"核酸分子であって、a該核酸分子はセンス鎖とアンチセンス鎖とを含み、b該核酸分子のそれぞれの鎖は、独立して15~49ヌクレオチドの長さであり、cアンチセンス鎖の15~49ヌクレオチドの配列は、TIMP1をコードするmRNAの配列に相補的であり、かつdセンス鎖の15~49ヌクレオチドの配列はアンチセンス鎖の配列に相補的であり、それにより二重鎖領域を形成し、かつ、TIMP1をコードするmRNA配列番号1の15~49ヌクレオチドの配列を含む、前記核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖がsiTIMP1_p2配列番号267および299、siTIMP1_p6配列番号268および300、siTIMP1_p14配列番号269および301、siTIMP1_p16配列番号270および302、siTIMP1_p17配列番号271および303、siTIMP1_p19配列番号272および304、siTIMP1_p20配列番号273および305、siTIMP1_p21配列番号274および306、siTIMP1_p23配列番号275および307、siTIMP1_p29配列番号278および310、siTIMP1_p33配列番号280および312、siTIMP1_p38配列番号281および313、siTIMP1_p42配列番号282および314、siTIMP1_p43配列番号283および315、siTIMP1_p45284および316、siTIMP1_p60配列番号286および318、siTIMP1_p71配列番号287および319、siTIMP1_p73配列番号288および320、siTIMP1_p78配列番号290および322、siTIMP1_p79配列番号291および323、siTIMP1_p85配列番号292および324、siTIMP1_p89配列番号293および325、siTIMP1_p91配列番号294および326、siTIMP1_p96配列番号295および327、siTIMP1_p98配列番号296および328、siTIMP1_p99配列番号297および329およびsiTIMP1_p108配列番号298および330に記載の配列のペアから選択される、請求項1に記載の核酸分子。センス鎖およびアンチセンス鎖が、表Cに示され、TIMP1-A配列番号5および6、TIMP1-B配列番号7および8およびTIMP1-C配列番号である9および10として記載された配列のペアから選択される、請求項1に記載の核酸分子。ヒトTIMP1をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号1のヌクレオチド300~400の間の配列に相補的な配列を含む、請求項1に記載の核酸分子。ヒトTIMP1をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号1のヌクレオチド600~750の間の配列に相補的な配列を含む、請求項1に記載の核酸分子。ヒトTIMP1をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号1のヌクレオチド355~373の間の配列に相補的な配列を含む、請求項4に記載の核酸分子。ヒトTIMP1をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号1のヌクレオチド620~638または640~658の間の配列に相補的な配列を含む、請求項5に記載の核酸分子。核酸分子であって、a該核酸分子は、センス鎖とアンチセンス鎖とを含み、b該核酸分子の各々の鎖は、独立して、長さが15~49ヌクレオチドであり、cアンチセンス鎖の15~49ヌクレオチドの配列は、TIMP2をコードするmRNAの配列に相補的であり、およびdセンス鎖の15~49ヌクレオチドの配列はアンチセンス鎖に相補的であり、それによって二重鎖領域を形成し、かつ、TIMP2をコードするmRNA配列番号2の15~49ヌクレオチドの配列を含む、前記核酸分子。センス鎖およびアンチセンス鎖が、表Dに示される配列のペアから選択される、請求項8に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド698~716の間の配列に相補的な配列を含む、請求項8に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド400~500の間の配列に相補的な配列を含む、請求項8に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド500~600の間の配列に相補的な配列を含む、請求項8に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド600~700の間の配列に相補的な配列を含む、請求項8に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド421~439の間の配列に相補的な配列を含む、請求項10に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド502~520または523~541の間の配列に相補的な配列を含む、請求項11に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド625~643の間の配列に相補的な配列を含む、請求項12に記載の核酸分子。ヒトTIMP2をコードするmRNAの配列に相補的なアンチセンス鎖の配列が、配列番号2のヌクレオチド629~647の間の配列に相補的な配列を含む、請求項12に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して、17~49ヌクレオチドの長さである、請求項1または8に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して、17~30ヌクレオチドの長さである、請求項18に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して、15~25ヌクレオチドの長さである、請求項18に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して、18~23ヌクレオチドの長さである、請求項18に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して、19~21ヌクレオチドの長さである、請求項18に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して、25~30ヌクレオチドの長さである、請求項18に記載の核酸分子。アンチセンス鎖およびセンス鎖が、各々19ヌクレオチドの長さである、請求項18に記載の核酸分子。二重鎖領域が15~49ヌクレオチドの長さである、請求項1または8に記載の核酸分子。二重鎖領域が15~35ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。二重鎖領域が15~25ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。二重鎖領域が17~23ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。二重鎖領域が17~21ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。二重鎖領域が25~30ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。二重鎖領域が15~25ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。二重鎖領域が19ヌクレオチドの長さである、請求項25に記載の核酸分子。アンチセンス鎖とセンス鎖とが別々のポリヌクレオチド鎖である、請求項1または8に記載の核酸分子。アンチセンス鎖とセンス鎖とが別々のポリヌクレオチド鎖であり、該アンチセンス鎖と該センス鎖とが、水素結合によって二本鎖構造を形成する、請求項33に記載の核酸分子。アンチセンス鎖とセンス鎖とが別々のポリヌクレオチド鎖であり、該アンチセンス鎖と該センス鎖とが、共有結合によって連結されている、請求項33に記載の核酸分子。センス鎖とアンチセンス鎖とが、センス領域とアンチセンス領域の両方を有する単一のポリヌクレオチド鎖の一部である、請求項1~32のいずれか一項に記載の核酸分子。センス鎖とアンチセンス鎖とが、センス領域とアンチセンス領域の両方を有する単一のポリヌクレオチド鎖の一部であり、核酸分子がヘアピン構造を有する、請求項36に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、両方の末端が平滑末端である、請求項1~32のいずれか一項に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、一端が平滑末端である、請求項1~32のいずれか一項に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の両端に少なくとも1つのオーバーハングを有する、請求項1~32のいずれか一項に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、少なくとも1つの鎖が3’ヌクレオチドまたは非ヌクレオチドオーバーハングを有する、請求項1~32のいずれか一項に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の両端に3’オーバーハングを有し、該オーバーハングが2ヌクレオチドの長さである、請求項41に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の少なくとも一端に5’オーバーハングを有する、請求項40に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の両端に5’オーバーハングを有し、該オーバーハングが2ヌクレオチドの長さである、請求項43に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有する、請求項39に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが、1~8ヌクレオチドオーバーハングである、請求項45に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが、3’ヌクレオチドまたは非ヌクレオチドオーバーハングである、請求項45に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが、2ヌクレオチドの3’オーバーハングである、請求項47に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが3’オーバーハングであり、該オーバーハングがセンス鎖にある、請求項47に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが3’オーバーハングであり、該オーバーハングがアンチセンス鎖にある、請求項47に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが5’オーバーハングである、請求項46に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが2ヌクレオチドの5’オーバーハングである、請求項46に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが5’オーバーハングであり、該オーバーハングがセンス鎖にある、請求項46に記載の核酸分子。核酸分子が二本鎖分子であり、分子の一端に平滑末端を有し、分子の他端にオーバーハングを有し、該オーバーハングが5’オーバーハングであり、該オーバーハングがアンチセンス鎖にある、請求項46に記載の核酸分子。オーバーハングヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである、請求項46に記載の核酸分子。オーバーハングヌクレオチドが2’-デオキシリボヌクレオチドである、請求項55に記載の核酸分子。核酸分子が1または2以上の修飾または修飾ヌクレオチドを含む、請求項1~56のいずれか一項に記載の核酸分子。核酸分子が修飾糖部分を含む1個または2個以上ヌクレオチドを含む、請求項57に記載の核酸分子。核酸分子が修飾糖部分を含む1個または2個以上ヌクレオチドを含み、該修飾糖部分が、独立して、2’-O-メチル、2’-メトキシエトキシ、2’-デオキシ、2’-フルオロ、2’-アリル、2’-O-[2メチルアミノ-2-オキソエチル]、4’チオ、4’-CH22-O-2’-架橋、2’-ロックド核酸または2’-O-N-メチルカルバメートからなる群から選択される、請求項58に記載の核酸分子。核酸分子が1個または2個以上の修飾核酸塩基を含む、請求項57に記載の核酸分子。核酸分子が1個または2個以上の修飾核酸塩基を含み、該1個または2個以上の修飾核酸塩基が、独立して、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2-プロピルおよび他のアルキル誘導体、5-ハロウラシルおよび5-ハロシトシン、5-プロピニルウラシルおよび5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシンおよび6-アゾチミン、5-ウラシルシュードウラシル、4-チオウラシル、8-ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシおよび他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよびシトシン、7-メチルグアニンおよびアシクロヌクレオチドからなる群から選択される、請求項60に記載の核酸分子。核酸分子がホスホジエステル骨格に1または2以上の修飾を含む、請求項57に記載の核酸分子。核酸分子がホスホジエステル骨格への1または2以上の修飾を含み、該ホスホジエステル骨格への1または2以上の修飾が、独立して、ホスホロチオエート、3’-または5’-デオキシ-3’-または5’-チオ-ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレネート、3’-または5’-デオキシホスフィネート、ボラノホスフェート、3’-または5’-デオキシ-3’-または5’-アミノホスホルアミデート、水素ホスホネート、ボラノリン酸エステル、ホスホルアミデート、アルキルまたはアリールホスホネートおよびホスホトリエステルまたはリン結合からなる群から選択される、請求項62に記載の核酸分子。核酸分子が、1または2以上の修飾をセンス鎖に含むが、アンチセンス鎖には含まない、請求項57に記載の核酸分子。核酸分子が、1または2以上の修飾をアンチセンス鎖に含むが、センス鎖には含まない、請求項57に記載の核酸分子。核酸分子が、1または2以上の修飾をセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方に含む、請求項57に記載の核酸分子。センス鎖が、交互する修飾のパターンを含む、請求項57に記載の核酸分子。アンチセンス鎖が、交互する修飾のパターンを含む、請求項57に記載の核酸分子。センス鎖が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分である、請求項67に記載の核酸分子。アンチセンス鎖が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分である、請求項68に記載の核酸分子。センス鎖が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分であり、パターンがセンス鎖の5’末端における修飾ヌクレオチドから始まる、請求項69に記載の核酸分子。アンチセンス鎖が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分であり、パターンがアンチセンス鎖の5’末端における修飾ヌクレオチドから始まる、請求項70に記載の核酸分子。センス鎖が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分であり、パターンがセンス鎖の3’末端における修飾ヌクレオチドから始まる、請求項69に記載の核酸分子。アンチセンス鎖が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分であり、パターンがアンチセンス鎖の3’末端における修飾ヌクレオチドから始まる、請求項70に記載の核酸分子。センス鎖およびアンチセンス鎖の両方が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分であり、パターンが、センス鎖の修飾ヌクレオチドがアンチセンス鎖の非修飾ヌクレオチドに対向し、センス鎖の非修飾ヌクレオチドがアンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドに対向するように構成される、請求項66に記載の核酸分子。センス鎖およびアンチセンス鎖の両方が修飾ヌクレオチドと非修飾ヌクレオチドとが交互するパターンを含み、修飾が2’-O-メチル糖部分であり、パターンが、センス鎖の各の修飾ヌクレオチドがアンチセンス鎖の修飾ヌクレオチドに対向するように構成される、請求項66に記載の核酸分子。センス鎖および/またはアンチセンス鎖の一方または両方が、3’末端における1~3個のデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1~76のいずれか一項に記載の核酸分子。センス鎖および/またはアンチセンス鎖の一方または両方が、5’末端におけるリン酸基を含む、請求項1~77のいずれか一項に記載の核酸分子。センス鎖が少なくとも1個のニックまたはギャップを含む、請求項1~78のいずれか一項に記載の核酸分子。請求項1~7のいずれか一項に記載の核酸分子を、TIMP1の発現を低減するのに十分な量で細胞内に導入することを含む、細胞においてTIMP1の発現を低減する方法。請求項8~17のいずれか一項に記載の核酸分子を、TIMP2の発現を低減するのに十分な量で細胞内に導入することを含む、細胞においてTIMP2の発現を低減する方法。細胞が肝星細胞である、請求項80または81に記載の方法。細胞が、腎臓または肺組織における、または腎臓または肺組織由来の星細胞である、請求項80または81に記載の方法。方法がinvitroで行われる、請求項80~83のいずれか一項に記載の方法。方法がinvivoで行われる、請求項80~83のいずれか一項に記載の方法。TIMP1に関連する疾患に罹患した個体を処置する方法であって、請求項1~7のいずれか一項に記載の核酸分子を、TIMP1の発現を低減するのに十分な量で前記個体に投与することを含む、前記方法。TIMP2に関連する疾患に罹患した個体を処置する方法であって、請求項8~17のいずれか一項に記載の核酸分子を、TIMP2の発現を低減するのに十分な量で前記個体に投与することを含む、前記方法。TIMP1またはTIMP2に関連する疾患が、線維症、肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝損傷および原線維形成からなる群から選択される疾患である、請求項86または87に記載の方法。請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子と、薬学的に許容し得る担体とを含む組成物。患者による使用のために包装された、請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子を含む組成物。組成物が、請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子をどのように用いることができるのかに関する特定の情報を提供するラベルまたは添付文書を含む、請求項89または90に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が投薬情報および/または使用適応を含む、請求項91に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が使用適応を含む、請求項91または92に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子が治療への使用に適することを示す、請求項91~93のいずれか一項に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子が、TIMP1に関連する疾患に罹患した患者を処置するために適することを示す、請求項91~94のいずれか一項に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子が、TIMP2に関連する疾患に罹患した患者を処置するために適することを示す、請求項91~94のいずれか一項に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~79のいずれか一項に記載の核酸分子が、線維症、肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝損傷、声帯線維症、腸管線維症、脳梗塞に関連する脳における線維化および原線維形成からなる群から選択される疾患を処置するために適することを示す、請求項91~96のいずれか一項に記載の組成物。構造A1:A15’Nx-Z3’アンチセンス鎖3’Z’-N’y-z’’5’センス鎖ここで、各々のNおよびN’は非修飾であっても、修飾されていてもよいリボヌクレオチドであるか、非定型部分であり、各々のNxおよびN’yは、各々の連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合的に連結されたオリゴヌクレオチドであり、各々のZおよびZ’は、独立して、存在するか、不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した1~5個の連続したヌクレオチドまたは非定型部分またはその組合せであり、z’’は存在しても、または不在であってもよいが、存在する場合は、N’yの5’末端に共有結合的に付着したキャッピング部分であり、xおよびyの各々は、独立して、18~40の整数であり、N’yの配列は、Nxの配列に対して相補性を有し、Nxは、配列番号1または配列番号2に記載のmRNAに対するアンチセンス配列を含むを有する二本鎖オリゴヌクレオチド化合物。Nxが、配列番号1に記載のmRNAに対するアンチセンス配列を含み、Nxが、表A1、A2、A3またはA4のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項98に記載の核酸分子。Nxが、表A3またはA4のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項99に記載の核酸分子。Nxが、配列番号2に記載のmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項98に記載の核酸分子。Nxが、表B1、B2、B3またはB4のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項101に記載の核酸分子。Nxが、表B3またはB4のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項102に記載の核酸分子。いずれの鎖も3’末端および5’末端にホスフェートを含まないか、または、センスおよび/またはアンチセンス鎖の一方または両方が5’末端にリン酸基を含む、請求項98に記載の核酸分子。x=y=19である、請求項98~104のいずれか一項に記載の核酸分子。ZおよびZ’の両方が不在である、請求項98~105のいずれか一項に記載の核酸分子。ZおよびZ’のうちの1つが存在する、請求項98~105のいずれか一項に記載の核酸分子。ZまたはZが、独立して、無塩基デオキシリボース部分、無塩基リボース部分、逆位無塩基デオキシリボース部分、逆位無塩基リボース部分、C3部分、C4部分、C5部分、C6部分、アミノ-6部分から選択される非定型部分である、請求項107に記載の核酸分子。ZまたはZ’が、独立して、C3部分およびアミノ-C6部分から選択される、請求項108に記載の核酸分子。NまたはN’の少なくとも1つが2’糖修飾リボヌクレオチドを含む、請求項98~109のいずれか一項に記載の核酸分子。2’糖修飾リボヌクレオチドが、アミノ、フルオロ、アルコキシまたはアルキル部分の存在を含む、請求項110に記載の核酸分子。2’糖修飾リボヌクレオチドが、2’-OCH32’OMeを含む、請求項111に記載の核酸分子。Nxが、交互する2’OMe糖修飾リボヌクレオチドと非修飾リボヌクレオチドとを含む、請求項112に記載の核酸分子。Nxが、少なくとも5個の交互する2’OMe糖修飾リボヌクレオチドと非修飾リボヌクレオチドとを含む、請求項113に記載の核酸分子。Nxが、2’OMe修飾リボヌクレオチドを、2、4、6、8、11、13、15、17および19位に含む、請求項114に記載の核酸分子。Nxが、2’OMe修飾リボヌクレオチドを、1、3、5、7、9、11、13、15、17および19位に含む、請求項114に記載の核酸分子。Nxが、2’OMe修飾ピリミジンを含む、請求項114に記載の核酸分子。N’yが、ミラーヌクレオチドと、隣接するヌクレオチドに2’-5’ヌクレオチド間リン酸結合で連結しているヌクレオチドとから選択される少なくとも1個の非定型部分を含む、請求項98~117のいずれか一項に記載の核酸分子。非定型部分がミラーヌクレオチドである、請求項118に記載の核酸分子。ミラーヌクレオチドが、L-デオキシリボヌクレオチドL-DNAである、請求項119に記載の核酸分子。x=y=19であり、N’yが、1~17および19位における非修飾リボヌクレオチドおよび3’の最後から2番目の位置18位、5’>3’におけるL-DNAからなる、請求項120に記載の核酸分子。x=y=19であり、N’yが、1~16および19位における非修飾リボヌクレオチドおよび3’の最後から2番目の位置17および18位における2個の連続するL-DNAを含む、請求項120に記載の核酸分子。非定型部分が、隣接するヌクレオチドに2’-5’ヌクレオチド間リン酸結合で連結しているヌクレオチドである、請求項118に記載の核酸分子。隣接するヌクレオチドに2’-5’ヌクレオチド間リン酸結合で連結しているヌクレオチドが、3’-O-メチル3’OMe糖修飾をさらに含む、請求項123に記載の核酸分子。