下記の一般式:式中、R1は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4は水素原子、C16アルキル基、C16アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R5は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;AはO、S、又はCH2を示し;DはC又はNを示し;QはN又はC=を示し;Xは単結合を示すか、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、若しくはC26アルキニレン基該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい、又はO若しくはCOを示し;Yはヘテロ環基又はアミノ基を示すで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤。下記の一般式:式中、R1aは水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1aとR2aは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4aは水素原子、C16アルキル基、C16アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R5aは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6a及びR7aはそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R8aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;AaはO、S、又はCH2を示し;DaはC又はNを示し;Xaはメチレン基該メチレン基は1個又は2個のC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOを示し;Yaはヘテロ環基又はアミノ基を示すで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤。R1aが水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり、R1aとR2aは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり;R4aが水素原子、C16アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり;R5aが水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり;が単結合又は二重結合であり;R6a及びR7aがそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基であり、が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R8aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基であり;AaがO、S、又はCH2であり;DaがC又はNであり;Xaがメチレン基又はアミノ基である上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請求項2に記載の抗がん剤。下記の一般式:式中、R1bは水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2bは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1bとR2bは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4bは水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基を示し;R5bは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6b及びR7bはそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbはO、S、又はCH2を示し;DbはC又はNを示し;Xbは単結合を示すか、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、若しくはC26アルキニレン基該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい、又はO若しくはCOを示し;Ybはヘテロ環基又はアミノ基これらの基は1又は2以上の置換基を有していてもよいを示すで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤。R1bが水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2bが水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり;R4bが水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基であり;R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基を示し;が単結合又は二重結合であり;R6b及びR7bが水素原子であり、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbがO、S、又はCH2であり;DbがC又はNであり;Xbがメチレン基該メチレン基はC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOであり;Ybが1個ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む5ないし7員の飽和ヘテロ環基又はアミノ基であり、これらの基はC16アルキル基、水酸基、アミノ基、アルキルスルホニル基、又はオキソ基からなる群から選ばれるC16アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよいで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む請求項3に記載の抗がん剤。請求項1に記載の一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むpim1キナーゼ阻害剤。下記の一般式:式中、R1aは水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1aとR2aは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4aは水素原子、C16アルキル基、C16アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R5aは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6a及びR7aはそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R8aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;AaはO、S、又はCH2を示し;DaはC又はNを示し;Xaはメチレン基該メチレン基は1個又は2個のC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOを示し;Yaはヘテロ環基又はアミノ基を示すで表される化合物又はその塩。R1bが水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2bが水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり;R4bが水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基であり;R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基を示し;が単結合又は二重結合であり;R6b及びR7bが水素原子であり、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbがO、S、又はCH2であり;DbがC又はNであり;Xbがメチレン基該メチレン基はC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOであり;Ybが1個ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む5ないし7員の飽和ヘテロ環基又はアミノ基であり、これらの基はC16アルキル基、水酸基、アミノ基、アルキルスルホニル基、又はオキソ基からなる群から選ばれるC16アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよいで表される請求項6に記載の化合物又はその塩。下記の一般式式中、R11は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R12は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R11とR12は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R13は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R14は水素原子、C16アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R15は水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R16及びR17はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示し、が二重結合を示す場合にはR17は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R18は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;X1はメチレン基、O、又はCOを示し;Zは窒素原子又はCHを示すで表される化合物又はその塩。R11が水酸基又はC16アルコキシ基であり、R12が水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、又はアリール基であり、R13が水素原子であり、R14が水素原子であり、R15が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり、が二重結合であり、R16が水素原子であり、R18が水素原子であり、X1がメチレン基である請求項8に記載の化合物又はその塩。下記の一般式:R21は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R22は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R21とR22は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R23は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R24は水素原子、C16アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R25は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R26及びR27はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示し、が二重結合を示す場合にはR27は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R28は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;A1はO、S、又はCH2を示し;X2はメチレン基又はアミノ基を示すで表される化合物又はその塩。R21が水酸基又はC16アルコキシ基であり、R22が水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、又はアリール基であり、R23が水素原子であり、R24が水素原子であり、R25が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり、が二重結合であり、R26が水素原子であり、R28が水素原子であり、X2がメチレン基であり、Y1が1ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1ピペリジニル基、4ピペリジニル基、4テトラヒドロピラニル基、1ホモピペラジニル基、1ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基、又はアミノ基である請求項10に記載の化合物又はその塩。2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン又はその塩。2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン又はその塩。本発明の課題は、pim1キナーゼに対して優れた阻害作用を有する化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、インドール環又はインダゾール環を基本骨格中に含む下記一般式で表される化合物がpim1キナーゼに対して強い阻害作用を有しており、pim1キナーゼに対して選択的な阻害作用を有していること、及び上記の化合物が抗がん剤の有効成分として有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。すなわち、本発明により、下記の一般式:式中、R1は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4は水素原子、C16アルキル基、C16アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R5は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;AはO、S、又はCH2を示し;DはC又はNを示し;QはN又はC=を示し;Xは単結合を示すか、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、若しくはC26アルキニレン基該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい、又はO若しくはCOを示し;Yはヘテロ環基又はアミノ基を示すで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。上記発明の好ましい態様により、下記の一般式:式中、R1aは水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1aとR2aは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4aは水素原子、C16アルキル基、C16アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R5aは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6a及びR7aはそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R8aは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;AaはO、S、又はCH2を示し;DaはC又はNを示し;Xaはメチレン基該メチレン基は1個又は2個のC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOを示し;Yaはヘテロ環基又はアミノ基を示すで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。上記発明の好ましい態様によれば、R1aが水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり、R1aとR2aは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基であり;R4aが水素原子、C16アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり;R5aが水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり;が単結合又は二重結合であり;R6a及びR7aがそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基であり、が二重結合を示す場合にはR7aは存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R8aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基であり;AaがO、S、又はCH2であり;DaがC又はNであり;Xaがメチレン基又はアミノ基である上記の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。本発明のさらに好ましい態様によれば、R1aが水素原子、水酸基、又はC16アルコキシ基である上記の抗がん剤;R2aが水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、又はアリール基である上記の抗がん剤;R3aが水素原子である上記の抗がん剤;R4aが水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基である上記の抗がん剤;R5aが水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個又は2個の置換基である上記の抗がん剤;R6a及びR7aが水素原子である上記の抗がん剤;R8aが水素原子又はC16アルキル基である上記の抗がん剤;DaがCである上記の抗がん剤;Xaがメチレン基である上記の抗がん剤;Yaが1ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1ピペリジニル基、4ピペリジニル基、4テトラヒドロピラニル基、1ホモピペラジニル基、1ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基、又はアミノ基である上記の抗がん剤が提供される。上記発明のより好ましい態様によれば、R1aが水酸基又はC16アルコキシ基であり、R2a及びR3aが水素原子であり、R4aが水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり、R5aが水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個のハロゲン原子であり、が二重結合であり、R6aが水素原子であり、R8aが水素原子であり、DaがCであり、Xaがメチレン基であり、Yaが1ピペラジニル基である上記の抗がん剤;及びR1aが水酸基又はC16アルコキシ基であり、R2a及びR3aが水素原子であり、R4aが水素原子であり、R5aが水素原子、又はピリジン環上に置換する1個のハロゲン原子であり、が二重結合であり、R6aが水素原子であり、R8aが水素原子であり、DaがNであり、Xaがメチレン基であり、Yaが1ピペラジニル基又はモルホリニル基である上記の抗がん剤が提供される。上記発明の別の好ましい態様により、下記の一般式:式中、R1bは水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2bは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1bとR2bは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4bは水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基を示し;R5bは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6b及びR7bはそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbはO、S、又はCH2を示し;DbはC又はNを示し;Xbは単結合を示すか、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、若しくはC26アルキニレン基該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は水酸基で置換されていてもよい、又はO若しくはCOを示し;Ybはヘテロ環基又はアミノ基これらの基は1又は2以上の置換基を有していてもよいを示すで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む抗がん剤が提供される。上記発明の好ましい態様によれば、R1bが水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2bが水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり;R4bが水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基であり;R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基を示し;が単結合又は二重結合であり;R6b及びR7bが水素原子であり、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbがO、S、又はCH2であり;DbがC又はNであり;Xbがメチレン基該メチレン基はC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOであり;Ybが1個ないし3個の環構成ヘテロ原子を含む5ないし7員の飽和ヘテロ環基又はアミノ基であり、これらの基はC16アルキル基、水酸基、アミノ基、アルキルスルホニル基、又はオキソ基からなる群から選ばれるC16アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよいで表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤が提供される。上記発明のさらに好ましい態様によれば、R3bが水素原子である上記の化合物又はその塩;R4bが水素原子である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤;が二重結合である上記の化合物又はその塩;AbがOである化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤;DbがCである化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤;及びR3bが水素原子であり、R4bが水素原子であり、が二重結合であり、AbがOであり、DbがCであり、かつYbが1ピペラジニル基、モルホリノ基、又は4ピペリジニル基これらの基はC16アルキル基、水酸基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよいである化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤が提供される。特に好ましい態様によれば、R1bが水酸基又はC16アルコキシ基である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤;R2bが水素原子又はハロゲン原子である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤;Xbがメチレン基である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤;R5bが水素原子、1個のハロゲン原子、1個のC16アルコキシ基、又は1個のフルオロ置換C16アルコキシ基である化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む上記の抗がん剤が提供される。別の観点からは、本発明により、上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むpim1キナーゼ阻害剤が提供される。また、本発明により、細胞のがん化及び/又はがん細胞の悪性化を抑制するための上記抗がん剤;がん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制するための上記抗がん剤が提供される。上記抗がん剤の製造のための上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用も本発明により提供される。さらに別の観点からは、pim1キナーゼの阻害方法であって、pim1キナーゼに上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を接触させる方法;ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてpim1キナーゼを阻害する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。また、本発明により、がんの治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む方法;生体内において細胞のがん化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法;生体内においてがん細胞の悪性化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法;がんの予防方法であってヒトを含む哺乳類動物に上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防有効量を投与する工程を含む方法;及び生体内においてがん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。別の観点からは、本発明により、下記の一般式:式中、R1bは水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R2bは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示すが、R1bとR2bは互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bは水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R4bは水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基を示し;R5bは水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R6b及びR7bはそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbはO、S、又はCH2を示し;DbはC又はNを示し;Xbはメチレン基該メチレン基はC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOを示し;Ybはヘテロ環基又はアミノ基これらの基は1又は2以上の置換基を有していてもよいを示すで表される化合物又はその塩が提供される。さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式式中、R11は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R12は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R11とR12は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R13は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R14は水素原子、C16アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R15は水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R16及びR17はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示し、が二重結合を示す場合にはR17は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R18は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;X1はメチレン基、O、又はCOを示し;Zは窒素原子又はCHを示すで表される化合物又はその塩が提供される。上記一般式で表される化合物の好ましい態様として、R11が水酸基又はC16アルコキシ基であり、R12が水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、又はアリール基であり、R13が水素原子であり、R14が水素原子であり、R15が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり、が二重結合であり、R16が水素原子であり、R18が水素原子であり、X1がメチレン基であり、Zは窒素原子又はCHである上記の化合物又はその塩が提供される。さらに別の観点からは、本発明により、下記の一般式:R21は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示し;R22は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、R21とR22は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R23は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し;R24は水素原子、C16アルキル基、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示し;R25は水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個の置換基を示し;は単結合又は二重結合を示し;R26及びR27はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示し、が二重結合を示す場合にはR27は存在せず、その場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示し;R28は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示し;A1はO、S、又はCH2を示し;X2はメチレン基又はアミノ基を示すで表される化合物又はその塩が提供される。上記一般式で表される化合物の好ましい態様として、R21が水酸基又はC16アルコキシ基であり、R22が水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、又はアリール基であり、R23が水素原子であり、R24が水素原子であり、R25が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり、が二重結合であり、R26が水素原子であり、R28が水素原子であり、X2がメチレン基であり、Y1が1ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1ピペリジニル基、4ピペリジニル基、4テトラヒドロピラニル基、1ホモピペラジニル基、1ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基、又はアミノ基である上記の化合物又はその塩が提供される。上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又はその塩はpim1キナーゼに対して選択的な阻害作用を有しており、抗がん剤の有効成分などに有用である。従って、上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含むpim1キナーゼ阻害剤が本発明により提供される。また、本発明により、一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を含む医薬が提供され、好ましい態様として抗がん剤である上記医薬;細胞のがん化及び/又はがん細胞の悪性化を抑制するための上記医薬;がん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制するための上記医薬が提供される。上記医薬、好ましくは上記抗がん剤の製造のための一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の使用も本発明により提供される。さらに別の観点からは、pim1キナーゼの阻害方法であって、pim1キナーゼに上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を接触させる方法;ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてpim1キナーゼを阻害する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。また、本発明により、がんの治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の治療有効量を投与する工程を含む方法;生体内において細胞のがん化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法;生体内においてがん細胞の悪性化を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式、一般式、及び一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防有効量を投与する工程を含む方法;及び生体内においてがん細胞の抗がん剤への抵抗性獲得を抑制する方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を投与する工程を含む方法が提供される。一般式で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含む本発明の抗がん剤は、細胞の癌化やがん細胞の増悪、抗がん剤への抵抗性などを促進するpim1キナーゼに対して優れた阻害作用を有しており、pim1に対して選択的な阻害作用を発揮するので、がん細胞に対して選択毒性が強く、副作用の少ない抗がん剤として有用である。また、一般式、一般式、及び一般式で表される化合物又はその塩はpim1キナーゼに対して優れた阻害作用を有しており、pim1に対して選択的な阻害作用を発揮するので、例えば抗がん剤などの医薬の有効成分として有用である。本明細書においてアルキル基又はアルキル部分を有する置換基におけるアルキル部分は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキルのいずれであってもよい。C16アルキル基は炭素数1個ないし6個のアルキル基を示しており、他の置換基についても同様である。C16アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、nプロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、nブチル基、secブチル基、tertブチル基、イソブチル基、シクロプロピルメチル基、nペンチル基、nヘキシル基、シクロヘキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。ハロゲン置換C16アルキル基としては、例えば、1個又は2個以上のフッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子で置換されたC16アルキル基を挙げることができ、2個以上のハロゲン原子を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ハロゲン置換C16アルキル基はパーハロゲン化アルキル基であってもよく、例えば、トリフルオロメチル基やペンタフルオロエチル基などであってもよい。ハロゲン置換C16アルキル基としてはトリフルオロメチル基が好ましい。ハロゲン置換C16アルコキシ基としてもトリフルオロメトキシ基が好ましい。本明細書においてアリール基又はアリール部分を有する置換基におけるアリール部分は単環性又は縮合多環性の芳香族炭化水素基のいずれであってもよい。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。また、アリール基又はアリール部分は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などの環構成ヘテロ原子を1個又は2個以上含んでいてもよい。例えばアリール基は環構成窒素原子を1個含むピリジル基であってもよい。アリール基又はアリール部分の環上には、例えば、ハロゲン原子、C16アルキル基、C26アルケニル基、C26アルキニル基、C16アルコキシ基、C16アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、水酸基、アラルキル基、アラルキルオキシ基などから選ばれる置換基を1個又は2個以上存在していてもよい。本明細書においてハロゲン原子にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子が含まれる。また、本明細書においてアミノ基は1個又は2個の置換基を有していてもよく、例えばC16アルキル基、アミノ置換C16アルキル基、アシル基などの置換基を1個又は2個有していてもよい。