一般式:式中、R1は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、R2は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルキル基、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルコキシC1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、ジアミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tertブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、R4は、水素原子またはハロゲン原子であるで表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R1が1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、請求項1に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、請求項1に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R2が、C2~C6アルキル基、シクロプロピル基、C1~C2アルコキシC1~C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、請求項1~3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R2が、エチル基、プロピル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、請求項1~3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R2がエチル基またはビニル基である、請求項1~3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R3が水素原子である、請求項1~6いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。R4が水素原子である、請求項1~7いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。一般式:式中、R1は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、R7は、水素原子またはCR8であり、R8は、置換基群αより選択される1~3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1~C8アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C8アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C8アルコキシ基、C3~C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1~C8アルキルアミノ基、カルボキシル基、C1~C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1~C6アルコキシ基、tertブチルオキシカルボニルピペリジニル基、メチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1~C6アルキル基であるで表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。1エタノン、1エタノン、1エタノン、1エタノン、1エタノン、14ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノン、15ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノン、14ヒドロキシ2メチル1メトキシメチル1Hイミダゾール2イルエタノン、安息香酸メチルエステル、安息香酸メチルエステル、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸ビスメチルエステル、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸ビスメチルエステル、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸1メチル3メチルエステル、および、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸1メチル3メチルエステルからなる群より選択される化合物。請求項1~9いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項10に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項11に記載の医薬組成物。炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求項12に記載の医薬組成物。自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、請求項12に記載の医薬組成物。アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である請求項12に記載の医薬組成物。炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、請求項1~9いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項10に記載の化合物の使用。請求項1~9いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項10に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法。哺乳動物がヒトである請求項17に記載の方法。しかしながら、上記特許文献1~6および非特許文献1~4にはいずれも、本発明の化合物は具体的に記載されていない。そこで、本発明は、S1Pリアーゼ阻害能を有し、リンパ球数の減少を誘導する新規な化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、および、それらを有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。本発明は、1一般式:式中、R1は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、R2は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルキル基、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルコキシC1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、ジアミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tertブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、R4は、水素原子またはハロゲン原子であるで表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、2R1が1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、前記1に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、3R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、前記1に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、4R2が、C2~C6アルキル基、シクロプロピル基、C1~C2アルコキシC1~C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、前記1~3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、5R2が、エチル基、プロピル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、前記1~3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、6R2がエチル基またはビニル基である、前記1~3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、7R3が水素原子である、前記1~6いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、8R4が水素原子である、前記1~7いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、9一般式:式中、R1は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、R7は、水素原子またはCR8であり、R8は、置換基群αより選択される1~3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1~C8アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C8アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C8アルコキシ基、C3~C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1~C8アルキルアミノ基、カルボキシル基、C1~C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1~C6アルコキシ基、tertブチルオキシカルボニルピペリジニル基、メチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1~C6アルキル基であるで表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、10R1が1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、前記9に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、11R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、前記9に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、12R7が水素原子である、前記9~11いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、13R9が水素原子である、前記9~12いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、141エタノン、1エタノン、1エタノン、1エタノン、1エタノン、14ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノン、15ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノン、14ヒドロキシ2メチル1メトキシメチル1Hイミダゾール2イルエタノン、安息香酸メチルエステル、安息香酸メチルエステル、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸ビスメチルエステル、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸ビスメチルエステル、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸1メチル3メチルエステル、および、cisシクロヘキサン13ジカルボン酸1メチル3メチルエステル、からなる群より選択される化合物、15前記1~13いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記14に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、16炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、前記15に記載の医薬組成物、17炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である前記16に記載の医薬組成物、18自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、前記16に記載の医薬組成物、19アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である前記16に記載の医薬組成物、20炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、前記1~13いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記14に記載の化合物の使用、21前記1~13いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記14に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法、ならびに、22哺乳動物がヒトである前記21に記載の方法、を提供する。