式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ:式中、qは、0または1であり;XまたはYの一つはSであり、他方はCR7であり;R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され;R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され;R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され;R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。化合物が式Iaのものである、請求項1記載の化合物:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。化合物が式Ibのものである、請求項1記載の化合物:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。qが0である、請求項1記載の化合物。R1がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。R2、R3、およびR4が、すべて水素である、請求項5記載の化合物。R5が、水素、アルキル、ハロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルキニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R5が、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フェニル、フルオロフェニル、シアノ、エチニル、フラニル、およびチエニルからなる群より選択される、請求項7記載の化合物。R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびシアノからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R6が、水素、ブロモ、メチル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシフェニル、フルオロフェニル、フェニルスルファニル、フェネチル、フェニルエテニル、フェノキシ、およびシアノからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。R7が、水素、アリール、および置換アリールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。R7が、水素、フェニル、およびフルオロフェニルである、請求項1記載の化合物。R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールチオ、アルケニル、置換アルケニル、またはアリールオキシであり;かつR7が、水素、アリール、または置換アリールである、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、ハロ、アルキル、アルキニル、シアノ、アリール、置換アリール、またはヘテロアリールであり;R6が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはシアノであり;かつR7が、水素、アリール、または置換アリールである、請求項2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;かつR6が、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールチオであり;かつR7が、水素または置換アリールである、請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシアノであり;R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アリール、アリールスルファニル、またはシアノであり;かつR7が、水素または置換アリールである、請求項3記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。アミノ酢酸;アミノ酢酸;4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;7ヒドロキシ4メチル2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ27メチルチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4シアノ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;37ヒドロチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;37ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4シアノ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;27ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;23ビス7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;7ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;24ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;74ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;47ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボキサミド酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;2チエノ23cピリジン5カルボキサミド酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグ。薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに請求項1および14~17のいずれか一項記載の少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含む、薬学的組成物。少なくとも一つの付加的な治療的薬剤をさらに含む、請求項18記載の組成物。薬剤が、ビタミンB12、葉酸、硫酸鉄、組換えヒトエリスロポエチン、および赤血球生成刺激タンパク質ESPからなる群より選択される、請求項19記載の組成物。請求項18記載の薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物の患者に投与することを含む、低酸素誘導因子HIFおよびまたはエリスロポエチンEPOによって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させるための方法。請求項1および14~17のいずれか一項記載の化合物と酵素を接触させ、それによって、酵素の活性を阻害することを含む、低酸素誘導因子のαサブユニット上の少なくとも一つのアミノ酸残基をヒドロキシル化することが可能であるヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法。低酸素誘導因子HIFおよびまたはエリスロポエチンEPOによって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させるための薬を製造することにおける請求項1記載の化合物の使用。発明の詳細な説明本組成物および方法が記載される前に、記載される特定の方法論、プロトコール、細胞系、アッセイ、および試薬が変化し得るように、本発明がそれらに限定されないことが理解されるべきである。本明細書において使用される専門用語は、本発明の特定の態様を記載するよう意図され、かつ添付の特許請求の範囲に規定されるような本発明の範囲を限定するようには決して意図されないことも理解されるべきである。1発明の化合物上述のように、本発明は、式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに向けられる:式中、qは、0または1であり;XまたはYの一つは、Sであり、他方はCであり;R1は、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、メルカプト、チオエーテル、アミノ、置換アミノ、およびアミノアシルからなる群より選択され;R2は、水素、重水素、およびメチルからなる群より選択され;R3は、水素、重水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;R4は、水素、アルキル、および置換アルキルからなる群より選択され;R5は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、チオエーテル、シアノ、およびアシルからなる群より選択され;R6およびR7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、スルホニル、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、チオエーテル、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。一つの態様において、本発明は、式Iaの化合物に関する:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。別の態様において、本発明は、式Ibの化合物に関する:式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびqは、上で定義されるとおりである。いくつかの態様において、qは0である。いくつかの態様において、R1はヒドロキシである。R1がヒドロキシである特定の態様において、R2、R3、およびR4は、すべて水素である。いくつかの態様において、R5は、水素、アルキル、ハロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルキニル、およびヘテロアリールからなる群より選択される。特定の態様において、R5は、水素、メチル、ブロモ、クロロ、フェニル、フルオロフェニル、シアノ、エチニル、フラニル、およびチエニルから選択される。いくつかの態様において、R6は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびシアノからなる群より選択される。特定の態様において、R6は、水素、ブロモ、メチル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、フェノキシフェニル、フルオロフェニル、フェニルスルファニル、フェノキシ、フェネチル、フェニルエテニル、およびシアノからなる群より選択される。いくつかの態様において、R7は、水素、アリール、または置換アリールである。特定の態様において、R7は、水素、フェニル、またはフルオロフェニルである。別の態様において、本発明は、R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールチオ、アルケニル、置換アルケニル、またはアリールオキシであり;かつR7が、水素、アリール、または置換アリールである、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。別の態様において、本発明は、R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、ハロ、アルキル、アルキニル、シアノ、アリール、置換アリール、またはヘテロアリールであり;R6が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはシアノであり;かつR7が、水素、アリール、または置換アリールである、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。別の態様において、本発明は、R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、水素、ハロ、アルキル、またはアリールであり;かつR6が、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、またはアリールチオであり;かつR7が、水素または置換アリールである、式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。別の態様において、本発明は、R1がヒドロキシであり;R2、R3、およびR4が、水素であり;R5が、水素、ハロ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、アルキニル、またはシアノであり;R6が、水素、ハロ、アルキル、置換アリール、アリールスルファニル、またはシアノであり;かつR7が、水素または置換アリールである、式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグに関する。本出願に対する代表的な化合物は、表Aにおいて提示される。以下の構造および全体の構造における破線は、Xと隣接炭素またはYと隣接炭素との間に存在する二重結合を示すことが理解されると思われる。本発明の範囲内に含まれる化合物は、例えば、アミノ酢酸;アミノ酢酸;4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;7ヒドロキシ4メチル2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ27メチルチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4シアノ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;37ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;4シアノ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;27ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;23ビス7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;7ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;24ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;74ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸;47ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸;24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボキサミド酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;2チエノ23cピリジン5カルボキサミド酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;アミノ酢酸;ならびにその薬学的に許容される塩、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、エステル、およびプロドラッグを含む。2発明の組成物および方法本発明は、以下に記載されるような様々な状態または障害を処置することにおける使用のための薬の製造に対する式I、Ia、およびまたはIbの化合物の使用も提供する。一つの態様において、薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに式I、Ia、およびまたはIbからなる群より選択される少なくとも一つの化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物が提供される。本発明は、ビタミンB12、硫酸鉄、葉酸、およびまたは組換えエリスロポエチンもしくは赤血球生成刺激タンパク質ESPを含むがそれらに限定されない群より選択される少なくとも一つの付加的な治療的薬剤をさらに含む薬または組成物も企図する。本発明は、低酸素誘導因子HIFおよびまたはエリスロポエチンEPOによって少なくとも部分的に媒介される状態の発症を処置する、前処置する、または遅延させるための化合物またはその組成物もしくは薬の使用にも向けられる。使用は、式I、Ia、およびまたはIbの一つまたは複数の化合物を含む薬または薬学的組成物の治療的有効量を哺乳動物の患者に投与することを含む。状態は、貧血障害;発作、外傷、癲癇、および神経変性疾患の場合を含む神経学的障害およびまたは傷害;心筋梗塞、肝臓虚血、腎臓虚血、抹消血管障害、潰瘍、熱傷、および慢性創傷;肺塞栓症;ならびに虚血再かん流傷害からなる群より選択され得る。本発明は、低酸素誘導因子のαサブユニットを修飾する少なくとも一つのヒドロキシラーゼ酵素の活性を阻害する方法にも向けられる。方法は、酵素を、式I、Ia、およびまたはIbの化合物を含む群より選択される一つまたは複数の化合物の阻害有効量と接触させることを含む。3定義本明細書において使用されるように、および添付の特許請求の範囲において、単数形a、an、およびtheは、内容が明確に別途指図しない限り、複数の言及を含むことが留意されなければならない。別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様または等価の任意の方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法、デバイス、および材料が、ここで記載される。本明細書において引用されるすべての刊行物は、本発明と関連して使用され得ると考えられる刊行物において報告される方法論、試薬、およびツールを記載しかつ開示する目的のために、全体として参照により本明細書に組み入れられる。本明細書におけるいかなるものも、本発明が、先行発明によるそのような開示に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。本発明の実施は、別途指示されない限り、当技術の技能の範囲内で、化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝学、免疫学、および薬理学の従来的な方法を採用すると思われる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、GennaroARedRemingtonsPharmaceuticalSciences18thedMackPublishingCoColowickSetaledsMethodsInEnzymologyAcademicPressIncDMWeirandCCBlackwelledsHandbookofExperimentalImmunologyVolsIIVBlackwellScientificPublicationsManiatisTetaledsMolecularCloningALaboratoryManual2ndeditionVolsIIIIColdSpringHarborLaboratoryPressAusubelFMetaledsShortProtocolsinMolecularBiology4theditionJohnWileySonsReametaledsMolecularBiologyTechniquesAnIntensiveLaboratoryCourseAcademicPressNewtonGrahamedsPCR2ndedSpringerVerlagを参照されたいHIFαという用語は、低酸素誘導因子タンパク質のαサブユニットを指す。HIFαは、ヒトHIF1αGenbankアクセッション番号Q16665、HIF2αGenbankアクセッション番号AAB41495、およびHIF3αGenbankアクセッション番号AAD22668;マウスHIF1αGenebankアクセッション番号Q61221、HIF2αGenbankアクセッション番号BAA20130およびAAB41496、およびHIF3αGenbankアクセッション番号AAC72734;ラットHIF1αGenebankアクセッション番号CAA70701、HIF2αGenbankアクセッション番号CAB96612、およびHIF3αGenbankアクセッション番号CAB96611;ならびにウシHIF1αGenebankアクセッション番号BAA78675を含むがそれらに限定されない、任意のヒトもしくはその他の哺乳動物タンパク質、またはそのフラグメントであり得る。HIFαは、アフリカツメガエルXenopuslaevisHIF1αGenbankアクセッション番号CAB96628、キイロショウジョウバエDrosophilamelanogasterHIF1αGenbankアクセッション番号JC4851、およびニワトリHIF1αGenbankアクセッション番号BAA34234を含む、任意の非哺乳動物タンパク質またはそのフラグメントであってもよい。HIFαのフラグメントは、HIFαの少なくとも一つの機能的または構造的特徴を保有する任意のフラグメントを含む。HIFαのフラグメントは、例えば、ヒトHIF1α、アミノ酸401~603Huangetal前記、アミノ酸531~575JiangetalJBiolChem2721925319260、アミノ酸556~575Tanimotoetal前記、アミノ酸557~571SrinivasetalBiochemBiophysResCommun260557561、およびアミノ酸556~575IvanandKaelinScience292464468によって規定される領域を含む。さらに、HIFαフラグメントは、例えば、ヒトHIF1α陰性配列L397~P402およびL559~P564において生じるような、モチーフLXXLAPの少なくとも一つの発生を含む任意のフラグメントを含む。HIFPHという用語は、HIFタンパク質におけるプロリン残基をヒドロキシル化することが可能な任意の酵素を指す。好ましくは、HIFPHによってヒドロキシル化されるプロリン残基は、モチーフLXXLAP内で見出されるプロリンを含む。HIFPHは、Taylorによって記載され、かつAravindandKooninEpsteinetal、およびBruickandMcKnightによって特徴付けられる、EglNine遺伝子ファミリーのメンバーを含む。本明細書において記載されるアッセイにおいて使用されるように、HIFPH2は、ヒトEGLN1hEGLN1、GeneBankアクセッション番号AAG33965DupuyetalGenomics6934854、マウスEGLN1GeneBankアクセッション番号CAC42515、およびラットEGLN1GeneBankアクセッション番号P59722から選択され得る。あるいは、別のHIFPHが、アッセイにおいて使用され得る。そのようなHIFPH酵素は、ヒトEGLN2イソフォーム1GeneBankアクセッション番号CAC42510Taylor前記、ヒトEGLN2イソフォーム3GeneBankアクセッション番号NP542770、マウスEGLN2GeneBankアクセッション番号CAC42516、およびラットEGLN2GeneBankアクセッション番号AAO46039;ヒトEGLN3GeneBankアクセッション番号CAC42511Taylor前記、マウスEGLN3GeneBankアクセッション番号CAC42517、およびラットEGLN3SM20GeneBankアクセッション番号AAA19321を含むが、それらに限定されない。