その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む式Iの化合物[式中A1およびA2は、独立にCおよびNから選択されるT、U、およびVは、独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択されるここでA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族Xは、NまたはCR4Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、pq、pq、pq、pq、pOq、pSq、pCq、pCNRcq、pCOq、pOCq、pOCNRcq、pNRcq、pNRcCNRdq、pSq、pSNRcq、pS2q、またはpS2NRcq、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にD1D2D3D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいZは、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、CRi、NRi、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRd、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdここでZがHの場合、nは1あるいはnZ部分は、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiiiTまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、mQから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいWは、C18アルキレニル、C28アルケニレニル、C28アルキニレニル、O、S、C、CNRc’、CO、OC、OCNRc’、NRc’、NRc’CNRd’、S、SNRc’、S2、またはS2NRc’Qは、H、ハロ、CN、NO2、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、CRb’、CNRc’Rd’、CORa’、OCRb’、OCNRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’CRb’、NRc’CNRc’Rd’、NRc’CORa’、SRb’、SNRc’Rd’、S2Rb’、NRc’S2Rb’、およびS2NRc’Rd’Cy1およびCy2は、独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、NRc’’SRb’’、NRc’’S2Rb’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’R1、R2、R3、およびR4は、独立に、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NRcCOR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、およびS2NR9R10から選択されるR5は、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7、OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NR9COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、またはS2NR9R10R6は、H、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、OR7、CR8、CNR9R10、COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、またはS2NR9R10R7は、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルR8は、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルR9およびR10は、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C16アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるあるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成するR11およびR12は、独立にHおよびE1E2E3E4から選択されるD1およびE1は、独立に、非存在、または、独立にC16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C28アルコキシアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノD2およびE2は、独立に、非存在、または、独立にC16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、rOs、rSs、rNRes、rCOs、rCOOs、rCONRes、rSOs、rSO2s、rSONRes、およびrNReCONRfsから選択され、ここで該C16アルキレン、C26アルケニレン、およびC26アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C28アルコキシアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノD3およびE3は、独立に、非存在、または、独立にC16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C28アルコキシアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノD4およびE4は、独立に、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdから選択され、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルは以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdRaは、H、Cy1、Cy1、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、またはC26アルキニルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいRbは、H、Cy1、Cy1、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、またはC26アルキニルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいRa’およびRa’’は、独立に、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよいRb’およびRb’’は、独立に、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいRcおよびRdは、独立に、H、Cy1、Cy1、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、またはC26アルキニルは、独立にCy1、Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、およびハロスルファニルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいあるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:Cy1、Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、およびハロスルファニルRc’およびRd’は、独立に、H、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいあるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成するRc’’およびRd’’は、独立に、H、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいあるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立にOH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成するRiは、H、CN、NO2、またはC16アルキルReおよびRfは、独立に、HおよびC16アルキルから選択されるRiは、H、CN、またはNO2mは、0または1nは、0または1pは、0、1、2、3、4、5、または6qは、0、1、2、3、4、5または6rは、0または1および、sは、0または1ここでXがN、nが1、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合Yは、pCNRcq以外である]。XがNである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。XがCR4である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。A1がCである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。A1がNである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。A2がCである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。A2がNである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。A1、A2、U、T、およびVの少なくとも1つがNである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環が以下から選択される請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示すおよび、cおよびc’は、縮合4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。nが0である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nが1である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nが1であり、Yが、C18アルキレン、C28アルケニレン、pCq、pCNRcq、pCOq、pOCqであり、ここで該C18アルキレンまたはC28アルケニレンが、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nが1であり、Yが、C18アルキレン、pCq、pCNRcq、pCOqであり、ここで該C18アルキレンは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nが1であり、Yが1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよいC18アルキレンである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nが1であり、YがpCq、pCNRcq、またはpCOqである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。pが0である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。pが1である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。pが2である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。qが0である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。qが1である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。qが2である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。pおよびqの一方が0であり、pおよびqの他方が1、2、または3である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員環ヘテロアリールである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。Zがハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRdから選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。Zがそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、CNRcRd、CORa、NRcRd、NRcCRb、およびS2Rb。Zがそれぞれ、ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、CNRcRd、CORa、NRcRd、NRcCRb、およびS2Rbから選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。Zが少なくとも1つのCN基を含む少なくとも1つの置換基により置換されている、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。Zが、それぞれ少なくとも1つのCNまたはC14シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。nZ部分が、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環が、mQから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nZ部分が、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4から8員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4から8員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環がmQから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。nZ部分がi該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した6員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該6員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環が以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:ハロ、CN、NO2、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは1、2、または3のCNにより置換されていてもよい。R1、R2、R3、およびR4が、独立にH、ハロ、およびC14アルキルから選択される、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1、R2、R3、およびR4がそれぞれHである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。R1が、H、ハロ、またはC14アルキルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。R5が、H、ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、またはNR9R10である請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。R5がHである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。R6がHまたはC14アルキルである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。R6がHである請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。式IIを有する請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩式IIIaまたはIIIbを有する請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩式IVを有する請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩以下から選択される請求項1の化合物およびその医薬上許容される塩33メチル11Hピラゾール4イルベンゾニトリル33メチル11Hピラゾール4イルアクリロニトリル33メチル11Hピラゾール4イルプロパンニトリル41Hピロロ23bピリジン3メチル11Hピラゾール4イルピペリジン1イルメタノン3メチル11Hピラゾール4イルメチルフェニルアミン33メチル11Hピラゾール4イルシクロヘキサノール411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン11Hピラゾール4カルボン酸エチルエステル41Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジン33メチル11Hピラゾール4イルベンゾニトリル43メチル11Hピラゾール4イルベンゾニトリル443メチルピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン443メチルピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン443メチルピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン33メチル11Hピラゾール4イルフェニルメタノール41Hピロロ23bピリジン43メチル4ピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジンNNジメチル43メチル11Hピラゾール4イルベンゼンスルホンアミドN43メチル11Hピラゾール4イルフェニルアセトアミド3tertブチル11Hピラゾール4カルボニトリル4ブロモ11Hピラゾール3カルボニトリル411Hピラゾール3カルボニトリル313トリフルオロメチル1Hピラゾール4イルプロパン1オール33メチル11Hピラゾール4イルプロプ2エン1オール24ブロモ11Hピラゾール3イルイソインドール13ジオン443メチルピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン33アミノ11Hピラゾール4イルベンゾニトリル33ベンジルアミノ11Hピラゾール4イルベンゾニトリルN411Hピラゾール3イルアセトアミド34ピラゾール1イルプロパン1オール34ピラゾール1イルブタン1オール44ピラゾール1イルペンタンニトリル44ピラゾール1イルペンタン酸アミド411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン4シクロペンチル44ピラゾール1イルブチロニトリル4シクロペンチル44ピラゾール1イルブチルアミド3シクロプロピル34ピラゾール1イルプロピオニトリル41Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジン421Hイミダゾール5イル1Hピロロ23bピリジン41Hピロロ23bピリジンNメチルNプロピル413チアゾール2アミンNフェニル413チアゾール2アミンNメチルNフェニル413チアゾール2アミン41Hピロロ23bピリジンエチル2メチル241Hピラゾール1イルプロパノアート2メチル241Hピラゾール1イルプロパン酸2メチル241Hピラゾール1イルプロパンアミドエチル3メチル341Hピラゾール1イルブタノアート3メチル341Hピラゾール1イルブタン1オール4メチル441Hピラゾール1イルペンタしたがって、数例を挙げると、臓器移植のための免疫抑制剤として、および自己免疫疾患、機能亢進炎症反応を伴う疾患、アレルギー、癌、およびいくつかのその他の治療薬によって起こる免疫反応の予防および治療薬として作用するキナーゼ、例えば、Janusキナーゼを阻害する新規または改善された薬剤が要求され続けている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこれらの要求およびその他の目的に関する。発明の概要本発明は、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する[式中、構成メンバーは以下に定義する]。本発明はさらに、式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。本発明はさらに、JAKと、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法を提供する。本発明はさらに、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者におけるJAK活性と関連する疾患の治療方法を提供する。本発明はさらに、治療における使用のための式Iの化合物を提供する。本発明はさらに、治療における使用のための医薬の調製のための式Iの化合物を提供する。詳細な説明本発明は、とりわけ、1以上のJAKの活性を調節し、例えば、JAK発現または活性に関連する疾患の治療において有用な化合物を提供する。本発明の化合物は式Iを有し、その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグも含まれる[式中A1およびA2は、独立にCおよびNから選択されるT、U、およびVは、独立にO、S、N、CR5、およびNR6から選択されるここでA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は芳香族であるXは、NまたはCR4Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、pq、pq、pq、pq、pOq、pSq、pCq、pCNRcq、pCOq、pOCq、pOCNRcq、pNRcq、pNRcCNRdq、pSq、pSNRcq、pS2q、またはpS2NRcq、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、D1D2D3D4から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいZは、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、CRi、NRi、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRd、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdここでZがHの場合、nは1あるいはnZ部分は、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiiiTまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子、と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、mQから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよいWは、C18アルキレニル、C28アルケニレニル、C28アルキニレニル、O、S、C、CNRc’、CO、OC、OCNRc’、NRc’、NRc’CNRd’、S、SNRc’、S2、またはS2NRc’Qは、H、ハロ、CN、NO2、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、CRb’、CNRc’Rd’、CORa’、OCRb’、OCNRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’CRb’、NRc’CNRc’Rd’、NRc’CORa’、SRb’、SNRc’Rd’、S2Rb’、NRc’S2Rb’、およびS2NRc’Rd’Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、NRc’’SRb’’、NRc’’S2Rb’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’R1、R2、R3、およびR4は、独立に以下から選択される:H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NRcCOR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、およびS2NR9R10R5は、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7、OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NR9COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、またはS2NR9R10R6は、H、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、OR7、CR8、CNR9R10、COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、またはS2NR9R10R7は、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルR8は、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルR9およびR10は、独立に以下から選択される:H、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C16アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルあるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成するR11およびR12は、独立にHおよびE1E2E3E4から選択されるD1およびE1は、独立に非存在または独立にC16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C28アルコキシアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノD2およびE2は、独立に非存在、または、独立にC16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、rOs、rSs、rNRes、rCOs、rCOOs、rCONRes、rSOs、rSO2s、rSONRes、およびrNReCONRfsから選択され、ここで該C16アルキレン、C26アルケニレン、およびC26アルキニレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C28アルコキシアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノD3およびE3は、独立に非存在、または、独立にC16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択され、ここで該C16アルキレン、C26アルケニレン、C26アルキニレン、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクロアルキレンのそれぞれは、以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、N3、SCN、OH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C28アルコキシアルキル、C16アルコキシ、C16ハロアルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノD4およびE4は、独立にH、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdから選択され、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdRaは、H、Cy1、Cy1、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、またはC26アルキニルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRbは、H、Cy1、Cy1、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、またはC26アルキニルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRa’およびRa’’は、独立にH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRb’およびRb’’は、独立にH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRcおよびRdは、独立にH、Cy1、Cy1、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、またはC26アルキニルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:Cy1、Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキルおよびハロスルファニルあるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:Cy1、Cy1、OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、およびハロスルファニルRc’およびRd’は、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルあるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRc’’およびRd’’は、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルあるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRiは、H、CN、NO2、またはC16アルキルReおよびRfは、独立にHおよびC16アルキルから選択されるRiは、H、CN、またはNO2mは、0または1nは、0または1pは、0、1、2、3、4、5、または6qは、0、1、2、3、4、5または6rは、0または1および、sは、0または1]。ある態様において、XがN、nが1、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合Yは、pCNRcq以外である。ある態様において、XがNである場合、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環はピロリル以外である。ある態様において、XがCH、nが1、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合nZはCOOH以外である。ある態様において、XがCHまたはCハロ、R1、R2、およびR3がそれぞれH、nが1、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合YはpCNRcqまたはpCq以外である。ある態様において、XがCHまたはCハロ、R1、R2、およびR3がそれぞれH、nが0、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合ZはCN、ハロ、またはC14アルキル以外である。ある態様において、XがCHまたはCハロ、R1、R2、およびR3がそれぞれH、nが1、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合YはpCNRcqまたはpCq以外である。ある態様において、XがCHまたはCハロ、R1、R2、およびR3がそれぞれH、nが1、およびA1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分が下記式を有する場合YはpNRcq以外である。ある態様において、XがCHまたはCハロおよびR1、R2、およびR3がそれぞれHである場合、A1、A2、U、T、V、およびnZによって形成される部分は下記式以外を有するある態様において以下であるZは、H、ハロ、CN、NO2、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRdQは、H、ハロ、CN、NO2、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、以下から独立に選択される1、2、3または4の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy2、CN、NO2、ORa’、SRa’、CRb’、CNRc’Rd’、CORa’、OCRb’、OCNRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’CRb’、NRc’CNRc’Rd’、NRc’CORa’、SRb’、SNRc’Rd’、S2Rb’、NRc’S2Rb’、およびS2NRc’Rd’Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、NRc’’SRb’’、NRc’’S2Rb’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’R1、R2、R3、およびR4は、独立にH、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NRcCOR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、およびS2NR9R10から選択されるR5は、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7、OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NR9COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、またはS2NR9R10R6は、H、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、OR7、CR8、CNR9R10、COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、またはS2NR9R10R7は、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルR8は、H、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルR9およびR10は、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、C16アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C16アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるあるいはR9およびR10は、それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成するR11およびR12は、独立にH、ハロ、OH、CN、C14アルキル、C14ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるRa、Ra’およびRa’’は、独立にH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRb、Rb’およびRb’’は、独立にH、C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C16アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRcおよびRdは、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルあるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRc’およびRd’は、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルあるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルRc’’およびRd’’は、独立にH、C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該C110アルキル、C16ハロアルキル、C26アルケニル、C26アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルおよび、あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、4、5、6または7員環ヘテロシクロアルキル基を形成する:OH、CN、アミノ、ハロ、C16アルキル、C16ハロアルキル、C16ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル。ある態様において、Xは、Nである。ある態様において、Xは、CR4である。ある態様において、A1は、Cである。ある態様において、A1は、Nである。ある態様において、A2は、Cである。ある態様において、A2は、Nである。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVの少なくとも1つはNである。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリルである。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示すおよび、cおよびc’は、縮合4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示すおよびcおよびc’は、縮合4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示すおよび、cおよびc’は、縮合4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環の結合の2つの部位を示す]。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示す]。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示す]。ある態様において、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環は以下から選択される[式中aは、部分nZの結合部位を示すbは、以下のコア部分への結合部位を示す]。ある態様において、nは、0である。ある態様において、nは、1である。ある態様において、nは1であり、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、pCq、pCNRcq、pCOq、pOCqであり、ここで該C18アルキレンまたはC28アルケニレンは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。ある態様において、nは1であり、Yは、C18アルキレン、pCq、pCNRcq、pCOqであり、ここで該C18アルキレンは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよい。ある態様において、nは1であり、Yは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよいC18アルキレンである。ある態様において、nは1であり、Yは、1、2、または3のハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、またはC28ジアルキルアミノにより置換されていてもよいエチレンである。ある態様において、nは1であり、Yは、pCqpCNRcq、またはpCOqである。ある態様において、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、pq、pq、pq、pq、pOq、またはpSqであり、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にD1D2D3D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、pq、pq、pq、pq、pOq、またはpSqであり、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にD4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、またはpqであり、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、またはシクロアルキレンは、独立にD1D2D3D4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、またはpqであり、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、またはシクロアルキレンは独立にD4から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、Yは、それぞれ、独立にD1D2D3D4から選択される、1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC18アルキレン、C28アルケニレン、またはC28アルキニレンである。ある態様において、Yは、独立にD1D2D3D4から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC18アルキレンである。ある態様において、Yは、独立にD4から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよいC18アルキレンである。ある態様において、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、pOq、pSq、pCq、pCNRcq、pCOq、pOCq、pOCNRcq、pNRcq、pNRcCNRdq、pSq、pSNRcq、pS2q、またはpS2NRcqであり、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレンは、独立にハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、Yは、C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、pq、pq、pq、pq、pOq、pSq、pCq、pCNRcq、pCOq、pOCq、pOCNRcq、pNRcq、pNRcCNRdq、pSq、pSNRcq、pS2q、またはpS2NRcqであり、ここで該C18アルキレン、C28アルケニレン、C28アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、またはヘテロアリーレンは、独立にハロ、OH、CN、アミノ、C14アルキルアミノ、およびC28ジアルキルアミノから選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、pは、0である。ある態様において、pは、1である。ある態様において、pは、2である。ある態様において、qは、0である。ある態様において、qは、1である。ある態様において、qは、2である。ある態様において、pおよびqの一方は、0であり、pおよびqの他方は1、2、または3である。ある態様において、Zは、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdであり、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルは、以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員環ヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員環ヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zはそれぞれ、以下から選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員環ヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルまたは5または6員環ヘテロアリールである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいフェニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、CNRcRd、CORa、NRcRd、NRcCRb、およびS2Rb。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される、1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、CNRcRd、CORa、NRcRd、NRcCRb、およびS2Rb。ある態様において、Zはそれぞれ独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、CNRcRd、CORa、NRcRd、NRcCRb、およびS2Rb。ある態様において、Zは、それぞれ独立に以下から選択される1、2、または3の置換基により置換されていてもよい、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、CNRcRd、CORa、NRcRd、NRcCRb、およびS2Rb。ある態様において、Zは、少なくとも1つのCN基を含む少なくとも1つの置換基により置換されている。ある態様において、Zは、それぞれ少なくとも1つのCNまたはC14シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよい、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、Zは、それぞれ少なくとも1つのCNまたはC14シアノアルキルにより置換されており、以下から選択される1、2、3、4、または5のさらなる置換基により置換されていてもよいC18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、およびS2NRcRd。