"式Iの化合物若しくはそのキラル鏡像異性体、又はそのエステルプロドラッグ若しくは薬学的に許容しうる塩。薬学的に許容しうる塩形態が、塩酸塩、リン酸塩、ヘミフマル酸塩、フマル酸塩、ヘミ酒石酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩及び硫酸塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。薬学的に許容しうる塩形態がリン酸塩である、請求項2に記載の化合物。薬学的に有効な投薬量の請求項1に記載の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。アレルギー性障害、気管支ぜん息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、黄斑変性、滲出型黄斑変性、萎縮型黄斑変性、アレルギー性結膜炎、又は慢性肺閉塞に罹患した患者を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物を該患者に投与することを含む、上記方法。薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物、並びに抗ヒスタミン薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、ベータアゴニスト、PDE4阻害剤、TPアンタゴニスト及びCrTh2アンタゴニストからなる群より選択される化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。抗ヒスタミン薬がフェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン又はレボセチリジンであり;ロイコトリエンアンタゴニストがモンテルカスト又はザフィルルカストであり;ベータアゴニストがアルブテロール、サルブテロール又はテルブタリンであり;PDE4阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストであり;TPアンタゴニストがラマトロバンであり;そしてCrTh2アンタゴニストがラマトロバンである、請求項8に記載の医薬組成物。請求項1に記載の化合物、及びナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩又はニコチン酸受容体アゴニストを含む医薬組成物。請求項1に記載の化合物、及びナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びスタチンを含む医薬組成物。処置を必要とする患者において、実質的な潮紅を低減させながら、アテローム性硬化症、脂質異常症、糖尿病又は関連状態を処置する方法であって、該患者に請求項8に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸,リン酸塩である、請求項1に記載の化合物。発明の要旨出願人らは、本明細書において、価値ある薬学的特性;特にDP受容体に関連しDP受容体を調節する能力を有する新規な置換ピリミジン化合物を開示する。本発明は、式Iの置換ピリミジン化合物及びその鏡像異性体、又はそのエステルプロドラッグ、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。この化合物は、以下でさらに考察されるように、IUPAC規則にしたがって1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸と名付けられた。本発明の別の局面は、薬学的に有効な量の1つ又はそれ以上の式Iの化合物を薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物である。上記のように、本発明の化合物は、PCT特許出願WO2006/044732の開示の広範な範囲内の全ての選択である。その出願に開示される化合物の多くは、プロスタグランジンD2受容体の強力で選択的でかつ経口で活性なアンタゴニストであるが、それらがCYP3A酵素の量を増加させることが見出された。これは経口治療としてのそれらの開発の将来性に悪い影響を与え得る。本発明の選択された化合物は、それらの望ましくないレベルのCYP3A誘導を有していないことが見出された。本発明の別の局面は、アレルギー性疾患例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息及び食物アレルギー、全身性肥満細胞症、全身的なマスト細胞活性化を伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、かゆみを伴う疾患例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹、かゆみに伴う行動例えばひっかき及びたたくことの結果として二次的に生じる疾患例えば白内障、網膜剥離、炎症、感染及び睡眠障害、炎症、慢性閉塞性肺疾患COPD、虚血性再潅流傷害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎、黄斑変性、急性黄斑変性、萎縮型黄斑変性などを含むがこれらに限定されないPGD2媒介障害に罹患した患者を、該患者に薬学的に有効な量の式Iの化合物を投与することにより処置する方法である。本発明はさらに、患者において黄斑変性を処置するか又は寛解させる方法に関する。さらに、本発明の方法において、黄斑変性に罹患した患者への化合物の投与は、患者における免疫細胞の活性を調節する。多数の型の免疫細胞の活性が、本発明の方法において調節され得る。このような免疫細胞の例としては、ナチュラルキラー細胞NK細胞、ナチュラルキラーT細胞NKT細胞、マスト細胞、樹状細胞、並びに好酸球、好塩基球及び好中球からなる群より選択される顆粒球が挙げられる。当然ながら、これらの細胞の組み合わせの活性も本発明の方法において調節され得る。さらに、本発明の方法はまた、脈絡膜新生血管を処置するか又は寛解させるために使用され得、これが今度は患者において滲出型黄斑変性を処置するか又は寛解させる。本発明の別の局面は、ナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはN-オキシド、又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びプロスタグランジンD2受容体阻害剤を含む医薬組成物、並びに潮紅の副作用を引き起こすことのない、アテローム性硬化症、脂質異常症又は糖尿病の処置におけるその薬学的使用に関する。本発明のさらなる局面は、スタチン、ナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはN-オキシド、又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びプロスタグランジンD2受容体阻害剤を含む医薬組成物、並びに潮紅の副作用を引き起こすことのないアテローム性硬化症、脂質異常症又は糖尿病の処置におけるその薬学的使用に関する。発明の詳細な説明上で使用され、そして発明の説明全体を通して使用される以下の用語は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする:患者はヒト及び他の哺乳動物を含む。エステルプロドラッグは、インビボで代謝手段により例えば加水分解により式Iの化合物に変換可能な化合物を意味する。式Iの化合物のエステルは、加水分解によりインビボで親分子に変換可能であり得る。例となるエステルプロドラッグは:1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸-メトキシ-メチルエステル、及びその立体異性体;1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸,1-エトキシカルボニルオキシ-エチルエステル、及びその鏡像異性体;1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸,2-ジメチルアミノ-エチルエステル;及びその鏡像異性体;1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸,メチルエステル、及びその鏡像異性体;並びに1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸,エチルエステル、及びその鏡像異性体である。薬学的に許容しうる塩は、本発明の化合物の非毒性の無機及び有機酸付加塩並びに塩基付加塩を指す。これらの塩は、インサイチュで化合物の最終の単離及び精製の間に製造され得る。