mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質を含む医薬組成物。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質が下記の式で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルである請求項1記載の医薬組成物。式中、nは、0又は1であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Yは、単結合、カルボニル基、-CONH-、-NHCO-又はスルホニル基であり、Zは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として使用される請求項1又は2記載の医薬組成物。神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患が、神経変性疾患、癌、アトピー性皮膚炎、糖尿病、心筋症又は神経障害性疼痛である請求項3記載の医薬組成物。神経変性疾患が、ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病である請求項4記載の医薬組成物。癌が髄芽腫である請求項4記載の医薬組成物。式で表される化合物が下記のいずれかの式で表される請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び/又は治療する方法。神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防薬及び/又は治療薬を製造するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び/又は治療のための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び/又は治療する方法に使用するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質。下記の式で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。式中、naは、0又は1であり、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Yaは、単結合、カルボニル基、-CONH-、-NHCO-又はスルホニル基であり、Zaは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である式で表される化合物が下記のいずれかの式で表される化合物である請求項8記載の化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。本発明は、ハンチントン舞踏病、髄芽腫や神経障害性疼痛に関連する神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3BのPAH1ドメインに結合する化合物を同定することを目的とする。この化合物はハンチントン舞踏病、髄芽腫や神経障害性疼痛の治療薬のリード化合物として使用できる可能性がある。本発明者らは、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合する化合物をNMRにより同定した。さらに、これらの化合物の中から、ヒト髄芽細胞腫細胞株を用いたMTTAssayにより、細胞死を引き起こす化合物や細胞増殖を抑制する化合物を見出した。さらに、神経障害性疼痛時において、C線維特異的な電気刺激5Hzに対する疼痛閾値を評価するelectricalstimulationinducedpawwithdrawalEPWtestでは知覚鈍麻、熱刺激に対する疼痛閾値を評価するthermalpawwithdrawaltestではモルヒネ鎮痛の消失が観察されるが、これらの変調を回復させる化合物を見出した。本発明は、これらの知見に基づき、完成されたものである。本発明の要旨は以下の通りである。1mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質を含む医薬組成物。2mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質が下記の式で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルである1記載の医薬組成物。式中、nは、0又は1であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Yは、単結合、カルボニル基、-CONH-、-NHCO-又はスルホニル基であり、Zは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である3神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として使用される1又は2記載の医薬組成物。4神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患が、神経変性疾患、癌、アトピー性皮膚炎、糖尿病、心筋症又は神経障害性疼痛である3記載の医薬組成物。5神経変性疾患が、ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病である4記載の医薬組成物。6癌が髄芽腫である4記載の医薬組成物。7式で表される化合物が下記のいずれかの式で表される1~6のいずれかに記載の医薬組成物。8mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び/又は治療する方法。9神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防薬及び/又は治療薬を製造するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。10神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び/又は治療のための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質の使用。11神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患を予防及び/又は治療する方法に使用するための、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質。12下記の式で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。式中、naは、0又は1であり、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Yaは、単結合、カルボニル基、-CONH-、-NHCO-又はスルホニル基であり、Zaは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基である13下記の式で表される化合物が下記のいずれかの式で表される化合物である8記載の化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステル。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質、例えば、式で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、医薬、特に、神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として使用できる。