"0.35-0.45wvのケトロラク水溶液を含み、角膜創傷治癒を促進するために使われる組成物。前記水溶液が0.45wvのケトロラクトロメタミンである請求項1記載の組成物。前記組成物がさらにカルボキシメチルセルロースを含み、かつ前記組成物が防腐剤を含まない、請求項2記載の組成物。前述のカルボキシメチルセルロースが、中粘度と高粘度のカルボキシメチルセルロースの組み合わせである、請求項2記載の局所用水性点眼液。6.8と74の間のpHを有する、請求項4記載の局所用水性点眼液。前述のカルボキシメチルセルロース濃度が0.2ないし2重量パーセントである、請求項4記載の局所用水性点眼液。約6.8のpHを有する、請求項5記載の局所用水性点眼液。前記溶液が界面活性剤及びキレート剤を含まない、請求項4記載の局所用水性点眼液。さらに中粘度および高粘度のカルボキシメチルセルロース、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、塩酸および精製水の混合物を含む請求項4記載の局所用水溶液。カルボキシメチルセルロースとケトロラクの組合せが、ケトロラクのみを含む水溶液より多く、患者の目における吸収を増加させる、請求項9記載の局所用水溶液。前記ケトロラクトロメタミンが、R-とS---のケトロラクトロメタミンのラセミ混合物として存在する、請求項1記載の局所用水溶液。ケトロラクトロメタミンが結晶形混合物で存在する、請求項1記載の局所用水溶液。前述の粘度が10ないし30cpsである請求項4記載の局所用水溶液。前記カルボキシメチルセルロースが0.5重量パーセントの量で存在する、請求項6記載の局所用水溶液。前記溶液は、上皮細胞成長治癒を促進するために眼科手術の前後で少なくとも1日1回投与することができる、請求項4記載の局所用水溶液。目に投与される前述の溶液が、カルボキシメチルセルロースを全く含まないケトロラク溶液と比較して、術後の目の角膜創傷治癒を加速する、請求項4記載の局所用水溶液。0.45w/vのケトロラクとカルボキシメチルセルロースを含む組成物を投与することにより、術後の患者における角膜上皮組織の治癒を加速する方法。前述の組成物が局所用水溶液であり、かつ前述の局所用水溶液が患者の目に1日2回点眼されることを特徴とする、請求項17の記載の方法。前述のカルボキシメチルセルロースが、中粘度と高粘度のカルボキシメチルセルロースの組み合わせである、請求項17記載の方法。さらに中粘度と高粘度のナトリウムカルボキシメチルセルロース、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、塩酸及び精製水の混合物を含む、請求項17記載の方法。本発明の詳細な説明アラガン社Allerganが市販しているAcularLS商標登録製品0.40w/vケトロラクの改良中に、驚くべきことに、0.45ケトロラクトロメタミンとカルボキシメチルセルロースナトリウムNaCMCを含む試験製剤が、現行市販製品すなわちAcularLS商標登録に比較し、有意に優れたウサギの角膜吸収を示すということが見出された。さらに驚くべくことに、ケトロラクのある製剤が、角膜上皮創傷治癒を助けることも発見された。2つの試験溶液の粘度は、事実上理想的であるので、対照製剤に比較して、角膜透過を上昇させる機構は、試験溶液の粘度のみによっては説明できない。事実、それぞれの粘度が11cpsと22cpsである違い以外は同一の、2つのカルボキシメチルセルロース含有溶液の比較では、眼房水中へのケトロラクの吸収は、似た結果を示した。理論に縛られることを意図しないが、カルボキシメチルセルロースナトリウムとケトロラクとの間に機能的関係があるか、または、カルボキシメチルセルロースナトリウムとケトロラク吸収を促進する角膜表面のある構成要素との間に機能的関係があるものと思われる。本発明の水性点眼液の全ては、角膜の痛みを治療する、または、予防する際に用いられることを企図している。