ある態様において、nZ部分は、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4から20員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は、mQから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、nZ部分は、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共に、A1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した4から8員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該4から8員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環はmQから独立に選択される1、2、3、4、または5の置換基により置換されていてもよい。ある態様において、nZ部分は、i該部分が結合しているA2、iiTまたはVのいずれかのR5またはR6、およびiii該TまたはVのいずれかのR5またはR6が結合しているCまたはN原子と共にA1、A2、U、T、およびVによって形成される5員環と縮合した、6員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該6員環アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環は以下から独立に選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよく:ハロ、CN、NO2、C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル:ここで該C18アルキル、C28アルケニル、C28アルキニル、C18ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは1、2、または3のCNにより置換されていてもよい。ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’。ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’。ある態様において、Cy1およびCy2は、独立にシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これらはそれぞれ以下から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’。ある態様において、Cy1およびCy2は、独立に以下から選択される1、2、3、4または5の置換基により置換されていてもよいシクロアルキルから独立に選択されるハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、CRb’’、CNRc’’Rd’’、CORa’’、OCRb’’、OCNRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’CRb’’、NRc’’CORa’’、SRb’’、SNRc’’Rd’’、S2Rb’’、およびS2NRc’’Rd’’。ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、独立にH、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NRcCOR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、およびS2NR9R10から選択される。ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、独立にH、ハロ、およびC14アルキルから選択される。ある態様において、R1、R2、R3、およびR4は、それぞれHである。ある態様において、R1はH、ハロ、またはC14アルキルである。ある態様において、R5は、H、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、CN、NO2、OR7、SR7、CR8、CNR9R10、COR7、OCR8、OCNR9R10、NR9R10、NR9CR8、NR9COR7、SR8、SNR9R10、S2R8、NR9S2R8、またはS2NR9R10である。ある態様において、R5は、H、ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、またはNR9R10である。ある態様において、R5は、H、ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、CN、またはNR9R10である。ある態様において、R5は、Hである。ある態様において、R6は、HまたはC14アルキルである。ある態様において、R6は、Hである。ある態様において、R11およびR12は、独立にH、ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRdから選択され、ここで該C18アルキル、C28アルケニル、またはC28アルキニルは以下から独立に選択される1、2、3、4、5、または6の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C14アルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、CRb、CNRcRd、CORa、OCRb、OCNRcRd、NRcRd、NRcCRb、NRcCNRcRd、NRcCORa、CNRcRd、NRcCNRcRd、SRb、SNRcRd、S2Rb、NRcS2Rb、CRb、CRb、およびS2NRcRd。ある態様において、R11およびR12は、独立にH、ハロ、OH、CN、C14アルキル、C14ハロアルキル、ハロスルファニル、SCN、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。ある態様において、R11およびR12は、独立にH、ハロ、OH、CN、C14アルキル、C14ハロアルキル、C24アルケニル、C24アルキニル、C14ヒドロキシアルキル、C14シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。ある態様において、化合物は式IaまたはIbを有するある態様において、化合物は式IIを有するある態様において、化合物は式IIIaまたはIIIbを有するある態様において、化合物は式IVを有するある態様において、化合物は式Vaを有するある態様において、化合物は式Vbを有するある態様において、化合物は式VIaを有するある態様において、化合物は式VIbを有する本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、C16アルキルの語は、個々にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを具体的に開示する意図である。明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。本明細書における様々な箇所において、結合置換基が記載される。それは特に結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含む各結合置換基を意図している。例えば、NRnは、NRnおよびnNRの両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し、かかる可変部についてのマーカッシュ群の定義がアルキルまたはアリールを挙げている場合、アルキルまたはアリールは結合アルキレン基またはアリーレン基を、それぞれ表すと理解される。n員環という用語において、nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6員環ヘテロシクロアルキル環の例であり、1234テトラヒドロナフタレンは10員環シクロアルキル基の例である。本明細書において用いる、アルキルの語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどが挙げられる。アルキル基は、1~約20、2~約20、1~約10、1~約8、1~約6、1~約4、または1~約3の炭素原子を含みうる。結合アルキル基は本明細書においてアルキレンと称する。本明細書において用いる、アルケニルの語は、1以上の二重炭素-炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。結合アルケニル基は本明細書においてアルケニレンと称する。本明細書において用いる、アルキニルとは、1以上の三重炭素-炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。結合アルキニル基は、本明細書においてアルキニレンと称する。本明細書において用いる、ハロアルキルは、1以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。本明細書において用いる場合、ハロスルファニルは、1以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5が挙げられる。本明細書において用いる、アリールは、単環式または多環式芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6~約20の炭素原子を有する。結合アリール基は本明細書においてアリーレンと称する。本明細書において用いる、シクロアルキルとは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式の基でもスピロ環でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子はオキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した1以上の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合していてもよい。結合シクロアルキル基は本明細書においてシクロアルキレンと称する。本明細書において用いる、ヘテロアリールは、少なくとも1つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、124チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1~約20の炭素原子を有し、さらなる態様において約3~約20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3~約14、4~約14、3~約7、または5~6の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1~約4、1~約3、または1~2のヘテロ原子を有する。結合ヘテロアリール基は本明細書においてヘテロアリーレンと称する。本明細書において用いる、ヘテロシクロアルキルは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基であって、1以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS原子によって置換されているものを含む非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環および多環系ならびにスピロ環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、23ジヒドロベンゾフリル、13ベンゾジオキソール、ベンゾ14ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合した1以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合しうる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は縮合芳香環の環形成原子を含むいずれの環形成原子を介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1~約20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約3~約20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3~約14、4~約14、3~約7、または5~6の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1~約4、1~約3、または1~2のヘテロ原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0~3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0~2の二重または三重結合を含む。結合ヘテロシクロアルキル基は本明細書においてヘテロシクロアルキレンと称する。本明細書において用いる、ハロまたはハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。本明細書において用いる、アリールアルキルは、アリールによって置換されたアルキルをいい、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。本明細書において用いる場合、ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、ヘテロシクロアルキルアルキルはヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。本明細書において用いる、アミノはNH2をいう。本明細書において用いる場合、アルキルアミノはアルキル基で置換されたアミノ基をいう。本明細書において用いる場合、ジアルキルアミノは2つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。本明細書において用いる場合、ヒドロキシルアルキルはヒドロキシルにより置換されたアルキル基をいう。本明細書において用いる場合、シアノアルキルは、シアノにより置換されたアルキル基をいう。シアノ基の炭素は典型的には炭素数が用語に先行する場合、カウントされない。例えば、シアノメチルは本明細書においてC1シアノアルキル基とみなされる。本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、CN二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、βショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のαメチルベンジルアミン、2フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Nメチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、12ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトンエノール対、アミドイミド酸対、ラクタムラクチム対、アミドイミド酸対、エナミンイミン対、およびプロトンがヘテロ環系の2以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1Hおよび3Hイミダゾール、1H、2Hおよび4H124トリアゾール、1Hおよび2Hイソインドール、および1Hおよび2Hピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。実質的に単離とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも約50重量、少なくとも約60重量、少なくとも約70重量、少なくとも約80重量、少なくとも約90重量、少なくとも約95重量、少なくとも約97重量、または少なくとも約99重量の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。周囲温度および室温という表現は、本明細書において用いる場合、当該技術分野で理解されており、反応が実施される部屋のおよその温度、例えば、約20°C~約30°Cの温度である反応温度などの温度を一般にいう。本明細書において用いられる医薬上許容されるという表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益危険比に見合う、化合物、物質、組成物およびまたは剤形をいう。本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、医薬上許容される塩は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’sPhermaceuticalSciences、17thed、MackPublishingCompany、Easton、Pa、1985、p1418およびJournalofPhermaceuticalSciences、66、2に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、プロドラッグは、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、THiguchiandVStella、ProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeries、および、BioreversibleCarriersinDrugDesign、edEdWardBRoche、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。合成その塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。本発明の化合物の調製反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は1つの溶媒または2以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者により選択することができる。本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、TWGreenandPGMWuts、ProtectiveGroupinOrganicChemistry、3rdEd、WileySons、IncNewYorkにみられ、その全体を引用により本明細書に含める。反応は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法、赤外分光法、分光光度法、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。本発明の化合物は文献に公知の多数の調製経路にしたがって調製できる。本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を以下のスキームに記載する。スキーム1に示すように、ピラゾール含有コア19および16はピロロ23bピリジンまたはピロロ23bピリミジン11から出発して合成できる。化合物11は酸化剤、例えば、mCPBAの使用により活性種、例えば、Nオキシドアナログに変換できる。Nオキシド12は、ハロゲン化試薬、例えば、テトラメチルアンモニウムブロミドおよび無水メタンスルホン酸の組合せによりハロゲン化すると4ハロ化合物13、例えば、4ブロモ化合物が得られ、Nオキシドは同時に還元される。化合物13のアミン基は好適なアミン保護基により保護すると保護化合物17が得られ、これを次にホウ酸18とのSuzukiカップリングに供するとピラゾール含有コア19aが得られ、これをさらに試薬LnZと反応させると本発明の化合物19bが得られる。あるいは、Nオキシド12をハロゲン化試薬、例えば、MeSO2Clでハロゲン化すると4ハロ化合物14、例えば、4クロロ化合物が得られ、Nオキシドは同時に還元される。4ハロ化合物14をブロモ置換ピラゾール化合物15と好適な条件下、例えば、加熱下でカップリングさせるとピラゾール含有コア16が得られ、これはいくつかのさらなる化学修飾に好適な官能基、例えば、ブロモまたはシアノを含みうる。同様に、イミダゾールコア111は4ハロ化合物14をイミダゾール誘導体110と好適な条件下、例えば、加熱化でカップリングさせることにより合成でき、イミダゾール含有コア111が得られ、これはいくつかのさらなる化学修飾に好適な官能基、例えば、ブロモまたはシアノを含みうる。スキーム2に示すように、ピラゾール含有コア23、25および26はブロモ置換ピラゾール誘導体21から出発して合成できる。ブロモ置換ピラゾール誘導体21はホウ素含有芳香族種、例えば、芳香族ホウ酸22とSuzukiカップリングを用いてカップリングできる。ここでArはアリール、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは1以上の置換基によって置換されていてもよく、置換基としては、例えばアルキル、アリール、CN、ニトロ、アルコキシ等が挙げられる。あるいは、アルケンまたはアルキン含有化合物、例えば、アルケン含有25はブロモ置換ピラゾール誘導体21と不飽和化合物、例えば、アルケン24との金属触媒、例えば、ビスパラジウムクロリドの存在下でのカップリングにより得られ、ここで、tは0、1、2等であり得Rは置換基、例えば、アルキル、アリール、CN、ニトロ、アルコキシ等であり得る。化合物25のアルケン基を水素化により還元すると対応する化合物26が得られる。スキーム3に示すように、イミダゾール含有コア37はN保護4ブロモピロロ23bピリジンまたはN保護4ブロモピロロ23bピリミジン31から出発して合成でき、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、2エトキシメチルである。化合物31はグリニヤール試薬、例えば、イソプロピル塩化マグネシウムと反応してイオン交換を介して芳香族アニオンが得られる。次いでクロロアセチル含有化合物、例えば、2クロロNメトキシNメチルアセトアミド32のアニオンへの付加により典型的にはクロロアセチル誘導体33が得られる。誘導体33を有機酸塩、例えば、セシウム塩R5CO2Csと反応させると化合物34が得られる。好適なアンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下で、化合物34をアンモニアと好適な条件下、例えば、高温で反応させると化合物35のイミダゾール環が形成される。イミダゾール誘導体35の遊離アミン窒素はさらなる修飾、例えば、化合物XnZとの反応、ここでXは脱離基、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードを経て、化合物36が得られる。化合物36の保護基を保護基の性質にしたがって適当な方法で除去すると化合物37が得られる。R、R5、およびnZ基のなかに官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来ることに注意されたい。例えば、CN基を加水分解するとアミド基が得られカルボン酸はエステルに変換でき、さらに還元するとアルコールになり、これもさらに修飾できる。当業者であれば、適当なさらなる修飾を認識している。スキーム4に示すように、N保護クロロアセチル誘導体41から出発してチアゾール含有コア43を合成でき、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEMである。化合物41をチオアミド42と反応させるとチアゾール環が形成され、次いでピロール環のアミン窒素のP基の除去による脱保護により化合物43が得られる。チアゾール化合物43の調製に有用な様々なチオウレア45nZがNR’R’’およびR’およびR’’がH、アルキル、アリール等またはR’およびR’’がそれらが結合しているN原子と共にヘテロシクロアルキルを形成、と同等は二級アミン44から作ることが出来る。二級アミン44を11’チオカルボニルジイミダゾールと反応させその結果得られる中間体をさらにアンモニアと反応させるとチオウレア45が得られる。スキーム5に示すように、チアゾール含有コア55はチアゾール化合物51から出発して合成できる。化合物51を金属アルキル、例えば、nブチルリチウムとイオン交換を介して反応させると芳香族アニオンがinsituで得られる。次いでホウ酸トリメチルエステルの付加、次いで加水分解により典型的にはホウ酸52が得られる。ホウ酸52はN保護4ブロモピロロ23bピリジンまたはN保護4ブロモピロロ23bピリミジン53とのSuzukiカップリングに供され、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEMである。カップリング生成物54の保護基Pは保護基の性質に応じて適当な方法により除去すると本発明の化合物55が得られる。スキーム6に示すように、ピラゾール含有化合物61はピラゾールNH基上の適当な試薬による置換によりさらに修飾できる。例えば、化合物61、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEM、をLnZ、ここでLは脱離基、例えば、ハロ、トリフラートなどと塩基性条件下で反応させると化合物62が得られる。YおよびまたはZ基に官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN基を加水分解するとアミド基が得られカルボン酸はエステルに変換でき、これはさらにアルコールへと還元できる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。さらに、化合物61はアルケン63と反応させると化合物64が得られる。さらに、アルケン63のアルファ位に置換を施すと生成物の置換誘導体、64が得られる。化合物62および64を用いる保護基の性質に応じて適当な方法で脱保護するとその対応する脱保護対応物が得られる。スキーム7に示すように、ブロモピラゾール含有化合物71をブチルリチウム等の試薬によるメタル化およびアルデヒドなどの求電子試薬との反応によりさらに修飾するとアルコール含有化合物72が得られ、これを脱保護すると式73を有する本発明の化合物が得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。スキーム8に示すように、ピラゾール含有化合物84および85は適当な溶媒、例えば、NNジメチルホルムアミド中でのN保護ブロモ化合物81とヒドラジンとの反応により調製でき、ヒドラジン中間体82が得られる。ヒドラジノ中間体82を83などの適当に置換された13ビスアルデヒドと反応させるとピラゾール含有化合物84が得られる。YおよびまたはZ基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN基を加水分解するとアミド基が得られカルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者であればさらに可能な修飾を認識している。スキーム9に示すように、124オキサジアゾール化合物96は、N保護ブロモ化合物91から、ビスパラジウム等の触媒の存在下でDMF中のシアン化亜鉛での処理により調製でき、N保護シアノ化合物92が得られる。Nヒドロキシカルボキシイミダミド化合物93はN保護シアノ化合物92とヒドロキシルアミン塩酸塩とのエタノールなどの適当な溶媒および炭酸カリウムなどの塩基中、溶媒の沸点より低い温度での加熱により調製できる。N保護124オキサジアゾール化合物はNヒドロキシカルボキシイミダミド化合物93の適当に置換された酸クロリド化合物94によるピリジンなどの溶媒中、閉環の達成に十分な温度での処理により調製できる。YおよびまたはZ基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN基を加水分解するとアミド基が得られカルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。スキーム10に示すように、3および4アリールピラゾロ化合物109はそれぞれ3アリールピラゾロ化合物104または4アリールピラゾロ化合物107と適当に置換された前記のブロモ化合物108との反応により前記のように調製できる。3アリールピラゾロ化合物104は適当に置換されたブロモなどのハロゲンを含むアリール基またはトリフラートとN保護ボロン酸またはボロン酸エステルピラゾール化合物102との文献公知のSuzuki条件下での反応により調製できる。103のN保護基は上記のSEM等の基の除去についての文献公知の条件により除去できる。4アリールピラゾロ化合物107は、適当に置換されたアセトフェノン化合物105とDMF中のDMFアセタールとの加熱化での反応により調製でき、ジメチルアミノ化合物106が得られる。4アリールピラゾロ化合物107は、ジメチルアミノ化合物106の溶媒、例えば、エタノール中でのヒドラジンによる処理により調製できる。スキーム11に示すように、置換ピラゾール化合物115は様々な方法、例えば、保護基、例えば、SEMの化合物114からの上記条件下での除去により調製できる。例えば、置換ピラゾールN保護化合物114は、中間体ピラゾールN保護化合物113と適当に置換されたハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、アルキルスルホナート、例えば、メシラートまたはトシラート、またはその他の好適な脱離基Lとの、適当な溶媒、例えば、MeCN、DMFまたはテトラヒドロフラン中、塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムの存在下での反応により調製できる。Nアリールピラゾール114は、中間体ピラゾール113と適当に置換されたアリールボロン酸との溶媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸銅およびピリジン中での反応により調製できる。あるいはNアリールピラゾール114は中間体ピラゾール113と適当に置換されたアリールフルオリドとの溶媒、例えば、DMF中、昇温下での反応により調製できる。あるいは、置換ピラゾール化合物114は中間体ピラゾール113と適当に置換されたアクリラート、アクリロニトリルまたはその他のMichael様アクセプターとの、溶媒、例えば、DMF中塩基、例えば、18ジアザビシクロ540ウンデス7エンまたはトリエチルアミンの存在下、溶媒の沸点より低い温度での反応により調製できる。YおよびまたはZ基にいくつかの官能基が存在する場合、さらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN基を加水分解するとアミド基が得られカルボン酸はエステルに変換でき、これはさらに還元するとアルコールが得られる。当業者は適当であればさらなる修飾を認識している。スキーム12に示すように、ピラゾール121、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEM、はアルキン含有コンジュゲートアクセプター、例えば、122、ここでZは電子吸引基と所望により塩基の存在下で溶媒、例えば、DMFまたはMeCN中で様々な時間反応させるとオレフィン含有付加物123が得られる。式123で表される化合物を保護基の性質に応じて適当な方法により脱保護すると本発明の化合物124が得られる。スキーム13に示すように、オキサゾールまたはチアゾール含有化合物136はN保護4クロロピロロ23bピリミジン131、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEM、から出発して調製できる。式132のオキサゾールまたはチアゾール含有生成物は131とオキサゾールまたはチアゾールとのパラジウム触媒カップリングにより調製できる。化合物132は金属アルキル、例えば、nブチルリチウムと反応させると芳香族アニオンがinsituで得られ、これに低温で、その他の添加剤、例えば、塩化亜鉛およびヨウ化銅、ここでX1O、の存在下で、好適な溶媒、例えば、THF中でカルボン酸誘導体133X1Oの場合WClを付加すると様々なケトン134が得られる。ケトン134は様々な試薬、例えば、ジエチルホスホナートまたはトリエチルホスホノアセテートと、塩基、例えば、カリウムtertブトキシドの存在下で反応し、次いで還元、あるいは試薬、例えば、トシルメチルイソシアニドと反応して、式135の生成物が得られ、ここでZは電子吸引基、例えば、エステルまたはCNである。R基に官能基が存在する場合、または官能基がZ基に含まれる場合、さらなる修飾を行うことが出来、かかる適当なさらなる修飾は当業者に認識される。化合物135を用いる保護基の性質に応じて適当な方法により脱保護すると対応する脱保護対応物136が得られる。スキーム14に示すように、アミノチアゾール含有コア145は、チアゾール含有コア141、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEM、から出発して合成できる。化合物141を金属アルキル、例えば、nブチルリチウムで処理すると芳香族アニオンがinsituで得られ、これに求電子性ハロゲンの好適な源、例えば、四臭化炭素を付加するとハロゲン化誘導体142が得られる。142の保護基Pを保護基の性質に応じて適当な方法で除去すると生成物143が得られる。化合物143はアミン144と高温で好適な溶媒、例えば、DMF中で反応させると本発明の化合物、145が得られる。スキーム15に示すように、ピロール含有コア154はN保護4クロロピロロ23bピリミジン151、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、DEMから出発して合成できる。化合物151は1ピロール3ボロン酸とSuzukiカップリング条件下で反応させると同時にピロール脱保護コア152が生じる。ピロール含有化合物152は電子吸引基Zを含むアルケン153と適当な塩基の存在下で様々な温度で反応させ、次いでinsituまたは選択した保護基に好適な別々の脱保護工程により本発明の化合物154が得られる。スキーム16に示すように、166に示すようにスルホンまたはスルホキシド官能基を含有する置換ピラゾール化合物は様々な方法により例えば、適当に置換されたブロモチオフェニルエーテル162から出発して調製できる。チオエーテル162はチオフェノール161のハロゲン化アルキル、メシラート等による塩基、例えば、DBU、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムを用いたアルキル化により容易に調製できる。シンナミルニトリル163は、Heck化学等によりDMF中の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを適当な温度でアクリロニトリルとともに用いて調製できる。SEM保護中間体164は、ピラゾールコアの163などの適当に置換されたαβ不飽和ニトリルへのMichael様付加について上記した方法により調製できる。スルホキシド165、ここでn1、およびスルホン165、ここでn2、は、mクロロ過安息香酸等のチオエーテル164のDCM中の酸化についての文献周知の方法により調製できる。最終化合物166、ここでn0、1または2、は、SEM保護基の除去についての上記方法により調製できる。あるいは、硫黄酸化を合成スキームにおける置換の適合性に応じて化合物162または163に対して行うことが出来る。また、スキーム17に示すように、スルホンアミド官能基を含有する置換ピラゾール化合物、例えば、176は様々な方法により調製できる。例えば、適当に置換されたブロモフェニルスルホンアミド172、ここでRcおよびRdは、好適な置換基、から出発して調製できる。化合物172は、ブロモフェニル塩化スルホニル171と適当に置換されたアミン、例えば、アニリン、または一級または二級アミンとの好適な溶媒、例えば、DCM、THFまたはピリジン中での反応により容易に調製できる。シンナミルニトリル173は、Heck化学等によりDMF中の酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンをアクリロニトリルと共に用いて適当な温度で調製できる。最終化合物176、ここでRcおよびRdは、スルホンアミド官能基の一部は、シンナミルニトリル173から出発してスキーム16に記載と類似の方法により調製できる。また、スキーム18に示すように、アルファアリルシクロペンチルメチレン官能基を含有する置換ピラゾール化合物、例えば、188、は、例えば、ピラゾール183、ここでPは好適なアミン保護基、例えば、SEMおよびXは、NまたはC、とシクロペンチルアクリラートエステル184との反応により調製でき、エステル185が得られる。エステル185は次いで対応するアルデヒド、186に、例えばアルコールへの還元および中間体アルコールのアルデヒドへの例えばSwern酸化を介した選択的酸化との2段階工程により還元できる。アルデヒド、186は対応するオレフィン187に、例えばWittig試薬との反応により変換できる。オレフィン187を次いで上記のように脱保護すると式187の化合物が得られる。中間体、184は、例えばスキーム18に示すようにシクロペンチルアルデヒドから出発して調製できる。また、スキーム19に示すように、シアノグアニジン誘導体196は、置換ピラゾール化合物、例えば、ピラゾール183、ここでPは好適な保護基、例えば、SEMおよびXは、NまたはCから出発して調製できる。化合物183は、例えば、対応するBoc保護ピペリドンのHornerWadsworthEmmons反応により調製されたオレフィン191と、好適な塩基性触媒の存在下で、好適な溶媒中で、反応させると、192が得られる。中間体192を好適な脱保護反応を用いて脱保護するとアミン化合物193が得られ、これを選択的にシアノイミドカーボネート試薬、例えば、194と、極性溶媒中、好適な温度、例えば、約20°Cで反応させるとシアノイミドカルバメート、例えば、195が得られ、これを様々なアミンのいずれかと高温で反応させると生成物196が得られる。中間体化合物205および206は、文献における様々な方法、例えば、スキーム20に示す方法により調製できる。中間体化合物203は、アルデヒド化合物201と適当に置換されたWittig試薬またはHornerEmmons試薬との反応により調製でき、αβ不飽和エステル203が得られる。あるいは、203は、パラジウム試薬の存在下で高温で、適当に置換されたアリールブロミド202およびアクリルエステルとのHeck様反応により調製できる。化合物204は、適当に置換されたピロール183のMichael様付加について上記した方法をαβ不飽和エステル化合物203に対して行って調製できる。アルデヒド化合物205は、エステル化合物204の試薬、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリドによる低温、例えば、約78°Cでの適当な溶媒中での還元により調製できる。アルデヒド化合物205は対応するアルコール化合物206へ、試薬、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムにより還元できる。あるいはアルコール化合物206は、エステル204の試薬、例えば、リチウムアルミニウムヒドリドでの適当な溶媒中適当な温度での還元により直接調製できる。化合物212および213は、文献における様々な方法、例えば、スキーム21に示す方法を用いて調製できる。オレフィン化合物211は、アルデヒド化合物205と適当に置換されたWittig試薬またはHornerEmmons試薬との、適当な溶媒中の塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムtブトキシドを用いた、適当な温度での反応により調製できる。オレフィン化合物である化合物211は例えば、文献周知の水素化条件を用いて、例えば、溶媒、例えば、メタノール中の炭素上のパラジウムの存在下での水素により飽和化合物212へと還元できる。アセチレン性化合物213は、上記方法または、アルデヒド205とBestmannOhira試薬66736680との文献に記載の反応により調製できる。あるいはスキーム20におけるアルコール化合物206はアルデヒド205へと文献周知の方法、例えばSwern酸化条件、次いでBestmannOhira試薬との反応により酸化でき、ここでこの反応順序はワンポット2段階反応順序で行っても2つの別々の反応工程で行ってもよい。化合物221および223は、文献における様々な方法によって、例えば、スキーム22に示す方法によって調製できる。酸素置換化合物221は、例えば、適当に置換されたアルコール206、ここでXは、NまたはC、およびPは保護基、と、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび適当な試薬、例えば、ヨウ化アルキル、カーボネート、またはイソシアナートとの、好適な溶媒中での好適な温度での反応により調製できる。あるいは、化合物206上のアルコール基を化合物222におけるように脱離基LGに変換でき、ここで脱離基は、例えば、ブロミドまたはメシラートであり得る。化合物222は求核試薬、例えば、ナトリウムエトキシドとの次の反応のための基質として作用する。本明細書に記載するスキームのすべてにおいて、官能基が置換基、例えば、Y、Z、R、R1、R2、R5、などの上に存在する場合は、適当かつ所望の場合、さらなる修飾を行うことが出来ることに注意されたい。例えば、CN基を加水分解するとアミド基が得られカルボン酸はエステルに変換でき、それをさらに還元するとアルコールとなり、それはさらに修飾できる。別の例において、OH基はよりよい脱離基、例えば、メシラートへと変換でき、これは例えば、CNによる求核置換に好適である。当業者はかかるさらなる修飾を認識している。方法本発明の化合物は、1以上のJanusキナーゼの活性を調節することができる。調節するという用語は、JAKファミリーのキナーゼの1以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は1以上のJAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は1以上のJAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の式Ia、Ib、またはIcの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。本発明の化合物が結合およびまたは調節するJAKにはJAKファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAKlまたはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK3である。本発明の化合物は選択的であり得る。選択的とは、少なくとも1つのその他のJAKと比較してそれぞれより強い親和性または強度でJAKに結合または阻害する化合物を意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3およびまたはTYK2よりもJAKlまたはJAK2に選択的な阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物はJAK2に選択的な阻害剤である。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制効果を導きうるため、JAK3よりもJAK2に選択的であって癌の治療に有用な化合物は免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を与えうる。選択性は少なくとも約5倍、10倍、少なくとも約20倍、少なくとも約50倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約500倍または少なくとも約1000倍であり得る。選択性は当該技術分野において常套の方法によって測定することができる。ある態様において、選択性は各酵素のKmにて試験することが出来る。ある態様において、本発明の化合物のJAK3に比べてJAK2への選択性は細胞内ATP濃度によって判定することが出来る。本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を治療を必要とする個体に投与することによる個体におけるJAK関連疾患または障害の治療方法に関する。JAK関連疾患はJAKの発現または活性、例えば過剰発現およびまたは異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK関連疾患はまたJAK活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。JAK関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶が挙げられる。JAK関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡または水疱性類天疱瘡である。JAK関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。JAK関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、エプスタインバーウイルス、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLVI、水痘帯状疱疹ウイルスおよびヒトパピローマウイルスによる疾患が挙げられる。JAK関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、発疹、皮膚刺激、皮膚感作が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。ある態様において、少なくとも1つの本発明のJAK阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の治療に有用であり得る。ある態様において、皮膚障害は、少なくとも1つの本発明のJAK阻害剤の局所投与により治療される。さらなる態様において、JAK関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの、血液癌、および皮膚癌、例えば、皮膚T細胞リンパ腫および皮膚B細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚T細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。JAK関連疾患にはさらに、突然変異体JAK2、例えば、偽キナーゼドメインに少なくとも1つの突然変異を有するものの発現を特徴とするものも含まれる。JAK関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患、例えば、真性多血症、本態性血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、全身性マスト細胞疾患等を含みうる。さらにJAK関連疾患は炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患、呼吸器の炎症性疾患、炎症性筋疾患、例えば、心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の治療にも有用であり得る。例えば、Dudley、ACet、alBiochemJ2005、39042736およびSriram、K、etalJBiolChem2004、2791993647Epub2004Mar2を参照。本明細書において用いる場合、接触させるという用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の化合物とを接触させることには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、JAKを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、JAKを含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。