本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたS1Pリアーゼ阻害能および膜透過性を有し、invivoにおいて血中のリンパ球数を減少させるという効果を奏する。そして、本発明の医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患などを治療または予防することができ、移植に対する拒絶反応を抑制することができるという効果を奏する。本発明の一態様は、一般式:式中、R1は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、R2は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルキル基、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル基、C3~C6シクロアルコキシC1~C6アルキル基、C2~C6アルケニル基、ジアミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tertブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、R4は、水素原子またはハロゲン原子であるで表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩である。本発明の別の態様は、一般式:式中、R1は、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、R7は、水素原子またはCR8であり、R8は、置換基群αより選択される1~3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1~C8アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C8アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C8アルコキシ基、C3~C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジC1~C8アルキルアミノ基、カルボキシル基、C1~C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1~C6アルコキシ基、tertブチルオキシカルボニルピペリジニル基、メチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1~C6アルキル基であるで表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩である。本明細書において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。本明細書において、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基とは、メチル基中の1~3個の水素原子が同一または異なる前記ハロゲン原子で置換されてもよい基をいう。本明細書において、C1~C6アルキル基とは、炭素数1~6個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、12ジメチルプロピル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。本明細書において、C1~C8アルキル基とは、炭素数1~8個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいう。具体例としては、前記C1~C6アルキル基で例示した基に加え、ヘプチル基、オクチル基などが挙げられる。本明細書において、1~3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1~C6アルキル基とは、前記C1~C6アルキル基中の1~3個の水素原子が同一または異なる前記ハロゲン原子で置換されていてもよい基をいう。具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、2フルオロエチル基、2クロロエチル基、2ブロモエチル基、2ヨードエチル基、22ジブロモエチル基、222トリフルオロエチル基、222トリクロロエチル基、3クロロプロピル基、4フルオロブチル基、6ヨードヘキシル基などが挙げられる。本明細書において、C3~C6シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基をいう。本明細書において、C3~C8シクロアルキル基とは、前記C3~C6シクロアルキル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基をいう。本明細書において、C1~C6アルコキシ基とは、前記C1~C6アルキル基が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。本明細書において、C1~C8アルコキシ基とは、前記C1~C8アルキル基が酸素原子に結合した基をいう。具体例としては、前記C1~C6アルコキシ基で例示した基に加え、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基などが挙げられる。本明細書において、C1~C6アルコキシC1~C6アルキル基とは、前記C1~C6アルコキシ基が前記C1~C6アルキル基に結合した基をいう。具体例としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基などが挙げられる。本明細書において、C1~C8アルコキシカルボニル基とは、前記C1~C8アルコキシ基がカルボニル基に結合した基をいう。具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、tertブトキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基などが挙げられる。本明細書において、C3~C6シクロアルコキシ基とは、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基またはシクロヘキシルオキシ基をいう。本明細書において、C3~C8シクロアルコキシ基とは、前記C3~C6シクロアルコキシ基、シクロヘプチルオキシ基またはシクロオクチルオキシ基をいう。本明細書において、C3~C6シクロアルコキシC1~C6アルキル基とは、前記C3~C6シクロアルコキシ基が前記C1~C6アルキル基に結合した基をいう。具体例としては、シクロプロピルオキシメチル基、シクロブチルオキシメチル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、シクロプロピルオキシエチル基、シクロヘキシルオキシブチル基などが挙げられる。本明細書において、C2~C6アルケニル基とは、炭素数2~6個の直鎖状または分岐鎖状アルケニル基をいい、例えば、ビニル基、1プロペニル基、2プロペニル基、イソプロペニル基、1ブテニル基、2ブテニル基、1ペンテニル基、1ヘキセニル基などが挙げられる。本明細書において、モノまたはジC1~C6アルキルアミノ基とは、1個または2個の前記C1~C6アルキル基がアミノ基に結合した基をいい、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、NエチルNメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などが挙げられる。本明細書において、薬学的に許容され得る塩とは、本発明の化合物と酸または塩基とを反応させることにより形成される塩をいう。塩としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩;塩酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩;酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩;ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩、鉄塩などの金属塩;アンモニウム塩などの無機塩;tオクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Nメチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、NNジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Nベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩;グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、大気中に放置したりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。本発明の化合物は、その分子内に不斉炭素原子を有する場合があるので、光学異性体が存在する。これらの異性体、およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、すなわち一般式またはで表されている。従って、本発明の化合物は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。本発明の化合物は、イミダゾール環の互変異性体が存在する場合、各互変異性体およびそれらの任意の割合の混合物を全て含むものである。本発明はまた、本発明の化合物を構成する原子の1以上が、その原子の同位体で置換された化合物を包含し得る。同位体には放射性同位体および安定同位体の2種類が存在し、同位体の例としては、例えば、水素の同位体2Hおよび3H、炭素の同位体11C、13Cおよび14C、窒素の同位体13Nおよび15N、酸素の同位体15O、17Oおよび18O、フッ素の同位体18Fなどが挙げられる。同位体で標識された化合物を含む組成物は、例えば、治療剤、予防剤、研究試薬、アッセイ試薬、診断剤、インビボ画像診断剤などとして有用である。同位体で標識された化合物もまた、本発明の化合物に包含され、同位体で標識された化合物の任意の割合の混合物もすべて本発明の化合物に包含される。そして、同位体で標識された本発明の化合物は、当該分野で公知の方法により、例えば、後述する本発明の製造方法における原料の代わりに同位体で標識された原料を用いることにより、製造できる。本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを包含し得る。プロドラッグとは、本発明の化合物の誘導体であり、生体内で酵素的または化学的に、本発明の化合物に変換される化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグとしては、分子内のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化などされた化合物が挙げられる例えば、PovlKrogsgaardLarsenら、ATextBookofDrugDesignandDevelopment第二版、harwoodacademicpublishers、1996年、351~385頁参照。このようなプロドラッグは、当該分野で公知の方法により本発明の化合物から製造され得る。