式Iの化合物Iまたは、その医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグ式中、R1は、所望により1以上のR6により置換されたヘテロアリールでありR2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11またはNR10COR8でありR3は、F、Cl、Br、I、C1C4ハロアルキル、C1C4ハロアルコキシまたはヘテロアリールでありR4は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニルまたはC1C6ハロアルキルでありR5は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニルまたはC1C6ハロアルキルでありR6は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、アミノ、アミノまたはジアミノでありR7は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13でありR8は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13でありR9は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありR10およびR11は、各々独立して、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありあるいはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成するR12およびR13は、各々独立して、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありあるいはR12およびR13は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成するrは、1、2または3である。。R1が、少なくとも一つの環形成N原子を含有する5、6、9または10員ヘテロアリール基であり、ここで該5、6、9または10員ヘテロアリール基は、1、2、3または4つのR6基により所望により置換されている、請求項1の化合物。R1が、である、請求項1記載の化合物。R1が、である、請求項1記載の化合物。R1が、である、請求項1記載の化合物。R2が、H、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、OR9、SR9またはNR10R11である、請求項1記載の化合物。R2が、HまたはOR9である、請求項1記載の化合物。R3が、F、Br、CF3、または6または5員ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。R4が、C1C6アルキルである、請求項1記載の化合物。R4が、メチルである、請求項1記載の化合物。R5が、C1C6アルキルである、請求項1記載の化合物。R5が、メチルである、請求項1記載の化合物。式IIa:を有する請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩形態またはそのプロドラッグ。R1が、である、請求項13記載の化合物。R1が、である、請求項13記載の化合物。CCR5の選択的バインダーまたは阻害剤として特徴付けられる、請求項1記載の化合物。下記のもの:543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン46ジメチル53メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1イルカルボニルピリミジン46ジメチル53メチル4523ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1イルカルボニルピリミジン141カルボニル4メチルピペリジン4イル2メチルピペラジン1イル5インダン2オール542メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン二塩酸塩542523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルシンノリン442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルキノリン542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルキノリン442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル18ナフチリデン542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルイソキノリン545ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン445ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルシンノリン445ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル18ナフチリデン545ブロモ223ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン542エトキシ5ピリジン2イル23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン543メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン、から選択される、請求項1記載の化合物。請求項1~17の何れかに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む組成物。ケモカインレセプターと、請求項1~17のいずれかに記載の化合物とを接触させることを含む、ケモカインレセプターの活性を調節する方法。ケモカインレセプターがCCR5である、請求項19の方法。調節が阻害に対応する、請求項19の方法。化合物がCCR5の選択的阻害剤である、請求項19の方法。化合物がCCR5の選択的バインダーである、請求項19の方法。治療上有効量の請求項1-17いずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるケモカインレセプターの発現または活性と関連する疾患を処置する方法。ケモカインレセプターがCCR5である、請求項24の方法。化合物がCCR5の選択的阻害剤またはバインダーである、請求項25の方法。治療上有効量の請求項1-17のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む、該患者における炎症性疾患、免疫不全およびウイルス感染から選択される疾患または症状の処置方法。疾患または症状が炎症性疾患である、請求項27の方法。疾患または症状が免疫不全である、請求項28の方法。疾患または症状がウイルス感染である、請求項28の方法。ウイルス感染がHIV感染である、請求項30の方法。治療上有効量の請求項1~17いずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるHIV感染を処置する方法。少なくとも一つの抗ウイルス剤を同時または連続的に投与することをさらに含む、請求項32の方法。本発明の要旨本発明は、式Iの化合物:Iまたは医薬的に許容し得る塩またはそれらのプロドラッグを提供するものであり、式中、構成メンバーは本明細書中に定義される。本発明は、式Iの化合物および医薬的に許容し得る担体を含む組成物をさらに提供する。本発明は、ケモカインレセプターと式Iの化合物との接触を含む、ケモカインレセプターの活性を調節する方法をさらに提供する。本発明は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるケモカインレセプターの発現または活性と関連する疾患を処置する方法をさらに提供する。本発明は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、該患者において炎症性疾患、免疫不全およびウイルス感染から選択される疾患または症状を処置する方法をさらに提供する。本発明は、治療上有効量の式Iの化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるHIV感染を処置する方法をさらに提供する。本発明は、治療における式Iの化合物の使用をさらに提供する。本発明は、治療における使用のための医薬物調製のために、式Iの化合物の使用をさらに提供する。発明の詳細な説明本発明は、とりわけ式Iの化合物Iまたは、医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグを提供するものであって、式中、R1は、1以上のR6により所望により置換されたヘテロアリールでありR2は、H、ハロ、シアノ、ニトロ、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、SOR7、SO2R7、COR8、OR9、SR9、COOR9、NR10R11またはNR10COR8でありR3は、F、Cl、Br、I、C1C4ハロアルキル、C1C4ハロアルコキシまたはヘテロアリールでありR4は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニルまたはC1C6ハロアルキルでありR5は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニルまたはC1C6ハロアルキルでありR6は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシ、C1C6ハロアルコキシ、アミノ、アミノまたはジアミノでありR7は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13でありR8は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはNR12R13である;R9は、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありR10およびR11は、各々独立して、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありあるいはR10およびR11は、それらが結合するN原子と一体となって、3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成するR12およびR13は、各々独立して、H、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C1C6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルあるいはR12およびR13は、それらが結合するN原子と一体となって3、4、5、6、または7員ヘテロシクロアルキル基を形成するそしてrは、1、2または3である。いくつかの実施態様において、R1は、少なくとも一つの環形成N原子を含有する5、6、9または10員ヘテロアリール基であって、該5、6、9または10員ヘテロアリール基は、1、2、3または4のR6基によって所望により置換される。いくつかの実施態様において、R1は、少なくとも一つの環形成N原子を含有する9または10員ヘテロアリール基であり、該6員ヘテロアリール基は、1、2、3または4つのR6基によって所望により置換される。いくつかの実施態様において、R1は、少なくとも一つの環形成N原子を含有する6または5員ヘテロアリール基であり、該5員ヘテロアリール基は、1、2、3または4のR6基によって所望により置換される。いくつかの実施態様において、R1は、少なくとも一つの環形成N原子を含有する6員ヘテロアリール基、該6員ヘテロアリール基は、1、2、3または4個のR6基によって所望により置換される。いくつかの実施態様において、R1は、少なくとも一つの環形成N原子を含有する5員ヘテロアリール基であり、該5員ヘテロアリール基は、1、2、3または4のR6基により所望により置換される。いくつかの実施態様において、R1は、各々1、2、3または4のR6基によって所望により置換されていてもよい、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、Nオキソピリジル、Nオキソピリミンジニル、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。いくつかの実施態様において、R1は、各々1、2、3または4のR6基によって所望により置換されていてもよい、キノリニル、イソキノニル、ナフチリジニル、ピリジル、ピリミジニル、Nオキソピリジル、イソオキサゾールまたはピラゾールである。いくつかの実施態様において、R1は、各々1、2、3または4のR6基によって所望によりされていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、Nオキソピリジル、Nオキソピリミンジニル、イソオキサゾール、ピラゾール、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。いくつかの実施態様において、R1は、各々1、2、3または4のR6基によって所望により置換されていてもよい、ピリジル、ピリミジニル、Nオキソピリジル、イソオキサゾールまたはピラゾールである。いくつかの実施態様において、R1は次のものであるいくつかの実施態様において、R1は次のものであるいくつかの実施態様において、R1は次のものであるいくつかの実施態様において、R1は次のものである:いくつかの実施態様において、R1は次のものである:いくつかの実施態様において、R1は次のものである:いくつかの実施態様において、R2は、H、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、OR9、SR9またはNR10R11である。いくつかの実施態様において、R2は、HまたはOR9である。いくつかの実施態様において、R3は、F、Br、CF3または6または5員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、R3は、F、Br、CF3、OCF3、チアゾリル、ピリミジニル、ピリジルである。いくつかの実施態様において、R3は、F、Br、またはCF3である。いくつかの実施態様において、R4は、C1C6アルキルである。いくつかの実施態様において、R4は、メチルである。いくつかの実施態様において、R5は、C1C6アルキルである。いくつかの実施態様において、R5は、メチルである。いくつかの実施態様において、rは1である。いくつかの実施態様において、rは2である。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、式IIaまたはIIbである。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R1は次のものである。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R1は次のものである。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R1は次のものである。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R1は次のものである。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R2は、H、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、OR9、SR9またはNR10R11である。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R2は、HまたはOR9である。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R3は、F、Br、CF3、5または6員ヘテロアリールである。式IIaまたはIIbを有する化合物のいくつかの実施態様において、R3は、F、BrまたはCF3である。