好ましくは、上述の角膜の痛みが、光学的角膜切除術PRKまたは白内障手術の結果である際に、本発明の全溶液は用いられることを企図している。本発明のひとつの重要な態様は、本発明の溶液が、角膜の痛みを治療する際に臨床的効果を維持しつつ、副作用を軽減するように最適化されている、ケトロラクトロメタミンの濃度を有することである。したがって、本発明に関連する組成物中のケトロラクトロメタミンの濃度は、好ましくは、0.35ないし0.45であり、より好ましくは、本発明の水性点眼液中のケトロラクトロメタミンの濃度が、容積あたり重量で0.45ケトロラクトロメタミンである。カルボキシメチルセルロースCMCとは、セルロースのカルボキシメチル誘導体であり、セルロースをアルカリおよびクロロ酢酸と反応させることで作られる。上述の反応の結果、セルロースの骨格を形成しているグルコピラノースの水酸基の一部に、カルボキシメチル基が結合する。カルボキシメチルの置換割合は、グルコピラノース単位あたり、約0.6から0.95の範囲で変動する。CMCは、通常、粘度を上げるためにナトリウム塩として、水溶液中で用いる。カルボキシメチルセルロースは、いろいろな分子量のものが入手可能である。低分子量カルボキシメチルセルロースは、およそ90,000の平均分子量Mwを有し、その2溶液は、25°Cにおいて、約1.1cPの粘度を有する。中分子量カルボキシメチルセルロースは、およそ250,000の平均分子量Mwを有する。高分子量カルボキシメチルセルロースは、およそ700,000の平均分子量Mwを有し、その2溶液は、25°Cにおいて、約12cPの粘度を有する。本発明の目的のためには、中分子量と高分子量のカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物を用いることが望ましい。例えば、2575から7525の範囲の割合のカルボキシメチルセルロース、好ましくは、3070から7030の範囲で、最も好ましくは、約3565の割合の、中分子量/高分子量である、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。本発明に関係する組成物中のケトロラクトロメタミン濃度が、目の眼房水中へのケトロラクの吸収を、より以上に高めるという事実、およびカルボキシメチルセルロースを含むという事実は、本発明の溶液の、防腐剤、界面活性剤およびキレート剤を全く含まない調製を可能にする。このことは、従来技術に対する大きな利点である。すなわち従来技術では、防腐剤、界面活性剤およびキレート剤を含むケトロラク製剤が、目の炎症を引き起こす可能性があり、従来技術のケトロラク製剤に関する患者の受容状態が低くなり、かつ効果が劣るという結果につながっていた。防腐剤という用語は、眼科技術において通常に理解される意味を持つ。防腐剤の使用は、複数回使用の眼科用薬剤における細菌汚染を防ぐことを目的としており、制限する意図はないが、例として、塩化ベンザルコニウム、安定化されたオキシクロロ複合体別名Purite登録商標、酢酸フェニル水銀、クロロブタノール、ベンジルアルコール、パラベン、およびチメロサールが含まれる。好ましくは、本発明のケトロラク溶液は、防腐剤を含まない。本発明中で使用されている界面活性剤という用語は、当該技術において通常に理解される意味を持つ。界面活性剤の使用は、治療効果のある薬剤、または、組成物中の他の不溶成分を安定化させるのを助けることを目的としている。陰イオン性、陽イオン性、両イオン性、双性イオン性、および非イオン性の界面活性剤は、本発明において、全て使用可能である。仮に、ある界面活性剤が、本発明の溶液中に含まれる場合には、好ましくは、非イオン性界面活性剤が用いられる。本発明の範囲を制限する意図はないが、有用な非イオン性界面活性剤の例をいくつか挙げると、ポリソルベート、ポロキサマ、アルコールエトキシレート、エチレングリコール―プロピレングリコールブロック共重合体、脂肪酸アミド、およびアルキルフェノールエトキシレート、およびリン脂質などがある。