"下記式Iで表される4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩。請求項1に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。請求項1に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース共輸送体1SGLT1活性阻害剤。請求項1に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む食後高血糖改善薬。請求項1に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療薬。糖尿病の予防又は治療用の薬剤の製造における、請求項1に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。本発明の目的は、薬効量と毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いSGLT1阻害作用を示す4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその塩、及びそれらを含む医薬を提供することである。特許文献7に記載のC-フェニルグルシトール誘導体は体内から排泄されず腎臓に残留する傾向が見られることがわかった。そこで本発明者らは体内残留性の問題がない化合物を探索し鋭意検討した。その結果、特に、糖部分に直接結合するベンゼン環にイソプロピル基およびメトキシ基を導入し、その他のベンゼン環に、アミノ基を有するブテノイル基を導入して得られる、下記式Iで示される、4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物は、意外にも腎臓に残留しないことを見出し、本発明を完成した。以下に、本発明の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物以下、本発明化合物というの態様を述べる。1下記式Iで表される4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩。21に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物。31に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むナトリウム依存性グルコース共輸送体1SGLT1活性阻害剤。41に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む食後高血糖改善薬。51に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防又は治療薬。6糖尿病の予防又は治療用の薬剤の製造における、1に記載の4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。本発明により、体内残留性がない、SGLT1活性を阻害する4-イソプロピル-6-メトキシフェニルグルシトール化合物を提供することが可能となった。本発明において使用する用語を以下に定義する。製薬学的に許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、ぎ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、グルコヘプトン酸塩、グルタール酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、1,9-ノナンジカルボン酸塩、ドデカン二酸塩、トリデカン二酸塩、テトラデカン二酸塩、ペンタデカン二酸塩、ヘキサデカン二酸塩、ヘプタデカン二酸塩、安息香酸塩、2-ヒドロキシ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、トランスケイ皮酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、N-アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。本発明化合物又はその塩には、それらの製薬学的に許容される水和物も包含される。本発明化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは製造過程で、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。食後高血糖改善薬とは、食後高血糖を抑制することにより、食後高血糖に関連する疾患、例えば、糖尿病やメタボリックシンドロームの発症を抑制する、若しくは、それらの疾患を治療する薬物をいう。ここで、食後高血糖とは、食後に血糖値が異常に高くなる状態、具体的には、食後2時間の血糖値が140mg/dLを上回る状態をいう。本発明化合物の有用性について以下に説明する詳細は以下の試験例参照。本発明化合物は、強いSGLT1阻害活性を有し、また、SGLT2阻害活性もある程度の活性を有する。また、本発明化合物は、WO2007/136116号に開示された化合物と同程度に強い血糖降下作用を有する。さらに、WO2007/136116号に開示の化合物は、1mg/kg経口投与した7日後でも、化合物が排泄されず腎臓に残留する傾向が見られたのに対して、本発明化合物は、意外にも3mg/kgの用量で3日間連続投与したにも関わらず、2日後に腎臓に残留しないという特徴を示した。したがって、本発明化合物は、体内残留性がなく、連続投与による副作用及び毒性が少ない医薬品として実用性に優れた性質を有すると考えられる。本発明化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤等を調製することができる。例えば、本発明化合物と固形製剤の製造等に用いられる一般的な賦形剤等を混合した後に打錠し、経口投与用の錠剤として提供することができる。また、本発明化合物は、α、β若しくはγ-シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、1日当たり0.1~1000mg/kg体重であり、0.1~200mg/kg体重が好ましく、0.1~10mg/kg体重がより好ましい。これを1日1回から数回に分けて投与することができる。製造法1本発明化合物Iは以下の方法で合成することができる。