明瞭性のために、個々の実施態様の範囲内に記載された本発明のある特徴が、1つの実施態様における組合せにおいて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔性のために、1つの実施態様の範囲に記載された本発明の様々な特徴が、個々に、またはいずれかの適当な副次的組合せにおいても提供され得る。明細書で使用した場合、用語アルキルは、直鎖または分枝鎖である飽和炭化水素基を示すことを意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどが包含される。アルキル基は、1~約20、2~約20、1~約10、1~約8、1~約6、1~約4、または1~約3個の炭素原子を含有できる。明細書で使用した場合、アルケニルは、1以上の二重の炭素炭素結合を有するアルキル基を示す。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどが包含される。明細書で使用した場合、アルキニルは、1以上の三重の炭素炭素結合を有するアルキル基を示す。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが包含される。明細書で使用した場合、ハロアルキルは、1以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を示す。例示的なハロアルキル基には、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5などが包含される。ハロゲン原子によって置換されるアルキル基中の全ての水素原子は、パーハロアルキルと示される。例示的なパーハロアルキル基には、CF3およびC2F5が包含される。明細書で使用した場合、アリールは、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどを示す。いくつかの実施態様において、アリール基は、6~約18個の炭素原子を有する。明細書で使用した場合、シクロアルキルは、非芳香族環式炭化水素を示し、これには、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が含まれる。シクロアルキル基は、二または多環式の環系を包含でき、所望により不飽和度を含有し得る。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどを包含する。また、シクロアルキルの定義に含まれるものは、シクロアルキル環と融合された1以上の芳香環、例えばシクロペンタン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体などを有する成分である。シクロアルキル基は、約3~約20、3~約12、または3~約7個の炭素原子を有することができる。明細書で使用した場合、ヘテロアリール基は、少なくとも一つのヘテロ原子の環員、例えば硫黄、酸素または窒素を有する単環式および多環式芳香族炭化水素である。ヘテロアリール基には、ピリジル、Nオキソピリジル、ピリミジニル、Nオキソピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ナフチリジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、124チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、23ジヒドロベンゾフラニル、23ジヒドロベンゾチエニル、23ジヒドロベンゾチエニルSオキシド、23ジヒドロベンゾチエニルSジオキシドなどを包含するが、これに限定するものではない。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1~約20個の炭素原子を有し、さらなる実施態様において、約3~約20個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、1~約4、1~約3、または1~2個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、5~50、5~20、5~14または5~7環員メンバーを有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、5、6、9、または10員の基である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、少なくとも一つの環形成N原子を含有する。明細書で使用した場合、ヘテロシクロアルキルは、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含する環化非芳香族炭化水素を示す。ここで1以上の環形成炭素原子はヘテロ原子、例えばO、N、またはS原子によって置換される。例示的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニルなどを包含する。また、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれるものは、非芳香族複素環式環に融合された1以上の芳香環を有する成分であり、例えばフタルイミジル、ナフタルイミジル、ピロメリット酸ジイミジル、フタラニルおよび飽和複素環、例えばインドレンおよびイソインドレン基のベンゾ誘導体である。いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、3~20、3~14または3~7環員である。明細書で使用した場合、ハロまたはハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含する。明細書で使用した場合、アルコキシは、Oアルキル基を示す。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tブトキシなどを示す。ハロアルコキシは、Oハロアルキル基を示す。明細書中で使用した場合、アリールアルキルは、少なくとも一つのアリール基によって置換されたアルキル基を示す。例示的なアリールアルキル基は、ベンジルである。明細書で使用した場合、シクロアルキルアルキルは、少なくとも一つのシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、ヘテロアリールアルキルは、少なくとも一つのヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、ヘテロシクロアルキルアルキルは、少なくとも一つのヘテロシクロアルキル基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、アリールオキシは、Oアリールを示す。明細書で使用した場合、ヘテロアリールオキシは、Oヘテロアリールを示す。明細書で使用した場合、シクロアルキルオキシは、Oシクロアルキルを示す。明細書で使用した場合、ヘテロシクロアルキルオキシは、Oヘテロシクロアルキルを示す。明細書で使用した場合、アルコキシアルキルは、少なくとも一つのアルコキシ基によって置換されたアルキル基を示す。例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピルなどを包含する。明細書で使用した場合、ハロアルコキシアルキルは、少なくとも一つのハロアルコキシ基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、アリールアルコキシアルキルは、少なくとも一つのアリールオキシ基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、シクロアルキルオキシアルキルは、少なくとも一つのシクロアルキルオキシ基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、ヘテロアリールオキシアルキルは、少なくとも一つのヘテロアリールオキシ基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルは、少なくとも一つのヘテロシクロアルキルオキシ基によって置換されたアルキル基を示す。明細書で使用した場合、用語アミノは、NH2を示す。同様に、用語アルキルアミノは、アルキル基によって置換されたアミノ基を示し、用語ジアルキルアミノは、2つのアルキル基によって置換されたアミノ基を示す。明細書で使用した場合、置換されたは、化学基の少なくとも一つの水素原子が非水素成分によって置換されたことを示す。明細書中の化学基が置換された場合、得られる化合物が安定な化合物または安定な構造であるならば、置換によっても十分な均衡を持ち得る例えば、メチル基が、1、2、または3置換基によって置換され得るし、メチレン基は1または2置換基によって置換でき、フェニル基は1、2、3、4または5置換基などによって置換され得る。明細書中に記載の化合物は対称的であり得る。別途記載がなければ、全ての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。光学活性な開始物質からどのように光学活性な形態のものを調製するかという方法は、例えばラセミ混合物の分割または立体選択的合成のような当分野の技術において知られている。オレフィン、CN二重結合および類似のものの多くの幾何異性体は、本明細書に記載した化合物においても存在し得るし、全てのこのような安定な異性体は本発明にあてはまる。本発明の化合物に関するシスcisおよびトランス幾何異性体は記載されており、異性体混合物または個々の異性体形態として単離され得る。化合物のラセミ混合物の分解を、当技術分野で知られている多くの方法のいずれかによって実施し得る。例示的な方法は、光学活性な、塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いる分画再結晶化を包含する。分画再結晶化方法のための適当な分割剤は、例えば光学活性な酸、例えばDおよびL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学活性なカンフルスルホン酸、例えばβカンフルスルホン酸である。分画結晶化方法のための適当な他の分割剤は、立体異性体純粋形態、αメチルベンジルアミン、2フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Nメチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、12ジアミノシクロヘキサンなどを包含する。ラセミ混合物の分割を、光学活性な分割剤を用いて、充填カラムで溶出できた。適当な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。本発明の化合物は、互変異性形態、例えばケト-エノール互変異性体を包含できる。互変異性形態は、平衡において存在するかまたは適切な置換によって1つの形態に立体的に固定される。本発明の化合物は、水和物および溶媒和物も包含する。本発明の化合物は、中間体または最終化合物において生じる全ての原子同位体も包含できる。同位体は、同じ原子数を持つが、様々な質量数を持つ原子を包含する。例えば、水素同位体は、トリチウムおよび重水素を包含する。用語医薬的に許容し得るは、信頼できる医療的判断の範疇で、過剰な毒性、炎症、アレルギー性応答、その他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触の際の使用に適当で、合理的価値リスク比と釣り合うそれらの化合物、物質、組成物および/または投薬形態を示すために本明細書において用いられる。本発明は、本明細書に記載した化合物の医薬的に許容し得る塩を包含する。明細書で使用した場合、医薬的に許容し得る塩は、開示化合物の誘導体を示し、ここで親化合物は、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される。医薬的に許容し得る塩の例示は、塩基性残基例えば、アミンの無機または有機酸塩、酸性残基例えばカルボン酸のアルカリまたは有機塩などを包含するが、これに限定するものではない。本発明の医薬的に許容し得る塩は、従来の非毒性塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四級アンモニウム塩を包含する。本発明の医薬的に許容し得る塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性成分を含有する親化合物から合成され得る。一般的には、かかる塩は、水中または有機溶媒中あるいは両方の混合物中で、適切な塩基または酸の化学量論量によって、これらの化合物の遊離酸または塩形態との反応によって調製され得る;一般的に、非水性培地様エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適当な塩のリストは、RemingtonsPharmaceuticalSciences、17thedMackPublishingCompany、Easton、Pa1985p1418andJournalofPharmaceuticalScience662において見出され、これらの各文献は、出典明示により本明細書の一部とする。本発明は、本明細書に記載した化合物のプロドラッグを包含する。明細書で使用した場合、プロドラッグは、哺乳類の対象に投与された場合に活性な親薬物を放出するあらゆる共有結合で結合した担体を示す。プロドラッグは、該修飾が慣例の操作またはインビボのいずれかにおいて親化合物に解裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合に、遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基各々を形成するように解裂するあらゆる基に結合される、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリルまたはカルボキシル基を含む化合物を包含する。プロドラッグの例示は、本発明の化合物に中のアルコールとアミン官能基の、アセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含するが、これに限定するものではない。プロドラッグの調製および使用は、THiguchiandVStellaProdrugasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesandinBioreversibleCarrierinDrugDesignedEdwardBRocheAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987において論じられており、この両文献は出典明示により本明細書の一部とする。合成塩、水和物およびその溶媒和物を包含する本発明の化合物は、既知の有機合成技術を用いて調製でき、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成に拘わる技術者により容易に選択され得る適当な溶媒中で実施できる。適当な溶媒は、反応が実施される温度で、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲におよぶ温度で、実質的には、開始物質、中間体または生成物と無反応性であり得る。得られる反応は、1つの溶媒において、または1以上の溶媒混合物において行い得る。特定の反応段階によって、特定の反応段階のための適当な溶媒が選択され得る。本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含する。保護および脱保護に対する必要性、および適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定できる。保護基の化学的性質は、例えばTWGreenandPGMWutsProtectiveGroupinOrganicSynthesis3rdEdWileySonsIncNewYorkwhichisinorporatedhereinbyreferenceinitsentiretyにおいて見出される。反応は、当分野では既知のあらゆる適当な既知の方法に従って追跡され得る。例えば、生成物形成は、分光学的手法、例えば核磁気共鳴分光学、赤外分光分析、吸光光度分析または質量スペクトル分析法によって、あるいはクロマトグラフィー例えば、高性能液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーによって、追跡され得る。本発明の化合物に対する例示的な合成経路は、下記のスキーム15において提供され、下記に示す式を構成するメンバーが本明細書に定義される。