本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2010‐27066の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。本発明は、mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質を含む医薬組成物を提供する。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質として、下記式で表される化合物、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるエステルなどを挙げることができる。式中、nは、0又は1であり、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Yは、単結合、カルボニル基、-CONH-、-NHCO-又はスルホニル基であり、Zは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基であるR1、R2、R4及びR5の炭化水素基としては、アルキル基好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基などなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。R1、R2、R4及びR5の官能基としては、アルコキシ基好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基など、置換基を有してもよいスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン基フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など、置換基を有してもよいスルファモイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。スルホニル基及びスルファモイル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。R3の炭化水素基としては、芳香族炭化水素基好ましくは、炭素数6~14の芳香族炭化水素基、より好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなど、置換基を有してもよいアルキル基アルキル基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sブチル基、tブチル基などである。、置換基を有してもよいアルケニル基アルケニル基は、好ましくは、炭素数2から6の直鎖状または分枝状のアルケニル基であり、より好ましくは、ビニル基、1-イソプロペニル基である。などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基及びアルケニル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。R3の官能基としては、ニトロ基、ジフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアミド基、ハロゲン基フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など、置換基を有してもよいアルコキシ基アルコキシ基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sブトキシ基、tブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などである。、アセトキシ基、シアノ基、置換基を有してもよいスルホニル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいピペリジル基、フェノキシ基、ヒドロキシ基、アシル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、アルコキシカルボニル基アルコキシ基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基などである。、テトラゾリル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいピペリジルカルボニル基、ピロリジニル基、置換基を有してもよいアルキルスルファニル基アルキル基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sブチル基、tブチル基などである。、置換基を有してもよいオキサジアゾリル基、置換基を有してもよい複素環基複素環基は、好ましくは、1~3個のヘテロ原子例えば、硫黄原子、酸素原子、窒素原子などを含有する5~10員複素環基であり、より好ましくは、3Hquinazoline4one、245trihydroisothiazole113trione、ベンゾイミダゾールなどである。などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アミド基、アルコキシ基、スルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、ピペリジル基、ピラゾリル基、ピペリジルカルボニル基、アルキルスルファニル基、オキサジアゾリル基及び複素環基の置換基並びにアシル基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。Zの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の置換基としては、飽和鎖式炭化水素基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、1メチルブチル、ヘキシルなどのC16アルキル基など、不飽和鎖式炭化水素基例えば、ビニル、アリル、1プロペニル、イソプロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3メチルアリルなどのC26アルケニル基;エチニル、2プロピニルなどのC26アルキニル基など、脂環式炭化水素基例えば、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど、芳香族炭化水素基例えば、ベンジル、トリル、キシリルなどなどを挙げることができ、置換基は1つ以上であってもよい。Zの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の窒素含有複素環基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンなどの含窒素38員環などを挙げることができる。Zの炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基の炭化水素基としては、飽和鎖式炭化水素基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、1メチルブチル、ヘキシルなどのC16アルキル基など、不飽和鎖式炭化水素基例えば、ビニル、アリル、1プロペニル、イソプロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3メチルアリルなどのC26アルケニル基;エチニル、2プロピニルなどのC26アルキニル基など、脂環式炭化水素基例えば、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなどなどを挙げることができ、芳香族炭化水素基としては、ベンジル、トリル、キシリルなどを挙げることができる。