"薬物を患者の目に投与する方法であって、先端に開口部がある中空極微針を挿入部位で目の強膜に挿入すること;および一定期間に渡り、薬物を含む液体製剤を挿入した極微針を通じて、目の脈絡膜上腔へと注入し、この期間、注入した液体製剤は挿入部位から流れて脈絡膜上腔内に入ることを特徴とする方法。該期間、注入した液体製剤が挿入部位から少なくとも5mm離れる方向に流れることを特徴とする、請求項1に記載の方法。挿入部位がおよそ目の赤道に位置することを特徴とする、請求項1に記載の方法。挿入部位が眼の赤道と目の縁との間に位置することを特徴とする、請求項1に記載の方法。液体製剤の少なくとも一部が、該期間、目の赤道の後部の眼組織に到達することを特徴とする、請求項4に記載の方法。極微針を約90度の角度で強膜の表面に挿入することを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針の突先が、強膜を完全に貫通することなく、実質的に強膜の基部に挿入されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針の突先が脈絡膜を貫通することなく、強膜を通って、脈絡膜上腔に挿入されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針の目における位置および/または注入した液体製剤の目の中での位置を判定するために、画像誘導式のフィードバックを使用することをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。約10μLから約200μLの液体製剤を注入することを特徴とする、請求項1に記載の方法。液体製剤が微小粒子またはナノ粒子の懸濁液を含有し、該微小粒子またはナノ粒子が薬物を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。該懸濁液が生理学的に受容可能な水性媒体をさらに含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。脈絡膜上腔に注入された後、相が変化する剤形を液体製剤が含有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。注入のステップが少なくとも150kPaの注入圧で液体製剤を駆動することを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。注入のステップが少なくとも300kPaの注入圧で液体製剤を駆動することを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針が500ミクロンから1000ミクロンの有効長を有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針が700ミクロンから1000ミクロンの有効長を有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針が800ミクロンから1000ミクロンの有効長を有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。強膜に挿入される極微針の部分が、400ミクロンの最大断面幅または直径を有することを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針が金属で形成され、500ミクロンから1000ミクロンの間の有効全長を有し、極微針が200ミクロンから400ミクロンの間の外径を有する円筒形のシャフトおよび長さが約400ミクロン未満の傾斜した先端を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。極微針が平面または凸面の基部からほぼ垂直に延びることを特徴とする、請求項1に記載の方法。患者がブドウ膜炎、緑内障、糖尿病性黄斑浮腫、加齢による湿性または乾性黄斑変性症、脈絡膜新生血管形成またはサイトメガロウイルス性網膜炎の治療を必要とすることを特徴とする、請求項1に記載の方法。薬物を患者の目に投与する方法であって、a先端に開口部のある中空極微針を挿入部位で目の強膜に挿入すること;b選択した圧力を、薬物を含有する液体製剤に加えて、挿入した極微針を通じて製剤の注入を促進すること;c製剤が挿入部位から離れて、目の脈絡膜上腔に流れたかどうかを判定すること;dステップcで製剤が挿入部位から離れて脈絡膜上腔に流れ込んだと判定された場合には、続いて選択した量の液体製剤を注入し、それと同時に圧力を除去すること、またはステップcで製剤がほとんど挿入部位から離れて脈絡膜上腔に流れ込まなかったと判定された場合には、続いて挿入した極微針を配置し直し、選択した量の液体製剤が注入されるまで、ステップbdを繰り返すこと;およびe極微針を目から回収することを含む方法。患者の目に薬物を投与するための装置であって、先端および極微針を通じて液体を移すことのできる開口部を有する中空極微針;極微針が延びる起点となる基部としての役割を果たす端部を有し、極微針を収容するための装置本体;極微針を通じた液体製剤の制御した注入のための作動装置を含み、装置が極微針の突先を目の強膜内の挿入部位に挿入できるように構成されていて、液体製剤を挿入部位から離れて脈絡膜上腔に注入するように機能できることを特徴とする装置。装置が10μLから200μLの液体製剤の制御した注入を提供するように機能できることを特徴とする、請求項24に記載の装置。装置が少なくとも150kPaの圧力で液体製剤を注入するように機能できることを特徴とする、請求項24に記載の装置。液体製剤を収容するための液体貯蔵器をさらに含み、該液体貯蔵器が基部に極微針の開口部と作動可能な形で連結している、請求項24に記載の装置。液体貯蔵器が液体製剤を含むことを特徴とする、請求項27に記載の装置。極微針が500ミクロンから1000ミクロンの間の有効長を有することを特徴とする、請求項24に記載の装置。極微針が約400ミクロンの最大断面幅または直径を有することを特徴とする、請求項29に記載の装置。したがって、眼組織への治療薬の直接送達のためのより優れ、より安全でより効果的な手法を提供することができれば望ましい。また、かかる手法で使うのに役立ち、製造および使用にかかる費用を比較的低く抑えることのできる装置を提供することもできれば望ましい。さらに、強膜、脈絡膜、ブドウ膜、黄斑、毛様体、硝子体および網膜組織に薬物をピンポイントで送達するための方法を提供することができれば望ましい。患者の目に薬物を投与するための方法および装置が提供される。該方法は、例えば、ブドウ膜炎、緑内障、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症またはサイトメガロウイルス性網膜炎の治療に利用することができる。1つの態様では、該方法は中空極微針を挿入部位で目の強膜に挿入することを含み、該極微針は先端に開口部があり、挿入した極微針を通して、目の脈絡膜上腔へと薬物を含む液体製剤を一定の期間をかけて注入し、その期間中、注入した液体製剤は挿入部位から脈絡膜上腔内へと流れ込む。目に薬物を送達するための有効な薬物送達システムは、以下の4つの一般的な特徴を実現することが望ましい:第一に、侵襲性が最小限であり、安全でなければならない;第二に、薬物は目的の組織を十分に標的化し、目の他の領域への暴露が制限される形で投与されなければならない;第三に、薬物の制御送達または持続送達が可能でなければならない;および第四に、できるだけ使用が簡単でなければならない。ここに記述する実施形態は、目への薬物送達を向上するための極微針装置および使用方法を提供することによりこれらの必要に対応する。本明細書に記載する方法の有益性が高く、典型的な実施形態の1つでは、薬物の送達は、極微針を強膜に注射挿入し、挿入した極微針を通して、目の脈絡膜上腔に製剤を注射注入することにより達成される。極微針は、脈絡膜上腔に薬物を精密に送達し、それに続いて治療を必要とする近傍組織に薬物が局所送達できるようにすることができる。薬物は注入された容量から例えば、その中の微小粒子から、長期間、例えば、極微針が挿入されて、引き抜かれた数時間後、数日後、数週間後、数ヶ月後などに目組織に放出されることが可能である。これは、例えば、眼組織表面への製剤の局所適用による送達と比較して、薬物のバイオアベイラビリティを有益に向上することができる。