"少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも有効量の少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、プロピレングリコールPGとテルペン又はテルペノイド組成物の1以上より選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤。少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも有効量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、プロピレングリコールPGとメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤、を含んでなる製剤。レチニド組成物がフェンレチニドを含む、請求項1の製剤。フェンレチニドが約0.1重量~約5重量で存在する、請求項2又は3の製剤。経粘膜浸透促進剤が約1重量~約2.5重量のPGと1重量~約5重量のメントールを含む、請求項1又は2の製剤。経粘膜浸透促進剤が約1重量~約2.5重量のPGと約5重量のメントールを含む、請求項1又は2の製剤。経粘膜浸透促進剤が約1重量のPGと約5重量のメントールを含む、請求項1又は2の製剤。経粘膜浸透促進剤が約2.5重量のPGと約5重量のメントールを含む、請求項1の製剤。医薬的に活性なレチニド組成物と少なくとも1つの浸透促進剤が少なくとも共通の粘膜上で接触するように適用される、請求項1又は2の製剤。粘膜が頬側粘膜である、請求項9の製剤。練り歯磨き剤、口腔洗浄剤又は洗口剤、ゲル又はペースト剤、スプレー剤、チューインガム剤、及び/又は口内錠剤のような口腔用製品として提示される、請求項1又は2の製剤。少なくとも有効量の医薬的に活性なレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩と、プロピレングリコールPG及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤を含んでなる、それを必要とする被検者の口腔粘膜への適用のための製剤。10μg、15μg、25μg、50μg、100μg、500μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、及び10mgからなる群より選択される量での所定量の医薬的に活性なレチニド組成物と付着材料を含有し、付着材料は、被検者の口腔粘膜への付着を提供する、請求項1又は2の製剤。口腔粘膜より吸収される医薬的に活性なレチニドの量が、剤形中の薬物の少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、及び少なくとも99からなる群より選択される、請求項1又は2の製剤。フェンレチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための可溶化剤;及び、粘膜を通過するフェンレチニド組成物の浸透を促進するための浸透促進剤、を含んでなる製剤。少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、粘膜を通過するレチニド組成物の浸透を促進するために選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、レチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤。請求項1又は2の製剤を含んでなる、経口経粘膜投与用の医薬剤形。請求項1又は2の製剤より構成される少なくとも1つの薬物放出層、少なくとも1つの付着層、及び少なくとも1つの支持層を含んでなる、経粘膜薬物送達システム。少なくとも有効量の医薬的に活性なレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩と、プロピレングリコールPG及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤からなる製剤;並びに、医薬剤形の口腔粘膜への付着を提供する付着材料、を含んでなる、経口経粘膜投与用の医薬剤形。疾患又は障害の治療及び予防の方法であって、そのような治療の必要な被検者へ請求項1又は2の製剤を投与することを含んでなる、方法。疾患又は障害が癌状態又は前癌状態である、請求項18の方法。疾患又は障害が、口腔扁平上皮癌、口腔内異形成病変、頭頚部扁平上皮癌の1以上を含む、請求項19の方法。頭頚部扁平上皮癌細胞を含んでなる腫瘍の増殖を、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって阻害することを含んでなる、治療の方法。頭頚部扁平上皮癌細胞である腫瘍細胞を含んでなる腫瘍のサイズを、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって減少させることを含んでなる、治療の方法。頭頚部扁平上皮癌細胞である腫瘍細胞を含んでなる腫瘍のサイズを、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって減少させることを含んでなる、治療の方法。日射性口唇炎を含む光線誘発性の前癌病変を、請求項1又は2の製剤の有効量を投与することによって改善することを含んでなる、治療の方法。少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、粘膜を通過するレチニド組成物の浸透を促進するために選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、レチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤。請求項1又は2の製剤の有効量を被検者へ投与することを含んでなる、頭頚部扁平上皮癌HNSCCを治療するか又は予防するための方法。口腔癌又は前癌状態の化学予防のための方法であって、そのような化学予防の必要な被検者へ請求項1又は2の製剤を局所投与することを含んでなる、方法。被検者の口腔の内部へ該製剤を投与する、請求項27の方法。請求項1又は2の製剤を被検者の口腔の内部へ適用することを含んでなる、口腔癌又は前癌状態のリスクがある被検者の体組織又は体液中のレチニド組成物の濃度を高めるための方法。体組織又は体液が、粘膜組織、口腔粘膜組織、及び口腔組織より選択される、請求項29の方法。疾患又は状態の治療及び予防の方法であって、そのような治療の必要な被検者へ請求項1又は2の製剤を投与することを含んでなる、方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が70より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が75より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が80より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が85より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が90より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が94より大きいバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が、変動係数が30未満であるバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与が、変動係数が40未満であるバイオアベイラビリティをもたらす、請求項31の方法。被検者への薬物剤形の単回の経口経粘膜投与が約6時間~約12時間のTmaxをもたらす、請求項31の方法。被検者への薬物剤形の単回の経口経粘膜投与が約6時間~約8時間のTmaxをもたらす、請求項31の方法。請求項1又は2の製剤を、被検者における症状を軽減するか又は消失させるのに有効な薬物の医薬的に活性な量で投与することを含んでなる、症候性の医学的状態を示す被検者を治療する方法。症候性の医学的状態が口腔癌又は前癌状態である、請求項42の方法。請求項1又は2の製剤を投与することを含んでなる、被検者における口腔癌又は前癌状態を治療する方法。i請求項1又は2の製剤からなる経粘膜システムを提供すること;iiこの経粘膜システムを被検者の粘膜へ適用すること;及び、iiiこの経粘膜システムを粘膜と療法上有効な期間接触させること;並びに、iv任意選択的に、所望される治療効果が達成されたときに、この経粘膜システムを除去すること、を含んでなる、方法。経粘膜システムが付着材料を含む、請求項45の方法。製剤と付着材料が別々のコンパートメントに存在する、請求項46の方法。粘膜が頬側粘膜である、請求項45の方法。i請求項1又は2の製剤からなる薬物放出層を製造すること;ii付着層を製造すること;及び、iii該薬物層と該付着層を支持層の上へ構築すること、を含んでなる、頬側薬物送達システムを作製するための方法。iレチニド組成物を可溶化剤と混合すること、及びiiこの混合物を薬物放出層に成形すること、を含んでなる、レチニド組成物の薬物放出層からの放出を高めるための方法。iプロピレングリコール及びメントールの1以上からなる浸透促進剤とレチニド組成物を混合すること、及びiiこの混合物を薬物放出層に成形すること、を含んでなる、レチニド組成物の必要な被検者の粘膜中へのその浸透を高めるための方法。i可溶化剤及び浸透促進剤とレチニド組成物を混合すること、及びiiこの混合物を薬物放出層に成形すること、を含んでなる、レチニド組成物の薬物放出層からの放出を高めて、レチニド組成物の必要な被検者の粘膜中へのその浸透を高めるための方法。i一定量の少なくとも1つの可溶化剤、少なくとも1つの粘膜付着ポリマー、及び少なくとも1つの浸透促進剤を溶媒中で混合して溶媒混合物を形成させること;ii工程iの溶媒混合物へ一定量のレチニドを加えること;及び、任意選択的に、その容量を、工程iの溶媒混合物で10mLへ調整すること;iii工程iiのレチニド混合物の層を形成させること;並びに、iv工程iiiの層を乾燥させること、を含んでなる、請求項1又は2の製剤を作製するための方法。可溶化剤がTween登録商標80及びデオキシコール酸ナトリウムの1以上を含む、請求項53の方法。浸透促進剤がプロピレングリコール及びメントールを含む、請求項53の方法。007頬側粘膜は、粘膜付着パッチを使用することによって、口腔癌を治療又は予防するための治療剤の局在化送達にとって魅力的な部位である。しかしながら、この投与経路の利益は、頬側粘膜の障壁特性により制限され得る。頬側粘膜は、多くの外来薬剤へ曝露される組織であるので、頬側粘膜の顕著な障壁特性により、療法上活性な化合物の輸送が妨げられる場合がある。008例えば、logPが1.6~3.3である親油性の低分子薬物は、一般に、その組織中へのより大きな分配のために十分浸透すると考えられる。しかしながら、logPが3.5より大きい高親油性の薬物では、その水溶性の制限により、浸透性の減少が観測される。実のところ、皮膚を介した薬物浸透性を促進することでより知られているほとんどの薬剤は、頬側粘膜を通過する化合物の輸送も向上させる。009薬物の浸透性を高めるためには、化学浸透促進剤例、界面活性剤、胆汁酸塩、及び脂肪酸の活用のような化学的アプローチだけがパッチ調製物へ適用可能であろう。しかしながら、頬側粘膜障壁を容易に通過し得る製剤には、依然としてニーズが存在する。