もっとも好ましくは、上述の界面活性剤は、平均40のエトキシレート基を有するオクチルフェノールエトキシレートである。このタイプの界面活性剤は、またオクトキシノール―40すなわちIgepalCA-897登録商標として知られており、ローヌプーランRhone-Poulencより、IgepalCA-897登録商標商品名のもとに購入可能である。好ましくは、本発明のケトロラク溶液は、界面活性剤を含まない。キレート剤という用語は、金属と複合体を作ることが可能な化合物のことであり、当該化学分野において通常の技術を有するひとによって理解できる。キレート剤は、防腐効果を強めるために、眼科組成物の中で使用される。制限を加える意図はないが、本発明の目的のために有用なキレート剤には、エデト酸二ナトウム、エデト酸カルシウム二ナトウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸三ナトウム、エデト酸塩二カリウムのようなエデト酸塩がある。好ましくは、本発明のケトロラク溶液は、キレート剤を含まない。表面活性剤、防腐剤およびキレート剤に加えて、等張化剤および他の賦形剤が、眼科用組成物においてよく使用される。等張化剤は、眼科用組成物において、溶解された材料の濃度を望ましい等張性範囲に合わせるためによく使用される。等張化剤は、眼科技術分野の技術者によく知られており、制限を加える意図はないが、いくつか例を挙げると、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、および他電解質などがある。好ましくは、上述の等張化剤は塩化ナトリウムである。本発明のひとつの好ましい実施様態は、0.4ケトロラクトロメタミンを含み、重量/容量で、0.2から20の範囲のカルボキシメチルセルロースを含む、水性点眼用組成物に関する本発明のもっとも好ましい実施様態は、0.45w/vのケトロラクトロメタミンを含み、0.5w/vのカルボキシメチルセルロースナトリウム、たとえば、中粘度と高粘度のカルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、塩酸および純粋の混合物を含む、水性点眼用組成物に関する。実施例1他に断りがない限り、この手順におけるすべての工程は室温で実施された。次の手順は、以下に示す表1に記載された量に従い行った。精製水を主たるバッチ容器に注入した。混合を開始し、全ての物質成分を分散及び/又は溶解させるのに十分な渦を発生させるが、過度の曝気や発泡は起こさないようにした。以下の成分を、直接に上述の渦の中へと順に加えて、それぞれの成分が次の成分を加える前に溶解するようにした。投入する成分は順に、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム二水和物、六水和物、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースであるが、カルボキシメチルセルロースに関しては、65の中間分子量のカルボキシメチルセルロースと35の高分子量のカルボキしメチルセルロースの混合物を含む1パーセントの水溶液として加えた。前記溶液を、15分かからない時間撹拌した。その後、一定量の1N水酸化ナトリウムを加えた。pHを確認し、必要であれば1Nの水酸化ナトリウム又は1Nの塩酸を用いて、7.3に調整した。次に、ケトロラクトロメタミンを、現状通りの検定に基づいて加え、目視検査に基づいて完全に溶解するまで混合した。溶解後、上記溶液のpHを再度確認し、必要であれば、1Nの水酸化ナトリウムまたは1Nの塩酸を用いて、pH7.3-7.5最終目標は7.4に調整した。次に、バルク溶液が最終量になるまで精製水を加え、均一性が確認できるまで少なくとも15分間混合した。次に、使用のため上記溶液を無菌ろ過した。表1.本発明の0.4ケトロラクトロメタミン眼科用液剤実施例2他に断りがない限り、この手順の全ての工程は室温で実施した。