アミノ基は1つ以上の炭化水素基及び/又は芳香族炭化水素基を有してもよい。Zの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の置換基としては、飽和鎖式炭化水素基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、1メチルブチル、ヘキシルなどのC16アルキル基など、不飽和鎖式炭化水素基例えば、ビニル、アリル、1プロペニル、イソプロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3メチルアリルなどのC26アルケニル基;エチニル、2プロピニルなどのC26アルキニル基など、脂環式炭化水素基例えば、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど、芳香族炭化水素基例えば、ベンジル、トリル、キシリルなどなどを挙げることができ、置換基は1つ以上であってもよい。Zの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の窒素及び酸素含有複素環基としては、モルホリンなどを挙げることができる。式で表される化合物の具体例としては、35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトン、14フェニル2エタン1オン、35dimethylpiperidyl4chloro3nitrophenylketone、35dimethylpiperidyl4fluorophenylketone、2Nacetamide、35ジメチル1ピペリジンなどを挙げることができる。35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトン、14フェニル2エタン1オン、35dimethylpiperidyl4chloro3nitrophenylketone、35dimethylpiperidyl4fluorophenylketone、2Nacetamide、35ジメチル1ピペリジンの構造を下記に示す。35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトンは、SPECSオランダ、AsinexGoldロシア、ASDIアメリカから購入することができる。14フェニル2エタン1オンは、Enamineウクライナから購入することができる。No5の化合物は、VitasMLaboratoryLTDから購入することができる。No15の化合物は、VitasMLaboratoryLTDから購入することができる。No23の化合物は、Enamineで表される化合物は、下記の式で表される化合物であってもよい。式中、naは、0又は1であり、Ra1、Ra2、Ra3、Ra4及びRa5は、それぞれ独立に、水素、炭化水素基又は官能基であり、Yaは、単結合、カルボニル基、-CONH-、-NHCO-又はスルホニル基であり、Zaは、置換基を有してもよい窒素含有複素環基、炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基又は置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基であるRa1、Ra2、Ra4及びRa5の炭化水素基としては、アルキル基好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基などなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。Ra1、Ra2、Ra4及びRa5の官能基としては、アルコキシ基好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基など、置換基を有してもよいスルホニル基、ニトロ基、ハロゲン基フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など、置換基を有してもよいスルファモイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。スルホニル基及びスルファモイル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。Ra3の炭化水素基としては、芳香族炭化水素基好ましくは、炭素数6~14の芳香族炭化水素基、より好ましくは、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなど、置換基を有してもよいアルキル基アルキル基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sブチル基、tブチル基などである。、置換基を有してもよいアルケニル基アルケニル基は、好ましくは、炭素数2から6の直鎖状または分枝状のアルケニル基であり、より好ましくは、ビニル基、1-イソプロペニル基である。などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基及びアルケニル基の置換基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。Ra3の官能基としては、ニトロ基、ジフルオロメトキシ基、置換基を有してもよいアミド基、ハロゲン基フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基など、置換基を有してもよいアルコキシ基アルコキシ基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sブトキシ基、tブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などである。、アセトキシ基、シアノ基、置換基を有してもよいスルホニル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいピペリジル基、フェノキシ基、ヒドロキシ基、アシル基、トリアゾリル基、イミダゾリル基、アルコキシカルボニル基アルコキシ基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基などである。、テトラゾリル基、置換基を有してもよいピラゾリル基、置換基を有してもよいピペリジルカルボニル基、ピロリジニル基、置換基を有してもよいアルキルスルファニル基アルキル基は、好ましくは、炭素数1から6の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、sブチル基、tブチル基などである。、置換基を有してもよいオキサジアゾリル基、置換基を有してもよい複素環基複素環基は、好ましくは、1~3個のヘテロ原子例えば、硫黄原子、酸素原子、窒素原子などを含有する5~10員複素環基であり、より好ましくは、3Hquinazoline4one、245trihydroisothiazole113trione、ベンゾイミダゾールなどである。などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アミド基、アルコキシ基、スルホニル基、スルファモイル基、アミノ基、ピペリジル基、ピラゾリル基、ピペリジルカルボニル基、アルキルスルファニル基、オキサジアゾリル基及び複素環基の置換基並びにアシル基としては、後述の表に記載のものなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。