"a有効量のN-オクタノイルドーパミンと、b生理的に許容される水性溶媒と、c生理的に許容される両親媒性賦形剤と、を含み、前記N-オクタノイルドーパミンが、分子分散またはコロイド分散状態で存在する、医薬組成物。ミセル溶液またはマイクロエマルジョンの形態の、請求項1に記載の組成物。前記両親媒性賦形剤が非イオン性界面活性剤である、請求項2に記載の組成物。前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートである、請求項3に記載の組成物。リポソーム分散体の形態の、請求項1に記載の組成物。前記両親媒性賦形剤が、小胞形成リン脂質である、請求項5に記載の組成物。pHが約7以下である、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。酸および/または抗酸化剤をさらに含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の組成物。医薬として、または臓器もしくは組織の保存のための製剤として使用するための、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。前記組成物が、臓器または組織ドナーに投与される、請求項9による使用のための請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。前記組成物が、臓器または組織の移植レシピエントに投与される、請求項9による使用のための請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。前記組成物が非経口投与される、請求項11による使用のための請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。有効量のN-オクタノイルドーパミンおよび生理的に許容される両親媒性賦形剤を含む非水性医薬組成物であって、生理的に許容される水性溶媒と混合すると、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物を生じるように適合されている、非水性医薬組成物。カルシニューリン阻害剤で同時に処置した移植レシピエントにおける臓器または組織移植拒絶の予防において用いるN-オクタノイルドーパミン。N-オクタノイルドーパミンで同時処置されない場合に、前記カルシニューリン阻害剤の用量がその有効量よりも低い、請求項14による使用のためのN-オクタノイルドーパミン。本発明は、有効量のN-オクタノイルドーパミン、生理的に許容される水性溶媒、および生理的に許容される両親媒性賦形剤を含む医薬組成物を提供する。組成物中で、N-オクタノイルドーパミンは、分子分散またはコロイド分散状態で存在する。本発明の組成物中、N-オクタノイルドーパミンは、可溶化された形態で組み込まれている。例えば、それは、ミセル溶液として、コロイド状のリポソーム分散体として、またはマイクロエマルジョンとして処方することができる。ミセル溶液の場合、それはポリソルベートなどの非イオン性界面活性剤により可溶化されていることが好ましい。同時に、本組成物は、N-オクタノイルドーパミンを分解から保護するように処方される。この化合物はいくつかの可溶性賦形剤との適合性は低いが、ある種の非イオン性界面活性剤しかしある種の小胞形成性の両親媒性脂質もを実際に使用して、N-オクタノイルドーパミンを、可溶化された安定な水性製剤に処方することができることが本発明者らにより見出された。本組成物は、非経口投与に適応することが好ましい。それは、前処置および虚血性損傷の予防のために移植ドナーに全身または局所に投与され得る。さらなる実施形態によれば、冷保存傷害を最小化するために、それは同種移植片の保存のために生体外で使用される。この目的のために、それは、例えば、従来の臓器保存媒体に添加されてよい。なおさらなる実施形態では、N-オクタノイルドーパミンは、同種移植レシピエントに、例えば静脈注射により投与される。一般に、レシピエントは、少なくとも1つの免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンなどで同時処置されている患者である。本発明によれば、有効量のN-オクタノイルドーパミン、生理的に許容される水性溶媒、および生理的に許容される両親媒性賦形剤を含む医薬組成物が提供される。組成物中で、N-オクタノイルドーパミンは、分子分散またはコロイド分散状態で存在する。N-オクタノイルドーパミンが可溶化された形態で存在するそのような組成物が、これまでに知られているよりも効果的に化合物を使用するための手段を提供することが、発明者により見出された。