2個の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ環基は窒素原子、酸素原子、又はイオウ原子などの環構成ヘテロ原子を1個又は2個以上含む非芳香族の環状基を意味しており、例えば3ないし8員環のヘテロ環基を用いることができる。環内には1個又は2個の不飽和結合を含んでいてもよい。例えば、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基などを挙げることができる。ヘテロ環基の環上には、例えば、ハロゲン原子、C112アルキル基、アミノ置換C112アルキル基、C16アルコキシ置換C16アルキル基、C212アルケニル基、C212アルキニル基、C112アルコキシ基、C16アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノ基、カルバモイル基、水酸基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、オキソ基、C112アルキルスルホニル基などから選ばれる置換基を1個又は4個以上存在していてもよい。2個以上の置換基を有する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。R1は水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基を示す。R1が示すC16アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、nプロポキシ基、イソプロポキシ基、nブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基などを挙げることができるがこれらに限定されることはない。R1が示すアリール置換C16アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個のアリール基を有する基を用いることができ、より具体的には、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すアリールオキシ置換C16アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個のアリールオキシ基を有する基を用いることができ、より具体的には、例えばフェノキシメチルオキシ基、フェノキシエチルオキシ基、ナフトキシメチルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すC16アルコキシ置換C16アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個のC16アルコキシ基を有する基を用いることができ、より具体的には、メトキシエチルオキシ基、エトキシエチルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すヒドロキシ置換C16アルコキシ基としては、上記に説明したアルコキシ基のアルキル部分の任意の位置に1個又は2個程度、好ましくは1個の水酸基を有する基を用いることができ、より具体的には、ヒドロキシエチルオキシ基、ヒドロキシプロピルオキシ基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。R1が示すC16アルコキシ置換C16アルコキシ基は環を形成していてもよく、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ基などであってもよい。R1としては水酸基又はC16アルコキシ基が好ましく、C16アルコキシ基がより好ましい。R2は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示す。R2が示すハロゲン原子としては塩素原子が好ましいが、フッ素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であってもよい。R2が示すC16アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、nプロポキシ基、イソプロポキシ基、nブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基などを挙げることができるがこれらに限定されることはない。R2が示すC16アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基などを用いることができ、アリール基としてはフェニル基などを用いることができ、アミノ基としては無置換アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基などを用いることができ、ヘテロ環基としては、例えば、ピペラジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。R3などの他の置換基におけるC16アルキル基、アリール基などについても同様である。また、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく、例えばメチレンジオキシ基などを形成してもよい。R2としては水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、又はアリール基が好ましく、水素原子又は塩素原子がさらに好ましく、水素原子が特に好ましい。R3は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、アリール基、アミノ基、水酸基、又はヘテロ環基を示し、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示し、さらに好ましくは水素原子を示す。R4は水素原子、C16アルキル基、C16アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基を示す。例えば、メチルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基などを挙げることができる。ベンゼンスルホニル基の環上には、例えば、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ハロゲン原子などが1個又は2個以上置換していてもよく、例えば、メチルベンゼンスルホニル基、トリフルオロメチルベンゼンスルホニル基、クロロベンゼンスルホニル基、ジクロロベンゼンスルホニル基などを用いることができる。R4としては水素原子が好ましい。R5は水素原子を示すか、又はベンゼン環上若しくはピリジン環上に置換する1個ないし4個、好ましくは1個ないし3個の置換基を示し、該置換基は、例えば、ハロゲン原子、C16アルキル基、C26アルケニル基、C26アルキニル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、アミノ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、C16アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アリール基、アラルキルオキシ基、スルホニル基、ヘテロ環基、又はヘテロ環基置換C16アルコキシ基からなる群から選択することができ、好ましくはハロゲン原子、C16アルキル基、C26アルケニル基、C26アルキニル基、アミノ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、C16アルコキシカルボニル基、アミノ基、ニトロ基、アラルキルオキシ基、スルホニル基、又はヘテロ環基置換C16アルコキシ基からなる群から選択することができる。R5が示す置換基が2個又は3個存在する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。また、ベンゼン環上における置換基の位置は特に限定されず、Dで表されるC又はNに置換基が存在していてもよい。R5は水素原子であることが好ましいが、R5が置換基を示す場合には置換基の個数は1個又は2個であることが好ましく、より好ましくは置換基は1個である。置換基としては、例えば、ハロゲン原子が好ましく、さらに好ましいのはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。は単結合又は二重結合を示すが、二重結合であることが好ましい。R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、C16アルキル基、又はハロゲン置換C16アルキル基を示すが、が二重結合を示す場合にはR7は存在しない。R6及びR7は水素原子であることが好ましく、が二重結合を示し、R6が水素原子を示すことが好ましい。が二重結合を示す場合において波線は二重結合に関してZ配置、E配置、又はそれらの混合物であることを示す。AはO、S、又はCH2を示すが、Oであることが好ましい。DはC又はNを示すが、Cであることが好ましい。Xは単結合を示すか、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、C26アルキニレン基、O、又はCOを示す。該アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基は直鎖又は分枝鎖のいずれであってもよく、1個又は2個の水酸基で置換されていてもよい。アルケニレン基又はアルキニレン基に含まれる不飽和結合の数は特に限定されないが、1個又は2個程度が好ましい。QはN又はC=を示し、R8は水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、ハロゲン置換C16アルキル基、ヒドロキシ置換C16アルキル基、水酸基、C16アルコキシ基、ハロゲン置換C16アルコキシ基、アミノ基、アリール基、又はヘテロ環基を示す。R8が水素原子又はC16アルキル基であることが好ましく、水素原子がより好ましい。Xが示すメチレン基がC16アルキル基を有する場合としてCHなどを挙げることができるが、これに限定されることはない。Xはメチレン基であることが好ましい。Yはヘテロ環基又はアミノ基を示し、好ましくは5ないし7員の飽和ヘテロ環基又はアミノ基を示す。該ヘテロ環基又はアミノ基はC112アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C112アルキル基、アルキルスルホニル基、C16アルコキシ置換C16アルキル基、C16アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を有していてもよい。ヘテロ環基としては、例えば、1ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1ピペリジニル基、4ピペリジニル基、4テトラヒドロピラニル基、1ホモピペラジニル基、1ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基などを挙げることができる。ヘテロ環基又はアミノ基の好ましい置換基としては、C112アルキル基、水酸基、アミノ基、アミノ置換C112アルキル基、アルキルスルホニル基、C16アルコキシ置換C16アルキル基、C16アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、又はオキソ基からなる群から選ばれる1又は2以上の置換基を挙げることができる。例えば、1ピペラジニル基が置換基を有する場合としては、35ジメチル1ピペラジニル基、2メチル1ピペラジニル基、4メチル1ピペラジニル基、3オキソ1ピペラジニル基、4メチルスルホニル1ピペラジニル基、41ピペラジニル基、4ジメチルカルバモイル1ピペラジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。モルホリノ基が置換基を有する場合としては、例えば、3メチルモルホリノ基、2ヒドロキシモルホリノ基、3オキソモルホリノ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。1ピロリジニル基が置換基を有する場合としては、3アミノピロリジニル基、3ジメチルアミノピロリジニル基、3ヒドロキシピロリジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。1ピペリジニル基が置換基を有する場合としては、4ヒドロキシ1ピペリジニル基、3エトキシカルボニル1ピペリジニル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。例えば、Yが示すアミノ基が置換基を有する場合としては、置換基がアミノ置換C16アルキル基及びC16アルキル基からなる群から選ばれる置換基である場合などを挙げることができ、より具体的にはYが示すアミノ基がアミノ基、アミノ基などを挙げることができる。上記一般式におけるR1a、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、、R8a、Aa、Da、Xa、及びYa、上記一般式におけるR1b、R2b、R3b、R4b、R5b、R6b、R7b、、R8b、Ab、Db、Xb、及びYbは上記一般式におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、、R8、A、D、X、及びYと同様である。上記の一般式に包含される化合物として、上記の一般式又は一般式で表される化合物も好ましい。上記の一般式で表される化合物において、R1が水素原子、水酸基、又はC16アルコキシ基であり;R2が水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、又はアリール基であり;R3が水素原子であり;R4が水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり;R5が水素原子、又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個又は2個の置換基であり;R6及びR7が水素原子であり;R8が水素原子又はC16アルキル基であり;DがCであり;QがC=であり;Xがメチレン基であり;又はYが1ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1ピペリジニル基、4ピペリジニル基、4テトラヒドロピラニル基、1ホモピペラジニル基、1ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基、又はアミノ基である化合物が好ましい。また、上記の一般式で表される化合物において、R1が水酸基又はC16アルコキシ基であり;R2及びR3が水素原子であり;R4が水素原子、アルキルスルホニル基、又はアリールスルホニル基であり;R5が水素原子、又はベンゼン環上に置換する1個のハロゲン原子であり;が二重結合であり;R6が水素原子であり;R8が水素原子であり;DがCであり;QがCH=であり;Xがメチレン基であり;及びYが1ピペラジニル基である化合物がより好ましい。別の態様として、上記の一般式で表される化合物において、R1が水酸基又はC16アルコキシ基であり;R2及びR3が水素原子であり;R4が水素原子であり;R5が水素原子、又はピリジン環上に置換する1個のハロゲン原子であり;が二重結合であり;R6が水素原子であり;R8が水素原子であり;DがNであり;QがCH=であり;Xがメチレン基であり;Yが1ピペラジニル基又はモルホリニル基である化合物もより好ましい。また、別の観点からは、上記の一般式で表される化合物において、R1が水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2が水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3が水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり;R4が水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基であり;R5が水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基であり;が単結合又は二重結合であり;R6及びR7が水素原子であり、が二重結合を示す場合にはR7は存在せず;AがO、S、又はCH2であり;DがC又はNであり;QがNであり;Xがメチレン基該メチレン基は1又は2個のC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOであり;又はYが1ピペラジニル基、モルホリノ基、又は4ピペリジニル基である化合物が好ましい。また、QがNであり、かつR3が水素原子であり、R4が水素原子であり、が二重結合であり、AがOであり、又はDがCであることが好ましいが、上記ないしの条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記ないしの条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、上記ないしの条件を4つ以上満足する化合物が特に好ましい。最も好ましい化合物は、上記ないしの条件をすべて満足する場合である。さらに、QがNであり、かつR1が水酸基又はC16アルコキシ基であり、R2が水素原子又はハロゲン原子であり、Xがメチレン基であり、R5が水素原子、1個のハロゲン原子、1個のC16アルコキシ基、又は1個のフルオロ置換C16アルコキシ基である化合物も好ましい。上記ないしの条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記ないしの条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、特に好ましいのは上記の上記ないしの条件をすべて満足する場合である。上記ないしの条件と上記ないしの条件をすべて満足する場合が最も好ましい。一般式で表される化合物は酸付加塩を形成する場合がある。生理学的に許容される酸付加塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Nアセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。生理学的に許容される任意の塩を本発明の抗がん剤の有効成分として用いることができる。また、一般式で表される遊離形態の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもあるが、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の抗がん剤の有効成分として使用することができる。溶媒和物を形成する溶媒は特に限定されないが、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル、nヘキサンなどの生理学的に許容される有機溶媒が好ましい。また、一般式で表される化合物は置換基の種類に応じて1個又は複数の不斉炭素を有する場合があるが、一般式で表される化合物に存在する1個又は2個以上の不斉炭素は任意の立体配置であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の抗がん剤の有効成分として使用することができる。また、一般式で表される化合物が二重結合を有する場合には、二重結合に由来する幾何異性体が存在するが、純粋な形態の任意の幾何異性体又は任意の幾何異性体の混合物も本発明の抗がん剤の有効成分として使用することができることは言うまでもない。一般式で表される化合物又はその塩の具体例を以下に示すが、一般式で表される化合物の範囲は下記の化合物又はその塩に限定されることはない。下記に示す化合物番号は実施例番号に対応させてある。これらのうち、化合物A40及び化合物A53並びにそれらの塩は特に好ましい。一般式で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、一般式に包含される代表的化合物のうち新規化合物についての合成方法を本明細書の実施例に具体的に示した。また、実施例に対応した一般的合成方法を以下のスキームに示す。当業者は本明細書の実施例及び下記のスキームを参照しつつ、必要に応じて出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜改変ないし修飾することにより、一般式に包含される化合物を容易に製造することができる。スキーム中、Meはメチル基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Acはアセチル基、Bocはtertブトキシカルボニル基、Phはフェニル基、TFAはトリフルオロ酢酸、THFはテトラヒドロフラン、DMFはジメチルホルムアミド、DMSOはジメチルスルホキシド、DMAPはジメチルアミノピリジン、Tosはpトルエンスルホニル基、DMEは12ジメトキシエタン、NBSはNブロモスクシンイミド、Bzはベンゾイル基、DEADはアゾジカルボン酸ジエチル、Bnはベンジル基、WSCDは1エチル3カルボジイミド塩酸塩、HOBtは1ヒドロキシベンゾトリアゾール、DIBALHは水素化ジイソブチルアルミニウム、SEMClは2エトキシメチルクロリド、TBAFはテトラブチルアンモニウムフルオリド、rtは室温、NBSはNブロモスクシンイミド、mWはマイクロウェーブ、dppfは11’ビスジフェニルホスフィノフェロセン基、Cpはシクロペンタジエニル基を示す。上記一般式で表される化合物はpim1キナーゼに対する阻害作用を有しており、医薬、好ましくは抗がん剤の有効成分として有用である。本発明の抗がん剤の作用としては、がん細胞の増殖抑制作用のほか、細胞のがん化の抑制、がん細胞の悪性化の抑制などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。また、本発明の抗がん剤は、各種の抗がん剤に対してがん細胞が抵抗性を獲得するプロセスを阻害することができ、他の抗がん剤の作用増強剤として、あるいはがん細胞の他の抗がん剤に対する抵抗性形成の阻害剤として使用することもできる。本発明の抗がん剤の標的となるがんの種類は特に限定されず、固形癌又は非固形癌など任意のがんを適用対象とすることができる。pim1キナーゼは白血病や前立腺癌で高発現していることが知られているので、特に白血病及び前立腺癌は本発明の抗がん剤の好ましい適用対象である。本発明の抗がん剤の有効成分としては、一般式で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の1種又は2種以上を用いることができる。本発明の抗がん剤としては上記の物質自体を用いてもよいが、好適には、本発明の抗がん剤は有効成分である上記の物質と1又は2以上の薬学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。上記医薬組成物において、製剤用添加物に対する有効成分の割合は特に限定されないが、一般的には1重量から90重量程度である。本発明の抗がん剤の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、又は液剤などを挙げることができる。非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、点耳剤、点眼剤、吸入剤などを挙げることができる。凍結乾燥物など乾燥粉末形態の医薬組成物として調製された製剤を用時に溶解して注射剤又は点滴剤として使用してもよい。医薬用組成物の製造には、固体又は液体の製剤用添加物を用いることができる。製剤用添加物は有機物質又は無機物質のいずれであってもよい。経口用固形製剤を製造する場合は、例えば、有効成分である一般式で表される化合物及び薬理学的に許容されるそれらの塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質に賦形剤を添加し、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの形態の製剤を調製することができる。賦形剤としては、例えば、乳糖、蔗糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、デンプン、タルク、ソルビット、結晶セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素などを挙げることができる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化直物油などを挙げることができる。着色剤としては、医薬品に添加することが認可されているものであればいずれも使用することができる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などを使用することができる。錠剤や顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングを付することができる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。経口投与のための液体製剤、例えば、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、又は液剤の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油を用いることができる。液体製剤には補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、又は保存剤などを添加することができる。液体製剤を調製した後、ゼラチンなどのカプセルに充填してもよい。非経口投与用の医薬組成物、例えば注射剤又は坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、又はレシチンなどを挙げることができる。坐剤の製造に用いられる基剤としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールを挙げることができる。製剤の調製方法は特に限定されず、当業界で汎用されている方法はいずれも利用可能である。注射剤の形態の医薬組成物を調製する場合には、担体として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコールなどの希釈剤;クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸ナトリウムなどのpH調整剤又は緩衝剤;ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、又はチオ乳酸などの安定化剤などを使用することができる。等張性の溶液を調製するために十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトール、又はグリセリンなどを医薬組成物中に配合してもよく、溶解補助剤、無痛化剤、又は局所麻酔剤などを添加することもできる。軟膏剤、例えば、ペースト、クリーム、又はゲルの形態の医薬組成物を調製する場合には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、又は保存剤などを必要に応じて使用することができ、常法により成分を混合して医薬組成物を調製することができる。基剤としては、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、又はベントナイトなどを使用することができる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、又はパラオキシ安息香酸プロピルなどを使用することができる。貼付剤の形態の医薬組成物を調製する場合には、通常の支持体の表面に上記軟膏、クリーム、ゲル、又はペーストなどを常法により塗布することができる。支持体としては、例えば、綿、スフ、若しくは化学繊維からなる織布や不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、若しくはポリウレタンなどのフィルム、又は発泡体シートなどを好適に使用できる。本発明の抗がん剤の投与量は特に限定されないが、経口投与の場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として通常001~5000mg程度の範囲で選択することができる。上記の投与量を患者の年令、体重、性別、投与の目的、症状などに応じて適宜増減することが好ましい。上記の一日量を一日に一回ないし四回、又は適当な間隔をおいて数日から数週間に一回の割合で投与することができる。また、注射剤や点滴剤として用いる場合には、成人一日あたり有効成分である上記物質の重量として0001~500mg程度である。別の観点から提供される本発明の一般式、一般式、及び一般式で表される化合物は上記一般式に包含される新規化合物であり、上記一般式で表される化合物と同様にpim1キナーゼ阻害作用を有し、抗がん剤などの医薬の有効成分として有用である。上記一般式、一般式、又は一般式における置換基は上記一般式における対応位置の置換基と同様である。例えば、一般式で表される化合物において、R1bが水素原子、水酸基、C16アルコキシ基、アリール置換C16アルコキシ基、アリールオキシ置換C16アルコキシ基、ヒドロキシ置換C16アルコキシ基、又はC16アルコキシ置換C16アルコキシ基であり;R2bが水素原子、ハロゲン原子、C16アルコキシ基であり、R1とR2は互いに結合してC16アルキレンジオキシ基を形成していてもよく;R3bが水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基であり;R4bが水素原子、C16アルキル基、又はスルホニル基であり;R5bが水素原子又はベンゼン環若しくはピリジン環上に置換する1個ないし3個の置換基であり;が単結合又は二重結合であり;R6b及びR7bが水素原子であり、が二重結合を示す場合にはR7bは存在せず;AbがO、S、又はCH2であり;DbがC又はNであり;Xbがメチレン基該メチレン基は1又は2個のC16アルキル基又は水酸基で置換されていてもよい、O、又はCOであり;又はYbが1ピペラジニル基、モルホリノ基、又は4ピペリジニル基である化合物が好ましい。また、R3bが水素原子であり、R4bが水素原子であり、が二重結合であり、AbがOであり、又はDbがCであることが好ましいが、上記ないしの条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記ないしの条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、上記ないしの条件を4つ以上満足する化合物が特に好ましい。最も好ましい化合物は、上記ないしの条件をすべて満足する場合である。また、別の観点からは、R1bが水酸基又はC16アルコキシ基であり、R2bが水素原子又はハロゲン原子であり、Xbがメチレン基であり、R5bが水素原子、1個のハロゲン原子、1個のC16アルコキシ基、又は1個のフルオロ置換C16アルコキシ基である化合物も好ましい。上記ないしの条件を2つ以上満足する化合物がより好ましく、上記の上記ないしの条件を3つ以上満足する化合物がさらに好ましく、特に好ましいのは上記の上記ないしの条件をすべて満足する場合である。上記ないしの条件と上記ないしの条件をすべて満足する場合が最も好ましい。また、一般式で表される化合物において、R11が水酸基又はC16アルコキシ基であり;R12が水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、又はアリール基であり;R13が水素原子であり;R14が水素原子であり;R15が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり;が二重結合であり;R16が水素原子であり;R18が水素原子であり;X1がメチレン基であり;又はZが窒素原子又はCHである化合物が好ましい。また、例えば、一般式で表される化合物において、R21が水酸基又はC16アルコキシ基であり;R22が水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、C16アルコキシ基、又はアリール基であり;R23が水素原子であり;R24が水素原子であり;R25が水素原子又はベンゼン環上に置換する1個ないし4個の置換基であり;が二重結合であり;R26が水素原子であり;R28が水素原子であり;X2がメチレン基であり;又はY1が1ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1ピペリジニル基、4ピペリジニル基、4テトラヒドロピラニル基、1ホモピペラジニル基、1ピロリジニル基、ヘキサメチレンイミン1イル基、又はアミノ基である化合物が好ましい。これらの化合物の製造方法は特に限定されないが、代表的化合物の合成方法を本明細書の実施例に具体的に示した。また、実施例に対応した一般的合成方法が上記のスキームに示されているので、当業者は本明細書の実施例及び上記スキームを参照しつつ、必要に応じて出発原料、反応試薬、反応条件などを適宜改変ないし修飾することにより、一般式、一般式、及び一般式に包含される化合物を容易に製造することができる。一般式、一般式、又は一般式で表される本発明の化合物は酸付加塩を形成する場合がある。酸付加塩としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Nアセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、生理学的に許容される塩が好ましい。また、一般式、一般式、又は一般式で表される遊離形態の化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもあるが、任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒は特に限定されないが、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル、nヘキサンなどの生理学的に許容される有機溶媒が好ましい。また、一般式、一般式、又は一般式で表される化合物は置換基の種類に応じて1個又は複数の不斉炭素を有する場合があるが、本発明の化合物に存在する1個又は2個以上の不斉炭素は任意の立体配置であってもよい。これらの不斉炭素に基づく純粋な形態の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、任意の立体異性体の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、一般式、一般式、又は一般式で表される化合物が二重結合を有する場合には、二重結合に由来する幾何異性体が存在するが、純粋な形態の任意の幾何異性体又は任意の幾何異性体の混合物も本発明の範囲に包含されることは言うまでもない。以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中、化合物番号は上記の表において示した化合物の番号と対応させてある。特に言及する場合を除き、反応はアルゴン雰囲気下で実施した。例A12メチレン7プロピルピペラジン1イルメチル6ヒドロキシベンゾフラン3オン工程1公知の文献国際公開199830556を参考にして実施した。6ヒドロキシベンゾフラン3オンと1Hインドール3カルボキサルデヒドのエタノール100mL溶液に、濃塩酸10mLを加え、75°Cで5時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノール、水で洗浄して、2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ6726867077287187507618018201205工程2公知の文献ヘテロサイクルズ、53巻、197頁を参考にして実施した。2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に13プロピルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン7プロピルピペラジン1イルメチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ160182228233249249272274301408665714734733744751758788798809例A22メチレン6ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オン例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に、1ピペラジンと37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ237312265338354399665723735747763794797例A32メチレン73ピロリジン1イルメチル6ヒドロキシベンゾフラン3オン例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール30mL溶液に、3ピロリジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン73ピロリジン1イルメチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ183198209223226285297297315320325426659716730727742750754789795813例A42メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に、チオモルホリン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2672863916727197247517548098171200例A54メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルNNジメチルピペラジン1カルボキサミド例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に、ピペラジン1カルボン酸ジメチルアミド、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルNNジメチルピペラジン1カルボキサミドを得た。1HNMRδ2602723153916737187197247507548108171198例A62メチレン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オン例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に、4ヒドロキシピペリジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ164190190212280305316341376394424654715729725741746753786790811例A74メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン2オン例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール30mL溶液に、2オキソピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン2オンを得た。