"患者の肺右左シャントの存在を検出するための装置であって、前記患者の心臓の右側と血流連結する静脈に位置する出口を有し、実質的に前記静脈に向かう指示薬の送達開始から心臓の右側などの肺位置における前記指示薬の到達までの予測通過時間を定義するように作動可能な指示薬送達装置を提供する段階、前記指示薬送達装置は蛍光生体適合性色素の注入を合図するよう作動可能である段階、ここで、該光生体適合性色素は組織を透過する励起放射によって励起されることで前記指示薬の濃度に対応した蛍光放射を引き出すことが可能であり、センサは、前記励起放射の波長において光を発生させるためにエネルギー供給可能な光ダイオード放射体、および実質的に前記蛍光放射のみに反応するためにフィルタリングされる光検出器を含む段階、前記患者の1つの、または対照的に対を成す遠位位置の動脈血管系にて少なくとも前記指示薬の一部の存在を検知するために位置決め可能であり、前記血管系にて前記指示薬の瞬時の濃度に対応する1以上の出力を有する透過センサを提供する段階、表示部を有し、前記予測通過時間の計時を開始するために前記作動に応答し、循環異常の性質を決定するよう1以上の指示薬希釈曲線を表示するためのセンサ出力に応答するモニタ/制御装置を提供する段階、を含む装置。請求項1の方法であって、前記対を成す遠位位置は、1以上の耳、手、首、脚、および腕である方法。請求項1の方法であって、空気圧応答入力、および対応する圧力出力信号を有する圧力計を前記モニタ/制御装置に提供する段階、バルサルバ法の呼気を受け取るために、口に係合可能なマウスピースを有する気送管を提供する段階、前記予測通過時間を決定する段階、前記バルサルバ法の間隔を決定する段階、および開始を表示して、決定された前記バルサルバ法の開放を合図し、前記開始および開放に関連して前記指示薬送達装置の作動時を合図するように、前記モニタ/制御装置を構成する段階、をさらに含む方法。請求項3の方法であって、前記気送管に連結されて、開放と通気の配向から通気と大気の配向に作動可能であり、前記合図に応答して前記モニタ/制御装置によって作動可能である電磁的作動空気弁を前記モニタ/制御装置に提供する段階をさらに含む方法。請求項3の装置であって、前記モニタ/制御装置は、正常な指示薬/希釈曲線およびあらゆる早期の指示薬/希釈曲線を、前記モニタ/制御装置の表示部に公開するように応答する装置。請求項5の装置であって、前記モニタ/制御装置は、シャントコンダクタンス指標の形態で前記指示薬/希釈曲線を公開する装置。請求項1の装置であって、前記循環異常は、1以上の心臓シャント、卵円孔開存、および肺動静脈奇形である装置。請求項7の装置であって、前記モニタ/制御装置は、算出された面積Anormalと最小値面積Aminとを比較するよう応答し、かつ前記Anormalが前記Amin未満のとき、警告音、エラーメッセージ、およびプロンプトを発生するよう応答する装置。請求項1の装置であって、前記指示薬送達装置は、該装置を通過する流体の流れの開始および終了に応答して信号を引き出すよう応答するフローセンサを含み、前記モニタ/制御装置は、前記指示薬注入の時間間隔が長すぎるときに操作者に対して警告音を引き出すよう前記開始および終了の信号に応答する装置。請求項1の装置であって、前記指示薬送達装置における注入蛍光生体適合性色素はインドシアニングリーン色素である装置。請求項1の装置であって、前記センサは透過モードセンサを有するセンサアレイをさらに含み、前記センサアレイは、2以上の対を成す励起半導体レーザーおよびフィルタリング光検出器を含み、前記ペアに順にまたは同時にエネルギー供給可能であり、および、前記モニタ/制御装置は、最高強度の濃縮出力、最大シャントコンダクタンス指標、および平均検出信号を示す1以上の前記ペアを選択するよう応答する装置。請求項11の装置であって、前記センサアレイは、光検出器の伝送路において、非球面平行レンズ、コリメータ板、および干渉フィルタと共に配置される半導体レーザーをさらに含む装置。請求項11の装置であって、前記センサアレイの励起半導体レーザーは、785ナノメータの波長にて発光するようにエネルギー供給可能である装置。請求項2の装置であって、前記対を成す遠位位置に位置決め可能な前記センサは、ヘッドバンドに取り外し可能に取り付けられるセンサアレイアームを有する2つの蛍光センサアレイ固定具をさらに含む装置。請求項14の装置であって、前記対を成す遠位位置は、患者の耳の舟状窩である装置。請求項15の装置であって、機器はヒト患者において使用されるように構成されている装置。請求項1の装置であって、前記指示薬送達組立体は、近位端と遠位端との間で伸びる可撓性伸長送達管、前記出口を定義する前記遠位端と流体輸送関係を有して連結する補助カテーテル、前記近位端と流体輸送関係を有して連結し、かつ前記装置を通過する流体流の開始および終了に応答して信号を引き出す指示薬流体フロー検出器、上流を前記流体フローセンサに接続する3方弁、該弁と指示薬流関係を有して連結し、前記指示薬の前記弁を通過する流れをもたらすように作動可能な第1指示薬含有注射器、および前記弁と流体流関係を有して連結し、等張食塩水の前記弁を通過する流れをもたらすように作動可能な第2等張食塩水流体含有注射器、を含み、前記モニタ/制御装置は、初めに操作者に合図を出して前記第1注射器を作動させ、その直後に前記第2注射器を作動させるように応答し、対応する流体フローセンサ信号を監視するよう応答する装置。請求項17の装置であって、前記可撓性伸長送達管は前記第1指示薬含有注射器から指示薬量があらかじめ投入され、前記弁は前記第2等張食塩水流体含有注射器に接続されるように作動されて、前記第2注射器が作動すると前記流体フローセンサ信号が前記モニタ/制御装置に伝送される装置。請求項1の装置であって、該装置の機器は、ネコ、イヌ、ゾウ、ウマ、またはヒトの患者に使用されるよう構成される装置。センサアレイ機器であって、a蛍光性循環追跡試薬の蛍光を測定するための複数の半導体レーザー放射体および光検出器のペア、b患者の身体組織内において指示薬を励起するために第1波長を放射する励起光源を提供する前記半導体レーザー放射体、ここで、前記放射体は光路、干渉フィルタと整列する平行チャネルを有する平行レンズを通して励起光を伝送し、前記平行チャネルおよび干渉フィルタは前記半導体レーザー放射体と前記光検出器との中間に位置し、c血流中にて励起した前記指示薬からの第2波長において試薬を追跡することで、放射された前記蛍光の強度を測定する前記検出器、d複数のアレイ支持アームの支持装置、を含み、締め付けアレイ支持装置は前記患者の身体の外部に締め付け配置にて位置させることが可能であり、1以上の前記半導体レーザー放射体が作動すると、該半導体レーザー放射体は前記患者の組織を通して前記励起光を伝送するため、存在する前記指示薬は励起し、前記光検出器は励起された指示薬によって放射された光の強度を測定する、機器。請求項20のセンサアレイ機器であって、前記複数の半導体レーザー放射体および光検出器のペアは、3つの半導体レーザー放射体および光検出器のペアであるセンサアレイ機器。請求項20のセンサアレイ機器であって、2つの該センサアレイ機器は人体の対称位置において使用されるセンサアレイ機器請求項20のセンサアレイ機器であって、前記支持装置は、前記センサアレイ機器を耳に位置させるための位置決め可能ウェッジをさらに含むセンサアレイ機器。請求項17のセンサアレイ機器であって、固定スロート開口部を有するセンサアレイをさらに含むセンサアレイ機器。肺異常検出機器であって、生体適合性指示薬が提供され、該指示薬は第1波長のエネルギーによって励起されることで2番目に高い波長の蛍光エネルギーを放射し、このような装置は透過モードセンサ装置を有しており、該装置は、励起組立体を有する第1ブランチ、およびセンサ組立体を有する第2ブランチを含み、前記励起組立体は、耳の舟状窩の1つの表面に操作上係合可能であり、1以上の光路および1以上の対応する平行レンズに沿って前記第1波長にて光子エネルギーを放射するようエネルギー供給可能である少なくとも1つのレーザーを有し、それぞれの前記平行レンズは前記レーザーの光路内に配置されて前記第1波長にて前記1つの表面を通過するよう平行光子エネルギーを誘導し、前記センサ組立体は、前記耳の舟状窩の1つの表面と反対側の他の表面と操作上係合可能である前記励起組立体に対応し、信号強度を引き出すために光子を衝突させることで励起可能な各光路と整列する光検出器、および前記1つの表面の反対側の前記他の表面と前記光検出器との間に位置し、前記2番目に高い波長の蛍光エネルギーに対応する帯域通過を示す干渉フィルタを有する、機器。請求項25の装置であって、前記センサ組立体は、前記光路と整列し、前記耳の舟状窩の他の表面と前記干渉フィルタとの間に位置する平行チャネルを有する第1コリメータ、および前記光路と整列し、前記干渉フィルタと前記光検出器との間に位置する平行チャネルを有する第2コリメータ、をさらに含む装置。請求項25の装置であって、前記各第1および第2ブランチの各励起組立体およびセンサ組立体は、それぞれ2以上のレーザーのアレイおよび対応する2以上の光検出器を含み、前記第1および第2ブランチは共に結合して固定スロートを形成することが可能な装置。請求項25の装置であって、前記第1および第2ブランチは、光学的インタークロックを有するように協働して構成されており、該光学的インタークロックは、1つのブランチにおいてインターロック光路に沿う光出力を有する発光ダイオード、および反対側のブランチに位置して連結光路と整列する光検出器で形成される装置。循環異常を定量化するために必要な消耗材料を供給するキットであって、a弁、注射器コネクタ、フローセンサ、および滅菌静脈内注入器を提供する指示薬送達管装置、b常温保存可能な材料である1以上の投与量の循環指示試薬、b指示薬ボーラスを注入または送達するための前記循環指示試薬の投与量を調製するための希釈剤c注入を完了するための非反応血液適合性洗浄試薬の投与量、dマウスピースおよびモニタコネクタ連結器を有するバルサルバマウスピース機器、を含むキット。請求項29のキットであって、試験工程の開始後の反復使用に対して動作せず、モニタ-制御装置と連通する回路を有する単回使用のフローセンサであるフローセンサをさらに含むキット。請求項28のキットであって、開封するまで滅菌状態にある前記キットの内容物を含む密封トレイをさらに含むキット。いくらかの広範囲の動物ブタデータの後押しにより、今では、蛍光光子の強度測定を改善し、ならびに指示薬の通過、指示薬の最適な注入部位およびタイミング、バルサルバ法の特性の使用、改善された蛍光光子強度測定、および全体的な試験信頼性に関連する人類生理学を探ることが必要となっている。これには、全体的な工程および追加の動物ブタおよびヒトの試験を改善するために、センサを最適化するためのベンチテスト、広範囲にわたる医学文献の検索が求められている。本装置は、肺の右左シャントを検出および定量化するための装置、方法、および機器に対応するものである。使用される好ましい指示薬はインドシアニングリーン色素ICGであり、それは例えば赤色領域のレーザーなど、より高いエネルギー光の適切な波長にさらされると蛍光を発する。工程は、画像表示を有し、かつ操作者および患者の両方に合図を提供可能であるモニタ/制御装置の制御下にある。静脈アクセスカテーテルは腕の肘正中静脈などの末梢静脈に接続して使用される。指示薬濃度の検知は、動物体の動脈血管系、好ましくはヒトの耳介にて行われる。装置はそれぞれ3つの指示薬蛍光レーザーを有する蛍光センサアレイを用いて機能し、指示薬蛍光レーザーは耳介の舟状窩の動脈に向けられ、耳介の舟状窩では比較的薄い組織が動脈血ネットワークを含んでいる。これらのセンサは透過モード測定用に構成され、3つのレーザーが非球面平行レンズと組み合わせられて耳の片方に配置され、反対側の耳組織には、光子平行オリフィスおよび光学帯域通過フィルタが位置し、蛍光光子のみが光検出器に到達できるように選択される。これらの蛍光センサアレイの構成における2つのブランチは好ましくはばね付勢であるため、耳において適切かつ安定した位置にて保持可能である。好ましい方法では、約6秒継続するバルサルバ法を組み込むことが望ましく、その間、指示薬の注入を制御するための2つのプロトコルを、所定の期間において実施することが可能である。制御装置の付属物として、胸の左胸骨傍位置に配置されるピックアップを用いてドップラー超音波配置が使用される。これは通常の生理食塩水が心臓の右側へ移動することに応答して出力信号を提供する。バルサルバ法の適切な終了を確保するためにソレノイド作動式空気弁をモニタ/制御装置に組み込むことで、手順中の適した時に呼気管内に圧力を開放することが可能である。モニタ/制御装置は、肺中の正常な経路を通過する指示薬および血流と関連する、正常な指示薬/希釈曲線下の面積を算出するよう構成可能である。さらに、モニタ/制御装置は、あらゆる早期の指示薬希釈曲線下の面積を算出することが可能であり、それが右左シャントと関連し得る。モニタ/制御装置はさらに、再循環現象のために主要な指示薬曲線を修正して、あらゆる右左シャントを定量化し、該シャントと関連するコンダクタンスを算出する。本発明のその他の目的は、一部においては明らかであり、一部においては以下に示される。したがって、本発明の様々な実施形態は、構造、要素の組み合わせ、部品および段階の配置を有する方法、機器、および装置を包含し、それらは以下の詳細な説明において例示される。本発明の様々な実施形態における性質および目的を十分に理解するために、添付の図面と関連して以下の詳細な説明を参照されたい。右左シャントが人体の心臓または肺の循環に存在するとき、実質的に2以上の代替血流経路が系に存在することになる。上述したように、心臓における右左シャントの最も一般的な形態は、卵円孔開存またはPFOとして知られている。発達中の胎児期の間、孔は心臓の右側と左側との間に生まれながらに存在するため、胎児の血管系全体に母親の酸素を豊富に含む血液が循環可能となる。胎児の心臓の右側と左側との間の卵円孔として知られているこの孔は、出産後1年以内に約80の集団において永久に塞がる。この孔は残りの20の集団において永久閉鎖しそこなう。個人の中には、この通常閉鎖している皮弁すなわち卵円孔が一時的に開き、心臓の右側から左側へ血液が直接流れることが可能となる。その結果、あらゆる血栓またはその他の代謝的に活性な物質は、肺の重要なろ過/代謝の機能を迂回し、この皮弁におけるわずかな孔を通過して心臓の左側へ直接流れる。心臓の左側では、ろ過されていないあらゆる血栓またはセロトニンなどの作用物質が直接循環系に入る。心臓の左側に存在する血液の一部分が脳および心臓の冠状動脈に流れるため、あらゆるろ過されていない血栓または作用物質は、衰弱および生命を脅かす結果をもたらし得る。これらの結果には、脳卒中、心臓発作が含まれることが知られており、今ではある種の重度の片頭痛の主な原因の1つであると考えられている。さらなる議論については、以下の刊行物を参照のこと。9SpiesC.,etal.,PatentForamenOvaleClosureWiththeIntraseptOccluder:Complete6-56MonthsFollow-Upof247PatientsAfterPresumedParadoxicalEmbolism,CatheterizationandCardiovascularInterventions71:390-3952008;10Wammes-vanderHeijdenE.A.,etal.,Right-to-leftshuntandmigraine:thestrengthoftherelationship,Cephalalgia;26:208-2132006;11SchwedtT.J.,etal.,PatentForamenOvaleandMigraineーBringingClosuretotheSubject,Headache200646:663-671200612WeinbergerJ.,StrokeandMigraine,CurrentCardiologyReports2007;9:13-2007。