本明細書において用いる場合、個体または患者という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。本明細書において用いる場合、治療上有効量という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の1以上を含む疾患の予防例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防疾患の阻害例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害および、疾患の寛解例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解。併用療法1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびにBcrAbl、Flt3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、WO2006056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。1以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤、サリドマイド、レナリミド、およびDNA傷害薬、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。BcrAbl阻害剤の例としては、米国特許第5521184号、WO04005281、EP2005009967、EP2005010408、および米国特許出願60578491に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。好適なFlt3阻害剤の例としては、WO03037347、WO03099771、およびWO04046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。好適なRAF阻害剤の例としては、WO0009495およびWO05028444に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。好適なFAK阻害剤の例としては、WO04080980、WO04056786、WO03024967、WO01064655、WO00053595、およびWO01014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。ある態様において、1以上の本発明のJAK阻害剤は、癌、例えば多発性骨髄腫の治療において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して治療応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファランプレドニゾンMP、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイドが挙げられる。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる薬剤としては、BcrAbl、Flt3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK阻害剤による治療により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。ある態様において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも1つのJAK阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。さらなる態様において、1以上の本発明のJAK阻害剤とその他の治療薬の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中およびまたは後に患者に投与することが出来る。医薬製剤および剤形医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所、肺、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。本発明は、1以上の医薬上許容される担体と組み合わせて1以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、例えば、10重量までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約40メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい:滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル湿潤剤乳化剤および懸濁剤保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル甘味料および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約5~約1000mg、より通常には約100~約500mgの活性成分を含む。単位用量形態という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約01~約1000mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら2成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3~11の間であり、より好ましくは5~9でありもっとも好ましくは7~8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約01~約10wv含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約1μgkg~約1gkg体重日である。ある態様において、用量範囲は約001mgkg体重日~約100mgkg体重日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。本発明の組成物はさらに1以上のさらなる医薬品、例えば化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。標識化合物およびアッセイ方法本発明の別の側面は標識された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。同位体または放射標識された化合物は、1以上の原子が、典型的には自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。放射標識または標識化合物は少なくとも1つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I、35Sおよび82Brからなる群から選択される。本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。本発明の標識化合物は化合物の同定評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物は、そのJAKと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってJAKへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、被験化合物は、JAKに結合することが知られている別の化合物の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、JAKに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。キット本発明はまた、例えば、JAK関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明およびまたは成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は本明細書に記載する少なくとも1つのアッセイにしたがってJAK阻害剤であることが判明した。実施例133メチル11Hピラゾール4イルベンゾニトリル工程11Hピロロ23bピリジン7オキシド酢酸エチル中の1Hピロロ23bピリジンの溶液に、酢酸エチル中のメタクロロ過安息香酸の溶液を0°Cで添加した。反応混合物が固化したら20mLMCPBA溶液を添加した。さらに10mLの酢酸エチルを溶液が結果として得られるように添加した。反応混合物を室温まで昇温させ一晩撹拌し、次いで0°Cに冷却し、ろ過し酢酸エチルで3回洗浄して1094gの湿潤固体を得た。湿潤固体を次いで水に懸濁し、懸濁液に13mLの飽和Na2CO3を滴下し、その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0°Cで冷却し、ろ過し水で洗浄し、355gの淡紫色固体を得、これを40°Cで一晩乾燥させて所望の生成物を得た。1HNMRδ827957572665MS136工程24クロロ1Hピロロ23bピリジンジメチルホルムアミド中の1Hピロロ23bピリジン7オキシドの桃色溶液に、メタン塩化スルホニルを50°Cで添加し、桃色が橙色に変化した。反応混合物を73°Cで2時間加熱し、次いで40°Cに冷却した。水を添加し、その結果得られた懸濁液を0°Cで冷却した。NaOHを添加し混合物のpHを約7に調整した。混合物をろ過し、水で洗浄し38gの湿潤淡橙色固体を得、これを40°Cで一晩乾燥させて生成物を得た。1HNMRδ108821741718661MS153工程341Hピロロ23bピリジン4クロロ1Hピロロ23bピリジンおよび4ブロモ3メチル1Hピラゾールの混合物を130°Cで一晩加熱した。反応混合物を次いでカラムクロマトグラフィーにかけて80mg淡黄色固体を得、これをMeOHで処理し、生成物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ8328257674573769624MS276工程433メチル11Hピラゾール4イルベンゾニトリル12ジメトキシエタンおよび水中の41Hピロロ23bピリジン、ボロン酸、炭酸ナトリウムおよびテトラキスパラジウムの混合物を130°Cで4時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、ろ過し水およびジメチルエーテルで洗浄し、生成物を淡橙色固体として得た。1HNMRδ8578317877575574570126MS299実施例233メチル11Hピラゾール4イルアクリロニトリルトリフルオロ酢酸塩工程14ブロモ1Hピロロ23bピリジンDMF中の実施例1、工程1に示す手順によって調製した1Hピロロ23bピリジン7オキシドの溶液に、メタン無水スルホン酸を0°Cで添加した。混合物を0°Cでさらに20分間撹拌し、次いでテトラメチルアンモニウムブロミドを添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。水を添加し、わずかな発熱が観察された。水中の水酸化ナトリウムの溶液を添加し、混合物のpHを約8に調整し、次いで025Lの水を添加した。その結果得られた混合物をさらに2時間撹拌し、ろ過した。得られた固体を水x3で洗浄し672gの赤褐色固体を得、これを50°Cで週末にわたり乾燥させて生成物を得た。1HNMRδ10882741719661MS196工程24ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンDMF中の4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよびβエトキシメチルクロリドの溶液に、水素化ナトリウムを0°Cで添加し、その結果得られた溶液は不透明となった。混合物をさらに4時間撹拌し、メチルtertブチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、水および塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し141gの生成物を淡橙色油状物として得た。油状物を520酢酸エチルヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、精製生成物を無色油状物として得た。1HNMRδ827497196625783609800MS326工程333メチル11Hピラゾール4イルアクリロニトリルDMF中の2プロペンニトリル、ビスパラジウムクロリド、41Hピロロ23bピリジン、およびテトラエチルアミンの溶液を120°Cでマイクロ波に2時間供した。溶液を次いで酢酸エチルで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、62mgの生成物を橙色固体として得た。橙色固体を分取LCMSにより精製し12mgのオフホワイトの固体をトリフルオロ酢酸塩として得、これをMTBEで処理し、精製生成物を淡緑色固体として得た。1HNMR21のトランスシス異性体。トランスについてδ89577561245MS249実施例333メチル11Hピラゾール4イルプロパンニトリル、トリフルオロ酢酸塩メタノールおよび12ジクロロエタン中の33メチル11Hピラゾール4イルアクリロニトリル、TFA塩、およびパラジウムの混合物を脱気し次いで水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を次いでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、8mgの生成物をオフホワイトの固体として得た。粗物質を分取LCMSにより精製し、51mgの白色固体をTFA塩として得、これをMTBで処理し、生成物を白色固体として得た。1HNMRδ85283577276738696272924MS251実施例1341Hピロロ23bピリジン4フェニル1Hイミダゾール中の4クロロ1Hピロロ23bピリジンの融解物を200°Cで一晩加熱した。反応を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機層を次いで乾燥させ、蒸発させて250mgの橙色油状物を得た。油状物を7MeOHDCM、07NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ、溶媒系中にサンプリングした。74mgの生成物を橙色ガラス状物として収集した。ガラス状物を熱DCEで処理して51mgの褐色固体を得、これを60°Cで4時間乾燥させて所望の生成物を得た。1HNMRδ1258584838787627473681MS260実施例143メチル11Hピラゾール4イルピペリジン1イルメタノン工程13メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4カルボン酸THF中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよびヘキサン中のnブチルリチウムの70°C溶液に、05gのCO2固体を添加した。15分後、反応をNH4Clでクエンチした。酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させて84mgのオフホワイトのガラス状物固体を得た。固体を50酢酸エチルヘキサン、05AcOHでのクロマトグラフィーにかけ、シリカゲルでサンプリングし、40mgの精製生成物を白色固体として得た。1HNMRδ85745725702665753624809800MS372工程243メチル41Hピラゾール1イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンTHF中の3メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4カルボン酸およびNNカルボニルジイミダゾールの溶液を12時間撹拌し、その後、ピペリジンを添加した。さらに2時間後、さらに一部のピペリジンを添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を次いで酢酸エチルと水とに分配し、飽和NaHCO3および塩水で順に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて49mgの粗生成物を橙色油状物ガラス状物として得た。粗生成物を75100酢酸エチルヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。25mgの精製生成物を無色ガラス状物油状物として収集した。1HNMRδ8458237574705583736255171000MS439工程33メチル11Hピラゾール4イルピペリジン1イルメタノンTFA中の43メチル41Hピラゾール1イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの溶液を15時間撹拌した。反応混合物を次いで濃縮しDCMと飽和NaHCO3x2と塩水とに分配した。有機層を次いで乾燥させ、濃縮して28mgの生成物を白色泡状物として得た。泡状物をメタノールに溶解し、水中の水酸化アンモニウムで15時間処理した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、24mgの淡黄色ガラス状物を得た。ガラス状物をメチルtブチルエーテルで処理し、13mgの白色固体を得、これをrtで週末にわたり乾燥させた。全部で8mgの生成物を乾燥後に得た。1HNMRδ9784827427469934382471518MS309実施例153メチル11Hピラゾール4イルメチルフェニルアミン工程13メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4カルバルデヒドTHF中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの70°C溶液に、ヘキサン中の16Mnブチルリチウムを添加した。10分後、DMFを添加した。反応をrtまで昇温させ一晩撹拌した。反応を次いでNH4Clでクエンチした。酢酸エチル水を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮して180mgの橙色油状物を得た。粗生成物を25酢酸エチルヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングし、40mgの淡黄色油状物を収集した。1HNMRδ10158784775875705583632709800MS356工程2N3メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルメチルアニリンDCM中の3メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4カルバルデヒドおよびアニリンの溶液を、1分間撹拌した。酢酸、アニリンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応を一晩撹拌しDCMと飽和NaHCO3とに分配し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて21mgの生成物を淡橙色ガラス状物として得た。1HNMRδ8481576573570968268958435362509900MS433工程33メチル11Hピラゾール4イルメチルフェニルアミンN3メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルメチルアニリンの脱保護を実施例14、工程3の手順にしたがって行い、所望の生成物を得た。1HNMRδ9983881747357370679677425381241MS303実施例2533メチル11Hピラゾール4イルシクロヘキサノール工程13エトキシ13メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルシクロヘクス2エン1オールTHF中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの75°C溶液にヘキサン中の16Mnブチルリチウムを添加した。反応混合物は暗橙色となった。10分後、エーテル中の10Mマグネシウムジブロミドを添加した。さらに50分後、THF中の3エトキシ2シクロヘクスエン1オンの溶液を添加した。その結果得られた混合物を40°Cに1時間かけて昇温し、NH4Clでクエンチした。次いで酢酸エチル水を添加した。有機相を塩水で洗浄し、濃縮して145mgの橙色油状物を得た。粗生成物を050酢酸エチルヘキサングラジエントでのクロマトグラフィーにかけ、DCM中にサンプリングした。35mgの生成物を油状物として収集した。1HNMRδ849838755747160362812622582271000MS422工程233メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルシクロヘキサノールメタノール中の33メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルシクロヘクス2エン1オンおよび炭素上のパラジウムの混合物を脱気し、水素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに48mgの10PdCを添加し、水素雰囲気下で8時間撹拌した。パラジウムをろ過し、ろ液をナトリウムテトラヒドロボラートとともに5時間撹拌した。反応を分取HPLCにより精製し5mgの所望の生成物を得た。MS426工程333メチル11Hピラゾール4イルシクロヘキサノール33メチル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルシクロヘキサノールの脱保護を実施例14、工程3の手順にしたがって行い、所望の生成物を得た。1HNMRδ97283579574173570237826241224MS296実施例40411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン工程1411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンDMF中の34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタン1オールの0°C溶液に、水素化ナトリウムを添加した。5分後、ヨウ化メチルを添加し、その結果得られた混合物を週末にわたり撹拌した。混合物を次いで酢酸エチルと水とに分配し、分離し、有機相を塩水で洗浄した。有機相を濃縮して淡橙色油状物を得た。1HNMRδ84838076572768584736332343382123171000MS400工程2411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの脱保護を実施例14、工程3の手順にしたがって行い、所望の生成物を得た。1HNMRδ1008358187957417216754633153433522120516MS270実施例42411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン工程1411メチル3プロピル1Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンDMF中の34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブチルメタンスルホナートおよび1Hピラゾールの0°C溶液に水素化ナトリウムを添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと01NHCl、水とに分配した。有機相を分離し塩水で洗浄した。有機層を次いで濃縮して49mgの淡橙色ガラス状物を得た。1HNMRδ848187997675747276863584240423612581651000MS436工程2411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン411メチル3プロピル1Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの脱保護を実施例14、工程3の手順にしたがって行い、所望の生成物を得た。1HNMRδ978388177759747357216756254439415255163MS306表1における以下の化合物は示されるように上記の手順と類似の方法により作った。精製Aは、脱保護の後の生成物を以下の条件下で分取HPLCにより精製したことを示すC18、015NH4OHを含有するMeCNH2Oのグラジエントで溶出。表1実施例4641Hピロロ23bピリジントリフルオロ酢酸塩工程1412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンエタノール中のトリメチル酢酸の溶液に炭酸セシウムを添加し、その結果得られた混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除きピバリン酸セシウムを得た。DMF中の2クロロ1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルエタノンの溶液にピバリン酸セシウムを添加し、反応を室温で16時間撹拌した。酢酸アンモニウムを添加し、反応をマイクロ波で170°Cに5分間加熱した。水を添加し、生成物をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ831、750、740、737、694、569、352、146、090、008MS371工程2412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンDMF中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよび炭酸カリウムの混合物にヨウ化メチルを2部に分けて48時間かけて添加した。水を次いで添加し、生成物をMTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを得た。1HNMRδ837、754、744722、719、578、393、360、161、098、000MS385工程3TFA中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの溶液を2時間撹拌した。次いで過剰のTFAを蒸発させ、残渣をメタノールおよびNH4OH中で16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物を分取HPLCにより精製し、41Hピロロ23bピリジン、トリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMRδ1224、838、824、770763、708、255、151MS255さらなるアナログを実施例46に記載のものと類似の手順を用いて異なる出発物質、例えば、工程1において代替のカルボン酸を用いて表2に示すように調製した。アナログが遊離塩基として得られた場合、生成物を分取HPLCにより得た。結果を以下の構造にしたがって表2に要約する。表2実施例5041Hピロロ23bピリジントリフルオロ酢酸塩工程12クロロ1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルエタノンTHF中の4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの溶液に0°Cでエーテル中のイソプロピル塩化マグネシウムの溶液を滴下した。混合物を室温まで昇温させ4時間撹拌した。この混合物を次いでカニューレを介してTHF中の2クロロNメトキシNメチルアセトアミドの溶液に移した。30分の反応時間の後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2クロロ1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルエタノンを得た。1HNMRδ856、766、760、723、580、491、360、098、001MS325工程241Hピロロ23bピリジントリフルオロ酢酸塩エタノール中の2クロロ1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルエタノンおよびベンゼンカルボチオアミドの溶液を還流しながら1時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチルを添加し、その結果得られた固体をろ過により単離した。粗固体をTFAとともに1時間撹拌し、次いで過剰のTFAを減圧下で除いた。粗残渣を次いでNH4OH水溶液およびMeOHとともに16時間撹拌した。溶媒を除き、生成物を分取HPLCにより精製し、41Hピロロ23bピリジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ1201、858、839、813807、781、767764、762752、722MS278実施例51NメチルNプロピル413チアゾール2アミン、トリフルオロ酢酸塩工程1NメチルNプロピルチオウレアNメチルNプロピルアミンをTHF中の11’チオカルボニルジイミダゾールの溶液に添加し、その結果得られた溶液を16時間撹拌した。反応混合物から中間体をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離し、この中間体をアンモニアとともに48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。NメチルNプロピルチオウレアをフラッシュカラムクロマトグラフィーの後に得た。工程2エタノール中の2クロロ1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イルエタノンおよびNメチルNプロピルチオウレアの溶液を還流しながら2時間加熱した。次いで、エタノールを減圧下で除き、残渣を2mLTFAに溶解し40分間撹拌した。過剰のTFAを減圧下で除き、残渣を3mLのMeOHに溶解した。これに05mLのNH4OHおよび100μLのエチレンジアミンを添加し、その結果得られた溶液を16時間撹拌した。溶媒を除き、次いで水を添加し、白色沈殿を得、これを分取HPLCにより精製し、NメチルNプロピル413チアゾール2アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ846812、792、772、763、745、356、320、178、100MS273さらなるアミノチアゾールアナログを異なる出発物質、例えば、工程2において代替のチオウレアを用いて実施例51に記載のものと類似の手順によって調製した。実施例52および53において、実施例51の手順により得られた白色沈殿をろ過により単離し、水で洗浄し、非常に減圧下で乾燥させてアナログを遊離アミンとして得た。結果を以下の構造にしたがって表3に要約する表3実施例5441Hピロロ23bピリジントリフルオロ酢酸塩工程1ボロン酸エーテル中のヘキサン中のnブチルリチウムの溶液に78°Cで、エーテル中の2フェニル13チアゾールの溶液を滴下した。混合物を1時間78°Cで撹拌し、次いでホウ酸トリメチルエステルを添加した。混合物を78°Cで15分間撹拌し、次いで室温まで昇温させさらに40分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液、次いで10NHCl水溶液を添加した。酸性化した混合物を15分間撹拌し、所望の生成物を4部の15イソプロパノールを含有するDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望のボロン酸を2フェニル13チアゾールとの混合物として含有する566mgの白色固体を得た。この混合物を工程2にさらに精製せずに用いた。MS206工程2DMF中のボロン酸および4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの混合物に水中の炭酸カリウムの溶液を添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。テトラキスパラジウムを添加し、その結果得られた混合物を125°Cに30分間加熱した。生成物を分取HPLCにより精製し、主な成分として所望の生成物を含有する12mgの黄色固体を得た。混合物をTFA中で1時間撹拌した。次いで過剰のTFAを減圧下で除き、その結果得られた残渣を2mLMeOH、05mLNH4OHおよび100μLエチレンジアミンとともに16時間撹拌した。生成物を分取HPLCにより単離し、41Hピロロ23bピリジントリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMRδ864、834、810804、773、771、756751、714MS278実施例55エチル2メチル241Hピラゾール1イルプロパノアートトリフルオロ酢酸塩および2メチル241Hピラゾール1イルプロパン酸412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンをDMFに溶解し、溶液を冷浴を用いて0°Cに冷却した。水素化ナトリウムを添加した。10分間撹拌した後、2ブロモ2メチルプロパン酸エチルエステルを添加した。冷浴を次いで除き、反応混合物を1時間かけて室温まで昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。さらに水を添加し、生成物をMTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を2mLTFAに溶解し1時間撹拌した。次いで過剰のTFAを減圧下で除き、その結果得られた残渣を06mLNH4OH溶液を含有する2mLEtOH中で16時間撹拌した。揮発性物質を除き、混合物の精製を分取HPLCで行って、エチル2メチル241Hピラゾール1イルプロパノアートトリフルオロ酢酸塩および2メチル241Hピラゾール1イルプロパン酸を得た1HNMRδ1203、867、831819、759、748、698、410、184、112MS299および、1HNMRδ1204、864、826、759、748、699、183MS271実施例562メチル241Hピラゾール1イルプロパンアミド2mLのDMF中の2メチル241Hピラゾール1イルプロパン酸およびNNカルボニルジイミダゾールの混合物を3時間撹拌した。過剰の固体NH4ClおよびTEAを混合物に添加し、これを3時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除き、粗残渣を分取HPLCにより精製し次いで分取HPLCで再精製し、2メチル241Hピラゾール1イルプロパンアミドを得た。1HNMRδ1163、844、816、814、747、729、721、693、680、177MS270実施例57エチル3メチル341Hピラゾール1イルブタノアートトリフルオロ酢酸塩工程1エチル3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタノアート412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよび3メチル2ブテノイック酸エチルエステルをDMFに溶解した。炭酸セシウムを添加し、その結果得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をMTBEで数回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタノアートを得た。1HNMRδ837、811、809、745、724、679、577、410、362、304、188、120、098、000MS443工程2エチル3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタノアートを1mLTFA中で1時間撹拌した。次いで過剰のTFAを減圧下で除いた。残渣を05mLNH4OHを含有する2mLMeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質の蒸発、次いで分取HPLCによる精製により、エチル3メチル341Hピラゾール1イルブタノアート、トリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMRδ1219、861、834822、762、751、702、391、296、170、102MS313実施例583メチル341Hピラゾール1イルブタン1オールトリフルオロ酢酸塩THF中のエチル3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタノアートの溶液に78°CでDCM中のジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応混合物を3時間撹拌し、その時間の間に反応をゆっくりと10°Cまで昇温させた。混合物に10°Cで水中のKNa酒石酸四水和物を注意深く添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を2部の水および1部の塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタン1オールを得、これをさらに精製せずに用いた。こうして得られたアルコールの1部をTFA中で2時間撹拌した。TFAを減圧下で除き、残渣を05mLNH4OHを含有する2mLMeOHとともに16時間撹拌した。揮発性物質を除き、生成物を分取HPLCにより精製し3メチル341Hピラゾール1イルブタン1オールをトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ1217、858、832822、762、753、703、325、207、162MS271実施例594メチル441Hピラゾール1イルペンタンニトリルトリフルオロ酢酸塩工程14メチル44エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンニトリルTEAおよびメタン塩化スルホニルを順にDCM中の3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブタン1オールの溶液に0°Cで添加した。反応混合物をこの温度で15時間維持し、次いで水の添加によりクエンチした。反応混合物をDCMで4回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブチルメタンスルホナートを得た。MS479DMF中の3メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルブチルメタンスルホナートおよびシアン化カリウムの混合物をマイクロ波反応器で30分間125°Cで加熱し、次いでさらに30分間135°Cで加熱した。混合物を次いで水で希釈し、生成物を3部のMTBEで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して61mgの粗4メチル44エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンニトリルを得、これをさらに精製せずに用いた。MS410工程24メチル44エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンニトリルをDCMおよびTFA中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣を02mLエチレンジアミンを含有する2mLMeOH中で16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、生成物を反応混合物から分取HPLCにより単離し、4メチル441Hピラゾール1イルペンタンニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ1209、858、829、825、760、748、700、233221、161MS280実施例604メチル441Hピラゾール1イルペンタンアミドトリフルオロ酢酸塩粗4メチル44エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンニトリルをTFA中で1時間撹拌した。混合物を濃縮して過剰のTFAを除き、その結果得られた残渣を05mLNH4OHを含有する2mLメタノール中で16時間撹拌した。生成物を分取HPLCにより精製し4メチル441Hピラゾール1イルペンタンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ1218、860、833821、762、753、722、704、671、214207、186179、158MS298実施例61341Hピラゾール1イルブタンニトリルトリフルオロ酢酸塩および、341Hピラゾール1イルブタンニトリルトリフルオロ酢酸塩ACN中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの溶液に2ブテンニトリルおよびDBUを添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌した。次いで揮発性物質を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、その結果得られた溶液を連続的に10NHCl、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。実質的に純粋な形態にてエナンチオマーを得るために、方法Aを用いた。粗残渣をTFAに溶解し、溶液を1時間撹拌した。次いで過剰のTFAを蒸発させ、残渣を次いでメタノール中のエチレンジアミンとともに16時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物を分取HPLCにより精製し341Hピラゾール1イルブタンニトリルトリフルオロ酢酸塩を得た。1HNMRδ1216、873、832、828、765761、748、699、486、317、157MS252さらなるアナログをピラゾール環のアルキル化のための異なる出発物質を用いて実施例61に記載のものと類似の手順によって調製した。例えば、αβ不飽和ニトリルをおよびヘキセンニトリルについて以下に示すものと類似の手順により調製したTHF中の100Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。浴を除き、溶液を室温まで昇温させた。室温に達した後、溶液を再び0°Cに冷却しTHF中のブタナールの溶液を滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水層を3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これによりおよびヘキセンニトリルの両方を含有する16gの粗混合物が得られ、これを次のアルキル化工程にさらに精製せずに用いた。1HNMRδ672、648、534、531530実質的に純粋な形態にてエナンチオマーを得るのが望ましい場合、キラル分離を以下の方法のいずれかにより行ったA分離をシリカゲルクロマトグラフィーの後、SEM保護中間体に対して分取キラルHPLCにより行ったB分離を分取キラルHPLCにより脱保護した遊離塩基に対して行ったC分離をシリカゲルクロマトグラフィーの後、SEM保護中間体に対して分取キラルHPLCにより行ったD分離をシリカゲルクロマトグラフィーの後、SEM保護中間体に対して分取キラルHPLCにより行ったE分離をシリカゲルクロマトグラフィーの後、SEM保護中間体に対して分取キラルHPLC分離をシリカゲルクロマトグラフィーの後、SEM保護中間体に対して分取キラルHPLCにより行った。ODHカラムはChiralTechnologies、IncからのChiralcelODH、3x25cm、5μmをいう。ADHカラムはChiralTechnologies、IncからのChiralPakADH、2x25cm、5μmをいう。結果を以下の表4において化合物について要約する。表4実施例65341Hピラゾール1イルヘキサンニトリルトリフルオロ酢酸塩および、341Hピラゾール1イルヘキサンニトリルトリフルオロ酢酸塩工程14クロロ72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンDMF中の4クロロピロロ23dピリミジンの溶液に0°Cで数部において水素化ナトリウムを添加した。反応混合物をさらに45分間撹拌し、次いでβエトキシメチルクロリドを滴下した。その結果得られた反応混合物を0°Cで45分間撹拌し、次いで水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、油状物を得た。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し4クロロ72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを得た。1HNMRδ871、746、672、571、359、097、000MS284工程2472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンDMF中の4クロロ72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよび41Hピラゾールの混合物に、15mLの水中の炭酸カリウムを添加した。混合物を窒素定常流で15分間パージした。テトラキスパラジウムを添加し、反応を125°Cに30分間加熱した。混合物を放置して冷却し次いで酢酸エチルで希釈した。希釈した反応混合物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し小体積のDMF中の溶液を得た。水を添加し、物質からフラスコの壁上にゴムを形成させた。次いで水をデカントし、固体を酢酸エチルに溶解した。溶液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。生成物をエチルエーテルで処理し472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを白色粉末として得、これを減圧下で乾燥させた。1HNMRδ1080、893、846、746、688、573、361、098、000MS316工程3ACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に、ヘクス2エンニトリルを添加し、次いでDBUを添加した。その結果得られた混合物を室温で16時間撹拌した。ACNを減圧下で除いた。粗残渣を酢酸エチルに溶解し、10NHCl、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し56mgの生成物を得、これを11TFADCMとともに1時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。その結果得られた生成物をエチレンジアミンを含有するメタノールともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製し341Hピラゾール1イルヘキサンニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の場合、エナンチオマーを実施例61に記載の方法Aにより実質的に純粋な形態にて単離した。