溶媒和物は、本発明の化合物の1つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば1つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に単離することができるだろう。溶媒和物は、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール付加物及びメタノール付加物が挙げられる。本発明の化合物のいくつかは塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は使用のためにより都合のよい形態であり;そして実際に、塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用になる。酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、遊離塩基と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのアニオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、たとえとりわけ特定の塩が中間体生成物としてのみ望まれる場合でも、例えば塩が精製及び同定の目的のみのために形成される場合、又はイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基の供給源として有用である。特に、酸付加塩は、遊離塩基形態である精製された化合物を適切な有機又は無機酸と別に反応させて、そのようにして形成された塩を単離することにより製造することができる。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には、鉱酸及び有機酸から誘導されたものが含まれる。例となる酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、キナ酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチラートnaphthylate、メシラート、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオネートlactiobionate、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-パラ-トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。例えばS.M.Berge,etal.,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,66,1-191977これは参照により本明細書に加入されるを参照のこと。本発明の化合物が酸性部分で置換される場合、塩基付加塩が形成され得、そして単にこれは使用のためにより都合の良い形態であり;実際には、塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用になる。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は、好ましくは遊離酸と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がカチオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのカチオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。塩基付加塩はまた、その酸形態の精製された化合物を、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から誘導された適切な有機塩基又は無機塩基と別に反応させ、そしてそのようにして形成された塩を単離することにより製造され得る。塩基付加塩には薬学的に許容しうる金属塩及びアミン塩が含まれる。適切な金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム塩及びカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するために十分な塩基性を有するアミンから製造され、そして好ましくはそれらの低い毒性及び医療用途への受容性のために医薬品化学において頻繁に使用されるアミンを含む。アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチル-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、並びにジシクロヘキシルアミン。それ自体活性化合物として有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば塩と親化合物、副生成物及び/又は出発物質との間の溶解度の差異を活用することにより、当該分野で周知の技術による化合物の精製の目的のために有用である。当然のことながら、本発明の化合物は不斉中心を含有する。この不斉中心は、独立してR配置又はS配置のいずれかであり得る。当業者には当然のことながら、本発明の特定の化合物は幾何異性も示し得る。当然のことながら、本発明は本明細書で上記の式Iの化合物の、個々の幾何異性体及び立体異性体及びそれらの混合物ラセミ混合物を含むを含む。このような異性体は、公知の方法の応用又は適合により、それらの混合物から分離され得る。キラルクロマトグラフィー技術は、その混合物からの異性体の分離のための1つの手段を示す。キラル再結晶技術を、その混合物から異性体を分離するための代替の手段として試してもよい。個々の異性体化合物はまた、適用可能な場合は、キラル前駆体を使用することによって製造してもよい。本発明の化合物並びにそれらの製造において使用される中間体及び出発物質は、IUPAC命名規則にしたがって命名され、ここで特徴的な基は、以下のような主基のとおり減少する言及優先順位priorityforcitationを有する:酸、エステル、アミドなど。あるいは、これらの化合物はAutoNom4BeilsteinInformationSystems,Inc.により命名される。しかし、構造式及び命名法の名称の両方により言及される特定の化合物について、構造式と命名法の名称とが互いに異なる場合は、構造式が命名法の名称より優先されるということが理解される。本発明の化合物はプロスタグランジンD2受容体アンタゴニスト活性を示し、そして薬理学的に活性な薬剤として有用である。従って、それらは、医薬組成物中に組み込まれ、特定の医学的障害に罹患した患者の処置において使用される。本発明の範囲内の化合物は、文献に記載され、そして本明細書以後の薬理試験の項に記載される試験にしたがって、プロスタグランジンD2受容体のアンタゴニストであり、そしてこれらの試験結果は、ヒト及び他の哺乳動物における薬理活性と相関すると考えられる。従って、さらなる実施態様において、本発明は、本発明の化合物、及びPGD2アンタゴニストの投与により寛解され得る状態に罹患しているかそれらの状態にかかりやすい患者の処置において使用するための、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。従って、例えば本発明の化合物は、アレルギー性疾患例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息及び食物アレルギー、全身性肥満細胞症、全身的なマスト細胞活性化を伴う障害、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、かゆみを伴う疾患例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹、かゆみに伴う行動例えばひっかき及びたたくことの結果として二次的に生じる疾患例えば白内障、炎症、感染及び睡眠障害、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性再潅流傷害、黄斑変性、急性黄斑変性、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むがこれらに限定されない様々なPGD2媒介障害の処置において有用であり得る。本発明の別の局面は、ナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しくはN-オキシド、又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びプロスタグランジンD2受容体阻害剤を含む医薬組成物、並びに潮紅の副作用を引き起こすことのないアテローム性硬化症、脂質異常症又は糖尿病の処置におけるその薬学的使用に関する。