本明細書において記載するように、肺の右左シャントは、患者の末梢静脈に注入される生体適合性の指示薬を使用して検出かつ定量することが可能である。この注入と関連して患者は通常バルサルバ法を実施することを求められ、ある空気圧を達成するための圧力計への吐き出しは、比較的短い時間間隔で要求される。このバルサルバ法の開放は、右心房と左心房との間の圧力差を逆転させる。通常、結果としては、記載した皮弁の孔は静脈血が左心房へ直接流れることを可能とする。この流れは、肺に向かう静脈血の通常の流路に対して早期のものとなる。後の論説は、さらなる動物および初期のヒトにおける試験を追跡し、かつ発表された研究の概説を示す。その結果、大規模な患者集団にわたる事象に対する実用的な調査を可能とする診断方法をもたらす。始めに図1を参照すると、哺乳類の心臓が、概して10において模式的に表されて特定されている。右心房が12で示され、同様に左心房が14で示されている。右心房12の下は右心室16であり、それは左心室18に隣接して位置している。心房12および14を隔てる心房中隔20が拡大された方法にて図1Aに示されており、概して22で表されるPFOを説明している。通常、静脈血は上大静脈19および下大静脈および19’を通過して心臓に入り、右心房12から右心室16に供給され、肺動脈を通って肺に入る。肺から肺静脈17および17’を介して酸素を豊富に含んだ血液が左心房14に供給され、その後、血液は左心室18から図1に図示されない大動脈を通って動脈系全体に送出される。図1に示すように、卵円孔開存22の異形の存在は、例えば孔26を形成する変位組織皮弁24の存在に起因する。孔26を通過する右心房から左心房への静脈血のシャント流が、図1Aに矢印28で表されている。したがって、シャント流は肺を通過せずに肺循環回路を迂回し、有害な血液成分が肺毛細血管床のろ過機能を迂回可能とする恐れがある。全ての心臓のシャントまたはその他の循環異常が同じ構成で存在するわけではない。図2はいくつかの例示の態様を示しており、シャントの構成は心房シャントの相対シャントコンダクタンスを変更することが可能である。図2A-2Cは、3つの異なる理論的な症状において、図1Aの模式的に示した心臓の部分拡大図を示している。図2Aは、心房12Aと14Aとを隔てる心房中隔24Aにおいて単純な門脈20Aを有する心臓10Aを示している。開口状態にあるこのような門脈を通過する流量は、門脈の厚み21Aおよび直径23Aの予測が提供されれば比較的算出するのは簡単である。同様に、門脈を通過するコンダクタンスの量が既知の場合、門脈の相対的な大きさは算出可能であるため、治療計画の決定において支援を提供することが可能である。図2Bは心房12Bと14Bとを隔てる心房中隔24Bにおいて、より深くて狭い卵円孔20Bを有する心臓10Bを示している。この状況下では、通行路21Bおよび直径23Bは図2Aに示される卵円孔よりも、シャントコンダクタンスに対してより大きな抵抗をもたらすことが予測される。図2Cは心房12Cと14Cとを隔てる心房中隔24Cにおいて、複雑な卵円孔20Cを有する心臓10Cを示している。通路20Cの通り道はより複雑であり、さらなる流体の流動抵抗を示し得るため、全体のシャントコンダクタンスを抑圧する。したがって、卵円孔20Cを通過する流量は簡単には算出できず、シャントはある条件において一時的にのみ開口するであろう。一方、シャント20Bなどの単純なシャントは潜在している可能性があり、比較的容易に検出および観察はしやすい。一般に、本開示の好ましい実施形態は、外部から検出可能な指示色素材料などの指示薬が、検出可能な経過時間内で右心房に向かって静脈系を横断することを観察する。したがって、このような指示薬を含む静脈血は右心房と左心房との間の孔26を通過し、正常な循環系を通過してすなわち、肺を通過して運ばれる指示薬よりも先に動脈系を通過し得る。図3に目を向けると、該指示薬ボーラス投与の早期状態および肺を介して間隔を置いたことによる遅延が模式的に表されている。図中、静脈血流に導入される指示薬は矢印36に表されている。好ましくは、矢印36は末梢静脈すなわち患者の右腕の肘正中静脈への所定量の指示薬の注入を表す。その後、等張食塩水の注入が続く。血流34の静脈血中の指示薬は、ブロック38で表される心臓の右側に向かう。右左シャントは小さな導管40にて表され、導管40はブロック42で表される心臓の左側に伸びることが示されている。一方、肺は破線の境界44内に表され、ろ過および曝気の遠回りの経路が導管46にて表されており、導管46は心臓の右側と導管48の間で伸びる。血流が心臓の右側から移動してきた後にろ過および曝気されると、リフレッシュされた血液は次にブロック42の心臓の左側に入り、すぐに導管50で表されるように分配される。導管50からのリフレッシュされた血液は、概して52で表される複数の動脈導管に分配される。導管アレイ52の1つの導管が54で示されており、矢印56で表される即時システムのセンサおよび制御装置の機能により分析される。その他のこのような動脈導管も同時に分析されて複数の検知出力を提供し、それらは例えば、色素指示薬によって発生する時間および強度に基づく希釈曲線である。信号強度レベルおよび時間に基づくこのような希釈曲線が58に模式的に表されており、このような曲線の1つのみが示されている。表示部58のこれらの曲線は、指示薬の強度、および矢印36で表される注入からの指示薬の経過時間に起因するものである。表示部58の希釈曲線の原理は、指示薬の通過60から生じる指示薬ボーラス投与の検出にある。しかしながら、早期かつより小さな指示薬の検出および希釈曲線62は、シャント40に沿った指示薬の通過に起因して存在していることに注目すべきである。例えばPFOを表す曲線62は、希釈曲線60を基準にしてレシオメトリック分析により定量可能である。したがって、PFOの存在が検出されるだけでなく、定量もされる。指示薬のあらゆる再循環要素は60および62の主曲線から除去されている。複数の62などの早期曲線が発生する可能性がある。図4Aを参照すると、指示薬希釈曲線の定型表現および手順を使用するための関連した手順がグラフ66に様式的に示されている。図中、肺を通る指示薬の通過を表す主要希釈曲線がより大きな曲線70で表されている。理想曲線70はt2で表される時間に開始することが示されており、水平の破線72で表されるベースラインのちょうど上に存在することが示されている。曲線70のピークは垂直の破線74および76の間に存在し、水平の破線78にてピーク指示薬濃度を表すよう示されている。70’で示される曲線70の下降要素は再循環現象等に対応するよう計算されている。曲線70の前に発生している曲線は、時間t1から開始する肺のシャント状態を表す早期指示薬曲線80であり、時間t2から開始する主要指示薬曲線である曲線70を基準にして、かつ関連して定量可能である。プロットされた指示薬曲線の分析により、早期ピーク80、および関連するシャントサイズの定量化の一部として主要ピーク84を特定することが可能である。図1に一時的に戻り、正常な肺の状態では、心臓の孔26は、例えば皮弁24および左心房14でのより高いレベルを有する異なる圧力の存在により閉鎖している。この圧力差は、例えば30mmHgから45mmHgの間の呼気圧力を適用および開放することで逆転し得る。図5を一時的に見ると、心臓の左側と心臓の右側との間の圧力差が時間に対してプロットされている。図中、心臓の左側にて測定された圧力PCWPはプロット82にて示されており、バルサルバ法の間の時間において伸びており、垂直の破線84にて開始し、破線86で表される開放で終了する。心臓の右側の圧力RAPはプロット88にて表される。バルサルバ法の開始当初には、心臓の右側における圧力は左側よりも低いことに注目すべきである。しかしながら、垂直の破線86で表されるバルサルバ法の開放において、心臓の左側と右側との間の圧力差は逆転し、心臓の左側の圧力は右側よりも低くなる。この手法により図1の孔26に示されるようなあらゆるフラップ-タイプの弁を開く傾向があると考えられているPfleger2001を参照のこと。図4Aに戻ると、明らかにバルサルバ法および指示薬注入のタイミングは、即時システムの重要な構成要素である。図中、曲線70および80に関連するバルサルバ法は、破線の境界94内に表されており、期間V1の終わりにおいてバルサルバ法の開放を示している。指示薬を注入する時間はバーおよび破線96によって表されており、図は期間V1の後に注入が開始することを示しており、注入の開始とバルサルバ法の開放との間の時間は期間V2として表されている。図4Bはグラフ86で様式的に示される指示薬希釈曲線の定型表現を示している。図中、バルサルバ開放のタイミングは、指示色素の注入と密接に連携していない。肺を通る指示薬の通過を表す主要希釈曲線は、再度より大きな曲線70にて表されている。図4B中、理想曲線70は、時間t2で表される時間にて開始することが示されており、さらに時間V2’は早期曲線82と主曲線84との間でかなり重なりがあるため拡張している。曲線70の前に発生している曲線は、時間t1にて開始して肺のシャント状態を表す早期指示薬曲線82であり、主要指示薬曲線である曲線70は時間t2にて開始する。プロットされた指示薬曲線の分析は、早期ピーク82、および関連するシャントのサイズの定量化の一部として主要ピーク84を決定および特定する能力により制限される。したがって、バルサルバ手順の適した実施は、シャント、特に比較的制限されたコンダクタンスのシャントを検出するために重要であろう。次に、指示薬に目を向けると、循環追跡試薬が求められている。本発明につながる調査の発端にある研究では、好ましい実施形態は人体への使用が認められていることが確実な蛍光色素を使用することであると示唆していた。このような2つの例示的色素、フルオレセインおよびインドシアニングリーン色素ICGは、該研究の時点において入手可能であった。後者の指示薬を選択した。多数のさらなる循環追跡試薬は、以下に示すような指示薬を含めて、装置を用いた使用において手近に利用可能である。米国特許第3,412,728号明細書には、血圧を観察する方法および装置が記載されており、それは耳に固定する耳の酸素濃度計を使用し、赤色光および赤外光に反応する光電池を用いて、血液酸素飽和度を測定することが可能である。米国特許第3,628,525号明細書には、血中酸素濃度を測定するために、体内組織を通して光を伝送する装置が記載されている。米国特許第4,006,015号明細書には、耳または前頭部の組織を通して光を伝送することで、酸素飽和度を測定する方法および装置が記載されている。および米国特許第4,417,588号明細書には、既知の量および温度で指示薬の注入を用い、かつ下流の血液を観察することで、心拍出量を測定する方法および装置が記載されている。当技術分野におけるこのおよびいくつかの類似の装置は、大きさ、すなわちシャントの機能性コンダクタンスを効果的に定量化できないことに悩んでおり、それはここに開示する実施形態とは対照を成している。多数の特許は、もし適用した場合に本装置の方法および機器を用いて使用できる可能性のある試薬システムを記載している。米国特許第4,804,623号明細書では、希釈成分を含む環境例えば血液中において希釈成分の濃度を定量的に決定するために使用される分光光度法を記載しており、希釈成分は身体組織、組織成分、酵素、代謝物、基質、老廃物、毒物、グルコース、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、およびシトクロムを含む群より選択される。記載の身体環境としては、頭部、指、手、つま先、足、および耳垂が挙げられる。電磁放射は700-1400ナノメートルの範囲の波長を有する赤外線放射を含めて使用される。米国特許第6,526,309号では、例えば、脳内の出血および頭蓋内圧の変化を検出するために脳組織の生体内試験による経頭蓋のための光学的な方法およびシステムが記載されており、それは調査された脳組織の画像データを作成するために造影剤の使用を含むものである。インドシアニングリーン色素ICGに目を向けると、励起曲線は約785ナノメートルにて励起波長ピークを有するように図示される。同様に、2つの蛍光色素の蛍光発光について、蛍光光子のピーク波長は約830ナノメートルに存在する。肺シャントの検出および定量化の実施において指示薬の該蛍光形態を使用するために、レーザー励起照明を血管に向け、かつ放射された蛍光応答を収集およびろ過する能力を有するセンサが開発された。そのように開発されたセンサは反射モードまたは透過モードのどちらかで作動する。初期の研究では、反射モードがセンサに使用されていた。比較的単純なセンサは、光ファイバー技術を利用して発展した。センサの中心には光ファイバーチャネルがあり、例えば、ICGに対して785ナノメートルで励起発光を投射する。周囲の中央ファイバーは7つのグラスファイバーである。全てのこれらのグラスファイバーは、例えば約600ミクロンの外径を有する。血流内のICG指示薬が785nmの主要レーザー光の照射部位に到達すると、ICG指示薬内の蛍光部分は短時間の間に、上昇したエネルギー状態に励起される。励起された部分がその通常のエネルギー状態に戻ると、より長い波長例えば830nmの光を発し、励起波長785nmと蛍光発光波長すなわち830nmとの間の差異は、ストークスシフトとして知られている。名目上45nmのこのストークシフトにより、関連する波長帯域すなわち820-840nmを用いて蛍光発光を引き出すことが可能となる。このような反射モードセンサは、薄いヒト組織における光散乱の影響を測定するために、初期にベンチテストにおいて使用されていた。使用される1つの組織は、手の水かき部分に対して位置するセンサチップを有するヒトの手であった。レーザー励起光は光ファイバーセンサを通って下方に向かい、皮膚領域を通過してセンサ管内の材料に入る。これは、上向きの矢印で表されるように、蛍光が外側の光ファイバー要素に入る原因となる。反射モードのセンサ装置における1つの設計には、3つの光ダイオードを支持する回路基板を上方に搭載したテーパーアルミニウム体を有する円錐状センサが含まれる。これらの光ダイオードは干渉フィルタの上に配置され、干渉フィルタでは830nmの蛍光生成光子が衝突して通過する。フィルタの上には、当技術分野において周知の785nmの励起光子に対するブロックフィルタがある。蛍光光子は光ファイバーによって回収される。これらのファイバーは広角蛍光格子がファイバーに集中するようレンズまで伸びている。これらのファイバーはプラットフォームを通過して伸びて、光子が平行レンズを通過する。プラットフォームの下側に連結されているのは、半導体レーザー785nmと平行レンズの組み合わせである。平行レンズの組み合わせは赤色領域のレーザー光のエネルギーをレーザーファイバーに供給し、レーザーファイバーは指示薬を励起するために伸びて、組織内に位置する血管内で実行される。反射モードセンサアレイ装置は、本装置に適用可能であることが認められる。さらなる試験に基づき、透過アレイ装置が好ましいことが決定された。反射モード装置を用いた試験の結果は、ベンチトップのファントム試験装置を開発するために使用された。反射モードとは対照的な透過モードで機能するセンサは、ベンチトップでの実験および分析用に設計された組織ファントムホルダーと共に開発された、図6を参照すると、ベンチトップテストに用いられるテスト機器が概して160で表されている。