1HNMRδ893、888、852、785、728、487477、326305、220205、200186、140110、095MS281実施例67および3シクロペンチル341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程1および3シクロペンチルアクリロニトリルTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温し次いで0°Cに再冷却し、その時点でTHF中のシクロペンタンカルバルデヒドの溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度に昇温させ64時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水とに分配し、水相を3部のエーテル、次いで2部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し244gのオレフィン異性体を含有する混合物を得、これをさらに精製せずに用いた。1HNMRδ669、637、529、520、307295、264252、198126工程2および3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に、3シクロペンチルアクリロニトリル、次いでDBUを添加した。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を10NHClで洗浄した。有機層を3部の酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し粘性の透明のシロップを得、これをエタノールに溶解し、数回蒸発させて酢酸エチルを除き、194gのラセミ付加物を得た。エナンチオマーを分取HPLC、で分離し次の工程に別々に用いて対応する最終生成物を得た。分離したエナンチオマーのそれぞれから生じる最終生成物は、活性のJAK阻害剤であることが判明したしかし分取HPLCから溶出する第二のピークから生じる最終生成物はそのエナンチオマーよりも活性が高かった。1HNMRδ885、832、739、680、568、426、354、314、295、267250、203188、180115、092、006MS437工程3DCM中の3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液にTFAを添加し、これを6時間撹拌した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。残渣をDCMに溶解し、ロータリーエバポレーターを用いてさらに2回濃縮し可能な限りTFAを除いた。この後、残渣をメタノール中のエチレンジアミンとともに一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、生成物を3部の酢酸エチルに抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果得られた混合物をさらに分取HPLCMSにより精製し生成物を得た。1HNMRδ1211、880、867、837、760、698、453、327、319、248236、186176、168113MS307以下の表に示すさらなるアナログを、異なる出発物質、例えば、工程3において異なるαβ不飽和ニトリルを用いて、例えば、実施例61および65に記載のものと類似の手順によって調製した。エナンチオマーの実質的に純粋な形態への単離は先の表4に記載した示したキラル分離方法により達成した。生成物が遊離アミンとして単離される場合、脱保護の後の生成物を、分取HPLCではなく、分取HPLCにより精製した。これを修飾Gと称する。以下の構造にしたがって表5に結果を要約する。表5実施例69411メチルブチル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩および411メチルブチル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩DMF中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を氷浴で冷却し、これに水素化ナトリウムを添加した。その結果得られた混合物を10分間撹拌し、次いで2ブロモペンタンを添加した。冷却浴を次いで除き、反応を室温で3時間撹拌した。その時点でさらに1部の2ブロモペンタンを添加した。45分後、水を添加し、反応混合物を3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をTFAおよびDCMとともに35時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除いた。残渣を次いでMeOH中のNH4OHとともに16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCにより精製し411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ883、875、843、777、724、463450、207191、188174、158、138109、093MS256実質的に純粋な形態におけるエナンチオマーの単離はHPLCを用いるラセミ遊離塩基の分離により達成した。実施例69a4メチル441Hピラゾール1イルペンタンニトリル工程1エチル3メチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタノアートACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン、2ブテノイック酸、3メチル、エチルエステルおよびDBUの溶液を還流しながら35時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ883、836、827、737、680、566、403、354、298、180、113、091、007MS444工程23メチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタン1オールTHF中のエチル3メチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタノアートの溶液に78°CでDCM中の100Mジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応をゆっくりと10°Cに昇温しながら2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、次いでカリウムナトリウム酒石酸四水和物および水で処理した。混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ883、838、826、738、680、567、365、354、221、172、091、007MS402工程33メチル341Hピラゾール1イルブタン1オールTFA中の3メチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタン1オールの溶液を1時間撹拌した。混合物を次いで減圧下で濃縮し、残渣をメタノール、水酸化アンモニウム、およびエチレンジアミンの混合物中で2時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残渣を水で希釈し数部の15IPACH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し20gの白色固体を得た。固体をエーテルで処理し、生成物をろ過により単離し、生成物を白色固体として得た。1HNMRδ999、883、839、828、738、680、366、272、222、174MS272工程43メチル341Hピラゾール1イルブチルメタンスルホナートDCM中の3メチル341Hピラゾール1イルブタン1オールの溶液を0°CでTEA、次いでメタン塩化スルホニルで処理した。反応を1時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ1245、950、935、883、779、711、475、330、285、175MS254工程54メチル441Hピラゾール1イルペンタンニトリル3メチル341Hピラゾール1イルブチルメタンスルホナート、DMFおよびシアン化ナトリウムを6つの20mLマイクロ波容器に均一に分配し、このそれぞれをマイクロ波反応器で4000秒間125°Cで加熱した。バイアルの内容を合わせて400mL水で希釈し5回150mL部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ952、883、834、829、739、681、238、216、173MS281表5aにおけるアナログを実施例69aに記載の上記方法にしたがって調製した。実施例69bについては、コンジュゲートアクセプターを用い、PerkinTrans1、2000、、29682976に記載のように調製し、工程45を工程3の前に行った。表5a実施例69d3メチル341Hピラゾール1イルブタンニトリル工程1セネシオニトリルTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温した。反応を次いで再び0°Cに冷却しアセトンを滴下した。冷却浴を次いで除き、反応を室温まで昇温させ一晩撹拌した。反応を水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに用いた。1HNMRδ510、205、192工程23メチル341Hピラゾール1イルブタンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に粗セネシオニトリル、次いでDBUを添加し、その結果得られた混合物を60°Cに23時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ACNを蒸発させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、希HClおよび塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。1HNMRδ883、838、828、739、680、566、354、308、184、091、007MS397DCM中のこの生成物の溶液に0°Cで全体積の20を構成するのに十分なTFAを添加した。溶液をこの温度で30分間撹拌し、次いで周囲温度で2時間15分撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノールおよびエチレンジアミンとともに一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取HPLCMSにより精製し生成物を得た。1HNMRδ1208、868、839、759、705、332、173MS267表5bにおける実施例69eおよび69fは上記実施例69dに記載のものと類似の方法により調製し、公表された文献の手順または、工程1における方法にしたがって調製した不飽和ニトリルを用いた。表5bさらなるアナログを実施例69に記載のものと類似の手順によって、異なる出発物質、例えば、求核置換工程のための代替のブロミドまたはメシラート化合物を用いて調製した。遊離アミンが生成物として得られる場合、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかより脱保護の後精製した。表6に示す化合物について結果を要約する。表6実施例743シクロペンチル341Hピラゾール1イルアクリロニトリル工程13シクロペンチルプロプ2インニトリルTHF中のシクロペンチルアセチレンの溶液に78°Cでヘキサン中の25Mnブチルリチウムを添加した。混合物を15分間撹拌し、次いでTHF中のシアン化フェニルを滴下した。反応を室温に昇温した。反応混合物に6NNaOHを注ぎ、混合物を5分間撹拌した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を6NNaOHおよび塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒を減圧下で除き生成物を得た。1HNMRδ281268、207154工程23シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルアクリロニトリルDMF中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよび3シクロペンチルプロプ2インニトリルの混合物に炭酸カリウムを添加した。混合物を35分間撹拌した。反応を酢酸エチルおよび塩水で希釈し、水性部分を3体積の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で再び洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ898、887、846、742、684、567、521、364355、353、213201、183166、157146、091、007MS435工程33シクロペンチル341Hピラゾール1イルアクリロニトリルDCMおよびTFA中の3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルアクリロニトリルの溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、生成物をTHF、50水酸化ナトリウム水溶液および水とともに2時間撹拌した。反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCMSにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ908、874、863、766、705、582、362354、200190、176148MS305実施例753シクロペンチリデン341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程13シクロペンチリデン34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルACN中の3シクロペンチルプロプ2インニトリルの懸濁液に472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよびDBUを添加した。この混合物を室温で50分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと希HClとに分配した。水性部分を分離し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を希HClおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ885、836、835、740、678、567、370、354、255、245、185、173、091、006MS435工程23シクロペンチリデン341Hピラゾール1イルプロパンニトリルDCMおよびTFA中の3シクロペンチリデン34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物を50水酸化ナトリウム水溶液および水およびTHFとともに2時間撹拌した。反応混合物を濃HClの滴下により中性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取HPLCMSにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ12231201、878、869、846、760、704、395、253、242、176、165MS305実施例763メチル513チアゾール2イルアミノプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩工程1472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4クロロ72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよび13チアゾールをNNジメチルアセトアミドに溶解した。溶液を等部分に4つの20mLマイクロ波容器に分配した。各反応容器に次いで酢酸カリウム次いでテトラキスパラジウムを添加した。各反応容器をマイクロ波反応器で200°Cで30分間加熱した。反応を合わせて溶媒の大部分を減圧下で除いた。残渣をDCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た。1HNMRδ899、890、872、749、691、570、356、093、005MS333工程2472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンヘキサン中の25MnブチルリチウムをTHF中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に78°Cで滴下した。混合物を30分間78°Cで撹拌し、次いで四臭化炭素をTHF中の溶液としてゆっくりと添加した。30分後、混合物を少量の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過および濃縮後に得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ885、833、749、683、569、355、092、005MS411、413工程347Hピロロ23dピリミジンDCMおよびTFA中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を室温で7時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、メタノールに再溶解し、エチレンジアミンを添加した。混合物を6時間室温で撹拌した。混合物をDCMで希釈し、沈殿をろ過により単離し、少量のDCMで洗浄し所望の生成物を得た。1HNMRδ874、870、776、715MS281283工程43メチル513チアゾール2イルアミノプロパンニトリルDMF中の47Hピロロ23dピリミジンおよび3プロピオニトリルの溶液を90°Cで2時間撹拌した。粗反応混合物を分取HPLCMSにより精製し再び分取HPLCMSにより精製し所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1HNMRδ1225、860、831、760、700、389、320、294MS285実施例77および3513チアゾール2イルヘキサンニトリル工程1NメトキシNメチルブタンアミドDCM中のブタン酸およびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物にベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスファートおよびTEAを添加した。混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を次いで水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除き生成物を得た。1HNMRδ368、318、240、174159、096工程215エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタン1オンヘキサン中の25MnブチルリチウムをTHF中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの78°C溶液にゆっくりと滴下した。45分後、NメトキシNメチルブタンアミドを添加した。反応を78°Cで30分間継続し、次いで室温に達しさせた。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ893、876、752、692、571、356、319、192177、105、093、005MS403工程3および35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘクス2エンニトリルTHF中のTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°Cでジエチルシアノメチルホスホナートを滴下した。冷却浴を除き、反応を室温に昇温した。30分後、THF中の15エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタン1オンの溶液を滴下した。反応を2時間撹拌し、粗混合物を次いでシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し生成物をオレフィン異性体の混合物として得た。1HNMR、メジャーな異性体δ889、865、752、689、635、570、356、296、188172、108、093、007MS426工程4および35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘキサンニトリル酢酸銅一水和物およびビスをトルエン中で混合した。PMHSを添加した。混合物を25分間室温で撹拌し、次いでトルエン中の35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘクス2エンニトリルを添加し、最後に、tertブチルアルコールを添加した。その結果得られた混合物を一晩撹拌した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ887、852、748、687、569、360346、299282、205189、150134、097、092、006MS428工程5および3513チアゾール2イルヘキサンニトリルTFAをDCM中の35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘキサンニトリルの溶液に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノールに再溶解し、それにエチレンジアミンを添加した。2時間の反応時間の後、混合物を濃縮し分取HPLCMSにより直接精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ996、887、854、751745、690686、359344、301282、206187、151134、098MS298実施例78および3シクロペンチル3513チアゾール2イルプロパンニトリルエタノールおよび酢酸エチルの混合物中のおよび3シクロペンチル35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルアクリロニトリルの溶液に触媒量の炭素上の10パラジウムを添加した。混合物を室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。それを次いで50PSIH2に反応が完了するまで供した。ろ過および溶媒の除去により油状物を得、これをDCMおよびTFAに溶解した。溶液を出発物質が消費されるまで撹拌し、混合物を次いで濃縮し、メタノールに再溶解し、これにエチレンジアミンを添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗混合物を分取HPLCMSにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ1044、889、856、750、689、334、298、289、244231、207196、180152、140124MS324以下の表5cの化合物を実施例77、78または86に記載のように、以下の表に示すように、異なるWeinrebアミドを用いて調製した表5c実施例84および2513チアゾール2イルペンタンニトリル工程1および25エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルペンタンニトリルDMSOおよびエタノールの混合物中の15エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタン1オンおよびpトリルスルホニルメチルイソシアニドの混合物にTHF中の10Mカリウムtertブトキシドを添加した。混合物を次いで45°Cに2時間加熱した。室温に冷却した際に、混合物を飽和塩化アンモニウム、次いで水の添加によりクエンチした。生成物をエーテルで抽出し、抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ888、852、750、687、570、432、355、220211、171157、103、093MS414工程2および2513チアゾール2イルペンタンニトリルDCMおよびTFA中の25エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルペンタンニトリルの溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残渣を次いでメタノールに溶解し、これにエチレンジアミンを次いで添加した。溶液を室温で40分間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、粗混合物を分取HPLCMSにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ966、888、854、749、688、433、223212、175160、104MS284実施例85および4513チアゾール2イルヘプタンニトリルTHF中のホスホノ酢酸トリエチルの溶液に0°CでTHF中の10Mカリウムtertブトキシドを添加した。混合物を次いで室温まで昇温させ次いで0°Cに再冷却し、その時点でTHF中の15エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタン1オンを添加した。混合物を室温で15時間撹拌し、その時点でそれを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物をオレフィン異性体の混合物として得た。MS473および異性体の混合物としてのエチル35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘクス2エノアートをエタノールに溶解し、触媒量の10PdCを添加した。混合物をバルーンにより提供された水素雰囲気下で16時間撹拌した。減圧下でろ過および濃縮し、所望の生成物を得た。MS475THF中のエチル35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘキサノアートの溶液に78°CでDCM中の100Mジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。混合物をゆっくりと15時間かけて10°Cに昇温させ、次いでカリウムナトリウム酒石酸四水和物、水、およびエーテルを添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。MS433TFA中の35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルヘキサン1オールの溶液を30分間撹拌した。TFAを次いで蒸発させ残渣をエチレンジアミンおよび1滴の水を含有するメタノール中で30分間撹拌した。分取HPLCMSによる精製により所望の生成物を得た。MS303DCM中の3513チアゾール2イルヘキサン1オールおよびTEAの混合物に0°Cでメタン塩化スルホニルを添加した。10分間撹拌した後、溶液を濃縮し、DMSOに溶解し、シアン化ナトリウムを添加した。混合物を次いで125°Cでマイクロ波で30分間加熱した。混合物を次いで分取HPLCMSを用いて直接精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ937、886、852、746、688、334325、247230、222212、195171、144131、094MS312実施例863513チアゾール2イルペンタンジニトリル工程1Nメトキシ2オキシNメチルアセトアミドDCM中のオキシ酢酸およびNOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物にベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスファート次いでTEAを添加した。その結果得られた混合物を一晩室温で撹拌した。溶液を次いで水、05MHCl、飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を得た。工程22オキシ15エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルエタノンTHF中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に78°Cでヘキサン中の25Mnブチルリチウムをゆっくりと滴下した。30分間撹拌した後、Nメトキシ2オキシNメチルアセトアミドを添加した。反応を添加後78°Cで30分間続け、次いで冷却浴を除き、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチしエーテルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ893、872、753、737、691、689、570、500、470、381、356、093、005MS511工程3および4オキシ35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブト2エンニトリルTHF中のTHF中の1Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°Cでジエチルシアノメチルホスホナートを滴下した。浴を除き、反応を室温に昇温した。30分後、THF中の2オキシ15エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルエタノンの溶液を滴下した。反応を1時間撹拌し、次いで少量の飽和塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。035酢酸エチルヘキサンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物をオレフィン異性体の混合物としてほぼ等量ずつ得た。1HNMRδ890、888、871、867、750、735、731、692、690、686、662、610、570、475、472、464、382、381、356、355、096090、005、0054MS534工程44オキシ35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタンニトリルおよび4オキシ35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブト2エンニトリルをエタノールおよび酢酸エチルの混合物に溶解した。触媒量の10PdCを添加した。混合物を50PSIの水素下で振盪した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮し所望の生成物を得た。MS536工程53513チアゾール2イルペンタンジニトリルDCM中の4オキシ35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタンニトリルをジクロロジシアノキノン、次いで水で処理した。15時間後、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水を添加し、反応を酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。DCM中の上記調製の4ヒドロキシ35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルブタンニトリルの溶液を0°Cで順にTEAおよびメタン塩化スルホニルで処理した。1時間の反応時間の後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を次いでDMSOに溶解し、シアン化ナトリウムを添加した。30分後、混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により所望の生成物を得た。MS425TFAを含有するDCM中の35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13チアゾール2イルペンタンジニトリルの溶液を4時間撹拌した。混合物を次いで濃縮し、残渣をメタノールに再溶解し、それにエチレンジアミンを次いで添加した。1時間の反応時間の後、生成物を分取HPLCMSにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ1227、884、876、775、714、414、317MS295実施例873シクロペンチル3513オキサゾール2イルプロパンニトリル、および3シクロペンチル3513オキサゾール2イルプロパンニトリル工程1472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンNNジメチルアセトアミド中の4クロロ72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン、13オキサゾール、酢酸カリウムおよびテトラキスパラジウムの混合物を200°Cにマイクロ波反応器で30分間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除いた。その結果得られた残渣をDCMで希釈し、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ896、821、808、754、708、576、360、098、000MS317工程2シクロペンチル5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13オキサゾール2イルメタノンヘキサン中のnブチルリチウムをTHF中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの78°C溶液にゆっくりと滴下した。20分後、エーテル中の10M二塩化亜鉛を添加した。反応混合物を次いで60分間0°Cで撹拌した。この後、ヨウ化銅を添加し、この混合物を10分間撹拌して放置した。シクロペンタンカルボニルクロリドを次いで添加した。反応を0°Cでさらに1時間撹拌し、その時点でそれを室温まで昇温させた。反応を飽和NH4Cl溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ896、821、756、722、576、360、356、223156、098、000MS413工程3および3シクロペンチル35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13オキサゾール2イルプロパンニトリルTHFおよびTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°Cでジエチルシアノメチルホスホナートを滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温した。30分後、THF中のシクロペンチル5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13オキサゾール2イルメタノンの溶液を滴下した。3時間の反応時間の後、混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物をオレフィン異性体の混合物として得た。MS436トルエン中の酢酸銅一水和物およびビスの混合物にPMHSを添加した。その結果得られた混合物を25分間室温で撹拌し、次いでトルエン中のおよび3シクロペンチル35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13オキサゾール2イルアクリロニトリル、次いでtertブチルアルコールを添加した。室温で16時間反応に失敗した後、さらなる酢酸銅、一水和物およびビスを添加し、反応混合物を60°Cで16時間加熱した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ所望の生成物を得た。1HNMRδ896、802、756、710、576、360、338330、303、295、260240、210200、185115、098、000MS438工程4および3シクロペンチル3513オキサゾール2イルプロパンニトリルDCM中の3シクロペンチル35エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル13オキサゾール2イルプロパンニトリルの溶液をTFAとともに6時間撹拌した。溶媒を除き、その結果得られた残渣を一晩メタノール中のエチレンジアミンとともに撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。所望の生成物を分取HPLCMSにより得た。1HNMRδ1025、890、800、750、706、336328、298、290、251238、208196、180151、144130MS308以下の表5dの化合物も上記実施例87の手順にしたがってラセミ混合物として調製した。表5d実施例905341Hピラゾール1イルペンタンニトリル工程15ペント2エンニトリルTHF中のクロロホスホラニルACNの0°Cの混合物にTEAを添加し、その結果得られた混合物を30分間撹拌した。氷浴を30分間除き、次いで混合物を再び0°Cに冷却し、THF中の3プロパノールの溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。水を添加し、混合物をろ過した。ろ液を水x3および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションにより除き21gのオフホワイトの固体を得た。固体をMTBEで処理し、ろ過した。ろ液を1NHCl、水、飽和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させロータリーエバポレーターを用いて濃縮し062g橙色油状物を得た。1HNMRトランスについてδ6685142625521工程2534エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン、5ペント2エンニトリルおよびDBUの混合物を室温で5日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き橙色油状物を得た。粗油状物を3070酢酸エチルヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、035gの無色油状物を得た。1HNMRδ8958418474868457549536312582282119900MS443工程35341Hピラゾール1イルペンタンニトリルTHF中の534エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンニトリルの溶液および水中の30MHClを還流しながら一晩加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き淡橙色油状物を得た。油状物をエタノールおよび水中の80M水酸化アンモニウム中で一晩撹拌した。反応を濃縮し分取LCMSにより精製し125mgの白色泡状物を得た。白色泡状物をMTBEで処理した。その結果得られた固体をろ過し、洗浄し、乾燥させ80mgの生成物を得た。1HNMRδ103888883983874468575493052522321MS313実施例915341Hピラゾール1イルペンタンニトリルACN中の5341Hピラゾール1イルペンタンニトリルおよび過酸化水素の溶液を一晩撹拌した。反応を濃縮しHPLCにより精製し21mgの固体を得た。固体をMTBEDCMで処理した。固体をろ過し、洗浄し13mgの白色固体を得、これを室温から50°Cで2時間乾燥させた。1HNMRδ9958858474684931530282526MS329実施例925341Hピラゾール1イルペンタンニトリルACN中の5341Hピラゾール1イルペンタンニトリルおよび過酸化水素の溶液を一晩還流した。反応をHPLCにより精製し16mgの白色ガラス状物固体を得、これをEtOHで処理し13mgの白色固体を得た。1HNMRδ8758488474368503432302825295MS345実施例93444トリフルオロ34ピラゾール1イルブチロニトリル工程1444トリフルオロ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン、444トリフルオロブト2エンニトリルおよびDBUの混合物を20分間撹拌した。反応をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーションにより除き橙色油状物を得た。粗油状物を2050酢酸エチルヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ91gの固体油状物を得た。単一のエナンチオマーをキラルカラムクロマトグラフィーにより分離し、緑色がかった固体ガラス状物を得た。1HNMRδ893846845756855755236373319900MS438工程2444トリフルオロ34ピラゾール1イルブチロニトリルTHF中の工程1からの444トリフルオロ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタンニトリルの溶液および水中の30MHClを一晩還流しながら加熱した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き、緑色がかった橙色油状物ガラス状物を得た。油状物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3とともに撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄しロータリーエバポレーションにより濃縮し、油状物ガラス状物残渣を得た。残渣をエタノールおよび水中の80M水酸化アンモニウム中で週末にわたり撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除き淡橙色泡状物固体を得た。粗物質を07MeOHDCM、007NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ3gの淡橙色ペースト固体を得た。固体をEtOHから再結晶させ16gのオフホワイトの結晶を得た。1HNMRδ122895878576369660137MS306以下の表5eの化合物は調製実施例番号と示す列に示すように調製した。表5e実施例9731Hピラゾール1イルエチルシクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテート工程13シクロペンタンカルバルデヒド3首丸底フラスコ中に2ノルボルネンをDCMおよびメタノールに溶解し、78°Cで冷却した。オゾンを反応に青色になるまで通気し78°Cで30分間撹拌した。次いで窒素を20分間通気し、pトルエンスルホン酸を添加した。反応を20°Cに昇温させ、90分間撹拌した。反応に炭酸水素ナトリウムを添加し、その結果得られた混合物を20°Cで30分間撹拌し、ジメチルスルフィドを添加した。反応を16時間撹拌しロータリーエバポレーションにより50mLに濃縮した。反応をDCMで抽出し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で除いた。反応を高真空ポンプにて135°Cで蒸留し生成物を21のジアステレオマー混合物として得た。1HNMR964962、415412、335334、277m、1H、234、135200工程233シクロペンチルアクリロニトリルTHF中のtBuOKの0°C溶液を含有するフラスコに、THF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を添加した。冷却浴を除き、反応を周囲温度に昇温し、次いでTHF中の3シクロペンタンカルバルデヒドの溶液を滴下した。添加の完了のすぐ後、橙色ゲル様粒子が形成し始め、およそ1時間後、反応はゼラチン状となった。反応を周囲温度で撹拌しながら16時間保持し、その時点でtlcが反応の完了を示した。反応を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなるEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、その結果得られた残渣を61ヘキサンEtOAc1TEAを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をEZ異性体の11の混合物として得た。1HNMRδビニル性プロトン669、637、532、523、アセタールメチンプロトン414、メチルプロトン334工程333シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に33シクロペンチルアクリロニトリル、次いでDBUを添加した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、その時点でLCMSおよびTLCが反応の完了を示した。反応を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1HNMRδ885、831、740、680、568、428、411、354、336、334、330、326、312、294、265、234、2010、092、056MSmz5113工程4334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルTHF中の33シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液にHCl水溶液を添加した。反応を周囲温度で25時間保持し、その時点でTLCおよびLCMSが対応するアルデヒドへの脱保護の完了を示した。反応を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaHCO3、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、ろ過し、液を除いて乾燥させ、粗生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1HNMRδ969、964、885、884、835、834、832、830、741、740、680、679、568、567、432、354、314、296、276、2111、092、0058MSmz4651工程533メチルシクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルCH3OH中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩およびKHCO3を添加し、反応を周囲温度で16時間保持し、その時点でLCMSが反応の完了を示した。反応を減圧下で濃縮して乾燥させ、残渣を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の反応に用いた。NMRはアルデヒド性プロトンの消失を示した。MSmz4802工程63エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルシクロペンタンカルボニトリルピリジン中の33メチルシクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液に、メタン塩化スルホニルを滴下した。反応を60°Cに25時間加熱し、その時点でLCMSが反応の完了を示した。反応を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで01NHCl、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーを次いでキラルHPLCで分離し4つの異なるジアステレオマーを得、これらを脱保護工程に直接用いた。