Zaの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の置換基としては、飽和鎖式炭化水素基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、1メチルブチル、ヘキシルなどのC16アルキル基など、不飽和鎖式炭化水素基例えば、ビニル、アリル、1プロペニル、イソプロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3メチルアリルなどのC26アルケニル基;エチニル、2プロピニルなどのC26アルキニル基など、脂環式炭化水素基例えば、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど、芳香族炭化水素基例えば、ベンジル、トリル、キシリルなどなどを挙げることができ、置換基は1つ以上であってもよい。Zaの置換基を有してもよい窒素含有複素環基の窒素含有複素環基としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンなどの含窒素38員環などを挙げることができる。Zaの炭化水素基若しくは芳香族炭化水素基を有してもよいアミノ基の炭化水素基としては、飽和鎖式炭化水素基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、1メチルブチル、ヘキシルなどのC16アルキル基など、不飽和鎖式炭化水素基例えば、ビニル、アリル、1プロペニル、イソプロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3メチルアリルなどのC26アルケニル基;エチニル、2プロピニルなどのC26アルキニル基など、脂環式炭化水素基例えば、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなどなどを挙げることができ、芳香族炭化水素基としては、ベンジル、トリル、キシリルなどを挙げることができる。アミノ基は1つ以上の炭化水素基及び/又は芳香族炭化水素基を有してもよい。Zaの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の置換基としては、飽和鎖式炭化水素基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sブチル、tブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tペンチル、1メチルブチル、ヘキシルなどのC16アルキル基など、不飽和鎖式炭化水素基例えば、ビニル、アリル、1プロペニル、イソプロペニル、1ブテニル、2ブテニル、3メチルアリルなどのC26アルケニル基;エチニル、2プロピニルなどのC26アルキニル基など、脂環式炭化水素基例えば、シクロヘキシル、1シクロヘキセニル、シクロヘキリデンなど、芳香族炭化水素基例えば、ベンジル、トリル、キシリルなどなどを挙げることができ、置換基は1つ以上であってもよい。Zaの置換基を有してもよい窒素及び酸素含有複素環基の窒素及び酸素含有複素環基としては、モルホリンなどを挙げることができる。式で表される化合物は後述の製造例のスキーム1~4のいずれかの方法又はそれに準じる方法で製造することができる。本発明は、上記の式で表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルも提供する。式で表される化合物としては、下記のいずれかの式で表される化合物を挙げることができる。式で表される市販の化合物35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトンと14フェニル2エタン1オンを除くを下記の表にまとめる。式式も含むで表される化合物の医薬的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩などを例示することができるが、これらに限定されない。また、式式も含むで表される化合物は、常法に従って医薬的に許容されるエステルに変換することができる。医薬的に許容されるエステルの種類は特に限定されず、式Iで表される化合物と同様に医薬としての有用性を有しており、医薬的に受け入れられるものであれば、特に制限ない。式式も含むで表される化合物の分子内に不斉炭素が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体も包含される。また、式式も含むで表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、様々な溶媒和物、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの溶媒和物としても存在でき、これらの溶媒和物を含む医薬組成物も本発明に包含される。式式も含むで表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、神経選択的転写抑制因子NRSFに特異的に結合するmSin3Bに結合するので、神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患の予防及び/又は治療剤として使用できる。神経選択的サイレンサー結合因子NRSFRESTの発現異常又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与する疾患としては、神経変性疾患具体的には、ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病など、癌具体的には、髄芽腫など、アトピー性皮膚炎、糖尿病、心筋症、神経障害性疼痛などを例示することができる。ダウン症、アルツハイマー病、ハンチントン病、髄芽腫及び神経障害性疼痛に、NRSFREST又はNRSFRESTがターゲットとする遺伝子の発現異常が関与していることは上述した。パーキンソン病患者脳で枯渇するとされるドーパミン合成経路の律速段階となる酵素、チロシン水酸化酵素の遺伝子発現がNRSFRESTによって制御されることが報告されているRegulationofhumantyrosinehydroxylasegenebyneuronrestrictivesilencerfactorKimSMYangJWParkMJLeeJKKimSULeeYSLeeMABBRC346426NeuroscienceResearch65236。NRSFRESTがセマフォリン3Aの受容体であるニューロピリン1の発現を抑制するリプレッサーであることを示す報告がなされているNeuronrestrictivesilencerfactorNRSFRESTisatranscriptionalrepressorofneuropilin1anddiminishestheabilityofsemaphorin3AtoinhibitkeratinocytemigrationKurschatPBielenbergDRossignolTallandierMStahlAKlagsbrunMJBiolChem2006Feb328127219Epub2005Dec5。Sema3Aシグナルの活性化は、アトピー性皮疹の症状軽減に有効であることが報告されており、NRSFRESTが同疾患治療の新規ターゲット分子となり得ることを示唆する。NRSFRESTが、インスリン分泌に必須のコネキシン36の発現調節に関わることを示す報告がなされておりCriticalroleofthetranscriptionalrepressorneuronrestrictivesilencerfactorinthespecificcontrolofconnexin36ininsulinproducingcelllinesMartinDTawadrosTMeylanLAbderrahmaniACondorelliDFWaeberGHaefligerJAJBiolChem2003Dec26278530829Epub2003Oct16、NRSFRESTが糖尿病治療の新規ターゲット分子となり得ることを示唆する。