"式A式中、aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、pは0、1、2、3または4であり;環Zは、フェニルに炭素-炭素結合を介して結合しており、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;R1およびR2は、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1~6アルキルおよびC3~8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2は、一緒になってヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRb2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R3は、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NRa2、C=ONRa2、SOmC1~6アルキル、SOmC3~8シクロアルキル、SOmC3~8シクロアルケニル、SOmアリール、SOmヘテロアリール、SOmNRa2から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NRa2、C=ONRa2、SOmC1~6アルキル、SOmC3~8シクロアルキル、SOmアリール、SOmヘテロアリール、SOmNRa2前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R4は、独立して、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、C1~6アルキル、SOmC1~6アルキル、NRa2、C=ONRa2、SOmNRa2、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R8は、水素またはハロであり;Raは、独立して、水素、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、CF3、ハロ、NRb2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく;Rbは、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択されるの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。環Zが、フェニルに炭素-炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され;R1およびR2が、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1~6アルキルおよびC3~8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく;R3が、ピラゾリルおよびC2~6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;他のすべての置換基は請求項1に規定したとおりである、請求項1に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;他のすべての置換基は請求項2に規定したとおりである、請求項2に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1~3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいで置換されていてもよく;他のすべての置換基は請求項3に規定したとおりである、請求項3に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。R3がピラゾリルであり、これはCF3で置換されていてもよく;他のすべての置換基は請求項4に規定したとおりである、請求項4に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-7;N-5-4-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-8;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-9;R-N-5-3-1-アミノエチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-10;N-5-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-11;N-5-3-アミノメチル-4-メチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-12;S-N-5-3-1-アミノエチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-13;N-5-5-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-14;N-5-3-メチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-15;N-5-3-2-アミノプロパン-2-イルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-16;N-5-3-モルホリノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-17;N-5-4-1-アミノシクロプロピルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-18;N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-19;N-5-3-ジメチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-20;N-5-2-メチルイソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-21;N-5-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-22;N-5-3-1-アミノシクロプロピルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-23;N-5-3-オキソイソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-24;N-5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-25;N-5-3-2-アミノエチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-26;N-5-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-27;N-5-3-ピロリジン-2-イルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-28;N-4-フルオロ-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-29;N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド2-3;N-5-4-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド2-5;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド2-6;N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-5;N-5-3-2-ジメチルアミノエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-6;N-5-3-ベンジルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-7;N-5-3-シクロプロピルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-8;N-5-3-2-メトキシエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-9;N-5-3-3-アミノピロリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-10;N-5-3-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-11;N-5-3-2-アミノエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-12;N-5-3-2-メチルアミノエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-13;N-5-3-2-ヒドロキシエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-14;N-5-6-アミノメチルピリジン-3-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-4;N-5-4-アミノメチル-2-メチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-5;N-5-4-アミノメチル-2-メチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-6;N-5-3-アミノメチル-4-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-7;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-フェニル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド5-6;N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド5-7;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩8-5;N-2-2-アミノメチルチアゾル-4-イル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩10-6;2-シクロプロピルエチニル-N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩13-5;N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩15-3;N-4’-アミノメチル-5-フルオロビフェニル-2-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド18-4;およびN-2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド19-9;から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。医薬用担体を含み、それに治療有効量の請求項1に記載の化合物が分散された医薬組成物。癌の処置または予防を、かかる処置を必要とする哺乳動物において行うのに有用な医薬の調製のための請求項1に記載の化合物の使用。本発明の目的は、PDK1の阻害薬である新規な化合物を提供することである。また、本発明の目的は、PDK1の阻害薬である新規な化合物を含む医薬組成物を提供することである。また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、癌の処置方法を提供することである。また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、腫瘍再発の処置方法を提供することである。また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、高血圧の処置方法を提供することである。また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、真性糖尿病の処置方法を提供することである。本発明は、PDK1活性を阻害する化合物を提供する。また、本発明は、かかる阻害化合物を含む組成物、および化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することによるPDK1活性の阻害方法を提供する。本発明の化合物は、PDK1の活性の阻害に有用である。本発明の第1の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、式A:式中、aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、pは0、1、2、3または4であり;環Zは、フェニルに炭素-炭素結合を介して結合しており、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;R1およびR2は、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1~6アルキルおよびC3~8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2は、一緒になってヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRb2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R3は、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NRa2、C=ONRa2、SOmC1~6アルキル、SOmC3~8シクロアルキル、SOmC3~8シクロアルケニル、SOmアリール、SOmヘテロアリール、SOmNRa2から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NRa2、C=ONRa2、SOmC1~6アルキル、SOmC3~8シクロアルキル、SOmアリール、SOmヘテロアリール、SOmNRa2前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R4は、独立して、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、C1~6アルキル、SOmC1~6アルキル、NRa2、C=ONRa2、SOmNRa2、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R8は、水素またはハロであり;Raは、独立して、水素、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、CF3、ハロ、NRb2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく;Rbは、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択されるによって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。式Aの第2の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、環Zが、フェニルに炭素-炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され;R1およびR2が、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1~6アルキルおよびC3~8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく;R3が、ピラゾリルおよびC2~6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;他のすべての置換基は式Aの第1の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。式Aの第3の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;他のすべての置換基は式Aの第2の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。式Aの第4の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1~3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいで置換されていてもよく;他のすべての置換基は式Aの第3の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。式Aの第5の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、R3がピラゾリルであり、これはCF3で置換されていてもよく;他のすべての置換基は式Aの第4の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。