発明の概要0010第一の広い側面において、本明細書中、少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド組成物又はその医薬的に許容される塩;及び、粘膜を通過するレチニド組成物の浸透を促進するために選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、レチニド組成物の粘膜付着材料からの放出を促進するための少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤を提供する。0011別の広い側面において、本明細書中、少なくとも1つの粘膜付着材料;少なくとも1つのレチニド治療剤;及び、プロピレングリコールPG及びテルペン又はテルペノイド組成物の1以上より選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤;並びに、任意選択的に、少なくとも1つの可溶化剤、を含んでなる製剤を提供する。0012別の広い側面において、本明細書中、少なくとも有効量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物と、プロピレングリコールPG及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤、を含んでなる製剤を提供する。0013別の広い側面において、本明細書中、少なくとも有効量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物と、プロピレングリコールPG及びメントールを含んでなる経粘膜浸透促進剤、を含んでなる製剤を提供する。0014ある態様において、該製剤は、約1重量~約2.5重量のPGと1重量~約5重量のメントールを含む。0015ある態様において、該製剤は、約1重量~約2.5重量のPGと約5重量のメントールを含む。0016ある態様において、該製剤は、約1重量のPGと約5重量のメントールを含む。0017ある態様において、該製剤は、約2.5重量のPGと約5重量のメントールを含む。0018ある態様において、医薬的に活性なフェンレチニド組成物と少なくとも1つの浸透促進剤は、少なくとも共通の粘膜上で接触するように適用される。0019ある態様において、粘膜は、頬側粘膜である。0020別の広い側面において、本明細書中、本明細書に広く記載される製剤からなる少なくとも1つの薬物放出層、少なくとも1つの生体付着材料、及び少なくとも1つの支持材料を含んでなる経粘膜システムを提供する。0021別の広い側面において、本明細書中、i本明細書に広く記載される製剤を含んでなる経粘膜システムを提供すること;この経粘膜システムを被検者の粘膜へ適用すること;及び、この経粘膜システムを粘膜と療法上有効な期間接触させること;並びに、任意選択的に、所望される治療効果が達成されたときに、この経粘膜システムを除去すること、を含んでなる方法を提供する。0022ある態様において、経粘膜システムに、生体付着材料を含む。0023ある態様において、該製剤と生体付着材料は、別々のコンパートメントに存在する。0024別の広い側面において、本明細書中、疾患の治療及び予防の方法を提供し、該方法は、そのような治療の必要な被検者へ本明細書に広く記載される製剤を投与することを含んでなる。0025別の広い側面において、本明細書中、少なくとも有効量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物と、プロピレングリコールPG及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤を含んでなる、口腔粘膜への適用のための製剤を提供する。0026別の広い側面において、本明細書中、本明細書に広く記載される製剤の有効量を被検者へ投与することを含んでなる、頭頚部扁平上皮癌HNSCCを治療又は予防するための方法を提供する。0027別の広い側面において、本明細書中、本明細書に広く記載される製剤を含んでなる、経口経粘膜投与用の医薬剤形を提供する。ある態様において、この医薬剤形には、生体付着材料がさらに含まれて、この生体付着材料は、被検者の口腔粘膜への付着を提供する。ある態様において、口腔粘膜は、周口膜である。0028別の広い側面において、本明細書中、少なくとも有効量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物と、プロピレングリコールPG及びメントールより選択される少なくとも1つの経粘膜浸透促進剤からなる製剤;並びに、口腔粘膜への付着を提供する生体付着材料を含んでなる、経口経粘膜投与用の医薬剤形を提供する。0029ある態様において、該製剤は、10μg、15μg、25μg、50μg、100μg、500μg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、及び10mgからなる群より選択される量での所定量の医薬的に活性なフェンレチニド組成物と、被検者の口腔粘膜への付着を提供する生体付着材料を含有する。0030ある態様において、口腔粘膜を介して吸収される医薬的に活性なフェンレチニドの量は、該剤形中の薬物の少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも98、及び少なくとも99からなる群より選択される。0031ある態様において、被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与は、70より大きい、75より大きい、80より大きい、85より大きい、90より大きい、又は94より大きいバイオアベイラビリティをもたらす。0032ある態様において、被検者への単回又は反復の経口経粘膜投与は、変動係数が30未満、又は40未満であるバイオアベイラビリティをもたらす。0033ある態様において、該医薬剤形の被検者への単回経口経粘膜投与は、約6時間~約12時間のTmaxをもたらす。0034ある態様において、該医薬剤形の被検者への単回経口経粘膜投与は、約6時間~約8時間のTmaxをもたらす。0035別の広い側面において、本明細書中、本明細書に広く記載される製剤を、被検者における症状を軽減するか又は消失させるのに有効な薬物の医薬的に活性な量で投与することを含んでなる、症候性の医学的状態を示す被検者を治療する方法を提供する。ある態様において、その症候性の医学的状態は、口腔癌又は前癌状態である。0036別の広い側面において、本明細書中、本明細書に広く記載される製剤を投与することを含んでなる、被検者における口腔癌又は前癌状態を治療する方法を提供する。0037別の広い側面において、本明細書中、i一定量の少なくとも1つの可溶化剤と少なくとも1つの浸透促進剤を溶媒中で混合して溶媒混合物を形成させること;ii工程iの溶媒混合物へ一定量のフェレンチニドを加えること;及び、任意選択的に、その容量を、工程iの溶媒混合物で10mLへ調整すること;iii工程iiのフェレンチニド混合物の層を形成させること;並びに、iv工程iiiの層を乾燥させること、を含んでなる、本明細書に広く記載される製剤を作製するための方法を提供する。0038ある態様において、可溶化剤は、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート80ブランド名としては、Alkest登録商標、Canarcel登録商標、及びTween登録商標80ICIAmericas社の登録商標が挙げられると、ポリエトキシル化ソルビタン及びオレイン酸より誘導される乳化剤、並びにデオキシコール酸ナトリウムの1以上を含む。0039ある態様において、浸透促進剤は、プロピレングリコール及びメントールを含む。0040別の広い側面において、本明細書中、口腔癌又は前癌状態の化学予防のための方法であって、そのような化学予防の必要な被検者へ本明細書に広く記載される製剤を局所投与することを含んでなる、方法を提供する。0041ある態様において、該製剤は、被検者の口腔の内部へ投与される。0042なおさらなる側面では、疎水性製剤の口腔粘膜浸透を促進する共溶媒系を含んでなる、高疎水性製剤の口腔内投与及び徐放出に有用な粘膜付着システムについて本明細書に記載する。0043ある態様において、該製剤は、高疎水性の化学予防剤を含む。ある態様において、該製剤は、フェンレチニドのようなレチニド組成物を含む。0044本明細書に記載するのは、ヒドロゲルベースの制御放出システムにおける共溶媒の同時組み込みを含んでなる、疎水性製剤の口腔粘膜浸透を促進するための方法である。0045ある態様において、該方法には、フェンレチニド、混合非イオン性界面活性剤を含有する粘膜付着材料Eudragit登録商標RLPOフィルム、及びデオキシコール酸可溶化剤を含んでなる薬物層を形成させることが含まれる。ある態様において、該薬物層は、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩、リン脂質、及びポリマー性可溶化剤の1以上を含む。0046本明細書に記載するのは、ヒドロゲルベースの制御放出粘膜付着システムを含んでなる、口腔癌又は前癌状態の化学予防用の製剤である。0047ある態様において、該製剤は、少なくとも1つの治療剤を化学予防に有効な量で含む。0048ある態様において、付着担体は、フェンレチニドの経粘膜送達に適用される粘膜付着ゲル剤である。0049本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態の化学予防のための方法であって、そのような化学予防の必要な被検者へ浸透促進剤と混合した可溶化フェンレチニド調製物を局所投与することを含んでなる、方法である。0050ある態様において、浸透促進剤と混合されたフェンレチニド調製物は、被検者の口腔の内部へ投与される。0051ある態様において、浸透促進剤は、プロピレングリコール、L-メントール、及びオレイン酸の混合物を含む。0052本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態のリスクがある被検者の体組織又は体液中の疎水性治療剤の濃度を高めるための方法であって、治療剤を含有する調製物を被検者の口腔の内部へ適用することを含んでなる、方法である。0053ある態様において、体組織又は体液は、粘膜組織、口腔粘膜組織、口腔組織、末梢血、血清、及び唾液からなる群より選択される。0054本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態の化学予防用の製剤を製造するための方法である。0055本明細書に記載するのは、フェンレチニド調製物を提供すること;このフェンレチニド調製物を浸透促進剤製剤と混合して混合物を形成させること;その後、この混合物を化学予防の必要な被検者の口腔へ適用することを含んでなる、口腔癌又は前癌状態の化学予防用の製剤の効力を向上させるための方法である。0056本明細書に記載するのは、該製剤からなる薬物放出層を製造すること;付着層を製造すること;及び、該薬物層と該付着層を支持層の上で構築することを含んでなる、頬側薬物送達システムを作製するための方法である。0057本明細書に記載するのは、パッチからのフェンレチニドの放出を促進するための可溶化剤;及び、粘膜を通過するフェンレチニドの浸透を向上させるための浸透促進剤を含んでなる製剤である。0058本明細書に記載するのは、レチニド組成物を可溶化剤と混合すること、及びこの混合物を薬物放出層に成形することを含んでなる、レチニド組成物の薬物放出層からの放出を高めるための方法である。0059本明細書に記載するのは、プロピレングリコール及びメントールの1以上からなる浸透促進剤とレチニド組成物を混合すること、及びこの混合物を薬物放出層に成形することを含んでなる、レチニド組成物の必要な被検者の粘膜の中へのその浸透を高めるための方法である。0060本明細書に記載するのは、レチニド組成物を可溶化剤及び浸透促進剤と混合すること、及びこの混合物を薬物放出層に成形することを含んでなる、レチニド組成物の薬物放出層からの放出を高めて、レチニド組成物の必要な被検者の粘膜の中へのその浸透を高めるための方法である。