心臓でNRSFRESTのドミナンントネガティブを発現したマウスは拡張型心筋症を示し、不整脈や突発死を生じやすいことが報告されておりNRSFregulatesthefetalcardiacgeneprogramandmaintainsnormalcardiacstructureandfunctionKKuwaharaYSaitoMTakanoYAraiSYasunoYNakagawaNTakahashiYAdachiGTakemuraMHorieYMiyamaotoTMorisakiSkuratomiANomaHFujiwaraYYoshimasaHKinoshitaRKawakamiIKishimotoMNakanishiSUsamiYSaitoMHaradaKNakaoTheEMBOJournal2263106321NRSFRESTが心筋症の新規ターゲット分子となりうることを示唆する。mSin3BのPAH1ドメインに結合できる物質例えば、式式も含むで表される化合物、その医薬的に許容される塩又はその医薬的に許容されるエステルは、常法により製剤化した医薬製剤例えば、注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などとして、ヒト又は動物に投与することができる。例えば、有効成分の量に換算して、1日あたり約01~1000mgkg体重、好ましくは1日あたり約1~500mgkg体重の投与量で、1回または数回に分けて経口投与するとよいが、その投与量や投与回数は、症状、年齢、投与方法などにより適宜変更しうる。注射剤に製剤化する場合には、蒸留水、生理食塩水などの担体を用いるとよく、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤に製剤化する場合には、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウムなどの賦形剤、デンプンのり液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤など、デンプン、寒天、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤などを用いるとよい。製剤中の有効成分の含有率は、1~99重量の間で変動させることができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの形態をとる場合には、有効成分を5~80重量含有させるのが好ましく、注射剤の場合には、有効成分を1~10重量含有させるのが好ましい。以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。製造例1~22では、下記の35ジメチル1ピペリジンの誘導体を合成した。合成法の概略を下記のスキーム1~4に示す。製造例1スキーム135ジメチル1ピペリジンNCR1の製造35ジメチルピペリジン073gとトリエチルアミン225mlをジクロロメタン20mlに溶解し、氷点下、3メチルベンゾイルクロリド100gのジクロロメタン10ml溶液を滴下した。0°Cで30分攪拌後、反応液を水100mlに注ぎ、クロロホルム50mlで抽出した。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、表題化合物NCR1シス体:トランス体=9:1095g収率63を無色の油状物として得た。1HNMR076186215223236244249308320332334363365714719720726MSmz231製造例2スキーム135ジメチル1ピペリジンNCR2の製造3メチルベンゾイルクロリドの代わりに4ニトロベンゾイルクロリドを用い、製造例1と同様の方法により表題化合物NCR2シス体:トランス体=9:1収率92を得た。NCR2の粗結晶131gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶078gを得た。mp120125°C1HNMR077171220251251256299322327329342345389391466468754827MSmz262AnalCalcdforC14H18N2O3C6410H692N1068FoundC6551H717N1097製造例3スキーム13メチル1ピペリジンNCR4の製造35ジメチルピペリジンの代わりに3メチルピペリジンを、3メチルベンゾイルクロリドの代わりに4ニトロベンゾイルクロリドを用い、製造例1と同様の方法により表題化合物NCR4収率89を得た。NCR4の粗結晶119gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、褐色結晶083gを得た。mp702713°C1HNMR079097117189247267284296342349451754825MSmz248AnalCalcdforC13H16N2O3C6289H650N1128FoundC6278H642N1128製造例4スキーム13メチル1ピペリジンNCR5の製造35ジメチルピペリジンの代わりに3メチルピペリジンを用い、製造例1と同様の方法により表題化合物NCR5収率75を無色の油状物として得た。1HNMR077094111185234241261278290357365451713717718724MSmz217製造例5スキーム11ベンゾイル35ジメチルピペリジンNCR6の製造3メチルベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、製造例1と同様の方法により表題化合物NCR6シス体:トランス体=9:1収率76を得た。NCR6の粗結晶118gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶048gを得た。mp10721087°C1HNMR076096147187217222245250307321332334361363388468470736741MSmz217AnalCalcdforC14H19NOC7738H881N645FoundC7703H872N659製造例6スキーム11ベンゾイルピペリジンNCR10の製造35ジメチルピペリジンの代わりにピペリジンを、3メチルベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用い、製造例1と同様の方法により表題化合物NCR10収率76を無色の油状物として得た。1HNMR141157324362729MSmz189製造例7スキーム135ジメチル1ピペリジンNCR11の製造3メチルベンゾイルクロリドの代わりに4クロロベンゾイルクロリドを用い、製造例1と同様の方法により表題化合物NCR11シス体:トランス体=9:1収率77を得た。NCR11の粗結晶111gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶053gを得た。mp11351154°C1HNMR074093145196214219245250303317328354356383462464728732733736MSmz251AnalCalcdforC14H18NOC6679H721N556FoundC6642H696N580製造例8スキーム23メチル1ピペリジンNCR3の製造3メチル4ニトロ安息香酸100gとNNジメチルホルムアミド触媒量をジクロロメタン20mlに溶解させ、塩化オキサリル094mlを加え、0°Cで1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン10mlに溶解させ、3メチルピペリジン110gとトリエチルアミン190mlをジクロロメタン20mlに溶解させた溶液に氷点下、滴下した。