本発明のその他の態様において、EGLNは、シノラブディスエレガンスCaenorhabditiselegansEGL9GeneBankアクセッション番号AAD56365およびキイロショウジョウバエCG1114遺伝子産物GeneBankアクセッション番号AAF52050を含み得る。HIFPHは、少なくとも一つの構造的または機能的特徴を保有する前述の全長タンパク質の任意のフラグメントも含む。本明細書において使用されるような貧血という用語は、血液における低下した酸素レベルをもたらすヘモグロビンまたは赤血球における任意の異常を指す。貧血は、赤血球およびまたはヘモグロビンの異常な産生、処理、または動作に関連し得る。貧血という用語は、赤血球の数およびまたは正常な血液レベルに対する血液におけるヘモグロビンのレベルにおける任意の低下を指す。貧血は、急性または慢性腎疾患、感染、炎症、癌、照射、毒、糖尿病、および手術などの状態により生じ得る。感染は、例えば、ウィルス、細菌、およびまたは寄生生物などが原因であり得る。炎症は、感染または関節リウマチなどの自己免疫疾患などが原因であり得る。貧血は、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔核、胃または大腸の癌、外傷、傷害、外科的措置などによる血液損失にも関連し得る。貧血は、さらに放射線治療、化学療法、および腎臓透析に関連する。貧血は、アジドチミジンジドブジンまたはその他の逆転写酵素阻害剤での処置を受けているHIV感染患者にも関連し、例えば周期的なシスプラチン含有または非シスプラチン含有化学療法薬での化学療法を受けている癌患者において発生し得る。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群は、赤血球の減少した産生を引き起こす骨髄不全に関連する疾患である。さらに、貧血は、小球性貧血、低色素性貧血などを含む障害などにおける、欠陥のあるまたは異常なヘモグロビンまたは赤血球に起因し得る。貧血は、例えば鉄芽球性貧血などの、鉄輸送、処理、および利用における障害に起因し得る。障害、疾患、および状態という用語は、包含的に使用され、正常から逸脱するいかなる状態も指す。貧血状態および貧血障害という用語は、貧血に関連するいかなる状態、疾患、または障害も指す。そのような障害は、上に列挙した障害を含むが、それらに限定されない。貧血は、再生不良性貧血、自己免疫溶血性貧血、骨髄移植、チャーグストラウス症候群、ダイヤモンドブラックファン貧血、ファンコニ貧血、フェルティ症候群、移植片対宿主拒絶反応、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症症候群、骨髄異形成症候群、発作性夜間血色素尿症、骨骨髄線維症osteomyelofibrosis、汎血球減少症、赤芽球癆、シェーンラインヘノッホ紫斑病、鉄芽球性貧血、過剰なブラストをともなう不応性貧血、関節リウマチ、シュワックマン症候群、鎌状赤血球疾患、サラセミアメジャー、サラセミアマイナー、血小板減少性紫斑病などをさらに含むが、それらに限定されない。エリスロポエチン関連状態という用語は、包含的に使用され、エリスロポエチンの正常以下、異常、または不適当な調節に関連するいかなる状態も指す。エリスロポエチン関連状態は、EPOレベルにおける増加が治療的利益を提供すると考えられる任意の状態を含む。そのような状態に関連するエリスロポエチンのレベルは、当業者によって許容されかつ利用される任意の測定によって決定され得る。エリスロポエチン関連状態は、上に記載されるように貧血状態を含む。エリスロポエチン関連状態は、エリスロポエチンが神経保護効果を提供し得る、発作、外傷、癲癇、神経変性疾患などの症例を含む神経学的障害およびまたは傷害をさらに含む。本発明によって企図される神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などを含む。エリスロポエチンという用語は、例えばヒトエリスロポエチンGenBankアクセッション番号AAA52400LinetalProcNatlAcadSciUSA8275807584、EPOETINヒト組換えエリスロポエチンAmgenIncThousandOaksCA、ARANESPヒト組換えエリスロポエチンAmgen、PROCRITヒト組換えエリスロポエチンOrthoBiotechProductsLPRaritanNJ、米国特許第6930086号参照により組み入れられるにおいて記載されるようにグリコシル化エリスロポエチンなどを含む、任意の組換えまたは天然のエリスロポエチンまたはESPを指す。アルキルという用語は、1~10個の炭素原子、好ましくは1~5個の炭素原子、およびさらに好ましくは1~3個の炭素原子を有する飽和一価ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、tブチル、nペンチルなどの基によって例示される。置換アルキルという用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、OS2アルキル、OS2置換アルキル、OS2アリール、OS2置換アリール、OS2ヘテロアリール、OS2置換ヘテロアリール、OS2複素環、OS2置換複素環、およびOSO2NR40R40、NR40S2NR40アルキル、NR40S2NR40置換アルキル、NR40S2NR40アリール、NR40S2NR40置換アリール、NR40S2NR40ヘテロアリール、NR40S2NR40置換ヘテロアリール、NR40S2NR40複素環、およびNR40S2NR40置換複素環からなる群より独立に選択される、1~5個の置換基、好ましくは1~3個の置換基を有する、1~10個の炭素原子、好ましくは1~5個の炭素原子のアルキル基を指し、各々のR40は、水素またはアルキルから独立に選択される。アルコキシという用語は、例として、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、tブトキシ、secブトキシ、nペントキシなどを含む、アルキルOという基を指す。置換アルコキシという用語は、置換アルキルOという基を指す。アシルという用語は、複素環または置換複素環の窒素原子がC基に結合していないという条件で、HC、アルキルC、置換アルキルC、アルケニルC、置換アルケニルC、アルキニルC、置換アルキニルC、シクロアルキルC、置換シクロアルキルC、アリールC、置換アリールC、ヘテロアリールC、置換ヘテロアリールC、複素環C、および置換複素環Cという基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。アミノアシルという用語およびカルバモイルまたはカルボキサミドまたは置換カルバモイルまたは置換カルボキサミドという接頭辞は、CNR42NR42という基を指し、各々のR42は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され;または各々のR42は、複素環もしくは置換複素環を形成するために窒素原子と接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。アシルオキシという用語は、アルキルCO、置換アルキルCO、アルケニルCO、置換アルケニルCO、アルキニルCO、置換アルキニルCO、アリールCO、置換アリールCO、シクロアルキルCO、置換シクロアルキルCO、へテロアリールCO、置換ヘテロアリールCO、複素環CO、および置換複素環COという基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。アルケニルという用語は、2~6個の炭素原子、および好ましくは2~4個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、および好ましくは1~2個のビニルCC不飽和の部位を有する、ビニル不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。そのような基は、ビニルエテン1イル、アリル、but3エニルなどによって例示される。置換アルケニルという用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1~3個の置換基、および好ましくは1~2個の置換基を有するアルケニル基を指す。この用語は、必要に応じてEシスおよびZトランス異性体の両方を含む。それは、EおよびZ構成要素の両方の混合物も含む。アルキニルという用語は、2~6個の炭素原子、および好ましくは2~3個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つ、および好ましくは1~2個のアセチレンC≡C不飽和の部位を有する、アセチレン不飽和一価ヒドロカルビル基を指す。この基は、エチン1イル、プロピン1イル、プロピン2イルなどによって例示される。置換アルキニルという用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される、1~3個の置換基、および好ましくは1~2個の置換基を有するアルキニル基を指す。アミノという用語は、NH2という基を指す。置換アミノという用語は、NR41R41という基を指し、両方のR41基が水素ではないという条件で、各々のR41は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、SO2アルキル、SO2置換アルキル、SO2アルケニル、SO2置換アルケニル、SO2シクロアルキル、SO2置換シクロアルキル、SO2アリール、SO2置換アリール、SO2ヘテロアリール、SO2置換ヘテロアリール、SO2複素環、およびSO2置換複素環からなる群より独立に選択され;またはR41基は、複素環もしくは置換複素環を形成するために窒素原子と接合され得る。アシルアミノという用語は、NR45Cアルキル、NR45C置換アルキル、NR45Cシクロアルキル、NR45C置換シクロアルキル、NR45Cアルケニル、NR45C置換アルケニル、NR45Cアルキニル、NR45C置換アルキニル、NR45Cアリール、NR45C置換アリール、NR45Cヘテロアリール、NR45C置換ヘテロアリール、NR45C複素環、およびNR45C置換複素環という基を指し、R45は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義される。オキシカルボニルアミノという用語は、NR46COアルキル、NR46CO置換アルキル、NR46COアルケニル、NR46CO置換アルケニル、NR46COアルキニル、NR46CO置換アルキニル、NR46COシクロアルキル、NR46CO置換シクロアルキル、NR46COアリール、NR46CO置換アリール、NR46COヘテロアリール、NR46CO置換ヘテロアリール、NR46CO複素環、およびNR46CO置換複素環という基を指し、R46は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。オキシチオカルボニルアミノという用語は、NR46COアルキル、NR46CO置換アルキル、NR46COアルケニル、NR46CO置換アルケニル、NR46COアルキニル、NR46CO置換アルキニル、NR46COシクロアルキル、NR46CO置換シクロアルキル、NR46COアリール、NR46CO置換アリール、NR46COヘテロアリール、NR46CO置換ヘテロアリール、NR46CO複素環、およびNR46CO置換複素環という基を指し、R46は、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。アミノカルボニルオキシという用語またはカルバモイルオキシもしくは置換カルバモイルオキシという接頭辞は、OCNR47R47という基を指し、各々のR47は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より独立に選択され;または各々のR47は、複素環もしくは置換複素環を形成するために窒素原子と接合され、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環は、本明細書において定義されるとおりである。アミノカルボニルアミノという用語は、NR49CNR49という基を指し、各々のR49は、水素およびアルキルからなる群より独立に選択される。アミノチオカルボニルアミノという用語は、NR49CNR49という基を指し、各々のR49は、水素およびアルキルからなる群より独立に選択される。アリールまたはArという用語は、単環例えば、フェニルまたは多重縮合環例えば、ナフチルまたはアントリルを有する6~14個の炭素原子の一価芳香族カルボサイクリック基を指し、縮合環は、付着点がアリール基であるという条件で、芳香族例えば、2ベンゾキサゾリノン、2H14ベンゾキサジン3オン7イルなどである場合もあり、またはそうでない場合もある。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。置換アリールという用語は、本明細書において定義されるように、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、複素環チオ、置換複素環チオ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、S2アルキル、S2置換アルキル、S2シクロアルキル、S2置換シクロアルキル、S2アルケニル、S2置換アルケニル、S2アリール、S2置換アリール、S2ヘテロアリール、S2置換ヘテロアリール、S2複素環、S2置換複素環、OS2アルキル、OS2置換アルキル、OS2アリール、OS2置換アリール、OS2ヘテロアリール、OS2置換ヘテロアリール、OS2複素環、OS2置換複素環、およびOSO2NR51R51、NR51S2NR51アルキル、NR51S2NR51置換アルキル、NR51S2NR51アリール、NR51S2NR51置換アリール、NR51S2NR51ヘテロアリール、NR51S2NR51置換ヘテロアリール、NR51S2NR51複素環、NR51S2NR51置換複素環からなる群より選択される、1~4個、好ましくは1~3個の置換基で置換されているアリール基を指し、各々のR51は、水素またはアルキルから独立に選択され、用語の各々は、本明細書において定義されるとおりである。アリールオキシという用語は、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、アリールOという基を指す。置換アリールオキシという用語は、置換アリールO基を指す。アリールオキシアリールという用語は、アリールOアリールという基を指す。置換アリールオキシアリールという用語は、置換アリールに対して上で定義されるように、いずれかまたは両方のアリール環上で1~3個の置換基で置換されるアリールオキシアリール基を指す。カルボキシルという用語は、COOHまたはその塩を指す。カルボキシルエステルという用語は、COアルキル、CO置換アルキル、COアルケニル、CO置換アルケニル、COアルキニル、CO置換アルキニル、COアリール、CO置換アリール、COヘテロアリール、CO置換ヘテロアリール、CO複素環、およびCO置換複素環という基を指す。シクロアルキルという用語は、例として、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどを含む単または複数サイクリック環を有する3~10個の炭素原子のサイクリックアルキル基を指す。置換シクロアルキルという用語は、オキソO、チオキソS、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群より選択される1~5個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルコキシという用語は、Oシクロアルキル基を指す。置換シクロアルコキシという用語は、O置換シクロアルキル基を指す。ハロまたはハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、好ましくは、フルオロまたはクロロである。ヘテロアリールという用語は、1~15個の炭素原子、好ましくは1~10個の炭素原子、ならびに環内の酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1~4個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、単環例えば、ピリジニル、フリル、またはチエニルまたは多重縮合環例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニルを有し得る。窒素およびまたは硫黄環原子は、Nオキシドまたはスルホキシド、およびスルホン誘導体を提供するために酸化されていてもよい。好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、チエニル、およびフリルを含む。置換ヘテロアリールという用語は、置換アリールに対して定義される置換基の同じ群より選択される1~3個の置換基で置換されているヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシという用語は、Oヘテロアリールという基を指し、置換ヘテロアリールオキシは、O置換ヘテロアリールという基を指す。複素環heterocycleまたは複素環heterocyclicという用語は、単環または多重縮合環、1~10個の炭素原子、および環内の窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される1~4個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和芳香族ではない基を指し、縮合環系において、環の一つまたは複数が、付着点が複素環であるという条件で、アリールまたはヘテロアリールであり得る。窒素およびまたは硫黄環原子は、Nオキシドまたはスルホキシド、およびスルホン誘導体を提供するために酸化されていてもよい。置換複素環という用語は、1~3個の置換シクロアルキルに対して定義されるのと同じ置換基で置換されている複素環基を指す。複素環およびヘテロアリールの例は、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、1234テトラヒドロイソキノリン、4567テトラヒドロベンゾbチオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾbチオフェン、モルホリニル、チオモルホリニルチアモルホリニルとも呼ばれる、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどを含むが、それらに限定されない。ヘテロシクリルオキシは、O複素環という基を指し、置換ヘテロシクリルオキシは、O置換複素環という基を指す。チオールまたはメルカプトは、SHという基を指す。スルホニルという用語は、SO2Hという基を指す。アルキルスルファニル、アルキルチオ、およびチオエーテルは、Sアルキルという基を指し、アルキルは、上で定義されるとおりである。置換アルキルチオおよび置換アルキルスルファニルは、S置換アルキルという基を指し、アルキルは、上で定義されるとおりである。シクロアルキルチオまたはシクロアルキルスルファニルは、Sシクロアルキルという基を指し、シクロアルキルは、上で定義されるとおりである。置換シクロアルキルチオは、S置換シクロアルキルという基を指し、置換シクロアルキルは、上で定義されるとおりである。アリールチオまたはアリールスルファニルは、Sアリールという基を指し、置換アリールチオは、S置換アリールという基を指し、アリールおよび置換アリールは、上で定義されるとおりである。ヘテロアリールチオまたはヘテロアリールスルファニルは、Sヘテロアリールという基を指し、置換ヘテロアリールチオは、S置換ヘテロアリールという基を指し、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールは、上で定義されるとおりである。複素環チオは、S複素環という基を指し、置換複素環チオは、S置換複素環という基を指し、複素環および置換複素環は、上で定義されるとおりである。アミノ酸という用語は、天然のアミノ酸ならびに合成類似体例えば、Dトレオニンなどの天然のアミノ酸のD立体異性体およびその誘導体のいずれかを指す。αアミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、および側鎖と呼ばれる特有基に結合している炭素原子を含む。天然のアミノ酸の側鎖は、当技術分野において周知であり、例えば、水素例えば、グリシンにおけるように、アルキル例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリンにおけるように、置換アルキル例えば、トレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アルパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、およびリシンにおけるように、アリールアルキル例えば、フェニルアラニンおよびトリプトファンにおけるように、置換アリールアルキル例えば、チロシンにおけるように、およびヘテロアリールアルキル例えば、ヒスチジンにおけるようにを含む。非天然アミノ酸も、例えば、WilliamsedSynthesisofOpticallyActiveαAminoAcidsPergamonPressEvansetalJAmerChemSoc11240114030PuetalJAmerChemSoc5612801283WilliamsetalJAmerChemSoc11392769286およびそこで引用されるすべての参照に規定されるように、当技術分野において公知である。本発明は、非天然アミノ酸の側鎖も同様に含む。薬学的に許容される塩とは、当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンに由来し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む、化合物の薬学的に許容される塩;および、分子が塩基性官能性を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を指す。本明細書において使用されるように、プロドラッグという用語は、化合物のグリシンまたはアラニン置換基上のカルボキシレート基にインビボで変換され得る、かつまたはアミドN原子から分割され得る、かつまたはチエノ23cピリジンの4O原子もしくはチエノ32cピリジンの7O原子から分割され得る;かつまたは活性薬物、その薬学的に許容される塩、もしくはその生物学的活性代謝産物を提供するためにピリジル環のN原子から分割され得る化学基を含む式I、Ia、およびIbの化合物を指す。適した基は、当技術分野において周知であり、特に以下を含む:グリシンまたはアラニン置換基上のカルボン酸部分に対しての、例えば、アルキルアルコール、置換アルキルアルコール、ヒドロキシ置換アリールおよびヘテロアリールなどに由来するものを含むがそれらに限定されないエステルから選択されるプロドラッグ;特に式HNR20R21のアミンに由来するアミドであり、R20およびR21は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどである、アミド;ヒドロキシメチル、アルデヒド、およびその誘導体;ならびにピリジルN原子に対しての、例えば、NオキシドおよびNアルキル誘導体から選択されるプロドラッグ。本明細書において使用されるような賦形剤という用語は、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮封入補助剤、クリームもしくはローション、潤滑剤、非経口剤、甘味剤もしくは香味料、懸濁化ゲル化剤、または湿式造粒剤として使用される任意の物質を非限定的に含む、薬学的生成物またはその他の錠剤の生成において使用される不活性または不活性物質を意味する。