本発明のさらなる局面は、スタチン、ナイアシン若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはN-オキシド、又はニコチン酸受容体アゴニスト、及びプロスタグランジンD2受容体阻害剤を含む医薬組成物、並びに潮紅の副作用を引き起こすことのないアテローム性硬化症、脂質異常症又は糖尿病の処置におけるその薬学的使用にtoto関する。本発明の化合物はさらに、以下との組み合わせ療法を含む処置において有用である:iアレルギー性鼻炎の処置のための、抗ヒスタミン薬、例えばフェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジン及びセチリジン;iiアレルギー性鼻炎、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルルカスト-具体的にはWO01/78697A2における特許請求の範囲を参照のこと;iii喘息、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、ベータアゴニスト、例えばアルブテロール、サルブテロールsalbuterol及びテルブタリン;iv喘息、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、抗ヒスタミン薬、例えばフェキソフェナジン、ロラタジン、セチリジン及びレボセチリジン;v喘息、COPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、PDE4ホスホジエステラーゼ4阻害剤、例えばロフルミラスト及びシロミラスト;又はviCOPD、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの処置のための、TPトロンボキサンA2受容体又はCrTh2化学誘引物質受容体-Th2細胞で発現される相同分子アンタゴニスト、例えばラマトロバンBAY-u3405。本発明の治療方法の特別な実施態様は、アレルギー性鼻炎の処置である。本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、気管支ぜん息の処置である。本発明のさらなる特徴によれば、プロスタグランジンD2受容体アンタゴニストの投与により寛解され得る状態、例えば本明細書で以前に記載された状態に罹患しているか又はこれらの状態にかかりやすいヒト又は動物患者の処置のための方法が提供され、該方法は、有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を該患者に投与することを含む。有効量は、プロスタグランジンD2受容体アンタゴニストとして有効であり、従って所望の治療効果を生じる、本発明の化合物の量を記載することを意図される。本明細書における処置への言及は、予防的治療も確立された状態の処置も含むと理解されるべきである。本発明はまた、少なくとも1つの本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物をその範囲内に含む。実際に、本発明の化合物は、薬学的に許容しうる投薬形態で、ヒト及び他の動物に、経口、吸入、直腸、鼻腔、頬側、眼内、舌下、膣、結腸、非経口皮下、筋内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む、槽内及び腹腔内を含む局所又は全身投与により投与され得る。当然のことながら、好ましい経路は例えばレシピエントの状態によって変わり得る。薬学的に許容しうる投薬形態は本発明の投薬形態を指し、そして例えば、錠剤、糖剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含む液状製剤、スプレー剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、さらにはリポソーム製剤を含む注射用の液状製剤を含む。技術及び処方は、一般的にRemingtonsPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,PA,最新版に見られ得る。本発明の特定の局面は、医薬組成物の形態で投与するための本発明の化合物を提供する。本発明に従う医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む。薬学的に許容しうる担体は、投与様式及び投薬形態の性質に依存して、薬学的に許容しうる担体、希釈剤、コーティング、アジュバント、賦形剤、又はビヒクル、例えば保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、矯味矯臭剤、香料、着色剤、抗菌剤、抗真菌剤、他の治療剤、滑沢剤、吸着遅延又は促進剤、及び分散剤を含む群から選択される少なくとも1つの成分を含む。例となる懸濁化剤としては、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシドaluminummetahydroxide、ベントナイト、寒天及びトラガカント又はこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の活動の防止のための例となる抗菌剤及び抗真菌剤としては、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。例となる等張剤としては、糖類、塩化ナトリウムなどが挙げられる。吸収を延長させるための例となる吸着遅延剤としては、アルミニウムモノステアレート及びゼラチンが挙げられる。吸収を増強させるための例となる吸着促進剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。例となる希釈剤、溶媒、ビヒクル、可溶化剤、乳化剤及び乳化安定剤としては、水、クロロホルム、スクロース、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、多価アルコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、Tween60、Span60、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油comgermoil、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油、並びに注射可能有機エステル類、例えばオレイン酸エチルなど、又はこれらの物質の適切な混合物が挙げられる。例となる添加剤としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムが挙げられる。例となる崩壊剤としては、デンプン、アルギン酸、及び特定の複合珪酸塩complexsilicatesが挙げられる。例となる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、さらには高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。薬学的に許容しうる担体の選択は、一般的に、活性化合物の化学的特性、例えば溶解度、特定の投与様式、及び薬務において見られる規定にしたがって決定される。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含有する別個の単位、例えば固形投薬形態、例えばカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤として、又は散剤若しくは顆粒剤として;液状投薬形態、例えば水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油液状乳剤若しくは油中水液状乳剤として提供され得る。活性成分はボーラス、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。固形投薬形態は、固形である本発明の化合物の投薬形態、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、糖剤又は顆粒剤を意味する。このような固形投薬形態において、本発明の化合物を少なくとも1つの通例の不活性添加剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、又はa例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のようなフィラー若しくは増量剤、b例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアのような結合剤、c例えばグリセロールのような保湿剤、d例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合珪酸塩及びNa2CO3のような崩壊剤、e例えばパラフィンのような溶液凝固遅延剤、f例えば第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、g例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤、h例えばカオリン及びベントナイトのような吸着剤、i例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、j乳白剤、k緩衝剤、並びに腸管の特定の部分において遅延した様式で本発明の化合物単数又は複数を放出する薬剤と混合される。