0°Cで20時間攪拌後、反応液を水100mlに注ぎ、クロロホルム50mlで抽出した。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、表題化合物NCR3137g収率94を得た。NCR3の粗結晶137gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶088gを得た。mp820828°C1HNMR072089108180234239253255260272276284289335338342345442444722726790MSmz262AnalCalcdforC14H18N2O3C6410H692N1068FoundC6523H713N1096製造例9スキーム21ピペリジンNCR8の製造3メチルピペリジンの代わりにピペリジンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR8収率89を得た。NCR8の粗結晶122gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶098gを得た。mp717722°C1HNMR152169261329371733736799MSmz248AnalCalcdforC13H16N2O3C6289H650N1128FoundC6229H640N1117製造例10スキーム2NNジエチル3メチル4ニトロベンズアミドNCR9の製造3メチルピペリジンの代わりにジエチルアミンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR9収率71を得た。NCR9の粗結晶093gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、褐色結晶063gを得た。mp745760°C1HNMR113126263324336734737801MSmz236AnalCalcdforC12H16N2O3C6100H683N1186FoundC6072H694N1183製造例11スキーム23メチル4ニトロNNジプロピルベンズアミドNCR13の製造3メチルピペリジンの代わりにジプロピルアミンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR13収率90を黄色の油状物として得た。1HNMR058061079082135139142157245297300329332717719783MSmz264製造例12スキーム2NNジイソブチル3メチル4ニトロベンズアミドNCR14の製造3メチルピペリジンの代わりにジイソブチルアミンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR14収率99を黄色の油状物として得た。1HNMR065088175181201205251296327720722789MSmz292製造例13スキーム2NNジイソプロピル3メチル4ニトロベンズアミドNCR15の製造3メチルピペリジンの代わりにジイソプロピルアミンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR15収率71を得た。NCR15の粗結晶094gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶060gを得た。mp10761097°C1HNMR116154354371726728800MSmz264AnalCalcdforC14H20N2O3C6362H763N1060FoundC6347H747N1066製造例14スキーム2NNジsecブチル3メチル4ニトロベンズアミドNCR16の製造3メチルピペリジンの代わりにジsecブチルアミンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR16収率83を黄色の油状物として得た。1HNMR083086095098116117143150153158160185228262315346726728799MSmz292製造例15スキーム226ジメチル1ピペリジンNCR17の製造3メチルピペリジンの代わりにシス26ジメチルピペリジンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR17収率82を得た。NCR17の粗結晶114gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶079gを得た。mp9971005°C1HNMR129155174184189730731801MSmz276AnalCalcdforC15H20N2O3C6520H730N1014FoundC6497H701N1007製造例16スキーム2NNジベンジル3メチル4ニトロベンズアミドNCR18の製造3メチルピペリジンの代わりにジベンジルアミンを用い、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーの代わりにnヘキサンクロロホルムで再結晶を行い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR18収率75を白色結晶として得た。mp10581087°C1HNMR258435472712729743796MSmz360AnalCalcdforC22H20N2O3C7332H559N777FoundC7310H595N808製造例17スキーム21ピロリジンNCR19の製造3メチルピペリジンの代わりにピロリジンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR19収率96を得た。NCR19の粗結晶113gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、黄色結晶071gを得た。mp613619°C1HNMR187191193197258335361742746796MSmz234AnalCalcdforC12H14N2O3C6153H602N1196FoundC6141H598N1192製造例18スキーム21アゼパンNCR20の製造3メチルピペリジンの代わりにアゼパンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR20収率92を得た。NCR20の粗結晶121gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、黄色結晶069gを得た。mp625638°C1HNMR162165182185262336368736738800MSmz262AnalCalcdforC14H18N2O3C6410H692N1068FoundC6384H676N1070製造例19スキーム21アゾカンNCR21の製造3メチルピペリジンの代わりにアゾカンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR21収率64を得た。NCR21の粗結晶089gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、黄色結晶080gを得た。