"その全ての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を包含する、6-2-4-アミノ-3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-3-2-クロロベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル-N,N-ビス2-メトキシエチルヘキシ-5-インアミドである式Iの化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。1つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて、請求項1に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。薬剤としての使用のための請求項1~2のいずれか1項に記載の式Iの化合物。COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される症状の処置もしくは予防における使用のための請求項1に記載の式Iの化合物もしくは請求項2に記載の製薬学的組成物。COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される症状の処置もしくは予防用の薬剤の製造のための請求項1に記載の式Iの化合物もしくは請求項2に記載の製薬学的組成物の使用。請求項1に記載の式Iの化合物もしくは請求項2に記載の製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される症状の処置の方法。式II:[式中、LG1は脱離基を表す]の中間体もしくはその保護された誘導体。1つの態様において、本発明の化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩が提供される。上記のような製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式Iの化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸付加塩を含んでなるものとする。これらの製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式Iの化合物の遊離塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば塩酸、臭化水素酸および硫酸およびリン酸などのような無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、パラ-アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。化合物Iの塩の例には、HClおよびHBr塩のような鉱酸の酸付加塩およびメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩のような、しかしこれらに限定されるものではない全ての製薬学的に許容しうる塩が包含される。さらなる例には、硫酸塩およびリン酸塩が包含される。1つの態様において、6-2-4-アミノ-3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-3-2-クロロベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル-N,N-ビス2-メトキシエチルヘキシ-5-インアミド塩酸塩が提供される。1つの態様において、6-2-4-アミノ-3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-3-2-クロロベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル-N,N-ビス2-メトキシエチルヘキシ-5-インアミド臭化水素酸塩が提供される。1つの態様において、6-2-4-アミノ-3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-3-2-クロロベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル-N,N-ビス2-メトキシエチルヘキシ-5-インアミドトシル酸塩が提供される。本開示はまた、本明細書の化合物の溶媒和物にも及ぶ。溶媒和物の例には水和物が包含される。本開示の化合物には、特定される原子が天然に存在するかもしくは天然に存在しない同位体であるものが包含される。1つの態様において、同位体は安定な同位体である。従って、本開示の化合物には、例えば水素原子の代わりに1個もしくはそれ以上の重水素原子を含有するものなどが包含される。式Iの化合物が重水素標識化合物である本発明の1つの態様において、同位体標識化合物は式IAのヘキサ重水素hexadeuterio誘導体である。本開示はまた、本明細書に定義する化合物の全ての多形にも及ぶ。式Iの化合物は、式II:[式中、LG1はハロ、特にブロモのような脱離基を表す]の化合物もしくはその保護された誘導体を式III:の化合物と適当な触媒および有機塩基の存在下でそして極性非プロトン性溶媒中で不活性雰囲気下で反応させることを含んでなる方法により都合良く製造することができる。適当な触媒には、ヨウ化銅の存在下の、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリドのようなパラジウム触媒が包含され、そして適当な極性非プロトン性溶媒はDMFである。適当な不活性雰囲気は窒素である。あるいはまた、式Iの化合物は、式IIの化合物もしくはその保護された誘導体を式IV:[式中、Rは好適にはHである]の化合物と反応させて式Vの化合物もしくはその保護された誘導体を生成せしめることを含んでなる方法により製造することができる。次に式Iの化合物は、1つもしくはそれ以上の標準的な官能基転化により式Vの化合物から得られる。例えばRがHである場合、式Iの化合物はアミンとの、最も好適にはビス2-メトキシエチルアミンとのアミドカップリンング反応により式Vの化合物から生成することができる。式IIの化合物が保護された誘導体である合成方法では、式Iの化合物は、当該技術分野において周知でありそして実施される通り、適切な脱保護工程により生成されるrevealed。例えば式Iの化合物に存在するフェノールがシリル基で、例えばtert-ブチルジメチルシリル基で保護される場合、保脱護工程はDMFのような極性非プロトン性溶媒の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムのような試薬での処理により行うことができる。