"式I:[式中、Jは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-又は-NR3-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;各R1は独立してiハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;ii場合により置換されたアリール;iii場合により置換されたヘテロアリール;iv場合により置換された複素環;v場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4であり;Gは-E-R5であり;前記式中、Eは不在;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン;あるいは-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-又は-CONR3SOp-であり;各pは独立して0、1又は2であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択され;Lは不在であるか、あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され;j=0、1、2、3又は4であり;k=0、1、2又は3であり;m=0、1又は2であり;nは1、2、3又は4であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表す]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。Eが-NHSO-又は-NHSO2-であり、R5が各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。Jが-CO-であり、AがO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクロアルキルである請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。各R1が独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-COOR4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個がハロゲン又は-OR4-である請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。各R1が独立してハロゲン又は-OR4である請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。がから選択される請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。k=3であり、j=1であり、Lが不在である請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。式II[式中、Jは不在、-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-又は-NR3-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;各R1は独立してiハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-OR4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;ii場合により置換されたアリール;iii場合により置換されたヘテロアリール;iv場合により置換された複素環;v場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4-であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択され;nは1、2、3又は4であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表す]の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。R5が各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。Jが-CO-であり、AがO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクロアルキルである請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。AがMe、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、から選択される請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。Aがであり、前記式中、J’は-NHCO-、-NHCOO-、-CO-、-O-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-であり;A’はO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換された-C1-C8ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルであり;R’はH、場合により置換された-C1-C8アルキル、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルであり;RはH、場合により置換された-C1-C8アルキル、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルであり;tは0又は1である請求項8に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ。J’が-NHCO-又は-NHCOO-であり;A’がO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R’がH、場合により置換された-C1-C8アルキル又は場合により置換された-C3-C12シクロアルキルであり;RがHであり、tが0又は1である請求項12に記載の化合物。A’が各々場合により置換されたMe、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、である請求項13に記載の化合物。Aがであり、前記式中、Jは-NCO-、-NCOO-、-CO-、-O-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換された-C1-C8ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルである請求項8に記載の化合物。Aが-CHRZOH-であり、前記式中、RZはシクロヘキシル、i-Pr、i-Bu、t-Bu又はCF3である請求項8に記載の化合物。AがCHF2-RYであり、前記式中、RYはPh又はEtである請求項8に記載の化合物。医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に治療有効量の請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物。対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、治療有効量の請求項1の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを前記対象に投与する段階を含む前記方法。式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法であって、式X:[式中、Jは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-又は-NR3-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;Gは-E-R5であり;前記式中、Eは不在;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン;あるいは-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-又は-CONR3SOp-であり;各pは独立して0、1又は2であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択され;Lは不在であるか、あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され;j=0、1、2、3又は4であり;k=0、1、2又は3であり;m=0、1又は2であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表し:LGは脱離基である]の化合物を式XI:[式中、各R1は独立してiハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;ii場合により置換されたアリール;iii場合により置換されたヘテロアリール;iv場合により置換された複素環;v場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4-であり;nは1、2、3又は4である]の化合物と反応させることにより、式Iの化合物を製造する工程を含む前記方法。本発明は新規大環状化合物と、C型肝炎ウイルス感染症の治療を必要とする対象においてC型肝炎ウイルス感染症を前記大環状化合物により治療する方法に関する。本発明の化合物はC型肝炎ウイルスの生活環を妨害するので、抗ウイルス剤として有用である。本発明は更に医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物にも関する。1側面において、本発明は式I:の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、Jは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-又は-NR3-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;各R1は独立してiハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;ii場合により置換されたアリール;iii場合により置換されたヘテロアリール;iv場合により置換された複素環;v場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4であり;Gは-E-R5であり;前記式中、Eは不在;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン;あるいは-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-又は-CONR3SOp-であり;各pは独立して0、1又は2であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択され;Lは不在であるか、あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され;j=0、1、2、3又は4であり;k=0、1、2又は3であり;m=0、1又は2であり;nは1、2、3又は4であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表す。本発明の各種化合物は非置換フェナントリジン化合物に比較してHCV遺伝子型3a感染症に対する抗ウイルス活性が実質的に改善されている。本発明の各種化合物は更に、臨床的に重要な耐性突然変異体、特に遺伝子型1aR155K及びD169Vに対する抗ウイルス活性も実質的に改善されている。このような化合物はラットやイヌ等の動物で前臨床期に測定した場合に薬物動態特性の改善も示す。当然のことながら、好ましい種々の選択肢について以下に記載する本発明の態様は単独で解釈することもできるし、本発明の他の態様又は好ましい種々の選択肢の1種以上と組合せて解釈し、個々の組合せが本願に具体的に記載されているものとみなすこともできる。1側面において、本発明は式I:の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、Jは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、SO-、-SO2-又は-NR3-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;各R1は独立してiハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;ii場合により置換されたアリール;iii場合により置換されたヘテロアリール;iv場合により置換された複素環;v場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4であり;Gは-E-R5であり;前記式中、Eは不在;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン;あるいは-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-又は-CONR3SOp-であり;各pは独立して0、1又は2であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択され;Lは不在であるか、あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され;j=0、1、2、3又は4であり;k=0、1、2又は3であり;m=0、1又は2であり;nは1、2、3又は4であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表す。別の側面において、本発明は式I’:の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、J、A、R1、G、R5、L、j、k、m及びnは上記と同義である。他の態様において、Eは-NHSO-又は-NHSO2-であり、R5は各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。各種態様において、Jは-CO-であり、AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクロアルキルである。所定態様において、k=3であり、j=1であり、Lは不在である。