結合剤は、例えば、カーボポール、ポビドン、キサンタンガムなどを含む;コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリンなどを含む;圧縮封入補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースdc、ハチミツdc、ラクトース無水物または一水和物;任意で、アスパルテーム、セルロース、または微結晶性セルロースとの組み合わせにおいて、デンプンdc、スクロースなどを含む;崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、グリコール酸デンプンナトリウムなどを含む;クリームおよびローションは、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどを含む;潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む;咀嚼錠に対する材料は、例えば、デキストロース、フルクトースdc、ラクトース一水和物、任意で、アスパルテームまたはセルロースとの組み合わせにおいてなどを含む;非経口剤は、例えば、マンニトール、ポビドンなどを含む;可塑剤は、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ポリ酢酸ビニルなどを含む;懸濁化ゲル化剤は、例えば、カラギーナン、グリコール酸デンプンナトリウム、キサンタンガムなどを含む;甘味剤は、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースdc、ソルビトール、スクロースdcなどを含む;ならびに湿式造粒剤は、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどを含む。上で定義されるすべての置換基において、それら自体に対してさらなる置換基で置換基を定義することによって達成されるポリマー例えば、それ自体が置換アリール基で置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリールなどは、本明細書における包含に対して意図されない。そのような場合、そのような置換基の最大数は、3である。つまり、上の定義の各々は、例えば、置換アリール基が、置換アリール置換アリールに限定されるという制限によって制約される。同様に、上の定義が、許容外の置換パターン例えば、エテニルまたはアセチレン不飽和に対して5個のフルオロ基またはヒドロキシル基αで置換されたメチルを含むようには意図されないことが理解される。そのような許容外の置換パターンは、当業者に周知である。4化合物調製本発明の化合物は、例えば以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用できる開始物質から調製され得る。典型的または好ましいプロセス条件例えば、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧などが与えられる場合、別途述べられない限り、その他のプロセス条件が使用されてもよいことが高く評価されると思われる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒とともに変化し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。付加的に、当業者にとって明白であると思われるように、従来的な保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために必要であり得る。様々な官能基に対する適した保護基ならびに特定の官能基を保護するまたは脱保護するための適した条件は、当技術分野において周知である。例えば、多くの保護基は、TWGreeneandGMWutsProtectingGroupsinOrganicSynthesis3rdEditionWileyNewYork、およびそこで引用される参照において記載される。さらに、本発明の化合物は、一つまたは複数のキラル中心を含み得る。従って、望ましい場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として、調製または単離され得る。すべてのそのような立体異性体および濃縮混合物は、別途指示されない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体または濃縮混合物は、例えば、当技術分野において周知の光学活性開始物質または立体選択的試薬を使用して、調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分解剤などを使用して分離され得る。以下の反応に対する開始物質は、概して公知の化合物である、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製され得る。例えば、開始物質の多くは、AldrichChemicalCo、Bachem、EmkaChemce、またはSigmaなどの商業的供給業者から利用できる。その他は、FieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesisVolumes115、RoddsChemistryofCarbonCompoundsVolumes15andSupplementals、OrganicReactionsVolumes140、MarchsAdvancedOrganicChemistry、およびLarocksComprehensiveOrganicTransformationsなどの標準的な参照テキストにおいて記載される手順またはその明らかな改変によって調製され得る。スキーム1は、本発明の中間体および化合物の調製に対する一般的な方法を図示する。これらの化合物は、当技術分野において公知のまたは市販されている開始物質から調製される。スキーム1において、市販されている3メチルチオフェン2カルボキシアルデヒドなどの式100の化合物は、従来的な方法を介してハロゲン化され、ハロゲンがR6またはR6およびR7位を占める式102の化合物を生成する。好ましいハロゲン化方法は、等量の臭素との臭素化であり、5ブロモ3メチルチオフェン2カルボキシアルデヒド、R6BrかつR7Hである式102の化合物を提供する。順に、式102の化合物のカルボキシアルデヒド置換基は、例えば、亜塩素酸ナトリウム、Jones試薬、または酸化銀での処置によって、従来的な条件下で酸化され、官能化3メチルチオフェン2カルボン酸、式104の化合物を提供する。あるいは、R6HかつR7Brである3メチル5ブロモチオフェン2カルボン酸またはR6HかつR7Hである3メチルチオフェン2カルボン酸などの、式104の化合物の市販されているバージョンが利用され得る。あるいは、公知の合成方法を使用してもよく、R6またはR7が、H、Br、Cl、I、NO2、F、アリール、および置換アリールであり得る型104の中間体が生成される。式106のジカルボン酸化合物の対応する3カルボン酸基への3メチル置換基のその後の酸化は、再度、例えば酸化剤としての過剰な過マンガン酸カリウムを使用する従来的な方法によって進行する。あるいは、式102の化合物は、例えば過剰な過マンガン酸カリウムでの処置によって、式106の化合物へ直接的に酸化され得る。式106の化合物のジカルボン酸基のエステル化は、従来的に進行し、式108の化合物の対応するジエステルを提供する。一つの態様において、エステル化は、メタノールが好ましい、メタノール、エタノール、もしくはブタノールなどのアルコールの添加が後に続く、塩化チオニルもしくは塩化オキサリルなどの活性化種での二酸diacidの処置によって、または例えば、過剰なアルコールの存在下における強酸での106の処置によって、遂行される。式108の化合物のモノ脱エステル化は、等量の水酸化ナトリウムを使用して進行し、チオフェン23ジカルボン酸2メチルエステルおよびチオフェン23ジカルボン酸3メチルエステル、式110および112の化合物の混合物を提供する。式110および112の化合物の遊離酸基は、従来的な方法を介してアミド化され、式114および116の化合物を提供する。nブタノールにおけるナトリウムnブトキシドが好ましい、ナトリウムアルコキシドなどの適した塩基の存在下における式114および116の化合物の環化は、官能化47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸アルキルエステルおよび官能化47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸アルキルエステル、式118および120の化合物を提供し、nブチルエステルが好ましい。式118および120の化合物のピリジニル基における窒素原子に対するヒドロキシル基αは、実質的には、対合ヒドロキシル基よりも反応性があり、従って、対合ヒドロキシル基に対する選択的区別を可能にする。区別は、過剰なPOCl3またはPOBr3などのオキシハロゲン化リンで式118および120の化合物を処置することによって達成することができ、ハロゲン化が引き起こされ、R5がハロゲンである式122および124の化合物が生成される。次いで、式H2NCR2R3COHまたはそのエステルの化合物を使用する従来的なアミド化条件が、エステルが使用される場合、脱エステル化の後に式126および128の化合物を提供する。スキーム2は、本発明の化合物を調製することにおいて有用な中間体を調製するための代替方法を図示する。具体的には、スキーム1におけるように調製された式106の化合物は、過剰な無水酢酸での処置によって、対応する無水物、式130の化合物に最初に変換される。無水物は、塩化チオニル、塩化ピバロイル、クロロギ酸誘導体、カルボジイミド、または塩化オキサリルなどのカルボン酸活性化種での処置が後に続く、グリシンエステルGlyOR、Rは、メチル、エチル、またはnブチルであり得るが、それらに限定されないとの反応によって、対応するN置換イミド、式132の化合物に変換される。次いで、官能化47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸アルキルエステルおよび官能化47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸アルキルエステル、式118および120の化合物の環拡大および生成は、nブタノールにおけるナトリウムnブトキシドが好ましい、アルコールにおけるナトリウムアルコキシドなどの適した塩基との反応を介して進行する。あるいは、スキーム3は、本発明に関連する化合物への中間体の調製に対する第二の一般的な経路を図示する。実例的な目的のみに対して、R6およびR7は、水素またはハロゲンであり得る。Rが、メチル、エチル、またはnブチルであり得るがそれらに限定されない、式134aおよび134bの化合物は、例えば、従来的な方法によってスキーム1において記載される、式104の化合物のエステル化によって、調製され得る。式134aおよび134bの化合物は、以下の従来的な方法によって、メチル位でハロゲン化され、式136aの3ブロモメチルチオフェン2カルボン酸エステルまたは式136bの2ブロモメチルチオフェン3カルボン酸エステルを生成する;例えば、適当な溶媒四塩化炭素、ベンゼン、またはジクロロメタンなどにおけるハロゲン源Nブロモスクシンイミドなどおよびラジカル開始剤過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどの添加、ならびに適当な長さの時間にわたって反応熱的またはUV開始させること、四塩化炭素におけるNブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルの熱反応が好ましい。この転換の代替方法は、上で図示されるようなハロゲンまたは置換スルホネートなどの適当な離脱基へのヒドロキシ基の変換が後に続く、ヒドロキシメチルへのメチル置換基の酸化を含み得るが、それに限定されない。式136aおよび136bの化合物は、適当な塩基の存在下におけるDMFにおける攪拌などの従来的な条件下で、適当なN保護グリシンエステルと反応し、それぞれ、式138aおよび138bの化合物を形成する。グリシン由来反応物質は、グリシン窒素上にtertブトキシカルボニル、トシル、ベンジル、または置換ベンジル基P;およびカルボキシレート上にメチル、エチル、またはnブチル基Rを有する化合物を含み得るが、それらに限定されない;Nグリシンエチルエステルが、好ましい反応物質である。式138aおよび138bの化合物は、中間体が精製することなく単離され得るまたは使用され得る一連の段階によって、それぞれ、式140aおよび140bの化合物に変換される。最初に、式138aおよび138bの化合物は、カリウムtertブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチウムビスアミドなどの適当な塩基で処置され、Dieckman縮合に作用する。次いで、結果として生じた化合物は、保護基Pの除去に対して適当な従来的な条件を使用して脱保護され、酸素含有雰囲気下での攪拌または臭素などの酸化剤での処置などの従来的な条件を使用して酸化され、式140aおよび140bの化合物を形成する。酸化および脱保護のプロセスは、酸化条件化で不安定である保護基の使用で、同時になされ得る。この転換の一つの好ましい方法は、炭酸カリウムをともなうDMFにおけるNグリシンエチルエステルと式136aまたは136bの化合物を攪拌して縮合に作用し、THFにおけるカリウムtertブトキシドで環化し、次いで、ジクロロメタンにおける塩化チオニルでの処置によって、N24ジメトキシベンジル基を酸化および開裂し、それぞれ、式140aまたは140bの化合物を提供することである。式140aおよび140bの化合物を、ピリジル環の窒素にハロゲンαを導入するために選択的にハロゲン化してもよく、それぞれ、R5がハロゲンである式122および124の化合物が生成される。ラジカル開始剤の存在下におけるNブロモスクシンイミドもしくはNクロロスクシンイミドでの処置、またはアセトニトリルにおけるNブロモスクシンイミドの求電子反応などの、ハロゲン化の従来的な方法を使用してもよく、適当な期間にわたって還流温度で四塩化炭素溶液におけるNブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル、および140aまたは140bを加熱することが好ましい。式140aおよび140bの化合物は、必要な場合に適当な脱エステル化が後に続く、式H2NCR2R3COHの化合物またはそのエステルを使用する従来的なアミド化条件によって、式126および128の化合物に変換されてもよい。以下のスキーム4~6において例示されるように、R5、R6、およびまたはR7位において例えば臭素などの一つまたは複数のハロゲンを含む中間体は、代わりの官能基へハロゲンを転換するための従来的な手段によって修飾され得る。例は、スキーム1~3において例示される進行の一般的経路に沿っていくつかのポイントで生じ得る、水素、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、またはアルキニル置換基への臭素の転換を含み得るが、それに限定されない。これらの転換は、Suzukiカップリング反応、Stilleカップリング反応、Heckカップリング、CastroStevensSonogashiraカップリング、遷移金属媒介カルボニル挿入、求核置換、水素化、金属交換、および求電子置換を含み得るが、それらに限定されない。中間体構造に組み入れられると、これらの新しい官能基は、一般的なスキーム上で示されない付加的な化学的転換を介してさらに化学的に修飾され得る。官能基適合性に依存して、代替置換基へのハロゲンの転換は、式102、104、106、108、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、134a、134b、138a、138b、140a、および140bの化合物であるがそれらに限定されない化合物上でもたらしてもよく、次いで、R5、R6、およびまたはR7位で新しい置換基を含む化合物を、上に示される一般的な合成スキームに従って、最終化合物へと作製してもよい。複数のハロゲンを有する化合物の逐次的な修飾は、スキーム6において例示されるように、不等価置換基を導入するために採用され得る。以下のスキーム4は、式Iの化合物の合成に対するいくつかの特定の変換経路、特に複数のハロゲンを含む中間体がどのように非ハロゲン化化合物に変換されるのかを図示する。上記のような従来的なアミド化が後に続く、パラジウム炭素触媒上での水素による全体的な脱ハロゲン化は、式144および146の化合物を提供する。上記のような従来的なアミド化が後に続く、パラジウム触媒カップリングは、ジメチル化合物148および150またはジフェニル化合物152および154などの複数のアルキルまたはアリール置換基を導入するために使用され得る。上記のような従来的なアミド化が後に続く、ピリジル基のR5ハロゲンの選択的脱ハロゲン化は、式156および158の化合物を提供する。スキーム5は、式Iの化合物の合成に対するいくつかの特定の変換経路、特にR5ハロゲンを含む中間体がどのように非ハロゲン化化合物に変換されるのかを図示する。R5が臭素などのハロゲンであり、かつR6およびR7が水素である、式122および124の化合物は、従来的な方法を使用して、非ハロゲン種へ容易に転換される。例えば、従来的なアミド化方法が後に続く、シアン化銅などの適当な求核種での処置は、化合物122および124を、それぞれ、化合物160および162に変換するために使用される。あるいは、PdまたはPd試薬などの適当な遷移金属触媒、および例えばオルガノスズ試薬またはオルガノボラン試薬などの適当なオルガノ金属種での処置は、R5位でのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール置換基の導入に対する従来的な方法を図示する。そのような生成物の例は、スキーム5において図示され、メチル、フェニル、置換フェニル、2フラニル、3フラニル、2チエニル、3チエニル、およびエチニル置換基が、化合物164、166、168、170、172、または174の範囲内で図示される。標準的な条件下でのアルキニル基の水素化により、対応するアルケニルまたはアルキル化合物が提供され得る。スキーム6は、式Iの化合物の合成に対する特定の変換経路の一つの例を図示し、ハロゲンを含む中間体が、R5、R6、およびまたはR7で不等価非ハロゲン置換基に変換される。モノハロゲン化を含むスキーム1~3に沿った中間体は、多くの従来的な方法によって、非ハロゲンに基づく中間体へ転換され得る。例えば、R64フェノキシフェニルかつR5メチルに対してスキーム6において図示されるように、式132の中間体は、Suzukiカップリングによって、R6アリールまたはアルキルである式132の中間体へ転換することができ、順に、スキーム1および2において見出された反応順序に従って、式122および124の中間体に変換することができる。次いで、型122および124の中間体は、例えばR5位にメチル基を導入するために、第二のSuzukiカップリングを受け得る。一般的な反応スキーム1~3に沿った二つの独立のハロゲン転換反応の導入は、式Iの例を可能にし、例えば、R6およびR5がハロゲンまたは水素に等しくなく、かつ不等価である。上の化合物のいずれか上のピリジル基の6ヒドロキシルの誘導体化後、3ヒドロキシル基の誘導体化が、従来的な方法を介して進行し得る。例えば、リチウムジイソプロピルアミドLDAなどの強い塩基との化合物122、124、126、または128の反応は、陰イオン性酸素置換基を提供する。この中間体は、典型的には、インサイチューで式RZピリジル基のRおよび3酸素は、式IのR1基を提供し、Zは、ハロゲン化物などの離脱基であるの化合物と反応し、エーテル結合を提供する。ピリジル基の6位におけるエーテル結合は、モノエーテル化6位におけるまたはジエーテル化3位および6位におけるを促進するために化学量論が制御されるという条件で、上の様式において進行し得る。あるいは、6ハロゲン化物のアミノ化は、アンモニア、一次アミンまたは二次アミンとの接触によって、従来的な条件下で進行する。さらに、対応するスルホキシドまたはスルホンへのチオフェン環における硫黄原子の酸化は、mクロロ過安息香酸などの適した酸化剤の適当な化学量論的量の使用を含む従来的な酸化手順を介して進行する。本発明の化合物に到達するためのその他の修飾は、当技術の技能の範囲内である。7発明の化合物の使用本発明の化合物は、HIFの安定性およびまたは活性を調節し、それによって、HIF調節性遺伝子発現を活性化するために使用され得る。化合物は、貧血、虚血、および低酸素状態を含むがそれらに限定されないHIFに関連する状態の進行または発症を処置する、前処置する、または遅延させるための方法において使用され得る。様々な態様において、化合物は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、腸梗塞、虚血発作、および腎臓虚血再かん流傷害などの、急性虚血をもたらす状態の直後に投与される。別の態様において、化合物は、例えば、心臓性肝硬変、黄班変性、肺塞栓症、急性呼吸不全、新生児呼吸窮迫症候群、および鬱血性心不全などの、慢性虚血の発生に関連する状態を有すると診断された患者に投与される。さらに別の態様において、化合物は、外傷または傷害の直後に投与される。その他の態様において、化合物は、例えば、高血圧症、糖尿病、閉塞性動脈疾患、慢性静脈不全、レイノー病、慢性皮膚潰瘍、肝硬変、鬱血性心不全、および全身性硬化症などの素因的状態に基づいて、被験体に投与され得る。さらにその他の態様において、化合物は、虚血または低酸素症に関連する組織損傷の発生を低下させるまたは予防するために被験体を前処置するために投与され得る。特定の態様において、本発明の化合物は、内因性エリスロポエチンEPOを増加させるために使用され得る。化合物は、例えば、貧血および神経学的障害に関連する状態を含む、EPO関連状態を予防する、前処置する、または処置するために投与され得る。貧血に関連する状態は、急性または慢性腎疾患、糖尿病、癌、潰瘍、例えばHIVなどのウィルス、細菌、または寄生生物による感染;炎症などの障害を含む。貧血状態は、例えば、放射線治療、化学療法、透析、および手術を含む、措置または処置に関連するものをさらに含み得る。貧血に関連する障害は、小球性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害において見出されるように、異常ヘモグロビンおよびまたは赤血球を付加的に含む。化合物は、例えば、アジドチミジンジドブジンもしくはその他の逆転写酵素阻害剤で処置されているHIV感染貧血患者、周期的なシスプラチン含有もしくは非シスプラチン含有化学療法薬を受けている貧血癌患者、または手術を受ける予定がある貧血もしくは非貧血患者などの、予防的にまたは同時に、特定の処置または措置を受けている被験体において、内因性EPOを増加させるために使用され得る。付加的に、化合物は、同種輸血に対する必要性を減らすために、または手術に先行して血液の貯蓄を促進するために、手術を受ける予定がある貧血または非貧血患者において、内因性EPOレベルを増加させるために使用され得る。8試験および投与a生物学的試験本発明の化合物の生物学的活性は、任意の従来的に公知の方法を使用して査定され得る。適したアッセイ方法は、当技術分野において周知である。以下のアッセイは、例としてのみ提示され、限定的であることを意図されない。本発明の化合物は、以下のアッセイの少なくとも一つにおいて活性がある。i細胞に基づくHIFα安定化アッセイ様々な組織に由来するヒト細胞を、35mm培養皿へ別個に播種し、例えば、DMEMダルベッコ変法イーグル培地、10FBSウシ胎児血清などの、標準的な培養培地において、37°C、20O2、5CO2で成長させる。細胞層がコンフルエントに達したら、培地を、OPTIMEM培地InvitrogenLifeTechnologiesCarlsbadCAで置換し、細胞層を、37°Cで20O2、5CO2でおよそ24時間インキュベートする。次いで、化合物または0013DMSOジメチルスルホキシドを、既存の培地に添加し、インキュベーションを一晩継続する。インキュベーションの後、培地を、除去し、遠心分離し、かつ分析のために保存する以下のVEGFおよびEPOアッセイを参照されたい。