驚くべきことに、本発明の可溶化された製剤は、化合物に、静脈内注射または注入を含む様々な非経口経路による投与を可能にさせるだけでなく、その保護活性も増大させる。同時に、本組成物は、化合物を処方および投与することを困難にするN-オクタノイルドーパミンの特性、特にその難水溶性およびその明白な化学不安定性から生じる課題を同時に克服する。N-オクタノイル-4-2-アミノエチルベンゼン-1,2-ジオールまたはN-オクタノイル-4-2-3,4-ジヒドロキシフェニルエチルアミンとも称される、N-オクタノイルドーパミンは、カテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンの親油性アシル誘導体である。本明細書において、用語N-オクタノイルドーパミンにはまた、N-オクタノイルドーパミンのあらゆる塩、異性体、および溶媒和物が含まれる。有効量とは、意図する使用の範囲の中で効果を実現するために適切な量を意味する。N-オクタノイルドーパミンの有効量は、例えば、臓器保存溶液とドナーの前処置注射によって異なる可能性がある。生理的に許容される水性溶媒は、水または化合物、特に医薬賦形剤の水溶液であり、それらは組み込まれる量および意図する使用に関して安全であるとみなされる。例えば、水性溶媒は、滅菌等張食塩水溶液、または滅菌緩衝液でありうる。同様に、生理的に許容される両親媒性賦形剤は、両親媒性の化合物、特に界面活性剤であり、それは、投与の経路および頻度を考慮に入れて、それが安全であり、少なくとも組み込まれるレベルで、そして意図する使用から見て忍容性が高いという点で医薬賦形剤として使用され得る。分子分散状態とは、真の分子溶液をさす。液体溶液において、溶質1または複数の分子は、個々に溶媒和し、溶媒分子に囲まれている。対照的に、コロイド分散状態とは、材料、この場合はN-オクタノイルドーパミンが、コロイドサイズを有する構造中に存在することを意味する、すなわち、それらはそれぞれの分子よりも実質的に大きいが、肉眼には小さすぎて見えない。コロイドは、一般に約1~500ナノメートルの間の直径を有する。HStriekerPhysikalischePharmazie3rdEditionpage440。従って、コロイド構造は、実際には光学顕微鏡では見えず、溶液の著しい濁りとならず、むしろ乳光となる。様々な種類のコロイド構造が、異なる種類のコロイド液中に存在することが知られている。等方性コロイド溶液において、溶液の特性は測定の方向に関わらず同じである。言い換えれば、等方性の状態では、全ての方向が相互に区別できない。例えば、ミセル溶液は等方性でありうる。異方性コロイド溶液では、異なる測定方向のために溶液の物理的特性が変化する分子の配向および/または配列が存在する。そのような異方性溶液は、液晶、または液晶相、または中間相と呼ばれる。一つの好ましい実施形態では、本発明の組成物は、N-オクタノイルドーパミンをこのコロイド分散状態で含む。水性溶媒中に分散しているコロイド粒子は、一般に両親媒性賦形剤と有効成分の両方を含有する。本明細書において、コロイド分散は、コロイド溶液とも称され得る。さらなる好ましい実施形態によれば、組成物は、非イオン性界面活性剤の群から選択される両親媒性賦形剤を含む。製薬上許容される非イオン性界面活性剤としては、例えば、チロキサポール、ポロキサマー188、ポロキサマー407などのポロキサマー、プルロニックF68LFまたはLutrolF68、プルロニックF127、プルロニックL-G2LFおよびプルロニックL62D、ポリソルベート20、ポリソルベート60、およびポリソルベート80などのポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ポリオキシルステアレート、ならびにそれらの2以上の混合物が挙げられる。具体的な実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベートである。さらなる具体的な実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート80である。任意で、組成物は、2以上の両親媒性賦形剤または界面活性剤を含む。好ましい実施形態の一つでは、2以上の非イオン性界面活性剤は、組み合わせて使用される。例えば、ポリソルベート、例えばポリソルベート20または80などは、CremophorELまたはCremophorRHと組み合わせることができる。両親媒性賦形剤または界面活性剤、あるいは界面活性剤の組合せは、それが、N-オクタノイルドーパミンが可溶化されているミセルを形成するような量で組み込まれてよい。