"式Iの化合物:[式中、R1は、-CR2R3R4、からなる群より選ばれ;R2、R3、およびR4は、独立して、DまたはFから選ばれ;R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、H、D、F、またはメチル基から選ばれ;ただし、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうち1つ以下はメチル基である。]、および、その薬剤的に許容可能な塩または立体異性体。R1は次式である、請求項1に記載の化合物。R1は次式である、請求項1に記載の化合物。R2とR3は、両方ともDまたは両方ともFである、請求項3に記載の化合物。R5、R6、およびR7はそれぞれDまたはFである、請求項3に記載の化合物。R2、R3、R5、R6、R7はそれぞれDまたはHでよい、請求項3に記載の化合物。請求項3に記載の化合物であって、AR2、R3、R5、R6、R7はそれぞれDであり、前記化合物は式3-エチル-d5-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;BR2はHであり、R3、R5、R6、R7はそれぞれDであり、前記化合物は式3-エチル-d4-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;CR2、R3、R5、およびR6はそれぞれDであり、R7はHであり、前記化合物は式3-エチル-d4-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;DR2とR3はそれぞれHであり、R5、R6、R7はそれぞれDであり、前記化合物は式3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;ER2とR6はそれぞれHであり、R3、R5、およびR7はDであり、前記化合物は式3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;FR5とR6はそれぞれHであり、R2、R3、およびR7はDであり、前記化合物は式3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;GR5、R6、およびR7はそれぞれHであり、R2とR3はそれぞれDであり、前記化合物は式3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;HR2、R3、およびR5はそれぞれHであり、R6とR7はそれぞれDであり、前記化合物は式3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;IR2、R5、およびR6はそれぞれHであり、R3とR7はそれぞれDであり、前記化合物は式3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;JR2、R3、R5、およびR6はそれぞれHであり、R7はDであり、前記化合物は式3-エチル-d1-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;ならびにKR2、R5、R6、およびR7はそれぞれHであり、R3はDであり、前記化合物は式3-エチル-d1-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである;からなる群より選ばれる化合物。R2、R3、R5、R6、およびR7はそれぞれである、請求項3に記載の化合物。R1は次式である、請求項1に記載の化合物。R8、R9、およびR10のいずれか1つはメチル基である、請求項9に記載の化合物。R9はメチル基であり、R8とR10は両方ともHである、請求項10に記載の化合物。R1は-CR2R3R4である、請求項1に記載の化合物。R2、R3、およびR4はすべてDまたはすべてFである、請求項12に記載の化合物。R2、R3、およびR4はすべてDである、請求項12に記載の化合物。以下の構造を有する、式I、IA、IB、X、XA、もしくはXBの化合物、またはI、IA、IB、X、XA、もしくはXBの立体異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩。[式中、XはOまたはSであり;R1は、NH2またはメチルであり、任意で1~3個の重水素原子で置換されてもよく;あるいは、XがSのとき、R1はHになることもでき;R2は、H、F、置換または非置換C1-4アルキル基、OH、またはORであり、ここでRは置換または非置換C1-4アルキル基であり;R3はHであり;R4は、出現するごとにFであり;nは0、1、または2であり;ここで、nが0のとき、ピロリドン環は、任意で4位において置換または非置換C1-6アルキルで置換されてもよく;mは、1または2であり;pは、0、1、または2である。]XはOである、請求項15に記載の化合物。XはSである、請求項15に記載の化合物。R1はCH3またはCD3である、請求項15~17のいずれかに記載の化合物。R2はFである、請求項15~18のいずれかに記載の化合物。式Iで表される、請求項15~19のいずれかに記載の化合物。式IAで表される、請求項15~19のいずれかに記載の化合物。式IBで表される、請求項15~19のいずれかに記載の化合物。式IIで表される、請求項15~19のいずれかに記載の化合物。式IIAで表される、請求項15~19のいずれかに記載の化合物。式IIBで表される、請求項15~19のいずれかに記載の化合物。請求項15に記載の化合物であって、3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。請求項15に記載の化合物であって、3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、メチル-d3-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-d3-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。請求項15に記載の化合物であって、3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、メチル-d2-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-d2-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。請求項15に記載の化合物であって、3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、メチル-d1-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-d1-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールからなる群より選ばれる化合物。請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物および薬剤的に許容可能な担体を含む、薬剤的に許容可能な組成物。請求項1~30のいずれか一項に記載の化合物または組成物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む、方法。前記被験体は、初老期認知症、老年認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病に罹患している、請求項31に記載の方法。式Iの化合物またはその塩を提供するため、式IIの化合物またはその塩を、ギ酸エステル等価体で処理することを含む、方法。[式中、R1は、-CR2R3R4、からなる群より選ばれ;R2、R3、R4は、独立して、H、D、またはFから選ばれ;R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、H、D、F、またはメチル基から選ばれる。ただし、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうち1つ以下はメチル基である。]前記ギ酸エステル等価体は、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、酢酸ジエトキシメチル、またはギ酸エチルから選ばれる、請求項33に記載の方法。式IIIの化合物から塩基に安定なN-保護基を実質的に除去することにより、式IIの化合物を調製することをさらに含む、請求項33または34に記載の方法。[式中、各PGは独立して、塩基に安定なN-保護基である。]前記塩基に安定なN-保護基は、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項35に記載の方法。各PGはt-ブチルオキシカルボニルであり、該t-ブチルオキシカルボニルを実質的にすべて除去するのに十分な量の酸に、前記式IIIの化合物を露出することにより各PGを除去する、請求項35または36に記載の方法。前記酸はHClまたはトリフルオロ酢酸である、請求項37に記載の方法。塩基の存在下で式IIIの化合物を得るため、式IVの化合物を、アミドオキシムVIIIで処理することを含む、方法。[式中、Rはメチル基またはエチル基であり;R1は、-CR2R3R4、からなる群より選ばれ;R2、R3、R4は、独立して、H、D、またはFから選ばれ;R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、H、D、F、またはメチル基から選ばれ;ただし、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうち1つ以下はメチル基であり;各PGは独立して、塩基に安定なN-保護基である。]前記塩基は、NaH、KH、ナトリウムメトキシド、またはカリウムt-ブトキシドから選ばれる、請求項39に記載の方法。式Vの化合物またはその塩を、塩基に安定なN-保護基を該式Vの各アミノ基に結合する試薬で処理することにより、前記式IVの化合物を調製することをさらに含む、請求項39または40に記載の方法。[式V中、Rはメチル基またはエチル基である。]塩基に安定なN-保護基を結合するための前記試薬は、二炭酸ジ-t-ブチル、t-ブチルオキシクロロホルマート、ベンジルオキシクロロホルマート、クロロベンジルオキシクロロホルマートから選ばれる、請求項41に記載の方法。前記式IVの化合物の調製は塩基の存在下で行われる、請求項41または42に記載の方法。前記塩基は、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または第三級アミンである、請求項43に記載の方法。前記塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである、請求項44に記載の方法。前記塩基に安定なN-保護基は、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる、請求項39~45のいずれか一項に記載の方法。式VIの化合物からR1基を除去することにより、前記式IIIの化合物を調製することをさらに含む、請求項39に記載の方法。[式中、Rはメチル基またはエチル基であり、各R1は独立して、置換または非置換ベンジル基である。]式VIIの化合物を、塩基の存在下で置換または非置換ベンジルアミンで処理することにより、前記式VIの化合物を調製することをさらに含む、請求項47に記載の方法。[式中、Rはメチル基またはエチル基であり、各LGは独立して脱離基である。]各LGはブロモ基である、請求項48に記載の方法。式IXの化合物またはその塩。[式中、R1は、-CR2R3R4、からなる群より選ばれ;R2、R3、R4は、独立して、H、D、またはFから選ばれ;R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、H、D、F、またはメチル基から選ばれ;ただし、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうち1つ以下はメチル基であり;各R12は、独立して、-H、置換もしくは非置換ベンジル基、または塩基に安定なN-保護基である。]請求項1~30のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の認知および/または記憶を増強する方法。前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項51に記載の方法。被験体の認知障害を治療する方法であって、該方法は、請求項1~30のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含み、前記被験体が罹患する認知障害は、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群、またはアルツハイマー病からなる群より選ばれる、方法。前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項53に記載の方法。請求項1~30のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激する方法。前記ムスカリン受容体の刺激は緊張性刺激を含む、請求項55に記載の方法。前記被験体の脳内イノシトールリン酸レベルを、投与前のレベルに対して相対的に増加させる、請求項55または56に記載の方法。ムスカリンM1受容体を発現するニューロンにおいて前記イノシトールリン酸レベルを増加させる、請求項57に記載の方法。前記被験体はアルツハイマー病に罹患しているヒトである、請求項55~58のいずれかに記載の方法。精神病に罹患している被験体に対し、請求項1~30のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の治療有効量を投与することを含む、被験体の精神病を治療する方法。前記精神病は統合失調症に付随または起因する、請求項60に記載の方法。前記精神病はアルツハイマー病に付随または起因する、請求項60に記載の方法。被験体のAβレベルを減少させる方法であって、該減少を必要としている被験体に対し、請求項1~30のいずれかに記載の化合物または組成物の化合物の何らかの量を投与することを含む、方法。前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項63に記載の方法。ムスカリンM1受容体を発現するニューロンにおいて前記Aβレベルを減少させる、請求項64に記載の方法。コリン作動性活性の欠損を含む神経学的疾患を有する被験体を治療する方法であって、グリコーゲンシンテターゼ3β活性を阻害すること、プロテインキナーゼC活性を増加すること、イノシトールリン酸レベルを増加すること、sAPPαレベルを増加すること、Aβレベルを減少すること、およびM1ムスカリン受容体を発現するニューロン中のアポトーシスを阻害することからなる群より選ばれる、少なくとも1つの生物活性を該被験体に引き起こすため、請求項1~30のいずれかに記載の化合物または組成物の有効量を該被験体に投与することを含む、方法。前記被験体はアルツハイマー病に罹患している、請求項66に記載の方法。前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも1ヶ月間投与する、請求項51~67のいずれかに記載の方法。前記化合物または組成物を前記被験体に少なくとも1年間投与する、請求項51~67のいずれかに記載の方法。前記化合物または組成物を前記被験体に無期限に投与する、請求項51~67のいずれかに記載の方法。医薬組成物であって、該医薬組成物を必要としている被験体に投与するための医薬組成物であり、i該医薬組成物は、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な量の少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含み;ここで、前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも1つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれ、ii該医薬組成物は、前記少なくとも1つのコリン作動性副作用を前記被験体に最大でも軽度に引き起こすのに十分な量の、少なくとも1つのムスカリンアンタゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態を含む、医薬組成物。前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、MCD-386、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項1~29に記載の化合物である、請求項71に記載の医薬組成物。前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストはMCD-386である、請求項71に記載の医薬組成物。前記組成物中の前記MCD-386の量は、少なくとも25~30ng/ml、少なくとも30~35ng/ml、少なくとも40~45ng/ml、および少なくとも45~50ng/mlからなる群から選ばれる範囲内の、ヒト被験体中の血清濃度または血漿濃度を生成するのに十分である、請求項73に記載の医薬組成物。前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、請求項1~14のいずれかに記載の化合物である、請求項72に記載の医薬組成物。前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、請求項15~29のいずれかに記載の化合物である、請求項72に記載の医薬組成物。請求項75または76のいずれかに記載の医薬組成物であって、前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な血清または血漿の最小Cmaxを達成し、前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストの量は、前記被験体に少なくとも1つの中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分な量であり、該コリン作動性副作用は、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、医薬組成物。前記少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストは、N-メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、N-メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項71~77のいずれかに記載の医薬組成物。前記コリン作動性副作用は発汗、唾液分泌過多、潮紅、下痢からなる群より選ばれる、請求項71~78のいずれかに記載の医薬組成物。前記M1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記M1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含み、かつ、前記ムスカリンアンタゴニストの薬剤的に許容可能な形態は、前記ムスカリンアンタゴニストの塩、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、または多型を含む、請求項71~79のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、ゲル、固体、カプセル剤、多粒子multi-particulate、経皮貼付剤、イオントフォレーシス装置、浸透圧装置、静脈内投与に適合する製剤、点滴により投与する液体製剤、または注入ポンプからなる群より選ばれる剤形で提供される、請求項71~80のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記剤形はイオントフォレーシス装置を含む、請求項81に記載の医薬組成物。請求項71~82のいずれかに記載に医薬組成物であって、前記組成物または剤形が、前記被験体の認知増強効果を達成するのに十分な、前記少なくとも1つの選択的M1またはM1/M4ムスカリンアゴニストの血漿濃度または血清濃度を、15、30、45、60、90、および120から選ばれる時間枠単位:分内に提供し、かつ前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、前記被験体の少なくとも1つの少なくとも中程度のコリン作動性副作用を引き起こすのに十分である、医薬組成物。前記少なくとも1つの選択的M1またはM1/M4ムスカリンアゴニストおよび前記少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストは、遅延放出性の剤形をなしている、請求項71~83のいずれかに記載の医薬組成物。前記認知増強効果は、場所の記憶の改善;人々の記憶の改善;情報記憶の改善;事実の記憶の改善;道具の操作方法および使用方法の記憶の改善;情報分析能力の改善;推定または判断する能力の改善;結論をまとめる能力の改善;戦略的に思考する能力の改善;計画し意思決定する能力の改善;計画および決定を実行する能力の改善;日常生活の活動を遂行する能力の改善;雇用される能力の改善;効果的な記憶および認知に関与するニューロン機構の活動ムスカリン機能を含むの増強;記憶および認知機能の損失をもたらす病理機構の低減;認知および記憶機能の損失をもたらすニューロンまたはニューロン活動の損失の低減;ADAS-Cog、MMSE等の神経心理検査のスコア向上;ADCS-ADL等の日常生活活動の臨床的評価のスコア向上;被験体内のα-セクレターゼ活性の増加;被験体内のAβ生成の減少;被験体内のsAPPα生成の増加;および被験体内のタウ病理および/またはアポトーシスの減少からなる群より選ばれる、請求項71~84のいずれかに記載の医薬組成物。認知障害を有する被験体を治療する方法であって、該方法は、前記被験体に少なくとも1つのムスカリンアゴニストを投与することを含み;ここで、前記少なくとも1つのムスカリンアゴニストはM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストであり、M1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストの量は、ムスカリンアンタゴニストが存在しない場合に、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる少なくとも1つの中程度のコリン作動性副作用を、前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量であり、かつ該方法は、前記被験体に少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストを投与することを含み;ここで、前記少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストの量は、該アンタゴニストが前記血流中に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、最大でも軽度または中程度のみのコリン作動性副作用を前記被験体に経験させるのに十分な濃度を前記被験体の血流内に達成する量である、方法。前記アンタゴニストが前記血流に存在する時間の少なくとも一部の時間中に、前記被験体が最大でも軽度のみのコリン作動性副作用を経験する、請求項86に記載の方法。前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、MCD-386、オキサジアゾール、チアジアゾール、または請求項1~29のいずれかに記載の化合物である、請求項86~87のいずれか一項に記載の方法。前記少なくとも1つのM1/M4選択的ムスカリンアゴニストはMCD-386である、請求項88に記載の方法。前記少なくとも1つのM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、請求項1~14のいずれかに記載の化合物である、請求項88に記載の方法。前記少なくとも1つのM1/M4選択的ムスカリンアゴニストは、請求項15~29に記載の化合物である、請求項88に記載の方法。前記少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストは、N-メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、N-メチルスコポラミン塩酸塩、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項86~91のいずれかに記載の方法。前記少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストは、前記少なくとも1つのM1またはM1/M4選択的ムスカリンアゴニストと同時に、または実質的に同時に投与される、請求項86~9I.定義本開示で使用される次の用語は次のように定義される。受容体サブタイプ選択性アゴニストは他の受容体よりも1個以上のムスカリン作動性M1、M2、M3、M4、又は、M5受容体サブタイプで効力がある、又は、有効な完全アゴニスト、又は、部分アゴニストである。したがって、M1選択性アゴニスト、又は、M1/M4選択性アゴニストはその他の受容体サブタイプよりもそれぞれM1受容体サブタイプで、又は、M1受容体サブタイプとM4受容体サブタイプで効力がある、又は、有効である。徐放性放出及び制御放出は、本開示において互換性を持って使用され、そして、それらは、本開示の目的のために、同じ用量の薬品が実質的に即時の放出をもたらす製剤で同じ投与経路によって与えられるときに観察されるであろう範囲よりも長い望ましい治療上の範囲で血中例えば、血漿、又は、血清濃度が維持される速度で剤形から本明細書に記載される組成物が放出することと定義される。異なる投与経路と投与手段では異なる時間枠が適切であることは明らかであろう。ある実施形態において、放出の延長が観察される期間は約1時間または約2時間である。別の実施形態において、放出の延長が観察される期間は約3時間、約4時間、約5時間、又は、約6時間である。さらに別の実施形態において、放出の延長が観察される期間は約8、10、12、16、20、又は、24時間である。本明細書に記載される組成物を投与する物理的手段が、例えば、イオントフォレーシス貼付剤、又は、計量された用量を供給する器具を介して使用される場合、徐放性放出、又は、制御放出は、使用される器具と投与される薬品が供給されてその器具が補充される、及び/又は、置換される能力に応じて、数時間から一日一回、又は、数日のオーダーでより長く、又は、数週間から数か月へと延長されうる。パルス放出という用語は、徐放性放出、又は、制御放出をもたらすように作用する、剤形からの薬剤例えば、本明細書に記載される組成物のいずれかの連続放出を意味する。本明細書に記載される組成物と剤形の具体例はパルス放出を提供しうる。即放は比較的短時間での本明細書に記載される組成物の剤形からの放出を意味する。そのような即放性製剤では、賦形剤の用途は、摂取時に急速に崩壊し、薬品の放出に際してほとんど、又は、まったく制限がない、錠剤のように安定していて機械的に堅固な剤形に前記薬品をまとめることである。前記剤形は一般には化合物の放出を遅滞させることを意図した賦形剤を含まないであろう。急速に崩壊する即放性剤形をとる高可溶性化合物は胃の中で分泌液と接触するとわずか数秒から数分の間に化合物を放出することができるが、その他の化合物/製剤ではより長い時間例えば、60分までがかかる可能性がある。認知の増強又は認知増強という用語は、改善された場所についての記憶、改善された人々についての記憶、改善された情報についての記憶、改善された事実についての記憶、改善された道具の操作法、及び、使用法についての記憶、改善された情報を解析する能力、改善された演繹する、又は、推論する能力、改善された結論を統合する能力、改善された戦略を考える能力、改善された計画を立て、そして、決定をする能力、改善された計画と決定を執行する能力、改善された日常生活活動を行う能力、改善された雇用される能力、効果的な記憶と認知を担当するムスカリン性機能を含む神経メカニズムの増強された活性、記憶と認知機能の欠質に至る病原的メカニズムの低下、記憶と認知機能の欠質に至るニューロン、又は、神経活動の減少の低下、ADAS-Cog、又は、MMSEなどの神経心理学的テストのスコアの改善、ADCS-ADLのような日常生活動作の臨床評価でのスコアの改善、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象例えば、アルツハイマー病を持つヒトと比較して増加したαセクレターゼ活性、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象と比較して減少したβアミロイド産生、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象と比較して増加した可溶性アミロイド前駆タンパク質αsAPPα産生、及び/又は、本明細書に記載されるムスカリンアゴニストを投与されていない同様な境遇にある対象と比較して減少したタウ病理及び/又はアポトーシス、並びに、その他の効果からなる群より選択される対象の一つ以上の特質の増強を意味する。疾患修飾効果、又は、作用は対象の疾患過程の抑制、改善、反転、改善、若しくは、その他の変化を意味し、又は、疾患の根底にある病態生理学、若しくは、神経生物学への影響を意味する。これは以下を含む。認知に関する、及び、機能的な測定手段で測定され、これらの結果が根底にある疾患過程への効果に関連するとき、疾患の進行を停止させること、又は、遅らせることニューロンの死を停止させること、若しくは、遅らせること、又は、神経機能障害を遅らせることの停止させることβアミロイドのオリゴマー、若しくは、ダイマーの斑、小繊維、若しくは、集合体の減少、又は、脳、若しくは、脳脊髄液中のβアミロイド濃度、又は、脳におけるβアミロイド生産率の減少ニューロンのアポトーシス、又は、プログラム細胞死の減少神経原繊維変化の産生の減少タウタンパク質濃度、又は、タウタンパク質のリン酸化の減少失われたコリン作動性神経機能の部分的な、又は、完全な回復コリン作動性神経機能の薬理学的制御の賦課コリン作動性機能のその他の神経伝達物質に対する不均衡の是正Mini-MentalScore若しくはADAS-COG、NTBのような認知機能の標準的な尺度の悪化の停止若しくは悪化速度の減少、若しくは、認知、及び/若しくは、記憶の標準的な尺度の改善で証明されるように、又は、ADL、IADL、ADCS-ADL若しくはDADのような日常生活動作の標準的なテストにおける悪化の停止若しくは悪化速度の減少、若しくは、ADRQL若しくはQOL-ADを用いる生活の質クオリティオブライフの評価、若しくは、CIBIC-plus若しくはADCS-CGICのような包括的な評価、若しくは、CDRのような総合的な臨床状態のテストの評価における変化により証明されるように、そのような疾患修飾作用は、患者の認知機能、及び/又は、記憶のような認められた主要エンドポイント、又は、副次エンドポイント、又は、同等主要エンドポイントの数年間の、2年間の、18か月の、又は、12か月の安定化によって明白となりうる。本明細書に記載されるこれらの、及び、そのほかの任意の疾患修飾活性も、適切なパラメーターを比較することにより確定されうる。それは、無作為であり、盲検的であり、偽薬で制御された臨床試験での患者のグループと病気に冒されていない個体のグループでの斜面分析、若しくは、時間事象分析を含みうる。治験の薬品は実対照薬と比較されることができる。最初、偽薬で制御され、次に、有効性比較計画に進み、患者への偽薬が検査品目へ切り替えられるハイブリッド治験計画が用いられることができ、又は、検査品目、偽薬、及び、実対照薬を比較する3群試験が用いられることができる。疾患修飾活性は、用量分析MRI、又は、用量分析コンピュータX線体軸断層撮影法CATのような画像化技術によって証明される、脳の収縮速度の停止、又は、減少用量分析MRI、又は、用量分析コンピュータX線体軸断層撮影法CATのような画像化技術によって証明される、海馬、嗅内複合体、又は、海馬傍回皮質のようなアルツハイマー病によって影響を受けると知られている脳の鍵となる部分の収縮、又は、委縮速度の停止、又は、減少グルコース吸収のような代謝マーカー、又は、フルオロデオキシグルコースFDG画像撮影法、又は、機能性MRI、ポジトロン放出断層撮影法PET、又は、その他の適切な代謝トレーサーを用いる画像撮影法を用いる脳機能の検査において悪化速度を停止、又は、減少ピッツバーグ化合物のような適切なβアミロイドトレーサーを用いて測定される、脳におけるアミロイド斑、若しくは、βアミロイドを含む沈着物の量の減少、又は、蓄積率の安定化、若しくは、減少腰椎穿刺、若しくは、その他のCSFにアクセスする方法により測定される、血漿、若しくは、血清における、又は、脳脊髄液CSFにおけるβアミロイド濃度の減少、又は、適切な放射性同位体パルスチェイス実験を用いるCSFにおけるβアミロイドの代謝回転速度の減少CSFにおけるタウタンパク質、若しくは、リン酸化タウタンパク質の濃度の減少、又は、CSFにおけるタウタンパク質、若しくは、リン酸化タウタンパク質のβアミロイド、若しくは、その他の比較マーカー物質に対する割合の変化体のどの部分でも、アルツハイマー病で適切と確認されてきた診断マーカー物質、病期診断マーカー物質、モニタリングマーカー物質、又は、その他のマーカー物質の変化のような、核磁気共鳴画像法MRIエンドポイント、若しくは、放出断層撮影エンドポイント、若しくは、その他の画像撮影エンドポイントによって、又は、十分に的確で有効なバイオマーカーエンドポイントによって証明されうる。疾患修飾活性は、次にあげる項目のいずれかの発生の減少のような成果に対する薬効によって、又は、疾患母集団平均に相対的で、病期、若しくは、その他の人口統計学的要因に応じて調整される、次にあげる診断後の経過時間の増加によって証明されうる。標準的方法によって測定された疾病後期へ進行するまでの時間自立的生活をおくる能力の欠如にいたるまでの時間寝たきりになるまでの時間BEHAVE-AD、若しくは、BRSDのような尺度を用いて測定される、激越、言葉の噴出、若しくは、攻撃、精神異常のような行動障害、又は、アルツハイマー病の後期に特徴的なその他の疾患を示すことになるまでの時間嚥下することができるといった肉体的機能の喪失までの時間肺炎、若しくは、アルツハイマー病のその他の合併症にかかるまでの時間、又は、そのような合併症の発生数が減少する、若しくは、そのような合併症の重症度が減少するまでの時間疾患修飾活性はまた、診断後の病期、若しくは、その他の人口統計学的因子に応じて調製される、生存時間、若しくは、死ぬまでの時間が該疾患の平均を超えて増加することによって証明されうる。疾患修飾活性は、無作為遅延開始、及び、無作為休薬のような治験計画をもちいて証明されうる。疾患修飾活性はまた、年齢、性別でマッチしており同様の余病を有するグループを含む、病気に冒されていない人、若しくは、病気に冒されていない人のグループに治療をほどこす平均コストに比較して、処置を受ける患者、若しくは、患者のグループに治療をほどこすコストが減少することのような医薬経済学的成果によって証明されうる。上述したように、認知増強を達成するために治療すること又は認知増強を達成するための治療はしたがって、本明細書に記載される認知増強効果を達成するために十分な量と期間、化合物、及び、組成物を投与することを意味することができる。そのような治療は、したがって、全部または一部において、疾患、若しくは、疾病に関連する症状の緩和、又は、それらの症状のさらなる進行、若しくは、悪化を遅らせること、抑制すること、若しくは、停止すること、又は、前記の疾患、若しくは、疾病の発生の可能性がある対象における前記疾患、若しくは、疾病の防止、若しくは、予防、又は、典型的にはヒトの対象の疾病状態そのものの実際の改善を達成することができる。例えば、アルツハイマー病のような認知障害の治療という背景で、成功した治療には、臨床的有益性、ADAS-COGのようなよく確立した使用を用いる認知、若しくは、記憶の安定、若しくは、改善のような症状の緩和、又は、前駆体であるアミロイドβタンパク質前駆体APPからの42アミノ酸βアミロイドペプチドの産生の減少、タウタンパク質のリン酸化の減少、ニューロン細胞死の安定化、減少、若しくは、停止によって測定される病期の進行を遅らせること、若しくは、停止させること、又は、生存率の上昇が含まれうる。治療することという用語にはまた、先に定義した疾患修飾効果を達成するのに十分な量と期間、本明細書に記載される化合物、及び、組成物を投与することが含まれうる。本明細書で使用されるように、治療上有効量は、先に定義した治療することの望ましい目標を達成する量の化合物、又は、組成物を意味する。例えば、治療上有効量は、全部または一部において、疾患、若しくは、疾病に関連する症状を緩和することができ、又は、それらの症状の進行、若しくは、悪化を遅らせること、若しくは、停止させることができ、又は、前記の疾患、若しくは、疾病の発生の可能性がある対象における前記疾患、若しくは、疾病の防止、若しくは、予防を提供することができ、又は、そのような疾病、若しくは、疾患を有する対象において、疾患修飾効果を達成することができる。そのような量は下記に例示される。本明細書に記載される化合物、又は、組成物の投与から利益を得ることができるいずれの動物も対象である。ある実施形態において、前記対象は哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、例えば、ラット、若しくは、マウスのようなげっ歯類である。典型的には、前記哺乳類はヒトである。一般に、水素、若しくは、Hのようなある元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を含むことになっている。例えば、あるR基が水素、若しくは、Hを含むよう定義されるとき、それは重水素、若しくは、三重水素を含む。三重水素、C14、P32、及び、S35のような放射性同位体を含む化合物はしたがって本開示の範囲内である。そのような標識を本開示の化合物に挿入する方法は、本開示に基づき、当業者には容易に明白となる。アルキル基は、本明細書で示される炭素数を持つ直鎖アルキル基、及び、分枝アルキル基を含む。ある実施形態において、アルキル基は1個から12個の炭素原子を有し、1個から10個の炭素原子を有し、又は、ある実施形態において、1個から8個の、1個から6個の、又は、1個、2個、3個、若しくは、4個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、及び、n-オクチル基のような基が含まれる。分枝アルキル基の例には、これらに限定されないが、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、及び、2,2-ジメチルプロピル基が含まれる。代表的な置換アルキル基は、先に挙げたような置換基で一度以上置換されることができ、これらに限定されないが、ハロアルキル基例えば、トリフルオロメチル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、アミノアルキル基、カルボキシアルキル基などを含む。一般に、置換されたは、それに含まれる水素との一つ以上の結合が非水素原子、若しくは、非炭素原子によって置換されている有機基に当てはまる。置換基はまた、炭素原子、若しくは、水素原子との1つ以上の結合が、二重結合、及び、三重結合を含むヘテロ原子との1つ以上の結合によって置換される基を含む。したがって、置換基は、別に指定がなければ、1個以上の置換基で置換される。ある実施形態において、置換基は1個、2個、3個、4個、5個、又は、6個の置換基で置換される。置換基の例には、ハロゲン類すなわち、フッ素、塩素、臭素、及び、ヨウ素、ヒドロキシ類、アルコキシ基、アルケノキシ基、アリルオキシ基、アラルキロキシ基、ヘテロシクリロキシ基、及び、ヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル類オキソ、カルボキシル類、エステル類、ウレタン類、オキシム類、ヒドロキシルアミン類、アルコキシアミン類、アラルコキシアミン類、チオール類、スルフィド類、スルフオキシド類、スルホン類、スルホニル類、スルホンアミド類、アミン類、N-オキシド類、ヒドラジン類、ヒドラジド類、ヒドラゾン類、アジド類、アミド類、ウレア類、アミジン類、グアニジン類、エナミン類、イミド類、イソシアネート類、イソチオシアネート類、シアネート類、チオシアネート類、イミン類、ニトロ基、ニトリル類すなわち、CNなどを含む。置換されたはまた、多数の置換、例えば、ジアルキル基やジアリル基などのような2置換基を含む。脱離基という用語は化学反応の間に別の原子、又は、原子団例えば、アミン、チオール、カルバニオンなどの求核剤によって置換されうる原子、又は、原子団を意味する。脱離基の例は本分野において周知であり、これらに限定されないが、ハロゲン基例えば、ヨウ素、臭素、フッ素、塩素、スルホン酸基例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、置換アルキルスルホン酸基例えば、ハロアルキルスルホネート、炭素数6のアリルオキシ基、若しくは、炭素数6の置換アリルオキシ基、アシルオキシ基などを含む。ヒドロキシル基、アミン基、及び、カルボキシ基について保護されているという用語は、保護基によって好ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を意味する。ヒドロキシ基保護基、アミノ基保護基、カルボキシ基保護基のような保護基は当業者に公知であり、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneTWWutsPGMJohnWileySonsNewYorkNYに記載された方法のような周知の方法を用いて付加され、又は、除去されうる。