本発明の極微針を使うことにより、本方法は、有利にも、脈絡膜上腔内に、または強膜内だが、注入した液体製剤が脈絡膜上腔に流れ込むのに十分なだけ脈絡膜上腔の近くに極微針の突先が配置されるように眼組織への挿入深度を精密に制御することを含む。これは脈絡膜および網膜組織などの下層組織に接触することなく、有利に達成され得る。極微針は従来の針によるアプローチよりも優れた、侵襲性を最小限に抑えた方法でこの送達を行うことを可能にする。例えば、本発明の極微針は、強膜に対して垂直に挿入できるので、短い浸透距離で脈絡膜上腔に到達することができ、有利である。強膜およびその他の眼組織を通過する、より長い浸透経路を取り、脈絡膜上腔に急角度で接近しなければならない長い従来の針またはカニューレの場合、刺入経路のサイズが増加し、結果として感染および/または血管破裂の危険を増大してしまうが、本発明の極微針はそれらと対照的である。従来の長い針では、挿入深度を精密に制御する機能は、本明細書に記載する極微針と比較すると減少する。脈絡膜上腔への薬物の送達は、これまでに知られている針装置に比べて、より長い組織領域に渡り、単回投与でより標的化するのが難しい組織に液体製剤を送達することを可能にするので、有利である。特定の理論に拘束されることを望まないが、脈絡膜上腔に入ると、液体製剤は挿入部位から後眼部にある網膜脈絡膜組織、黄斑および視神経に向って周辺に、ならびにブドウ膜および毛様体に向って前方に流れると信じられている。さらに、注入した液体製剤の一部は、極微針の挿入部位近傍の強膜に留まり、後に脈絡膜上腔に、そしてその後、他の隣接組織に分布できる製剤の追加の蓄えとしての役割を果たすことができる。本明細書で使用される脈絡膜上腔という用語は、脈絡上板上脈絡膜層または上脈絡膜層と同義であり、強膜および脈絡膜の間に存在する目の領域内の潜在的な空間を指す。この領域は主に、2つの隣接する組織の各々から派生する長い有色素プロセスの緻密な層から成る;ただし、脈絡膜上腔および隣接組織に流体またはその他の物質が蓄積した結果として、この領域に空間が生じる可能性がある。当業者は、目の何らかの病状のために、または何らかの外傷もしくは外科的介入の結果として蓄積される流体、脈絡膜上腔はしばしば拡張されることを理解するであろう。しかし、本明細書の記載では、流体の蓄積は、製剤を上脈絡膜層に注入して製剤で満たされる脈絡膜上腔を作り出すことにより意図的に作り出される。特定の理論に拘束されることは望まないが、この領域は、ブドウ膜強膜流出すなわち、液体を目の1つの領域から他の領域へと移動させる目の自然のプロセスの通路としての役割を果たし、強膜から脈絡膜剥離が起きた場合には、本当の空間になると信じられている。極微針の使用方法本明細書に記載する極微針装置は、特に眼疾患の治療、診断または予防を目的として、患者の目に製剤を送達するために使用することができる。好ましい実施形態においては、患者は治療を必要とするヒトの患者である。患者は成人または子供とすることができる。他の実施形態においては、患者はヒト以外の哺乳動物とすることができる。広範な眼疾患および障害を、本明細書に記載する方法および装置を使って治療することができる。眼疾患の例としては、以下に限定されないが、ブドウ膜炎、緑内障、糖尿病性黄斑浮腫または網膜症、黄斑変性症および遺伝性疾患が挙げられる。本明細書に記載する方法は、目の後方部、例えば、後眼部の網脈絡膜組織、黄斑および視神経に投与の必要がある薬物の局所送達に特に有用である。1つの実施形態においては、本明細書に記述する送達方法および装置は、遺伝子治療の用途に利用してもよい。例えば、該方法は液体製剤を脈絡膜上腔に投与して、標的の眼組織に選択したDNA、RNAまたはオリゴヌクレオチドを送達することもあり得る。極微針は、目または近隣組織の特定の組織もしくは領域を標的として送達を行う目的で使用することができる。様々な実施形態において、本方法は治療を必要とする強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経円板、視神経、毛様体、小柱網、房水硝子体液およびその他の眼組織または近隣組織への特定的な薬物送達を目的とすることができる。本明細書に用いられる眼組織および目10は、図1Aに描かれているように、前眼部12すなわち、水晶体の前にある目の部分および後眼部14すなわち、水晶体の後ろにある目の部分の両方を含む。前眼部12は、角膜16および水晶体18により境界を区切られ、後眼部14は、強膜20および水晶体18によって境界を区切られる。前眼部12はさらに虹彩24と角膜16の間にある前眼房22および水晶体18と虹彩24との間にある後眼房26に細分される。前眼部12上の強膜20の露出部分は、結膜示されていないと呼ばれる透明な膜で保護されている。強膜20の下部には、網膜脈絡膜組織と総称される、脈絡膜28および網膜27が存在する。脈絡膜28と強膜20との間にある緩い結合組織、すなわち潜在的な空間は脈絡膜上腔示されていないと呼ばれる。図1Bは角膜16を示すもので、角膜16は上皮30、ボーマン膜32、支質34、デスメ膜36および内皮38から構成される。図1Cおよび図1Dは、周囲のテノン鞘40または結膜41、脈絡膜上腔42、脈絡膜28および網膜27と一緒に強膜20を、それぞれ脈絡膜上腔に流体がない場合とある場合の両方について示している。目に薬物を投与する方法は、一般に、強膜に中空極微針を挿入し、続いて中空極微針を通して、目の脈絡膜上腔へと液体製剤を注入することから成る。挿入1つの実施形態において、挿入部位は目の赤道と縁との間である。もう1つの実施形態において、挿入部位は目の縁の後部約2mmから約10mmの間である。実施形態において、極微針の挿入部位は目の赤道におよそ位置する。もう1つの実施形態においては、挿入部位は目の赤道と目の縁との間である。もう1つの実施形態において、挿入部位は目の縁の後部2mmから10mmである。もう1つの実施形態において、製剤は注射部位すなわち、極微針の突先の位置において脈絡膜上腔に導入された後、注射が行われている最中に、脈絡膜上腔を通って注射部位から流れ出す。もう1つの実施形態において、注射部位すなわち、極微針の突先の位置は目の赤道の前部であり、少なくとも製剤の一部は、注射の最中すなわち、製剤が極微針から引き続き流れ出している間に、目の赤道の後部に流れ込む。もう1つの実施形態において、注射部位すなわち、極微針の突先の位置は目の赤道の前部であり、少なくとも製剤の一部は、注射の最中すなわち、製剤が極微針から引き続き流れ出している間に、黄斑の近くに流れ込む。重要なことに、眼組織の極微針の挿入深度は精密に制御される。様々な方法を使って、本明細書に記述される極微針の挿入深度を制御することができる。特定の実施形態において、挿入深度は極微針の選択長または有効長によって制限される。有効長は、組織挿入に利用可能な部分、すなわち、基部から延び、仮に組織変形がゼロであるとするならば、挿入される長さである;極微針のうち、基部に向って延びるまたは基部を通って延び、したがって組織に挿入することのできない近位部は一切無視する。すなわち、極微針は、所望の浸透深度とほぼ等しい長さを有することもあり得る。1つの実施形態において、極微針は、極微針の突先が実質的に強膜の基部すなわち、強膜と脈絡膜との接合部分付近に、強膜を完全に貫通することなく、挿入できるだけ短い。もう1つの実施形態において、極微針の突先は、脈絡膜を貫通することなく、強膜を通って脈絡膜上腔に挿入される。もう1つの実施形態において、極微針は所望の浸透深度より長い長さを有するように作られるが、極微針は組織に途中までだけが挿入されるように制御される。部分挿入は、極微針の挿入プロセスの間に、曲がったり、窪んだりする組織の機械的性質によって制御することができる。このようにして、極微針が組織に挿入されると、その動きは組織を部分的に弾性的に変形し、組織に部分的に浸透する。組織が変形する程度を制御することにより、組織への極微針の挿入深度を制御することができる。追加の挿入制御機能については、下記の使用方法における極微針の動きを指示するための制御機能の節に記述する。もう1つの実施形態においては、極微針は回転/ドリリング技法および/または振動動作を使って組織に挿入される。このようにして、例えば組織の所望の深度に相当する所望の回転数だけ極微針をドリリングするなどにより、極微針を所望の深度まで挿入することができる。