"本願明細書に記載された発明。それにもかかわらず、特に、特定のカスパーゼに対して選択的な活性を有するカスパーゼインヒビターとして作用する性能を有する化合物が必要とされている。発明の要旨本発明は、式Iの化合物を提供する:ここで、変数は、本明細書中で定義したとおりである。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、組成物、薬学的組成物、カスパーゼを阻害するためにこのような化合物および組成物を使用する方法を提供する。これらの化合物は、選択的なカスパーゼ-1/カスパーゼ-8インヒビターとして、特に有用である。例えば、本願発明は、以下の項目を提供する。項目1式Iの化合物:ここで:Yは、である;R1は、H、C1~12脂肪族、C3~10環状脂肪族、C6~10アリール、5員~10員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル-C1~12脂肪族-、シクロアルケニル-C1~12脂肪族-、C6~10アリール-C1~12脂肪族-、5員~10員ヘテロシクリル-C1~12脂肪族-、または5員~10員ヘテロアリール-C1~12脂肪族-であり、ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R8で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;環Aは、以下である:ここで、各環において、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R4で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;環Aが、であるとき、Rは、R3CO-、HCO、R3SO2-、R3OCO、R32NCO、R3HNCO、R3COCO-、R3-、R32NCOCO、R3HNCOCOまたはR3OCOCO-である;そしてR3は、C1~12脂肪族、C3~10環状脂肪族、C6~10アリール、5員~10員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、C3~10環状脂肪族-C1~12脂肪族-、C6~10アリールC1~12脂肪族-、5員~10員ヘテロシクリル-C1~12脂肪族-、または5員~10員ヘテロアリール-C1~12脂肪族-である;または、同じ原子に結合した2個のR3基は、その原子と一緒になって、3員~10員芳香環または非芳香環を形成する;ここで、任意の環は、必要に応じて、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、C3~10シクロアルキル、または5員~10員ヘテロシクリルに縮合される;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NR9、S、SOおよびSO2から選択される基で置き換えられ得、ここで、R3は、R8’から別個に選択される6個までの置換基で置換されている;環Aが、であるとき、Rは、式IIで示すように、R3CO-であり、そしてR3は、フェニル、チオフェンまたはピリジンであり、ここで、各環は、必要に応じて、R8’から別個に選択される5個までの置換基で置換されており、ここで、結合xに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも1つの位置は、R12で置換され、ここで、R12は、5個以下の直鎖原子を有する;R4は、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-SO3R9、-COR9、-COCOR9、-COCOOR9、-COCONR92、-COCH2COR9、-CSR9、-CSOR9、-COOR9、-OCOR9、-CONR92、-OCONR2、-CSNR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9NR9COR9、-NR9NR9COOR9、-NR9NR9CONR92、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CSR9、-NR9CONR92、-NR9CSNR92、-NCOR9COR9、-NOR9R9、-C=NHNR92、-CONOR9R9、-C=NOR9R9、-OPOOR92、-POR92、-POOR92または-POHOR9である;R2は、-CR5R6R7、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、またはC3~7シクロアルキルである;R5は、HまたはC1~6直鎖または分枝アルキルである;R6は、HまたはC1~6直鎖または分枝アルキルである;R7は、-CF3、-C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5員~10員ヘテロアリール、複素環、またはC1~6直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該アルキルの各炭素原子は、必要に応じて、別個に、R10で置換されている;またはR5およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員~10員環状脂肪族を形成する;R8およびR8’は、それぞれ別個に、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-SO3R9、-COR9、-COCOR9、-COCOOR9、-COCONR92、-COCH2COR9、-CSR9、-CSOR9、-COOR9、-OCOR9、-CONR92、-OCONR92、-CSNR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9NR9COR9、-NR9NR9COOR9、-NR9NR9CONR92、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CSR9、-NR9CONR92、-NR9CSNR92、-NCOR9COR9、-NOR9R9、-C=NHNR92、-CONOR9R9、-C=NOR9R9、-OPOOR92、-POR92、-POOR92および-POHOR9である;R9は、水素、C1~12脂肪族、C3~10環状脂肪族、C6~10アリール、5員~10員ヘテロシクリル、5員~10員ヘテロアリール、C3~10環状脂肪族-C1~12脂肪族-、C6~10アリール-C1~12脂肪族-、5員~10員ヘテロシクリル-C1~12脂肪族-、またはヘテロアリール-C1~12脂肪族-である;ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R8で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;R10は、ハロゲン、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11または-SR11である;ここで、R11は、C1~4-脂肪族-である;R11は、C1~4-脂肪族-である;そしてR12は、ハロゲン、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、-SR9である、化合物。項目2Rが、R3CO-である;そしてR3が、C6~10アリールまたは5員~10員ヘテロアリールであり、ここで、R3の任意の水素原子が、必要に応じて、別個に、R8’で置換されている、項目1に記載の化合物。項目3式IIの化合物ここで、R3は、フェニル、チオフェンまたはピリジンであり、ここで、各環は、必要に応じて、R8’から別個に選択される5個までの基で置換され、ここで、結合xに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも1つの位置は、R12で置換され、ここで、R12は、5個以下の直鎖原子を有する、化合物。項目4Yが、である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。項目5R1が、C1~12脂肪族またはC3~10シクロアルキルであり、ここで、各基が、必要に応じて、R8から別個に選択される1個~3個の基で置換されている、項目4に記載の化合物。項目6R1が、直鎖または分枝C1~4アルキルであり、該アルキルが、R8から別個に選択される1個~3個の基で置換されている、項目5に記載の化合物。項目7R1が、非置換直鎖または分枝C1~4アルキルである、項目6に記載の化合物。項目8R1が、エチル、イソプロピル、n-プロピルまたはn-ブチルである、項目7に記載の化合物。項目9R1が、エチルである、項目8に記載の化合物。項目10R8が、ハロゲン、-OR9、-CN、-CF3、-OCF3または-R9である、請求項4~9のいずれか1項に記載の化合物。項目11R8が、ベンジルである、項目10に記載の化合物。項目12Yが、である、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。項目13環Aが、である、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。項目14環Aが、必要に応じてR4で置換されたである、項目13に記載の化合物。項目15環Aが、必要に応じてR4で置換されたである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物。項目16環Aが、必要に応じてR4で置換されたである、項目15に記載の化合物。項目17R4が、ハロゲン、-OR9、-CF3、-OCF3、-R9または-SR9である、請求項13~16のいずれか1項に記載の化合物。項目18R4が、Hである、項目17に記載の化合物。項目19R2が、C3~4分枝アルキル基である、項目1~18のいずれか1項に記載の化合物。項目20R5が、Hまたは-CH3であり、R6が、-CH3であり、そしてR7が、-CH3である、項目1~19のいずれか1項に記載の化合物。項目21R12が、4個以下の直鎖原子を有する、項目1~20のいずれか1項に記載の化合物。項目22R12が、3個以下の直鎖原子を有する、項目21に記載の化合物。項目23R12が、-OCF3、-OCH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-Clまたは-Fである、項目22に記載の化合物。項目24R12が、-CF3、-CH3、-Clまたは-Fである、項目23に記載の化合物。項目25R12が、-CH3、-Clまたは-Fである、項目24に記載の化合物。項目26各R8が、別個に、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-COR9、-COCONR92、-CONR92、-OCONR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9または-NR9CONR92である、項目1~25のいずれか1項に記載の化合物。項目27各R8が、別個に、-NH2、-NR92、-NR9COR9、-OCF3、-OR9、-CF3、-R9、-SR9またはハロである、項目26に記載の化合物。項目28以下:から選択される、化合物。項目29以下を含有する、薬学的組成物:a項目1~28のいずれか1項に記載の化合物;およびb薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。項目30患者における疾患を処置する方法であって、ここで、該疾患は、IL-1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、自己炎症疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染症、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、火傷後臓器アポトーシス、骨粗鬆症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫-関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、卒中による神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、腎多嚢胞病、H幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、HIV感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、マックル-ウェルズ症候群、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、慢性乳児神経皮膚および関節症候群、新生児発生多システム炎症疾患、TNFR1関連周期症候群、またはHyper-IgD周期発熱症候群である;該方法は、該患者に、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物または項目29に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。項目31患者におけるカスパーゼ媒介機能を阻害する方法であって、該患者に、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物または項目29に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。項目32患者におけるIGIFまたはIFN-γの産生を減らす方法であって、該患者に、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物または項目29に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。項目33細胞を保存する方法であって、該細胞を、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体に浸す工程を包含する、方法。項目34前記細胞が、以下に存在している、項目33に記載の方法:a移植目的の臓器;またはb血液産物。項目35免疫療法を使用して癌を処置する方法であって、ここで、該免疫療法は、その1構成要素として、項目1~28のいずれか1項に記載の化合物を含む、方法。項目36前記組成物が、追加治療薬を含有する、項目30~35のいずれか1項に記載の方法。項目37式Iの化合物を調製するプロセス:ここで、Yは、であり、そして他の変数は、項目2~11または13~27のいずれか1項で定義したとおりである;該プロセスは、アミンと酸XがOHのときまたは適当な酸誘導体Xが適当な脱離基のときとをカップリングする条件下にて、式1の化合物と式RXの化合物とを反応させて、式Iの該化合物を提供する工程を包含する:ここで、該変数は、項目2~11または13~27のいずれか1項で定義したとおりである;ここで、Xは、OHまたは適当な誘導体または脱離基である、プロセス。項目38式Iの化合物を調製するプロセス:ここで、Yは、であり、そして他の変数は、項目1~11または13~27のいずれか1項で定義したとおりである;該プロセスは、アミンと酸XがOHのときまたは適当な酸誘導体XがOHではないときとをカップリングする条件下にて、式7-Aの化合物と式RNHCHR2COXの化合物とを反応させて、式Iの該化合物を提供する工程を包含する:ここで、該変数は、項目1、5~9のいずれか1項で定義したとおりである;ここで、Xは、OHまたは適当な誘導体または脱離基である、プロセス。項目39式IVの化合物を調製するプロセス:ここで、該変数は、項目1~3または12~27のいずれか1項で定義したとおりであり、該プロセスは、加水分解条件下にて、式Iの化合物を反応させて、式IIの化合物を提供する工程を包含する:ここで、Yは、以下である:ここで、R1は、項目1または5~9のいずれか1項で定義したとおりである、プロセス。項目40式3-Aの化合物を調製するプロセス:ここで、PG1は、適当なカルボン酸保護基である;PG2は、適当な窒素保護基である;そして環Aは、項目1で定義したとおりである;該プロセスは、以下の工程を包含する:アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸Xが適当な脱離基であるときとをカップリングする条件下にて、式2-Aの化合物と:式20-Aの化合物とを反応させて、式3-Aの化合物を提供する工程:ここで、Xは、OHまたは適当な脱離基である、プロセス。項目41式3の化合物を調製するプロセス:ここで、PG1は、適当なカルボン酸保護基であり、そしてPG2は、適当な窒素保護基である;該プロセスは、以下の工程を包含する:アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸Xが適当な脱離基であるときとをカップリングする条件下にて、式2-Aの化合物と:式20の化合物:とを反応させて、式3の化合物を提供する工程。項目42式13の化合物を調製するプロセス:ここで、PG1は、適当なカルボン酸保護基であり、そしてPG2は、適当な窒素保護基である;該プロセスは、以下の工程を包含する:アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸Xが適当な脱離基であるときとをカップリングする条件下にて、式2の化合物と:式21の化合物:とを反応させて、式13の化合物を提供する工程。項目43式5-Aの化合物:ここで、PG1は、適当なカルボン酸保護基である;PG2は、適当な窒素保護基である;そしてR1は、項目1または5~9のいずれか1項で定義したとおりである、化合物。項目44式5の化合物:ここで、Zは、Z-型保護基であり、そしてPG1およびR1は、項目40で定義したとおりである、化合物。項目45式15の化合物:ここで、PG1は、適当なカルボン酸保護基であり、そしてPG2は、適当な窒素保護基である、化合物。項目46式3-Aの化合物:ここで、PG1、PG2およびR1は、項目43で定義したとおりである、化合物。項目47式3の化合物:ここで、Zは、Z-型保護基であり、そしてPG1は、項目43で定義したとおりである、化合物。項目48式13の化合物:ここで、PG1およびPG2は、項目43で定義したとおりである、化合物。項目49式4Aの化合物:ここで、PG1およびPG2は、項目43で定義したとおりである、化合物。項目50式4の化合物:ここで、Zは、Z-型保護基であり、そしてPG1、は、項目43で定義したとおりである、化合物。項目51式14の化合物:ここで、PG1およびPG2は、項目43で定義したとおりである、化合物。