遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩としての式I:式中、Aは、-O-又は-CH2-であり;nは、0又は1であり;R1は、C16アルキル又はC16ハロアルキルであり;R2は、水素、C06アルキルアリール、C06アルキルヘテロアリール、C26アルキニル、C26アルケニル、C16アルキル、ハロゲン、シアノ、C16ハロアルキル、NHCOR9又はOR8であり、ここにおいて、該C06アルキルアリール、C06アルキルヘテロアリール、C26アルキニル、C26アルケニル、C16アルキル又はC16ハロアルキルは、1~3個のR7で場合により置換され;R5及びR6は、独立して水素、ヘテロシクリル、C36シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はC16アルキルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリル、C36シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はC16アルキルは、ハロゲン、C16アルキル、C16ハロアルキル、シアノ又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基で場合により置換されるか;又はR5及びR6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Bを形成し、それは3~14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は9~14員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり;そして、ここにおいて、環Bは、オキソ、ハロゲン、C16アルキル、C16ハロアルキル、シアノ、又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基によって場合により置換され;そして環Bは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系又は多環式系を形成し;R7は、独立してC16アルキル、ハロゲン、シアノ、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル、OC16ハロアルキル、C26アルキニル又はC26アルケニルであり、ここにおいて、該C16アルキル、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル、OC16ハロアルキル、C26アルキニル又はC26アルケニルは、ハロゲン、シアノ、C16アルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル、及びOC16ハロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で場合により置換され;R8は、独立して水素、C16アルキル、C26アルキニル、C16ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;ここにおいて、該C16アルキル、C16ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ及びC16アルキルから選択される基で場合により置換され;R9は、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、OR8、C16ハロアルキル又はC16アルキルで場合により置換されるによる化合物。R1がC13アルキルである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R1がメチル又はエチルである、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R2が、アリール、ヘテロアリール、C26アルキニル、ハロゲン、NHCOR9又はOR8であり、ここにおいて、該アリール、ヘテロアリール、又はC26アルキニルは、1~3個のR7で場合により置換される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R5及びR6が、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルは、C16アルキル又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基で場合により置換される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R5及びR6が、それらが結合している炭素と一緒になって環Bを形成し、それは3~14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は9~14員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり;そして、ここにおいて、環Bは、オキソ、ハロゲン、C16アルキル又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基によって場合により置換され;そして環Bは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系又は多環式系を形成する、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R5及びR6が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、それはOR8で置換される、請求項1~4又は6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R7が、独立してC16アルキル、ハロゲン、シアノ、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル又はC26アルキニルであり、ここにおいて、該C16アルキル、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル又はC26アルキニルは、ハロゲン、シアノ、C16アルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル及びOC16ハロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で場合により置換される、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R8が、独立してC16アルキル、C26アルキニル又はC16ハロアルキルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。R9が、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、OR8、C16ハロアルキル又はC16アルキルで場合により置換される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。式I中、Aが、-O-又は-CH2-であり;nが、0又は1であり;R1が、C16アルキルであり;R2が、C06アルキルアリール、C06アルキルヘテロアリール、C26アルキニル、ハロゲン、NHCOR9又はOR8であり;ここにおいて、該C06アルキルアリール、C06アルキルヘテロアリール又はC26アルキニルは、1~3個のR7で場合により置換され;R5及びR6が、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルは、ハロゲン、C16アルキル、C16ハロアルキル、シアノ又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基で場合により置換されるか;又はR5及びR6が、それらが結合している炭素と一緒になって環Bを形成し、それは3~14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は9~14員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり;そして、ここにおいて、環Bは、オキソ、ハロゲン、C16アルキル又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基によって場合により置換され;そして環Bは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式又は多環式系を形成し;R7が、独立してC16アルキル、ハロゲン、シアノ、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル又はC26アルキニルであり、ここにおいて、該C16アルキル、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル又はC26アルキニルは、ハロゲン、シアノ、C16アルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル及びOC16ハロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で場合により置換され;R8が、独立してC16アルキル、C26アルキニル又はC16ハロアルキルであり;ここにおいて、該C16アルキル、C16ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ又はC16アルキルから選択される基で場合により置換され;R9が、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、OR8、C16ハロアルキル又はC16アルキルで場合により置換される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。式I中、Aが、-O-又は-CH2-であり;nが、0又は1であり;R1が、C13アルキルであり;R2が、アリール、ヘテロアリール、C26アルキニル、ハロゲン、NHCOR9又はOR8であり、ここにおいて、該アリール、ヘテロアリール又はC26アルキニルは、1~3個のR7で場合により置換され;R5及びR6が、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルは、C16アルキルから独立して選択される2個の置換基で場合により置換されるか;又はR5及びR6が、それらが結合している炭素と一緒になって環Bを形成し、それは3~14員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は9~14員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり;そして、ここにおいて、環Bは、オキソ、ハロゲン、C16アルキル又はOR8から独立して選択される1又は2個の置換基によって場合により置換され;そして環Bは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系を形成し;R7が、独立してC16アルキル、ハロゲン、シアノ、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル又はC26アルキニルであり、ここにおいて、該C16アルキル、C06アルキルC36シクロアルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル又はC26アルキニルは、ハロゲン、シアノ、C16アルキル、C16ハロアルキル、OC16アルキル及びOC16ハロアルキルから独立して選択される1~3個の置換基で場合により置換され;R8が、独立してC16アルキル、C26アルキニル又はC16ハロアルキルであり、ここにおいて、該C16アルキル、C16ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ又はC16アルキルから選択される基で場合により置換され;そしてR9は、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、OR8、C16ハロアルキル又はC16アルキルで場合により置換される、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。6-35-ジクロロフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-35-ジフルオロフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-35-ジメチルフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-25-ジメトキシフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-23-ジフルオロフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-25-ジメチルフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-2-メトキシ-5-メチルフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-2-フルオロ-5-メチルフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-2-フルオロ-5-メトキシフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;N-4-アミノ-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-クロロ-ピリジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-ブタ-2-インオキシ-ピリジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-ブタ-2-インオキシ-ピラジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-メチル-チオフェン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-35-ジクロロ-ピリジン-2-カルボキサミド;6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-[4-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-2-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イルベンゼン-13-ジカルボニトリル;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロベンゾニトリル;6-5-クロロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-フルオロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-2-フルオロベンゾニトリル;6-33-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-ブロモピリミジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-35-ジクロロピリジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド;4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-333-トリフルオロプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン;6-3-クロロフェニル-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン;6-3-クロロ-4-フルオロフェニル-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン;6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-クロロピリジン-3-イル-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;N-4-アミノ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロピリジン-2-カルボキサミド;5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン;5-3-クロロフェニル-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン;6-ブロモ-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン;6-3-クロロフェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン;6-3-クロロ-4-フルオロフェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン;6-ブロモ-5-メチル-2-テトラヒドロピラン-3-イル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-3-クロロフェニル-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-23-ジヒドロスピロ[クロメン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン;6-3-クロロフェニル-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチル-23-ジヒドロスピロ[クロメン-42-イミダゾール]-4-アミン;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド;N-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミド;4-メトキシ-5-メチル-6-[2-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-4-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン4-メトキシ-5-メチル-6-[3-プロパ-1-イン-1-イルフェニル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-ブロモピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;44-ジフルオロ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-5-クロロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-5-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]ジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン;7-ブロモ-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン;7-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン;5-メチル-7-5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン;6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-シクロプロピルエチニル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-33-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-[4-メチル-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-5-クロロピリジン-3-イル-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-エチル-4-メトキシ-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-4-アミノ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イルピリジン-3-カルボニトリル;3-4-アミノ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イルベンゾニトリル;6-[5-ブタ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-アミノ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-オール;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-メチルベンゾニトリル;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-フルオロベンゾニトリル;6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;3-4-アミノ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロベンゾニトリル;4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-カルボニトリル;4-メトキシ-6-[3-メトキシメチルフェニル]-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-[3-フルオロ-5-メトキシメチルフェニル]-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-{5-[222-トリフルオロエトキシメチル]ピリジン-3-イル}-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-5-メチルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-[5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-ジフルオロメチルベンゾニトリル;5-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-2-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリル;6-35-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;4-メトキシ-5-メチル-6-フェニル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-メトキシベンゾニトリル;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-ブロモベンゾニトリル;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-エチルベンゾニトリル;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-メトキシメチルベンゾニトリル;6-2-フルオロ-5-メトキシフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-25-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;5-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-3-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル;6-23-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;3-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-4-フルオロベンゾニトリル;6-24-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;6-23-ジクロロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;3-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-フルオロベンゾニトリル;3-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-メトキシベンゾニトリル;4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-6-[5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン;3-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデ以下、本発明の化合物の多数の非限定的な実施例を示す。中間体1N-6-ブロモクロマン-4-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモクロマン-4-オン5.0g、22mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.6g、22mmolを乾燥THF80mLに溶解した。チタンエトキシド10g、44mmolを加えた。生成した混合物を、60°Cで2日間加熱した。追加分のチタンエトキシド1.0g、8.4mmolを12時間後に加えた。混合物をヘプタンで混合し、シリカゲル上に蒸発させた。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーヘプタン中0~50EtOAcにより表題化合物6.0g、収率83を得た。1HNMRδppm134326-332347-354428-440683746806MSmz330MH中間体22-オキソプロパンチオアミド2-メチル-テトラヒドロフラン850mL中のアセチルシアニド140mL、1764.24mmolの溶液に、硫化水素Sigma-Aldrichレクチャーボトルをバブリングさせながら、溶液を-10°Cで撹拌した。15分後、硫化水素の添加を停止し、撹拌混合物に、2-メチル-テトラヒドロフラン13mL中のトリエチルアミン1.230mL、8.82mmolを30分かけてゆっくり加えた発熱反応。硫化水素の添加を、5°Cで3時間、10°Cで3時間、及び15°Cで一夜継続した。窒素ガスを溶液に30分間バブリングさせ、続いて揮発性物質を蒸発させた。残留物にヘプタン100mL及びEtOAc100mLの混合物を加えた。固形物を濾過し79g、収率43、濾液を、ヘプタン中の50酢酸エチルで溶離するショートプラグシリカゲルクロマトグラフィーshort-plugsilicagelChromatographyによって精製して表題化合物79g収率43を得た。GC-MSによれば両方の生成物全158g、収率87には、妥当な純度の表題生成物が含まれていた:MSmz104MH中間体36-ブロモ-4-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-51H-チオンN-6-ブロモクロマン-4-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.0g、6.0mmol、中間体1を、乾燥ジオキサン2mLに溶解し、ジオキサン中の4MHCl15mL、6000mmolを加えた。白色沈殿が形成し始めた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を乾燥Et2O50mLで希釈し、真空濾過した。濾過ケークを乾燥Et2O50mLで洗浄し、次いで直ちにNaHCO3水性及びCH2Cl2中の振盪によって溶解した。有機相を乾燥K2CO3させ、蒸発させて6-ブロモクロマン-4-イミン1.3g、5.7mmolを得た。固形物を、2-オキソプロパンチオアミド中間体2、1.7g、17mmol、中間体2と共に乾燥メタノール5mLに溶解し、生成した溶液を60°Cで12時間加熱した。シリカ上の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーヘプタン中のEtOAcによる精製により表題化合物0.39g、収率21を得た。1HNMRδppm218235242435-440460681688733MSmz311MH中間体46-ブロモ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-4-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-51Hチオン0.10g、0.32mmol、中間体3をMeOH1mLに溶解し、MeOH中の7Mアンモニア4mL、28mmolを加えた。溶液を密閉バイアル中、60°Cで12時間加熱した。溶液を真空で蒸発させた。同じ方法で、7Mアンモニアを用いた処理を、もう1回繰り返した。真空蒸発により表題化合物73mg、収率77を得、さらに精製することなく以下のステップに用いた。1HNMRδppm211235453498666678722MSmz294MH中間体56-ブロモ-4-メトキシ-スピロ[シクロヘキサン-12-インダン]-1-オン方法Aステップ1:6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオンカリウムtert-ブトキシド7.50g、66.81mmolを、氷浴中、冷却下でTHF55mL中の6-ブロモ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン11.75g、55.67mmol及びメチルアクリレート11.05mL、122.5mmolに少しずつ加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。水80mL及びKOH3.12g、55.7mmolを加え、混合物を75°C、次いで60°Cで一夜加熱した。混合物を0°Cに冷却し、形成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させて表題化合物11.69g、収率72を得た。1HNMRδppm183-192215-227240-250271317739775792MSmz293MHステップ2:6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体5ステップ1、6.1g、20.8mmolをTHF220mLに溶解し、-65°Cに冷却した。水素化ホウ素ナトリウム0.354g、9.36mmolを加え、冷浴を除去した。混合物を0°Cに達するにまかせた約30分。水10mLを加え、ほとんどの有機溶媒を蒸発によって除去した。残留物をEtOAc100mLとNaCl水溶液50mLとの間で分配した。有機相を乾燥MgSO4させ、蒸発させて生成物を得、それを、6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン14.6gから出発して同様の方法で得られた、さらなる生成物と合わせた。フラッシュクロマトグラフィーシリカ120g、勾配溶離:CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH90:10によって精製して表題化合物13.6g収率66を得た。得られた物質は、異性体1及び異性体2の80:20混合物で構成された。フラッシュクロマトグラフィーヘプタン/EtOAc勾配によって異性体の分析サンプルを単離して以下を得た:異性体1:1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン:1HNMRδppm120-143149-162179-189299339-350468756776785MSmz317MNa及び異性体2:1s4s-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン:1HNMRδppm107-120151-163165-176193298383445751-755776784MSmz317MNaステップ3:6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンの異性体の混合物中間体5ステップ2、12.7g、43.0mmolを、N2下でTHF210mLに溶解し、0°Cに冷却した。カリウムtert-ブトキシド5.79g、51.6mmolを少しずつ加え、混合物を0°Cで25分間撹拌した。ヨウ化メチル4.30mL、68.8mmolを加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。追加のカリウムtert-ブトキシド0.483g、4.30mmolを、それぞれ2時間及び3時間後、2回加えてから、混合物を2時間撹拌した。水100mLを加え、生成した溶液をNaCl水溶液200mLとEtOAc200mLとの間で分配した。水相を、追加分のEtOAc100mLで抽出した。合わせた有機相を乾燥MgSO4させ、蒸発させて以下の混合物約80:2012.5g収率94を得た:異性体1:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン:及び異性体2:1s4s-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン:1HNMRδppm120-132140-148151-162197-207300315-323326756777786MSmz309MH方法Bステップ1:6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン2-メチル-テトラヒドロフラン4L中の6-ブロモ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン800g、3.79mol及びメチルアクリレート787mL、8.72molを28°Cで撹拌した。30°Cから43°Cまでの間の温度を保ちながら、トルエン中のカリウムtert-ペントキシド溶液1.7M、2.68L、4.55molを滴加した。混合物を25°Cで0.5時間撹拌した。水4Lを加え、10分後KOH383g、6.82molを加えた。混合物を還流に加熱し、4時間の間に有機溶媒を留去した。混合物を10°Cに冷却し、形成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させて表題化合物837g、収率75を得た。1HNMRδppm174-185194234252-260327760779-783789MSmz293MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンDCM250mL中の6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体5ステップ1、50.52g、172.3mmolに、DCM50mL中のボランtert-ブチルアミン錯体5.70g、65.49mmolを、0°Cでゆっくり入れた。40分後、濃HCl20mL、続いて20NaCl70mLを入れた。混合物を室温に達するにまかせ、30分間撹拌した。相を分離し、水相にDCM40mL及びH2O10mLを入れた。有機相を合わせ、濃縮し、真空下で一夜乾燥させて表題生成物収率83及び他のジアステレオマー1s4s-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン17の混合物として表題生成物52.4g、収率100を得た:1HNMRδppm1HNMR167-185205-212296298376404734770788MSmz295MHステップ3:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体5ステップ2、50.9g、172mmol1s4s-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン17を含有する、ヨウ化メチル18.33mL、293.1mmol及び2-MeTHF360mLを、N2下で30°Cに加熱した。トルエン中のカリウムtert-ペントキシド溶液トルエン中1.7M、203mL、344mmolを30分かけて滴加した。混合物を室温に達するにまかせ、1時間撹拌した。水250mLを加え、10分撹拌した後、相を分離した。有機相を水140mLで洗浄し、濃縮し、真空乾燥させて固形物を得た。MeOH300mLを固形物に加え、混合物を還流に加熱した。水30mLを加え、続いて5分間還流させた。混合物をゆっくり室温に達するにまかせた。混合物を室温で一夜撹拌した。固形物を濾過して単一異性体31g、収率58として表題化合物を得た:1HNMRδppm138152177216298328340735770788MSmz309MH方法Cステップ1:6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオンメチルアクリレート6.6L、73molを3等分各2.2L、24.6molして、6-ブロモ-1-インダノン8.00kg、37.9mol、THF16L及びカリウムtert-ブトキシド210g、1.87molの混合物に約20~30°Cで徐々に入れた。THF0.39Lに溶解した追加のカリウムtert-ブトキシド86g、0.77molを、初回分のメチルアクリレートの後に入れた。THF0.39L中に溶解したさらなるカリウムtert-ブトキシド86g、0.77molを、第2回分のメチルアクリレートの後に入れた。次いで、さらなるTHF21L中のカリウムtert-ブトキシド4.64kg、41.3mol溶液を、約20~30°Cで徐々に入れた。溶媒21.5Lを約65°Cで留去し、次いで水49L及び50水性KOH2.3L、30molの混合物を、60°Cより下で約10分かけて加えた。反応を60°Cで約6時間保持し、次いで20°Cに1時間冷却し、次いで20°Cで約12時間保持した後、濾過した。固形物を水8L及びTHF4Lの混合物で洗浄し、次いで乾燥させて表題化合物を得た。7.47kg、NMRアッセイ92w/wで、23.4mol、収率62:1HNMRδppm178-184195232-238251-259327760781789ステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体5ステップ1、750g、2.56mol及びプロパン-2-オール9.855Lを還流に加熱し、粉砕したNaOH100g、2.50molを、2つに分けて混合物に加えた。混合物を還流に2時間加熱した。溶媒5Lを真空蒸留によって除去した。トルエン2Lを加え、溶媒2Lを真空蒸留によって除去した。トルエン3L、続いて2MHCl1.278L、2.56molを、撹拌下の混合物に加えた。相を分離し、有機相を水2.0Lで洗浄した。有機相を濃縮し、トルエン2Lを加え、次いで混合物を濃縮した。2-メチル-テトラヒドロフラン1Lを加え、次いで0.5Lの溶媒を真空蒸留によって除去し、生成した混合物を、次のステップにそのまま用いた。表題化合物は、7:3の比率HPlC及び核磁気共鳴分析法によって確定されたのジアステレオマー1s4s-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンを含む混合物であった:1HNMRδppm140-152170-184204-211297300373-381404731-738767-773789ステップ3:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンDCM3.6Lに溶解したボランtert-ブチルアミン錯体820g、9.4のmolを、約0~5°Cで、約40分かけてDCM41L中の6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体5ステップ1、7.46kg、NMRアッセイ92w/wで、23.4molのスラリーに入れた。約1時間後、NaCl溶液2.68kg、水12.9L及び37塩酸2.5L、31molを入れた。混合物を約15°Cに温まらせ、層中に沈降後、相を分離した。1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体5ステップ2を含有するDCM相を、メチルメタンスルホナート2.59L、30.5mol及びテトラブチルアンモニウムクロリド130g、0.47molと共に反応器に戻した。次いで、水性50NaOH13L、229のmolを、激しく撹拌された反応混合物に約20°Cで約1時間かけて入れた。約16時間保持した後、水19Lを加え、分離後、水相を捨てた。溶媒34Lを大気圧で留去し、次いでEtOH20Lを5等分して加えながら、さらに溶媒20Lを留去した。EtOH14Lを加え、溶液を25°Cに冷却した。冷却中に40°Cでサンプル0.3Lを採取した。サンプルは、自発的に結晶化し、それを25°Cで反応器に再び入れた。約40°Cに再加熱した後、水14Lを約20分かけて入れた。スラリーを約20°Cに冷却し、16時間保持した後、濾過した。固形物を、水4.8L及びEtOH6.4Lの混合物で洗浄し、次いで乾燥させて表題化合物HPlC分析によって異性体2:1s4s-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン4.6を含有する5.57kg、NMRアッセイ91で、16.4mol、収率70を得た:1HNMRδppm122-132141-148156199-207301316-323327756777786中間体106-ブロモ-2356-テトラヒドロスピロ[インデン-24-ピラン]-13H-オンt-BuOH35mL中のカリウムtert-ブトキシド3.94g、35.1mmolの溶液を、窒素雰囲気下、室温で15分かけて2-メチル-テトラヒドロフラン350mL中の6-ブロモ-1-インダノン3.53g、16.73mmolの溶液に滴加した。15分後、ビス2-ブロモエチルエーテル2.102mL、16.73mmolを加え、生成した混合物を室温で5時間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド0.938g、8.36mmolを加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl150mLでクエンチし、有機層を分離した。水層をEtOAc3×50mL及びEt2O50mLで抽出した。合わせた有機物をブライン100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成した残留物をDCMに溶かし、シリカゲル上に濃縮し、シリカゲルカラム上でヘプタン中の0~40EtOAcにより溶離して精製して表題化合物1.14g収率24を得た;MSmz281MH中間体116-ブロモ-44-ジフルオロ-スピロ[シクロヘキサン-12-インダン]-1-オンDCM10mL中の6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体5方法Aステップ1、2g、6.82mmolの溶液を、0°CでDCM10mL中の4-tert-ブチル-26-ジメチルフェニルサルファートリフルオリドFLUOLEADTM3.24g、13.0mmol及びEtOH0.159mL、2.73mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温に達するにまかせ、一夜撹拌した。反応混合物を、冷却した1MNaOH水溶液5mLに注ぎ、混合物を室温で60分間撹拌した。水相をDCMで2回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をシリカカラム上で精製したEtOAc/n-ヘプタン0~20の勾配。2つのバッチを集めた。バッチ1から2.2gを得HPlCによる純度、uv検出42、バッチ2から819mgを得たHPlCによる純度、uv検出62。化合物を次のステップにそのまま用いた。1HNMRδppm157-166183-198200-208226-238301735772789中間体125-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-オンステップ1:2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-トリメチルシリルオキシアセトニトリルTHF250mL中の5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド30.45g、150mmolの溶液に、DMAP0.203g、1.73mmol、続いてトリメチルシリルシアニド18.24g、183.8mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空で濃縮して表題化合物45.8g定量的収率を得、それをさらに精製することなく、次のステップに直接用いた。1HNMRδppm171231332341703736777ステップ2:5-ブロモ-2-フルオロフェニル1-ヒドロキシ-4-メトキシシクロヘキシルメタノンLiHMDS1.0M、165mL、165mmolを、-78°Cでアセトニトリル250mL中の2-5-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-トリメチルシリルオキシアセトニトリル中間体12ステップ1、45.80g、150mmolの溶液に滴加した。反応混合物を1.5時間撹拌し、THF30mL中の4-メトキシシクロヘキサノンLeeCKLeeI-SHNolandWEHeterocycles200771419-42820.3g、150mmolの溶液をゆっくり加え、-78°Cでの撹拌を3時間継続した。1M水性HCl300mLを、-78°Cで加え、混合物を室温にゆっくり温まるのにまかせ、一夜撹拌した。相を分離し、水層をEtOAc2×500mLで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗物質57gを得た。粗生成物30gの一部を、ヘキサン中のEtOAc中の0~50EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物9.24gを得た。ステップ3:5-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-オンTHF10mL中の5-ブロモ-2-フルオロフェニル1-ヒドロキシ-4メトキシシクロヘキシルメタノン中間体12ステップ2、1.05g、3.17mmol及びカリウムtert-ブトキシド0.445g、3.80mmolの混合物を、マイクロ波反応器中、70°Cで30分間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を、ヘキサン中の0~15EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物388mg収率39を得た。1HNMRδppm171231332341703736777MSmz312MH中間体143-ブロモ-5-プロパ-1-イニルピリジン窒素雰囲気下、35-ジブロモピリジン30g、127mmol、ヨウ化銅I7.24g、38.0mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04.39g、3.80mmolを、トルエン120mL中で混合した。1-トリメチルシリル-1-プロピン26.36mL、164.5mmol、トリエチルアミン53.0mL、380mmol及びテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド12.66mL、12.66mmolを加えた。混合物を還流に加熱し、窒素下で一夜撹拌した。水100mLを反応混合物に加え、濾過し、相を分離した。有機相を1M水性HCl100mLで洗浄した。有機相を濃縮し、MeOH200mLに溶解し、濾過し、濃縮した。混合物をDCMに溶解し、シリカゲルを用いて蒸発乾固させ、次いでシリカゲルカラム300gに移した。生成物を、ヘプタン中のEtOAc0~5の勾配で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて表題化合物16.39g、収率66を得た:1HNMRδppm208782852855MSmz1970MH中間体155-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸3-ブロモ-5-プロパ-1-イニルピリジン中間体14、25g、117mmol、2-メチル-テトラヒドロフラン60mL、トルエン200mL及びトリイソプロピルボレート33.2mL、140.78mmolを混合した。混合物を-50°Cに冷却した。冷やした混合物にn-BuLi59.8mL、149.5mmolを30分間滴加した。混合物を-50°Cで60分間撹拌した。水性2MHCl100mLを加えた。次いで、混合物を室温に達するにまかせ、20分間撹拌した。有機物及び水相を分離した。有機相をNaOH2M水性2×100mLで抽出した。水相を合わせ、pHをpH5に調整した。生成物を2-メチル-THF2×100mLで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物16.47g、収率87を得た:1HNMRδppm211821853MSmz1622MH中間体162-ブロモ-4-プロパ-1-イニルピリジントルエン85mL中の2-ブロモ-4-ヨードピリジン2g、7.04mmol、ヨウ化銅I0.080mL、2.11mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.407g、0.35mmolの溶液に、1-トリメチルシリル-1-プロピン1.054mL、7.04mmol、トリエチルアミン3.24mL、23.25mmol及びテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1M、7.04mL、7.04mmolを加え、生成した混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、生成した残留物を、水10mLとDCM10mLとの間で分配し、相分離器に注いだ。有機相を集め、水相をDCM10mLで1回抽出した。合わせた有機物を濃縮し、ヘプタン中の0~30EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物1.195g、収率87を得た:1HNMRδppm211742765835MSmz196MHMSmz196MH中間体174-プロパ-1-イニル-2-トリメチルスタンニルピリジン2-ブロモ-4-プロパ-1-イニルピリジン中間体16、1.077g、5.49mmolを、トルエン30mLに溶解し、111222-ヘキサメチルジスタンナン2.278mL、10.99mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.635g、0.55mmolを加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、80°Cで一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。トルエン20mLを加え、混合物を真空で濃縮して表題化合物を得、それを次のステップにそのまま用いた:MSmz282MH中間体18メチル5-ブタ-2-イニルオキシピコリネ-トTHF30mL中のブタ-2-イン-1-オール0.635mL、8.49mmolの溶液に、メチル5-ヒドロキシピコリネ-ト1.3g、8.49mmol、トリフェニルホスフィン3.34g、12.73mmol及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート2.507mL、12.73mmolを0°Cで加えた。