反応は、約0°Cのような低下した温度で行うことができる。式IIの化合物は、式VI:[式中、LG1は式IIの化合物について上記に定義した通りの脱離基であり、そしてLG2もまたハロ、例えばハロゲン原子および好適には塩素のような脱離基である]の化合物もしくはその保護された誘導体を式VII:の化合物もしくはその保護された誘導体と、塩基の存在下でそして極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより製造することができる。この転化に適当な塩基には炭酸カリウムが包含され、そして適当な極性非プロトン性溶媒はDMFである。合成方法には、カップリング工程中に式VIIの化合物のフェノール性ヒドロキシルを保護することが有益であると考えられるものが包含され、そして適当な保護された誘導体にはtertブチルジメチルシリルエーテルおよびtert-ブチルエーテルが包含される。あるいはまた、式IIの化合物は式VIII:[式中、LG1は式IIの化合物について上記に定義した通りであり、そしてLG3はハロ、特にヨードのような脱離基を表す]の化合物もしくはその保護された誘導体を式IX:の化合物もしくはその保護された誘導体と、適当な貴金属触媒、無機塩基および極性プロトン性溶媒の存在下で、不活性雰囲気下で反応させ、続いて適切な場合、脱保護により製造することができる。適当な触媒はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0である。適当な無機塩基は炭酸ナトリウムであり、そして適当な極性プロトン性溶媒はエタノールである。反応は昇温で、例えば85°Cで例えば3日のような長期間にわたって行うことができ、その後にRTまで冷却する。方法の1つもしくはそれ以上が効率的であることを保証するために、上記の反応順序の1つもしくはそれ以上の間に化学的に感受性の基をマスクするために保護基が有益であり得る。従って、所望もしくは必要に応じて、中間化合物は通常の保護基を用いて保護することができる。保護基およびそれらの除去手段は、JohnWileySonsIncにより出版された、TheodoraW.GreeneおよびPeterG.M.Wutsによる、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;4thRevEd.,2006,ISBN-10:0471697540に記述される。新規中間体は本発明の態様として請求される。都合良く、本発明の化合物はアトロプ異性を示さない。1つの態様において、化合物は処置、例えばCOPDおよび/もしくは喘息において有用である。これまでに開発されたPI3K化合物は、典型的に経口投与を目的としている。典型的にこの戦略は、適切な作用時間を得るために化合物の薬物動態プロフィールの最適化を伴う。このようにして十分に高い薬剤濃度が確立されそして投与間で維持されて持続的な臨床利益を与える。この方法の不可避のそして高頻度で望ましくない結果は、非標的化生体組織、特に肝臓および胃が薬剤の薬理学的有効濃度にさらされる可能性があることである。代替戦略は、薬剤が炎症臓器に直接投与される処置処方計画を考案することである例えば局所治療。この方法は全ての慢性炎症症状を処置するために適しているとは限らないが、肺疾患喘息、COPD、皮膚損傷アトピー性皮膚炎および乾癬、鼻疾患アレルギー性鼻炎および胃腸疾患潰瘍性大腸炎を処置することにおいて広く利用されている。局所治療において、薬剤が持続した作用時間を有しそして標的臓器において主に保持され、それにより全身毒性の危険を最小限に抑えることを保証することにより所望の効能を達成できることもある。あるいはまた、所望の効果を持続するために次に利用できる活性薬剤のリザーバーをもたらす適切な製剤を用いることができる。第1の方法は、COPDの処置として肺に局所的に投与される、抗コリン作用薬臭化チオトロピウムSpirivaHandiHaler登録商標の使用において例示される。この化合物はその標的受容体に対する非常に高い親和性を有し、非常に遅いオフ速度解離速度および結果として持続した作用時間をもたらす。例えば肺に局所的に投与される、PI3キナーゼ阻害剤としての、式Iの化合物もしくはそれ由来の適当な製剤の使用が本開示の1つの態様に従って提供される。本開示の1つの態様において、本明細書の化合物は肺への局所送達のような局所送達に、特にCOPDの処置に特に適している。従って、1つの態様において、吸入による、すなわち肺への局所投与によるCOPDおよび/もしくは喘息、特にCOPDもしくは重度の喘息の処置のための本発明の化合物の使用が提供される。都合良く、肺への投与は、患者に対して、副作用を最小限に抑えながら化合物の有益な効果を実現させる。1つの態様において、化合物はコルチコステロイドでの処置に対して患者を感受性にするために適している。本明細書に開示される化合物はまた、関節リウマチの処置にも有用であることができる。さらに、本発明は場合により1つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適当なものを包含することができ、そして投与の経路により異なり得る。1つの態様において、組成物は、例えば非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内もしくは関節周囲投与用に、特に液状液剤もしくは懸濁剤の形態において;経口投与用に、特に錠剤もしくはカプセル剤の形態において;局所、例えば肺もしくは鼻腔内投与用に、特に散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルおよび経皮投与の形態において;例えば口腔、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与用に、そして直腸投与用に、例えば座薬の形態において製造することができる。これらの組成物は単位投与形態物において都合良く投与することができ、そして製薬学的分野において周知である方法のいずれかにより、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA.,1985に記載の通り製造することができる。非経口投与用の製剤は、賦形剤として滅菌水もしくは食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。鼻腔内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤、例えばラクトースもしくはデキストランを含有することができ、または点鼻薬もしくは定量スプレーの形態において使用する水性もしくは油性液剤であることができる。