式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物[式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルでありJおよびEは、HまたはCH3であり二重結合が存在する場合、Eは存在せずXは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、AはH、ハロ、ヒドロキシル、C16アルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルキル、NR2R2、COOR2、CNR2R2、CNR2SO2R3、SO2NR2R2、NR2SO2R2、SO2NR2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、および二環式ヘテロアリールCOOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、C16アルキル、もしくは置換C16アルキルであり、R3はC16アルキルであり、さらに、n16でありYは、COOR2、CNR2R2、CNR2SO2R3、CNR2SO2NR2R2、NR2SO2R2、SO2NR2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、CONHOH、二環式ヘテロアリールCOOR2、およびB2の群から選択され、ここで、n16でありそして、Zは、COOH、COOR4およびCH2OHの群から選択され、ここで、R4はC16アルキルもしくはC16アルキルフェニルである]の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。該化合物が式Iを有する、請求項1に記載の化合物。該化合物が式IIを有する、請求項1に記載の化合物。Xがフェニル環である、請求項2に記載の化合物。Xが5または6員ヘテロアリール環である、請求項2に記載の化合物。Aが、H、OH、ハロ、C13アルキル、およびC13アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、ハロはCl、FおよびBrの群から選択される、請求項4に記載の化合物。YがCOOHである、請求項6に記載の化合物。式Iaで示される、Xがフェニル環であって、Yがパラ位においてCOOHである、請求項4に記載の化合物。Aが、H、ハロ、OH、C13アルキルおよびC13アルコキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項8に記載の化合物。Aが、H、フルオロ、クロロ、OH、メチルおよびメトキシの群から選択される、少なくとも1つの要素である、請求項9に記載の化合物。式からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。式からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。式からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。構造式式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外であるを有する、Xが5員ヘテロアリール環である、請求項5に記載の化合物。Xが、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、およびオキサジアゾール基の群から選択される、請求項14に記載の化合物。Xがチオフェン、ピラゾールまたはイソオキサゾールである、請求項15に記載の化合物。Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6員ヘテロアリール環である、請求項5に記載の化合物。式IIaで示される、Xがフェニル環であって、Yがパラ位においてCOOHである、請求項3に記載の化合物。式からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物のうちの1つ以上を、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物。さらに、AIDS抗ウイルス薬抗感染症薬免疫調節薬および、別のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量のAIDS治療薬を含有する、HIVによる感染症を処置するために有用な、請求項20に記載の医薬組成物。HIVウイルスに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項1に記載の化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む、該方法。式Pはカルボン酸保護基であるを有する化合物。式Pは保護基であるを有する化合物。式を有する化合物。発明の概要本発明は、以下の式I、IIおよびIIIの化合物その医薬的に許容される塩を含む、それらの医薬製剤、ならびにウイルス例えばHIVに罹患しているかまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式I~IIIの化合物は、有効な抗ウイルス剤とりわけ、HIVの阻害剤としてである。それらは、HIVおよびAIDSの処置に有用である。本発明の一実施態様は、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物[式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルでありJおよびEは、HまたはCH3であり二重結合が存在する場合、Eは存在せずXは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、AはH、ハロ、ヒドロキシル、C16アルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルキル、NR2R2、COOR2、CNR2R2、CNR2SO2R3、SO2NR2R2、NR2SO2R2、SO2NR2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、および二環式ヘテロアリールCOOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、C16アルキル、もしくは置換C16アルキルであって、R3はC16アルキルであって、さらに、n16でありYは、COOR2、CNR2R2、CNR2SO2R3、CNR2SO2NR2R2、NR2SO2R2、SO2NR2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、CONHOH、二環式ヘテロアリールCOOR2、およびB2の群から選択され、ここで、n16でありそして、Zは、COOH、COOR4およびCH2OHの群から選択され、ここで、R4はC16アルキルもしくはC16アルキルフェニルである]の群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。さらなる実施態様において、ウイルスとりわけ該ウイルスはHIVであるに感染した哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物に、抗ウイルス有効量の上記の式I、II、IIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を投与することを含む該方法を提供する。適宜、式I、II、およびまたはIIIの化合物はAIDS抗ウイルス薬抗感染症薬免疫調節薬および他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される、抗ウイルス有効量の別のAIDS治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式I、II、およびIIIの化合物の群から選択される化合物および1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、ならびに適宜AIDS抗ウイルス薬抗感染症薬免疫調節薬および他のHIVエントリー阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス有効量のAIDS治療薬との組み合わせを含む、医薬組成物である。本発明の別の実施態様において、式I、II、およびIIIの化合物を製造するための1つ以上の方法を提供する。本発明は、これらならびに以下に記載の他の重要な目的に関する。実施態様の詳細な説明本発明の化合物は、不斉中心を有し、従ってジアステレオマーとエナンチオマーの混合物として存在しうるので、本発明には、それらの混合物に加えて、式I、IIおよびIIIの化合物の個々のジアステレオマー体およびエナンチオマー体が含まれる。該用語C3およびC28は、IUPACの規則に従って番号付けされた、トリテルペンコアのある特定の位置を言う。スキームおよび方法の一般的な記載において、化合物シリーズについて言及する場合、同じナンバリングのままである。定義本願明細書において他に特に記載のない限り、以下の用語の1つ以上を本明細書で用いてもよく、以下の意味を有するものとする。Hは、水素その同位体例えばジュウテリウムを含むを言う。本明細書および特許請求の範囲で用いる用語C16アルキルは、直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。C1C4フルオロアルキルとは、少なくとも1個のH原子がF原子で置換されており、各H原子が独立してF原子で置換され得る、F置換C1C4アルキルを言う。ハロゲンとは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を言う。アリールもしくはAr基とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環式基または縮合環多環式基を言う。アリール基の例は、限定はしないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。該アリール基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式heteroalicyclic、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシheteroalicycloxy、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシthioheteroalicycloxy、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Cアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノまたはNRxRy、から選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Cカルボキシ、スルホニル、トリハロメチルからなる群から選択され、結合して、5もしくは6員ヘテロ脂環式環を形成する。本明細書で用いるヘテロアリール基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有し、加えて、完全に共役したπ電子系を有する、単環式基または縮合環基を言う。他に特に記載のない限り、該ヘテロアリール基は、該ヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子のいずれかで結合していてよい。該用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのNオキシドが当分野で公知のように化学的に可能である場合、親ヘテロアリールのNオキシドを包含することを意図することに留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定はしないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Cアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノ、またはNRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。本明細書で用いるヘテロ脂環式基とは、環中に、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1つ以上の原子を有する単環式基または縮合環基を言う。環は、安定な結合の配置を供するものから選択され、存在しない環式を包含することを意図しない。該環はまた、1つ以上の二重結合を有していてもよい。しかしながら、該環は完全に共役したπ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定はしないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、3ピロリジン1イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Oチオカルバミル、Nチオカルバミル、Cアミド、Cチオアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたはNRxRyから選択される1つ以上であり、ここで、RxおよびRyは上記の通りである。アルキル基とは、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を言う。好ましくは、該アルキル基は1~20個の炭素原子を有する。