"一般式1R1は水素であり、R2はフェニル、pメトキシフェニル又はハロフェニルであり、R3、R4はそれぞれが水素又はCOR5であり、R5は3ピリジル又はCH2CH2COOHであるで表されるアンドログラホリド誘導体の、抗腫瘍薬の調製における活性成分としての使用。R1は水素であり、R2はフェニル、pメトキシフェニル、pフルオロフェニル、pクロロフェニル、pブロモフェニル、3フルオロフェニル、3クロロフェニル又は3ブロモフェニルであり、R3、R4はそれぞれが水素であることを特徴とする医薬品の調製のための請求項1に記載のアンドログラホリド誘導体の使用。R1は水素であり、R2はフェニル、pメトキシフェニル、pフルオロフェニル、pクロロフェニル、pブロモフェニル、3フルオロフェニル、3クロロフェニル又は3ブロモフェニルであり、R3、R4はそれぞれがCOR5であり、R5は3ピリジル又はCH2CH2COOHであることを特徴とする医薬品の調製のための請求項1に記載のアンドログラホリド誘導体の使用。抗胃癌薬、抗肺癌薬、抗子宮頸癌薬、抗膀胱癌薬、抗食道癌薬、抗結腸癌薬、抗肝癌薬、抗前立腺癌薬又は抗メラノーマ薬の調製における活性成分として用いることを特徴とする医薬品の調製のための請求項1~3のいずれかに記載のアンドログラホリド誘導体の使用。活性成分として、又は他の医薬品と組み合わせて、製薬学的に許容可能な補助及び又は添加成分と混合した後、通常の製薬方法及びプロセス要求に基づき、抗腫瘍用の経口型製剤、注射型製剤の医薬品の調製に用いることを特徴とする医薬品の調製のための請求項4に記載のアンドログラホリド誘導体の使用。経口型製剤は、錠剤、丸剤、カプセル、顆粒剤、シロップであり、注射型製剤は注射液又は凍結乾燥粉末製剤であることを特徴とする医薬品の調製のための請求項5に記載のアンドログラホリド誘導体の使用。本発明者は前期研究CN1978437、CN100999520、CN100999535、CN101003527において伝統的な改造モデルを打ち破り、100個余りの構造が新規的な化合物を得た。抗腫瘍活性最適化を行うことで、15ベンジリデン14デオキシ1112ジデヒドロアンドログラホリド誘導体及びその319エステル化物が顕著な抗腫瘍作用を有することを見出した。本発明の目的は15ベンジリデン14デオキシ1112ジデヒドロアンドログラホリド誘導体及びその319エステル化物の抗腫瘍薬の調製における使用を提供することにある。本発明に記載の化合物は一般式1で表される構造を有する。式中、R1は水素、R2はフェニル、pメトキシフェニル又はpハロフェニル、R3、R4はそれぞれが水素又はCOR5、R5は3ピリジル又はCH2CH2COOHである。好ましい化合物:R1は水素、R2はフェニル、pメトキシフェニル、pフルオロフェニル、pクロロフェニル、pブロモフェニル、3フルオロフェニル、3クロロフェニル又は3ブロモフェニル、R3、R4はそれぞれが水素である。好ましい化合物:R1は水素、R2はフェニル、pメトキシフェニル、pフルオロフェニル、pクロロフェニル、pブロモフェニル、3フルオロフェニル、3クロロフェニル又は3ブロモフェニル、R3、R4はそれぞれがCOR5、R53ピリジル又はR5CH2CH2COOHである。本発明の上記化合物の調製方法は本研究の前期出願の発明特許CN:2005101072474に既に開示されており、その合成方法は以下のとおり:14デオキシ1112ジデヒドロアンドログラホリド又は14デオキシ1112ジデヒドロ319エステル化アンドログラホリドのうちの一種と異なるアルデヒドとをメタノール又はエタノール又はテトラヒドロフランに溶解し、塩基触媒で、15~70°Cの温度で加熱反応すると、一般式1で表されるアンドログラホリド誘導体を得ることができる。そのうち使用する塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、NNジメチルアミノピリジンのうちの一種であり、その用量は02~5モルである。使用するアルデヒドは芳香族アルデヒドであり、好ましくはベンズアルデヒド、ハロゲン化ベンズアルデヒド等であり、より好ましくはベンズアルデヒド、pフルオロベンズアルデヒド、pクロロベンズアルデヒド、pブロモベンズアルデヒド、pメトキシベンズアルデヒドであり、使用する14デオキシ1112ジデヒドロ319エステル化アンドログラホリドは一般式1においてR3、R4それぞれがCOR5であり、R5が3ピリジル又はCH2CH2COOHである場合に対応する。