R1は、好ましくは、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、より好ましくは、メチル基またはジフルオロメチル基である。R2は、好ましくは、C2~C6アルキル基、シクロプロピル基、C1~C2アルコキシC1~C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、より好ましくは、エチル基、プロピル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、さらにより好ましくは、エチル基またはビニルである。R3は、好ましくは、水素原子である。R4は、好ましくは、水素原子またはフッ素原子であり、より好ましくは、水素原子である。R7は、好ましくは、水素原子である。R9は、好ましくは、水素原子である。一般式におけるR1、R2、R3およびR4の好ましい組み合わせは、R1が、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、R2が、C2~C6アルキル基、シクロプロピル基、C1~C2アルコキシC1~C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子またはフッ素原子である組み合わせである。より好ましい組み合わせは、R1がメチル基またはジフルオロメチル基であり、R2が、エチル基、プロピル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子である組み合わせである。一般式におけるR1、R7およびR9の好ましい組み合わせは、R1が、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基であり、R7が水素原子であり、R9が水素原子である組み合わせである。より好ましい組み合わせは、R1がメチル基またはジフルオロメチル基であり、R7およびR9が共に水素原子である組み合わせである。本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造できる。式中、P1は保護基であり、R2aは、水素原子またはR2であり、R10は、R4またはR9であり、R1、R2、R4、R8およびR9は前記と同様である。保護基P1としては、テトラヒドロピラニル基、パラメトキシベンジル基、ベンジル基、tertブチルジフェニルシリル基などのシリルエーテル系保護基、メトキシメチル基などのアルコキシメチルエーテル系保護基などが挙げられ、中でも、シリルエーテル系保護基が好ましい。以下、各工程について説明する。A工程は、市販または当該技術分野において公知の方法例えば、JournaloftheChemicalSocietyPerkinTransactions1OrganicandBioorganicChemistry10231023151980によって製造可能な化合物またはその塩類例えば、塩酸塩の一級水酸基を保護基P1により保護して化合物を製造する工程である。保護基の導入反応は、THGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007年JohnWileySonsIncに記載された方法などの常法に従って行うことができる。B工程は、化合物に反応溶液中、塩基存在下に市販のR2aXXは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、pトルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基である。を作用させ、化合物のイミダゾール環上の窒素原子にR2a基を導入して化合物を製造する工程である。反応温度は、78°C~溶媒の沸点の範囲であり、0~130°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常1~24時間程度である。また、R2aXの使用量は、化合物1当量あたり通常1~10当量の範囲であり、1~2当量の範囲が好ましい。反応溶媒としては、ヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン以下、THFという場合がある。、14ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド以下、DMFという場合がある。、ジメチルスルホキシド以下、DMSOという場合がある。などの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。塩基としては、トリエチルアミン以下、TEAという場合がある。、ジイソプロピルエチルアミン以下、DIEAという場合がある。、Nメチルモルホリン、ピリジン、4ピリジン以下、DMAPという場合がある。などの有機アミン系塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、nブチルリチウム、secブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド以下、LDAという場合がある。などの有機リチウム試薬などを挙げることができる。上記塩基の使用量は、化合物1当量あたり通常1~10当量の範囲であり、1~2当量の範囲が好ましい。また、化合物の塩を使用する場合には、その塩を中和するために、さらに化学量論的に等量以上の上記塩基を上記の当量に加えて使用することが望ましい。化合物におけるR10が水素原子である化合物は、以下の方法でも製造できる。式中、R6はC1~C6アルキル基であり、P1およびR2aは前記と同様である。市販または当該技術分野において公知の方法例えば、OrganicLetters4413341342002によって製造できる化合物を還元反応に付して化合物を製造する。次いで、A工程と同様に保護基P1を導入して化合物を製造できる。上記の還元反応は、実験化学講座第四版、Vol26日本化学会編、丸善株式会社、有機合成III:不斉合成還元糖標識化合物、p185~245を参照のことを参考に行うことができる。C工程は、化合物を反応溶媒中、塩基存在下に市販または当該技術分野において公知の方法例えば、TetrahedronLetters483773802006で製造できるR1COYYは、ハロゲン原子、NメトキシNメチルアミノ基、1ピロリジニル基または低級アルコキシ基であり、R1は前記と同様である。または2Oと反応させてアシル基を導入することにより化合物を製造する工程である。反応温度としては、78°C~室温の範囲であり、78~0°Cの範囲が好ましい。反応時間は、通常05時間~12時間程度である。また、R1COYまたは2Oの使用量は、化合物1当量あたり通常1~10当量の範囲であり、1~2当量の範囲が好ましい。反応溶媒としては、ヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、14ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。塩基としては、TEA、DIEA、Nメチルモルホリン、ピリジン、DMAPなどの有機アミン系塩基、nブチルリチウム、secブチルリチウム、LDAなどの有機リチウム試薬などを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物1当量あたり通常1~10当量の範囲であり、1~2当量の範囲が好ましい。また、塩基として有機リチウム試薬を用いる場合には、上記の反応溶媒として炭化水素系溶媒またはエーテル系溶媒が好ましい。D工程は、化合物の保護基P1を脱保護して、一般式におけるR3または一般式におけるR7が水素原子である化合物を製造する工程である。脱保護反応は、THGreenePGWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisFourthEdition2007年JohnWileySonsIncに記載された方法などの常法に従って行うことができる。E工程は、化合物を反応溶媒中、塩基存在下に市販のR8COXまたは2OR8およびXは前記と同様である。と反応させてエステル結合を形成させることにより、一般式におけるR3がアセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であるか、あるいは、一般式におけるR7がCR8である化合物を製造する工程である。反応温度としては、20°C~溶媒の沸点の範囲であり、0°C~室温の範囲が好ましい。反応時間は、通常05~24時間程度である。また、R8COXまたは2Oの使用量は、化合物1当量あたり通常1~10当量の範囲であり、1~2当量の範囲が好ましい。反応溶媒としては、ヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、THF、14ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒などを挙げることができる。塩基としては、TEA、DIEA、Nメチルモルホリン、ピリジン、DMAPなどの有機アミン系塩基などを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物1当量あたり通常1~10当量の範囲であり、1~2当量の範囲が好ましい。上記方法で製造された本発明の化合物は、当該技術分野において公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分画、クロマトグラフィーなどにより単離または精製することができる。本発明の化合物は、上記方法を用いて製造できる他、公知の化合物から、後述する参考例および実施例に従って、容易に製造できる。上記方法で得られる本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩は、優れたS1Pリアーゼ阻害能を有するので、免疫系の活動を抑制することができる。従って、炎症性腸疾患IBD例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など、急性肺障害、自己免疫疾患例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病など、多発性硬化症MS、アレルギー性疾患例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎花粉症を含む、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹などなどを予防または治療するために、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物の有効成分として本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩を用いることができる。本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物は、哺乳動物例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ブタなど、好ましくはヒトに投与される場合には、全身的または局所的に、経口または非経口で投与され得る。本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適切な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤などが挙げられる。かかる形態の医薬組成物の調製は、添加剤として通常用いられる安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤などを必要に応じて適宜選択し、常法に従って製造され得る。本発明の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩の投与量は、症状、年齢、体重などにより異なるが、経口投与の場合には、1日1~数回、成人一人一回当たり、化合物換算量で1~3000mg、好ましくは1~1000mgであり、非経口投与の場合には、1日1~数回、成人一人一回当たり、化合物換算量001~1500mg、好ましくは01~500mgである。以下、参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。実施例11エタノン11エトキシメチル1Hイミダゾール4カルボン酸メチルエステルイミダゾール4カルボン酸メチル300gをアセトニトリル100mLに溶解し、室温にて、TEA663mL、次いでクロロメチルエチルエーテル328mLを加え、10時間加熱還流した。室温まで放冷後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil50g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→100で精製し、標記化合物267gを得た。