より好ましくは、1~10個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、1~4個の炭素原子を有する低級アルキルである。該アルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Oチオカルバミル、Nチオカルバミル、Cアミド、Cチオアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルから個々に選択される1つ以上であり、結合して、5もしくは6員ヘテロ脂環式環を形成する。シクロアルキル基とは、1つ以上の環が完全に共役したπ電子系を有しない、全炭素単環式基または縮合環基を言う。シクロアルキル基の例は、限定はしないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても無置換であってもよい。置換される場合、該置換基は好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Oカルバミル、Nカルバミル、Oチオカルバミル、Nチオカルバミル、Cアミド、Cチオアミド、Nアミド、Cカルボキシ、Oカルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノまたはNRxRyRxおよびRyは上記の通りであるから個々に選択される1つ以上である。アルケニル基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。アルキニル基とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素炭素三重結合を有する、本明細書に記載のアルキル基を言う。ヒドロキシ基とは、OH基を言う。アルコキシ基とは、本明細書に記載のOアルキルおよびOシクロアルキル基の両方を言う。アリールオキシ基とは、本明細書に記載のOアリールおよびOヘテロアリール基の両方を言う。ヘテロアリールオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリールO基を言う。ヘテロアリシクロオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式O基を言う。チオヒドロキシ基とは、SH基を言う。チオアルコキシ基とは、本明細書に記載のSアルキルおよびSシクロアルキル基の両方を言う。チオアリールオキシ基とは、本明細書に記載のSアリールおよびSヘテロアリール基の両方を言う。チオヘテロアリールオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロアリールを有するヘテロアリールS基を言う。チオヘテロアリシクロオキシ基とは、本明細書に記載の、ヘテロ脂環式基を有するヘテロ脂環式S基を言う。カルボニル基とは、CR基を言い、ここでRは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ脂環式基各々は本明細書に記載のとおりであるからなる群から選択される。アルデヒド基とは、Rが水素であるカルボニル基を言う。チオカルボニル基とは、Rが本明細書に記載の通りであるCR基を言う。ケト基とは、CCC基を言い、ここで、COの一方もしくは両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。トリハロメタンカルボニル基とは、ZがハロゲンであるZ3CC基を言う。Cカルボキシ基とは、Rが本明細書に記載の通りであるCOR基を言う。Oカルボキシ基とは、Rが本明細書に記載の通りであるRCO基を言う。カルボン酸基とは、Rが水素であるCカルボキシ基を言う。トリハロメチル基とは、Zが本明細書に記載のハロゲン基であるCZ3基を言う。トリハロメタンスルホニル基とは、Zが上記の通りであるZ3CS2基を言う。トリハロメタンスルホンアミド基とは、Zが上記の通りであり、RxがHまたはアルキルである、Z3CS2NRx基を言う。スルフィニル基とは、RがアルキルであるSR基を言う。スルホニル基とは、RがアルキルであるS2R基を言う。Sスルホンアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるS2NRXRYを言う。Nスルホンアミド基とは、RxがHまたはアルキルであるRS2NRX基を言う。Oカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるOCNRxRy基を言う。Nカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるRxOCNRy基を言う。Oチオカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるOCNRxRy基を言う。Nチオカルバミル基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるRxOCNRy基を言う。アミノ基とは、NH2基を言う。Cアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるCNRxRy基を言う。Cチオアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるCNRxRy基を言う。Nアミド基とは、RXおよびRYが独立してHまたはアルキルであるRxCNRy基を言う。ウレイド基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたはアルキルであるNRxCNRyRy2基を言う。グアニジノ基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたはアルキルであるRxNCNRyRy2基を言う。アミジノ基とは、RxおよびRyが独立してHまたはアルキルであるRxRyNC基を言う。シアノ基とは、CN基を言う。シリル基とは、RがアルキルまたはフェニルであるSi3を言う。ホスホニル基とは、RxがアルキルであるP2を言う。ヒドラジノ基とは、Rx、Ry、およびRy2が独立してHまたはアルキルであるNRxNRyRy2基を言う。4、5、もしくは6員環の環状Nラクタム基とは、を言う。いずれの隣接する2個のR基は結合して、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはそれらのR基を当初から有する環に縮合したヘテロ環を形成してもよい。ヘテロアリール系の窒素原子はヘテロアリール環二重結合に関与することができ、これは5員環ヘテロアリール基を含む2つの互変異性構造における二重結合の形態を意味することが、当分野において公知である。これにより、窒素が、当分野の化学者によりよく理解されているとおりに置換され得るかどうかが決定される。本発明の開示および特許請求の範囲は、化学結合についての公知の一般的な原理に基づいている。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在することができないことが知られている構造を包含しないことが理解される。本明細書に開示の医薬的に許容される塩およびプロドラッグは、本発明の範囲内である。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語医薬的に許容される塩は、無毒の塩基付加塩を含むことを意図している。適切な塩としては、例えば、限定はしないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、などの有機酸および無機酸由来のものが挙げられる。本明細書で用いる用語医薬的に許容される塩はまた、カルボン酸塩などの酸性基の塩、アンモニウムのような対イオンとの塩、アルカリ金属塩とりわけナトリウムもしくはカリウム、アルカリ土類金属塩とりわけカルシウムもしくはマグネシウム、ならびに、適切な有機塩基例えば低級アルキルアミンとの塩か、置換低級アルキルアミンアミノメタンとの塩か、または例えばピペリジンもしくはモルホリンなどの塩基との塩を含むことを意図する。上記のとおり、本発明の化合物はプロドラッグも含む。本明細書で用いる用語プロドラッグは、用語プロドラッグエステルおよび用語プロドラッグエーテルの両方を包含する。本明細書で用いる用語プロドラッグエステルには、当業者に公知の方法を用いて、式Iの化合物の1つ以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、もしくはアリール置換アシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート、アミノ酸エステル、ホスフェート、ハーフ酸エステル例えばマロネート、スクシネート、もしくはグルタレートなどを生成することにより形成される、エステルおよびカーボネートが含まれる。ある特定の実施態様においては、アミノ酸エステルが特に好ましいものでありうる。そのようなプロドラッグエステルの例としては、が挙げられる。該用語プロドラッグエーテルには、リン酸アセタールphosphateacetalおよびOグルコシドの両方が含まれる。そのようなプロドラッグエーテルの代表的な例としては、が挙げられる。上記のとおり、本発明は、式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物[式中、R1は、イソプロペニルまたはイソプロピルでありJおよびEは、HまたはCH3であり二重結合が存在する場合、Eは存在せずXは、Aで置換されたフェニルまたはヘテロアリール環であり、ここで、AはH、ハロ、ヒドロキシル、C16アルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルキル、NR2R2、COOR2、CNR2R2、CNR2SO2R3、SO2NR2R2、NR2SO2R2、SO2NR2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、および二環式ヘテロアリールCOOR2の群から選択される少なくとも1つの要素であり、ここで、R2はH、C16アルキル、もしくは置換C16アルキルであって、R3はC16アルキルであって、さらに、n16でありYは、COOR2、CNR2R2、CNR2SO2R3、CNR2SO2NR2R2、NR2SO2R2、SO2NR2R2、C16シクロアルキルCOOR2、C16アルケニルCOOR2、C16アルキニルCOOR2、C16アルキルCOOR2、NHCnCOOR2、SO2NR2CR2、テトラゾール、CONHOH、二環式ヘテロアリールCOOR2、およびB2の群から選択され、ここで、n16でありそして、Zは、COOH、COOR4およびCH2OHここで、R4はC16アルキルもしくはC16アルキルフェニルであるの群から選択される]の群から選択される化合物または医薬的に許容される塩に関する。より好ましい化合物としては、式Iにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル環であるものがさらに好ましい。また、AがH、OH、ハロ、C13アルキル、およびC13アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素ここでハロはCl、FおよびBrの群から選択されるである、式Iの化合物が好ましい。また、YがCOOHである式Iの化合物が好ましい。別の好ましい実施態様において、Xがフェニル環であって、Yがパラ位においてCOOHである、下記の式Iaの化合物を提供する。この実施態様において、AがH、ハロ、OH、C13アルキルおよびC13アルコキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることもまた好ましい。AがH、フルオロflouro、クロロ、OH、メチルおよびメトキシの群から選択される少なくとも1つの要素であることが、特に好ましい。本発明の一部として好ましい、式Iに由来する他の化合物としては、が挙げられる。前記のうち、以下の化合物が特に好ましい。また、Xが5もしくは6員ヘテロアリール環である式Iの化合物が、本発明の一部として好ましい。具体的には、Xが以下の構造式中、U、VおよびWの各々は、C、N、OおよびSからなる群から選択されるが、但し、U、VおよびWのうちの少なくとも1つはC以外であるを有する5員ヘテロアリール環である、式Iの化合物が特に好ましい。これらのうち、Xがチオフェン、ピラゾール、イソオキサゾールisoxaxole、およびオキサジアゾール基の群から選択される化合物が特に好ましい。また、Xが、ピリジルおよびピリミジン環の群から選択される6員ヘテロアリール環である式Iの化合物が好ましい。本発明の一部として好ましい式Iに由来する他の化合物としては、以下が挙げられる。他の好ましい本発明の化合物としては、上記の式IIにより包含されるものが挙げられる。これらのうち、Xがフェニル基であって、Yがパラ位においてCOOHである、下記式IIaで示される化合物が特に好ましい。他の好ましい式IIの化合物としては、以下が挙げられる。上記の様々な実施態様の全てに記載の本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、もしくは直腸内に、および他の手段によって、当業者が利用できる無毒の医薬的に許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する用量単位製剤で投与してもよい。また、1つ以上のアジュバントを含んでもよい。従って、本発明によると、ウイルス感染症例えばHIV感染およびAIDSを処置するための、処置方法および医薬組成物がさらに提供される。