"式Iの化合物またはそれらの互変異性体若しくは立体異性体[ここでR1、R2およびR3は、水素、フルオロ、シアノ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルならびにC3-6シクロアルキルよりなる群から独立に選択され;R4はフルオロ若しくはトリフルオロメチルであるか;またはR1およびR2若しくはR3およびR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R5は、水素、C1-3アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から独立に選択され;X1、X2、X3、X4は独立にCR6若しくはNであるが、但し、それらのせいぜい2個がNを表し;各R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、シアノ、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素若しくはC1-3アルキルであり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C2-3アルキニル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシならびにC1-3アルキルオキシC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され];あるいはそれらの付加塩若しくは溶媒和物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がフルオロでありかつLが-NR7CO-であり、R7が水素である、請求項1に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がフルオロであり、Lが-NR7CO-であり、R7が水素であり、ならびにR5がメチル、エチル若しくはシクロプロピルである、請求項2に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がフルオロであり、Lが-NR7CO-であり、R7が水素であり、ならびにR5がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、X2、X3およびX4がCHでありかつX1がCH、CF若しくはNである、請求項2に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がフルオロであり、Lが-NR7CO-であり、R7が水素であり、ならびにR5がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Arが、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルである、請求項2に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルでありかつLが-NR7CO-であり、R7が水素である、請求項1に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、Lが-NR7CO-であり、R7が水素であり、ならびにR5がメチル、エチル若しくはシクロプロピルである、請求項6に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、Lが-NR7CO-であり、R7が水素であり、R5がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、X2、X3およびX4がCHであり、ならびにX1がCH、CF若しくはNである、請求項6に記載の化合物。R1、R2およびR3が水素であり、R4がトリフルオロメチルであり、Lが-NR7CO-であり、R7が水素であり、R5がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Arが、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルである、請求項6に記載の化合物。R1およびR2が水素であり、R3がフルオロであり、R4がトリフルオロメチルであり、ならびにLが-NR7CO-であり、R7が水素である、請求項1に記載の化合物。治療上有効な量の請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項11に記載の製薬学的組成物の製造方法。アルツハイマー病AD、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症若しくはβアミロイドと関連する認知症の処置、予防prevention若しくは予防prophylaxisでの使用のための請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物。治療上有効な量の請求項1ないし10のいずれか1つに記載の化合物若しくは請求項11に記載の製薬学的組成物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される障害の処置方法。[発明の詳細な記述]本発明は、上で定義されたところの式Iの化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩に向けられる。式Iの化合物はβセクレターゼ酵素βサイト切断酵素、BACE、BACE1、Asp2若しくはメマプシン2としてもまた知られるの阻害剤であり、そして、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、卒中と関連する認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知障害若しくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置で有用である。具体的には、本発明は、式Iの6-置換5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミン誘導体ならびにそれらの互変異性体および立体異性体[ここで、R1、R2およびR3は、水素、フルオロ、シアノ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルならびにC3-6シクロアルキルよりなる群から独立に選択され;R4はフルオロ若しくはトリフルオロメチルであるか;またはR1およびR2若しくはR3およびR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R5は、水素、C1-3アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;X1、X2、X3、X4は独立にCR6若しくはNであるが、但し、そのせいぜい2個がNを表し;各R6は水素、ハロ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、シアノ、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素若しくはC1-3アルキルであり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ここでホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C2-3アルキニル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシ、ならびにC1-3アルキルオキシC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され];ならびにその付加塩および溶媒和物に向けられる。R4がフルオロ若しくはトリフルオロメチルのような電気陰性基である本発明の化合物は、オキサジンの6位にこうした電気陰性基を欠く従来技術の化合物より脳中でより容易に保持される。なぜなら、それらは脳から生体異物をポンプで輸送する透過性糖タンパク質PGPのより不十分な基質であるためである。一態様において、Lは直接結合である。一態様において、Lは直接結合であり、ならびに、Arは、フェニル;ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびC1-3アルキルオキシの群から選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニル;ピリジニル;メチル、ハロ、メトキシ、エトキシ若しくはシアノで置換されているピリジニル;またはピリミジニルである。一態様において、Lは直接結合であり、X1はN、CH若しくはCFであり、ならびにX2、X3およびX4はCHである。一態様において、Lは直接結合であり、X3はNであり、X1はCH若しくはCFであり、X2およびX4はCHである。一態様において、Lは直接結合であり、R5はメチルである。一態様において、Lは直接結合であり、R5はシクロプロピルである。一態様において、Lは直接結合であり、R5はエチルである。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はフルオロであり、そしてLは-NR7CO-であり、ここでR7は水素である。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はフルオロであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、ならびにR5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルである。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はフルオロであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、X2、X3およびX4はCHであり、ならびにX1はCH、CF若しくはNである。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はフルオロであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにArは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルである。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はフルオロであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにArは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルであり、ならびにジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン環の5および6位が双方ともR配置を有する。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はフルオロであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにArは、5-メトキシピラジル、5-エトキシピラジル、5-2,2,2-トリフルオロエトキシ-ピラジル、5-シアノ-ピリジン-2-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-クロロ-5-シアノ-ピリジン-2-イル、および5-シアノピリジン-3-イルよりなる群から選択される。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はトリフルオロメチルであり、ならびにLは-NR7CO-であり、ここでR7は水素である。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、ならびにR5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルである。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、X2、X3およびX4はCHであり、ならびにX1はCH、CF若しくはNである。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにArは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルであり、ならびにジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン環の5および6位は双方ともR配置を有する。本発明の一態様において、R1、R2およびR3は水素であり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Arは4-ピリミジル、5-メトキシ-ピラジル、5-エトキシピラジル、5-2,2,2-トリフルオロエトキシピラジル、5-シアノピリジン-2-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-クロロ-5-シアノ-ピリジン-2-イル、5-メトキシピリジン-3-イルおよび5-シアノピリジン-3-イルよりなる群から選択される。本発明の一態様において、R1およびR2は水素であり、R3はフルオロであり、R4はトリフルオロメチルであり、ならびにLは-NR7CO-であり、ここでR7は水素である。本発明の一態様において、R1およびR2は水素であり、R3はフルオロであり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、ならびにR5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルである。本発明の一態様において、R1およびR2は水素であり、R3はフルオロであり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、X2、X3およびX4はCHであり、ならびにX1はCH、CF若しくはNである。本発明の一態様において、R1およびR2は水素であり、R3はフルオロであり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Arは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルであり、ならびにジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン環の5および6位は双方ともR配置を有する。本発明の一態様において、R1およびR2は水素であり、R3はフルオロであり、R4はトリフルオロメチルであり、Lは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり、R5はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにArは、4-ピリミジル、5-メトキシ-ピラジル、5-エトキシピラジル、5-2,2,2-トリフルオロエトキシピラジル、5-シアノピリジン-2-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3,5-ジクロロ-ピリジン-2-イル、3-フルオロ-5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-クロロ-5-シアノ-ピリジン-2-イル、5-メトキシピリジン-3-イルおよび5-シアノピリジン-3-イルよりなる群から選択される。本発明の一態様において、R1、R2、R3、R4は、水素、フルオロ、シアノ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルならびにC3-6シクロアルキルよりなる群から独立に選択されるか;またはR1およびR2若しくはR3およびR4は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R5は、水素、C1-3アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され;X1、X2、X3、X4は独立にCR6若しくはNであるが、但し、それらのせいぜい2個がNを表し;各R6は、水素、ハロ、C1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキル、シアノ、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択され;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素若しくはC1-3アルキルであり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、または、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキル、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1、2若しくは3置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され;ならびに、それらの付加塩および溶媒和物。本発明の一態様において、R1、R2、R3、R4は、水素、フルオロ、シアノおよびポリハロC1-3アルキルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R5はC1-3アルキル、シクロプロピル若しくはトリフルオロメチルであり;X1、X2、X3、X4は独立にCR6であり、ここで各R6は水素およびハロから選択され;X1はNでもまたあることができ;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3アルキルオキシ、ポリハロC1-3アルキルおよびポリハロC1-3アルキルオキシまたはそれらの付加塩若しくは溶媒和物よりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される。本発明の一態様において、R1、R2、R3、R4は、水素、フルオロ、シアノおよびポリハロC1-3アルキルよりなる群から独立に選択されるか;若しくは、R1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成することができ;R5はC1-3アルキルであり;X1、X2、X3、X4は独立にCR6であり、ここで各R6は水素およびハロから選択され;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、C1-3アルキルおよびC1-3アルキルオキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され;またはそれらの付加塩若しくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2は、水素、フルオロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ;R3およびR4は双方とも水素であり;R5はメチルであり;X1およびX3はCH若しくはCFであり;X2およびX4はCHであり;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され;あるいはその付加塩若しくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2は、水素、フルオロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択されるか;若しくはR1およびR2は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ;R3およびR4は双方とも水素であり;R5はメチルであり;X1、X2、X3、X4はCHであり;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され;またはそれらの付加塩若しくは溶媒和物。本発明の別の態様において、R1およびR2は双方とも水素であり;R3およびR4は水素、フルオロおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択され;R5はメチルであり;X1およびX3はCH若しくはCFであり;X2およびX4はCHであり;Lは結合若しくは-NR7CO-であり、ここでR7は水素であり;Arはホモアリール若しくはヘテロアリールであり;ホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される1若しくは2置換基で置換されているフェニルであり;ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される1若しくは2置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され;あるいはそれらの付加塩若しくは溶媒和物。定義ハロはフルオロ、クロロおよびブロモを示し;C1-3アルキルは1、2若しくは3個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状飽和アルキル基例えばメチル、エチル、1-プロピルおよび2-プロピルを示し;C1-3アルキルオキシは、C1-3アルキルが前で定義されたとおりであるエーテル基を示し;モノおよびポリハロC1-3アルキルは、前で定義されたところの1、2、3若しくは可能な場合はそれ以上のハロ原子で置換されている前で定義されたところのC1-3アルキルを示し;モノおよびポリハロC1-3アルキルオキシは、モノおよびポリハロC1-3アルキルが前で定義されたとおりであるエーテル基を示し;C3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシを示し;C3-6シクロアルカンジイルは、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような二価の基を示す。本明細書で使用されるところの被験体という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である若しくはあった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。本明細書で使用されるところの治療上有効な量という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医薬的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。本明細書で使用されるところの組成物という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。上および下で、式Iの化合物という用語はその付加塩、溶媒和物および立体異性体を包含することを意味している。上若しくは下の立体異性体若しくは立体化学異性体という用語は互換性に使用される。本発明は、純粋な立体異性体または2種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物いずれかとしての式Iの化合物の全部の立体異性体を包含する。鏡像異性体は相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマーすなわちジアステレオ異性体は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。ある化合物が1個の二重結合を含有する場合、置換基はE若しくはZ配置にあることができる。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、該置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はカーンインゴルドプレローグ系に従って指定される。非対称原子での配置はR若しくはSいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して若しくは-により呼称し得る。特定の一立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち50未満、好ましくは20未満、より好ましくは10未満、なおより好ましくは5未満、とりわけ2未満、および最も好ましくは1未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式Iのある化合物が例えばRと指定される場合、これは該化合物がS異性体を実質的に含まないことを意味しており;式Iのある化合物が例えばEと指定される場合、これは該化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味しており;式Iのある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。医学での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の製薬学的に許容できる塩を指す。他の塩が、しかしながら、本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用でありうる。該化合物の適する製薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と該化合物の溶液を混合することにより形成されうる酸付加塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を運搬する場合、それらの適する製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩;および適する有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を包含しうる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的な酸は、限定されるものでないが以下すなわち酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルコロン酸glucoronicacid、L-グルタミン酸、β-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸を挙げることができる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的塩基は、限定されるものでないが以下すなわちアンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を挙げることができる。本発明の化合物の化学名は、ChemicalAbstractsServiceにより合意された命名規則に従って生成された。式Iの化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上式で明示的に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。化合物の製造法実験手順1式Iの最終化合物は、反応スキーム1に従って式IIの中間体化合物を例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニアの適切な供給源と反応させること、すなわち、例えば60°Cで反応混合物を例えば6時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールのような適する反応不活性溶媒中で実施される反応により製造し得る。反応スキーム1で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。反応手順2Lが-NR7CO-である式I-aの最終化合物は、反応スキーム2に従って式III-aの中間体化合物を式IVの化合物と反応させること、すなわち、例えば180°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば135分間加熱することのような熱的条件下、例えばN,N-ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばK3PO4のような適する塩基、例えばCuIのような銅触媒、および例えば1R,2R---1,2-ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム2で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてWはハロである。反応手順3加えて、式I-aの最終化合物は、反応スキーム3に従って式III-bの中間体化合物を式Vの化合物と反応させること、すなわち、例えば25°Cで反応混合物を例えば2時間加熱することのような熱的条件下、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適する塩基の存在下、例えばO-7アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩[HATU、CAS148893-10-1]のような縮合剤の存在下に実施される反応により製造し得る。反応スキーム3で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順4加えて、式I-aの最終化合物は、反応スキーム4に従って式III-bの中間体化合物を式VIの化合物と反応させること、すなわち、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような適する塩基の存在下に室温で2時間実施される反応により製造し得る。反応スキーム4で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてYはハロである。実験手順5Lが結合である式I-bの最終化合物は、反応スキーム5に従って式III-aの中間体化合物を式VIIの化合物と反応させること、すなわち、例えば80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱すること、若しくは例えば、130°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば10分間加熱することのような熱的条件下で、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性K3PO4若しくはCs2CO3のような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]若しくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]のようなPd錯体触媒の存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム5で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてWはハロである。R8およびR9は水素若しくはアルキルでありうるか、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-若しくは-CCH32CCH32-の二価の基を形成しうる。実験手順6R3がフルオロでありかつR4がトリフルオロメチルである式I-c、R3がフルオロでありかつR4が水素である式I-d、およびR3が水素でありかつR4がトリフルオロメチルである式I-eの中間体は、反応スキーム6、すなわち、適する反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中、適する酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下に室温で例えば2時間実施される反応に従って、式XXIII-aおよびXXIII-bの対応する中間体化合物から製造し得る。反応スキーム6で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順7R3がフルオロでありかつR4が水素である式I-dおよびR3が水素でありかつR4がトリフルオロメチルである式I-eの最終化合物は、反応スキーム7、すなわち例えば60°Cで反応混合物を例えば6時間加熱することのような熱的条件下で例えば水若しくはメタノールのような適する反応不活性溶媒中で実施される反応に従って、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニアの適切な供給源を用いて、式XXXIIおよびXXVIIIの対応する中間体化合物から製造し得る。反応スキーム7で、全部の変数は式Iで定義されるとおりである。実験手順8Lが結合である式I-fの最終化合物は、反応スキーム8に従って式XXV-bの中間体化合物を式VIIの化合物と反応させること、すなわち、例えば80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱すること、若しくは例えば、130°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば10分間加熱することのような熱的条件下で、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性K3PO4若しくはCs2CO3のような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]若しくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]のようなPd錯体触媒の存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム8で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてWはハロである。R8およびR9は水素若しくはアルキルでありうるか、または一緒になって例えば式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-若しくは-CCH32CCH32-の二価の基を形成しうる。