各種態様において、各R1は独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-COOR4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;少なくとも1個のR1はハロゲン又は-OR4である。別の態様において、各R1は独立してハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-COOR4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4である。上記の代わりに又は上記に加えて、R1はハロゲン又は-OR4であり、nは1、2又は3である。別の側面において、本発明は式II:の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、前記式中、Jは不在、-CO-、-NR3-CO-、-CS-又は-C=NR4-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;各R1は独立してiハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-OR4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;ii場合により置換されたアリール;iii場合により置換されたヘテロアリール;iv場合により置換された複素環;v場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;少なくとも1個のR1はハロゲン又は-OR4であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環、場合により置換された炭素環又は水素から選択され;nは1、2、3又は4であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表す。所定態様において、R5は各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。別の態様において、Jは-CO-であり、AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクロアルキルである。本発明の任意側面の別の態様において、本発明はがである上記化合物を提供する。本発明の任意側面の別の態様において、本発明はが下表1:から選択される上記化合物を提供する。上記の代わりに又は上記に加えて、Eは-NH-、-NHSOp-又は-NHCOSOp-であり、pは2である。上記の代わりに又は上記に加えて、Eは-NHSOp-であり、pは2である。上記の代わりに又は上記に加えて、R5は各々場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はイミダゾリルである。別の態様において、R5は場合により置換されたシクロプロピルである。上記の代わりに又は上記に加えて、Jは-CO-又は-C=NR4-である。Jは-CO-が好ましい。上記の代わりに又は上記に加えて、mは1である。上記の代わりに又は上記に加えて、AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換された-C1-C8ハロアルキル、場合により置換された-C1-C8ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルである。本発明の任意側面の所定態様において、AはMe、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、から選択される。本発明の任意側面の所定態様において、Aはであり、前記式中、J’は-NHCO-、-NHCOO-、-CO-、-O-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-であり;A’はO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換された-C1-C8ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルであり;R’はH、場合により置換された-C1-C8アルキル、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルであり;RはH、場合により置換された-C1-C8アルキル、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルであり;tは0又は1である。他の態様において、J’は-NHCO-又は-NHCOO-であり;A’はO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R’はH、場合により置換された-C1-C8アルキル又は場合により置換された-C3-C12シクロアルキルであり、RはHであり、tは0又は1である。別の態様において、A’は各々場合により置換されたMe、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、である。別の態様において、R’はEt、Pr、i-Pr、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロペンチル、CH2-シクロヘキシル又はCH2-テトラヒドロピランである。本発明の任意側面の別の態様において、Aはであり、前記式中、Jは-NCO-、-NCOO-、-CO-、-O-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換された-C1-C8ハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルである。別の態様において、Jは-NCO-又は-NCOO-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル、あるいは場合により置換されたヘテロアリールである。別の態様において、Aはt-Bu、場合により置換されたピラジン、又は場合により置換されたイソオキサゾールである。本発明の任意側面の別の態様において、Aは-CHRZOH-であり、前記式中、RZはシクロヘキシル、i-Pr、i-Bu、t-Bu又はCF3である。本発明の任意側面の別の態様において、AはCHF2-RYであり、前記式中、RYはPh又はEtである。本発明の任意側面の所定態様において、Eは-NR3SOp-、-NR3CO-、-OSOp-又は-COSOp-であり;pは2である。本発明の任意側面の別の態様において、R5は場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールである。所定態様において、R5は炭素環である。別の態様において、R5は場合により置換されたシクロプロピルである。本発明の任意側面の別の態様において、Jは-CO-である。本発明の任意側面の他の態様において、Aは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、又は場合により置換されたヘテロアリールである。本発明の任意側面の所定態様において、Aはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、i-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、である。本発明の任意側面の所定態様において、各R1は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-NR3R4、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環、場合により置換された炭素環、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、又は場合により置換されたアルキニルから選択され、少なくとも1個のR1はハロゲン又は-OR4-である。本発明の任意側面の各種態様において、各R3及びR4は独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択される。本発明の任意側面の所定態様において、GはE-R5であり、前記式中、Eは-NHSO2-であり、R5は場合により置換されたシクロプロピルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aは場合により置換されたシクロアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aは場合により置換されたヘテロシクリルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aは場合により置換されたアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aは場合により置換されたヘテロアリールである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Aは-CHRZOH-である。本発明の上記各側面の別の態様において、AはCHF2-RYである。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたシクロアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたヘテロシクリルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたヘテロアリールである。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、JはCO-であり、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、Aは-CHRZOH-である。本発明の上記各側面の別の態様において、Jは-CO-であり、AはCHF2-RYである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aは場合により置換されたシクロアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aは場合により置換されたヘテロシクリルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aは場合により置換されたアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aは場合により置換されたヘテロアリールである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Aは-CHRZOH-である。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、AはCHF2-RYである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたシクロアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたヘテロシクリルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたアルキルである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aは場合により置換されたヘテロアリールである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aはである。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、Aは-CHRZOH-である。本発明の上記各側面の別の態様において、Eは-NHSO2であり、R5はシクロプロピル又はメチルで置換されたシクロプロピルであり、Jは-CO-であり、AはCHF2-RYである。本発明の上記各側面の別の態様において、は下表1:から選択される。所定態様において、本発明は式III:の化合物を提供し、前記式中、AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換されたアルキル;あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;各R1は独立してハロゲン、ヒドロキシ、-OR4、-CO-O-R4、-COR4及び-CONR3R4から選択され、R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4であり;RxはH又は場合により置換されたアルキルであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたハロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環、場合により置換された炭素環又は水素から選択され;nは1、2又は3である。別の態様において、本発明はがである上記化合物を提供する。別の態様において、本発明はが下表1:から選択される上記化合物を提供する。各種態様において、AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換された-C1-C8ハロアルキル、場合により置換された-C1-C8ヒドロキシアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された-C1-C8アルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された-C3-C12シクロアルキル又は場合により置換された-C3-C12ヘテロシクリルである。別の態様において、AはMe、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、から選択される。別の態様において、Aはであり、前記式中、J’は-NHCO-又は-NHCOO-であり;A’はO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル;あるいは場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R’はH、場合により置換された-C1-C8アルキル又は場合により置換された-C3-C12シクロアルキルであり、RはHであり、tは0又は1である。別の態様において、A’は各々場合により置換されたMe、Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、である。別の態様において、R’はEt、Pr、i-Pr、t-Bu、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、CH2-i-Pr、CH2-t-Bu、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロペンチル、CH2-シクロヘキシル又はCH2-テトラヒドロピランである。