次の手順は、以下に示す表2記載の量に従った。主要なバッチ容器の90まで、精製水を満たした。精製水を主たるバッチ容器に注入した。混合を開始し、全ての物質成分を分散及び/又は溶解させるのに十分な渦を発生させるが、過度の曝気や発泡は起こさないようにした。以下の成分を、直接に上述の渦の中へと順に加えて、それぞれの成分が次の成分を加える前に溶解するようにした。投入する成分は順に、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、オクトキシノール-4070の保存溶液としておよび塩化ベンザルコニウム10の保存溶液としてである。加えた塩化ベンザルコニウムの量は、使用された保存溶液の検定を考慮に入れた。前記溶液を、15分かからない時間撹拌した。次に、1Nの水酸化ナトリウム一定量、すなわち最終バルク製品の1リットルあたり1.85mLを加えた。pHを確認し、必要な場合には、1Nの水酸化ナトリウムまたは1Nの塩酸を用いて、10.7-11.0に調整した。次に、ケトロラクトロメタミンを現状の検定に基づいて加え、目視検査に基づき完全に溶解するまで撹拌した。溶解後、溶液pHを再度確認し、必要があれば、1Nの水酸化ナトリウム又は1Nの塩酸を用いて、pH7.3-7.5最終目標値は7.4に調整した。次に、精製水を加え、バルク溶液を最終量にし、均一性を確かにするため少なくとも15分間混合した。次に、使用のため上記溶液を無菌ろ過した。表2.0.4ケトロラクトロメタミン眼科用液剤比較実施例3本実施例は、実施例1の方法に従い調製されたが、ただし、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルセルロースを用いて、実施例1の組成物の粘度と同等の粘度を与えるのに十分な量で用いた。実施例4以下組成物の製造は、容量ベースとし、室温条件で、2つの主要部分から行った。各部分は別々に製造され、次に、制御されたシーケンスの下で混合し、無菌のバルク製品を製造した。最初の部分部分1は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを水に溶解し、続いてバルクの加熱殺菌をする工程を含む。2番目の部分部分2は、ケトロラクトロメタミンと食塩を滅菌ろ過した水に溶解し、0.2ミクロンの膜を通し無菌圧力容器へと無菌濾過かる工程を含む。次に、無菌バルク溶液は、20ミクロンのポリプロピレン膜フィルタを通すことで清澄ろ過を行い、充填機の貯蔵器へと移される。無菌で、清澄ろ過後の溶液は、次に、UD充填機を用いて吹込‐充填‐密閉過程を経由し、着色剤含まず未使用のLDPE樹脂を用いているUD試料びんへと入れられる。充填はISO5等級の環境において実施される。表示容量は0.4mLであり0.9mLの薬瓶に封入されている。表3:0.45w/vケトロラクトロメタミン眼科用液剤実施例5眼房水ケトロラク薬物動態の比較を、様々なpHを持つ0.45ケトロラクトロメタミン製剤をニュージーランドホワイトウサギに1滴点眼し、AcularLS登録商標の場合と比較で実施。研究の目的:1眼房水ケトロラク薬物動態の比較を、様々なpHを持つ0.45ケトロラクトロメタミン製剤をニュージーランドホワイトウサギに1滴点眼し、AcularLS登録商標の場合と比較で実施する。2この実施例は、組成物pHを下げると、ケトロラクの眼への吸収が増すかどうかを測定するよう計画された。3さらに、この治験の目的の1つは、組成物の粘度を22cpsから11cpsへと減らした時の影響を調べるよう計画された。この研究の詳細は次の通りである:3種の0.45ケトロラクトロメタミン製剤およびAcularLSの投与に伴う、ウサギ眼房水のケトロラク濃度表4前記研究の結果は、以下の表5で報告する。