極微針のドリリングについては、本明細書に参照により組み込むWangらの米国特許出願公開第20050137525A1号を参照されたい。回転/ドリリング技法および/または振動動作は、挿入ステップ、引き抜きステップ、または両方に適用することができる。注入好ましい実施形態においては、圧力勾配例えば、ポンプ機能、注射器を利用して製剤を貯蔵器から眼組織へと駆動することにより、液体製剤は中空極微針を通じて脈絡膜上腔に注入される。その他の実施形態では、製剤は電界例えば、イオン泳動などまたは別の外部から加えられるエネルギー例えば、超音波/音響エネルギーを使って貯蔵器から眼組織へと駆動されることができる。1つの実施形態において、挿入した極微針から脈絡膜上腔に注入される液体製剤の量は、10μLから200μL、例えば、50から150μLである。もう1つの実施形態において、約10μLから約500μL、例えば、50から250μLが、極微針を通じて脈絡膜上腔に注入される。1つの実施形態において、極微針を通じて液体製剤を注入する駆動力または駆動圧によって、投与プロセスの間すなわち注入中、注入された液体製剤は脈絡膜上腔の内部を流れ、目の裏側に到達する。これは、1秒から100秒、例えば10から30秒のような、1分または2分より短い時間で行われることができる。1つの態様において、液体製剤は、注入プロセスの間、挿入部位から少なくとも2.5mm離れた部位、挿入部位から少なくとも5mm離れた部位、または挿入部位から少なくとも10mm離れた部位に、脈絡膜上腔内で周囲に向って流れることが望ましい。液体製剤は脈絡膜上腔内で挿入部位から目の裏側すなわち、後眼部の網脈絡膜組織、黄斑および視神経へと周囲に向って流れることが望ましい。眼組織内に送達される薬物の量も、部分的には、使用される極微針の種類およびその使用方法によって制御することができる。1つの典型的な実施形態では、中空極微針は眼組織に挿入され、挿入後、薬物液を送達するために眼組織から徐々に回収され、所定の投与量を達成した後は、圧力例えば、注射器などの機械的装置からの圧力または電界などの、流体の駆動力を停止することにより、薬物の漏れ/制御されない送達を回避して、送達を中止することができる。送達される薬物の量は、適切な注入圧で液体製剤を駆動することにより制御されることが望ましい。特定の実施形態では、注入圧は少なくとも150kPa、少なくとも250kPaまたは少なくとも300kPaである。適切な注入圧は、個々の患者または種によって異なる可能性がある。しかし当業者は、適切な量の液体製剤を送達するための所望の注入圧は、極微針の挿入深度および液体製剤の組成による影響を受け得ることを理解するであろう。例えば、目に送達するための製剤が、活性薬剤または微小気泡を封入するナノ粒子または微小粒子の形態であるか、またはそれらを含む実施形態では、比較的高い注入圧が必要とされる可能性がある。ナノ粒子または微小粒子の封入技法は、当業で周知である。追加の注入制御機能については、下記の極微針を通じた輸送の制御の節で記述する。1つの実施形態において、目に薬物を投与する方法は、挿入ステップの後、製剤の注入前および/または製剤の注入中に、中空極微針を部分的に回収することをさらに含むこともある。具体的な実施形態において、極微針の部分回収は、液体製剤を眼組織に注入するステップの前に行われる。この挿入/回収ステップは、ポケットを形成し、液体製剤が極微針の突先部の開口部の部分で、眼組織により妨害されることなくまたはあまり妨害されずに、極微針から流れ出ることを可能にし、有益である。このポケットには、製剤を満たすことができるが、液体製剤が極微針から、ポケットを通って脈絡膜上腔へと流れるためのコンジットとしての役割も果たす。図6Aは、強膜20に挿入された中空極微針130を示しており、製剤131は極微針内の中空の開口部に一時的に配置される液体製剤の容器に通じる液体輸送路は示されていない。図6Bは、極微針130を部分的に回収して、液体製剤131を脈絡膜上腔に注入した後の極微針130を示している。矢印は脈絡膜上腔を通過する製剤の周囲への流れを示している。ある具体的な実施形態では、極微針は、1つまたは複数の眼組織または近隣組織への制御したすなわち、一定の時間に渡って持続的、長期的または調節した薬物放出のために、製剤を強膜を通じて脈絡膜上腔に注入する。この持続的放出または長期的放出または調節した放出は、一般に、眼組織に製剤を局所適用することで得られるよりも長期に及ぶ。ある具体的な実施形態では、少なくとも1本の極微針が眼組織から引き抜かれた後に、製剤の長期的、持続的または調節した放出が起きる。この送達方法は眼組織の場合、特に有益になりえる。経皮的な極微針パッチの塗布の場合、患者が不快を感じずに、長期間に渡って極微針を挿入した状態でパッチを塗布したままでいられる可能性があるが、それとは対照的に、眼組織では、患者の不快を最小限に抑えるために、できる限り短期間で挿入および回収プロセスを行うことが望ましいためである。その他のステップ、実施形態および適用もう1つの態様において、患者の目に薬物を投与する方法は、極微針の挿入および/または液体製剤の注入をモニタリングし、液体製剤が脈絡膜上腔に精密に送達されることを確実にすることを含む図18。かかるモニタリングは、以上のステップの1つまたは複数のステップの間、画像誘導フィードバック方法を使って達成することができ、その例としては、以下に制限されないが、従来の顕微鏡検査、MRI、X線、共焦点顕微鏡法、眼球コヒーレンストモグラフィー例えば、前眼部光コヒーレンストモグラフィー、ハイデルベルグ網膜トモグラフィー、スペクトル領域光コヒーレンストモグラフィー、蛍光眼底血管造影法、インドシアニングリーン蛍光眼底撮影法、高解像度立体眼底撮影法、自己蛍光イメージング、超広角視野イメージング、および様々な超音波技法が挙げられる。したがって、本方法は、液体製剤の初期注入が目の脈絡膜上腔へと、挿入部位から離れる方向に流れたかどうかを判定することがさらに含まれることもあり得る。初期注入が成功だったと判定された場合は、所望の容量の液体製剤を注入し、圧力などの液体の駆動力を除去することにより、注入を中止して、極微針を目から回収することができる。しかし、液体製剤の初期注入が失敗だったすなわち、目の脈絡膜上腔へと、挿入部位から離れる方向に製剤がほとんど流れていなかったと判定された場合は、極微針を配置し直して、送達に成功するまでプロセスを繰り返すことができる。該方法が強膜を貫通することなく、少なくとも第2の極微針を強膜に挿入することをさらに含むように、極微針は、選択によっては、複数の極微針の配列の一部とすることもできる。複数の極微針の配列を眼組織に挿入する1つの実施形態では、複数の極微針の各々の製剤は、薬物、製剤形態、製剤の容積/容量またはこれらのパラメタの組合せにおいて互いに同一であっても、異なっていてもよい。1つの事例において、異なる種類の製剤を1つまたは複数の極微針を介して注射することができる。例えば、第2の製剤を含む第2の中空極微針を目組織に挿入することは、第2の製剤を眼組織に送達することになる。本明細書に記載する極微針装置は、液体、組織、分子試料などの物質を目から除去する目的に適合化することができる。しかし、当業者は他の種類の極微針例えば、ソリッドな極微針および製剤を眼組織に送達するその他の方法を本明細書に記述する注入方法の代用または本明細書に記述する注入方法と併用して利用することができることを理解するであろう。非制限的な例としては、少なくとも部分的に、製剤のコーティングを溶解させて極微針から除去する;少なくとも部分的に、製剤のコーティング例えば、実質的に無傷のスリーブとしてまたは断片で極微針から外す;極微針が一体化して形成されている基部または連結されている基部から極微針を折るまたは溶解させて外す;これらの任意の組合せがある。本明細書に記載する極微針装置は、1つまたは複数の極微針を、分析物、電気的活性および光またはその他の信号を検知するためのセンサーとして使用するように適合化することもできる。センサーは圧力、温度、化学物質および/または電磁場例えば、光のセンサーを含むこともできる。バイオセンサーは極微針上もしくは極微針の内部、または極微針を介して身体組織と交信する装置の内部に配置することができる。極微針バイオセンサーは、主要な4つのクラスの変換器、すなわち電位差測定、電流測定、光学および生理化学的のいずれの変換器にすることもできる。