別の態様において、Aはであり、前記式中、Jは-NCO-又は-NCOO-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を含み、場合により置換された-C1-C8アルキル、あるいは場合により置換されたヘテロアリールである。別の態様において、Aはt-Bu、場合により置換されたピラジン又は場合により置換されたイソオキサゾールである。別の態様において、Aは-CHRZOH-であり、前記式中、RZはシクロヘキシル、i-Pr、i-Bu、t-Bu又はCF3である。別の態様において、AはCHF2-RYであり、前記式中、RYはPh又はEtである。別の態様において、Aは場合により置換されたシクロアルキルである。別の態様において、Aは場合により置換されたヘテロシクリルである。別の態様において、Aは場合により置換されたアルキルである。別の態様において、Aは場合により置換されたヘテロアリールである。別の態様において、Aはから選択され、は表1から選択される。別の態様において、Aはであり、前記式中、A’、J’、R’、R及びtは上記と同義であり、は表1から選択される。別の態様において、Aはであり、前記式中、J及びAは上記と同義であり、は表1から選択される。別の態様において、Aは-CHRZOH-であり、前記式中、RZはシクロヘキシル、i-Pr、i-Bu、t-Bu又はCF3であり、は表1から選択される。代表的な化合物としては、限定されないが、以下の化合物が挙げられる。各化合物の抗HCV活性は5FBSの存在下でレプリコンにおけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより測定することができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子と、細胞株に安定に維持されるレプリコンの選択マーカー遺伝子をHCVIRESの代わりにポリオウイルスIRESの翻訳制御下におき、HuH-7細胞を使用してレプリコンの複製を助長する。本発明の化合物の阻害活性は当分野で公知の各種アッセイを使用して評価することができる。例えば、Galveston,TXに所在のテキサス大学医学部1a-H77及び1b-N又はApath,LLC,St.Louis,MO1b-Con1から得られる遺伝子型1a-H77、1b-N及び1b-Con1に由来するもの等の安定なサブゲノムレプリコン細胞株を細胞培養における化合物特性決定に使用することができる。遺伝子型1a又は1bに感染したヒト分離株に由来するNS3遺伝子を挿入した遺伝子型1a又は1bレプリコンを使用するキメラレプリコンを使用し、天然分離株に由来する一連の標的蛋白質に対する阻害活性を測定することができる。遺伝子型3a、4又は6に感染したヒト分離株に由来するNS3遺伝子を挿入した遺伝子型1a又は1bレプリコンを使用するキメラレプリコンを使用し、これらの遺伝子型の代表的なものに対する阻害活性を測定することができる。遺伝子型1aレプリコンコンストラクトはHCVのH77株1a-H77に由来するNS3~NS5Bコーディング領域を含む。前記レプリコンは更にホタルルシフェラーゼレポーターとネオマイシンホスホトランスフェラーゼNeo選択マーカーも含む。これらの2つのコーディング領域はFMDV2aプロテアーゼにより分離され、バイシストロン性レプリコンコンストラクトの第1のシストロンと、NS3~NS5Bコーディング領域に適応的突然変異E1202G、K1691R、K2040R及びS2204Iを付加した第2のシストロンを構成する。1b-Con1レプリコンコンストラクトと1b-Nレプリコンコンストラクトは、HCV5’UTR、3’UTR及びNS3~NS5Bコーディング領域が1b-Con1株又は1b-N株に由来し、適応的突然変異が1b-Con1ではK1609E、K1846T及びY3005Cであり、1b-NではA1098T、E1202G及びS2204Iであるが、それ以外は1a-H77レプリコンと同様である。更に、1b-Con1レプリコンコンストラクトはHCVIRESとルシフェラーゼ遺伝子の間にポリオウイルスIRESを含む。レプリコン細胞株は10v/v胎仔ウシ血清FBS、100IU/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシンInvitrogen及び200mg/mlG418Invitrogenを添加したダルベッコ改変イーグル培地DMEMで維持することができる。HCV複製に及ぼす本発明の化合物の阻害効果はNeo選択マーカーを含まないサブゲノムレプリコンを細胞内で一過性発現させて前記レプリコンによりコードされるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することにより測定することもできる。1a-H77、1b-N及び1b-Con-1レプリコンによりコードされる適応的突然変異は上記と同じである。これらの一過性アッセイに使用される1b-Con1レプリコンはNS3~5Bコーディング領域ではなく、NS2~NS5Bコーディング領域を含む。これらのレプリコンは安定なサブゲノムレプリコンについて記載したように標的NS3遺伝子をコードするものでもよいし、種々の程度の薬剤感受性を付与するアミノ酸変異体をコードするものでもよい。例えば、変異体としては、遺伝子型1aNS3遺伝子ではR155K、D168E又はD168Vが挙げられ、遺伝子型1bNS3遺伝子ではR155K、A156T又はD168Vが挙げられ、遺伝子型3aNS3遺伝子ではS138T、A166T又はQ168Rが挙げられる。例えば、エレクトロポレーションにより細胞にレプリコンをトランスフェクトし、5FBSを添加したDMEM100μL中、細胞を96ウェルプレートにウェル当たり5000個の密度で播種する。化合物をジメチルスルホキシドDMSOで希釈し、8段階の0.5log希釈系列で200倍ストックを調製後、5FBSを添加した培地で更に100倍に希釈し、5FBSを添加したDMEM100μLを予め入れておいた細胞培養プレートに加える。3日間又は4日間インキュベーション後、PassiveLysisbufferPromega30μLを各ウェルに加え、15分間振盪下にインキュベーションし、細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液100μL,Promegaを各ウェルに加え、ルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定する。各化合物濃度についてHCVRNA複製阻害率百分率を計算し、4パラメータロジスティック式への非線形回帰曲線当てはめとGraphPadPrism4ソフトウェアを使用してEC50値を計算する。上記アッセイ又は同様の細胞レプリコンアッセイを使用した処、本発明の代表的化合物はHCV複製に対する有意阻害活性を示した。別の側面において、本発明は医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に治療有効量の本願に記載の化合物例えば式I又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。別の態様によると、本発明の医薬組成物は更に1種以上の他の抗HCV剤を含有していてもよい。抗HCV剤の例としては、限定されないが、インターフェロンα;インターフェロンβ;ペグ化インターフェロンα;ペグ化インターフェロンλ;リバビリン;ビラミジン;R-5158;ニタゾキサニド;アマンタジン;Debio-025、NIM-811;R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728もしくはGL60667等のHCVポリメラーゼ阻害剤;BMS-790052;BMS-791325;BMS-650032;HCV侵入阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位阻害剤;又はGS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836等の他のHCV複製阻害剤が挙げられる。更に詳細については、S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies,NatureRev.DrugDiscov.,1,867-8812002;WO00/599292000;WO99/077331999;WO00/095432000;WO99/502301999;US58612971999;及びUS2002/00379982002参照。別の態様によると、本発明の医薬組成物は更にテラプレビル、ボセプレビル、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136又はIDX316等の別のHCVプロテアーゼ阻害剤を含有していてもよい。他の態様において、本発明はペグ化インターフェロン、別の抗ウイルス剤、別の抗細菌剤、別の抗真菌剤、別の抗癌剤もしくは免疫調節剤を更に含有しており、及び/又はチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩を更に含有する医薬組成物を提供する。所定態様において、前記チトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。別の側面において、本発明はウイルス感染症の予防剤又は治療剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。別の側面において、本発明はC型肝炎感染症の予防剤又は治療剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明は更にC型肝炎感染症の予防又は治療用医薬組成物の製造における本発明の化合物の溶媒和物例えば水和物の使用も想定する。本願で使用する溶媒和物とは、本発明の化合物と1個以上の有機又は無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は多くの場合には水素結合を伴う。所定の場合、例えば1個以上の溶媒和物分子が結晶固体の結晶格子に組込まれる場合には、溶媒和物を分離することが可能である。別の態様では、本発明の化合物又は医薬組成物をリトナビルと同時又は順次投与する。所定態様では、本発明の化合物又は医薬組成物をリトナビルと同一組成物として投与する。別の態様では、本発明の化合物又はその医薬組成物をリトナビルとは別の組成物として投与する。更に別の態様によると、本発明の医薬組成物は更にHCV生活環における他の標的の阻害剤を含有していてもよく、このような標的としては、限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、CD81、NS5A、シクロフィリン及び配列内リボソーム進入部位IRESが挙げられる。1側面において、本発明は対象におけるウイルス感染症の治療方法として、治療有効量の本願に記載の本発明の化合物例えば式I又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ、又は前記化合物等を含有する医薬組成物を前記対象に投与する段階を含む方法を提供する。別の態様によると、本発明はC型肝炎感染症の治療を必要とする対象に抗HCVウイルス薬として有効な量又は阻害量の本発明の化合物又は医薬組成物を投与することにより前記対象におけるC型肝炎感染症を治療する方法を含む。別の態様によると、本発明はC型肝炎感染症の治療を必要とする対象に本発明の化合物又は医薬組成物を投与することにより前記対象におけるC型肝炎感染症を治療する方法を含む。前記方法は更に別の治療剤の投与を含むことができ、このような治療剤としては別の抗ウイルス剤又は上記のような抗HCV剤が挙げられる。前記別の治療剤は本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグ又は医薬組成物と併用投与例えば同時投与又は順次投与することができる。前記別の治療剤と本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグを同一組成物として製剤化することもできるし、別の組成物として製剤化し、同時又は順次に併用投与することもできる。本願の方法は更に対象がC型肝炎感染症の治療を必要とすることを確認する段階を含むことができる。前記確認は主観的手段例えば医療提供機関による判定により実施することもできるし、客観的手段例えば診断試験により実施することもできる。1側面において、本発明はC型肝炎ウイルスの複製の阻害方法として、C型肝炎ウイルスを有効量の本発明の化合物又は医薬組成物と接触させる段階を含む方法を提供する。別の態様において、本発明は別の抗C型肝炎ウイルス剤を投与する段階を更に含む上記方法を提供する。抗C型肝炎ウイルス剤の例としては、限定されないが、インターフェロンα;インターフェロンβ;ペグ化インターフェロンα;ペグ化インターフェロンλ;リバビリン;ビラミジン;R-5158;ニタゾキサニド;アマンタジン;Debio-025、NIM-811;R7128、R1626、R4048、T-1106、PSI-7851、PF-00868554、ANA-598、IDX184、IDX102、IDX375、GS-9190、VCH-759、VCH-916、MK-3281、BCX-4678、MK-3281、VBY708、ANA598、GL59728もしくはGL60667等のHCVポリメラーゼ阻害剤;BMS-790052;BMS-791325;BMS-650032;HCV侵入阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位阻害剤;又はGS-9132、ACH-1095、AP-H005、A-831、A-689、AZD2836等の他のHCV複製阻害剤が挙げられる。更に詳細については、S.Tan,A.Pause,Y.Shi,N.Sonenberg,HepatitisCTherapeutics:CurrentStatusandEmergingStrategies,NatureRev.DrugDiscov.,1,867-8812002;WO00/599292000;WO99/077331999;WO00/095432000;WO99/502301999;US58612971999;及びUS2002/00379982002参照。本発明の化合物又は医薬組成物はペグ化インターフェロン例えばペグ化インターフェロンα-2a又は2b及びリバビリンと併用投与又は併用することが好ましい。本発明の化合物の薬物動態を改善するためにリトナビル又は別のチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤を使用することもできる。治療する患者はHCV遺伝子型1例えば遺伝子型1a又は1bに感染していることが好ましい。遺伝子型2、3、4、5又は6等の他のHCV遺伝子型に感染した患者も本発明の化合物又は医薬組成物で治療することができる。