式18のインダノン中間体は、スキーム1に記載の方法を用いて合成し得る。例えば、ベンズアルデヒド13を、強塩基、例えば2266テトラメチルピペリジンnブチルリチウムを用いるブロモベンゼンの脱プロトン化、次いでクエンチング例えば、DMFによるによって生成させ得る。あるいは、ベンズアルデヒド13を、適当な還元剤[例えばジイソブチルアルミニウム水素化物]を用いるベンゾニトリルの還元によって生成させ得る。別の還元剤例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、アルデヒドをアルコールに還元後、得られるアルコール14を、適当な塩素化剤例えば、塩化チオニルによる処理により塩化物に変換できる。適当な塩基例えば、水素化ナトリウムを用いる塩化物15とマロン酸ジエチルとの置換により、ジエステル16を生成させる。塩基例えば、水酸化ナトリウムを用いるジエステルのケン化、次いで脱カルボキシル化により、モノカルボン酸17を得る。適当な環化剤、例えばnブチルリチウムを用いる処理17により、環化生成物インダン1オン18が得られる。式26の中間体は、スキーム2に記載した方法を用いて合成できる。式21のケトン誘導体を、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元に供し、アルコール22を得る。適当な塩素化試薬、例えばSOCl2を用いるアルコールから塩化物への変換後、塩化物23を、式24のピペラジン誘導体と反応させ、25を得る。ジオキサン中で酸例えば、4NHClを用いるBoc保護基の除去により、式26の中間体が生じる。式34の中間体は、スキーム3に記載の略記した手順を用いて調製できる。アルコールの中間体22を、適当な条件下で脱水に供し、インデン31を得る。適当な酸化剤例えば、tertブチルヒドロペルオキシドを用いるエポキシド化により、エポキシド32を得る。式24のピペラジン誘導体によるエポキシドの開環により、33を得る。33においてアルキル化試薬例えば、ヨウ化アルキルを用いるアルコールのアルキル化、次いで酸を用いるBoc除去により、式34の中間体が得られる。式44の化合物は、スキーム4に記載した方法を用いて調製できる。式41のピペラジン誘導体と式42の保護されたピペリジンとの反応により、誘導体43を得る。適当な試薬を用いるアミノ保護基の除去のために、得られる遊離アミンを、適当なカップリング剤例えば、BOPを用いてカルボン酸と結合させ、式44の化合物を生成できる。式54の化合物は、スキーム5に記載の方法を用いて調製できる。tertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートと式51のピペラジン誘導体との反応、次いでジエチルアルミニウムシアニドによる処理により、シアノ誘導体52を生じさせる。シアノ残基と臭化メチルマグネシウムとの置換により53を得る。ジオキサン中で酸例えば、4NHClを用いるBoc基の除去に対して、得られるアミンを、カップリング剤例えば、BOPを用いてカルボン酸とカップリングさせ、式54の化合物を生成する。46ジメチルピリミジン5カルボン酸は、スキーム6に略記した方法を用いて調製できる。塩基例えば、ナトリウムエトキシドの存在下で、アセト酢酸エチルとケトンジエチルアセタールとの反応により、中間体63を生じる。酢酸モルムアミジンによる63の環化により、ケン化されるエチルエステル64が得られ、カルボン酸65が得られる。あるいは、式Iの化合物は、スキーム79に記載の方法を用いて合成できる。NNN’トリメチルエタン12ジアミン存在下においてベンズアルデヒド誘導体71とnブチルリチウムとのリチオ化、次いで臭化アリルによるクエンチングにより、アリル誘導体72を得る。Ph3PCH3BrnBuLi処理によるアルデヒドからオレフィンへの変換後、Grubbs触媒を用いて73を環化し、インデン誘導体74を得る。Jacobsen触媒を用いる対称的エポキシド化により、エポキシド75が得られる。4Boc2メチルピペラジン81と臭化ベンジルとのアルキル化、次いで酸例えば、HClを用いるBoc除去により83が得られる。中間体83を、スキーム5に記載した方法を用いて84に変換できる。触媒としてPd2を用いる水素化による84におけるベンジル基の除去により、中間体85が得られる。中間体75および85は、溶媒例えば、エタノールにおいて高温で形成され、スキーム9に記載したとおりに中間体91が得られる。得られるアルコールとR9Iとのアルキル化は、塩基例えば、水素化ナトリウムを用いて達成され得る。92におけるBoc基の除去後に、得られるアミンと、カップリング剤例えば、EDCIを用いるR1CO2Hとのカップリングにより、式93の化合物が得られる。あるいは、式Iの化合物は、スキーム10に記載の通りに調製できる。ベンズアルデヒド誘導体71を、NNN’トリメチルエタン12ジアミンの存在下に、nブチルリチウムによる処理によりアルキル化し、次いでアクロレインを用いるクエンチングに供した。得られるセミアセタール101を、Ph3PCH3Brnブチルリチウムを用いる処理により、オレフィンに変換した。Grubbs触媒を用いる環化により、3ヒドロキシインデン誘導体103を生成させ、酸化剤例えばピリジニウムクロロクロメートを用いる酸化に供した。得られるケトン104への中間体85のMichael付加により、中間体105が得られる。ケトンをアルコールへ還元した後、R9Iとのアルキル化は、塩基例えば、水素化ナトリウムを用いて達成できる。Bocの除去、次いでカップリング剤例えば、EDCIHOBtを用いるR1CO2Hとのカップリングにより、式107の化合物が得られる。方法いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、1以上のケモカインレセプターの活性を調節できる。用語調節するは、レセプターの活性を増強するかまたは低下させる能力を示すことを意味する。従って、本発明の化合物は、レセプターと、本明細書に記載した1以上の化合物または組成物とを接触させることにより、ケモカインレセプターを調節する方法において使用され得るものである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、ケモカインレセプターの阻害剤として作用できる。さらなる実施態様において、本発明の化合物は、式Iの化合物の調節量を投与することにより、該レセプターの調節が必要な個体においてケモカインレセプターの活性を調節するために使用され得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、内生およびその他のケモカインレセプターリガンドの結合を遮断または阻害するように、ケモカインレセプターに結合し得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、ケモカインレセプターを発現する細胞へのウイルス侵入に関与するウイルスタンパク質を包含する内生リガンドの結合を遮断または阻害し得る。従って、本発明の化合物は、ウイルス侵入を遮断およびウイルス感染を阻害し得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、例えばHIV糖タンパク質120とケモカインレセプター例えば、CCR5との相互作用を遮断することによって、ヒト免疫欠損ウイルス感染を阻害できる。本発明の化合物と結合および/または調節するケモカインレセプターには、あらゆるケモカインレセプターが包含される。いくつかの実施態様において、ケモカインレセプターは、ケモカインレセプターのCCファミリーに属しており、例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7およびCCR8が包含される。いくつかの実施態様において、ケモカインレセプターはCCR2である。いくつかの実施態様において、ケモカインレセプターはCCR5である。本発明の化合物は選択的であり得る。選択的は、少なくとも一つの他のケモカインレセプターと比べて、該化合物が、高い親和性または効果によってケモカインレセプターに結合または阻害することを意味する。本発明の化合物は、CCR5の選択的な結合剤であり、本発明の化合物が、他のケモカインレセプター、例えば少なくとも一つのCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7およびCCR8よりも、高い親和性にてCCR5と結合し得るということを意味する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR2以上にCCR5に対して選択的な結合を示す。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR1以上にCCR5に対して選択的な結合を示す。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、その他のCCR以上にCCR5に対して選択的な結合を示す。選択性は、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍であり得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR1、CCR2またはその他ケモカインレセプターに対する結合親和性よりも、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍高いCCR5に対する結合親和性を有する。結合親和性は、当技術分野において常套法、例えば本発明に従って提供されるアッセイに従って測定され得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR5の選択的阻害剤であり、本発明の化合物が、少なくとも一つの他のケモカインレセプター、例えば、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR6、CCR7およびCCR8よりも強力にCCR5の活性を阻害し得るということを意味する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR2よりもCCR5に対する選択的阻害を示す。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR1よりもCCR5に対して選択的阻害を示す。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、その他のCCRよりもCCR5に対して選択的阻害を示す。選択性は、少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍であり得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、CCR1、CCR2またはその他のケモカインレセプターに対する結合親和性よりも少なくとも約10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍高いCCR5に対する結合親和性を示す。阻害効果は、当技術分野において常套法、例えば本明細書において提供されるアッセイに従って測定され得る。本発明の別の態様は、個体におけるケモカインレセプター関連疾患または障害を、発明の化合物またはその医薬組成物の治療上有効量または用量をかかる処置が必要な個体に投与することにより処置する方法に関連する。ケモカインレセプター関連疾患は、ケモカインレセプターの発現または活性と直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または症状を包含し得る。ケモカインレセプター関連疾患は、ケモカインレセプター活性を調節することによって、予防され、改善されるか治癒され得るあらゆる疾患、障害または症状を包含する。ケモカインレセプター関連疾患は、さらに、感染因子例えば、ウイルスまたはウイルスタンパク質とケモカインレセプターとの結合を特徴とするあらゆる疾患、障害または症状を包含し得る。いくつかの実施態様において、ケモカインレセプター関連疾患は、CCR5関連疾患、例えばHIV感染である。例示的なケモカインレセプター関連疾患、障害および症状は、炎症および炎症性疾患、免疫不全およびウイルス感染を包含する。例示的な炎症性疾患には、炎症性成分を有する疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、再狭窄、アテロ-ム性動脈硬化症、多発性硬化症、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球肺炎、遅延型過敏症、喘息、間質性肺疾患などを包含する。例示的な免疫不全は、関節リュウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症myasteniagravis、若年型糖尿病糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植片拒絶または移植片対宿主病を包含する臓器移植拒絶反応を包含する。例示的なウイルス感染は、HIV感染を包含する。明細書で使用した場合、用語接触は、インビトロ系またはインビボ系で指定成分と一緒にせしめられることを示す。例えば、本発明の化合物とケモカインレセプターとの接触は、ケモカインレセプターを持つ個体または患者例えば、ヒトへの本発明の化合物の投与を包含するし、さらに例えばケモカインレセプターを含有する細胞性または精製済調製物を含有するサンプルに本発明の化合物を導入することも包含する。明細書で使用した場合、互換的に使用される用語個体または患者は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類、最も好ましくはヒトを包含する動物を示す。明細書において使用した場合、治療上有効量なる語句は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医師によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的応答または医薬的応答をひきおこす活性化合物または医薬剤の量を示し、これは1以上の下記の点に関連する:疾患予防;例えば、いまだ病状または疾患の徴候を経験していないかまたは顕示してないが、疾患、症状または障害にかかり得る可能性のある個体において、該疾患、該症状または該障害を予防すること疾患阻害;例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験または顕示している個体において、疾患、症状または障害を阻害すること、例えばウイルス感染の場合には、ウイルス負荷両の安定化そして疾患改善;例えば、疾患、症状または障害の病状または症候を経験しているかまたは顕示している個体において、疾患、症状または障害の改善、例えばウイルス感染の場合には、ウイルス負荷量の低下。1以上のさらなる医薬剤は、例えば、抗ウイルス剤、抗体、抗炎症剤および/または免疫抑制剤は、ケモカインレセプター関連疾患、障害または症状の処置のために本発明の化合物と組合せて使用され得る。該医薬剤は、単位用量形態において本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよいし、または該医薬剤を、別の用量形態において、同時にまたは連続して投与されてもよい。本発明の化合物との組合せにおける使用について、考えられる適当な抗ウイルス剤は、ヌクレオチドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および他の抗ウイルス医薬品を含むことができる。例示的な適当なNRTIは、ジドブジンディダノシン;ザルシタビンスタブジン;ラミブジン;アバカビル;アデフォビルジピボキシルbisPMEA;ロブカビルBCH10652;エミトリシタビンemitricitabineFTC;βLFD4DAPD[βD26ジアミノプリンジオキソラン]およびロデノシンを包含する。代表的な適切なNNRTIは、ネビラピン;デラビラジンdelaviradine;エファビレンefavirenz;PNU142721;AG1549;MKC44256ピリミジンジオン;およびカラノライドAおよびBを包含する。代表的な適当なプロテアーゼ阻害剤は、サクイナビル;リトナビル;インディナビル;ネルフナビルnelfnavir;アンプレナビルラシナビル;DMP450;BMS2322623;ABT378;およびAG1549を包含する。