保護されたヒドロキシル基には、これらに限定されないがが。t-ブチルジメチル-クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような試薬とのヒドロキシル基の反応によって得られるようなシリルエーテル類、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t-ブトキシメチルエーテル、2-メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル類、1-エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルのような置換メチルエーテル類、及び、置換エチルエーテル類、これらに限定されないが、ベンゾイルエステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、及び、トリフルオロ酢酸エステルのようなエステル類が含まれる。アミノ基は、置換アミド類、若しくは、非置換アミド類、スルホンアミド類、カルバミン酸エステルなど、並びに、シリルアミン類、アルキルアミン類、アルケニルアミン類、及び、アラルキルアミン類として保護されうる。アミノ基の保護基N-保護基としても知られるはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、t-ブチルアセチル基、フェニルアセチル基、フタリル基、o-ニトロフェノキシアセチル基、a-クロロブチリル基、ベンゾイル基、4-クロロベンゾイル基、4-ブロモベンゾイル基、4-ニトロベンゾイル基などのアシル基、ベンゼンスルホニル基、4-ニトロベンゼンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基などのようなスフホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-クロロベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-ブロモベンジルオキシカルボニル基、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシベンジルオキシカルボニル基、2-ニトロ4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、1-p-ビフェニリル-1-メチルエトキシカルボニル基、α、α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、2,2,2,-トリクロロエトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、4-ニトロフェノキシカルボニル基、フルオレニル-9-メトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、フェニルチオカルボニル基などのカルバミン酸エステル形成基、ベンジル基、トリフェニルメチル基トリチル基、p-メトキシフェニルジフェニルメチル基、ベンジルオキシメチル基などのアルキル基、トリメチルシリル基などのシリル基を含む。塩基安定N-保護基は、塩基によって実質的に取り除かれない、並びに、塩基と実質的に反応しない、若しくは、塩基の存在下で起こる合成反応を実質的に妨げないアミノ基の保護基である。典型的な塩基安定N-保護基は、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ピバロイル基、t-ブチルアセチル基、フェニルスルホニル基、ベンジル基、t-ブチルオキシカルボニル基Boc、ベンジルオキシカルボニル基Cbz、トリチル基、及び、p-メトキシフェニルジフェニルメチル基Mmtを含む。本明細書において使用される適切なN-保護基は、トリフェニルメチル基を含み、1個以上の炭素数1から6のアルコキシ基で置換されたトリフェニルメチル基でもよい。ある実施形態において、トリフェニルメチル基は1個、2個、又は、3個のメトキシ基、例えば、Mmt、4,4’-ジメトキシトリチル基、及び、4,4’,4’’-トリメトキシトリチル基で置換される。アミン基について保護されているという用語は、保護基によって好ましくない反応から保護されるアミン類の形態を意味する。保護基は当業者に公知であり、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisGreeneTWWutsPGMJohnWileySonsNewYorkNYに記載された方法のような周知の方法を用いて付加され、又は、除去されうる。本明細書において使用されるように、塩基という用語は、それと反応すると別の化合物を脱プロトン化する化合物を意味する。本開示にしたがう使用に適した塩基は、これらに限定されないが、例えば、第三級アミン類、並びに、塩基性アルカリ金属塩類、及び、塩基性アルカリ金属水素化物類を含む。ある実施形態において、第三級アミン類は、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、及び、ジイソプロピルエチルアミンを含む。ある実施形態において、塩基性アルカリ金属水素化物類、及び、塩基性アルカリ金属塩類は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、これらに限定されないが、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、ナトリウムi-プロポキシド、カリウムi-プロポキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなど、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどを含む。本明細書において使用されるように、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はアセチルコリンエステラーゼ酵素のアセチルコリンをその構成物である酢酸とコリンに加水分解する活性を阻害する任意の化合物又は、その医薬的に許容される塩である。II.化合物本明細書で開示する組成物および方法に使用できる化合物は、ムスカリン受容体を刺激する。このような化合物には、環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。この環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールには、3位と5位で置換されたオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。このような3,5-置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールには、アザ環式化合物azacyclesで置換されたオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。A.ピリミジニル置換オキサジアゾールおよびチアジアゾール本開示の実施形態は、式Iの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および立体異性体を提供する。[式中、R1は、-CR2R3R4、からなる群より選ばれ;R2、R3、R4は、独立して、DまたはFから選ばれ;R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、H、D、F、またはメチル基から選ばれる。ただし、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうち1つ以下はメチル基である。]式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R1は次式である。式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R1は-CR2R3R4である。いくつかの実施形態では、I、R2、R3、およびR4はすべてD、またはすべてFである。他のいくつかの実施形態では、R2、R3、およびR4はすべてDである。式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R1は次式である。このような化合物において、R2、R3、R5、R6、R7はそれぞれ、DまたはHであってよく、例えば、R2、R3、R5、R6、R7はそれぞれ、D3-エチル-d5-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2はHで、R3、R5、R6、およびR7はそれぞれD3-エチル-d4-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R3、R5、およびR6はそれぞれDで、R7はH3-エチル-d4-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2とR3はそれぞれHで、R5、R6、R7はそれぞれD3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2とR6はそれぞれHで、R3、R5、およびR7はD3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R5とR6はそれぞれHで、R2、R3、およびR7はD3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R5、R6、およびR7はそれぞれHで、R2とR3はそれぞれD3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R3、およびR5はそれぞれHで、R6とR7はそれぞれD3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R5、およびR6はそれぞれHで、R3とR7はそれぞれD3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R3、R5、およびR6はそれぞれHで、R7はD3-エチル-d1-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R5、R6、およびR7はそれぞれHで、R3はD3-エチル-d1-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、等の場合がある。式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R2とR3は、両方ともDまたは両方ともFである。他のいくつかの実施形態では、R2とR3は両方ともDである。式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R5、R6、およびR7はそれぞれDまたはFである。他のいくつかの実施形態では、R5、R6、およびR7はそれぞれDである。いくつかの実施形態では、R2、R3、R5、R6、およびR7はそれぞれDである。式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R1は次式である。式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R8、R9、およびR10のいずれか1つはメチル基である。他のいくつかの実施形態では、R9はメチル基であり、R8とR10は両方ともHである。R9とR10のいずれか一方がメチル基の場合、シス、トランス両方の幾何学的配置が可能であると理解される。上記化合物のすべてにおいて、酸素原子を硫黄と置き換えてチオジアゾールを形成してよい。B.ピリミジニル置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールの代表的生成方法本明細書に記述する実施形態は、ムスカリン受容体を刺激するのに有用な、ゆえに認知と記憶に影響する状態アルツハイマー病等を治療するのに有用な、オキサジアゾール化合物の合成方法も提供する。本開示の一態様によれば、実施形態には、式Iの化合物ならびにその薬剤的に許容可能な塩および立体異性体を合成する方法が含まれる。[式中、R1は、-CR2R3R4、からなる群より選ばれ;R2、R3、R4は、独立して、H、D、またはFから選ばれ;R5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、H、D、F、またはメチル基から選ばれる。ただし、R4、R5、R6、R7、R8、R9、およびR10のうち1つ以下はメチル基である。]式Iの化合物のいくつかの実施形態では、R1は次式である。このような化合物において、R2、R3、R5、R6、R7はそれぞれ、DまたはHであってよく、例えば、R2、R3、R5、R6、R7はそれぞれ、D3-エチル-d5-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2はHで、R3、R5、R6、R7はそれぞれD3-エチル-d4-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R3、R5、およびR6はそれぞれDで、R7はH3-エチル-d4-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2とR3はそれぞれHで、R5、R6、R7はそれぞれD3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2とR6はそれぞれHで、R3、R5、およびR7はD3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R5とR6はそれぞれHで、R2、R3、およびR7はD3-エチル-d3-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R5、R6、およびR7はそれぞれHで、R2とR3はそれぞれD3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R3、およびR5はそれぞれHで、R6とR7はそれぞれD3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R5、およびR6はそれぞれHで、R3とR7はそれぞれD3-エチル-d2-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R3、R5、およびR6はそれぞれHで、R7はD3-エチル-d1-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、R2、R5、R6、およびR7はそれぞれHで、R3はD3-エチル-d1-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである、等の場合がある。実施形態の一態様では、式Iの化合物、例えば3-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールを合成する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、式IIの化合物またはその塩をギ酸エステル等価体formateesterequivalentで処理して、式Iの化合物またはその塩を提供することを含む。ギ酸エステル等価体は、当該技術分野においてよく知られており、その場でギ酸エステルまたはギ酸を提供するか、あるいは反応してギ酸エステルと同一の生成物を与える化合物である。よって、ギ酸エステル等価体の例には、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル等のオルトギ酸トリアルキルや、酢酸ジエトキシメチル、ハロメチルアルキルエーテル、ハロメチルアリルエーテル、またはこれらの混合物が含まれる。一実施形態では、ギ酸エステル等価体は、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、または酢酸ジエトキシメチルから選ばれる。例示的な一実施形態では、ギ酸エステル等価体はオルトギ酸トリエチルである。式IIの化合物とギ酸エステル等価体の反応には、種々の好適な溶媒が使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類が含まれるが、これらに限定されない。例示的実施形態では、溶媒としてエタノールを使用する。いくつかの実施形態では、室温で、式Iの化合物のエタノール溶液にギ酸エステル等価体を加えてよい。他のいくつかの実施形態では、混合物を加熱して環流させ、反応が実質的に完了するまでの適切な時間、環流させてよい。実質的にとは、全部、またはほぼ全部を意味する。いくつかの実施形態では、式IIの化合物は、式IIIの化合物から調製できる。よって、一実施形態では、当該方法は、塩基に安定なN-保護基base-stableN-protectinggroupを式IIIの化合物から除去することにより式IIの化合物を調製することを含む。[式中、各PGは独立して、塩基に安定なN-保護基であり、R1は本明細書に定義の通りである。]当業者であれば、塩基に安定な種々のN-保護基が使用できることを理解するであろう。いくつかの実施形態では、塩基に安定なN-保護基は、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはクロロベンジルオキシカルボニルから選ばれる。例示的実施形態では、塩基に安定なN-保護基はt-ブチルオキシカルボニルである。塩基に安定なN-保護基PGは、当該技術分野において公知となっている手法で除去してよい。いくつかの実施形態では、PGがt-ブチルオキシカルボニルの場合、t-ブチルオキシカルボニル基を実質的にすべて除去するのに十分な量の酸に式IIIの化合物を露出することにより、PGを除去できる。いくつかの実施形態では、脱保護に使用する酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、メタンスルホン酸から選択してよい。ある例示的実施形態では、塩基に安定なN-保護基を式IIIの化合物から除去するために使用する酸は、塩酸である。式IIIの化合物を脱保護した後に得た酸性塩を、次のステップで酸性塩として使用してよい。Boc保護基の除去に使用した酸を、任意で、N-メチルモルホリン、N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの第三級アミンで中和して、式IIIの化合物の遊離塩基形態freebaseformを次のステップで使用してもよい。式IIIの化合物は、式IVの化合物から調製することができる。よって、一実施形態では、当該方法は、塩基の存在下で、式IVの化合物をアミドオキシムVIIIで処理して、式IIIの化合物上記参照を得ることを含む。[式中、Rはメチル基またはエチル基であり、各PGは独立して、本明細書に記述する塩基に安定なN-保護基であり、式IIIのR1も本明細書に定義の通りである。]上記の化合物IVとアミドオキシムVIIIの反応には、種々の溶媒および塩基を使用してよい。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、塩基はNaH、KH、ナトリウムメトキシド、またはカリウムt-ブトキシドである。ある例示実施形態では、塩基はNaHである。このような実施形態のいくつかでは、塩基はTHF等の溶媒中のNaHである。あるいは、溶媒をトルエンとし、塩基を炭酸カリウムとすることもできる。式IVの化合物との反応に使用するアミドオキシムは、市販品として入手できるが例えばプロピオンアミドキシム、AlphaAesar、カタログ番号H50889、OrganicProcessResearchandDevelopment2006,10,36の手順に従って、適切なニトリルをヒドロキシルアミルの水溶液もしくはメタノール等のアルコール溶液またはこれらの混合物で処理することにより調製してもよい。式IVの化合物は、式Vの化合物から調製することができる。よって一実施形態では、当該方法は、式Vの化合物またはその塩を、塩基に安定なN-保護基を式Vの各アミノ基に結合する試薬で処理することにより、式IVの化合物を調製することを含む。[式V中、Rはメチル基またはエチル基である。]塩基に安定なN-保護基を式Vの各アミノ基に結合するには、種々の試薬を使用してよい例えば、上記WutsおよびBodanszky,M.,Bodanszky,A.,ThePracticeofPeptideSynthesis,Springer-Verlag,NewYork,1984を参照。いくつかの実施形態では、N-保護基を結合する試薬は、二炭酸ジ-t-ブチル、t-ブチルオキシクロロホルマート、ベンジルオキシクロロホルマート、またはクロロベンジルオキシクロロホルマートから選ばれる。ある例示的実施形態では、N-保護基を結合するための試薬は、t-ブチルオキシクロロホルマートである。いくつかの実施形態では、塩基の存在下で化合物IVを調製してよい。通常、使用する塩基の量は、存在する反応物の酸付加塩を中和するのに十分な量であり、かつ/または、反応中に形成される酸を中和するのに十分な量すなわち塩基の中和量である。保護反応を起こすのに必要な塩基の量の選択は、当業者において行う。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、または第三級アミンである。ある例示的実施形態では、塩基は、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである。N-保護基に使用する溶媒としては、例えばエタノール等のアルコール溶媒や、水とジオキサンの混合物など、種々の溶媒を使用してよい。いくつかの実施形態では、式Vの化合物は、式VIの化合物から調製できる。よって、一実施形態では、当該方法は、式VIの化合物からR1基を除去することにより、式Vの化合物を調製することを含む。[式V中、Rはメチル基またはエチル基であり、各R1は独立して、置換または非置換ベンジル基である。]R1は、当該技術分野で公知となっている標準の方法で簡単に除去できる。標準の方法とは、例えば、好適な金属触媒の存在下での水素化や、臭化マグネシウム-硫化ジメチル、硝酸セリウムアンモニウムCAN、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ1,4-ベンゾキノンDDQの使用などである。ある例示的実施形態では、炭素担持パラジウムを触媒として使用して、式VIの化合物を水素化する。この反応は、酢酸等の酸の存在下で、メタノール等のアルコール溶媒を用いて行ってよい。式Vの遊離アミノ酸を遊離アミノ酸として回収してもよく、あるいは、式IVの化合物に変換する前にHCl塩等の塩に変換してもよい。式VIの化合物は、式VIIの化合物から調製することができる。よって一実施形態では、当該方法は、式VIIの化合物塩を、塩基の存在下で置換または非置換ベンジルアミンで処理することにより、式IVの化合物を調製することを含む。[式VII中、Rはメチル基またはエチル基であり、各LGは独立して脱離基である。]LGは、ベンジルアミンで置換可能な、当該技術分野で公知となっている任意の好適な脱離基とすることができる。いくつかの実施形態では、各LGは、ハロゲン例えばCl、Br、Iまたはスルホニルエステルメシラート、トシラート、ベンゼンスルホナート、またはトリフラートである。ある例示的実施形態では、各LGはブロモ基である。式VIIの化合物は、アルドリッチケミカルカンパニーAldrichChemicalCompany、アクロスオーガニックスAcrosOrganics等の商業供給元から入手するか、当該技術分野で公知の方法を使用して調製できる。種々の置換または非置換ベンジルアミンを使用して、式VIIの化合物を処理できる。いくつかの実施形態では、ベンジルアミンの置換基は、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、C1-C4アルキルもしくはアルコシキメトキシ等、またはジアルコキシから選ばれてよい。塩基を使用して、反応時に形成される酸を中和してよい。いくつかの実施形態では、使用する塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、使用する塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、トリエチルアミン、2,6-ルチジン、N-エチルピペリジン、イミダゾール、および5,6ジメチルベンゾイミダゾールから選ばれる。ある例示的実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。種々の溶媒例えばクロロホルム等の塩素系溶媒が含まれるが、これに限定されないを、式VIIの化合物から式VIの化合物への変換に使用してよい。式VIの化合物を回収して、そのまま使用してもよく、あるいは、式Vの化合物に変換する前に、HCl塩等の塩に変換してもよい。上記の方法はいくつかの中間化合物および反応スキームを使用するが、これらも本開示の実施形態である。したがって、例えば、式IXの化合物またはその塩も実施形態に含まれる。[式中、各R12は独立して、-H、またはN-保護基である。]N-保護基は、上記のような保護基であってよい。反応スキームの実施形態には、式IXの生成の前に1つ以上のステップを含むスキーム、および/または、式IXの生成の後に1つ以上のステップを含むスキームも含まれる。上記の式II~VIIIの化合物ならびに下記反応スキームの化合物にも、同じ実施形態が適宜変更を加えて適用される。例示的かつ非制限的な一実施形態では、式I1の化合物を下記スキーム1に示すように調製することができる。よって、ジブロモ化合物7から出発して3-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールを調製できる。DIEA等の塩基の存在下で過剰ベンジルアミンを用いて化合物7を処理すると、化合物6が得られる。反応には任意の好適な溶媒、例えばクロロホルムやジクロロメタン、またはアルコール、エーテル、トルエン等の非ハロゲン化溶媒を使用でき、任意で例えば0~5°Cに冷却してもよい。上記で示した通り、この変位displacementは、類似条件下で、他の置換ベンジル基で行ってもよい。スキーム1次に、化合物6のN-保護基を変更する。第一に、化合物6xのベンジル基を標準の方法で除去する。標準の方法とは、例えば、Pd、PdOH2、Pt等の遷移金属触媒の存在下での水素化である。水素化用の好適な溶媒には、アルコール、アルコール混合物、および酢酸等の酸が含まれる。水素化は水素雰囲気下で行い、また任意で減圧下で行い、化合物5xを得る。化合物5xの遊離アミノ基をBoc基で保護して化合物4xを得てよいが、上記で挙げた他の好適なN-保護基を使用してもよい。このN-保護反応には、標準条件二炭酸ジ-tertブチル、NaHCO3、エタノールを使用してよい。N-保護化合物4xを、NaH等の強塩基の例えばTHF溶液の存在下で、プロピオンアミドキシム8xを用いて処理して、オキサジアゾール3xを得ることができる。プロピオンアミドキシム8xは、好適な溶媒中のヒドロキシルアミンでプロピオニトリルを処理することにより合成できる。化合物3xは、当該技術分野において公知の標準の方法を使用して脱保護できる。標準の方法とは、例えば、HCl、TFA等の酸への露出である。遊離アミノ化合物2xまたはその塩は、オルトギ酸トリエチル等のギ酸エステル等価体で処理してよく、これにより、最終生成物である、式Iのオキサジアゾール化合物が得られる。終わりの反応の好適な溶媒には、メタノール、エタノール等のアルコールが含まれ、また、任意で加熱環流してもよい。次いで、化合物1を遊離塩基として回収できる。当業者であれば、他の合成経路も使用できることを認識するであろう。例えば、下記スキーム2に示すにように、式Iの化合物は、R1基を有するニトリルA1から出発して調製することもできる。こうしたニトリルは市販されているが、対応するアルコールから公知の方法で調製してもよい例えば、トシル化の後、トシル基をシアノ基で置換する。このニトリルは、標準条件下でN-ヒドロキシアミジンA2に変換できる。例えば、N-ヒドロキシルアミンおよびナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理する。終わりの反応は、冷却例えば氷浴および/または加熱例えば約50°Cに加熱を伴って実施してよい。スキーム2化合物A2を塩基性条件下例えばNaHまたはKHでN-保護テトラヒドロピリミジンA3で環化すると、N-保護テトラヒドロピリミジニル-オキサジアゾールA4が得られる。化合物A3のエチルエーテルを使用してもよい。終わりの反応は、例えばTHF等の任意の好適な溶媒中で実施してよい。テトラヒドロピリミジンを不安定化せずにオキサジアゾール環形成に耐えることのできる、任意のN-保護基を使用してよい。こうした保護基の例としては、トリチル、Mmt、4,4’-ジメトキシトリチル、4,4’,4-トリメトキシトリチル等の置換および非置換トリフェニルメチル基が含まれるが、これらに限定されない。最後に、化合物A4をN-脱保護して、最終生成物である式Iの化合物が得られる。当業者であれば、脱保護条件は保護基の性質に依存することを理解し、適切な脱保護条件を容易に選択するであろう。例えば、Mmt基は酸性条件下例えば2MHClで除去できる。重水素もしくはフッ素を含有するR1基、および/またはオレフィンもしくはシクロプロピルであるR1基は、上記の合成経路を使って導入することができる。例えば、ニトリルA1は、購入するか、重水素またはフッ素を取り込んで合成できる。あるいは、側鎖中のヒドロキシル基を用いて化合物A2を生成できる。このヒドロキシル基は、標準の方法例えばDAST試薬を使用してフッ素に置換できる。N-保護された中間体A3は、スキーム3に記載の手順に従ってスキーム2から生成できる。スキーム33-ブロモピリミジン化合物A5を、n-ブチルリチウムと二酸化炭素のテトラヒドロフラン溶液で処理することによりカルボキシル化すると、酸A6が得られる。この最後の化合物を、溶媒水等中の任意の好適な触媒Pd/C等を使用して水素化すると、テトラヒドロピリミジンA7が得られる。HClのメタノール溶液等の標準条件を使用して、A7からメチルエステルを形成すると、化合物A8が得られる。あるいは、HCl中のエタノールを用いてエチルエステルを生成することもできる。任意の好適なN-保護基を導入すると、中間体A3が得られる。代表的なN-保護基には、トリチル、Mmt、4,4’-ジメトキシトリチル、および4,4’,4-トリメトキシトリチルが含まれる好適な保護条件としては、周囲温度で2~24時間、対応する塩化物および、ジクロロメタン等の溶媒中の塩基DBU等を使用することが含まれる。チジアゾールが所望される場合は、上記合成物の酸素を硫黄に置き換えてよい。C.アザ環式およびアザ二環式置換オキサジアゾールおよびチアジアゾール本開示の組成物および方法で使われるさらに別の化合物には、以下の構造を有する式I、IA、IB、X、XA、またはXBの化合物が含まれる。[式中、XはOまたはSであり;R1は、NH2またはメチルであり、任意で1~3個の重水素原子で置換されてもよく;あるいは、XがSのとき、R1はHまたはDになることもでき;R2は、H、F、置換または非置換C1-4アルキル基、OH、またはORであり、ここでRは置換または非置換C1-4アルキル基であり;R3はHであり、あるいは、XがSのとき、R3はメチルになることもでき、任意で、重水素とフッ素からなる群より選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよく;R4は、出現するごとにFであり;nは、0、1、または2であり;mは、1または2であり;pは、0、1、または2である。]いくつかの実施形態では、XはOとなることができ、化合物は、1,2,4-オキサジアゾール等のオキサジアゾールである。他のいくつかの実施形態では、XはSであり、化合物は、1,2,4-チアジアゾール等のチアジアゾールである。いくつかの実施形態では、R2はHである。他のいくつかの実施形態では、R2はFである。他のいくつかの実施形態では、R2はOHである。いくつかの実施形態では、R2は、置換または非置換C1-4アルキル基である。例えば、このC1-4アルキル基は、任意で、1つ以上のハロゲンFまたはClを含むがこれらに限定されないで置換されてもよい。いくつかの実施形態では、R2は、任意で1~3個のフルオロ基で置換されたC1-4アルキル基である。よって、いくつかの実施形態では、R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチイル、2,2,2-トリフルオロエチル、プロピル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4-フルオロブチル、または4-トリフルオロブチルである。さらに他のいくつかの実施形態では、R2はORであるこのRは上記定義の通りである。いくつかの実施形態では、Rは、任意で1つ以上のハロゲンFまたはClを含むがこれらに限定されないで置換されたC1-4アルキル基である。いくつかの実施形態では、Rは、任意で1~3個のフルオロ基で置換されたC1-4アルキル基である。よって、いくつかの実施形態では、ORは、メトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2-フルオロエチオキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、3-フルオロプロポキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、4-フルオロブトキシ、または4-トリフルオロブトキシである。本明細書で開示する化合物のいくつかの実施形態では、R3はHである。いくつかの実施形態では、nは0または1である。さらに他のいくつかの実施形態では、pは1または2である。いくつかの実施形態では、pは2であり、各Fは同一の炭素上にある。いくつかの実施形態では、XはOまたはSであり;R1は、NH2またはメチルであり、任意で1~3個の重水素原子で置換されてもよく;あるいは、XがSのとき、R1はHまたはDになることもでき;R2はH、F、またはOHであり;R3はHであり、あるいは、XがSのとき、R3はメチルになることができ、任意で、重水素とフッ素からなる群より選ばれる1~3個の置換基で置換されてもよく;は、0または1であり;は0である。いくつかの実施形態では、nは0であり、環式アミンは式II、IIA、またはIIBのピロリジンである。このような実施形態では、式II、IIA、およびIIBのピロリジンは任意で、4位が置換または非置換C1-6アルキルメチル等で置換されてもよい。例えば、このC1-6アルキル基は、任意で、1つ以上のハロゲンFまたはClを含むがこれらに限定されないで置換されてもよい。いくつかの実施形態では、R2は、任意で1~3個のフルオロ基で置換されたC1-6アルキル基である。よって、いくつかの実施形態では、R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-フルオロエチイルfluoroethyyl、2,2,2-トリフルオロエチル、プロピル、3-フルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4-フルオロブチル、または4-トリフルオロブチルである。いくつかの実施形態では、nは1であり、環式アミンは式III、IIIA、またはIIIBのピペリジンである。いくつかの実施形態では、nは2であり、環式アミンは式IV、IVA、またはIVBのアゼパンである。式II、III、およびIVの化合物の各変数例えばX、R1、R2、R3、R4、およびpは、式Iの化合物の上記の任意の値を有することができると理解される。上記化合物のいくつかの実施形態では、R1はCH3であり、例えば3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、および5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールである。上記化合物のいくつかの実施形態では、R1はCD3であり、例えば3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、および5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d3-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-メチル-d3-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、メチル-d3-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d3-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-d3-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールである。上記化合物の他のいくつかの実施形態では、R1はCHD2であり、例えば3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、および5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d2-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-メチル-d2-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、メチル-d2-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d2-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-d2-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールである。上記化合物のさらに別のいくつかの実施形態では、R1はCH2Dであり、例えば3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、5-1S-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、および5-1R-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-3S,4S-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-3R,4R-4-メチルピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、R-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、R-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、S-5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-d1-1,2,4-オキサジアゾール、3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、R-メチル-d1-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール、メチル-d1-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、S-3-メチル-d1-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール、およびR-3-メチル-d1-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールである。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、エナンチオマーの混合物である。例えば、式IAとIBまたはIIAとIIB、IIIAとIIIB、IVAとIVB、その他、本明細書で開示する任意の一対のエナンチオマー化合物の化合物のラセミ混合物である。他のいくつかの実施形態では、これらの化合物は、少なくとも90molの単一エナンチオマーを含む。例えば、少なくとも90molの式IAの化合物、または少なくとも90molの式IBの化合物を含む。同様に、いくつかの実施形態では、式IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、またはIVBのいずれか1つの化合物の、少なくとも90molの化合物を含む化合物を提供する。さらに別のいくつかの実施形態では、式IA、IB、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、またはIVBのいずれか1つの化合物の、少なくとも91mol、少なくとも92mol、少なくとも93mol、少なくとも94mol、少なくとも95mol、少なくとも96mol、少なくとも97mol、少なくとも98mol、少なくとも99molの化合物を含む化合物を提供する。D.アザ環式およびアザ二環式置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールの製造方法本明細書に記述する置換1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4-チアジアゾールは、当該技術分野において公知の方法で合成できる。下記の方法は例として示すものであり、下記の方法には限定されない。当業者であれば、多くの類似方法で本明細書に記載の化合物を生成できることを理解するであろう。スキーム4に示す通り、式Iの化合物XはOであり、他の変数は本明細書に定義の通りである化合物は、化合物A9の、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパンの3-カルボン酸または3-アルキル-カルボン酸R’はHまたはC1-4アルキルから調製できる。例えばピペリジニル化合物は、市販のニペコチン酸エチルから簡便に調製される。