mp757770°C1HNMR159185186260326361730731798MSmz276AnalCalcdforC15H20N2O3C6520H730N1014FoundC6509H729N1010製造例20スキーム2Nシクロヘキシル3メチル4ニトロベンズアミドNCR22の製造3メチルピペリジンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、製造例8と同様の方法により表題化合物NCR22収率53を得た。NCR22の粗結晶070gをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、白色結晶055gを得た。mp13421410°C1HNMR120129140148166180204205264396399595766773799MSmz262AnalCalcdforC14H18N2O3C6410H692N1068FoundC6389H672N1068製造例21スキーム335ジメチル1ピペリジンNCR7の製造3メチル4ニトロベンジルブロミド100gと35ジメチルピペリジン060mlと炭酸カリウム090gをアセトン20mlに溶解させ、6時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、クロロホルム10mlに溶解させ、水100mlに注ぎ、クロロホルム50mlで抽出した。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=10:1で精製し、表題化合物NCR7070g収率61を黄色の油状物として得た。1HNMR080082144148164172259271274346727729792MSmz262製造例22スキーム435ジメチル1スルホニルピペリジンNCR12の製造工程1:3メチル4ニトロベンゼンチオール1の製造5クロロ2ニトロトルエン100gと硫化ナトリウム9水和物101gと硫黄13624mgと水酸化ナトリウム23312mgをエタノール20mlに溶解させ、2時間加熱還流した。反応液を10塩酸100mlに注ぎ、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を飽和食塩水100mlで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=15:1で精製し、表題化合物1074g収率75を褐色結晶として得た。1HNMR201248750763799工程2:3メチル4ニトロベンゼンスルホン酸2の製造全工程で得られた3メチル4ニトロベンゼンチオール1074gを酢酸10mlに溶解させ、過酸化水素水5mlを加え、室温で1時間30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=20:1で精製し、表題化合物2064g収率68を黄色の油状物として得た。1HNMR256778783796工程3:35ジメチル1スルホニルピペリジンの製造工程2で得られた3メチル4ニトロベンゼンスルホン酸2064gを塩化チオニル12mlに溶解させ、20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン5mlに溶解させ、35ジメチルピペリジン049mlとトリエチルアミン120mlをジクロロメタン10mlに溶解させた溶液に氷点下、滴下した。室温で3時間30分攪拌後、反応液を水50mlに注ぎ、クロロホルム20mlで抽出した。有機層を飽和食塩水50mlで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー展開溶媒nヘキサン:酢酸エチル=10:1で精製し、表題化合物NCR121553mg収率17を得た。NCR12の粗結晶1553mgをnヘキサンクロロホルムより再結晶し、褐色結晶992mgを得た。mp13271385°C1HNMR088089158181376773775806MSmz312AnalCalcdforC14H20N2O4SC5383H645N897FoundC5362H649N911実施例1以下のSTDNMR測定条件で実験を行った。1.試料タンパク質:15NmSin3BWO2006030722の実施例1に記載の方法により、15NmSin3Bの15N標識体を調製した。リガンド35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトン、14フェニル2エタン1オン、35dimethylpiperidyl4chloro3nitrophenylketoneVitasMLaboratoryLTDから購入、35dimethylpiperidyl4fluorophenylketoneVitasMLaboratoryLTDから購入、2NacetamideEnamineから購入、1ベンゾイル35ジメチルピペリジン製造例5で製造35ジメチル1ピペリジン製造例21で製造35ジメチル1ピペリジン製造例7で製造3メチル4ニトロNNジプロピルベンズアミド製造例11で製造NNジイソブチル3メチル4ニトロベンズアミド製造例12で製造NNジイソプロピル3メチル4ニトロベンズアミド製造例13で製造2.試料調製測定に必要な試料体積は500uLで調製した。タンパク質の濃度は10uM、リガンドの濃度は400uMとした。溶媒は100mMリン酸緩衝液pH725dDMSOで行い、タンパク質とリガンドを混合した。3.NMR測定条件1HSTD、積算4、測定時間2分4.NMR装置BrukerAVANCE600MHzBrukerAVANCE700MHz結果を図1~11に示す。測定に用いたリガンド11種は、STDスペクトルが観察されたことから、タンパク質との相互作用があると判定された。実施例235ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトン化合物155と14フェニル2エタン1オン化合物A28について、細胞増殖効果を調べたヒト髄芽腫細胞株を用いたMTTAssay。材料及び方法化合物;35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトン化合物155、14フェニル2エタン1オン細胞;DAOYヒト髄芽細胞腫細胞株横浜市立大学医学部脳神経外科の菅野より供与された培地;DMEM細胞数測定試薬;MTT細胞数測定キットナカライテスクMTTassay;操作1日目:96wellplateに、DAOYを5x103cellswellになるよう播いたプレートを3枚用意し、それぞれ、Day0用、Day1用、Day3用とした。培地は10FBS入りのDMEMを用いた。0日目:Day0用のplateを用いてMTTAssayを行い、basalの細胞数における活性を測定した。Day1用、Day3用については、化合物を最終濃度が100μgmlになるように添加した。コントロールはDMEMonlyおよび溶媒のDMSOを含有するDMEMとした具体的には、化合物を含むDMEMを用意し、培地交換により添加した。この時、過剰な増殖シグナルによる、化合物の効果のマスキングを防ぐため、FBSの濃度を5に落とした。1日目:Day1用のplateを用いてMTTAssayを行った。3日目:Day3用のplateを用いてMTTAssayを行った。データ解析;各化合物添加用のWell列に相当する、Day0のMTT活性値Ab570nmの平均を100とし、Day1、Day3における増殖率を算出した。実験は1回の実験を4連で行い、これを3度繰り返した。Day0の値により相対値化した値をもとに、N12wellでのデータを算出し、統計検定を行った。検定は、DMEMonlyと化合物もしくはDMSO添加細胞数の間におけるT検定により行った。※MTTAssay:ミトコンドリアの呼吸活性を指標に、細胞数を測定する手法。呼吸活性が高いAb570nmの値が高いと、細胞数が多いと解釈することができる。結果下記の表にまとめる。