口腔投与用に典型的な賦形剤には糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化澱粉などが包含される。経口投与に適当な組成物は1つもしくはそれ以上の生理学的に適合する担体および/もしくは賦形剤を含んでなることができ、そして固体もしくは液体形態であることができる。錠剤およびカプセル剤は結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン;増量剤、例えばラクトース、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ;および界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを用いて製造することができる。液状組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、シュガーシロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは食用脂;乳化剤、例えばレシチンもしくはアカシア;植物油、例えば扁桃油、ヤシ油、タラ肝油もしくはラッカセイ油;防腐剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールBHAおよびブチル化ヒドロキシトルエンBHTのような通常の添加剤を含有することができる。液状組成物は、単位投与形態物を提供するために例えばゼラチンにカプセル封入することができる。固形経口投与形態物には、錠剤、ツーピースハードシェルカプセル剤およびソフト弾性ゼラチンSEGカプセル剤が包含される。ドライシェルdryshell製剤は、典型的に、約40~60濃度のゼラチン、約20~30濃度の可塑剤例えばグリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコールおよび約30~40濃度の水を含んでなる。防腐剤、色素、乳白剤および香料のような他の材料もまた存在し得る。液状充填材料は、溶解されるか、可溶化されるかもしくは分散されている蜜ロウ、水素化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール4000のような懸濁化剤で固形薬剤または鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤のような賦形剤もしくは賦形剤の組み合わせ中の液状薬剤を含んでなる。好適には、式Iの化合物は肺に局所投与される。従って、1つの態様において、場合により1つもしくはそれ以上の局所的に許容しうる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物が提供される。肺への局所投与は、エアロゾル製剤を用いて成し遂げることができる。エアロゾル製剤は、典型的に、クロロフルオロカーボンCFCもしくはヒドロフルオロカーボンHFCのような適当なエアロゾル噴射剤に懸濁するかもしくは溶解した有効成分を含んでなる。適当なCFC噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン噴射剤11、ジクロロテトラフルオロメタン噴射剤114およびジクロロジフルオロメタン噴射剤12が包含される。適当なHFC噴射剤には、テトラフルオロエタンHFC-134aおよびヘプタフルオロプロパンHFC-227が包含される。噴射剤は、典型的に、総吸入組成物の40重量~99.5重量、例えば40重量~90重量を含んでなる。製剤は、共溶媒例えばエタノールおよび界面活性剤例えば、レシチン、三オレイン酸ソルビタンなどを包含する賦形剤を含んでなることができる。エアロゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適当な用量は絞り弁を用いて送達される例えば、Bespak、Valoisもしくは3Mにより供給されるような。肺への局所投与はまた、水性液剤もしくは懸濁剤のような非加圧製剤を用いて成し遂げることもできる。これは、ネブライザーを用いて投与することができる。肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤を用いて成し遂げることもできる。乾燥粉末製剤は、典型的に1~10μmの質量平均直径MMADを有する、微粉化形態における本開示の化合物を含有する。製剤は、通常は大きい粒径、例えば100μmもしくはそれ以上の質量平均直径MMADの、ラクトースのような局所的に許容しうる希釈剤を典型的に含有する。典型的な乾燥粉末送達系には、SPINHALER、DISKHALER、TURBOHALER、DISKUS、SKYEHALER、ACCUHALERおよびCLICKHALERが包含される。1つの態様において、本発明の化合物は、DISKUSのような装置に充填された、例えば適当な等級のラクトースを含んでなる、微粉化乾燥粉末製剤として提供される。本開示の化合物は、治療活性を有するものとする。さらなる態様において、本発明は薬剤としての使用のための本開示の化合物を提供する。本開示の化合物はまた、COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎を包含する呼吸器疾患、特に喘息、慢性気管支炎およびCOPDの処置において有用であることもできる。本開示の化合物はまた、患者の症状がすでにコルチコステロイドに耐性になっていた場合に、それでの処置に患者の症状を再感受性にすることもできる。本発明の1つの態様において、単剤療法としての使用に適当であるものと等しいがコルチコステロイドと組み合わせて投与する本発明の化合物の用量が用いられる。1つの態様において、単剤として治療量以下である式Iの化合物の用量がコルチコステロイドと組み合わせて用いられ、それによって、患者がすでにそれに耐性になっていた場合に、後者への患者の反応性を回復させる。さらに、本開示の化合物は抗ウイルス活性を示し、そして喘息および/もしくはCOPDのような炎症症状のウイルス増悪の処置において有用であると判明し得る。本開示の化合物はまた、インフルエンザウイルス、ライノウイルスおよび/もしくは呼吸器合胞体ウイルスの予防、処置もしくは改善においても有用であり得る。本開示の式Iの化合物はまた、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節炎に続発する炎症関節を包含する局所topicalもしくは局所local治療により処置することができるある種の症状の処置においても有用であると期待される。