本発明の第2の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、式B:式中、aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり;R3は、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NRa2、C=ONRa2、SOmC1~6アルキル、SOmC3~8シクロアルキル、SOmC3~8シクロアルケニル、SOmアリール、SOmヘテロアリール、SOmNRa2から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、NRa2、C=ONRa2、SOmC1~6アルキル、SOmC3~8シクロアルキル、SOmアリール、SOmヘテロアリール、SOmNRa2前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R4、R5、R6、およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、C1~6アルキル、SOmC1~6アルキル、NRa2、C=ONRa2、SOmNRa2、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されており、R4とR5、またはR5とR6は、一緒になってC3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~6アルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;R8は、水素またはハロであり;Raは、独立して、水素、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、CF3、ハロ、NRb2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく;Rbは、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択されるによって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。式Bの第2の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、R3が、ピラゾリルおよびC2~6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1~3アルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニルこれらは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいを形成していてもよく;他のすべての置換基は式Bの第1の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。式Bの第3の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1~3アルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニルこれらは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいを形成していてもよく;他のすべての置換基は式Bの第2の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。式Bの第4の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1~3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいで置換されていてもよく;R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1~3アルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニルこれらは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいを形成していてもよく;他のすべての置換基は式Bの第3の実施形態に規定したとおりであるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。本発明の第3の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、式C:式中、R3’は、水素またはCF3であり;R4およびR5は、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択され、前記アルキルはNH2で置換されているか、あるいはR4とR5は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニルを形成していてもよく;R8は、水素またはフルオロであるによって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。本発明の具体的な化合物としては:N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-7;N-5-4-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-8;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-9;R-N-5-3-1-アミノエチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-10;N-5-3-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-11;N-5-3-アミノメチル-4-メチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-12;S-N-5-3-1-アミノエチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-13;N-5-5-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-14;N-5-3-メチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-15;N-5-3-2-アミノプロパン-2-イルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-16;N-5-3-モルホリノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-17;N-5-4-1-アミノシクロプロピルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-18;N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-19;N-5-3-ジメチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-20;N-5-2-メチルイソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-21;N-5-3-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-22;N-5-3-1-アミノシクロプロピルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-23;N-5-3-オキソイソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-24;N-5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-25;N-5-3-2-アミノエチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-26;N-5-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-27;N-5-3-ピロリジン-2-イルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-28;N-4-フルオロ-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド1-29;N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド2-3;N-5-4-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド2-5;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド2-6;N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-5;N-5-3-2-ジメチルアミノエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-6;N-5-3-ベンジルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-7;N-5-3-シクロプロピルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-8;N-5-3-2-メトキシエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-9;N-5-3-3-アミノピロリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-10;N-5-3-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-11;N-5-3-2-アミノエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-12;N-5-3-2-メチルアミノエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-13;N-5-3-2-ヒドロキシエチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-14;N-5-6-アミノメチルピリジン-3-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-4;N-5-4-アミノメチル-2-メチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-5;N-5-4-アミノメチル-2-メチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-6;N-5-3-アミノメチル-4-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド4-7;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-フェニル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド5-6;N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド5-7;N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩8-5;N-2-2-アミノメチルチアゾル-4-イル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩10-6;2-シクロプロピルエチニル-N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩13-5;N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩15-3;N-4’-アミノメチル-5-フルオロビフェニル-2-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド18-4;およびN-2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド19-9またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が挙げられる。化合物はすべて、塩酸塩として作製し、単離した。本発明の化合物は不斉中心、キラル軸およびキラル面E.L.ElielおよびS.H.Wilen,StereochemistryofCarbonCompounds,JohnWileySons,NewYork,1994,第1119~1190頁に記載を有するものであってもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在し、可能なすべての異性体およびその混合物、例えば、光学異性体、かかるすべての立体異性体は、本発明に包含される。また、本明細書に開示した化合物は互変異性体として存在するものであってもよく、たとえ一方の互変異性体構造しか図示されていない場合であっても、両方の互変異性形態が本発明の範囲に包含されることを意図する。当業者には、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で知られた手法によって容易に合成され得る化学的に安定な化合物を得るために、1個以上の炭素原子の代わりに1個以上のケイ素Si原子を本発明の化合物に組み込んでもよいことは理解されよう。炭素とケイ素は共有結合半径が異なり、同様のC元素結合とSi元素結合を比較すると、結合距離と立体構成に差がもたらされる。このような差により、炭素と比較すると、ケイ素含有化合物では大きさと形状に微妙な変化がもたらされる。当業者であれば、大きさや形状の差によって、効力、可溶性、オフターゲット活性の欠如、充填特性などに微妙な差または劇的な差がもたらされることがあり得ることが理解され得ようDiass,J.O.らOrganometallics20065:1188-1198;Showell,G.A.らBioorganicMedicinalChemistryLetters200616:2555-2558。一般式Aの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素Hの異なる同位体形態としては、プロチウム1Hおよびジューテリウム2Hが挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減などがもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Aに含まれる同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。本明細書で用いる場合、アルキルは、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖のどちらの飽和脂肪族炭化水素基も包含することを意図する。例えば、C1~C6アルキルの場合のようなC1~C6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を線形または分枝構成で有する基を含むと定義する。例えば、C1~C6アルキルとしては、具体的にはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。用語シクロアルキルは、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロアルキルとしては、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。炭素原子の数が指定されていない場合、用語アルケニルは、2~6個の炭素原子と少なくとも1つの炭素間二重結合を含む直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素原子団をいう。好ましくは、1つの炭素間二重結合が存在し、4つまでの非芳香族炭素-炭素二重結合が存在してもよい。したがって、C2~C6アルケニルは2~6個の炭素原子を有するアルケニル原子団を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、2-メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝または環状部分に二重結合が含まれていてもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。用語アルキニルは、2~6個の炭素原子と少なくとも1つの炭素間三重結合を含む直鎖、分枝または環状の炭化水素原子団をいう。3つまでの炭素-炭素三重結合が存在していてもよい。したがって、C2~C6アルキニルは、2~6個の炭素原子を有するアルキニル原子団を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、3-メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝または環状部分に三重結合が含まれていてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。