1工程1Heck反応化合物IIとオレフィンカルボン酸IIIをパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Heck反応を行うことにより化合物IVを得ることができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィンパラジウムクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリ-o-トリルホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムt-ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は0°Cから還流温度であるが、マイクロウェ-ブを用いることもある。2工程2アミド基への変換化合物IVを28アンモニア水を用いアンモニアと脱水縮合し、化合物Vを得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、脱水縮合剤としては、N,N ́-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、N-エチル-N ́-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC-HCl、1、1 ́-カルボニルジイミダゾ-ルCDI、EDC-HCl/1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル一水和物HOBtH2O等が挙げられる。ここでの反応温度は0°C~60°Cである。3工程3脱保護化合物VのアセチルAc基を塩基性条件下除去することで化合物Iを得ることができる。アセチル基の脱保護には、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等が挙げられる。ここでの反応温度は0°C~60°Cである。製造法2本発明化合物Iは以下に示す別ルートによって合成することもできる。ただし、記号は前記と同義である。4工程4Heck反応化合物IIとオレフィンカルボン酸VIを用いて製造法1の工程1に記載したHeck反応を行うことにより、化合物VIIを得ることができる。5工程5アミド基への変換化合物VIIとアミンVIIIを用いて製造法1の工程2に記載した脱水縮合反応を行うことにより、化合物Vを得ることができる。6工程6脱保護上記で得られた化合物Vを製造法1の工程3に記載した脱保護反応によって化合物Iへ導くことができる。製造法3中間体IIの製造法本発明化合物Iの製造に必要な中間体IIの製造法を以下に示す。7工程7カップリング化合物IXにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、グルコノラクトンXを加えることで化合物XIを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は-80°Cから室温であり、好ましくは-78°C~-25°Cである。8工程8酸加水分解及びメチルエーテル化化合物XI中のシリル基を酸性条件下メタノール中で除去すると共に、糖の1位をメチルエーテル化し化合物XIIを得ることができる。このとき用いる酸としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムp-トルエンスルホン酸等を用いることができる。反応温度は用いる酸によって異なるが、0°C~100°C、好ましくは25°C~80°Cである。9工程9アセチル化化合物XII中の水酸基をアセチル基で保護することにより、化合物XIIIを得ることができる。化合物XIIと、無水酢酸、またはアセチルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物XIIIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等である。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等を用いることができる。反応の触媒として4-ジメチルアミノピリジンを用いることもできる。また、ここでの反応温度は0°C~室温である。10工程10還元化合物XIIIとEt3SiH、i-Pr3SiH、t-BuMe2SiH又はPh2SiHClを、酸の存在下で反応させ、化合物XIVを得ることができる。この反応に使用する酸としては、BF3OEt2、CF3COOH、InCl3、TiCl4、TMSOTf、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましい溶媒はアセトニトリル/クロロホルム、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン/トルエン等のアセトニトリルと他の溶媒との混合溶媒である。ここでの反応温度は-60°C~25°C、好ましくは-30°C~25°Cである。11工程11臭素化化合物XIVと、臭素、N-ブロモスクシンイミド、臭化水素等を溶液中反応させて、化合物XVを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。ここでの反応温度は0°C~室温である。12工程12脱保護化合物XV中のアセチル基を塩基性条件下除去することで化合物XVIを得ることができる。塩基としては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、含水メタノール等を用いることができる。ここでの反応温度は0°C~60°Cである。13工程13シリル化化合物XVI中の水酸基をトリメチルシリル基等のシリル基で保護することにより、化合物XVIIを得ることができる。化合物XVIと、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド等を溶媒中、適当な塩基存在下反応させ化合物XVIIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、コリジン、ピリジン等を用いることができる。また、ここでの反応温度は0°C~室温である。14工程14カップリング化合物XVIIにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、アルデヒドXVIIIを加えることで化合物XIXを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は-80°Cから室温であり、好ましくは-78°C~-25°Cである。15工程15酸加水分解上記で得られた化合物XIXを製造法3の工程8に記載した酸加水分解反応と同様の方法で化合物XXへ導くことができる。16工程16アセチル化上記で得られた化合物XXを製造法3の工程9に記載したアセチル化反応によって化合物XXIへ導くことができる。