1つの態様において、式Iの化合物は、適切な経路により投与した場合に、C型肝炎および/もしくはHIVの処置において有用であると考えられる。適切な投与経路には、経口、静脈内注射もしくは注入を包含することができる。1つの態様において、C型肝炎の処置のための式Iの化合物は肝臓への血液プレエントリーpre-rentryに送達される。本開示の化合物はまた、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制を包含するある種の他の症状の処置においても有用であると期待される。1つの態様において、本開示化合物およびそれらを含んでなる製薬学的製剤は、特に肺への局所投与による、癌、特に肺癌の処置もしくは予防において有用である。従って、さらなる態様において、本発明は上記の症状の1つもしくはそれ以上の処置における使用のための本明細書に記載の通りの化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は上記の症状の1つもしくはそれ以上の処置用の薬剤の製造のための本明細書に記載の通りの化合物の使用を提供する。さらなる態様において、本発明は本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる上記の症状の処置の方法を提供する。本明細書に記載の化合物はまた、上記に同定される疾患の1つもしくはそれ以上の処置用の薬剤の製造において用いることもできる。処置という用語は、予防ならびに治療的処置を包含するものとする。本開示の化合物はまた、1つもしくはそれ以上の他の有効成分、例えば上記の症状を処置するために適当な有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば呼吸器疾患の処置のための可能な組み合わせには、ステロイド例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、フロ酸フルチカゾン、ベータアゴニスト例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロールおよび/もしくはキサンチン例えばテオフィリン、ムスカリン性アンタゴニスト例えばイプラトロピウムおよび/もしくはp38MAPキナーゼ阻害剤との組み合わせが包含される。1つの態様において、本開示の化合物は抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、タミフル、リレンザもしくはインターフェロンと組み合わせて投与される。1つの態様において、有効成分の組み合わせは共調合される。1つの態様において、本開示の化合物は吸入用の、例えばCOPDもしくは肺癌の維持療法後者の予防を包含するにおいて使用する製剤としてコルチコステロイドと共調合される。1つの態様において、有効成分の組み合わせは単に共投与される。1つの態様において、本開示の化合物は吸入により投与され、そしてコルチコステロイドは経口的にもしくは吸入により組み合わせてもしくは別個に投与される。実験項本明細書において用いる略語は、以下に定義される表1。定義されていない任意の略語は、それらの一般に認められている意味を含むものとする。表1:略語aq水性AcアセチルATPアデノシン-5’-3リン酸BALF気管支肺胞洗浄液brブロードなBSAウシ血清アルブミンCOPD慢性閉塞性肺疾患dダブレットDCMジクロロメタンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMSOジメチルスルホキシドEDC.HCl1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩ESエレクトロスプレーイオン化、ポジティブモードEtエチルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールFACS蛍光活性化細胞分類FCSウシ胎仔血清FPプロピオン酸フルチカゾンgグラムHPLC-MS高速液体クロマトグラフィー質量分析hr時間HRP西洋ワサビペルオキシダーゼHRVヒトライノウイルスi-n鼻腔内i-t気管内IL-8インターロイキン8μLマイクロリットルLPSリポ多糖μMマイクロモル濃度Mモル濃度MHプロトン化分子イオンMCP-1単球走化性タンパク質MeメチルMeOHメタノールmgミリグラムMHzメガヘルツmin分mLミリリットルmMミリモル濃度mmolミリモルMTT3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドm/z質量電荷比ngナノグラムnMナノモル濃度nmナノメートルNMR核磁気共鳴分光法OVA卵白アルブミンPBSリン酸緩衝食塩水PhフェニルPIP2ホスファチジルイノシトール4,5-2リン酸PIP3ホスファチジルイノシトール3,4,5-3リン酸PMAホルボールミリスチン酸アセテートpo経口投与によるPPh3トリフェニルホスフィンqカルテットquinクインテットRt保持時間RT室温RPHPLC逆相高速液体クロマトグラフィーRSV呼吸器合胞体ウイルスsシングレットSDSドデシル硫酸ナトリウムSEM平均の標準誤差tトリプレットTMB3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジンTNFα腫瘍壊死因子アルファTR-FRET時間分解蛍光共鳴エネルギー移動vol体積一般的方法全ての出発材料および溶媒は商業的供給源から入手するか、もしくは文献引用に従って製造した。他に記載されない限り、全ての反応は攪拌した。有機溶液は、通常、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。HPLC-MSは、4分にわたって0.1v/vギ酸を含有するH2O-MeCN勾配で溶出する、40°Cおよび2.5~4.5mLmin-1の流速でAgilentExtendC18カラム1.8μm、4.6x30mmを用いてAgilentHP1200システム上で行った。勾配情報:0~3.00分、95H2O-5MeCNから5H2O-95MeCNまで傾斜をつける;3.00~3.01分、5H2O-95MeCNで保持し、流速を4.5mLmin-1まで上げる;3.01~3.50分、5H2O-95MeCNで保持する;3.50~3.60分、95H2O-5MeCNに戻す;流速を3.50mLmin-1まで下げる;3.60~3.90分、95H2O-5MeCNで保持する;3.90~4.00分、95H2O-5MeCNで保持し、流速を2.5mLmin-1まで下げる。UC検出は、AgilentG1314B可変波長検出器を用いて254nmで行った。