一般的に言えば、ミセルは溶媒中の両親媒性分子のコロイド凝集体である。それらは球状でありうるが、非常に異なる形状を有することもできる。水性系では、典型的な球状のミセルは、その親水性部分が周囲の溶媒と接触している界面活性剤分子で構成され、ミセルの中心にある疎水性分子領域を隔離している。難水溶性親油性化合物は、そのようなミセルのコアで溶解され得る。ミセル形成を生じさせるために、界面活性剤または複数の界面活性剤の濃度は、臨界ミセル濃度CMCよりも上でなければならない。従って、ミセル溶液を目指すのであれば、組成物中の界面活性剤の量は、この濃度よりも上で選択するべきである。さらに、界面活性剤の量は、組み込まれた量のN-オクタノイルドーパミンを可溶化するために十分高く選択されるべきである。同時に、界面活性剤の量は、移植片のドナー、移植片自体、または移植のレシピエントにおいて望ましくない影響を避けるために十分低くなくてはならない。一つの特定の実施形態では、両親媒性賦形剤の量は、少なくとも約0.05重量である。さらなる実施形態によれば、この量はそれぞれ、約0.1重量~約30重量、または約0.5重量~約20重量である。例えば、既に0.5重量のレベルで、ポリソルベート20およびポリソルベート80は、個別にかなりの量のN-オクタノイルドーパミン、例えば40μmol/mLを可溶化することができることが見出された。しかし、組織および臓器保存用の市販の溶液に添加する濃縮物としてこの組成物を使用するならば、濃縮物自体も、両親媒性賦形剤を、希釈係数を考慮に入れて相対的に高い濃度で含むことができる。さらなる実施形態では、N-オクタノイルドーパミンの両親媒性賦形剤に対する比は、約5:1~約1:50の範囲で選択される。さらなる好ましい実施形態では、組成物は、有機溶媒または共溶媒、例えばエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどを含まない。もう一つの好ましい実施形態によれば、組成物は少量のかかる溶媒または共溶媒、例えば約2重量までなどを含むことができる。組成物は、必要に応じてさらなる不活性製薬成分を含み得る。例えば、それは、製剤の張性を調整するために1以上の賦形剤を含むことができる。組成物が、それぞれ、約310mOsmol/kgの浸透圧、例えば約200~約450mOsmol/kgの範囲内、または約250~約400mOsmol/kgの範囲内、または約280~約350mOsmol/kgの範囲内を示すように適合していることが好ましい。意図する使用が貯蔵および輸送の間の同種移植片の保存である場合、任意で従来の臓器保存溶液で希釈した後、組成物の生理的重量オスモル濃度が約300~330mOsmol/kgであることを確保するべきである。浸透圧を調節するのに適した賦形剤としては、例えば、塩、糖、糖アルコール、およびアミノ酸が挙げられる。塩の中で、緩衝塩または塩化ナトリウムが特に適している。有用な糖および糖アルコールとしては、ほんのわずかを挙げると、例えば、グルコース、ラフィノース、トレハロース、ソルビトール、およびマンニトールが挙げられる。さらに、組成物は、pH値を調整するための1以上の賦形剤を含んでよく、それは好ましくは約pH3~約pH8の範囲内で選択される。より好ましくは、pHは約7以下、例えば約pH4~約pH7.0、または約pH4.5~約pH6.5である。意図する使用が、貯蔵および輸送の間の同種移植片の保存である場合、任意で従来の臓器保存溶液で希釈した後、組成物が約7.0~7.5のpHを示すことを確保するべきである。pHを調整するのに適した賦形剤としては、生理的に許容される有機もしくは無機酸、塩基、および緩衝塩が挙げられる。後者の塩は、同時に、生理的電解質、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの塩などとして機能することができる。組成物は、1以上の安定剤、例えばEDTAのような錯化剤またはキレート化剤など、および/または抗酸化剤、例えばビタミンEまたはビタミンE誘導体、アスコルビン酸、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、没食子酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンまたはアセチルシステインなど;増粘剤、例えば水溶性ポリマーなど;防腐剤組成物が複数回用量用容器に包装されて、非経口投与に使用される場合;ラクトビオン酸、アロプリノール、グルタチオン、アデノシン;アミノ酸、例えばヒスチジン、トリプトファン、グルタミン酸、アミノグルタミン酸、またはケトグルタル酸などをさらに含むことができる。