細胞を、冷リン酸緩衝生理食塩水PBSで2回洗浄し、次いで、氷上で15分間、1mlの10mMTrispH74、1mMEDTA、150mMNaCl、05IGEPALSigmaAldrichStLouisMO、およびプロテアーゼ阻害剤ミックスRocheMolecularBiochemicalsに溶解する。細胞溶解物を、4°Cで5分間3000×gで遠心分離し、細胞質画分上清を収集する。核ペレットを、再懸濁し、100μlの20mMHEPESpH72、400mMNaCl、1mMEDTA、1mMジチオスレイトール、およびプロテアーゼミックスRocheMolecularBiochemicalsに溶解し、4°Cで5分間13000×gで遠心分離し、核タンパク質画分上清を収集する。核画分は、製造業者の取扱説明書に従って、QUANTIKINE免疫アッセイRDSystemsIncMinneapolisMNを使用して、HIF1αに対して分析される。ii細胞に基づくVEGFおよびEPOELISAアッセイ上に記載されるように細胞培養から収集された調整済み培地は、製造業者の取扱説明書に従って、適当なQUANTIKINE免疫アッセイRDSystemsを使用して、血管内皮成長因子VEGFおよびまたはエリスロポエチンEPO発現に対して分析される。iiiHIFPHアッセイケトグルタル酸α114Cナトリウム塩、ケトグルタル酸114Cナトリウム塩、αケトグルタル酸ナトリウム塩、およびHPLC精製ペプチドは、それぞれ、例えば、PerkinElmerWellesleyMA、SigmaAldrich、およびSynPepCorpDublinCAなどの、市販源から得ることができる。アッセイにおける使用に対するペプチドは、上に記載されるような、または参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005118836号において開示されるような、HIFαのフラグメントであり得る。例えばHIFPH2EGLN1などのHIFPFは、例えば昆虫Hi5細胞において発現されてもよく、例えばSPイオン交換クロマトグラフィーカラムを介して、部分的に精製され得る。酵素活性は、KivirikkoおよびMyllyla1982MethodsEnzymol82245304によって記載されるアッセイを使用して14CO2を捕獲することによって決定される。アッセイ反応は、50μMペプチド基質および様々な濃度の本発明の化合物をともなうまたはともなわない、50mMHEPESpH74、100μMαケトグルタル酸ナトリウム塩、030μCimlケトグルタル酸α114Cナトリウム塩、40μMFeSO4、1mMアスコルベート、15418単位mlカタラーゼを含む。反応は、HIFPH酵素の添加によって開始される。ペプチド依存性ターンオーバー率は、基質ペプチドの存在下におけるターンオーバー率からペプチドの非存在下におけるターンオーバー率を減算することによって計算される。阻害率およびIC50は、与えられた阻害剤濃度におけるペプチド依存性ターンオーバー率を使用して計算される。各々の阻害剤に対するIC50値の計算は、GraFitソフトウェアErithacusSoftwareLtdSurreyUKを使用して実施される。9薬学的製剤および投与経路本発明の組成物は、当技術分野において周知であるように、直接的に、または適した担体もしくは賦形剤とともに薬学的組成物において送達され得る。処置の本方法は、例えば、慢性腎不全、糖尿病、癌、AIDS、放射線治療、化学療法、腎臓透析、または手術により、貧血を有するまたはリスクがある被験体への本発明の化合物の有効量の投与を含み得る。好ましい態様において、被験体は、哺乳動物の被験体であり、最も好ましい態様において、被験体は、ヒト被験体である。そのような薬剤の有効量は、最も効果的でかつ都合の良い投与経路および最も適当な製剤と同様に、日常的な実験によって容易に決定され得る。様々な製剤および薬物送達系は、当技術分野において利用できる。例えば、GennaroARedRemingtonsPharmaceuticalSciences前記、を参照されたい。適した投与経路は、例えば、経口、直腸、局所、鼻腔、肺、眼、腸、および非経口投与を含み得る。非経口投与に対する一次経路は、静脈内、筋内、および皮下投与を含む。投与の二次経路は、腹腔内、動脈内、関節内、心臓内、嚢内、皮内、病巣内、眼内、胸膜内、髄腔内、子宮内、および心室内投与を含む。薬物の物理的、化学的、および生物学的特性に沿って処置される適応症により、使用される製剤の型および投与経路、ならびに局部または全身送達が好ましいかどうかが決められる。本発明の化合物の薬学的剤形は、即時放出、制御放出、持続放出、または標的薬物送達系において提供され得る。一般的に使用される剤形は、例えば、溶液および懸濁液、マイクロ乳液、軟膏、ゲルおよびパッチ、リポソーム、錠剤、糖衣錠、軟または硬殻カプセル、坐剤、腔坐剤、インプラント、非晶質または結晶粉末、エアロゾル、ならびに凍結乾燥製剤を含む。使用される投与経路に依存して、例えば、注射器および針、吸入器、ポンプ、注入ペン、塗布器、または特別なフラスコなどの特別なデバイスが、薬物の適用または投与に対して必要とされ得る。薬学的剤形は、しばしば、薬物、賦形剤、および容器密閉系から成る。不活性成分とも呼ばれる一つまたは複数の賦形剤が、薬物の製造、安定性、投与、および安全性を改善または促進するために、本発明の化合物に添加されてもよく、望ましい薬物放出プロファイルを達成するための手段を提供し得る。それ故に、薬物に添加される賦形剤の型は、例えば、薬物の物理的および化学的特性、投与経路、ならびに製造手順などの、様々な因子に依存し得る。薬学的に許容される賦形剤は、当技術分野において利用でき、様々な薬局方において列挙されているものを含む。例えば、USPharmacopeiaJapanesePharmacopoeiaEuropeanPharmacopeiaおよびBritishPharmacopeiatheUSFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearchpublications例えば、InactiveIngredientGuideAshandAshEdsHandbookofPharmaceuticalAdditivesSynapseInformationResourcesIncEndicottNYなどを参照されたい。本発明の化合物の薬学的剤形は、例えば、従来的な混合、篩、溶解、融解、造粒、糖衣錠作製、錠剤化、懸濁化、押出加工、噴霧乾燥、粉末化、乳化、ナノマイクロ封入、閉じ込め、または凍結乾燥プロセスなどの、当技術分野において周知の方法のいずれかによって製造され得る。上で留意されるように、本発明の組成物は、薬学的使用に対する調製物への活性分子の加工を促進する一つまたは複数の生理学的に許容される不活性成分を含み得る。適切な製剤は、所望の投与経路に依存する。例えば、静脈内注入に対して、組成物は、必要であれば、例えば、製剤pHの調整のためにリン酸塩、ヒスチジン、またはクエン酸塩を含む生理学的に適合性のある緩衝液、および例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張化剤を使用して、水溶液において製剤化され得る。経粘膜または鼻腔投与に対して、おそらく浸透促進剤を含む、半固体、液体製剤、またはパッチが好ましい場合がある。そのような浸透剤は、概して、当技術分野において公知である。経口投与に対して、化合物は、液体または固体剤形において、および即時または制御持続放出製剤として、製剤化され得る。被験体による経口摂取に対する適した剤形は、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬および軟殻カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、および乳液を含む。化合物は、例えば、カカオ脂またはその他のグリセリドなどの従来的な坐剤基剤を含む、坐剤または滞留浣腸などの直腸組成物において製剤化されてもよい。固体経口剤形は、充填剤、崩壊剤、結合剤乾燥および湿潤、溶解遅延剤、潤滑剤、流動促進剤、抗接着剤、陽イオン交換樹脂、湿潤剤、抗酸化物質、保存剤、着色剤、および香料添加剤を含み得る賦形剤を使用して、得ることができる。これらの賦形剤は、合成または天然源のものであり得る。そのような賦形剤の例は、セルロース誘導体、クエン酸、リン酸二カルシウム、ゼラチン、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウムナトリウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリケート、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、ステアリン酸またはその塩、糖すなわち、デキストロース、スクロース、ラクトースなど、タルク、トラガカント粘液mucilage、植物油水素化、およびワックスを含む。エタノールおよび水は、造粒補助剤としての役目を果たし得る。特定の例において、例えば味マスキングtastemaskingフィルム、胃酸耐性フィルム、または放出遅延フィルムでの錠剤のコーティングが望ましい。染料、糖、および有機溶媒または水との組み合わせにおいて、天然および合成ポリマーが、錠剤をコーティングするためにしばしば使用され、糖衣錠を生じる。カプセルが錠剤よりも好ましい場合、薬物粉末、懸濁液、またはその溶液は、適合性のある硬または軟殻カプセルにおいて送達され得る。一つの態様において、本発明の化合物は、皮膚パッチ、半固体、または例えばゲル、マイクロ乳液、軟膏、溶液、ナノマイクロ懸濁液、もしくは泡状物質などの液体製剤などを介して、局所的に投与され得る。皮膚および下層組織への薬物の浸透は、例えば、浸透促進剤を使用して;水、有機溶媒、ワックス、油、合成および天然ポリマー、界面活性剤、乳化剤を含む、親油性、親水性、および両親媒性賦形剤の適当な選択および組み合わせを使用して;pH調整によって;ならびに錯化剤の使用によって、調節され得る。イオン導入などのその他の技術が、本発明の化合物の皮膚浸透を調節するために使用され得る。経皮または局所投与は、例えば、最小の全身曝露による局部送達が望ましい状況において、好ましいと考えられる。吸入による投与または鼻への投与に対して、本発明に従う使用に対する化合物は、通常、例えばメタンおよびエタンに由来するハロゲン化炭素、二酸化炭素、または任意のその他の適した気体などの噴射器の使用により、加圧パックまたはネブライザーから溶液、懸濁液、乳液、または半固体エアロゾルの形態で都合良く送達される。局所エアロゾルに対して、ブタン、イソブテン、およびペンタンなどの炭化水素が有用である。加圧エアロゾルの場合、適当な投薬量単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器における使用に対して、例えばゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。これらは、典型的には、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適した粉末基剤の粉末混合物を含む。注入による非経口投与に対して製剤化される組成物は、通常、無菌であり、例えば、アンプル、注射器、注入ペンにおいて、または多用量容器において、単位剤形において提供されてもよく、後者は、通常、保存剤を含む。組成物は、油性または水性媒体における懸濁液、溶液、または乳液などの形態を取っていてもよく、緩衝液、等張化剤、粘度促進剤、界面活性剤、懸濁化および分散剤、抗酸化物質、生体適合性ポリマー、キレート剤、ならびに保存剤などの製剤薬剤を含んでいてもよい。注入部位に依存して、媒体は、水、合成もしくは植物油、およびまたは有機共溶媒を含み得る。凍結乾燥生成物または濃縮物などをともなう特定の例において、非経口製剤は、投与に先行して再構成または希釈されると考えられる。本発明の化合物の制御または持続放出を提供するデポー製剤は、ナノマイクロ粒子またはナノマイクロもしくは非マイクロ化結晶の注入可能な懸濁液を含み得る。ポリ、ポリなどのポリマー、またはそのコポリマーは、当技術分野において周知のその他に加えて、制御持続放出マトリクスとしての役目を果たし得る。その他のデポー送達系は、切開を必要とするインプラントおよびポンプの形態で提供され得る。本発明の分子に対する静脈内注入に適した担体は、当技術分野において周知であり、例えばイオン化化合物を形成するための水酸化ナトリウムなどの塩基、等張化剤としてのスクロースまたは塩化ナトリウムを含む水ベースの溶液を含み、例えば、緩衝液は、リン酸塩またはヒスチジンを含む。例えば、ポリエチレングリコールなどの共溶媒が添加され得る。これらの水ベースの系は、本発明の化合物を溶解することにおいて効果的であり、全身投与に対して低毒性をもたらす。溶液系の構成要素の比率は、可溶性および毒性特徴を壊すことなく、かなり変化し得る。さらに、構成要素の独自性identityが変化し得る。例えば、ポリエチレングリコールまたはその他の共溶媒と同様に、ポリソルベートまたはポロキサマーなどの低毒性界面活性剤を使用してもよく、ポリビニルピロリドンなどの生体適合性ポリマーを添加してもよく、その他の糖およびポリオールを、デキストロースの代わりにしてもよい。治療的有効用量は、当技術分野において周知の様々な技術を使用して、初めに推定され得る。動物研究において使用される初めの用量は、細胞培養アッセイにおいて確立された有効濃度に基づいていてもよい。ヒト被験体に対して適当な投薬量範囲は、例えば、動物研究および細胞培養アッセイから得られたデータを使用して、決定され得る。例えば本発明の化合物などの薬剤の有効量または治療的有効量もしくは用量は、被験体における症状の改良または生存の延長を引き起こす薬剤または化合物の量を指す。そのような分子の毒性および治療的効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、LD50集団の50に対して致死的な用量およびED50集団の50において治療的に有効な用量を決定することによって、決定され得る。治療的効果に対する毒性の用量比は、治療指数であり、LD50ED50比として表現され得る。高い治療指数を示す薬剤が好ましい。有効量または治療的有効量は、研究者、獣医師、医者、またはその他の臨床医によって追求されている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すと思われる化合物または薬学的組成物の量である。投薬量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性をともなわないED50を含む循環濃度の範囲内に収まる。投薬量は、採用される剤形およびまたは利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化し得る。正確な製剤、投与経路、投薬量、および投薬間隔は、被験体の状態の細目を考慮して、当技術分野において公知の方法に従って選ばれるべきである。投薬量および間隔は、望ましい効果を達成するために十分である活性部分の血漿レベル;すなわち、最小有効濃度MECを提供するために、個々に調整され得る。MECは、各々の化合物に対して変化すると思われるが、例えばインビトロデータおよび動物実験から推定され得る。MECを達成するために必要な投薬量は、個々の特徴および投与経路に依存すると思われる。局部投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局部濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。投与される薬剤または組成物の量は、処置される被験体の性別、年齢、および体重、苦痛の重症度、投与の様式、ならびに処方する医師の判断を含む、様々な因子に依存し得る。本組成物は、望ましい場合、活性成分を含む一つまたは複数の単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイスにおいて提供され得る。そのようなパックまたはデバイスは、例えば、金属もしくはプラスチックのホイル、例えば、ブリスターパック、またはガラス、およびバイアルなどにおけるゴムストッパーを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与に対する取扱説明書が付随していてもよい。適合性のある薬学的担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物は、調製され、適当な容器に置かれ、かつ適応とされる状態の処置に対してラベル付けされてもよい。本発明のこれらの態様およびその他の態様は、本明細書における開示を考慮すれば当業者は容易に思いつくと考えられ、特に企図される。本発明は、本発明の純粋に例示であることを意図される以下の実施例への参照によってさらに理解される。本発明は、本発明の単一の局面の実例としてのみ意図される例示される態様によって範囲が限定されない。機能的に等価である任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書において記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、前述の説明および付随する図から当業者にとって明白になると思われる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まる。別途述べられない限り、すべての温度は、摂氏温度である。また、これらの実施例およびその他において、略語は、以下の意味を有する。μl=マイクロリットル1BuOH=1ブタノールaq=水溶液Atm=雰囲気Brs=広幅一重項Ca=約Conc=濃縮d=二重項DIEA=ジイソプロピルエチルアミンDMF=ジメチルホルムアミドDMF=ジメチルフランDMSO=ジメチルスルホキシドEtOAc=酢酸エチルg=グラムGly=グリシンGlyOEt=グリシンエチルエステルh=時間Hz=ヘルツL=リットルM=モル濃度m=多重項mz=質量対電荷比MeOH=メタノールmg=ミリグラムMHz=メガヘルツmin=分mL=ミリリットルmmol=ミリモルのmol=モルN=規定NaOBu=ナトリウムブトキシドNaOMe=ナトリウムメトキシドNMR=核磁気共鳴PSI=平方インチあたりのポンドq=四重項Rf=保持因子retentionfactors=一重項t=三重項TEA=トリエチルアミンTHF=テトラヒドロフラン実施例1アミノ酢酸a5ブロモ3メチルチオフェン2カルボアルデヒド臭素104mL、202molを、外部氷浴で冷却された17Lのクロロホルムにおける255gの3メチルチオフェン2カルボキシアルデヒド202molの0°C溶液に滴下形式で添加した。添加が完了した後、混合物を、ゆっくりと室温に加温し、次いで、2時間還流温度で加熱した。赤色混合物を、1L塩化メチレンで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、赤色油へと濃縮した。次いで、粗油を、約2トールで101~106°Cで溶出した画分を単離するために真空希釈し、301gの淡黄緑色固体を生成した。b5ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸131mLの35過酸化水素溶液が後に続く、600mLの水における504gのリン酸一ナトリウム15molの溶液を、15Lのアセトニトリルにおける5ブロモ3メチルチオフェン2カルボアルデヒド300g、146mol、実施例1a、の溶液に添加した。結果として生じた溶液を、外部氷浴で0°Cに冷却し、2Lの水における170gの過塩素酸ナトリウムの溶液を、2時間の期間にわたって滴下形式で添加した。反応混合物を、室温に加温し、15時間攪拌した。反応を、10gの亜硫酸ナトリウムの添加でクエンチし、15分間攪拌した。混合物を、1NHCl溶液で約pH3に酸性化し、0°Cに冷却した。オフホワイト沈殿物を、中型ガラスフィルター漏斗上で収集した。沈殿物を、水で2回洗浄し、次いで、酢酸エチルに溶解した。アセトニトリル水溶液を、酢酸エチルで1回抽出し、有機画分を、以前の酢酸エチル溶液と組み合わた。組み合わせた有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、305gの黄褐色固体を生成した。MSmz2189222094。c5ブロモチオフェン23ジカルボン酸3Lの水における5ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸177g、080mol、実施例1b、および水酸化ナトリウム720g、18molの懸濁液を、80°Cに加熱した。過マンガン酸カリウム513g、325molを、25g部分に添加し、2~3時間にわたって溶液を加温した。結果として生じた懸濁液を、2時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を、濾過し、1NNaOHで2回、水で2回洗浄した。水溶液を、濃硫酸でpH3に酸性化した。結果として生じた白色沈殿物を、中型フリットガラスフィルター上で収集し、冷水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、112gの白色固体を生成した。MSmz2489125098。d酢酸エチルエステル5ブロモチオフェン23ジカルボン酸31g、実施例1c、を、13mLの無水酢酸に懸濁し、15時間還流まで加熱し、その間に、固体を完全に溶解した。反応混合物を、高真空下で濃縮し、固体残留物へと乾燥した。固体を、30mLの無水ジクロロメタンに懸濁し、外部氷浴で0°Cに冷却した。トリエチルアミン52mLおよびグリシンエチルエステル塩酸塩26gを、冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に加温し、16時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、1NHClおよびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で37gの淡黄色固体へと濃縮した。粗固体を、90mLの無水14ジオキサンに懸濁した。塩化チオニル8mLを添加し、懸濁液を、125時間還流まで加熱した。溶液を冷却し、粗固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、37酢酸エチルヘキサンでシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、23gの白色固体を生成した。e2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル酢酸エチルエステル250mg、0786mmol、実施例1d、を、nブタノール中の05Nナトリウムnブトキシド3mLに添加した。反応混合物を、125時間還流温度で加熱し、冷却し、8mLの05NHClを、望ましい生成物を沈殿させるために添加した。沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回洗浄した。粗生成物を乾燥し、ジクロロメタンにおける3~30酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの生成物の混合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した:136mgの表題の生成物の混合物を得た。f2ブロモ7クロロ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび2ブロモ4クロロ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物100mg、0289mmol、実施例1e、を、2mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ塩化リン43μL、0462mmolを添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器CEMMatthewsNorthCarolinaを使用して、10分間125°Cに加熱した。