別の態様において、本発明は別のHCVプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤もしくは配列内リボソーム進入部位IRES阻害剤例えばテラプレビル、ボセプレビル、ITMN-191、BI-201335、TMC-435、MK-7009、VBY-376、VX-500、VX-813、PHX-B、ACH-1625、IDX136、IDX316、ペグ化インターフェロン、別の抗ウイルス剤、別の抗細菌剤、別の抗真菌剤、別の抗癌剤もしくは免疫調節剤を投与する段階を更に含み、及び/又はチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくはその医薬的に許容可能な塩を更に投与する段階を含む上記方法を提供する。所定態様において、前記チトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。本発明の別の態様は生体試料を本発明の化合物と接触させることによる生体試料の処理方法を含む。本発明の更に別の側面は本願に記載の合成手段のいずれかを利用する本願に記載の化合物のいずれかの製造方法である。定義本発明を説明するために使用する各種用語の定義を以下に記載する。これらの定義は個々の場合に特に限定しない限り、本明細書及び特許請求の範囲の随所で単独又はより大きな語群の一部として使用する用語に適用される。ヒドロカルビル置換基における炭素原子数は接頭辞Cx-Cyにより表すことができ、ここでxは前記置換基における最少炭素原子数であり、yは最大炭素原子数である。接頭辞ハロはこの接頭辞を付けた置換基が1個以上の独立して選択されるハロゲン基で置換されていることを意味する。例えば、ハロアルキルとは少なくとも1個の水素基がハロゲン基で置換えられたアルキル置換基を意味する。指定構造中の連結部分が不在である場合には、指定構造中の左側の部分が指定構造中の右側の部分と直接連結している。例えば、ある化学構造がX-L-Yで表され、Lが不在であるならば、この化学構造はX-Yである。本願で使用するアルキルなる用語は、典型的には炭素原子数1~20の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を意味する。例えば、C1-C8アルキルは炭素原子数1~8である。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチル、オクチル基等が挙げられる。本願で使用するアルケニルなる用語は、1個以上の二重結合を含み、典型的には炭素原子数2~20の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、C2-C8アルケニルは炭素原子数2~8である。アルケニル基としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。本願で使用するアルキニルなる用語は、1個以上の三重結合を含み、典型的には炭素原子数2~20の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、C2-C8アルキニルは炭素原子数2~8である。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えばエチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。アルキレンなる用語は典型的には炭素原子数1~20、より典型的には炭素原子数1~8の直鎖又は分岐鎖飽和ヒドロカルビル鎖から誘導される2価基を意味する。アルキレンの代表例としては限定されないが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH2CHCH3CH2-が挙げられる。アルケニレンなる用語は、直鎖でも分岐鎖でもよく、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む2価不飽和ヒドロカルビル基を意味する。アルケニレン基は典型的には炭素原子数2~20、より典型的には炭素原子数2~8である。アルケニレン基の非限定的な例としては、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CHCH3-及び-CH2-CH=CH-CHCH2CH3-が挙げられる。アルキニレンなる用語は、直鎖でも分岐鎖でもよく、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む2価不飽和炭化水素基を意味する。代表的なアルキニレン基としては、例えば-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-CHCH3-及び-CH2-C≡C-CHCH2CH3-が挙げられる。シクロアルキル、炭素環、炭素環式又はカルボシクリルなる用語はa単環式もしくは多環式飽和炭素環化合物に由来する1価基、又はb環原子としてのヘテロ原子がゼロであり、環原子としての炭素原子数が典型的には3~18である飽和、部分飽和もしくは完全不飽和環系を意味する。カルボシクリルは限定されないが、単環でもよいし、2個以上の縮合環でもよいし、架橋環でもスピロ環でもよい。カルボシクリルは例えば3~14員環、3~10員環、3~8員環、又は3~6員環とすることができる。置換カルボシクリルはシス配置でもトランス配置でもよい。カルボシクリル基の代表例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インデニル、イソインデニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル別称フェナレニル、デカリニル及びノルピナニル等が挙げられる。カルボシクリル基は同基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合することができる。アリールなる用語は環原子としての炭素原子数が6~14の芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル及びインデニル等が挙げられる。アリール基は同基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分と結合することができる。アラルキル又はアリールアルキルなる用語はアリール環と結合したアルキル残基を意味する。アラルキルの例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。ヘテロアリールなる用語は典型的には環原子数5~18の芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは単環でもよいし、2個以上の縮合環でもよい。5員ヘテロアリールの非限定的な例としては、イミダゾリル;フラニル;チオフェニルないしチエニルないしチオフラニル;ピラゾリル;オキサゾリル;イソオキサゾリル;チアゾリル;1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル及び1,3,4-オキサジアゾリル;並びにイソチアゾリルが挙げられる。6員ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル;ピラジニル;ピリミジニル;ピリダジニル;並びに1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル及び1,2,3-トリアジニルが挙げられる。6/5員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルが挙げられる。6/6員縮合環ヘテロアリールの非限定的な例としては、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾオキサジニルシンノリニル及びキナゾリニルを含むが挙げられる。ヘテロアラルキル又はヘテロアリールアルキルなる用語はヘテロアリール環と結合したアルキル残基を意味する。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルなる用語は非芳香族3員環、4員環、5員環、6員環もしくは7員環又は2環式もしくは3環式基縮合系を意味し、i各環は独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を含み、ii各5員環は0~1個の二重結合を含み、各6員環は0~2個の二重結合を含み、iii窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、iv窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、iv上記環のいずれもベンゼン環と縮合していてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びテトラヒドロフリル等が挙げられる。複素環式又はヘテロシクロ又はヘテロシクリルなる用語は典型的には環原子数3~18の飽和例えばヘテロシクロアルキル、部分不飽和例えばヘテロシクロアルケニル又はヘテロシクロアルキニル又は完全不飽和例えばヘテロアリール環系を意味し、環原子の少なくとも1個はヘテロ原子即ち窒素、酸素又は硫黄であり、残りの環原子は独立して炭素、窒素、酸素及び硫黄から構成される群から選択される。ヘテロシクリル基は安定な分子が得られるという条件で同基の任意の置換可能な炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分と結合することができる。ヘテロシクリルは限定されないが、環原子数3~14、環原子数3~8、環原子数3~6、又は環原子数5~6の単環が挙げられる。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソオキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル又はジアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリルとしては、限定されないが、2個以上の縮合環も挙げられ、例えばナフチリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル又はピリドピリミジニルが挙げられる。ヘテロシクリルは1個以上の硫黄原子を環員として含むことができ、場合により、硫黄原子はSO又はSO2に酸化されている。ヘテロシクリル中の窒素ヘテロ原子は四級化されていてもいなくてもよいし、N-オキシドに酸化されていてもいなくてもよい。更に、窒素ヘテロ原子はN保護されていてもいなくてもよい。本願で使用する場合により置換された、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換された炭素環、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環及び他の任意の場合により置換された基なる用語は該当する基の水素原子の1個、2個もしくは3個以上が限定されないが、以下の置換基で独立して置換えられることにより置換された基又は置換されていない基を意味する:-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、-NO2、-CN、CF3、N3、-NH2、保護アミノ、-NH-アルキル、-NH-アルケニル、-NH-アルキニル、-NH-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、-CO-アルキル、-CO-アルケニル、-CO-アルキニル、-CO-シクロアルキル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHCO-アルキル、-NHCO-アルケニル、-NHCO-アルキニル、-NHCO-シクロアルキル、-NHCO-アリール、-NHCO-ヘテロアリール、-NHCO-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHCONH2、-NHCONH-アルキル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-アルケニル、-NHCONH-シクロアルキル、-NHCONH-アリール、-NHCONH-ヘテロアリール、-NHCONH-ヘテロシクロアルキル、NHCSNH2、-NHCSNH-アルキル、-NHCSNH-アルケニル、-NHCSNH-アルキニル、-NHCSNH-シクロアルキル、-NHCSNH-アリール、-NHCSNH-ヘテロアリール、-NHCSNH-ヘテロシクロアルキル、-NHCNHNH2、-NHCNHNH-アルキル、-NHCNHNH-アルケニル、-NHCNHNH-アルケニル、-NHCNHNH-シクロアルキル、-NHCNHNH-アリール、-NHCNHNH-ヘテロアリール、-NHCNHNH-ヘテロシクロアルキル、-NHCNH-アルキル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-アルケニル、-NHCNH-シクロアルキル、-NHCNH-アリール、-NHCNH-ヘテロアリール、-NHCNH-ヘテロシクロアルキル、-CNHNH-アルキル、-CNHNH-アルケニル、-CNHNH-アルキニル、-CNHNH-シクロアルキル、-CNHNH-アリール、-CNHNH-ヘテロアリール、-CNHNH-ヘテロシクロアルキル、-SO-アルキル、-SO-アルケニル、-SO-アルキニル、-SO-シクロアルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環、-複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル又はメチルチオメチル。当然のことながら、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル等は更に置換されていてもよい。本願で使用するハロ及びハロゲンなる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味する。本願で使用する対象なる用語は哺乳動物を意味する。従って、対象とは、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット等を意味する。対象はヒトが好ましい。対象がヒトであるとき、前記対象は患者でもよいし、健康なヒトでもよい。本願で使用するヒドロキシ活性化基なる用語は置換反応や脱離反応等の合成工程中に脱離するようにヒドロキシ基を活性化させることが当分野で知られている解離性化学部分を意味する。ヒドロキシ活性化基の例としては、限定されないが、メシラート、トシラート、トリフラート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート等が挙げられる。本願で使用する脱離基又はLGなる用語はこの基が関与する化学反応中に脱離する任意の基を意味し、限定されないが、例えばハロゲン、ブロシラート、メシラート、トシラート、トリフラート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネートの各基が挙げられる。