"被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定するステップを含む、腎における小胞体ストレス応答の検出方法。被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定するステップ、及び被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を、対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量と比較するステップを含み、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量が、対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量と比較して有意に少ないときに、被験体の腎において小胞体ストレス応答が生じていると判定する、請求項1に記載の方法。腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患を診断するための、請求項1または2に記載の方法。腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患が、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、メサンギウム増殖性腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、糖尿病性腎症または急速進行性糸球体腎炎である、請求項3に記載の方法。被験体がヒトである、請求項1~4のいずれかに記載の方法。アクアポリン1の測定が、アクアポリン1に特異的に結合する抗体を用いた免疫学的測定法により行われる、請求項1~5のいずれかに記載の方法。アクアポリン1に特異的に結合し得る抗体を含有する、腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患の診断薬。アクアポリン1に特異的に結合し得る抗体を含有する、腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患の診断用キット。腎における小胞体ストレス応答および該応答に関連する腎疾患を、被験者に負担をかけず、簡便かつ的確に検出できる手段を提供することにある。本発明者らは、ラットの腎に小胞体ストレスを特異的に誘導する薬物を選択的に作用させて小胞体ストレスを負荷し、当該ラットの腎や尿を用いてそれらに含まれるタンパク質を解析したところ、腎、特に尿細管上皮細胞においてGRP78Bipが誘導されるとともに、その誘導に伴って、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量が対照と比較して有意に減少することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下の発明を包含する。被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定するステップを含む、腎における小胞体ストレス応答の検出方法。被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定するステップ、及び被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を、対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量と比較するステップを含み、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量が、対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量と比較して有意に少ないときに、被験体の腎において小胞体ストレス応答が生じていると判定する、に記載の方法。腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患を診断するための、またはに記載の方法。腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患が、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、メサンギウム増殖性腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、糖尿病性腎症または急速進行性糸球体腎炎である、に記載の方法。被験体がヒトである、~のいずれかに記載の方法。アクアポリン1の測定が、アクアポリン1に特異的に結合する抗体を用いた免疫学的測定法により行われる、~のいずれかに記載の方法。アクアポリン1に特異的に結合し得る抗体を含有する、腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患の診断薬。アクアポリン1に特異的に結合し得る抗体を含有する、腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患の診断用キット。本発明によれば、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質の量を調べるだけで、腎の尿細管において小胞体ストレス応答が生じているかどうかを判定できる。