反応混合物を、10mL酢酸エチルで希釈し、10mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を、15分間攪拌し、不溶性物質を除去するために濾過し、有機画分を単離するために分離した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、74mgの表題の化合物の混合物を得た。g2ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルB1mLの氷冷酢酸における2ブロモ7クロロ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび2ブロモ4クロロ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物約1:170mg、0192mmol、実施例1f、赤リン12mg、0384mmol、ならびに57HI溶液43μL、0576mmolを、30分間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、セライトパッドを介して濾過し、次いで、ジクロロメタンで2回洗浄し、組み合わせた有機画分を、高真空下で残留物へと濃縮した。残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける10~40酢酸エチルの勾配で2つの望ましい生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物A、第一画分、7mg;MSmz3299133190;生成物B、第二画分、8mg、MSmz3299233191。hアミノ酢酸2ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル7mg、0020mmol、実施例1gおよびグリシン38mg、05mmolを、メタノール中の05Nナトリウムメトキシド1mLに懸濁した。結果として生じた混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120°Cに加熱した。反応混合物を冷却し、高真空下で約02mLに濃縮し、1mLの10NHClで希釈した。結果として生じた沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、7mgの表題の化合物を得た。MSmz3289833103。実施例2アミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同じように、2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例1gBから調製した。MSmz3289533097。実施例34ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸a246ジオキソ3a466aテトラヒドロチエノ23cピロール5イル酢酸エチルエステル窒素雰囲気下で、酢酸エチルエステル、実施例1d431mg、135mmol、4メトキシフェニルボロン酸309mg、20mmol、炭酸セシウム110g、34mmol、およびテトラキスパラジウム157mg、014mmolを、8mLのエチレングリコールジメチルエーテルに懸濁した。反応混合物を、5時間還流温度で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける5~30酢酸エチルの勾配でシリカゲルから表題の化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、197mgの白色固体を得た。MSmz34805。b47ジヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび47ジヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例1eと同様の条件下で、246ジオキソ3a466aテトラヒドロチエノ23cピロール5イル酢酸エチルエステル、実施例3aから調製した。MSmz37400。c7クロロ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび4クロロ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例1fと同様の条件下で、47ジヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび47ジヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3bから調製した。MSmz3902439219。d4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例1gに対する実験的な条件と同じように、7クロロ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび4クロロ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3cから調製した。低Rf異性体の単離をともなう。MSmz35805。e4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例3d、23mg、0064mmolおよびグリシン63mg、064mmolを、メタノール中の05NNaOMe13mLに懸濁した。反応混合物を、16時間還流温度で加熱し、冷却し、白色固体を沈殿させるために1NHClで希釈した。沈殿物を、微細ガラスフリットフィルター上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、20mgの表題の化合物を単離した。MSmz35904。実施例47ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例1gに対する実験的な条件と同じように、7クロロ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび4クロロ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例3cから調製した。高Rf異性体の単離をともなう。MSmz35805。b7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例3eと同様の条件下で、7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例4aから調製した。MSmz35903。実施例5アミノ酢酸a24ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび27ジブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物15g、43mmol、実施例1e、を、20mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ臭化リン185g、645mmolを添加し、反応混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、25分間100°Cで加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を15分間攪拌し、有機画分を単離するために分離した。有機画分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、148gの表題の化合物の混合物を得た。b4ヒドロキシ27ジメチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび7ヒドロキシ24ジメチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルB窒素雰囲気下で、24ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび27ジブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルの混合物250mg、061mmol、実施例5a、トリメチルボロキサン230mg、183mmol、炭酸カリウム422mg、305mmol、ならびにテトラキスパラジウム282mg、024mmolを、3mLの無水14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、16時間100°Cで加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける15~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A高Rf生成物、35mgの白色固体;MSmz27823;B低Rf生成物、38mgの淡黄色固体。cアミノ酢酸4ヒドロキシ27ジメチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル30mg、011mmol、実施例5bAおよびグリシン75mg、10mmolを、メタノール中の05NNaOMe20mLに懸濁した。結果として生じた混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120°Cに加熱した。反応混合物を冷却し、pH3まで025NHClで希釈した。混合物を、酢酸エチルで2回抽出し、有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、27mgの淡黄色固体へと濃縮した。MSmz27901。実施例6アミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例5cと同様の条件下で、7ヒドロキシ24ジメチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例5bBから調製した。最終生成物を、メタノールでの研和によってさらに精製し、純粋な表題の化合物を提供した。MSmz27906。実施例77ヒドロキシ4メチル2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a246ジオキソ3a466aテトラヒドロチエノ23cピロール5イル酢酸エチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例3aと同様の条件下で、酢酸エチルエステル、実施例1d、および4フェノキシフェニルボロン酸から調製した。b47ジヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび47ジヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例1eと同様の条件下で、246ジオキソ3a466aテトラヒドロチエノ23cピロール5イル酢酸エチルエステル、実施例7aから調製した。この反応混合物からの粗沈殿物は、さらなる精製を必要としなかった。MSmz34603。c4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例5aと同様の条件下で、47ジヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび47ジヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7bから調製した。表題の化合物を、ヘキサンにおける10~30酢酸エチルの勾配でシリカゲルから混合物として溶出するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。d4ヒドロキシ27メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび7ヒドロキシ24メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルB窒素雰囲気下で、4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルの混合物108mg、0217mmol、実施例7c、トリメチルボロキサン41mg、033mmol、炭酸カリウム105mg、076mmol、ならびにテトラキスパラジウム52mg、0045mmolを、11mLの無水14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、40時間70°Cで加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗油性残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける10~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A高Rf生成物、7mgMSmz43230;B低Rf生成物、11mgMSmz43235。e7ヒドロキシ4メチル2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実施例5cと同様の条件下で、7ヒドロキシ24メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例7dBから調製した。MSmz43311。実施例84ヒドロキシ27メチルチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実施例5cと同様の条件下で、4ヒドロキシ27メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例7dAから調製した。MSmz43311。実施例94ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸a4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、低Rf異性体の単離をともなう実験的な実施例13aと同様の条件下で、4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7cから調製した。MSmz42006。b4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例5cと同様の条件下で、4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例9aから調製した。MSmz42101。実施例107ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、高Rf異性体の単離をともなう実験的な実施例13aと同様の条件下で、4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ4ヒドロキシ2チエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルの混合物、実施例7cから調製した。MSmz42003。b7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例5cと同様の条件下で、7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例10aから調製した。MSmz42100。実施例11アミノ酢酸a5ブロモチオフェン23ジカルボン酸ジメチルエステル5ブロモチオフェン23ジカルボン酸124g、049mol、実施例1c、を、750mLの塩化チオニルに懸濁し、1時間還流温度に加熱した。溶液を冷却し、高真空下で固体残留物へと濃縮した。粗固体を、25Lの冷メタノールに懸濁し、4時間還流温度に加熱した。結果として生じた混合物を、微量固体を除去するために濾過し、減圧下で約500mLに濃縮した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、101gの黄褐色液体へと濃縮した。MS2787728080。b5ブロモチオフェン23ジカルボン酸3メチルエステルおよび5ブロモチオフェン23ジカルボン酸2メチルエステル5ブロモチオフェン23ジカルボン酸ジメチルエステル124g、444mmolを、888mLのメタノールに溶解し、外部氷浴で0°Cに冷却した。222mLの2NNaOHの溶液を、冷溶液に滴下形式で添加し、2時間0°Cで攪拌した。反応混合物を、約300mLに濃縮し、05NHClと酢酸エチルとの間で分配し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、酸性ブライン溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、固体残留物へと濃縮した。粗残留物を、200mLのヘキサンで研和し、112gの黄褐色固体へと高真空下で乾燥した。MS2648426686。c2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルB5ブロモチオフェン23ジカルボン酸3メチルエステルおよび5ブロモチオフェン23ジカルボン酸2メチルエステルの混合物110g、415mmolを、500mLTHFに溶解し、0°Cに冷却した。塩化オキサリル542mL、0622molおよびDMF1mLを添加し、反応混合物を、15分間0°Cで攪拌し、次いで、室温に加温し、1時間攪拌した。溶液を、高真空下で残留物へと濃縮し、200mLの14ジオキサンに再溶解した。溶液を、外部氷浴で0°Cに冷却し、300mLの11DMF14ジオキサンにおけるグリシンエチルエステル塩酸塩865g、622mmolおよびトリエチルアミン173mL、124molの懸濁液を添加した。氷浴を除去し、300mLの14ジオキサンを添加した。反応混合物を、25時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、2つの部分の05NHCl、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、100gの粗固体へと濃縮した。粗固体を、ヘキサンにおける30酢酸エチルでシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製し、80gの黄褐色固体を得た。粗中間体10g、286mmolの一部分を、nブタノール中の05Nナトリウムnブトキシド120mLに添加した。反応混合物を、45分間還流温度で加熱し、冷却し、望ましい生成物を沈殿させるために70mLの1NHCl、50ml水、および20mL酢酸エチルを添加した。沈殿物を、微細ガラスフィルター漏斗上で収集し、水で2回、酢酸エチルで2回洗浄し、60gの2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよび2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルの混合物を得た。MS3459534794。生成物混合物の一部分を、カラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタンにおける0~20酢酸エチルの勾配でのシリカゲルからの2つの異性体の慎重な溶出により、純粋な生成物を提供した。A2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、高Rf異性体;1HNMRδ11121028774433427178164150132096088;B2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、低Rf異性体;d27ジブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例5aと同様の条件下で、2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例11cAから調製した。eアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同様の条件下で、27ジブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例11dから調製した。MS406944089641096。実施例12アミノ酢酸a2ブロモ7クロロ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例1fと同様の条件下で、2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例11cAから調製した。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同様の条件下で、2ブロモ7クロロ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例12aから調製した。MS363003650036698。実施例13アミノ酢酸a4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルB24ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび27ジブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルの混合物165mg、040mmol、実施例5a、を、7mLの11メタノール酢酸エチルに溶解した。酢酸ナトリウム100mg、12mmolおよび10パラジウム炭素115mgを添加し、混合物を、5時間20PSIでH2雰囲気下で振盪した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、粗残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける10~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから2つの生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。A、高Rf異性体:29mgMS25200;B、低Rf異性体:31mgMS25201。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同様の条件下で、7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例13aBから調製した。MS25305。実施例14アミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同様の条件下で、4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例13aAから調製した。MS25109。実施例15アミノ酢酸a2ブロモ4クロロ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例1fと同様の条件下で、2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例11cBから調製した。MS362063642036626。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同様の条件下で、2ブロモ4クロロ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例15aから調製した。MS362963649336699。実施例16アミノ酢酸a24ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例5aと同様の条件下で、2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例11eBから調製した。MS406184081541020。