0061本明細書に記載するのは、疾患の治療及び予防の方法であって、そのような治療の必要な被検者へ該製剤を投与することを含んでなる、方法である。0062本明細書に記載するのは、口腔癌又は前癌状態のリスクがある被検者の体組織又は体液中のレチニド組成物の濃度を高めるための方法であって、該被検者の口腔の内部へ該製剤を適用することを含んでなる、方法である。ある態様において、体組織又は体液は、粘膜組織、口腔粘膜組織、及び口腔組織より選択される。0063当業者には、以下の図面と詳細な説明について考察すれば、本発明の他の系、方法、特徴、及び利点が明らかであるか又は明らかになろう。そのようなすべての追加の系、方法、特徴、及び利点も、本明細書の記載中に含まれ、本発明の範囲内にあって、添付の特許請求の範囲によって保護されることが企図される。図面の簡単な説明0064本特許又は出願ファイルは、カラー図面及び/又は1以上の写真で実施された1以上の図面を含有する。本特許又は特許出願公報のカラー図面複数可及び/又は写真複数可を含むコピーは、請求して必要代金を支払えば、特許庁によって提供される。好ましい態様の詳細な説明0080本開示を通して、様々な刊行物、特許、及び公開特許明細書が特定の引用によって参照される。これら刊行物、特許、及び公開特許明細書の開示内容は、本発明が関連する技術分野の水準をより十分に記載するために、参照により本開示に組み込まれる。0081本発明について記載してそれを特許請求するにあたり、以下の技術用語を以下に説明する定義に従って使用する。0082本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形のa、an及びtheには、文脈が明らかに他のことを示さなければ、複数の言及が含まれる。例えば、1つの細胞acellという用語には、その混合物を含めて、複数の細胞が含まれる。0083本明細書中で使用される場合、~する場合があるmay、任意選択的にoptionally、及び~であってもよいmayoptionallyという用語は、互換的に使用されて、その状態が生じる場合だけでなくその状態が生じない場合も含まれることを意味する。従って、例えば、ある製剤に賦形剤が含まれる場合があるmayincludeanexcipientという陳述は、該製剤に賦形剤が含まれる場合だけでなく、該製剤に賦形剤が含まれない場合も含まれることを意味する。0084本明細書中で使用される場合、有益な薬剤及び活性な薬剤という用語は、本明細書で互換的に使用されて、有益な生物学的効果を有する化学化合物又は組成物を意味する。有益な生物学的効果には、治療効果即ち、障害又は他の望まれない生理状態の治療と予防効果即ち、障害又は他の望まれない生理状態例、癌の予防がともに含まれる。この用語にはまた、本明細書において具体的に言及される有益な薬剤の医薬的に許容される薬理学的に活性な誘導体が含まれて、限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、異性体、断片、類似体、等が含まれる。従って、有益な薬剤又は活性な薬剤という用語が使用される場合、又は特別な薬剤が具体的に特定される場合、この用語には、その薬剤それ自体だけでなく、医薬的に許容される、薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝産物、異性体、断片、類似体、等が含まれると理解されたい。0085本明細書中で使用される場合、被検者を治療すること又は被検者の治療という用語には、疾患又は障害、又は疾患若しくは障害の症状を予防する、治す、癒す、軽減する、緩和する、変化させる、救済する、寛解させる、改善する、安定化させる、又はそれに影響を及ぼす目的での被検者への薬物の投与が含まれる。治療すること及び治療という用語はまた、症状の重症度及び/又は頻度の低減、症状及び/又は根本原因の消失、症状及び/又はその根本原因の発生の予防、並びに損傷の改善又は救済を意味し得る。0086本明細書中で使用される場合、被検者における障害又は望まれない生理学的事象を予防するという用語は、具体的には、症状及び/又はその根本原因の発生の予防を意味し、ここで被検者は、その障害又は事象に対して高まった感受性を示す場合もあれば示さない場合もある。0087治療剤の有効量という用語は、無害であるが、有益な薬剤が所望される効果をもたらすのに十分な量を意味する。有効である有益な薬剤の量は、被検者の年齢及び全般状態、特別の有益な1つ又は複数の薬剤、等に依存して、被検者ごとに変動するものである。従って、正確な有効量を特定することは、必ずしも可能ではない。しかしながら、どの被検者の症例にも適正な有効量は、定型の実験法を使用して、当業者により決定され得る。また、本明細書中で使用される場合、そして他に具体的に述べない限り、有益な薬剤の有効量はまた、治療上有効な量と予防上有効な量をともに含む量を意味し得る。0088治療効果を達成するのに必要な薬物の有効量は、被検者の年齢、性別、及び体重のような要因に従って変動してよい。投与レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。例えば、いくつかに分割した用量を毎日投与しても、治療状況の緊急性によって示されるように、その用量を比例的に減らしてもよい。0089本明細書中で使用される場合、治療剤の治療有効量は、所望される治療結果を達成するのに有効である量を意味し、治療剤の予防有効量は、望まれない生理状態を予防するのに有効である量を意味する。所与の治療剤の治療有効量と予防有効量は、典型的には、治療される障害又は疾患の種類及び重症度、被検者の年齢、性別、及び体重といった因子に関連して変動するものである。0090治療有効量という用語はまた、所望される治療効果疼痛緩和のようなを促進するのに有効な、治療剤の量、又は治療剤の送達速度例、経時的な量を意味し得る。所望される正確な治療効果は、治療される状態、被検者の忍容性、投与される薬物及び/又は薬物製剤例、治療剤薬物の効力、製剤中の薬物濃度、等、並びに当業者によって考慮される様々な他の要因に従って、変動するものである。0091本明細書中で使用される場合、医薬的に許容される成分という用語は、生物学的にも他の点でも望まれなくはない成分を意味し得るので、その成分は、顕著な望まれない生物学的効果を引き起こすことも、それが含まれる製剤の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することも無く、本発明の医薬製剤の中へ取り込まれ、本明細書に記載のように被検者へ投与され得る。賦形剤へ言及するのに医薬的に許容されるという用語が使用される場合は、その成分が毒性学的試験及び製造試験の標準規格に合致しているか又は米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドInactiveIngredientGuideにそれが含まれることが通常含意される。0092また、本明細書中で使用される場合、薬理学的に活性な誘導体又は類似体という用語にあるような、薬理学的に活性な又は、単に活性なという用語は、元の化合物と同じ種類でほぼ同等の度合いの薬理活性を有する誘導体又は類似体例、塩、エステル、アミド、コンジュゲート、代謝産物、異性体、断片、等を意味し得る。0093本明細書中で使用される場合、混合物という用語には、該混合物の成分が完全に混和し得る溶液、並びに該混合物の成分が完全には混和し得ない懸濁液又は乳状液を含めることができる。0094本明細書中で使用される場合、被検者という用語は、限定されないが、ヒト、家畜動物、イヌ、ネコ、及び他の哺乳動物が含まれる哺乳動物のような、生きている生物を意味し得る。治療剤の投与は、被検者の治療に有効な投与量及び期間で行うことができる。いくつかの態様において、被検者は、ヒトである。いくつかの態様において、本発明のシステムの薬物動態プロファイルは、雄性の被検者と雌性の被検者で同様である。0095本明細書中で使用される場合、制御薬物送達という用語は、所望の薬物動態プロファイルをinvivoで達成するための、所与の剤形からの薬物の制御された形式での放出又は投与を意味する。制御薬物送達の側面は、所望される薬物放出の動態を確定するために、製剤及び/又は剤形を操作する能力である。0096本明細書中で使用される場合、持続薬物送達という用語は、ある供給源例、薬物製剤からの治療剤の、延長されたが特定の期間これは、数分間から数時間、数日、数週、又は数ヶ月に延びる場合もあるに及ぶ持続形式の放出又は投与を意味する。ある態様において、持続という用語は、中間放出相の非存在を特徴とする、静脈内投与より得られるようなプロファイルがある、一定したレベルの治療剤の、数分から1日の範囲の期間にわたる送達を意味し得る。0097本発明は、少なくとも一部は、浸透促進剤を利用することによって、フェンレチニドの経粘膜取込みが促進される可能性があるという発見に基づく。このような浸透促進剤は、例えば、そこに含まれる治療剤の絶対的なバイオアベイラビリティが高められる一方で、その治療剤に所望の送達期間も提供するので、有利である。また、このシステムでは、先行技術のシステムと対比して、治療効果を送達するのに必要とされる治療剤がより少ない。0098特に、有効な粘膜付着システム開発には重大な課題があったが、それは、そのシステムからの連続的かつ完全な薬物放出を達成することである。00991つの側面において、本明細書に記載するのは、連続的かつほぼ完全な薬物放出を今や提供する粘膜付着システムである。今回、本明細書において記載するように、この粘膜付着システムは、改善された技術を提供し、ここで、この粘膜付着システムを使用する全身投与は、顕著な副作用を誘発することなく口腔へ治療レベルを提供する。00100この粘膜付着システムに基づくアプローチは、有害な全身効果を誘発せずに、治療レベルのフェンレチニドの、治療部位に標的化された送達を提供する。00101本明細書に記載される粘膜付着システムは、様々な疎水性薬物の送達システムの効力に付随する諸課題を克服する。00102本明細書中で使用される場合、経粘膜という用語は、粘膜を介したあらゆる投与経路を意味する。例としては、限定されないが、頬側、舌下、経鼻、膣内、及び直腸投与が挙げられる。1つの態様において、投与は、頬側である。1つの態様において、投与は、舌下である。本明細書中で使用される場合、直接の経粘膜という用語は、口腔粘膜を介した粘膜投与、例えば、頬側及び/又は舌下投与を意味する。00103頬側パッチ又はフィルムという用語は、典型的には、口腔粘膜へ付着して治療剤を送達する柔軟なフィルムを意味する。そのようなフィルムは、治療剤を即時的に放出する速溶解又は分散性のいずれのフィルムであってもよく、治療剤がある期間にわたり放出される粘膜付着特性を有するフィルムであってもよい。これらのパッチ又はフィルムは、典型的には、諸成分を混合すること、加熱すること、押し出し成形すること、乾燥させること、次いで正確な量の医薬品を送達するために、そのシートを寸法決めすること、によって製造される。00104本発明は、製造するのが容易であり、良好な安定性を示して、製剤の柔軟性を可能にする、経粘膜投与用の製剤を提供する。00105本発明は、投与される用量と得られる効果に対して正確な制御を可能にする、経粘膜投与用の製剤を提供する。00106本発明は、簡単で、投与するのに都合がよく、取り扱うのが容易であり、高い患者アクセプタンス及びコンプライアンスを促進する、経粘膜投与用の製剤を提供する。001071つの態様において、この粘膜付着システムは、治療剤のパッチからの放出を促進する、有効な可溶化剤の使用を含む。001081つの態様において、図1A~1Cにおいて概略的に例示されるように、そして以下にさらに記載されるように、可溶化剤と浸透促進剤は、治療剤とともに薬物層のフィルムに同時に組み込まれる。