1つの実施形態では、中空極微針は、対応づけられた検知機能を備えたゲルなどの物質で満たされる。物質との結合または酵素により媒介される反応に基いた検知の用途では、基質または酵素は針の内部で固定化することができる。もう1つの実施形態においては、光を特定の場所に導く目的、または、例えば、色の評価のためにpH染料などの手段を使った検知の目的のために、導波管を極微針装置に組み込むことができる。同様に、特定の組織を直接刺激、破壊もしくは治療するため、または診断目的のために、熱、電気、光、超音波またはその他のエネルギー形態を精密に発信することもできる。極微針装置極微針装置は中空極微針を含む。該装置は極微針の近位端を収容するための細長いハウジングを含むこともできる。該装置は極微針を通して液体製剤を導くための手段をさらに含むこともできる。例えば、該手段は極微針の基部または近位端と流体接続している軟性または硬性のコンジットとすることができる。該手段は、装置を通る流体の流れを誘導するための圧力勾配を作り出すためのポンプまたはその他の装置を含むこともできる。該コンジットは液体製剤の貯蔵器と動作可能な形で連結していてもよい。貯蔵器は任意の適切な容器とすることができる。1つの実施形態において、貯蔵器は従来の注射器の形態であってもよい。貯蔵器は使い捨ての単位容量容器であってもよい。極微針本明細書に用いられる中空という用語は、極微針の中心を通る単一の直線状の開口部、ならびに複数の開口部、極微針を通る複雑な経路を辿る開口部、開口部単数または複数からの複数の入口点および出口点、ならびに開口部の交差およびネットワークを含む。すなわち、中空極微針は極微針の基部から、基部から遠位にある極微針のシャフトおよび/または先端部内の出口点への1つまたは複数の連続した経路を含む構造を有する。本明細書に用いられる極微針という用語は、基部、シャフトならびに強膜およびその他の眼組織への挿入に適した先端を有するコンジット本体を指し、本明細書に記述されるように、侵襲性を最小限に抑えた挿入および液体製剤注入に適した寸法を有する。すなわち、極微針は2000ミクロンを超えない長さまたは有効長および500ミクロンを超えない幅または直径を有する。様々な実施形態において、極微針は約50μmから2000μmの長さを有することができる。別の特定の実施形態において、極微針は約150μmから約1500μm、約300μmから約1250μm、約500μmから約1250μm、約700μmから約1000μm、または約800μmから約1000μmの長さを有することができる。好ましい実施形態において、極微針の長さは約1000μmである。様々な実施形態において、極微針の近位部は、最大幅または断面寸法が約50μmから500μm、約50μmから約400μm、約100μmから約400μm、約200μmから約400μm、または約100μmから約250μmであり、開口直径は約5μmから約400μmである。特定の実施形態において、極微針の近位部の最大幅または断面寸法は約400μmである。しかしながら、極微針の突先が斜めになっている実施形態では、開口直径は極微針の近位部の外径より大きくなる可能性があることを、当業者は理解するであろう。極微針は縦横比幅:縦が約1:1.5から約1:10となるように製造することができる。他の長さ、幅および縦横比も想定される。極微針は直線状または先細のシャフトを有することができる。1つの実施形態において、極微針の直径は極微針の基端で最大になり、基部に対して遠位端の地点まで次第に細くなっていく。極微針は直線すなわち、先細りしない部分および先細りすなわち斜め部分の両方を含むシャフトを有するように製造することもできる。極微針は、垂直面に円形の断面を有するシャフトを備えるように形成することが可能であり、断面は円形以外にすることもできる。極微針の突先部は多種多様な構成とすることが可能である。極微針の突先は、シャフトの縦軸を中心に対称とすることも、非対称とすることもできる。先端は斜めにする、先細りにする、方形にする、または丸くすることができる。特定の実施形態において、極微針は、極微針の突先部だけが極微針のうち、眼組織に実質的に挿入される部分になるように設計することができるすなわち、先端部が極微針の全長の75を超える、極微針の全長の85を超える、または極微針の全長の約95を超える。その他の特定の実施形態において、極微針は、極微針の突先部が極微針のうち、眼組織に挿入されるただの一部分となり、一般に、極微針の全長の約75未満、極微針の全長の約50未満または極微針の全長の約25未満になるように設計することもできる。例えば、1つの実施形態において、極微針の有効全長は500μmから1000μmであり、先端部の長さは、約400μm未満、約300μm未満、または約200μm未満である。基部極微針は基部から延びる。基部は極微針と一体化させることも、極微針から独立させることもできる。基部は硬性または軟性とすることができる。基部はほぼ平面とするか、例えば、注射部位で眼組織表面の形状に曲線化する、または例えば基部と眼組織との接触を最小限に抑えるために、眼表面から遠ざかるように曲線をつける例えば、凸状ことができる。基部は挿入地点で眼の表面との接触が最小になるような形状とすることが望ましい。例えば、1つの実施形態において、基部はほぼ垂直な極微針シャフトから最小距離だけ延びてもよい。もう1つの実施形態において、基部は、眼組織の屈曲を相殺し、極微針の眼組織への挿入を容易にするために、極微針に向って眼組織を持ち上げるような形状にすることができる例えば、基部は眼組織をつまむために、極微針から極微針の突先部に延びてもよい。かかる実施形態のいくつかは、参照によりその関係する開示が本明細書に組み込まれる、米国特許第6743211号に記載された装置の少なくとも一部をもとにすることができる。特定の実施形態において、極微針装置は1本の極微針を有する。図5に示した1つの実施形態において、極微針装置130は、凸状基部132およびそこを通して液体製剤示されていないを目に送達するか、または眼から体液を抜くことができる開口部140を有する中空極微針134を含む。中空極微針134は近位部136および先端部138を含む。極微針は、眼への挿入に適した任意の角度で極微針の基部から延びることができる。特定の実施形態において、極微針は、目の表面への極微針の挿入がほぼ垂直になるように、約90度の角度で基部から延びる。別の特定の実施形態では、極微針は約60から約90度の角度で基部から延びる。極微針配列代替実施形態において、該装置は複数の極微針から成る配列を含む。例えば、該装置は、2から1000本例えば、2から100本の極微針から成る配列を含んでもよい。1つの実施形態において、装置は1本から10本の極微針を含むことができる。極微針の配列には、異なる極微針が混ざりあって含まれていてもよい。例えば、配列は長さ、基部の直径、先端部の形状、極微針と極微針との間隔、薬物のコーティングなどが種々様々な極微針を含んでいてもよい。極微針装置が複数の極微針の配列を含む実施形態では、1本の極微針が基部から延びる角度は、同じ配列内にある別の極微針が基部から延びる角度とは無関係とすることができる。典型的な装置図2から5は、極微針装置の典型的な実施形態を示している。図2から3に示す1つの実施形態において、極微針装置110は、そこを通して液体製剤示されていないを目に送達するか、または眼から体液を抜くことができる開口部140を有する中空極微針114を含む。極微針は近位部116および先端部118を含む。極微針114は、基部から延びることができ、基部は極微針の近位部116および先端部118が延びる起点となる遠位端を有する、例えば細長い本体112を含む。細長い本体は、基部112の遠位端を越えて延びる極微針の基部部分を固定するための手段111、例えば、ネジまたはピンなどをさらに含むこともできる。図3に、極微針を固定するための細長い本体112の典型的な実施形態を示すが、キャップ部113および中空開口部117を有する基部115が含まれている。細長い本体112のキャップ部113および基部115は、望ましくは、細長い本体のキャップ部から突き出す針の長さすなわち、基部112から延びる極微針の近位部および先端部を手動で調節するための手段を含む。このような手段は、例えば、キャップ部113を細長い本体の基部115にネジで取り付けたり、取り外したりできるようにするネジ山119を含むこともできる。