"不活性化切断部位領域内に位置する少なくとも1つの不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、該不活性化切断部位領域が転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置し、該少なくとも1つの不活性化切断部位が、二重トロンビン-トロンビン部位、第Xa因子部位、二重第Xa因子-トロンビン部位及び/又はMMP-9部位を含む、クロストリジウム毒素。クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、クロストリジウム毒素結合ドメイン、2本鎖ループ領域、外因性プロテアーゼ切断部位及び、不活性化切断部位領域内に位置する少なくとも2つの不活性化切断部位を含み、該外因性プロテアーゼ切断部位が該2本鎖ループ領域内に位置する、クロストリジウム毒素。前記不活性化切断部位が、二重トロンビン-トロンビン部位及び/又は二重第Xa因子-トロンビン部位を含む、請求項2に記載のクロストリジウム毒素。クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断を含む、クロストリジウム毒素キメラであって、該不活性化切断部位領域が転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置する、クロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸462~496;配列番号3のアミノ酸458~492;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸464~487;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸463~496;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸458~491;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸434~467;配列番号18、配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸453~486;配列番号21のアミノ酸458~491;配列番号23のアミノ酸443~476;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸434~467のアミノ酸を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸618~634;配列番号3のアミノ酸614~630;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸605~621;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸613~629;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸609~625;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸587~603;配列番号18のアミノ酸604~620;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸605~621;配列番号21のアミノ酸610~626;配列番号23のアミノ酸596~612;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸587~603を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸638~651;配列番号3のアミノ酸634~647;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸625~638;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸633~646;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸629~642;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸607~620;配列番号18のアミノ酸624~637;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸625~638;配列番号21のアミノ酸630~643;配列番号23のアミノ酸616~629;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸607~620を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸665~687;配列番号3のアミノ酸661~683;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸652~674;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸660~682;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸656~678;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸634~659;配列番号18のアミノ酸651~676;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸652~677;配列番号21のアミノ酸657~679;配列番号23のアミノ酸643~668;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸634~659を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸752~765;配列番号3のアミノ酸748~761;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸739~752;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸747~760;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸743~756;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸724~739;配列番号18のアミノ酸741~756;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸742~757;配列番号21のアミノ酸744~757;配列番号23のアミノ酸733~748;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸724~739を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸826~835;配列番号3のアミノ酸824~831;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸813~824;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸821~830;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸817~826;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸800~809;配列番号18のアミノ酸817~826;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸818~827;配列番号21のアミノ酸818~827;配列番号23のアミノ酸809~819;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸800~809を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸844~863;配列番号3のアミノ酸840~859;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸831~850;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸839~858;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸835~854;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸818~837;配列番号18のアミノ酸835~854;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸836~855;配列番号21のアミノ酸836~855;配列番号23のアミノ酸828~847;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸818~837を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸871~895;配列番号3のアミノ酸867~891;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸858~882;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸866~890;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸862~886;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸845~869;配列番号18のアミノ酸862~886;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸863~887;配列番号21のアミノ酸863~887;配列番号23のアミノ酸855~879;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸845~869を含む、請求項1から請求項4に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記クロストリジウム毒素酵素ドメインが、BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/G酵素ドメイン、BaNT酵素ドメイン及び/又はBuNT酵素ドメインを含む、請求項1から請求項12に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。前記不活性化切断部位が、トロンビン切断部位、プラスミン切断部位、凝固第VIIa因子切断部位、凝固第IXa因子切断部位、凝固第Xa因子切断部位、凝固第XIa因子切断部位、凝固第XIIa因子切断部位、血漿カリクレイン切断部位、プロテアーゼ活性化Gタンパク質共役型受容体-1PAR1切断部位、PAR2切断部位、PAR3切断部位、PAR4切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2MMP-2切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9MMP-9切断部位、フューリン切断部位、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子uPA切断部位、組織型プラスミノーゲン活性化因子tPA切断部位、トリプターゼ-ε切断部位、マウス肥満細胞プロテアーゼ-7mMCP-7切断部位、エンドセリン変換酵素-1ECE-1切断部位、ケル式血液型切断部位、DPPIV切断部位、トロンボスポンジン1型モチーフ-13のあるADAMメタロペプチダーゼADAMTS13切断部位及び/又はカテプシンL切断部位を含む、請求項1から請求項13に記載のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラ。配列番号531、配列番号533、配列番号535及び/又は配列番号537を含む、クロストリジウム毒素。本明細は、間質液及び循環系、例えば心血管系及びリンパ系などに存在するプロテアーゼの存在を利用することにより、望まれない1つの部位または複数の部位から迅速に不活性化され得る改変クロストリジウム毒素及び改変クロストリジウム毒素キメラを開示する。これは、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素及び改変クロストリジウム毒素が、間質液及び/又は循環系に存在するプロテアーゼに対するプロテアーゼ切断部位を含むことによる。このようなプロテアーゼ切断部位が存在することによって、改変クロストリジウム毒素又は改変クロストリジウム毒素キメラがその同系プロテアーゼによるタンパク質分解性切断を受け易くなり、このような改変毒素が不活性化される。例えば、細胞外マトリクスプロテアーゼに対する切断部位を含むように改変されたクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが間質液に拡散している状況下では、この改変毒素又は改変クロストリジウム毒素キメラは同系細胞外マトリクスプロテアーゼによって効率的に切断され得る。別の例として、血液プロテアーゼに対する切断部位を含むように改変されたクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが心血管系に拡散されている状況下では、この改変毒素又は改変クロストリジウム毒素キメラは、同系血液プロテアーゼによって効率的に切断され得る。さらに別の例として、リンパプロテアーゼに対する切断部位を含むように改変されたクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラがリンパ系に拡散されている状況下では、この改変毒素又は改変クロストリジウム毒素キメラは同系リンパプロテアーゼによって効率的に切断され得る。従って、間質液及び/又は循環系に存在するプロテアーゼに対する切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを利用することによって、このようなクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを望まれない部位から減少させるか又は除去し、それによって望まれない部位に対するクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの拡散に伴う望ましくない副作用を軽減又は予防する。従って、本明細の態様は、転移ドメイン又はHCN結合サブドメインに位置する不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素を提供する。このような開示される毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位を含む2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含み得る。不活性化切断部位の非限定例としては、トロンビン切断部位、プラスミン切断部位、凝固第VIIa因子切断部位、凝固第IXa因子切断部位、凝固第Xa因子切断部位、凝固第XIa因子切断部位、凝固第XIIa因子切断部位、血漿カリクレイン切断部位、プロテアーゼ活性化Gタンパク質共役型受容体-1PAR1切断部位、PAR2切断部位、PAR3切断部位、PAR4切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2MMP-2切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9MMP-9切断部位、フューリン切断部位、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子uPA切断部位、組織型プラスミノーゲン活性化因子tPA切断部位、トリプターゼ-ε切断部位、マウス肥満細胞プロテアーゼ-7mMCP-7切断部位、エンドセリン変換酵素-1ECE-1切断部位、ケル式血液型切断部位、DPPIV切断部位、トロンボスポンジン1型モチーフ-13があるADAMメタロペプチダーゼADAMTS13切断部位及びカテプシンL切断部位が挙げられる。不活性化切断部位の付加により、同じ又は類似しているがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が広くなる。本明細の他の態様は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、転移ドメイン又はHCN結合サブドメインに位置する不活性化切断部位領域内にある不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素キメラを提供する。このような開示される毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位を含む2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内にある不活性化切断部位を含み得る。不活性化切断部位の非限定例としては、トロンビン切断部位、プラスミン切断部位、凝固第VIIa因子切断部位、凝固第IXa因子切断部位、凝固第Xa因子切断部位、凝固第XIa因子切断部位、凝固第XIIa因子切断部位、血漿カリクレイン切断部位、プロテアーゼ活性化Gタンパク質共役型受容体-1PAR1切断部位、PAR2切断部位、PAR3切断部位、PAR4切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2MMP-2切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9MMP-9切断部位、フューリン切断部位、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子uPA切断部位、組織型プラスミノーゲン活性化因子tPA切断部位、トリプターゼ-ε切断部位、マウス肥満細胞プロテアーゼ-7mMCP-7切断部位、エンドセリン変換酵素-1ECE-1切断部位、ケル式血液型切断部位、DPPIV切断部位、トロンボスポンジン1型モチーフ-13があるADAMメタロペプチダーゼADAMTS13切断部位及びカテプシンL切断部位が挙げられる。不活性化切断部位の付加により、同じ又は類似しているがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が広くなる。本明細の他の態様は、本明細において開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を提供する。このようなクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子は、発現ベクターをさらに含み得る。本明細の他の態様は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む組成物を提供する。このようなクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む組成物は医薬組成物であり得る。このような医薬組成物は、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素に加えて、医薬担体、医薬成分又はその両方を含み得る。本明細の他の態様は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製する方法を提供し、本方法は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を細胞で発現させる段階を含み、そのポリヌクレオチド分子からの発現によって、コードされるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが産生される。他の態様において、本方法は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を細胞に導入する段階、およびこのポリヌクレオチド分子を発現させる段階を含み、このポリヌクレオチド分子からの発現により、コードされるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが産生される。クロストリジウムボツリヌムClostridiumbotulinum、クロストリジウムテタニClostridiumtetani、クロストリジウムバラティClostridiumbaratii及びクロストリジウムブチリカムClostridiumbutyricumにより産生されるクロストリジウム毒素は、ヒト及び他の哺乳動物の治療及び美容処置において最も広く使用されている。C.ボツリヌムC.botulinum株は、7種類の抗原性の異なるタイプのボツリヌス毒素BoNTを産生し、それらは、ヒトBoNT/A、/B、/E及び/F、動物BoNT/C1及び/Dでのボツリヌス中毒症発生を調べることによって同定されているか又は土壌から単離されているBoNT/G。BoNTは、互いにおよそ35アミノ酸同一性を保持し、同じ機能的ドメイン編成及び全体的構造構成が共通する。クロストリジウム毒素の各タイプ内で、それらのアミノ酸配列及びまたこれらのタンパク質をコードする核酸において幾分異なるサブタイプがあり得ることが当業者により認識されている。例えば、現在、5種類のBoNT/Aサブタイプ、すなわちBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5があり、特定のサブタイプは、配列番号1のBoNT/Aサブタイプと比較した場合、約84から93のアミノ酸同一性を示す。別の例として、現在、5種類のBoNT/Bサブタイプ、すなわちBoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B3、BoNT/Bnp及びBoNT/Bbvがあり、特定のサブタイプは、配列番号6のBoNT/Bサブタイプと比較した場合、約93から96のアミノ酸同一性を示す。また別の例として、現在、3種類のBoNT/Eサブタイプ、すなわちBoNT/E1、BoNT/E2及びBoNT/E3があり、特定のサブタイプは、配列番号15のBoNT/Eサブタイプと比較した場合、約95から99のアミノ酸同一性を示す。7種類のBoNT血清型全てが類似の構造及び薬理学的特性を有するが、これらが示す細菌学的特徴はそれぞれ異なる。対照的に、破傷風毒素TeNTはC.テタニC.tetaniの均一な群により産生される。他の2種類のクロストリジウム種である、C.バラティC.baratii及びC.ブチリカムC.butyricumは、それぞれBoNT/F及びBoNT/Eと類似する毒素、BaNT及びBuNTを産生する。クロストリジウム毒素はそれぞれ、およそ150kDaの1本鎖ポリペプチドとして翻訳され、続いてこれは天然起源のプロテアーゼによりジスルフィドループ内でタンパク質分解性切断によって切断される図1。この切断は、ジスルフィド架橋を形成する2個のシステイン残基間で生じる別個の2本鎖ループ領域内で起こる。この翻訳後プロセシングによって、2本の鎖の間の単一のジスルフィド結合及び非共有相互作用によって一緒に保持されるおよそ50kDa軽鎖LC及びおよそ100kDa重鎖HCを含む2本鎖分子が得られる。1本鎖分子を2本鎖に変換するために使用される天然起源のプロテアーゼは現在のところ知られていない。例えばBoNT/Aなど、一部の血清型において、細菌血清型によって内因的に天然起源のプロテアーゼが産生され、周辺環境に毒素が放出される前に細胞内で切断が起こる。しかし、例えばBoNT/Eなど、他の血清型において、細菌株は、毒素の1本鎖形態を2本鎖形態に変換することができる内因性プロテアーゼを産生しないと思われる。これらの状況において、本毒素は、1本鎖毒素として細胞から放出され、続いてこれが、周辺環境で見出される天然起源のプロテアーゼによって2本鎖形態に変換される。各成熟2本鎖分子は、以下の3個の機能的に別個のドメインを含む:1神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的とする亜鉛依存性エンドペプチダーゼ活性を含有するメタロプロテアーゼ領域を含むLCに位置する酵素ドメイン;2細胞内小胞から標的細胞の細胞質へのLCの放出を促進する、HCHNのアミノ末端側半分内に含有される転移ドメイン;及び3標的細胞の表面に位置する受容体複合体への毒素の結合活性及び結合特異性を決定する、HCHCのカルボキシル末端側半分内で見出される結合ドメイン。D.B.Lacy及びR.C.Stevens,SequenceHomologyandStructuralAnalysisoftheClostridialNeurotoxins,J.Mol.Biol.291:1091-11041999。HCドメインは、概ね同等な大きさで、αへリックスにより分離され、HCN及びHCCサブドメインと呼ばれる、2個の別個の構造特性を含む。表1は、例示的なクロストリジウム毒素で見られる各ドメイン及びサブドメインに対するおおよその境界領域を与える。これらの3個の機能ドメインの結合、転移及び酵素活性は、全て毒性に必要である。この過程の全詳細はまだ正確に分かっていないが、クロストリジウム毒素がニューロンに侵入し、神経伝達物質放出を阻害する全体的な細胞中毒機構は、血清型又はサブタイプにかかわらず同様である。出願者らは、次の記載により限定されることを望んではいないが、中毒機構は、少なくとも4段階、すなわち1受容体結合、2複合体内部移行、3軽鎖転移及び4酵素標的修飾を含むものとして説明することができる図3。この過程は、クロストリジウム毒素のHCドメインが、標的細胞の形質膜表面に位置する毒素特異的な受容体系に結合する際に開始される。受容体複合体の結合特異性は、部分的に、各クロストリジウム毒素受容体複合体を別個に含むと思われるガングリオシド及びタンパク質受容体の特異的な組み合わせによって達成されると考えられる。結合すると、毒素/受容体複合体はエンドサイトーシスにより内部に移行し、内部に移行した小胞が特異的な細胞内経路に選別される。転移段階は、小胞区画の酸性化により惹起されると思われる。この過程は、疎水性を向上させ、毒素の2本鎖形態の形成を促進する2つの重要なpH依存性の構造再編成を開始させると考えられる。活性化されると、細胞内小胞から細胞質に毒素の軽鎖エンドペプチダーゼが放出され、ここで、この軽鎖エンドペプチダーゼは神経伝達物質放出装置の3種類の既知の成分の1つを特異的に標的とすると思われる。これらのコアタンパク質、すなわち小胞結合膜タンパク質VAMP/シナプトブレビン、25kDaのシナプトソーム関連タンパク質SNAP-25及びシンタキシンは、神経末端でのシナプス小胞ドッキング及び融合に必要であり、可溶性N-エチルマレイミド-感受性因子連結タンパク質-受容体SNAREファミリーのメンバーを構成する。BoNT/A及びBoNT/Eは、カルボキシル末端領域においてSNAP-25を切断し、9又は26個のアミノ酸セグメントをそれぞれ放出して、BoNT/C1もまたカルボキシル末端付近でSNAP-25を切断する。ボツリヌス血清型、BoNT/B、BoNT/D、BoNT/F及びBoNT/G及び破傷風毒素は、VAMPの保存的な中央部で作用し、VAMPのアミノ末端部分を細胞質に放出させる。BoNT/C1は、細胞質膜表面付近の1つの部位でシンタキシンを切断する。シナプスSNAREの選択的タンパク質分解は、インビボでクロストリジウム毒素により引き起こされる神経伝達物質放出のブロックの原因である。クロストリジウム毒素のSNAREタンパク質標的は、様々な非ニューロン型においてエキソサイトーシスに共通し;これらの細胞において、ニューロンにおけるように、軽鎖ぺプチダーゼ活性はエキソサイトーシスを阻害する。例えば、YannHumeauetal.,HowBotulinumandTetanusNeurotoxinsBlockNeurotransmitterRelease,825Biochimie.427-4462000;KathrynTurtonetal.,BotulinumandTetanusNeurotoxins:Structure,FunctionandTherapeuticUtility,2711TrendsBiochem.Sci.552-558.2002;GiovannaLallietal.,TheJourneyofTetanusandBotulinumNeurotoxinsinNeurons,119TrendsMicrobiol.431-437,2003を参照のこと。TeNTのBoNT/A、BoNT/B及びHCドメインの三次元結晶構造から、クロストリジウム神経毒素のこの3つの機能ドメインが、全クロストリジウム毒素に共通する、構造的に別個のドメインであることが示される。軽鎖のHEXXHコンセンサスモチーフは、チャネルにより接近可能である、タンパク質表面の深い間隙に位置する触媒部位の4面体亜鉛結合ポケットを形成する。HN及びHCドメインの構造は、1個のαへリックスが連結するβ-シートトポロジーから主として構成される。円筒状のHNドメインは、一部のウイルスタンパク質で見られるコイルドコイルモチーフに類似している2個の長い両親媒性α-へリックスを含む。HNドメインはまた、転移ベルトと呼ばれる長い非構造ループも形成するが、これは、活性部位の触媒結合ポケットへの亜鉛原子の接近を阻止する、軽鎖の負に荷電した大きな間隙周囲を包み込む。HCドメインは、機能を示すほぼ同じ大きさの2つの別個の構造特性を含む。第一に、HCNドメインと呼ばれるものは、HCドメインのアミノ側半分に位置する。HCNドメインは、β-バレル、ゼリーロールフォールドを形成する。HCCドメインは、HCドメインをなす第二のドメインである。このカルボキシル末端ドメインは、例えば血清アミロイドP、シアリダーゼ、cryia、殺虫性-∂内毒素及びレクチンなどの多くの糖結合タンパク質中で見出される炭水化物結合部分に類似した3つの別個の炭水化物結合領域を形成する、改変β-トレフォイルドメインを含む。生化学的研究から、HCCドメインのβ-トレフォイルドメイン構造が細胞表面上のクロストリジウム毒素受容体の成分を含有する特異的な炭水化物への結合に介在するようであることが示されている。例えばKrzysztofGinalskietal.,Structure-basedSequenceAlignmentfortheBeta-TrefoilSubdomainoftheClostridialNeurotoxinFamilyProvidesResidueLevelInformationAboutthePutativeGangliosideBindingSite,4821-2FEBSLett.119-1242000を参照のこと。HCドメインは、HNドメインから傾き離れ、表面ループを露出させ、それらが結合のために接近できるようにする。軽鎖とHCドメインとの間に接触は起こらない。本明細の態様は、ある部分においては、クロストリジウム毒素を提供する。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素という用語は、クロストリジウム毒素が細胞を中毒化する全体的な細胞機構を遂行することができるクロストリジウム毒素株により産生される何らかの神経毒素を指し、低又は高親和性受容体複合体に対するクロストリジウム毒素の結合、毒素/受容体複合体の内部移行、細胞質へのクロストリジウム毒素軽鎖の転移及びクロストリジウム毒素基質の酵素性修飾を包含する。クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン及びクロストリジウム毒素結合ドメインを含む。例示的なクロストリジウム毒素としては、クロストリジウムボツリヌムClostridiumbotulinum、クロストリジウムテタニClostridiumtetani、クロストリジウムバラティClostridiumbaratii及びクロストリジウムブチリカムClostridiumbutyricumにより産生されるものが挙げられる。クロストリジウム毒素としては、天然起源のクロストリジウム毒素変異体、例えばクロストリジウム毒素アイソフォーム及びクロストリジウム毒素サブタイプなど;非天然のクロストリジウム毒素変異体、例えば保存的クロストリジウム毒素変異体、非保存的クロストリジウム毒素変異体及びそれらの活性のあるクロストリジウム毒素断片又はそれらの何らかの組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素変異体という用語は、天然であれ非天然であれ、開示される参照配列表1の対応する領域からの少なくとも1つのアミノ酸の変化を有するクロストリジウム毒素を指し、その参照配列の対応する領域に対する同一性パーセントとして記載され得る。非限定例として、配列番号1のBoNT/A変異体は、配列番号1の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号6のBoNT/B変異体は、配列番号6の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号11のBoNT/C1変異体は、配列番号11の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号13のBoNT/D変異体は、配列番号13の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号15のBoNT/E変異体は、配列番号15の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号18のBoNT/F変異体は、配列番号18の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号21のBoNT/G変異体は、配列番号21の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号22のTeNT変異体は、配列番号22の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号23のBaNT変異体は、配列番号23の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;配列番号24のBuNT変異体は、配列番号24の対応する位置と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有する。本明細書中で使用される場合、天然起源のクロストリジウム毒素変異体という用語は、何ら人間の操作による補助なく産生される何らかのクロストリジウム毒素を指し、オルタナティブスプライシングを受けた転写物から産生されるクロストリジウム毒素アイソフォーム、自然突然変異により産生されるクロストリジウム毒素アイソフォーム及びクロストリジウム毒素サブタイプが挙げられるがこれらに限定されない。クロストリジウム毒素アイソフォームの非限定例としては、例えば、BoNT/Aアイソフォーム、BoNT/Bアイソフォーム、BoNT/C1アイソフォーム、BoNT/Dアイソフォーム、BoNT/Eアイソフォーム、BoNT/Fアイソフォーム、BoNT/Gアイソフォーム、TeNTアイソフォーム、BaNTアイソフォーム及びBuNTアイソフォームが挙げられる。クロストリジウム毒素サブタイプの非限定例としては、例えば、BoNT/AサブタイプであるBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5;BoNT/BサブタイプであるBoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B3、BoNT/B二価及びBoNT/B非タンパク質分解性;BoNT/C1サブタイプであるBoNT/C1-1及びBoNT/C1-2;BoNT/EサブタイプであるBoNT/E1、BoNT/E2及びBoNT/E3;BoNT/FサブタイプであるBoNT/F1、BoNT/F2及びBoNT/F3;及びBuNTサブタイプであるBuNT-1及びBuNT-2が挙げられる。クロストリジウム毒素サブタイプの他の非限定例としては、例えば、BoNT/Aサブタイプである配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4及び配列番号5;BoNT/Bサブタイプである配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び配列番号10;BoNT/C1サブタイプである配列番号11及び配列番号12;BoNT/Eサブタイプである配列番号15、配列番号16及び配列番号17;BoNT/Fサブタイプである配列番号18、配列番号19及び配列番号20;及びBuNTサブタイプである配列番号24及び配列番号25が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非天然クロストリジウム毒素変異体という用語は、人間による操作のもと産生される何らかのクロストリジウム毒素を指し、無作為変異誘発又は合理的設計を用いて遺伝子改変することにより作製されるクロストリジウム毒素及び化学合成により作製されるクロストリジウム毒素が挙げられるがこれらに限定されない。非天然クロストリジウム毒素変異体の非限定例としては、例えば、保存的クロストリジウム毒素変異体、非保存的クロストリジウム毒素変異体及び活性のあるクロストリジウム毒素断片が挙げられる。本明細書中で使用される場合、保存的クロストリジウム毒素変異体という用語は、少なくとも1つの特性が参照クロストリジウム毒素配列表1からの元のアミノ酸の特性と同様である別のアミノ酸又はアミノ酸類似体によって少なくとも1つのアミノ酸が置換されている、クロストリジウム毒素を指す。特性の例としては、同様の大きさ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的特性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。保存的クロストリジウム毒素変異体は、その保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素と実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても参照クロストリジウム毒素と置き換えられ得る。保存的クロストリジウム毒素変異体は、その保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素から1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、75、100、200、300、400又は500個以上のアミノ酸を置換し得る。保存的クロストリジウム毒素変異体はまた、その保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素から少なくとも5、10、15、20又は25連続アミノ酸も置換し得る。保存的クロストリジウム毒素変異体の非限定例としては、例えば、保存的BoNT/A変異体、保存的BoNT/B変異体、保存的BoNT/C1変異体、保存的BoNT/D変異体、保存的BoNT/E変異体、保存的BoNT/F変異体、保存的BoNT/G変異体、保存的TeNT変異体、保存的BaNT変異体及び保存的BuNT変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非保存的クロストリジウム毒素変異体という用語は、1少なくとも1つのアミノ酸がその非保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素から欠失しているか;2少なくとも1つのアミノ酸がその非保存的クロストリジウム毒素が基づく参照クロストリジウム毒素に付加されているか;又は3少なくとも1つのアミノ酸が、参照クロストリジウム毒素配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似の特性を何ら共有しない別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている、クロストリジウム毒素を指す。非保存的クロストリジウム毒素変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素と実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素と置き換えられ得る。非保存的クロストリジウム毒素変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素から、1以上のアミノ酸、2以上のアミノ酸、3以上のアミノ酸、4以上のアミノ酸、5以上のアミノ酸及び10以上のアミノ酸が欠失しているものであり得る。非保存的クロストリジウム毒素変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素に、1以上のアミノ酸、2以上のアミノ酸、3以上のアミノ酸、4以上のアミノ酸、5以上のアミノ酸及び10以上のアミノ酸が付加しているものであり得る。非保存的クロストリジウム毒素変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素から、1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、75、100、200、300、400又は500個以上のアミノ酸が置換されているものであり得る。非保存的クロストリジウム毒素変異体はまた、その非保存的クロストリジウム毒素変異体が基づく参照クロストリジウム毒素から、少なくとも5、10、15、20又は25連続アミノ酸が置換されているものであり得る。非保存的クロストリジウム毒素変異体の非限定例としては、例えば非保存的BoNT/A変異体、非保存的BoNT/B変異体、非保存的BoNT/C1変異体、非保存的BoNT/D変異体、非保存的BoNT/E変異体、非保存的BoNT/F変異体、非保存的BoNT/G変異体、非保存的TeNT変異体、非保存的BaNT変異体及び非保存的BuNT変異体が挙げられる。様々なクロストリジウム毒素断片の何れも本明細の態様において有用であり得ることも想定されるが、ただし、これらの活性断片は、クロストリジウム毒素が基質をタンパク質分解性に切断する全体的な細胞性機構を遂行することができるものとする。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも600、700、800、900、1000、1100又は少なくとも1200アミノ酸長を有するクロストリジウム毒素断片を含み得る。この実施形態の他の態様は、例えば、最長で600、700、800、900、1000、1100又は最長で1200アミノ酸長であるクロストリジウム毒素断片を含み得る。軽鎖を含む様々なクロストリジウム毒素断片の何れも、本明細の態様において有用であることも想定されるが、ただし、これらの軽鎖断片は神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的とし、従って、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構の遂行に関与し得るものとする。クロストリジウム毒素の軽鎖はおよそ420~460アミノ酸長であり、クロストリジウム毒素酵素ドメインを含む表1。研究から、クロストリジウム毒素酵素ドメインの酵素活性にとって、クロストリジウム毒素軽鎖の全長が必要なわけではないことが示されている。非限定例として、BoNT/A軽鎖の最初の8個のアミノ酸は酵素活性に必要ではない。別の非限定例として、TeNT軽鎖の最初の8個のアミノ酸は酵素活性に必要ではない。同様に、軽鎖のカルボキシル末端は活性に必要ではない。非限定例として、BoNT/A軽鎖の最後の32個のアミノ酸は酵素活性に必要ではない。別の非限定例として、TeNT軽鎖の最後の31アミノ酸は酵素活性に必要ではない。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも350、375、400、425又は450アミノ酸長のクロストリジウム毒素酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素軽鎖を含む。この実施形態の他の態様は、例えば、最長で350、375、400、425又は450アミノ酸長のクロストリジウム毒素酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素軽鎖を含む。本明細の態様においてクロストリジウム毒素転移ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素HN領域の何れも有用であり得ることも想定されるが、ただしこれらの活性断片は細胞内小胞から標的細胞の細胞質へのLCの放出を促進し、従って、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構の遂行に関与し得るものとする。クロストリジウム毒素の重鎖からのHN領域はおよそ410~430アミノ酸長であり、クロストリジウム毒素転移ドメインを含む表1。研究から、クロストリジウム毒素重鎖からのHN領域の全長がクロストリジウム毒素転移ドメインの転移活性に必要なわけではないことが示されている。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも350、375、400又は425個のアミノ酸長のクロストリジウム毒素転移ドメインを含むクロストリジウム毒素HN領域を含み得る。この実施形態の他の態様は、例えば、最長で350、375、400又は425アミノ酸長のクロストリジウム毒素転移ドメインを含むクロストリジウム毒素HN領域を含み得る。クロストリジウム毒素結合ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素HC領域の何れも本明細の態様において有用であり得ることも想定されるが、ただし、これらの活性断片は、標的細胞の表面にある受容体複合体への毒素の結合活性及び結合特異性を決定し、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構を促進することができるものとする。クロストリジウム毒素の重鎖からのHC領域は、およそ400~440アミノ酸長であり、結合ドメインを含む表1。研究から、クロストリジウム毒素重鎖からのHC領域の全長がクロストリジウム毒素結合ドメインの結合活性に必要なわけではないことが示されている。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも350、375、400又は425アミノ酸長の結合ドメインを含むクロストリジウム毒素HC領域を含み得る。この実施形態の他の態様は、例えば、最長で350、375、400又は425アミノ酸長の結合ドメインを含むクロストリジウム毒素HC領域を含み得る。包括的方法、ローカル法及びハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法などを含むがこれらに限定されない様々な配列アラインメント法の何れかを使用して同一性パーセントを決定することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中の教示からの通例の手段である。包括的方法は、分子の最初から最後までの配列を並べ、個々の残基ペアのスコアを加算することによって及びギャップペナルティーを課すことによって最良のアラインメントを決定する。非限定法としては例えばCLUSTALW例えば、JulieD.Thompsonetal.,CLUSTALW:ImprovingtheSensitivityofProgressiveMultipleSequenceAlignmentThroughSequenceWeighting,Position-SpecificGapPenaltiesandWeightMatrixChoice,2222NucleicAcidsResearch4673-46801994を参照;及び反復改良法例えば、OsamuGotoh,SignificantImprovementinAccuracyofMultipleProteinSequenceAlignmentsbyIterativeRefinementasAssessedbyReferencetoStructuralAlignments,2644J.Mol.Biol.823-8381996を参照が挙げられる。ローカル法は、入力配列の全てが共有する1以上の保存モチーフを特定することによって配列を並べる。非限定法としては例えば、Match-box例えばEricDepiereuxandErnestFeytmans,Match-Box:AFundamentallyNewAlgorithmfortheSimultaneousAlignmentofSeveralProteinSequences,85CABIOS501-5091992を参照;ギブズサンプリング例えば、C.E.Lawrenceetal.,DetectingSubtleSequenceSignals:AGibbsSamplingStrategyforMultipleAlignment,2625131Science208-2141993参照;Align-M例えば、IvoVanWalleetal.,Align-M-ANewAlgorithmforMultipleAlignmentofHighlyDivergentSequences,209Bioinformatics,:1428-14352004を参照が挙げられる。ハイブリッド法は、包括的及びローカルアラインメント法の両方の機能的側面を組み合わせる。非限定的な方法は例えば次のものを含む:セグメント対セグメント比較例えば、BurkhardMorgensternetal.,MultipleDNAandProteinSequenceAlignmentBasedOnSegment-To-SegmentComparison,9322Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.12098-121031996参照;T-Coffee例えば、CedricNotredameetal.,T-Coffee:ANovelAlgorithmforMultipleSequenceAlignment,3021J.Mol.Biol.205-2172000参照;MUSCLE例えば、RobertC.Edgar,MUSCLE:MultipleSequenceAlignmentWithHighScoreAccuracyandHighThroughput,325NucleicAcidsRes.1792-17972004参照;及びDIALIGN-T例えばAmarendranRSubramanianetal.,DIALIGN-T:AnImprovedAlgorithmforSegment-BasedMultipleSequenceAlignment,61BMCBioinformatics662005を参照が挙げられる。本明細は、例えばクロストリジウム毒素変異体、クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体及びプロテアーゼ切断部位変異体など、1つのアミノ酸が別のもので置換されている様々なポリペプチド変異体を記載する。例えば置換されているアミノ酸の物理的特性表2又は元のアミノ酸がどのように置換に耐えるか表3など、様々な因子によって、置換を評価することができる。ポリペプチド中でどのアミノ酸が別のアミノ酸に対して置換され得るかの選択は当業者にとって公知である。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン及びクロストリジウム毒素結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素は、天然起源のクロストリジウム毒素変異体、例えば、クロストリジウム毒素アイソフォーム又はクロストリジウム毒素サブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素は、非天然のクロストリジウム毒素変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素変異体、非保存的クロストリジウム毒素変異体又は活性のあるクロストリジウム毒素断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、クロストリジウム毒素転移ドメインもしくは活性のあるその断片、クロストリジウム毒素結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、クロストリジウム毒素は、BoNT/A、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F、BoNT/G、TeNT、BaNT又はBuNTを含み得る。別の実施形態において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の疎水性アミノ酸は、別の疎水性アミノ酸で置換され得る。疎水性アミノ酸の例としては、例えば、C、F、I、L、M、V及びWが挙げられる。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸で置換し得る。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、A、I、L、P及びVが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸で置換し得る。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらに別の態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置のスタッキングアミノ酸を別のスタッキングアミノ酸で置換し得る。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の極性アミノ酸を別の極性アミノ酸で置換し得る。極性アミノ酸の例としては、例えば、D、E、K、N、Q及びRが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の低極性又は中性的アミノ酸を別の低極性又は中性的アミノ酸で置換し得る。低極性又は中性的アミノ酸の例としては、例えば、A、H、G、P、S、T及びYが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の正に荷電したアミノ酸を別の正に荷電したアミノ酸で置換し得る。正に荷電したアミノ酸の例としては例えば、K、R及びHが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の負に荷電したアミノ酸を別の負に荷電したアミノ酸で置換し得る。負に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、D及びEが挙げられる。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置の小型アミノ酸を別の小型アミノ酸で置換し得る。小型アミノ酸の例としては、例えば、A、D、G、N、P、S及びTが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、クロストリジウム毒素のポリペプチド鎖のある特定の位置のC-β分岐型アミノ酸を別のC-β分岐型アミノ酸で置換し得る。C-β分岐型アミノ酸の例としては例えば、I、T及びVが挙げられる。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/Aを含む。この実施形態の態様において、BoNT/Aは、BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/A転移ドメイン及びBoNT/A結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Aは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Aは、天然起源のBoNT/A変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォーム又はBoNT/Aサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Aは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の天然起源のBoNT/A変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォーム又はBoNT/Aサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Aは、非天然のBoNT/A変異体、例えば、保存的BoNT/A変異体、非保存的BoNT/A変異体もしくは活性のあるBoNT/A断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Aは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の非天然のBoNT/A変異体、例えば、保存的BoNT/A変異体、非保存的BoNT/A変異体、活性のあるBoNT/A断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Aは、BoNT/A酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/A転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/A結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Aは、BoNT/A酵素ドメイン配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5又は活性のあるその断片、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5のBoNT/A転移ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5のBoNT/A結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/Aは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5に対して、例えば、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90又は少なくとも95;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90又は最大で95の、アミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/Aは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400又は500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400又は500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/Aは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400又は500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400又は500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/Bを含む。この実施形態の態様において、BoNT/Bは、BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/B転移ドメイン及びBoNT/B結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Bは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Bは、天然起源のBoNT/B変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォーム又はBoNT/Bサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Bは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10の天然起源のBoNT/B変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォーム又はBoNT/Bサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Bは、非天然のBoNT/B変異体、例えば、保存的BoNT/B変異体、非保存的BoNT/B変異体、活性のあるBoNT/B断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Bは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10の非天然のBoNT/B変異体、例えば、保存的BoNT/B変異体、非保存的BoNT/B変異体、活性のあるBoNT/B断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Bは、BoNT/B酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/B転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/B結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Bは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のBoNT/B酵素ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のBoNT/B転移ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のBoNT/B結合ドメイン又は活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/Bは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号102に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90又は最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/Bは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/Bは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/C1を含む。この実施形態の態様において、BoNT/C1は、BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン及びBoNT/C1結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1は、配列番号11又は配列番号12を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1は、天然起源のBoNT/C1変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォーム又はBoNT/C1サブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1は、配列番号11又は配列番号12の天然起源のBoNT/C1変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォーム又はBoNT/C1サブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1は、非天然のBoNT/C1変異体、例えば、保存的BoNT/C1変異体、非保存的BoNT/C1変異体、活性のあるBoNT/C1断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1は、配列番号11又は配列番号12の非天然のBoNT/C1変異体、例えば、保存的BoNT/C1変異体、非保存的BoNT/C1変異体、活性のあるBoNT/C1断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/C1は、BoNT/C1酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/C1転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/C1結合ドメイン、活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/C1は、配列番号11もしくは配列番号12のBoNT/C1酵素ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号11もしくは配列番号12のBoNT/C1転移ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号11もしくは配列番号12のBoNT/C1結合ドメイン又は活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1は、例えば、配列番号11もしくは配列番号12に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11もしくは配列番号12に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1は、例えば、配列番号11もしくは配列番号12に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号11もしくは配列番号12に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/C1は、例えば、配列番号3に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号11もしくは配列番号12に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/Dを含む。この実施形態の態様において、BoNT/Dは、BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/D転移ドメイン及びBoNT/D結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Dは、配列番号13又は配列番号14を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Dは、天然起源のBoNT/D変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォーム又はBoNT/Dサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Dは、配列番号13又は配列番号14の天然起源のBoNT/D変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォーム又はBoNT/Dサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Dは、非天然のBoNT/D変異体、例えば、保存的BoNT/D変異体、非保存的BoNT/D変異体、活性のあるBoNT/D断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Dは、配列番号13又は配列番号14の非天然のBoNT/D変異体、例えば、保存的BoNT/D変異体、非保存的BoNT/D変異体、活性のあるBoNT/D断片又はそれらの何らかの組み合わせなど含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Dは、BoNT/D酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/D転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/D結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせ含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Dは、配列番号13もしくは配列番号14のBoNT/D酵素ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号13もしくは配列番号14のBoNT/D転移ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号13もしくは配列番号14のBoNT/D結合ドメイン又は活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/Dは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13もしくは配列番号14に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチド含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/Dは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号13もしくは配列番号14に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/Dは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号13もしくは配列番号14に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチド含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/Eを含む。この実施形態の態様において、BoNT/Eは、BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/E転移ドメイン及びBoNT/E結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Eは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Eは、天然起源のBoNT/E変異体、例えば、BoNT/Eアイソフォーム又はBoNT/Eサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Eは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の天然起源のBoNT/E変異体、例えば、BoNT/Eアイソフォーム又はBoNT/Eサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Eは、非天然のBoNT/E変異体、例えば、保存的BoNT/E変異体、非保存的BoNT/E変異体、活性のあるBoNT/E断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Eは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の非天然のBoNT/E変異体、例えば、保存的BoNT/E変異体、非保存的BoNT/E変異体、活性のあるBoNT/E断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Eは、BoNT/E酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/E転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/E結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Eは、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のBoNT/E酵素ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のBoNT/E転移ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のBoNT/E結合ドメイン又は活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/Eは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/Eは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/Eは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/Fを含む。