下記の構造A2:A25’N1-Nx-Z3’アンチセンス鎖3’Z’-N2-N’y5’センス鎖ここで、N2、NおよびN’の各々は、独立して、非修飾リボヌクレオチドまたは修飾リボヌクレオチドまたは非定型部分であり、NxおよびN’yの各々は、各々の連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合によって連結したオリゴヌクレオチドであり、xとyの各々は、独立して17~39の整数であり、N’yの配列はNxの配列に相補性を有し、Nxは、配列番号1または配列番号2に記載のmRNAの連続する配列に相補性を有し、N1はNxに共有結合的に結合しており、配列番号1または配列番号2に記載のmRNAに対してミスマッチであり、N1は、リボウリジン、修飾リボウリジン、デオキシリボウリジン、修飾デオキシリボウリジン、リボアデニン、修飾リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、ZおよびZ’の各々は、独立して、存在するか、または不在であるが、存在する場合は、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合的に付着した、1~5個の連続するヌクレオチド、非定型部分またはその組合せであるを有する、二本鎖核酸分子。x=y=18である、請求項125に記載の核酸分子。Nxが、配列番号1に記載のmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項125または126に記載の核酸分子。Nxが、表A5、A6、A7またはA8のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項127に記載の核酸分子。Nxが、表A7またはA8のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項128に記載の核酸分子。Nxが、配列番号2に記載のmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項125または126に記載の核酸分子。Nxが、表B5、B6、B7またはB8のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項130に記載の核酸分子。Nxが、表B7またはB8のいずれかに存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項131に記載の核酸分子。核酸分子であって、一般構造:ここで、各々のオリゴA、オリゴB、オリゴC、オリゴD、オリゴEおよびオリゴFは少なくとも19個の連続するリボヌクレオチドを表し、オリゴA、B、C、D、EおよびFの各々における、19~40個のかかる連続するリボヌクレオチドは、siRNA二重鎖の鎖を含み、各々のリボヌクレオチドは修飾されていても、非修飾であってもよく、鎖1は、核酸分子の第1のsiRNA二重鎖のセンス部分であるか、または、アンチセンス部分であるオリゴAを含み、鎖2は、オリゴAにおける少なくとも19個のヌクレオチドに相補的なオリゴBを含み、オリゴAとオリゴBは、一緒になって、第1の標的mRNAを標的とする第1のsiRNA二重鎖を形成し、鎖1は、核酸分子の第2のsiRNA二重鎖のセンス部分であるか、または、アンチセンス部分であるオリゴCをさらに含み、鎖3は、オリゴCにおける少なくとも19個のヌクレオチドに相補的なオリゴDを含み、オリゴCとオリゴDは、一緒になって、第2の標的mRNAを標的とする第2のsiRNA二重鎖を形成し、鎖4は、核酸分子の第3のsiRNA二重鎖のセンス部分であるか、または、アンチセンス部分であるオリゴEを含み、鎖2は、オリゴEにおける少なくとも19個のヌクレオチドに相補的なオリゴFを含み、オリゴEとオリゴFは、一緒になって、第3の標的mRNAを標的とする第3のsiRNA二重鎖を形成し、リンカーAはオリゴAとオリゴCとを共有結合により連結する部分であり、リンカーBはオリゴBとオリゴFとを共有結合により連結する部分であり、リンカーAとリンカーBとは、同一であっても異なっていてもよく、核酸分子は、表A~Bのいずれかに記載された少なくとも1組のアンチセンス鎖とセンス鎖のペアを含むを有する3本のsiRNA二重鎖を形成する4本のリボヌクレオチド鎖で構成される、前記核酸分子。請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子と、薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。脳、皮膚、腹膜、肝臓、腎臓、心臓、肺、骨髄、眼、脈管、腸、声帯の1または2以上を冒す臓器特異的線維症から選択される疾患または状態に罹患した対象を処置する方法であって、該対象に、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子を、前記疾患または状態を処置するために有効な量で投与することを含む、前記方法。皮膚、腹膜、肝臓、腎臓、心臓、肺、骨髄、眼、脈管、脳、声帯、腸の1または2以上を冒す臓器特異的線維症から選択される疾患または状態に罹患した対象を処置する方法であって、該対象に、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子を、前記疾患または状態を処置するために有効な量で投与することを含む、前記方法。疾患または状態が、肝線維症、あらゆる原因ESRDを含むCKDによる腎線維症、肺線維症ILFを含む、骨髄線維症、偶発的および医原性手術の全ての可能な種類の皮膚損傷に関連する異常な瘢痕化ケロイド、強皮症、心線維症、脳梗塞に関連する線維化、緑内障濾過手術の失敗、腸管癒着症などの、線維性状態から選択される、請求項136に記載の方法。患者による使用のために包装された、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子を含む組成物。組成物が、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子をどのように用いることができるのかに関する特定の情報を提供するラベルまたは添付文書を含む、請求項138に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が投薬情報を含む、請求項139に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が使用適応を含む、請求項139に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子が治療への使用に適することを示す、請求項139に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子が、TIMP1に関連する疾患に罹患した患者を処置するために適することを示す、請求項142に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子が、TIMP2に関連する疾患に罹患した患者を処置するために適することを示す、請求項142に記載の組成物。ラベルまたは添付文書が、請求項1~133のいずれか一項に記載の核酸分子が、線維症、肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝損傷、および原線維形成からなる群から選択される疾患を処置するために適することを示す、請求項143または144に記載の組成物。発明の詳細な説明RNA干渉およびsiNA核酸分子RNA干渉は、短鎖干渉RNAsiRNAによって誘導される動物における配列特異的転写後遺伝子サイレンシングのプロセスを指すZamoreetal2000Cell1012533、Fireetal1998Nature391806、Hamiltonetal1999Science286950951、Linetal1999Nature402128129、Sharp1999GenesDev13139141およびStrauss1999Science286886。植物における対応するプロセスHeifetzetalPCT国際公開WO9961631は、転写後遺伝子サイレンシングPTGSまたはRNAサイレンシングとしばしば称される。転写後遺伝子サイレンシングのプロセスは、外来遺伝子の発現を防止するのに用いられる進化的に保存された細胞防衛機構であると考えられているFireetal1999TrendsGenet15358。外来遺伝子の発現からのかかる保護は、ウイルス感染、または宿主ゲノムへのトランスポゾン要素のランダムな統合に由来する二本鎖RNAdsRNAの産生に対応して、相同な一本鎖RNAまたはウイルスゲノムRNAを特異的に破壊する細胞反応を介して進化したと考えられる。細胞におけるdsRNAの存在は、まだ完全に特徴づけられていないメカニズムによって、RNAi反応を引き起こす。このメカニズムは、二本鎖RNAに特異的なリボヌクレアーゼを伴う他の既知のメカニズム、例えば、プロテインキナーゼPKRおよび2’,5’-オリゴアデニル酸合成酵素の活性化によって生じ、リボヌクレアーゼLによるmRNAの非特異的切断をもたらすインターフェロン反応などとは異なるようである例えば、米国特許第6107094号、第5898031号、Clemensetal1997JInterferonCytokineRes17503524、Adahetal2001CurrMedChem81189参照。細胞における長いdsRNAの存在は、ダイサーと称するリボヌクレアーゼIII酵素の活性を刺激するBass2000Cell101235、Zamoreetal2000Cell1012533、Hammondetal2000Nature404293。ダイサーは、短鎖干渉RNAsiRNAとして知られるdsRNAの短い部分へのdsRNAのプロセッシングに関与しているZamoreetal2000Cell1012533、Bass2000Cell101235、Bersteinetal2001Nature409363。ダイサー活性に由来する短鎖干渉RNAは典型的には長さが約21~約23ヌクレオチドであり、約19塩基対の二重鎖を含むZamoreetal2000Cell1012533、Elbashiretal2001GenesDev15188。ダイサーはまた、翻訳調節に関与する保存された構造の前駆体RNAから、21および22ヌクレオチドの短鎖一過性RNAstRNAの切り出しにも関与しているHutvagneretal2001Science293834。RNAi反応はまた、一般にRNA誘導サイレンシング複合体RISCと称されるエンドヌクレアーゼ複合体を特徴とし、これはsiRNA二重鎖のアンチセンス鎖に相補的な配列を有する一本鎖RNAの切断を誘導する。標的RNAの切断は、siRNA二重鎖のアンチセンス鎖に相補的な領域の中央で生じるElbashiretal2001GenesDev15188。RNAiは、種々の系で研究されている。Fireetal1998Nature391806は、CelegansにおいてRNAiを観察した最初のものであった。BahramianandZarbl1999MolecularandCellularBiology19274283およびWiannyandGoetz1999NatureCellBiol270は、哺乳動物の系におけるdsRNAによって誘導されるRNAiを記載している。Hammondetal2000Nature404293は、dsRNAをトランスフェクションしたショウジョウバエ細胞におけるRNAiを記載している。Elbashiretal2001Nature411494およびTuschletalPCT国際公開WO0175164は、ヒト胎児腎臓細胞とHeLa細胞を含む培養哺乳動物細胞への合成21ヌクレオチドRNAの二重鎖の導入によって誘導されるRNAiを記載している。ショウジョウバエ胚溶解物における最近の研究Elbashiretal2001EMBOJ206877およびTuschletalPCT国際公開WO0175164は、siRNAの長さ、構造、化学組成および効果的なRNAi活性を誘導するために重要な配列に関する特定の必要条件を明らかにした。核酸分子例えば、本明細書に記載の構造特徴を有するものは、配列特異的にRNA干渉RNAiまたは遺伝子サイレンシングを誘導することによって、遺伝子発現またはウイルス複製を阻害または下方調節することができる例えば、Zamoreetal2000Cell1012533、Bass2001Nature411428429、Elbashiretal2001Nature411494498、およびKreutzeretalPCT国際公開WO0044895、ZernickaGoetzetalPCT国際公開WO0136646、FirePCT国際公開WO9932619、PlaetincketalPCT国際公開WO0001846、MelloandFirePCT国際公開WO0129058、DeschampsDepaillettePCT国際公開WO9907409、およびLietalPCT国際公開WO0044914、Allshire2002Science29718181819、Volpeetal2002Science29718331837、Jenuwein2002Science29722152218、およびHalletal2002Science29722322237、HutvagnerandZamore2002Science297205660、McManusetal2002RNA8842850、Reinhartetal2002GeneDev1616161626、およびReinhartBartel2002Science2971831参照。siNA核酸分子は、2個の別々のポリヌクレオチド鎖から組み立てられてもよく、ここで一方の鎖はセンス鎖であり、他方の鎖はアンチセンス鎖であり、アンチセンス鎖とセンス鎖は自己相補性であるすなわち、各々の鎖は、他の鎖におけるヌクレオチド配列に相補的であるヌクレオチド配列を含む。例えば、アンチセンス鎖とセンス鎖は、提供される核酸分子について、本明細書に記載の任意の長さおよび構造を有する二重鎖または二本鎖構造を形成する。例えば、ここで、二本鎖領域二重鎖領域は約15~約49例えば約17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48または49塩基対であり、アンチセンス鎖は、標的核酸分子すなわちTIMP1およびTIMP2mRNAにおけるヌクレオチド配列またはその部分に相補的であるヌクレオチド配列を含み、センス鎖は、標的核酸配列またはその部分と一致するヌクレオチド配列を含む例えば、この中の核酸分子の約17~約49以上のヌクレオチドは、標的核酸またはその部分に相補的である。特定の側面および態様において、本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子は、以下でさらに詳細に解説されるように、RISC長分子であってもよく、ダイサー基質であってもよい。siNA核酸分子は、別々のセンスおよびアンチセンス配列または領域を含んでもよく、ここで、センスおよびアンチセンス領域は、当該技術分野で既知のヌクレオチドまたは非ヌクレオチドリンカー分子によって共有結合的に連結されるか、あるいはイオン相互作用、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水的相互作用および/またはスタッキング相互作用によって非共有結合的に連結されている。核酸分子は、標的遺伝子ヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含んでもよい。核酸分子は、標的遺伝子のヌクレオチド配列と、標的遺伝子の発現阻害を引き起こす仕方で相互作用することができる。あるいは、siNA核酸分子は、単一のポリヌクレオチドから組み立てられ、ここで、核酸分子の自己相補的なセンスおよびアンチセンス領域は、核酸ベースまたは非核酸ベースのリンカーによって連結されている。すなわちアンチセンス鎖およびセンス鎖は、折り畳まれて二重鎖領域を形成する例えば、当該技術分野において周知のヘアピン構造を形成するアンチセンス領域とセンス領域とを有する単一のポリヌクレオチドの一部である。かかるsiNA核酸分子は、二重鎖、非対称二重鎖、ヘアピンまたは非対称ヘアピン二次構造を有し、自己相補的なセンスおよびアンチセンス領域を有するポリヌクレオチドであってもよく、ここで、アンチセンス領域は、別個の標的核酸分子またはその部分におけるヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含み、センス領域は、標的核酸配列例えば、TIMP1およびTIMP2mRNAの配列に対応するヌクレオチド配列を有する。かかるsiNA核酸分子は、2個または3個以上のループ構造と、自己相補的なセンスおよびアンチセンス領域を含むステムとを有する環状の一本鎖ポリヌクレオチドであってもよく、ここで、アンチセンス領域は標的核酸分子またはその部分におけるヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含み、センス領域は、標的核酸配列またはその部分に対応するヌクレオチド配列を有し、環状ポリヌクレオチドは、invivoまたはinvitroでプロセシングされ、RNAiを誘導することができる活性核酸分子を生成することができる。以下の命名法が、siNA分子の長さとオーバーハングを記述するために当該技術分野においてしばしば用いられ、本明細書および例の全体にわたって用いることができる。二重鎖に付与される名称は、オリゴマーの長さとオーバーハングの有無を示す。例えば、212二重鎖は、2本の核酸鎖を含み、その両方が21ヌクレオチドの長さであり21mersiRNA二重鎖または21mer核酸とも呼ばれる、2ヌクレオチドの3’オーバーハングを有する。21-2のデザインは、2ヌクレオチドの5’オーバーハングを有する21mer核酸二重鎖を指す。21-0のデザインは、オーバーハングを有しない平滑な21mer核酸二重鎖である。212UUは2ヌクレオチドの3’オーバーハングを有し、3’末端の末端の2ヌクレオチドが両方ともU残基である、21mer二重鎖であるそれは、標的配列とのミスマッチをもたらし得る。前記の命名法は、様々な長さの鎖、二重鎖およびオーバーハングのsiNA分子に適用することができる例えば、19-0、212、272、など。代替的だが、類似した命名法において、25/27は、25塩基のセンス鎖と27塩基のアンチセンス鎖とを有し、2ヌクレオチドの3’オーバーハングを伴う非対称の二重鎖である。27/25は、27塩基のセンス鎖と25塩基のアンチセンス鎖とを有する非対称の二重鎖である。化学修飾特定の側面および態様において、本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子は、1または2以上の修飾または化学修飾を含む。特定の態様において、かかる修飾は、分子を、非修飾リボヌクレオチドまたは非修飾リボ核酸と称することがある、標準的なリボヌクレオチドまたはRNA分子すなわち、標準的なアデニン、シトシン、ウラシルまたはグアニン部分を含むものとは異なるようにする、核酸分子またはポリヌクレオチドへの任意の変化を含む。アデニン、シトシン、チミンまたはグアニン部分によって代表される、2’-デオキシ糖を有する伝統的なDNA塩基およびポリヌクレオチドは、非修飾デオキシリボヌクレオチドまたは非修飾デオキシリボ核酸と称することができる。したがって、本明細書で用いる用語非修飾ヌクレオチドまたは非修飾核酸は、それと異なる明確な指示がない限り、非修飾リボヌクレオチドまたは非修飾リボ核酸を指す。かかる修飾は、ヌクレオチド糖、ヌクレオチド塩基、ヌクレオチドリン酸基および/またはポリヌクレオチドのリン酸骨格におけるものであってもよい。特定の態様において、本明細書に開示される修飾は、分子のRNAi活性を増大させるため、および/または分子のinvivoでの安定性、特に血清中の安定性を増大させるため、および/または分子の生体利用能を増大させるために用いてもよい。修飾の非限定例は、限定されずに、ヌクレオチド間またはヌクレオシド間結合、核酸分子の任意の位置および鎖におけるデオキシリボヌクレオチドまたはジデオキシリボヌクレオチド、2’位における、好ましくはアミノ、フルオロ、メトキシ、アルコキシおよびアルキルから選択される修飾を有する核酸例えばリボ核酸、2’-デオキシリボヌクレオチド、2’-O-メチルリボヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-フルオロリボヌクレオチド、ユニバーサル塩基ヌクレオチド、非環式ヌクレオチド、5-C-メチルヌクレオチド、ビオチン基、および末端グリセリルおよびまたは逆位デオキシ無塩基残基の導入、立体障害分子、例えば、蛍光分子などを含む。他のヌクレオチド修飾因子は、3’-デオキシアデノシンコルジセピン、3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシイノシンddI、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TC、2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4T、および3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TCおよび2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4Tの一リン酸ヌクレオチドを含んでもよい。種々の修飾に関するさらなる詳細は、以下でさらに詳細に解説する。修飾ヌクレオチドは、ノーザンコンフォメーション例えば、ノーザン擬似回転サイクル、例えばSaengerPrinciplesofNucleicAcidStructureSpringerVerlaged1984参照を有するものを含む。ノーザンコンフォメーションを有するヌクレオチドの非限定例は、ロックド核酸LNAヌクレオチド例えば2’-O、4’-C-メチレン-D-リボフラノシルヌクレオチド、2’-メトキシエトキシMOEヌクレオチド、2’-メチルチオエチル、2’-デオキシ-2’-フルオロヌクレオチド、2’-デオキシ-2’-クロロヌクレオチド、2’-アジドヌクレオチド、および2’-O-メチルヌクレオチドを含む。ロックド核酸またはLNAは、例えば、Elmanetal2005、Kurrecketal2002、Crinellietal2002、BraaschandCorey2001、Bondensgaardetal2000、Wahlestedtetal2000、および国際特許公開WO0047599、WO9914226、およびWO9839352およびWO2004083430に記載されている。一態様において、LNAはセンス鎖の5’末端に組み込まれている。化学修飾はまた、アンロックド核酸またはUNAを含み、これはC2’-C3’結合が存在しない非ヌクレオチド、非環式アナログであるUNAは、真の意味でのヌクレオチドではないが、ここで考慮する修飾ヌクレオチドまたは修飾核酸の範囲に明示的に含まれる。具体的な態様において、オーバーハングを有する核酸分子は、オーバーハングの位置すなわち2ヌクレオチドオーバーハングにUNAを有するよう修飾されてもよい。他の態様において、UNAは3’または5’末端に含まれる。UNAは、核酸鎖に沿ってどこに位置してもよく、すなわち7位に位置してもよい。核酸分子は、1個または2個以上のUNAを含んでもよい。例示的なUNAは、NucleicAcidsSymposiumSeriesNo52p133134に開示されている。特定の態様において、本明細書に記載の核酸分子例えばsiNA分子は、1個または2個以上のUNA、または1個のUNAを含む。一部の態様において、本明細書に記載の3’オーバーハングを有する核酸分子例えばsiNA分子は、3’オーバーハングに1個または2個のUNAを含む。一部の態様において、本明細書に記載の核酸分子例えばsiNA分子は、アンチセンス鎖、例えばアンチセンス鎖の6位または7位に、UNA例えば1個のUNAを含む。化学修飾はまた、非対合ヌクレオチドアナログ、例えば、本明細書に開示されるものを含む。化学修飾はさらに、本明細書に開示される非定型部分をさらに含む。化学修飾はまた、オリゴヌクレオチドの5’または3’部分に末端修飾を含み、これはキャッピング部分としても知られる。かかる末端修飾は、ヌクレオチド、修飾ヌクレオチド、脂質、ペプチドおよび糖から選択される。化学修飾はまた、6員の6員環ヌクレオチドアナログを含む。6員環ヌクレオチドアナログの例は、AllartetalNucleosidesNucleotides19981715231526およびPerezPerezetal1996BioorgandMedicinalChemLetters614571460に開示されている。ヘキシトールおよびアルトリトールヌクレオチドモノマーを含む6員環ヌクレオチドアナログは、国際特許出願公開WO2006047842に開示されている。化学修飾はまた、正常な天然に存在するヌクレオチドと比較して逆のキラリティーを有するミラーヌクレオチドを含む。つまり、ミラーヌクレオチドは、天然に存在するD-ヌクレオチドのL-ヌクレオチドアナログであってもよい米国特許第6602858号参照。ミラーヌクレオチドは、少なくとも1つの糖または塩基修飾および/または骨格修飾、例えば、本明細書に記載のもの、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホネート部分などをさらに含んでもよい。米国特許第6602858号は、少なくとも1個のL-ヌクレオチド置換を含む核酸触媒を開示している。ミラーヌクレオチドは、例えば、L-DNAL-デオキシリボアデノシン-3’-ホスフェートミラーdA、L-デオキシリボシチジン-3’-ホスフェートミラーdC、L-デオキシリボグアノシン-3’-ホスフェートミラーdG、L-デオキシリボチミジン-3’-ホスフェート鏡像dTおよびL-RNAL-リボアデノシン-3’-ホスフェートミラーrA、L-リボシチジン-3’-ホスフェートミラーrC、L-リボグアノシン-3’-ホスフェートミラーrG、L-リボウラシル-3’-ホスフェートミラーdUを含む。一部の態様において、修飾リボヌクレオチドは、修飾デオキシリボヌクレオチド、例えば、5’末端位1位におけるヌクレオチドとして有用たり得る5’OMeDNA5-メチル-デオキシリボグアノシン-3’-ホスフェート、PACEデオキシリボアデニン3’ホスホノアセテート、デオキシリボシチジン3’ホスホノアセテート、デオキシリボグアノシン3’ホスホノアセテート、デオキシリボチミジン3’ホスホノアセテートを含む。修飾は、本明細書に開示される核酸分子の1または2以上の鎖、例えば、センス鎖、アンチセンス鎖または両方の鎖に存在してもよい。特定の態様において、アンチセンス鎖は修飾を含んでもよく、センス鎖は非修飾RNAのみを含んでもよい。核酸塩基本明細書に開示される核酸の核酸塩基は、非修飾リボヌクレオチドプリンおよびピリミジン、例えばアデニン、グアニン、シトシン、ウリジンを含んでもよい。