17工程17還元上記で得られた化合物XXIを製造法3の工程10に記載した還元反応によって中間体IIへ導くことができる。製造法4中間体IIの製造法中間体IIは以下に示す別ルートによって合成することもできる。ここでは、工程18から20までワンポットで行い工程数を短縮することができる。ここで、記号は前記と同義である。18工程18カップリング化合物XXIIにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、グルコノラクトンXを加えることで化合物XXIIIを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ-テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は-80°Cから室温であり、好ましくは-78°C~-25°Cである。19工程19シリル化上記工程18に引き続いて、化合物XXIIIの1位水酸基をトリメチルシリル基等のシリル基で保護することができる。工程18の反応液に、トリメチルシリルクロリドを反応させ、化合物XXIVを得ることができる。反応に用いる溶媒および反応温度は、工程18と同じである。20工程20カップリング上記工程19に引き続いて、生成した化合物XXIVにn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ-ルリチウム試薬を調製することができる。これに、アルデヒドXVIIIを加えることで化合物XXVを得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒および反応温度は、工程18と同じである。21工程21酸加水分解上記で得られた化合物XXVを製造法3の工程8に記載した酸加水分解反応によって化合物XXVIへ導くことができる。22工程22アセチル化上記で得られた化合物XXVIを製造法3の工程9に記載したアセチル化反応によって化合物XXVIIへ導くことができる。23工程23還元上記で得られた化合物XXVIIを製造法3の工程10に記載した還元反応によって化合物XXVIIIへ導くことができる。24工程24アルキル化化合物XXVIIIの水酸基を、メチル化することで、中間体IIを製造することができる。化合物XXVIIIと、ヨウ化メチルを溶媒中、適当な塩基存在下反応させ、中間体IIを得ることができる。反応に用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等が挙げられる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム等を用いることができる。参考例1中間体Aの製造1工程1化合物A13-イソプロピルフェノール25.0g,0.184molの酢酸200mL溶液にヨウ素酸カリウム7.88g,0.0368molの水懸濁液75mLとヨウ素18.7g,0.0736molを加え、この反応溶液を室温で20時間攪拌した。ジエチルエーテル400mLと水300mLを加えた後に有機層を分離した。その有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、無色油状の2-ヨード-5-イソプロピルフェノール27.6g,57を得た。1HNMRδppm1161252642985216576887542-ヨード-5-イソプロピルフェノール27.4g,0.104molと炭酸カリウム21.7g,0.156molのアセトニトリル懸濁液200mLにヨウ化メチル9.8mL,0.156molを加え40°Cで2.5時間攪拌した。ヨウ化メチル3.5mL,0.052molを更に加え、同温で1時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、10チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、淡黄色油状の化合物A124.5g,85を得た。1HNMRδppm124287388658665670765MSESIAPCIDualposi277MH2工程2化合物A2化合物A124.5g,88.6mmolのTHF100mL溶液に窒素雰囲気下、-78°Cにて2.6Mn-ブチルリチウムへキサン溶液34mL,88.6mmolを滴下し、同温にて5分間攪拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン37.6g,80.5mmolのTHF60mL溶液を25分かけて滴下し、同温にて10分間攪拌した。反応液に氷と水を加え、混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタンスルホン酸1.55g,16.1mmolを含むメタノール380mL溶液に溶解し、室温で2時間攪拌した。トリエチルアミン11.2mL,80.5mmolで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣30.2gをピリジン100mLに溶解し、無水酢酸100mLを加え、室温で14時間攪拌した。氷水400mLを加え、混合物を酢酸エチル200mLで2回抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=6:4にて精製し、淡黄色油状の化合物A232.8g,80;3工程を得た。1HNMRδppm123184197206210287332387404417423428436525536560674679726733MSESIAPCIDualposi533MNa3工程3化合物A3化合物A232.8g,64.0mmolのクロロホルム150mLとアセトニトリル150mL溶液に窒素雰囲気下、4°CにてEt3SiH21mL,128mmolとBF3OEt249mL,385mmolを加え、同温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン:酢酸エチル=2:1にて精製し、淡黄色ガム状の化合物A322.9g,74を得た。1HNMRδppm122177201205207287380387384409416422429488495518527532538671683723730MSESIAPCIDualposi503MNaMSESIAPCIDualnega515MCl-4工程4化合物A4化合物A322.9g,47.6mmolの酢酸90mL溶液に、臭素2.4mL,47.6mmolを室温にて滴下した。反応混合液を1時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mLに注いだ。