1HNMRδ12034839153176277421エトキシメチル1Hイミダゾール4メタノールTHF200mLに水素化リチウムアルミニウム385gを加え、氷冷下に撹拌しつつ、1で得られた化合物394gのTHF150mL溶液を30分間かけて滴下した後、同温で30分間撹拌した。反応混合物に、同温にて水385mL、15水酸化ナトリウム水溶液385mL、水116mLの順に滴下して加え、徐々に室温に戻しながら10時間撹拌を続けた。生じた固形物をセライトろ過にて除き、ろ液の溶媒を減圧下に留去して、標記化合物210gを得た。1HNMRδ11934646252570075631エトキシメチル41Hイミダゾール2で得られた化合物520mgをジクロロメタン30mLに溶解し、撹拌下にトリエチルシリルクロリド112mL、TEA116mL、DMAP触媒量を加え、17時間撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil50g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=10→80で精製し、標記化合物665mgを得た。1HNMRδ063068095099118344469523698751411エトキシメチル41Hイミダゾール2イルエタノン3で得られた化合物665mgをTHF20mLに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム269Mへキサン溶液、150mLをシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、NメトキシNメチルアセタミド050mLをシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ17時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil50g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=5→30で精製し、標記化合物520mgを得た。1HNMRδ06206909610111926435347357672451エタノン4で得られた化合物520mgをTHF10mLに溶解し、撹拌下にテトラブチルアンモニウムフルオライドTBAF、10MTHF溶液、332mLを加え、1時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をアミノカラム商品名:SNAPカートリッジKPNH55g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=25→100で精製し、標記化合物288mgを得た。1HNMRδ107253346441511567749AnalCalcdforC9H14N2O3C5453H712N1413FoundC5446H706N1412実施例21エタノンおよび1エタノン実施例1で得られた化合物495gを1Nの塩酸180mLに溶解し、70°Cに加温しつつ30時間撹拌を続けた。反応液に1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil100g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→10で精製し、標記化合物の混合物330gを得た。1HNMRδ254459711727MSmz141AnalCalcdforC6H8N2O2C5142H575N1999FoundC5159H581N1990実施例3安息香酸メチルエステルおよび安息香酸メチルエステル実施例2で得られた混合物200mgをクロロホルム10mLに懸濁し、氷冷撹拌下にベンゾイルクロリド0197mLとTEA0398mLを加え、同温度にて3時間撹拌を続けた。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム2L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→5で精製し、標記化合物の混合物320mgを得た。1HNMRδ257534743749757762804799MSmz245実施例4酢酸メチルエステルおよび酢酸メチルエステル実施例2で得られた混合物200mgをジクロロメタン10mLに懸濁し、無水酢酸0202mLとTEA0398mLを加え、室温にて7時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム2L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→5で精製し、標記化合物の混合物260mgを得た。1HNMRδ205255508732MSmz183実施例51エタノン11メトキシメチル1Hイミダゾール4カルボン酸エチルエステルイミダゾール4カルボン酸エチル263gとクロロメチルメチルエーテル212mLを用いて、実施例1の工程1と同様に、標記化合物172gを得た。1HNMRδ139331438525762763772773MSmz18521メトキシメチル1Hイミダゾール4メタノール1で得られた化合物172gを用いて、実施例1の工程2と同様に、標記化合物881gを得た。1HNMRδ328462520700756757341メトキシメチル1Hイミダゾール2で得られた化合物881gをジクロロメタン100mLに溶解し、撹拌下にtertブチルジフェニルシリルクロリド以下、TBDPSClという場合がある。243mL、DIEA216mL、DMAP0760gを加え、1日間撹拌を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム4L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=50→100で精製し、標記化合物169gを得た。1HNMRδ108326475519692693734744751752773768MSmz3814141メトキシメチル1Hイミダゾール2イルエタノン3で得られた化合物100gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物0875gを得た。1HNMRδ109262333477569714745734771766MSmz42351エタノン4で得られた化合物1047gを用いて、実施例1の工程5と同様に、標記化合物371gを得た。1HNMRδ223267336468571724MSmz185AnalCalcdforC8H12N2O3C5217H657N1521FoundC5208H657N1534実施例62アセチル4ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド14イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドおよび5イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド41Hイミダゾール500gをジクロロメタン50mLに溶解し、氷冷撹拌下にTEA414mLおよびジメチルスルファモイルクロリド247mLを加え、室温にて20時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム4L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=25→50で精製し、低極性分画として4イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド459gおよび高極性分画として5イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド155gを得た。4イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド:1HNMRδ108282474709745735770766782MSmz4445イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド:1HNMRδ107275482701702737747766770786784MSmz44422アセチル4イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド4イミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド200gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物0905gを得た。MSmz48632アセチル4ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド2で得られた化合物0910gをTHF10mLに溶解し、撹拌下にTBAF10MTHF溶液、408mLを加え、21時間撹拌を続けた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム商品名:ハイフラッシュカラム2L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=20→100で精製して、標記化合物0170gを得た。1HNMRδ259304454762MSmz248実施例71エタノン11イソプロピル1Hイミダゾール4カルボン酸エチルエステル32イソシアノアクリル酸エチルOrgLett200244133、500gおよびイソプロピルアミン123mLを撹拌しながら、70°Cにて22時間加熱した。反応液を室温に戻した後に、アミノカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=30→100で精製し、標記化合物475gを得た。1HNMRδ139152433441754766768MSmz183241イソプロピル1Hイミダゾール水素化リチウムアルミニウム297gをTHF100mLに懸濁し、1で得られた化合物475gのTHF溶液50mLを氷冷下にて20分間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を同温にて2時間撹拌した。この反応液に、氷冷下にて水297mL、1Nの水酸化ナトリウム水溶液297mLおよび水119mLを加えしばらく撹拌した。さらに、この反応液にクロロホルムを加え撹拌し懸濁液を得た。不溶物をろ別し、得られた母液を濃縮し、メタノールを得、引き続き次の反応に供した。このメタノールをジクロロエタン200mLに溶解し、室温にてTEA109mL、TBDPSCl102mLおよびDMAP0320gを加え17時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=20→100で精製し、標記化合物911gを得た。1HNMRδ107145422431473678733745773769MSmz3793141イソプロピル1Hイミダゾール2イルエタノン2で得られた化合物540gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物398gを得た。1HNMRδ109138261476552544705745734771767MSmz42141エタノン3で得られた化合物398gを用いて、実施例1の工程5と同様に、標記化合物131gを得た。1HNMRδ143212207266466548557723AnalCalcdforC9H14N2O2C5932H774N1537FoundC5923H771N1543MSmz183実施例822ジフルオロ1エタノン1141エトキシメチル1Hイミダゾール2イル22ジフルオロエタノン41エトキシメチル1Hイミダゾール200gをTHF10mLに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム269Mへキサン溶液、318mLをシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、NメトキシNメチルジフルオロアセタミド141gをシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ17時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil50g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=0→20で精製し、標記化合物174gを得た。