機器160は通常、概して162で示されるU型光学支持体を含み、それは前面164にて半導体レーザーを支持し、離隔した背面166は光ダイオード支持する。面164と166との間の離隔および支持は基板168により成される。板166は押さえねじ170aおよび170bにより基板168に取り付けられることに注意すべきである。背面166は光ダイオード組立体を支持し、光ダイオード組立体は保持具ブロック172で所定の位置に保持され、保持具ブロック172は押さえねじ174aおよび174bにより板166に取り付けられる。光ダイオードに伸びる導線は176および178で表されている。前面164は示されていない半導体レーザー組立体を支持し、半導体レーザー組立体は半導体レーザー保持具180によって電気的かつ機械的に支持されており、半導体レーザー保持具180はそこから伸びる概して182の導線を有することが示されている。U型組立体は図8Aに分離して示されている。2つの調整ねじのうちの1つが184aで示されていることが分かるであろう。面板164と166との間には、概して190で表されるファントムキャリッジが搭載されている。キャリッジ190は192および194の2つの板から形成されており、2つの板は4つのボルトとナットの組立体により結合し、ボルトが196a-196dで示されている。板192および194は結合して、198にて入口にアクセスする最上部スロットを有するファントム組織定義空洞を形成する。さらに図7および8Bに目を向けると、空洞が概して200で表されており、かつ2つの円形窓が搭載されており、そのうちの1つは板194内に202にて示されている。空洞202は、商品名Intralipidで販売されている組織模倣材料を保持するように構成されており、それは約3mmの厚みを有するヒト組織を模倣するよう調整される。模倣された組織の特性は図6の実験から生じる。その試験の際、様々な濃度のICGを用いて1mmおよび0.5mmの管を使用した。ガラス管206が空洞200を通って伸びている。ガラス管206は例えば0.5mmまたは1mmの内径を有し、耳介の血管のサイズを模倣している。管206は流体入口に接続しており、可撓管208および210で戻る。図7から、ファントムキャリッジ190が調整ねじ184aおよび184bにより垂直に調整可能であることが明らかである。支持体162およびファントムキャリッジ190内の光学は、透過モードにおいて協働して機能し、レーザーエネルギーは皮膚の片側ここでは組織模倣材料であるを通過して投射され、結果として生じた蛍光光子は試験される組織成分の反対側で検出される。これは図9の断面表示から明らかである。図中、空洞200は、各キャリッジ板194および192内で形成された円形の窓202および204と合わせて再表示されている。ナット216cおよび216dは、各ボルト196cおよび196dに螺合していることが分かる。半導体レーザー218は保持具180と連結していることが分かり、環状保持具220によって板164内に位置するよう保持される。赤外線ダイオード218からの光子を途中で捉えてかつ平行にするために、平行非球面レンズ222が位置しており、結果的に生じた平行光子は概して224にて表され、ガラス管206に衝突する。半導体レーザー218は、例えば、鳥取三洋電機株式会社、日本立川所在、から販売されている、DL7140-201S785MMのタイプであってもよい。図9に戻り、約835nmの波長を有する蛍光光子は不透明なコリメータコリメータ板226の開口部を通過させられ、そこから蛍光光子は干渉フィルタ228に衝突する。フィルタ228の性能は図10に示される帯域曲線230にて表されている。コリメータ226の構造はベンチトップ組立体160を用いて開発され、それは図12および13に関連して説明される。さらに図11に目を向けると、干渉フィルタ228の性能が曲線232にて表されており、その性能は干渉フィルタに到達する光子の入射角によって決まることが分かる。例えば、1つには、曲線232から、0度の入射角については835nmの波長の全光子が通過可能であることが観察される。入射角が増加するにつれて性能が低下する。レーザー218の出力は破線234で示されている。図9に戻ると、前述した導線176および178と共に、光ダイオードが236で表されている。光ダイオード236はOSRAM社から販売されているDPW34BS型であってもよい。機器236は保持ブロック172および発泡挿入体238によって適所に保持される。図12および13を参照すると、2つの異なる干渉フィルタと組み合わせて、透過モードでの実施における226などの様々なコリメータ板のベンチトップ試験が示されている。図12では、試験は1mmの内径を有するガラス管206を用いて行った。曲線は、4.5のIntralipid登録商標組織ファントムを用いて、水とICGとの間において測定された信号増加を表している。一方で、図13は、同様の試験であるが、0.5mmの内径を有するガラス管206を用いて実施した試験を示している。好ましい実施形態は、約0.081インチの開口部および0.082インチの板厚を有するコリメータ板、ならびに5550の干渉フィルタを使用するものであり、それにより得られた結果では1mmと0.5mmとのガラス管の間に一貫性があった。参照のために、図14は、透過モードおよび反射モードのセンサ装置における、ICG濃度および観測信号レベルと算出ベースラインとの比率に関連するチャートであり、0.5μg/ml~12.5μg/mlのICG濃度の範囲を包括する。曲線244は特定の濃度に対する相対信号レベルを示しており、曲線242は信号レベルのベースライン検出に対する比率を示している。図6における装置の概略およびそれに関する開示は、装置および機器を最適化するのに有用な様々なパラメータを試験するために有用である。ICGは現在のところ好ましい指示色素であるが、その他の色素の方がより適している可能性があり、組織ファントム、実際の組織、およびその他の因子を用いた装置の概念の証明は、図6に示す機器を用いて容易にスクリーニング可能である。さらに、検出装置自体の改良は、装置を最適化するためのベンチトップ試験の影響を受けやすい。図9に関連して説明した透過モードでの検知において、表面組織が比較的薄い身体の領域における有利な適用を発見した。透過モードでの検知では、好ましくは透過センサが非侵襲的な方法で光検出器の反対側に配置可能なように動脈血管系が配列している患者の身体部位に適用される。人体の適した部位としては、耳介、親指と人差し指との間の水かきを含む手、首回りの拡張可能な皮膚を含む首、脚、および肩に近い腕の拡張可能な皮膚を含む腕が挙げられる。イヌ、ブタ、またはウマなどの非ヒト患者もまた、センサのための準備部位として他の血管化四肢に加えて耳介を提供する。装置の好ましい実施形態では、両耳、両手、首、脚、および腕の対になった部位などで、心臓より遠位の対照的に対を成す場所にセンサアレイが配置される。特に好ましい実施形態では、センサアレイはヒト患者の両方の耳介に配置される。図15に目を向けると、透過モードセンサの概略とともにヒトの耳介が示されている。透過モードセンサは3つのレーザーによって駆動する透過センサを有しており、透過センサは本明細書において舟状窩と称されて概して244で特定される耳の部分に配置される。動脈血管はライン246にてこの領域に示されている。耳のさらなる領域は、概して248で示される三角窩、概して250で示される耳輪、概して252で示される耳甲介、概して254で示される耳珠、概して256で示される耳道、概して258で示される珠間切痕、概して260で示される対輪、概して262で示される対耳珠、および概して264で示される耳垂、として特定される。耳のより詳細な説明については、Tilotta,F,etal.,Surg.Radiol.Anat.,31:259:2652009を参照されたい。外部センサ機器の耳への適用をより良く最適化するために、数人の大人の患者の舟状窩の厚みを測定した。測定はマイクロメータを用いて各患者の舟状窩の3つの位置にて行った。平均の厚みは0.101インチであった。耳垂の厚みの範囲は0.082インチ~0.141インチであった。したがって、約0.150インチ3.8mmのセンサ機器におけるアレイ間の最大距離は大部分の患者に適応することが期待され、好ましくは約0.05インチ~0.175インチの開口、さらにより好ましくは0.075~0.15インチ2mm~4mmの開口を有する。次に図16に移ると、前述した動脈血管246と共に、再度、舟状窩の一部が274で特定されている。透過モードでの検知が耳の部分と関連して示されている。透過モードセンサの構成要素には半導体レーザー270が含まれ、半導体レーザー270の出力は非球面平行レンズ272と関連する。276で示されるレーザー光は舟状窩274に向かい、動脈血管246に衝突する。その後、レーザー光および蛍光から生成される光子が、概して276で表されるように発生し、透明窓278、不透明なコリメータ280の穴、および干渉フィルタ282を通過する。フィルタ282では本質的に蛍光から生じた光子だけが通過し、光検出器284に衝突する。センサアレイにおける複数の放射体および検出器の実験および実行を受けて、帯域通過フィルタおよび平行板の有効性は、センサアレイにおける関連するチャネル間のクロストークによって制限されることが認識された。このようなクロストークは、反射モードの励起および検出を使用するときにより顕著であることにも注目すべきである。蛍光発光から生じる放射光を検出するよう調整される検出器と合わせて、干渉フィルタは励起レーザーから生じる入射光を減少させるために必要である。干渉すなわち帯域通過フィルタの効力がないとき、励起光は検出装置に負担をかける可能性がある。次に図17に移ると、図16に示される放射体および検出器のペアは、他の放射体/検出器のペアを伴ってセンサアレイを形成している。2つの放射体/検出器のペアが示されているが、3つ以上のこのようなペアが好ましいことが認められる。再度、舟状窩の一部は、前述した動脈血管246と共に274にて特定される。半導体レーザーは270および270’で表されており、半導体レーザーの出力は非球面平行レンズ272および272’に向けられている。276および276’で表されるレーザー光は舟状窩274に向けられ、動脈血管246に存在する指示薬と相互作用する。その後、レーザー光および蛍光から発生した光子は、透明窓278、不透明コリメータ280の複数の穴、および干渉フィルタ282を通過するまで進み続ける。フィルタ282は、本質的に蛍光から生じた光子のみが通過して光検出器284および284’に衝突するよう設計されている。しかしながら、放射されたレーザー光が組織274と相互作用すると、このような光の一部は、破線286および286’によって一部が示されるように散乱する。図16のように単一の放射体が存在するとき、このような散乱光は平行板280によって検出器に入ることが阻止され得る。複数の放射体が存在するとき、散乱光は垂直角度よりも小さい角度にて干渉フィルタ282に衝突する可能性がある。フィルタは入射角が90度であるとき最も効率的となるので、入射角が減少すると、286および286’などの散乱光励起レーザー光などはフィルタにより妨げられることなく通過し、検出器284および284’にて検出されるノイズが実質的に増加する。この現象を認識したことで、アレイ装置の好ましい実施形態では追加のコリメータ283が提供されるため、干渉フィルタの効率を最大限にして干渉フィルタを通過可能な低い入射角の光を減少させることが可能である。図16に関連して記載される構成要素は、図18Aにて斜視図にて示され、概して290で特定されるセンサアレイ固定具を用いて実施される。固定具290は3つのレーザーアレイ支持体292で形成され、支持体292は294にて光ダイオードアレイ支持体296に蝶番で連結される。支持体292および296は、図18Cの298で示されるばねによって互いに付勢する。レーザー電源オンの発光ダイオードは、300にて黄色の光出力をもたらす。図18Dから分かるように、類似の黄色LEDが支持体296に位置している。機器290を支持するために、Velcro登録商標タイプのパッドを組み込むことが有益であることが発見された。このようなパッドは304にて表されている。3つのレーザーアレイは非球面平行レンズとともに、支持体292から内側に伸びる突出部306内に取り付けられている。この突出部は、特に図18C、18Dおよび18Fに示されている。3つのレーザーアレイの補完物は、また図18C、18Dおよび18Gにおいて示される突出部308内に位置する3つの光ダイオードの整列アレイである。図18Fに目を向けると、突出部306は、310a-310cにて表されるように3つのレーザーアレイおよび関連する非球面平行レンズを支持していることが分かる。これらのレーザーおよび平行レンズは、関連するコリメータおよび干渉フィルタと共に対応する光ダイオードと整列する。オリフィスのためのコリメータ開口部は図18Gの312aから312cに示されている。また、図18Fおよび18Gには窓314および316が示されており、それらはレーザーインタロック装置を提供するために使用される。図18Dに目を向けると、図18Bの18D-18Dにて特定される部分を通る断面図が示されている。図は回路基板320が支持体292に取り付けられ、回路基板320は半導体レーザーおよび非球面レンズ310b、およびケーブル部品324との接続を意図したケーブルコネクタ322を支持することが示されている。回路基板320は半導体レーザー310a、および310cをさらに支持しており、この断面図では半導体レーザー310bが示されている。同様に、支持体296は3つの光ダイオードを支持する回路基板326を組み込み、光ダイオードの1つが328bに示されている。回路基板326は干渉フィルタ330、オリフィス312bを有するコリメータ332、および透明窓334の下に位置している。回路基板326はまた、ケーブルコネクタ336を組み込んでおり、ケーブルコネクタ336もケーブル324に連結している。レーザー電源オンLEDは300および302に示されている。図18Eを参照すると、図18Bに示されている平面18E-18Eを通る機器290の断面が示されている。図中、回路基板320および326が再度出現し、板320は発光ダイオード338を支持しており、発光ダイオード338は光検出器340と整列して操作上機能する。LED338からの光は窓314および316を通過して伸びて光検出器340を励起し、制御回路で使用される信号を有する光学的インターロックを提供することが可能である。耳の舟状窩に蛍光センサアレイ構造を支持するために、様々な技術を利用することが可能である。この点において、多かれ少なかれ簡易な手術帽が使用されてきた。他の手法には図19で参照するように再利用可能なヘッドバンドがあり、このようなヘッドバンドセットは概して390で表されて患者392の前頭部に配置される。バンド390の前から後ろまでを包囲する部分は394で示されており、部分394は頭部直径に基づいて調節するノブ作動式ラチェット395を用いて構成される。それに応じて、頭部の高さのサイズを調節可能なバンドがVelcro登録商標タイプの留め具396で示されており、該留め具はテープの留め具398と合わせて使用可能である。留め具398は図18Aにて示され、かつここで400にて特定される蛍光センサアレイに伸びるテープ、または図20において示されるアレイと関連するテープを用いて使用され得る。機器400は耳の舟状窩402に取り付けられ、Velcro登録商標タイプのパッチ406と408との間に取り付けられるVelcro登録商標タイプのテープで安定化されることに注目すべきである。機器400は同様に右耳にも連結されることに注意されたい。図28に目を向けると、頭部支持体が概して410にて特定されて、斜視図の様式で示されている。