この混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を10食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン:酢酸エチル=3:2にて精製し、化合物A425.5g,96を得た。1HNMRδppm120123180201205209331377382383410417422430483517538675749MSESIAPCIDualposi581MNa583M2Na5工程5化合物A5化合物A425.5g,45.6mmolのメタノール100mL溶液に、ナトリウムメトキシド4.88MMeOH,0.47mLを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ドライアイスを加えて中和した後に、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド135mLに溶解し、窒素雰囲気下4°Cにてトリエチルアミン45mL,319mmolとクロロトリメチルシラン35mL,274mmolを加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、氷水300mLを加えた。この混合物をトルエンで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、油状の化合物A532.2gを得た。これを精製せずに次の反応に用いた。1HNMRδppm032009018020119123326344352358365375376383380460672751MSESIAPCIDualposi701MNa703M2Na6工程6化合物A6化合物A530.3g,44.5mmolのTHF200mL溶液に窒素雰囲気下、-78°Cにて2.6Mn-ブチルリチウムへキサン溶液16.9mL,44.5mmolを3分かけて滴下し、同温にて10分間攪拌した。次いで4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド9.7g,49.0mmolのTHF溶液を15分かけて滴下し、同温にて15分間攪拌した。反応液に水100mLを加えた。この混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタンスルホン酸0.855gを含むメタノール200mL溶液に溶解し、室温で0.5時間攪拌した。トリエチルアミンで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-クロロホルム:メタノール=10:1→8:1で精製し、無色アモルファスの化合物A614.7g,60を得た。1HNMRδppm123and125180227and229230258282306334and335338386456473553675735MSESIAPCIDualposi493MOH495M2OH7工程7中間体A化合物A614.7g,28.7mmolをピリジン90mLに溶解した。この溶液に無水酢酸45mLを加え、室温で15時間攪拌した。氷水500mLを加え、混合物を酢酸エチル500mLで2回抽出した。合わせた有機層を2M塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得た。この粗生成物17.5gのクロロホルム125mLとアセトニトリル125mL溶液に、窒素雰囲気下、4°CにてEt3SiH5.8mL,36.5mmolとBF3OEt24.6mL,36.5mmolを加えた。反応液を0.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン:酢酸エチル=2:1にて精製し、無色アモルファスの中間体A14.2g,88を得た。1HNMRδppm111114175199204205228290371390386405415419428477485511523526537654681696717732MSESIAPCIDualposi685MNa687M2Na.参考例2中間体Aの製造3-イソプロピルフェノール160g,1.18molの酢酸1.6L溶液に、氷冷で内温19°Cを超えないように臭素469g,2.94molの酢酸320mL溶液を32分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。トルエン1.6Lを加えた後に氷冷し、内温20°Cを超えないように10亜硫酸ナトリウム水溶液1.0Lを滴下して有機層を分離した。その有機層を10亜硫酸ナトリウム水溶液1.0L、10食塩水1.0Lで2回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、淡黄色油状の2,4-ジブロモ-5-イソプロピルフェノール342g,99を得た。1HNMRδppm1213255406967612,4-ジブロモ-5-イソプロピルフェノール512g,1.74molのクロロホルム1.74L溶液に、N、N-ジイソプロピルエチルアミン364mL,2.09molを加えて氷冷した。クロロメチルメチルエーテル159mL,2.09molを60分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液1.5Lを滴下して有機層を分離した。その有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液1.5L、水1.5Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を減圧蒸留0.93~1.5hpa,122°C~137°Cにて精製し、淡黄色油状の15-ジブロモ-2-イソプロピル-4-メトキシメトキシベンゼン548g,96を得た。1HNMRδppm122328352523706769MSESIAPCIDualposi339MH341M2H次に、15-ジブロモ-2-イソプロピル-4-メトキシメトキシベンゼン200g,0.592molのテトラヒドロフラン2.84L溶液に、アルゴン雰囲気下-80~-76°Cにて2.69Mn-ブチルリチウムへキサン溶液231mL,0.621molを20分かけて滴下し、同温にて35分間攪拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン290g,0.621molのテトラヒドロフラン800mL溶液を55分かけて滴下し、同温にて50分間攪拌した。さらにトリメチルクロロシラン75.7mL,0.621molを15分かけて滴下し、同温にて2時間撹拌した。次いで2.69Mn-ブチルリチウムへキサン溶液319mL,0.858molを29分かけて滴下し、同温にて40分間攪拌した。