表5PKパラメーター結果の要約:ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む製剤は、AcularLS登録商標に比べて、より優れた結果を示し、相対的生物学的利用能が、1330.45Keto、22cps、pH7.2の場合から、2020.45Keto、22cps、pH6.8の場合までの範囲となった。しかしながら、明らかなpH効果なく、その理由は0.45Keto、22cps、pH7.4が、153の相対的生物学的利用能を有するためであり、もちろん1つの特異な結果が、この所見を与えている可能性もある。しかし、pH6.8を有する溶液は、最高の生物学的利用能を示した。実施例6多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群での研究が、実施例2及び3の、0.4ケトロラクトロメタミン製剤を使用して行われる。被験者は、PRK手術を片方だけ受けた157人の患者78-79/群から成る。この治験の重要な選択基準は、各被験者が、a初診後7日以内で光学的角膜切除術PRKを片方の眼に受ける候補者である、b20/100又はそれ以上の最良矯正ETDRS視力がある、c保護ソフトコンタクトレンズの着用が可能なことである。重要な選択基準は、眼の屈折矯正手術の履歴、及び治験薬とその賦形剤、Tylenol3登録商標又はOcuflox登録商標にたいする感受性である。患者の人口統計を、表6に示す。合計で157人の患者は、20歳から66歳の年齢範囲に収まった。治療群間で、著しい人口統計学的差異はない。表6:患者の人口統計各被験者は、治験薬剤治療の5分前にOcuflox登録商標を受ける。次に、被治験者は、実施例2又は3のケトロラクトロメタミン0.4点眼液を受けるが、4日間まで1滴を1日4回点眼する。次に、全ての被験者は、Tylenol3登録商標を飲むよう指示を受けるが、これは、我慢できない痛みに対して必要である救急薬剤患者は日付と時刻印のついた電子手帳を使用し、彼らが体験する眼の痛みを次のうちから1つを選んで記録する:痛みなし、軽度の痛み、中程度の痛み、激しい痛み、耐え難い痛み。PRK後最初の12時間に実施例2の溶液を受け取った被験者は、実施例3の溶液を処方された被験者と比較すると、痛みの強度がより少ない。特に、PRK後最初の12時間に、実施例2の溶液を処方された被験者群は、実施例3の溶液を受け取った被験者群と比較して、激しい又は耐え難い痛みを感じる患者がより少なかった。特に、実施例2の溶液を処方された被験者群により報告された疼痛強度の中央値は、実施例3の溶液処方された被験者群と比較して1度分少なかった中程度の痛み対激しい痛みを、0の痛みなしから4の耐え難い痛みまでの5ポイントの尺度で表す。さらに、疼痛強度も、実施例3の溶液を処方された被験者群と比較して、実施例2の溶液を処方された被験者群が少なかった。この臨床治験により、溶液のケトロラク濃度及び粘度が同じであっても、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含まない溶液に比較すると、本発明の溶液は、ケトラックの吸収度をより高めることがわかった。要約すると、0.4ケトロラク製剤はPRK後の眼の痛みに関して、臨床的に有効である。04ケトロラクトロメタミンで治療を受けた患者-ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む溶液で治療を受けた患者は、ヒドロキシプロピルセルロースを含む溶液で治療を受けた患者と比較して、痛みの軽減が有意に大きくかつ早くなり、また救急薬剤の使用が少なかった。実施例7ウサギの眼によるケトロラクトロメタミン0.45の薬物動態評価NZWウサギ/雌結論:1AcularLS登録商標と比較した際の、ケトロラクの相対生物学的利用能における増加。2増加したケトロラク濃度は、投与後より長く維持される。3これらのデータは合わせて、投与頻度を1日に4回から1日2回への減少を支持する。表12:安全性および耐容性の結果結果:半日で5回投与の場合、Acular0.45は安全で良好な耐容性を示し、ACULARLSに比較してかなり好ましい結果となった。