本願で使用する保護ヒドロキシなる用語は例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基等の上記に定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。本願で使用するヒドロキシ保護基なる用語は合成工程中の望ましくない反応からヒドロキシ基を保護することが当分野で知られている解離性化学部分を意味する。前記合成工程後に、本願に記載するヒドロキシ保護基を選択的に除去することができる。当分野で公知のヒドロキシ保護基は一般にT.H.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileySons,NewYork1999に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、1,1-ジメチル-2-プロペニル,3-メチル-3-ブテニル、アリル、ベンジル、パラメトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチルトリチル、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。本発明に好ましいヒドロキシ保護基はアセチルAcないし-COCH3、ベンゾイルBzないし-COC6H5及びトリメチルシリルTMSないし-SiCH33である。本願で使用するアミノ保護基なる用語は合成工程中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが当分野で知られている解離性化学部分を意味する。前記合成工程後に、本願に記載するアミノ保護基を選択的に除去することができる。当分野で公知のアミノ保護基は一般にT.H.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,JohnWileySons,NewYork1999に記載されている。アミノ保護基の例としては、限定されないが、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。本願で使用する保護アミノなる用語は上記に定義したアミノ保護基で保護されたアミノ基を意味する。アルキルアミノなる用語は構造-NRaRbをもつ基を意味し、前記式中、Ra及びRbは独立してH又はアルキルである。アシルなる用語は、限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸及び亜リン酸等の酸から誘導される残基を包含する。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸基及び脂肪族リン酸基が挙げられる。脂肪族カルボニルの例としては、限定されないが、アセチル、プロピオニル、2-フルオロアセチル、ブチリル、2-ヒドロキシアセチル等が挙げられる。本願で使用する医薬的に許容可能な塩なる用語は本発明の方法により形成される化合物の塩であって、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット/リスク比に見合うものを意味する。医薬的に許容可能な塩は当分野で周知である。例えば、S.M.BergeらはJ.PharmaceuticalSciences,66:1-191977に医薬的に許容可能な塩について詳細に記載している。前記塩は本発明の化合物の最終的な単離精製中にその場insituで製造することもできるし、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることにより別に製造することもできる。医薬的に許容可能な塩の例としては、限定されないが、アミノ基の非毒性酸付加塩、即ち塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸もしくは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸等の有機酸との間で形成される塩、又はイオン交換法等の当分野で使用されている他の方法を使用することにより形成される塩が挙げられる。他の医薬的に許容可能な塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、デドシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩等が挙げられる。他の医薬的に許容可能な塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭素原子数1~6のアルキル、スルホン酸及びアリールスルホン酸等の対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。本願で使用する医薬的に許容可能なエステルなる用語は本発明の方法により形成される化合物のエステルであって、生体内で加水分解するものを意味し、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はその塩から脱離するものが挙げられる。適切なエステル基としては、例えば、医薬的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキル又はアルケニル部分は炭素原子数6以下が有利である。特定のエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。本願で使用する医薬的に許容可能なプロドラッグなる用語は本発明の方法により形成される化合物のプロドラッグであり、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じずにヒト及び下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット/リスク比に見合い、その所期用途に有効なものと、可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。本願で使用するプロドラッグとは本発明の式により表される任意化合物を生じるように代謝により例えば加水分解により生体内で変換可能な化合物を意味する。例えば、Bundgaard,編,DesignofProdrugs,Elsevier1985;Widder,etal.編,MethodsinEnzymology,vol.4,AcademicPress1985;Krogsgaard-Larsen,etal.,編.DesignandApplicationofProdrugs,TextbookofDrugDesignandDevelopment,Chapter5,113-1911991;Bundgaard,etal.,JournalofDrugDeliverReviews,8:1-381992;Bundgaard,J.ofPharmaceuticalSciences,77:285以下1988;HiguchiandStella編ProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericanChemicalSociety1975;及びBernardTestaJoachimMayer,HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymology,JohnWileyandSons,Ltd.2002に記載されているように、各種形態のプロドラッグが当分野で公知である。本発明は更に本発明の化合物の医薬的に許容可能なプロドラッグを含有する医薬組成物と、このようなプロドラッグを投与することによるウイルス感染症の治療方法にも関する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基をもつ本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基又は2個以上例えば2個、3個又は4個のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖がアミド結合又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボン酸基と共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、限定されないが、一般に3文字記号で表される20種の天然アミノ酸が挙げられ、更に4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン、イソデスモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも挙げられる。他の型のプロドラッグも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。AdvancedDrugDeliveryReviews,1996,19,115に概説されているように、限定されないが、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニル等の基を使用して遊離ヒドロキシ基を誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸プロドラッグと、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルも挙げられる。ヒドロキシ基をアシルオキシメチル及びアシルオキシエチルエーテルとして誘導体化することもでき、ここで、アシル基は限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基等の基で場合により置換されたアルキルエステルでもよいし、アシル基は上記のようなアミノ酸エステルでもよい。この型のプロドラッグはJ.Med.Chem.1996,39,10に記載されている。遊離アミンをアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらの全プロドラッグ部分には、限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基等の基を導入することができる。本発明により想定される置換基及び変項の組合せは安定な化合物の形成をもたらすものに限られる。本願で使用する安定なる用語は工業的生産を可能にするために十分な安定性をもつ化合物であって、本願に詳細に記載する目的例えば対象への治療的又は予防的投与に有用であるために十分な時間にわたって化合物の完全性を維持するものを意味する。医薬組成物本発明の医薬組成物は1種以上の医薬的に許容可能な担体と共に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含有する。本願で使用する医薬的に許容可能な担体なる用語は非毒性で不活性な固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、被包材又は任意型の製剤化助剤を意味する。本発明の医薬組成物はヒト及び他の動物に経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、散剤、軟膏又は滴剤等により局所、口腔の各経路、又は経口もしくは鼻腔スプレー剤として投与することができる。経口投与用液体剤形としては、医薬的に許容可能な乳剤、マイクロエマルション、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形には当分野で一般に使用されている不活性希釈剤例えば水、アルコール又は他の溶媒、溶解補助剤及び乳化剤例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ポリソルベート、ジメチルホルムアミド、油類特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、モノ又はジグリセリド、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル並びにその混合物を添加してもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、酸化防止剤、甘味剤、芳香剤及び着香剤等のアジュバントも含有することができる。液体剤形はゼラチンカプセルに被包することもでき、例えば1種以上の溶解補助剤例えばポリソルベート80、モノグリセリド及びジグリセリドを含有する医薬的に許容可能な担体及び他の適切な賦形剤例えばパルミチン酸アスコルビル等の酸化防止剤、甘味剤又は芳香剤に本発明の化合物を溶解することができる。適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁化剤を使用し、公知技術に従って注射用製剤、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁剤を製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な希釈剤又は溶媒を分散媒とする滅菌注射用溶液剤、懸濁剤又は乳剤でもよく、例えば1,3-ブタンジオール溶液が挙げられる。利用できる許容可能なビヒクル及び溶媒としては、水、米国薬局方リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発性油も溶媒又は懸濁媒として従来通りに利用される。この目的には、任意の低刺激性不揮発性油を利用することができ、合成モノ又はジグリセリドが挙げられる。更に、注射剤の製造にはオレイン酸等の脂肪酸も使用される。薬剤の効果を延長するために、多くの場合には皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは低水溶性結晶質又は非晶質材料の懸濁液の使用により実施できる。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形態に依存し得る。あるいは、薬剤を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより、非経口投与薬剤形態の吸収遅延が得られる。即時放出形態も本発明により想定される。直腸又は膣投与用組成物は坐剤が好ましく、周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、従って、直腸又は膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤用ロウ等の適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することにより製造することができる。ラクトースないし乳糖や高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用するソフト及びハードゼラチンカプセルの充填剤として同様の固体組成物を利用してもよい。