"式I:式中:R8は、n-ブチル、E-ブタ-2-エニル、またはである;R2は、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルである;Wは、O、S、またはNR1である;R1は、水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;R3は:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;R7は、である;R5は:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRCCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;pは、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてmは、1、2、3、4または5の整数であるの化合物またはその薬剤的に許容される塩。R8がn-ブチルである、請求項1記載の化合物。R8がE-ブタ-2-エニルである、請求項1記載の化合物。R2がエチルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。式II~V:式中:は単結合または二重結合を表す;各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;各R3は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、-N=CH-NRFRF’、-N=CMe-NRFRF’、もしくは-NRFC=NHNRFRF’を形成する;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;RFおよびRF’のそれぞれは独立して水素、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジルであるか、またはRFおよびRF’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;pは、0、1、2、3、4、5、または6の整数である;mは、1、2、3、4、5、または6の整数である;そしてnは、1、2、3、4、5または6の整数である。の構造を有する請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。WがOである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。WがSである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。WがNR1である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。WがNHである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。WがNC1-C4アルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R3が、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、CH2CMe3、フェニル、CH2-フェニル、である、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R3が-CH2nNRARBであり、ここで、nは1、2、3、4、5または6の整数であり;RAおよびRBのそれぞれは独立して、水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C4アルキルここで、RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルであるであるか;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、C1-C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される同一または異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R3が-CH2nNRARBであり、ここで、nは1、2、3、4、5または6の整数である;RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウから選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてC1-C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される同一または異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R3が、2-アミノエチル、2-アミノブチル、3-アミノブチル、2-モノアルキルアミノエチル、2-モノアルキルアミノブチル、3-モノアルキルアミノブチル、2-ジアルキルアミノエチル、2-ジアルキルアミノブチル、または3-ジアルキルアミノブチルであり、ここで前記アルキルがC1-C4アルキルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R3がジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチルエチルアミノエチル、メチル-イソ-ブチルアミノエチル、エチル-イソ-ブチルアミノエチル、メチル-tert-ブチルアミノエチル、またはエチル-tert-ブチルアミノエチルである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R3が:式中、nは2、3、4、5、または6の整数であり、そしてmは2、3、または4の整数であるである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R5が、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジル、CH2-S-C1-C6アルキル、CH2-O-C1-C6アルキル、C2-C6ORA、C1-C6-モノアルキルアミン、C1-C6-ジアルキルアミン、またはC1-C6-環状アミンであり、ここで、前記フェニルまたはベンジルは、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびハロゲンから選択される1~3個の置換基により場合によって置換されている;そしてRAは、H、C1-C6アルキル、フェニル、CH2-フェニル、C1-C6アルキルOH、CH2pOCH2mOH、CH2pOCH2mOCH2mOH、C1-C6アルキルOC1-C4アルキル、CH2pOCH2mOC1-C4アルキル、またはCH2pOCH2mOCH2mOC1-C4アルキルである;pが、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてmが、1、2、3、4または5の整数である、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物。RAおよびRBのそれぞれが独立して、H、C1-C6アルキル、フェニル、CH2-フェニル、C1-C6アルキルOH、CH2pOCH2mOH、またはCH2pOCH2mOCH2mOH、C1-C6アルキルOC1-C4アルキル、CH2pOCH2mOC1-C4アルキル、またはCH2pOCH2mOCH2mOC1-C4アルキルである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。RAおよびRBが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式中、RCは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、またはCH2CH2OC1-C4アルキルであるから選択されるヘテロ環を形成する、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。が単結合を表す、請求項5~19のいずれか1項に記載の化合物。が二重結合を表す、請求項5~19のいずれか1項に記載の化合物。式IIa~Va:式中:は単結合または二重結合を表す;各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;各pは独立して、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてm、nおよびqのそれぞれは独立して、1、2、3、4または5の整数であるの構造を有する請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。式IIb~Vb:は単結合または二重結合を表す;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;各R3は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、C2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、C2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;各pは独立して、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてm、nおよびqのそれぞれは独立して、1、2、3、4または5の整数であるの構造を有する請求項1記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。R1が水素またはC1-C6アルキルであり、R3がC1-C6アルキルである、請求項23記載の化合物。R1およびR3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって式中、RCは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、またはCH2CH2OC1-C4アルキルであるから選択されるヘテロ環を形成する、請求項23記載の化合物。が単結合または二重結合を表す;各Wが独立して、O、S、またはNR1である;各R1が独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;各R3が独立してである;R5が:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合に1つの態様において、本発明は、式I:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:R8は、n-ブチル、E-ブタ-2-エニル、またはである;R2は、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルである;Wは、O、S、またはNR1である;R1は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロ環もしくは置換ヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;R3は、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリールである;R7は、である;そして各R5は独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリールである。別の態様において、本発明は、前記のような式Iの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:R8は、n-ブチル、E-ブタ-2-エニルまたはである;R2は、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルである;Wは、O、S、またはNR1である;R1は、水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む、飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;R3は:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルもしくはCH2-フェニル;R7は、である;R5は:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRCCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;pは、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてmは、1、2、3、4または5の整数である。別の態様において、本発明は、式II~V:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:は単結合または二重結合を表す;各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、またはヘテロ環もしくは置換ヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;そしてR3およびR5のそれぞれは独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、またはアリールもしくは置換アリールである。別の態様において、本発明は、前記で示されるような式II~Vの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;各R3は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、-N=CH-NRFRF’、-N=CMe-NRFRF’、もしくは-NRFC=NHNRFRF’を形成する;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;RFおよびRF’のそれぞれは独立して水素、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジルであるか、またはRFおよびRF’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;pは、0、1、2、3、4、5、または6の整数である;mは、1、2、3、4、5、または6の整数である;そしてnは、1、2、3、4、5または6の整数である。さらに別の態様において、本発明は、本明細書中で記載される少なくとも1つの化合物および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、それを必要とするほ乳類種におけるウイルス感染を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、ほ乳類種に治療有効量の本明細書中で記載される少なくとも1つの化合物を投与することを含む。別の態様において、本発明は、それを必要とするほ乳類種においてC型肝炎ウイルス感染を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、ほ乳類種に治療有効量の本明細書中で記載される少なくとも1つの化合物を投与することを含む。定義以下は、本明細書中で用いられる用語の定義である。本明細書中の基または用語について提供された最初の定義は、特に明記しない限り、本明細書全体にわたってその基または用語について個々に、または別の基の一部として当てはまる。アルキルおよびアルクalkという用語は、1~12個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン炭化水素ラジカルを指す。例示的アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチルペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。C1-C4アルキルという用語は、1~4個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、およびイソブチルを指す。C1-C6アルキルという用語は、C1-C4アルキルについて例示されたものに加えて、1~6個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルカン炭化水素ラジカル、例えば、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチルを指す。置換アルキルは、1以上の置換基、好ましくは1~4個の置換基で、任意の利用可能な結合点で置換されたアルキル基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基後者の場合は、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基を形成する、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、またはNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリーでありル;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。前記例示的置換基では、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリールなどの基は、それ自体、場合によって置換される可能性がある。アルケニルという用語は、2~12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。そのような基の例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。C2-C6アルケニルという用語は、2~6個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカル、例えばエチレニル、プロペニル、2-プロペニル、E-ブタ-2-エニル、Z-ブタ-2-エニル、2-メチE-ブタ-2-エニル、2-メチZ-ブタ-2-エニル、2,3-ジメチ-ブタ-2-エニル、Z-ペント-2-エニル、E-ペント-1-エニル、Z-へキス-1-エニル、E-ペント-2-エニル、Z-へキス-2-エニル、E-へキス-2-エニル、Z-へキス-1-エニル、E-へキス-1-エニル、Z-へキス-3-エニル、E-へキス-3-エニル、およびE-へキス-1,3-ジエニルを指す。置換アルケニルは、1以上の置換基、好ましくは1~4個の置換基により、任意の利用可能な結合点で置換されたアルケニル基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基後者の場合、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基を形成する、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、orNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合によって置換されている可能性がある。アルキニルという用語は、2~12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。そのような基の例には、エチニルが含まれる。C2-C6アルキニルという用語は、2~6個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカル、例えば、エチニル、プロプ-1-イニル、プロプ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ペント-1-イニル、ペント-2-イニル、へキス-1-イニル、へキス-2-イニル、へキス-3-イニルを指す。置換アルキニルは、1以上の置換基、好ましくは1~4個の置換基により、任意の利用可能な結合点で置換されたアルキニル基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基後者の場合、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基を形成する、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、またはNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。例示的置換基は、それ自体、場合によって置換されている可能性がある。シクロアルキルという用語は、1~4個の環を含み、1つの環あたり3~8個の炭素とを含む完全飽和環状炭化水素基を指す。C3-C7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。置換シクロアルキルは、1以上の置換基、好ましくは1~4個の置換基により任意の利用可能な結合点で置換されたシクロアルキル基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基後者の場合、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基を形成する、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、またはNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。例示的置換基は、それ自体、場合によって置換されている可能性がある。例示的置換基にはさらに、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環ヘテロアリールを除く、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールも含まれ、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体、場合によって置換される可能性がある。シクロアルケニルという用語は、1~4個の環を含み、1つの環あたり3~8個の炭素を含む部分不飽和環状炭化水素基を指す。そのような基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。置換シクロアルケニルは、複数の置換基、好ましくは1~4個の置換基により、任意の利用可能な結合点で置換されたシクロアルケニル基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基後者の場合、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基を形成する、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、またはNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。例示的置換基は、それ自体、場合によって置換されている可能性がある。例示的置換基としてはさらに、スピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環ヘテロアリールを除く、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールが挙げられ、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体、場合によって置換される可能性がある。アリールという用語は、1~5個の芳香環、特に単環式または二環式基を有する環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指す。2以上の芳香環を含む場合二環式など、アリール基の芳香環は、1つの点で結合していてもよい例えば、ビフェニル、または縮合していてもよい例えば、ナフチル、フェナントレニルなど。置換アリールは、1以上の置換基、好ましくは1~3個の置換基によって、任意の利用可能な結合点で置換されたアリール基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基後者の場合、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、またはNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよぎRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。例示的置換基は、それ自体、場合によって置換されている可能性がある。例示的置換基にはさらに、縮合環状基、特に縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールが含まれ、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体、場合によって置換される可能性がある。ヘテロ環およびヘテロ環状という用語は、少なくとも1つの炭素原子含有環中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和芳香族すなわち、ヘテロアリールを含む環状基例えば、4~7員単環式、7~11員二環式、または8~16員三環式環系を指す。ヘテロ原子を含むヘテロ環状基の各環は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、窒素およびイオウヘテロ原子は場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。ヘテロアリリウムheteroaryliumという用語は、第4窒素原子、したがって正電荷を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロ環状基は、分子の残りに、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。例示的単環式ヘテロ環状基としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニルなどが挙げられる。例示的二環式ヘテロ環状基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル例えば、フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]またはフロ[2,3-b]ピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル例えば、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。例示的三環式ヘテロ環状基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナンスロリニル、アクリジニル、フェナンスリジニル、キサンテニルなどが挙げられる。置換ヘテロ環および置換ヘテロ環状例えば置換ヘテロアリールは、1以上の置換基、好ましくは1~4個の置換基により、任意の利用可能な結合点で置換されたヘテロ環またはヘテロ環状基を指す。