前述の製造法の多数の中間体および出発原料は、前記若しくは類似化合物の技術既知の製造方法論に従って製造しうる既知化合物であり、かつ、いくつかの中間体は新規である。多数のこうした製造法はより詳細に下述されるであろう。実験手順9式IIの中間体は、例えば50°Cで反応混合物を例えば50分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンのような反応不活性溶媒中で、式VIIIの中間体化合物を、例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のようなチオアミドの合成のための適するイオウ供与試薬と反応させることにより製造し得る。反応スキーム9で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順10式VIIIの中間体は、カリウムtert-ブトキシドのような塩基若しくはカリウムtert-ブトキシド/N,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の混合物例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒の存在下、-80°Cないし100°C、好ましくは-15°Cないし25°Cで30分ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間、式IXの中間体化合物を式Xの中間体化合物と反応させることにより製造し得る。反応スキーム10で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、また、haloはクロロ若しくはブロモである。実験手順11R2がフルオロである式VIII-aの中間体は、R2がヒドロキシである式VIII-bの中間体化合物を、例えば三フッ化ジエチルアミノイオウ[DAST、CAS38078-09-0]のようなフッ化剤例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒と、-80°Cないし100°C、好ましくは-15°Cないし25°Cで30分ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間反応させることにより製造し得る。反応スキーム11で、全部の変数は式Iでのとおり定義される。実験手順12R2がヒドロキシである式VIII-bの中間体は、例えば70°Cで反応混合物を例えば2時間加熱することのような熱的条件下で式IXの中間体化合物を式XIの中間体化合物と反応させることにより製造し得る。反応スキーム12で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、そしてAlkはC1-3アルキルである。実験手順13式III-aおよびIII-bの中間体化合物は全般として、下の反応スキーム13に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキームのアミジン誘導体は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順反応段階Aに従って、対応するチオアミド誘導体から便宜的に製造しうる。前記転化は、例えば60°Cで反応混合物を例えば6時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での前記チオアミドの処理により便宜的に実施しうる。あるいは、上の反応スキーム13のR7が水素である式III-bの中間体化合物は、銅触媒型カップリング手順反応段階Fを介して式III-aの対応する中間体化合物から製造し得る。前記カップリングは、例えば110°Cで反応混合物を反応の完了まで例えば1時間加熱することのような熱的条件下で、例えばDMSOのような適する反応不活性溶媒中、例えばジメチルエチレンジアミンおよびNa2CO3のような適する塩基の混合物ならびにCuIのような銅触媒の存在下での式III-aの前記中間体化合物のアジ化ナトリウムでの処理により実施しうる。上の反応スキーム13のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順反応段階Bに従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば50°Cで反応混合物を例えば50分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム13のアミド誘導体は、技術既知の環化手順反応段階Cに従って、式XVのβ-アミノアルコール誘導体および式Xの中間体化合物から製造し得る。前記環化は、カリウムtert-ブトキシドのような塩基若しくはカリウムtert-ブトキシド/N,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の混合物例えばテトラヒドロフランなどのような反応不活性溶媒の存在下、-80°Cないし100°C、好ましくは-15°Cないし25°Cで30分ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間の前記β-アミノアルコールの式Xの中間体化合物での処理により便宜的に実施しうる。加えて、上の反応スキーム13の式XII-bおよびXIII-bの中間体化合物は、技術既知のブッフバルト-ハートウィッグ型カップリング手順反応段階Dに従って、式XII-aおよびXIII-aの対応する中間体化合物から製造し得る。前記カップリングは、例えば80°Cで反応混合物を例えば20時間加熱すること、若しくは例えば130°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば10分間加熱することのような熱的条件下、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性K3PO4若しくはCs2CO3のような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]若しくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]のようなPd錯体触媒の存在下での式XII-aおよびXIII-aの中間体化合物の式XIVの中間体化合物での処理により実施しうる。加えて、上の反応スキーム13の式XII-bおよびXIII-bここでR7=Hの中間体化合物は、技術既知のニトロからアミノへの還元手順反応段階Eに従って式XII-cおよびXIII-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記還元は技術既知の触媒的水素化手順に従って便宜的に実施しうる。例えば、前記還元は、水素雰囲気下かつ例えば炭上パラジウム、炭上白金、ラネーニッケルおよび類似の触媒のような適切な触媒の存在下で反応体を攪拌することにより実施しうる。適する溶媒は、例えば水、アルカノール例えばメタノール、エタノールなど、エステル例えば酢酸エチルなどである。前記還元反応の速度を高めるために、反応混合物の温度および/若しくは圧を上昇させることが有利でありうる。反応体および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化は、反応混合物への例えばチオフェンなどのような触媒毒の添加により予防しうる。式IX、XV-a、XV-bおよびXV-cの中間体化合物は全般として、文献に記述される技術既知のストレッカー型手順、次いでシアノ基の標準的化学変換に従って製造し得る。実験手順14R1およびR2が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンジイル環を形成する式III-cおよびIII-dの中間体化合物は、下の反応スキーム14および15に示される反応段階に従って全般として製造し得る。その中の下付き文字nは1、2、3若しくは4であり得る。上の反応スキームのアミジン誘導体は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順反応段階Aに従って、対応するチオアミド誘導体から便宜的に製造しうる。前記転化は、例えば60°Cで反応混合物を例えば6時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での前記チオアミドの処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム14のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順反応段階Bに従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば50°Cで反応混合物を例えば50分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム14のアミド誘導体は、アミドの技術既知のN-脱保護手順反応段階Gに従って、アミド保護基が例えばp-メトキシベンジル基であり得るN-保護アミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えばアセトニトリル/水のような不活性溶媒の混合物中で、例えば硝酸セリウムIVアンモニウムのようなアミド官能性の適する脱保護剤での例えば25°Cのような中程度に高温で例えば4時間の前記N-保護アミドの処理により便宜的に実施しうる。加えて、上の反応スキーム14の式XII-e、XIII-eおよびXVI-bの中間体化合物は、反応スキーム13で記述されたもののような技術既知のブッフバルト-ハートウィッグ型カップリング手順反応段階Dに従って、式XII-d、XIII-dおよびXVI-aの対応する中間体化合物から製造し得る。加えて、上の反応スキーム14の式XII-e、XIII-eおよびXVI-bここでR7=Hの中間体化合物は、反応スキーム13に記述されたもののような技術既知のニトロからアミノへの還元手順反応段階Eに従って、式XII-f、XIII-fおよびXVI-cの対応する中間体化合物から製造し得る。実験手順15上の反応スキーム15の式XVI-a、XVI-bおよびXVI-cの中間体化合物は、技術既知の分子内環化手順反応段階Hに従って式XVII-a、XVII-bおよびXVII-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記分子内環化は、、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下で例えば0°Cのような低温で例えば30分間の式XVII-a、XVII-bおよびXVII-cの前記中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム15の式XVII-a、XVII-bおよびXVII-cの中間体化合物は、技術既知のアルコールスルホニル化手順反応段階Iに従って、式XVIII-a、XVIII-bおよびXVIII-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下の、例えば0°Cのような低温で例えば15分間の式XVIII-a、XVIII-bおよびXVIII-cの前記中間体化合物の例えば塩化メタンスルホニル若しくは塩化p-トルエンスルホニルのような式XIXの中間体化合物での処理により、便宜的に実施しうる。上の反応スキーム15の式XVIII-a、XVIII-bおよびXVIII-cの中間体化合物は、技術既知のC-アルキル化手順反応段階Jに従って式XX-a、XX-bおよびXX-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下で例えば0°Cのような低温で例えば2時間の、Z2が例えばテトラヒドロピラニル基のような適するアルコール保護基でありかつYがハロである式XXIの中間体化合物での式XX-a、XX-bおよびXX-cの前記中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム15の式XX-a、XX-bおよびXX-cの中間体化合物は、技術既知の既知の環化手順反応段階Cに従って式XXII-a、XXII-bおよびXXII-cの対応する中間体化合物から製造し得る。前記環化は、カリウムtert-ブトキシドのような塩基若しくはカリウムtert-ブトキシド/N,N-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の混合物例えばテトラヒドロフランなどのような反応不活性溶媒の存在下、-80°Cないし100°C、好ましくは-78°Cないし25°Cで30分ないし100時間、好ましくは1時間ないし24時間の式XXII-a、XXII-bおよびXXII-cの前記中間体化合物の式Xの中間体化合物での処理により便宜的に実施しうる。加えて、反応スキーム15の式XVIII-bおよびXX-bの中間体化合物は、反応スキーム13に記述されたもののような技術既知のブッフバルト-ハートウィッグ型カップリング手順反応段階Dに従って、式XVIII-aおよびXX-aここでW=ハロの対応する中間体化合物から製造し得る。加えて、上の反応スキーム15の式XVII-b、XVIII-bおよびXX-bここでR7=Hの中間体化合物は、反応スキーム13に記述されたもののような技術既知のニトロからアミノへの還元手順反応段階Eに従って、式XVII-c、XVIII-cおよびXX-cの対応する中間体化合物から製造し得る。Z1が例えばp-メトキシベンジル基のような適するN-保護基である式XXII-a、XXII-bおよびXXII-cの中間体化合物は、全般として、文献に記述される技術既知のストレッカー型手順に従って製造し得る。実験手順16式XXIII-a、XXIII-bおよびXXXIIの中間体化合物は全般として、下の反応スキーム16に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム16の式XXIII-aの中間体化合物は、スズキ型反応反応段階Kでの適切なアリールボロン酸エステル若しくはアリールボロン酸との式XXIV-aの中間体化合物の反応により製造し得る。従って、式XXIV-aの中間体化合物を、例えば80°Cで反応混合物を例えば2~20時間の間の時間加熱すること若しくは例えば130°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば10分間加熱することのような熱的条件下で、例えば1,4-ジオキサン、エタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性K3PO4、Na2CO3若しくはCs2CO3のような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]若しくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]若しくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム[CAS14221-01-3]のようなPd錯体触媒の存在下に反応させ得る。上の反応スキーム16のアミジン誘導体は、技術既知のN-保護手順反応段階Lに従ってN-Boc保護基で保護し得る。前記転化は、例えば25°Cのような適する温度で、出発原料を消費するのに必要とされる時間、反応混合物を攪拌する、例えば1,4-ジオキサン/水のような不活性溶媒の混合物中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下での式XXV-aの前記中間体化合物の二炭酸ジ-tert-ブチルでの処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム16のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順反応段階Bに従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば50~70°Cの間で反応混合物を例えば50~240分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキームのアミジン誘導体は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順反応段階Aに従って対応するチオアミド誘導体から便宜的に製造しうる。前記転化は、例えば60~80°Cの間で反応混合物を例えば6~24時間加熱することのような熱的条件下で例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中の例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での前記チオアミドの処理により便宜的に実施しうる。実験手順17式XXVIIIの中間体化合物は、全般として、下の反応スキーム17に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム17のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順反応段階Bに従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば50~70°Cの間で反応混合物を例えば50~240分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは2,4-ビス-4-メトキシフェニル-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド[ローソン試薬、CAS19172-47-5]のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。式XXIXの中間体化合物は技術既知の水素化手順反応段階Mに従って式XXVII-cの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばメタノールのような反応不活性溶媒中の酢酸カリウム、例えばPd-C10のような触媒の存在下での式XXXの中間体化合物の水素での処理により実施しうる。該混合物を、窒素雰囲気下、適する温度、典型的には室温で、反応の完了を達成するためのの必要とされる時間、典型的には1時間攪拌する。上の反応スキーム17の式XXXの中間体化合物は、スズキ型反応反応段階Kでの適切なアリールボロン酸エステル若しくはアリールボロン酸との式XXXの中間体化合物の反応により製造し得る。従って、式XXVII-cの中間体化合物を、例えば80°Cで反応混合物を例えば2~20時間の間の時間加熱すること若しくは例えば130°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば10分間加熱することのような熱的条件下で、例えば1,4-ジオキサン、エタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば1,2-ジメトキシエタン/水/エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性K3PO4、Na2CO3若しくはCs2CO3のような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]若しくはトランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]若しくはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0[CAS14221-01-3]のようなPd錯体触媒の存在下に、アリールボロン酸エステル若しくはアリールボロン酸と反応させ得る。実験手順18式XXVII-a、XXVII-bおよびXXVII-cの中間体化合物は全般として、下の反応スキーム18に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム18の式XXVII-aおよびXXVII-bの中間体化合物は、技術既知のフッ素化手順反応段階Nに従って式XXVIII-aおよびXXVIII-bの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えば三フッ化ジエチルアミノイオウDASTのようなフッ素化剤の存在下での式XXVIII-aおよびXXVIII-bの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物を、適する温度例えば0°Cで反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば20~40分間攪拌する。上の反応スキーム18の式XXVII-cの中間体化合物は、技術既知の塩素化手順反応段階Oに従って式XXVIII-aの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような塩基の存在下での例えば塩化チオニルのような適する塩素化剤での式XXVII-aの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物を、適する温度例えば0°Cで反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば30~60分間攪拌する。上の反応スキーム18の式XXVIII-aの中間体化合物は、技術既知のトリフルオロメチル化手順反応段階Pに従って式XXXIIIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような適する反応不活性溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウムTBAFの存在下の式XXIIIの中間体化合物の例えばトリフルオメチルtrifluomethylトリメチルシランのようなトリフルオロメチル化剤での処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度例えば室温で、反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば2時間攪拌する。上の反応スキーム18の式XXVIII-bの中間体化合物は、技術既知の還元手順反応段階Qに従って式XXXIIIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような適する反応不活性溶媒中の例えば水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤での式XXXIIIの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、典型的には-78°Cから室温までの適する温度で、反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば2時間攪拌する。上の反応スキーム18の式XXXIIIの中間体化合物は、技術既知の二段階環化手順反応段階Rに従って式XXXIVの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、最初に、例えば水および1,4-ジオキサン若しくは水およびTHFのような不活性溶媒の適する混合物中、例えばNaOHのような塩基の存在下での例えば塩化クロロアセチルのような式Xの中間体化合物での式XXXIVの中間体化合物の処理により実施しうる。反応混合物のpHを、例えばNaOHのような適する塩基の添加により適するpH値例えば10~11に調節する。該反応混合物を、適する温度例えば0°Cないし25°Cで反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば1~4時間攪拌する。得られる粗残渣をその後、例えばアセトニトリル若しくはDMFのような適する反応不活性溶媒中での例えばK2CO3、Cs2CO3、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはNaHCO3のような適する塩基の添加により環化して中間体XXXIIIを提供し得る。該反応混合物は、例えば25°Cないし80°Cで反応混合物を2~24時間加熱すること若しくは例えば反応混合物をマイクロ波照射下140°Cで15~30分間加熱することのような熱的条件下で攪拌する。この転化はまた、例えばアセトニトリル若しくはDMFのような適する反応不活性溶媒中、塩基の非存在下で適する温度、典型的には40°Cないし110°Cで例えば24~48時間実施し得る。実験手順19R3およびR4がHでありかつR5がC1-3アルキル若しくはシクロプロピルである上の反応スキーム19の式XV-dの中間体化合物は、RがC1-4アルキルである式XXXVの中間体化合物から、グリニヤール付加、次いでカルボン酸基の対応するアルコール官能性への還元反応段階Sにより製造し得る。前記転化は、例えばTHFのような反応不活性溶媒中の例えば臭化メチルマグネシウムのような適切なグリニヤール試薬での式XXXVの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度例えば-10°Cで出発原料の消費を達成するための必要とされる時間例えば1時間攪拌する。その後、例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を添加し、そして該反応混合物を0°Cにゆっくりと加温しかつ還元反応の完了を達成するための必要とされる時間、典型的には1時間攪拌する。上の反応スキーム19の式XXXVの中間体化合物は、例えば80°Cで反応混合物を例えば2時間加熱することのような熱的条件下で例えばヘプタンのような適する反応不活性溶媒中、チタンテトラエトキシドの存在下での式XXXVIの中間体化合物とtert-ブチルスルフィンアミドの間の反応反応段階Tにより製造し得る。反応スキーム19で、RはC1-4アルキルと定義され、そして全部の他の変数は式Iでのとおり定義され、R3およびR4はHであり、R5はC1-3アルキル若しくはシクロプロピルであり、そしてWはハロである。式XXXVIの中間体化合物は商業的に入手可能であるか、若しくは技術既知の反応手順により合成し得る。実験手順20R3およびR4が水素でありかつR5がCF3である上の反応スキーム20の式XV-eの中間体化合物は、カルバメート官能性の技術既知の加水分解反応反応段階Uに従って式XXXIXの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で適する温度、典型的には還流下で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば24時間の例えば水酸化ナトリウム水中50のような水性塩基での式XXXIXの中間体化合物の処理により実施し得る。R5がCF3である上の反応スキーム20の式XXXIXの中間体化合物は、カルボン酸エステル還元、次いで塩基性条件下の環化反応段階Vにより式XXXVIIIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばTHFのような反応不活性溶媒中の例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での式XXXVIIIの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度例えば0°Cで、出発原料の消費を達成するための必要とされる時間例えば24時間攪拌する。その後、反応の処理workup後に粗物質を例えばエタノールのような反応不活性溶媒に再溶解し、そして適する温度、典型的には還流下で反応の完了を達成するための必要とされる時間、典型的には1時間、水酸化ナトリウムのような水性無機塩基で加水分解する。上の反応スキーム20の式XXXVIIIの中間体化合物は、技術既知のグリニヤール付加反応反応段階Wに従って式XXXVIIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中の例えば臭化3-クロロフェニルマグネシウムのような適するアリールグリニヤール試薬での式XXXVIIの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度、典型的には-78°Cから室温までで、反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば2時間攪拌する。反応スキーム20で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、R3およびR4はHであり、R5はCF3であり、そしてWはハロである。式XXXVIIの中間体化合物は商業的に入手可能である例えばCAS128970-26-3か、若しくは技術既知の文献の手順に従って合成し得るかのいずれかである。実験手順21R5がC1-3アルキル若しくはシクロプロピルである上の反応スキーム21の式XXXIVの中間体化合物は、カルボン酸エステル官能性の技術既知の加水分解反応、次いでスルフィニル基の除去反応段階Xにより、RがC1-4アルキルと定義される式XXXXの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばメタノールのような反応不活性溶媒中の例えば水酸化ナトリウム水中1Mのような水性塩基での、適する温度、典型的には還流下で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば4時間の式XXXXの中間体の処理により実施し得る。その後、スルフィニル基の除去を、室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば30分間の例えば塩酸のような適する酸の存在下の例えば1,4-ジオキサンのような適する不活性溶媒の添加により実施する。R5がC1-3アルキル若しくはシクロプロピルである上の反応スキーム21の式XXXXの中間体化合物は、グリニヤール付加反応段階Yにより式XXXXIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中の例えば臭化シクロプロピルマグネシウムのような適切なグリニヤール試薬での式XXXXIの中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物を、適する温度例えば-40°Cで出発原料の消費を達成するための必要とされる時間例えば1時間攪拌する。反応スキーム21で、RはC1-4アルキルと定義され、および全部の他の変数は式Iでのとおり定義され、R5はC1-3アルキル若しくはシクロプロピルであり、そしてWはハロである。式XXXXIの中間体化合物は、反応スキーム19に記述されたもののような技術既知の手順反応段階Tに従って合成し得る。実験手順22式I-bの化合物は全般として、下の反応スキーム22に示される反応段階に従って製造し得る。式I-bの化合物は、実験手順9段階Bおよび1段階Aに記述されるところの2段階段階AおよびB手順を介して式XXXXIVの中間体から製造し得る。上の反応スキーム22の式XXXXIVの中間体化合物は、反応スキーム14に記述されるもののようなアミドの技術既知のN-脱保護手順反応段階Gに従って、Z1が例えばp-メトキシベンジル基のような適するアミド保護基である式XXXXVの中間体化合物から製造し得る。上の反応スキーム22の式XXXXVの中間体化合物は、反応スキーム16に記述されるもののような技術既知のスズキ型カップリング手順反応段階Kに従って、適するアリールハロゲン化物を用いて式XXXXVIの中間体化合物から製造し得る。上の反応スキーム22の式XXXXVIの中間体化合物は、技術既知のハロゲン化物からボロン酸エステルへの転化手順反応段階Zに従って式XXXXVIIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えば150°Cで反応混合物をマイクロ波照射下例えば20分間加熱することのような熱的条件下、例えば1,4-ジオキサンのような適する反応不活性溶媒若しくは例えばDMFおよび1,4-ジオキサンのような不活性溶媒の混合物中、例えばKOAcのような適する塩基、例えば[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII[CAS72287-26-4]のようなPd錯体触媒の存在下での、式XXXXVIIの中間体化合物の例えばビスピナコラトジボロン[CAS73183-34-3]のような例えばテトラアルコキソジボロンでの処理により実施しうる。Z1が例えばp-メトキシベンジル基のような適するアミド保護基である上の反応スキーム22の式XXXXVIIの中間体化合物は、アミドの技術既知のアミド保護手順反応段階AAに従って、式XIII-a、XXXVII-a、XXXVII-b若しくはXXVII-cの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばDMFのような適する反応不活性溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下、室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば3時間の式XIII-aの中間体化合物の例えば塩化4-メトキシベンジルのようなN-PMB保護基での処理により実施しうる。反応スキーム22で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、R5はC1-3アルキル若しくはシクロプロピルであり、そしてWはハロである。実験手順23X2およびX4がCHであり、ならびにX1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHであり、これにより式XXXXVIIの中間体と命名される式XXXIIIの中間体は全般として、下の反応スキーム23に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム23の式XXXXVIIの中間体は、技術既知の環化手順反応段階ABに従って式XXXXVIの中間体から製造し得る。前記転化は、例えばジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、適する温度、典型的には室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば15~60分間の、例えばO-7アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩[HATU、CAS148893-10-1]若しくは4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド[DMTMM、CAS3945-69-5]のような適切な縮合剤での式XXXXVIの中間体の処理により実施しうる。