1HNMRδ287296338349408673721733740747752765791800806例A82メチレン7プロピルアミノメチル6ヒドロキシベンゾフラン3オン例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に、NNNトリメチルプロパン13ジアミン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン7プロピルアミノメチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ180195236255271262289302403647713727717741748749785794806例A92メチレン6ヒドロキシ7オクチルアミノメチルベンゾフラン3オン工程1公知の文献テトラヘドロンレターズ、49巻、3921頁を参考にして実施した。NNジメチル18オクタンジアミンの塩化メチレン10mL溶液に、二炭酸ジtertブチルを滴下した後、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、メチル8オクチルカルバミン酸tertブチルを得た。1HNMRδ116139139159145245258283318工程2例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール30mL溶液に、メチル8オクチルカルバミン酸tertブチル、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中70°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、8メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルアミノオクチルカルバミン酸tertブチルを得た。1HNMRδ114139139155146155171242262283319400665722734742750763789797799工程38メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルアミノオクチルカルバミン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリエチルアミンを加え塩基性とした。次いで、トルエンとの共沸操作を行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6ヒドロキシ7オクチルアミノメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ111149163180241248255265284295418645717718727741748748783789810例A101メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン3カルボン酸エチル例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に、ニペコチン酸エチル、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、1メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン3カルボン酸エチルを得た。1HNMRδ120156206247300300323394426662715729730747756790811例A112メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1例A1の工程1で得られた2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール10mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中80°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ135258342392659706719723733740748779787802工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリエチルアミンを加え塩基性とした。次いで、トルエンとの共沸操作を行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ279300405665718731734744754759789800807例A122メチレン5クロロ6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程14クロロレソシノールのニトロベンゼン60mL溶液に室温で塩化アルミニウムを加えた。続いて氷冷下でクロロ酢酸クロリドを加えた。40度で2時間攪拌した後、反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液60mLを加えた後、水層を抽出した。抽出した水層に濃塩酸を加えてpH3とし、析出した固体をろ取して、目的とする5クロロ6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ4766727621183工程25クロロ6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、生じた沈殿物をろ取した後、酢酸エチルで洗浄して4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ140285348400466744工程34メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に、1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、40°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、4メチレン5クロロ6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147276360409720732736743750773791797工程44メチレン5クロロ6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、2メチレン5クロロ6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3003724517177297327547888048381209例A132メチレン6ヒドロキシ5フェニル7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程1公知の文献ジャーナルオブメディシナルケミストリー、44巻、664頁を参考にして実施した。4ブロモレソルシノールの12ジメトキシエタン10mL溶液に、フェニルボロン酸、2M炭酸ナトリウム水溶液35mLを順次加え、室温で攪拌した。反応容器内をアルゴン置換した後、テトラキスパラジウムを加え、封管中95°Cで6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、ビフェニル24ジオールを得た。1HNMRδ630640704720733747931934工程2ビフェニル24ジオールのニトロベンゼン10mL溶液に室温で塩化アルミニウムを加えた。続いて氷冷下でクロロ酢酸クロリドを加えた。40°Cで3時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、6ヒドロキシ5フェニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ4626587387487487567581200工程36ヒドロキシ5フェニルベンゾフラン3オンと1Hインドール3カルボキサルデヒドのメタノール10mL溶液に、ピペリジン02mLを加え、室温で2時間攪拌した。生じた固体を濾取し、クロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ5フェニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ7027157287307377387477487618038241201工程42メチレン6ヒドロキシ5フェニルベンゾフラン3オンのメタノール30mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、40°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ5フェニル23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146271354409720731732734739739752756792801799工程54メチレン6ヒドロキシ3オキソ5フェニル23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ5フェニル7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3003644427157277297337417417507507668078329171204例A142メチレン5メトキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程1公知の文献カナディアンジャーナルオブケミストリー、50巻、1276頁を参考にして実施した。3メチルサリチル酸に10水酸化ナトリウム水溶液80mLを加え、室温で攪拌した。ペルオキソ二硫酸カリウムの水150mL懸濁液を少量ずつ加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出し、未反応の原料を除去した。次いで、水層に濃塩酸40mLを加え、2時間加熱還流した。室温に冷却しジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生じた固体を酢酸エチルで懸濁した後、濾取して25ジヒドロキシ3メチル安息香酸を得た。1HNMRδ2126877009041098工程225ジヒドロキシ3メチル安息香酸にアセトン40mL、ジメチル硫酸、炭酸カリウムを順次加え、室温で8時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にアセトン50mL、炭酸カリウム、ブロモ酢酸メチルを順次加えた後、8時間加熱還流した。反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、5メトキシ23メチル安息香酸メチルを得た。1HNMRδ232379383388454691717工程3公知の文献バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ、17巻、6354頁を参考にして実施した。5メトキシ23メチル安息香酸メチルにメタノール30mL、水10mLを加えた後、水酸化ナトリウムを加えて55°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、3N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生じた固体を乾燥して、25メトキシ3メチル安息香酸を得た。1HNMRδ230379465700703工程4公知の文献バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ、17巻、6354頁を参考にして実施した。25メトキシ3メチル安息香酸に、酢酸12mL、無水酢酸20mL、酢酸ナトリウムを順次加え、120°Cで4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物にメタノール40mL、水10mL、濃塩酸10mLを順次加え、1時間加熱還流させた。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、生じた固体をヘキサン‐酢酸エチルで懸濁洗浄して5メトキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ230379465689707工程5公知の文献バイオコンジュゲートケミストリー、18巻、275頁を参考にして実施した。5メトキシ7メチルベンゾフラン3オンの四塩化炭素15mL溶液に、Nブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイルを順次加え、2時間加熱還流させた。反応液中の固体を濾別し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、75メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ381452473705727工程675メトキシベンゾフラン3オンの塩化メチレン20mL溶液に、1tertブトキシカルボニルピペラジン、トリエチルアミンを加え、室温で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出精製して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145247343363381489702734工程74メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン5メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144257347382384717718730733744748800818工程84メチレン5メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、2メチレン5メトキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3103703864507187307337417557658078441219例A156ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンと2メチル1Hインドール3カルボキサルデヒドのエタノール10mL溶液に、濃塩酸10mLを加え、75°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、6ヒドロキシ2メチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2596726826957137217337417618288371195工程26ヒドロキシ2メチレンベンゾフラン3オンのメタノール30mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中70°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147253263350402665711717730734741763827833工程34メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3223724447027047207337407768341211例A166ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジンと37ホルムアルデヒド水溶液を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させることにより、目的とする4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ138244327366473659740工程24メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に、4ヒドロキシ1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1382533383886556726917047527698061187工程34メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3253744576656877097737798331189例A176ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンと5ニトロ1Hインドール3カルボキサルデヒドのエタノール50mL溶液に、濃塩酸10mLを加え、70°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、6ヒドロキシ2メチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ6736847337637688118399191260工程26ヒドロキシ2メチレンベンゾフラン3オンのエタノール30mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中70°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1382573374036757307587698128359251253工程34メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3103704577007437727767758619181264例A186ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に5メチル1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147252271357409670711735738763779798工程24メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ2443103764597007077247417758401193例A196ヒドロキシ251Hインドール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程15ヒドロキシ1Hインドールのアセトニトリル10mL溶液に、Nモルホリン塩酸塩、炭酸カリウムを順次加え、室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、42エチルモルホリンを得た。1HNMRδ2482713594066316727057237301089工程2アルゴン雰囲気下、42エチルモルホリンの12ジクロロエタン20mL溶液にオキシ塩化リン01mLと、NNジメチルホルムアミド01mLの12ジクロロエタン10mL溶液を滴下した。室温で1時間攪拌した後、3N水酸化カリウム水溶液を加え、60°Cで2時間攪拌した。3N塩酸で水層のpHを7とした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐ヘキサン混合溶媒で懸濁洗浄して、51Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ2472532723584106937447638259891201工程3例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール50mL溶液に51Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、41Hインドール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148268289356378404424669718730742762800工程441Hインドール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、6ヒドロキシ251Hインドール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ2913723724104506897037337467647738411196例A20Nベンゾフラン2イリデンメチル1Hインドール5イルメチルアセトアミド二塩酸塩工程1公知の文献国際公開200075139を参考にして実施した。5アミノメチル1Hインドールに無水酢酸20mLを加え、室温で3時間攪拌した。減圧下、トルエンとの共沸操作を2度繰り返し、残った固体を酢酸エチルで洗浄して、Nメチルアセトアミドを得た。1HNMRδ200450576652712722736755841工程2公知の文献国際公開200075139を参考にして実施した。0°Cに冷却したNNジメチルホルムアミド20mLにオキシ塩化リンを滴下した後、15分攪拌した。次いでNメチルアセトアミドのNNジメチルホルムアミド40mL溶液を加えた後、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、目的物を含む固体を得た。この固体を酢酸エチルで洗浄して、Nメチルアセトアミドを得た。1HNMRδ1864337167447908278369911209工程3例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール50mL溶液にNメチルアセトアミドを加えた。次いで、ピペリジンを10滴加えた後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1381882543363934386737147457547938158321194工程441Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体をジエチルエーテルで懸濁洗浄して、Nベンゾフラン2イリデンメチル1Hインドール5イルメチルアセトアミド二塩酸塩を得た。1HNMRδ1893103754374536987157227477697797868328441200例A212メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程1例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に5クロロ1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて、60度で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、メタノール4mLを加えてから固体を懸濁洗浄して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1372503353916737207237517558208271211工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン30mL溶液にトリフルオロ酢酸を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール8mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3573794526997227317547738158481217例A222メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンと5ブロモ1Hインドール3カルボキサルデヒドのエタノール10mL溶液に、濃塩酸10mLを加え、75°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ6736837227637477618238301220工程22メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール30mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中50°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147274355411670719730741760774832工程34メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3103704536987327357507748308461222例A2336ヒドロキシ3オキソ7ベンゾフラン2イリデンメチル1Hインドール6カルボン酸メチル工程1例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に3ホルミル1Hインドール6カルボン酸メチルを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、3ピペラジン1イルメチル6ヒドロキシ3オキソベンゾフラン2イリデンメチル1Hインドール6カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ147271356395405680728760769788796818工程23ピペラジン1イルメチル6ヒドロキシ3オキソベンゾフラン2イリデンメチル1Hインドール6カルボン酸メチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に過剰量のトリエチルアミンを加えてからトルエンとの共沸操作を行った。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、36ヒドロキシ3オキソ7ベンゾフラン2イリデンメチル1Hインドール6カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ279300394404664724758787794817例A246ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程16ニトロインドールに酢酸25mL、水50mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取した後、乾燥して、6ニトロ1Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ8128278448661002工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に6ニトロ1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をクロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148270358404670725766799806819842工程34メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3153754566997347768058278478811265例A252メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1例A24の工程2で得られた4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのエタノール20mL溶液にアルゴン雰囲気下、リンドラー触媒を加えた後、反応容器内を水素で置換した。室温で5時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145264350399667675682723755772787工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ3203754527007187277647748148531225例A26271Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程1例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に7ベンジルオキシ1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、クロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147267354401524667681713732733745751752760796工程241Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで洗浄して、271Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3003754405326897007107217257327517567788241221例A276ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に7ニトロ1Hインドール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、固体を濾取し、メタノールで洗浄して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1382533353806767297407578228258641258工程24メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3103764406917357437708238368651251例A286ヒドロキシ2メチル1Hインドール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程17ホルミル1Hインドールのメタノール10mL溶液に、40メチルアミンメタノール溶液を加え、室温で1時間攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加えた後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、1Nメチルメタンアミンを得た。1HNMRδ2303926416927017297411091工程2アルゴン雰囲気下0°Cに冷却した、NNジメチルホルムアミドの12ジクロロエタン50mL溶液に、オキシ塩化リンをゆっくりと加えた後、15分間攪拌した。次いで1Nメチルメタンアミンの12ジクロロエタン50mL溶液を加えた後、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。得られた混合物の塩化メチレン50mL溶液に、二炭酸ジtertブチル、ジイソプロピルエチルアミンを順次加え、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。得られた混合物のメタノール50mL溶液に炭酸カリウムを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出し、メチルカルバミン酸tertブチルを得た。1HNMRδ120158283468706723802835995工程3例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール30mL溶液にメチルカルバミン酸tertブチルを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4アミノメチル1Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1381452532833353864866757057157247197558028201163工程44アミノメチル1Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で4時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を、クロロホルム‐メタノール混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチル1Hインドール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ2623003754537027267427738128511262例A292メチル7ベンゾフラン36ジオール工程1例A11の工程1で得られた4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのエタノール20mL溶液にアルゴン雰囲気下、5パラジウム炭素を加えた後、反応容器内を水素で置換した。室温で4時間攪拌した後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して4メチル6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ149273297331348356403412503655696712699722730747760766工程24メチル6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリエチルアミンを加え塩基性とした。次いで、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチル7ベンゾフラン36ジオールを得た。1HNMRδ240262278321350367378632696709698722727727757766790例A302メチレン5ヒドロキシ423ジヒドロ1Hインデン1オン二塩酸塩工程15ヒドロキシ23ジヒドロ1Hインデン1オンと1Hインドール3カルボキサルデヒドのメタノール10mL溶液に、50水酸化ナトリウム034mLを加え、50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、水を加えて析出した固体を濾取し、メタノールで洗浄して、2メチレン5ヒドロキシ23ジヒドロ1Hインデン1オンを得た。1HNMRδ38768569771672274976177778779410491199工程22メチレン5ヒドロキシ23ジヒドロ1Hインデン1オンのエタノール30mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を加え、封管中60°Cで終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出して、4メチレン5ヒドロキシ1オキソ23ジヒドロ1Hインデン4イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146262352382394685714729745766785790801工程34メチレン5ヒドロキシ1オキソ23ジヒドロ1Hインデン4イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で1時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、2メチレン5ヒドロキシ423ジヒドロ1Hインデン1オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ3203864254537137147287517747817898221216例A316ヒドロキシ7メチル2メチレンベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール25mL溶液にNメチルピペラジンと37ホルムアルデヒド水溶液を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ216235255374472652738工程21Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン100mL溶液にトシル酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1トシル1Hインドール3カルボキサルデヒドを合成した。1HNMRδ2377297337447857948238251009工程36ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンのメタノール10mL溶液に1トシル1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えてから固体を懸濁洗浄して、目的物とする6ヒドロキシ7メチル2メチレンベンゾフラン3オンをを得た。1HNMRδ219236270240263315381670706733744754788799810838例A32:6ヒドロキシ211Hインドール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン40mL溶液にメタンスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的とする11Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ3687437547918208631010工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に11Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール2mLを加えて固体を懸濁洗浄して、41Hインドール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ138252333360375679718743750759791820828工程341Hインドール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール4mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする6ヒドロキシ211Hインドール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ357369366436699726742752774792818846例A336ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン100mL溶液にトシル酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1トシル1Hインドール3カルボキサルデヒドを合成した。