頭部包囲バンドは412で示されており、454のラチェット形態の頭部サイズ調節を有している。垂直バンド416はバンド412に物理的に取り付けられ、頭部サイズ調節418を組み込んでいる。蛍光センサ部品は右耳および左耳にて422および424で示されている。各蛍光センサ部品から各ケーブル426および428が、概して430で示される通信ハブまで伸びる。ハブ430はケーブル432によって表されるように制御装置/モニタにさらに接続する。機器422はストラップ423によってバンド416に連結し、一方で、機器424はストラップ421によってVelcro登録商標タイプのパッチ420に連結する。ヒトの耳で使用するために最適化されるフローセンサアレイの別の実施形態は、図20A-20Gに関連して記載される。図18に関連して開示されているようなばね付勢タイプのアレイは、動脈の流れに影響を及ぼさないように慎重に配置しなければならないことが認められる。サイズが比較的小さいヒトの耳介では、単に耳にセンサアレイをきつく締めつけることで、または単に耳を曲げるだけで、ヒトの耳の血管系は比較的容易に妨げられ、結果として細動脈をはさんで閉鎖してしまう。センサアレイの改良版は、大部分のヒトの舟状窩への配置に適した固定スロートサイズを提供する。センサアレイ固定具は図20A-20Gにおいて330にて示されている。図20Aはアレイ330の斜視図を示しており、固定具330は3つのレーザー放射体アレイの支持体348を有するアレイ本体332から形成されており、支持体348は光ダイオードアレイ検出器の支持体352に一体的に連結している。センサアレイはケーブル334を介してモニタ/制御装置に接続される。間隔の空いた放射体および検出器のアレイは、センサスロート336により離隔しており、板338を使用してアレイを支持体装置に連結している。前記特徴はまた、図20Bの固定具330の正面図と関連して、または図20Cの側面図に関連して示されている。図20Cは337で示されるスロート開口部と共に、スロート336の構成を示している。センサアレイ固定具の上面図が図20Dである。図20Eは図20Bの平面20Eに沿った固定具330の長手方向断面図である。連絡板338はアレイを支持体装置に接続するために使用され、板338は磁石339によって範囲が定められるように示されている。また、機器300を支持するためにVelcro登録商標タイプのパッドを代替的に組み込むことも実用的である。アレイ本体332は、主本体342および本体キャップ344の2つの部品から形成されている。キャップ344は、圧入、接着剤によって、またはイヤー346捕捉ピン347によって保持される。本体332の内部には、コネクタ板354、検出器板355、および放射体板356があることが分かる。3つのレーザーアレイおよび非球面平行レンズ346A-Cは、支持本体332から外側に伸びる突出/放射体頭部350の内側に取り付けられる。この突出部は、特に図20B、20C、および20Fに示されている。3つのレーザーアレイの補完物は、また図20B、20C、および20Gに示される突出部352の内側に位置する3つの光ダイオード検出器350A-Cの整列アレイである。図20Eにおける断面図は窓360、コリメータ280および283、ならびに干渉フィルタ358を示している。図20Fに目を向けると、図20Cの20F-20Fにて特定される平面を通る断面図が示されている。突出部350は、346A-346Cにて特定される3つのレーザーアレイおよび関連する非球面平行レンズを支持していることが分かり、これらのレーザーおよび平行レンズは、関連するコリメータおよび干渉フィルタと共に対応する光ダイオードと整列する。オリフィスのためのコリメータ開口部は図20Gの350A-350Cに示されている。図20Gに目を向けると、図20Cの20G-20Gにて特定される平面を通る断面図が示されている。図から、回路基板355はコネクタ板354と共に本体344に取り付けられ、本体344は検出器アレイ352を支持している。図21を参照すると、290および330の機器を用いて使用される蛍光センサアレイの部品の相対的配列が配置図に示されている。図中、発光ダイオードの物理的直径が350で示されている。これらの機器は、カタログ番号DL-7140-201SのSanyoLaserDiodesとして特定され、0.220インチの直径を有している。円353は取り付けられていないEdmundOptics社の干渉フィルタの外径を表しており、一方で、円354は取り付けられたOptosigma社の干渉フィルタの透明開口部を表している。円357は半導体レーザーおよび光ダイオードの中心線を表している。四角形358はOsram社から販売されている光検出器の活性領域を表しており、円360はレーザー光の楕円形断面を示している。図22はセンサアレイ装置を頭部およびヒトの耳の舟状窩に最適に配置するためのヘッドバンド装置を示している。ヘッドバンド装置362はバンド364、調節カム366、および鉄板368から成る。図23A-23Dは、検出アレイを耳周りに正確に配置することを可能とする磁気コネクタウェッジ370を示している。ウェッジ370は、グレープフルーツのスライスのような形状で端部が三角断面374である本体372を含む。磁石376は本体372を貫通し、ヘッドバンド装置362の鉄板368およびセンサアレイの板338に磁気的に取り付けられる。図24Aはヒトの頭部378に配置される組立ヘッドバンド搭載装置362を示している。耳介380Aおよび380Bはアレイ330Aおよび330Bのスロート部に滑り込み、コネクタウェッジ370を介して配置されるため、舟状窩に正確に配置され、かつ耳の血管系に影響を及ぼすことを回避可能である。センサアレイ機器をモニタ制御装置に接続するために、再利用可能な接続ケーブル420が提供される。図24に示されるように、通信コネクタハブ422、機器428から伸びる左耳コネクタ425は、入力を受け取り、同様に出力を提供し、かつ装置428に連結する。同様の方法で、右耳コネクタ425’は装置430に連結する。最後に、ケーブル423のコネクタは424で示されるようにモニタ制御装置に向かう。図25を参照すると、理論的な色素希釈曲線がベースライン368と合わせて366に表されている。このような曲線下の面積を算出するために、計算には再循環の影響を用いるべきである。この影響は破線曲線370で表されている。一般に、装置に使用される制御装置回路は、実線領域372で示される指数関数的減衰を算出可能であるため、366および372で表される曲線下の面積は算出され得る。図26に目を向けると、色素希釈曲線376が動物ブタ研究において得られた。曲線376は曲線部分378において再循環の影響を示している。曲線によって表される面積を算出する前に、破線曲線部分380にて表される指数関数的減衰を計算すべきである。シャントを表す予備曲線が発生する場合、レシオメトリック分析は修正された曲線下の面積およびシャント曲線下の面積を用いて行われる。図27に目を向けると、主成分384と合わせて予備のシャント関連曲線386を有する他の理論曲線が示されている。装置の制御特性はこのような曲線において機能し得る。例えば、図28において曲線384はシャント曲線386と共に片対数の様式で再現されている。このように信号を扱うことで、計算を電子的な意味で改善することが可能である。図29および30を参照すると、装置と共に使用するためのモニタ制御装置が、概して450で表されている。モニタ450は、例えばIVポールなどのポールに取り付けられて、表示部454を提供するハウジング452を含み、表示部454は概して456で表されるアレイにて示されるタッチ式スイッチと共に機能する。ハウジング452の下部には、バルサルバ法により発生した呼気圧力を受信するための入力458がある。次に、入力458に隣接するのが入力460であり、注入流の信号を受信する。入力460に隣接するのは462であり、ハブコネクタ440から伸びる前述した主要ケーブル432と接続する。レーザーはキー作動型スイッチ464を用いて使用可能となり、フラッシュドライブレコーダはスロット466にて受け取り可能である。図30の背面図に目を向けると、ハウジング452はC型に成形されたクランプ468を用いてポールに取り付けることが可能である。電気入力およびその切り替えはスイッチレセプタクル470で提供される。図29および30を参照すると、装置と共に使用するためのモニタ/制御装置が、概して450で表されている。モニタ450は、例えばIVポールなどのポールに取り付けられて、ハウジング452および表示部454を含み、表示部454は概して456で表されるアレイに示されるタッチ式スイッチまたはボタンと共に機能する。ハウジング452の下部には、バルサルバ法により発生した呼気圧力を受信するための入力458がある。次に、入力458に隣接するのが入力460であり、注入流の信号を受信する。入力460に隣接するのは462であり、センサアレイから信号を受信し、ハブコネクタ422から伸びる前述したコネクタケーブル420と接続する。レーザーはキー作動型スイッチ464を用いて使用可能となり、フラッシュドライブレコーダはUSBまたはその他の同等な通信ポートを介してスロット466にて受け取り可能である。図30の背面図に目を向けると、ハウジング452はC型に成形されたクランプ形状468を用いてポールに取り付け可能である。電気入力が478に示されており、その切り替えは電源スイッチ470にて提供される。装置の作動中、いくつかの可聴合図またはプロンプトが使用される。ボリュームポット472を使用してこれらの合図およびプロンプトの音量を制御することが可能であり、有孔スピーカ出口が474で提供される。スピーカ出口に隣接する通気口480は装置を冷却するために提供される。圧力排出口476は大気通気孔と共にバルサルバ弁を提供して圧力装置を介した循環を可能とするため、新鮮な空気を提供し、かつあらゆる偶発的に収集された流体の蒸発をもたらす。図31および31Aは、モニタ/制御装置の内部斜視図を提供する。管482は呼気圧力入力458およびバルサルバ弁488との間の容積および接続を提供する。バルサルバ排気管484はバルサルバ弁488と圧力排出口476図示されないとの間の接続を提供する。わずかな意図的な漏洩が486のバルサルバシステムに導入されるため、患者は適切な圧力レベルを維持するよう息を吐き続けることを余儀なくされる。本手順は表示部454と関連して視覚的および口頭の合図を組み込んでいる。これは、とりわけ、静脈接続カテーテルを末梢静脈、例えば右腕の肘正中静脈に配置することに関与する。図32は好ましい色素指示薬および食塩水の送達機構を示している。図に目を向けると、このような機器は概して468で示されている。機器468は、概して476で表される20ゲージ針を有する比較的短いカテーテルを含み、針は478に示されており、主要管へのコネクタは480で示される。主要管が482に示されており、可撓性の細長い送達管は近位端と遠位端との間で伸びて、補助カテーテルは出口を規定する遠位端と流体輸送関係を持って連結する。概して484で表される指示薬流体フロー検出器は、近位端と流体輸送関係を持って連結し、装置を介して流体の流れの開始および終了に対応して信号を導出する。指示薬流の検出器は、フロー検出器コネクタ475で終了するように概して表されるケーブルにて出力信号を有する。フロー検出器484のちょうど上流には、概して488で表される3方弁がある。弁488にはインドシアニングリーン色素ICGを含む第1注射器490が接続されており、インドシアニングリーン色素が初めに主要管482に注入される。該注入に続き、弁488は切り替えられて第2注射器492から食塩水が注入される。それは実質的にはICGを肘正中静脈に送出するものである。フロー検出器484は色素の流れを検出し、入力460にてモニタに対応する信号を提供する。この信号により、モニタは通過時間の開始を決定する。装置のさらなる実施形態は、循環異常を定量化するために必要な消耗材料を供給するキットである。図33は、必要な消耗材料を提供し、かつ機器を使用するための安全確認を提供するキットの1例の内容物を示している。概して475で示される指示薬送達管装置は、注入工程を実施するための単回使用機器を提供する。送達管476はカテーテル接続478、または静脈注射に適した針で終了する。フローセンサ484は装置に接続されて注入開始の記録をもたらし、かつ管476周りに固定される。前述したように単回使用のフローセンサが好ましく、それにより患者に対する潜在的な不利益のための、管セット475のような機器を再利用しないという安全因子が提供される。クリップ480により送達管が機器または患者にしっかりと取り付けられる。3方弁コック488は施術者が注射器492から管476に投入することを可能とし、その後、管491との接続に切り替わる。そのため、管476の内容物を注射器490の内容物で流すことが可能となる。小瓶494は、常温保存可能な材料としての指示色素試薬の1回以上の投与量を含む。小瓶495は患者へ注入する指示色素試薬の投与剤を調製するための生理食塩水希釈剤である。注射器および針の機器は、指示色素試薬および希釈剤の投与量を混合するためのものである。提供される注射器および針は、装置の注入ポートに指示色素の投与量を注入するために適しており、指示色素試薬および生理食塩水のボーラスを患者に導入するのに適した第1および第2の注射器として通常供給される。最後に、例えば食塩水は、注入を完了して指示色素の投与量を患者の血流に送出するための、非反応性の血液適合性洗浄試薬の投与量を供給するために提供される。バルサルバマウスピース機器495はマウスピース496、コネクタ管497、およびモニタコネクタ連結器498を含む。最後に、患者の安全性を確保するために、キットの全内容物は、開封されるまで無菌状態でキットの内容物を含む密封プラスチックトレイなどの、単一無菌容器に梱包され得る。無菌は、例えばガンマ線によって達成され、キット内容物はオートクレーブによって容易に滅菌することが不可能な材料から形成されていてもよい。したがって、患者は、使い捨て装置の部品の再利用によって感染症等に感染し得ないことが確保される。図34から38を参照すると、色素フロー検出器484がより詳細に示されている。図34は、送達管504部分の両側に位置する2つの相互接続可能なクランプハウジング500および502を示している。さらに、クランプ-ハウジング502は4つのピンを用いて構成されており、そのうちの2つが508aおよび508bに示されている。2つの同様のピン図示されないはクランプハウジング502の反対側に位置している。508aおよび508bのピンはクランプハウジング500の穴510a-510b内に挿入されることが意図されている。さらに、クランプハウジング500はそこに形成されるスロット512を有しており、スロット512はコネクタレジストリを提供することに注目されたい。機器484は、概して514で示されるフレキシブル回路と共に機能する。フレキシブル回路514は対向して配置された支持部品516および518により巻装された配向で保持される。図37に移ると、フレキシブル回路514がより高いレベルの詳細により表されている。図中、外側のプリント回路導線520、521および529がレーザー524に伸びている。導線526、527および528は、概して530にて示される3つの光ダイオードのアレイに伸びている。フューズ532は平面導線528と529との間で伸びる。このフューズは図35および37において再表示されている。図38に目を向けると、レーザー524はレーザー光を放射して、管504を通過しアレイ530に入ることが分かる。整列スロット534はフレキシブル回路514中にあることに注目されたい。このスロットは図34の512で示されるスロットと整列する。