質量スペクトルは、AgilentG1956Bを用いて1.6秒/サイクルのサンプリング速度で範囲m/z60~2000にわたって、WatersZMDを用いて2Hzのサンプリング速度でm/z150~850にわたってもしくはShimadzu2010LC-MSシステムを用いて2Hzのサンプリング速度でm/z100~1000にわたってエレクトロスプレーイオン化ESを用いて得られた。1HNMRスペクトルは、基準として残留非重水素化溶媒を用いて400MHzでBrukerAvanceIII分光計上で得られた。5-ブロモ-3-2-クロロベンジル-2-クロロメチルキナゾリン-43H-オン.氷浴中で0°Cに冷却したトルエン75mL中の2-アミノ-6-ブロモ-安息香酸3.06g、14.2mmolの攪拌溶液にピリジン0.60mL、7.10mmol、続いてトルエン75mL中の塩化クロロアセチル2.26mL、28.4mmolの溶液を1hrにわたって滴下して加えた。反応混合物をRTまで温めておき、そして115°Cで3hr加熱し、そして次にRTまで冷却させた。溶媒容量を真空中での蒸発により半分減らした。一晩静置すると、生成物が沈殿し、そして濾過により集めて2-ブロモ-6-2-クロロアセトアミド安息香酸1a、X=Cl1.44gを白色の固体として生成せしめた:m/z290/292MHES。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をエタノール/ヘプタンで研和して2-ブロモ-6-2-ヒドロキシアセトアミド安息香酸1bX=OH1.02g、合わせた収率、59を生成せしめた:m/z274/276MHES。1aおよび1bは両方とも次の工程においてさらに精製せずに使用することができる。トルエン250mL中の化合物1a7.50g、27.4mmol、2-クロロベンジルアミン5.00mL、41.05mmolおよびトリエチルアミン5.70mL、41.1mmolの攪拌混合物にトルエン250mL中の三塩化リン2.60mL、30.1mmolの溶液を1hrにわたって滴下して加えた。反応混合物を110°Cに24hr加熱し、すぐにwhereupon熱溶液をデカンテーションし、そして真空中で濃縮した。残留物をプロパン-2-オール50mLで研和して表題化合物26.41g、59を黄色の固体として生成せしめた:Rt2.67分;m/z397/399MHES。2-4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-5-ブロモ-3-2-クロロベンジルキナゾリン-43H-オン.DMF300mL中の5-ブロモ-3-2-クロロベンジル-2-クロロメチルキナゾリン-43H-オン213.6g、30.7mmolおよび3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン38.09g、30.7mmolの攪拌混合物に炭酸カリウム6.36g、46.0mmolを加え、そして反応を暗所でRTで24hr維持した。混合物を水4.0L上に注ぎ、そして得られる懸濁液をRTで1hr攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、そして真空中で乾燥させて表題化合物4を無色の固体として生成せしめた18.0g、94;Rt2.17分;m/z622/624[MH]ES。3-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン.脱気したDMF/水3:2、140mL中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン38.22g、31.5mmol、3-フェノールボロン酸13.0g、94.5mmolおよびリン酸カリウム10.0g、47.3mmolの攪拌懸濁液に[dppf]パラジウムIIジクロリド13.0g、15.7mmolを加えた。反応混合物を窒素でフラッシュし、120°Cで2hr加熱し、そして次にRTまで冷却させた。反応混合物をEtOAc500mLおよび塩酸2M、500mLで希釈し、そして得られる懸濁液を濾過した。濾液を塩酸2M、2x500mLで抽出した。合わせた水性抽出物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でpH10に塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、そして濾液をEtOAc3x1Lで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空中で除いて灰色の固体を生成せしめた。後処理workup過程中に生成した全ての固形物を合わせ、そしてDCMで研和して3-4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イルフェノール56.04g、84を灰色の固体として生成せしめた:m/z228MHES。乾式DMF100mL中のフェノール54.69g、20.66mmolおよびイミダゾール2.10g、30.99mmolの攪拌溶液にTBDMSCl4.70g、30.99mmolを加えた。16hr後に、イミダゾール2.10g、30.99mmolおよびTBDMSCl4.70g、30.99mmolのさらなるアリコートを加え、そして混合物を48hr攪拌した。反応混合物を水120mLで希釈し、そしてDCM2x200mLで抽出した。合わせた有機抽出物を水2x200mLで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして真空中での蒸発により容量を約100mLまで減らした。得られるスラリーを濾過し、そして固体をヘプタン50mLで洗浄して表題化合物66.05g、85を黄色がかった白色の固体として生成せしめた:m/z343MHES。中間体A:2-4-アミノ-3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-5-ブロモ-3-2-クロロベンジルキナゾリン-43H-オン.DMF2.5mL中の5-ブロモ-3-2-クロロベンジル-2-クロロメチルキナゾリン-43H-オン2100mg、0.25mmolおよび炭酸カリウム42mg、0.30mmolの攪拌混合物にDMF2.5mL中の3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン394mg、0.28mmolの溶液を加え、そして反応混合物をRTで18h攪拌した。炭酸カリウム3x35mg、0.75mmolを30hrにわたって3回に分けて加え、その後に溶媒を真空中で除き、そして粗物質crudematerialをDCM中4.5のメタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物、中間体A94mg、64を黄色がかった白色の固体として生成せしめた;Rt2.01分;m/z588/590MHES。