"式I:のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその光学異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、Uは、HまたはFであり;R1は、であり;R2は、フェニル基、または5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基、または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基であり;前記フェニル基は、F、-CN、-NH2、またはC1~C3アルキルカルボニル基で任意に置換されており;前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み;前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、次の官能基:F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C≡CH、-C≡CCH2OH、-COOH、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4、および-COOR3ここで、R3およびR4のそれぞれは、独立にC1~C3アルキルでよいで任意に置換されていてもよく;あるいは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、C1~C6の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、またはC3~C6シクロアルキル基で任意に置換されていてもよく、かつ前記C1~C6の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基またはC3~C6シクロアルキル基は、-OH、-CNまたは-NH2で任意に置換されていてもよく;あるいは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、NおよびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、C1~C3アルキルもしくは酸素で置換された5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基で任意に置換されていてもよいことを特徴とするベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその光学異性体もしくは薬学的に許容される塩。請求項1に記載の化合物であって、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、1から2個のN原子を含み;前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、次の官能基:F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C≡CH、-C≡CCH2OH、-COOH、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4、および-COOR3ここで、R3およびR4のそれぞれは、独立にC1~C3アルキルでよいで任意に置換されていてもよく;あるいは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、C1~C6の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、またはC3~C6シクロアルキル基で任意に置換されていてもよく、かつ前記C1~C6の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基またはC3~C6シクロアルキル基は、-OH、-CNまたは-NH2で任意に置換されていてもよく;あるいは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、NおよびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるか、C1~C3アルキルもしくは酸素で置換された5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基で任意に置換されていてもよいことを特徴とする化合物。請求項1に記載の化合物であって、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基であることを特徴とする化合物。請求項1に記載の化合物であって、Uは、Hを表し、R1は、NHAcであり、R2は、であるか;またはUは、Fであり、R1は、NHAcであり、R2は、であるか;またはUは、Fであり、R1は、であり、R2は、であるか、またはUは、Hであり、R1は、であり、R2は、であることを特徴とする化合物。請求項1に記載の化合物であって、式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸との付加塩であることを特徴とする化合物。請求項5に記載の化合物であって、化合物の薬学的に許容される前記塩は、であることを特徴とする化合物。請求項1に記載の化合物の調製方法であって、R2の定義は請求項1の記載と同様であり;1化合物II-1または化合物II-2をR2BOH2またはR2置換ボロン酸ピナコールエステルと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から120°Cの温度範囲で2~48時間反応させて、対応する化合物Iを得るステップ[前記金属パラジウム含有触媒は、PdPPh34、PddppfCl2、PddppfCl2、CH2Cl2、Pd2dba3、またはPddba2であり;前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはフッ化カリウムであり;前記極性溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エタノールもしくは水、またはこれらの混合物であり;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである];あるいは2化合物II-1または化合物II-2をビスピナコラトジボロンと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から100°Cの温度範囲で0.5~48時間反応させて、それぞれ化合物II-3または化合物II-4を得るステップ[前記金属パラジウム含有触媒は、PdPPh34、PddppfCl2、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddba2であり;前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィンであり;前記アルカリ条件のために使用されるアルカリは、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシドであり;前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはトルエンあり;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである];化合物II-3または化合物II-4をブロミドR2Brと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から120°Cの温度範囲で2~24時間反応させて、対応する化合物Iを得るステップ[前記金属パラジウム含有触媒は、PdPPh34、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddppfCl2であり;前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはフッ化カリウムであり;前記極性溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、ジメトキシエタン、エタノール、ジメチルホルムアミドもしくはトルエン、またはこれらの混合物であり;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである]を含み、更に、任意に以下の、3-NO2を含有するR2を備えた化合物Iを、極性溶媒中、金属触媒の条件下で接触水素化して、-NH2を含有するR2を備えた化合物Iを得るステップ[前記極性溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物であり;前記金属触媒は、パラジウム/炭素である]を含んでいてもよく;R2の定義は請求項1に記載と同様であり;化合物II-5または化合物II-6をビスピナコラトジボランと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体の保護による接触反応の条件下で、室温から100°Cの温度範囲で0.5~48時間反応させて、それぞれ化合物II-7または化合物II-8を得るステップ[前記金属パラジウム含有触媒は、Pddba2、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddppfCl2であり;前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィンであり;前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、またはナトリウムtert-ブトキシドであり;前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、またはジメトキシエタンであり;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである];化合物II-7または化合物II-8をブロミドR2Brと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、室温から120°Cの温度範囲で2~24時間反応させて、対応する化合物Iを得るステップ[前記金属パラジウム含有触媒は、Pddba2、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddppfCl2であり;前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、酢酸カリウム、炭酸カリウム、または酢酸ナトリウムであり;前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサン、エタノール、水、またはこれらの混合物であり;前記不活性気体、窒素またはアルゴンである]を含むことを特徴とする調製方法。請求項7に記載の調製方法であって、前記化合物II-2が、次の方法:a.化合物III-1をZ-2-ブテン-1,4-ジオールと、アルカリ性pH、モレキュラーシーブ、極性溶媒、および不活性気体の保護の条件下で、-20°Cから120°Cで1から24時間反応させて、化合物III-2を生成させるステップ[前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムであり;前記モレキュラーシーブは、4Åのモレキュラーシーブであり;前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはジメトキシエタンであり;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンである];b.化合物III-2を、還元剤および極性溶媒の条件下で、室温で2~48時間反応させ、これによりニトロ基を還元して対応するアミノ化合物を得るステップ[前記還元剤は、亜鉛粉末、鉄粉、ギ酸アンモニウム、または塩化アンモニウムであり;前記極性溶媒は、メタノールまたはTHFである];前記アミノ化合物を続いてベンジルオキシカルボニルクロリドと、極性溶媒中、アルカリ性条件下で反応させて、アミノ基がベンジルオキシカルボニル基で保護された化合物III-3を得るステップ[前記アルカリ性条件のために使用されるアルカリは、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウムであり;前記極性溶媒は、水、アセトン、もしくはテトラヒドロフラン、またはこれらの混合物である];c.化合物III-3と酸化剤とを、極性溶媒中、L--酒石酸エステル、チタン試薬、およびモレキュラーシーブの条件下で、室温から40°Cの温度範囲でシャープレスのエポキシ化反応をさせて、対応するキラルなエポキシ化生成物III-4を得るステップ[前記酸化剤は、tert-t-ブチルヒドロペルオキシドを溶解したトルエン溶液であり;前記酒石酸エステルは、L--酒石酸ジエチルまたはL--酒石酸ジメチルであり;前記モレキュラーシーブは、4Åのモレキュラーシーブであり;前記チタン試薬は、チタンテトライソプロポキシドであり;前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである];d.化合物III-4をtert-ブチルジメチルシリルクロリドと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温で2~6時間反応させて、化合物III-5を得るステップ[前記有機アルカリは、イミダゾールまたは4-ジメチルアミノピリジンであり;前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、または1,4-ジオキサンである];e.化合物III-5を、極性溶媒中、強アルカリ性条件下で、室温から78°Cの温度範囲で6~24時間反応させて、化合物III-6を得るステップ[前記条件のために使用される強アルカリは、n-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドであり;前記極性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである];f.化合物III-6を、極性溶媒中、フッ素含有試薬の存在下で、室温で1~6時間反応させて、tert-ブチルジメチルシリル保護基の除去により化合物III-7を生成させるステップ[前記フッ素含有試薬は、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドであり;前記極性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンである];g.化合物III-7を3-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から10°Cの温度範囲で2~12時間反応させて、対応する化合物III-8を得るステップ[前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンであり;前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである];h.化合物III-8を強アンモニア水と、極性溶媒中、室温から80°Cの温度範囲で24~72時間反応させて、対応するアミノ化合物を得[前記極性溶媒は、アセトニトリル、イソプロパノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物である]、前記アミノ化合物をアセチル化剤と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から10°Cの温度範囲で0.5~8時間反応させて、対応する化合物II-2を得るステップ[前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンであり;前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである]によって調製されることを特徴とする調製方法。請求項7に記載の調製方法であって、前記化合物II-5および化合物II-6が、次の方法:a.化合物IV-1を3-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から10°Cの温度範囲で2~12時間反応させて、対応する化合物IV-2を得るステップ[前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンであり;前記極性溶媒は、ジクロロメタンまたはクロロホルムである];b.