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例1hと同様の条件下で、24ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例16aから調製した。MS406954089741097。実施例17アミノ酢酸a47ジヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステルおよび47ジヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステル15mLのベンゼンチオールに懸濁された2ブロモ47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステルおよび2ブロモ47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステルの混合物、実施例1e、750mg、216mmolを、CEMマイクロ波反応器を使用して、45分間145°Cに加熱した。混合物を、高真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンにおける0~20酢酸エチルの勾配で望ましい生成物を含む混合物および開始物質の画分を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。336mgの黄褐色油;MSmz37598。b4ブロモ7ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステルおよび7ブロモ4ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステル表題の化合物を、実験的な条件5aと同様の条件下で、47ジヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステルおよび47ジヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステルの混合物、実施例17aから調製した。生成物を、2つの異性体の混合物として得た。MSmz4379143991。c7ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステルAおよび4ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステルB表題の化合物を、実験的な実施例1gと同様の条件下で、4ブロモ7ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステルおよび7ブロモ4ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステルの混合物、実施例17bから調製した。生成物を、ヘキサンにおける20~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物A、低Rf生成物;MSmz36001;生成物B、高Rf生成物;MSmz36002。dアミノ酢酸7ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ32cピリジン6カルボン酸nブチルエステル、実施例17cA、25mg、007mmolおよびグリシン52mg、07mmolを、メタノール中の05NNaOMe14mLに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器を使用して、10分間120°Cで加熱し、冷却し、白色固体を沈殿させるために025NHClで希釈した。沈殿物を、微細ガラスフリットフィルター上で収集し、水で2回洗浄し、高真空下で乾燥し、23mgの表題の化合物を単離した。MSmz3614。実施例18アミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、4ヒドロキシ2フェニルスルファニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステル、実施例17cBから調製した。MSmz3613。実施例19アミノ酢酸a4ヒドロキシ27ジフェニルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび7ヒドロキシ24ジフェニルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルB窒素雰囲気下で、24ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび27ジブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルの混合物150mg、0366mmol、実施例5a、フェニルボロン酸133mg、109mmol、炭酸セシウム475mg、146mmol、ならびにテトラキスパラジウム58mg、005mmolを、18mLの無水14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器において20分間120°Cで加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、トルエンにおける0~20エチルエーテルの勾配でシリカゲルから2つの主要な生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましい生成物を単離した。A高Rf生成物MSmz40460;B低Rf生成物MSmz40453。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、4ヒドロキシ27ジフェニルチエノ23cピリジン5カルボン酸nブチルエステル、実施例19aAから調製した。MSmz40538。実施例20アミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ24ジフェニルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例19aBから調製した。MSmz40520。実施例21アミノ酢酸a5ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸エチルエステル5ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸実施例1b、100g、452mmolを、40mLの塩化チオニルに懸濁した。混合物を、1時間還流温度で加熱し、次いで、外部氷浴で0°Cに冷却した。冷エチルアルコール150mLを、慎重に添加し、溶液を、16時間還流温度で加熱した。減圧下で、溶液を、元の容量の約3分の1に濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、79gの黄色油へと濃縮した。b5ブロモ3エトキシカルボニルメチルアミノメチルチオフェン2カルボン酸エチルエステル5ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸エチルエステル実施例21a、50g、200mmol、Nブロモスクシンイミド365g、205mmol、および過酸化ベンゾイル484mg、200mmolを、50mLのベンゼンに懸濁し、16時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンにおける0~20酢酸エチルの勾配でシリカゲルから、二臭素化生成物を含む634gの粗混合物を溶出した。610gの粗混合物約141mmolのジブロモ中間体を、35mLの乾燥ベンゼンに溶解した。Nグリシンエチルエステル40g、142mmolおよび炭酸カリウム214g、155mmolを添加し、反応混合物を、18時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、200mLの21エチルエーテルヘキサンに溶解した。およそジオキサン中の4NHCl36mLを、白色固体ゴムを沈殿させるために添加した。溶液をデカントし、固体を冷エーテルで3回洗浄した。これらの組み合わせた洗浄をやめ、次いで、1NHClで逆抽出した。水溶液を、固体重炭酸ナトリウムで塩基性化し、エーテルで抽出した。次いで、エーテル溶液を、ブラインで洗浄し、以下のエーテル溶液と組み合わせた。固体、粗HCl塩を、エチルエーテルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、ブラインで洗浄した。組み合わせた有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、726gの黄褐色油へと濃縮した。MSmz50025022。c2ブロモ57オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル5ブロモ3エトキシカルボニルメチルアミノメチルチオフェン2カルボン酸エチルエステル実施例21b、70g、141mmolを、140mLの無水THFに溶解し、ブライン乾燥氷浴において15°Cに冷却した。THF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液30mLを、冷溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を、30分間15°Cで、次いで、2時間室温で攪拌した。反応を、29mLの1NHClおよび400mL塩化アンモニウムでクエンチし、300mL酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、567gの黄褐色粘性油へと濃縮した。MSmz45364555。d2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル2ブロモ57オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル実施例21c、566g、125mmolを、85mLの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液に、137mLの塩化チオニルを添加し、反応混合物を、5時間攪拌した。溶液を、白色固体沈殿物を収集するために、微細ガラスフリットフィルター上で濾過した。固体を、冷ジクロロメタンで2回洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、31gのオフホワイト固体へと濃縮した。MSmz30003019。e7ヒドロキシ2スチリルチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル窒素雰囲気下で、エステル2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル250mg、083mmol、実施例21d、スチレンボロン酸185mg、125mmol、炭酸セシウム675mg、208mmol、およびテトラキスパラジウム92mg、008mmolを、4mLの無水14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器において30分間120°Cで加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗固体残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける20~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。224mgのオフホワイト固体。MSmz3260。fアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ2スチリルチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例21eから調製した。MSmz3549。実施例22アミノ酢酸a3メチル5フェノキシチオフェン2カルボアルデヒド150mLの無水トルエンにおける5ブロモ3メチルチオフェン2カルボアルデヒド実施例1a、308g、150mmol、フェノール282g、300mmol、炭酸セシウム97g、300mmol、トリフルオロメタンスルホン酸ベンゼン銅錯体90、75g、15mmol、および酢酸エチル750μL、75mmolの溶液を、48時間還流温度で加熱した。結果として生じた混合物を、ジクロロメタンおよび2NNaOHで希釈し、セライトの小パッドを介して濾過し、固体を、付加的なジクロロメタンおよびNaOH溶液で洗浄した。二相混合物を分離し、引き続いて、有機画分を、2NNaOHおよびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、残留物へと濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける5~30酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、64gの生成物を提供した。MSmz2194。b3メチル5フェノキシチオフェン2カルボン酸3メチル5フェノキシチオフェン2カルボアルデヒド、実施例22a、568g、259mmolを、26mLのエタノールに添加した。混合物に、21mLの5NNaOHおよび硝酸銀881g、52mmolを添加し、結果として生じた混合物を、室温で19時間攪拌した。混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、約50~100mL部分の1NNaOH溶液で3回固体を洗浄した。塩基性溶液を、エチルエーテルで洗浄し、次いで、濃H2SO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、57gの黄色固体へと高真空下で濃縮した。MSmz2329。c3メチル5フェノキシチオフェン2カルボン酸エチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例21aと同じように、3メチル5フェノキシチオフェン2カルボン酸、実施例22bから調製した。生成物を、ヘキサンにおける0~30酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離した。MSmz2629。d3エトキシカルボニルメチルアミノメチル5フェノキシチオフェン2カルボン酸エチルエステル四塩化炭素における3メチル5フェノキシチオフェン2カルボン酸エチルエステル実施例22a、693mg、264mmol、Nブロモスクシンイミド494mg、277mmol、および過酸化ベンゾイル50mg、02mmolの溶液を、20時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルの短カラムに通し、粗臭素化中間体の混合物を単離した。粗混合物を、残留物へと濃縮し、4mLの無水DMFに溶解した。溶液に、Nグリシンエチルエステル281mg、1mmolおよび炭酸カリウム138mg、1mmolを添加し、反応混合物を、室温で19時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける5~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって単離し、357mgの粘性黄色油を得た。e57オキソ2フェノキシ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル表題の化合物を、実施例21cと同様の実験的な条件下で、3エトキシカルボニルメチルアミノメチル5フェノキシチオフェン2カルボン酸エチルエステル、実施例22bから調製した。MSmz4661。f7ヒドロキシ2フェノキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル表題の化合物を、実施例21dと同様の実験的な条件下で、57オキソ2フェノキシ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例22cから調製した。MSmz3449。gアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ2フェノキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例22dから調製した。MSmz3449。実施例23アミノ酢酸a7ヒドロキシ2フェネチルチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル20mLの11酢酸エチルエチルアルコールにおける7ヒドロキシ2スチリルチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル実施例21g、044mmolおよび10パラジウム炭素100mgの混合物を、パーシェーカー上で19PSIで水素雰囲気下に置いた。7時間目に、付加的な60mgの10PdCを添加し、24時間後に、付加的な75mgの10PdCを添加し、反応を29時間目に止めた。混合物を、セライトパッドを介して濾過し、ヘキサンにおける20~80酢酸エチルの勾配でシリカゲルから望ましい生成物を溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、77mgの望ましい生成物を得た。MSmz3279。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ2フェネチルチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例23aから調製した。MSmz3570。実施例247ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例21eと同様の条件下で、3フェニルボロン酸および2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例21dから調製した。MSmz3680。b7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例24bから調製した。MSmz3969。実施例254ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル08mLの四塩化炭素における7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル実施例24b、120mg、032mmol、Nブロモスクシンイミド60mg、034mmol、および過酸化ベンゾイル73mg、003mmolの懸濁液を、5時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、ヘキサンにおける30酢酸エチルで望ましい生成物を溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィー法で分離し、126mgの白色固体を提供した。MSmz44594479。b4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例25aから調製した。MSmz47294750。実施例264シアノ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a4シアノ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル1mLDMFに懸濁された4ブロモ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル実施例25a、108mg、024mmolおよびシアン化銅45mg、05mmolの混合物を、CEMマイクロ波反応器において15分間135°Cで加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける10~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、48mgの白色固体を得た。MSmz3929。b4シアノ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、4シアノ7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例26aから調製した。MSmz4200。実施例27アミノ酢酸a2シアノ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル2mLDMFに懸濁された2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル実施例21d、150mg、05mmolおよびシアン化銅90mg、10mmolの混合物を、CEMマイクロ波反応器において30分間140°Cで加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗残留物へと濃縮した。望ましい生成物を、ヘキサンにおける20~70の勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、24mgの白色固体を得た。MSmz2489。bアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、2シアノ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例27aから調製した。粗沈殿生成物を、酢酸エチルにおける溶解および水での洗浄によって、さらに精製した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、高真空下で濃縮し、望ましい生成物を得た。MSmz2760。実施例287ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例21eと同様の条件下で、4フェニルボロン酸および2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例21dから調製した。MSmz3679。b7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例28aから調製した。MSmz3950。実施例297ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例21eと同様の条件下で、2フェニルボロン酸および2ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例21dから調製した。MSmz3679。b7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例17dと同様の条件下で、7ヒドロキシ2チエノ32cピリジン6カルボン酸エチルエステル、実施例29aから調製した。MSmz3950。実施例304ブロモ37ヒドロチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a4ブロモチオフェン23ジカルボン酸水酸化ナトリウム水溶液375N、1548mL、058molにおける4ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸737g、333mmol、OakwoodProductsから購入の懸濁液を、80°Cに加熱した。過マンガン酸カリウム211g、0133mmolを、421g部分に、2時間にわたって温溶液に添加した。結果として生じた懸濁液を、3時間還流温度に加熱し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過し、1NNaOHで2回、水で2回洗浄した。水溶液を、濃塩酸でpH3に酸性化し、塩化メチレンで2回洗浄し、固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、水から再結晶化し、446gの白色固体を生成した。MSmz24882509。