錠剤は圧縮又は成形によって、場合により1つ又はそれ以上の補助成分を用いて製造され得る。圧縮された机tablesは、適切な機械で、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流動形態の活性成分を圧縮することにより製造され得る。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤と混合された、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、及びデンプン、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩のような崩壊剤が使用され得る。不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して成形錠を作製し得る。錠剤は場合によりコーティングされていても分割されてscoredいてもよく、そして中の活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されていてもよい。固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した充填された軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用され得る。必要に応じて、そしてより効果的な分布のために、本化合物を、生体適合性生分解性ポリマーマトリックス例えば、ポリd,l-ラクチドco-グリコリド、リポソーム、及びマイクロスフェアのような徐放又は標的化送達系中にマイクロカプセル化してもそれらに付着させてもよく、そして2週間又はそれ以上の期間の化合物単数又は複数の持続的徐放をもたらすために皮下又は筋内デポーと呼ばれる技術により皮下又は筋内注射され得る。本化合物は、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により、又は滅菌水、若しくはいくつかの他の滅菌注射用媒体中に使用の直前に溶解させることができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。液状投薬形態は、患者に投与しようとする活性化合物の用量が液状形態、例えば薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤であることを意味する。活性化合物に加えて、液状投薬形態は当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含有し得る。水性懸濁剤が使用される場合、それらは乳化剤又は懸濁を容易にする薬剤を含有し得る。局所投与に適した医薬組成物は、患者に局所投与するために適した形態である製剤を意味する。製剤は、当該分野で一般的に知られているような局所軟膏、膏薬、散剤、スプレー剤、及び吸入剤、ゲル水又はアルコールベース、クリーム剤として与えられても、又はパッチでの適用のためのマトリックス基剤中に組み込まれてもよく、これは経皮バリアを通した化合物の制御放出を可能にするだろう。軟膏で製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリーム剤で製剤化され得る。眼の局所投与に適した製剤としては、活性成分が活性成分に適した担体、特に水性溶媒に溶解又は懸濁されている点眼剤が挙げられる。口の局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。エマルジョン医薬組成物の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。この相は単に乳化剤他にエマルジェントemulgentとして知られるのみを含み得るが、望ましくは少なくとも1つの乳化剤と脂肪若しくは油との混合物又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。特定の実施態様において、親水性乳化剤が安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。安定剤単数又は複数を伴うか又は伴わない乳化剤単数又は複数は一緒になって乳化ろうを構成し、そしてこの方法は油及び脂肪と一緒に乳化軟膏基剤を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも30質量/質量の多価アルコール、すなわち2つ又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコールPEG400を含む及びそれらの混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは皮膚又は他の罹患した領域を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。組成物に適した油又は脂肪の選択は、所望の特性の達成に基づく。従って、クリーム剤は、好ましくはチューブ又は他の容器からの漏出を防ぐために適切な稠度を有する、脂っぽくなく、染色性がなく、かつ洗濯の利く製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の、一塩基又は二塩基アルキルエステル、例えば、ミリスチン酸ジ-イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル又はCrodamolCAPとして知られる分枝鎖エステルのブレンドが使用され得る。これらは必要とされる特性に依存して単独で、又組み合わせて使用され得る。あるいは、高融点の脂質、例えば白色ワセリン及び/又は流動パラフィン又は他の鉱油が使用され得る。直腸又は膣投与に適した医薬組成物は、患者に直腸又は膣投与するために適した形態であり、かつ少なくとも1つの本発明の化合物を含有する製剤を意味する。坐剤はこのような製剤の特定の形態であり、これは本発明の化合物を、常温では固形であるが体温では液状であり、従って直腸又は膣腔で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ろうと混合することにより製造され得る。注射により投与される医薬組成物は、経筋transmuscular、静脈内、腹腔内及び/又は皮下注射によるものであり得る。本発明の組成物は、液剤で、特に生理学的に適合性の緩衝液、例えばハンクス液又はリンゲル液中で製剤化される。さらに、本組成物は、固形で製剤化されて使用直前に再溶解又は懸濁され得る。凍結乾燥形態も含まれる。これらの製剤は滅菌であり、そしてこれらとしては、乳剤、懸濁剤、水性及び非水性の注射用液剤が挙げられ、これらは懸濁化剤及び増粘剤及び抗酸化剤、緩衝液、静菌剤並びに製剤を等張にし、かつ意図されるレシピエントの血液に対して適切に調整されたpHを有する溶質を含有し得る。鼻腔又は吸入投与に適した本発明の医薬組成物は、患者に鼻腔又は吸入投与するために適した形態である組成物を意味する。本組成物は、例えば1~500ミクロンの範囲の粒径を有する20~500ミクロンの間の範囲の5ミクロンの増分で、例えば30ミクロン、35ミクロンなどの粒径を含む粉末形態の担体を含有し得る。例えば鼻腔スプレー又は点鼻剤のような投与に適した、担体が液体である組成物は、活性成分の水溶液又は油性溶液を含む。エアロゾル投与に適した組成物は従来の方法にしたがって製造され得、そして他の治療剤と共に送達され得る。定量吸入器は、吸入治療のために本発明の組成物を投与するために有用である。本発明の組成物中の活性成分単数又は複数の実際の投薬量レベルは、患者に対する特定の組成物及び及び投与方法について望まれる治療応答を得るために有効である活性成分単数又は複数の量を得るように変更され得る。従っていずれかの特定の患者について選択される投薬量レベルは、所望の治療効果、投与経路、処置の所望の期間、疾患の病因及び疾患の重症度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、各活性成分の種類及び効力、吸収、代謝及び/又は排出速度並びに他の因子を含む様々な因子に依存する。単回用量又は分割用量で患者に投与される本発明の化合物の総日用量は、例えば、1日に約0.001~約100mg/体重kg、そして好ましくは0.01~10mg/kg/日の量であり得る。