中間体B:N,N-ビス2-メトキシエチルヘキシ-5-インアミド.0°CでDCM600mL中のヘキシ-5-イン酸7.11g、63.4mmol、EDC.HCl14.0g、72.9mmolおよびDMAP387mg、3.17mmolの溶液にビス2-メトキシエチルアミン9.3mL、63mmolを加えた。得られる混合物をRTまで20hr温め、そして次に塩酸1M、2x500mLおよび水500mLで洗浄した。有機層を乾燥させ、そして真空中で蒸発させて表題化合物、中間体Bを黄色の油16g、97として生成せしめた:1HNMR400MHz,CDCl3δ:1.883H,m,2.262H,m,2.492H,m,3.326H,s,3.514H,m,3.554H,m6-2-4-アミノ-3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イルメチル-3-2-クロロベンジル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル-N,N-ビス2-メトキシエチルヘキシ-5-インアミド:式Iの化合物.ジエチルアミン400mL、3.8mol中の中間体B9.11g、34.9mmol、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド0.98g、1.4mmol、中間体A8.3g、14mmolおよびヨウ化銅I0.27g、1.4mmolの混合物を窒素で脱気し、そして次に60°Cで4hr攪拌し、次にRTまでさらに72hr冷却した。混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物を水性酢酸アンモニウム500mLとEtOAc500mLの間で分配した。有機層を分離し、そしてブライン2x500mLで洗浄し、そして次に乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーSiO2、120g、DCM中のMeOH、0~5、勾配溶出により精製して式Iの表題化合物を黄色がかった白色の固体として生成せしめた6.9g、66:Rt1.92分;m/z735/737MHES方法D;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.702H,quin,2.462H,t,2.552H,t,3.123H,s,3.193H,s,3.262H,オーバーラップするm,3.314H,m,HODピークにより部分的に隠される,3.352H,q,5.302H,s,5.762H,s,6.181H,dd,6.801H,dt,6.851Hddd,6.92-6.942H,オーバーラップするm,7.051H,td,7.131H,dd,7.311H,t,7.611H,dd,7.681H,dd,7.811H,dd,8.181H,brs,9.651H,brs。アトロプ異性に起因する薬剤開発のさらなる複雑さおよび結果は、ステレオジェン中心の存在のような分子異性の他の起源から生じるものと同様である。この性質はそのような分子を両方ともキラルのそして分割されない場合にはラセミ混合物にし;その成分は異なる薬理学的および毒物学的プロフィールを保有し得る。この特徴はそのような分子の下流開発費用を著しく増加すると思われ、従って、本明細書に開示される式Iの化合物にアトロプ異性がないことは非常に望ましくそして有益な性質である。生物学的試験:実験方法酵素阻害アッセイPI3キナーゼは、ATPおよびMg2イオンの存在下でホスファチジルイノシトール3,4,5-3リン酸PIP3へのホスファチジルイノシトール4,5-2リン酸PIP2のリン酸化を触媒する。PIP3生成物は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動TR-FRETHTRF登録商標PI3K酵素アッセイ、Milliporeによりユーロピウム標識した抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグを付けたプレクストリン相同PHドメイン、ビオチニル化PIP3およびストレプトアビジン-アロフィコシアニンAPCからなるエネルギー移動複合体からのビオチン-PIP3の置換により検出することができる。複合体中のユーロピウムの励起330nmは、ユーロピウム自体はその特有の620nmで発光するがAPCへのエネルギー移動および665nmでの蛍光発光をもたらす。PI3K活性により生じるPIP3生成物は複合体からビオチン-PIP3を置換し、そしてエネルギー移動の減少をもたらすシグナルを減少する。PIP2基質および組換えPI3キナーゼα、δもしくはγ酵素Milliporeの混合物に、所望の最終濃度で、試験する化合物を加え、そして混合物をRTで2hrインキュベーションした。このインキュベーション期間の後に、ATP20μMを酵素/化合物/PIP2基質混合物に加え、そして得られる混合物をRTで30分インキュベーションした。次に、ビオチニル化PIP3を含有する停止溶液ならびにGSTタグを付けたGRP1プレクストリン相同PHドメインおよびフルオロフォアを含有する検出ミックスを加え、そして混合物をRTで15~18hインキュベーションし、その後に蛍光マイクロプレートリーダーVarioskan登録商標Flash、ThermoFisherScientificにおいて検出した。式:APCシグナル665nmでの発光/ユーロピウムシグナル620nmでの発光x104に従って結果を計算した。各反応の阻害パーセンテージをDMSO処理したコントロールに対して計算し、そして次に濃度反応曲線から50阻害濃度IC50値を計算した。PI3Kδの細胞に基づくアッセイ刺激に応答したPI3Kδ活性化を評価する手段として、PI3Kδシグナル伝達の下流生成物、タンパク質Aktのリン酸化状態を決定した。ヒト単球細胞U937細胞をPMA100ng/mLとの48~72hrのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。次に細胞を試験化合物もしくは賦形剤のいずれかと2hrプレインキュベーションし、そして次にH2O210mM;5~7分にさらすことにより短時間刺激し、そして4ホルムアルデヒド溶液で培地を置換することにより反応を停止させた。クエンチングバッファー0.1TritonX-100を有するPBS中0.1アジ化ナトリウム、1H2O2と20分インキュベーションすることにより内因性過酸化物活性およびホルムアルデヒドを不活性化した。