1HNMRδ2377297337447857948238251009工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール10mL溶液に工程1で合成した、1トシル1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール2mLを加えて固体を懸濁洗浄して、4メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ134230255335377679710733746741758790795811839工程34メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール4mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする6ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ233347377441699720735746775794809811864例A346ヒドロキシ72フェニルスルホニル1Hインドール3イルメチレンベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン4mL溶液に4フェニルスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、14フェニルスルホニル1Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7407528008058138368961010工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール06mL溶液に14フェニルスルホニル1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール1mLを加えて固体を懸濁洗浄して、4フェニルスルホニル1Hインドール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチル合成したを得た。1HNMRδ142275354399673707735746760787790801820844工程34フェニルスルホニル1Hインドール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール4mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする6ヒドロキシ72フェニルスルホニル1Hインドール3イルメチレンベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ344367444699719738749775796802813847869例A35211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン4mL溶液に4クロロフェニルスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、11Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7357507877948208261010工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルと11Hインドール3カルボキサルデヒドをピペリジン存在下、メタノール12mL中室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール1mLを追加し、固体を懸濁洗浄して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ135256336378680712737749760771796804815842工程341Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン6mL溶液にトリフルオロ酢酸6mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール8mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ334355438698719737748770774795812824864例A36211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン4mL溶液に2クロロフェニルスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、11Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7287387457618298378408431014工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に11Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール2mLを加えてから固体を懸濁洗浄して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ136252333373680717738759781817843856工程341Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン4mL溶液にトリフルオロ酢酸4mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール4mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ355373439703725734743762769781817846867例A37211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン4mL溶液に26ジクロロフェニルスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、11Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7327387417457487517637678288318411018工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に11Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール2mLを加えてから固体を懸濁洗浄して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ134252333337680718739743753756710769779818821854工程341Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン5mL溶液にトリフルオロ酢酸5mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール8mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ349390442702725739742747750769780816822869例A38211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン4mL溶液に23ジクロロフェニルスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、11Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7307407487587758298328411014工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に11Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール2mLを加えてから固体を懸濁洗浄して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1352533333756807177387417617657775807819837855工程341Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン6mL溶液にトリフルオロ酢酸6mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール8mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ340372438701724737744763771776808818844868例A39211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩工程11Hインドール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン4mL溶液に24ジクロロフェニルスルホン酸クロリドとジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を終了させた後、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、11Hインドール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7307407477588288338391013工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に11Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール2mLを加えてから固体を懸濁洗浄して、41Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ136252333373680717717738760766779792818841853工程341Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン6mL溶液にトリフルオロ酢酸6mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣のメタノール8mL溶液に5塩化水素メタノール溶液を加えて、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、211Hインドール3イルメチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン二塩酸塩を得た。1HNMRδ136252333373680717717738760766779792818841853例A402メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルとメタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF8mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF2mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144248342370393464670762工程24メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60度で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362473383783957017187217277247507738148201204工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に、トリフルオロ酢酸を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLを加え、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2452663723947017187227277507728148201209例A412メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール10mL溶液にモルホリン、37ホルムアルデヒド水溶液を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的とする6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ257360368473658740工程26ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF12mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF6mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ240351353391477689760工程36メトキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール12mL溶液に1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60度で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色の粗生成物を固体で得た。この固体を酢酸エチルで懸濁洗浄して、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2513563763957027157207227267247507738148211207例A422メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に7アザ1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、60度で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ取して4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1382523353856757197237558248348621250工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩酸ジオキサン溶液2mLを加えて、室温で2時間攪拌した。反応液をろ過して得られた固体をアセトニトリルで洗浄して目的とする2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ3393534607037307317768378548581266例A432メチレン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オン例A31の工程1で得られた6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンのメタノール15mL溶液に7アザ1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、60度で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ取して、2メチレン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2172382633916687187227538248348601250例A442メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン例A41の工程1で得られた6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール3mL溶液に7アザ1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、60度で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に2mLのメタノールを加え、析出した固体を懸濁洗浄した。固体をろ取して、目的とする2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2583613856747197227558258348611249例A454メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン2オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール5mL溶液に2オキソピペラジン、37ホルムアルデヒド水溶液を室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、37ホルムアルデヒド水溶液を室温で加え、4時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液を吸引ろ過し、白色固体の4メチルピペラジン2オンを得た。1HNMRδ263300313364474664742774工程24メチルピペラジン2オンのイソプロパノール15mL溶液に7アザ1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、2時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液に2mLのイソプロパノールを加え、析出した固体を懸濁洗浄した。固体をろ取して、目的とする4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン2オンを得た。1HNMRδ2592973033716657047117437658118218541236例A46:2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1公知の方法シンセシス、661頁に従って実施した。7アザ1HインドールNオキシドのTHF53mL溶液にアルゴン雰囲気下、ヘキサメチルジシラザンとクロロ酢酸メチルを添加し、室温で1時間攪拌した。溶媒留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6クロロ1Hピロロ23bピリジン1カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ411656724773780工程2公知の文献国際公開2008080015を参考にして実施した。6クロロ1Hピロロ23bピリジン1カルボン酸メチルのメタノール10mL溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液20mLを加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、6クロロ1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ652711734790980工程36クロロ1Hピロロ23bピリジンに酢酸01mL、水02mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取して、6クロロ1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ7368428529931288工程4例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に6クロロ1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1482703574046717157257658018281383工程54メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ3004004577017287357768518601274例A472メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1公知の文献国際公開2008080015を参考にして実施した。7アザ1HインドールNオキシドのベンゼン80mL溶液にアルゴン雰囲気下、臭化ベンゾイルとヘキサメチルジシラザンのベンゼン40mL溶液をゆっくりと添加した後、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、1ベンゾイル6ブロモ1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ663735749752760768771782工程21ベンゾイル6ブロモ1Hピロロ23bピリジンのメタノール50mL溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液10mLを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、6ブロモ1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ701746775851工程36ブロモ1Hピロロ23bピリジンに酢酸01mL、水02mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取して、6ブロモ1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ748833850993工程4例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に6ブロモ1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148269357403670713738765798817工程54メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ3003754436967267467728448531275例A486ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1公知の文献ヘテロサイクルズ、30巻、627頁を参考にして実施した。例A46の工程2で得られた6クロロ1Hピロロ23bピリジンの塩化メチレン10mL溶液に、水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩を順に加え、室温で攪拌した。次いで、トシル酸クロリドの塩化メチレン5mL溶液を滴下した後、終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐ヘキサン混合溶媒で洗浄して、6クロロ1トシル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ236685739745792799811工程2公知の文献US20060148801を参考にして実施した。6クロロ1トシル1Hピロロ23bピリジンのテトラヒドロフラン20mL溶液にアルゴン雰囲気下、テトラキスパラジウムを加えた。次いで2Mメチル亜鉛クロリドTHF溶液を滴下した後、60°Cで48時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン酢酸エチルで溶出して、6メチル1トシル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ237263650701726762768812工程3公知の文献US20060148801を参考にして実施した。6メチル1トシル1Hピロロ23bピリジンのエタノール50mL溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液10mLを加え、8時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン酢酸エチルで溶出して、6メチル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ2676466977247297851250工程46メチル1Hピロロ23bピリジンに酢酸02mL、水04mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。水を加えて析出した固体を濾取して、6メチル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ2557168278361028工程5例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に6メチル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。生じた固体を濾取し、メタノールで洗浄して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148266271357406671713721765798825工程64メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ2593003754556997207267758418471248例A496ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1例A47の工程1で得られた6ブロモ1ベンゾイル1Hピロロ23bピリジンの12ジメトキシエタン50mL溶液に、水20mL、フェニルボロン酸、炭酸ナトリウムを順に加えた。アルゴン置換した後、テトラキスパラジウムを加え、封管中、110°Cで終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、6フェニル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ6446507387437537668038101171工程26フェニル1Hピロロ23bピリジンに酢酸02mL、水04mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、目的物を含む固体を得た。固体をクロロホルム‐メタノール混合溶媒で洗浄し、6フェニル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ743751787812845849847991工程3例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に6フェニル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148273358408672725736757765769801810844工程44メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ2783784617037357477557807948208548671264例A502メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1公知の文献ブレティンオブザケミカルソサイエティオブジャパン、65巻、2992頁を参考にして実施した。1ベンゾイル6ブロモ1Hピロロ23bピリジンのトリエチルアミン25mL溶液に、アルゴン雰囲気下、ジクロロビスパラジウム、ヨウ化銅を加えた。次いでトリメチルシリルアセチレンをゆっくりと添加した後、室温で24時間攪拌した。トリエチルアミンを減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、6エチニル1ベンゾイル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ023661738748751758765772780784工程2公知の文献ブレティンオブザケミカルソサイエティオブジャパン、65巻、2992頁を参考にして実施した。6エチニル1ベンゾイル1Hピロロ23bピリジンのメタノール20mL溶液に、5N水酸化ナトリウム水溶液10mLを加え、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサン酢酸エチル混合溶媒で洗浄して、6エチニル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ3186537337497931133工程36エチニル1Hピロロ23bピリジンに酢酸01mL、水02mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、6エチニル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ431745839858993工程4例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に6エチニル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩化メチレンで洗浄し、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148271333357405671717745765812831工程54メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ275375430453699728745775855858268例A515クロロ6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程1例A12の工程2で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に例A48の工程4で得られた6メチル1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をジエチルエーテルで懸濁洗浄し、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1412562923514247047117598148371225工程24メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、5クロロ6ヒドロキシ2メチレン7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ2593203464467197297888348481249例A522メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩工程15ブロモ1Hピロロ23bピリジンに酢酸02mL、水04mL、ヘキサメチレンテトラミンを順に加えた後、封管中120°Cで終夜攪拌した。水を加えた後、析出した固体を濾取し、5ブロモ1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ846853854993工程2例A16の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール10mL溶液に5ブロモ1Hピロロ23bピリジン3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩化メチレンで懸濁洗浄して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1382563353926757217568288418911272工程34メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った後、残った固体を塩化メチレンジエチルエーテル混合溶媒で懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン三塩酸塩を得た。1HNMRδ3003754546997347758418858851277例A532メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1例A40の工程1で合成した、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に7アザ1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60度で2時間攪拌した。室温まで反応液を冷却後、析出した固体をろ取して、目的とする4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362463303763967037237247748278358671255工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に、トリフルオロ酢酸を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLを加え、酢酸エチルで5回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2703083853967057257267778288368671259例A542メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン例A41の工程2で得られた6メトキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール12mL溶液に7アザ1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60度で2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール2mLを加え、析出した固体を懸濁洗浄することにより目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2503563743957027217247748288348671256例A557メチル2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール1mL溶液に14ジアゼパン1カルボン酸tertブチル0200g100mmolとパラホルムアルデヒド00300g100mmolを室温で加え、3時間加熱還流を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチル14ジアゼパン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147192291294296299347352358465492649742工程24メチル14ジアゼパン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付した。得られた固体の粗生成物をヘキサン酢酸エチル混合溶媒で洗浄して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチル14ジアゼパン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ148195282289351363408666723730745763789798911工程34メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチル14ジアゼパン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン15mL溶液に、室温で4M塩化水素14ジオキサン溶液15mLを加え、2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を塩化メチレンで洗浄して、7メチル2メチレン6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ178288294411646704715724741749803810例A562メチレン7ベンゾフラン3オン工程12クロロ1エタノンテトラヘドロン、66巻、3499頁のアセトニトリル170mL溶液に炭酸カリウムを加え、室温で1時間攪拌後に反応液をろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、7メチルベンゾフラン3オンを合成した。1HNMRδ233464700742751工程27メチルベンゾフラン3オンの四塩化炭素50mL溶液にNブロモスクシンイミドと過酸化ベンゾイルを加えて4時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、7ブロモメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ458473710759工程37ブロモメチルベンゾフラン3オンの塩化メチレン20mL溶液に酢酸ナトリウムと1tertブトキシカルボニルピペラジンを加え、室温で6時間攪拌した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145248346365465709761765工程44メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて50°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144259347389720731748746751773799806823工程54メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、2メチレン7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2482763797157327387527698198261216例A57:6メトキシ72メチレンベンゾフラン3オン工程1例A40の工程1で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に、例A33の工程1で得られた1トシル1Hインドール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、60°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、2mLのメタノールを加えて、析出した固体を懸濁洗浄した。