245MH測定された質量8213217MH。亜鉛粉末を、エタノール及び酢酸中のニトロアセテート35の溶液に添加した。撹拌した反応混合物を還流で加熱し、黄色の溶液が無色になっていった。該反応を一時間続くままにし、この時点でLCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を冷却するままにし、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをDCMで洗浄した。濾液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での回転蒸発で粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー13のnヘキサン酢酸エチルの勾配溶出は、純粋なビス淡黄色の気泡体36を与えた。1HNMRδ675646626609613551556488492445455433445403379292195253558208192197180182169171精密質量測定mz理論質量7613762MH測定された質量7613742MH。実施例5触媒的量のPd4を、トルエン、水、エタノール中のイソプロペニルボロン酸、Na2CO3及びビストリフレート32の溶液に添加した。反応混合物を室温にて36時間N2雰囲気下で撹拌するままにし、この時点でTLC及びLCMSは、出発原料の非存在を明らかにした。残渣をEtOAc中に溶解し、ブライン、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー30EtOAc70nヘキサンによって精製することで、ビスエステル38を黄色の気泡体として得た。1HNMRδ774694598512516490480415421400387327334283288197206174181精密質量測定mz理論質量7932932MH測定された質量79331MH。実施例6パート3ヒドロキシ4ベンズアルデヒド4メトキシベンジルクロライド、34ジヒドロキシベンズアルデヒド及びヨウ化テトラブチルアンモニウムの溶液を、65°Cにてアセトン中において固体炭酸カリウム上で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水の混合物中に注いだ。有機相を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、次いで、1N水酸化ナトリウムで2回抽出した。水酸化ナトリウムを希釈塩酸で中和し、酢酸エチルで逆抽出した。化合物40が後処理中に自然発生的に沈殿し、濾過によって単離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で粗生成物がガムとして得られ、これをEtOAcヘキサンジエチルエーテルから温浸し、真空濾過によって回収し、ヘキサンジエチルエーテルの5050混合物で洗浄した。34ベンズアルデヒド4クロロベンジルクロライド、3ヒドロキシ4ベンズアルデヒド及びヨウ化テトラブチルアンモニウムの溶液を、還流にてアセトン中において固体炭酸カリウム上で3時間加熱した。過剰のアセトンを減圧下での回転蒸発によって除去し、生じた残渣を酢酸エチルと希釈塩酸との間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物が得られた。激しい撹拌を伴い、粗製油をジエチルエーテル及びヘキサンの5050混合物で粉砕することで、生成物が無色の固体として得られた。1HNMRδ98475174374273270769768951951738534ヒドロキシベンズアルデヒド酢酸中の34ベンズアルデヒドの溶液を、還流で終夜加熱した。過剰の酢酸を減圧下での回転蒸発によって除去し、生じた残渣を酢酸エチル中に溶かした。有機層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた無機相を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生じた油を5050のジエチルエーテルヘキサンで粉砕し、固体生成物42を真空濾過によって回収し、沈殿物をヘキサンで洗浄した。パート43メトキシベンズアルデヒド過剰な15ジブロモペンタンを、アセトン中のバニリン及び炭酸カリウムの懸濁液に添加した。反応混合物を還流で25時間加熱し、次いで、室温で終夜撹拌するままにし、この時TLC及びLCMSは、反応が完了したことを示した。懸濁液を真空濾過にかけ、生じたアセトン溶液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのパッドに付し、ヘキサン中10酢酸エチル、続いてヘキサン中25酢酸エチルで洗浄することで生成物を溶出し、減圧下での回転蒸発による過剰の溶媒の除去で、生成物44が油として得られ、これを冷凍庫内に静置すると直ぐに結晶化した。LCMS330分、ES301及び30324。化合物45アセトン中の43メトキシベンズアルデヒド44、34ヒドロキシベンズアルデヒド42及びヨウ化テトラブチルアンモニウムの溶液を、炭酸カリウム上にて終夜50°Cで加熱した。反応混合物を次いで、還流で5時間加熱することで、反応を完了させた。過剰のアセトンを減圧下での回転蒸発によって除去し、生じた残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液、希釈塩酸、水、ブラインで順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発による過剰の酢酸エチルの除去で、粗生成物45が油として得られ、これをジエチルエーテルで粉砕することで無色の固体が得られ、これを真空濾過によって回収した。化合物46発煙硝酸を、滴下により、酢酸中の化合物45の懸濁液に添加した。反応の温度を、氷浴を使用して10°Cから25°Cの間に保持した。反応の過程で、懸濁液は溶液になり、TLCは反応が完了したことを示した。反応混合物を、破砕氷及び水の混合物に慎重に注ぎ、生じた沈殿物を真空濾過によって回収し、ジクロロメタン中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発による溶媒の除去で粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、純粋生成物46が得られた。MSによる不十分なイオン化。保持時間390分。TLCRf020。1HNMRδ10461043763759748744733523423418399209198181171。