最後に4-ブロモ-2-メチルベンズアルデヒド130g,0.651molのテトラヒドロフラン800mL溶液を54分かけて滴下し、同温にて30分間撹拌した。反応液に水285Lを加えて室温まで温めた。トルエン2.0Lを加えて有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣546gをメタノール3.0Lに溶解し、メタンスルホン酸3.84mL,0.0592molを加えて1.5時間加熱還流を行った。反応液を室温まで冷却後、トリエチルアミン25mL,0.179molで中和し、反応混合物を濃縮した。濃縮物をトルエン1.0Lに溶解し、水0.5L、1.0Lで洗浄した。その有機層に1M水酸化ナトリウム水溶液0.6Lとトルエン1.0Lを加えて抽出操作を行い、水層を分離した。その水層をトルエン0.5Lで洗浄した。水層に10塩酸0.7Lを加えてトルエン1.0Lにて抽出した。その有機層を10食塩水、水0.5Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣314gをピリジン1.0Lに溶解し、無水酢酸0.8L,8.51molを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷冷して氷1.5Lとトルエン1.0Lを加え3時間攪拌した。有機層を分離後、水層をトルエンで抽出した。合わせた有機層を2M塩酸1.5Lで2回、5炭酸水素ナトリウム水溶液1.0L、10食塩水1.0Lで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣350gをアセトニトリル3.4Lに溶解し、水9.1mL,0.506mol、Et3SiH328mL,2.05molを加え、氷冷下TMSOTf403mL,2.23molを85分かけて滴下した。同温で2時間撹拌後、3炭酸水素ナトリウム水溶液1.92Lを40分かけて滴下し、反応溶液をトルエン1.0Lで希釈し15分攪拌した後、有機層を分離した。水層をトルエン1.5Lで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.50L、で洗浄し、溶媒を減圧下留去して無色液状の化合物A7392gを得た。1HNMRδppm109119169199205212225280297366396408435442457519537652657687712720730733.化合物A7392g,0.506molと炭酸カリウム73.4g,0.531molのN,N-ジメチルホルムアミド0.95L懸濁液にヨウ化メチル33mL,0.53molのN,N-ジメチルホルムアミド50mL溶液を滴下した。反応を1時間攪拌した後、炭酸カリウム70.0g,0.506mol、ヨウ化メチル31.5mL,0.506molを加え1時間攪拌した。再び炭酸カリウム70.0g,0.506mol、ヨウ化メチル31.5mL,0.506molを加え1時間攪拌した。ヨウ化メチル15.8mL,0.254molを加え、室温で終夜攪拌した。50°Cで2時間攪拌した後、トルエン1.25Lで希釈、水1.0Lを加えた。2層を分離し、有機層を水1.0Lで2回、10食塩水1.0Lで洗浄し、減圧下濃縮した。残渣にイソプロピルアルコール350mLを加え40°Cに加熱して溶解し、室温で攪拌した。得られた沈殿物を濾別、乾燥し中間体A155g,46を白色粉末として得た。参考例3中間体Bの製造1工程1化合物B12,2-ジメチル-3-ブテノイックアシッドJOrgChem第65巻8402頁,2000年5.42g,47.5mmolのクロロホルム250mL溶液に窒素雰囲気下、塩化オキサリル4.43mL,49.9mmolとN,N-ジメチルホルムアミド3滴を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後反応液を氷冷し、トリエチルアミン19.9mL,143mmolとα-アミノイソブチリックアシッドメチルエステル塩酸塩10.9g,71.2mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を3M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=4:1にて精製し、無色粉末の化合物B19.38g,93を得た。1HNMRδppm127151373517532602625MSESIAPCIDualposi214MH2工程2中間体B化合物B19.38g,43.9mmolのメタノール20mL溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液16.5mL,66.0mmolを加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、3M塩酸を加えて中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の中間体B8.19g,94を得た。1HNMRδppm129154516536601614MSESIAPCIDualposi200MH222MNaMSESIAPCIDualnega198MH-参考例4中間体Cの製造2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオン酸10.0g,42.2mmolのアセトニトリル200mL溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート12mL,55.3mmol、炭酸アンモニウム4.0mL,50.6mmolおよびピリジン2.6mL,32.1mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、これを濃縮した。得られた固体を水で洗浄、乾燥し無色の粉末9.8gを得た。この粉末5.0gをメタノール100mLに溶解し、5Pd-C0.5gを加えた。この混合物を水素雰囲気下で3.5時間攪拌した。反応液をセライト登録商標濾過後、溶媒を減圧下留去し、中間体C1.7gを得た。1HNMRδppm115164195668693711740.実施例1化合物Iの合成1工程1化合物1-1アルゴン雰囲気下、中間体A2.0g,3.0mmol、中間体B1.08g,5.4mmol、酢酸パラジウムII136mg,0.60mmol、トリoトリルホスフィン370mg,1.20mmol、トリエチルアミン1.26mL,9.00mmolのアセトニトリル10mL懸濁液を、マイクロウェーブ照射下120°Cで20分間攪拌した。