反応液をろ過して、4メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143234264348386398682706728741775782799842工程24メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4N塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で11時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、6メトキシ72メチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ234286315387397681707727737776778793840例A582メチレン7ベンゾフラン3オン工程1例A56の工程3で得られた4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に7アザインドール3カルボキサルデヒド及びピペリジンを加え、50°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143256346386723729734769772825837855工程24メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、2メチレン7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ246274377723730738768771833837871例A592メチレン6エトキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、エタノール及びトリフェニルホスフィンのトルエン8mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液を加えて、封管中で5時間、110°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144145249341372415464667759工程24メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール15mL溶液にインドール3カルボキサルデヒド及びピペリジンを加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取して、4メチレン6エトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1361392473313804216987177227267507708138191204工程34メチレン6エトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン4mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液4mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6エトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ1382462673734206977147267507688148191206例A602メチレン76プロポキシベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、nプロパノール及びトリフェニルホスフィンのトルエン6mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液を加えて、封管中で5時間、110°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ107144185248341371404464667759工程24メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール16mL溶液にインドール3カルボキサルデヒド及びピペリジンを加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した黄色固体を濾取した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製してさらに黄色固体を得た。先の黄色固体0147gと合わせて、4メチレン3オキソ6プロポキシ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1041361802513293784126987177207277507698138191203工程34メチレン3オキソ6プロポキシ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン7mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液7mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液14mLを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、さらにアセトニトリルで洗浄して、2メチレン76プロポキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ1051792462663724116977177217267507688158191208例A612メチレン67ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、ベンジルアルコール及びトリフェニルホスフィンのトルエン6mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液を加えて、封管中で5時間、110°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、463オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144247340373464520675735745760工程2463オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール18mL溶液にインドール3カルボキサルデヒド及びピペリジンを加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出した黄色固体を濾取して、4メチレン63オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362473303815337107177217267337457497557728148201204工程34メチレン63オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン10mL溶液に4N塩化水素14ジオキサン溶液10mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン67ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2452673755337097187217267337457497557708158191207例B12メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1公知の文献ヘテロサイクルズ、53巻、197頁を参考にして実施した。6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン373g200mmol、37ホルムアルデヒド水溶液162g200mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶させることにより目的とする4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ138244327366473659740工程2公知の文献テトラヘドロン、29巻、359頁を参考にして実施した。4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール12mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒド00419g0287mmol、ピペリジン000244g00287mmolを室温で加え、60°Cで3時間攪拌した。溶媒留去後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1372523333826797047277477617648551381工程3プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス第4版、ワイリーインターサイエンス、記載の常法に従って実施した。4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去をして得られた残渣をメタノール8mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより黄色固体の塩酸塩00550gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ261287376639685724739745761855例B22メチレン7メチル6ヒドロキシベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール2mL溶液にシス35ジメチルピペラジン0288g200mmol、37ホルムアルデヒド水溶液0162g200mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、析出した固体をろ別した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、7メチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンδ0942174272281372470648736工程27メチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンのメタノール24mL溶液に1Hインダゾール3カルバルデヒド00878g0601mmol、ピペリジン000512g00601mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に8mLのメタノールを加えて懸濁洗浄して、2メチレン7メチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンδ099191289296381648690724742748762853例B32メチレン6ヒドロキシ72メチルピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール10mL溶液に1tertブトキシカルボニル3メチルピペラジン200g100mmol、37ホルムアルデヒド水溶液0812g100mmolを室温で加えた。80°Cで8時間攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルに付して、粗生成物0602gを得た。上記粗生成物のメタノール4mL溶液に1Hインダゾール3カルバルデヒド0162g111mmol、ピペリジン000945g00111mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにより4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチル3メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルδ1171382342702803013233403553744196747067287467607648471382工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチル3メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン8mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸8mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール20mLと5塩化水素メタノール溶液5mLを加えて室温で2時間攪拌した。溶媒留去後、アセトニトリルで懸濁洗浄することによりオレンジ色の固体を得た。この固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、目的とする2メチレン6ヒドロキシ72メチルピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ122241259269276285297375424649695728724746762843例B42メチレン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール25mL溶液にNメチルピペラジン133g133mmol、37ホルムアルデヒド水溶液108g133mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応溶液を吸引ろ過し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ216235255374472652738工程26ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンのメタノール2mL溶液に1Hインダゾール3カルバルデヒド00731g0500mmol、ピペリジン000426g00500mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、メタノール2mLを加えて懸濁洗浄して、2メチレン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オンδ2172392623866707027277477587648521382例B52メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール10mL溶液にモルホリン0871g100mmol、37ホルムアルデヒド水溶液0812g100mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、目的とする6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンδ257360368473658740工程26ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール2mL溶液に1Hインダゾール3カルバルデヒド00731g0500mmol、ピペリジン000426g00500mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、析出して固体をろ取して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンδ2573603816787047267477607658561382例B64メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン2オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール5mL溶液に2オキソピペラジン0500g500mmol、37ホルムアルデヒド水溶液0406g500mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、37ホルムアルデヒド水溶液0406g500mmolを室温で加え、4時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液を吸引ろ過し、白色固体の4メチルピペラジン2オンを得た。1HNMRδ263300313364474664742774工程24メチルピペラジン2オンのメタノール2mL溶液にインダゾール3カルバルデヒド00731g0500mmol、ピペリジン000426g00500mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、メタノール6mLを加えて懸濁洗浄し、固体をろ取して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン2オンを得た。1HNMRδ2703103163806837047297467617657788601383例B72メチレン6ヒドロキシ71エチルベンゾフラン3オン工程1公知の文献薬学雑誌、88巻、589頁を参考にして実施した。塩化アルミニウムのニトロベンゼン10mL懸濁液をアルゴン雰囲気下、0°Cで攪拌した。この懸濁液に塩化クロロアセチルを加え、続いて26ジヒドロキシアセトフェノンのニトロベンゼン懸濁液60mLを少量ずつ滴下した。滴下終了後、反応液を50°Cで17時間攪拌した。酢酸エチルと氷水を加え、室温で1時間攪拌した後、有機層を分離した。有機層から1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した水層を、3N塩酸で酸性にすると固体が析出した。析出した固体を濾取乾燥し、7アセチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2774776717741399工程27アセチル6ヒドロキシベンゾフラン3オンの塩化メチレン25mL溶液に、酢酸とNBocピペラジンを加え、室温で10分間攪拌した。0°Cに冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少量ずつ添加した。添加終了後、氷浴をはずして反応液を室温まで昇温させ、そのまま20時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出した後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、41エチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ137139238258258277339387408474653739工程341エチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール50mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、50°Cで1時間攪拌した。トルエンを加えてから溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、412メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1381532412622622813414044196717077307467597648461383工程4412メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン溶液に、4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、2メチレン6ヒドロキシ71エチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ151239297413652698729746748763843例B86ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オン工程1公知の文献テトラヘドロンレターズ、48巻、2457頁を参考にして実施した。水酸化ナトリウム水溶液11mLを50°Cに加熱し、5フルオロイサチンを加えた。50°Cで1時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム水溶液4mLを氷冷後、反応液に滴下した。次いで濃硫酸氷冷水19mLを滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。次いで、氷冷した塩化すず2水和物濃塩酸97mL溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ取し、得られた固体を水で洗浄して、淡茶色の固体を162g得た。上記固体162gのメタノール30mL溶液に濃硫酸4mLを加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水90mLに注ぎ、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより、5フルオロ1Hインダゾール3カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ3927377727731408工程25フルオロ1Hインダゾール3カルボン酸メチルのTHF溶液20mLを10°Cに冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液108mLを5分間滴下した。10°Cで1時間、次いで室温で終夜、反応液を攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、メタノールを得た。1HNMRδ4755237227487571289工程3メタノールの酢酸エチル10mL溶液に二酸化マンガンを加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、5フルオロ1Hインダゾール3カルバルデヒドを得た。1HNMRδ74177578110181432工程46ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール12mL溶液に5フルオロ1Hインダゾール3カルバルデヒド00471g0287mmol、ピペリジン000244g00287mmolを室温で加え、60°Cで1時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、0164gの固体を得た。上記固体の塩化メチレン4mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸4mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール8mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取することにより黄色固体の塩酸塩00700gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLで懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする6ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オンδ261288376637682732738765827例B96ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オン工程1水酸化ナトリウム水溶液25mLを50°Cに加熱し、5クロロイサチンを加えた。50°Cで1時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム水溶液9mLを氷冷後、反応液に滴下した。次いで濃硫酸氷冷水44mL溶液を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。次いで、氷冷した塩化すず2水和物濃塩酸22mL溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄して、淡茶色の固体を510g得た。上記固体510gのメタノール75mL溶液に濃硫酸10mLを加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水225mLに注ぎ、析出した固体をろ取してから、水で洗浄することにより、5クロロ1Hインダゾール3カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ39374877280工程25クロロ1Hインダゾール3カルボン酸メチルのTHF溶液70mLを10°Cに冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液360mLを滴下した。滴下終了後、10°Cで1時間、次いで室温で終夜攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、目的とするメタノールを得た。1HNMRδ4765287337527901298工程3メタノールの酢酸エチル10mL溶液に二酸化マンガンを加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、5クロロ1Hインダゾール3カルバルデヒドを得た。1HNMRδ75377781110181436工程46ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール12mL溶液に5クロロ1Hインダゾール3カルバルデヒド00518g0287mmol、ピペリジン000244g00287mmolを室温で加え、60°Cで3時間攪拌した。反応液にメタノール4mLを加えて懸濁洗浄した後、固体をろ取して4メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ13625533339267770277627688591399工程54メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール4mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液1mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩00331gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLで懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする6ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ262284389641684741747766859例B106ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オン工程1水酸化ナトリウム水溶液25mLを50°Cに加熱し、5ブロモイサチンを加えた。50°Cで1時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム水溶液9mLを氷冷後、反応液に滴下した。次いで濃硫酸氷冷水44mLを滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。次いで、氷冷した塩化すず2水和物濃塩酸22mL溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄して、淡茶色の固体を621g得た。上記固体621gのメタノール75mL溶液に濃硫酸10mLを加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水225mLに注ぎ、析出した固体をろ取し、メタノール塩化メチレン混合溶媒で懸濁洗浄して、5ブロモ1Hインダゾール3カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ3937587678211414工程25ブロモ1Hインダゾール3カルボン酸メチルのTHF溶液60mLを10°Cに冷却し、1Mの水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液360mLを滴下した。滴下終了後、10°Cで1時間、次いで室温で終夜攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、メタノールを得た。1HNMRδ4765287417498051298工程3メタノールの酢酸エチル12mL溶液に二酸化マンガンをを加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して5ブロモ1Hインダゾール3カルバルデヒドを得た。1HNMRδ76377182710181437工程46ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール12mL溶液に5ブロモ1Hインダゾール3カルバルデヒド00646g0287mmol、ピペリジン000244g00287mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液にメタノール4mLを加えて懸濁洗浄した後、固体をろ取して4メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362573333956777017577658741400工程54メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール4mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液1mLを加え、室温で05時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩00502gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mLに溶解させ、終夜、室温で放置した。析出した固体をろ取後、水で洗浄することにより、目的とする6ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ262280391638682739755762875例B116ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オン工程1水酸化ナトリウム水溶液25mLを50°Cに加熱し、5メトキシイサチンを加えた。50°Cで1時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウム水溶液9mLを氷冷後、反応液に滴下した。次いで氷冷水45mLに溶解させた濃硫酸を滴下した。氷冷下で1時間攪拌した後、氷冷した濃塩酸22mLに溶解させた塩化すず2水和物を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ過し、得られた固体を水で洗浄して、茶色の固体300gを得た。上記固体300gのメタノール45mL溶液に濃硫酸6mLを加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を水140mLに注ぎ、析出した固体をろ取して茶褐色の固体181gを得た。上記固体181gのTHF溶液60mLを10°Cに冷却し、1Mの水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液316mLを滴下した。滴下終了後、10°Cで1時間、次いで室温で45時間攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、メタノールを得た。1HNMRδ3784745166987247371262工程2メタノールの酢酸エチル20mL溶液に二酸化マンガンをを加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して5メトキシ1Hインダゾール3カルバルデヒドを得た。1HNMRδ38371375076210161409工程36ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール4mL溶液に5メトキシ1Hインダゾール3カルバルデヒド0158g0898mmol、ピペリジン000764g00898mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をアセトニトリルで懸濁洗浄して、4メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362513333893946757117157557607791372工程44メチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン8mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸8mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール12mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩0220gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLで懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする6ヒドロキシ72メチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ259282390392646695712744754776例B126ヒドロキシ7251Hインダゾール3イルメチレンベンゾフラン3オン工程1水酸化ナトリウムの水溶液2mLを50°Cに加熱し、5トリフルオロメトキシイサチンを加えた。50°Cで1時間攪拌した後、反応液を氷冷した。亜硝酸ナトリウムを加えた後、濃硫酸氷冷水35mL溶液を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。次いで氷冷した塩化すず2水和物濃塩酸17mL溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液をろ取して、淡茶色の固体を0638g得た。上記固体0638gのメタノール6mL溶液に濃硫酸01mLを加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に溶媒を留去して、目的とする51Hインダゾール3カルボン酸メチルδ3947477817961423工程251Hインダゾール3カルボン酸メチルのTHF溶液10mLを10°Cに冷却し、1M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液511mLを5分間滴下した。10°Cで1時間、次いで室温で終夜、反応液を攪拌した。氷冷下で飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下して反応を終了させた後、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、目的とする51Hインダゾール3イルメタノールを得た。1HNMRδ4795327337607831306工程351Hインダゾール3イルメタノールの酢酸エチル溶液2mLに二酸化マンガンをを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、目的とする51Hインダゾール3カルバルデヒドを得た。1HNMRδ75278680110201444工程46ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール12mL溶液に51Hインダゾール3カルバルデヒド00680g0295mmol、ピペリジン000251g00295mmolを室温で加え、60°Cで3時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、41Hインダゾール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147265356406671724737759767830工程541Hインダゾール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール8mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩を得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLに加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、溶媒を留去して、目的とする6ヒドロキシ7251Hインダゾール3イルメチレンベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ258283385689742747775845例B132メチレン5クロロ6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程14クロロレソルシノール434g300mmolのニトロベンゼン60mL溶液に室温で塩化アルミニウム102g900mmolを加えた。続いて氷冷下でクロロ酢酸クロリド287mL360mmolを加えた。40°Cで2時間攪拌した後、反応液に2規定水酸化ナトリウム水溶液60mLを加えた後、水層を抽出した。抽出した水層に濃塩酸を加えてpH3とし、析出した固体をろ取して、目的とする5クロロ6ヒドロキシベンゾフラン3オンδ4766727621183工程25クロロ6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール20mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジン0186g100mmol、37ホルムアルデヒド水溶液00812g100mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、生じた沈殿物をろ取した後、酢酸エチルで洗浄して4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ140285348400466744工程34メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液にインダゾール3カルバルデヒド00381g0261mmol、ピペリジン000222g00261mmolを室温で加え、60°Cで3時間攪拌した。