一方または両方の鎖の核酸塩基は、天然核酸塩基および合成核酸塩基、例えばチミン、キサンチン、ヒポキサンチン、イノシン、2-アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6-メチル誘導体および他のアルキル誘導体、任意のユニバーサル塩基ヌクレオチド、アデニンおよびグアニンの2-プロピル誘導体および他のアルキル誘導体、5-ハロウラシルおよび5-ハロシトシン、5-プロピニルウラシルおよび5-プロピニルシトシン、6-アゾウラシル、6-アゾシトシンおよび6-アゾチミン、5-ウラシルシュードウラシル、4-チオウラシル、8-ハロ、アミノ、チオール、チオアルキル、ヒドロキシルおよび他の8-置換アデニンおよびグアニン、5-トリフルオロメチルおよび他の5-置換ウラシルおよび5-置換シトシン、7-メチルグアニン、デアザプリン、プリンおよびピリミジンの複素環置換アナログ、例えばアミノエチオキシフェノキサジン、プリンおよびピリミジンの誘導体例えば1-アルキル誘導体、1-アルケニル誘導体、複素芳香環誘導体および1-アルキニル誘導体およびその互変異性体、8-オキソ-N6-メチルアデニン、7-ジアザキサンチン、5-メチルシトシン、5-メチルウラシル、51-プロピニルウラシル、5-1-プロピニルシトシンおよび4,4-エタノシトシンなどにより修飾されていてもよい。好適な塩基の他の例は、非プリン塩基および非ピリミジン塩基、例えば2-アミノピリジンおよびトリアジンなどを含む。糖部分本明細書に開示される核酸の糖部分は、何ら修飾のない2’-ヒドロキシル-ペントフラノシル糖部分を含んでもよい。あるいは、糖部分は修飾されていてもよく、例えば2’-デオキシ-ペントフラノシル糖部分、D-リボース、ヘキソース、ペントフラノシル糖部分の2’位における修飾、例えば、2’-O-アルキル2’-O-メチルおよび2’-O-エチルを含む、すなわち2’-アルコキシ、2’-アミノ、2’-O-アリル、2’-S-アルキル、2’-ハロゲン2’-フルオロ、2’-クロロおよび2’-ブロモを含む、2’-メトキシエトキシ、2’-O-メトキシエチル、2’-O-2-メトキシエチル、2’-アリルオキシ-OCH2CH=CH2、2’-プロパルギル、2’-プロピル、エチニル、プロペニル、CF、シアノ、イミダゾール、カルボキシレート、チオエート、C1~C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリルまたはアラルキル、OCF3、OCN、O-、S-またはN-アルキル、O-、S-またはN-アルケニル、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノまたは置換シリル、特に、例えば、欧州特許EP0586520B1またはEP0618925B1に記載のものなどであってもよい。アルキル基は、飽和脂肪族基を含み、これは直鎖アルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど、分枝鎖アルキル基イソプロピル、tert-ブチル、イソブチルなど、シクロアルキル脂環式基シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アルキル置換シクロアルキル基を含む。特定の態様において、直鎖または分枝鎖アルキルはその骨格に6個またはそれ未満の炭素原子を有し例えば、直鎖についてはC1~C6、分枝鎖についてはC3~C6、より好ましくは4個またはそれ未満の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に3~8個の炭素原子を有してもよく、より好ましくは5個または6個の炭素を環構造中に有してもよい。用語C1~C6は、1~6個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。アルキル基は、置換アルキル基、例えば、炭化水素骨格の1個または2個以上の炭素上で水素に置換する置換基を有するアルキル部分であってもよい。かかる置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは、芳香族部分または複素環式芳香族部分を含んでもよい。アルコキシ基は、酸素原子に共有結合的に連結した、置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族部分または複素環式芳香族部分で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定されずに、フルオロメトキシに、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含む。一部の態様において、ペントフラノシル環は、ペントフラノシル環のC2’-C3’結合を欠く非環式誘導体と置き換わっていてもよい。例えば、アシクロヌクレオチドはdNMPに通常存在する2’-デオキシリボフラノシル糖の2’-ヒドロキシエトキシメチル基と置換してもよい。ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素を含む。骨格本明細書に開示される核酸のヌクレオシドサブユニットは、ホスホジエステル結合によって互いに連結されていてもよい。ホスホジエステル結合は、任意に、他の結合で置換されていてもよい。例えば、ホスホロチオエート、チオリン酸-D-リボース体、トリエステル、チオエート、2’-5’架橋骨格5’-2’とも称する、PACE、3’-または-5’デオキシ-3’-または-5’チオ-ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレネート、3’-または-5’デオキシホスフィネート、ボラノホスフェート、3’-または-5’デオキシ-3’-または5’-アミノホスホルアミデート、水素ホスホネート、ホスホネート、ボラノリン酸エステル、ホスホルアミデート、アルキルまたはアリールホスホネートおよびホスホトリエステル修飾、アルキルホスホトリエステル、ホスホトリエステルリン結合、5’-エトキシホスホジエステル、P-アルキルオキシホスホトリエステル、メチルホスホネートなど、および非リン含有結合、例えば、炭酸塩、カルバメート、シリル、硫黄、スルホネート、スルホンアミド、ホルムアセタール、チオホルムアセチル、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾおよびメチレンオキシメチルイミノなどである。本明細書に開示される核酸分子は、ペプチド核酸PNA骨格を含んでもよい。PNA骨格は、ペプチド結合で連結されたN2-アミノエチルグリシン単位の繰り返しを含む。種々の塩基、例えば、プリン、ピリミジン、天然および合成塩基は、メチレンカルボニル結合によって骨格に連結している。末端ホスフェート修飾は、末端リン酸基でなされてもよい。様々な安定化化学の非限定例を、例えば、核酸配列の3’末端を安定させるのに用いてもよく、これは、1[3~3’]-逆位デオキシリボース、2デオキシリボヌクレオチド、3[5’-3’]-3’-デオキシリボヌクレオチド、4[5’-3’]-リボヌクレオチド、5[5’-3’]-3’-O-メチルリボヌクレオチド、63’-グリセリル、7[3’-5’]-3’-デオキシリボヌクレオチド、8[3’-3’]-デオキシリボヌクレオチド、9[5’-2’]-デオキシリボヌクレオチドおよび10[5-3’]-ジデオキシリボヌクレオチドを含む。さらに、非修飾骨格化学は、本明細書に記載の1または2以上の異なる骨格修飾と組み合わせることができる。例示的な化学的に修飾した末端リン酸基は、以下に示すものを含む:コンジュゲートconjugate本明細書で提供される修飾ヌクレオチドおよび核酸分子例えばsiNA分子はコンジュゲート、例えば化学修飾核酸分子に共有結合的に付着したコンジュゲートを含んでもよい。コンジュゲートの非限定例は、VargeeseetalUSSerNo10427160に記載のコンジュゲートおよびリガンドを含む。コンジュゲートは、生分解可能なリンカーを介して核酸分子例えばsiNA分子に共有結合的に付着していてもよい。コンジュゲート分子は、化学修飾核酸分子のセンス鎖、アンチセンス鎖のいずれか一方または両方の鎖の3’末端に付着していてもよい。コンジュゲート分子は、化学修飾核酸分子のセンス鎖、アンチセンス鎖のいずれか一方または両方の鎖の5’末端に付着していてもよい。コンジュゲート分子は、化学修飾核酸分子のセンス鎖、アンチセンス鎖のいずれか一方または両方の鎖の3’末端および5’末端の両方に付着していてもよく、またはこれらの任意の組合せであってもよい。一態様において、コンジュゲート分子は、生物系例えば細胞への化学修飾核酸分子の送達を容易にする分子を含んでもよい。別の態様において、化学修飾核酸分子に付着するコンジュゲート分子は、ポリエチレングリコール、ヒト血清アルブミンまたは細胞取り込みを誘導することができる細胞レセプターに対するリガンドである。化学修飾核酸分子に付着することができる、本明細書で企図される具体的なコンジュゲート分子の例は、VargeeseetalUSSerNo10427160に記載されている。リンカー本明細書において提供される核酸分子例えばsiNAは、核酸のセンス領域と核酸のアンチセンス領域とを連結する、ヌクレオチドリンカー、非ヌクレオチドリンカー、またはにヌクレオチド/非ヌクレオチド複合リンカーを含んでもよい。ヌクレオチドリンカーは、長さが≧2ヌクレオチド、例えば長さが約3、4、5、6、7、8、9、10ヌクレオチドのリンカーであってもよい。ヌクレオチドリンカーは、核酸アプタマーであってもよい。本明細書で用いるアプタマーまたは核酸アプタマーは、標的分子に特異的に結合する核酸分子を指し、ここで、前記核酸分子は、標的分子がその天然の状態で認識する配列を含む配列を有する。あるいは、アプタマーは、標的分子が天然では核酸と結合しない標的分子例えばTIMP1およびTIMP2mRNAに結合する核酸分子であってもよい。例えば、アプタマーはタンパク質のリガンド結合領域と結合することに用いることができ、それによって天然に存在するリガンドのタンパク質との相互作用を防止する。これは非限定例であり、当業者は、他の態様が、当該技術分野において一般的に知られている技術を用いて容易に生成できることを認識している。例えば、Goldetal1995AnnuRevBiochem64763、BrodyandGold2000JBiotechnol745、Sun2000CurrOpinMolTher2100、Kusser2000JBiotechnol7427、HermannandPatel2000Science287820およびJayasena1999ClinicalChemistry451628参照。非ヌクレオチドリンカーは、無塩基ヌクレオチド、ポリエーテル、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物、脂質、ポリ炭化水素または他の高分子化合物例えばポリエチレングリコール例えば、2~100エチレングリコール単位を有するものを含んでもよい。具体的な例は、SeelaandKaiserNucleicAcidsRes1990186353およびNucleicAcidsRes1987153113、CloadandSchepartzJAmChemSoc19911136324、RichardsonandSchepartzJAmChemSoc19911135109、MaetalNucleicAcidsRes1993212585およびBiochemistry1993321751、DurandetalNucleicAcidsRes1990186353、McCurdyetalNucleosidesNucleotides199110287、JschkeetalTetrahedronLett199334301、OnoetalBiochemistry1991309914、Arnoldetal国際公開公報WO8902439、Usmanetal国際公開公報WO9506731、Dudyczetal国際公開公報WO9511910およびFerentzandVerdineJAmChemSoc19911134000に記載されたものを含む。5’末端、3’末端およびオーバーハング本明細書に開示される核酸分子例えばsiNA分子は、両端が平滑であっても、両端にオーバーハングを有しても、または平滑末端およびオーバーハング末端の組合せを有してもよいグ。オーバーハングは、センス鎖またはアンチセンス鎖の5’末端または3’末端のいずれかに存在してもよい。二本鎖核酸分子例えばsiNAの5’末端および/または3’末端は、平滑末端であっても、オーバーハングを有してもよい。5’末端は平滑末端であってもよく、3’末端は、センス鎖またはアンチセンス鎖のいずれかにおいてオーバーハングを有する。他の態様において、3’末端は平滑末端であってもよく、5’末端はセンス鎖またはアンチセンス鎖のいずれかにおいてオーバーハングを有する。さらに他の態様においては、5’末端および3’末端の両方が平滑末端であるか、5’末端および3’末端の両方がオーバーハングを有する。核酸の一方または両方の鎖の5’末端および/または3’末端は、フリーのヒドロキシル基を含んでもよい。任意の核酸分子の鎖の5’末端および/または3’末端は、化学修飾を含むように改変されていてもよい。かかる修飾は核酸分子を安定させることができ、例えば、3’末端は核酸分子修飾の存在により安定性が増大していてもよい。末端修飾例えば末端キャップの例は、限定されずに、無塩基、デオキシ無塩基、逆位デオキシ無塩基、グリセリル、ジヌクレオチド、非環式ヌクレオチド、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、CF、メトキシ、イミダゾール、カルボキシレート、チオエート、C1~C10低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリルまたはアラルキル、OCF3、OCN、O-、S-またはN-アルキル、O-、S-またはN-アルケニル、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノまたは置換シリル、特に、欧州特許EP586520およびEP618925に記載のもの、および本明細書に開示される他の修飾を含む。核酸分子は、平滑末端、すなわちオーバーハングヌクレオチドを全く含まない末端を有するものを含む。核酸分子は、1個または2個以上の平滑末端を含むことができる。平滑末端核酸分子は、核酸分子の各々の鎖に存在するヌクレオチドの数に等しい数の塩基対を有する。核酸分子は1個の平滑末端を含むことができ、例えば、ここで、アンチセンス鎖の5’末端とセンス鎖の3’末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。核酸分子は1個の平滑末端を含んでもよく、例えば、ここで、アンチセンス鎖の3’末端とセンス鎖の5’末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。核酸分子は2個の平滑末端を含んでもよく、例えば、ここで、アンチセンス鎖の5’末端とセンス鎖の3’末端、ならびに、アンチセンス鎖の3’末端とセンス鎖の5’末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。平滑末端核酸分子に存在する他のヌクレオチドは、例えば、RNA干渉を誘導するための核酸分子の活性を調節するための、ミスマッチ、バルジ、ループまたはゆらぎwobble塩基対を含んでもよい。本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子の特定の態様において、分子の少なくとも一端は、少なくとも1ヌクレオチドのオーバーハング例えば、1~8個のオーバーハングヌクレオチドを有する。例えば、本明細書に開示される二本鎖核酸分子の一方または両方の鎖は、5’末端または3’末端または両方にオーバーハングを有してもよい。オーバーハングは、核酸分子のセンス鎖およびアンチセンス鎖の一方または両方に存在してもよい。オーバーハングの長さは、わずか1ヌクレオチドであっても、1~8ヌクレオチド程度またはそれを超えてもよく例えば、1、2、3、4、5、6、7または8ヌクレオチド、一部の好ましい態様において、オーバーハングは2、3、4、5、6、7または8ヌクレオチドであり、例えば、オーバーハングは2ヌクレオチドであってもよい。オーバーハングを形成する1個または2個以上のヌクレオチドは、1個または2個以上のデオキシリボヌクレオチド、1個または2個以上のリボヌクレオチド、天然もしくは非天然核酸塩基、または糖、塩基もしくはリン酸基が修飾された任意のヌクレオチド、例えば本明細書に開示されるものなどを含んでもよい。二本鎖核酸分子は、5’オーバーハングおよび3’オーバーハングの両方を有してもよい。5’末端および3’末端のオーバーハングは、異なる長さであってもよい。オーバーハングは少なくとも1個の核酸修飾を含んでもよく、それはデオキシリボヌクレオチドであってもよい。1個または2個以上のデオキシリボヌクレオチドが5’末端にあってもよい。核酸分子のそれぞれの反対鎖counterstrandの3’末端は、オーバーハングを有しなくてもよく、より好ましくはデオキシリボヌクレオチドオーバーハングを有しなくてもよい。1個または2個以上のデオキシリボヌクレオチドは、3’末端にあってもよい。dsRNAのそれぞれの反対鎖の5’末端は、オーバーハングを有しなくてもよく、より好ましくはデオキシリボヌクレオチドオーバーハングを有しなくてもよい。好ましくは、鎖の5’末端または3’末端のいずれかにおけるオーバーハングは、1~8個例えば、約1、2、3、4、5、6、7または8個の不対ヌクレオチドであってもよく、オーバーハングは2~3個の不対ヌクレオチドであり、より好ましくは2個の不対ヌクレオチドである。核酸分子は、約1~約20例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、1、15、16、17、18、19または20、好ましくは1~8例えば、約1、2、3、4、5、6、7または8ヌクレオチドのオーバーハング末端を有する二重鎖核酸分子、例えば約19個の塩基対と3’末端モノヌクレオチド、ジヌクレオチドまたはトリヌクレオチドオーバーハングとを有する約21ヌクレオチドの二重鎖を含んでもよい。本明細書に記載の核酸分子は、平滑末端を有する二重鎖核酸分子を含んでもよく、ここで、両端は平滑であるか、あるいは、末端の1つは平滑である。本明細書に開示される核酸分子は、1個または2個以上の平滑末端を含むことができ、すなわち、ここで、平滑末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。一態様において、平滑末端核酸分子は、核酸分子の各々の鎖に存在するヌクレオチドの数に等しい数の塩基対を有する。核酸分子は1個の平滑末端を含むことができ、例えば、ここで、アンチセンス鎖の5’末端とセンス鎖の3’末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。核酸分子は1個の平滑末端を含んでもよく、例えば、ここで、アンチセンス鎖の3’末端とセンス鎖の5’末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。核酸分子は2個の平滑末端を含んでもよく、例えば、ここで、アンチセンス鎖の5’末端とセンス鎖の3’末端、ならびに、アンチセンス鎖の3’末端とセンス鎖の5’末端はオーバーハングヌクレオチドを全く有しない。特定の好ましい態様において、核酸化合物は平滑末端を有する。平滑末端siNA分子に存在する他のヌクレオチドは、例えば、RNA干渉を誘導するための核酸分子の活性を調節するための、ミスマッチ、バルジ、ループまたはゆらぎ塩基対を含んでもよい。多くの態様において、本明細書に記載の核酸分子例えばsiNA分子の、1個もしくは2個以上、または、全てのオーバーハングヌクレオチドは、本明細書に記載のとおりに修飾されており、例えば、1個もしくは2個以上、または全てのヌクレオチドは2’-デオキシリボヌクレオチドであってもよい。修飾の数、位置およびパターン本明細書に開示される核酸分子例えばsiNA分子は、核酸分子に存在するヌクレオチドの総数のパーセンテージとしての、修飾ヌクレオチドを含んでもよい。このように、核酸分子は、約5~約100の修飾ヌクレオチド例えば約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100の修飾ヌクレオチドを含んでもよい。所定の核酸分子に存在する修飾ヌクレオチドの実際のパーセンテージは、核酸に存在するヌクレオチドの総数に依存する。核酸分子が一本鎖の場合、パーセント修飾は一本鎖核酸分子に存在するヌクレオチドの総数に基づくことができる。同様に、核酸分子が二本鎖の場合、パーセント修飾はセンス鎖、アンチセンス鎖またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方に存在するヌクレオチドの総数に基づくことができる。本明細書に開示される核酸分子は、核酸分子における総ヌクレオチドのパーセンテージとしての、非修飾RNAを含んでもよい。このように、核酸分子は約5~約100の修飾ヌクレオチド例えば、核酸分子に存在する総ヌクレオチドの約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95または100を含んでもよい。核酸分子例えばsiNA分子は、約1個~約5個、具体的には約1、2、3、4または5個のホスホロチオエートヌクレオチド間結合、および/または、1個または2個以上例えば、約1、2、3、4、5個または6個以上の2’-デオキシ、2’-O-メチル、2’-デオキシ-2’-フルオロ、および/または1個または2個以上例えば、約1、2、3、4、5個または6個以上のユニバーサル塩基修飾ヌクレオチド、および任意に、センス鎖の3’末端、5’末端または3’末端および5’末端の両方に末端キャップ分子を含むセンス鎖を含んでもよく、ここで、アンチセンス鎖は、約1個~約5個、具体的には約1、2、3、4、5個または6個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合、および/または、1個または2個以上例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個または11個以上の2’-デオキシ、2’-O-メチル、2’-デオキシ-2’-フルオロ、および/または1個または2個以上例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個または11個以上のユニバーサル塩基修飾ヌクレオチド、および任意に、アンチセンス鎖の3’末端、5’末端または3’末端および5’末端の両方に末端キャップ分子を含む。核酸分子は、2’-デオキシ、2’-O-メチルおよび/または2’-デオキシ-2’-フルオロヌクレオチドで化学的に修飾され、約1個~約5個または6個以上、例えば、約1、2、3、4、5個または6個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を有する、または有しない、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個または11個以上の、センス鎖および/またはアンチセンス核酸鎖のピリミジンヌクレオチド、および/または、3’末端、5’末端、または、同じ鎖もしくは異なる鎖に存在する3’末端および5’末端の両方における末端キャップ分子を含んでもよい。核酸分子は、約1個~約5個または6個以上具体的には、約1、2、3、4、5個または6個以上のホスホロチオエートヌクレオチド間結合を核酸分子の各々の鎖に含んでもよい。核酸分子は、2’-5’ヌクレオチド間結合を、例えば、一方または両方の核酸配列鎖の3’末端、5’末端または3’末端および5’末端の両方に含んでもよい。さらに、1個または2個以上の2’-5’ヌクレオチド間結合は、一方または両方の核酸配列鎖内の他の様々な位置に存在してもよく、例えば、siNA分子の一方または両方の鎖におけるピリミジンヌクレオチドの全てのヌクレオチド間結合を含む約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10箇所または11箇所以上が、2’-5’ヌクレオチド間結合を含んでもよく、または、siNA分子の一方または両方の鎖におけるプリンヌクレオチドの全てのヌクレオチド間結合を含む約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10箇所または11箇所以上が、2’-5’ヌクレオチド間結合を含んでもよい。化学修飾短鎖干渉核酸siNA分子は、アンチセンス領域に存在する任意の例えば、1個または2個以上または全てのピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであり例えば、全てのピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであるか、または、複数のピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドである、アンチセンス領域に存在する任意の例えば、1個または2個以上または全てのプリンヌクレオチドが2’-デオキシプリンヌクレオチドである例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-デオキシプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-デオキシプリンヌクレオチドであるアンチセンス領域を含んでもよい。化学修飾短鎖干渉核酸siNA分子は、アンチセンス領域に存在する任意の例えば、1個または2個以上または全てのピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであり例えば、全てのピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであるか、または、複数のピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドである、アンチセンス領域に存在する任意の例えば、1個または2個以上または全てのプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドである例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるアンチセンス領域を含んでもよい。