この実施形態の態様において、BoNT/Fは、BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/F転移ドメイン及びBoNT/F結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Fは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Fは、天然起源のBoNT/F変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォーム又はBoNT/Fサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Fは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の天然起源のBoNT/F変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォーム又はBoNT/Fサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Fは、非天然のBoNT/F変異体、例えば、保存的BoNT/F変異体、非保存的BoNT/F変異体、活性のあるBoNT/F断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Fは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の非天然のBoNT/F変異体、例えば、保存的BoNT/F変異体、非保存的BoNT/F変異体、活性のあるBoNT/F断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Fは、BoNT/F酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/F転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/F結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Fは、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20のBoNT/F酵素ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20のBoNT/F転移ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20のBoNT/F結合ドメイン又活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/Fは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/Fは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8,9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/Fは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBoNT/Gを含む。この実施形態の態様において、BoNT/Gは、BoNT/G酵素ドメイン、BoNT/G転移ドメイン及びBoNT/G結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Gは配列番号21を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Gは、天然起源のBoNT/G変異体、例えば、BoNT/Gアイソフォーム又はBoNT/Gサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/Gは、配列番号21の天然起源のBoNT/G変異体、例えば、配列番号21のBoNT/Gアイソフォーム又はBoNT/Gサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Gは、非天然のBoNT/G変異体、例えば、保存的BoNT/G変異体、非保存的BoNT/G変異体もしくは活性のあるBoNT/G断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/Dは、配列番号21の非天然のBoNT/G変異体、例えば、保存的BoNT/G変異体、非保存的BoNT/G変異体、活性のあるBoNT/G断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Gは、BoNT/G酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/G転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BoNT/G結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、BoNT/Gは、配列番号21のBoNT/G酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号21のBoNT/G転移ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号21のBoNT/G結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/Gは、例えば、配列番号21に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/Gは、例えば、配列番号21に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号21に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9,10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/Gは、例えば、配列番号21に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号21に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はTeNTを含む。この実施形態の態様において、TeNTは、TeNT酵素ドメイン、TeNT転移ドメイン及びTeNT結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、TeNTは、配列番号22を含む。この実施形態の別の態様において、TeNTは、天然起源のTeNT変異体、例えば、TeNTアイソフォーム又はTeNTサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNTは、配列番号22の天然起源のTeNT変異体、例えば、TeNTアイソフォーム又はTeNTサブタイプを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNTは、非天然のTeNT変異体、例えば、保存的TeNT変異体、非保存的TeNT変異体、活性のあるTeNT断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNTは、配列番号22の非天然のTeNT変異体、例えば、保存的TeNT変異体、非保存的TeNT変異体、活性のあるTeNT断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、TeNTは、TeNT酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、TeNT転移ドメインもしくは活性のあるその断片、TeNT結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、TeNTは、配列番号22のTeNT酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号22のTeNT転移ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号22のTeNT結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、TeNTは、例えば、配列番号22に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNTは、例えば、配列番号22に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号22に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、TeNTは、例えば、配列番号22に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号22対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBaNTを含む。この実施形態の態様において、BaNTは、BaNT酵素ドメイン、BaNT転移ドメイン及びBaNT結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BaNTは配列番号23を含む。この実施形態の別の態様において、BaNTは、天然起源のBaNT変異体、例えば、BaNTアイソフォーム又はBaNTサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNTは、配列番号23の天然起源のBaNT変異体、例えば、BaNTアイソフォーム又はBaNTサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNTは、非天然のBaNT変異体、例えば、保存的BaNT変異体、非保存的BaNT変異体もしくは活性のあるBaNT断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNTは、配列番号23の非天然のBaNT変異体、例えば、保存的BaNT変異体、非保存的BaNT変異体、活性のあるBaNT断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BaNTは、BaNT酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BaNT転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BaNT結合ドメインもしくは活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、BaNTは、配列番号23のBaNT酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号23のBaNT転移ドメインもしくは活性のあるその断片、配列番号23のBaNT結合ドメインもしくは活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BaNTは、例えば、配列番号23に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNTは、例えば、配列番号23に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号23に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BaNTは、例えば、配列番号23に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号23に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素はBuNTを含む。この実施形態の態様において、BuNTは、BuNT酵素ドメイン、BuNT転移ドメイン及びBuNT結合ドメインを含む。この実施形態の別の態様において、BuNTは、配列番号24又は配列番号25を含む。この実施形態の別の態様において、BuNTは、天然起源のBuNT変異体、例えば、BuNTアイソフォーム又はBuNTサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNTは、配列番号24又は配列番号25の天然起源のBuNT変異体、例えば、BuNTアイソフォーム又はBuNTサブタイプなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNTは、非天然のBuNT変異体、例えば、保存的BuNT変異体、非保存的BuNT変異体、活性のあるBuNT断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNTは、配列番号24又は配列番号25の非天然のBuNT変異体、例えば、保存的BuNT変異体、非保存的BuNT変異体、活性のあるBuNT断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、BuNTは、BuNT酵素ドメインもしくは活性のあるその断片、BuNT転移ドメインもしくは活性のあるその断片、BuNT結合ドメイン、活性のあるその断片又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態のまた別の態様において、BuNTは、配列番号24もしくは配列番号25のBuNT酵素ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号24もしくは配列番号25のBuNT転移ドメイン又は活性のあるその断片、配列番号24もしくは配列番号25のBuNT結合ドメイン又は活性のあるその断片、又はそれらの何らかの組み合わせを含む。この実施形態の他の態様において、BuNTは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNTは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号24もしくは配列番号25に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BuNTは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;配列番号24もしくは配列番号25に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400もしくは500個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素キメラ又はクロストリジウム毒素キメラという用語は、1つのクロストリジウム毒素からの少なくとも一部分及び少なくとも1つの他のタンパク質からの一部分を含んで、表1の参照クロストリジウム毒素とは異なる少なくとも1つの特性を有する毒素を形成する分子を指す。クロストリジウム毒素キメラの非限定例としては、非クロストリジウム毒素酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素、非クロストリジウム毒素転移ドメインを含むクロストリジウム毒素、非クロストリジウム毒素結合ドメインを含むクロストリジウム毒素又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられる。クロストリジウム毒素キメラの他の非限定例としては、異なるクロストリジウム毒素からの酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素、異なるクロストリジウム毒素からの転移ドメインを含むクロストリジウム毒素、異なるクロストリジウム毒素からの結合ドメインを含むクロストリジウム毒素又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられる。クロストリジウム毒素キメラのあるクラスは、天然起源のクロストリジウム毒素の酵素ドメイン又はその一部、転移ドメイン又はその一部及び/又は結合ドメイン又はその一部が、異なるクロストリジウム毒素の、酵素ドメイン又はその一部、転移ドメイン又はその一部及び/又は結合ドメイン又はその一部で修飾されているか又は置換されているかの何れかである、改変クロストリジウム毒素を含む。非限定例として、BoNT/Bの結合ドメインでBoNT/Aの結合ドメインを置換し、BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/A転移ドメイン及びBoNT/B結合ドメインを含むクロストリジウム毒素キメラを作製することができる。このようなクロストリジウム毒素キメラは、例えば、J.OliverDollyetal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許第7,132,259号その全体が参照により組み込まれる。に記載されている。別の非限定例として、生物学的持続性を向上させるために、BoNT/AからのロイシンモチーフをBoNT/Eの軽鎖に挿入することができる。このようなクロストリジウム毒素キメラは、例えば、LanceE.Stewardetal.,Leucine-basedMotifandClostridialToxins,米国特許公開第2003/0027752号2003年2月6日;LanceE.Stewardetal.,ClostridialNeurotoxinCompositionsandModifiedClostridialNeurotoxins,米国特許公開第2003/0219462号2003年11月23日;及びLanceE.Stewardetal.,ClostridialNeurotoxinCompositionsandModifiedClostridialNeurotoxins,米国特許公開第2004/0220386号2004年11月4日それぞれその全体が参照により組み込まれる。に記載されている。クロストリジウム毒素キメラの別のクラスは、天然起源のクロストリジウム毒素の結合ドメインが非クロストリジウム毒素の結合ドメインで修飾されているか又は置換されているかの何れかのクロストリジウム毒素を含む。このようなクロストリジウム毒素キメラの細胞結合活性は変化しているが、これは、この改変毒素が、例えば、1天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞の表面に存在する、天然起源のクロストリジウム毒素により使用されるものと同じ受容体を使用することができる天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞に対する細胞結合活性の向上と呼ぶ。か;2天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞の表面に存在する異なる受容体を使用することができる天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞に対する細胞結合活性の変化と呼ぶ。か;又は3クロストリジウム毒素非標的細胞の表面に存在する異なる受容体を使用することができる非天然のクロストリジウム毒素標的細胞に対する細胞結合活性の変化、再標的化された毒素又はTVEMPと呼ぶ。からである。クロストリジウム毒素キメラは、例えば運動ニューロンなど、天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞を中毒化することが可能な細胞結合活性が増強したクロストリジウム毒素であり得る。1つの方法では、この結合活性増強は、その天然起源の受容体に対する毒素の細胞結合活性を増強するために天然起源のクロストリジウム毒素の内在性結合ドメインを修飾することにより達成される。標的化ドメインに対するこのような修飾の結果、例えば、天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内在性クロストリジウム毒素受容体に対する結合親和性を向上させる、細胞結合活性の向上;天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞上に存在する内在性クロストリジウム毒素受容体のサブグループに対する結合特異性を向上させる、細胞結合活性の向上;又は結合親和性及び結合特異性の両方を向上させる、細胞結合活性の向上が起こる。天然起源のクロストリジウム毒素受容体に対する細胞結合活性が増強した改変クロストリジウム毒素の非限定例は、例えば、LanceE.Stewardetal.,ModifiedClostridialToxinswithEnhancedTargetingCapabilitiesForEndogenousClostridialToxinReceptorSystems,米国特許公開第2008/0096248号;LanceE.Steward,ModifiedClostridialToxinswithEnhancedTranslocationCapabilitiesandEnhancedTargetingActivityforClostridialToxinTargetCells,国際公開第2008/105901号それぞれ、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる。に記載されている。クロストリジウム毒素キメラは、例えば運動ニューロンなど、天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞を中毒化することが可能な細胞結合活性が増強したクロストリジウム毒素であり得る。1つの方法では、この能力の増強は、クロストリジウム毒素標的細胞の表面に存在する異なる受容体に選択的に結合する別の分子の結合ドメインで天然起源のクロストリジウム毒素の内在性結合ドメインを置換することにより達成される。結合ドメインに対するこのような修飾の結果、クロストリジウム毒素標的細胞上に存在する非クロストリジウム毒素受容体に選択的に結合することができる改変毒素が得られる。天然起源のクロストリジウム毒素標的細胞に対するこの結合活性増強によって、より多くの毒素が標的細胞に送達されるので、個体に投与しようとする改変クロストリジウム毒素の有効量を低くすることができるようになる。従って、結合活性が増強した改変クロストリジウム毒素によって、治療の標的ではない領域への毒素の望ましくない拡散が減少し、それにより、不要な部位へのクロストリジウム毒素の拡散に関連する望ましくない副作用を軽減又は予防する。クロストリジウム毒素標的細胞に対する細胞結合能が変化した改変クロストリジウム毒素の非限定例は、例えば、LanceE.Stewardetal.,MultivalentClostridialToxinDerivativesandMethodsofTheirUse,米国特許第7,514,088号;LanceE.Stewardetal.,ModifiedClostridialToxinswithAlteredTargetingCapabilitiesForClostridialToxinTargetCells,米国特許公開第2008/0161543号;LanceE.Steward,ModifiedClostridialToxinswithEnhancedTranslocationCapabilitiesandAlteredTargetingActivityforClostridialToxinTargetCells,米国特許公開第2008/0241881号;LanceE.Stewardetal.,MultivalentClostridialToxinDerivativesandMethodsofTheirUse,米国特許公開第2009/0048431号;LanceE.Stewardetal.,ModifiedClostridialToxinswithAlteredTargetingCapabilitiesForClostridialToxinTargetCells,国際公開第WO2007/106115号これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる。に記載されている。クロストリジウム毒素キメラは、クロストリジウム毒素標的細胞以外の細胞、例えば運動ニューロン以外の細胞を中毒化することができる細胞結合活性が変化しているクロストリジウム毒素であり得る。TVEMPと呼ばれるこれらの分子は、クロストリジウム毒素非標的細胞上に存在する標的受容体を使用することによってこの中毒化を達成する。この再標的化能は、クロストリジウム毒素非標的細胞に存在する非クロストリジウム毒素受容体に対する選択的結合活性を示す結合ドメインでクロストリジウム毒素の天然起源の結合ドメインを置換することにより達成される。結合ドメインに対するこのような修飾の結果、クロストリジウム毒素非標的細胞上に存在する非クロストリジウム毒素受容体に選択的に結合することができる改変毒素が得られる。クロストリジウム毒素非標的細胞に対する標的化活性が変化しているクロストリジウム毒素キメラは、標的受容体に結合し、細胞質に移動し、クロストリジウム毒素非標的細胞のSNARE複合体上でそのタンパク質分解性効果を発揮し得る。クロストリジウム毒素非標的細胞に対する標的化活性が変化しているクロストリジウム毒素キメラの非限定例は、例えば、KeithA.Fosteretal.,ClostridialToxinDerivativesAbleToModifyPeripheralSensoryAfferentFunctions,米国特許第5,989,545号;CliffordC.Shoneetal.,RecombinantToxinFragments,米国特許第6,461,617号;ConradP.Quinnetal.,MethodsandCompoundsfortheTreatmentofMucusHypersecretion,米国特許第6,632,440号;LanceE.Stewardetal.,MethodsandCompositionsfortheTreatmentofPancreatitis,米国特許第6,843,998号;J.OliverDollyetal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許第7,132,259号;StephanDonovan,ClostridialToxinDerivativesandMethodsForTreatingPain,米国特許第7,244,437号;StephanDonovan,ClostridialToxinDerivativesandMethodsForTreatingPain,米国特許第7,413,742号;StephanDonovan,ClostridialToxinDerivativesandMethodsForTreatingPain,米国特許第7,415,338号;LanceE.Stewardetal.,MultivalentClostridialToxinDerivativesandMethodsofTheirUse,米国特許第7,514,088号;KeithA.Fosteretal.,InhibitionofSecretionfromNon-neuralCells,米国特許公開第2006/0216283号;KeithA.Foster,FusionProteins,米国特許公開第2008/0064092号;KeithA.Foster,FusionProteins,米国特許公開第2009/0035822号;LanceE.Stewardetal.,MultivalentClostridialToxinDerivativesandMethodsofTheirUse,米国特許公開第2009/0048431号;KeithA.Foster,Non-CytotoxicProteinConjugates,米国特許公開第2009/0162341号;KeithA.Fosteretal.,Re-targetedToxinConjugates,国際公開第WO2005/023309号;及びLanceE.Steward,ModifiedClostridialToxinswithEnhancedTranslocationCapabilitiesandAlteredTargetingCapabilitiesforNon-ClostridialToxinTargetCells,国際出願第WO2008/008805号それぞれが、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる。に記載されている。本明細の態様は、ある一部分において、クロストリジウム毒素酵素ドメインを提供する。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素酵素ドメインという用語は、中毒化過程の酵素標的修飾段階を遂行することができる何らかのクロストリジウム毒素ポリペプチドを指す。従って、クロストリジウム毒素酵素ドメインは、クロストリジウム毒素基質を特異的に標的化し、例えばSNAP-25基質、VAMP基質及びシンタキシン基質のようなSNAREタンパク質など、クロストリジウム毒素基質のタンパク質分解性切断を包含する。クロストリジウム毒素酵素ドメインの非限定例としては、例えば、BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/G酵素ドメイン、TeNT酵素ドメイン、BaNT酵素ドメイン及びBuNT酵素ドメインが挙げられる。クロストリジウム毒素酵素ドメインとしては、天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、例えば、クロストリジウム毒素酵素ドメインアイソフォーム及びクロストリジウム毒素酵素ドメインサブタイプなど;及び非天然のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、それらの活性のあるクロストリジウム毒素酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体という用語は、天然であれ又は非天然であれ、開示される参照配列表1の対応する領域からの少なくとも1つのアミノ酸変化を有するクロストリジウム毒素酵素ドメインを指し、その参照配列の対応する領域に対する同一性パーセントで記載され得る。明確な指示がない限り、開示される実施形態を実施するために有用なクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体は、中毒化過程の酵素標的修飾段階を遂行する変異体である。非限定例として、BoNT/A酵素ドメイン変異体は、配列番号1のアミノ酸1/2~429と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/B酵素ドメイン変異体は、配列番号6のアミノ酸1/2~436と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/C1酵素ドメイン変異体は、配列番号11のアミノ酸1/~436と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/D酵素ドメイン変異体は、配列番号13のアミノ酸1/2~436と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/E酵素ドメイン変異体は、配列番号15のアミノ酸1/2~411と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/F酵素ドメイン変異体は、配列番号18のアミノ酸1/2~428と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/G酵素ドメイン変異体は、配列番号21のアミノ酸1/2~438と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;TeNT酵素ドメイン変異体は、配列番号22のアミノ酸1/2~438と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BaNT酵素ドメイン変異体は、配列番号23のアミノ酸1/2~420と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BuNT酵素ドメイン変異体は、配列番号24のアミノ酸1/2v411と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有する。クロストリジウム毒素の各血清型内で、それらのアミノ酸配列及びまたこれらのタンパク質をコードする核酸が幾分異なる天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体があり得ることは当業者により認識される。例えば、現在のところ、5種類のBoNT/Aサブタイプ、すなわちBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5があり、特定の酵素ドメインサブタイプは配列番号1のBoNT/A酵素ドメインと比較した場合に約80から95のアミノ酸同一性を示す。本明細書中で使用される場合、天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体という用語は、オルタナティブスプライシングを受けた転写物から産生されるクロストリジウム毒素酵素ドメインアイソフォーム、自然突然変異により産生されるクロストリジウム毒素酵素ドメインアイソフォーム及びクロストリジウム毒素酵素ドメインサブタイプを含むが限定されない、天然起源の過程により産生される何らかのクロストリジウム毒素酵素ドメインを指す。天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体は、その天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素酵素ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素酵素ドメインと置き換えられ得る。天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体の非限定例は、クロストリジウム毒素酵素ドメインアイソフォーム、例えば、BoNT/A酵素ドメインアイソフォーム、BoNT/B酵素ドメインアイソフォーム、BoNT/C1酵素ドメインアイソフォーム、BoNT/D酵素ドメインアイソフォーム、BoNT/E酵素ドメインアイソフォーム、BoNT/F酵素ドメインアイソフォーム、BoNT/G酵素ドメインアイソフォーム、TeNT酵素ドメインアイソフォーム、BaNT酵素ドメインアイソフォーム及びBuNT酵素ドメインアイソフォームなどである。天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体の別の非限定例は、クロストリジウム毒素酵素ドメインサブタイプ、例えばサブタイプBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4又はBoNT/A5からの酵素ドメイン;サブタイプBoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/Bbv又はBoNT/Bnpからの酵素ドメイン;サブタイプBoNT/C1-1又はBoNT/C1-2からの酵素ドメイン;サブタイプBoNT/E1、BoNT/E2及びBoNT/E3からの酵素ドメイン;サブタイプBoNT/F1、BoNT/F2又はBoNT/F3からの酵素ドメイン;及びサブタイプBuNT-1又はBuNT-2からの酵素ドメインなどである。本明細書中で使用される場合、非天然のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体という用語は、無作為変異誘発又は合理的設計を用いて遺伝子改変することにより作製されるクロストリジウム毒素酵素ドメイン及び化学合成により作製されるクロストリジウム毒素酵素ドメインを含むが限定されない、ヒト操作の助力のもと産生される何らかのクロストリジウム毒素酵素ドメインを指す。非天然のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体の非限定例としては、例えば保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、クロストリジウム毒素酵素ドメインキメラ変異体及び活性のあるクロストリジウム毒素酵素ドメイン断片が挙げられる。本明細書中で使用される場合、保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体という用語は、少なくとも1つのアミノ酸が、参照クロストリジウム毒素酵素ドメイン配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似した少なくとも1つの特性を有する別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されているクロストリジウム毒素酵素ドメインを指す。特性の例としては、類似した大きさ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的特性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体は、その保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素酵素ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素酵素ドメインと置き換えられ得る。保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、保存的TeNT酵素ドメイン変異体、保存的BaNT酵素ドメイン変異体及び保存的BuNT酵素ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体という用語は、1少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素酵素ドメインから欠失しているか;2少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメインが基づく参照クロストリジウム毒素酵素ドメインに付加されているか;又は3少なくとも1つのアミノ酸が、参照クロストリジウム毒素酵素ドメイン配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似の特性を何ら共有しない別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている、クロストリジウム毒素酵素ドメインを指す。非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素酵素ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素酵素ドメインと置き換えられ得る。非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、非保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体及び非保存的TeNT酵素ドメイン変異体、非保存的BaNT酵素ドメイン変異体及び非保存的BuNT酵素ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、活性のあるクロストリジウム毒素酵素ドメイン断片という用語は、本明細の態様において有用であり得る酵素ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素断片の何れかを指すが、ただし、これらの酵素ドメイン断片は、神経伝達物質放出装置のコア成分を特異的に標的とし得、従って、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構の遂行に関与するものとする。クロストリジウム毒素の酵素ドメインは、およそ420~460アミノ酸長であり、酵素ドメイン表1を含む。研究から、クロストリジウム毒素酵素ドメインの全長が酵素ドメインの酵素活性に必要であるわけではないことが示されている。非限定例として、BoNT/A酵素ドメインの最初の8個のアミノ酸は酵素活性に必要ではない。別の非限定例として、TeNT酵素ドメインの最初の8個のアミノ酸は酵素活性に必要ではない。同様に、酵素ドメインのカルボキシル末端は、活性に必要ではない。非限定例として、BoNT/A酵素ドメインの最後の32個のアミノ酸は酵素活性に必要ではない。別の非限定例として、TeNT酵素ドメインの最後の31アミノ酸は酵素活性に必要ではない。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも350、375、400、425又は450アミノ酸長の酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様は、例えば最長で350、375、400、425又は450アミノ酸長の酵素ドメインを含むクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む。天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体及び非天然のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体の同一性パーセントを決定するために、包括的方法、ローカル法及びハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法などを含むがこれらに限定されない様々な配列アラインメント法の何れかを使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中の教示からの通例の手段である。従って、実施形態において、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素はクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは、天然起源のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、例えば、クロストリジウム毒素酵素ドメインアイソフォーム又はクロストリジウム毒素酵素ドメインサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは、非天然のクロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素酵素ドメイン変異体、活性のあるクロストリジウム毒素酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。別の実施形態において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の疎水性アミノ酸を別の疎水性アミノ酸で置換し得る。疎水性アミノ酸の例としては、例えば、C、F、I、L、M、V及びWが挙げられる。この実施形態の別の態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸で置換し得る。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、A、I、L、P及びVが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸で置換し得る。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらに別の態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のスタッキングアミノ酸を別のスタッキングアミノ酸で置換し得る。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の極性アミノ酸を別の極性アミノ酸で置換し得る。極性アミノ酸の例としては、例えば、D、E、K、N、Q及びRが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の低極性又は中性的アミノ酸を別の低極性又は中性的アミノ酸で置換し得る。低極性又は中性的アミノ酸の例としては、例えば、A、H、G、P、S、T及びYが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の正に荷電したアミノ酸を別の正に荷電したアミノ酸で置換し得る。正に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、K、R及びHが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の負に荷電したアミノ酸を別の負に荷電したアミノ酸で置換し得る。負に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、D及びEが挙げられる。この実施形態の別の態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の小型アミノ酸を別の小型アミノ酸で置換し得る。小型アミノ酸の例としては、例えばA、D、G、N、P、S及びTが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、本クロストリジウム毒素酵素ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のC-β分岐型アミノ酸を別のC-β分岐型アミノ酸で置換し得る。C-β分岐型アミノ酸の例としては、例えばI、T及びVが挙げられる。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/A酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、配列番号1のアミノ酸1/2~429を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、天然起源のBoNT/A酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/Aサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の天然起源のBoNT/A酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Aサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、配列番号1の天然起源のBoNT/A酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~429、例えば、BoNT/Aアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Aサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、非天然のBoNT/A酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の非天然のBoNT/A酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、配列番号1の非天然のBoNT/A酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~429、例えば、保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/A酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90又は少なくとも95;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90又は最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1/2~429に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号1のアミノ酸1/2~429に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1/2~429に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1のアミノ酸1/2~429に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/A酵素ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸1/2~429に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1のアミノ酸1/2~429に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/B酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、配列番号6のアミノ酸1/2~436を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、天然起源のBoNT/B酵素ドメイン変異体、例えばBoNT/Bアイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/Bサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10の天然起源のBoNT/B酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Bサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、配列番号6の天然起源のBoNT/B酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~436、例えば、BoNT/Bアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Bサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、非天然のBoNT/B酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10の非天然のBoNT/B酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、配列番号6の非天然のBoNT/B酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~436、例えば、保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/B酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸1/2~436に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6のアミノ酸1/2~436に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/B酵素ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸1/2~436に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/C1酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、配列番号11又は配列番号12の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、配列番号11のアミノ酸1/2~436を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、天然起源のBoNT/C1酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/C1サブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、配列番号11又は配列番号12の天然起源のBoNT/C1酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/C1サブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、配列番号11の天然起源のBoNT/C1酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~436、例えば、BoNT/C1アイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/C1サブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、非天然のBoNT/C1酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、配列番号11又は配列番号12の非天然のBoNT/C1酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、配列番号11の非天然のBoNT/C1酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~436、例えば、保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11もしくは配列番号12の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸1/2~436に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11のアミノ酸1/2~436に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11もしくは配列番号12の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11もしくは配列番号12の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/C1酵素ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸1/2~436に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/D酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、配列番号13又は配列番号14の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、配列番号13のアミノ酸1/2~436を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、天然起源のBoNT/D酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/Dサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、配列番号13又は配列番号14の天然起源のBoNT/D酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Dサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、配列番号13の天然起源のBoNT/D酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~436、例えば、BoNT/Dアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Dサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、非天然のBoNT/D酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、配列番号13又は配列番号14の非天然のBoNT/D酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、配列番号13の非天然のBoNT/D酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~436、例えば、保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/D酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13もしくは配列番号14の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸1/2~436に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13のアミノ酸1/2~436に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13もしくは配列番号14の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13もしくは配列番号14の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/D酵素ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸1/2~436に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13のアミノ酸1/2~436に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインは、BoNT/E酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、配列番号15のアミノ酸1/2~411を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、天然起源のBoNT/E酵素ドメイン変異体、例えばBoNT/Eアイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/Eサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の天然起源のBoNT/E酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Eアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Eサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、配列番号15の天然起源のBoNT/E酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~411、例えばBoNT/Eアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Eサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、非天然のBoNT/E酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の非天然のBoNT/E酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、配列番号15の非天然のBoNT/E酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~411、例えば、保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/E酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の酵素ドメインに対する少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の酵素ドメインに対する最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸1/2~411に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15のアミノ酸1/2~411に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸1/2~411に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15のアミノ酸1/2~411に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/E酵素ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸1/2~411に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15のアミノ酸1/2~411に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/F酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、配列番号18のアミノ酸1/2~428を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、天然起源のBoNT/F酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/Fサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の天然起源のBoNT/F酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Fサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、配列番号18の天然起源のBoNT/F酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~428、例えば、BoNT/Fアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Fサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、非天然のBoNT/F酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の非天然のBoNT/F酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、配列番号18の非天然のBoNT/F酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~428、例えば、保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/F酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸1/2~428に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18のアミノ酸1/2~428対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸1/2~428に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18のアミノ酸1/2~428に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/F酵素ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸1/2~428に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18のアミノ酸1/2~428に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBoNT/G酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/G酵素ドメインは配列番号21の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、配列番号21のアミノ酸1/2~4435を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、天然起源のBoNT/G酵素ドメイン変異体、例えばBoNT/Gアイソフォームからの酵素ドメイン又はBoNT/Gサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、配列番号21の天然起源のBoNT/G酵素ドメイン変異体、例えば、BoNT/Gアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Gサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、配列番号21の天然起源のBoNT/G酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~4435、例えば、BoNT/Gアイソフォーム酵素ドメイン又はBoNT/Gサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、非天然のBoNT/G酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、配列番号21の非天然のBoNT/G酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、配列番号21の非天然のBoNT/G酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~4435、例えば、保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、非保存的BoNT/G酵素ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、例えば、配列番号21の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸1/2~4435に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21のアミノ酸1/2~4435に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、例えば、配列番号21の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸1/2~4435に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21のアミノ酸1/2~4435に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、例えば、配列番号21の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/G酵素ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸1/2~4435に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21のアミノ酸1/2~4435に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはTeNT酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、TeNT酵素ドメインは、配列番号22の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT酵素ドメインは、配列番号22のアミノ酸1/2~438を含む。この実施形態の別の態様において、TeNT酵素ドメインは、天然起源のTeNT酵素ドメイン変異体、例えば、TeNTアイソフォームからの酵素ドメイン又はTeNTサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNT酵素ドメインは、配列番号22の天然起源のTeNT酵素ドメイン変異体、例えば、TeNTアイソフォーム酵素ドメイン又はTeNTサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNT酵素ドメインは、配列番号22の天然起源のTeNT酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~438、例えば、TeNTアイソフォーム酵素ドメイン又はTeNTサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT酵素ドメインは、非天然のTeNT酵素ドメイン変異体、例えば保存的TeNT酵素ドメイン変異体、非保存的TeNT酵素ドメイン変異体、活性のあるTeNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT酵素ドメインは、配列番号22の非天然のTeNT酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的TeNT酵素ドメイン変異体、非保存的TeNT酵素ドメイン変異体、活性のあるTeNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT酵素ドメインは、配列番号22の非天然のTeNT酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~438、例えば、保存的TeNT酵素ドメイン変異体、非保存的TeNT酵素ドメイン変異体、活性のあるTeNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT酵素ドメインは、例えば、配列番号22の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNT酵素ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸1/2~438に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22のアミノ酸1/2~438に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT酵素ドメインは、例えば、配列番号22の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNT酵素ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸1/2~438に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22のアミノ酸1/2~438に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、TeNT酵素ドメインは、例えば、配列番号22の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、TeNT酵素ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸1/2~438に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22のアミノ酸1/2~438に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBaNT酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BaNT酵素ドメインは、配列番号23の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT酵素ドメインは、配列番号23のアミノ酸1/2~420を含む。