発明の詳細な説明本発明は、式Iの化合物を提供する:ここで:Yは、である;Rは、R3CO-、HCO、R3SO2-、R3OCO、R32NCO、R3HNCO、R3COCO-、R3-、R32NCOCO、R3HNCOCOまたはR3OCOCO-である;R1は、H、脂肪族、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-脂肪族-、シクロアルケニル-脂肪族-、アリール-脂肪族-、ヘテロシクリル-脂肪族-、またはヘテロアリール-脂肪族-であり、ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R8で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;環Aは、以下である:ここで、各環において、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R4で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;R3は、脂肪族、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族-脂肪族-、アリール-脂肪族-、ヘテロシクリル-脂肪族-、またはヘテロアリール-脂肪族-である;または、同じ原子に結合した2個のR3基は、その原子と一緒になって、3員~10員芳香環または非芳香環を形成する;ここで、任意の環は、必要に応じて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルに縮合される;ここで、3個までの脂肪族炭素原子は、O、N、NR9、S、SOおよびSO2から選択される基で置き換えられ得、ここで、R3は、R8’から別個に選択される6個までの置換基で置換されている;R4は、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-SO3R9、-COR9、-COCOR9、-COCOOR9、-COCONR92、-COCH2COR9、-CSR9、-CSOR9、-COOR9、-OCOR9、-CONR92、-OCONR2、-CSNR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9NR9COR9、-NR9NR9COOR9、-NR9NR9CONR92、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CSR9、-NR9CONR92、-NR9CSNR92、-NCOR9COR9、-NOR9R9、-C=NHNR92、-CONOR9R9、-C=NOR9R9、-OPOOR92、-POR92、-POOR92または-POHOR9である;R2は、-CR5R6R7、アリール、ヘテロアリール、またはC3~7シクロアルキルである;R5は、HまたはC1~6直鎖または分枝アルキルである;R6は、HまたはC1~6直鎖または分枝アルキルである;R7は、-CF3、-C3~7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはC1~6直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該アルキルの各炭素原子は、必要に応じて、別個に、R10で置換されている;またはR5およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員~10員環状脂肪族を形成する;R8およびR8’は、それぞれ別個に、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-SO3R9、-COR9、-COCOR9、-COCOOR9、-COCONR92、-COCH2COR9、-CSR9、-CSOR9、-COOR9、-OCOR9、-CONR92、-OCONR92、-CSNR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9NR9COR9、-NR9NR9COOR9、-NR9NR9CONR92、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CSR9、-NR9CONR92、-NR9CSNR92、-NCOR9COR9、-NOR9R9、-C=NHNR92、-CONOR9R9、-C=NOR9R9、-OPOOR92、-POR92、-POOR92および-POHOR9である;R9は、水素、脂肪族、環状脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族-脂肪族-、アリール-脂肪族-、ヘテロシクリル-脂肪族-、またはヘテロアリール-脂肪族-である;ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R8で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;R10は、ハロゲン、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11または-SR11である;ここで、R11は、C1~4-脂肪族-である。本発明はまた、式IIの化合物を提供する:ここで:Yは、である;R1は、H、脂肪族、シクロアルキル例えば、シクロペンチル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル-脂肪族-、シクロアルケニル-脂肪族-、アリール-脂肪族-、ヘテロシクリル-脂肪族-、またはヘテロアリール-脂肪族-であり、ここで、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R8で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;環Aは、以下である:ここで、各環において、任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R4で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルまたは代替実施態様では、カルボニルまたはC3~C6スピロ環で置き換えられる;R4は、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-SO3R9、-COR9、-COCOR9、-COCOOR9、-COCONR92、-COCH2COR9、-CSR9、-CSOR9、-COOR9、-OCOR9、-CONR92、-OCONR2、-CSNR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9NR9COR9、-NR9NR9COOR9、-NR9NR9CONR92、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CSR9、-NR9CONR92、-NR9CSNR92、-NCOR9COR9、-NOR9R9、-C=NHNR92、-CONOR9R9、-C=NOR9R9、-OPOOR92、-POR92、-POOR92または-POHOR9である;R2は、-CR5R6R7、アリール、ヘテロアリール、またはC3~7シクロアルキルである;R5は、HまたはC1~6直鎖または分枝アルキルである;R6は、HまたはC1~6直鎖または分枝アルキルである;R7は、-CF3、-C3~7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、またはC1~6直鎖または分枝アルキルであり、ここで、該アルキルの各炭素原子は、必要に応じて、別個に、R10で置換されている;または代替実施態様では、R5およびR7は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3員~10員環状脂肪族を形成する;R3は、フェニル、チオフェンまたはピリジンであり、ここで、各環は、必要に応じて、R8’から別個に選択される5個までの基で置換され、ここで、結合xに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも1つの位置は、R12で置換され、ここで、R12が、5個以下の直鎖原子を有する;R8およびR8’は、それぞれ別個に、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-SO3R9、-COR9、-COCOR9、-COCOOR9、-COCONR92、-COCH2COR9、-CSR9、-CSOR9、-COOR9、-OCOR9、-CONR92、-OCONR92、-CSNR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9NR9COR9、-NR9NR9COOR9、-NR9NR9CONR92、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9、-NR9CSR9、-NR9CONR92、-NR9CSNR92、-NCOR9COR9、-NOR9R9、-C=NHNR92、-CONOR9R9、-C=NOR9R9、-OPOOR92、-POR92、-POOR92および-POHOR9である;R9は、水素、脂肪族、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、環状脂肪族-脂肪族-、アリール-脂肪族-、ヘテロシクリル-脂肪族-、またはヘテロアリール-脂肪族-である;特定の実施態様では、R9の任意の水素原子は、必要に応じて、別個に、R8で置き換えられ、そして同じ水素原子に結合した2個の水素原子の任意のセットは、必要に応じて、別個に、カルボニルで置き換えられる;但し、もし、R9がR8ここで、R8は、R9置換基を含むで置換されているなら、R9置換基は、R8で置換されていない;R10は、ハロゲン、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11または-SR11である;R11は、C1~4-脂肪族-である;そしてR12は、ハロゲン、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R11、-SR9である。R12の定義で使用する直鎖原子とは、その原子がまた分枝様式で結合された原子を有するかどうかとは関係なく、直線的に結合された原子を意味する。この定義によれば、エチル基およびトリフルオロメトキシ基は、それぞれ、3個の直鎖原子を有し、そしてメチル基は、2個の直鎖原子を有する。上記実施態様では、R12は、5個以下の直鎖原子を有する。他の2つの実施態様では、R12は、4個以下の直鎖原子および3個以下の直鎖原子を有する。さらに他の実施態様では、R12は、2個の直鎖原子または1個の原子を有する。本明細書中で使用する結合xに隣接した位置とは、xが結合される位置の次に位置している位置を意味する。アリール環では、この位置は、しばしば、オルト位置と呼ばれ、または、フェニル環の場合、それは、2-位置と呼ばれ得る。一例として、すぐ下の構造では、R12は、結合xに隣接した位置で、そのフェニル、チオフェンおよびピリジン環に結合されている。本発明の1実施態様では、Rは、R3CO-である。いくつかの実施態様では、R3は、必要に応じて、C6~10アリールまたはヘテロアリールで置換されている。他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換したフェニルである。さらに他の実施態様では、R3は、8員~10員の必要に応じて置換したヘテロアリールすなわち、キノリン、イソキノリンまたはキナゾリンである。さらに他の実施態様では、R3は、必要に応じて置換した5員~6員ヘテロアリールすなわち、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリルである。いくつかの実施態様では、R3は、必要に応じて、別個に、0個~5個のR8’基で置換されている1実施態様では、本発明の化合物は、式IIで表わされる:ここで:aR3は、フェニル、チオフェンまたはピリジンである;b各環は、必要に応じて、R8’から別個に選択される5個までの基で置換されている;そしでc結合xに隣接した該フェニル、チオフェンまたはピリジン上の少なくとも1つの位置は、R12で置換され、ここで、R12は、5個以下の直鎖原子を有する。本発明の別の実施態様は、Yが以下である化合物を提供する:本発明の1実施態様では、R1は、カルボニルおよびR8から別個に選択された3個までの基で置換されている。別の実施態様では、R1は、C1~12脂肪族またはC3~10シクロアルキルであり、ここで、各R1は、必要に応じて、R8から別個に選択される1個~3個の基で置換されている。さらに別の実施態様では、R1は、直鎖または分枝C1~4アルキルであり、該アルキルは、R8から別個に選択される1個~3個の基で置換されている。1実施態様では、R1は、非置換、直鎖または分枝C1~4アルキル例えば、エチル、イソプロピル、n-プロピルまたはn-ブチルである。別の実施態様では、R1は、エチルである。これらの実施態様のいずれかでは、R8は、ハロゲン、-OR9、-CN、-CF3、-OCF3または-R9である。R8が-R9である別の実施態様では、そのR9は、ベンジルである。別の実施態様では、Yは、である。別の実施態様では、環Aは、カルボニルおよびR4から別個に選択される3個までの基好ましくは、1個の基で置換されている。1実施態様では、環Aは、以下である:これは、必要に応じて、R4で置換されている。さらに別の実施態様では、環Aは、以下である:これは、必要に応じて、R4で置換されている。この実施態様の別の形態では、環Aは、非置換プロリンであるすなわち、R4は、水素である。さらに別の実施態様では、環Aは、以下である:これは、必要に応じて、R4で置換されている。1実施態様では、環Aは、であり、これは、必要に応じて、R4で置換されている。これらの実施態様のいずれかでは、R4は、ハロゲン、-OR9、-CF3、-OCF3、-R9または-SR9である。特定の実施態様では、R4は、Hである。1実施態様では、R2は、C3~4分枝アルキル基である。別の実施態様では、R5は、Hまたは-CH3であり、R6は、-CH3であり、そしてR7は、-CH3である。別の実施態様では、R12は、-OCF3、-OCH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-Clまたは-Fである。さらに別の実施態様では、R12は、-CF3、-CH3、-Clまたは-Fである。さらに別の実施態様では、R12は、-CH3、-Clまたは-Fである。別の実施態様では、各R8は、もし存在するなら、別個に、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R9、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-SR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR92、-COR9、-COCONR92、-CONR92、-OCONR92、-CH20~2NHCOR9、-NR9SO2R9、-NR9SO2NR92、-NR9COOR9、-NR9COR9または-NR9CONR92である。別の実施態様では、R8’は、-NH2、-NR92、-NR9COR9、-OCF3、-OR9、-CF3、-R9、-SR9またはハロである。この実施態様では、ハロは、好ましくは、ClまたはFであり、そしてR9は、好ましくは、直鎖または分枝C1~4アルキルである。1実施態様によれば、本発明は、式IIIの化合物を提供する:ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。この実施態様の1形態では、この化合物は、以下で示した原子の空間的配置を有する:ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。この実施態様の他の形態では、この化合物は、以下で示した原子の空間的配置を有する:ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。他の実施態様によれば、本発明は、式IVの化合物を提供する:ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。この実施態様の1形態では、この化合物は、以下で示した原子の空間的配置を有する:ここで、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。本明細書中の実施態様は、本発明に従った化合物を提供するために、組み合わされ得る。1実施態様によれば、本発明は、以下の表1から選択される化合物を提供する:他の実施態様によれば、本発明は、以下の表2から選択される式IIの化合物を提供する:本発明の特定の実施態様では、これらの変数の定義は、表1および/または表2の化合物で描写されたものから選択される。本明細書中で使用する特定数の原子は、その中の任意の整数を含む。例えば、1個~4個の原子を有する基は、1個、2個、3個または4個の原子を有し得る。本明細書中で使用する脂肪族基には、特定数の原子を有する直鎖基および分枝基が挙げられる。もし、原子数が特定されていないなら、その脂肪族基は、1個~12個の炭素原子を有する。理解できるように、アルケニルおよび/またはアルキニル脂肪族基は、最低で、2個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基これは、好ましくは、1個~6個の原子を有するである。シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、3個と10個の間の炭素原子を有し、そして単環式または二環式直鎖の縮合、架橋またはスピロ環式を含めてである。本明細書中で使用する芳香族基またはアリールとは、少なくとも1個の芳香環を含む6~10員環系を意味する。芳香環の例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本明細書中で使用するヘテロアリールは、5~10員および1個、2個または3個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、別個に、N、NR、O、S、SOおよびSO2から選択され、ここで、少なくとも1個の環は、複素環式芳香族例えば、ピリジル、チオフェンまたはチアゾールである。本明細書中で使用する複素環とは、3~10員および1個、2個または3個のヘテロ原子を有する環系を意味し、このヘテロ原子は、別個に、N、NR9、O、S、SOおよびSO2から選択され、ここで、どの環も、芳香族例えば、ピペリジンおよびモルホリンではない。ヘテロアリール環のさらなる例には、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニル例えば、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル例えば、5-テトラゾリル、トリアゾリル例えば、2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル例えば、2-インドリル、ピラゾリル例えば、2-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニルおよびイソキノリニル例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニルまたは4-イソキノリニルが挙げられる。