b4ブロモチオフェン23ジカルボン酸ジメチルエステル4ブロモチオフェン23ジカルボン酸05g、199mmol、実施例30a、を、塩化チオニル10mLに懸濁し、15時間還流まで加熱し、その間に、固体を完全に溶解した。反応混合物を、高真空下で濃縮し、固体残留物へと乾燥した。固体を、無水メタノール15mLに懸濁し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~40酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、017gの白色固体を生成した。MSmz27882808。c4ブロモチオフェン23ジカルボン酸3メチルエステルおよび4ブロモチオフェン23ジカルボン酸2メチルエステル水酸化ナトリウム水溶液2N、314mL、628mmolを、0°Cでメタノール126mLにおける4ブロモチオフェン23ジカルボン酸ジメチルエステル167g、598mmol、実施例30b、の溶液に添加した。次いで、反応混合物を、2時間常温で攪拌した。溶媒を蒸発させた後、水15mLを添加した。水溶液を、酢酸エチルで洗浄し、pH1~2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、141gの表題の化合物の混合物を生成した。MSmz26272647。d4ブロモ2チオフェン3カルボン酸メチルエステルおよび4ブロモ3チオフェン2カルボン酸メチルエステルNNジメチルホルムアミド13μLを、0°Cでテトラヒドロフラン64mLにおける塩化オキサリル0696mL、797mmol、4ブロモチオフェン23ジカルボン酸3メチルエステルおよび4ブロモチオフェン23ジカルボン酸2メチルエステル141g、532mmol、実施例30c、の溶液に添加した。反応混合物を、15分間0°Cで、次いで、1時間常温で攪拌した。反応混合物を、濃縮し、かつ高真空下で乾燥した後、残留物を、14ジオキサン25mLに溶解し、外部氷浴で0°Cに冷却した。トリエチルアミン222mL、160mmolおよびグリシンエチルエステル塩酸塩111g、797mmolを、冷溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温に加温し、25時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、引き続いて、05NHCL、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10gの4ブロモ2チオフェン3カルボン酸メチルエステルおよび01gの4ブロモ3チオフェン2カルボン酸メチルエステルを生成した。4ブロモ2チオフェン3カルボン酸メチルエステルに対するMS:mz34993519。4ブロモ3チオフェン2カルボン酸メチルエステルに対するMS:mz34993519。e24チオフェニル3カルボン酸メチルエステル窒素雰囲気下で、4ブロモ2チオフェン3カルボン酸メチルエステル、実施例30d10g、286mmol、4フルオロフェニルボロン酸0479mg、343mmol、炭酸カリウム142g、103mmol、およびテトラキスパラジウム495mg、043mmolを、45mLの14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を一晩還流温度で加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、油残留物へと濃縮し、次いで、ヘキサンにおける0~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから表題の化合物を溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、054gの茶色油を得た。MSmz3659。f347ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび347ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル24チオフェニル3カルボン酸メチルエステル054g、148mmol、実施例30e、を、nブタノール中の044Nナトリウムnブトキシド68mLに添加した。反応混合物を、2時間100°Cで加熱し、冷却し、062mLの6NHClを添加した。反応混合物を、固体残留物へと濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンにおける0~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、78mgの347ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび252mgの347ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルを生成した。347ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルに対するMS:mz3620。347ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルに対するMS:mz3619。g4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル347ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル779mg、0216mmol、実施例30f、を、11mLの無水トルエンに懸濁した。オキシ臭化リン0155g、0539mmolを添加し、反応混合物を、CEMマイクロ波反応器CEMMatthewsNorthCarolinaを使用して、20分間120°Cで加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。二相混合物を、15分間攪拌し、有機画分を単離するために分離した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンでシリカゲルから溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、512mgの表題の化合物を生成した。MSmz42214241。h4ブロモ37ヒドロチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル492mg、0116mmol、実施例30g、およびグリシン183mg、244mmolを、メタノール中の05Nナトリウムメトキシド464mLに懸濁した。反応混合物を一晩還流温度で加熱し、冷却し、濃縮した。残留物を、水15mLに溶解し、溶液を、2NHClでpH1~2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、493mgの黄色固体を生成した。MSmz42304250実施例3137ヒドロチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a4ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸メチルエステルエーテルにおけるジアゾメタン溶液20M、412mL、823mmolを、常温で、メタノール50mLおよびテトラヒドロフラン50mLにおける4ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸130g、588mmol、OakwoodProductsから購入の溶液に滴下形式で添加した。反応混合物を30分間常温で攪拌した後、過剰なジアゾメタンを分解するために、黄色が消えるまで、酢酸を添加した。溶媒のほとんどを蒸発させ、酢酸エチルを添加した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、128gの白色固体を生成した。b4ブロモ3ブロモメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル4ブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル30g、128mmol、実施例31a、Nブロモスクシンイミド233g、131mmol、および過酸化ベンゾイル310mg、128mmolを、32mLのベンゼンに懸濁し、16時間還流温度で加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、反応混合物を、飽和重炭酸溶液、ブライン、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶媒を、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~40酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、228gの黄色固体を生成した。c4ブロモ3メトキシカルボニルメチルアミノメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル4ブロモ3ブロモメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル228g、731mmol、実施例31b、を、18mLの乾燥NNジメチルホルムアミドに溶解した。Nグリシンエチルエステル175g、731mmolおよび炭酸カリウム111g、804mmolを添加し、反応混合物を、18時間室温で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、318gの黄褐色油を生成した。MSmz49414961。d3ブロモ57オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル4ブロモ3メトキシカルボニルメチルアミノメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル133g、282mmol、実施例31c、を、277mLの無水THFに溶解し、ブライン乾燥氷浴において15°Cに冷却した。THF中の10Mカリウムtertブトキシドの溶液620mLを、冷溶液にゆっくりと添加し、反応混合物を、30分間15°Cで、次いで、2時間室温で攪拌した。反応を、620mLの1NHClおよび500mL塩化アンモニウムでクエンチし、600mLの酢酸エチルで2回抽出した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、124gの黄色泡を生成した。MSmz46194639。e537オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例30eと同様の条件下で、3ブロモ57オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例31dから調製した。MSmz4781。f37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル537オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル039g、086mmol、実施例31e、を、6mLの無水ジクロロメタンに溶解した。溶液に、937μLの塩化チオニルを添加し、反応混合物を、5時間攪拌した。溶液を、白色固体沈殿物を収集するために、微細ガラスフリットフィルター上で濾過した。固体を、冷ジクロロメタンで2回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、016gの白色固体を生成した。MSmz3040。g37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例31fから調製した。MSmz3450。実施例3237ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル083mLの四塩化炭素における37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル100mg、033mmol、実施例31f、Nブロモスクシンイミド616mg、0346mmol、および過酸化ベンゾイル80mg、0033mmolの懸濁液を、5時間還流温度で加熱した。引き続いて、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム、ブライン、飽和塩化アンモニウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機溶液を、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける0~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、779mgの薄黄色固体を生成した。MSmz38033821。b37ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル窒素雰囲気下で、4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル779mg、0204mmol、実施例32a、トリメチルボロキサン570μL、0408mmol、炭酸カリウム169mg、122mmol、およびテトラキスパラジウム353mg、0031mmolの混合物を、35mLの無水14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、16時間100°Cで加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。引き続いて、有機混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~50酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、368mgの白色固体を生成した。MSmz3180。c37ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、37ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例32bから調製した。MSmz3590。実施例334シアノ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a4シアノ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル15mLのDMFに懸濁された4ブロモ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル585mg、0153mmol、実施例32a、およびシアン化銅274mg、0306mmolの混合物を、30分間150°Cで加熱した。結果として生じた混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機画分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、塩化メチレンにおける0~20メタノールの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、151mgの白色固体を生成した。MSmz3290。b4シアノ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、4シアノ37ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例33aから調製した。MSmz3700。実施例3427ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a25チオフェン3カルボン酸メチルエステルおよび35チオフェン2カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例30eと同様の条件下で、5ブロモ2チオフェン3カルボン酸メチルエステルおよび5ブロモ3チオフェン2カルボン酸メチルエステル、実施例11c粗中間体から調製した。MSmz3661。b247ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび247ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例30fと同様の条件下で、25チオフェン3カルボン酸メチルエステルおよび35チオフェン2カルボン酸メチルエステル、実施例34aから調製した。MSmz3622。c4ブロモ27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例30gと同様の条件下で、247ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび247ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例34bから調製した。MSmz42404259。d27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル酢酸エチル15mLにおけるパラジウム炭素10、20mg、ギ酸アンモニウム744mg、118mmol、4ブロモ27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル50mg、0118mmol、実施例34c、の混合物を、25時間還流した。触媒を濾過し、結果として生じた溶液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、110mgの27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび100mgの24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルを生成した。27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルに対するMS:mz3460。24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルに対するMSmz3460。e27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例34dから調製した。MSmz3450。実施例3527ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a27ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび24ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例32bと同様の条件下で、4ブロモ27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよび7ブロモ24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例34cから調製した。27ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルに対するMS:mz36000。24ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルに対するMSmz36000。b27ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、27ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル、実施例35aから調製した。MSmz3590。実施例3623ビス7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a3メチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例31aと同様の条件下で、3メチルチオフェン2カルボン酸VWRから購入から調製した。MSmz1569。b45ジブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル臭素859mL、0168molおよび3メチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル262g、168mmol、実施例36a、の混合物を、15時間0°Cで攪拌した。塩化メチレンを添加し、溶液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥し、濾過し、濃縮し、501gのオフホワイト固体を生成した。c45ジブロモ3ブロモメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例31bと同様の条件下で、45ジブロモ3メチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル、実施例36bから調製した。d45ジブロモ3メトキシカルボニルメチルアミノメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例31cと同様の条件下で、45ジブロモ3ブロモメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル、実施例36cから調製した。MSmz5500。e23ジブロモ57オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例31dと同様の条件下で、45ジブロモ3メトキシカルボニルメチルアミノメチルチオフェン2カルボン酸メチルエステル、実施例36dから調製した。MSmz5176。f23ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例31fと同様の条件下で、23ジブロモ57オキソ4567テトラヒドロチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例36eから調製した。MSmz3658。g3ブロモ27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例30eと同様の条件下で、23ジブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例36fから調製した。MSmz38013821。h23ビス7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル3ブロモ27ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル034g、089mmol、実施例36g、4フルオロフェニルボロン酸0373mg、267mmol、ナトリウムメトキシド0433g、801mmol、およびテトラキスパラジウム257mg、022mmolを、15mLの14ジオキサンに懸濁した。反応混合物を、CEMマイクロ波反応器CEMMatthewsNorthCarolinaを使用して、30分間120°Cで加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。有機画分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンにおける0~60酢酸エチルの勾配でシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0179gの黄色固体を生成した。MSmz3980。i23ビス7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、23ビス7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸メチルエステル、実施例36hから調製した。MSmz4391。