次いで、反応混合物を室温に達するにまかせ、2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を、ヘプタン/EtOAc勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物1.42g収率82を得た。1HNMRδppm187400479741811-820849中間体195-ブタ-2-イニルオキシピコリン酸THF15mL中のメチル5-ブタ-2-イニルオキシピコリネ-ト中間体18、1.42g、6.92mmolの溶液に、水5mLに溶解した水酸化リチウム0.871g、20.76mmolを、室温で反応混合物に加えた。撹拌3日後、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水をHCl水溶液2Mで酸性にし、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物0.60g収率45を得た:1HNMRδppm184487757814834MSmz192MH中間体266-ブロモ-56-ジヒドロ-4H-スピロ[クロメン-23-ピラン]-43H-オントルエン80mL中の1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン8.2g、38.13mmol、ジヒドロ-ピラン-3-オン4.96g、49.57mmol及びピロリジン4.12mL、49.57mmolの溶液を、50°Cで1時間撹拌した。温度を還流に高め、反応物を22時間還流させた。追加のジヒドロ-ピラン-3-オン0.5g5mmolを加え、混合物をさらに24時間還流させた。混合物を室温に達するにまかせ、次いで水50mL、続いてEtOAc100mLを加えた。有機層を濃縮し、残留物を、ヘプタンからヘプタン中の40EtOAcへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物9g、収率79を得た:1HNMRδppm157172196212271351358386696757797MSmz297MH中間体276-ブロモ-2-テトラヒドロピラン-3-イル-クロマン-4-オンMeOH125mL中の1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン18g、83.70mmol、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルバルデヒド9.55g、83.70mmol及びピロリジン6.95mL、83.70mmolの溶液を、還流に4.5時間加熱した。混合物を室温に達するにまかせ、濃縮した。残留物をEtOAc150mLに溶解し、1MNaOH80mL、1MHCl80mL及びブライン80mLで順に洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、ヘプタン中の10EtOAcからヘプタン中の40EtOAcへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物18g、収率69を得た:1HNMRδppm150179194267286330378384404444705771779MSmz311MH中間体286-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イルクロマン-4-オンMeOH125mL中の1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン13.5g、62.78mmol、22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド9.40g、62.78mmol及びピロリジン5.22mL、62.78mmolの溶液を、還流に3時間加熱した。混合物を室温に達するにまかせ、次いで濃縮した。残留物をEtOAc100mLに溶解し、1MNaOH60mL、1MHCl60mL及びブライン60mLで順に洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、ヘプタン中の10EtOAcからヘプタン中の40EtOAcへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物16.22g、収率76を得た:1HNMRδppm115126152176212265283357366432705770778MSmz337M-H中間体292-オキソブタンチオアミド2-メチル-テトラヒドロフラン200mL中のプロピオニルシアニド25g、300.88mmolの溶液に、硫化水素を-10°Cで10分間バブリングした。硫化水素の添加を停止し、トリエチルアミン0.419mL、3.01mmol、2-メチル-テトラヒドロフラン4mL中の溶液としてを、10分かけて滴加した。硫化水素の添加を-10°Cで1.5時間継続した後、添加を停止し、フラスコを窒素で2.5時間フラッシュし、その間、反応混合物は室温に達するにまかせた。混合物を濃縮し、生成した残留物を、EtOAc:ヘプタン1:1に溶かし、シリカのショートプラグを通過させて表題化合物30.2g収率86を得た。1HNMRδppm0992939791020MSmz118MH中間体305-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミンDMSO0.9mL中の6-ブロモ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン中間体4、115mg、0.39mmol、トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン51mg、0.39mmol、CuI37mg、0.20mmol及びK2CO3162mg、1.17mmolの混合物を、室温で15分間撹拌した。アンモニアH2O中30~33、0.37mL、5.86mmolを加え、混合物を、110°Cで3時間、マイクロ波照射にかけた。混合物をDMSO及び水で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。NaClを加え、水性混合物をEtOAc5×35mLで抽出した。合わせた有機相を乾燥Na2SO4させ、蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーシリカ4g、溶離液:CHCl3/MeOH/NH3勾配によって精製して表題化合物59mg、収率65を得た。1HNMRδppm176-192219418-434445569635645650MSmz231MH中間体311-ブロモ-3-プロパ-1-イニルベンゼントルエン20mL中の1-ブロモ-3-ヨードベンゼン3.0g、10.6mmol、ヨウ化銅I0.61g、3.2mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.61g、0.53mmolの溶液に、1-トリメチルシリル-1-プロピン1.6mL、10.6mmol、トリエチルアミン4.9mL、35.0mmol及びテトラヒドロフラン10.6mL、10.6mmol中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液を加えた。生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。混合物を水とEt2Oとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカのプラグを通して濾過し、ヘプタン4×25mLで溶離し、表題化合物1.6g、収率80を得た:1HNMRδppm205730739752-756756-758MSmz195MH中間322-クロロ-4-プロパ-1-イニルピリジン4-ブロモ-2-クロロピリジン1.00g、5.20mmol、1-トリメチルシリル-1-プロピン0.846mL、5.72mmol、ヨウ化銅I99mg、0.52mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム090mg、0.08mmolを、マイクロ波バイアル中のトルエン14mLに溶かした。テトラ-N-ブチルアンモニウムフルオリドTHF中1M6mL、6.00mmolを加え、反応容器を密封し、マイクロ波反応器中、100°Cで20分間加熱した。冷却した後、珪藻土を通して混合物を濾過し、次いで真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のEtOAc0~50の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物530mg、収率67を得た:1HNMRδppm211738751837MSmz152MH中間体334-ブロモ-2-プロパ-1-イニルピリジン4-ブロモ-2-ヨードピリジン1.42g、5.00mmolから出発して、中間体32に記載したように表題化合物0.560g、収率57を製造した:1HNMRδppm208763773839MSmz196MH中間343-プロパ-1-イニルフェニルボロン酸n-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、3.7mL、9.4mmolを、アルゴン雰囲気下、-78°Cで、テトラヒドロフラン5mL及びトルエン15mL中の1-ブロモ-3-プロパ-1-イニルベンゼン中間体31、1.66g、8.51mmol及びトリイソプロピルボレート2.2mL、9.4mmolの溶液に滴加した。反応混合物を30分間撹拌してから室温に達するにまかせ、1時間撹拌した。混合物を-78°Cに冷却し、3M水性塩酸を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を、固形KOHの添加によって塩基性にした。2-メチル-テトラヒドロフランを撹拌下で加え、得られた固形物を濾過によって集め、表題化合物1.0g収率75を得た1HNMRδppm201692-703709-720755-779中間体353-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルジオキサン5mL中の44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン665mg、2.62mmol、3-クロロ-5-ヨードベンゾニトリル345mg、1.31mmol、及び酢酸カリウム386mg、3.93mmolの懸濁液を、アルゴン流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl253.5mg、0.07mmolを加え、混合物をN2下、還流で4時間加熱した。混合物を冷却するにまかせ、次いで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/EtOAc勾配によって精製し、表題化合物69mg、収率20を得た。1HNMRδppm130788790-794819MSmz264MH注:生成物にはUV反応がなかったが、リンモリブデン酸及びCeSO42を含有する可視化剤によってTlC上で視覚化した。中間体365-ブタ-2-イニルオキシピラジン-2-カルボン酸DMF35mL中の5-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸0.79g、5.00mmolのスラリーに、2-ブチン-1-オール3.74mL、50.0mmol及びカリウムtert-ブトキシド2.24g、20.0mmolを加えた。生成した混合物を65°Cで一夜加熱した。反応混合物を2MHClで中和し、次いで真空下で濃縮した。粗物質の一部400mgを、0.5MNaOHとヘプタン及びEtOAcの1:1混合物との間で分配した。水相を、1MHClの添加によって弱酸性pH3~4にした。得られた懸濁液にNaClを加えて混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥Na2SO4させ、蒸発させて表題化合物0.11gを得た。1HNMRδppm1845068428821338MSmz193MH中間体371-4-ブロモ-2-ヨードベンジルシクロブタンカルボニトリルリチウムジイソプロピルアミド3.34mL、6.68mmolを、アルゴン雰囲気下、-78°CでTHF20mL中のシクロブタンカルボニトリル0.417g、5.14mmolの溶液に滴加した。反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いでTHF8mL中の4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-ヨードベンゼンCarusoATovarJDJOrgChem2011762227-2239参照、2.51g、6.68mmolの溶液をゆっくり滴加し、反応物を室温に達するにまかせた。混合物をさらに3時間撹拌し、次いで水でクエンチした。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/酢酸エチル12:1によって精製して表題化合物1.71g、収率89を得た:1HNMRδppm208-234247-258318-323729749803GCMSmz375M中間体386-ブロモスピロ[シクロブタン-12-インデン]-13H-オン乾燥フラスコに入れた1-4-ブロモ-2-ヨードベンジルシクロブタンカルボニトリル中間体37、2.60g、6.91mmolを、アルゴン雰囲気下で乾燥THF100mLに溶解した。生成した混合物を-78°Cに冷却し、次いでtert-ブチルリチウムペンタン中1.7M、8.13mL、13.83mmolを滴加した。反応物を-78°Cで1.5時間撹拌し、次いで反応物をMeOH0.5mL、続いて水性塩酸2M、10mLでクエンチした。生成した溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、次いでDCMと水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/EtOAc20:1~15:1~10:1によって精製して表題化合物1.1g、収率63を得た:1HNMRδppm197-213213-224245-260324731767788GCMSmz250M中間体396-シクロブチルメトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオンTHF140mL中の6-ヒドロキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン3g、20.3mmolの溶液に、シクロブチルメタノール2.10mL、22.3mmol、トリフェニルホスフィン7.97g、30.4mmol及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.98mL、30.4mmolを加えた。混合物を45°Cに加熱し、週末にかけて撹拌したままにした。粗生成物を、ヘプタン中の0~10EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物2.56g収率58を得た:1HNMRδppm181-203211-220269-274278304-312396717-722736MSmz217MH中間体401r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-シクロブチルメトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体39、2.35g、7.88mmolを、テトラヒドロフラン40mL及びMeOH3.19mL、78.76mmolに溶解した。ボラン-トリメチルアミン錯体1.26g、17.3mmolを加え、混合物を室温で一夜撹拌した。クエン酸一水和物23.2g、110mmolを、一度にすべて加え、続いて水2.84mL、157mmolを滴加した。混合物を4時間撹拌した後、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNaHCO3及びブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムn-ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配溶離上で精製して表題化合物1.84g、収率78、1s4s-6-シクロブチルメトキシ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン29を含有するを得た。化合物を、次のステップにそのまま用いた:1HNMRδppm11012-14157171175-195207271292344384398442466707726744MSmz3011MH中間体413-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン23-ジブロモ-5-クロロピリジン1.3g、4.70mmol、メチルボロン酸0.30g、5.01mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.50g、0.70mmol及びジオキサン10mLを加えた。K2CO32M水溶液、7.0mL、14.0mmolを加え、反応物をN2g雰囲気下に置いた。反応物を還流に5時間加熱した。反応を50°Cで一夜撹拌し、次いでさらに1時間還流に加熱した。メチルボロン酸0.14g、2.35mmolを加え、反応物を4時間還流させて、室温に冷却するにまかせた。混合物を、シリカプラグを通して濾過した。EtOAc及び水を加え、相を分離した。有機相を、水でさらに2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO212g、DCM中0.1MNH3を含有する0~20MeOHによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を貯め、濃縮し、表題化合物123mg、収率13を得た:1HNMRδppm256829852MSmz206MH中間体42ジエチル2-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イルマロネ-トマロン酸ジエチル0.87mL、5.7mmolを、0°CでDMF6mL中のNaH鉱油中55、0.27g、6.2mmolの懸濁液に滴加した。氷浴を除去し、混合物をN2下、室温で20分間撹拌した。5-ブロモ-23-ジクロロピリジン1.0g、4.4mmolを加え、混合物を120°Cで一夜撹拌した。混合物を冷却するにまかせ、次いでNaCl含有水とEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥MgSO4させ、蒸発させて粗生成物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィーSiO225g、ヘプタン/EtOAc勾配によって精製して未反応のマロン酸エステル残留物を含有する表題化合物0.8g、2mmol、収率52を得た。MSmz350MHこの物質の一部を、その後のステップにそのまま用いた。中間体435-ブロモ-3-クロロ-2-メチルピリジン純粋でないジエチル2-5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イルマロネ-ト中間体42、0.41g、1.2mmol及び水性濃HCl3mLの溶液を還流で3時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をアセトニトリルと共蒸発させた。残留固形物カルボキシル基を1つ除去された酸をジオキサン4.5mLに溶解し、還流で一夜加熱した。揮発性物質を真空で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO24g、ヘプタン/EtOAc勾配によって精製して表題化合物0.12g、収率51を得た:1HNMRδppm260782846MSmz206MH中間体443-クロロ-2-メチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルピリジンジオキサン5mL中の44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン0.836g、3.29mmol、5-ブロモ-3-クロロ-2-メチルピリジン中間体43、0.34g、1.65mmol及び酢酸カリウム0.485g、4.94mmolの懸濁液を、N2g流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl20.067g、0.08mmolを加え、混合物をN2g下、還流に1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、次いで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO240g、ヘプタン中の0~80EtOAcで勾配溶離によって精製して表題化合物0.44g、定量的収率を得た:1HNMRδppm135265795-803869MSmz172MHボロン酸に相当する質量中間体453-ブロモ-4-メチル-5-プロパ-1-イニルピリジン35-ジブロモ-4-メチルピリジン0.50g、2.0mmol、1-トリメチルシリル-1-プロピン0.35mL、2.4mmol、ヨウ化銅I0.11g、0.60mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.023g、0.02mmolを、トルエン2mL中で混合した。混合物をアルゴン流によって数分間脱気した。テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドTHF中1M2.4mL、2.4mmolを加え、反応物をN2下、70°Cで一夜加熱した。混合物を、飽和水性NaHCO3を含有する水とEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥MgSO4させ、蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィーSiO240g、ヘプタン/EtOAc勾配によって精製して表題化合物0.067g、収率16を得た:1HNMRδppm215246848861MSmz210MH中間体461r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体40、異性体29を含有する、1.84g、6.13mmolを、不活性雰囲気下で2-MeTHF17mLに溶解し、溶液を0°Cに冷却した。ヨウ化メチル0.498mL、7.96mmolを加え、続いてカリウムtert-ブトキシド0.962g、8.58mmolを少しずつ添加した。生成した混合物を35°Cで1時間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド0.962g、8.58mmolを加え、撹拌を継続した。さらに30分後、追加分のカリウムtert-ブトキシド0.103g、0.92mmolを加え、撹拌を継続した。全4時間後、十分な変換が得られた。水6mL及びブライン3mLを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムn-ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配溶離上で精製して表題化合物1.480g、77を得た。生成物は、1s4s-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン29を含有し、次のステップにそのまま用いた:1HNMRδppm111126140157175-19520-21271295295319324326345399707726745MSmz3151MH中間体476-333-トリフルオロプロポキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンTHF140mL中の6-ヒドロキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン3.0g、20.3mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン7.97g、30.4mmol及び333-トリフルオロプロパン-1-オール1.963mL、22.27mmolを加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.98mL、30.4mmolを滴加し、混合物を室温で一夜撹拌したままにした。出発物質が残っていたので、333-トリフルオロ-1-プロパノール0.892mL、10.1mmolを滴加し、撹拌を継続した。30分後、混合物を40°Cに加熱し、1時間後、混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー溶離液としてヘプタン中の0~12EtOAcによって精製して表題化合物若干のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを含有する1.08g収率22を得た:1HNMRδ265271-277305-313423717-723740MSmz245MH中間体483-ブロモ-5-ブタ-1-イニル-ピリジン氷水浴中で冷却した無水アセトニトリル中にブタ-1-インgを5分間穏やかにバブリングさせた。生成した溶液は、1mL当たり約170mgのブタ-1-インを含有した。ブタ-1-イン4.57mL、14.36mmolの溶液及びジイソプロピルアミン3.72mL、26.11mmolを、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル15mL中の35-ジブロモピリジン3.09g、13.06mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.458g、0.65mmol及びCuI0.249g、1.31mmolの混合物に順に加えた。生成した混合物を室温で一夜撹拌し、EtOAcで希釈し、シリカのショートプラグを通過させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカヘプタン中の0~20EtOAcの勾配溶離上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物2.40g収率87を得た:1HNMRδppm117247811857865MSmz210MH中間体495-ブタ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸n-BuLiヘキサン中2.5M、5.46mL、13.7mmolを、-50°Cで2-MeTHF20mL中の3-ブロモ-5-ブタ-1-イニルピリジン中間体48、2.39g、11.4mmol及びトリイソプロピルボレート3.15mL、13.65mmolの溶液に滴加した。温度を-50°Cから-40°Cまでの間に保ちながら、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を冷浴から引き上げ、2M水性HCl12mL、24mmolを加え、続いて20分間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈した。水相のpHが約12になるまで、水性NaOH2Mを加えた。相を分離し、有機相を希釈した水性NaOH及び水で抽出した。合わせた水相をEtOAcで洗浄し、濃HClの添加によってpH5に酸性化し、DCMで抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物1.522g収率76を得た:1HNMRδppm111-137226-258746-1034MSmz176MH中間体503-ブロモ-5-メチルベンゾニトリル13-ジブロモ-5-メチルベンゼン1.0g、4.0mmol、シアン化銅0.179g、2.00mmol、ピリジン0.323mL、4.00mmol及びDMF15mLの混合物を、マイクロ波反応器中、190°Cで10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、H2O20mL及びNH3水溶液25~35NH3、10mLの溶液に注ぎ、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Mg2SO4させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc勾配溶離によって精製して表題化合物0.58g、収率74を得た:1HNMRδppm239741758760MSmz195M中間体511-4-ブロモ-2-ヨードベンジルシクロプロパンカルボニトリルシクロプロパンカルボニトリル1.96mL、26.6mmol及び4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-ヨードベンゼンCarusoATovarJDJOrgChem2011762227-2239参照4.0g、10.6mmolから出発して、1-4-ブロモ-2-ヨードベンジルシクロブタンカルボニトリル中間体37に記載されたとおり表題化合物2.1g、収率55を製造した:1HNMRδppm102-107133-137298735751802MSmz362MH中間体526-ブロモスピロ[シクロプロパン-12-インデン]-13H-オン乾燥フラスコに1-4-ブロモ-2-ヨードベンジルシクロプロパンカルボニトリル中間体51、3.29g、9.09mmolを入れ、アルゴン雰囲気下で乾燥THF30mLを加えた。生成した混合物を-78°Cに冷却し、n-BuLiヘキサン中2.5M、7.27mL、18.2mmolを滴加した。溶液を室温に達するにまかせた。反応物を、MeOH2mL及びHCl1M、5mLでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。水相を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで2回抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。HCl1M、4mL及びDCM5mLを加え、有機相を集めた。これを2回繰り返した。水相を飽和NaHCO3で塩基性にし、DCMで抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通して乾燥させ、蒸発乾固して表題化合物1.1g、収率51を得た:MSmz237MH中間体531-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシメチルベンゼンNaH鉱油中の60ディスパ-ジョン、245mg、6.12mmolを、2-MeTHF20mL中の3-ブロモ-5-フルオロフェニルメタノール1.195g、5.83mmolの溶液に加えた。ガス発生が終了した後、MeI0.455mL、7.29mmolを加え、生成した混合物を室温で16時間撹拌した。追加分のNaH50mg、2.1mmol及びMeI0.10mL、1.6mmolを加え、混合物を60°Cに2時間加熱した。冷却した混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカ上でフラッシュクロマトグラフィーヘプタン中の0~15EtOAcの勾配によって精製して表題化合物0.810g収率63を得た:1HNMRδppm330438-446718737744-750MSmz218M中間体543-ブロモ-5-222-トリフルオロエトキシメチルピリジン222-トリフルオロエタノール0.434g、4.34mmolを、THF10mL中のNaH0.198g、4.96mmolの懸濁液に加えた。ガス発生が終了したときに、DMF中の5-ブロモピリジン-3-イルメチルメタンスルホナートWO2007/076247参照;1.10g、4.13mmolの溶液を加えた。生成した混合物を室温で2時間撹拌してから揮発性溶媒を蒸発させた。残っている溶液を水で希釈し、EtOAc3×30mlで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中のEtOAcによる勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物227mg収率20を得た。1HNMRδppm392470787850866MSmz269M中間体553-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル丸底フラスコ中、3-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル1.25mL、5.00mmol、44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン2.54g、10.0mmol、[11-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド288mg、0.35mmol、及び酢酸カリウム1.47g、15.0mmolを、ジオキサン15mL中で混合した。雰囲気をアルゴンに交換し、混合物を110°Cに1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン/EtOAc70/30を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物495mg、収率33を得た:1HNMRδppm137798826MSmz297MH中間体563-ジフルオロメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン643mg、2.53mmol、ジ-μ-メトキシビス15-シクロオクタジエンジイリジウムI50.4mg、0.08mmol、及び44-ジ-tert-ブチル-22-ジピリジル82mg、0.30mmolを混合した。雰囲気をアルゴンに交換した。アルゴン雰囲気が維持しながら、ヘキサン5mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。ヘキサン5mL中の3-ジフルオロメチルベンゾニトリル776mg、5.07mmolの溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、溶離液としてヘプタン/EtOAc85/15を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物192mg収率13を得た:1HNMRδppm137668786-791814818-822MSmz279MH中間体573-クロロ-2-フルオロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルジオキサン15mL中の5-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル0.959g、4.09mmol、44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン2.08g、8.18mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド0.234g、0.29mmol、及び酢酸カリウム1.20g、12.3mmolの懸濁液を、マイクロ波バイアル中に置いた。混合物をアルゴン流で数分間脱気し、次いで反応混合物をマイクロ波反応器中、110°Cに1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン/EtOAc70/30を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物1.22g、定量的収率を得た:GCMSmz282M中間体583-ブロモ-5-エチルベンゾニトリルDMF15mL中の13-ジブロモ-5-エチルベンゼン2.7g、10.2mmol、シアン化銅0.916g、10.2mmol、ピリジン1.65mL、20.5mmolの混合物を、150°Cで3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、H2O30mL及びアンモニア25水溶液、20mLの溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥MgSO4させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を、n-ヘプタン中の0~60EtOAcの勾配溶離によるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。GCMSmz210M1中間体593-ブロモ-5-メトキシメチルベンゾニトリルMeOH0.088mL、2.18mmolを、DMF2mL中のNaH45mg、1.13mmolのスラリーに加えた。ガス発生が終了したときに、DMF1mL中の3-ブロモ-5-ブロモメチルベンゾニトリルWO2009/100169参照;240mg、0.87mmol溶液を加えた。飽和NH4Cl水溶液を加えることによって反応物をクエンチした。混合物をトルエン5mLと水3mLとの間で分配した。トルエン層を集め、水で洗浄し、Na2SO4を乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を減圧で乾燥させ、次のステップに用いた:GCMSmz226MH中間体606-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンメチルマグネシウムクロリドTHF中3M、3.41mL、10.2mmolを、-15°C及びAr下で、THF4mL中の6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間5方法Aステップ1、3g、10.2mmolの溶液に加えた。反応物を室温に達するにまかせた。混合物を-15°Cに冷却し、メチルマグネシウムクロリドTHF中3M、3.41mL、10.2mmolを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。ChiralpakAD-Hカラム20250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramIISystem並びに50mL/分の流速の40MeOH0.1のDEAを含む及び60CO2からなる移動相を用いて、異性体生成物を分離して以下を得た:異性体1:保持時間3.9分の1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン114mg、収率11:1HNMRδppm117148160298439755775785MSmz307M-H、及び異性体2:保持時間9.4分の1s4s-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン164mg、収率16:1HNMRδppm110114143156195297411753776785MSmz307M-H中間体611r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体60、異性体1、0.114g、0.37mmol及びヨウ化メチル0.046mL、0.74mmolを、THF5mLに溶解した。カリウムtert-ペントキシドトルエン中1.7M、0.282mL、0.48mmolを滴加し、混合物を30分間撹拌した。カリウムtert-ペントキシドトルエン中1.7M、0.217mL、0.37mmolを加え、混合物を15分間撹拌した。水10mL及びEtOAc10mLの混合物を加え、生成した混合物を10分間撹拌した。有機相を集め、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。表題化合物119mg、収率87を得た:1HNMRδppm119148153166183286317723759777MSmz323MH中間体626-3-フルオロプロポキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンTHF140mL中の6-ヒドロキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン3.0g、20mmolの溶液に、3-フルオロプロパン-1-オール1.67mL、22.3mmol、トリフェニルホスフィン7.97g、30.4mmol及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.98mL、30.4mmolを加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。さらに3-フルオロプロパノール0.5mLを加え、混合物を45°Cに加熱した。2時間後、混合物を濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン中の0~20EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物3.42g収率81を得た:1HNMRδ212-226268-276304-312414461470717-722738MSmz208M中間体636-3-フルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン2-MeTHF15mL中の6-3-フルオロプロポキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン中間体62、3.42g、16.4mmol及びメチルアクリレート3.26mL、36.1mmolの混合物を、0°Cに冷却した。カリウムtert-ブトキシド2.21g、19.71mmolを少しずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、水22.5mL及びKOH0.921g、16.4mmolを加え、混合物を還流で45時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、ブラインを加えた。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物3.14g収率66を得た。それをさらに精製することなく、次のステップに用いた。1HNMRδ182-191213-227241-252270316411-417460472721-727739MSmz291MH中間体646-3-フルオロプロポキシ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-3-フルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体63、3.14g、10.8mmolを、テトラヒドロフラン50mL及びMeOH4.38mL、108mmolに溶解した。ボラン-トリメチルアミン錯体1.74g、23.8mmolを加え、生成した混合物を一夜撹拌した。クエン酸一水和物31.8g、151mmolを一度にすべて加え、続いて水3.90mL、216mmolを滴加した。混合物を3時間撹拌した後、水で希釈し、EtOAc×2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、DCM中のMeOH0~10の勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物1.94収率61を得、それをさらに精製することなく、次のステップに用いた。MSmz307MH中間体656-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-3-フルオロプロポキシ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体64、1.94g、6.64mmolを、アルゴン下でテトラヒドロフラン35mLに溶解し、0°Cに冷却した。カリウムtert-ブトキシド2.23g、19.9mmolを少しずつ加え、混合物を0°Cで15分間撹拌した。ヨウ化メチル0.83mL、13.3mmolを加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で一夜撹拌した。水200mLを加え、生成した溶液を、追加の水200mLとEtOAc400mLとの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のEtOAc0~50の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて単離して表題化合物0.611g収率30を得た:MSmz307MH中間体666-イソブトキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンDMF170mL中の6-ヒドロキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン5.0g、33.8mmolの混合物に、K2CO39.33g、67.5mmol及び1-ブロモ-2-メチルプロパン5.50mL、50.6mmolを加えた。生成した橙色混合物を室温で一夜撹拌し、次いで60°Cに2日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をEtOAc×4で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘプタン中の0~20EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物4.98g収率72を得た:1HNMRδppm103210269-275304-311375717-722737MSmz205MH中間体676-イソブトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン6-イソブトキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン中間体66、3.0g、14.7mmol及びメチルアクリレート2.92mL、32.3mmolから出発して、中間体63に記載された方法を用いて表題化合物3.02g、収率72を製造した:1HNMRδppm104186211221247270315376720725738MSmz287MH中間体681r4r-4-ヒドロキシ-6-イソブトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-イソブトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体67、3.02g、10.6mmol及びボラン-トリメチルアミン錯体1.69g、23.2mmolから出発して、6-3-フルオロプロポキシ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体64に記載された方法を用いて、表題化合物1.20g、収率40、もう一方の異性体5を含有するを製造した。生成物を、溶離液としてヘプタン中の0~100EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:1HNMRδ103138-152176-187202-216297370-382717719-724734MSmz289MH中間体691r4r-6-イソブトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン1r4r-4-ヒドロキシ-6-イソブトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体68、1.2g、4.16mmolを、不活性雰囲気下で2-MeTHF12mLに溶解し、溶液を0°Cに冷却した。ヨウ化メチル0.338mL、5.41mmolを加え、続いてカリウムtert-ブトキシド0.654g、5.83mmolを少しずつ添加した。生成した混合物を35°Cで1時間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド0.233g、2.08mmolを加え、撹拌を継続した。さらに30分間後、追加分のカリウムtert-ブトキシド0.070g、0.62mmolを加え、撹拌を継続した。全4時間後、十分な変換が得られ、水6mL及びブライン3mLを加えた。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物1.23g収率98を得た。1HNMRδppm103138150178209215296327341375717721734MSmz303MH中間体703-ブロモ-5-[2H3プロパ-1-イン-1-イル]ピリジンn-BuLiヘキサン中2.5M、0.44mL、1.10mmolを、Ar下及び0°Cで、THF2mL中の3-ブロモ-5-エチニルピリジンWO2005/094822参照、200mg、1.10mmolの溶液に滴加した。混合物を1時間撹拌した。ヨードメタン-d30.56mL、1.32mmolを0°Cで加え、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム溶液水性飽和、2mLでクエンチし、DCM15mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、n-ヘプタン中の0~30EtOAcの勾配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物77mg、収率35を得た:1HNMRδppm784853856MSmz199MH中間体716-ブロモジスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン]-13H-オントルエン100mL中のエタン-12-ジオール0.968mL、17.4mmol、6-ブロモスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体5方法Aステップ1、5.09g、17.4mmol及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.165g、0.87mmolを、還流に一夜加熱した。混合物を室温に冷却した後、分液ロ-トに移し、NaHCO3飽和水性で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。形成された固形物を濾過し、濾液を濃縮した。濾液残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。さらに、形成された固形物を濾過によって集めた。この方法を、固形物が形成されなくなるまでさらに3回繰り返した。合わせた固形物を真空下で一夜乾燥させて表題化合物3.76gを得た。残っている有機相を濃縮して表題化合物1.9gを得た。固形物を合わせて表題化合物5.66g、収率97を得た:1HNMRδppm150166-174192206301397-403734770789MSmz337MH中間体726-ブロモ-4-[2H3メチルオキシ]スピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体5ステップ2、3g、10.2mmol異性体1r4r及び1s4sの比率64:36を、不活性雰囲気下で2-MeTHF30mLに溶解し、溶液を0°Cに冷却した。ヨードメタン-d30.633mL、10.1mmolを加え、続いてカリウムtert-ブトキシド1.60g、14.2mmolを少しずつ添加した。生成した混合物を室温で1時間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド0.456g、4.07mmolを加え、撹拌を継続した。さらに30分後、カリウムtert-ブトキシド0.342g、3.05mmolを加え、撹拌を継続した。全4時間後、水及びブラインを加えた。相を分離し、有機層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の0~15EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して主要な異性体1r4r及び少ない方の異性体1s4sの混合物として表題化合物1.66g収率52を得た。主要な異性体:1HNMRδ120-128132-143148-164177200-211212-220298323-332731-738766-773787-790MSmz312MH中間体733-ブロモ-5-ジフルオロメチルピリジン5-ブロモニコチンアルデヒド5.0g、26.9mmolをDCM25mLに溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド4.29mL、32.3mmolを加えた。