例示的置換基には、限定されないが、1以上の以下の基:水素、ハロゲン例えば、1つのハロゲン置換基または複数のハロ置換基後者の場合、CF3またはCl3を有するアルキル基などの基を形成する、シアノ、ニトロ、オキソすなわち、=O、CF3、OCF3、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、アリール、ORa、SRa、S=ORe、S=O2Re、P=O2Re、S=O2ORe、P=O2ORe、NRbRc、NRbS=O2Re、NRbP=O2Re、S=O2NRbRc、P=O2NRbRc、C=OORd、C=ORa、C=ONRbRc、OC=ORa、OC=ONRbRc、NRbC=OORe、NRdC=ONRbRc、NRdS=O2NRbRc、NRdP=O2NRbRc、NRbC=ORa、orNRbP=O2Reが含まれ、ここで、Raのそれぞれは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである;Rb、RcおよびRdのそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールであるか、または前記RbおよびRcは、それらが結合しているNと一緒になって、場合によってヘテロ環を形成する;そしてReのそれぞれは独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ヘテロ環、またはアリールである。例示的置換基は、それ自体場合によって置換されている可能性がある。例示的置換基はさらに、任意の利用可能な結合点複数可でスピロ結合または縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合ヘテロ環ヘテロアリールを除く、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロ環、または縮合アリールも含み、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環およびアリール置換基は、それ自体、場合によって置換される可能性がある。アルキルアミノという用語は、構造-NHR’を有する基を指し、ここで、R’は、本明細書中で定義されるような、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソ-プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、n-ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ジアルキルアミノという用語は、構造-NRR’を有する基を指し、ここで、RおよびR’は、それぞれ独立して、本明細書中で定義されるような、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロサイクリルもしくは置換ヘテロサイクリルである。RおよびR’は、ジアルキルアミノ部分で同一であっても、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジn-プロピルアミノ、ジイソ-プロピルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジn-ブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジn-ペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態において、RおよびR’は結合して環状構造を形成する。結果としての環状構造は、芳香族または非芳香族である可能性がある。環状ジアミノアルキル基の例としては、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、1,3,4-トリアノリル、およびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ハロゲンまたはハロという用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。特に明記しない限り、不飽和原子価unsatisfiedvalenceを有する任意のヘテロ原子は、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると見なされる。本発明の化合物は塩を形成する可能性があり、これもまた本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物への言及は、特に明記しない限り、それらの塩への言及を含む。塩複数可という用語は、本明細書中で用いられる場合、無機および/または有機酸および塩基で形成される酸性および/または塩基性塩酸性および/または塩基性塩を意味する。加えて、本発明の化合物が、限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、および限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン分子内塩が形成される可能性があり、本明細書中で用いられる塩複数可という用語に含まれる。薬剤的に許容されるすなわち、非毒性の、生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中で用いられる可能性がある単離または精製ステップで有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、化合物Iを、例えば同量などのある量の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するものなどの媒体中または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成することができる。限定されないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機および無機酸と塩を形成することができる。例示的酸付加塩としては、酢酸塩例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩例えば、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩例えば、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩例えば、硫酸と形成されるもの、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。例えば限定されないが、カルボン酸などの酸性部分を含む本発明の化合物は、様々な有機および無機塩基と塩を形成することができる。例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基例えば、有機アミンとの塩、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミンN,N-ビスデヒドロアビエチルエチレンジアミンと形成される、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミド、t-ブチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル、長鎖ハロゲン化物例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、アルアルキルハロゲン化物例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなどの薬剤で四級化されていてもよい。本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書中で想定される。本明細書中で用いられるプロドラッグという用語は、対象に投与されると代謝または化学的プロセスにより化学変換を受けて、本発明の化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物を生じる化合物を意味する。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。本発明の化合物、およびその塩または溶媒和物は、互変異性型例えば、アミドまたはイミノエーテルとして存在する可能性がある。全てのそのような互変異性型は本明細書において本発明の一部として想定される。エナンチオマー形およびジアステレオマー形をはじめとする本発明の化合物の全ての立体異性体例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在する可能性があるものは本発明の範囲内で想定される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まない可能性がある例えば、特定の活性を有する純粋な、または実質的に純粋な光学異性体として、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の立体異性体、もしくは選択された他の立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、国際純正応用化学連合IUPAC1974年勧告によって定義されるようなSまたはR配置を有する可能性がある。ラセミ体は、例えば、分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、制限なく、例えば、光学活性な酸との塩形成に続いて結晶化を行うなどの通常の方法をはじめとする任意の好適な方法によって、ラセミ化合物から得ることができる。本発明の化合物は、それらの調製後に、好ましくは単離精製して、90重量以上、例えば95重量以上、99重量以上純粋な実質的に純粋な化合物Iを含有する組成物を得、これを次いで本明細書中で記載されるように処方する。そのような実質的に純粋な本発明の化合物もまた本明細書中で本発明の一部として想定される。本発明の化合物の全ての配座異性体が混合物または純粋もしくは純粋な形態のいずれかで想定される。本発明の化合物の定義は、シスZおよびトランスEアルケン異性体、ならびに環状炭化水素またはヘテロ環のシスおよびトランス異性体を包含する。明細書全体を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物を提供するために選択することができる。特定の官能基および化学的用語の定義を以下でさらに詳細に記載する。本発明のために、元素は、元素周期律表CASversionHandbookofChemistryandPhysics75thEdの表紙裏にしたがって特定され、そして具体的な官能基は一般的にこの本で記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能基および反応性は、OrganicChemistryThomasSorrellUniversityScienceBooksSausalito1999その内容全体が参照することによって本明細書中に組み込まれるで記載されている。本発明のある化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在する可能性がある。本発明は、本発明の範囲内に含まれる、シス-およびトランス-異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、D-異性体、L-異性体、そのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物をはじめとするすべてのそのような化合物を想定する。さらなる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基中に存在する可能性がある。すべてのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は本発明に含まれることが意図される。様々な異性体比のいずれかを含む異性体混合物を本発明にしたがって用いることができる。例えば、2つの異性体だけを組み合わせる場合、50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、または100:0異性体比を含む混合物はすべて本発明によって想定される。当業者は、類似した比がさらに複雑な異性体混合物について想定されることを容易に理解するであろう。本発明はさらに、1以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実を除いては本明細書中で開示されている化合物と同じである、同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、それぞれ例えば2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clが挙げられる。前記同位体および/または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、あるいはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。ある同位体で標識された本発明の化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み入れられるものは、薬物および/または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体が、調製の容易さや検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどのさらに重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば増大したインビボ半減期または減少した必要用量から生じるある治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、いくつかの状況では好ましい可能性がある。同位体で標識された化合物は、一般的に、スキームおよび/または下記実施例で開示される手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体で標識された試薬を非同位体で標識された試薬と置換することによって、調製することができる。もし、例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましいならば、不斉合成によって、またはキラル補助基での誘導によって調製することができ、この場合、結果としてのジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な望ましいエナンチオマーを得る。あるいは、分子が塩基性官能基、例えばアミノ、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含む場合、ジアステレオマー塩を適切な光学活性な酸または塩基で形成し、続いてこのようにして形成されたジアステレオマーを分別結晶または当該技術分野で周知のクロマトグラフィー手段によって分割し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。本明細書中で記載されるように、化合物を任意の数の置換基または官能基で置換することができることはいうまでもない。一般的に、場合によってという用語がその前にあるかどうかにかかわらず、置換されたという用語と本発明の式中に含まれる置換基とは、所定の構造中の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを指す。任意の所定の構造中の複数の位置が特定の群から選択される複数の置換基で置換される可能性がある場合、置換基は全ての位置で同一であっても、または異なっていてもよい。本明細書中で用いられる場合、置換されたという用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが想定される。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環状および環状、分枝および非分枝、炭素環式およびヘテロ環状、芳香族および非芳香族置換基を含む。本発明のために、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書中で記載される有機化合物の水素置換基および/または任意の許容される置換基を有する可能性がある。さらに、本発明は、いかなる方法でも有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図しない。本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、好ましくは、例えば感染性疾患または増殖性障害の治療で有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。安定なという用語は、本明細書中で用いられる場合、好ましくは、製造を可能にするために十分な安定性を有し、検出されるために十分な時間、好ましくは本明細書中で詳述される目的のために有用であるために十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。化合物本発明の新規シクロスポリン誘導体は、HCV、HBV、およびHIVなどのウイルスの強力な阻害剤である。1つの態様において、本発明は、式I:式中:R8は、n-ブチル、E-ブタ-2-エニル、またはである;R2は、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルである;Wは、O、S、またはNR1である;R1は、水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;あるいはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;R3は:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;R7は、である;R5は:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRCCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;あるいはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;pは、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてmは、1、2、3、4または5の整数であるの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。ある実施形態において、R8がn-ブチルである。他のある実施形態において、R8はE-ブタ-2-エニルである。他のある実施形態において、R8はである。ある実施形態において、R2はエチルである。ある実施形態において、式Iの化合物は、式II~V:の構造またはその医薬的に許容される塩を有し、式中:は単結合または二重結合を表す;各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;あるいはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;各R3は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、-N=CH-NRFRF’、-N=CMe-NRFRF’、もしくは-NRFC=NHNRFRF’を形成する;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;RFおよびRF’のそれぞれは独立して水素、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジルであるか、またはRFおよびRF’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;pは、0、1、2、3、4、5、または6の整数である;mは、1、2、3、4、5、または6の整数である;そしてnは、1、2、3、4、5または6の整数である。ある実施形態において、WはOである。他のある実施形態において、WはSである。さらに他の実施形態において、WはNHである。さらに他の実施形態において、WはNR1である。さらに他の実施形態において、WはN-C1-C4アルキルである。ある実施形態において、mは1である。他のある実施形態において、mは2である。さらに他の実施形態において、mは3である。さらに他の実施形態において、mは4または5である。ある実施形態において、pは0である。他のある実施形態において、pは1である。さらに他の実施形態において、mは2である。さらに他の実施形態において、mは、3、4または5である。ある実施形態において、R3は、H、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、CH2CMe3、フェニル、CH2-フェニル、である。ある実施形態において、R3は-CH2nNRARBであり、ここで、nは、2、3、4、5または6の整数である;そしてRAおよびRBのそれぞれは独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C4アルキルであり、ここで、RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、場合によって、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を含有していてもよく、C1-C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される同一または異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい。ある実施形態において、R3は-CH2nNRARBであり、ここで、nは、2、3、4、5または6の整数であり;そしてRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウから選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてC1-C4アルキル、フェニルおよびベンジルから選択される同一または異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい。ある実施形態において、nは2である。他のある実施形態において、nは3である。さらに他の実施形態において、nは、4、5、または6である。ある実施形態において、R3は、2-アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、2-モノアルキルアミノエチル、2-モノアルキルアミノプロピル、3-モノアルキルアミノプロピル、2-ジアルキルアミノエチル、2-ジアルキルアミノプロピル、または3-ジアルキルアミノプロピルであり、ここで、前記アルキルはC1-C4アルキルである。ある実施形態において、R3は、2-アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、2-モノアルキルアミノエチル、2-モノアルキルアミノプロピル、3-モノアルキルアミノプロピル、2-ジアルキルアミノエチル、2-ジアルキルアミノプロピル、または3-ジアルキルアミノプロピルであり、ここで、前記アルキルはC1-C4アルキルであり、R3は、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル、メチルエチルアミノエチル、メチル-イソ-ブチルアミノエチル、エチル-イソ-ブチルアミノエチル、メチル-tert-ブチルアミノエチル、またはエチル-tert-ブチルアミノエチルである。ある実施形態において、R3は、であり、式中、nは2、3、4、5、または6の整数であり、そしてmは2、3、または4の整数である。ある実施形態において、nは2である。他のある実施形態において、nは3である。さらに他の実施形態において、nは、4、または5、または6である。ある実施形態において、mは2である。他のある実施形態において、mは3である。他のある実施形態において、mは4である。ある実施形態において、WはNR1であり、そしてR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって式中、RCは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、またはCH2CH2OC1-C4アルキルであるから選択されるヘテロ環を形成する。ある実施形態において、R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジル、CH2-S-C1-C6アルキル、CH2-O-C1-C6アルキル、C2-C6ORA、C1-C6-モノアルキルアミン、C1-C6-ジアルキルアミン、またはC1-C6-環状アミンであり、ここで、前記フェニルまたはベンジルは、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびハロゲンから選択される1~3個の置換基により場合によって置換されている;そしてRAは、H、C1-C6アルキル、フェニル、CH2-フェニル、C1-C6アルキルOH、CH2pOCH2mOH、CH2pOCH2mOCH2mOH、C1-C6アルキルOC1-C4アルキル、CH2pOCH2mOC1-C4アルキル、またはCH2pOCH2mOCH2mOC1-C4アルキルである;pは、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてmは、1、2、3、4または5の整数である。ある実施形態において、R5はHである。他のある実施形態において、R5はメチルである。さらに他の実施形態において、R5は、CH2-S-C1-C6アルキル、例えばCH2-S-CH3である。さらに他の実施形態において、R5は、CH2-O-C1-C6アルキル、例えばCH2-O-CH2-CH3である。さらに他の実施形態において、R5は、C2-C6アルケニル、例えばCH2-CH=CH2である。さらに他の実施形態において、R5はベンジルである。さらに他の実施形態において、R5はC2-C6OHである。さらに他の実施形態において、R5はC1-C6-モノアルキルアミン、例えばCH2-NH-Meである。さらに他の実施形態において、R5はC1-C6-ジアルキルアミン、例えばCH2-CH2-NEt2である。さらに他の実施形態において、R5はC1-C6-環状アミン、例えばCH2-CH2-モルホリンである。ある実施形態において、RAおよびRBのそれぞれは独立して、H、C1-C6アルキル、フェニル、CH2-フェニル、C1-C6アルキルOH、CH2pOCH2mOH、またはCH2pOCH2mOCH2mOH、C1-C6アルキルOC1-C4アルキル、CH2pOCH2mOC1-C4アルキル、またはCH2pOCH2mOCH2mOC1-C4アルキルである。他のある実施形態において、RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式中、RCは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、またはCH2CH2OC1-C4アルキルであるから選択されるヘテロ環を形成する。ある実施形態において、は単結合を表す。他のある実施形態において、は二重結合を表す。別の態様において、本発明は、式IIa~Va:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:は単結合または二重結合を表す;各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;各pは独立して、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてm、nおよびqのそれぞれは独立して、1、2、3、4または5の整数である。