任意で、本発明は、本明細書に記載される組成物をそれから再構成することのできる粉末または原液を処方することにより実行することができる。例えば、長期の有効期間を達成するために、使用前に適切な水性担体または希釈剤に溶解または分散させることのできる、滅菌凍結乾燥した粉末として組成物の固体成分を処方することが有用でありうる。あるいは、水性媒体で希釈すると、移植ドナーの前処置、同種移植片の保存、または移植レシピエントの処置に使用される最終組成物を生じる原液を処方してもよい。そのような原液は、製造、輸送、貯蔵、および取り扱いを容易にする、軽量および少量という利点を有するだけでなく、貯蔵中例えば長期の有効期間を念頭においての生理的パラメータ、例えばpHまたは重量オスモル濃度などから離れる機会をもたらす。次に、その濃縮物を適切に希釈することにより、その使用に求められる生理的特性を達成する。もう一つの実施形態では、組成物は、マイクロエマルジョンの形態である。本明細書において、マイクロエマルジョンは、親油性成分、親水性成分、および両親媒性成分からなる、透明で熱力学的に安定な光学的に等方性の混合物である。一般に、マイクロエマルジョンは、普通のエマルジョンの形成に通常求められるような高エネルギー入力を必要とせず、成分が合わされて相互に混合されると自発的に生じる。マイクロエマルジョンは、親水性相中に分散したコロイド状の親油性相、または親油性相中にコロイド分散した親水性相を有し得る。分散相のサイズは、通常、約5nm~約400nmの範囲内であり、ほとんどの場合約200nm以下である。本発明の1つの好ましい実施形態では、粒径は、約5nm~約100nmである。その流動学的性質の点から見ると、マイクロエマルジョンは液体またはゲルの形態、すなわち液体または半固体の形態でありうる。好ましい実施形態では、マイクロエマルジョンは液体の形態である。マイクロエマルジョンを使用する場合、親油性成分は、好ましくは、それ自体非経口使用に適している賦形剤から選択される。例えば、高純度トリグリセリド油または半合成中鎖トリグリセリドが使用され得る。さらなる実施形態では、両親媒性賦形剤は、小胞形成リン脂質である。この場合、組成物はリポソームのコロイド分散体として設計され、ここでリポソームはN-オクタノイルドーパミンを組み込む。本明細書において、リポソームは、少なくとも1つの二重膜から形成された小胞であり、前記二重膜は、凝集したまたは集合した両親媒性脂質からなる。前記二重膜は、それが小胞の内側および外側に向かって親水性であり、一方、親油性領域がこれらの親水性領域の間に挟まれているという点で、生体膜といくらかの類似性を示す。より大型のリポソームは、多くの場合2以上の同心二重膜を有する。小型のリポソームは、ある程度球形の傾向があるが、より大型の小胞は、様々な形状で存在し得る。選択される調製方法および製造条件によって、得られるリポソームは、多層小胞MLV、小型の単層小胞SUV、または大型の単層小胞LUVと記載し得る。MLVは、MLVが2枚以上の脂質二重層を有する点でSUVおよびLUVとは異なる。それ故に、MLVは、特に小胞膜の親油性領域に溶解するかまたは会合する親油性の原体を含んでいるために有用であるように思われる。対照的に、SUVおよびLUVは、リポソームの水性区画内で親水性化合物を封入するために特に有用である。一般に、MLVの直径は約200nmから数μmまでである。SUVは、一般に約80nmから約200~300nmまでの範囲であり、一方LUVは通常、平均して約200~300nmよりも大きいと理解される。本発明の文脈の範囲内で、直径は、レーザー回折または光子相関分光法によって測定されるz-平均として理解される。本発明の状況において、コロイド状のリポソームが使用されるべきであり、非常に大型のMLVはこのカテゴリーに入らないであろう。リポソームを構成する両親媒性脂質には、一般に少なくとも1つのリン脂質が含まれる。リン脂質は、リン酸基を含む両親媒性脂質であり、それは負に帯電しているので実質的に親水性である。リン脂質は、グリセロリン脂質またはホスホグリセリド、グリセリル部分の存在を特徴とするまたはホスホスフィンゴ脂質またはセラミド、例えばスフィンゴミエリンなどに分類され得る。リポソームは、天然、半合成および/または合成のリン脂質を含有することができる。一般に、リポソームは、少なくとも1つのグリセロリン脂質またはホスホグリセリドを含む。そのようなグリセロリン脂質は、実際にリポソームにおいて最も一般に使用される小胞形成脂質である。