該処置には、そのような処置を必要としている患者に、抗ウイルス有効量の1つ以上の式I、II、およびもしくはIIIの化合物とともに、1つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含有する医薬組成物を投与することが含まれる。本明細書で用いる用語抗ウイルス有効量は、有意義な患者利益、すなわち、HIV感染の阻害を特徴とする、急性症状の抑制、寛解、もしくは治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独を意味する。該用語は、組み合わせに適用する場合、組み合わせてか、連続してか、または同時に投与するか否かにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合計量を意味する。本明細書および特許請求の範囲中で用いる用語処置する、処置すること、処置は、HIV感染に関連する疾患の予防、寛解または治癒を意味する。本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁剤もしくは錠剤ならびに点鼻薬、無菌の注射用製剤例えば、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁剤として、または坐剤の形態であってよい。医薬的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を医薬組成物中に用いてもよく、それらは医薬製剤の分野で用いられるものである。懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、嵩を増すための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当分野で公知の甘味剤香味剤を含んでもよい。速放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、およびラクトース、ならびにあるいは当分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含んでもよい。注射用液剤もしくは懸濁剤は、適切な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒例えばマンニトール、13ブタンジオール、水、リンゲル液もしくは生理食塩水、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤例えば、合成モノもしくはジグリセリドを含む無菌の刺激のない固定油、およびオレイン酸を含む脂肪酸を用いて、公知の技術に従って製剤化されうる。本発明の化合物は、約1~100mgkg体重の用量範囲で、分割用量で、通常は長期間例えば日、週、月、さらには年にわたって、ヒトに経口投与することができる。1つの好ましい用量範囲は、約1~10mgkg体重の経口分割用量である。別の好ましい用量範囲は、1~20mgkg体重の分割用量である。しかしながら、いずれの特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化させてもよく、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、個々の症状の重篤度、ならびに治療を受けるホストを含む様々な因子に依存しうることが理解されるであろう。本明細書において、本明細書に記載の式I、II、およびもしくはIIIの化合物とAIDSの処置に有用な1つ以上の他の剤との組み合わせも意図される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間およびまたは曝露後の期間にかかわらず、有効な量のAIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチン例えば、以下の限定的でない表中のものと組み合わせて、効果的に投与されうる。抗ウイルス薬免疫調節薬抗感染薬さらに、本明細書に記載の本発明の化合物は、HIVエントリー阻害剤と組み合わせて使用してもよい。そのようなHIVエントリー阻害剤の例は、DRUGSOFTHEFUTURE199924pp13551362CELLVol9pp243246Oct291999および、DRUGDISCOVERYTODAYVol5No5May2000pp183194、および、InhibitorsoftheentryofHIVintohostcellsMeanwellNicholasAKadowJohnFCurrentOpinioninDrugDiscoveryDevelopment6451461で論じられている。具体的には、該化合物は、他の結合阻害剤、融合阻害剤、およびCCR5もしくはCXCR4補助受容体のどちらかを対象としたケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用することができる。HIV結合阻害剤はまた、US7354924およびUS20050209246にも記載されている。本発明の化合物と、AIDS抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、HIVエントリー阻害剤またはワクチンとの組合せの範囲は、上記の表中のリストに限定されないが、原則として、AIDSの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。好ましい組合せは、本発明の化合物と、HIVプロテアーゼの阻害剤およびまたはHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤を用いた、同時または交互処置である。組合せにおける任意の4番目の成分は、AZT、3TC、ddCまたはddIなどのHIV逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、レイアタッツ登録商標有効成分アタザナビルである。通常、300~600mgの用量を1日1回投与する。これは、低用量のリトナビル50~500mgと同時投与してもよい。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤は、カレトラ登録商標である。別の有用なHIVプロテアーゼの阻害剤は、インジナビルであり、これはNヒドロキシ1インダニル2フェニルメチル4ヒドロキシ52Nピペラジニルペンタンアミドエタノレートの硫酸塩であり、米国特許第5413999に従って合成される。インジナビルは、一般に800mgの投与量で1日3回投与する。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいHIVプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、600または1200mgの投与量で1日3回投与する。好ましいHIV逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組合せは、HIVの感染の広がりおよび程度を制限することに対して予期しない効果を有しうる。好ましい組合せには、以下、インジナビルとエファビレンツ、ならびに、適宜、AZTおよびまたは3TCおよびまたはddIおよびまたはddCインジナビル、ならびにAZTおよびまたはddIおよびまたはddCおよびまたは3TCのいずれか、特に、インジナビルならびにAZTおよび3TCスタブジンならびに3TCおよびまたはジドブジンテノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとのものが含まれる。そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は別個もしくは併せて投与してもよい。加えて、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時、または後であってよい。一般化学本発明は、式I、II、およびIIIの化合物、それらの医薬製剤、およびHIV感染症に罹患しているかもしくは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を包含する。式I、II、およびIIIの化合物は、医薬的に許容されるその塩を含む。式I、II、およびIIIの化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造するための一般的な方法を以下のスキームに記載する。略語以下の略語のうちの1つ以上、そのほとんどは、当業者に周知の通常の略語であり、本開示の説明および実施例の全体を通して用いられうる。h時間min分rt室温molモルmmolミリモルgグラムmgミリグラムmLミリリットルTFAトリフルオロ酢酸DCE12ジクロロエタンDMAP4ジメチルアミノピリジンDMFNNジメチルホルムアミドKHMDSカリウムヘキサメチルジシラジドTMSトリメチルシリルDCMジクロロメタンMeOHメタノールTHFテトラヒドロフランEtOAc酢酸エチルDMEジメトキシエタンTLC薄層クロマトグラフィーDMSOジメチルスルホキシドPCCクロロクロム酸ピリジニウムATM気圧HOAc酢酸TBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドTBDPSCltertブチルジフェニルクロロシランHexヘキサン式I、II、およびIIIの化合物の製造一般的な化学スキーム式IおよびIIの化合物は、以下のスキームに記載の化学によって、市販のベツリン酸およびまたはベツリンから製造することができる。一般的な反応スキームを以下の通り記載する。スキーム1C28位のカルボン酸を適切な保護基で保護することができる。標準的な酸化によってC3ケトンを得た後、当業者が利用可能な方法を用いてそれをトリフレートに変換する。ボロン酸もしくはスタンナンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング、その後のカルボン酸の脱保護によって、C3修飾ベツリン酸誘導体が得られる。スキーム2に示すとおり、C28酸を有する式Iの化合物を、該分子に存在する二重結合を段階的かもしくは一段階で水素化することによって、ベツリン酸由来の式IIの化合物を製造することができる。スキーム2スキーム3以下のとおり、ベツリン酸の代わりにベツリンから出発する同様の方法において、式Iの化合物ZCH2OHであるを製造することができるベツリンのC28位のヒドロキシル基を、適切なヒドロキシル保護基で保護することができる。標準的な酸化によってC3ケトンを得た後、当業者が利用可能な方法を用いてそれをトリフレートに変換する。ボロン酸もしくはスタンナンを用いたパラジウム触媒クロスカップリング、その後のカルボン酸の脱保護によって、C3修飾ベツリン誘導体が得られる。スキーム4に示すとおり、C28ヒドロキシル基を有する式Iの化合物を、該分子に存在する二重結合を段階的かもしくは一段階で水素化することによって、ベツリン由来の式IIの化合物を製造することができる。スキーム4スキーム5コアのC3位において置換基中にカルボン酸を有するいくつかの式Iの化合物は、酸塩化物中のカルボン酸を変換した後、アミンを付加することによって、さらに誘導体化され得る。C28の酸もしくはカルボン酸を脱保護して最終化合物を得る。例えば、以下のスキームに示すとおり、同一の合成方法を適用して、ベツリン酸もしくはベツリンの代わりに出発物質としてウルソール酸か、オレアノール酸かもしくはモロン酸を用いて、式IIIの化合物を製造することができる。スキーム6以下の実施例は、上記に一般的に述べた式I、IIおよびIIIの化合物の典型的な合成について例示する。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を制限することを全く意図しない。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能なものである。化学典型的方法および選択した実施例のキャラクタライズ他に特に記載のない限り、溶媒および試薬は、商業的供給源から得たそのままで用い、反応は窒素雰囲気下において実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル60で実施した。1HNMRスペクトルは、BrukerDRX500fにおいて500MHzで記録した。化学シフトは、δTMS0に相対的なδスケールのppmで報告した。以下の内部標準を以下の溶媒中の残留プロトンに対して使用したCDCl3CD3ODAceticd4DMSOmixもしくはDMSOD6CDCl3およびDMSOD6。標準的なアクロニムを用いて、多重パターンを記載したsbrsdtqmbapp。結合定数はヘルツである。全ての液体クロマトグラフィーデータをSPD10AVUVVis検出器を用いて島津LC10AS液体クロマトグラフで記録し、ならびに質量分析データをエレクトロスプレーモードにおけるLC用MICROMASSPlatformを用いて決定した。