別の態様において、本発明は、式IIb~Vb:の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:は単結合または二重結合を表す;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一もしくは異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはR1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含有してもよく、そしてC1-C6アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;各R3は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR4基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、CH2mOH、CH2mOCH2mOH、CH2mNRARB、CH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRcCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキルから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたフェニルもしくはCH2-フェニルである;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルまたはCH2-フェニルである;R4のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OC1-C6アルキル、C=OORA、C=ONRARB、-NRARB、-NRCCH2CH2pNRARB、NRC[CH2CH2pNRA]mCH2CH2nNRARB、O[CH2CH2pO]mCH2CH2nORA、OCH2CH2pNRARB、またはO[CH2CH2pO]mCH2CH2nNRARBである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;各pは独立して、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてm、nおよびqのそれぞれは独立して、1、2、3、4または5の整数である。ある実施形態において、式Iの化合物は式II~V:の構造、またはその薬剤的に許容される塩を有し、式中:は単結合または二重結合を表す;各Wは独立して、O、S、またはNR1である;各R1は独立して水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;各R3は独立して、である;各R5は独立して:H;同一もしくは異なっていてもよい1以上のR6基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、アリール例えば、フェニル、CH2pORA、OCH2mOH、OCH2mOCH2mOH、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、CH2pNRARB、CH2pNRCCH2mNRARB、CH2pNRCCH2mNRcCH2mNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルケニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1または1以上の基により場合によって置換されたC2-C6アルキニル;ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARB、CH2pC=OORAから選択される同一もしくは異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換された、フェニルもしくはCH2-フェニルである;R6のそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール例えば、フェニル、SC1-C6アルキル、SRA、ORA、OCH2mORA、OCH2mOCH2mORA、C=OORA、C=ONRARB、NRARB、OCH2mNRARB、OCH2mOCH2mNRARB、NRCCH2mNRARB、またはNRCCH2mNRCCH2mNRARBであり、ここで、前記アリールまたはフェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、CH2pORA、CH2pNRARB、CH2pC=ONRARBおよびCH2pC=OORAから選択される同一または異なっていてもよい1以上の基により場合によって置換されている;RAおよびRBのそれぞれは独立して:水素;同一または異なっていてもよい1以上のRD基により場合によって置換されたC1-C6アルキル;C2-C6アルケニルもしくはC2-C6アルキニル;C1-C6アルキルで場合によって置換されたC3-C7シクロアルキル;ハロゲン、-OC1-C6アルキル、-C=OOC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される同一または異なっていてもよい1~5個の基で場合によって置換されたフェニル;または5もしくは6個の環原子と、窒素、イオウおよび酸素から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~3個のヘテロ原子とを含む飽和もしくは不飽和であってよいヘテロ環である;またはRAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3~7個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環を形成し、この環は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される別のヘテロ原子を場合によって含んでもよく、そしてアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される同一もしくは異なっていてもよい1~4個の基により場合によって置換されていてもよい;RCのそれぞれは独立して、水素またはC1-C6アルキルである;RDのそれぞれは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、OC1-C4アルキル、C=OC1-C4アルキル、C=OOC1-C4アルキルである;各pは独立して、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてm、nおよびqのそれぞれは独立して、1、2、3、4または5の整数である。ある実施形態において、qは1である。他のある実施形態において、qは2である。ある実施形態において、WはSである。他のある実施形態において、WはOである。さらに他の実施形態において、WはNHである。さらに他の実施形態において、WはN-C1-C4アルキルである。ある実施形態において、R1は水素である。他のある実施形態において、R1はC1-C6アルキルである。ある実施形態において、R3はC1-C6アルキルである。他のある実施形態において、R3はNRCCH2CH2pNRARBである。ある実施形態において、R1およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式中、RCは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、CH2CH2OH、またはCH2CH2OC1-C4アルキルであるから選択されるヘテロ環を形成する。ある実施形態において、R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、フェニル、ベンジル、CH2-S-C1-C6アルキル、CH2-O-C1-C6アルキル、C2-C6ORA、C1-C6-モノアルキルアミン、C1-C6-ジアルキルアミン、またはC1-C6-環状アミンであり、ここで、前記フェニルまたはベンジルは、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、およびハロゲンから選択される1~3個の置換基により場合によって置換されている;そしてRAは、H、C1-C6アルキル、フェニル、CH2-フェニル、C1-C6アルキルOH、CH2pOCH2mOH、CH2pOCH2mOCH2mOH、C1-C6アルキルOC1-C4アルキル、CH2pOCH2mOC1-C4アルキル、またはCH2pOCH2mOCH2mOC1-C4アルキルである;pは、0、1、2、3、4、または5の整数である;そしてmは、1、2、3、4または5の整数である。他のある実施形態において、R5は、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、フェニル、ベンジル、CH2-S-C1-C4アルキル、CH2-O-C1-C4アルキル、CH22OH、またはCH22OC1-C4アルキルである。ある実施形態において、R5はHである。他のある実施形態において、R5はメチルである。ある実施形態において、RAおよびRBのそれぞれは独立して、H、C1-C6アルキル、フェニル、CH2-フェニル、C1-C6アルキルOH、CH2pOCH2mOH、またはCH2pOCH2mOCH2mOH、C1-C6アルキルOC1-C4アルキル、CH2pOCH2mOC1-C4アルキル、またはCH2pOCH2mOCH2mOC1-C4アルキルである。他のある実施形態において、RAおよびRBのそれぞれは独立して、HまたはC1-C6アルキルである。さらに他の実施形態において、RAおよびRBは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式中、RCは、H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、CH2CMe3、Ph、CH2Ph、またはCH2CH2OHおよびCH2CH2ORdであるから選択されるヘテロ環を形成する。1つの態様において、本発明は以下のものから選択される化合物:またはその薬剤的に許容される塩を提供する。さらなる態様において、本発明は実施例で記載される化合物を提供する。ある実施形態において、化合物は:[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-イソブチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-エチル-N-イソブチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-イソブチル-N-メチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-メチル-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-エチル-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-ピペリジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-モルホリノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-チオモルホリノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-4-メチル-N-ピペラジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N,N-ジエチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-エチル-N-イソプロピルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-ネオペンチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-ピロリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-ピペリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-モルホリノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-チオモルホリノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-4-メチル-N-ピペラジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N,N-ジエチルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-エチル-N-イソプロピルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-イソブチルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-イソブチル-N-メチルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-エチル-N-イソブチルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-ネオペンチルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-メチル-N-ネオペンチルアミノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-ピペリジニルブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-モルホリノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-チオモルホリノブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-4-メチル-N-ピペラジニルブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[R-3-N-モルホリノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-2-N-ピロリジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N,N-ジメチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N,N-ジエチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-3-N-ピペリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[S-4-N-ピペリジニルブチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、[R-2-N,N-ジエチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン、および[R-3-N,N-ジエチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンから選択される。別の態様において、本発明は、本明細書中で記載される少なくとも1つの化合物および薬剤的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、それを必要とするほ乳類種におけるウイルス感染を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、ほ乳類種に治療有効量の本明細書中で記載される少なくとも1つの化合物を投与することを含む。ある実施形態において、ウイルス感染はHIV感染である。他のある実施形態において、ウイルス感染はHBV感染である。さらに他の実施形態において、ウイルス感染はHCV感染である。さらに他の実施形態において、ウイルス感染はインフルエンザA型ウイルス感染、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス感染またはワクシニアウイルス感染である。別の態様において、本発明は、それを必要とするほ乳類種においてC型肝炎ウイルス感染を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、ほ乳類種に治療有効量の本明細書中で記載される少なくとも1つの化合物を投与することを含む。調製方法ある実施形態において、式IおよびIIの化合物は、シクロスポリンAまたはそのアナログを塩基例えば、LDAで処理して、3位にサルコシンエノラートを形成することによって調製することができ、次いでCO2ガスを導入して、カルボン酸-3-シクロスポリンを得る。その対応するメチルエステルを形成し、メチルエステル側鎖をアルコールに還元した後、そのメシル酸塩または塩化物は、MsClのジクロロメタン中溶液で処理することによって製造することができる。メシル酸塩および塩化物はどちらも、塩基例えば、NaHでの処理によってサルコシン上のメチレンに変換することができる。イオウ求核試薬nuclectrophileをメチレン基上の1,4-付加反応のために使用する場合、S立体構造を有するメチレンイオウエーテル鎖を新規抗ウイルスシクロスポリン誘導体として3位のサルコシン上に形成することができる。例えば:スキーム1ある実施形態において、上記の結果として得られるメチレン-3-シクロスポリンをそのメチレンアミン側鎖に変えて、新規抗ウイルスシクロスポリン誘導体を形成することができる。例えば:スキーム2したがって、以下の誘導体を、本明細書中で記載される手順にしたがって調製することができる。スキーム3ある実施形態において、上記の結果として得られるアルコールをそのメチレン酸素エーテル側鎖に変えて、新規抗ウイルスシクロスポリン誘導体を形成することができる。例えば:スキーム4上記スキーム1~4では、記号は、特に明記しない限り特許請求の範囲および明細書全体で定義されるのと同じ意味を有する。他のある実施形態において、式IIaまたはIIIaの化合物は、本明細書中で記載される手順にしたがって得ることができる。医薬組成物本発明はさらに、本明細書中で記載された少なくとも1つの化合物またはその薬剤的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本明細書中で用いられる薬剤的に許容される担体という語句は、1つの器官または身体の部分から別の器官または身体の部分への対象の医薬品の運搬または輸送に関与する、薬剤的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を意味する。各担体は、処方の他の成分と適合性であり、患者に対して有害でないという意味で許容されなければならない。薬剤的に許容される担体としての働きをすることができる材料の数例としては:糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン;セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;トラガカント末;モルト;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えばカカオ脂および坐剤ワックス;油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油;グリコール、例えばブチレングリコール;ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール;エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;パイロジェンフリー水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコール;リン酸塩緩衝液;ならびに製剤処方で用いられる他の非毒性相溶性物質が挙げられる。上述のように、本発明の医薬品のある実施形態は、薬剤的に許容される塩の形態で提供される可能性がある。薬剤的に許容される塩という用語は、この点において、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にその場で、またはその遊離塩基形態の精製された本発明の化合物を好適な有機または無機酸と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩塩などが挙げられる例えば、BergeetalPharmaceuticalSaltsJPharmSci66119を参照のこと。対象の化合物の薬剤的に許容される塩には、化合物の通常の非毒性塩または第4アンモニウム塩、例えば非毒性有機もしくは無機酸から得られるものが含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来のもの;および酢酸、ブチオン酸butionic、コハク酸,グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸isothionicなどの有機酸から調製される塩が含まれる。他の場合、本発明の化合物は、1以上の酸性官能基を含有する可能性があり、したがって、薬剤的に許容される塩基と薬剤的に許容される塩を形成することができる。これらの例における薬剤的に許容される塩という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性な無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物の最終単離および精製中にその場で、あるいはその遊離酸形態の精製された化合物を好適な塩基と、例えば薬剤的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、アンモニアと、または薬剤的に許容される有機第1、第2もしくは第3アミンと別々に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。例えば、Bergeetal、上出を参照のこと。湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド-ポリブチレンオキシドコポリマーならびに着色剤、剥離剤releaseagent、コーティング剤、甘味料、香味剤および香料、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在する可能性がある。本発明の処方には、経口、鼻、局所頬および舌下を含む、直腸、膣および/または非経口投与に好適なものが含まれる。処方は、単位剤形で都合よく提供することができ、そして調剤学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造することができる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、100のうち、この量は、約1~約99、好ましくは約5~約70、最も好ましくは約10~約30の活性成分である。これらの処方または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体および、場合によって1以上の補助成分と結合させるステップを含む。一般的に、処方は、本発明の化合物を液体担体、または微粉化固体担体、または両者と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要ならば生成物を成形することによって調製される。経口投与に好適な本発明の処方は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用としておよび/または洗口液などとしてであってよく、それぞれはあらかじめ決められた量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。経口投与のための本発明の固体剤形カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒などにおいて、活性成分を1以上の薬剤的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および/または以下のいずれかと混合する:フィラーもしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/またはケイ酸;バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/またはアカシア;保湿剤、例えばグリセロール;崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるシリケート、炭酸ナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム;溶解遅延剤、例えばパラフィン;吸収促進剤、例えば第4アンモニウム化合物;湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、およびポリエチレンオキシド-ポリブチレンオキシドコポリマー;吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ;潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム,およびそれらの混合物;ならびに着色剤。カプセル、錠剤およびピルの場合、医薬組成物はさらに緩衝剤も含んでもよい。類似した種類の固体組成物はさらに、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いたソフトおよびハードゼラチンカプセルでフィラーとして用いることもできる。錠剤は、場合によって1以上の補助成分を用いて、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠は、バインダー例えば、ゼラチンまたはヒドロキシブチルメチルセルロース、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、表面活性または分散剤を用いて調製することができる。湿製錠剤は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、場合によって、スコアをつけてもよいし、または腸溶コーティングおよび製剤処方分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェル付きで調製してもよい。それらは、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために様々なbutortionsのヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/または微小球を用いて、その中に含まれる活性成分の徐放または制御放出を提供するように処方することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によって、または無菌水中、もしくは他の無菌注射可能な媒体中に使用直前に溶解させることができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、滅菌することができる。これらの組成物はさらに、場合によって乳白剤を含有してもよく、活性成分複数可を胃腸管のある部分でのみ、または優先的に、場合によって遅延された方法で放出する組成を有するものであってよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はさらに、apbutriateならば、1以上の前述の賦形剤を含むミクロカプセル化形であってもよい。本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、薬剤的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソブチルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。さらに、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシブチル-.