1HNMRδ109121353478576685733736747767769222ジフルオロ-1エタノン1で得られた化合物174gを用いて、実施例6の工程3と同様に、標記化合物505mgを得た。1HNMRδ122206357471579692743MSmz235実施例91エタノン111Hイミダゾール4カルバルデヒドイミダゾール4カルバルデヒド200gをTHF400mLに懸濁し、室温にて60水素化ナトリウム136gを加え、15時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、2フルオロエチルトシレートJOrgChem2004695934、906gを加え、さらに22時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後に、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた水層をさらに10メタノール/クロロホルム溶液にて抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラシュ5L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=10で精製し、標記化合物100gを得た。1HNMRδ432471762771990MSmz1432411Hイミダゾール1で得られた化合物101gを用いて、実施例5の工程2および3と同様に、標記化合物115gを得た。1HNMRδ108419464473474685734745769772MSmz3833-1141ビニル1Hイミダゾール2イルエタノン2で得られた化合物535gをTHF200mLに溶解し、窒素気流下に撹拌しながら78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム276Mへキサン溶液、760mLを滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、NメトキシNメチルアセタミド291mLを加え、徐々に室温に戻しながら4時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=4→40で精製し、標記化合物148gおよび1411Hイミダゾール2イルエタノン391gを得た。141ビニル1Hイミダゾール2イルエタノン:1HNMRδ110261476497501522528734745772766792MSmz4051411Hイミダゾール2イルエタノン:1HNMRδ108261463466474475704734745767771MSmz4253-2141ビニル1Hイミダゾール2イルエタノン3-2a41ビニル1Hイミダゾール合成例12で得られた化合物670gをTHF200mLに溶解し、窒素気流下に撹拌しながら78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム276Mへキサン溶液、190mLを滴下し、同温にて1時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=10→60で精製し、標記化合物388gを得た。1HNMRδ109473475486523685704705736744755757772769合成例241Hイミダゾール800gおよび2フルオロエチルトシレート828gをDMF500mLに溶解し、窒素気流下にて撹拌しながら氷冷した。この反応液に、60水素化ナトリウム157gを加え23時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:キロパック40E、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→100で精製し、標記化合物630gおよび51ビニル1Hイミダゾール779g、ならびに、411Hイミダゾールと511Hイミダゾールとの混合物5887gを得た。上記の411Hイミダゾールと511Hイミダゾールとの混合物5887gをTHF1000mLに溶解し、窒素気流下に撹拌しながら78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム276Mへキサン溶液、167mLを滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:キロパック40E、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=10→65で精製し、標記化合物188gおよび51ビニル1Hイミダゾール573g得た。3-2b141ビニル1Hイミダゾール2イルエタノン41ビニル1Hイミダゾール388gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物285gを得た。41エタノン3-1または3-2で得られた化合物285gを用いて、実施例6の工程3と同様に、標記化合物0649gを得た。1HNMRδ203267468503531740792AnalCalcdforC8H10N2O2C5782H607N1686FoundC5784H629N1651実施例1014ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノンおよび15ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノン11メトキシメチル1Hイミダゾール4カルボン酸メチルエステルイミダゾール4カルボン酸メチルエステル500gをアセトニトリル100mLに溶解し、氷冷撹拌下、TEA111mL、次いでクロロメチルメチルエーテル447mLを加え、3日間加熱還流した。室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム5L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→7で精製し、標記化合物364gを得た。1HNMRδ3313915277647637747732112メタノールTHF50mLに重水素化リチウムアルミニウム180gを加え、氷冷撹拌下に1で得られた化合物364gのTHF10mL溶液を滴下して加え、4時間撹拌した。反応混合物に、同温にて水18mL、1Nの水酸化ナトリウム水溶液18mL、水72mLの順に滴下して加え、徐々に室温に戻しながら1時間30分撹拌を続けた。生じた固形物をろ過にて除き、ろ液の溶媒を減圧下に留去して、標記化合物165gを得た。1HNMRδ32732840143452051969970175675834tertブチルジフェニルシリルオキシ2メチル1メトキシメチル1Hイミダゾール2で得られた化合物165gを用いて、実施例5の工程3と同様に、標記化合物438gを得た。1HNMRδ108326518691693734744752751772769MSmz383414tertブチルジフェニルシリルオキシ2メチル1メトキシメチル1Hイミダゾール2イルエタノン3で得られた化合物500gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物310gを得た。1HNMRδ109262332569714745735771768MSmz425514ヒドロキシ2メチル1メトキシメチル1Hイミダゾール2イルエタノン4で得られた化合物310gを用いて、実施例1の工程5と同様に、標記化合物110gを得た。1HNMRδ267335571724MSmz187614ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノンおよび15ヒドロキシ2メチル1Hイミダゾール2イルエタノン5で得られた化合物200mgと125NのHClメタノール溶液5mLを混合し、50°Cにて4時間撹拌し、反応液に1NのHCl水溶液5mLをさらに加えて、70°Cにて19時間撹拌を続けた。反応液を減圧下に濃縮し、メタノールで希釈後、飽和の重曹水を用いてアルカリ性とし、再度、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム2L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→20で精製し、標記化合物の混合物136mgを得た。1HNMRδ254732707MSmz143実施例1114ヒドロキシメチル11Hイミダゾール2イルエタノン1411Hイミダゾール41Hイミダゾール1000g、2ブロモ1プロペン104mL、エチレンジアミン040mL、ヨウ化銅028gおよびリン酸三カリウム130gをジオキサン10mLに懸濁させ、マイクロウェーブ反応装置商品名:Initiator、バイオタージ社製にて、140°Cにて5時間反応させた。セライトを用いて反応液をろ過することによって不溶物をろ別し、母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン10→100で精製し、標記化合物を得た。1HNMRδ108220470471474501700702736747765763773769MSmz37721411Hイミダゾール2イルエタノン1で得られた化合物126gをTHF50mLに溶解し、窒素気流下に撹拌しながら78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム276Mへキサン溶液、182mLを滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、NメトキシNメチルアセタミド105mLを加え30分間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン5→70で精製し、標記化合物075gを得た。1HNMRδ109212259477497511514691745735771767MSmz419314ヒドロキシメチル11Hイミダゾール2イルエタノン2で得られた化合物0750gをTHF50mLに溶解し、撹拌下にTBAF10MTHF溶液、179mLを加え、1時間撹拌を続けた。反応液を濃縮し、得られた残渣をアミノカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン5→100で精製し、酢酸エチル/へキサンで洗浄後に乾燥し標記化合物0280gを得た。1HNMRδ203214265467500515702MSmz181実施例12~34上述の実施例と同様にして、または、当該分野で公知の方法を用いて、以下の化合物を得た。実施例351エタノン、および、1エタノン145メチル1Hイミダゾール、および、54メチル1Hイミダゾールメタノール塩酸塩、および、メタノール塩酸塩500gをジクロロメタン100mLに懸濁し、撹拌下にトリエチルアミン141mLとTBDPSCl131mLを加え、3日間撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:カートリッジ40M、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム0→5で精製し、標記化合物の混合物777gを得た。1HNMRδ105203468737747766768245メチル11Hイミダゾール、および、54メチル11Hイミダゾール1で得られた混合物354gをアセトニトリル500mLに溶解し、氷冷下に撹拌しながらTEA378mL、次いで2トリメチルシリルエトキシメチルクロリド以下、SEMClという場合がある。214mLを加え、70°Cで12時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下に溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム商品名カートリッジ65i、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン15→50で精製し、低極性成分として45メチル11Hイミダゾール179g、高極性成分として54メチル11Hイミダゾール942gを得た。低極性成分:45メチル11Hイミダゾール1HNMRδ002089104210345465514734745775770MSmz481MH高極性成分:54メチル11Hイミダゾール1HNMRδ003089101192346468538737747766768MSmz481MH3154メチル11Hイミダゾール2イルエタノン2で得られた混合物224gをTHF30mLに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら-78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム269Mへキサン溶液、282mLをシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、NメトキシNメチルアセタミド095mLをシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ17時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil100g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン0→15で精製し、標記化合物185gを得た。