この実施形態の別の態様において、BaNT酵素ドメインは、天然起源のBaNT酵素ドメイン変異体、例えば、BaNTアイソフォームからの酵素ドメイン又はBaNTサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNT酵素ドメインは、配列番号23の天然起源のBaNT酵素ドメイン変異体、例えば、BaNTアイソフォーム酵素ドメイン又はBaNTサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNT酵素ドメインは、配列番号23の天然起源のBaNT酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~420、例えば、BaNTアイソフォーム酵素ドメイン又はBaNTサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT酵素ドメインは、非天然のBaNT酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BaNT酵素ドメイン変異体、非保存的BaNT酵素ドメイン変異体、活性のあるBaNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT酵素ドメインは、配列番号23の非天然のBaNT酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BaNT酵素ドメイン変異体、非保存的BaNT酵素ドメイン変異体、活性のあるBaNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT酵素ドメインは、配列番号23の非天然のBaNT酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~420、例えば、保存的BaNT酵素ドメイン変異体、非保存的BaNT酵素ドメイン変異体、活性のあるBaNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT酵素ドメインは、例えば、配列番号23の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNT酵素ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸1/2~420に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23のアミノ酸1/2~420に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT酵素ドメインは、例えば、配列番号23の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNT酵素ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸1/2~420に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23のアミノ酸1/2~420に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BaNT酵素ドメインは、例えば、配列番号23の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BaNT酵素ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸1/2~420に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23のアミノ酸1/2~420に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素酵素ドメインはBuNT酵素ドメインを含む。この実施形態の態様において、BuNT酵素ドメインは配列番号24又は配列番号25の酵素ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT酵素ドメインは、配列番号24のアミノ酸1/2~411を含む。この実施形態の別の態様において、BuNT酵素ドメインは、天然起源のBuNT酵素ドメイン変異体、例えば、BuNTアイソフォームからの酵素ドメイン又はBuNTサブタイプからの酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNT酵素ドメインは、配列番号24又は配列番号25の天然起源のBuNT酵素ドメイン変異体、例えば、BuNTアイソフォーム酵素ドメイン又はBuNTサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNT酵素ドメインは、配列番号24の天然起源のBuNT酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~411、例えば、BuNTアイソフォーム酵素ドメイン又はBuNTサブタイプ酵素ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT酵素ドメインは、非天然のBuNT酵素ドメイン変異体、例えば、保存的BuNT酵素ドメイン変異体、非保存的BuNT酵素ドメイン変異体、活性のあるBuNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT酵素ドメインは、配列番号24又は配列番号25の非天然のBuNT酵素ドメイン変異体の酵素ドメイン、例えば、保存的BuNT酵素ドメイン変異体、非保存的BuNT酵素ドメイン変異体、活性のあるBuNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT酵素ドメインは、配列番号24の非天然のBuNT酵素ドメイン変異体のアミノ酸1/2~411、例えば、保存的BuNT酵素ドメイン変異体、非保存的BuNT酵素ドメイン変異体、活性のあるBuNT酵素ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT酵素ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の酵素ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25の酵素ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNT酵素ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸1/2~411に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸1/2~411に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT酵素ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNT酵素ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸1/2~411に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸1/2~411に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BuNT酵素ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の酵素ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25の酵素ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BuNT酵素ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸1/2~411に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸1/2~411に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。転移ドメインは、転移活性を有するクロストリジウム神経毒素重鎖の一部分を含む。転移とは、小胞膜を通じてポリペプチド輸送を促進し、それによりそのポリペプチドの一部又は全てが細胞質に曝露される、能力を意味する。様々なボツリヌス神経毒素において、転移には、エンドソーム内のpH低下により起こる重鎖のアロスステリックな構造変化が関与すると考えられている。この構造変化は、重鎖のN末端側半分が関与し、これが介在し、その結果、小胞膜で小孔が形成されると思われるが;この変化によって細胞質へのエンドソーム小胞内からのタンパク質分解性軽鎖の移動が可能になる。例えば、Lacy,etal.,NatureStruct.Biol.5:898-9021998年10月を参照のこと。ボツリヌス神経毒素重鎖の転移媒介部分のアミノ酸配列は当業者には公知であり;さらに、転移活性を付与するのに必須であることが知られているこの部分内のアミノ酸残基も公知である。従って、例えば、様々なクロストリジウムテタヌスClostridiumtetanus又はクロストリジウムボツリヌムClostridiumbotulinum神経毒素サブタイプの何れかの重鎖の天然起源のN末端ペプチド半分を転移ドメインとして使用すること又は様々な重鎖のN末端側半分の一次配列をアラインすること及び配列間の保存性アミノ酸、極性、立体及び疎水性の特徴に基づいてコンセンサス一次転移配列を選択することによって、転移ドメイン類似物を設計することも、十分に当業者の能力の範囲内である。本明細の態様は、ある一部分において、クロストリジウム毒素転移ドメインを提供する。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素転移ドメインという用語は、クロストリジウム毒素軽鎖転移に介在する中毒化過程の転移段階を遂行することができる何らかのクロストリジウム毒素ポリペプチドを指す。従って、クロストリジウム毒素転移ドメインは、膜を横切るクロストリジウム毒素軽鎖の移動を促進し、細胞の細胞質への膜、細胞内小胞を通じたクロストリジウム毒素軽鎖の移動を包含する。クロストリジウム毒素転移ドメインの非限定例としては、例えば、BoNT/A転移ドメイン、BoNT/B転移ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン、BoNT/D転移ドメイン、BoNT/E転移ドメイン、BoNT/F転移ドメイン、BoNT/G転移ドメイン、TeNT転移ドメイン、BaNT転移ドメイン及びBuNT転移ドメインが挙げられる。クロストリジウム毒素転移ドメインとしては、天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、例えば、クロストリジウム毒素転移ドメインアイソフォーム及びクロストリジウム毒素転移ドメインサブタイプなど;非天然のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、それらの活性のあるクロストリジウム毒素転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体という用語は、天然であれ又は非天然であれ、開示される参照配列表1の対応する領域からの少なくとも1つのアミノ酸変化を有するクロストリジウム毒素転移ドメインを指し、その参照配列の対応する領域に対する同一性パーセントで記載することができる。明確な指示がない限り、開示される実施形態を実施するために有用なクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体は、クロストリジウム毒素軽鎖転移に介在する中毒化過程の転移段階を遂行する変異体である。非限定例として、BoNT/A転移ドメイン変異体は、配列番号1のアミノ酸455~873と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/B転移ドメイン変異体は、配列番号6のアミノ酸447~860と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/C1転移ドメイン変異体は、配列番号11のアミノ酸454~868と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/D転移ドメイン変異体は、配列番号13のアミノ酸451~864と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/E転移ドメイン変異体は、配列番号15のアミノ酸427~847と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/F転移ドメイン変異体は、配列番号18のアミノ酸446~865と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/G転移ドメイン変異体は、配列番号21のアミノ酸451~865と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;TeNT転移ドメイン変異体は、配列番号22のアミノ酸468~881と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BaNT転移ドメイン変異体は、配列番号23のアミノ酸436~857と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BuNT転移ドメイン変異体は、配列番号24のアミノ酸427~847と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有する。クロストリジウム毒素の各血清型内で、それらのアミノ酸配列及びまたこれらのタンパク質をコードする核酸が幾分異なる天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体があり得ることは当業者により認識される。例えば、現在のところ、5種類のBoNT/Aサブタイプ、すなわちBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5があり、特定の転位ドメインサブタイプは、配列番号1のBoNT/A転移ドメインサブタイプと比較した場合に約85から87のアミノ酸同一性を示す。本明細書中で使用される場合、天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体という用語は、オルタナティブスプライシングを受けた転写物により産生されるクロストリジウム毒素転移ドメインアイソフォーム、自然突然変異により産生されるクロストリジウム毒素転移ドメインアイソフォーム及びクロストリジウム毒素転移ドメインサブタイプを含むが限定されない、天然起源の過程により産生される何らかのクロストリジウム毒素転移ドメインを指す。天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体は、その天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素転移ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素転移ドメインと置き換えられ得る。天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体の非限定例は、クロストリジウム毒素転移ドメインアイソフォーム、例えば、BoNT/A転移ドメインアイソフォーム、BoNT/B転移ドメインアイソフォーム、BoNT/C1転移ドメインアイソフォーム、BoNT/D転移ドメインアイソフォーム、BoNT/E転移ドメインアイソフォーム、BoNT/F転移ドメインアイソフォーム、BoNT/G転移ドメインアイソフォーム、TeNT転移ドメインアイソフォーム、BaNT転移ドメインアイソフォーム及びBuNT転移ドメインアイソフォームなどである。天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体の別の非限定例は、クロストリジウム毒素転移ドメインサブタイプ、例えばサブタイプBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5からの転移ドメイン;サブタイプBoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B二価及びBoNT/B非タンパク質分解性からの転移ドメイン;サブタイプBoNT/C1-1及びBoNT/C1-2からの転移ドメイン;サブタイプBoNT/E1、BoNT/E2及びBoNT/E3からの転移ドメイン;サブタイプBoNT/F1、BoNT/F2、BoNT/F3からの転移ドメイン;及びサブタイプBuNT-1及びBuNT-2からの転移ドメインである。本明細書中で使用される場合、非天然のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体という用語は、無作為変異誘発又は合理的設計を用いて遺伝子改変することにより作製されるクロストリジウム毒素転移ドメイン及び化学合成により作製されるクロストリジウム毒素転移ドメインを含むが限定されない、ヒト操作の助力のもと産生される何らかのクロストリジウム毒素転移ドメインを指す。非天然のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体及び活性のあるクロストリジウム毒素転移ドメイン断片が挙げられる。本明細書中で使用される場合、保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体という用語は、参照クロストリジウム毒素転移ドメイン配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似した少なくとも1つの特性を有する別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている少なくとも1つのアミノ酸を有するクロストリジウム毒素転移ドメインを指す。特性の例としては、同様の大きさ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的特性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体は、その保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素転移ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素転移ドメインと置き換えられ得る。保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、保存的TeNT転移ドメイン変異体、保存的BaNT転移ドメイン変異体及び保存的BuNT転移ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体という用語は、1少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素転移ドメインから欠失しているか;2少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素転移ドメインに付加されているか;又は3少なくとも1つのアミノ酸が、参照クロストリジウム毒素転移ドメイン配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似の特性を何ら共有しない別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている、クロストリジウム毒素転移ドメインを指す。非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素転移ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素転移ドメインと置き換えられ得る。非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、非保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/G転移ドメイン変異体及び非保存的TeNT転移ドメイン変異体、非保存的BaNT転移ドメイン変異体及び非保存的BuNT転移ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、活性のあるクロストリジウム毒素転移ドメイン断片という用語は、本明細の態様において有用であり得る転移ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素断片の何れかを指すが、ただし、これらの活性断片は、細胞内小胞から標的細胞の細胞質へのLCの放出を促進し得、従って、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構の遂行に関与するものとする。クロストリジウム毒素の重鎖由来の転移ドメインはおよそ410~430アミノ酸長であり、転移ドメインを含む表1。研究から、クロストリジウム毒素重鎖からの転移ドメインの全長が転移ドメインの転移活性に必要であるわけではないことが示される。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも350、375、400又は425アミノ酸長を有するクロストリジウム毒素転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様は、例えば、最長で350、375、400又は425個のアミノ酸長のクロストリジウム毒素転移ドメインを含む。天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体及び非天然のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体の同一性パーセントを決定するために、包括的方法、ローカル法及びハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法を含むがこれらに限定されない様々な配列アラインメント法の何れかを使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中の教示からの通例の手段である。従って、実施形態において、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素はクロストリジウム毒素転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素転移ドメインは、天然起源のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、例えばクロストリジウム毒素転移ドメインアイソフォーム又はクロストリジウム毒素転移ドメインサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素転移ドメインは、非天然のクロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、例えば保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体、活性のあるクロストリジウム毒素転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。別の実施形態において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の疎水性アミノ酸転移ドメインを別の疎水性アミノ酸で置換し得る。疎水性アミノ酸の例としては、例えば、C、F、I、L、M、V及びWが挙げられる。この実施形態の別の態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸で置換し得る。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、A、I、L、P及びVが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸で置換し得る。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらに別の態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のスタッキングアミノ酸を別のスタッキングアミノ酸で置換し得る。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の極性アミノ酸を別の極性アミノ酸で置換し得る。極性アミノ酸の例としては、例えば、D、E、K、N、Q及びRが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の低極性又は中性的アミノ酸を別の低極性又は中性的アミノ酸で置換し得る。低極性又は中性的アミノ酸の例としては、例えば、A、H、G、P、S、T及びYが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の正に荷電したアミノ酸を別の正に荷電したアミノ酸で置換し得る。正に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、K、R及びHが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の負に荷電したアミノ酸を別の負に荷電したアミノ酸で置換し得る。負に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、D及びEが挙げられる。この実施形態の別の態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の小型アミノ酸を別の小型アミノ酸で置換し得る。小型アミノ酸の例としては、例えばA、D、G、N、P、S及びTが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、本クロストリジウム毒素転移ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のC-β分岐型アミノ酸を別のC-β分岐型アミノ酸で置換し得る。C-β分岐型アミノ酸の例としては、例えばI、T及びVが挙げられる。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBoNT/A転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/A転移ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、配列番号1のアミノ酸455~873を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A転移ドメインは、天然起源のBoNT/A転移ドメイン変異体、例えばBoNT/Aアイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/Aサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A転移ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の天然起源のBoNT/A転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Aサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A転移ドメインは、配列番号1の天然起源のBoNT/A転移ドメイン変異体のアミノ酸455~873、例えば、BoNT/Aアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Aサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A転移ドメインは、非天然のBoNT/A転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A転移ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の非天然のBoNT/A転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A転移ドメインは、配列番号1の非天然のBoNT/A転移ドメイン変異体のアミノ酸455~873、例えば、保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/A転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸455~873に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号1のアミノ酸455~873に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸455~873に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1のアミノ酸455~873に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/A転移ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸455~873に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1のアミノ酸455~873に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインは、BoNT/B転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/B転移ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、配列番号6のアミノ酸447~860を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B転移ドメインは、天然起源のBoNT/B転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/Bサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B転移ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の天然起源のBoNT/B転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Bサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B転移ドメインは、配列番号6の天然起源のBoNT/B転移ドメイン変異体のアミノ酸447~860、例えば、BoNT/Bアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Bサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B転移ドメインは、非天然のBoNT/B転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B転移ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の非天然のBoNT/B転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B転移ドメインは、配列番号6の非天然のBoNT/B転移ドメイン変異体のアミノ酸447~860、例えば、保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/B転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸447~860に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6のアミノ酸447~860に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸447~860に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6のアミノ酸447~860に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/B転移ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸447~860に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6のアミノ酸447~860に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBoNT/C1転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、配列番号11又は配列番号12の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、配列番号11のアミノ酸454~868を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、天然起源のBoNT/C1転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/C1サブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、配列番号11又は配列番号12の天然起源のBoNT/C1転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/C1サブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、配列番号11の天然起源のBoNT/C1転移ドメイン変異体のアミノ酸454~868、例えば、BoNT/C1アイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/C1サブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、非天然のBoNT/C1転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、配列番号11又は配列番号12の非天然のBoNT/C1転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、配列番号11の非天然のBoNT/C1転移ドメイン変異体のアミノ酸454~868、例えば、保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11もしくは配列番号12の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸454~868に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11のアミノ酸454~868に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11もしくは配列番号12の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸454~868に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11のアミノ酸454~868に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11もしくは配列番号12の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/C1転移ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸454~868に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11のアミノ酸454~868に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBoNT/D転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/D転移ドメインは、配列番号13又は配列番号14の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D転移ドメインは、配列番号13のアミノ酸451~864を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D転移ドメインは、天然起源のBoNT/D転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/Dサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D転移ドメインは、配列番号13もしくは配列番号14の天然起源のBoNT/D転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Dサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D転移ドメインは、配列番号13の天然起源のBoNT/D転移ドメイン変異体のアミノ酸451~864、例えば、BoNT/Dアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Dサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D転移ドメインは、非天然のBoNT/D転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D転移ドメインは、配列番号13もしくは配列番号14の非天然のBoNT/D転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D転移ドメインは、配列番号13の非天然のBoNT/D転移ドメイン変異体のアミノ酸451~864、例えば、保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/D転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D転移ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13もしくは配列番号14の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/D転移ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸451~864に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13のアミノ酸451~864に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D転移ドメインは例えば、配列番号13もしくは配列番号14の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13もしくは配列番号14の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/D転移ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸451~864に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13のアミノ酸451~864に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/D転移ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13もしくは配列番号14の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/D転移ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸451~864に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13のアミノ酸451~864に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBoNT/E転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/E転移ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、配列番号15のアミノ酸427~847を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E転移ドメインは、天然起源のBoNT/E転移ドメイン変異体、例えばBoNT/Eアイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/Eサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E転移ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の天然起源のBoNT/E転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Eアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Eサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E転移ドメインは、配列番号15の天然起源のBoNT/E転移ドメイン変異体のアミノ酸427~847、例えば、BoNT/Eアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Eサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E転移ドメインは、非天然のBoNT/E転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E転移ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の非天然のBoNT/E転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E転移ドメインは、配列番号15の非天然のBoNT/E転移ドメイン変異体のアミノ酸427~847、例えば、保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/E転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸427~847に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15のアミノ酸427~847に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸427~847に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15のアミノ酸427~847に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/E転移ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸427~847に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15のアミノ酸427~847に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBoNT/F転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/F転移ドメインは、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、配列番号18のアミノ酸446~865を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F転移ドメインは、天然起源のBoNT/F転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/Fサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F転移ドメインは、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の天然起源のBoNT/F転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Fサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F転移ドメインは、配列番号18の天然起源のBoNT/F転移ドメイン変異体のアミノ酸446~865、例えば、BoNT/Fアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Fサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F転移ドメインは、非天然のBoNT/F転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F転移ドメインは、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の非天然のBoNT/F転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F転移ドメインは、配列番号18の非天然のBoNT/F転移ドメイン変異体のアミノ酸446~865、例えば、保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/F転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸446~865に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18のアミノ酸446~865に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸446~865に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18のアミノ酸446~865に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/F転移ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸446~865に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18のアミノ酸446~865に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBoNT/G転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/G転移ドメインは、配列番号21の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、配列番号21のアミノ酸451~865を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G転移ドメインは、天然起源のBoNT/G転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Gアイソフォームからの転移ドメイン又はBoNT/Gサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G転移ドメインは、配列番号21の天然起源のBoNT/G転移ドメイン変異体、例えば、BoNT/Gアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Gサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G転移ドメインは、配列番号21の天然起源のBoNT/G転移ドメイン変異体のアミノ酸451~865、例えば、BoNT/Gアイソフォーム転移ドメイン又はBoNT/Gサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G転移ドメインは、非天然のBoNT/G転移ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G転移ドメインは、配列番号21の非天然のBoNT/G転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G転移ドメインは、配列番号21の非天然のBoNT/G転移ドメイン変異体のアミノ酸451~865、例えば、保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、非保存的BoNT/G転移ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、例えば、配列番号21の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸451~865に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21のアミノ酸451~865に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、例えば、配列番号21の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸451~865に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21のアミノ酸451~865に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、例えば、配列番号21の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/G転移ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸451~865に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21のアミノ酸451~865に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはTeNT転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、TeNT転移ドメインは、配列番号22の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT転移ドメインは、配列番号22のアミノ酸468~881を含む。この実施形態の別の態様において、TeNT転移ドメインは、天然起源のTeNT転移ドメイン変異体、例えば、TeNTアイソフォームからの転移ドメイン又はTeNTサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNT転移ドメインは、配列番号22の天然起源のTeNT転移ドメイン変異体、例えば、TeNTアイソフォーム転移ドメイン又はTeNTサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNT転移ドメインは、配列番号22の天然起源のTeNT転移ドメイン変異体のアミノ酸468~881、例えば、TeNTアイソフォーム転移ドメイン又はTeNTサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT転移ドメインは、非天然のTeNT転移ドメイン変異体、例えば、保存的TeNT転移ドメイン変異体、非保存的TeNT転移ドメイン変異体、活性のあるTeNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT転移ドメインは、配列番号22の非天然のTeNT転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的TeNT転移ドメイン変異体、非保存的TeNT転移ドメイン変異体、活性のあるTeNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT転移ドメインは、配列番号22の非天然のTeNT転移ドメイン変異体のアミノ酸468~881、例えば、保存的TeNT転移ドメイン変異体、非保存的TeNT転移ドメイン変異体、活性のあるTeNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT転移ドメインは、例えば、配列番号22の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNT転移ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸468~881に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22のアミノ酸468~881に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT転移ドメインは、例えば、配列番号22の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNT転移ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸468~881に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22のアミノ酸468~881に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、TeNT転移ドメインは、例えば、配列番号22の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、TeNT転移ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸468~881に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22のアミノ酸468~881に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBaNT転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BaNT転移ドメインは、配列番号23の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT転移ドメインは、配列番号23のアミノ酸436~857を含む。この実施形態の別の態様において、BaNT転移ドメインは、天然起源のBaNT転移ドメイン変異体、例えば、BaNTアイソフォームからの転移ドメイン又はBaNTサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNT転移ドメインは、配列番号23の天然起源のBaNT転移ドメイン変異体、例えば、BaNTアイソフォーム転移ドメイン又はBaNTサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNT転移ドメインは、配列番号23天然起源のBaNT転移ドメイン変異体のアミノ酸436~857、例えば、BaNTアイソフォーム転移ドメイン又はBaNTサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT転移ドメインは、非天然のBaNT転移ドメイン変異体、例えば、保存的BaNT転移ドメイン変異体、非保存的BaNT転移ドメイン変異体、活性のあるBaNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT転移ドメインは、配列番号23の非天然のBaNT転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BaNT転移ドメイン変異体、非保存的BaNT転移ドメイン変異体、活性のあるBaNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT転移ドメインは、配列番号23の非天然のBaNT転移ドメイン変異体のアミノ酸436~857、例えば、保存的BaNT転移ドメイン変異体、非保存的BaNT転移ドメイン変異体、活性のあるBaNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT転移ドメインは、例えば、配列番号23の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNT転移ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸436~857に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23のアミノ酸436~857に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT転移ドメインは、例えば、配列番号23の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNT転移ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸436~857に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23のアミノ酸436~857に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BaNT転移ドメインは、例えば、配列番号23の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BaNT転移ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸436~857に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23のアミノ酸436~857に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素転移ドメインはBuNT転移ドメインを含む。この実施形態の態様において、BuNT転移ドメインは、配列番号24又は配列番号25の転移ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT転移ドメインは、配列番号24のアミノ酸427~847を含む。この実施形態の別の態様において、BuNT転移ドメインは、天然起源のBuNT転移ドメイン変異体、例えば、BuNTアイソフォームからの転移ドメイン又はBuNTサブタイプからの転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNT転移ドメインは、配列番号24又は配列番号25の天然起源のBuNT転移ドメイン変異体、例えば、BuNTアイソフォーム転移ドメイン又はBuNTサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNT転移ドメインは、配列番号24の天然起源のBuNT転移ドメイン変異体のアミノ酸427~847、例えば、BuNTアイソフォーム転移ドメイン又はBuNTサブタイプ転移ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT転移ドメインは、非天然のBuNT転移ドメイン変異体、例えば、保存的BuNT転移ドメイン変異体、非保存的BuNT転移ドメイン変異体、活性のあるBuNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT転移ドメインは、配列番号24又は配列番号25の非天然のBuNT転移ドメイン変異体の転移ドメイン、例えば、保存的BuNT転移ドメイン変異体、非保存的BuNT転移ドメイン変異体、活性のあるBuNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT転移ドメインは、配列番号24の非天然のBuNT転移ドメイン変異体のアミノ酸427~847、例えば、保存的BuNT転移ドメイン変異体、非保存的BuNT転移ドメイン変異体、活性のあるBuNT転移ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT転移ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の転移ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25の転移ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNT転移ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸427~847に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸427~847に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT転移ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNT転移ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸427~847に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸427~847に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BuNT転移ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の転移ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25の転移ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BuNT転移ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸427~847に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸427~847に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。本明細の態様は、ある一部分において、結合ドメインを提供する。本明細書中で使用される場合、結合ドメインという用語は、リガンド又は標的化部分と同義であり、生理的条件下で細胞表面上に存在する別の分子と選択的に相互作用し得るいずれの分子をも指す。細胞表面分子は、ポリペプチド、多糖類、脂質を含み得るか又はこれらのうちの複数の構造的特徴を有し得る。本明細書中で使用される場合、選択的に相互作用するという用語は、他の非標的受容体と比較して、統計学的に有意に高い程度まで、生理的条件下で又は実質的に生理的条件に近いインビトロ条件で、分子がその標的受容体に結合できることを指す。本明細で開示されるクロストリジウム毒素結合ドメインに関して、他の受容体と比較して、クロストリジウム毒素結合ドメインのその同系受容体に対する差別的結合がある。本明細で開示される非クロストリジウム毒素結合ドメインに関して、他の受容体と比較して、非クロストリジウム毒素結合ドメインのその同系受容体に対する差別的結合がある。従って、実施形態において、標的受容体と選択的に結合する結合ドメインの、標的受容体に対する平衡解離定数KDは、非標的受容体と比較して、例えば、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも1000、少なくとも10,000又は少なくとも100,000倍高い。本明細の態様は、一部分においてクロストリジウム毒素結合ドメインを提供する。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素結合ドメインという用語は、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素が標的細胞を中毒化する、全体的な内部移行機構を開始させる中毒化過程の結合段階を遂行することができる何らかのクロストリジウム毒素ポリペプチドを指す。クロストリジウム毒素結合ドメインの非限定例としては、例えば、BoNT/A結合ドメイン、BoNT/B結合ドメイン、BoNT/C1結合ドメイン、BoNT/D結合ドメイン、BoNT/E結合ドメイン、BoNT/F結合ドメイン、BoNT/G結合ドメイン、TeNT結合ドメイン、BaNT結合ドメイン及びBuNT結合ドメインが挙げられる。クロストリジウム毒素結合ドメインの他の非限定例としては、例えば、配列番号1のアミノ酸874~1296、配列番号2のアミノ酸861~1291,配列番号3のアミノ酸869~1291、配列番号4のアミノ酸865~1291、配列番号5のアミノ酸848~1252、配列番号6のアミノ酸866~1274、配列番号7のアミノ酸866~1297、配列番号8のアミノ酸882~1315、配列番号9のアミノ酸858~1268及び配列番号10のアミノ酸848~1251が挙げられる。クロストリジウム毒素結合ドメインとしては、天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム及びクロストリジウム毒素結合ドメインサブタイプなど;非天然のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、それらの活性のあるクロストリジウム毒素結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、天然であれ又は非天然であれ、開示される参照配列表1の対応する領域からの少なくとも1つのアミノ酸変化を有するクロストリジウム毒素結合ドメインを指し、その参照配列の対応する領域に対する同一性パーセントで記載することができる。明確な指示がない限り、開示される実施形態を実施するために有用なクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、クロストリジウム毒素軽鎖転移に介在する中毒化過程の転移段階を遂行する変異体である。非限定例として、BoNT/A結合ドメイン変異体は、配列番号1のアミノ酸874~1296と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/B結合ドメイン変異体は、配列番号6のアミノ酸861~1291と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/C1結合ドメイン変異体は、配列番号11のアミノ酸869~1291と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/D結合ドメイン変異体は、配列番号13のアミノ酸865~1291と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/E結合ドメイン変異体は、配列番号15のアミノ酸848~1252と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/F結合ドメイン変異体は、配列番号18のアミノ酸866~1274と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BoNT/G結合ドメイン変異体は、配列番号21のアミノ酸866~1297と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;TeNT結合ドメイン変異体は、配列番号22のアミノ酸882~1315と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BaNT結合ドメイン変異体は、配列番号23のアミノ酸858~1268と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加など、少なくとも1つのアミノ酸の相違を有し;BuNT結合ドメイン変異体は、配列番号24のアミノ酸848~1251と比較した場合、例えばアミノ酸置換、欠失又は付加などの少なくとも1つのアミノ酸の相違を有する。クロストリジウム毒素の各血清型内で、それらのアミノ酸配列及びまたこれらのタンパク質をコードする核酸が幾分異なる天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体があり得ることは当業者により認識される。例えば、現在のところ、5種類のBoNT/Aサブタイプ、すなわちBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5があり、特定の結合ドメインサブタイプは、配列番号1のBoNT/A結合ドメインサブタイプと比較した場合に約83から97のアミノ酸同一性を示す。別の例として、現在のところ、5種類のBoNT/Aサブタイプ、すなわちBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5があり、特定の結合ドメインサブタイプは、配列番号1のBoNT/A結合ドメインサブタイプと比較した場合に約83から97のアミノ酸同一性を示す。本明細書中で使用される場合、天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、オルタナティブスプライシングを受けた転写物から産生されるクロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム、自然突然変異により産生されるクロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム及びクロストリジウム毒素結合ドメインサブタイプを含むが限定されない、天然起源の過程により産生される何らかのクロストリジウム毒素結合ドメインを指す。天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、その天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素結合ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細いずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素結合ドメインと置き換えられ得る。天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例は、クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム、例えば、BoNT/A結合ドメインアイソフォーム、BoNT/B結合ドメインアイソフォーム、BoNT/C1結合ドメインアイソフォーム、BoNT/D結合ドメインアイソフォーム、BoNT/E結合ドメインアイソフォーム、BoNT/F結合ドメインアイソフォーム、BoNT/G結合ドメインアイソフォーム、TeNT結合ドメインアイソフォーム、BaNT結合ドメインアイソフォーム及びBuNT結合ドメインアイソフォームなどである。天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の別の非限定例は、クロストリジウム毒素結合ドメインサブタイプ、例えば、サブタイプBoNT/A1、BoNT/A2、BoNT/A3、BoNT/A4及びBoNT/A5からの結合ドメイン;サブタイプBoNT/B1、BoNT/B2、BoNT/B二価及びBoNT/B非タンパク質分解性からの結合ドメイン;サブタイプBoNT/C1-1及びBoNT/C1-2からの結合ドメイン;サブタイプBoNT/E1、BoNT/E2及びBoNT/E3からの結合ドメイン;及びサブタイプBoNT/F1、BoNT/F2及びBoNT/F3からの結合ドメイン;及びサブタイプBuNT-1及びBuNT-2からの結合ドメインである。本明細書中で使用される場合、非天然のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、無作為変異誘発又は合理的設計を用いて遺伝子改変することにより作製されるクロストリジウム毒素結合ドメイン及び化学合成により作製されるクロストリジウム毒素結合ドメインを含むが限定されない、ヒト操作の助力のもと産生される何らかのクロストリジウム毒素結合ドメインを指す。非天然のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、クロストリジウム毒素結合ドメインキメラ変異体及び活性のあるクロストリジウム毒素結合ドメイン断片が挙げられる。本明細書中で使用される場合、保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、参照クロストリジウム毒素結合ドメイン配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似した少なくとも1つの特性を有する別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている少なくとも1つのアミノ酸を有するクロストリジウム毒素結合ドメインを指す。特性の例としては、同様の大きさ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的特性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、その保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素結合ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素結合ドメインと置き換えられ得る。保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、保存的TeNT結合ドメイン変異体、保存的BaNT結合ドメイン変異体及び保存的BuNT結合ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、1少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素結合ドメインから欠失しているか;2少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的クロストリジウム毒素転移ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素転移ドメインに付加されているか;又は3少なくとも1つのアミノ酸が、参照クロストリジウム毒素結合ドメイン配列表1からの元のアミノ酸の特性と類似の特性を何ら共有しない別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている、クロストリジウム毒素結合ドメインを指す。