細胞または再構成されたinvitroの系の内部でTIMP1およびTIMP2に対するRNA干渉RNAiを誘導することができる化学修飾短鎖干渉核酸siNA分子は、センス領域に存在する1個または2個以上のピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであり例えば、全てのピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであるか、または、複数のピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドである、センス領域に存在する1個または2個以上のプリンヌクレオチドが2’-デオキシプリンヌクレオチド例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-デオキシプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-デオキシプリンヌクレオチドであるセンス領域、および、アンチセンス領域に存在する1個または2個以上のピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであり例えば、全てのピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドであるか、または、複数のピリミジンヌクレオチドが2’-デオキシ-2’-フルオロピリミジンヌクレオチドである、アンチセンス領域に存在する1個または2個以上のプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドである例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるアンチセンス領域を含んでもよい。センス領域および/またはアンチセンス領域は、末端キャップ修飾、例えば、センス配列および/またはアンチセンス配列の3’末端、5’末端または3’末端および5’末端の両方に任意に存在する任意の修飾などを有してもよい。センス領域および/またはアンチセンス領域は、任意に、約1個~約4個の例えば約1、2、3または4個の2’-デオキシリボヌクレオチドを有する3’末端ヌクレオチドオーバーハングをさらに含んでもよい。オーバーハングヌクレオチドは、1個または2個以上例えば、1、2、3、4個または5個以上のホスホロチオエート、ホスホノアセテート、および/または、チオホスホノアセテートヌクレオチド間結合をさらに含んでもよい。センス領域のプリンヌクレオチドは、代替的に2’-O-メチルプリンヌクレオチドであってもよく例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドである、アンチセンス領域に存在する1個または2個以上のプリンヌクレオチドは、2’-O-メチルプリンヌクレオチドである例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドである。センス領域の1個または2個以上のプリンヌクレオチドは、代替的にプリンリボヌクレオチドであってもよく例えば、全てのプリンヌクレオチドがプリンリボヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドがプリンリボヌクレオチドである、アンチセンス領域に存在する任意のプリンヌクレオチドは2’-O-メチルプリンヌクレオチドである例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドであるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-O-メチルプリンヌクレオチドである。センス領域における、および/またはアンチセンス領域に存在する1個または2個以上のプリンヌクレオチドは、代替的に、2’-デオキシヌクレオチド、ロックド核酸LNAヌクレオチド、2’-メトキシエチルヌクレオチド、4’-チオヌクレオチド、および2’-O-メチルヌクレオチドからなる群から選択されてもよい例えば、全てのプリンヌクレオチドが2’-デオキシヌクレオチド、ロックド核酸LNAヌクレオチド、2’-メトキシエチルヌクレオチド、4’-チオヌクレオチド、および2’-O-メチルヌクレオチドからなる群から選択されるか、または、複数のプリンヌクレオチドが2’-デオキシヌクレオチド、ロックド核酸LNAヌクレオチド、2’-メトキシエチルヌクレオチド、4’-チオヌクレオチド、および2’-O-メチルヌクレオチドからなる群から選択される。一部の態様において、本明細書に記載の核酸分子例えばsiNA分子は、アンチセンス鎖に修飾ヌクレオチド例えば1個の修飾ヌクレオチドを、例えばアンチセンス鎖の6位または7位に含む。修飾パターンおよび交互する修飾本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子は、修飾核酸および非修飾核酸のパターンを有してもよい。ヌクレオチドの連続するストレッチstretchにおけるヌクレオチドの修飾のパターンは、単一のヌクレオチド、または、標準的なホスホジエステル結合、もしくは少なくとも部分的に、ホスホロチオエート結合を介して互いに共有結合的に連結されたヌクレオチドの群に含まれる修飾であってもよい。したがって、本明細書で企図するパターンは、必ずしも反復単位を伴う必要はないが、反復単位を伴ってもよい。本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子に関連して用いることができる修飾パターンの例は、Giese、米国特許第7452987号に開示されるものを含む。例えば、本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子は、例えば、Giese、米国特許第7452987号の図2に図式的に示されているパターンに類似の修飾パターン、またはそれと同じ修飾パターンを有するものを含む。修飾ヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドの群はセンス鎖またはアンチセンス鎖の5’末端または3’末端にあってもよく、隣接するヌクレオチドまたはヌクレオチドの群は、修飾ヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドの群の両側に配列し、隣接するヌクレオチドまたはヌクレオチドの群は非修飾であるか、前のヌクレオチドまたはヌクレオチドの群と同じ修飾は有しない。隣接するヌクレオチドまたはヌクレオチドの群は、しかしながら、異なる修飾を有してもよい。それぞれ、修飾ヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドの群、および、非修飾か、異なる修飾を有するヌクレオチド、または非修飾か、異なる修飾を有するヌクレオチドの群のこの配列は、1回または2回以上繰り返されてもよい。一部のパターンにおいて、鎖の5’末端ヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、一方、他のパターンにおいて、鎖の5’末端ヌクレオチドは非修飾ヌクレオチドである。一部のパターンにおいて、鎖の5’末端は修飾ヌクレオチドの群で開始し、一方、他のパターンにおいて、5’末端は、非修飾ヌクレオチドの群である。このパターンは、核酸分子の第1のストレッチもしくは第2のストレッチのいずれか、またはその両方にあってもよい。核酸分子の一方の鎖の修飾ヌクレオチドは、他方の鎖の修飾または非修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチドの群に対し、位置について相補的であってもよい。修飾群が重ならないように、一方の鎖の修飾または修飾のパターンの間に、他の鎖の修飾のパターンに対する位相シフトがあってもよい。1つの例において、シフトは、センス鎖の修飾ヌクレオチドの群が、アンチセンス鎖の非修飾ヌクレオチドの群に対応するもの、およびその逆のものである。修飾群が重なるように、修飾のパターンの部分的なシフトがあってもよい。任意の所定の鎖における修飾ヌクレオチドの群は、任意に同じ長さであってもよいが、異なる長さであってもよい。同様に、任意の所定の鎖の非修飾ヌクレオチドの群は、任意に、同じ長さであっても、または異なる長さであってもよい。一部のパターンにおいて、鎖の末端の2番目の最後から2番目のヌクレオチドは、非修飾ヌクレオチドであるか、または非修飾ヌクレオチドの群の始まりである。好ましくは、この非修飾ヌクレオチドまたは非修飾ヌクレオチドの群は、センス鎖およびアンチセンス鎖の一方または両方の5’末端、より一層好ましくはセンス鎖の末端に位置する。非修飾ヌクレオチドまたは非修飾ヌクレオチドの群は、センス鎖の5’末端に位置してもよい。好ましい態様において、パターンは交互する単一の修飾ヌクレオチドおよび非修飾ヌクレオチドを含む。一部の二本鎖核酸分子において、2’-O-メチル修飾ヌクレオチドおよび非修飾ヌクレオチド、好ましくは2’-O-メチル修飾を有しないヌクレオチドが、両方の鎖に交互する様式で組み込まれ、その結果、2’-O-メチル修飾ヌクレオチドと、非修飾か、または、少なくとも2’-O-メチル修飾を含まないヌクレオチドが交互するパターンがもたらされる。特定の態様において、同じ2’-O-メチル修飾および非修飾の配列は第2の鎖に存在し、他の態様において、交互する2’-O-メチル修飾ヌクレオチドはセンス鎖のみに存在し、アンチセンス鎖には存在せず、さらに他の態様において、交互する2’-O-メチル修飾ヌクレオチドは、センス鎖のみに存在し、アンチセンス鎖には存在しない。特定の態様において、2本の鎖の間に位相シフトが存在し、例えば、第1の鎖における2’-O-メチル修飾ヌクレオチドは第2の鎖の1個または2個以上の非修飾ヌクレオチドと塩基対を形成し、この逆もまた同様である。この特定の配置、すなわち、両方の鎖における1個または2個以上の2’-O-メチル修飾ヌクレオチドおよび非修飾ヌクレオチドの塩基対形成は、特定の態様において特に好ましい。特定の態様において、交互する2’-O-メチル修飾ヌクレオチドのパターンは、核酸分子全体、または二重鎖領域全体にわたって存在する。他の態様において、交互する2’-O-メチル修飾ヌクレオチドのパターンは、核酸の部分、または二重鎖領域の部分にのみに存在する。位相シフトパターンにおいて、アンチセンス鎖が5’末端の2’-O-メチル修飾ヌクレオチドから開始し、その結果、2番目のヌクレオチドが非修飾であり、3番目、5番目、7番目といったヌクレオチドが再び2’-O-メチル修飾であり、2番目、4番目、6番目、8番目といったヌクレオチドが非修飾ヌクレオチドとなることが好ましいことがある。例示的な修飾位置およびパターン例示的なパターンを以下でさらに詳細に提供するが、本明細書に開示される、および、当該技術分野において既知の、核酸分子の全ての可能な特徴例えば、特徴は、限定されずに、センス鎖の長さ、アンチセンス鎖の長さ、二重鎖領域の長さ、オーバーハングの長さ、二本鎖核酸分子の一方または両方の末端が平滑であるか、または、オーバーハングを有するか、修飾核酸の数、修飾の種類、ダブルオーバーハング核酸分子が、各側のオーバーハングに同じか、または、異なる数のヌクレオチドを有するか、核酸分子において用いられている修飾は1種類か、または1種類を超えるか、および、連続する修飾/非修飾ヌクレオチドの数を含むを有する全てのパターンの置換が企図される。以下で提供される全ての詳細な例に関して、二重鎖領域は19ヌクレオチドであることが示されているが、二重鎖領域の各々の鎖は独立して17~49ヌクレオチドの長さであることができるため、本明細書において提供される核酸分子は1~49ヌクレオチドの長さの範囲の二重鎖領域を有することができる。例示的なパターンを本明細書において提供する。核酸分子は、単一の修飾核酸または修飾核酸の連続したセットを含む両方の末端に、平滑末端nが0である場合を有してもよい。修飾核酸は、センス鎖またはアンチセンス鎖のいずれかに沿った任意の位置に位置してもよい。核酸分子は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48または49個の連続する修飾ヌクレオチドの群を含んでもよい。修飾核酸は、核酸鎖の1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、97、98または100を形成してもよい。すぐ下の例の修飾核酸は、センス鎖のみ、アンチセンス鎖のみ、またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方にあってもよい。一般的な核酸パターンを以下に示し、ここで、X=二重鎖領域におけるセンス鎖ヌクレオチド、Xa=センス鎖における5’オーバーハングヌクレオチド、Xb=センス鎖における3’オーバーハングヌクレオチド、Y=二重鎖領域におけるアンチセンス鎖ヌクレオチド、Ya=アンチセンス鎖における3’オーバーハングヌクレオチド、Yb=アンチセンス鎖における5’オーバーハングヌクレオチド、およびM=二重鎖領域における修飾ヌクレオチドである。各々のaおよびbは、独立して0~8例えば0、1、2、3、4、5、6、7または8である。各々のX、Y、aおよびbは、独立して修飾または非修飾である。センス鎖およびアンチセンス鎖は、各々独立して17~49ヌクレオチドの長さであることができる。以下で提供される例は、19ヌクレオチドの二重鎖領域を有する。しかし、本明細書に開示される核酸分子は、17~49ヌクレオチドの二重鎖領域をどこにでも有することができ、ここで、各々の鎖は独立して17~49ヌクレオチドの長さである。さらなる例示的な核酸分子パターンを以下に示し、ここで、X=非修飾センス鎖ヌクレオチド、x=センス鎖における非修飾オーバーハングヌクレオチド、Y=非修飾アンチセンス鎖ヌクレオチド、y=アンチセンス鎖における非修飾オーバーハングヌクレオチド、M=修飾ヌクレオチドである。センス鎖およびアンチセンス鎖は、各々独立して17~49ヌクレオチドの長さであることができる。以下で提供される例は、19ヌクレオチドの二重鎖領域を有する。しかし、本明細書に開示される核酸分子は、17~49ヌクレオチドの二重鎖領域をどこにでも有することができ、ここで、各々の鎖は独立して17~49ヌクレオチドの長さである。核酸分子は、両方の末端に平滑末端を有し、交互する修飾核酸を伴ってもよい。修飾核酸は、センス鎖またはアンチセンス鎖に沿った任意の位置に位置してもよい。平滑な5’末端および3’末端のオーバーハング末端を有し、単一の修飾核酸を含む核酸分子である。5’末端オーバーハングおよび平滑な3’末端を有し、単一の修飾核酸を含む核酸分子である。両方の末端にオーバーハングを有し、全てのオーバーハングが修飾核酸である核酸分子である。すぐに下のパターンにおいて、Mはn個の修飾核酸であり、ここで、nは0~8の整数すなわち0、1、2、3、4、5、6、7および8である。両方の末端にオーバーハングを有し、一部のオーバーハングヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである核酸分子である。すぐに下のパターンにおいて、Mはn個の修飾核酸であり、xはセンス鎖におけるn個の非修飾オーバーハングヌクレオチドであり、yはアンチセンス鎖におけるn個の非修飾オーバーハングヌクレオチドであり、ここで、各々のnは、独立して、0~8の整数すなわち0、1、2、3、4、5、6、7および8であり、各々のオーバーハングは最大20ヌクレオチド、好ましくは最大8ヌクレオチド修飾および/または非修飾である。センス領域の3’末端における修飾ヌクレオチド。センス領域の5’末端におけるオーバーハング。アンチセンス領域の3’末端におけるオーバーハング。センス領域内における1個または2個以上の修飾ヌクレオチド。例示的な核酸分子を、上記で用いた記号に沿った同等の一般構造とともに、以下に提供する。以下の二重鎖は、パターン:に従う。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒト、マウス、ラットおよびアカゲザルのTIMP1に対するTIMP1-AsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒトおよびアカゲザルのTIMP1に対するTIMP1-BsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒト、マウス、ラットおよびアカゲザルのTIMP1に対するTIMP1-CsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒトTIMP2に対するTIMP2-AsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒト、アカゲザルおよびウサギのTIMP2に対するTIMP2-BsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒト、マウス、ラット、ウシ、イヌおよびブタのTIMP2に対するTIMP2-CsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒトTIMP2に対するTIMP2-DsiRNA。19ヌクレオチドすなわち19merの二重鎖領域と、センス鎖およびアンチセンス鎖の3’末端における修飾された2ヌクレオチドすなわちデオキシヌクレオチドオーバーハングとを有する、ヒトTIMP2に対するTIMP2-EsiRNA。核酸鎖におけるニックおよびギャップ本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子は、ニックまたはギャップを有する鎖、好ましくはセンス鎖を有してもよい。このように、核酸分子は、例えば、国際特許出願PCTUS07081836に開示されている部分二重鎖RNAmdRNAのような、3本または4本以上の鎖を有してもよい。ニックまたはギャップを有する鎖を有する核酸分子は、約1~49ヌクレオチドであってもよく、または、RISC長例えば約15~25ヌクレオチドまたはダイサー基質長例えば約25~30ヌクレオチド、例えば本明細書に開示されているものなどであってもよい。3本または4本以上の鎖を有する核酸分子は、例えば、Aアンチセンス鎖、S1第2の鎖およびS2第3鎖を含み、ここで、S1鎖およびS2鎖は、A鎖の非オーバーラップ領域に相補的であり、これと塩基対を形成する例えば、mdRNAはA:S1S2の形態をとり得る。S1、S2またはさらなる鎖は、一緒に、Aアンチセンス鎖に対するセンス鎖に実質的に類似するものを形成する。S1鎖とA鎖のアニーリングによって形成される二重鎖領域は、S2鎖とA鎖のアニーリングによって形成される二重鎖領域とは異なるものであり、オーバーラップしない。核酸分子例えばsiNA分子はギャップを有する分子であってもよく、これは0ヌクレオチドから約10ヌクレオチド例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10ヌクレオチドの範囲のギャップを意味する。好ましくは、センス鎖がギャップ有する。一部の態様において、A:S1二重鎖は、A:S2二重鎖から、A:S1二重鎖とA:S2二重鎖との間に位置し、A鎖、S1鎖およびS2鎖の1または2以上の3’末端の1個または2個以上の不対ヌクレオチドのいずれとも異なる、少なくとも1個の不対ヌクレオチド約10個までの不対ヌクレオチドによって生じるギャップによって分離している。A:S1二重鎖は、A:S2二重鎖から、A:S1二重鎖とA:S2二重鎖との間のゼロヌクレオチドのギャップすなわち、ポリヌクレオチド分子において2ヌクレオチド間のホスホジエステル結合だけが断たれているか、欠けているニックによって分離していてもよく、これはニック入りnickeddsRNAndsRNAと呼ぶこともできる。例えば、A:S1S2は、合計で約14塩基対から約40塩基対を組み合わせた少なくとも2個の二重鎖領域を有し、二重鎖領域が約0~約10ヌクレオチドのギャップによって分離され、任意に平滑末端を有するdsRNAを含んでもよく、または、A:S1S2は、10ヌクレオチドまでのギャップによって分離された少なくとも2個の二重鎖領域を有するdsRNAを含んでもよく、ここで二重鎖領域の少なくとも1つは約5塩基対~13塩基対を含む。ダイサー基質特定の態様において、本明細書において提供される核酸分子例えばsiNA分子は、例えばRossi、米国特許出願20050244858に記載されているような、invivoでプロセシングされ、活性な核酸分子を生成する前駆体ダイサー基質分子、例えば二本鎖核酸であってもよい。特定の条件および状況において、これらの比較的長いdsRNAsiNA種、例えば約25~約30ヌクレオチドのものが、効力および作用持続時間に関して予想外に効果的な結果をもたらし得ることが見出されている。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、より長いdsRNA種は、細胞の細胞質における酵素ダイサーの基質として用いられると考えられる。二本鎖核酸をより短いセグメントに切断することに加えて、ダイサーは、切断されたdsRNAに由来する一本鎖切断産物の、標的遺伝子に由来する細胞質内RNAの破壊に関与するRNA誘導サイレンシング複合体RISC複合体への組込みを容易にすることができる。ダイサー基質は、ダイサーによるそのプロセシングを強化するある種の特性を有してもよい。ダイサー基質は、それがダイサーによってプロセシングされ、活性な核酸分子を生成するのに十分な長さであり、以下の特性の1または2以上をさらに含んでもよい:idsRNAは非対称であり、例えば、第1の鎖アンチセンス鎖に3’オーバーハングを有する、および、iidsRNAは、ダイサーの結合の方向およびdsRNAの活性なsiRNAへのプロセシングを誘導するための、アンチセンス鎖センス鎖における修飾3’末端を有する。特定の態様において、ダイサー基質における最長の鎖は、24~30ヌクレオチドであってもよい。ダイサー基質は対称性であっても非対称性であってもよい。ダイサー基質は、22~28ヌクレオチドを含むセンス鎖を有してもよく、アンチセンス鎖は24~30ヌクレオチドを含んでもよい。したがって、一部の態様において、結果として生じるダイサー基質は、アンチセンス鎖の3’末端に、オーバーハングを有してもよい。ダイサー基質は、長さが25ヌクレオチドのセンス鎖と、2塩基の3’オーバーハングを有し、27ヌクレオチドの長さを有するアンチセンス鎖とを有してもよい。オーバーハングは、1~3ヌクレオチド、例えば2ヌクレオチドであってもよい。センス鎖はまた、5’ホスフェートを有してもよい。非対称性ダイサー基質は、リボヌクレオチドのうちの2個の代わりに、センス鎖の3’末端に2個のデオキシリボヌクレオチドをさらに含んでもよい。一部の例示的なダイサー基質長および構造は、210、212、21-2、220、221、22-1、230、232、23-2、240、242、24-2、250、252、25-2、260、262、26-2、270、272および27-2である。ダイサー基質のセンス鎖は、長さが約22~約30例えば、約22、23、24、25、26、27、28、29または30、約22~約28、約24~約30、約25~約30、約26~約30、約26~29、または約27~約28ヌクレオチドであってもよい。特定の好ましい態様において、ダイサー基質は、長さが少なくとも約25ヌクレオチドであり、約30ヌクレオチドよりは長くないか、約26~29ヌクレオチドか、または長さが27ヌクレオチドの、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む。センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じ長さ平滑末端であっても、異なる長さオーバーハングを有するであっても、または組合せであってもよい。センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じポリヌクレオチドに存在しても、異なるポリヌクレオチドに存在してもよい。ダイサー基質は、約19、20、21、22、23、24、25または27ヌクレオチドの二重鎖領域を有してもよい。本明細書において提供される他のsiNA分子と同様に、ダイサー基質のアンチセンス鎖は、生物学的条件下、例えば、真核細胞の細胞質内などにおいて、アンチセンス鎖にアニーリングする任意の配列を有してもよい。ダイサー基質は、ヌクレオチド塩基、糖またはリン酸骨格に対する、当該技術分野において既知の、および/または、本明細書において他の核酸分子例えばsiNA分子について記載された、任意の修飾を有してもよい。特定の態様において、ダイサー基質は、センス鎖の3’末端に位置する好適な修飾因子によってダイサープロセシングのために修飾されたセンス鎖を有してもよい。すなわち、このdsRNAはダイサーの結合およびプロセシングの方向を誘導するように設計されている。好適な修飾因子は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド、ジデオキシリボヌクレオチド、アシクロヌクレオチドなど、および、立体障害stericallyhindered分子、例えば、蛍光分子などを含む。アシクロヌクレオチドは、dNMPにおいて通常存在する2’-デオキシリボフラノシル糖における2-ヒドロキシエトキシメチル基を置換する。ダイサー基質siNA分子において用いることができる他のヌクレオチド修飾因子は、3’-デオキシアデノシンコルジセピン、3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシイノシンddI、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TC、2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4T、ならびに3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TCおよび2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4Tの一リン酸ヌクレオチドを含む。一態様において、デオキシリボヌクレオチドが修飾因子として用いられる。ヌクレオチド修飾因子を利用する場合、ダイサー基質の長さが変わらないように、それらはリボヌクレオチドを置換してもよい例えば、1~3個のヌクレオチド修飾因子または2個のヌクレオチド修飾因子が、センス鎖の3’末端におけるリボヌクレオチドと置き換わる。立体障害分子を利用する場合、これらはアンチセンス鎖の3’末端のリボヌクレオチドに付着させてもよい。したがって、特定の態様において、鎖の長さは、修飾因子の組込みによって変化しない。特定の態様において、dsRNAの2個のDNA塩基が、アンチセンス鎖のダイサープロセシングの方向を誘導するために置換されている。さらなる態様において、2個の末端DNA塩基が、センス鎖の3’末端とアンチセンス鎖の5’末端において、二重鎖の平滑末端を形成しているセンス鎖の3’末端の2個のリボヌクレオチドと置き換わり、2ヌクレオチドRNAオーバーハングがアンチセンス鎖の3’末端に位置する。これは、平滑末端におけるDNAとオーバーハング末端におけるRNA塩基を有する非対称性の構成である。特定の態様において、修飾は、修飾が核酸分子がダイサーのために基質として機能することを妨げないように、ダイサー基質に含められる。