本明細書で用いる場合、アリールは、任意の安定な単環式または二環式の炭素環であって、各環内の原子が7個までであり、少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味することを意図する。かかるアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ-ナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してなされることは理解されよう。ヘテロアリールという用語は、本明細書で用いる場合、安定な単環式または二環式の環であって、各環内の原子が7個までであり、少なくとも1つの環が芳香族であり、O、NおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含むものを表す。この定義に含まれるヘテロアリール基としては、限定されないが:アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノオキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。以下の複素環の定義に関して、ヘテロアリールは、任意の含窒素ヘテロアリールのN-オキシド誘導体も包含することは理解されよう。ヘテロアリール置換基が二環式であり一方の環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含有していない場合、結合は、それぞれ、該芳香族環またはヘテロ原子含有環を介してなされることは理解されよう。置換基Qに対するかかるヘテロアリール部分としては、限定されないが:2-ベンゾイミダゾリル、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、1-イソキノリニル、3-イソキノリニルおよび4-イソキノリニルが挙げられる。用語複素環またはヘテロシクリルは、本明細書で用いる場合、O、NおよびSからなる群から選択される1~4個のヘテロ原子を含む3~10員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式の基を包含する。したがって、ヘテロシクリルとしては、上記のヘテロアリール、ならびにジヒドロおよびそのテトラヒドロthydro類似体が挙げられる。ヘテロシクリルのさらなる例としては、限定されないが、以下のもの:ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノオキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン-2-オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのN-オキシドが挙げられる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して行われてもヘテロ原子を介して行われてもよい。当業者には認識されようが、ハロまたはハロゲンは、本明細書で用いる場合、クロロCl、フルオロF、ブロモBrおよびヨードIを包含することを意図する。式Aの一実施形態において、pは0、1または2である。式Aの一実施形態において、pは0である。式Aの一実施形態において、環Zは、フェニルに炭素-炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択される。式Aの一実施形態において、環Zは、フェニルに炭素-炭素結合を介して結合しており、フェニルである。式Aの別の実施形態では、R1およびR2は、独立して、ハロ、OH、C1~3アルキル、シクロプロピルおよびNH2から選択されるか、あるいは、R1とR2は、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよい。式Aの別の実施形態では、R1およびR2は、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成している。式Aの別の実施形態では、R3は、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C3~6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。式Aの別の実施形態では、R3はピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキルおよびC3~6シクロアルキルから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい。式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、SOmC1~6アルキル、SOmNRa2、C=ONRa2、NRa2、C1~6アルキル、C3~8シクロアルキル、C3~8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、NRa2、C=ONRa2、OH、OC1~3アルキル、C1~3アルキル、C3~6シクロアルキルおよびCOmNRb2から選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロ、OH、C1~3アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、NRa2、C3~6シクロアルキルおよびヘテロシクリル前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、NRb2およびOHから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい。式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロ、OH、C1~3アルキルおよびピロリジニルから選択され、前記アルキルおよびピロリジニルは、NRa2、ピロリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよびピペリジニル前記ピロリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよびピペリジニルは、NRb2およびOHから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよいから選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい。式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロおよびC1~3アルキルから選択され、前記アルキルはNH2で置換されている。式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素およびC1~3アルキルから選択され、前記アルキルはNH2で置換されている。式Aの別の実施形態では、R8は水素である。式Aの別の実施形態では、はから選択される。式Aの別の実施形態では、はである。本発明は、遊離形態の式Aの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩および立体異性体を包含する。本明細書において例示した具体的な単離された化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化した塩である。用語遊離形態は非塩形態のアミン化合物をいう。包含される薬学的に許容され得る塩には、本明細書に記載した具体的な化合物について例示した単離された塩だけでなく、遊離形態の式Aの化合物典型的な薬学的に許容され得るあらゆる塩も包含される。記載した具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野で知られた手法を用いて単離され得る。例えば、遊離形態は、塩を希釈した適当な塩基水溶液希釈した水性NaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなどで処理することにより再生させ得る。遊離形態は、そのそれぞれの塩形態と、特定の物性極性溶媒中への溶解性などが幾分異なり得るが、その酸と塩基の塩は、それ以外は、本発明の解釈上、そのそれぞれの遊離形態と薬学的に等価である。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む本発明の化合物から、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィー、または遊離塩基を化学量論量もしくは過剰の所望の塩形成無機酸もしくは有機酸と適当な溶媒中もしくは種々の溶媒の組合せ中で反応させることのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。したがって、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応させることにより形成される本発明の化合物の慣用的な無毒性の塩を包含する。例えば、慣用的な無毒性の塩としては、無機酸例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などに由来するもの、ならびに有機酸例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ-安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸TFAなどから調製される塩が挙げられる。本発明の化合物が酸性である場合、好適な薬学的に許容され得る塩は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基例えば、無機塩基および有機塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン天然に存在する置換アミンを含む、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。上記の薬学的に許容され得る塩および他の典型的な薬学的に許容され得る塩の調製は、Bergら,PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19により充分に記載されている。また、生理学的条件下では化合物内の脱プロトン化された酸性部分カルボキシル基などがアニオン性となることがあり得、この電子電荷によって、内部では、プロトン化またはアルキルされた塩基性部分第4級窒素原子などのカチオン電荷に対するバランスが崩れることがあり得るため、本発明の化合物は、分子内internal塩または両性イオンである可能性があることに注意されたい。有用性3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ-1PDK1は、C末端プレクストリン相同性PHドメイン残基459-550とN末端キナーゼドメイン残基70~359で構成された556個のアミノ酸を含む酵素である。ホスファチジルイノシトールキナーゼホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI3Kなどによって生成されるPDK1のPHドメインは、ホスファチジルイノシトール例えば、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4,5-トリホスフェートに結合し、そのレベルは、一部、PTENホスファターゼおよびテンシンホモログなどのホスファターゼによって制御される。PDK1は、PI3K/Akt経路において中心的な役割を果たしており、重要な上流活性化キナーゼとしての役割のためAGCキナーゼファミリーの多くのキナーゼ、例えば、限定されないが、PKBの3つのすべてのアイソフォームPKBα、PKBβ、PKBγ、それぞれ、Aktl1、Akt2、およびAkt3としても知られている、RSK3つのアイソフォームRSK1、RSK2、RSK3、また、p90RSKとしても知られている、p70S6K2つのアイソフォーム、S6K1およびS6K2、SGK1ならびにPKCのいわゆるT-ループリン酸化部位をリン酸化する、マスター調節体キナーゼと称されている。いくつかのペプチド増殖因子例えば、インスリン、インスリン様増殖因子-1および血小板由来増殖因子などからのシグナルはPKBによって伝達される。PDK1と同様、PKBは、ホスファチジル3,4,5-トリホスフェートに結合するPHドメインを含む。PKBは原形質膜にトランスロケーションされ、PDK1によって残基T-308/309においてこの2つのホスホ部位は異なるアイソフォームに対応している、PI3Kによって生成されるセカンドメッセンジャーホスファチジル3,4,5-トリホスフェートに応答してリン酸化される。腫瘍細胞においてPKBが活性化されると抗アポトーシスシグナルによって細胞生存の増大がもたらされ、また、増殖ももたらされる。PKBβの増幅は、いくつかの腫瘍型卵巣癌、乳癌および膵癌において、ある割合で観察されている。同様に、PKBαの増幅は、胃腺癌試料において、ある割合で観察されている。最近、活性化形態の変異型PKBαE17Kが、いくつかの乳癌8、結腸直腸癌6および卵巣癌2で検出された。PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるPKBシグナル伝達の活性化を抑制することにより、PKBシグナル伝達と関連している疾患癌、カウデン症候群、レールミット-デュドス病およびバナヤン-ゾナナ症候群などの処置薬として有用である。同様に、PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるp70S6Kの活性化をブロックすることにより、癌または他の増殖性障害の処置に有用である。p70S6Kの基質は、リボソームS6タンパク質、eIF4B、PDCD4などいくつか存在し、これらは、翻訳阻害複合体の形成またはリボソームタンパク質合成に関与している。リボソームS6タンパク質のリン酸化の阻害によりタンパク質合成を阻害すると、mTOR阻害薬例えば、ラパマイシンによる腫瘍細胞の増殖が抑止されると考えられている。p70S6K遺伝子の増幅は、乳房腫瘍被検物において観察されている。p70S6KとHER-2の同時増幅は、癌患者の生存の成績不良と相関している。p70S6Kの過剰反応T389のリン酸化によって測定が、乳癌腫、頭頚部扁平上皮癌HNSCC、グリア芽腫、肺および肝臓の原発腫瘍の被検物の免疫組織化学的解析によって観察されている。同様に、PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるRSK1p90RSKとしても知られているの活性化をブロックすることにより、癌の処置に有用である。RSK1は、抗アポトーシス増殖シグナルを伝達し、BAD、LKB1、TSC2、NFkB、mTORのリン酸化を直接または間接的に媒介する。Ras/MAPK経路は、原発腫瘍において>50が活性化される。RSK1活性はMAPK活性と相関している。RSK1は、原発性の乳癌および前立腺癌の試料において過剰発現されている。PDK1シグナル伝達により、血管新生において多くの重要な段階が調節される。したがって、PDK1活性の阻害薬は、癌、特に、PTEN/PI3経路の活性の調節異常、例えば、限定されないが、PTENの機能喪失変異、PI3Kの機能獲得変異および受容体チロシンキナーゼの機能獲得変異と関連している癌の処置に有用である。また、PDK1シグナル伝達は腫瘍形成にも関与しており、PDK1阻害薬は腫瘍の抑制または腫瘍再発の予防に有用である。PTENヘテロ接合型PTEN/-遺伝子型を有するマウスでは、腫瘍が自然に発生することがよく知られている。Alessiおよび共同研究者らは、PDK1タンパク質の発現レベルが正常の<30であるPDK1低形質PTEN/-マウスでは、PDK1タンパク質の発現レベルが正常である同腹子対照と比べて腫瘍形成の有意な遅延が示されることを見い出したCurrentBiology,2005,15,1839-1846。SGK1血清グルココルチコイド調節型キナーゼ-1活性は、インスリン媒介性Na保持および血圧上昇効果に重要である。PDK1キナーゼ阻害薬によるSGK1活性の阻害は、高血圧および/または低インスリン血症の処置に有用である。本発明の化合物は、腫瘍再発の処置に有用である。本発明の化合物は、高血圧の処置に有用である。本発明の化合物は、真性糖尿病の処置に有用である。本発明は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、腫瘍再発の処置方法を提供する。本発明は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、高血圧の処置方法を提供する。本発明は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、真性糖尿病の処置方法を提供する。