図36は、支持部品516内の開口部536および538が、図38の破線540にて示されるレーザーの配光と受信を可能とすることを示している。図32に示されるように、フローセンサコネクタケーブルはフローセンサコネクタ475により一端部が終了し、試験を実施するためにフローセンサコネクタ475にフローセンサが挿入される。図39-43は、概して535にて示されるこのコネクタの構造を示している。フローセンサ接続領域が挿入されるレセプタクルは537にて示されており、それは次に接続リード537’を介してボード539に接続される。接続レセプタクル537は、フローセンサのフューズを飛ばすためのコンタクト534’を含むため、再利用可能な試験キット構成要素の安全でない再利用を防ぐことができる。LEDs541および542は、試験を実施する施術者に、患者の静脈に溶液を注入する時の可視的な指示を提供する。制御装置544は概して、LEDs541および542の作動を制御し、またフローセンサから受信した信号をモニタ/制御装置へ通信する。一時的に図44に移ると、モニタ/制御装置の回路図が、概して700で示されている。モニタ/制御装置は、ドライブボード702およびシングルボードコンピュータ704の2つの主要コントローラボードから構成されており、それらは様々な装置の入力と出力との間の通信接続を提供し、かつ本明細書に開示の方法における実施を補助する。本明細書の図32-38に関連してより詳細に説明されるフローセンサは、フローセンサ接続760に接続されて、次にドライブボード702に接続される。本明細書の図18-24に関連してより詳細に説明される蛍光センサアレイは、蛍光センサアレイ接続762に接続されて、またドライブボード702に接続される。キー作動型スイッチ入力764およびバルサルバ圧力ポート入力758もまたドライブボード702に接続される。圧力ポート入力758はバルサルバ弁788と気流連結する。誘起圧力漏洩出口が786に示されている。バルサルバ弁788に対する排気口は776で表される。図29および30に関連して記載されているように、ドライブボードは、774で示される可聴合図およびプロンプトを提供するようスピーカに電力を供給し、可聴合図およびプロンプトの音量はボリュームポット772にて制御される。装置冷却ファンは接続714を介してドライブボード702により制御される。電力の接続および切り替えは770に示されており、電力は装置に入り、707にて接地された医療グレードの電源706を駆動させる。シングルボードコンピュータ704は表示機器754を駆動し、USB入力ポート766から入力を受信することで、試験データおよび結果を保存し、患者のデータを取り込む等が可能である。ボタンまたは制御アレイは、ドライブボード702およびシングルボードコンピュータ704と関連して、概して756にて提供されている。モニタ/制御装置はまた、ツールアクセスパネル712を含み、そこにはUSBポート708およびイーサネットポート710が提供されているため、管理上のメンテナンスおよび機器の更新が可能となる。図45は、本明細書の図18-24に関連して説明された蛍光センサアレイに対する接続回路図を示している。信号リード790は、左792および右794の蛍光センサアレイと蛍光センサアレイコネクタ796との間の通信経路を提供し、蛍光センサアレイコネクタ796は図44接続762に関連して記載されるようにモニタ/制御装置と連結する。検出信号がこれらのアレイ792および794にて収集されてモニタ/制御装置に送信されることで、シャントコンダクタンス指標を算出するためのさらなる処理および計算をすることが可能である。モニタ/制御装置はまた、バルサルバ法と注入のタイミングに関して、適したタイミングで達成されることを確保するために、フローセンサからの入力も必要とする。フローセンサの回路図は、概して図46に示されている。試験キッドの使い捨て部分にはフローセンサフレックス回路765が含まれ、再利用防止フューズ767はさらなる使用を禁止するために、試験キッドの使い捨て部分を使用不可能にするよう提供される。回路はフロー照明LED光源773の使用を含み、光源773は蛍光励起光を管に投射する。フローセンサフレックス回路765が占める部分の管を通過する指示薬溶液は、増幅器771に連結したフロー検出光センサ769により検知可能であり、指示薬溶液流を示す信号はモニタ/制御装置に送信される。フローセンサフレックス回路765で受信されたフロー信号は、フローセンサケーブル751によってモニタ/制御装置に送信可能であり、フローセンサケーブル751はフローセンサ組立体の再利用可能な部分である。フローセンサケーブル751はフローセンサケーブルコネクタボード759を含み、施術者が試験工程を実施するために準備する間に、コネクタボード759にフローセンサフレックス回路765が接続される。ケーブルの反対側の端は、モニタフローセンサコネクタ757で終了し、それはモニタ/制御装置に取り付けられて図44の760、装置にフローセンサ入力を提供することが可能である。フローセンサケーブルは注入信号LEDs753および755を含み、それらはモニタ/制御装置のドライブボード702によって作動し、視覚的な合図を施術者に提供して注入手順を開始することが可能である。視覚的な指示器がフロー検出光センサ769のあらゆる感知される程の干渉の原因となり得る位置から除去されるよう、フローセンサケーブル751をこのような視覚的な指示器のために好ましい位置にする。図47に移ると、本装置の定型表現が示されている。図中、患者は概して550で示されており、概して552で表される試験ベンチに仰向けになっている。患者550は仰向けか、または頭胸部が約30°持ち上げられていなければならず、これが本明細書において示される配置である。表示部556を有するモニタが概して554で示されており、患者550および概して558で表される施術者の両方の近くにて観察可能である。モニタ554は、患者550が表示部556にて提供される視覚的な合図の下でバルサルバ法を実行できるように取り付けられる。該バルサルバ法は、前述した管およびマウスピース562がモニタ554に接続された状態で実施される。モニタ554はバルサルバ法の時間を計り、かつ存在する場合にいつが適した呼気圧力かを示す棒グラフを提供する両方を実施する。また、即時システムであろうバルサルバタイミングは約6秒であることが示唆される。ヘッドバンド564を着用すると、両耳、特に耳介の舟状窩は、図27に関連して示されるように蛍光センサアレイに接続される。これらの信号はハブ566に収集され、ケーブル568からモニタ554に向けられる。施術者558は、信号をモニタ554に提供する指示薬流を送達しているケーブルと共に、図32に関連して記載された概して475で示されるような注入機器を保持している。カテーテル配置475は、患者550の右腕の肘正中静脈内に挿入されている瞬間図において示されている。本装置はヒト患者の他に非ヒト患者にも適用可能である。一般に、装置は、イヌおよびウマなどの使役動物を含む様々な哺乳類患者において動作可能である。特に、ペット、伴侶動物、競走馬、および展示用の馬などの特定の非常に貴重な動物は、時にPFOを患う可能性がある。または装置のその他の特性に適応し得るかもしれない。そのため、開示のモニタリング装置は基本的に関連するあらゆる大きな動物に使用可能である。実際には、右左シャントの検出に要求されるバルサルバ法の誘導は、動物例えばイヌにおける使用において、人工呼吸器の使用を可能にするための麻酔および挿管がこれらの動物に対して制限されている。バナス1971年によって提案されているように、本明細書において開示されるようなシャント検出手順は、バルサルバ法を模倣するために挿管法や呼吸圧力操作を用いるため、全身麻酔を必要とする可能性が高い。バナスが説明するように、指示に応答可能なヒト患者に要求される工程よりも複雑な工程を使用して、イヌのPFOを検出することは可能である。図48を参照すると、肺の右左シャントを有さないボランティアを含む臨床試験の結果が表示されている。試験は図47で説明される試験と非常によく似た方法で設定された。この点に関して、バルサルバ法は曲線576で表されている。バルサルバ法の間、注入は垂直の破線578で表される時点で行われた。蛍光センサアレイは各耳に取り付けられ、色素希釈曲線は約5秒以内に形成されるよう開始した。表中にて特定される6つの曲線のアレイが、概して580で示されている。アレイ580から、指示薬を検出するための6つの機会が存在していることが分かる。本明細書において前述したように、心房の空洞間の通常の圧力差が逆転しているときに、右左シャントを発見するために組み込まれたあらゆる指示薬は右心房に到着するはずである。この逆転は約3~5回の心拍数の間継続し、最小継続時間は約3秒間である。バルサルバ法の開始、および、例えば肘正中静脈などの静脈に注入が行われる時点に関する文献研究が実施された。公表されている文献の研究結果は、下記の論文に示されている。Droste1999,Droste1999a,Schwarze,1999,Droste2002,Devuyst2004,Jauss2000,Saqqur2004,Schwarze1997,およびSchwarze1997a。この注入タイミングに関連するさらなる参照は、Zanette1996,Schwarze1999,Heckman1999,Sasery2007,Uzuner2004,およびSchwarze1997aである。この事項に関連する5秒のバルサルバ法の開始の約2秒前に気泡造影剤の導入を利用した参考文献は、Horner1997、およびHamann1998である。10秒のバルサルバ法の開始から約2秒後に起こる注入を開示した参考文献は、Karnick1992、およびDevuyst1997を含む。10秒のバルサルバ法の開始時に起こる注入に関連した参考文献は、Zannete1996、およびSpencer2004を含む。したがって、従来の検出方法を用いてPFO検出の有効性を増加させるために、バルサルバ法の実施を最適化するための多種多様な戦略が試みられている。これらはChimowitz1991,Albert1997,Anzolar1995,Harms2007,およびGreim2001を含む。また、Banas1971,Karttunen1998、およびKarttunen2001も参照のこと。10秒のバルサルバ法が終了する2秒前。制限付きの再現性ある成功を収めた実験成果を記念する広範囲の文献を踏まえて、現在開示の装置を用いて最適かつ有用な結果を提供するプロトコルを決定するために、様々な異なるプロトコルを含む本方法を用いて実験的手法に取り組んだ。これらは第1プロトコル:バルサルバ法の開始から2秒後のインドシアニングリーン色素の注入。Niggemann1987後、第2プロトコル:6秒のバルサルバ法中4秒のインドシアニングリーン色素。図49を参照すると、本明細書においてプロトコル1と称されるものがチャートに示されている。図中、6秒のバルサルバ法がバー594で示されている。縦線596は、バルサルバ法中3秒のときに、可聴合図が操作者に出されて指示色素を注入する準備をする。1秒後、縦線598にて表されるように操作者に可聴的に合図が出されて肘正中静脈に指示薬を注入する。表示線600の5秒のときに3-2-1の秒読みが画面に表示され、バルサルバ開放が1秒後に起こることを患者および施術者の両方に警告する。このような開放は、患者への音声および視覚的な合図とともに縦線602で表される。図50を見ると、対応するプロトコル2が、バー604で表される6秒のバルサルバ法に関連してチャートになっている。縦線606はバルサルバ法中1秒のときに発生し、操作者に注入の準備をするよう合図を出す。1秒後、縦線608にて表されるように、操作者に可聴合図が出され、肘正中静脈に指示色素を注入する。4秒後、縦線610に表されるように、音声および視覚的な合図が患者に出されてバルサルバ法を開放する。この開放の1秒前に、縦線612で表されるように、3-2-1の秒読みが表示画面に表示される。図51Aから51Fは、手元に装置および方法を示すフローチャートを提供するために、そこにラベル表示されているように組み合わせた。符号1000で表されるように開始し、矢印1002からブロック1004で表されるように続き、制御装置は初期設定パラメータにより装置の初期化を実施する。δtLIMITは、実際のバルサルバ法において生成され得る、理想バルサルバ法における圧力開放を超えた許容間隔を表している。試験中にこの制限を超えた場合、データは無効となり得る。Pフラグをゼロに設定し、経過タイムクロックt1、t2およびt3をゼロに設定する。次に、矢印1006およびブロック1008で表されるように、5ボルトの電源の出力電圧が測定され、測定出力が4.8~5.3ボルトの範囲内にある場合、矢印1010はブロック1012に続く。ブロック1012では、12ボルトの電源の出力電圧が測定され、矢印1020に続くためには11.0~12.7ボルトの範囲内でなければならない。5ボルトの電源または12ボルトの電源のどちらかの測定出力電圧がそれぞれの所望の範囲内にない場合、それぞれ1014および1016から続いてブロック1018にあるように、装置の故障が表示されて、試験は終了する。電圧出力レベルが許容範囲内である場合、矢印1020はブロック1022に続き、医師の識別番号、患者の識別番号、年齢、性別、および所定の注入量をモニタに入力する。矢印1024からブロック1026に表されるように、δtRELEASE,iを指示薬の注入開始からバルサルバ開放までの必要な時間遅延に設定する。この場合、δtRELEASE,1は第1プロトコルとして1.0秒に設定し、δtRELEASE,2は第2プロトコルとして2.0秒に設定する。次に、矢印1028からブロック1030に表されるように遅延フラグをゼロに設定し、矢印1032からブロック1034に表されるように、δtRELEASEをプロトコル1に対応してδtRELEASE、1に設定する。プログラムは矢印1036からブロック1042に表されるように続き、注入のための指示薬溶液は、例えば既知重量のインドシアニングリーン色素を所定量の滅菌水と混合して調製される。所定量のその混合指示薬を第1注射器に吸引させる。該注射器は図32の492にて示されている。プログラムは矢印1044からブロック1046に表されるように続く。ブロック1046から第2注射器への所定量の等張食塩水の充填が提供される。この等張食塩水は、フローセンサ、延長管、カテーテル、末梢静脈等を洗い流すために使用されるため、全ての注入された指示薬は心臓の右心房につながる静脈に速やかに送達され得る。矢印1048からブロック1050に示されるように、第1注射器は3方弁に接続され、第2注射器は延長管の近位端に接続されて、次に延長管は3方弁の第2ポートに接続される。3方弁の設定は、図32に関連してより詳細に記載されている。矢印1052からブロック1054に表されるように、第1注射器からの指示薬溶液を、次に3方弁に接続された延長管に注入し、延長管を指示薬溶液で事前に充填することが可能である。ブロック1054から、プログラムは矢印1056からブロック1058に表されるように続き、後者のブロックは試験中に発見された有益なものを示し、それは所定のカテーテル注入部位に局所麻酔薬が注入され得ることである。プログラムは矢印1060で表されるように続き、それは図51Bに再表示されてブロック1062に続く。ブロック1062は静脈アクセスカテーテルを末梢静脈、好ましくは右腕の肘正中静脈に配置することを提供する。また、ブロック1062において、フローセンサは延長管の近位末端と3方弁との間に取り付けられる。3方弁はフローセンサの方向は閉じている。このフローセンサは図34-38に関連して記載されており、指示薬の効果的な通過時間を実現するための選出されたバルサルバの開始およびタイミングと合わせて、制御装置を用いて使用可能である。