複素環のさらなる例には、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、3-1-アルキル-ベンゾイミダゾール-2-オン、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンが挙げられる。上記脂肪族、アリール、環状脂肪族、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、適当な置換基好ましくは、5個までを含有し得、この置換基は、別個に、例えば、カルボニルおよびR8から選択される。好ましい置換基には、ハロゲン、-OR9、-NO2、-CF3、-OCF3、-R9、オキソ、-OR9、-O-ベンジル、-O-フェニル、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、-NR92、-COR9、-COOR9または-CONR92があり、ここで、R9は、本明細書中で定義されているこれは、好ましくは、H、C1~C6-アルキルまたはC2~C6-アルケニルおよびアルキニルであり、C1~C6-アルキルが最も好ましい。この定義は、過フッ化アルキル基を含むことが理解できるはずである。本発明の特定の化合物が互変異性形状または水和形状で存在し得ることは当業者に明らかであり、これらの化合物のこのような形状の全ては、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての立体化学形状すなわち、各非対称中心のR配置およびS配置を含むことを意味している。従って、本発明の化合物の単純立体化学的異性体だけでなく、鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物もまた、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、1個またはそれ以上の同位体に富んだ原子の存在だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素と交換するか炭素を13Cまたは14Cに富んだ炭素と交換すること以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物は、任意の方法類似の化合物について当業者に公知の一般的な合成方法を含めてにより、得られる例えば、WO99/47545を参照。例示の目的のために、本発明の化合物を合成する以下のスキームを提供する。以下の略語を使用する:EDCは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドである。HOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。THFは、テトラヒドロフランである。TFAは、トリフルオロ酢酸である。DCMは、ジクロロメタンである。DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンである。DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンである。DMFは、ジメチルホルムアミドである。TFAは、トリフルオロ酢酸である。Zは、ベンジルオキシカルボニルである。1HNMRは、核磁気共鳴である。TLCは、薄層クロマトグラフィーである。スキームI.EおよびFを調製する一般スキームスキームIは、本発明で開示された化合物EおよびFを調製する合成経路を描写している。種Aこれは、アスパラギン酸エステルとして、PG1で保護したのα-カルボン酸基の還元から、容易に得られるのアミノ基の還元から、容易に得られるは、種BPG2でN-保護したとカップリングされて、種Cが得られる。PG1およびPG2は、直交保護基すなわち、他の保護基の存在下にて、保護基が選択的に除去され得る保護基。理想的には、PG1は、PG2を除去することなしに、除去できるべきであり、逆もまた同じであるである。ここで、次いで、その分子のアスパラギン酸エステル部分は、酸化/ケタール化ketalisation/脱保護/環化手順で操作されて、種Dが得られる。次いで、Dの環A部分は、さらに官能化されて、種Eが得られ、これは、開示発明の一部である。このケタールを脱保護すると、種Fが得られ、これは、開始発明の他の部分に相当する。本発明の種々の実施態様では、PG2は、適当なアミン保護基であり、これには、T.W.GreeneP.G.MWutz、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、3rdEdition、JohnWileySons、Inc.1999版および他の版Greeneで記載されたアミン保護基が挙げられるが、これらに限定されない。Z保護基ベンジルオキシカルボニルは、本発明と関連して使用するのに特に有用なN-保護基である。PG2がプロリンの窒素を保護する化合物では、PG2は、好ましくは、Zである。本発明の化合物および方法と関連して使用される変性Z基Z-型保護基もまた、本発明の範囲内である。例えば、Zは、そのフェニル基のCH2基にて、R8好ましくは、ハロまたはC1~6直鎖または分枝アルキルで置換されて、Z-型保護基が得られる。本発明の種々の実施態様では、PG1は、適当なカルボン酸保護基であり、これには、Greeneで記載された酸保護基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、PG1は、C1~6直鎖または分枝アルキル基である。第三級ブチル基は、本発明に関連して使用する特に有用な酸保護基である。スキームIでは、化合物Aは、変性アスパラギン酸残基である。化合物Aに加えて、他の変性アスパラギン酸残基以下のものを含めてが報告されている:ここで、PG3およびPG4は、適当な保護基である。これらの変性アスパラギン酸は、当業者に公知の方法により、調製され得る。例えば、米国特許出願公報US2002/0042376特に、9ページ、[0121]段落および21~22ページ、[0250]段落および[0123]段落で引用された文献および米国特許第6,235,899を参照のこと。また、C.Grosら、Stereochemicalcontrolinthepreparationofa-aminoN-methylthiazolidineMaskedAldehydesusedforPeptideAldehydeSynthesisTetrahedron,58,pp.2673-26802002;K.T.Chapman,SynthesisofaPotentReversibleInhibitorofInterleukin-βConvertingEnzymeBioorg.Med.Chem.Letts.,2,pp.613-6181982;M.D.Mullicanら、TheSynthesisandEvaluationofPeptidylAspartylAldehydesasInhibitorsofICE’4,pp.2359-23641994;M.H.Chenら、AnEfficientStereoselectiveSynthesisof[3SlS,9S]-3-[[[9-Benzoylaminooctahydro-6,10-Dioxo-6H-pyridazino-1,2-a1,2-Diazepin-1-yl]-carbonyl]amino]-4-oxobutanoicacid,aninterleukinconvertingenzymeICEInhibitor9,pp.1587-15921999を参照のこと。従って、スキームIまた、以下のスキームIIIは、これらの他のアスパラギン酸残基を使用するように改良できる。スキームII.式IおよびIIの化合物の調製試薬および条件:aR3COOH、HOBt、DMAP、EDC、THF;bR3CONHCHR2COOH、HOBt、DMAP、EDC、THF;c2MHCl、MeCN。スキームIIは、式IおよびIIの化合物の形成を描写しており、ここで、環Aは、非置換プロリンである。ここで、環状アセタール形状の本発明の化合物は、式Iで描写されており、そしてアルデヒド形状は、式IIで描写されている。非置換プロリン以外の環Aを有する化合物は、スキームIで描写された方法にて、置換できる。スキームIIは、式IおよびIIの化合物を調製するのに利用される経路を描写している。化合物Iは、1中のアミノ基を適当に官能化されたカルボン酸または誘導体で縮合することにより、化合物1から調製できる。この工程では、アミド結合を形成する標準的なカップリング試薬が描写されている;アミド結合を形成するための当該技術分野で公知の他のカップリング条件もまた、使用できる。当業者に公知であるように、カルボン酸-COOHは、アミドとカルボン酸とをカップリングする適当な条件下にて、このアミンとカップリングできる。あるいは、このようなカップリングでは、このカルボン酸に代えて、カルボン酸誘導体-COXが使用され得る。アミンとカルボン酸誘導体とをカップリングする状況では、この誘導体は、この酸を活性化して、アミンとのカップリングを促進することが理解できるはずである。適当なX基は、事実上、脱離基であり、そして当業者に公知である。March’sAdvancedOrganicChemistry,5thEd.,Ed.:Smith,M.B.andMarch,J.,JohnWileySons,NewYork:2001。アミンとカルボン酸とをカップリングする典型的な条件には、適当な溶媒、カルボン酸、塩基およびヘプチドカップリング試薬を混ぜ合わせることが挙げられる。適当な条件の例は、US2002/0042376およびWO01/81330で記載されており、それらの全体は、本明細書中で参考として援用されている。特定の実施態様では、これらの条件は、本明細書中のスキームおよび実施例で記述されているとおりである。適当な誘導体の例には、式RXの化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Xは、Cl、F、OC=ORRは、脂肪族またはアリールである、SH、SR、SArまたはSeArである。いくつかの実施態様では、Rは、C=Oである。これらの適当な誘導体を使用する適当な条件は、当該技術分野で公知である。スキームIII.化合物1の調製試薬および条件:aCbz-Pro-OH、EDC、HOBt、DMAP、DIPEA、THF;bSwern;cR1OH、3Åシーブ、DCM、TsOH;dTFA、DCM;eH2、PdOH2、EtOAc、DMF、Et3N;fEDC、HOBt、Et3N、EtOAc、DMF;gH2、Pd/C、クエン酸。スキームIIIは、スキームIで記述された化合物7および化合物1を調製する可能な経路を描写している。化合物2これは、アスパラギン酸のα-カルボン酸基の還元により、容易に得られるは、N-保護プロリンまたは他の環であって、ここで、環Aは、非置換プロリン以外のものであるとカップリングされて、3が形成される。ここで、このプロリンは、Zベンジルオキシカルボニル基でN-保護される。次いで、化合物3は、アルデヒド4に酸化され、これらは、その場でアセタール化されて、アセタール5が得られる。アセタールは、R1-OHまたは適当なアセタール形成試薬、プロトン酸例えば、TsOHまたはルイス酸と適当な溶媒との存在下にて、形成できる。R1がエチルとなり得る化合物を形成するのに適当なアセタール形成試薬は、エタノール等価物と見なすことができ、これらには、オルトギ酸トリエチルまたはジエチルアセタール例えば、CH32COCH2CH32が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この溶媒は、CH2Cl2、トルエンまたはクロロベンゼンである。適当なプロトン性溶媒には、TFA、p-TsOHが挙げられるが、これらに限定されない。適当なルイス酸には、TiCl4、MgBr2およびZnCl2が挙げられるが、これらに限定されない。スキームIIIでは、化合物3の化合物4への酸化は、スワーン条件下にて行われると描写されている。本発明の化合物を調製するために、他の酸化条件もまた、使用され得る。好ましい酸化条件には、変性アスパラギン酸残基の酸側鎖において穏やかで比較的に迅速にエピマー化をできるだけ少なくするものがある。1実施態様では、その酸化工程は、TEMPO酸化以下の実施例I-1、方法Cを参照のことである。他の酸化条件には、デス-マーチン酸化および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムTPAP酸化が挙げられる。アルデヒド4は、単離され得るが、好ましくは、単離なしで、5に直接運ばれる。5中の第三級ブチルエステルの脱保護は、自然な環の環化により達成されて、ジアステレオマーの混合物が得られ、これらは、カラムクロマトグラフィーで分離されて、鏡像異性的に純粋なシンケタール6およびアンチケタールこのスキームでは描写されていいないが得られる。この脱保護は、適当な溶媒中にて、プロトン酸またはルイス酸条件下にて、行われ得る。適当な溶媒には、トルエン、クロロベンゼンおよびDCMが挙げられるが、これらに限定されない。適当なプロトン酸には、TFA、p-TsOHが挙げられるが、これらに限定されない。適当なルイス酸には、TiCl4、MgBr2およびZnCl2が挙げられるが、これらに限定されない。このスキームを分かり易くするために、次の工程では、化合物7および1を形成するために、シンケタールだけが描写されているが、同じ手順は、アンチケタールを形成するのに使用され得る。化合物6は、水素化にかけられ、得られた化合物7は、アミド結合を調製する当該技術分野で公知の条件を使用して、Z-保護アミノ酸と反応されて、化合物9が生じる。化合物7は、その場で、合成され使用され得る。もし、単離されるなら、合成後、比較的に早い時点で、化合物7を使用することが好ましい。化合物9は、最後には、水素化にかけられて、化合物1が得られ、これは、スキームIIで描写するように、化合物Iを調製するのに直接使用できる。あるいは、化合物7は、スキームIIで描写するように、化合物Iを調製するのに使用できる。この調製では、アミノ酸残基および所望のN-末端基は、1段階で調製されるスキームII、反応bを参照のこと。スキームIに関連して記述されているように、本発明の化合物を得るために、化合物2以外のアスパラギン酸誘導体が使用できる。スキームIV.式IIIおよびIVの化合物の調製試薬および条件:aROH/HOBt/DMAP/EDC/THFまたはRCl/Et3N/DCM;bRNHCHR2COOH、HOBt、DMAP、EDC、THF;c2MHCl、MeCN。スキームIVは、式IIIおよびIVの化合物の形成を描写しており、ここで、環Aは、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]-ヘプタン-3-カルボン酸である。ここで、環状アセタール形状の本発明の化合物は、式IIIとして描写されており、そのアルデヒド形状は、式IVで描写したとおりである。スキームIVは、式IIIおよびIVの化合物を調製するのに利用される経路を描写している。化合物IIIは、所望のR基例えば、適当に官能化されたカルボン酸または誘導体、スルホン酸または誘導体またはクロロホルメートまたは塩化カルバモイルまたはイソシアネートを提供する条件下例えば、適当な反応条件下にて、11中のアミノ基を縮合することにより、化合物11から調製できる。この工程では、CO-NH結合を形成するための標準的なカップリング試薬が描写されている;CO-NHまたはアルキル-NまたはSO2-N結合を形成するための当該技術分野で公知の他の条件もまた、R-Nを含む所望化合物を提供するのに使用できる。あるいは、化合物Iは、17中のアミノ基と適当に官能化したカルボン酸または誘導体、スルホン酸または誘導体、クロロホルメートまたは塩化カルバモイルまたはイソシアネートとを縮合することにより、化合物17から調製できる。この工程では、CO-NH結合を形成するための標準的なカップリング試薬が描写されている;CO-NH結合を形成するための当該技術分野で公知の他の条件もまた、使用できる。スキームV.化合物11の調製試薬および条件:aEDC、HOBt、DMAP、DIPEA、THF;bスワーン;cR1OH、3Åシーブ、DCM、TsOH;dTFA、DCM;eH2、PdOH2、EtOAC、DMF、Et3N;fEDC、HOBt、Et3N、EtOAc、DMF;gH2、Pd/C、クエン酸。スキームVは、スキームIIIで記述された化合物17および化合物11を調製する可能な経路を描写している。化合物2これは、アスパラギン酸のα-カルボン酸基の還元から容易に得られるは、N-保護2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸10これは、Tetrahedron:Asymmetry,13,2002,25-28から調製されるとカップリングされて、13が形成される。次いで、化合物13は、アルデヒド14に酸化され、これは、その場でアセタール化されて、アセタール15が得られる。この第三級ブチルエステルの脱保護は、自然な環の環化により達成されて、ジアステレオマーの混合物が得られ、これらは、カラムクロマトグラフィーで分離されて、鏡像異性的に純粋なシンケタール16およびアンチケタールこのスキームでは描写されていいないが得られる。代替環A基は、市販されているか、文献で報告されているか、または文献で公知の方法に従って調製され得るか、いずれかである。このスキームを分かり易くするために、次の工程では、化合物17および11を形成するために、シンケタールだけが描写されているが、同じ手順は、アンチケタールを形成するのに使用され得る。化合物16は、水素化にかけられ、得られた化合物17は、アミド結合を調製する当該技術分野で公知の条件を使用して、Z-保護アミノ酸と反応されて、化合物19が生じる。あるいは、化合物17は、スキームIVで描写されているように、化合物IIIを調製するのに使用できる。化合物19は、最後には、水素化分解にかけられて、化合物11が得られ、これは、スキームIVで描写しているように、化合物IIIを調製するのに直接使用できる。スキームIIで使用されるR3COOHは、市販されているか、文献で報告されているか、または文献で公知の方法に従って調製され得るか、いずれかである。化合物11-30については、2-クロロ-3-メトキシ安息香酸は、J.Org.Chem,59,1994,2939-2944のようにして、調製した。化合物11-32については、2-クロロ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸は、J.Org.Chem,59,1994,2939-2944で報告されたものと実質的に類似の方法に従って、クロロによるアミノ基のサンドメーヤーSandmeyer置換を使用して、2-アミノ-3-トリフルオロメトキシ安息香酸これは、J.Org.Chem,68,2003,4693-4699のように、調製したから調製した。従って、本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を提供する。