例えば、成人において、用量は一般的には、吸入により1日あたり約0.01~約100、好ましくは約0.01~約10mg/体重kg、経口投与により1日あたり約0.01~約100、好ましくは0.1~70、より特に0.5~10mg/体重kg、そして静脈内投与により1日あたり約0.01~約50、好ましくは0.01~10mg/体重kgである。組成物中の活性成分のパーセントは変化し得るが、適切な投薬量が得られる比率を構成するべきである。投薬単位組成物は、日用量を構成するために使用され得るような量又はその約数を含有し得る。明らかに、いくつかの単位投薬形態をほぼ同時に投与してもよい。投薬量を、所望の治療効果を得るために必要なだけ頻繁にしてもよい。一部の患者はより高いか又はより低い用量に対して急速に応答し得、そしてかなり弱い維持用量が適切であるとわかる患者もいるかもしれない。他の患者については、各特定の患者の生理的要求にしたがって1日あたり1~4回の用量の比率で長期処置を受ける必要があるかもしれない。言うまでもなく、他の患者については、1日に1回又は2回の用量より多く処方する必要はない。製剤は薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより単位投薬形態で製造され得る。このような方法は、1つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般に製剤は、液体担体又は微粉化固形担体又はその両方と活性成分を均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて生成物を成形することにより製造される。製剤は、単回用量又は複数回用量の容器、例えば密封されたアンプル及びエラストマーの栓を備えたバイアルで提供され得、そしてフリーズドライ凍結乾燥状態で貯蔵され得、これは使用の直前に滅菌液状担体、例えば注射用の水を加えることしか要しない。即時注射液剤及び懸濁剤は、以前に記載された種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から製造され得る。本発明の化合物は、公知の方法の応用及び適合により製造され得、この公知の方法は、従来使用される方法、又は文献において記載される方法例えばR.C.LarockinComprehensiveOrganicTransformations,VCHpublishers,1989に記載される方法を意味する。本明細書以後に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ,アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を、これらが最終生成物において望まれる場合は、それらの反応への望ましくない関与を避けるために保護することが必要かもしれない。従来の保護基が標準的な実施にしたがって使用され得る。例えばT.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,JohnWileySons,Inc.,1999を参照のこと。適切なアミン保護基としては、スルホニル例えばトシル、アシル例えばベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル及びアリールアルキル例えばベンジルが挙げられ、これらは適宜加水分解又は水素添加により除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル[-C=OCF3]これは塩基触媒加水分解により除去され得る、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基エルマンリンカー又は2,6-ジメトキシ-4-[2-ポリスチリルメトキシエトキシ]ベンジルこれらは例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解により除去され得るが挙げられる。式Iの化合物は、式V1I[式中、R1は低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである]の化合物の反応により製造され得る。この反応は、例えば適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下でアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、又はブタノール中又は水の存在下で都合良く行われ得る。式VIIの化合物は、式V[式中、Xはハロゲンである]の化合物の式VI[式中、R1は低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである]の化合物との反応により製造され得る。この反応は、例えば適切な塩基,例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下で非プロトン性溶媒中、例えばN-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエンなどで都合よく行われ得る。式V[式中、Xはハロゲンである]の化合物は、式IV[式中、Xはハロゲンである]の化合物を式IIIの化合物又はその適切な塩と反応させることにより製造され得る。この反応は、例えば適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下で、非プロトン性溶媒中、例えばN-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエンなどで都合よく行われ得る。式IIIの化合物は、式IIの化合物を、加圧下の接触水素化のような還元条件下で還元触媒又は当該分野で公知の同等の還元の存在下で反応させることにより製造され得る。この反応は、例えば還元触媒、例えば炭素担持パラジウムなどの存在下で、アルコール性溶媒中、例えばエタノール又はメタノールなどで水素雰囲気下にて都合よく行われ得る。この還元は、式IIの化合物と金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウム又はホウ化水素ナトリウムとの反応により同じように達成され得る。本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法の応用又は適合により塩から再生され得る。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液又はアンモニア水で処理することによりそれらの酸付加塩から再生され得る。本発明の化合物は、公知の方法の応用又は適合によりそれらの塩基付加塩から再生され得る。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりそれらの塩基付加塩から再生され得る。本発明の化合物は、溶媒和物例えば水和物として、都合よく製造され得るか、又は本発明のプロセスの間に形成される。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、THF又はメタノールのような有機溶媒を使用して、水性/有機溶媒混合物から再結晶することにより都合よく製造され得る。本発明のさらなる特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知の方法の応用又は適合により遊離酸と適切な塩基の反応により製造され得る。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸を水若しくは水性アルコール溶液、若しくは適切な塩基を含有する他の適切な溶媒に溶解し、そして溶液をエバポレートすることにより塩を単離するか、又は遊離酸及び塩基を有機溶媒中で反応させることこの場合、塩は直接分離されるか、溶液の濃縮により得ることができるのいずれかにより製造され得る。出発物質及び中間体は、公知の方法、例えば参照実施例に記載される方法又はそれらの明白な化学等価物の応用又は適合により製造され得る。分析方法:保持時間RT及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS実験を、以下の方法の1つを使用して行った。質量スペクタSpecta方法:質量スペクトルMSを、MicromassLCT質量分析計を使用して記録した。方法は100から1000の質量m/zを走査するポジティブエレクトロスプレーイオン化である。液体クロマトグラフィーをHewlettPackard1100シリーズバイナリポンプ及びデガッサ;固定相:PhenomenexSynergi2μHydro-RP20X4.0mmカラム、移動相:A=水中0.1ギ酸FA、B=アセトニトリル中0.1FAで行った。CTCAnalyticalPALシステムによる注入量5μL。流量は1mL/分であった。グラジエントは3分で10Bから90B、そして2分で90Bから100B。