反応液をセライト登録商標ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチルにて精製し、淡黄色粉末の化合物1-12.03g,87を得た。1HNMRδppm117114138155176198204230294303376383384395406415416425474489512520523535629631652667681694706714724MSESIAPCIDualposi782MH804MNaMSESIAPCIDualnega780MH-2工程2化合物1-2中間体1-1100mg,0.128mmol、HOBtH2O29.4mg,0.192mmol、28アンモニア23.3mg,0.384mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.2mL溶液にEDC-HCl36.8mg,0.192mmolを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を水50mLにあけ、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-クロロホルム→クロロホルム:メタノール=9:1で精製し、無色アモルファスの化合物1-258mg,58を得た。1HNMRδppm110117138152177199204204232295376395408414418426479485513522527536629651666681698709723.3工程3化合物I化合物1-252mg,0.066mmolのメタノール0.5mL溶液にナトリウムメトキシド4.88MMeOH,15μLを加え、室温で0.5時間攪拌した。ドライアイスを少量加えて、反応液を中和し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィ-クロロホルム:メタノール=85:15で精製し、無色アモルファスの化合物I40mg,98を得た。1HNMRδppm113116135150232295303332338344348349354359363380386391461637650674692707711725729.MSESIAPCIDualposi613MH635MNaMSESIAPCIDualnega611MH647MCl実施例2化合物Iの合成工程1化合物2-1アルゴン雰囲気下、中間体A100g,0.151mol、2,2-ジメチル-3-ブテノイックアシッド25.8g,0.226mol、酢酸パラジウムII3.39g,15.1mmol、トリoトリルホスフィン9.16g,30.1mmol、トリエチルアミン63mLのアセトニトリル300mL懸濁液を、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後にクロロホルム300mLとメタノール100mLを加えて希釈し、セライト登録商標ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル1.32Lに溶解させた。1M塩酸0.96L、10食塩水1.2Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、ろ液にイソプロピルアミン13.0mL,0.151molを加え、室温から0°Cにかけて1時間撹拌した。析出した沈殿をろ過して中間体2-1のイソプロピルアミン塩を得た。この塩を酢酸エチル1.2L、1M塩酸500mLに溶解させて30分間撹拌し、有機層を分離した。その有機層を10食塩水500mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して無色のアモルファスとして化合物2-1113gを得た。1HNMRδppm112113143175199202207229285302377381381391408413421479517527536635643664680695706721.2工程2化合物1-2化合物2-1113g,0.151mol、中間体C23.2g,0.227mol、HOBtH2O34.7g,0.227mol、のN,N-ジメチルホルムアミド0.79L溶液にEDC-HCl43.4g,0.226molを加え、室温で24時間攪拌した。反応液にトルエン1.0Lと10食塩水2.0Lを加え、有機層を分離した。水層をトルエン1.0Lから抽出し、合わせた有機層を5食塩水1.0Lで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-クロロホルム:メタノール=80:20で精製し、淡黄色アモルファスの化合物1-2108g,92を得た。3工程3化合物Iの合成化合物1-2107g,0.137molをメタノール0.5Lに溶解し、氷冷後トリエチルアミン0.1L、水0.1Lを加えた。室温で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールで共沸した。得られた残渣をメタノール0.3Lに溶解し、水0.4Lを加えて、攪拌した。得られた残渣をろ過し、水で洗浄、乾燥し無色粉末の化合物I70g,83を得た。化合物Iは粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=11.50度、16.10度及び20.84度にピークを有した。また、融点は135°Cであった。試験例11ヒトSGLT1を安定に発現するCHO-K1細胞の作製ヒトSGLT1蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000インビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT1発現細胞は、500μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。2ヒトSGLT2を安定に発現するCHO-K1細胞の作製ヒトSGLT2蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミンLTXインビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT2発現細胞は、1000μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。3安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験上記で調製した安定発現細胞を用いて下記試験を行った。