他の抗ウイルス剤は、ヒドロキシウレア、リバビリン、IL2、IL12、ペンタフシドおよびYissumProjectNo11607を包含する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物と組合せて使用するために考えられる抗炎症性または鎮痛剤には、例えば、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤例えば、5リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤例えば、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、インターロイキン阻害剤例えば、インターロイキンI阻害剤、NNMAアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素の合成阻害剤、非ステロイド様抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラックketorolac、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド様鎮静剤、スフェンタニル、サンリンダックsunlindac、テニダップtenidapなどが含まれる。同様に、即時化合物は、鎮静薬と共に投与され得る;増強剤、例えばカフェイン、H2アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウム;充血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリンephinephrine、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドフィン、またはレボデゾキシエフェドリンlevodesoxyephedrineアンチフツシブantfitussive、例えばコデイン、ヒドロコデイン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン;利尿薬;および鎮静剤または非鎮静抗ヒスタミンが含まれる。いくつかの実施態様において、本発明の化合物との組合せにおける使用のために考えられる医薬剤は、次のものを包含できる:VLA4アンタゴニスト、例えばUS5510332、W09515973、W09601644、W09606108、W09620216、W096229661、W09631206、W0964078、W097030941、W097022897、WO98426567、W09853814、W09853817、W098538185、W09854207およびW09858902に記載のものを含むステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルピエドニソロン、ベタメタゾンbetarnethasone、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン;免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のFK506タイプ免疫抑制剤;抗ヒスタミン、例えばブロモフェニルアミン、クロロフェニルアミン、デキシクロルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニルアミンピリラルニン、アステルニゾールasternizole、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デザルボエトキシロラタジンdesearboethoxyloratadineなど;非ステロイド様抗喘息剤、例えばテルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタイン、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリンアンタゴニスト、ロイコトリン生合成阻害剤;非ステロイド様抗炎症剤、例えばプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナルニン酸誘導体fenarnicacid[フルフェナル酸、メクロフェナム酸、ルネフェナム酸rnefenamicacid、ニフルム酸およびトルフェナルニン酸tolfenarnicacid]、ビフェニルアルボキシルdiphenylearboxylicacid誘導体、オキシカルンoxicarns[イソキシカルン、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン]、サリチル酸塩およびピラゾロン;シクロオキシゲナーゼ2阻害剤;ホスホジエステラーゼタイプIVの阻害剤;ケモカインレセプターの他のアンタゴニスト、特にCXCR4、CCRI、CCR2、CCR3およびCCR5;コレステロール低下剤、例えばHMGCoAレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎖剤、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体抗糖尿病剤、例えばインスリン、スルホニルウレア、ビグアニド、Uグルコシダーゼ阻害剤およびオルリタゾンorlitazones;インターフェロンβの調製物;他の化合物、例えばサリチル酸アミノ、代謝拮抗剤例えば、アザチオプリンおよび6メルカプトプリンおよび細胞毒性癌化学療法剤。本発明の化合物と第二活性成分の重量比は変化し得るし、各成分の有効用量に依存する。医薬製剤および用量形態医薬品として用いられる場合、式Iの化合物は、医薬組成物の形態で投与できる。これらの組成物は、医薬分野においてよく知られる方法において調製され、そして局所または全身性処置が必要とされるかどうか、そして処理されるべき領域に応じて、多様な経路により投与できる。投与は、局所的、肺器官的、眼球、経口または非経口であってもよい。眼送達のための方法は、局所投与、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、または結膜嚢中に手術により配置したバルーンカテーテルまたは眼科的挿入による導入を包含する。非経口の投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または点滴;または頭蓋内、例えば髄腔内または脳室内投与が包含される。非経口投与は、単回のボーラス用量の形態であってもよく、また例えば、連続的灌流ポンプによっても可能である。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、座薬、スプレー、液体および粉末を包含し得る。従来の医薬用担体、水性液体、粉末または油性基剤、増粘剤などを、必要としてもまたは所望してもよい。本発明は、1以上の医薬的に許容し得る担体との組み合わせにおいて、活性成分として1以上の上記式Iの化合物を含有する医薬組成物を包含し得る。本発明の組成物を製造する際に、活性成分は、通常、製剤添加物と混合されるか、製剤添加物によって希釈されるか、または例えば、カプセル、個包装、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。製剤添加物が、希釈剤として機能する場合、それは、固体、半固体または液体物質であってよく、これは活性成分に対して、担体、媒質または賦形剤として作用する。即ち、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、個別包装、カプセル、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル、例えば活性化合物の10重量までを含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座薬、滅菌注射用溶液、滅菌パック粉末の形態において存在し得る。製剤を調製する際に、活性化合物は、他の成分と組合せる前に適切な粒子サイズを提供するように粉砕することができる。活性化合物が実質的に不溶性であれば、粒子サイズを200メッシュまで粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性であるなら、該粒子サイズは、組成物中で実質的に均一な分布を提供するために、例えば約40メッシュで、粉砕することにより調整され得る。適当な製剤添加物のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを包含する。配合物は、さらに次のものを包含し得る:滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび無機油;湿潤剤;乳化剤および懸濁化剤;保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩;甘味剤;および香料。本発明の組成物は、当技術分野で知られている方法を用いて、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続性放出または遅延性放出を提供するように製剤され得る。組成物は、活性成分の約5~約100mg、より通常には約10~約30mgを含有する各用量の単位用量形態で製剤され得る。単位用量形態なる用語は、適当な医薬用添加剤との組み合わせにおいて所望の治療効果を生じるために計量された活性物質の予め決定された量を各々含有する各単位に、ヒト対象、他の哺乳動物に対して一回の投薬量として適切な物理的に分割された単位を示す。活性化合物は、広範囲な投薬範囲にわたって有効であり、医薬的に有効な量において広く一般に投与され得る。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置されるべき症状、投与経路の選択、投与される実際の化合物、年齢、体重、個々の患者の応答性、患者の重症度などを包含する関連環境に従って、通常、医師により決定されるのが一般的であると理解される。固体組成物、例えば錠剤を調製するために、主要な活性成分は、医薬用添加剤と混合され、本発明の化合物の均質混合物を含有する固体の前処方組成物を形成する。これらの前処方組成物を均質として示す場合、通常、該組成物が、均一に有効な単位用量形態例えば、錠剤、ピルおよびカプセル剤へと容易に分配され得るように、活性成分は組成物全体に均質に分散される。この固体の前処方物は、例えば本発明の活性成分の01~約500mgを含有する上記タイプの単位投薬形態に分配される。本発明の錠剤またはピルは、徐放作用の利点を得る投薬形態を提供するために、被覆されるかまたは調合される。例えば、錠剤またはピルは、内部投薬および外部投薬成分を包含でき、後者は前者を包む外皮の形態にある。この2つの成分は、胃内での崩壊に耐えて、内部成分をそのまま十二指腸中に通過させるか、または遅延放出するように機能する腸溶性層により分離され得る。多様な物質が、このような腸溶性層または被覆に使用でき、かかる物質には、多数のポリマー酸、およびポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースとの混合物が包含される。本発明の化合物および組成物が、経口投与または注射により導入できる液体形態は、水性溶液、適切に香料添加されたシロップ、水性または油性懸濁液、食用油例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油との香料添加されたエマルジョン、ならびにエリキシルおよび同様の医薬用ビヒクルを包含する。吸入または吹送用組成物は、医薬的に許容し得る水性または有機性溶媒、またはその混合物中の溶液および懸濁液、および粉末を包含する。液体または固体組成物は、上掲した適当な医薬的に許容し得る医薬用添加剤を含有し得る。いくつかの実施態様において、該組成物は、局所または全身性効果のために、口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、ネブライザー装置から直接吹送されるか、あるいは該ネブライザー装置はフェイスマスクテントや間欠的加圧呼吸器と連結され得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適当な方法において該製剤を送達する装置から経口的または経鼻的に投与され得る。患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されるか、投与目的例えば、予防または治療、患者の状態、投与様式などによって変化する。治療用用途において、組成物は、疾患に既に罹患している患者に、疾患およびその合併症の症候を治療するか、または少なくとも部分的に抑制するために十分量で投与され得る。有効用量は、処置されている疾患症状、ならびに、例えば疾患の重症度、年齢、体重および患者の一般的症状などのファクターによる主治医の判断に依存する。患者に投与される組成物は、上記した医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。水溶液を、そのまま使用するためにつめられるか、または凍結乾燥され得る。この凍結乾燥済調製物は、投与前に滅菌水性担体と混合される。化合物調製物のpHは、通常、3~11、さらに好ましくは5~9、もっとも好ましくは7~8の間である。前記医薬用添加剤、担体または安定剤の特定の使用は、医薬用の塩の形成をもたらすと解される。本発明の化合物の治療用量は、例えば、該処置が為されるための特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および症状、前記医師の判断に従って変化され得る。医薬組成物中の本発明の化合物割合または濃度は、投薬、化学特性および投与経路を包含する多くのファクターにより変化され得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約01~約10wvの化合物を含有する生理緩衝水溶液中で提供できる。いつかの通常用量範囲は、1日あたり体重の約1μgkg~約1gkgにわたる。いくつかの実施態様において、用量範囲は、1日あたりの体重の約001mgkg~約100mgkgである。該投薬は、疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物効力、医薬用添加剤の処方、およびその投与経路などの変動因子に依存する傾向がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られる用量-反応曲線から推定され得る。本発明の化合物は、あらゆる医薬剤、例えば抗ウイルス剤、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤などを包含し得る1以上のさらなる活性成分と組合せて製剤され得る。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、プロテアーゼ阻害剤および抗HIV治療に使用される他の剤を包含する1以上の抗ウイルス剤と組合せて製剤され得る。標識化合物およびアッセイ方法本発明の別の態様は、ヒトを含む組織サンプル中のケモカインレセプターを局在化および定量化するため、また放射標識化合物の結合の阻害によってケモカインレセプターリガンドを同定するために、放射性画像化だけでなく、インビトロおよびインビボの両アッセイにおいても有用である式Iの化合物の放射性標識に関する。従って、本発明は、そのような放射性標識化合物を含有するケモカインレセプターアッセイを包含する。本発明は、式Iの同位体標識化合物をさらに包含する。同位体的または放射性標識された化合物は、天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する1以上の原子が交換されたか、またはN原子によって置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に導入され得る適当な放射性核種は、次のものを包含するが、これに限定されるものではない:2H、3H、11C、13C、14C、13N、5N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131I。本発明の放射性標識化合物に含まれる放射性核種は、放射性標識化合物の放射性核種の特異的用途による。例えば、インビトロのケモカインレセプター標識化および競合アッセイのために、3H、14C、82Br、125I、131I、35Sを取込んだ化合物は一般的に最も有用である。放射性画像化の用途の11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brは、一般的に最も有用である。