室温に冷却後、反応液にメタノール4mLを加えて懸濁洗浄してから固体をろ取して、4メチレン5クロロ6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1393013524196907297447597638361365工程44メチレン5クロロ6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール4mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液1mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩00400gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで懸濁洗浄後、得られた黄色の固体を水で洗浄して、2メチレン5クロロ6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2693023696677217367427588581352例B145クロロ2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B13の工程2で合成した、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に、例B8の工程3で合成した5フルオロ1Hインダゾール3カルバルデヒド00428g0261mmol、ピペリジン000222g00261mmolを室温で加え、60°Cで1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール4mLを加えて懸濁洗浄することにより、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1413043564206907347617668121379工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール4mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液1mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩00410gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする5クロロ2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ258289363663732734762829例B155クロロ2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B13の工程2で合成した、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に、例B9の工程3で合成した5クロロ1Hインダゾール3カルバルデヒド00471g0261mmol、ピペリジン000222g00261mmolを室温で加え、60°Cで1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール4mLを加えて懸濁洗浄することにより、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1393033544226897467637668471387工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール4mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液1mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩00291gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする5クロロ2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンδ267298376665738745763858例B165クロロ2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B13の工程2で合成した、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に、例B10の工程3で合成した5ブロモ1Hインダゾール3カルバルデヒド00587g0261mmol、ピペリジン000222g00261mmolを室温で加え、60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール4mLを加えて懸濁洗浄して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1383033544236897547638631388工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン4mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸4mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール4mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液1mLを加え、室温で05時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩00602gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1mLで懸濁洗浄後、得られたオレンジ色の固体を水で洗浄して、目的とする5クロロ2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ265294378665738752760873例B172メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF24mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF12mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付して、白色固体の粗生成物0712gを得た。上記の粗生成物のメタノール8mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで3時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1352463293753977057087267477647818601387工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン6mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸6mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール8mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に溶媒を留去して、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ247270371397705708726748765780863例B182メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF8mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF4mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0173gを得た。上記の粗生成物のメタノール2mL溶液に5クロロ1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1322463233783977057087477687818611404工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2703023903987097127507717858581406例B192メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF40mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF20mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付して、白色固体の粗生成物0818gを得た。上記の粗生成物のメタノール4mL溶液に5ブロモ1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362473223793977047067557647798741404工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン4mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸4mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮後、水10mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えて室温で1時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ244257379396704710750762777875例B202メチレン6メトキシ71エチルベンゾフラン3オン工程1例B7の工程2で合成した、41エチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのテトラヒドロフラン溶液にメタノール、トリフェニルホスフィンを加えた。アルゴン雰囲気下、反応液を0°Cで攪拌し、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液を滴下した。滴下終了後、40°Cで20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、目的物を含む固体を得た。ヘキサン:酢酸エチル混合溶媒で固体を懸濁洗浄し、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出することにより、41エチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ142156245340391429463670760工程241エチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、60°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1331612443303964217067127277487647778701388工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に、4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、2メチレン6メトキシ71エチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ155236250268396412705710726747763776882例B212メチレン67ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF2mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、463オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144249340344373377423464668760工程2463オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで4時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、粗生成物0286gを得た。上記の粗生成物の塩化メチレン8mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸8mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール8mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする2メチレン67ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ262290335373378432707710727748765779859例B222メチレン6エトキシ7ベンゾフラン3オン4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、エタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF1mL溶液を加えて、封管中で5時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0133gを得た。上記の粗生成物のメタノール08mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、黄色固体の粗生成物0163gを得た。上記の粗生成物の塩化メチレン8mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸8mLを加え終夜攪拌した。溶媒留去後、メタノール20mLに溶解させたのち、5塩酸メタノール溶液5mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して、得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄し、標記化合物の塩酸塩00480gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする2メチレン6エトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ140255281374424704708726748765778861例B232メチレン76プロポキシベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、nプロパノール及びトリフェニルホスフィンのTHF4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF1mL溶液を加えて、封管中で5時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物00882gを得た。上記の粗生成物のメタノール1mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン3オキソ6プロポキシ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1041361771842503293754157047087267487657778611386工程24メチレン3オキソ6プロポキシ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸1mLを加え終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて溶液を塩基性にした後、酢酸エチルで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする2メチレン76プロポキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ105177198256283374414704708727748765778862例B242メチレン6ブトキシ7ベンゾフラン3オン4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、nブタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF1mL溶液を加えて、封管中で5時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0135gを得た。上記の粗生成物のメタノール05mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、黄色固体の粗生成物0175gを得た。上記の粗生成物の1M塩化水素酢酸エチル溶液6mL溶液を室温で5時間攪拌した。析出した固体をろ取して、黄色固体の塩酸塩を得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチルで3回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後に溶媒を留去して、目的とする2メチレン6ブトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ100148161179188268297387412679723728741752776835例B252メチレン6イソプロポキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、イソプロパノール及びトリフェニルホスフィンのトルエン2mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のトルエン05mL溶液を加えて、封管中で5時間、120°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0137gを得た。上記の粗生成物のメタノール06mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン6イソプロポキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1351362503303744897057077267487657758601386工程24メチレン6イソプロポキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。反応液に水6mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLを加えて溶液を塩基性にした後、室温で1時間攪拌した。反応液を吸引ろ過して得られた固体を水で洗浄して、目的とする2メチレン6イソプロポキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ134246266368488705708722744764773863例B262メチレン6イソブトキシ7ベンゾフラン3オン4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、イソブタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF1mL溶液を加えて、封管中で5時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0232gを得た。上記の粗生成物のメタノール2mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、黄色固体の粗生成物0121gを得た。上記の粗生成物の酢酸エチル1mL溶液に1M塩化水素酢酸エチル6mL溶液を加えて、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLに懸濁させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、目的とする2メチレン6イソブトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ109217272301388389679724729743756776835例B272メチレン67ベンゾフラン3オン4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、シクロプロピルメタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF1mL溶液を加えて、封管中で5時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物00630gを得た。上記の粗生成物のメタノール06mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、黄色固体の粗生成物00703gを得た。上記の粗生成物の1M塩化水素酢酸エチル2mL溶液を室温で5時間攪拌した。析出した固体をろ取して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLに懸濁させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後に溶媒を留去して、目的とする2メチレン67ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ037042065071083092269296392398675724729742753775837例B282メチレン67ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、ベンジルアルコール及びトリフェニルホスフィンのTHF2mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF05mL溶液を加えて、封管中で2時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0152gを得た。上記の粗生成物のメタノール1mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン63オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362493293785367097157267367557657808611387工程24メチレン63オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。反応液に水6mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLを加えて溶液をpH8にした後、室温で1時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする2メチレン67ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ250277375535708715727736748755779863例B292メチレン76ベンゾフラン3オン4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、テトラヒドロ4ピラノール及びトリフェニルホスフィンのトルエン4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のトルエン1mL溶液を加えて、封管中で5時間、120°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物00690gを得た。上記の粗生成物のメタノール1mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、黄色固体の粗生成物00505gを得た。上記粗生成物の塩化メチレン2mL溶液にトリフルオロ酢酸2mLを加えて室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をメタノール4mLに溶解させた。5塩化水素メタノール1mL溶液を加えて、室温で1時間攪拌後、溶媒を留去した。水6mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液6mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてから溶媒を留去して、目的とする2メチレン76ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ166174199208250270353361386392489494707711726748765775864例B302メチレン6フェネトキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、2フェニルエチルアルコール及びトリフェニルホスフィンのトルエン4mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のトルエン1mL溶液を加えて、封管中で3時間、120°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルに付して、白色固体の粗生成物0172gを得た。上記の粗生成物のメタノール1mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン3オキソ6フェネトキシ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1382263113193644447067077207497637768571386工程24メチレン3オキソ6フェネトキシ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸3mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール8mLと5塩化水素メタノール2mLを加えて溶液を塩基性にした後、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、アセトニトリルで懸濁洗浄してオレンジ色の固体を得た。この固体を水4mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLに懸濁させて1時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする2メチレン6フェネトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ232259311364441705708718762763773861例B312メチレン67ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチル、2フェノキシエタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF2mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF05mL溶液を加えて、封管中で3時間、70°Cで攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルで精製して、423ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143247338372434437442445465673692699729734762工程2423ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで3時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、4メチレン3オキソ623ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ136245325375439442452456694701710714723734747764781857工程34メチレン3オキソ623ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に室温でトリフルオロ酢酸2mLを加え終夜攪拌した。反応液を濃縮し、水4mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液4mLを加えて1時間攪拌した。反応液をろ過後、得られた固体を水で洗浄して、目的とする2メチレン67ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ255279374439454694701710714723734748765781857例B322メチレン6メトキシ7メチルベンゾフラン3オン6ヒドロキシ7メチルベンゾフラン3オン、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF10mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF6mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付して、白色固体の粗生成物0199gを得た。上記粗生成物のメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールに付し、得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする2メチレン6メトキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2092292513713977057077237287457517657808641388例B332メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン、メタノール及びトリフェニルホスフィンのTHF12mL溶液に、40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF6mL溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ240351353391477689760工程26メトキシ7ベンゾフラン3オンのメタノール2mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールに付して得られた粗生成物を酢酸エチルから結晶化させた。析出した固体をろ取した後、アセトニトリルで懸濁洗浄して、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。さらに、ろ液を濃縮して得られた残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノールで精製して、目的とする2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た計00492g25。1HNMRδ3363553733977057087247477647808631387例B342メチレン67ベンゾフラン3オン工程1公知の文献テトラヘドロン、63巻、419頁を参考にして実施した。1Hインダゾール3カルボキサルデヒドの塩化メチレン8mL溶液に50水酸化カリウム水溶液6mLとテトラブチルアンモニウムブロミドを加えて氷冷した。2エトキシメチルクロリドを滴下し、氷冷化で1時間攪拌したのち、室温で終夜攪拌を続けた。反応液に水30mLを加え、塩化メチレンで3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させた有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製してN2エトキシメチル1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを得た。位置異性体104g1HNMRδ0060903595837407517668321027位置異性体0362g1HNMRδ0040933656117417457857888128141042工程2工程1で得られたN2エトキシメチル1Hインダゾール3カルボキサルデヒドの位置異性体のメタノール5mL溶液に4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルとピペリジンを加えて60度で5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチルで精製して4エトキシメチル1Hインダゾール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ005093147247283362399590671721731740767780828工程3工程2で得られた4エトキシメチル1Hインダゾール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのDMF6mL溶液に炭酸カリウムを加えて10分間室温で攪拌した。13ジオキソラン2オンを加え、100°Cで5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水60mLを加え、室温で30分間激しく攪拌した。析出した固体をろ取して463オキソ2エトキシメチル1Hインダゾール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ005093140260349363379383439593689729734741781782853工程4工程3で得られた463オキソ2エトキシメチル1Hインダゾール3イルメチレン23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのTHF1mL溶液に1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液を加え、3時間加熱還流させた。室温まで冷却後、反応液に水20mLを加え、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製することにより、4メチレン63オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ140256345381384439687729734730747757781842工程54メチレン63オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液にトリフルオロ酢酸1mLを加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、メタノール4mLと5塩化水素メタノール溶液1mLを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた固体をアセトニトリルで懸濁洗浄して、黄色固体の塩酸塩00212gを得た。上記の塩酸塩を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液05mLで懸濁洗浄後、得られた茶色の固体を水で洗浄して、目的とする2メチレン67ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ246268372380423509705708727748765777863例B352メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1酢酸エチル50mLに臭化銅を加えて加熱還流させた反応液に、23ジヒドロキシ4メトキシアセトフェノン水和物のクロロホルム10mL溶液を加えた後、20時間、加熱還流を続けた。反応液を室温まで冷却した後、反応液中の固体を濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解した後、炭酸カリウムを加え30°Cで3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残った固体をクロロホルムで懸濁洗浄し、濾取乾燥して、7ヒドロキシ6メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ389476685712935工程27ヒドロキシ6メトキシベンゾフラン3オンのDMF50mL溶液に、炭酸カリウム、NBoc4ブロモピペリジンを加え、80°Cで12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147171196319332373388395439450466672742工程34ピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で2時間攪拌した。トルエンを加えて溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、42メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルオキシピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1371541761862032963183683853984597097117257467607658561388工程442メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルオキシピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン30mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ168185197211274310326398450709714731749759766854例B362メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1塩化アルミニウムのニトロベンゼン60mL懸濁液を0°Cに冷却して攪拌した。塩化クロロアセチルを加え、次いで26ジヒドロキシ安息香酸のニトロベンゼン60mL懸濁液を少量ずつ添加した。添加終了後、反応液を40°Cで12時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと氷水を加え、室温で1時間攪拌後、有機層を分離した。有機層から2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した水層を3N塩酸で酸性にした。析出した固体を濾取乾燥し、6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸を得た。1HNMRδ485670768工程26ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸の塩化メチレン20mL溶液に1ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、NBocピペラジンを順次加え、室温で14時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出し、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ149341382467677768工程34ピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール20mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、50°Cで4時間攪拌した。