MSmz4621工程731Hピラゾール1イルエチルシクロペンタンカルボニトリルトリフルオロアセテート4つのジアステレオマーを次いで以下の代表的な方法で別々に脱保護した。CH2Cl2に溶解した32シアノ14エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルシクロペンタンカルボニトリルにTFAを添加し、反応を周囲温度で2時間撹拌し、その時点でLCMSがNヒドロキシメチル中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き、残渣にメタノール次いでエチレンジアミンを添加し、反応を16時間撹拌し、その時点でLCMSが反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣を分取LCMSにより精製し、生成物をTFA塩として得た。NOE実験によりすべての異性体がシクロペンチル環上でシス幾何学であることを確認した。異性体1および21HNMRδ895、889、854、786、729、472、327、319、295、272、2219、167異性体3および41HNMRδ895、888、852、785、728、472、327、319、305、271、244、205、192、172、158MSmz3322実施例9833シクロペンチル341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程133シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルメタノール中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液を0°Cに冷却し、次いでナトリウムテトラヒドロボラートを添加した。反応を0°Cで10分間保持し、その時点でLCMSおよびTLCが反応の完了を示した。反応を1NHClおよびメタノールの注意深い添加によりクエンチし、次いでNaHCO3水溶液およびCHCl3を添加した。相を分離し、水相をさらなるCHCl3で洗浄した。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1HNMRδ884、831、740、680、567、429、353、353、314、295、268、2210、092、0059MSmz4672工程233シクロペンチル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルCH2Cl2に溶解した33シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルにTFAを添加し、反応を1時間撹拌し、その時点でLCMSがNヒドロキシメチル中間体への切断の完了を示した。シクロペンチル環のヒドロキシメチルのトリフルオロアセテートエステルも観察された。溶媒を除き、残渣にメタノール次いでエチレンジアミンを添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌し、その時点でLCMSが所望の生成物への反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣をキラルHPLCにより精製し、4つの異なるジアステレオマーを得た。NOE実験はすべての異性体がシクロペンチル環上でシス幾何学であることを示唆した。異性体1および21HNMRδ865、862、838、750、695、451、340、322、311、261、210、194、182、1614、103異性体3および41HNMR:δ866、862、837、750、695、451、346、321、311、261、222、209、171、155125、104MSmz3371実施例10011Hインダゾールおよび22Hインダゾール4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよび1Hインダゾールを密封管で200°Cで撹拌しながら一晩無水で加熱した。反応を放置して室温に冷却し、粗生成物を02TFAを含有する水ACNグラジエントで溶出するC18カラムでの分取LCMSにより精製し、標題化合物を無定形白色固体として得た。LCMS2351HNMRδ1201、917、831、773、767、758、728、707実施例10633124オキサジアゾール5イルベンゾニトリル工程112Tトリメチルシリルエトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンをDMFに溶解し次いでシアン化亜鉛を添加した。溶液を窒素で脱気し次いでビスパラジウムを添加した。反応を密封しマイクロ波で100°Cに30分間加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し、水、飽和炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し油状物を得た。粗生成物をヘキサン酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し生成物を無色油状物として得た。LCMS2741HNMRδ822、753、740、673、565、350、090、00工程2Nヒドロキシ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4カルボキシイミダミド12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4カルボニトリルをエタノールに溶解し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩および炭酸カリウムを添加した。反応を還流しながら5時間加熱し、反応を次いで放置して室温まで冷却し、ろ過して固体を除いた。ろ液を濃縮し、生成物006gを黄色油状残渣として得た。LCMS307工程333エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル124オキサジアゾール5イルベンゾニトリル粗生成物Nヒドロキシ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4カルボキシイミダミドをピリジンに溶解し次いで3シアノベンゾイルクロリドを室温で添加した。この混合物を1時間撹拌し油浴で80°Cに加熱した。18時間の加熱後、反応を放置して室温まで冷却し次いでACNで希釈し減圧下で濃縮し33エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル124オキサジアゾール5イルベンゾニトリル008gmをオフホワイトの残渣として得た。LCMS418工程433124オキサジアゾール5イルベンゾニトリル粗33エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル124オキサジアゾール5イルベンゾニトリルを窒素下でTFAに溶解し、次いで60°Cに加熱した。2時間の加熱後、反応を放置して室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をメタノールで処理し、濃縮して可能な限りTFAを除いた。残渣をメタノールおよび水酸化アンモニウムで処理した。この混合物を室温で2時間撹拌し、反応を次いで完了させた。反応を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを02TFAを有するACN水グラジエントで溶出するC18カラムでの分取HPLCにより精製し標題化合物を得た。2881HNMRδ121、865、848、839、816、784、775、768、699実施例10741Hピロロ23bピリジン工程1412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン1ベンゾチエン2イルボロン酸および4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンをトルエンおよびエタノール中で合わせた。水に溶解した炭酸カリウムを次いで添加し、反応を窒素で脱気した。次いでテトラキスパラジウムを添加し、反応を密封管中でマイクロ波で120°Cに60分間加熱した。これを放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し水2X、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを油状物として得た。LCMS381工程241Hピロロ23bピリジン実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを用いて、標題化合物を黄色粉末として調製した。LCMS2511HNMRδ1195、828、815、803、796、764、742、739、695実施例1204フルオロ211Hピラゾール3イルフェノール4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよび4フルオロ2フェノールを無水で160°Cに5時間加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、残渣を02TFAを含有する水ACNグラジエントで溶出するC18カラムでの分取LCMSにより精製し標題化合物2951HNMRδ1201、1025、881、835、777、764、759、732、709、705、701実施例127433フェニル1Hピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン工程1313フェニルプロプ2エン1オン15フェニルエタノンおよび11ジメトキシNNジメチルメタンアミンを密封管中で合わせマイクロ波で120°Cに15分間加熱し、反応を放置して冷却し、濃縮して残余のDMFアセタールを除き、313フェニルプロプ2エン1オン、032gmを赤色油状物として得た。LCMS244工程233フェニル1Hピラゾール313フェニルプロプ2エン1オンをエタノールおよびヒドラジンに窒素下で溶解し、還流しながら加熱した。反応をHPLCによりモニターしたところほとんどすぐに完了した。混合物を放置して室温まで冷却し、濃縮し粗生成物を油状物として得た。生成物をヘキサン酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し33フェニル1Hピラゾールを油状物として得た。LCMS2131HNMRδ806、799、766、757、755、669工程3433フェニル1Hピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよび33フェニル1Hピラゾールを水を入れずに合わせた。反応を密封管中で油浴中で175°Cで20分加熱し、粗生成物を得、これは黒色の粘稠のゴムであった。粗生成物を02TFAを有する水ACNグラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCにより精製し標題生成物を白色無定形固体として得た。LCMS3291HNMRδ1195、883、831、775、760、735、714実施例128311Hピラゾール3イルベンゾニトリル工程133プロプ2エノイルベンゾニトリル3アセチルベンゾニトリルおよび11ジメトキシNNジメチルメタンアミンを合わせ、密封管中で120°Cにマイクロ波で15分間加熱した。反応を次いで放置して室温まで冷却し、33プロプ2エノイルベンゾニトリルを赤橙色結晶性物質として得た。LCMS201工程23ベンゾニトリル33プロプ2エノイルベンゾニトリルをエタノールおよびヒドラジンに窒素雰囲気下で溶解し室温で15時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、暗色生成物を得、これを酢酸エチルヘキサン11で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3ベンゾニトリルを油状物として得た。LCMS170工程3311Hピラゾール3イルベンゾニトリル4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよび3ベンゾニトリルを密封管中で160°Cに18時間加熱した。その結果得られた生成物である、暗色の粘稠のゴムを02TFAを有する水ACNグラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCにより精製し標題生成物を白色無定形固体として得た。LCMS2861HNMRδ1195、876、836、829、825、779、762、753、725、711実施例153311Hピラゾール4イルベンゾニトリル工程1412エトキシメチル1Hピラゾール41HピラゾールおよびDMFの溶液を0°Cに冷却した。水素化ナトリウムを添加し、混合物を10分間撹拌した。βエトキシメチルクロリドを添加し、その結果得られた混合物を20分間0°Cで2時間室温で撹拌した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し412エトキシメチル1Hピラゾールを粗物質として得た。LCMS3251HNMRδ785、780、545、355、135、095、00工程23エトキシメチル1Hピラゾール4イルベンゾニトリルトルエンおよびエタノール中の412エトキシメチル1Hピラゾールおよび3ブロモベンゾニトリルの混合物を水中の炭酸ナトリウムで処理した。混合物を窒素の通気により脱気した。テトラキスパラジウムを添加し、窒素を3分間通気した。反応をマイクロ波で80°Cで30分間加熱し、次いで放置して室温まで冷却し水および酢酸エチルで処理した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをEtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し3エトキシメチル1Hピラゾール4イルベンゾニトリルを油状物として得た。LCMS300工程33ベンゾニトリルトリフルオロアセテート3エトキシメチル1Hピラゾール4イルベンゾニトリルの溶液をTFAで処理し混合物をマイクロ波で120°Cで3分間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、次いで濃縮して粗残渣を得た。生成物を02TFAを含有する水ACNグラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCにより精製し3ベンゾニトリルトリフルオロアセテートを無定形白色固体として得た。LCMS170工程4311Hピラゾール4イルベンゾニトリル4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよび3ベンゾニトリルトリフルオロアセテートの混合物を180°Cで水を含めずに一晩加熱した。粗残渣を02TFAを含有する水ACNグラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCにより精製し標題化合物を無定形白色固体として得た。LCMS2861HNMRδ1185、918、842、828、825、807、764、756、751、747、703実施例170211Hピラゾール4イル13ベンズオキサゾール工程14ヒドラジノ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンにヒドラジンを添加し、次いでメタノールを添加した。反応混合物を密封管中で97°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、オフホワイトの固体沈殿が形成した。固体をろ過し、冷水ですすぎ、乾燥させ4ヒドラジノ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを明黄色固体として得た。LCMS2791HNMRδ798、791、728、669、661、558、437、356、090、00工程221エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イル13ベンズオキサゾールトルエン中の4ヒドラジノ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン37821171および13ベンズオキサゾール2イルマロンアルデヒドに分子ふるいを添加した。混合物を密封管中で70°Cで撹拌しながら2時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物を酢酸エチルヘキサン37を用いるシリカでのFCCにより精製し21エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イル13ベンズオキサゾールを油状物として得た。LCMS432工程3実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし21エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イル13ベンズオキサゾールを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS3021HNMRδ1185、945、853、836、7776、765、756、738734701実施例172シクロヘキシル11Hピラゾール4イルメタノール工程141Hピロロ23bピリジン4ブロモ1Hピロロ23bピリジンおよび4ブロモ1Hピラゾールの混合物を水を含めずに150°Cで2時間加熱した。DMFを添加して粗残渣を溶解した。この残渣をEtOAcで処理し1NNaOHで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗41Hピロロ23bピリジン残渣を得た。LCMS263265工程2412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4エトキシメチルクロリドの溶液を添加し20分間0°Cで撹拌した。反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し粗物質を得た。生成物をシリカゲルでのFCCにより精製し、412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを固体生成物として得た。LCMS393、3941HNMRδ847、827、788、752、739、7069、580、36、195、00工程3シクロヘキシル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール4イルメタノールTHF中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの混合物を窒素雰囲気下で78°Cに冷却し水中の16Mnブチルリチウムを添加した。混合物を3分間撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮しシクロヘキシル14イル1Hピラゾール4イルメタノールを粗残渣として得た。LCMS417工程4シクロヘキシル1フェニルビニル1Hピラゾール4イルメタノール実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、シクロヘキシル1エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS2971HNMRδ1185、844、774、750、744、537実施例173441Hピラゾール1イル1Hピロロ23bピリジン工程1441Hピラゾール1イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジントルエンおよびエタノール中のボロン酸および412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンの混合物を水中の炭酸カリウムで処理した。混合物を窒素の通気により脱気した。テトラキスパラジウムを添加し、窒素を3分間通気した。反応を密封管中でマイクロ波で100°Cで30分間加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗物質を得た。粗生成物をEtOAcヘキサンで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し441Hピラゾール1イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを固体残渣として得た。LCMS417工程2実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、441Hピラゾール1イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS2871HNMRδ1185、863、799、755、748、743737、701、570、537実施例20041Hピロロ23bピリジン工程1412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを、トルエンおよびエタノール中の1ベンジル41Hピラゾールと合わせた。水に溶解した炭酸カリウムを添加し、反応混合物を窒素で脱気した。テトラキスパラジウムを添加し、再び混合物を窒素で5分間脱気した。反応を密封管中で100°Cにマイクロ波で30分間加熱した。反応を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し粗残渣を得た。生成物を酢酸エチルヘキサン37を用いるシリカゲルでのFCCにより精製し、412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン0092gを半固体残渣として得た。LCMS405工程241Hピロロ23bピリジン実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS2751HNMRδ1221、880、825、823、763、749、7472、699、542実施例201411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン工程1141Hピラゾール41Hピラゾールを、ACN中のナフタレン、2と窒素下で室温で合わせた。次いで炭酸セシウムを添加し、反応を1時間撹拌した後完了した。これを酢酸エチルと塩水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し141Hピラゾール017gmを油状物として得た。LCMS3351HNMRδ789、779784、769、74974、746733、547、131工程2411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよび141Hピラゾールをトルエンおよびエタノール中で合わせ、次いで炭酸カリウムを添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いでテトラキスパラジウムを添加し、管中で密封し120°Cにマイクロ波で30分間加熱した。これを放置して冷却し、次いで酢酸エチルと塩水とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン008g、を油状残渣として得た。LCMS455工程3実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS3251HNMRδ120、879、824、819、782、756、743、692、554実施例21941Hピロロ23bピリジン工程11フェニル41Hピラゾール41Hピラゾールおよびフェニルボロン酸をDMF中で合わせた。次いで二酢酸銅およびピリジンを添加した。反応を開いた管中で80°Cで40分間加熱した。反応をHPLCにより完了し、放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し、炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し1フェニル41Hピラゾール009gmを油状残渣として得た。LCMS271工程2412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン実施例201、工程BおよびCと類似の手順を用いて、ただし、1フェニル41Hピラゾールを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS2611HNMRδ1205、923、853、831、801、763、757752、736、713実施例231341Hピラゾール1イルベンゾニトリル工程1412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4ブロモ12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよび41HピラゾールをDMF中で合わせ、次いで1mL水中の炭酸カリウムを添加した。反応を窒素で脱気し、次いでテトラキスパラジウムを添加し、密封管中で反応を油浴で120°Cに加熱した。反応を30分間加熱し、放置して冷却し、次いで酢酸エチルで処理した。反応混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し油状物を得た。生成物をヘキサン酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し、412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを結晶性白色粉末として得た。LCMS3151HNMRδ1335、859、832、826、776、745、701、573、361、092、00工程234エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルベンゾニトリル412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよびボロン酸をDMF中で合わせた。次いで二酢酸銅およびピリジンを添加した。反応を開いた管中で125°Cで40分間加熱し、放置して室温まで冷却し、酢酸エチルで処理し炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルベンゾニトリルを油状残渣として得た。LCMS316工程3実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルベンゾニトリルを用いて、標題化合物を白色結晶性粉末として調製した。LCMS2861HNMRδ1205、932、859、855、836、830、783、775、763、751、712実施例250411メチルブチル1Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジンおよび411メチルブチル1Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン工程1411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンをDMFに溶解し0°Cで冷却した。この溶液を水素化ナトリウムで処理し15分間撹拌した。混合物を次いで2ブロモペンタンで処理し5時間撹拌した。反応を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗生成物411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを油状物として得た。LCMS286工程2411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジン実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、411Hピラゾール4イル12エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンを用いて、標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS2551HNMRδ1221、866、827、825、762、749、702、446、1918、1716、147、1210、083工程3エナンチオマーの分離工程2からの411Hピラゾール4イル1Hピロロ23bピリジンのエナンチオマーの分離をイソプロパノールヘキサングラジエントで溶出するODHカラムを用いるキラルカラム分取HPLC分離によって行い、標題化合物を無定形白色残渣として得た。LCMS2551HNMRδ1221、866、827、825、762、749、702、446、1918、1716、147、1210、083実施例2864メチル341Hピラゾール1イルベンゾニトリル工程14メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルベンゾニトリル乾燥DMF中の412エトキシメチル1Hピロロ23bピリジンおよび炭酸セシウムの混合物に3フルオロ4メチルベンゾニトリルを添加した。反応混合物を密封管中で120°Cに55時間加熱した。反応を放置して冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、4メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルベンゾニトリルを粗生成物として得た。LCMS430工程24メチル341Hピラゾール1イルベンゾニトリル実施例106、工程4と類似の手順を用いて、ただし、4メチル34エトキシメチル1Hピロロ23bピリジン4イル1Hピラゾール1イルベンゾニトリルを用いて標題化合物を白色無定形粉末として調製した。LCMS3001HNMRδ1219、898、857、831、808、789、766、763、755、707、24さらなる本発明の実施例の化合物を以下の表7、8、9、10、および11に提供する。表7、8、9、10、および11に列挙する化合物はエナンチオマーが特に示されていない限り、ラセミである。表7表8表9表10表11実施例407341Hピラゾール1イルペンタンジニトリル工程1ジメチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジオアート472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンをACNに懸濁し、DBUを窒素下で添加した。反応を65°Cに加熱し、ジメチルペント2エンジオアートを5mL部ずつ2時間かけて添加した。一晩撹拌した後、反応を完了した。反応を放置して室温に冷却し、減圧下で濃縮し暗色油状物を得た。油状物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を10NHCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮し暗色油状物を得た。粘稠性の油状物をエチルエーテル3X500mLで処理し暗色沈殿を得た。油状物を酢酸エチルで処理し、固体を形成させた。固体を収集し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させジメチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジオアートを白色粉末として得た。LCMS4741HNMRδ91、902、865、811、742、578、527、365、315、095、01工程234エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン二酸ジメチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジオアートをメタノールに溶解し、水に溶解した水酸化リチウム一水和物を添加した。反応を室温で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で除き、その結果得られた水層を氷浴で冷却した。溶液を1NHClで酸性pH4にし、白色沈殿を得た。固体沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥させ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン二酸を白色結晶性粉末として得た。LCMS4461HNMRδ885、875、842、785、717、571、518、365、305、092、01工程334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジアミド34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン二酸をDMFに氷浴中で冷却した窒素下で溶解し、CDIを添加した。この混合物を30分間放置して撹拌し次いで室温に昇温させた。2時間撹拌後、アンモニアを溶液に30分間通気し、濁った懸濁液を得た。反応混合物を濃縮し、DMFをいくらか除き、次いで水をゆっくりと添加し白色沈殿を得た。この混合物を氷浴中で冷却し、固体沈殿を収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジアミドを白色粉末として得た。LCMS4441HNMRδ885、859、840、787、775、715、695、573、529、363、282、273、090、01工程434エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジニトリル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジアミドを部分的にDMF、DCMおよびTEAに溶解し、氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。トリクロロアセチルクロリドを滴下したところ、反応が暗色溶液となった。これを0°Cで12時間撹拌した。反応を次いで濃縮してDCMを除き、その結果得られたDMF溶液を水で希釈し、生成物を沈殿させた。固体沈殿を収集し、水で洗浄し暗色固体を得た。固体を次いでDCMに溶解し塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、非常に暗色の油状の残渣を得た。残渣をDCMで処理し、ヘキサンを溶液がわずかに濁るまで添加した。これを室温で撹拌して34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジニトリルを白色針状結晶として沈殿させた。LCMS4081HNMRδ907、887、859、788、719、575、530、362、340、091、010工程5341Hピラゾール1イルペンタンジニトリル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジニトリルをACNおよび水に室温で溶解した。これにリチウムテトラフルオロボラートを添加し、濁った溶液を得た。反応を還流しながら加熱しHPLCによりモニターした。24時間の加熱後、反応を放置して室温まで冷却し次いで氷浴中で冷却した。これに、水酸化アンモニウムをゆっくりと添加した。反応を室温まで昇温させた。18時間撹拌した後、反応を水で希釈し、減圧下で濃縮し、ACNを除き、沈殿を得た。固体を収集し、水で洗浄し、乾燥させ標題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS2781HNMRδ89、872、843、759、692、521、325実施例42152シアノ141Hピラゾール1イルエチルピリジン2カルボニトリルトリフルオロアセテート工程13341Hピラゾール1イルプロパンニトリルTFAおよびDCM中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノールおよびエチレンジアミンに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除き、粗生成物を水酸化アンモニウムでpH10に緩衝したACN水グラジエントで溶出する分取HPLCにより精製し、3341Hピラゾール1イルプロパンニトリルを白色粉末として得た。LCMS3501HNMRδ1221、900、878、862、858、800、770、700、622、390、378工程252シアノ141Hピラゾール1イルエチルピリジン2カルボニトリルトリフルオロアセテートDMF中の3341Hピラゾール1イルプロパンニトリルおよびシアン化亜鉛の混合物を窒素で脱気した。この混合物に、テトラキスパラジウムを添加し、その結果得られた混合物を再び窒素で脱気した。反応混合物を密封管中で170°Cで15分間マイクロ波で加熱した。室温まで冷却後、固体をろ過し、DMFですすぎ、合わせた溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、ヘキサン洗浄液を捨てた。粗生成物を02TFAを含有するACN水グラジエントで溶出する分取HPLCにより精製し標題化合物を白色粉末として得た。LCMS3411HNMRδ1250、905、889、880、858、818、778、705、620、390、377実施例428441Hピラゾール1イルヘプタンジニトリル工程134エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジオール実施例407に記載のように実質的に調製したジエチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタンジオアートをTHFに溶解し、氷浴中で窒素雰囲気下で冷却した。この混合物に、THF中の10Mテトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと添加した。反応を1時間撹拌し、氷でクエンチし、酢酸エチルと1NHClとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、アンバー色の油状物を得た。生成物を酢酸エチルメタノールグラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジオールを透明の粘稠性の油状物として得た。LCMS4181HNMRδ、885、841、837、745、683、573、491、375、359、345、218、095、01工程234エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジイルジメタンスルホナートDCM中の34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジオールの混合物を0°Cで冷却した。この混合物に、TEAを添加した。反応を15分間撹拌した。メタン塩化スルホニルを添加し、その結果得られた混合物を1時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジイルジメタンスルホナートを油状物として得た。MS574工程344エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルヘプタンジニトリルDMSO中の34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジイルジメタンスルホナートの混合物に、シアン化ナトリウムを添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を60°Cで1時間加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルヘプタンジニトリルを油状物として得た。MS436工程4441Hピラゾール1イルヘプタンジニトリルSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、標題化合物を白色無定形固体として調製した。1HNMRδ875、865、84、76、70、45、235、22MS306実施例4293341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程13アクリロニトリルTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの混合物に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートを滴下した。反応混合物を室温に昇温し、次いで0°Cに冷却し次いでTHF中の5ブロモニコチンアルデヒドを滴下した。室温で20時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗生成物を暗色油状物として得た。粗生成物を酢酸エチルヘキサン37を溶出液として用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製しシスおよびトランス異性体3アクリロニトリルの混合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS2092111HNMRδ875、862、790、740、600工程2334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル10mLの乾燥ACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンにDBUを添加し、次いで10mLのACN中の3アクリロニトリルを添加した。反応混合物を67°Cで4時間撹拌した。冷却して、混合物を希塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルをオフホワイトの固体として得た。LCMS5245261HNMRδ890、880、870、842、840、800、750、682、581、575、370、360、342、100、008工程33341Hピラゾール1イルプロパンニトリルDCMおよびTFA中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを室温で1時間撹拌した。反応を濃縮して残渣を得た。この粗中間体をメタノールおよびエチレンジアミンに溶解し、一晩室温で撹拌した。反応を減圧下で濃縮し粗生成物を得、これを水酸化アンモニウムで緩衝した水ACNグラジエントで溶出する分取HPLCにより精製し3341Hピラゾール1イルプロパンニトリルを無定形白色粉末として得た。LCMS3943961HNMRδ1205、898、70、650、850、810、780、698、621、390、370実施例430341Hピラゾール1イルペンタン15ジオールSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、ただし、実施例428からの34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン15ジオールを用いて、標題化合物を白色無定形固体、として調製した。1HNMRδ865、86、825、76、60、46、33、32、21、19MS288実施例43151Hピラゾール1イルエチルニコチノニトリルビス3341Hピラゾール1イルプロパンニトリル、DMFおよびシアン化亜鉛のスラリーを窒素のパージにより脱気した。次いでテトラキスパラジウムを添加し、その結果得られたスラリーを再び窒素で脱気した。反応を密封し170°Cで15分間マイクロ波で加熱した。反応を放置して冷却し、固体をろ過した。合わせたDMF画分を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルヘキサン28で処理し、次いでエチルエーテルで処理して副生物を除いた。粗生成物を02TFAを含有する水アセトニトリルグラジエントで溶出する分取HPLCにより精製しラセミ標題化合物を得た。LCMS3411HNMRδ1260、910、890、880、850、842、778、710、630、390、370実施例431Rおよび実施例431Sエナンチオマー、R51Hピラゾール1イルエチルニコチノニトリルおよびS51Hピラゾール1イルエチルニコチノニトリルをキラルカラムHPLCにより分離した。実施例4673341Hピラゾール1イルプロパンニトリルビス工程1334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル80mLの乾燥ACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンにDBUを添加し次いで20mLのACN中の3アクリロニトリルを添加した。反応混合物を67°Cで18時間加熱した。これを室温に冷却し、混合物を希塩酸と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルヘキサン64を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを暗色橙色油状物として得た。LCMS490工程233エトキシ7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルをエタノールに溶解し、窒素で脱気し、次いでパラジウムを添加した。反応混合物を再び窒素でパージし、それを次いでParrshaker中で50psi水素で60分間チャージした。反応混合物をろ過し、濃縮し33エトキシ7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを無色油状物として得た。LCMS460工程33341Hピラゾール1イルプロパンニトリルビスSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、標題化合物を白色無定形固体として調製した。LCMS3291HNMRδ1261、900、880、850778、725、718、685、602、378、360実施例468N1Hピラゾール1イルエチルフェニルアセトアミドトリフルオロアセテート工程1エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルフェニルアセトアミド乾燥DCM中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルにTEAを添加した。反応を氷浴で冷却し、アセチルクロリドを添加した。反応混合物を30分間撹拌し水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してNエトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルフェニルアセトアミドを無色油状物として得た。LCMS502工程2N1Hピラゾール1イルエチルフェニルアセトアミドトリフルオロアセテートSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、標題化合物を白色無定形固体として調製した。LCMS3721HNMRδ1261、905、879、844、785、755、748、724、710、605、370、348、198実施例47041Hピラゾール1イルエチルチオフェン2カルボニトリルトリフルオロアセテート工程14ブロモ2チオフェンエタノール中の4ブロモチオフェン2カルバルデヒドの混合物を塩化アンモニウムおよびオルトギ酸エチルで処理した。混合物を60°Cで2時間撹拌した。反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し4ブロモ2チオフェンを油状物として得た。1HNMRδ722、699、568、363124工程25チオフェン3カルバルデヒドエーテル中の4ブロモ2チオフェンの溶液を78°Cで冷却した。この溶液に、ヘキサン中の25Mnブチルリチウムを滴下した。反応を78°Cで1時間撹拌した。反応にDMFを78°Cで添加し、混合物を30分間撹拌した。反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し5チオフェン3カルバルデヒドを油状物として得た。