X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHである上の反応スキーム23の式XXXXVIの中間体は、エステル官能性の技術既知の加水分解手順反応段階ACに従って、R11が例えばtert-ブチル基のようなアルキル若しくはベンジル基と定義される式XXXXVの中間体から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で適する温度、典型的には室温での反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば15~60分間の例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸での式XXXXVの中間体の処理により実施し得る。X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHである上の反応スキーム23の式XXXXVの中間体は、酸官能性の技術既知のアルキル化手順反応段階ADに従って式XXXXIIIの対応する中間体から製造し得る。前記転化は、例えばK2CO3若しくはCs2CO3のような塩基の存在下かつ例えばアセトニトリル若しくはDMFのような適する反応不活性溶媒中での例えばクロロ酢酸tert-ブチルのような式XXXXIVの中間体での式XXXXIIIの中間体の処理により便宜的に実施しうる。該反応混合物は、適する温度、典型的には室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば2~6時間攪拌する。反応スキーム23で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、また、X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHである。R11はC1-6アルキル若しくはベンジルでありうる。実験手順24X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHである式LVIの化合物は全般として、下の反応スキーム24に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム24の式LVIの化合物は、技術既知のN-脱保護手順反応段階AEに従って、Z1が例えばN-Boc基のような適するアミジン保護基である式LVの中間体から製造し得る。前記転化は、適する反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸の存在下の室温で例えば15分ないし2時間の式LVの中間体の処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム24の式LVの中間体は、技術既知のカップリング手順反応段階AFに従って式LIVの中間体から製造し得る。前記転化は、例えばメタノールのような適する反応不活性溶媒中、例えば4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド[DMTMM、CAS3945-69-5]のような縮合剤の存在下に、例えば25°Cのような適する温度で出発原料を消費するための必要とされる時間例えば2~6時間、式LIVの中間体を式Vの中間体と反応させることにより便宜的に実施しうる。Z1が例えばN-Boc基のような適するアミジン保護基である上の反応スキーム24の式LIVの中間体は、技術既知のN-保護手順反応段階Lに従って式LIIIの中間体化合物から製造し得る。前記転化は、反応混合物を例えば25°Cのような適する温度で出発原料を消費するための必要とされる時間攪拌する、THFのような適する不活性溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミンのような塩基の存在下での、例えば二炭酸ジ-tert-ブチルのような適するN-保護基での式LIIIの前記中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。上の反応スキーム24の式LIIIの中間体は、実験手順13段階F、9段階Bおよび1段階Aに記述されるところの3段階段階F、AおよびB手順を介して、Wがハロである式Lの中間体から製造し得る。上の反応スキーム24の式Lの中間体は、技術既知の還元的脱ハロゲン化手順反応段階AGに従って式XXXXIXの中間体から製造し得る。前記転化は、適する温度例えば80°Cで反応時間の完了を達成するための必要とされる時間例えば1~12時間の、例えば亜鉛末および酢酸のような適する還元剤での式XXXXIXの中間体の処理により実施しうる。上の反応スキーム24の式XXXXIXの中間体は、実験手順17段階PおよびOに記述されるところの2段階段階PおよびO手順を介して、式XXXXVIIの中間体から製造し得る。反応スキーム24で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、また、X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方はCHである。実験手順25X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHである式LXIVの化合物は全般として、下の反応スキーム25に示される反応段階に従って製造し得る。上の反応スキーム25の式LXIVの化合物は、実験手順24段階AE、AFおよびLに記述されるところの3段階段階AD、AEおよびL手順を介して式LXIの中間体から製造し得る。上の反応スキーム25の式LXIの中間体は、実験手順13段階F、9段階Bおよび1段階Aに記述されるところの3段階段階F、AおよびB手順を介して、Wがハロである式LVIIIの中間体から製造し得る。上の反応スキーム25の式LVIIIの中間体は、実験手順18段階NおよびQに記述されるところの2段階段階NおよびQ手順を介して、式XXXXVIIIの中間体から製造し得る。反応スキーム25で、全部の変数は式Iでのとおり定義され、また、X1若しくはX3のいずれかがNでありかつ他方がCHである。薬理学本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物はBACEを阻害し、そして、従って、アルツハイマー病AD、軽度認知障害MCI、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症の処置若しくは予防で有用でありうる。本発明は、医薬品としての使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩または溶媒和物に関する。本発明はまた、AD、MCI、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための一般式Iの化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩または溶媒和物にも関する。本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか1つの処置若しくは予防のための医薬品の製造のための、一般式Iの化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩または溶媒和物の使用にも関する。式Iの化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか1つに苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれに苦しめられることの予防方法が提供される。前記方法は、ヒトを包含する温血動物への一般式Iの化合物、その立体異性体、その製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。一処置方法は、1日あたり1と4回の間の摂取の投与計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法で、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は、公知のおよび容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。アルツハイマー病若しくはその症状を処置若しくは予防するのに適していることができる本発明の化合物は、単独で、または1種若しくはそれ以上の付加的な治療薬とともに投与しうる。併用療法は、式Iの化合物および1種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一の製薬学的投薬製剤の投与、ならびにそれ自身の個別の製薬学的投薬製剤中の式Iの化合物およびそれぞれの付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式Iの化合物および1種の治療薬を、錠剤若しくはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与してよいか、若しくは各剤を別個の経口投薬製剤で投与しうる。製薬学的組成物本発明は、アルツハイマー病AD、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症のような、βセクレターゼの阻害が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物もまた提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式Iの化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。該担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において許容できなければならない。本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法により製造してもよい。治療上有効な量の有効成分としての塩基の形態若しくは付加塩の形態の特定の化合物を、投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど:若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば、担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩溶液およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するために役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、若しくは軟膏剤として投与しうる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤割線付き若しくはコーティング錠を包含する、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤、茶さじ1杯、テーブルスプーン1杯など、およびそれらの分離された倍数である。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式Iの特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効1日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、0.05から99重量まで、好ましくは0.1から70重量まで、より好ましくは0.1から50重量までの有効成分、および1から99.95重量まで、好ましくは30から99.9重量まで、より好ましくは50から99.9重量までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与;または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に使用し得る。該化合物は好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式Iの特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効1日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式Iの化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば、好ましくは0.1mgないし約1000mgの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は1mgないし約500mgの間である。より好ましい単位用量は1mgないし約300mgの間である。なおより好ましい単位用量は1mgないし約100mgの間である。こうした単位用量は、70kgの成人の総投薬量が投与あたり被験体の体重1kgあたり0.001ないし約15mgの範囲にあるように、1日1回以上、例えば1日2、3、4、5若しくは6回、しかし好ましくは1日あたり1若しくは2回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の体重1kgあたり0.01ないし約1.5mgであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年の間延長し得る。しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量レベルも、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性;処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌;投与の時刻および経路;排泄の速度;以前に投与されていた他の薬物;ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。典型的な投薬量は、1日1回若しくは1日あたり複数回服用される1個の1mgないし約100mg錠剤若しくは1mgないし約300mg、または1日1回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する1個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるpH値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合にこれらの範囲の外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。上で提供された組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれで使用のための好ましい化合物が上で好ましいとして示される化合物であることを理解するであろう。組成物、方法およびキットのためのなおさらに好ましい化合物は下の制限しない実施例で提供される化合物である。実験の部下で、m.p.という用語は融点を意味しており、aq.は水性を意味しており、r.m.は反応混合物を意味しており、r.t.は室温を意味しており、DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味しており、DIPEはジイソプロピルエーテルを意味しており、THFはテトラヒドロフランを意味しており、DMFはジメチルホルムアミドを意味しており、DCMはジクロロメタンを意味しており、EtOHはエタノールを意味しており、EtOAcは酢酸エチルを意味しており、AcOHは酢酸を意味しており、iPrOHはイソプロパノールを意味しており、iPrNH2はイソプロピルアミンを意味しており、MeCNはアセトニトリルを意味しており、MeOHはメタノールを意味しており、PdOAc2は酢酸パラジウムIIを意味しており、racはラセミ化合物を意味しており、sat.は飽和を意味しており、SFCは超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており、SFC-MSは超臨界流体クロマトグラフィー/質量分析を意味しており、LC-MSは液体クロマトグラフィー/質量分析を意味しており、GCMSはガスクロマトグラフィー/質量分析を意味しており、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味しており、RPは逆相を意味しており、UPLCは超高速液体クロマトグラフィーを意味しており、Rtは保持時間分でを意味しており、[HH]は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味しており、DASTは三フッ化ジエチルアミノイオウを意味しており、DMTMMは4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリドを意味しており、HATUはO-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味しており、キサントホスは9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビス[ジフェニルホスフィン]を意味しており、TBATはテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロトリフェニルシリカートを意味しており、TFAはトリフルオロ酢酸を意味しており、Et2Oはジエチルエーテルを意味しており、DMSOはジメチルスルホキシドを意味している。重要な中間体ならびにいくつかの最終化合物について、キラル中心の絶対配置Rおよび/若しくはSで示されるは、既知配置のサンプルとの比較、またはVCD振動円二色性若しくはX線結晶学のような絶対配置の決定に適する分析技術の使用を介して確立した。A.中間体の製造実施例A1中間体1:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオニトリルの製造シアン化トリメチルシリル20g、200mmolをNH3/MeOH400mL中の3-ブロモアセトフェノン20g、100mmolおよびNH4Cl11g、200mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で4日間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をEtOAc100mLに溶解した。固形物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させて中間体120g、86収率を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。実施例A2中間体2:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸メチルエステルの製造中間体120g、88.9mmolをHCl/MeOH500mLに溶解し、そして該混合物を4日間還流した。室温に冷却した後にEtOAc100mLおよび水100mLを添加しかつ該混合物をEtOAc2×100mLで抽出した。合わせた水層を水性アンモニア溶液でpH8に塩基性化しかつEtOAc5×100mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてrac-中間体210.6g、46収率を油状物として生じた。実施例A3中間体3:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オールの製造水素化アルミニウムリチウムTHF中1M;22mL、22mmolを-15°CのTHF200mL中の中間体27.5g、29.1mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を1時間0°Cにゆっくり加温させた。その後さらなるTHF150mLを添加しかつsat.Na2SO4をさらなる水素が形成されなくなるまで一滴ずつ添加した。その後無水Na2SO4を添加しかつ室温で一夜攪拌させた。該混合物をケイソウ土で濾過し、THFですすぎかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体35.70g、85収率を油状物として生じた。実施例A4中間体4:R-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロパン-1-オールの製造中間体3のサンプル15.4gをChiralpakRDaicelAD×250mm。移動相CO2、0.2iPrNH2を含むMeOHでの調製的SFCにより対応する鏡像異性体に分離して、中間体47.21g、40収率を生じた。αD:-14.9°C589nm、c0.2946w/v、MeOH、20°C実施例A5中間体5:rac-5-3-ブロモ-フェニル-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造塩化クロロアセチル0.55mL、6.95mmolを-78°CのTHF60mLおよびジイソプロピルエチルアミン1.44mL、8.34mmol中の中間体31.6g、6.95mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで30分間攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド1.95g、17.38mmolを添加し、そして該混合物を-15°Cで攪拌しかつ90分間0°Cまで加温させた。該混合物を飽和NH4Clで希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をEt2Oとともに摩砕し、濾過しかつ乾燥して中間体51.65g、88収率を白色固形物として生じた。実施例A6中間体6:rac-5-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造1,4-ジオキサン15mLおよびsat.aq.Na2CO35mLを、中間体50.5g、1.85mmol、3-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン0.87g、3.70mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.214g、0.185mmolの混合物に添加した。該混合物を攪拌しそして数分間N2洗い流し、そしてその後80°Cで2h加熱した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし4/96により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体60.51g、92収率を灰白色固形物として生じた。実施例A7中間体7:rac-5-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-5-メチル-モルホリン-3-チオンの製造THF15mLを室温で中間体60.5g、1.56mmolおよび五硫化二リン0.3g、1.35mmolの混合物に添加した。該混合物を50°Cで60分間攪拌した。該混合物を室温に冷却しかつピリジン10mLを添加した。該混合物を80°Cで5時間攪拌した。該混合物を室温に冷却しかつ綿で濾過し、固形物残渣をDCMおよびMeOHの混合物とともに摩砕しかつ綿で濾過した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;MeOH/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体70.4g、82収率を固形物として生じた。実施例A8中間体8:rac-5-3-ブロモ-フェニル-5-メチル-モルホリン-3-チオンの製造THF40mLを室温で中間体51.14g、3.92mmolおよび五硫化二リン0.704g、3.17mmolの混合物に添加した。該混合物を50°Cで50分間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却しかつ綿で濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体81.05g、93収率を黄色固形物として生じた。実施例A9中間体9:rac-5-3-ブロモ-フェニル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミントリフルオロ酢酸塩の製造中間体80.205g、0.716mmolおよび32水性アンモニア溶液12mLを封止チューブ中60°Cで4時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。DCM15mLおよびTFA0.25mLを添加し、混合しかつ蒸発させた。この残渣にEt2Oおよびヘプタンを添加しかつ蒸発させた。DIPEを添加し、超音波処理し、そしてその後室温で一夜攪拌した。白色沈殿物を濾過しかつDIPEで洗浄し、そして乾燥して中間体90.19g、69収率を白色固形物として生じた。実施例A10中間体10:rac-5-3-アミノ-フェニル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造トルエン1.5mLを、室温の封止チューブ中かつ窒素下の中間体90.05g、0.13mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.012g、0.013mmol、rac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.024g、0.04mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.031g、0.326mmolの混合物に添加した。該混合物を窒素で数分間洗い流し、そしてその後ベンゾフェノンイミン0.028mL、0.17mmolを添加しかつ該混合物を80°Cで7時間攪拌した。冷却した後に1NHCl/THFの混合物1/1.4mLを添加し、そして該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水で希釈しかつEtOAcで洗浄した。水層をsatNa2CO3で塩基性化しかつDCM/EtOH9/110回で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし8/92により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体100.012g、45収率を油状物として生じた。実施例A11中間体11:rac-5-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-5-メチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンの製造トリフルオロピルビン酸エチル0.59mL、4.48mmolを0°CのDIPE5mL中の中間体41.33g、5.77mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を70°Cで2時間攪拌して半結晶性生成物を生じた。DIPE15mLを添加しそして該混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿された固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して中間体111.083g、68収率を白色結晶として生じた。実施例A12中間体12:rac-5-3-ブロモ-フェニル-2-フルオロ-5-メチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンの製造三フッ化ジエチルアミノイオウ0.45mL、3.66mmolを0°CのDCM8mL中の中間体111.08g、3.05mmolの攪拌懸濁液に添加した。該混合物を30分間攪拌しそしてその後氷およびsat.NaHCO3の混合物中に注いだ。有機層を分離しそして水層をDCM3×25mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体120.91g、85収率をベージュ色結晶として生じた。実施例A13中間体13:rac-5-3-ブロモ-フェニル-2-フルオロ-5-メチル-2-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの製造ローソン試薬1.23g、3.03mmolを-78°Cのトルエン10mL中の中間体120.9g、2.53mmolの攪拌懸濁液に添加した。その後該混合物を室温に温まらせかつ30分間攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をDCMで希釈しかつsatNaHCO3で洗浄した。有機層を分離しかつ水層をDCM2×5mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体131.35g、99収率を黄色ガラス状物として生じた。実施例A14中間体14:rac-5-3-ブロモ-フェニル-2-フルオロ-5-メチル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造EtOH25mLおよび水酸化アンモニウム40mL中の中間体131.35g、2.50mmolの溶液を40°Cで48時間攪拌した。その後DCM100mLを添加した。有機層を分離しそして水層をDCM3×20mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM中メタノール中アンモニアの7M溶液0.5/99.5により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0.5/99.5により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体140.72g、81収率を黄色結晶として生じた。実施例A15中間体15:rac-2-3-ブロモ-フェニル-2-4-メトキシ-ベンジルアミノ-プロパン-1-オールの製造無水MeOH84mL中の中間体39.66g、41.97mmolおよびp-アニスアルデヒド5.11mL、41.97mmolの混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を0°Cに冷却し、そしてホウ水素化ナトリウム1.59g、41.97mmolを一部分ずつ慎重に添加した。該混合物を室温で30分間攪拌し、1NHClでクエンチし、50NaOHで塩基性化しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCM中MeOH0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をトルエンおよび32HClの混合物に溶解した。水層を分離しそして有機層を32HCl5×150mLで抽出した。合わせた有機層をドライアイス/アセトンで冷却しかつ50NaOHをpH10までゆっくりと添加した。水層をNaClで飽和させかつDCM3×250mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体159.10g、62収率を無色油状物として生じた。実施例A16中間体16:rac-5-3-ブロモ-フェニル-4-4-メトキシ-ベンジル-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造塩化クロロアセチル0.96mL、12mmolを-78°Cの無水THF137mL中の中間体154.20g、12mmolおよびDIPEA2.48mL、14.4mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで30分間攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド3.37g、30mmolを添加し、そして該混合物を室温に温まらせた。該混合物を1NHClで希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離しかつsat.NaHCO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体163.96g、85収率を、静置に際して結晶化した無色油状物として生じた。実施例A17中間体17:rac-5-3-ブロモ-フェニル-2-2-ヒドロキシ-エチル-4-4-メトキシ-ベンジル-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造リチウムジイソプロピルアミドTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M11.53mL、23.06mmolを0°Cの無水THF100mL中の中間体163g、7.69mmolの溶液に添加した。30分間攪拌した後に2-2-ブロモエトキシテトラヒドロ-2H-ピラン1.63mL、11.53mmolを添加した。該混合物を0°Cで2時間攪拌し、1NHCl100mLでクエンチしかつ室温で1時間攪拌した。該混合物をDCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体172.10g、63収率を黄色油状物として生じた。実施例A18中間体18:rac-メタンスルホン酸2-[5-3-ブロモ-フェニル-4-4-メトキシ-ベンジル-5-メチル-3-オキソ-モルホリン-2-イル]-エチルエステルの製造。塩化メタンスルホニル0.27mL、3.49mmolを0°CのDCM50mL中の中間体172.02g、2.32mmolおよびDIPEA1.20mL、6.98mmolの混合物に添加した。該混合物を15分間攪拌し、1NHCl100mLでクエンチしそしてDCM3×100mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体181.01g、42収率を無色油状物として生じた。