一ステップにおいて、環式アミンの窒素を、好適なN-保護基PG、例えば酸に感受性のあるN-保護基で保護する。このような保護基は当該技術分野においてよく知られており、例えばt-ブチルオキシカルボニルBoc、ベンジルオキシカルボニルCbz、メトキシカルボニル等がある。あるいは、環式アミノ酸を所望のエステルに誘導体化してからN-保護するか、この逆を行ってもよい。あくまで例として挙げると、好適な溶媒例えばTHF中のN-Boc-3-ピロリジン-3-カルボン酸を、第三級アミン、クロロギ酸アルキル例えばクロロギ酸エチル、および触媒例えばDMAPで処理して、エチルエステルを得ることができる。スキーム4化合物A10を、適切なアミノオキシム例えばアセトアミドオキシム、D1-、D2-、またはD3-アセトアミドオキシムまたはシアナミドおよび塩基メトキシド等で処理することにより、オキサジアゾールに変換できる。この反応は、任意の好適な溶媒THF、メチルTHF、トルエンが含まれるが、これらに限定されない中で行ってよい。また、収率向上および/または反応時間短縮のため、任意で、加熱例えば加熱環流してもよい。次に、選択されている保護基に対して適切な条件下で、当該N-保護基を除去する。ゆえに、例えば、出発材料が消費されるまで、HCl、TFA等の酸を用いた処理でBocを除去できる。終わりに、キラル酸を用いた分別結晶等の標準の手法例えばD-酒石酸塩、L-酒石酸塩により、3位のエピマーを分離してよい。スキーム5同様に、スキーム5では、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼパンのN-保護3-カルボキサミド誘導体AAから、XがSの式Iの化合物を調製できる。よって、任意の好適なチオネーション手法例えばローソン試薬によるアミド処理を使用して、アミドAAをチオアミドBBに変換する。化合物BBからチアジアゾール前駆体Cへの変換は、例えば、任意の好適な溶媒ジクロロメタンまたはTHFを含むが、これらに限定されない中のジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたはジメチルアセトアミドジメチルアセタールを用いた処理で実施できる。化合物Cから1,2,4-チアジアゾールDへの環化には、標準の条件、例えば、室温以下でのピリジンおよびヒドロキシルアミン-O-スルホン酸を使用してよい。N-保護基は、上記スキーム4の通りに除去できる。スキーム6スキーム6は、式Iの化合物XがO、R2がヒドロキシル基またはアルコキシ基の調製方法を示す。好適なN-保護基例えばBocまたはCbzでNが保護されているケトン2Aにシアン化物を加えて、ヒドロキシ化合物2Bを得る。標準条件例えば、HCl等の強酸およびメタノール、エタノール等のアルコール下での後続のエステル形成で、シアノ基を酸に加水分解できる。使用するN-保護基によっては、この時点で例えばBocを再導入する必要がある。また、好適な求電子剤例えば、ヨウ化アルキル等でヒドロキシ基をアルキル化してアルコキシ化合物を得るか、標準条件下で、例えばTHPまたはシリル基等でヒドロキシ基を保護することにより、化合物2Dが得られる。スキーム4に記載のようにオキサジアゾールを形成して化合物2Eを得て、保護基がある場合は保護基を除去してヒドロキシル基を得ることができる。あるいは、合成の早期の段階でOがアルキル化されている場合は、化合物2Eは式Iの化合物となる。スキーム7スキーム7は、エノラートのアルキル化によりR2を導入する、式Iの化合物XはO、R2はアルキル基の調製を示す。スキーム1と同じエステルPG、n、R’はすべて上記と同じから開始し、アルカリ金属水素化物等の強塩基例えばリチウムジイソプロピルアミドや、リチウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトン化し、ヨウ化アルキル等の求電子R2基でアルキル化して、化合物3Bを得る。このプロセスの残りのステップは、スキーム4と同じである。チアジアゾールの調製の際、同じ塩基性エノラートによるアルキル化を使用してよい。アルキル化の後、例えばアンモニアを使用してエステルを第一級アミドに変換し、スキーム5の手順を使用してチアジアゾールを生成できる。以下の実施例に、アザ二環式置換オキサジアゾールである、5-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールの調製例を示す。E.アゴニスト化合物の形態当業者であれば、ムスカリンアゴニスト本明細書に記述する置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールを含むが互変異性、立体配座異性、幾何異性、および/または立体異性の現象を示す可能性があることを認識するであろう。本明細書内の式図および請求項は、存在し得る互変異性型、配座異性型、立体異性型、または幾何異性型のいずれか1つしか表すことができないため、本発明は、本明細書に記述する1つ以上の有用性を有する化合物の互変異性型、配座異性型、立体異性型、および/または幾何異性型、ならびにこれら各種形態の混合物を包含することを理解すべきである。具体的な立体化学が明示的に示されない限り、本明細書に記述する化合物の立体異性体光学異性体とも呼ばれるには、ある構造のキラル型、ジアステレオマー型、およびラセミ体のすべてが含まれる。したがって、描写から明らかなように、本明細書で開示する化合物には、一部またはすべての不斉原子位置で光学純度の高い、または光学分割された異性体が含まれる。個々の光学異性体だけでなく、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物の両方とも単離または合成ができるので、各々のエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーが実質的にない状態にすることができ、これらの立体異性体はすべて、本開示の範囲に含まれる。本開示の実施形態には、本明細書に記述する置換オキサジアゾールおよびチアジアゾール等のムスカリンアゴニストの塩も含まれる。例えば、化合物がアミノ基等の塩基性基例えば、テトラヒドロピリミジン環中の塩基性窒素を有する場合、このような化合物は塩の形態で使用できる。塩は、無機酸または有機酸を用いて形成できる。薬剤的に許容可能な酸付加塩の形成に好適な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸等がある。これらの塩は、公知となっている従来の方法で形成される。好ましい塩は、有機酸付加塩または無機酸付加塩である。さらなる詳細は、JournalofPharmaceuticalScience,6611-191977の参照により取得できる。III.ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストを含む組み合わせ組成物および同時投与認知増強効果または疾患修飾効果を及ぼすため、1つ以上のムスカリンアゴニスト本明細書に記述する置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールを含むを1つ以上のムスカリンアンタゴニストと組み合わせて組成物とするか、同時投与してよい。いくつかの実施形態では、少なくともM1に対して選択的なアゴニストを使用する。いくつかの実施形態では少なくともM2に選択的なアゴニストを使用し、いくつかの実施形態では少なくともM3に選択的なアゴニストを使用し、いくつかの実施形態では少なくともM4に対して選択的なアゴニストを使用し、いくつかの実施形態では少なくともM5に選択的なアゴニストを使用する。いくつかの実施形態では、少なくとも2つ以上の受容体に対して選択的なアゴニストを使用する。例えば、少なくともM1/M2、M1/M3、M1/M4、M1/M5、M2/M3、M2/M4、M2/M5、M3/M4、M3/M5、およびM4/M5に対して選択的なアゴニストを使用する。いくつかの有利な実施形態では、M1またはM1/M4に対して選択的な少なくとも1つのムスカリンアゴニスト、またはその薬剤的に許容可能な形態が、認知増強効果または疾患修飾効果を達成できる量および剤形で存在する。このような化合物には、環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールが含まれる。この環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾールには、3位と5位で置換されたものが含まれる。このような3,5-置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールには、アザ環式化合物で置換されたものが含まれる。また、これらのアゴニストの投与量を、アンタゴニストとの組み合わせ組成物として存在しないか同時投与されない場合に、被験体がムスカリンアゴニストによる1つ以上の軽度、中度、および/または重度のコリン作動性副作用を経験するような投与量とすることができる。したがって、いくつかの実施形態では、M1またはM1/M4に対して選択的な少なくとも1つのムスカリンアゴニストまたはその薬剤的に許容可能な形態を、少なくとも1つのムスカリンアンタゴニストと組み合わせた剤形にするか、または同時投与することができる。M1またはM1/M4に対して選択的なこの少なくとも1つのアゴニストの量は、少なくとも中程度の1つ以上のコリン作動性副作用を引き起こす一方で、被験体の認知増強効果または疾患修飾効果を達成するのに十分な量である。少なくとも1つのムスカリンアゴニストは、コリン作動性副作用を最大でも軽度または中程度に制限するのに十分な量で存在する。軽度、中程度、重度の副作用という語は、被験体が経験する不快感の量すなわち軽度、中程度、または重度に関連する。いくつかの実施形態では、アゴニストが選択性を有するムスカリン受容体に対して、アンタゴニストは選択性を持たない。いくつかの実施形態では、アンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過しない。有利な結果をもたらす可能性のあるいくつかの実施形態では、アンタゴニストは、アゴニストが選択性を有するムスカリン受容体に対して選択性を持たず、かつ、血液脳関門を実質的に通過しない。コリン受容体の活性化または不活性化の具体的相違点に関する特定の理論に拘束されることは所望しないが、医薬組成物例えば、M1および/またはM1/M4に対して選択的なムスカリンアゴニストを含む医薬組成物の投与および、アゴニストと同一の受容体には選択性を持たず血液脳関門を通過しないムスカリンアンタゴニストの投与を通じてコリン作動性副作用を制限しながら、認知増強効果が持続する理由は、被験体の末梢において、ムスカリンアンタゴニストの阻害効果がコリン作動性副作用を制限するためと考えられる。これらのアンタゴニストは、アゴニストが選択性を有するムスカリン受容体には選択性を持たず、血液脳関門を実質的に通過しないことから、中心に位置する受容体に接するアゴニストの作用に干渉しない。ここで使用する実質的にという語は、被験体に投与するアンタゴニストの量の大部分、ほぼ全部、または全部が、血液脳関門を通過しないことを意味する。例えば、アンタゴニスト投与量の25未満、20未満、15未満、10未満、5未満、3未満、または1未満は、血液脳関門を通過しない。よって、ムスカリンアゴニスト例えば、M1またはM1/M4に対して選択的なムスカリンアゴニストは、意図された恩恵を被験体に与えることができる。同時投与とは、同一の投薬形態単一丸剤、単一注射剤、単一イオントフォレーシス貼付剤等で投与するのとは対照的に、例えば別個の剤形別個の丸剤、別個の注射剤、別個のイオントフォレーシス貼付剤等でアゴニストとアンタゴニストを別々に投与することを意味する。実際のアゴニストとアンタゴニスト、各々の代謝速度、および各々に対して用いる剤形に応じて、アンタゴニストの投与はアゴニストと同時であってもよく、アゴニストの前または後であってもよい。実際、各々の投与をまったく異なるスケジュールで行うことも可能であるが、同時投与という語は、被験体の治療中のある時点において、アゴニストとアンタゴニストの両方が被験体中に同時に存在することを意味する。このような組み合わせまたは同時投与の実施形態では、ムスカリンアゴニストは任意の公知のアゴニストでよい。こうしたアゴニストには、環式のオキサジアゾールおよびチアジアゾール3位と5位で置換されたものを含むが含まれる。このような3,5-置換オキサジアゾールおよびチアジアゾールには、アザ環式化合物で置換されたもの上記のオキサジアゾールおよびチアジアゾールを含むが含まれる。有利な実施形態では、M1またはM1/M4に対して選択的なアゴニスト、例えば、MCD-386として知られ、発明者Dunbarらの米国特許第5,403,845号等の文献に記述されている5-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジンを使用できる。MCD-386は、十分な高投与量で与えられた場合、疾患修飾効果を提供することが判明しているが、ムスカリンアンタゴニストとの組み合わせも同時投与も行わない場合は、中程度~重度のコリン作動性副作用がヒト被験体に生じることがある。ムスカリンアゴニストの薬剤的に許容可能な形態も、これらの実施形態の範囲に含まれ、具体的には、塩、異性体、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、多形等のよく知られた形態が含まれ得る。組み合わせるか同時投与するムスカリンアンタゴニストには、アトロピン硫酸塩、N-メチルアトロピン硝酸塩、フラボキサート塩酸塩、N-メチルスコポラミン塩酸塩メトスコポラミン、オキシブチニン塩化物、グリコピロレート臭化物、ダリフェナシン臭化水素酸塩、ソリフェナシンコハク酸塩、プロパンテリン臭化物、トロスピウム塩化物、トルテロジン酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、メタンテリン臭化物、およびこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。これらのアンタゴニストを、塩酸塩の形態で使用すると有利な場合があるこれらの塩酸塩は本明細書に含まれる。本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストの薬剤的に許容可能な形態の例としては、当該ムスカリンアンタゴニストの塩、異性体、水和物、包接化合物、溶媒和化合物、多型等がある。組成物または同時投与の実施形態には、ムスカリンアンタゴニストが血液脳関門を実質的に通過しない実施形態が含まれる。組成物または同時投与に用いるムスカリンアンタゴニストの実施形態には、親水性ムスカリンアンタゴニストが含まれる。いくつかの実施形態では、ムスカリンアンタゴニストは、logD<1の親水性指標を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストは、pKaの高い第四級アミノ官能基または第三級アミノ官能基を有し得る。一般に、第四級アミノ官能基を有する化合物は血液脳関門を通過しない。pKaの高い第三級アミノ官能基は一般に、pKの低いものほどは血液脳関門を通過しない。血液脳関門の透過を低下させるには、有利なpKaは9.5超であり、10.5超であればさらに良好な結果が得られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストは、pKa>8.4またはpKa>9.4のアミノ官能基を有し得る。本明細書で論じる組み合わせ医薬品の実施形態には、上記実施形態の一部または全部の特徴を有するムスカリンアンタゴニストが含まれ得る。非制限的な例において、M1またはM1/M4に対して選択的なムスカリンアゴニストとの組み合わせ医薬組成物または同時投与に使用されるムスカリンアンタゴニストは、血液脳関門を実質的に通過する能力に欠け、親水性指標はlogD<1を有し、pKa>8、>9、>9.5、もしくは>10.5を有し、かつ/または、第四級アミノ官能基を有し得る。本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストは、ムスカリン受容体に対して短期、中期、および長期の阻害効果を及ぼし得る。阻害効果の期間は、例えば、投与量、投与媒体例えば、徐放性製剤と即放性製剤のどちらか、投与頻度を通じて調節できる。コリン作動性副作用には、発汗、唾液分泌過多、潮紅、消化管障害、胃酸増加、悪心、嘔吐と下痢、呼吸困難、頻拍、めまい、失神、頭痛、痙攣、傾眠、およびこれらの組み合わせが含まれる。日常的実験により、使用する特定のアゴニストに対するアンタゴニストの許容可能または最適な用量が得られる。用量については、コリン作動性副作用を軽減または排除するが、アンタゴニストに付随する許容不能の副作用口渇等を引き起こすことのない用量であるべきである。MCD-386に関して、許容可能な結果が得られる可能性のある量は、硫酸アトロピン300~1200マイクロgを1日4~6回経口投与;400~600マイクロgを1日4~6回筋肉内投与、N-メチルスコポラミン塩酸塩メトスコポラミン2.5~5mgを6時間ごとに経口投与、およびグリコピロレート臭化物100~200マイクロgを4~6時間ごと筋肉内投与、または1~2mgを1日2回もしくは1日3回経口投与である。銀塩化銀電極システムを使用したイオントフォレーシス装置を用いる場合、アンタゴニストには、ハロゲン化物塩、有利には臭化物または塩化物、最も有利には、銀塩化銀電極システムに適合すると考えられる塩化物塩を選択するのが有利である可能性がある。このようなイオントフォレーシス装置の場合、フラボキサート塩酸塩、N-メチルスコポラミン塩酸塩メトスコポラミン、およびトロスピウム塩化物を使用すると、許容可能な結果を取得できる可能性がある。ムスカリンアゴニストおよびアンタゴニストの医薬組成物または同時投与には、以下で論じる剤形のいずれも使用できる。IV.治療方法本明細書に記述する化合物および組成物は、加齢に伴う正常な認知障害の治療、またはアルツハイマー病、認知症、ADHD、自閉症、統合失調症等の障害の治療、または傷害例えば脳しんとうその他の頭部外傷による認知機能障害の治療の目的で投与してよい。また、本明細書に記述する化合物および組成物は、アルツハイマー病の経過を修飾するなどの疾患修飾効果を提供するのに十分な量および期間で投与することができる。本明細書に記述する化合物および組成物は、認知障害の治療に加えて、認知増強、認知維持の支援、または加齢、外傷、もしくはアルツハイマー病等の障害による認知低下の遅延、防止、および/または回復の目的でも投与してよい。典型的な投与期間は、化合物の投与目的に応じて、例えば1日、1週間、1ヶ月、6ヶ月、1年、または無期限とすることができる。アルツハイマー病等の障害を治療するために当該化合物を投与する場合には、本質的に無期限に投与する可能性があるものと予想される。何らかの特定の理論に束縛されることは所望しないが、上記の効果、すなわち認知増強、認知機能障害の治療、認知維持、および認知低下の遅延、防止、回復は、自然老化またはアルツハイマー病等の病状に関連する症状の治療に起因する可能性がある。あるいは、こうした効果は、本明細書に記述する組成物の投与により生じる疾患修飾、例えば、本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物すなわち、アルツハイマー病等の認知障害と同一の障害を有する動物と比べてニューロン損失が減少する、本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物と比べてα-セクレターゼ活性が増加する、本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物と比べてAβ生成が減少する、かつ/または本明細書に記載の組成物が投与されていない類似状況下の動物と比べてタウ病理および/またはアポトーシスが減少する、といった疾患修飾に起因する可能性もある。他のいくつかの実施形態では、コリン作動性欠損を患うなど、ムスカリン受容体の刺激を必要とする被験体の治療方法を提供する。したがって、この治療方法を必要とする被験体に対して、本明細書で開示する化合物または組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。この方法は、初老期認知症、老年認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、またはアルツハイマー病に罹患している被験体に使用できる。本明細書に記述する組成物は、アルツハイマー病またはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物と同時に投与してよい。このような化合物には、メマンチン、コリンエステラーゼ阻害薬ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン等、および治療抗体医薬品が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記述する組成物および同時投与する化合物の量については、単独で投与する場合と同じ量を投与してよい。あるいは、本明細書に記述する組成物および/または他の化合物の投与量を減らしてもよい。本明細書に記述する組成物は、定期的に投与して散発的または不定期の効果を得てもよく、あるいは一貫して投与して比較的一定の効果を得てもよい。これらの組成物の投与で達成可能な認知増強効果の例には、場所の記憶の改善;人々の記憶の改善;情報記憶の改善;事実の記憶の改善;道具の操作方法および使用方法の記憶の改善;情報分析能力の改善;推定または判断する能力の改善;結論をまとめる能力の改善;戦略的に思考する能力の改善;計画し意思決定する能力の改善;計画および決定を実行する能力の改善;日常生活活動を遂行する能力の改善;雇用される能力の改善;効果的な記憶および認知に関与するニューロン機構の活動ムスカリン機能を含むの増強;記憶および認知機能の損失をもたらす病理機構の低減;認知および記憶機能の損失をもたらすニューロンまたはニューロン活動の損失の低減;ADAS-Cog、MMSE等の神経心理検査のスコア向上;ADCS-ADL等の日常生活活動の臨床的評価のスコア向上が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で開示するいくつかの実施形態が提供する種々の方法は、認知と記憶を増強し、被験体の脳の少なくとも部分的なコリン作動性活性の欠損を特徴とする状態および疾患、または、当該欠損がなければコリン作動性活性の増加により寛解する可能性のある状態および疾患を治療する。したがって、本明細書に記述する化合物および組成物上記のオキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物を含むを、認知および/または記憶を増強する方法に使用することができる。当該方法は、被験体に当該化合物または組成物これらの立体異性体および許容可能な塩等の形態を含むの有効量を投与することを含む。よって、例えば、こうした方法の実施形態では、上記セクションCおよびDに記載の式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA、またはIVBの化合物1つ以上を使用できる。当該方法の被験体は、認知欠損または記憶消失を罹患していてよいが、必ずしもその必要はない。いくつかの実施形態では、被験体はアルツハイマー病または別形態の認知症本明細書に記述する認知症を含むが、これらに限定されないに罹患している。本開示の方法で治療できる可能性のある認知機能障害には、他の神経学および精神医学上の原因脳血管疾患、常染色体優性脳動脈症、前交通動脈瘤、レビー小体病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、海馬萎縮を伴うてんかん、多発性硬化症、外傷性脳損傷、統合失調症、遺伝性脊髄小脳失調症、5-ヒドロキシトリプタミンおよびノルエピネフリン再摂取阻害剤に反応しないうつ病、レム催眠およびノンレム催眠障害、アルコール依存症、ダウン症候群、ハンチントン病、自閉症、脆弱X症候群、先天性中枢性低換気症候群CCHS、レット症候群、および先天性トランスカルバミラーゼOTC欠損症を含むが、これらに限定されないに起因する認知障害が含まれる。この認知機能障害は、医学的原因2型糖尿病、高血圧症、乳がん、肺がん、子宮摘出または閉経に起因する約20pg/mL未満のエストラジオール値、または出生前にニコチン曝露した小児等に起因する場合もある。同じ化合物および組成物の有効量を、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、およびトゥレット症候群の1つ以上に罹患している被験体の治療に使用することもできる。同じ化合物および組成物の有効量を、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激する方法において使用することもできる。このような方法の場合、上記の化合物または組成物例えば、これらの立体異性体および薬剤的に許容可能な塩を含むの1つ以上を、被験体の脳内のムスカリン受容体を刺激するのに十分な量と期間で、被験体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体の刺激には、緊張性刺激および/または相動性刺激が含まれる。いくつかの実施形態では、被験体の脳内イノシトールリン酸レベルを、投与前のレベルに対して相対的に増加させる。例えば、ムスカリンM1受容体を発現するニューロン中のイノシトールリン酸レベルを増加させる。いくつかの実施形態では、被験体はアルツハイマー病に罹患している。同じ化合物および組成物の有効量を、精神病の治療に使用することもできる。よって実施形態には、精神病に罹患している被験体に対し、上記の化合物および組成物例えば、これらの立体異性体および薬剤的に許容可能な塩を含むの治療効果量を投与することが含まれる。いくつかの例では、精神病は、統合失調症またはアルツハイマー病に付随または起因する。いくつかの例では、精神病は、うつ病またはその一形態精神病性大うつ病等に付随または起因する。同じ化合物および組成物の有効量を、被験体中のAβを低減する方法において使用することもできる。よって実施形態には、Aβの低減を達成するため、これを必要とする被験体に対し、上記の化合物および組成物例えば、これらの立体異性体および薬剤的に許容可能な塩を含むの治療効果量を投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、例えば脳内でムスカリンM1受容体を発現するニューロン中のAβレベルを減少させる。本開示の方法に好適な被験体としては、プレセニリン、アミロイド前駆体タンパクAPP等の既知の遺伝子や、Aβを過剰に産生するかAβの排除が不十分な他の遺伝子に突然変異を有する動物、あるいは組織原線維、ラフト、Aβ含有アミロイド斑を含むにAβを蓄積している動物が含まれる。例えば、同定されている遺伝子の突然変異による家系性の早期発症型アルツハイマー病に罹患している被験体や、Aβ代謝異常の原因が未確認の、散発型アルツハイマー病に罹患している被験体が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する方法は、コリン作動性活性の欠損、機能障害、もしくは不均衡を含む神経学的疾患または障害、またはムスカリン受容体例えばM1ムスカリン受容体の刺激により寛解する神経学的疾患または障害を患っている被験体に対し、本明細書で開示する化合物、その異性体もしくは薬剤的に許容可能な塩、または当該化合物の有効量を含む組成物の有効量を投与して、以下の群から選ばれるムスカリンアゴニストの1つ以上の生物活性を提供することを含む。グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β活性を阻害することこの活性は、タウタンパク質のリン酸化を低減することが知られ、疾病経過に関与すると仮定され、アポトーシスすなわちプログラムされたニューロン死を減少させることが知られている;プロテインキナーゼCPKC活性を増加することこの活性は、αセクレターゼ活性を増加しβセクレターゼ活性を減少させることにより、APP代謝を神経毒性Aβから離して神経保護性および神経栄養性のsAPP-アルファに向かわせることが知られている;およびイノシトールリン酸のレベルを増加することイノシトールリン酸は、M1ムスカリン受容体を発現するニューロン中のPKC活性を増加することが知られている。当業者であれば、こうした生物活性の阻害、または生物学的マーカーの生理的濃度の増減が、本明細書で開示する化合物および組成物を投与する前に被験体中に存在するレベルに対して相対的に行われることを理解するであろう。本明細書で開示する方法の実施形態で使用できる化合物には、式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IIIA、IIIB、IV、IVA、またはIVBの化合物の1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本明細書で開示する方法は、例えばアルツハイマー病ならびに本明細書で開示する他の状態および障害の疾患過程に、多モードの治療作用を与える。シナプス前コリン作動性欠損または機能障害を伴う状態など、いくつかの状態および障害では、アセチルコリン阻害剤とともに投与すると、本明細書で開示する化合物および組成物の実施形態の効果が増強される可能性がある。したがって、本明細書で開示するすべての方法は、アセチルコリン阻害剤の治療有効量を、本開示の化合物と同時に、連続的に、または別々に投与することをさらに含む。本開示に従って使用できるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、当該技術分野でよく知られており、具体的には、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-アミノアクリジンタクリン米国特許第4,816,456号、フィゾスチグミンエゼリン、リバスチグミン、モノアミンアクリジンおよびその誘導体米国特許第4,816,456号、1-ベンジル-4-5,6-ジメトキシ-1-インダノン-2-イルメチルピペリジンアリセプト、ドネペジル、E2020米国特許第4,895,841号、ピペリジンおよびピペラジン誘導体米国特許第5,041,455号、ピペリジニル-アルカノイルヘテロ環式化合物欧州特許第487071号、N-ベンジル-ピペリジン誘導体米国特許第5,106,856号、4-1-ベンジル:ピペリジル-置換融合キノリン誘導体欧州特許第481429-A号、および環式アミド誘導体欧州特許第468187号が含まれるが、これらに限定されない。他の代表的なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、米国特許第5,602,176号に記載されているような炭酸誘導体例えば、s-[N-エチル-3-[1-ジメチルアミノエチル]-Nメチル-フェニル-カルバマート]であるエクエロン、ENA-713、およびO,O-ジメチル-1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエチルホスホナートメトリホナート、またはトリクロルホンなどのホスホン酸化合物などがある。ガランタミンなどのベンザゼピノールbenzazepinolも、有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。実際には、上記化合物または組成物の治療有効量は、投与経路と剤形により異なる場合がある。これらの化合物の有効量は、一般に、約0.001~約100mg/kg/日の範囲内にあり、一般的には、約0.005~約50mg/kg/日の範囲内にあり、より一般的には、約0.01~5mg/kg/日の範囲にある。典型的な範囲はおそらく、0.01~0.05mg/kg/日、または0.05~0.10mg/kg/日である。この典型的範囲には、0.01~0.03、0.02~0.04、0.03~0.05、0.04~0.06、0.05~0.07、0.06~0.08、0.07~0.09、および0.08~0.1mg/kg/日が含まれる。通常、本発明の単一または複数の化合物は、高い治療係数を示す製剤を提供するように選択される。治療係数とは、所望される治療効果と所望されない有害作用の間の用量比、または治療効果と毒性効果の間の用量比であり、ED50とLD50の比で表すことができる。ED50は、個体群の50が治療効果を示す用量であり、LD50は、個体群の50が死亡する用量である。ED50とLD50の値は、動物細胞培養または実験動物における標準の医薬手順により決定する。MCD-386をムスカリンアンタゴニストと組み合わせるか同時投与する本明細書に記載の実施形態では、当該量のMCD-386を用いて、任意の範囲のMCD-386の血漿中濃度または血清中濃度を提供できるが、MCD-386の最小Cmax値は、仮にアンタゴニストが存在しない場合に、少なくとも多少のコリン作動性副作用を生じさせ、通常は、少なくとも中程度のコリン作動性副作用を生じさせる値となるものと予想される。このような副作用は、MCD-386濃度が15~20ng/mlまたは20~25ng/mlである一部の個体に発生し得るが、より一般的には、このような副作用は、25~30ng/ml、30~35ng/ml、35~40ng/ml、40~45ng/ml、またはそれ以上から選ばれる範囲の濃度で出現するであろう。血清中濃度または血漿中濃度が約25~30ng/mlより低い場合例えば15~20ng/mlまたは20~25ng/ml、認知増強効果が得られ、被験体の疾患修飾効果が得られる可能性もあるが、血清中濃度が25ng/mlを超えると、認知増強効果および疾患修飾効果が得られる反面、多くの被験体は少なくとも中程度のコリン作動性副作用を経験することになると予想される。その結果、被験体を同一または別の剤形のアンタゴニストで処置することは、不要な副作用を低減または実質的に排除する点で有益であることが判明することも予想される。上記の範囲内で、本明細書に記述する組成物および剤形の実施形態を使用すれば、25.0~26、26~27、27~28、28~29、29~30、30~31、31~32、32~33、33~34、34~35、35~36、36~37、37~38、38~39、39~40、および40超からなる群より選ばれる血漿中濃度または血清中濃度単位:ng/mlを提供できる。本明細書に記述する組成物および剤形の実施形態を使用すれば、本段落の上記の各隣接範囲において、任意の2つ、3つ、または4つの隣接範囲で形成される範囲内のng/ml値を提供できる。本明細書で開示する化合物または組成物の所望の用量は、当然ながらいくつかの要因に依存する可能性があり、被験体の担当医の裁量の範囲内で決定される。例えば、患者によっては、当該化合物に対して多少の感受性を有する。このような患者に対しては、血漿値または血清値が比較的高いか低い組成物が好適である場合がある。また、患者によっては、当該化合物を代謝し、あるいは異なる速度で代謝するため、所望の血漿中濃度または血清中濃度を提供するための用量および/または代替の剤形が必要になる場合がある。当業者であれば、被験体の疾患の状態、年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食餌、ならびに活性化合物の投与間隔、投与経路、排出率、および組み合わせによって、このような化合物および組成物の個々の用量を調整できることを認識するであろう。以下で詳述する通り、本明細書に記述する医薬組成物は、活性化合物が患者の組織に速やかに作用する速放性組成物、活性化合物が患者の組織に長期的にまたは制御下条件で速やかに作用する徐放性組成物、または両者の組み合わせとしてデザインできるので、所与の用量を即放的に作用させ、それと同一または異なる化合物の所与の用量を徐放的に作用させることができる。V.剤形A.代表的な剤形本明細書に記述する化合物および組成物は、薬剤的に許容可能な組成物へと製剤でき、この製剤は1つ以上の薬剤的に許容可能な担体が含まれていてよい。このような化合物は、コリン作動性欠損に関連する認知障害を防止し治療する目的で、本明細書に記載の1つ以上の化合物または組成物例えば、薬剤的に許容可能なその塩または異性体を含むを、薬剤的に許容可能な担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合することにより調製できる。よって、こうした化合物および組成物を使用して、上記治療方法例えばアルツハイマー病の治療の任意の1つに有用な医薬組成物を調製することができる。このような化合物は、例えば顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液の形態となり得る。本発明の組成物は、種々の投与経路、例えば経口、経皮、非経口、直腸内、経鼻、経膣投与、または植え込み式リザーバーまたはステント等の他のデバイスを通じた投与経路を対象に製剤できる。このような植え込み式デバイスの場合、シリコン、生分解性高分子等の公知の不活性物質を使用してよい。また、ミセル、リポソーム等の送達媒体や、他のカプセル化技術と組み合わせて提供してもよい。非経口投与または全身投与には、皮下、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内、頭蓋内、および脳室内の注射が含まれるが、これらに限定されない。以下の剤形は例として示すものであり、本開示の実施形態を制限するものと解釈すべきでない。経口投与、口腔投与、および舌下投与の場合、固体剤形として、散剤、懸濁剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、およびカプレット剤が許容可能である。調製方法については、本明細書で開示する1つ以上の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩もしくは異性体と、デンプン等の少なくとも1つの添加剤を混合することにより調製できる。好適な添加剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、カンテン、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成ポリマー、またはグリセリドである。任意で、投与を補助するため経口剤形に他の成分を含有させることもできる。例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、パラベン、ソルビン酸等の防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合材、増粘剤、緩衝剤、甘味料、香味剤、着香剤等を含有できる。さらに、錠剤および丸剤を、当該技術分野において公知の好適なコーティング物質で処理してよい。経口投与する液体剤形は、薬剤的に許容可能な乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、および液体の形態でよい。また、水等の不活性希釈剤を含有してよい。医薬製剤および医薬品の調製方法については、油、水、アルコール、およびその組み合わせただしこれらに限定されない等の滅菌液を使用した液体懸濁液または溶液として調製してよい。経口投与または非経口投与用として、薬剤的に好適な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を添加してよい。上記の通り、懸濁剤に油が含まれていてよい。この油の例としては、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油が含まれるが、これらに限定されない。懸濁調合剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、アセチル化脂肪酸グリセリド等の脂肪酸エステルを含有してもよい。懸濁液製剤には、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール等これらに限定されないのアルコールが含まれていてよい。エーテル例えばポリエチレングリコールを含むがこれに限定されない、ミネラルオイル、ワセリン等の石油炭化水素、および水も、懸濁液製剤に使用してよい。注射可能な剤形は、一般に、水性懸濁液または油懸濁液を含み、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製できる。注射剤は液相または懸濁液の形態をしており、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容可能な溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が含まれる。あるいは、溶媒または懸濁剤として滅菌油を使用してもよい。一般に、こうした油または脂肪酸は不揮発性であり、天然油、合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド等が含まれる。注射剤の場合、医薬製剤および/または医薬品は、上記のような適切な溶液で再構築するのに適した粉末でよい。例としては、フリーズドライ、ロータリードライ、またはスプレードライした粉末、無晶性粉末、顆粒剤、沈殿物、微粒子があるが、これらに限定されない。注射剤の場合、製剤は、任意で、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、生体内利用率bioavailability調節剤、およびこれらの組み合わせを含有してもよい。髄腔内投与の場合は、ボーラス投与または持続静注により、後角領域等の脊髄領域に化合物を局所投与できるので、CSF脳脊髄液を格納するクモ膜下腔に直接、化合物が送達される。くも膜の外側の脊髄領域に硬膜外注射する方法でも、脊髄領域への中枢送達を実行できる。髄膜に活性化合物を通すには、髄膜の浸透性を高める高張性の投薬溶液を使用するか、リポソーム封入体、界面活性剤、イオン対試薬等これらに限定されないの浸透増強剤を添加することにより、活性化合物の浸透を促進できる。直腸投与の場合、医薬製剤または医薬品は、腸、S字結腸、および/または直腸で化合物を放出するため、坐薬、軟膏、浣腸、錠剤、またはクリームの形態にできる。