LCMSメソッドメソッド12分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速4mL分溶媒A95水5アセトニトリル10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95アセトニトリル10mM酢酸アンモニウムカラムPHENOMENEXLUNA30x50mmS10メソッド25分にわたって開始B30最終B95のグラジエント流速2mL分溶媒A100水10mM酢酸アンモニウム溶媒B100アセトニトリル10mM酢酸アンモニウムカラムSupelcoAcentis46x50mm27umC18メソッド36分にわたって開始B30最終B95のグラジエント流速15mL分溶媒A100水10mM酢酸アンモニウム溶媒B100アセトニトリル10mM酢酸アンモニウムカラムSupelcoAcentis46x50mm27umC18メソッド46分にわたって開始B30最終B95のグラジエント流速2mL分溶媒A100水10mM酢酸アンモニウム溶媒B100アセトニトリル10mM酢酸アンモニウムカラムSupelcoAcentis46x50mm27umC18メソッド54分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速4mL分溶媒A95水5アセトニトリル10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95アセトニトリル10mM酢酸アンモニウムカラムLUNA30x50mmS10メソッド67分にわたって開始B10最終B95のグラジエント流速2mL分溶媒A100水10mM酢酸アンモニウム溶媒B100アセトニトリルカラムAscentisC1846x50mm27umメソッド72分にわたって開始B0最終B100のグラジエント流速4mL分溶媒A95水5メタノール10mM酢酸アンモニウム溶媒B5水95メタノール10mM酢酸アンモニウムカラムPHENOMENEXLUNA30x50mmS10メソッド812分にわたって開始B20最終B95のグラジエント流速1mL分溶媒A100水10mM酢酸アンモニウム溶媒B100メタノール10mM酢酸アンモニウムカラムPHENOMENEXLUNA46x150mm5umC5メソッド95分にわたって開始B70最終B95のグラジエント流速12mL分溶媒A100水10mM酢酸アンモニウム溶媒B100メタノール10mM酢酸アンモニウムカラムWatersXbridge46x50mm5umC18化合物の製造メチル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造MeOHおよびトルエン中の9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の溶液に、トリメチルシランを加えた。該反応混合液を室温で3時間撹拌した。出発物質が消費され、新しい生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を減圧下において濃縮して、目的の生成物メチル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm065076087094096163165172187203216285309360426458470メチル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造メチル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/CH2Cl2溶液に、PCCを加えた。該反応混合液を室温で15時間撹拌した。出発物質が消費され、新しい化合物が生じたことが、TLCによって示された。該反応混合液を減圧下において濃縮し、残渣を、biotageによって酢酸エチルヘキサンを用いて精製し、目的の生成物メチル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm085088093095098100164165173184207223228239239248286300356363458471メチル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造78°Cにて、THF中のメチル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートおよび111トリフルオロNフェニルNメタンスルホンアミドの溶液に、KHMDSをゆっくりと加えた。該反応混合液を、78°Cで1時間撹拌した。出発物質が消費され、1つの新しい化合物が生じたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、トルエン中に溶解させ、biotageによって酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、メチル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm092097101105113115167168182184198217222234288312369462475557実施例1abの一般的な製造方法実施例1a33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造DMEおよび水中のメチル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート、3ボロノ安息香酸、炭酸ナトリウムおよびPd4の混合液を、100°Cまで3時間加熱した。出発物質が消費され、該目的の生成物が形成されたことが、TLCおよびLCMSによって示された。該反応混合液を室温まで冷却し、1NHClを用いて中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、biotageによって酢酸エチルヘキサン酢酸エチルヘキサンを用いて精製して、目的の生成物33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸を白色の固形物として得た。LCMSme57147391分1HNMRδppm088092095098100156157173173186207211217218228285303361459472525733740765782実施例1b43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、化合物33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme57147827分1HNMRδppm089092094098100172167174186203211211217217228289302361459472524721786実施例2abの一般的な製造方法実施例2a95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造DMF中の33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸および臭化リチウムの混合液を、100°Cまで2日間加熱した。出発物質が消費され、目的の生成物が認められたことが、TLCによって示された。該反応混合液を濾過し、澄明な溶液をHPLCによって精製して、目的の生成物95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を白色の固形物として得た。LCMSme55748567分1HNMRδppm089091096098100101176168179189204219227232293305459473526729735740766783実施例2b95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme55746544分1HNMRδppm088089094098099172166177188201217224234292304458471522713781実施例3abの一般的な製造方法実施例3a91イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸/EtOAc溶液に、10PdCを加えた。該反応混合液を、36時間、1気圧のH2下において室温で、撹拌した。該反応が完了し、該目的の生成物が形成されたことが、LCMSによって示された。該反応混合液を、セライトパッドによって濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮して、91イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を白色の固形物として得た。LCMSme56145353分1HNMRδppm064071074080086092093095098098166168182207222223234242736739746770780実施例3b91イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物91イソプロピル5a5b8811aペンタメチルイコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme56159560分1HNMRδppm071077079088097098101102187211226229239242250731787中間体1ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造DMF中のベツリン酸および炭酸カリウムの懸濁液に、ベンジルブロミドを加えた。該混合液を60°Cまで35時間加熱し、室温まで冷却した。冷却すると固形物が沈殿し始めた。該混合液を200mLの水で希釈し、生じた固形物を濾過により集めて、ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm074075079082171093095167181193213221227301317459471506516728739中間体2ベンジル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/DCM溶液に、PCCを加えた。5分間撹拌した後、該混合液は深紅色に変化した。該混合液を55時間さらに撹拌した。該混合液を、セライトのパッドおよびシリカゲルによって濾過し、ジクロロメタン、次いで酢酸エチルヘキサンの混合液を用いて洗浄した。濾液を減圧下において濃縮して、ベンジル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の泡状物質として得た。1HNMRδppm078089094095173101105167182194221228234242243251301459472506517728738中間体3ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造78°Cにて、THF中のベンジル5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートおよび111トリフルオロNフェニルNメタンスルホンアミドの溶液に、KHMDSをゆっくりと加えた。該反応混合液を、78°Cで1時間撹拌した。出発物質が消費され、目的の生成物が形成されたことが、TLCによって示された。該反応混合液を食塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。該抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をトルエン中に溶解させ、biotage210トルエンヘキサンおよび510酢酸エチルヘキサンによって精製して、目的の生成物を得た。1HNMRδppm077088091177094100110167181196214222225231302459472505512513518554729741実施例4aoの製造についての一般的な方法実施例4a工程1スズキカップリング33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルプロパン酸の製造DMEおよび水中のベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート、3プロパン酸、Pd4および炭酸ナトリウムの混合液を、100°Cまで15時間加熱した。LCMSによって、目的の生成物が形成されたことが示された。該反応混合液を室温まで冷却し、1NHClを用いてpH4~5まで中和した。該反応混合液を酢酸エチルで抽出した。該抽出物をNa2SO4で乾燥させ、セライトパッドによって濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、80100酢酸エチルヘキサンにより精製して、目的の生成物33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルプロパン酸を、無色の油状物として得た。LCMSme67563478分1HNMRdppm082089090095097099173169180197204211219237262273293304460473505520521529692700706717728741工程2ベンジルエステルの脱保護9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造酢酸エチル中の33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルプロパン酸および10PdCの混合液を、1気圧のH2下において24時間撹拌した。LCMSによって、該反応の完了が示された。該反応混合液を濾過し、白色の固形物を集めた。該固形物を、プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を、白色の固形物として得た。