実施例A19中間体19:rac-6-3-ブロモ-フェニル-7-4-メトキシ-ベンジル-6-メチル-4-オキサ-7-アザ-スピロ[2.5]オクタン-8-オンの製造。リチウムジイソプロピルアミドシクロヘキサン/エチルベンゼン/THF中2M1.48mL、2.95mmolを0°CのTHF19mL中の中間体181.01g、0.985mmolの溶液にゆっくりと添加した。該混合物を30分間攪拌し、1NHClでクエンチしかつDCM3×50mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して無色油状物を生じ、これをDIPEから結晶化した。母液を傾斜分離しかつ固形物をヘプタンで洗浄して、中間体190.51g、62収率を白色結晶として生じた。実施例A20中間体20:rac-6-3-ブロモ-フェニル-6-メチル-4-オキサ-7-アザ-スピロ[2.5]オクタン-8-オンの製造硝酸セリウムIVアンモニウム0.99g、1.80mmolをアセトニトリル/水1/1の混合物5mL中の中間体190.25g、0.60mmolの混合物に添加した。該混合物を室温で4時間攪拌した。該粗物質thecrudeをsat.Na2CO3で処理し溶液が乳様になったそしてDCM3×50mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体200.17g、94収率を無色油状物として生じた。実施例A21中間体21:rac-6-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-6-メチル-4-オキサ-7-アザ-スピロ[2.5]オクタン-8-オンの製造。sat.Na2CO32mLおよび1,4-ジオキサン14mL中の中間体200.17g、0.56mmol、3-メトキシピリジン-5-イルボロン酸ピナコールエステル0.265g、1.13mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.065g、0.056mmolの溶液を数分間窒素洗い流し、そしてその後80°Cで4時間攪拌した。その後水50mLおよびDCM50mLを添加した。有機層を分離しかつ水層をDCM3×50mLで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで結晶化して中間体210.175g、96収率を黄色結晶として生じた。実施例A22中間体22:rac-6-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-6-メチル-4-オキサ-7-アザ-スピロ[2.5]オクタン-8-チオンの製造。ローソン試薬0.25g、0.63mmolをトルエン5mLおよびTHF5mLの混合物中の中間体210.17g、0.52mmolの溶液に添加した。該混合物を85°Cで5時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体220.18g、88収率を黄色油状物として生じた。実施例A23中間体23:R-5-3-ブロモ-フェニル-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造塩化クロロアセチル0.66mL、8.26mmolを-78°CのTHF70mLおよびジイソプロピルエチルアミン1.71mL、9.91mmol中の中間体41.9g、8.26mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで20分間攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド2.32g、20.64mmolを添加し、そして該混合物を-15°Cで攪拌しかつ60分間0°Cまで加温させた。該混合物を飽和NH4Clで希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。その後Et2Oを残渣に添加しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体231.93g、86収率を白色固形物として生じた。αD:-71.6°589nm、c0.62w/v、DMF、20°C実施例A24中間体24:R-5-3-ブロモ-フェニル-5-メチル-モルホリン-3-チオンの製造THF70mLを室温で中間体231.9g、7.03mmolおよび五硫化二リン1.25g、5.62mmolの混合物に添加した。該混合物を50°Cで60分間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却しかつ綿で濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させた。ヘプタンおよびDCMを残渣に添加しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、中間体241.89g、94収率を白色粘性泡状物として生じた。αD:-190°589nm、c0.62w/v、DMF、20°C実施例A25中間体25:R-5-3-ブロモ-フェニル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造32水性アンモニア溶液30mLを中間体241.86g、6.50mmolに添加し、そして該混合物を封止チューブ中60°Cで1時間攪拌した。0°Cに冷却した後にMeOH中7Nアンモニア10mLを添加し、そして該混合物を60°Cで3時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM0/100ないし5/95およびその後メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体251.45g、83収率を粘性油状物として生じた。αD:-112.6°589nm、c0.662w/v、DMF、20°C実施例A26中間体26:R-5-3-アミノ-フェニル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造トルエン30mLを室温の封止チューブかつ窒素下の中間体251g、3.72mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.34g、0.37mmol、rac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.69g、1.12mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.54g、5.57mmolの混合物に添加した。該混合物を窒素で数分間洗い流し、そしてその後ベンゾフェノンイミン0.81mL、4.83mmolを添加しかつ該混合物を70°Cで18時間攪拌した。冷却した後に1NHCl20mLの混合物を添加しかつ該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつEtOAcで洗浄した。水層を飽和水性Na2CO3で塩基性化しかつDCM/EtOH9/110回で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体26を粘性白色固形物として生じた。実施例A27中間体27:トランス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-2,5-ジメチル-モルホリン-3-オンの製造塩化2-クロロプロピオニル0.84mL、8.69mmolを-78°CのTHF70mLおよびジイソプロピルエチルアミン1.80mL、10.43mmol中の中間体32.0g、8.69mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで90分間攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド2.44g、21.73mmolを添加しそして該混合物を0°Cで2時間攪拌した。該混合物を飽和水性NH4Clで希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物シス/トランスジアステレオ異性体のおよそ1:1混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM0/100ないし2/98により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体272.05g、83収率、トランスを白色固形物として生じた。実施例A28中間体28:シス/トランスrac-5-3-ブロモ-フェニル-2,5-ジメチル-モルホリン-3-チオンの製造THF70mLを室温で中間体272.0g、7.04mmolおよび五硫化二リン1.25g、5.63mmolの混合物に添加した。該混合物を50°Cで3時間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却し、そして綿で濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて、ジアステレオ異性体の1:1混合物として中間体281.81g、86収率、シス/トランスジアステレオ異性体のおよそ1:1混合物を透明な粘性生成物として生じた。実施例A29中間体29:トランス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-2,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミン、中間体30:シス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-2,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミン、および中間体31:混合物トランス/シスrac-5-3-ブロモ-フェニル-2,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造MeOH中7Nアンモニア10mLを封止チューブ中の中間体281.8g、6.00mmolおよび32水性アンモニア溶液30mLの混合物に添加した。該混合物を60°Cで6時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体290.23g、14収率、トランス、中間体300.41g、24収率、シスおよび中間体310.60g、35収率、シス/トランスジアステレオ異性体のおよそ1:1混合物を粘性白色生成物として生じた。実施例A30中間体32:シス/トランス-rac-5-3-アミノ-フェニル-2,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造トルエン15mLを、室温の封止チューブ中かつ窒素下の中間体310.59g、2.08mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム00.19g、0.21mmol、rac-2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.39g、0.63mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド0.36g、3.75mmolに添加した。該混合物を窒素で数分間洗い流し、そしてその後ベンゾフェノンイミン0.7mL、4.17mmolを添加し、そして該混合物を80°Cで2時間攪拌した。冷却した後に1NHCl/THFの混合物20/20mLを添加しかつ該混合物を室温で1時間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつEtOAcで洗浄した。水層を飽和水性Na2CO3で塩基性化しかつDCM/EtOH/9/110回で抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をヘプタンとともに摩砕して、中間体320.21g、45収率、シス/トランスジアステレオ異性体のおよそ1:1混合物を灰白色固形物として生じた。実施例A31中間体33:rac-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-2-2-クロロ-アセチルアミノプロピオン酸の製造NaOHH2O中1M、8.57mL中のrac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-プロピオン酸2g、7.14mmolの冷却溶液に1,4-ジオキサン4mL中の塩化クロロアセチル0.625mL、7.85mmolの溶液を一滴ずつ添加した。同時にNaOHH2O中5M、1.43mLを添加してpHを10~11で調節した。余分の1,4-ジオキサン20mLをその後添加しかつ生じる混合物を室温で1時間活発に攪拌した。有機層を分離しそして水層をEt2Oで抽出した。その後水層をHCl6M、H2O中でpH2まで酸性化した。生じる白色固形物を濾過により収集し、H2Oで洗浄しかつ乾燥して中間体331.7g、66.7を生じた。実施例A32中間体34:rac-3-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-3-メチル-モルホリン-2,5-ジオンの製造中間体331g、2.8mmolをDMF37mLに溶解し、そして該反応混合物を110°Cで48時間攪拌した。該混合物を冷却し、そしてその後水で希釈しかつEtOAcで抽出し、有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固形物質をその後DIPEで洗浄して中間体34を生じ、それを次の反応段階でそれ自体使用した1g、65.5。実施例A33中間体35:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-ヒドロキシ-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造THF23mL中の中間体341.5g、4.7mmolの溶液をN2雰囲気下に-78°Cに冷却した。その後、水素化ジイソブチルアルミニウム9.5mL、9.5mmolをゆっくりと添加した。該反応混合物を2時間攪拌してそれを室温までゆっくりと加温させた。該反応混合物を0°Cに冷却し、そしてそれを水1mLのゆっくりの添加によりクエンチした。該混合物をその後EtOAcで抽出し、有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体351g、65.4収率を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A34中間体36:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造。中間体351g、3.1mmolをDCM7.7mLに懸濁しそして該反応を0°Cに冷却した。その後DAST0.45mL、3.7mmolを一滴ずつ添加した。0°Cで20min後に該反応混合物を水性NaHCO3sat.溶液でクエンチし、その後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体361g、定量的収率を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A35中間体37:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-モルホリン-3-チオンの製造。中間体361g、3.1mmolをTHF30mLに溶解し、そしてその後P2S50.686g、3.1mmolを室温で添加した。該混合物を70°Cで1時間攪拌した。その後それを室温に冷却し、固形残渣を濾過分離しかつ有機溶媒を乾固まで蒸発させて中間体37を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した定量的収率。実施例A36中間体38:シス-rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンおよび中間体39:トランス-rac-5-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造。中間体351.3g、3.83mmolをMeOH中7Nアンモニア13mLに溶解し、そして該反応混合物を60°Cで20時間攪拌した。追加のMeOH中7Nアンモニアを添加し8mL、そして該混合物を60°Cで追加の8時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出液:メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体390.423g、34収率および中間体380.405g、33収率を生じた。実施例A37中間体40:rac-2-3-ブロモ-フェニル-2-2-クロロ-アセチルアミノ-プロピオン酸の製造中間体40は実施例A31に記述された同一のアプローチに従って合成した。rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-プロピオン酸12g、50mmolから出発して中間体40を得た12g、75収率。実施例A38中間体41:rac-3-3-ブロモ-フェニル-3-メチル-モルホリン-2,5-ジオンの製造中間体402.4g、7.54mmolをDMF58mLに溶解し、そしてその後K2CO31.04g、7.54mmolを添加した。該反応混合物を室温で3日間攪拌した。該混合物をその後氷浴中で冷却し、そして水で希釈しかつEtOAcで抽出し、有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体41を白色固形物1.77g、83収率として生じた。実施例A39中間体42:シス/トランス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-6-ヒドロキシ-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造中間体42は実施例A33に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体412.95g、10.38mmolから出発して中間体42を得た2.9g、定量的収率;ジアステレオ異性体の69/31の混合物。実施例A40中間体43:シス/トランス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-モルホリン-3-オンの製造中間体43は実施例A34に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体423.2g、11.18mmolから出発して中間体43を固形物質3.2g、定量的収率として得た。実施例A41中間体44:シス/トランス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-モルホリン-3-チオンの製造中間体44は実施例A35に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体436.84g、23.7mmolから出発して中間体44を白色固形物6g、83収率として得た。実施例A42中間体45:シス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンおよび中間体46:トランス-rac-5-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造中間体45および中間体46は実施例A36に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体446g、19.72mmolから出発して中間体450.33g、6収率および中間体461.9g、35収率を得た。実施例A43中間体47:トランス-rac-5-3-アミノ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造。中間体460.32g、1.12mmolをDMSO16mL中のNaN30.182、2.8mmol、CuI0.266g、1.4mmolおよびNa2CO30.237g、2.43mmolと組合せ、そして該反応を脱気した。その後N,N’-ジメチルエチレンジアミン0.211mL、1.96mmolを添加しかつ該混合物を反応の完了まで約1時間110°Cで加熱した。該反応混合物を濾過分離しかつフィルターケーキを水で洗浄した。EtOAcおよび水を添加しかつ該混合物をHClH2O中1Mの添加により酸性化した。有機層をその後分離しかつ水層をEtOAcで洗浄した。その後水層をNaOHH2O中1Mで塩基性化しかつEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し、Na2SO4濾過しかつ真空中で濃縮して中間体47を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した0.5g、DMSO溶媒を含み不純。実施例A44中間体48:rac-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-2-2-クロロ-アセチルアミノ-プロピオン酸の製造中間体48は実施例A31に記述された同一のアプローチに従って合成した。rac-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-プロピオン酸6g、22.9mmolから出発して中間体48を得た6.6g、85収率。実施例A45中間体49:rac-3-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3-メチル-モルホリン-2,5-ジオンの製造中間体49は実施例A38に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体486.6g、19.5mmolから出発して中間体49を得た5.6g、95収率。実施例A46中間体50:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-ヒドロキシ-5-メチル-6-トリフルオロメチルモルホリン-3-オンの製造THF10mL中の中間体490.5g、1.65mmolの溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン1.95mL、13.2mmolおよびその後ゆっくりとTBAFTHF中1M溶液、0.083mL、0.083mmolを添加した。最初に黄色の反応が暗橙色に変わった。その後該反応混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を水性NaClでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、乾燥しMgSO4、かつ真空中で濃縮した。生じる油状物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中NH3の7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製して、中間体50を固形物0.52g、84収率として提供した。実施例A47中間体51:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-クロロ-5-メチル-6-トリフルオロメチルモルホリン-3-オンの製造。中間体501g、2.68mmolをDCM13.5mLに溶解しかつ0°Cに冷却し、そしてその後塩化チオニル0.294mL、4.03mmolを一滴ずつ添加した。該反応混合物を0°Cで30min攪拌し、そしてその後ピリジン0.324mL、4.03mmolを添加した。30min.後に該反応をHClH2O中1Mで加水分解しかつその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし2/98により精製して、中間体510.54g、51.5収率を生じた。実施例A48中間体52:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-5-メチル-6-トリフルオロメチルモルホリン-3-オンの製造。酢酸41mL中の中間体510.9g、2.3mmolの溶液に亜鉛0.376g、5.76mmolを添加した。該反応混合物をその後80°Cで12時間攪拌し、その後で該反応をその後濾過分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解しかつNaHCO3の水性飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥しMgSO4かつ溶媒を真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製して中間体520.75g、91収率を生じた実施例A49中間体53:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-5-メチル-6-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの製造。ローソン試薬0.96g、2.38mmolを室温でTHF10mLに溶解した中間体520.85g、2.38mmolの溶液に添加した。該混合物を60°Cで4時間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却し、濾過分離しかつ有機溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;ヘプタン/DCM100/0ないし50/50により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体530.63g、71収率を油状物として生じた。実施例A50中間体54:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-5-メチル-6-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造。中間体54は実施例A36に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体530.63g、1.69mmolから出発して中間体54を得た0.5g、83収率。実施例A51中間体55:シス/トランス-rac-5-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-5-メチル-6-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造。中間体55は実施例A43に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体540.2g、0.56mmolから出発して中間体55を得た0.15g、91収率。実施例A52中間体56:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-6-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンの製造中間体503.72g、10mmolをDCM25mLに懸濁し、そして該反応混合物を0°Cで冷却した後にDAST1.47mL、12mmolを一滴ずつ添加した。該反応混合物を0°Cで1時間攪拌し、そしてその後飽和水性NaHCO3でクエンチした。有機層を分離しかつ水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体563.7g、99収率を固形化合物として生じた。実施例A53中間体57:シス/トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-6-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの製造。中間体57は実施例A49に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体564.27g、11.41mmolから出発して中間体57を白色固形物3.17g、71収率として得た。実施例A54中間体58:シス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-6-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンおよび中間体59:トランス-rac-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-6-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造中間体58および中間体59は実施例A36に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体570.5g、1.28mmolから出発して中間体580.035g、7収率および中間体590.145g、30収率を得た。実施例A55中間体60:トランス-rac-5-5-アミノ-2-フルオロ-フェニル-6-フルオロ-5-メチル-6-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造。中間体60は実施例A43に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体590.56g、1.5mmolから出発して中間体60を得た0.487g、定量的収率。実施例A56中間体61:rac-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-3-クロロ-フェニル-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸メチルエステルの製造THF50mL中の2-ベンゾキシカルボニルイミノ-3,3,3-トリフルオロプロピオネート[CAS128970-26-3、8g、27.66mmol]の混合物に臭化3-クロロフェニルマグネシウムTHF中0.5M、66.4mL、33.2mmolを-78°Cで一滴ずつ添加した。該反応混合物をこの温度で2時間およびその後室温で追加の2時間攪拌した。該反応混合物を-20°Cに冷却しそしてHClH2O中1Mの添加によりクエンチした。該反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4かつ溶媒を真空中で濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィーシリカゲル;DCM/ヘプタン0/100ないし10/90により精製し、所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で濃縮して中間体61を無色油状物6.7g、60収率として生じた。実施例A57中間体62:rac-4-3-クロロ-フェニル-4-トリフルオロメチル-オキサゾリジン-2-オンの製造THF400mL中の中間体616.7g、16.67mmolの混合物に水素化アルミニウムリチウムTHF中1M、25mL、25mmolを0°Cで添加した。該反応混合物を室温にゆっくりと温まらせ、そしてそれをこの温度で24時間さらに攪拌した。該反応混合物を0°Cに冷却しかつ酒石酸のaq.飽和溶液40mLおよびDCM100mLで慎重に処理した。該混合物を室温で1時間攪拌した。有機層を分離しかつ溶媒を真空中で蒸発させて粘性油状物を提供し、これをEtOH10mLに溶解しかつNaOHH2O中50で処理した。この反応混合物を還流で1時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、水40mLおよびDCM40mLを添加し、そして水層を分離しかつHClH2O中2MでpH3に達するよう酸性化した。この水層をDCMで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥しNa2SO4かつ乾固まで蒸発させて透明な油状物を提供し、これをEt2Oとともに摩砕して中間体62を白色固形物2.7g、61収率として提供した。実施例A58中間体63:rac-2-アミノ-2-3-クロロ-フェニル-3,3,3-トリフルオロ-プロパン-1-オールの製造EtOH7.2mL中の中間体621.2g、4.51mmolの混合物にNaOHH2O中50を室温で添加した。該反応混合物を還流で24時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして粗混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4そして溶媒を真空中で蒸発させて中間体63を無色油状物0.8g、74収率として提供した。実施例A59中間体64:rac-5-3-クロロ-フェニル-5-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンの製造塩化クロロアセチル0.266mL、3.33mmolを-78°CのTHF32mLおよびDIPEA0.69mL、4mmol中の中間体630.8g、3.33mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物をこの温度で30分間攪拌し、その後KOtBu0.937g、8.34mmolを添加し、そして該混合物を20分にわたり室温に温まらせた。その後温度を50°Cに上昇しそして該反応混合物を追加の2時間攪拌した。該混合物を飽和水性NH4Clで希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生じる残渣をEtOH/Et2Oの混合物で洗浄して、中間体64を白色固形物0.8g、86収率として提供した。実施例A60中間体65:rac-5-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-5-トリフルオロメチル-モルホリン-3-オンの製造中間体64を1,4-ジオキサン4.5mL中のPd2dba30.006g、0.007mmol、3-メトキシ-5-4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン0.12g、0.78mmol、トリシクロヘキシルホスフィン0.004g、0.017mmolの溶液に添加した。