肛門坐薬は、本発明の1つ以上の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩もしくは互変異性体と、許容可能な媒体、例えばココアバターやポリエチレングリコールとを混合することによって調製される。これらは、通常の保管温度では固相の状態であるが、直腸内温度では液相として存在するので、直腸等の体内で薬剤を放出するのに適している。ソフトゼラチンタイプおよび坐剤の製剤の調製でも、油を使用してよい。懸濁液製剤の調製では、水、食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖液、ならびにグリセロールを使用でき、懸濁液製剤も、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の懸濁剤、ならびに緩衝剤および防腐剤を含有してよい。本明細書に記述する化合物および組成物は、鼻または口からの吸入により肺に投与してもよい。吸入に適した医薬製剤としては、水溶性および非水溶性のエアロゾル剤、溶液、スプレー剤、ドライパウダー等が挙げられる。また、任意の適切な溶剤を含有するエアロゾル剤でもよく、任意で他の化合物を含有してもよい。他の化合物の例として、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH調節剤、界面活性剤、生体内利用率調節剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。吸引投与用の製剤は、例えばラクトース、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩を賦形剤として含有する。水溶性エアロゾル剤は通常、化合物または組成物の水溶液または水性懸濁液と、従来の薬剤的に許容可能な担体および安定剤とを合わせて調剤することにより製造する。担体および安定剤は、個々の化合物および組成物の要求事項によって異なるが、多くの場合、非イオン界面活性剤Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝剤、塩、糖、または糖アルコールを含む。一般に、エアロゾル剤は等張液から調製する。非水溶性懸濁剤例えばフルオロカーボン噴霧剤の溶液を使用して、本明細書に開示する化合物および組成物の実施形態を送達することもできる。本明細書で開示する化合物および組成物を含有するエアロゾル剤は、吸入器、噴霧器、加圧パック、またはネブライザー、および好適な噴霧剤を使用して簡便に送達できる。好適な噴霧剤の例として、加圧されたジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、窒素、空気、二酸化炭素が挙げられるが、これらに限定されない。加圧エアロゾル剤の場合、バルブを設けて投与単位を制御することにより定量を送達できる。吸入器または吹付け器に使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および好適な粉末ベースラクトース、デンプン等の混合粉末を含有して製剤できる。薬剤がせん断力に露出すると化合物が分解することがあるが、ネブライザーはこの露出を最小化する。したがって、場合によっては、音波式ネブライザーを用いてエアロゾル剤を有利に送達できる。鼻腔内投与の場合、任意の適切な溶剤を含有するスプレー剤、点鼻薬、エアロゾル剤で化合物および組成物を提供できる。また、任意で他の化合物を含有してもよい。他の化合物の例として、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、pH調節剤、界面活性剤、生体内利用率調節剤、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。点鼻薬の形での投与の場合、化合物および組成物を油性溶液またはゲルとして製剤してよい。鼻エアロゾル剤の投与の場合、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系低沸点溶媒を含む好適な噴射剤を使用してよい。B.即放性および遅延放出性/徐放性の投薬本明細書に記載の化合物および組成物の除放性医薬組成物の実施形態では、臨床医と患者の双方に重要な利点を提供する。徐放性剤形の実施形態では、概して、放出速度を制御する。同時に、徐放性製剤の実施形態は長時間に渡って組成物の有効濃度を維持できるので、治療効果が長期間レシピエントに与えられる。したがって、本明細書に記述する組成物の徐放性剤形の実施形態は、即放性剤形より少ない回数で有利にレシピエントに投与できるため、少ない投与回数で治療効果を改善することができる。認知機能が損なわれ、自己投与計画の服薬遵守が現実の問題となり得る患者に対しては、このことは大きな恩恵となり得る。その上、ヒトの半減期には差異がある可能性があるため、従来の即放性組成物では、薬剤の適切な生体内利用率を維持して治療効果を達成するには、24時間の時間帯に患者に複数回投与する必要が生じる場合がある。患者または介護者が従来の即放性組成物を厳格に服用している場合でも、このような即放性組成物では、血漿中濃度または血清中濃度が急上昇した後に相当急激に下降することを特徴とする、最適でない一連の血漿または血清中濃度プロファイルがもたらされ得る。このように急激に上昇し下降すると、最適治療のため薬剤の適切な血中濃度を得る時間帯が短くなる可能性がある。さらに、患者または介護者が後続の用量を速やかに服用するのを忘れた場合には、この血中濃度プロファイルはいっそう悪化するおそれがある。他方、徐放性剤形の実施形態では、24時間以上の時間帯に1回から多くても4回患者に投与するだけで、長時間に渡り、所望の治療域で標的器官濃度を達成できる。その上、上記のように自己投与する患者に対しても、徐放性剤形の場合、服用頻度が減り患者が服用し忘れる確率が低下、消費する投与単位の数量が減り、不要な副作用が減少するため、患者の服薬遵守および臨床成績が向上し得る。また、この点も上述したが、服用を覚えておくことに困難をきたす可能性のある、認知障害を有する患者アルツハイマー病等では、このことは特に重要である。徐放性または放出制御型の組成物および剤形は、投与経路に基づいてカテゴリーが大別される。例えば経口剤形吸入剤形を含む、非経口/植え込み型剤形、経皮経粘膜を含む剤形等がある。どのカテゴリーにも多くの医薬組成物および剤形が存在する。組成物または剤形が複数の投与経路での送達に適する場合もある例えば、浸透圧による手段で薬剤を送達する剤形を、経口投与や皮下投与に使用できる場合がある。さまざまな論文が、徐放性製剤とその使用方法を含む医薬品の送達を扱っている。例えば、SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems,Robinson,J.R.,Ed.1978,MarcelDekkerInc,NY、ModifiedReleaseDrugDeliveryTechnology,byMichaelJ.Rathbone,JonathanHadgraftEditor,MichaelS.RobertsEditor,MajellaE.LaneEditor,PublishedbyTaylorFrancis,Inc.などがある。例えば、いくつかの実施形態における医薬組成物の剤形は、錠剤、経口投与液体、経口スプレー剤、鼻腔内スプレー剤、吸入製剤、丸剤、ゲル、固体、カプセル剤、多粒子multi-particulate、経皮貼付剤、植え込み型投与、点滴を含む注射剤凍結乾燥および再構築された剤形を含むからなる群より選ばれる。このような実施形態の範囲には、剤形がある一定サイズに膨潤または展開して、当該剤形が胃または小腸上部に少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、または6時間超の時間、保持されるものが含まれる。1.経口剤形本明細書に記述する化合物および組成物の即放性送達または徐放性送達に好適な経口剤形としては、錠剤、多粒子、ビーズ、顆粒剤、凝集剤、散剤、ゲル、固体、半固体、食品、液体、およびカプセル剤上記の任意の形態を含有するカプセル剤を含むが含まれるが、これらに限定されない。経口投与する組成物の他の剤形は当業者には容易に認識可能と考えられ、経口投与という語の範囲に含まれる。いくつかの実施形態では、経口剤形は、徐放性を提供する錠剤である。このような実施形態では、本明細書に記述する組成物は、徐放的動態で薬剤を放出する組成物を形成する種々の薬剤と組み合わせてよい。このような調剤の場合、種々の薬剤、例えば非限定的な例として親水性ポリマー水和時にヒドロゲルを形成するポリマーを含む、疎水性ポリマー等と組み合わせてよい。錠剤例えば単一の医薬組成物で構成されるモノリシック型の核を有する錠剤等から徐放的に送達するには、種々の組成物を利用できる。こうした組成物の例としては、キサンタンガムを使用する徐放性製剤を教示している米国特許第5,292,534号および第5,415,871号、薬剤および、1つ以上の非イオン性セルロースエーテルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースと陰イオン界面活性剤の混合物を含む組成物の調製方法を開示している米国特許第4,795,327号、1つ以上の非イオン性セルロースエーテルおよびアルカリ金属カルボン酸塩を含む組成物を教示している米国特許第4,983,398号、セルロースエーテル系物質例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび活性治療薬を使用する組成物を教示している米国特許第4,855,143号および第4,775,535号、薬剤および水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルを含む徐放性固形錠剤を提供するプロセスについて記述している米国特許第4,734,285号、錠剤に形成可能な徐放性製剤を製造するため、薬剤と混合した疎水性物質の使用を教示している米国特許第7,052,706号、ならびにヒドロキシプロピルセルロースとカルボキシビニルポリマーを含む担体システムについて記述している米国特許第4,680,323号に記載されている組成物が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤形態の徐放性製剤の調製に使用できる他の製剤は、他の米国特許に記述されている。例えば、米国特許第6,893,661号、第6,875,793号、第4,601,894号、第4,687,757号、第4,695,591号、第4,994,276号、第4,167,558号、第4,259,314号、第4,308,251号、第4,389,393号、第4,525,345号、第4,556,678号、第4,692,337号、第5,073,380号、第5,417,982号、第4,968,509号、第5,462,747号、第5,439,687号、および第5,264,446号が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、他の徐放性の錠剤製剤も当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示する徐放性錠剤の範囲に含まれる。いくつかの実施形態では、経口剤形は、第1の層と第2の層を有する経口投与錠剤の形態をしている。第1の層は、本明細書に記述する組成物を含む第1の組成物を含み、第2の層は、本明細書に記述する組成物を含む第2の組成物を含む。このような組み合わせ組成物の場合、被験体に投与されたとき、第1の組成物と第2の組成物が同時に放出されてもよく、あるいは異なる速度で放出されてもよい。一実施形態では、第1層は徐放層であり、第2層は即放層である。このような実施形態の場合、比較的短時間に特定濃度に達した後で長時間に渡って送達する、という作用を有利に提供する。別の実施形態では、第1層と第2層の両方は、異なる速度で放出する徐放層である。さらに別の実施形態では、第1層と第2層の両方は、異なる速度で放出する即放層である。こうした組み合わせ組成物にさらに別の層を加えて、さまざまな放出速度とその組み合わせを提供することができる。さらに、1つ以上のセクション、区画、層、コーティング、粒子等を有する任意の経口剤形を、例えばM1またはM1/M4に対して選択的なムスカリンアゴニストとムスカリンアンタゴニストを組み合わせた組み合わせ医薬組成物とともに使用することができる。非限定的な例として、第1層と第2層を有する経口投与錠剤において、第1層は、本明細書に記述するムスカリンアゴニストを含み、第2層は、本明細書に記述するムスカリンアンタゴニストを含むことができる。このような組み合わせ経口剤形は、本明細書に記述する任意の形態にできる。錠剤が第1層と第2層を含む場合、両方の層を互いに圧迫して、各層の少なくとも一部分が錠剤の少なくとも1つの面に例えば錠剤の上部または下部として露出するようにしてよい。あるいは、錠剤に含まれる第1層が、第2層のコーティングの内部にあってもよい。第1層が第2層の内部にある錠剤を用いた即放性製剤の使用が望ましい場合、第2層を即放性の層とし、徐放層すなわち核を即放層でコーティングして、即放層が徐放層を被覆するように製剤してよい。例えばM1またはM1/M4に対して選択的なムスカリンアゴニストとムスカリンアンタゴニストを組み合わせた組み合わせ医薬組成物の使用が望ましい場合には、アゴニストとアンタゴニストのどちらか一方に第1層と第2層を含めることができる。他の実施形態では、経口剤形は第1、第2、第3の層を含む錠剤である。各層は異なる医薬組成物を含み、被験体に投与されたとき、本明細書に記述する組成物を異なる速度で放出する。上記の2層の錠剤と同様に、3つの層を互いに圧迫して、各層の少なくとも一部分が錠剤の少なくとも1つの面に露出するようにしてよい。あるいは、錠剤の層がほぼ同心円層となるように並べ、第1層が第2層の中に入り、第2層が第3層の中に入るようにしてもよい。他の構成も確実に可能であり、当業者に公知となっている方法に従って2層錠および3層錠を製造できる。徐放的送達に適応できる多層製剤については、例えば、米国特許第6,372,252号、第6,039,974号、第5,462,747号、第5,407,687号、第5,200,193号、第4,844,907号、第3,184,386号、ならびにコーティングした2層の放出制御錠剤について記述した米国特許第6,899,896号および第5,543,155号に記述されている。他の多層錠剤製剤も当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示する多層錠剤製剤の範囲に含まれる。いくつかの実施形態では、経口剤形は、本明細書に記載の医薬組成物の放出を制御する1つ以上のコーティング剤を有する錠剤の形態をしている。このような実施形態では、錠剤は様々な形を取り、かつ様々な特性を有することができる。例えば、コーティングを施した錠剤は、本明細書に記述する組成物の単一の医薬組成物で構成されるモノリシック型の核を有する場合もあれば、本明細書に記述する1つ以上の組成物を含む層状の医薬組成物の核を含む場合もある。徐放性を達成するため錠剤がコーティング剤を含む実施形態では、錠剤は少なくとも1つのコーティング剤を含み、このコーティング剤は、本明細書に記載の組成物の一定量を被覆するか、または、本明細書に記載の組成物を含む組成物の一定量を被覆する。複数の層および複数のコーティング剤を使用できることは明白である。徐放性の錠剤またはマトリックスの外側にコーティングを施して組成物の放出速度を制御できるが、放出を制御するコーティング剤が錠剤の外側の被膜となる必要はない。代わりに、組成物を含有しコーティングを施した一定量の組成物を覆う放出制御層を、即放層または他の放出制御層で被覆してもよい。錠剤の表面に、薬剤送達速度に実質的に影響しない種々の組成物を塗布できることが認識されるであろう。このような組成物には、色素性コーティング剤等が含まれる。最外層が即放層である場合は、即放層に有意に干渉しない層で最外層をコーティングしてよい。したがって、本明細書に記述する組成物のいずれも、コーティングを施された好適な即放性または徐放性の錠剤形態で投与してよい。徐放的送達に適応可能な、コーティングを施された錠剤形態の医薬組成物の例としては、下記の特許に記述されている医薬組成物が挙げられるただしこれらに限定されない。米国特許第5,543,155号は、モノリシック型または2層型の核および高分子フィルム被膜を含み、拡散浸透圧により薬剤放出を制御する医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、このフィルム被膜はメタクリル酸アンモニウムコポリマーで構成される。米国特許第5,849,330号は、活性成分を含有する徐放性コーティング剤で被覆された即放性の活性錠核を提供する。このような組成物の場合、即放性の錠核中の薬剤が放出されるにつれて活性成分の送達速度が上昇するので、送達プロファイルの後期に血中濃度を上げることができる。このような送達プロファイルであれば、活性成分の血中濃度が、次の投与より前に所望の治療量未満に低下する事態を有利に回避できる。米国特許第6,110,500号は、ゼロ次速度過程で活性薬剤を放出するコーティング錠を提供する。米国特許第6,156,343号では、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーおよび/または腸溶性ポリマーからなる物質でコーティングされた、薬剤と水溶性ポリマーの混合物を含む錠剤を開示している。米国特許第6,264,985号は、少なくとも1つの活性物質を含有する浸食性の錠核と、実質的に抗浸食性の外層shellを有する錠剤を提供する。この外層は、ドライコーティングされた層からなり、少なくとも1つの開口部を有する。米国特許第6,365,185号は、活性薬剤とヒドロゲルを含む固形錠核からなる修飾放出薬剤送達システムについて記述している。この固形錠核は、自己破壊性の半透膜でコーティングされ、任意で穴開けすることにより放出用の開口部が設けられ、さらに任意で、同一または異なる活性薬剤物質でコーティングされる。米国特許第6,649,187号は、アミン薬剤とポリアルキルアミンポリマーヒドロゲルであってよいの組み合わせを含むコーティング組成物を提供する。この組み合わせ組成物は、被膜に開口部を有するフィルム形成ポリマーでコーティングされる。米国特許第7,125,563号は、徐放剤例えば、エチルセルロース等の疎水性ポリマーと組み合わせた活性成分で構成された錠核を含む錠剤について記述している。この錠核は、疎水性ポリマー例えば、エチルセルロースを含むポリマーで構成された徐放性のコーティング剤でコーティングされる。持続的に送達するための錠剤形態の他のコーティング医薬組成物も、当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示するこの種の錠剤の範囲に含まれる。いくつかの実施形態では、経口剤形は、即放的または徐放的な投与量を提供するカプセル剤の形態をしている。カプセル剤は、剤形としては任意の数の組成物を含有できる。いくつか例を挙げると、ビーズ、顆粒剤、凝集剤、散剤、ゲル、固体、半固体、液体、粒子等を含有できる。こうした実施形態の1つは、複数の粒子を含むカプセル剤であり、複数の粒子群から、本明細書に記載の組成物が様々な動態で放出されるように調製される。複数の粒子群から様々な動態で放出されるようにするには、粒子の組成を変更するか、粒子群に様々なコーティング剤を塗布するか、またはその両方を行う。こうした実施形態の別の1つも、複数の粒子を含むカプセル剤であるが、様々な粒子群から、組み合わせ医薬組成物の様々な部分が放出されるように調製される。こうした組み合わせ医薬組成物も、上記と同じ方法で放出を調節できる。粒子は、経口投与に適したカプセルに充填できる限り、任意のサイズと形状にできる。いくつかの実施形態では、粒子は、直径が約0.5~2mmの球状顆粒である球状にすることができる。微粒子の例には、直径約100ミクロンの粒子が含まれ得るが、直径がこれより大きいかまたは小さい粒子も可能である。粒子径の範囲には、例えば、50ミクロン未満、50~100ミクロン、50~150ミクロン、100~150ミクロン、100~200ミクロン、150~250ミクロン、250ミクロン超が含まれる。微粒子の種々の放出速度を実現するため、同一カプセルに種々の粒子サイズを含めることもできる。このような微粒子は、グラットファーマスーティカルシステムズGlattPharmaceuticalSystemsのGCPG-3で使われているような流動床コーティングプロセスおよびデバイスワースターコーティング等を使用して調製できる。微粒子組成物を提供する商業供給業者としては、アプチュイットAptuit、ペテオン社PatheonInc.、ユーランドEurand等が挙げられる。微粒子は、瞬時に溶解するフィルムに組み込むか、または口腔内で溶けて唾液または飲料で飲み込めるように設計された他の剤形に組み込んでよい。あるいは、微粒子の単位用量を2つの部分に分かれたカプセルまたは小袋に個別包装し、包装を開いて食品アップルソース等に振りかけて服用できるようにしてもよい。こうした微粒子は味蕾に直接接することから、薬剤の味を遮蔽するためコーティングしてよい。こうした剤形であれば、いずれの場合も服薬遵守が改善し、特に高齢者や、錠剤の飲み込みが困難な患者にとってより簡便になる。したがって、本明細書に記載の組成物で構成される医薬組成物用の剤形としてのカプセル剤は、粒子からの放出速度が異なるコーティング剤で各粒子群が覆われた、複数の粒子群を含むことができる。粒子用の代表的なコーティング剤には、上記のコーティング錠剤の調製に適したものが含まれる。加えて、カプセル剤の分解を制御するため、カプセル剤自体をコーティングしてもよい。カプセル剤は、放出速度の異なる粒子群を含有することに加えて、即放性または徐放性を提供する単一の組成物を有する粒子を含有してもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記述する医薬組成物は、フィルムで被覆された球状体を含有するカプセル形態の徐放性医薬組成物である。この球状体は、本明細書に記載の組成物と、水では膨潤しない微結晶性セルロースの混合物を含むマトリックスを有し、このフィルム被膜は、任意でヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わされるエチルセルロースを含む。この組成物カプセルは、ゼラチン等、任意の好適な高分子物質で構成できる。好適な微結晶性セルロースとは、例えばAvicel-PH-101米国ペンシルバニア州マーカスフックのFMCコーポレーション、アメリカンビスコースディビジョンAmericanViscoseDivision、アビセルセールスAvicelSalesから入手可能などである。エチルセルロースの好適な形態は、20°Cで5~100cpsの範囲の粘度を有し得るものであり米国国民医薬品集XIIIエトキシ基含有量は44~51重量、より詳細には、20°Cで50cpsの粘度を有するものであるエトキシ基含有量は48~49重量。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好適な一形態は、20°Cで3~100cpsの範囲の粘度を有し米国国民医薬品集XIII、より詳細には、20°Cで6cpsの粘度を有する。フィルム被膜は、例えば、80~100重量のエチルセルロースと、0~20重量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでよく、より詳細には、90重量のエチルセルロースと、10重量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでよい。加えて、フィルム被膜は任意で最大20重量の可塑剤を含有してもよい。可塑剤とは、例えば、ヒマシ油等の植物油、グリセロール、あるいは脂肪酸のグリセリルエステル、例えば三酢酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリルなどがある。フィルム被膜は、5~15重量の被覆球状体coatedspheroidを含んでよく、好ましくは9~10重量の被覆球状体を含む。その他、送達に適応できる活性薬剤物質から構成される粒子を含有した、カプセル形態の医薬組成物の例としては、米国特許第5,670,172号、第5,565,295号、第4,867,985号、第4,844,910号、第4,309,406号、および第4,138,475号に記述されている組成物が含まれるが、これらに限定されない。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する医薬組成物は、カプセル形態の徐放性の医薬組成物であり、本明細書に記述する組成物を含む組成物、およびヒドロゲル等の徐放性を提供するポリマーを含有する。さらに別のいくつかの実施形態では、カプセル剤は、錠剤および比較的小さな粒子または顆粒剤を含有でき、錠剤および粒子と顆粒剤の両方とも、それぞれ本明細書に記載の組成物を含有する。徐放性の提供に適応できるカプセル形態の代表的な医薬組成物には、下記の組成物が含まれるが、これらに限定されない。米国特許第7,022,342号は、複数の粒子ペレットを含むカプセル形態の医薬組成物について記述している。この粒子は、微結晶性セルロースとエチルセルロースを組み合わせた活性成分の核を有し、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルクエン酸トリブチル、およびタルクを含む混合物でコーティングされる。米国特許第4,140,755号、第4,167,558号、および第4,424,235号が開示している徐放性医薬製剤は、長時間、胃液中を自由に浮遊し、この間に活性物質の実質的に全部がそこから放出される。米国特許第4,126,672号が開示する非コーティング徐放性医薬カプセル剤は、1つまたは数個の活性物質と少なくとも1つの親水性コロイド物質の混合物を含む。この親水性コロイド物質は水と接触してゲルを形成する。親水コロイドとしては、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースを使用するのが好ましい。米国特許第5,198,229号が開示する浮遊カプセル剤は、活性物質を格納する部分と、空気または他の何らかの気体を格納して浮力を提供する部分と、流体と接触すると膨潤する不活性物質を格納する2つの個別部分を有する。このカプセル剤は胃の中で浮遊し、薬剤を放出する間は胃の中に滞留する。徐放性の提供に適応できるカプセル形態の他の医薬組成物も、当業者には容易に認識可能と考えられ、本明細書で開示するこの種のカプセル剤の範囲に含まれる。カプセル剤は当該技術分野で周知されており、任意の好適な物質から形成できる。例えば、高分子物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、デンプン等これらに限定されないからカプセル剤を調製できる。上記のように、本開示のいくつかの実施形態は、水膨潤性組成物を含む徐放性の剤形を指向している。例えばいくつかの実施形態では、錠剤として形成される医薬組成物の核全体が、水和時に膨潤する医薬組成物で構成される。他のいくつかの実施形態では、錠剤の核の一部分のみが、水和時に膨潤する組成物で構成される。このような錠剤は、摂取時に水和して胃の中で拡張し、医薬組成物の含有する薬剤を制御放出する。水和時に膨潤する成分を含む錠剤は、有利に膜でコーティングまたは覆うことができ、この膜が、例えば組成物に対して一定限度の透過性を有するか、ある程度の時間中不透過であることにより、本明細書に記載の組成物を放出制御するように作用する。コーティングを施すことにより、錠剤の内容物の水和速度を調節することもできる。こうした送達に適応可能な代表的製剤としては、以下の開示物に記載されている製剤が含まれるが、これらに限定されない。米国特許第6,733,784号では、本明細書に記述する組成物の送達に適応可能な、拡張する錠剤について記述している。この錠剤は、水和時に膨潤する医薬組成物を覆う、薬剤放出を制御する膜物質を含む。嚥下後、錠剤が水和して拡張し、膜が破れて、錠核表面の一部が水和浸食液に直接露出する。これにより、ほぼゼロ次的に活性成分を放出する錠剤がその場で生成される。同様に、米国特許第4,252,786号では、破裂可能な比較的水不溶性の透水性フィルムを提供する。このフィルムは疎水性ポリマーと親水性ポリマーの組み合わせで形成され、薬剤を格納する不溶性、膨潤型の遅延放出性のマトリックスまたは核を覆う。この核は、ポリビニルピロリドンとカルボキシビニル親水性ポリマーの混合物を含む。胃に滞留するさらに別の製剤の例として、薬剤を包む折りたたみ式フィルムがある。このフィルムはゼラチンカプセルに格納され、カプセルが胃の中で溶けると放出が始まり、膨潤し、胃の中に滞留するサイズへと展開してから、小片へと崩壊する。水和する錠剤のサイズや、胃の中の機械的力に耐える能力等のいくつかの要因によって、水和した形態が胃または腸上部に長時間滞留する場合と、滞留しない場合がある。本開示の他のいくつかの態様は、上部消化管例えば胃、または胃と小腸上部に滞留する経口剤形で被験体に投与するための、認知増強医薬組成物および医薬組成物の組み合わせを指向している。一実施形態では、上部消化管に滞留する組成物は、あるサイズに膨潤または展開する剤形で調製される医薬組成物であり、この剤形は、少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、または6時間超の間、胃の中に滞留する。別の実施形態では、上部消化管に滞留する組成物は錠剤形態であり、この錠剤に含まれる医薬組成物は水和時に膨潤するか形状が変化し、それにより、胃の外に排出されることが防止される。胃の中の滞留に適応し、活性薬剤の長時間の送達に有用なこうした実施形態の場合、通常は、胃の体液に接触したときに水和して膨潤するポリマーマトリックスを含み、その結果、胃から簡単に排出されない形態になる。胃から容易に排出されないように水和時に形状が変化する、送達に適応可能な医薬組成物の1つが、米国特許第6,488,962号に記述されている。一実施形態では、本明細書に記述する組成物を送達する組成物は、胃と上部消化管で境界が定まる領域の少なくとも一部分へと薬剤が放出されるように制御放出される経口剤形であり、この剤形は、本明細書に記述する組成物を含有する固体モノリシック型マトリックスである。このような実施形態では、このマトリックスは非円形であり、長さの異なる第1と第2の直交軸を有し、水に露出したときに両方の軸に沿って無制限に膨潤する。長い方の軸は、マトリックスが膨潤していない時点で最大3.0cmであり、短い方の軸は、この剤形を浸水させてから1時間以内に最小1.2cmとなる。このマトリックスは、平面に投影すると楕円形または平行四辺形である。米国特許第6,682,759号に記述されている別の医薬組成物は、いくつかの実施形態で胃から容易に排出されないように形状が変化し、送達に適応可能である。この特許に記述されている製剤は、即放性、徐放性の両方の成分を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記述する医薬組成物は複数の顆粒組成物を含み、各顆粒組成物は、薬剤的に許容可能な水膨潤性のポリマーまたはヒドロゲルを少なくとも1つ含む。好ましくは、この放出制御剤形は、第1の粒状組織granulationと第2の粒状組織を含む2粒状組成物を含み、第1の粒状組織は少なくとも1つのポリマーおよび薬剤本明細書に記載の組成物を含み、第2の粒状組織は少なくとも1つのポリマーを含む。第2の粒状組織のポリマーは、第1の粒状組織のポリマーと同じでも異なっていてもよい。加えて、第2の粒状組織は薬剤を格納し、この薬剤は、第1の粒状組織の薬剤と同じでも異なっていてもよい。いくつかの好ましい実施形態では、第1の粒状組織の方が第2の粒状組織より溶出速度が速く、2種類の粒状組織の比率を調整することにより、剤形からの薬剤の放出速度を調節できる。このような製剤は、例えば米国特許第7,476,403号に記述されている。水和時に形状が変化する上記組成物に加えて、当該技術分野で認識されている他の種々の医薬組成物を徐放性薬剤に適応させ、顕著なコリン作動性副作用を実質的にゼロとするか、または最大でも軽度または中程度にすることができる。このような組成物の例としては、米国特許第6,120,803号に記載の、ポリエチレンオキシド等の膨潤/浸食可能なポリマーを使用し、追加的にリポソーム、ナノ粒子、または腸溶性薬剤粒子を含むことのできる胃滞留に適応した長時間放出型の剤形;米国特許第5,780,057号に記載の、膨潤可能な少なくとも1つの層を含む層状製剤;米国特許第5,464,633号に記載の錠剤;米国特許第5,422,123号に記載の、活性薬剤物質のゼロ次放出を提供する制御された幾何学形態の核を有する錠剤;米国特許第5,147,646号に記載のエンベロープ含有ヒドロゲルが挙げられる。徐放性組成物の調剤に使用できる、胃の中の滞留時間を延長するサイズへと膨潤する経口剤形の他の開示物は、米国特許第5,007,790号Sustained-ReleaseOralDrugDosageForm;米国特許第5,582,837号Alkyl-SubstitutedCellulose-BasedSustained-ReleaseOralDrugDosageForms;米国特許第5,972,389号Gastric-RetentiveOralDrugDosageFormsfortheControlledReleaseofSparinglySolubleDrugsandInsolubleMatter;国際公開第98/55107号Gastric-RetentiveOralDrugDosageFormsforControlledReleaseofHighlySolubleDrugs;米国特許出願第US2001/0018707号ExtendingtheDurationofDrugReleaseWithintheStomachDuringtheFedMode;国際公開第96/26718号ControlledReleaseTablet;および製剤について記述している米国特許第5,007,790号に見られる。徐放性を提供するために使用できる徐放性組成物については、多くの特許および特許出願その一部は上述に記述されている。徐放性組成物について記述している代表的な特許および出願の例としては、米国特許第7,438,927号Methodsoftreatmentusingagastricretainedgabapentindosage、米国特許第7,413,751号Methodsoftreatmentusingagastricretainedlosartandosage、米国特許第7,405,238号Pharmacologicalinducementofthefedmodeforenhanceddrugadministrationtothestomach、米国特許第6,723,340号Optimalpolymermixturesforgastricretentivetablets、米国特許第6,682,759号Manufactureoforaldosageformsdeliveringbothimmediate-releaseandsustained-releasedrugs、米国特許第6,635,280号Extendingthedurationofdrugreleasewithinthestomachduringthefedmode、米国特許第6,488,962号Tabletshapestoenhancegastricretentionofswellablecontrolled-releaseoraldosageforms、米国特許第6,451,808号Inhibitionofemeticeffectofmetforminwith5-HT3receptorantagonists、米国特許第6,340,475号Extendingthedurationofdrugreleasewithinthestomachduringthefedmode、米国特許第5,972,389号Gastric-retentive,oraldrugdosageformsforthecontrolled-releaseofsparinglysolubledrugsandinsolublematter、米国特許第5,582,837号Alkyl-substitutedcellulose-basedsustained-releaseoraldrugdosageforms、米国特許第5,007,790号Sustained-releaseoraldrugdosageformmentionedabove、および公開出願第20090028941号Pulsatilegastricretentivedosageforms、第20070184104号Gastricretentivegabapentindosageformsandmethodsforusingsame、第20060159743号Methodsoftreatingnon-nociceptivepainstateswithgastricretentivegabapentin、第20050013863号Dualdrugdosageformswithimprovedseparationofdrugs、第20030147952号Manufactureoforaldosageformsdeliveringbothimmediate-releaseandsustained-releasedrugs、第20030104062号Shell-and-coredosageformapproachingzero-orderdrugrelease、第20030104053号Optimalpolymermixturesforgastricretentivetablets、第20030044466号Pharmacologicalinducementofthefedmodeforenhanceddrugadministrationtothestomach、第20030039688号Extendingthedurationofdrugreleasewithinthestomachduringthefedmode、第20020051820号Extendingthedurationofdrugreleasewithinthestomachduringthefedmodeが挙げられる。徐放性剤形の調製に有用な水膨潤性ポリマーには、無毒性で、水すなわち胃液の水との接触時に寸法的に無制限にdimensionallyunrestricted膨潤するポリマーが含まれる。この記述に合致するポリマーの例には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース等のセルロース高分子とその誘導体、ポリサッカライドとその誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルピロリドン、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、マルトデキストリン、ポリ2-エチル-2-オキサゾリン、ポリエチレンイミン、ポリウレタンヒドロゲル架橋ポリアクリル酸およびその誘導体が含まれるが、これらに限定されない。加えて、上に列記したポリマーのコポリマーブロックポリマーおよびグラフトポリマーを含むも含まれる。コポリマーの具体例としては、米国ミシガン州ワイアンドットのBASF社ケミカルズ部門から入手可能なポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーであるPLURONIC登録商標およびTECTONICS登録商標がある。さらに別の例として、一般にSuperSlurperとして知られ、米国イリノイ州ブルーミントンのイリノイコーン生産者協会IllinoisCornGrowersAssociationから入手可能な、加水分解デンプンポリアクリロニトリルグラフトコポリマーがある。本明細書で使用するセルロースという語は、無水グルコースの直鎖状ポリマーを表す。セルロースポリマーの例として、予測されるように遅延して消化管内で最終的に溶解するアルキル置換セルロースポリマーがある。アルキル置換セルロース誘導体の種類としては、それぞれ炭素原子1~3個のアルキル基で置換された誘導体がある。粘度の観点から分類すると、あるクラスのアルキル置換セルロースに含まれるセルロースの粘度は、25°C、2水溶液で約3~約110,000センチポアズの範囲内にある。別のクラスのアルキル置換セルロースの粘度は、25°C、1水溶液で約1,000~約5,000センチポアズの範囲内にある。アルキル置換セルロースの種類には、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。ヒドロキシエチルセルロースの具体例として、米国デラウェア州ウィルミントンのアクアロンカンパニーAqualonCompanyから入手可能なNATRASOL登録商標250HXおよび250HHXNF国民医薬品集、ダウケミカルカンパニーhttp://www.dow.com/dowexcipients/products/index.htmから入手できるMethocelKレンジを含むMethocelレンジを含むヒドロキシプロピルメチルセルロース、デグサDegussaから入手できるオイドラギットEudragitポリメタアクリレートシリーズなどがある。本明細書で開示する剤形で使用可能なポリアルキレンオキシドのいくつかの例には、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドが含まれる。ポリエチレンオキシドは、非置換エチレンオキシドの直鎖状ポリマーである。約200,000以上の粘度平均分子量を有するポリエチレンオキシドを使用できる。市販されているポリエチレンオキシドの例として、POLYOX登録商標NF、グレードWSRCoagulant、分子量500万、POLYOX登録商標グレードWSR301、分子量400万、POLYOX登録商標グレードWSR303、分子量700万、POLYOX登録商標グレードWSRN-60K、分子量200万があり、これらはいずれも、米国コネチカット州ダンベリーのユニオンカーバイドケミカルズアンドプラスティックスUnionCarbideChemicalsandPlastics社の製品である。関係する医薬組成物の個々の要求事項に応じて、当該技術分野で公知となっているものからコーティング剤を選択してよい。透過性、部分的半透過性、または不透過性のコーティング剤を使用できる。