一般に使用されるグリセロリン脂質としては、天然レシチン、例えば大豆もしくは卵レシチンなど、またはその部分的水和生成物に由来するものが挙げられる。レシチンは、多くの量のホスファチジルコリンを含有するが、それよりも少量のリン酸、コリン、脂肪酸、グリセロール、糖脂質、トリグリセリド、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチジルイノシトールも含むことができる。ホスファチジルコリンは、コリンを頭基として含むグリセロリン脂質であり、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロールとは対照的である。ホスファチジルコリンにおいて、グリセリル残基の2つのヒドロキシル基は、エステル結合を介してアシル基に連結されており、それらは一般に中鎖~長鎖脂肪酸に由来する。リポソームの構成物質として使用される、ホスファチジルコリン中の一般的なアシル基しかしホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリセロール中にも存在するには、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、およびオレオイル基が含まれる。リン酸基の負電荷およびコリンの正電荷によって、ホスファチジルコリンは常に双性イオン性である中性と呼ばれることもある。ホスファチジルエタノールアミンも広いpH範囲にわたって双性イオン性であるが、塩基性の環境では陰イオン性としても存在し得る。ホスファチジルグリセロールは陰イオン性である。1以上のグリセロリン脂質に加えて、リポソームは、それら自体は二重膜を形成することができないが、そのような二重膜を修飾または安定化させる1以上の脂質を含み得る。そのような膜修飾脂質の例は、コレステロールである。リポソームおよびリポソーム調製物の調製および特徴づけのための方法は、当業者にはそれ自体公知である。多くの場合、多層小胞は、両親媒性脂質が水和すると自発的に生じるが、小型の単層小胞の形成は、通常、かなりのエネルギー入力、例えば超音波処理または高圧均質化を伴うプロセスを必要とする。リポソームを調製および特徴づけするためのさらなる方法は、例えば、SVemurietalによって[PreparationandcharacterizationofliposomesastherapeuticdeliverysystemsareviewPharmActaHelv19957095111]に記載されている。既知のリポソームの中で、本発明に従って使用することのできるものは、優勢にコロイドサイズを有する、すなわちそれらの平均粒度は約500nmより下にある。また、直径が約300nmまで、または200nm以下もそれぞれ好ましい。そのような平均粒度は通常、孔径が0.22μmのフィルターによる濾過滅菌を可能にする。このことは組成物が加熱滅菌に耐えられるほど安定性でない場合には大きな利点である。本発明の組成物は、医薬として、または臓器もしくは組織の同種移植片の保存および貯蔵のための液体媒体として使用することができる。同種移植片の保存に使用する場合、それは、任意で従来の臓器貯蔵溶液による再構成または希釈の後に、臓器をドナーから除去する前および/または直後に、臓器の脈管系に直接注射または注入することができる。従って、臓器の脈管構造は、組成物でフラッシされ、それはその後に貯蔵および輸送のために脈管構造の内部に残る。移植後および灌流がレシピエントにおいて確立される前に、保存および貯蔵溶液を用いずに、生理的血漿増量剤または同類のものを用いて、移植片をフラッシするべきである。あるいは、組成物は、ドナーに、全身、例えば静脈内に注射または注入されてよい。これを用いることにより、ドナーはN-オクタノイルドーパミンで前処置される。これは化合物の保護機能を同種移植片の除去の時点よりも非常に早い時点で開始させることができるという点で特に有用である。さらに、複数の臓器を除去する場合例えば脳死ドナーから、この計画は対象の全ての臓器に対する保護の同時開始を可能にする。さらなる実施形態では、組成物は、移植レシピエントへの投与のための、特に移植拒絶の予防および処置の目的のための、医薬として使用される。驚くべきことに、本発明者らは、N-オクタノイルドーパミンが、治療上有用な濃度でT細胞の増殖を阻害することができることを見出した。阻害は、初期T細胞受容体シグナル伝達事象の下流であると思われ、NFκB活性化B細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサーおよびAP-1活性化タンパク質1の阻害に関連している。