化合物NoA28;Day1において、一過的に異常な細胞増殖を示す。3日目に細胞を観察すると、形態学的に死んでいるように見えた。異常な増殖促進の結果、最終的には培地の栄養分の枯渇などにより死滅するのではないかと考えられる。この化合物の表現型は、MTTAssayをするまでもなく、非常にはっきりしていた。化合物No155;Day1、Day3ともに、増殖が抑制された。薬剤候補としては一番可能性があるように思われる。実施例3材料及び方法化合物;No5、No15、No23、NCR6、NCR7、NCR11、NCR13、NCR14、NCR15細胞;DAOYヒト髄芽細胞腫細胞株培地;DMEM細胞数測定試薬;MTT細胞数測定キットナカライテスク※以下、MTTassay操作1日目96wellplateに、DAOYを5x103cellswellになるよう播いたプレートを3枚用意し、それぞれ、Day0用、Day1用、Day3用とした。培地は10FBS入りのDMEMを用いた。0日目Day0用のplateの培地を5FBS入りのDMEMにかえて30分培養後、MTTAssayを行い、basalの細胞数における活性を測定した。Day1用、Day3用については、5FBS入りのDMEMに交換するとともに化合物を添加した。コントロールとしては、溶媒のDMSOのみを添加したものを用意した1日目Day1用のplateを用いてMTTAssayを行った。3日目Day3用のplateを用いてMTTAssayを行った。データ解析各化合物添加用のWell列に相当する、Day0のMTT活性値Ab570nmの平均を100とし、Day1、Day3における増殖率を算出した。実験は1回の実験を4連で行った。検定は、化合物添加細胞とDMSO添加細胞間におけるT検定により行った。結果No5、No15、No23については、最終濃度が100μgml、10μgml、1μgml、01μgmlとなるように添加した細胞における増殖率を調べたところ、いずれも化合物濃度が100μgmlの場合に、MTTassay測定値が、DMSO添加細胞と比べて有意に減少した。No5は実験期間中、MTTassay測定値が大きく変化しなかったことから、増殖を抑制する作用がある可能性が高い。一方、No15、No23は化合物添加から3日後には、ほぼすべての細胞が死滅していた。従って、No15、No23は細胞殺傷性を有する化合物であることが示唆された図12。NCR6、NCR7、NCR11、NCR13、NCR14、NCR15については、最終濃度が200μMもしくは、20μMになるように添加したところ、NCR7を200μM添加した時に殺傷効果が認められた。実施例4慢性疼痛モデル動物に対するmSin3B化合物の有効性評価方法C57BL6J系雄性マウス610週令2025g株式会社テクサムを用いて、坐骨神経の部分結紮による神経障害性疼痛モデルを作製したInoueetalNatureMedicine107127182004。mSin3B化合物は100DMSOに溶解した。投与直前に、人工脳脊髄液にて希釈しDMSOの最終濃度:05、05nmol5mlにて脊髄くも膜下腔内投与itした。対照群には、人工脳脊髄液にて希釈したDMSO05をvehicleとして投与した。また、mSin3B化合物の全身性投与を行う実験では、投与直前に生理食塩水にて希釈しDMSOの最終濃度:10、5mgkgにて腹腔内投与ipした。この際の対照群には、生理食塩水にて希釈したDMSO10をvehicleとして投与した。一方、モルヒネは、生理食塩水に溶解し、30nmol20mlにて足蹠皮下投与iplした。モルヒネ投与後10分から60分までのAUCを算出し、モルヒネ鎮痛効果を評価した。疼痛に関する行動学的解析には、C線維特異的な電気刺激5Hzに対する疼痛閾値を評価するelectricalstimulationinducedpawwithdrawalEPWtestMatsumotoetalJPharmacolExpTher3187357402006UedaMolPain4112008REVIEW、熱刺激に対する疼痛閾値を評価するthermalpawwithdrawaltestInoueetalNatureMedicine107127182004を用いた。疼痛関連遺伝子群Nav18とMOPの発現解析には、神経障害後における一次知覚神経の細胞体脊髄後根神経節を用い、定量的リアルタイムPCRにより評価した。※mSin3B化合物:35ジメチルピペリジル3メチル4ニトロフェニルケトン化合物155、14フェニル2エタン1オン化合物A28、NメチルN’ブタン14ジアミド化合物106結果と考察実験神経障害3日後にmSin3B化合物A28を単回投与し、投与3、6、12時間後の脊髄後根神経節における疼痛関連遺伝子群Nav18とMOPのmRNAレベルを解析した各n3。その結果、神経障害後におけるNav18とMOPの発現低下は、A2805nmolit処置により1015程度回復する傾向が認められた図14。効果発現には、36時間程度を要することが示唆された。実験次に、神経障害後の知覚鈍麻に対するmSin3B化合物A28、155、106NCの有効性について、EPWtestを用いて評価した。神経障害3日後には、対照群shamveh群n6と比較して、神経障害群injuryveh群n5injuryA28群n6injury155群n6injury106群n6ではC線維刺激に対する疼痛閾値の増加すなわち知覚鈍麻が観察された。さらに、mSin3B化合物A28、155、106NCまたはVehicleは、行動解析後に1日1回投与した。その結果、injuryA28群およびinjury155群では、神経障害4日後投与開始1日後から知覚鈍麻の回復傾向が観察され、その傾向は神経障害5日後投与開始2日後においてより顕著になった図15。統計学的解析を行ったところ、injuryA28および155群では神経障害3日後と神経障害5日後の疼痛閾値に有意差が認められた。一方、injury106群では疼痛閾値への影響が認められなかった。実験次いで、臨床的適応を考慮して、mSin3B化合物5mgkgを全身性腹腔内投与に3、4、5日と連続投与し、疼痛閾値に及ぼす効果を解析した。疼痛試験はいずれも化合物投与前に行った。その結果、神経障害3日後コントロールにおける疼痛鈍麻に対し、化合物A28と155のいずれの投与についても経日的に疼痛鈍麻の回復が観察された各n3図16。実験さらに、神経障害後のモルヒネ抵抗性に対するmSin3B化合物A28、155、106NCの有効性について、thermalpawwithdrawaltestを用いて評価した。神経障害3日後からmSin3B化合物A28、155、106NCの投与を開始し、神経障害5日後投与開始2日後に末梢性モルヒネ30nmolipl鎮痛を解析したshamveh群n6injuryveh群n5injuryA28群n6injury155群n6injury106群n3。その結果、shamveh群と比較して、injuryveh群ではモルヒネ鎮痛効果が消失していたが、injuryA28群ではshamveh群とほぼ同程度のモルヒネ鎮痛が得られた。また、injury155群においてもモルヒネ鎮痛の有意な回復が認められた。一方、injury106群では、モルヒネ鎮痛はほとんど認められなかった。これらの結果を図17に示す。実験mSin3B化合物05nmolit投与後の脊髄後根神経節におけるNav18のmRNAレベルを定量的リアルタイム法により評価したところ、神経障害によるNav18の発現低下に対して化合物155は顕著な抑制効果を示したが、A28においては有意な変化が見られなかったshamveh群n3injuryveh群n3injuryA28群n3injury155群n2図18。本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。