化合物47水中の亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムの溶液を、THF及びジクロロメタン中の化合物46の溶液に、室温で添加した。過酸化水素を直ちに、激しく撹拌した二相混合物に添加した。反応混合物のpHをおよそ35に低下させるのに十分な塩酸の添加によって反応を開始した。反応混合物はガスを発生し、出発原料は溶解し、反応混合物の温度は35°Cに上昇した。LCMSが、反応が完了したことを明らかにした後、反応混合物を氷浴中で冷却し、塩酸を添加することで、pHを1から2の間に低下させた。反応混合物を次いで、酢酸エチルで抽出し、有機相をブライン、及びメタ重亜硫酸ナトリウムの溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。粗生成物をジエチルエーテル中に懸濁し、純粋生成物を真空濾過によって回収した。化合物48ジメチルホルムアミドを慎重に、ジクロロメタン中の化合物47塩化オキサリルの溶液に添加し、反応を終夜進行するままにした。揮発性物質を減圧下での回転蒸発、続いてジエチルエーテルでの倍散によって除去した。残渣をジクロロメタン中に再溶解し、滴下により、ジクロロメタン中の4ヒドロキシプロリンメチルエステルの懸濁液に、トリエチルアミンの存在下にて40°Cで添加した。添加後、冷却浴の除去によって、反応混合物がゆっくり室温に戻るままにした。反応混合物を塩酸水溶液飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで順次に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒の除去で、化合物48が得られた。化合物49TCCAを、乾燥ジクロロメタン中の化合物48、TEMPO及び酢酸ナトリウムの撹拌溶液に、10°Cで添加した。反応混合物を15時間室温で激しく撹拌し、この時点でTLCは、材料の完全な消費を明らかにした。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での回転蒸発で、生成物11が得られた。パート化合物50トリフル酸無水物を、滴下により10分かけて、乾燥ジクロロメタン中の化合物49の激しく撹拌した懸濁液に、26ルチジンの存在下にて60°Cで添加した。反応混合物の温度を慎重に、50°Cから45°Cの間に上昇させた。反応がこの温度範囲で40分の時間にわたって行われるのを観察した。水を直接反応フラスコに添加することによって、反応物をクエンチした。冷反応混合物を水、続いてクエン酸、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和ブラインで洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下での回転蒸発で粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で純粋生成物50が得られた。対応する12不飽和化合物は全く、NMRによって見ることができなかった。化合物51テトラキスパラジウムを、トルエン、エタノール及び水の混合物中のトリフレート50、4エトキシベンゼンボロン酸及び炭酸ナトリウムに添加した。反応混合物を5時間、アルゴン雰囲気下にて32°Cで撹拌するままにした。この時間の間、生成物が反応混合物から沈殿するのが観察された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、過剰の酢酸エチルを、減圧下での回転蒸発によって除去した。粗製カップリング生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、純粋生成物51がオレンジ色の固体として得られた。化合物52水素化ホウ素リチウムを、一度に、乾燥THF中のメチルエステル51の懸濁液に、室温で添加した。懸濁液は溶液になり、新規のオレンジ色の沈殿物の形成が観察された。30分後、反応混合物のアリコットをフラスコから除去し、ミニ後処理にかけ、この材料のTLCは、反応が完了したことを明らかにした。大部分の反応混合物を冷却し、過剰の水素化ホウ素リチウムをアセトンの添加によってクエンチした。クエンチした反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰の酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物52が得られた。化合物53亜鉛粉末を、エタノール中のビスニトロアルコール52の溶液、続いてエタノール中のギ酸の溶液に添加した。反応混合物を室温で撹拌するままにし、TLC及びLCMSによって詳しくモニタリングした。15分後、出発原料又は中間体の痕跡量も検出されなかったので、反応は完了したと判断した。混合物をデカントし、脱脂綿に通して濾過した。濾液を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。pHを塩基性に調節した。有機層をブラインでさらに洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物53が得られた。実施例7パートジメチル11ビスビスプロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール2カルボキシレートテトラキスパラジウムを、トルエン、エタノール及び水の混合物中のトリフレート32、トランスプロペニルボロン酸及び炭酸ナトリウムに添加した。反応混合物を3時間アルゴン雰囲気下にて32°Cで撹拌するままにした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、過剰の酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去した。粗製カップリング生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、純粋な生成物54がオレンジの固体として得られた。反応を、より大きなスケールで反復することで、721gの鈴木カップリング生成物が得られた。1HNMRδ778692598589546555510437393400386319326280245251177。