可溶化剤は、治療剤の薬物フィルム層からの放出を促進し、一方、浸透促進剤は、粘膜を通過する治療剤の浸透を高める。しかしながら、別の態様において、該製剤は、可溶化剤と治療剤からなる単一の製剤であってよいことに留意されたい。00109別の広い側面において、本明細書中、制御放出されるレチニド粘膜付着システムを提供する。00110別の広い側面において、本明細書中、治療組成物の有効な制御放出のための粘膜付着システムの製剤を提供する。00111本発明はまた、経粘膜パッチを粘膜へ適用して、治療に有効な期間、それを接触させたままにする、治療剤の経粘膜投与の方法を提供する。所望される治療効果が達成されたときは、パッチを取り除いてもよい。001121つの態様において、該製剤は、様々な経粘膜経路によって送達することができる。特別な態様において、該製剤は、頬側粘膜を介して送達される。頬側粘膜は、容易にアクセス可能であって、パッチの適用のために望まれる広い面積の平滑筋を提供する。加えて、頬側粘膜を通した吸収は、内頸静脈を通した全身循環の中へ治療剤を直接的に送達することにより、肝代謝系を迂回する。また、頬側粘膜は酵素活性が低い傾向があるので、頬側粘膜を通した治療剤の送達では、胃液及び腸液中での分解が回避される。00113ある態様において、該製剤は、治療剤の頬側粘膜を通した即時送達と時間制御送達の両方に適している。00114制御放出粘膜付着システムの設計00115図1A~1Cに例示される態様において、パッチ又は粘膜付着送達システム10は、支持層12、付着層14、及び薬物放出層20を通常含む。本明細書に開示されるように、送達システム及びパッチという用語は、互換的に使用し得る。パッチ10は、粘膜へ適用されるように設計されて、治療剤を経粘膜投与により送達するために使用される。この送達パッチ10は、所望されるどんな形状及び寸法でもあり得る。00116このシステムのそれぞれの粘膜付着層は、1以上の治療剤即ち、薬物の有効な制御送達に向けて特定の役割を遂行して貢献する。支持層12これは、唾液、水、等に溶けないは、薬物放出層20の後部表面からの薬物損失/放出を防いで、それによって単方向性の薬物放出を提供する。付着層14は、粘膜表面との強い粘膜付着を提供する。薬物放出層20は、実質的に連続的かつ完全な薬物送達を提供することができる。001171つの態様において、本明細書の実施例に記載のように、支持層12は、Tegaderm登録商標包帯剤フィルムより構成され得る;付着層14は、1以上の粘膜付着ポリマーより構成され得る;そして、薬物放出層20は、治療剤からなる製剤、例えば、Eudragit登録商標ポリマー薬物可溶化剤より構成され得る。00118図1Cに言及すると、パッチ10の概略断面図が示されている。付着層12は、任意の好適な一般的全体配置を有し得る。図1Cに示すように、付着層12は、窪み18を規定し得る。この窪みの深さは、当業者によって容易に決定し得ると理解されたい。付着層18には、このパッチが被検者に配置される準備ができているときに、保護層示さずを取り除くときに曝露される外側付着面19がある。00119図1A~1Cに示すように、薬物放出層20は、使用時に薬物放出層20の外側薬物放出面22が粘膜示さずへ曝露されるように窪み18の中に納まるように設計することができる。薬物放出層20の残る側面と内側表面は、実質的には、付着層14によって囲まれ得る。付着層14と薬物放出層22は、ともに一緒になって、単一の構造体を形成し得る。そのような構造体では、薬物放出層20の外側薬物放出面22は、付着層14の外側付着面19によって規定される平面と実質的に同じ面にあるので、パッチ10が粘膜へ付着するとき、外側薬物放出面22と外側付着層は、ともに粘膜示さずと接触する。00120付着層14と薬物放出層20の両方の寸法は、投与される治療剤とその投与量により選択される。双方の長さ即ち、円状の窪みの場合は、直径の比は、パッチ10の粘膜への適切な付着を可能にするのに十分な面積を付着面19が有するように選択することができる。パッチ10の厚さは、可能な限り最少の異物感覚とより良好な患者コンプライアンス及び口腔感覚を確立するように、可能な最小値に保たれる。例えば、その厚さは、約0.5mm~約5mmの範囲であり得る。ある態様は円の形状であるが、パッチ10の代わりの形状は容易に製造することができる。他の形状の非限定的な例としては、卵形、楕円形、莢形、等が挙げられる。ある態様において、その形状には、パッチが使用の間に機械的不安定性及び刺激のような懸念を生じる可能性がより少ないように、鋭い縁がない。しかしながら、その形状に対しては、様々な幾何学的形状を作製すること、又は両方のコンパートメントを異なる形状にすることといった他の改変が当業者には明らかであって、本発明の一部として考慮されると理解されたい。00121薬物放出層20は、1以上の治療剤と、任意選択的に賦形剤を含んでなる製剤を含有する。ある態様において、治療剤は、その用量と製剤因子に依存して、パッチの約0.1~約99w/w、好ましくは、約1~約90w/wの範囲で存在し得る。00122製剤及び治療製剤00123治療製剤複数可及び製剤複数可という用語は、本明細書において互換的に使用し得る。1つの側面において、該製剤には、少なくとも1つの粘膜付着材料;レチニド組成物のような、少なくとも1つの活性薬剤、又は治療剤;及び、少なくとも1つの浸透促進剤;並びに、ある態様では、少なくとも1つの可溶化剤が含まれる。00124本発明は、疾患の治療及び予防の方法をさらに提供し、該方法は、そのような治療の必要な被検者へ本発明の製剤を投与することを含んでなる。00125ある態様において、該製剤には、ゲル剤、リンス剤arinse、及び2つの局所注射可能な送達製剤ポリラクチド-コグリコリドより送達され得る製剤と、注射後に体温に達してハイブリダイゼーションを起こすゲル剤として送達され得る別の製剤が含まれて、それとして提供され得る。00126粘膜付着材料00127該製剤には、好適な賦形剤との組合せであってもよい、1以上の粘膜付着材料が含まれる。ある態様において、粘膜付着材料は、製剤の約1~約99w/w、好ましくは約5~約95w/wの範囲で存在する。00128粘膜付着材料の有用な例としては、アクリル酸エステルのポリマー、アクリル酸共重合体、ビニルポリマー、ビニル共重合体、ビニルアルコールのポリマー、カルボキシビニルポリマー及び共重合体、ビニルエステル、アルコキシポリマー、酸化ポリエチレンポリマー、ポリエーテル、及びこれらの混合物が挙げられる。00129本明細書中の実施例では、粘膜付着材料はメタクリレート共重合体を含む。1つの非限定的な例は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び低含量の四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの共重合体である、商標名:Eudragit登録商標で市販されている。アンモニウム基は、塩として存在して、このポリマーを浸透可能にする。化学/IUPAC名は、ポリアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重-メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル塩化物共重1:2:0.1であり;INCI名称は、:アクリレート/メタクリル酸アンモニウム共重合体である。00130粘膜付着材料は、他の材料と混合してよい;例えば、粘膜付着材料は、結合剤、着色剤、希釈剤、酵素阻害剤、充填剤、香味剤、滑沢剤、安定化剤、甘味剤、等のような、任意選択の賦形剤と混合してよい。00131治療剤00132本明細書に記載の治療製剤は、前癌性の口腔上皮病変がある被検者の治療に特に有用である。001331つの特別な側面において、治療剤は、合成ビタミンA組成物レチニド組成物のようなのような疎水性組成物である。特別な態様において、粘膜付着システムには、レチニド組成物の送達に特に有用である製剤が含まれる。ある態様において、レチニド組成物は、フェンレチニドのような合成レチノイドを含む。フェンレチニド4-ヒドロキシフェニルレチナミドは、きわめて親油性の薬物であって、8.03のlogPを有し、このことは、ごくわずかな頬側粘膜取込み及び浸透をもたらす。この薬物及び浸透促進剤の化学構造を図7に示す。00134しかしながら、これまでは、フェンレチニドを使用する所望の抗腫瘍活性の達成は、フェンレチニドの口腔投与後の低いバイオアベイラビリティ低い膜浸透性によるとその静脈内投与後の身体からの速やかな消失によって制限されてきた。故に、血中の治療薬物レベルと、それによる強力な口腔癌化学予防を達成するには、フェンレチニドの頻回投薬が必要とされた。ヒドロゲルベースの粘膜付着システムからの局所送達は、治療的フェンレチニドレベルを治療部位で直接的に提供して、それによって、癌化学予防におけるフェンレチニドの治療効力を向上させる。しかしながら、フェンレチニドは、高疎水性の薬物であって、水溶解性がきわめて低いHPLC検出限界未満。フェンレチニドは、望ましい上皮分化能とアポトーシス誘導能をともに保有するが、そのこれまでの臨床使用は、経口の全身投与に限定されてきた。00135経粘膜浸透剤00136本明細書により詳しく記載する経粘膜浸透促進剤は、治療剤の促進された送達プロファイルとより効率的な送達を提供する。経粘膜浸透促進剤の追加の利点についても本明細書に記載する。例えば、ある態様において、経粘膜浸透促進剤は、プロピレングリコールPG及びテルペノイド又はテルペンメントール、D-リモネン、ゲラニオール、ネロリドールのようなとこれらの混合物の1以上を含む。001371つの態様において、経粘膜浸透促進剤は、プロピレングリコールPG及びメントールより選択される。特別な態様において、経粘膜浸透促進剤は、約1重量~約2.5重量のPGと1重量~約5重量のメントールを含む。00138別の態様において、経粘膜浸透促進剤は、約1重量~約2.5重量のPGと約5重量のメントールを含む。00139別の態様において、経粘膜浸透促進剤は、約1重量のPGと約5重量のメントールを含む。00140なお別の態様において、経粘膜浸透促進剤は、約2.5重量のPGと約5重量のメントールを含む。00141可溶化剤00142ある態様において、該製剤は、粘膜付着材料からの連続的なinvitro及びinvivo放出を促進するのに有効な量の1以上の可溶化剤を含む。放出/レシーバーチャンバ媒体において所望されるシンク条件を維持するために、適正量の好適な可溶化剤を組み込むことができる。この実施例において、放出媒体中の非イオン性界面活性剤の最適量は、ウシ血清中のそれへ薬物溶解度を適合することによって選択した。00143可溶化剤の非限定的な例としては、デオキシコール酸、ポリオキシ-エチレン-ソルビタン高級脂肪酸エステル例、Tween登録商標80が挙げられる。00144実施例00145本発明を以下の実施例においてさらに明確にするが、ここでは、特に明記しない限り、すべての割合及び百分率は重量によるものであり、度数は摂氏である。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を示すが、例示のためにのみ示されると理解されたい。上記の考察とこれらの実施例より、当業者は、本発明の本質的な特徴を把握し得て、その精神及び範囲より逸脱することなく、それを様々な使用法及び条件へ適用するために、本発明の様々な変更及び改変を行うことができる。本明細書において参照される、特許及び非特許文献を含むすべての刊行物は、参照により明示的にに組み込まれる。以下の実施例は、特に断らなければ、本発明のある好ましい態様について例解することを企図するのであって、特許請求の範囲において確定されるような本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。