腎の尿細管の小胞体ストレス応答は、虚血性の腎疾患動物モデルで見られることが報告されており、また、巣状性糸球体硬化症、膜性腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、糖尿病性腎症では、二次的に尿細管に小胞体ストレス応答が引き起こされることが示唆されている。したがって、本発明によれば、腎における小胞体ストレス応答を検出することによって、当該小胞体ストレス応答に関連する上記腎疾患を、腎生検など被験者に負担をかけることなく、非侵襲的にかつ早期に診断することが可能である。本発明は、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質の量を測定するステップを含む、腎における小胞体ストレス応答の検出方法に関する。本発明において被験体とは腎において小胞体ストレス応答を起す動物であれば限定されないが、ヒトが特に好ましい。ヒト以外の被験体としては、例えば、サル、チンパンジー等の非ヒト霊長類や、イヌ、ウシ、マウス、ラット、モルモット等の他の哺乳動物が挙げられる。ヒト以外の動物を被験体とした場合に得られる情報は、当該非ヒト動物の腎における小胞体ストレス応答の検出にも利用され得るが、むしろそれをヒトの腎における小胞体ストレス応答の検出法の確立に利用できる点で有用である。図1に示す通り、アクアポリン1のアミノ酸配列は種を超えて保存性が高い。また、ラットなどの疾患モデル動物で見られた尿中アクアポリン排泄量の変化が、患者においても見られることが報告されている。よって、非ヒト動物での実験結果はヒトに対しても外挿可能であると言える。本発明の方法では、被験体からの尿中エキソゾーム画分をサンプルとして用いる。サンプルの調製は、例えば以下のようにして行う。まず、被験体より尿を採取し、1000gで10分間遠心し、続いてその上清を17000gで15分間遠心し、さらにその上清を200000gで60分間遠心し、得られた沈殿をエキソゾーム画分として分離する。エキソゾーム画分のタンパク質は、4×サンプルバッファーと混合し、37°Cで30分間インキュベートすることにより可溶化してサンプルとする。本明細書においてアクアポリン1とは、典型的にはアクアポリン1の成熟体または完全体であり、糖鎖修飾されたアクアポリン1分子も包含される。糖鎖の種類、結合位置などは限定されない。アクアポリン1のアミノ酸配列は被験体の動物種により若干異なる。一例として、配列表には配列番号1としてイヌ由来アクアポリン1を、配列番号2としてウシ由来アクアポリン1を、配列番号3としてヒト由来アクアポリン1を、配列番号4としてラット由来アクアポリン1を、配列番号5としてマウス由来アクアポリン1を、それぞれ示す。アクアポリン1の測定は、アクアポリン1に特異的に結合し得る抗体を用いて行なうことが好ましい。このような抗体としては、測定しようとする動物種のアクアポリン1又はその部分配列を含むポリペプチドを抗原として用い、常法により作製された抗体を好適に使用できる。抗体はポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよい。また抗体はアクアポリン1に特異的に結合し得る限り断片として使用することもできる。抗体の断片としては、例えば、Fab断片、F2断片、単鎖抗体等が挙げられる。モノクローナル抗体は例えば次の手順で作製することができる。上記の抗原を、動物に対して、抗原の投与により抗体産生が可能な部位に、それ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与する。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。用いられる動物としては、例えば、サル、ウサギ、イヌ、モルモット、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギなどの哺乳動物が挙げられる。抗血清中の抗体価の測定は常法により行うことができる。抗原を免疫された動物から抗体価の認められた個体を選択し、最終免疫の2~5日後に脾臓またはリンパ節を採取し、それらに含まれる抗体産生細胞を骨髄腫細胞と融合させることにより、モノクローナル抗体産生ハイブリドーマを調製することができる。融合操作は既知の方法、例えば、Nature256495記載の方法に従い実施することができる。融合促進剤としては、例えば、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。骨髄腫細胞としては、例えば、NS1、P3U1、SP20などが挙げられる。モノクローナル抗体の選別は、公知の方法あるいはそれに準じる方法に従って行なうことができるが、通常はHATを添加した動物細胞用培地などで行なうことができる。選別および育種用培地としては、ハイブリドーマが生育できるものならばどのような培地を用いても良い。ハイブリドーマ培養上清の抗体価は、抗血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。モノクローナル抗体の分離精製は、通常のポリクローナル抗体の分離精製と同様の、例えば塩析法、アルコール沈殿法、等電点沈殿法、電気泳動法、イオン交換体による吸脱着法、超遠心法、ゲルろ過法、抗原結合固相あるいはプロテインAまたはプロテインGなどを用いた特異的精製法による免疫グロブリンの分離精製法に従って行なうことができる。