一態様において、ダイサー基質のダイサープロセシングを強化する1または2以上の修飾がなされる。より効果的なRNAiの生成をもたらす1または2以上の修飾がなされてもよい。より大きなRNAi効果を支持する1または2以上の修飾がなされてもよい。各々のダイサー基質につき、細胞に送達されるより大きな能力をもたらす1または2以上の修飾がなされる。修飾は、3’末端領域、5’末端領域、3’末端領域および5’末端領域の両方、または配列内の種々の位置に組み込まれてもよい。修飾が核酸分子がダイサーのために基質として機能することを妨げない限り、任意の数と組合せの修飾をダイサー基質に組み込むことができる。複数の修飾が存在する場合、それらは同じであっても、異っていてもよい。塩基、糖部分、リン酸骨格に対する修飾、およびこれらの組合せが企図される。どちらの5’末端もリン酸化することができる。ダイサー基質リン酸骨格修飾の例は、メチルホスホネートを含むホスホネート、ホスホロチオエートおよびホスホトリエステル修飾、例えばアルキルホスホトリエステルなどを含む。ダイサー基質糖部分修飾の例は、2’-アルキルピリミジン、例えば2’-O-メチル、2’-フルオロ、アミノおよびデオキシ修飾などを含む例えば、Amarzguiouietal2003参照を含む。ダイサー基質塩基基修飾の例は、無塩基糖、2-O-アルキル修飾ピリミジン、4-チオウラシル、5-ブロモウラシル、5-ヨードウラシルおよび5-3-アミノアリル-ウラシルなどを含む。ロックド核酸またはLNAもまた組み込むことができる。センス鎖は、センス鎖の3’末端に位置する好適な修飾因子によってダイサープロセシングのために修飾されていてもよい。すなわち、このダイサー基質はダイサーの結合およびプロセシングの方向を誘導するように設計されている。好適な修飾因子は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド、ジデオキシリボヌクレオチド、アシクロヌクレオチドなど、および、立体障害分子、例えば、蛍光分子などを含む。アシクロヌクレオチドは、dNMPにおいて通常存在する2’-デオキシリボフラノシル糖における2-ヒドロキシエトキシメチル基を置換する。他のヌクレオチド修飾因子は、3’-デオキシアデノシンコルジセピン、3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシイノシンddI、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TC、2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4T、ならびに3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TCおよび2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4Tの一リン酸ヌクレオチドを含む。一態様において、デオキシリボヌクレオチドが修飾因子として用いられる。ヌクレオチド修飾因子を利用する場合、1~3個のヌクレオチド修飾因子または2個のヌクレオチド修飾因子が、センス鎖の3’末端におけるリボヌクレオチドと置き換わる。立体障害分子を利用する場合、これらはアンチセンス鎖の3’末端のリボヌクレオチドに付着させる。したがって、鎖の長さは、修飾因子の組込みによって変化しない。別の態様において、ダイサー基質の2個のDNA塩基を、アンチセンス鎖のダイサープロセシングの方向を誘導するために置換することが企図される。本発明のさらなる態様において、2個の末端DNA塩基が、センス鎖の3’末端とアンチセンス鎖の5’末端において、二重鎖の平滑末端を形成しているセンス鎖の3’末端の2個のリボヌクレオチドと置き換わり、2ヌクレオチドRNAオーバーハングがアンチセンス鎖の3’末端に位置する。これは、平滑末端におけるDNAとオーバーハング末端におけるRNA塩基を有する非対称性の構成である。アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖の3’末端に位置する好適な修飾因子によってダイサープロセシングのために修飾されいてもよい。すなわち、このdsRNAはダイサーの結合およびプロセシングの方向を誘導するように設計されている。好適な修飾因子は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド、ジデオキシリボヌクレオチド、アシクロヌクレオチドなど、および、立体障害分子、例えば、蛍光分子などを含む。アシクロヌクレオチドは、dNMPにおいて通常存在する2’-デオキシリボフラノシル糖における2-ヒドロキシエトキシメチル基を置換する。他のヌクレオチド修飾因子は、3’-デオキシアデノシンコルジセピン、3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシイノシンddI、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TC、2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4T、ならびに3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジン3TCおよび2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシチミジンd4Tの一リン酸ヌクレオチドを含む。一態様において、デオキシリボヌクレオチドが修飾因子として用いられる。ヌクレオチド修飾因子を利用する場合、1~3個のヌクレオチド修飾因子または2個のヌクレオチド修飾因子が、アンチセンス鎖の3’末端におけるリボヌクレオチドと置き換わる。立体障害分子を利用する場合、これらはアンチセンス鎖の3’末端のリボヌクレオチドに付着させる。したがって、鎖の長さは、修飾因子の組込みによって変化しない。別の態様においては、dsRNAの2個のDNA塩基を、アンチセンス鎖のダイサープロセシングの方向を誘導するために置換してもよい。さらなる態様において、2個の末端DNA塩基が、センス鎖の5’末端とアンチセンス鎖の3’末端において、二重鎖の平滑末端を形成しているアンチセンス鎖の3’末端の2個のリボヌクレオチドの代わりに位置し、2ヌクレオチドRNAオーバーハングがセンス鎖の3’末端に位置する。これは、平滑末端におけるDNAとオーバーハング末端におけるRNA塩基を有する非対称性の構成である。センス鎖およびアンチセンス鎖を有するダイサー基質は、第3の構造で連結されていてもよい。第3の構造は、ダイサー基質におけるダイサーの活性を妨害せず、標的遺伝子から転写されるRNAの有向性の破壊directeddestructionを妨げない。第3の構造は、化学的連結基chemicallinkinggroupであってもよい。好適な化学的連結基は当該技術分野において既知であり、使用可能である。あるいは、第3の構造は、dsRNAの2個のオリゴヌクレオチドを、この2個のオリゴヌクレオチドのアニーリングによりヘアピン構造が生じ、ダイサー基質が生成される様式で連結するオリゴヌクレオチドであってもよい。ヘアピン構造は、好ましくはダイサー基質におけるダイサーの活性を妨害せず、または、標的遺伝子から転写されるRNAの有向性の破壊を妨げない。ダイサー基質のセンス鎖およびアンチセンス鎖は、完全に相補的であることを要しない。それらは、生物学的条件下でアニーリングし、標的配列と十分に相補的なsiRNAを生じる、ダイサーのための基質を提供するために、実質的に相補的であることが必要とされるにすぎない。ダイサー基質は、ダイサーによるそのプロセシングを強化するある種の特性を有してもよい。ダイサー基質は、それがダイサーによってプロセシングされ、活性な核酸分子例えば、siRNAを生成するのに十分な長さを有してもよく、以下の特性の1または2以上を含んでもよい:iダイサー基質は非対称であり、例えば、第1の鎖アンチセンス鎖に3’オーバーハングを有する、および、iiダイサー基質は、ダイサーの結合の方向およびdsRNAの活性なsiRNAへのプロセシングを誘導するための、第2の鎖センス鎖における修飾3’末端を有する。ダイサー基質は、センス鎖が22~28ヌクレオチドを含み、アンチセンス鎖が24~30ヌクレオチドを含むように、非対称であってもよい。したがって、結果として生じるダイサー基質は、アンチセンス鎖の3’末端にオーバーハングを有する。オーバーハングは、1~3ヌクレオチド、例えば2ヌクレオチドである。センス鎖はまた、5’ホスフェートを有してもよい。ダイサー基質は、アンチセンス鎖の3’末端にオーバーハングを有してもよく、センス鎖は、ダイサープロセシングのために修飾されている。センス鎖の5’末端は、ホスフェートを有してもよい。センス鎖およびアンチセンス鎖は、生物学的条件、例えば細胞の細胞質で見出される条件下でアニーリングしてもよい。ダイサー基質の1方の鎖、特にアンチセンス鎖の領域は、少なくとも19ヌクレオチドの配列長を有してもよく、ここで、これらヌクレオチドは、アンチセンス鎖の3’末端に隣接する21ヌクレオチドの領域にあり、標的遺伝子から生成されるRNAのヌクレオチド配列と十分に相補的である。ダイサー基質はまた、以下のさらなる特性の1または2以上を有してもよい:aアンチセンス鎖は、対応する21merに対して右へのシフトを有するすなわち、対応する21merと比較した場合、アンチセンス鎖は分子の右側にヌクレオチドを含む、b鎖は完全には相補的でなくてもよく、すなわち、鎖は単純なミスマッチ対を含んでもよい、およびc塩基修飾、例えば1個または2個以上のロックド核酸は、センス鎖の5’末端に含まれてもよい。ダイサー基質核酸分子のアンチセンス鎖は、5’末端に1~9個のリボヌクレオチドを含み、22~28ヌクレオチドの長さを与えるように修飾されてもよい。アンチセンス鎖が21ヌクレオチドの長さを有する場合、1~7個のリボヌクレオチド、または2~5個のリボヌクレオチド、および/または、4個のリボヌクレオチドが、3’末端に追加されてもよい。追加されたリボヌクレオチドは、任意の配列を有してもよい。追加されたリボヌクレオチドは標的遺伝子配列に相補的であってもよいが、標的配列とアンチセンス鎖との間の完全な相補性は必要ではない。つまり、結果として得られるアンチセンス鎖は、標的配列と十分に相補的である。センス鎖は、したがって、24~30ヌクレオチドを有してもよい。センス鎖は、生物学的条件下でアンチセンス鎖にアニーリングするために、アンチセンス鎖と実質的に相補的であってもよい。一態様において、アンチセンス鎖は、ダイサープロセシングを誘導するために、修飾3’末端を含むように合成されてもよい。センス鎖は、3’オーバーハングを有してもよい。アンチセンス鎖は、ダイサーの結合およびプロセシングのための修飾3’末端を含むように合成されてもよく、センス鎖は3’オーバーハングを有する。TIMP1およびTIMP2標的となる組織メタロプロテアーゼインヒビター1および2ヒトTIMP1およびTIMP2cDNAの例示的な核酸配列は、GenBankアクセッション番号NM003454およびNM003455に開示され、対応するmRNA配列は、例えば配列番号1および配列番号2としてリストされたとおりである。当業者は、所定の配列が時間とともに変化し得、それにしたがって、本明細書における核酸分子に必要なあらゆる変化を組み込むことを理解する。TIMP1およびTIMP2の発現は、肝線維症を有するラットからの線維化した肝において増大していることが示されたNieetal2004WorldJGastroenterol108690。TIMP1およびTIMP2は、線維症の処置のための潜在的な標的である。TIMP1およびTIMP2を阻害するための方法および組成物提供されるのは、TIMP1およびTIMP2遺伝子発現に対するRNA干渉を誘導することができる、または誘導する、短鎖核酸分子、例えば短鎖干渉核酸siNA、RNA干渉RNAi、短鎖干渉RNAsiRNA、二本鎖RNAdsRNA、マイクロRNAmiRNAおよび短鎖ヘアピンRNAshRNA分子などを用いることによる、TIMP1およびTIMP2発現の抑制のための組成物および方法である。本明細書に開示される組成物および方法はまた、種々の線維症、例えば肝線維症、肺線維症、腎線維症および上表Iに示した線維化病態の処置にも有用である。本明細書に開示される1もしくは2以上の核酸分子および/または方法は、例えば、GenbankアクセッションNM0032542およびNM0042554に記載のRNAをコードする1もしくは2以上の遺伝子の発現を下方調節するのに用いられる。本明細書において提供される組成物、方法およびキットは、TIMP1および/またはTIMP2タンパク質および/またはTIMP1およびTIMP2タンパク質をコードする遺伝子、TIMP1およびTIMP2と関連する疾患、状態または障害、例えば、肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝損傷および原線維形成の維持および/または発症に関連するタンパク質および/またはTIMP1およびTIMP2をコードする遺伝子例えば、GenBankアクセッション番号NM003254およびNM003255によって言及される配列を含む配列をコードする遺伝子、またはTIMP1およびTIMP2遺伝子ファミリーメンバーここで、遺伝子または遺伝子ファミリー配列は配列相同性を共有するの発現を、独立して、または、組み合わせて調節する1または2以上の核酸分子例えばsiNAおよび方法を含んでもよい。種々の側面および態様の説明は、例示的な遺伝子TIMP1およびTIMP2に関して提供される。しかしながら、種々の側面および態様はまた、他の関連するTIMP1およびTIMP2遺伝子、例えばホモログ遺伝子および転写変異体、および、特定のTIMP1およびTIMP2遺伝子に関連する多型例えば、一塩基多型SNPsをも対象とする。したがって、種々の側面および態様はまた、TIMP1およびTIMP2が誘導するシグナル伝達経路に関与している他の遺伝子、または、例えば、本明細書に記載の疾患、形質または状態の維持または発症に関与している遺伝子発現をも対象とする。これらのさらなる遺伝子は、本明細書中TIMP1およびTIMP2遺伝子に関して記載された方法を用いて、標的部位について分析することができる。したがって、他の遺伝子の調節および他の遺伝子のかかる調節の効果は、本明細書に記載のとおりに実行、決定、および測定することができる。一態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、TIMP1およびTIMP2遺伝子例えば、それぞれ配列番号1および配列番号2によって例示されるヒトTIMP1およびTIMP2の発現を下方調節する二本鎖短鎖干渉核酸siNA分子を含み、ここで該核酸分子は約15個~約49個の塩基対を含む。一態様において、開示される核酸は、TIMP1およびTIMP2遺伝子またはTIMP1およびTIMP2遺伝子ファミリーの発現を阻害するために用いられてもよく、ここで、遺伝子または遺伝子ファミリー配列は配列相同性を共有する。かかる相同配列は、当該技術分野において知られていているように同定することができ、例えば配列アラインメントを用いて同定することができる。核酸分子は、例えば、完全に相補的な配列を用いて、または、さらなる標的配列を提供することができる非正準noncanonical塩基対、例えばミスマッチおよび/またはゆらぎ塩基対を組み込むことによって、かかる相同配列を標的とするように設計することができる。ミスマッチが確認された場合、非正準塩基対例えばミスマッチおよび/またはゆらぎ塩基を用いて、複数の遺伝子配列を標的とする核酸分子を生成することができる。非限定例において、非正準塩基対、例えば、UUおよびCC塩基対等を用いて、配列相同性を共有する異なる標的TIMP1およびTIMP2のための配列をターゲティングできる核酸分子を生成する。したがって、本明細書に開示されるsiNAを用いることの1つの利点は、単一の核酸が、相同遺伝子間で保存されているヌクレオチド配列に相補的な核酸配列を含むように設計できることである。このアプローチにおいては、複数の核酸分子を異なる遺伝子のターゲティングに用いる代わりに、単一の核酸を複数の遺伝子の発現の阻害に用いることができる。核酸分子は、TIMP1およびTIMP2ファミリー遺伝子などの、1または2以上の遺伝子ファミリーに対応する保存配列のターゲティングに用いることができる。したがって、複数の標的TIMP1およびTIMP2をターゲティングする核酸分子は、増大した治療効果を提供することができる。そのうえ、核酸は、種々の用途において、遺伝子機能の経路を特徴づけるのに用いることができる。例えば、核酸分子は、遺伝子機能分析、mRNA機能分析または翻訳分析において、ある経路における1種または2種以上の標的遺伝子の活性を阻害し、特徴づけられていない1種または2種以上の遺伝子の機能を決定するために用いることができる。核酸分子は、医薬開発に向けて、種々の疾患および状態に関与する潜在的な標的遺伝子経路を決定するために用いることができる。核酸分子は、例えば、線維症、例えば、肝臓、腎臓または肺線維症および/または炎症性および増殖性の形質、疾患、障害および/または状態に関与する遺伝子発現の経路を理解するために用いることができる。一態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、TIMP1RNAに対してRNAi活性を有する核酸分子を含み、ここで、核酸分子は、TIMP1をコードする配列を有する任意のRNAに相補的な配列を含む。別の態様において、核酸分子は、TIMP1RNAに対するRNAi活性を有してもよく、ここで、核酸分子は、変異体TIMP1をコードする配列、例えば、線維症の維持および/または発症に関連することが当該技術分野において知られている他の変異TIMP1遺伝子、を有するRNAに相補的な配列を含む。別の態様において、本明細書に開示される核酸分子は、TIMP1遺伝子のヌクレオチド配列と相互作用することができ、それによって、TIMP1遺伝子発現のサイレンシングを誘導するヌクレオチド配列を含み、例えば、ここで、核酸分子は、染色体構造またはTIMP1遺伝子のメチル化パターンを調節し、TIMP1遺伝子の転写を防止する細胞プロセスによって、TIMP1遺伝子発現の調整を媒介する。別の態様において、本明細書において提供される組成物および方法は、TIMP2RNAに対してRNAi活性を有する核酸分子を含み、ここで、核酸分子は、TIMP2をコードする配列、例えばGenBankアクセッション番号NM003455を有する配列、を有する任意のRNAに相補的な配列を含む。核酸分子は、TIMP2RNAに対するRNAi活性を有してもよく、ここで、核酸分子は、変異体TIMP2をコードする配列、例えば、線維症の維持および/または発症に関連することが当該技術分野において知られている他の変異TIMP2遺伝子、を有するRNAに相補的な配列を含む。本明細書に開示される核酸分子は、TIMP2遺伝子のヌクレオチド配列と相互作用することができ、それによって、TIMP2遺伝子発現のサイレンシングを誘導するヌクレオチド配列を含み、例えば、ここで、核酸分子は、染色体構造またはTIMP2遺伝子のメチル化パターンを調節し、TIMP2遺伝子の転写を防止する細胞プロセスによって、TIMP2遺伝子発現の調整を媒介する。処置方法一態様において、核酸分子は、TIMP1および/または、TIMP1および/または疾患もしくは状態例えば線維症と関連するTIMP1ハプロタイプ多型に起因するTIMP1タンパク質の発現を下方調節または阻害するのに用いることができる。TIMP1および/またはTIMP1遺伝子、またはTIMP1および/またはTIMP1タンパク質またはRNAレベルの分析を、かかる多型を有する対象、または、本明細書に記載の形質、状態または疾患を発症するリスクを有するこれらの対象を同定することに用いることができる。これらの対象は、処置、例えば本明細書に開示される核酸分子およびTIMP1および/またはTIMP1遺伝子発現に関連した疾患を処置するのに有用なあらゆる他の組成物による処置に適している。したがって、TIMP1および/またはTIMP1タンパク質またはRNAレベルの分析は、対象の処置における処置の種類および治療過程の決定に用いることができる。TIMP1および/またはTIMP1タンパク質またはRNAレベルのモニタリングは、処置結果の予測、および、形質、状態または疾患に関連する特定のTIMP1および/またはTIMP1タンパク質のレベルおよび/または活性を調節する化合物および組成物の有効性の決定に用いることができる。一態様において、核酸分子は、TIMP2および/または、TIMP2および/または疾患もしくは状態例えば線維症と関連するTIMP2ハプロタイプ多型に起因するTIMP2タンパク質の発現を下方調節または阻害するのに用いることができる。TIMP2および/またはTIMP2遺伝子、またはTIMP2および/またはTIMP2タンパク質またはRNAレベルの分析を、かかる多型を有する対象、または、本明細書に記載の形質、状態または疾患を発症するリスクを有するこれらの対象を同定することに用いることができる。これらの対象は、処置、例えば本明細書に開示される核酸分子およびTIMP2および/またはTIMP2遺伝子発現に関連した疾患を処置するのに有用なあらゆる他の組成物による処置に適している。したがって、TIMP2および/またはTIMP2タンパク質またはRNAレベルの分析は、対象の処置における処置の種類および治療過程の決定に用いることができる。TIMP2および/またはTIMP2タンパク質またはRNAレベルのモニタリングは、処置結果の予測、および、形質、状態または疾患に関連する特定のTIMP2および/またはTIMP2タンパク質のレベルおよび/または活性を調節する化合物および組成物の有効性の決定に用いることができる。提供されるのは、TIMP1およびTIMP2遺伝子発現に対するRNA干渉を誘導することができる、または誘導する、本明細書において提供される短鎖核酸分子、例えば短鎖干渉核酸siNA、RNA干渉RNAi、短鎖干渉RNAsiRNA、二本鎖RNAdsRNA、マイクロRNAmiRNAおよび短鎖ヘアピンRNAshRNA分子などを用いることによる、TIMP1およびTIMP2発現の抑制のための組成物および方法である。本明細書に開示される組成物および方法はまた、種々の線維症、例えば肝線維症、肺線維症および腎線維症の処置にも有用である。本明細書に開示される核酸分子は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、もしくは他の薬剤とともに、TIMP1およびTIMP2に関連する疾患、形質、状態および/または障害、例えば、肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝損傷および原線維形成の予防または処置に用いることができる。本明細書に開示される核酸分子は、TIMP1またはTIMP2の発現を配列特異的な様式で阻害することができる。核酸分子は、センス鎖およびTIMP1またはTIMP2mRNAに少なくとも部分的に相補的アンチセンスな連続ヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含んでもよい。一部の態様において、TIMP1またはTIMP2に特異的なdsRNAは、例えば新たに合成されたタンパク質のフォールディングを補助する他の分子シャペロン、例えば、カルネキシン、カルレティキュリン、BiPBergeronetalTrendsBiochemSci199419124128、Herbertetal1995ColdSpringHarbSympQuantBiol60405415に特異的な他のdsRNAとともに用いることができる。線維症は、本明細書に開示される核酸分子を用いたRNA干渉により処置することができる。例示的な線維症は、肝線維症、腹膜線維症、肺線維症、腎線維症、声帯線維症、腸管線維症を含む。本明細書に開示される核酸分子は、配列特異的な様式でTIMP1またはTIMP2の発現を阻害することができる。線維症の処置は、当該技術分野で既知の好適な技法を用いて、例えば、抗コラーゲンI抗体を用いて、細胞外のコラーゲンのレベルを決定することによりモニタリングできる。処置はまた、罹患組織の細胞におけるTIMP1またはTIMP2mRNAのレベルまたはTIMP1またはTIMP2タンパク質のレベルを決定することによってもモニタリングできる。処置はまた、罹患臓器または組織の非侵襲性スキャン、例えば、コンピュータ連動断層撮影スキャン、核磁気共鳴弾性率計測スキャンなどによってもモニタリングできる。対象または生体におけるTIMP1に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法は、対象または生体と、本明細書において提供される核酸分子とを、対象または生体におけるTIMP1遺伝子の発現の調節に好適な条件下で接触させることを含んでもよい。対象または生体におけるTIMP2に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法は、対象または生体と、本明細書において提供される核酸分子とを、対象または生体におけるTIMP2遺伝子の発現の調節に好適な条件下で接触させることを含んでもよい。対象または生体における線維症を処置または予防するための方法は、対象または生体と、核酸分子とを、対象または生体におけるTIMP1および/またはTIMP2遺伝子の発現の調節に好適な条件下で接触させることを含んでもよい。対象または生体における、肝線維症、腎線維症および肺線維症からなる群から選択される1種または2種以上の線維症を処置または予防するための方法は、対象または生体と、核酸分子とを、対象または生体におけるTIMP1および/またはTIMP2遺伝子の発現の調節に好適な条件下で接触させることを含んでもよい。線維性疾患線維性疾患は、一般的に、細胞外マトリックス中の線維状物質の過剰な堆積を特徴とし、それは組織構造の異常な変化の一因となり、正常な臓器の機能を妨げる。外傷によって損傷を受けた組織は全て、創傷治癒プログラムの開始により反応する。過剰な瘢痕化を特徴とする障害の一種である線維症は、創傷治癒反応の正常な自己制御プロセスが妨げられた場合に生じ、コラーゲンの過剰な産生および堆積をもたらす。その結果、臓器の正常な組織は瘢痕組織と置き換わり、これがやがては臓器の機能不全をもたらす。線維症は、多様な原因により、種々の臓器で発症し得る。肝硬変、肺線維症、サルコイドーシス、ケロイドおよび腎線維症は全て、進行性の線維症に関連した慢性の状態であり、それによって正常な組織機能の持続的な喪失をもたらす。急性線維化通常、突発性で重篤な発症を伴い、持続期間は短いは、種々の形態の、偶発的な損傷特に脊柱および中枢神経系の損傷を含む外傷、感染症、手術、虚血性疾患例えば心臓発作後の心臓の瘢痕化、熱傷、環境汚染物、アルコールおよび他の種類の毒素、急性呼吸不全症候群、放射線および化学療法処置への共通の反応として生じる。線維症、線維化に関係する病態、または、細胞タンパク質の異常な架橋に関係する病態は全て本明細書に開示されるsiRNAによって処置することができる。