放射性標識または標識化合物は、少なくとも一つの放射性核種が取り込まれている化合物であると解される。いくつかの実施態様において、該放射性核種は、3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。放射性同位体を有機化合物に取り込むための合成方法は、本発明の化合物に適用でき、当技術分野ではよく知られている。放射性標識した本発明の化合物は、化合物を同定する評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般的用語において、新規に合成されるか、または同定される化合物は、本発明の放射標識化合物とケモカインレセプターとの結合を低下させるその能力について評価され得る。従って、放射性標識化合物とケモカインレセプターに対する結合と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に対して直接相関する。キット本発明は、ケモカイン関連疾患または障害例えば、HIV感染の処置または予防において有用な医薬キットも包含する。該キットには治療上有効量の式Iの化合物の医薬組成物を含む1以上の容器を包含する。かかるキットは、所望により、1以上の様々な従来の医薬用キット成分、例えば、当業者には容易に理解されるような1以上の医薬的に許容し得る担体、追加容器と共にさらに包含できる。折込み紙またはラベルいずれかとして投与されるべき成分量を表示する指示書、投与のためのガイドラインおよび/または成分を混合するためのガイドラインは、キットに包含されうる。本発明は、特定の実施態様により詳細に説明され得る。下記の実施態様は、説明目的で提供されるものであり、いかなる方法においても本発明を制限するものではない。当業者は、本質的に同様の結果をもたらすように変化または修飾され得る多様なそれほど重要でないパラメーターを容易に認識されるであろう。実施例1543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン段階A5ブロモ1インダノールTHF中5ブロモ1インダノンの溶液に、NaBH4を添加した。室温で終夜攪拌の後、該溶液を水の添加により急冷させた。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下に濃縮し、標題化合物20gを固体として得た。MS;C9H9BrO計算値:MH2129;;実測値19491970段階Btertブチル3メチルピペラジン1カルボキシレート塩化メチレンおよびトリエチルアミン中の2メチルピペラジン溶液に、CH2Cl2中のジtertブチルジカーボネート溶液を5時間かけて滴加した。該混合物を水、塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーEtOAc中、1020MeOHにより、表題化合物320gを油状物として得た。段階Ctertブチル43メチルピペラジン1カルボキシレート段階Aの5ブロモ1インダノールを、塩化チオニルに溶解した。室温で2時間攪拌の後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をDMF中に取り出した。該混合物に、tertブチル3メチルピペラジン1カルボキシレート、NaI2g13mmolおよびトリエチルアミンを添加した。得られる溶液を、70°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、水を添加した。該溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、2つの異性体を得た。異性体1:036gMS、C19H27BrN2O2計算値395;実測値39513970。異性体2:033gMS;実測値39513970段階Dtertブチル43メチルピペラジン1イル4シアノピペリジン1カルボキシレート段階C溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を濃縮した。該残留物に、CH2Cl2中に取り出した。そこにtertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレート、Ti4およびトリエチルアミンを添加した。該混合物を、室温で終夜攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。該残留物をTHFに溶解した。該混合物に、10Mジエチルアルミニウムシアニド溶液を添加した。得られる溶液を、30°Cで5時間攪拌し、濃縮し、精製せずに次の反応に使用される粗製標題化合物を得た。MS;C25H35BrN4O2計算値MH503;実測値50315051段階Etertブチル43メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートTHF中のtertブチル43メチルピペラジン1イル4シアノピペリジン1カルボキシレート溶液に、3M臭化メチルマグネシウム溶液を添加した。室温で終夜攪拌の後、該溶液を濃縮した。シリカでの精製により、表題化合物を得た。MSC25H37BrN3O2計算値MH491;実測値49124942段階F12メチル44メチルピペリジン4イルピペラジン段階Eから得た中間体を、ジオキサン中の4NHCl溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を濃縮し、表題化合物を三塩酸塩として得た。MSC20H30BrN3計算値:392;実測値39223942段階G46ジメチルピリミジン5カルボン酸エチル2アセチル3エトキシブト2エノエート機械攪拌器、コンデンサー、温度計thermowell、追加漏斗およびN2注入口を備えた5Lの4つ首フラスコを、アセト酢酸エチルおよびナトリウムエトキシドにより充填した。ケテンジエチルアセタールを、外部冷却により、<22°Cの反応温度を維持しながら1時間かけて添加した。添加完了時に、該反応混合物を85°C±5°Cで75時間加熱した。黄褐色の反応混合物を、室温まで冷却し、終夜攪拌した。低沸成分EtOH、EtOAc、Me3の殆どを回転エバポレーターで留去した。残りの黄橙色の油状物を蒸留し、沸点100107°Cを有する分画を回収し、黄色液体として生成物6752gを得た。エチル46ジメチルピリミジン5カルボキシレートエチル2アセチル3エトキシブト2エノエート、酢酸ホルムアミジンおよびナトリウムエトキシドをエタノールに溶解し、該混合物を90°Cで4時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、水にて反応停止させ、濃縮した。該粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10、50酢酸エチルヘキサンで溶出し、所望の生成物を黄色油状物として得た。MS18111HNMRδ89744425614246ジメチルピリミジン5カルボン酸エチル46ジメチルピリミジン5カルボキシレートを、水酸化ナトリウム水溶液と共に混合した。該混合物を室温で終夜攪拌した。該水性反応物を、濃塩酸を用いて酸性化し、次いで濃縮乾燥させた。この残渣にアセトン100mLを添加した。不溶性塩化ナトリウムを濾去し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾燥させた。残留物をACNで洗浄し、生成物85gを固体として得た。MS15311HNMRδ889256段階H543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンDMF中の12メチル4ピペラジン三塩酸塩および46ジメチルピリミジン5カルボン酸溶液に、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスホネート、次いでトリエチルアミンを添加した。室温で5時間の攪拌の後、該混合物を、EtOAcおよびNa2CO3の水溶液で希釈した。有機層を分離し、水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。逆相HPLCでの精製および凍結乾燥により、最終生成物をTFA塩として得た。MSC27H36BrN5O計算値:43メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例1に記載したとおりに調製した。MSC27H36FN5O計算値:466;実測値4662実施例3543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例1に記載したとおりに調製した。MSC27H36BrN5O計算値:526;実測値52615281実施例4543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適当な開始物質を用いて実質的には実施例1に記載したとおりに調製した。MSC27H36FN5O計算値:466;実測値4662実施例5543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適当な開始物質を用いて実質的には実施例1に記載した通りに調製した。MSC28H38BrN5O計算値:540;実測値54025421実施例6543メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適当な開始物質を用いて実質的には実施例1に記載したとおりに調製した。MS:C28H38BrN5O計算値:3メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1イルカルボニルピリミジン段階Aジエチル2ブロモ4ベンジルマレエート10°Cで水素化ナトリウムのDMF懸濁液に、マロン酸エチルを滴加した。添加後、該混合物を1時間室温で攪拌した。そこに、DMF中の2ブロモ14ベンゼン溶液をゆっくりと添加した。室温で終夜攪拌の後、該混合物を、氷水中に入れた。得られる溶液を、エーテルで2回抽出した。混合抽出物を、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物質として得た。MSC15H16BrF3O4計算値:397;実測値39703990段階B2ブロモ4ベンジルマロン酸エタノールおよび水中のジエチル2ブロモ4ベンジルマロネート溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。室温で終夜攪拌の後、エタノールを減圧下で除去した。該水溶液を、さらなる水の添加によって希釈し、エーテルで2回洗浄した。得られる水層を、濃HClにてpH=3に酸性にし、エーテルで3回抽出した。混合エーテル相を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。MSC11H8BrF3O4計算値:段階C32ブロモ4フェニルプロパン酸丸底フラスコ中で2ブロモ4ベンジルマロン酸を180°Cまで加熱し、加熱を180°Cで15時間続けた。室温まで冷却した後、該固体をエーテルに溶解した。得られる溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た。MSC10H8BrF3O2計算値MH297;実測値29702990段階D6インダン1オン78°CでTHFおよびヘキサン中の32ブロモ4フェニルプロパン酸溶液に、ヘキサン中のnブチルリチウムの25M溶液を添加した。15分間の攪拌の後、該混合液を2NHCl溶液に入れた。該2層を分離し、水層をエーテルで抽出した。混合有機層を、NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を油状物として得た。MSC10H7F3O計算値:インダン1オールTHF中の6インダン1オン溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。30分間の攪拌の後、メタノールをゆっくりと添加した。攪拌を2時間続けた。該反応を、水性塩化アンモニウム溶液の添加により停止した。該二層を分離し、水層をエーテルで抽出した。該混合有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た。MSC10H9F3O計算値;203;実測値1850段階F1クロロ6インダン6インダン1オールを、塩化チオニルに溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。段階Gtertブチル3メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1カルボキシレートDMF中の1クロロ6インダン、tertブチル3メチルピペラジン1カルボキシレート、ヨウ化ナトリウムおよびトリエチルアミン溶液を、60°Cで終夜攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物を、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、2つの異性体を得た。異性体1:052g。MS:C20H27F3N2O2計算値:2メチル1623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジンtertブチル3メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1カルボキシレートを14ジオキサン中4MHCl溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物を二塩酸塩として得た。MSC15H19F3N2計算値:285;実測値2851段階Itertブチル4シアノ43メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレート2メチル1623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン二塩酸塩を、ジクロロメタンに溶解した。該溶液を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。該残留物を、ジクロロメタンに取り出した。それにtertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートおよびチタンテトライソプロポキシドを添加した。該混合物を、室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮した。該残留物をTHF中に取り出した。ジエチルアルミニウムシアニドを添加した。室温で5時間攪拌した後、該溶液を、水の添加によって反応停止した。得られる溶液を、セライトにより濾過し、該セライトをジクロロメタンで数回洗浄した。該濾液を、MgSO4で乾燥させて濃縮し、表題化合物を茶褐色の粘性油状物として得た。MSC26H35F3N4O2計算値;3メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートTHF中のtertブチル4シアノ43メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートの溶液に、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの3M溶液を添加した。室温で終夜攪拌の後、該反応を水の添加により停止した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層を乾燥させ、濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を粘性油状物として得た。MSC26H38F3N3O2計算値482;実測値4823段階K2メチル423ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジンtertブチル4メチル43メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートをジオキサン中4MHCl溶液に溶解した。室温で2時間攪拌の後、該溶液を濃縮し、三塩酸塩として表題化合物を得た。MSC21H30F3N3計算値382;実測値3822段階L46ジメチル53メチル4623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1イルカルボニルピリミジンDMF中の2メチル41623ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン三塩酸塩、46ジメチルピリミジン5カルボン酸溶液に、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、次いでトリエチルアミンを添加した。