1HNMRにより2つの異なるアルデヒドの位置異性体が形成され、分離しなかった注:NMRシフトはメジャーな異性体についてのみである1HNMRδ985、805、77、745、715、57、365、125工程3353チエニルアクリロニトリル0°Cに冷却したTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液にTHF中の10Mカリウムtertブトキシドを滴下した。浴を除き、反応を室温に30分間昇温した。反応を0°Cに冷却しTHF中の5チオフェン3カルバルデヒドの溶液を滴下した。反応を一晩室温で撹拌した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し353チエニルアクリロニトリルを油状物として得た。1HNMRδ7470、565、42、365、125工程4353チエニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に、353チエンイルアクリロニトリル、DBUを添加した。反応を一晩撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し353チエニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを得た。1HNMRδ892、841、829、745、741、715、705、682、574、374、371、359、132、095、008MS553工程5334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルTHF中の353チエニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液を水中の1MHClで処理した。反応を室温で撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを半固体残渣として得た。1HNMRδ996、889、844、746、573、415、373343、135、101、003MS479工程65メチル3チエニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルメタノール中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩および炭酸水素カリウムで処理した。反応を室温で4時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し35メチル3チエニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを半固体油状物として得た。MS494工程74エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルチオフェン2カルボニトリルピリジン中の35メチル3チエニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの混合物に、メタン塩化スルホニルを添加した。混合物を60°Cで2時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を01NHCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し4エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルチオフェン2カルボニトリルを粗生成物として得た。MS476工程841Hピラゾール1イルエチルチオフェン2カルボニトリルトリフルオロアセテートDCMおよびTFA中の4エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルチオフェン2カルボニトリルの混合物を1時間撹拌した。出発物質が消費され、所望のメチルヒドロキシ化合物が形成した。混合物を減圧下で濃縮してTFAを除いた。粗中間体をメタノールに溶解しエチレンジアミンで処理した。混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を02TFAを含有するACN水で溶出する分取HPLCにより精製し2つの位置異性体である、標題化合物を無定形白色固体として得た。1HNMRδ895、876、848、806、804、770、705、625、380360MS346実施例47151Hピラゾール1イルエチルチオフェン2カルボニトリルトリフルオロアセテート実施例470からの第二の位置異性体として単離した、標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ90、850、795、765、745、70、645、38MS346実施例47233フェニル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテート工程13エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチル安息香酸メタノール中のメチル32シアノ14エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルベンゾアートの溶液に水中の水酸化リチウムをゆっくりと添加した。水を添加しいくらか1NHClも溶液がわずかに酸性になるまで添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチル安息香酸を粗残渣として得た。MS489工程233フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルDMF中の3エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチル安息香酸の溶液に、NNN’N’テトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびDIPEAを添加した。反応を10分間撹拌し次いでモルホリンを添加し、その結果得られた混合物を3時間撹拌した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を1NHCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し33フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを粗生成物として得た。MS558工程333フェニル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテートSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ905、875、844、785、7665、755735、715、615、385、36534、325、305MS428実施例4823341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテート工程1334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル14ジオキサン中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液に、水中のフェニルボロン酸および炭酸水素ナトリウムを添加した。その結果得られた混合物を窒素を用いて脱気した。テトラキスパラジウムを添加し、窒素を反応に再び通気した。反応を80°Cで油浴中で1時間加熱した。水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを粗生成物として得た。MS522工程23341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテートSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ915、885、880、865、845、822、785、767、745、743、715、625、395、380、30MS3921実施例4863341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテート工程134エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イル35エチニルピリジン3イルプロパンニトリルTEA中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルの溶液を窒素で脱気し、次いでヨウ化銅、アセチレン、およびビスパラジウムクロリドを添加した。反応混合物を管内で密封し室温で一晩撹拌した。その結果得られた黒色溶液を水とエチルエーテルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イル35エチニルピリジン3イルプロパンニトリルを黄色油状物として得た。LCMS542工程23341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテート34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イル35エチニルピリジン3イルプロパンニトリルをDCMおよびTFAに溶解した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、減圧下で濃縮した。乾燥残渣をメタノールに溶解し、氷浴中で冷却しメタノール中の水酸化カリウムの溶液を添加した。反応溶液を30分間撹拌し、濃縮し、粗生成物を02TFAを有する水ACNグラジエントで溶出する分取HPLCにより精製し、標題化合物を白色無定形固体として得た。LCMS3401HNMRδ121、902、880、870、848、800、780、715、620、482、390、370実施例48835ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテート工程135ピリジン3イル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル乾燥14ジオキサン中の実施例429工程2からの334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルにDIPEAを添加した。溶液を窒素で脱気し、次いでビス、ビスパラジウム、およびベンゼンチオールを添加した。再び溶液を窒素でパージした。反応混合物を密封管中で還流しながら3時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサン酢酸エチル91で処理し35ピリジン3イル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを得た。LCMSmz5542工程235ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテート35ピリジン3イル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルをDCMおよびTFAに溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、エチレンジアミンを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をLCMSにより精製し、標題化合物を無定形固体として得た。1HNMRδ1280、910887、860、850、843、782、778、739、725、718、620、384、370LCMSmz42415実施例4913341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程14モルホリン14ジオキサン中の35ジブロモピリジンの溶液に、モルホリンおよびナトリウムtertブトキシドを添加した。反応を窒素で通気した。テトラキスパラジウムを添加し、窒素を23分間通気した。混合物を80°Cで一晩加熱した。反応を放置して室温まで冷却し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗残渣を得た。粗生成物を11、EtOACヘキサンで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し4モルホリンを粘稠性油状物として得た。1HNMRδ82、81、72、38、32工程25モルホリン4イルニコチンアルデヒド78°Cで冷却したエーテル中の4モルホリンの溶液をヘキサン中の25Mnブチルリチウムで処理し、1時間撹拌した。この混合物にDMFを滴下した。反応を水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し5モルホリン4イルニコチンアルデヒドを粗生成物として得た。1HNMRδ101、80、76、38、32工程33アクリロニトリル0°Cで冷却したTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液にTHF中の10Mカリウムtertブトキシドを滴下をした。冷浴を除き、反応を室温に30分かけて昇温した。反応を0°Cに冷却しTHF中の5モルホリン4イルニコチンアルデヒドの溶液を滴下した。反応を室温で4時間撹拌し、水でクエンチし酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し3アクリロニトリルを異性体の混合物として得た。LCMS216工程4334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に、3アクリロニトリル、DBUを添加し、その結果得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを粗生成物として得た。LMS531工程53341Hピラゾール1イルプロパンニトリルSEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ88、86、84、82、80、76、74、69、6、38、37、36、31LCMS401実施例49635ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルおよび実施例49735ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルTHF中の実施例488、工程2からの35ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロアセテートの溶液に、MCPBAを水氷浴中で添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌した。粗生成物をLCMSにより精製した。2つのピークを収集した1:35ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルを得た。1HNMRδ121、889、880、870、862、840、819、770、758、742、690、620、382、365LCMSmz44002:35ピリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルを得た。1HNMRδ121、910、886、861、840、798、762、758、690、620、382、365LCMSmz4560実施例498341Hピラゾール1イルペンタン1オール工程134エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールACNおよびDBU中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に、1mlACN中のペント2エナールを滴下した。反応を1時間撹拌し、次いで水を添加し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗物質を水和生成物形態として得た。LCMSmz400工程234エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン1オールメタノール中の34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールの混合物をナトリウムテトラヒドロボラートで処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し所望の生成物を油状物として得た。LCMSmz402工程3SEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ865、860、755、695、450、44、34、32、21、1820、07LCMSmz272実施例499メチル341Hピラゾール1イルペンチルカーボネート工程1メチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンチルカーボネートピリジン中の実施例498工程2からの34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタン1オールの溶液に、メチルクロロホルメートを添加した。反応を3時間撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1NHCl、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮しメチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンチルカーボネートを半固体残渣として得た。LCMSmz460工程2SEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ120、865、835、765、7600、70、44、40、38、36、21、22、195、075LCMSmz330実施例500341Hピラゾール1イルペンタナールオキシム工程134エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールオキシムメタノール中の実施例498、工程2からの34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールの溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩および炭酸水素カリウムを添加した。反応を室温で2時間撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールオキシムを半固体残渣として得た。LCMSmz415工程2SEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ120、86、82、75、71および65、46、44、2628、18、065LCMSmz285実施例501341Hピラゾール1イルペンタナールOメチルオキシムおよび実施例502341Hピラゾール1イルペンタナールOメチルオキシム工程134エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールOメチルオキシムおよび34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールOメチルオキシムメタノール中の34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールの溶液にメトキシルアミン塩酸塩および炭酸水素カリウムを添加した。反応を室温で2時間撹拌し、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールOメチルオキシムを粗生成物の異性体混合物として得た。LCMSmz429工程2SEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。異性体1、1HNMRδ87、83、76、73、70、46、33、28、19、08LCSmz299異性体2、1HNMRδ87、83、76、70、67、45、33、2830、19、08LCMSmz299実施例503411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロアセテート工程1411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン0°Cで冷却したDCM中の34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールの溶液に、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を添加した。反応を0°Cで10分間撹拌し、水を添加し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を分取LCMSにより精製し411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを無定形固体として得た。1HNMRδ89、84、83、74、73、69、64、57、42、36、28、21、20、10LCMSmz556工程2SEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ88、84、77、72、65、44、26、18、08LCMSmz426実施例506411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロアセテート工程1411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンTHF中の411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を78°Cでヘキサン中の25Mnブチルリチウムで処理した。混合物を78°Cで1時間、次いで室温で1時間撹拌した。反応を水および1NHClでクエンチした。反応を水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを半固体として得た。LCMSmz396工程2SEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ122、88、84、76、71、44、28、19、08LCMSmz266実施例51633フェニル341Hピラゾール1イルプロパンニトリル、および33フェニル341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程11ブロモ3ベンゼンヨードエタンを3ブロモチオフェノール、ACNおよび炭酸カリウムの懸濁液に添加した。反応を2時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ろ過して固体を除いた。反応を減圧下で濃縮し1ブロモ3ベンゼンを無色油状物として得た。10gm、100工程21ブロモ3ベンゼンMCPBAを0°Cに冷却したDCM中の1ブロモ3ベンゼンの溶液に添加した。反応を1時間撹拌し、次いで水で希釈し酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。その結果得られた粗残渣をヘキサン酢酸エチルグラジエントによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し1ブロモ3ベンゼンを無色油状物として得た。11gm921HNMRδ809、785、778745、314、125工程333フェニルアクリロニトリル1ブロモ3ベンゼンをDMFに溶解し、2プロペンニトリル、TEAおよびトリフェニルホスフィンを添加した。その結果得られた溶液を窒素で脱気し、酢酸パラジウムを添加した。再び反応を窒素で脱気し次いで密封管中で110°Cに8時間加熱した。反応をHPLCにより完了し、次いで放置して室温まで冷却し次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し33フェニルアクリロニトリルをアンバー色の油状物として得た。LCMSmz222工程433フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル33フェニルアクリロニトリルを、ACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよびDBUと窒素下で室温で合わせた。反応を室温で24時間撹拌した。これを酢酸エチルと水とに分配し、01NHClを添加し、pHを7に調整した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し粗油状物を得た。生成物をヘキサン酢酸エチルグラジエントで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し、33フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを油状物として得た。LCMSmz537油状物はラセミ体であり、これをキラルカラムクロマトグラフィーで分離し2つのエナンチオマーをそれぞれガラス状物として得た。LCMSmz5371HNMRδ889、845、835、809、805、775、771、745、683、585、575、378342、318、135、097、005工程5SEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を調製し、異性体1を無定形白色固体として得た。1HNMRδ91、88、85、80、7679、71、63、39、3732、10MSmz407SEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を調製し異性体2を無定形白色固体として得た。1HNMRδ91、88、85、80、7679、71、63、39、3732、10MSmz407実施例526411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン工程1411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンTHF中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの氷冷溶液に、トルエン中の05Mカリウムビスアミドを添加した。混合物を0°Cの氷浴で1時間撹拌し、次いで78°Cに冷却し、34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルペンタナールで処理した。反応を78°Cで撹拌し、徐々に室温に一晩昇温した。反応を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン150mgを粗生成物として得た。LCMS398工程2411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンSEM保護基の除去について実施例61と類似の手順を用いて、標題化合物を無定形白色固体として単離した。1HNMRδ86、82、74、69、58、50、42、2426、1719、06LCMS268実施例500および444トリフルオロ331Hピロール1イルブタンニトリル工程14クロロ77Hピロロ23dピリミジン4クロロピロロ23dピリミジンおよびオルトギ酸エチルの混合物を還流しながら2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ863、758、671、665、377367、358349、123、123工程2747Hピロロ23dピリミジン12ジメトキシエタンおよび水中の4クロロ77Hピロロ23dピリミジンおよび13ボロン酸および炭酸ナトリウムの脱気溶液にテトラキスパラジウムを添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで4時間還流しながら加熱した。混合物を次いで冷却し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し残渣を油状物として得た。ACNを残渣に添加し、沈殿した生成物をろ過し少量のACNで洗浄した。1HNMRδ1144、866、780778、758、703、694、690、675、374365、359350、115MSMH287工程3ACN中の747Hピロロ23dピリミジンおよび444トリフルオロブト2エンニトリルの溶液にDBUを添加した。TFAを添加し、混合物を1時間撹拌した。TFAおよび溶媒を減圧下で除いた。残渣を分取HPLCMSにより精製し生成物を得た。所望の場合、エナンチオマーをキラルHPLCにより実質的に純粋な形態に分離した。1HNMRδ1205、865、804、756、721、702、693、589574、395、366MSMH306表12におけるアナログは同じ手順にしたがって、異なるコンジュゲートアクセプターを用いて、ただし、工程3においてコンジュゲート添加において反応を40°Cで3日間行ってラセミ形態にて調製した。表12表13の以下の化合物は調製方法と示す列に示すように調製し、特定の例示的合成手順の詳細は以下の表13に提供する。表13実施例64933フェニル341Hピラゾール1イルプロパンニトリル工程14スルホニルモルホリン10mlのTHF中のモルホリンを氷浴中で冷却した乾燥40mLのTHF中の3ブロモベンゼン塩化スルホニルおよびTEAの溶液に滴下した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで005NHClと酢酸エチルとに分配した。有機層を水、および塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し次いで減圧下で濃縮し4スルホニルモルホリンを白色結晶性生成物として得た。LCMSmz306、308工程233フェニルアクリロニトリル4スルホニルモルホリンを乾燥DMFに溶解し、混合物を窒素流を用いて脱気した。この混合物にTEA、2プロペンニトリル、酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンを添加し、再び混合物を窒素で脱気した。反応混合物を密封管中で110°Cで16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、005NHClと酢酸エチルとに分配した。有機層を水、および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、33フェニルアクリロニトリルを油状物として得、これはシスおよびトランス異性体の混合物であった。LCMSmz279工程333フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリル乾燥ACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよび33フェニルアクリロニトリルの混合物にDBUを添加し、その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し次いで減圧下で濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチルヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し33フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルを粘稠性油状物として得た。LCMSmz594工程4SEM保護の除去について実施例61と類似の手順を用いて標題化合物を無定形白色固体として単離した。LCMSmz4641HNMRδ888、862、81、778、770、758、695、620、384、370345、278実施例679シス441Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリル工程14シクロヘキサノールエチル4オキソシクロヘキサンカルボキシラートをエーテルに溶解し次いで0°Cで冷却した。混合物にエーテル中の1Mテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応を水および1NNaOHでクエンチし、エーテルを添加した。沈殿した固体をろ過し、残渣を次の反応に用いた。1HNMRδ402および375、345361、202、184、152180、144、132、103工程24メチルシクロヘキサノール4シクロヘキサノールをピリジンに溶解し、混合物を0°Cに冷却した。反応にトリフェニルメチルクロリドを添加し、その結果得られた混合物を0°Cで2時間そして25°Cで6時間撹拌した。反応を次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ次いで減圧下で濃縮した。反応を30EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけシス異性体およびトランス異性体を得た。シス異性体1HNMRδ752、727、398、293、121168トランス異性体1HNMRδ744、720731、354、288、198、188、160、099137工程3トランス4メチルシクロヘキシルメタンスルホナートトランス4メチルシクロヘキサノールをクロロホルムに溶解し、混合物を0°Cで冷却した。この混合物にTEAおよびメタン塩化スルホニルを添加し、その結果得られた混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。1HNMRδ743、720731、457、300、290、216、193、109160工程472エトキシメチル4メチルシクロヘキシル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを水素化ナトリウムおよびトランス4メチルシクロヘキシルメタンスルホナートと混合し混合物を78°Cに冷却した。この混合物にDMFを添加し、混合物を25°Cに昇温させ20分間撹拌した。昇温した混合物を55°Cで48時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ次いで減圧下で濃縮した。濃縮物を40EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS6701HNMRδ889、827、824、684751、687、573、439、360、312、176211、096、000工程5シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメタノール72エトキシメチル4メチルシクロヘキシル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンをメタノールおよびTHFに溶解し14ジオキサン中の40MHClを添加した。反応を次いで25°Cで2時間撹拌した。TLC分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS分析は生成物の存在を示した。反応を飽和NaHCO3溶液に添加し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS4281HNMRδ889、837、831、744、687、573、441、351371、231、208、170193、098、000工程6シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルメタンスルホナートシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメタノールをクロロホルムに溶解し0°Cに冷却した。反応にTEAおよびメタン塩化スルホニルを添加し、この混合物を0°Cで2時間撹拌し、その時点でLCMS分析は混合物中に主に生成物が存在することを示した。反応を酢酸エチルで抽出し有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。LCMS506工程7シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリルシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルメタンスルホナートおよびシアン化ナトリウムおよびDMSOを混合した。混合物を60°Cで24時間撹拌し、その時点でLCMS分析は出発物質のほとんどが消費されたことを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS4371HNMRδ890、836、831、745、687、573、443、360、245、237、210、170193、098、000工程8シス441Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリルシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリルおよびTFAをDCMに添加し、混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応をロータリーエバポレーションにより濃縮し、濃縮物をメタノールに溶解し、水酸化アンモニウムを添加した。この反応を25°Cで6時間撹拌し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を5MeOHEtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。LCMS3071HNMRδ864、855、831、750、696、442、261、227、170215実施例680シス441Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオシアナート工程1シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオシアナートシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルメタンスルホナートをDMSOにカリウムチオシアナートとともに溶解した。反応を68°Cで4日間加熱し、その時点でLCMS分析は生成物出発物質比が41であることを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物を11EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS4691HNMRδ889、836、831、745、687、573、445、360、305、237、210、170193、098、000工程2シス441Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオシアナートシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオシアナートをメタノールおよびDCMに溶解し、TFAを添加した。その結果得られた混合物を25°Cで16時間撹拌した。TLC分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS分析は生成物を示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を2MeOHEtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS3391HNMRδ865、855、831、750、696、443、320、224、180217実施例681N51Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルピリミジン2アミントリフルオロアセテート工程15エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3アミンシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルメタンスルホナート、および5アミノ4H124トリアゾール3チオールをDMFに溶解し、炭酸カリウムを添加した。反応を50°Cで18時間撹拌し、その時点でLCMSはほぼ反応が完了し、生成物が存在することを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS5261HNMRδ890、840、830、745、687、573、445、441、360、322、229、170210、098、000工程251Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3アミン5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3アミンをTFAに溶解し、2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮しTFAを除いた。残渣をメタノールに溶解し、水酸化アンモニウムを添加した。溶液を一晩撹拌した。LCMSは脱保護が完了したことを示した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生成物を30mmx100mmC18カラム11CH3CNH2O15分、~336分60mL分検出器設定mz396保持時間、55分を用いる分取LCMSにより単離した。溶出液を凍結乾燥させた。収量21mg。LCMS3961HNMRd12989857973443122191716MS396実施例682N51Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルピリミジン2アミントリフルオロアセテート工程1N5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルピリミジン2アミンバイアルA中で、5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3アミンを14ジオキサン中の2クロロピリミジンとともにマイクロ波反応器で150°Cで40分間加熱した。LCMS分析は反応が起こっていないことを示した。反応に2クロロピリミジンおよび炭酸セシウムおよびヨウ化銅を添加し、この混合物を115°Cで3時間加熱し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在せず、主に生成物が存在することを示した。反応を2MeOHEtOAcを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS6041NMR889、882m、2H、843、830、744、723、703、688、573、440、360、335、234、180215、098、000工程2N51Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルピリミジン2アミンN5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルピリミジン2アミンをDCMに溶解しTFAを添加した。反応を25°Cで16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃縮し、水酸化アンモニウムを添加した。この反応を25°Cで2時間撹拌し、その時点でLCMS分析はほとんど生成物であることを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を分取LCにより精製し生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS4741HNMRδ887、885、881、879、845、785、734、443、320、224、180217実施例6833シス441Hピラゾール1イルシクロヘキシルプロパンニトリルトリフルオロアセテート工程12エタノールItagaki、NoriakiKimura、MariSugahara、TsutomuIwabuchi、Yoshiharu41814183の手順にしたがって調製したエチル14ジオキサスピロ45デス8イルアセテートをエーテルに溶解し、混合物を0°Cに冷却した。反応にエーテル中の100Mテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0°Cで60分間そして25°Cで2時間撹拌した。反応を冷却し、水、次いで100M水酸化ナトリウムを添加した。反応にエーテルを次いで添加し、沈殿した固体をろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し生成物を得た。1HNMR394、367、120180工程24シクロヘキサノン2エタノールをアセトンに溶解し、THFおよび600MHClを添加した。反応を25°Cで16時間撹拌し、NaHCO3溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。1HNMR375、236、120213工程34シクロヘキサノール4シクロヘキサノンをエーテルに溶解し0°Cで冷却した。反応にエーテル中の10Mテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、その結果得られた混合物を0°Cで2時間そして25°Cで16時間撹拌した。反応にTHFを添加し、この混合物を0°Cで冷却し次いで水、次いで100M水酸化ナトリウムを添加した。反応にエーテルを次いで添加し、その結果得られた混合物を10分間撹拌し、次いでろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。1HNMR396および357マイナーおよびメジャーCHOH370、094202工程442エチルシクロヘキサノール4シクロヘキサノールをピリジンに溶解し0°Cで冷却した。反応にトリフェニルメチルクロリドを添加し、この混合物を0°Cで2時間そして25°Cで16時間撹拌した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけトランス異性体を得た。1HNMR742745、720730、350、307、193、166、117160、089工程5トランス42エチルシクロヘキシルメタンスルホナートトランス42エチルシクロヘキサノールをクロロホルムに溶解し混合物を0°Cに冷却した。反応にTEAおよびメタン塩化スルホニルを添加し、この混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。1HNMR741745、720732、455、307、210、170、120160、095工程672エトキシメチル4エチルシクロヘキシル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを水素化ナトリウムおよびトランス42エチルシクロヘキシルメタンスルホナートと混合し、この混合物を78°Cに冷却した。反応にDMFを添加し、この混合物を25°Cに昇温させ、次いで20分間撹拌した。反応を55°Cで48時間撹拌し、その時点でLCMS分析はほとんど生成物であることを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物を40EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS6841HNMR889、835、830、750、744、727732、687、573、433、360、317、150225098、000工程72シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルエタノール72エトキシメチル4エチルシクロヘキシル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンをメタノールおよびTHFに溶解し14ジオキサン中の40MHClを添加した。混合物を25°Cで2時間撹拌し、その時点で、TLC分析は出発物質が存在しないことを示し、LCMS分析は生成物の存在を示した。