線維性疾患または線維化が明白な疾患線維化に関係する病態は、組織線維症の急性および慢性形態の両方を含み、これは以下の全ての病因的類似疾患etiologicalvariantを含む:間質性肺疾患および線維性肺疾患を含む肺線維症、肝線維症、心筋線維症を含む心線維症、慢性腎不全を含む腎線維症、強皮症を含む皮膚線維症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、骨髄線維症骨髄の線維症、脳梗塞に関連する脳における線維化、増殖性硝子体網膜症PVR、および白内障または緑内障を処置する手術により生じた瘢痕化を含むあらゆる種類の眼の瘢痕化、多様な病因の炎症性腸疾患、黄斑部変性、グレーブス眼症、薬剤誘導性麦角中毒、ケロイド瘢痕、強皮症、乾癬、リフラウメニ症候群における膠芽腫、散発性膠芽腫、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性症候群、婦人科がん、カポジ肉腫、ハンセン病、脳梗塞に関連する線維化、および膠原性大腸炎。種々の態様において、本明細書に開示される化合物核酸分子は線維性疾患、例えば本明細書に開示されるもの、ならびに、線維性疾患以外の多くの他の疾患および状態、例えば本明細書に開示されるものの処置に用いることができる。処置される他の状態は、他の臓器における線維性疾患、あらゆる原因の腎線維症ESRDを含むCKD、肺線維症ILFを含む、骨髄線維症、偶発的および医原性手術の全ての可能な種類の皮膚損傷に関連する異常な瘢痕化ケロイド、強皮症、心線維症、緑内障濾過手術の失敗、および腸管癒着症を含む。眼科手術および線維性合併症眼の手術に起因する瘢痕組織の収縮は頻繁に生じ得る。新たな排出路を形成するための緑内障手術は組織の瘢痕化と収縮のために失敗することが多く、形成した排出システムが閉塞することがあり、さらなる外科的介入が必要となる。現行の抗収縮レジメンマイトマイシンCまたは5FUは、関連する合併症例えば失明によって制限されている例えば、CordeiroMFetalHumanantitransforminggrowthfactorbeta2antibodyanewglaucomaantiscarringagentInvestOphthalmolVisSci1999Sep40222534参照。角膜外傷または角膜手術例えば組織の収縮が不正確な結果をもたらすことがある近視または屈折異常のためのレーザーまたは外科的処置の後に形成される瘢痕組織の収縮もあり得る。瘢痕組織は、例えば硝子体液または網膜の上/内部に形成されることがあり、一部の糖尿病患者においては最終的に失明を生じ得、網膜剥離手術後に形成されることがあり、増殖性硝子体網膜症PVRと呼ばれている。PVRは網膜剥離後の最もよく見られる合併症であり、網膜孔または網膜裂孔と関係している。PVRは、網膜色素上皮細胞を含む、硝子体腔内および網膜前面および後面上の細胞膜の増殖を指す。本質的に瘢痕組織であるこれらの膜は網膜を牽引し、当初は成功した網膜剥離治療の後でさえ、網膜剥離の再発をもたらすことがある。瘢痕組織は、眼窩内または眼球および眼瞼筋上に、斜視、眼窩または眼瞼の手術後、または甲状腺眼症に生じることがある。そこでは、結膜の瘢痕形成が、緑内障手術後、または、瘢痕性疾患、炎症性疾患、例えば類天疱瘡、または感染症、例えばトラコーマにおいて生じ得るのと同様にして起こる。コラーゲン含有組織の収縮に関連するさらなる眼の問題は、白内障摘出後の水晶体カプセルの不透明化および収縮である。MMPの重要な役割が、創傷治癒、ドライアイ、無菌性角膜潰瘍、再発性上皮びらん、角膜血管新生、翼状片、結膜弛緩症、緑内障、PVRおよび眼線維症を含む眼科疾患で認められている。肝線維症肝線維症LFは、複数の病因の肝損傷の一般的に不可逆的な結果である。欧米諸国において、主な病因学的カテゴリーは、アルコール性肝疾患30~50、ウイルス性肝炎30、胆管疾患5~10、原発性ヘモクロマトーシス5、ならびに薬剤性肝硬変および病因不明の特発性肝硬変10~15である。ウイルソン病、α1アンチトリプシン欠損症および他の奇病も、肝線維症を症状の1つとして有する。肝線維症の末期である肝硬変は、肝移植を要することが多く、欧米諸国における死因の上位10位以内に入っている。腎線維症および関連する状態慢性腎不全CRF慢性腎不全は、老廃物を排出し、尿を濃縮し、電解質を維持する腎臓の能力の漸次的かつ進行性の喪失である。CRFは、ゆっくりと進行する。それは最も多くの場合、腎機能の漸次的な喪失をもたらす任意の疾患から生じ、線維症はCRFを生じさせる主な病態である。糖尿病性腎障害糖尿病性腎障害その特徴は糸球体硬化症および尿細管間質性線維症であるは、現代社会における末期腎疾患の唯一のもっとも頻度の高い原因であり、糖尿病患者は透析を受ける最大の人口を構成する。かかる治療は効果であり、決して最適なものではない。移植はより良い結果を提供するが、提供者の深刻な不足に悩まされている。慢性腎臓病慢性腎臓病CKDは、世界的な公衆衛生上の問題であり、心臓血管疾患および慢性腎不全CRFの増大した危険性と関連している、よく見られる状態であると認識されている。米国腎臓財団NKFの腎臓病成果品質イニシアティブK/DOQIは、慢性腎臓病を、3ヵ月または4ヶ月以上の腎臓損傷または減少した腎臓糸球体濾過率GFRとして定義する。CKDの他のマーカーも知られており、診断のために用いられている。一般に、不可逆的な硬化による腎臓マスrenalmassの破壊およびネフロンの消失は、GFRの漸進的低下につながる。最近、K/DOQIは、CKDのステージ分類を発表し、それは以下のとおりであった:ステージ1:正常または亢進したGFR>90mL/分/1.73m2を伴う腎臓損傷ステージ2:GFRの軽度低下60~89mL/分/1.73m2ステージ3:GFRの中程度低下30~59mL/分/1.73m2ステージ4:GFRの重度低下15~29mL/分/1.73m2ステージ5:腎不全GFR<15mL/分/1.73m2または透析ステージ1および2のCKDでは、GFRだけでは診断を確定できない。血液または尿組成の異常またはイメージング試験の異常を含む腎臓損傷の他のマーカーに依拠してもよい。CKDの病態生理学約100万個のネフロンが各々の腎臓に存在し、各々が総GFRに寄与する。腎損傷の病因論にかかわりなく、ネフロンの漸進性破壊を受けると、腎臓は、残存する健康なネフロンの過剰濾過および代償性肥大によって、GFRを維持することができる。このネフロンの適応性により、血漿溶質の継続的な正常なクリアランスが可能となり、総GFRが50に低下した後に、腎臓の余力が使い果たされて初めて、尿素およびクレアチニンなどの物質の血漿レベルが顕著な上昇を示し始める。血漿クレアチニン値は、GFRの50の低下でほぼ2倍になる。したがって、患者における、0.6mg/dLのベースライン値から1.2mg/dLへの血漿クレアチニンの倍加は、機能するネフロン数の50の消失を実質的に表す。残存するネフロン過剰濾過と肥大は、指摘した理由のために有益であるが、進行性の腎臓機能障害の主な原因であると考えられている。これは、上昇した糸球体毛細血管圧が原因で生じると思われており、これは毛細血管に損傷を与え、まず最初に巣状分節性糸球体硬化症を、そしてやがては球状糸球体硬化症をもたらす。この仮説は、CKDを有するヒトで観察されるのと同一の病変を発症する5/6腎摘出ラットの研究に基づいている。慢性腎臓病の最も一般的な2つの原因は、糖尿病と高血圧である。他の要因は、造影剤を含む腎毒素による急性傷害、または灌流の低下、タンパク尿症、間質の損傷による腎アンモニア生成の増加、高脂血症、リン酸カルシウムの沈着を伴う高リン酸血症、亜酸化窒素レベルの低下および喫煙を含む。アメリカ合衆国においてCKDの発生率および有病率は上昇しており、成果は乏しく、保健システムに対する高いコストを伴う。腎臓病は、米国における死因の第9位である。この高い死亡率により、米国公衆衛生局長官はアメリカ市民のHealthyPeople2010に、CKDに焦点を当てた章を含めることを命じた。この章の目的は、目標を明確化し、米国における慢性腎臓病の発生率、羅病率、死亡率および医療費を低減するための戦略を提供することである。末期腎疾患ESRDの発生率もまた、1989年以降世界的に着実に増加している。アメリカ合衆国はESRDの発生率が最も高く、これに日本が続く。日本は人口100万人あたりの有病率が最も高く、これに米国が続く。血液透析に関連する死亡率は目を引くものであり、血液透析を開始する患者の寿命が著しく短くなることを示す。どの年齢においても、透析を受けているESRD患者は、非透析患者および腎疾患を有しない人と比較して顕著に高い死亡率を有する。60歳において、健康な人は、20年を超えて生存することを期待できるが、血液透析を始めている60才の患者の寿命は4年前後であるAuroraandVerelliMay212009ChronicRenalFailureTreatmentMedicationEmedicinehttpemedicinemedscapecomarticle238798treatment。肺線維症間質性肺線維症IPFは、鉱物粒子、有機ダストおよびオキシダントガスを含む種々の吸入物質、または未知の理由特発性肺線維症に起因する肺の瘢痕形成である。この疾患は世界中で何百万もの人を苦しめており、効果的治療手段がない。有用な処置を欠く主な理由は、治療のための適切な標的を設計するために十分に明らかにされた疾患の分子機構がほとんどないことであるLaskyJABrodyARInterstitialfibrosisandgrowthfactorsEnvironHealthPerspect108Suppl475162。心線維症心不全のみの有病率が高まる一方、他の状態は顕著に減少しているという点で、心不全は、心血管障害の中でユニークな存在である。その一部の原因は、米国および欧州の人口の高齢化に帰することができる。心筋の損傷を有する患者を救助する能力もまた主な要因であるが、それは、これらの患者が心臓の有害なリモデリングによる左室機能不全の進行を起こすことがあるためである。正常な心筋は、種々の細胞、心筋細胞と、内皮細胞、血管平滑筋細胞および線維芽細胞を含む非心筋細胞とから構成される。心室壁の構造的リモデリングは、心疾患の臨床転帰の重要な決定要因である。かかるリモデリングは、細胞外マトリックスタンパク質の産生および破壊、細胞増殖および遊走、ならびにアポトーシス性および壊死性細胞死を含む。心線維芽細胞はこれらのプロセスに決定的に関与しており、オートクリンおよびパラクリン因子として作用する増殖因子およびサイトカイン、ならびに細胞外マトリックスタンパク質およびプロテイナーゼを産生する。最近の研究は、心線維芽細胞と心筋細胞との相互作用が、心臓リモデリングその正味の結果は心機能の低下および心不全の発症であるの進行に不可欠であることを示したManabeIetalGeneexpressioninfibroblastsandfibrosisinvolvementincardiachypertrophyCircRes1391110313。熱傷および瘢痕特に線維性疾患で起こり得る特有の問題は、組織の収縮、例えば瘢痕の収縮である。細胞外マトリックス成分を含む組織の収縮、特にコラーゲン含有組織の収縮は、多くの異なる病的状態、および外科的または美容的手法に関連して生じることがある。例えば、瘢痕の収縮は、医学的処置が必要となり得るの身体的な問題を引き起こすことがあり、または、純粋に美容的性質の問題を引き起こすことがある。コラーゲンは、瘢痕および他の収縮した組織の主成分であり、したがって、考慮すべき最も重要な構造的成分である。とはいえ、瘢痕および他の収縮した組織はまた、他の構造的成分、特に他の細胞外マトリックス成分、例えばエラスチンを含み、これもまた組織の収縮に関与し得る。他の細胞外マトリックス成分を含むことがあるコラーゲン含有組織の収縮は、しばしば熱傷の治癒において生じる。熱傷は、化学熱傷、熱による熱傷または放射線熱傷であってもよく、眼、皮膚表面、または皮膚およびその下にある組織の熱傷であってもよい。放射線処置に起因するもののように、熱傷が内部の組織にあることもある。熱傷した組織の収縮はしばしば問題であり、身体的および/または美容的問題、例えば運動の喪失および/または外観の損傷につながることがある。植皮片は種々の理由のために適用することができ、適用後にしばしば収縮をおこし得る。熱傷を受けた組織の治癒と同様に、収縮は身体的問題および美容的問題の両方につながり得る。多くの植皮片が、例えば重度の熱傷のケースで必要となるため、これは特に深刻な問題である。収縮はまた、人工皮膚の生産においても問題である。真の人工皮膚を作製するためには、上皮細胞ケラチノサイトでできた表皮と、線維芽細胞が存在するコラーゲンでできた真皮とが必要である。両方の種類の細胞を有することが重要である。それは、これらが、増殖因子を使用して互いにシグナルを送り、刺激するからである。人工皮膚のコラーゲン成分は、そこに線維芽細胞が存在する場合、その原面積の10分の1未満にしばしば収縮する。瘢痕収縮、瘢痕の線維組織の縮小による収縮は一般的である。場合によっては、瘢痕は悪性瘢痕、収縮によって重大な変形が生じる瘢痕になることがある。患者の胃は、胃潰瘍が治癒するときに形成される瘢痕組織の収縮によって、砂時計形収縮により事実上2個の別々の室に分かれることがある。通路および管の閉塞、瘢痕性狭窄症は、瘢痕組織の収縮のために生じることがある。血管の収縮は、原発性閉塞primaryobstructionまたは外科的な外傷、例えば、手術または血管形成術の後のものであってもよい。他の管腔臓器、例えば尿管の狭窄症もまた生じ得る。偶発的な傷からまたは手術から生じるかどうかに関係なく、あらゆる形の瘢痕形成が起こる所に問題が生じ得る。コラーゲン含有組織の収縮を含む皮膚および腱の状態は、手術または事故から生じる外傷後の状態、例えば、手または足の腱の損傷、移植後の状態および病的状態、例えば強皮症、デュピュイトラン拘縮および表皮水疱症を含む。眼内の組織の瘢痕形成および収縮は、種々の状態、例えば網膜剥離の後遺症または糖尿病性眼疾患上記のとおりにおいて生じ得る。眼球と、外眼筋および眼瞼を含むその付属構造のための頭蓋に見出されるくぼみsocketの収縮は、そこに外傷または炎症性損傷がある場合に生じ得る。組織はくぼみ内で収縮し、複視および醜い外観を含む種々の問題を引き起こす。他の適応症は、声帯線維症、腸管線維症および脳梗塞に関連する線維化を含む。様々な種類の線維症に関するさらなる情報については、MolinaVetalFibroticdiseasesHarefuah14197381009、YuLetalTherapeuticstrategiestohaltrenalfibrosisCurrOpinPharmacol217781、KeaneWFandLylePARecentadvancesinmanagementoftype2diabetesandnephropathylessonsfromtheRENAALstudyAmJKidneyDis41S225、BohleAetalThepathogenesisofchronicrenalfailurePatholResPract18542140、KikkawaRetalMechanismoftheprogressionofdiabeticnephropathytorenalfailureKidneyIntSuppl62S3940、BatallerRandBrennerDAHepaticstellatecellsasatargetforthetreatmentofliverfibrosisSeminLiverDis2143751、GrossTJandHunninghakeGWIdiopathicpulmonaryfibrosisNEnglJMed34551725、FrohlichEDFibrosisandischemiatherealrisksinhypertensiveheartdiseaseAmJHypertens14194S199S、FriedmanSLLiverfibrosisfrombenchtobedsideJHepatol38Suppl1S3853、AlbanisEetalTreatmentofhepaticfibrosisalmostthereCurrGastroenterolRep54856、FibrosisandhypertensiveheartdiseaseCurrOpinCardiol1526472を参照のこと。核酸分子の送達および医薬製剤核酸分子は、線維性の例えば、肝、腎、腹膜、肺疾患、形質、状態および/または障害および/または、細胞または組織におけるTIMP1およびTIMP2のレベルに関連する、または、反応する他のあらゆる形質、疾患、障害または状態を予防または処置することに使用するために適応させることができる。核酸分子は、リポソームを含む、対象に投与するための送達ビヒクル、担体および希釈剤およびその塩を含んでいてもよく、および/または、薬学的に許容し得る製剤中に存在してもよい。本発明の核酸分子は、担体または希釈剤とともに調製される裸の分子の直接的な適用によって、標的組織に送達されてもよい。用語裸の核酸または裸のdsRNAまたは裸のsiRNAは、ウイルス配列、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチンまたは沈殿剤などを包含する、細胞への進入を補助し、促進し、または容易にするように作用するあらゆる送達ビヒクルからフリーの核酸分子を指す。例えば、PBS中のdsRNAは、裸のdsRNAである。本明細書に開示される核酸分子は、ウイルスベクター、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチンまたは沈殿剤などを含む、細胞への進入を補助、促進または容易化する作用を有する任意の送達ビヒクルではなく、担体または希釈剤とともに直接送達または投与されてもよい。核酸分子は、核酸分子を、担体または希釈剤または、ウイルス配列、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチンまたは沈殿剤などを含む、細胞への進入を補助、促進または容易化する作用を有する任意の他の送達ビヒクルとともに直接適用することにより、対象に送達または投与されてもよい。所望の対象への核酸の導入を容易にするポリペプチドは、米国出願公開第20070155658号に記載のもの例えば、2,4,6-トリグアニジノトリアジンおよび2,4,6-トリアミドサルコシルメラミンなどのメラミン誘導体、ポリアルギニンポリペチド、および交互するグルタミンおよびアスパラギン残基を含むポリペチドなど。核酸分子の送達のための方法は、AkhtaretalTrendsCellBio2139、DeliveryStrategiesforAntisenseOligonucleotideTherapeuticsedAkhtar、MaureretalMolMembrBiol16129140、HoflandandHuangHandbExpPharmacol137165192、およびLeeetalACSSympSer752184192、米国特許第6395713号、第6235310号、第5225182号、第5169383号、第5167616号、第4959217号、第4925678号、第4487603号、および第4486194号、およびSullivanetalPCTWO9402595およびPCTWO0003683およびPCTWO0208754、および米国特許出願公開第2003077829号に記載されている。これらのプロトコルは、実質的にあらゆる核酸分子の送達のために利用することができる。核酸分子は、限定されずに、リポソームへの封入、イオン泳動法による、または他のビヒクル、例えば生分解性ポリマー、ヒドロゲル、シクロデキストリン例えば、GonzalezetalBioconjugateChem1010681074、Wangetal、PCT国際公開WO0347518およびWO0346185参照、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGAおよびPLCAミクロスフェア例えば、米国特許第6447796号および米国出願公開第2002130430号参照、生物分解性ナノ粒子および生体付着性ミクロスフェアなどへの組込みによる、またはタンパク質性ベクターOHareandNormand、PCT国際公開WO0053722によるものを含む、当業者に既知の種々の方法により投与することができる。あるいは、核酸/ビヒクルの組合せは、直接注入により、またはインフュージョンポンプの使用により、局所的に送達される。本明細書に開示される核酸分子の直接注入は、皮下にせよ、筋肉内にせよ、皮内にせよ、標準的な針と注射器による方法論を用いて、またはニードルフリー技術、例えばConryetalClinCancerRes523302337およびBarryetal、PCT国際公開WO9931262に記載されたものなどにより行うことができる。本明細書に開示される分子は、医薬品として使用することができる。医薬品は、対象における疾患状況を予防、発生を調節、または処置症状、好ましくは症状の全てをある程度緩和し得る。核酸分子は、カチオン性脂質と複合体化されても、リポソームに被包されても、または、別様に標的細胞または組織に送達されてもよい。核酸または核酸複合体は、バイオポリマーに組み込まれ、または組み込まれずに、直接的な皮膚適用、経皮適用または注射を介して、関係する組織にexvivoまたはinvivoで、局所投与することができる。送達システムは、ポリエチレングリコール脂質を含む表面修飾リポソームPEG修飾、または長期循環リポソームまたはステルスリポソームを含む。これらの製剤は、標的組織における薬剤の集積を増大する方法を提供する。この種類の薬物担体は、単核食細胞系MPSまたはRESによるオプソニン化および排除に耐性であり、それによって、封入された薬剤のより長い血液循環時間および増強された組織への暴露が可能となるLasicetalChemRev19959526012627、IshiwataetalChemPharmBull19954310051011。核酸分子は、ポリエチレンイミン例えば、直鎖または分枝PEI、および/または、例えば、ポリエチレンイミン-ポリエチレングリコール-N-アセチルガラクトサミンPEI-PEG-GALまたはポリエチレンイミン-ポリエチレングリコール-トリ-N-アセチルガラクトサミンPEI-PEG-triGAL誘導体、グラフトPEI、例えば、ガラクトースPEI、コレステロールPEI、抗体誘導体化PEI、およびこれらのポリエチレングリコールPEIPEG-PEI誘導体を含む、ポリエチレンイミン誘導体例えば、Ogrisetal2001AAPAPharmSci3111、Furgesonetal2003BioconjugateChem14840847、Kunathetal2002PharmaceuticalResearch19810817、Choietal2001BullKoreanChemSoc224652、Bettingeretal1999BioconjugateChem10558561、Petersonetal2002BioconjugateChem13845854、Erbacheretal1999JournalofGeneMedicinePreprint1118、Godbeyetal1999PNASUSA9651775181、Godbeyetal1999JournalofControlledRelease60149160、Dieboldetal1999JournalofBiologicalChemistry2741908719094、ThomasandKlibanov2002PNASUSA991464014645、Sagara米国特許第6586524号および米国特許出願公開第20030077829号参照と製剤化または複合体化されてもよい。核酸分子は、膜破壊剤、例えば米国出願公開第20010007666号に記載のものなどと複合体化されてもよい。1または2以上の膜破壊剤と核酸分子とはまた、カチオン性脂質またはヘルパー脂質分子、例えば米国特許第6235310号に記載のものなどと複合体化されてもよい。核酸分子は肺送達、例えば、関連する肺組織への核酸分子の迅速な局所取り込みをもたらす吸入装置または噴霧器によって投与されるエアゾールまたは噴霧乾燥製剤の吸入などによって投与することができる。微粉化された核酸組成物の呼吸可能な乾燥粒子を含む固体粒子組成物は、乾燥または凍結乾燥した核酸組成物を粉砕し、次いで、微粉化された組成物を400メッシュのスクリーンに通し、大きな集塊を分割または分離することにより調製することができる。本明細書で企図される核酸組成物を含む固体粒子組成物は、任意に、エアゾールの形成を容易にするのに役立つ分散剤、ならびに、他の治療化合物を含んでもよい。好適な分散剤はラクトースであり、それは任意の好適な比率、例えば1対1の重量比で、核酸化合物と混合することができる。液体粒子のエアゾールは、本明細書に開示される核酸分子を含んでもよく、任意の好適な手段、例えば噴霧器例えば米国特許第4501729号参照などにより製造することができる。噴霧器は、圧縮ガス、典型的には空気または酸素の、狭いベンチュリ開口を介した加速か、または超音波撹拌により、活性成分の溶液または懸濁液を治療的なエアゾールに変換する市販の装置である。噴霧器に用いられる好適な製剤は、活性成分を、製剤の40wwまでの量、好ましくは20ww未満の量で液体担体に含む。担体は、典型的には、水または希釈アルコール水溶液であり、好ましくは、例えば塩化ナトリウムまたは他の好適な塩の添加によって体液と等張にされる。任意の添加剤は、製剤が無菌で調製されない場合は防腐剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル、抗酸化剤、香味料、揮発油、緩衝剤および乳化剤および他の製剤界面活性剤を含む。活性組成物と界面活性剤とを含む固体粒子のエアゾールは、任意の固体粒子エアゾール発生器で同様に製造することができる。対象に固体粒子治療剤を投与するためのエアゾール発生器は、上記で説明したとおり、吸入可能な粒子を産生し、ヒトへの投与に好適な速度で、治療組成物の予め定められた計量された用量を含むエアゾールの量を生成する。固体粒子エアゾール発生器の1つの例示的な種類は、吸入器insufflatorである。吸入法による投与のための好適な製剤は、吸入器で送達することができる、微細に粉砕された粉末を含む。吸入器内で、粉末、例えば本明細書に記載の処置を実行するのに有効なその計量された用量は、カプセルまたはカートリッジ典型的にはゼラチンまたはプラスチック製に含まれ、それはinsituで穿刺されるか開放され、粉末は、吸入により装置を介して吸い込まれる空気によって、または手動ポンプによって送達される。吸入器で使用される粉末は、単に活性成分のみか、または、活性成分、好適な粉末希釈剤、例えばラクトースおよび任意に界面活性剤を含む粉末混合物からなる。活性成分は、典型的には、製剤の0.1~100w/wを含む。エアゾール発生器の第2の例示的な種類は、定量式インヘラーinhalerを含む。