本明細書において提供する化合物、組成物および方法特に、癌の処置に有用であると思われる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、限定されないが:心血管:肉腫血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌腫扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞細気管支癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫、膵臓腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ、小腸腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジKarposi肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫結腸直腸;尿生殖路:腎臓腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、前立腺腺癌、肉腫、精巣セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、腸細胞の癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫;肝臓:ヘパトーム肝細胞癌、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫osteochronfroma骨軟骨性外骨症、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーム、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、グリオーム、肉腫;婦人科:子宮子宮内膜の癌腫、頚部頚部癌、腫瘍前頚部形成異常、卵巣卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫]、顆粒膜/包膜細胞腫瘍、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎生期横紋筋肉腫、ファローピウス管癌腫、乳房;血液系:血液骨髄性白血病[急性および慢性、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑molesdysplasticnevi、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫が挙げられる。したがって、用語癌性細胞は、本明細書において示す場合、上記に特定した病状のいずれか1つによる罹病状態の細胞を包含する。本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、限定されないが:乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、喉、頭頚部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺および血液のものが挙げられる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、乳房、前立腺、結腸、卵巣、子宮内膜および甲状腺のものが挙げられる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、乳房および前立腺のものが挙げられる。また、本発明の化合物は、癌の処置に有用な医薬の調製にも有用である。また、本発明の化合物は、以下の治療用薬剤:アバレリクスPlenaxisデポー剤登録商標;アルデスロイキンProkine登録商標;アルデスロイキンProleukin登録商標;アレムツズマブCampath登録商標;アリトレチノインPanretin登録商標;アロプリノールZyloprim登録商標;アルトレタミンHexalen登録商標;アミホスチンEthyol登録商標;アナストロゾールArimidex登録商標;三酸化ヒ素Trisenox登録商標;アスパラギナーゼElspar登録商標;アザシチジンVidaza登録商標;ベンダムスチン塩酸塩Treanda登録商標;ベバシズマブAvastin登録商標;ベキサロテンカプセル剤Targretin登録商標;ベキサロテンゲル剤Targretin登録商標;ブレオマイシンBlenoxane登録商標;ボルテゾミブVelcade登録商標;ブレフェルジンA;静脈内ブスルファンBusulfex登録商標;経口ブスルファンMyleran登録商標;カルステロンMethosarb登録商標;カペシタビンXeloda登録商標;カルボプラチンParaプラチン登録商標;カルムスチンBCNU登録商標、BiCNU登録商標;カルムスチンGliadel登録商標;カルムスチンとポリフェプロザン20インプラントGliadelWafer登録商標;セレコキシブCelebrex登録商標;セツキシマブErbitux登録商標;クロラムブシルLeukeran登録商標;シスプラチンPlatinol登録商標;クラドリビンLeustatin登録商標、2-CdA登録商標;クロファラビンClolar登録商標;シクロホスファミドCytoxan登録商標、Neosar登録商標;シクロホスファミドCytoxanInjection登録商標;シクロホスファミドCytoxanTablet登録商標;シタラビンCytosar-U登録商標;シタラビンリポソームDepoCyt登録商標;ダカルバジンDTIC-Dome登録商標;ダクチノマイシン、アクチノマイシンDCosmegen登録商標;ダルテパリンナトリウム注射剤Fragmin登録商標;ダーベポエチンアルファAranesp登録商標;ダサチニブSprycel登録商標;ダウノルビシンリポソームDanuoXome登録商標;ダウノルビシン、ダウノマイシンDaunoルビシン登録商標;ダウノルビシン、ダウノマイシンCerubidine登録商標;デガレリクスFirmagon登録商標;デニロイキンジフチトクスOntak登録商標;デクスラゾキサンZinecard登録商標;デクスラゾキサン塩酸塩Totect登録商標;ディデムニB;17-DMAG;ドセタキセルTaxotere登録商標;ドキソルビシンAdriamycinPFS登録商標;ドキソルビシンAdriamycin登録商標、Rubex登録商標;ドキソルビシンAdriamycinPFSInjection登録商標;ドキソルビシンリポソームDoxil登録商標;プロピオン酸ドロモスタノロンDromostanolone登録商標;プロピオン酸ドロモスタノロンMasteroneInjection登録商標;エクリズマブ注射剤Soliris登録商標;エリオット液Elliott’sBSolution登録商標;エルトロンボパグPromacta登録商標;エピルビシンEllence登録商標;エポエチンアルファepogen登録商標;エルロチニブTarceva登録商標;エストラムスチンスチンEmcyt登録商標;エチニルエストラジオール;リン酸エトポシドEtopophos登録商標;エトポシド、VP-16Vepesid登録商標;エベロリムス錠剤Afinitor登録商標;エキセメスタンAromasin登録商標;フェルモキシトールFerahemeInjection登録商標;フィルグラスチムNeupogen登録商標;フロクスウリジン動脈内FUDR登録商標;フルダラビンFludara登録商標;フルオロウラシル、5-FUAdrucil登録商標;フルベストラントFaslodex登録商標;ゲフィチニブIressa登録商標;ゲルダナマイシン;ゲムシタビンGemzar登録商標;ゲムツズマブオゾガマイシンMylotarg登録商標;酢酸ゴセレリンZoladexImplant登録商標;酢酸ゴセレリンZoladex登録商標;酢酸ヒストレリンHistrelinimplant登録商標;ヒドロキシ尿素Hydrea登録商標;イブリツモマブチウキセタンZevalin登録商標;イダルビシンIdamycin登録商標;イホスファミドIFEX登録商標;メシル酸イマチニブGleevec登録商標;インターフェロンα2aRoferonA登録商標;インターフェロンα-2bIntronA登録商標;ヨーベングアン1123注射剤AdreView登録商標;イリノテカンCamptosar登録商標;イクサベピロンIxempra登録商標;ラパチニブ錠剤Tykerb登録商標;レナリドミドRevlimid登録商標;レトロゾールFemara登録商標;ロイコボリンWellcovorin登録商標、Leucovorin登録商標;酢酸ロイプロリドEiigard登録商標;レバミゾールErgamisol登録商標;ロムスチン;CCNUCeeBU登録商標;メクロレタミン、ナイトロジェンマスタードMustargen登録商標;酢酸メゲストロールMegace登録商標;メルファラン、L-PAMAlkeran登録商標;メルカプトプリン、6-MPPurinethol登録商標;メスナMesnex登録商標;メスナMesnextabs登録商標;メトトレキサートMethotrexate登録商標;メトキサレンUvadex登録商標;8-メトキシソラレン;マイトマイシンCMutamycin登録商標;ミトタンLysodren登録商標;ミトザントロンNovantrone登録商標;ミトラマイシン;ナンドロロンフェンプロピオネートDurabolin-50登録商標;ネララビンArranon登録商標;ニロチニブTasigna登録商標;ノフェツモマブNofetumomabVerluma登録商標;オファツモマブArzerra登録商標;オプレルベキンNeumega登録商標;オキサリプラチンEloxatin登録商標;パクリタキセルPaxene登録商標;パクリタキセルTaxol登録商標;パクリタキセルタンパク質結合粒子Abraxane登録商標;パリフェルミンKepivance登録商標;パミドロネートAredia登録商標;パニツムマブVectibix登録商標;パゾパニブ錠剤Votrienttm登録商標;ペガデマーゼAdagenPegademaseBovine登録商標;ペガスパルガーゼOncaspar登録商標;ペグフィルグラスチムNeulasta登録商標;ペメトレキセド二ナトリウムAlimta登録商標;ペントスタチンNipent登録商標;ピポブロマンVercyte登録商標;プレリキサフォルMozobil登録商標;プリカマイシン、ミトラマイシンMithracin登録商標;ポルフィマーナトリウムPhotofrin登録商標;プララトレキサート注射剤Folotyn登録商標;プロカルバジンMatulane登録商標;キナクリンAtaブライン登録商標;ラパマイシン;ラスブリカーゼElitek登録商標;ラロキシフェン塩酸塩Evista登録商標;リツキシマブRituxan登録商標;ロミデプシンIstodax登録商標;ロミプロスチムNplate登録商標;サルグラモスチムLeukine登録商標;サルグラモスチムProkine登録商標;ソラフェニブNexavar登録商標;ストレプトゾシンZanosar登録商標;マレイン酸スニチニブSutent登録商標;タルクSclerosol登録商標;タモキシフェンNolvadex登録商標;テモゾロミドTemodar登録商標;テムシロリムスTorisel登録商標;テニポシド、VM-26Vumon登録商標;テストラクトンTeslac登録商標;チオグアニン、6-TGThioguanine登録商標;チオプリン;チオテパThioplex登録商標;トポテカンHycamtin登録商標;トレミフェンFareston登録商標;トシツモマブBexxar登録商標;トシツモマブ/I-131トシツモマブBexxar登録商標;トランス-レチノイン酸;トラスツズマブHerceptin登録商標;トレチノイン、ATRAVesanoid登録商標;トリエチレンメラミン;ウラシルマスタードUracilMustardCapsules登録商標;バルルビシンValstar登録商標;ブンブラスチンVelban登録商標;ビンクリスチンOncovin登録商標;ビノレルビンNavelbine登録商標;ボリノスタットZolinza登録商標;ウォルトマンニン;ならびにゾレドロネートZometa登録商標との組合せでの癌の処置にも有用であり得る。本発明の化合物は、タキサンと併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、ドセタキセルTaxotere登録商標と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、ボリノスタットZolinza登録商標と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、mTor阻害薬AP23573と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、Akt阻害薬MK-2206と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、Akt阻害薬MK-8152と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、IGF1R阻害薬MK-0646と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、サトラプラチンと併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、ラパチニブTykerb登録商標と併用して癌を処置するのに有用である。本発明の化合物は、哺乳動物例えば、ヒトに、単独、または薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくは希釈剤との組合せのいずれかで、医薬組成物にて標準的な薬務に従って投与され得る。化合物は、経口または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸および経表面の投与経路で投与され得る。活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど;造粒剤および崩壊剤例えば、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドンまたはアカシア、ならびに滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、薬物の不快な味をマスクするため、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、水溶性の矯味物質ヒドロキシプロピルメチル-セルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなど、または時間遅延物質エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどが使用され得る。また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよくこの場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよいこの場合、活性成分は、水溶性担体ポリエチレングリコールなどまたは油性媒体例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり;分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、水性懸濁剤には、1種類以上の保存料例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1種類以上の着色剤、1種類以上のフレーバー剤、および1種類以上の甘味剤スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどが含有され得る。油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油液状パラフィン中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤上記のものなどおよびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα-トコフェロールなどを添加することによって保存され得る。水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。このような組成物は、酸化防止剤アスコルビン酸などを添加することによって保存され得る。本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油例えば、液状パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド例えば、ダイズレシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル例えば、ソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。また、乳剤に、甘味剤、フレーバー剤、保存料および酸化防止剤を含有させてもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料、フレーバー剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させてもよい。医薬組成物は、滅菌された水性の注射用液剤の形態であってもよい。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された注射用調製物は、滅菌された注射用の水中油型マイクロエマルジョン剤であってもよく、この場合、活性成分は油相に溶解させる。例えば、活性成分をまずダイズ油とレシチンの混合物に溶解させ得る。次いで、この油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンmicroemulationを形成させる。注射用の液剤またはマイクロエマルジョン剤は、患者の血流中に局所ボーラス注射によって導入され得る。あるいはまた、液剤またはマイクロエマルジョン剤を、本発明の化合物の一定の循環濃度が維持されるような様式で投与することが好都合な場合があり得る。かかる一定濃度を維持するためは連続静脈内送達デバイスが使用され得る。