生じた固体を濾別し、濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、42メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1353003593683836857067227457627718381384工程442メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボニルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン30mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、固体を濾取乾燥して2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2753113213623624107057107187397437598481363例B372メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸のDMF10mL溶液に炭酸カリウムとジメチル硫酸を加え、室温で1時間、40°Cで3時間攪拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ395398470674775工程26メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸メチルのメタノール50mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、室温で2時間攪拌し、生じた固体を濾取して目的物を得た。さらに、濾液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、目的物を得た。2つを合わせて2メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸メチルを得た。1HNMRδ3994017127167327487657998471393工程32メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸メチルに、メタノール、ジメチルスルホキシド、水を加えた後、水酸化リチウム一水和物を加えて30°Cで10時間攪拌した。反応液を3N塩酸で酸性にし、生じた固体を濾取した。固体をクロロホルム‐メタノールに懸濁した後、濾取乾燥して、2メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸を得た。1HNMRδ4007127137307487647948651389工程42メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7カルボン酸の塩化メチレン30mL溶液に、1ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、NBocピペラジンを順次加え、30°Cで4時間攪拌した。水を加え、塩化メチレンで抽出した後、水、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレンとメタノールの混合溶媒に溶解し、次いで4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンとの共沸を2回行い、溶媒と塩化水素を除去した。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残った固体を、塩化メチレン‐ジエチルエーテルで懸濁洗浄した後、濾取乾燥して、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ256278319354371371388398710712724747764790843例B382メチレン56ジメトキシ7ベンゾフラン3オン工程12ヒドロキシ45ジメトキシアセトフェノンの塩化メチレン20mL溶液にアルゴン雰囲気下、ジクロロメチルメチルエーテルを加えた。次いで塩化チタンを0°Cでゆっくりと添加した後、18時間、加熱還流した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、3アセチル2ヒドロキシ56ジメトキシベンズアルデヒドを得た。1HNMRδ26838841177710351248工程23アセチル2ヒドロキシ56ジメトキシベンズアルデヒドの塩化メチレン50mL溶液に、NBocピペラジンを加え、室温で10分間攪拌した。0°Cに冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少量ずつ加えた。添加終了後、室温まで昇温し10時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145250261343371386391720工程34ピペラジン1カルボン酸tertブチルのピリジン10mL溶液に、無水酢酸と4ジメチルアミノピリジンを順次加え、室温で15時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144231236252333350390391732工程44ピペラジン1カルボン酸tertブチルのテトラヒドロフラン50mL溶液にトリメチルフェニルアンモニウム=トリブロミドを加え、35°Cで12時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、ブロモ化体を含む混合物を得た。上記混合物のメタノール50mL溶液に過剰量の酢酸ナトリウムを加え、50°Cで30分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を得た。上記の残留物をメタノール40mLに溶解し、1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、室温で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、4メチレン56ジメトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1362483313743903937127297367497658631391工程54メチレン56ジメトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に、4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応終了後、減圧下でトルエンとの共沸操作を2回行った。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を減圧留去し、2メチレン56ジメトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ250271370393398459712729735749766866例B396メチレン4ベンゾフロ56d13ジオキソール7オン工程1セサモールの無水酢酸20mL溶液をアルゴン雰囲気下、0°Cに冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体をゆっくりと添加後、90°Cで2時間攪拌した。反応液を飽和酢酸ナトリウム水溶液50mLに加え、室温で攪拌した。生じた固体を濾別した後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残った固体をメタノールで懸濁洗浄した後、濾取乾燥して、1エタノンを得た。1HNMRδ2535996457061304工程21エタノンのトリフルオロ酢酸15mL溶液にヘキサメチレンテトラミンを加え、40°Cで12時間攪拌した。トルエンを加えた後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、6アセチル5ヒドロキシベンゾd13ジオキソール4カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ25761772810431379工程36アセチル5ヒドロキシベンゾd13ジオキソール4カルボキサルデヒドの塩化メチレン50mL溶液に、NBocピペラジンを加え、室温で10分攪拌した。0°Cに冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少量ずつ添加した。添加終了後、室温で3時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144249254343367600705工程44メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのピリジン10mL溶液に無水酢酸と4ジメチルアミノピリジンを加え、室温で2時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145232237249337345607724工程54メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのテトラヒドロフラン50mL溶液にトリメチルフェニルアンモニウム=トリブロミドを加え、35°Cで11時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、ブロモ化体を含む混合物を得た。上記混合物のメタノール50mL溶液に過剰量の酢酸ナトリウムを加え、50°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を得た。上記の残留物をメタノール20mLに溶解し、1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを5滴加えた後、室温で10時間攪拌した。生じた固体を濾取し、目的物を得た。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、さらに目的物を得た。2つを合わせて、4メチレン7オキソ67ジヒドロベンゾフロ56d13ジオキソール4イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143261345390619710729729748761853工程64メチレン7オキソ67ジヒドロベンゾフロ56d13ジオキソール4イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液に、4M塩化水素14ジオキサン溶液を加えた後、室温で2時間攪拌した。減圧下でトルエンと共沸させて、溶媒と塩化水素を除去した。残った固体に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、6メチレン4ベンゾフロ56d13ジオキソール7オンを得た。1HNMRδ246270366624708718726748765866例B402メチレン5クロロ7メチルベンゾフラン3オン工程15クロロ2ヒドロキシ安息香酸のトリフルオロ酢酸120mL溶液にヘキサメチレンテトラミンを加えて、10時間加熱還流させながら攪拌を続けた。次いで、1N塩酸を加え、さらに15分間、加熱還流を続けた。室温に冷却後、生じた固体を濾取し、水で洗浄後に乾燥させて、そのまま次の反応に用いた。上記固体のメタノール300mL溶液に塩化チオニルをゆっくりと添加した。反応液を54時間加熱還流した後、反応液を濃縮し、生じた固体を濾取した。固体をメタノールで洗浄して、5クロロ3ホルミル2ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。1HNMRδ40179780610451141工程25クロロ3ホルミル2ヒドロキシ安息香酸メチルのアセトン50mL溶液に炭酸カリウム、ヨウ化ナトリウム及びブロモ酢酸メチルを順次加えた後、室温で10時間攪拌した後、5時間加熱還流させた。室温に冷却後、反応液にアセトンを加えてセライト濾過した。濾液から溶媒を減圧留去し、生じた固体をヘキサン‐酢酸エチルで懸濁洗浄した後、濾取して目的物を得た。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エチルで溶出して、さらに目的物を得た。2つを合わせて、5クロロ3ホルミル2安息香酸メチルを得た。1HNMRδ3783954767998091054工程35クロロ3ホルミル2安息香酸メチルの塩化メチレン30mL溶液に、Nメチルピペラジンを加え、室温で10分間攪拌した。0°Cに冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少量ずつ添加した。添加終了後、反応液を室温まで昇温させ、12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、5クロロ23メチル安息香酸メチルを得た。1HNMRδ228207277355383389478749774工程45クロロ23メチル安息香酸メチルのメタノール20mL溶液に水を加えた後、水酸化リチウム一水和物を加えて50°Cで3時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、さらにトルエンを加えて減圧留去した。残留物に、酢酸、無水酢酸、酢酸ナトリウムを順次加え、110°Cで5時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、酢酸5クロロ7メチルベンゾフラン3イルを得た。1HNMRδ229238203274380733745802工程5酢酸5クロロ7メチルベンゾフラン3イルのメタノール80mL溶液に水と濃塩酸を加え、80°Cで4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、5クロロ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ230236292360468753762工程65クロロ7メチルベンゾフラン3オンのメタノール50mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドを加えた。次いで、ピペリジンを7滴加えた後、60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム‐メタノールで溶出して、2メチレン5クロロ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2132202753767237297507677787818601401例B412メチレン6ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール4mL溶液に1ピペラジン0657g400mmol、37ホルムアルデヒド水溶液0325g400mmolを室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、6ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンδ258287312369474661742工程26ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンのメタノール08mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール2mLを加え、析出した固体を懸濁洗浄し、2メチレン6ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2662823133836817057307477627648561383例B426メトキシ251Hインダゾール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン工程11Hインドール5オールのピリジン20mL溶液に無水酢酸を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液に200mLの水を加えた後、析出した白色固体を濾取した。ろ液に3N塩酸を加えてpHを2に調整後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して白色固体を得た。先の白色固体と合わせて、1Hインドール5イルアセテートを得た。1HNMRδ2256416817237357381116工程21Hインドール5イルアセテートの14ジオキサン10mL溶液に水120mLを加え、室温で攪拌した。亜硝酸ナトリウムを加え、反応液を0°Cに冷却した。0°Cで3N塩酸を滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてからろ過した。ろ液を濃縮して、3ホルミル1Hインダゾール5イルアセテートを得た。1HNMRδ2357207508011024工程33ホルミル1Hインダゾール5イルアセテートのメタノール1mL溶液に炭酸カリウムを加え、室温で30分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。工程4工程3で得られた残渣のDMF1mL溶液に炭酸カリウムと4モルホリン塩酸塩を加え、室温で12時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加えた。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して51Hインダゾール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ2532963674567097387781014工程54メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのトルエン40mL溶液にメタノール、トリフェニルホスフィン及び40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液を加えて110°Cで5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルで精製して4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ144248342370393464670762工程651Hインダゾール3カルボキサルデヒドのメタノール05mL溶液に4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルとピペリジンを加えて60°Cで3時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、41Hインダゾール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ134244283324350379397455699703707762765777941工程741Hインダゾール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液1mLを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで5回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、6メトキシ251Hインダゾール3イルメチレン7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ249265282350376396455698703707762765777例B436メトキシ251Hインダゾール3イルメチレン7ベンゾフラン3オン工程15インドリンのクロロホルム4mL溶液に二酸化マンガンを加え、室温で9時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、51Hインドールを得た。1HNMRδ308671738753772775830857工程251Hインドールの14ジオキサン8mL溶液に水96mLを加え、室温で攪拌した。亜硝酸ナトリウムを加え、反応液を0°Cに冷却した。0°Cで3N塩酸を滴下した後、室温で3時間攪拌した。酢酸エチルで3回抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、51Hインダゾール3カルボキサルデヒドを得た。1HNMRδ32779480286810251461工程351Hインダゾール3カルボキサルデヒドのメタノール07mL溶液に例B42の工程5と同様に合成した4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、41Hインダゾール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1292393163253903987077167827877979041429工程441Hインダゾール3イルメチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液1mLを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで5回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、6メトキシ251Hインダゾール3イルメチレン7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ280328338392398710717784788797905例B442メチレン6メトキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オン工程1例B41の工程1で合成した6ヒドロキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンとトリフェニルホスフィンを加えて室温で攪拌した。40アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液のTHF05mL溶液を加え、室温で14時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付して、0146gの固体を得た。工程2工程1で得られた固体のメタノール11mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液にメタノール2mLを加え、析出した固体を懸濁洗浄した。固体を濾取して、2メチレン6メトキシ74ピペラジン1イルメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ2622793093783987067097307487657818601386例B452メチレン7ベンゾフラン3オン工程12クロロ1エタノンテトラヘドロン、66巻、3499頁のアセトニトリル170mL溶液に炭酸カリウムを加え、室温で1時間攪拌後に反応液をろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、7メチルベンゾフラン3オンを合成した。1HNMRδ233464700742751工程27メチルベンゾフラン3オンの四塩化炭素50mL溶液にNブロモスクシンイミドと過酸化ベンゾイルを加えて4時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、得られたろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、7ブロモメチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ458473710759工程37ブロモメチルベンゾフラン3オンの塩化メチレン20mL溶液に酢酸ナトリウムと1tertブトキシカルボニルピペラジンを加え、室温で6時間攪拌した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145248346365465709761765工程44メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、50°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143258344390727736745753762775862工程54メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、2メチレン7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ246273375720776776749767775865例B462メチレン6メトキシ73プロパ1イニルベンゾフラン3オン工程16ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール30mL溶液にヨウ素を加えて室温で攪拌した。ヨウ素酸水溶液18mLを滴下後、室温で2時間攪拌した。250mLの水を加え、室温で30分間攪拌し、固体を濾取した。得られた固体を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液75mLで洗浄後、水40mLで洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、6ヒドロキシ7ヨードベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ4836697441176工程26ヒドロキシ7ヨードベンゾフラン3オンのDMF37mL溶液に炭酸カリウムとヨウ化メチルを加え、室温で13時間攪拌した。水400mLを加え、析出した固体を濾取して、7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ402474665764工程3プロパルギルブロミドのアセトニトリル25mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジンと炭酸カリウムを加え、60°Cで4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146226251332347工程44ピペラジン1カルボン酸tertブチルのトリエチルアミン12mL溶液に7ヨード6メトキシベンゾフラン3オン、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅を加えて50°Cで4時間攪拌した。反応液を濃縮後、固体を50酢酸エチルヘキサン混合溶媒に懸濁させ、ろ過した。ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、43プロパ2イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146262351367398469668762工程543プロパ2イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロパ2イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1352543343754017087127347487657838701382工程64メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロパ2イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73プロパ1イニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ256274369402707715734747766783866例B472メチレン6メトキシ73プロパ1エニルベンゾフラン3オン工程1例B46の工程4で得られた43プロパ2イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液にリンドラー触媒を加え、水素雰囲気化、室温で15時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、43アリルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143233237300339342393464597635671763工程243アリルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた固体を50塩化メチレンヘキサン混合溶媒で洗浄して、432メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルアリルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1312082113003013093123976046126487067127267467637808381376工程3432メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルアリルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73プロパ1エニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ206248294397603610645705712725745763779840例B482メチレン6メトキシ73プロピルベンゾフラン3オン工程1例B46の工程4で得られた43プロパ2イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、2時間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、43プロピルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145176238240267342391461666753工程243プロピルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロピルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ136180224240283317397702707731748765771850工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロピルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73プロピルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ179223238258282397702707731748765770852例B492メチレン6メトキシ74ブタ1イニルベンゾフラン3オン工程14ブロモ1ブチンのアセトニトリル20mL溶液に1tertブトキシカルボニルピペラジンと炭酸カリウムを加え、60°Cで6時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146198229252260343工程24ピペラジン1カルボン酸tertブチルのトリエチルアミン5mL溶液に7ヨード6メトキシベンゾフラン3オン、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅を加えて50°Cで4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、44ブタ3イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146250275345398469668759工程344ブタ3イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1392432672813304007067107317497667808741388工程44メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ74ブタ1イニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ239261269279400706710731748766780875例B502メチレン6メトキシ74ブタ1エニルベンゾフラン3オン工程1例B49の工程2で合成した44ブタ3イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液にリンドラー触媒を加え、水素雰囲気化、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、44ブタ3エニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ145219227233237244249339342393464586594624671762工程244ブタ3エニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、442メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3エニルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1331992092142222273093966026106377067107247457637808431383工程3442メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3エニルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ74ブタ1エニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ197207212216221247396601610635706709724745762780844例B512メチレン6メトキシ74ブチルベンゾフラン3オン工程1例B49の工程2で合成した44ブタ3イニルピペラジン1カルボン酸tertブチルのエタノール6mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、16時間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、44ブチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ146157178229246267343391461666753工程244ブチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1371451742172272833183977037077307487657718501384工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ74ブチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ151163214220256282397702707729747765770850例B522メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンの14ジオキサン6mL溶液に456ジヒドロピリジン1カルボン酸tertブチル、ジクロロビスパラジウム及び2M炭酸ナトリウム水溶液を加えてマイクロウェーブ照射下、150°Cで30分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルに付した。得られた粗生成物を再度シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、456ジヒドロピリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ150242363391408461581670759工程2456ジヒドロピリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた固体を50酢酸エチルヘキサンで懸濁洗浄後、固体を濾取した。ろ液は濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製した。先に得られた固体と合わせて、46メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イル56ジヒドロピリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1492423623954105937047067227427637778551383工程346メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イル56ジヒドロピリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ240310357395597705706734747764777861例B532メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B52の工程1と同様に合成した、456ジヒドロピリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール10mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、16時間室温で攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ149154159211225274282319330391420424460668754工程24ピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルで精製して、42メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1461661702122582803373974134177057087267447657738481382工程342メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ155158220234259266308312329337397703709737749765770856例B542メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1メチルトリフェニルホスホニウムブロミドのヘキサン15mL溶液にtertブトキシカリウムを加え、室温で2時間攪拌した。4オキソピペリジン1カルボン酸tertブチルを徐々に加え、室温で終夜攪拌した。固体をろ別し、濃縮したろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチレンピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ147218342474工程24メチレンピペリジン1カルボン酸tertブチルのTHF2mL溶液に05M9BBNTHF溶液を滴下した。