反応混合物を21°Cで2時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO315mLでクエンチした。相を分離し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン/EtOAc90/10を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物3.66g、収率65を得た:1HNMRδppm715832880891MSmz207M中間体743-ジフルオロメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルピリジンジオキサン70mL中の44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン8.95g、35.2mmol、3-ブロモ-5-ジフルオロメチルピリジン中間体73、3.67g、17.6mmol、酢酸カリウム5.19g、52.9mmolの懸濁液を、アルゴン流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl20.179g、0.22mmolを加え、混合物をN2下、還流で4時間加熱した。混合物を冷却するにまかせ、濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、n-ヘプタン中のEtOAcで勾配溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。若干の不純物をなお含有する表題化合物2.0gを、次のステップにそのまま用いた:MSmz207M中間体751-ブロモ-2-クロロ-3-プロパ-1-イニルベンゼンマイクロ波バイアルに13-ジブロモ-2-クロロベンゼン780mg、2.89mmol、トリメチルプロパ-1-イニルシラン0.645mL、4.33mmol、ヨウ化銅28mg、0.14mmol、PdCl2dppfCH2Cl2118mg、0.14mmol、テトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1M、8.66mL、8.66mmol、ジイソプロピルアミン1.23mL、8.66mmol及び無水DMF5mLを加えた。バイアルにふたをし、アルゴンでパ-ジし、混合物をマイクロ波反応器中、100°Cで1時間照射した。混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出し、相分離器を通して乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー溶離液として100ヘプタンによって精製して表題化合物146mg収率22を得た。1HNMRδppm213724753774MSmz231MH中間体764-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレート4-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸5.00g、25.5mmolをトルエン100mLに溶解し、硫酸0.014mL、0.25mmolを加えた。反応混合物をディ-ン-スタ-ク条件下で16時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。溶液を、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮して表題化合物5.64g、収率99を得た:1HNMRδppm096119-130138-150183218291-312320655689701-726743760801822MSmz449MH及びmz447M-H中間体77エチル1-4-ブロモ-2-ヨードベンジル-4-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレートエチル4-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレート中間体76、1.492g、6.65mmolをTHF25mLに溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、溶液を-78°Cに冷却した。温度を-78°Cに保ちながら、リチウムジイソプロピルアミドTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M4.07mL、7.32mmolを加えた。溶液を-78°Cで30分間を撹拌した。THF25mL中の4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-ヨードベンゼンCarusoATovarJDJOrgChem2011762227-2239参照、2.50g、6.65mmolを、シリンジで加えた。2時間撹拌しながら、混合物を室温に達するにまかせた。水10mL、続いてEtOAc40mLを反応混合物に加えた。相を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/EtOAc95/5によって精製して表題化合物2.41g、収率69を得た:1HNMRδppm122-127129-143182-190182-190197228-236301418691738799MSmz520MH中間体786-ブロモ-4-トリフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンエチル1-4-ブロモ-2-ヨードベンジル-4-トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレート中間体77、2.41g、4.64mmolを、THF40mLに溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、溶液を-78°Cに冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド-リチウムクロリドTHF中1.3M2.86mL、3.71mmolを滴加した。反応混合物を、-78°Cで15分間撹拌した。反応混合物を、30分間撹拌しながら、室温に温まるのにまかせた。反応混合物を、飽和NH4Clでクエンチした。ブラインを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィーXBridgeC1810μm、50×250mmカラム、100mL/分の流速で15分かけて95MilliQ水中0.05MNH4OAc及び5MeCN中の50~100MeCNの勾配によって精製した。精製により表題化合物0.849g、収率52を得た:1HNMRδppm151-161175-184197218290729769784MS346MH中間体792-フルオロ-3-メトキシ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル2-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリル302mg、2.00mmol、44-ジ-tert-ブチル-22-ジピリジル8mg、0.03mmol及びビスピナコラトジボロン254mg、1.0mmolを含有するフラスコをアルゴンでフラッシュし、次いでヘキサン6mLを入れた。次いで混合物を25°Cで一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物を、シリカカラム0~50EtOAc/n-ヘプタン上で精製して表題化合物362mg、HPlCによる純度73を得た:1HNMRδppm763-755393131MSmz277M中間体806-ブロモ-4-エトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン異性体中間体5ステップ2、10.4g、34.1mmolの2:1混合物として6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン及びヨウ化エチル3.6mL、44.3mmolを、N2下で2-MeTHF100mLに溶解した。内部温度を30°Cより下に保ちながら、KOt-Bu7.65g、68.2mmolを少しずつ反応混合物に加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。水40mL及びブライン25mLを加え、混合物を5分間さらに撹拌した。2層が形成されるまで、混合物をブライン及び2-Me-THFで希釈した。相を分離し、活性炭を有機層に加え、次いでそれを10分間撹拌した。珪藻土を加え、混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を、シリカゲル及び珪藻土のプラグを通して濾過し、それをヘプタン/EtOAc7:3ですすいだ。濾液を濃縮した。濾過手順を繰り返し、表題化合物4.0g収率36異性体の2:1混合物としてを得た:1HNMRδppm122132-145145-152177207-216298330-340357734769787中間体816-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン6-333-トリフルオロプロポキシ-23-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン中間体47、1.08g、4.42mmol及びメチルアクリレート878μL、9.73mmolから出発して、中間体63に記載された方法を用いて表題化合物854mg、収率58を製造した:1HNMRδppm182-192217-227242-253260-275314-320422-427719-722725741MSmz327MH中間体821r4r-4-ヒドロキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-143H-ジオン中間体81、689mg、2.11mmol及びボラン-トリメチルアミン錯体339mg、4.65mmolから出発して、中間体64に記載された方法を用いて表題化合物357mg、収率51、もう一方の異性体16を含有するを製造した。生成物を、溶離液としてヘプタン中の0~100EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:1HNMRδppm140-152182203-213265299373-382423716-720722738MSmz329MH中間体831r4r-4-メトキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン1r4r-4-ヒドロキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体82、357mg、1.09mmolを、不活性雰囲気下で2-MeTHF7mLに溶解し、溶液を0°Cに冷却した。ヨウ化メチル88μL、1.41mmolを加え、続いてカリウムtert-ブトキシド171mg、1.52mmolを少しずつ添加した。生成した混合物を室温で1時間撹拌した。いくらかアルコールが残ったので、さらにカリウムtert-ブトキシド61mg、0.54mmolを加え、撹拌を継続した。30分後、水及びブラインを加えた。相を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の0~25EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物201mg収率54もう一方の異性体11を含有するを得た:1HNMRδ132-144151178212-221259-270297324-332341423716-723737MSmz343MH中間体843-ブロモメチル-2-フルオロベンゾニトリルMBS1.729g、9.71mmolを、アセトニトリル25mL中の2-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル1.25g、9.25mmolの溶液に加えた。得られた混合物を還流させ、次いで安息香酸過酸化無水物0.045g、0.18mmolを加えた。反応混合物を一夜還流させ、次いで室温に冷却し、水を加えた。水相を捨て、有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン中EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物1.39g、収率70を得た:1HNMRδppm475743793MSmz213M中間体852-フルオロ-3-メトキシメチルベンゾニトリル3-ブロモメチル-2-フルオロベンゾニトリル中間体84、1.39g、6.49mmolをMeOH10mLに溶解し、ナトリウムメトキシド1.238mL、6.49mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離し、次いで真空下で濃縮した。生成した残留物を、溶離液としてEtOAc/ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.900g、収率84を得た:1HNMRδppm332452742777-784786-792MSmz166M中間体862-フルオロ-3-メトキシメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン1.15g、4.53mmolジ-μ-メトキシビス15-シクロオクタジエンジイリジウムI45mg、0.07mmol、及び44-ジ-tert-ブチル-2、2′-ジピリジル72.9mg、0.27mmolを、反応フラスコに加えた。雰囲気をアルゴンに交換した。アルゴン雰囲気を維持しながら、ヘキサン10mLを加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物の色は、赤くなった。ヘキサン10mL中の2-フルオロ-3-メトキシメチルベンゾニトリル中間体85、748mg、4.53mmolの溶液を加え、混合物を2時間還流させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘプタン溶離液系を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物254mg収率19を得た:MSmz291M中間体87メチル4-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボキシレート-78°Cの乾燥THF中の4-メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸5.44g、29.2mmolの溶液に、ボラン-メチルスルフィド錯体19.0mL、38.0mmolを20分かけて滴加した。混合物を3時間撹拌し、次いで室温にゆっくり達するにまかせた。反応物を水20mLでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して2つのジアステレオマーの混合物として表題化合物4.80g、収率95を得た:MSmz172M中間体88メチル4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシレートDCM中のメチル4-ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボキシレート中間体87、4.08g、23.7mmolの溶液に、NaHCO39.95g、118mmol、続いてデスマーティンペルヨ-ジナン12.1g、28.4mmolを加えた。混合物を、室温で2.5時間撹拌した。Et2O60mL、続いてNaHCO3水溶液1M、60mL及びチオ硫酸ナトリウムの20水性溶液40mLを加えた。生成した混合物を一夜撹拌した。相を分離し、水相をEt2Oで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物4.0g、収率99を得た:MSmz170M中間体89メチル4-ジフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレートメチル4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート中間体88、4.0g、23.5mmolを乾燥DCM80mLに溶解した。ビ2-メトキシエチルアミノ-サルファートリフルオリド3.42mL、25.9mmolを20分かけて滴加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。水40mLを滴加し、反応混合物を2分間撹拌した。相分離器を用いて有機相を水相から分離し、真空で蒸発させて表題化合物4.28g、収率95を得た:MSmz193MH中間体90メチル1-4-ブロモ-2-ヨードベンジル-4-ジフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレートメチル4-ジフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレート中間体89、2.46g、12.8mmolをTHF25mLに溶解した。雰囲気をN2gに交換し、溶液を-78°Cに冷却した。温度を-78°Cに保ちながら、リチウムジイソプロピルアミドTHF/ヘプタン/エチルベンゼン中1.8M8.51mL、15.3mmolを加えた。溶液を、-78°Cで60分間撹拌した。THF5.0mL中の4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-ヨードベンゼンCarusoATovarJDJOrgChem2011762227-2239参照、4.8g、12.8mmolの溶液を、シリンジで加えた。反応物を、冷浴から除去し、2.5時間撹拌しながら、室温に達するにまかせた。水30mL、続いてDCM30mLを加えた。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーヘプタン中の0~100EtOAc、SiO2220gによって精製して表題化合物3.29g、収率53を得た:1HNMRδppm111-120139167-180230301370549689738799MSmz487MH中間体916-ブロモ-4-ジフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンメチル1-4-ブロモ-2-ヨードベンジル-4-ジフルオロメチルシクロヘキサンカルボキシレート中間体90、2.3g、4.72mmolをTHF30mLに溶解した。雰囲気をN2gに交換し、溶液を-20°Cに冷却した。イソプロピルマグネシウムブロミド-リチウムクロリドTHF中1.3M、4.00mL、5.19mmolを1時間かけて滴加した。反応混合物を-20°Cで40分間撹拌した。反応混合物を冷浴から除去し、1.5時間撹拌しながら、室温に温まるのにまかせた。反応物を、室温で一夜撹拌し、次いで40°Cで3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。生成した混合物を一夜撹拌した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーヘプタン中の0~10EtOAc、続いて分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.562g、収率24を得た:1HNMRδppm146-165175-196293600751773783実施例16-35-ジクロロフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン73mg、0.25mmol、中間体4、35-ジクロロフェニルボロン酸95mg、0.50mmol及びK2CO383mg、0.60mmolを、ジオキサン2mL中で混合し、窒素を5分間通過させて脱気した。次いで、11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII10mg、0.01mmolを加え、混合物を密閉バイアル中、100°Cで一夜加熱した。11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII10mg、0.01mmolを加え、マイクロ波オーブン中、130°Cで2×1時間加熱を継続した。分取HPlCによって精製して表題化合物13mg、収率14を得た:1HNMRδppm204-230238450-469488669698722-735MSmz360MH実施例26-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン60mg、0.20mmol、中間体4、5-クロロピリジン-3-イルボロン酸62mg、0.40mmol及び2MK2CO3水性、0.20mL、0.41mmolをジオキサン5mL中で混合し、窒素を5分間通過させて脱気した。次いで、11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII8mg、10μmolを加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、130°Cで1時間加熱した。分取クロマトグラフィーHPlCによって精製して表題化合物42mg、収率63を得た:1HNMRδppm217237459504673701734770845855MSmz327MH実施例36-35-ジフルオロフェニル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン中間体4、0.10g、034mmol、35-ジフルオロフェニルボロン酸0.11g、068mmol及び2MK2CO3水性、0.34mL、0.69mmolをジオキサン3mL中で混合し、窒素を5分間通過させて脱気した。次いで、11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII14mg、20μmolを加え、混合物をマイクロ波オーブン中、130°Cで1時間加熱した。分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物17mg、収率15を得た:1HNMRδppm225241457666-686689-70573881-90MSmz328MH実施例4~1214-ジオキサン、EtOH及び水2mL、v:v:v=4:1:1の混合物中の6-ブロモ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン中間体4、0.20mmol、1.0当量及び対応するボロン酸R2-BOH20.40mmol、2.0当量の混合物に、窒素下でPd2dba30.02mmol、0.1当量及びX-Phos0.02mmol、0.1当量、続いてNa2CO30.40mmol、2.0当量を加えた。反応混合物を、90°Cで一夜撹拌した。粗生成物を、分取TlCによって精製して表1のそれぞれの化合物を得た。実施例13aN-4-アミノ-5メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-クロロピコリンアミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩58mg、0.30mmolを、DCM1.5mL中の5-クロロピリジン-2-カルボン酸37mg、0.23mmolの懸濁液に加えた。得られた溶液を10分間撹拌し、DMF1.5mL中の5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミン中間体30、54mg、0.23mmol及び2MHCl0.117mL、0.23mmolの氷冷溶液に2分かけて滴加した。混合物を0°Cで5分間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を真空で除去した。水性残留物を飽和NaHCO3でアルカリ化し、次いでEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥Na2SO4させ、蒸発させて生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー4g、ヘプタン中の勾配溶離EtOAc/MeOH/濃NH3によって精製し、表題化合物27mg、収率31を得た。1HNMRδppm192223423-454656680705754-772804-812813-8238721041HPlCMSmz370MH実施例13cN-4-アミノ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-トリフルオロメチルピコリンアミド5-トリフルオロメチルピコリン酸45mg、0.23mmol及び5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミン中間体30、54mg、0.23mmolから出発して、実施例13aに記載したように表題化合物44mg、収率を製造した:1HNMRδppm185-198224430-450656681702-710762-771828846901-9101057MSmz404MH実施例13dN-4-アミノ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-ブタ-2-イニルオキシピコリンアミド5-ブタ-2-イニルオキシピコリン酸中間体19、45mg、0.24mmol及び5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミン中間体30、54.7mg、0.24mmolから出発して実施例13aに記載したように表題化合物15mg、収率16を製造した:1HNMRδppm187203230239450462476692698741749818828961MSmz404MH実施例13eN-4-アミノ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-ブタ-2-イニルオキシピラジン-2-カルボキサミド5-ブタ-2-イニルオキシピラジン-2-カルボン酸中間体36、58mg、0.30mmol及び5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミン中間体30、63mg、0.27mmolから出発して、実施例13aに記載したように表題化合物28mg、収率24を製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーシリカ4g、勾配溶離ヘプタン中のEtOAc/MeOH/濃NH380/20/1、続いて分取クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させた。残留油を、EtOAc及びヘプタンで蒸発乾固した:1HNMRδppm185188-196223428-448507655679702-710755-7648398841026MSmz405MH実施例13fN-4-アミノ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-5-メチルチオフェン-2-カルボキサミド5-メチルチオフェン-2-カルボン酸32.1mg、0.23mmol及び5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミン中間体30、52mg、0.23mmolから出発して、実施例13aに記載したように表題化合物45.5mg、収率57を製造した:1HNMRδppm191223247439655673678686750773986MSmz355MH実施例13iN-4-アミノ-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-6-イル-35-ジクロロピコリンアミド35-ジクロルピコリン酸45mg、0.23mmol及び5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-46-ジアミン中間体30、54mg、0.23mmolから出発して、実施例13aに記載したように表題化合物59mg、収率62を製造した:1HNMRδppm182-201222429-449657675-685748-7578418681039MSmz404MH実施例156-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-1r4r-5-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド乾燥2-メチル-テトラヒドロフラン7.5mL中のチタンエトキシド0.733mL、3.56mmol、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.411g、3.39mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間5ステップ2異性体10.5g、1.69mmolを、3日間還流させた。2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.411g、3.39mmol、チタンエトキシド0.733mL、3.56mmol及び2-メチル-テトラヒドロフラン3mLを加え、混合物をさらに4日間還流させた。冷却された混合物を、MeOH12.5mL、NaHCO3水性飽和5mL及びEtOAc50mLの混合物に加えた。生成したスラリーを90分間撹拌し、次いで珪藻土及びNa2SO4の混合物を通して濾過し、次いで真空下で濃縮した。CHCl3/MeOH40:1~30:1~20:1の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.398g、収率59を得た:1HNMRδppm121-178183296-301344463-472750773-782851MSmz398MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオンN2g下、ジオキサン10mL中のN-1r4r-5-ブロモ-4-ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例15ステップ12.21g、5.55mmolに、HCl14-ジオキサン中4M13.87mL、55.48mmolを加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。DCM及びEt2Oを加えると、固形物が形成された。固形物を濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物をDCMに溶解した。NaHCO3飽和水性を加え、混合物を相分離器に注いだ。有機相を集め、濃縮した。1r4r-6-ブロモ-1-イミノ-13-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-4-オール及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、1.55g、15.0mmolを含有する残留物を、乾燥MeOH25mLに溶解し、N2g下、60°Cで一夜加熱した。形成された固形物を濾過した。濾液を濃縮した。n-ヘプタン中の0~100EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物1.334g、収率63を得た:1HNMRδ105-132143170m2H2262983063264586977357511234MSmz379MHステップ3:1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例15ステップ2、500mg、1.32mmolを乾燥MeCNと共に2回共蒸発させ、その後、乾燥MeCN19mL中に懸濁させ、ヨウ化第一銅25.1mg、0.13mmolを加え、生成した混合物を、アルゴン下、60°Cで5分間加熱した。2-フルオロスルホニルジフルオロ酢酸0.217mL、1.98mmolを流れに加え、反応混合物を60°Cで加熱した。1時間後、さらに2-フルオロスルホニルジフルオロ酢酸0.217mL、1.98mmolを加えた。さらに1時間加熱した後、水、Et2O及びEtOAcを加えた。相を分離し、水相をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機相を乾燥Na2SO4させ、濾過し、濃縮した。1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオンを含有する残留物に、アンモニアMeOH中7M18mL、126mmolを加え、混合物を100°Cで40分間マイクロ波処理した。混合物を濃縮し、アンモニアMeOH中7M18mL、126mmol中に再溶解し、100°Cで40分間、再びマイクロ波処理した。混合物を濃縮し、CHCl3/MeOH30:1~20:1の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物411mg、収率76を得た:1HNMRδppm095-106135-154179217293304387661665726735MSmz412MH実施例196-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン方法Aステップ1:N-5-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間5方法Aステップ3、異性体の混合物、1.14g、3.69mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.670g、5.53mmol及びチタンエトキシド1.519mL、7.37mmolを、2-MeTHF8mLに溶解し、還流に26時間加熱した。反応物を、室温に冷却したままにした。EtOAc80mL及びNaHCO3飽和、15mLを、撹拌下で加えた。次いで、混合物を、15分間撹拌することなく放置した。有機相を、濾過によって集め、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。n-ヘプタン中の0~20EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物1.00g、収率66を得た。1HNMRδppm085-091127125-186201-210302318-326331737767859MSmz413MHステップ2:6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン無水14-ジオキサン25mL中のN-5-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例19ステップ1、異性体の混合物、2g、4.85mmolの溶液に、14-ジオキサン12.12mL、48.50mmol中の4MHClを加えた。直ちに白色沈殿が形成され、生成した濁った混合物を、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。Et2O30mLを加え、固形物を濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物を、DCM40mLと飽和水性NaHCO340mLとの間で分配した。相を分離し、有機層を濃縮した。粗表題化合物1.41gを、次のステップに直接用いた。MSmz307Mステップ3:6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例19ステップ2、1.41g、4.57mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、1.42g、13.7mmolを乾燥MeOH30mLに溶解し、生成した溶液を窒素雰囲気下、60°Cで加熱した。15時間後、反応物を室温に冷却するにまかせた。沈殿が形成され、それを濾過し、真空で乾燥させ、異性体の混合物として表題化合物1.16g、収率64を得た。1HNMRδppm118147187227303320698734751MSmz394MHステップ4:6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例19ステップ3、0.936g、2.38mmolを、アンモニアMeOH中7M、10mL、70.00mmolに溶かし、生成した混合物をアルゴンでバブリングし、次いでマイクロ波反応器中、120°Cで1時間加熱した。溶媒を蒸発させた。アンモニアMeOH、6mL、42mmol中7Mを加え、反応物をアルゴンでバブリングし、MWを用いて、再び、120°Cで60分間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニアMeOH中7M、10mL、70mmolを加えた。反応物をアルゴンでバブリングし、次いでMWを用いて120°Cで2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolを加え、再び、反応物を120°Cで2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolを加え、再び、反応物を120°Cで2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニアMeOH中7M、20mL、140mmolを加えた。MWを用いて、再び、反応物を120°Cで1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成した残留物を、DCM60mL及びブライン×2に溶かし、相分離器に注いだ。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて異性体の混合物として表題化合物0.736g、収率82を得た:1HNMRδppm109127-149162-174193-201237304-318334690720738MSmz376MH6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ4、80mg、0.21mmolを、分取クロマトグラフィーXBridgePrepC810μmOBDTM19×250mmカラム及びガ-ドカラム;XTerraPrepMSC810μm19×10mmカ-トリッジを備えたWatersFractionLynx系。MilliQ水中の0.2NH3中の35~70MeOHの直線勾配を流速20mL/分で適用したを用いて精製して以下を得た:異性体混合物11s4s-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン最初に溶離されたもの、少ない方の異性体、2.0mg、収率2.5:1HNMRδppm115-125136145-159163-174219298-306320332519-539675720734MSmz378MH及び異性体混合物21r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン2番目に溶離されたもの、主要な異性体、収率未決定:1HNMRδppm109127-149162-174193-201237304-318334690720738MSmz378MH1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離異性体混合物2の異性体を、LuxC4;4.6250mm;5μmカラムを備えたSFCBergerMultigramII、並びに流速50mL/分の15MeOH0.1DEAを含有する及び85CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:異性体1:保持時間6.1分の1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン9mg、収率11:1HNMRδppm105123139149181-189217294-310323532675719733MSmz378MH及び異性体2:保持時間9.5分の1r1S4S-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン15mg、収率19:1HNMRδppm100-109117-131139150186218294-310324532676720734MSmz378MH1s4s-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン主要及び1s4s-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン少ない方を含有する混合物1.7gを、以下の条件:カラム:XBridgeC18;50300mm;10μm、移動相:20分かけて0.1水性NH3中の20~60MeCN、流速:120mL/分を用いる分取クロマトグラフィーによって精製した。次いで、保持時間15分で得られた少ない方の異性体上の異性体混合物1の同等物を、以下の系:BergerMultigramIISFC系、カラム:ChiralCelOD-H20250mm;5μm、移動相:10MeOH0.1DEAを含有する/90CO2、流速:50mL/分を用いる分取SFCによってその異性体に分離して以下を得た:6.5分保持時間の、未確定の絶対配置を有する異性体377mg、収率5:1HNMRδppm105-117124136-154157-174216285-307312329658663724733;MSmz376MH、及び保持時間12分の、未確定の絶対配置を有する異性体464mg、収率4:1HNMRδppm105-117124136-155157-174216285-306312329658663724733MSmz376MH方法Bステップ1:N-1r4r-5-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体5方法Bステップ3、31g、100mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド15.8g、130mmol、2-メチル-テトラヒドロフラン200mL及びチタンエトキシド41.3mL、200mmolを、100°Cに加熱して74°Cで共沸混合物を得た。共沸蒸留を8時間継続し、次いで混合物を一夜還流させた。共沸蒸留をさらに8時間継続し、次いで混合物を一夜還流させた。混合物を室温に冷却した。追加の2-MeTHFを加えて最初の濃度の混合物を得た。水150mL中の硫酸11.14mL、200.5mmol及びNa2SO435.6g、250mmolの溶液を調製した。次いで、反応混合物を、酸性溶液の4/5体積に20分かけて加えた。相を分離し、有機相を、残っている酸性溶液、続いて水75mL中の酢酸アンモニウム15.46g、200.5mmol及び水75mLで洗浄した。有機相を濃縮し、真空で一夜乾燥させて表題化合物40.8g、収率99を得た:MSmz412MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン塩酸塩HClEt2O中2M、99mL、197mmolを、Et2O30mL及びDCM30mLに溶解したN-1r4r-5-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例19ステップ1、40.8g、98.9mmolに5分かけて滴加した。混合物を60分間撹拌した後、それを濾過した。濾過ケークをEt2Oで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物31.3g、収率92を得た:1HNMRδppm128170204317323328761804881MSmz307Mステップ3:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン塩酸塩実施例19ステップ2、95g、200mmol301s4s-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン塩酸塩を含有するをDCM600mLと2M水性NaOH400mLとの間で分配した。有機相を濃縮し、2-プロパノール200mLを加え、混合物を濃縮した。生成した1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン、オルトギ酸トリメチル66mL、602mmol及び2-プロパノール300mLを80°Cに加熱した。温度を65°Cより上に保ちながら、40分の間に2-プロパノール250mL中の2-オキソプロパンチオアミド51.5g、500mmolを加えた。反応物を、75°Cで2時間撹拌した。混合物を約1/2体積に濃縮し、0°Cで一夜放置した。固形物が形成され、それを濾過し、真空キャビネット中、40°Cで3時間乾燥させて表題化合物61.24g、収率78、1s4s-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン14を含有するを得た:MSmz392Mステップ4:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例19ステップ3、22.7g、57.7mmol及びアンモニアMeOH中7M、180mL、1.26molを圧力反応器中に置き、74°Cに一夜加熱した。残留物を室温に達するにまかせ、混合物を濃縮した。残留物を、2Mクエン酸400mLとEtOAc400mLとの間で分配した。任意の不溶性物質を濾過し、未反応の出発物質であると決定された。有機相org1を真空で濃縮してさらなる未反応の出発物質を得た。水相にEtOAc300mLを加え、次いでpH約12まで50NaOHを加え、混合物を10分間撹拌した。生成した有機相org2を保存した。org1からの残留物と、濾過した固形物とを合わせ、アンモニアMeOH中7M、180mL、1.26mmol中で懸濁し、圧力反応器中に置き、100°Cで一夜加熱した。得られた溶液を真空で濃縮した。残留物を、2Mクエン酸300mLとEtOAc300mLとの間で分配した。水相にEtOAc300mLを加え、次いでpH約12まで50NaOHを加え、混合物を10分間撹拌した。有機相を、上のorg2と合わせた。活性炭を有機相に加え、混合物を30分間撹拌した後、珪藻土を通してそれを濾過した。有機相を濃縮し、真空下で一夜乾燥させて固形物を得た。固形物にジイソプロピルエーテル125mLを加え、混合物を一夜還流させた。混合物を室温に達するにまかせ、固形物を濾過して表題化合物上の実施例19の異性体混合物2と同等物15g、収率69を得た:1HNMRδppm09311-125135-145181216287-303318659664725734ESmz376MHステップ5:1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12イミダゾール]-4-アミン1L丸底フラスコに1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、61g、162mmol、EtOH99.5、600mL及び水60mLを加えて均一な混合物を得、それを70°Cに加熱した。混合物を、高められた温度で30分間撹拌し、続いてD-10-カンファースルホン酸18.8g、81.0mmolを添加した。混合物を70°Cで3時間撹拌し、次いで2時間かけて20°Cに達するにまかせ、続いて20°Cで12時間撹拌した。混合物を濾過して固形物を得、それを真空オーブン中50°Cで10時間乾燥させてD-10-カンファースルホン塩37g、収率37として表題化合物を得た。エナンチオマー比率を、ChiralpakAD-Hカラム4.6250mm;5μmを備えたSFCBergerAnalytix系並びに流速3mL/分の10MeOH0.1DEAを含有する及び90CO2からなる移動相における分析によって決定した。保持時間3.68分の第1のピーク面積2.5は、1r1S4S-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン、異性体2の同等物に相当した。保持時間4.58分の第2のピーク面積97.5は、表題化合物1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12イミダゾール]-4-アミン、異性体1の同等物に相当した。塩から表題化合物の遊離は、ジクロロメタン4mL中に懸濁されたカンファースルホン酸塩0.32g、0.53mmolを、KOH0.32g、5.7mmolの水溶液4mLと共に室温で30分間撹拌することによって実施した。有機相を分離し、真空で濃縮してエナンチオマー過剰率95上で決定されたで定量的に表題化合物を得た。方法C1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン塩酸塩1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体5ステップ3方法C、NMRアッセイ91で19.20g、56.5mmolを、チタンIVエトキシド24mL、115mmol及び2-メチル-テトラヒドロフラン44mLと共に約82°Cで加熱することによって2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド8.90g、73.5mmolと反応させた。それぞれ0.5時間、7.5時間及び8時間の加熱期間後、溶媒を3回に分けて1回当たり約26mL留去し、各蒸留が終了した後、追加の2-メチル-テトラヒドロフラン1回当たり26mL、3回分を加えた。追加分の溶媒約26mLを17.5時間後に留去した。反応混合物を室温に冷却し、DCM52.5mLで希釈し、次いでNa2SO417.9w/w、水72.2w/w及び硫酸9.9w/wから調製した溶液92mL、113gに約4分かけて徐々に加えた。DCM52.5mLを用いて反応フラスコ及び添加ロ-トを洗浄し、次いで処理フラスコに加えた。層を分離した後、有機相を、水17.5mLと、Na2SO417.9w/w、水72.2w/w及び硫酸9.9w/wから調製した溶液18.5mL、23gとの混合物で洗浄した。混合物を、Na2SO48.75gで約6時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをDCM17.5mLで洗浄した。合わせた濾液を、溶媒約108mLを留去することによって濃縮した。追加のDCM52.5mLを加え、同体積の溶媒52.5mLを留去した。乾燥溶液を約20°Cに冷却し、DCM17.5mL及びEtOH8.7mLで希釈した。次いで、HClEt2O中2M34mL、68mmolを、約20分かけて徐々に加えた。生成したスラリーを約20°Cで約45分間保持した後、濾過した。濾過ケークを、等体積のDCM及びEt2Oから調製した溶液1回当たり17.5mL、3回分で洗浄し、次いで真空で乾燥させてもう一方の異性体約4を含有する表題化合物を得たNMRアッセイ88w/wで17.41g、44.4mmol、収率79NMRアッセイでは、残留DCM6.8w/w及びアンモニウムクロリド2.9w/wが検出された:1HNMRδppm1301701982103173233297618048751290実施例20a1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン方法A5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、0.044g、0.27mmol、1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Aステップ4、0.085g、0.23mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド9.29mg、0.01mmol、K2CO32M水性、1.355mL、0.68mmol及び2-メチル-テトラヒドロフラン0.5mLを混合し、MWを用いて100°Cに2×30分間加熱した。2-メチル-テトラヒドロフラン5mL及びH2O5mLを加え、層を分離した。有機層をMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗物質をDCMに溶解し、H2Oで洗浄した。相分離器を通して有機相を分離し、真空で乾燥させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させ、H2O相をDCMで抽出した。相分離器を通して有機相を分離し、乾燥させて表題化合物0.033g、収率36を得た。