非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、その非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照クロストリジウム毒素結合ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照クロストリジウム毒素結合ドメインと置き換えられ得る。非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、非保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/G結合ドメイン変異体及び非保存的TeNT結合ドメイン変異体、非保存的BaNT結合ドメイン変異体及び非保存的BuNT結合ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、活性のあるクロストリジウム毒素結合ドメイン断片という用語は、本明細の態様において有用であり得る結合ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素断片の何れかを指すが、ただし、これらの活性断片は、標的細胞の細胞質への細胞内小胞からのLCの放出を促進し得、従って、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構の遂行に関与するものとする。クロストリジウム毒素の重鎖からの結合ドメインはおよそ400~440アミノ酸長であり、結合ドメイン表1を含む。研究から、クロストリジウム毒素重鎖からの結合ドメインの全長が結合ドメインの転移活性に必要であるわけではないことが示されている。従って、この実施形態の態様は、例えば、少なくとも350、375、400又は425アミノ酸長のクロストリジウム毒素結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様は、例えば、最長で350、375、400又は425アミノ酸長のクロストリジウム毒素結合ドメインを含む。天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体及び非天然のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の同一性パーセントを決定するために、包括的方法、ローカル法及びハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法を含むがこれらに限定されない様々な配列アラインメント法の何れかを使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中の教示からの通例の手段である。従って、実施形態において、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素結合ドメインは、天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム又はクロストリジウム毒素結合ドメインサブタイプなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素結合ドメインは、非天然のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非保存的クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、活性のあるクロストリジウム毒素結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。別の実施形態において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の疎水性アミノを別の疎水性アミノ酸で置換し得る。疎水性アミノ酸の例としては、例えば、C、F、I、L、M、V及びWが挙げられる。この実施形態の別の態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸で置換し得る。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、A、I、L、P及びVが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸で置換し得る。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらに別の態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のスタッキングアミノ酸を別のスタッキングアミノ酸で置換し得る。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の極性アミノ酸を別の極性アミノ酸で置換し得る。極性アミノ酸の例としては、例えば、D、E、K、N、Q及びRが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の低極性又は中性的アミノ酸を別の低極性又は中性的アミノ酸で置換し得る。低極性又は中性的アミノ酸の例としては、例えば、A、H、G、P、S、T及びYが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の正に荷電したアミノ酸を別の正に荷電したアミノ酸で置換し得る。正に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、K、R及びHが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の負に荷電したアミノ酸を別の負に荷電したアミノ酸で置換し得る。負に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、D及びEが挙げられる。この実施形態の別の態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の小型アミノ酸を別の小型アミノ酸で置換し得る。小型アミノ酸の例としては、例えばA、D、G、N、P、S及びTが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、本クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のC-β分岐型アミノ酸を別のC-β分岐型アミノ酸で置換し得る。C-β分岐型アミノ酸の例としては、例えばI、T及びVが挙げられる。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBoNT/A結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/A結合ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、配列番号1のアミノ酸874~1296を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A結合ドメインは、天然起源のBoNT/A結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/Aサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A結合ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の天然起源のBoNT/A結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Aアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Aサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/A結合ドメインは、配列番号1の天然起源のBoNT/A結合ドメイン変異体のアミノ酸874~1296、例えば、BoNT/Aアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Aサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A結合ドメインは、非天然のBoNT/A結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A結合ドメインは、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の非天然のBoNT/A結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/A結合ドメインは、配列番号1の非天然のBoNT/A結合ドメイン変異体のアミノ酸874~1296、例えば、保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/A結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/A結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸874~1296に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号1のアミノ酸874~1296に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4又は配列番号5の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸874~1296に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1のアミノ酸874~1296に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、例えば、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4もしくは配列番号5の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/A結合ドメインは、例えば、配列番号1のアミノ酸874~1296に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号1のアミノ酸874~1296に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBoNT/B結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/B結合ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメイン含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、配列番号6のアミノ酸861~1291を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B結合ドメインは、天然起源のBoNT/B結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/Bサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B結合ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の天然起源のBoNT/B結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Bアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Bサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/B結合ドメインは、配列番号6の天然起源のBoNT/B結合ドメイン変異体のアミノ酸861~1291、例えば、BoNT/Bアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Bサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B結合ドメインは、非天然のBoNT/B結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B結合ドメインは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10の非天然のBoNT/B結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/B結合ドメインは、配列番号6の非天然のBoNT/B結合ドメイン変異体のアミノ酸861~1291、例えば、保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/B結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/B結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸861~1291に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号6のアミノ酸861~1291に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸861~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6のアミノ酸861~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、例えば、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/B結合ドメインは、例えば、配列番号6のアミノ酸861~1291に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号6のアミノ酸861~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBoNT/C1結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、配列番号11又は配列番号12の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、配列番号11のアミノ酸869~1291を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、天然起源のBoNT/C1結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/C1サブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、配列番号11又は配列番号12の天然起源のBoNT/C1結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/C1アイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/C1サブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、配列番号11の天然起源のBoNT/C1結合ドメイン変異体のアミノ酸869~1291、例えば、BoNT/C1アイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/C1サブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、非天然のBoNT/C1結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、配列番号11又は配列番号12の非天然のBoNT/C1結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、配列番号11の非天然のBoNT/C1結合ドメイン変異体のアミノ酸869~1291、例えば、保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/C1結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/C1結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11もしくは配列番号12の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸869~1291に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号11のアミノ酸869~1291に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11もしくは配列番号12の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸869~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11のアミノ酸869~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、例えば、配列番号11もしくは配列番号12の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11もしくは配列番号12の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/C1結合ドメインは、例えば、配列番号11のアミノ酸869~1291に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号11のアミノ酸869~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBoNT/D結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/D結合ドメインは、配列番号13又は配列番号14の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、配列番号13のアミノ酸865~1291を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D結合ドメインは、天然起源のBoNT/D結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/Dサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D結合ドメインは、配列番号13もしくは配列番号14の天然起源のBoNT/D結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Dアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Dサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/D結合ドメインは、配列番号13の天然起源のBoNT/D結合ドメイン変異体のアミノ酸865~1291、例えば、BoNT/Dアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Dサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D結合ドメインは、非天然のBoNT/D結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D結合ドメインは、配列番号13もしくは配列番号14の非天然のBoNT/D結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/D結合ドメインは、配列番号13の非天然のBoNT/D結合ドメイン変異体のアミノ酸865~1291、例えば、保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/D結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/D結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13もしくは配列番号14の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸865~1291に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号13のアミノ酸865~1291に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13もしくは配列番号14の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸865~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13のアミノ酸865~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、例えば、配列番号13もしくは配列番号14の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13もしくは配列番号14の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/D結合ドメインは、例えば、配列番号13のアミノ酸865~1291に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号13のアミノ酸865~1291に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインは、BoNT/E結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/E結合ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、配列番号15のアミノ酸848~1252を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E結合ドメインは、天然起源のBoNT/E結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Eアイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/Eサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E結合ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の天然起源のBoNT/E結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Eアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Eサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/E結合ドメインは、配列番号15の天然起源のBoNT/E結合ドメイン変異体のアミノ酸848~1252、例えば、BoNT/Eアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Eサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E結合ドメインは、非天然のBoNT/E結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E結合ドメインは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17の非天然のBoNT/E結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/E結合ドメインは、配列番号15の非天然のBoNT/E結合ドメイン変異体のアミノ酸848~1252、例えば、保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/E結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/E結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸848~1252に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号15のアミノ酸848~1252に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸848~1252に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15のアミノ酸848~1252に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、例えば、配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/E結合ドメインは、例えば、配列番号15のアミノ酸848~1252に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号15のアミノ酸848~1252に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBoNT/F結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/F結合ドメインは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、配列番号18のアミノ酸866~1274を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F結合ドメインは、天然起源のBoNT/F結合ドメイン変異体、例えばBoNT/Fアイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/Fサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F結合ドメインは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の天然起源のBoNT/F結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Fアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Fサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/F結合ドメインは、配列番号18の天然起源のBoNT/F結合ドメイン変異体のアミノ酸866~1274、例えば、BoNT/Fアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Fサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F結合ドメインは、非天然のBoNT/F結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F結合ドメインは、配列番号18、配列番号19又は配列番号20の非天然のBoNT/F結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/F結合ドメインは、配列番号18の非天然のBoNT/F結合ドメイン変異体のアミノ酸866~1274、例えば、保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/F結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/F結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸866~1274に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号18のアミノ酸866~1274に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸866~1274に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18のアミノ酸866~1274に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、例えば、配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18、配列番号19もしくは配列番号20の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/F結合ドメインは、例えば、配列番号18のアミノ酸866~1274に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号18のアミノ酸866~1274に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBoNT/G結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BoNT/G結合ドメインは、配列番号21の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、配列番号21のアミノ酸866~1297を含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G結合ドメインは、天然起源のBoNT/G結合ドメイン変異体、例えばBoNT/Gアイソフォームからの結合ドメイン又はBoNT/Gサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G結合ドメインは、配列番号21の天然起源のBoNT/G結合ドメイン変異体、例えば、BoNT/Gアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Gサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BoNT/G結合ドメインは、配列番号21の天然起源のBoNT/G結合ドメイン変異体のアミノ酸866~1297、例えば、BoNT/Gアイソフォーム結合ドメイン又はBoNT/Gサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G結合ドメインは、非天然のBoNT/G結合ドメイン変異体、例えば、保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G結合ドメインは、配列番号21の非天然のBoNT/G結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BoNT/G結合ドメインは、配列番号21の非天然のBoNT/G結合ドメイン変異体のアミノ酸866~1297、例えば、保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、非保存的BoNT/G結合ドメイン変異体、活性のあるBoNT/G結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、例えば、配列番号21の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80,最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸866~1297に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号21のアミノ酸866~1297に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、例えば、配列番号21の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸866~1297に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21のアミノ酸866~1297に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、例えば、配列番号21の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BoNT/G結合ドメインは、例えば、配列番号21のアミノ酸866~1297に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号21のアミノ酸866~1297に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはTeNT結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、TeNT結合ドメインは、配列番号22の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT結合ドメインは、配列番号22のアミノ酸882~1315を含む。この実施形態の別の態様において、TeNT結合ドメインは、天然起源のTeNT結合ドメイン変異体、例えば、TeNTアイソフォームからの結合ドメイン又はTeNTサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNT結合ドメインは、配列番号22の天然起源のTeNT結合ドメイン変異体、例えば、TeNTアイソフォーム結合ドメイン又はTeNTサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、TeNT結合ドメインは、配列番号22の天然起源のTeNT結合ドメイン変異体のアミノ酸882~1315、例えば、TeNTアイソフォーム結合ドメイン又はTeNTサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT結合ドメインは、非天然のTeNT結合ドメイン変異体、例えば、保存的TeNT結合ドメイン変異体、非保存的TeNT結合ドメイン変異体、活性のあるTeNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT結合ドメインは、配列番号22の非天然のTeNT結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的TeNT結合ドメイン変異体、非保存的TeNT結合ドメイン変異体、活性のあるTeNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、TeNT結合ドメインは、配列番号22の非天然のTeNT結合ドメイン変異体のアミノ酸882~1315、例えば、保存的TeNT結合ドメイン変異体、非保存的TeNT結合ドメイン変異体、活性のあるTeNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT結合ドメインは、例えば、配列番号22の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNT結合ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸882~1315に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号22のアミノ酸882~1315に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、TeNT結合ドメインは、例えば、配列番号22の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、TeNT結合ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸882~1315に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22のアミノ酸882~1315に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、TeNT結合ドメインは、例えば、配列番号22の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、TeNT結合ドメインは、例えば、配列番号22のアミノ酸882~1315に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号22のアミノ酸882~1315に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBaNT結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BaNT結合ドメインは、配列番号23の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT結合ドメインは、配列番号23のアミノ酸858~1268を含む。この実施形態の別の態様において、BaNT結合ドメインは、天然起源のBaNT結合ドメイン変異体、例えば、BaNTアイソフォームからの結合ドメイン又はBaNTサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNT結合ドメインは、配列番号23の天然起源のBaNT結合ドメイン変異体、例えば、BaNTアイソフォーム結合ドメイン又はBaNTサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BaNT結合ドメインは、配列番号23の天然起源のBaNT結合ドメイン変異体のアミノ酸858~1268、例えば、BaNTアイソフォーム結合ドメイン又はBaNTサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT結合ドメインは、非天然のBaNT結合ドメイン変異体、例えば、保存的BaNT結合ドメイン変異体、非保存的BaNT結合ドメイン変異体、活性のあるBaNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT結合ドメインは、配列番号23の非天然のBaNT結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BaNT結合ドメイン変異体、非保存的BaNT結合ドメイン変異体、活性のあるBaNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BaNT結合ドメインは、配列番号23の非天然のBaNT結合ドメイン変異体のアミノ酸858~1268、例えば、保存的BaNT結合ドメイン変異体、非保存的BaNT結合ドメイン変異体、活性のあるBaNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT結合ドメインは、例えば、配列番号23の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNT結合ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸858~1268に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号23のアミノ酸858~1268に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BaNT結合ドメインは、例えば、配列番号23の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BaNT結合ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸858~1268に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23のアミノ酸858~1268に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BaNT結合ドメインは、例えば、配列番号23の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BaNT結合ドメインは、例えば、配列番号23のアミノ酸858~1268に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号23のアミノ酸858~1268に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素結合ドメインはBuNT結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、BuNT結合ドメインは、配列番号24又は配列番号25の結合ドメインを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT結合ドメインは、配列番号24のアミノ酸848~1251を含む。この実施形態の別の態様において、BuNT結合ドメインは、天然起源のBuNT結合ドメイン変異体、例えば、BuNTアイソフォームからの結合ドメイン又はBuNTサブタイプからの結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNT結合ドメインは、配列番号24又は配列番号25の天然起源のBuNT結合ドメイン変異体、例えば、BuNTアイソフォーム結合ドメイン又はBuNTサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態の別の態様において、BuNT結合ドメインは、配列番号24の天然起源のBuNT結合ドメイン変異体のアミノ酸848~1251、例えば、BuNTアイソフォーム結合ドメイン又はBuNTサブタイプ結合ドメインなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT結合ドメインは、非天然のBuNT結合ドメイン変異体、例えば、保存的BuNT結合ドメイン変異体、非保存的BuNT結合ドメイン変異体、活性のあるBuNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT結合ドメインは、配列番号24又は配列番号25の非天然のBuNT結合ドメイン変異体の結合ドメイン、例えば、保存的BuNT結合ドメイン変異体、非保存的BuNT結合ドメイン変異体、活性のあるBuNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、BuNT結合ドメインは、配列番号24の非天然のBuNT結合ドメイン変異体のアミノ酸848~1251、例えば、保存的BuNT結合ドメイン変異体、非保存的BuNT結合ドメイン変異体、活性のあるBuNT結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT結合ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の結合ドメインに対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25の結合ドメインに対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNT結合ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸848~1251に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸848~1251に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態の他の態様において、BuNT結合ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BuNT結合ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸848~1251に対する最大で1、2,3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸848~1251に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BuNT結合ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25の結合ドメインに対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25の結合ドメインに対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらなる他の態様において、BuNT結合ドメインは、例えば、配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸848~1251に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸848~1251に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50もしくは100個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。本明細の態様は、ある一部分において、非クロストリジウム毒素結合ドメインを提供する。本明細書中で使用される場合、非クロストリジウム毒素結合ドメインという用語は、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素が標的細胞を中毒化する、全体的な内部移行機構を開始させる中毒化過程の結合段階を遂行することができる何らかのポリペプチドを指す。結合ドメインの例は、例えば、KeithA.Fosteretal.,ClostridialToxinDerivativesAbleToModifyPeripheralSensoryAfferentFunctions,米国特許第5,989,545号;CliffordC.Shoneetal.,RecombinantToxinFragments,米国特許第6,461,617号;ConradP.Quinnetal.,MethodsandCompoundsfortheTreatmentofMucusHypersecretion,米国特許第6,632,440号;LanceE.Stewardetal.,MethodsAndCompositionsForTheTreatmentOfPancreatitis,米国特許第6,843,998号;J.OliverDollyetal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許第7,132,259号;StephanDonovan,ClostridialToxinDerivativesandMethodsForTreatingPain,米国特許公開第2002/0037833号;KeithA.Fosteretal.,InhibitionofSecretionfromNon-neuralCells,米国特許公開第2003/0180289号;LanceE.Stewardetal.,MultivalentClostridialToxinDerivativesandMethodsofTheirUse,米国特許公開第2006/0211619号;KeithA.Fosteretal.,Non-CytotoxicProteinConjugates,米国特許公開第2008/0187960号;Steward,L.E.etal.,ModifiedClostridialToxinswithEnhancedTranslocationCapabilitiesandAlteredTargetingActivityForNon-ClostridialToxinTargetCells,米国特許出願第11/776,075号;KeithA.Fosteretal.,Re-targetedToxinConjugates,米国特許出願第11/792,210号これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。に記載されている。非クロストリジウム毒素結合ドメインとしては、天然起源の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、非クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム及び非クロストリジウム毒素結合ドメインサブタイプなど;及び非天然の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非クロストリジウム毒素結合ドメインキメラ、それらの活性のある非クロストリジウム毒素結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、天然であれ又は非天然であれ、参照配列の対応する領域からの少なくとも1つのアミノ酸変化を有し、その参照配列の対応する領域に対する同一性パーセントで記載することができる、非クロストリジウム毒素結合ドメインを指す。明確な指示がない限り、開示される実施形態を実施するために有用な非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、中毒化過程の結合段階を遂行する変異体である。各非クロストリジウム毒素結合ドメイン内で、それらのアミノ酸配列及びまたこれらのタンパク質をコードする核酸が幾分異なる天然起源の変異体があり得ることは当業者により認識される。本明細書中で使用される場合、天然起源の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、オルタナティブスプライシングを受けた転写物から産生される非クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォーム及び自然突然変異により産生される非クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォームを含むが限定されない、天然起源の過程により産生される何らかの非クロストリジウム毒素結合ドメインを指す。天然起源の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、その天然起源の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照非クロストリジウム毒素結合ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照非クロストリジウム毒素結合ドメインと置き換えられ得る。天然起源の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例は、非クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォームである。非クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォームの非限定例としては、例えば、オピオドopiod結合ドメインアイソフォーム、タキキニン結合ドメインアイソフォーム、メラノコルチン結合ドメインアイソフォーム、ガラニン結合ドメインアイソフォーム、グラニン結合ドメインアイソフォーム、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインアイソフォーム、神経ホルモン結合ドメインアイソフォーム、神経調節サイトカイン結合ドメインアイソフォーム、キニンペプチド結合ドメインアイソフォーム、成長因子結合ドメインアイソフォーム及びグルカゴン様ホルモン結合ドメインアイソフォームが挙げられる。本明細書中で使用される場合、非天然の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、無作為変異誘発又は合理的設計を用いて遺伝子改変することにより作製される非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び化学合成により作製される非クロストリジウム毒素結合ドメインを含むが限定されない、ヒト操作の助力のもと産生される何らかの非クロストリジウム毒素結合ドメインを指す。非天然の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非クロストリジウム毒素結合ドメインキメラ変異体及び活性のある非クロストリジウム毒素結合ドメイン断片が挙げられる。本明細書中で使用される場合、保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、参照非クロストリジウム毒素結合ドメイン配列からの元のアミノ酸の特性と類似した少なくとも1つの特性を有する別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている少なくとも1つのアミノ酸を有する非クロストリジウム毒素結合ドメインを指す。特性の例としては、同様の大きさ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的特性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、その保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照非クロストリジウム毒素結合ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照非クロストリジウム毒素結合ドメインと置き換えられ得る。保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、保存的オピオドopiod結合ドメイン変異体、保存的タキキニン結合ドメイン変異体、保存的メラノコルチン結合ドメイン変異体、保存的ガラニン結合ドメイン変異体、保存的グラニン結合ドメイン変異体、保存的神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメイン変異体、保存的神経ホルモン結合ドメイン変異体、保存的神経調節サイトカイン結合ドメイン変異体、保存的キニンペプチド結合ドメイン変異体、保存的成長因子結合ドメイン変異体及び保存的グルカゴン様ホルモン結合ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体という用語は、1少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照非クロストリジウム毒素結合ドメインから欠失しているか;2少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメインが基づく参照非クロストリジウム毒素結合ドメインに付加されているか;又は3少なくとも1つのアミノ酸が、参照非クロストリジウム毒素結合ドメイン配列からの元のアミノ酸の特性と類似の特性を何ら共有しない別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている、非クロストリジウム毒素結合ドメインを指す。非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体は、その非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体が基づく参照非クロストリジウム毒素結合ドメインと実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照非クロストリジウム毒素結合ドメインと置き換えられ得る。非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の非限定例としては、例えば、非保存的オピオドopiod結合ドメイン変異体、非保存的タキキニン結合ドメイン変異体、非保存的メラノコルチン結合ドメイン変異体、非保存的ガラニン結合ドメイン変異体、非保存的グラニン結合ドメイン変異体、非保存的神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメイン変異体、非保存的神経ホルモン結合ドメイン変異体、非保存的神経調節サイトカイン結合ドメイン変異体、非保存的キニンペプチド結合ドメイン変異体、非保存的成長因子結合ドメイン変異体及び非保存的グルカゴン様ホルモン結合ドメイン変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、活性のある非クロストリジウム毒素結合ドメイン断片という用語は、本明細の態様において有用であり得る結合ドメインを含む様々なクロストリジウム毒素断片の何れかを指すが、ただし、これらの結合ドメイン断片は、同系受容体と選択的に相互作用し得、従って、クロストリジウム毒素がタンパク質分解性に基質を切断する全体的な細胞性機構の遂行に関与し得るものとする。天然起源のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体及び非天然のクロストリジウム毒素結合ドメイン変異体の同一性パーセントを決定するために、包括的方法、ローカル法及びハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法を含むがこれらに限定されない様々な配列アラインメント法の何れかを使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中の教示からの通例の手段である。従って、実施形態において、本明細で開示される改変クロストリジウム毒素は非クロストリジウム毒素結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、天然起源の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、非クロストリジウム毒素結合ドメインアイソフォームなどを含む。この実施形態の別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、非天然の非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、例えば、保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、非保存的非クロストリジウム毒素結合ドメイン変異体、活性のある非クロストリジウム毒素結合ドメイン断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。別の実施形態において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の疎水性アミノ酸を別の疎水性アミノ酸で置換し得る。疎水性アミノ酸の例としては、例えば、C、F、I、L、M、V及びWが挙げられる。この実施形態の別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸で置換し得る。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、A、I、L、P及びVが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸で置換し得る。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらに別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のスタッキングアミノ酸を別のスタッキングアミノ酸で置換し得る。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の極性アミノ酸を別の極性アミノ酸で置換し得る。極性アミノ酸の例としては、例えば、D、E、K、N、Q及びRが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の低極性又は中性的アミノ酸を別の低極性又は中性的アミノ酸で置換し得る。低極性又は中性的アミノ酸の例としては、例えば、A、H、G、P、S、T及びYが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の正に荷電したアミノ酸を別の正に荷電したアミノ酸で置換し得る。正に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、K、R及びHが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の負に荷電したアミノ酸を別の負に荷電したアミノ酸で置換し得る。負に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、D及びEが挙げられる。この実施形態の別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置の小型アミノ酸を別の小型アミノ酸で置換し得る。小型アミノ酸の例としては、例えばA、D、G、N、P、S及びTが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインのポリペプチド鎖のある特定の位置のC-β分岐型アミノ酸を別のC-β分岐型アミノ酸で置換し得る。C-β分岐型アミノ酸の例としては、例えばI、T及びVが挙げられる。別の実施形態において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、オピオドopiod結合ドメイン、例えば、エンケファリン、エンドモルフィン、エンドルフィン、ダイノルフィン、ノシセプチン又はへモルフィンなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、タキキニン結合ドメイン、例えば、サブスタンスP、神経ペプチドKNPK、神経ペプチドγNPγ、ニューロキニンANKA;サブスタンスK、ニューロキニンα、ニューロメジンL、ニューロキニンBNKB、ヘモキニン又はエンドキニンなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、非クロストリジウム毒素は、メラノコルチン結合ドメイン、例えば、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン又はリポトロピンなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、ガラニン結合ドメイン、例えば、ガラニン又はガラニンメッセージ関連ペプチドなどを含む。この実施形態のさらなる態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、グラニン結合ドメイン、例えば、クロモグラニンA、クロモグラニンB又はクロモグラニンCなどを含む。この実施形態の別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメイン、例えば、神経ペプチドY、ペプチドYY、膵臓ペプチド又は膵臓イコサペプチドなどを含む。この実施形態のまた別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、神経ホルモン結合ドメイン、例えば、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン又はソマトスタチンなどを含む。この実施形態のさらに別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、神経調節サイトカイン結合ドメイン、例えば、毛様体神経栄養因子、グリコホリン-A、白血病抑制因子、コリン作動性分化因子、インターロイキン、オノスタチンonostatinM、カルジオトロフィン-1、カルジオトロフィン様サイトカイン又はニューロロイキンなどを含む。この実施形態のさらなる態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、キニンペプチド結合ドメイン、例えば、ブラジキニン、カリジン、desArg9ブラジキニン又はdesArg10ブラジキニンを含む。この実施形態の別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、成長因子結合ドメイン、例えば、繊維芽細胞増殖因子結合ドメイン、神経成長因子結合ドメイン、インスリン成長因子結合ドメイン、上皮成長因子結合ドメイン、血管内皮成長因子結合ドメイン、脳由来神経栄養因子結合ドメイン、成長由来神経栄養因子growthderivedneurotrophicfactor結合ドメイン、ニューロトロフィン結合ドメイン、例えば、ニューロトロフィン-3、ニューロトロフィン-4/5など、ヘッド活性化因子headactivatorペプチド結合ドメイン、ニュールツリン結合ドメイン、パーセフリンpersephrin結合ドメイン、アルテミン結合ドメイン、形質転換成長因子β結合ドメイン、例えば、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3もしくはTGFβ4など、骨形態形成タンパク質結合ドメイン、例えば、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8もしくはBMP10など、増殖分化因子結合ドメイン、例えば、GDF1、GDF2、GDF3、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF10、GDF11もしくはGDF15など又はアクチビン結合ドメイン、例えば、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンEもしくはインヒビンAなど、を含む。この実施形態の別の態様において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、グルカゴン様ホルモン結合ドメイン、例えば、セクレチン、GLP-1及びGLP-2のようなグルカゴン様ペプチド、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド結合ドメイン、成長ホルモン放出ホルモン結合ドメイン、VIP1又はVIP2のような血管作用性小腸ペプチド結合ドメイン、胃抑制ポリペプチド結合ドメイン、ガストリン、ガストリン放出ペプチドもしくはコレシストキニンのようなカルシトニン関連ペプチド内臓visceralgutペプチド結合ドメイン又は、PAR1ペプチド、PAR2ペプチド、PAR3ペプチドもしくはPAR4ペプチドのようなPARペプチド結合ドメインを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドは、エンケファリンペプチドを含む。この実施形態の態様において、エンケファリンペプチドは、Leu-エンケファリン、Met-エンケファリン、Met-エンケファリンMRGL又はMet-エンケファリンMRFを含む。この実施形態の他の態様において、エンケファリンペプチドは、配列番号26、配列番号27、配列番号28又は配列番号29を含む。この実施形態の他の態様において、エンケファリンは、例えば、配列番号26、配列番号27、配列番号28もしくは配列番号29に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号26、配列番号27、配列番号28もしくは配列番号29に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、エンケファリンは、例えば、配列番号26、配列番号27、配列番号28もしくは配列番号29に対する少なくとも1、2もしくは3個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号26、配列番号27、配列番号28もしくは配列番号29に対する最大で1、2もしくは3個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、エンケファリンは、例えば、配列番号26、配列番号27、配列番号28もしくは配列番号29に対する少なくとも1、2もしくは3個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号26、配列番号27、配列番号28もしくは配列番号29に対する最大で1、2もしくは3個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドは、ウシ副腎髄質-22BAM22ペプチドを含む。この実施形態の態様において、BAM22ペプチドは、BAM22ペプチド1-12、BAM22ペプチド6-22、BAM22ペプチド8-22又はBAM22ペプチド1-22を含む。この実施形態の他の態様において、BAM22ペプチドは、配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号31のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22を含む。この実施形態の他の態様において、BAM22ペプチドは、例えば、配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号31のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号31のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、BAM22ペプチドは、例えば、配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号31のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22に対する少なくとも1、2、3、4もしくは5個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号31のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22に対する最大で1、2、3、4もしくは5個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、BAM22ペプチドは、例えば、配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号31のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22に対する少なくとも1、2、3、4もしくは5個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号30のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号71のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号32のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号33のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22;配列番号34のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22又は配列番号35のアミノ酸1~12、アミノ酸6~22、アミノ酸8~22もしくはアミノ酸1~22に対する最大で1、2、3、4もしくは5個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドは、エンドモルフィンペプチドを含む。この実施形態の態様において、エンドモルフィンペプチドは、エンドモルフィン-1又はエンドモルフィン-2を含む。この実施形態の他の態様において、エンドモルフィンペプチドは、配列番号36又は配列番号37を含む。この実施形態の他の態様において、エンドモルフィンは、例えば、配列番号36もしくは配列番号37に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号36もしくは配列番号37に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、エンドモルフィンは、例えば、配列番号36もしくは配列番号37に対する少なくとも1、2もしくは3個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号36もしくは配列番号37に対する最大で1、2もしくは3個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、エンドモルフィンは、例えば、配列番号36もしくは配列番号37に対する少なくとも1、2もしくは3個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号36もしくは配列番号37に対する最大で1、2もしくは3個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドは、エンドルフィンペプチドを含む。