ベータ.-シクロデキストリンを用いて化合物を可溶化させることができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味剤、着色料、香料および防腐剤などのアジュバントも含む可能性がある。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物として含んでもよい。直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の処方は坐剤として提供することができ、これは、1以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含む1以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣中で融解して、本発明の活性な医薬品を放出する。膣投与に好適な本発明の処方にはさらに、当該技術分野でapbutriateであることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方も含まれる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物を無菌条件下で、薬剤的に許容される担体と、そして必要とされる可能性がある任意の防腐剤、緩衝液、またはbutellantと混合することができる。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含んでもよい。粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含む可能性がある。スプレーは、通常のbutellants、例えばクロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびブタンをさらに含む可能性がある。経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供する付加利益を有する。そのような剤形は、医薬品を緩衝媒体中に溶解、または分散させることによって作製することができる。皮膚を越える本発明の医薬品フラックスを増大させるために吸収エンハンサーも用いることができる。そのようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるか、のいずれかによって制御することができる。眼用処方、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内に含まれることが想定される。非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、処方を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁剤もしくは増粘剤を含んでもよい、1以上の薬剤的に許容される無菌水性もしくは非水性等張液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌注射可能な溶液もしくは分散液に再構成することができる無菌粉末と組み合わせた1以上の本発明の化合物を含む。場合によっては、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。そして薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは次に結晶サイズおよび結晶形態に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって達成される。デポー注射のための1つの方策は、ポリエチレンオキシド-ポリブチレンオキシドコポリマーの使用を含み、この場合、ビヒクルは室温で流体であり、体温で凝固する。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中対象の化合物のマイクロenカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。デポー注射可能な処方はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョン中に薬物をトラップすることによって調製される。本発明の化合物が薬剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらはそれ自体、または例えば、0.1~99.5さらに好ましくは、0.5~90の活性成分を薬剤的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物および医薬組成物は、併用療法で用いることができる。すなわち、化合物および医薬組成物を1以上の他の所望の治療法または医療処置と同時、その前、またはその後に投与することができる。併用レジメンで用いるための治療法治療薬または手順の特定の組み合わせは、所望の治療薬および/または手順の適合性ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮する。用いられる治療法は同じ障害のために望ましい効果を達成することができる例えば、本発明の化合物を他の抗HCV剤と同時に投与することができる、またはそれらは異なる効果例えば、任意の悪影響の制御を達成することができることも理解されるであろう。本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段によって投与することができる。化合物を用いて、化合物を許容することができるほ乳類すなわち、ヒト、家畜livestock、および飼育動物domesticanimal、鳥類、トカゲ、および任意の他の生物における関節炎状態を治療することができる。本発明はさらに、本発明の医薬組成物の1以上の成分で満たされた1以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。場合によって、薬剤または生物学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関によって定められた形態の注意書きをそのような容器複数可に添付することができ、この注意書きは、ヒト投与のための製造、使用または販売機関による認可を反映する。相当物以下の代表的例は、本発明の説明を助けることを意図し、本発明の範囲を制限することを意図せず、また本発明を制限すると解釈されるべきでもない。実際、本発明の種々の修飾およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書中で示され、記載されるものに加えて、以下の実施例および本明細書中で言及される科学文献および特許文献への言及を含む本文書の全内容から当業者には明らかになるであろう。それらの言及された文献の内容は、参照することによって本明細書中に組み込まれ、最新技術を説明する助けとなることがさらに理解される。以下の実施例は、重要なさらなる情報、例示および指導を含み、これらはその種々の実施形態およびそれらの相当物での本発明の実施に適合させることができる。実施例1[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-シクロスポリン[α-カルボキシ-sar]-3-シクロスポリン5.00g、4.01ミリモルを30mlのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させた。ヨードメタン2.85g、20.10ミリモルおよび炭酸カリウム1.38g、10.00ミリモルを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで60mlの酢酸エチルおよび60mlの水を添加し、混合物を分離した。酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、5.32gの粗生成物を得、これを精製することなく次のステップで直接使用した収率:約100[分子式:C64H113N11O14;正確な質量125985MS1260712827TLCRf055ジクロロメタン/メタノール=9/1]。実施例2[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-シクロスポリン2.00g、1.59ミリモルをテトラヒドロフラン30ml中に溶解させた。塩化セシウム1.33gおよびホウ水素化ナトリウム0.60g、15.89ミリモルを数回に分けて添加した。30mlのメタノールを2時間にわたって混合物に滴加した。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。ほとんどの溶媒を次いで減圧下で蒸発させた。酢酸エチル50mlおよび水50mlを添加した。酢酸エチル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて1.99gの粗生成物を得、これをシリカゲルカラム上ジクロロメタン/メタノール100:0から95:5で精製して、1.50gの純粋な生成物を得た収率:76[分子式:C63H113N11O13;正確な質量123185MS1232712547]。実施例3[α-メチルメタンスルホネート-Sar]-3-シクロスポリン0°Cで[α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン30mg、0.024ミリモルの塩化メチレン2ml中溶液に、トリエチルアミン52.8μL、0.38ミリモル、およびメタンスルホニルクロリド23mg、0.20ミリモルを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、33mgの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップの反応で直接使用した[分子式:C64H115N11O15S;正確な質量130983MS13107]。実施例4[α-クロロメチル-Sar]-3-シクロスポリン0°Cで[α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン30mg、0.024ミリモルの塩化メチレン2ml中溶液にトリエチルアミン52.8μL、0.384ミリモル、16当量およびメタンスルホニルクロリド23mg、0.20ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、30mgの粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップの反応で直接使用した[分子式:C63H112ClN11O12;正確な質量124982MS1250712729]。実施例5[α-メチレン-Sar]-3-シクロスポリン[α-メタンスルホネートメチル-Sar]-3-シクロスポリン33mg、0.025ミリモルまたは[α-クロロメチル-Sar]-3-シクロスポリン30mg、0.025ミリモルのテトラヒドロフラン3ml中溶液に、水素化ナトリウム15.3mg、油中60、0.38ミリモル、10当量を0°Cで添加した。混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで室温まで30分間温めた。溶媒を除去した後、残留物を20mlのジクロロメタン中に溶解させた。ジクロロメタン層を1Nの塩酸、重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメチレン/メタノール20/1を用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、16mgの生成物を得た収率:54[分子式:C63H111N11O12;正確な質量121384MS1214712367TLCRf055酢酸エチル/メタノール=20/1;HPLCRT:7.0分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例6[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体Bおよび[R-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体A[α-メチレン-Sar]-3-シクロスポリン0.60g、0.50ミリモルおよび2-ジメチルアミノエタンチオール0.63g、6.00ミリモルのメタノール20ml中溶液に、トリエチルアミン0.82ml、6.0ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、溶離液としてメチレン/メタノールを使用するクロマトグラフィーに付して、0.35gのR-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体Aおよび0.20gの[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体Bを得た[分子式:C67H122N12O12S;正確な質量12189MS131980TLCRf020酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.55分異性体Aおよび13.22分異性体BC8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例7[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体Bおよび[R-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体A[α-メチレン-Sar]-3-シクロスポリン0.31g、0.25ミリモルおよび2-ジエチルアミノエタンチオール0.40g、3.00ミリモルのメタノール10ml中溶液に、トリエチルアミン0.41ml、3.00ミリモル、12当量を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、溶離液としてメチレン/メタノールを使用するクロマトグラフィーに付して、0.20gの[R-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体Aおよび0.08gの[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-シクロスポリン異性体Bを得た[分子式:C69H126N12O12S;正確な質量134693MS134780TLCRf023酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:13.37分異性体Aおよび13.91分異性体BC8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例8[R-2-N,N-ジエチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.36g、0.29ミリモルのベンゼン30ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.20g、30ミリモルの水2ml中溶液、2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩3.80g、14.56ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.20g、0.62ミリモルを添加した。反応混合物を30°Cで20時間攪拌した。氷水で希釈した後、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン30mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、210mgの生成物を得た[分子式:C69H126N12O13;正確な質量133096MS133171TLCRf038ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:14.12分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例9[R-α-tert-ブトキシカルボニルメトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.50g、0.41ミリモルのベンゼン30ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.00g、25.00ミリモルの水1ml中溶液、ブロモ酢酸t-ブチル3.20g、16.41ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.40g、1.24ミリモルを添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。氷水で希釈した後、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン30mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーヘキサン/アセトン=2/1によって精製して、0.41gの生成物を得た[分子式:C69H123N11O15;正確な質量134592MS134661TLCRf060ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:18.29分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例10[R-α-エトキシカルボニルメトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.35g、0.28ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.60g、15.00ミリモルの水1ml中溶液、ブロモ酢酸エチル1.60g、9.58ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.20g、0.62ミリモルを添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。氷水で希釈した後、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン15mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーヘキサン/アセトン=2/1によって精製して、0.31gの生成物を得た[分子式:C67H119N11O15;正確な質量131789MS131846TLCRf055ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:17.40分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例11[R-α-カルボキシメトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-tert-ブトキシカルボニルメトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.18g、0.13ミリモルのジクロロメタン5ml中溶液に、トリフルオロ酢酸1mlおよびEt3SiH10滴を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。次いでジクロロメタン10mlおよび水10mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をC-18クロマトグラフィーアセトニトリル/水によって精製して、75mgの生成物を得た[分子式:C65H115N11O15;正確な質量128986MS129056;HPLCRT:11.03分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例12[R-α-カルボキシメトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン-ナトリウム塩[R-α-カルボキシメトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン30mg、0.02ミリモルのメタノール1ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.00mg、0.02ミリモルの水0.5ml中溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、高真空中で乾燥して、28mgの生成物を得た[分子式:C65H114N11NaO15;正確な質量131184MS129056;HPLCRT:10.98分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例13[R-2-N,N-ジメチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン1.03g、0.84ミリモルのベンゼン50ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.34g、33.47ミリモルの水1.34ml中溶液、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物3.04g、16.73ミリモルおよび2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩2.41g、16.73ミリモルを添加した。混合物を室温で5日間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液100mlを添加し、混合物を分離した。次いで水性層を酢酸エチルで抽出した50ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、303mgの生成物を得た[分子式:C67H122N12O13;正確な質量130293MS130370132585TLCRf036ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:18.19分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例14[R-2-N-モルホリノエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.27g、0.22ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.70g、17.55ミリモルの水0.70ml中溶液、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.80g、4.39ミリモルおよび2-4-モルホリニルエチルクロリド塩酸塩0.82g、4.39ミリモルを添加した。混合物を30~40°Cで1週間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、次いで混合物を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、56mgの生成物を得た[分子式:C69H124N12O14;正確な質量134494MSLCMS134572136783TLCRf050ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:16.64分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例15[R-2-N-ピロリジニルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.320g、0.26ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.83g、20.80ミリモルの水0.85ml中溶液、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.95g、5.20ミリモルおよび1-2-クロロエチルピロリジン塩酸塩0.88g、5.20ミリモルを添加した。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、103mgの生成物を得た[分子式:C69H124N12O13;正確な質量132894MS132975135182TLCRf037ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:18.94分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例16[R-2-N-ピペリジニルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.28g、0.22ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.36g、9.07ミリモルの水0.36ml中溶液、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.82mg、4.53ミリモルおよび1-2-クロロエチルピペリジン塩酸塩0.83g、4.53ミリモルを添加した。混合物を30~40°Cで20時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、混合物を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、121mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O13;正確な質量134296MS134376136583TLCRf044ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:19.26分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例17[R-α-3,3-ジメトキシプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.50g、0.41ミリモルのベンゼン30ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.00g、25.00ミリモルの水1ml中溶液、3-ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール1.80g、10.00ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.20g、0.62ミリモルを添加した。室温で10時間撹拌した後、混合物を氷水で希釈し、そして混合物を分離した。水性層をジクロロメタン20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、0.48gの粗生成物を得、これを次のステップのために使用した[分子式:C68H123N11O15;正確な質量133392MS133450]。実施例18[R-α-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン粗[R-3,3-ジメトキシプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.48g、0.36ミリモルのジクロロメタン30ml中溶液に、トリフルオロ酢酸5mlおよび水4mlを0°Cで添加した。次いで、混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を分離した後、ジクロロメタン層を重炭酸ナトリウム飽和溶液20mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーヘキサン/アセトン=2/1によって精製して、0.31gの生成物を得た[分子式:C66H117N11O14;正確な質量128788MS128863]。