1実施態様では、式Iの化合物を調製する方法が提供される:ここで、Yは、であり、そして他の変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである;該方法は、アミンと酸XがOHのときまたはアミンと適当な酸誘導体XがOHではないすなわち、脱離基;例えば、Clのときとをカップリングする条件下にて、式1の化合物と式RXの化合物とを反応させて、式Iの該化合物を提供する工程を包含する:ここで、該変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである;ここで、Xは、OHまたは適当な誘導体すなわち、脱離基である。他の実施態様は、式Iの化合物を調製する方法が提供される:ここで、Yは、であり、そして他の変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである;該方法は、アミンと酸XがOHのときまたは適当な酸誘導体XがOHではないとき;例えば、Xは、Clであるとをカップリングする条件下にて、式1の化合物と式RNHCHR2COXの化合物とを反応させて、式Iの該化合物を提供する工程を包含する:ここで、該変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである;ここで、Xは、OHまたは適当な誘導体すなわち、脱離基である。本発明のさらに別の実施態様は、式IVの化合物を調製する方法を提供する:ここで、該変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、式IIの化合物を提供する加水分解条件下にて、式Iの化合物を反応させる工程を包含する:ここで、Yは、以下である:ここで、RおよびR1は、それぞれ別個に、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。特定の実施態様では、Rは、R3C=Oである。さらに他の実施態様では、Aがプロリンであるとき、Rは、R3C=Oである。IをIIに変換する加水分解条件は、当業者に周知である例えば、Greeneを参照のこと。このような条件には、適当な溶媒例えば、アセトニトリルおよび水性酸例えば、2MHClが挙げられる。別の実施態様は、式6-Aの化合物を調製する方法を提供する:ここで、PG2は、適当な窒素保護基であり、そしてR1は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、適当な環化条件下にて、式5-Aの化合物を反応させて、式6-Aの化合物を提供する工程を包含する:適当な環化条件には、酸および適当な溶媒例えば、DCM中のTFAが挙げられる。別の実施態様は、式5-Aの化合物を調製する方法を提供する:該方法は、R1-OHまたは適当なアセタール形成試薬、プロトン酸またはルイス酸例えば、TsOHおよび適当な溶媒の存在下にて、式4-Aの化合物を反応させて、式5-Aの化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式4-Aの化合物を調製する方法を提供する:該方法は、適当な酸化条件例えば、スワーン酸化:Mancuso,A.J.;Swern,D.Synthesis,1981,165-185下にて、式3-Aの化合物を反応させて、式4-Aの化合物を提供する工程を包含する:好ましい酸化条件には、TEMPO酸化以下の実施例I-1、方法Cを参照のことが挙げられる。別の実施態様は、式3-Aの化合物を調製する方法を提供する:該方法は、アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸XがOHではないときとをカップリングする条件下にて、式2の化合物と:式20-Aの化合物:とを反応させて、式3-Aの化合物を提供する工程を包含する。別の実施態様は、式6の化合物を調製する方法を提供する:ここで、PG2は、適当な窒素保護基であり、そしてR1は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、適当な環化条件下にて、式5の化合物を反応させて、式6の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式5の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、R1-OHまたは適当なアセタール形成試薬、プロトン酸またはルイス酸例えば、TsOHと適当な溶媒との存在下にて、式4の化合物を反応させて、式5の化合物を提供する工程を包含する:好ましくは、この溶媒は、CH2Cl2、トルエンまたはクロロベンゼンである。別の実施態様は、式4の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、適当な酸化条件下例えば、スワーン酸化にて、式3の化合物を反応させて、式4の化合物を提供する工程を包含する:好ましい酸化条件には、TEMPO酸化以下の実施例I-1、方法Cを参照のことが挙げられる。別の実施態様は、式3の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸XがOHではないときとをカップリングする条件下にて、式2の化合物と:式20の化合物とを反応させて、式3の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式16の化合物を調製する方法を提供する:ここで、PG2は、適当な保護基であり、そしてR1は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりであり、該方法は、適当な環化条件下にて、式15の化合物を反応させて、式16の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式15の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、R1-OHまたは適当なアセタール形成試薬、プロトン酸またはルイス酸例えば、TsOHと適当な溶媒との存在下にて、式14の化合物を反応させて、式15の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式14の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、適当な酸化条件例えば、スワーン酸化下にて、式13の化合物を反応させて、式14の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式13の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸XがOHではないときとをカップリングする条件下にて、式2の化合物と式21の化合物とを反応させて、式13の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式22の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、R1-OHまたは適当なアセタール形成試薬、プロトン酸またはルイス酸例えば、TsOHと適当な溶媒との存在下にて、式23の化合物を反応させて、式22の化合物を提供する工程を包含する:アセタール形成等価物には、オルトギ酸トリエチル、ジエチルアセタール例えば、CH32COCH2CH32が挙げられる。好ましくは、この溶媒は、CH2Cl2、トルエンまたはクロロベンゼンである。別の実施態様は、式23の化合物を調製する方法を提供し、該方法は、適当な酸化条件例えば、スワーン下にて、式2の化合物を反応させて、式23の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式5-Aの化合物を調製する方法を提供する:ここで、PG1は、適当なカルボン酸保護基であり、PG2は、適当な窒素保護基であり、そしてR1は、請求項1または5~9のいずれか1項で定義したとおりであり、該方法は、アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸Xが脱離基であるときとをカップリングする条件下にて、式20-Aの化合物と:式22の化合物を反応させて、式5-Aの化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式5の化合物を調製する方法を提供する:該方法は、アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸XがOHではないときとをカップリングする条件下にて、式20の化合物と:式22の化合物とを反応させて、式5の化合物を提供する工程を包含する:別の実施態様は、式5-Aの化合物を調製する方法を提供する:該方法は、アミンとカルボン酸XがOHであるときまたはアミンと適当なカルボン酸XがOHではないときとをカップリングする条件下にて、式21の化合物と:式22の化合物を反応させて、式5-Aの化合物を提供する工程を包含する:本発明に従って、これらの方法は、単独で、または組み合わせて、使用されて得、本発明の化合物が提供される。本発明の特定の実施態様は、本明細書中で開示した方法に従って、3から化合物4を調製する方法化合物4を単離する実施態様;3から5を調製する方法化合物4を単離せずに、直接実行する例えば、その場で生成する実施態様;4から5を調製する方法;および5から6を調製する方法を提供する。好ましい実施態様では、化合物6は、化合物5から調製される;化合物5は、化合物4から調製される単離するかしないかにかかわらず;そして化合物4は、3から調製される。好ましくは、化合物6は、カスパーゼインヒビターを含有するプロリンの調製で使用される。このようなプロリン含有カスパーゼインヒビターには、WO95/35308、WO99/47545、WO01/81330およびWO01/90063これらの内容は、全て、本明細書中で参考として援用されているで開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、WO01/90063これらの内容は、本明細書中で参考として援用されているの化合物IAおよびそれらの立体異性体は、本明細書中で開示されているように、調製できる例えば、13ページを参照。疑念を避けるために、このようなプロリン含有化合物は、環Aがピロリジンすなわち、これは、プロリンから誘導されるであること以外は、式Iで描写できることが理解できるはずである。化合物6をプロリン含有カスパーゼインヒビターに変換する方法は、好ましくは、本明細書中で開示したとおりである。化合物3を調製する方法もまた、好ましくは、本明細書中で開示したとおりである。しかしながら、化合物6をプロリン含有カスパーゼインヒビターに変換するために、および/または化合物3を調製するために、当業者に公知の他の方法が使用できる。本発明の他の実施態様は、式3~6、3-A~6-A、および13~16の化合物を提供する。本発明の1実施態様は、式4Aの化合物を提供する:本発明の別の実施態様は、式4の化合物を提供する:本発明の別の実施態様は、式14の化合物を提供する:本発明の1実施態様は、式5-Aの化合物を提供する:本発明の別の実施態様は、式5の化合物を提供する:本発明の別の実施態様は、式15の化合物を提供する:本発明の1実施態様は、式3-Aの化合物を提供する:本発明の別の実施態様は、式3の化合物を提供する:本発明の別の実施態様は、式13の化合物を提供する:上記実施態様の全てにおいて、変数は、本明細書中の実施態様のいずれかで定義したとおりである。3の好ましい形状では、PG2は、Zであり、そしてPG1は、C1~6直鎖または分枝アルキル基好ましくは、t-ブチル基であり、これらは、単独または組み合わせのいずれかである。当業者が理解するように、特定の方法の工程は、別々の工程で、またはその場で、達成され得る。例えば、脱保護およびそれに続くアミンの反応は、アミンを単離することにより段階的に、またはアミンを単離することなく1工程手順で、達成され得る。特定の実施態様では、上記方法は、例えば、スキーム、実施例、および付随した説明において、本明細書中で記述されている。化合物例えば、3は、プロリン含有化合物例えば、カスパーゼインヒビターを調製する方法で、使用できる。プロリン含有カスパーゼインヒビターには、WO95/35308、WO99/47545、WO01/81330およびWO01/90063これらの内容は、全て、本明細書中で参考として援用されているが開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、WO01/90063これらの内容は、本明細書中で参考として援用されているの化合物IAおよびそれらの立体異性体は、本明細書中で開示されているように、調製できる例えば、13ページを参照。本発明の組成物および方法で使用する化合物はまた、選択的な生体特性を高める適当な官能性を付加することにより、変性され得る。このような変性は、当該技術分野で公知であり、一定の生体系例えば、血液、リンパ系、中枢神経系への生体貫入を高めること、経口利用可能性を高めること、注射による投与ができるように溶解性を高めること、代謝を変えることおよび排出速度を変えることを含む。例えば、本発明の化合物中のカルボン酸基は、例えば、エステルとして、誘導体化され得る。好ましいエステルは、以下から誘導される:C1~6直鎖または分枝アルキル、アルケニル、またはアルキニルであって、ここで、このアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、C6~10アリール、CF3、Cl、F、OMe、OEt、OCF3、CNまたはNMe2で置換されている;C1~6シクロアルキルであって、ここで、このシクロアルキル中の1個~2個の炭素原子は、必要に応じて、-O-または-NR9-で置き換えられる。カルボニル基を有する本発明の化合物は、同様に、例えば、アセタール、ケタール、オキシム=NOR9、ヒドラジン=NNR92、チオアセタールまたはチオケタールとして、誘導体化され得る。アミンの適当な誘導体は、当該技術分野で公知であり、そして本発明の範囲内に含まれる。上記誘導体のうちの特定のものは、当業者に公知の保護基を含む例えば、Greeneを参照のこと。当業者に認識されているように、これらの保護基はまた、本発明の方法で使用され得る。本発明の化合物は、それらがアポトーシスを阻止する性能、IL-1βの放出またはカスパーゼ活性について、直接アッセイされ得る。これらの活性の各々のアッセイは、当該技術分野で公知である。しかしながら、当業者に認識されているように、本発明のプロドラッグ化合物は、そのプロドラッグ部分が開裂されるアッセイ典型的には、インビボアッセイにおいてのみ、活性であるべきである。カスパーゼ活性についてのアッセイは、WO99/47545で記載されている。別の実施態様によれば、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する:a本明細書中で規定した本発明の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩;およびb薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル。これらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、本発明の範囲内に含まれることが理解できるはずである。もし、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が、これらの組成物中で使用されるなら、それらの塩は、好ましくは、有機または無機の酸および塩基から誘導される。このような酸塩には、以下が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基を有する塩例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、およびアミノ酸アルギニン、リシンを有する塩などが挙げられる。また、この塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル;硫酸ジアルキル例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル;長鎖ハロゲン化物例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ハロゲン化アラルキル例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのような試薬で四級化できる。それにより、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物が得られる。これらの組成物で使用され得る薬学的に受容可能な担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝液基質例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質例えば、硫酸プロタミン、リン酸二ナトリウム水素、リン酸カリウム水素、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、哺乳動物好ましくは、ヒトに製薬投与するために製剤される。本発明のこのような薬学的組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的、あるいは移植されたレザバを介して、投与され得る。本明細書中で使用する非経口との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射あるいは注入技術を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または非経口的に投与される。本発明に従って、この薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な製剤の形状であり得る。ここで使用する非経口的との用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、鞘内、病巣内および頭蓋内の注射方法または注入方法を含む。好ましくは、これらの組成物は、経口的または静脈内で、投与される。本発明の組成物の無菌の注射可能な形状は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法に従って、製剤され得る。この無菌の注射可能な製剤はまた、例えば、1,3-ブタノール中の溶液として、非毒性の非経口的に適当な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る適当な賦形剤および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来、溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。