1種以上の上記のような賦形剤を使用して活性化合物をマイクロカプセル被包形態にすることもできる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを施して製造することができる。このような固体剤形では、活性化合物をスクロース、ラクトース又は澱粉等の少なくとも1種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形には、慣例通りに不活性希釈剤以外の他の物質、例えば錠剤化用滑沢剤及び他の錠剤化助剤例えばステアリン酸マグネシウムや微結晶セルロースを添加してもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形に緩衝剤も添加してもよい。本発明の化合物の局所又は経皮投与用剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤又はパッチ剤が挙げられる。活性成分を滅菌条件下で医薬的に許容可能な担体及び必要に応じて防腐剤又は緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤及び溶液剤も本発明の範囲に含むものとする。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びジェル剤には本発明の活性化合物に加え、動物及び植物油脂、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、又はその混合物等の賦形剤を添加してもよい。散剤及びスプレー剤には本発明の活性化合物に加え、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物等の賦形剤を添加することができる。スプレー剤には更にハイドロクロロフルオロカーボン等の慣用噴射剤を添加することができる。経皮パッチ剤は生体に化合物を制御下に送達できるという付加的な利点がある。このような剤形は化合物を適切な分散媒に溶解又は分散させることにより製造することができる。化合物の皮膚透過率を増加するために吸収促進剤も使用することができる。放出速度制御膜を設けたり、化合物をポリマーマトリックス又はジェルに分散させたりすることにより放出速度を制御することができる。本発明の治療方法によると、所望結果を達成するために必要な量と時間で治療有効量の本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグをヒト又は別の動物等の対象に投与することにより、前記対象におけるウイルス感染症を治療又は予防する。本願で使用する治療有効量の本発明の化合物なる用語は対象におけるウイルス負荷を減らすため、及び/又は対象のHCV症状を緩和するために十分な量の前記化合物を意味する。医療分野で周知の通り、治療有効量の本発明の化合物は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット/リスク比となるであろう。抗ウイルス活性本発明の化合物の阻害量ないし用量としては約0.1mg/Kg~約500mg/Kg、あるいは約1~約50mg/Kgが挙げられる。阻害量ないし用量は投与経路及び他の薬剤との併用の可能性によっても変動する。本発明の治療方法によると、所望結果を達成するために必要な量と時間で抗C型肝炎ウイルス薬として有効な量ないし阻害量の本発明の化合物をヒト又は下等哺乳動物等の対象に投与することにより、前記対象におけるウイルス感染症を治療又は予防する。本発明の別の方法は所望結果を達成するために必要な量と時間で阻害量の本発明の化合物又は組成物で生体試料を処理する。本願で使用する抗C型肝炎ウイルス薬として有効な量の本発明の化合物なる用語は生体試料又は対象におけるウイルス負荷を減らすために十分な量の前記化合物を意味する。医療分野で周知の通り、抗C型肝炎ウイルス薬として有効な量の本発明の化合物は任意医療処置に適用可能な妥当なメリット/リスク比となるであろう。阻害量の本発明の化合物なる用語は生体試料又は対象におけるC型肝炎ウイルス負荷を減らすために十分な量を意味する。当然のことながら、前記阻害量の本発明の化合物を対象に投与する場合には、任意医療処置に適用可能であると医師に判断される妥当なメリット/リスク比となるであろう。本願で使用する生体試料なる用語は対象への投与を目的とする生体由来物質を意味する。生体試料の例としては、限定されないが、血液とその成分例えば血漿、血小板、血液細胞亜集団等;腎臓、肝臓、心臓、肺等の臓器;精子及び卵子;骨髄とその成分;又は幹細胞が挙げられる。従って、本発明の別の態様は生体試料を阻害量の本発明の化合物又は医薬組成物と接触させることによる前記生体試料の処理方法である。患者の状態が改善されたら、必要に応じて維持用量の本発明の化合物、組成物又は併用剤を投与する。その後、改善状態が維持されるレベルまで症状に応じて投与用量又は頻度又はその両方を減らし、症状が所望レベルまで緩和されたら投与を中止すべきである。他方、疾患症状が再発する場合には、対象に長期的な断続投与が必要になる場合もある。しかし、当然のことながら、本発明の化合物及び組成物の1日総用量は適切な医学的判断の範囲内で主治医により決定されよう。任意の特定患者の具体的な阻害用量は治療する障害と前記障害の重篤度;利用する特定化合物の活性;利用する特定組成物;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活;利用する特定化合物の投与時間、投与経路及び排泄速度;治療期間;利用する特定化合物と併用又は同時投与する薬剤;並びに医療分野で周知の同等因子等の各種因子により異なる。単回又は複数回に分けて対象に投与される本発明の化合物の1日総阻害用量は例えば体重1kg当たり0.01~50mg又はそれ以上、通常では体重1kg当たり0.1~25mgとすることができる。単回組成物は1日用量を構成するようにこのような量又はその約数を含有することができる。1態様において、本発明による治療レジメンはこのような治療を必要とする患者に本発明の化合物約10mg~約1000mgを1日1回又は複数回に分けて投与する。別の態様において、治療レジメンはこのような治療を必要とする患者にリトナビル等のチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤の併用下又は非併用下で本発明の化合物約25mg~約6000mgを1日1回又は複数回に分けて投与する。併用投与するチトクロームP450モノオキシゲナーゼ阻害剤例えばリトナビルの適切な1日用量は限定されないが、10~200mgとすることができる。所望の1日用量が得られるように本発明の1種以上の化合物又は本発明の1種以上の化合物とリトナビルの併用剤を1日1回又は1日2回投与することが好ましい。例えば、リトナビルと併用せずに使用する場合には、4000mg、4200mg、4400mg、4600mg、4800mg又は5000mgの総1日用量となるように本発明の化合物を患者に1日2回投与することができる。別の例として、リトナビルと併用する場合には、200mg、400mg、600mg又は800mgの総1日用量となるように本発明の化合物を患者に1日1回又は2回投与することができ、リトナビルの量は1回の投与当たり25mg、50mg又は100mgとすることができる。合成方法本発明の化合物及び製法は本発明の化合物の製造方法を例証する以下の合成スキームを参照することにより更によく理解されよう。本願中のスキームにおける構造中の変項の定義は本願に記載する式中の対応する位置の変項に相当する。式Iの化合物又はその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグの製造方法は式X:[式中、Jは不在、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、場合により置換されたアルキニレン、-CO-、-O-CO-、-NR3-CO-、-CS-、-C=NR4-、-SO-、-SO2-又は-NR3-であり;AはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換された炭素環であり;Gは-E-R5であり;前記式中、Eは不在;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレン;あるいは-O-、-S-、-NR3-、-NR3SOp-、-NR3CO-、-NR3COSOp-、-OSOp-、-COSOp-又は-CONR3SOp-であり;各pは独立して0、1又は2であり;R5はH;O、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換された炭素環、場合により置換された複素環、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり;R3及びR4は各々独立して出現毎にO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニル;あるいは場合により置換されたアリール;場合により置換されたヘテロアリール;場合により置換された複素環;場合により置換された炭素環;又は水素から選択され;Lは不在であるか、あるいはO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン又は場合により置換されたアルキニレンから選択され;j=0、1、2、3又は4であり;k=0、1、2又は3であり;m=0、1又は2であり;は炭素-炭素単結合又は二重結合を表し;LGは脱離基である]の化合物を式XI:[式中、各R1は独立してviハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-CN、-CF3、-N3、-NO2、-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-NR3SO2-R4、-NR3SO2NR3R4、-NR3R4、-CO-O-R4、-COR4、-CONR3R4又は-NR3COR4;vii場合により置換されたアリール;viii場合により置換されたヘテロアリール;ix場合により置換された複素環;x場合により置換された炭素環;あるいはviO、S又はNから選択される0、1、2又は3個のヘテロ原子を各々含み、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル又は場合により置換されたアルキニルから選択され;R1の少なくとも1個はハロゲン又は-OR4-であり;nは1、2、3又は4である]の化合物と反応させることにより、式Iの化合物を製造する工程を含む。本願に記載する化合物は1以上の不斉中心を含むため、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びアミノ酸の絶対立体化学に関してR体もしくはS体、又はD体もしくはL体と表記することができる他の立体異性体を生じる。本発明はこのような考えられる全異性体と、そのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むものとする。光学異性体は上記手順により、又はラセミ混合物の分割により、夫々の光学的に活性な前駆体から製造することができる。分割は分割剤の存在下でクロマトグラフィー又は繰返し結晶化又は当業者に公知のこれらの技術の何らかの組合せにより実施することができる。分割に関する更に詳細についてはJacques,etal.,Enantiomers,Racemates,andResolutionsJohnWileySons,1981を参酌することができる。本願に記載する化合物がオレフィン性二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合には、特に指定しない限り、前記化合物はE体とZ体の両方の幾何異性体を含むものとする。同様に、全互変異性体も含むものとする。本願に炭素-炭素二重結合の配置を記載する場合には、単に便宜的に選択するものであり、本文中に特に明記しない限り、特定配置を指定するものではなく、従って、本願中に任意にトランスと表記する炭素-炭素二重結合はシスでもよいし、トランスでもよいし、任意割合の両者の混合でもよい。合成された化合物を反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー又は再結晶等の方法により更に精製することができる。当業者に自明の通り、当分野の通常の知識をもつ者であれば、本願に記載する式の化合物の他の合成方法にも想到するであろう。また、所望の化合物が得られるように各種合成工程を別の順序ないし順番で実施してもよい。更に、本願に記載する溶媒、温度、反応時間等は例証の目的に過ぎず、当分野の通常の知識をもつ者に自明の通り、反応条件を変えても本発明の所望の架橋大環状生成物を製造できる。本願に記載する化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基操作方法保護及び脱保護は当分野で公知であり、例えば、R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileyandSons1991;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;及びL.Paquette編,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995とその続版に記載されている方法が挙げられる。本発明の化合物は選択された生物学的性質を強化するように本願に記載する任意合成手段により各種官能基を付加することにより修飾することができる。このような修飾は当分野で公知であり、所定の生体系例えば血液、リンパ系、中枢神経系への生体導入を強化する修飾、経口利用率を増加させる修飾、注射による投与を可能にするように溶解度を増加させる修飾、代謝を変化させる修飾及び排泄速度を変化させる修飾が挙げられる。本願中で変項の定義に化学基を列挙する場合には、任意単独基又は列挙する基の組合せとしてのこの変項の定義を含む。本願中で変項の1態様について記載する場合には、任意単独態様又は他の任意態様もしくはその部分との組合せとしてのこの態様を含む。以下の実施例は単なる例証であり、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明の化合物及び製法は以下の実施例を参照することにより更によく理解されよう。以下の実施例は上記のようなスキーム1又はスキーム2に従って製造することができる。開示する態様の種々の変更及び変形も当業者に自明であり、このような変更及び変形としては、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤、及び/又は方法に関するものが挙げられ、本発明の趣旨と特許請求の範囲から外れない限り、このような変更及び変形も実施可能である。