この実施形態の態様において、エンドルフィンペプチドは、エンドルフィン-α、ネオエンドルフィン-α、エンドルフィン-β、ネオエンドルフィン-β又はエンドルフィン-γを含む。この実施形態の他の態様において、エンドルフィンペプチドは、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42又は配列番号43を含む。この実施形態の他の態様において、エンドルフィンは、例えば、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42もしくは配列番号43に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42もしくは配列番号43に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、エンドルフィンは、例えば、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42もしくは配列番号43に対する少なくとも1、2、3、4もしくは5個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42もしくは配列番号43に対する最大で1、2、3、4もしくは5個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、エンドルフィンは、例えば、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42もしくは配列番号43に対する少なくとも1、2、3、4もしくは5個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42もしくは配列番号43に対する最大で1、2、3、4もしくは5個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドはダイノルフィンペプチドを含む。この実施形態の態様において、ダイノルフィンペプチドは、ダイノルフィンA、ダイノルフィンBロイモルフィン又はリモルフィンを含む。この実施形態の他の態様において、ダイノルフィンペプチドは、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73又は配列番号74を含む。この実施形態の他の態様において、ダイノルフィンは、例えば、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号53もしくは配列番号69に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号53もしくは配列番号69に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、ダイノルフィンは、例えば、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号53もしくは配列番号69に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号53もしくは配列番号69に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、ダイノルフィンは、例えば、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号53もしくは配列番号69に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号53もしくは配列番号69に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドはノシセプチンペプチドを含む。この実施形態の態様において、ノシセプチンペプチドは、ノシセプチンRK、ノシセプチン、神経ペプチド1、神経ペプチド2又は神経ペプチド3を含む。この実施形態の他の態様において、ノシセプチンペプチドは、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83又は配列番号84を含む。この実施形態の他の態様において、ノシセプチンは、例えば、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83もしくは配列番号84に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83もしくは配列番号84に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90又は最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、ノシセプチンは、例えば、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83もしくは配列番号84に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83もしくは配列番号84に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、ノシセプチンは、例えば、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83もしくは配列番号84に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83もしくは配列番号84に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、オピオイドペプチドはへモルフィンペプチドを含む。この実施形態の態様において、へモルフィンペプチドは、LVVH7、VVH7、VH7、H7、LVVH6、LVVH5、VVH5、LVVH4及びLVVH3を含む。この実施形態の他の態様において、へモルフィンペプチドは、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92又は配列番号93を含む。この実施形態の他の態様において、へモルフィンは、例えば、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92もしくは配列番号93に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92もしくは配列番号93に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、ノシセプチンは、例えば、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92もしくは配列番号93に対する少なくとも1、2もしくは3個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92もしくは配列番号93に対する最大で1、2もしくは3個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、ノシセプチンは、例えば、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92もしくは配列番号93に対する少なくとも1、2もしくは3個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92もしくは配列番号93に対する最大で1、2もしくは3個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。また別の実施形態において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、ガラニンペプチド結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、ガラニンペプチド結合ドメインは、ガラニン又はガラニンメッセージ関連ペプチドGMAPを含む。この実施形態の他の態様において、ガラニンペプチド結合ドメインは、配列番号94又は配列番号95を含む。この実施形態の他の態様において、ガラニン結合ドメインは、例えば、配列番号94もしくは配列番号95に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号94もしくは配列番号95に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、ガラニン結合ドメインは、例えば、配列番号94もしくは配列番号95に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号94もしくは配列番号95に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、ガラニン結合ドメインは、例えば、配列番号94もしくは配列番号95に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号94もしくは配列番号95に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。さらに別の実施形態において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、タキキニンペプチド結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、タキキニンペプチド結合ドメインは、サブスタンスP、神経ペプチドKNPK、神経ペプチドγNPγ、ニューロキニンANKA;サブスタンスK、ニューロキニンα、ニューロメジンL、ニューロキニンBNKB、ヘモキニン又はエンドキニンを含む。この実施形態の他の態様において、タキキニンペプチド結合ドメインは、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106又は配列番号107を含む。この実施形態の他の態様において、タキキニンペプチド結合ドメインは、例えば、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106もしくは配列番号107に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106もしくは配列番号107に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、タキキニンペプチド結合ドメインは、例えば、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106もしくは配列番号107に対する少なくとも1、2、3、4もしくは5個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106もしくは配列番号107に対する最大で1、2、3、4もしくは5個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、タキキニンペプチド結合ドメインは、例えば、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106もしくは配列番号107に対する少なくとも1、2、3、4もしくは5個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100、配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106もしくは配列番号107に対する最大で1、2、3、4もしくは5個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。さらに別の実施形態において、非クロストリジウム毒素結合ドメインは、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインを含む。この実施形態の態様において、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインは、神経ペプチドYNPY、ペプチドYYPYY、膵臓ペプチドPP又は膵臓イコサペプチドPIPを含む。この実施形態の他の態様において、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインは、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111又は配列番号112を含む。この実施形態の他の態様において、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインは、例えば、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111もしくは配列番号112に対して少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90もしくは少なくとも95;又は配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111もしくは配列番号112に対して最大で70、最大で75、最大で80、最大で85、最大で90もしくは最大で95のアミノ酸同一性を有するポリペプチドを含む。この実施形態のさらに他の態様において、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインは、例えば、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111もしくは配列番号112に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111もしくは配列番号112に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の非連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。この実施形態のまた他の態様において、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメインは、例えば、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111もしくは配列番号112に対する少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換;又は配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111もしくは配列番号112に対する最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の連続アミノ酸欠失、付加及び/又は置換を有するポリペプチドを含む。本明細で開示されるクロストリジウム毒素キメラは、ありとあらゆる位置で非クロストリジウム結合ドメインを含み得ることが想定されるが、ただし、クロストリジウム毒素キメラは中毒化過程を遂行し得るものとする。非限定例としては、改変クロストリジウム毒素のアミノ末端に非クロストリジウム結合ドメインを置くこと;改変クロストリジウム毒素のクロストリジウム毒素酵素ドメインと転移ドメインとの間に非クロストリジウム結合ドメインを置くこと;及び改変クロストリジウム毒素のカルボキシル末端に非クロストリジウム結合ドメインを置くことが挙げられる。他の非限定例としては、改変クロストリジウム毒素のクロストリジウム毒素酵素ドメインとクロストリジウム毒素転移ドメインとの間に非クロストリジウム結合ドメインを置くことが挙げられる。天然起源のクロストリジウム毒素の酵素ドメインは、自然の開始メチオニンを含有する。従って、酵素ドメインがアミノ末端の位置にないドメイン編成において、開始メチオニンを含むアミノ酸配列がアミノ末端ドメインの前に置かれるべきである。同様に、非クロストリジウム結合ドメインがアミノ末端の位置にある場合、開始メチオニン及びプロテアーゼ切断部位を含むアミノ酸配列は、非クロストリジウム結合ドメインが自由アミノ末端を必要とする状況において操作可能に連結され得る。例えば、ShengwenLietal.,DegradableClostridialToxins,米国特許出願第11/572,512号2007年1月23日これはその全体が参照により本明細書によって組み込まれる。を参照のこと。さらに、開始メチオニンを含む別のポリペプチドのアミノ末端と操作可能に連結されるポリペプチドを付加する場合、元のメチオニン残基を欠失させ得ることは当技術分野で公知である。従って、実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、非クロストリジウム結合ドメイン、転移ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及び酵素ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図3Aを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、非クロストリジウム結合ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及びクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、非クロストリジウム結合ドメイン、酵素ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及び転移ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図3Bを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、非クロストリジウム結合ドメイン、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転移ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。また別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、酵素ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、非クロストリジウム結合ドメイン及び転移ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図4Aを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、非クロストリジウム結合ドメイン及びクロストリジウム毒素転移ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。また別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、転移ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、非クロストリジウム結合ドメイン及び酵素ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図4Bを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及びクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、酵素ドメイン、非クロストリジウム結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及び転移ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図4Cを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、非クロストリジウム結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転移ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。また別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、転移ドメイン、非クロストリジウム結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及び酵素ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図4Dを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及びクロストリジウム毒素酵素ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。さらに別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、酵素ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、転移ドメイン及び非クロストリジウム結合ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図5Aを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、クロストリジウム毒素転移ドメイン及び非クロストリジウム結合ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。さらに別の実施形態において、改変クロストリジウム毒素は、転移ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、酵素ドメイン及び非クロストリジウム結合ドメインを含む、アミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序図5Bを含み得る。この実施形態の態様において、改変クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位及びクロストリジウム毒素酵素ドメインを含むアミノからカルボキシルの1本のポリペプチドの直線的順序を含み得る。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位を提供する。本明細書中で使用される場合、不活性化切断部位という用語は、例えば、心血管系又はリンパ系など、間質液又は循環系に存在するプロテアーゼによる切断可能な結合での選択的タンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又はその両方と一緒の、切断可能な結合を指す。このような不活性化切断部位は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラに対して融合タンパク質として操作可能に連結される。定義上、不活性化切断部位は、間質液又は循環系に存在する少なくとも1つのプロテアーゼによる選択的切断を受け易い。不活性化切断部位の非限定例としては、トロンビン切断部位、プラスミン切断部位、凝固第VIIa因子切断部位、凝固第IXa因子切断部位、凝固第Xa因子切断部位、凝固第XIa因子切断部位、凝固第XIIa因子切断部位、血漿カリクレイン切断部位、プロテアーゼ活性化Gタンパク質共役型受容体-1PAR1切断部位、PAR2切断部位、PAR3切断部位、PAR4切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2MMP-2切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9MMP-9切断部位、フューリン切断部位、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子uPA切断部位、組織型プラスミノーゲン活性化因子tPA切断部位、トリプターゼ-ε切断部位、マウス肥満細胞プロテアーゼ-7mMCP-7切断部位、エンドセリン変換酵素-1ECE-1切断部位、ケル式血液型切断部位、DPPIV切断部位、トロンボスポンジン1型モチーフ-13があるADAMメタロペプチダーゼADAMTS13切断部位及びカテプシンL切断部位表4が挙げられる。ありとあらゆる長さの不活性化切断部位が本明細の態様において有用であり得ることが想定されるが、ただし、不活性化切断部位は間質液又は循環系プロテアーゼにより切断されることが可能であるものとする。従って、この実施形態の態様において、不活性化切断部位は、例えば、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20アミノ酸長であり得る。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位は、例えば、最大で3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20アミノ酸長であり得る。本明細の態様において有用な不活性化切断部位としては、天然起源の不活性化切断部位;天然起源の不活性化切断部位変異体;及び非天然の不活性化切断部位変異体、例えば、保存的不活性化切断部位変異体、非保存的不活性化切断部位変異体及び不活性化切断部位ペプチド模倣物などが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用される場合、不活性化切断部位変異体という用語は、天然であれ又は非天然であれ、開示される参照配列の対応する領域からの少なくとも1つのアミノ酸変化を有する不活性化切断部位を指し、その参照配列の対応する領域に対する同一性パーセントで記載され得る。同一性パーセントを決定するために、包括的方法、ローカル法及びハイブリッド法、例えばセグメントアプローチ法を含むがこれらに限定されない様々な配列アラインメント法の何れかを使用することができる。同一性パーセントを決定するためのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中の教示からの通例の手段である。本明細書中で使用される場合、天然起源の不活性化切断部位変異体という用語は、ヒト操作の助力なしで産生される何らかの不活性化切断部位を指す。不活性化切断部位の非限定例としては、トロンビン切断部位変異体、プラスミン切断部位変異体、凝固第V因子切断部位変異体、凝固第VII因子切断部位変異体、凝固第VIII因子切断部位変異体、凝固第IXa因子切断部位変異体、凝固第Xa因子切断部位変異体、凝固第XIa因子切断部位変異体、凝固第XIIa因子切断部位変異体、血漿カリクレイン切断部位変異体、MMP-2切断部位変異体、MMP-9切断部位変異体、フューリン切断部位変異体、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位変異体、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位変異体、トリプターゼ-ε切断部位変異体、mMCP-7切断部位変異体、ECE-1切断部位変異体、KBGP切断部位変異体、カテプシンL切断部位変異体、PAR1切断部位変異体、PAR2切断部位変異体、PAR3切断部位変異体、PAR4切断部位変異体及びADAM-TS13切断部位変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非天然の不活性化切断部位変異体という用語は、無作為変異誘発又は合理的設計を用いて遺伝子改変することにより作製される不活性化切断部位変異体及び化学合成により作製される不活性化切断部位変異体を含むが限定されない、ヒト操作の助力のもと産生される何らかの不活性化切断部位を指す。非天然の不活性化切断部位変異体の非限定例としては、例えば、保存的不活性化切断部位変異体、非保存的不活性化切断部位変異体及び不活性化切断部位ペプチド模倣物が挙げられる。本明細書中で使用される場合、保存的不活性化切断部位変異体という用語は、参照不活性化切断部位配列からの元のアミノ酸の特性と類似した少なくとも1つの特性を有する別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている少なくとも1つのアミノ酸を有する不活性化切断部位を指す。特性の例としては、同様の大きさ、トポグラフィー、電荷、疎水性、親水性、親油性、共有結合能、水素結合能、物理化学的特性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。保存的不活性化切断部位変異体は、その保存的不活性化切断部位変異体が基づく参照不活性化切断部位と実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照不活性化切断部位と置き換えられ得る。保存的不活性化切断部位変異体の非限定例としては、例えば、保存的トロンビン切断部位変異体、保存的プラスミン切断部位変異体、保存的凝固第V因子切断部位変異体、保存的凝固第VII因子切断部位変異体、保存的凝固第VIII因子切断部位変異体、保存的凝固第IXa因子切断部位変異体、保存的凝固第Xa因子切断部位変異体、保存的凝固第XIa因子切断部位変異体、保存的凝固第XIIa因子切断部位変異体、保存的血漿カリクレイン切断部位変異体、保存的MMP-2切断部位変異体、保存的MMP-9切断部位変異体、保存的フューリン切断部位変異体、保存的u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位変異体、保存的t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位変異体、保存的トリプターゼ-ε切断部位変異体、保存的mMCP-7切断部位変異体、保存的ECE-1切断部位変異体、保存的KBGP切断部位変異体、保存的カテプシンL切断部位変異体、保存的PAR1切断部位変異体、保存的PAR2切断部位変異体、保存的PAR3切断部位変異体、保存的PAR4切断部位変異体及び保存的ADAM-TS13切断部位変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、非保存的不活性化切断部位変異体という用語は、1少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的不活性化切断部位変異体が基づく参照不活性化切断部位から欠失しているか;2少なくとも1つのアミノ酸が、その非保存的不活性化切断部位変異体が基づく参照不活性化切断部位に付加されているか;又は3少なくとも1つのアミノ酸が、参照不活性化切断部位配列表4からの元のアミノ酸の特性と類似の特性を何ら共有しない別のアミノ酸又はアミノ酸類似体により置換されている、不活性化切断部位を指す。非保存的不活性化切断部位変異体は、その非保存的不活性化切断部位が基づく参照不活性化切断部位と実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照不活性化切断部位と置き換えられ得る。非保存的不活性化切断部位変異体の非限定例としては、例えば、非保存的トロンビン切断部位変異体、非保存的プラスミン切断部位変異体、非保存的凝固第V因子切断部位変異体、非保存的凝固第VII因子切断部位変異体、非保存的凝固第VIII因子切断部位変異体、非保存的凝固第IXa因子切断部位変異体、非保存的凝固第Xa因子切断部位変異体、非保存的凝固第XIa因子切断部位変異体、非保存的凝固第XIIa因子切断部位変異体、非保存的血漿カリクレイン切断部位変異体、非保存的MMP-2切断部位変異体、非保存的MMP-9切断部位変異体、非保存的フューリン切断部位変異体、非保存的u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位変異体、非保存的t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位変異体、非保存的トリプターゼ-ε切断部位変異体、非保存的mMCP-7切断部位変異体、非保存的ECE-1切断部位変異体、非保存的KBGP切断部位変異体、非保存的カテプシンL切断部位変異体、非保存的PAR1切断部位変異体、非保存的PAR2切断部位変異体、非保存的PAR3切断部位変異体、非保存的PAR4切断部位変異体及び非保存的ADAM-TS13切断部位変異体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、不活性化切断部位ペプチド類似体という用語は、第一のアミノ酸の特性と同様の少なくとも1つの特性を有する非天然のオリゴマーにより置換されている少なくとも1つのアミノ酸を有する不活性化切断部位を指す。特性の例としては、ペプチド一次構造エレメントのトポグラフィー、ペプチド一次構造エレメントの機能性、ペプチド二次構造エレメントのトポロジー、ペプチド二次構造エレメントの機能性など又はそれらの何らかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。不活性化切断部位ペプチド模倣物は、その不活性化切断部位ペプチド模倣物が基づく参照不活性化切断部位と実質的に同じように機能し得、本明細のいずれの態様においても、参照不活性化切断部位と置き換えられ得る。ペプチド模倣法の例については、例えば、AmyS.RipkaDanielH.Rich,Peptidomimeticdesign,24CURR.OPIN.CHEM.BIOL.441-4521998;及びM.AngelsEstiarteDanielH.Rich,PeptidomimeticsforDrugDesign,803-861BURGER’SMEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERYVol.1PRINCIPLEANDPRACTICE,DonaldJ.Abrahamed.,Wiley-Interscience,6thed2003を参照のこと。不活性化切断部位ペプチド類似体の非限定例としては、例えば、トロンビン切断部位ペプチド模倣物、プラスミン切断部位ペプチド模倣物、凝固第V因子切断部位ペプチド模倣物、凝固第VII因子切断部位ペプチド模倣物、凝固第VIII因子切断部位ペプチド模倣物、凝固第IXa因子切断部位ペプチド模倣物、凝固第Xa因子切断部位ペプチド模倣物、凝固第XIa因子切断部位ペプチド模倣物、凝固第XIIa因子切断部位ペプチド模倣物、血漿カリクレイン切断部位ペプチド模倣物、MMP-2切断部位ペプチド模倣物、MMP-9切断部位ペプチド模倣物、フューリン切断部位ペプチド模倣物、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位ペプチド模倣物、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位ペプチド模倣物、トリプターゼ-ε切断部位ペプチド模倣物、mMCP-7切断部位変異体、ECE-1切断部位ペプチド模倣物、KBGP切断部位ペプチド模倣物、カテプシンL切断部位ペプチド模倣物、PAR1切断部位ペプチド模倣物、PAR2切断部位ペプチド模倣物、PAR3切断部位ペプチド模倣物、PAR4切断部位ペプチド模倣物及びADAM-TS13切断部位ペプチド模倣物が挙げられる。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素は、不活性化切断部位を含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素は、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、クロストリジウム毒素結合ドメイン及び不活性化切断部位を含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素は、天然起源の不活性化切断部位変異体、例えば、不活性化切断部位アイソフォームなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素は、非天然の不活性化切断部位変異体、例えば、保存的不活性化切断部位変異体、非保存的不活性化切断部位変異体又は活性のある不活性化切断部位断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。別の実施形態において、クロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素キメラは、クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び不活性化切断部位を含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素キメラは、天然起源の不活性化切断部位変異体、例えば、不活性化切断部位アイソフォームなどを含む。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素キメラは、非天然の不活性化切断部位変異体、例えば、保存的不活性化切断部位変異体、非保存的不活性化切断部位変異体又は活性のある不活性化切断部位断片又はそれらの何らかの組み合わせなどを含む。別の実施形態において、不活性化切断部位のある特定の位置の疎水性アミノ酸を別の疎水性アミノ酸で置換し得る。疎水性アミノ酸の例としては、例えば、C、F、I、L、M、V及びWが挙げられる。この実施形態の別の態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の脂肪族アミノ酸を別の脂肪族アミノ酸で置換し得る。脂肪族アミノ酸の例としては、例えば、A、I、L、P及びVが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の芳香族アミノ酸を別の芳香族アミノ酸で置換し得る。芳香族アミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらに別の態様において、不活性化切断部位のある特定の位置のスタッキングアミノ酸を別のスタッキングアミノ酸で置換し得る。スタッキングアミノ酸の例としては、例えば、F、H、W及びYが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の極性アミノ酸を別の極性アミノ酸で置換し得る。極性アミノ酸の例としては、例えば、D、E、K、N、Q及びRが挙げられる。この実施形態のさらなる態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の低極性又は中性的アミノ酸を別の低極性又は中性的アミノ酸で置換し得る。低極性又は中性的アミノ酸の例としては、例えば、A、H、G、P、S、T及びYが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の正に荷電したアミノ酸を別の正に荷電したアミノ酸で置換し得る。正に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、K、R及びHが挙げられる。この実施形態のまたさらなる態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の負に荷電したアミノ酸を別の負に荷電したアミノ酸で置換し得る。負に荷電したアミノ酸の例としては、例えば、D及びEが挙げられる。この実施形態の別の態様において、不活性化切断部位のある特定の位置の小型アミノ酸を別の小型アミノ酸で置換し得る。小型アミノ酸の例としては、例えばA、D、G、N、P、S及びTが挙げられる。この実施形態のまた別の態様において、不活性化切断部位のある特定の位置のC-β分岐型アミノ酸を別のC-β分岐型アミノ酸で置換し得る。C-β分岐型アミノ酸の例としては、例えばI、T及びVが挙げられる。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてトロンビン切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、トロンビン切断部位という用語は、トロンビンプロテアーゼ活性に適切な条件下でトロンビンによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様においてトロンビンにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、トロンビン切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号113であり、式中、X1は好ましくはS、T、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は任意のアミノ酸であり;X3は好ましくはF、S、T、アミド性アミノ酸、例えばNもしくはQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は好ましくはS、T、陽性アミノ酸、例えばH、K及びR又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5、X6及びX7は、独立して任意のアミノ酸である。表4は、トロンビンに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号114-123。さらなるトロンビン切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、トロンビン切断部位を含む。この実施形態の態様において、トロンビン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号113を含み、式中、X1はS、T、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は任意のアミノ酸であり;X3は、F、S、T、アミド性アミノ酸、例えばNもしくはQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、S、T、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、トロンビン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号113を含み、式中、X1は、S、Q、K又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、N、Q、G、P、A、V、LもしくはIであり;X4はS、T、H、G、A、L又はIであり;X5はS、T、Q、K、R、F、Yであるか又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6はS、T、Q、K、R、G、P、A、V、L又はIであり;X7は、S、T、Q、K、R、G、P、A、V、L又はIである。この実施形態の別の態様において、トロンビン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号113を含み、式中、X1はQ、G、P、A、V、L、I又はMであり;X2はS、T、D、E、G、A、V又はIであり;X3はG、P、A、V又はLであり;X4はS、G、A又はLであり;X5はQ、K、F、A、V又はLであり;X6は、S、Q、K、R、G、P、V又はLであり;X7はS、T、K、G、V、L又はIである。この実施形態の他の態様において、トロンビン切断部位は、例えば、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122又は配列番号123を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてプラスミン切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、プラスミン切断部位という用語は、プラスミンプロテアーゼ活性に適切な条件下でのプラスミンによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。プラスミンにより切断されるいずれのアミノ酸配列も本明細の態様において有用であり得ることが想定される。プラスミンは、トリプシンと同様の特異性でLys|及びArg|結合の切断を触媒する。しかし、プラスミンはトリプシンよりも著しく効率が低い酵素であり、タンパク質中のこれらの結合の一部しか切断しない。トリプシンは、プロリンが続く場合を除き、主にアミノ酸リジン又はアルギニンのカルボキシル側でペプチド鎖を切断する。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位として凝固第VIIa因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、凝固第VIIa因子切断部位又はFVIIa切断部位という用語は、FVIIaプロテアーゼ活性に適切な条件下でのFVIIaによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。FVIIaにより切断されるアミノ酸配列は何れも、本明細の態様において有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、FVIIa切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号124であり、式中、X1は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、Q、S、T、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはQ、S、T又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6及びX7は、独立して任意のアミノ酸である。表4は、FVIIaに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号125~133。さらなるFVIIa切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、J.H.Morrissey,CoagulationFactorVIIa.InHANDBOOKOFPROTEOLYTICENZYMES,pp.1659-1662A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、凝固第VIIa因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、凝固第VIIa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号124を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、Q、S、T、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、Q、S、T又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。この実施形態の他の態様において、凝固第VIIa因子切断部位は、例えば、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132又は配列番号133を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位として凝固第IXa因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、凝固第IXa因子切断部位又はFIXa切断部位という用語は、FIXaプロテアーゼ活性に適切な条件下でのFIXaによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、FIXaにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、FIXa切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号134であり、式中、X1は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはS、T、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。表4は、FIXa配列番号135~138に対する例示的な参照切断部位を列挙する。さらなるFIXa切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、A.T.Thompson,MolecularBiologyofFactorIX.InHEMOSTASISANDTHROMBOSIS,BASICPRINCIPLESANDCLINICALPRACTICE,pp.128-129R.W.Colman,J.Hirsh,V.J.Marder,A.WClowes,J.N.George,eds;LippincottWilliamsWilkins,Philadelphia,Pa.,2d,2001;S.KawabataandS.Iwanaga,Russellysin.InHANDBOOKOFPROTEOLYTICENZYMES,pp.683-684A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;A.E.SchmidtandS.P.Bajaj,CoagulationfactorIXa.InHANDBOOKOFPROTEOLYTICENZYMES,pp.1655-1659A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、凝固第IXa因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、凝固第IXa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号134を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、S、T、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、凝固第IXa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号134を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、S、T、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6及びX7は独立して、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の他の態様において、凝固第IXa因子切断部位は、例えば、配列番号135、配列番号136、配列番号137又は配列番号138を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位として凝固第Xa因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、凝固第Xa因子切断部位又はFXa切断部位という用語は、FXaプロテアーゼ活性に適切な条件下でのFXaによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、FXaにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、FXa切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号139であり、式中、X1は任意のアミノ酸であり、X2は、好ましくはG、A、S、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり、X3は、好ましくは芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。表4は、FXaに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号140~155。さらなるFXa切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、D.L.GreenbergandE.W.Davie,BloodCoagulationFactors:TheirComplementaryDNAs,Genes,andExpression.InHEMOSTASISANDTHROMBOSIS,BASICPRINCIPLESANDCLINICALPRACTICE,pp.34-35R.W.Colman,J.Hirsh,V.J.Marder,A.WClowes,J.N.George,eds;LippincottWilliamsWilkins,Philadelphia,PA.,2d,2001;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、凝固第Xa因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、凝固第Xa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号139を含み、式中、X1は任意のアミノ酸であり、X2はG、A、S、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり、X3は、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、凝固第Xa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号139を含み、式中、X1はE、F、P、A、L又はIであり;X2はS、Q、D、E、F、G又はAであり;X3は、F、G又はPであり;X4は、S、T、L又はIであり;X5は、S、F、A又はVであり;X6は、S、T、E、N、H、G、A又はMであり;X7はS、N、D、Q、K、R又はGである。この実施形態の別の態様において、凝固第Xa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号139を含み、式中、X1は、I又はAであり;X2は、E又はFであり;X3は、F、G又はPであり;X4は、S、T又はIであり;X5は、S、F又はVであり;X6は、E又はGであり;X7はS又はGである。この実施形態の他の態様において、凝固第Xa因子切断部位は、例えば、アミノ酸配列、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154又は配列番号155を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位として凝固第XIa因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、凝固第XIa因子切断部位又はFXIa切断部位という用語は、FXIaプロテアーゼ活性に適切な条件下でのFXIaによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、FXIaにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、FXIa切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号156であり、式中、X1は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD又はEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD又はEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはH、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくはH、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、好ましくは非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、FXIaに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号157~166。さらなるFXIa切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、P.N.Walsh,CoagulationFactorXIa.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.1651-1655A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、凝固第XIa因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、凝固第XIa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号156を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD又はEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD又はEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、H、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、H、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、凝固第XIa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号156を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD又はEなど又は塩基性アミノ酸、例えばK及びRなどであり;X2は、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、凝固第XIa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号156を含み、式中、X1は、D又はKであり;X2は、F又はLであり;X3は、T又はPであり;X4は、A又はVであり;X5は、E又はVであり;X6は、T又はGであり;X7は、G又はVである。この実施形態の他の態様において、凝固第XIa因子切断部位は、例えば、配列番号157、配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163、配列番号164、配列番号165又は配列番号166を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位として凝固第XIIa因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、凝固第XIIa因子切断部位又はFXIIa切断部位という用語は、FXIIaプロテアーゼ活性に適切な条件下でのFXIIaによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、FXIIaにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、FXIIa切断部位に対する一般化コンセンサス配列はX1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号167であり、式中、X1は、好ましくは非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくは塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくは非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、FXIIaに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号168~172。さらなるFXIIa切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O.D.Ratnoff,CoagulationFactorXIIa.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.1642-1644A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、凝固第XIIa因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、凝固第XIIa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号167を含み、式中、X1は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の他の態様において、凝固第XIIa因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号167を含み、式中、X1は、S、T、P又はIであり;X2は、Q、K、S又はMであり;X3は、K、T、G又はPであり;X4は、L、I又はVであり;X5は、T又はVであり;X6は、G又はLであり;X7はGである。この実施形態の他の態様において、凝固第XIIa因子切断部位は、例えば、配列番号168、配列番号169、配列番号170、配列番号171又は配列番号172を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてカリクレイン1切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、カリクレイン1切断部位という用語は、カリクレイン1プロテアーゼ活性に適切な条件下でのカリクレイン1による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、カリクレイン1により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、カリクレイン1切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4R/K/SX5X6X7配列番号173であり、式中、X1は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は任意のアミノ酸であり;X3は任意のアミノ酸であり;X4は、好ましくは陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M及びVなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X5は任意のアミノ酸であり;X6は任意のアミノ酸であり;X7は、任意のアミノ酸である。表4は、カリクレイン1に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号174~198。さらなるカリクレイン1切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、R.W.Colman,ContactActivationPathway:Inflammation,Fibrinolytic,Anticoagulant,Antiadhesive,andAntiangiogenicActivities.InHEMOSTASISANDTHROMBOSIS,BASICPRINCIPLESANDCLINICALPRACTICE,pp.103-104R.W.Colman,J.Hirsh,V.J.Marder,A.WClowes,J.N.George,eds;LippincottWilliamsWilkins,Philadelphia,PA,2d,2001;J.Chao,HumanKallikrein1,TissueKallikrein.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.1577-1580A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;H.X.Li,etal.,SubstrateSpecificityofHumanKallikreins1and6DeterminedbyPhageDisplay,ProteinSci.17:664-6722008;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、カリクレイン1切断部位を含む。この実施形態の態様において、カリクレイン1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号173を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は任意のアミノ酸であり;X3は任意のアミノ酸であり;X4は、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M及びVなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X5は任意のアミノ酸であり;X6は任意のアミノ酸であり;X7は任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、カリクレイン1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号173を含み、式中、X1は、D、S、T又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、S、T、A、P又はVであり;X3は、S、F又はLであり;X4は、R又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X5は、R、S、T又はAであり;X6は、R、S又はGであり;X7は、R、G又はAである。この実施形態の他の態様において、カリクレイン1切断部位は、例えば、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号178、配列番号179、配列番号180、配列番号181、配列番号182、配列番号183、配列番号184、配列番号185、配列番号186、配列番号187、配列番号188、配列番号189、配列番号190、配列番号191、配列番号192、配列番号193、配列番号194、配列番号195、配列番号196、配列番号197又は配列番号198を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてプロテインC切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、プロテインC切断部位という用語は、プロテインCプロテアーゼ活性に適切な条件下でのプロテインCによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、プロテインCにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、プロテインC切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号199であり、式中、X1は、好ましくは塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X7は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、プロテインCに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号200~209。さらなるプロテインC切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、L.ShenandB.Dahiback,ProteinC.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.1673-1677A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、プロテインC切断部位を含む。この実施形態の態様において、プロテインC切断部位は、コンセンサス配列である配列番号199を含み、式中、X1は、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3及びX4は独立して、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X7は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばQ及びNなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、プロテインC切断部位は、配列配列番号199を含み、式中、X1は、K、R又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、D、E、Q、N又はKであり;X3は、P、L、T、Q、K又はRであり;X4は、G、I、S、N又はKであり;X5は、Q、N、K、F又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、F、S、N、Q、K又はHであり;X7は、L、I、T、K、D、E、Q又はNである。この実施形態の他の態様において、プロテインC切断部位は、例えば、配列番号200、配列番号201、配列番号202、配列番号203、配列番号204、配列番号205、配列番号206、配列番号207、配列番号208又は配列番号209を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてプラスミノーゲン切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、プラスミノーゲン切断部位という用語は、プラスミノーゲンプロテアーゼ活性に適切な条件下でのプラスミノーゲンによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、プラスミノーゲンにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、プラスミノーゲン切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号210であり、式中、X1は、好ましくは陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくは陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくは陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は任意のアミノ酸であり;X7は、好ましくはH、F、Y、R、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、プラスミノーゲンに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号211~240。さらなるプラスミノーゲン切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、プラスミノーゲン切断部位を含む。この実施形態の態様において、プラスミノーゲン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号211を含み、式中、X1は、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は任意のアミノ酸であり;X7は、H、F、Y、R、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、プラスミノーゲン切断部位は、配列番号211を含み、式中、X1は、K、R、S、T、A、G、L又はPであり;X2は、D、E、Q、N、K、R、S、T、A、G、I又はLであり;X3は、N、Q、S、F、Y、A又はLであり;X4は、K、R、S、A、G、L又はVであり;X5は、K、R、N、S、F、Y、A、I、L、P又はVであり;X6は、K、R、N、S、F、Y、A、G、L、P又はVであり;X7は、R、S、T、F、Y、A、G、I、L又はPである。この実施形態の他の態様において、プラスミノーゲン切断部位は、例えば、配列番号211、配列番号212、配列番号213、配列番号214、配列番号215、配列番号216、配列番号217、配列番号218、配列番号219、配列番号220、配列番号221、配列番号222、配列番号223、配列番号224、配列番号225、配列番号226、配列番号227、配列番号228、配列番号229、配列番号230、配列番号231、配列番号232、配列番号233、配列番号234、配列番号235、配列番号236、配列番号237、配列番号238、配列番号239又は配列番号240を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてマトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位又はMMP-2切断部位という用語は、MMP-2プロテアーゼ活性に適切な条件下でのMMP-2による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、MMP-2により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、MMP-2切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1P/A/V/L/IX2X3V/L/I/F/QX4X5X6配列番号241であり、式中、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、任意のアミノ酸である。表4は、MMP-2に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号242~273。