化合物IV-2または化合物III-8をアジドと、極性溶媒中、室温から120°Cの温度範囲で1~48時間反応させて、それぞれ化合物IV-3および化合物IV-4を得るステップ[前記極性溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドであり;前記アジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化トリメチルシリルである];c.化合物IV-3および化合物IV-4を、酢酸ビニル中、銅含有触媒の存在下で40~80°Cに12~84時間加熱して反応させて、化合物II-5および化合物II-6を得るステップ[前記銅含有触媒は、塩化第一銅またはヨウ化第一銅である]によって調製されることを特徴とする調製方法。感染症を治療するのに有用な薬剤の調製における、請求項1から6に記載の式Iの化合物の使用。前記感染症が、腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、または肺炎双球菌を包む多剤耐性細菌によって引き起こされることを特徴とする、請求項10に記載の使用。活性成分としての治療有効量の1種または複数の請求項1から6に記載の式Iの化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。しかし、現行の薬物は、抗菌活性が弱く、骨髄抑制などの副作用を有し、それゆえ、より強力な抗菌活性を備えた新たな薬物を研究および開発する必要性が当然存在する。発明の内容本発明の目的の1つは、より強力な抗菌活性、特に抗多剤耐性細菌活性を備えた、下記の式Iの新規なベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供することである。式Iにおいて、Uは、HまたはFを表し;R1は、であり;R2は、フェニル基、または5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基、または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基であり;前記フェニル基は、F、-CN、-NH2、またはC1~C3アルキルカルボニル基で任意に置換されていてもよく;前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、N、OまたはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、好ましくは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、1~2個のN原子を含む。前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、好ましくは、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、またはテトラゾリル基である。これらの基の中でも、好ましくは、チエニル基、フリル基、ピリジル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、またはチアゾリル基が、より好ましくは、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、またはピリジル基が、最も好ましくはピリジルが使用され;前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、次の官能基:F、Cl、Br、-OH、-NO2、-CHO、-CN、-NH2、-CF3、-C≡CH、-C≡CCH2OH、-COOH、-OR3、-NHCOR3、-COR3、-CONR3R4、および-COOR3ここで、R3およびR4のそれぞれは、独立にC1~C3アルキル基でよいで任意に置換されていてもよく;あるいは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、C1~C6の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基、またはC3~C6シクロアルキル基で任意に置換されていてもよく、かつ前記C1~C6の直鎖アルキル基もしくは分枝鎖アルキル基またはC3~C6シクロアルキル基は、-OH、-CNまたは-NH2で任意に置換されていてもよく:あるいは、前記5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基は、NおよびOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるか、C1~C3アルキル基もしくは酸素で置換された5員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基または6員の芳香族もしくは非芳香族の複素環基で任意に置換されていてもよい。本発明の別の目的は、より強力な抗菌活性、特に抗多剤耐性細菌活性を備えた、構造式Iの新規のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩の調製方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、活性成分としての治療有効量の前記式Iで表される1種または複数のベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩無機塩または有機塩を包含する、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、感染症、特に、腸球菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、および肺炎双球菌を包含する多剤耐性細菌によって引き起こされる感染症を治療するための薬剤の調製における、前記式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩の適用を提供することである。広範囲にわたる研究の後に、本発明者らは、一連の化合物を合成し、抗菌活性スクリーニング、代謝スクリーニング、および物理化学的特性の研究を通して、次式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物が、強力な抗菌活性、良好な薬物代謝特性および物理化学的特性を有し、それゆえ、抗感染療法のための薬剤として使用するのにとりわけ適していることを、まず見出した。それを基礎として、本発明者らは、本発明を完成した。本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、少なくとも2つのキラル中心を含み、それゆえ、それらはエナンチオマーおよびジアステレオマーを有する。エナンチオマーの場合、キラル分離または不斉合成に関する一般的な方法を使用して、2つのエナンチオマーを得ることができる。一方、ジアステレオマーの場合、分離は、分別再結晶またはクロマト分離法によって達成することができる。本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、上記の異性体のいずれか1つまたはその混合物を含む。本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の薬学的に許容される塩の場合、その塩は、上記式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸、およびその他の無機酸との塩として、または上記式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物のギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはベンゼンスルホン酸、およびその他の有機酸、ならびにアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩として具体的に挙げることができる。抗真菌剤の調製に使用する場合、本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または薬学的に許容される添加剤たとえば、賦形剤、希釈剤などと混合して使用することができ、かつ経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくはシロップ剤、または非経口投与用の塗布剤もしくは注射剤に製剤化することができる。好ましくは、本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の中の代表的な化合物の構造式は、次のまたは、表1の通りであり:ここで、Uは、Hを表し、R1は、NHAcであり、R2は、であるか、またはUは、Fを表し、R1は、NHAcであり、R2は、であるか、またはUは、Fを表し、R1は、であり、R2は、であるか、またはUは、Hを表し、R1は、であり、R2は、である。好ましくは、本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物の代表的な無機塩および有機塩の構造式は次の通り表2である。本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物、またはその種々の光学異性体もしくは薬学的に許容される塩の調製方法を、以下で具体的に説明するが、これらの特定の方法は、本発明に関する何らかの限定を構成するものではない。例えば、反応物、溶媒、アルカリ、使用される化合物の量、反応温度、または反応所要時間は、以下の説明に限定されるものではない。本発明の化合物は、また、本明細書中に記載の方法、または当業者に既知の種々の合成方法を任意に組み合わせることによって製造することもでき、このような組合せは、本発明が属する技術分野の当業者によって容易に実施することができるであろう。好ましい実施形態において、本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、スキームIの方法により調製することができる。R2の定義については前記を参照されたい。1化合物II-1非特許文献8または化合物II-2をR2BOH2またはR2置換ボロン酸ピナコールエステルと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から120°Cの温度範囲で2~48時間反応させて、対応する化合物Iを得る。前記金属パラジウム含有触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム[PdPPh34]、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムジクロリド[PddppfCl2]、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体[PddppfCl2CH2Cl2]、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0[Pd2dba3]、またはビスジベンジリデンアセトンパラジウム0[Pddba2]でよく;前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:炭酸セシウムCs2CO3、炭酸カリウムK2CO3またはフッ化カリウムKFを使用することができ;前記極性溶媒は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランTHF、ジメトキシエタンDME、エタノールもしくは水、またはこれらの混合物でよく;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。あるいは2化合物II-1または化合物II-2をビスピナコラトジボロンと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から100°Cの温度範囲で0.5~48時間反応させて、それぞれ化合物II-3または化合物II-4を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、PdPPh34、PddppfCl2、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddba2でよく;前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィンでよく;前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:酢酸カリウムKOAc、酢酸ナトリウムNaOAc、カリウムtert-ブトキシドtBuOKまたはナトリウムtert-ブトキシドtBuONaを使用することができ;前記極性溶媒は、ジメチルスルホキシドDMSO、ジメチルホルムアミドDMF、1,4-ジオキサン、THF、またはトルエンでよく;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。化合物II-3または化合物II-4をブロミドR2Brと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から120°Cの温度範囲で2~24時間反応させて、対応する化合物Iを得る。前記金属パラジウム含有触媒は、PdPPh34、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddppfCl2でよく;前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:Cs2CO3、K2CO3またはKFを使用することができ;前記極性溶媒は、1,4-ジオキサン、THF、水、DME、エタノール、DMFもしくはトルエン、またはこれらの混合物でよく;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。それは、3-NO2を含有するR2を備えた化合物Iを、極性溶媒中、金属触媒の条件下で接触水素化して、-NH2を含有するR2を備えた化合物Iを得ることをさらに含むことができる。前記極性溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、THF、またはこれらの混合物でよく;前記金属触媒は、パラジウム/炭素、または他のパラジウムもしくはニッケル含有金属触媒でよい。より具体的には、-NO2を含有するR2を備えた化合物Iを、溶媒としてジクロロメタン、メタノール、エタノール、THF、またはこれらの混合物を、触媒としてパラジウム/炭素または他のパラジウムもしくはニッケル含有金属触媒を使用し、常温常圧で接触水素化して、-NH2を含有するR2を備えた化合物Iを得る。好ましい実施形態において、本発明の式Iで表されるベンゾオキサジンオキサゾリジノン化合物は、スキームIIの方法により調製することができる。R2の定義については前記を参照されたい。化合物II-5または化合物II-6をビスピナコラトジボロンと、金属パラジウム含有触媒、ホスフィン含有配位子、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体での保護による接触反応の条件下で、室温から100°Cの温度範囲で0.5~48時間反応させて、それぞれ化合物II-7または化合物II-8を得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Pddba2、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddppfCl2でよく;前記ホスフィン含有配位子は、ビフェニル-2-イルジ-tert-ブチルホスフィンでよく;前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:KOAc、NaOAc、tBuOK、またはtBuONaを使用することができ;前記極性溶媒は、DMSO、1,4-ジオキサン、またはDMEでよく;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。化合物II-7または化合物II-8をブロミドR2Brと、金属パラジウム含有触媒、アルカリ性pH、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、室温から120°Cの温度範囲で2~24時間反応させて、対応する化合物Iを得る。