実施例377ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸a7ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例30gと同様の条件下で、347ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例30fから調製した。MSmz42214242。b7ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、7ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例37aから調製した。MSmz42304249。実施例3834ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸a34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実験的な実施例34dと同様の条件下で、7ブロモ34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例37aから調製した。MSmz3460。b34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、34ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例38aから調製した。MSmz3450。実施例3924ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、24ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例34dから調製した。MSmz3449。実施例4024ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実験的な実施例30hと同様の条件下で、24ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル、実施例35aから調製した。MSmz3590。実施例41アミノ酢酸aチオフェン23ジカルボン酸15NaOH水溶液2300mlにおける3メチルチオフェン2カルボン酸05mol7109gの溶液を、75~80°Cに加熱し、KMnO4042mol6705gを、攪拌しながら添加した。30分間75~80°Cでの攪拌の後、KMnO4042mol6705gの別の部分を添加した。これを、さらに3回繰り返した。KMnO4の最後の部分を添加した後、攪拌を、30分間75~80°Cで継続し、混合物を、攪拌しながら3時間還流した。熱い混合物を、真空濾過にかけ、濾液を、濃HCl水溶液上への添加によって酸性化した。形成された沈殿物を分離し、水で洗浄し、80°Cで真空で乾燥し、わずかに帯黄色の固体として表題の化合物を得た439g。b酢酸メチルエステルチオフェン23ジカルボン酸024mol4132gおよび無水酢酸240mlの混合物を、2時間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物を、1時間80°Cで真空で乾燥し、それを無水CH2Cl2480mlに溶解した。次いで、グリシンメチルエステル塩酸塩036mol4566gを添加し、混合物を、氷浴で冷却した。その後、トリエチルアミン072mol、101mlを、攪拌しながら滴下形式で添加した。次いで、氷浴を除去し、攪拌を18時間常温で継続し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、H2O1200mlに溶解し、溶液を、6NHClの添加によって酸性化した。結果として生じた沈殿物を分離し、H2Oで徹底的に洗浄し、80°Cで真空で乾燥し、オフホワイト固体を得た524g。5109gのこの固体を、14ジオキサン600mlにおける塩化チオニル60mlの溶液に添加した。混合物を、80分間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物を、EtOAc600mlに溶解し、溶液を、濃NaHCO3水溶液100mlで徹底的に洗浄し、それをMgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た465g。c47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルAおよび47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルBナトリウム205mmol476mgを、攪拌しながら90~95°Cでnブタノール20mlに溶解し、熱いnブタノール20mlにおける酢酸メチルエステル10mmol225gの溶液を、攪拌しながら添加した。次いで、攪拌を、1時間95~100°Cで継続し、反応混合物を、攪拌しながら60°Cに冷却した。その後、H2O10mlおよび6NHCl35mlを、攪拌しながら添加した。混合物を、30分間激しく攪拌し、それを真空濾過にかけた。フィルターケーキを、H2O500mlで徹底的に洗浄し、80°Cで真空で乾燥し、黄褐色固体を得た1736g。170gのこの混合物を、CH2Cl2EtOAc91で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。第一主要画分の濃縮により、Aを得た645mg。位置異性体AおよびBの分離は、完了しなかった。位置異性体混合物729mgAB約16を、混合画分の濃縮によって単離した。d7クロロ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル267mg、1mmol、POCl3217mg、14mmol、およびトルエン4mlの混合物を、15分間140°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。同じ手順を、第二のバッチで繰り返した。両方のバッチを組み合わせ、濃NaHCO3水溶液40mlおよびEtOAc40mlを添加し、混合物を、45分間激しく攪拌した。次いで、有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体を得た410mg。溶離剤としてCH2Cl2EtOAc91を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄褐色固体297mg、第一主要画分として表題の化合物を得た。MSイオンM12843。eアミノ酢酸7クロロ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル143mg、05mmol、グリシン751mg、10mmol、およびメタノールにおけるMeONaの05M溶液20ml、10mmolの混合物を、24時間攪拌しながら還流し、それを真空で濃縮した。残留物に、H2O10mlを添加し、混合物のpHを、6NHClの添加によって、1~2に調整した。結果として生じた懸濁液を、EtOAc1×25mlで抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た138mg。MSイオンM12850。実施例42アミノ酢酸a4クロロ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例41dと同じように、47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例41cから得た。MSイオンM12844。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4クロロ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM12851。実施例43アミノ酢酸a7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例41dと同じように、47ジヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例41cおよびPOBr3から得た。MSイオンMSイオンM133033319。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM133153333。実施例44アミノ酢酸a4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例41dと同じように、47ジヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例41cおよびPOBr3から得た。MSイオンMSイオンM133033319。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM133153333。実施例45アミノ酢酸a4ヒドロキシ7フェニルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43a、165mg、05mmol、フェニルボロン酸94mg、075mmol、テトラキスパラジウム59mg、005mmol、炭酸カリウム208mg、15mmol、および無水14ジオキサン3mlの混合物を、15分間140°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を、真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチルヘキサン91での溶出および真空濃縮により、帯黄色油として表題の化合物を得た95mg。MSイオンMSイオンM13280。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4ヒドロキシ7フェニルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13290。実施例46アミノ酢酸a7ヒドロキシ4フェニルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aから得た。MSイオンMSイオンM13284。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7ヒドロキシ4フェニルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13292。実施例4774ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸a74ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43aおよび4フルオロフェニルボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13462。b74ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、74ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13453。実施例4847ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸a47ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aおよび4フルオロフェニルボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13462。b47ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボニルアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、47ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13451。実施例49アミノ酢酸a7フラン2イル4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43aおよび2フランボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13180。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7フラン2イル4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13170。実施例50アミノ酢酸a4フラン2イル7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aおよび2フランボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13180。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4フラン2イル7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13189。実施例51アミノ酢酸a7フラン3イル4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43aおよび3フランボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13179。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7フラン3イル4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13189。実施例52アミノ酢酸a4フラン3イル7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aおよび3フランボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13179。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4フラン3イル7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13189。実施例53アミノ酢酸a4ヒドロキシ7チオフェン2イルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43aおよび2チオフェンボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13339。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4ヒドロキシ7チオフェン2イルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13330。実施例54アミノ酢酸a7ヒドロキシ4チオフェン2イルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aおよび2チオフェンボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13339。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7ヒドロキシ4チオフェン2イルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13349。実施例55アミノ酢酸a4ヒドロキシ7チオフェン3イルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43aおよび3チオフェンボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13339。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4ヒドロキシ7チオフェン3イルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13349。実施例56アミノ酢酸a7ヒドロキシ4チオフェン3イルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例45aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aおよび3チオフェンボロン酸から得た。MSイオンMSイオンM13339。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7ヒドロキシ4チオフェン3イルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM13349。実施例57アミノ酢酸a4ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43a、165mg、05mmol、トリメチルボロキシン70μl、05mmol、テトラキスパラジウム118mg、01mmol、炭酸カリウム208mg、15mmol、および無水14ジオキサン3mlの混合物を、15分間140°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチルヘキサン91での溶出および真空濃縮により、帯黄色油として表題の化合物を得た。MSイオンMSイオンM12660。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4ヒドロキシ7メチルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM12671。実施例58アミノ酢酸a7ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル表題の化合物を、実施例57aと同じように、4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44aから得た。MSイオンMSイオンM12659。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7ヒドロキシ4メチルチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM12670。実施例59アミノ酢酸a4ヒドロキシ7トリメチルシラニルエチニルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43a、165mg、05mmol、エチニルトリメチルシラン87μl、06mmol、ジクロロビスパラジウム11mg、0015mmol、CuI5mg、0025mmol、およびトリエチルアミン15mlの混合物を、15分間攪拌しながら100°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水20mlを添加し、混合物を、ジエチルエーテル1×30mlで抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチルヘキサン91での溶出および真空濃縮により、暗色油として表題の化合物を得た75mg。MSイオンMSイオンM13484。bアミノ酢酸4ヒドロキシ7トリメチルシラニルエチニルチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル70mg、02mmolおよびメタノールにおけるナトリウムメトキシドの05M溶液10ml、5mmolの混合物を、1時間攪拌しながら還流し、グリシン375mg、5mmolを添加した。還流および攪拌を18時間継続し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、水20mlに溶解し、溶液のpHを、6NHCl水溶液の添加によって、2~3に調整した。結果として生じた懸濁液を、酢酸エチル1×20mlで抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た56mg。MSイオンM12771。実施例60アミノ酢酸a4エチニル7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44a、165mg、05mmol、エチニルトリメチルシラン87μl、06mmol、ジクロロビスパラジウム11mg、0015mmol、CuI5mg、0025mmol、およびトリエチルアミン15mlの混合物を、15分間攪拌しながら100°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水20mlを添加し、混合物を、ジエチルエーテル1×30mlで抽出した。有機相を、MgSO4上で乾燥した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチルヘキサン91での溶出および真空濃縮により、暗色油として表題の化合物を得た30mg。MSイオンMSイオンM12759。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4エチニル7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM12769。実施例61アミノ酢酸a7シアノ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル7ブロモ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステル実施例43a、165mg、05mmol、CuCN91mg、1mmol、およびジメチルホルムアミド2mlの混合物を、15分間攪拌しながら160°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。常温に冷却した後、水20mlを添加し、混合物を、酢酸エチル1×60mlで抽出した。結果として生じた混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。有機相を、水2×25mlで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体として表題の化合物を得た72mg。MSイオンMSイオンM12751。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、7シアノ4ヒドロキシチエノ23cピリジン5カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM12761。実施例62アミノ酢酸a4シアノ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル4ブロモ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステル実施例44a、165mg、05mmol、CuCN181mg、2mmol、トリスジパラジウム46mg、005mmol、11ビスフェロセン114mg、02mmol、シアン化テトラエチルアンモニウム83mg、05mmol、および無水14ジオキサン3mlの混合物を、15分間攪拌しながら140°Cでマイクロ波オーブンにおいて加熱した。次いで、シリカゲルを添加し、混合物を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルで充填された短カラムの上面に添加した。酢酸エチルヘキサン11での溶出および真空濃縮により、黄褐色固体を得た209mg。酢酸エチルヘキサン37、次いで、11を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄褐色固体として表題の化合物を得た63mg。MSイオンMSイオンM12751。bアミノ酢酸表題の化合物を、実施例41eと同じように、4シアノ7ヒドロキシチエノ32cピリジン6カルボン酸ブチルエステルおよびグリシンから得た。MSイオンM12760。