一方、ポリクローナル抗体は例えば次の手順で作製することができる。ポリクローナル抗体は、例えば、抗原とキャリアとの複合体をつくり、上記のモノクローナル抗体の製造法と同様に哺乳動物に免疫を行ない、該免疫動物から活性型ハプトグロビンに対する抗体含有物を採取して、抗体の分離精製を行なうことにより製造できる。ポリクローナル抗体の作製に使用する抗原はモノクローナル抗体の作製におけるのと同様である。抗原とキャリアとの複合体を形成する際に、キャリアの種類および抗原とキャリアとの混合比は、キャリアに架橋させた抗原に対して抗体が効率よくできれば、どの様なものをどの様な比率で架橋させてもよい。キャリアとしては、例えば、ウシ血清アルブミン、ウシサイログロブリン、キーホールリンペットヘモシアニン等が用いられる。また、抗原とキャリアのカップリングには、種々の縮合剤を用いることができ、具体的にはグルタルアルデヒドやカルボジイミド、マレイミド活性エステル、チオール基、ジチオビリジル基を含有する活性エステル試薬等が用いられる。抗原とキャリアとの複合体は、免疫される動物に対して、抗体産生が可能な部位に、それ自体あるいは担体、希釈剤とともに投与される。投与に際して抗体産生能を高めるため、完全フロイントアジュバントや不完全フロイントアジュバントを投与してもよい。投与は、通常約2~6週毎に1回ずつ、計約3~10回程度行なうことができる。用いられる動物としては、モノクローナル抗体作製の場合と同様の哺乳動物が挙げられる。ポリクローナル抗体は、上記の方法で免疫された動物の血液、腹水など、好ましくは血液から採取することができる。抗血清中のポリクローナル抗体価の測定は、上記の血清中の抗体価の測定と同様にして測定できる。ポリクローナル抗体の分離精製は、上記のモノクローナル抗体の分離精製と同様の手順で行なうことができる。本発明の方法は、被験体からの尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を評価するステップを含む。アクアポリン1の量は、標準サンプルとの比較などにより絶対量を測定してもよい。しかし、必ずしもアクアポリン1の絶対的な量を測定する必要はなく、対照となる尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量との相対的な関係を明らかにできれば評価としては十分である。アクアポリン1の量の評価方法としては、典型的には、上記の抗アクアポリン1抗体を用いた免疫学的測定法が挙げられる。免疫学的測定法としては、特に制限はなく、従来公知の方法、例えば酵素免疫測定法、ラテックス凝集法、免疫クロマトグラフィー法、ウエスタンブロット法、放射免疫測定法、蛍光免疫測定法、ルミネッセンス免疫測定法、スピン免疫測定法、抗原抗体複合体形成に伴う濁度を測定する比濁法、抗体固相膜電極を利用し抗原との結合による電位変化を検出する酵素センサー電極法、免疫電気泳動法などを採用することができる。これらの中でもEIA法またはウエスタンブロット法が好ましい。なお、EIA法には、競合的酵素免疫測定法や、サンドイッチ酵素結合免疫固相測定法等が包含される。ウエスタンブロット法を本発明の免疫学的測定法として採用する場合、例えば次のようにして尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1を検出することができる。ドデシル硫酸ナトリウム含有ポリアクリルアミドゲル上に検体である尿中エキソゾーム画分を添加し、一定の電圧をかけて電気泳動を行い、泳動によりゲル上で分離されたタンパク質をPVDF膜のようなブロッティング用メンブレンに電気的にトランンスファーする。このメンブレンをスキムミルク等でブロッキング処理した後に、上記抗アクアポリン1抗体をメンブレンと反応させ、次いで化学発光物質、蛍光物質、あるいは酵素で標識した二次抗体を結合させ、更に標識物質に応じた検出操作を行う。メンブレン上にアクアポリン1が存在する場合には検出することができる。なお、ウエスタンブロット法による具体的な検出方法は後記実施例に記載されている。本発明では尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定し、かかる量の減少を指標として腎における小胞体ストレス応答の有無を検出するとともに、当該小胞体ストレス応答に関連する腎疾患を診断する。腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患には、糸球体や尿細管病変部において小胞体ストレスの亢進が認められる腎疾患をいい、例えば、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、メサンギウム増殖性腎炎、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、糖尿病性腎症または急速進行性糸球体腎炎などの腎疾患が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明において診断とは、典型的には、被験体が上記の腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患以下、単に腎疾患というに罹患しているか否かの判定を意味するが、これには限定されず、腎疾患の重症度の判定、治療の効果の判定、および治療後に腎疾患を再発する危険性が存在するか否かの判定をも包含する概念である。