1HNMRδ005086102197265350473593738747765766415ヒドロキシメチル4メチル11Hイミダゾール2イルエタノン3で得られた化合物185gをTHF20mLに溶解し、撹拌下にTBAF10MTHF溶液、354mLを加え、1時間撹拌を続けた。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム商品名:SNAPカートリッジNH55g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン5→70で精製し、標記化合物101gを得た。1HNMRδ00208709223126729935736146359651エタノン、および、1エタノン4で得られた化合物101gを4N塩酸/14ジオキサン溶液10mLに溶解し、100°Cに加温しつつ15時間撹拌を続けた。室温まで放冷し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム商品名:SNAPカートリッジKPNH55g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン5→90次いでメタノール/酢酸エチル5で精製し、標記化合物の混合物024gを得た。1HNMRδ226232251454MSmz155MHAnalCalcdforC7H10N2O2C5454H654N1817FoundC5435H649N1796実施例412アミノ3フェニルプロピオン酸メチルエステル、および、2アミノ3フェニルプロピオン酸メチルエステル1411Hイミダゾール11Hイミダゾール4メタノール100gをジクロロメタン1Lに溶解し、撹拌下にTEA122mL、DMAP535g、次いでTBDPSCl149mLを加えた。1日間撹拌後、反応混合液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ウルトラパックE、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン=25→50で精製し、標記化合物146gを得た。1HNMRδ00109110834847552269369673474475075276877321411Hイミダゾール2イルエタノン1で得られた化合物300gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物244gを得た。1HNMRδ001093109261357477573720734745773767MSmz509314ヒドロキシメチル11Hイミダゾール2イルエタノン2で得られた化合物244gを用いて、実施例1の工程5と同様に、標記化合物141gを得た。1HNMRδ003090258359457573743MSmz27142tertブトキシカルボニルアミノ3フェニルプロピオン酸2アセチル11Hイミダゾール4イルメチルエステル3で得られた化合物200gをジクロロメタン10mLに溶解し、撹拌下しながらBocLeuOH221g、EDCHCl213g、およびDMAP099gを加えた。1日間撹拌を続けた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/クロロホルム=0→25で精製し、標記化合物320gを得た。1HNMRδ00209315726730231535435945846549550050951856957572670652アミノ3フェニルプロピオン酸メチルエステル、および、2アミノ3フェニルプロピオン酸メチルエステル4で得られた化合物316gと4N塩酸/14ジオキサン溶液10mLを混合し、50°Cで4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物175gを得た。MSmz286実施例42アミノ酢酸メチルエステル2塩酸塩、および、アミノ酢酸メチルエステル2塩酸塩1tertブトキシカルボニルアミノ酢酸2アセチル11Hイミダゾール4イルメチルエステル実施例41の工程4の方法と同様に、実施例41の工程3で得られた化合物100gとBocGlyOH078gより標記化合物132gを得た。1HNMRδ001090096145266355360392397496503517573734MSmz4282アミノ酢酸メチルエステル2塩酸塩、および、アミノ酢酸メチルエステル2塩酸塩1で得られた化合物120gと2NHCl/14ジオキサン溶液10mLを混合し、70°Cにて20時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下に濃縮し、得られた残渣をヘキサンで洗浄後、ろ取し、乾燥して標記化合物の混合物627mgを得た。MSmz198実施例432アミノ4メチルペンタン酸メチルエステル、および、2アミノ4メチルペンタン酸メチルエステル12tertブトキシカルボニルアミノ4メチルペンタン酸2アセチル11Hイミダゾール4イルメチルエステル実施例41の工程4の方法と同様に、実施例41の工程3で得られた化合物200gとBocLeuOH221gより標記化合物316gを得た。1HNMRδ00109009614314517526635742943948549151557373322アミノ4メチルペンタン酸メチルエステル、および、2アミノ4メチルペンタン酸メチルエステル1で得られた化合物316gを4N塩酸/14ジオキサン溶液10mLを混合し、50°Cで4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物127gを得た。MSmz252実施例44ピロリジン2カルボン酸メチルエステル2塩酸塩、および、ピロリジン2カルボン酸メチルエステル2塩酸塩1ピロリジン12ジカルボン酸2メチル1tertブチルエステル、および、ピロリジン12ジカルボン酸2メチル1tertブチルエステル実施例41の工程4の方法と同様に、実施例2で得られた化合物200gとBocProOH110gより標記化合物の混合物144gを得た。MSmz3362ピロリジン2カルボン酸メチルエステル2塩酸塩、および、ピロリジン2カルボン酸メチルエステル2塩酸塩1で得られた混合物144gと4N塩酸/14ジオキサン溶液10mLを混合し、室温で17時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去し、残渣をヘキサンで洗浄後、乾燥して標記化合物の混合物100gを得た。MSmz238実施例45安息香酸メチルエステル、および、安息香酸メチルエステル1145メチル11Hイミダゾール2イルエタノン45メチル11Hイミダゾール246gをTHF300mLに溶解し、アルゴン雰囲気下に撹拌しながら-78°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム266Mへキサン溶液、289mLをシリンジを用いてゆっくり滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、NメトキシNメチルアセタミド105mLをシリンジを用いて加え、室温まで昇温しつつ2時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム5L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/へキサン0→50で精製し、標記化合物117gを得た。1HNMRδ004085094105218261350356472575745734772768MSmz523MH214ヒドロキシメチル5メチル11Hイミダゾール2イルエタノン1で得られた化合物117gをTHF100mLに溶解し、撹拌下にTBAF10MTHF溶液、247mLを加え、1時間撹拌を続けた。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をアミノカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン10→100で精製し、標記化合物541gを得た。1HNMRδ003086092224234264352357463580MSmz285MH3安息香酸1Hイミダゾール4イルメチルエステル2で得られた化合物0500gとベンゾイルクロリド0306gを用いて、実施例3と同様に、標記化合物0602gを得た。1HNMRδ005085238267354544595743754759801MSmz3894安息香酸メチルエステルおよび安息香酸メチルエステル3で得られた化合物0602gを4N塩酸500mLに溶解し、室温にて22時間撹拌した。反応液に1Nの水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、さらに水を加えてメタノール/クロロホルム=20の混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFLASHカートリッジ40S、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→5で精製し、標記化合物の混合物0188gを得た。1HNMRδ237247263534739746751759800807MSmz259AnalCalcdforC14H14N2O3015H2OC6443H552N1073FoundC6443H549N1066実施例48ジメチルカルバミン酸メチルエステル、および、ジメチルカルバミン酸メチルエステル1511Hイミダゾール実施例1の工程3の方法と同様に、5ヒドロキシメチル11Hイミダゾール735gとTBDPSCl117gより標記化合物150gを得た。1HNMRδ00408810334647254068173674775477076521511Hイミダゾール2イルエタノン1で得られた化合物380gを用いて、実施例1の工程4と同様に、標記化合物294gを得た。1HNMRδ006082104267345351478590696736748767764MSmz509315ヒドロキシメチル11Hイミダゾール2イルエタノン2で得られた化合物294gを用いて、実施例1の工程5と同様に、標記化合物156gを得た。1HNMRδ002088093269358362469598717MSmz2714ジメチルカルバミン酸2アセチル13Hイミダゾール4イルメチルエステル3で得られた化合物120gをDMF20mLに溶解し、撹拌下にジメチルカルバモイルクロリド0433mLを加え、氷冷撹拌下に水素化ナトリウム0235gを少量ずつ加えて徐々に昇温し、室温にて2時間撹拌した。この反応液に、氷冷下にて飽和塩化アンモニウム水溶液5mLを加え、しばらく撹拌した。さらに反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:FLASHカートリッジKPSil40M、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→70で精製し、標記化合物0896gを得た。1HNMRδ003088268288292355522591722MSmz3425ジメチルカルバミン酸メチルエステルおよびジメチルカルバミン酸メチルエステル4で得られた化合物0896gを4N塩酸500mLに溶解し、室温にて27時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、さらに水を加えてメタノール/クロロホルム=20の混合液で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーFLASHカートリッジ40S、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=0→8で精製し、標記化合物の混合物0412gを得た。1HNMRδ255290507736MSmz212AnalCalcdforC9H13N3O301H2OC5075H625N1973FoundC5065H617N1969実施例49ピペリジン1カルボン酸メチルエステル、および、ピペリジン1カルボン酸メチルエステル1ピペリジン1カルボン酸2アセチル11Hイミダゾール4イルメチルエステル11Hイミダゾール2イルエタノン150gとピペリジン1イルカルボニルクロリド0763mLを用いて、実施例48の工程4と同様に、標記化合物193gを得た。