本発明の目的を実現するために、プレートクローン形成試験を用いて上記化合物の腫瘍細胞クローン形成に対する抑制作用を研究し、スクッラチ法を用いて化合物の抗腫瘍細胞移動作用を研究し、スクッラチ法とトランスウェルチャンバーTranswell法を用いてヒト血管内皮細胞ECV304の移動に対する化合物の抑制作用を研究した。さらに、化合物2および3を例にH22マウス移植腫瘍モデルを用いてその腫瘍抑制作用及び抗腫瘍血管生成作用を研究し、S180肉腫マウス移植腫瘍モデルを用いて化合物2および3の腫瘍抑制作用及び抗侵襲転移作用を研究した。マウスメラノーマB16F10肺転移モデルを用いて、化合物の抗転移作用を研究した。その結果、上記化合物は確たる抗腫瘍作用を持ち、活性成分として抗胃癌薬、抗肺癌薬、抗子宮頸癌薬、抗膀胱癌薬、抗食道癌薬、抗結腸癌薬、抗肝癌薬、抗前立腺癌薬又は抗メラノーマ薬の調製に用いることができることが実証された。化合物2および3を例にマウス限度毒性実験により本発明化合物の毒性は極めて弱いことが実証された。この種の化合物を有効薬用成分として又はその他の医薬品と組み合わせて、現在の通常の各種製薬方法及びプロセス要求に基づき、製薬学的に許容可能な補助及び又は添加成分と混合した後、抗腫瘍用の経口型製剤、注射型製剤等の薬剤に調製する。経口型製剤は、錠剤、丸剤、カプセル、顆粒剤、シロップであり、注射型製剤は注射液又は凍結乾燥粉末製剤等を含む。本発明の利点と新規なポイント:活性スクリーニングにより、この種の化合物は確たる抗腫瘍活性を有し、高い効果と低い毒性を示し、活性成分として抗腫瘍薬の開発に用いることができることが確認され、腫瘍の治療と転移予防に新たな医薬品経路を提供し、臨床用薬の選択可能範囲を広げることができ、アンドログラフィスパニクラタ植物資源の十分な利用に重要な意味を持つ。薬理試験により、本発明で合成したアンドログラホリド誘導体28、重点的には15pクロロベンジリデン14デオキシ1112ジデヒドロアンドログラホリド化合物2及び15pクロロベンジリデン319ニコチネート14デオキシ1112ジデヒドロアンドログラホリド化合物3を例に、その抗腫瘍活性を詳細に説明する。実施例1腫瘍細胞クローン形成抑制作用11材料と方法1細胞株:ヒト胃腺癌SGC7901細胞株、ヒト非小細胞肺癌A549細胞株及びヒト子宮頸癌Hela細胞株は中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入。2試薬と器材:RPMI1640培地、DMEM高グルコース培地及びトリプシンは全てGIBICO製品。標準ウシ胎児血清FBSは天津市浩洋生物製品科技有限公司から購入。マイコプラズマ無しウシ胎児血清FCSは杭州四季青生物工程材料有限公司から購入。アンドログラホリド1は輔仁薬業集団有限公司より提供、本発明で合成したアンドログラホリド誘導体は鄭州大学新薬研究開発中心より提供。CB150型CO2培養箱はドイツBinder社より製造、TS100FPH型倒立顕微鏡は日本ニコン社より製造。細胞培養プレートはアメリカCostar社から購入。3実験方法:プレートクローン形成法を用いた。成長状態が良好な細胞を取り、細胞懸濁液を作り、6ウェル培養プレートに接種し、細胞数は100ウェルであり、化合物の最終濃度がそれぞれ0、125、250、500、750、1000μmolLになるように薬剤含有培地10mLウェルを加え、二つのプレートを平行にした。CO2培養箱の中に置き、37°Cで、5CO2及び飽和湿度条件で2週間培養した。培養プレートに肉眼で見えるクローンが現れたとき、培養を終了し、培養液を捨てて、PBSで2回丁寧に浸洗し、メタノール5mLで15分固定した後、固定液を捨て、HE染色し、顕微鏡下で50個の細胞を超えるクローンの数をカウントした。相対クローン形成率薬剤投与ウェルクローン数対照ウェルクローン数×100。結果としては、その平均値を取った。IC50値を算出した。12試験結果本発明化合物のA549、SGC7901及びHela細胞クローン形成に対する抑制活性を表1に示す。