該混合物を攪拌しかつN2で数分間洗い流し、そしてその後H2O2mL中のK3PO40.258g、1.2mmolの溶液を添加した。該反応混合物を100°Cで18時間加熱した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;EtOAcにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体65を白色固形物0.13g、51.5収率として生じた。実施例A61中間体66:rac-5-[3-5-メトキシ-ピリジン-3-イル-フェニル]-5-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの製造中間体66は、THFが溶媒としてのピリジンにより置換されたという差異を伴い、実施例A7に記述されるものに類似のアプローチに従って合成した。かように中間体650.13g、0.343mmolから出発して、所望の生成物、中間体66を油状物0.08g、63収率として得た。実施例A62中間体67:rac-3-ブロモ-フェニル-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ-酢酸エチルエステルの製造チタンIVエトキシドethoxyde1.32mL、6.17mmolを、ヘプタン40mL中の3-ブロモ-フェニル-オキソ-酢酸エチルエステル[CAS81316-36-1、1g、4.11mmol]および2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.598g、4.9mmolの攪拌混合物に添加した。該混合物を80°Cで2時間攪拌した。その後それを室温に冷却し、ヘプタンで希釈しかつ固体Na2SO4を添加した。固形物を濾過分離しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。かように得られた残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィーシリカ;DCM/ヘプタン50/50ないし0/100;その後DCM中EtOAc0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体67を黄色油状物1.3g、87収率として生じた。実施例A63中間体68:rac-2-アミノ-2-3-ブロモ-フェニル-2-シクロプロピル-エタノールの製造臭化シクロプロピルマグネシウム0.5M、5mL、2.5mmolを-10°CのTHF3mL中の中間体67の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物をこの温度で1時間攪拌し、そしてその後水素化アルミニウムリチウムTHF中1M、10mL、122.8mmolを該混合物に添加しそして0°Cにゆっくりと加温しつつ追加の1時間攪拌した。固体Na2SO4十水和物をさらなる気体発生が観察されなくなるまで該混合物に添加した。該混合物を室温で追加の1時間攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドで濾過しかつTHFですすいだ。収集された有機層を真空中で乾固まで蒸発させ、そしてMeOH10mL次いで濃HCl0.5mLを添加した。該混合物をその後40°Cで1時間攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、そして該混合物をsat.Na2CO3で塩基性化した。無機層をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH中7NNH3/DCM0/100ないし2/98により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体68を静置に際し部分的に固化した透明な油状物0.11g、39.6収率として生じた。実施例A64中間体69:rac-5-3-ブロモ-フェニル-5-シクロプロピル-モルホリン-3-オンの製造中間体69は実施例A59に記述された同一のアプローチに従って合成した。かように中間体680.11g、0.43mmolから出発して、所望の化合物、中間体69を粘性固形物0.115g、90収率として得た。実施例A65中間体70:rac-5-3-ブロモ-フェニル-5-シクロプロピル-モルホリン-3-チオンの製造中間体70は実施例A7に記述された類似のアプローチに従って合成した。かように中間体690.115g、0.338mmolから出発して、所望の生成物、中間体70を白色固形物0.09g、73収率として得た。実施例A66中間体71:rac-5-3-ブロモ-フェニル-5-シクロプロピル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造中間体71は実施例A29に記述された類似のアプローチに従って合成した。かように中間体700.09g、0.28mmolから出発して、所望の生成物、中間体71を白色固形物0.05g、60収率として得た。実施例A67中間体72:rac-5-3-アミノ-フェニル-5-シクロプロピル-5,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イルアミンの製造中間体72は実施例A43に記述された類似のアプローチに従って合成した。かように中間体710.3g、1.01mmolから出発して、所望の生成物、中間体72を黄色固形物0.084g、36収率として得た。実施例A68中間体73の製造シアン化トリメチル26.8g、270mmolを4NNH3/MeOH1000mL中の1-4-ブロモ-2-ピリジニル-エタノン18g、90mmolおよびNH4Cl14.5g、270mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を12°Cで4日間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をDCM500mLに溶解した。固形物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させて粗中間体73を生じ、これをカラムクロマトグラフィーシリカ;石油エーテル/EtOAc50/により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体7311g、54収率を生じた。実施例A69中間体74の製造中間体7323g、101.7mmolを酢酸中48HBrの溶液200mLに溶解し、そして該混合物を12h還流した。室温に冷却した後にEtOAc40mLを添加し、そして沈殿物を濾過分離しかつEtOAc100mLで洗浄し、その後乾燥してrac-中間体7425g、61収率を生じた。実施例A70中間体75の製造メタノール中10H2SO4の溶液50mL中の中間体7425g、61.6mmolの混合物を24h還流した。該r.m.を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAc1000mLと水400mLの間で分配した。水層をEtOAc1000mLで洗浄しそして溶液のpHをpH=7に調節した。水層をその後EtOAc1000mLで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗中間体75を次の段階でそれ自体使用した13g、82収率。実施例A71中間体76の製造。エタノール250ml中のNaBH43.8g、100mmolおよび中間体7513g、50mmolの混合物を14°Cで24h攪拌した。該r.m.を真空中で濃縮し、そして残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗rac-中間体76を次の段階でそれ自体使用した10.2g、88収率。実施例A72中間体77の製造。塩化クロロアセチル0.69mL、8.66mmolを-78°CのTHF84mLおよびジイソプロピルエチルアミン1.79mL、10.4mmol中の中間体762g、8.66mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を-78°Cで30分間攪拌した。その後カリウムtert-ブトキシド2.23g、19.9mmolを添加し、そして該混合物をr.t.で60分間攪拌した。該混合物を飽和NH4Clおよび水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH中7NNH3/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してrac-中間体771.8g、77収率を生じた。実施例A73中間体78の製造。ジオキサン10mL中の中間体770.55g、2.03mmol、カルバミン酸tert-ブチルエステル0.309g、2.64mmol、PdOAc20.046g、0.2mmol、キサントホス0.176g、0.3mmolおよびCs2CO30.99g、3mmolの混合物を窒素下90°Cで1h加熱した。冷却した後に固形物を濾過分離しかつDCMで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してrac-中間体780.55g、88収率を生じた。実施例A74中間体79の製造。ピリジン16mLを室温の中間体780.53g、1.72mmolおよび五硫化二リン0.7g、3.15mmolの混合物に添加した。該混合物を90°Cで5h攪拌した。その後該混合物を室温に冷却しかつ真空中で濃縮した。残渣を水とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH中7NNH3/DCM0/100ないし1/99により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDCMおよびトルエンに溶解し、その後真空中で再度濃縮してrac-中間体790.46g、82収率を生じた。実施例A75中間体80の製造。32水性アンモニア溶液10mLを7NNH3/MeOH8mL中の中間体790.45g、1.39mmolの混合物に添加し、そして該反応混合物を封止チューブ中70°Cで2時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水およびaq.Na2CO3溶液で希釈し、その後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してrac-中間体800.4g、94収率を生じた。実施例A76中間体81の製造。TFA2mLをDCM8mL中の中間体800.395g、1.29mmolの混合物に添加し、そして該r.m.をr.t.で3時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮し、そして7NNH3/MeOH溶液3mLを添加した。該混合物を真空中で再度濃縮し、そして残渣をMeOHに溶解し、その後ISOLUTERSCX2カートリッジ、溶出eluensMeOHを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してrac-中間体810.25g、94収率を生じた。実施例A77中間体82:R-[1-3-ブロモ-フェニル-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸tertブチルエステルの製造二炭酸ジ-tert-ブチル19.8g、90.7mmolを0°CのNaHCO3の飽和溶液100mLおよびTHF100mLの混合物中の中間体4R11.6g、50.4mmolの攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を0°Cで10分間および室温で15時間攪拌した。該混合物を氷水浴中で冷却しかつ攪拌しながらpH1~2までNaHSO4で酸性化した。有機層を分離しかつ水層をEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短いカラムクロマトグラフィーシリカゲル;EtOAc/DCM0/100ないし20/80により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体8216.47g、99収率を、静置に際し固化した無色油状物として生じた。実施例78中間体83:R-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2-オキシドの製造無水MeCN80mL中の中間体8214.3g、43.3mmolの溶液を-40°Cに冷却されかつ窒素雰囲気下の無水MeCN226mL中の塩化チオニル7.9mL、108.3mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該反応混合物を、ピリジン17.4mL、216.5mmolを添加する前に-40°Cで30分間攪拌した。該反応を室温に温まらせかつ64時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をEt2Oで処理した。固形物を濾過しかつ濾液を真空中で濃縮して中間体8315.5g、95収率を赤色油状物として生じた。該生成物はさらなる精製なしに次の反応で使用した。実施例79中間体84:R-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシドの製造塩化ルテニウムIII0.085g、0.41mmolを0°CのMeCNおよびH2Oの混合物1:1438mLの混合物中の中間体8315.3g、40.8mmolの溶液に添加し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム13.1g、61.2mmolを添加した。該反応を室温に温まらせかつ2時間攪拌した。該混合物をケイソウ土で濾過しかつEtOAc125mLで洗浄した。H2O125mLおよびEtOAc250mLを濾液に添加した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体8414.4g、90収率を白色固形物として生じた。m.p.133.1°C。実施例80中間体85:rac-[3-tert-ブチルオキシカルボニル-4-3-ブロモ-フェニル-4-メチル-[1,1,3]オキサチアゾリジン-2,2-ジオキシドの製造ラセミ化合物の中間体85は、中間体84について実施例77~79に記述された手順に従って、ラセミ化合物の中間体3から出発して製造した。実施例81中間体86の製造。NaH鉱物油中60、0.48g、12mmolをr.t.のDMF120mL中のRS-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸フェニルメチルエステルの混合物に添加し、そして該混合物をr.t.で15min攪拌した。その後中間体854.71g、12mmolを添加しそして該混合物を100°Cで1時間加熱した。該r.m.を真空中で濃縮しそして残渣を水とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensn-ヘプタン/DCM50/50ないし0/100により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体863.59g、53収率を生じた。実施例A82中間体87の製造1,4-ジオキサン66mLおよびsat.aq.Na2CO319mLを中間体863.59g、6.4mmol、ピリミジン-5-ボロン酸1.59g、12.8mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.74mg、0.64mmolの混合物に添加した。該混合物を攪拌しかつ数分間N2洗い流し、そしてその後80°Cで2h加熱した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで洗浄した。水層をクエン酸で酸性化しそしてその後DCMで抽出した。この有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体870.89g、30収率を生じた。実施例A83中間体88の製造DCM11.6mL中の中間体870.85g、1.81mmol、ジオキサン中NH3の溶液0.5M、10.8mL、5.4mmol、DIPEA0.624mL、3.62mmolの混合物をr.t.で攪拌し、そしてHATU1.03g、2.7mmolを添加した。該r.m.をr.t.で一夜攪拌しそしてその後該混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCMと1Naq.NaOH溶液の間で分配した。この有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体880.94g、定量的収率を生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。実施例A84中間体89の製造アセトニトリル2mL中の中間体8891純度の0.1g、0.194mmolおよびピリジン0.31mLの溶液にPOCl30.036mL、0.388mmolをr.t.で添加した。該r.m.をr.t.で一夜攪拌し、そしてその後氷水およびaq.10Na2CO3溶液5mLを添加した。該混合物をDCMで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensDCM/メタノール100/0ないし90/10により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体890.058g、66収率を生じた。実施例A85中間体90:シス/トランス-5R-5-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-5-メチル-6-トリフルオロメチル-モルホリン-3-チオンの製造。2R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2-フルオロフェニルプロパン酸CAS1213204-93-3から出発して、中間体90を、実施例A44~A49でラセミ化合物、中間体53について記述されたと同一の反応手順に従って製造した。実施例A86中間体91および中間体92の製造中間体906g、16.1mmolをMeOH中7Nアンモニア97mLに溶解し、そして該反応混合物を80°Cで24時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出液:メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし2/98により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体913.4g、59収率、ならびに中間体91および92の混合物を含有する画分0.75g、13収率を生じた。実施例A87中間体93の製造。中間体913.4g、9.6mmolをDMSO137mL中でNaN31.56g、24mmol、CuI2.28g、12mmolおよびNa2CO32.03g、19.1mmolと組合せ、そして該反応を脱気した。その後N,N’-ジメチルエチレンジアミン1.8mL、16.8mmolを添加しかつ該混合物を反応の完了まで約1時間110°Cで加熱した。該反応混合物を濾過分離しかつフィルターケーキをEtOAcで洗浄した。水およびEtOAcを濾液に添加しそして該混合物をHClH2O中1Mの添加により酸性化した。有機層をその後分離しかつ水層をEtOAcで洗浄した。その後水層をaq.アンモニア溶液で塩基性化しかつEtOAcで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し、Na2SO4濾過しかつ真空中で濃縮して中間体932.5g、90収率を生じた。旋光度:[α]D20°C=-94.9°0.393g/100ml、メタノール実施例A88中間体94の製造TFA1.07mLを中間体890.058gに添加しかつ生じる混合物をr.t.で15min攪拌した。該r.m.を真空中で濃縮し、そして残渣をDCMとaq.sat.NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出液DCM/メタノール中7Nアンモニア100/0ないし93/7により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体940.03gを生じた。実施例A89中間体95:S-3-ブロモ-フェニル-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ酢酸イソプロピルエステルの製造チタンIVイソプロポキシド69.8mL、233mmolをn-ヘプタン1000mL中の3-ブロモ-フェニル-オキソ-酢酸エチルエステル[CAS81316-36-1、40g、155mmol]およびS-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド22.6g、187mmolの攪拌混合物に添加した。該混合物を80°Cで24時間攪拌した。該混合物を真空中で部分的に濃縮し、その後EtOAcで希釈した。該混合物を室温に冷却しかつ水を添加した。生じる混合物をケイソウ土のパッドで濾過しかつEtOAcおよび水ですすいだ。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensn-ヘプタン/EtOAc100/0ないし50/50により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体9541.8g、72収率を生じた。実施例A90中間体96の製造。臭化シクロプロピルマグネシウム0.5M、214mL、107mmolを-40°CのDCM333mL中の中間体95の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物をこの温度で40min.攪拌し、そしてその後該反応をsat.aq.NH4Cl溶液、次いで水の添加によりクエンチした。該混合物をDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。主に中間体96を含有する残渣20gをそれ自体次の段階で使用した。実施例A91中間体97の製造。1Maq.NaOH溶液110mL、110mmolをMeOH95mL中の粗中間体9620gの溶液に添加した。生じる混合物を還流で4時間攪拌した。該混合物をr.t.に冷却しそしてその後水とEtOAcの間で分配した。水層を分離しかつ1Maq.HCl溶液110mLの添加により中和し、そしてその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をDIPE/MeCNとともに摩砕し、そして生じる固形物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して中間体979.8g、中間体95から49を生じた。旋光度:[αD]36.4°589nm、c0.695w/v、MeOH、20°C。絶対配置をX線回折により決定した。実施例A92中間体98の製造。ジオキサン中4MHCl溶液100mL中の中間体9720.2g、54mmolの溶液をr.t.で30min攪拌した。生じる懸濁液にDIPEを添加し、そして沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して中間体9820gを生じた。αD:-68.89°589nm、c0.646w/v、MeOH、20°C実施例A93中間体99の製造。1Maq.NaOH溶液116.6mL、116.6mmolを中間体98前段階からの20gの溶液に添加し、そして該混合物を氷浴上で冷却した。この混合物にTHF179mL中の塩化クロロアセチル11.6mL、148mmolの溶液を、約10~11のpHを維持するために25aq.NaOH溶液の溶液を同時に添加しつつ15°Cで一滴ずつ添加した。その後該反応を濃aq.HCl溶液の添加を介してpH2に酸性化した。該混合物を真空中で部分的に濃縮し、そして生じる沈殿物を濾過分離し、DIPEで洗浄しかつ真空中で乾燥して中間体9921gを生じた。αD:-6.49°589nm、c0.5855w/v、MeOH、20°C実施例A94中間体100の製造。中間体990.7g、2.02mmolおよびNaHCO30.34g、4.04mmolをDMF17mLに溶解し、そして該反応混合物を80°Cで2時間攪拌した。該混合物を減圧下に部分的に濃縮し、r.t.に冷却しかつその後ケイソウ土で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensn-ヘプタン/EtOAc100/0ないし50/50により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1000.54g、86収率を生じた。旋光度:[α]-15.68°589nm、c0.37w/v、MeOH、20°C実施例A95中間体101の製造。THF55mL中の中間体1004.2g、13.54mmolの溶液にTBAT0.73g、1.35mmolを添加した。その後トリフルオロメチルトリメチルシラン4.0mL、27mmolを一滴ずつ添加し、そして該r.m.を室温で2時間攪拌した。該混合物を水性NaClでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、乾燥しMgSO4かつ真空中で濃縮した。生じる油状物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensDCM/EtOAc100/0ないし0/100により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1013g、58収率をシスおよびトランス異性体の混合物として生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。実施例A96中間体102の製造。中間体1013g、7.9mmolをDCM20mLに溶解し、そしてDAST1.16mL、9.5mmolをr.t.で一滴ずつ添加した。該反応混合物をr.t.で1時間攪拌し、そしてその後該r.m.を減圧下に濃縮した。残渣をDCMとaq.sat.NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を分離しかつ水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensn-ヘプタン/EtOAc100/0ないし0/100により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1022g、66収率をシスおよびトランス異性体の混合物として生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。実施例A97中間体103の製造。P2S51.16g、5.23mmolを室温のTHF43mL中の中間体1022g、5.23mmolの溶液に添加した。該混合物を70°Cで3時間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却し、濾過分離しかつ有機溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;n-ヘプタン/DCM80/100ないし0/100により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体1031.6g、77収率をシスおよびトランス異性体の混合物として生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。実施例A98中間体104および105の製造。中間体1034.2g、10.55mmolをMeOH中7Nアンモニア16mLおよびaq.NH4OH溶液40mLの混合物に添加し、そして該反応混合物をマイクロ波照射下140°Cで1時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をDCMに溶解し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出eluensn-ヘプタン/EtOAc100/0ないし50/50により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1042.44g、61収率および中間体1050.7g、17収率を生じた。実施例A99中間体106の製造。中間体1042.44g、6.4mmolをDMSO92mL中でNaN31.04g、16mmol、CuI1.52g、8.0mmolおよびNa2CO31.357g、12.8mmolと組合せ、そして該反応を脱気した。その後N,N’-ジメチルエチレンジアミン1.2mL、11.2mmolを添加しかつ該混合物を反応の完了まで約6時間110°Cで加熱した。該反応混合物をDCM中に注いだ。水酸化アンモニウム水中28を添加しそして有機層を分離しかつ水酸化アンモニウムで3回洗浄した。その後有機層を乾燥しMg2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して中間体1062g、98収率を生じた。実施例A100中間体107の製造。5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド[CAS93777-26-5、70g、322mmolおよび酸化セレン71.6g、645mmolをピリジン520mLに溶解した。該反応混合物を100°Cで2時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ水性1NHCl溶液を添加した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMg2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して中間体10762g、78収率を生じ、これを次の反応でそれ自体使用した。実施例A101中間体108の製造。塩化チオニル37mL、510mmolを0°CのMeOH456mL中の中間体10742g、170mmolの攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を18時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を飽和Na2CO3とDCMの間で分配した。有機層を分離し、乾燥しMg2SO4、濾過しかつ真空中で濃縮して中間体10830g、68収率を黄色油状物として生じた。実施例A102中間体109:S-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルイミノ-酢酸イソプロピルエステルの製造中間体109は実施例A89に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体10830g、115mmolから出発して中間体109を黄色油状物40g、89収率として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A103中間体110の製造。中間体110は実施例A90に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体10935g、89mmolから出発して中間体110を油状物22g、57収率として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A104中間体111の製造。中間体111は実施例A91に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体11021g、48mmolから出発して中間体111を得15.5g、82収率、そして次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A105中間体112の製造。中間体112は実施例A92に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体11115.5g、39.5mmolから出発して中間体112を固形物10g、88収率として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。αD:-65.45°589nm、c0.631w/v、MeOH、20°C実施例A106中間体113の製造。中間体113は実施例A93に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体11210g、27.7mmolから出発して中間体113を固形物10g、99収率として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。αD:-76.4°589nm、c0.5275w/v、MeOH、20°C実施例A107中間体114の製造。中間体114は実施例A94に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体11310g、27.4mmolから出発して中間体114を得た7.4g、82収率。実施例A108中間体115の製造。THF107mL中の中間体1147.20g、21.94mmolの溶液をN2雰囲気下-78°Cに冷却した。その後水素化ジイソブチルアルミニウム25.6mL、30.7mmolをゆっくりと添加した。該反応混合物を2時間攪拌してそれを室温までゆっくりと温まらせた。該反応混合物を0°Cに冷却しかつそれを水8mLのゆっくりの添加によりクエンチした。該混合物をその後EtOAcで抽出し、有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体1156.5g、90収率、ジアステレオ異性体の60/40の混合物を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A109中間体116の製造中間体116は実施例A96に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1156.5g、19.69mmolから出発して中間体116を固形物質6g、92収率;ジアステレオ異性体の63/37の混合物として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A110中間体117の製造。