[実施例1]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1a.3-フルオロフェナントリジン-6-オール2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸7.0g,39mmolと、2-ブロモ-5-フルオロアニリン7.4g,39mmolと、ジシクロヘキシル2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィンS-Phos,0.32g,0.78mmolと、酢酸ナトリウム4.1g,39mmolと、酢酸パラジウム0.087g,0.39mmolをエタノール18mlに加えた混合物を80°Cに18時間加熱撹拌した。更に2-エトキシカルボニルフェニルボロン酸2.0gと、S-Phos0.095gと、酢酸パラジウム0.020gと、炭酸ナトリウム1.2gを加え、混合物を18時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、得られた固体を減圧濾過により分離し、残った固体を水とヘキサンで順次洗浄した。残った固体を50°Cで減圧乾燥し、標記化合物4.39g,53収率を得、それ以上精製せずに使用した。実施例1c.6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル2-4-ブロモフェニルスルホニルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル1b,2.3g,3.2mmolと、3-フルオロフェナントリジン-6-オール実施例1a,0.688g,3.23mmolと、炭酸セシウム1.2g,3.6mmolをジメチルホルムアミド32mlに加えた混合物を80°Cに5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと2NHClに分配した。有機相を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。アセトン/ヘキサンを溶離液とし、得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物1.3g,60収率を得た。実施例1d.6-アミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル塩酸塩6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル実施例1c,1.3g,1.9mmolの1NHCl4.7ml,19mmol溶液を室温にて2時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムとトルエンで希釈し、蒸発させ、標記化合物1.11g,定量的収率を無色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。実施例1e.2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-アミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル実施例1d,1.11g,1.89mmolをジメチルホルムアミド19mLに溶解し、N-メチルモルホリン0.73ml,6.6mmolで処理した後、5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸0.264g,2.074mmolとHATU0.860g,2.263mmolで処理した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、2NHClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。アセトン/ヘキサンを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物0.94g,72収率を得た。実施例1f.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル846mg,1.21mmolをテトラヒドロフラン6mLとメタノール3mLと水3mLに溶解し、水酸化リチウム1水和物76mg,1.8mmolを加えた。反応混合物を40°Cに4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、2NHClとジクロロメタンに分配した。有機層を減圧濃縮後、トルエンとクロロホルムで共沸させ、標記化合物0.812g,定量的収率を無色固体として得、それ以上精製せずに使用した。実施例1.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1fの生成物である2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-6-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸0.812g,1.21mmolをジクロロエタン12mLに溶解し、4Aシーブをフラスコに加えた。この混合物にカルボニルジイミダゾール505mg,3.11mmolを加え、反応混合物を40°Cに2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド426mg,3.15mmolを加えた後、1,8-ジアザビシクロウンデセン0.548ml,3.64mmolを加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した後、0°Cまで冷却し、4NHClのジオキサン2.5mL,10mmol溶液を加えた。得られた固体をジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を2NHClと水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。アセトン/ヘキサン→アセトン/クロロホルムを溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物0.45g,47収率を白色固体として得た。MSESI:m/z=787.2[MH]。実施例1g.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル0.90g,1.3mmol,実施例1cと水酸化リチウム1水和物0.384g,9.15mmolの混合物をテトラヒドロフラン6.5mLとメタノール3.3mLと水3.3mLに溶解し、50°Cまで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮し、全テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。混合物を2NHClで希釈し、得られた固体を濾取し、一晩高減圧乾燥し、標記化合物0.73g,85収率を白色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次工程に供した。実施例1h.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバミン酸tert-ブチル実施例1gの生成物2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸3.0g,4.5mmolをジクロロエタン45mLに溶解し、破砕状3Aモレキュラーシーブ3gを加え、混合物を15分間室温にて撹拌した。カルボニルジイミダゾール1.91g,11.8mmolを加え、反応混合物を40°Cまで2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド1.60g,11.8mmolを加えた。次にDBU2.07g,13.6mmolを加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルでリンスし、濾液を1NHClで洗浄した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。クロロホルム/酢酸エチル3:1を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物3.0g,86収率を白色固体として得た。実施例1i.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド実施例1hの生成物2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバミン酸tert-ブチル,16.0g,20.6mmolをジクロロメタン100mLと4NHClのジオキサン溶液100mLに溶解した溶液を室温にて90分間撹拌後、減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル200mLと飽和重炭酸ナトリウム水溶液200mLに分配し、混合物を中程度の気孔率の焼結ガラス漏斗で濾過することにより、得られた固体を分離した。分離した固体を水洗し2×150mL、減圧乾燥し、標記化合物12.2g,88収率を得た。実施例1経路2N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-14a-1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1iの生成物2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-N-1-メチルシクロプロピルスルホニル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド,2.0g,3.0mmolと5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸0.38g,3.0mmolのジメチルホルムアミド30mL溶液を0°Cまで冷却した。この混合物にN-メチルモルホリン0.90g,8.9mmolを加えた後、HATU1.46g,3.84mmolを加えた。反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。この混合物に1NHCl15mLを加えた後、酢酸エチル250mLを加えた。有機層を水洗後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。アセトン/ヘキサンのグラジエント1:3→1:2を溶離液として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物1.9g,88収率を白色固体として得た。MSESI:m/z=787.0[MH]。実施例1g.経路3ヒドロキシ酸によるクロロフェナントリジンの置換実施例1j.6-クロロ-3-フルオロフェナントリジン3-フルオロフェナントリジン-6-オール実施例1a,1.58g,7.41mmolをオキシ塩化リン11.7g,7.1mL,76mmolに加えた混合物にジメチルホルムアミド0.34g,0.46mmolを加え、反応混合物を65°Cまで昇温し、窒素下で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に氷を注意深く加えた。混合物を20分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、標記化合物1.2g,70収率を得、それ以上精製せずに使用した。実施例1g.経路32R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸1k,3.00g,6.44mmolと6-クロロ-3-フルオロフェナントリジンlj,1.64g,7.09mmolと2-メチルブタン-2-オール酸ナトリウム2.84g,25.8mmolをジメチルホルムアミド21mLに加えた混合物を室温にて2時間撹拌した。更に2-メチルブタン-2-オール酸ナトリウム0.24g,2.8mmolを加え、反応混合物を1時間室温にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1NHClで洗浄した。得られた水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水洗後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。溶離液として先ずクロロホルムを使用し、次いでクロロホルム/メタノール/酢酸グラジエント98:2:0.2→95:5:0.2を使用して、得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物3.3g,78収率を得た。この材料は経路2に従って製造した実施例1gの生成物と同じであった。[実施例2]N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例2a.8-フルオロフェナントリジン-6-オール2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸メチル0.250g,1.07mmolと、2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン0.235g,1.07mmolと、酢酸パラジウム2.4mg,0.01当量と、ジシクロヘキシル2’,6’-ジメトキシビフェニル-2-イルホスフィン8.81mg,0.021mmolと、炭酸ナトリウム0.114g,1.073mmolをエタノール5.4mLに加えた混合物を80°Cまで3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えてトリチュレーションし、減圧濾過により分離し、水洗し、乾燥し、標記化合物0.15g,65収率を得、それ以上精製せずに使用した。実施例2b.6-クロロ-8-フルオロフェナントリジン8-フルオロフェナントリジン-6-オール実施例2a,0.15g,0.69mmolをオキシ塩化リン1.06g,0.65mL,6.9mmolに加えた混合物にジメチルホルムアミド5mg,5μLを加え、反応混合物を80°Cまで昇温し、窒素下で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧蒸発させた。残渣にヘキサンを加えてトリチュレーションし、得られた固体を減圧濾過により分離し、水洗し、乾燥し、標記化合物0.15g,95収率を得、それ以上精製せずに使用した。実施例2d.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバミン酸tert-ブチル2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバミン酸tert-ブチル2c,0.376g,0.660mmolと6-クロロ-8-フルオロフェナントリジン2b,0.153g,0.660mmolと2-メチルブタン-2-オール酸ナトリウム0.218g,1.981mmolをジメチルホルムアミド6.6mLに加えた混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を2NHCl200mLに滴下し、得られた固体を減圧濾過により回収し、水でリンスし、乾燥した。