前記金属パラジウム含有触媒は、Pddba2、PddppfCl2CH2Cl2、またはPddppfCl2でよく;前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:KOAc、K2CO3、またはNaOAcを使用することができ;前記極性溶媒は、DMF、1,4-ジオキサン、エタノール、水、またはこれらの混合物でよく;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。好ましい実施形態において、本発明の化合物II-2は、スキームIIIの式により調製することができる。a.化合物III-1非特許文献9をZ-2-ブテン-1,4-ジオールと、アルカリ性pH、モレキュラーシーブ、極性溶媒、および不活性気体での保護の条件下で、-20°Cから120°Cで1から24時間反応させて、化合物III-2を生成させる。前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:K2CO3、NaH、NaOH、またはKOHを使用することができ;前記モレキュラーシーブは、4Åのモレキュラーシーブでよく;前記極性溶媒は、DMF、THF、またはDMEでよく;前記不活性気体は、窒素またはアルゴンでよい。b.化合物III-2を、還元剤および極性溶媒の条件下で、室温で2~48時間反応させ、これによりニトロ基を還元して対応するアミノ化合物にする。前記還元剤は、亜鉛粉末、鉄粉、ギ酸アンモニウム、または塩化アンモニウムでよく;前記極性溶媒は、メタノールまたはTHFでよい。アミノ化合物を続いてクロロギ酸ベンジルCbzClと、極性溶媒中、アルカリ性条件下で反応させて、アミノ基がベンジルオキシカルボニルCbzで保護された化合物III-3を得る。前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、またはK2CO3を使用することができ;前記極性溶媒は、水、アセトン、もしくはTHF、またはこれらの混合物でよい。c.化合物III-3と酸化剤とを、極性溶媒中、L--酒石酸エステル、チタン試薬、およびモレキュラーシーブの条件下で、室温から40°Cの温度範囲でシャープレスのエポキシ化反応をさせて、対応するキラルなエポキシ化生成物III-4を得る。前記酸化剤は、トルエン中に溶解されたtert-ブチルヒドロペルオキシドTBHPでよく;前記酒石酸エステルは、L--酒石酸ジエチルL--DETまたはL--酒石酸ジメチルであり;前記モレキュラーシーブは、4Åのモレキュラーシーブでよく;前記チタン試薬は、チタンテトライソプロポキシドTiO-iPr4でよく;前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。d.化合物III-4をtert-ブチルジメチルシリルクロリドTBDMSClと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温で2~6時間反応させて、化合物III-5を得る。前記有機アルカリは、イミダゾールまたは4-ジメチルアミノピリジンDMAPでよく;前記極性溶媒は、DMF、DMSO、THF、または1,4-ジオキサンでよい。e.化合物III-5を、極性溶媒中、アルカリ性条件下で、室温から78°Cの温度範囲で6~24時間反応させて、化合物III-6を得る。前記アルカリ性条件のためには、次のアルカリ:n-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドLDAでよく;前記極性溶媒は、THFまたはDMEでよい。f.化合物III-6を、極性溶媒中、フッ素含有試薬の存在下で、室温で1~6時間反応させて、tert-ブチルジメチルシリルTBDMS保護基の除去により化合物III-7を生成させる。前記フッ素含有試薬は、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドnBu4NFでよく;前記極性溶媒は、THFまたはDMEでよい。g.化合物III-7を3-ニトロベンゼンスルホニルクロリドNOSClと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から10°Cの温度範囲で2~12時間反応させて、対応する化合物III-8を得る。前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンでよく;前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。h.化合物III-8を強アンモニア水と、極性溶媒中、室温から80°Cの温度範囲で24~72時間反応させて、対応するアミノ化合物を得る。前記極性溶媒は、アセトニトリル、イソプロパノールもしくはエタノール、またはこれらの混合物でよい。前記アミノ化合物をアセチル化剤例えば、塩化アセチルまたは無水酢酸と、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から10°Cの温度範囲で0.5~8時間反応させて、対応する化合物II-2を得る。前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンでよく;前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。好ましい実施形態において、本発明の化合物II-5および化合物II-6は、スキームIVの式により調製することができる。a.化合物IV-1非特許文献10を3-ニトロベンゼンスルホニルクロリドNOSClと、極性溶媒中、有機アルカリの存在下で、室温から10°Cの温度範囲で2~12時間反応させて、対応する化合物IV-2を得る。前記有機アルカリは、トリエチルアミンまたはピリジンでよく;前記極性溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルムでよい。b.化合物IV-2または化合物III-8をアジドと、極性溶媒中、室温から120°Cの温度範囲で1~48時間反応させて、それぞれ化合物IV-3および化合物IV-4を得る。前記極性溶媒は、DMFまたはDMSOでよく;前記アジドは、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化トリメチルシリルでよい。c.化合物IV-3および化合物IV-4を、酢酸ビニルCH3COOCH=CH2中、銅含有触媒の存在下で40~80°Cに12~84時間加熱して反応させて、化合物II-5および化合物II-6を得る。前記銅含有触媒は、CuClまたはCuIでよい。本発明を、以下の調製例および実施例中でより具体的に説明する。しかし、これらの調製例および例は、本発明を単に例示するためのものであり、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではないと理解されたい。すべての調製例および例において、融点は、X-4融点測定装置で測定され、温度計は較正されておらず;1H-NMRは、VarianMercury300またはVarianMercury400核磁気共鳴NMRで記録され、ケミカルシフトはδppmで表現され;分離には、そうでないことを特記しない限り、シリカゲルを使用し、該シリカゲルは200~300メッシュである。溶離液の調製比率は体積による。I.調製例例1:N3S,3aS-1-オキソ-7-フェニル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド1化合物II-1非特許文献8341mg、1mmolをTHF30mLに溶解し、次いで、2N炭酸セシウム溶液1mL、2mmol、フェニルボロン酸183mg、1.5mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh34120mg、0.1mmolを窒素の保護下で添加し、24時間加熱還流反応させる。TLCCH2Cl2/MeOH=50:1を使用して反応を監視する。原料が完全に反応した後、反応を止め、水200mLを添加して希釈する。ジクロロメタン100mLで抽出し、水層をジクロロメタン50mLで再抽出し、次いで、ジクロロメタン層を合わせ、その後、水200mL、飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=100:1を実施して、271mgの白色粉末状固体化合物1を得る。収率は80.2である。1HNMRδ804754730745720728617457442390405365380205MSmz338例2:N3S,3aS-1-オキソ-7-フラン-2-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド2化合物II-1341mg、1mmolをTHF30mLに溶解し、2N炭酸セシウム溶液1mL、2mmol、次いで、2-フラニルボロン酸168mg、1.5mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh34120mg、0.1mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、171mgの白色固体化合物2を得る。収率は52.1である。1HNMRδ801718733712617456441385400361378203MSmz328例3:N3S,3aS-7-4-シアノフェニル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド3化合物II-1205mg、0.6mmolをTHF20mLに溶解し、次いで、2N炭酸セシウム溶液0.6mL、1.2mmol、4-シアノフェニルボロン酸118mg、0.8mmol非特許文献11およびPdPPh3456mg、0.048mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、127mgの白色固体化合物3を得る。収率は58.5である。1HNMRδ811771763720726607460444390408364380205MSmz363262例4:N3S,3aS-1-オキソ-7-ピリミジン-5-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド4化合物II-1273mg、0.8mmolをTHF20mLに溶解し、次いで、2N炭酸セシウム溶液0.8mL、1.6mmol、3-ピリミジニルボロン酸124mg、1mmol非特許文献11およびPdPPh3470mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、214mgの白色固体化合物4を得る。収率は78.4である。1HNMRδ920892815720616461446400405394374206MSmz340212例5:N3S,3aS-7-6-1H-イミダゾール-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド5化合物II-1273mg、0.8mmolをTHF20mLに溶解し、次いで、2N炭酸セシウム溶液0.8mL、1.6mmol、6-1-イミダゾリル-3-ピリジニルボロン酸227mg、1.2mmol非特許文献11およびPdPPh3470mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、245mgの白色固体化合物5を得る。収率は75.6である。1HNMRδ881860832802790747716445462400414348365187MSmz4603例6:N3S,3aS-1-オキソ-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドII-3DMSO35mLに、撹拌しながら、ビスピナコラトジボロン1.79g、7.03mmol、酢酸カリウム1.73g、17.58mmol、II-12.0g、5.86mmol、およびPddppfCl2480mg、0.59mmolを添加し、アルゴンで5分間置換し、次いで、アルゴンの保護下で80°Cまで加熱し、1時間反応させる。TLCアセトン/石油エーテル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、酢酸エチル200mLを添加して希釈し、次いで水100mL×3、および飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=1:1を実施して、1.89gの淡ピンク色の粉末化合物II-3を得る。収率は83.3である。1HNMRδ795692710657453442396388380205124MSmz3893N3S,3aS-8-フルオロ-1-オキソ-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドII-4DMSO35mLに、ビスピナコラトジボロン1.79g、7.03mmol、酢酸カリウム1.73g、17.58mmol、II-22.10g、5.86mmol、およびPddppfCl2480mg、0.59mmolを添加し、上記手順に従い、1.90gの淡ピンク色の粉末化合物II-4を得る。収率は80である。1HNMRδ742705617458445402388378205124MSmz4072例7:N3S,3aS-1-オキソ-7-チアゾール-2-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド6化合物II-3233mg、0.6mmolをTHF20mLに溶解し、2N炭酸セシウム溶液0.6mL、1.2mmol、2-ブロモチアゾールSigma-AldrichCo.から購入115mg、0.7mmolおよびPdPPh3470mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、45mgの白色固体生成物化合物6を得る。収率は21.7である。1HNMRδ798784732712706616456440385401361376204MSmz345例8:N3S,3aS-7-6-シアノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド7化合物II-3233mg、0.6mmolをTHF20mLに溶解し、2N炭酸セシウム溶液0.6mL、1.2mmol、6-シアノ-3-ブロモピリジン128mg、0.7mmol非特許文献12およびPdPPh3470mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、41mgの白色固体生成物化合物7を得る。収率は19である。1HNMRδ890816796776722617462448408394376207MSmz3652例9:N3S,3aS-7-6-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド8化合物II-3311mg、0.8mmolおよび5-ブロモ-2-2-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピリジン240mg、1mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3311mg、2.4mmolを添加し、窒素で3回置換し、次いでPddppfCl240mg、0.048mmolを添加する。窒素の保護下で4時間加熱還流反応させる。TLCCH2Cl2/MeOH=20:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、水200mLを添加して希釈し、ジクロロメタン50mL×3で抽出する。それぞれのジクロロメタン層を水200mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液200mLで洗浄する。次いで、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=100:1を実施して、142mgの白色粉末状固体化合物8を得る。収率は42である。1HNMRδ889826805724455444385405359316196MSmz4221例10:N3S,3aS-7-6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド9化合物II-3194mg、0.5mmolおよび5-ブロモ-2-1-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピリジン120mg、0.5mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、75mgの明黄色の泡状固体化合物9を得る。収率は36.2である。