完全なコーティング剤、開口部が設けられた穴開けされたコーティング剤のどちらでもよい。また、各種環境での溶解度および水に対する透過性など、透過性以外の特性に基づいてコーティング剤を選択してもよい。胃酸等の酸性媒質に不溶のコーティング剤の例としては、酢酸フタル酸セルロース、酢酸メリト酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースエーテル、ポリビニルアセテートフタレート、スチレンのポリエステルとマレイン酸のコポリマー、ビニルエーテルのポリエステルとマレイン酸のコポリマー、ビニル酢酸とクロトン酸のコポリマー、メタクリル酸とエチルアクリレートのコポリマー、メタクリル酸とメタクリレートのコポリマー等のポリマー、例えば、EUDRAGRIT登録商標L100、EUDRAGRIT登録商標L100-55、EUDRAGRIT登録商標L30D-55、EUDRAGRIT登録商標S100、またはこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。pHによらず不溶性であるコーティング剤不溶性ポリマーの例には、エチルセルロース、メタクリルレート/トリメチル-アモニオエチルメタクリレートのコポリマー例えばEUDRAGRIT登録商標RLPO、EUDRAGRIT登録商標RL100、EUDRAGRIT登録商標RL30D、EUDRAGRIT登録商標RSPO、EUDRAGRIT登録商標RS100、EUDRAGRIT登録商標RS30D、もしくはこれらの組み合わせ、メタクリルレートの中性ポリマー例えばEUDRAGRIT登録商標NE30D、EUDRAGRIT登録商標NE40D、またはこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。溶解性が限定されたコーティング剤難溶性コーティング剤の例としては、上記の不溶性ポリマーと可溶性ポリマーの組み合わせから形成されたコーティング剤が含まれる。例えば、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンの組み合わせ、メタクリレート/トリメチルアンモニオエチルメタクリレートのコポリマー例えばEUDRAGRIT登録商標RLPO、EUDRAGRIT登録商標RL100、EUDRAGRIT登録商標RL30D、EUDRAGRIT登録商標RSPO、EUDRAGRIT登録商標RS100、EUDRAGRIT登録商標RS30D、またはこれらの組み合わせとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロースの組み合わせ、中性メタクリレートポリマー例えばEUDRAGRIT登録商標NE30D、EUDRAGRIT登録商標NE40Dとヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはポリビニルピロリドンの組み合わせなどがある。コーティング剤は、コーティング剤で従来から使われている他の賦形剤を任意で含んでもよい。こうした賦形剤の例としては、充填剤例えばタルク、ラクトース、ポリサッカライド他、可塑剤例えばセバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アジピン酸、ヤシ油、オレイン酸等、着色剤例えば二酸化チタン、レーキ、色素剤等、抗酸化剤、および他の賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。追加のポリマー調節剤を含めることにより、放出速度を変更できる。こうした調節剤で錠剤を強化して、浸食速度を低下させることもできる。また、錠剤が最初に水和するときのバーストにおいて、薬剤の不要な初期放出を防止することもできる。例えば、下記実施例12の製剤2番は調節剤としてEthocelを含有し、実施例12の製剤3番は、調節剤として部分的に糊化されたデンプンを含有する。このデンプンはMethocelと能動的に相互作用して、錠剤の特性を向上させる可能性がある。当業者に対して公知となっている多くの調節剤ポリマーを、充填剤の一部に代えて使用してよい。さらに、種々の充填剤および/または結合剤を使用してよい。例えば下記実施例12の製剤1番は、乾燥圧縮に対して優れた特性を有する、微粉砕された微結晶性セルロースMCCを含有する。MCCの精選されたグレードの圧縮性指数は、MethocelK4Mの圧縮性指数とかなり類似している。下記実施例12の製剤2番と4番もラクトースを含有し、このラクトースは可溶性であり、薬剤とともに錠剤から浸出する。このラクトースは、水を錠剤に浸透しやすくするが、所望の速度より速く薬剤を放出させる可能性がある。当業者であれば、リン酸カルシウム脱水物、硫酸カルシウム等、他の多くの種類の充填剤不溶性充填剤を含むが使用可能であることを理解するであろう。不溶性充填剤は一般に、薬剤の放出速度を低下させる。本明細書に記述する経口投与剤形は、満腹モードまたは空腹モードの被験体に投与する際に有用性を見出すことができる。満腹モードは摂食後とも呼ばれる。絶食モードとは対照的に、満腹モードでは、胃の中の種々の収縮モードの結果として、粒状物質がより長く胃の中に滞留する。満腹モードでは、幽門の開口が狭小化する。これにより、より広い範囲の小サイズの剤形が滞留するため、幽門の狭小化は、胃滞留を促進するさらなる手段となる。通常、満腹モードは食物摂取により誘発されるが、食事と同一または類似の効果を有する薬理学的作用薬を投与することにより、薬理学的に誘発することもできる。満腹モードを誘発する薬剤は、別個に投与してもよいが、剤形内または即放性の外部コーティング剤に分散する成分として、または別個の剤形として、剤形の中に含めてもよい。満腹モードを誘発する薬理学的作用薬の例は、上記米国特許第7,405,238号発明の名称:PharmacologicalInducementoftheFedModeforEnhancedDrugAdministrationtotheStomachに開示されている。即放性または徐放性の経口医薬組成物に存在することのできる、本明細書に記載の化合物または組成物の量は、剤形に応じて用量の約0.1~99重量の範囲で変化できる。ゆえに、いくつかの実施形態では、組成物に含まれる量の割合は重量パーセントで0.001未満~、0.001~0.01、0.01~0.1、0.1~1、1~3、3~5、5~10、10~15、15~25、25~50、50~75でよく、いくつかの実施形態では75超でよい。例えば、MCD-386を含む錠剤のいくつかの実施形態では、賦形剤750~1000mg中、MCD-386を0.01~20mg含有し得る。上記の賦形剤および担体に加えて、当業者に対して公知となっている薬剤的に許容可能な賦形剤および担体を使用して、本開示の組成物を調製してよい。このような賦形剤および担体については、例えばRemington’sPharmaceuticalSciencesMackPub.Co.,NewJersey1991その他の関連の原文に記述されている。2.経皮的および経粘膜的剤形本明細書で論じるように、本明細書で開示する組成物は、ヒト患者等の被験体内で代謝できる。よって、薬剤を送達する経皮的または経粘膜的な経路により、本明細書に記載の任意の組成物を即放的または徐放的に提供する有利な能力が得られる。実際、下記実施例10で論じるように、ラットを用いた一例において、経口投与量の約1/3が、イオントフォトレーシス貼付剤を通じた送達で経口送達とほぼ同じ血中MCD-386レベルを達成できることを見出した。種々の剤形が即放性および徐放性の経皮的送達に適する。具体的には、ローション、クリーム、軟膏、経皮貼付剤、イオントフォトレーシス経皮貼付剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記述する組成物を経粘膜経路例えば経鼻、経口、直腸内、膣内等で送達することを意図する場合、剤形はローション、ゲル、クリーム、軟膏、坐剤、ペッサリー、または経鼻投与用ミストでよい。本明細書に記載の組成物の送達に適応できる種々の経皮的または経粘膜的薬剤送達システムが、例えば米国特許第5,785,991号;第4,764,381号;第4,956,171号;第4,863,970号;第5,453,279号;第4,883,660号;第5,719,197号、および欧州特許出願第0271983号;第0267617号;第0261429号;第0526561号に記述されている。本明細書に記述する組成物の送達に適したローション、ゲル、軟膏、およびクリームは、種々の成分から調剤できる。ローションおよびゲルのいくつかの例は、米国特許第5,939,427号;第5,670,547号;および第5,721,275号に記載されている。米国特許第7,404,965号では、医薬品の経皮投与または経粘膜投与用のクリーム、ローション、スプレー、軟膏、ゲル、エアロゾル、錠剤、坐剤、貼付剤装置について記述している。水性のローションまたはゲルを用いた徐放性組成物の場合、通常はゲル化剤または水を含む。この組成物は、任意で、ポリオールグリセリン、プロピレングリコール等、キレート剤または金属イオン封鎖剤EDTA等、抗酸化剤、防腐剤、界面活性剤、およびタンパク性物質を含有してもよい。好適な水溶性ゲル化/粘度増強剤としては、ポリアクリル酸ポリマー等の酸性カルボキシポリマーが含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリアクリル酸ポリマーは、CARBOPOL登録商標940、CARBOPOL登録商標934、CARBOPOL登録商標941等のCARBOPOL登録商標ポリマーであるオハイオ州クリーブランドのB.F.グッドリッチケミカル社から入手可能。CARBOPOL登録商標940等のゲル化剤は、通常は製剤または媒体の約0.2~0.5重量パーセントで使用されるが、他のパーセント値が適する場合もある。所望される種々の特性を提供するため、ポリオールグリセリン、プロピレングリコール等のポリヒドロキシ化合物を組成物に組み込んでもよい。ポリオールは製剤を安定化でき、保水剤として機能するので、特に組成物を繰り返し塗布する必要があるような場合に、皮膚刺激を回避することができる。好適な抗酸化剤には、BHTおよび関連化合物が含まれる。本明細書に記述する組成物および剤形での使用に適した、微生物の成長を遅らせる防腐剤の例としては、例えばソルビン酸およびイミダゾリジニル尿素が含まれるが、他の多くの防腐剤も使用できる。好適な界面活性剤は、薬剤的に許容可能な非イオン性化合物、陰イオン性化合物、および陽イオン性化合物から選択できる。好適な界面活性剤の例としては、オクトキシノール-9ポリエチレングリコールモノ[p-1,1,3,3-テトラメチルブチルフェニル]エーテル、レシチン;ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート等のソルビタンモノエステル;ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびオレイン酸から調製するポリソルベート等のポリソルベート類;ポリソルベート20、モノキシノールmonoxynol等のポリエチレングリコールのモノニルフェニルエーテルmononylphenylether;モノステアリン酸ポリオキセエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノレイン酸ポリオキシエチレン等のポリオキシエチレンモノエステル;スルホコハク酸ジオクチルナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。組成物にタンパク性物質を使用することが望ましい場合、好適なタンパク質にはコラーゲン、エラスチン等が含まれる。a.経皮貼付剤以下に詳述する経皮貼付剤は、本明細書に記載の化合物および組成物の送達を制御するという追加の利点を有する。経皮貼付剤は、長期および短期に渡って薬剤を放出できることから、本明細書に記述する化合物および組成物の好適な送達手段となる。また、被験体は認知障害を有している可能性があり、その場合、上記の他の薬物形態丸剤等を飲み忘れるか、自身の投薬量を過大または過小に摂取するという現実の危険が存在するため、貼付剤は特に好ましい剤形になる可能性もある。現在は、経皮貼付剤の2種類のデザインが普及しており、その両方とも即放性、徐放性の薬剤に使用できる。第1のデザインはリザーバー型である。リザーバー型では、薬剤が透過できる基底面を有するリザーバーに薬剤を格納する。第2のデザインはマトリックス型である。マトリックス型では、皮膚に貼付するポリマー層内に薬剤を分散させる。どちらのデザインも、バッキング層と、使用前に除去する内側の剥離ライナー層を含む。必要に応じて、貼付剤による送達制御を利用して、本明細書で論じるコリン作動性副作用を制御/調節することもできる。そのためには、ムスカリンアゴニストを送達制御し、かつ/または、仮にムスカリンアンタゴニストが存在しなければ生じる恐れのあるコリン作動性副作用を低減または排除するムスカリンアンタゴニストの同時送達を制御する。本明細書に記載の組成物の送達に適応できる経皮貼付剤には、以前の特許および特許出願に記述されている経皮貼付剤が含まれるが、これらに限定されない。こうした経皮貼付剤の例としては、米国特許第4,668,232号に記載の、水膨潤型マトリックスを含むリザーバー層を有する貼付剤;米国特許番号第5,230,898号に記載の、水溶性/水膨潤性ポリマー中に医薬品粒子を含有する水不溶性物質と、皮膚からマトリックスへと通過する水蒸気の量を制御する下層から構成される経皮貼付剤;米国特許番号第5,989,586号に記載の、医薬品を持続的に放出するための2相の薬剤含有マトリックスを含む経皮貼付剤;国際公開第00/47208号に記載の、特定のアクリル酸アルキル、親水性モノマー、およびマトリックスアルコール、透過増強剤、水、医薬品を含有するマトリックスを含む接着層付きの貼付剤が挙げられるが、これらに限定されない。送達に適応できる他の経皮貼付剤として、国際公開第9825592号に記載の、活性薬剤の放出を制御する粘着剤を用いた3層貼付剤;米国特許第5,958,446号に記載の、溶解度に基づく薬剤送達システムとして機能するアクリレートポリマー/ポリシロキサン貼付剤が挙げられる。経皮貼付剤は通常、1つ以上の皮膚透過増強剤を用いて、医薬品が皮膚を通過するのを促進する。種々の皮膚透過増強剤が当該技術分野の文献に記述されている。例えば、米国特許第7,425,340号、第5,411,740号、第5,500,222号、第5,614,211号、第5,736,577号、第5,834,010号、第6,555,129号、および第5,747,065号を参照のこと。皮膚透過増強剤の例としては、薬剤溶解度を増強する可能性のあるジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール;オリーブ油、スクアレン、ラノリン等の油;セチルエーテル、オレイルエーテル等の脂肪族エーテル;薬剤の拡散性を増強するミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル;ケラチンの水分を保つアラントイン等の尿素および尿素誘導体;ケラチン透過性に影響するジメチルデシル-ホスホキシド、メチルオクチル-スルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチル-アセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチル-スルホキシド、ジメチルホルマルニド等の極性溶媒;ケラチンを軟化するサリチル酸;浸透補助剤であるアミノ酸;毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル;皮膚および投与薬剤の表面状態を変化させるラウリル硫酸塩等の高分子量脂肪族界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。その他の薬剤には、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、およびパルミチン酸イソプロピルが含まれる。皮膚透過増強剤の使用を回避する目的で、貼付剤等の経皮送達製剤の貼付と併用して、貼付剤または組成物を使用する被験体の皮膚内に親水性マイクロチャンネルを生成する装置を使用してよい。例えば、米国特許第7,415,306号および第6,148,232号を参照のこと。このような装置を使用すれば、経皮貼付剤その他の製剤を投与する際、皮膚透過増強剤を使用する必要性を回避または制限できる。加えて、皮膚内に親水性マイクロチャンネルを生成する装置は、下記のイオントフォレーシス貼付剤の使用と両立する。例えば米国特許第7,415,306号を参照のこと。b.経皮的イオントフォレーシス装置イオントフォレーシスはエレクトロトランスポートとも呼ばれ、薬剤送達での使用がよく知られている。イオントフォレーシスとは、電場を与えて電流を発生させることにより、イオン化した物質薬剤等を表皮を通じて送達するプロセスである。本明細書に記述するイオントフォレーシス薬剤送達装置は、概して、電流を発生するための電源と、被験体の皮膚に接触または接着したときに皮膚に電流を通す2つの電極コンパートメントを含む。電流の存在下では、薬剤の皮膚通過が促進される。イオントフォレーシス薬剤送達では、貼付剤デザインの選択電極コンパートメントの内容物の選択および貼布の表面積を含む、ならびに生成電流の強度により、経皮的送達の速度を制御できる。薬剤送達速度は電流に比例するので、電流および電流の持続時間により送達薬剤の量が決定される。よって、電流を調整することにより簡便に薬剤送達を制御することが可能となる。よって、送達速度を一定に制御および/または持続することは、本明細書に記述する化合物および組成物を送達する有用な方法である。また、上記貼付剤の場合と同様に、被験体は認知障害を有している可能性があり、その場合、上記の他の薬物形態丸剤等を飲み忘れるか、自身の投薬量を過大または過小に摂取するという現実の危険が存在するため、イオントフォレーシス装置も好ましい方法になり得る。イオントフォレーシス送達により、比較的一定した血漿濃度を確保でき、さらに重要なことには、薬理作用および中毒作用を適切に制御できる。必要に応じて、イオントフォレーシスを通じた送達制御を利用して、本明細書で論じるコリン作動性副作用を調節することもできる。そのためには、ムスカリンアゴニストを送達制御し、かつ/または、仮にムスカリンアンタゴニストが存在しなければ生じる恐れのあるコリン作動性副作用を低減または排除するムスカリンアンタゴニストの同時送達を制御する。イオントフォレーシス装置は多くの米国特許に記述されている。例えば、米国特許第3,991,755号、第4,141,359号、第4,250,878号、第4,395,545号、第4,744,787号、第4,747,819号、第4,927,408号、第5,080,646号、第5,084,006号、第5,125,894号、第5,135,477号、第5,135,480号、第5,147,296号、第5,147,297号、第5,158,537号、第5,162,042号、第5,162,043号、第5,167,616号、第5,169,382号、第5,169,383号、および第5,415,628号が挙げられるが、これらに限定されない。イオントフォレーシス装置では、一般に、少なくとも2つの電極が使用される。どちらの電極も、被験体の皮膚の一部分と密接に電気的に接触するように配置される。一方の電極は活性電極またはドナー電極とも呼ばれ、薬剤、薬剤前駆体、または他の物質を、イオントフォレーシスおよび/または電流に誘発された薬液の容積流により被験体の体内に送り込む電極である。陽イオン型の薬剤の場合、活性電極は陽極となる。陰イオン型の薬剤の場合、活性電極は陰極となる。他方の電極は対電極、戻り電極returnelectrode、または不関電極と呼ばれ、被験体の体内を通る電気回路を閉じる働きをする。両電極と接触する患者の皮膚と連結して、電池等の電気エネルギー源に電極が接続することにより、回路が完成する。電極は、不活性物質と犠牲物質の両方を含む、多種多様な任意の導電性物質で構築できる。不活性な導電性物質とは、イオントフォレーシス装置で使用した場合に、その物質自体は電気化学反応を受けず、反応に関与しない導電性物質である。したがって、不活性物質は、電流の分布により浸食されることも枯渇することもなく分布し、水の還元または酸化によりそれぞれ生成される、ヒドロニウムイオンまたはヒドロキシルイオンを通じて導電する。典型的な不活性導電性物質には、ステンレススチール、白金、金、炭素、グラファイトが含まれる。あるいは、電極に導電性の犠牲物質が含まれてもよい。ある物質が本明細書に記載のイオントフォレーシス装置の電極に使われ、酸化または還元により浸食されるか枯渇する場合、その物質は犠牲物質とみなすことができる。例えば、塩素イオンを含有する製剤で銀の電極を使用する場合など、イオントフォレーシス装置で使われる物質と製剤が何らかの電気化学反応を起こす場合、このような浸食または枯渇が発生する。この場合、電流分配部材は水の電気分解を起こさないが、その部材自体が酸化または還元される。一般に、陽極用の犠牲物質には銀、亜鉛、銅等の酸化できる金属が使われると考えられる。不活性物質を通じて電気化学的にヒドロキシルイオンとヒドロニウムイオンが生成されるのとは対照的に、犠牲物質を通じて電気化学的に生成されるイオンには、金属の酸化により生じる金属カチオンが含まれると考えられる。金属/金属塩の陽極も使用できる。この場合、金属が酸化されて金属イオンとなり、この金属イオンが不溶性の塩として沈殿する。陰極用の電流分配部材は、適切な電解質薬剤が提供されるのであれば、任意の導電性物質で構築できる。例えば、金属/金属塩物質から陰極用の電流分配部材を構築できる。好ましい陰極物質は、銀/ハロゲン化銀物質である。このような実施形態では、ハロゲン化金属塩を電解質として使用するのが好ましい。この場合、金属が還元されると同時に、装置の電極から電気化学的にハロゲン化物イオンが生成されると考えられる。また、製剤内に随伴する銀イオンが還元されて金属の銀となり、電極上に析出するめっきされる。他のいくつかの実施形態では、陰極物質には、層間物質、アマルガム、または、水の還元電位より下で溶液からナトリウム等の電解質カチオンを取り出すことのできる他の物質を使用できる。加えて、適切な電解質溶液の金属からめっきのできる他の物質を使用してもよい。したがって、電解質リザーバーに硝酸銀、硫酸亜鉛等の金属塩の溶液が存在すれば、銀、銅、亜鉛、ニッケル等の金属、および炭素等の他の物質を使用できる。このような物質は、使用中に金属めっきが生じるにつれて抵抗力が増す一方、陰極の電流分配部材として使用中に浸食されず枯渇もしない場合がある。よって、この状況では厳密には犠牲物質ではなくなる。それでもなお、犠牲という語はこうした物質も包含し、イオントフォレーシス中に物理的および/または化学的変化が生じる物質を含むことが意図される。電流分配部材は、当該技術分野で公知となっている任意の形態をとることができる。例えば、プレート、箔層、スクリーン、ワイヤー、あるいは、導電性マトリックスに埋め込まれ分散した導電性粒子等の形態にできる。イオントフォレーシス装置には、薬剤または試薬のリザーバーまたは供給源が含まれ、ここから被験体にイオントフォレーシスで送達または導入される。こうした薬剤リザーバーは、イオントフォレーシス装置の陽極または陰極に電気的に接続されて、1つ以上の薬剤の固定供給源または再生可能供給源を提供する。MCD-386、ならびに生理的pH時にプラスに帯電する上記の他のオキサジアゾールおよびチアジアゾールの場合、薬剤リザーバーは陽極に接続される。種々のイオントフォレーシス貼付剤デザインを使用して、本明細書に記載の組成物を送達できる。例えば、ドナー電極アセンブリと対電極アセンブリが多層構成を有するイオントフォレーシス送達装置が開発されている。このような装置では、ドナー電極アセンブリと対電極アセンブリは、通常はポリマーマトリックスからなる多層でそれぞれ形成される。例えば、米国特許第4,731,049号が開示するドナー電極アセンブリは、親水性ポリマーベースの電解質リザーバーおよび薬剤リザーバーの層、皮膚と接触するヒドロゲル層、および、任意で1つ以上の半透膜層を有する。米国特許第4,474,570号が開示するイオントフォレーシス装置の電極アセンブリは、導電性樹脂フィルム電極層、親水性ゲルリザーバー層、アルミ箔導体層、および絶縁バッキング層を含む。米国特許第7,031,768号が開示するガルバニ電池付き平面型の使い捨て経皮的イオントフォレーシス送達システムは、システムの単独の電源および制御源として機能し、このガルバニ電池は、用量を予測するためロット試験済みクーロン容量定格が与えられる。イオントフォレーシス装置の薬剤および電解質リザーバーの層は、例えば米国特許第4,474,570号、第4,383,529号、および第4,764,164号等に記載されているように、例えば親水性ポリマーで形成してよい。多くの薬剤塩をイオン化する上で好ましい溶媒が水であることから、親水性ポリマーが所望される場合がある。この場合、体に接着している間、経表皮的水損失または汗を通じて皮膚から水を吸収するか、口腔粘膜の場合は唾液を吸収して粘膜から水を吸収することにより、ドナー電極中の薬剤リザーバーおよび対電極中の電解質リザーバーの親水性ポリマー成分をその場で水和できる。ひとたび水和すれば、イオン化した薬剤が装置から体内に送達され始める。このため、薬剤リザーバーを乾燥状態で製造することが可能になり、装置の貯蔵寿命を長期化できる。ヒドロゲルは、イオントフォレーシス送達装置の薬剤リザーバーマトリックスおよび電解質リザーバーマトリックスとして以前から使われている。その理由の1つは、平衡含水率が高く、短時間に水を吸収できるからである。加えてヒドロゲルは、皮膚および粘膜と良好な生体適合性を有する傾向がある。電解質リザーバーは、電流分配部材と電気的に通信するように配置できる。一般に、電気的に通信するには、電流を流したとき、電流分配部材から流れる電子が電解質リザーバー内でイオンと交換される必要がある。このような電気通信は、イオントフォレーシス装置の構築に使われる介在物質で過度に妨害されないようにすることが好ましい。言い換えれば、インターフェース部の抵抗率は低いことが好ましい。電解質リザーバーは、少なくとも1つの電解質、すなわち、電流分配部材に向かう方向または電流分配部材から流れる方向に電流を伝導できる、イオン性またはイオン化可能な成分を含む。一般に、この電解質は1つ以上の可動性イオンを含む。どの可動性イオンが選択されるかは、所望の用途によって異なる。好適な電解質の例には、塩の水溶液が含まれる。ある電解質は、濃度が1モル/リットル未満<1M、またはほぼ生理的濃度のNaCl水溶液である。他の電解質には生理的イオンの塩が含まれ、これにはカリウム、塩素、リン酸が含まれるが、これらに限定されない。塩およびその濃度は、個々の用途で所望されるものを選択してよい。当業者は、電解質リザーバーに含める物質として他の化学種を選択してよい。このような他のリザーバー種には、キレート剤例えばクエン酸イオン、EDTA、界面活性剤例えば非イオン性、陽イオン性、または陰イオン性、緩衝剤、イオン性賦形剤、オスモル濃度調整剤例えばポリエチレングリコール、糖類、イオン性抗生物質、透過増強剤例えばアルカノール、安定剤、酵素阻害剤、防腐剤、増粘剤例えばアクリル酸、セルロース樹脂、粘土等が含まれるが、これらに限定されない。水の電気分解で水素イオンとヒドロキシルイオンが増加すると、薬剤送達への干渉、薬剤の分解、または皮膚刺激が生じることがあるが、この水素イオンとヒドロキシルイオンの増加を防止するため、イオントフォレーシス貼付剤に化学物質を含有させてよい。米国特許第4,973,303号は、pHを緩衝する非可動性、不溶性のイオン交換樹脂を含有するイオントフォレーシス電極を開示している。あるいは、電極が有する物質として、電場の不存在下では当該物質自体は比較的不動であるが、電場の存在下では可動性イオンを送達する働きをする物質を有してもよい。後者の場合、電極をイオン源と称した方がより適切であると考えられる。イオン源の例としては、高分子電解質、イオン交換膜および樹脂、pH変化時にイオン化する非イオン性緩衝剤、その他の公知のイオン源が含まれ得る。あるいは、電解質リザーバーは、電気化学的に生成されたイオンとともに可溶性塩を形成する対イオンを含有してもよい。例えば、銀の陽極電流分配部材を用いる装置では、酢酸イオンまたは硝酸イオンが好適な対イオンとなり得る。電気化学的に生成されるイオンを封鎖するために他の手段を提供する場合、このような対イオンを使用できる。したがって、電解質リザーバーは、電流の伝導を可能にするため、電気化学的に生成されるイオンと同一電荷の少なくとも1つのイオンと、反対に帯電している少なくとも1つのイオンを提供できる。加えて、本明細書に記述する組成物をイオントフォレーシスで送達する場合、薬剤を格納するリザーバーに他のイオンを追加または存在させることにより、組成物の流束プロファイルfluxprofileを制御することができる。こうした他のイオンは、薬剤イオンの流動と競合すると考えられるイオンである競合イオン。イオントフォレーシスで送達する薬剤のさまざまな流束プロファイルを達成する目的で、一定の電流を流しながら、競合イオンの濃度を変えることができる。本明細書に記述するイオントフォレーシス装置の実施形態には、電解質リザーバーの上部に位置する好適なバッキングフィルムを含むことができる。このバッキングフィルムは、電流分配部材存在する場合および装置の電解質リザーバーを汚染と損傷から保護する。本明細書に記述するイオントフォレーシス装置の実施形態には、剥離ライナーreleaselinerを含めることができる。この剥離ライナーはイオン化物質リザーバーの底面に接着剤で固定してよい。剥離ライナーは、装置が使用中でないときに、上皮表面と接触するイオン化物質リザーバー表面を汚染と損傷から保護する。装置を使用する準備ができたら、剥離ライナーを剥がして、イオン化物質リザーバーの上皮接触面を露出させ、装置を被験体に当てることができる。米国特許第6,425,892号と第7,302,293号に、許容可能または場合によっては有利な結果を提供できる、イオントフォレーシスによる送達の一実施形態が記述されている。記述されている貼付剤システムは、経皮的エレクトロトランスポート送達装置から同量を複数回送達できる。こうした装置を使用すれば、種々の患者が薬剤または医薬組成物の種々の用量を繰り返し何度も服用する必要のある、より広範な患者集団に対する患者管理が可能になる。手短に言えば、これらの特許は、概して、Ionsys商標システムの構成部分について記述している。このシステムは、電池と電子部品を格納するプラスチック製のトップハウジング、および2つのヒドロゲルリザーバーとポリイソブチレン皮膚接着剤を格納する赤色のプラスチック製ボトムハウジングを含む。一方のヒドロゲル投与ボタンの下に位置する陽極のみ、非活性成分とともに活性成分Ionsys商標システムの場合はフェンタニルを含有する。他方のヒドロゲル陰極は、薬理学的に不活性な成分のみ含有する。ボトムハウジングに設けられた赤いタブは、皮膚からシステムを除去するときと処分時のみ使用する。ヒドロゲルは、シリコン処理された透明のプラスチック剥離ライナーで覆われており、このライナーを除去し廃棄してから皮膚に装着する。システムの動力は3ボルトのリチウム電池である。これらの特許に記載のシステムを利用して、本開示の組成物をイオントフォレーシスにより送達するように適応させたものを図6に示す。貼付剤とイオントフォレーシス装置の他の利点の1つは、活性成分が患者の消化管でなく皮膚を通過するため、活性成分を損失または劣化させる恐れのある初回通過代謝が回避される点である。イオントフォレーシス装置または貼付剤を使用してアゴニストとアンタゴニストの両方を送達する場合は、アゴニストとアンタゴニストを混合物にして1つの装置または貼付剤で提供してもよく、同じ装置または貼付剤の中で別々に提供してもよく、あるいは、2つの個別の装置および/または貼付剤で提供して、両方を患者に貼付してもよい。3.注入および植え込み型剤形剤形の構造や組成により化合物の放出を制御する薬理学的組成物または剤形の使用に加えて、注入ポンプを使用した投薬でも、本明細書に記述する化合物および組成物の投与を制御できる。注入ポンプは電気/機械式の注入ポンプでよく、外部にあっても植え込み式でなくても、植え込み式でもよい。また、電気/機械式でなく、植え込み可能な浸透圧ポンプでもよい。貼付剤およびイオントフォレーシス装置と同様に、注入ポンプおよび植え込み型装置も、認知機能障害に罹患している可能性のある患者が薬の服用や服用方法を覚える必要がないという点で、利点を提供し得る。電気/機械式ポンプまたは浸透圧ポンプを使って本明細書に記載の組成物を注入する利点の1つは、経口送達よりも局所的に化合物を投与できる点である例えば、薬剤を脳脊髄環境に送達できる。使用する注入ポンプシステムの種類によらず、注入パラメータを変更することにより、本明細書に記載の適量の組成物を、薬剤の適切な血中濃度を維持するように投与できる。注入ポンプから投与される医薬組成物の量体積、注入する医薬組成物中の濃度、注入速度、またはこれらの組み合わせを制限することにより、濃度を制御できる。注入ポンプが電気/機械式ポンプシステムである場合には、送達制御を可能にするプログラム可能なポンピング機構および必要なメモリまたはコンピュータ実装機能を格納してよい。プログラム可能なポンプを使用すれば、ポンプ作用の期間と速度も調節でき、所望される任意の送達プロファイルを提供できる。当該技術分野において、本明細書で開示する化合物および組成物の投与に好適または適応可能な種々のポンプシステムが説明されている。例えば、米国特許第7,351,239号、第7,347,854号、第7,341,577号、第7,044,932号、第7,043,295号、第4,013,074号、および第4,692,147号は、植え込み型ポンプについて記述しており、その一部は、ポンプを除去せずに補充できる。米国特許第6,873,268号に記述されているシステムのように、外部制御装置で制御する植え込み型送達装置も使用できる。外部ポンプは、例えば米国特許第7,347,836号と第6,475,180号に記述されている。植え込み型の浸透圧送達装置は浸透圧ポンプまたは浸透圧注入ポンプと呼ばれ、本明細書に記述する化合物または組成物のいずれの送達にも使用できる。多種多様なポンプが設計されているが、こうした浸透圧装置の多くは、リザーバー、膨張性浸透物質、製剤この場合は化合物または組成物を含む、および少なくとも1つの送達口deliveryorificeを含む。膨張性浸透物質と製剤が別の物質で形成される場合、リザーバー内で移動可能な部材ピストン等により膨張性浸透物質と製剤を分離してよい。浸透圧ポンプに含まれるリザーバーの少なくとも一部分は一般に半透性であるため、水はシステムに取り込まれる一方で、膨張性浸透物質または製剤を形成する物質は、リザーバーから不要に流出するのが防止または最小化される。浸透物質が周囲からリザーバーの半透性部分を通じて浸透圧ポンプ内に水を引き寄せると、水の吸収とともにリザーバーが膨張し、浸透性ポンプの送達口から化合物/組成物が排出される。即放性または徐放性の送達に適応できる種々の植え込み型浸透圧送達装置の例には、米国特許第5,234,693号、第5,279,608号、第5,336,057号、第5,728,396号、第5,985,305号、第5,997,527号、第5,997,902号、第6,113,938号、第6,132,420号、第6,217,906号、第6,261,584号、第6,270,787号、および第6,287,295号に記載の装置が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、植え込み型送達装置は拡散により動作し、浸透圧でも動作できる。このような装置は1つ以上の半透膜を使用しており、この半透膜が、本明細書に記載の化合物もしくは組成物を含む組成物この組成物は、1つ以上の半透膜の内部もしくは外部に追加のコーティング剤または層を有してよいを取り囲み、または、放出先の周囲環境から分離する。認知機能を増強するレベルでの徐放性送達に適応できる植え込み型の拡散送達装置には、米国特許第6,375,978号および第6,004,582号に記述されている装置が含まれるが、これらに限定されない。植え込み型送達装置例えば、植え込み型の注入ポンプ、浸透圧ポンプ、拡散装置はさまざまな場所に植え込むことができるが、一般的には皮下に植え込まれる。特に浸透圧ポンプおよび、拡散装置で動作する装置をはじめとするこうした装置は、本明細書に記述する組成物を送達するための肛門坐剤、膣ペッサリーとしての用途に適応できる。例えば米国特許第4,576,604号を参照のこと。こうした装置を他の環境に植え込むこともできる。例えば米国特許第6,004,582号では、口、眼、鼻、膣、腺、消化管、直腸、頸部、子宮内、動脈、静脈、耳、舌下、皮膚、表皮、皮下、移植組織、頬、生体接着剤、粘膜、その他の類似環境を含む環境での装置の使用について記述している。米国特許第4,576,604号では、浸透圧送達装置の経口的使用のほか、膣ペッサリーおよび肛門直腸坐剤としての使用について記述している。米国特許第6,740,333号では、制御放出される坐剤について記述している。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記述する化合物および組成物は、送達に適応可能な、植え込み型の生分解性または吸収性組成物およびマトリックスに組み込むことができる。このような組成物には、米国特許第6,455,526号に記載の生分解性ポリマー組成物、米国特許第6,497,901号に記載の吸収性マトリックス、米国特許第5,384,333号に記載の注射可能な生分解性マトリックス、米国特許第5,194,193号に記載のポリホスホエステル組成物、および米国特許第6,030,636号に記載の硫酸カルシウム放出制御マトリックスが含まれる。本明細書で引用する文書の各々、特に、本明細書に記述するような被験体への投与の用途で使用または適応できる組成物および剤形の開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。VI.患者の検査上述したように、前述した組成物、及び、剤形は対象、特にヒトに認知増強をもたらすのに有効である。少なくとも部分的には患者のMCD-386を代謝する能力の影響が原因でありうる、MCD-386について観察された患者ごとの多様性のため、最初に、患者の前記薬品に対する反応を判定するために彼/彼女を検査することは、実際に、利益になりうる。したがって、本明細書に記載される組成物の投薬を処方する前に、対象は初期用量の薬品を与えられ、それから、投与後に、前もって決められた時間の間隔で血清中濃度、又は、血漿中濃度を特定するために検査を受けられることができる。濃度の検査に加えて、又は、選択肢として、患者の前記薬品に対する反応と、もしあれば、副作用への耐性を判定するために、前記対象は、実質的に無い、軽度な、中度の、若しくは、重度のコリン作動性副作用の発症を観察することができる、又は、それについて観察されることができる。この方法で処方するのに適切な用量をより正確に決定することがなされうる。したがって、本明細書における開示の実施形態は、対象の血清、若しくは、血漿における本明細書に記載される組成物の濃度を、その組成物の前もって決められた用量を投与した後、前もって決められた時間に検査すること、及び/又は、前もって決められた用量の投与の後、もしあれば、コリン作動性副作用の程度を判定するために患者を検査することを提供する。患者に適切な投薬を処方するために、これらの検査のどちらか、又は、両方が前記患者に投薬を処方する前になされうる。あるいは、又は、加えて、対象は、投薬の後、それらの濃度が変化したかどうか判定し、それによってそれらの処方の変更を正当化するために、再度、継時的に検査されうる。本開示の実施形態の様々な態様を単に例示するために、次の非限定的な例が提供される。化学用語に関して次の略語が本開示を通して使用される。Boc:N-tert-ブトキシカルボニルBn:ベンジルBu:ブチルCbz、又は、Z:ベンゾイルオキシカルボニルDCC:ジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンD.I.脱イオン化DEADアゾジカルボン酸ジエチルDIADアゾジカルボン酸ジイソプロピルDIEAジイソプロピルエチルアミンDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジンDMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドEt:エチルEt3N:トリエチルアミンEtOAc:酢酸エチルEtOH:エタノールFmoc:フルオレニル-メトキシ-カルボニルHPLC:高圧液体クロマトグラフィーIPA:イソプロピルアルコールK2CO3炭酸カリウムKH水素化カリウムLiOH水酸化リチウムMe:メチルMeOH:メタノールmLミリリッターMmt:p-メトキシフェニルジフェニルメチルMSESI:エレクトロスプレーイオン化質量スペクトロメトリーMTBE:メチル-tert-ブチルエーテルNa2CO3炭酸二ナトリウムNaHCO3炭酸水素ナトリウムNaH水素化ナトリウムNMM:N-メチルモルホリンNMR:核磁気共鳴PBSリン酸緩衝液Ph:フェニルr.t.室温tBu:tert-ブチルTFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフランTHP:テトラヒドロピリミジンTLC薄層クロマトグラフィー実施例1:3-1,1-d2-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩の合成工程1A:1,1-d2-エチルトシレート無水ピリジン80mLとp-トルエンスルホニルクロリド22.0g、115mmolの混合物は-11°Cに冷やされ、4分間にわたって徐々にエチル-1,1―d2―アルコールCDNIsotopes、Pointe-Clair、ケベック、カナダ。製品番号D-60で処理された。温度は-1°Cに上昇し、その後、徐々に-8°Cに低下した。前記混合物はさらに40分間、0°C以下で撹拌された。前記混合物は-5°Cに冷やされ、0°Cに冷やされた10硫酸溶液250mLで処理された。前記混合物は35°Cに温まり発熱反応、5°Cに冷やされ、30分間、撹拌された。