細胞をバッファー0.1TritonX-100を含有するPBSで洗浄し、そしてブロッキング溶液PBS中1BSAと1hrインキュベーションし、そして次にバッファーで再洗浄し、そして抗pAkt抗体もしくは抗汎Akt抗体両方ともCellSignalingTechnologyからのいずれかと一晩インキュベーションした。バッファー0.1TritonX-100を含有するPBSで洗浄した後に、細胞をHRP結合二次抗体Dakoとインキュベーションし、そして得られるシグナルをTMB基質RDSystems,Inc.により供給される基質試薬パックを用いて比色分析によって決定したOD:655nmの参照波長で450nm。この反応は、100μLの1NH2SO4溶液の添加により停止させた。次に細胞をバッファー0.1TritonX-100を含有するPBSで洗浄し、そして100μLの5クリスタルバイオレット溶液を30分間適用した。バッファー0.1TritonX-100を含有するPBSで洗浄した後に、100μLの1SDSを各ウェルに加え、そしてプレートを1hr軽く振盪させ、その後で595nmの吸光度を測定したVarioskan登録商標Flash,Thermo-FisherScientific。OD450~655をOD595の読み取りで割ることにより測定したOD450~655の読み取りを細胞数に関して補正した。総Aktシグナルに対するpAktシグナルの比率を用いてPI3Kδ活性化の程度を定量した。各ウェルの阻害パーセンテージは、0阻害としてのH2O2のみのコントロールに対して100阻害に設定した10μg/mLの標準コントロールLY294002と比較して計算した。試験化合物の連続希釈物により生成した濃度反応曲線からIC50値を計算した。PI3Kγの細胞に基づくアッセイ刺激に応答したPI3Kγの活性化を評価する手段として、PI3Kγシグナル伝達の下流生成物、タンパク質Aktのリン酸化状態をMCP-1での刺激後に決定した。ヒト単球細胞THP1細胞を1FCSRPMI-1640培地中で1hrプレインキュベーションした。次に細胞を試験化合物もしくは賦形剤のいずれかで1hr処理し、そしてMCP-150nM、5~7分;RDsystems,MN,USAにさらすことにより短時間刺激した。4ホルムアルデヒド溶液で培地を置換することにより反応を停止させ、続いてIntraPrepTMBeckmanCoulter,Franceを製造業者の説明書に従って用いて透過処理した。細胞を洗浄バッファー0.1BSAを含有するPBSで洗浄し、そして次に抗ホスホAkt9271;CellSignaling,Danvers,MA,USAとRTで15分間インキュベーションした。洗浄バッファーで洗浄した後に、細胞をパシフィックブルー結合ヤギ抗ウサギ抗体LifeTechnologiesCorp.,Carlsbad,CA,USAとインキュベーションし、そしてATTUNEフローサイトメーターLifeTechnologiesCorp.を用いて蛍光レベルを決定した。ヒストグラムから、陽性細胞の最小パーセンテージをベースラインコントロールと比較して各サンプルにおいて計算し、そしてPI3Kγ活性化の程度を定量するために使用した。各ウェルの阻害パーセンテージは、0阻害としてのMCP1のみのコントロールに対して100阻害に設定した10μg/mL標準コントロールLY294002と比較して計算した。試験化合物の連続希釈物により生成した濃度反応曲線からIC50値を計算した。ライノウイルスにより誘導されるIL-8放出ヒトライノウイルスRV16は、AmericanTypeCultureCollectionManassas,VAから入手した。ウイルスストックは、細胞の80が細胞変性であるまでHela細胞にHRVを感染させることにより生成せしめた。BEAS2B細胞に5のMOIでHRVを感染させ、そして吸収を促進するために穏やかに振盪しながら33°Cで2hrインキュベーションした。次に細胞をPBSで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞をさらに72hrインキュベーションした。DuosetELISAdevelopmentキットRDsystems,Minneapolis,MNを用いるIL-8濃度のアッセイ用に上清を集めた。初代気管支上皮細胞におけるインビトロRSVウイルス負荷96ウェルプレートにおいて培養したNHBEC正常ヒト気管支上皮細胞に15mM塩化マグネシウムを含有するLHC8培地:RPMI-164050:50中でRSVA2A2株,HPA,Salisbury,UK;0.001のMOIでを感染させ、そして吸着のために37°Cで1hrインキュベーションした。次に細胞をPBSで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞を4日間インキュベーションした。適切な場合、細胞を試験化合物もしくはDMSOと2hrプレインキュベーションし、そして次にウイルスの洗浄後に再び加えた。細胞をPBS中4ホルムアルデヒド溶液で20分間固定し、洗浄バッファー0.5BSAおよび0.05Tween-20を含むPBSで洗浄し、そしてブロッキング溶液PBS中5のコンデンスミルクと1hrインキュベーションした。次に細胞を洗浄バッファーで洗浄し、そして抗RSV2F7F-融合タンパク質抗体マウスモノクローナル;ロット798760,カタログ番号ab43812,AbcamとRTで1hrインキュベーションした。洗浄後に、細胞をHRP結合二次抗体ロット00053170,カタログ番号P0447,Dakoとインキュベーションし、そして次にTMB基質基質試薬パックロット269472,カタログ番号DY999,RDSystems,Incを加えた。2NH2SO450μLの添加によりこの反応を停止させ、そして得られるシグナルをマイクロプレートリーダーVarioskan登録商標Flash,ThermoFisherScientificにおいて比色分析によって決定したOD:655nmの参照波長で450nm。次に細胞を洗浄し、そして2.5クリスタルバイオレット溶液ロット8656,カタログ番号PL7000,Pro-LabDiagnosticsを30分間適用した。洗浄バッファーでの洗浄後に、100μLの1SDSを各ウェルに加え、そしてプレートをシェーカー上で1hr軽く振盪させ、その後で595nmの吸光度を読み取った。OD450~655をOD595の読み取りで割ることにより測定したOD450~655の読み取りを細胞数に関して補正した。各ウェルの阻害パーセンテージを計算し、そして化合物の連続希釈物により生成した濃度反応曲線からIC50値を計算した。MTTアッセイPMAで分化させたU937細胞を5FCS中で4hrもしくは10FCS中で24hr試験化合物とプレインキュベーションした。上清を200μLの新しい培地で置換し、そして10μLのMTTストック溶液5mg/mlを各ウェルに加えた。