その後、矢印1064からブロック1066にて表されるように、指示薬の蛍光センサは血管部位、例えば患者の耳の舟状窩に配置される。ブロック1066から、矢印1068はブロック1070にて提起される質問につながり、試験がバルサルバ法を用いて実施されるかどうかを決定する。そうでない場合、プログラムは矢印1072に表されるように進む。ブロック1070における肯定的な決定の場合、次に矢印1074およびブロック1076で表されるように、圧力計管セットのマウスピースが患者の口に配置され、モニタに接続される。これは図47において、管562がモニタ554の入力に伸びていることで示されている。システムはまた、患者がモニタ表示の読み出しと合わせてバルサルバ法を実行できるようにプログラムすることが可能である。次に、矢印1078からブロック1080に表されるように、フローセンサ、圧力計、指示薬センサ、およびピックアップの接続および操作の状態の検査が、内部で行われる。エラーがある場合、次に矢印1082からブロック1084で表されるように、警告合図が出される。次に、プログラムは矢印1086から符号1088で表されるように測定を開始する。このような測定は矢印1090で表されるように開始し、矢印1090は図51Cにおいて再表示され、ブロック1092に伸びる。そこでは指示が患者に提供されて、マウスピースに息を吐き出すことでバルサルバ法を開始し、目標の圧力レベルに到達して患者が停止の指示を受けるまで維持する。一般に、バルサルバ法はモニタにいてある形態の表示が付随する。図52に一時的に移ると、線グラフ1600が実線で表される指示薬線1602と共に提供されており、それはバルサルバ法の間に患者によって生成された実際の測定圧力を患者に与えるものである。グラフは圧力対経過時間を示している。患者が模倣を試みるべきバルサルバ法の理想圧力曲線は、点線で表されて重ね合わさる線1604で示されている。図52では、患者はちょうど圧力を開放してバルサルバ法を終了し、グラフ1600において、患者はバルサルバ法が継続する間、いくらかの許容される変化を有して適切な圧力を維持していることを表示している。図51Cに戻ると、矢印1094からブロック1096で表されるように、バルサルバ法の間に患者によって形成された呼気圧力は、図52に関連して説明したように、モニタ/制御装置において継続して測定および表示され、理想バルサルバ曲線または必要な最小呼気圧力PVALSALVAと比較される。矢印1098からブロック1100に表されるように、呼気圧力が質問されて、例えば0-4000ADC単位の測定可能範囲内かどうかを決定する。もし範囲内でない場合、矢印1102がブロック1104に続き、装置の故障が表示されて試験は終了する。呼気圧力が測定されると、矢印1106はブロック1108に続く。ブロック1108は、呼気圧力が、例えば35mmHgの目標圧力を上回るかまたは等しいかどうかの質問を提起する。もしそうでない場合、矢印1110およびブロック1112に表されるように、施術者は警報音や視覚的なエラーメッセージで警告されて、患者に目標の圧力を達成するために圧力を増加するよう指示する。Pフラグをゼロに設定し、プログラムは矢印1114から矢印1090に表されるように逆戻りし、バルサルバ法が再試行される。呼気圧力が適切である場合、矢印1116で表されるように、ブロック1118にてPフラグを1に設定する。その後、ブログラムは矢印1120で表されるように続く。ブロック1070の質問から伸びてブロック1124につながる矢印1072で表されるように、Pフラグは2に設定され、ブログラムは矢印1126から矢印1120で表されるように移動する。この配置により、ブロック1122から伸びる矢印1128にて示されるようにプログラム中バルサルバ法を飛び越えて進む。ブロック1122は時間t1=0にて経過タイムクロックt1を設定する。矢印1128は図51Dに再表示されてブロック1130に伸び、ベースラインデータを得ることを目指す。次に、矢印1132からブロック1134で示されるように、注入を指示するための時間が存在するかどうかの質問が提起される。もしそうでない場合、プログラムは矢印1136に表されるように逆戻りする。矢印1136は図51C中の矢印1094まで続く。図50に関連して説明したように、このタイミングはバルサルバ法の予想された終了を目指す。注入の時間が存在すると、矢印1138からブロック1140によって表されるように、施術者は、第1注射器を準備するように指示され、即座に指示に続いて生理食塩水を含む第2注射器の注入を開始し、それにより指示薬溶液に続いて等張食塩水の洗浄溶液を静脈に押し流す。施術者には、例えばフローセンサにまたはその近くに装着された点灯LED光による視覚的合図が提供され得るため、合図は難なく伝えられるであろう。フローセンサは、矢印1142からブロック1144によって表されるように、指示薬の流れを検出することが可能である。フローセンサは、ブロック1140にて注入合図が施術者に出された後に、所定の時間内でこのような検出を行うことが可能である。例えば、ブロック1144では、フローセンサは、注入の開始を示すようその合図の発行に続く6秒間の間に指示薬溶液の存在を検出しようとする。この時間内に何も検出されない場合、矢印1146からブロック1148にて、手順は無効であると判断されて試験は終了する。このような流れが検出されると、矢印1150からブロック1152によって表されるように、フローセンサが指示薬の注入の開始を検出した時点でタイムクロックt2をゼロに設定する。次に、矢印1154からブロック1156で表されるように、注入後のバルサルバ経過タイムクロックt2をゼロに設定し、プログラムは矢印1158に表されるように続く。矢印1158は図51Eにて再表示されてブロック1160に伸び、プログラムは継続する。ブロック1160は注入後の経過タイムクロックt2がバルサルバ開放の時間に到達したかどうかの質問を表している。もしそうでない場合、装置は矢印1162が矢印1158に戻ることによって表されるように滞る。ブロック1160の質問から肯定的な応答が受信されると、次に、矢印1164からブロック1166で表されるように、バルサルバ法の終了をもたらすためにソレノイド作動式圧力解放バルサルバ弁がモニタ/制御装置において開放される。矢印1168からブロック1170で表されるように、施術者は、バルサルバ法の呼気圧力は終了し、患者に普通に呼吸するように指示することが通知される。開放の時間は、結果に応じてモニタ/制御装置内の圧力変換器から作成され、矢印1172からブロック1174に表されるように、圧力変換器はバルサルバ法が終了した実際の時間を測定する。これは、例えば呼気圧力の2mmHgまでの低下により起こる。そして、装置はモニタ/制御装置に電磁駆動の空気弁を提供する。該空気弁は、気送管に連結し、開放と通気の配向から通気と大気の配向に作動可能であり、かつ提供された合図に応答してモニタ/制御装置によって作動可能である。ブロック1174から矢印1176はブロック1178に向かうことが示されている。ブロック1178では、開放時間t2の時間の絶対値があらかじめ指定された制限時間よりも長いかまたは同等かどうかの質問が提起される。もしそうである場合、矢印1180からブロック1182に表されるように、警告が表示部に出力され、バルサルバ開放が許容された時間間隔内で発生しなかったことが示されて、データは無効となり得る。この制限時間は、例えば、1.5秒である。しかしながら、このような時間ウィンドウはゼロ秒であってもよい。ブロック1178にて提起された質問が否定的な決定となった場合、次に、矢印1184に表されるように、プログラムは図51Fへと続く。図中、矢印1184は再表示されブロック1186に伸びることに注意されたい。ブロック1186はピーク振幅を測定し、各チャネルNに対して、肺中の通常の通路を通過した指示薬および血流と関連する正常な指示薬/希釈曲線に対するピーク振幅信号、SNORMALNを算出する。その後、矢印1188からブロック1190に表されるように、少なくとも1つのチャネルに対する測定信号が最小指定信号と同等かまたは大きいかどうかという質問が成される。もしそうでない場合、次に、矢印1192から1194で表されるように、施術者は、センサと組織内の血液で運ばれる指示薬との間の結合が不十分であるという可聴的/可視的なエラーメッセージで警告される。信号が最小信号よりも大きい場合、次に、矢印1196およびブロック1198で表されるように、正常な指示薬/希釈曲線の前の早期指示薬/希釈曲線、または正常曲線が開始する上り坂部分における屈曲両方とも右左シャントに関連するを有する各チャネルに対するピーク振幅信号が測定される。非ゼロ信号の結果が生じると、次に、矢印1200からブロック1202で表されるように、右左シャントと関連するコンダクタンスが算出される。これは正常曲線信号ピーク振幅に対するシャント信号ピーク振幅の比率を用いて行うことが可能であり、正常曲線ピーク振幅およびシャント信号ピーク振幅の各ペアは各チャネルに対して存在する。シャント信号ピーク振幅のそれに対応する正常曲線ピーク振幅の最大比率が、シャントコンダクタンス指標として表示される。次に、矢印1204からブロック1206に表されるように、遅延フラグが今現在ゼロかどうかという質問が成される。もしそうでない場合、次に、矢印1214から符号1216にて表されるように試験は終了する。遅延フラグがゼロである場合、次に、矢印1208に表されるように、遅延フラグは1に設定され、δtRELEASEはδtRELEASE,2に設定される。その後、プログラムは矢印1212からノードA1038に表されるように続く。プログラムは次にプロトコル2に入るように調整される。この点に関して、ノードA1038は矢印1036に伸びる矢印1040と共に図51Aに再表示される。以下の実施例は装置および機器をより完全に説明するために提供される。しかしながら、それらは制限されるように閲覧されてはならない。一連のヒトにおける研究を行い、以下の実施例には、心臓の右左シャントを検出するために本明細書に開示のフロー検出システムを使用した合計25人のヒト患者の研究結果が記載されている。これらの結果は、指示薬投与試験および分析的有効性の予備試験の両方を開示する。開示の試験は約9か月の期間にわたってコロンビア大学メディカルセンターCUMCにて行われた。1つの研究は、高い感度で心臓シャントの存在を検出可能とするのに必要な静脈内注入指示色素の有効量を決定するために実施された。指示薬投与試験指示薬投与試験および比較分析テストの目的は、心臓の右左シャントを検出するための装置感度をさらに高めるために、注入プロトコルおよび誘発的呼吸法のタイミングを最適化することを含むものであった。他の目的は、後続試験のために調整における試験手順パラメータを決定することであった。さらなる目的は、患者の心臓右左シャントの機能性フローコンダクタンス、すなわちシャントコンダクタンス指標を算出および表示する開示の方法を発展させるために、追加のデータを提供することを含むものであった。図33に関連して開示されているキットと類似するキットが、単回使用の処置用トレイに提供された。キットの内容物は、インドシアニングリーンICG色素PulsionMedicalSystemsAG社、ミュンヘン所在が、25mgのICG粉末を含む小瓶として含まれていた。第2の小瓶には、所望の濃度でICG色素溶液を調整するための溶媒が提供された。また、キットはフローセンサと関連する単回使用の滅菌カテーテルセット、および単回使用のバルサルバ管セットを含む。図18または20に開示される種類の2つの再利用可能な蛍光センサアレイユニットは、ケーブルを介して制御装置/モニタに接続され、6つのセンサ位置における蛍光に基づくICG濃度レベル測定を提供した。それぞれの蛍光センサアレイFSAユニットは、3つの独立した透過センサから成り、図47に示されるように、患者の各耳の舟状窩に配置される。レーザーパルスの電力レベルと持続時間は、レーザー光中にて送達される最大出力が0.28watts/sq.cm.未満表7のANSIZ136.1-2007で規定される、推奨最大許容露光量MPEの0.30watts/sq.cm.未満のレーザー安全要件を満たすように選択された。785nmの励起光子を遮断するための開示の光学的なフィルタリングおよびコリメーションを使用すると、放射された蛍光光子は、光検出器によって選択的に受信され、上述したように、制御装置/モニタによってデジタル的に処理および記録される。複数つまり、各耳に3つのチャネルを使用することで、少なくとも1つのセンサチャネルが患者の耳の舟状窩領域において下部の目に見えない血管に関連して常時密接して配置されるため、センサ位置、および3つのセンサアレイの充足度における分析を可能とした。したがって、3つのセンサアレイのペアを使用することで、高感度の試験結果が得られる可能性が増加した。心エコー法に基づき、既知の右左シャントを有する18歳から65歳の間の年齢の8人の患者は、TCD法および図47に示す現在開示の装置の両方を用いて、30分未満の同じ期間内にて試験された。単回使用の滅菌カテーテルセットを、図32、33、および47に示されるカテーテルと類似したAngioCath登録商標カテーテルに接続した。試験開始の30分以内に、供給されたICG粉末をその添付文書に記載のように滅菌水で再構成し、2.5mg/mlの濃度を有するICG色素溶液を作成した。このICG色素溶液を、その後に2.5mg/mlのこの濃度、または等張食塩水でさらに希釈して生じた1.25mg/mlの濃度のどちらかで注入した。カテーテルセットは、a連続的にICG色素ボーラスに続いて等張食塩水洗浄を注入する、またはb希釈ICG、もしくは17mlの量の等張食塩水にて押し流される事前に投入されたICGボーラスのどちらかにおいて、1つの注射器を用いて注入すること、のどちらかの手段が提供された。単回使用のバルサルバ管セットをモニタ/制御装置のフロントパネルの迅速交換式ポートに接続した。バルサルバ法の練習または実際のシャント試験の開始時に、患者はバルサルバ管セットのマウスピースに息を吐き出し、同時に、モニタ/制御装置内の圧力センサにより、モニタ/制御装置の表示画面にリアルタイムで患者の呼気圧力の測定、記録、および表示をすることが可能である。20ゲージのAngiocath登録商標AutoGuard登録商標カテーテルBecton,DickinsonandCompany社、ニュージャージー州、フランクリンレイクス所在を、初めに肘前窩中の静脈に配置し、次いで造影TCD法およびCardiox法の両方の実施において使用した。各患者は最初にTCD評価を行い、しばらく覚醒することで、患者は等級別/測定バルサルバおよび開放を行うことが可能となる。供給された単回カテーテルセット図33を参照のことを、次に、本シャント検出試験の実施のための準備において、同様のAngiocath登録商標カテーテルに接続した。図19に示されるように、経皮的な蛍光センサを左右の両耳の舟状窩に配置した。図21に示されるように、合計3つの独立したセンサチャネルは、各耳の舟状窩に配置される蛍光センサアレイFSAユニットに提供される。各耳において複数のセンサチャネルを使用することにより、2つのFSAユニットのうちの1つにおける少なくとも1つのチャネルが片方の耳の舟状窩内の下層の血管と密接に整列する可能性が大いに増加する。その後、患者はモニタ/制御装置のフロントパネルの表示部を用いてバルサルバ実施手順の間中誘導され、モニタ/制御装置は、適したレベルの呼気圧力通常40mmHgが誘導されるバルサルバ法の間中ずっと維持されて、可聴的および可視的なプロンプトがモニタ/制御装置から出されたときに患者が呼気圧力を開放することを確実にするために、視覚的なフィードバックを提供する。