1HNMRδppm104-113123-135144150-158184-191207220300308316325525688739749785848864MSmz413MH1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例20a、0.144g、0.35mmolを、分取クロマトグラフィーSFCBergerMultigramII、カラム:ChiralCelOD-H;20250mm;5μm、移動相:30MeOH0.1DEAを含有する;70CO2、流量:50mL/分、注入総数:4を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、MeOHを蒸発させて以下を得た:異性体1:保持時間2.5分の1r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン49mg、収率34:1HNMRδppm107-117123-139147157186-194209223298-307311320328530691742752788851867MSmz4132MH及び異性体2:保持時間6.6分の1r1S4S-4-メトキシ-5-メチル-6-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン:50mg、収率351HNMRδppm102-113120-135144154184-191206220300308316325526688739749784848863MSmz4132MH方法B容器に1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、7.5g、19.9mmol、5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、3.37g、20.9mmol、2.0M水性K2CO329.9mL、59.8mmol、及び2-メチル-テトラヒドロフラン40mLを入れた。容器を真空下でパ-ジし、雰囲気をアルゴンと交換した。ナトリウムテトラクロロパラデートII0.147g、0.50mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート0.267g、1.00mmolを加え、内容物を還流に16時間加熱した。内容物を30°Cに冷却し、相を分離した。水相を2-メチル-テトラヒドロフラン2×10mLで抽出し、次いで有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、活性炭2.0gで処理した。珪藻土上で混合物を濾過し、次いで2-メチル-テトラヒドロフラン20mLで洗浄した。濾液を約50mLの体積に濃縮し、次いで水300μLを加え、種物質を加えて結晶化を促進しながら内容物を激しく撹拌した。生成物が結晶し始め、混合物を室温で2時間、次いで氷浴中、0~5°Cで30分間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを、冷2-メチル-テトラヒドロフラン10mlで洗浄し、次いで真空オーブン中、45°Cで乾燥させてラセミ体の表題化合物5.2g、12.6mmol、収率63を得た:MSmz413MH1r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン異性体1方法C1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例20a方法B、4.85g、11.76mmol及びEtOH75mLの溶液を、55°Cで撹拌した。EtOH20mL中の-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸2.271g、5.88mmolの溶液を加え、撹拌を継続した。2分後、沈殿が形成し始めた。混合物を2時間撹拌した後、30°Cにゆっくり冷却し、次いでさらに16時間撹拌した。加熱器を除去し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを、冷却したEtOH45mLで洗浄した。固形物を真空オーブン中45°Cで5時間乾燥させ、次いでその物質を容器に入れ、DCM50mL及び2.0MNaOH水溶液20mLを加えた。混合物を25°Cで15分間撹拌した。相を分離し、水層をDCM10mLで抽出した。有機相を真空で濃縮して残留物を得、EtOH20mLを加えた。生成した溶液を室温で撹拌しながら、水15mLを容器にゆっくり加えた。沈殿がゆっくり形成し始め、生成した混合物を10分間撹拌した後、追加の水20mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを水15mLで洗浄し、真空オーブン中、45°Cで16時間乾燥させて表題化合物1.78g、収率36を得た:MSmz413MHこの物質は、上の実施例20a異性体1に対する同等物である。方法D500mL丸底フラスコに、D-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ5、25.4g、41.7mmol、2M水性KOH100mL及び2-メチル-テトラヒドロフラン150mLを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、混合物を分液ロ-トに移し、沈降させた。相を分離し、有機相を2M水性K2CO3100mLで洗浄した。有機相を500mL丸底フラスコへ移し、続いて5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、6.72g、41.74mmol、K2CO32.0M、62.6mL、125.21mmolを加えた。溶液にArを5分間バブリングすることによって混合物を脱気した。次いで、混合物に、ナトリウムテトラクロロパラデートII0.307g、1.04mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート0.560g、2.09mmolを加え、続いて混合物を還流80°Cで一夜加熱した。反応混合物を、室温に冷却するにまかせ、相を分離した。水相を2-Me-THF2×100mLで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、活性炭で処理した。混合物を珪藻土上で濾過し、濾過ケークを2-Me-THF2×20mLで洗浄し、濾液を濃縮して17.7gを得、それを別の実施からの2.8gと合わせた。その物質を加温下で2-Me-THFに溶解し、シリカ約500g上に置いた。2-Me-THF/Et3N100:0-97.5:2.5で溶離して生成物を得た。溶媒を蒸発させ、次いでEtOH無水、250mLと共蒸発させて9.1g、収率53を得た。HCl塩を製造して生成物をさらに精製した。すなわち、生成物を、穏やかな加温下でCH2Cl2125mLに溶解し、Et2O100mL中のEt2O約15mL中のHClを加え、続いてEt2O約300mLを添加し、沈殿を得、それを濾過し、Et2Oで洗浄してHCl塩を得た。CH2Cl2及び2M水性NaOHを加え、相を分離した。有機相を濃縮し、次いでMeOHと共蒸発させた。形成された固形物を、真空キャビネット中、45°Cで一夜乾燥させて表題化合物7.4g、収率43を得た:1HNMRδppm097112-130137-151183209217289-312320654683740754790851867HRMS-TOFmz4132338MHエナンチオマー純度995NMR強度978±06実施例20b1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-[4-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-2-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、50mg、0.13mmol、酢酸カリウム26.1mg、0.27mmol、ビスピナコラトジボロン37.1mg、0.15mmol及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物5.43mg、6.64μmolを、マイクロ波バイアル中のジオキサン1mLに溶かした。反応容器を密閉し、BiotageInitiator中、110°Cで20分間加熱した。冷却した後、K2CO336.7mg、0.27mmol、PdPh3P47.68mg、6.64μmol及び水0.300mL、続いてジオキサン0.5mL中の2-クロロ-4-プロパ-1-イニルピリジン中間体32、22.16mg、0.15mmolを加えた。反応容器を密閉し、BiotageInitiator中、110°Cで30分間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のEtOAc0~100の勾配、次いでEtOAc:MeOH9:1を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物18mg、収率32を得た:1HNMRδppm095112-131139-154177-187211219290-312320656725731738778788855MSmz413MH実施例20c5-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]ベンゼン-13-ジカルボニトリル1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、133mg、0.35mmol、及び5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルイソフタロニトリルLEchegoyenFDiederichetalEurJOrgChem20074659-4673135mg、0.53mmolから出発して、実施例20dに記載したように表題化合物79mg、収率53を製造した:1HNMRδppm090-104110-130134-152183218286-313319654696743763834-842MSmz424MH実施例20d3-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロベンゾニトリル方法AナトリウムテトラクロロパラデートII3mg、10μmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート5mg、0.02mmol、1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、71mg、0.19mmol、3-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体35、75mg、0.28mmol、及び2M水性K2CO30.29mL、0.57mmolを、ジオキサン2mL中で混合し、混合物をN2g流によって数分間脱気した。反応混合物を還流で2時間加熱した。水及びEtOAcを加え、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その物質を、フラッシュクロマトグラフィーシリカ25g、EtOAcからEtOAc/MeOH/濃NH3の混合物への勾配溶離液によって精製した。得られた物質を、分取クロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、有機溶媒を蒸発させた。残留物を1M水性NaOHとEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥Na2SO4させ、真空で濃縮して表題化合物31mg、収率38を得た。1HNMRδppm090-103110-131134-153174-189218287-314319655689741758795801MSmz433MH3-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロベンゾニトリル異性体1方法B1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19異性体1から出発して、上の実施例20dに記載したように、表題化合物を、2つの別々のバッチ143mg、0.38mmol及び48mg、0.13mmolで製造した。フラッシュクロマトグラフィー及び分取クロマトグラフィーによって精製した後、生成物を、アセトニトリル及び水から凍結乾燥させた。得られた生成物を、真空、40°Cでさらに乾燥させて単一エナンチオマー127mg、収率58として表題化合物を得た。1HNMRδppm097110-130134-151183218288-313319655689741758795802MSmz433MH方法CD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、36.6g、60.1mmol、2-メチル-テトラヒドロフラン440mL及び2M水性KOH330mLを30分間撹拌した。有機相を2M水性K2CO3148mLで洗浄した。3-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体35、24.97g、62.5mmol及び2M水性K2CO390mL、180.4mmolを有機相に加えた。混合物を脱気した。ナトリウムテトラクロロパラデートII0.456g、1.50mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスフィニウムプロパンスルホナート0.832g、3.01mmolを加え、続いてN2g下で還流に加熱した。混合物を、還流温度で220分間撹拌した。混合物に、追加の3-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル0.600g、1.50mmolを加え、続いて、さらに140分間、N2g下で還流させた。次いで、混合物を20°Cに達するにまかせ、混合物を20°Cで30分間撹拌した。混合物に、水210mL及び2-Me-THF211mLを加え、続いて10分間撹拌した。有機相をブライン211mL及び水211mLで洗浄した。有機相を数回蒸留し、追加の2-Me-THFを加えた。次いで、混合物を濃縮して固形物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2;MeOH中の2NH3、2MeOH、96DCM;Rf=0.35によって精製して固形物として生成物を得た。固形物に99.5EtOH150mLを加え、続いて混合物を減圧下で蒸留して固形物を得た。その手順を4回繰り返した。固形物に99.5EtOH270mLを加えた。混合物を内部T=70°Cに加熱した。混合物を2時間の間に45°Cに冷却し、その間に結晶化が起こり、続いて45°Cで6時間撹拌した。次いで、混合物を1時間の間に22°Cに達するにまかせ、22°Cで2時間撹拌した。混合物を5°Cに冷却し、3時間撹拌し、続いて濾過して固形物を得、それを99.5冷EtOH70mLで洗浄して固形物として生成物を得、それを真空オーブン中、50°Cで20時間乾燥させて表題化合物15.66g;収率60を得た。ChiralpakOD-Hカラム4.6250mm;5μmを備えたSFCBergerAnalytix系並びに35MeOH0.1DEAを含有する及び65CO2からなる移動相において測定したエナンチオマー過剰率は、99.5であった。保持時間1.87分の第1のピーク面積99.75は、表題化合物3-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロベンゾニトリルに相当した。保持時間4.08分の第2のピーク面積0.25は、3-[1r1S4S-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロベンゾニトリルに相当した:HRMS-TOFmz4331801MHNMR強度900±02残留溶媒エタノールが7.2±0.1で検出された。他の分析データNMR、MS、HPlCは、その化合物について以前に記載されたものと一致した。実施例20e1r4r-6-5-クロロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン方法AナトリウムテトラクロロパラデートII3.13mg、10.63μmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート5.71mg、0.02mmol、1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例1980mg、0.21mmol及び5-クロロピリジン-3-イルボロン酸35.2mg、0.21mmolを、バイアルに加えた。2-メチル-テトラヒドロフラン1mL及びK2CO32M水性0.319mL、0.64mmolを加え、バイアルをArgでフラッシュし、ふたをした。混合物をマイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。水を加え、残留物をEtOAc×3で抽出した。相分離器を用いて有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮した。水及びDCMを加え、相を相分離器に注いだ。有機相を集め、真空で濃縮して表題化合物32mg、収率37を得た。1HNMRδppm098113-129137-150183217291-298300309320654685-690742757809856871MSmz409MH1r1R4R-6-5-クロロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン異性体1方法BナトリウムテトラクロロパラデートII0.015g、0.05mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート0.014g、0.05mmol、1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19異性体1、0.190g、0.50mmol及び5-クロロピリジン-3-イルボロン酸0.100g、0.61mmolを、バイアルに加えた。2-メチル-テトラヒドロフラン3mL及び炭酸カリウム2M水性0.757mL、1.51mmolを加え、バイアルをArgでフラッシュし、ふたをした。混合物をマイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。水を加え、残留物をEtOAc×3で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO225g、DCM中のMeOH中の5アイソクラチック0.1MNH3を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて表題化合物0.085g、収率41を得た。1HNMRδppm106-121127-144144-156156-170196233309317326705750759803-809849865MSmz409MH実施例20f1r4r-6-5-フルオロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン5-フルオロピリジン-3-イルボロン酸48mg、0.34mmol及びプレ触媒13下記参照8.36mg、10.63μmolを、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密閉し、アルゴンで排気した3回繰り返した。脱気したTHF0.5mLに溶解した1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、80.0mg、0.21mmolを、シリンジで加えた。脱気した0.5MK3PO4溶液1.276mL、0.64mmolを、シリンジで加えた。バイアルを、マイクロ波反応器中、120°Cで15分間加熱した。THF1.5mL及びプレ触媒13図18.36mg、10.63μmolを加えた。反応物を排気し、アルゴンで再充填した。溶液を室温で約10分間撹拌し、次いでMWを用いて120°Cで15分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物34.5mg、収率41を得た。1HNMRppm105-114123-135144150-157184-191220300309317325527692741751765-771840860MSmz3932MHプレ触媒13の調製については、KinzelTYongZhangYBuchwaldSLJAmChemSoc201013214073-14075を参照のこと。実施例20g5-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-2-フルオロベンゾニトリル方法A:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、84mg、0.22mmol及び3-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸40.5mg、0.25mmolから出発して、実施例20eに記載したように表題化合物18mg、収率20を製造した。1HNMRδppm097113-128137-150183217290-296298305-311320653681-684740749-757789-795810MSmz417MH5-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-2-フルオロベンゾニトリル異性体1方法B:D-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、230mg、0.38mmol及び3-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸74.8mg、0.45mmolから出発して、実施例83の手順を用いて表題化合物34mg、収率20を製造した:1HNMRδppm097121146183217301320653683740753792810MSmz417MH実施例20h1r4r-6-33-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンアルゴン雰囲気下、DMF8mL中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、0.157g、0.42mmolの溶液に、33-ジメチルブタ-1-イン0.045g、0.54mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.048g、0.04mmol及びトリエチルアミン1.75mL、12.5mmolを加えた。反応混合物を、室温で5分間撹拌した。ヨウ化第一銅0.012g、0.06mmolを加え、反応混合物を65°Cで一夜撹拌した。反応混合物を室温に達するにまかせ、次いでブラインとEtOAcとの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.047g、収率30を得た:1HNMRδppm082-097124134-148181215286-308318647654714723MSmz378MH1r4r-6-33-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-6-33-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例20時間、0.047g、0.13mmolの異性体を、ChiralpakOD-Hカラム20250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII分取HPlC、並びに流速50mL/分の10IPA0.1DEAを含有する及び90CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:保持時間4.9分の未確定の絶対配置を有する異性体116mg、収率33:1HNMRδppm084-098124134-147181216288-306318647654714723MSmz378MH;及び保持時間6.7分の未確定の絶対配置を有する異性体216.0mg、収率34:1HNMRδppm081-099124134-150181215287-307318647654709-718723MSmz378MH実施例20i1r4r-6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:1r4r-6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オンCuI46.8mg、0.25mmol及びビトリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド43.1mg、0.06mmolをマイクロ波バイアル中に計り込んだ。バイアルにふたをし、THF4mL中の6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体5方法Aステップ3、760mg、2.46mmolの溶液を加え、バイアルをアルゴンでフラッシュし、続いてエチニルシクロプロパン487mg、7.37mmol及びトリエチルアミン1.028mL、7.37mmolを順に添加した。MWを用いて、反応混合物を100°Cに1時間加熱した。CuI56mg、ビトリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド52mg及びエチニルシクロプロパン0.5mLを加え、混合物を100°Cに3時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグに通過させ、さらにEtOAcで溶離した。溶出液を濃縮し、残留物をTHF15mLに溶解し、CuI62mg、ビトリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド54mg及びCs2CO31708mg、5.24mmolを含有するマイクロ波バイアルに加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、エチニルシクロプロパン0.5mLを加えた。生成した混合物を、MWを用いて100°Cに90分間加熱した。CuI60mg、ビトリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド57mg及びエチニルシクロプロパン0.5mLを加え、混合物を100°Cに1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグを通過させ、濃縮した。残留物を、同じ反応の以前のバッチ6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン243mgから出発からの粗生成物と合わせた。合わせたバッチを、ヘプタン中の0~30EtOAcの勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を分取クロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物498mg収率52を得た:1HNMRδppm078-084085-092129-154171-182210-220301321-332340736758771-777MSmz295MHステップ2:N-1r4r-5-シクロプロピルエチニル-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1r4r-6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン実施例20iステップ1、494mg、1.68mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド366mg、3.02mmolを、2-MeTHF15mLに溶解した。TiOEt40.704mL、3.36mmolを加え、生成した混合物を80°Cに70時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc85mLで希釈した。水3mLを、激しい撹拌下で加え、次いで混合物を1時間、そのままにした。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を、勾配溶離0~70EtOAc/ヘプタンを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物470mg収率70を得た。1HNMRδppm083087129-191212300320-333340727及び729749MSmz398MHステップ3:6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンジオキサン中の4MHCl1.5mL、6.00mmolを、5°Cで乾燥ジオキサン5mL中のN-5-シクロプロピルエチニル-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例20iステップ2、470mg、1.18mmolの溶液に加えた。反応混合物が室温になるのにまかせ、1時間撹拌し、次いで0°Cで一夜保存し、次いで濃縮した。生成物塩酸塩としてをDCMに溶解し、水性飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。表題化合物363mg定量的収率を得た。1HNMRδppm078-085085-091134-149154-163168-184208-219298323-333338-343727746769MSmz294MHステップ4:1r4r-6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン無水MeOH10mL中の6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例20iステップ3、360mg、1.23mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、380mg、3.68mmolの混合物を、アルゴン雰囲気下、60°Cに18時間加熱した。混合物を濃縮し、MeOH中の7M溶液アンモニア20mL、140mmolを加えた。生成した混合物を、MWを用いて120°Cに45分間加熱した。反応混合物を濃縮し、追加分のMeOH中の7Mアンモニア20mL、140mmolを残留物に加え、混合物を、MWを用いて120°Cに45分間加熱した。濃縮、アンモニア添加及び加熱のこのサイクルをさらに2回繰り返した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCMに溶解し、シリカのプラグを通過させ、それをさらにDCM/EtOAc約50:50で溶離した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残留物をHPlCによってさらに精製して表題化合物85mg収率19を得た:1HNMRδppm071-076079-085109126-142142-150160-171187-200227302-310310-319333676720724MSmz362MHmz360M-H1r4r-6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-6-シクロプロピルエチニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例20iステップ4、65mg、0.18mmolの異性体を、ChiralpakOD-H;20250mm;5μmカラムを備えたSFCBergerMultigramII分取HPlC、並びに流速50mL/分の20MeOH0.1DEAを含有する及び80CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:保持時間2.9分の未確定の絶対配置を有する異性体122mg、収率35:1HNMRδppm067083093118143180215296318648653715723MSmz362MH及び保持時間4.0分の未確定の絶対配置を有する異性体222mg、収率35:1HNMRδppm067083093118142180215297318648653715723MSmz362MH実施例20jN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ブロモピリミジン-2-カルボキサミドステップ1:1r4r-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、156mg、0.41mmol、トランス-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸54.4mg、0.41mmol、ヨウ化銅I39.5mg、0.21mmol及びK2CO3172mg、1.24mmolを、マイクロ波バイアル中の乾燥ジメチルスルホキシド3mL中で混合した。混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。H2O中の30~33アンモニア0.389mL、6.22mmolを加え、バイアルを密閉し、マイクロ波合成装置中、110°Cで3時間加熱した。反応物をEtOAc25mLで希釈し、ブライン25mLで洗浄した。水層をEtOAc2×25mLで抽出した。有機物を合わせ、乾燥Na2SO4させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、DCM中の0~1000.1NNH3を含有するDCM中の10MeOHの勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物99mg、収率76を得た。1HNMRδppm086107-125133-150179212280291318471582635641689MSmz313MHステップ2:N-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ブロモピリミジン-2-カルボキサミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩45.5mg、0.24mmolを、DCM0.5mL中の5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸44.4のmg、0.22mmolの懸濁液に加えた。得られた溶液を5分間撹拌し、DMF0.500mL中の1r4r-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例20jステップ1、57mg、0.18mmol及び2MHCl0.091mL、0.18mmolの氷冷溶液に2分かけて滴加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで一夜、室温に達するにまかせた。溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物10mg、収率11を得た。1HNMRδppm085-100108-131138-152177-187216287-306319650-660715-720722-729750-7639181053-1064MSmz4971MH実施例20kN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-トリフルオロメチルピリジン-2-カルボキサミドキサントホス20.76mg、0.04mmol、炭酸セシウム156mg、0.48mmol、酢酸パラジウムII8.05mg、0.04mmol及び5-トリフルオロメチルピコリンアミド79mg、0.42mmolを、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュした。乾燥THF1.4mL中の6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Aステップ4、90mg、0.24mmolの溶液を加えた。反応物を、MWを用いて150°Cで1時間加熱した。キサントホス20.76mg、0.04mmol及び酢酸パラジウムII8.05mg、0.04mmolを加え、再び、反応物を150°Cで1時間加熱した。キサントホス及びPdOAc2を添加して加熱する同じ手順を、もう1回繰り返した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をDCMに溶解した。混合物をブラインで抽出し、相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO212g、DCM中のMeOH中の0~100.1MNH3を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いてさらに精製して表題化合物10mg、収率9を得た。1HNMRδppm109130-142152-162163-178191-201234303-313313-324334735754815837885987MSmz486MH実施例20nN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-6-クロロ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩45.5mg、0.24mmolを、DCM0.5mL中の5-クロロ-3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸46.1のmg、0.22mmolの懸濁液に加えた。得られた溶液を5分間撹拌し、次いでDMF0.500mL中の1r4r-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例20jステップ1、57mg、0.18mmol及び2MHCl0.091mL、0.18mmol氷冷溶液に2分かけて滴加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで一夜、室温に達するにまかせた。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物7mg、収率8を得た。1HNMRδppm086-097108-132141-151179-187218254289-308321657715723-729751-755756-7607667911028MSmz5052MH実施例20oN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-35-ジクロロピリジン-2-カルボキサミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩55.8mg、0.29mmolを、DCM0.5mL中の35-ジクロルピコリン酸43.0mg、0.22mmolの懸濁液に加えた。得られた溶液を5分間撹拌し、DMF0.5mL中の4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例20jステップ1、70mg、0.22mmol及び2MHCl0.112mL、0.22mmol氷冷溶液に2分かけて滴加した。混合物を0°Cで60分間撹拌した。混合物を室温で2日間撹拌した後、混合物を濃縮し、DMSOで希釈し、分取クロマトグラフィーによって精製した。画分を貯め、DCM×3で抽出し、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を除去して表題化合物19.5mg、収率18を得た:1HNMRδppm106126-143156161-173189-199231303-310310-320333725731741787844966MSmz486MH実施例20qN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩37.5mg、0.20mmolを、DCM0.5mL中の5-クロロピコリン酸28.4mg、0.18mmolの懸濁液に加えた。溶液を、室温で5分間撹拌し、次いでDMF0.500mL中の4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例20j、ステップ1、47mg、0.15mmol及び2MHCl0.075mL、0.15mmolの氷冷溶液に2分かけて滴加した。混合物を0°Cで2分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、DCMで抽出し、相分離器を通して乾燥させ、蒸発させて表題化合物31.5mg、収率46を得た。1HNMRδppm104117-128145153183-189219293-306306-318324527714727748799815863980MSmz452MH実施例20t1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-1r4r-5-イソブトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1r4r-6-イソブトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体69、1.24g、4.10mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.895g、7.38mmolを、2-メチル-テトラヒドロフラン15mLに溶解し、チタンIVエトキシド1.72mL、8.20mmolを加えた。生成した混合物を還流に一夜加熱した。追加の2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.45g、3.7mmolを加え、反応を継続した。一日後、混合物を室温に冷却するにまかせ、EtOAc35mLを加え、続いて激しい撹拌下、水15mLを滴加した。10分間撹拌した後、混合物を1時間静置した後、形成された固形物を濾過した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘプタン中の0~20EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物1.036g収率62を得た:1HNMRδ101-107131-136136-146152-167207-214296322-333338-342373-384710725775-803MSmz406MHステップ2:1r4r-6-イソブトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M、6.4mL、25.5mmolを、無水14-ジオキサン3mL中のN-1r4r-5-イソブトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例20t、ステップ1、1.036g、2.55mmolの溶液に加えた。生成した混合物を、N2下、室温で1時間撹拌した。混合物を1/3の体積に濃縮し、Et2O40mLを加えた。形成された固形物を濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物を、DCMと飽和水性NaHCO3との間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物635mg、収率82を、次のステップにそのまま直ちに用いた:MSmz301Mステップ3:1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン2-オキソプロパンチオアミド中間体2、652mg、6.32mmol及び1r4r-6-イソブトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例20t、ステップ2、635mg、2.11mmolを乾燥MeOH10mLに溶解し、生成した溶液を窒素雰囲気下、60°Cで一夜加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の0~40EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物678mg収率83を得た:1HNMRδppm100112-148156-180201-209240306303-314335363643686721869MSmz387MHステップ4:1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例20tステップ3、678mg、1.75mmol及びアンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolを、マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した一定の保持時間。混合物を真空で濃縮し、残留物をアンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolに溶解し、マイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。これ濃縮、アンモニアの添加及び加熱を2回繰り返された合計4回の実施。溶媒の蒸発後、残留物を、EtOAcと2Mクエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を2Mクエン酸で抽出した。有機層を捨てると同時に、合わせた水相を、50NaOH水性の添加によってpH12の塩基性にした。生成物をEtOAc×2で抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをEtOAcですすぎ、濾液を真空で濃縮して表題化合物432mg収率67を得た:1HNMRδppm089093108-126135-149180186-197215281-298318358605650670715MSmz370MH1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-2-メチルプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体実施例20tステップ4、376mg、1.02mmolを、LuxC420250mm;5μmカラムを備えたSFCBergerMultigramII分取HPlC、並びに50mL/分の流速の30MeOH0.1DEAを含有する及び70CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:保持時間2.6分の未確定の絶対配置を有する異性体1128mg、収率34:1HNMRδppm089093108-127135-147180186-198214282-299318358605650670714MSmz370MH及び保持時間3.5分の未確定の絶対配置を有する異性体2146mg、収率39:1HNMRδppm089093108-126135-147180187-198215281-298318358605650670714MSmz370MH実施例20u1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-333-トリフルオロプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-[1r1E4r-4-メトキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1r4r-4-メトキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体83、320mg、0.93mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド204mg、1.68mmolを、2-メチル-テトラヒドロフラン4mLに溶解した。チタンIVエトキシド0.391mL、1.87mmolを加えた。生成した混合物を、週末にかけて還流で加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、EtOAc10mLを加え、続いて激しい撹拌下、水5mLを滴加した。10分撹拌した後、混合物を1時間静置させた後、形成された固形物を濾過した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の0~20EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物270mg収率65もう一方の異性体5を含有するを得た:1HNMRδ132-135136-145152-157160-168172-207213263297321-332340426711729787-813MSmz446MHステップ2:1r4r-4-メトキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M1.52mL、6.06mmolを、無水14-ジオキサン1mL中のN-1r4r-4-メトキシ-5-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例20uのステップ1、270mg、0.61mmolの溶液に加えた。生成した混合物を、N2下、室温で2時間撹拌した。混合物を約1/3の体積に濃縮し、Et2O40mLを加えた。固形物が形成され、それを濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物をDCMと飽和水性NaHCO3との間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。もう一方の異性体9を含有する生成物174mg、84を、直ちに次のステップにそのまま用いた:MSmz342MHステップ3:1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-333-トリフルオロプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン2-オキソプロパンチオアミド中間体2、158mg、1.53mmol及び4-メトキシ-6-333-トリフルオロプロポキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例20u、ステップ2、174mg、0.51mmolを乾燥MeOH3mLに溶解し、生成した橙色溶液を、窒素雰囲気下、60°Cで一夜加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、溶媒をを真空で蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の0~30EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してもう一方の異性体5を含有する表題化合物175mg収率81を得た:1HNMRδ115-124134-153156-169175202240253-264308309-313335412644687724884MSmz387MHステップ4:1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-333-トリフルオロプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-333-トリフルオロプロポキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例20uステップ3、175mg、0.41mmol及びアンモニアMeOH中7M、3mL、21mmolを、マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、110°Cで30分間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をアンモニアMeOH中7M、3mL、21mmolに溶解し、マイクロ波反応器中、110°Cで30分間加熱した。この手順濃縮、アンモニアの添加及び加熱を2回繰り返した合計4回の実施。溶媒の蒸発後、残留物をEtOAcと2M水性クエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を2Mクエン酸で抽出した。有機層を捨てると同時に、合わせた水相を、50水性NaOHの添加によってpH12の塩基性にした。生成物をEtOAc2回で抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをEtOAcですすぎ、濾液を真空で濃縮した。分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物64mg収率38を得た:1HNMRδppm090108-127134-149180215269282-299315-322400-410608651675718MSmz410MH実施例20v1r4r-6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体65、611mg、1.99mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド435mg、3.59mmolを、2-メチル-テトラヒドロフラン40mLに溶解した。