室温で終夜攪拌の後、NaHCO3水溶液を添加した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合EtOAc層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーにより、表題化合物を油状物として得た。MS:C28H36F3N5O計算値MH516;実測値5162.実施例846ジメチル53メチル4523ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1イルカルボニルピリミジン段階A2ブロモ5フェニルメタノール2ブロモ5ベンゾニトリルのジクロロメタン溶液に、10M水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液を滴加した。得られる溶液を、窒素下に周囲温度で1時間攪拌し、次いでエーテルの添加によって希釈した。氷浴中で冷却した後、3NHCl溶液を、注意深く添加し、該混合物を周囲温度で15分間しっかりと攪拌した。該有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られる油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2ブロモ5トリフルオロメチルベンズアルデヒドを得た。1HNMRδ10398187827700°CでTHF中の2ブロモ5ベンズアルデヒドの混合物に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。得られる混合物を、0°Cで周囲温度まで1時間攪拌した。該反応を、NaHCO3水溶液の添加により停止させた。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮し、所望のアルコールを白色固体として得た。1HNMRδ781766742481203段階B1ブロモ24ベンゼン2ブロモ5フェニルメタノールに、塩化チオニルを添加し、得られる混合物を室温で1時間攪拌した。真空下での蒸発により粗製生成物を油状物として得た。1HNMRδ777773753566546段階Cジエチル2ブロモ5ベンジルマロネート0°CでDMF中のマロン酸エチル溶液に、水素化ナトリウムを添加し、得られる混合物を周囲温度で30分間混合した。混合物に、DMF中の1ブロモ24ベンゼン溶液を添加した。該反応混合物を、室温で3時間攪拌し、氷水を用いて急冷させた。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物を、3、次いで5EtOAc/ヘキサンを用いるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーの溶出により、所望の生成物を油状物として得た。LCMSC15H16BrF3O4計算値397;実測値39713991段階D32ブロモ5フェニルプロパン酸ジエチル2ブロモ5ベンジルマロネートのエタノールおよび水の溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。該混合物を加熱し、2時間還流した。エタノールを留去した。該水層エーテルで抽出し、次いで濃HClによりpH5に酸性化し、この時点で多くの白色固体が沈殿した。該固体を濾過により回収した。該濾物を酢酸エチルで2回抽出し、該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、白色固体を得た。混合した固体を、油浴中180°Cで約1時間加熱することによって、カルボキシル基を除去した。得られる黄色油状物を、冷却し減圧吸引し、所望の一酸を得た。LCMSC10H8BrF3O2計算値297;実測値29712991段階E5インダン1オン78°Cで32ブロモ5フェニルプロパン酸のTHFおよびヘキサンの溶液に、25Mnブチルリチウムのヘキサン溶液を滴加した。添加が完了した後、該反応を飽和NH4Clを用いて停止した。得られる溶液を酢酸エチルで2回抽出した。該抽出液を、飽和NaHCO3、塩水を用いて洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。粗製物を、1020EtOAc/ヘキサンを用いる溶出により、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色固体として得た。LCMSC10H7F3O計算値:201;実測値2011段階F5インダン1オール氷浴中で冷却したTHF中の5インダン1オン溶液に、水素化ホウ素ナトリウム、次いでMeOHを添加した。30分間の攪拌の後、該反応を水性NaHCO3を用いて停止した。得られる溶液をEtOAcで2回抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた、濾過して、濃縮した。該粗製物を、20EtOAc/ヘキサンを用いる溶出により、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を油状物として得た。LCMSC10H9F3O計算値203;実測値1851段階G46ジメチル523ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1イルカルボニルピリミジン5インダン1オールからの開始により、実施例7記載の方法に従って表題化合物を調製した。MSC28H36F3N5O計算値:516;実測値5162.実施例9141カルボニル4メチルピペリジン4イル2メチルピペラジン1イル5インダン2オール段階A61Hインデン5インダン1オールおよびpトルエンスルホン酸のトルエン混合物を、DeanStarktrapを介して約3時間還流した。該溶液を減圧下で濃縮し、該残留物を、5EtOAc/ヘキサンによる溶出によるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を油状物として得た。段階B466a-ジヒドロ1aH-インデノ12bオキシレン78°Cで、61Hインデンの無水ジクロロメタン溶液に、nデカンの55Mtertブチルヒドロペルオキシド溶液、次いでチタン四塩化物を添加した。78°Cで1時間攪拌の後、得られる茶褐色溶液を、Et2O飽和Na2SO3溶液の混合物を用いて停止させた。該混合物を、周囲温度で1時間攪拌し、無色溶液を得た。該有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、粗製生成物を固体として得た。LCMSC10H7F3O計算値201;実測値2010.段階Ctertブチル42ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1カルボキシレート466a-ジヒドロ1aH-インデノ12bオキシレンおよびtertブチル3メチルピペラジン1カルボキシレートのエタノール混合物を、終夜還流した。tertブチル3メチルピペラジン1カルボキシレートのもう1gを添加した。該混合物を、密閉したフラスコに移し、95°Cで2日間加熱した。該溶媒を濃縮し、残留物を25EtOAc/ヘキサン、次いで5MeOH/EtOAc05濃縮NH4OHにより溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2つの異性体を単離した。異性体1:045gMSC20H27F3N2O3計算値401;実測値4011異性体2038gMS;実測値4011段階D141カルボニル4メチルピペリジン4イル2メチルピペラジン1イル5インダン2オールtertブチル42ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1カルボキシレートから開始して、表題化合物を実施例7に記載した方法に類似した方法を用いて調製した。MSC28H36F3N5O2計算値532;実測値532実施例10542メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン段階Atertブチル42メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1カルボキシレートtertブチル42ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1カルボキシレート実施例9において段階Cからの異性体1のTHF溶液に0°Cで、NaHを添加した。10分間の攪拌後、MeI、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。LCMSC21H29F3N2O3計算値415;実測値4152段階B12メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル2メチルピペラジンtertブチル42メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1カルボキシレートに、40M塩化水素のジオキサン溶液を添加した。該混合物を、室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、表題化合物を二塩酸塩として得た。LCMSC16H22ClF3N2O計算値:351;実測値3511段階Ctertブチル442メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレート塩化メチレン中の12メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル2メチルピペラジン二塩酸塩およびtertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートの混合物に、トリエチルアミン、次いでチタンテトライソプロポキシドを添加した。得られる混合物を、室温で終夜攪拌し、濃縮して粗製エナミンを得た。粗製エナミンを、THFに溶解し、トルエン中の10Mジエチルアルミニウムシアニドにより処理した。該混合物を、室温で終夜攪拌し、水性NaHCO3およびEtOAcの添加によって急冷させた。得られる溶液を、セライトにより濾過した。濾液を分離して、該有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製シアノ化合物を得た。LCMS5232粗製シアノ化合物をTHFに溶解させ、0°Cで30M臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液で処理した。該混合物を室温で4時間攪拌した。別の臭化メチルマグネシウム溶液02mLを添加し、該混合物を室温で2日間攪拌した。該反応を、水性NaHCO3を用いて停止させ、EtOAcを用いて2回抽出した。該抽出物を塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。該粗製物を、25、次いで50EtOAc/ヘキサンを用いて溶出するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。MSC27H40F3N3O3計算値512;実測値5122段階D542メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンtertブチル442メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートに、14ジオキサン中の40MHCl溶液を添加した。得られる混合物を、室温で1時間攪拌し、濃縮し、減圧下吸引し、乾燥させた。上記のアミン塩酸塩に、DMF、46ジメチルピリミジン5カルボン酸、ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミンを添加した。室温で終夜攪拌の後、該反応を水性NaHCO3を用いて停止して、EtOAcで2回抽出した。該抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗製物を、逆相HPLCによって精製し、表題化合物をビスTFA塩をとして得た。LCMSC29H38F3N5O2計算値546;実測値5462実施例11542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン二塩酸塩段階A2アリル4ベンズアルデヒド上部に攪拌機、窒素ニードル、500mL追加漏斗、250mL追加漏斗および温度計を備えた、オーブン乾燥済の5Lの4つ首丸底フラスコに、テトラヒドロフランおよびNNNトリメチルエタン12ジアミンを添加した。該溶液を-40°Cに冷却した。nブチルリチウムを、500mL追加漏斗に添加し、次いで上記溶液を40分間かけて添加した。無色溶液が淡黄色の色調となった。次いで、冷浴をはずして、該反応混合物を-10°Cまで昇温させながら30分間攪拌した。該反応を40から45°Cに維持し、pトリフルオロメチルベンズアルデヒドを、シリンジを介して250mL追加漏斗に添加した。該アルデヒドを、15分間かけて滴加し、その間反応温度は40~35°Cに維持した。該反応物は、添加している間に茶褐色の色調となった。該反応を50°Cから40°Cで30分間攪拌した。ヘキサン中の16Mnブチルリチウムの二回目の添加を、追加漏斗から50分間かけて行った。該反応混合物を、25°Cまで昇温させ、20~30°Cに3時間維持し、臭化銅を、粉末漏斗を介して直接添加した。冷浴をはずして、該反応物を温め、さらに90分間攪拌した。該反応を30~25°Cに冷却し、テトラヒドロフラン中の臭化アリル溶液を、追加漏斗250mLを介して40分間かけて滴加した。2時間攪拌した後、該反応をメタノールの添加によって停止した。冷浴をはずして、該混合物を5分間攪拌し、600Mの塩酸溶液を添加した。該混合物をさらに15分間攪拌した後、セライトパットに透過させ、該セライトパッドを、エーテルですすいだ。飽和塩化アンモニウムを添加し、該有機層を回収した。水相をさらにエーテル300mLで抽出した。混合有機層を、飽和塩化アンモニウム、1M重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過により乾燥剤除去後、該濾液をロトバップrotovap上で濃縮し、褐色の液体を得た。さらなる精製を蒸留により行い、生成物[1054g]を得た。1HNMRδ1022802780774602506496389段階B2アリル41ビニルベンゼントリフェニルメチルホスホニウム臭化物を、ジエチルエーテルに懸濁し、0°Cに冷却した。nブチルリチウムを、シリンジにより急速に添加し、得られる混合物を室温まで昇温させ、終夜攪拌した。該攪拌を停止し、固化し、上層の透明な溶液をカニューレから塩化メチレン中の2アリル4ベンズアルデヒド溶液に移し、これを0°Cで攪拌した。添加後、氷浴を除き、該混合物を約30時間加熱還流した。室温まで冷却後、オレンジ色の溶液を、少量の溶媒となるまで濃縮した。シリカゲルを、高粘度のスラリーが得られるまで攪拌溶液に添加した。ペンタンを添加し、さらに固体を磨砕した。該混合物を、真空漏斗を備えたガラス中のシリカゲルを通し、ペンタンを用いて透過させた。該ペンタン溶液を丸底フラスコ3Lに回収した。次いで、ほぼ無色の液体を濃縮し、純粋なジエンを得た。1HNMRδ758745741695595572541511500348段階C61Hインデン塩化メチレンを2アリル41ビニルベンゼンを含むフラスコ1Lに添加した。ビスベンジリデンルテニウム二塩酸塩を該溶液に添加し、得られる溶液を終夜還流した。該溶媒を蒸発させ、暗色の油状物を得、これを、ペンタンを用いてシリカゲルプラグに透過させた。ペンタンを注意深く除去した後、純粋な生成物[57g]を淡褐色の油状物として回収した。1HNMRδ772755748693674346段階D466a-ジヒドロ1aHインデノ12bオキシレン0°Cで2M次亜塩素酸ナトリウムの水溶液に、ジクロロメタン中の水酸化ナトリウム、4ピリジンNオキシドおよびNNビス12シクロヘキサンジアミノ塩化マンガンの水性溶液を添加した。得られる褐色溶液を、15分間0°Cでの攪拌に供した。該冷溶液に、ジクロロメタン中の61Hインデン溶液を、水性次亜塩素酸ナトリウムの添加と同時に添加した。該反応を0°Cに維持し、該褐色溶液は、該インデンの添加時に同じ色調であった。