1hrのインキュベーション後に、培地を除き、200μLのDMSOを各ウェルに加え、そしてプレートを1hr軽く振盪させ、その後で550nmの吸光度を読み取った。細胞生存の減少パーセンテージを賦形剤0.5DMSO処理に対して各ウェルについて計算した。インビボスクリーニング:薬力学および抗炎症活性マウスにおける卵白アルブミンにより誘導される鼻好酸球および好中球蓄積BALB/cマウス6~8週齢を1および5日にOVA40μg/kgi.p.で免疫した。鼻における局所炎症反応を引き起こすために、マウスにOVA食塩水中3のOVAで12~19日に鼻腔内に鼻孔当たり10μL繰り返し攻撃した。19日に最終OVA攻撃の開始に対してT=-2hrで非絶食マウスに賦形剤もしくは試験化合物のいずれかを鼻腔内投与した10μL/鼻孔。T=0で、各動物に最終鼻腔内OVA3攻撃を与えた。さらに8hr後に、各動物に麻酔をかけ、そして後鼻孔の前約1mmである位置に達する吻側に埋め込んだ気管カニューレを介して後鼻孔に1mLのPBSを注入することにより鼻洗浄を実施した。約2mLの洗浄液の収量を得るためにこの方法を繰り返した。鼻洗浄液サンプル中の総細胞数を血球計を用いて測定した。RTで2分間1200rpmでの遠心分離により鼻洗浄液サンプルのサイトスピンスメアを調製し、そして差動細胞計数用にディフクイック染色システムDadeBehringを用いて染色した。油浸顕微鏡検査を用いて細胞を計数した。データは鼻洗浄液のmL当たりの差動細胞数、平均±S.E.M.として表される。マウスにおけるポリ-I:Cにより誘導される細胞蓄積特定病原体を含まないA/Jマウスオス、5週齢にポリI:C-LMWポリ-IC;1mg/mL、40μL、InvivoGen,SanDiego,CA,USAにおけるを3イソフルランでの麻酔下で3日間毎日2回鼻腔内投与した。試験物質を各ポリ-I:C処置の2hr前に鼻腔内に与えた35μLの50DMSO/PBS中溶液。最後のポリ-I:C攻撃後24時間で、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、そしてBALFを集めた。抗マウスMOMA2抗体マクロファージもしくは抗マウス7/4抗体好中球を用いてFACS分析EPICS登録商標ALTRAII,BeckmanCoulter,Inc.,Fullerton,CA,USAによりBALF中の肺胞マクロファージおよび好中球の濃度を決定した。たばこの煙モデル小動物用のたばこの煙吸入実験系モデルSIS-CS;SibataScientificTechnology,Tokyo,Japanを用いてA/Jマウスオス、5週齢をたばこの煙圧縮空気で希釈した、4のたばこの煙に30分間/日で11日間さらした。最後のたばこの煙暴露後に試験物質を鼻腔内に35μLの50DMSO/PBS中溶液そして治療的に毎日2回3日間与えた。最後の投与後24hrで、動物に麻酔をかけ、気管にカニューレを挿入し、そして気管支肺胞洗浄液BALFを集めた。抗マウスMOMA2抗体マクロファージもしくは抗マウス7/4抗体好中球を用いてFACS分析EPICS登録商標ALTRAII,BeckmanCoulter,Inc.,Fullerton,CA,USAにより肺胞マクロファージおよび好中球の数を決定した。インビトロおよびインビボスクリーニング結果の要約上記の方法を用いて決定した場合の、本明細書に開示される式Iの化合物のインビトロプロフィールを以下に示す表2および3。本発明の化合物はPI3キナーゼδおよびγアイソフォーム両方の強力な阻害を示し、そして酵素アッセイにおいてPI3キナーゼαに対するごく限られた阻害活性を示す。これらの効果は、過酸化水素もしくはMCP-1のいずれかでの細胞の刺激により誘導されるAktリン酸化の強力な阻害、ならびに上皮細胞におけるHRVにより誘導されるIL-8放出およびRSVにより誘導されるFタンパク質発現に対する阻害活性につながる。式Iの化合物とのインキュベーションに起因する細胞生存への影響は検出されなかった。本明細書に開示される化合物でのマウスの鼻腔内処置は、アレルゲン攻撃後の鼻洗浄中の好酸球および好中球蓄積の両方の用量依存的阻害をもたらすことが見出された表4。ポリ-I:Cへのマウスの暴露後のBALF中のマクロファージおよび好中球蓄積への本発明の化合物での処置の効果もまた調べた。式Iの化合物での処置は、BALF中へのポリ-I:Cにより誘導されるマクロファージおよび好中球蓄積の用量依存的阻害をもたらすことが見出された表5。たばこの煙への暴露後のBALF中のマクロファージおよび好中球蓄積への式Iの化合物での処置の効果を決定した表6。この研究に使用したたばこの煙モデルはコルチコステロイド耐性系であると報告され[To,Y.etal.,Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2010,182:897-904;Medicherla,S.etal.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2008,324:921-9]、そしてデータはデキサメタゾン0.3~10mg/kg、p.o.が予想通り不活性であったことを示す。BALF好中球へのそして活性化肺胞マクロファージ数への式Iの化合物での処置の効果は、それが単剤療法として投与した場合に抗炎症活性を保有することを示す。さらに、単剤療法として任意の有意な効果を欠く用量で、プロピオン酸フルチカゾンと本開示の化合物を共投与した場合に、抗炎症活性の顕著な増大が検出された。要約すると、本発明の化合物はPI3キナーゼδおよびγアイソフォームの両方の強力な阻害剤である。インビトロプロフィールは、インビボにおける広い抗炎症表現型につながる。この設定において、気道におけるポリI:Cにより誘導される細胞蓄積に対する本明細書に開示される化合物の阻害効果は特筆すべきである。PI3キナーゼδの選択的阻害剤と異なり、本明細書に開示される化合物での処置は単独でたばこの煙により誘導される気道炎症の顕著な阻害をもたらすことおよびコルチコステロイド単独での処置が効果のない条件下で、それをコルチコステロイド、プロピオン酸フルチカゾンと共投与する場合にこれらの効果がより低い用量で起こることもまた特に魅力的である。明細書および以下の請求項の全体にわたって、文脈が他に必要としない限り、含んでなるという用語、ならびに含んでなるcomprisesおよび含んでなるcomprisingのようなバリエーションは、記載の整数、工程、整数の群もしくは工程の群の包含を意味するが任意の他の整数、工程、整数の群もしくは工程の群を排除しないと理解される。本明細書に引用される全ての特許および特許出願は、引用することによりそれらの全部が組み込まれる。"