補助検出器は:HewlettPackard1100シリーズUV検出器、波長=220nm及びSedereSEDEX75蒸発光散乱ELS検出器温度=46°C、窒素圧=4barであった。300MHz1H核磁気共鳴スペクトルNMRを周囲温度でVarianMercury300MHz分光計を使用してASW5mmプローブを用いて記録した。NMRにおいて化学シフトδはテトラメチルシランに対するppmで表す。化学シフト値は内部標準としてテトラメチルシランTMSを参照した百万分率ppmで示す。以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は以下に示される意味を有するものとする:kgはキログラムを指し、gはグラムを指し、mgはミリグラムを指し、μgはマイクログラムを指し、molはモルを指し、mmolはミリモルを指し、Mはモル濃度を指し、mMはミリモル濃度を指し、μMはマイクロモル濃度を指し、Nは規定を指し、nMはナノモル濃度を指し、pMはピコモル濃度を指し、Lはリットルを指し、mL又はmlはミリリットルを指し、μLはマイクロリットルを指し、°Cは摂氏度を指し、mp又はm.p.は融点を指し、bp又はb.p.は沸点を指し、mmHgはミリメートル水銀での圧力を指し、cmはセンチメートルを指し、nmはナノメートルを指し、abs.は無水を指し、conc.は濃縮を指し、cはg/mLでの濃度を指し、rtは室温を指し、TLCは薄層クロマトグラフィーを指し、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを指し、i.p.は腹腔内を指し、i.v.は静脈内を指し、NMRは核磁気共鳴又は核磁気共鳴分析法を指し、s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線、dd=二重二重線;br=幅広、LC=液体クロマトグラフ、MS=質量スペクトルグラフ、ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量スペクトルグラフ、Rt=保持時間、M=分子イオン、PSI=ポンド/平方インチ、DMSO=ジメチルスルホキシド、CD3SOは重水素化ジメチルスルホキシドを指し、DMF=ジメチルホルムアミド、THFはテトラヒドロフラン、DCM=ジクロロメタン、HCl=塩酸、NMP=N-メチルピロリジノン、DEA=ジエチルアミン、SPA=シンチレーション近接アッセイ、ATTC=米国培養細胞系統保存機関AmericanTypeCultureCollection、MEM=基礎培地、CPM=カウント毎分、EtOAc=酢酸エチル、THF=テトラヒドロフラン、MeOH=メタノール、EtOH=エタノール、IPA=イソプロパノール、PBS=リン酸緩衝化食塩水、cAMP=3’-5-環状アデノシンリン酸、TMD=膜貫通ドメイン、IBMX=3-イソブチル-1-メチルキサンチン、cAMP=環状アデノシン一リン酸、pHは溶液の酸性又は塩基性の尺度を指し、PGD2はプロスタグランジンD2を指す。本発明はさらに例示されるが、以下の説明のための実施例及び中間体によって限定されない。化合物1についての反応スキーム工程12-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミン塩酸塩.3500mL水素添加容器に4-トリフルオロメトキシ-フェニル-アセトニトリル225.0g、124.28mmol、塩酸12N、25.89mL、310.70mmolのメチルアルコール200mL中の溶液、そして活性炭担持パラジウム5質量、13.00gを入れた。この容器をParr震盪装置に設置し、そして55PSIの水素下で終夜17時間室温にて水素添加した。触媒をセライトのパッドでろ過して除去し、そしてろ液を減圧濃縮した。固形残留物を酢酸エチル/ジクロロメタン300mL、1:1体積/体積に溶解し、そしてヘプタン200mLで激しく撹拌しながらゆっくりと希釈した。沈殿したアミン塩をろ過により集めて表題化合物3を得た25.50g、85。LC/MS:Rt=1.96分、MSm/z=206。工程26-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチル]-アミン5.2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミン塩酸塩324.50g、101.39mmol、4,6-ジクロロ-2-メトキシ-ピリミジン418.15g、101.39mmol及び炭酸水素ナトリウム21.29g、253.47mmolのエチルアルコール300mL中の懸濁液を90°Cで17時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水450mLで希釈し、そして1.5時間撹拌し続けた。形成した沈殿物をろ過し、そして風乾して表題化合物5を得た34.25g、97。LC/MS:Rt=3.37分、MSm/z=348。工程31-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸エチルエステル7.6-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチル]-アミン55.00g、14.38mmol、ピペリジン-3-イル-酢酸エチルエステル63.70g、21.57mmol及び炭酸カリウム5.96g、43.14mmolのN-メチルピロリドン65mL中の懸濁液を17時間140°Cで撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を激しく撹拌しながら水300mLで希釈し、これを1.5時間続けた。形成された沈殿物をろ過し、そして風乾して表題化合物6.50g、94を得た。LC/MS:Rt=3.07分、MSm/z=483、1HNMR[300MHz、CD32SO]δ7.35d、J=3.5Hz、2H、7.29d、J=3.5Hz、2H、6.72br、1H、5.29s、1H、4.07t、J=3.5Hz、2H、4.03m、2H、3.71s、3H、3.32br、2H、2,86t、J=3.5Hz、3H、2.68t、J=3.5Hz、1H、2.24q、J=3.5Hz、2H、1.85br、2H、1.62br、1H、1.38br、1H、1.18tt、J=3.5Hz、4H。工程41-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸1.方法A:1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸エチルエステル75.50g、11.40mmolのメチルアルコール50mL中の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物1.43g、34.20mmolの水5mL中の溶液を加え、そしてこの混合物を17時間室温で撹拌した。反応混合物を水350mLで希釈し、そして激しく撹拌しながら塩酸1.0Nを用いてpH5までゆっくりと酸性化し、これを1時間続けた。形成した沈殿物をろ過し、そして風乾し、表題化合物14.80g、93を得た。方法B:化合物712.8g、0.265mmolのTHF/H2O/MeOH/50NaOH30mL/30mL/30mL/3mL中の混合物を50°Cで2時間加熱した。LC/MSは反応が完了したことを示した。この反応混合物をRTまで冷却し、そしてこの温度で終夜撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を飽和NH4ClとEtOAcとの間で分配した。水層及び有機層の分離は非常にゆっくりと起こった。水層のpHが5と6との間に調整されるまで3MHClを加えた。水層のpHが適切な調整されたら二層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して白色泡状物質を得た。この泡状物質をEt2Oに溶解し、そしてジオキサン中4MHCl30mLを加えた。生じた混合物を真空で濃縮して粘着性固形物を得た。この粘着性固形物をEtOAcに懸濁させ、そしてこれは凝固して白色粉末を形成した。この粉末を吸引濾過により集め、風乾し、そして最終的に50°Cで終夜真空乾燥した。化合物1の収量は12.13g93であった。LC/MS:Rt=2.66分、MSm/z=455、1HNMR[300MHz、CD32SO]δ12.10s、1H、7.35d、J=3.5Hz、2H、7.29d、J=3.5Hz、2H、6.72br、1H、5.29s、1H、4.07m、J=3.5Hz、2H、3.71s、3H、3.32br、2H、2,86t、2H、2.68t、J=3.5Hz、1H、2.18q、J=3.5Hz、2H、1.85br、2H、1.62br、1H、1.38br、1H、1.18br、1H。