反応を飽和NaHCO3溶液に添加し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS442工程82シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルエチルメタンスルホナート2シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルエタノールをDCMに溶解し0°Cで冷却した。反応にTEAおよびメタン塩化スルホニルを添加し、この混合物を0°Cで2時間撹拌し、その時点でLCMS分析は主に生成物が存在することを示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。LCMS5201HNMR890、838、831、745、688、573、440、427、360、307、160240098、000工程93シス441Hピラゾール1イルシクロヘキシルプロパンニトリルトリフルオロアセテート2シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルエチルメタンスルホナートをDMSOに溶解しシアン化ナトリウムを添加した。反応を40°Cで16時間撹拌し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を次いで酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解しTFAを添加した。この混合物を25°Cで16時間撹拌し、その時点でLCMS分析はほとんどヒドロキシメチル中間体であることを示した。混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物をメタノールに溶解し、濃縮し、水酸化アンモニウムを添加した。反応を25°Cで3時間撹拌し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を分取LCにより精製し生成物をTFA塩として得た。LCMS3211HNMR886、881、844、784、731、448、251、228、200、180、167実施例68451Hピラゾール1イルシクロヘキシルエチルチオ4H124トリアゾール3アミントリフルオロアセテート2シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルエチルメタンスルホナートを5アミノ4H124トリアゾール3チオールおよび炭酸カリウムとともにDMFに溶解した。この混合物を40°Cで18時間で加熱し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在しないことを示した。反応をEtOAcで希釈し、ろ過し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をDCMに溶解しTFAを添加した。この混合物を25°Cで5時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濃縮し、水酸化アンモニウムを添加し、この混合物を25°Cで2時間撹拌した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、濃縮物を分取LCにより精製し、生成物を得た。LCMS4101HNMR885、880、844、783、730、446、317、227、200、162190実施例685441Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリルトリフルオロアセテート工程114ジオキサスピロ45デカン8オール14ジオキサスピロ45デカン8オンをエーテルに溶解し、混合物を0°Cに冷却した。反応にエーテル中の1Mテトラヒドロアルミン酸リチウムを添加し、この混合物を0°Cで2時間撹拌しその時点でTLC分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を次いで水および1NNaOHでクエンチし、次いでろ過した。ろ過した固体をエーテルで洗浄し合わせたエーテルろ液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し生成物を得た。NMR394、381、179192、154170工程214ジオキサスピロ45デス8イルメタンスルホナート14ジオキサスピロ45デカン8オールをクロロホルムに溶解しその結果得られた混合物を0°Cで冷却した。混合物にTEAおよびメタン塩化スルホニルを添加し、この混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の反応にさらに精製せずに用いた。1HNMR485、395、302、198205、182189、161170工程3411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン14ジオキサスピロ45デス8イルメタンスルホナート、472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよび水素化ナトリウムの混合物を78°Cで冷却し、DMFを添加した。反応を25°Cに昇温させ、次いで20分間撹拌し次いで55°Cに24時間加熱した。反応を次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物を11EtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS4561HNMR889、835、830、744、687、573、438、406、360、222231、200、186、098、000工程444エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノン411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンに、アセトン次いで水中の12MHClを添加した。反応を室温で撹拌した。1時間後、LCMS分析は66の反応を示した。4時間後、HPLCは80の反応を示した。20時間後、HPLCは変化を示さなかった。反応混合物を過剰の飽和NaHCO3に入れてクエンチした。アセトンをロータリーエバポレーションにより除いた。その結果得られた水性バイカーボネートおよび白色固体の混合物を次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaClとともに振盪し、Na2SO4で乾燥させ、次いで濃縮して乾燥させ、20gの粗生成物を得た。TLC生成物Rf012。粗生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。使用したのは、40gカラム流速40mL分A2iPrOHヘキサンB6iPrOH50EtOAcヘキサンA、2分グラジエント~B25分、次いでB10分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し13gの白色固体を得た。HPLC方法ZorbaxSBC18、5μm、15cm、35°C、流速12mL分、10CH3CNH2O、~100CH3CN、90分終止時間123分検出器268nm保持時間出発物質、74分生成物、69分。1HNMRδ888374736857473623250901MS412工程544エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリルTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでそれをTHF中の44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノンの溶液に0°Cで窒素雰囲気下で撹拌しながら添加した。反応を15時間室温で撹拌した。LCMS分析は所望の生成物への明らかな変換を示した。反応混合物に、次いで水およびEtOAcを添加し、相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、076gの白色結晶性固体Rf033を得た。生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。使用したのは、40gカラム流速40mL分AヘキサンBEtOAcA、2分グラジエント~B、20分。ロータリーエバポレーションにより070gの白色結晶性固体を得た。1HNMRδ898374736957534536322725211001MS435工程6441Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリルTFAおよび44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリルの溶液を15時間撹拌した。溶液を次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮しTFAを除いた。LCMS分析はヒドロキシメチル中間体、MH335、への変換を示した。メタノールを添加しメタノール混合物をロータリーエバポレーターを用いて再び濃縮した。その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、水酸化アンモニウムを添加した。その結果得られた溶液を16時間撹拌した。LCMS分析は脱保護が完了したことを示した。溶液を次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生成物を以下を用いる分取HPLCにより単離した:30mmx100mmC18カラム18CH3CNH2O、1分、~35、6分60mL分検出器設定254nm保持時間、44分。溶出液を凍結乾燥させて76mgの白色固体を得た。1HNMRδ1298985787356462826252320MS305実施例686シス441Hピラゾール1イルシクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロアセテート工程1シス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサンカルバルデヒドオキシムDMSO中の硫黄トリオキシドピリジン複合体の溶液をDCM中のシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメタノールおよびTEAの溶液に10°Cで添加した。混合物を激しく1020°Cで1時間撹拌した。LCMS分析はアルデヒドへの変換を示した。混合物を次いで氷水に注ぎDCMで抽出した。抽出物を10クエン酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮により57mgの残渣を得た。その結果得られた残渣にヒドロキシルアミンHCl、1mL20K2CO3、および3mLMeOHを添加し、この混合物をLCMSが対応するオキシム、MH441、への変換を示すまで室温で撹拌した。生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:30mmx10、0mm、C18カラム30CH3CNH2O、1分、~60、6分60mL分検出器設定mz441保持時間、60分。凍結乾燥させて174mgの白色固体を得た。工程2シス441Hピラゾール1イルシクロヘキサンカルボニトリルAシス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサンカルバルデヒドオキシムをピリジンに溶解し、ベンゼン塩化スルホニルを添加し、その結果得られた混合物を室温で撹拌した。15時間撹拌した後、LCMS分析は生成物、MH423、の形成を示した。生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:19mmx100mmC18カラム45CH3CNH2O、1分、~75、6分30mL分検出器設定mz423保持時間、48分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し8mgの所望の生成物を得た。生成物をTFAに溶解し、2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮しTFAを除いた。メタノールを添加し、混合物を再び濃縮した。LCMSはヒドロキシメチル中間体への明らかな変換を示した。残渣をメタノールに溶解し、水酸化アンモニウムを添加した。溶液を05時間撹拌し、その時点で、LCMSは脱保護の完了を示し、所望の生成物MH293が得られた。混合物を次いでロータリーエバポレーションにより濃縮し、生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:19mmx100mmC18カラム15CH3CNH2O、15分、~30、6分30mL分検出器設定mz293保持時間、52分。溶出液を凍結乾燥させ55mgの生成物をTFA塩として得た。1HNMRδ1282887885848782724440322205179MS293実施例68721Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルスルフィニルベンゾニトリルトリフルオロアセテート工程141チオメチルシクロヘキシル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンこの化合物を実施例686Aにおけるようにエトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルメタンスルホナートから調製した。収率73。生成物を以下のHPLC方法を用いて精製したZorbaxSBC18、5μm、15cm、35C、流速12mL分、10CH3CNH2O、~100CH3CN、90分終止時間123分検出器254nm保持時間出発メシラート、75分生成物、99分。TLCRf0335EtOAc5iPrOHヘキサンを使用。生成物を30EtOAc5iPrOHヘキサンを用いる自動シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1HNMRδ884831826755739727703682567434355298228202183092006MS59860011工程22エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオベンゾニトリル41チオメチルシクロヘキシル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン、シアン化亜鉛、およびテトラキスパラジウムをDMF中で撹拌し、溶液に窒素を流した。溶液を次いで100°Cに25分マイクロ波反応器で加熱した。LCMSおよびHPLC分析は90反応を示した。生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:30mmx100mmC18カラム52CH3CNH2O、15分、~75、6分60mL分検出器設定545nm。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し37mgの2シアノフェニルスルフィドTFA塩を得た。HPLC方法ZorbaxSBC18、5μm、15cm、35C、流速12mL分、10CH3CNH2O、~100CH3CN、90分終止時間123分検出器265nm保持時間出発物質、99分生成物、89分。MS545工程321Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルスルフィニルベンゾニトリルTFA中の2エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオベンゾニトリルの溶液を2時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、TFAを除いた。メタノールを添加し、混合物を再び濃縮した。その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、水酸化アンモニウムを添加した。その結果得られた溶液を一晩撹拌し、その時点でHPLCは脱保護が完了したことを示した。生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:19mmx100mmC18カラム30CH3CNH2O、15分、~59、6分30mL分検出器設定mz415nm保持時間、47分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し36mgのスルフィドTFA塩、無色ガラス状物質を得た。NMRδ128288484578764734724439323219189172MS415この物質を次いでCH2Cl2に溶解し0°Cに冷却した。冷却した混合物にMCPBAを添加し、その結果得られた混合物を1時間撹拌した。LCMSは生成物への変換を示し、スルフィドは残っていなかった。反応混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:19mmx100mmC18カラム18CH3CNH2O、10分、~35、6分30mL分検出器設定mz431nm保持時間、56分。生成物を溶出液から凍結乾燥により単離した。得られたのは276mgのTFA塩であった。HPLC方法は以下の通りZorbaxSBC18、5μm、15cm、35°C、流速12mL分、10CH3CNH20、~100CH3CN、90分終止時間123分検出器268nm保持時間出発物質、56分スルホキシド、48分スルホン、52分MCPBA、60分。1HNMRδ121908983817978767044312925232317MS431実施例68821Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルスルホニルベンゾニトリルトリフルオロアセテート21Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルスルフィニルベンゾニトリルをDCMに溶解し0°Cに冷却した。この混合物にMCPBAを添加した。その結果得られた混合物を1時間0°Cで次いで16時間室温で撹拌した。HPLCおよびLCMSは80面積生成物、および3面積スルホキシドを示した。MCPBAを飽和NaHCO3洗浄を用いて除き、その結果得られた洗浄した混合物をロータリーエバポレーションにより濃縮した。生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:19mmx100mmC18カラム23CH3CNH2O、10分、~43、6分30mL分検出器設定mz447nm保持時間、51分。生成物を溶出液から凍結乾燥により単離した。得られたのは5mgのTFA塩であった。1HNMRδ1270883882841821816801795778719434362228210190172MS447実施例689341Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリルトリフルオロアセテート工程134エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノンACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に2シクロヘキセン1オン、次いでDBUを添加した。その結果得られた混合物を1時間撹拌し、その時点でLCMSは付加の完了を示した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。1HNMRδ884、827、825、745、679、567、461、355、305290、245230、205、190、092、006MSmz4122工程234エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリルTHF中のtBuOKの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでTHF中の34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノンの溶液を滴下した。添加が完了した後、冷却浴を除き、反応を周囲温度で16時間保持し、その時点でLCMSは付加の完了を示し、所望の生成物をEおよびZ異性体の混合物として得た。1HNMRδ884、883、827、825、740、739、681、679、567、528、524、44、355、3128、2521、092、006MSmz4352工程334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリルにTHFを添加した。その結果得られた溶液を78°Cに冷却し、次いでTHF中の10MLSelectride登録商標を滴下した。反応を78°Cで1時間保持し、その時点でLCMSは還元の完了を示した。反応を78°Cで飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcの添加によりクエンチし、次いで周囲温度に昇温させた。相を分離し、水相をさらなるEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。1HNMRδ884、832、825、739、681、567、453、352、2614、092、006MSmz4372工程4341Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリルトリフルオロアセテート34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルアセトニトリルにDCMおよびTFAを添加した。その結果得られた混合物を1時間周囲温度で撹拌し、その時点でLCMSはNヒドロキシメチル中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き、残渣にメタノール次いでエチレンジアミンを添加し、その後、反応を5時間撹拌し、その時点でLCMSが反応の完了を示した。溶媒を除き、残渣を分取LCMSにより精製し、生成物をTFA塩として得た。1HNMRδ891、882、845、784、731、469、258、2515MSmz30710実施例69051Hピラゾール1イルシクロヘキシルチオ1H124トリアゾール3アミンビス工程1トランス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールTHF中の44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノンの溶液を0°Cに冷却し、テトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと添加した。混合物をLCMSが還元の完了を示すまでゆっくりと周囲温度に昇温させた。反応を0°Cに冷却し、水の滴下でクエンチした。DCMを添加し、混合物を1時間周囲温度で撹拌し、その後沈殿した固体をろ過により除いた。ろ液を減圧下で濃縮し白色固体を得た。固体のHPLCはトランス対シス生成物のおよそ41の比を示した。Tlcはシス生成物についてRf025をトランス生成物について018を示した。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、230mgの純粋なトランスアルコールおよび25mgの純粋なシスアルコール、および350mgの混合異性体を回収した。1HNMRδ883、827、824、739、681、567、424、379、354、228、217、194、153、092、006MSmz414工程2トランス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメタンスルホナートトランス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキサノールにDCMおよびTEAを添加した。その結果得られた溶液を次いで0°Cに冷却し、メタン塩化スルホニルを添加した。反応を2時間保持し、その時点でtlcおよびLCMSが反応の完了を示した。反応を水とDCMとに分配し、相を分離し、水相をさらなる溶媒で抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。1HNMRδ883、824、824、739、680、567、477、427、354、306、236、203、182、153、092、006MSmz4921工程351Hピラゾール1イルシクロヘキシルチオ1H124トリアゾール3アミンビスDMF中のトランス44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメタンスルホナートの溶液に3アミノ1H124トリアゾール5チオールおよびK2CO3を添加した。反応を密封し100°Cで2時間保持し、その時点でLCMSは所望の生成物への変換を示した。反応を水で希釈し、連続的にエーテル、酢酸エチル、および31クロロホルム:イソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルチオ1H124トリアゾール3アミンを得た。生成物にDCMおよびTFAを添加し、反応を1時間周囲温度で撹拌し、その時点でLCMSがNヒドロキシメチル中間体への切断の完了を示した。溶媒を除き残渣にメタノール次いでNH4OHを添加し、反応を16時間撹拌し、その時点でLCMSが脱保護の完了を示した。溶媒を除き、残渣を分取LCMSにより精製し、生成物をビスTFA塩として得た。1HNMRδ877、872、837、774、721、440、397、225、204MSmz3822実施例691N51Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルメタンスルホンアミドトリフルオロアセテート工程1N5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルメタンスルホンアミド5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3アミンをDCMとTEAに溶解し、0°Cで冷却した。反応にメタン塩化スルホニルを添加しその結果得られた混合物を0°Cで60分間撹拌し、その時点でLCMS分析はほとんど生成物であることを示した。反応をEtOAcを溶出液として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ生成物を得た。LCMS604工程2N51Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルメタンスルホンアミド1首丸底フラスコA中に、N5エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシルメチルチオ4H124トリアゾール3イルメタンスルホンアミドをDCMに溶解し、TFAを添加した。反応を25°Cで16時間撹拌し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在しないことを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、メタノールに溶解し水中の16Mアンモニアを添加した。反応を25°Cで3時間撹拌し、その時点でLCMS分析は出発物質が存在しないことを示した。反応をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し分取LCにより精製し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS4741HNMR887、882、845、785、733、448、336、323、230、204、185実施例692シス441Hピラゾール1イル1シクロヘキシルアセトニトリル1H124トリアゾール、DBU、A44エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルシクロヘキシリデンアセトニトリル、およびACNを室温で撹拌した。4日後、LCMSは約58面積の生成物を示した。反応中のDBUをTFAにより中和した。生成物を以下を用いる分取HPLCにより単離した:30mmx100mmC18カラム32CH3CNH2O、1分、~47、6分60mL分検出器設定254nm保持時間、5154分。溶出液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮し22mgのおよび36mgのを得た。脱保護生成物を別々にTFAに溶解し、1時間撹拌した。LCMSはヒドロキシメチル誘導体への変換を示した。溶液をロータリーエバポレーターを用いて濃縮してTFAを除いた。メタノールを添加し、その結果得られた混合物を再び濃縮した。その結果得られた残渣をメタノールに溶解し、水酸化アンモニウムを添加した。溶液を05時間撹拌した。LCMSは脱保護の完了を示し、混合物を次いでロータリーエバポレーションにより濃縮し、各異性体を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:19mmx100mmC18カラム15CH3CNH2O、15分、~32、6分30mL分検出器設定mz374保持時間、45分47分。溶出液を凍結乾燥させた。収率13mg異性体Aおよび24mg異性体B。NMR分析は構造予測と一致し、Aシス、Bトランスであった。NMRδシス1294895887881842814785722448312284207169MS374トランス1285894889884847811784726450348242210MS374実施例7053141Hピラゾール1イルブト3イン1イルベンゾニトリルトリフルオロアセテート工程1314エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブト3イン1イルベンゾニトリルヘキサン中の1Mジイソブチル水素化アルミニウムをDCM中のメチル334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートの溶液に滴下し、混合物を78°Cに冷却した。反応混合物を78°Cで4時間撹拌し、その後冷メタノールでクエンチした。反応を0°Cに昇温させ、炭酸カリウムおよびBestmannOhira試薬66736680を添加した。反応を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いて精製し、所望の生成物、314エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブト3イン1イルベンゾニトリルを得た。mz469工程23141Hピラゾール1イルブト3イン1イルベンゾニトリルトリフルオロアセテート実施例712、工程4と類似の手順を用いて、標題化合物を無定形白色固体として調製した。1HNMRδ125、9、88、84、8、78、77、76、7、59、34、32、29mz339実施例7063141Hピラゾール1イルブト3イン1イルベンズアルデヒドトリフルオロアセテート実施例705の手順を用いて、標題化合物を二次生成物として調製し無定形白色固体を得た。1HNMRδ10、9、88、84、8、79、78、77s、1H、76、71、59、34、32、29mz342実施例712411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロアセテート工程1メチル3フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートACN中のメチル3フェニルアクリラートの溶液をゆっくりとACNおよびDBU中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液に添加した。反応を室温で週末にわたり撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し油状物を得た。生成物をEtOAcヘキサンを用いるシリカゲルでのFCCにより精製し、メチル3フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートを半固体残渣として得た。1HNMRδ89、84、74、68、6、57、3738、36、22、14、11、002mz478工程23フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパン1オールヘキサン中のジイソブチル水素化アルミニウムをDCM中のメチル3フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートの溶液に添加し、混合物を78°Cに窒素雰囲気下で冷却した。反応を1時間78°Cで撹拌し、4時間室温まで昇温させた。反応をメタノール、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次いで酢酸エチルで処理し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し3フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパン1オールを油状物として得た。mz450工程3411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン水素化ナトリウムをDMF中の3フェニル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパン1オールの溶液に添加し、混合物を0°Cに冷却した。反応を20分間撹拌し、ヨウ化メチルを添加した。反応を室温まで昇温させ一晩撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを半固体として得た。mz464工程4411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸をDCM中の411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの混合物に室温で添加した。2時間の撹拌後、出発物質が消費され、反応溶液を濃縮してTFAを除いた。粗反応をメタノールで希釈し、エチレンジアミンで室温で処理した。反応混合物を18時間撹拌し、濃縮し、02TFAを含有するACN水グラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCを用いて精製し、標題化合物を白色無定形固体として得た。1HNMRδ89、88、84、78、74、73、72、57、33、32、27、24mz334実施例7153141Hピラゾール1イルブト3エン1イルベンゾニトリルトリフルオロアセテートDMF中の411ブト3エン1イル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンおよびシアン化亜鉛の混合物を窒素流で脱気した。混合物を次いでテトラキスパラジウムで処理し、再び窒素で脱気し、次いでマイクロ波反応器で170°Cで15分間加熱した。反応を放置して冷却し、ろ過しACN水TFAグラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCにより精製し標題化合物を白色無定形固体として得た。1HNMRδ89、88、84、79、78、76、71、5658、51、5、33、3mz341実施例716411ブト3エン1イル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン工程1334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールヘキサン中のジイソブチル水素化アルミニウムをDCM中のエチル334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートの78°C溶液に添加した。4時間撹拌後、反応を冷メタノールでクエンチし、次いで飽和塩化アンモニウムを添加し、その結果得られた溶液を1時間撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をヘキサンEtOAc、で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールを油状物として得た。1HNMRδ99、89、84、76、75、74、7374、68、61、57、4、36、33、10、001mz526、528工程2411ブト3エン1イル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンTHF中のカリウムtertブトキシドをTHF中のメチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物の溶液に0°Cで添加した。反応を室温で1時間撹拌し、次いで78°Cに冷却した。THF中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールを滴下した。反応を徐々に室温まで昇温させた。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し油状物を得た。生成物をEtOAcヘキサン、で溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し411ブト3エン1イル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを油状物として得た。mz524、526工程3411ブト3エン1イル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン実施例712、工程4と類似の手順を用いて、ただし、411ブト3エン1イル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを用いて標題化合物を白色無定形固体として調製した。1HNMRδ89、88、84、78、77、75、73、71、57、52、50、32、30mz394、396実施例7173141Hピラゾール1イルブト3エン1イルベンゾニトリル工程141144ジフルオロブト3エン1イル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンNNジメチルアセトアミド中の334エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールの溶液にTHF中のトリフェニルホスフィン、ジブロモジフルオロメタンおよび076M亜鉛を添加した。反応を室温で18時間撹拌した。反応を水とEtOAcとに分配した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し油状物を得た。生成物をEtOAc、ヘキサンで溶出するシリカゲルでのFCCにより精製し41144ジフルオロブト3エン1イル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを透明油状物として得た。mz560、562工程241144ジフルオロブト3エン1イル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン実施例712、工程4と類似の手順を用いて、ただし、41144ジフルオロブト3エン1イル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを用いて、化合物41144ジフルオロブト3エン1イル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンを油状物として調製した。mz430、432工程3344ジフルオロ141Hピラゾール1イルブト3エン1イルベンゾニトリルDMF中の41144ジフルオロブト3エン1イル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジンおよびシアン化亜鉛の混合物を窒素で脱気した。混合物を次いでテトラキスパラジウムで処理し、窒素で脱気し、次いでマイクロ波で170°Cで15分間加熱した。反応を次いで放置して冷却し、ろ過しACN水TFAグラジエントで溶出するC18カラムでのHPLCにより精製し、標題化合物を白色無定形固体として得た。1HNMRδ89、87、84、79、7778、75、71、57、4344、31、29mz377表14における以下の化合物は調製実施例番号と示す列に示したように調製し、特定の例示的合成手順の詳細は以下の表14に示す。表14実施例731の工程1は以下のように改変したPh3PおよびCF2Br2をDMAC中で0°Cで合わせ、次いでLCMSによって判定してイリド形成が完了するまで室温まで昇温させた。イリドの溶液を次いで再び0°Cに冷却し、アルデヒドおよび亜鉛をイリド溶液に添加し反応をゆっくりと室温まで昇温させた。実施例727411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩工程13シクロペンチルアクリル酸ピリジン中のマロン酸の溶液にピペリジンおよびシクロペンタンカルバルデヒドを添加した。混合物を40°Cに2時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。混合物を次いで氷浴中で冷却し、2NHClを添加して酸性にした。生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物をHCl水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除き生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。1HNMRδ706、580、270254、193132MS141工程2メチル3シクロペンチルアクリラートDCM中の3シクロペンチルアクリル酸の溶液に0°Cで塩化オキサリルを滴下した。結果として得られた溶液を0°Cで40分間、次いで室温で2時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ3シクロペンチルアクリロイルクロリドを無色液体として得た。この3シクロペンチルアクリロイルクロリドの一部をメタノールに溶解し、その結果得られた溶液を2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ生成物を得た。1HNMRδ694、579、371、266250、192127工程3メチル3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよびメチル3シクロペンチルアクリラートの溶液に、DBUを添加した。その結果得られた混合物を96時間撹拌した。ACNを減圧下で除き、その結果得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を10NHCl、次いで塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ884、828、739、681、567、446、360、354、318、289、259242、195180、175110、092、006MS470工程43シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールTHF中のメチル3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパノアートの溶液に78°CでDCM中の100Mジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応を2時間にわたって徐々に10°Cに昇温させながら撹拌した。この温度で、さらに1部のDCM中の10Mジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。反応がLCMSにより完了したと判定されたら、酒石酸KNa飽和溶液、次いでエーテルを添加した。その結果得られた混合物を2時間室温で撹拌した。有機層を分離し水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き粘稠性油状物を得、これをさらに精製せずに用いた。MS442DCM中の塩化オキサリルの溶液に78°CでDMSOを添加した。5分間撹拌後、DCM中の3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパン1オールを添加した。混合物を30分間78°Cで撹拌した。TEAを次いで添加した。その結果得られた混合物を次いで30分間かけて室温まで昇温させた。水を添加し、層を分離した。有機層を連続的に01NHCl、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ973、887、871、830、747、688、569、466449、354、340、295、255244、201121、098、000MS440工程5411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンTHF中のTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°Cでトリフェニルメチルホスホニウムブロミドを添加した。その結果得られた混合物を室温に昇温し、放置して30分間撹拌した。THF中の3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールの溶液を添加した。30分後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、生成物を次いでエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ884、826、819、740、683、567、560、501、497493、399、354、279260、260240、199189、175141、137112、092、006MS438工程6411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンをDCMに溶解し、TFAを添加した。その結果得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残渣をTHFに溶解し、6NNaOHを添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により生成物を得た。1HNMRδ1273、888、843、779、719、560、500493、491487、423、276259、247234、192182、168122、121109MS308実施例729411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩工程1411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩DCM中の411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を0°Cに維持した過剰のCH2N2の新たに調製したエーテル溶液に添加した。酢酸パラジウムを添加した。2時間放置後、過剰のCH2N2を酢酸の添加によりクエンチした。溶液を次いでさらなるDCMで希釈し、連続的に飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により生成物を得た。1HNMRδ905、881、835、759、703、576、410、359、257236、215200、200183、179140、137109、097、055026、007015MS452工程2411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩を室温でTFAを含有するDCMの溶液中で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣をTHFに再び溶解し、6NNaOHを添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により生成物を得た。