この目的には、いずれかのブランドの固定油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチレン化した型と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤例えば、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤これらは、通例、乳濁液および懸濁液を含有する薬学的に受容可能な剤形の製剤で、使用されるを含有し得る。他の一般に使用される界面活性剤例えば、Tweens、Spanおよび他の乳化剤または生体利用能向上剤これらは、通例、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造で使用されるもまた、この製剤目的に使用され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態これにはカプセル、錠剤、ならびに水性懸濁液および溶液が挙げられるが、これらに限定されないで経口投与され得る。経口用途の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた、典型的には、添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合には、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤、着香剤または着色剤が添加され得る。他方、本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与用の座剤の形状で、投与され得る。これらは、この試薬と、適当な非刺激性の賦形剤これは、室温で固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出するとを混合することにより、調製できる。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の薬学的組成物はまた、特に、治療の標的が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官目、皮膚または下部腸道の疾患を含めてを包含するとき、局所的に投与され得る。これらの領域または器官のそれぞれに適当な局所製剤は、容易に調製される。下部腸道に対する局所適用は、直腸座剤製剤上記により、または適当な浣腸製剤にて、行なうことができる。局所的な皮膚間パッチもまた、使用され得る。局所的に適用するためには、この薬学的組成物は、1種またはそれ以上の担体に懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適当な軟膏で、製剤され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱油、液状石油、ホワイト石油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。他方、この薬学的組成物は、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体に懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適当なローションまたはクリームで製剤できる。適当な担体には、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。眼科用途には、この薬学的組成物は、防腐剤例えば、ベンジルアルコニウムクロライドと共にまたはそれなしで、pHを調整したアイソトニック無菌サリンの微細化懸濁液として、または、好ましくは、pHを調整したアイソトニック無菌サリンの溶液として、製剤され得る。他方、眼科用途には、この薬学的組成物は、軟膏例えば、ペトロラタムに製剤され得る。1実施態様では、これらの組成物は、例えば、米国特許第6,645,994号および/または米国特許第6,630,473号のように、処方される。本発明の薬学的組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与できる。このような組成物は、製薬製剤の当該技術分野で周知の操作に従って、調製され、サリン中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。上記化合物および組成物は、IL-1媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、破壊性骨障害、増殖障害、感染症例えば、細菌感染、好ましくは、目の感染、変性疾患、細胞死に関連した疾患、過剰な食用アルコール摂取疾患、ウイルス媒介疾患、網膜障害、ブドウ膜炎、炎症性腹膜炎、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、火傷後臓器アポトーシスorganapoptosisafterburninjury、骨粗鬆症、白血病および関連障害、脊髄形成異常症候群、多発性骨髄腫-関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、出血性ショック、敗血症、敗血症ショック、火傷、志賀菌赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、癲癇、心筋虚血、急性および慢性心臓病、心筋梗塞、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植、脊髄筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、HIV関連脳炎、老化、脱毛症、卒中による神経損傷、潰瘍性大腸炎、外傷性脳傷害、脊髄傷害、B型肝炎、C型肝炎、G型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、種々の形態の肝臓病、腎臓病、腎多嚢胞病、H幽門関連胃潰瘍および十二指腸潰瘍、HIV感染、結核、髄膜炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡、および自己炎症疾患これは、時には、自己炎症発熱症候群と呼ばれるおよび関連した症候群例えば、マックル-ウェルズ症候群MWS、家族性寒冷蕁麻疹FCU、家族性地中海熱FMF、慢性乳児神経皮膚および関節症候群CINCAS、別名、新生児発生多システム炎症疾患NeonatalOnsetMultisystemInflammatoryDiseaseNOMID、TNFR1関連周期症候群TNFR1-AssociatedPeriodicSyndromeTRAPS、またはHyper-IgD周期発熱症候群HIDSに関係する治療用途で、特に有用である。これらの化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の治療で有用である。これらの化合物および組成物はまた、IGIFこれはまた、IL-18としても知られているまたはIFN-γの産生を減らすのに有用である。これらの化合物および組成物はまた、癌の治療としての免疫療法で有用である。これらの化合物および組成物は、細胞を保存する方法で使用され得る。これらの方法は、臓器特に、移植片または血液産物向けのものを保存するのに有用である。本発明の化合物は、二重カスパーゼ-1およびカスパーゼ-8インヒビターとして、有用である。理論で束縛されることなく、本発明の化合物のR2基およびR3基は、この驚くべき活性に関係していると思われる。本発明の化合物の架橋されたA基、例えば、もまた、この驚くべき活性に関係していると思われる。そういうものとして、本発明の化合物および組成物は、炎症状態を治療または予防する際に、特に有用である。他の実施態様によれば、本発明の組成物は、さらに、他の治療剤例えば、1種またはそれ以上の追加薬剤を含有する。このような治療剤には、血栓溶解剤例えば、組織プラスミノーゲン活性剤およびストレプトキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。追加試薬を使用するとき、この追加試薬は、別の剤形として、または本発明の化合物または組成物との単一剤形の一部として、いずれかで投与され得る。本発明の組成物中に存在する化合物の量は、当該分野で公知の任意のアッセイによって測定されるような、疾患の重篤度、またはカスパーゼ活性および/または細胞アポトーシスの検出可能な減少を引き起こすのに十分であるべきである。単独療法では、約0.01mg/体重1kgと約50または約100mg/体重1kg/日の間、好ましくは、0.5mg/体重1kgと約75mg/体重1kg/日の間、最も好ましくは、約1mg/体重1kgと約25または約50mg/体重1kg/日の間の活性化合物の投薬レベルが有用である。典型的には、本発明の化合物または組成物は、1日あたり、約1~約5回投与されるか、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、短期療法または長期療法として使用できる。単一剤形を製造するための担体物質と配合され得る活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与様式に依存して、変わる。典型的な製剤は、約5~95w/wの活性化合物を含有する。好ましくは、このような製剤は、約20~80の活性化合物を含有する。本発明の組成物が本発明の化合物と1種またはそれ以上の追加治療薬または予防薬との配合を含有するとき、この化合物および追加薬剤の両方は、単独レジメンで通常投与される投薬量の約10~約100の間、さらに好ましくは、約10~約80の間の投薬レベルで、存在するべきである。患者の状態を改善する際には、もし必要なら、維持用量の本発明の化合物、組成物または配合が投与され得る。引き続いて、その投薬量または投与頻度は、その症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルにまで少なくされ得る。症状が所望レベルまで軽減されたとき、治療を終えるべきである。しかしながら、患者は、症状の何らかの再発があると、長期的なベースで断続的な治療を必要とし得る。当業者が理解するように、上で列挙した用量より低いまたは高い用量が必要であり得る。任意の特定の患者に対する特定の投薬量および治療レジメンは、種々の要因に依存し、これには、使用する特定の化合物の活性、その患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食、この化合物の投与時間および排出速度、特定の薬剤の組合せ、特定の疾患の重症度および経過、病気に対する患者の気質、および処置する医師の判断および治療すべき特定の疾患の発病度が含まれることも、当然理解できるはずである。活性成分の量はまた、もしあれば、この成分と共に投与される治療剤または予防剤に依存する。好ましい実施態様では、本発明は、前記疾患の1つに罹った患者好ましくは、哺乳動物を処置する方法を提供し、該方法は、該患者に、上記化合物または薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。この実施態様では、もし、患者に他の治療薬またはカスパーゼインヒビターも投与するなら、それは、単一剤形で、または別個の剤形として、本発明の化合物と共に送達され得る。別個の剤形として投与するとき、他のカスパーゼインヒビターまたは薬剤は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与前、投与と同時または投与後に、投与され得る。本発明の化合物はまた、移植可能医療器具例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを被覆する組成物に取り込まれ得る。従って、本発明は、他の局面では、移植可能器具を被覆する組成物を包含し、該組成物は、本発明の化合物と、該移植可能器具を被覆するのに適当な担体とを含有する。さらに他の局面では、本発明は、移植可能器具を包含し、該移植可能器具は、本発明の化合物と該移植可能器具を被覆するのに適当な担体とを含有する組成物で被覆されている。本発明の他の局面は、生体試料のカスパーゼ活性を阻害する方法に関し、該方法は、本発明の化合物または該化合物を含有する組成物を、該生体試料と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用する生体試料との用語は、細胞培養物またはそれらの抽出物;哺乳動物またはその抽出物から得られる生検材料;および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。生体試料でのカスパーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存および生物検定が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、臓器移植で必要とされ得るような細胞を保存する方法、または血液産物を保存する方法でも、有用である。カスパーゼインヒビターの同様の用途は、[Schierleら、NatureMedicine,5,971999]で報告されている。この方法は、このカスパーゼインヒビターを含有する溶液で保存される細胞または組織を処置する工程を包含する。必要なカスパーゼインヒビターの量は、所定細胞型に対するそのインヒビターの有効性および細胞をアポトーシス細胞死から保護するのに必要な時間長に依存している。理論で束縛されることなく、出願人の環状アセタール化合物は、プロドラッグと考えられている。すなわち、そのアセタール部分は、インビボで開裂されて、対応するアルデヒド化合物を提供する。当業者に認識されているように、化学化合物は、例えば、そのプロドラッグ開裂部位以外の部位で、インビボで代謝され得る。いずれのこのような代謝物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明をさらに十分に理解するために、以下の調製および試験実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことが理解できるはずである。実施例I-1S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド方法AS-3-アミノ-4-ヒドロキシ-酪酸第三級ブチルエステルS-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-ヒドロキシ-酪酸第三級ブチルエステルこれは、Michelら、HelveticaChimicaActa1999,1960で記載されているように、調製した0.94gの酢酸エチル15mL溶液を、水酸化パラジウム/炭素20w/w、160mgで水素化した。この触媒を、セライトで濾過することにより、除去した。その濾液を真空中で濃縮すると、無色油状物486mg、91として、副表題化合物が得られた;方法B1S-2-S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルS-3-アミノ-4-ヒドロキシ-酪酸第三級ブチルエステル800mg、4.57mmolおよびZ-Pro-OH1.14g、4.57mmolのTHF30ml撹拌溶液に、2-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物741mg、1.2当量、DMAP698mg、1.25当量、ジイソプロピルエチルアミン1.03ml、1.3当量および1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、1.05g、1.2当量を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、その混合物を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー60酢酸エチル/ペトロールで精製して、無色固形物1.483g、90として、副表題化合物を得た;MSES407.3。方法C1S-2-S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ホルミル-エチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル1S-2-S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル10gのDCM100mL溶液を、窒素下にて、0°Cまで冷却した。次いで、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシTEMPO、38mgを加え、続いて、30分間にわたって、トリクロロイソシアヌル酸6gを少しずつ加えた。その混合物を、周囲温度で、2時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を、水、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮すると、淡黄色油状物9.92g、99として、副表題化合物が得られた;方法D1S-2-S-1-第三級ブトキシカルボニルメチル-2,2-ジエトキシ-エチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル1S-2-S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ホルミル-エチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル4.98gのジクロロメタン70mL溶液に、オルトギ酸トリエチル6.2mLおよびp-トルエンスルホン酸一水和物47mgを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、TLCによりアルデヒドが残留しなくなるまで、撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン35mLに再溶解した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液35mLを加え、そして有機相を除去した。これを、水およびブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、淡黄色油状物4.85g、82として、副表題化合物が得られた;方法E1S-2-2R、3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.11S-2-2S,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.21S-2-S-1-第三級ブトキシカルボニルメチル-2,2-ジエトキシ-エチルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル4.85gのジクロロメタン25mL溶液を、窒素下にて、0°Cまで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸6mLを加え、その混合物を、0°Cで、15分間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そしてTLCにより反応が完結されるまで、撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン90mLおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液130mLで希釈し、そして15分間撹拌した。