キラル分離S-1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸1a.1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸14.00g、8.80mmolのキラルクロマトグラフィーによる鏡像体分割はChiralpakAD20μmカラム350x80mmを使用した。移動相は250ml/分でのヘプタン85、i-PrOH7.5、MeOH7.5、HCOOH0.01であった。UV検出器を265nmに設定した。このカラムからの第二のピークRt=11.2分が表題化合物1aであり、これを単離した1.75g>99ee。LC/MS:Rt=2.66分、MSm/z=455、1HNMR[300MHz、CD32SO]δ12.10br、1H、7.35d、J=3.5Hz、2H、7.29d、J=3.5Hz、2H、6.72br、1H、5.29s、1H、4.16-3.90m、2H、3.71s、3H、3.32br、2H、2,86t、2H、2.68t、J=3.5Hz、1H、2.18t、2H、1.85br、2H、1.62br、1H、1.38br、1H、1.18br、1H。hPRPIC50:75nMR-1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸.R鏡像異性体を第一のピークとしてキラルカラムから同様に単離したRt=5.3分。hPRPIC50:155nMS-1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸の結晶化非晶質S-1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸1a525mg、1.155mmolをアセトニトリル1mL中に懸濁させた。この生じた粘着性スラリーに水中20アセトニトリル3mLを加えた。生じた混濁混合物を冷蔵庫で2時間保存した。生じた白色懸濁液を周囲温度で2時間撹拌した。固形生成物をろ過により集め、水中20アセトニトリル数mLで洗浄し、次いで周囲温度で数分間風乾した。集めた生成物を周囲温度で自家真空housevacuum下で92時間乾燥した。収量:白色結晶性固体500mg理論量:525mg、95.2。mp111-114°C。hPRPIC50:73nMキラル製造ラセミピペリジン-3-イル-酢酸エチルエステルWO00/71519これは参照により本明細書に加入される19頁、実施例24に記載される手順にしたがう。Parr水素添加フラスコ2.25Lにエチル-3-ピリジルアセテート61.12g、370mmol、L-酒石酸56.97g、380mmol、酸化白金IVPt2O2.179g、9.60mmol及び無水エチルアルコール無水エタノール200プルーフ550mLを入れた。生じた混合物を約50psi約3.4barで震盪しながら室温にで水素消費が観察されなくなるまで約4~5時間水素添加したH2。水素ガスを除去した後、次いでこの混合物をCelite床を通してろ過して触媒を除去し、そしてメタノールMeOH約400mLですすいだ。ろ液を真空下でエバポレートして無色粘性油状物を得た。この粘性油状物をNaHCO3飽和溶液を用いて中和したガスの発生が観察された。この混合物を10NNaOHを用いて塩基性化しpH約11-12、そしてEtOAc4x200mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧真空下で濃縮して淡黄色油状物55.85g、88を得た。S-ピペリジン-3-イル-酢酸エチルエステル.D-マンデル酸錯体方法1WO98/54179、9-10頁に記載される手順に従って、撹拌子及び冷却器を備えた2リットル丸底フラスコに、ラセミピペリジン3-酢酸エチルエステル56.15g、0.33molを加え、そしてEtOAc1Lに溶解した。黄色のわずかに濁った溶液をほとんど沸騰しそうになるまで加熱した。--D-マンデル酸49.9g、0.33molのEtOAc200ml中の熱ほとんど沸騰しそうな溶液をピペリジン溶液中にデカンテーションしたデカンテーション手順によりマンデル酸溶液中のいくらかの黒色不溶性物質が除かれる。加熱及び撹拌源を除いた。生じた黄色溶液を室温まで終夜放冷させた。生じた結晶をろ別し、そして酢酸エチル約0.5Lで洗浄した。集めた結晶66.1g、湿質量を沸騰酢酸エチル1Lから再結晶した。この再結晶手順をさらに2回繰り返し、乾燥後に白色綿毛状結晶を得た39.65g、収率37。錯体のeeを、いくらかの錯体をEtOAcに懸濁させ、そして1.5MK2CO3溶液で洗浄することにより決定した。酢酸エチル層を少量の水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。eeをキラルHPLCRt=10.06分;CHIRALPAKAD-H、150mmx4.6mmID、5ミクロン;ヘプタン:エタノール:DEA;90:10:0.05、220nMで検出により決定した。方法2WO98/54179、9-10頁に記載される手順に従って、ラセミピペリジン-3-イル-酢酸エチルエステル67g、0.39molを温EtOAc1Lに溶解した。不溶性沈殿物をろ別した。--D-マンデル酸59.5g、0.39molを加温したろ液に加え、そして全ての固体が溶解するまで撹拌した。フラスコの壁を溶液が濁るまでガラス棒でこすった。数分内に白色沈殿物が形成した。次いでこの溶液を室温まで冷却した。次いで冷蔵庫で30分間さらに冷却した。固形物90g、湿質量を真空ろ過により集め、そしてこの固形物を冷EtOAcで洗浄した。キラル純度は約20:80であり、従ってこの白色固体を熱EtOAc800mLを使用してさらに2回再結晶した。溶液は固体を溶解させるために還流しそうになるまで加熱しなければならないことに注意。白色固体46g、73を集めて真空で数時間35~40°Cにて乾燥した。ピペリジン-3-S-イル-酢酸エチルエステル6aピペリジン-3-S-イル-酢酸エチルエステルD-マンデル酸錯体39.5g、0.122molをEtOAc200mLと飽和K2CO3溶液200mLとの間で分配した。これら2層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物20.15g、0.118mol、96回収収率を淡黄色油状物として得た。ピペリジン-3-S-イル-酢酸エチルエステル6aを次の工程ですぐに使用した。{1-[2-メトキシ-6-2-p-トリル-エチルアミノ-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-3-S-イル}-酢酸エチルエステル7a6-クロロ-2-メトキシ-ピリミジン-4-イル-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチル]-アミン53.65g、10.5mmol及びピペリジン-3-S-イル-酢酸エチルエステル6a4.34g、21.0mmolのトルエン25mL中混合物を110°Cに18時間加熱した。反応混合物をRTに冷却し、次いで真空で濃縮した。EtOAc約25mLを残留物に加え、そして不溶性白色固形物おそらくピペリジン-3-S-イル-酢酸エチルエステルのHCl塩をろ別した。ろ液を約10mLの体積まで濃縮し、そしてRTに1時間維持した。1時間後に結晶形成が観察され、そしてこの混合物を冷凍庫で終夜維持した。白色結晶を吸引濾過により集め、少量のEtOAcで洗浄し、そして風乾して表題化合物を得た3.56g、70。1HNMR300MHz、CDCl3δ7.26d、2H、7.16d、2H、5.17s、1H、4.13q、2H、3.85s、3H、3.56-3.49m、1H、2.97-2.91m、2H、2.70-2.78m、1H、2.18-2.33m、2H、2.02-2.08m、1H、1.86-1.92m、1H、1.51-1.72m、5H、1.23-1.27t、3H;LCRt3.20分MSm/z:[MH]=483。{1-[2-メトキシ-6-2-p-トリル-エチルアミノ-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-3-S-イル}-酢酸、塩酸塩1a化合物7a12.8g、0.265mmolのTHF/H2O/MeOH/50NaOH30mL/30mL/30mL/3mL中混合物を50°Cで2時間加熱した。LC/MSは反応が完了したことを示した。この反応混合物をRTまで冷却し、そしてこの温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を飽和NH4Cl溶液とEtOAcとの間で分配した。水層及び有機層の分離は非常にゆっくりと起こった。水層のpHが5と6との間に調整されるまで3MHCl加えた。水層のpHが適切に調整されたら二層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮して白色泡状物質を得た。この泡状物質をEt2Oに溶解し、そしてジオキサン中4MHCl30mLを加えた。生じた混合物を真空で濃縮し、粘着性固形物を得た。この粘着性固形物をEtOAcに懸濁し、そして凝固して白色粉末が形成した。