定量式インヘラーは、加圧式エアゾールディスペンサーであり、典型的には、液化噴射剤中の活性成分の懸濁液または溶液製剤を含む。使用の間、これらのデバイスは、計量された容量を送達し、活性成分を含む微粒子スプレーを生成するよう構成されたバルブを介して製剤を放出する。好適な噴射剤は、一部のクロロフルオロカーボン化合物、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびこれらの混合物を含む。製剤は、1種または2種以上の共溶媒、例えば、エチルアルコール、乳化剤および他の製剤界面活性剤、例えば、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、抗酸化剤および好適な香料をさらに含むことができる。肺送達のための他の方法は、例えば、米国特許出願第20040037780号および米国特許第6592904号、第6582728号、第6565885号に記載されている。PCT特許公開WO2008132723は、概してオリゴヌクレオチドの、そして特にsiRNAの呼吸器系へのエアゾール送達を開示する。核酸分子は、中枢神経系CNSまたは末梢神経系PNSに投与することができる。実験は、invivoでのニューロンによる核酸の効果的な取り込みを証明した。例えば、Sommeretal1998AntisenseNucAcidDrugDev875、Epaetal2000AntisenseNucAcidDrugDev10469、Broaddusetal1998JNeurosurg88734、Karleetal1997EurJPharmocol340153、Bannaietal1998BrainResearch784304、Rajakumaretal1997Synapse26199、Wupongetal1999BioPharm1232、Bannaietal1998BrainResProtoc383、andSimantovetal1996Neuroscience7439を参照のこと。核酸分子は、したがって、CNSおよび/またはPNSにおける細胞への送達およびこれらの細胞による取り込みに適している。CNSへの核酸分子の送達は、種々の異なる戦略によって提供される。用いることができるCNS送達の伝統的なアプローチは、限定されずに、クモ膜下および脳室内投与、カテーテルおよびポンプの移植、損傷部位または病変部位への直接注射または灌流、脳動脈系への注射、または血液脳関門の化学的または浸透圧的開放を含む。他のアプローチは、種々の輸送および担体システムの使用、例えば、コンジュゲートおよび生分解性ポリマーの使用を介するものを含んでもよい。さらに、CNSで核酸分子を発現させるために、遺伝子治療アプローチ、例えば、Kaplittetal、米国特許第6180613号およびDavidson、WO04013280に記載のものを用いることができる。送達システムは、例えば、水性および非水性のゲル、クリーム、複エマルション、マイクロエマルション、リポソーム、軟膏、水性および非水性の溶液、ローション、エアゾール、炭化水素基剤およびパウダーなどを含んでもよく、賦形剤、例えば可溶化剤、浸透促進剤例えば脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪族アルコールおよびアミノ酸などおよび親水性ポリマー例えばポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドンなどを含むことができる。一態様において、薬学的に許容し得る担体は、リポソームまたは経皮促進剤である。用いることができるリポソームの例は、以下を含む:1CellFectinカチオン性脂質N,NI,NII,NIII-テトラメチル-N,NI,NII,NIII-テトラパルミチルスペルミンとジオレイルホスファチジルエタノールアミンDOPEとの1:1.5M/Mのリポソーム製剤GIBCOBRL、2CytofectinGSV、カチオン性脂質とDOPEとの2:1M/Mのリポソーム製剤GlenResearch、3DOTAPN-[12,3-ジオレオイルオキシ-N,N,N-トリメチルアンモニウムサルフェートBoehringerManheimおよび4Lipofectamine、ポリカチオン性脂質DOSPA、中性脂質DOPEとジアルキル化アミノ酸DiLA2との3:1M/Mリポソーム製剤GIBCOBRL。送達システムは、パッチ、錠剤、坐薬、ペッサリー、ゲルおよびクリームを含んでもよく、賦形剤、例えば可溶化剤および促進剤例えばプロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸など、および他のビヒクル例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、および親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸などを含むことができる。核酸分子は、ポリエチレンイミン例えば、直鎖または分枝PEI、および/または、例えば、グラフトPEI、例えば、ガラクトースPEI、コレステロールPEI、抗体誘導体化PEI、およびこれらのポリエチレングリコールPEIPEG-PEI誘導体を含む、ポリエチレンイミン誘導体例えば、Ogrisetal2001AAPAPharmSci3111、Furgesonetal2003BioconjugateChem14840847、Kunathetal2002PharmaceuticalResearch19810817、Choietal2001BullKoreanChemSoc224652、Bettingeretal1999BioconjugateChem10558561、Petersonetal2002BioconjugateChem13845854、Erbacheretal1999JournalofGeneMedicinePreprint1118、Godbeyetal1999PNASUSA9651775181、Godbeyetal1999JournalofControlledRelease60149160、Dieboldetal1999JournalofBiologicalChemistry2741908719094、ThomasandKlibanov2002PNASUSA991464014645およびSagara米国特許第6586524号参照と製剤化または複合体化されてもよい。核酸分子は、バイオコンジュゲート、例えばVargeeseetal、米国出願第10427160号、米国特許第6528631号、米国特許第6335434号、米国特許第6235886号、米国特許第6153737号、米国特許第5214136号、米国特許第5138045号などに記載の核酸コンジュゲートを含んでもよい。本明細書に開示される組成物、方法およびキットは、本明細書で提供される少なくとも1個の核酸分子を、該核酸分子の発現を可能にする様式でコードする核酸配列を含む発現ベクターを含んでもよい。核酸分子またはdsRNAの鎖を発現することができる1個または2個以上のベクターを細胞の環境に導入する方法は、細胞の種類およびその環境の構成に依存する。核酸分子またはベクター構築物は、細胞の内部にすなわち、細胞内に、直接導入しても、または生体の空洞内、間質腔内、循環中に、細胞外導入しても、経口的に導入しても、または、生体または細胞をdsRNAを含む溶液に浸すことによって導入してもよい。細胞は、好ましくは哺乳動物細胞であり、より好ましくはヒト細胞である。発現ベクターの核酸分子は、センス領域とアンチセンス領域とを含むことができる。アンチセンス領域は、TIMP1およびTIMP2をコードするRNAまたはDNAの配列に相補的な配列を含んでもよく、センス領域はアンチセンス領域に相補的な配列を含んでもよい。核酸分子は、相補的なセンスおよびアンチセンス領域を有する2本の異なった鎖を含んでもよい。核酸分子は、相補的なセンスおよびアンチセンス領域を有する単一の鎖を含んでもよい。標的RNA分子と相互作用し、標的RNA分子例えば、本明細書に記載のGenbankアクセッション番号によって示される標的RNA分子をコードする遺伝子を下方調節する核酸分子は、DNAまたはRNAベクターに挿入された転写単位から発現させてもよい。組換えベクターは、DNAプラスミドまたはウイルスベクターであってもよい。核酸分子を発現するウイルスベクターは、限定されずに、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、アデノウイルスまたはアルファウイルスをベースに構築することができる。核酸分子を発現させることができる組換えベクターは本明細書に記載のとおりに送達され、標的細胞内に存続することができる。あるいは、ウイルスベクターは、核酸分子の一過性発現をもたらすことに用いることができる。かかるベクターは、必要に応じて繰り返し投与することができる。核酸分子は、ひとたび発現されると、結合し、遺伝子機能または発現をRNA干渉RNAiを介して下方調節する。核酸分子を発現するベクターの送達は、全身性であってもよく、これは例えば静脈内もしくは筋肉内投与によるもの、対象から外植した標的細胞への投与と、その後の対象への再導入によるもの、または、所望の標的細胞への導入を可能にする他のあらゆる手段によるものであってもよい。発現ベクターは、少なくとも1個の本明細書に開示される核酸分子をコードする核酸配列を、該核酸分子の発現を可能にする様式で含んでもよい。例えば、ベクターは、二重鎖を含む核酸分子の両方の鎖をコードする1または2以上の配列を含んでもよい。ベクターはまた、自己相補的で、したがって核酸分子を形成する単一の核酸分子をコードする1または2以上の配列を含んでもよい。かかる発現ベクターの非限定例は、Pauletal2002NatureBiotechnology19505、MiyagishiandTaira2002NatureBiotechnology19497、Leeetal2002NatureBiotechnology19500、およびNovinaetal2002NatureMedicineオンライン先行発表doi101038nm725に記載されている。発現ベクターはまた、哺乳動物例えば、ヒトの細胞に含まれていてもよい。発現ベクターは、同じであっても異なっていてもよい、2個または3個以上核酸分子をコードする核酸配列を含んでもよい。発現ベクターは、Genbankアクセッション番号NM003254TIMP1またはNM003255TIMP2で示される核酸分子に相補的な核酸分子に関する配列を含んでもよい。発現ベクターは、核酸二重鎖の一方または両方の鎖、または自己ハイブリダイゼーションして核酸二重鎖となる単一の自己相補鎖をコードしてもよい。核酸分子をコードする核酸配列は、核酸分子の発現を可能にする様式で作動的に連結することができる例えばPauletal2002NatureBiotechnology19505、MiyagishiandTaira2002NatureBiotechnology19497、Leeetal2002NatureBiotechnology19500、およびNovinaetal2002NatureMedicineオンライン先行発表doi101038nm725参照。発現ベクターは、以下の1個または2個以上:a転写開始領域例えば真核生物polI、IIまたはIII開始領域、b転写終止領域例えば真核生物polI、IIまたはIII終止領域、cイントロン、およびd核酸分子の少なくとも1個をコードする核酸配列、を含んでもよく、ここで、該配列は、核酸分子の発現および/または送達を可能にする様式で、開始領域および終止領域に作動的に連結している。ベクターは、核酸分子をコードする配列の5’側または3’側に作動的に連結した、タンパク質のためのオープンリーディングフレームORF、および/またはイントロン介在配列を任意に含んでもよい。核酸分子配列の転写は、真核生物RNAポリメラーゼIpolI、RNAポリメラーゼIIpolIIまたはRNAポリメラーゼIIIpolIIIのためのプロモーターから開始されてもよい。polIIまたはpolIIIプロモーターからの転写物は、全ての細胞において高レベルで発現される。所定の細胞種における所定のpolIIプロモーターのレベルは、近くに存在する遺伝子調節配列エンハンサー、サイレンサーなどの性質に依存する。原核生物RNAポリメラーゼ酵素が適切な細胞で発現されているという条件で、原核生物RNAポリメラーゼプロモーターも用いられるElroySteinandMoss1990ProcNatlAcadSciUSA8767437、GaoandHuang1993NucleicAcidsRes21286772、Lieberetal1993MethodsEnzymol2174766、Zhouetal1990MolCellBiol10452937。複数の研究者は、かかるプロモーターから発現される核酸分子が、哺乳動物細胞において機能し得ることを証明した例えば、KashaniSabetetal1992AntisenseResDev2315、Ojwangetal1992ProcNatlAcadSciUSA89108026、Chenetal1992NucleicAcidsRes2045819、Yuetal1993ProcNatlAcadSciUSA9063404、LHuillieretal1992EMBOJ1144118、Lisziewiczetal1993ProcNatlAcadSciUSA9080004、Thompsonetal1995NucleicAcidsRes232259、SullengerCech1993Science2621566。より詳細には、転写単位、例えば、U6低分子核snRNA、転移RNAtRNAおよびアデノウイルスVARNAをコードする遺伝子に由来するものなどが、高濃度の所望のRNA分子、例えばsiNAなどを細胞内で生成するのに有用である上記Thompsonetal、上記CoutureandStinchcomb1996、Noonbergetal1994NucleicAcidRes222830、NoonbergetalUSPatNo5624803、Goodetal1997GeneTher445、Beigelmanetal、PCT国際公開WO9618736。上記の核酸転写単位は、限定されずに、プラスミドDNAベクター、ウイルスDNAベクター例えばアデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスベクターまたはウイルスRNAベクター例えばレトロウイルスまたはアルファウイルスベクターなどを含む、哺乳動物細胞への導入のための様々なベクターに組み込むことができる上記CoutureandStinchcomb1996参照。核酸分子は、細胞内で、真核生物プロモーター例えば、IzantandWeintraub1985Science229345、McGarryandLindquist1986ProcNatlAcadSciUSA83399、Scanlonetal1991ProcNatlAcadSciUSA88105915、KashaniSabetetal1992AntisenseResDev2315、Dropulicetal1992JVirol66143241、Weerasingheetal1991JVirol6555314、Ojwangetal1992ProcNatlAcadSciUSA89108026、Chenetal1992NucleicAcidsRes2045819、Sarveretal1990Science24712221225、Thompsonetal1995NucleicAcidsRes232259、Goodetal1997GeneTherapy445から発現させることができる。当業者は、あらゆる核酸を、適切なDNA/RNAベクターから真核細胞において発現させ得ることを理解する。かかる核酸の活性は、酵素核酸による一次転写産物からのその放出によって増大させることができるDraperetalPCTWO9323569、およびSullivanetalPCTWO9402595、Ohkawaetal1992NucleicAcidsSympSer27156、Tairaetal1991NucleicAcidsRes19512530、Venturaetal1993NucleicAcidsRes21324955、Chowriraetal1994JBiolChem26925856。ウイルス粒子にパッケージされたウイルス構築物は、細胞への発現構築物の効果的な導入と発現構築物がコードするdsRNA構築物の転写の両方を達成する。経口的な導入のための方法は、RNAと生物の食物との直接の混合、ならびに、食物として用いられる種をRNAを発現するように操作し、次いで、影響を受ける生物に与える、遺伝子工学的アプローチを含む。細胞に核酸分子溶液を導入するために物理的な方法を使用してもよい。核酸を導入する物理的な方法は、核酸分子を含む溶液の注射、核酸分子で被覆した粒子による衝撃、細胞または生物のRNAの溶液への浸漬、または核酸分子の存在下における細胞膜のエレクトロポレーションを含む。核酸を細胞に導入するための当該技術分野で既知の他の方法、例えば、脂質媒介性担体輸送、化学物質媒介性輸送、例えばリン酸カルシウムなどを用いてもよい。したがって、核酸分子は、以下の活性の1または2以上を有する成分と共に導入されてもよい:細胞によるRNAの取り込みを強化する、二重鎖のアニーリングを促進する、アニールした鎖を安定させる、または別の方法で標的遺伝子の阻害を増大させる。核酸分子またはベクター構築物は、好適な製剤を用いて細胞に導入することができる。1つの製剤は、脂質製剤、例えばLipofectamineTM2000InvitrogenCAUSA、ビタミンA結合リポソームSatoetalNatBiotechnol200826431442、PCT特許公開WO2006068232などを含む。脂質製剤はまた、静脈内、筋肉内もしくは腹膜内注射によって、または経口的に、または吸入もしくは当該技術分野において既知の方法などによって、動物に投与することができる。製剤が、動物、例えば、哺乳動物、そしてより具体的にはヒトへの投与に適している場合、製剤はまた、薬学的に許容し得る。オリゴヌクレオチドを投与するための薬学的に許容し得る製剤は知られており、用いることができる。場合によって、dsRNAを緩衝液または食塩水で製剤化し、製剤化されたdsRNAを、卵母細胞による研究におけるように、直接細胞に注射することが好ましいことがある。dsRNA二重鎖の直接注射を行ってもよい。dsRNAを導入する好適な方法については、参照によって本明細書に援用する米国特許出願公開第20040203145号、第20070265220号を参照のこと。ポリマーナノカプセルまたはマイクロカプセルは、封入された、または、結合したdsRNAの細胞内への輸送および放出を促進する。これらは、ポリマー材料およびモノマー材料を含み、特にポリブチルシアノアクリレートを含む。材料および作製方法の概要は公開されているKreuter1991参照。モノマーおよび/またはオリゴマー前駆体から、重合/ナノ粒子生成ステップにおいて形成されるポリマー材料は、先行技術から自体公知であり、これは、ナノ粒子作製の分野における当業者が、通常の能力に従って好適に選択することができるポリマー材料の分子量および分子量分布と同様である。核酸分子は、マイクロエマルションとして製剤化してもよい。マイクロエマルションは、光学的に等方な、熱力学的に安定した単一の溶液である、水、油および両親媒性物質の系である。マイクロエマルションは、典型的には、最初に水性界面活性剤溶液に油を分散させ、次いで十分量の第4の成分、一般に中間的な鎖長のアルコールを添加し、透明な系を形成させることによって調製する。マイクロエマルションの調製に用いることができる界面活性剤は、限定されずに、単独のまたは共界面活性と組み合わされた、剤イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、Brij96、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、テトラグリセリンモノラウレートML310、テトラグリセリンモノオレエートMO310、ヘキサグリセリンモノオレエートPO310、ヘキサグリセリンペンタオレエートPO500、デカグリセリンモノカプレートMCA750、デカグリセリンモノオレエートMO750、デカグリセリンセキオレエートSO750、デカグリセリンデカオレエートDA0750を含む。共活性剤は、普通は短鎖アルコール、例えばエタノール、1-プロパノールおよび1-ブタノールなどであり、界面活性剤膜に侵入し、その結果、界面活性剤分子の間に生じる隙間により無秩序な膜を生成することによって、界面流動性を増大させるのに役立つ。水溶性架橋ポリマー送達製剤は、1または2以上の分解性架橋脂質部分、1または2以上のPEI部分、および/または1または2以上のmPEGPEGのジメチルエーテル誘導体メトキシポリエチレングリコールを含む、水溶性分解性架橋ポリマーを含んでもよい。分解性脂質部分は、好ましくは、以下の構造モチーフを有する化合物を含む:上記式において、エステル結合は生分解性基であり、Rは比較的疎水性の脂肪lipo基を表し、示した構造モチーフはm回現れ、ここでmは約1~約30の範囲にある。例えば、特定の態様において、RはC2~C50アルキル、C2~C50ヘテロアルキル、C2~C50がアルケニル、C2~C50ヘテロアルケニル、C5~C50アリール、C2~C50ヘテロアリール、C2~C50アルキニル、C2~C50ヘテロアルキニル、C2~C50カルボキシアルケニルおよびC2~C50カルボキシヘテロアルケニルからなる群から選択される。好ましい態様において、Rは、4~30個の炭素、より好ましくは8~24個の炭素を有する飽和もしくは不飽和アルキル、またはステロール、好ましくはコレステリル部分である。好ましい態様において、Rは、オレイン酸部分、ラウリン酸部分、ミリスチン酸部分、パルミチン酸部分、マルガリン酸部分、ステアリン酸部分、アラキドン酸部分、ベヘン酸部分、またはリグノセリン酸部分である。最も好ましい態様において、Rはオレイン酸部分である。式BのNは、電子対または水素原子への結合を有してもよい。Nが電子対を有する場合、繰返し単位は低pHでカチオン性たり得る。分解性架橋脂質部分は、下記のスキームAに示すように、ポリエチレンイミンPEIと反応させることができる:式Aにおいて、Rは上記と同じ意味を有する。PEIは、式Bの繰返し単位を含んでもよく、式中xは約1~約100の範囲の整数であり、yは約1~約100の範囲の整数である。スキームAで例示される反応は、PEIとジアクリレートIとを、相互溶媒、例えばエチルアルコール、メタノールまたはジクロロメタン中、撹拌しながら、好ましくは室温で数時間混合し、次いで溶媒を蒸発させ、結果として生じるポリマーを回収することにより行うことができる。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、PEIとジアクリレートIとの反応が、PEIの1個または2個以上のアミンと、ジアクリレートの1個または2個以上の二重結合との間のミカエル反応を伴うと考えられるJMarchAdvancedOrganicChemistry3rdEdpp711712参照。スキームAに示すジアクリレートは、米国特許出願第11216986号米国公開第20060258751号に記載の手法で調製することができる。PEIの分子量は、好ましくは、約200~25,000ダルトン、より好ましくは、400~5,000ダルトン、より一層好ましくは600~2000ダルトンの範囲にある。PEIは、分枝状であっても、直鎖状であってもよい。PEIのジアクリレートに対するモル比は、好ましくは約1:2~約1:20の範囲にある。カチオン性リポポリマーの重量平均分子量は、約500ダルトン~約1,000,000ダルトンの範囲、好ましくは約2,000ダルトン~約200,000ダルトンの範囲にあってもよい。分子量は、PEG標準物質を用いたサイズ排除クロマトグラフィーにより、またはアガロースゲル電気泳動により測定することができる。カチオン性リポポリマーは、好ましくは分解性であり、より好ましくは生分解性であり、例えば、加水分解、酵素的切断、還元、光切断およびソニケーションからなる群から選択されるメカニズムで分解可能である。いかなる特定の理論に束縛されることを望むものではないが、細胞内での式IIのカチオン性リポポリマーの分解はエステル結合の酵素的切断および/または加水分解によって進行すると考えられる。合成は、上記のとおり、分解性脂質部分とPEI部分とを反応させることによって行うことができる。次いで、PEGのジメチルエーテル誘導体メトキシポリエチレングリコールを添加し、分解性架橋ポリマーを形成する。好ましい態様において、反応は室温で行われる。反応生成物は、クロマトグラフィーの技術を含む、当該技術分野において既知の任意の手段で単離することができる。好ましい態様において、反応生成物は、沈殿と、その後の遠心分離によって取り出すことができる。投与量投与すべき有用な投与量および具体的な投与方法は、当業者に直ちに明らかであるように、細胞種、または、invivoでの使用については、年齢、体重、および処置する動物およびその領域、使用する具体的な核酸と送達方法、考慮される治療的もしくは診断的用途、および製剤の剤形例えば、懸濁剤、エマルション、ミセルもしくはリポソームなどの要因に応じて異なる。典型的には、投薬量はより低いレベルで投与され、所望の効果が達成されるまで増量する。核酸を送達するのに脂質を用いる場合、投与する脂質化合物の量は異なってもよく、一般に、投与する核酸の量に依存する。例えば、脂質化合物の核酸に対する重量比は、好ましくは約1:1~約30:1であり、約5:1~約10:1の重量比がより好ましい。核酸分子の好適な投与単位は、1日あたりレシピエントの体重1キログラムにつき0.001~0.25ミリグラムの範囲、1日あたり体重1キログラムにつき0.01~20マイクログラムの範囲、1日あたり体重1キログラムにつき0.01~10マイクログラムの範囲、1日あたり体重1キログラムにつき0.10~5マイクログラムの範囲、または1日あたり体重1キログラムにつき0.1~2.5マイクログラムの範囲にあってもよい。好適な量の核酸分子を導入することができ、これらの量は、標準的な方法を用いて実験的に決定することができる。細胞の環境における個々の核酸分子種の有効濃度は、約1フェムトモル、約50フェムトモル、100フェムトモル、1ピコモル、1.5ピコモル、2.5ピコモル、5ピコモル、10ピコモル、25ピコモル、50ピコモル、100ピコモル、500ピコモル、1ナノモル、2.5ナノモル、5ナノモル、10ナノモル、25ナノモル、50ナノモル、100ナノモル、500ナノモル、1マイクロモル、2.5マイクロモル、5マイクロモル、10マイクロモル、100マイクロモルであっても、またはそれを上回ってもよい。投与量は、体重1kgあたり0.01μg~1gであってもよい例えば、1kgあたり0.1μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、2.5μg、5μg、10μg、25μg、50μg、100μg、250μg、500μg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mgまたは500mg。