チタンIVエトキシド0.84mL、3.99mmolを加え、生成した混合物を週末にかけて80°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc85mLで希釈した。水3mLを、激しい撹拌下で加え、次いで混合物を1時間放置したままにした。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中のEtOAc0~70の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物244mg収率30を得た:MSmz410MHステップ2:6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M、1.489mL、5.96mmolを、無水14-ジオキサン25mL中のN-5-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例20v、ステップ1、244mg、0.60mmolの溶液に加えた。白色沈殿が直ちに形成され、生成した濁った混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物をNaHCO3水性で希釈し、DCMで抽出した。MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。表題化合物204mg定量的収率を得、それを、なんら精製することなく次のステップに用いた:MSmz306MHステップ3:6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例20v、ステップ2、204mg、0.67mmol、オルトギ酸トリメチル0.193mL、1.76mmol及び2-プロパノール5mLを、MWバイアルに加えた。バイアルを密閉し、混合物を60°C油浴で加熱した。MeOH15mL中の2-オキソプロパンチオアミド中間体2、138mg、1.34mmolを加え、生成した混合物を60°Cで一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーヘプタン中の0~50EtOAcを用いて単離して表題化合物167mg、収率64を得た:MSmz391MHステップ4:1r4r-6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-3-フルオロプロポキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例20v、ステップ3、167mg、0.43mmolを、マイクロ波バイアル中に置いた。アンモニアMeOH中7M、2mL、14mmolを加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニアMeOH中7M、2mL、14mmolを加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cで30分間加熱した。濃縮、アンモニアの添加及びMWによる120°Cの加熱のサイクルを、5回繰り返した。混合物を真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて単離して表題化合物40mg収率25を得た:1HNMRδppm093107-127131-148181195-210217283-299318388-395451461614675717MSmz374MH実施例20wN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロ-3-メチルピリジン-2-カルボキサミドDCM/DMF/THF2.0:2.0:0.5mLの混合物中の5-クロロ-3-メチルピコリン酸37.6mg、0.22mmolのスラリーに、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩45.5mg、0.24mmolを加えた。活性化された酸を含有する混合物を、アルゴン下で20分間撹拌した後、それを、DMF2.0mL中の1r4r-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例20j、ステップ1、57.0mg、0.18mmol、塩酸3M0.3mL、0.90mmol及びトリエチルアミン0.099mL、0.71mmolの冷たい0°C、外部温度撹拌溶液に加えた。2時間後、上のように調製した追加分の活性化された酸を、0°Cで加えた。混合物を0°Cで5分間、次いで室温で1時間撹拌した後、温度を30°Cに30分間高めた。反応物を、MeOH1.5mLの添加によってクエンチし、混合物を減圧で濃縮して粗生成物を得、それを分取クロマトグラフィーによって精製した。単離した物質を、MeOH1.5mL中の1.25MHClで処理して塩酸塩15mg、収率18として表題化合物を得た。1HNMRδppm114128-144164-178196-210246277305-316322335732-736762-7668371005MSmz466MH実施例20xN-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-フルオロピリジン-2-カルボキサミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩39.1mg、0.20mmolを、DCM0.5mL中の5-フルオロピコリン酸26.6mg、0.19mmolの懸濁液に加えた。溶液を、室温で10分間撹拌し、次いでDMF0.500mL中の4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例20j、ステップ1、49mg、0.16mmol及び2MHCl0.078mL、0.16mmolの氷冷溶液に滴加した。混合物を、0°Cで1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有する画分を貯め、MeOHを蒸発させた。DCMを加え、有機相を抽出し、相分離器を通して乾燥させ、蒸発させて表題化合物25mg、収率37を得た:1HNMRδppm099-110118-127145150-157183-190220294-306306-315325529715728748772824852978MSmz436MH実施例20y1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-[2-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-4-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19、75mg、0.20mmol、酢酸カリウム39.1mg、0.40mmol、ビスピナコラトジボロン55.7mg、0.22mmol及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物8.14mg、9.97μmolを、マイクロ波バイアル中のジオキサン2mLに溶かした。反応容器を密閉し、BiotageInitiator中、110°Cで30分間、次いで120°Cで15分間加熱した。冷却した後、K2CO355mg、0.40mmol、PdPh3P411.5mg、9.97μmol及び水0.3mL、続いてジオキサン1mL中の4-ブロモ-2-プロパ-1-イニルピリジン中間体33、39mg、0.20mmolを加えた。反応容器を密閉し、BiotageInitiator中、110°Cで30分間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のEtOAc0~100の勾配、次いでEtOAc:MeOH9:1を用いるフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物7mg、収率9を得た:1HNMRδppm096112-129139-150183208218290-313320656689742750758762849MSmz413MH実施例20z1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-[3-プロパ-1-イン-1-イルフェニル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンアルゴン下、ジオキサン2mL中のナトリウムテトラクロロパラデートII2.9mg、9.70μmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート5.2mg、20.0μmol、1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19、73mg、0.19mmol及び3-プロパ-1-イニルフェニルボロン酸中間体34、47mg、0.29mmolの混合物を、還流で一夜加熱した。3-プロパ-1-イニルフェニルボロン酸46.6mg、0.29mmolを加え、加熱を4時間継続した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物4.0mg収率5を得た。1HNMRδppm091-102110-132140-154184206218292-313321655675730-735735-742744-750MSmz412MH実施例20aa1r4r-6-5-ブロモピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンMeCN3.5mL及びDMF0.5mL中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19、130mg、0.35mmolの溶液を、アルゴン雰囲気下で44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン132mg、0.52mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物14.1mg、0.02mmol及びKOAc136mg、1.38mmolの混合物に加えた。混合物を、MWを用いて120°Cに30分間加熱した。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物14.1mg、0.02mmol及び35-ジブロモピリジン123mg、0.52mmolを加え、混合物を、MWを用いて120°Cに30分間加熱した。35-ジブロモピリジン123mg、0.52mmol、KOAc35mg、0.35mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物14.1mg、0.02mmol及び水100μLを加え、混合物を120°Cで30分間加熱した。35-ジブロモピリジン及び触媒の添加並びにその後の加熱のサイクルをもう1回行った。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、EtOAc及びヘプタン0~100、次いでMeOH及びDCM0~5の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。分取クロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物22mg収率14を得た。1HNMRδppm097113-130136-152183217291-298300309320654686742756819864873MSmz453MH及びmz451M-H実施例256-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモ-2356-テトラヒドロスピロ[インデン-24-ピラン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドチタンIVエトキシド2.119mL、10.14mmolを、2-メチル-テトラヒドロフラン12mL中の6-ブロモ-2356-テトラヒドロスピロ[インデン-24-ピラン]-13H-オン中間体10、1.14g、4.05mmol及び2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.688g、5.68mmolの溶液に加え、生成した混合物を70°Cで一夜撹拌した。室温に冷却したときに、MeOH1.5mL、飽和水性NaHCO35mL及びEtOAc10mLを加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過した。濾過ケークをEtOAc3×10mLで洗浄した。合わせた有機物をブライン30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の0~40EtOAcで溶離するシリカゲルカラム上で精製して表題化合物545mg収率35を得た;1HNMRδppm854780751388351314138124MSmz384MHステップ2:6-ブロモ-2356-テトラヒドロスピロ[インデン-24-ピラン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M0.683mL、2.73mmolを、無水14-ジオキサン1mL中のN-5-ブロモ-2356-テトラヒドロスピロ[インデン-24-ピラン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例25ステップ1、105mg、0.27mmolの溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Et2O3mLを加え、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、次いでDCM5mL及び飽和水性NaHCO35mLに溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく、次のステップに用いた。ステップ3:6-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-43H-チオン6-ブロモ-2356-テトラヒドロスピロ[インデン-24-ピラン]-13H-イミン実施例25ステップ2、235mg、0.84mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、173mg、1.68mmolを無水MeOH5mLに溶かし、生成した混合物を窒素雰囲気下、60°Cで3時間撹拌した。室温に冷却したときに、混合物を、ヘプタン中の0~50EtOAcで溶離するシリカゲルカラム上で濃縮し、精製して表題化合物385mg収率95を得た;1HNMRδppm1240753736703371344315229164155127MSmz365MHステップ4:6-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-43H-チオン実施例25ステップ3、415mg、1.14mmolを、NH3MeOH中7M、13mL、91mmolに溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cで2×1時間加熱した。混合物を濃縮し、生成した残留物をNH3MeOH中7M、13mL、91mmolに溶かし、次いで120°Cで1時間再び加熱した。混合物を濃縮し、生成した残留物をDCM10mL及び飽和水性NaHCO35mLに溶かし、相分離器に注いだ。有機層を集め、DCM中の0~10MeOH中の0.1MNH3で溶離するシリカゲルカラム上で濃縮し、精製して表題化合物295mg収率75を得た:1HNMRδppm736727668665365346338315300218166119MSmz348MH実施例26a6-3-クロロフェニル-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン実施例25、75mg、0.22mmol、3-クロロフェニルボロン酸40.4mg、0.26mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド8.86mg、10.77μmol、2M水性K2CO30.215mL、0.43mmol及び14-ジオキサン2mLの混合物をバイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで15分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をブライン3mLで希釈し、DCM3×3mLで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、生成した残留物を分取クロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を含有する画分を貯め、溶媒を真空で除去し、生成した水性残留物を、DCM3×3mLで抽出した。合わせた有機物を相分離器に通過させ、濃縮した。生成した残留物をMeOH2mLに溶かし、真空オーブン中、40°Cで週末にかけて乾燥させて表題化合物36mg収率44を得た;1HNMRδppm755749739680661366348340322308219172122MSmz380MH実施例26c6-3-クロロ-4-フルオロフェニル-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-2356-テトラヒドロ-3H-ジスピロ[イミダゾール-21-インデン-24-ピラン]-4-アミン実施例25、75mg、0.22mmol及び3-クロロ-4-フルオロベンゼンボロン酸45.1mg、0.26mmolから出発して、実施例26aに記載したように、表題化合物を収率42で合成した;1HNMRδppm772752742680660366348340320307219171123MSmz398MH実施例276-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモ-44-ジフルオロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモ-44-ジフルオロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体11、819mg、2.60mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド630mg、5.20mmol及びチタンエトキシド1.874mL、9.10mmolを、2-MeTHF9mLに溶解し、MWを用いて120°Cに1時間加熱した。EtOAc20mL及びNaHCO3水性、飽和、2mLを撹拌下で加えた。混合物を撹拌することなく1時間放置したままにした。有機相を濾過によって集め、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。n-ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物340mg、収率31を得た。1HNMRδppm125156-171210312749781843-863MSmz418MHステップ2:6-ブロモ-44-ジフルオロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M、3.38mL、13.51mmolを、無水14-ジオキサン4mL中のN-5-ブロモ-44-ジフルオロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例27ステップ1、565mg、1.35mmolの溶液に加えた。生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。Et2O2mLを加え、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物をDCM8mLと飽和水性NaHCO38mLとの間で分配した。相を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。6-ブロモ-44-ジフルオロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン418mg、収率99を得、それを次のステップに直接用いた。MSmz314MHステップ3:6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-ブロモ-44-ジフルオロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例27ステップ2、418mg、1.33mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、412mg、3.99mmolを、乾燥MeOH6mLに溶解し、生成した溶液を、N2g下、60°Cで一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、形成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、表題化合物387mg、収率73を得た。1HNMRδppm129-147149-162181-2082283093157027337531242MSmz3990MHステップ4:6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンアンモニアMeOH中7M1.5mL、10.5mmol中の6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例27ステップ3、57mg、0.14mmolを、マイクロ波反応器中、100°Cで40分間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニアMeOH中7M1.5mL、10.5mmol中に再溶解し、MWを用いて100°Cで40分間加熱した。混合物を濃縮した。CHCl3/MeOH40:1~30:1~20:1の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により表題化合物21mg、収率39を得た:1HNMRδppm115-129147161-173173-197218298308667726737MSmz382MH実施例28c6-5-クロロピリジン-3-イル-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンナトリウムテトラクロロパラデートII7.70mg、0.03mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート7.02mg、0.03mmol、6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例27、100mg、0.26mmol及び5-クロロピリジン-3-イルボロン酸52.0mg、0.31mmolを、マイクロ波バイアルに加え、2-メチル-テトラヒドロフラン1mLに溶解した。K2CO32M水性0.392mL、0.78mmolを加え、バイアルをArgでフラッシュし、ふたをした。混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cで45分間加熱した。追加のナトリウムテトラクロロパラデートII7.70mg、0.03mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート7.02mg、0.03mmol及び0.5当量の5-クロロピリジン-3-イルボロン酸を反応混合物に加え、それを90°Cに1時間加熱した。水を加え、残留物をEtOAc×3で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムSiO24g、DCM中のMeOH9:1中の7MNH3/DCM0~100上で精製して表題化合物41mg、収率38を得た。1HNMRδppm123-132152172179-198219308316662690743760810857872MSmz4152MH実施例28dN-4-アミノ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドステップ1:44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例27、116mg、0.30mmol、トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン40mg、0.30mmol、ヨウ化銅I29mg、0.15mmol及びK2CO3126mg、0.91mmolを、マイクロ波バイアル中の乾燥ジメチルスルホキシド3mL中で混合した。混合物を、アルゴン下、室温で30分間撹拌した。アンモニアH2O中30~330.285mL、4.55mmolを加え、バイアルを密閉し、マイクロ波合成装置中、110°Cで3時間加熱した。追加のヨウ化銅I29mg、0.15mmol及びトランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン40mg、0.30mmolを加え、次いで混合物を110°Cに4時間加熱した。混合物をEtOAc10mLで希釈し、ブライン10mLで洗浄した。水層をEtOAc2×10mLで抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、シリカSiO24gのショートカラムに適用し、DCM中の0~100MeOH及びDCM1:9中の7MNH3で溶離して表題化合物46mg、収率48を得た:1HNMRδppm117148164-196211-217283290475583637650690MSmz3191MHステップ2:N-4-アミノ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロピリジン-2-カルボキサミドN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩36mg、0.19mmolを、DCM0.5mL中の5-クロロピコリン酸27mg、0.17mmolの懸濁液に加えた。得られた橙色溶液を5分間撹拌し、次いでDMF0.5mL中の44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-46-ジアミン実施例28dステップ1、46mg、0.14mmol及び2M水性HCl0.072mL、0.14mmolの氷冷溶液に2分かけて滴加した。混合物を0°Cで10分間撹拌し、次いで一夜、室温に達するにまかせた。溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物11mg、収率17を得た:1HNMRδppm123151166-198218299308663723-7297628108188741050MSmz4581MH実施例28h44-ジフルオロ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-44-ジフルオロ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例27、100mg、0.26mmol及び5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、50.5mg、0.31mmolから出発して、実施例28cに記載したように表題化合物26mg、収率24を製造した。1HNMRδppm122-130151171178-197209219306315661685741756791851867MSmz4192MH実施例295-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドメチルTHF15mL中の5-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-オン中間体12、2.8g、9.00mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.024g、16.20mmolの混合物に、チタンエトキシド3.71mL、18.00mmolを加え、反応物を還流に加熱した。21時間後、反応物を室温に冷却するにまかせ、その後、それをEtOAc150mLで希釈した。水12mLを、激しい撹拌下で10分かけて滴加し、次いで混合物を、撹拌することなく1.5時間放置したままにした。固形物を濾過し、有機物を蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物2.41g収率65を得た:1HNMRδppm133181212333342694759853MSmz415MHステップ2:5-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-イミン無水14-ジオキサン40mL中のN-5-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例29ステップ1、2g、4.83mmolの溶液に、14-ジオキサン中の4MHCl12.07mL、48.27mmolを加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Et2O30mLを加え、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、次いでDCM40mLと飽和水性NaHCO340mLとの間で分配した。相を分離し、有機層を濃縮し、粗表題化合物1.37gを得、それを、次のステップに直ちに用いた:MSmz309Mステップ3:5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-43H-チオン5-ブロモ-4-メトキシ-3H-スピロ[ベンゾフラン-21-シクロヘキサン]-3-イミン実施例29ステップ2、1.37g、4.41mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.909g、8.81mmolを、乾燥MeOH25mLに溶解し、生成した橙色溶液を、窒素雰囲気下、60°Cで一夜加熱した。追加の2-オキソプロパンチオアミド400mgを加え、撹拌を継続した。24時間後、混合物を室温に冷却するにまかせ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中の0~100EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物373mg収率21を得た。1HNMRδppm135147187197229313411699716748MSmz396MHステップ4:5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-43H-チオン実施例29ステップ3、365mg、0.92mmol及びMeOH中の7Mアンモニア10mL、70.00mmolの混合物を、マイクロ波バイアル中に調製した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、120°Cで30分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をMeOH中の7Mアンモニア4mLに溶解し、MWを用いて、もう1回、120°Cで30分間加熱した。再び、混合物を濃縮し、MeOH中の7Mアンモニア10mL、70.00mmolを加え、混合物を120°Cで加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物をDCM中の20MeOHに溶解し、シリカパッドを通して濾過し、DCM中の20MeOHで溶離した。有機層を濃縮した後、残留物にDCMを加えた。形成された固形物を濾過し、DCMで洗浄し、表題化合物94mg収率27を得た。母液を濃縮し、Et2Oを加え、固形物を濾過し、乾燥させ、表題化合物の第2の収穫物85mg、収率24を得た。1HNMRδppm119143180195220307321668674687731MSmz379MH実施例30b5-3-クロロフェニル-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン3-クロロフェニルボロン酸47.7のmg、0.31mmol、5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン実施例29、77mg、0.20mmol及び11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII8.37mg、10.18μmolを、マイクロ波バイアル中に置き、乾燥ジオキサン2mLに溶解した。K2CO3の2M水溶液0.204mL、0.41mmolを加え、混合物を窒素ガスで脱気し、混合物をマイクロ波反応器中、120°Cで20分間加熱した。混合物を、5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン10mg0.03mmolからの第2の反応物と合わせ、濃縮した。EtOAc7mL及びNaHCO3の飽和水溶液5mLを加え、相を分離した。水相をEtOAc5mLで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物38.5mg収率41を得た。1HNMRδppm121146182198221309322671685698732740747751754MSmz410MH実施例30d5-5-クロロピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミンナトリウムテトラクロロパラデートII2.294mg、7.80μmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート4.19mg、0.02mmol、5-クロロピリジン-3-イルボロン酸25.8mg、0.16mmol及び5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン実施例29、59mg、0.16mmolを、バイアルに加えた。2-メチル-テトラヒドロフラン1mL及び2M水性K2CO30.234mL、0.47mmolを加え、溶液に窒素ガスをバブリングすることよって混合物を脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱し、粗混合物を、5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン20mg0.05mmolからの第2の反応物と合わせた。水5mL及びEtOAc5mLを加え、相を分離した。水相をEtOAc5mLで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。DCM中、MeOH中の7MNH3を1.2含有するMeOHの0~10の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物36mg収率56を得た:1HNMRδppm122146181197221310322671701761808851872MSmz411MH実施例30e4-メトキシ-5-メチル-5-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]ジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、57.4mg、0.36mmol、11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-ジクロロパラジウムII9.79mg、0.01mmol、炭酸セシウム233mg、0.71mmol及び5-ブロモ-4-メトキシ-5-メチルジスピロ[シクロヘキサン-12-[1]ベンゾフラン-32-イミダゾール]-4-アミン実施例29、90mg、0.24mmolを、DME:EtOH:水の6:3:1混合物2mLに溶解し、マイクロ波反応器中、150°Cで15分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAc7mLと飽和水性NaHCO35mLとの間で分配した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。分取クロマトグラフィーによって粗生成物を精製して表題化合物41mg収率42を得た。1HNMRδppm122146181198209221310322670695699756791847867MSmz415MH実施例456-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミンステップ1:N-6-ブロモ-56-ジヒドロ-4H-スピロ[クロメン-23-ピラン]-43H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモ-56-ジヒドロ-4H-スピロ[クロメン-23-ピラン]-43H-オン中間体26、2.007g、6.75mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.228g、10.13mmol及びチタンエトキシド2.78mL、13.51mmolを、メチルTHF16mLに溶解し、還流に19時間加熱した。反応物を室温に冷却したままにして、EtOAc80mL及びNaHCO3飽和、5mLを撹拌下で加えられた。混合物を、1時間放置したままにした。有機相を、濾過によって集め、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させて、NMRによって決定された1:1の比率のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た2.63g、収率97:1HNMRδppm134150-157160-168173187-209299326333345-361364377-393688-693748798MSmz4019MHステップ2:6-ブロモ-56-ジヒドロ-4H-スピロ[クロメン-23-ピラン]-43H-イミンHCl14-ジオキサン中4M0.395mL、12.99mmolを、無水14-ジオキサン6mL中のN-6-ブロモ-56-ジヒドロ-4H-スピロ[クロメン-23-ピラン]-43H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例45ステップ1、520mg、1.30mmolの懸濁液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。沈殿が形成された。沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄した。次いで、固形物を、DCM及び飽和水性NaHCO3に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮した。表題化合物を、さらになんら精製することなく、次のステップに直接用いた。ステップ3:6-ブロモ-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-43H-チオン2-オキソプロパンチオアミド中間体2、289mg、2.80mmol及び6-ブロモ-56-ジヒドロ-4H-スピロ[クロメン-23-ピラン]-43H-イミン実施例45ステップ2、331.4mg、1.12mmolを、アセトニトリル3mLに溶解し、MWを用いて、120°Cに20分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製したが、副生物と共に共溶出された。完全に純粋ではない生成物を、混合物として次のステップに用いた。ステップ4:6-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン6-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-43H-チオン実施例45ステップ3、319mg、0.84mmolを、アンモニアMeOH中7M、10mL、70.00mmolに溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cで2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニアMeOH中7M、10mL、70.00mmolを加え、MWを用いて、反応物を120°Cで1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成した残留物をDCM及び飽和NaHCO3に溶かし、相分離器に注いだ。有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100EtOAcの勾配、続いてDCM中の1NH3入り0~40MeOHの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させて、NMRによって決定された1:1の比率のジアステレオマー混合物として表題化合物130mg、収率43を得た:1HNMRδppm141-149176-189189-195195-206221223316341351369392407-412645647657661682725726MSmz3660MH6-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミンの異性体の分離6-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン実施例45ステップ4のジアステレオマー混合物を、分取クロマトグラフィー流速100mL/分で15分かけてA95MilliQ水中の0.05MNH4OAc及び5MeCN中の15~55B100MeCNの勾配を適用するXBridgeC1810μm50×250mmカラムを備えたGilsonPrep系を用いて、分離3回の別々の注入して以下を得た:未確定の絶対配置を有し、保持時間12.5分の異性体10.143g、収率11.5:1HNMRδppm154-161184196-206213-218236357370380-386403660688725MSmz3660MH未確定の絶対配置を有し、保持時間13.1分の異性体20.109g、収率9:1HNMRδppm152-160172186195-206220-226237357366380-386395659688725MSmz3660MH実施例46a6-3-クロロフェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン異性体16-ブロモ-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン実施例45異性体1、116mg、0.32mmol、3-クロロフェニルボロン酸64.7mg、0.41mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド26.0mg、0.03mmol、K2CO32M水性0.318mL、0.64mmol及び14-ジオキサン2mLの混合物をマイクロ波バイアルに加えた。バイアルにふたをし、排気し、アルゴンを充填した。バイアルを、マイクロ波反応器中130°Cで20分間加熱した。ブラインを加え、残留物をDCM×3で抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮した。水及びDCMを加え、層を分離した。有機相を相分離器で乾燥させ、濃縮して、未確定の配置を有する表題化合物の異性体138.5mg、収率30を得た:1HNMRδppm144-153183-192201222341-348356367-373399658662695731-739739-747MSmz396MH異性体26-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン実施例45異性体2、102mg、0.28mmolを、実施例46a、異性体1に記載されたように処理して、未確定の配置を有する表題化合物の異性体252mg、収率46を得た:1HNMRδppm145-151180-191204206-211225340-347354368-374394654659695732-736736-740741743-747MSmz396MH実施例46b6-3-クロロ-4-フルオロフェニル-5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン異性体16-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン実施例45異性体1、77mg、0.21mmol及び3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸47.9mg、0.27mmolを、実施例46異性体1に記載された条件を用いて反応させて、未確定の配置を有する表題化合物の異性体133mg、収率38を得た:1HNMRδppm144-152181-192197-205222341-348356367-374398657660694738-746760MSmz414MH異性体26-ブロモ5-メチル-56-ジヒドロ-4H-ジスピロ[イミダゾール-24-クロメン-23-ピラン]-4-アミン実施例45異性体2、77mg、0.21mmol、及び3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸47.9mg、0.27mmolを、実施例46異性体1に記載された条件を用いて反応させて、未確定の配置を有する表題化合物の異性体224mg、収率27を得た:1HNMRδppm141-154178-192199-213225340-347354368-374394653658694739-746758-763MSmz414MH実施例476-ブロモ-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-6-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルクロマン-4-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルクロマン-4-オン中間体27、1.5g、4.82mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.052g、8.68mmolを、乾燥2-メチル-テトラヒドロフラン12mLに溶解した。ニートのチタンエトキシド1.788mL、8.68mmolを加えた。生成した混合物を、MWによって130°Cで60分間加熱した。混合物をEtOAc150mLで希釈し、反応混合物を激しく撹拌しながら、水40mLを滴加した。撹拌を15分間継続した。固形物をデカントし、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、シリカ約10gのパッドを通して直接、真空濾過し、真空で濃縮して表題化合物1.8g、収率90を得た。MSmz414MHステップ2:6-ブロモ-4-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-51H-チオンN-6-ブロモ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルクロマン-4-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例47ステップ1、0.5g、1.21mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.373g、3.62mmolを、乾燥マイクロ波バイアル中の乾燥アセトニトリル4.0mLに溶解した。バイアルを密閉し、MWを用いて130°Cで20分間加熱した。溶媒を蒸発させて粗表題化合物を得、それを、次の反応に直接用いた。MSmz395MHステップ3:6-ブロモ-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-4-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-51H-チオン実施例47ステップ2、3.78g、9.56mmolを、MeOH中の7Nアンモニア溶液30.1mL、210mmolに溶解し、MWを用いて100°Cで1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCMに再溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。2つの異性体混合物を、0.05M水性酢酸アンモニウム中のアセトニトリルの勾配溶離によるX-BridgeC1850×250mmカラムを備えたGilsonRPHPlC系を用いて分離して以下を得た:保持時間13.75分の異性体混合物1241mg、収率7:MSmz378MH、及び保持時間14.53分の異性体混合物2206mg、収率6:MSmz378MHステップ4:6-ブロモ-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離実施例47ステップ3からの異性体混合物1中の異性体60mgを、ChiralCelOD-H;4.6250mm;5μmカラム並びに流速3mL/分の10MeOH0.1ジエチルアミンを含有する及び90CO2からなる移動相を用いるキラルSFC上で分離して以下の未確定の絶対配置を有する立体異性体を得た:保持時間7.63分の異性体113.7mg、収率11:1HNMRδppm148166183198241248338392425433655679722MSmz378MH保持時間8.67分の異性体215.7mg、収率13:1HNMRδppm146153167183199244250338392425432656679724MSmz378MH保持時間10.60分の異性体37.6mg、収率6:1HNMRδppm146156167183197235240338393426447672679724MSmz378MH保持時間11.64分の異性体47.8mg、収率6.5:1HNMRδppm145155167183197234240338393426447671679724MSmz378MH実施例47ステップ3からの異性体混合物2中の異性体60mgを、ChiralpakAD-H;20250mm;5μmカラム;並びに流速50mL/分の15IPA0.1ジエチルアミンを含有する及び85CO2からなる移動相を用いてキラルSFC上で分離して、以下の未確定の絶対配置を有する立体異性体を得た:保持時間5.49分の異性体514.2mg、収率11:1HNMRδppm144166198243257345392441657680724MSmz378MH保持時間6.27分の異性体64.4mg、収率4:1HNMRδppm149164197239248343393453674680725MSmz378MH保持時間7.17分の異性体714.3mg、収率12:1HNMRδppm144166199243257345393441657680724MSmz378MH保持時間8.98分の異性体845mg;収率4:1HNMRδppm143163194204231247343394453671678723MSmz378MH実施例48a6-3-クロロフェニル-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン実施例47ステップ3、0.181g、0.48mmolからの異性体混合物1、3-クロロフェニルボロン酸0.112g、0.72mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド0.035g、0.04mmol、K2CO32M水性0.479mL、0.96mmol及び14-ジオキサン4mLの混合物を、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで15分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をブライン3mLで希釈し、DCM3×3mLで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、生成した残留物をMeOH1.5mLに溶かし、濾過し、分取クロマトグラフィーによって精製した。