ビスビス24プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール1イルメタノンビスエステル54を、固体として一度に、乾燥テトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムの溶液に、0°Cで添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に達するままにした。1時間後、TLCは、反応が完了していないことを明らかにしたので、追加の水素化ホウ素リチウムを添加した。反応混合物をさらに25時間撹拌するままにし、この時、TLCは、反応が完了していることを明らかにした。残留水素化ホウ素リチウムを大過剰の酢酸エチルでクエンチし、反応混合物を50分間撹拌するままにした。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。硫酸マグネシウムを真空濾過によって除去し、酢酸エチルを減圧下での回転蒸発によって除去することで、ジオール55が得られ、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した。1HNMRδ778685597577561553475482438389400301308246251177。11ビスビスプロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール21ジイルビスジアセテート乾燥ジクロロメタン中の塩化アセチルの溶液を、滴下により、ジクロロメタン中のビスアルコール55の溶液に、トリエチルアミンの存在下にて0°Cで添加した。反応混合物を室温に温まるままにし、反応をTLC及びLCMSによってモニタリングした。反応が完了した時、有機相を水、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、過剰ジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、ビスアセテート56が得られた。1HNMRδ777689599578565545502486457437400310292260252243210178。11ビスビスプロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール21ジイルビスジアセテート亜鉛粉末を、エタノール及び酢酸エチル中のビスニトロ化合物56の溶液、続いてエタノール中のギ酸の溶液に添加した。反応は発熱性であり、温度が33°Cまで上昇し、温度を15°Cに氷浴で下げ、TLC及びLCMSによって密接にモニタリングしながら、反応混合物を撹拌するままにした。30分後、痕跡量の出発原料が無いか、又は中間体が検出されたので、反応を完了したと見なした。混合物をデカントし、脱脂綿に通して濾過した。濾液を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物57が得られた。1HNMRδ676645633612554490448442433423379295255242232207181。11ビスカルボニルアミノ5メトキシベンゾイルビスプロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール21ジイルビスジアセテート及び124プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール1カルボニル5カルボニルアミノ2メトキシフェノキシプロポキシ2アミノ5メトキシベンゾイル4プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール2イルメチルアセテート乾燥ジクロロメタン中のクロロギ酸アリルの溶液を、滴下により、乾燥ジクロロメタン中のビスアニリン57及びピリジンの溶液に、78°Cで添加した。反応混合物を78°Cで2時間撹拌するままにし、次いで室温に戻るままにした。反応混合物を硫酸銅II水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濾過し、過剰のジクロロメタンを減圧下での回転蒸発によって除去した。TLC及びLCMSは、所望のモノAlloc生成物59及びビスAlloc生成物58の両方の存在を明らかにした。生成混合物をカラムクロマトグラフィーにかけた。ビスalloc生成物を含有する純粋な画分を回収し、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、化合物58が得られた。所望のモノAlloc生成物59を含有する純粋な画分も回収して合わせ、過剰の溶出液を減圧下での回転蒸発によって除去することで、生成物が得られた。化合物59LCMS358分、ES81702、化合物58LCMS380分、ES901141HNMRδ8607836786386085945545345275174904624464203812942522402061781HNMRδ860785680672642637633608600587562544534523488467457450425422382376300285258247237206181173。パートジアリルビス24プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール1カルボニル4メトキシ51フェニレンジカルバメート炭酸カリウムの水溶液を、メタノール中のアセテート58の溶液に添加した。LCMS及びTLCは、反応が1時間後に完了したことを明らかにした。反応混合物をジクロロメタン、水、クエン酸及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。生成混合物をカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を合わせ、過剰の溶出液の除去で、化合物60が得られたLCMS335分、ES81688。1HNMRδ857776682636610597559536526478464443432392374303247237181。1S11aS11S11aSEジアリル88ビスプロパ1エン1イル1111aジヒドロピロロ21c14ジアゼピン10カルボキシレートデスマーチンペルヨージナンを、一度に、無水DCM中のビスalloc及び無水ピリジンの溶液に、アルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌するままにした。反応混合物を次いで、DCMで希釈し、Na2S5O2水溶液、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。