1HNMRδ002093146161267340345357510573734MSmz3822ピペリジン1カルボン酸メチルエステル、および、ピペリジン1カルボン酸メチルエステル1で得られた化合物193gを用いて、実施例48の工程5と同様に、標記化合物の混合物0748gを得た。1HNMRδ146165256340345507735MSmz252AnalCalcdforC12H17N3O3025H2OC5635H690N1643FoundC5611H669N1624実施例55コハク酸モノメチルエステル塩酸塩、および、コハク酸モノメチルエステル塩酸塩1コハク酸メチルtertブチルエステル、および、コハク酸メチルtertブチルエステル実施例2で得られた混合物179gとコハク酸モノtertブチルエステル244gを用いて、実施例41の工程4と同様に、標記化合物の混合物358gを得た。1HNMRδ1402502605117322コハク酸モノメチルエステル塩酸塩、および、コハク酸モノメチルエステル塩酸塩1で得られた化合物358gを4N塩酸/14ジオキサン溶液に溶解し、室温にて16時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンで洗浄後40°Cにて減圧下乾燥して、標記化合物の混合物273gを得た。1HNMRδ174261272517529753781MSmz241AnalCalcdforC10H12N2O5HClC4341H474N1013Cl1281FoundC4301H481N1010Cl1275実施例56サリチル酸メチルエステル、および、サリチル酸メチルエステル1サリチル酸メチルエステル、および、サリチル酸メチルエステル2アセチル4ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドおよび2アセチル5ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドの混合物150gとサリチル酸0922gを用いて、実施例41の工程4と同様に、標記化合物の混合物161gを得た。MSmz3682サリチル酸メチルエステル、および、サリチル酸メチルエステル1で得られた化合物0800gを用いて、実施例41の工程5と同様に、標記化合物の混合物0325gを得た。1HNMRδ258539688694745751784MSmz261AnalCalcdforC13H12N2O401H2OC5958H469N1069FoundC5955H481N1064実施例61コハク酸ビスメチルエステル、コハク酸メチルメチルエステル、および、コハク酸ビスメチルエステル1コハク酸ビスメチルエステル、コハク酸メチルメチルエステル、および、コハク酸ビスメチルエステル2アセチル4ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドおよび2アセチル5ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドの混合物200gとコハク酸0478gを用いて、実施例41の工程4と同様に、標記化合物の混合物140gを得た。MSmz5772コハク酸ビスメチルエステル、コハク酸メチルメチルエステル、および、コハク酸ビスメチルエステル1で得られた混合物140gを用いて、実施例41の工程5と同様に、標記化合物の混合物0531gを得た。1HNMRδ255266508734MSmz363AnalCalcdforC16H18N4O601H2OC5251H501N1531FoundC5255H492N1540実施例68シスシクロヘキサン13ジカルボン酸ビスメチルエステル、シスシクロヘキサン13ジカルボン酸ビスメチルエステル、および、シスシクロヘキサン13ジカルボン酸1イミダゾール4イルメチル3イミダゾール4イルメチルエステル実施例41の工程4の方法と同様に、実施例2で得られた混合物200gとシスシクロヘキサン13ジカルボン酸680mgより標記化合物の混合物113gを得た。1HNMRδ123153182221233245255508735MSmz417AnalCalcdforC20H24N4O6C5768H581N1345FoundC5754H585N1339実施例75ピロリジン25ジカルボン酸2メチル5メチルエステル塩酸塩、および、ピロリジン25ジカルボン酸2メチル5メチルエステル塩酸塩後述する実施例74で得られた混合物143gを4N塩酸/14ジオキサン溶液60mLに溶解し、室温で17時間攪拌した。反応液を濃縮し、標記化合物の混合物146gを得た。1HNMRδ2052172292392543764494575227581011MSmz296実施例7622ジメチルプロピオン酸メチルエステル1141Hイミダゾール2イルエタノン、および、151Hイミダゾール2イルエタノン実施例2で得られた混合物881gをTHF200mLに溶解し、室温にてTEA526mLおよびtertブチルクロロジメチルシラン190gを加え、20時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→50で精製し、標記化合物の混合物135gを得た。1HNMRδ010and011091and0932626and2631476and477704705and715716222ジメチルプロピオン酸2アセチル4イミダゾール1イルメチルエステル、および、22ジメチルプロピオン酸2アセチル5イミダゾール1イルメチルエステル1で得られた混合物150gをアセトニトリル200mLに溶解し、室温にてTEA822mLおよびピバル酸クロロメチル343mLを加え、50°Cに加温し3日間攪拌した。反応液を室温に戻した後に水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=5→35で精製し、低極性分画として22ジメチルプロピオン酸2アセチル4イミダゾール1イルメチルエステル183gおよび高極性分画として22ジメチルプロピオン酸2アセチル5イミダゾール1イルメチルエステル500mgを得た。22ジメチルプロピオン酸2アセチル4イミダゾール1イルメチルエステル1HNMRδ01009311726547162672022ジメチルプロピオン酸2アセチル5イミダゾール1イルメチルエステル1HNMRδ009089116266477634706322ジメチルプロピオン酸メチルエステル22ジメチルプロピオン酸2アセチル4イミダゾール1イルメチルエステル150gをTHF50mLに溶解し、室温にて酢酸1mLおよびTBAF10MTHF溶液、497mLを加え4時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→100で精製し、標記化合物110gを得た。1HNMRδ117267465625725MSmz255AnalCalcdforC12H18N2O4C5668H713N1102FoundC5661H716N1103実施例79イソ酪酸メチルエステル1イソ酪酸2アセチル4イミダゾール1イルメチルエステル実施例76の工程2の方法と同様に、41Hイミダゾール2イルエタノン200gおよびイソ酪酸クロロメチルBioorganicMedicinalChemistryLetters20091409141219、110gより標記化合物105gを得た。1HNMRδ010093114114246261265471627721MSmz3552イソ酪酸メチルエステル実施例76の工程3の方法と同様に、イソ酪酸2アセチル4イミダゾール1イルメチルエステル105gより標記化合物550mgを得た。1HNMRδ115206213250261267465627726MSmz241AnalCalcdforC11H16N2O4C5499H671N1166FoundC5468H680N1155実施例80141Hイミダゾール2イルエタノンおよび151Hイミダゾール2イルエタノン実施例2で得られた混合物200gをジクロロメタン100mLに溶解し、室温にて23ジヒドロピラン258mLおよびpトルエンスルホン酸1水和物271gを加え、5日間攪拌した。反応液をクロロホルムにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッチKPSil100g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→60で精製し、標記化合物の混合物155gを得た。1HNMRδ149165172190263and265353360387396451483712and722MSmz225AnalCalcdforC11H16N2O3C5891H719N1249FoundC5903H728N1242実施例811エタノン実施例2で得られた混合物0500gをジクロロメタン20mLに溶解し、室温にてTEA243mLおよびクロロメチルメチルエーテル0540mLを加え4日間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=20→100で精製し、標記化合物560mgを得た。1HNMRδ268335343459475571727実施例821エタノンオキシム、および、1エタノンオキシム1エタノンおよび1エタノンの混合物100gを水20mLに溶解し、室温にて塩化ヒドロキシルアンモニウム600mgおよび酢酸ナトリウム117gを加えた後に、50°Cにて加温し14時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣に、メタノール/酢酸エチルを加え析出した不溶物をろ別した。得られた母液を濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し標記化合物の混合物173gを得た。1HNMRδ221and224454455and460699and713MSmz156実施例83メタノールおよびメタノール11511Hイミダゾール2イルエタノンオキシム1511Hイミダゾール2イルエタノン600gをメタノール600mLに溶解し、室温にて塩化ヒドロキシルアンモニウム164gおよび酢酸ナトリウム242gを加えた後に、50°Cにて加温し7時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、不溶物をろ過にて除去し、母液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム5L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→60で精製し、標記化合物135gを得た。1HNMRδ006083103239345475581733747764768MSmz52423511Hイミダゾール2イルイソキサゾール1で得られた化合物585gをTHF1000mLに溶解し、窒素気流下に攪拌しながら20°Cに冷却した。本溶液に、nブチルリチウム266Mヘキサン溶液、210mLを滴下し、同温にて30分攪拌した。次いでDMF519mLを加え、同温にて4時間攪拌した。反応液に同温にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を終了させた。反応液を室温に戻した後に、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し3511Hイミダゾール2イル45ジヒドロ5イソキサゾールの粗生成物を得、引き続き次の工程に供した。前工程で得られた3511Hイミダゾール2イル45ジヒドロ5イソキサゾールの粗生成物をTHF500mLに溶解し、窒素気流下に攪拌しながら0°Cに冷却した。本溶液に、ピリジン452mLおよびトリフルオロ酢酸無水物621mLを加え30分間攪拌した。本反応液を室温に戻しながら15時間攪拌し、さらに、55°Cに加温して2時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:ハイフラッシュカラム5L、山善社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→60で精製し、標記化合物145gを得た。1HNMRδ010084105351482599696698737747771766845MSmz5343211Hイミダゾール5メタノール実施例76の工程3の方法と同様に、3511Hイミダゾール2イルイソキサゾール156gより、標記化合物493gを得た。1HNMRδ006087094290297358365472603698720846MSmz2964メタノールおよびメタノール3で得られた化合物493gを4N塩酸80mLに溶解し、50°Cにて5時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウムを加え、しばらく攪拌した。