かかるデバイスの一例は、DeltecCADD-PLUS商標5400型静脈内ポンプである。医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤例えば、1,3-ブタンジオールでの液剤であってもよい。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸オレイン酸などは注射用剤の調製に有用性が見られる。また、式Aの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。経表面使用のためには、式Aの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される本出願書類での解釈上、経表面適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする。本発明の化合物は、鼻腔内形態にて、適当な鼻腔内用ビヒクルおよび送達デバイスでの経表面使用によって、または当業者によく知られた経皮貼付剤の形態のものを用いた経皮経路によって投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬投与は、もちろん、投薬レジメン全体を通して断続的ではなく連続的である。また、本発明の化合物をココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用する坐剤として送達してもよい。本発明による組成物をヒト被検体に投与する場合、日投薬量は、通常、担当医師によって決定され、投薬量は、一般的に、年齢、体重および個々の患者の応答、ならびに患者の症状の重症度に応じて異なる。一実施形態において、適当な量のTDK1の阻害薬が、癌を受けている哺乳動物投与される。投与は、約0.1mg/kg体重~約60mg/kg体重/日、または0.5mg/kg体重~約40mg/kg体重/日の阻害薬量で行われる。本発明の組成物を構成する別の治療用投薬量としては、約0.01mg~約1000mgのPDK1阻害薬が挙げられる。別の実施形態では、投薬量は約1mg~約1000mgのPDK1阻害薬を含む。また、本発明の化合物は、治療用薬剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せにおいて有用である。ここに開示した化合物と治療用薬剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せは、本発明の範囲に含まれる。かかる薬剤の例は、CancerPrinciplesandPracticeofOncologybyV.T.DevitaandS.Hellmaneditors,第6版2001年2月15日,LippincottWilliamsWilkinsPublishersを見るとよい。当業者は、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを、薬物の具体的な特性および関与している癌に基づいて確認することができよう。かかる薬剤としては、以下のもの:エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用siRNAs、γ-セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼRTKに干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤が挙げられる。本発明の化合物は、放射線療法薬と共投与する場合に特に有用である。したがって、本発明の範囲は、本明細書で特許請求する化合物を、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害薬、制吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用siRNA、γ-セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼRTKに干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤から選択される第2の化合物との組合せで使用することを包含する。本発明の化合物に関する用語投与およびその語尾変化形例えば、化合物を投与するは、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを1種類以上の他の活性薬剤例えば、細胞傷害剤などとの組合せで供給する場合、投与およびその語尾変化形は、各々、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤の並行導入および逐次導入を含むと理解されたい。本明細書で用いる場合、用語組成物は、明示した成分を明示した量で含む製剤、ならびに明示した量での明示した成分の組合せにより直接または間接的に得られる任意の製剤を包含することを意図する。用語治療有効量は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める生物学的または医学的応答を誘起させる活性化合物または医薬用薬剤の量を意味する。用語癌を処置するまたは癌の処置は、癌性の病状を患っている哺乳動物に対する投与をいい、癌性細胞が死滅することにより癌性の病状が軽減される効果だけでなく、癌の増殖および/または転移の阻害がもたらされる効果もいう。また、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、PPAR-γアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用siRNA、γ-セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼRTKに干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤から選択される第2の化合物とを含む、癌の処置または予防に有用な医薬組成物を含む。特定した特許、刊行物および継続中の特許出願はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。化学反応の説明および以下の実施例で使用している略号は:DMF:Ν,Ν-ジメチルホルムアミド;DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;DMSO:ジメチルスルホキシド;TLC:薄層クロマトグラフィー;HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;THF:テトラヒドロフラン;HATU:O-7-アザベンゾトリアゾル-1-イル-Ν,Ν,Ν’,Ν’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;SEMCl:2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリドである。本発明の化合物は、文献において知られた、または実験手順に例示した他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示す反応を使用することにより調製され得る。したがって、実例としての以下のスキームは、例示の目的で使用した具体的な置換基によってなんら限定されない。反応スキームにおいて示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用しているものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明瞭性重視のために、化合物を単一の置換基が結合された状態で示しており、その場合、本明細書において上記の式Aの定義の下に多数の置換基が許容されることもある。反応スキームの概要以下の一般的な反応スキームである反応スキームI~IVを使用すると、当業者は、本発明の置換型の二環式分子式A参照を合成することができよう。必要な中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従って調製することができる。1.Zhu,G.-D.;Gong,J.;Gandhi,V.B.;Woods,K.;Luo,Y.;Liu,X.;Gaan,R.;Klinghifer,V.;Johnson,E.F.;Stoll,V.S.;Mamo,M;Li,Q.;Rosenberg,S.H.;Giranda,V.L.Bioorg.Med.Chem.2007,15,2441-24522.国際公開第2005/070932号3.国際公開第2005/073205号4.Bertus,P.;およびSzymoniak,J.J.Org.Chem.2003,68,7133-7136反応スキームIに示すように、I-1などの臭化アリールを、当業者が熟知している方法を用いて、この場合のアリール環ではパラジウム触媒型カップリング反応を用いて官能化すると、I-2が得られる。標準的な還元条件を用いてニトロ基を還元するとI-3が得られる。このアニリンをカルボン酸と、この場合はチアゾールカルボン酸と標準的な手法を用いてカップリングさせるとI-5が得られる。反応スキームI反応スキームIIに示すように、択一的な反応シーケンスは、パラジウム触媒型カップリングを用いた3-ホルミルフェニルボロン酸でのI-1の官能化を伴うものであり、II-1が得られる。アルデヒドII-1をアミンと還元剤で官能化するとII-2が得られる。II-2のニトロ基を標準的な還元剤を用いて還元するとアニリンII-3が得られる。このアニリンをカルボン酸と、この場合はチアゾールカルボン酸と標準的な手法を用いてカップリングさせるとII-4が得られる。反応スキームII反応スキームIIIに示す別の可能な反応シーケンスは、I-1とシアノ置換ボロン酸アリールとのパラジウム触媒型カップリングを伴うものであり、III-1が得られる。III-1を還元条件に曝露するとアミンIII-2が得られる。この第1級アミンを、この場合はカルバミン酸tert-ブチルとして保護するとIII-3が得られる。続いて、III-3をI-4と標準的な条件を用いてカップリングさせた後、保護基を、この場合は酸性条件下で除去するとIII-4が得られた。反応スキームIII別の反応シーケンスでは、アニリンI-3をカルボン酸IV-1と標準的な手法を用いてカップリングさせてIV-2を得る。この化合物をパラジウム触媒型カップリングによって、この場合はスタンナンIV-3aまたはボレートIV-3bで官能化させた後、この場合は酸性条件下で脱保護するとIV-4が得られる。反応スキームIVここに示す実施例およびスキームは、本発明のさらなる理解の補助を意図するものである。使用した具体的な物質、種および条件は、さらなる例示を意図するものであって、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。スキーム1N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1-75-ブロモ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルメトキシメチル-1H-インダゾール1-2パートA:5-ブロモ-6-ニトロ-1H-インダゾール1-l11.00g,4.13mmol、SEMCl1.6mL,9.09mmolおよびK2CO36.73g,20.7mmolとDMSO10mLの混合物を室温で窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール1-2を得た。5-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-3パートB:5-ブロモ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール1-2160mg,0.43mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル178mg,0.516mmol、PdCl2dppfCH2Cl231mg,0.043mmolおよびK2CO3119mg,0.86mmolとDMF1.5mLの混合物を、85°Cで窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-3を得た。5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-4パートC:5-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-3170mg,0.333mmolおよびPd/C10Pd,142mg,0.0665mmolと酢酸エチル3.5mLの混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-4を得た。5-6-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-6パートD:2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸1-587mg,0.251mmol、5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-4145mg,0.302mmol、HATU143mg,0.377mmol、およびDIPEA97mg,0.753mmolとDMF1.5mLの混合物を室温で21時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物5-6-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-6を得た。N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1-7パートE:5-6-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル1-6164mg,0.202mmolおよびTFA3mLとジクロロメタン2mLおよび水5滴の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩1-7を白色固形物として得た。1HNMR400MHz,DMSOd6δ14.83-14.73m,1H;13.17bs,1H;9.81s,1H;9.58bs,2H;8.62-8.38m,2H;8.11s,1H;7.73s,1H;7.61-7.54m,3H;7.20-6.98m,1H;4.53bs,4H.HPLCtR=4.93分UV254nm.式C23H16F3N7OSの質量の計算値495.48;実測値MHESIMS496.8m/z。表1の化合物を、反応スキームおよびスキーム1に従って調製した。遊離塩基を示す。スキーム2N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩2-3N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩2-2パートA:16-354mg,0.166mmol、5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル2-196mg,0.20mmol、HATU95mg,0.249mmol、およびDIPEA64mg,0.498mmolとDMF1mLの混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-6-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル2-2を得た。N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩2-3パートB:5-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-6-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル2-266mg,0.0837mmolおよびTFA4mLとジクロロメタン2mLおよび水2滴の混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩2-3を得た。1HNMR400MHz,DMSOd6δ13.14bs,1H;9.77s,1H;9.67bs,2H;8.67s,1H;8.29s,1H;8.08s,1H;7.96bs,2H;7.69s,1H;7.66-7.557m,3H;4.68-4.65m,2H;4.59-4.56m,2H.HPLCtR=5.27分UV254nm.式C22H17N7OSの質量の計算値427.11;実測値MHESIMS428.3m/z。表2の化合物を、反応スキームおよびスキーム2に従って調製した。遊離塩基を示す。スキーム3N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩3-53-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンズアルデヒド3-1パートA:5-ブロモ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール1-21.20g,3.2mmol、3-ホルミルベンゼンボロン酸530mg,3.2mmol、PdCl2dppfCH2Cl2260mg,0.32mmolおよびK2CO31.33g,9.6mmolとDMF6mLの混合物を、85°Cで窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンズアルデヒド3-1を得た。