中間体117は実施例A97に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1163g、9.0mmolから出発して中間体117を白色固形物2.8g、89収率として得た。実施例A111中間体118および119の製造。中間体1176g、17.23mmolをMeOH中7Nアンモニア277mLに溶解し、そして該反応混合物を60°Cで3時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして追加のMeOH中7Nアンモニアを添加し277mL、そして該混合物を60°Cで追加の18時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;溶出液:メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1182.1g、37収率および中間体1192.5g、44収率を生じた。実施例A112中間体120の製造。中間体120は実施例A99に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1181.7g、5.133mmolから出発して中間体120を油状物0.81g、59収率として得た。実施例A113中間体121の製造。中間体1015.5g、14.47mmolをDCM65mLに溶解しかつ0°Cに冷却し、そしてその後塩化チオニル1.58mL、21.7mmolを一滴ずつ添加した。該反応混合物を0°Cで30min攪拌し、そしてその後ピリジン1.75mL、21.7mmolを添加した。30min.後に該反応を水性1NHCl溶液で加水分解し、そしてその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をヘプタンに懸濁し、濾過しかつ真空中50°Cで乾燥して中間体1214.5g、78収率;ジアステレオ異性体の3/1の混合物を生じた。実施例A114中間体122の製造。酢酸178mL中の中間体1214g、10.03mmolの溶液に亜鉛3.28g、50.17mmolを添加した。該反応混合物をその後100°Cで1時間攪拌し、濾過分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解しかつNaHCO3の水性飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥しMgSO4かつ溶媒を真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし1/99により精製して、中間体122を固形物2.5g、68収率として生じた。実施例A115中間体123の製造。中間体123は実施例A97に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1222.2g、6.04mmolから出発して中間体123を白色固形物1.8gとして得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A116中間体124および125の製造。中間体124および中間体125は実施例A98に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1231.5g、3.95mmolから出発して中間体1240.4g、28収率および中間体1250.53g、37収率を得た。実施例A117中間体126の製造。中間体126は実施例A99に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1240.6g、1.652mmolから出発して中間体126を油状物0.35g、71収率として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A118中間体127の製造。中間体127は実施例A95に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1145g、15.2mmolから出発して中間体127を油状物4g、66収率として得た。実施例A119中間体128の製造。中間体128は実施例A113に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1276.5g、16.3mmolから出発して中間体128を得た6g、88収率。実施例A120中間体129の製造。中間体129は実施例A114に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1286.4g、15.3mmolから出発して中間体129を得4.1g、そして次の反応でそれ自体使用した。実施例A121中間体130の製造。中間体130は実施例A97に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1294.1g、10.7mmolから出発して中間体130を白色固形物4g、93収率として得た。実施例A122中間体131および132の製造。中間体131および中間体132は実施例A111に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1304g、10mmolから出発して中間体1312.5g、65収率および中間体1321g、26収率を得た。実施例A123中間体133の製造。中間体133は実施例A99に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1312.5g、6.6mmolから出発して中間体133を油状物2g、96収率として得た。実施例A124中間体134の製造。中間体134は実施例A108に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体10023.3g、75mmolから出発して中間体134を得19g、81収率;ジアステレオ異性体の55/45の混合物、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A125中間体135の製造。中間体135は実施例A96に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体13419g、60.9mmolから出発して中間体135を得た15.6g、82収率;ジアステレオ異性体の72/28の混合物。実施例A126中間体136の製造。中間体136は実施例A97に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1355.3g、16.87mmolから出発して中間体136をジアステレオマーの混合物として得た4.5g、81収率。実施例A127中間体137の製造中間体137は実施例A111に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1364g、12.1mmolから出発して中間体137をジアステレオマーの混合物として得た3.44g、91収率。実施例A128中間体138および中間体139の製造。中間体138および中間体139は実施例A99に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1373g、9.56mmolから出発して中間体1380.16g、7収率、ならびに中間体138および139の混合物を含有する画分1g、42収率;ジアステレオ異性体の混合物を得た。実施例A129中間体140の製造。中間体140は実施例A5に記述された同一のアプローチに従って合成した。2R-2-アミノ-2-5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニルプロパン-1-オール7.6g、28.6mmolから出発して中間体140を白色固形物として得た8g、96収率。実施例A130中間体141の製造。NaH鉱物油中60、0.3g、7.84mmolを0°CのDMF40mL中の中間体1402g、6.5mmolの溶液に添加した。該混合物をr.t.で15min攪拌した。その後塩化4-メトキシベンジル1.23g、7.84mmolを0°Cで添加しかつ該混合物をrtで3時間攪拌した。該r.m.を氷水中に注ぎかつEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1412.6g、93収率を生じた。実施例A131中間体142の製造。ビスピナコラトジボロン1.86g、7.32mmol、ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.178g、0.244mmolおよび酢酸カリウム1.8g、18.3mmolを1,4-ジオキサン3mLおよびDMF0.8mL中の中間体1412.6g、6.1mmolの溶液に添加した。該反応をその後150°Cで20分間マイクロ波処理した。該反応混合物を水で希釈しかつEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体1422.2g、76収率を生じ、これを次の反応でそれ自体使用した。実施例A132中間体143の製造。中間体1421g、2.1mmol、3-ブロモ-5-クロロピリジン0.41g、2.1mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.24mg、0.21mmolを1,4-ジオキサン10mLおよびsat.aq.NaHCO310mLに溶解した。該混合物を攪拌しかつ数分間N2洗い流し、そしてその後80°Cで2h加熱した。冷却した後に該混合物を水およびDCMで希釈した。有機層を分離しかつ水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH中7NNH3/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1430.8g、83収率を生じた。実施例A133中間体144の製造。中間体144は実施例A20に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1430.8g、1.7mmolから出発して中間体144を得た0.35g、59収率。実施例A134中間体145の製造。中間体145は実施例A7に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1440.35g、1.03mmolから出発して中間体145を得た0.37g、100収率。実施例A135中間体146の製造。中間体146は実施例A68に記述された同一のアプローチに従って合成した。4-アセチル-2-クロロピリジン10g、64.27mmolから出発して中間体146を黄色固形物として得た11.4g、98収率。実施例A136中間体147の製造。中間体1466g、33.04mmolをHClAcOH中1M、165mLおよびHBrAcOH中33、25mLに溶解し、そして該混合物を75°Cで3時間攪拌した。室温に冷却した後にEtOAc250mLを添加しかつ沈殿物を濾過分離し、EtOAc100mLで洗浄しそして真空中で乾燥して中間体1479.7g、81収率を生じた。実施例A136中間体148の製造。中間体1479.7g、26.84mmolをNaOHH2O中1M、134mLに熔解し、そして該混合物を室温で60時間攪拌した。該反応混合物を真空中で半分の容量に濃縮しそしてその後氷浴上で冷却した。該溶液のpHをHClH2O中1Nの添加によりpH=7に調節しかつ白色固形物が沈殿した。沈殿物を濾過分離し、Et2Oで洗浄しかつ真空中で乾燥して中間体1485.48g、定量的収率を白色固形物として生じた。実施例A137中間体149の製造。クロロ酢酸tert-ブチル3.77mL、26.36mmolをDMF200mL中の中間体1485.29g、26.36mmolおよび炭酸セシウム12.89g、39.54mmolの溶液に添加した。該混合物を室温で3時間攪拌した。該混合物を水およびDCMで希釈しかつ有機層を分離した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体1495.38g、65収率を提供し、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A138中間体150の製造。中間体1495.38g、17.09mmolをTFA100mLに溶解し、そして該混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて灰白色固形物を提供し、これをEt2O中で摩砕し、濾過しかつ真空中で乾燥して中間体1506.12g、96収率をトリフルオロ酢酸塩として生じた。実施例A139中間体151の製造。HATU9.7g、25.5mmolを室温のDMF250mL中の中間体1506g、23.2mmolおよびDIPEA12mL、69.6mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で15分間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をDCMとsat.aq.NaHCO3溶液の間で分配した。有機層を分離しそして水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;EtOAc/DCMにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1511.1g、19収率を白色結晶として生じた。実施例A140中間体152の製造。THF5mL中の中間体1510.25g、1.04mmolの溶液をN2雰囲気下-78°Cに冷却した。その後水素化ジイソブチルアルミニウムDCM中1M、3.12mL、3.12mmolをゆっくりと添加した。該反応混合物を2時間攪拌し、それを室温にゆっくり温まらせた。該反応混合物を再度-78°Cに冷却しかつ余分の水素化ジイソブチルアルミニウムDCM中1M、1.04mL、1.04mmolを添加した。該反応混合物を室温にゆっくりと加温した。該反応混合物を0°Cに冷却しかつそれを酸性のpHまでのクエン酸のゆっくりの添加によりクエンチした。濾過後に水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体1520.265g、68収率を透明油状物として生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A141中間体153の製造。中間体153は実施例A96に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1520.265g、0.71mmolから出発して中間体153を得た0.164g、94収率;ジアステレオ異性体の混合物。実施例A142中間体154の製造。中間体154は実施例A97に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1530.374g、1.53mmolから出発して中間体154を得た0.389g、98収率;ジアステレオ異性体の混合物。実施例A143中間体155の製造。中間体155は実施例A111に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体1540.389g、1.49mmolから出発して中間体155を得た0.25g、69収率。実施例A144中間体156の製造。中間体1550.1g、0.41mmolをDMSO6mL中でNaN30.067g、1.03mmol、CuI0.098g、0.51mmolおよびNa2CO30.087g、0.82mmolと組合せ、そして該反応を脱気した。その後N,N’-ジメチルエチレンジアミン0.077mL、0.72mmolを添加し、そして該混合物を反応の完了まで約24時間110°Cで加熱した。該反応混合物を脱脂綿で濾過しかつ高真空下に濃縮して中間体156を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A145中間体157の製造。二炭酸ジ-tert-ブチル0.215g、0.985mmolを、THF1mL中の中間体1550.12g、0.49mmol、トリエチルアミン0.08mL、0.59mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン0.006g、0.05mmolの攪拌溶液に室温で3時間、一部分ずつ添加した。該混合物をsat.aq.NaHCO3溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体1570.185g、85収率を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。実施例A146中間体158の製造。二炭酸ジ-tert-ブチル0.089g、0.412mmolを室温のDCM2mL中の中間体550.1g、0.343mmolの攪拌溶液に一部分ずつ添加し、そして該r.m.をr.t.で20時間攪拌した。該混合物をsat.aq.NaHCO3溶液でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;EtOAc/DCM0/100ないし50/50により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体1580.025g、20収率を生じた。最終化合物の製造実施例B1化合物1:rac-5-ビフェニル-3-イル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩の製造。MeOH4mLを中間体90.2g、0.52mmol、トランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]0.006g、0.010mmol、フェニルボロン酸0.076g、0.626mmolおよびリン酸カリウム0.44g、2.08mmolの懸濁液に添加した。該混合物を60°Cで18時間、およびその後80°Cで3時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解しかつトリフルオロ酢酸塩に転化した。溶媒を真空中で蒸発させかつ生成物をDIPEとともに摩砕して、化合物10.12g、62収率を白色固形物として生じた。実施例B2化合物2:rac-5-3’,5’-ジクロロビフェニル-3-イル-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。EtOH5mLを、中間体90.25g、0.65mmol、トランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]0.038g、0.065mmol、リン酸カリウム0.69g、3.26mmolおよび2,3-ジクロロフェニルボロン酸0.19g、0.98mmolの懸濁液に添加した。該混合物を80°Cで3時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣を調製的HPLCC18XBridge19×1005μm、移動相80水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、20CH3CNから0水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、100CH3CNまでの勾配により精製し、かつ、他の移動相条件80水中0.1NH4CO2CH3溶液、20CH3CNから0水中0.1NH4CO2CH3溶液、100CH3CNまでの勾配下で再精製して、化合物20.031g、14収率を固形物として生じた。実施例B3化合物3:rac-5-メチル-5-3-ピリミジン-5-イルフェニル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミントリフルオロ酢酸塩の製造。1,2-ジメトキシエタン3mL、水1.5mLおよびEtOH0.5mLを封止チューブ中かつ窒素下の中間体90.135g、0.352mmol、ピリミジン-5-ボロン酸0.052g、0.423mmol、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロ-パラジウムII0.026g、0.035mmolおよび炭酸セシウム0.34g、1.06mmolの混合物に添加した。該混合物をマイクロ波照射下130°Cで10分間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし4/96により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDCM5mLに溶解しかつTFA0.2mLを添加した。該混合物を十分に混合しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM中TFAの1溶液0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして生成物をEt2Oとともに摩砕しかつEtOAcで洗浄して、化合物30.022g、16収率を白色固形物として生じた。実施例B4化合物4:rac-5-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。方法AEtOH5mLを中間体90.25g、0.65mmol、トランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]0.038g、0.065mmol、リン酸カリウム0.69g、3.26mmolおよび3-メトキシ-5-ピリジンボロン酸ピナコールエステル0.23g、0.98mmolの懸濁液に添加した。該混合物を80°Cで22時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDCM4mLに溶解しかつTFA0.2mLを添加した。該混合物を十分に混合しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM中TFAの1溶液0/100ないし7/93により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生成物をDCMに溶解しかつ飽和水性Na2CO3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させ、そして生成物をヘプタンとともに摩砕して、化合物40.056g、29収率を灰白色固形物として生じた。方法BMeOH中7NNH3の溶液10mLを中間体70.4g、1.27mmolおよび32水性アンモニア10mLの攪拌混合物に添加した。該混合物を60°Cで6時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし8/92により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣を円形クロマトグラフィーシリカゲル;MeOH/DCM1/99ないし10/90およびその後メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物40.25g、66収率を白色固形物として生じた。実施例B5化合物8:R-5-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。化合物4のサンプル0.237gをChiralpakRDaicelAD×250mm。移動相CO2、0.2iPrNH2を含むMeOHでの調製的SFCにより対応する鏡像異性体RおよびSに分離して、化合物80.095gを透明なガラス状物として生じ、これを2滴のDIPEを含むヘプタン5mL中での超音波処理により結晶化した。実施例B6化合物5:rac-N-[3-5-アミノ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。HATU0.024g、0.064mmolを室温のDCM1mL中の中間体100.012g、0.058mmolおよび5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.010g、0.064mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で2時間攪拌した。その後Et3N0.010mL、0.070mmolを添加しかつ該混合物をさらなる15分間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をHPLCにより精製して化合物50.0065g、31収率を生じた。実施例B7化合物6:rac-N-[3-5-アミノ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-3-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの製造。3-フルオロピリジン-2-カルボン酸0.120g、0.853mmolを室温のDCM5mL中の中間体100.125g、0.609mmolの攪拌溶液に添加した。その後N,N-ジメチルアニリン0.108mL、0.853mmolを添加し、そして室温で5分間攪拌した後にHATU0.301g、0.792mmolを添加した。該混合物を室温で18時間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をDIPEとともに摩砕して化合物60.133g、66収率を白色固形物として生じた。実施例B8化合物9:rac-N-{3-[5-アミノ-6-フルオロ-3-メチル-6-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]フェニル}-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。第三リン酸カリウム無水0.12g、0.56mmol、ヨウ化銅I0.003g、0.014mmolおよび1R,2R---1,2-ジアミノシクロヘキサン0.003g、0.028mmolを、封止チューブ中かつ窒素下の脱気したDMF1mL中の中間体140.1g、0.28mmolおよび5-クロロ-2-ピリジンカルボキサミド0.044g、0.28mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下180°Cで135分間攪拌した。該混合物を水10mL、水性飽和NH4OH20mL、DCM50mLで希釈しかつ室温で1時間攪拌した。有機層を分離しかつ水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0.5/99.5により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をEt2O0.5mLで結晶化した。その後、ヘプタン2mLを添加しかつ生じる混合物を封止バイアル中60°Cで2時間振とうした。室温に冷却した後に結晶を濾過しかつ真空中で乾燥して、単一ジアステレオ異性体として化合物90.015g、13収率を白色結晶として生じた。実施例B9化合物16:rac-6-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-6-メチル-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクト-7-エン-8-アミンの製造。中間体220.023g、0.068mmolおよびMeOH中2MNH35mLの混合物を封止チューブ中120°Cで7日間加熱した。その後溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物160.009g、40収率を黄色ガラス状物として生じた。実施例B10化合物12:R-N-[3-5-アミノ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.27g、1.717mmolを室温のDCM10mL中の中間体260.235g、1.145mmolの攪拌溶液に添加した。その後N,N-ジメチルアニリン0.218mL、1.717mmolを添加し、そして室温で5分間攪拌した後にHATU0.500g、1.317mmolを添加した。該混合物を室温で5時間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし4/96により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生じる生成物をDIPEとともに摩砕し、濾過しかつ乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/AcOEt0/100ないし4/96により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物120.16g、41収率を生じた。実施例B11化合物15:R,R-N-{3-[5-アミノ-6-フルオロ-3-メチル-6-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]フェニル}-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。化合物9のサンプル0.01gを、調製的SFCChiralpakRDaicelOD20×250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を含むiPrOHにより、対応する鏡像異性体R,RおよびS,Sに分離して、化合物150.0038gを白色結晶として生じた。実施例B12化合物18:トランス-rac-5-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-2,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンおよび化合物19:シス-rac-5-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-2,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。EtOH3mLを中間体300.1g、0.25mmol、トランス-ビスジシクロヘキシルアミンパラジウム二酢酸塩[DAPCy、CAS628339-96-8]0.015g、0.025mmol、リン酸カリウム0.27g、1.26mmolおよび3-メトキシ-5-ピリジンボロン酸ピナコールエステル0.077g、0.50mmolの懸濁液に添加した。該混合物を80°Cで18時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし4/96により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣を調製的HPLCC18XBridge19×1005μm、移動相80水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、20CH3CNから0水中0.1NH4CO3H/NH4OHpH9溶液、100CH3CNまでの勾配により精製して、化合物180.0046g、6収率;トランス異性体を白色固形物として生じた。残存する画分を合わせ、そして調製的HPLC同一の前の条件により再精製して残渣を生じ、これを水およびsat.Na2CO3でさらに希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて化合物190.011g、14収率;シス異性体を白色固形物として生じた。実施例B13化合物20:トランス-rac-N-[3-5-アミノ-3,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドおよび化合物151:シス-rac-N-[3-5-アミノ-3,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.180g、1.14mmolを室温のDCM8mL中の攪拌溶液中間体320.2g、0.91mmolに添加した。その後N,N-ジメチルアニリン0.15mL、1.19mmolを添加しかつ室温で5分間攪拌した後にHATU0.382g、1mmolを添加した。該混合物を室温で5時間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Na2CO3で希釈しかつDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし4/96により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をヘプタンとともに摩砕して化合物200.129g、39収率;トランス異性体を白色固形物として生じた。残存する画分を合わせ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97を再精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物1510.049g、15収率;シス異性体を白色固形物として生じた。実施例B14化合物82:S,S-5-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イルフェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンおよび化合物148:R,R-5-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イルフェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンならびに化合物83:トランス-rac-5-2,4-ジフルオロ-5-ピリミジン-5-イルフェニル-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。中間体390.25g、0.774mmol、5-ピリミジニルボロン酸0.143g、1.16mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.089g、0.077mmolを1,4-ジオキサン11mLおよび水性NaHCO3sat.溶液、7.5mLの混合物に溶解した。生じる混合物をN2で洗い流しそしてその後80°Cで2時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物830.18g、72を生じた。