立体異性体を、PhenomenexLuxC4;4.6250mm;5μmカラム上のキラルSFCHPlC、並びに20MeOH0.1ジエチルアミンを含有する及び80CO2からなる移動相及び流速50mL/分を用いて分離して以下を得た:保持時間6.77分の異性体12S4R-6-3-クロロフェニル-5-メチル-2-[3R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-23-ジヒドロスピロ[クロメン-42-イミダゾール]-4-アミン:23mg、収率12:1HNMRδppm170186202245257340394430439659698724729734739MSmz410MH保持時間7.85分の未確定の絶対配置を有する異性体219mg、収率10:1HNMRδppm169186202244257340394430440659698724728733739MSmz410MH保持時間10.03分の未確定の絶対配置を有する異性体312mg、収率6:1HNMRδppm168186201234247340394431454675698723730734740MSmz410MH保持時間11.65分の異性体42R4R-6-3-クロロフェニル-5-メチル-2-[3s-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-1233-テトラヒドロスピロ[クロメン-42-イミダゾール]-4-アミン:10mg、収率5:1HNMRδppm169186201234247340395431454676697723730734740MSmz410MH6-ブロモ-5-メチル-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン実施例47ステップ3からの異性体混合物2、0.146g、0.39mmolを、上記のように3-クロロフェニルボロン酸0.091g、0.58mmolと反応させた。異性体を、キラルHPlC方法を用いて分離した:方法1:OD-H;20250mm;5μmカラムを備えたSFCHPlC並びに流速50mL/分の150.1ジエチルアミンを含有するIPA/EtOH50:50及び85CO2からなる移動相により以下を得た:保持時間8.94分の未確定の絶対配置を有する異性体529mg、収率15:1HNMRδppm167202246265344352395446660699724729735739MSmz410MH及び保持時間11.11分の未確定の絶対配置を有する異性体69mg、収率5:1HNMRδppm160198207236256343351396460676698724730736741MSmz410MHまた、異性体混合物1を、方法2:PhenomenexLuxC4;20250mm;5μmカラムを備えたSFCHPlC、並びに流速50mL/分の20MeOH0.1ジエチルアミンを含有する及び80CO2からなる移動相を用いてさらに分離して以下を得た:保持時間6.64分の異性体72R4R-6-3-クロロフェニル-5-メチル-2-[3R-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-1233-テトラヒドロスピロ[クロメン-42-イミダゾール]-4-アミン:8mg、収率4:1HNMRδppm165198208232255343351396461676697723730734741MSmz410MH及び保持時間10.30分の異性体82S4R-6-3-クロロフェニル-5-メチル-2-[3s-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-1233-テトラヒドロスピロ[クロメン-42-イミダゾール]-4-アミン:25mg、収率13:1HNMRδppm168201243264345352395447660698724728733739MSmz410MH実施例496-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチル-スピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルクロマン-4-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドチタンIVエトキシド6.18mL、29.48mmolを、アルゴン下、乾燥THF150mL中の6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルクロマン-4-オン中間体28、4g、11.79mmolの溶液に加えた。溶液を5分間撹拌した後、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.715g、14.15mmolをひとかたまりで添加した。反応物を、加熱浴温度80°Cで週末にかけて約70時間で還流させた。反応物を室温に冷却し、EtOAc300mLで希釈した。飽和NaHCO3150mLを、激しい撹拌下で加えた。5分後、珪藻土を加え、混合物をさらに10分間撹拌した。珪藻土を通してスラリーを濾過しEtOAcで洗浄し、濾液を減圧で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘプタンによって精製して表題化合物4.93g、収率95を得た:MSmz442MHステップ2:6-ブロモ2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-51H-チオン乾燥DMF15mL中の2-オキソプロパンチオアミド中間体2、3.29g、31.94mmolの溶液を、アルゴン下、乾燥マイクロ波バイアル中のN-6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルクロマン-4-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例49ステップ1、4.71g、10.65mmolに加えた。バイアルを密閉し、120°Cで30分間加熱した。生成物を単離せず、次の反応の溶液に直接用いた:MSmz421M-Hステップ3:6-ブロモ2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン前のステップからの6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-51H-チオン実施例49ステップ2を、マイクロ波バイアル中の乾燥DMF4mLに直接溶解した。MeOH中の7Mアンモニア18mL、126mmolを加えた。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、100°Cで60分間加熱した一定の保持時間。混合物を濃縮し、残留物をアンモニアMeOH中7M、18mL、126mmolに溶解し、マイクロ波反応器中、120°Cで30分間加熱した。このサイクルを、さらに3回繰り返した。溶媒を蒸発させた後、残っている生成物を、フラッシュクロマトグラフィーDCM中0~7MeOHNH3にかけて異性体の混合物1.29g、2つのステップで収率30として表題化合物を得た:MSmz406MHステップ4:6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離:6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン実施例49ステップ3、1.28g、3.15mmolを、X-BridgeC1850×250mmカラムを備えたGilsonRPHPlC系を用いて0.05M水性酢酸アンモニウム中のアセトニトリルの勾配溶離により精製した。精製により異性体の2つの混合物を得た:保持時間8.11分の異性体混合物1:182mg、収率14:MSmz406MH保持時間8.68分の異性体混合物2:608mg、収率47:MSmz406MH実施例506-3-クロロフェニル-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン実施例49ステップ4からの異性体混合物1、0.08g、0.20mmol、3-クロロフェニルボロン酸0.046g、0.30mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド0.015g、0.02mmol、2M水性K2CO3溶液0.197mL、0.39mmol及び14-ジオキサン1.5mLを、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物の異性体混合物130mg、収率35を得た:1HNMRδppm128148164191211240251374385448681701726732740MSmz438MH上と同じ手順を用いるが、6-ブロモ2-22-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5-メチルスピロ[クロマン-42-イミダゾール]-4-アミン実施例49ステップ4からの異性体混合物2、0.102g、0.25mmolから出発して、表題化合物の異性体混合物235mg、収率32を得た:1HNMRδppm129150166190217251262374386429664703727732740818MSmz438MH実施例517-ブロモ-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミンステップ1:N-7-ブロモ-34-ジヒドロナフタレン-12H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド7-ブロモ-34-ジヒドロナフタレン-12H-オン5g、22.21mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド4.04g、33.32mmol及びチタンエトキシド9.15mL、44.43mmolを2-MeTHF50mLに溶解し、還流に22時間加熱した。反応物を室温に冷却したままにし、EtOAc20mL、NaHCO3飽和、5mL及び水を撹拌下で加えた。混合物を、撹拌することなく1時間放置したままにした。有機相を濾過によって集め、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物7.29gを得、それを精製することなく、次のステップに用いた:1HNMRδppm134200-210277-286301-312328709750825MSmz328MHステップ2:7-ブロモ-34-ジヒドロナフタレン-12H-イミンHCl14-ジオキサン中4M6.75mL、222.07mmolを、無水14-ジオキサン50mL中のN-7-ブロモ-34-ジヒドロナフタレン-12H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例51ステップ1、7.29g、22.2mmolの懸濁液に加えた。生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し。次いで、固形物をDCM及び飽和水性NaHCO3に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮した。生成物を、次のステップに直接用いた。ステップ3:7-ブロモ-4-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-51H-チオン7-ブロモ-34-ジヒドロナフタレン-12H-イミン実施例51ステップ2、3g、13.39mmolを、MeOH70mL及びTHF10mLに溶解した。2-オキソプロパンチオアミド4.14g、40.16mmol、中間体2を加えた。溶液を60°Cで一夜加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、形成された沈殿を濾過し、冷MeOHで洗浄し、真空で乾燥させた。母液を濃縮した。合わせた沈殿及び濃縮した母液を、その後の2種のフラッシュクロマトグラフィー1:SiO240g、DCM中のMeOH中の0~300.2NH3、2:SiO280g、DCM中のMeOH中の0~100.2MNH3を用いて精製して表題化合物1.05g、収率25を得た。MSmz309MHステップ4:7-ブロモ-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン7-ブロモ-4-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-51H-チオン実施例51ステップ3、1g、3.23mmolを、アンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolに溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、110°Cで30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。アンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolを加え、MWを用いて、再び反応物を110°Cで30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。アンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolを加え、MWを用いて、再び反応物を110°Cで30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc20mLに溶解した。生成した混合物を、0.1Mクエン酸2×10mLで抽出した。有機層を捨てると同時に、50NaOH水性の添加によって水相をpH12の塩基性にし、DCM3×20mLで抽出した。有機相を相分離器で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物0.619g、収率65を得た。生成物20mgを、フラッシュクロマトグラフィーSiO24g、MeOH中の0.1MNH3中のDCMを用いて精製して表題化合物10mgを得た。1HNMRδppm188-199207-216220231-2372926687047251HNMRδppm184194203-212215234291669711729MSmz292MH実施例527-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミンナトリウムテトラクロロパラデートII3.52mg、0.01mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート6.43mg、0.02mmol、5-クロロピリジン-3-イルボロン酸51.6mg、0.31mmol及び7-ブロモ-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン実施例51ステップ4、70mg、0.24mmolをバイアルに加えた。2-メチル-テトラヒドロフラン1mL及びK2CO32M水性0.359mL、0.72mmolを加え、混合物をN2gバブリングによって脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。EtOAc5mL及び水5mLを加え、相を分離した。水相をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO24g、DCM中の0.1MNH3を含有する0~10MeOHによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、表題化合物26mg、収率33を得た。1HNMRδppm185-194201208-217217-227235302684734748797848857MSmz325MH実施例535-メチル-7-5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、66mg、0.33mmol及び7-ブロモ-5-メチル-34-ジヒドロ-2H-スピロ[イミダゾール-21-ナフタレン]-4-アミン実施例51、75mg、0.26mmolから出発して、実施例52に記載したように表題化合物19mg、収率22を製造した。1HNMRδppm186-193201208209-217217-226234302680733745785844852MSmz329MH実施例546-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモスピロ[シクロブタン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモスピロ[シクロブタン-12-インデン]-13H-オン中間体38、1.1g、4.38mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.96g、7.88mmol、及びチタンエトキシド1.805mL、8.76mmolを、メチルTHF20mLに溶解し、還流に一夜加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、次いでそれをEtOAc150mLで希釈した。水22mLを、激しい撹拌下で10分かけて滴加し、次いで混合物を、撹拌することなく1.5時間放置したままにした。固形物を濾過し、有機物を蒸発させ、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/酢酸エチル8:1によって精製して表題化合物2.1g、収率77を得、次のステップにそのまま用いた:MSmz354MHステップ2:6-ブロモスピロ[シクロブタン-12-インデン]-13H-イミン塩酸14-ジオキサン中4M、14.89mL、59.55mmolを、無水14-ジオキサン60mL中のN-5-ブロモスピロ[シクロブタン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例54ステップ1、2.11g、5.96mmolの溶液に加え、生成した混合物を、アルゴン雰囲気下で3時間撹拌した。Et2O4mLを加え、沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄し、DCM100mLと飽和水性NaHCO3100mLとの間で分配した。相を分離し、有機層を濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく、そのまま用いた。ステップ3:6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-ブロモスピロ[シクロブタン-12-インデン]-13H-イミン実施例54ステップ2、1.49g、5.96mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、1.844g、17.88mmolを、乾燥MeOH12mLに溶解し、生成した溶液を、アルゴン雰囲気下、60°Cで一夜加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、次いで濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/EtOAc12:1~10:1によって精製して表題化合物1.62g、収率81を得た:NMR1HNMRδppm173-207242313-338710721742-747915MSmz337MHステップ4:6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例54ステップ3、1.62g、4.83mmol及びアンモニアMeOH中7M、15.2mL、106mmolを、マイクロ波バイアル中で一緒に混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアンモニアMeOH中7M、15.2mL、106mmolに溶解し、もう1回、マイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。このサイクルを、さらに4回繰り返した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、2M水性塩酸で酸性化し、EtOAcで洗浄した。水相を、塩基性のpHに達するまで2MNaOHで処理し、次いでEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、有機相を2Mクエン酸で酸性化した。水相を、塩基性のpHに達するまで、2MNaOHで処理し、次いでEtOAcで抽出した。表題化合物を含有する有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、50水性NaOHで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して表題化合物1.0g、収率65を得た:NMR1HNMRδppm148-167173-186208-217219306-320665671726735MSmz318MH実施例556-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンナトリウムテトラクロロパラデートII2.77mg、9.43μmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート5.06mg、0.02mmol、5-クロロピリジン-3-イルボロン酸40.6mg、0.25mmol及び6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例54、60mg、0.19mmolを、バイアルに加えた。2-メチル-テトラヒドロフラン1mL及び2M水性K2CO30.283mL、0.57mmolを加え、混合物をN2gバブリングによって脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、90°Cで30分間加熱した。EtOAc5mL及び水5mLを加え、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。DCM中、MeOH中の1.27MNH3を含有する、0~10MeOHの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物収率7751mgを得た。1HNMRδppm162183216221323660694743758810857871MSmz351MH実施例565-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例5480mg、0.25mmol及び5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、53mg、0.33mmolから出発して、実施例55に記載した方法によって表題化合物60mg、収率68を製造した。1HNMRδppm159183209216221323660689741754791852867MSmz355MH実施例575-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体実施例56、47mg、0.13mmolを、ChiralCelOD-H;20250mm;5μmカラムを備えたSFCBergerMultigramII分取HPlC、並びに流速50mL/分の30MeOH0.1DEAを含有する及び70CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:保持時間2.4分の未確定の絶対配置を有する異性体116mg、収率34:1HNMRδppm158183209216221323659689741755791852867MSmz355MH及び保持時間7.2分の未確定の絶対配置を有する異性体215mg、収率33:1HNMRδppm161182209216221323660689741754791852867MSmz355MH実施例586-シクロプロピルエチニル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-1、2-インデン-1、2-イミダゾール]-4-アミンアルゴン下、DMF10mL中の6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例54、0.10g、0.31mmolの溶液に、エチニルシクロプロパン0.031g、0.47mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.036g、0.03mmol及びトリエチルアミン1.31mL、9.43mmolを加えた。反応混合物を、室温で5分間撹拌した後、ヨウ化第一銅8.98mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を65°Cで一夜撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.046g、収率48を得た:1HNMRδppm060-073077-089146150-165172-185208-216218307-323654660716720-727MSmz304MH実施例596-33-ジメチルブタ-1-イン-1-イル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-1、2-インデン-1、2-イミダゾール]-4-アミンアルゴン下、DMF10mL中の6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロブタン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例54、0.100g、0.31mmolの溶液に、33-ジメチルブタ-1-イン0.039g、0.47mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.036g、0.03mmol及びトリエチルアミン1.31mL、9.43mmolを加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌した後、ヨウ化第一銅8.98mg、0.05mmolを添加した。反応混合物を65°Cで一夜撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.039g、収率38を得た:1HNMRδppm124147-166173-184209-217218316653660714724MSmz320MH実施例601r4r-6-5-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン287mg、1.13mmol、1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19、213mg、0.57mmol及び酢酸カリウム167mg、1.70mmol及びジオキサン3mLを加え、混合物をアルゴンg流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl232.4mg、0.04mmolを加え、混合物をN2雰囲気下で還流に1.5時間加熱した。44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン120mg、0.47mmolを加え、反応物を還流に一夜加熱した。揮発性物質を真空で除去し、残留物1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンMSmz424MH80mgを、5-ブロモ-3-クロロ-2-メチルピリジン中間体43、47mg、0.23mmol、K2CO30.38mL、0.76mmol及びジオキサン2mLと混合した。混合物を、アルゴンg流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物138mg、0.19mmolを加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、140°Cで30分間加熱した。EtOAcを加え、混合物をブライン及び水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO212g、DCM中の0.1MNH3を含有する0~20MeOHによって精製した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。水相をDCMで抽出し、相分離器を用いて相を分離した。有機相を真空中で濃縮し、表題化合物5mg、収率6を得た:1HNMRδppm111124-143149163190-200232261304-312315325333699747755799851MSmz423MH実施例611r1R4R-6-5-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、0.4g、0.66mmolを、2-メチル-テトラヒドロフラン5mLに溶解した。水3mL中のKOH0.4g、7.13mmolを加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、水相を除去し、残留物を2MK2CO3溶液3mLで洗浄した。水相を除去し、有機相をマイクロ波バイアルへ移した。3-クロロ-2-メチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルピリジン中間体44、0.200g、0.79mmol、続いてK2CO32.0M、0.986mL、1.97mmolを加えた。Argを混合物にバブリングした。ナトリウムテトラクロロパラデートII9.67mg、0.03mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート0.018g、0.07mmolを加え、バイアルを閉じ、MWを用いて100°Cで30分間加熱した。室温に冷却した後、水及び2-MeTHFを加え、水相を除去した。有機相をブライン及び水で洗浄し、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO240g、ヘプタン中の0~100EtOAcの勾配溶離、続いてフラッシュクロマトグラフィーSiO240g、DCM中の0~10MeOH0.2MNH3を含有するの勾配溶離を用いて精製して表題化合物0.065g、収率23を得た:1HNMRδppm090-102109-131135-155183217252-259289-303303-313319654684740754800858MSmz423MH実施例621r4r-6-5-クロロ-2-メチルピリジン-3-イル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン3-ブロモ-5-クロロ-2-メチルピリジン中間体41、47mg、0.23mmol、1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例60で製造、80mg、0.19mmol、K2CO32M水溶液、0.38mL、0.76mmol及びジオキサン2mLを加え、混合物をアルゴン流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物138mg、0.19mmolを加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、140°Cで30分間加熱した。EtOAcを加え、反応物をブライン及び水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO212g、DCM中の0.1MNH3を含有する0~20MeOHによって精製した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物5mg、収率6を得た:1HNMRδppm107-119129-144149157-172192-200230237304-313317326334666-672726746760838MSmz423MH実施例631r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-[4-メチル-5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンジオキサン3mL中の44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン160mg、0.63mmol、3-ブロモ-4-メチル-5-プロパ-1-イニルピリジン中間体45、66mg、0.31mmol及び酢酸カリウム93mg、0.94mmolの懸濁液を、アルゴン流で数分間脱気した。PdCl2dppfCH2Cl213mg、0.02mmolを加え、混合物をN2下、還流で4時間加熱した。混合物を冷却するにまかせ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物80mg、4-メチル-3-プロパ-1-イニル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルピリジンを、ジオキサン3mL中のナトリウムテトラクロロパラデートII4mg、0.01mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート6mg、0.02mmol、及び1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19、90mg、0.24mmolと混合した。混合物をアルゴンの流で数分間脱気し、次いで還流で加熱した。反応混合物を冷却するにまかせ、溶媒を真空下で除去した。残留物を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥Na2SO4させ、蒸発させて粗生成物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィーSiO24g、ヘプタン-EtOAc/MeOH/NH390:10:1勾配によって精製した。得られた物質を、分取クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を貯め、有機溶媒を真空で除去した。残留物を、1MNaOHとEtOAcとの間で分配した。有機相を乾燥Na2SO4させ、蒸発させて油性残留物を得、それを、アセトニトリルと共蒸発させることによって凝固させ、真空、40°Cで乾燥させた後、表題化合物15mg、収率15を得た:1HNMRδppm098111-134134-157183213287-313320650718739816846MSmz427MH実施例641r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオンHCl14-ジオキサン中4M、1.807mL、7.23mmolを、無水14-ジオキサン3mL中のN-1r4r-5-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例19方法Bステップ1、0.60g、1.45mmolの溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。沈殿が形成された。Et2O15mLを加え、固形物を濾過し、Et2O10mLで洗浄した。固形物を、DCM20mLと飽和水性NaHCO320mLとの間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗1r4r-6-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン1.658gを得、それを、MeOH50mL中の2-オキソブタンチオアミド中間体29、1.891g、16.14mmolと混合した。生成した混合物を、18時間還流させた。反応混合物を濃縮し、生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーn-ヘプタン中の0~50EtOAcの勾配溶離によって精製して表題化合物1.8g、収率82を得た:1HNMRδppm117133163175202280309335704721745897MSmz407MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例64ステップ1、0.32g、0.80mmolを、アンモニアMeOH中7M溶液、7.04mL、49.31mmol中に溶解し、混合物をマイクロ波オーブン中、90°Cで2時間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニアMeOH中7M溶液、7.04mL、49.31mmolに再溶解し、90°Cで30分間加熱した。この手順をもう1回繰り返した。溶媒を真空で濃縮し、残留物をクエン酸2M水溶液、10mLとEtOAc5mLとの間で分配した。ガス発生が終わるまで、水層を固形NaHCO3で中和し、生成物をEtOAc50mLで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧で濃縮して表題化合物0.168g、収率54を得た:1HNMRδppm108138167196262306312334687720736MSmz390MH実施例651r4r-6-5-クロロピリジン-3-イル-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例64、0.084g、0.22mmol、5-クロロピリジン-3-イルボロン酸0.034g、0.22mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド0.016g、0.02mmol、K2CO32M水溶液、0.215mL、0.43mmol及び14-ジオキサン2mLの混合物をバイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物46mg、収率51を得た:1HNMRδppm112138172203274311323330335699750779835852863MSmz423MH実施例661r4r-6-5-クロロピリジン-3-イル-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-6-5-クロロピリジン-3-イル-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例65、39mg、0.09mmolを、ChiralCelOD-Hカラム4.6250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII系並びに流速50mL/分の25MeOH0.1DEAを含有する及び75CO2からなる移動相を用いるキラルHPlC分離にかけて以下を得た:保持時間3.2分の未確定の絶対配置を有する異性体115mg、収率39:1HNMRδppm112132142171197263308324335690744778849862MSmz423MH及び保持時間8.9分の未確定の絶対配置を有する異性体211mg、収率29:1HNMRδppm111132139150172197261308324335689743778849862MSmz423MH実施例671r4r-5-エチル-4-メトキシ-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例64、84mg、0.22mmol、及び5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、35mg、0.22mmolから出発して、実施例65に記載した方法によって表題化合物40mg、収率43を製造した:1HNMRδppm112134141170177205209280311322330335703746752779854864MSmz427MH実施例681r4r-5-エチル-4-メトキシ-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの異性体の分離1r4r-5-エチル-4-メトキシ-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例67、29mg、0.07mmolを、ChiralCelOD-Hカラム4.6250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII系並びに流速50mL/分の25MeOH0.1DEAを含有する及び75CO2からなる移動相を用いるキラルHPlC分離にかけて以下を得た:保持時間3.4分の未確定の絶対配置を有する異性体111mg、収率39:1HNMRδppm112132141172199209266309324335693744777853862MSmz427MH及び保持時間8.7分の未確定の絶対配置を有する異性体211mg、収率39:1HNMRδppm111132139149172197209261308323335689743777853861MSmz427MH実施例695-[1r4r-4-アミノ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]ピリジン-3-カルボニトリル1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例64、80mg、0.20mmol、及び5-シアノピリジン-3-イルボロン酸0.030g、0.20mmolから出発して、実施例65に記載した方法によって表題化合物44mg、収率52を製造した:1HNMRδppm114137172204273310324331336700752806883895MSmz414MH実施例703-[1r4r-4-アミノ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]ベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例64、81mg、0.21mmol、及び3-シアノフェニルボロン酸30mg、0.21mmolから出発して、実施例65に記載した方法によって表題化合物73mg、収率85を製造した:1HNMRδppm113138172205276311322330335700746752761773778832MSmz413MH実施例713-[1r4r-4-アミノ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]ベンゾニトリルの異性体の分離3-[1r4r-4-アミノ-5-エチル-4-メトキシ-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]ベンゾニトリル実施例70、34mg、0.08mmolを、ChiralCelOD-Hカラム4.6250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII系並びに流速50mL/分の25MeOH0.1DEAを含有する及び75CO2からなる移動相を用いるキラルHPlC分離にかけて以下を得た:保持時間3.4分の未確定の絶対配置を有する異性体122mg、収率65:1HNMRδppm112133142172198263308324335690743748757773778MSmz413MH及び保持時間11.6分の未確定の絶対配置を有する異性体219mg、収率56:1HNMRδppm111132139148172197262308323335689742747757772778MSmz413MH実施例721r4r-6-[5-ブタ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、83mg、0.22mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物9.0mg、0.01mmol、5-ブタ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸60mg、0.34mmol及びCs2CO3144mg、0.44mmolを、マイクロ波バイアル中に計り込んだ。DME、水及びEtOH6:3:1の混合物5mLを加え、バイアルをアルゴンでフラッシュした。生成した混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cに1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物37mg収率39を得た:1HNMRδppm112127129-144150165-177192-201231245302-315317-328334690741778853861MSmz427MH実施例731r1R4R-4-アミノ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-オール1r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例20a異性体1、519mg、1.26mmolを、12-ジクロロエタン8mL中のメチルチオトリメチルシラン1.249mL、8.81mmolに加え、続いてヨウ化亜鉛2.0g、6.29mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム697mg、1.89mmolを加えた。懸濁液を60°Cで2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、水酸化バリウムの5水溶液、次いで水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーDCM中の0~7MeOHNH3を含有するにかけて表題化合物100mg、収率20を得た:1HNMRδppm089-102113-135141166209217304318-327455653682741753790851866MSmz399MH実施例743-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メチルベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、414mg、1.10mmol、酢酸カリウム216mg、2.20mmol、ビスピナコラトジボロン307mg、1.21mmol及びPdCl2dppf-ジクロロメタン付加物44.9mg、0.06mmolを、Biotage10~20mLマイクロ波バイアル中のジオキサン8mLに溶かした。反応容器を密閉し、BiotageInitiator中、130°Cで3520分間加熱した。1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン混合物を含有する得られた混合物を、直接用いた。K2CO32M水性、2.20mL、4.41mmol、PdPh3P463.7mg、0.06mmol及びジオキサン2mL中の3-ブロモ-5-メチルベンゾニトリル中間体50、216mg、1.10mmolを加えた。反応容器を密閉し、BiotageInitiator中、130°Cで20分間加熱した。冷却した後、容器のふたをはずし、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題生成物の化合物62mg、収率16を得た:1HNMRδppm097111-130135-152183218239290-297297-311320653682739752759767777MSmz413MH実施例753-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-フルオロベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、300mg、0.80mmol、3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸145のmg、0.88mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド59.0mg、0.07mmol、2MK2CO3水溶液0.797mL、1.59mmol及び14-ジオキサン5mLの混合物をバイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。室温に冷却したとき、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾液を濃縮し、生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物190mg、収率57を得た:1HNMRδppm090-103111-131136-153182218288-298296-312319656690740758773-784790MSmz417MH実施例763-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-フルオロベンゾニトリルの異性体の分離3-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-フルオロベンゾニトリル実施例75、157mg、0.378mmolをMeOH/DEAに溶解し、生成した溶液を、流量50mL/分の30MeOH0.1DEAを含有する及び70CO2からなる移動相を用いるLuxC44.6250mm;5μmカラムを備えたSFCBergerMultigramII系に注入2回の別々の注入して以下を得た:保持時間4.8分の未確定の絶対配置を有する異性体156mg、収率36:1HNMRδppm088-105109-130135-152183218288-298304319653690741759774-784790MSmz417MH及び保持時間13分の未確定の絶対配置を有する異性体256mg、収率36:1HNMRδppm092-106111-130136-156183218289-297304320653690741759773-783791MSmz417MH実施例776-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモスピロ[シクロプロパン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモスピロ[シクロプロパン-12-インデン]-13H-オン中間体52、1.41g、5.96mmolから出発して、実施例19方法Aステップ1に記載したように表題化合物を定量的収率で製造した:MSmz342MHステップ2:6-ブロモスピロ[シクロプロパン-12-インデン]-13H-イミンN-5-ブロモスピロ[シクロプロパン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例77ステップ1、2.0g、5.88mmolから出発して、実施例19方法Aステップ2に記載したように表題化合物0.61g、収率44を製造した:MSmz236MHステップ3:6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-ブロモスピロ[シクロプロパン-12-インデン]-13H-イミン実施例77ステップ2、0.61g、2.54mmolから出発して、実施例19の方法Aステップ3に記載したように表題化合物0.51g、収率63を製造した。1HNMRδppm055-062064-073079-087239291336709721748MSmz321MHステップ46-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例77ステップ3、0.51g、1.59mmolから出発して、実施例19方法Aステップ4に記載したように表題化合物0.33g、収率68を製造した:1HNMRδppm023042-057065079229287342690719737MSmz304MH実施例783-4-アミノ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル-5-クロロベンゾニトリル6-ブロモ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロプロパン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例77、0.10g、0.33mmol、3-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体35、0.121g、0.46mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド0.048g、0.07mmol、2M水性K2CO30.493mL、0.99mmol及びTHF1mLを、マイクロ波バイアルに加えた。混合物にN2gをバブリングすることによって混合物を脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、130°Cで30分間加熱した。