1時間加熱還流させた後、室温まで冷却した。工程3例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンのDMF6mL溶液に水06mLと炭酸カリウムを加えて室温で攪拌し、工程2で調製したTHF溶液を滴下した。11’ビスフェロセンジクロロパラジウムを加え、60°Cで4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ115129145156159175260265269391403407461668755工程44メチルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1101241341611641882642763883923977037067247467657728541384工程54メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去し、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ117128157161179234242276290294397704707729749766772857例B552メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンののトリエチルアミン10mL溶液に、4エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルジャーナルオブメディシナルケミストリー、47巻、3111頁、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ141148156178184294316322358365394484690761工程24エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1431551671901943073173713764017077117257467667818671389工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン5mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ156168187190259265292298302400707712732748766780869例B562メチレン6メトキシ72ビニルベンゾフラン3オン工程1例B55の工程1で合成した4エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの酢酸エチルエタノール3mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、42ビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ110124138153157215225267387390477557564603690758工程242ビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、422メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1061191321551592172282453683713965805876137067107237457637798391381工程3422メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアミノプロピルシリカ使用に付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6メトキシ72ビニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ118123145149207220267271395581588622707711725745762778845例B572メチレン6メトキシ72エチルベンゾフラン3オン工程1例B55の工程1で合成した4エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール3mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、42エチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ107120134152146174178264272392406411461667754工程242エチルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0931031371391511731772612833843893977027087267487657708451384工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアミノプロピルシリカ使用に付し、クロロホルムメタノールで溶出して、2メチレン6メトキシ72エチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ097108139146154168172236246280290397702709726748765770848例B582メチレン6メトキシ73プロパ1イニルベンゾフラン3オン工程14ピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール10mL溶液に炭酸カリウムを加えて室温で攪拌した。ホスホン酸ジメチルを加え、室温でさらに4時間攪拌を続けた。反応液を濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ113127154156170174178198215265273409413工程2例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンののトリエチルアミン10mL溶液に、4ピペリジン1カルボン酸tertブチル、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅を加えて50°Cで終夜攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去させて得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、43プロパ2イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ125139146177183187250269277398412416469668759工程343プロパ2イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロパ2イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1151281371791822632682723923953907067107297487657808731387工程44メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロパ2イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73プロパ1イニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ121135168174178242246259292296400706712728748766780870例B592メチレン6メトキシ73プロパ1エニルベンゾフラン3オン工程1例B58の工程2で合成した43プロパ2イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、43アリルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ091104142154163167193198266274393396400468581590618687760工程24アリルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、432メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルアリルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0680811301361411451871912333673713966056136377067087247457637808451382工程3432メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルアリルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73プロパ1エニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ074087133139143186190213220269273396604613636706708723745763779846例B602メチレン6メトキシ73プロピルベンゾフラン3オン工程1例B58の工程2で合成した43プロパ2イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、50°Cで終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、43プロピルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ100114126134145154166260271392405408461667753工程243プロピルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付した。得られた粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロピルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0830951221311401351541571652512782833793833977027077287477657718501383工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルプロピルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた固体を少量の水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ73プロピルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ094107132136154158165234241278283287291397703708728749766771851例B612メチレン6メトキシ74ブタ1イニルベンゾフラン3オン工程14ピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン20mL溶液を0°Cに冷やし、デスマーチン試薬を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、さらに飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ087100134138142149158163245264389393967工程24ピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール15mL溶液に炭酸カリウムを加えて室温で攪拌した。ホスホン酸ジメチルを加え、室温でさらに3時間攪拌を続けた。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ088101134142138145155159164217261269274389393工程34ピペリジン1カルボン酸tertブチルのトリエチルアミン10mL溶液に、例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オン、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅を加え、50°Cで6時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、44ブタ3イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ108120146163164171176256260267275398408412469668759工程444ブタ3イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:酢酸エチルで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0961071391561601661702642693893934007057097277487657788751387工程54メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン4mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液4mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した。得られた固体を少量の水に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH9に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ74ブタ1イニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ105116155159166171246263268296300400706710727748766780875例B622メチレン6メトキシ74ブタ1エニルベンゾフラン3オン工程1例B61の工程3で合成した44ブタ3イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液にリンドラー触媒を加え、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、44ブタ3エニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ095108134140144153157200207257265393401405464583591617672762工程244ブタ3エニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、442メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3エニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0580691181261361391311952012363653693965976066347077097247457627808471382工程3442メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブタ3エニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ74ブタ1エニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ065076116128194200216223269273396597605633706709724745763779848例B632メチレン6メトキシ74ブチルベンゾフラン3オン工程1例B61の工程3で合成した44ブタ3イニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、44ブチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ085099124131138146151157161256261264390390475686749工程244ブチルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルに付し、得られた粗生成物を再度シリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0780911191241321421371461511561662552802843803843977027077277487657708501383工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルブチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた固体を塩化メチレンで懸濁洗浄して、2メチレン6メトキシ74ブチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ085098118122137142146150156166234241280289397703707727747765770851例B642メチレン6メトキシ72ビニルベンゾフラン3オン工程14エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に4455テトラメチル132ジオキサボロランとトリエチルアミンを加えて室温で攪拌した。ビスシクロペンタジエニルジルコニウムクロリドヒドリドを加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、42ビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ107116119139162166218272390395532644工程242ビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの14ジオキサン5mL溶液に、例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オン、2M炭酸ナトリウム水溶液及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて10時間、加熱還流を続けた。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールに付し、得られた粗生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、42ビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ116130140169173228238278393393398483656664689750工程342ビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、422メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1241361431791832392833993994046656997077037197267467647728281383工程4422メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルビニルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、2メチレン6メトキシ72ビニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ130143172176225235255262302306399662703708720727747766768830例B652メチレン6メトキシ73プロパ1エニルベンゾフラン3オン工程1例B58の工程1で合成した4ピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン1mL溶液に4455テトラメチル132ジオキサボロランとトリエチルアミンを加えて室温で攪拌した。ビスシクロペンタジエニルジルコニウムクロリドヒドリドを加え、室温で40時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、43アリルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ103116127145153164168207213261271404408543652662工程243アリルピペリジン1カルボン酸tertブチルの14ジオキサン5mL溶液に、例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オン、2M炭酸ナトリウム水溶液及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加えて12時間、加熱還流を続けた。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、43アリルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ096110138155162167214219268393393483654662672689750工程343アリルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、432メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルアリルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1001121361571651692242282673883933996646967047037197277477667698291376工程4432メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルアリルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73プロパ1エニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ162237239262307311398665701713724724726743767770822例B662メチレン5フルオロ6メトキシ72エチルベンゾフラン3オン工程14フルオロベンゼン13ジオールのニトロベンゼン15mL溶液に塩化アルミニウムを加え、反応容器を0°Cに冷却した。クロロアセチルクロリドニトロベンゼン2mL溶液を滴下し、40°Cで6時間攪拌した。室温まで冷却した反応液に、水層が塩基性を示すまで2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を分離した後、3N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5フルオロ6ヒドロキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ4746717411159工程25フルオロ6ヒドロキシベンゾフラン3オンのエタノール5mL溶液にヨウ素を室温で加えた。ヨウ素酸水2mL溶液を滴下し、2時間攪拌した。水30mLを加えて析出した固体を濾取し、減圧下で乾燥させて、5フルオロ6ヒドロキシ7ヨードベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ485748工程35フルオロ6ヒドロキシ7ヨードベンゾフラン3オンのDMF5mL溶液に炭酸カリウムを加えた。硫酸ジメチルを室温で加え、12時間攪拌を続けた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5フルオロ7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ413474738工程45フルオロ7ヨード6メトキシベンゾフラン3オンのトリエチルアミン3mL溶液に、4エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチル、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅を加え、50°Cで4時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ140148159179188299316323358366410488757工程54エチニルピペリジン1カルボン酸tertブチルのエタノール5mL溶液に5パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を濃縮して、42エチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ092105138144169173265390396483741工程642エチルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン5フルオロ6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0931061371541741782642873863904047177287497647678431393工程74メチレン5フルオロ6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン5フルオロ6メトキシ72エチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ1001131461511581711762422462852954037187287497647678451393例B672メチレン6メトキシ73メチル3ブタ1イニルベンゾフラン3オン工程1例B46の工程2で合成した7ヨード6メトキシベンゾフラン3オン、ジクロロビスパラジウム及びヨウ化銅のトリエチルアミン4mL溶液に、4ピペラジン1カルボン酸tertブチルジャーナルオブメディシナルケミストリー、47巻、2833頁トリエチルアミン4mL溶液を加え、50°Cで75時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、442メチルブタ3イン2イルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ139140258335393483689761工程2442メチルブタ3イン2イルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール1mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イル2メチルブタ3イン2イルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1341512643343997067127307497657828561386工程34メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イル2メチルブタ3イン2イルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン4mL溶液にトリフルオロ酢酸4mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水10mLに溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ73メチル3ブタ1イニルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ150277290402707716730747767782849例B682メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B1の工程1で合成した4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール2mL溶液に1Hピラゾロ34bピリジン3カルボキサルデヒド国際公開2010051561とピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ138250334380680700736762861897工程24メチレン6ヒドロキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して、2メチレン6ヒドロキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ263291373639679732738861897例B692メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程14メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hピラゾロ34bピリジン3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ136245330374398703708735782864900工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン2mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアミノプロピルシリカ使用クロロホルム:メタノールで精製して、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ243268369398703707731780863903例B702メチレン7ベンゾフラン3オン工程1例B45の工程3で合成した4メチルピペラジン1カルボン酸tertブチルのメタノール3mL溶液に1Hピラゾロ34bピリジン3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、4メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ143256344387723732737777861912工程24メチレン3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペラジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液2mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアミノプロピルシリカ使用クロロホルム:メタノールで精製して、2メチレン7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ246272374715731732738776864906例B712メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オン工程1例B54の工程3と同様に合成した、4メチルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hピラゾロ34bピリジン3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取し、メタノールで洗浄して、目的とする固体を得た。次いでろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、さらに目的物の固体を得た。先の固体と合わせて、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ1091201331591631862612773863903977027057347748638901437工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルメチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン3mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ7ベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ126159163180240244276294299397703705736773864891例B722メチレン6メトキシ72エチルベンゾフラン3オン工程1例B57の工程1と同様に合成した、42エチルピペリジン1カルボン酸tertブチルのメタノール5mL溶液に1Hピラゾロ34bピリジン3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体を50酢酸エチルヘキサンで懸濁洗浄して、4メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペリジン1カルボン酸tertブチルを得た。1HNMRδ0911021371491711752622813853893977027037337708648821437工程24メチレン6メトキシ3オキソ23ジヒドロベンゾフラン7イルエチルピペリジン1カルボン酸tertブチルの塩化メチレン5mL溶液に4M塩化水素14ジオキサン溶液3mLを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。固体を水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、2メチレン6メトキシ72エチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ099110140147169173241245281290294396702705728769861883例B732メチレン7メチル6メトキシベンゾフラン3オン工程1塩化アルミニウムのニトロベンゼン25mL溶液を0°Cに冷却し、クロロアセチルクロリドを滴下した。次いで2メチルベンゼン13ジオールを滴下し、50°Cで4時間攪拌した。反応液を0°Cに冷却し、水100mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層をまとめ、2N水酸化ナトリウム水溶液で3回抽出し、3N塩酸を加えて水層をpH7に調整した。析出した固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させて、235gの固体を得た。工程2上記固体をDMF22mLに溶解させ、炭酸カリウムとヨウ化メチルを加え、室温で12時間攪拌した。反応液を300mLの水にあけ、析出した固体を濾取した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、6メトキシ7メチルベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ207332476686749工程36メトキシ7メチルベンゾフラン3オンの四塩化炭素38mL溶液に、Nブロモスクシンイミドと過酸化ベンゾイルを加えて4時間、加熱還流を続けた。室温まで冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、76メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ401460470669764工程4アセチルアセトンのTHF25mL溶液に1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液と水1mLを加え、室温で10分間攪拌した。反応液に76メトキシベンゾフラン3オンTHF2mL溶液を加え、室温で16時間攪拌した。1MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液を加え、室温でさらに5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルで精製して、3メチルペンタン24ジオンを得た。1HNMRδ219320392402462667757工程5ヒドラジン1水和物水125mL溶液を0°Cに冷却し、3メチルペンタン24ジオン酢酸2mL溶液を加え、室温まで昇温させながら18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノールで精製して、7メチル6メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ220369390463666754工程67メチル6メトキシベンゾフラン3オンのメタノール06mL溶液に1Hインダゾール3カルボキサルデヒドとピペリジンを加えて60°Cで2時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体を濾取して、2メチレン7メチル6メトキシベンゾフラン3オンを得た。1HNMRδ20020638139369971472374476377383911871385試験例1pim1キナーゼ阻害活性の測定15μM蛍光基質ペプチドFAMRSRHSSYPAGTNH2、30μMATP、0033ngμlpim1キナーゼを化合物01μMと室温、2時間インキュベーションし、pim1キナーゼの阻害活性を測定した。反応は基質とリン酸化反応物をその電荷の違いにより、キャピラリー電気泳動で分離することにより定量した。結果を下記の表1及び2に示す。試験例2細胞増殖抑制活性の測定発色法96穴マイクロタイタープレートにヒト急性骨髄性白血病MV411細胞を104個播種し、24時間後に最終濃度1μMの化合物を添加し、添加後3日目にMTTアッセイを行い、細胞増殖抑制活性を測定した。結果を下記の表3及び4に示す。試験例3細胞増殖抑制活性の測定蛍光法96穴マイクロタイタープレートに最終濃度1μMの化合物を添加し、続いてヒト急性骨髄性白血病MV411細胞を104個播種し、播種後2日目にAlamarBlueアッセイを行い、細胞増殖抑制活性を測定した。結果を下記の表5に示す。試験例4キナーゼ選択性化合物A42及び化合物B17のpim1キナーゼを含む50種のキナーゼに対する阻害活性化合物濃度2μMを調べた。結果をそれぞれ図1及び2に示す。試験例5細胞増殖抑制活性の測定発色法96穴マイクロタイタープレートにヒト急性骨髄性白血病MV411細胞を2x104個播種する。翌日化合物を終濃度1uM添加し、さらに48時間培養する。CellCoutingKit8nacalaitesqueを用いてOD450nmの吸光度を測定し、細胞増殖抑制活性を算出した。結果を下記の表6及び7に示す。