6-ニトロ-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール3-2パートB:3-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンズアルデヒド3-1100mg,0.25mmol、ピペリジン43mg,0.5mmol、およびチタンIVイソプロポキシド142mg,0.5mmolとエタノール2mLの混合物を室温で8時間撹拌した。NaBH414mg,0.37mmolを添加し、反応が完了したとみなされるまでTLC解析によって判断室温で撹拌した。混合物をNH3H2O2Nでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6-ニトロ-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール3-2を得た。5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-アミン3-3パートC:6-ニトロ-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール3-2110mg,0.24mmolおよびPd/C10Pd,80mg,0.075mmolと酢酸エチル3.0mLの混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-アミン3-3を得た。N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-4パートD:2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸1-538mg,0.11mmol、5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-アミン3-348mg,0.11mmol、HATU63mg,0.17mmol、およびDIPEA43mg,0.33mmolとDMF3mLの混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-4を得た。N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩3-5パートE:N-5--ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド3-466mg,0.0862mmolおよびTFA4mLとジクロロメタン2mLおよび水2滴の混合物を60°Cで18時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-5-3-ピペリジン-1-イルメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩3-5を得た。1HNMR400MHz,DMSOd6δ8.51bs,1H;8.34bs,1H;8.09s,1H;7.79s,1H;7.74-7.68m,2H;7.64bs,1H;7.59-7.57m,1H;6.93bs,1H;4.30s,2H;3.41-3.38m,2H;2.92-2.86m,2H;1.81-1.74m,3H;1.66-1.56m,2H;1.43-1.32m,1H.HPLCtR=6.25分UV254nm.式C27H24F3N7OSの質量の計算値551.17;実測値MHESIMS552.7m/z。表3の化合物を、反応スキームおよびスキーム3に従って調製した。遊離塩基を示す。スキーム4N-5-6-アミノメチルピリジンpyridi-3-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩4-45-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルピコリノニトリル4-1パートA:1-2150mg,0.403mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピコリノニトリル111mg,0.484mmol、PdCl2dppfCH2Cl229mg,0.0403mmol、およびK2CO3111mg,0.806mmolとDMF1.5mLの混合物を窒素雰囲気下で85°Cにて16時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピコリノニトリル4-1を黄色固形物として得た。5-6-アミノメチルピリジン-3-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-アミン4-2パートB:4-1134mg,0.339mmolおよびPd/C10Pd,144mg,0.0677mmolと酢酸エチル3.3mLと酢酸0.3mLの混合物を水素雰囲気下で室温にて5時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、5-6-アミノメチルピリジン-3-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-6-アミン4-2を褐色油状物として得た。5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル4-3パートC:4-3135mg,0.314mmol、Boc2O72mg,0.33mmolおよびTEA38mg,0.377mmolとジクロロメタン1.5mLの混合物を室温で22時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルピリジン-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル4-3を褐色油状物として得た。N-5-6-アミノメチルピリジン-3-イル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩4-4パートD:4-330mg,0.0639mmol、2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸18mg,0.0532mmol、HATU30mg,0.0798mmol、およびDIPEA21mg,0.17mmolとDMF1mLの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物を得た。この固形物を、HClジオキサン中4N,1mLを含むメタノール1mLと水1滴とともに40°Cで14時間、次いで、50°Cで24時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、4-4を白色固形物として得た。1HNMR400MHz,DMSOd6δ14.76bs,1H;13.24bs,1H;9.95s,1H;8.78bs,1H;8.50s,1H;8.42-8.32m,3H;8.22-8.12m,1H;8.10-8.09m,1H;7.83s,1H;7.68-7.59m,1H;7.27-7.15M,1H;4.20bs,2H.HPLCtR=4.30分UV254nm.式C21H15F3N8OSの質量の計算値484.11;実測値MHESIMS485.5m/z。表4の化合物を、反応スキームおよびスキーム4に従って調製した。遊離塩基を示す。スキーム5N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-フェニル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩5-63-6-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-3パートA:3-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-1352mg,0.752mmol、2-ブロモ-4-チアゾールカルボン酸5-2156mg,0.902mmol、HATU429mg,1.13mmol、およびDIPEA292mg,2.26mmolとDMF4mLの混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3-6-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-3を得た。3-6-2-3-フェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-5パートB:3-6-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-3120mg,0.182mmol、3-フェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール5-4188mg,0.364mmol、PdPPh3442mg,0.0364と1,4-ジオキサン3mLの混合物を110°Cで72時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3-6-2-3-フェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-5を得た。N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-フェニル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩5-6パートC:3-6-2-3-フェニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル5-5150mg,0.182mmolおよびHClジオキサン中4N,4mL,16mmolとメタノール2mLおよび水1mLの混合物を60°Cで1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-フェニル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩5-6を得た。1HNMR400MHz,DMSOd6δ13.93bs,1H;13.18bs,1H;9.86s,1H;8.78s,1H;8.44s,1H;8.30bs,3H;8.12s,1H;8.78-8.48m,10H;6.74s,1H;4.13-4.10m,2H.HPLCtR=6.09分UV254nm.式C27H21N7OSの質量の計算値491.15;実測値MHESIMS492.3m/z。表5の化合物を、反応スキームおよびスキーム5に従って調製した。遊離塩基を示す。スキーム6化合物6-3パートA:6-11当量、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.5当量、およびTFA5とトルエン1Mの混合物を、反応が完了したとみなされるまでTLC解析によって判断室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製し、化合物6-2を得た。パートB:化合物6-21当量のTHF1M溶液にn-BuLi1当量を-78°Cで窒素下にて添加した。混合物を-45°Cまで昇温させ、次いで1時間撹拌した。反応混合物を-78°Cまで冷却し、塩化トリブチルスズ1.1当量を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6-3を得た。スキーム75-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-1-2-メチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール7-35-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-1H-インダゾール7-2パートA:4-ブロモ-3-フルオロ-2-メチルアニリン7-1を、化合物1-11と同様にして5-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-1H-インダゾール7-2に変換させた。5-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール7-3パートB:5-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-1H-インダゾール7-2を、化合物1-2と同様にして5-ブロモ-4-フルオロ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール7-3に変換させた。スキーム8N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩8-53-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-1パートA:5-ブロモ-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール1-2400mg,1.07mmol、3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル324mg,1.29mmol、PdCl2dppfCH2Cl287mg,0.107mmol、およびK2CO3296mg,2.14mmolとDMF5mLの混合物を85°Cで19時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-1を得た。3-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-2パートB:3-6-ニトロ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-1375mg,0.752mmolおよびPd/C10Pd,180mg,0.0752mmolと酢酸エチル10mLの混合物を水素ガス雰囲気下で15時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、3-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-2を得た。3-6-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-3パートC:チアゾールカルボン酸156mg,0.75mmol、3-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-2370mg,0.75mmol、HATU429mg,1.128mmol、およびDIPEA292mg,2.256mmolとDMF4mLの混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3-6-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-3を得た。3-6-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-4パートD:3-6-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-350mg,0.0759mmol、ピラゾールボロネート26mg,0.091mmol、PdCl2dppfCH2Cl25mg,0.00759mmol、およびK2CO321mg,0.152mmolとDMF1mLの混合物を85°Cで20時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3-6-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-4を無色の油状物として得た。N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩8-5パートE:3-6-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル8-417mg,0.023mmolおよびHClジオキサン中4N,2mLを含むメタノール1mLと水0.5mLの混合物を60°Cで17時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-5-3-アミノメチルフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-1-ベンジル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩8-5を白色固形物として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.73s,1H;8.15s,1H;8.13s,1H;8.07s,1H;7.73s,1H;7.70-7.65m,3H;7.62-7.59m,1H;7.57-7.51m,1H;7.44-7.36m,3H,7.34-7.31m,2H;5.40s,2H;4.19s,2H.HPLCtR=6.19分UV254nm.式C28H23N7OSの質量の計算値505.17;実測値MHESIMS506.9m/z。スキーム91-4-ブロモフェニルシクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル9-31-4-ブロモフェニルシクロプロパンアミン9-2パートA:参考文献4参照エチルマグネシウムブロミド2.02mL,エーテル中3M,6.06mmolを-78°Cで、4-ブロモベンゾニトリル9-1500mg,2.75mmolとTiOi-Pr40.89mL,3.03mmolを含むEt2O14mLの溶液に添加した。