これらの作用は、レドックス活性に依存していることが見出された。すなわち、N-オクタノイルドーパミンは、それが酸化された状態になる時にそのT細胞阻害能を失う。さらにまた、N-オクタノイルドーパミン、およびシクロスポリンAなどのカルシニューリン阻害剤は、そのT細胞の阻害において相乗的に作用し、そのため十分なT細胞の阻害に必要なカルシニューリン阻害剤の濃度は、N-オクタノイルドーパミンの不在下よりも存在下で非常に低いことも思いがけなく見出された。この知見に基づいて、本発明は、とりわけ、シクロスポリンAなどのカルシニューリン阻害剤を投与される移植レシピエントは、N-オクタノイルドーパミンで有利に同時処置され得ることを教示する。N-オクタノイルドーパミンの同時投与により、カルシニューリン阻害剤の用量のかなりの減少が可能となり、それはカルシニューリン阻害剤の用量依存性の有害反応の発生および重症度の実質的な減少という利益をもたらす。例えば、シクロスポリンAおよびタクロリムスの場合、本発明は、特に、移植レシピエントにおける治療的使用の主な欠点の一つであった、それらの腎毒性の可能性を低減するための手段を提供する。例えば、患者がカルシニューリン阻害剤のシクロスポリンAを受ける場合、臓器移植レシピエントに対する経口シクロスポリンAの典型的な初期一日量は、体重1kgあたり約10~14mgであり、骨髄移植レシピエントまたは既に存在する移植片対宿主反応に対して約12.5~15mg/kgであり、その用量はその後2~6mg/kgの範囲で1日あたり維持量まで減少させる。通常、100~400ng/mLのトラフ血中濃度を標的とする。しかし、シクロスポリンAがN-オクタノイルドーパミンと組み合わせて投与される本発明の場合、シクロスポリンAの初期用量は、10mg/kg未満、例えば約2~10mg/kg未満、または約4~約8mg/kgなどまで減少させることができる。維持量は、例えば、それぞれ、約200ng/mL以下、または約150ng/mL以下、またはさらに100ng/mL未満のトラフ血漿レベルを得るために、約1~約4mg/kgまで減少させることができる。一部の例では、約80ng/mL以下のトラフレベルが、N-オクタノイルドーパミンの存在下でシクロスポリンAを用いる移植拒絶の効果的な維持療法に十分であることを示すことになる。別のカルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムスなどを使用する場合、用量減少は類似する方法で達成される。通常、推奨される標準一日量は、約20以上、あるいは約30以上、またはさらに約50以上減少させることができる。移植レシピエントの処置のために、N-オクタノイルドーパミンは、任意で本明細書上文に記載される組成物の形態で、N-オクタノイルドーパミンの全身アベイラビリティをもたらすか、または移植片におけるその局所バイオアベイラビリティをもたらすいずれの経路で投与されてもよい。特に、N-オクタノイルドーパミンまたは本発明の組成物は、非経口的に投与されても経口的に投与されてもよい。本明細書において、非経口投与とは、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、局所領域的投与、腔内投与、および皮内投与を含む、注射または注入によるあらゆる侵襲型の投与をさす。好ましい実施形態では、経路は、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、および筋肉内投与から選択される。経口投与のために、N-オクタノイルドーパミンは、例えば、当業者に公知のよくある医薬賦形剤を用いて、錠剤、硬カプセル剤、または軟ゲルとして処方することができる。さらなる実施形態は、本発明を、その範囲を制限することなくその主な態様の一部で説明する、以下の実施例から明らかとなるであろう。N-オクタノイルドーパミンの可溶化製剤を、ポリソルベート80Tween80を両親媒性賦形剤として用いて処方した。手短に言えば、1.116mg/mL4μmol/mLのN-オクタノイルドーパミン濃度および5mg/mLのポリソルベート濃度が得られるように、N-オクタノイルドーパミンおよびポリソルベート80を等張の0.9重量塩化ナトリウム溶液に添加した。pHはpH6.5に調整した。この混合物をバイアルに充填し、ゴム栓およびアルミニウムキャップで閉じ、121°Cで10分間オートクレーブ処理し、その後冷却する間にかき混ぜた。無色の、透明またはわずかに乳白色の溶液を得た。この溶液は、少なくとも4週間、室温で物理的および化学的に安定であった。