00146実施例100147ヒドロゲルベースの制御放出フェンレチニド粘膜付着システムの製造:00148付着層の製造00149ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC4KM及びポリカーボフィルPCの重量比3:1の混和に基づいて、付着層をキャスト法によって製造した。簡潔に言えば、必要量ポリマー質量に基づいて、20重量のプロピレングリコールを含有するddH2O中の1.5ポリマー溶液を、このポリマー/水混合物を一晩撹拌することによって調製した。次いで、約50mLのポリマー溶液をガラスペトリ皿150x20mmの上へ注ぎ込んで、50°Cで48時間インキュベートした。次いで、このポリマーフィルムを必要なサイズに切断して、さらなる使用まで、乾燥器において室温で保存した。00150薬物放出フェンレチニド層/フィルムの製造00151フェンレチニドフィルムの製造は、光からの防護下で実施した。所望量の可溶化剤Tween登録商標80及びデオキシコール酸ナトリウム、浸透促進剤1、2.5、5、及び10重量、及び粘膜付着材料、Eudragit登録商標RLPOを15mLポリプロピレン管中に秤量して、これへ8mLの50:50v/vアセトン-エタノール混合物を加えた。加える可塑剤又は可溶化剤の量は、ポリマーの質量に基づいて計算した。生じる混合物を、すべての成分が溶解するまで、激しく撹拌した。次いで上記に製造したポリマー-可溶化剤又はポリマー-可溶化剤-浸透促進剤複数可溶液へ必要量ポリマー賦形剤の総量に基づいて、5重量のフェンレチニドを加え、再び激しく撹拌して、その容量を同じ溶媒混合物で10mLへ調整した。5ミリリットルのフェンレチニド-ポリマー溶液をTeflonScientificCommodities社、アリゾナ州レイクハバスシティ、アメリカを上乗せしたガラスペトリ皿60x15mmの上へ加えて、38°Cで48時間インキュベートした。十分な乾燥の後で、フェンレチニド負荷されたポリマーフィルムを必要なサイズ直径7mmへ切断し、アルミホイルに包んで、さらなる使用まで、乾燥器において-20°Cで保存した。00152フェンレチニドの口腔粘膜付着パッチの構築00153先のフィルムを11mmと7mmのコルクボーラーでそれぞれ切断することによって、11mm外径及び7mm内径の寸法の環状の付着層を成形した。次いで、この付着層をTegadermTMフィルム支持層の付着側の上へ置いて、続いて、先に切断した7mmのフェンレチニド/Eudragit登録商標層を付着層の開面領域へ挿入して、フェンレチニドの口腔粘膜付着パッチを得た。図1Dは、5重量メントール写真A、10メントール写真B、及び1重量PG5重量メントール写真Cを負荷したフェンレチニド/Eudragit登録商標薬物放出層の外観を示す。00154フェンレチニド/Eudragit登録商標RLPOフィルムの形態に対する、メントールの同時組み込みの効果00155メントールを含まないフェンレチニド/Eudragit登録商標RLPO薬物放出フィルムは、良好なフィルム形成と外観を示した。5又は10メントールを負荷したフェンレチニド/Eudragit登録商標RLPOフィルムは、良好なフィルム形成も外観も示さなかった図1Dの写真A及び写真Bを参照のこと。この相分離は、フィルム形成の間に、メントールの沈殿生成及び/又は凝集によって生じたようであった。図1Dの写真Cに示すように、共溶媒としての1PGの添加は、望ましいフィルム形成を促進した。00156様々な可溶化剤での、フェンレチニドの模擬唾液中の可溶化00157数多くの可溶化剤胆汁酸塩、界面活性剤、親水性ポリマー、及び共溶媒による、フェンレチニドの溶解促進の程度について、0.5、1、2、及び5w/v可溶化剤の存在下で模擬唾液中の溶解度を決定することによって調べた。簡潔に言えば、可溶化剤の0.5、1、2、及び5w/v溶液N2パージ模擬唾液を使用して調製の1mLを含有する別々の琥珀色アンプルの中へ過剰量のフェンレチニドを加えて、ヘッドスペースより酸素を除去するために、真空下で密封した。次いで、このアンプルを37°Cに維持したインキュベーターに入れて、240RPMで72時間この時間は、平衡に達するのに十分であるように決定された振盪した。72時間後、このアンプルを割って、混合物を0.45μmPVDFフィルターユニットミリポア、アメリカに通過させ、それぞれの可溶化剤溶液で適切に希釈して、模擬唾液に可溶化したフェンレチニドの量をHPLCによって決定した。00158実施例1の結果00159図2A~2Cは、模擬唾液緩衝液、pH6.8中でのフェンレチニドの可溶化を明示するグラフを示す。フェンレチニドの模擬唾液中の溶解性に対する胆汁酸塩/レシチン図2A、界面活性剤図2B、及び親水性ポリマー図2Cの添加の効果。0.5、1、2、及び5w/vの可溶化剤の存在下、37°Cでの、フェンレチニドの模擬唾液中の溶解度。数値は、平均±SEn=3を表す。00160下記の表1は、評価した、ヒドロゲルベースの制御放出フェンレチニド粘膜付着システムの製剤の例を示す。00161Eudragit登録商標RSPO/RLPOフィルムのフェンレチニド負荷効率について、下記の表2に示す。00162invitro薬物放出の間にシンク条件を維持するのに適した放出媒体の同定00163本薬物は、模擬唾液pH6.8に溶けない。故に、invitro薬物放出試験の間に模擬唾液中でシンク条件を維持することは可能でない。シンク条件を維持するために、模擬唾液中へ2.5及び5w/vのデオキシコール酸ナトリウムを加えた。ある態様において、シンク条件を維持するために使用する可溶化剤は不活性であり、フィルムの薬物放出特性を変化させない。現象を理解するために、2.5及び5w/vデオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液中のEudragit登録商標フィルムからのフェンレチニドのinvitro放出試験を実施した。00164図3は、Eudragit登録商標RS-POフィルムからのフェンレチニドの累積放出に対する、デオキシコール酸ナトリウムの模擬唾液pH6.8中の添加の効果を例示する。薬物負荷は、5重量であった。異なる画分のデオキシコール酸ナトリウムの添加は、ポリマーフィルムの薬物放出特性を変化させず、この可溶化剤が不活性であって、模擬唾液中でのシンク条件を維持するために使用し得ることを示唆した。5w/vデオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液において、さらなる放出試験を実施した。00165Eudragit登録商標フィルムからのフェンレチニドのinvitro放出に対するポリマーマトリックス浸透性の効果00166図4は、Eudragit登録商標フィルムからのフェンレチニドの累積放出に対するポリマーマトリックス浸透性の効果を例示する。薬物負荷は、5重量であった。5w/vデオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液緩衝液、pH6.8において37°Cで放出試験を実施した。数値は、平均±SEn=3を表す。00167Eudragit登録商標フィルムからのフェンレチニドのinvitro放出に対する可溶化剤の同時カプセル化の効果00168図5は、Eudragit登録商標RLPOフィルムからのフェンレチニドの累積放出に対する可溶化剤の同時カプセル化の効果を例示する。薬物負荷は、5重量であった。5w/vデオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液緩衝液、pH6.8中で37°Cで放出試験を実施した。数値は、平均±SEn=3を表す。00169図6は、Eudragit登録商標RLPOフィルムからのフェンレチニドの累積放出に対する混合可溶化剤の同時カプセル化の効果を例示する。薬物負荷は、5重量であった。5w/vデオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液緩衝液、pH6.8において37°Cで放出試験を実施した。数値は、平均±SEn=3を表す。00170可溶化剤フリーのEudragit登録商標RLPO/RSPOフィルムからのフェンレチニドの放出は、きわめて遅かった8時間後に13~15放出。フェンレチニド/Eudragit登録商標RLPOフィルムにおける単一可溶化剤20重量のTween登録商標20及び80とデオキシコール酸ナトリウムを負荷したフィルムからは、1時間後と8時間後に、それぞれ17~22と50~58の放出又は混合可溶化剤20重量のTween登録商標8040重量のデオキシコール酸ナトリウムを負荷したフィルムからは、1時間後と8時間後に、それぞれ24と75の放出の同時カプセル化は、8時間にわたる薬物放出の有意な改善をもたらした。00171実施例200172材料00173デオキシコール酸ナトリウムシグマアルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス、Tween登録商標80シグマアルドリッチ社、ミズーリ州セントルイス、Eudragit登録商標RL-PORohmGmbHPharmaPolymersダームシュタット、ドイツ、プロピレングリコールMPBiomedicalsLLCオハイオ州ソロン。フェンレチニドMK-4016は、メルク社より提供された。00174ブタ頬側組織は、地元の畜殺場より入手して、屠殺の2時間以内に使用した。運搬の間は、組織を氷上に保った。上皮は、その下の結合組織より外科的手技で分離させた。00175実施例2の方法00176口腔パッチの製造00177様々な種類の粘膜付着層をキャスト法によって製造した。簡潔に言えば、様々な粘膜付着ポリマーの約50mLポリマー溶液1.5w/vを、水中で一晩撹拌することによってそれぞれ調製して、ガラスペトリ皿の中へ注いだ。このペトリ皿を50°Cで24時間インキュベートすることによって、水分を蒸発させた。次いで、このフィルムを取り出して、さらなる使用まで、乾燥器に保存した。00178薬物層も、Eudragit登録商標RL-POポリマーを使用して、キャスト法によって製造した。簡潔に言えば、12w/wTween登録商標80、33w/wデオキシコール酸ナトリウム、5w/wフェンレチニド、50w/wEudragit登録商標RL-PO、及び5w/w又は10w/w浸透促進剤を10mlのアセトン:エタノール50:50に溶解させた。いずれの重量対重量比も、ポリマー、賦形剤、及び薬物の総量に基づいた。00179この溶液をテフロン登録商標Teflonコートしたペトリ皿の上へ注いだ。次いで、このペトリ皿を37°Cで24時間インキュベートした。このフィルムを取り出して、さらなる使用まで、乾燥器において-20°Cで保存した。00180ウシ血清中のフェンレチニド溶解度の決定00181ポリプロピレン管中の胎仔ウシ血清へ過剰量のフェンレチニドを加えた。この試料をメカニカルサーキュレーター上に置いて、遮光しながら37°Cでインキュベートした。24時間ごとにフェンレチニドが血清中で飽和に達するまで、試料を8000rpmで10分間遠心分離した。この上清より0.2ml試料を抜き取った。この容量は、ブランク血清を使用して、即座に置き換えた。この管を振盪して上清と沈殿物を混合してから、メカニカルサーキュレーター上に再び置いて、37°Cでインキュベートした。上清中のフェンレチニド濃度は、アセトニトリルを使用する抽出の後で、HPLCアッセイによって測定した。00182invitro浸透00183サイドバイサイドのフランツ型Franz拡散セル装置を使用して、invitro浸透試験について検討した。ドナーコンパートメントとレセプターコンパートメントの両方のオリフィス径は、1cm0.785cm2であった。この拡散セルのドナーコンパートメントとレシーバーコンパートメントの間にブタ周口膜を載せた。支持層がドナーチャンバに対面して、付着フィルムがその膜に対面するようなやり方で、フェンレチニドパッチを周口膜の表面側に置いた。