不溶物をろ過にて除去し、得られた母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル商品名:シリカゲル60、メルク社製を用いたクロマトグラフィーメタノール/クロロホルム=10で精製し、標記化合物の混合物252gを得た。1HNMRδ461691718875873MSmz166実施例8445メチル13ジオキソール2オンおよび45メチル13ジオキソール2オン12アセチル45メチル2オキソ13ジオキソール4イルメトキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド、および、2アセチル55メチル2オキソ13ジオキソール4イルメトキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミド2アセチル4ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドおよび2アセチル5ヒドロキシメチルイミダゾール1スルホン酸ジメチルアミドの混合物100gと4クロロメチル5メチル13ジオキソール2オン0660mLをDMF30mLに溶解し、炭酸カリウム112gを懸濁し、室温にて3時間攪拌した。本反応液を45°Cに加温し、さらに3時間攪拌した。反応液を室温に戻した後に、不溶物をろ過して除去した。得られたろ液を水に希釈し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム商品名:SNAPカートリッジKPSil100g、バイオタージ社製を用いたフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=10→100で精製し、標記化合物の混合物0550gを得た。1HNMRδ237238266267309and315518and544576and595719and768MSmz360245メチル13ジオキソール2オンおよび45メチル13ジオキソール2オン1で得た混合物0550gを1N塩酸10mLに溶解し、室温にて1時間攪拌し、さらに50°Cに加温して2時間攪拌した。反応液を室温に戻し逆相分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標記化合物の混合物170mgを得た。1HNMRδ235257519578609743MSmz253上述の実施例と同様にして、または、当該分野で公知の方法を用いて、以下の化合物を得た。製造例上記の実施例を参考に、以下の化合物を製造することができる。製剤例実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することによる、錠剤が得られる。試験例1マウス宿主対移植片反応mHvGR雄性BALBcマウス6週齢および雄性C57BL6jマウス6週齢を、日本チャールスリバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用した。一群5匹で実験に用いた。BALBcマウスまたはC57BL6jマウスから摘出した脾臓をRPMI1640培地Invitrogencorp中で破砕した。その後、70μmのセルストレイナー日本ベクトンデッキンソン株式会社で濾過し、脾細胞を調製した。回収した細胞を1×108cellsmLとなるようにRPMI1640培地で懸濁し、BALBcマウスの左右後肢足の蹠皮内に50μLずつ注射してマウス宿主対移植片反応mHvGRを誘導した。MethylCellulose400MC、ナカライテスク株式会社を滅菌蒸留水で05となるように溶解し05MC溶液、溶媒として用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢乳棒を用いて溶媒に懸濁した。投与液は体重1kgあたり10mLとなるよう調製した。調製した化合物溶液をmHvGRの誘導日から1日1回、3日間胃ゾンデを用いて経口投与した。mHvGRを誘導した4日後にマウスをジエチルエーテル深麻酔下、下大静脈および腹大動脈からの放血により安楽死させ、膝窩リンパ節を摘出した。左右のリンパ節の湿重量を個別に測定した。実施例1~34の化合物は、宿主対移植片反応を低減した。試験例2マウスにおけるS1Pリアーゼ阻害能雄性BALBcマウス6週齢を、日本チャールスリバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用した。一群5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢乳棒を用いて05MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり10mLとなるよう調製した。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。エチレンジアミン四酢酸二水素二カリウムEDTA2K、ナカライテスク株式会社は5となるように注射用水にて溶解した5EDTA2K溶液。経口投与前および投与後1、3、8、24、48時間にジエチルエーテル麻酔下で開腹し、予め5EDTA2K溶液を通したシリンジを用いて、下大静脈より05mL採血した。この際、胸腺も摘出した。得られた血液は測定まで室温条件下で取り扱った。リンパ球数の測定は自動血球計数装置ADVIA120、シーメンスヘルスケアダイアグノスティック株式会社を用いた。摘出した胸腺は500μLのホモジェナイズバッファー50mMHEPESNaOHpH74、015MNaCl、10Glycerol、1mMEDTA、1mMDTT、completeproteaseinhibitorcocktailRoche4693132存在下でジルコニアビーズを用いる方法、もしくは切り刻んだ後にPotterElvehjem型ホモジナイザーを用いる方法のいずれかにより破砕した。さらにソニケーターにて超音波処理した後に4°C、1000Gで3分間遠心し、上清を回収した。上清はタンパク量をBradford法にて定量した後、液体窒素で瞬間凍結した後に80°Cで保存した胸腺抽出物。S1Pリアーゼ活性を測定するためにホモジェナイズバッファーにて胸腺抽出物を1mgmLに希釈し、基質である3HdhS1P34nMを含む酵素反応液01MKPipH74、25mMNaF、5mMNa3VO4、1mMEDTA、1mMDTT、01TritonX100、2μMcolddhS1P中で37°Cで1時間反応させた。氷上で1時間反応させたものを陰性対照とした。反応後に水酸化ナトリウムが終濃度01Mとなるように添加し、さらにCHCl3MeOH21混合液を等量加え攪拌し、室温、8400Gで3分間遠心した後に水層部分を回収し、液体シンチレーションカウンターにて放射活性を測定した。実施例1および5の化合物は、マウスにおいて、S1Pリアーゼを阻害した。試験例3ラットにおける末梢血中リンパ球数の変動雄性LEWCrjラット3または6週齢を、日本チャールスリバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行って実験に使用した。一群3または5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢乳棒、またはホモジナイザーを用いて05MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。調製した溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前および投与後1、3、7、8、24または48時間にジエチルエーテル麻酔下またはイソフルラン麻酔下で開腹し、下大静脈より2mL採血し、直ちに抗凝固剤コートされた真空密封型採血管ニプロ株式会社に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱った。リンパ球数の測定は自動血球計数装置ADVIA120、シーメンスヘルスケアダイアグノスティック株式会社を用いた。実施例2、5、6、15、16、35~73、75~84の化合物は、末梢血中のリンパ球数を減少させた。試験例4サルにおける末梢血中リンパ球数の変動カニクイザルCynomologusMonkey、中国/フィリピン産雌性をハムリー株式会社またはエルエスジー株式会社より購入した。検体は必要量を秤量後、乳鉢乳棒を用いて05MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。カニクイザルは投与前17時間程から投与7時間後まで絶食させた。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前、投与後05、1、2、4および7時間、投与後1、2、3日目に橈側皮静脈あるいは伏在静脈より注射器で約08mL採血し、直ちに抗凝固剤コートした真空密封型採血管に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱うった。リンパ球数の測定は自動血球計数装置を用いた。実施例1~5、9、15、35、36および67の化合物は、末梢血中のリンパ球数を減少させた。試験例5ラットにおけるS1Pリアーゼ阻害能の測定S1Pリアーゼ阻害能を、FEBSLetters3509195、JBCVol266No19p12502125071991に従って測定した。実施例2、35、36、46~48、67および73は、ラットにおいて、S1Pリアーゼを阻害した。試験例6病態モデルでの試験実験的自己免疫性脳脊髄炎ClinExpImmunol120526531、JNeuroimmunol12919、AnnuRevImmunol10153187、EurJImmunol2519511959、コラーゲン誘導性関節炎CurrentProtocolsinImmunology155115524、アスピリン喘息ArthritisRheum2010Jan628292、GPI誘導性関節炎ArthritisResTher200810R66Epub2008Jun5、抗体誘導性関節炎JImmunol2003Apr15170431824、乾癬JImmunol2009May1182583645、JClinInvest2008Feb118597607、Nature2007445648651、炎症性腸疾患CurrentProtocolsinImmunology15191151914、ProcNatlAcadSciUSA2009Mar310633005Epub2009Feb6、全身性エリテマトーデスCurrentProtocolsinImmunology15201152022、急性肺障害AmJRespirCellMolBiol2010Dec10asdoi101165rcmb20100422OCなどの病態モデルを用いて被検物質の評価を行う。試験例7膜透過性Journalofpharmaceuticalsciences97712725に準じて、以下のように被検物質の膜透過性の評価を行う。MadinDarbycaninekidneyAmericanTypeCultureCollectionから入手細胞以下、MDCK細胞というを、10vvウシ胎児血清GIBCO社製、ペニシリン-ストレプトマイシン混合物GIBCO社製およびLグルタミンを含有するMinimumEssentialMediumGIBCO社製中で培養する。単層を形成するように細胞を播種した後、HTS24穴のトランスウェルCostar社製に165×105cellsmLとなるように播種して、6日間培養する。10×HanksBalancedSaltSolutionGIBCO社製にNaHCO3最終濃度:035gL、Dグルコース最終濃度:35gL、HEPESSigma社製、最終濃度:10mM、CaCl2最終濃度014glおよびMgSO4最終濃度:0098gLを加えて、1MHClまたは1MNaOHを用いてpHを60または74に調整して、TransportBufferを調製する。次に、10μMの各被検物質のTransportBufferpH60100μLを細胞のApical側に加える。4wvウシ血清アルブミンを含むTransportBufferpH74をBasolateral側に加える。陽性対照としてはメトプロロールを用いる。37°Cで1時間インキュベーションした後、Alliance2790HPLCWaters社製、AtlantisdC18カラム21mm×20mm、3μm、Waters社製およびTSQ7000massspectrometerThermoQuest社製を備えるLCMSMSシステム10mMHCO2NH4アセトニトリル、1000→2080→1000を用いてBasolateral側を分析する。Basolateral側の各被検物質濃度は各検量線に対するピーク面積から算出する。各被検物質のApical側からBasolateral側への透過係数Pappは、LCMSMSで測定したBasolateral側の被検物質濃度CbμMとApical側の10μMの初期濃度から下記数式を用いて算出する。下記数式で、3600秒は化合物の還流時間を示し、033cm2はトランスウェルフィルターの面積を示す。