1HNMRδ899833814807730613462449390408376207MSmz4221例11:N3S,3aS-7-6-N,N-ジメチルアミノカルボニルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド10化合物II-3233mg、0.6mmolをDMF/H2O7:1、8mLに溶解し、炭酸カリウム414mg、3mmol、5-ブロモ-N,N-ジメチルピコリンアミド183mg、0.8mmol特許文献1、PdPPh3492mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、35mgの白色泡状固体化合物10を得る。収率14.0である。1HNMRδ878812798773720730626460446405396385317315206MSmz4112例12:N3S,3aS-7-6-1-シアノ-シクロプロピルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド11化合物II-3233mg、0.6mmolをDMF/H2O7:1、8mLに溶解し、炭酸カリウム414mg、3mmol、2-1-シアノ-シクロプロピル-5-ブロモピリジン178mg、0.8mmol非特許文献13、PdPPh3492mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、52mgの生成物11白色泡状固体を得る。収率21.5である。1HNMRδ895816796776723617461448405395378205071095MSmz4052例13:N3S,3aS-1-オキソ-7-ピリジン-3-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド12化合物II-1341mg、1mmolをTHF20mLに溶解し、2N炭酸セシウム溶液1mL、2mmol、3-ピリジニルボロン酸184mg、1.5mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh34120mg、0.1mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、278mgの白色固体化合物12を得る。収率は82.0である。1HNMRδ879857808782735716722636459445390405370380206MSmz339211例14:N3S,3aS-1-オキソ-7-ピリジン-4-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド13化合物II-1341mg、1mmolをTHF20mLに溶解し、2N炭酸セシウム溶液1mL、2mmol、4-ピリジニルボロン酸184mg、1.5mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh34120mg、0.1mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、281mgの白色固体化合物13を得る。収率は82.9である。1HNMRδ864812746712726606459445390405370382206MSmz339211例15:N3S,3aS-1-オキソ-7-6-ニトロピリジン-3-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド14化合物II-3388mg、1mmolおよび2-ニトロ-5-ブロモピリジンSigma-AldrichCo.から購入244mg、1.2mmolを、1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3405mg、3mmolを添加し、窒素で置換し、次いで、PddppfCl250mg、0.06mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、80mgの黄色泡状固体化合物14を得る。収率20.8である。1HNMRδ881833820815720730596465446390410385206MSmz3851例16:N3S,3aS-8-フルオロ-1-オキソ-7-ピリジン-3-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド15化合物II-2359mg、1mmolをDMF14mLと水2mLとの混合溶媒中に溶解し、炭酸セシウム652mg、2mmol、3-ピリジニルボロン酸184mg、1.5mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh34120mg、0.1mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、268mgの白色固体化合物15を得る。収率は75.1である。1HNMRδ873858790742706626459442390405386370380206MSmz3582例17:N3S,3aS-8-オキソ-1-オキソ-7-ピリジン-4-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド16化合物II-2359mg、1mmolをDMF14mLと水2mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム652mg、2mmol、4-ピリジニルボロン酸184mg、1.5mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh34120mg、0.1mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、272mgの白色固体化合物16を得る。収率は76.2である。1HNMRδ862812745706623458442390405386370380205MSmz3582例18:N3S,3aS-8-フルオロ-1-オキソ-7-ピリミジン-5-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド17化合物II-2287mg、0.8mmolをDMF14mLと水2mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム652mg、2mmol、3-ピリミジニルボロン酸124mg、1mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3470mg、0.06mmolを添加し、例1に記載の方法に従って、207mgの白色固体化合物17を得る。収率は72.4である。1HNMRδ912892745702623460442392405388370378205MSmz3592例19:N3S,3aS-8-フルオロ-1-オキソ-7-6-シアノピリジン-3-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド18化合物II-4244mg、0.6mmolおよび6-シアノ-3-ブロモピリジン128mg、0.7mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いで、PddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、129mgの白色固体化合物18を得る。収率56.3である。1HNMRδ890816776745702617458442395402386370382206MSmz3832例20:N3S,3aS-8-フルオロ-1-オキソ-7-6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピリジン-3-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド19化合物II-4203mg、0.5mmolおよび5-ブロモ-2-1-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピリジン120mg、0.5mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いで、PddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、87mgの泡状固体化合物19を得る。収率39.5である。1HNMRδ899833814754706622458442396402386372382205MSmz4402例21:N3S,3aS-1-オキソ-7-6-アミノピリジン-3-イル-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド20化合物14112mg、0.29mmolをジクロロメタン20mLとメタノール20mLとの混合溶媒に溶解し、10Pd-C50mgを添加し、次いで、常温常圧で一夜水素化反応させる。TLCCH2Cl2/MeOH=20:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、濾過を行い、残留物を少量のジクロロメタンで洗浄し、次いで濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=20:1にかけ、65mgの白色粉末状固体生成物化合物20を得る。収率は63である。1HNMRδ829821789770716725652444456395408348362186MSmz3553例22:N-3S,3aS-7-4-メチルピラゾール-1-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド21化合物II-1100mg、0.293mmolを1,4-ジオキサン6mLに溶解し、フッ化カリウム二水和物KF2H2O55.2mg、0.59mmol、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル91.4mg、0.44mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3433.8mg、0.03mmolを添加し、次いで80°Cまで加熱し、アルゴンの保護下でら24時間反応させる。TLC石油エーテル/アセトン=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後に、溶媒を留去し、次いでクロロホルム50mLを添加して残留物を溶解し、水20mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/アセトン=1:1を行い、20mgの白色粉末状固体化合物21を得る。収率は20である。1HNMRδ797774758710705604455438446410415383400365380202MSmz214342例23:N3S,3aS-7-4H-ピラゾール-1-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド22化合物II-1100mg、0.293mmolを1,4-ジオキサン6mLに溶解し、フッ化カリウム二水和物55.2mg、0.59mmol、1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル85.4mg、0.44mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3433.8mg、0.03mmolを添加する。例22に記載の方法に従って、26.1mgの白色固体化合物22を得る。収率は27である。1HNMRδ790781775701708455438446410415383400365380202MSmz328例24:N3S,3aS-7-6-メトキシピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド23化合物II-1100mg、0.293mmolを1,4-ジオキサン6mLに溶解し、フッ化カリウム二水和物55.2mg、0.59mmol、2-メトキシピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル103.4mg、0.44mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3433.8mg、0.03mmolを添加する。例22に記載の方法に従って、33mgの白色固体化合物3を得る。収率30.5である。1HNMRδ835805774716680610458440448390403368378205MSmz369例25:N3S,3aS-7-6-フルオロピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド24化合物II-1100mg、0.293mmolを1,4-ジオキサン/エタノール/水=3/1/1の混合溶媒10mLに溶解し、炭酸カリウム80.9mg、0.59mmol、2-フルオロピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル98.1mg、0.44mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPddppfCl212mg、0.015mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、45.9mgの白色固体化合物24を得る。収率43.8である。1HNMRδ839810796718714699605460445390405370380205158MSmz357例26:N3S,3aS-7-6-アセチルアミノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド25化合物II-1200mg、0.8mmolを1,4-ジオキサン15mLと水1mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム381.9mg、1.17mmol、2-N-アセチルアミノピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル184.4mg、0.7mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3467.7mg、0.058mmolを添加する。例22に記載の方法に従って、82mgの白色固体化合物25を得る。収率は35.3である。1HNMRδ1059862832805818797737458450350358210187MSmz396例27:N3S,3aS-7-2,6-ジメトキシピリミジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド26化合物II-1120mg、0.35mmolを1,4-ジオキサン10mLと水1mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム228mg、0.7mmol、2,6-ジメトキシピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル112.3mg、0.42mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3440.4mg、0.035mmolを添加し、次いで80°Cまで加熱し、アルゴンの保護下で2時間反応させる。TLC石油エーテル/アセトン=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応を止め、溶媒を留去し、次いでクロロホルム50mLを添加して残留物を溶解し、水20mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/アセトン=1:1を行い、96mgの白色粉末状固体化合物26を得る。収率は68.5である。1HNMRδ823805715600460445405390400370378205MSmz400272例28:N3S,3aS-7-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド27化合物II-1120mg、0.35mmolを1,4-ジオキサン10mLと水1mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム228mg、0.7mmol、2-ピペラジン-1-イルピリジン-5-ボロン酸ピナコールエステル112.3mg、0.42mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3440.4mg、0.035mmolを添加し、次いで80°Cまで加熱し、アルゴンの保護下で15時間反応させる。