実施例1と同様に、N-オクタノイルドーパミンの可溶化製剤を、ポロキサマー407プルロニック127を両親媒性賦形剤として用いて処方した。同じ量および手順を使用した。この場合も、安定な、ほんのわずかに乳白色の液体を得た。N-オクタノイルドーパミンの量およびポリソルベートの量を10倍にそれぞれ、11.16mg/mLおよび50mg/mLに増加させたことを除いて、実施例1を繰り返した。この場合も、無色の、透明またはわずかに乳白色の安定な溶液を得、驚くほど低濃度のポリソルベートが治療上適切な量のN-オクタノイルドーパミンを可溶化することができることを実証した。アセチルシステインを追加の賦形剤として0.189mg/mLの濃度で使用したことを除いて、実施例1および3を繰り返した。混合物のpHは、4.5であった。得られる液体は、無色であり、ごくわずかに乳白色であった。ストレス条件下、それは実施例1および3の製剤よりもさらに長い間、無色のままであった。N-オクタノイルドーパミン濃度が11.16mg/mLである実施例4の製剤の2つの試料を、ウィスコンシン大学液Viaspan、またはUWかまたはヒスチジン-トリプトファン-ケトグルタル酸HTK溶液Custodiolのいずれかと、1:4の容積比1部の本発明の組成物4部の従来溶液で個々に混合した。4°Cにて117時間後、混合物は依然として透明であり、N-オクタノイルドーパミンの酸化の兆候を示さなかった。これは通常はUWまたはHTKと混合すると非常に急速に生じ、茶色がかったピンク色となる。N-オクタノイルドーパミン11.16mg/mLおよび大豆レシチンLipoidS7550mg/mLを、グルコースの水溶液に添加した5重量。pHはpH6.5に調整した。混合物を4分間超音波処理し、その後121°Cで10分間オートクレーブ処理した。冷却すると、ほぼ透明な、ごくわずかに乳白色の液体を得た。その色はレシチンが原因でわずかに黄色であった。アセチルシステインを追加の賦形剤として0.189mg/mLの濃度で使用したことを除いて、実施例6を繰り返した。混合物のpHは4.5であった。得られる液体は物理的および化学的に安定であった。N-オクタノイルドーパミン223.2mg、ポリソルベート801,000mgおよびエタノール50mgを秤量し、混合し、121°Cに10分間加熱した。その後、混合物をかき混ぜながら室温まで冷却した。得られる濃縮物を、様々な比率の注射水または滅菌等張食塩水溶液で希釈し、透明で実質的に無色の溶液を常に生じた。実施例1に従って得た製剤を、それがTNF-αに媒介される炎症を阻害することができるかどうかについて試験した。ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECを、様々な濃度のNオクタノイルドーパミン製剤の存在下または不在下、TNF-α腫瘍壊死因子αで刺激した。Affymetrix遺伝子発現プロファイリング、定量的PCR、ウエスタンブロッティングおよびNF-κB活性化を実施して、本発明の組成物の抗炎症性の可能性を評価した。コンパレータとして、本発明の実施形態ではない、界面活性剤を含まないN-オクタノイルドーパミンの水性分散液も試験した。その結果、遺伝子発現プロファイリングにより、これらの接着分子およびケモカインの中で、広い範囲の炎症誘発性遺伝子が本組成物によって下方制御されたことが明らかになった。HO-1ヘムオキシゲナーゼ1はN-オクタノイルドーパミンによって強く上方制御されたが、HO-1発現は、抗炎症作用に寄与しなかった。HO-1は、1μMのN-オクタノイルドーパミンで既にかなり誘発されたが、VCAM-1血管細胞接着分子-1発現の阻害は50μMの化合物を必要とした。HO-1以外では、ユビキチンプロテアソーム系UPSに属する遺伝子、例えば脱ユビキチン化酵素E3-リガーゼおよびプロテアソームサブユニットが、組成物を有意に上方制御した。それは、IκBαB細胞阻害剤のκ軽鎖ポリペプチド遺伝子エンハンサーの核内因子、αの分解を阻害しなかったが、持続するNFκB活性化を阻害することができた。コンパレータ製剤はなおさら効果がなかった、すなわち、同じ作用を実現するためにかなり高い濃度を必要とした。これらの結果から、本発明の組成物が強力な抗炎症作用を示したと結論付けることができよう。移植前の傷害は移植結果にひどく影響するので、組成物は、脳死に誘発される炎症を減らし、特に長期の低温貯蔵後の臓器の質を維持するためにドナーをプレコンディショニングするのに有用となる。実施例3に従って得た製剤を、それが生体内で抗炎症作用を示すかどうかに関して試験した。急性腎不全ARFラットを、0.67mgのN-オクタノイルドーパミンと同等の組成物の静脈内急速投与で前処置した。