実施例19[R-3-N,N-ジメチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン0.13g、0.10ミリモルのクロロホルム5ml中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩0.10g、1.22ミリモルおよび酢酸5滴を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド65mg、0.25ミリモルを数回にわけて添加し、撹拌を1時間続けた。次いで、ジクロロメタン10mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液10mlを添加し、分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、89mgの生成物を得た[分子式:C68H124N12O13;正確な質量131694MS131764TLCRf039ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:13.92分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例20[R-3-N,N-ジエチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン100mg、0.08ミリモルのクロロホルム4ml中溶液に、ジエチルアミン100mg、1.37ミリモルおよび酢酸4滴を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド50mg、0.19ミリモルを数回にわけて添加し、撹拌を1時間続けた。次いで、ジクロロメタン10mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液10mlを添加し、混合物を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、56mgの生成物を得た[分子式:C70H128N12O13;正確な質量134497MS134571TLCRf040ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:14.59分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例21[R-3-N-モルホリノプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン300mg、0.23ミリモルのジクロロメタン15ml中溶液に、モルホリン101mg、1.16ミリモルおよびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド306mg、1.16ミリモルを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlおよびジクロロメタン15mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、124mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O14;正確な質量135895MS135971138179TLCRf040ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:14.2分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例22[R-3-N-ピロリジニルプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン315mg、0.24ミリモルのジクロロメタン15ml中溶液に、ピロリジン87mg、1.22ミリモルおよびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド322mg、1.22ミリモルを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlおよびジクロロメタン15mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、22mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O13;正確な質量134296MS134375136582TLCRf033ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:14.3分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例23[R-3-N-ピペリジニルプロポキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン[R-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-シクロスポリン350mg、0.27ミリモルのジクロロメタン20ml中溶液に、ピペリジン115mg、1.34ミリモルおよびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド352mg、1.34ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlおよびジクロロメタン15mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、35mgの生成物を得た[分子式:C71H128N12O13;正確な質量135697MS135776137983TLCRf036ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:14.4分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例24[α-カルボキシ-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン-78°C、窒素下で、LDAテトラヒドロフラン中2.0M、23ml、46ミリモルのテトラヒドロフラン80ml中溶液に、テトラヒドロフラン15ml中[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン4.40g、3.61ミリモルを3分にわたって添加した。混合物を-78°Cで3時間撹拌した後、二酸化炭素ガスを反応混合物中に1時間吹き込んだ。次いで混合物を室温までゆっくりと温め、撹拌を3時間維持した。テトラヒドロフランの大部分を蒸発させた。ジクロロメタン100mlおよび水50mlを添加した。クエン酸水溶液を添加することによって混合物のpHを5付近に調節した。混合物を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、3.20gの粗生成物を得、これを次のステップのために精製することなく使用した[分子式:C63H111N11O15;正確な質量126183MS126249]。[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンを、KuhntMetal1996MicrobialBiotransformationProductsofCyclosporinAJAntibiotics49781によって記載された方法にしたがってセベキアベニハナSebekiabenihana生体内変化により調製した。実施例25[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-カルボキシ-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン3.20g、2.53ミリモルおよび炭酸カリウム1.30g、9.40ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド20ml中混合物に、ヨードメタン1.80g、12.70ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン80mlおよび水50mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を水25mlおよび塩水25mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製の3.00gの生成物を得た[分子式:C64H113N11O15;正確な質量127584MS127675]。実施例26[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン3.00g、2.35ミリモルおよび塩化リチウム1.50g、35.30ミリモルのメタノール100ml中懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム2.50g、66.10ミリモルを数回に分けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン80mlおよび水50mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、1.30gの生成物を得た[分子式:C63H113N11O14;正確な質量124785MS124848;1HNMRスペクトル068080100107116129132139146159163168183202211231233237242267309319320322347372375382397399407410450452465467479481490495500505509530535546552553566568712747760787789]。実施例27[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンを実施例4および5で記載された方法にしたがって調製した[分子式:C63H111N11O13;正確な質量122984MS12306125282TLCRf050酢酸エチル/メタノール=10/1;HPLCRT:15.38分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm;1HNMRスペクトル072084100117126134144147159162169176194199209213234237265267309310319344346380391447450468471478481498502506511524532541543564566711749774784]。実施例28[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体Bおよび[R-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体A[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.62g、0.50ミリモルおよび2-ジメチルアミノエタンチオール0.49g、6.00ミリモルをメタノール30ml中に溶解させ、続いてトリエチルアミン0.82ml、6.00ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用するクロマトグラフィー付して、0.41gの[R-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体Aおよび0.18gの[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体Bを得た[分子式:C67H122N12O13S;正確な質量13349MS13357TLCRf005酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:10.88min.異性体Aおよび11.30分異性体BC8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例29[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体Bおよび[R-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体A[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.31g、0.25ミリモルおよび2-ジエチルアミノエタンチオール0.40g、3.00ミリモルをメタノール30ml中に溶解させ、続いてトリエチルアミン0.41ml、3.00ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用するクロマトグラフィー付して、0.15gの[R-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体Aおよび0.10gの[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン異性体Bを得た[分子式:C69H126N12O13S;正確な質量136293MS136375TLCRf01酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:11.64min.異性体Aおよび11.85分異性体BC8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例30[S-2-N-モルホリノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン260mg、0.21ミリモルおよび2-モルホリノエタンチオール300mg、2.04ミリモルのメタノール30ml中溶液に、水酸化リチウム140mg、5.83ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3により精製して、102mgの生成物を得た[分子式:C69H124N12O14S;正確な質量137691MS139985TLCRf030ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:11.03分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm;1HNMRスペクトル068079082085088090093097100108121125131139147154161166170175201211236243255259267293304310324326348352367451459481494500504508527531533537548567714749764811]。実施例31[S-2-N-ピペリジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.37g、0.30ミリモルおよび2-N-ピペリジノエチルチオール0.44g、3.00ミリモルをメタノール30ml中に溶解させ、続いて10当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン30ml中に溶解させた。ジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.20gの生成物を得た[分子式:C70H126N12O13S;正確な質量137493MS137565139780TLCRf018酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.09分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例32[S-2-4-メチル-N-ピペラジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.30g、0.24ミリモルおよび2-4-メチルピペラジノエチルチオール0.42g、2.62ミリモルをメタノール30ml中に溶解させ、続いて10当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を塩化メチレン30ml中に溶解させた。ジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.22gの生成物を得た[分子式:C70H127N13O13S;正確な質量138994MS13909TLCRf008酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:10.07分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例33[S-2-N-ピロリジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン280mg、0.23ミリモルおよび2-N-ピロリジニルエタンチオール280mg、2.14ミリモルのメタノール30ml中溶液に、水酸化リチウム114mg、4.75ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、126mgの生成物を得た[分子式:C69H124N12O13S;正確な質量136091MS136180TLCRf023ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:11.59分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例34[S-α-2-アミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.86g、0.70ミリモルおよび2-アミノエタンチオール塩酸塩0.80g、7.00ミリモルをメタノール80ml中に溶解させ、続いて20当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、0.60gの生成物を得た[分子式:C65H118N12O13S;正確な質量130687MS130756132973TLCRf0025ジクロロメタン/メタノール=5/1;HPLCRT:10.97分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例35[S-α-2-N-イソプロピルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-α-2-アミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.31g、0.25ミリモルおよびアセトン0.40mlをクロロホルム30ml中に溶解させ、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを数回に分けて添加し、そして数滴の酢酸を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、メチレン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.25gの純粋な生成物を得た[分子式:C68H124N12O13S;正確な質量134891MS134959TLCRf01酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:11.97分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例36[S-2-N-エチル-N-イソプロピルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-2-N-イソプロピルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン49mg、0.034ミリモルおよびアセトアルデヒド100μL、水中37をクロロホルム10mlと混合し、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、37mgの純粋な生成物を得た[分子式:C70H128N12O13S;正確な質量137694MS137784TLCRf015酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.36分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例37[S-2-N-イソプロピル-N-メチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-2-N-イソプロピルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン49mg、0.034ミリモルおよびホルムアルデヒド100μL、水中37をクロロホルム10mlと混合し、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、30mgの純粋な生成物を得た[分子式:C69H126N12O13S;正確な質量136293MS136372138581TLCRf015酢酸エチル/メタノール=5:1;HPLCRT:12.26分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例38[S-2-N,N-ジイソブチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-α-2-アミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン42mg、0.032ミリモルおよびイソブチルアルデヒド15μlをクロロホルム10ml中に溶解させ、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを数回に分けて添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、23mgの純粋な生成物を得た[分子式:C73H134N12O13S;正確な質量141899MS141973144187TLCRf036酢酸エチル/メタノール=5:1;HPLCRT:14.46分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例39[S-2-N-イソブチルアミノ-N-イソプロピルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-2-N-イソプロピルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.25g、0.20ミリモルおよびイソブチルアルデヒド91μL、10ミリモルをクロロホルム30ml中に溶解させ、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを数回に分けて添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、19mgの純粋な生成物を得た[分子式:C72H132N12O13S;正確な質量140498MS140589142794TLCRf025酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:14.46分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例40[S-2-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-2-アミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.45g、0.34ミリモルおよびピバルアルデヒド100μL、水中37をクロロホルム50mlと混合し、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、11mgの純粋な生成物を得た[分子式:C70H128N12O13S;正確な質量137694MS137772139982TLCRf015酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.36分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例41[S-2-N-メチル-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-2-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン49mg、0.034ミリモルおよびホルムアルデヒド100μL、水中37をクロロホルム10mlと混合し、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、31mgの純粋な生成物を得た[分子式:C71H130N12O13S;正確な質量139096MS139171141386TLCRf025酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:13.28分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例42[S-2-N-エチル-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[S-2-N-ネオペンチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン46mg、0.034ミリモルおよびアセトアルデヒド10μL、0.17ミリモルをクロロホルム/メタノール中に溶解させ、続いて2.5当量のテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドを数回に分けて添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、28mgの生成物を得た[分子式:C72H132N12O13S;正確な質量140498MS140575142795TLCRf025酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:13.65分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例43[S-3-N-ピペリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルおよび3-N-ピペリジニルプロパンチオール318mg、2.00ミリモルのメタノール30ml中溶液に、水酸化リチウム96mg、4.00ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、135mgの生成物を得た[分子式:C71H128N12O13S;正確な質量138894MS138984TLCRf030ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:12.19分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm;1HNMRスペクトル068079082086088091093097100109121124131146153161167170174176199211231235237241253260267291298309324326348356365451458481494502504508528532533537549567714749764809]。