アセトン/ヘキサンを溶離液として固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物0.355g,70収率を白色固体として得た。実施例2e.2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-6-アミノ-N-シクロプロピルスルホニル-2-8-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩実施例2.N-2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z-14a-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-2-8-フルオロフェナントリジン-6-イルオキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド実施例1iの生成物の代わりに実施例2eの生成物を使用した以外は実施例1の経路2の製造に利用した手順に従って標記化合物を製造した。アセトン/ヘキサンのグラジエントを溶離液として生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物17.5mg,50収率を白色固体として得た。MSESI:m/z=774.0[MH]。[実施例3]環状ペプチド前駆体の合成Boc-L-2-アミノ-8-ノネン酸42a1.36g,5molと市販シス-L-ヒドロキシプロリンメチルエステル42b1.09g,6mmolをDMF15mlに溶解した溶液にDIEA4ml,4当量とHATU4g,2eqを加えた。0°Cで1時間かけてカップリングを行った。反応混合物を100mLEtOAcで希釈後、夫々5クエン酸2×20ml、水2×20ml、1MNaHCO34×20ml及びブライン2×10mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥後、蒸発させ、ジペプチド42c1.91g,95.8を得、HPLC保持時間=8.9分,30-70,90BとMS実測値421.37,MNaにより同定した。ジペプチド42c1.91gをジオキサン15mLと1NLiOH水溶液15mLに溶解し、室温にて4時間加水分解反応を行った。反応混合物を5クエン酸で酸性化し、EtOAc100mLで抽出後、夫々水2×20ml及びブライン2×20mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥後、減圧除去し、遊離カルボン酸化合物42d1.79g,97を得、それ以上精製する必要なしに次工程の合成に使用した。上記で得られた遊離酸1.77,4.64mmolをDMF5mlに溶解した溶液にD-β-ビニルシクロプロパンアミノ酸エチルエステル0.95g,5mmolとDIEA4ml,4当量とHATU4g,2当量を加えた。0°Cで5時間かけてカップリングを行った。反応混合物をEtOAc80mLで希釈後、夫々5クエン酸2×20ml、水2×20ml、1MNaHCO34×20ml及びブライン2×10mlで洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥後、蒸発させた。ヘキサン:EtOAcの比を変化させて溶離相として使用し5:1→3:1→1:1→1:2→1:5、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出溶媒の除去後に直鎖状トリペプチド42eを油状物として単離し1.59g,65.4、HPLC保持時間=11.43分とMS実測値544.84,MNaにより同定した。直鎖状トリペプチド42e1.51g,2.89mmolを無水DCM200mlに溶解した溶液をN2バブリングにより脱酸素した。次にホベイダ第1世代触媒5モル当量を固体として加えた。反応混合物をN2雰囲気下で12時間還流した。溶媒を蒸発させ、ヘキサン:EtOAcの比を変化させて溶離相として使用し9:1→5:1→3:1→1:1→1:2→1:5、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶出溶媒の除去後に環状ペプチド前駆体を白色粉末として単離し1.24g,87、HPLC保持時間=7.84分,30-70,90BとMS実測値516.28,MNaにより同定した。2-4-ブロモフェニルスルホニルオキシ-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボン酸2S,6S,13aS,14aR,16aS,Z-エチル22.1g,44.8mmolとDABCO8.5g,76.7mmolのトルエン88mL溶液を室温にて撹拌した。この溶液に4-ブロモベンゼン-1-スルホニルクロリド17.2g,67.2mmolのトルエン44mL溶液を加えた。添加の完了後、反応混合物を10炭酸ナトリウム水溶液110mLでクエンチし、混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフラン44mLを加え、混合物を0.5MHCl、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、乾燥し、標記化合物27.7g,87収率を得、それ以上精製せずに使用した。[実施例4]精製NS3プロテアーゼ酵素による阻害能の測定遺伝子型1、2、3又は4を示す分離株に由来する組換えHCVNS3プロテアーゼの活性を以下のペプチド基質の開裂により測定する。基質をfluorと蛍光クエンチャーで標識する。開裂の結果、クエンチャーの放出と蛍光の増加が生じる。0.01ドデシルマルトシドの存在下又は不在下で150mMNaCl、10グリセロール、5mMDTTを希釈溶媒とする阻害剤の希釈系列と共にNS3プロテアーゼを30分間又は300分間インキュベートする。基質を5uMの濃度で加えて反応を開始し、2分間隔で30分間蛍光を測定する。酵素濃度は界面活性剤の不在下では10~100nMとし、界面活性剤の存在下では10分の1にする。基質ペプチドをEDANSとDABCYL励起355nm,発光485nm又はTAMRAとQSY励起544nm,発光590nmで標識する。通常のIC50測定には、初期濃度100μM、200μM又は2mMから出発する3倍希釈系列を使用する。Ki値が酵素濃度に近いか又はそれよりも低い化合物には、0~100nM阻害剤の24段階の阻害剤希釈液を用いて強束縛計算フォーマットを使用する。下式:V=A{[KI-E24KE]1/2-KI-E}に従って強束縛アッセイフォーマットを使用してKi値を計算し、前記式中、I=合計阻害剤濃度、E=活性酵素濃度、K=見掛けのKi値及びA=[kcatS/2][Km=S]である。レプリコン細胞株細胞培養における化合物特性決定には遺伝子型1aに由来する株と、遺伝子型1bに由来する株の2種類のサブゲノムレプリコン細胞株を使用することができる。どちらのレプリコンコンストラクトもBartenschlagerらLohmannetal.,Science19992855424:110-113により記載されているものとほぼ同様のバイシストロン性サブゲノムレプリコンである。遺伝子型1aレプリコンコンストラクトはHCVのH77株1a-H77に由来するNS3~NS5Bコーディング領域を含むBlightetal.,JVirol2003775:3181-3190。前記コンストラクトの第1のシストロンはホタルルシフェラーゼレポーターとネオマイシンホスホトランスフェラーゼNeo選択マーカーに融合したHCV1a-H77コア遺伝子の最初の36ヌクレオチドから構成される。ルシフェラーゼコーディング領域とNeoコーディング領域はFMDV2aプロテアーゼにより分離される。第2のシストロンは1a-H77に由来するNS3~NS5Bコーディング領域に適応的突然変異としてNS3にE1202Gを付加し、NS4AにK1691Rを付加し、NS5AにK2040R及びS2204Iを付加したものである。1b-Con-1レプリコンコンストラクトは5’及び3’NTRとNS3~NS5Bコーディング領域が1b-Con-1株Blightetal.,Science20002905498:1972-1974に由来し、適応的突然変異がNS3ではE1202G及びT1280Iであり、NS5AではS2204Iである点を除き、1a-H77レプリコンと同様である。レプリコン化合物試験レプリコン細胞株は100IU/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシンInvitrogen、200mg/mlG418Invitrogen及び10v/v胎仔ウシ血清FBSを添加したダルベッコ改変イーグル培地DMEMで維持することができる。5FBSを添加したDMEM100μL中、レプリコン含有細胞を96ウェルプレートにウェル当たり5000個の密度で播種する。翌日、化合物を先ずジメチルスルホキシドDMSOで希釈し、8段階の0.5log希釈系列で阻害剤の200倍ストックを調製する。次に5FBSを添加した培地で前記希釈系列を100倍に希釈する。5FBSを添加したDMEM100μLを予め入れておいた一晩細胞培養プレートの各ウェルに前記阻害剤を含有する培地100μLを加える。阻害剤効力に及ぼす蛋白質結合効果を評価するアッセイでは、一晩細胞培養プレートからの培地の代わりに40ヒト血漿InnovativeResearchと5FBSと化合物を添加したDMEM200μLを使用する。細胞を組織培養インキュベーターで4日間増殖させる。ルシフェラーゼ又はHCVRNAの濃度を測定することにより、レプリコンに対する化合物の阻害効果を測定する。LuciferaseAssaySystemキットPromegaを製造業者の指示に従って使用してルシフェラーゼアッセイを実施する。要約すると、細胞培養培地を除去し、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水200μLで洗浄する。各ウェルにPassiveLysisbufferPromega,WIを加え、プレートを30分間振盪下にインキュベートし、細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液50μL,Promegaを加え、VictorIIルミノメーターPerkin-Elmerでルシフェラーゼ活性を測定する。HCVRNA濃度を測定するために、CellsDirectキットInvitrogenを使用してRNA抽出を行い、SuperscriptIIIPlatinumOne-StepqRT-PCRシステムInvitrogenとHCV5’非転写領域に特異的なプライマーを使用してHCVRNAコピー数を測定する。3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドMTT比色アッセイにより細胞傷害性を以下のように測定する。96ウェルプレートにレプリコン細胞ウェル当たり4000個を撒き、翌日、活性アッセイと同様に化合物希釈液を加え、阻害剤の存在下で細胞を4日間増殖させる。5FBSを添加したDMEMでMTT溶液を希釈し、この溶液60μLを細胞に加える。4時間後にSDS0.02NHCl中2030μLを加えることにより細胞を可溶化させる。プレートを一晩インキュベートし、570nmで光学密度を測定する。化合物のEC50とTD50を測定するためには、GraphPadPrism4ソフトウェア数式:S字状用量反応-可変傾斜を使用してルシフェラーゼ、RNA阻害及びMTTデータを解析する。一過性レプリコンにおける突然変異体遺伝子型1a-H77及び1b-Nをベースとする野生型一過性レプリコンコンストラクトに耐性選択試験で検出された突然変異を導入する。どちらのレプリコンも上記レプリコンと同様にホタルルシフェラーゼレポーターを含むバイシストロン性サブゲノムコンストラクトであるが、Neo選択マーカーを含まないので、一過性複製アッセイのみに適する。一過性アッセイ用1a-H77レプリコンは更に、第2のシストロンにNS2~NS5Bを含むという点が安定な細胞株におけるレプリコンと相違する。1b-N株レプリコンは第2のシストロンにNS3~NS5Bを含み、適応的突然変異としてNS3にE1202Gを付加し、NS5AにS2204Iを付加したものである。StratageneQuikChangeXLII部位特異的突然変異誘発キットを使用して突然変異誘発を実施する。突然変異体の配列を確認し、プラスミドをXbaI制限酵素で直鎖化し、インビトロ転写反応用鋳型として使用し、一過性トランスフェクション用突然変異体レプリコンRNAを作製する。T7MegascriptキットAmbionを使用してインビトロ転写を実施する。若干の変更を加える以外はほぼMoらAntimicrobAgentsChemother20054910:4305-4314により記載されているように一過性レプリコントランスフェクションを実施する。鋳型RNA15μgを使用し、細胞3×106個を200μL容量で0.2cmキュベットにエレクトロポレーションする。一過性トランスフェクションに使用する細胞はレプリコン含有細胞をIFNで治療することにより得られるHuh7細胞とするMoら,前出。480V及び25μFのGenePulserIIBio-Rad,CAで2パルスの手動パルスを使用してエレクトロポレーションを行う。トランスフェクトした細胞を7.5×104個/mlまで希釈し、5FBSと100IU/mlペニシリン、100mg/mlストレプトマイシンInvitrogenを添加したDMEM中、ウェル当たり7.5×103個の密度で96ウェルプレートに播種する。トランスフェクションから4時間後にプレート1枚をルシフェラーゼ測定用に回収し、投入したRNAの翻訳可能な量と、従って、トランスフェクション効率の指標をこのプレートから測定する。残りのプレートには試験化合物のDMSO希釈系列を加え終濃度0.5DMSO、プレートを4日間インキュベートする。本発明の典型的化合物をその抗HCV活性について試験した。試験した化合物の多くは予想外の抗HCV活性を示し、これらの活性としては、各種HCV遺伝子型を示すHCVプロテアーゼに対する生化学アッセイにおける優れた活性、40ヒト血漿の不在下もしくは存在下の1a-H77及び1b-conlHCV株に対する活性を含む標準HCVレプリコンアッセイにおける優れた活性、及び/又は多数の異なるHCV遺伝的背景の薬剤耐性突然変異体に対する一過性レプリコンアッセイにおける優れた活性が挙げられる。本願の随所に引用する全参考文献資料文献、発行済み特許、公開特許出願及び同時係属特許出願を含むの内容はその全体を本願に援用する。特に定義する場合を除き、本願で使用する全科学技術用語は当分野の通常の知識をもつ者に一般に知られている意味である。当業者であれば、本願に記載する本発明の特定態様の多数の等価物に想到するであろうし、あるいは単なる日常的実験を使用してこのような等価物を確認することができよう。このような等価物も以下の特許請求の範囲に含むものとする。"