その結果、本発明にかかる化合物は顕著な抗腫瘍細胞クローン形成作用を有することが明らかになった。そのうち、化合物2、5、6及び7のこの三株の腫瘍細胞に対するクローン形成抑制作用は、アンドログラホリド1に比べて、その差はいずれも有意な意味を持ち、化合物4のA549及びSGC7901に対するクローン形成抑制作用もアンドログラホリド1に比べ顕著に向上している。実施例2腫瘍細胞移動抑制作用21材料と方法1細胞株:ヒト膀胱癌5637細胞株、ヒト食道癌Eca109細胞株、ヒト結腸癌HT29細胞株、ヒト胃腺癌SGC7901細胞株、ヒト非小細胞肺癌A549細胞株及び前立腺癌PC3細胞株は中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入。2試薬と器材:実施例1と同じ。3実験方法:通常に培養した細胞をパンクレアチンで消化し、カウントし、希釈後、200μLウェルで96ウェルプレート内に敷きた。単層融合状態まで培養した後、血清含有量が1である培地に差し替え、さらに12h同調培養後に線を描き、PBSで2回洗浄し、薬剤を加えた後すぐに顕微鏡下で撮影し、スクラッチ距離を測定した。薬剤濃度はそれぞれ250、500、1000μmolLであり、4ウェルは繰り返し、溶媒対照を設けた。24h、36h培養した後、それぞれ顕微鏡下で撮影、測定し、その移動抑制率を算出した。移動抑制率1薬剤投与群0hスクラッチ距離24h又は36hスクラッチ距離空白群0hスクラッチ距離24h又は36hスクラッチ距離×100。22実験結果本発明化合物28の腫瘍細胞二次元移動の抑制活性を図1に示す。その結果、本発明化合物は明らかな抗腫瘍細胞移動作用を有することが明らかになった。そのうち、本発明化合物28は腫瘍細胞Eca109、HT29、5637、SGC7901、A549及びPC3の二次元移動に対していずれも顕著な抑制作用を持ち、そのうち、化合物2は5637及びSGC7901に対して作用が強く、化合物3、5、8はA549及びEca109に対して作用が強く、化合物4、6は5637及びPC3に対して作用が強く、化合物7は5637及びA549に対して作用が強かった。アンドログラホリド1は5637及びA549に対して作用が強かった。注釈:化合物の濃度は1000μmolLであり、化合物は一般式1に記載の構造を有し、但し、2:R1H、R24ClC6H4、R3R4H;3:R1H、R24ClC6H4、R3R4COR5、R53ピリジル;4:R1H、R2C6H5、R3R4H;5:R1H、R24FC6H4、R3R4H;6:R1H、R24BrC6H4、R3R4H;7:R1H、R24CH3OC6H4、R3R4H;8:R1H、R24ClC6H4、R3R4COR5、R5CH2CH2COOH。実施例3抗血管生成作用31材料と方法1抗ECV304二次元移動実施例2と同じ2抗ECV304三次元移動まず、無血清培地をトランスウェルチャンバーの上、下室に入れ、37°Cの培養箱に1h放置し、8090まで培養したヒト血管内皮細胞ECV304中国科学院典型培養物保蔵中心から購入を消化し、10ウシ胎児血清を含む培地に再懸濁し、細胞濃度を1×106mLに調整し、トランスウェルチャンバーの上、下室の培地を取り出し、上記細胞液を100μLウェルで上室に入れ、下室に600μLの10血清を含む培地を入れ、CO2培養箱の中に置き、37°Cで、5CO2及び飽和湿度条件で2h培養した後、上室の培地を無血清又は薬剤含有無血清培地に差し替え、各群3つのデュプリケートを設け、18h培養し続けて、上室の内表面の転移していない細胞をコットンで拭き取り、フィルター膜をメタノール中で30分固定し、ヘマトキシリン染色し、下表面の細胞量をカウントした。顕微鏡下で、各ウェル5個の視野を選び、200倍の拡大倍率でカウントし、その平均値を求め、薬剤の細胞移動に対する抑制率を算出した。移動抑制率1薬剤投与群細胞移動数量空白群細胞移動数量×100。32実験結果本発明化合物28のECV304二次元移動及び三次元移動に対する抑制作用の結果をそれぞれ図2A和図2Bに示す。