LCMSme58559438分1HNMRδppm091093100102105172171184195210220230239260285302461474523694698712720実施例4b9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として44オキソブタン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme62863371分1HNMRδppm091093098099102103171171184193209220229239259262297310330333461474524703751実施例4c9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として1シクロプロパンカルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme59764443分1HNMRδppm092094099102103171171182195210220230239297309461474525704725実施例4d95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ2フルオロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme57554388分1HNMRδppm095098100102104176171188213220229239298307461474533696702779実施例4e5a5b8811aペンタメチル9フェニル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme60658447分1HNMRδppm094095100103104178171188214220231239246299308461474534739746751758771実施例4f95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ヒドロキシフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme52955434分実施例4g5a5b8811aペンタメチル9フェニル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme60658437分1HNMRδppm093099100102103174171184196211220230239296299307461474528687703714725実施例4h92カルボキシビニルフェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme58360503分1HNMRδppm094100102103176171188208216220230240302461474528649717754771実施例4i9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme58153412分1HNMRδppm095099101103176169181193207223234295306458472532722738751781792実施例4j5a5b8811aペンタメチル9フェニル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme59161674分1HNMRδppm092098100102177168179197205223232290306319458471529736785実施例4k9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme58563647分1HNMRδppm089097100101166168180194202212213222226239255260283294307458471520688698708713722化合物4l9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3アクリル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme58558684分1HNMRδppm080098100104173168179196200223227237271283284295296305459472524697706706714714730化合物4m33aカルボキシ5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルキノリン4カルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2キノリン4カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme68465511分1HNMRδppm095100101105177169180194207223231238294306459472533730759767774784808814818832842872実施例4n53aカルボキシ5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5ボロノチオフェン2カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme56353294分1HNMRδppm090096098104106109176168180194210223225240291305458471575690751化合物4o95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、化合物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸についての上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ2クロロ安息香酸を用いて、製造した。まず第一に、050酢酸エチル/ヘキサングラジエント01酢酸を該混合液に添加でのBiotageフラッシュクロマトグラフィーを用いて、該生成物の精製を達成した。該化合物は十分に純粋でなかったため、以下のプレパラティブHPLCによりさらに精製した。目的の画分を濃縮した後、表題の化合物を白色の膜状物として単離した。LCMSme59160154分1HNMRδppm092096110111118184183189199209224233266281354363482500537724751821中間体4ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジオキサン溶液を含む丸底フラスコに、2プロパノールおよび水、その後、炭酸ナトリウム一水和物、4メトキシカルボニルフェニルボロン酸、およびテトラキスパラジウムを加えた。フラスコを還流冷却器に取り付け、N2でフラッシュし、終夜還流加熱した。該混合液を145時間加熱した後、それを室温まで冷却し、水で希釈した。該混合液を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって020EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。期待される生成物ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを、白色の泡状物質として単離した。1HNMRδppm082087175091092095097169182195209220232304390460473507519528719729740792ベンジル基の脱保護中間体5tertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジクロロエタン溶液に、トリエチルアミン、tertブチルジメチルシラン、および酢酸パラジウムを加えた。該混合液をN2でフラッシュした後、60°Cまで加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、セライトのパッドおよびシリカゲルにより濾過し、固形物を取り除き、25EtOAc/ヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮し、20mLの酢酸、10mLのTHFおよび3mLの水で処理した。1時間撹拌した後、生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄して、tertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm0280320901780940980991011711842022062172222353083924624755307217949ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエートの製造ベツリン、安息香酸無水物およびDMAPを、ピリジン中で3時間加熱した。出発物質が存在しないことがTLCによって示された。該反応液を水でクエンチし、該混合液を減圧濃縮し、ほとんどのピリジンを除去した。塩化メチレンを加え、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させた。乾燥剤を、濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエートを含む粗物質を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエートの製造上記からの9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエートを含む粗物質を、CH2Cl2中に溶解させ、PCCで処理した。該混合液を、室温で2時間撹拌した。出発物質が存在しないこと、および1つの極性の低い生成物が、TLCによって示された。該混合液をセライトおよびシリカゲルにより精製し、濾液を減圧濃縮して、表題の化合物を白色の固形物として得た。5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエートの製造5a5b8811aペンタメチル9オキソ1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエート、およびNフェニルビススルホンイミドの混合物を、THF中において78°Cで撹拌した。KHMDSをゆっくりと加え、該反応混合液を78°Cで1時間維持した。TLCによって、出発物質および極性の低いスポットが示された。KHMDSを加え、該混合液を78°Cで1時間長く撹拌した。反応液を食塩水でクエンチし、室温にて加温した。有機層をエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルを用いて精製して、該生成物5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエート白色の固形物として単離されたから過剰量のトリフレート試薬を分離した。1HNMRδppm094103104110186112114173192213218255412455464475558743749755760805809化合物5auの製造についての一般的な方法工程1スズキカップリング5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエートを含む密閉可能なバイアルに、対応するボロン酸、塩基または炭酸ナトリウム一水和物のいずれか、およびテトラキスパラジウムを加えた。該混合液を、14ジオキサンか、14ジオキサン水混合液か、2プロパノール水混合液か、または14ジオキサン2プロパノール水混合液で、00590074Mの濃度まで希釈した。該バイアルを、N2でフラッシュし、密閉し、85°C100°Cまで加熱した。324時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却した。該混合液を、飽和NH4Clか、1NHClか、または水のいずれかで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、次の工程にそのまま用いるか、あるいはBiotageフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待されるC3結合生成物を得てそれを次の工程で用いた。工程2アルコールの脱保護前工程からのC3結合生成物/ジオキサン水溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。該混合液を75°Cまで315時間加熱し、室温まで冷却し、1NHClでクエンチした。該混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーか、ジオキサンおよび水からの結晶化か、またはプレパラティブHPLCのいずれかにより精製して、期待される脱保護生成物を得た。実施例5a2クロロ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記の一般的なメソッドによって、反応ボロン酸として4カルボキシ3クロロフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、2550EtOAc/ヘキサングラジエント01HOAc添加を用いて、精製した。生成物を含む画分を濃縮し、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme5776160分1HNMRδppm093093096100212101108169240336384459469531710725789実施例5b43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記の一般的なメソッドにより、反応ボロン酸として4エトキシカルボニルフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより、05MeOH/ジクロロメタングラジエントを用いて精製し、次いで、ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme5436182分1HNMRδppm102103110110111202182209227241252268371414480494542742847実施例5c53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボン酸の製造表題の化合物を、上記の一般的なメソッドによって、反応ボロン酸として2カルボキシチオフェン5ボロン酸を用いて、製造した。