4時間後、該有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該混合物を、ペンタンを用いてシリカゲルで濾過した。該溶媒の除去後、エポキシド[42g]を得た。1HNMRδ772755748693674346.段階E1ベンジル2メチルピペラジンtertブチル3メチルピペラジン1カルボキシレートおよび臭化ベンジルをアセトニトリル中で混合した。トリエチルアミンを注意深く添加し、該混合物を終夜還流した。該混合物を室温まで冷却後、該固体を濾去した。該濾液を濃縮した。該残留物を該固体と合わせて、塩化メチレンに溶解した。該塩化メチレン溶液を、1NNaOHで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶媒を除去した後、残渣を6NHClを用いて0°Cで直接処理し、3時間後に該溶液を、ゆっくりと固体の水酸化ナトリウムを添加することによって塩基性化した。得られる混合物を塩化メチレンで抽出し、該抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。該溶媒の除去後、生成物[330g]を得た。該生成物を次の段階に直接使用した。1HNMRδ730405315292283267260238236206114MS1911段階Ftブチル4ベンジル3メチルピペラジン1イル4シアノピペリジン1カルボキシレートフラスコ5L中に、1ベンジル2メチルピペラジン、ジクロロメタン、tブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシレートおよびチタンテトライソプロポキシドを混合し、該混合物を室温で20時間攪拌した。該混合物を0°Cに冷却し、トルエン中のジエチルアルミニウムシアニドを滴加した。得られる混合物を、室温で20時間攪拌した。次いで、該反応物を2つのフラスコ5Lに分けた。各フラスコに、酢酸エチル、重炭酸ナトリウム、セライトを添加し、それらをドライアイスアセトニトリルを用いて-40°Cまで冷却した。各フラスコに、飽和硫酸ナトリウム200mL水溶液を、十分に攪拌しながらゆっくりと添加した。該反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、4時間攪拌した後、メタノール1Lを各フラスコに添加した。終夜攪拌した後、該反応混合物を、砂の薄層を通して濾過した。該固形物を、フラスコ5Lに戻し、メタノール]を得た。粗製生成物はほぼ純粋であって、次の段階に直接使用した。1HNMRδ732404395315315282273244225215205166146117MS3992段階Gtブチル4ベンジル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートフラスコ5Lにおいてtertブチル4ベンジル3メチルピペラジン1イル4シアノピペリジン1カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液を、ドライアイスアセトニトリルを用いて40°Cに冷却した。臭化メチルマグネシウムをゆっくりと添加した。添加後、該反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、終夜攪拌した。ドライアイスアセトニトリルを用いて-40°Cに再び冷却した後、セライト、次いで酢酸エチルを注意深く添加した。添加後、該混合物を4時間攪拌し、その間温度をゆっくりと室温に昇温させた。該反応混合物を、-40°Cに再度冷却して、水、次いでメタノールを添加した。室温で終夜攪拌の後、該混合物を砂の薄層により濾過した。該固形物をフラスコ5Lに戻し、メタノールと共に5時間攪拌した。不溶性固体を濾去した。混合濾液を、濃縮して、乾燥した。塩化メチレンを添加した。不溶性固体を濾去した。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶媒を除去した後、生成物[436g]を白色の粘性固体として得た。粗製生成物は、主に純粋であり、次の段階に直接使用した。MS3883段階Htブチル4メチル43メチルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートパールボトルParrbottle225L中で、tブチル4ベンジル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートのメタノールおよび酢酸溶液を、H2で60psiに充填し、該混合物を18時間攪拌した。該反応混合物をセライトパッドにより濾過し、該パッドをメタノールで洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮した。該残留油をDCMに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。該水相を塩化メチレンで逆抽出した。混合有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、該溶媒を減圧下で除去し、生成物[35g]をゆっくりと結晶化する淡黄色の粘性油状物として得た。1HNMRδ344336297284278271216181176145134103090MS2982段階Itブチル442ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレート77ジメチル2オキソビシクロ221ヘプト1イルメタンスルホン酸塩エタノール中の466aジヒドロ1aHインデノ12bオキシレンおよびtブチル4メチル43メチルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレート混合物を、2日の間70°Cで加熱した。該混合物を濃縮し、残渣を、1トリエチルアミン含有酢酸エチルを用いてシリカプラグに透過させた。溶媒の除去後、泡沫状固体26767gを得た。この固体に、アセトニトリルを添加し、該混合物を30分間攪拌した。上記混合物に、固体77ジメチル2オキソビシクロ221ヘプト1イルメタンスルホン酸を一度に添加した。該溶液はゆっくりと透明に変化し、次いで白色固体が析出crashingoutしはじめた。終夜攪拌の後、該固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、生成物232gを得た。濾液を中和し、濃縮し、残渣に対して同様の塩形成過程を実施し、さらなる生成物74gを得た。合計収率は70であった。MS4982段階Jtブチル442ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートtertブチル442ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレート77ジメチル2オキソビシクロ221ヘプト1イルメタンスルホン酸塩を1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、該溶液を塩化メチレンで抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。該残留物を、高い減圧下でさらに乾燥させ、オフホワイトの泡沫状固体を得た。MS4982段階Ktブチル442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートDMF中の水素化ナトリウムを0°Cで乾燥DMFと混合した。tブチル442ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレート溶液を、0°Cで20分間かけて滴加した。添加後、該混合物を、さらに20分間攪拌し、ヨードエタンを一度に添加した。攪拌1時間後、該反応容量を注意深く冷水500mLに注ぎ入れた。該混合物を塩化メチレンで抽出した。該混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶媒の除去後、該残留物を塩化メチレンに溶解し、酢酸エチルヘキサントリエチルアミンの50501]を、粘着性固体として得た。MS5262段階L542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン二塩酸塩tブチル442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートを、14ジオキサン中の40M塩化水素溶液を用いて、室温で処理した。該反応混合物を濃縮し、乾燥させ、該残留物を高減圧下でさらに乾燥させた。形成したアミン塩酸塩を、塩化メチレン中の46ジメチルピリミジン5カルボン酸と混合し、次いで1ヒドロキシベンゾトリアゾール、NNエチルカルボジイミド塩酸塩およびトリエチルアミンを添加した。得られる反応混合物を、室温で終夜攪拌し、塩化メチレンに希釈し、水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。該有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去後、該残留物を塩化メチレンに溶解させ、該溶液を酢酸エチル含有1トリエチルアミンによりシリカプラグに通した。該溶液を濃縮し、該残留物を、酢酸イソプロピルに溶解した900mL。上記溶液に、酢酸イソプロピル中10NHCl185mLをゆっくりと添加した。該混合物は、ゆっくりと濁り、終夜攪拌された。形成した白色固体を回収し、酢酸イソプロピル40mLで洗浄した。該固形物を通気乾燥させ、生成物[470g]を得た。MS5603実施例12542523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに行った。MS590実施例13442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルシンノリンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに調製した。MS5824実施例14442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルキノリンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに調製した。MS5814実施例15542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルキノリンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに調製した。MS5814実施例16442エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル18ナフチリデンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに調製した。MS5824実施例17542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルイソキノリンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例11に記載したとおりに調製した。MS5814実施例18545ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン段階A6ブロモ1Hインデン5ブロモインダン1オールおよびpトルエンスルホン酸一水和物のベンゼン溶液を、2時間加熱還流し、該反応混合物からDeanStarktrapを用いて水を連続的に除去した。室温まで冷却後、該ベンゼン溶液を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる該残留物の精製により、純粋な5ブロモインデンを得た。段階B4ブロモ66aジヒドロ1aHインデノ12bオイシレン4ピリジンNオキシドの塩化メチレン溶液に、NNビス12シクロヘキサンジアミノ塩化マンガンおよび20M次亜塩素酸ナトリウム水溶液を0°Cで添加した。得られる褐色懸濁液を0°Cで15分間攪拌した。冷却懸濁液に、0°Cで、6ブロモ1Hインデンの塩化メチレン溶液に添加し、同時に0°Cで20M次亜塩素酸ナトリウム水溶液を添加した。該反応を0°Cに1時間維持した。該反応を室温まで昇温させ、次いで室温で終夜攪拌した。該反応混合物を塩水に注ぎ入れ、次いで塩化メチレンで抽出した。混合抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸留した。粗製生成物を次の反応に直接使用した。この2つのジアステレオマーの比率は81であった。段階Ctertブチル445ブロモ2ヒドロキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレート4ブロモ66aジヒドロ1aHインデノ12bオキシレンのエタノール溶液に、tertブチル4メチル43メチルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートを添加した。該反応混合物を、終夜加熱還流した。冷却後、該混合物を、減圧蒸発させた。シリカゲルでの50酢酸エチルおよびヘキサンを用いる精製により、最初に移動した生成物を所望の化合物として得た。段階Dtertブチル445ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートtertブチル445ブロモ2ヒドロキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液に、水素化ナトリウムを室温で添加した。10分間攪拌の後、ヨードエタンを添加した。該反応混合物を、室温で終夜攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応停止させた。該有機層を分離し、該水相を酢酸エチルで抽出した。該混合抽出物を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発、粗製生成物を得た。LCMSM153635388段階E15ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル2メチル4ピペラジン三塩酸塩tertブチル445ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートのテトラヒドロフラン溶液に、400Mの14ジオキサンの塩化水素溶液を添加した。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。減圧下での蒸留により、脱Boc生成物を得た。段階F545ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン塩化メチレン中の15ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル2メチル4ピペラジン三塩酸塩のスラリーに、46ジメチルピリミジン5カルボン酸NNエチルカルバジイミド塩酸塩、1ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を室温で終夜攪拌した。10MeOHEtOAcを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに直接供し、所望の生成物を得た。LCMSM15701057205実施例19445ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニルシンノリンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例18に記載したとおりに調製した。MS59235943実施例20445ブロモ2エトキシ23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル18ナフチリジンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例18に記載したとおりに調製した。MS59235943実施例21545ブロモ223ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンこの化合物を、適切な開始物質を用いて実質的には実施例18に記載したとおりに調製した。MS61936213実施例22542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン段階Aオキシジメチルシラン5ブロモインダン1オールのNNジメチルホルムアミド溶液に、トリエチルアミン、tertブチルジメチルシリルクロライドおよび4ジメチルアミノピリジンを室温で添加した。