実施例に示すように尿中エキソゾーム中のアクアポリン1の量は小胞体ストレス負荷条件下においても顕著に減少することから、本発明の方法は腎疾患の早期診断に有用であるといえる。また尿をサンプルとして使用することから、被験体にとって負荷がほとんどない、非侵襲的な方法であるといえる。被験体が腎疾患に罹患しているか否かの判定の際には、健常検体の尿サンプル中におけるアクアポリン1の量を基準とすることができる。治療の効果の判定の際には、治療前の被験体から採取された尿サンプル中のアクアポリン1の量を基準値とすることもできる。本発明では、比較対象となるこれらの検体を対照と称する。したがって、本発明の方法において対照には、正常個体から得た尿のプール、上記腎疾患の発症が疑われる前の当該被験体から得られた尿サンプル、治療前の当該被験体から得られた尿サンプルなどが含まれる。好ましい態様において、本発明は、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定するステップに加えて、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量と比較するステップをさらに含み、ここで、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量が、対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量と比較して有意に少ないときに、被験体が腎疾患に罹患している、あるいは対照と比較してより重度の腎疾患であると判断される。すなわち、本発明の方法では、典型的には、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量を測定し、当該量と、対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量とを対比し、前者が後者より少ないときに、被験体の腎において小胞体ストレス応答が生じていると判定する、または、被験体が当該小胞体ストレス応答に関連する腎疾患に罹患していると判定する。ここで、腎疾患に対する治療効果の判定においては、対照として治療前の当該被験体から取得したサンプルを用い、治療後の被験体から得られたサンプル中のアクアポリン1の量が対照よりも増加していれば、治療効果が認められると判定することができる。対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量の測定は、被験体の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量の測定と同様の手順で行うことができる。対照の尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1の量は、被験体の尿の測定のたびに測定してもよいし、事前に測定しておいてもよい。本発明はまた、アクアポリン1に特異的に結合し得る抗体を含む、腎における小胞体ストレス応答に関連する腎疾患の診断薬に関する。本発明の診断薬は、必要な試薬とともにキット化することもできる。例えば検出キットには、抗アクアポリン1抗体、標識化された二次抗体、検出のための試薬等の必要な構成要素が含まれ得る。キットにはさらに、バッファー、洗浄液、使用説明書等が含まれていてもよい。以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものでない。実施例11,実験方法腎への小胞体ストレス応答の選択的誘導ラットを麻酔した後に開腹し、右腎を摘出した。右腎摘出1週間後に開腹し、左腎の包膜下に、小胞体ストレスを誘導する薬物である、ツニカマイシンtunicamycin01mgkg、または03mgkgまたはタプシガルジンサンプルの調製尿サンプルの調製尿中エキソゾームの分離小胞体ストレスを誘導する薬物を投与した24時間後に、採血および採尿を行った。尿からは、次の方法を用いてエキソゾームを分離した。まず尿を1000gで10分間遠心し、続いてその上清を17000gで15分間遠心した。最後に、17000g遠心後の上清を200000gで60分間遠心し、その沈殿をエキソゾーム画分として分離した。エキソゾーム画分には、4×サンプルバッファー05MTrisHCl、8SDS、50グリセロール、001ブロモフェノールブルー、02MDTTを加え、37°Cで30分間インキュベートしてサンプルとした。また、富士ドライケムスライドを用いて全尿中のクレアチニン濃度を測定した。一方、採取した血液は、ヘパリンと混濁した後、12000rpmで10分間遠心することで血漿を分離した。富士ドライケムスライドを用いて血漿中のクレアチニン濃度を測定した。腎サンプルの調製小胞体ストレスを誘導する薬物を投与した24時間後に、左腎を摘出した。摘出した腎から皮質部を分離し、氷上で3倍量のホモジナイズバッファー300mMショ糖、25mMイミダゾール、13mMEDTA4H、proteaseinhibitorcocktail1錠を加えて細切後、ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。その後、ホモジネートを遠心1000g、10分間、4°Cし、上清を得た。ペレットには、再度その3倍量のホモジナイズバッファーを混濁し、ホモジナイズ15分間、氷上し、そのホモジネートを遠心1000g、10分間、4°Cし、上清を得た。