実施例44[S-3-N-ピロリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン213mg、0.17ミリモルおよび3-N-ピロリジニルプロパンチオール280mg、1.93ミリモルのメタノール25ml中溶液に、水酸化リチウム94mg、3.92ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=95/5によって精製して、57mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O13S;正確な質量137493MS137575TLCRf023ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:11.83分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例45[S-3-N-モルホリノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン210mg、0.17ミリモルおよび3-モルホリンプロパンチオール300mg、1.86ミリモルのメタノール25ml中溶液に、水酸化リチウム140mg、5.83ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、78mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O14S;正確な質量139092MS141377TLCRf033ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:11.35分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm;1HNMRスペクトル068079082086088091093097100109121124131138146161167170174176203211235243255263267291298310324326349352365367451459481494501504508528530533537549567714749765812]。実施例46[S-3-4-メチル-N-ピペラジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.30g、0.24ミリモルおよび3-4-メチルピペラジノプロピルチオール0.42g、2.44ミリモルをメタノール25ml中に溶解させ、続いて10当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.20gの生成物を得た[分子式:C71H129N13O13S;正確な質量140396MS1404914269TLCRf010酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:10.07分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例47[S-3-N,N-ジメチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.30g、0.24ミリモルおよび3-N,N-ジメチルプロピルチオール0.36g、2.40ミリモルをメタノール25ml中に溶解させ、続いて水酸化リチウム59mg、2.44ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.18gの純粋な生成物を得た[分子式:C68H124N12O13S;正確な質量134891MS134970137183TLCRf015酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:11.53分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例48[S-3-N,N-ジエチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.30g、0.24ミリモルおよび3-N,N-ジメチルプロピルチオール0.36g、2.44ミリモルをメタノール25ml中に溶解させ、続いて塩化リチウム59mg、2.4ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.30gの生成物を得た[分子式:C70H128N12O13S;正確な質量137694MS137790139976TLCRf017酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.06min.C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例49[S-3-N-エチル-N-イソプロピルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン200mg、0.16ミリモルおよび3-N-エチル-N-イソプロピルアミノプロピルチオール200mg、1.25ミリモルのメタノール25ml中溶液に、水酸化リチウム89mg、3.71ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、88mgの生成物を得た[分子式:C71H130N12O13S;正確な質量139096MS141381TLCRf040ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:12.49分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例50[R-2-N,N-ジエチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.25g、0.20ミリモルのベンゼン30ml中溶液に、水酸化ナトリウム1.00g、25ミリモルの水2ml中溶液、2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩2.80g、10.72ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.2g、0.62ミリモルを添加した。混合物を30°Cで20時間攪拌した。次いで氷水30mlを添加し、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン25mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、240mgの生成物を得た[分子式:C69H126N12O14;正確な質量134695MS134759TLCRf041ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:12.20分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例51[R-2-N-ピペリジニルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン300mg、0.24ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.38g、9.60ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.44g、2.40ミリモルおよび1-2-クロロエチルピペリジン塩酸塩0.44g、2.40ミリモルを添加した。混合物を30°Cで36時間撹拌した。次いで氷水20mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール95/5を溶離液として用いたクシリカゲル上ロマトグラフィーによって精製して、100mgの純粋な生成物を得た[分子式:C70H126N12O14;正確な質量135895MS135969138175TLCRf005ジクロロメタン/メタノール=20/1;HPLCRT:12.43分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例52[R-2-N-モルホリノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.50g、0.40ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.64g、16.00ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.72g、4.00ミリモルおよび4-2-クロロエチルモルホリン塩酸塩0.74g、4.00ミリモルを添加した。混合物を30°Cで1週間撹拌した。次いで氷水20mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール95/5を溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、60mgの生成物を得た[分子式:C69H124N12O15;正確な質量136093MS136163138375TLCRf010ジクロロメタン/メタノール=5:1;HPLCRT:11.49分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例53[R-2-N,N-ジメチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.37g、0.30ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.48g、12.00ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.54g、3.00ミリモルおよび3-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩0.43g、3.00ミリモルを添加した。混合物を30°Cで36時間撹拌した。次いで氷水20mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール95/5を溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、90mgの純粋な生成物を得た[分子式:C67H122N12O14;正確な質量131892MS131970134180TLCRf005ジクロロメタン/メタノール=5:1;HPLCRT:11.43分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例54[R-2-N-ピロリジニルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.38g、0.30ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.48g、12.00ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.54g、3.00ミリモルおよび1-2-クロロエチルピロリジン塩酸塩0.44g、3.00ミリモルを添加した。混合物を30°Cで36時間撹拌した。次いで氷水20mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール95/5を溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、120mgの予想される異性体を得た[分子式:C69H124N12O14;正確な質量134494MS134562136776TLCRf005ジクロロメタン/メタノール=10/1;HPLCRT:12.09分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例55[R-α-2-1,3-ジオキサン-2-イルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン5.00g、4.01ミリモルをベンゼン100ml中に溶解させた。2-2-ブロモエチル-1,3-ジオキサン7.82g、40.10ミリモル、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.99g、3.09ミリモル、水酸化ナトリウム3.21g、8.02ミリモルおよび水3.3mlを添加した。反応混合物を35°Cで9時間撹拌した。そして撹拌を一晩室温で続けた。次いで50mlの塩水を添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル25ml×2で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。ヘキサン/アセトンを溶離液として用いたシリカゲル上で精製した後、1.50gの生成物を得た[分子式:C69H123N11O16;正確な質量136191136264138485]。実施例56[R-α-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-2-1,3-ジオキサン-2-イルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン1.29g、0.95ミリモルをジオキサン25ml中に溶解させ、続いて塩酸溶液1N、25mlを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。ジオキサンの大部分を減圧下で蒸発させた。次いで水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン/アセトンを溶離液として用いてシリカゲル上で精製して、600mgの生成物を得た[分子式:C66H117N11O15;正確な質量130387MS130459132678;HPLCRT:14.2分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例57[R-3-N-モルホリノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン300mg、0.23ミリモルをジクロロメタン15ml中に溶解させた。モルホリン100mg、1.15ミリモルおよびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド302mg、1.15ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlおよびジクロロメタン15mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、105mgの純粋な生成物を得た[分子式:C70H126N12O15;正確な質量137495MS137570139780TLCRf037ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:12.2分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例58[R-3-N-ピロリジニルプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン200mg、0.15ミリモルをジクロロメタン15ml中に溶解させた。ピロリジン95mg、1.34ミリモルおよびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド353mg、1.34ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlおよびジクロロメタン15mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、50mgの純粋な生成物を得た[分子式:C70H126N12O14;正確な質量135895MS135974138179TLCRf040ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:12.7分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例59[R-3-N-ピペリジニルプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-2-ホルミルエトキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン200mg、0.15ミリモルをジクロロメタン15ml中に溶解させた。ピペリジン114mg、1.34ミリモルおよびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド353mg、1.34ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlおよびジクロロメタン15mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、43mgの生成物を得た[分子式:C71H128N12O14;正確な質量137297MS137379139586TLCRf027ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:17.8分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例60[R-3-N,N-ジメチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.38g、0.30ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.48g、12.00ミリモル、テトラメチルアンモニアヒドロキシド0.54g、3.0ミリモルおよび3-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩0.43g、3.00ミリモルを添加した。混合物を30°Cで36時間撹拌した。次いで氷水20mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール95/5を溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、70mgの純粋な生成物を得た[分子式:C68H124N12O14;正確な質量133294MS133364135573TLCRf004ジクロロメタン/メタノール=5/1;HPLCRT:11.78分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例61[R-3-N,N-ジエチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム400mg、10.00ミリモルの水0.5ml中溶液、3-ジエチルアミノプロピルクロリド塩酸塩500mg、2.69ミリモルおよび水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物430mg、2.41ミリモルを添加した。混合物を32°Cで4日間撹拌した。次いで氷水30mlを添加し、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン50mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=95/5によって精製して、120mgの生成物を得た[分子式:C70H128N12O14;正確な質量136097MS136172TLCRf038ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:16.71分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例62[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン4.50g、3.70ミリモルの無水ジメチルスルホキシド25ml中溶液に、無水酢酸15mlを添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。酢酸エチル75mlで希釈した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン/メタノール98/2を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.35gの[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンを得た[分子式:C64H115N11O13S;正確な質量127784MS130070TLCRf030ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:19.57分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例63[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン1.20g、0.94ミリモルの無水テトラヒドロフラン40ml中溶液に、ラネーNi約2gを添加した。結果としての懸濁液を撹拌し、60°Cまで30分間加熱し、そして反応をLC-MSによってモニターした。反応混合物をろ過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を集め、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル/メタノール97.5/2.5の溶離液を用いるクロマトグラフィーによって精製して、0.60gの生成物を得た[分子式:C63H113N11O13;正確な質量123185MS123270TLCRf046ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:20.63分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例64[α-カルボキシ-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンn-BuLiテトラヒドロフラン/ヘキサン中2.8M、5.00ml、14.00ミリモルを、ジイソプロピルアミン1.44g、14.30ミリモルのテトラヒドロフラン30ml中溶液に-78°Cにて窒素雰囲気下で添加した。混合物を1時間半撹拌した後、[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン1.20g、0.97ミリモルのテトラヒドロフラン6ml中溶液をゆっくりと添加した。撹拌を-78°Cで2時間続けた。次いで二酸化炭素ガスを反応混合物中に1時間吹き込んだ。混合物を室温までゆっくりと温め、そしてさらに3時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた後、ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加した。クエン酸水溶液を添加することによって混合物のpHを5付近に調節した。混合物を分離し、ジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、1.20gの次のステップで使用する粗生成物を得た[分子式:C64H113N11O15;正確な質量127584MS129853]。実施例65[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-カルボキシ]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン1.20g、0.94ミリモルおよび炭酸カリウム0.80g、5.79ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド25ml中溶液に、ヨードメタン0.80g、5.63ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン75mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を水25mlおよび塩水25mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、1.10gの粗生成物を得た[分子式:C65H115N11O15;正確な質量128986MS131272]。実施例66[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン1.10g、0.85ミリモルおよび塩化リチウム1.00g、23.53ミリモルのメタノール80ml中懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム2.00g、52.91ミリモルを数回にわけて添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン50mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、310mgの生成物を得た[分子式:C64H115N11O14;正確な質量126186MS126268]。