その結果、本発明化合物27はECV304の二次元移動に対していずれも異なる程度の有効な抑制作用を有し、化合物2が最も顕著であり、化合物28はECV304の三次元移動に対していずれも有効な抑制作用を有し、化合物28の抗移動作用はアンドログラホリド1に比べいずれも顕著に強くなっていることが明らかになった。注釈:化合物の濃度は1000μmolLであり、化合物は一般式1に記載の構造を有し、そのうち、2:R1H、R24ClC6H4、R3R4H;3:R1H、R24ClC6H4、R3R4COR5、R53ピリジル;4:R1H,R2C6H5、R3R4H;5:R1H、R24FC6H4、R3R4H;6:R1H、R24BrC6H4、R3R4H;7:R1H、R24CH3OC6H4、R3R4H;8:R1H、R24ClC6H4、R3R4COR5、R5CH2CH2COOH。実施例4H22担癌マウスに対する腫瘍抑制作用及び抗血管新生作用41材料と方法1動物:クリーングレード昆明マウス、雄性と雌性はそれぞれ半分、体重20±2g,河南省実験動物中心から購入、合格証明書番号:SCXK豫20050001。2細胞:H22マウス肝癌細胞、河南省医薬科学研究院より贈呈。3薬品、試薬及びその調合シクロホスファミドは天津金世製薬有限公司承認番号:国薬準字H12021006製造。ゼラチンとカルミンはSigma社製造。その他の試薬はいずれも市販分析純グレード試薬。薬剤を05のCMCNa溶液に調合し、Tween80最終濃度01で助溶する。10WVカルミン溶液を使用直前に5WVのゼラチンを含む塩溶液で調合し、5WVのゼラチンを含む塩溶液を生理食塩水で調合し、使用する直前に調合する。他の薬品、試薬及びその調合は実施例1と同じ。4実験方法体内で7日間継代したマウス肝癌細胞H22を取り、生理食塩水で希釈し、濃度1×107mLまで調整し、マウスの右前肢のわき下に接種し02mL匹、体重によってランダムに群分けし、各群12匹とした。腫瘍細胞を接種し24h後から、毎日、02mL10g体重で胃内投与し、7日間連続に投与した。最後の1回の投与後、8h食事水を除くを禁止した。1ペントバルビタールナトリウム80mgkgで動物を麻酔させ、空白対照群のマウスに対して尾静脈より5WVのゼラチンを含む40°C塩溶液1mLを注射し、残りの各群のマウスに対して尾静脈より10WVカルミン、5WVゼラチンを含む40°C塩溶液1mLを注射し、マウスを20°Cで2h冷凍し、ゼラチンを凝固させた。腫瘍組織を分離し、重さを秤量した。3MNaOHで均質化した10mLg腫瘍重量。14000rpmで20分遠心し、上清を取り、490nm波長で吸光度値を測定した。カルミン検量線に基づき、カルミンの含有量を算出し、実験結果を腫瘍抑制率及び血管指数vascularindexで示す。SPSS170統計ソフトウエアで処理し、データは平均±標準偏差x±sで示し、有意性テストはt検定を用いた。P005ことを見出した。マウス血清中のTNFα及びIL1βの含有量を表6に示す。低用量085mmolkgと高用量11mmolkgの化合物3を投与することは、いずれもIL1βの表現を減低させ、かつ高用量群とモデル群に比べて、差は有意なレベルに達しP005、化合物3の用量が085mmolkgである場合に、マウス血清中のTNFαの表現が顕著に抑制され、モデル群に比べ、差に統計学的意味はあったP005。実施例7本発明化合物2及び3の限度毒性実験61材料と方法1動物:実施例4と同じ。2薬剤:本発明のアンドログラホリド誘導体2及び3。3実験方法:体重20±2gのマウス20匹を取り、雌性と雄性はそれぞれ半分、ランダムに群分けし、各群10匹とした。動物は12h食事水を除くを禁止させた後、用量500gkgの本発明化合物2及び3を1回でそれぞれに胃内投与した。動物の中毒表現を観察し、記録した。毎日1回重さを秤量した。14日間観察を続け、結果を表7に示す。62実験結果マウスに明らかな中毒表現は見られず、死亡もなく、これは化合物2及び3の急性毒性が極めて弱く、抗腫瘍薬の調製に用いることができ、高い実用性と開発価値を有することを説明している。以上より、この種の誘導体は明らかな抗腫瘍活性を有し、且つ、高い効果と低い毒性を示し、抗腫瘍薬として開発できる潜在力を持ち、腫瘍の治療と転移予防に用いることができる。以上の実験で使用した化合物番号は統一されており、番号1はアンドログラホリドであり、番号28は本発明化合物である。"