本明細書に記載の装置のさらなる実施形態は、バルサルバ圧力の自動開放を提供する。一旦、患者が所定の方法にて患者らのバルサルバ法を実行する能力を実証すると、モニタ/制御装置から出される可聴的および可視的なプロンプトを使用して試験が実施された。その後、患者はモニタ/制御装置の表示画面を注視して、バルサルバ管に息を吐き出して名目上6秒のバルサルバ法を開始することを指示された。画面表示は、呼気圧力が到達したとき、およびバルサルバ法が維持されなければならない間の残存期間に、患者に可視的フィードバックを提供する。モニタ/制御装置は、患者からもたらされた実際の呼気圧力、およびバルサルバ法の開始および終了の時間を測定および記録した。一旦、必要なバルサルバ圧力閾値に到達すると、モニタ/制御装置内の経過タイムクロックが開始し、正確な時間間隔すなわち時間間隔AにてICG注入を開始するために操作者に可聴合図を出し、その後続いてバルサルバ法の開放の合図が出された。試験の開始時、全6つのチャネルFSA単位当たり3つにて測定されたICG濃度レベルは継続して監視および記録された。ICG注入の開始に対する最初の合図が出されてから所定の時間間隔において、2番目の可視的および可聴的な合図が患者に出されて、バルサルバ法を開放したすなわち終了した。患者は次に、ICG信号レベルが継続して測定および記録されている間、さらに次の60秒間そのままでいるようモニタ/制御装置ユニットの表示部により指示された。試験期間の終了から約1分後以内通常色素注入から2分後に、モニタは試験期間の60秒間にわたる、記録されたバルサルバ圧力レベルおよび6つの蛍光センサからのICG濃度レベルを示すグラフを表示した。最初の試験手順の終了後から5分の経過時間後、注入開始のための合図とバルサルバ開放のための合図との間の異なる時間間隔すなわち時間間隔Bを用いるが、ちょうど上述した試験手順を繰り返した。増加したICG投与量を用いた試験の場合では、試験手順はさらに最大2回まで繰り返すことが可能である。モニタ/制御装置によって自動的に測定および記録される呼気圧力レベルおよびICG濃度レベルに加えて、その他の手動で記録されたパラメータには、a患者の体重、身長、年齢、性別、皮膚色、b注入開始の合図とバルサルバ開放の合図との間の時間間隔、cICGの投与量、濃度、およびボーラス量、d等張食塩水洗浄量使用する場合、eTCD気泡跡数SpencerTechnologies社のTCDユニットにより表示、およびfICG色素、およびICG注入後直ちに注入されるあらゆる任意の等張食塩水の注入における測定持続時間、が含まれた。最初の3人の指示薬投与試験的の患者について、ICG投与レベルが2.5および5.0mg、かつ合図の時間間隔が注入開始とバルサルバ開放との間において2.0および4.0秒であり、患者当たり合計15mgのICGを投与する4つの異なる試験を行った。ICGの信号レベルおよび右心房に注入されたICGの色素量を増加させるために、残りの5人の患者に対する後続の指示薬投与の予備試験を、試験手順当たり名目上投与量12mgで実施し、それは2つの異なる時間間隔にて行われ、患者当たりの全ICG投与量は25mgを超えなかった。色素指示薬投与の試験結果を表1にまとめた。これらの結果はTCD試験によって決定されたSpencerGrade4または5の確定PFOを有する合計8人の患者を含むものである。指示薬投与試験説明文TestID/Cathlocation:試験番号識別、AngioCath登録商標配置のサイズおよび位置。RAFは、AngioCath登録商標カテーテルの右肘前窩への配置を指し、LAFはAngioCath登録商標カテーテルの左肘前窩への配置を指す。Sex/Test:患者の性別/患者番号および試験番号Wgt.lb.:患者の体重[パウンド]Hgt.in.:患者の身長[インチ]Grade/BT:TCDSpencerGrade/気泡跡BT数Int/Relsec:注入開始とバルサルバ開放との間の指定の時間間隔[秒]ActINT/RELsec:注入開始とバルサルバ開放との間の実際の時間間隔[秒]試験8-02、について:実際の時間間隔は予測される効果に対して長すぎると判断された。[ICG]/Dosemg:ICG濃度mg/mlおよびICG注入投与量ミリグラムICG注入法試験1:1または2mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水による洗浄が続く。試験2:1mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水による洗浄が続く。試験3:1mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水による洗浄が続く。試験4:10mlのICGボーラス注入の後、即座の等張食塩水による洗浄は行わない。試験5:10mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水による洗浄が続く。試験6:10mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水による洗浄が続く。試験7:10mlのICGボーラス注入の後、即座の等張食塩水による洗浄は行わない。試験8:10mlのICGボーラス注入の後、即座の等張食塩水による洗浄は行わない。試験について、必要な注入段階数は2であり、三方活栓はICG色素を含む第1注射器と等張食塩水を含む第2注射器からの注入を交互に行うことが要求され、増加および変化をもたらす。ShuntCurve:シャント曲線は存在しているかYesまたはNoCalc.SCI[]:制御装置/モニタコンピュータプログラムを使用した算出シャントコンダクタンス指標。上記の開示に記載されているように、値は測定ICG濃度対時間の片対数グラフから得られた。投与研究およびパイロット試験の結果に基づき、後の主試験の開始に向けて、感度、特異度、PPV、およびNPVを改良するよう、注入プロトコルおよび制御装置/モニタのハードウェアに対していくつかの修正を施した。モニタ/制御装置ソフトウェアもまた、上述したようにシャントコンダクタンス指標の計算および表示を含むように拡張した。提案された修正は、視覚的なフローセンサをカテーテルセットに組み込むことを含むため、操作者によって注入の開始が視覚的に検出可能となる。注入開始の検出には、制御装置/モニタ内の内部クロックがさらに使用されるため、注入開始後に、正確な所定時間間隔にてバルサルバ開放を自動的に制御することが可能である。したがって、ICGの注入開始とバルサルバ開放に関連した操作者のエラーの減少および患者の順守の減少がもたらされる。試験手順から生じるさらなる実施形態は、制御装置/モニタ内にソレノイド弁ユニットを組み込むことであり、それは注入開始に続いて正確な所定の時間間隔にて制御装置/モニタコンピュータにより電子的に開放される。この修正により、バルサルバ法の時宜を得た開放ができないことに関連する患者のエラーを排除し、タイミング機構における患者の順守の問題を除去することが可能である。また、試験はソレノイド弁ユニットにおける可調整リークの開発および組み込みをもたらし、それにより、患者がバルサルバ法の間の横隔膜ベースの吐き出し工程を適切に行うことが保証される。この修正により、患者が頬の筋肉収縮のみを使用して圧力を加えること防止し、右左シャントを最も効果的に検出するために算出される、要求されるバルサルバ法の実施が保障される。制御装置/モニタソフトウェアは、右左シャントが存在する場合、右左シャントの機能性コンダクタンスに対応して試験の終了時に数値を表示するよう再構成した。この数値、シャントコンダクタンス指標は、上述したように、患者の肺を通過する正常な経路の方を進むICG色素の量と関連する大きな指示薬-希釈曲線のピークに対する、シャント曲線ピークまたは屈曲点の振幅に基づいて比率的に導かれる。したがって、試験の形態は、定量的アルゴリズム、すなわち測定シャントコンダクタンス指標の開発につながった。表1に含まれるデータは、測定された時間間隔、および算出シャントコンダクタンス指標値の他に、実際の患者のパラメータ、手順パラ-メータに基づくものである。測定された時間間隔は、バルサルバ開放に続いて効果的に圧力がゼロに減少する呼気圧力の記録値から導いた。シャントコンダクタンス指標値は上述した開示において記載の方法を用いて算出した。色素希釈検出装置と既存の経頭蓋ドップラー検出との比較分析18歳から65歳の間の合計17人の患者10人は心エコー法に基づいて既知の右左シャントすなわちPFOを有しており、7人は右左シャントを有していないを、経頭蓋ドップラーTCD法、および図47に示される装置と同様の装置の両方を用いて、30分未満の同じ期間内にて試験した。既知の右左シャントRTLSを有する10人の同意した患者コホートが含まれている。この研究のために、RTLSをSpencerスケールにて、4101-300の微小気泡の検出、または5>300の微小気泡の検出またはカウント不可としてTCDにより等級分けした。RTLSを有さない、すなわち、スペンサースケールで0気泡の検出なしまたは11-10の微小気泡の検出としてTCDにて等級分けされた7人の同意した患者の対照群もまた含まれる。上述の実施例1において確立したICG投与量および注入プロトコルを用いて患者を試験した。10人の試験コホートは、特にRTLSを形成する心臓内障害を閉塞するための心臓カテーテル法研修室に来た患者から採用した。7人の対照患者は、冠動脈またはその他の電気生理学処置のためのカテーテル法研究室の患者から採用した。色素指示薬シャント検出試験の開始の30分以内に、PulsionMedicalSystemsAG社ドイツ連邦共和国、ミュンヘン所在から供給されたICG粉末を、またPulsionMedicalSystems社から供給された滅菌水で、その添付文書に記載されているよう再構成し、2.5mg/ml~5.0mg/mlの濃度を有する最初のICG色素溶液を形成した。その後、このICG色素溶液は等張食塩水でさらに希釈した後に1.25mg/mlの濃度、または5.0mg/mlの濃度のどちらかで注入した。実施例1に関連して上述されるように、20ゲージのAngiocath登録商標カテーテルは肘前窩の静脈に最初に配置され、続いて造影TCD法および色素指示薬シャント検出法の両方の実行において使用した。各患者は最初にTCD評価を行った。評価の間、患者は鎮静状態にはなく、患者は等級別/測定バルサルバおよび開放を実行可能であった。前述した、単回使用のカテーテルセットを、次に色素指示薬シャント検出試験に実行に向けて、同じAngiocath登録商標カテーテルに接続した。次に図19および47に関連して説明されるように、左右の両耳の舟状窩に経皮蛍光センサを配置することが手順より提供された。図22に示されるように、合計3つの独立したセンサチャネルが、各耳の舟状窩に配置される蛍光センサアレイFSAユニットに提供される。その後、患者にバルサルバ管セットが提供され、制御装置/モニタのフロントパネルのポート、および制御装置/モニタ内の校正圧力センサに接続した。次いで患者は制御装置/モニタのフロントパネルの表示部を用いてバルサルバ実施手順の間中誘導され、制御装置/モニタは適切なレベルの呼気圧力通常40mmHgが誘導されるバルサルバ法の間中ずっと維持されて、可聴的および可視的なプロンプトが制御装置/モニタから出されたときに患者が呼気圧力を開放することを確実にするために、視覚的なフィードバックを提供する。一旦、患者は所定の方法にて患者らのバルサルバ法を実行する能力を実証すると、実際の試験が実施された。本明細書の実施例2において示されるように、比較分析試験は、本質的に実施例1と関連して上述される段階と同様の段階を含み、制御装置/モニタによって出される可聴的および可視的なプロンプトによって誘導された。比較分析試験と色素指示薬投与試験に付随する手順の間の差異は、ICGの投与量比較分析試験の全試験において10~12mg、注入されるICGおよび等張食塩水の量、および注入開始とバルサルバ開放との間の時間間隔のみであった。比較分析試験は、制御装置/モニタによって出される可聴的および可視的なプロンプトによって誘導される以下の段階を含むものであった。1患者は制御装置/モニタの表示画面を注視し、バルサルバ管セットに息を吐き出すことで名目的6秒バルサルバ法を開始することが指示された。画面表示は、呼気圧力が所要のレベルに到達したとき、およびバルサルバ法が持続する間の残りの期間について、患者に視覚的なフィードバックを提供した。制御装置/モニタは患者によってかけられる実際の呼気圧力、およびバルサルバ法の開始時間および終了時間を測定および記録した。2一旦所要のバルサルバ圧力閾値に到達すると、制御装置/モニタ内の経過タイムクロックが開始し、操作者に可聴合図が出され、正確な時間間隔すなわち、時間間隔AでICG注入が開始し、その後バルサルバ法の開放の合図を出された。試験が開始すると、全6つのチャネルFSAユニット当たり3つにおける測定ICG濃度レベルが継続して観察および記録された。3ICG注入開始に対する第1の合図が出された後の所定の時間間隔で、第2の可視的および可聴的な合図が患者に出され、バルサルバ法を開放終了した。4次に患者は、ICG信号レベルが継続して測定および記録されている間、さらに次の60秒間そのままでいるよう制御装置/モニタユニットの表示部によって指示された。5試験終了後から約1分以内に、試験の60秒間の間にわたる記録されたバルサルバ圧力レベルおよび6つの蛍光センサからのICG濃度レベルを示すグラフが表示された。6第1試験の終了後から5分の経過時間後に、注入開始の合図とバルサルバ開放の合図との間の異なる時間間隔すなわち時間間隔Bを用いるが、上記の段階1~5に記載されるような比較分析試験手順を繰り返した。異なるICG投与量の試験の場合、Cardiox試験はさらに最大2回まで繰り返すことが可能である。制御装置/モニタによって自動的に測定および記録される呼気圧力レベルおよびICG濃度レベルの他に、その他に手動で記録されるパラメータは、a患者の体重、身長、年齢、性別、皮膚色、b注入開始の合図とバルサルバ開放の合図との間の時間間隔、cICDの投与量、濃度、およびボーラス量、d等張食塩水洗浄量使用する場合、eTCD気泡跡数SpencerTechnologies社のTCDユニットにより表示、およびfICG色素、およびICG注入後に直ちに注入されるあらゆる任意の等張食塩水の注入における測定持続時間、が含まれた。比較分析試験の患者1~7について、ICGの注入開始とバルサルバ開放との間の合図の時間間隔を1.0秒および2.0秒にして2つの試験を実施した。これらの試験に対するICG投与量は10mgまたは12.5mgのどちらかであり、合計ICG投与は患者当たり20~25mgであった。最も大きな患者であってもICGが右心房に速やかに到達することを確保するために、パイロット試験の患者3~7に対して、ICGボーラス注入の後に、速やかに10mlの等張食塩水洗浄が続いた。右心房におけるICGの到達時間の変動をさらに最小限にするために、カテーテルセットにICG投与量5.0mg/mlの濃度で2mlの量をあらかじめ投入することで、比較分析試験に対する注入プロトコルをさらに修正した。この改正された注入プロトコルは、ICGボーラス注入および等張食塩水洗浄を単一の注射器注入段階によって達成可能とした。ここで17mlの等張食塩水は2mlのICGを肘前窩の静脈に押し出すために使用される。この17mlの量の等張食塩水を選択したことで、肘前窩の静脈と下大静脈との間に最大の静脈容積を有する患者の場合に対して、全ICGボーラスが注射器注入の押し出しの間に右心房へ送り込まれることを確保することが可能となった。