レセプターコンパートメントは、HPLCフィルターを通す真空濾過によって使用前に脱気した、0.084Tween80v/vを含有するリン酸緩衝生理食塩水PBS,pH=7.4を保持した。ドナーコンパートメントは、唾液緩衝液を保持した。自動温度制御浴より水を再循環させることによって、コンパートメント温度を37°Cで一定に維持した。600rpmで回転する撹拌子によって、連続撹拌を提供した。レセプターコンパートメントより、決められた時間間隔1、2、3、4、5、6、7、8、及び12時間で1ml試料を採取した。この容量は、予め温めたブランクPBS緩衝液を使用して即座に置き換えた。次いで、この試料をHPLCによって分析した。00184フェンレチニドHPLCアッセイ001852996フォトダイオードアレイ検出器とEmpower2ソフトウェアを備えたパーソナルコンピュータからなるWaters2695アライアンスシステムマサチューセッツ州ミルフォード、アメリカでHPLCアッセイを実施した。シンメトリーC18カラム4μm,150mmx4.6mmを使用した。アセトニトリル:0.1v/vリン酸67:33v/vでの定組成isocratic溶出を1.0ml/分の流速で利用して、検出波長は365nmに設定した。注入量は50μlであった。すべての試料を室温で分析した。フェンレチニドの標準曲線をアセトニトリル:エタノール50:50において確定して、この標準曲線より未知試料の濃度を計算した。00186実施例2の結果00187フェンレチニドのウシ血清中の溶解度001886日間のインキュベーション後のフェンレチニドの血清中の溶解度は、20.945±1.022μg/mlであった。フェンレチニドの本来の水溶解度は、きわめて低い0.0098μg/ml実質的に水に溶けないので、血清中で達成されたフェンレチニド濃度は、アルブミン、リポタンパク質、及び血清レチノール結合タンパク質RBPのような血清タンパク質に結合したフェンレチニドである可能性がある。RBPは、糖タンパク質であって、レチノールを血漿中で輸送する、十分に特性決定されたタンパク質である。それは、1分子のレチノールへ結合する、21kDの単一ポリペプチド鎖からなる。それは、肝臓において全トランスレチノールATRolと複合体を形成して、ATRolの血中輸送に関与する。フェンレチニドもRBPと相互作用して強い複合体を形成するが、その親和性は、レチノールのそれより低い。00189本発明者は、本明細書において、Tween登録商標80の添加がフェンレチニドの溶解度を向上させ得ることを示した。故に、身体内の生理学的条件を模倣するために、フェンレチニドの血清中の溶解度が0.084Tween80v/v溶液中のそれに等しいので、PBS緩衝液pH7.4を含有するレシーバー中0.084Tween80v/vの存在下でinvitro浸透試験を実施した。00190ブタ頬側組織を通したフェンレチニドの浸透00191時間に対してプロットした、フェンレチニドの浸透プロファイル、即ち、ブタ頬側粘膜を通して浸透したフェンレチニドの累積百分率と累積量を、それぞれ図8と図9に示す。図8~9は、本明細書に記載される共溶媒系がフェンレチニドの口腔粘膜浸透を促進することを示す。特に、ヒドロゲルベースのフェンレチニド制御放出システムでは、プロピレングリコール共溶媒の同時組み込みによる、フェンレチニドの口腔粘膜浸透の促進がある。00192表3に、定常状態流束Js、レシーバー及び組織中のフェンレチニドの累積量及び累積百分率、並びにPGを組み込んだパッチからの促進率を示す。00193表3の結果は、5PGと10PGを含有するパッチがともにフェンレチニドの頬側粘膜浸透及び保持を高めたことを実証する。この促進は、より多くのPG10がパッチに組み込まれたときに、より大きな程度であった。プロピレングリコールは、頬側組織に入り、脂質二重層の極性頭部の溶媒和部位について競合して、この部位での浸透物permeantの溶解性を高める。結果として、パッチから頬側組織への薬物の分配が増加する。0019410PGを含有するパッチの中へ5メントールが組み込まれたとき、頬側組織からさらにより多くの薬物促進剤を含まないパッチと比較して、3.9倍が回収された。テルペン類は、プロプラノロールが含まれる親水性薬物とテストステロンのような脂溶性薬物をともに促進することができる。この浸透促進は、プロピレングリコールとメントールの相乗効果より生じる。メントールは、細胞間パッキングを変化させ、脂質の高秩序化構造を破壊することにより膜中の薬物拡散性を高めることによって、薬物の浸透を向上させる。00195プロピレングリコールは、フェンレチニドの頬側粘膜浸透及び保持の促進に効果がある。プロピレングリコールと他の促進剤の組合せは、相乗効果を提供して、促進剤の活性を有意に高める。そういうものとして、ある態様において、本明細書中、PGと他の浸透促進剤例、L-メントール、オレイン酸を含有する頬側パッチとその方法も提供する。00196実施例300197化学品、組織、及び動物00198フェンレチニドは、メルク社ニュージャージー州ホワイトハウスステーションからの無料サンプルとして受け取った。デオキシコール酸ナトリウム、Tween登録商標80、及びL-メントールは、シグマアルドリッチ社ミズーリ州セントルイスより購入した。Noveon登録商標AA-1ポリカーボフィルPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC4KM、及びEudragit登録商標RL-POは、それぞれ、Lubrizol社オハイオ州ウィックリフ、Colorcon登録商標社ペンシルヴェニア州ウェストポイント、及びEvonikDegussa社ニュージャージー州ピスカタウェイからのいずれも無料品であった。プロピレングリコールは、MPBiomedicalsLLCオハイオ州ソロンより購入した。Teflon登録商標オーバーレイは、ScientificCommodities社アリゾナ州レイクハバスシティより購入した。TegadermTMロールは、3MHealthCareミネソタ州セントポールより購入した。ブタ頬側組織は、畜殺場DunbarMeatPackingCompanyミシガン州ミラン、アメリカより入手した。ウサギは、HarlanLaboratoriesインディアナ州インディアナポリス、アメリカより購入した。00199フェンレチニドの頬側浸透促進用の口腔粘膜付着パッチの製造00200本明細書に記載のような溶媒キャスト技術と構築技術によって、フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-PO/可溶化剤パッチであって浸透促進剤PG及びメントールを含むもの及び含まないものを製造した。フェンレチニドパッチの製造には3つの工程が関与した:付着層ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリカーボフィル、3:1の重量比の成形、薬物放出層5重量フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-PO/40重量デオキシコール酸ナトリウム/20重量Tween登録商標80の成形、並びに、付着層及び薬物放出層の支持層TegadermTMフィルム上への構築図1A~1Cを参照のこと。薬物放出フェンレチニド層は、上記に示した製剤に加えて、浸透促進剤複数可を含んだ。PG単独5及び10重量又はメントール単独5及び10重量、又はその組合せ1重量PG5重量メントール、2.5重量PG5重量メントール、及び10重量PG5重量メントールを負荷した、Eudragit登録商標RL-PO/5重量フェンレチニド/40重量デオキシコール酸ナトリウム/20重量Tween登録商標80層を製造した。00201フェンレチニドHPLCアッセイ002022996フォトダイオードアレイ検出器とEmpower2ソフトウェアを備えたパーソナルコンピュータからなるWaters2695アライアンスシステムマサチューセッツ州ミルフォード、アメリカでHPLCアッセイを実施した。シンメトリーC18カラム4μm,150mmx4.6mmを使用した。アセトニトリル:0.1v/vリン酸67:33v/vでの定組成isocratic溶出を1.0mL/分の流速で利用して、検出波長は365nmに設定した。フェンレチニドの標準曲線をアセトニトリル:エタノール50:50において確定して、この標準曲線より未知試料の濃度を計算した。00203フェンレチニドのウシ血清中の溶解度の決定0020415mLウシ胎仔血清を含有するポリプロピレン管へ既知量0.9、2.26、3.97、8.03、及び20.5mgのフェンレチニドを加えた。この試料をリグ付きrigged回転翼を使用する一定回転と光からの防護の下に37°Cでインキュベートした。7日目まで24時間ごとに、この試料を8000rpmで10分間遠心して、200μlの上清を抜き取った。抜き取った血清試料を新鮮な血清試料に置き換え、適切に混合して、類似の条件下で再びインキュベートした。抜き取った試料200μlへ2mLのアセトニトリルを加え、光から防護しながらメカニカルシェーカー上で一晩撹拌し、0.45μmPVDFフィルターユニットに通過させて、HPLCによって分析した。00205フェンレチニド負荷の決定00206フェンレチニド/Eudragit登録商標フィルムをアセトニトリル:エタノール50:50に温浸させ、0.45μmPVDFフィルターユニットに通して、適切な希釈の後でHPLCによって分析した。フェンレチニド負荷は、フィルム混合物即ち、フェンレチニド、Eudragit登録商標、及び他の賦形剤の総重量に対するフェンレチニドの量の百分率として計算した。00207フェンレチニドの口腔粘膜付着パッチからのinvitro放出の評価00208模擬唾液は、14.4mM塩化ナトリウム、16.1mM塩化カリウム、1.3mM塩化カルシウム二水和物、0.55mM塩化マグネシウム六水和物、及び2mM二塩基性リン酸カリウムからなり、pHを6.8へ調整した。5w/vデオキシコール酸ナトリウムを含有する模擬唾液において完全なシンク条件の下でinvitro放出試験を実施した。粘膜付着パッチを50mL管それぞれのサンプリング間隔用に別々の管に入れて、それぞれの管へ40mLの放出媒体を加えた。この管を37°Cに維持したインキュベーターに入れて、100RPMで振盪した。所定の時間間隔0.5、3、及び6時間で管を取り出して、パッチを即座に凍結乾燥させた。負荷アッセイにおいて記載した方法に従って、パッチに残存するフェンレチニドの量を決定した。最初の薬物含量よりパッチに残存する画分を差し引くことによって、放出されたフェンレチニドの累積量を計算した。00209ブタ頬側粘膜を通過するフェンレチニドのexvivo浸透00210サイドバイサイドのフロースルー拡散セルドナー及びレシーバーのチャンバ容量=3mLを使用して、ブタ頬側粘膜を通過するフェンレチニドのexvivo浸透を実施した。拡散界面は、直径1cmの球形状であった。ブタ頬側組織は、地元の畜殺場より入手して、屠殺の2時間以内に使用した。この組織は、取り出してすぐに、クレブスKrebs緩衝液中に4°Cで保存した。上皮は、その下の結合組織より解剖用メスで分離させて、ドナーチャンバとレシーバーチャンバの間に載せた。次いで、このドナーチャンバ中の頬側粘膜へフェンレチニドパッチを付着させた付着層が粘膜に対面して、支持層が緩衝液へ曝露される。ドナーチャンバとレシーバーチャンバを0.084Tween登録商標80v/vと模擬唾液pH6.8をそれぞれ含有する3mLの脱気リン酸緩衝生理食塩水PBS,pH=7.4で満たした。いずれのチャンバも、自動温度制御された水浴より水を循環させることによって37°Cに維持した。レシーバーチャンバの媒体は、600rpmで撹拌した。特定の継続時間1、2、3、4、5、6、7、8、及び12時間の後で、レシーバーチャンバより1mL試料を抜き取って、新鮮な媒体に即座に置き換えた。