該生成物を、ジオキサンおよび水からの結晶化により精製した。表題の化合物を、オフホワイト色の固形物として単離した。LCMSme5495163分1HNMRδppm092100200106109114117181209227240252267371413480494590707805実施例5d43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルチオフェン2カルボン酸の製造表題の化合物を、上記の一般的なメソッドにより、反応ボロン酸として4ボロノチオフェン2カルボン酸を用いて、製造した。該生成物を、ジオキサンおよび水からの結晶化によって精製し、次いで、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、010MeOH/ジクロロメタン01HOAc添加を用いて、精製した。表題の化合物を、白色の固形物として単離した。LCMSme5493155分1HNMRδppm081179103110127171184215237247338384461471544718765実施例5e53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルピリジン2オールの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5ピリジン2オールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme51838538分1HNMRδppm0880910930991071001781681851992052352473143223533644194564685326266967157301146実施例5f2フルオロ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェノールの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2フルオロ4フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme53546627分1HNMRδppm089091094099107101178167186199205238248314322359416427456469524669678684954化合物5g2クロロ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェノールの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2クロロ4フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme55147653分1HNMRδppm089091094099102178108168186199206234247314322359419456469523682691699986化合物5h43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル3メチルフェノールの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3メチル4フェノールを用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme53146637分1HNMRδppm100108104181168186200202210214242314322353366419456469515649657679898実施例5iN3a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルメタンスルホンアミドの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme59278576分1HNMRδppm090091096100108097178168185200207237247297314322355364419456469523705713961化合物5j43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゼンスルホンアミドの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4フェニルボロン酸を用いて、製造した。白色の固形物LCMSme57875519分1HNMRδppm092098100109101177168186201210237246309318322353364420456469527724733777実施例5k3フルオロ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として42フルオロフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme563451426分1HNMRδppm088094099101109101179168184202211236247314322326359418456469533722761771実施例5l9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメタノールの製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme569511428分実施例5m2フルオロ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ2フルオロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme563351419分実施例5n3クロロ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ3クロロ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme579671444分1HNMRδppm092098099104103108109111181168185202214238247314323327359418456469531732782794実施例5o43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2メトキシ安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ2メトキシ安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme575501429分実施例5p2ヒドロキシ43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として3ヒドロキシ4フェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme561391415分1HNMRδppm094096100108102179168185202209238246311318320322359418456469527663768実施例5q53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルピリミジン2カルボン酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として2シアノピリミジン5イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme547381357分実施例5r43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル3メチル安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として42メチルフェニルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme55764222分1HNMRδppm099102106109111178169183190190202211231236246335366368383459469524714779791実施例5s43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル2安息香酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノ2安息香酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme6113922分1HNMRδ732723717524468455355310246236206195101165105098094089087実施例5t43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフタル酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として4ボロノフタル酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme5874225分1HNMRδ808792722524469455356310248239215203196092165106098095089実施例5u63a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルニコチン酸の製造表題の化合物を、上記のメソッドに従って、反応ボロン酸として5ピリジン2イルボロン酸を用いて、製造した。該生成物を白色の固形物として単離した。LCMSme54432211分1HNMRδ887804720557469455355310246234213192107165113105098090ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造水およびDME中のベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート、4ボロノ安息香酸、Pd4およびNa2CO3の混合液を、100°Cにて2時間加熱した。目的の生成物の前駆体の形成が、LCMSによって示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。有機溶液を濾過し、減圧下において濃縮して、目的の生成物のクルードな前駆体を得た。LCMSme64759244分残渣を、CH2Cl2に溶解させ、次いで、SOCl2を加えた。該反応混合液を、17時間還流し、減圧下において濃縮した。残渣を、3時間、減圧下で乾燥させ、目的の生成物ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを黄色の油状物として得た。該化合物を、メタノールでクエンチして、メチルエステルを形成させた。LCMSme66357292分実施例6a9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造DME中のプロパン2スルホンアミド、DMAPおよびヒューニッヒ塩基の混合液に、ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを加えた。該反応混合液を16時間撹拌した。目的の生成物の形成がLCMSによって示された。該反応混合液を蒸留水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下において濃縮して、クルードな中間体ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートを黄色の固形物として得た。LCMSme75460236分EtOAcおよびMeOH中のこの中間体に、10PdCを加えた。該反応混合液を、パールシェイカーを用いて、40Psiで17時間、水素化した。該反応が完了したことがLCMSによって示された。該反応混合液を、セライトのパッドにより濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を、白色の固形物として得た。LCMSme66448218分1HNMRδppm091096100118127135155160175194203207214222231297307398408461474528723725774実施例6b5a5b8811aペンタメチル9フェニル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造表題の化合物を、ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートについての上記の方法から、反応スルホンアミドとしてメタンスルホンアミドを用いて製造した。表題の化合物を、白色の固形物として単離した。