次に、1回目および2回目の遠心によって得た上清を混合し、60分間遠心200000g、4°Cした。そのペレットを500μlのホモジナイズバッファーに溶解し、その一部10μlをタンパク質濃度測定に、残りを250μlの4×サンプルバッファー05MTrisHCl、8SDS、50グリセロール、001bromophenolblue、02MDTTと混合し、37°Cで30分間インキュベートしてサンプルとした。サンプル中のタンパク質検出尿及び腎臓からの各サンプルは定法に従い、SDSPAGEを行い、ゲル内のタンパク質はセミドライタイプKS8460、マリソル、Tokyoのブロッティング装置を用いてポリビニリデンジフルオリド膜にトランスファーした。トランスファー後、TBS中にてローテーターで振盪しながら洗浄15分、2回し、5スキムミルク、Tween20を含むTBS5SMTTBSでブロッキングオーバーナイト、4°Cした。ブロッキング後、1次抗体抗アクアポリン1タンパク質抗体、抗Grp78タンパク質抗体、または抗programmedcelldeath6interactingprotein抗体を60分間反応させた室温。反応後、TTBSで1次抗体を洗浄5分間、2回し、16SMTTBSで14000に希釈した2次抗体を反応させた後、TTBSで洗浄5分間、4回し、最後にTBS10分間、1回で洗浄した。バンドを可視化する場合にはSuperSignalWestFemtoMaximamSensitivitySubatratePIERCE社、ILを用いてバンドを可視化し、ポラロイドカメラECLTMminiCamera、AmershamInternationalplc、Tokyoを用いて撮影した。データ解析尿中エキソゾームタンパク質については、一定量のクレアチニンを含有するサンプルに含まれるタンパク質量を定量化し、対照群の値の平均値を100として表した。腎タンパク質については、一定量のタンパク質を含有するサンプルに含まれるGrp78タンパク質量を定量化し、対照群の値の平均値を100として表した。各データは、平均値±標準誤差SEMで示した。有意差検定には、Dunnett法を用いた。2.結果血中クレアチニン濃度図2に小胞体ストレス誘導剤投与24時間後の血中クレアチニン濃度を示す。図2から明らかなように、各群間には有意な差は認められず、小胞体ストレス誘導剤投与により腎機能の低下は認められなかった。腎皮質中のGrp78タンパク質量図3に小胞体ストレス誘導剤投与後の腎皮質中のGrp78タンパク質量を示す。図3に示すように、小胞体ストレス誘導剤投与により、腎皮質中のGrp78タンパク質量の有意な増加が観察された。このことから、小胞体ストレス誘導剤投与により、腎において小胞体ストレス応答が惹起されたことが示された。尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量図4に尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量を示す。図4から明らかなように、小胞体ストレス誘導剤投与によって、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量の有意な減少が見られた。また図には示していないが、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量は、投与後24時間から72時間にわたって持続的に減少していたことも観察した24時間:対照群の16排泄、48時間:対照群の151排泄、72時間:対照群の173排泄、総て2例の平均値。図3において、小胞体ストレス誘導剤投与により、腎において小胞体ストレス応答が生じることを観察したことから、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量は、腎に小胞体ストレス応答が起こった時に、非常に早期遅くとも24時間以内から減少するものと考えられた。なおここでは図示しないが、上記と同様の手法により尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン2タンパク質排泄量を測定した結果では、投与後48時間経過時点では、アクアポリン2タンパク質排泄量に有意な差は見られなかった。これらの結果から、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質は、腎の小胞体ストレス応答に鋭敏に反応する特異的なタンパク質であることが分かる。尿中エキソゾーム画分中のprogrammedcelldeath6interactingprotein排泄量前項で示した尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量の減少が、アクアポリン1に特異的なものかどうかを調べるために、尿中エキソゾームに含まれることが知られているprogrammedcelldeath6interactingprotein排泄量について検討した。その結果を図5に示す。図5から明らかなように、小胞体ストレス誘導剤投与によっては、尿中エキソゾーム画分中のprogrammedcelldeath6interactingprotein排泄量の有意な変化は見られなかった。以上から、腎に小胞体ストレス応答が生じた場合には、尿中エキソゾーム画分中のアクアポリン1タンパク質排泄量が特異的に減少するものと考えられた。"