本発明は、例示された実施様態の範囲に制限されるものではなく、例示された実施様態は本発明の特定側面の例示を意図するのみである。最初に提起したように、ここで公表された実施様態に加えて、本発明の様々な修正変更は、請求項を含め、明細書を注意深く読むことにより、当業者には明白であろう。そうした修正変更の全ては、別記請求項の範囲に含まれると考えられる。実施例8角膜創傷治癒治験が報告してきたのは、局所用NSAIDSの角膜毒性は、マトリックス分解酵素MMPsの上方制御、角膜細胞外基質の再形成に関わるエンドペプチダーゼに起因する可能性である。局所用ケトロラクの添加は、いくつかの他の局所用NSAIDSの添加と同様に、無傷角膜と上皮創傷清拭角膜との両方において、MMP-1コラゲナーゼ、MMP-2ゼラチナーゼおよびMMP-8コラゲナーゼの産生を刺激することが、動物モデルで示されている。局所用NSAIDsは周術期設定において通常使用されるので、上皮治癒を妨げないような製剤の開発は重要である。眼科用ブロムフェナク0.09Xibrom登録商標;ISTAPharmaceuticals,Irvine,CA6及びネパフェイク0.01Nevanac登録商標;AlconLaboratories,Inc.,FortWorth,TX7が、他の保存可能な局所用NSAIDsである。ケトロラク0.45製剤にCMCを加えBAKを取り除くことで、以前のケトロラクと比較し、またブロムフェナクやネパフェナクと比較して、角膜上皮創傷治癒が改善されることに繋がるとする仮説が立てられた。この仮説は、豚由来の角膜器官培養モデルを使用して試験されている。創傷治癒に関する豚の角膜モデルが開発されているが、これは、以前には、角膜再上皮化における細胞増殖因子の役割を評価するのに使用されてきた。ケトロラク製剤の変遷を考慮し、現在の治験は、ケトロラク0.45新製剤の創傷治癒に及ぼす影響を、前世代のケトロラク、ブロムフェイク0.09及びネパフェイク0.1と比較するよう計画された。眼科用治験薬製剤CMC:カルボキシメチルセルロースBAK:塩化ベンザルコニウムEDTA:エチレンジアミン四酢酸エデト酸ナトリウムこの実施例においては、豚の上皮創傷清拭角膜を、ケトロラク分子の種々の製剤曝露した。すなわち、ケトロラク0.45Acuvail登録商標、Allergan,Inc、ケトロラク0.4AcularLS登録商標、Allergan,Inc、およびケトロラク0.5Acular登録商標、Allergan,Incである。簡単に述べると、豚の眼を地元の食肉処理場より入手し、湿室中で氷冷して研究室へと搬送し、同日に角膜培養のための処理を行った。上皮創傷は、5-mmのトレフィン穿孔器を用いて中央角膜の一領域の境界を画定した後、小型メスを用いて円内の上皮を除去し、無傷の基底膜を残すことにより作られた。約4mmの輪部結膜の存在を有する角膜-強膜の縁を、切除し、滅菌済みのリン酸緩衝化生理食塩水ですすいだ。切除された角膜は、無菌容器中に上皮側を下にして置いた。次に、内皮角膜の凹面を、1濃度のアガロースおよび1mg/ml濃度のラット尾腱コラーゲンとを含み42°Cに維持された最少必須培地MEMで満たした。この混合物をゲル化させた。保護ゼリーを付けたままの角膜を、反転し内皮側が下になる、次に35-mmデッシュへと移した。中央角膜の表面に、培養液~2mlを輪部結膜が隠れるまで滴下し、上皮細胞は空気に曝された状態とした。次に、上記角膜を、加湿された5CO2培養器に入れて、最少必須培地MEM中37°Cの条件で24時間培養し、初期創傷治癒を確実なものとした。基本手順は、以下に示すようにして実施した。5mmの中央上皮創傷を、トレフィンを用いて、新規分離された豚角膜中に作った。24時間後、角膜を次のいずれかの方法で10分間培養した。;―50μL最少必須培地MEM―TritonX-100―NSAIDケトロラク0.45、ケトロラク0.4、またはケトロラク0.5角膜を3mLPBSで2度すすぎ、2mLの新鮮な最少必須培地MEMを加えた。