実施例67[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンを実施例4および5で記載された方法にしたがって調製した[分子式:C64H113N11O13;正確な質量124385MS124457TLCRf034ヘキサン/アセトン=6/1;HPLCRT:17.10分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸,操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例68[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.24g、0.19ミリモルおよび2-N,N-ジメチルアミノエチルチオール塩酸塩0.27g、1.91ミリモルをメタノール30ml中に溶解させ、続いて20当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、塩化メチレン/メタノール96/4を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.11gの純粋な生成物を得た[分子式:C68H124N12O13S;正確な質量134893MS134985137181TLCRf020酢酸エチル/メタノール5:1;HPLCRT:12.42分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例69[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン280mg、0.23ミリモルおよび2-ジエチルアミノエタンチオール塩酸塩570mg、3.37ミリモルのメタノール15ml中溶液に水酸化リチウム142mg、5.92ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン80mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、110mgの生成物を得た[分子式:C70H128N12O13S;正確な質量137694MS137767TLCRf035ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:13.17分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例70[S-2-N-ピロリジニルエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン230mg、0.18ミリモルおよび2-N-ピロリジニルエタンチオール340mg、2.59ミリモルのメタノール15ml中溶液に、水酸化リチウム120mg、5.00ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン30mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、55mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O13S;正確な質量137493MS137557TLCRf029ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:12.90分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例71[S-2-N-モルホリノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルおよび2-モルホリノエタンチオール260mg、1.76ミリモルのメタノール15ml中溶液に、水酸化リチウム120mg、5.00ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン60mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、70mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O14S;正確な質量139092MS139158TLCRf038ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:12.48分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例72[S-3-N,N-ジメチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.25g、0.20ミリモルおよび3-N,N-ジメチルアミノプロピルチオール0.24g、2.00ミリモルをメタノール20ml中に溶解させ、続いて10当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、塩化メチレン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、80mgの純粋な生成物を得た[分子式:C69H126N12O13S;正確な質量136293MS136370TLCRf020酢酸エチル/メタノール=10/1;HPLCRT:12.82分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例73[S-3-N,N-ジエチルアミノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.25g、0.20ミリモルおよび3-N,N-ジエチルアミノプロピルチオール0.30g、2.00ミリモルをメタノール20ml中に溶解させ、続いて10当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、塩化メチレン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、120mgの純粋な生成物を得た[分子式:C71H130N12S;正確な質量139096MS139164141379TLCRf025酢酸エチル/メタノール=10/1;HPLCRT:13.57分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例74[S-3-N-ピペリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.37g、0.30ミリモルおよび3-N-ピペリジノプロピルチオール0.48g、3.00ミリモルをメタノール30ml中に溶解させ、続いて10当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、塩化メチレン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、60mgの純粋な生成物を得た[分子式:C72H130N12O13S;正確な質量140296MS1403691425TLCRf03酢酸エチル/メタノール=10/1;HPLCRT:13.59分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例75[S-3-N-ピロリジニルプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン280mg、0.23ミリモルおよび3-N-ピロリジニルプロパンチオール350mg、2.41ミリモルのメタノール15ml中溶液に水酸化リチウム120mg、5.00ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン80mlおよび水25mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=94/6によって精製して、47mgの生成物を得た[分子式:C71H128N12O13S;正確な質量138894MS138968TLCRf030ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:13.25分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例76[S-3-N-モルホリノプロピルチオメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン320mg、0.26ミリモルおよび3-モルホリンプロパンチオール600mg、3.73ミリモルのメタノール25ml中溶液に、水酸化リチウム140mg、5.83ミリモルを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン60mlおよび水25mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、58mgの生成物を得た[分子式:C71H128N12O14S;正確な質量140494MS140552TLCRf039ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:15.96分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例77[R-2-N,N-ジエチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.20g、0.16ミリモルのベンゼン10ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.48g、12.00ミリモルの水1ml中溶液、2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩1.10g、4.21ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.10g、0.31ミリモルを添加した。混合物を35°Cで40時間撹拌した。氷水10mlを添加し、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、36mgの生成物を得た[分子式:C70H128N12O14;正確な質量136097MS138374TLCRf032ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:13.66分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm;1HNMRスペクトル06508208709109309810110711112313313914715315816167175198212243248250254260267268307310312324326348352356360362367370380406452457480491504511528534550567710748758791]。実施例78[R-2-N,N-ジメチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモルの水0.70ml中溶液、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩570mg、3.96ミリモルを添加した。混合物を40~50°Cで2日間撹拌した。水0.70ml中水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩570mg、3.96ミリモルを添加し、混合物を40~50°Cでさらに2日間撹拌し続けた。さらに2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩1.14g、7.91ミリモルを添加し、40~50°Cでさらにもう1日撹拌を続けた。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、混合物を分離した。次いで水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル25ml中に溶解させた。結果としての酢酸エチル相を酢酸溶液10mlの水中5mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、21mgの生成物を得た[分子式:C68H124N12O14;正確な質量133294MS133375135587TLCRf022ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:17.3分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]実施例79[R-2-N-モルホリノエトキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモルの水0.70ml中溶液を添加し、続いて水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび2-4-モルホリニルエチルクロリド塩酸塩737mg、3.96ミリモルを添加した。混合物を40~50°Cで2日間撹拌した。水0.70ml中水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび2-4-モルホリニルエチルクロリド塩酸塩737mg、3.96ミリモルを添加し、混合物を40~50°Cでさらに2日間撹拌し続けた。さらなる2-4-モルホリニルエチルクロリド塩酸塩1.47g、7.91ミリモルを添加し、40~50°Cでさらに2日間撹拌を続けた。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、混合物を分離した。次いで、水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル25ml中に溶解させた。そして結果としての酢酸エチル相を酢酸溶液10mlの水中5mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、45mgの生成物を得た[分子式:C70H126N12O15;正確な質量137495MS137563139779TLCRf042ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:12.9分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]実施例80[R-3-N,N-ジメチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモルの水0.70ml中溶液、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩626mg、3.96ミリモルを添加した。混合物を40~50°Cで2日間撹拌した。水0.70ml中水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩626mg、3.96ミリモルを添加し、混合物を40~50°Cでさらに2日間撹拌し続けた。さらなる3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩1.25g、7.91ミリモルを添加し、40~50°Cでさらにもう1日撹拌を続けた。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、混合物を分離した。次いで水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル25ml中に溶解させた。そして、結果としての酢酸エチル相を酢酸溶液10mlの水中5mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、36mgの生成物を得た[分子式:C69H126N12O14;正確な質量134695MS134765136974TLCRf021ジクロロメタン/メタノール=9/1。HPLCRT:18.8分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例81[R-3-N,N-ジエチルアミノプロポキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[γ-メトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン250mg、0.20ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモルの水0.70ml中溶液を添加し、続いて水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび3-ジエチルアミノプロピルクロリド塩酸塩737mg、3.96ミリモルを添加した。混合物を40~50°Cで2日間撹拌した。水0.70ml中水酸化ナトリウム633mg、15.85ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物720mg、3.96ミリモルおよび3-ジエチルアミノプロピルクロリド塩酸塩737mg、3.96ミリモルを添加し、混合物を40~50°Cでさらに2日間撹拌し続けた。さらなる3-ジエチルアミノプロピルクロリド塩酸塩1.47g、7.91ミリモルを添加し、40~50°Cでさらに2日間撹拌を続けた。重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した25ml×2。次いで合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル25ml中に溶解させた。そして結果としての酢酸エチル相を酢酸溶液10mlの水中5mlおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液30mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上で精製後、38mgの生成物を得た[分子式:C71H130N12O14;正確な質量137498MS137570139780TLCRf024ジクロロメタン/メタノール=9/1;HPLCRT:19.6分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/0.077の水中酢酸アンモニウム;操作温度:64°C;検出器:210nm]実施例82[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンを実施例4および5で記載された方法にしたがって調製した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールによって精製した[分子式:C65H115N11O13S;正確な質量128984MS129070131267]。実施例83[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.32g、0.25ミリモルおよび2-N,N-ジメチルエタンチオール0.26g、2.50ミリモルをメタノール20ml中に溶解させ、続いて24当量のトリエチルアミンを添加した。混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるクロマトグラフィーに付して、0.14gの純粋な生成物を得た[分子式、C69H126N12O13S2;正確な質量139490MS139570141768TLCRf010酢酸エチル/メタノール=10:1;HPLCRT:13.30分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例84[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-メチルチオメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.27g、0.21ミリモルおよび2-N,N-ジエチルエタンチオール0.28g、2.10ミリモルをメタノール20ml中に溶解させ、続いて24当量のトリエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、0.17gの純粋な生成物を得た[分子式、C71H130N12O13S2;正確な質量142293MS142370144567TLCRf035酢酸エチル/メタノール=10:1;HPLCRT:13.95分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例85[γ-エトキシメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[γ-ヒドロキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン1.20g、0.99ミリモルのジクロロメタン80ml中溶液に、ジイソプロピルエチルアミンFW129.25、d0.742、1.32ml、0.98g、7.60ミリモルを添加し、続いてクロロメチルエチルエーテルFW94.54、d1.02、2.22ml、2.27g、24ミリモルを滴加した。混合物を一晩室温で撹拌し、TLCを使用して、反応の完了をモニターした。反応混合物を1Nの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、混合物を減圧下で蒸発させて、黄色がかった油を得、これを、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製して、0.95gの生成物を得た[分子式:C65H117N11O14;正確な質量127588MS127670129870TLCRf037酢酸エチル]。実施例86[α-メチレン-Sar]-3-[γ-エトキシメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-エトキシメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリンを実施例4および5で記載された方法にしたがって調製した。生成物を、酢酸エチル/メタノールを溶離液として使用するシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製した[分子式:C66H117N11O14;正確な質量128768MS128872131070]。実施例87[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[γ-エトキシメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-エトキシメトキシ-N-MeLeu]-4-シクロスポリン0.27g、0.21ミリモルおよび2-N,N-ジエチルエタンチオール0.28g、2.1ミリモルをメタノール20ml中に溶解させ、続いて12当量のトリエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、90mgの純粋な生成物を得た[分子式:C72H132N12O14S;正確な質量142097MS142175144372TLCRf040酢酸エチル/メタノール=10/1;HPLCRT:13.58分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例88[α-カルボキシ-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリンLDAテトラヒドロフラン中2.0M、5ml、10ミリモルのテトラヒドロフラン15ml中溶液に、-78°Cにて窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン15ml中[N-MeIle]-4-シクロスポリン1.20g、1.00ミリモルを3分にわたって添加した。混合物を-78°Cで3時間撹拌した後、二酸化炭素ガスを反応混合物中に1時間吹き込んだ。次いで混合物を室温までゆっくりと温め、さらに3時間撹拌し続けた。テトラヒドロフランの大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン100mlおよび水50mlを添加した。クエン酸水溶液を添加することによって混合物のpHを5付近に調節した。混合物を次いで分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、1.10gの粗生成物を得、これを次のステップのために精製することなく使用した[分子式:C63H111N11O14;正確な質量124583MS124668]。実施例89[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン[α-カルボキシ-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン1.00g、0.80ミリモルおよび炭酸カリウム0.70g、5.07ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド10ml中混合物に、ヨードメタン1.50g、10.56ミリモルを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン80mlおよび水50mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を水25mlおよび塩水25mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製の1.00gの生成物を得た[分子式:C64H113N11O14;正確な質量125985MS126051]。実施例90[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン[α-メトキシカルボニル-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン1.00g、0.79ミリモルおよび塩化リチウム0.60g、14.11ミリモルのメタノール80ml中懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム3.00g、79.26ミリモルを数回に分けて添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン100mlおよび水50mlを添加し、混合物を分離した。ジクロロメタン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=97/3によって精製して、420mgの生成物を得た[分子式:C63H113N11O13;正確な質量123185MS123259TLCRf032ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:14.32分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例91[α-メチレン-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリンを実施例4および5で記載された方法にしたがって調製した[分子式:C63H111N11O12;正確な質量121384MS121459TLCRf034ヘキサン/アセトン=6/1;HPLCRT:17.47分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸,操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例92[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン300mg、0.25ミリモルおよび2-ジエチルアミノエタンチオール塩酸塩408mg、2.41ミリモルのメタノール20ml中溶液に、水酸化リチウム116mg、4.83ミリモルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン80mlおよび水30mlを添加し、混合物を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、170mgの生成物を得た[分子式:C69H126N12O12S;正確な質量134693MS134768TLCRf032ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:13.54分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例93[R-2-N,N-ジエチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[N-MeIle]-4-シクロスポリン0.39g、0.32ミリモルのベンゼン20ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.80g、20ミリモルの水1ml中溶液、2-ブロモ-N,N-ジエチルエチルアミン臭化水素酸塩2.40g、9.20ミリモルおよびテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド0.10g、3.10ミリモルを添加した。混合物を30°Cで40時間撹拌した。氷水10mlを添加し、混合物を分離した。水性層をジクロロメタン50mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=96/4によって精製して、270mgの生成物を得た[分子式:C69H126N12O13;正確な質量133096MS133173TLCRf034ジクロロメタン/メタノール=95/5;HPLCRT:13.42分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例94[α-メチレン-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン[α-メチレン]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリンを実施例4および5で記載された方法にしたがって調製した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールによって精製した。[分子式:C62H109N11O12;正確な質量119983MS120056122272]。