次いで、有機相を除去し、1:1の炭酸水素ナトリウム水溶液/ブライン100mLで洗浄し、合わせた水性洗浄液をDCM100mLで再抽出し、合わせた有機層を乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、ケタール中心C2で、エピマーの混合物として、副表題化合物が得られた。これらのエピマーをシリカゲルこれは、30アセトン/ペトロールで溶出するで分離した。シン-異性体6.1白色固形物;1S-2-2R,3S-2-メトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.31S-2-2S,3S-2-メトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.4方法A~Eで記述した様式と類似の様式で、工程Dにおいてオルトギ酸トリメチルを使用して調製して、エピマー6.3および6.4の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲルこれは、30~40の2-ブタノン/ペトロールから70アセトン/ペトロールで溶出するで分離した。シン-異性体6.3粘稠な無色油状物;1S-2-2R,3S-2-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.51S-2-2S,3S-2-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.6方法A~Eで記述した様式と類似の様式で、工程Dにおいてオルトギ酸トリイソプロピルを使用して調製して、エピマー6.5および6.6の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲルこれは、30~40の2-ブタノン/ペトロールで溶出するで分離した。シン-異性体6.5無色粘性物質;1S-2-2R,3S-2-プロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.71S-2-2S,3S-2-プロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.8方法A~Eで記述した様式と類似の様式で、工程Dにおいてオルトギ酸トリプロピルを使用して調製して、エピマー6.7および6.8の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲルこれは、30~40の2-ブタノン/ペトロールで溶出するで分離した。シン-異性体6.7無色粘性物質;1S-2-2R,3S-2-ブトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.91S-2-2S,3S-2-ブトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.10方法A~Eで記述した様式と類似の様式で、工程Dにおいてオルトギ酸トリブチルを使用して調製して、エピマー6.9および6.10の混合物として、副表題化合物を得た。これらのエピマーをシリカゲルこれは、30~40の2-ブタノン/ペトロールで溶出するで分離した。シン-異性体6.9無色粘性物質;方法F{S-1-[1R,3S,4S-3-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3イルカルバモイル-2-ピロリジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル1S-2-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル6.14.68gの酢酸エチル160mlおよびDMF25ml溶液に、トリエチルアミン2.5gを加え、続いて、水酸化パラジウム/炭素20w/w、1gを加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、TLCにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより、除去した。その濾液に、S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸4.93g、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物2.01gおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、2.85gを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、一晩撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液180mlを加え、そして有機相を除去した。これを、塩化アンモニウム飽和水溶液180mLで洗浄し、次いで、ブライン180mlで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルこれは、40~75酢酸エチル/ペトロールで溶出するで精製した。白色発泡体4.02g、66として、副表題化合物を得た;方法GS,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド{S-1-[1R,3S,4S-3-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3イルカルバモイル-2-ピロリジン-2-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル344mgの酢酸エチル20ml溶液に、水酸化パラジウム/炭素20w/w、74mgを加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、TLCにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより除去し、その濾液を、減圧下にて濃縮して、褐色発泡体260mgとして、そのアミンを得た。この物質153mgの一部をTHFに溶解し、そして3-メトキシ-2-メチル安息香酸146mg、ジイソプロピルアミン191R1、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物77mgおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、109mgを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、24時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を除去し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルこれは、酢酸エチルで溶出するで精製した。これにより、白色固形物138mg、62として、副表題化合物が得られた;分析データは、表3に要約した。実施例I-1で記述した方法と実質的に類似の方法により、式I-2~I-58の化合物を調製した。実施例I-2S,S,S,R-1-[2S-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-3S,S,S,R-1-[3-メチル-2S-2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-4S,S,S,R-1-[2S-3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-5S,S,S,R-1-[2S-3-アミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-6S,S,S,R-1-[2S-2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-7S,S,S,R-N-{1S-[2S-2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-2-メチル-ニコチンアミド実施例I-8S,S,S,R-N-{1S-[2S-2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ニコチンアミド実施例I-9S,S,S,R-1-{3-メチル-2S-[3-メチル-チオフェン-2-カルボニル-アミノ]-ブチリル}-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-10S,S,S,R-2,3-ジクロロ-N-{1S-[2S-2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-イソニコチンアミド実施例I-11S,S,S,R-3,5-ジクロロ-N-{1S-[92S-2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボニル]-2-メチル-プロピル}-イソニコチンアミド実施例I-12S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-13S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-メトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-14S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-15S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[5-オキソ-2R-プロポキシ-5-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-16S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例1-17S,S,S,R-1-[3,3-ジメチル-2S-2-メチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例1-18S,S,S,R-1-[3-メチル-2S-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-19S,S,S,R-1-S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-メトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-20S,S,S,R-1-[3,3-ジメチル-2S-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-21S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-22S,S,S,R-1-[3,3-ジメチル-2S-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-23S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[5-オキソ-2R-プロポキシ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-24S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-ブトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-25S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-26S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[5-オキソ-2R-プロポキシ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-27S,S,S,S-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[5-オキソ-2S-プロポキシ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-28S,S,S,S-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2S-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-29S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-ブトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-30S,S,S,S-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2S-ブトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-31S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-32S,S,S,S-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2S-イソプロポキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-33S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-シクロプロピルオキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-34S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-35S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-36S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-エチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-37S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-38S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-シクロプロピルメチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-39S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2s-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-40S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-41S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-42S,S,S,R-1-[2S-2-メチル-3-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-43S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例1-44S,S,S,R-1-[2S-2-フルオロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-45S,S,S,R-1-[2S-2-フルオロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-46S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-イソプロピルオキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-47S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-48S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-メトキシメチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-49S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-イソブチリルアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-50S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3-シクロヘキシル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-51S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-メトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-52S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-フェノキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-53S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-4-チアゾリルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-54S,S,S,R-1-[2S-3-アミノ-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-55S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-56S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-57S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-58S,S,S,R-1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピペリジン-2S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-592-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド方法H1R,3S,4S-3S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステルS-3-アミノ-4-ヒドロキシ-酪酸第三級ブチルエステル486mgおよび1R,3S,4S-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2,3-ジカルボン酸2ベンジルエステルこれは、Tararovら、Tett.Asw20021325-28で記載されているように、調製した767mgのTHF18ml撹拌溶液に、2-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物452mg、DMAP426mg、ジイソプロピルエチルアミン63121および1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、641mgを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、18時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。