このラセミ化合物をその後、ChiralpakDiacelAD30×250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を含むiPrOHでの調製的SFCにより精製して、化合物82および化合物1480.050g、20収率を純粋な鏡像異性体として双方とも固形化合物として生じた。実施例B15化合物91:トランス-rac-N-[3-5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドおよび化合物85:S,S-N-[3-5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドならびに化合物86:R,R-N-[3-5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。5-クロロ-2-ピリジンカルボン酸0.176g、1.12mmolをMeOH5mLに溶解し、そしてDMTMM0.37g、1.34mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH5mL中の中間体470.25g、1.12mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の16h攪拌した。その後該反応混合物を0°CでNaOHH2O中1Mでクエンチし、そしてその後EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、その後分離し、乾燥しMgSO4かつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製し、所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて化合物910.215g、53を提供した。化合物91をその後、ChiralpakDiacelAD20×250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を含むiPrOHでの調製的SFCにより精製し、所望の画分を収集し、蒸発させ、MeOHに溶解しかつ再度蒸発させて、化合物850.061g、15収率および化合物860.064g、15.8収率を純粋な鏡像異性体として双方とも固形化合物として生じた。実施例B16化合物107:トランス-rac-N-{3-[5-アミノ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造。実施例B16の化合物は実施例B15に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体550.2g、0.24mmolから出発して化合物1070.085g、82収率を固形化合物として得た。実施例B17トランス-rac-N-{3-[5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドおよび化合物110:2S,3R-N-{3-[5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドならびに化合物109:2R,3S-N-{3-[5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドの製造化合物110および化合物109は実施例B15に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体600.465g;1.5mmolから出発して、誘導体、トランス-rac-5-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸[3-5-アミノ-2-フルオロ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジン-3-イル-4-フルオロ-フェニル]-アミド0.55g、79を得た。このラセミ化合物をその後、ChiralpakDiacelAD20×250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を含むiPrOHでの調製的SFCによりさらに精製して化合物1100.2g、29.5および化合物109を生じた。この最後の誘導体をその後Et2Oに溶解し、そしてHClEt2O中1M、1mLを添加することにより塩酸塩に転化した。溶媒を蒸発させて化合物109を塩酸塩0.19g、24収率として生じた。実施例B18化合物152:rac-5-[3-5-メトキシピリジン-3-イルフェニル]-5-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造化合物152は実施例B4の方法Bに記述された同一のアプローチに従って合成した。従って、中間体660.08g、0.217mmolから出発して化合物152を白色固形物0.06g、78.6収率として得た。実施例B19化合物153:rac-N-[3-5-アミノ-3-シクロプロピル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド、ならびに対応する鏡像異性化合物195および196の製造。化合物153は実施例B15に記述された同一のアプローチに従って合成した。かように中間体720.09g、0.385mmolから出発して化合物153を白色固形物0.067g、47.4収率として得た。このラセミ化合物をその後、ChiralpakDaicelOD-H5μM20×250mm、移動相CO2、0.3iPrNH2を含むEtOHでの調製的SFCにより精製して、2種のエナンチオピュア画分各0.027gを生じた。双方の画分をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97を介してさらに精製した。各鏡像異性体の所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、n-ヘプタンからの摩砕後に化合物1950.015gおよび化合物1960.013gを生じた。実施例B21化合物166:2R,3R-N-{3-[5-アミノ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-メトキシピラジン-2-カルボキサミドの製造5-メトキシピラジン-2-カルボン酸0.106g、0.69mmolをMeOH14mLに溶解し、そしてDMTMM0.24g、0.82mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH14mL中の中間体930.20g、0.687mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の6h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製し、所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をDIPEとともに摩砕して化合物1660.190g、65収率を生じた。実施例B22化合物161:トランス-rac-2,5-ジメチル-5-3-ピリミジン-5-イルフェニル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンおよび化合物162:シス-rac-2,5-ジメチル-5-3-ピリミジン-5-イルフェニル-2-トリフルオロメチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液42μL、0.084mmolを0°Cのトルエン1.5mL中の中間体940.03g、0.084mmolの攪拌溶液に添加した。該混合物を100°Cで1時間加熱し、その後r.t.に冷却した。sat.aq.Na2CO3溶液を添加し、該混合物を濾過しかつ濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣を調製的HPLCRPSunfirePrepC18OBD-10μM30×150mm、移動相水中0.5NH4OAc溶液10MeCNからMeCNまでの勾配によりさらに精製した。それぞれ化合物161および162を含有する2画分をそれぞれ、調製的HPLCRPSunfirePrepC18OBD-10μM30×150mm、移動相水中0.25NH4HCO3溶液からMeCNまでの勾配を介してさらに精製して、化合物1610.011g、38収率および化合物1620.013g、44収率を生じた。実施例B23化合物199:2S,3R-N-{3-[5-アミノ-3-シクロプロピル-2-フルオロ-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]フェニル}-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの製造5-シアノピリジン-2-カルボン酸0.182g、1.23mmolをMeOH24mLに溶解し、そしてDMTMM0.435g、1.48mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH24mL中の中間体1060.39g、1.23mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の4h攪拌した。該混合物をDCMとsat.aq.Na2CO3溶液の間で分配した。合わせた有機層を分離し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDIPEから結晶化して化合物1990.235g、43収率を生じた。実施例B24化合物214:2R,3R-N-[3-5-アミノ-3-シクロプロピル-2-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル-4-フルオロフェニル]-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの製造5-シアノピリジン-2-カルボン酸0.088g、0.6mmolをMeOH25mLに溶解し、そしてDMTMM0.211g、0.718mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH10mL中の中間体1200.160g、0.6mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の6h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製し、所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させた。残渣をDIPEとともに摩砕して化合物2140.05g、21収率を生じた。実施例B25化合物224:5R,6S-5-シクロプロピル-6-フルオロ-5-2-フルオロ-5-ピリミジン-5-イルフェニル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造中間体1190.3g、0.906mmol、5-ピリミジニルボロン酸0.168g、1.36mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.104g、0.091mmolを1,4-ジオキサン13mLおよび水性NaHCO3sat.溶液、1mLの混合物に溶解した。生じる混合物をN2で洗い流し、そしてその後80°Cで2時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし3/97により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物2240.15g、50収率を生じた。実施例B26化合物225:2R,3R-N-{3-[5-アミノ-3-シクロプロピル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]フェニル}-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの製造5-シアノ-2-ピリジンカルボン酸0.413g、1.169mmolをMeOH46mLに溶解し、そしてDMTMM0.413g、1.4mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH15mL中の中間体1260.35g、1.169mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の4h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール/DCM0/100ないし2/98により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をその後Et2Oに溶解し、そしてHClEt2O中1Mの添加によりHCl塩に転化した。溶媒を蒸発させ、そして生じる固形物をEt2Oから結晶化して、化合物2250.1g、18収率を塩酸塩として生じた。実施例B27化合物229:2R,3R-N-{3-[5-アミノ-3-シクロプロピル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-シアノピリジン-2-カルボキサミドの製造5-シアノ-2-ピリジンカルボン酸0.102g、0.693mmolをMeOH28mLに溶解し、そしてDMTMM0.245g、0.832mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH10mL中の中間体1330.22g、0.693mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の4h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール/DCM0/100ないし5/95により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をDIPEから結晶化して化合物2290.17g、54収率を生じた。実施例B28化合物249:2S,3R-N-[3-5-アミノ-3-シクロプロピル-2-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキサミドおよび化合物250:2R,3R-N-[3-5-アミノ-3-シクロプロピル-2-フルオロ-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イルフェニル]-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボキサミドの製造5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸0.253g、1.444mmolをMeOH49mLに溶解し、そしてDMTMM0.461g、1.564mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH20mL中の中間体138および139の混合物0.3g、0.1.2mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の6h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし5/95により精製した。各ジアステレオマーの所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、化合物2490.03g、6収率および化合物2500.082g、18収率を、DIPE中での沈殿後に固形物として生じた。実施例B29化合物253:5R,6R-5-{3-[5-アミノ-3-シクロプロピル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]フェニル}ピリジン-3-カルボニトリルの製造中間体1240.1g、0.275mmol、5-シアノ-3-ピリジニルボロン酸0.061g、0.41mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.048g、0.041mmolを1,4-ジオキサン4mLおよび水性NaHCO3sat.溶液、0.5mLの混合物に溶解した。生じる混合物をN2で洗い流し、そしてその後80°Cで2時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥しNa2SO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール中アンモニアの7M溶液/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物2530.025g、24収率を生じた。実施例B30化合物277:5R,6R-5-[2-3,5-ジクロロフェニルピリジン-4-イル]-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミン、化合物278:5S,6S-5-[2-3,5-ジクロロフェニルピリジン-4-イル]-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンおよび化合物279:シス-rac-5-[2-3,5-ジクロロフェニルピリジン-4-イル]-6-フルオロ-5-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-アミンの製造。中間体1570.073g、0.212mmol、3,5-ジクロロフェニルボロン酸0.082g、0.425mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.024g、0.021mmolを1,4-ジオキサン4mLおよび水性NaHCO3sat.溶液、2mLの混合物に溶解した。生じる混合物をN2で洗い流し、、そしてその後80°Cで2時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後DCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をDCM5mLに溶解しかつTFA0.8mLを添加した。該混合物を室温で2h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール/DCM0/100ないし10/90により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して油状物を生じ、これをDIPE中で灰白色固形物0.025g、33収率として結晶化した。ジアステレオマーのこのラセミ混合物をその後、ChiralpakDiacelOD-H5μM20×250mm、移動相CO2、0.2iPrNH2を含むiPrOHでの調製的SFCにより精製し、所望の画分を収集しかつ蒸発させて、化合物2780.0074g、10収率、化合物2770.008g、11収率および化合物2790.0072g、9.6収率を生じた。実施例B31化合物166::2R,3R-N-{3-[5-アミノ-3-メチル-2-トリフルオロメチル-3,6-ジヒドロ-2H-1,4-オキサジン-3-イル]-4-フルオロフェニル}-5-メトキシピラジン-2-カルボキサミドの製造。5-メトキシピラジン-2-カルボン酸0.009g、0.05mmolをMeOH2mLに溶解し、そしてDMTMM0.018g、0.06mmolを添加した。該混合物を5分間攪拌した後にMeOH1mL中の中間体1580.02g、0.05mmolの溶液を0°Cで添加し、そして該混合物を追加の20h攪拌した。該混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をDCM1mLに溶解しかつTFA0.1mLを添加した。該混合物を室温で2h攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて化合物1660.02g、84収率を生じた。表1~13の化合物1ないし280は上の実施例の1つへの類似性により製造した化合物を列挙する。塩の形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得た。Ex.No.はそのプロトコルに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。Co.No.は化合物番号を意味している。C.分析の部LCMS本発明の化合物のLCMS特徴付けに以下の方法を使用した。一般的手順AHPLC測定は、脱気装置付きポンプクォータナリ若しくはバイナリ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるHP1100AgilentTechnologies装置を使用して実施した。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源若しくはESCIデュアルイオン化源大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレーいずれかを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は140°C若しくは100°Cいずれかで維持した。データ取得はMassLynx-Openlynxソフトウェア若しくはChemsation-AgilentDataBrowserソフトウェアいずれかを用いて実施した。一般的手順BUPLC超高速液体クロマトグラフィー測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付きバイナリポンプ、4カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器DADおよびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquityUPLCWaters装置を使用して実施した。MS検出器はESCIデュアルイオン化源大気圧化学的イオン化と組合せられたエレクトロスプレーを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は140°Cで維持した。データ取得はMassLynx-Openlynxソフトウェアを用いて実施した。一般的手順CLC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター55°Cに設定される、ダイオードアレイ検出器DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquityUPLCWaters装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して0.18秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3.5kVであり、そしてイオン化源温度は140°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。一般的手順DLC測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるUPLC超高速液体クロマトグラフィーAcquityWaters装置を使用して実施し、カラムは40°Cの温度に保持する。カラムからの流れをMS検出器にもたらした。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、また、イオン化源温度はQuattroWatersからのトリプル四重極質量分析計で130°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。一般的手順EHPLC測定は、脱気装置付きクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン別の方法で示されない限り40°Cに設定される、ダイオードアレイ検出器DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAllianceHT2790Waters装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を使用し1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、そしてイオン化源温度は140°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。一般的手順FLC測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器DADおよび下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるUPLC超高速液体クロマトグラフィーAcquityWaters装置を使用して実施し、カラムは40°Cの温度に保持する。カラムからの流れをMS検出器にもたらした。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は3kVであり、また、イオン化源温度はQuattroWatersからのトリプル四重極質量分析計で130°Cで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムで実施した。方法1:一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、60°Cで1.0ml/minの流速を用い、PhenomenexからのGemini-NX-C18カラム3.0μm、2.0×30mmで実施した。使用された勾配条件は:95A1g/l重炭酸アンモニウム溶液5のアセトニトリル、5Bアセトニトリル/メタノール1/1ないし100Bであり、そして9分までの運転で初期条件に平衡化し、注入容量2μl。高分解能質量スペクトル飛行時間型、TOF検出器を、0.3秒の滞留時間を使用して0.5秒で100から750まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は正イオン化モードについて2.5kVおよび負イオン化モードについて2.9kVであった。コーン電圧は正および負双方のイオン化モードについて20Vであった。ロイシン-エンケファリンがロック質量校正に使用された標準物質であった。方法2:一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、60°Cで1.5ml/minの流速を用い、AdvancedChromatographyTechnologiesからのACE-C18カラム3.0μm、4.6×30mmで実施した。使用された勾配条件は:80A1g/l重炭酸アンモニウム溶液、10Bアセトニトリル、10Cメタノールないし6.5分で50Bおよび50C、ないし7分で100Bであり、そして7.5分で9.0分まで初期条件に平衡化する。初期条件で装置を平衡化するための1.03min.のプレラン相殺および1min.のポストラン注入容量5μl。高分解能質量スペクトル飛行時間型、TOF検出器は、0.1秒の滞留時間を使用して0.5秒で100から750まで走査することにより正イオン化モードでのみ取得した。キャピラリー針電圧は正イオン化モードについて2.5kVであり、そしてコーン電圧は20Vであった。ロイシン-エンケファリンがロック質量校正に使用された標準物質であった。方法3:一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、60°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いAgilentからのEclipsePlus-C18カラム3.5μm、2.1×30mmで実施した。使用された勾配条件は:95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル/メタノール、1/1の混合物、ないし5.0分で100Bであり、5.15分まで保ち、そして5.30分で7.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて20Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法4:一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、室温で1.2ml/minの流速を用いWatersからのXbridge-C18カラム5.0μm、4.6×100mmで実施した。使用された勾配条件は:80A重炭酸アンモニウム、1g/l、20Bメタノール、ないし6.0分で100Bであり、6.5分まで保ち、そして7.0分で9.0分まで初期条件に平衡化し、5μlの注入容量。低分解能質量スペクトルシングル四重極MSD検出器を、0.99秒、0.30のステップサイズおよび0.10分のピーク幅で100から1000まで走査することによりエレクトロスプレーモードで取得した。キャピラリー針電圧は1.0kVであり、またフラグメンター電圧は正および負双方のイオン化モードについて70Vであった。方法5:一般的手順Bに加え:逆相UPLCは、50°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いWatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1×50mmで実施した。使用された勾配条件は:95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル、ないし3.8分で40A、60B、ないし4.6分で5A、95Bであり、5.0分まで保つ。注入容量2μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法6:一般的手順Cに加え:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2移動相移動相A:H2O中0.1ギ酸/メタノール95/5;移動相B:メタノールを使用して、95Aおよび5Bから1.3分で5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて10Vおよび負イオン化モードについて20Vであった。方法7:一般的手順Cに加え:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2移動相H2O中25mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを使用して、95Aおよび5Bから1.3分で5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.7分間保持した。0.75μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて10Vおよび負イオン化モードについて20Vであった。方法8:一般的手順Cに加え:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2移動相H2O中25mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを使用して、1.3分で95Aおよび5Bから5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて30Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法9:方法5と同一の勾配;使用されたカラム:AgilentからのRRHDEclipsePlus-C181.8μm、2.1×50mm。方法10:一般的手順Dに加え:逆相UPLCは、0.343ml/minの流速を用い、WatersAcquityBEH架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドフェニル-ヘキシルカラム1.7μm、2.1×100mmで実施した。2移動相移動相A:957mM酢酸アンモニウム/5アセトニトリル;移動相B:100アセトニトリルを使用して、84.2Aおよび15.8B0.49分間保持から2.18分で10.5Aおよび89.5Bまで勾配条件を運転し、1.94min保持し、そして0.73minで初期条件に戻り、0.73分間保持した。2mlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。方法11:一般的手順Bに加え:逆相UPLCは、50°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いWatersからのBEH-C18カラム1.7μm、2.1×50mmで実施した。使用された勾配条件は:95A0.50g/l炭酸水素アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリル、ないし3.8分で40A、60B、ないし4.6分で5A、95Bであり、5.0分まで保った。注入容量2.0μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法12:一般的手順に加え:逆相HPLCを、1.6ml/minの流速を用いXterraMSC18カラム3.5μm、4.6×100mmで実施した。3移動相移動相A:9525mM酢酸アンモニウム5アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノールを使用して、100Aから6.5分で50Bおよび50Cまで、ないし0.5分で100B、100B1分間の勾配条件を運転し、そして100Aで1.5分間再平衡化した。10μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて10Vおよび負イオン化モードについて20Vであった。方法13:一般的手順Cに加えて。逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2移動相H2O中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを使用して、95Aおよび5Bから1.3分で5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて10Vおよび負イオン化モードについて20Vであった。