さらなるMMP-2切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位を含む。この実施形態の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位は、コンセンサス配列である配列番号241を含み、式中、X1、X2、X3、X4、X5及びX6は、任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位は、コンセンサス配列である配列番号241を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、H、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位は、配列、配列番号241を含み、式中、X1は、G、P、A、V、L、I、S、T、E又はQであり;X2は、G、A、L、S、N、Q、W又はKであり;X3は、G、P、A、S、Q、D、E又はHであり;X4は、G、A、V、L、I、F、S、T、Q又はKであり;X5は、G、A、V、S、T、Q又はKであり;X6は、G、P、A、V、L、I、S、T、D、E、K、N又はQである。この実施形態の別の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位は、配列番号241の配列を含み、式中、X1は、G、A又はL又はQであり;X2は、G、A又はSであり;X3は、G、A、S又はNであり;X4は、A、V、L、I又はKであり;X5は、G、A又はSであり;X6は、G、P、A、V、L又はDである。この実施形態の他の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2切断部位は、例えば、配列番号242、配列番号243、配列番号244、配列番号245、配列番号246、配列番号247、配列番号248、配列番号249、配列番号250、配列番号251、配列番号252、配列番号253、配列番号254、配列番号255、配列番号256、配列番号257、配列番号258、配列番号259、配列番号260、配列番号261、配列番号262、配列番号263、配列番号264、配列番号265、配列番号266、配列番号267、配列番号268、配列番号269、配列番号270、配列番号271、配列番号272又は配列番号273を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてマトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位又はMMP-2切断部位という用語は、MMP-9プロテアーゼ活性に適切な条件下でのMMP-9による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、MMP-9により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、MMP-9切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4X5X6X7X8配列番号274であり、式中、X1は、好ましくはF、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、好ましくはF、Y、S、T、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはF、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は任意のアミノ酸であり;X5は、好ましくはS、T、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は任意のアミノ酸であり;X7は任意のアミノ酸であり;X8は、好ましくはF、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、MMP-9に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号275~319。さらなるMMP-9切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、S.L.Kridel,etal.,SubstrateHydrolysisbyMatrixMetalloproteinase-9,J.Biol.Chem.276:20572-205782001;E.Y.Zhen,etal.,CharacterizationofMetalloproteaseCleavageProductsofHumanArticularCartilage,ArthritisRheum.58:2420-24312008;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位を含む。この実施形態の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位は、コンセンサス配列である配列番号274を含み、式中、X1は、F、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、F、Y、S、T、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、F、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は任意のアミノ酸であり;X5は、S、T、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は任意のアミノ酸であり;X7は任意のアミノ酸であり;X8は、F、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位は、コンセンサス配列である配列番号274を含み、式中、X1は、G、V、L、I、F、S、Q、K又はRであり;X2は、P、A、V、L、I又はSであり;X3は、G、P、A、V、L、S、Q、E、K又はRであり;X4は、G、P、A、V、L、F、S、N、E又はKであり;X5は、A、V、L、I、M、F、S、Q又はKであり;X6は、P、A、V、L、I、S、T、Q、E、K又はRであり;X7は、G、A、V、L、S又はTであり;X8は、G、P、A、V、L、F、T、D、E、K又はRである。この実施形態の別の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位は、コンセンサス配列である配列番号274を含み、式中、X1は、G又はLであり;X2は、P、A又はVであり;X3は、P、A、R、K又はSであり;X4はGであり;X5は、A、V、L又はIであり;X6は、T、Q、K又はRであり;X7は、G、A又はSであり;X8は、G、P、A、V又はEである。この実施形態の他の態様において、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9切断部位は、例えば、配列番号275、配列番号276、配列番号277、配列番号278、配列番号279、配列番号280、配列番号281、配列番号282、配列番号283、配列番号284、配列番号285、配列番号286、配列番号287、配列番号288、配列番号289、配列番号290、配列番号291、配列番号292、配列番号293、配列番号294、配列番号295、配列番号296、配列番号297、配列番号298、配列番号299、配列番号300、配列番号301、配列番号302、配列番号303、配列番号304、配列番号305、配列番号306、配列番号307、配列番号308、配列番号309、配列番号310、配列番号311、配列番号312、配列番号313、配列番号314、配列番号315、配列番号316、配列番号317、配列番号318又は配列番号319を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてフューリン切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、フューリン切断部位という用語は、フューリンプロテアーゼ活性に適切な条件下でのフューリンによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、フューリンにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、フューリン切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、R/I/AX1R/K/A/PRX2X3X4X5配列番号320であり、式中、X1、X2、X3、X4及びX5は、任意のアミノ酸である。表4は、フューリンに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号321~346。さらなるフューリン切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、A.Basak,etal.,ImplicationoftheProproteinConvertasesFurin,PC5AndPC7intheCleavageofSurfaceGlycoproteinsofHongKong,EbolaandRespiratorySyncytialViruses:AComparativeAnalysiswithFluorogenicPeptides,Biochem.J.353:537-5452001;O.Bader,etal.,ProcessingofPredictedSubstratesofFungalKex2ProteinasesfromCandidaalbicans,C.glabrata,SaccharomycescerevisiaeandPichiapastoris,BMCMicrobiol.8:1162008;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、フューリン切断部位を含む。この実施形態の態様において、フューリン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号320を含み、式中、X1、X2、X3、X4及びX5は、任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、フューリン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号320を含み、式中、X1は、F、S、T、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、G、P、M、F、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなどであり;X3は、G、P、A、V、L、I、F、W、S、T、N、Q、D、H、K又はRであり;X4は、F、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、F、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、フューリン切断部位は、コンセンサス配列である配列番号320を含み、式中、X1は、K、R、S又はTであり;X2は、D、E、S、A又はGであり;X3は、A、V、L又はIであり;X4は、S、G、D、E又はRであり;X5は、G、P、A、S、T、Q、D又はEである。この実施形態の他の態様において、フューリン切断部位は、例えば、配列番号321、配列番号322、配列番号323、配列番号324、配列番号325、配列番号326、配列番号327、配列番号328、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号332、配列番号333、配列番号334、配列番号335、配列番号336、配列番号337、配列番号338、配列番号339、配列番号340、配列番号341、配列番号342、配列番号343、配列番号344、配列番号345又は配列番号346を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてu-プラスミノーゲン活性化因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位又はu-PA切断部位という用語は、u-PAプロテアーゼ活性に適切な条件下でのu-PAによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、u-プラスミノーゲン活性化因子により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、u-PA切断部位に対する一般化コンセンサス配列はX1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号347であり、式中、X1は任意のアミノ酸であり;X2は、好ましくは非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は任意のアミノ酸であり;X5は、好ましくは塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、好ましくは非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は任意のアミノ酸である。表4は、u-PAに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号347~368。さらなるu-PA切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、V.Ellis,u-PlasminogenActivator.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.1677-1683A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号347を含み、式中、X1は任意のアミノ酸であり;X2は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は任意のアミノ酸であり;X5は、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号347を含み、式中、X1は、P、A、L、S、T、C、N又はRであり;X2は、G、P、L、Y、S又はTであり;X3は、G、A、S又はNであり;X4は、G、A、V、I、Y、S又はRであり;X5は、P、V、L、F又はRであり;X6は、G、A、V、Y、S又はTであり;X7は、G、V、L、F、Y、N又はHである。この実施形態の別の態様において、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号347を含み、式中、X1は、P、A、L、S、T、C、N又はRであり;X2は、G、Y又はSであり;X3は、G又はSであり;X4は、G、A、V、I、Y、S又はRであり;X5は、V又はRであり;X6は、T又はYであり;X7は、G、V、L、F、Y、N又はHである。この実施形態の他の態様において、u-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、例えば、配列番号348、配列番号349、NO:350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355又は配列番号356、配列番号357、配列番号358、配列番号359、配列番号360、配列番号361、配列番号362、配列番号363、配列番号364、配列番号365、配列番号366、配列番号367又は配列番号368を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてt-プラスミノーゲン活性化因子切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位又はt-PA切断部位という用語は、t-PAプロテアーゼ活性に適切な条件下でのt-PAによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、t-PAにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、t-PA切断部位に対する一般化コンセンサス配列はX1X2X3R/KX4X5X6X7配列番号369であり、式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、任意のアミノ酸である。表4は、t-PAに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号370~373。さらなるt-PA切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、H.R.LijnenandD.Collen,t-PlasminogenActivator.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.1684-1689A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位を含む。この実施形態の態様において、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号369を含み、式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号369を含み、式中、X1は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X7は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、コンセンサス配列である配列番号369を含み、式中、X1は、A、P、C又はNであり;X2は、A、L、P又はQであり;X3は、G、L、S又はFであり;X4は、I、V、M又はYであり;X5は、A、V又はKであり;X6は、G、V又はPであり;X7は、G、L又はDである。この実施形態の他の態様において、t-プラスミノーゲン活性化因子切断部位は、例えば、配列番号370、配列番号371、配列番号372又は配列番号373を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてトリプターゼ-ε切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、トリプターゼ-ε切断部位又はプロセミンProsemin切断部位という用語は、トリプターゼ-εプロテアーゼ活性に適切な条件下でのトリプターゼ-εによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、トリプターゼ-εにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、トリプターゼ-ε切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、R/KX1X2X3X4D/E配列番号374であり、式中、X1、X2、X3及びX4は独立して、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、トリプターゼ-εに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号375~386。さらなるトリプターゼ-ε切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、トリプターゼ-ε切断部位を含む。この実施形態の態様において、トリプターゼ-ε切断部位は、コンセンサス配列である配列番号374を含み、式中、X1、X2、X3及びX4、は独立して、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、トリプターゼ-ε切断部位は、コンセンサス配列である配列番号374を含み、式中、X1は、I又はVであり;X2は、I又はVであり;X3は、G又はSであり;X4は、G又はSである。この実施形態の他の態様において、トリプターゼ-ε切断部位は、例えば、配列番号375、配列番号376、配列番号377、配列番号378、配列番号379、配列番号380、配列番号381、配列番号382、配列番号383、配列番号384、配列番号385又は配列番号386を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてマウス肥満細胞プロテアーゼ-7切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、マウス肥満細胞プロテアーゼ-7切断部位又はmMCP-7切断部位という用語は、mMCP-7プロテアーゼ活性に適切な条件下でのmMCP-7による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、mMCP-7により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、mMCP-7切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3K/RX4X5X6X7配列番号387であり、式中、X1は任意のアミノ酸であり;X2は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばNもしくはQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6、X7は、任意のアミノ酸である。表4は、mMMCP-7に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号388~391。さらなるmMMCP-7切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、マウス肥満細胞プロテアースProteas-7切断部位を含む。この実施形態の態様において、マウス肥満細胞プロテアースProteas-7切断部位は、コンセンサス配列である配列番号387を含み、式中、X1は任意のアミノ酸であり;X2は、アミド性アミノ酸、例えばNもしくはQなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4、X5、X6、X7は独立して任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、マウス肥満細胞プロテアースProteas-7切断部位は、コンセンサス配列である配列番号387を含み、式中、X1は任意のアミノ酸であり;X2は、G、S又はQであり;X3は、A、P又はSであり;X4、X5、X6、X7は、任意のアミノ酸である。この実施形態の他の態様において、マウス肥満細胞プロテアースProteas-7切断部位は、例えば、配列番号388、配列番号389、配列番号390又は配列番号391を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてエンドセリン変換酵素-1切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、エンドセリン変換酵素-1切断部位又はECE-1切断部位という用語は、ECE-1プロテアーゼ活性に適切な条件下でのECE-1による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、ECE-1により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、ECE-1切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4F/L/I/V/Y5X6X7配列番号392であり、式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は、任意のアミノ酸である。表4は、ECE-1に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号393~412。さらなるECE-1切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、K.AhnandG.D.Johnson,Endothelin-ConvertingEnzyme-1.InHandbookofProteolyticEnzymes,pp.429-434A.J.Barrett,N.D.Rawlings,andJ.F.Woessner,eds;Elsevier,London,2d,2004;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、エンドセリン変換酵素-1切断部位を含む。この実施形態の態様において、エンドセリン変換酵素-1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号392を含み、式中、X1、X2、X3、X4、X5、X6及びX7は独立して任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、エンドセリン変換酵素-1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号392を含み、式中、X1は、G、P、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなどであり;X2は、F、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、S、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、S、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、F、W、S、C、N、E、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、G、P、V、L、F、Y、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなどであり;X7は、P、A、V、L、M、F、Y、S、N、D又はKである。この実施形態の別の態様において、エンドセリン変換酵素-1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号392を含み、式中、X1は、G、P、Y、C、D、K、R又はHであり;X2は、P、L、I、F、S、C、Q、D、R又はHであり;X3は、V、L、I、S、Q、K又はRであり;X4は、G、P、L、F、Y、W又はRであり;X5は、V、I、M、F、N、R又はHであり;X6は、P、L、F、T、E又はHであり;X7は、P、V、L、F、S、N、D又はKである。この実施形態の別の態様において、エンドセリン変換酵素-1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号392を含み、式中、X1は、G、D又はHであり;X2は、I又はFであり;X3は、V、I、S、Q又はKであり;X4は、P、F又はWであり;X5は、I、N、R又はHであり;X6は、L、T又はHであり;X7は、P、S又はDである。この実施形態の他の態様において、エンドセリン変換酵素-1切断部位は、例えば、配列番号393、配列番号394、配列番号395、配列番号396、配列番号397、配列番号398、配列番号399、配列番号400、配列番号401、配列番号402、配列番号403、配列番号404、配列番号405、配列番号406、配列番号407、配列番号408、配列番号409、配列番号410、配列番号411又は配列番号412を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてケル式血液型タンパク質切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、ケル式血液型タンパク質切断部位又はKBGP切断部位という用語は、KBGPプロテアーゼ活性に適切な条件下でのKBGPによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、KBGPにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、KBGP切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4X5X6X7X8配列番号413であり、式中、X1は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなどであり;X2は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくは芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X5は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなどであり;X7は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなどであり;X8は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、KBGPに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号414~415。さらなるKBGP切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、ケル式血液型タンパク質切断部位を含む。この実施形態の態様において、ケル式血液型タンパク質切断部位は、コンセンサス配列である配列番号413を含み、式中、X1は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなどであり;X2は、T又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなどであり;X5は、T又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X6は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなどであり;X7は、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又はC-β分岐型アミノ酸、例えばI、V又はTなどであり;X8は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、ケル式血液型タンパク質切断部位は、コンセンサス配列である配列番号413を含み、式中、X1はDであり;X2は、I、V又はTであり;X3は、I、V又はTであり;X4はWであり;X5は、I、V又はTであり;X6はNであり;X7はTであり;X8はPである。この実施形態の他の態様において、ケル式血液型タンパク質切断部位は、例えば、配列番号414又は配列番号415を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてカテプシンL切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、カテプシンL切断部位という用語は、カテプシンLプロテアーゼ活性に適切な条件下でのカテプシンLによる切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、カテプシンLにより切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、カテプシンL切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4X5X6X7X8配列番号416であり、式中、X1は、好ましくはW、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は任意のアミノ酸であり;X3は、好ましくはL、V、F又はYであり;X4、X5、X6、X7及びX8は、任意のアミノ酸である。表4は、カテプシンLに対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号417~443。さらなるカテプシンL切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。例えば、J.C.Kelly,etal.,ProfilingofCalpainActivitywithaSeriesofFRET-BasedSubstrates,Biochim.Biophys.Acta1794:1505-15092009;O,SchillingandC.M.Overall,Proteome-Derived,Database-SearchablePeptideLibrariesforIdentifyingProteaseCleavageSites,Nat.Biotechnol.26:685-6942008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.36Databaseissue:D320-D3252008;NeilD.Rawlings,etal.,MEROPS:ThePeptidaseDatabase,NucleicAcidsRes.38Databaseissue:D227-D2332010;NeilD.Rawlings,etal.,ALargeandAccurateCollectionofPeptidaseCleavagesintheMEROPSDatabase,Databaseinpress2010これらのそれぞれは、その全体が参照により組み込まれる。を参照のこと。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、カテプシンL切断部位を含む。この実施形態の態様において、カテプシンL切断部位は、コンセンサス配列である配列番号416を含み、式中、X1は、W、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど、非電荷アミノ酸、例えばC、S及びTなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X2は任意のアミノ酸であり;X3は、L、V、F又はYであり;X4、X5、X6、X7及びX8は任意のアミノ酸である。この実施形態の別の態様において、カテプシンL切断部位は、コンセンサス配列である配列番号416を含み、式中、X1は、G、P、A、L、Q、E又はKであり;X2は、芳香族アミノ酸、例えばF、W及びYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X3は、L、V、F又はYであり;X4は、G、A、F、T、Q、E、K又はRであり;X5は、G、A、S、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなどであり;X6は、P、A、L、I、S、Q、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなどであり;X7は、陽性アミノ酸、例えばH、K及びRなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X8は、P、L、S、T、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は塩基性アミノ酸、例えばK及びRなどである。この実施形態の別の態様において、カテプシンL切断部位は、コンセンサス配列である配列番号416を含み、式中、X1は、G、A、Q、E又はKであり;X2は、G、P、L又はFであり;X3は、L、V、F又はYであり;X4は、G、A、F、T、Q、E、K又はRであり;X5は、A、S、Q、E、K又はRであり;X6は、P、A、L、I、S又はEであり;X7は、P、L又はRであり;X8は、P、L、S又はKである。この実施形態の他の態様において、カテプシンL切断部位は、例えば、配列番号417、配列番号418、配列番号419、配列番号420、配列番号421、配列番号422、配列番号423、配列番号424、配列番号425、配列番号426、配列番号427、配列番号428、配列番号429、配列番号430、配列番号431、配列番号432、配列番号433、配列番号434、配列番号435、配列番号436、配列番号437、配列番号438、配列番号439、配列番号440、配列番号441、配列番号442又は配列番号443を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてPAR1切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、PAR1切断部位という用語は、PAR1プロテアーゼ活性に適切な条件下でのPAR1による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、PAR1により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、PAR1切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4K/RX5配列番号444であり、式中、X1は、好ましくは小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなど又は芳香族アミノ酸、例えばF、H、W又はYなどであり;X3は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなど又は芳香族アミノ酸、例えばF、H、W又はYなどであり;X4は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W又はYなどである。表4は、PAR1に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号445~452。さらなるPAR1切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、PAR1切断部位を含む。この実施形態の態様において、PAR1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号444を含み、式中、X1は、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなど又は芳香族アミノ酸、例えばF、H、W又はYなどであり;X3は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなど又は芳香族アミノ酸、例えばF、H、W又はYなどであり;X4は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W又はYなどである。この実施形態の別の態様において、PAR1切断部位は、コンセンサス配列である配列番号444を含み、式中、X1は、S、T又はGであり;X2は、F又はYであり;X3は、L、P又はFであり;X4は、A、G、I又はLであり;X5は、F又はNである。この実施形態の他の態様において、PAR1切断部位は、例えば、配列番号445、配列番号446、配列番号447、配列番号448、配列番号449、配列番号450、配列番号451又は配列番号452を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてPAR2切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、PAR2切断部位という用語は、PAR2プロテアーゼ活性に適切な条件下でのPAR2による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、PAR2により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、PAR2切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4K/RX5配列番号453であり、式中、X1は、好ましくは小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどであり;X3は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどであり;X4は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどである。表4は、PAR2に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号454~455。さらなるPAR2切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、PAR2切断部位を含む。この実施形態の態様において、PAR2切断部位は、コンセンサス配列である配列番号453を含み、式中、X1は、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどであり;X3は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどであり;X4は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどである。この実施形態の別の態様において、PAR2切断部位は、コンセンサス配列である配列番号453を含み、式中、X1はSであり;X2は、I又はLであり;X3は、I又はLであり;X4は、A又はGであり;X5は、L又はVである。この実施形態の他の態様において、PAR2切断部位は、例えば、配列番号454又は配列番号455を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてPAR3切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、PAR3切断部位という用語は、PAR3プロテアーゼ活性に適切な条件下でのPAR3による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、PAR3により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、PAR3切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4X5X6配列番号456であり、式中、X1は、好ましくは小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどであり;X3は、好ましくはアミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は塩基性アミノ酸、例えばK及びRなどであり;X4は、好ましくは小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X5は、好ましくは小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなど又は小型極性アミノ酸、例えばD、N又はPなどであり;X6は、好ましくは酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は小型極性アミノ酸、例えばD、N又はPなどである。表4は、PAR3に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号457~459。さらなるPAR3切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、PAR3切断部位を含む。この実施形態の態様において、PAR3切断部位は、コンセンサス配列である配列番号456を含み、式中、X1は、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなどであり;X3は、アミド性アミノ酸、例えばN及びQなど又は塩基性アミノ酸、例えばK及びRなどであり;X4は、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X5は、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなど又は小型極性アミノ酸、例えばD、N又はPなどであり;X6は、酸性アミノ酸、例えばD及びEなど又は小型極性アミノ酸、例えばD、N又はPなどである。この実施形態の別の態様において、PAR3切断部位は、コンセンサス配列である配列番号456を含み、式中、X1は、S又はTであり;X2はFであり;X3は、N又はRであり;X4は、A又はGであり;X5は、A、G又はNであり、X6は、P又はEである。この実施形態の他の態様において、PAR3切断部位は、例えば、配列番号457、配列番号458又は配列番号459を含む。本明細の態様は、ある一部分において、不活性化切断部位としてPAR4切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、PAR4切断部位という用語は、PAR4プロテアーゼ活性に適切な条件下でのPAR4による切断可能結合における検出可能なタンパク質分解に十分な、隣接もしくは非隣接認識要素又は両方を伴う、切断可能結合を指す。本明細の態様において、PAR4により切断されるいかなるアミノ酸配列も有用であり得ることが想定される。例外が知られているが、PAR4切断部位に対する一般化コンセンサス配列は、X1X2X3X4K/R/Q/FX5配列番号460であり、式中、X1は、好ましくは小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、好ましくは大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなど又は芳香族アミノ酸、例えばF、H、W又はYなどであり;X3は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、好ましくは脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、好ましくは塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W又はYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。表4は、PAR4に対する例示的な参照切断部位を列挙する配列番号461~478。さらなるPAR4切断部位は当技術分野で周知であるか又は通例の方法によって定められ得る。従って、実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、PAR4切断部位を含む。この実施形態の態様において、PAR4切断部位は、コンセンサス配列である配列番号460を含み、式中、X1は、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどであり;X2は、大型の非極性アミノ酸、例えばF、I、L、M、Vなど又は芳香族アミノ酸、例えばF、H、W又はYなどであり;X3は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X4は、脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどであり;X5は、塩基性アミノ酸、例えばK及びRなど、芳香族疎水性アミノ酸、例えばF、W又はYなど又は脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。この実施形態の別の態様において、PAR4切断部位は、コンセンサス配列である配列番号460を含み、式中、X1は、A、G、S又はTであり;X2は、F又はYであり;X3は、A又はPであり;X4は、A又はGであり;X5は、A、V、P、F、W、Y又はKである。この実施形態の他の態様において、PAR4切断部位は、例えば、配列番号461、配列番号462、配列番号463、配列番号464、配列番号465、配列番号466、配列番号467、配列番号468、配列番号469、配列番号470、配列番号471、配列番号472、配列番号473、配列番号474、配列番号475、配列番号476、配列番号477又は配列番号478を含む。不活性化切断部位の位置は、いくつかの規準により支配される重要な側面である。第一に、不活性化切断部位の配置は、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラがその標的細胞を中毒化する能力に、実質的に影響を及ぼすべきではない。本明細書中で使用される場合、実質的に影響を及ぼさないという用語は、中毒に関して、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが標的細胞に侵入し、標的基質をタンパク質分解により切断する全体的な中毒機構を、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが依然として遂行できることを指し、低又は高親和性受容体複合体へのクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの結合、毒素/受容体複合体の内部移行、細胞質への軽鎖の転移及び標的基質の酵素性修飾を包含する。この実施形態の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するが不活性化切断部位修飾がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと同程度まで標的細胞を中毒化することができる。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、例えば、同じ又は類似するが不活性化切断部位修飾がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの少なくとも50、60、70、80、90又は95程度、標的細胞を中毒化することができる。この実施形態の他の態様において、例えば、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するが不活性化切断部位修飾がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの最大で50、60、70、80、90又は95程度、標的細胞を中毒化することができる。第二に、不活性化切断部位の配置は、毒素又はクロストリジウム毒素キメラの表面露出領域にあるべきであり、タンパク質内で内部に埋め込まれていたり二次構造エレメントにより隠蔽されるべきではない。不活性化切断部位の正しい表面露出によって、この部位がその対応するプロテアーゼに適正に接近し易くなり、それによってタンパク質分解性切断が可能になる。その対応するプロテアーゼによる不活性化切断部位のタンパク質分解性切断によって、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが細胞を中毒化する能力が実質的に不活性化される。本明細書中で使用される場合、実質的に不活性化するという用語は、中毒に関して、不活性化切断部位での切断後、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが標的細胞に侵入し、標的基質をタンパク質分解により切断する全体的な中毒機構を遂行する、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの能力が低下していることを指し、低又は高親和性受容体複合体へのクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの結合、毒素/受容体複合体の内部移行、細胞質への軽鎖の転移及び標的基質の酵素性修飾を包含する。この実施形態のある態様において、不活性化切断部位での本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラのタンパク質分解性切断の結果、同じ又は類似するが、タンパク質分解による切断が起こっていない状態即ち中毒切断部位が無傷であるか又は未切断である。のクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較した場合、毒素の標的細胞中毒化能が完全に不能になる。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位での本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラのタンパク質分解性切断の結果、同じ又は類似するが、タンパク質分解による切断が起こっていない状態のクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較した場合、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90又は95、標的細胞に対する中毒化能が低下する。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位での本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラのタンパク質分解性切断の結果、同じ又は類似するが、タンパク質分解による切断が起こっていない状態のクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較した場合、例えば、最大で10、20、30、40、50、60、70、80、90又は95、標的細胞に対する中毒化能が低下する。本明細の態様において、不活性化切断部位は不活性化切断部位領域内に位置する。本明細書中で使用される場合、不活性化切断部位領域という用語は、不活性化切断部位を含有するように改変され得るクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラのアミノ酸配列を指すが、これは、このような改変がタンパク質の標的細胞中毒化能を実質的に撹乱しないであろうからであり、その同系プロテアーゼへの曝露時に、不活性化切断部位が切断され、実質的にクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが不活性化されるであろう。不活性化切断部位の位置は不活性化切断部位領域内の何れの位置でもあり得るが、ただし、このような位置は、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの標的細胞中毒化能に実質的に影響を与えず、その同系プロテアーゼへの曝露時に、不活性化切断部位の切断によって、実質的にクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが不活性化されるものとする。表5は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラとの使用に適切な例示的な不活性化切断部位領域を列挙する。従って、実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含む。この実施形態の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含む。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4又は配列番号5のアミノ酸462~496;配列番号3のアミノ酸458~492;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸464~487;配列番号11又は配列番号12のアミノ酸463~496;配列番号13又は配列番号14のアミノ酸458~491;配列番号15、配列番号16又は配列番号17のアミノ酸434~467;配列番号18、配列番号19又は配列番号20のアミノ酸453~486;配列番号21のアミノ酸458~491;配列番号22のアミノ酸475~508配列番号23のアミノ酸443~476;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸434~467を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらに他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸618~634;配列番号3のアミノ酸614~630;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸605~621;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸613~629;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸609~625;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸587~603;配列番号18のアミノ酸604~620;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸605~621;配列番号21のアミノ酸610~626;配列番号22のアミノ酸627~643;配列番号23のアミノ酸596~612;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸587~603を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらなる他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸638~651;配列番号3のアミノ酸634~647;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸625~638;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸633~646;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸629~642;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸607~620;配列番号18のアミノ酸624~637;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸625~638;配列番号21のアミノ酸630~643;配列番号22のアミノ酸647~660;配列番号23のアミノ酸616~629;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸607~620を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらなる態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸665~687;配列番号3のアミノ酸661~683;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸652~674;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸660~682;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸656~678;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸634~659;配列番号18のアミノ酸651~676;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸652~677;配列番号21のアミノ酸657~679;配列番号22のアミノ酸674~696;配列番号23のアミノ酸643~668;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸634~659を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸752~765;配列番号3のアミノ酸748~761;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸739~752;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸747~760;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸743~756;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸724~739;配列番号18のアミノ酸741~756;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸742~757;配列番号21のアミノ酸744~757;配列番号22のアミノ酸761~774;配列番号23のアミノ酸733~748;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸724~739を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらに他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸826~835;配列番号3のアミノ酸824~831;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸813~824;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸821~830;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸817~826;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸800~809;配列番号18のアミノ酸817~826;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸818~827;配列番号21のアミノ酸818~827;配列番号22のアミノ酸835~844;配列番号23のアミノ酸809~819;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸800~809を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらなる他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸844~863;配列番号3のアミノ酸840~859;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸831~850;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸839~858;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸835~854;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸818~837;配列番号18のアミノ酸835~854;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸836~855;配列番号21のアミノ酸836~855;配列番号22のアミノ酸854~871;配列番号23のアミノ酸828~847;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸818~837を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらなる態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸871~895;配列番号3のアミノ酸867~891;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸858~882;配列番号11もしくは配列番号12のアミノ酸866~890;配列番号13もしくは配列番号14のアミノ酸862~886;配列番号15、配列番号16もしくは配列番号17のアミノ酸845~869;配列番号18のアミノ酸862~886;配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸863~887;配列番号21のアミノ酸863~887;配列番号22のアミノ酸879~903;配列番号23のアミノ酸855~879;又は配列番号24もしくは配列番号25のアミノ酸845~869を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の別の態様において、本明細で開示されるBoNT/A又はBoNT/Aキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/A又はBoNT/Aキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号1、配列番号2、配列番号4もしくは配列番号5のアミノ酸462~496、618~634、638~651、665~687、752~765、826~835、844~863もしくは871~895を含むか;又は配列番号3のアミノ酸458~492、614~630、634~647、665~687、748~761、822~831、840~859又は867~891を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらに他の態様において、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Aは、配列番号530、配列番号532、配列番号534又は配列番号536によりコードされる。この実施形態のまた他の態様において、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Aは、配列番号531、配列番号533、配列番号535又は配列番号537を含む。この実施形態のまた別の態様において、本明細で開示されるBoNT/B又はBoNT/Bキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/B又はBoNT/Bキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9又は配列番号10のアミノ酸464~487、605~621、625~638、652~674、739~752、813~824、831~850又は858~882を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらに別の態様において、本明細で開示されるBoNT/C1又はBoNT/C1キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/C1又はBoNT/C1キメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号11又は配列番号12のアミノ酸463~496、613~629、633~646、660~682、747~760、821~830、839~858又は866~890を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらなる態様において、本明細で開示されるBoNT/D又はBoNT/Dキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/D又はBoNT/Dキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号13又は配列番号14のアミノ酸458~491、609~625、629~642、656~678、743~756、817~826、835~854又は862~886を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の別の態様において、本明細で開示されるBoNT/E又はBoNT/Eキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/E又はBoNT/Eキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号15、配列番号16又は配列番号17のアミノ酸434~467、587~603、607~620、634~659、724~739、800~809、818~837又は845~869を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらに別の態様において、本明細で開示されるBoNT/F又はBoNT/Fキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/F又はBoNT/Fキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号18のアミノ酸453~486、604~620、624~637、651~676、741~756、817~826、835~854もしくは862~886を含むか;又は配列番号19もしくは配列番号20のアミノ酸453~486、605~621、625~638、652~677、742~757、818~827、836~855もしくは863~887を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらなる態様において、本明細で開示されるBoNT/G又はBoNT/Gキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBoNT/G又はBoNT/Gキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号21のアミノ酸458~491、610~626、630~643、657~679、744~757、818~827、836~855又は863~887を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の別の態様において、本明細で開示されるTeNT又はTeNTキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるTeNT又はTeNTキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号22のアミノ酸475~508、627~643、647~660、674~696、761~774、835~844、854~871又は879~903を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のまた別の態様において、本明細で開示されるBaNT又はBaNTキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBaNT又はBaNTキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号23のアミノ酸443~476、596~612、616~629、643~668、733~748、809~819、828~847又は855~879を含む不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態のさらに別の態様において、本明細で開示されるBuNT又はBuNTキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、転移ドメイン又はHCNサブドメインからの不活性化切断部位領域内に位置する。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるBuNT又はBuNTキメラは、不活性化切断部位を含み、これは、配列番号24又は配列番号25のアミノ酸434~467、587~603、607~620、634~659、724~739、800~809、818~837又は845~869を含む不活性化切断部位領域内に位置する。本明細の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラに対する安全域よりも広い。言い換えると、不活性化切断部位の付加によって、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が広くなる。従って、実施形態において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して広い。この実施形態の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200、210、少なくとも220、少なくとも230、少なくとも240、少なくとも250、少なくとも260、少なくとも270、少なくとも280、少なくとも290又は少なくとも300よりも大きい。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、最大で10、最大で20、最大で30、最大で40、最大で50、最大で60、最大で70、最大で80、最大で90、最大で100、110、最大で120、最大で130、最大で140、最大で150、最大で160、最大で170、最大で180、最大で190、最大で200、210、最大で220、最大で230、最大で240、最大で250、最大で260、最大で270、最大で280、最大で290又は最大で300よりも大きい。