次いで、この混合物を、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー60酢酸エチル/ペトロールで精製して、無色油状物1.1g、91として、副表題化合物を得た;方法I1R,3S,4S-3-S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ホルミル-エチルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル1R,3S,4S-3S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ヒドロキシメチル-エチルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル1.lgのDCM10ml溶液を、窒素下にて、0°Cまで冷却した。次いで、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシTEMPO、4mgを加え、続いて、30分間にわたって、トリクロロイソシアヌル酸621mgを少しずつ加えた。その混合物を、周囲温度で、1時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。その濾液を、水、1Mチオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて濃縮すると、無色油状物698mg、64として、副表題化合物が得られた;方法J1R,3S,4S-3-S-1-第三級ブトキシカルボニルメチル-2,2-ジエトキシ-エチルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル1R,3S,4S-3-S-2-第三級ブトキシカルボニル-1-ホルミル-エチルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル698mgのジクロロメタン10ml溶液に、オルトギ酸トリエチル720mgおよびp-トルエンスルホン酸一水和物6mgを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、TLCによりアルデヒドが残留しなくなるまで、撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、そして有機相を除去した。これを、水およびブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、淡黄色油状物635mg、78として、副表題化合物が得られた;方法K1R,3S,4S-3-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル1R,3S,4S-3-S-1-第三級ブトキシカルボニルメチル-2,2-ジエトキシ-エチルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル635mgのジクロロメタン3ml溶液を、窒素下にて、0°Cまで冷却した。次いで、トリフルオロ酢酸0.7mlを加え、その混合物を、0°Cで、15分間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そしてTLCにより反応が完結されるまで、撹拌した。次いで、この混合物をジクロロメタン10mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液14molで希釈した。次いで、有機相を除去し、1:1の炭酸水素ナトリウム水溶液/ブライン8ml、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、ケタール中心で、エピマーの混合物として、副表題化合物が得られた。これらのエピマーをシリカゲルこれは、30の2-ブタノン/ペトロールで溶出するで分離した。シン-異性体油状物115mg、23;方法L{S-1-[1R,3S,4S-3-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3イルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル1R,3S,4S-3-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸ベンジルエステル5gの酢酸エチル160mlおよびDMF25ml溶液に、トリエチルアミン2.5gを加え、続いて、水酸化パラジウム/炭素20w/w、1gを加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、TLCにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより、除去した。その濾液に、S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-酪酸4.93g、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物2.01gおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、2.85gを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、一晩撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液180mlを加え、そして有機相を除去した。これを、塩化アンモニウム飽和水溶液180mLで洗浄し、次いで、ブライン180mlで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルこれは、40~75酢酸エチル/ペトロールで溶出するで精製した。白色発泡体5.25g、81として、副表題化合物を得た;方法M1R,3S,4S-2-[S-2-3-メトキシ-2-メチルベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル-アミド{S-1-[1R,3S,4S-3-2R,3S-2-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3イルカルバモイル-2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル}-カルバミン酸ベンジルエステル370mgの酢酸エチル20ml溶液に、水酸化パラジウム/炭素20w/w、74mgを加えた。その混合物を、水素雰囲気下にて、TLCにより出発物質が存在しなくなるまで、撹拌した。この触媒を、セライトで濾過することにより除去し、その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色発泡体272mgとして、そのアミンを得た。この物質167mgの一部をTHFに溶解し、そして3-メトキシ-2-メチル安息香酸146mg、ジイソプロピルアミン191R1、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物77mgおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC、109mgを加えた。得られた混合物を、周囲温度で、24時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機相を除去し、塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し硫酸マグネシウム、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物をシリカゲルこれは、酢酸エチルで溶出するで精製した。これにより、白色固形物121mg、52として、副表題化合物が得られた;実施例I-59で記述した方法と実質的に類似の方法により、式I-60~I-73の化合物を調製した。実施例I-602-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-612-[2S-4-アセチルアミノ-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-622-[2S-2-クロロ-4-プロピオニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-632-[2S-2-クロロ-3-イソブチリルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-642-[2S-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-652-[2S-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-662-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2S-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-672-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2S-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-682-[2S-4-アセチルアミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-692-[2S-3-クロロ-4-プロピオニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-702-[2S-イソキノリン-1-イルカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-712-[2S-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]アミド実施例I-722-[2S-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド実施例I-732-[2S-イソキノリン-1-イルカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボン酸[2S-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド表3.化合物番号による式Iの選択された化合物の特性付けデータ実施例II-1S,S,S-3S-{1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸方法I2MHCl2mlおよびMeCN2mlの混合物に、S,S,S,R-1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボキシルicacid[2R-エトキシ-5-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル]-アミド97.6mg、0.20mmolを溶解した。その反応混合物を、室温で、2.5時間撹拌した。得られた粗混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残渣をDCM/ペトロールと共に蒸発させて、白色固形物81.3mg、収率88として、表題化合物を得た。実施例II-1で記述した方法と実質的に類似の方法により、式II-2~II-61の化合物を調製した。実施例II-2S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-3S,S,S-3S-{1-[3-メチル-2S-2-メチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-4S,S,S-3S-{1-[2S-2-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-5S,S,S-3S-{1-[3-メチル-2S-2-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-6S,S,S-3S-{1-[2S-3-ヒドロキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-7S,S,S-3S-{1-[2S-3-アミノ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-8S,S,S-3S-{1-[2S-2,3-ジクロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-9S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-10S,S,S-3S-{1-[2S-3-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-11S,S,S-3S-{1-[2S-2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-12S,S,S-3S-{1-[2S-2,5-ジクロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-13S,S,S-3S-{1-[2S-2,6-ジクロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-14S,S,S-3S-{1-[2S-2,6-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-15S,S,S-3S-[1-{3-メチル-2S-[2-メチル-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチリル}-ピロリジン-2S-カルボニル-アミノ]-4-オキソ-酪酸実施例II-16S,S,S-3S-[1-{3-メチル-2S-[4-メチル-ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-ブチリル}-ピロリジン-2S-カルボニル-アミノ]-4-オキソ-酪酸実施例II-17S,S,S-3S-[1-{3-メチル-2S-[3-メチル-チオフェン-2-カルボニル-アミノ]-ブチリル}-ピロリジン-2S-カルボニル-アミノ]-4-オキソ-酪酸実施例II-18S,S,S-3S-[1-{2S-[2,3-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル-アミノ]-3-メチル-ブチリル}-ピロリジン-2S-カルボニル-アミノ]-4-オキソ-酪酸実施例II-19S,S,S-3S-[1-{2S-[3,5-ジクロロ-ピリジン-4-カルボニル-アミノ]-3-メチル-ブチリル}-ピロリジン-2S-カルボニル-アミノ]-4-オキソ-酪酸実施例II-20S,S,S-3S-{1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-21S,S,S-4-オキソ-3S-{1-[4、4,4-トリフルオロ-2S-2-メチル-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル-アミノ-酪酸実施例II-22S,S,S-3S-{1-[2S-5-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-23S,S,S-3S-{1-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-24S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-4、4,4-トリフルオロ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-25S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-チアゾール-4-イル-プロピオニル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-26S,S,S-3S-{1-[3,3-ジメチル-2S-2-メチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-27S,S,S-3S-{1-[3-メチル-2S-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-28S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-29S,S,S-3S-{1-[3,3-ジメチル-2S-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-30S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-31S,S,S-3S-{1-[2S-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-32S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-トリフルオロメトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