DCMを減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣を無水DCM中に溶解し、触媒的量のDMAPで処理し、室温で2時間撹拌した。DCMを減圧下での回転蒸発によって除去することで、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー13のnヘキサン酢酸エチルの勾配溶出は、純粋な環化生成物を白色の固体として与えた。1HNMRδ725690672678624628572583553562511520462467442448381392307313dd2H279282232238183185分析データRT665分MS811。パート124プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール1カルボニル5カルボニルアミノ3メチルブタンアミドプロパンアミドベンジルオキシカルボニルアミノ2メトキシフェノキシプロポキシ2カルボニルアミノ5メトキシベンゾイル4プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール2イルメチルアセテート乾燥トリエチルアミンを、乾燥テトラヒドロフラン中のモノalloc保護ビスアニリン59及びトリホスゲンの撹拌溶液に、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を40°Cで加熱し、試料を除去し、メタノールで処理した。LCMSは、遊離アミン基が反応性イソシアネート中間体に変換されるのが成功したことを示す、カルバミン酸メチルへの完全な変換を明らかにした。乾燥テトラヒドロフラン中のallocvalalaPABOH及びトリエチルアミンの溶液を、反応槽中に40°Cで急速に注入した。反応混合物を室温で終夜撹拌するままにし、この後、試料を除去し、メタノールで処理した。LCMSは、全てのイソシアネートが消費されたことを示す、痕跡量のカルバミン酸メチルが無いことを明らかにした。反応混合物を蒸発乾固させることで、粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を回収して合わせ、減圧下での回転蒸発による過剰の溶出液の除去で、純粋な生成物62が得られた。LCMS373分、ES122021。アリル4カルボニルアミノ3メチルブタンアミドプロパンアミドベンジルビス24プロパ1エン1イル23ジヒドロ1Hピロール1カルボニル4メトキシ51フェニレンジカルバメート炭酸カリウムの水溶液を、メタノール中のビスアセテート62の溶液に、室温で添加した。脱アセチル化は、LCMSによってモニタリングされた通り、30分以内に完了した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相をクエン酸、水及びブラインで順次に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、懸濁液を濾過し、過剰の溶媒を減圧下での回転蒸発によって除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を合わせ、減圧下での回転蒸発による過剰の溶出液の除去で、ジオール63が得られた。LCMS340分、ES113649。アリル81022カルボニルアミノ3メチルブタンアミドプロパンアミドベンジルオキシカルボニル11ヒドロキシ7メトキシ5オキソ2プロパ1エン1イル5101111aテトラヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ11ヒドロキシ7メトキシ5オキソ2プロパ1エン1イル1111aジヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン10カルボキシレートデスマーチンペルヨージナンを、一度に、乾燥ジクロロメタン中の63及びピリジンの溶液に、室温で添加した。TLCによる綿密なモニタリングは、30分後に出発原料の消失を明らかにした。反応物を、メタ重亜硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの溶液、続いてブラインで後処理した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濾過した。ジクロロメタン溶液を次いで、触媒的量のDMAPで処理し、TLCLCMSによって観察されるように主な生成物スポットを一つに合体させた。溶液を蒸発によって濾過し、ジクロロメタンを減圧下での回転によって除去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を回収し、減圧下での回転蒸発による溶出液の除去で、所望の環化生成物64が得られた。LCMS335分、ES113219、ES113025。422アミノ3メチルブタンアミドプロパンアミドベンジル11ヒドロキシ7メトキシ87メトキシ5オキソ2プロパ1エン1イル511aジヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ2プロパ1エン1イル1111aジヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン10カルボキシレートPd4を、乾燥DCM中のalloc化合物及びピロリジンの溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。溶液を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー3メタノール97クロロホルムから90クロロホルム10メタノールの勾配溶出による精製で、生成物を白色の粉末として得た。LCMSRT270分MS94617。4255イソプロピル2メチル4723トリオキソ10131619テトラオキサ3622トリアザペンタコサンアミドベンジル11ヒドロキシ7メトキシ87メトキシ5オキソ2プロパ1エン1イル511aジヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン8イルオキシプロポキシ5オキソ2プロパ1エン1イル1111aジヒドロピロロ21c14ベンゾジアゼピン10カルボキシレートNNジイソプロピルジエチルアミンiの溶液を、乾燥DCM中のアミンジペプチド65及びマレイミドdPeg4NHSエステルの溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をセミ分取用TLCにかけることで、所望のマレイミド66の純粋な試料が得られた。LCMS保持時間287分ES134429。