反応液を-78°Cで半時間撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、1時間撹拌し、次いでBF3OEt20.69mL,5.5mmolを添加した。反応液を1時間撹拌した後、2NHClを添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、2NNaOHで塩基性にした。これを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1-4-ブロモフェニルシクロプロパンアミン9-2を得た。1-4-ブロモフェニルシクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル9-3パートB:1-4-ブロモフェニルシクロプロパンアミン9-2300mg,1.41mmolとBoc2O340mg,1.55mmolの混合物を、トルエン6mL中で1時間還流させた。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1-4-ブロモフェニルシクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル9-3を得た。スキーム10N-2-2-アミノメチルチアゾル-4-イル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩10-64-5-フルオロ-2-ニトロフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-3パートA:2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン10-1115mg,0.52mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-2231mg,0.68mmol、PdCl2dppfCH2Cl242mg,0.052mmolおよび2C03216mg,1.56mmolとDMF5mLの混合物を、85°Cで窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-5-フルオロ-2-ニトロフェニルチアゾル-2-イル]メチルカルバミン酸tert-ブチル10-3を得た。4-2-アミノ-5-フルオロフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-4パートB:4-5-フルオロ-2-ニトロフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-3130mg,0.37mmolおよびPd/C10Pd,100mg,0.0468mmolと酢酸エチル3.5mLの混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物4-2-アミノ-5-フルオロフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-4を得た。4-5-フルオロ-2-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-5パートC:4-2-アミノ-5-フルオロフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-4103mg,0.32mmol、2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸16-3104mg,0.32mmol、HATU182mg,0.48mmol、およびDIPEA124mg,0.96mmolとDMF6mLの混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物4-5-フルオロ-2-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-5を得た。N-2-2-アミノメチルチアゾル-4-イル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩10-6パートD:4-5-フルオロ-2-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドフェニルチアゾル-2-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル10-5178mg,0.28mmolおよびHCl1,4-ジオキサン中4N,3mLと1,4-ジオキサン2mLおよび水1mLの混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-2-2-アミノメチルチアゾル-4-イル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩10-6を白色固形物として得た。1HNMR400MHz,DMSOd6δ11.36s,1H;8.62bs,3H;8.37-8.33m,3H;8.27bs,2H;7.78-7.74dd,J1=9.9Hz,J2=3.0Hz,1H;7.36-7.31m,1H;1.99d,J=5.1Hz,1H.HPLCtR=4.53分UV254nm.式C17H13FN6OS2の質量の計算値400.06;実測値MHESIMS401.3m/z。スキーム112-3-ブロモフェニルプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル11-22-3-ブロモフェニルプロパン-2-アミン11-l2181mg,0.845mmolとBoc2O203mg,0.930mmolの混合物を、トルエン4mL中で1.5時間還流させた。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-3-ブロモフェニルプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル11-2を無色の油状物として得た。スキーム125-ブロモ-2-メチルイソインドリン12-25-ブロモ-2-メチルイソインドリン-1,3-ジオン12-13250mg,1.04mmolとBH3THF1M,8mLの混合物を還流下で48時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、2NHClでクエンチし、次いで、2NNaOHで塩基性にした。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をメタノール4mLに溶解させ、濃HCl4mLを添加し、混合物を85°Cで16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を2NNaOHで注意深く塩基性にした。相を分離し、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、5-ブロモ-2-メチルイソインドリン12-2を得た。スキーム132-シクロプロピルエチニル-N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩13-52-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボン酸メチル13-2パートA:2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル13-1500mg,2.25mmol、シクロプロピルアセチレン223mg,3.38mmol、酢酸パラジウム51mg,0.225mmol、トリフェニルホスフィン118mg,0.45mmol、ヨウ化銅86mg,0.45mmol、およびトリエチルアミン455mg,4.5mmolとTHF3mLの混合物を40°Cで17時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、2NHClとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボン酸メチル13-2を得た。2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボン酸13-3パートB:2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボン酸メチル13-2100mg,0.483mmolおよび水酸化ナトリウム2M、2.4mLとメタノール5mLの混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、2NHClで酸性にした。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボン酸13-3を得た。5-6-2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル13-4パートC:2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボン酸13-354mg,0.278mmol、5-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル2-1160mg,0.333mmol、HATU159mg,0.417mmol、およびDIPEA108mg,0.834mmolとDMF2mLの混合物を室温で21.5時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-6-2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル13-4を得た。2-シクロプロピルエチニル-N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩13-5パートD:5-6-2-シクロプロピルエチニルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルイソインドリン-2-カルボン酸tert-ブチル13-4120mg,0.183mmolおよびHClジオキサン中4N,3mLとメタノール3mLの混合物を60°Cで1.5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、2-シクロプロピルエチニル-N-5-イソインドリン-5-イル-1H-インダゾル-6-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩13-5を白色固形物として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.34s,1H;8.18s,1H;8.08s,1H;7.75s,1H;7.57-7.54m,3H;4.70d,J=6Hz,4H;1.62-1.59m,1H;1.04-0.98m,2H;0.91-0.86m,2H.HPLCtR=4.75分UV254nm.式C24H19N5OSの質量の計算値425.13;実測値MHESIMS426.1m/z。スキーム142-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸14-32-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル14-2パートA:3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリブチルスタンニル-1H-ピラゾール14-19.20g,18.0mmol、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル2.00g,9.0mmolおよびPdPPh342.08g,1.8mmolと1,4-ジオキサン10mLの混合物を110°Cで72時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル14-2を得た。2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸14-3パートB:水酸化ナトリウムの溶液2N,51mL,102mmolを、2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキシレート14-23.14g,10.2mmolのメタノール51mL撹拌溶液に添加した。混合物を25°Cで18時間撹拌した。反応混合物をHCl2N,51mL,102mmolで中和し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸14-3を得た。スキーム15N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩15-32-フルオロ-3-6-2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル15-2パートA:3-6-アミノ-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イル-2-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル15-1100mg,0.205mmol、2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸14-390mg,0.308mmol、HATU117mg,0.308mmol、およびDIPEA79mg,0.615mmolとDMF2mLの混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-フルオロ-3-6-2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル15-2を得た。N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩15-3パートB:2-フルオロ-3-6-2-3-メチル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾル-5-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル15-250mg,0.069mmol、およびHClジオキサン中4N,2mL,8.0mmolとメタノール1mLと水0.5mLの混合物を60°Cで16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-5-3-アミノメチル-2-フルオロフェニル-1H-インダゾル-6-イル-2-3-メチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩15-3を得た。1HNM400MHz,DMSOd6δ13.12bs,1H;9.53s,1H;8.68s,lH;8.45bs,3H;8.35s,1H;8.11s,1H;7.87-7.83m,1H;;7.75s,1H;7.67-7.63m,1H;;7.55-7.51m,1H;6.07s,1H;4.10d,J=5Hz,2H;2.38s,3H.HPLCtR=6.14分UV254nm.式C22H18FN7OSの質量の計算値447.13;実測値MH-446.3ESIMSm/z。スキーム162-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸16-32-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル16-2パートA:2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル16-12.00g,9.01mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾール4.38g,13.5mmol、PdPPh341.04g,0.901mmol、およびK2CO32.49g,18.0mmolとジオキサン20mLの混合物を、110°Cの油浴中で窒素雰囲気下にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル16-2を得た。パートB:水酸化リチウム水溶液2M,30.1mmolを、2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル16-21.75g,5.16mmolのTHF15mL撹拌溶液に室温で添加し、混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NHClの添加によってpHを5に調整した。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸16-3を薄黄色固形物として得た。スキーム172-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸1-51-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール17-2パートA:3-トリフルオロメチルピラゾール17-12.00g,14.7mmol、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン1.85g,22.0mmol、およびTFA71mg,0.735mmolとトルエン15mLの混合物を、反応が完了したとみなされるまでTLC解析によって判断室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール17-2を得た。