1HNMRδ1275、890、884、847、781、722、419、243229、203192、188176、168137、135108、043026、024013、007003、014024MS322実施例730411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩工程1411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンメタノール中の炭酸カリウムの混合物に0°Cでメタノール中の3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールの溶液、次いでメタノール中のジメチルホスホナートの溶液を添加した。混合物をゆっくりと周囲温度に昇温させ16時間撹拌した。混合物を次いで水で希釈し酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。1HNMRδ885、847、829、741、684、567、414、353、290、279、266249、198、200188、178144、139111、092、006MS436工程2411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩DCMおよびTFA中の411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣をTHFに溶解し、6NNaOHを添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により生成物を得た。1HNMRδ1272、891、884、847、780、719、434、297269、250232、193177、170109MS306実施例731411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解し、触媒量の5PdCを添加した。混合物を添付のバルーンを介して1気圧の水素下で撹拌した。2時間後、混合物をろ過し分取HPLCMSにより精製し生成物を得た。1HNMRδ1273、886、883、845、779、720、411、243226、202170、168135、133089、083MS310実施例732411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩工程1411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンNNジメチルアセトアミド中の3シクロペンチル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパナールの溶液にトリフェニルホスフィン次いでジブロモジフルオロメタンを添加した。Rieke登録商標亜鉛を次いで一部ずつ添加した。その結果得られた混合物を室温で45時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過した。ろ液をエーテルと水とに分配した。エーテル層を水および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ891、851、834、751、693、574、405、404396、360、278262、258245、207087、000MS474工程2411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩DCMおよびTFA中の411Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を2時間室温で撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。その結果得られた残渣をTHFに再び溶解し、6NNaOHを添加した。1時間撹拌後、混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により所望の生成物を得た。1HNMRδ1272、884、883、845、780、718、432、420、272237、195181、169106MS344例えば、実施例737、工程3で用いたようなコンジュゲートアクセプターが市販されていない場合、かかる化合物は以下のエチル3アクリラートの手順にしたがって作成した。エチル3アクリラートの調製工程Aテトラヒドロフラン3カルバルデヒドDCM中のデスマーチンペルヨージナンの溶液にテトラヒドロフラン3イルメタノールを添加した。反応を周囲温度で2時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を透明油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。1HNMRδ965、412407、392385、380373、310302、226210工程Bエチル3アクリラート0°CのDMF中の水素化ナトリウムの混合物に、ホスホノ酢酸トリエチルを滴下し、結果として得られた混合物を室温に昇温し30分間撹拌し、次いで再び0°Cに冷却し、その時点でDMF中のテトラヒドロフラン3カルバルデヒドの溶液を滴下した。その結果得られた混合物をこの温度で15時間撹拌し、その時点で混合物を水で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ687、586、396388、381、353、304293、220210、203、179実施例736411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩411Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジントリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶解し、触媒量のC上5Pdを添加した。混合物を室温で添付のバルーンにより提供された水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物をろ過し分取HPLCMSにより精製し生成物を得た。1HNMRδ1274、888、885、848、780、720、605、417、247234、214108MS346実施例7373341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩工程11メチルシクロペンタンカルバルデヒドDCM中のシクロペンタンカルバルデヒドの溶液に0°Cで固体カリウムtertブトキシドを一部ずつ添加し次いでヨウ化メチルを一部ずつ添加した。0°Cで30分後、反応混合物を室温まで昇温させその温度で16時間撹拌した。混合物を塩水に注ぎ、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、さらに精製せずに工程2に用いた。工程2および3アクリロニトリルTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。冷却浴を除き、反応を室温に昇温し次いで0°Cに再冷却し、その時点でTHF中の1メチルシクロペンタンカルバルデヒドの溶液を滴下した。浴を除き、反応を周囲温度で3時間撹拌した。混合物に水およびエチルエーテルを添加した。水層をさらにエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下でシリカゲルに吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物をヘキサンとの混合物としてを得、この生成物をさらに精製せずに工程3に用いた。工程33341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩ACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの混合物におよび3アクリロニトリルの混合物、次いでDBUを添加した。反応を60°Cに6時間加熱した。ACNを減圧下で除いた。酢酸エチル、次いで01NHClを添加した。水層を3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をDCM中のTFAと2時間撹拌することにより脱保護した。溶媒およびTFAを減圧下で除いた。THFを用いて残渣を溶解し、水中の60M水酸化ナトリウムを添加した。反応をこの塩基性混合物中で2時間撹拌した。酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により生成物を得た。1HNMRδ1271、900、885、851、781、718、472、347、321、174151、144132、109100、097MS321実施例73912シアノ141Hピラゾール1イルエチルシクロプロパンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩工程11シクロプロパンカルボニトリルTHF中のエチル1シアノシクロプロパンカルボキシラートをリチウムテトラヒドロボラートで処理した。溶液を15時間還流しながら加熱した。室温に冷却し、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、透明油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。1HNMRδ361、127、098工程21ホルミルシクロプロパンカルボニトリルデスマーチンペルヨージナンをDCMに溶解し、1シクロプロパンカルボニトリルを添加した。反応を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し生成物を得た。1HNMRδ935、179174工程312シアノビニルシクロプロパンカルボニトリルTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液をゆっくりと滴下した。冷浴を除き、反応を周囲温度に昇温した。溶液を次いで再び0°Cに冷却し、THF中の1ホルミルシクロプロパンカルボニトリルの溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を3時間周囲温度で撹拌した。混合物を次いでエーテルおよび水で希釈し、エーテル溶液を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ594、582、180、139工程412シアノ14エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルシクロプロパンカルボニトリルACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよび12シアノビニルシクロプロパンカルボニトリルの溶液にDBUを添加し、その結果得られた混合物を16時間撹拌した。ACNを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を10NHCl、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ885、843、834、743、680、568、354、351、336、162、145、134、125、092、006MS434工程512シアノ141Hピラゾール1イルエチルシクロプロパンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩12シアノ14エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルシクロプロパンカルボニトリルをDCMおよびTFAの混合物中で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をTHFに再溶解した。6NNaOHを添加し、その結果得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。分取HPLCMSによる精製により生成物を得た。1HNMRδ1274、899、888、860、783、717、455、366、354、155130MS304実施例740N1Hピラゾール1イルエチルシクロペンチルメチルベンズアミド工程1メチル1シアノシクロペンタンカルボキシラートアセトン中の酢酸、シアノ、メチルエステルおよび14ジブロモブタンの溶液に、炭酸カリウムを添加した。反応を周囲温度で16時間撹拌した。反応を珪藻土でろ過し、濃縮した。その結果得られた残渣をエーテルと飽和NH4Cl溶液とに分配し、水層をさらに2部のエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ382、230221、193182工程2メチル1アミノメチルシクロペンタンカルボキシラートメタノール中のメチル1シアノシクロペンタンカルボキシラートの溶液にコバルトジクロリドを添加した。紫色混合物を氷水浴で冷却した。ナトリウムテトラヒドロボラートを注意深く一部ずつ添加し、黒色混合物を得た。添加が完了すると、冷却をやめ、反応を40分間窒素下で撹拌し、反応を1NHClの注意深い添加によりクエンチした。メタノールを減圧下で除き、溶液を次いで濃NH4OHの添加によりアルカリ性にした。混合物をDCMで抽出し、合わせたDCM抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し粗生成物を明黄色油状物として得た。このDCM中の粗アミンにジtertブチルジカーボネートを添加し、反応を25°Cで30分間撹拌した。反応を水で希釈し酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し所望の生成物を得た。1HNMRδ503、369、326、202133工程3tertブチル1シクロペンチルメチルカルバメートTHF中のメチル1アミノメチルシクロペンタンカルボキシラートの溶液に78°CでDCM中の10Mジイソブチル水素化アルミニウムを滴下した。反応を2時間ゆっくりと10°Cに昇温しながら撹拌した。酒石酸KNaの飽和溶液、次いでエーテルを添加した。この混合物を30分間周囲温度で撹拌し、有機層を分離し水および塩水で洗浄した。有機層を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物を得た。1HNMRδ490、327、306、15117、144工程4tertブチルメチルカルバメートDCM中の塩化オキサリルの溶液に78°CでDMSOを添加し、その結果得られた混合物を5分間撹拌した。DCM中のtertブチル1シクロペンチルメチルカルバメートを添加し、その結果得られた混合物を30分間78°Cで撹拌した。TEAを添加し、その結果得られた混合物を周囲温度に30分間かけて昇温させた。水を添加した。有機相を01NHCl、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および塩水で順に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き、生成物を得た。1HNMRδ939、494、325、189146、141工程5tertブチル2シアノビニルシクロペンチルメチルカルバメートおよびtertブチル2シアノビニルシクロペンチルメチルカルバメートTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を周囲温度に昇温した。混合物を次いで再び0°Cに冷却しTHF中のtertブチルメチルカルバメートの溶液を滴下した。反応を周囲温度に昇温させ、昇温した混合物を16時間撹拌した。反応混合物を次いでエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で順に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、溶媒を減圧下で除き、生成物をおよび異性体の混合物として得た。1HNMRδ671、646、536、536、470、451、325、318、188148および8H、143および9HMS151工程6tertブチルエトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルシクロペンチルメチルカルバメートACN中の472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンおよびtertブチル2シアノビニルシクロペンチルメチルカルバメートとtertブチル2シアノビニルシクロペンチルメチルカルバメートとの異性体の混合物の溶液にDBUを添加した。その結果得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで60°Cに25時間加熱した。ACNを減圧下で除き、その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。1HNMRδ885、837、834、741、682、568、537、452、354、340、323、308、290、184147、145、092、006MS566工程7N1Hピラゾール1イルエチルシクロペンチルメチルベンズアミドDCMおよびTFA中のtertブチルエトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルシクロペンチルメチルカルバメートの溶液を3時間撹拌し、溶媒を次いで減圧下で除いた。その結果得られた残渣をTHFおよび6NNaOHの混合物中で3時間撹拌した。THFを減圧下で除き、水を添加した。混合物を15イソプロパノールを含有する数部のDCMで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。MS336DCM中の31シクロペンチル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルおよびベンゾイルクロリドの溶液に、TEAを添加した。15分後、溶媒を減圧下で除き、混合物を分取HPLCMSにより精製し、生成物を得た。1HNMRδ1212、895、868、855、841、792787、760、759748、702、483、352345、342、327、206195、168112MS440実施例74131メチルシクロペンチル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩工程11シクロペンタンカルボニトリルTHF中のメチル1シアノシクロペンタンカルボキシラートの混合物をリチウムテトラヒドロボラートで処理した。その結果得られた溶液を還流しながら3時間加熱し、次いで周囲温度で16時間撹拌した。混合物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次いでろ過し、溶媒を減圧下で除き、生成物を得た。1HNMRδ362、239160工程21メチルシクロペンタンカルボニトリルDMF中の1シクロペンタンカルボニトリルの溶液に水素化ナトリウムを添加した。その結果得られた混合物を20分間撹拌し、次いでベンジルブロミドを添加した。反応を周囲温度で64時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウムおよびベンジルブロミドを添加し、反応をさらに30分間撹拌した。水、次いで塩水を次いで混合物に添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を次いで減圧下で除いた。その結果得られた残渣に水を添加した。生成物をジエチルエーテルでの抽出により単離した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ740727、462、344、218203、190162工程31メチルシクロペンタンカルバルデヒドトルエン中の1メチルシクロペンタンカルボニトリルを含有する混合物に0°Cでヘキサン中の10Mジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。反応を0°Cで15時間撹拌し、その時間の間に出発ニトリルが消費された。反応を78°Cに冷却しメタノールの添加によりクエンチした。混合物を周囲温度に昇温し、3NHClを添加した。45分間撹拌後、固体NaClを添加し、混合物を3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。1HNMRδ960、738726、452、354、200189、166146工程4および31メチルシクロペンチルアクリロニトリルTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの撹拌溶液に、THF中の10Mカリウムtertブトキシドを添加した。その結果得られた混合物を30分間撹拌し、その後THF中の1メチルシクロペンタンカルバルデヒドの溶液を添加した。その結果得られた混合物を16時間撹拌した。水を次いで反応に添加し、その結果得られた混合物を3部のエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、硫酸ナトリウムからデカントし、溶媒を減圧下で除き生成物を得、これをさらに精製せずに次のコンジュゲート付加工程に用いた。1HNMRδ737727、680、659、534、533、453、450、345、331、180155MS242工程531メチルシクロペンチル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩ACN中のおよび31メチルシクロペンチルアクリロニトリルおよび472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの混合物にDBUを添加した。その結果得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで60°Cに28時間加熱した。反応混合物をジエチルエーテルおよび01NHClで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣をDCMおよびTFAに溶解し、この溶液を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、その結果得られた残渣をTHFおよび水中の60M水酸化ナトリウムに溶解し、2時間撹拌した。反応混合物を3部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、溶媒を減圧下で除いた。粗混合物を分取HPLCMSにより精製し凍結して所望の生成物を得た。1HNMRδ1271、899、886、852、780、738723、719716、492、450、444、349、335、323、305、192182、166127MS427実施例74231ピロリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩工程1ベンジル3ピロリジン1カルボキシラートTHF中の1カルボニルピロリジン3カルボン酸の溶液に0°CでTHF中の10Mボランの溶液を滴下した、反応を室温まで昇温させ、16時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、10HClを添加した。添加後、混合物をDCMで抽出し、抽出物を飽和NaHCO3溶液および塩水で順に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をさらに精製せずに次の酸化工程に用いた。1HNMRδ739726、511、361331、318、275、259、249231、219、205189、177158MS236工程2ベンジル3ホルミルピロリジン1カルボキシラートDMSOをDCM中の塩化オキサリルの溶液に78°Cで添加した。5分後、ベンジル3ピロリジン1カルボキシラートを添加し、反応を30分間78°Cで続けた。TEAを次いで添加した。その結果得られた混合物を次いで30分間かけて室温まで昇温させた。水を次いで添加した。層を分離し、有機相を01NHCl、水、飽和NaHCO3、および塩水で順に洗浄した。有機相を次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除き生成物を得た。1HNMRδ968、738728、513、379、365335、311299、232204工程3ベンジル32シアノビニルピロリジン1カルボキシラートおよびベンジル32シアノビニルピロリジン1カルボキシラートTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。冷浴を除き、反応を室温に昇温し、15分間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、THF中のベンジル3ホルミルピロリジン1カルボキシラートの溶液を滴下した。冷却をやめ、反応を16時間周囲温度で撹拌した。混合物をエーテルおよび水で希釈し、層を分離し、有機層を水、次いで塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し生成物をEおよびZ異性体の混合物として得た。1HNMRδ741727、670658、638、550530、514、379311、227206、190170MS279工程4ベンジル32シアノ14エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルピロリジン1カルボキシラートACN中のベンジル32シアノビニルピロリジン1カルボキシラートおよびベンジル32シアノビニルピロリジン1カルボキシラートおよびDBUの混合物に472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンを添加した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。その結果得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を1NHCl、水、飽和NaHCO3、および塩水で順に洗浄した。洗浄した溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1HNMRδ885、835828、742725、680676、569566、515504、446432、384384、354、226213、184154、095089、006MS572工程53ピロリジン3イル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルベンジル32シアノ14エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルエチルピロリジン1カルボキシラートをメタノールに溶解し、触媒量の5PdCを添加した。懸濁液をバルーンにより提供された水素雰囲気下で周囲温度で1時間撹拌した。触媒量の10PdCを次いで添加し、反応を2時間バルーンにより提供された水素雰囲気下で撹拌した。混合物を次いでろ過し、分取HPLCMSにより精製し、生成物をジアステレオマーの混合物として得た。1HNMRδ884、834832、740、681678、567、438、354、330138、092、006MS438工程631ピロリジン3イル341Hピラゾール1イルプロパンニトリルトリフルオロ酢酸塩DCM中の3ピロリジン3イル34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンイル1Hピラゾール1イルプロパンニトリルおよびTEAの溶液に0°Cでメタン塩化スルホニルを添加した。反応を周囲温度に達するまで放置し、16時間撹拌した。溶媒の半分を減圧下で除き、TFAをバイアルに添加した。1時間室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除き、その結果得られた残渣をTHF中で再構成した。これに6NNaOHを添加し、この溶液を2時間撹拌した。反応混合物を5部の酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、デカントし、濃縮した。分取HPLCMSを用いて生成物を得た。1HNMRδ1269、898、895、884、853851、780777、716713、486475、355348、342308、299291、290、285、216207、182170、164148MS386実施例743N’シアノ4441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシイミダミド工程1tertブチル4ピペリジン1カルボキシラートTHF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液に0°CでTHF中のジエチルシアノメチルホスホナートの溶液を滴下した。反応を10分間保持し、次いでTHF中のtertブチル4オキソ1ピペリジンカルボキシラートの溶液に添加し、0°Cで窒素雰囲気下で撹拌した。添加が完了した後、冷浴を除き、反応を放置して10時間20°Cで撹拌した。LCMS分析は所望の生成物を示し、出発物質は残っていないことを示した。HPLCは生成物UVmaxを200230nmにて示した。水およびEtOAcを反応混合物に添加した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮して乾燥させ、25gの生成物を黄色油状物として得た。TLCRf022。生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。以下を用いた:40gカラム流速40mL分AヘキサンBEtOAcA、4分グラジエント~20B、30分。44mL画分を収集した。生成物は2127分に溶出していた。画分を濃縮し、067gの白色固体を得た。1HNMRδ519351256233150MS245ピークMH56167工程2tertブチル444エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシラート472エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンをACNおよびDBUの混合物中のスラリーとし、tertブチル4ピペリジン1カルボキシラートを添加した。ピラゾールは20°Cでは溶解しなかったが、混合物を40°Cに1時間加熱したところ溶液が形成した。LCMSおよびHPLC分析は生成物への約20の変換を示した。混合物を4045°Cで一晩撹拌した。HPLCは60面積の生成物を示した。ACNをロータリーエバポレーターにより20°Cで除いた。その結果得られた残渣に飽和NaHCO3およびEtOAcを添加した。有機層をさらなる飽和NaHCO3水溶液とともに振盪し、次いで乾燥させ、ロータリーエバポレーターに供して16gの褐色油状物残渣を得た。TLC生成物Rf025。生成物を以下を用いるシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した:40gカラム、流速40mL分AヘキサンBEtOAcA、3分グラジエント~100B、50分。44mL画分を収集した。生成物は2429分にて溶出していたピラゾールは3946分およびオレフィンは1315分。溶媒を減圧下で除き、適当な画分を得た;027gオレフィン030gピラゾールおよび収量067gの生成物、これらはすべて白色固体として単離した。1HNMRδ884842833740679567394354307290272208145091006MS538工程3441Hピラゾール1イルピペリジン4イルアセトニトリルtertブチル444エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシラートをTFAに溶解し、13時間撹拌した。LCMSはヒドロキシメチル中間体、MH338、への変換を示した。溶液を濃縮してTFAを除いた。メタノールをその結果得られた残渣に添加し、その結果得られた混合物を濃縮した。その結果得られた残渣をメタノールに溶解し水中の150M水酸化アンモニウムを添加した。その結果得られた溶液を2時間撹拌した。LCMSおよびHPLC分析は脱保護の完了を示した。混合物を濃縮した。トルエンをその結果得られた残渣に添加し、その結果得られた混合物を濃縮して白色半固体を得た。この中間体生成物のほとんどを次の工程に用いた。残りを以下を用いる分取HPLCにより精製した:30mmx100mmC18カラム8ACNH2O、10分、~27、6分60mL分検出器設定mz308保持時間、54分。純粋な生成物を含有する管を合わせ、凍結乾燥させ136mgの生成物を得た。1HNMRδ1207868862836754700316287255194MS308工程4メチルNシアノ4441Hピラゾール1イルピペリジン1カルビミドチオアート441Hピラゾール1イルピペリジン4イルアセトニトリルおよびNシアノSS’ジメチルジチオイミドカーボネートをイソプロピルアルコールおよびDMSOに20°Cで溶解した。16時間の反応時間の後、LCMS分析は以下の存在を示した:いくらかの生成物、MH406、試薬、MH147およびピペリジン、MH308。HPLC分析は約2の反応を示した。HPLC方法は以下の通りであったZorbaxSBC18、5μm、15cm、35°C、流速12mL分、5ACNH2O、15分、~100ACN、150分検出器設定324、225、および265nm。保持時間は以下の通りであった:出発物質は49分生成物、65分および試薬、77分。生成物にTEAを添加し、その結果得られた混合物を室温で撹拌した。3時間撹拌後、HPLCおよびLCMS分析は60の反応を示した。生成物および未反応のピペリジンを以下を用いる分取HPLCで単離した:30mmx100mmC18カラム5ACNH2O、10分、~35、6分60mL分検出器設定326nm。保持時間は以下の通りであった:生成物は59分および出発ピペリジンは3543分。生成物を凍結乾燥させ301mgの白色固体をTFA塩として得た。1HNMRδ1285901890859785730423335330278268216MS406工程5N’シアノ4441Hピラゾール1イルピペリジン1カルボキシイミダミドメチルNシアノ4441Hピラゾール1イルピペリジン1カルビミドチオアートをイソプロピルアルコール中の20Mアンモニアに溶解した。その結果得られた混合物を100°Cに1時間マイクロ波反応器で加熱した。HPLCおよびLCMSによる分析は60の反応を示し、予測されたMH375を得た。この混合物に2mLの7NNH3MeOHを添加した。その結果得られた混合物を120°Cで1時間加熱した。HPLCおよびLCMS分析は出発物質が残っていないことを示した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を以下を用いる分取HPLCMSにより単離した:30mmx100mmC18カラム、溶媒グラジエントで溶出10ACNH2O、15分、~30、6分60mL分検出器設定mz375保持時間、47分。溶出液を凍結乾燥させ117mgの生成物TFA塩を白色固体として得た。1HNMRδ1269892881851775722718384323299260197MS375実施例74441222トリフルオロ1エチル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン工程1444トリフルオロ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタナールDCM中の444トリフルオロ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタンニトリルの70°C溶液に、DCM中の10Mジイソブチル水素化アルミニウムを添加した。その結果得られた混合物を3時間撹拌し、この時間の間に70から25°Cに昇温させ、その後反応を再び70°Cに冷却した。メタノール、次いで水中の20MHClを添加した。不溶性物質を次いで反応混合物からろ過した。有機ろ液を水中20MHCl、水および飽和NaCl水溶液で順に洗浄した。洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し058gの粗生成物を淡黄色泡状物固体として得た。粗生成物を080酢酸エチルヘキサンでのクロマトグラフィーにかけ、精製生成物を淡橙色油状物として得た。1HNMRδ9858958584756855755540363319900MS440工程241222トリフルオロ1エチル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンメタノール中の444トリフルオロ34エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジン4イル1Hピラゾール1イルブタナール、メタノール中の70Mアンモニア、エタンジアールおよび酢酸の溶液を100ワットのマイクロ波に80°Cに60分間供した。マイクロ波反応の後、酢酸エチル水を添加した。有機相を分離し、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。洗浄した有機相を乾燥させ、濃縮し196mgの粗生成物を橙色ガラス状物として得た。粗生成物を0100酢酸エチルヘキサンによるクロマトグラフィーより精製し、57mgの精製生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδ89184827570683575562415383619900MS478工程341222トリフルオロ1エチル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン12ジクロロエタンおよびTFA中の41222トリフルオロ1エチル1Hピラゾール4イル72エトキシメチル7Hピロロ23dピリミジンの溶液を一晩撹拌した。反応を濃縮して橙色油状物を得た。油状物をメタノールおよび水中80M水酸化アンモニウム中で4時間撹拌した。この混合物を次いで濃縮して、粗生成物を橙色ガラス状物固体として得た。粗生成物を分取HPLCにより精製し28mgの精製生成物を無色ガラス状物として得、これを2メトキシ2メチルプロパンで処理し、次いでろ過し、洗浄し、15mgの生成物を白色固体として得、これを次いで室温50°Cで3時間乾燥させた。1HNMRδ1213118986583776695692591378347MS348実施例7454222トリフルオロ1メチルエチル1Hピラゾール4イル7Hピロロ23dピリミジン工程1444トリフルオロ341Hピラゾール1イルブタンチオアミドエタノール中の五硫化リンの懸濁液を1時間撹拌した。444トリフルオロ341Hピラゾール1イルブタンニトリルを添加し、その結果得られた混合物を密封バイアルで80°Cで05時間加熱し、その反応の間に混合物は黄色溶液となった。反応を一晩加熱した。反応を次いで室温に冷却した。水および酢酸エチルを混合物に添加した。有機相を分離し、飽和NaHCO3および飽和NaCl水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を次いで乾燥させ、濃縮し387mgの粗生成物を白色ガラス状物油状物として得た。粗生成物を010MeOHDCM、01NH4OHでのクロマトグラフィーにかけ013gの精製生成物を白色固体として得た。1HNMRδ878583747067558237532MS341エタノールおよび12ジクロロエタン中の444トリフルオロ341Hピラゾール1イルブタンチオアミド、クロロアセトンの懸濁液を還流しながら一晩加熱した。この後、反応混合物をろ過して不溶性物質を除いた。ろ液をMeOHおよびDMFに溶解しpH10で分取HPLCにより精製し、6mgの精製生成物を無色ガラス状物油状物として得、これを次いでMTBEヘキサンで処理し40°Cで一晩乾燥させ52mgの精製生成物をオフホワイトの固体として得た。1HNMRδ1011888842838745679665541415375218MS379実施例AインビトロJAKキナーゼアッセイ本明細書に記載する化合物をParketal、AnalyticalBiochemistry1999、269、94104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJAK標的の阻害活性について試験した。N末端Hisタグを備えたヒトJAK1、Jak2およびJak3の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法によって検出した。化合物のIC50を100mMNaCl、5mMDTT、および01mgmlBSAを含む50mMトリスバッファー中に酵素、ATPおよび500nMペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては90μM、Jak2については30μM、Jak3については3μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー中の20μL45mMEDTA、300nMSAAPC、6nMEuPy20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40分間行い、HTRFシグナルをFusionプレートリーダーで測定した。上記いずれかのJAK標的についてのIC50が10μM以下である化合物を活性であるとみなした。実施例B細胞アッセイ本明細書に記載の1以上の化合物をJAK標的の阻害活性について少なくとも1つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。増殖についてサイトカインおよびしたがってJAKSTATシグナル伝達に依存する癌細胞株を、6000細胞ウェルでRPMI1640、10FBS、および1nGmLの適当なサイトカインに播いた。化合物をDMSO培地中で細胞に添加し、37°C、5CO2で72時間インキュベートした。細胞生存率に対する化合物の効果をCellTiterGloLuminescentCellViabilityAssayを用いて評価し、次いでTopCountで定量した。化合物の潜在的なオフターゲット効果をJAK非駆動細胞株を用いて並行して測定し、アッセイの読み取りは同じであった。JAK駆動増殖についての選択性に関してIC50が10μM以下の化合物を活性であるとみなした。すべての実験は二連で行った。上記細胞株は、JAKキナーゼまたは潜在的な下流の基質、例えばSTATタンパク質、Akt、Shp2またはErkのリン酸化に対する化合物の効果を調べるのにも用いることが出来る。これらの実験は一晩のサイトカイン飢餓の後に行うことが出来、次いで化合物とともに短時間プレインキュベーションし、そしておよそ1時間以下サイトカインで刺激する。タンパク質を細胞から抽出し、当業者に周知の技術、例えば、リン酸化タンパク質と全タンパク質とを識別できる抗体を用いるウェスタンブロッティングまたはELISAにより分析する。これらの実験は、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるために正常または癌細胞を用いることが出来る。例えば、後者に関しては、サイトカイン、例えばIL6、IL12、IL23、またはIFNを用いてJAK活性化を刺激し、STATタンパク質のリン酸化を導き、転写プロファイル、またはタンパク質、例えばIL17の生成およびまたは分泌を導く可能性がある。化合物がこれらサイトカインに媒介される効果を阻害する能力を当業者に周知の技術を用いて測定することが出来る。本明細書に記載する化合物は突然変異体JAK、例えば、骨髄増殖性障害においてみられるJAK2V617F突然変異に対するその効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することも出来る。これらの実験では野生型または突然変異体JAKキナーゼが異所的に発現する血液系列のサイトカイン依存細胞をしばしば用いる。エンドポイントには、化合物の細胞生存、増殖、およびリン酸化JAK、STAT、Akt、またはErkタンパク質に対する効果が含まれる。本明細書に記載する特定の化合物はT細胞増殖を阻害するその活性について評価され、またすることが出来る。例えばアッセイとしては第二サイトカイン駆動増殖アッセイおよび免疫抑制または免疫活性化の阻害の簡便化アッセイが考えられる。以下はかかる実験をどのようにして行うことが出来るかの簡単な説明である。末梢血単核細胞をヒト全血サンプルからFicollHypaque分離方法を用いて調製し、T細胞をPBMCから水簸によって得ることが出来る。新たに単離したヒトT細胞は、培地中2x106細胞mlの密度で37°Cで2日間維持することが出来る。IL2に刺激される細胞増殖分析については、T細胞をまずフィトヘマグルチニン終濃度10μgmLで72時間処理する。PBSで1回洗浄した後、6000細胞ウェルを96ウェルプレートに播き、100UmLヒトIL2の存在下で培地中で様々な濃度の化合物で処理する。プレートを37°Cで72時間インキュベートし、増殖指数を製造業者が推奨するプロトコールにしたがってCellTiterGlo発光試薬を用いて評価する。実施例Cインビボ抗腫瘍抗力本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA6形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCIDマウスの皮下に接種することが出来る。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼによって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えばK562腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。実施例Dマウス皮膚接触遅延型過敏症応答試験本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のTリンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす3744。マウスDTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物、炎症性サイトカインの随伴上昇、およびケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH応答の有効な阻害剤である11621。0および1日目に、Balbcマウスを剪毛した腹部への抗原24ジニトロフルオロベンゼンの局所塗布により感作させる。5日目に、技術者用マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。動物の両方の耳をDNFB合計20μL02濃度の局所塗布により攻撃する。攻撃の24~72時間後、耳を再び測定する。被験化合物による処理は、感作および攻撃相にわたって、または攻撃相の前およびその間にわたって施した。被験化合物での処理は全身的または局所的投与とした。被験化合物の有効性は無処理の状態と比較しての耳の膨潤の低下によって示す。20以上の低下をもたらす化合物を有効であるとみなした。いくつかの実験では、マウスに攻撃を与えたが感作しなかった。被験化合物の阻害効果は免疫組織化学分析により確認できる。JAKSTAT経路の活性化は、機能的な転写因子の形成および転位置をもたらす。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の上昇は、耳における特有の発現プロファイル変化をもたらすはずであり、それを調べて定量することが出来る。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片をリン酸化STAT3と特異的に相互作用する抗体を用いた免疫組織化学分析に供する。マウスの耳を被験化合物、媒体、またはデキサメタゾンで処理するかあるいは比較のためにDTHモデルにおいてまったく処理をしない。被験化合物およびデキサメタゾンは定性的および定量的に類似の転写変化をもたらし得、被験化合物とデキサメタゾンはともに浸潤細胞の数を減らすことが出来る。被験化合物の全身および局所投与の両方が阻害効果、即ち、浸潤細胞の数の低下および転写変化の阻害をもたらすことが出来る。実施例Eインビボ抗炎症活性本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している。本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および非特許文献を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。