角膜を、さらに24時間をあて創傷治癒を行った後、リチャードソン染色溶液での着色に供した。残された創傷部を撮影し、染色強度をAdobe登録商標Photoshop登録商標を用いて定量し、ピクセルでの面積として表した。24時間後、50-μL容量の最少必須培地MEM、TritonX-1001;DowChemicalCompany,Midland,MI、または、治験薬ケトロラク0.45、ケトロラク0.4、ケトロラク0.5、ネパフェナク0.01、またはブロムフェナク0.09を、上皮創傷表面に10分間つけた。ネガティブコントロールとして最少必須培地MEMのみを使用し、TritonX-100をポジティブコントロールとして使用した。角膜は、3mLのリン酸緩衝化生理食塩水で2度すすぎ、さらに24時間、新鮮な最少必須培地MEM2mL中で培養した後、着色に供した。次に、残った創傷部位を、リチャードソン染色溶液で着色し、撮影した。先に記載したように、着色部位をAdobePhotoshop登録商標AdobeSystems,Inc.,SanJose,CAを使用して、ピクセルで定量した。各治療群のそれぞれにおいて、合計5個の角膜を使用した。データは、残存創傷部位の平均値±標準偏差として示した。Newman-Keulsposttestを含む、一元配置分散分析ANOVA:analysisofvarianceを、を実験群間の統計比較に使用した。P値<.05は、統計的に有意とみなした。5mmのトレフィンで誘発された元の創傷部位の平均値SDは、200,506±4,363ピクセルであった。48時間の時点で、TritonX-1001を用いて治療した角膜の場合、平均値SDとして、59,509±4,850ピクセルの残留創傷部位があった表7。MEM最少必須培地、対照、ケトロラク0.45、ケトロラク0.4、および、ケトロラク0.5の、それぞれでの治療後48時間時点での残留創傷部位の平均値SDは、それぞれ、2,969±1633ピクセル、586±299ピクセル、10,228±7,541ピクセル、および、50,674±33,409ピクセルであった表8。MEM最少必須培地、対照、ケトロラク0.45、ケトロラク0.4、および、ケトロラク0.5の、それぞれで治療された角膜に比較して、ケトロラク0.45で治療された角膜では、残留創傷部位の平均値が有意に小さかったP<.05。一方で、ケトロラク0.5で治療された角膜の残留創傷部位の平均値は、TritonX-1001で治療されたものに比較して、計統上の違いは見られなかった。表7と表8に示される結果によって、MEM最少必須培地ネガティブコントロール薬剤なしに比較して、ケトロラク0.45で治療した角膜が、より優れた創口閉鎖を示したことがわかるP<.05。ケトロラク0.45で治療した角膜は、TritonX-100ポジティブコントロール、および、今までのケトロラク製剤Acular登録商標、AcularLS登録商標に比較して、より優れた創口閉鎖を示したP<.05。薬剤処方されなかった眼に比較して、ケトロラク0.45を用いた治療群では、角膜創傷部位が明らかに減少したP<.05ことを、図8は示す。また、従来製剤に比較して、ケトロラク0.45を用いた治療群では、創傷面積が有意に減少したP<.05。実施例9角膜創傷治癒この実施例では、2つの並行群間比較試験を連続して行なったが、これは、腐処理していないケトロラク0.45を用いて治療をした生体外exvivo豚角膜における上皮創傷閉鎖を評価することを目的としており、防腐処理されたケトロラク0.4、ケトロラク0.5、および、ケトロラク0.45との比較により、さらにブロムフェナク0.09、ネパフェナク0.1との比較により実施した。基本手順は次のように行われた。新規調製された豚中央角膜上の部位を、トレフィンを用いて画定することにより、5mmの中央上皮創傷を作った1群あたり、n=3-5。