前処理用緩衝液140mM塩化コリン、2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4を安定発現細胞に加え、20分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液[14C]メチルα-D-グルコピラノシドを含むメチルα-D-グルコピラノシド1mM、145mMNaCl、2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4を加え、37°Cにて30分SGLT1または60分SGLT2取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液10mMメチルα-D-グルコピラノシド、140mM塩化コリン2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4で2回洗浄し、0.25MNaOH溶液に溶かした。液体シンチレーターパーキンエルマー社を加えよく混和した後、β線測定装置を用いて放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてNaClに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。IC50値を求めるにあたり、適当な6濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量100に対し、糖取り込み量が50阻害される試験化合物濃度IC50値を算出した。化合物Iの試験結果を表1に示す。試験例21国際特許公開WO2007/136116号パンフレット記載の化合物4、10、11、33経口投与後1週間までの腎臓中濃度推移7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社,雄性,非絶食に、0.5CMC水溶液にて調製した化合物4、10、33各1mg/kg、および化合物110.3mg/kgを経口投与した。薬物投与後24、72、168時間にエーテル麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネートに内標準物質を含むアセトニトリル/メタノール溶液を加えて除タンパクした後、上清をLC-MS/MSアプライドバイオシステムズAPI3000に供した。ポジティブイオンモードのエレクトロスプレーイオン化法にて生成した薬物由来のイオンを選択反応モニタリングにて検出した。得られた抽出イオンクロマトグラムのピーク面積から内標準法にてホモジネート中薬物濃度を算出した。ここで、化合物10および33の内部標準物質には、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-エトキシベンジル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]-1-チオ-D-グルシトール,エチル-D5を用い、化合物4および11の内部標準物質には、化合物11および化合物11重水素標識体トリスヒドロキシメチル-D6;-CCD2OH3をそれぞれ用いた。実験結果を表2に示す。2本発明の化合物Iの3日間反復経口投与後の腎臓中濃度7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社,雄性,非絶食に、0.5CMC水溶液にて調製した本発明の化合物I3mg/kgを1日1回3日間連続経口投与した。最終日の薬物投与後48時間にイソフルラン麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネート中薬物濃度の測定は、上記に示した試験例2の1と同じ方法で、内部標準物質に上記の化合物11を用い、LC-MS/MSにより行った。実験結果を表3に示す。試験例3ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験1糖尿病モデルラットの作製7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社,雄性について約16時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシンSTZ50mg/kgを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した。同様にエーテル麻酔下、1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液1mL/kgを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。STZまたは1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液投与1週後8週齢、経口グルコース負荷試験に供した。2経口グルコース負荷試験ラットを約16時間の絶食後、薬物投与群には、0.5カルボキシメチルセルロースナトリウムCMC水溶液に溶解した薬物1mg/kgを、対照群には0.5CMC水溶液のみ経口投与した。薬物投与5分後に、グルコース溶液2g/kgを経口投与し、薬物投与前0time、及び、経口投与0.25、0.5、1、2時間後の計5点で採血した。採血は、エーテル麻酔下でラット尾静脈よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースCIIテストワコー和光純薬株式会社を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の0から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値時間曲線下面積AUCを算出し、basalを差し引いた血糖増加面積ΔAUCとして表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表2及び表3に示す。国際特許公開WO2007/136116号パンフレットに開示の化合物4、10、11および33の構造を、下記に示す。WO2007/136116号に開示の化合物は1mg/kg経口投与後の糖負荷試験において、強い血糖低下作用を示した。しかし、1mg/kg経口投与した後、腎臓中から化合物の消失速度が緩慢で、7日後でも化合物は排泄されず腎臓に残留する傾向が見られた表2。一方、本発明の化合物Iは上記先行技術化合物と同様に強い血糖降下作用を有した。また、3mg/kgの用量で3日間連続投与したにも関わらず、投与2日後に意外にも化合物は腎臓に残留しないという特徴を示した表3。この相違の原因として、本発明化合物は、体内に吸収された場合に腎臓に残留されずにすみやかに排泄されたと考えられる。したがって、本発明の化合物は、体内残留性がなく、連続投与による副作用及び毒性が少ない医薬品として実用性に優れた性質を有する。"