図4に示す典型的な実施形態では、細長い本体の基部115は、極微針を通じた脈絡膜上腔への液体製剤の制御された注入のために、作動装置120に操作可能な形で連結していてもよい。極微針装置は液体製剤を収容するための液体貯蔵器をさらに含むことができ、液体製剤貯蔵器は極微針の突先の端部に対して遠位の位置にある極微針の開口部と操作可能な形で連絡している。液体貯蔵器は極微針と一体化していても、細長い本体と一体化していても、または極微針および細長い本体のどちらからも独立していてもよい。極微針の製造極微針は、金属、ガラス、半導体物質、セラミックまたはポリマーを含め、異なる生体適合性材料から形成/構成することができる。適切な金属の例としては、医薬品グレードのステンレス鋼、金、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅およびこれらの合金が挙げられる。ポリマーは生分解性または非生分解性とすることができる。適切な生体適合性がある生分解性ポリマーの例としては、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリラクチド-co-グリコリド共重合体PLGA、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリウレタンならびにこれらの共重合体および混合物が挙げられる。代表的な非生分解性ポリマーには、医療機器の製造で知られている様々な熱可塑性物質またはその他の重合構造物質が含まれる。例としては、ナイロン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート、エチレン酢酸ビニルのポリマーおよびその他のアクリル置換酢酸セルロース、非生分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリフッ化ビニル、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、これらの混合物および共重合体がある。生分解性の極微針は、たとえ誤って折れて眼組織に入った場合でも、基本的に無害になるように、非生分解性の極微針と比較してより高いレベルの安全性を提供することができる。極微針は、当業で公知または以下の実施例に記述する多種多様な方法によって製造することができる。1つの実施形態において、中空極微針はレーザーまたは同様の光エネルギー源を使って製造される。1つの例において、レーザーを使って、目的の極微針長を表すようにマイクロカニューレを切断することができる。レーザーは単一または複数の開口部を先端に形作るために使用してもよい。単一または複数のカットを単一のマイクロカニューレに実施して、所望の極微針構造を形作ってもよい。1つの例では、マイクロカニューレはステンレス鋼などの金属から製造し、光スペクトルの赤外線領域の波長0.7~300μmでレーザーを使って切断することができる。当業者にはよく知られている金属電解研磨法を使ってさらなる改良を加えることもできる。もう1つの実施形態においては、極微針の長さおよび任意のベベルを物理的な研削プロセスによって形成され、該プロセスは例えば、金属カニューレを移動する研磨面にあてて、研削することが含まれる場合もある。製造プロセスは、極微針の所望の精密な先端の形状を形成するために、精密研削、ミクロビーズのジェット噴射法および超音波洗浄をさらに含むこともできる。可能な製造技法のさらなる詳細は、例えば、Rajuらの米国特許出願公開第2006/0086689A1号、Kimら米国特許出願公開第2006/0084942号、Yuzhakovら米国特許出願公開第2005/0209565号、Parkらの米国特許出願公開第2002/0082543A1号、Allenらの米国特許第6,334,856号、Prausnitzらの米国特許第6,611,707号、Prausnitzらの米国特許第6,743,211号に記述されており、それらのすべては、それぞれの極微針製造技法の開示について、本明細書に参照により組み込まれる。液体製剤液体製剤は、液体薬、適切な溶媒に薬物を含む溶液または液体懸濁液の形態にすることができる。液体懸濁液は、注入のための適切な液体ビヒクルに分布した微小粒子またはナノ粒子を含むことができる。様々な実施形態において、薬物は液体ビヒクル、微小粒子もしくはナノ粒子、またはビヒクルと粒子の両方で含まれてもよい。液体製剤は、脈絡膜上腔に向っておよび脈絡膜上腔内で流れるのに十分なだけ流体である。好ましい実施形態においては、液体製剤の粘度は37°Cにて約1cPである。本発明の極微針装置および方法を使って、眼組織に送達するように、広い範囲の薬物を調製することができる。本明細書に用いられる薬物という用語は、基本的に任意の予防薬、治療薬または診断薬、すなわち、医療用、獣医学用または化粧用途に有用な成分を指す。薬物は適切なタンパク質、ペプチドおよびそれらの断片から選択され、それらは天然に発生すること、合成されること、または遺伝子組み換えによって生成されることができる。薬物は適切なオリゴヌクレオチド例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド剤、ポリヌクレオチド例えば、治療用DNA、リボザイム、dsRNA、siRNA、RNAi、遺伝子治療ベクター、および/または治療用途向けのワクチンから選択することができる。薬物はアプタマー例えば、特定の標的分子に結合するオリゴヌクレオチドまたはペプチドであってもよい。眼組織に送達する薬物の種類の代表的な例としては、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬および抗腫瘍薬が挙げられる。具体的な薬物および薬物のクラスの例としては、以下に限定されないが、β-アドレナリン受容体拮抗薬例えば、カルテオロール、セタモロール、ベタキソロール、レバブノロール、メチプラノロール、チモロール、縮瞳薬例えば、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン、交感神経様作用薬例えば、アドレナリン、ジピベフリン、炭酸脱水酵素阻害薬例えば、アセタゾラミド、ドルゾラミド、プロスタグランジン、抗菌剤および抗真菌を含む抗菌性化合物例えば、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、フラマイセチン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリミキシン、プロパミジン、テトラサイクリン、トブラマイシン、キノリン、抗ウイルス性化合物例えば、アシクロビア、シドフォビル、イドクスウリジン、インターフェロン、アルドース還元酵素阻害薬、抗炎症および/または抗アレルギー化合物例えば、ベタメタゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなどのステロイド化合物およびアンタゾリン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、ロドキサミド、スプロフェン、カロモグリク酸ナトリウムなどの非ステロイド化合物、人工涙液/ドライアイ治療薬、局所麻酔薬例えば、アメソカイン、リグノカイン、オキシブプロカイン、プロキシメタカイン、シクロスポリン、ジクロフェナク、ウロガストロンおよび上皮成長因子などの成長因子、散瞳薬および毛様体筋麻痺薬、マイトマイシンCおよびコラゲナーゼインヒビターおよびペガプタニブナトリウム、ラニビズマブおよびベバシズマブなどの加齢黄斑変性の治療薬が挙げられる。特定の実施形態において、薬物は、Adamisの米国特許第6,524,581号に記載されている、インテグリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、接着分子アンタゴニスト例えば、細胞間接着分子ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、血小板内皮細胞接着分子PCAM、血管細胞接着分子VCAMまたは白血球接着を誘導するサイトカインまたは増殖因子アンタゴニスト例えば、腫瘍壊死因子-αTNF-α、インターロイキン-16IL-16、単球走化性タンパク質-1MCP-1および血管内皮細胞増殖因子VEGFであってよい。