前記混合物はさらに0°Cに冷やされ、濾過により固形物が回収され、それは40mLの冷脱イオン水で洗浄され、そして、5分間、吸引乾燥させられた。前記固形物は、室温で高真空により一晩、さらに乾燥され、161gの白色の固形物を生じた74.3。工程1B:2,2-d2-プロピオニトリル無水DMSO88mL中のシアン化カリウム13.4g、206mmol混合物は、前記d2-エチルトシレート16.1g、79.6mmolで処理され、90~100°Cに4時間加熱された。蒸留のため反応器具が設置され、オイルバスが150°Cに加熱された。生成物は90~100°Cで蒸留され、2.9gの透明で無色の液体をもたらした。工程2:2,2-d2-プロピオンアミドキシムメタノール30mL中の冷ヒドロキシルアミン塩酸塩溶液2.69g、38.67mmolにナトリウムメトキシド2.14g、39.68mmolが加えられた。前記混合物の温度は0°Cに1時間維持され、その後、プロピオンニトリル-d22.9g、50.88mmolが加えられた。前記混合物は室温に温められ、それから4時間、50度に温められた。冷却された前記混合物は濾過され、水分を抜かれて残留物となり、その残留物は酢酸エチルで粉砕され25mLずつ3回、濾過された。混合された前記濾過物は真空状態で蒸発させられ、1.6gの残留物が生じた。MSESIm/z値91.1M1工程3:3-1,1-d2-エチル-5-1-4-メトキシフェニルジフェニルメチル-1,4,5,6-ヒトラヒドロピリミジン-5-yl-1,2,4-オキサジアゾールTHF溶液20mL中の60水素化ナトリウム0.66g、16.6mmol混合物は窒素環境下で撹拌され、d2-プロピオンアミドキシム1.5g、16.6mmolTHF溶液4mLで処理された。前記混合物は、室温で20分間、急速撹拌された。Mmt-THPメチルエステルメチル1-4-メトキシフェニルジフェニルメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート、2.75g、6.6mmol、米国特許第5,403,845号にしたがって調製されたが加えられ、引き続いて、THF10mLですすがれた。前記混合物は50°Cで1.5時間加温され、それから、室温で一晩撹拌された。THFのほとんどが真空下で取り除かれ、残留物が酢酸エチル40mLと脱イオン水30mLで抽出された。水層は酢酸エチル25mLで抽出され、混合された有機層は飽和塩水20mLで洗浄され、濃縮された。残留物が酢酸エチル0.1Et3N、次に、酢酸エチル:メタノール:Et3N90:9:1までの濃度勾配を用いる20gのシリカゲルへのクロマトグラフィーにかけられた。生成物は高真空下で一晩乾燥され、1.46gの白色の泡状の物質を生じた48.6。MSESIm/z値455M1。1HNMRCDCl3,400MHz:δ1.27s,3H、2.80-2.90m,1H、3.20-3.26t,1H、3.40-3.55m,2H、3.69-3.75m,1H、3.79s,3H、6.83-6.85d,2H、7.23-7.40m,12H、7.65s,1H。工程4:3-2,2-d2-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩14mLのジクロロメタン中で、前記のMmt保護された中間産物1.4g、3.08mmolは室温で撹拌され、2M塩酸7.3mL、15.4mmolエタノール溶液で処理された。その結果生じるオレンジ色の溶液は室温で一晩撹拌された。さらに2mLの2M塩酸エタノール溶液が加えられ、溶液は45°Cで1時間撹拌された。前記混合物は室温に冷却され、真空下で約5mLの終容量に濃縮された。前記混合物は約35~40°Cに温められ、11mLのMTBEで徐々に処理され、この時点で沈殿が生じる。泥状物は10°Cに冷却され、濾過され、固形物が4mLのエタノール:MTBE1:3で洗浄された。前記固形物はエタノールとMTBEより再結晶化され、高真空下で一晩、乾燥され、0.427gの白色から灰色がかった白色の固形物を生じた63.3。MSESIm/z値183M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ1.21s,3H、3.67-3.75m,4H、3.76m,1H、8.23s,1H、10.0bs,2H。実施例2:3-2,2,3,3,3-d5-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸の合成工程1:2,2,3,3,3-d5-プロピオンアミドキシム無水メタノール20mL中のヒロドキシルアミン塩酸塩1.08g、15.60mmolの撹拌された混合物にナトリウムメトキシド0.84g、15.60mmolが加えられた。前記混合物は0.5時間撹拌され、その後、プロピオニトリル-3,3,3-d31.0g、16.60mmol;CDNIsotopes、Pointe-Clair、ケベック、カナダ。製品番号D-531が加えられた。前記混合物は室温で一晩撹拌され、その後、それは45~50°Cで6時間、温められた。冷却された前記混合物は濾過されて、水分を抜かれて残留物となり、その残留物は酢酸エチルで粉砕された25mLずつ3回。混合された前記濾過物は真空状態で蒸発させられ、0.7gの琥珀色の油が生じた。MSESIm/z値94M1工程2:3-1,1,2,2,2-d5-エチル-5-1-4-メトキシフェニルジフェニルメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール水素化ナトリウム鉱物油中60、0.24g、6.03mmolは無水THF10mL中で撹拌され、5mLのTHF中のd5-プロピオニトリル溶液で処理された。前記混合物は15分間撹拌され、5mLのTHF中のMmt保護化テトラヒドロピリミジンメチルエステル1.0g、2.41mmol溶液で処理された。前記混合物は60°Cで2時間撹拌され、その後さらに、75°Cでさらに1.5時間加熱された。前記混合物は真空下で濃縮され、酢酸エチルと水で抽出された。有機層は塩水で洗浄され、硫酸ナトリウム脱水され、濾過された。前記溶液は濃縮され、残留物は酢酸エチル0.1Et3Nで始まり酢酸エチル:メタノール:Et3N90:9:1で終わるシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけられ、真空下で乾燥されて0.55gの白色の固形物を生じた。MSESIm/z値458M1。1HNMRCDCl3,400MHz:δ2.8-2.9m,1H、3.23t,1H、3.4-3.6m,2H、3.70-3.75m,1H、3.79s,3H、6.83-6.85d,2H、7.20-7.45m,12H、7.65s,1H。工程3:3-1,1,2,2,2-d5-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-ylイル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩20mLのジクロロメタン中で、Mmt保護された中間産物0.53g、1.15mmolが撹拌され、10mLの2M塩酸ジエチルエーテル溶液で処理された。前記混合物は室温で一晩、撹拌され、この時点で開始物質の痕跡量がTLC解析により明らかにされた。前記混合物は真空下で濃縮され、残留物が2mLのメタノールに溶解された。前記溶液は15分間1mLの1.25M塩酸メタノール溶液で処理され、真空下で濃縮された。残留物は1mLのメタノールに溶解され、4mLの酢酸メチルで処理され、引き続いて、1mLのヘキサンで処理された。前記混合物は約1/2容に濃縮されるまで窒素ガス流下で撹拌された。結果、生じた固形物は濾過により回収され、酢酸エチルで洗浄された。湿った固形物は同じ方法メタノール:酢酸エチル:ヘキサンを用いて再結晶化された。生成物はメタノールに溶解され、木炭で処理され、5分間温められた。セライトによる濾過に引き続き、酢酸エチルとヘキサンを用いる結晶化により、高真空下での乾燥後、109mg42.8の灰色がかった白色の固形物を生じた。MSESIm/z値186M1。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ3.6-3.8m,4H、3.9m,1H、8.24s,1H、10.1bs,2H。実施例3:3-d3-メチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩の合成工程1:d3-アセトアミドキシムメタノール60mL中のヒドロキシルアミン塩酸塩7.16g、103mmolの冷溶液へナトリウムメトキシド5.73g、106mmolが加えられた。前記混合物は氷冷により温度を1時間保ち、その後、アセトニトリル-d36.0g、136mmolが加えられた。前記混合物は室温に温められ、一晩撹拌し続けられ、その後、4時間、40~43度に温められた。冷却された前記混合物は濾過され、蒸発させられて残留物を生じ、その残留物は酢酸エチルで粉砕された50mLずつ3回。混合された前記抽出物は真空状態で濃縮され、1.5mgの褐色の残留物を生じた。MSESIm/z値77.9M1。工程2:3-d3-メチル-5-1-4-メトキシフェニルジフェニルメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール水素化ナトリウム鉱物油中60、382mg、7.95mmolと乾燥THF10mLの冷却された泥状物にアセトアミドキシム-d3558mg、7.24mmolが加えられた。前記混合物が50°Cで40分間温められているときにモレキュラーシーブ500mgが加えられた。8mLのTHF中のMmt保護化THP-メチルエステル1.0g、2.41mmolが加えられ、混合物は50°Cで30分間温められた。その後、前記混合物は室温で一晩撹拌され続けた。前記混合物は水150mLで急冷され、酢酸エチルで抽出された60mLずつ4回。混合された有機層は塩水で洗浄され、50対50の炭酸カリウム/硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。蒸発後の残留物はジクロロメタンDCM中の20gシリカゲルにかけられた。前記化合物はDCMとDCM:メタノール:Et3N95:4:1で溶出され、680mgの黄褐色の固形物を生じた。MSESIm/z値442.3M1。1HNMRCDCl3δ2.78m,1H、3.20m,1H、3.47m,2H、3.75m,1H、3.80s,3H、6.83-7.39m,14H、7.55s,1H。工程3:3-d3-メチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩メタノール5mL中のMmt-THP-メチルオキサジアゾール-d3650mg、1.47mmol溶液に12mLの1.25M塩酸メタノール溶液が加えられた。前記溶液は35~43°Cで4時間温められ、その後、TLCDCM:メタノール:Et3N、90:9:1により判定されたのだが、ほとんどのMmt保護基が除去された。真空状態でメタノールが除去され、残留物はMTBEで粉砕された15mLずつ2回。エタノールとMTBH2回からの結晶化により、160mgの白色の固形物が生じた。MSESIm/z値170.2M1、1HNMRDMSO-d6δ3.65dd,2H、3.76dd,2H、3.90m,1H、8.24s,1H、10.1bs,2H。実施例4:3-2,2,2-d3-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩の合成工程1:3,3,3-d3-プロピオンアミドキシムナトリウムメトキシド0.9g、16.67mmolが、室温で、無水メタノール20mL中にヒドロキシルアミン塩酸塩1.16g、16.67mmolが撹拌されている混合物に加えられた。前記混合物は0.5時間撹拌され、その後、プロピオニトリル-3,3,3-d31.03g、17.74mmolが加えられた。前記混合物は室温で一晩撹拌され、その後、45~50°Cで6時間温められた。冷却された前記混合物は濾過され、蒸発させられ、残留物が生じた。残留物は酢酸エチルで粉砕された20mLずつ3回。混合された濾過物は真空状態で濃縮され、0.6gの琥珀色の油を生じた。MSESIm/z値92M1工程2:3-2,2,2-d3-エチル-5-1-4-メトキシフェニルジフェニルメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール水素化ナトリウム鉱物油中60、310mg、7.75mmolは無水THF10mLに室温で懸濁された。プロピオアミドキシム-3,3,3-d3590mg、6.47mmolが5mLのTHFに溶解され、前記水素化ナトリウム懸濁液に加えられ、混合物が45~50°Cで30分間温められた。10mLのTHF中のMmt保護化THPメチルエステル1.34g、3.23mmolが加えられ、そして、反応混合物が45~50°Cで1.5時間加熱された。前記混合物は水50mLで急冷され、酢酸エチルで抽出された100mLで1回、50mLで1回。溶媒が除去されたのち、未精製の生成物はクロマトグラフィーにかけられたシリカゲル60、1TEA-酢酸エチル混液から95:4:1の酢酸エチル:メタノール:TEA混液。生成物画分は真空状態で濃縮され、490mgの灰色がかった白色の泡状物質を生じた。MSESIm/z値456[M1]。1HNMRCDCl3δ2.68m,2H、2.80m,1H、3.22m,1H、3.49m,2H、3.69-3.75m,1H、3.79m,3H、6.83-6.86d,2H、7.23-7.39m,12H、7.65s,1H。工程3:3-2,2,2-d3-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-ylイル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩5mLのDCM中のMmt-THP-メチルオキサジアゾール-d3480mg、1.05mmol溶液に15mLの1.25M塩酸メタノール溶液が加えられた。前記溶液は周囲の温度で一晩撹拌され、次に、45~50°Cで3時間温められた。メタノールが真空状態で除去され、残留物はMTBEで粉砕された5mLずつ2回。エタノール5mL中の活性炭50mgでの処理とエタノール/MTBEからの結晶化により、180mgの白色の固形物が生じた。MSESIm/z値184[M1]。1HNMRDMSO-d62.50s,4H、3.33s,1H、3.63-3.90m,4H、8.24s,1H。実施例5:ムスカリンタイプM1受容体、及び、ムスカリンタイプM3受容体の機能活性ムスカリンM1受容体、及び、ムスカリンM3受容体の機能活性は、Buckらの方法BBRC173:666-6721990の変法を用いて、ラットM1受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞M1-CHO:ATCC番号CRL-1984、又は、ラットM3受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞M3-CHO:ATCC番号CRL-1981と放射標識されたイノシトールを保温して、前記化合物からのイノシトールリン酸の生成を測定することにより評価された。M1-CHO細胞、及び、M3-CHO細胞は、10cmプレートFisherbrand08-717-53中の10.24ウシ胎児血清FBS、1.9mMグルタミン、511単位/mlのペニシリン/ストレプトマイシン、及び、97.3μg/mlのG418硫酸を含むDMEM培地の中で培養され、トリプシン処理の後、30,000細胞/穴の濃度で96穴プレート中の50還元イノシトールを含む血清含有DMEM培地の中に再び蒔かれ、95空気5二酸化炭素中、36.5°Cで24時間保温された。前記培地は、一穴あたり70μlの2mMグルタミン、10FBS、10μCi/mlのトリチウム標識イノシトールPE:カタログ番号NET114A250UCを含むイノシトール欠如DMEMに交換され、上記の条件で一晩保温された。その後、10mMの塩化リチウムと20mMのHEPESpH7.4を含むHBSS中の検査化合物の溶液100μlが加えられ、上記の条件で60分間保温が続けられ、検査化合物を取り除き、4°Cの50mMのギ酸水溶液100μlで置き換えることで試験が停止させられた。室温で20分後、顕微鏡を用いて完全な溶解を確認したのちに、20μlの細胞抽出液が、80μlのYSi-SPAビーズGE:カタログ番号RPNQ0013、12.5mg/mL水溶液を前もって添加された白色の璧と透明な底を有するマイクロプレートGreinerT-3026-19に移され、100rpmのオービタルシェーカーで60分間振盪された。最短でも120分間静置され、トリチウム標識イノシトールリン酸に変換されたトリチウム標識イノシトールを測定するために、シンチレーションカウンターで前記細胞抽出液が計測された。各化合物のそれぞれの濃度についての数値は、基準化合物であるカルバコールでの最大刺激作用に対する数値のパーセンテージとして表され、Smaxイノシトールからのイノシトールリン酸生成の最大刺激作用が、曲線近似アルゴリズムを用いて計算された。表1は、カルバコールでの平均Smaxと相対的な各化合物の平均Smaxを示す。実施例6:血中濃度、及び、脳内濃度ラットロングエヴァンスフーデッドラットCharlesRiver:オス、250~350gは強制経口投与によりPBS中の検査化合物溶液で投薬された。投薬後の好ましい時間で、前記動物はイソフルランにより麻酔され、その後、頸椎脱臼により安楽死させられた。心臓穿刺により血液が取得され、15単位のヘパリンを含む1.5mLのマイクロ遠沈管に移され、遠心分離の後に結晶が回収された。脳が解剖され、その重量が計測され、直ちに4°Cに冷却され、5倍容の氷冷2ギ酸中にPowerGen125ホモジナイザーを用いてホモジナイズされた。血漿、及び、脳ホモジネートから、それぞれ、2倍容、及び、5倍容の氷冷2ギ酸を用いてタンパク質が沈殿させられ、遠心分離により精製された。上清は、製造業者の使用説明書にしたがい、3KMWCOスピンカラムPallLifeSciencesを通して限外濾過された。限外濾過液中の化合物の濃縮は島津Prominence液体クロマトグラフ上の150×2.1mmのAgilentC8逆相カラムを用いる逆相液体クロマトグラフィーにかけられ、化合物MI-50,382については0.1ギ酸を含む2から50のアセトニトリルの濃度勾配で前記化合物類を溶出し、又は、表示された前記化合物類の残りについては0.1ギ酸を含む2アセトニトリルの均一濃度送液で前記化合物類を溶出した。カラム溶出液に含まれる前記化合物の濃度は、エレクトロスプレー試料注入システムが装備されたAppliedBiosystemsAPI-3200三連四重極マススペクトロメーターを用いて測定された。各検査化合物の徳量的な親イオンと生成物イオンの数値は標準較正曲線を用いる比較により濃度単位へと変換された。結果を下記の表2、及び、表3に示す。実施例7:代謝物本明細書において開示されるオキサジアゾール並びにその他のオキサジザゾール類は代謝産物の形成を特定するために研究された。動物が投薬され、血液が採取され、血清が調製され、血清タンパク質が沈殿させられ、実施例6で説明したように限外濾過液が調製された。別の実験において、標準的な代謝ケージを用いて、投薬後16時間から24時間の間、ラットから尿が採取された。尿を貯める容器と尿は4°Cに維持された。尿は凍結乾燥され、水に再取り込みされた。限外濾過液は前記尿試料にギ酸を1の終濃度になるように加えることにより調製され、その後、0.2μmのナイロン膜を通して濾過された。前記限外濾過液は液体クロマトグラフィー‐マススペクトロメトリーLC-MS解析にかけられた。Q3スキャンにおいて生成物イオンを測定する代わりに、液体クロマトグラフの手動Q1スキャンが試みられ、前記化合物類の潜在的な代謝物の親イオンを捜し求めた。代謝物を同定する判定基準は次の通りである。1投薬されたラットの血清、又は、尿にイオンが存在するが、投薬されていないラットの血清、又は、尿には存在してはならない。2投与された化合物の代謝派生物例えば、機能性化学的部分の欠如、ヒドロキシル基の付加、又は、グルクロン酸部分の付加などとしてイオンが同定可能であらねばならない。もし、血清、又は、尿に上記の判定基準にあう化合物が検出されえない場合、代謝物は存在しないと判定された。結果を下記の表4に示す。実施例8:3-1,1-d2-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール塩酸塩の合成工程1:メチル32メチルプロパン酸ジヒドロクロリドメチル3-ブロモ-2-ブロモメチルプロパン酸20g、0.077molは0~5°Cでクロロホルム200mLの中で撹拌された。ベンジルアミン21mL、0.193molが滴下され、混合物が0~5°Cで15分間撹拌された。ジイソプロピルエチルアミン26mL、0.154molが滴下され、混合物は室温に温められ、そして、2.0時間還流された。前記混合物は室温に冷却され、有機質は100mLの水で4回、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した前記有機質は蒸発させられて残留物が生じた。前記残留物は50mLのメタノールに溶解され、氷冷水で冷却された。冷却された前記溶液にエタノール中の2.55M無水塩酸91mL、0.231molが加えられた。前記混合物は濃縮されて、灰色がかった白色の固形物を得た。前記固形物は60mLの2p-プロパノールと180mLの酢酸エチルから再結晶化され、収率79.9で23.71gのジヒドロクロリド塩を得た。前記生成物は質量分光測定法によりビス-ベンジルジアミンおよびモノ‐ベンジルジアミンの混合物であることが示された。そして、HPLCにより90のビス-ベンジルジアミンおよび10のモノ‐ベンジルジアミンであることが示される。前記ビス-ベンジルジアミンの分析用試料は順相シリカゲルクロマトグラフィー5メタノール/酢酸エチルから取得された。MSESIm/z値313[M1]。1HNMRCDC132.80-2.91m,5H、3.69s,3H、3.76s,4H、7.23-7.30m,10H。工程2:メチル3-アミノ-2-アミノメチルプロパン酸ジヒドロクロリドメチル3-ベンジルアミノ-2-ベンジルアミノメチルプロパン酸ジヒドロクロリド6X22g、0.057molは198mLの酢酸、88mLのメタノール、及び、7.0gの10のパラジウム炭素を含むPaarフラスコに加えられた。前記混合物はPaarフラスコ内で34°C、一晩、水素化されたが、この段階では反応はまだ不完全であった。それ故、1.8gの10のパラジウム炭素が加えられ、水素化が40~45°Cで一晩続けられた。前記反応は完全であり、前記混合物はCeliteパッドで濾過され、100mLのメタノールで2回洗浄された。前記濾過物は濃縮され、そして、生じた残留物は、残留する酢酸を除去するために100mLの1:1メタノール:トルエン混液からさらに濃縮された。前記残留物はエタノール中の2.55M無水塩酸67mL、0.171molに溶解され、濃縮された。前記混合物は最終的に100mLの1:1メタノール:トルエン混液から濃縮され、灰色がかった白色の固形物を得た。前記固形物は115mLのメタノールと115mLの酢酸エチルから再結晶化され、87の収率で2回の収穫で10.19gのジヒドロクロリド塩を得た。MSESIm/z値133[M1]。1HNMRCD3OD3.26-3.31m,5H、3.86m,3H。工程3:メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-tertブトキシカルボニルアミノメチルプロパン酸メチル3-アミノ-2-アミノメチルプロパン酸ジヒドロクロリド211g、0.0536molはエタノール165mL中の二炭酸ジtertブチル23.4g、0.107mol、及び、炭酸水素ナトリウム18g、0.214molの室温での撹拌混合物に加えられた。前記混合物は2.5時間で40~45°Cに加熱され、この段階で質量分光測定法により反応が完全であることが示された。前記混合物は室温に冷却され、濃縮された。残留物は300mLの酢酸エチルに溶解され、有機質は100mLの水で3回、100mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機質は蒸発させられ、油が生じた。前記の油は40~45°Cのウォーターバス内で2時間、真空状態で乾燥され、101.8の収率で18.13gの無色透明な油を得た。前記物質は精製されることなく使用された。MSESIm/z値333[M1]。1HNMRCDCl31.43s,18H,2.71-2.77m,1H、3.17-3.26m,2H、3.50-3.58m,2H、3.71m,3H、5.22s,2H。工程4:プロピオンアミドキシムプロピオンニトリル5g、90.78mmol、及び、メタノール40mLから成る溶液が64°Cに加熱され、その後、25分間にわたってヒドロキシルアミン50重量ヒドロキシルアミン水溶液、4.28ml、69.83mmolが数回にわけて加えられた。前記混合物は67°Cで4時間還流され、その後、室温で一晩撹拌され続けた。40°C真空状態での溶媒の蒸発とそれに引き続く30mLのメタノール共沸混合物および高真空状態での6時間の乾燥により、ほとんど定量的に表題の化合物が低融点で灰色がかった白色の物質としてもたらされた6.0g、68.10mmol。MSESIm/z値89[M1]。1HNMRDMSO-d61.01t,3H、1.96q,2H、5.29s,2H、8.68s,1H。工程5:tert-ブチル2-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパン-1,3-ジイルジカルバメート室温の無水THF38mLに水素化ナトリウム鉱物油中60、1.19g、0.0322molが懸濁された。プロピオンアミドキシム2.53g、0.0287molが15mLのTHFに溶解され、前記水素化ナトリウムに加えられ、混合物が45~50°Cで30分間温められた。15mLのTHF中のメチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-tertブトキシカルボニルアミノメチルプロパン酸33.82g、0.0115molが前記混合物に加えられ、反応混合物が45~50°Cで2.0時間加熱された。前記混合物は濃縮され、水50mLと酢酸エチル1×150mLの間で分配された。有機質は50mLの水で2回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した前記有機質は蒸発させられ、半固形物が生じた。前記残留物は3mLの2-プロパノールと18mLのヘキサンから結晶化され、35の収率で1.5gの白色の固形物を得た。MSESIm/z値371[M1]。1HNMRCDCl31.30-1.34m,3H、1.44s,18H、2.72-2.78m,2H、3.33m,4H、3.74-3.78m,1H、7.26s,2H。工程6:2-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾールl-5-イルプロパン-1,3-ジアミンジヒドロクロリド3mLのエタノール中のtert-ブチル2-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルプロパン-1,3-ジイルジカルバメート3X1.4g、0.0038molの撹拌混合物に2.3M塩酸エタノール13mL、0.0303mol溶液が室温で加えられた。前記混合物は1時間で40~45°Cに加熱され、この段階で質量分光測定法により反応が完全であることが示された。結果生じた泥状物質は室温に冷却され、16mLの酢酸エチルが加えられた。固形物は濾過され、5mLの10エタノール/酢酸エチル混液で、及び、5mLの酢酸エチルで2回洗浄され、84.7の収率で0.78gのジヒドロクロリド塩を得た。MSESIm/z値171[M1]。1HNMRCD3OD1.32-1.36m,3H、2.81-2.83m,2H、3.49-3.51m,4H、3.90-3.96m,1H。工程7:3-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾール60mLのエタノール中の2-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾールl-5-イルプロパン-1,3-ジアミンジヒドロクロリド55.0g、0.0206molの撹拌混合物にオルトギ酸トリエチル24mL、0.144molが室温で加えられた。前記混合物は1時間還流のために加熱され、この段階で質量分光測定法により反応が完全であることが示された。前記混合物は蒸発させられ、過剰なオルトギ酸トリエチルを除去するために50mLのエタノールから濃縮された。残留物は2-プロパノール/MTBE混液と引き続いてエタノール/MTBE混液から2回結晶化され、58の収率で2.6gの白色の固形物を得た。HPLC純度試験99.8。MSESIm/z値181[M1]。1HNMRDMSOd61HNMRDMSOd61.20-1.24m,3H、2.71-2.75s,2H、3.63-3.91m,5H、8.24s,1H。本実施例において調整された化合物の生物学的成果ムスカリン受容体の個々のサブタイプを発現する細胞系列におけるイノシトールリン酸代謝回転により評価したところ、化合物2、及び、化合物6はM1サブタイプ機能的選択性ムスカリンアゴニストであり、化合物1に類似した薬効と選択性を有するものであった。化合物7は、インビトロでのその活性表4は比較的低いが、インビボでムスカリンアゴニスト活性を示した。ラットへの経口投与後の化合物7の血漿中濃度は化合物1の濃度より約2.4倍高く、化合物2、及び、化合物6の濃度は化合物1の濃度より約2.5から2.6倍高かった。化合物2、化合物6、及び、化合物7を経口投与されたラットの血漿中に、又は、尿中に代謝物は同定されなかった。化合物2、化合物6、及び、化合物7の比較的高い血漿中濃度はこれらの化合物の低下した代謝、又は、代謝がないことによるものであることが結論付けられる。化合物2、化合物6、及び、化合物7は、経口投与の後、脳に浸透した。化合物4は、イノシトールリン酸代謝回転により評価したところ、M1サブタイプムスカリン受容体のM3サブタイプムスカリン受容体の両方でのほぼ完全なアゴニストであった。しかしながら、それはM1サブタイプ選択的ではなかった。これらの点で、化合物4は本質的に化合物3と同じである。ラットにおいて、化合物3と化合物4は、経口投与されると、比較的一時的ではあるが、おびただしい垂涎をもたらし、M3サブタイプ選択性に対するM1サブタイプ選択性の欠如を強調した。作用持続時間は短かった。これは非常に短い血漿中半減期を示唆する。これらの結果は化合物2と化合物6が、M3ムスカリン受容体の刺激による副作用を避ける一方、ヒトにおけるM1ムスカリン作動性活動を刺激する有用性を持つであろうことを示唆する。これらの化合物は、治療上の投与用量で副作用を引き起こす可能性が低く、認知と記憶の改善に有用性を持つであろう。化合物2、及び、化合物6の特質は予期せぬものであり、驚くべきものであった。水素についてのその異なる化学的特質にもかかわらず、それぞれ、5個、又は、2個の重水素原子を付加することでは、M1サブタイプムスカリン受容体での固有の薬効は有意に変化せず、それらのM3サブタイプムスカリン受容体に対するM1サブタイプムスカリン受容体の機能的選択性が有意に変化することもなかった。より長いアルキル鎖との交換のようなエチル側鎖になされた事実上すべてのその他の小さな変更がM1サブタイプムスカリン受容体での薬効を低下させたことは注目に値する。エチル側鎖をメチル側鎖、若しくは、D3-メチル側鎖に置換することにより、ムスカリン受容体での固有の薬効が劇的に増強された。しかしながら、エチル側鎖をメチル側鎖、若しくは、D3-メチル側鎖に置換することはまた、M3サブタイプに対するM1サブタイプへの機能的選択性を劇的に低下させることになった。それは、細胞系列において観察されるだけではなく、インビボでの副作用によっても観察された。これらの小さな変更はまた作用持続時間を劇的に減少させた。したがって、化合物2、及び、化合物6は、潜在的な薬品としてのそれらの特質の有益な組み合わせの点で独特である。実施例9:即放性製剤MCD-386の塩酸塩MCD-386塩酸は次の賦形剤を用いて調製され、3番硬ゼラチンカプセルに充填されるか5mg用量、又は、2番硬ゼラチンカプセルに充填された0.2mg用量。1個の5mgカプセル、又は、5個の0.2mgカプセル総用量1mgが125mlの水とともに健康なボランティアの男性のヒト対象に経口投与された。そのような対象6人は5mg用量を受け入れ、別の6人の対象は1mg用量を受け入れた。対象らは、中でも増加した唾液分泌、流涙、及び、発汗のようなムスカリンコリン作動性作用の典型的な徴候についてモニターされた。投薬後の様々な間隔の時間で各対象より静脈血試料が生化学分析用の、及び、薬物動態分析用の標準的なチューブに採取された。前記血液は凝血させられ、普通の臨床検査技術を用いて血清が分離された。血清試料は分析に使用されるまで-20°Cで保存された。MCD-386塩酸は主にMCD-386のプロトン化された形状として血清中に存在し、次のように臨床血清サンプル中でアッセイされた。血清サンプルの200μLのアリコットに50.0μLの希釈剤が加えて対照試料、及び、QC試料とし、50μLの適切な中間標準溶液を標準物質とした。その後、25μL25.0μLの実用内部標準保存溶液と40.0μLの10N水酸化ナトリウム溶液が加えられ、前記試料はボルテックスにより混合された。3ミリリッター3.00mLの酢酸エチルが加えられ、引き続いて、5分間の激しいボルテックスによる混合と遠心分離が行われた。上層の有機層は清潔なチューブに移され、蒸発により乾燥させられ、前記試料は100μLの希釈剤0.1ギ酸で戻された。この戻された試料の10μLのアリコットはWatersAcuityUPLC液体クロマトグラフシステム上のPhenomenexSynergy4μPOLAR-RPカラム、75x2.0mmP/N00C-4336-B0に注入され、0.1のギ酸を含む90アセトニトリル水溶液と0.1ギ酸水溶液を使用する12アセトニトリルから90アセトニトリルの濃度勾配を用いて溶出された。前記液体クロマトグラフィーの溶出液はTurboIonSpray陽イオンによりSciexAPI4000AppliedBiosystemsへ注入された。モニターされたMS/MS移行はMCD-386塩酸については181.1m/zから111.0m/zであり、内部標準であるD5-MCD-386塩酸については186.1m/zから111.1m/zであった。較正曲線は、MCD-386塩酸について0.100ng/mLと50.0ng/mLの間では線形であった。定量の下限LLOQは1mLの血清あたり0.100ngのMCD-386塩酸であった。MCD-386塩酸濃度は遊離塩基として表される。血清試料からの代謝物を抽出するための生化学的方法は50μLの血清試料に0.1のギ酸を含む450μLの90アセトニトリル溶液を加えることを必要とした。前記試料はボルテックスで混合され、4°C、16,000×gで10分間遠心分離された。上清は3K分子量カットオフMWCOスピンフィルターPall,Nanosep,カタログ番号82031-346に移された。試料は4°C、13,000×gで20分間の遠心分離により濾過された。濾過液は96穴プレートに移され、LC/MS/MS分析のためにシールされた。この分析のために使用されたシステムは島津Prominence高速液体クロマトグラフィーシステムであった。試料の分離と脱塩は35°Cに維持されたHILICカラムPhenomenexLuna,3μm,150x2.0mmで、90アセトニトリル、30mMギ酸アンモニウム溶液pH3.5と30mMギ酸アンモニウム水溶液pH3.5での100から50までの濃度勾配を用い0.3mL/分の流速で成し遂げられた。自動回収装置は4°Cに維持された。全ての試料と標準物質の注入容量は40μLであった。二つのありうる代謝物のためにMRM法がなされた。LC/MS/MSの当業者によって容易に設定されるであろう一般に使用される方法に従い、TurboVソースが装備されたAPI3200三連四重極質量スペクトロメーターが使用された。遊離塩基代謝物の特徴的な親イオンと生成物イオンの数値は標準較正曲線との比較により濃度単位に変換された。生化学的分析結果はWin-Nonlinソフトウェア、及び、当業者に公知の一般的な薬物動態解析法を用いて解析された。検査の結果は図5に提供される。図5で見られるように、総用量1mg群のどの対象もMCD-386塩酸のそれとすぐわかるどんなコリン作動性副作用をも経験しなかった。5mgのMCD-386塩酸を受け入れた群においては、2人の対象はそれとすぐわかる副作用を経験しなかったが、4人の対象はムスカリンコリン作動性活動の徴候を示した。これら後者の対象の内の2人は軽度で短時間のうちに解消される一時的な発汗を経験し、2人の対象は中程度の短時間のうちに解消される一時的な発汗を経験した。後者の対象の内の1人はまた軽度の唾液過多を経験した。薬物動態解析により、MCD-386の遊離塩基は製剤から急速に放出され、急速に吸収されることが示された。血中最高濃度到達時間Tmaxは1時間から1.5時間の間であった。1mgのMCD-386塩酸を受けた6人の対象における血清中最高濃度Cmaxは8ng/mlを越えなかった。5mgのMCD-386塩酸を受けた6人の対象における血清中最高濃度Cmaxは7.9ng/mlから25.2ng/mlの範囲であり、対象間の可変性の程度を示した。中程度の発汗を有する前記2人の対象は軽度の発汗を有する前記の対象よりも高いCmaxを持った。軽度の唾液過多を経験した前記対象は最も高いCmaxを持った。副作用は前記遊離塩基の血清中濃度に関連づけられるように見えた。しかしながら、副作用を経験しなかった2人の対象におけるCmaxは副作用を経験した4人の対象の範囲内であった。このことは、副作用と血清中濃度の間の関係に個人間の可変性が存在することを示す。薬物動態解析はまた、前記遊離塩基の短い半減期を明らかにした。1mgの群において、半減期は1.44/-0.28標準偏差時間であった。5mgの群において、半減期は1.71/-0.62標準偏差時間であった。ある対象における半減期はその他の5人の対象のいずれよりも長く、2.93時間であった。この対象を除外して、5mgの群におけるその他の5人の対象の平均半減期は1.44/-0.19標準偏差時間であった。0.2mgのMCD-386塩酸を受けた第三群の6人の対象における平均半減期は1.2/-0.28標準偏差時間であった。重要なことに、5mg用量群の6人の対象の内5人の血清試料中に、大量の前記遊離塩基の主要な代謝物が同定された。先に考察したように、前記主要代謝物は5-3-1-ヒドロキシエチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジンの構造を持つことが見いだされた。代謝物を持たなかった前記1人の対象は先に考察した最も高いCmaxと最も長い血清中半減期を持ち、この結果は、代謝が驚くほど短い前記遊離塩基の半減期に寄与し、さらに、もし代謝が低下させられうるのなら、前記遊離塩基の血清中濃度はより長期間維持されうるであろうことを示唆した。これらの結果の観点において、本明細書に記載される経皮送達法は、腸璧と肝臓をバイパスして初回通過代謝を避けることにより代謝の有害な効果を低下させるために都合がよい方法ばかりでなく、前記薬品の血中レベルを制御し、それによって副作用を避け、治療効果を維持し、そして、投薬頻度を減少させる手段を提供するであろう。実施例10:イオントフォレーシス貼付剤を用いるラットにおけるMCD-386の送達本出願で説明される経皮送達方法は代謝を減少させるだけではなく経皮送達以後、薬品は腸璧と肝臓をバイパスすることにより初回通過代謝を避ける。、生物学的利用能を改善し、前記薬品の血中レベルを制御し、それにより副作用を避ける手段を提供するための実際的な方法を提供する。二つの貼付剤は、それぞれ、外側の層から皮膚接触表面への順序で粘着テープTranspore、27mm幅、3M、電極線が取り付けられるステンレススチール機械ねじのために中央部に穴を有する円形ステンレススチール電極直径22mm、及び、2層の3MMCHR濾紙カタログ番号3030-861、WhatmanInternational,Ltdから成る。外科的に調製された頸静脈カテーテル付きロングエヴァンスフーデッドラット約320gの体重CharlesRiverの背中中央部の毛が剃られ、ElectrodePrepPadProfessionalDisposables,Inc,カタログ番号B59800を用いて浄化された。100μlのMCD-386塩酸溶液10mg/mlが一方の電極貼付剤組み立て品の濾紙パッドに注がれて陽極となり、100μlの0.9生理食塩水が他方の電極貼付剤組み立て品の濾紙パッドに注がれて陰極となる。電極貼付剤組み立て品は、上述したように前もって準備された背中中央部の背骨の両側に設置された。前記電極は、説明された極性で9Vのアルカリ電池、可変抵分圧器10kΩ、及び、デジタルマルチメータを含む簡単な電気回路に接続された。電流は、前記分圧器を用いて手動で調節され、380μAに維持された。2匹目の同様にカテーテルを装着されたラットはMCD-386塩酸10mg/kgの強制経口投与で投薬された。各ラットのカテーテルより30分ごとに血液400μlが採取され、ヘパリン15単位/チューブを含む1.5ml遠心チューブに移され、血漿が細胞成分から遠心により分けられた。前記血漿試料は分析されるまで4°Cで維持された。2倍容の氷冷2ギ酸で血漿試料からタンパク質が沈殿させられ、遠心分離により精製された。上清は、製造業者の使用説明書にしたがい、3KMWCOスピンカラムPallLifeSciencesを通した遠心分離により限外濾過された。限外濾過液は、島津Prominence液体クロマトグラフ上の150×2.1mmのAgilentC8逆相カラムを用いる逆相液体クロマトグラフィーにかけられ、2アセトニトリル、0.1ギ酸溶液の均一濃度送液によりMCD-386を溶出した。前記カラム溶出液中のMCD-386濃度は、TurboVソースエレクトロスプレー試料注入システムが装備されたAppliedBiosystemsAPI-3200三連四重極質量スペクトロメーターを使用して測定された。プロトン化されたMCD-386の特徴的な親イオンの数値m/z=181.2および生成物イオンの数値m/z=111.1は標準較正曲線との比較により濃度単位に変換された。前記実験は、MCD-386がイオントフォレーシスにより効率的に送達されうることを示す。