パートB:化合物1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール17-22.41g,11.0mmolのTHF40mL溶液に、n-BuLiヘキサン中2N,5.5mLを-78°Cで窒素雰囲気下にて添加した。混合物を-45°Cまで昇温させ、次いで1時間撹拌した。反応混合物を-78°Cまで冷却し、塩化トリブチルスズ3.92g,12.1mmolを添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリブチルスタンニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール17-3を得た。パートC:1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-5-トリブチルスタンニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール17-31.88g,3.70mmol、2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸メチル0.41g,1.85mmolおよびPdPPh340.85g,0.74mmolと1,4-ジオキサン5mLmLの混合物を110°Cで72時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル17-4を得た。パートD:水酸化ナトリウムの溶液2N,4mL,8.0mmolを、2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸メチル17-4285mg,0.79mmolのメタノール4mL撹拌溶液に添加した。混合物を25°Cで18時間撹拌した。反応混合物をHCl2N,4mL,8.0mmolで中和し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾル-5-イルチアゾール-4-カルボン酸1-5を得た。スキーム18N-4’-アミノメチル-5-フルオロビフェニル-2-イル2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩18-45’-フルオロ-2’-ニトロビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-1パートA:2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン10-1300mg,1.36mmol、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル411mg,1.64mmol、PdPPh34157mg,0.136mmol、およびK2CO3375mg,2.72mmolとDMF5mLの混合物を85°Cで窒素雰囲気下にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水watedとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5’-フルオロ-2’-ニトロビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-1を得た。2’-アミノ-5’-フルオロビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-2パートB:5’-フルオロ-2,-ニトロビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-1211mg,0.609mmolおよびPd/C10Pd,259mg,0.122mmolと酢酸エチル4mLの混合物を水素雰囲気下で17時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、2’-アミノ-5’-フルオロビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-2を得た。5’-フルオロ-2’-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-3パートC:2’-アミノ-5’-フルオロビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-2178mg,0.563mmol、2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸16-3153mg,0.469mmol、HATU267mg,0.704mmol、およびDIPEA182mg,1.41mmolとDMF7mLの混合物室温で5時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5’-フルオロ-2’-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-3を得た。N-4’-アミノメチル-5-フルオロビフェニル-2-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩18-4パートD:5’-フルオロ-2’-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドビフェニル-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチル18-3224mg,0.359mmolおよびHClジオキサン中4N,4mLとジオキサン4mLの混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取用HPLCで精製し、N-4’-アミノメチル-5-フルオロビフェニル-2-イル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩18-4を白色固形物として得た。1HNMRR400MHz,DMSOd6δ9.74s,1H;8.42bs,3H;8.23s,1H;8.18-8.16m,1H;8.03bs,1H;7.66-7.59m,4H;7.34-7.29m,1H;7.23-7.19m,1H;4.14-4.10m,2H.HPLCtR=4.67分UV254nm.式C20H16FNsOSの質量の計算値393.11;実測値MH394.3ESIMSm/z。スキーム19N-2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩19-91,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-カルボニトリル19-2パートA:カリウムtert-ブトキシド5.60g,50,0mmolを含むtert-ブタノールと1,2-ジメトキシエタンの1:1の混合物60mLの溶液を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール19-13.80g,24.4mmolとトシルメチルイソシアニド5.03g,25.6mmolを含むジメトキシエタン50mLの溶液に0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-カルボニトリル19-2を得た。1HNMR300MHz,CDC13δ3.94-3.95m,4H,2.61-2.70m,1H,1.92-1.98m,4H,1.82-1.88m,2H,1.56-1.66m,2H。4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル19-3パートB:1,4-ジオキサスピロ[4,5]デカン-8-カルボニトリル19-26.30g,37.7mmolを含むCH3CN100mLとH2O50mLの溶液に、硝酸アンモニウムセリウムIV2.06g,3.77mmolのH2O25mL溶液を添加した。反応液を70°Cで1時間加熱した。混合物を冷却し、H2Oで希釈し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル19-3を得た。1HNMR300MHz,CDC13δ3.00-3.06m,1H,2.58-2.68m,2H,2.38-2.47m,2H,2.10-2.28m,4H。4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキス-3-エンカルボニトリル19-4パートC:4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル19-31.00g,8.12mmolのTHF10mL溶液に-78°Cで、LiHMDS10.5mL,10.5mmol,THF中1Mを添加した。反応液を-78°Cで0.5時間撹拌した、次いで、PhNTf23.50g,9.74mmolのTHF2mL溶液を添加し、反応液をゆっくり室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応液をH2Oでクエンチquentionし、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を1,4-ジオキサン18mLに溶解させ、ビスピナコラトジボロン3.00g,12.2mmol、KOAc1.59g,16.2mmol、およびPdCl2dppf20.22g,0.30mmolを添加した。反応混合物を脱気し、N2を戻し充填した。反応混合物を80°Cで5時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキス-3-エンカルボニトリル19-4を得た。4-5-フルオロ-2-ニトロフェニルシクロヘキス-3-エンカルボニトリル19-5パートD:4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキス-3-エンカルボニトリル19-41.3g,5.45mmol、2-ブロモ-4-フルオロ-1-ニトロベンゼン10-11.8g,8.18mmol、PdPPh340.63g,0.55mmol、およびK2CO32.3g,16.4mmolとDMF10mLの混合物を窒素雰囲気下で85°Cにて1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-5-フルオロ-2-ニトロフェニルシクロヘキス-3-エンカルボニトリル19-5を得た。2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロアニリン19-6パートE:4-5-フルオロ-2-ニトロフェニルシクロヘキス-3-エンカルボニトリル19-50.42g,1.71mmolのエタノール30mL溶液に、ラネー-Ni約1.5gを添加した。反応液をParr振盪器内で、室温にてH2下45psiで一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロアニリン19-6を得た。1HNMR300MHz,CDC13δ6.68-6.77m,2H,6.59-6.63m,1H,5.77-5.78m,1H,3.60bs,2H,2.69d,J=6.3Hz,2H,2.29-2.35m,3H,1.80-1.94m,2H,1.67-1.69m,1H,1.33-1.46m,1H。4-2-アミノ-5-フルオロフェニルシクロヘキス-3-エニルメチルカルバミン酸tert-ブチル19-7パートF:2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロアニリン19-6115mg,0.52mmol、Boc2O115mg,0.52mmol、DMAP7mg,0.05mmolおよびTEA0.22mL,1.56mmolとジクロロメタン5mLの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-2-アミノ-5-フルオロフェニルシクロヘキス-3-エニルメチルカルバミン酸tert-ブチル19-7を得た。4-5-フルオロ-2-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドフェニルシクロヘキス-3-エニルメチルカルバミン酸tert-ブチル19-8パートG:4-2-アミノ-5-フルオロフェニルシクロヘキス-3-エニルメチルカルバミン酸tert-ブチル19-750mg,0.16mmol、2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボン酸16-356mg,0.17mmol、HATU89mg,0.23mmol、およびDIPEA61mg,0.47mmolとDMF4mLの混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-5-フルオロ-2-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドフェニルシクロヘキス-3-エニルメチルカルバミン酸tert-ブチル19-8を得た。N-2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩19-9パートH:4-5-フルオロ-2-2-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミドフェニルシクロヘキス-3-エニルメチルカルバミン酸tert-ブチル19-890mg,0.148mmolおよびHClジオキサン中4N,4mLと1,4-ジオキサン5mLの混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N-2-4-アミノメチルシクロヘキス-1-エニル-4-フルオロフェニル-2-1H-ピラゾル-4-イルチアゾール-4-カルボキサミド塩酸塩19-9を得た。1HNMR300MHz,DMSOd6δ9.72s,1H;8.32s,1H;8.22-8.24m,3H;7.96bs,3H;7.16-7.11m,2H;5.86s,1H;2.86-2.81m,2H;2.40-2.25m,3H;2.00-1.96m,3H;1.55-1.40m,1H.HPLCtR=4.85分UV254nm.式C20H20FN5OSの質量の計算値397.14;実測値MHESIMS398.20m/z。生物学的アッセイ化合物がPDK1による基質のリン酸化を阻害する能力を試験するために使用されるアッセイでは、MolecularDevicesSiliconValley,CA,UnitedStatesから入手可能なIMAP登録商標技術システムが使用される。この技術では、PDK1によるタンパク質基質のリン酸化の検出が可能であり、基質のリン酸化を検出するための抗体の添加を必要としない。この技術は、三価金属含有ナノ粒子ビーズと対象基質上のホスホ基との高親和性相互作用に基づいたものである。アッセイの読み出しは蛍光偏光FPこれは、蛍光標識基質がリン酸化されてビーズに結合されると増大し、反対に、非リン酸化基質はビーズに結合せず、偏光は比較的少ないとした。マイクロウェルアッセイ形式において、グリコゲンシンターゼ-15FAM-PLSRTLSVSSLPGL-NH2配列番号:1MolecularDevices部品番号RP7045由来の蛍光標識ペプチド基質をキナーゼ反応にてリン酸化した。IMAP登録商標BindingSystemMolecularDevices製の添加によりキナーゼ反応を停止させ、リン酸化基質に特異的に結合させた。リン酸化、続くビーズへの基質の結合はFPによって検出した。PDK1IMAPアッセイでは、Sf9昆虫細胞において生成させ、ヒトPDK1酵素のアミノ酸51~556を含む組換えヒトPDK1を使用した。アッセイでは、PDK1によるペプチド基質のリン酸化によって引き起こされる蛍光偏光の変化を測定した。小分子PDK1阻害薬を添加するとペプチドリン酸化の低減がもたらされ、蛍光偏光が変化し、これを、蛍光プレートリーダーを用いて測定する。アッセイは、384ウェルプレートにて、10nMのPDK1酵素、100nMのペプチド基質1配列番号:1、100nMの活性化ペプチドPIFtideおよび2.5uMのATPを用いて1.5時間行った。PIFtideは、IMAP反応液に100nMで別々に添加する。PIFTtideのペプチド配列はRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC配列番号:2である。PIFtideは、PDK-1と相互作用するペプチド配列であり、PDK-1基質であるPRK2キナーゼに由来している。この配列は、PDK-1基質に存在する疎水性モチーフ内に存在しており、PDK-1のキナーゼドメインに結合する。これは、基質上のPDK-1に対するドッキング部位としての機能を果たしていると考えられており、インビトロでは、基質のPDK-1リン酸化をおよそ4倍増強することが示されている。Biondiら,EMBO19,979-9882000参照。次いで、検出ビーズを添加し、室温で1時間インキュベートし、次いで、蛍光の読み出しを行った。広域キナーゼ阻害薬であるスタウロスポリンをアッセイの陽性対照として使用すると、典型的には3nMのIC50がもたらされた。ある濃度範囲の試験化合物100DMSO中を0.5μlで、ATP添加の15分前に添加した。1uMのスタウロスポリンで得られた蛍光偏光単位mPをバックグラウンドmPとみなし、DMSOで得られたmP単位を各アッセイの総mPとみなす。IC50値を、総mPとバックグラウンドmPに対するmP単位のフィッティングに基づいて計算し、mP単位を50阻害するのに必要とされる濃度をIC50であるとして報告する。スキーム1~19、および関連する表に記載した本発明の化合物は、5μM未満のIC50値を有するものである。以下の表6に、本発明の代表的な化合物を活性データとともに示す。"