TLC石油エーテル/アセトン=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、溶媒を留去し、次いでクロロホルム50mLを添加して残留物を溶解し、水20mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=10:1を行い、29.4mgの白色粉末状固体化合物27を得る。収率は19.7である。1HNMRδ850832796793732726699455450395410385348360325205MSmz423354例29:N3S,3aS-7-6-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド28化合物II-1150mg、0.386mmolを1,4-ジオキサン10mLと水1mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム251.5mg、0.77mmol、2-2-ヒドロキシプロパン-2-イル-5-ブロモピリジン100.24mg、0.464mmol非特許文献14およびPdPPh3444.6mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、83.6mgの白色粉末状固体化合物28を得る。収率は54.5である。1HNMRδ869810785743722709605492460445390405370380205MSmz397例30:N3S,3aS-7-6-1-ヒドロキシ-3-メチルブチルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド29ステップ1、1-5-ブロモピリジン-2-イル-3-メチル-ブタノール29-Bの調製化合物29-A2,5-ジブロモピリジン3g、12.66mmolDaruiChemicalTechnologyShanghaiCo.,Ltd.から購入をジクロロメタン150mLに溶解し、生じる溶液を-78°Cまで冷却し、撹拌し、n-ブチルリチウム2.5Mのn-ヘキサン溶液6.1mL、15.2mmolをゆっくりと滴加する。添加が終わったら、反応混合物を-78°Cで維持し、2時間撹拌し、次いでイソバレルアルデヒド1.31g、15.20mmolを滴加し、-78°Cで1時間撹拌を継続する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1を使用して反応を監視する。反応中にすべての原料が消費されたら、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液100mLを添加し、室温まで昇温し、0.5時間撹拌する。その後、有機相を分離し、水100mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5:1を行い、1.55gの油状液体化合物29-Bを得る。収率は50.15である。1HNMRδ859778718470480360180195145165100093MSmz230200ステップ2、N3S,3aS-7-6-1-ヒドロキシ-3-メチルブチルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド29の調製化合物II-3100mg、0.258mmolを1,4-ジオキサン6mLと水1mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム168mg、0.516mmol、29-B75.5mg、0.309mmolおよびPdPPh3429.8mg、0.026mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、55.2mgの白色固体化合物29を得る。収率は50.3である。1HNMRδ869810785730716722605484460445390405370378205183173103098;MSmz425369例31:N3S,3aS-7-6-5-メチル-1,2,4-オキサゾール-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド30化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、5-ブロモ-2-5-メチル-1,2,4-オキサゾール-3-イルピリジン89mg、0.37mmol非特許文献12およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、59.2mgの白色固体化合物30を得る。収率は45.5である。1HNMRδ908830812805750462455416401355272188;MSmz421293例32:N3S,3aS-7-6-2-アセチルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド31化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、2-アセチル-5-ブロモピリジン74mg、0.37mmol非特許文献15およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、49.2mgの白色固体化合物31を得る。収率は41.7である。1HNMRδ908832828826804798750460455413405358355265188MSmz381例33:N3S,3aS-7-2-アミノピリミジン-5-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド32化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、2-アミノ-5-ブロモピリミジン64.5mg、0.37mmolJKCHEMICALLTD.,Shanghaiから購入およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、37.1mgの白色固体化合物32を得る。収率は33.8である。1HNMRδ856831792728455450395408350358187MSmz355例34:N3S,3aS-7-6-アセトニトリル-2-イルアミノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド33化合物II-3100mg、0.258mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム168mg、0.516mmol、2-5-ブロモピリジン-2-イルアセトニトリル60.9mg、0.309mmol非特許文献16およびPdPPh3429.8mg、0.026mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、62.5mgの明黄色固体化合物33を得る。収率は63.5である。1HNMRδ879814792753721598460445397405395370378205MSmz378250例35:N3S,3aS-7-2-シアノピリミジン-5-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド34化合物II-3100mg、0.258mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム168mg、0.516mmol、2-シアノ-5-ブロモピリミジン57mg、0.309mmolJKCHEMICALLTD.,Shanghaiから購入およびPdPPh3429.8mg、0.026mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、93.9mgの白色固体化合物34を得る。収率は98.8である。1HNMRδ936828806755764479453402410350358183MSmz365262例36:N3S,3aS-7-6-5-エチニルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド35化合物II-3100mg、0.258mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム168mg、0.516mmol、2-エチニル-5-ブロモピリジン57mg、0.309mmol非特許文献17およびPdPPh3429.8mg、0.026mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、35.1mgの白色固体化合物35を得る。収率は30である。1HNMRδ890832812802761740744458453439402410348360187MSmz363例37:N3S,3aS-7-6-3-ヒドロキシプロパ-1-イニルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド36化合物II-3100mg、0.258mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム168mg、0.516mmol、3-5-ブロモピリジン-2-イルプロパルギルアルコール65.5mg、0.309mmol非特許文献18およびPdPPh3429.8mg、0.026mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、50.3mgの白色固体化合物36を得る。収率は41.1である。1HNMRδ890830808800758740460453437402410350358185MSmz393例38:N3S,3aS-7-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド37化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、2-トリフルオロメチル-5-ブロモピリジン83.8mg、0.37mmolJKCHEMICALLTD.,Shanghaiから購入およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、95.1mgの白色固体化合物37を得る。収率は75である。1HNMRδ890815800775724695710610463450361480348360205MSmz407例39:N3S,3aS-7-4-アセチルフェニル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド38化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、p-アセチルブロモベンゼン73.8mg、0.37mmolJKCHEMICALLTD.,Shanghaiから購入およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、48.7mgの白色固体化合物38を得る。収率は41.5である。1HNMRδ833802782735750460450400410350360260185MSmz380例40:N3S,3aS-7-2-メチルピリジン-4-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド39化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、2-メチル-5-ブロモピリジン63.6mg、0.37mmolJKCHEMICALLTD.,Shanghaiから購入およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、80mgの白色固体化合物39を得る。収率は73.3である。1HNMRδ851810720735613459445390404360380260205MSmz353149例41:N3S,3aS-7-6-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド40化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、5-ブロモ-2-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルピリジン83.4mg、0.37mmol特許文献2およびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、76mgの白色固体化合物40を得る。収率は60.5である。1HNMRδ941885835830803793747460455400410350358185MSmz406278例42:N3S,3aS-7-6-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド41ステップ1、3-5-ブロモピリジン-2-イルオキサゾリジン-2-オン41-Bの調製化合物41-A2-アミノ-5-ブロモピリジン3g、17.34mmolSunChemicalTechnologyShanghaiCo.Ltd.から購入およびK2CO36g、43.4mmolをアセトニトリル35mLに添加し、氷-食塩浴で0°Cまで冷却する。撹拌し、クロロギ酸2-クロロエチル2.98g、20.81mmolをゆっくり滴加する。添加を完了したら、室温まで昇温させる。1時間撹拌し、次いで3時間加熱還流する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=3:1を使用して反応を監視する。原料が反応によって完全に消費されたら、アセトニトリルを蒸発させ、ジクロロメタン100mLを添加して希釈し、水100mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5:1を行い、2.62gの白色粉末状固体化合物41-Bを得る。収率は62.2である。1HNMRδ857818780450425MSmz244199ステップ2、N3S,3aS-7-6-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド41の調製化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、062mmol、化合物41-B89.0mg、0.37mmolおよびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、81mgの白色固体化合物41を得る。収率は61.8である。1HNMRδ868828815798740736457445452421402410350361185MSmz424296例43:N3S,3aS-7-6-ヒドロキシエチル-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド42ステップ1、2-ヒドロキシエチル-1-イル-5-ブロモピリジン42-Aの調製2-アセチル-5-ブロモピリジン1g、5.0mmol非特許文献15をメタノール10mLに溶解し、室温で撹拌する。NaBH40.57g、15mmolを小分けにして添加し、室温で10分間撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=10:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、反応溶液に水15mLを添加し、0.5時間撹拌する。その後、メタノールを蒸発させ、ジクロロメタン25mL×3で抽出し、有機相を合わせ、続いて無水Na2SO4で乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させて、0.93gの油状液体化合物42-Aを得る。収率は91.9である。1HNMRδ862783720476158,MSmz201ステップ2、N3S,3aS-7-6-ヒドロキシエチル-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド42の調製化合物II-3120mg、0.309mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム201.3mg、0.62mmol、42-A74.9mg、0.37mmolおよびPdPPh3435.7mg、0.03mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、65mgの白色固体化合物42を得る。収率は54.9である。1HNMRδ863810788763738721610496461445390410370380205158MSmz383255例44:N3S,3aS-7-5-アセチルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド43化合物II-3150mg、0.387mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム252.2mg、0.774mmol、3-アセチル-5-ブロモピリジン92.81mg、0.464mmolSunChemicalTechnologyShanghaiCo.Ltd.