開示の装置を用いてコロンビア大学メディカルセンターCUMCにて試験された25人の患者から得られた主要な所見には以下の事項が含まれる。SpencerGradeが4または5の既知のPFOを有する全18人の患者は、ゼロを超えるシャントコンダクタンス指標を示したすなわち、開示の非侵襲的試験はPFOの存在を示唆した。しかしながら、いくつかの試験において測定されたシャントコンダクタンス指標の大きさは、経頭蓋ドップラー法を用いて確認されたPFOの大きさに基づく期待値よりも小さかった。TCD試験を用いたSpencerGradeが0の合計7人の患者のうち6人すなわち予測PFOを有さない対照の患者は、開示の装置を用いてシャントコンダクタンス指標値がゼロであることを示した。SpencerGradeが0の1人の患者が、開示の装置を用いて陽性のシャントコンダクタンス指標を示した。TCD法に対する偽陰性の公表比率は5~10パーセントの範囲Droste1999,Lao2008、およびOnorato2009であるため、TCD法が偽陰性の結果をもたらし、以前に検出されなかったPFOが本装置によって特定されたことはもっともらしいことである。いくつかの試験において予期したシャントコンダクタンス指標よりも低かったことは、いくつかの要因に起因している。より大きな患者について、色素注入液および等張食塩水洗浄使用される場合の量が、注入段階の間のICG色素の右心房への迅速な輸送を確保するのに不十分であった。いくつかの試験において予期したシャントコンダクタンス指標よりも低かったことに起因すると思われる他の要因は、指示色素の注入開始と患者によるバルサルバ法の開放との間の長引いた時間間隔であった。拡張した時間間隔は、患者にバルサルバを開放することを促す可聴的および可視的な合図への、患者の自然に遅れた応答時間が原因である。いくつかの試験において、予期したシャントコンダクタンス指標よりも低かったことに起因すると思われる他の要因は、注入の継続時間であると考えられる。それはいくつかの試験において2段階注入プロトコルすなわち、指示色素の第1注入に続き、栓の位置を手動で変えて、次いで等張食塩水洗浄の注入を含む第2段階を含む段階が使用されたときに拡張した。開示の試験全体にわたって、注入開始とバルサルバ開放との間の測定された実際の時間間隔値は、概して合図を介した制御装置/モニタによって指定される時間間隔よりも長いことに注目すべきである。指定された時間間隔値と実際の時間間隔値との間の適合性の欠如は、制御装置/モニタによって出された可視的および可聴的な合図に対する患者の応答時間に起因したバルサルバ開放のやむを得ない遅延の直接的な結果である。測定SpencerGradeが4または5のシャントを有する各10人の比較分析試験の患者に対する、算出されたシャントコンダクタンス指標値を表2にまとめ、範囲は0.5~26.9である。開示の装置を用いて実施したこれらのシャント試験によって、シャントが全ての10人の患者において検出されたことが確認された。測定SpencerGrade0対照患者コホートを有する7人の比較分析試験患者の内の6人に対する、算出されたシャントコンダクタンス指標値は、表2に示される通り0.0である。しかしながら、測定SpencerGrade値が0の比較分析試験患者番号14は、表2から分かるように、装置を用いて右左シャントの明らかな証拠を示した。各8人の投与研究患者に対する算出シャントコンダクタンス指標値が表1にまとめてられており、範囲は2~21.2であることに注目すべきである。開示の装置を用いて実施されたこれらのシャント試験により、シャントが測定SpencerGrade4または5のシャントを有する全8人の患者において検出されたことが確認された。Cardiox制御装置/モニタによって提供されるグラフ表示の例は、TCD試験にてSpencerGradeが5のPFOを有するパイロット試験コホート患者のケースにおいて図44に示されている。Cardioxおよび経頭蓋ドップラーの試験結果の比較に基づく、感度、特異度、陽性適中率、および陰性適中率に対する算出値を以下に示す。1.感度は、正しく診断された実際の陽性すなわち、臨床的に有意なPFOを有する患者の割合として規定される。既知のシャントを有する患者n=18に対する算出された感度は100である。2.特異度は、正しく診断された実際の陰性すなわち、臨床的に有意なPFOを有さない患者の割合として規定される。シャントを有さないかまたは非常に小さなシャントを有する患者n=8に対する算出された特異度は89である。3.陽性適中率PPVは、正しく診断された陽性の検査結果を有する患者の割合として規定される。比較分析試験に対して算出されたPPVは95であった。4.陰性適中率NPVは、正しく診断された陰性の検査結果を有する患者の割合として規定される。比較分析試験に対して算出されたNPVは75であった。全患者に対するICG注入の合計投与量は、推奨される1日の制限量の2.0mg/kg体重を十分下回った。安全係数すなわち、実際の全ICG投与量で全許容ICG投与量を割るは、比較分析試験において、6.1×~11.8×の範囲であった。この安全係数は、わずか90パウンドの体重の一番小さい大人の患者に対してさえも4.1×を下回らないであろう。色素希釈検出装置と既存の経頭蓋ドップラー検出との比較分析上記の表1における説明文を参照のこと。患者CA0110/0:10mlのICGボーラスは即座の等張食塩水洗浄なしで注入された。注記:ICGの到達が両試験において遅すぎたためシャントピークが減少し、全静脈体積がICGボーラス量に対して大きすぎた。患者CA0210/0:10mlのICGボーラスは即座の等張食塩水洗浄なしで注入された。患者CA0310/10:10mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水洗浄が続いた。注記ICGの到達が両試験において遅すぎたためシャントピークが減少し、実際の時間間隔が長すぎ、注入時間も長すぎた。患者CA0410/10:10mlのICGボーラス注入の後、即座に10mlの等張食塩水洗浄が続いた。患者CA054/10:4mlのICGボーラス注入の後に、即座に10mlの等張食塩水洗浄が続いた。注記:患者は安静時にSpencerGradeが2であった。患者CA064/10:4mlのICGボーラス注入の後に、即座に10mlの等張食塩水洗浄が続いた。患者CA074/10:4mlのICGボーラス注入の後に、即座に10mlの等張食塩水洗浄が続いた。注記:ICGの到達は両試験において遅すぎ、注入時間も長すぎた。患者CA082/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA092/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA102/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA112/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA122/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA132/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA142/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。注記2回目の試験で両耳の複数蛍光センサにおいて小さなシャントの明らかな証拠あり。患者CA152/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA162/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。患者CA172/17:2mlのICGボーラスはあらかじめ延長ラインに投入され、単回注入にて17mlの等張食塩水で静脈内に押し込んだ。シャントコンダクタンス指標の計算シャントコンダクタンス指標を算出するために、一連のコンピュータ段階が以下に記載されている。6つのセンサペアを有する検出装置について、6つのICG蛍光レベル測定が、2つの蛍光センサアレイユニットに位置する6つの半導体レーザー/光検出器のペアに対応して実施される。以下に記載の多数の段階は各6つのチャネルにおいて実施され、後続のデータ処理はチャネル特有のものであることが示唆される。例えば、ピーク値およびベースライン値は処理される各チャネルデータに特有のものであり、全6つのチャネル間で平均化されない。それ故、シャント曲線振幅の正常曲線振幅に対する比率はチャネルに特有である、すなわち既知の比率の値が全6つのチャネルのデータに対して算出される。具体的な計算段階は以下の通りであり、指数iは1から6の間のチャネル番号を指し、指数jは経過時間、TimeElapsedjを指し、全ての時間ステップは、0.062秒の持続時間を有する。1.アルゴリズム前提のために値を選択するa.バルサルバ開放に続いてシャント曲線/屈曲が起こるはずである間の最大期間:TimeMax=12.0秒b.シャント曲線または屈曲の存在を示すための、信号変化の傾きの正の最小値:SlopeMin=4.0信号単位/秒c.シャント曲線または屈曲が起こり得る前のバルサルバ開放後の最小期間:TimeMin=1.0秒d.単一の時間ステップにおけるシャント曲線または屈曲の開始の存在を示すための傾斜減少の端数:SlopeDeltaMin=0.91e.シャント曲線ピークと正常曲線ピークとの間の最大経過時間間隔:TimePeakOffset=2.0秒f.シャント曲線の開始を示すための信号変化の傾きの負の最小値:ShuntStartSlopeMin:1.3信号単位/秒2.各チャネルiに対する蛍光信号レベルのピーク値を決定する:Speak[i]3.試験工程の間に得られたデータファイルのコラムAAにおける非ゼロ値に基づいて、注入の経過時間を決定する:TimeInject4.注入の開始、TimeInjectの直前に22の連続した時間ステップ値の平均1.36秒に基づいて、各チャネルiに対するベースラインを決定する、:Sbaseline[i]5.絶対信号レベル、S[i,j]からベースライン値、Sベースライン[i]を引くことで、相対信号レベル、S[i,j]を算出する:Srelative[i,j]6.ピーク信号レベル、Sピーク[i]からベースライン値、Sベースライン[i]を引くことで、相対ピーク信号レベルを算出する;Srelativepeak[i]7.ピークがチャネル、iで発生したときの経過時間を算出する:Timepeak[i]8.相対信号レベル、S[i,j]に対する2つの時間ステップ間隔の間の差異に基づいて、各チャネルに対するICG信号のSlopeAを算出する:SlopeA[i,j]={Srelative[i,j2]-Srelative[i,j]100}/{Time[j2]-Time[j]}Srelativepeak[i]}9.相対信号レベル、S[i,j]に対する2値平均間の差異を、平均間の3つの時間ステップに対応する時間間隔で割ることに基づいて、各チャネルに対するICG信号のSlopeBを算出する:SlopeB[i,j]={AVERAGESrelative[i、j3andj4]-AVERAGESrelative[[i,jandj1]100}/{Time[j3]-Time[j]Srelativepeak[i]}10.500信号ユニットまたは~4mmHgのゲージ圧力まで減少する圧力変換器信号レベルに基づいてバルサルバ法が開放されるすなわち、終了するときの経過時間を決定する:TimeValsalvaEnd11.バルサルバ開放後にシャント曲線が起こる最速時間を決定する:最速時間[i]=Minimum{IF{TimeElapsed[j]>TimeValsalvaEndANDSlopeB[i,j]>ShuntStartSlopeMin、TimeElapsed[j]ifTRUE,1000ifFALSE}}12.シャント曲線が上記の前提1aおよび1cに基づいて起こる可能性があるときの可能な経過時間、およびバルサルバ開放が実際に起こるときの検出経過時間を決定するエクセル計算スプレッドシートのコラムBB~BGを参照のこと:TimeAllowedB[i,j]=IF{TimeElapsed[j]>TimeEarliest[i]ANDTimepeak[i]-TimeElapsed[j]-TimePeakOffset>0THENTimeElapsed[j]ifTRUE,THEN0ifFALSE}13.あらゆるシャント曲線の発生のために許容される経過時間の上限を決定する。制限を超えない場合、値は1であり、制限を超える場合は0である:TimeUpperLimitFlag[i]=IF{ElapsedTime[j]<TimeValsalvaEndTimeMaxANDElapsedTime[j]>TimeValsalvaEndTimeMin,THEN1ifTRUE,THEN0ifFALSE}14.早期シャント曲線の発生を発見するための方法を用いて、各チャネル、jに対する可能性のある信号値、S[i]を決定する:S[i]=IF{TimeAllowedB[i,j]>0ANDSlopeA[i,j]<SlopeDeltaMinSlopeA[i,j-1]ANDSlopeA[i,j-1]<SlopeDeltaMinSlopeA[i,j-2]ANDSlopeA[i,j]<SlopeMin,THENS[i,j]TimeUpperLimitフラグ[i]ifTRUE,0ifFALSE}15.最大値S[i]を決定する:MaxS[i]=Maximum{S[i]}16.シャントコンダクタンス指標,SCI[j]は、最大に可能性のあるシャント関連信号値を、正常な指示薬-希釈曲線のピーク信号レベルで割ることで算出する:SCI[i]=MaxS[i]/Speak[i]17.算出されたシャントコンダクタンス指標値の最大値を決定する:MaxSCI=Maximum{SCI[i]}18.2以上の試験が患者に対して行われた場合、次に、一連のMaxSCI値の中から広範囲の最大値を見つけ、この広範囲の最大値をシャントコンダクタンス指標の結果として表示する。値はパーセントの単位で表示された。したがって、試験kにおいて、所定のチャネル、iに対するシャント曲線または屈曲のピークが200信号ユニットであり、かつそのチャネルに対する信号ピークが1000信号ユニットである場合、表示されるシャントコンダクタンス指標値は20であろう。本出願は、本明細書において、2009年4月6日に出願されて、HemodynamicDetectionofCirculatoryAnomaliesと題される米国特許出願第12/418,866号の参照を提供し、それは同様に、2009年3月2日に出願された米国仮特許出願第61/156,723号、および2008年7月15日に出願された米国仮特許出願第61/080,724号を参照し、それらの開示は参照により援用される。また、本明細書にて参照される全引用は、本明細書において参照により明示的に援用される。本明細書において具体的に定義されていない全ての用語は、ドーランド医学辞典Dorland’sMedicalDictionaryに照らして定義され、もしそこに定義されていない場合、Webster’sNewTwentiethCenturyDictionaryUnabridged,SecondEditionに照らして定義されると見なされる。本明細書に含まれる発明の範囲から逸脱することなく、上記の装置、機器、および方法においてある種の変更を行うことが可能であるため、その記載に含まれる、または添付の図面において示される全ての事項は、限定的な意味ではなく例示的に解釈されるべきであることが意図される。本開示の発明は技術水準を前進させ、その多数の利点は記載および主張されるものを含む。"