該反応混合物を室温で3時間攪拌した。該混合物をエーテルで希釈し、水により反応停止させた。水相をエーテルで抽出した。混合抽出物を、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。5EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。段階B2シリルオキシ23ジヒドロ1Hインデン5イル13チアゾールテトラヒドロフラン中に亜鉛の攪拌した懸濁液に、12ジブロモエタンを添加した。該懸濁液を、エチレンガスが揮発しなくなるまでヒートガンにより加熱した。クロロトリメチルシランおよび2ブロモチアゾールのテトラヒドロフラン溶液を添加した。15分後、テトラヒドロフラン中に溶解したオキシジメチルシランおよびテトラキスパラジウムを添加した。該混合物を、還流で24時間攪拌し、塩水15mLを添加して反応停止させた。有機層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下に蒸発した。25EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望のカップリング生成物を得た。段階C5インダン1オール2シリルオキシ23ジヒドロ1Hインデン5イル13チアゾールのテトラヒドロフラン溶液に、100Mテトラブチルアンモニウムフッ化物3水和物の、テトラヒドロフラン溶液を0°Cで添加した。氷浴をはずして、反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を、エーテルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧蒸発し、所望の生成物を得た。段階D213チアゾール5インダン1オールのテトラヒドロフラン溶液に、10Mの塩化水素水溶液を添加した。該反応混合物を、終夜加熱還流した。室温まで冷却後、反応を、1NNaOH水溶液30mLを用いて停止した。有機層を分割し、水相をEtOAcで抽出した3×30mL。混合抽出物を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させ、所望の生成物を得た。LCMSM12002段階E542エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン段階Dの中間体から開始して、表題化合物を実施例18に記載した同様の方法を用いて調製した。MS5752実施例23542エトキシ5ピリジン2イル23ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン表題化合物を、実施例22と同様の方法を用いて調製した。MS5693実施例24543メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン段階A53ビニル13ジヒドロ2ベンゾフラン1オールNNNトリメチル12エタンジアミンのテトラヒドロフラン溶液に、ヘキサン中16Mのnブチルリチウムの溶液を-40°Cで添加した。無色溶液は淡黄色となった。冷浴をはずし、該反応を-15°Cに加温している間に30分間攪拌した。該反応を、再度-40°Cに再び冷却し、4トリフルオロメチルベンズアルデヒドを添加した。該反応を-50°Cで35分間攪拌し、2回目の160Mのnブチルリチウムのヘキサン溶液の添加を行った。該反応を25°Cまで加温し、-25°Cで2時間維持し、同時にアクロレインを添加した。該反応混合物を、終夜攪拌し、6NHCl水溶液30mLを添加した。有機層を分割し、水相をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物2ビニルフェニルプロプ2エン1オールトリフェニルメチルホスホニウム臭化物をエーテルに溶解した。0°Cまで冷却した後、160Mのnブチルリチウムのヘキサン溶液を、シリンジにより迅速に添加し、得られるオレンジ色の混合物を室温まで昇温させ、終夜攪拌した。攪拌を停止して、固化させ、次いでこの得られたものを、カニューレを介して53ビニル13ジヒドロ2ベンゾフラン1オールのエーテル溶液に、0°Cで攪拌しながら添加した。添加に従って、氷浴をはずして、混合物を終夜加熱還流した。該反応を冷却し、次いで該固体を濾去し、少量のエーテルで洗浄した。大部分の溶媒を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲルに流し、ヘキサンEtOAcで溶出し、所望の生成物を得た。LCMSM12292段階C61Hインデン1オール窒素下で152ビニルフェニルプロプ2エン1オールの塩化メチレン溶液に、ベンジリデンビスジクロロルテニウムを添加した。該暗色混合物を25°Cで30分間攪拌し、濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得た。LCMSM12792段階D61Hインデン1オン塩化メチレン中のクロロクロム酸ピリジウムの溶液に、塩化メチレン中の61Hインデン1オールの溶液を滴下した。14時間攪拌の後、エーテルを添加し、反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。該粗製物をクロマトグラフィーに供し、生成物[200mg]を得た。LCMSM11992段階Etertブチル4メチル43メチル43オキソ523ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレート四塩化炭素中61Hインデン1オンおよびtertブチル4メチル4ピペリジン1カルボキシレートの溶液を、60°Cで18時間攪拌しながら加熱した。溶媒の減圧蒸留後、該残留物を、シリカゲルで精製し、2つのジアステレオマーを得た。収量180mg。LCMSM14964段階Ftertブチル443ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートtertブチル4メチル43メチル43オキソ523ジヒドロ1Hインデン1イルピペラジン1イルピペリジン1カルボキシレートのエタノール溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を1NNaOH水溶液10mLおよびEtOAc10mLを用いて反応停止させた。有機層を分割し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸留し、次の段階に直接使用される所望の生成物を得た。LCMSM14984段階Gtertブチル443メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレート水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン懸濁液に、テトラヒドロフラン中のtertブチル443ヒドロキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートの溶液を添加した。該反応混合物を、室温で1時間攪拌し、ヨウ化メチルを添加した。該反応を、室温で終夜連続攪拌し、水10mLおよびEtOAc10mLの添加によって停止させた。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、次の段階に直接使用された粗製生成物を得た。LCMSM15113段階H543メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジンtertブチル443メトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1カルボキシレートを、14ジオキサン中の400M塩化水素の溶液に溶解した。該混合物を1時間攪拌し、乾燥状態まで濃縮し、真空に吸引した。46ジメチルピリミジン5カルボン酸のアセトニトリルのスラリーに、0°CでDMFの一滴、次いで塩化オキサリルを添加した。得られるスラリーを、室温で2時間攪拌した。該反応混合物に、トリエチルアミン下に0°Cで上記アミン塩酸塩のアセトニトリル溶液を添加した。得られるスラリーを、4550°Cで6時間、および80°Cで3時間加熱した。直接的なシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。LCMSM15463実施例24543エトキシ523ジヒドロ1Hインデン1イル3メチルピペラジン1イル4メチルピペリジン1イルカルボニル46ジメチルピリミジン表題化合物を、実施例23に記載の方法と同様の方法で調製した。MS5602実施例ACCR5発現白血球leukophoresisを、正常な医薬物を有さないドナーから獲得し、末梢血単核細胞を密度勾配遠心分離によって単離した。単球をさらに遠心溶出法により単離した。洗浄後、単球を、106細胞mlで、10FBSおよび1020ngmLの組み換えヒトIL10により補充されたRPMIを用いて再度懸濁し、同培地において37°Cで5CO2で2448時間インキュベートした。IL10処理済単球に対するCCR5発現を、PEコンジュゲート抗ヒトCCR5抗体を用いて細胞を染色し、FACSCaliburを用いるFACS分析に供して評価した。実施例BCCR5結合アッセイ96ウェルマルチスクリーンフィルタープレートにおいて、20mMHEPESおよび03BSAを有するRPMI中の3x105IL10処理済単球を、02nM125IMIP1βおよび本発明の化合物の一連の濃縮と共に室温で1時間インキュベートした。非特異的結合を、細胞と03μMMIP1βと共にインキュベートすることによって決定した。該結合反応を、真空マニホールドに対するプレートにおいてこのフィルター上で細胞を回収することによって停止させた。次いで、このフィルターを、真空マニホールド上で20mMHEPES、03BSAおよび04MNaClにより補充したRPMIで5回洗浄し、通気乾燥させ、該プレートから剥離した。フィルタープレート中のサンプルウェルに対応するこのフィルターディシュを、MilliporePunchSystemを用いて穴をあけた。各フィルターディッシュ上で結合放射活性の量を、ガンマ計測器で決定した。特異的結合を、全結合-非特異的結合として定義した。該結合データをPrismにて評価した。本発明の化合物は、このアッセイに従って、約1μMもしくはそれ以下の結合親和性を示すことがわかった。実施例CHIV1エントリーアッセイ複製欠失HIV1リポータービリオンを、例えば、ConnorらVirology206935944に記載されているようなHIV1エンベロープ遺伝子の幾つかの一つをコードしているプラスミドと共に、HIV1のNL43株をコードするプラスミドの共トランスフェクションによって作成した。リン酸カルシウム沈殿によって2つのプラスミドのトランスフェクションの後に、ウイルス上清を3日目に回収し、機能的ウイルス力価を決定した。次いでこれらのストックを使用して、試験化合物または試験化合物なしで予めインキュベートしたCD4およびケモカインレセプターCCR5を安定に発現するU87細胞を感染させた。感染を2時間37°Cで行った。細胞を洗浄し、培地を、化合物を含有する新しい培地で置換した。該細胞を3日間インキュベートし、溶菌し、ルシフェラーゼ活性を決定した。結果を、コントロール培養物中のルシフェラーゼ活性の50を阻害するのに必要とされた化合物の濃度として報告する。実施例DMT4細胞におけるHIV1複製アッセイHIV1NL43複製アッセイの阻害を、以前に記載されたとおりにDeClercqetalProcNatlAcadSci8952865290DeClercqetalAntimicrobAgentsChemother38668674BridgeretalJMedChem38366378行い得る。要約すると、抗HIV活性および細胞毒性測定を並行して行い、試験化合物の様々な濃度の存在下でHIVに感染したMT4細胞の生存性を基準にされる。MT4細胞を5日間増殖させた後、生存し得る細胞の数を、96ウェルマイクロトレイにおけるテトラゾリウムを基にした熱量測定的325ジフェニルテトラゾリウム臭化物法によって定量した。結果を、生存細胞に対するウイルス感染細胞の50を保護するのに必要な濃度を示すEC50を得るために定量され得る。実施例Eケモカインレセプター阻害結合アッセイケモカインレセプター機能を拮抗するための本発明の化合物の能力は、適当なスクリニングを用いて決定できる。例えば、薬剤を、細胞外の酸性化アッセイ、カルシウム流出アッセイ、リガンド結合アッセイまたは走化性アッセイ[例えば、HesselgesseretalJBiolChem2731568715692WO0005265およびWO9802151を参照されたい。各文献を出典明示により本明細書の一部に含める]において試験できる。実施態様のアッセイにおいて、これは、哺乳類ケモカインレセプターの少なくとも一つの特性、活性または機能的特徴を有する、単離できるかまたは組み換え由来のケモカインレセプターが使用される。具体的な特性は、結合特性、シグナル伝達活性[例えば、哺乳類Gタンパク質の活性化、細胞質遊離カルシウム濃度Caiにおける迅速かつ一過的に増加した誘導、細胞性応答機能、結合を標識の検出によって測定できる。特異的および/または競合的結合を、拮抗剤としての非標識薬剤またはリガンドを用いて競合および置換研究によって評価することができる。試験薬剤のアンタゴニスト活性を、例えば、リガンドとして125I標識化MCP1および密度勾配遠心分離によって正常ヒト全血から調製した末梢血単核細胞を用いてレセプター結合アッセイにおける特異的結合の50阻害に必要な阻害剤濃度として報告できる。特異的結合は、好ましくは、全結合-非特異的結合として定義される。非特異的結合は、過剰な非標識拮抗剤の存在下においてもなお検知される総cpmとして定義される。上記したヒトPBMCを、適当な結合アッセイに使用できる。例えば、200000から500000細胞を、01から02nM125I標識化MCP1と共に、非標識拮抗剤または様々な濃度の試験化合物の存在下または非存在下でインキュベートできる。125I標識化MCP1は、適当な方法で調製でき、または市販購入できる。該結合反応を、50~250μlの結合緩衝液[1MHEPESpH72および01BSA]において30分間室温で実施できる。該結合反応を、03ポリエチレンイミンまたはリン酸緩衝食塩水に予め浸されていてもよいガラスファイバーフィルターによる迅速な濾過により、膜を回収することによって終結させ得る。フィルターは、600μlの結合バッファー05MNaCl含有またはPBSですすぎ、乾燥させ、ガンマ計測器上での計測によって結合放射活性の量を決定した。ケモカインレセプター機能を拮抗する化合物の能力はまた、好適な細胞を用いる白血球走化性アッセイにおいても測定できる。好適な細胞としては、例えば、CCR2を発現し、CCR2リガンド誘導性走化性を示しうる細胞株、組換え細胞または単離細胞が挙げられる。該アッセイは、修飾BoydenChamber中でヒト末梢血単核細胞を使用できる。無血清DMEM培地中の500000細胞を、阻害剤と共に、または阻害剤なしでインキュベートし、37°Cに昇温させる。走化性チャンバーも予め温めておいた。温めた10nMMCP1を上に載せ、チャンバーのフタを閉じる。次いで細胞をチャンバーのフタの孔に添加する、これはフィルターメンブレンの下のチャンバーウェルにつながっている。全てのチャンバーを、37°C、5CO2で30分間インキュベートした。次いで細胞を吸引し、チャンバーのフタを開け、このフィルターをゆっくりと取り出す。フィルターの上部を3回PBSで洗浄し、底部をそのままにする。フィルターは、風燥させ、WrightGeimsastainで染色する。フィルターを顕微鏡検査法によって計測した。ネガティブコントロールウェルを、バックグラウンドとし、全ての値から控除した。アンタゴニスト強度は、MCP1コントロールウェル中のチャンバー底部に移動した細胞の数と、アンタゴニストを含有するウェル中のチャンバー底部に移動した細胞数とを比較することによって決定され得る。上記結合アッセイについて、IC50値が約001~約500nMの範囲を有する場合、本発明の化合物は活性であるとみなし得る。走化性反応アッセイにおいて、活性化合物は、約1~約3000nMの範囲において、IC50値を有する。本明細書に記載した内容に加えて、本発明の様々な修飾は、当業者には前記より明らかであろう。かかる修飾は、請求の範囲内にあるものと意図される。本出願において引用された各引例には、あらゆる特許、公開公報および書籍が包含され、出典明示により本明細書の一部とする。