から購入およびPdPPh3444.7mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、84mgの白色固体化合物43を得る。収率は56.9である。1HNMRδ914898840816721730603462445390407368378270205MSmz381253例45:N3S,3aS-7-5-シアノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド44化合物II-3150mg、0.387mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム252.2mg、0.774mmol、3-シアノ-5-ブロモピリジン84.9mg、0.464mmolSunChemicalTechnologyShanghaiCo.Ltd.から購入およびPdPPh3444.7mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、95.1mgの白色固体化合物44を得る。収率は67.6である。1HNMRδ931918869801796776697462448408394376205MSmz364例46:N3S,3aS-7-4-シアノピリジン-2-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド45化合物II-3150mg、0.387mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム252.2mg、0.774mmol、2-ブロモ-4-シアノピリジン84.9mg、0.464mmolSunChemicalTechnologyShanghaiCo.Ltd.から購入およびPdPPh3444.7mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、80mgの白色固体化合物45を得る。収率は56.7である。1HNMRδ887848827805777785770462452402413350360376185MSmz364236例47:N3S,3aS-7-6-ホルミルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド46化合物II-3150mg、0.387mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム252.2mg、0.774mmol、5-ブロモ-2-ピリジルアルデヒド86.3mg、0.464mmol非特許文献14およびPdPPh3444.7mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、50mgの白色固体化合物46を得る。収率は35.2である。1HNMRδ1001917827836805796753461450401410350360185MSmz368例48:N3S,3aS-7-6-ヒドロキシメチルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド47化合物II-3100mg、0.258mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム168.1mg、0.516mmol、2-ヒドロキシメチル-5-ブロモピリジン58.11mg、0.309mmol非特許文献14およびPdPPh3429.8mg、0.026mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、50mgの白色固体化合物47を得る。収率は52.5である。1HNMRδ878830810755733740545455463450400410350360185MSmz369241例49:N3S,3aS-7-5-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド48ステップ1、3-オキサゾリジン-2-オン-3-イル-5-ブロモピリジン48-Bの調製化合物48-A3-アミノ-5-ブロモピリジン1g、5.78mmolSunChemicalTechnologyShanghaiCo.Ltd.から購入およびK2CO31.99g、14.4mmolをアセトニトリル15mLに添加し、氷-食塩浴で0°Cまで冷却する。撹拌し、クロロギ酸2-クロロエチル0.99g、6.94mmolをゆっくり滴加する。添加を完了したら、室温まで昇温させる。1時間撹拌し、次いで3時間加熱還流する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=3:1を使用して反応を監視する。原料が反応によって完全に消費されたら、アセトニトリルを蒸発させ、ジクロロメタン100mLを添加して希釈し、水50mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5:1を行い、0.65gの白色粉末状固体化合物48-Bを得る。収率は46.3である。1HNMRδ856847844458414MSmz242ステップ2、N3S,3aS-7-5-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド48の調製化合物II-3150mg、0.387mmolを1,4-ジオキサン6mLと水0.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム252.2mg、0.774mmol、48-B3-オキサゾリジン-2-オン-3-イル-5-ブロモピリジン112.78mg、0.464mmolおよびPdPPh3444.7mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、90mgの白色固体化合物48を得る。収率54.8である。1HNMRδ880863833816802732741458450418397410347360185MSmz424296例50:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2ジオキサボロラン-2-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンII-7Pddba292mg、0.16mmolおよびビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスフィン60mg、0.20mmolを窒素で3回置換する。1,4-ジオキサン60mLを添加し、室温で30分間撹拌する。ビスピナコラトジボロン1.22g、4.8mmol、酢酸カリウムKOAc588mg、6mmol、II-51.40g、4mmolを添加し、窒素の保護下で80°Cで24時間加熱反応させる。TLCCH2Cl2/MeOH=50:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、水300mLを添加して希釈し、ジクロロメタン100mL×3で抽出する。それぞれのジクロロメタン層を水200mL、続いて飽和塩化ナトリウム溶液200mLで洗浄する。次いで、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=100:1を行い、1.13gの明黄色の粘性材料化合物II-7を得る。収率は72.0である。1HNMRδ795780772692710473468445405392124MSmz39933R,3aS-8-フルオロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2ジオキサボロラン-2-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンII-8Pddba292mg、0.16mmolおよびビフェニル-2-イル-ジ-tert-ブチルホスフィン60mg、0.20mmolを窒素で3回置換する。1,4-ジオキサン60mLを添加し、室温で30分間撹拌する。ビスピナコラトジボロン1.22g、4.8mmol、酢酸カリウムKOAc588mg、6mmol、II-61.48g、4mmolを添加する。上記の方法に従って、1.18gの明黄色粉末化合物II-8を得る。収率は70.6である。1HNMRδ797781772696472466445403391124MSmz4172例51:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-シアノピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン49化合物II-7199mg、0.5mmolおよび6-シアノ-3ブロモピリジン128mg、0.7mmol非特許文献12を1,4ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、72mgの白色固体化合物49を得る。収率は38.5である。1HNMRδ890815796770782692710473468445406392MSmz37523R,3aS-8-フルオロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-シアノピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン52化合物II-8208mg、0.5mmolおよび6-シアノ-3-ブロモピリジン128mg、0.7mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg,1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、69.6mgの白色固体化合物52を得る。収率は35.5である。1HNMRδ8898154794770783692710472467444405394MSmz3932例52:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-ニトロピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン50化合物II-7199mg、0.5mmolおよび2-ニトロ-5-ブロモピリジン122mg、0.6mmolSigma-AldrichCo.から購入を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、54mgの黄色泡状固体化合物50を得る。収率は27.4である。1HNMRδ881833820815770782692710472468446406392MSmz3952例53:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン51化合物II-7199mg、0.5mmolおよび5-ブロモ-2-1-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピリジン120mg、0.5mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、85mgの黄色泡状固体化合物51を得る。収率は39.4である。1HNMRδ899833814807770782692710472468446406392MSmz43223R,3aS-8-フルオロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン53化合物II-8208mg、0.5mmolおよび5-ブロモ-2-1-メチル-2H-テトラゾール-5-イルピリジン120mg、0.5mmol非特許文献12を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、83.14mgの黄色泡状固体化合物53を得る。収率は37である。1HNMRδ898833814807770782692710474467445405394MSmz4502例54:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-アセチルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン54化合物II-7199mg、0.5mmolおよび2-アセチル-5-ブロモピリジン100mg、0.5mmol非特許文献15を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、85mgの白色固体化合物54を得る。収率は43.4である。1HNMRδ890815796770782692710473468445406392MSmz374例55:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-シアノメチルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン55化合物II-7199mg、0.5mmolおよび2-5-ブロモピリジン-2-イルアセトニトリル98.5mg、0.5mmol非特許文献16を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、79mgの白色固体化合物55を得る。収率は40.7である。1HNMRδ879814792753721692710460445437397405395370378MSmz388例56:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-エチニルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン56化合物II-7199mg、0.5mmolおよび2-エチニル-5-ブロモピリジン91mg、0.5mmol非特許文献17を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って、70mgの白色固体化合物56を得る。収率は37.5である。1HNMRδ890812802761740744692710458453439402410348360187MSmz373例57:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-3-ヒドロキシプロピン-1-イルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン57化合物II-7199mg、0.5mmolおよび3-5-ブロモピリジン-2-イルプロパルギルアルコール106.02mg、0.5mmol非特許文献18を1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って98mgの白色固体化合物57を得る。収率は48.6である。1HNMRδ890808800758740692710460453437402410350358185MSmz403例58:3R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-7-6-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-13H-オン58化合物II-7199mg、0.5mmolおよび41-B121.5mg、0.5mmolを1,4-ジオキサン10mL、エタノール3mLおよび水3mL中に溶解し、K2CO3207mg、1.5mmolを添加し、窒素で置換し、次いでPddppfCl230mg、0.036mmolを添加する。例9に記載の方法に従って109.3mgの白色固体化合物58を得る。収率は50.2である。1HNMRδ868815798740736692710457445452421402410350361185MSmz434例59:N3S,3aS-7-6-カルボキシピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド59化合物II-3150mg、0386mmolを1,4-ジオキサン10mLと水3mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム251.5mg、0.77mmol、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸93.7mg、0.464mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3444.6mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、54mgの白色粉末状固体化合物59を得る。