フェンレチニドをHPLCによって定量した。浸透試験の最後に、ドナーチャンバへフェノールレッドを300μg/mlの濃度で加えて、頬側粘膜の完全性をチェックした。フェノールレッドは、インタクトなブタ周口膜では浸透しない、マーカー化合物として作用する。exvivo浸透試験の完了後すぐにブタ頬側組織を取り出して、組織中のフェンレチニドレベルを下記に記載のように決定した。00211頬側組織中のフェンレチニドレベルの決定00212処置済みのブタ頬側組織を小片へ切断して、4mLポリプロピレン管に入れた。この管へ1ミリリットルの水を加えて、1分間ホモジェナイズした。次いで、この管へ2mLのアセトニトリルを加えて、1時間激しく撹拌した。1時間後、管を2600g、25°Cで20分間遠心して、上清をHPLCによって分析して、フェンレチニド含量を決定した。00213ヘマトキシリン及びエオシン染色00214それぞれの組織の一部を緩衝化10ホルマリン中で固定して、パラフィンワックスに包埋した。次いで、5μm切片を顕微鏡スライド上に置き、キシレンを使用して脱パラフィン化して、80~100までの勾配のエタノール溶液と蒸留水を使用して再水和させた。この組織スライスを0.7w/wヘマトキシリン溶液に入れ、酸性エタノール95エタノール中0.1NHClで2回濯いで、過剰な染色液を除いた。引き続き、この組織スライスを0.1w/wエオシン溶液に入れて、80~100までの勾配のエタノールの溶液と、次いでキシレンを使用して脱水させた。00215光学顕微鏡検査法での分析00216OlympusBX51顕微鏡オリンパス、東京、日本を40倍の倍率で使用して、光学顕微鏡検査法を実施した。切片の画像は、付属カメラオリンパス、DP70デジタルカメラ、東京、日本とソフトウェアオリンパスDPコントローラー、東京、日本を使用して撮った。00217invivoフェンレチニド放出及び浸透の評価00218動物試験は、オハイオ州立大学研究所の動物実験委員会によって承認されて、米国立衛生研究所のガイドラインを遵守した。雌性ニュージーランド白色種ウサギ12週齢、2.7~3.1kgの範囲の体重を、パッチの配置及び除去のために、イソフルラン酸素中5v/vで吸入により麻酔した。各時点で6個のフェンレチニド口腔粘膜付着パッチ薬物層付着層を粘膜に対面させたを被検ウサギの口腔の頬側粘膜上に置いた。ウサギ頬側粘膜との粘膜付着を確立するために、軽度の圧力をパッチの支持層へ1分間かけた。異なる付着時間0.5、3、及び6時間の後で、パッチを慎重に取り出して、パッチに残存するフェンレチニドをHPLCによって決定した。最初の薬物含量よりパッチに残存する画分を差し引くことによって、放出されたフェンレチニドの累積量を決定した。組織中の薬物レベルを決定するために、フェンレチニドの抽出及び定量を頬側組織切片中のフェンレチニドレベルの決定において記載したように実施した。00219統計解析00220結果は、平均±SEn=3/4invitro又は5exvivo又は6invivoとして表す。対応のないスチューデントのt検定と片側ANOVAを使用して、invitro及びinvivo薬物放出、フェンレチニドのexvivoブタ頬側粘膜浸透レベル及び組織レベル、フェンレチニドのinvivo組織レベルの平均を比較して、統計学的有意差を評価した。p<0.001であれば、結果を統計学的に有意とみなした。00221実施例3の考察00222薬物浸透性が促進された粘膜付着フェンレチニドパッチ00223本明細書に記載されるように、フェンレチニドの粘膜付着パッチ製剤を、口腔癌の部位特異的な化学予防について試験した。可溶化剤フリーのパッチは、乏しいinvitro及びinvivo薬物放出挙動を示した。フェンレチニド/Eudragit登録商標パッチにおける単一可溶化剤又は混合可溶化剤例、Tween登録商標20及び80、デオキシコール酸ナトリウムのいずれかの同時組み込みは、連続的なinvitro及びinvivoフェンレチニド放出の有意な改善をもたらした。これまで、口腔癌の化学予防におけるフェンレチニドの使用は、いくつかの重要な制限事項例、低い溶解度、生体膜浸透性及びバイオアベイラビリティ、並びに、薬物の身体からの速やかな消失によって妨げられてきた。主としてそのきわめて高い疎水性logP=8.03と低い水溶解度検出限界未満によって、望まれない効果がもたらされている。00224表4に見られるように、溶媒キャスト法によって、90~95の薬物負荷効率で、フェンレチニド負荷Eudragit登録商標RLPO層であって浸透促進剤を含むもの及び含まないものを製造した。00225フェンレチニド層及び付着層、並びにTegadermTM付着フィルムの厚さは、それぞれ約0.28、0.28、及び0.05mmであると測定された。薬物層と付着層を支持層の上へ構築した後で、パッチ全体の厚さは、約0.33mmであると測定された。00226フェンレチニドのexvivoシンク条件を維持するのに最適な界面活性剤の量の決定:フェンレチニドのウシ血清中の溶解性00227シンク条件は、疎水性薬物のinvitro放出又はexvivo生体膜浸透性を支配する重要な特徴の1つである。パッチドナーコンパートメントからレシーバー媒体レシーバーコンパートメントへのexvivo薬物輸送のプロセスには、パッチから頬側表面への薬物の放出、頬側組織中への薬物の浸透、及びこの組織からレシーバーチャンバ媒体中への薬物の必要であれば、溶解後の放出が関与する。00228本明細書に記載のパッチは、きわめて疎水性のフェンレチニドに有用であって、連続的なinvitro及びinvivoフェンレチニド放出を促進するのに有効な量の1以上の可溶化剤と、頬側粘膜を通過するフェンレチニドの浸透性を改善する組織浸透促進剤を含む。放出/レシーバーチャンバ媒体において所望されるシンク条件を維持するために、適正量の好適な可溶化剤を組み込むことができる。この実施例において、非イオン性界面活性剤の放出媒体中の最適量は、薬物溶解度をウシ血清中のそれと適合させることによって選択した。00229図10A~10Bには、異なるフェンレチニド濃度0.9、2.26、3.97、8.03、及び20.5mg及びインキュベーション時間1~7日でのフェンレチニドのウシ血清中の溶解度を示す。フェンレチニドのウシ血清中の溶解度は、21±1μg/mLであることがわかった図10A。ウシ血清は、数多くのタンパク質、即ち、アルブミン、リポタンパク質、及び血清レチノール結合タンパク質RBPを含む。ウシ血清中でのフェンレチニドの促進された溶解度は、タンパク質-薬物の結合又は複合体形成に起因する可能性がある。00230ウシ血清との平衡に達するのにフェンレチニドが要する時間は、ウシ血清に加えたフェンレチニドの量によって影響された。例えば、フェンレチニドの量が0.9mgから8.03mgへ増加したとき、平衡に達するのに要する時間は、7日から4日へ低下した図10B。フェンレチニドの量をさらに増やしても平衡に要する時間を低下させなかったので、15mLの血清との平衡状態に達するには、最低でも約8mgのフェンレチニドと4日のインキュベーション時間が必要であることが示唆された。次いで、PBS中のフェンレチニド溶解度対界面活性剤の臨界ミセル濃度を超えたTween登録商標80濃度の完全な直線関係より、試験媒体レシーバーチャンバ媒体、即ち、PBS,pH7.4中のフェンレチニドの同等の溶解度ウシ血清中21μg/mLに達するのに必要とされるTween登録商標80の濃度が0.084であることを決定した。従って、exvivo薬物浸透試験において生理学的な可溶化/シンク条件を模倣するのに、PBS0.084Tween登録商標80を使用した。00231フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチ中のプロピレングリコール及びメントールの同時組み込みによるフェンレチニドのexvivoブタ頬側粘膜浸透の促進00232図11A~11Cには、フェンレチニドのexvivoブタ頬側粘膜浸透に対する、フェンレチニド/Eudragit登録商標RLPO粘膜付着パッチ中の単一5及び10重量のPG又はメントール浸透促進剤と混合1重量PG5重量メントール、2.5重量PG5重量メントール、又は10重量PG5重量メントール浸透促進剤の同時組み込みの効果を示す。フェンレチニドのexvivo浸透は、8時間にわたって着実に増加してから、その後プラトーに達した。定常状態での流束Jsと促進率EF=促進剤有りのJs/促進剤無しのJsをともに計算した。00233表5に、頬側粘膜を通過して浸透した薬物の画分と頬側組織に沈着した薬物の画分、並びにJsとEFの値を示す。00234パッチ中の単一浸透促進剤図11A及び図11B又は混合浸透促進剤図11Cの同時組み込みは、ブタ頬側粘膜を通過するフェンレチニド浸透の速度及び程度において有意な促進p<0.001をもたらした表5を参照のこと。00235例えば、浸透促進剤フリーのパッチの流束は、約10μgcm-2h-2であることを見出した。10重量PG又は10重量PG5重量メントールの同時組み込みの後で、流束は、それぞれ約23EF=2.3と40EF=4μgcm-2h-2へ増加した。対照的に、メントールパッチ製剤では、流束のごくわずかな増加Js=約13μgcm-2h-2が観測された。薬物の組織中のレベルは、流束の数値に一致していた表5を参照のこと。浸透促進剤フリーのパッチでの12時間のexvivo浸透後の頬側組織中のフェンレチニド含量は、約44μg/gであることがわかった。PG又はPGメントールの同時組み込みは、頬側組織からの有意に高い量のフェンレチニド回収10重量PG製剤と10重量PG5重量メントール製剤で、それぞれ約171μgと241μgのフェンレチニド/g組織をもたらし、それによって、PG又はPGメントールの存在下でフェンレチニドの組織局在化/浸透が増加することを示した。メントール単独によっては、中等度の促進効果が示された。00236プロピレングリコールは、脂質二重層の極性頭部の溶媒和部位について競合して水素結合部位を占有することにより、この部位での浸透物の溶解性を高めることによって、その浸透促進効果を発揮する。PGは、脂質流動性を高めて、それが薬物浸透の亢進を促進させる可能性もある。PGの存在下でのフェンレチニドの浸透促進は、これらの機序の一方又は両方に起因する可能性がある。一方、メントールには、二重層中の細胞間脂質のコンホメーション秩序を破壊することによって薬物の拡散性及び/又は分配を変化させる能力がある。メントール単独では、フェンレチニドの有意な浸透促進を提供しなかったp>0.001。この結果は、溶媒蒸発の間のメントールの結晶化及び凝集による、フェンレチニド/Eudragit登録商標RLPOマトリックス中のメントールの不均質な分布図1Dを参照のことに少なくとも一部は起因する可能性がある。00237PGをメントールと組み合わせたとき、この課題は克服されて図1Dを参照のこと、メントール単独に比べて、顕著なフェンレチニド浸透促進が観測された図11C及び表5を参照のこと。混合浸透促進剤PGメントールで観測された望ましいフェンレチニド浸透は、メントールとPGの間の相乗効果による可能性がある。00238形態学及び組織学上の特性00239図12A~12Hに頬側粘膜の切片の顕微鏡写真を示す。ヒト頬側粘膜に類似したブタ頬側粘膜は、最外層の角化重層扁平上皮とその下に存在する基底膜、粘膜固有層、それに続く最内層としての頬筋含有粘膜下組織からなる。パッチの適用にかかわらず、すべての切片は、適正に成熟している重層扁平上皮を示した。散在する有糸分裂像は、基底層に限局されて、最も外側の顆粒層及び角質層は、表層でのパラケラチン産生によって反映されるような適正な最終分化を示した。接触性粘膜炎に起因し得る広汎な上皮の乱れ例、基底細胞層の水症変性又は棘融解に一致した変化の証拠は認めなかった。00240対照パッチ付着無し試料では、基底上皮細胞が一緒に緊密に結合している図12Aを参照のこと。