顕著なことに、MCD-386の血漿中濃度は、電流を通じた30分後にほぼ850nMに達した。イオントフォレーシスにより3.1mg/kgの割合で投薬されたラットの30分での血漿中濃度は強制経口投与によりMCD-386を投薬されたラットのそれとほぼ同一であった表6。このことは、経皮送達による生物学的利用能は経口投与によるものよりも3倍まで高いことを示唆する。前記結果は、経皮送達は、MCD-386の経口投与で起こるように見える腸壁、及び/又は、肝臓でのMCD-386の初回通過代謝を避けることができることを示す。前記貼付剤は、唾液過多の原因となる血漿中濃度の閾値を超えるのに充分に速い速度で薬品を送達した。しかしながら、当業者は、治療上のレベルの上で、且つ、発汗、若しくは、唾液過多のような副作用が引き起こされるレベルの下である血漿中濃度を安定的に維持するために電流が調節されより遅い速度で薬品を送達されうることを理解するであろう。当業者は、治療上のレベルの上で、且つ、発汗、若しくは、唾液過多のような副作用が引き起こされるレベルの下である血漿中濃度を安定的に維持するために電流が調節されることができ、より遅い速度で薬品が送達されることを理解するであろう。当業者はまた、ヒトでの使用のために設計されたイオントフォレーシス貼付剤は、例えば、患者の安全と快適性、品質、製造コストと再現性、製品の貯蔵期間を保証し、患者への簡便性などを改善するために、いくつかの付加的な特徴を持ちうることを理解するであろう。皮膚を刺激しないように粘着テープは医療グレードになるであろう。前記貼付剤は、シールを剥がして開封する金属箔の小袋のような不浸透性の小袋の中に前もって組み立てられて頒布されることができ、貼付剤が適切な量の薬品で既に充填されることができ、患者は単にパッケージを開封し貼付剤を皮膚に付けるだけでよいように、貼付剤があらかじめ湿らされることができる。薬品を含む陽極区画と陰極区画は皮膚への正確な設置を簡単にするために最適な間隔を持つ単一の装置の一部分でありうる。送達容量を増加し貼付剤を取り換える頻度を減少させるために、電極区画は水の電気分解によって生産されるイオンを吸収する不動化された緩衝液を含むことができ、それによってpHを安定化し、皮膚への刺激、又は、化学的な火傷を防ぐことができる。電極は、不活性で電気伝導性がある任意の物質例えば、炭素でありうる。そして、それは噴き付け、又は、印刷による成膜のような多様な工程によって経済的に組み立てられうる。あるいは、前記電極は消費されることができ電池として働き、電流をもたらすことさえでき、電極物質の量を調節することで、提供される電力量を制御する手段を提供する。電流が薬品の送達の速度を決定するので、前記電気回路は電流調節構成要素を含むことが好ましく、前記電気回路が様々な電気抵抗に対して一定の電流を提供することが最も好ましい。前記電気回路は、通常、前記ユニットが機能的であり、前記ユニットは仕様書の範囲内であり、前記ユニットが作動されたことを示すインジケーターを提供することができ、それはまた、安全保護装置、及び、患者の安全のための警告装置を提供することができる。実施例11:イオントフォレーシス貼付剤を用いるヒトへのMCD-386の送達の予告的例前記薬品は、皮膚と密着して、陽極を含むリザーバー区画から送達される。第二区画もまた皮膚と密着し、陰極を含む。両方の区画は、溶解した緩衝液と電解質を含み、電極と皮膚のあいだの電気的接触を提供する水溶液で湿っている吸収性物質層を含む。前記リザーバー区画はさらに水相に溶解した測定された量の薬品を含む。電極は、電流を調節する手段を有する直流電源に適切な極性で繋げられる。前記薬品は、その溶液のpH、及び、上皮と真皮のpHでは正に荷電しているので、前記薬品はリザーバーから輸送され、表皮と真皮を通って、微小血管系により取り込まれ、血管系のまわりに配送される。薬品の送達速度は電流と比例しており、好ましくは定電流制御装置を用いて電圧を変えることにより電流を制御して、それにより投薬速度が調節されうる。DuPelBLUE電極EMPI,StPaul,ミネソタ州がMCD386のイオントフォレーシス送達に使用される。これらの既製品の装置は皮膚からの距離の順序で粘着貼付剤、電気接続のためのスナップコネクターを有する炭素電極、pH緩衝レジン層、泡状薬品リザーバー、及び、ペーパーウィックを含む。要求される用量に応じて、小型カタログ番号199332-1.5ml容量、中型カタログ番号199335-2.5ml容量、又は、大型カタログ番号199336-4.0ml容量の貼付剤が使用される。添付文書に含まれる製造業者の説明書に従い、USP注射用滅菌水中のMCD-386塩酸3.1mg/ml溶液が平均的な患者に1日3回投薬すると仮定して、小型の装置の陽極であるべき装置に塗布され、USP注射用滅菌水の2、3滴が陰極であるべき前記装置の部分に塗布される。前記装置に塗布されるMCD-386塩酸の量は、MCD-386の濃度を調節するか、又は、中型の、若しくは、大型の装置を用いるかのどちらかにより各患者に合わせられうる。添付書類中の説明書にしたがって、前記装置が皮膚に押し付けられ、貼付剤の外周にある粘着物質により取り付けられる。定電流DC電源EMPIDuPel装置の正給電線赤は薬品含有陽極装置に接続され、黒色の電線は非薬品含有陰極装置に取り付けられる。250μAから始まり、発汗の出現が最大許容用量に達したと知らせるまで電流を上げることで、電流が各患者に合わせられる。電流はそれから、発汗が起こらなくなるまで下げられ、80mAminの最大電流投薬量が投与されるまで維持される。あるいは、電流はMCD-386の血清中濃度を用いて設定されうる。実施例12:MCD-386の胃内滞留錠剤製剤の予告的例薬品、ポリマー、及び、充填剤は、約90が100メッシュスクリーンを通過する微細粒子状で提供される。CRグレード、及び、直打製剤グレードのポリマー、及び、充填剤が使用される。すべての賦形剤は最終製剤の適正製造規範のもと生産され、アメリカ合衆国とヨーロッパの公定書要件を満たす。最終錠剤あたり遊離塩基として表される5.0mgの用量を提供するために、前もって選択された量のMCD-386が混合器に加えられる。この場合、無駄を斟酌せずに考えると、約1,000錠を作るための750グラムごとの製剤混合物に約5.0グラムのMCD-386が加えられる。薬品、ポリマー、及び、充填剤はV字型混合器の中で10分間混合される。粉体流動促進剤、及び、潤滑剤が加えられ、混合がさらに5分間続けられる。これらの工程は本分野において周知であり、広範囲の設備が研究室規模から商業規模の範囲の処理単位で利用可能である。この実施例の組成物において、薬品放出は主に、患者の胃の中で分泌液に接触するとき、錠剤の外面の層に高密度のゲル層が急速に形成することによって制御される。前記ゲルはMethocelポリマーの急速水和作用によって形成される。急速水和作用と均一な高密度ゲル形成を確かなものにするために、Methocelポリマーは微細粒子形状であることが好ましい。薬剤放出速度はポリマーの濃度とその粘度によって制御される。速放のためには、粘度が比較的低いMethocelK4Mグレードが使用される。遅放のためには、粘度が比較的高いK15Mグレード、又は、K100Mグレードが使用される。これらは中間レベルの粘度に達するために混ぜ合わせられることもでき、混合物の特質はFurchigott方程式を用いることで予想されうる。二種類のMethocelポリマーの混合物は、粘度と関係なく、単一グレードよりも良い結果を与えることができる。下記の製剤混合物第4番表10は高分子量ポリオキシエチレン拡散制御ポリマーダウケミカルカンパニーから発売のPolyoxWSR-303NFを含む。その他の供給業者は類似の特質を有する親水性ゲルマトリックスを提供し、これらは、当業者によってMethocelの代わりに使用されうる。デグサ/エボニックRohmGMBHCoKG、ドイツから発売のアクリル酸メタクリル酸ポリマーであるEudragitRSグレード、及び、RLグレードは適切なポリマーの二例である。適切なポリマーについてのさらなる議論は、TiwariSBandRajabiSiahboomiARExtendedReleaseOralDrugDeliveryTechnologiesMonolithicMatrixSystemsChapter11inMethodsonMolecularBiologyVol437DrugDeliverySystemsにおいて提供される。錠剤の浸食はまたポリマーの濃度と粘度により制御され、比較的高い濃度と粘度が前記錠剤の崩壊速度を低下させる。放出速度は付加的なポリマー改良剤を含むことにより改変されうる。これらはまた錠剤の強度を上げて、浸食速度を減少させることができる。それらはまた、前記錠剤が初めて水和したときに、薬品の好ましくない噴出状態での初期放出を防ぐ。製剤第2番表8は改良剤としてEthocelを含み、製剤第3番表9は部分的にαデンプン化されたデンプンを改良剤として含む。デンプンはMethocelと積極的に相互作用して前記錠剤の特質を改善することができる。多数の改良剤ポリマーが当業者に知られており、ある割合の充填剤と置き換わる。様々な充填剤/結合剤が使用されうる。例えば、製剤第1番表7は、乾式圧縮に優れた特質を持つ細かく粉砕された微結晶性セルロースMCCを含む。選択されたグレードのMCCの圧縮性指数はMethocelK4Mのそれと極めて類似している。製剤第2番と第4番は乳糖を含み、乳糖は可溶性で薬品とともに錠剤から浸出し、水が錠剤に入り込むのを助けることができるが、薬品が要望よりも早く放出される原因となりうる。当業者は、リン酸カルシウム無水物、又は、硫酸カルシウムのような不溶性充填剤を含むその他の多くの種類の充填剤が使用されうることを理解するであろう。不溶性充填剤は一般に薬品の放出を遅らせるであろう。あるいは、本分野において周知の湿式造粒技術が比較的低用量の薬品の均一的な分布をもたらし、それによって適切な用量再現性を達成する。薬品、ポリマー、及び、充填剤は混合され、円錐スプレー噴出口を用いて水で湿らされ、湿式粉砕され、110°Fのオーブン内で乾燥され、乾式粉砕され、潤滑剤と1分間、適切なサイズのV型混合器で混合され、そして、錠剤に圧縮して固められる。混合された混合物は12.8mmの凹面工具を用いる打錠機を使用して錠剤に圧縮して固められる。圧縮力と圧縮速度は制御され、層状のひびが無く、適切な硬度を有し、よく圧縮されて砕けにくい錠剤がもたらされる。製剤混合物2番で作られた錠剤はまた、放出速度をさらに改変するために、エチルセルロースSurelease、Colorconの水性懸濁液と本分野において周知の方法を用いてエチルセルロースでコートされる。錠剤はコーティング機の中で転がされ、Sureleaseが適切な速度で錠剤にスプレーされ、そして、素早く、及び、不断に空気乾燥される。重量が約4まで増加するとコーティングは完全である。コーティング機はパン型O’HaraLabCoat-Iでありうる、又は、流動床プロセスGlattを用いることができる。ひび割れと割裂を避けるためにコーティング剤は可塑剤を含むことができる。タルク、又は、硅石のような滑剤が加工性と取り扱いを改善するために加えられうる。デグサ/エボニックRohmGMBHCoKG、ドイツ発売のEudragitNE、又は、NMグレードメタクリル酸アクリル酸ポリマーのような当業者によってエチレンセルロースと代替されうるコーティング物質は多くの製造業者から入手可能である。これらの製剤混合物のいずれかを使用して製造された錠剤のいずれもさらに、エチルセルロースのような活性層、若しくは、錠剤を飲み込みやすくするためのコーティングでコートされることができ、又は、単純に審美性のためにコートされることができる。そのようなコーティング物質と方法は本分野において周知である。物理的特性例えば、硬度、KeyInternationalHardnessTester,ModelHT500、パドル速度50rpmと人工胃液を用いる溶解標準USPプロトコル、USPタイプ2装置DistekModel2100、及び、崩壊について錠剤は検査される。本実施例で例示される組成物は望ましい放出速度と放出期間を達成するために改変されうることが理解されるであろう。実施例13:MCD-386の代謝実施例9において上述したように、MCD-386は体内で代謝され、身体のMCD-386塩酸を代謝する能力は人によって変化する可能性があり、化合物Iを代謝する能力がない、又は、能力が減少した人は上昇したMCD-386の血液循環濃度を有するであろうことが発見されてきた。したがって、MCD-386を処方する前に、医師は患者の前記薬品を代謝する能力について患者を検査することを望むことができる。MCD-386の主要な代謝物は5124オキサジアゾール5イル1456テトラヒドロピリミジンであり、前記薬品の投与の後、代謝物の存在と量を検出するための検査を準備することによりそれは直接的にスクリーニングされることができる。そのような検査は色々な方法で成し遂げられうる。例えば、投薬後の先だって決められていた時間の後に血液試料が採取され、患者の血流における化合物Iの濃度を特定するために使用されうる。その濃度は、それから、患者の前記薬品を代謝する能力を判定するために前記薬品を代謝することができる患者から決定された既知の値に対して比較されうる。あるいは、血液を検査して前記代謝物の存在と量を特定することができ、その後、それは既知の値と比較される。化合物I、又は、その代謝物の存在と量を特定するいろいろな方法が使用されうる。例えば、MCD-386、又は、その代謝物に対する抗体が既知の免疫方法と選択方法を用いて作成されることができ、そして、それらは、例えば、抗体抗原結合反応で代謝物を検出し定量するために使用されることができる。その他のHPLCのような定量検査法が用いられうる。あるいは、代謝の原因となる酵素又は、それぞれの遺伝子の変異体対立遺伝子を同定することができ、患者は、それから、その遺伝子、または、変異遺伝子の存在についてスクリーニングにかけられることができるであろう。上述した検査法のどちらか、又は、両方の代わりに、又は、それらに加えて、MCD-386を代謝する患者の能力を判定する検査、すなわち、MCD-386の投与後に患者のMCD-386濃度を、又は、観察されるコリン作動性副作用を特定する検査が行われることができる。したがって、本明細書における本開示の実施態様は、MCD-386を代謝する患者の能力を判定するために患者を検査することを提供する。患者に適切な調剤を処方するために、この検査は患者に調剤を処方する前に行われることができる。あるいは、又は、加えて、前記薬品を代謝するその能力が変化したかどうか判定するために患者を継時的に検査し、それによって彼らの処方の変更を正当化することができる。実施例14:MCD-386組成物のコーティングマトリックス放出制御錠剤錠剤は、薬品、ヒドロゲルポリマー、放出調節剤、及び、不活性賦形剤を表11で示される組成で含むコアを有する。表11で示されるように、コアはエチルセルロース/ヒプロメロースコーティングを有する。これらの錠剤は30分以内に15未満のMCD-386を放出し、240分以内に45と70の間のMCD-386を放出し、そして、720分以内に90超のMCD-386を放出し、1日2回の投与をもたらすこととなる。製造粉体状のMCD-386、及び、あらゆる賦形剤は別々に710ミクロンのふるいに通され、ふるいを通った材料が、次に様に、錠剤の製造に使用される。ふるいにかけられたHPMC、MCC、及び、リン酸二カルシウムがステンレススチールのミキサーに加えられ、10分間タンブル混合される。混合物の半分が取り除かれ、取って置かれる。ふるいにかけられたMCD-386が混合器の中の残りの混合物に加えられ、10分間タンブル混合される。取り置かれた混合物がMCD-386混合物を含む混合器に戻され、10分間タンブル混合される。引き続いて、ふるいにかけられた硅石、及び、その後、ふるいにかけられたステアリン酸マグネシウムが加えられ、それぞれ、5分間、及び、3分間タンブル混合される。粉体の混合物は、当業者に周知の条件を用いて、ManestyF3打錠機、又は、Picollo打錠機内の直径10mmの通常凹面工具を使用して錠剤に圧縮されて固められる。コーティング材料は、適切な量のPharmacoat600を水に溶かし、適切な量のSureleaseE-7-19040を加え、ミキサーで30分間混合することにより作成される。前記錠剤は、SureleaseE-7-19040エチルセルロース、及び、Pharmacoat600ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性懸濁液を用いてパンチング式パン型錠剤コーティング機で4重量が増えるようにコートされる。コーティングは乾燥させられる。錠剤は溶解度検査の前に48時間乾燥して保存される。実施例15:MCD-386及びムスカリンアンタゴニストMCD-386CRForteの制御放出経口製剤プロトコル:実施例29を参照のこと。結果:これにより、50mg/kgの用量のMCD-386に対する唾腺イノシトールリン酸反応は、0.3mg/kgの用量のグリコピロレート、又は、プロパンテリンにより事実上完全に阻害されることが示される。これらは低い脳透過性を有する第4級アミン型ムスカリンアゴニストである。ダリフェナシン、及び、オキシブチニは両方とも第4級アミンであるが、それらは効力が比較的弱い。さらに、これらの薬品は血液脳関門を通り抜けることが知られており、それ故、脳内のアゴニストの治療効果を阻害することができる。このことにより、イノシトールリン酸経路の末梢刺激を妨害し、それによって末梢部副作用を避け、一方、より大きい疾患修飾効果を達成するために比較的高い用量のMCD-396が投与されるのを可能にするアゴニストと末梢選択的なアンタゴニストの組合せの有用性が示される。図7を参照のこと。実施例16:化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物シリーズの薬品とムスカリンアンタゴニストの制御放出経口製剤プロトコル:実施例29を参照のこと。結果:図8Aと8Bは、1mg/kgの用量の化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物によって引き起こされる唾腺イノシトールリン酸の上昇を0.1mg/kgの用量のNMSが完全に妨害するであろうことを示す。この用量のNMSは海馬でのイノシトールリン酸の上昇を抑制することはない。このNMSは、脳内での潜在的な疾患修飾効果を妨げることなく末梢での化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の効能を妨害するために使用されることができる。0.03mg/kgから.01mg/kgの範囲の比較的低用量のNMSは0.1mg/kgとほぼ同程度の効能を持つが、0.003mg/kgの用量で唾腺におけるイノシトールリン酸のある程度の躍進的活性化が存在する。このことは、末梢選択的ムスカリンアゴニストであるNMSが化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の治療上の効能を妨げることなく潜在的な末梢副作用を妨害する可能性を示す。図8Cと8Dは、1mg/kgの化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物によって引き起こされる唾腺イノシトールリン酸の上昇を0.03mg/kgのグリコピロレート、又は、プロパンテリンが海馬イノシトールリン酸の上昇を妨げることなく妨害できることを示す。これらは低い脳透過性を有する第4級アミン型ムスカリンアゴニストである。0.1mg/kgの用量のオキシブチニン、又は、ダリフェナシンは比較的効果が弱い。ダリフェナシン及びオキシブチニンは、両方とも第4級アミンであり、比較的効果が弱い。さらに、これらの薬品は血液脳関門を通り抜けることが知られており、それ故、脳内のアゴニストの治療効果を阻害することができる。図8A、8B、8C、及び、8Dを参照のこと。実施例17:化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物シリーズの薬品とムスカリンアンタゴニストの皮膚貼付剤からのオントフォレーシスによる経皮送達プロトコル:実験用化合物と薬品材料のイオントフォレーシスによる経皮送達実験用化合物と薬品材料はイオントフォレーシスを次のように使用してラットに経皮送達された。225gから325gの体重のロングエヴァンスフーデッドラットの背中から毛が電気バリカンで刈られた。実験用化合物と薬品材料が次の組成の水性混合物に適切な濃度で処方された。ポリビニルアルコール水溶液は透明になるまで95°Cに加熱され、それから、その他の成分が加えられよく混合された。混合物は、直径2.2cmで深度2.2mmの円盤状の穴を含む適切な鋳型に注入された。鋳型は、2枚のガラスシートと適切なサイズの穴と吸い込み穴の切り抜きを有するシリコンゴムシートを用いて組み立てられ、2枚のガラスシートはシリコンゴムシートによって分けられる。強固なクリオゲルが得られるまで、鋳型が3回の-80°Cと20°Cの凍結融解サイクルにかけられた。ゲルが鋳型からはずされ、円形に切り取られた。ゲルは、一面を円形の銀箔陽電極直径22mm/厚み250ミクロンに接触させてシリコンゴム成形物に配置され、ゲルの他方の面がラットの背中の片側の皮膚と接触するように、組み立て品がラットの刈り込まれた皮膚に設置された。ラバーケースがゲル/電極組み立て品を囲む封となった。0.9の塩化ナトリウム溶液を含むが薬品を含まないゲル、及び、塩化銀でコートされた銀箔の陰電極を組み入れて類似の組み立て品が作成された。ゲル盤の端が最も近い点で約20mm離れるように、この組み立て品がラットの刈り込まれた背中の他方の側に設置された。定電流DC電源からDC電圧が二つの貼付剤を越えて加えられ、電圧が望ましい電流を得るために調節され、前記動物の皮膚が電気回路を完成させた。結果:1mgの化合物3、又は、1mgの化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物と0.01mgのNMS、オキシブチニ、プロパンテリン、グリコピロレート、若しくは、ダリフェナシンを含むイオントフォレーシス装置が製造された。装置は麻酔されたラットの刈り込まれた背中に設置され、唾液分泌が測定された。このことにより、ラットにおける化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物のイオントフォレーシスを用いる経皮送達により引き起こされる唾液分泌は、同じ貼付剤から同時にNMS、プロパンテリン、又は、グリコピロレートを送達することにより大いに減少しうることが示される。オキシブチニンとダリフェナシンは唾液分泌を減少させたが、効果が比較的弱かった。これにより、サブタイプ選択的ムスカリンアゴニストと末梢選択的ムスカリンアンタゴニストの組合せが一つのイオントフォレーシス装置から効率よく、且つ、同時に送達されうること、並びに、望まれない副作用がその組み合わせにより低減されうる、又は、防がれうることが示される。図9A及び9Bを参照のこと。実施例18:3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールの合成1-N-Boc-ニペコチン酸エチル1ニペコチン酸エチル1.5g、0.0095molが0~5°Cの塩化メチレン25mL中の二炭酸ジメチル2.17g、0.0099molとトリエチルアミン1.4mL、0.0099molの溶液に滴下された。触媒量のジメチルアミノピリジンが加えられ、混合物は0~5°Cで15分間撹拌された。溶液は室温まで温められ、18時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、油が真空状態で2時間乾燥させられた。前記物質は精製することなく使用された。MSESIm/z値296[MK]。tert-ブチル3-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート2a,b1-N-Boc-ニペコチン酸エチル1a,b1.2g、0.0047molとアセトアミドオキシム0.87g、0.0118molが30mLのテトラヒドロフランに溶解された。塩化メトキシド1.27g、0.0235molが加えられ、混合物は還流状態に1.75時間加熱された。前記混合物は濃縮され、水50mLと酢酸エチル1×100mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は50mLの水で1回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。乾燥した有機物は蒸発させられて油が生じた。前記残留物が5gのシリカゲルと15酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、0.81gの無色透明の油を得た。MSESIm/z値306[MK]。1HNMRCDCl3δ1.45s,9H、1.55-62m,1H、1.78-1.81d,2H、2.18-2.20m,1H、2.38s,3H、2.90-2.96t,1H、3.03-3.08m,2H、3.94-3.97m,2H。3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール3a,btert-ブチル3-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート2a,b0.81g、0.0030molは5mLのジクロロメタンに溶解された。塩酸エタノール2.5M2.43mL、0.0060molが加えられ、混合物は40°Cまで3時間加熱される。20mLのMTBEが加えられ、生成物は溶液から沈殿した。固形物が濾過され、5mLのMTBEで3回洗浄され、真空状態で一晩乾燥され、94の収率で574mgの白色の固形物を得た。MSESIm/z値168[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.74-1.82m,3H、2.11-2.14d,1H、2.31s,3H、2.87t,1H、3.10-3.30m,2H、3.49-3.56m,3H。3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール3a及び3bのキラル分割メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール0.83g、0.0050molとD-酒石酸0.74g、0.0050molは熱メタノール10mLに溶解され、溶液は15分間還流された。30mLのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、10mLの1:3のメタノール:アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール:アセトニトリル混液10mL:20mLから3回再結晶化され、S--3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール3aのD-酒石酸塩である193mgの白色の固形物を生じた。HPLC解析ChiralTechnologiesChiral-AGP、4.0mm×150mm、0.5メタノール、20mMリン酸ナトリウムpH=7で判定すると、光学純度は100eeであった。MSESIm/z値168[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.67-1.79m,3H、2.10-2.13m,1H、2.33s,3H、2.76-2.82t,1H、3.01-3.14m,2H、3.31-3.36m,1H、3.44-3.47m,1H、3.95s,1H。蒸留物は濃縮され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で遊離塩基化され、50mLのジクロロメタンで4回抽出された。有機物は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。同様にして、3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール0.54g、0.0032molとL-酒石酸0.49g、0.0032molが熱メタノール10mLに溶解され、溶液は15分間還流された。25mLのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、10mLの1:3のメタノール:アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール:アセトニトリル混液10mL:25mLから4回再結晶化され、R---3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール3bのL-酒石酸塩である199mgの白色の固形物を生じた。HPLC解析ChiralTechnologiesChiral-AGP、4.0mm×150mm、0.5メタノール、20mMリン酸ナトリウムpH=7で判定すると、光学純度は100eeであった。MSESIm/z値168[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.64-1.79m,3H、2.10-2.13m,1H、2.33s,3H、2.75-2.81t,1H、3.01-3.14m,2H、3.29-3.37m,1H、3.43-3.47m,1H、3.95s,1H。実施例19:3-メチル-5-1-メチルピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールの合成N-メチルニペコチン酸エチル4cニペコチン酸エチル5.0g、0.032molがアセトン50mLに溶解された。ヨウ化メチル3mL、0.048molが1時間に渡って滴下され、混合物は室温で1時間撹拌された。混合物はアセトンを除去するために濃縮され、飽和炭酸水素ナトリウム50mLと酢酸エチル1×50mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで2回抽出された。混合された有機物は50mLの水で2回、50mLの飽和塩化ナトリウムで1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられて1.43gの油が生じた。前記物質はさらに精製されることなく使用された。MSESIm/z値172[MH]。3-メチル-5-1-メチルピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール5c1-N-Boc-ニペコチン酸エチル4c0.7g、0.0041molとアセトアミドオキシム0.75g、0.0102molが30mLのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド1.1g、0.0205molが加えられ、混合物は還流状態に2時間加熱された。混合物はTHFを除去するために濃縮され、水25mLとジクロロメタン1×25mLの間で分離された。水層はさらに25mLのジクロロメタンで2回抽出された。混合された有機物は50mLの飽和塩化ナトリウムで1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は油が生じるまで蒸発させられた。残留物は5gのシリカゲルと5メタノール/酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにかけられ、0.51gの遊離塩基を得た。塩酸エタノール2.5M1.6mL、0.011molが加えられ、混合物は濃縮され、乾燥させられた。エタノール/MTBEからの結晶化により436mgの白色の固形物が産出された。MSESIm/z値182[MH]。1HNMRDMSO-d6δ1.59-1.66m,1H、1.88-1.98s,2H、2.17-2.20d,1H、2.34s,3H、2.77s,3H、2.92-2.95m,1H、3.18-3.21m,1H、3.37-3.47、d,1H、3.60-3.78、m,2H。実施例20:7a及び7bの合成tert-ブチル3-3-D3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート6a,b1-N-Boc-ニペコチン酸エチル1a,b1.0g、0.0039molとD3-アセトアミドオキシム0.75g、0.0098molが50mLのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド1.05g、0.0195molが加えられ、混合物は還流状態に30分加熱された。混合物は濃縮され、水50mLと酢酸エチル1×100mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は50mLの水で1回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は油が生じるまで蒸発させられた。残留物は5gのシリカゲルと20酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、0.78gの無色透明の油を得た。MSESIm/z値309[MK]。1HNMRCDCl3δ1.46s,9H、1.57-1.61m,1H、1.79-1.82d,2H、2.18-2.20m,1H、2.91-2.96t,1H、3.03-3.08m,2H、3.94-3.97m,2H。3-D3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールrac-7tert-ブチル3-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート6a,b0.81g、0.0030molが1mLのエタノールに溶解された。塩酸エタノール2.5M2.0mL、0.0050molが加えられ、混合物が40°Cにまで3時間加熱された。9mLのMTBEが加えられ、生成物が溶液から沈殿した。固形物が濾過され、5mLのMTBEで2回洗浄され、真空状態で一晩乾燥させられて、94の収率で574mgの白色の固形物を得た。MSESIm/z値170[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.74-1.83m,3H、2.14-2.17d,1H、2.89-2.92m,1H、3.12-3.32m,2H、3.50-3.57m,3H。3-D3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール7a及び7bのキラル分割3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール0.86g、0.0050molとD-酒石酸0.76g、0.0050molは熱メタノール10mLに溶解され、溶液は30分間還流された。45mLのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、10mLの1:3のメタノール:アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール:アセトニトリル混液10mL:20mLから3回再結晶化され、S--3-D3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール7aのD-酒石酸塩である331mgの白色の固形物を生じた。HPLC解析ChiralTechnologiesChiral-AGP、4.0mm×150mm、0.5メタノール、20mMリン酸ナトリウムpH=7で判定すると、光学純度は100eeであった。MSESIm/z値170[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.64-1.79m,3H、2.10-2.13m,1H、2.75-2.81m,1H、3.01-3.06dd,1H、3.11-3.14d,1H、3.30-3.36m,1H、3.43-3.47m,1H。蒸留物は濃縮され、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で遊離塩基化され、50mLのジクロロメタンで3回抽出された。有機物は硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮された。同様にして、3-D3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール0.56g、0.0033molとL-酒石酸0.49g、0.0033molが熱メタノール10mLに溶解され、溶液は30分間還流された。30mLのアセトニトリルが加えられ、生じた溶液は室温にまで冷却された。結晶が濾過され、10mLの1:3のメタノール:アセトニトリル混液で洗浄され、前の通りにメタノール:アセトニトリル混液10mL:25mLから2回再結晶化され、R---3-D3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール7bのL-酒石酸塩である310mgの白色の固形物を生じた。HPLC解析ChiralTechnologiesChiral-AGP、4.0mm×150mm、0.5メタノール、20mMリン酸ナトリウムpH=7で判定すると、光学純度は100eeであった。MSESIm/z値170[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.64-1.79m,3H、2.10-2.13m,1H、2.75-2.81m,1H、3.01-3.06dd,1H、3.11-3.16d,1H、3.29-3.36m,1H、3.43-3.47m,1H。実施例21:12a及び12bの合成tert-ブチル3-カルバモチオイルピペリジン-1-カルボキシレート9AAアミド8AA2.0g、8.76mmolとLawesson試薬1.79g、4.42mmolがトルエン45mLの中で撹拌され、混合物が62°Cにまで4時間加熱された。混合物は5gのシリカゲルと15mLのメタノールで処理され、乾燥するまで蒸発させられた。固形の残留物が30gのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけられ、ジクロロメタン:メタノール96:4混液で溶出された。生成物は再度クロマトグラフィーにかけられ、ジクロロメタン:メタノール97:3混液で溶出され、乾燥されて1.33gの白色の泡状物質である2を生じた。MSESIm/z値283[MK]。1HNMRCDCl3δ1.30-1.50m,10H、1.55-1.65bs,1H、1.9-2.0m,1H、2.0-2.2m,1H、2.60-2.75bs,1H、3.0-3.2bs,1H、3.3-3.45bs,1H、3.6-3.95m,2H、7.43bs,2H。tert-ブチル3-1-ジメチルアミノエチリデンカルバモチオイルピペリジン-1-カルボキシレート10aチオアミド9AA1.25g、5.11mmolが25mLのジクロロメタン中で撹拌され、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール1.63g、12.2mmolで処理された。混合物は数日撹拌され、その後、減圧して濃縮された。生成物はシリカゲル15gとジクロロメタン:メタノール98:2を用いるクロマトグラフィーにかけられ、1.55gの黄色の油を産生する。MSESIm/z値352[MK]。1HNMRCDCl3δ1.45s,9H、1.45-1.60m,2H、1.65-1.75m,1H、2.10-2.20m,1H、2.40s,3H、2.60-2.80m,2H、2.85-2.95m,1H、3.12s,3H、3.19s,3H、4.0-4.15m,1H、4.20-4.30m,1H。tert-ブチル3-3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート11a化合物10a1.5g、4.78mmolはエタノール20mL中で撹拌され、ピリジン0.76g、9.6mmolで処理された。メタノール4mL中のヒドロキシルアミン-O-スルホン酸0.65g、5.74mmol溶液が加えられ、2.5時間撹拌が続けられた。混合物は4°Cで一晩放置された。混合物は真空状態で濃縮され、ジクロロメタンと脱イオン水で抽出された。有機層は乾燥され硫酸ナトリウム、真空状態で濃縮された。生成物は低Rf不純物を除去するためにヘキサン:酢酸エチル8:2と共にシリカゲル栓を通して濾過され、乾燥させられて0.92gの透明な油が生じる。MSESIm/z値322[MK]。1HNMRCDCl3δ1.47s,9H、1.59-1.68m,1H、1.71-1.88m,2H、2.12-2.22m,1H、3.02-3.12t,1H、3.15-3.35m,2H、3.81-3.90dt,1H、4.14bs,1H。3-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール塩酸塩12aBocで保護された中間生成物11a0.87g、3.07mmolはジクロロメタン10mL中で撹拌され、10mLの2.53M塩酸エタノール溶液で処理された。35°Cにまで2時間温めた後、混合物は真空状態で濃縮された。生成物はIPA:MTBE1:10から沈殿させられた。生成物はIPA:MTBEから3回再結晶化され、白色固形物の高純度試料42mgを産生した。MSESIm/z値184[M1]。1HNMRCDCl3δ1.68-1.91m,3H、2.13-2.20d,1H、2.58s,3H、2.87-2.95dt,1H、3.14t,1H、3.25-3.28d,1H、3.54-3.59d,1H、3.65-3.73m,1H、9.10s,2H。5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール12b12aのために上述された方法が12bの調製のために使用されたジメチルホルムアミドジメチルアセタールが10bのために使用された。。MSESIm/z値170[M1]。1HNMRCDCl3δ1.74-1.82m,1H、1.84-1.94m,2H、2.20-2.22d,1H、2.89-2.95m,1H、3.14-3.19t,1H、3.26-3.28d,1H、3.58-3.61dd,1H、3.77-3.83m,1H、9.32bs,2H。実施例22:13の合成3-メチル-5-1-メチルピペリジン-3-イル-1,2,4-チアジアゾール13ギ酸3mL中の12a400mg、1.82mmolの溶液と37ホルムアルデヒド3mLが85°Cにまで30分間加熱された。