[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド0.048g、0.07mmolを加え、混合物にN2gをバブリングすることによって混合物を脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、130°Cで30分間加熱した。残留物をEtOAc中に溶解し、混合物を1.0MHCl2×10mLで抽出した。有機層を捨てると同時に、1MNaOH水性の添加によって水相をpH12の塩基性にした。塩基性の水相をDCM2×20mLで抽出した。相分離器を通して有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーDCM中、MeOH中の0~100.1MNH3、SiO225gカラムによって精製した。生成物を、第2のフラッシュクロマトグラフィーヘプタン中の0~100EtOAc、SiO225gカラム、続いて分取クロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。DCMを加え、有機相を集め、相分離器を通して乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物10mg、0.028mmol、収率8を得た:1HNMRδppm014-023050-058062-070080230296349702-708747759773788MSmz361MH実施例791r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-カルボニトリルステップ1:tert-ブチル[1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-イル]カルバメート二炭酸ジ-tert-ブチル87mg、0.40mmolを、DMF5mL中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、100mg、0.27mmolの撹拌溶液に加えた。反応物を、室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を水10mLとEtOAc10mLとの間で分配した。有機相をブライン10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物112mg、収率88を得た:MSmz474M-HtBuOCO-基の位置は、的確には確定されなかった。ステップ2:1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-カルボニトリル無水DMF2.1mL中のtert-ブチル[1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-イル]カルバメート実施例79ステップ1、112mg、0.24mmol、シアン化亜鉛33mg、0.28mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム014mg、0.01mmolの混合物を、マイクロ波オーブン中、170°Cで60分間照射し、次いで室温で一夜放置した。混合物を濃NH310mLで希釈し、DCM2×10mLで抽出し、相分離器カラムを通して乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物5mg、収率6を得た:1HNMRδppm116134166204245266304-315335717748763823MSmz323MH実施例801r4r-4-メトキシ-6-[3-メトキシメチルフェニル]-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ4方法B、183mg、0.49mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物20mg、0.02mmol及びCs2CO3317mg、0.97mmolを、マイクロ波バイアル中に置いた。DME、水及びEtOHの6:3:1混合物5mL中の3-メトキシメチルフェニルボロン酸105mg、0.63mmolの溶液を加え、チューブにふたをし、アルゴンでフラッシュした。混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cに1時間加熱した。反応混合物を、珪藻土及びMgSO4のプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物54mg収率26を得た:1HNMRδppm094112-131143-152183216291-301305-311320330445656675725735-740740-744744-747MSmz418MH実施例811r4r-6-[3-フルオロ-5-メトキシメチルフェニル]-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシメチルベンゼン中間体53、139mg、0.63mmol、44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン177mg、0.70mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物26mg、0.03mmol及び酢酸カリウム187mg、1.90mmolを、マイクロ波バイアル中に計り込んだ。2-MeTHF2mLを加え、バイアルをアルゴンでフラッシュした。混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cに30分間加熱した。この反応混合物から、ジオキサン中の推定0.3M溶液として、形成された2-3-フルオロ-5-メトキシメチルフェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン0.945mL、0.28mmolを溶かした。溶液を、マイクロ波チューブ中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、82mg、0.22mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートIImg、0.02mmol、3-ジ-tert-ブチルホスフィノプロパン-1-スルホン酸13mg、0.05mmol、K2CO30.33mL、0.65mmol及びジオキサン2mLの混合物に加えた。チューブをアルゴンでフラッシュし、混合物をマイクロ波反応器中、120°Cに2時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。それを活性炭で5分間処理し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をHPlCによって精製して表題化合物19mg収率20を得た:1HNMRδppm094112-130140-151183217291-302305-311320331446656679707723-730738747-751MSmz436MH実施例821r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-{5-[222-トリフルオロエトキシメチル]ピリジン-3-イル}-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン3-ブロモ-5-222-トリフルオロエトキシメチルピリジン中間体54、222mg、0.82mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、149mg、0.40mmolから出発して、実施例81に記載したように表題化合物37mg、収率19を製造した:1HNMRδppm091-101113-131144-152183217290-304305-314320416476656680-685742750-756783-790848-852870MSmz487MH実施例831r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-5-メチルピリジン-3-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、130mg、0.21mmolを、2-メチル-テトラヒドロフラン3mLで処理した。KOH水溶液1M、3mLを加え、混合物を1時間撹拌した。水相を除去し、懸濁液をK2CO3水溶液2M、3mLで洗浄した。相を分離し、有機層を、マイクロ波バイアル中の5-メチル-3-ピリジニル-ボロン酸40.5mg、0.30mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII8.80mg、0.03mmol、及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート16.05mg、0.06mmolの混合物に加えた。K2CO32.0M、0.320mL、0.64mmolを加え、バイアルを閉じ、雰囲気をアルゴンに交換した。反応混合物を、マイクロ波照射によって100°Cに30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物18mg、収率19を得た:1HNMRδppm096112-129141-152183217233289-298304320655680740750772835852MSmz389MH実施例841r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-[5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、130mg、0.21mmol、及び5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-ボロン酸56.5mg、0.30mmolから出発して、実施例83に記載したように表題化合物35mg収率32を製造した:1HNMRδppm087-106111-131138-154183217296306320655693745763828891905MSmz443MH実施例853-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-トリフルオロメチルベンゾニトリルD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、130mg、0.21mmol及び3-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル中間体55、70mg、0.23mmolから出発して、実施例83に記載したように表題化合物34mg、収率34を製造した:1HNMRδppm097112-129140-150183218291-313320655694744764814827835MSmz467MH実施例863-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ジフルオロメチルベンゾニトリルD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、130mg、0.21mmol及び3-ジフルオロメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体56、71.5mg、0.26mmolから出発して、実施例83に記載した手順に従って表題化合物50mg、収率49を製造した:1HNMRδppm096119-130138-150183218291-312320655689701-726743760801822MSmz449MHandmz447M-H実施例875-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-2-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリルD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、0.150g、0.25mmol及び2-フルオロ-3-メトキシ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体79、0.082g、0.30mmolから出発して、反応時間が1時間であることを除いて、実施例83に記載した手順に従って表題化合物13mg、収率12を製造した:1HNMRδppm097122143183217295308320397653684740754758MSmz4472MH実施例881r1R4R-6-35-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、153mg、0.25mmol及び35-ジフルオロフェニルボロン酸48mg、0.30mmolから出発して、反応温度が120°Cであることを除いて、実施例83に記載した手順に従って表題化合物49mg、収率48を製造した:1HNMRδppm1011-1314-15182229-3030-3132656871-7272-737475-76MSmz410MH実施例891r1R4R-6-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、153mg、0.25mmol及び2-2-フルオロ-3-メトキシフェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン76mg、0.30mmolから出発して、実施例83に記載した手順に従って表題化合物49mg、収率47を製造した:1HNMRδppm094110-133139-154183215290-303304-313320384655664689708-719731738MSmz422MH実施例901r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-フェニル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、149mg、0.24mmol及びフェニルボロン酸306mg、0.240.05mmolから出発して、反応時間が3015分であることを除いて、実施例83に記載した手順に従って表題化合物41mg、収率44を製造した:1HNMRδppm095112-130143-151183216291-296296-300306-310320654675728-733735-747747-752MSmz374MH実施例913-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、87mg、0.23mmol、3-シアノ-5-メトキシフェニルボロン酸45mg、0.25mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド17mg、0.02mmol、K2CO32M水溶液、0.231mL、0.46mmol及び14-ジオキサン2mLの混合物を、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物37mg、収率37を得た:1HNMRδppm097122144183218299319385683737754818MSmz430MH実施例923-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリルの異性体の分離実施例91からの3-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリルのラセミ混合物19mg、0.04mmolを、ChiralCelOD-Hカラム4.6250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII系並びに流量50mL/分の25MeOH0.1DEAを含有する及び75CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:異性体1:保持時間3.5分の3-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリル2mg収率10:1HNMRδppm104129142163189225301314327378680698716729733MSmz429MH及び異性体2:保持時間9.5分の3-[1r1S4S-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリル1mg、収率5:1HNMRδppm105129143163189225300314327378680698716729733MSmz429MH実施例92異性体1別法3-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリルD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、151mg、0.25mmol及び3-シアノ-5-メトキシフェニルボロン酸44mg、0.25mmolから出発して、反応時間が3030分であることを除いて、実施例83に記載した手順に従って表題化合物26mg、収率24を製造した:1HNMRδppm116142174202239311325337388693709726739746MSmz429MH実施例933-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ブロモベンゾニトリルジオキサン2mL中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、120mg、0.32mmol、酢酸カリウム63mg、0.64mmol、ビスピナコラトジボロン89mg、0.35mmol及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物13mg、0.02mmolの混合物を、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、130°Cで35分間加熱した。lCMSによって1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの形成が観察されたMSmz342425MH、ボロン酸エステル及び加水分解されたボロン酸の両方に相当する質量が検出された。得られた混合物を、そのまま用いた。ジオキサン1mL中のK2CO32M水溶液、0.319mL、0.64mmol、PdPh3P418mg、0.02mmol及び35-ジブロモベンゾニトリル125mg、0.48mmolを、1r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンを含有する上の混合物に加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物45mg、収率30を得た:1HNMRδppm097121144183218294300309320656688741758807MSmz477MH実施例943-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ブロモベンゾニトリルの異性体の分離実施例93からの3-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ブロモベンゾニトリルのラセミ混合物60mg、0.13mmolを、ChiralCelOD-Hカラム20250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII系並びに流量50mL/分の35MeOH0.1DEAを含有する及び65CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た保持時間2.0分の未確定の絶対配置を有する異性体113mg、収率22:1HNMRδppm112137150170197234308322335687741770787MSmz477MH及び保持時間4.9分の未確定の絶対配置を有する異性体215mg、収率25:1HNMRδppm112138151170197234309323335687741770787MSmz477MH実施例953-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-エチルベンゾニトリル3-ブロモ-5-エチルベンゾニトリル中間体58、0.124g、0.59mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、200mg、0.53mmolから出発して、実施例93に記載したように表題化合物38mg、収率17を製造した:1HNMRδppm114127136171200239272310323335695745754759849MSmz427MH実施例963-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシメチルベンゾニトリル3-ブロモ-5-メトキシメチルベンゾニトリル中間体59、66mg、0.29mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、109mg、0.29mmolから出発して、実施例93に記載したように表題化合物52mg、収率40を製造した:1HNMRδppm115139172202243310320328335344452699748758769841MSmz443MH実施例973-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシメチルベンゾニトリルの異性体の分離実施例9640mg、0.09mmolからラセミ混合物を、ChiralCelOD-Hカラム20250mm;5μmを備えたSFCBergerMultigramII系並びに流速50mL/分の30MeOH0.1DEAを含有する及び70CO2からなる移動相を用いて分離して以下を得た:保持時間2.5分の未確定の絶対配置を有する異性体114mg、収率35:1HNMRδppm112137151172197234309323335343450691743754770MSmz443MH及び保持時間7.5分の未確定の絶対配置を有する異性体213mg、収率33:1HNMRδppm112138151172197234309323335343450691743754770MSmz443MH実施例981r1R4R-6-2-フルオロ-5-メトキシフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、150mg、0.25mmol及び2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸4221mg、0.25mmolから出発して、反応時間が3030分であることを除いて、実施例83に記載した手順に従って表題化合物を製造した。生成した物質を、D-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン80mg0.13mmolを用いて出発する同一反応の実施からの生成物と合わせ、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物38mg収率24を得た。1HNMRδppm094121147183215294304320376654667688717736MSmz422MH実施例991r1R4R-6-25-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、230mg、0.38mmol及び25-ジフルオロフェニルボロン酸87mg、0.56mmolから出発して、実施例83に記載した手順に従って表題化合物24.4mg、16の収率を製造した:1HNMRδppm094121146183215294305320654670720729738MSmz410MH実施例1005-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-3-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、150mg、0.25mmol及び3-クロロ-2-フルオロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体57、90mg、0.32mmolから出発して、実施例83に記載した手順に従って表題化合物22mg、収率20を製造した:1HNMRδppm107-117129-144150165-175198236304-313323335685735-739741-745763777MSmz451MH実施例1011r1R4R-6-23-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、150mg、0.40mmolを、2-MeTHF2mL及びKOH水溶液水3mL中のKOH0.4gで処理した。反応物を30分間撹拌した後、水相を除去し、残っている懸濁液を2MNa2CO3水溶液3mLで洗浄した。水溶液を除去し、有機相をマイクロ波バイアルに移した。23-ジフルオロフェニルボロン酸126mg、0.80mmol、続いてNa2CO3598μL、1.20mmolを加えた。溶液にアルゴンをバブリングすることによって溶液を脱気した。11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムジクロリド16.4mg、0.02mmolを加え、反応物をマイクロ波反応器中、120°Cで30分間照射した。水/EtOAcを加え、相を分離した。有機相をブライン及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物61mg、収率60を得た:1HNMRδppm114142167-181194-21224131131620329336697706-715744750835MSmz410MH実施例1023-[1r1R4R-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-4-フルオロベンゾニトリルD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、150mg、0.40mmol及び5-シアノ-2-フルオロフェニルボロン酸131mg、0.80mmolから出発して、実施例101に記載した手順を用いて表題化合物20mg、収率19を製造した:1HNMRδppm115131-147167-179195-211243312322330336695723741-752761770838MSmz417MH実施例1031r1R4R-6-24-ジフルオロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、155mg、0.25mmol及び24-ジフルオロフェニルボロン酸48.3mg、0.31mmolから出発して、実施例83に記載した手順に従って、表題化合物56mg、収率53を製造した。表題化合物を、CHCl3/MeOHから再結晶させた:1HNMRδppm095112-132139-155184216291-301311321655665714726-735740745MSmz4101MH実施例1041r1R4R-6-23-ジクロロフェニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、150mg、0.40mmol及び23-ジクロロフェニルボロン酸114mg、0.60mmolから出発して、実施例101に記載した手順を用いて表題化合物19mg、収率11を製造した:1HNMRδppm101113-134141149184217295303312320661725735-741761MSmz442MH実施例1053-[1r4r-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-フルオロベンゾニトリル3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸54mg、0.33mmolを、乾燥2-メチル-テトラヒドロフラン2mL中の1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例15ステップ3、90mg、0.22mmolに加えた。K2CO32.0M水性、0.327mL、0.65mmolを加えた。混合物にArgをバブリング1分することによって混合物を脱気した。次いで、ナトリウムテトラクロロパラデートII3.2mg、10.92μmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート5.9mg、0.02mmolを加え、混合物を100°Cで40分間マイクロ波処理した。3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸54mg、0.33mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII3.2mg、10.92μmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート5.9mg、0.02mmolを加え、混合物を120°Cで1時間マイクロ波処理した。水、2-メチル-テトラヒドロフラン及びEtOAcを混合物に加え、相を分離した。有機相をブライン及び水で1回洗浄した。有機相を乾燥Na2SO4させ、濾過し、真空下で濃縮した。CHCl3/MeOH30:1~20:1の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物13mg、収率13を得た:1HNMRδppm105137-158181219303312388656666691742760779791MSmz4530MH実施例1063-[1r4r-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-メトキシベンゾニトリル3-メトキシ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル139139mg、0.540.54mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例15ステップ3、184mg、0.45mmolから出発して、実施例105に記載した手順を用いて表題化合物45mg、収率22を製造した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cで40分、続いて120°Cで合計3時間運転した。1HNMRδppm104138-158181218302312381-393656666683733-743750-759MSmz4651MH実施例1071r4r-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-6-[5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン3-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-5-トリフルオロメチルピリジン9999mg、0.360.36mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例15ステップ3、100mg、0.24mmolから出発して、実施例105に記載した手順を用いて表題化合物68.5mg、収率59を製造した。反応物を、マイクロ波反応器中、120°Cで4030分間加熱した:1HNMRδppm096-111139-147147-160182218305314389658666694746764828891905MSmz4791MH実施例1083-[1r4r-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-クロロベンゾニトリル3-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体35、96mg、0.36mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例15ステップ3、100mg、0.24mmolから出発して、実施例105に記載した手順を用いて表題化合物20mg、収率17を製造した。反応物を、マイクロ波反応器中、120°Cで403030分間加熱した:1HNMRδppm105138-157181219303312388656666690742759795802MSmz4691MH実施例1091r4r-4-ジフルオロメトキシ-6-35-ジフルオロフェニル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン2-35-ジフルオロフェニル-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン623434mg、0.260.140.14mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例15ステップ3、97mg、0.24mmolから出発して、実施例105に記載した手順を用いて表題化合物を製造した。反応物を、マイクロ波反応器中、120°Cで、それぞれ303020分間、加熱した。XBridgeC18;21250mm;5μmカラム及び流速20mL/分の移動相として40~80MeCN/0.1水性NH3を用いる分取クロマトグラフィー2回の別々の注入によって精製して保持時間12.4分の表題化合物を得た。所望の画分を貯め、アセトニトリルを蒸発させ、残っている水相をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、真空、45°Cで一夜乾燥させて表題化合物44.5mg、収率42を得た:1HNMRδppm098-108140-146146-156177-185218301311384-393656683717727739752-757MSmz4460MH実施例1105-[1r4r-4-アミノ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-2-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリル2-フルオロ-3メトキシ5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体79、8930mg、0.32011mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-ジフルオロメトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例15ステップ3、88mg、0.21mmolから出発して、実施例105に記載した手順を用いて表題化合物22mg、収率21を製造した。反応混合物を、MWを用いて120°Cで303015分間加熱した。XBridgeC18;4.6250mm;5μmカラム及び流速20mL/分の移動相として30~70MeCN/0.1水性NH3を用いる分取クロマトグラフィー3回の別々の注入によって精製して保持時間16.2分の表題化合物を得た:1HNMRδppm098-108140-155176-186218302311383-393397656666685741753-757758MSmz4830MH実施例1111r4r-4-メトキシ-45-ジメチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-[1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体61、0.613g、1.90mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.919g、7.59mmol及びチタンIVエトキシド2.163mL、10.43mmolを、2-MeTHF6mLに溶解し、還流で6日間加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、その後、それをEtOAc30mLで希釈した。水20mLを、激しい撹拌下で加え、得られた混合物を10分間撹拌した。珪藻土を加え、混合物を、撹拌することなく1時間放置したままにした。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して粗表題化合物0.7g、収率87を得、さらに精製することなく、次のステップに用いた。MSmz428MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M、1.9mL、7.60mmolを、無水14-ジオキサン4mL中のN-1r4r-5-ブロモ-4-メトキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.648g、1.52mmol、実施例111ステップ1の溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。沈殿が形成された。Et2O5mLを加え、固形物を濾過し、Et2O5mLで洗浄した。固形物を、DCM20mLと飽和水性NaHCO320mLとの間で分配した。相を分離し、有機層を、Na2SO4を乾燥させ、真空で濃縮して粗表題化合物を得、それを、次のステップに直接用いた:GCMSmz322MHステップ3:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-45-ジメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-4-メチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン0.515g、1.60mmol、実施例111ステップ2及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.495g、4.79mmolを、MeOH6mLに溶解し、18時間還流させた。反応物を濃縮し、残留物をDCM10mLに溶解した。有機層を水10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルパッドに通過させ、DCM副生成物の除去及びDCM:MeOH9:1生成物を溶離するためを用いて溶離した。生成物溶液を濃縮して表題化合物0.536g、収率82を得た:1HNMRδppm116135160240308323706720745MSmz407MHステップ4:1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-45-ジメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-45-ジメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン0.535g、1.31mmol実施例111ステップ3を、アンモニアMeOH中7M、16.89mL、118.2mmolに溶解し、混合物を、マイクロ波を用いて90°Cで60分間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニアMeOH中7M、18.76ml、131.3mmolに溶解し、それをマイクロ波で再び90°Cに30分間加熱した。この手順濃縮及びマイクロ波反応器中のアンモニア処理を、さらに1回繰り返した。混合物を濃縮し、生成物を、DCMMeOH中の67NNH3を含有する中の0~6MeOHの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した:1HNMRδppm112156232311322684717733MSmz392MHステップ5:1r4r-4-メトキシ-45-ジメチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-45-ジメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例111、ステップ4、84mg、0.22mmol、5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、45mg、0.28mmol、[11-ビジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIクロリド17.7mg、0.02mmol、K2CO32M水溶液、0.215mL、0.43mmol及び14-ジオキサン1mLの混合物を、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物53mg、収率58を得た:1HNMRδppm115129165210239320324327694745778855862MSmz427MH実施例1121r4r-6-シクロブチルエチニル-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンDMF10mL中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、0.168g、0.45mmol、K2CO30.093g、0.67mmol、ヨウ化銅I5.10mg、0.03mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.031g、0.03mmolの混合物に、シクロブチルエチニルトリメチルシラン0.102g、0.67mmolKozhushkovSIWagner-GillenKKhlebnikovAFdeMeijereASynthesis20103967-3973参照を加えた。反応混合物の雰囲気をアルゴンに交換し、混合物を70°Cに一夜加熱した。反応物を室温に達するにまかせた。EtOAc及びブラインを加えた。有機相はMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物73mg、収率44を得た:1HNMRδppm128149170-183210-221221-231241250255-265323-342350-359685688751759MSmz376MH実施例1131r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-3-メチルブタ-1-イン-1-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンアルゴン下、DMF8mL中の1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、0.153g、0.41mmolの溶液に、3-メチルブタ-1-イン0.028g、0.41mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.047g、0.04mmol及びトリエチルアミン1.70mL、12.2mmolを加えた。反応混合物を、室温で5分間撹拌し、次いでヨウ化第一銅0.012g、0.06mmolを加え、反応混合物を65°Cで18時間加熱した。反応混合物をブラインとEtOAcとの間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物0.035g、収率24を得た:1HNMRδppm087-098109-126135-148181215273288-308318649654715724MSmz364MH実施例1141r1R4R-4-メトキシ-5-メチル-6-{5-[2H3プロパ-1-イン-1-イル]ピリジン-3-イル}-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン2-MeTHF3mL中のD-10-カンファースルホン酸塩として1r1R4R-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19ステップ5、135mg、0.22mmolの溶液をKOH1M水性、3.5mLで処理した。混合物を30分間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を14-ジオキサン2mLに溶解し、ビスピナコラトジボロン62mg、0.24mmol、酢酸カリウム44mg、0.44mmol及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物9mg、0.01mmolを加えた。得られた混合物を、マイクロ波を用いて130°Cで40分間加熱した。冷却した後、容器のふたをはずし、ジオキサン1mL中のK2CO32M水性、0.22mL、0.44mmol、PdPh3P413mg、0.01mmol及び3-ブロモ-5-[2H3プロパ-1-イン-1-イル]ピリジン中間体70、53mg、0.27mmolを加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波を用いて130°Cで20分間加熱した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーXBridgeカラム19×250mm、5μm、流速15mL/分の0.1水性アンモニア中の20~60MeCNの移動相を用いるによって精製して表題化合物を得た15mg、収率16、保持時間14分:1HNMRδppm112137150172198234309323335692743777854862MSmz416MH実施例1153-4-アミノ-5-メチル-4-オキソジスピロ[シクロヘキサン-12-[1H]インデン-13H2-[2H]イミダゾール]-6-イル-5-フルオロベンゾニトリルステップ1:N-6-ブロモジスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン]-13H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモジスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン]-13H-オン中間体71、320mg、0.95mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド173mg、1.42mmol及びチタンエトキシド0.391mL、1.90mmolを2-MeTHF5mLに溶解し、還流に一夜加熱した。反応を停止し、室温に冷却させた。EtOAc及び水を撹拌下で加えた。混合物を2時間静置したままにした。有機相を濾過によって集め、相分離器を用いて乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~30EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物290mg、収率69を得た:1HNMRδppm135148-154161167-177181-190210295-305395-402725760862MSmz4400MHステップ2:6-ブロモ-1-イミノ-13-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-4-オンN2g下、14-ジオキサン2mL中のN-6-ブロモジスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン]-13H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例115、ステップ1、288mg、0.65mmolに、HCl14-ジオキサン中4M、1.635mL、6.54mmolを加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、DCMに溶解し、NaHCO3飽和水性で洗浄した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機物を、相分離器を用いて乾燥させ、濃縮して表題化合物220mg、定量的収率を得、それを、次のステップに直接用いた:1HNMRδppm113-124125-135166-175183-193286583740764769MSmz292MHステップ3:6-ブロモ-4-メチル-5-チオキソ-15-ジヒドロ-3H4H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-オン2-プロパノール25mL中の6-ブロモ-1-イミノ-13-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-4-オン実施例115、ステップ2、2.37g、8.11mmol及びオルトギ酸トリメチル2.5mL、22.8mmolを80°Cに加熱した。2-プロパノール10mLに溶解した2-オキソプロパンチオアミド中間体2、1.673g、16.2mmolを加えた。混合物を80°Cで一夜加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせた後、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の0~100EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して表題化合物0.563g、収率18を得た:1HNMRδ169174-181190-196200-205240242-255325-335711726750867MSmz377MHステップ4:6-ブロモ-5-メチル-3H-トリスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオントルエン8mL中のエタン-12-ジオール0.074mL、1.33mmol、6-ブロモ-4-メチル-5-チオキソ-15-ジヒドロ-3H4H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-オン実施例115ステップ3、0.5g、1.33mmol及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.013g、0.07mmolを還流に一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでNaHCO3飽和水性で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物0.506g、収率91を得た:MSESmz423MHステップ5:6-ブロモ-5-メチル-3H-トリスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-3H-トリスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例115ステップ4、0.5g、1.19mmolをアンモニアMeOH中7M、15mL、105mmolに溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、110°Cで30分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、同じ手順アンモニアの添加、加熱及び蒸発を3回繰り返した。溶媒を蒸発させて表題化合物0.568g、定量的収率を得、それをさらに精製することなく用いた。1HNMRδppm135-149161169-181233314387-398688719735MSmz404MHステップ6:4-アミノ-6-ブロモ-5-メチル-3H4H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-オン6-ブロモ-5-メチル-3H-トリスピロ[13-ジオキソラン-21-シクロヘキサン-42-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例115ステップ5、0.568g、1.40mmolを、HClMeOH中1.25M、15mL、18.8mmol及び水5mLに溶解した。混合物を、60°Cで1.5時間、次いで80°Cで3時間撹拌した。EtOAcを加え、水相を抽出した。水相を捨てた。クエン酸水溶液0.1Mを有機相に加え、相を分離した。有機相をクエン酸0.1M水性でさらに1回抽出した。合わせたクエン酸相を、1MNaOHで塩基性にし、DCMで2回抽出した。