-33S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-シクロプロピルオキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-34S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-35S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-36S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-エチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-37S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-38S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-シクロプロピルメトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-39S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-40S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-41S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-42S,S,S-3S-{1-[2S-2-メチル-3-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-43S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-44S,S,S-3S-{1-[2S-2-フルオロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-45S,S,S-3S-{1-[2S-2-フルオロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-46S,S,S-3S-1-[S-2-クロロ-4-イソプロピルオキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-47S,S,S-3S-{1-[S-2-クロロ-4-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-48S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-メトキシメチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-49S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-イソブチリルアミド-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-50S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-アセトアミド-ベンゾイルアミノ-3-シクロヘキシル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-51S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-4-メトキシカルボニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-52S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-3-フェノキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-53S,S,S-3S-I-[2S-2-クロロ-6-アミノ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-ピロリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-54S,S,S-3S-{1-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-ピペリジン-2S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-553S-{2-[2S-3-メトキシ-2-メチル-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-563S-{2-[2S-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-573S-{2-[2S-4-アセチルアミノ-2-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-583S-{2-[2S-2-クロロ-4-プロピオニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-593S-{2-[2S-2-クロロ-3-イソブチリルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-603S-{2-[2S-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-613S-{2-[2S-2-フルオロ-3-メトキシ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-623S-{2-[2S-4-アセチルアミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-633S-{2-[2S-3-クロロ-4-プロピオニルアミノ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-643S-{2-[2S-イソキノリン-1-イルカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-653S-{2-[2S-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3,3-ジメチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸実施例II-663S-{2-[2S-4-アミノ-3-クロロ-ベンゾイルアミノ-3-メチル-ブチリル]-2-1S,4R-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3S-カルボニル}-アミノ-4-オキソ-酪酸化合物II-1~II-66の特性付けを以下の表4に要約するが、これは、HPLC、LC/MS観察値および1HNMRデータを含む。1HNMRデータは、400MHzで得、これは、構造と一致していることが分かった。表4.化合物番号に従った式Iの選択された化合物の特性付けデータ実施例III生物学的方法本発明の化合物は、以下に記載の方法を使用して試験され得る。表5は、化合物II-1~II-25についてのカスパーゼ-1酵素およびカスパーゼ-8酵素の阻害データを列挙する。表において、10未満のKiを有する化合物は、カテゴリーAに割り当て、10~20のKiを有する化合物は、カテゴリーBに割り当て、21~30のKiを有する化合物は、カテゴリーCに割り当てる。インビトロアッセイ酵素阻害カスパーゼ-1およびカスパーゼ-8を用いて試験化合物についてのKi値を、MargolinらJ.Biol.Chem.,272pp.7223~72281997の方法によって得た。他のカスパーゼを同様にアッセイし得る例えば、WO99/47545を参照のこと。10mMTrisSigmaCorp,StLouisMOpH7.5、1mMジチオスレイトールDTT,ResearchOrganicINC,Cleveland,OHおよび0.1CHAPSPierce,RockfordIL中、37°Cにおいてアッセイを実施した。カスパーゼ-3について、8のグリセロールの溶液をアッセイ緩衝液に添加し、酵素の安定性を改善した。アッセイ緩衝液の65μLアリコートおよびインヒビターの適切な希釈液の5μLアリコートDMSO中を、96ウェルプレートにピペットで移し、10μLのカスパーゼで処理し、次いでアッセイ緩衝液に希釈した活性部位の滴定によって0.5~40nMの活性タンパク質。DMSOを含むが化合物を含まないコントロールを、各決定のために含んだ。次いで、このプレートを15分間37°Cでインキュベートし、その後適切な基質を添加して20μL、最終濃度1~4×KM、最終アッセイ容量100μL、反応を開始した。405nMにおける吸光度の時間依存的増加pNA基質について、または蛍光Ex390、Em460AMC基質についてのいずれかによって、反応速度を37°Cで測定した。得られた速度をインヒビター濃度に対してプロットし、そのデータを競合的インヒビターに対するMorrison強力結合式Morrisontight-bindingequationにフィットさせたMorrison,J.F.,Biochem.Biophys.Acta,185pp.269-2861969。個々のアッセイについて使用した基質は、以下の通りであった:カスパーゼ-1Suc-YVAD-pNABachem,KingofPrussia,PAアッセイにおける最終濃度80μM;カスパーゼ-8Ac-DEVD-pNABachem,KingofPrussia,PAアッセイにおける最終濃度80μM。PBMC細胞アッセイヒト末梢血単核細胞PBMCまたは濃縮接着単核細胞の混合集団を使用したIL-1βアッセイICEによるpre-IL-1βの処理を、種々の細胞供給源を使用して細胞培養物中で測定し得る。健康なドナーから得たヒトPBMCは、多くの分類の生理学的刺激物質に応答して、インターロイキンおよびサイトカインの範囲を生じるリンパ球サブタイプおよび単核細胞の混合集団を提供する。PBMCからの接着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的研究のために、正常な単球の濃縮供給源を提供する。実験手順DMSOまたはエタノール中で試験化合物の初期希釈シリーズを調製し、次いでRPMI-10FBS培地2mML-グルタミン、10mMHEPES、50Uかつ50μg/mlのpen/strepを含むにそれぞれ希釈して0.4DMSOまた0.4エタノールを含む最終試験濃度の4倍濃度で薬物を得た。DMSOの最終濃度は、全ての薬物希釈液について0.1である。ICE阻害アッセイにおいて決定する試験化合物についての見かけ上のKiをひとまとめに扱う濃度滴定は、一般的に、一次化合物スクリーニングのために使用される。一般的に、5~6種の化合物の希釈液を試験し、各細胞培養上清に対して二重のELISA決定を使用して細胞成分のアッセイを二重で実施する。PBMC単離およびIL-1アッセイ1パイントのヒト血液から単離した軟膜細胞40~45mlの最終用量の血漿細胞を得るを培地で希釈して80mlとし、そしてLeukoPREP分離チューブBectonDickinsonを10mlの細胞懸濁液でそれぞれ覆った。1500~1800×gで15分間遠心分離した後、血漿/培地の層を吸引し、次いで単核細胞の層をPasteurピペットで収集し、15mlの円錐遠心分離チューブCorningに移す。培地を添加して容量を15mlとし、反転によって細胞を穏やかに混合し、そして300×gで15分間遠心分離する。このPBMCペレットを小容量の培地で再懸濁し、細胞を計測して6×106細胞/mlに調整する。細胞アッセイのために、24ウェルの平底組織培養プレートCorningの各ウェルに1.0mlの細胞懸濁液を添加し、0.5mlの試験化合物希釈液および0.5mlのLPS溶液SigmaL-3012;完全RPMI培地で調製した20ng/ml溶液;最終LPS濃度5ng/mlを添加する。試験化合物およびLPSの0.5mlの添加は、ウェルの内容物を混合するのに通常は十分である。3つのコントロール混合物を、1回の実験につき実施し、LPS単独、溶媒ビヒクルコントロール、および/またはさらなる培地のいずれかを用いて最終培養容量を2.0mlに調整する。この細胞培養物を5CO2の存在下において16~18時間37°Cでインキュベートする。インキュベーション期間の終わりに、細胞を収集し、15mlの円錐遠心分離チューブに移す。200×gで10分間遠心分離した後、上清を収集して1.5mlのEppendorfチューブに移す。pre-IL-1β特異的抗血清を用いたウエスタンブロットまたはELISAによって細胞質ゾル抽出物中のpre-IL-1βおよび/または成熟IL-1βの含有量を生化学的に評価するために、細胞ペレットを利用し得ることが注意され得る。接着性単球細胞の単離PBMCを単離し、上記のように調製する。ウェルにまず培地1.0mlを添加し、続いて0.5mlのPBMC懸濁液を添加する。1時間のインキュベーション後、プレートを穏やかに振盪し、非接着細胞を各ウェルから吸引する。次いで、1.0mlの培地で3回ウェルを穏やかに洗浄し、最後に1.0mlの培地に再懸濁する。接着細胞の濃縮は、一般的に1ウェルあたり2.5~3.0×105細胞である。試験化合物、LPSの添加、細胞インキュベーション条件、および上清の処理は、上記に記載のように行う。ELISA成熟IL-βの測定のために、QuantikineキットRDSystemsを使用し得る。製造者の指示に従ってアッセイを実施する。PBMCおよび接着性単球細胞の陽性コントロールの両方において、約1~3ng/mlの成熟IL-βレベルを観察する。LPS陽性コントロール由来の上清の1:5希釈、1:10希釈、および1:20希釈の上清に対してELISAアッセイを実施し、試験パネル中の上清について最適な希釈液を選択する。この化合物の阻害効力は、IC50値によって表すことができる。このIC50値は、陽性コントロールと比較して50の成熟IL-1βが上清中で検出される、インヒビターの濃度である。細胞アッセイで得た値は複数の因子に依存し得ることを、当業者は理解する。この値は、必ずしも細かい定量的結果を表し得るものではない。本発明の選択した化合物を、300nMと4μMとの間のIC50値でPBMCからのIL-1β放出の阻害について試験する。IL-1β産生についての全血アッセイ本発明の化合物について全血アッセイのIC50値は、以下に記載の方法を使用して得ることができる。目的全血アッセイは、IL-1βまたは他のサイトカインの産生、および潜在的なインヒビターの活性を測定するための簡単な方法である。このアッセイ系は、リンパ球性および炎症性の細胞型、血漿タンパク質および赤血球の範囲の全ての成分を有し、このアッセイ系の複雑さは、ヒトのインビボ生理学的状態の理想的なインビトロ表現である。材料発熱因子を含まないシリンジ約30cc凍結乾燥したNa2EDTA4.5mg/10mlチューブを含む発熱因子を含まない滅菌真空管ヒト全血サンプル約30~50cc1.5mlのEppendorfチューブ試験化合物のストック溶液DMSOまたは他の溶媒中、約25mL内毒素を含まない塩化ナトリウム溶液0.9およびHBSSリポ多糖類Sigma;カタログ番号L-3012ストック溶液HBSS中、1mg/mlIL-1βELISAキットRDSystems;カタログ番号DLB50TNFαELISAキットRDSystems;カタログ番号DTA50水浴およびインキュベーター。全血アッセイの実験手順インキュベーターまたは水浴を30°Cに設定する。0.25mlの血液を1.5mlのeppendorfチューブに等分する。注意:2つに等分した後は毎回、全血サンプルチューブを必ず反転すること。細胞沈殿物が均質に懸濁されない場合、複製の差が生じ得る。容積式ピペットの使用は、複製アリコートの間の差を最小化する。連続希釈によって、滅菌の発熱因子を含まない生理食塩水中で薬物希釈液を調製する。ICE阻害アッセイにおいて決定する試験化合物についての見かけ上のKiをひとまとめに扱う希釈シリーズを、一次化合物スクリーニングのために一般的に使用する。極度に疎水性の化合物に対して、同じ血液ドナーから得た新鮮な血漿または5DMSOを含むPBSにおいて化合物希釈液を調製し、可溶度を高める。25μlの試験化合物希釈液またはビヒクルコントロールを添加し、サンプルを穏やかに混合する。次いで、5.0μlのLPS溶液250ng/mlのストック調製した新しいもの:5.0ng/mlの最終濃度のLPSを添加し、再び混合する。時々混合しながら、このチューブを30°Cの水浴で16~18時間インキュベートする。あるいは、このチューブを同じインキュベーション期間の間、4rpmのローテーターセットに配置してもよい。このアッセイは、以下のコントロールと共に二重または三重で設定されるべきである:陰性コントロール-LPSなし;陽性コントロール-試験インヒビターなし;ビヒクルコントロール-DMSOまたは実験で使用する化合物溶媒の最も高い濃度。さらなる生理食塩水をすべてのコントロールチューブに添加し、コントロールと実験の全血試験サンプルとの両方に対して容量を標準化する。インキュベーション期間の後、全血サンプルを微量遠心管において約2000rpmで10分間遠心分離し、血漿を新しいミクロチューブに移して1000×gで遠心分離し、必要な場合血小板をペレットにする。血漿サンプルは、ELISAによるサイトカインレベルのアッセイの前に、-70°Cで冷凍保存することができる。ELISARDSystems614McKinleyPlaceN.E.Minneapolis,MN55413Quantikineキットを、IL-1βおよびTNF-αの測定のために使用し得る。このアッセイを、製造者の指示に従って実施する。個々の範囲の中の陽性コントロール中で約1~5ng/mlのIL-1レベルを観察し得る。全てのサンプルについて、血漿の1:200希釈液は、ELISAの結果がELISA標準曲線の直線範囲にあるような実験のために通常十分である。全血アッセイにおいて差を観察した場合、標準希釈液を最適化することが必要であり得る。Nerad,J.L.ら、J.LeukocyteBiol.、52、pp.687-6921992。本発明の選択した化合物を、1μMと40μMとの間のIC50値で全血からのIL-1放出の阻害について試験する。インビボアッセイWO99/47545に記載されたようなインビボアッセイにおいて、本発明の化合物を試験することができる。WO99/47545、および本明細書中で引用された他の全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明者らは、本発明の多数の実施態様を記述したものの、本発明の基本的な構成は、本発明の化合物および方法を使用する他の実施態様を提供するために、変更し得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、上記例として先に提示した特定の実施態様ではなく、添付した請求の範囲により規定されることが分かる。"