方法14:一般的手順Cに加えて。逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2移動相H2O中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを使用して、95Aおよび5Bから1.3分で5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて30Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法15:一般的手順Bに加え:逆相UPLCは、50°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いAgilentからのRRHDEclipsePlus-C181.8μm、2.1×50mmで実施した。使用された勾配条件は:95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリルないし1.2分で40A、60B、ないし1.8分で5A、95Bであり、2.0分まで保つ。注入容量2.0μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法16:一般的手順に加えB:逆相UPLCは、50°CでMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いAgilentからのRRHDEclipsePlus-C181.8μm、2.1×50mmで実施した。使用された勾配条件は:95A0.5g/l酢酸アンモニウム溶液5アセトニトリル、5Bアセトニトリルないし3.8分で40A、60B、ないし4.6分で5A、95Bであり、5.0分まで保つ。注入容量2.0μl。低分解能質量スペクトルシングル四重極、SQD検出器を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。方法17:一般的手順VDR2に加え:逆相UPLCは、0.343ml/minの流速を用い、WatersAcquityBEH架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドC18カラム1.7μm、2.1×100mmで実施した。2移動相移動相A:957mM酢酸アンモニウム/5アセトニトリル;移動相B:100アセトニトリルを使用して、84.2Aおよび15.8B0.49分間保持から2.18分で10.5Aおよび89.5Bまでの勾配条件を運転し、1.94min保持し、そして0.73minで初期条件に戻り、0.73分間保持した。2μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。方法18:一般的手順Cに加えて:逆相UPLC超高速液体クロマトグラフィーは、0.8ml/minの流速を用い架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドBEHC18カラム1.7μm、2.1×50mm;WatersAcquityで実施した。2移動相H2O中10mM酢酸アンモニウム/アセトニトリル95/5;移動相B:アセトニトリルを使用して、95Aおよび5Bから1.3分で5Aおよび95Bまでの勾配条件を運転し、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて10Vおよび負イオン化モードについて20Vであった。融点値はピーク値若しくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と普遍的に関連する実験上の不確実性を伴い得られる。MettlerFP62装置表11でFP62により示される多数の化合物について、融点はMettlerFP62装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は1、3、5若しくは10°C/分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は300°Cであった。融点はディジタル表示から読み取った。MettlerFP81HT/FP90装置表11でFP90により示される多数の化合物について、融点はMettlerFP81HT/FP90装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は1、3、5若しくは10°C/分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は300°Cであった。融点はディジタル表示から読み取った。DSC823e表11でDSCにより示される多数の化合物について、融点はDSC823eMettler-Toledoで測定した。融点は30°C/分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は400°Cであった。SFC-MS法:SFC-MS法の一般的手順ASFC測定は、二酸化炭素CO2およびモディファイヤーの送達のためのデュアルポンプ制御モジュールFCM-1200、範囲1~150°Cでの温度制御を伴うカラム加熱のための温度制御モジュールTCM2100ならびに6本の異なるカラムのためのカラム選択バルブValco、VICI、米国テキサス州ヒューストンを含んでなるBergerInstruments米国デラウェア州ニューアークからの分析的SFC装置を使用して実施した。フォトダイオードアレイ検出器Agilent1100、独国ヴァルトブロンは高圧フローセル400barまでを装備され、かつ、CTCLCMiniPALオートサンプラーLeapTechnologies、米国コネチカット州カーボロを伴い構成されている。直交Z-エレクトロスプレーインターフェースをもつZQ質量分析計Waters、米国マサチューセッツ州ミルフォードを該SFC装置に接続する。装置制御、データ収集および処理は、SFCProNToソフトウェアおよびMasslynxソフトウェアよりなる統合型プラットフォームを用いて実施した。一般的手順BSFC測定は、二酸化炭素CO2およびモディファイヤーを送達するためのFCM-1200デュアルポンプ液体制御モジュール、CTCAnalytics自動液体サンプラー、室温から80°Cまでのカラム加熱のためのTCM-20000温度制御モジュールを含んでなるBergerinstruments米国デラウェア州ニューアークからの分析的SFC装置を使用して実施した。400barまで耐える高圧フローセルを装備されたAgilent1100UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器は大気圧イオン化源を伴い構成された。WatersZQ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは:コロナ:9μa、イオン化源温度:140°C、コーン:30V、プローブ温度450°C、抽出装置3V、脱溶媒和ガス400L/hr、コーンガス70L/hrである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters-MicromassMassLynx-Openlynxデータシステムを用いて実施した。方法1一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、20iPrOH0.2iPrNH2を含有するが17.50min保持し、20~50MeOH0.2iPrNH2を含有するが4.10min保持する。方法2一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、45MeOH0.2iPrNH2を含有するが22min保持する。方法3一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、25iPrOH0.2iPrNH2を含有するを10速度で20~40iPrOH0.2iPrNH2を含有するから19.60min保持し、そして50で3.00min保持する。方法4一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、1.6速度で10~40iPrOH0.2iPrNH2を含有する、その後5速度で40~50iPrOH0.2iPrNH2を含有するから、そして3.60min保持する。方法5一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、20iPrOH0.6iPrNH2を含有するが15.00min保持する。方法6一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、10MeOH0.2iPrNH2を含有するが15.00min保持する。方法7一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、30MeOH0.2iPrNH2を含有するが15.00min保持する。方法8一般的手順に加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、15MeOH0.2iPrNH2を含有するが15.00min保持する。方法9一般的手順Bに加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKADDAICELカラム10μm、4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり、60iPrOH、40iPrOH0.3iPrNH2を含有するが7min保持する。方法10一般的手順Bに加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKADDAICELカラム10μm、4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり60EtOH、20EtOH20iPrOH0.3iPrNH2を含有するが7min保持する。方法11一般的手順Bに加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-HDAICELカラム10μm、4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり、70メタノール、30EtOH0.3iPrNH2を含有するが7min保持する。方法12一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相は、CO2であり、45iPrOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で45~50iPrOH0.2iPrNH2を含有するから20min保持し、そして50で3min保持する。方法13一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、15MEOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法14一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、25MeOH0.2iPrNH2を含有するが15分保持する。方法15一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAS-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相は、CO2であり、15iPrOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で15~50iPrOH0.2iPrNH2を含有するから18min保持し、そして50で3min保持する。方法16一般的手順Bに加え:SFCでのキラル分離は、3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELODDAICELカラム10μm、4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり、40MeOH、60EtOH0.3iPrNH2を含有するがアイソクラチックモードで7min.保持する。方法17一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、35iPrOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で35~50iPrOH0.2iPrNH2を含有するから19min保持し、そして4.10保持する。方法18一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相は、CO2であり、25iPrOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で25~50iPrOH0.2iPrNH2を含有するから18min保持し、そして4.10保持する。方法19一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、15MeOH0.2iPrNH2を含有するが15分保持する。エナンチオピュアのサンプルは未知の不純で汚染され、そしてこれゆえにUV面積を報告しない。SFC精製および分析後に、該サンプルをDIPEとともにの摩砕を介しさらに精製した。方法20一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAS-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相は、CO2であり、15EtOH0.2iPrNH2を含有するが18min保持し、10速度で15~50EtOH0.2iPrNH2を含有する、そして3.10保持する。方法21一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOJ-Hカラム4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり、30iPrOHが7分保持する。方法22一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOJ-Hカラム4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり、25iPrOHが7分保持する。方法23一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、35°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOJ-Hカラム4.6×250mmで実施した。移動相はCO2であり、20iPrOHが7分保持する。方法24一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAS-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、10MeOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で10~50MeOH0.2iPrNH2を含有するから17min保持し、そして3.60保持する。方法25一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、15EtOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法26一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、120MeOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法27一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、20iPrOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で30~50MeOH0.2iPrNH2を含有するから16.30min保持し、そして3min保持する。方法28一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOJ-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、20iPrOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法29一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAS-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、8iPrOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法30一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALCELOD-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、20iPrOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法30一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKAS-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相はCO2であり、15MeOH0.2iPrNH2を含有するが15min保持する。方法31一般的手順Aに加え:SFCでのキラル分離は、50°Cで3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAKOJ-Hカラム4.6×500mmで実施した。移動相は、CO2であり、25iPrOH0.2iPrNH2を含有するが10速度で25~40iPrOH0.2iPrNH2を含有するから20.10min保持し、そして3min保持する。異性体溶出順:Aは最初に溶出する異性体を意味しており;Bは2番目に溶出する異性体を意味しており、Cは3番目に溶出する異性体を意味しており;Dは4番目に溶出する異性体を意味している。旋光度旋光度はナトリウムランプを伴うPerkin-Elmer341旋光計で測定し、そして後に続くとおり、すなわち[α]λt°Ccg/100ml、溶媒報告した。NMR多数の化合物について、1HNMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム-d重水素化クロロホルム、CDCl3若しくはDMSO-d6重水素化DMSO、ジメチル-d6スルホキシドを使用して、それぞれ360MHz、400MHzおよび600MHzで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるBrukerDPX-360、BrukerDPX-400若しくはBrukerAvance600分光計で記録した。化学シフトδは、内部標準として使用したテトラメチルシランTMSに関する百万分率ppmで報告する。D.薬理学的実施例本発明で提供される化合物はAPPβサイト切断酵素1BACE1の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼBACE1の阻害はアルツハイマー病ADの処置に適切であると考えられている。βアミロイド前駆体タンパク質APPからのβアミロイドペプチドAβの産生および蓄積はADの発症および進行で重要な役割を演じていると考えられている。Aβは、それぞれβセクレターゼおよびγセクレターゼによるAβドメインのNおよびC末端での連続的切断によりアミロイド前駆体タンパク質APPから産生される。式Iの化合物は該酵素活性を阻害するそれらの能力のおかげで実質的にBACE1でそれらの効果を有すると期待される。下述されかつこうした化合物およびより具体的には式Iの化合物の同定に適する生化学的蛍光共鳴エネルギー転移FRETに基づくアッセイおよびSKNBE2細胞での細胞αLisaアッセイを使用して試験されたこうした阻害剤の挙動を、表17および表18に示す。生化学的FRETに基づくアッセイこのアッセイは蛍光共鳴エネルギー転移アッセイFRETに基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質APPのβセクレターゼ切断部位のスウェーデン型Lys-Met/Asn-Leu突然変異を含有するAPP由来の13アミノ酸ペプチドである。この基質はまた2個のフルオロフォアも含有する。すなわち、7-メトキシクマリン-4-イル酢酸Mcaは320nmの励起波長および405nmでの発光を伴う蛍光供与体であり、そして2,4-ジニトロフェニルDnpは独占所有権のある消光剤受容体である。それら2基の間の距離は、光励起に際して供与体の蛍光エネルギーが共鳴エネルギー転移により受容体により大きく消光されるように選択されている。BACE1による切断に際して、フルオロフォアMcaは消光基Dnpから分離され、供与体の完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増大はタンパク質分解の速度に直線的に関係する。簡潔には、384ウェル形式で、1μg/mlの最終濃度の組換えBACE1タンパク質を、化合物の非存在若しくは存在下でインキュベーション緩衝液40mMクエン酸緩衝液pH5.0、0.04PEG、4DMSO中の10μmの基質と室温で120分間インキュベートする。次にタンパク質分解の量をT=0およびT=120での蛍光測定320nmでの励起および405nmでの発光により直接測定する。結果をT120とT0の間の差異としてRFU相対蛍光単位で表す。最良当てはめ曲線を、最小平方和法minimumsumofsquaresmethodにより、化合物濃度に対するControlminのプロットに当てはめる。これからIC50値活性の50阻害を引き起こす阻害濃度を得ることができる。LC=低対照値の中央値=低対照:酵素を伴わない反応HC=高対照値の中央値=高対照:酵素を伴う反応Effect=100-[サンプル-LC/HC-LC×100]Control=サンプル/HC×100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC×100以下の例示される化合物を本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわち、SKNBE2細胞での細胞αLisaアッセイ2回のαLisaアッセイで、ヒト神経芽腫SKNBE2細胞の培地中に産生かつ分泌されるAβtotalおよびAβ1-42のレベルを定量する。該アッセイは野生型アミロイド前駆体タンパク質hAPP695を発現するヒト神経芽腫SKNBE2に基づく。化合物を希釈しかつこれらの細胞に添加し、18時間インキュベートしそしてその後Aβ1-42およびAβtotalの測定を行う。AβtotalおよびAβ1-42はサンドイッチαLisaにより測定する。αLisaは、それぞれAβtotalおよびAβ1-42の検出に、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合されたビオチニル化抗体AbN/25および抗体Ab4G8若しくはcAb42/26複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。Aβtotal若しくはAβ1-42の存在下で該ビーズは緊密な近接に来る。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発する一重項酸素分子の遊離を惹起し、発光をもたらす。発光を1時間のインキュベーション後に測定する650nmでの励起および615nmでの発光。最良当てはめ曲線を、最小平方和法により、化合物濃度に対するControlminのプロットに当てはめる。これからIC50値活性の50阻害を引き起こす阻害濃度を得ることができる。LC=低対照値の中央値=低対照:αlisaでビオチニル化Abを伴わない、化合物を伴わずプレインキュベートされた細胞HC=高対照値の中央値=高対照:化合物を伴わずプレインキュベートされた細胞Effect=100-[サンプル-LC/HC-LC×100]Control=サンプル/HC×100Controlmin=サンプル-LC/HC-LC×100以下の例示される化合物は本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわちinvivo有効性の実証本発明のAβペプチド低下剤は、ヒトのような哺乳動物でADを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルで有効性を実証して使用し得る。該哺乳動物はADと診断されていなくてもよいか、若しくはADに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがADに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でAβを過剰産生しかつ最終的に沈着させるようなトランスジェニックでありうる。Aβペプチド低下剤はいずれの標準的形態でもいずれの標準的方法を使用しても投与し得る。例えば、限定されるものでないが、Aβペプチド低下剤は、経口で若しくは注入により服用される液剤、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Aβペプチド低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液CSF若しくは脳中のAβペプチドのレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。Aβペプチド低下剤の急性投与がinvivoでAβペプチドレベルを低下させることができるかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類例えばマウス若しくはラットを使用した。Aβペプチド低下剤で処置した動物を検査し、そして処置されない若しくはベヒクルで処置されたものと比較し、また、可溶性Aβ42および全Aβの脳レベルを標準的技術により、例えばELISAを使用して定量した。処置期間は数時間hから数日まで変動し、そして、効果の発生の時間経過を一旦確立し得ればAβ42低下の結果に基づき調節した。invivoでAβ42低下を測定するための典型的プロトコルが示されるが、しかしそれは検出可能なAβのレベルを最適化するのに使用し得る多くの変形の1つにすぎない。例えば、Aβペプチド低下化合物を20ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で処方した。該Aβペプチド低下剤を、一夜絶食動物に単回経口用量p.o.若しくは単回皮下用量s.c.として投与した。ある時間、通常2若しくは4h表19に示されるところの後に動物を殺しかつAβ42レベルを分析した。断頭およびEDTA処理収集チューブ中への全採血により血液を収集した。血液を4°Cで1900gで10分min遠心分離し、そして血漿を回収しかつ後の分析のため急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り外した。小脳を除去しそして左および右半球を分離した。左半球は試験化合物濃度の定量分析のため-18°Cで保存した。右半球はリン酸緩衝生理的食塩水PBS緩衝液ですすぎかつドライアイス上で即座に凍結させ、そして生化学的アッセイのための均質化まで-80°Cで保存した。マウス脳を、組織1グラムあたり8容量の、プロテアーゼ阻害剤Roche-11873580001若しくは04693159001を含有する0.4DEAジエチルアミン/50mMNaClに再懸濁した例えば0.158gの脳について1.264mlの0.4DEAを添加されたい。全サンプルを、溶解マトリックスDMPBio6913-100を使用してFastPrep-24装置MPBiomedicalsで6m/sで20秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを221.300×gで50min遠心分離した。生じる高速上清をその後新たなエッペンドルフチューブに移した。9部分の上清を1部分の0.5Mトリス-HClpH6.8で中和し、そしてAβtotalおよびAβ42を定量するのに使用した。脳ホモジェネートの可溶性画分中のAβtotalおよびAβ42の量を定量するため、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔には、標準合成Aβ1-40およびAβ1-42の希釈、Bachemを、10000から0.3pg/mlまでの範囲にわたる最終濃度で、1.5mlエッペンドルフチューブ中のUltraculture中で調製した。サンプルおよび標準を、Aβ42検出のためHRPO標識N末端抗体およびAβtotal検出のためビオチニル化中央ドメイン抗体4G8と共インキュベートした。50μlの複合物/サンプル若しくは複合物/標準混合物をその後抗体被覆プレートに添加した該捕捉抗体は、Aβ42検出のためAβ42のC末端抗体JRF/cAβ42/26およびAβtotal検出のためAβのN末端抗体JRF/rAβ/2を選択的に認識する。該プレートを、抗体-アミロイド複合体の形成を可能にするために4°Cで一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に、Aβ42定量のためのELISAを、製造元の説明書PierceCorp.、イリノイ州ロックフォードに従ったQuantaBlu蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加により終了した。読み取りを10ないし15min後に実施した励起320nm/発光420nm。Aβtotal検出のため、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで、60min後に、付加的な洗浄段階および製造元の説明書PierceCorp.、イリノイ州ロックフォードに従ったQuantaBlu蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加が続いた。読み取りを10ないし15min後に実施した励起320nm/発光420nm。このモデルで、未処置動物と比較して最低20のAβ42低下が有利であることができる。以下の例示される化合物を本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわちビーグル犬における単回投与薬理学化合物86を、薬物動態PK経過観察および限定された安全性評価とともに、単回投与後のイヌの脳脊髄液CSF中のβアミロイドプロファイルに対する影響を評価するため試験した。6ビーグル犬3雄性、3雌性にベヒクル4ml/kgの20シクロデキストリンおよびTweenの水性懸濁液を投与し、ならびに6ビーグル犬3雄性、3雌性に化合物862ml/kgの水性20シクロデキストリン溶液中の20mg/kgを空の胃に投与した。CSFを、頭蓋骨にねじで取り付けかつ皮下組織および皮膚で覆ったカニューレを介して、投与前ならびに投与後4、8および24時間に側脳室から直接意識下動物で採取した。投与8時間後に動物は30分間それらの通常食への到達手段を獲得した。血液をPK経過観察のため採取し0.5、1、2、4、8および24時間、また、CSFサンプリング時点で血清分析のためのサンプルを採取した。血清分析のための追加サンプルを投与10日後に採取した。CSFサンプルを、Aβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-40およびAβ1-42の測定に使用した。自身のベースラインと比較した、投与後24時間のAβ1-38、Aβ1-40およびAβ1-42の減少はほぼ最大>90であった一方、Aβ1-37の減少はいくぶんより小さかったとは言えなお非常に顕著であった24hで72。Aβに対する影響化合物86は、CSF中のAβ1-37、Aβ1-38、Aβ1-40およびAβ1-42を低下した。は化合物86の遅い消失と一致して、投与後少なくとも24hまでの高い血漿濃度1439ng/mlをもたらした。24hのCSFレベルは45ng/mlであった。血清パラメータ肝酵素、ビリルビンなどの急性若しくは遅延性変化および行動の明白な臨床的異常は見られなかった。LLC-MDR1単層を通る試験化合物の経上皮輸送の測定のための簡潔なアッセイの記述本アッセイの目的は、試験化合物のinvitro受動的透過性およびP-gpの基質を輸送させるそれらの能力の双方を、MDR1で安定に形質導入したLLC-PK1細胞を使用してトランスウェル系で評価することであった。輸送の陽性対照は3H-ジゴキシン30nMであり、そして陽性対照阻害剤はGF1209185μMであった。低透過性のマーカー化合物は14C-マンニトール1μMであった。試験化合物濃度は1μMであった。P-gp阻害剤GF120918の存在および非存在下の頂端ないし基底部AないしB、および試験化合物の基底部ないし頂端BないしA浸透速度見かけの透過性Papp×10-6cm/secを、120分のインキュベーション時間後に測定した。細胞単層の完全性を、蛍光性の低透過性マーカー化合物フルオレセインの包含により各インキュベーションウェルで評価した。詳細には、LLC-MDR1細胞を400,000細胞/cm2で24ウェル細胞培養インサートMillicellR-PCF、0.4μm、13mm直径、0.7cm2上に播種した。細胞培地は、10ウシ胎児血清FBSおよび100U/mlペニシリン/ストレプトマイシンを補充された培地199よりなり、そして播種翌日および実験前日に交換した。輸送実験を播種5日後に実施した。実験の日に、試験化合物の溶液を、それぞれAないしBおよびBないしAの方向の輸送を評価するため単層の頂端もしくは基底側に適用した。アッセイで使用された培地は1w/vウシ血清アルブミンを含むOPTI-MEM1×GIBCOであった。インサートを、5CO2を含有する加湿インキュベータ中37°Cでインキュベートした。受容体および供与体区画からのサンプルを、それぞれ透過性を評価するためおよび実験の間の試験化合物の回収の推定を可能にするため、120minのインキュベーション時間後に収集した。輸送実験は三重で実施した。絶対試験化合物濃度はLC-MS/MSを使用して測定しかつ較正曲線を介して定量した。"