初期創傷回復を確実にするため、角膜は、MEM最少必須培地中において、エアリフト送気条件下で24時間培養した。50-μL容量のMEM最少必須培地、Triton商標X-100界面活性剤、または、治験薬を、10分間上皮創傷表面にのせた。MEM最少必須培地のみのものをネガティブコントロールとして使用し、TritonX-100をポジティブコントロールとして使用した。角膜を、3mLのリン酸緩衝生理食塩水PBSで2度洗い、さらに24時間、新鮮なMEM最少必須培地2mL中で培養したのち、着色に供した。次に、残存創傷部位をリチャードソン染色液で着色し、撮影した。着色強度は、AdobePhotoshop登録商標AdobeSystems,Inc.;SanJose,CAを使用して数値化し、ピクセルの面積で表した。動物モデルにおいては、従来のケトロラク製剤に比較して、および、ブロムフェナクとネパフェナクの両薬に比較しても、ケトロラク0.45を用いると、より急速創傷治癒につながることが、研究結果により示されている。MEM最少必須培地ネガティブコントロール薬剤なしの場合に比較して、ケトロラク0.45で治療した角膜は、同等かまたは有意に優れて、創口閉鎖をもたらした。このモデルにおいては、他の薬剤使用の場合と比較して、ケトロラク0.45にさらされた角膜で創口閉鎖がより進むのは、カルボキシメチルセルロースCMCの添加に起因する可能性があり、さらに、その製剤中にBAKを含まないことに起因する可能性がある。CMCは、通常使用される粘性強化剤である。細胞培養において、CMCは上皮細胞移動及び細胞増殖を高める実施例9において、MEM最少必須培地コントロール、ケトロラク0.45、ブロムフェナク0.09、および、ネパフェナク0.1のそれぞれで治療した場合、それぞれの角膜上の残留創傷面積の平均値SDは、48時間の時点で、それぞれ、565±1,263ピクセル、322±229ピクセル、29,093±14,295ピクセル、および、47,322±13,736ピクセルであった表9。ブロムフェナク0.09またはネパフェナク0.1で治療した角膜と比較すると、ケトロラク0.45を用いて治療した角膜において、残留創傷面積は有意により小さくなったP<.01。ブロムフェナク0.09で治療した角膜に比較し、ネパフェナク0.1で治療した角膜は、残留創傷面積の平均値が、有意により大きくなったP<.01。ネパフェナク0.1で治療した角膜の残留創傷面積の平均値は、TritonX-1001で治療した角膜の残留創傷面積の平均値と統計上の差異はなかった。表9に示されるように、ブロムフェナク、ネパフェナク、TritonX-100にさらされた角膜と比較すると、ケトロラク0.45にさらされた角膜では、残留創傷面積の平均値が明らかに減少したP<.01。MEM最少必須培地コントロール薬剤なしの場合に比較すると、ブロムフェナク、ネパフェナクおよびTritonX-100のそれぞれで治療した角膜における、残留創傷面積が、有意に大きくなっていたP<.001。ネパフェナク及びTritonX-100にさらされた角膜と比較して、ブロムフェナクに曝された角膜の残留創傷面積は有意に減少したP<.01。ネパフェナクとTritonX-100とのそれぞれで治療した眼の残留創傷面積の比較では、統計上の差異は全く検出されなかった。結論他のNSAID類および今までのケトロラク製剤と比較すると、ケトロラク0.45は、動物モデルにおいて、より急速な上皮創傷治癒を提供した。創傷治癒における差異は、ケトロラク0.45の中の、CMCの存在に起因すると思われ、および/または、BAKの欠落に起因すると思われる。今回の研究結果では、動物モデルにおいては、以前のケトロラク製剤に比較して、ケトロラク0.45の方がより急速な創傷治癒をもたらすことが示されている。活性薬剤にCMCを添加することで、組織培地単独に比較し、より早い創傷治癒効果が得られた。ケトロラク0.4で治療した角膜に比較すると、ケトロラク0.45で治療した角膜の方に、より急速な上皮細胞治癒が観察された。"