この粉末を吸引濾過により集め、風乾し、そして最後に50°Cで終夜真空乾燥した。化合物1aの収量は12.13g93であった。1HNMR[300MHz、CD32SO]δ7.9b、1H、7.5d、2H、7.3d、2H、5.6s、1H、4.0-4.4m、2H、3.8s、3H、3.6b、2H、3.2m、2H、3.0m、1H、2.9m、2H、2.2-2.4m、2H、1.9-2.0m、2H、2.7m、1H、1.3=1.5m、1H.LCRt2.90分MSm/z:[MH]=455。CHN分析計算値/実測値C51.38/51.16;H5.34/5.44;N11.41/11.22;Cl7.22/7.26[α]D589nM=-11.8°C=0.425、DMSOChiralpakAD-H150mmx4.6mmヘプタン:エタノール:ギ酸;80:20:0.05;Rt=4.25分0.2RT=6.29分;99.8.ee=99.7.hPRPIC50:53nMS1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸,リン酸塩S-1-{2-メトキシ-6-[2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-エチルアミノ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-3-イル-酢酸10.35g、22.8mmolの2-プロパノール150mL中の懸濁液にリン酸Acros20144、水中85、MW=98.00、9.0mL、7.65g、78mmol、3.42当量を入れた。18.9°Cから23.2°Cの発熱が添加する間に観察された。生じた透明無色溶液を撹拌し、その後すぐに結晶化が起こった。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。固形生成物を集めてIPA/ジエチルエーテル100mL、次いでジエチルエーテル100mLで洗浄し、次いで40°Cで高真空下で3時間乾燥し、次いで周囲温度で自家真空で20時間乾燥した。収量:白色固体11.82g理論量:12.6g、93.8、mp204-205°C。LCRt2.95分MSm/z:[MH]=455.CHN分析計算値/実測値C45.66/45.96;H5.11/4.77;N10.14/10.15.hPRPIC50:73nM薬理試験ヒト多血小板血漿hPRPにおけるBW245C誘導cAMP蓄積に対する化合物のアンタゴニスト活性のHTRFcAMPアッセイによる評価アッセイの目的は、ヒトプロスタグランジンD2受容体DPDP1としても知られるにおける、血漿タンパク質の存在下での化合物のアンタゴニスト活性を評価することである。DPはGs-タンパク質共役受容体であり、その活性化はcAMP蓄積を誘導する。BW245CはDP選択的アゴニストである。従って、ヒト多血小板血漿hPRPにおけるBW245C誘導3-5-環状アデノシン一リン酸cAMP蓄積の阻害を測定することにより、このアッセイは、ヒトDP及び/又はIP受容体におけるアンタゴニスト化合物を同定又は確認することを可能にする。アッセイの原理はHTRF技術均一系時間分解蛍光に基づく。この方法は、細胞により産生された天然cAMPと色素d2で標識されたトレーサーcAMPとの間の競合イムノアッセイである。トレーサーはクリプテートで標識されたモノクローナル抗体抗cAMPにより可視化される。特異的シグナルすなわちエネルギー移動は標準又はサンプル中のcAMPの濃度に反比例する。このアッセイをCisbio製のcAMPHiRangeHTRFキットカタログ番号62AM6PEB、888-963-4567を使用して行った。ヒト多血小板血漿hPRPの調製:ヒト血液をsanofi-aventisの施設内の血液ドナーパネルから入手した。血液を血液バッグから50mL遠心分離チューブ中に穏やかに移し、そして223xg1000rpmで15分間止めることなく遠心分離した。上層PRPをゆっくりと吸引し、そして250mL遠心分離チューブに移した。PRPを使用前に細胞培養フードに約30間置いた。IBMXの調製:IBMXはホスホジエステラーゼPDE阻害剤であり、そしてcAMPの分解を防止するためにアッセイに含める。1MIBMXストックをDMSO中で調製した。次いで1MIBMXストック20μLをDMSO30μL中に加えて400mMIBMXDMSO溶液を得た。これをさらに0.9塩化ナトリウムで1:50希釈して8mMIBMX希釈標準溶液workingsolutionを得た。この溶液を使用前に60分間超音波処理した。BW245Cの調製:10mMBW245CストックをDMSO中で調製し、そしてアリコートを-80°Cで貯蔵した。アッセイの日に、10mMBW245CストックをDMSOで1対400希釈して25μM溶液とした。25μMBW245C溶液100μLを0.9塩化ナトリウム4900μL中に加えて500nM希釈標準溶液を作製した。化合物の希釈:10mM化合物DMSOストック溶液を96ウェルプレートにおいてDMSOで段階的に1:3希釈して10mMから0.00017mMの範囲に及ぶ11の異なる濃度を達成した。さらに0.9塩化ナトリウム溶液で1:20希釈を各濃度に対して行い、各化合物について500μMから0.0085μMの範囲に及ぶ11点希釈標準溶液を得た。ポジティブコントロール及びネガティブコントロールのために、DMSO化合物を含まないを0.9塩化ナトリウム溶液で1:20希釈した。cAMP標準、cAMP-d2及び抗cAMPクリプテートの調製全てアッセイキット中のもの:cAMP標準を、製造者の指示書にしたがって蒸留水で再構成した通常は水456μL。再構成されたcAMP標準を0.9塩化ナトリウム溶液で段階的に1:4希釈して11の異なる濃度を達成した。cAMP-d2を、蒸留水2mLを加えて次いで溶解緩衝液キット中のもの8mLでさらに希釈することにより再構成した。抗cAMPクリプテートを、蒸留水1.1mLを加え、次いで溶解緩衝液4.4mLでさらに希釈することにより再構成した。アッセイ手順:このアッセイにおいて、各化合物は二通りにして行った。最終アッセイ体積は各ウェルにおいて50μLであった。アッセイプレートにおいて、多血小板血漿PRP42μLを各ウェルに加えた。これに続いて各ウェルに8mMIBMX2.5μL最終濃度400μM及び様々な濃度の希釈された化合物3μLを加えた30,000nMから0.51nMの範囲の最終濃度、各化合物について11点。ポジティブコントロールウェル及びネガティブコントロールウェルにおいて、希釈されたDMSO溶液3μLを化合物の代わりに加えた。このプレートを穏やかに軽くたたき、そして37°Cで20分間インキュベートした。これに続いて500nMBW245C2.5μL最終濃度25nMを加え、又はネガティブコントロールウェルには希釈されたDMSO溶液2.5μLを加えた。アッセイプレートをさらに20分間室温で震盪することなくインキュベートした。cAMP標準のための別のプレートにおいて、PRP25μLを各ウェルに加えた。これに続いて各ウェルにおいて様々な濃度の希釈されたcAMP25μLを加えた2800nMから0.0027nMの範囲に及ぶ最終濃度、二通りで11点。cAMPを検出するために、cAMP-d225μL、次いで抗cAMPクリプテート25μLをアッセイプレート及びcAMP標準を含むプレートにおいて各ウェルに加えた。これらのプレートを室温で少なくとも1時間震盪することなくインキュベートしシグナルは少なくとも24時間安定だろう、その後適合するHTRFリーダー-LGLanalystADで読み取った。665nm及び620nmでの蛍光カウントを記録し、そして665nm/620nmの比を計算した。データ解析:cAMP標準曲線を非線形回帰を使用してカーブフィッティングGraphpadPrismバージョン4.03で作成したX軸:cAMP標準からのlog[cAMP]M;Y軸:LGLanalystからの比665nm/620nm10000。次いで各サンプルウェルからの個々の665nm/620nm10000データをGraphpadPrismバージョン4.03で標準曲線に対して計算して各ウェルにおけるcAMP濃度を計算した。ポジティブコントロールウェルにおけるcAMP濃度すなわち化合物含まないBW245Cのみを平均し、全ての他のウェルからの値を正規化するために使用した:BW245C誘導cAMP蓄積=個々のウェルにおけるcAMP濃度/ポジティブコントロールウェルにおける平均cAMP濃度100。各化合物についての濃度応答曲線を、非線形回帰を使用してカーブフィッティングGraphpadPrismバージョン4.03で作成した。Xは化合物濃度の対数であり;YはBW245C誘導cAMP蓄積である。非線形回帰-シグモイド用量応答可変勾配sigmoidaldose-responsewithvariableslopeについての等式は:Y=最小最大-最小/110∧LogEC50-X傾きHillSlopeである。"