LCMSme63651213分1HNMRδppm08809409811116216317217718820321722423529735745847152371778612031210実施例79フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造tertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/ジオキサン溶液に、TBAFを加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した後、1NHClおよび水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、10mLの量まで、減圧下においてある程度濃縮した。ある程度濃縮した混合物に、1NHClを加えた。生じた固形物を濾過により集め、水で洗浄した。期待される生成物9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を、白色の固形物として単離した。LCMSme57147360分1HNMRδppm089179091098100101170194206210221233299307390462475526532718792980エチル33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル1Hピラゾール5カルボキシレートの製造エチル31Hピラゾール5カルボキシレートを含む密閉可能なバイアルに、5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエート、塩化リチウム、およびテトラキスパラジウムを加えた。該混合物を、14ジオキサンで希釈し、N2でフラッシュした。該バイアルを密閉し、85°Cまで155時間加熱した。該混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、025EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮して、エチル33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル1Hピラゾール5カルボキシレートを白色の固形物として得た。LCMSme66566274分1HNMRδppm085184091102103105110171189207215253411438452461472575673744755805実施例833a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル1Hピラゾール5カルボン酸の製造エチル33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル1Hピラゾール5カルボキシレート/14ジオキサン溶液に、水および水酸化リチウム一水和物を加えた。該混合液を、75°Cまで1825時間加熱し、室温まで冷却し、1NHClでクエンチした。該混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。ジオキサンおよび水からの結晶化により精製を達成して、33a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル1Hピラゾール5カルボン酸を白色の固形物として得た。LCMSme53360124分1HNMRδppm086095106106199180214224240251265369412479493613733エチル53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルイソオキサゾール3カルボキシレートの製造エチル5イソオキサゾール3カルボキシレートを含む密閉可能なバイアルに、5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aイルメチルベンゾエート、塩化リチウム、およびテトラキスパラジウムを加えた。該混合液を14ジオキサンで希釈し、N2でフラッシュした。該バイアルを密閉し、85°Cまで加熱した。155時間加熱した後、該混合液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、Biotageフラッシュクロマトグラフィーによって、010EtOAc/ヘキサングラジエントを用いて、精製した。期待される生成物を含む画分を合わせて、減圧下において濃縮した。エチル53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルイソオキサゾール3カルボキシレートを、オフホワイト色の泡状物質として単離した。LCMSme66853311分実施例953a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルイソオキサゾール3カルボン酸の製造エチル53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルイソオキサゾール3カルボキシレート/14ジオキサン溶液に、水および水酸化リチウム一水和物を加えた。該混合液を75°Cまで加熱した。35時間後、該混合液を室温まで冷却し、1NHClで希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させた。該乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣を、ジオキサン、水、およびメタノールを用いた、結晶化により精製した。期待される生成物53a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルイソオキサゾール3カルボン酸を白色の固形物として単離した。LCMSme53635203分1HNMRδppm087096188104105117121181214227239253259274370412480494640708実施例1043a1イソプロピル5a5b8811aペンタメチル233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸の製造43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イル安息香酸および触媒量のPdCの混合物を、メタノールおよび酢酸エチルの混合液に溶解させ、1気圧のH2下において24時間撹拌した。該反応の完了がLCMSによって示された。該反応混合液を濾過して触媒を除去した。該溶液を減圧濃縮し、残渣を、逆相プレパラティブHPLCを用いて精製して、表題の化合物を白色の固形物として得た。LCMSme52929015分1HNMRδppm1HNMRδppm080088097102112118223336384527542726801実施例11メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートの製造工程1ベツリンをDMFに溶解させ、イミダゾールおよびTBDPSClで、50°Cにて18時間処理した。該反応が完了したことがTLCによって示された。該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、3aメチル5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9オールを白色の固形物として得た。1HNMRδppm073078079095099109098166167180194211219229316324335371375381455462737749766775工程23aメチル5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9オールをジクロロメタン中に溶解させ、室温で18時間、PCCで処理した。該反応混合液を500mLの50EtOAcヘキサンで希釈し、室温で10分間撹拌した後、シリカゲルおよびセライトパッドによって濾過した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルを用いて精製して3aメチル5a5b8811aペンタメチル1オクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9オンを白色の固形物として得た。1HNMRδppm077089097105109113152167180196211222229235259333342371456462735752765778工程33aメチル5a5b8811aペンタメチル1オクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9オンをTHFに溶解させ、78°Cまで冷却した。KHMDS/トルエン溶液を加え、該混合液をこの温度で30分間撹拌した後、Nフェニルビススルホンイミドを加え、撹拌を3時間続けた。該反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いて精製して、3aメチル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルトリフルオロメタンスルホネートを白色の固形物として得た。この化合物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。HPLC保持時間176分工程43aメチル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルトリフルオロメタンスルホネート、4メトキシカルボニルフェニルボロン酸、Na2CO3およびテトラキスパラジウムの混合物を、ジオキサン、2プロパノールおよび水の混合液中で、18時間還流した。該反応混合液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、メチル43aメチル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを白色の固形物として得た。1HNMRδppm081095100109112166169181195208214223231337375393456463527531721739752766778795工程5THF中のメチル43aメチル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合液を、50°Cで18時間加熱した。該反応液を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにおいて、050EtOAcヘキサンを用いて精製して、メチル43a5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルベンゾエートを白色の固形物として得た。キャラクタライズのために、20mgの分量を、逆相プレパラティブHPLCを用いてさらに精製した。1HNMRδppm095103104112095263338380389398457465472525543722795実施例1495a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造工程1ベンジル5a5b8811aペンタメチル19スルホニルオキシ233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレート/THF溶液に、14ベンゼンジボロン酸およびテトラキスパラジウムを加えた。得られた黄色の混合液をN2でパージした。次いで、炭酸ナトリウム/H2O溶液を加え、該反応混合液を90°Cにて還流加熱した。6時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、セライトパッドにより濾過し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄茶色の固形物を得た。該粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラムにロードし、31ヘキサンEtOAcで溶出して、3aカルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルボロン酸を白色の固形物として得た。1HNMRδ81881474373873873573172953753451747746430823523023022521519818917316916716415613713712311910710209909909609308713CNMRδ1758150614841148391483146813651346129712851282128112371096657566529496494469424418405384375370363336321306296295257213211198194165156147工程2DCM中の3aカルボニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン9イルフェニルボロン酸の78°C溶液を、N2でパージした。三臭化ホウ素を滴下した。得られた黄色の反応混合液を78°Cで1時間撹拌した。冷却浴を取り外し、H2Oを加えて該反応液をクエンチした。得られた白色のペースト状物を濾過し、H2Oで洗浄した。該粗物質をTHFおよびDCMに溶解させ、シリカゲルカラムにロードし、11ヘキサンEtOAcで溶出した。目的の生成物を含む画分を再び合わせ、減圧濃縮した。残渣を逆相HPLCによりさらに精製して、95a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸を白色の固形物として得た。1HNMRδ1209797768704518470457302290233223212205180169166165156150145136133128123121112102098097093087086式IIIの化合物の製造前述の通り、式IおよびIIの化合物について上記されたとおり、対応するE環修飾最終生成物を得るために出発物質としてベツリン酸もしくはベツリンの代わりにウルソール酸、オレアノール酸およびモロン酸を用いて、式IIIの化合物を製造することができる。