収率は35.7である。1HNMRδ900820834801812751460456402417353360182MSmz383,211例60:N3S,3aS-7-6-カルボン酸メチルエステルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド60化合物II-3500mg、1.29mmolを1,4-ジオキサン25mLと水2.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム840.6mg、2.58mmol、5-ブロモピリジン-2-カルボン酸メチルエステル334mg、1.55mmolJKCHEMICALLTD.,Shanghaiから購入およびPdPPh34149mg、0.13mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、204mgの白色粉末状固体化合物60を得る。収率は39.8である。1HNMRδ892816798715712605461445390400402370378207MSmz397,269例61:N3S,3aS-7-6-1-アミノシクロプロパ-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド61ステップ1:N3S,3aS-7-6-1-Boc-アミノシクロプロパ-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド61-A化合物II-3300mg、0.77mmolを1,4-ジオキサン15mLと水1.5mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム502mg、1.54mmol、2-1-Boc-アミノシクロプロパ-1-イル-5-ブロモピリジン290mg、0.93mmol特許文献3およびPdPPh3489mg、0.077mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、234mgの白色粉末状固体化合物61-Aを得る。収率は61.5である。1HNMRδ862806777747710718613545456437448385405360378207160MSmz495ステップ2:N3S,3aS-7-6-1-アミノシクロプロパ-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド61化合物61-A130mg、0.26mmolをジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mLを添加し、室温で1時間撹拌する。TLCジクロロメタン/メタノール=10:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応を止め、溶媒を蒸発させる。次いで、ジクロロメタン/メタノール=20:1の混合溶液30mLを添加して希釈し、撹拌し、10水酸化ナトリウム水溶液で10を超えるpHに調節する。静置して層化した後、有機相を分離する。ジクロロメタン/メタノール=20:1の混合溶液30mLで2回抽出した後、有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、C-18逆相カラムクロマトグラフィーを行い、96mgの白色粉末状固体化合物61を得る。収率は93.6である。1HNMRδ869830795803779730738456450397406347400187160125098MSmz394350例62:N3S,3aS-7-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド62化合物II-3150mg、0.386mmolを1,4-ジオキサン10mLと水1mLとの混合溶媒に溶解し、炭酸セシウム251.5mg、0.77mmol、2-4-メチルピペラジン-1-イル-5-ブロモピリジン118.6mg、0.464mmolSigma-AldrichCo.から購入およびPdPPh3444.6mg、0.039mmolを添加する。例27に記載の方法に従って、32.3mgの白色粉末状固体化合物62を得る。収率は19.1である。1HNMRδ850832796793732726699455450395410385348360325221205MSmz423354例63:N3S,3aS-7-6-シアノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド塩酸塩63化合物7364.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。4MHCl/1,4-ジオキサン溶液2.5mLを室温で滴加し、0.5時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール5mLで洗浄し、濾過して、300mgの白色固体化合物63を得る。収率は74.8である。元素分析:計算値:C、56.93;H、4.28;Cl、8.85;N、13.98;O、15.97、測定値:C、56.90;H、4.32;Cl、8.83;N、13.97;O、16.00。例64:N3S,3aS-7-6-シアノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドメタンスルホン酸塩64化合物7364.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。CH3SO3H105.7mg、1.1mmol/1,4-ジオキサン2.5mL溶液を室温で滴加し、0.5時間撹拌する。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール5mLで洗浄し、濾過して、333mgの白色固体化合物64を得る。収率は72.3である。元素分析:計算値:C、52.17;H、4.38;N、12.17;O、24.32;S、6.96、測定値:C、52.20;H、4.40;N、12.18;O、24.27;S、6.93。例65:N3S,3aS-7-6-シアノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド硫酸塩65化合物7364.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。0.5MH2SO4/1,4-ジオキサン溶液1.1mLを室温で滴加する。例63の方法に従って、322mgの灰色固体化合物65を得る。収率は77.9である。元素分析:計算値:C、55.20;H、4.14;N、13.55;O、23.22;S、3.88、測定値:C、55.18;H、4.12;N、13.57;O、23.23;S、3.90。例66:N3S,3aS-7-6-シアノピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドベンゼンスルホン酸塩66化合物7364.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。ベンゼンスルホン酸174mg、1.1mmol/1,4-ジオキサン溶液2.5mLを室温で滴加する。例64の方法に従って、311.5mgの白色固体化合物66を得る。収率は61.1である。元素分析:計算値:C、57.46;H、4.24;N、10.72;O、21.43;S、6.14、測定値:C、57.49;H、4.24;N、10.70;O、21.46;S、6.11。例67:N3S,3aS-7-6-シアノ-2-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド塩酸塩67化合物33378.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。4MHCl/1,4-ジオキサン溶液2.5mLを室温で滴加する。例63の方法に従って、308mgの白色固体化合物67を得る。収率は74.2である。元素分析:計算値:C、57.90;H、4.62;Cl、8.55;N、13.51;O、15.43、測定値:C、57.93;H、4.63;Cl、8.54;N、13.50;O、15.40。例68:N3S,3aS-7-6-シアノ-2-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドメタンスルホン酸塩68化合物33378.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。CH3SO3H105.7mg、1.1mmol/1,4-ジオキサン溶液2.5mLを室温で滴加する。例64の方法に従って、353.3mgの白色固体化合物68を得る。収率は74.5である。元素分析:計算値:C、53.16;H、4.67;N、11.81;O、23.60;S、6.76、測定値:C、53.15;H、4.69;N、11.83;O、23.58;S、6.79。例69:N3R,3aS-7-6-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド塩酸塩69化合物41424.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。4MHCl/1,4-ジオキサン溶液2.5mLを室温で滴加する。例63の方法に従って、393.5mgの白色固体化合物69を得る。収率85.4である。元素分析:計算値:C、54.73;H、4.59;Cl、7.69;N、12.16;O、20.83、測定値:C、54.75;H、4.61;Cl、7.67;N、12.14;O、20.80。例70:N3S,3aS-7-6-オキサゾリジン-2-オン-3-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドメタンスルホン酸塩70化合物41424.4mg、1mmolをCH2Cl2/CH3OH=10:1の混合溶媒10mLに溶解する。CH3SO3H105.7mg、1.1mmol/1,4-ジオキサン溶液2.5mLを室温で滴加する。例64の方法に従って、405.7mgの白色固体化合物70を得る。収率は77.9である。元素分析:計算値:C、50.76;H、4.56;N、10.76;O、27.66;S、6.16、測定値:C、50.79;H、4.68;N、10.74;O、27.69;S、6.14。例71:N3S,3aS-7-6-1-アミノシクロプロパ-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドメタンスルホン酸塩71化合物61150mg、0.38mmolをアセトン2.5mLに溶解する。0.1MCH3SO3H/エタノール溶液4.2mLを室温で滴加する。例64の方法に従って、149.1mgの白色固体化合物71を得る。収率は80である。元素分析:計算値:C、53.87;H、5.34;N、11.42;O、22.83;S、6.54、測定値:C、53.91;H、5.36;N、11.38;O、22.82;S、6.53。例72:N3S,3aS-7-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミド臭化水素酸塩72化合物62100mg、0.236mmolをアセトン8mLに溶解する。0.1MHBr/エタノール溶液2.6mLを室温で滴加する。例63の方法に従って、100mgの白色固体化合物72を得る。収率は84である。元素分析:計算値:C、52.39;H、5.20;Br、15.84;N、13.89;O、12.69、測定値:C、52.42;H、5.21;Br、15.86;N、13.86;O、12.68。例73:N3S,3aS-7-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][l,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドL--酒石酸塩73化合物62100mg、0.236mmolをアセトン8mLに溶解する。0.05ML--酒石酸/アセトン溶液5.19mLを室温で滴加する。例64の方法に従って、110mgの白色固体化合物73を得る。収率は81.3である。元素分析:計算値:C、54.45;H、5.45;N、12.21;O、27.90、測定値:C、54.48;H、5.42;N、12.23;O、27.88。例74Z-4-5-ブロモ-4-フルオロ-2-ニトロフェノキシ-2-ブテン-1-オールIII-2化合物III-18g、33.6mmol非特許文献9をDMF50mLに溶解し、無水K2CO323.19g,168mmolおよびZ-2-ブテン-1,4-ジオール、および少量の4Åモレキュラーシーブ4Å、MSを添加する。窒素の保護下で70°Cで24時間加熱反応させる。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、水200mLを添加して希釈し、ジエチルエーテル60mL×2で抽出する。次いで、有機相を合わせ、水60mL、続いて飽和NaCl溶液50mLで洗浄する。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5:1を行い、6.37gの明黄色固体化合物III-2を得る。収率は62である。III-2:1HNMR:δ745770585595480432例75Z-4-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ブロモ-5-フルオロフェノキシ-2-ブテン-1-オールIII-3化合物III-210g、32.7mmolおよび亜鉛粉末10.6gを仕込み、メタノール120mLを添加し、撹拌し、ギ酸アンモニウム10.3g、163mmolを小分けにして添加する。室温で24時間撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、反応溶液を濾過し、メタノールを蒸発させる。その後、酢酸エチル120mLで溶解し、水50mLで洗浄する。酢酸エチル30mLで逆抽出し、酢酸エチル層を合わせ、続いて飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させて、赤黒色の粘性材料を得て、次いで直ぐに次の反応ステップを続ける。得られた粘性材料をアセトンと水との2/1混合溶媒150mLで溶解し、氷-食塩浴で0°C未満まで冷却する。NaHCO35.49g、65.3mmolを添加し、撹拌する。カルボベンゾキシクロリドCbzCl6.9mL、48.8mmolをゆっくり添加する。添加後、室温までゆっくり暖め、一夜撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、アセトンを蒸発させ、酢酸エチル50mL×3で抽出し、次いで飽和NaCl溶液300mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5:1を実施して、7.5gの白色固体化合物III-3を得る。収率は56である。1HNMRδ808732745695590578520462430MSmz91409例76--2S,3R-4-2-カルボベンゾキシアミノ-4-ブロモ-5-フルオロフェノキシ-2,3-エポキシ-1-ブタノールIII-4少量の活性型4Åモレキュラーシーブを乾燥CH2Cl2200mLに懸濁し、-40°Cまで冷却する。L--DET5.02mL、29.3mmol、TiOi-Pr48.96mL、32.9mmolおよびTBHP14.8mL、48.8mmol、3.3Mトルエン溶液を添加する。1時間後、化合物III-310g、24.4mmol、少量のジクロロメタンに溶解してを添加し、反応物を-40°Cで8時間維持する。その後、ゆっくり室温まで暖め、一夜撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、反応溶液に10L--酒石酸水溶液150mLを添加する。2時間撹拌し、濾過し、濾液を捕集する。次いで、水50mL、続いて飽和NaCl溶液50mLで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/アセトン=3:1を実施して、8,76gの白色固体化合物III-4を得る。収率は84である。1HNMRδ810732745700520425435410420382398340350330338MSmz91427例77--2S,3R-1-tert-ブチルジメチルシロキシル-4-2-カルボベンゾキシアミノ-4-ブロモ-5-フルオロフェノキシ-2,3-エポキシブタンIII-5化合物III-48.15g、19.1mmolをDMF50mLに溶解し、イミダゾール2.6g、38.3mmol、4-ジメチルアミノピリジンDMAP0.18g、1.5mmolを添加する。