5重量図12Bを参照のこと及び10重量図12Cを参照のことのPG負荷パッチの付着の後で、下位層において注目され得る形態学的変化例、有棘細胞や表層細胞層の有意な損失は明らかでなかった。しかしながら、PGの負荷が5重量より高い場合の図12B及び図12Cでは、細胞間浮腫の増加と頬側上皮の腫脹が見られる。002415重量メントール負荷パッチと10重量メントール負荷パッチでの処置後の頬側上皮の顕微鏡写真を図12Dと図12Eにそれぞれ示す。いずれの試料でも上皮層がインタクトであったことが見える。加えて、細胞の腫脹並びに有意な組織学的及び超微細構造上の変化の徴候はなかった。002421重量PG5重量メントール図12Fを参照のこと負荷パッチと2.5重量PG5重量メントール図12Gを参照のこと負荷パッチで処置した試料でも、同様の結果が観測された。対照的に、10重量PG5メントール負荷パッチへ曝露された組織は、細胞内空間と細胞間浮腫の中等度の増加を示した図12Hを参照のこと。メントールは上皮細胞のいかなる変化も引き起こさなかったので、パッチ中のより高い10重量PG負荷が、細胞内空間と細胞間浮腫の増加をもたらした可能性がある。002435及び10重量PG負荷パッチで処置した組織で観測された組織学的変化例、細胞内空間と細胞間浮腫の増加図12B、図12C、及び図12Hを参照のことは、PGが被検者の角化細胞だけでなく細胞間の空間へも拡散することを示す。細胞中に浸透して蓄積すると、PGは、細胞間又は膜の脂質と相互作用して、それにより上皮を通るフェンレチニドの浸透性を高めた可能性がある。2.5重量PG5重量メントール負荷パッチは、形態学及び組織学上の変化を伴わずに最適な薬物浸透促進を示したので、この製剤を選択して使用して、下記に記載のように、フェンレチニドのinvivo放出、浸透、及び組織沈着の動態をさらに評価した。00244浸透促進剤負荷フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチのinvitro及びinvivo放出特性00245浸透促進剤フリーのフェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチと2.5重量PG5重量メントール負荷フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチからのinvitro及びinvivoフェンレチニド放出を図13に示す。いずれのパッチ製剤も、Eudragit登録商標ポリマーマトリックスからの連続的なinvitro及びinvivoフェンレチニド放出を提供して、PGとメントールの添加は、放出動態に有意には影響を及ぼさず、さらなるフェンレチニドの可溶化及び/又はパッチの膨張挙動への変化があることを示した。この事例において、パッチの放出特性は、パッチ製剤において有効な可溶化の役割として役立つ、デオキシコール酸ナトリウムとTween登録商標80によって主に決定された。00246浸透促進剤フリーのフェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチと2.5重量PG5重量メントール負荷フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチのinvitroとinvivoのフェンレチニド放出特性には、連続放出の傾向は同じであったが、有意差p<0.001があった図13を参照のこと。この差は、試験条件の不同性例えば、invitro薬物放出が模擬唾液中であるのに対し、invivo薬物放出では、頬側粘膜を通過する浸透が続くに関連する可能性がある。00247フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチ中のプロピレングリコール及びメントールの同時組み込みによる、フェンレチニドのinvivoウサギ頬側粘膜浸透及び沈着の促進00248フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチ中の浸透促進剤PGメントールの同時組み込みの、フェンレチニドのinvivo頬側粘膜浸透及び沈着に対する効果を図14に示す。ウサギ頬側組織中のフェンレチニドのレベルは、両方のパッチ製剤浸透促進剤フリーのパッチと浸透促進剤負荷パッチの付着時間の関数として着実に増加して図14を参照のこと、それにより、ウサギ頬側粘膜を通過する連続的なinvivoフェンレチニド浸透を提供する、これらパッチ製剤の優れた効力を示した。2.5重量PG5重量メントール負荷パッチによって提供されるフェンレチニドの浸透及び組織沈着の程度6時間の付着後、組織1gにつき43.0±7.7μgのフェンレチニドは、浸透促進剤フリーのパッチのそれ6時間の付着後、組織1gにつき17.3±0.3μgのフェンレチニドより有意に高かった図14を参照のこと。これらの結果は、フェンレチニドの改善された口腔粘膜浸透及び組織レベルを得るための、PG及びメントールの同時組み込みの優れた有効性を示している。exvivo試験とinvivo試験で得られたフェンレチニドの浸透及び組織沈着の動態が異なるのは、主要な試験条件における不同性例、ブタ対ウサギの頬側粘膜、exvivo対invivoのシンク条件に起因する可能性がある。00249これらのデータは、フェンレチニドの粘膜付着パッチでの局所送達によって付与される療法上の利点即ち、標的組織において薬理学的に活性なレベルを得ることを実証する。1μMと10μMの間のinvitroフェンレチニド濃度は、望ましい化学予防効果例えば、細胞の最終分化<3μM及びアポトーシス>5μMを誘導するのに有用である。本明細書に示すように、浸透促進剤負荷パッチよりウサギ頬側粘膜へ送達されるフェンレチニドのレベルは、7.75μg/g0.5時間;19.8μM~42.36μg/g6時間;108.2μMの範囲であった。故に、ある態様では、標的口腔上皮において療法的に適切な濃度を提供するには、短い持続時間のパッチ適用即ち、30分未満が特に有用である。加えて、治療時間の減少により、このような適用は、患者コンプライアンスを促進する可能性がある。00250このように、フェンレチニドの促進された頬側粘膜浸透及び組織レベルを提供する粘膜付着パッチによって、口腔内の部位特異的なフェンレチニド送達が促進された。フェンレチニド/Eudragit登録商標RL-POパッチには、好適な浸透促進剤PG及びメントールが同時に組み込まれた。溶媒キャスト技術と構築技術によって、所望される薬物送達フェンレチニド可溶化剤浸透促進剤層、付着層、及び支持層を含有する粘膜付着パッチを製造した。パッチにおけるPG又はPGメントールの同時組み込みは、きわめて疎水性でほとんど組織に浸透しない化学予防剤であるフェンレチニドの有意なexvivo及びinvivo頬側粘膜浸透と組織沈着をもたらした。1つの態様では、2.5重量PG5重量メントールを同時組み込みした粘膜付着パッチが、観測される口腔粘膜の組織に有意に影響を及ぼすことなく、所望される口腔粘膜浸透促進を有することを見出した。00251治療の方法00252本明細書に開示する製剤を使用する方法は、該製剤を口腔の粘膜表面へ局所的に適用することに広く関わる。002531つの態様において、該方法は、通常、下記の工程を含む:本明細書に記載される製剤を含んでなる経粘膜システムを提供すること;この経粘膜システムを被検者の粘膜へ適用すること;及び、この経粘膜システムを粘膜と療法上有効な期間接触させること;並びに、任意選択的に、所望される治療効果が達成されたときに、この経粘膜システムを除去すること。00254ある態様において、本パッチは、付着層に存在しないが製剤にのみ存在する、浸透促進剤を含有する。00255別の態様において、該方法には、疾患の治療及び予防が含まれ、該方法は、そのような治療の必要な被検者へ本明細書に記載される製剤を投与することを含んでなる。00256ある態様において、該製剤は、練り歯磨き剤、口腔洗浄剤又は洗口剤、ゲル又はペースト剤、スプレー剤、チューインガム剤、及び/又は口内錠剤のような口腔用製品として提示され得る。00257実施例300258療法上の使用00259本明細書に記載される製剤は、口腔癌の発症を予防すること一次化学予防又は再発を阻むこと二次化学予防に有用な臨床応用を有する。00260別の療法上の使用には、頭頚部扁平上皮癌細胞HNSCCのような腫瘍の増殖を阻害するための治療が含まれる。00261別の療法的治療には、頭頚部扁平上皮癌細胞である腫瘍細胞を含んでなる、腫瘍の大きさを減少させることが含まれる。00262別の療法的治療には、頭頚部扁平上皮癌HNSCCを予防することが含まれる。00263別の臨床適用は、日射性口唇炎として知られる、下唇の光線誘発性の前癌病変に対する該製剤の使用である。口腔内異形成病変ほどの臨床攻撃性は無いものの、口唇病変は外科的に処理する必要があって、口腔扁平上皮細胞癌へ進展する可能性がある。00264なお他の臨床適用には、治療部位として、口腔扁平上皮細胞癌上記の光線誘発性の口唇病変が含まれるのすべての変異体を含めることができる。00265他の臨床適用には、ファンコニー貧血のような口腔上皮異形成の治療、改善、又は反転が含まれる。00266キット00267本明細書に記載される製剤と被検者へ投与するための方法における使用のための説明書を含んでなるキットも本明細書中に提供される。002681つの態様において、該キットには、癌状態又は前癌状態の治療における使用のための説明書が含まれる。ある態様において、該キットには、頭頚部基底細胞が前癌状態又は癌状態にある哺乳動物へ該組成物を投与するための説明書が含まれる。本明細書に記載される製剤は、キット形態で包装し得ると理解されたい。1つの側面において、本発明は、適切に包装された送達システムを含むキットを提供する。00269それぞれの製剤は、在庫保存に適している医薬的に許容される担体において供給される。キットは、緩衝液、反応表面、又は送達粒子を精製する手段のような、本発明の方法及び製剤化手順に有用である追加の成分を提供してもよい。00270加えて、該キットには、送達粒子の製造、製剤化、及び/又は使用といった、本発明の方法の実施のための指示即ち、プロトコールを提供する、表示及び/又は教示又は解釈用の材料が含まれてよい。教示用の材料は、典型的には、書面又は印字の材料を含むが、それらはこれらの形式に限定されない。そのような教示内容を保存して、それらをエンドユーザーへ伝達することが可能な任意の媒体が本発明により考慮される。そのような媒体としては、限定されないが、電子保存媒体例、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ、光学媒体例、CDROM、等が挙げられる。そのような媒体には、そのような教示材料を提供するインターネットサイトへのアドレスを含めてよい。002711つの態様において、本明細書中、a本明細書に記載されるような生体付着性の医薬製剤;及びb該製剤の送達用のパッチ又はフィルムのような送達システムを含んでなる、被検者における疾患の可能性を低下させるための予防用キットが提供される。00272別の態様において、本明細書中、a本明細書に記載されるような生体付着性の医薬製剤;及びb該製剤の送達用のパッチ又はフィルムのような送達システムを含んでなる、被検者における疾患を治療するための療法用キットを提供する。00273本発明について、様々な好ましい態様に言及して記載したが、当業者には、本発明の本質的な範囲より逸脱することなく、様々な変更がなし得て、その諸要素に同等物が代用し得ることが理解されるはずである。加えて、特別な状況又は材料に適応するために、本発明の教示に対して、その本質的な範囲より逸脱することなく、多くの改変をなし得る。00274故に、本発明は、本発明を実行するために考慮される、本明細書に開示された特別な態様に限定されず、本発明は、特許請求の範囲に属するすべての態様を含むことが企図される。"