この実施形態のさらに他の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、約10から約300、約20から約300、約30から約300、約40から約300、約50から約300、約60から約300、約70から約300、約80から約300、約90から約300又は約100から約300、大きい。他の態様実施形態において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、少なくとも1倍、少なくとも1倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍又は少なくとも10倍より大きい。さらに他の態様実施形態において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、同じ又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、少なくとも1倍、最大で1倍、最大で3倍、最大で4倍、最大で5倍、最大で6倍、最大で7倍、最大で8倍、最大で9倍又は最大で10倍より大きい。この実施形態のさらなる他の態様において、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域は、例えば、約1倍から約10倍、約1倍から約9倍、約1倍から約8倍、約1倍から約7倍、約1倍から約6倍、約1倍から約5倍、約2倍から約10倍、約2倍から約9倍、約2倍から約8倍、約2倍から約7倍、約2倍から約6倍又は約2倍から約5倍大きい。別の実施形態において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較してクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含む。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200、210、少なくとも220、少なくとも230、少なくとも240、少なくとも250、少なくとも260、少なくとも270、少なくとも280、少なくとも290又は少なくとも300、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる、不活性化切断部位の付加を含む。この実施形態の他の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、最大で10、最大で20、最大で30、最大で40、最大で50、最大で60、最大で70、最大で80、最大で90、最大で100、110、最大で120、最大で130、最大で140、最大で150、最大で160、最大で170、最大で180、最大で190、最大で200、210、最大で220、最大で230、最大で240、最大で250、最大で260、最大で270、最大で280、最大で290又は最大で300クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる、不活性化切断部位の付加を含む。この実施形態のさらに他の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、約10から約300、約20から約300、約30から約300、約40から約300、約50から約300、約60から約300、約70から約300、約80から約300、約90から約300又は約100から約300、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる、不活性化切断部位の付加を含む。この実施形態の他の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、少なくとも1倍、少なくとも1倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍又は少なくとも10倍、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる、不活性化切断部位の付加を含む。この実施形態のさらに他の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、最大で1倍、最大で3倍、最大で4倍、最大で5倍、最大で6倍、最大で7倍、最大で8倍、最大で9倍又は最大で10倍、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる、不活性化切断部位の付加を含む。この実施形態のさらなる他の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じ又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、約1倍から約10倍、約1倍から約9倍、約1倍から約8倍、約1倍から約7倍、約1倍から約6倍、約1倍から約5倍、約2倍から約10倍、約2倍から約9倍、約2倍から約8倍、約2倍から約7倍、約2倍から約6倍又は約2倍から約5倍、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる、不活性化切断部位の付加を含む。別の実施形態において、不活性化切断部位領域は、1つの不活性化切断部位を含むように改変することができる。また別の実施形態において、不活性化切断部位領域は、複数の不活性化切断部位を含むように改変することができる。この実施形態の態様において、不活性化切断部位切断部位領域は、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の不活性化切断部位を含み得る。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位切断部位領域は、例えば、最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の不活性化切断部位を含み得る。この実施形態のさらに他の態様において、不活性化切断部位切断部位領域は、例えば、2から10個の不活性化切断部位、2から8個の不活性化切断部位、2から6個の不活性化切断部位、2から4個の不活性化切断部位、2から3個の不活性化切断部位、3から9個の不活性化切断部位、3から7個の不活性化切断部位、3から5個の不活性化切断部位又は3から4個の不活性化切断部位を含み得る。別の実施形態において、不活性化切断部位領域は、ただ1つのタイプの不活性化切断部位、例えば、トロンビン切断部位などを含むように改変することができる。さらに別の実施形態において、不活性化切断部位領域は、複数の異なるタイプの不活性化切断部位、例えば、トロンビン切断部位、第Xa因子切断部位、MMP-2切断部位及びMMP-9切断部位などを含むように改変することができる。この実施形態の態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、少なくとも2、3、4又は5の異なるタイプの不活性化切断部位を含み得る。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、最大で2、3、4又は5の異なるタイプの不活性化切断部位を含み得る。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、2から5の異なるタイプの不活性化切断部位、2から4の異なるタイプの不活性化切断部位、2から3の異なるタイプの不活性化切断部位、3から5の異なるタイプの不活性化切断部位又は3から4の異なるタイプの不活性化切断部位を含み得る。不活性化切断部位を含むようにするための不活性化切断部位領域の改変は、不活性化切断部位領域内のアミノ酸のうち少なくとも1つを変更することによって行われ得る。アミノ酸の変更の非限定例としては、アミノ酸の欠失、アミノ酸の付加又は異なるアミノ酸での元のアミノ酸の置換が挙げられる。この実施形態の態様において、不活性化切断部位領域は、不活性化切断部位領域内の、例えば、少なくとも1、2、3、4又は5個のアミノ酸を変更することによって、不活性化切断部位を含むように改変される。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、不活性化切断部位領域内の最大で1、2、3、4又は5個のアミノ酸を変更することによって不活性化切断部位を含むように改変される。この実施形態のさらなる態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、不活性化切断部位領域内の1から5個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の1から4個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の1から3個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の1から2個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の2から5個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の2から4個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の2から3個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の3から5個のアミノ酸又は不活性化切断部位領域内の4から5個のアミノ酸を変更することによって不活性化切断部位を含むように改変される。この実施形態の態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、不活性化切断部位領域内の、少なくとも1、2、3、4又は5個のアミノ酸を、欠失させるか、付加するか、置換するか又はそれらの何らかの組み合わせを行うことによって、不活性化切断部位を含むように改変される。この実施形態の他の態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、不活性化切断部位領域内の、最大で1、2、3、4又は5個のアミノ酸を、欠失させるか、付加するか、置換するか又はそれらの何らかの組み合わせを行うことによって、不活性化切断部位を含むように改変される。この実施形態のさらなる態様において、不活性化切断部位領域は、例えば、不活性化切断部位領域内の1から5個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の1から4個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の1から3個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の1から2個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の2から5個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の2から4個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の2から3個のアミノ酸、不活性化切断部位領域内の3から5個のアミノ酸又は不活性化切断部位領域内の4から5個のアミノ酸を、欠失させるか、付加するか、置換するか又はそれらの何らかの組み合わせを行うことによって、不活性化切断部位を含むように改変される。当業者にとって公知の標準的な突然変異誘発手順を用いて、不活性化切断部位を含むようにするための不活性化切断部位領域の改変を達成することができる。突然変異誘発法、ならびに特徴がよく分かっている試薬、条件及びプロトコールの非限定例は、BDBiosciences-Clontech,PaloAlto,CA;BDBiosciencesPharmingen,SanDiego,CA;Invitrogen,Inc,Carlsbad,CA;QIAGEN、Inc.,Valencia,CA;及びStratagene,LaJolla,CAを含むが、これらに限定されない民間業者から容易に入手可能である。これらのプロトコールは、当業者の範囲内の及び本明細書中での教示からの通例の手順である。上述のように、本明細で開示されるクロストリジウム毒素及びクロストリジウム毒素キメラは1本鎖ポリペプチドとして翻訳され、続いてジスルフィドループ領域内でタンパク質分解性切断により切断される。この翻訳後プロセシングによって、1個のジスルフィド結合及び非共有相互作用によって一緒に保持される2本鎖分子が得られる。ジスルフィドループ領域内のタンパク質分解性切断は、2本鎖ループ領域内に天然に存在する内在性プロテアーゼ切断部位を使用することによって又は外因性プロテアーゼ切断部位を含むようにこの2本鎖ループ領域を改変することによって、達成され得る。本明細の態様は、ある一部分において、2本鎖ループ領域を開示する。本明細書中で使用される場合、2本鎖ループ領域という用語は、システインアミノ酸が隣接し、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの1本鎖形態をその2本鎖形態に変換するために使用されるプロテアーゼ切断部位を含有するクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラのアミノ酸配列を指す表6。2本鎖ループ領域の非限定例としては、配列番号1のアミノ酸430~454を含むBoNT/Aの2本鎖ループ領域;配列番号2のアミノ酸437~446を含むBoNT/Bの2本鎖ループ領域;配列番号3のアミノ酸437~453を含むBoNT/C1の2本鎖ループ領域;配列番号4のアミノ酸437~450を含むBoNT/Dの2本鎖ループ領域;配列番号5のアミノ酸412~426を含むBoNT/Eの2本鎖ループ領域;配列番号6のアミノ酸429~445を含むBoNT/Fの2本鎖ループ領域;配列番号7のアミノ酸436~450を含むBoNT/Gの2本鎖ループ領域;及び配列番号8のアミノ酸439~467を含むTeNTの2本鎖ループ領域が挙げられる表6。従って、実施形態において、2本鎖ループ領域は、クロストリジウム毒素2本鎖ループ領域を含む。この実施形態の態様において、2本鎖ループ領域は、例えば、BoNT/A2本鎖ループ領域、BoNT/B2本鎖ループ領域、BoNT/C12本鎖ループ領域、BoNT/D2本鎖ループ領域、BoNT/E2本鎖ループ領域、BoNT/F2本鎖ループ領域、BoNT/G2本鎖ループ領域、TeNT2本鎖ループ領域、BaNT2本鎖ループ領域又はBuNT2本鎖ループ領域を含む。この実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域は、例えば、配列番号1のアミノ酸430~454を含むBoNT/A2本鎖ループ領域;配列番号2のアミノ酸437~446を含むBoNT/B2本鎖ループ領域;配列番号3のアミノ酸437~453を含むBoNT/C12本鎖ループ領域;配列番号4のアミノ酸437~450を含むBoNT/D2本鎖ループ領域;配列番号5のアミノ酸412~426を含むBoNT/E2本鎖ループ領域;配列番号6のアミノ酸429~445を含むBoNT/F2本鎖ループ領域;配列番号7のアミノ酸436~450を含むBoNT/G2本鎖ループ領域;又は配列番号8のアミノ酸439~467を含むTeNT2本鎖ループ領域を含む。配列番号9のアミノ酸421~435を含むBaNT2本鎖ループ領域;又は配列番号10のアミノ酸412~426を含むBuNT2本鎖ループ領域を含む本明細の態様は、ある一部分において、内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位という用語は、天然起源の2本鎖ループプロテアーゼ切断部位と同義であり、天然起源のクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの2本鎖ループ領域内で見出される天然起源のプロテアーゼ切断部位を指し、天然起源のクロストリジウム毒素2本鎖ループプロテアーゼ切断部位変異体、例えば、クロストリジウム毒素2本鎖ループプロテアーゼ切断部位アイソフォーム及びクロストリジウム毒素2本鎖ループプロテアーゼ切断部位サブタイプなどが挙げられるがこれらに限定されない。内在性プロテアーゼ切断部位の非限定例としては、例えば、BoNT/A2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/B2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/C12本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/D2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/E2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/F2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/G2本鎖ループプロテアーゼ切断部位及びTeNT2本鎖ループプロテアーゼ切断部位が挙げられる。プロテアーゼの正体が現在のところ未知であるが、多くのクロストリジウム毒素に対する2本鎖ループプロテアーゼ切断部位が決定されている。BoNTにおいて、K448-A449での切断によってBoNT/Aの1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換され;K441-A442での切断によって、BoNT/Bの1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換され;K449-T450での切断によって、BoNT/C1の1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換され;R445-D446での切断によって、BoNT/Dの1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換され;R422-K423での切断によって、BoNT/Eの1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換され;K439-A440での切断によって、BoNT/Fの1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換され;K446-S447での切断によって、BoNT/Gの1本鎖ポリペプチド形態が2本鎖形態に変換される。A457-S458におけるTeNTの1本鎖ポリペプチド形態のタンパク質分解性切断の結果、2本鎖形態が得られる。K431-N432でのBaNTの1本鎖ポリペプチド形態のタンパク質分解性切断の結果、2本鎖形態が得られる。R422-K423でのBuNTの1本鎖ポリペプチド形態のタンパク質分解性切断の結果、2本鎖形態が得られる。このような2本鎖ループプロテアーゼ切断部位は、融合タンパク質として、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラに対して操作可能に連結される。しかし2本鎖ループ内のさらなる切断部位も切断され、その結果、小さなペプチド断片が生成し、失われると思われることにも留意されたい。非限定例として、BoNT/A1本鎖ポリペプチド切断の結果、最終的に2本鎖ループ内の10個のアミノ酸断片が失われる。従って、実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位を含む2本鎖ループ領域を含む。この実施形態の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位は、例えば、BoNT/A2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/B2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/C12本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/D2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/E2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/F2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BoNT/G2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、TeNT2本鎖ループプロテアーゼ切断部位、BaNT2本鎖ループプロテアーゼ切断部位又はBuNT2本鎖ループプロテアーゼ切断部位を含む。この実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号1のアミノ酸430~454を含むBoNT/Aの2本鎖ループ領域;配列番号2のアミノ酸437~446を含むBoNT/Bの2本鎖ループ領域;配列番号3のアミノ酸437~453を含むBoNT/C1の2本鎖ループ領域;配列番号4のアミノ酸437~450を含むBoNT/Dの2本鎖ループ領域;配列番号5のアミノ酸412~426を含むBoNT/Eの2本鎖ループ領域;配列番号6のアミノ酸429~445を含むBoNT/Fの2本鎖ループ領域;配列番号7のアミノ酸436~450を含むBoNT/Gの2本鎖ループ領域;又は配列番号8のアミノ酸439~467を含むTeNTの2本鎖ループ領域、配列番号9のアミノ酸421~435を含むBaNTの2本鎖ループ領域;又は配列番号10のアミノ酸412~426を含むBuNTの2本鎖ループ領域を含む。本明細の態様は、ある一部分において、外因性プロテアーゼ切断部位を開示する。本明細書中で使用される場合、外因性プロテアーゼ切断部位という用語は、改変プロテアーゼ切断部位、非天然のプロテアーゼ切断部位又は非自然のプロテアーゼ切断部位と同義であり、天然起源のクロストリジウム毒素からの2本鎖ループ領域に通常は存在しないプロテアーゼ切断部位を指す。2本鎖ループ領域内のこのような改変又は外因性プロテアーゼ切断部位を使用して、本明細で開示されるクロストリジウム毒素キメラのクロストリジウム毒素の1本鎖ポリペプチド形態をその2本鎖形態に変換する。クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの1本鎖ポリペプチド形態を、本明細の態様を実施するために有用である活性のあるその2本鎖形態へと変換するために、ありとあらゆる外因性プロテアーゼ切断部位を使用することができることが想定される。外因性プロテアーゼ切断部位の非限定例としては、例えば、植物パパイン切断部位、昆虫パパイン切断部位、甲殻類crustacianパパイン切断部位、エンテロキナーゼ切断部位、ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼ切断部位、ヒトエンテロウイルス3Cプロテアーゼ切断部位、タバコエッチウイルスTEVプロテアーゼ切断部位、タバコ葉脈斑点ウイルスTobaccoVeinMottlingVirusTVMV切断部位、スブチリシン切断部位、ヒドロキシルアミン切断部位又はカスパーゼ3切断部位が挙げられる。2本鎖ループ内に位置する改変プロテアーゼ切断部位は、例えば、Dolly,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許第7,419,676号,Dolly,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許第7,422,877号,Steward,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許出願公開第2009/0069238号,Steward,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許出願公開第2008/0032930号,Steward,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許出願公開第2009/0018081号,Steward,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許出願公開第2009/0005313号,Steward,etal.,ActivatableRecombinantNeurotoxins,米国特許出願公開第2009/0004224号に記載されているこれらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書によって組み込まれる。。ありとあらゆる長さの外因性プロテアーゼ切断部位が本明細の態様において有用であり得ることが想定されるが、ただし、外因性プロテアーゼ切断部位はその個々のプロテアーゼによって切断され得るものとする。従って、この実施形態の態様において、外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、少なくとも6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50もしくは少なくとも60アミノ酸長;又は最大で6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50もしくは少なくとも60アミノ酸長を有し得る。実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、外因性プロテアーゼ切断部位を含む2本鎖ループ領域を含む。この実施形態の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、植物パパイン切断部位、昆虫パパイン切断部位、甲殻類crustacianパパイン切断部位、非ヒトエンテロキナーゼプロテアーゼ切断部位、タバコエッチウイルスプロテアーゼ切断部位、タバコ葉脈斑点ウイルスTobaccoVeinMottlingVirusプロテアーゼ切断部位、ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼ切断部位、ヒトエンテロウイルス3Cプロテアーゼ切断部位、スブチリシン切断部位、ヒドロキシルアミン切断部位、SUMO/ULP-1プロテアーゼ切断部位及び非ヒトカスパーゼ3切断部位を含む。この実施形態の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、非ヒトエンテロキナーゼ切断部位を含む。実施形態の別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、ウシエンテロキナーゼプロテアーゼ切断部位を含む。実施形態のさらに別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号480を含む。この実施形態の別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えばタバコエッチウイルスプロテアーゼ切断を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、コンセンサス配列EX1X2YX3QG配列番号481又はEX1X2YX3QS配列番号482であり、式中、X1、X2及びX3は、任意のアミノ酸である。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号483、配列番号484、配列番号485、配列番号486、配列番号487、配列番号488、配列番号489、配列番号490、配列番号491又は配列番号492を含む。この実施形態の別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、タバコ葉脈斑点ウイルスTobaccoVeinMottlingVirusプロテアーゼ切断部位を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、コンセンサス配列X1X2VRFQG配列番号493又はX1X2VRFQS配列番号494を含み、式中、X1及びX2は独立して任意のアミノ酸である。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号495、配列番号496、配列番号497又は配列番号498を含む。この実施形態のまた別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、ヒトライノウイルス3Cプロテアーゼ切断部位を含む。実施形態の別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、コンセンサス配列X1X2LFQGP配列番号499を含み、式中、X1は任意のアミノ酸であり、酸性アミノ酸、例えばD又はEなどが好ましく;X2は、好ましくはS、T及び脂肪族疎水性アミノ酸、例えばG、P、A、V、L、I及びMなどである。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号500、配列番号501、配列番号502、配列番号503、配列番号504又は配列番号505を含む。実施形態の別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、PRESCISSION登録商標により切断されるヒトライノウイルス3Cプロテアーゼを含む。この実施形態のまた別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、スブチリシン切断部位を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、コンセンサス配列X1X2X3X4HY配列番号506又はX1X2X3X4YH配列番号507を含み、式中、X1、X2、X3及びX4は独立して任意のアミノ酸である。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号508、配列番号509又は配列番号510を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、GENENASE登録商標により切断されるスブチリシン切断部位を含む。この実施形態のまた別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、ヒドロキシルアミン切断部位を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、ジペプチドNGを含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号511又は配列番号512を含む。この実施形態のまた別の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、SUMO/ULP-1プロテアーゼ切断部位を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、コンセンサス配列GGX1X2X3配列番号513を含み、式中、X1、X2及びX3は独立して任意のアミノ酸である。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号514を含む。この実施形態の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、カスパーゼ3切断部位を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、非ヒトカスパーゼ3プロテアーゼ切断部位を含む。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、コンセンサス配列DX1X2DX3配列番号515を含み、式中、X1は任意のアミノ酸であり、酸性アミノ酸、例えばD及びEなどが好ましく、X2は任意のアミノ酸であり、X3は、アミノ酸であり、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどが好ましい。本実施形態の他の態様において、2本鎖ループ領域内に位置する外因性プロテアーゼ切断部位は、例えば、配列番号516、配列番号517、配列番号518、配列番号519、配列番号520又は配列番号521を含む。天然起源の2本鎖ループプロテアーゼ切断部位が外因性プロテアーゼ切断部位により置き換えられるように2本鎖ループ領域を改変することができる。この改変において、天然起源の2本鎖ループプロテアーゼ切断部位が操作不能になり、従ってそのプロテアーゼによって切断され得なくなる。外因性プロテアーゼ切断部位のみがその対応する外因性プロテアーゼによって切断され得る。このタイプの改変において、外因性プロテアーゼ部位は、融合タンパク質としてクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラに操作可能に連結され、この部位はその個々の外因性プロテアーゼにより切断され得る。内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位の外因性プロテアーゼ切断部位での置き換えは、内在性部位の切断部位の位置に近い位置で外因性部位を遺伝操作するという、部位の置換であり得る。内在性2本鎖ループプロテアーゼ切断部位の外因性プロテアーゼ切断部位での置き換えは、内在性部位の切断部位とは異なる位置で外因性部位を遺伝子操作し、内在性部位が操作不能になるように改変するという、外因性部位の付加であり得る。ある種の結合ドメインは自由アミノ末端又はカルボキシル末端アミノ酸を必要とするので、プロテアーゼ切断部位の位置及び種類は重要であり得る。例えば、ペプチド結合ドメインが2個の他のドメインの間にある場合、例えば、図4を参照して、プロテアーゼ切断部位の選択に対する規準は、その部位を切断するプロテアーゼが平滑末端を残し、その受容体への結合ドメインの選択的結合に必要な結合ドメインの自由アミノ末端又はカルボキシル末端を露出させるか否かであり得る。天然起源の2本鎖ループプロテアーゼにより切断されるペプチド結合に隣接する2個のアミノ酸のうち少なくとも1個を変更することによって、天然起源のプロテアーゼ切断部位を操作不能にすることができる。より大きな変更を行うことができるが、ただし、2本鎖ループ領域のこの2個のシステイン残基が無傷のままであり、この領域が依然としてジスルフィド架橋を形成し得るものとする。アミノ酸の変更の非限定例としては、アミノ酸の欠失又は異なるアミノ酸での元のアミノ酸の置換が挙げられる。従って、ある実施形態において、天然起源のプロテアーゼにより切断されるペプチド結合に隣接する2個のアミノ酸のうち少なくとも1個を含む少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20個のアミノ酸を変化させることによって、天然起源のプロテアーゼ切断部位を操作不能にする。別の実施形態において、天然起源のプロテアーゼにより切断されるペプチド結合に隣接する2個のアミノ酸のうち少なくとも1個を含む最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20個のアミノ酸を変化させることによって、天然起源のプロテアーゼ切断部位を操作不能にする。本明細で開示される改変クロストリジウム毒素は、場合によっては、フレキシブルスペーサーを含むフレキシブル領域をさらに含み得ることが理解される。フレキシブルスペーサーを含むフレキシブル領域は、ポリペプチドの特徴、属性又は特性を最適化するため、ポリペプチド領域の長さを調整するために使用することができる。非限定例として、縦方向に1以上のフレキシブルスペーサーを含むポリペプチド領域を、プロテアーゼ切断部位をより良好に露出させ、それによってプロテアーゼによるその部位の切断を促進するために使用することができる。別の非限定例として、縦方向に1以上のフレキシブルスペーサーを含むポリペプチド領域を、ペプチド結合ドメインをより良好に提示し、それによってその結合ドメインのその受容体への結合を促進するために使用することができる。ペプチドを含むフレキシブルスペースは、少なくとも1アミノ酸長であり、小さな側鎖R基が付いた非電荷アミノ酸、例えば、小型の非極性アミノ酸、例えばA、C、G、S及びTなどを含む。従って、実施形態において、フレキシブルスペーサーは、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10アミノ酸長;又は最大で1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10アミノ酸長を有し得る。さらに別の実施形態において、フレキシブルスペーサーは、例えば1から3個のアミノ酸、2から4個のアミノ酸、3から5個のアミノ酸、4から6個のアミノ酸又は5から7個のアミノ酸であり得る。フレキシブルスペーサーの非限定例としては、例えば、G-スペーサー、例えばGGG、GGGG配列番号522及びGGGGS配列番号523など又はA-スペーサー、例えばAAA、AAAA配列番号524及びAAAAT配列番号525などが挙げられる。このようなフレキシブル領域は、融合タンパク質としてインフレームで改変クロストリジウム毒素に操作可能に連結される。従って、実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、フレキシブルスペーサーを含むフレキシブル領域をさらに含み得る。別の実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、縦方向に並ぶ複数のフレキシブルスペーサーを含むフレキシブル領域をさらに含み得る。この実施形態の態様において、フレキシブル領域は、縦方向に、例えば、少なくとも1、2、3、4もしくは5個のG-スペーサー;又は最大で1、2、3、4もしくは5個のG-スペーサーを含み得る。この実施形態のさらに他の態様において、フレキシブル領域は、縦方向に、例えば、少なくとも1、2、3、4もしくは5個のA-スペーサー;又は最大で1、2、3、4もしくは5個のA-スペーサーを含み得る。この実施形態の別の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、同じフレキシブルスペーサーの1以上のコピー、異なるフレキシブルスペーサー領域の1以上のコピー又はそれらの何らかの組み合わせを含むフレキシブル領域を含み得る。本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、ありとあらゆる位置においてフレキシブルスペーサーを含み得ることが想定されるが、ただし、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは全体的な中毒化過程を遂行することができるものとする。この実施形態の態様において、フレキシブルスペーサーは、例えば、酵素ドメインと転移ドメイン、酵素ドメインと結合ドメイン、酵素ドメインと外因性プロテアーゼ切断部位の間に位置する。この実施形態の他の態様において、フレキシブルスペーサーは、例えば、結合ドメインと転移ドメイン、結合ドメインと酵素ドメイン、結合ドメインと外因性プロテアーゼ切断部位の間に位置する。この実施形態のさらに他の態様において、フレキシブルスペーサーは、例えば、転移ドメインと酵素ドメイン、転移ドメインと結合ドメイン、転移ドメインと外因性プロテアーゼ切断部位の間に位置する。任意の成分の別の非限定例として、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、エピトープ結合領域をさらに含み得る。例えば、タンパク質精製及びタンパク質の視覚化を含む多岐にわたる手順においてエピトープ結合領域を使用することができる。このようなエピトープ結合領域は、融合タンパク質として改変クロストリジウム毒素にインフレームで操作可能に連結される。エピトープ結合領域の非限定例としては、例えば、FLAG、Express商標、ヒトインフルエンザウイルスヘマグルチニンHA、ヒトp62c-Mycタンパク質c-MYC、水疱性口内炎ウイルスVesicularStomatitisvirus糖タンパク質VSV-G、単純ヘルペスウイルスHSVの糖タンパク質-D前駆体、V5、AU1及びAU5;親和性結合、例えば、ポリヒスチジンHIS、ストレプトアビジン結合ペプチドstrep及びビオチン又はビオチン付加配列など;ペプチド-結合領域、例えば、グルタチオン-S-トランスフェラーゼのグルタチオン結合ドメイン、カルモジュリン結合タンパク質のカルモジュリン結合ドメイン及びマルトース結合タンパク質のマルトース結合ドメインが挙げられる。適切な結合ペプチドを選択し、作製し、使用するための具体的なプロトコールの非限定例は、例えば、EpitopeTagging,pp.17.90-17.93SambrookandRussell,eds.,MOLECULARCLONINGALABORATORYMANUAL,Vol.3,3rded.2001;ANTIBODIES:ALABORATORYMANUALEdwardHarlowDavidLane,eds.,ColdSpringHarborLaboratoryPress,2nded.1998;及びUSINGANTIBODIES:ALABORATORYMANUAL:PORTABLEPROTOCOLNo.1EdwardHarlowDavidLane,ColdSpringHarborLaboratoryPress,1998に記載されている。さらに、結合ペプチドならびに特徴がよく分かっている試薬、条件及びプロトコールの非限定例は、BDBiosciences-Clontech,PaloAlto,CA;BDBiosciencesPharmingen,SanDiego,CA;Invitrogen,Inc,Carlsbad,CA;QIAGEN,Inc.,Valencia,CA;及びStratagene,LaJolla,CAを含むがこれらに限定されない民間業者から容易に入手可能である。これらのプロトコールは、当業者の十分に範囲内の及び本明細書中での教示からの通例の手順である。従って、実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、エピトープ結合領域をさらに含み得る。別の実施形態において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、複数のエピトープ結合領域をさらに含み得る。この実施形態の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、例えば、少なくとも1、2、3、4又は5個のエピトープ結合領域を含み得る。この実施形態の他の態様において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラは、例えば、最大で1、2、3、4又は5個のエピトープ結合領域を含み得る。この実施形態の別の態様において、改変クロストリジウム毒素は、同じエピトープ結合領域の1以上のコピー、異なるエピトープ結合領域の1以上のコピー又はそれらの何らかの組み合わせを含み得る。エピトープ結合領域の位置は、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの、アミノ末端、カルボキシル末端内又はカルボキシル末端を含むが限定されない、様々な位置であり得る。従って、実施形態において、エピトープ結合領域は、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラのアミノ末端に位置する。別の実施形態において、エピトープ結合領域は、改変クロストリジウム毒素のカルボキシル末端に位置する。本明細の態様は、ある一部分において、ポリヌクレオチド分子を提供する。本明細書中で使用される場合、ポリヌクレオチド分子という用語は、核酸分子と同義であり、ヌクレオチドのポリマー形態、例えば、リボヌクレオチド及びデオキシリボヌクレオチドなどを指す。天然起源の及び非天然のDNA分子及び天然起源の及び非天然のRNA分子を含むが限定されない、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードし得るありとあらゆるポリヌクレオチド分子が有用であり得ることが想定される。天然起源の及び非天然のDNA分子の非限定例としては、1本鎖DNA分子、2本鎖DNA分子、ゲノムDNA分子、cDNA分子、ベクターコンストラクト、例えば、プラスミドコンストラクト、ファージミドコンストラクト、バクテリオファージコンストラクト、レトロウイルスコンストラクト及び人工染色体コンストラクトなどが挙げられる。天然起源の及び非天然のRNA分子の非限定例としては、1本鎖RNA、2本鎖RNA及びmRNAが挙げられる。ポリメラーゼ連鎖反応PCR増幅、制限酵素反応、アガロースゲル電気泳動、核酸ライゲーション、細菌形質転換、核酸精製、核酸配列決定及び組み換えに基づく技術を含む手順を含むが限定されない、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を作製するために必要であり得る定着している分子生物学技術は、十分に当業者の範囲内であり、本明細書中での教示からの通例の手順である。改変クロストリジウム毒素をコードするポリヌクレオチド分子を作製するために必要な具体的なプロトコールの非限定例は、例えば、MOLECULARCLONINGALABORATORYMANUAL、前出2001;及びCURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGYFrederickM.Ausubeletal.,eds.JohnWileySons,2004に記載されている。さらに、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を作製するために有用な様々な市販製品が広く利用可能である。これらのプロトコールは、十分に当業者の範囲内であり、本明細書中での教示からの通例の手順である。従って、実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードする。本明細の別の態様は、ある一部分において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製する方法を提供し、このような方法は、細胞中でクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を発現させる段階を含む。本明細の別の態様は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製する方法を提供し、このような方法は、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を含む発現コンストラクトを細胞に導入し、その細胞中で発現コンストラクトを発現させる段階を含む。本明細で開示される方法には、ある一部分において、クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが含まれる。本明細で開示されるありとあらゆるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが本明細で開示される方法を用いて作製され得ることが想定される。本明細で開示される方法を用いて本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製することにおいて、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするありとあらゆるポリヌクレオチド分子が有用であり得ることも想定される。本明細で開示される方法には、ある一部分において、発現コンストラクトが含まれる。発現コンストラクトは、細胞又は細胞不含抽出物中でポリヌクレオチド分子を発現させるために有用な発現ベクターに操作可能に連結された本明細で開示されるポリヌクレオチド分子を含む。ウイルス発現ベクター;原核生物発現ベクター;真核生物発現ベクター、例えば、酵母発現ベクター、昆虫発現ベクター及び哺乳動物発現ベクターなど;及び細胞不含抽出物発現ベクターを含むが限定されない、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を発現させるために多岐にわたる発現ベクターを使用し得る。これらの方法の態様を実施するために有用な発現ベクターには、構成的、組織特異的、細胞特異的又は誘導性プロモーターエレメント、エンハンサーエレメント又は両方の制御下でクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを発現させるものが含まれ得ることがさらに理解される。このような発現ベクターからのコンストラクトを作製し、使用するための定着している試薬及び条件を伴う発現ベクターの非限定例は、BDBiosciences-Clontech,PaloAlto,CA;BDBiosciencesPharmingen,SanDiego,CA;Invitrogen,Inc,Carlsbad,CA;EMDBiosciences-Novagen,Madison,WI;QIAGEN,Inc.,Valencia,CA;及びStratagene,LaJolla,CAが含まれるがこれらに限定されない民間業者から容易に入手可能である。適切な発現ベクターの選択、作製及び使用は、十分に当業者の範囲内であり、本明細書中での教示からの通例の手順である。従って、この実施形態の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子は、発現ベクターに操作可能に連結される。この実施形態の態様において、この発現ベクターは、例えば、ウイルス発現ベクター、原核生物発現ベクター、酵母発現ベクター、昆虫発現ベクター又は哺乳動物発現ベクターである。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子は、細胞不含抽出物発現ベクターに操作可能に連結される。本明細で開示される方法は、一部分において細胞を含む。ありとあらゆる細胞が使用され得ることが想定される。従って、この実施形態の態様には、好気性、微好気性、好二酸化炭素性、通性、嫌気性、グラム陰性及びグラム陽性細菌細胞の株、例えば、大腸菌Escherichiacoli、枯草菌Bacillussubtilis、バチルスリケニフォルミスBacilluslicheniformis、バクテロイデスフラジリスBacteroidesfragilis、クロストリジアパーフリンジェンスClostridiaperfringens、クロストリジアディフィシルClostridiadifficile、カウロバクタークレセンタスCaulobactercrescentus、ラクトコッカスラクティスLactococcuslactis、メチロバクテリウムエキストロクエンスMethylobacteriumextorquens、ナイセリアメニンギルルスNeisseriameningirulls、髄膜炎菌Neisseriameningitidis、シュードモナスフルオレッセンスPseudomonasfluorescens及びネズミチフス菌Salmonellatyphimurium由来のものを含むが限定されない原核細胞;及び酵母株、例えば、ピキアパストリスPichiapastoris、ピキアメタノリカPichiamethanolica、ピキアアングスタPichiaangusta、シゾサッカロミセスポンベSchizosaccharomycespombe、サッカロミセスセレビシエSaccharomycescerevisiae及びヤロウィアリポリチカYarrowialipolytica由来のものなどを含むが限定されない真核細胞;昆虫細胞及び昆虫由来の細胞株、例えば、スポドプテラフルギペルダSpodopterafrugiperda、トリコプルシアニTrichoplusiani、キイロショウジョウバエDrosophilamelanogaster及びタバコスズメガManducasexta由来のものなど;及び哺乳動物細胞及び哺乳動物細胞由来の細胞株、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、ウシ、ウマ、霊長類及びヒト由来のものなどが含まれるが、これらに限定されない。株化細胞は、AmericanTypeCultureCollection、EuropeanCollectionofCellCulture及びGermanCollectionofMicroorganismandCellCulturesから入手することができる。適切な株化細胞を選択し、作製し、使用するための具体的なプロトコールの非限定例は、例えば、INSECTCELLCULTUREENGINEERINGMattheusF.A.Goosenetal.eds.,MarcelDekker,1993;INSECTCELLCULTURES:FUNDAMENTALANDAPPLIEDASPECTSJ.M.Vlaketal.eds.,KluwerAcademicPublishers,1996;MaureenA.HarrisonIanF.Rae,GENERALTECHNIQUESOFCELLCULTURECambridgeUniversityPress,1997;CELLANDTISSUECULTURE:LABORATORYPROCEDURESAlanDoyleetaleds.,JohnWileyandSons,1998;R.IanFreshney,CULTUREOFANIMALCELLS:AMANUALOFBASICTECHNIQUEWiley-Liss,4thed.2000;ANIMALCELLCULTURE:APRACTICALAPPROACHJohnR.W.Mastersed.,OxfordUniversityPress,3rded.2000;MOLECULARCLONINGALABORATORYMANUAL,前出2001;BASICCELLCULTURE:APRACTICALAPPROACHJohnM.Davis,OxfordPress,2nded.2002;及びCURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY,前出2004に記載されている。これらのプロトコールは、当業者の範囲内であり、本明細書中での教示からの通例の手順である。本明細で開示される方法は、ある一部分において、ポリヌクレオチド分子を細胞に導入することを含む。細胞に導入されたポリヌクレオチド分子は、その細胞によって一過性に又は安定的に維持され得る。安定的に維持されるポリヌクレオチド分子は染色体外であり、自己複製し得るか又はそれらは、細胞の染色体物質に組み込まれ、非自律的に複製し得る。本明細で開示されるポリヌクレオチド分子を細胞に導入するためのありとあらゆる方法を使用することができることが想定される。ポリヌクレオチド分子を細胞に導入するための有用な方法としては、化学的形質移入又は形質転換、例えば、塩化カルシウム介在、リン酸カルシウム介在、ジエチルアミノエチルDEAEデキストラン介在、脂質介在、ポリエチレンイミンPEI介在、ポリリジン介在及びポリブレン介在法など;物理的形質移入又は形質転換、例えば、微粒子銃粒子送達、マイクロインジェクション、プロトプラスト融合及びエレクトロポレーションなど;及びウイルス介在性の形質移入、例えば、レトロウイルス介在性の形質移入などが挙げられるが、これらに限定されず、例えば、IntroducingClonedGenesintoCulturedMammalianCells,pp.16.1-16.62SambrookRussell,eds.,MolecularCloningALaboratoryManual,Vol.3,3rded.2001を参照のこと。発現コンストラクトを細胞に導入するための具体的な方法の選択が、部分的に、細胞が一過性に発現コンストラクトを含有するか否か又は細胞が発現コンストラクトを安定的に含有するか否かに依存することを当業者は理解する。これらのプロトコールは当業者の範囲内であり、本明細書中での教示からの通例の手順である。この実施形態の態様において、形質移入と呼ばれる化学的方法を使用して、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を細胞に導入する。形質移入の化学的方法において、化学試薬は、細胞へのその取り込みを促進する、核酸との複合体を形成する。このような化学試薬としては、リン酸カルシウム介在法、例えば、MartinJordanFlorianWorm,Transfectionofadherentandsuspendedcellsbycalciumphosphate,332Methods136-1432004参照;ジエチルアミノエチルDEAEデキストラン介在法、脂質介在法、ポリエチレンイミンPEI介在法及びポリリジン介在法及びポリブレン介在法のようなカチオンポリマー介在法、例えば、ChunZhangetal.,Polyethyleniminestrategiesforplasmiddeliverytobrain-derivedcells,332Methods144-1502004参照が挙げられるが、これらに限定されない。このような化学的送達系は標準的方法により調製することができ、市販されており、例えば、CellPhectTransfectionKitAmershamBiosciences,Piscataway,N.J.;MammalianTransfectionKit,CalciumphosphateandDEAEDextran,Stratagene,Inc.,LaJolla,CA;LIPOFECTAMINE登録商標TransfectionReagentInvitrogen,Inc.,Carlsbad、CA;ExGen500TransfectionkitFermentas,Inc.,Hanover,MD及びSuperFect及びEffecteneTransfectionKitsQiagen,Inc.,Valencia,CAを参照のこと。この実施形態の別の態様において、物理的方法を使用して、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を細胞に導入する。物理的技術としては、エレクトロポレーション、微粒子銃及びマイクロインジェクションが挙げられるが、これらに限定されない。微粒子銃及びマイクロインジェクション技術は核酸分子を細胞に導入するために細胞壁を穿孔し、例えば、JeikeE.Biewengaetal.,Plasmid-mediatedgenetransferinneuronsusingthebiolisticstechnique,711J.Neurosci.Methods67-751997;及びJohnO’BrienSarahC.R.Lummis,Biolisticanddiolistictransfection:usingthegeneguntodeliverDNAandlipophilicdyesintomammaliancells,332Methods121-1252004を参照のこと。電気的透過法とも呼ばれるエレクトロポレーションは、短時間の高電圧の電気パルスを使用して、核酸分子が侵入する膜において一過的な孔を生成させ、全ての細胞タイプの安定的及び一過性形質移入に対して効果的に使用することができ、例えば、M.Golzioetal.,Invitroandinvivoelectricfield-mediatedpermeabilization,genetransfer,andexpression,332Methods126-1352004;及びOliverGreschetal.,Newnon-viralmethodforgenetransferintoprimarycells,332Methods151-1632004を参照のこと。この実施形態の別の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を細胞に導入するために、形質導入と呼ばれるウイルス介在法が使用される。細胞にポリヌクレオチド分子を導入するためのこの機構を使用するために、一過性形質導入のウイルス介在法において、ウイルス粒子が感染し、宿主細胞で複製する過程が行われている。レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ピコルナウイルス、アルファウイルス及びバキュロウイルスを含むが限定されない多岐にわたるウイルスからウイルス介在法が開発されており、例えば、ArminBlesch,LentiviralandMLVbasedretroviralvectorsforexvivoandinvivogenetransfer,332Methods164-1722004;及びMaurizioFederico,Fromlentivirusestolentivirusvectors,229MethodsMol.Biol.3-152003;E.M.Poeschla,Non-primatelentiviralvectors,55Curr.Opin.Mol.Ther.529-5402003;KarimBenihoudetal,Adenovirusvectorsforgenedelivery,105Curr.Opin.Biotechnol.440-4471999;H.Bueler,Adeno-associatedviralvectorsforgenetransferandgenetherapy,3806Biol.Chem.613-6221999;ChooiM.Laietal.,Adenovirusandadeno-associatedvirusvectors,2112DNACellBiol.895-9132002;EdwardA.Burtonetal.,Genedeliveryusingherpessimplexvirusvectors,2112DNACellBiol.915-9362002;PaolaGrandietal.,TargetingHSVampliconvectors,332Methods179-1862004;IlyaFrolovetal.,Alphavirus-basedexpressionvectors:strategiesandapplications,9321Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.11371-113771996;MarkusU.Ehrengruber,Alphaviralgenetransferinneurobiology,591BrainRes.Bull.13-222002;ThomasA.KostJ.PatrickCondreay,Recombinantbaculovirusesasmammaliancellgene-deliveryvectors,204TrendsBiotechnol.173-1802002;andA.HuserC.Hofmann,Baculovirusvectors:novelmammaliancellgene-deliveryvehiclesandtheirapplications,31Am.J.Pharmacogenomics53-632003を参照のこと。外被のない2本鎖DNAウイルスであるアデノウイルスは、アデノウイルスが比較的大きい約36kbのポリヌクレオチド分子を操作し、高タイターで産生され、多岐にわたる分裂及び非分裂細胞の両方に効率的に感染し得るので、哺乳動物細胞形質導入のために選択されることが多く、例えば、WimT.J.M.C.Hermensetal.,Transientgenetransfertoneuronsandglia:analysisofadenoviralvectorperformanceintheCNSandPNS,711J.Neurosci.Methods85-981997;及びHiroyukiMizuguchietal.,Approachesforgeneratingrecombinantadenovirusvectors,523Adv.DrugDeliv.Rev.165-1762001を参照のこと。アデノウイルスに基づく系を使用する形質導入は、核酸分子が、宿主細胞染色体に組み込まれるのではなく細胞核のエピソームにより担持されるので、長期間のタンパク質発現を支持しない。アデノウイルスベクター系及びこのようなベクターの使用法についての具体的なプロトコールは、例えば、VIRAPOWER商標AdenoviralExpressionSystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA及びVIRAPOWER商標AdenoviralExpressionSystemInstructionManual25-0543versionA,Invitrogen,Inc.,Jul.15,2002;及びADEASY商標AdenoviralVectorSystemStratagene,Inc.,LaJolla,CA及びADEASY商標AdenoviralVectorSystemInstructionManual064004f,Stratagene,Inc.で開示される。ポリヌクレオチド分子送達は、1本鎖RNAレトロウイルス、例えば、癌レトロウイルス及びレンチウイルスなども使用し得る。レトロウイルス介在形質導入は、100に近い形質導入効率が得られることが多く、感染多重度MOIを変化させることによってプロウイルスコピー数を容易に調整することができ、一過性に又は安定的の何れかで細胞に対して形質導入するために使用することができ、例えば、TizianaToninietal.,Transientproductionofretroviral-andlentiviral-basedvectorsforthetransductionofMammaliancells,285MethodsMol.Biol.141-1482004;ArminBlesch,LentiviralandMLVbasedretroviralvectorsforexvivoandinvivogenetransfer,332Methods164-1722004;FelixRecillas-Targa,Genetransferandexpressioninmammaliancelllinesandtransgenicanimals,267MethodsMol.Biol.417-4332004;及びRolandWolkowiczetal.,LentiviralvectorsforthedeliveryofDNAintomammaliancells,246MethodsMol.Biol.391-4112004を参照のこと。レトロウイルス粒子は、タンパク質キャプシド中に封入され、脂質エンベロープにより囲まれるRNAゲノムから構成される。レトロウイルスは、リバーストランスクリプターゼ酵素とともにそのRNAを細胞質に注入することによって、宿主細胞に感染する。次に、このRNA鋳型が直線状の2本鎖cDNAに逆転写され、これは、宿主細胞ゲノムに組み込むことによってそれ自身を複製する。垂直プロウイルスを介して親細胞から娘細胞へならびに水平ビリオンを介して細胞から細胞への両方でウイルス粒子が拡散される。この複製ストラテジーによって、関心のある核酸分子が宿主細胞の染色体に安定に組み込まれ、それによってタンパク質の長期発現が可能になるので、長期の持続的発現が可能になる。例えば、動物での研究から、様々な組織に注入したレンチウイルスベクターが1年を超えて持続的タンパク質発現を生じさせたことが示されており、例えば、LuigiNaldinietal.,Invivogenedeliveryandstabletransductionofnon-dividingcellsbyalentiviralvector,2725259Science263-2671996を参照のこと。癌レトロウイルス由来ベクター系、例えば、モロニーマウス白血病ウイルスMoMLVなどは、広く使用されており、多くの様々な非分裂細胞に感染する。レンチウイルスは、分裂及び非分裂細胞を含む多くの様々な細胞タイプにも感染し、複合体エンベロープタンパク質を保持し得るが、これにより非常に特異的な細胞標的化が可能になる。レトロウイルスベクター及びこのようなベクターの使用法についての具体的なプロトコールは、例えば、ManfredGossenHermannBujard,Tightcontrolofgeneexpressionineukaryoticcellsbytetracycline-responsivepromoters,米国特許第5,464,758号1995年11月7日及びHermannBujardManfredGossen,Methodsforregulatinggeneexpression,米国特許第5,814,618号1998年9月29日DavidS.Hogness,Polynucleotidesencodinginsectsteroidhormonereceptorpolypeptidesandcellstransformedwithsame,米国特許第5,514,578号1996年5月7日及びDavidS.Hogness,Polynucleotideencodinginsectecdysonereceptor,米国特許第6,245,531号2001年6月12日;ElisabettaVegetoetal.,ProgesteronereceptorhavingC.terminalhormonebindingdomaintruncations,米国特許第5,364,791号1994年11月15日,ElisabettaVegetoetal.,Mutatedsteroidhormonereceptors,methodsfortheiruseandmolecularswitchforgenetherapy,米国特許第5,874,534号1999年2月23日及びElisabettaVegetoetal.,Mutatedsteroidhormonereceptors,methodsfortheiruseandmolecularswitchforgenetherapy,米国特許第5,935,934号1999年8月10日で開示される。さらに、このようなウイルス送達系を標準的方法によって調製することができ、市販されており、例えば、BD商標Tet-OffandTet-OnGeneExpressionSystemsBDBiosciences-Clonetech,PaloAlto,CA及びBD商標Tet-OffandTet-OnGeneExpressionSystemsUserManual,PT3001-1,BDBiosciencesClonetech,2003年3月14日,GENESWITCH商標SystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA及びGENESWITCH商標SystemAMifepristone-RegulatedExpressionSystemforMammalianCellsversionD,25-0313,Invitrogen,Inc.,2002年11月4日;VIRAPOWER商標LentiviralExpressionSystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA及びVIRAPOWER商標LentiviralExpressionSystemInstructionManual25-0501versionE,Invitrogen,Inc.,2003年12月8日;及びCOMPLETECONTROL登録商標RetroviralInducibleMammalianExpressionSystemStratagene,LaJolla,CA及びCOMPLETECONTROL登録商標RetroviralInducibleMammalianExpressionSystemInstructionManual,064005eを参照のこと。本明細で開示される方法は、ある一部分において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをポリヌクレオチド分子から発現させることを含む。細胞に基づく系及び細胞不含発現系を含むが限定されない様々な発現系の何れも、ポリヌクレオチド分子から本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを発現させるために有用であり得ることが想定される。細胞に基づく系としては、ウイルス発現系、原核生物発現系、酵母発現系、バキュロウイルス発現系、昆虫発現系及び哺乳動物発現系が挙げられるが、これらに限定されない。細胞不含の系としては、小麦胚芽抽出物、ウサギ網状赤血球抽出物及び大腸菌E.coli抽出物が挙げられるが、これらに限定されず、一般に本明細書中で開示される方法と同等である。発現系を用いたポリヌクレオチド分子の発現は、誘導性発現、非誘導性発現、構成的発現、ウイルス介在発現、安定的に組み込まれた発現及び一過性発現を含むが限定されない、様々な特徴の何れかを含み得る。特徴がよく分かっているベクター、試薬、条件及び細胞を含む発現系が定着しており、Ambion,Inc.Austin,TX;BDBiosciences-Clontech,PaloAlto,CA;BDBiosciencesPharmingen,SanDiego,CA;Invitrogen,Inc,Carlsbad,CA;QIAGEN,Inc.,Valencia,CA;RocheAppliedScience,Indianapolis,IN;及びStratagene,LaJolla,CAを含むがこれらに限定されない民間業者から容易に入手可能である。適切な異種発現系の選択及び使用における非限定例は、例えば、PROTEINEXPRESSION.APRACTICALAPPROACHS.J.HigginsandB.DavidHameseds.,OxfordUniversityPress,1999;JosephM.FernandezJamesP.Hoeffler,GENEEXPRESSIONSYSTEMS.USINGNATUREFORTHEARTOFEXPRESSIONAcademicPress,1999;及びMeenaRaiHarishPadh,ExpressionSystemsforProductionofHeterologousProteins,809CURRENTSCIENCE1121-11282001に記載されている。これらのプロトコールは、十分に当業者の範囲内であり、本明細書中での教示からの通例の手順である。様々な細胞に基づく発現手順は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を発現させるために有用である。