他の特定の実施形態において、薬物は、Thielらの米国特許第6,773,916号に記述されている、Fv免疫グロブリンフラグメント、ミニボディminibodiesなどのサブ-免疫グロブリン抗原結合分子とすることができる。もう1つの実施形態において、薬物は、造影剤などの、当業で公知の診断薬とすることができる。薬物は、通常、保管および本明細書に記載の極微針装置を通じた送達に合わせて製造する必要がある。製剤は薬物の処方であり、通常、当業で公知の薬学的に許容可能な1つまたは複数の賦形剤が含まれる。賦形剤という用語は薬物の取扱い、安定性、分布性、湿潤性、放出動態および/または注射を容易にすることを目的とした製剤中の任意の非活性成分を指す。1つの実施形態において、賦形剤は水もしくは塩水を含有または水または塩水から構成されてもよい。1つの実施形態において、液体製剤は微小粒子またはナノ粒子を含み、そのいずれも少なくとも1つの薬物を含む。微小粒子またはナノ粒子は、眼組織への薬物の制御した放出を提供することが望ましい。本明細書に用いられる用語微小粒子は、数平均径が1から100μm、最も好ましくは1から25μmのミクロスフェア、マイクロカプセル、微小粒子およびビーズを包含する。ナノ粒子という用語は、数平均径が1から1000nmの粒子を指す。微小粒子は形状が球体であってもなくてもよい。マイクロカプセルは別の物質の中心部を囲む外殻を有する微小粒子と定義されている。中心部は液体、ゲル、固体、気体またはこれらの組合せとすることができる。1つの場合において、マイクロカプセルは気体でできた中心部を囲む外殻を有する微小気泡とすることができ、薬物は外殻の表面上、外殻自体の中、または中心部に配置される。微小気泡は、当業で公知のように、診断用途のために、または微小気泡を破裂させて、選択した眼組織部位にて、もしくは選択した眼組織部位に向って微小気泡の積載物を放出させるために、当業で公知のように、音響振動に反応することができる。ミクロスフェアは固体の球体とすること、多孔質となって、気質物質もしくは殻にある孔もしくは空隙により形成されるスポンジ様構造もしくはハチの巣構造を含むこと、または気質物質もしくは殻に複数の個別の空隙を含むことができる。微小粒子またはナノ粒子は、気質物質をさらに含むこともできる。殻または気質物質は、ポリマー、アミノ酸、サッカリドまたはマイクロカプセル化の技術で公知のその他の物質とすることができる。薬物を含有する微小粒子またはナノ粒子は、水性または非水性の液体ビヒクルに懸濁していてもよい。液体ビヒクルは、薬学的に許容可能な水性溶液とすることができ、任意で界面活性剤をさらに含むことができる。薬物の微小粒子またはナノ粒子自体が、ポリマー、ポリサッカリド、界面活性剤などの賦形剤を含むこともでき、それらは粒子からの薬物放出の動態を制御するために当業で公知である。1つの実施形態において、液体製剤は、強膜内のコラーゲンまたはGAG繊維を分解する効果のある薬剤をさらに含み、眼組織への薬物の浸透/放出を促進することができる。この薬剤は、例えば、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼまたはこれらの組合せなどの酵素とすることができる。本方法の1つのバリエーションでは、薬物の注入とは別のステップで、注入の前または後に、酵素が眼組織に投与される。酵素および薬物は同一部位に投与される。もう1つの実施形態においては、製剤は投与と同時に、相が変化する。例えば、液体製剤は、中空極微針を通して、脈絡膜上腔に注射することができ、その後、脈絡膜上腔にてゲル状となり、制御された放出のために薬物がゲルから出て分布する。使用方法において極微針の動き指示するための制御機能極微針装置は、極微針を眼組織に制御しながら挿入し、場合によっては回収するための手段を含むことができる。さらに、極微針装置は少なくとも1本の極微針が眼組織に挿入される角度を制御するための手段例えば、少なくとも1本の極微針を眼組織の表面に、約90度の角度で挿入することによるを含むことができる。眼組織への極微針挿入の深度は、極微針の長さ、ならびに極微針のその他の形状の特徴によって制御することができる。例えば、フランジまたはその他による極微針の幅の突然の変化は、極微針の挿入深さを制限するのに利用することができる。極微針の挿入は、極微針を眼組織内に制御された距離だけ移動し、同様に、例えば、極微針を制御された距離だけ引き戻すように、逆に操作することができる歯車または機械的要素を伴う機械的なマイクロ配置システムを使って制御することも可能である。挿入深度は、極微針を眼組織に挿入する速度によっても制御することができる。回収距離は、極微針を挿入した眼組織の弾性収縮力により、または挿入の力が解除された後、所定の距離だけ極微針を押し戻す要素を極微針装置内に入れておくことにより、制御することができる。挿入の角度は、極微針の基部に対して第1の角度で極微針を配置し、眼の表面に対して第2の角度で基部を配置することにより、指示することができる。1つの実施形態において、第1の角度は約90°にすることができ、第2の角度は約0°にすることができる。挿入の角度は、所定の角度に向けられた装置ハウジング内のチャンネルを通じて、極微針を装置ハウジングから突出させることで、指示することもできる。当業者は、本明細書および下記の実施例に記述する開示と組み合わせて当業で公知の機械的システムを適合化させることで、極微針の挿入を制御しながら、駆動するための適切な構造を工夫することができ、その構造は、手動、電機機械的手段またはこの組合せによって操作可能なものであってよい。極微針を通じた輸送の制御中空極微針装置を通じた製剤または生体液の輸送は、例えば、1つまたは複数の弁、ポンプ、センサー、作動装置およびマイクロプロセッサーを使って制御または監視することができる。例えば、1つの実施形態において、極微針装置は、極微針を通じた眼組織への製剤の送達速度を制御するために、ポンプまたは弁を制御するようにプログラミングされたマイクロプロセッサーと共に、マイクロポンプ、マイクロ弁およびポジショナーを含むことができる。極微針を通る流れは、拡散、毛細管現象、機械的ポンプ、電気浸透、電気泳動、対流またはその他の駆動力により推進することができる。装置および極微針の設計は、これらの推進力を活用するために、公知のポンプおよびその他の装置を使って、調整することができる。1つの実施形態において、極微針装置は、眼組織への製剤の送達を向上するために、Beckの米国特許第6,319,240号に記述されたものと類似のイオン導入装置をさらに含むことができる。もう1つの実施形態において、極微針装置は極微針を通る流れを監視し、ポンプおよび弁の使用の連係を取るために、流量計またはその他の手段をさらに含むことができる。製剤または生体液の流れは、当業で公知の多種多様な弁またはゲートを使って規制することができる。弁は、選択的かつ反復的に開閉することが可能なものとすることができ、またはフラクチャブルバリアfracturablebarrierなどの単回使用型とすることができる。極微針装置で使用されるその他の弁およびゲートは、極微針を通る物質の流れを選択的に開始、調節または停止するために、熱により、電気化学的に、機械的に、または磁気によって作動させることができる。1つの実施形態において、流れは弁として働く律速膜を使って制御される。本発明は、以下の非制限的な実施例を参照することで、さらに理解を深めることができる。極微針が強膜の基部まで貫通し、脈絡膜上腔を標的とするために使用することができるかどうかを評価するために実験を実施した。より具体的には、中空極微針が死んだブタ、ウサギおよびヒトの目の脈絡膜上腔に小分子および粒子を送達できるかどうかを評価するために実験を実施した。追加実験は、極微針の長さ、注入圧および眼内圧が、ブタの目において直径20~1000nmの粒子の送達に対して及ぼす影響を測定するために実施した。最後に、脈絡膜上腔への送達に対して粒子の大きさが果たす役割および眼の解剖学的障壁の影響を調べるための実験を実施した。すべて視神経が接続した状態のウサギの目Pel-FreezBiologicals、アーカンソー州Rogers、ブタの目Sioux-PremePacking、アイオワ州SiouxCenterおよびヒトの目GeorgiaEyeBank、ジョージア州Atlanta全体が冷蔵庫に入れて出荷され、最高3日間、4°で湿った状態で保管された。