氷-食塩浴で0°Cまで冷却する。tert-ブチルジメチルシリルクロリドTBDMSCl3.46g、22.9mmolを小分けにして添加し、次いで室温まで暖め、3時間撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、水150mLを添加して反応溶液を希釈する。CH2Cl2100mL×3で抽出し、有機相を合わせる。次いで、飽和NaCl溶液50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=8:1を実施して、9.16gの明黄色粘性液化合物III-5を得る。収率は88.6である。1HNMRδ810732745700520425435410380338328MSmz91541例78--3R,3aS-7-ブロモ-3-tert-ブチルジメチルシロキシルメチル-8-フルオロ-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンIII-6化合物III-59.3g、17.2mmolを乾燥THF200mLに溶解し、-78°Cまで冷却する。n-ブチルリチウムnBuLiを滴加し、滴加が完了した後、2時間撹拌し、次いで室温までゆっくり暖め、一夜撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=5:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、飽和NH4Cl溶液50mLを添加し、撹拌し、THFを蒸発させる。水50mLを添加して希釈し、CH2Cl280mL×3で抽出し、有機相を合わせ、水50mL、続いて飽和NaCl溶液50mLで洗浄する。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=10:1を実施して、5.6gの白色固体化合物III-6を得る。収率は75.0である。1HNMRδ780690445425433408415380395090MSmz296431例793R,3aS-7-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-8-フルオロ-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンIII-7化合物III-64.9g、11.3mmolをTHF50mLに溶解し、0°Cまで冷却する。テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドnBu4NF3H2O3.57g、11.3mmolをゆっくり添加し、室温まで暖め、4時間撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、THFを蒸発させ、水20mLを添加して希釈し、CH2Cl230mL×3で抽出し、有機相を合わせ、次いで飽和NaCl溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=5:1から3:1を実施して、3.0gの明黄色粘性固体化合物III-7を得る。収率は83.2である。1HNMRδ780690445430440415425400410380395203MSmz239317例803R,3aS-7-ブロモ-8-フルオロ-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イル-3-ニトロベンゼンスルホネートIII-8化合物III-72.75g、8.65mmolをCH2Cl250mLに溶解する。氷-食塩浴で0°Cまで冷却し、トリエチルアミン5mLを添加し、m-ニトロベンゼンスルホニルクロリドNOSCl2.3g、10.4mmol/CH2Cl2溶液10mLを滴加する。滴加を完了した後、氷-食塩浴を除去し、室温で一夜撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応溶液を水30mL、続いて飽和NaCl溶液30mLで洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2を実施して、3.8gの白色粉末状固体化合物III-8を得る。収率は87.3である。1HNMRδ880859826789780719440450410417381390MSmz424502例813R,3aS-7-ブロモ-8-フルオロ-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イルメチルアセトアミドII-2化合物III-82.68g、5.3mmolをアセトニトリルとイソプロパノールとの2:1混合溶媒150mLに溶解し、50°Cまで加熱する。濃アンモニア水NH3H2O40mLを添加し、24時間反応させる。TLCジクロロメタン/メタノール=20:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、アンモニアガスおよび有機溶媒を蒸発させ、CH2Cl250mL×2で抽出し、有機相を合わせ、次いで飽和NaCl溶液30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、橙赤色の油状物質を得る。次いで直ぐに次の反応ステップを続ける。上記ステップから生じる生成物をCH2Cl280mLに溶解する。氷-食塩浴で0°Cまで冷却し、トリエチルアミン5mL、および塩化アセチルAcCl5mL/CH2Cl220mLをゆっくり添加する。添加を完了した後、室温まで暖め、0.5時間撹拌する。TLCジクロロメタン/メタノール=20:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応溶液を水30mL、続いて飽和NaCl溶液30mLで洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、遠心乾燥し、カラムクロマトグラフィーを実施して、1.22gの白色固体化合物II-2を得る。収率は63.7である。1HNMRδ780719618450460440450393370389210MSmz221358例823R,3aS-7-ブロモ-1-オキソ-1,3,3a,4-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-3-イル-3-ニトロベンゼンスルホネートIV-2化合物IV-15.96g、20mmol非特許文献10をCH2Cl2100mLに溶解する。氷-食塩浴で0°Cまで冷却し、トリエチルアミン5mLを添加し、m-ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.6g、20.8mmol/CH2Cl2溶液20mLを滴加する。滴加を完了した後、氷-食塩浴を除去し、室温で一夜撹拌する。TLC石油エーテル/酢酸エチル=1:1を使用して反応を監視する。反応が完結した後、反応溶液を水100mL、続いて飽和NaCl溶液100mLで洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2を実施して、7.51gの明黄色粉末状固体化合物IV-2を得る。収率は77.2である。1HNMRδ880859826789710732440455410418385MSmz4862例833R,3aS-7-ブロモ-3-アジドメチル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンIV-3化合物IV-24.86g、10mmolを乾燥DMF5mLに溶解し、アジ化ナトリウムNaN30.92g、20mmolを添加し、窒素の保護下で100°Cで24時間加熱反応させる。TLCCH2Cl2/MeOH=100:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、水200mLを添加して希釈し、ジクロロメタン100mL×2で抽出する。合わせたジクロロメタン層を水200mL、続いて飽和NaCl溶液200mLで洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=100:1を実施して、3.01gの白色粉末状固体化合物IV-3を得る。収率は93.1である。1HNMRδ780690710445430444415425400412380395205MSmz32503R,3aS-7-ブロモ-3-アジドメチル-8-フルオロ-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンIV-4化合物III-85.03g、10mmolを乾燥DMF5mLに溶解し、アジ化ナトリウム0.92g、20mmolを添加する。上記の方法に従って、3.12gの白色粉状固体化合物IV-4を得る。収率は91である。1HNMRδ780690445430440415425400410380395205MSmz3430例843R,3aS-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンII-5化合物IV-33.24g、10mmolを酢酸ビニルCH3COOCH=CH2100mLに溶解する。ヨウ化第一銅CuI60mgを添加し、窒素の保護下で84時間加熱還流反応させる。TLCCH2Cl2/MeOH=50:1を使用して反応を監視する。反応が完結したら、酢酸ビニルを減圧下で完全に蒸発させ、残留物をジクロロメタン100mLで溶解する。溶液を水100mL/続いて飽和NaCl溶液100mLで洗浄する。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH=50:1を実施して、2.54gの白色粉末状固体化合物II-5を得る。収率は71.7である。1HNMRδ795780772692710473468445405394MSmz35103R,3aS-8-フルオロ-3-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルメチル-3a,4-ジヒドロベンゾ[b]オキサゾール-[3,4-d][1,4]オキサジン-13H-オンII-6化合物IV-43.43g、10mmolを酢酸ビニル100mLに溶解し、ヨウ化第一銅65mgを添加する。上記の方法に従って、2.58gの白色粉末化合物II-6を得る。収率は70である。1HNMRδ795781772692710474468445403392MSmz3690II.実験例1.好ましい化合物のインビトロでの抗菌活性実験試験方法:本発明の一連の化合物および陽性対照薬リネゾリドの被試験株に対する最小阻止濃度MICを、寒天希釈法を使用して決定した非特許文献19。細菌は、多点接種装置DenleyA400を使用して異なる薬物濃度で寒天プレートの表面に接種した。各点の接種物は約106CFU/mLであり、35°Cで接種を実施し、16時間観察した。細菌増殖のないプレート培地中に含有される薬物の最小濃度を、該薬物の細菌に対する最小阻止濃度MIC値と見なした。被試験株:被試験株は、南京地域で集められ、使用前に慣習的な方法によって再確認された、臨床的に単離された病原性細菌であった。31種の病原性細菌を選択し、株の連続番号は次の通りとした:6種の腸球菌、5種の感受性黄色ブドウ球菌株、5種の感受性表皮ブドウ球菌株、6種の薬剤耐性黄色ブドウ球菌株、5種の薬剤耐性表皮ブドウ球菌株、4種の薬剤耐性肺炎双球菌株。初めに、被試験化合物を、完全溶解を促進することのできる2mLのDMSO中に添加し、次いで、2回蒸留滅菌水を添加して所望濃度とし、薬物溶液を含む各プレートに、加熱溶融して液体となった20mLのMH培地を、プレート中での最終薬物濃度が64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625および0.031μg/mLとなるように添加した。陽性対照群は、LZリネゾリド、商品名Zyvox、これは、2000年にFDAにより承認され、米国で最初に上市され、臨床診療で使用することを現在認められている最初で唯一のオキサゾリジノン抗菌薬であるとした。いくつかの化合物の被試験株に対する活性データを表3に示す。表3のデータからわかるように、本発明の化合物は、陽性対照薬LZより有意に優る強力なインビトロでの抗菌活性を有する。とりわけ、化合物7、14、41、47、49、58および61の被試験細菌すべてに対する抗菌活性は、対照薬LZのそれより4~8倍より強力であり、優れた生物学的活性および薬物能がある。2.ラットにおける好ましい化合物のインビボでの薬物動態試験被試験化合物は化合物7とし、2種の投与経路胃管および静脈内注入を利用した。胃管注入:体重が200~250gの4尾の健常SD雄性ラットに10mL/kgの投与容積で15mg/kgの用量を付与した。そして、化合物を0.5CMC-Naとして調製した。投与前に、動物を、12時間絶食させ、水には自由に行き来させ、0.3mLの静脈血を、投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24および48時間の時点で眼球後静脈叢を通して採取し、ヘパリン化処理した試験管中に捕集し、これを、3500rpmで10分間の遠心分離にかけ、血漿を分離し、試験用に-20°Cで貯蔵した。静脈内注入:体重が200~250gの2尾の健常SD雄性ラットに10mL/kgの投与容積で15mg/kgの用量を付与した。そして、DMSO、Tween80、および脱イオン水を使用して化合物を調製した。投与前に、動物を、12時間絶食させ、水には自由に行き来させ、0.3mLの静脈血を、投与後5分、15分、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24および48時間の時点で眼球後静脈叢を通して採取し、ヘパリン化処理した試験管中に捕集し、これを、3500rpmで10分間の遠心分離にかけ、血漿を分離し、試験用に-20°Cで貯蔵した。血漿中の化合物7の濃度を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分光法を使用して測定した。実験用試験装置について表4に示す。化合物7を胃管および静脈内注入でラットへ付与した後の、薬物動態パラメーターを表5に示した。表5からわかるように、本発明の化合物7は、良好な代謝特性を有し、かつ種々の代謝パラメーターは極めて満足できるものである。AUC0tとして計算すると、15mg/kgの化合物7の胃管投与の絶対的なバイオアベイラビリティーは、81.2である。3.好ましい化合物のインビボでの抗菌活性の測定実験株:動物に感染させるのに使用される細菌は、2009年に南京地方で集められ、API法によって再確認された、臨床的に単離された病原性細菌である、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSAであった。実験動物:体重が18~22gのSPF級の健常な昆明マウスを選択し、オスおよびメスをそれぞれ50とし、それらは、中国薬科大学薬理学教室の動物繁殖所によって供給された。感染および治療の試験方法:実験動物を、性別および体重によって均等に群化し、各群は、それぞれ50のオスおよびメスを含む10尾のマウスを含んでいた。細菌溶液の腹腔内注入を、0.5mL/動物で動物に実施した。感染の1時間後に、種々の濃度の被試験薬物溶液本発明の化合物7および陽性対照薬LZを、それぞれ0.5mL/20gの経口胃管または静脈内注入によって各動物に付与した。経口胃管を受け入れるマウスの場合、もう1回の胃管注入を最初の投与の4時間後に付与し、投与後の観察を実施し、死亡を記録した。感染した対照群を同一群に対して設定し、感染後7日以内の死亡数を記録した。実験データの処理:50有効量ED50および95信頼限界を、被試験株に感染したマウスに対する各被試験薬のインビボでの保護効果に関してBlissにより計算した。実験結果を表6に示す。表6からわかるように、薬剤耐性細菌MRSAに感染したマウスモデルにおいて、被試験化合物7の50有効量ED50は、対照薬LZのそれに比べて有意により小さく、これは、化合物7が、薬剤耐性細菌MRSAに感染したマウスに対して顕著な治療効果を有し、かつそのインビボでの活性が、対照薬LZのそれに比べて有意により良好であり、かつより効果的であることを、はっきりと示している。本発明の化合物は、新規の化学構造を有し、薬物LZに比べて有意により良好なインビトロおよびインビボでの抗菌活性、ならびに理想的な薬物動態特性および薬物能を有する。したがって、本発明の化合物は、感染症を治療するための、とりわけ薬物耐性細菌によって引き起こされる感染症を治療するための薬剤として使用することができる。"