1日または5日後に腎臓を回収した。腎機能を測定した。腎炎症を、免疫組織化学およびEMSA電気泳動移動度シフトアッセイにより評価した。その結果、本発明の組成物は、生理食塩水対照と比較して腎機能を有意に改善した。対照と比較して、処置ラットにおいて単球の数が減少したことが免疫組織化学により明らかになった。さらに、NFκBは、組成物で処置した腎組織で下方制御された。従って、組成物が生体内で強力な抗炎症作用を有することが実証された。その投与は腎機能の悪化を緩和するだけでなく、虚血再潅流の状態で腎炎症も減少させる。実施例1に従って得た製剤を、それがT細胞の増殖に影響を及ぼすことができるかどうかに関して試験した。新しく単離したT細胞を抗CD3/抗CD28ビーズによってポリクローナル活性化した細胞培養系を使用した。細胞を、様々な希釈の本発明の組成物の存在下または不在下で少なくとも10間増殖させた。T細胞の増殖を、3、5、7および10日目に3H-チミジン取込みによって評価した。このモデルにおいて、T細胞の増殖は3日目に最大であり、10日目で徐々に減少する。組成物の存在下では、T細胞増殖の用量依存性の阻害があり、それは使用する濃度に応じて可逆性であった。例えば、濃度25μMのN-オクタノイルドーパミンは効果がなく、50μMはT細胞の増殖を3日目に阻害したこの後T細胞は増殖し始めた、そして100μMで、T細胞の増殖は3日目、5日目および一部7日目に阻害された。阻害はN-オクタノイルドーパミンの酸化によって抑止され、レドックス活性の欠如している構造的に関連した化合物で観察されなかったので、阻害効果はレドックス活性に依存していると考えられた。新しく単離したT細胞を、50μMのN-オクタノイルドーパミンの濃度に希釈した組成物および様々な濃度のシクロスポリンAまたはタクロリムスの存在下、抗CD3/抗CD28抗体で刺激したことを除いて、これらの実験を繰り返した。同様の濃度のシクロスポリンAまたはタクロリムスは、組成物の不在下でも試験した。その結果、シクロスポリンAとタクロリムスの両方が、T細胞増殖を用量依存的に阻害し、最大の阻害はシクロスポリンAに関して10μM、タクロリムスに関して1μMであった。50μMのN-オクタノイルドーパミンが存在する場合、T細胞の増殖は、10nMシクロスポリンAまたは1nMタクロリムスの場合に依然として完全に阻害された。50μMのN-オクタノイルドーパミンが単独で3日目にほんの一部分T細胞の増殖を阻害したがそれ以降は阻害しなかったという事実を考えると、このことは、N-オクタノイルドーパミンとカルシニューリン阻害剤が相乗的に作用してT細胞を阻害することを意味する。実際に、50μMのN-オクタノイルドーパミンは、完全なT細胞の抑制に必要なカルシニューリン阻害剤の量を少なくとも1000倍減らすことができる。このことは、カルシニューリン阻害剤の必要量を、免疫抑制作用を損なうことなくN-オクタノイルドーパミンによって減少させることができることを実証する。カルシニューリン阻害剤の腎毒性はそれらの用量に直接関連しているので、N-オクタノイルドーパミンと組み合わせた低用量のシクロスポリンAまたはタクロリムス処置は、依然として効果的なままであるが、腎毒性の発生率を低下させる。心筋細胞を新生仔ラットから新しく単離し、3日間培養した。その後に、様々な濃度のドーパミンかまたは実施例1に従って処方したN-オクタノイルドーパミンの不在下または存在下、それらを4°Cで8時間貯蔵した。ATPレベルおよびLDH放出を低温貯蔵の8時間後に測定し、この後、心筋細胞を再び暖め、ウェルあたりの収縮率およびATP再生を決定した。その結果、低温貯蔵の8時間後のATPレベル測定により、未処理細胞と比較して全ての処理した心筋細胞でATP損失の用量依存性の緩和が明らかになった図1。本発明の組成物の効果は、ドーパミン組成物の場合よりも非常に低い投薬量に見られた。また、再び暖めた後のATPの再生は、非処理細胞と比較して処理細胞において非常に速かった。低温貯蔵の8時間後のLDH放出は、処理細胞において阻害されたが、N-オクタノイルドーパミン製剤は低い濃度で非常に効果的であった図2。心筋細胞を再び暖めた後、収縮率は、処理細胞において大幅に改善された率を示した。これらの結果は、本発明に従って処方したN-オクタノイルドーパミンが、心筋細胞における冷保存傷害を予防することができ、非常に低い投薬量でなお保護的であることを実証する。これは、従来のドーパミン処置とは対照的である。低温貯蔵および再潅流傷害は心臓移植の予後の負の予測因子であるので、このことは、本発明の組成物がドナーのプレコンディショニングに有用となることを示唆する。"