以下は、上記のスキーム6のより具体的なバージョンである。中間体A1、およびB1の製造中間体A1ベンジル10ヒドロキシ126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート出発物質としてウルソール酸を用いて、ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造について記載された方法に従って、表題の化合物を製造した。1HNMRδppm079086090093096099108123142142153159192196208223231322496514525735中間体B1ベンジル10ヒドロキシ226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート表題の化合物を、ベンジル9ヒドロキシ5a5b8811aペンタメチル1イコサヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートについての上記の方法に従って、出発物質としてオレアノール酸を用いて、得た。1HNMRδppm062070074078089091093099102108113116130130137137148151153160163164166167171171177186192205286297316328501516530735中間体A2、およびB2の製造スワーン酸化中間体A2ベンジル126a6b9912aヘプタメチル10オキソ12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート窒素下において、78°Cにて、塩化オキサリル/塩化メチレン溶液に、DMSO/塩化メチレンを滴下した。該混合液を50°Cまで昇温させた。これに、ベンジル10ヒドロキシ126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート/塩化メチレン溶液を加えると、白色の乳濁した懸濁液が生じた。添加後、該混合液を50°Cでさらに15分間撹拌し、次いで、それをトリエチルアミンで処理し、該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させた。それを塩化メチレンで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シロップ状物まで減圧濃縮した。この粗物質を、シリカゲルカラム91ヘキサン酢酸エチル溶媒で溶出で分配して、表題の化合物を蒼白色の固形物として得た。1HNMRδppm069087093097103105109126140140154159170193197208229238249261497503510515527731739中間体B2ベンジル226a6b9912aヘプタメチル10オキソ12344a566a6b788a910111212a12b1314bイコサヒドロピセン4aカルボキシレート表題の化合物を、上記のスワーン酸化によって、出発物質として中間体B1を用いて、得た。1HNMRδppm066091093103105109114117124125150157178184194195205237250260293504509509514532735737中間体A3およびB3の製造中間体A3ベンジル126a6b9912aヘプタメチル1012344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート表題の化合物を、ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造についての上記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体A2を用いて、製造した。1HNMRδppm06708709309709910410811411712112114715015615817817819719720721523049750251051552755973519FNMRδppm7483中間体B3ベンジル226a6b9912aヘプタメチル1012344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート表題の化合物を、ベンジル5a5b8811aペンタメチル19233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造についての前記の方法を用い、出発物質としてケトン中間体B2を用いて、製造した。1HNMRδppm06509109409710410511211411612812814214215415716516817317818418619019719820421229350351453355873473819FNMRδppm7484中間体A4中間体A4およびB4の製造ベンジル10フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート表題の化合物を、ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造について上記されたスズキカップリング方法を用いて、トリフレート中間体A3から、製造した。1HNMRδppm073088093097106112114119125131145145154157162165168179180187191198202210231392498503511515529534721731739794中間体B4ベンジル10フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート表題の化合物を、ベンジル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造について上記されたスズキカップリング方法を用いて、トリフレート中間体B3から、製造した。1HNMRδppm070092095104108115117119125127130138140143154158168168178190192203207295392504515531536721733738794中間体A5およびB5の製造中間体A5tertブチルジメチルシリル10フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート1R3aS5aR5bR7aR11aS11bR13aR13bRtertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造において記載されたように、ベンジルエステル中間体A4をパラジウム触媒ヒドロシリル化して、表題の化合物を得た。1HNMRδppm024025087090093098109112116151152159159188188207211222392530534722794中間体B5tertブチルジメチルシリル10フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボキシレート1R3aS5aR5bR7aR11aS11bR13aR13bRtertブチルジメチルシリル9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボキシレートの製造において記載されたように、ベンジルエステル中間体B4をパラジウム触媒ヒドロシリル化して、表題の化合物を得た。1HNMRδppm025026087092093097107112117118121130130153162180182195195203207288392531535722794中間体A6およびB6の製造中間体A610フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸表題の化合物を、9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造について記載の方法に従って、出発物質として中間体A5を用いて、製造した。1HNMRδppm087089093094096098103108111113119122182184206206215223332351392532720794中間体B610フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸表題の化合物を、9フェニル5a5b8811aペンタメチル1233a455a5b677a81111a11b121313a13bオクタデカヒドロ1Hシクロペンタaクリセン3aカルボン酸の製造について記載の方法に従って、出発物質として中間体B5を用いて、製造した。1HNMRδppm085091097103108112116118121126128132143143153153161163171174182182196201203213287333346392531536720794実施例12および13の製造実施例1210126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸以下のとおり、中間体A6の鹸化を行ったジオキサンおよびメタノールの混合液中の10フェニル126a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸の溶液に、NaOHの1N溶液を加えた。該混合液を、2時間、65°Cまで昇温させた。該粗生成物を、プレパラティブHPLCMeOH水TFAのグラジエント混合液で溶出によりさらに精製した。目的の画分を合わせて、エバポレートし、表題の化合物を得た。実施例1310226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸表題の化合物を、上記の鹸化メソッドに従って、出発物質として10フェニル226a6b9912aヘプタメチル12344a566a6b788a91212a12b1314bオクタデカヒドロピセン4aカルボン酸を用いて、製造した。1HNMRδppm091093095100114117127157157173179188211215224530533724793中間体21について1HNMRδppm091093096098112116121131135149149167167182182198198206207218289525538724793実施例に対する生物学的データμMはマイクロモルを意味する。mLはミリリットルを意味する。μlはマイクロリットルを意味する。mgミリグラムを意味する。μgはマイクログラムを意味する。表1~2で報告する結果を得るために用いた材料および実験手順を以下に記載する。HIV細胞培養アッセイMT2細胞および293T細胞を、NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgramから得た。MT2細胞を、10の熱非働化ウシ胎仔血清、100μgmlのペニシリンGおよび最大100ユニットmlのストレプトマイシンを補充したRPMI1640培地中に播種した。該293T細胞を、10の熱非働化ウシ胎仔血清、100ユニットmlのペニシリンGおよび100μgmlのストレプトマイシンを補充したDMEM培地中に播種した。NL43のプロウイルスDNAクローンを、NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgramから得た。リコンビナントNL43ウイルスその中のNL43からのnef遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置換されているを対照ウイルスとして用いた。さらに、残基residueGagP373をP373Sに変換した。簡単に述べると、該リコンビナントウイルスを、NL43の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、293T細胞において、インビトロジェンからのLipofectAMINEPLUSを用い、メーカーの指示書に従って実施した。該ウイルスを、MT2細胞においてマーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いて、力価評価した。ルシフェラーゼを、プロメガからのDualLuciferaseキットを用い、メーカーの指示を改変して、定量した。希釈したPassiveLysis溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したStopGlo基質と予め混合させた。アッセイプレート上の各ウェル吸引済みに50μLの該混合液を加え、WallacTriLuxにてルシフェラーゼ活性を直ちに測定した。リコンビナントウイルスについての阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下でNLRlucリコンビナントに45日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性を測定することによって、定量化した。化合物のEC50データを表2に示す。表1は、表2のデータのキーである。結果表1EC50についての生物学的データのキー表2前述は単なる例示であり、決して、本発明の範囲もしくは基本的原理を制限するものであると理解されるべきではない。実際に、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変が、以下の実施例および前述から、当業者には明らかであろう。そのような改変もまた、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。