実施例95[S-2-N,N-ジメチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン88mg、0.07ミリモルおよび2-N,N-ジメチルエタンチオール塩酸塩0.10g、7.30ミリモルをメタノール20ml中に溶解させ、続いて20当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、30mgの純粋な生成物を得た[分子式:C66H120N12O12S;正確な質量130489MS130568132783TLCRf005酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.23分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例96[S-2-N,N-ジエチルアミノエチルチオメチル-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン0.20g、0.16ミリモルおよび2-N,N-ジエチルエタンチオール塩酸塩0.28g、1.70ミリモルをメタノール中に溶解させ、続いて20当量の水酸化リチウムを添加した。混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離液として用いるシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製して、100mgの純粋な生成物を得た[分子式:C68H124N12O12S;正確な質量133292MS133358135579TLCRf008酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:12.77分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例97[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリンを実施例2で記載された方法にしたがって調製した。生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールによって精製した[分子式:C62H111N11O13;正確な質量121784MS121856124075]。実施例98[R-2-N,N-ジメチルアミノエトキシメチル-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン[R-α-ヒドロキシメチル-Sar]-3-[N-MeVal]-4-シクロスポリン0.12g、0.10ミリモルのベンゼン15ml中溶液に、水酸化ナトリウム0.20g、5.00ミリモル、水酸化テトラメチルアンモニウム5水和物0.18g、1.00ミリモルおよび3-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩0.14g、1.00ミリモルを添加した。混合物を30°Cで一晩撹拌した。氷水20mlを添加し、混合物を分離した。水性層を酢酸エチル20mlで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=95/5に付して、30mgの純粋な生成物を得た[分子式:C66H120N12O13;正確な質量128891MS128973131171TLCRf014ジクロロメタン/メタノール=10/1;HPLCRT:12.00分C8逆相カラム:250mm;アセトニトリル/水0.05トリフルオロ酢酸;操作温度:64°C;検出器:210nm]。実施例99[R-α-N-ピペリジニルメチル-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-NMeLeu]-4-シクロスポリン[α-メチレン-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-NMeLeu]-4-シクロスポリン0.37g、0.30ミリモルおよびピペリジン0.26g、3.00ミリモルを触媒量の酢酸銅IIの存在下でアセトニトリル/水20ml中に溶解させた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン30ml中に溶解させた。ジクロロメタン相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィージクロロメタン/メタノール、96/4によってさらに精製して、0.17gの生成物を得た[分子式:C68H122N12O13;正確な質量131493MS131574133786TLCRf010酢酸エチル/メタノール=5/1;HPLCRT:11.70分C8逆相カラム:150mm;アセトニトリル/水0.05TFA;操作温度:64°C;検出器:210nm]。参考実施例1[α-カルボキシ-Sar]-3-シクロスポリンn-ブチルリチウム2.87M、27ミリモル、9.4ml、10当量をジイソプロピルアミン3.8ml、27ミリモル、10当量のテトラヒドロフラン80ml中溶液に-78°C、窒素下で添加した。反応混合物を1時間撹拌した後、シクロスポリンA3.2g、2.66ミリモルのテトラヒドロフラン15ml中溶液を10分にわたって添加した。撹拌を-78°Cで2時間続けた。二酸化炭素ガスを反応混合物に20~25分間吹き込み、-78°Cでさらに1時間撹拌した。次いで冷却よくを外し、反応混合物を0°Cまでゆっくりと温めた。テトラヒドロフランの大部分を真空下、室温にて除去した。クエン酸飽和溶液を添加することによって残留物をクエンチし、混合物のpHを7~9付近に調節した。未反応シクロスポリンをエーテルで抽出した40ml×2。水性層のpHを、1N塩酸で3~4に調節し、沈殿した油を酢酸エチル100mlで抽出した。水性層を酢酸エチル100ml×3で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、半固体生成物を得た2.61g、収率:78[分子式:C63H111N11O14;正確な質量124583MS1246712687]。[α-カルボキシ-Sar]-3-シクロスポリンをSeebachDetal1993HelvChimActa7615641590によって記載されている手順にしたがって合成した。参考実施例2[N-MeVal]-4-シクロスポリンSDZ-220-384の合成[N-MeVal]-4-シクロスポリンSDZ220-384を、参考文献14として引用されるPapageorgiouCetal1994BioorgMedChemLett4267272および3位と4位の間のその重要なシクロスポリンの開環:SuZandWengerRUnpublishedresults参考文献11として引用されるPapageorgiouCetal1994JMedChem3736743676およびその3位と4位の間のその重要なシクロスポリン開環:SuZandWengerRUnpublishedresultsで記載される手順にしたがって調製した。シクロスポリンA-酢酸塩シクロスポリンA112.00g、19.98ミリモルの無水酢酸MW:102.09、d1.082、40ml中溶液に、ピリジンMW:79.01、d0.978、40mlおよび4-N,N-ジメチルアミノピリジンMW:122.17、0.40gを添加した。この混合物を一晩室温で撹拌し、次いで混合物を600mlの酢酸エチルで希釈した。混合物を、塩水、塩化アンモニウム飽和溶液および15の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。次いでトルエンを混合物に添加することによってピリジンの全てを減圧下で共沸的に蒸発させて、淡黄色固体残留物を得、これを、酢酸エチル/ヘキサン1/3の溶離液を用いたシリカゲルカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、11.80g9.48ミリモル、95のシクロスポリンA-酢酸塩2を得た。MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmtOAcAbuSar-Omeフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムMW:147.91、2.96g、20ミリモル、2.50当量のジクロロメタン80ml中懸濁液に、酢酸シクロスポリンA210.00g、8.00ミリモルを添加した。懸濁液を18時間室温で撹拌し、次いでナトリウムメトキシド9.90ミリモルのメタノール40ml中溶液を添加した。混合物をさらに半時間撹拌した後、硫酸のメタノール中2N溶液40mlを添加した。混合物を15~30分間室温で撹拌し、15の重炭酸カリウム溶液で中和した。次いで混合物を700mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、メタノール/メチルt-ブチルエーテルの溶離液を用いたシリカカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、7.15g5.60ミリモル、70の直線状ウンデカペプチドペプチド3を得た。フェニルチオ尿素-MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmtOAcAbuSar-Ome直線状ウンデカペプチドペプチド37.00g、5.50ミリモルのテトラヒドロフラン80ml中溶液に、イソチオシアン酸フェニルMW:135.19、d1.130、0.86ml、7.15ミリモル、1.30当量を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、アセトンのヘキサン中溶離液1/5を用いたシリカゲルカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、6.99g4.95ミリモル、90の直線状フェニルチオ尿素ウンデカペプチド4を得た[正確な質量141089MSmz143388]。ValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmtOAcAbuSar-Ome直線状フェニルチオ尿素ウンデカペプチド46.80g、4.82ミリモルのトルエン300ml中溶液に、トリフルオロ酢酸MW:114.02、d1.480、8.00mlを室温で添加した。混合物を1.5~2時間撹拌し、重炭酸ナトリウムの水中スラリーによってクエンチした。次いで混合物を分離し、水相を続いてトルエン100mlおよび酢酸エチル100mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。アセトン/ヘキサン3/1の溶離液を用いたシリカカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、3.88g3.37ミリモル、70の直線状デカペプチドペプチド5を得た[正確な質量114878MSmz114978]。このEdman分解は、EdmanPetal1967EurJBiochem180によって記載された類似した方法にしたがって実施した。BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmtOAcAbuSar-Ome直線状デカペプチドペプチド53.80g、3.30ミリモルのジクロロメタン150ml中溶液に、Boc-MeVal6MW:231.29、0.92g、3.96ミリモル、1.2当量、1-プロパンホスホン酸環状無水物MW:318.18、2.10ml、50重量の酢酸エチル中溶液およびトリエチルアミンMW:101.19、d0.726、0.46ml、3.30ミリモルを0°Cで添加した。結果としての混合物を室温で5時間撹拌した。次いで混合物を塩水で洗浄した。水性層を酢酸エチル100mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得、アセトン/ヘキサン1/2.5の溶離液を用いたシリカカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、4.05g2.97ミリモル、90の直線状Boc-N-MeVal-デカペプチドペプチド7を得た[正確な質量136191MSmz138491]。BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmtOAcAbuSar-OH直線状[Boc-N-MeVal]-4-デカペプチドペプチド74.00g、2.94ミリモルのエチルアルコール150ml中溶液に0°Cで0.5N水酸化ナトリウム溶液7.1ml、1.20当量を添加した。混合物を撹拌し、0°Cで16時間保持した。次いで0.5N塩酸を添加することによって混合物のpHを3付近に調節した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させ、残留物を200mlの酢酸エチル中に溶解させた。混合物をpH3緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。メタノール/酢酸エチル1/8の溶離液を用いたシリカカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、2.55g1.89ミリモル、64.3の遊離酸8を得た。MeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmtOAcAbuSar-OH遊離酸82.55g、1.89ミリモルのジクロロメタン25ml中溶液に、5mlのトリフルオロ酢酸MW:114.02、d1.480を0°Cでゆっくりと添加した。溶液を室温で2時間撹拌した。次いで酢酸エチル300mlを添加し、溶媒を減圧下で除去した。さらなる酢酸エチル300mlを添加し、溶媒を減圧下で再度除去した。メタノール/アセトン1/3の溶離液を用いたシリカゲルカラム100~200メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって残留液を精製して、2.01g1.61ミリモル、85の直線状[N-MeVal]-4-デカペプチドペプチド遊離酸9を得た[正確な質量124785MSmz124885]。[N-MeVal]-4-シクロスポリン酢酸塩直線状[N-MeVal]-4-デカペプチドペプチド遊離酸91.03g、0.83ミリモルのジクロロメタン250ml中溶液に、1-プロパンホスホン酸環状無水物MW:318.18、0.53ml、50重量の酢酸エチル中溶液、2,4,6-コリジンMW:121.18、d0.917、0.11ml、0.83ミリモルを0°Cで添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルの薄層に通し、そして40mlの酢酸エチルによって2回洗浄した。集められた有機溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を、メタノール/アセトン1/6の溶離液を用いたシリカゲルカラム230~400メッシュ上フラッシュクロマトグラフィによって精製して、611mg0.50ミリモル、60のN-メチル-Val-4-シクロスポリン酢酸塩10を得た[正確な質量122984MSmz125282]。[N-MeVal]-4-シクロスポリン[N-MeVal]-4-シクロスポリン酢酸塩100.60g、0.49ミリモルのメタノール40ml中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液0.5M、1.9ml、2.0当量を添加した。混合物を0.5時間0°Cにて、そして24時間室温にて撹拌した。0.5N塩酸を添加することによって混合物のpHを6付近に調節した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を200mlの酢酸エチル中に溶解させた。有機溶液を水性重炭酸ナトリウムおよび塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。溶媒を除去した後、残留物を、アセトン/ヘキサン1/2の溶離液を用いたシリカゲルカラム230~400メッシュ上フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、406mg0.34ミリモル、70の[N-MeVal]-4-シクロスポリン11を得た[正確な質量11878384MSmz121081MNa]。参考実施例3[N-MeIle]-4-シクロスポリンNIM-811をN-MeVal-4-シクロスポリンSDZ220-384の合成のために使用した手順にしたがって調製した。参考実施例4側鎖中間体をUrquhartGG1994OrgSynthCollVolIII363によって記載された手順にしたがって合成した。2-モルホリノエタンチオール4-2-クロロエチルモルホリン7.00g、37ミリモルおよびチオ尿素2.90g、38ミリモルの95エタノール55ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム3.40g、85ミリモルの水20ml中溶液を添加し、そして混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンと混合した。ベンゼン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、3.80gの粗生成物を得、これを付加反応のために使用した。2-N-ピペリジニルエタンチオール1-2-クロロエチルピペリジン塩酸塩7.00g、38ミリモルおよびチオ尿素4.60g、61ミリモルの95エタノール30ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム2.40gの水20ml中溶液を添加した。混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルと混合した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、3.20gの粗生成物を得、これをさらに精製することなく付加反応のために使用した。2-N-ピロリジニルエタンチオール1-2-クロロエチルピペリジン塩酸塩7.0g、41ミリモルおよびチオ尿素3.20g、40ミリモルの95エタノール30ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム3.40g、85ミリモルの水20ml中溶液を添加した。混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンと混合した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、3.80gの粗生成物を得、これをさらに精製することなく付加反応のために使用した。3-N-ピロリジニルプロパンチオール1-ブロモロ-3-クロロプロパン30.00g、191ミリモルおよび炭酸カリウム17.00g、123ミリモルのジクロロメタン160ml中懸濁液に、ピロリジン3.50g、49ミリモルを数回に分けて添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで混合物をろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノール=95/5によって精製して、6.00gの生成物を得た。1-3-クロロプロピルピロリジン3.4g、23ミリモルおよびチオ尿素1.8g、23ミリモルの95エタノール55ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム1.20g、30ミリモルの水10ml中溶液を添加し、そして混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンと混合した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、1.80gの粗生成物を得、これを付加反応のために使用した。3-N-ピペリジニルプロパンチオール1-3-クロロプロピルピペリジン塩酸塩7.50g、38ミリモルおよびチオ尿素4.60g、61ミリモルの95エタノール30ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム2.40gの水20ml中溶液を添加した。混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルと混合した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、3.50gの粗生成物を得、これをさらに精製することなく付加反応のために使用した。3-モルホリンプロパンチオール1-ブロモロ-3-クロロプロパン30.00g、191ミリモルおよび炭酸カリウム14.00g、101ミリモルのジクロロメタン160ml中懸濁液に、モルホリン4.00g、46ミリモルを数回に分けて添加した。次いで混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー酢酸エチルによって精製して、5.60gの生成物を得た。1-3-クロロプロピルモルホリン4.20g、25.76ミリモルおよびチオ尿素2.00g、26.27ミリモルの95エタノール55ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム1.3g、32.50ミリモルの水10ml中溶液を添加し、そして混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンと混合した。ベンゼン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、2.20gの粗生成物を得、これを付加反応のために使用した。2-4-メチル-N-ピペラジニルエタンチオール2-4-メチルピペラジノエチルクロリド8.00g、40ミリモルおよびチオ尿素4.87g、64ミリモルの95エタノール55ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム2.60gの水20ml中溶液を添加し、そして混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンと混合した。ベンゼン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、3.0gの粗生成物を得、これを付加反応のために使用した。3-4-メチル-N-ピペラジニルプロパンチオール3-4-メチルピペラジノプロピルクロリド8.5g、40ミリモルおよびチオ尿素4.87g、64ミリモルの95エタノール70ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム2.6gの水20ml中溶液を添加し、そして混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルと混合した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて2.5gの粗生成物を得、これを付加反応のために使用した。3-N-エチル-N-イソプロピルアミノプロパンチオール1-ブロモロ-3-クロロプロパン11.00g、70ミリモルおよび炭酸カリウム13.00g、94ミリモルのジクロロメタン100ml中懸濁液に、エチルイソプロピルアミン4.10g、47ミリモルを数回にわけて添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノール=95/5によって精製して、6.10gの生成物を得た。3-クロロプロピルエチルイソプロピルアミン4.20g、25.66ミリモルおよびチオ尿素2.00g、26.32ミリモルの95エタノール55ml中混合物を24時間還流加熱した。水酸化ナトリウム1.30g、32.50ミリモルの水10ml中溶液を添加し、そして混合物をさらに3時間還流し続けた。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をベンゼンと混合した。ベンゼン層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、1.20gの粗生成物を得、これを付加反応のために使用した。実施例100[R-3-N,N-ジメチルアミノエチルチオ-Sar]-3-[γ-ヒドロキシ-NMeLeu]-4-シクロスポリンSCY-635およびシクロスポリン誘導体の安定性試験シクロスポリン誘導体の安定性を、メタノール中65°Cおよび50°Cで評価し、そしてHPLCを使用して、これらの化合物の可能な異性化をモニターした。SCY-635は安定でなく、抗ウイルス活性が低いかまたはないことが予想される、その対応するエピマーに容易に変わる可能性があることが判明した。MeOH中65°CでのSCY-635のエピマー化SCY-635は:EvansMetal2003BioorgMedChemLett444154419CarryJetal2004Synlett2316320;または米国特許第5,994,299号そのそれぞれは、参照することによって本明細書中に組み込まれるによって記載されている方法にしたがって調製した。MeOH中65°CでのSCY-635のエピマーのエピマー化安定性研究中に、SCY-635がそのエピマーに変わることが判明し、これは純粋な化合物として分離された。HPLCRT:14.60分SCY-635および:15.01分そのエピマーC8逆相カラム、250mm、アセトニトリル/0.077水中NH4OAc、操作温度:64°C;検出器:210nm。エピマーをMeOHで65°Cにて処理した場合、それは部分的にSCY-635に変わることも判明した。平衡の終点で、この溶液は、約58のSCY-635および約42のエピマーを含んでいた。異性化データに基づいて、本発明者等はSCY-635のエピマー化が以下のプロセスによって起こることを示唆する:このように、シクロスポリンのサルコシンの3位の2個の炭素側鎖は不安定性の原因となる。なぜなら、それは6員環遷移状態を形成する可能性があり、そしてエピマー化を刺激する可能性があるからである。さらに、エピマー化は、ロイシンの4位のγ-ヒドロキシ基によって加速される。したがって、本発明者等は、良好なシクロフィリン結合活性を維持しつつ、増強された安定性を有する新規シクロスポリン誘導体を想定する。特に、本発明者等は、4位のロイシン上のγ-ヒドロキシ基のマスキング、炭素側鎖の伸長例えば、3個以上の炭素、および/または3位のアミン末端を嵩高い側鎖で置換することで、エピマー化を防止または最小限に抑えることができることを意外にも見出した。特に、メチレン置換基を3位上に導入する場合、それらのアナログは非常に安定であり、エピマー化を防止することができる。実施例101シクロスポリン誘導体の抗HCV活性シクロスポリン誘導体の抗HCV活性をHCVサブゲノムレプリコンアッセイで評価した。このアッセイは、細胞系ETluc-ubi-neo/ETを使用し、これはHCVレプリコンを安定なルシフェラーゼLucレポーターとともに有するHuh7ヒトヘパトーマ細胞系である。HCVレプリコン由来のルシフェラーゼ活性を定量化することによって、HCVRNA複製を評価した。シクロスポリンアナログの抗ウイルス活性を薬物治療後に評価して、ルシフェラーゼ終点を使用することによってEC50およびEC90値を求めたKriegerNetal2001JVirol7546144624PietschmannTetal2002JVirol7640084021;そのそれぞれは参照によって本明細書中に組み込まれる。細胞毒性を平衡して評価した。実施例102シクロスポリン誘導体の抗HIV活性シクロスポリン誘導体の抗HIV活性を、CEM-SS細胞およびHIV-1IIIBまたはHIV-1RFのいずれかを用いた急性感染モデルでの細胞保護アッセイによって評価した。抗ウイルス活性を、化合物がウイルス複製を防止する場合にウイルスによって引き起こされる細胞変性効果の減少として測定した。6日のインキュベーション後にウイルス感染後の細胞生存率を計算するためにテトラゾリウム色素MTSPromegaを用いて、細胞保護および化合物細胞毒性を評価した。ZhouGetal2011JMedChem27722031;これは参照することによって本明細書中に組み込まれる。実施例103~705抗ウイルス性シクロスポリン誘導体以下の化合物は、本明細書中に記載するものと類似した方法にしたがって調製することができる。"