使用の前に、目を室温になるまで放置し、脂肪および結膜をすべて除去して、強膜を露出させた。以前に記述されているJ.Jiangら、Pharm.Res.26:395-4032009ように、中空極微針はホウケイ酸製マイクロピペット管から製造されたSuiterInstrument、カリフォルニア州Novato。図7Aは、30ゲージの皮下注射針の突先と比較して中空極微針を示しているスケールバー500μm。ネジ開口部のあるキャップの付いたカスタムのペンのような機器は、極微針を配置し、その長さを精密に調節できるようにするために製造された。この機器は、注入圧を加えるために二酸化炭素ガスシリンダーに接続された管でマイクロピペットホルダーMMP-KIT、WorldPrecisionInstruments、フロリダ州Sarasotaに接続された。ホルダーは極微針の強膜への挿入を制御するために使われた極微操作装置KITE、WorldPrecisionInstrumentsのに接続された。カルボキシル化修飾したFluoSpheres登録商標Invitrogen、カリフォルニア州Carlsbadを、直径20nm、100nm、500nmおよび1000nmの粒子を含む、固形分含有量が2重量の懸濁液として注射した。最終濃度0.5重量でTween80Sigma-Aldrich、ミズーリ州St.Louisを懸濁液に添加し、使用の前に超音波で分解した。スルホローダミンBSigma-Aldrichをハンクス平衡塩類溶液Mediatech、バージニア州Manassasに溶解し、10-4Mのスルホローダミン溶液を作った。直径1μmの硫酸バリウム粒子FisherScientific、マサチューセッツ州Walthamを平衡塩類溶液BassPlus、Alconテキサス州FortWorthに懸濁し、1.5重量の懸濁液を形成した。目全体にぴったりと合うように形作られた特注のアクリル型は、目をしっかりと支える目的で作成され、すべての実験に使われた図7B。カテーテルを視神経を通して硝子体に挿入し、眼内圧18または36mmHgを発生させる高さに上昇させたBSSPlusのボトルに接続した。極微針の挿入および操作中に目の外面をしっかりと支えるために型の内部のチャンネルに吸引を行った。各極微針には、注射する物質を所望の量だけ予め詰めておいた。極微針は設定した極微針長で装置ホルダーに配置され、極微操作装置に接続され、定圧の供給源に接続された。続いて極微針を、縁から5~7mm後部にある強膜組織に垂直に挿入した。注入を誘導するために、設定した圧力を加えた。液体の注入が開始されたかを確認するために30秒の余裕を取った。注入が起きた場合は、所定の容量が注入されると直ちに圧力を停止した。注射した物質を目視で観察した結果、脈絡膜上腔に局所化していた場合は、注射は成功したと見なした。注入が指定の時間枠内に開始されなかった場合は、加えた圧力を止めて、針を回収した。この場合は送達の失敗と見なした。顕微鏡法を使って撮影される目は、送達完了の数分以内にセットアップから外した。目をドライアイスまたは液体窒素で保存したアセトンまたはイソペンタンの中に配置し、配置後、数分以内に目が完全に凍結するようにした。凍結した目を液体から取り出し、目の一部を、注射物質の画像を撮影するために、かみそりの刃を使って手で切断した。撮影は明視野および蛍光光学系モデルSZX12、OlympusAmerica、ペンシルバニア州CenterValleyを使って、立体顕微鏡を使って実施した。強膜、脈絡膜および網膜を含んでいる部分は、最適切断温度培地SakuraFinetek、カリフォルニア州Torrance中に入れ、ドライアイスまたは液体窒素下で凍結させた。これらの試料は、厚さ10~30μmの凍結切片としMicromCryo-StarHM560MV、ドイツ国Walldorf、明視野および蛍光光学系により画像を撮影しNikonE600、ニューヨーク州Melville、注射した物質の目の中での位置を突き止めた。AdobePhotoshopソフトウェアAdobeSystems、カリフォルニア州SanJoseを使って、必要に応じて画像をコラージュした。マイクロコンピューター断層撮影法に使ったブタの目は、注射後、凍結させなかった。代わりに、ブタの目には、硫酸バリウム懸濁液を注射し、直径30mmの試料チューブに安定化させ、ScancoμCT40デスクトップ円錐ビームシステムScancoMedicalAG、スイス国Bruttisellenを使って、30μmの等方性ボクセルサイズ、E=55kVp、I=145μAおよび積分時間=200msにて、大気中で走査した。FeldkampらJ.Opt.Soc.Am.A-Opt.ImageSci.Vis.1:612-6191984による技法に基く畳み込み逆投影アルゴリズムを通じて、生データが自動的に再構成され、2Dグレースケール断層撮影像が生成された。グローバルセグメンテーション値ガウスシグマ、ガウスサポートおよび閾値を造影領域ならびに目組織全体に対して選んだ。グレースケール断層撮影像を積み重ね、最適なセグメンテーション値を適用することにより、3次元の2値化画像を生成した目全体に対して1つの画像、造影剤を注射した領域に対してもう1つの画像。これらの画像をScanco画像処理言語を使って重ね合わせ、目全体の中で造影領域の相対的な3次元位置を示した。実施例1:中空極微針を使った、脈絡膜上腔へのモデル化合物の送達赤色蛍光スルホローダミンBをモデル化合物として使用し、脈絡膜上腔を標的化するために、強膜のちょうど基部に挿入した中空極微針1本を使って、ブタの目にexvivoで注射した。図8Aおよび図8Bスケールバー:500μmに示す、処置していないブタの目の矢状断面の明視野顕微鏡画像を35μLのスルホローダミンBの注射の前および後の両方に撮影した。正常な眼組織図8Aで、強膜、脈絡膜、網膜および硝子体液を同定することができる。モデル化合物の注入後図8B、スルホローダミン溶液は強膜の真下および脈絡膜上腔の脈絡膜の上に見ることができ、溶液が注射され、初期の注射部位から脈絡膜上腔内に分布したことを確認できる。最高35μLまでの容量を漏れることなく注射することができたが、それを超える容量は、生体であれば、渦静脈が接続している目の表面の開口部から漏れた。ただし、以降のブタおよびウサギのinvivoでの実験はこれらの開口部から漏れることなく、最大100μLまで脈絡膜上腔に送達できることを示したデータは示されていない。実施例2:中空極微針を使った、脈絡膜上腔への粒子の送達直径500nmまたは1000nmの粒子を、ウサギ、ブタおよびヒトの目の脈絡膜上腔にexvivoで注射し、画像を撮影し、強膜の真下での粒子の分布および局所化を評価した。脈絡膜上腔に注入しないブタの目の低温切開片の蛍光透視像で、強膜1、脈絡膜2および網膜3を同定した図9A、スケールバー:500μm。500nm粒子の注射の後、ウサギの目の低温切開片の蛍光透視像を軸平面で撮影し、撮影した画像をコラージュして、全景を形成した図9B、スケールバー:500μm。蛍光粒子の分布画像では、明るい白い領域として現れるが、強膜の真下にある薄い鞘にある目の赤道に沿って観察された。15μLの容量が注射され、挿入部位の平面で撮影したこの特定の断面では、注射液はおよそ20mmに分布し、これは目の円周全体の約36に相当する。画像が右側に目の前部および左側に目の後部それぞれ図9Cおよび9Dを示すように、ブタおよびヒトの目の低温切開片の蛍光透視像を矢状方向で撮影した。これらの画像は、微量注入した粒子明るい白色として現れるが注射部位から目の前部方向および後部方向の両方で脈絡膜上腔に分布できることを示している。これらの実験では、極微針1本は、両方の種の脈絡膜上腔に2重量の粒子懸濁液を30μL送達した。スルホローダミンを注射した場合に観察されたのと同様に、注射部位から離れた渦静脈の開口部で漏れが観察された。これらの画像中の挿入画像は、極微針の挿入部位の拡大画像である。各々の場合、強膜内の挿入部位は、粒子で満たされていた。ブタ図9Cおよびヒト図9Dの場合、網膜は依然として付いていて、視認可能であり、極微針が網膜を貫通しなかったことは明白だった。ウサギ図9Bの場合、低温切開プロシージャの間に分離された網膜は視認できなかった。これらの結果は、極微針がウサギ、ブタおよびヒトの目の脈絡膜上腔を標的として、直径最大1000nmまでの粒子を送達できることを裏付けた。