例としては、ウイルス発現系、原核生物発現系、酵母発現系、バキュロウイルス発現系、昆虫発現系及び哺乳動物発現系が挙げられるがこれらに限定されない。ウイルス発現系としては、VIRAPOWER商標LentiviralInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA,AdenoviralExpressionSystemsInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、ADEASY商標XLAdenoviralVectorSystemStratagene,LaJolla,CA及びVIRAPORT登録商標RetroviralGeneExpressionSystemStratagene,LaJolla,,CAが挙げられるが、これらに限定されない。原核生物発現系の非限定例としては、CHAMPION商標ExpressionSystemEMDBiosciences-Novagen,Madison,WI、TRIEX商標BacterialExpressionSystemEMDBiosciences-Novagen,Madison,WI、QIAEXPRESS登録商標ExpressionSystemQIAGEN,Inc.及びAFFINITY登録商標ProteinExpressionandPurificationSystemStratagene,LaJolla,CAが挙げられるがこれらに限定されない。酵母発現系としては、EASYSELECT商標PichiaExpressionKitInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、YES-ECHO商標ExpressionVectorKitsInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA及びSPECTRA商標S.pombeExpressionSystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CAが挙げられるが、これらに限定されない。バキュロウイルス発現系の非限定例としては、BACULODIRECT商標Invitrogen,Inc.,Carlsbad,,CA、BAC-TO-BAC登録商標Invitrogen,Inc.,Carlsbad,,CA及びBDBACULOGOLD商標BDBiosciences-Pharmigen,SanDiego,CAが挙げられる。昆虫発現系としては、DrosophilaExpressionSystemDES登録商標Invitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、INSECTSELECT商標SystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA及びINSECTDIRECT商標SystemEMDBiosciences-Novagen,Madison,WIが挙げられるが、これらに限定されない。哺乳動物発現系の非限定例としては、T-REX商標Tetracycline-RegulatedExpressionSystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、FLP-IN商標T-REX商標SystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、pcDNA商標systemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、pSecTag2systemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CA、EXCHANGER登録商標System,INTERPLAY商標MammalianTAPSystemStratagene,LaJolla,CA、COMPLETECONTROL登録商標InducibleMammalianExpressionSystemStratagene,LaJolla,CA及びLACSWITCH登録商標IIInducibleMammalianExpressionSystemStratagene,LaJolla,CAが挙げられる。本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラをコードするポリヌクレオチド分子を発現させる別の手順は、細胞不含発現系、例えば限定されないが、原核生物抽出物及び真核生物抽出物を使用する。原核細胞抽出物の非限定例としては、RTS100E.coliHYKitRocheAppliedScienc,Indianapolis,IN、ActiveProInVitroTranslationKitAmbion,Inc.,Austin,TX、ECOPRO商標SystemEMDBiosciences-Novagen,Madison,WI及びEXPRESSWAY商標PlusExpressionSystemInvitrogen,Inc.,Carlsbad,CAが挙げられる。真核生物細胞抽出物としては、RTS100WheatGermCECFKitRocheAppliedScienc,Indianapolis,IN、TNT登録商標CoupledWheatGermExtractSystemPromegaCorp.,Madison,WI、WheatGermIVT商標KitAmbion,Inc.,Austin,TX、LysateIVT商標KitAmbion,Inc.,Austin,TX、PROTEINSCRIPT登録商標IISystemAmbion,Inc.,Austin,TX及びTNT登録商標CoupledReticulocyteLysateSystemPromegaCorp.,Madison,WIが挙げられるが、これらに限定されない。1本鎖形態で細胞によって、本明細で開示される本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラが作製される。完全な活性を達成するために、1本鎖形態は、その2本鎖形態に変換されねばならない。上で論じたように、この変換過程は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの2本鎖ループ領域内に位置するプロテアーゼ切断部位を切断することによって達成される。標準的なインビトロタンパク質分解性切断アッセイを用いて又は特許出願Ghanshaniら、MethodsofIntracellularConversionofSingle-ChainProteinsintotheirDi-chain、代理人整理番号18469PROVBOTその全体が参照により本明細書によって組み込まれる。で記載されるような細胞に基づくタンパク質分解性切断系において、この変換過程を行うことができる。本明細の態様は、ある一部分において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む組成物を開示する。さらなる態様において、本組成物は医薬的に許容可能な組成物である。本明細書中で使用される場合、医薬的に許容可能なという用語は、個体に投与した際に有害なアレルギー性又は他の都合の悪い又は望ましくない反応を生じさせないいずれの分子部分又は組成物をも指す。本明細書中で使用される場合、医薬的に許容可能な組成物という用語は、医薬組成物と同義であり、例えば本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの何れかなどの活性成分の治療的有効濃度を指す。クロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む医薬組成物は、医学的及び獣医学的適用に有用である。医薬組成物は、患者に単独で又は他の補助的な活性成分、薬剤、薬物又はホルモンと組み合わせて投与され得る。本医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、ドラジェ調製、ゲル化、乳化、カプセル化、封入及び凍結乾燥を含むが限定されない、様々な過程の何れかを用いて製造され得る。本医薬組成物は、滅菌溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥物、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤を含むが限定されないあらゆる様々な形態の何れか又は投与に適切なその他の何らかの剤形をとり得る。本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む医薬組成物は、医薬的に許容可能な組成物にするための活性成分の処理を促進する医薬的に許容可能な担体を場合によっては含み得ることも想定される。本明細書中で使用される場合、医薬的に許容可能な担体という用語は、医薬担体と同義であり、投与した場合に実質的に長期的又は永久的な有害作用がない何らかの担体を指し、医薬的に許容可能なビヒクル、安定化剤、希釈剤、添加剤、補助剤又は賦形剤などの用語を包含する。そのような担体は、一般に、活性化合物と混合するか又は活性化合物を希釈又は封入することができ、固形、半固形又は液剤であり得る。活性成分は可溶性であり得るか又は望ましい担体又は希釈剤中で懸濁液として送達され得ることが理解される。水性媒体、例えば、水、生理食塩水、グリシン、ヒアルロン酸など;固形担体、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース,グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなど;溶媒;分散媒;被覆剤;抗菌及び抗真菌剤;等張及び吸収遅延剤;又は何らかの他の不活性成分などを含むが限定されない様々な医薬的に許容可能な担体の何れかを使用することができる。医薬的に許容可能な担体の選択は投与方式に依存し得る。何らかの医薬的に許容可能な担体が活性成分と非適合性である場合を除き、医薬的に許容可能な組成物中でのその使用が企図される。このような医薬担体の具体的な使用の非限定例は、PHARMACEUTICALDOSAGEFORMSANDDRUGDELIVERYSYSTEMSHowardC.Anseletal.,eds.,LippincottWilliamsWilkinsPublishers,7thed.1999;REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACYAlfonsoR.Gennaroed.,Lippincott,WilliamsWilkins,20thed.2000;GOODMANGILMAN’STHEPHARMACOLOGICALBASISOFTHERAPEUTICSJoelG.Hardmanetal.,eds.,McGraw-HillProfessional,10thed.2001;及びHANDBOOKOFPHARMACEUTICALEXCIPIENTSRaymondC.Roweetal.,APhAPublications,4thedition2003で見出すことができる。これらのプロトコールは、通例の手順であり、あらゆる修飾が十分に当業者の範囲内及び本明細書中での教示からである。本明細で開示される医薬組成物には、緩衝剤、保存剤、等張化剤、塩、抗酸化剤、浸透圧調整剤、生理学的物質、医薬的物質、増量剤、乳化剤、湿潤剤、甘味料又は香味料などを含むが限定されない、他の医薬的に許容可能な成分又は医薬成分が場合によっては含まれ得るが、これらに限定されないことが、さらに想定される。得られる調製物が医薬的に許容可能であるという条件で、pHを調節するための様々な緩衝液を使用して、本明細で開示される医薬組成物を調製することができる。このような緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、中性緩衝食塩水、リン酸緩衝食塩水及びホウ酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて酸又は塩基を使用して組成物のpHを調整することができることが理解される。医薬的に許容可能な抗酸化剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安定化オキシクロロ組成物、例えば、PURITE登録商標など、及びキレート剤、例えば、DTPA又はDTPA-ビスアミド、カルシウムDTPA及びCaNaDTPA-ビスアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物において有用な等張化剤としては、塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール又はグリセリン及び他の医薬的に許容可能な等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。本医薬組成物は、塩として提供され得、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸及びコハク酸を含むが限定されない多くの様々な酸とともに形成され得る。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性又は他のプロトン性溶媒中でより可溶性である傾向がある。本明細において有用な医薬組成物中に薬理分野で公知のこれらの及び他の物質が含まれ得ることが理解される。実施形態において、組成物は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む。この実施形態の態様において、本組成物は、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む医薬組成物である。この実施形態の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む医薬組成物は、医薬担体、医薬成分又は医薬担体及び医薬成分の両方をさらに含む。この実施形態の他の態様において、本明細で開示されるクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを含む医薬組成物は、少なくとも1つの医薬担体、少なくとも1つの医薬成分又は少なくとも1つの医薬担体及び少なくとも1つの医薬成分をさらに含む。本明細の態様を次のようにも説明することができる:1.毒素不活性化切断部位領域内に位置する少なくとも1つの不活性化切断部位を含むクロストリジウムであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置し、この少なくとも1つの不活性化切断部位が二重トロンビン-トロンビン部位、第Xa因子部位、二重第Xa因子-トロンビン部位及び/又はMMP-9部位を含むもの。2.クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、クロストリジウム毒素結合ドメイン、2本鎖ループ領域、外因性プロテアーゼ切断部位及び、不活性化切断部位領域内に位置する少なくとも2個の不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置するもの。3.態様2のクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位が、二重トロンビン-トロンビン部位及び/又は二重第Xa因子-トロンビン部位を含むもの。4.クロストリジウム毒素酵素ドメイン、クロストリジウム毒素転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断を含むクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。5.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、アミノ酸、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸462~496;配列番号3のアミノ酸458~492;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸464~487;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸463~496;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸458~491;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸434~467;配列番号18、配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸453~486;配列番号21のアミノ酸458~491;配列番号23のアミノ酸443~476;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸434~467を含むもの。6.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸618~634;配列番号3のアミノ酸614~630;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸605~621;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸613~629;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸609~625;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸587~603;配列番号18のアミノ酸604~620;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸605~621;配列番号21のアミノ酸610~626;配列番号23のアミノ酸596~612;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸587~603を含むもの。7.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸638~651;配列番号3のアミノ酸634~647;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸625~638;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸633~646;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸629~642;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸607~620;配列番号18のアミノ酸624~637;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸625~638;配列番号21のアミノ酸630~643;配列番号23のアミノ酸616~629;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸607~620を含むもの。8.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸665~687;配列番号3のアミノ酸661~683;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸652~674;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸660~682;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸656~678;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸634~659;配列番号18のアミノ酸651~676;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸652~677;配列番号21のアミノ酸657~679;配列番号23のアミノ酸643~668;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸634~659を含むもの。9.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸752~765;配列番号3のアミノ酸748~761;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸739~752;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸747~760;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸743~756;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸724~739;配列番号18のアミノ酸741~756;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸742~757;配列番号21のアミノ酸744~757;配列番号23のアミノ酸733~748;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸724~739を含むもの。10.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸826~835;配列番号3のアミノ酸824~831;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸813~824;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸821~830;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸817~826;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸800~809;配列番号18のアミノ酸817~826;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸818~827;配列番号21のアミノ酸818~827;配列番号23のアミノ酸809~819;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸800~809を含むもの。11.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸844~863;配列番号3のアミノ酸840~859;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸831~850;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸839~858;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸835~854;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸818~837;配列番号18のアミノ酸835~854;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸836~855;配列番号21のアミノ酸836~855;配列番号23のアミノ酸828~847;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸818~837を含むもの。12.態様1~4のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸871~895;配列番号3のアミノ酸867~891;配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸858~882;配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸866~890;配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸862~886;配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸845~869;配列番号18のアミノ酸862~886;配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸863~887;配列番号21のアミノ酸863~887;配列番号23のアミノ酸855~879;及び/又は配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸845~869を含む。13.態様1~12のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、クロストリジウム毒素酵素ドメインが、BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/G酵素ドメイン、BaNT酵素ドメイン及び/又はBuNT酵素ドメインを含むもの。14.態様1~13のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位が、トロンビン切断部位、プラスミン切断部位、凝固第VIIa因子切断部位、凝固第IXa因子切断部位、凝固第Xa因子切断部位、凝固第XIa因子切断部位、凝固第XIIa因子切断部位、血漿カリクレイン切断部位、プロテアーゼ活性化Gタンパク質共役型受容体-1PAR1切断部位、PAR2切断部位、PAR3切断部位、PAR4切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-2MMP-2切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ-9MMP-9切断部位、フューリン切断部位、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子uPA切断部位、組織型プラスミノーゲン活性化因子tPA切断部位、トリプターゼ-ε切断部位、マウス肥満細胞プロテアーゼ-7mMCP-7切断部位、エンドセリン変換酵素-1ECE-1切断部位、ケル式血液型切断部位、DPPIV切断部位、トロンボスポンジン1型モチーフ-13があるADAMメタロペプチダーゼADAMTS13切断部位及び/又はカテプシンL切断部位を含むもの。15.態様1~14のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、クロストリジウム毒素転移ドメインが、BoNT/A転移ドメイン、BoNT/B転移ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン、BoNT/D転移ドメイン、BoNT/E転移ドメイン、BoNT/F転移ドメイン、BoNT/G転移ドメイン、TeNT転移ドメイン、BaNT転移ドメイン及び/又はBuNT転移ドメインを含むもの。16.態様1~15のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、不活性化切断部位が、二重トロンビン-トロンビン部位、第Xa因子部位、二重第Xa因子-トロンビン部位及び/又はMMP-9部位を含むもの。17.態様1~16のクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラであって、非クロストリジウム毒素結合ドメインが、オピオドopiod結合ドメイン、タキキニン結合ドメイン、メラノコルチン結合ドメイン、ガラニン結合ドメイン、グラニン結合ドメイン、神経ペプチドY関連ペプチド結合ドメイン、神経ホルモン結合ドメイン、神経調節サイトカイン結合ドメイン、キニンペプチド結合ドメイン、成長因子結合ドメイン及び/又はグルカゴン様ホルモン結合ドメインを含むもの。18.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Aであって、不活性化切断部位領域が転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。19.BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/A転移ドメイン、BoNT/A結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。20.BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/A転移ドメイン、BoNT/A結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。21.BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/A転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。22.BoNT/A酵素ドメイン、BoNT/A転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。23.態様18~22の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号1、配列番号2、配列番号4及び/又は配列番号5のアミノ酸462~496、618~634、638~651、665~687、752~765、826~835、844~863及び/又は871~895及び/又は配列番号3のアミノ酸458~492、614~630、634~647、665~687、748~761、822~831、840~859及び/又は867~891を含むもの。24.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Bであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。25.BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/B転移ドメイン、BoNT/B結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。26.BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/B転移ドメイン、BoNT/B結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。27.BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/B転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。28.BoNT/B酵素ドメイン、BoNT/B転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。29.態様24~28の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9及び/又は配列番号10のアミノ酸464~487、605~621、625~638、652~674、739~752、813~824、831~850及び/又は858~882を含むもの。30.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/C1であって、不活性化切断部位領域が転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。31.BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン、BoNT/C1結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。32.BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン、BoNT/C1結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。33.BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。34.BoNT/C1酵素ドメイン、BoNT/C1転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。35.態様30~34の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号11及び/又は配列番号12のアミノ酸463~496、613~629、633~646、660~682、747~760、821~830、839~858及び/又は866~890を含むもの。36.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Dであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。37.BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/D転移ドメイン、BoNT/D結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。38.BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/D転移ドメイン、BoNT/D結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。39.BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/D転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。40.BoNT/D酵素ドメイン、BoNT/D転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。41.態様36~40の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号13及び/又は配列番号14のアミノ酸458~491、609~625、629~642、656~678、743~756、817~826、835~854及び/又は862~886を含むもの。42.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Eであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。43.BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/E転移ドメイン、BoNT/E結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。44.BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/E転移ドメイン、BoNT/E結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。45.BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/E転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。46.BoNT/E酵素ドメイン、BoNT/E転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。47.態様42~46の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号15、配列番号16及び/又は配列番号17のアミノ酸434~467、587~603、607~620、634~659、724~739、800~809、818~837及び/又は845~869を含むもの。48.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Fであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。49.BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/F転移ドメイン、BoNT/F結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。50.BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/F転移ドメイン、BoNT/F結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。51.BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/F転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。52.BoNT/F酵素ドメイン、BoNT/F転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。53.態様48~52の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号18のアミノ酸453~486、604~620、624~637、651~676、741~756、817~826、835~854及び/又は862~886;及び/又は配列番号19及び/又は配列番号20のアミノ酸453~486、605~621、625~638、652~677、742~757、818~827、836~855及び/又は863~887を含むもの。54.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBoNT/Gであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。55.BoNT/G酵素ドメイン、BoNT/G転移ドメイン、BoNT/G結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。56.BoNT/G酵素ドメイン、BoNT/G転移ドメイン、BoNT/G結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。57.BoNT/G酵素ドメイン、BoNT/G転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。58.BoNT/G酵素ドメイン、BoNT/G転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。59.態様54~58の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号21のアミノ酸458~491、610~626、630~643、657~679、744~757、818~827、836~855及び/又は863~887を含むもの。60.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBaNTであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。61.BaNT酵素ドメイン、BaNT転移ドメイン、BaNT結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。62.BaNT酵素ドメイン、BaNT転移ドメイン、BaNT結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。63.BaNT酵素ドメイン、BaNT転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。64.BaNT酵素ドメイン、BaNT転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。65.態様60~64の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号23のアミノ酸443~476、596~612、616~629、643~668、733~748、809~819、828~847及び/又は855~879を含むもの。66.不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むBuNTであって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。67.BuNT酵素ドメイン、BuNT転移ドメイン、BuNT結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。68.BuNT酵素ドメイン、BuNT転移ドメイン、BuNT結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。69.BuNT酵素ドメイン、BuNT転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。70.BuNT酵素ドメイン、BuNT転移ドメイン、非クロストリジウム毒素結合ドメイン、外因性プロテアーゼ切断部位、2本鎖ループ領域及び、不活性化切断部位領域内に位置する不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素であって、外因性プロテアーゼ切断部位が2本鎖ループ領域内に位置し、不活性化切断部位領域が、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメインに位置するもの。71.態様66~70の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位領域が、配列番号24及び/又は配列番号25のアミノ酸434~467、587~603、607~620、634~659、724~739、800~809、818~837及び/又は845~869を含むもの。72.態様1~71の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、同じ及び/又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して大きいもの。73.態様72の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、同じ及び/又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200、210、少なくとも220、少なくとも230、少なくとも240、少なくとも250、少なくとも260、少なくとも270、少なくとも280、少なくとも290及び/又は少なくとも300より大きく及び/又は不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、同じ及び/又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、最大で10、最大で20、最大で30、最大で40、最大で50、最大で60、最大で70、最大で80、最大で90、最大で100、110、最大で120、最大で130、最大で140、最大で150、最大で160、最大で170、最大で180、最大で190、最大で200、210、最大で220、最大で230、最大で240、最大で250、最大で260、最大で270、最大で280、最大で290及び/又は最大で300より大きく及び/又は不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、同じ及び/又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、約10から約300、約20から約300、約30から約300、約40から約300、約50から約300、約60から約300、約70から約300、約80から約300、約90から約300及び/又は約100から約300、大きいか又は不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、同じ及び/又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、少なくとも1倍、少なくとも1倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍及び/又は少なくとも10倍より大きく及び/又は不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、同じ及び/又は類似するが不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、少なくとも1倍、最大で1倍、最大で3倍、最大で4倍、最大で5倍、最大で6倍、最大で7倍、最大で8倍、最大で9倍及び/又は最大で10倍よりも大きく及び/又は不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が、約1倍から約10倍、約1倍から約9倍、約1倍から約8倍、約1倍から約7倍、約1倍から約6倍、約1倍から約5倍、約2倍から約10倍、約2倍から約9倍、約2倍から約8倍、約2倍から約7倍、約2倍から約6倍及び/又は約2倍から約5倍、大きいもの。74.態様1~73の毒素及び/又はキメラであって、不活性化切断部位の付加によって、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域が向上しているもの。75.態様74の毒素及び/又はキメラであって、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラが、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、110、少なくとも120、少なくとも130、少なくとも140、少なくとも150、少なくとも160、少なくとも170、少なくとも180、少なくとも190、少なくとも200、210、少なくとも220、少なくとも230、少なくとも240、少なくとも250、少なくとも260、少なくとも270、少なくとも280、少なくとも290及び/又は少なくとも300、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含むか又はクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラが、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、最大で10、最大で20、最大で30、最大で40、最大で50、最大で60、最大で70、最大で80、最大で90、最大で100、110、最大で120、最大で130、最大で140、最大で150、最大で160、最大で170、最大で180、最大で190、最大で200、210、最大で220、最大で230、最大で240、最大で250、最大で260、最大で270、最大で280、最大で290及び/又は最大で300、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含むか又はクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラが、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、約10から約300、約20から約300、約30から約300、約40から約300、約50から約300、約60から約300、約70から約300、約80から約300、約90から約300及び/又は約100から約300、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含むか又はクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラが、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、少なくとも1倍、少なくとも1倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍及び/又は少なくとも10倍、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含み及び/又はクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラが、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、例えば、最大で1倍、最大で3倍、最大で4倍、最大で5倍、最大で6倍、最大で7倍、最大で8倍、最大で9倍及び/又は最大で10倍、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含み及び/又はクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラが、同じ及び/又は類似するがさらなる不活性化切断部位がないクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラと比較して、約1倍から約10倍、約1倍から約9倍、約1倍から約8倍、約1倍から約7倍、約1倍から約6倍、約1倍から約5倍、約2倍から約10倍、約2倍から約9倍、約2倍から約8倍、約2倍から約7倍、約2倍から約6倍及び/又は約2倍から約5倍、クロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を向上させる不活性化切断部位の付加を含むもの。76.態様1~75の何れか1つに記載の毒素及び/又はキメラをコードするポリヌクレオチド分子。77.配列番号530、配列番号532、配列番号534及び/又は配列番号536を含む、ポリヌクレオチド分子。78.態様76及び/又は77に記載のポリヌクレオチド分子を細胞において発現させる段階を含むクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラを作製する方法であって、ポリヌクレオチド分子からの発現によって、コードされるクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラを産生させる、方法。79.a.態様76及び/又は77に記載のポリヌクレオチド分子を細胞に導入し、b.そのポリヌクレオチド分子を発現させる、段階を含む、改変クロストリジウム毒素を作製する方法であって、ポリヌクレオチド分子からの発現によって、コードされるクロストリジウム毒素及び/又はクロストリジウム毒素キメラを産生させる、方法。80.配列番号531、配列番号533、配列番号535及び/又は配列番号537を含む、クロストリジウム毒素。81.配列番号531を含むクロストリジウム毒素。82.配列番号533を含むクロストリジウム毒素。83.配列番号535を含むクロストリジウム毒素。84.配列番号537を含むクロストリジウム毒素。実施例次の非限定例は、開示される実施形態のより完全な理解を容易にするために単に説明を目的として提供されるものであり、本明細で開示される実施形態の何れも何ら制限するものではない。実施例1不活性化切断部位領域の特定この実施例は、不活性化切断部位を含むように毒素を改変するために適切なクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラ内の領域を特定する方法及び不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製する方法を例示する。不活性化切断部位領域の候補として適切なタンパク質構造の位置を特定するために、コンピュータソフトウェアによって最初にBoNT/Aの三次元構造を解析してプロテアーゼにとってより接近可能である表面露出ループ又は延長領域を特定した。接近可能であると予測される領域のうち、8箇所、すなわち配列番号1のアミノ酸462~496、配列番号1のアミノ酸618~634、配列番号1のアミノ酸638~651、配列番号1のアミノ酸665~687、配列番号1のアミノ酸752~765及び配列番号1のアミノ酸826~835、配列番号1のアミノ酸844~863及び配列番号1のアミノ酸871~895をさらなる解析のために選択した。コンピュータ解析により特定された領域が不活性化切断部位領域として機能し得るか否かを調べるために、マルチプライマー突然変異誘発を用いてトロンビン切断部位を遺伝子操作してこれらの領域に入れ、トロンビンによるその被切断能についてアッセイした。BoNT/Aをコードする発現コンストラクト、例えば、damメチラーゼで高度メチル化された、配列番号527をコードする配列番号526を含む発現コンストラクト又は配列番号529をコードする配列番号528を含む発現コンストラクトなどを含むDNA鋳型と様々な比率で混合された望ましい修飾をそれぞれ含有する一方向性オリゴヌクレオチドプライマーのプライマープールプライマー各125ngを含む、50μLの反応液を調製した。この混合液に、5μLの10xPCR緩衝液、1μLのデオキシリボヌクレオチドdNTP、1μLの2.5単位/μLPFUULTRA商標HighFidelityDNAポリメラーゼStratagene,LaJolla,CA、PfuDNAリガーゼ、ATP及びヌクレアーゼ不含水を添加して、50μLの最終体積とした。サーモサイクラー条件は、96°Cで1分間、60°Cで30秒間及び68°Cで20分間を30サイクル行うというものであった。サーモサイクル後、1μLのDpn1制限酵素Stratagene,LaJolla,CAを反応液に添加し、37°Cで1時間インキュベートして、鋳型DNAを消化し、野生型クローンの回収を減少させた。消化した反応混合液をエレクトロポレーションによってエレクトロコンピーテント大腸菌E.coliBL21DE3Acella細胞EdgeBioSystems,Gaithersburg,Mdに形質転換し、50μg/mLカナマイシンを含有する1.5Luria-Bertani寒天プレートpH7.0に播種し、37°Cのインキュベーターに入れて一晩増殖させた。発現コンストラクトを含有する細菌をカナマイシン耐性コロニーとして特定した。アルカリ溶菌プラスミド小規模調製手順を用いて候補コンストラクトを単離し、組み込まれた突然変異の頻度及び正体を調べるために、配列決定を行うことによって解析した。表7は、作製し、このトロンビンスキャン分析で試験したトロンビン切断部位BoNT/A-TCSを含む各BoNT/Aを列挙する。各BoNT/A-TCSに対する可溶性タンパク質の発現レベルを調べるために、各BoNT/A-TCSを含む発現コンストラクトを発現させ、固定化金属アフィニティークロマトグラフィーにより精製し、SDS-PAGE分析により分析した。第一に、96ウェルプレートを用いて、50μg/mLカナマイシンを含有する100μLのPA-0.5G培地に適切な発現コンストラクトを有するBL21DE3細胞の単一コロニーを接種し、振盪しながら一晩37°Cで増殖させた。この出発培養物からの5μLアリコートを使用して50μg/mLカナマイシンを含有する1mLのZYP-5052に接種し、振盪しながら37°Cで3.5時間及び22°Cで16時間増殖させた。10xFASTBREAK商標細胞溶解試薬PromegaCorp.,Madison,WI、250U/mLベンゾナーゼヌクレアーゼEMDBiosciences-Novagen,Madison,WI及び10xプロテアーゼ阻害剤カクテルIIIEMDBiosciences-Calbiochem,Gibbstown,NJを含むタンパク質抽出試薬の110μLアリコートを96ウェルプレート中の各1mLの発現培養物に添加した。次に75μLのHISLINK商標レジンPromegaCorp.,Madison,WIを各ウェルに移し、ピペッティング処理すること及び900rpmで30分間振盪することを交互に行うことによって、混合物を混合した。膜を予め水で湿らせた25μm細孔サイズのフィルタープレートPromegaCorp.,Madison,WIに溶解液を移し、真空ろ過によって液体を除去した。100mMHEPESpH7.5、10mMイミダゾールを含む200μL洗浄緩衝液で樹脂を3回洗浄した。100mMHEPESpH7.5、500mMイミダゾールを含む200μLの溶出緩衝液を添加し、5分間インキュベートすることによってタンパク質を溶出させ、真空ろ過により溶出液を96ウェルプレートに回収した。SDS-PAGEを行うために、トロンビン切断部位を含むIMAC精製BoNT/Aに等量の2xLaemmli試料緩衝液を添加し、混合物を95°Cで5分間インキュベートした。15μLのアリコートを載せ、変性、還元条件下で、NUPAGE登録商標Novex4~12Bis-TrisプレキャストポリアクリルアミドゲルInvitrogen,Inc,Carlsbad,CAを使用して、MOPSポリアクリルアミドゲル電気泳動により分離した。このゲルを洗浄し、10メタノール及び7酢酸中で30分間固定した。洗浄溶液を除去し、SYPRORubyタンパク質ゲル染色溶液中で3時間から一晩、室温にてゲルをインキュベートした。染色したゲルを10メタノール及び7酢酸中で30分間脱色した。脱色したゲルをFluoro-S-Maxデジタル撮像装置Bio-Radで視覚化した。発現分析の結果を表7に示す。全般的に、配列番号1のアミノ酸462~496、配列番号1のアミノ酸844~863又はアミノ酸871~895を含む不活性化領域にトロンビン切断部位が挿入された毒素が良好に発現された。例えば、A489insLVPRGSを含む毒素は、野生型対照コンストラクトの場合の約50発現され、D848insLVPRGS又はN880insLVPRGSを含む毒素は、対照レベルで又はそれに近いレベルで発現された表7。これらの結果から、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメイン内に位置する不活性化切断部位領域は、プロテアーゼ切断部位を含むような領域の修飾に耐えたことが明らかになる。特定された不活性化切断部位領域がプロテアーゼ切断部位を導入する修飾に耐え得る程度をさらに調べるために、領域全体にわたりトロンビン切断部位を含むように毒素を修飾した。例えば、配列番号1の844~863を含む不活性化切断部位領域を調べるために、T884insLVPRGS又はL862insLVPRGSを含む毒素を作製した。同様に、配列番号1の871~895を含む不活性化切断部位領域を調べるために、E868insLVPRGS、delE868YIKNI-insLVPRGS、delN872IINTS-insLVPRGS、T876insLVPRGS、L879insVPRGS、delL879NLRYE-insLVPRGS、L881insVPRGS、delL881RYESN-insLVPRGS、Y883insLVPRGS、E884insLVPRGS、S885insLVPRGS、delH887LIDLS-insLVPRGS、L888insLVPRGS、L891insVPRG及びdelS892RYA-insVPRGを含む毒素を作製した。修飾のタイプが何らかの影響を及ぼすか否かを調べるために、挿入及び置換修飾の両方を行った。一般に、これらの不活性化領域中にトロンビン切断部位が挿入されている全毒素が、野生型対照コンストラクトレベルで又はそれに近いレベルで発現された。これらの結果から、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメイン内の不活性化切断部位領域は、不活性化部位領域内の何れの場所に置かれる修飾にも耐え得ることが明らかになる。最後に、2以上のプロテアーゼ切断部位の存在に対する不活性化部位領域の耐容能を調べた表7。これらの結果から、転移ドメイン及び/又はHCN結合サブドメイン内の不活性化切断部位領域が、不活性化部位領域内に2以上のプロテアーゼ切断部位が置かれる修飾に耐え得ることが示される。トロンビン切断部位を含むBoNT/Aが、トロンビンによって切断され得るか否かを調べるために、インビトロのトロンビン切断アッセイを行った。5μgの各精製BoNT/A-TCSを1UのトロンビンNovagenとともに23°Cで1時間、3時間及び18.5時間インキュベートした。酵素ゼロの対照も各BoNT/A-TCSに対して並行して設定した。各時間点で試料を採取し、DTTを含むSDSローディング緩衝液で反応停止させ、上述のようにSDS-PAGEによって分析した。発現分析の結果を表7に示す。一般に、プロテアーゼ切断部位を含むようにするための配列番号1のアミノ酸467~496、844~863又は871~895を含む不活性化切断部位領域の修飾の結果、毒素が適切なプロテアーゼによるタンパク質分解性切断を受け易くなった。トロンビン切断部位を含むBoNT/Aがその効力を維持していたか否かを調べるために、細胞に基づく活性アッセイを使用してBoNT/A活性アッセイを行った。細胞に基づく活性アッセイを行うために、アール塩、1xB27サプリメント、1xN2サプリメント、0.1mM非必須アミノ酸、10mMHEPES及び25μg/mLGT1bとともに最小必須培地、2mMGLUTAMAX商標Iを含有する1mLの血清不含培地を含有する24ウェル組織培養プレートのウェルに約1.2x106個のNeuro-2a又はSiMa細胞を入れた。37°C恒温槽中、5二酸化炭素下で、標準的及び通例の形態学的規準、例えば増殖停止及び軸索伸張などにより評価して細胞が分化するまでおよそ3日間、細胞をインキュベートした。各ウェルから培地を吸引し、1毒素を含有しない新鮮培地未処理株化細胞又は21nMのBoNT/A複合体を含有する新鮮培地処理済株化細胞の何れかに交換した。一晩温置した後、培地を吸引し、各ウェルを200μLの1xPBSですすぐことによって細胞を洗浄した。細胞を回収するために、1xPBSを吸引し、50μLの2xSDSローディング緩衝液を添加することによって細胞を溶解し、溶解液を清浄な試験管に移し、95°Cで5分間、試料を加熱した。切断されたSNAP-25産物の有無について検出するために、ウエスタンブロットによって各回収試料からのアリコートを分析した。この分析において、変性、還元条件下でNUPAGE登録商標Novex12Bis-TrisプレキャストポリアクリルアミドゲルInvitrogenInc.,Carlsbad,CAを用いて、回収試料の12μLのアリコートをMOPSポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離した。TRANS-BLOT登録商標SDセミドライ電気泳動転写セル装置Bio-RadLaboratories、Hercules、CAを用いて、ウエスタンブロッティングによって、分離したペプチドをゲルからポリビニリデンフルオリドPVDF膜InvitrogenInc.,Carlsbad,CAに移した。Tris-緩衝食塩水TBS25mM2-アミノ2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール塩酸Tris-HClpH7.4、137mM塩化ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、0.1TWEEN-20登録商標ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、2ウシ血清アルブミンBSA、5脱脂乳を含有する溶液中で室温で2時間インキュベートすることによってPVDF膜をブロッキング処理した。4°Cで一晩、1一次抗体としてα-SNAP-25マウスモノクローナル抗体SMI-81;SternbergerMonoclonalsInc.,Lutherville,Mdの1:5,000希釈液;又は2一次抗体としてS9684α-SNAP-25ウサギポリクローナル抗血清Sigma,St.Louis,MOの1:5,000希釈液の何れかを含有する、TBS、0.1TWEEN-20登録商標ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、2BSA及び5脱脂乳中でブロッキング処理膜をインキュベートした。α-SNAP-25マウスモノクローナル抗体及びウサギポリクローナル抗体の両方とも、未切断SNAP-25基質及びSNAP-25切断産物の両方を検出することができ、これによって、各株化細胞において、BoNT/A取り込みの量を評価するためのパラメーターとして、BoNT/A処理後に切断されるSNAP-25のパーセンテージで、全体的なSNAP-25発現の評価が可能となる。TBS、TWEEN-20登録商標ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート中で、一次抗体で探索したブロットを各回15分間、3回洗浄した。1二次抗体として、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギポリクローナル抗マウス免疫グロブリンG、重及び軽鎖IgG、HL抗体Zymed,SouthSanFrancisco,CAの1:10,000希釈液;又は2二次抗体として、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合ヤギポリクローナル抗ウサギ免疫グロブリンG、重及び軽鎖IgG、HL抗体Zymed,SouthSanFrancisco,CAの1:10,000希釈液の何れかを含有する、TBS、0.1TWEEN-20登録商標ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、2BSA及び5脱脂乳中、室温で2時間、洗浄した膜をインキュベートした。TBS、0.1TWEEN-20登録商標ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート中で、二次抗体でプローブ処理したブロットを各回15分間、3回洗浄した。ECLPlus商標ウエスタンブロット検出システムGEHealthcare,AmershamBiosciences,Piscataway,NJを用いて、標識されたSNAP-25産物のシグナル検出を視覚化し、膜を撮像し、Typhoon9410VariableMode撮像装置及び撮像装置分析ソフトウェアGEHealthcare,AmershamBiosciences,Piscataway,NJで切断量のパーセンテージを調べた。ピクセルサイズ100から200ピクセル及びPMT電圧設定350から600、通常は400の選択は個々のブロットに依存した。発現分析の結果を表7に示す。一般に、プロテアーゼ切断部位を含むようにするための配列番号1のアミノ酸467~496、844~863又は871~895を含む不活性化切断部位領域の修飾の結果、全体的な中毒化過程を遂行することができる強力な毒素が得られた。まとめると、これらの結果から、8個の異なる不活性化切断領域が特定されたが、全てが機能的トロンビン切断部位の挿入を担持できたわけではなかったことが示される。一般に、プロテアーゼ切断部位を含むようにするための配列番号1のアミノ酸467~496、844~863及び871~895を含む不活性化切断部位領域の修飾の結果、全体的な中毒化過程を遂行することができ、適切なプロテアーゼによるタンパク質分解性切断に感受性がある毒素が安定して産生された。全クロストリジウム毒素の三次元構造が類似しているので、BoNT/B、BoNT/C1、BoNT/D、BoNT/E、BoNT/F、BoNT/G、TeNT、BaNT及びBuNTにおける対応する位置も、不活性化切断部位領域として適切である。表5でこれらの領域を列挙する。実施例2プロテアーゼ切断部位分析この実施例は、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製する方法を説明する。トロンビン以外のプロテアーゼ切断部位が不活性化部位として有用であり得るか否かを調べるために、多くの様々なプロテアーゼ切断部位を含む毒素を調べた。不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを作製するために、実施例1に記載のようにマルチプライマー突然変異誘発を用いて、プロテアーゼ切断部位を遺伝子操作して、不活性化切断部位領域に入れた。表8は、プロテアーゼ切断部位を含有するように改変された発現コンストラクトを列挙する。プロテアーゼ切断部位を含むBoNT/Aがその同系プロテアーゼにより切断され得るか否かを調べるために、基本的に上述のように、ただしトロンビンの代わりに適切なプロテアーゼを用いて、インビトロプロテアーゼ切断アッセイを行った。各時間点で試料を採取し、DTTを含むSDS-ローディング緩衝液で反応停止させ、実施例1に記載のようにSDS-PAGEによって分析した。発現分析の結果を表7に示す。一般に、プロテアーゼ切断部位を含むようにするための配列番号1のアミノ酸467~496、844~863又は871~895を含む不活性化切断部位領域の改変の結果、毒素が適切なプロテアーゼによるタンパク質分解性切断を受け易くなった。プロテアーゼ切断部位を含むBoNT/Aが、その効力を維持しているか否かを調べるために、上記の細胞に基づく活性アッセイを行った表8。全般的に、約20以下のEC50を示したプロテアーゼ切断部位を含む毒素は、動物を利用したアッセイを使用した正当な評価に十分な効力を保持しているとみなした。実施例3インビボ分析この実施例は、動物を利用したアッセイ分析を用いて不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを評価する方法を説明する。細胞に基づく活性アッセイは、不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラがその同系プロテアーゼにより切断され得るか否かの良好な評価法ではあるが、動物を利用したアッセイにおける評価に対して若干の候補を選択した。動物を利用したアッセイを用いて不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの活性を試験するために、インビボでの指外転スコアDigitAbductionScoreDASアッセイを最初に行った。CD-1Feマウスの体重を測定し、個別の各DASアッセイのために動物を10匹ずつサブセットに振り分けた。次の規準に基づき、マウスを特定のサブセットに入れた:1健康状態良好;2ロバストなベースラインDAS反応が0;3選択したサブセットに対して確証されているX±2gの中央値体重範囲に含まれること及び4体重が17.0gより重いこと。1不活性化切断部位を含む5μLの10.0nMBoNT/A単回投与DAS試験;又は25μLの、不活性化切断部位を含む7種類の異なる用量0.01nM、0.04nM、0.12nM、0.37nM、1.11nM、3.33nM及び10.0nM;完全投与DAS試験のBoNT/Aのうち何れか1つを、各マウスの右後肢の腓腹筋に30ゲージ針を使用して注射した。対照として、左後肢の腓腹筋に、毒素不含の5μLの溶液を注射した。連続して最初の4日間にわたりDAS反応についてマウスを観察した。尾をつかんで各マウスを持ち上げ、注射した後肢を精密に観察することによって、DASを読み取った。後肢の指の外転又は非外転から、筋肉に注射した試験毒素による麻痺の影響が分かる。注射した後肢の指の外転を注射しなかった後肢の指の外転と比較し、それに応じてスコア化した。μ/Kg及び/又はng/Kg単位として、ピーク平均DASスコア及びAUC曲線下面積に基づきED50用量を計算することによってDASデータを分析した。これは次の通り行った:1各用量に対する平均ピークDASスコアを各試験に対して計算し;2何れの試験においても6匹以上が死亡した用量は全て検討の対象から除外し;3所与の個々の試験で使用した最大用量が、誘発があった最低用量である場合、平均ピークを4.0とし;4所与の個々の試験で使用した最低用量が、誘発があった最大用量である場合、平均ピークを0とし;5個々の各試験に対して、平均ピークDASvs.log用量の曲線を構築し;6いくつか試験における複数群の10匹マウスの各群に対するAUC値を計算し;7個々の各試験に対して、平均AUCvs.log用量の曲線を構築し;8各試験毒素に対する、複数の同一試験の各セットに対してx、y反復反応曲線を構築し;93パラメーターロジスティック方程式SigmaPlotv8.0;SPSSScience,Chicago,Illinoisを用い、次の式を用いて、非線形回帰重みなしにより用量反応データを分析した:y=a/1x/x0b式中、yは反応であり、aは漸近ymaxであり、bは傾きであり、xは用量であり、0はED50用量であり、ピークED50の計算に対しては、Ymaxは4に設定しスケール上の最大DAS読み取りであった。行った各8用量の試験に対して平均ピーク及び/又はAUCED50値を計算した。これらの結果はそれを示す表9。一般に、約10以上の相対強度を示した不活性化切断部位を含む毒素を、その安全域の正当な評価に十分な効力を保持するとみなした。不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を判定するために、マウス致死性アッセイを行った。不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラの安全域を計算するために、完全投与DAS試験から得られたEC50値でマウス致死性アッセイから得られたLD50値を除した。不活性化切断部位を含む毒素は、それが約15以上の安全域値を示した場合、不活性化切断部位で十分な活性を保持するとみなした。DAS分析後、ED50をLD50と比較することによって安全域を判定するために、マウス致死性アッセイを用いて不活性化切断部位を含むクロストリジウム毒素又はクロストリジウム毒素キメラを評価した。本明細の態様を開示される実施形態に関して述べてきたが、当業者にとって当然のことながら、開示される具体例は単にこれらの態様を説明するものであり、何ら本明細を限定するものではない。本明細の精神から逸脱することなく、様々な変更がなされ得る。"