冷却された混合物は飽和炭酸カリウム水溶液15mLとジクロロメタン20mLの急速撹拌混合物に徐々に加えられた。水層はジクロロエタンで再度抽出された20mLずつ3回。有機層は濃縮され、シリカゲル6gと8メタノールジクロロメタン溶液を用いるクロマトグラフィーにかけられ、190mgの透明で薄い琥珀色の油をもたらした。過剰な塩酸エタノール溶液を加えることにより、遊離塩基はイソプロパノール中で塩酸塩に変換された。結果生じた溶液は濃縮され、残留物がイソプロパノール酢酸エチル混液1:3から結晶化され、13100mgを白色の固形物として産生した。分析用試料は、イソプロパノール酢酸エチル混液からさらに2回再結晶化されることにより得られた。MSESIm/z値198[M1]。1HNMRCDCl3δ1.55-1.70m,1H、1.90-2.05m,2H、bd,1H、2.58s,3H、2.77s,3H、2.95bs,1H、3.15-3.26m,1H、3.41-3.44d,1H、3.71-3.74d,1H、3.83t,1H、10.87bs,1H。実施例23:比較例:メチルスキャン直下のスキーム4は6-メチル類似体の合成を示す。同じ経路が全てのメチルピペリジン類似体に用いられた。6-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル146-メチルニコチン酸メチル4.9g、32.4mmolは10パラジウム/炭素湿重量2.5g、メタノール40mL、及び、酢酸50mLと混合され、40°C50psiで15時間水素化された。混合物はセライトのパッドを通して濾過され、メタノールで洗浄され、減圧で濃縮された。残留物は80mLのトルエンと、それから、50mLのメタノールと共蒸発させられた。残留物は40mLのジクロロメタンと20mLの飽和炭酸カリウム水溶液の間で分離された。水層はジクロロメタンで抽出され、混合された有機物は無水炭酸カリウムで乾燥させられた。溶液は濃縮され真空状態で乾燥させられて5.0gの薄い黄色の油を生じた。cis/trans生成混合物はTLCRf=0.55、及び、0.57,ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水、90:9:1ではよく分離されなかった。粗生成混合物は直接次の工程に持って行かれた。1-tert-ブチル3-メチル6-メチルピペリジン-1,3-ジカルボキシレート156メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル144.9g、31.1mmolは50mLのジクロロメタン中で撹拌され、二炭酸ジ-tert-ブチル7.13g、32.6mmolで処理され軽度の発熱反応、引き続いてトリエチルアミン3.29g、32.6mmolで処理された。混合物は一晩撹拌され、20mLの10アンモニア水で抽出された。水層はジクロロメタンで抽出され、混合された有機層は乾燥され硫酸ナトリウムそして濃縮された。10酢酸メチルヘキサン溶液を用いるシリカゲル75gへのクロマトグラフィーにより初めcis異性体0.62gが、引き続いて混合画分がもたらされた6.88g。20酢酸メチルを用いた溶出の継続により、ある程度のtrans異性体0.29gがもたらされた。cis異性体:MSESIm/z値296[MK]。1HNMRCDCl3δ1.12-1.14d,3H、1.46s,9H,Boc、1.53s,9H,Boc回転異性体、1.56-1.59m,1H、1.65-1.79m,2H、1.86-1.92m,1H、2.30-2.45m,1H、2.90bt,1H、3.69s,3H、4.17bs,1H、4.40bs,1H。trans異性体:MSESIm/z値296[MK]。1HNMRCDCl3δ1.13-1.14d,3H、1.32-1.39m,1H、1.45s,9H,Boc、1.73-1.95m,2H、1.97-2.05bd,1H、2.57bs,1H、3.04-3.09dd,1H、3.69s,3H、4.30-4.41m,2H。tert-ブチル2-メチル-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート1617アセトアミドオキシム1.43g、19.4mmolは40mLのテトラヒドロフラン中で撹拌され、ナトリウムメトキシド1.68g、31.1mmolで処理された。混合物は数分間加熱され、10mLのテトラヒドロフラン中のcis15、及び、trans152.0g、7.77mmolの溶液が加えられた。混合物は55~60°Cにまで40分間加熱され、冷却され、そして、2クエン酸溶液30mLと酢酸エチル40mLで抽出される。水層はさらに酢酸エチル25mLで抽出され、混合された有機層は塩水で洗浄された。溶液は硫酸ナトリウムで乾燥させられ、油が生じるまで濃縮された。10酢酸メチルヘキサン溶液を用いるシリカゲル40gへのクロマトグラフィーにより初めcis異性体1.12gが溶出された。20酢酸メチルを用いた溶出の継続により、trans異性体0.35gがもたらされた。cis異性体16:MSESIm/z値320[MK]。1HNMRCDCl3δ1.17-1.19d,3H、1.47s,9H、1.61-1.67d,1H、1.74-1.84m,1H、1.84-1.96m,1H、1.97-2.06m,1H、2.39s,3H、2.94-3.12m,2H、4.17-4.37m,1H、4.37-4.60m,1H。trans異性体17:MSESIm/z値320[MK]。1HNMRCDCl3δ1.18-1.20d,3H、1.41s,9H、1.95-2.20m,3H、2.37s,3H、3.14-3.19m,1H、3.27-3.31dd,1H、4.35-4.49m,2H。3-メチル-5-6-メチルピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール1812mLのジクロロメタン中の161.05g、3.73mmolの溶液は5.9mL14.9mmolの2.53M塩酸エタノール溶液で処理された。15時間撹拌した後、溶液は真空状態で濃縮された。残留物はイソプロパノール/メチル-t-ブチルエーテル1:6混液から結晶化され、白色の固形物として0.46gの18を産生した。MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.21-1.23d,3H、1.50-1.60m,1H、1.80-1.90m,1H、1.95-2.05m,1H、2.10-2.20m,1H、2.35s,3H、3.27-3.35bs,3H,H2O、3.35-3.42dd,1H、3.50-3.57dd,1H、3.57-3.64m,1H、8.44bs,1H、9.68bs,1H。上述した方法を用いてその他のメチルピペリジン類似体が塩酸塩として作成された。19:MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.25-1.27d,3H、1.55-1.68dq,1H、1.69-1.81dq,1H、1.87-1.95dd,1H、2.14-2.22bd,1H、2.34s,3H、3.10-3.22m,2H、3.41-3.51tt,1H、3.56-3.64bd,1H、9.24bs,2H。20:MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ0.92-0.94d,3H、1.35-1.46q,1H、1.95-2.10m,1H、2.13-2.22d,1H、2.33s,3H、2.52-2.60t,1H、2.97-3.07t,1H、3.18-3.26bd,1H、3.49-3.63m,2H、9.30bs,2H。21:MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ0.96-0.98d,3H、1.66-1.76m,1H、1.84-1.98m,1H、2.10-2.20bd,1H、2.36s,3H、2.65-2.72t,1H、3.04-3.10dd,1H、3.29-3.30d,1H、3.52-3.58dd,1H、3.66-3.72m,1H、8.91bs,2H。22:MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ0.84d,3H,-CH3、1.55m,1H、1.85-1.99m,2H、2.35s,3H,オキサジアゾール-CH3、2.97-3.05m,1H、3.08-3.15m,1H、3.17-3.24m,1H、3.28-3.33[ずっと大きい水のピークでおおわれている]d,1H、3.48-3.52m,1H、9.34bs,2H。23:MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ0.83d,3H,-CH3、1.64m,1H、1.99m,1H、2.36s,3H,オキサジアゾール-CH3、2.43m,1H、3.06-3.13m,2H、3.38d,2H、3.72q,1H、9.25bs,2H。24:1MSESIm/z値182[M1]。HNMRDMSO-d6δ1.18d,3H,-CH3、1.74-1.88m,2H、2.00m,2H、2.36s,3H,オキサジアゾール-CH3、3.02-3.16m,2H、3.69m,1H、3.85m,1H、9.15bs,2H。25:MSESIm/z値182[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.20d,3H,-CH3、1.82m,3H、2.06m,1H、2.35s,3H,オキサジアゾール-CH3、2.99m,1H、3.27-3.45m,3H、9.47s,2H。実施例24:27の合成tert-ブチル3-3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-5-ylイルピペリジン-1-カルボキシレート2650ヒドロキシルアミン水溶液3.6mL、0.059molはメタノール100mL中の50シアンアミド水溶液3.24g、0.077molに加えられ、混合物は4.5時間還流された。混合物はメタノール/水を除去するために濃縮され、引き続いて、残留している水を除去するために25mLのメタノールで2回濃縮され、5.32gのヒドロキシグアニジンを琥珀色の油として得た。この生成物はさらに精製することなく使用された。MSESIm/z値76[MH]。1-N-Boc-ニペコチン酸エチル1a,b1.0g、0.0039molとヒドロキシグアニジン0.73g、0.0097molは50mLのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド1.05g、0.0195molが加えられ、混合物は還流状態に1.0時間加熱された。さらにヒドロキシグアニジン0.73g、0.0097molとナトリウムメトキシド1.05g、0.0195molが加えられ、混合物は還流状態にさらに1時間加熱された。混合物は濃縮され、水25mLと酢酸エチル1×100mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は50mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられて油が生じた。残留物は5gのシリカゲル、25~50の酢酸エチル/ヘキサン溶液を用いるクロマトグラフィーにかけられ、0.35gの無色透明の油を得た。MSESIm/z値307[MK]。1HNMRCDCl3δ1.46s,9H、1.57m,1H、1.72-1.80d,2H、2.16-2.18m,1H、2.88-2.97m,2H、3.10-3.26m,1H、3.93-3.97m,2H、4.31s,2H。3-アミノ-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール27tert-ブチル3-3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール-5-ylイルピペリジン-1-カルボキシレート260.33g、0.00123molは2mLのエタノールに溶解された。塩酸エタノール溶液2.5M2.00mL、0.00493molが加えられ、混合物は40°Cにまで1時間加熱された。12mLのMTBEが加えられ、生成物が溶液から沈殿した。固形物が濾過され、5mLのMTBEで2回洗浄され、メタノール:イソプロパノール混液から3回再結晶化され、127mgの白色の固形物を生じた。MSESIm/z値168[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.67-1.82m,3H、2.08-2.12d,1H、2.86-2.90t,1H、3.06-3.12t,1H、3.21-3.24d,1H、3.33s,2H、3.49-3.52d,1H、6.32s,2H。実施例25:31の合成1-tert-ブチル3-エチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート291-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-カルボン酸281.0g、0.0046molとトリエチルアミン0.78mL、0.0056molが20mLのテトラヒドロフランに溶解され、氷冷水上で冷却された。クロロギ酸エチル0.48mL、0.0051molが0~5°Cで滴下され、反応は30分間撹拌された。触媒量のジメチルアミノピリジンが加えられ、引き続いて5mLのエタノールが加えられ、混合物は室温にまで温められ、1時間撹拌された。前記混合物は濃縮され、水50mLと酢酸エチル1×100mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は50mLの水で1回、25mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられて油が生じた。残留物は10gのシリカゲルと20酢酸エチル/ヘキサン溶液を用いるクロマトグラフィーにかけられ、0.92gの無色透明の油を得た。MSESIm/z値282[MK]。1HNMRCDCl3δ1.25-1.31t,3H、1.49s,9H、1.57s,2H、3.01-3.07m,1H、3.30-3.36m,1H、3.47-3.65m,3H、4.13-4.20m,2H。tert-ブチル3-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピロリジン-1-カルボキシレート302a,bについて上述された方法が30の調製のために用いられた。MSESIm/z値292[MK]。1HNMRCDCl3δ1.49s,9H、2.12-2.21m,1H、2.33s,3H、2.36-2.45m,1H、2.87t,1H、3.23-3.30m,2H、3.41-3.46m,1H、3.61-3.66dd,1H、3.88-3.96m,1H。3-メチル-5-ピロリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾール313a,bについて上述された方法が31の調製のために用いられた。MSESIm/z値154[M1]。1HNMRDMSO-d6δ2.12-2.21m,1H、2.33s,3H、2.36-2.45m,1H、2.87t,1H、3.23-3.30m,2H、3.41-3.46m,1H、3.61-3.66dd,1H、3.88-3.96m,1H。実施例26:35の合成1-tert-ブチル3-エチル3-フルオロピペリジン-1,3-ジカルボキシレート3320mLのテトラヒドロフラン中の1-N-Boc-ニペコチン酸エチル1a,b1.6g、0.0062molはドライアイス/アセトンで-78±3°Cにまで冷却され、リチウムジイソプロピルアミド3.7mL、0.0075molが5分間にわたって加えられた。混合物は-78±3°Cで15分間撹拌された。セレクトフルオル2.64g、0.0075molが5mLのテトラヒドロフラン中の泥状物質として加えられた。反応は-78±3°Cでさらに15分間撹拌され、室温にまで温められた。2時間の撹拌の後、反応混合物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLと酢酸エチル1×100mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで2回抽出された。混合された有機物は50mLの5クエン酸で1回、50mLの水で1回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、油が生じた。残留物は25gのシリカゲル、5~10酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、1a,bと33の1:1の混合物である0.80gの無色透明な油を得た。MSESIm/z値314[MK]33、及び、MSESIm/z値296[MK]1。前記物質はさらに精製されることなく次の工程で使用された。tert-ブチル3-フルオロ-3-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピペリジン-1-カルボキシレート341-tert-ブチル3-エチル3-フルオロピペリジン-1,3-ジカルボキシレート33と1a,b0.8g、0.0029molとアセトアミドオキシム0.54g、0.0073molの混合物が30mLのテトラヒドロフランに溶解された。ナトリウムメトキシド0.79g、0.0146molが加えられ、混合物は還流状態で1.75時間加熱された。混合物は濃縮され、水25mLと酢酸エチル1×100mLの間で分離された。水層はさらに50mLの酢酸エチルで抽出された。混合された有機物は25mLの水で1回、40mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、油が生じた。残留物は1a,bを除去するために15gのシリカゲル、100ジクロロメタンから5酢酸エチル/ジクロロメタンまでを用いるクロマトグラフィーにかけられ、0.18gの無色透明の油を得た。MSESIm/z値324[MK]。1HNMRCDCl3δ1.45s,9H、1.55-62m,1H、1.70-1.74d,1H、1.92-1.95m,1H、2.17m.1H、2.29-2.32m,1H、2.43s,3H、3.06-3.12m,1H、3.89-3.92m,2H。5-3-フルオロピペリジン-3-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール353a,bについて上述された方法が35の塩酸塩を調製するために用いられた。MSESIm/z値286[M1]。1HNMRDMSO-d6δ1.90-1.96m,2H、2.13-2.33m,1H、2.42s,3H、2.98-3.05m,1H、3.23-3.28d,1H、3.58-3.71dd,2H、3.86-3.92t,2H。実施例27:46の合成tert-ブチル3-シアノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート41THF15mL中の1-Boc-3-ピペリジノン5.0g、0.0251molは0~5°Cのシアン化カリウム1.8g、0.0276mol水溶液15mLに滴下された。酢酸1.6mL、0.0276molが加えられ、溶液は室温にまで温められ、1時間撹拌された。混合物は水50mLと酢酸エチル1×150mLの間で分離された。有機物は50mLの水で2回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、5.5gの黄色の固形物を得た。前記物質は精製されることなく使用された。MSESIm/z値265[MK]。メチル3-ヒドロピペリジン-3-カルボキシレート42tert-ブチル3-シアノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート415.5g、0.0243molは50mLのメタノールと25mLの濃塩酸に溶解された。混合物は還流状態で5時間加熱された。前記混合物は水を除去するために濃縮された。結果生じた半固形物は、残留する水を除去するために100mLのメタノール:トルエン混液1:1から3回濃縮された。前記混合物は60mLのメタノールと2mLのアセチルクロリドに溶解され、18時間撹拌された。溶液は2回の50mLのメタノールと50mLのメタノール:酢酸エチル混液1:1から濃縮され、5.8gの琥珀色の油を得た。前記物質はさらに精製されることなく使用された。MSESIm/z値160[MH]。1-tert-ブチル3-メチル3-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボキシレート43メチル3-ヒドロピペリジン-3-カルボキシレート425.8g、0.0296molは100mLのジクロロメタン中で撹拌された。トリエチルアミン8.7mL、0.0622molと触媒量のジメチルアミノピリミジンが加えられ、混合物が0~5°Cで30分間撹拌された。二炭酸ジ-tert-ブチル6.79g、0.0311molが溶液に一部ずつ加えられ、混合物は0~5°Cで15分間撹拌された。溶液は室温にまで温められ、18時間撹拌された。混合物は水50mLと酢酸エチル200mLの間で分離された。有機物は50mLの水で3回、50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥させられた。乾燥した有機物は蒸発させられ、油を生じた。残留物は70gのシリカゲル、20~25酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフィーにかけられ、6.14gの無色透明の油を得た。MSESIm/z値298[MK]。実施例28:ムスカリンアゴニスト活性の評価ムスカリン性M1、及び、M3アゴニスト活性は、ヒトムスカリンM1受容体とM3受容体をそれぞれ含む発現プラスミドで形質移入されたA9L細胞から、塩化リチウム存在下、イノシトールリン酸IP産生の刺激作用を測定することにより評価される。細胞株はW.Messer教授から贈与され、方法は、384穴プレートで運用するためにアッセイが規模縮小されたことを除いてTejadaFRetalJMedChem200649751831に記載されるとおりであり、IPは非同位体性IPOneTR-FRETアッセイCIS-BIO,Incを用いて細胞ライセートで測定された。細胞は90の集密度までで384穴hi-baseプレートGreinerBio-One内で培養され、10mM塩化リチウムを含む培地に適切な濃度で化合物が加えられ、さらに10mMHEPESpH7.4を加えて緩衝され、37°Cで60分間保温された。細胞はライセートにされ、製造業者の説明書に従いIPについてアッセイを行った。各プレートは標準試料として複数の濃度のカルバコールのセットを含み、EC50と完全アゴニストによる最大刺激作用が比較のために測定されることを可能にした。化合物の固有の薬効は、カルバコールでの処理によって誘起された最大刺激作用のパーセンテージとして表されるIP産生の刺激作用として計算された。完全アゴニストに対しての数値は100であり、一方、部分的なアゴニストにより100未満の数値が与えられる。各化合物の効力は多点用量反応曲線を繰り返し作成することにより得られた。そして、結果はカルバコールのEC50での効力と比較して半定量的に表され、それによって、アッセイ感度の実験ごとの変動性を補正した。表12に示すように、本明細書に記載される化合物は、優れた効力をM1ムスカリン受容体で示し、周知のムスカリンアゴニストであるカルバコールの効力を全般的に超えた。さらに、化合物は、Smaxで測られる高い固有の薬効を示し、ある場合では、カルバコールの固有の薬効を有意に超えた。驚くことに、カルバコールと異なり、本明細書に記載される化合物は、M3受容体に対するM1受容体での高い効力、高い薬効、又は、それら両方で示されるように、M1受容体選択的である。従って、そのような化合物であれば、末梢神経システムのM3受容体の刺激から生じる副作用例えば、唾液分泌、流涙又は涙すること、発汗又は汗すること、嘔吐、及び、下痢をほとんど示さないであろうと期待される。本明細書に記載される化合物の多くがまた、化合物36や化合物37のようなある種の既知のムスカリンアゴニストに対する優位性を示す。例えば、化合物37は高い効力を持つが、M1受容体とM3受容体の間で、本質的に非選択性である。化合物36はM3受容体に対するM1受容体へのある程度の選択性を示すが、本明細書に記載される化合物の多くよりも低い固有の薬効を持つ。また、以下で考察するように、化合物36と37の両方は本明細書に記載される化合物よりもはるかに代謝的に不安定である。驚くことに、表12で示されるように、本明細書に記載される実施形態は、密接に関連する構造を持つ化合物と比較して優れた効力と薬効を示す。例えば、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物のN-メチル類似体である化合物5は本質的に不活性である。対照的に、N-メチルテトラヒドロピリジン化合物36はM1ムスカリン受容体に適度な効力と薬効を示した。さらに、化合物3の2-メチル類似体、4-メチル類似体、5-メチル類似体、及び、6-メチル類似体化合物18~25は本質的にM1受容体で不活性であった。同様に、3-エチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールである化合物38もまた、本質的に不活性であった。実施例29:組織でのイノシトールリン酸シグナル伝達経路活性化のインビボでの測定3mmol/kgと10mmol/kgの間の適切な用量で塩化リチウムを皮下注射して前処理された225gから350gの体重のロングエヴァンスフーデッドラットに実験用化合物、又は、薬品物質が通常の技法を用いて投与された。適切な時期に、前記動物は5イソフルランを用いて一時麻酔され、頭切除術により安楽死させられた。脳と下顎唾液腺はすみやかに切除され、海馬が脳から切り出された。切り出された組織は適切な容量の10mM塩化リチウムを含むpH7.4の氷冷リン酸緩衝生理食塩水中で組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズされ、直ぐに使用されるか、将来の使用のためにアリコットにして―80°Cで凍結された。イノシトール-1-リン酸の濃度は、製造業者の説明書に従い、IPOneTR-FRETアッセイCisBio、カタログ番号621PAPEBを用いて決定された。結果は図10A及び10Bに示される。図10Aは化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物が通常のラットにおいて海馬IP反応の上昇を引き起こし、これは0.03mg/kgから少なくとも3mg/kgの用量範囲で用量依存的であったことを示す。後者の用量では、最大レベルの刺激に達しなかったように見える。図10BはMCD-386の30mg/kgの用量での皮下投与がラットの海馬においてIP濃度の71上昇を引き起こした。イノシトールリン酸は、いくつかの潜在的な疾患修飾機構を活性化することができる鍵となるシグナル伝達経路である。これらの結果は、サブタイプ選択性ムスカリンアゴニストはアルツハイマー病に対する疾患修飾活性を持つ可能性があることを強く示唆する。実施例30:唾液分泌のインビボ測定酸素中の濃度が2~3.5のイソフルランを用いて麻酔された、225gから350gの体重のロングエヴァンスフーデッドラット、又は、30gから50gの体重のCD-1マウスに適切な用量の試験化合物、又は、薬品物質が標準的な技法を用いて投与された。前記動物は加熱された傾斜台上にわずかに頭を下にして置かれた。直腸温が熱電対を用いて測定され、加熱パッドの温度は正常な体温を維持するために手動で調節された。唾液が、前もって重量を測定された濾紙の紙片に吸収させることにより口から採取された。濾紙は定期的に替えられ、濾紙の紙片の重量を測定することにより唾液が測定された。結果:図11は、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物が麻酔された通常のラットにおいて唾液分泌を引き起こし、効果は約0.1mg/kgと1mg/kgの間で用量依存的であることを示す。唾液分泌はムスカリンアゴニストの望まれない副作用であり、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の不完全な選択性の結果であるようである。図12は、0.3mg/kgの用量の化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物により引き起こされる唾液分泌の用量依存的減少をN-メチルスコポラミンNMSが誘起することを示す。化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物とアンタゴニストの組合せにより、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の残留性ムスカリンM3活動に関連する副作用が避けられる。図13は、1mg/kgの用量のMCD-386で引き起こされる望まれない唾液分泌副作用のNMSによる類似の用量依存性減少を示す。実施例31:アポモルヒネ誘導性クライミング化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物は、標準的な抗精神病薬並びに既知のムスカリンアゴニストであるキサノメリンと比較して、精神病のモデルであるアポモルヒネ誘導性クライミングモデルでの活性について試験された。CostalletalEuropeanJournalofPharmacology19785039において記述されるように、1~2か月齢の個々のCD-1マウスは、1mmの厚みの鋼線で1.2cm2の間隔を取って編まれた金網でできた円筒状のケージ高さ13.2cm×直径13.2cm内に置かれた。円筒は、適切なウッドチップのベッドを敷き詰められた標準的なOptiMICEマウスケージ29×32×9×29cmの幅、及び、高さ14cm内に置かれた。クライミング3本以上の足を地面から離れることとして定義されるの観察は30分間、5分ごとに1分の継続時間で行われた。動物はイソフルランで麻酔された状態で試験化合物、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、及び、キサノメリンを含む基準化合物、又は、コントロールとしてPBSを皮下注射された。5分後に2mg/kgのアポモルヒネ塩酸が引き続いて皮下注射された。全ての薬品はPBS、又は、容積で96PBSと4ヒドロキシプロピル-β‐シクロデキストリンの混合物に溶解され、当たり5ml/kg体重の割合で投薬された。注射に引き続いて、動物は金網のケージに再び置かれ、投薬後60分間、5分ごとに1分の継続時間で3本以上の足を地面から離れることとして定義されるクライミングについて観察された。結果は図1に示される。アポモルヒネ誘導性クライミングモデルにおいて、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物は予想外に高活性であり、高い効力を持った。このことにより、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物は分類で1番の抗精神病活性を持つことが示唆される。対照的に、M1ムスカリンアゴニストの5-3-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン塩酸米国特許第5,175,166号である化合物48はこのモデルにおいて不活性であり、M1ムスカリンアゴニスト活性は本アッセイにおける活性を予測するものではないことを示した。さらに驚いたことに、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物は、クライミングの阻害について、利用できる最も効力がある抗精神病薬剤の一つであるハロペリドールと等効力であった。化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物はまた、試験されたもう一つのムスカリンアゴニストであるキサノメリン、並びに、標準的な抗精神病薬剤であるオランゼピン、及び、クロザピンよりも桁違いに高い活性を示した。これらの結果により、統合失調症の陽性症状を治療する潜在的な有用性が示唆される。化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物はまたアポモルヒネ誘導性クライミングモデルにおいて、末梢と中枢の両方で作用するムスカリンアンタゴニストであるスコポラミン0.3mg/kg、及び、末梢でのみ作用し、脳に進入しないN-メチルスコポラミンとの組合せで化合物30.1mg/kgを投与することにより試験された。結果は下記の表13に示され、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の薬効はスコポラミンによって阻害されたが、N-メチルスコポラミンによって阻害されなかったことを示す。これらの結果は、3の潜在的な抗精神病作用は中枢のムスカリン受容体の活性化によって仲介され、ドーパミン作用の直接的な拮抗作用によって仲介されるのではないことを示し、その作用をハロペリドールのようないわゆる典型的な抗精神病薬品、又は、非典型的な抗精神病薬品オランゼピン及びクロザピンの作用と区別する。さらに、化合物の推定上の抗精神病活性はN-メチルスコポラミンによって影響されなかった。このことは、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の潜在的な末梢有害作用と戦うためにこの薬品を使用してもその抗精神病作用は妨害されないであろうことを示す。実施例32:βアミロイドレベル化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物は、γセクレターゼの作用に対して敏感になるスウェーデン変異を持つヒトAPPを過剰発現するよう操作されたTg-2576遺伝子導入マウスの海馬微小透析液におけるβアミロイド1-40及びβアミロイド1-42の濃度を約40まで減少させることが発見された。これらのマウスは、高濃度のβアミロイドを脳組織に持ち、それはアルツハイマー病においてニューロンの死の原因と考えられており、アミロイド斑を蓄積し、アルツハイマー病の折り紙つきの病理上の特徴の一つを繰り返す。このことは、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物はアルツハイマー病の疾患修飾活性をもつであろうことを示唆する。図14を参照のこと。実施例33:代謝研究フラビンモノオキシゲナーゼ1FMO1による代謝に対する感受性/耐性化合物はヒトFMO1スーパーソームBDBiosciences,カタログ番号456241及びNADP再生システムと共にグリシン緩衝液pH9.5の中で総計60分間保温された。10分ごとにアリコットが取り除かれ、1ギ酸が反応を止めるために加えられた。試料は0.2ミクロンのスピンフィルターで遠心分離されて濾過され、上清中の各化合物の量がLC/MS/MSを用いて定量された。化合物3、3a、3b、7、7a、7b、36、及び、37について、結果は図2に示される。6時間後、化合物36と37はFMOスーパーソームでほとんど完全に代謝された。対照的に、化合物3、7、及び、その鏡像異性体ではその半分未満が代謝された。驚くことに、化合物3と7のR鏡像異性体である化合物3bと7bではその30未満が代謝された。ラット肝臓ミクロソームによる代謝に対する感受性/耐性化合物はプールされたオススプラーグドーリーラット肝臓ミクロソームBDBiosciences,カタログ番号452501及びNADP再生システムと共にリン酸緩衝液pH7.4の中で総計6時間保温された。2時間ごとにアリコットが取り除かれ、1ギ酸が反応を止めるために加えられた。試料は0.2ミクロンのスピンフィルターで遠心分離されて濾過され、上清中の各化合物の量がLC/MS/MSを用いて定量された。化合物3、3a、3b、7、7a、7b、36、及び、37について、結果は図3に示される。これらの化合物は、ヒト肝臓ミクロソーム又はFMOスーパーソームよりもラット肝臓ミクロソームで大いに代謝されたが、それらは化合物36と37よりもずっとはるかに安定であった。ヒト肝臓ミクロソームによる代謝に対する感受性/耐性化合物はプールされた男子ヒト肝臓ミクロソームBDBiosciences,カタログ番号452172及びNADP再生システムと共にリン酸緩衝液pH7.4の中で総計6時間保温された。2時間ごとにアリコットが取り除かれ、1ギ酸が反応を止めるために加えられた。試料は0.2ミクロンのスピンフィルターで遠心分離されて濾過され、上清中の各化合物の量がLC/MS/MSを用いて定量された。結果は図4Aと4Bに示される。化合物3、3a、3b、7、7a、及び、7bは、ラット肝臓ミクロソームよりもヒト肝臓ミクロソームにおいてあまり代謝されなかった。ラット肝臓ミクロソームとFMOスーパーソームで発見されたように、S鏡像異性体である3aと7aはそれぞれのR鏡像異性体である3bと7bよりも速く代謝された。異なる代謝速度はラット肝臓ミクロソームとヒト肝臓ミクロソーム内のFMO酵素の活性の違いを反映する可能性がある。化合物36が上述のアッセイでほぼ完全に代謝されたことは注目に値する。それは周知のアゴニストキサノメリンと主要な構造上の要素を共有する。キサノメリン米国特許第5,043,345号の最も重大な問題の一つ、及び、キサノメリンがアルツハイマー病と統合失調症の両方に治療効果を示した後でさえキサノメリンが放棄された理由の一つは、化合物36に含まれる同じ部分であるそのN-メチルテトラヒドロピリジン環でキサノメリンが大いに代謝されるということである。対照的に、本開示に従う化合物は上述のアッセイにおいて代謝に対してずっとより安定的であった。実施例34PAMPA試験において、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物は既知のムスカリンアゴニストの3-エチル-5-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル-1,2,4-オキサジアゾールである化合物48CDD-0102よりもずっと速い速度で脂質膜を越えた表14。これは、化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の血液脳関門を越えるずっと高い能力を示唆する。このことは、前記化合物をラットに経口投与することで確認された。投与1時間後の化合物33-メチル-5-ピペリジン-3-イル-1,2,4-オキサジアゾールのラセミ体混合物の脳における濃度は血漿中の濃度の2.38倍であった。対照的に、化合物48の脳/血漿中濃度の割合は0.07から0.13であった。それぞれキヌクリジン環とN-メチルテトラヒドロピリジン環を有する化合物36と37は、PAMPA試験において、それぞれ、化合物3よりもわずかによく、そして、大いによく脂質層を越えた。最も速い透過が化合物3aに類似するフッ素含有ピペリジン化合物である化合物35で見られた。添付の請求項ではっきりと示される本発明は、本明細書において開示された実施形態によって範囲が限定されない。本当に、本明細書に示され、記載される実施形態の様々な変更が、前述の記載から当業者にとって明白となるであろう。したがって、それらは添付の請求項の範囲であると考えられるべきである。本明細書において参照された全ての出版物、特許申請、登録特許、及び、その他の書類は、それぞれ個々の出版物、特許申請、登録特許、又は、その他の書類がその全体を参照して組み込まれると具体的に、そして、別々に示されたかのように、参照して組み込まれる。参照により組み込まれた原文に含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で排除される。実施例35アザビシクロ置換オキサジアゾールである5-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールの調製についての図解は下記に図示される。N-Bocで保護された共役エステルは以前に説明されたように調製された4037。シクロプロピル基が、コーリーの試薬TMSOI、水素化ナトリウム、DMSOと50~60°Cで反応することにより取り付けられ、引き続いて水系ワークアップ、及び、シリカゲルクロマトグラフィーが行われ、収率18となった。比較的高い温度では反応は失敗し、出発原料が回収されることが明らかになった。比較的低い温度では収率が5未満に落ちた。オキサジアゾール環は上述したように、アセトアミドオキシムとナトリウムメトキシドとの反応により66.9の収率で調製された。塩酸エタノールを用いる標準的な脱保護化により希望する産物が塩酸塩として91の収率でもたらされた。5-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾールの調製N-ベンジル-2,5-ジヒドロピロールエステルが、記述されるように2762、DCM中のプロピオル酸エチルとN-メトキシメチル-N-トリメチルシリルメチル-N-ベンジルアミンを0.1MTFA/DCM溶液で処理し、引き続いて水系ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、44の収率で調製された。シクロプロピル基が、DMSO中のトリメチルスルホキソニウムヨージドと水素化ナトリウムを用いる室温での処理と引き続いて行われる水系ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーにより、43の収率で文献119に記載されるように取り付けられた。N-ベンジル基がメタノール中の炭素上のパラジウムとギ酸アンモニウムによって取り除かれた。Boc保護基はDCM中のDMAP、TEA、及び、二炭酸ジ-tert-ブチルで直接取り付けられ、引き続いてシリカゲルクロマトグラフィーが行われた。両方の工程について60の収率であった。オキサジアゾール環は上述したように、メチルTHF中のアセトアミドオキシムとナトリウムメトキシドとの反応により調製された。水系ワークアップとシリカゲルクロマトグラフィーにより54の収率で中間産物がもたらされた。塩酸エタノールを用いる標準的な脱保護基により望みの産物が塩酸塩として82の収率でもたらされた。"