さらに、これらの結果は、これらの粒子が注射部位から、脈絡膜上腔内であらゆる方向に周囲へと分布することを裏付けた。マイクロコンピューター断層撮影法μTを活用して、非侵襲性の方法を使って、3次元で脈絡膜上腔における注射物質の周囲への分布および局所化を撮影した。直径1μmの硫酸バリウム造影剤粒子35μLをブタの目の脈絡膜上腔に注射した後、断面画像は、目の外側の縁の真下、すなわち強膜の真下で周辺を回る薄い白い細長い断片として分布している粒子を示した図10A。このプロファイルは、脈絡膜上腔送達に特徴的であり、蛍光画像からの結果と類似している。これらの断面画像を3次元で再構成した結果は、後眼部での分子の分布を示した図10B。スケールバー:5mm。粒子は注射部位を中心に非対称に分布していたが、粒子の分布は半径約5mmであり、およそ70mm2の面積に及んだこれは目の裏面の表面積の7にあたる。これは極微針が脈絡膜上腔を標的とすることにより、後眼部のかなりの部分に分子を分布できることをさらに裏付けた。実施例3:脈絡膜上腔への粒子送達に対する動作パラメタの影響直径20、100、500および1000nmの粒子を、極微針の長さおよび注入圧を様々に変化させて使い、ブタの目にexvivoで注射し、脈絡膜上腔送達の成功率を求めた。試みた注射は完全に成功脈絡膜上腔に25μLの粒子懸濁液が完全に注射されたまたは完全に失敗まったく注射できなかったのいずれかと見なした。部分注射は観察されなかった。注入圧および極微針の長さが、ブタの目の脈絡膜上腔への粒子の送達の成功率に及ぼす影響を、粒子の直径が20nm図11A、100nm図11B、500nm図11Cおよび1000nm図11Dについて示す。成功率は、注入圧が高くなり、極微針の長さが増加するほど高くなったANOVA、p<0.05。20nm粒子図11Aの場合、成功率100の注射は、あらゆる長さの極微針で、250kPaの圧力を使ったときに達成された。100nm粒子図11Bの場合、圧力の影響は、同様に250kPaで頭打ちになり、100の成功率は、極微針の長さが最も短い場合700μmを除くすべてのときに達成された。比較的大きな粒子の場合500および1000nmそれぞれ図11Cおよび図11D、圧力の影響は、一般に300kPaで頭打ちになり、それより短い極微針では、成功率は大幅に低下した。いかなる理論にも拘束されることは望まないが、極微針の長さが短いと、強膜内に注射されるため、脈絡膜上腔に到達するには、粒子は強膜の一部を強行突破しなければならないと信じられている。強膜内のコラーゲン繊維の束の間隔が約300nmであるため、比較的小さな粒子20および100nmは、強膜の一部を突破して脈絡膜上腔に到達することが比較的容易である。しかし、より大きな粒子500および1000nmは、この解剖学的障壁を越えるのはより難しく、注入圧がより重要なパラメタとなり、注射成功率は大幅に減少する。ANOVAを使って、様々な極微針長での大きさの異なる粒子の注射率を統計的に比較し、次の表にその要約を示す。有意性はp<0.05と見なされ、アステリスクによって表されている。統計分析は、極微針の長さが700μmでは、脈絡膜上腔に到達するためには、ほとんどの強膜組織を横断しなければならず、成功率は粒子の大きさに強く依存することを示した。800および900μmの極微針を使ったとき、コラーゲン繊維の間隔より小さい粒子は20および100nmは類似した動作を示し、コラーゲン繊維の間隔より大きい粒子500および1000nmも類似した動作を示したが、100nmの粒子と500nmの粒子の間では著しい差があった。最も長い極微針1000μmは、恐らく強膜の基部に到達しており、粒子の大きさに顕著な依存性は見られず、強膜内のコラーゲン障壁を通過することが必要でなくなったことを示唆している。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、前記の結果は、20および100nmの粒子は、強膜内ならびに脈絡膜上腔内に分布できるが、500および1000nmの粒子は脈絡膜上腔内のみに局所化すべきであることをさらに示唆している。同一の条件下で、20nm粒子の分布図12Aを1000nm粒子の分布図12Bと比較した。予期されていたとおり、比較的小さい粒子は強膜内ならびに脈絡膜上腔内に顕著な分布を示した。対照的に、比較的大きな粒子は主に脈絡膜上腔に留まり、強膜からはほとんど排除されていた。大きな粒子のこの局在は、図11に示した結果と一致していた。したがって、20および100nmの粒子は、最小で800μmの極微針長および最小で250kPaの圧力を使って、確実に注射された。500および1000nmの粒子を送達するには、最小で1000μmの極微針長および最小で250~300kPaの圧力が必要とされた。実施例4:脈絡膜上腔への粒子の送達に対する眼内圧の影響眼内圧IOPは、目を膨張させた状態に保つ眼内の内圧である。それは注入圧に対抗できる背圧を提供する。眼内圧が脈絡膜上腔への粒子送達に及ぼす影響を評価するために、1000nmの粒子を2つの異なるレベルのIOP、18および36mmHGにて注射した。シミュレートした18および36mmHGのIOPレベルでの1000nm粒子の脈絡膜上腔送達の成功率に対する注入圧および極微針長の影響を、それぞれ図13Aおよび図13Bに示す。送達成功率は、一般に、IOPの増加とともに増加した。正常なIOPでは、最小注入圧150kPaでも、最小極微針700μmを使った場合にも、粒子は送達されず、最大長の極微針1000μmを使って、最大注入圧300kPaをかけたときにのみ100の成功率が達成された図13A。対照的に、IOPを上昇させると、粒子は、最低の注入圧で、最も短い極微針を使った場合でも、粒子は時々送達され、最大注入圧では、900と1000μmのどちらの極微針を使っても、100の成功率が達成された図13B。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、IOPの上昇の主要作用は、強膜の表面をより堅くし、極微針の挿入中の組織表面のたわみを減らし、それにより所定の長さの極微針に対して強膜への浸透深度を増加させることにあると信じられている。我々は極微針の挿入深度を直接測定することはしなかったが、以上の結果は極微針の挿入は、IOPを上昇させた状態の方が、強膜により深く挿入でき、それによって、注入成功率が増加するため、より効果的になり得ることを示唆している。実施例5:生きた動物モデルにおける脈絡膜上腔へのモデル化合物の送達脈絡膜上腔への蛍光分子フルオレセインナトリウムの送達を、承認された生きた動物実験プロトコルに従って、ウサギを使って評価した。視線を通した目の1次元走査を、注入後、最初の5分以内に撮影し、目の中での蛍光分子の分布を測定した図14。y軸は蛍光強度すなわち、濃度を表し、x軸は目の中の位置を前面160から裏面0で表している。したがって、結果は、注射後、最初の5分以内で、フルオレセインが既に脈絡膜上腔を通って目の裏側に流れ、一部は内部の挿入部位に留まり続けていることを示している。経時的な脈絡膜上腔からのフルオレセインの除去速度を評価するために、同様の走査を実施した図15。蛍光強度は目の2つの領域脈絡膜上腔および硝子体中央領域で経時的に測定した。結果は、注射した物質の大部分は、硝子体中央領域には進まずに、脈絡膜上腔に留まったことおよび物質は24時間以内に脈絡膜上腔からほぼ除去されたことを示している。実施例6:生きた動物モデルにおける脈絡膜上腔への粒子の送達脈絡膜上腔への粒子の送達を評価するために、生きた動物実験も実施した。直径20nmおよび500nmの蛍光粒子をウサギの目に注入し、蛍光強度を評価し、目の2つの領域脈絡膜上腔および硝子体中央領域に粒子が留まる時間の長さを測定した。比較的小さな粒子図16は、脈絡膜上腔への送達に成功し、少なくとも35日間、脈絡膜上腔内に留まった。比較的大きな粒子図17も脈絡膜上腔への送達に成功し、少なくとも24日間、脈絡膜上腔内に留まった。比較的小さな粒子も比較的大きな粒子もともに、低レベルの蛍光発光により示されるように、硝子体中央の領域に十分に局所化されたことは注目すべきである。本明細書に引用した刊行物およびそれらの引用元の資料は、参照により明確に組み込まれる。本明細書に記述した方法および装置の変更および変型は、前記の詳細な記述から、当業者には明白になるであろう。かかる変更および変型は、付属の請求項の範囲内に入るものとする。"