合わせた有機相を、相分離器で乾燥させ、真空で蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO224g、DCM中の0~20MeOH中の0.1MNH3の勾配溶離によって精製して表題化合物0.116g、収率23を得た:1HNMRδppm124155188215-230230-238242-260327333-341688731742MSmz3600MHステップ7:3-4-アミノ-5-メチル-4-オキソジスピロ[シクロヘキサン-12-[1H]インデン-13H2-[2H]イミダゾール]-6-イル-5-フルオロベンゾニトリル4-アミノ-6-ブロモ-5-メチル-3H4H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-オン実施例115ステップ6、92mg、0.26mmol、3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸42mg、0.26mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート6.8mg、0.03mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII3.8mg、0.01mmol、2-MeTHF2mL及びK2CO32M水性、0.383mL、0.77mmolを、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密閉し、MW中、100°Cで30分間加熱した。EtOAc及び水を加え、有機相を集め、相分離器を通して乾燥させ、真空で蒸発乾固した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物39mg、収率38を得た:1HNMRδppm145167-178178-190208214-223234-248320-332661694745763774-787793MSmz401MH実施例1161r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-3-メチル-1H-ピロロ[23-b]ピリジン-5-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン3-メチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[23-b]ピリジン98mg、0.38mmol及び1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、130mg、0.35mmolを用いて実施例81に記載した手順と類似の手順に従った。生成物を、DCM中の0~100.2Mメタノール性アンモニアの勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物65mg収率44を得た:1HNMRδppm090-101113-133146-154184218228291-303305-312320656681723738747-753793-7988311131MSmz428MH実施例1171r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:1r4r-N-{6-ブロモ-4-[2H3メチルオキシ]スピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモ-4-[2H3メチルオキシ]スピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体72、1.66g、5.32mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.20g、9.57mmol及びチタンエトキシド2.19mL、10.6mmolを、2-MeTHF12mLに溶解し、週末にかけて還流に加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、その後、それをEtOAc20mLで希釈した。水15mLを、激しい撹拌下で滴加した。10分後、混合物を、撹拌することなく1時間静置したままにした。固形物を濾過し、有機層を濃縮した。溶離液としてヘプタン中の0~25EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、主要な1r4r及び少ない方の1s4s異性体の混合物として表題化合物1.44g収率65を得た。主要な異性体1r4r:1HNMRδ131-136138152-168196-207213297320-333722-726761846-871MSmz415MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-[2H3メチルオキシ]スピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M、8.67mL、34.7mmolを、無水14-ジオキサン5mL中のN-{6-ブロモ-4-[2H3メチルオキシ]スピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例117ステップ1、1.44g、3.47mmolの溶液に加えた。白色沈殿が直ちに形成され、生成した濁った混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で45分間撹拌した。Et2O30mLを加え、固形物を濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物を、DCMと飽和水性NaHCO3との間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して異性体1r4r主要な及び1s4s少ない方の混合物として表題化合物999mg収率93を得た。それを次のステップに直接用いた。MSmz311MHステップ3:1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-ブロモ-4-[2H3メチルオキシ]スピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例117ステップ2、0.999g、3.21mmol及び2-プロパノール10mL中のオルトギ酸トリメチル1.06mL、9.63mmolを80°Cに加熱した。2-プロパノール6mLに溶解した2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.828g、8.02mmolを、約10分かけて滴加し、生成した橙色混合物を、N2下、80°Cで撹拌した。3時間後、混合物を、約1/2の体積に濃縮し、4°Cで一夜放置した。形成された固形物を濾過し、冷MeOHで洗浄し、真空で乾燥させ、異性体1r4r及び1s4sの83:27の混合物として表題化合物0.701g収率55を得た。母液を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の0~40EtOAcの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して異性体1r4r及び1s4sの94:6の混合物として、さらに表題化合物0.181g収率14を得た。主要な異性体1r4r:1HNMRδ116-132147181-192223-229295-3096987347511235MSmz396MHステップ4:1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例117ステップ3、0.701g、1.77mmol及びアンモニアMeOH中7M、12mL、84mmolを、マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した一定の保持時間。混合物を濃縮し、残留物を新たなアンモニアMeOH中7M、12mL、84mmolに溶解し、マイクロ波反応器中、再び100°Cで30分間加熱した。この、濃縮、アンモニアの添加及び加熱を、もう1回繰り返した合計3回の実施。溶媒を蒸発させた後、残留物を、EtOAcと2Mクエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を2Mクエン酸で抽出した。有機層を捨てると同時に、合わせた水相を、50NaOH水性の添加によってpH12の塩基性にし、EtOAc×2で抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをEtOAcですすぎ、有機相を濃縮し、異性体1r4r及び1s4s75:25の混合物として表題化合物0.521g収率78を得た。XBridgeC1815019mm;5μmカラムを備えたWatersFractionLynx分取HPlC、並びに流速20mL/分及び45°Cの温度で18分かけて0.1M水性NH4OAc中の5~40MeCNからなる移動相を用いて1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンの純粋なサンプルを得た:1HNMRδ088-098109-126135-146181216286-304659665725734MSmz379MH実施例1183-{1r4r-4-アミノ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル}-5-フルオロベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例117、0.100g、0.26mmol、3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸65mg、0.40mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII3.8mg、0.01mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート7.1mg、0.03mmolを、マイクロ波バイアル中に置いた。2-MeTHF2mL、続いてK2CO32.0M、0.395mL、0.79mmolを加え、混合物を脱気した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。水及びEtOAcを加え、相を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィー、続いてEtOAc中の5MeOH0.1MNH3を含有するの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物40mg収率37を得た:1HNMRδ094-103113-128136-150182218290-298298-311653690741759779791MSmz420MH実施例1191r4r-6-5-クロロピリジン-3-イル-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例117、0.100g、0.26mmol及び5-クロロピリジン-3-イルボロン酸0.054g、0.34mmolから出発して、実施例118に記載した方法を用いて表題化合物23mg、収率21を製造した:1HNMRδ093-102113-129140-150180-185217291-298298-313654687742757809856871MSmz412MH実施例1201r4r-6-[5-ジフルオロメチルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、400mg、1.06mmolを、MWバイアル中の2-MeTHF3mLに溶解した。3-ジフルオロメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルピリジン中間体74、184mg、0.72mmol、続いてK2CO32.0M水性1.595mL、3.19mmolを加えた。次いで、ナトリウムテトラクロロパラデートII44mg、0.15mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート80mg、0.30mmolを加え、系を閉じ、MW反応器中、100°Cで30分間運転した。水及び2-MeTHFを加えた。水相を排除した。有機相をブライン及び水で1回洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物7mg収率1.5を得た:1HNMRδppm096112-131138-155183217291-299305320656687718744759809873892MSmz425MH実施例1211r4r-4-メトキシ-5-メチル-6-3-メチル-1H-インドール-5-イル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、110mg、0.29mmol、44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン82mg、0.32mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物11.9mg、0.01mmol及び酢酸カリウム86mg、0.88mmolをマイクロ波バイアル中に置いた。2-MeTHF5mLを加え、バイアルを排気し、アルゴンで再び満たした。混合物を、マイクロ波装置中、100°Cに30分間加熱した。生成した混合物に、5-ブロモ-3-メチル-1H-インドール74mg、0.35mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII4.3mg、0.01mmol、3-ジ-tert-ブチルホスフィノプロパン-1-スルホン酸7.8mg、0.03mmol及び2M水性K2CO30.438mL、0.88mmolを加えた。バイアルを排気し、アルゴンで再び満たした。反応混合物を、マイクロ波反応器中、120°Cに30分間加熱した。反応混合物をEtOAc及びDCMで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、DCM中の0~10MeOH中の0.2Mアンモニアの勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物56mg収率44を得た:1HNMRδppm094112-132149184217227290-301303-312320655677711720730-7387467541075MSmz427MH実施例1221r4r-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例117、0.100g、0.26mmol、5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、55mg、0.34mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII3.88mg、0.01mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート7.07mg、0.03mmolをマイクロ波バイアル中に置いた。2-MeTHF2mL、続いて水性K2CO32.0M、0.395mL、0.79mmolを加えた。混合物を脱気し、雰囲気をアルゴンに交換し、混合物をマイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。反応混合物を室温に達するにまかせ、EtOAc及びブラインを加えた。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィーXBridgeC18150×19mm、5μmカラム及び流速20mL/分、45°Cで18分かけて50mM水性NH4OAc中の10~40MeCNの勾配によって精製して表題化合物55mg、収率50を得た:1HNMRδppm090-104111-131137-155183209217289-314653683741754790851867MSmz416MH実施例1231r4r-6-[2-クロロ-3-プロパ-1-イン-1-イルフェニル]-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンマイクロ波バイアル中、1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、0.218g、0.58mmol、44445555-オクタメチル-22-ビ132-ジオキサボロラン0.162g、0.64mmol、11-ビジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムジクロリド24mg、0.03mmol及び酢酸カリウム0.114g、1.16mmolを、ジオキサン7mLに溶解し、マイクロ波反応器中、130°Cで40分間照射した。混合物に、K2CO32M水性、0.578mL、1.16mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム33mg、0.03mmol及びジオキサン2mL中の1-ブロモ-2-クロロ-3-プロパ-1-イニルベンゼン中間体75、146mg、0.64mmolの溶液を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、130°Cで20分間加熱した。冷却した後、混合物をDCMで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて単離して表題化合物25mg収率10を得た:1HNMRδppm115130-147167-175179196-210212242311320329335687718735-744833MSmz446MH実施例1246-ブロモ-5-メチル-4-トリフルオロメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモ-4-トリフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド乾燥2-MeTHF30mL中のチタンエトキシド2.03mL、9.85mmol、2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド0.895g、7.39mmol及び6-ブロモ-4-トリフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体78、1.71g、4.93mmolを100°Cに加熱して74°Cで共沸混合物を得た。共沸蒸留を5時間継続し、次いで混合物を2日間還流させた。混合物を室温に冷却した。水10mL及びEtOAc20mLを、連続撹拌下で加え、その間に固形物が形成された。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで形成された固形物を、1時間沈降したままにした。混合物を濾過し、固形物をEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー溶離液ヘプタン/EtOAc65/35によって精製して表題化合物400mg、収率18を得た:1HNMRδppm134-137156173-182213289722760853MS451MHステップ2:6-ブロモ-5-メチル-4-トリフルオロメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオンN-5-ブロモ-4-トリフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例124ステップ1、400mg、0.89mmolを、ジオキサン10mLに溶解した。雰囲気をアルゴンに交換した。塩酸ジオキサン中4M2.22mL、8.88mmolを加えた。反応混合物を21°Cで2.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM約4~6mLに溶解した。Et2O14mLを加え、固形物を濾過し、Et2Oで洗浄した。固形物を、DCM10mLと飽和水性NaHCO38mLとの間で分配した。相を分離し、有機層を真空で濃縮した。得られた固形物340mg、オルトギ酸トリメチル0.292mL、2.67mmol、及びN-エチルジイソプロピルアミン0.307mL、1.78mmolを、i-PrOH20mL中で80°Cに10分間加熱し、次いで2-オキソプロパンチオアミド中間体2、183mg、1.78mmolを加えた。反応混合物を6時間還流させた。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー溶離液ヘプタン/EtOAc80/20によって精製して表題化合物40mg、収率10を得た:1HNMRδppm137-150166-183189-204207-222244300701718745904-913MSmz433MHandmz431M-Hステップ3:6-ブロモ-5-メチル-4-トリフルオロメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-5-メチル-4-トリフルオロメチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例124ステップ2、40mg、0.09mmolを、マイクロ波バイアル中のアンモニアMeOH中7M2mL、14.0mmolに溶解した。バイアルにふたをし、マイクロ波反応器中、110°Cに30分間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を、アンモニアMeOH中7M2mL、14.0mmolに溶解し、マイクロ波反応器中、110°Cに加熱した。すべての出発物質が生成物に変換されるまで、このサイクル濃縮、アンモニアの添加及び加熱を繰り返した6回。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物8mg、収率21を得た:1HNMRδppm119-138142-159184-192198220276-294655-662722734MS416MH実施例1253-{1r4r-4-アミノ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル}-5-クロロベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-5-メチル-4-[2H3メチルオキシ]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例117、0.100g、0.26mmol及び3-クロロ-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体35、0.114g、0.29mmolから出発して、実施例118に記載した方法を用いて表題化合物40mg、収率35を製造した:1HNMRδ091-104111-130135-151182218290-296296-312654689741758795801MSmz436MH実施例1261r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-1r4r-5-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体46、1.48g、4.71mmol及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.027g、8.47mmolを、2-MeTHF17mLに溶解し、チタンIVエトキシド1.97mL、9.41mmolを加えた。生成した混合物を還流に一夜加熱した。2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.560g、4.62mmolを加え、反応物を6時間還流させた。追加の2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.560g、4.62mmol及びチタンIVエトキシド1mL、4.79mmolを加え、混合物を一夜還流させた。追加の2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.560g、4.62mmol及びチタンIVエトキシド1mL、4.79mmolを加え、反応が転化率80に達する時間まで、混合物を一夜還流させた。EtOAc10mL及び飽和水性NaHCO32mLを撹拌下で加えた。混合物を、1時間静置したままにした。有機相を、珪藻土を通した濾過によって集め、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムn-ヘプタン中の0~100EtOAcの勾配溶離上で精製して1s4s異性体30を含有する表題化合物1.12g、収率57を得た。それを、次のステップにそのまま用いた:1HNMRδppm126150187206273296317326395722740783MSmz4182MHステップ2:1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M6.70mL、26.8mmolを、無水14-ジオキサン8mL中のN-1r4r-5-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例126ステップ1、1.12g、2.68mmolの溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。DCM20mL及び飽和水性NaHCO315mLを反応混合物に加えた。相を分離し、有機層を濃縮して表題化合物0.840g、定量的収率を得、それを、次のステップに直接用いた:MSmz31415MHステップ3:1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例126ステップ2、0.84g、2.68mmol及び2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.829g、8.04mmolを乾燥MeOH12mLに溶解し、生成した橙色溶液をN2g下、60°Cで一夜加熱した。追加の2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.829g、8.04mmolを反応混合物に加え、それを60°Cに6時間加熱したが、所望の生成物は、混合物中になかった。反応混合物を濃縮し、溶媒を2-プロパノール12mLに変え、オルトギ酸トリメチル0.880mL、8.04mmolを加えた。反応混合物を、80°Cに約2日間加熱した転化率20。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムn-ヘプタン中の0~100EtOAc上で精製して表題化合物0.140g、収率13を得た。生成物は、1s4s異性体15を含有し、次のステップにそのまま用いた:1HNMRδppm1091241491852032262642973203856306877231229MSmz3991MHステップ4:1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-シクロブチルメトキシ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例126ステップ3、140mg、0.35mmol及びアンモニアMeOH中7M1.5mL、10.5mmolを、100°Cで40分間マイクロ波処理した。混合物を濃縮し、次いでアンモニアMeOH中7M1.5mL、10.5mmolに再溶解した。混合物を、110°Cで40分間マイクロ波処理した。この手順濃縮、アンモニアに溶解及び加熱を4回繰り返した。粗生成物を、シリカゲルカラムSiO24g、DCM中の0~100MeOH/DCM1:9中の7MNH3の勾配溶離続いて分取クロマトグラフィーで精製して表題化合物44.0mg、収率28を得た:1HNMRδppm090117141182201214262290318378605646670714MSmz3822MH実施例1275-[1r4r-4-アミノ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-2-フルオロ-3-メトキシメチルベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-4-メトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例19方法Bステップ4、328mg、0.87mmolを、2-MeTHF5mLに溶解した。2-フルオロ-3-メトキシメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体86、254mg、0.87mmol、続いてK2CO32.0M水性1.3mL、2.61mmolを上の溶液に加えた。ナトリウムテトラクロロパラデートII35.9mg、0.12mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート65.5mg、0.24mmolを加え、MWバイアルを閉じ、マイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。混合物を分離ロ-トに移し、水及び2-MeTHFを加えた。水相を排除した。有機相をブライン及び水で1回洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物23mg、収率5を得た:1HNMRδppm112131-145145-156171198236304-315322335345456689736-745765781mz461MH実施例1286-ブロモ-4-ジフルオロメチル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-5-ブロモ-4-ジフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドチタンエトキシド0.893mL、4.33mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.315g、2.60mmol及び6-ブロモ-4-ジフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン中間体91、0.713g、2.17mmolを、2-MeTHF5mLに溶解し、90°Cに一夜加熱した。2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド0.315g、2.60mmol及びチタンエトキシド0.893mL、4.33mmolを加え、反応物を7時間還流させた。追加分の試薬を加え、混合物を一夜還流させた。反応物を室温に達するにまかせ、EtOAc50mLを加え、続いてNaHCO310mLを滴加した。混合物を、室温で2時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO240g、ヘプタン中の0~40EtOAcを用いて精製して表題化合物564mg、収率60を得た:MSmz432MHステップ2:6-ブロモ-4-ジフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M3.26mL、13.0mmolを、14-ジオキサン5mL中のN-5-ブロモ-4-ジフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例128ステップ1、0.564g、1.30mmolの懸濁液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。形成された沈殿を濾過し、Et2Oで洗浄した。次いで固形物をDCM及び飽和水性NaHCO3に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮して表題化合物を得、それを、次のステップにそのまま用いた:MSmz328MHステップ3:6-ブロモ-4-ジフルオロメチル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン6-ブロモ-4-ジフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例128ステップ2、0.310g、0.94mmol、オルトギ酸トリメチル0.209mL、1.89mmol及び2-プロパノール4mLを80°Cに加熱した。2-プロパノール1mL中の2-オキソプロパンチオアミド中間体2、0.244g、2.36mmolを加え、混合物を3.5時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでMeOHを加えた。反応物を週末にかけて冷蔵庫に放置したままにした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO240g、ヘプタン中の0~100EtOAcを用いて精製して表題化合物300mg、収率77を得た:MSmz413MHステップ4:6-ブロモ-4-ジフルオロメチル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-4-ジフルオロメチル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例128ステップ3、0.3g、0.73mmolを、アンモニアMeOH中7M6.22mL、43.6mmolに溶かし、生成した混合物をマイクロ波反応器中、110°Cで30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。同量のアンモニアを加え、混合物を加熱し、濃縮した5回。粗物質をEtOAcに溶解した。クエン酸水溶液0.1Mを加え、相を分離した。クエン酸相を、1MNaOHで塩基性にし、DCMで2回抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮して表題化合物0.120g、収率42を得た。生成物20mgを、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物11mgを得た:1HNMRδppm119-131134-148166-182190220280-295553-597653659721733MSmz396MH実施例1296-5-クロロピリジン-3-イル-4-ジフルオロメチル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン6-ブロモ-4-ジフルオロメチル-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例128、0.1g、0.25mmol、5-クロロピリジン-3-イルボロン酸0.048g、0.30mmol、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート6.77mg、0.03mmol、ナトリウムテトラクロロパラデートII3.71mg、0.01mmol、2-MeTHF2mL及び水性K2CO32.0M、0.379mL、0.76mmolを、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密閉し、排気し、Argで再び満たし、次いでマイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。同量のPd触媒、リガンド及びボロン酸エステルを加え、バイアルは密閉し、排気し、Argで再び満たした。バイアルを、マイクロ波反応器中、100°Cで30分間加熱した。EtOAc及び水を加え、有機相を抽出し、相分離器を通して乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物12mg、収率11を得た:1HNMRδppm124-141145-154171-186200224298307532564686738750793849865MSmz429MH実施例1301r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミンステップ1:N-[1r1E4r-6-ブロモ-4-エトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド6-ブロモ-4-エトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-オン異性体の2:1混合物として中間体80、3.7g、11.4mmol、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド2.77g、22.9mmol及びチタンエトキシド8.26mL、40.1mmolを、2-MeTHF30mLに溶解し、還流に48時間加熱した。反応物を、冷却したままにした。EtOAc100mL及びNaHCO3水性飽和、30mLを、撹拌下で加えた。混合物を、1時間静置させた。有機相を濾過によって集め、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。n-ヘプタン中の0~20EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィー2回により表題化合物1.48g、収率30を得た:1HNMRδppm110124130144-157166199301323-332348748778853MSmz426MHステップ2:1r4r-6-ブロモ-4-エトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミンHCl14-ジオキサン中4M12.7mL、50.9mmolを、無水14-ジオキサン25mL中のN-1r4r-5-ブロモ-4-メトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-31H-イリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド実施例130ステップ1、2.17g、5.09mmolの溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で90分間撹拌した。白色沈殿が形成された。Et2O30mLを加え、固形物を濾過し、Et2O10mLで洗浄した。固形物を、DCM20mLと飽和水性NaHCO320mLとの間で分配した。相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物1.2g、収率73を、次のステップに直接用いた:MSmz322Mステップ3:1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン1r4r-6-ブロモ-4-エトキシスピロ[シクロヘキサン-12-インデン]-13H-イミン実施例130ステップ2、1.2g、3.72mmol及び2-オキソブタンチオアミド中間体2、1.15g、11.2mmolを、MeOH80mLに溶解し、60°Cで一夜加熱した。反応物を濃縮し、得られた生成物を、次のステップにそのまま用いた:MSmz407MHステップ4:1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-43H-チオン実施例130ステップ3を、アンモニアMeOH中7M18mL、126mmolに溶解し、マイクロ波バイアル中に置いた。バイアルを密閉し、反応物を、マイクロ波反応器中、120°Cで30分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアンモニアMeOH中7M18mL、126mmolに溶解し、もう1回、マイクロ波反応器中、120°Cで30分間加熱した。この手順濃縮、アンモニアの添加及び加熱を、さらに3回繰り返した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、溶離液としてDCM中の0~7MeOHNH3を含有するを用いるフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーによる精製にかけ、表題化合物600mg、2ステップで収率41を得た:1HNMRδppm087-098106111-132135-148178216290297-308339658664725734MSmz390MH実施例1311r4r-4-エトキシ-5-メチル-6-[5-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例130、100mg、0.26mmolを、2-MeTHF5mLに溶解し、5-トリフルオロメチルピリジン-3-イルボロン酸73.4mg、0.38mmol、続いてK2CO32.0M水性、0.384mL、0.77mmolを、上の溶液に加えた。次いでナトリウムテトラクロロパラデートII10.5mg、0.04mmol及び3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホナート19mg、0.07mmolを加え、系を閉じMWバイアル、マイクロ波反応器中、100°Cで30分間運転した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物25mg収率21を得た:1HNMRδppm097107114-134137-151181217296-318341655693745763828891905MSmz457MH実施例1323-[1r4r-4-アミノ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-フルオロベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例130、0.86mg、0.22mmol及び3-シアノ-5-フルオロフェニルボロン酸44mg、0.26mmolから出発して、実施例131に記載した方法を用いて表題化合物9mg、収率9を製造した:1HNMRδppm091100106-127127-143167-182211288-307334646683734752765-780784MSmz431MH実施例1331r4r-6-5-クロロピリジン-3-イル-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例130、88mg、0.23mmol及び5-クロロピリジン-3-イルボロン酸53.2mg、0.34mmolから出発して、反応時間が30分であり、かつ生成物を分取クロマトグラフィーによって精製したことを除いて、実施例26aに記載した方法を用いて表題化合物34mg、収率36を製造した:1HNMRδppm097106113-132135-149174-186217296-314340653687742757808856870MSmz423MH実施例1343-[1r4r-4-アミノ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-6-イル]-5-ジフルオロメチルベンゾニトリル1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例130、88mg、0.23mmol及び3-ジフルオロメチル-5-4455-テトラメチル-132-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリル中間体56、88mg、0.23mmolから出発して、反応物を30分間加熱し、かつ生成物を分取クロマトグラフィーによって精製したことを除いて、実施例26aに記載した方法を用いて表題化合物50mg、収率48を製造した:1HNMRδppm096107114-133140-150180217296-314341655690713743760801822MSmz463MH実施例1351r4r-4-エトキシ-5-メチル-6-[5-プロパ-1-イン-1-イルピリジン-3-イル]-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン1r4r-6-ブロモ-4-エトキシ-5-メチル-3H-ジスピロ[シクロヘキサン-12-インデン-12-イミダゾール]-4-アミン実施例130、113mg、0.29mmol及び5-プロパ-1-イニルピリジン-3-イルボロン酸中間体15、56mg、0.35mmolから出発して、反応物を30分間加熱して生成物を分取クロマトグラフィーによって精製したことを除いて、実施例26aに記載したように表題化合物50mg、収率40を製造した:1HNMRδppm097106113-133135-151180209217294-313341653683740754790851867MSmz427MHバイオアッセイ以下の方法を用いて、化合物の活性レベルを試験した。TR-FRETアッセイTR-FRETに用いたβ-セクレターゼ酵素を、以下のように調製した:ヒトβ-セクレターゼの可溶性部分のcDNAAA1-AA460を、ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK哺乳動物発現ベクタ-を用いてクローン化した。遺伝子を、IgG1親和性標識のFcドメインに融合し、HEK293細胞中に安定にクローン化した。精製したsBACE-Fcを、Tris緩衝液pH9.2中、-80°Cで保存し、それは純度40を有した。酵素切断型を、反応緩衝液NaAcetate、chaps、トリトンx-100、EDTApH4.5中、6μg/mLストック1.3mg/mLに希釈し、基質EuropiumCEVNLDAEFKQsy7を200nMストック120μMに希釈した。すべての液体取扱いには、ロボット系BiomekFX及びVelocity11を用い、ロボット系に入れるまで酵素及び基質溶液を氷上に保った。酵素9μlをプレートに加え、次いでジメチルスルホキシド中の化合物1μlを加え、混合し、10分間プレインキュベートした。次いで基質10μlを加え、混合し、反応を室温で15分間進めた。停止液7μl、NaAcetate、pH9の添加により反応を停止した。生成物の蛍光を、励起波長340nm及び発光波長615nmを用いてVictorIIプレートリーダー上で測定した。アッセイは、Costar384ウェル丸底低容積の非結合性表面プレートCorning3676中で実施した。酵素の最終濃度は、2.7μg/mlであり、基質の最終濃度は、100nMKm約250nMであった。試験化合物の代わりに、ジメチルスルホキシド対照により100活性レベルを定義し、酵素がないウェル反応緩衝液と置き換えたにより0活性を定義した。また、対照阻害剤を、用量反応アッセイに用い、約150nMのIC50を有した。希釈TR-FRETアッセイ50倍少ない酵素及び暗所中、室温で6.5時間の長さの反応時間を用いた他は、TR-FRETアッセイについて上に記載した条件の希釈TR-FRETアッセイで、高い親和性を有する化合物をさらに試験した。sAPPβ放出アッセイSH-SY5Y細胞を、Glutamax、10FCS及び1非必須アミノ酸を含むDMEM/F-12中で培養し、バイアル当たり7.5~9.5×106細胞の濃度、-140°Cで低温保存して保存した。細胞を解凍し、Glutamax、10FCS及び1非必須アミノ酸を含むDMEM/F-12中約10000細胞/ウェルの濃度で、384ウェル組織培養処理プレートに、100μl細胞懸濁液/ウェルを播種した。次いで、細胞プレートを、37°C、5CO2で7~24時間インキュベートした。細胞培地を除去し、続いてGlutamax、10FCS、1非必須アミノ酸及び1PeStを含むDMEM/F-12中、1DMSOの最終濃度に希釈された化合物30μlを添加した。化合物を、細胞と共に37°C、5CO2で17時間一夜インキュベートした。sAPPβ放出の検出には、MesoScaleDiscoveryMSDプレートを用いた。MSDsAPPβプレートを、Tris洗浄緩衝液40μL/ウェル中の1BSA中、室温で1時間振盪してブロックし、Tris洗浄緩衝液40μL/ウェルで1回洗浄した。培地20μLを、プレブロックして洗浄したMSDsAPPβマイクロプレートに移し、細胞プレートをATPアッセイにさらに用いて細胞毒性を測定した。MSDプレートを、室温で2時間振盪してインキュベートし、培地を捨てた。ウェル当たり10μL検出抗体1nMを加え、続いて室温で2時間振盪してインキュベーションし、次いで捨てた。ウェル当たりReadBuffer40μLを加え、プレートをSECTORImager中で読み取った。ATPアッセイsAPPβ放出アッセイに示したように、sAPPβ検出のための細胞プレートからの培地20μLを移した後、プレートを用い、全細胞ATPを測定する、CambrexBioScienceからのViaLightTMPlus細胞増殖/細胞毒性キットを用いて細胞毒性を分析した。アッセイは、製造元のプロトコールに従って実施した。簡潔には、ウェル当たり細胞溶解試薬10μlを加えた。プレートを室温で10分間インキュベートした。再構成ViaLightTMPlusATP試薬25μLを添加した2分後、WallacVictor21420マルチラベルカウンターにおいて発光を測定した。Tox閾値は、対照の75より下のシグナルである。結果本発明の化合物の典型的なIC50値は、約0.1~約100000nMの範囲にある。例示した最終化合物の生物学的データを、下の表2に示す。BACE1タンパク質と共に共結晶化した実施例化合物のX線結晶構造測定タンパク質発現、精製及び結晶化ヒトBACE、CID132814~453を、以前に公開されたプロトコールPatelSVuillardLCleasbyAMurrayCWYonJJMolBiol2004343407に従って、クローン化し、発現し、再び折り畳み、活性化し、精製した。タンパク質緩衝液を、20mMTrispH8.5、150mMNaClに交換し、3.5mg/mLに濃縮した。濃縮したタンパク質を、室温で11PEG6kのストック、100mM酢酸NapH5.0と1:1混合し、シード添加と組み合わせた蒸気拡散技術を用いて結晶化させた。結晶を、10mMの実施例化合物、10DMSO、18PEG6000、90mM酢酸NapH4.85、18mMTrispH8.5及び135mMNaClと共に24時間浸漬し、凍結防止剤として20グリセロールを用いて液体窒素中で瞬間凍結させた。データ収集及び精密化実施例48異性体1、実施例48異性体7又は実施例48異性体8の浸漬した結晶のX線回折データを、EuropeanSynchrotronRadiationFacilityビームラインID23-1及びID29、GrenobleFranceで1.35~1.45Åの分解能まで集めた。実施例20d異性体1の化合物データを、RigakuFR-ESuperBright回転陽極及びHTCイメ-ジングプレートにおいて1.80Åの分解能まで集めた。すべてのデータに、MOSFLMLeslieAGWJointCCP4ESF-EAMCBNewsletteronProteinCrystallography19922627によりインデックスを付け、統合し、格子定数celldimensions約[4876105]の空間群P212121におけるSCALACollaborativeComputationalProject41994を用いて測定し、非対称単位当たり1モノマーを有するMatthews係数2.2Å3/Daを得た。実施例48異性体1、実施例48異性体7及び実施例48異性体8の構造は、Refmac5MurshudovGNVaginAADodsonEJActaCrystallogrSectD199753240を用いて、公開された1FKN構造に基づいて以前に決定されたBACE-1構造の剛体精密化rigidbodyrefinementによって決定したHongLKoelschGLinXWuSTerzyanSGhoshAKZhangXCTangJScience20002905489150-153。最初のモデルを、オオバンCootの再建モデルの別のサイクルEmsleyPCowtanKActaCrystallogrSectD2004602126並びにRefmac5及びAutoBusterにおける精密化BricogneGBlancEBrandlMFlensburgCKellerPPaciorekWRoversiPSharffASmartOVonrheinCWomackTGlobalPhasingLtdCambridgeUK2010によってさらに精密化した。BACE活性部位の近くの強力な5~15シグマFo-Fc密度は、結合した化合物の位置を示した。実施例48の異性体の拘束restraintsを、WritedictWlodekSSkillmanAGNichollsAActaCrystallogrSectD200662741-749によって生成し、FlynnWlodekSSkillmanAGNichollsAActaCrystallogrSectD200662741-749によって用いて、精密化されたオミットマップrefinedomitmapsに基づいて目的化合物の絶対配置を決定した。BACE-阻害剤複合体の最終的な精密化を、Refmac5及びAutoBusterにおいて実施した。実施例20d異性体1、実施例48異性体1、実施例48異性体7及び実施例48異性体8の生成した2Fo-Fcマップを、図1~4に参照することができる。十分なデータ収集及び精密化統計を、表3に見いだすことができる。