1日あたり体重1キログラムにつき約0.1mg~約140mg程度の投与量レベルは、上記状態の処置に有用である1日あたり1対象につき約0.5mg~約7g。単一の投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主と、具体的な投与方法によって異なる。投薬単位形態は、一般的に、約1mg~約500mgの活性成分を含む。任意の特定の対象のための具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与、投与時間、投与経路、および排出速度、併用薬剤および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することが理解される。本明細書に開示される核酸分子を含む医薬組成物は、1日1回、qid、tid、bid、QD、または、医学的に適切な任意の間隔で、任意の期間投与することができる。しかし、治療剤はまた、1日を通して適切な間隔で投与される、2、3、4、5、6または7以上の下位用量を含む投薬単位で投薬することもできる。その場合、各々の下位用量に含まれる核酸分子は、1日の合計投薬単位を達成するために、対応してより少なくてもよい。投薬単位はまた、例えば、数日間にわたってdsRNAの持続的な一定の放出をもたらす従来の徐放製剤を用いて、数日にわたる単一の用量のために組み合わせるcompoundことができる。徐放製剤は当該技術分野において周知である。投薬単位は、対応する複数の一日量を含んでもよい。組成物は、核酸の複数の単位の合計が一緒になって十分な用量を含むように、組み合わせることができる。医薬組成物、キットおよび容器また提供されるのは、本明細書において提供されるTIMP1およびTIMP2の発現を低減するための核酸分子例えばsiNA分子を含む、該核酸分子を患者に投与または分配するための組成物、キット、容器および製剤である。キットは、少なくとも1個の容器と少なくとも1枚のラベルとを含んでもよい。好適な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、および試験管を含む。容器は、種々の材料、例えばガラス、金属またはプラスチックから形成されていてもよい。容器は、1または2以上のアミノ酸配列、1または2以上の小分子、1または2以上の核酸配列、1または2以上の細胞集団および/または1または2以上の抗体を保持していてもよい。一態様において、容器は、細胞のmRNA発現プロファイルを検査するためのポリヌクレオチドを、この目的のために用いる試薬と共に保持する。別の態様において、容器は、細胞および組織におけるTIMP1およびTIMP2タンパク質の発現の評価に用いるための、または関連する実験室用途、予後判定用途、診断用途、予防用途および治療用途のための抗体、その結合断片または特異的結合タンパク質を含む。これらの用途のための指示および/または使用法が、かかる容器上またはかかる容器と共に含まれていてもよい。これらの目的のために用いる試薬および他の組成物またはツールが、同様に含まれていてもよい。キットは、関連する指示および/または使用法をさらに含んでもよく、かかる目的のために用いる試薬および他の組成物またはツールが含まれていてもよい。容器は、代替的に、状態を処置、診断、予後判定または予防するのに有効な組成物を保持することができ、無菌のアクセスポートを有してもよい例えば、容器はストッパーを皮下注射針によって穿刺可能な密栓を有する静脈注射用の溶液バッグまたはバイアルであってもよい。組成物中の活性剤は、TIMP1およびTIMP2に特異的に結合することができる、および/またはTIMP1およびTIMP2の機能を調節することができる核酸分子であってもよい。キットは、薬学的に許容し得るバッファー、例えばリン酸緩衝食塩水、リンゲル液および/またはブドウ糖溶液などを含む第2の容器をさらに含んでもよい。それは、他のバッファー、希釈液、フィルター、撹拌器、針、注射器および/または、使用適応および/または使用説明を含む添付文書を含む、商業的見地および使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。核酸分子が使用前に包装されている単位投与量アンプルまたは多用量容器は、その薬学的に有効な用量、または複数の有効用量のために適した量のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む溶液が入った密閉容器を含んでもよい。ポリヌクレオチドは無菌製剤として包装され、密閉容器は使用まで製剤の無菌性を維持するように設計されている。細胞性免疫応答要素をコードする配列またはその断片を含むポリヌクレオチドを含む容器は、ラベルが付されたパッケージを含んでもよく、ラベルは、政府関係機関、例えば米国食品医薬品局によって定められた形式の通知を有してもよく、その通知は、そこに含まれるポリヌクレオチド材料のヒトへの投与のため製造、使用または販売に関する、前記機関による連邦法上の承認を反映する。連邦法は、ヒトの治療における医薬組成物の使用について連邦政府の機関の承認を得ることを義務づけている。米国において、執行は食品医薬品局の管轄であり、同局は、かかる承認を保証するために、21USC§301~392に詳述される、適切な規制を設けている。動物の組織から製造される産物を含む生物学的材料のための規制は、42USC§301に設けられている。類似した承認が外国のほとんどで必要とされる。規制は国ごとに異なるが、個々の手続は当業者に周知であり、本明細書において提供される組成物および方法は、好ましくはしかるべくそれに従う。投与される投与量は、処置する対象の状態と大きさ、および、処置の頻度と投与経路に大きく依存する。用量および頻度を含む継続的治療のためのレジメンは、初期の反応および臨床判断によってガイドされてもよい。組織間隙への注射の非経口経路が好ましいが、他の非経口経路、例えばエアゾール製剤の吸入などが、特定の投与、例えば鼻の粘膜、喉、気管支組織または肺への投与において必要とされることがある。したがって、本明細書において提供されるのは、薬学的に許容し得る注射用担体中の溶液の状態の、細胞性免疫反応要素またはその断片をコードする配列を含み、組織中の間質に導入され、組織の細胞に細胞性免疫反応要素またはその断片を発現させるのに適したポリヌクレオチド、溶液を入れた容器、および、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府関係機関によって定められた形式の容器に関連した通知、を含んでもよい医薬製品であり、その通知は、ポリヌクレオチド溶液のヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する、前記機関による承認を反映している。適応症本明細書に開示される核酸分子は、TIMP1およびTIMP2に関連する疾患、状態または障害、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、腎線維症、腹膜線維症、慢性肝損傷および原線維形成など、ならびに、細胞または組織におけるTIMP1およびTIMP2のレベルに関係するか、または反応するあらゆる他の疾患または状態を処置するのに用いることができる。したがって、本明細書に開示される組成物、キットおよび方法は、ラベルまたは添付文書を含む、本明細書に開示される核酸分子の包装を含んでもよい。ラベルは、核酸分子の使用法、例えば、肝線維症、腹膜線維症、腎線維症および肺線維症、ならびに、細胞または組織におけるTIMP1およびTIMP2のレベルに関係するか、または反応するあらゆる他の疾患または状態の処置または予防のための使用法を含んでもよい。ラベルは、TIMP1およびTIMP2の発現の低減における使用法を含んでもよい。添付文書は、治療用製品の商用パッケージに通例含まれる指示を指すのに用い、それは、適応症、用法、用量、投与、禁忌、包装された製品と併用すべき他の治療用製品および/またはかかる治療用製品の使用に関する警告などに関する情報を含む。当業者は、2種または3種以上のsiTIMP1および/またはsiTIMP2を組み合わせることができること、または、当該技術分野において既知の他の抗線維症処置、薬剤および治療法を、本明細書に記載の核酸分子例えばsiNA分子と容易に組み合わせることができることを認識し、それゆえに、これらは本明細書において考慮されている。本明細書において提供される方法および組成物は、以下の非限定例を参照して、以下でより詳細に解説される。例1siRNA配列TIMP-1、TIMP-2、陽性対照および陰性対照のためのsiRNA配列を表CおよびDに列挙する。100μMのsiRNA原液を、ヌクレアーゼフリー水Ambionに溶解することにより調製した。表CおよびDの配列欄において、小文字は非修飾リボヌクレオチドを表し、Tはデオキシリボチミジンを表す。例2siRNAの送達HT-1080細胞JapaneseCollectionofResearchBioresourcesを、10のウシ胎児血清FBSHycloneCatSH3007003、1v/vのL-グルタミン-ペニシリン-ストレプトマイシン溶液SigmaCatG1146および1v/vのL-グルタミン溶液SigmaCatG7513を含むDMEMSigmaCatD6546中でインキュベートして維持した。siRNAを送達する前に、細胞を6穴プレートNunc140675に、1ウェルあたり5×103個の密度で播種し、2日間、37°C、7.5CO2でインキュベートした。TIMP1に対するsiRNAは、SatoetalSatoYetalNatureBiotechnology2008Vol26p431により記載されたVA結合リポソームVA-リポソームで細胞にトランスフェクトし、TIMP2に対するsiRNAは、社内で5:1VA-ポリマー:siRNA、w/wの比率で合成したVA結合カチオンポリマーVA-ポリマーで送達した。siRNAの終濃度は50nMであった。siRNA送達の2時間後に、細胞培養培地を10のFBSを含む新しいDMEMに交換し、2晩、37°C、7.5CO2でインキュベートした。例3RT-PCRによるsiRNAの遺伝子ノックダウンの評価例2に記載のトランスフェクションの後、全RNAを、QIAshreaderQIAGEN79654およびRNeasyMiniKitQIAGEN74104により、製造者のプロトコルに従って単離した。単離した全RNAの1μgを、HicapacityRNAtocDNAMasterMixAppliedBiosystems4390779による、製造者のプロトコルに従った、cDNAの調製に用いた。次いで、0.05μgのcDNAをExTaqTaKaRaRR001Bポリメラーゼによる、提供されたマニュアルに従ったポリメラーゼ連鎖反応PCTに用いた。各々の遺伝子の検出のためのプライマーは、excelファイルにリストされている。PCR条件は以下のとおりであった:94°C4分、次いで4°C30秒、63°C30秒、72°C1分を23サイクル、終了前に72°C5分。TIMP-1またはTIMP-2遺伝子に関する15μlのPCR産物と、5μlのGAPDH遺伝子に関するPCR産物とをアガロースゲル電気泳動によって同定した。図2は、qPCRで測定した、TIMP1に対するsiRNAのノックダウン効率を示す。TIMP-1siRNA、例えばTIMP1-A配列番号5および6、TIMP1-B配列番号7および8またはTIMP1-C配列番号9および10をトランスフェクトした細胞からのPCR産物の量は、未処理の細胞からのものより少なかった。したがって、TIMP1遺伝子に対するこれらのsiRNAは標的遺伝子をノックダウンすることが可能である。図3は、qPCRで測定した、TIMP2に対するsiRNAのノックダウン効率を表す:TIMP2-A配列番号11および12、TIMP2-B配列番号13および14、TIMP2-C配列番号15および16、TIMP2-D配列番号17および18およびTIMP2-E配列番号19および20。TIMP2siRNAは標的遺伝子のノックダウンを示し、遺伝子サイレンシングのレベルは配列に依存していた。例4siTIMP1およびsiTIMP2によるラットにおける肝硬変の処置肝硬変動物モデル:肝硬変は、SatoらSatoYetalNatBiotech200826431により記載された方法を用いてラットに誘発した。簡潔に述べると、肝硬変は、4週齢の雄性SDラットに、ジメチルニトロソアミンDMNWakoChemicalsJapanを以下のとおりに注射することにより誘発した:リン酸緩衝食塩水PBS中の0.5のDMNを、体重あたり2ml/kgの用量で、毎週3日連続してラットに腹膜内投与した。具体的には、DMN溶液は、第0実験の開始、2、4、7、9、11、14、16、18、21、23、25、28、30、32、34および36日に注射した。TIMP1に対するsiRNA配列siTIMP1-AS5’->3’ccaccuuauaccagcguuaTT配列番号5AS3’->5’TTgguggaauauggucgcaau配列番号6TIMP2に対するsiRNA配列siTIMP2-CS5’->3’gcagauaaagauguucaaaTT配列番号15AS3’->5’TTcgucuauuucuacaaguuu配列番号1610μg/μlのsiRNA原液を、siRNA二重鎖siTIMP1またはsiTIMP2をヌクレアーゼフリー水Ambionに溶解することにより調製した。ラットの処置のために、siRNAをSatoらSatoYetalNatBiotech200826431により記載されたビタミンA結合リポソームで製剤化した。ビタミンAVA-リポソーム-siRNA製剤は、5グルコース溶液中の、0.33μmol/mlのVA、0.33μmol/mlのリポソームCoatsomeEL01DNOFCorporationおよび0.5μg/μlのsiRNAで構成されていた。0.75mg/kgの濃度で送達されるsiRNAの注射溶液リポソームはヌクレアーゼフリー水の添加によって1mMの濃度に調製し、使用の前に室温で15分間放置した。VA結合リポソームを調製するために、100nmolのビタミンADMSOに溶解とリポソーム100nmolとを、室温で15秒間ボルテックスで混合した。siRNA二重鎖150μgは、ヌクレアーゼフリー水の添加によって、10μg/μlの濃度に調製した。5グルコース175μl溶液を、リポソーム懸濁液に添加した300μlの総体積。VA-リポソーム-siRNA溶液は、0.75ml/kg体重の終濃度で、各々のラットに注射した。1.5mg/kgの濃度で送達されるsiRNAの注射溶液リポソームはヌクレアーゼフリー水の添加によって1mMの濃度に調製し、使用の前に15分間放置した。VA結合リポソームを調製するために、200nmolのビタミンADMSOに溶解とリポソーム200nmolとを、室温で15秒間ボルテックスで混合した。siRNA二重鎖300μgは、ヌクレアーゼフリー水の添加によって、10μg/μlの濃度に調製した。5グルコース50μl溶液を、リポソーム懸濁液に添加した300μlの総体積。VA-リポソーム-siRNA溶液は、1.5ml/kg体重の終濃度で、各々のラットに注射した。siRNA処置siRNA処置は、第28日から5回静脈内注射によって行った。詳細には、ラットをDMN処置後の第28、30、32、34および36日にsiRNAで処置した。ラットは、第38または39日に致死させた。2つの異なるsiRNA種siTIMP1-AおよびsiTIMP2-Cおよび2つの異なる用量体重kgあたり0.75mgのsiRNA、体重kgあたり1.5mgのsiRNAを試験した。試験群の詳細および各群の動物数は、以下のとおりである:1対照動物:肝硬変をDMN注射により誘発し、5グルコースを投与n=92VA-Lip-siTIMP1-A0.75mg/kgn=93VA-Lip-siTIMP1-A1.5mg/kgn=94VA-Lip-siTIMP2-C0.75mg/kgn=95VA-Lip-siTIMP2-C1.5mg/kgn=96ShamDMNの代わりにPBSを注射。siRNAの代わりに5グルコースを投与n=57無処置対照動物インタクトn=5治療効果の評価第38日に、siTIMP2-C群の10頭のうち2頭が死亡し、さらに分析しなかった。しかしながら、他の動物は致死させるまで生存した。ラットを致死させた後、肝組織を10ホルマリンで固定した。肝左葉を組織スライド調製のためにパラフィンに包埋した。組織スライドは、シリウスレッドならびにヘマトキシリン-エオジンHEで染色した。シリウスレッド染色は、コラーゲン沈着領域を視覚化し、肝硬変のレベルを測定するために用いた。HE染色は、対比染色として核および細胞質のために用いた。各スライドは顕微鏡BZ9000KeyenceCorpJapan下で観察し、スライドあたりのシリウスレッド染色領域のパーセンテージを、顕微鏡に付属する画像分析ソフトウェアで決定した。各肝につき少なくとも4枚のスライドを画像分析のために調製し、各スライドの肝切片の全領域をカメラで撮像し、分析した。統計分析はt検定によって行った。結果を図4に示す。肝切片は×32倍で撮影した。線維化領域は、4枚の肝切片の平均として計算した。棒グラフは、各群についての染色のデジタル定量化をまとめたものである。統計数値は以下のとおりである:=P<0.05、=P<0.01、=P<0.001。図4は、肝切片における線維化領域を表す。疾患ラットにおける線維化領域はshamまたは無処置より広かった。したがって、DMN処置は、肝線維症に特有の、肝におけるコラーゲン沈着を誘発した。線維化領域は、TIMP1遺伝子を標的とするsiRNAの処置により、疾患ラット群と比べ、顕著に縮小した。これは、TIMP1に対するsiRNAが線維性疾患および障害の処置において治療効果を有することを示すものである。例5TIMP1およびTIMP2核酸分子配列の選択:TIMP1およびTIMP2に対する核酸分子例えば、siNA≦25ヌクレオチドは、独自のデータベースを用いて設計した。候補配列は、invitroノックダウンアッセイで検証する。表に記載の核酸の詳細は以下のとおりである。表A1、A2、A5、A6、B1、B2、B5、B6は以下を含む:a.独自のデータベースにより活性を有することが予測された19merおよび18mersiRNAセンス配列と、二重鎖siRNAを形成するための対応するアンチセンス配列から、既知の19mersiRNAを除いたもの、b.ヒトと、イヌ、ラット、マウスおよびウサギから選択される少なくとも2つのさらなる種種間交差crossspeciesを標的とし、活性を有することが予測されたsiRNA、i.種間交差siRNA化合物の組み入れは、示された標的センスとの完全一致を有するsiRNAii.標的に対して、1位、19位5’>3’または両方におけるミスマッチを有するsiRNAの組み入れ。好ましいsiRNAの表A3、A7、B3、B7は、以下のとおりに選択したセンス配列および対応するアンチセンス配列を含む:i.ヒトHおよびラットRtに対する種間交差についての選択および1/195’>3’以外の位置のラット標的に対する1MM単一ミスマッチMMを有する配列の組み入れii.ラットを標的としないが、イヌ、マウスおよびウサギから選択される少なくとも2つの他の種を標的とする、予測された、活性を有するsiRNA化合物の追加。iii.ヒトまたはヒトアカゲザルを標的とする最良のsiRNAの追加iv.miRNAのシード配列を標的とするsiRNAの除外v.高G/C含有siRNAの除外vi.複数のSNPsを標的とするsiRNAの除外最低の予測OT効果と称する表表A4、A8、B4およびB8は、最良のオフターゲットOT特性を有する、好ましい表からのsiRNAに関し、これは以下を含む:c.種間交差性と称する欄は、以下のとおりの種特異性を示す:i.HRt=少なくともヒトおよびラットを標的とするsiRNAii.HRt=少なくともヒトおよびラットを標的とするsiRNA。ラットに対する標的一致targetmatchは部分的であり、1位または19位以外の位置に1個のミスマッチがあるiii.Other=siRNAはヒトおよび他の種を標的とするが、ラットは標的としないiv.HRh=ヒトのみ、またはヒトおよびアカゲザルを標的とするが、他の種は標的としないsiRNAinHTSlistと称する欄は、それより前の好ましい表A3、A7、B3、B7におけるsiRNA番号を示す。2.選択は、以下の手法でなされる:i.ミスマッチMMは、ガイド鎖の2~18位に確認される。1位および19位のMMはミスマッチとみなさない。ii.他の遺伝子に対して完全な一致0MMを有するsiRNAの除外iii.他の遺伝子に対して、AS鎖の17位または18位に1個のMMを有するsiRNAsの除外iv.優先度予測されたOT活性のランキング:1-AS5’>3’の2~16位の中に3個のMMを有する。2-2~16位の中に1~4種の遺伝子標的に対する2個のMMを有する3-2~16位の中に5~9種の遺伝子標的に対する2個のMMを有する4-2個のMM位置2~16で、10~20種の遺伝子を標的とするsiRNA分子の調製に有用なセンスオリゴヌクレオチドおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列を、下表A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8表A1~B8に開示する。最良のOTは、オフターゲット遺伝子に対する最小の一致matchの数を指す。以下の略号を表A1~B8表A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7およびB8で用いる。ここで、他種は、他の動物DまたはDg-イヌ、Rt-ラット、Rb-ウサギ、Rh-アカゲザル、Pg-ブタ、MまたはMs-マウス、Ck-ニワトリ、Cw-ウシとの種間交差同一性を示し、ORF:オープンリーディングフレームである。19merおよび181merは、それぞれ、長さが19および181アンチセンスの1位のU、センス鎖の19のAまたはアンチセンスの1位のA、センス鎖の19位のUリボヌクレオチドのオリゴマーを指す。表A119merのsiTIMP1表A219merの種間交差性siTIMP1表A3好ましい19merのsiTIMP1表A4最低の予測OT効果を有する19merのsiTIMP1表A518merのsiTIMP1表A618merの種間交差性siTIMP1表A7好ましい18AmerのsiTIMP1表A8最低の予測オフターゲットOT効果を有する181merのsiTIMP1TIMP2-TIMPメタロペプチダーゼインヒビター2表B1siTIMP219mer表B219merのsiTIMP2種間交差性表B3好ましい19merのsiTIMP2表B4最低の予測OT効果を有する19merのsiTIMP2表B518merのsiTIMP2表B618mersiTIMP2種間交差性表B7好ましい181merのsiTIMP2表B8最低の予測OT効果を有する181merのsiTIMP2例6標的遺伝子用siRNA化合物のinvitro試験ヒトおよびラットTIMP1およびTIMP2遺伝子に対するsiRNAオリゴのためのロースループットスクリーニングLTSTIMP1またはTIMP2遺伝子を内因性に発現する約2×105個のヒト細胞系HeLa、LX2、hHSCまたはPC-3を、24時間後に30~50コンフルエントに達するよう、1.5mlの増殖培地に接種する。細胞に、トランスフェクション細胞につき0.01~5nMの終濃度のLipofectamine2000試薬でトランスフェクションする。細胞を、37±1°C、5CO2で48時間インキュベーションする。siRNAをトランスフェクションした細胞を採取し、RNAをEZRNAkitBiologicalIndustriesを用いて単離する。逆転写は、以下のとおりに行う。cDNAの合成を行い、ヒトTIMP1およびTIMP2mRNAレベルをリアルタイムqPCRで決定し、各々のサンプルにつき、シクロフィリンACYNAPPIAmRNAのレベルに対して正規化する。siRNA活性は、siRNA処理サンプル中のTIMP1またはTIMP2mRNA量対非トランスフェクション対照サンプルの比率に基づいて決定する。最も活性な配列をさらなるアッセイから選択する。LTSで選択したTIMP1またはTIMP2siRNAオリゴのIC50値細胞を上記のとおりに増殖させる。試験したRNAi活性のIC50値を、種々の最終的なsiRNA濃度で得られた活性の結果を用いた用量反応曲線を作成することによって決定する。用量反応曲線は、残存するTIMP1またはTIMP2mRNAの相対量を、トランスフェクションしたsiRNA濃度の対数に対してプロットすることによって作成する。曲線は、測定したデータに最良のS字状曲線をフィットさせることによって計算する。S字状曲線のフィットのための方法はまた、3点曲線フィット3pointcurvefitとして知られている。式中、Yは残存するTIMP1またはTIMP2mRNAの反応であり、XはトランスフェクションしたsiRNA濃度の対数であり、BotはボトムプラトーにおけるY値であり、LogIC50はYがボトムプラトーとトッププラトーとの中間にあるときのX値であり、HillSlopeは曲線の傾きsteepnessである。具体的なsiRNAを用いた遺伝子発現の阻害パーセントは、内因性遺伝子を発現する細胞における標的遺伝子のqPCR分析によって決定した。表A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8表A1~B8による他のsiRNA化合物をinvitroで試験し、そこでは、これらのsiRNA化合物が遺伝子発現を阻害することが示される。活性は、残存するmRNAのパーセントとして示され、したがって、低い値はより優れた活性を示す。siRNA化合物の血清中の安定性を試験するために、具体的なsiRNA分子を、4つの異なるバッチのヒト血清濃度100中、37°Cで、24時間までインキュベーションする。サンプルは、0.5、1、3、6、8、10、16および24時間で回収する。指標としての移動パターンを、各回収時間において、ポリアクリルアミドゲル電気泳動PAGEにより決定する。例7siTIMP1およびTIMP2のノックダウン効果のタンパク質レベルでの検証TIMP1およびTIMP2mRNA発現に対する種々のsiTIMP1およびsiTIMP2siNA分子の阻害効果を、種々のsiTIMP1およびsiTIMP2をトランスフェクションしたhTERT細胞におけるTIMP1およびTIMP2を測定することにより、タンパク質レベルで検証する。種々のsiTIMP1およびsiTIMP2のhTERT細胞へのトランスフェクションは、上記のとおりに行う。トランスフェクションしたhTERT細胞を溶解し、細胞溶解物を遠心分離により清澄化する。清澄化した細胞溶解物中のタンパク質を、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分割する。細胞溶解物中のTIMP1およびTIMP2タンパク質のレベルを、抗TIMP1または抗TIMP2抗体を一次抗体として、HRPとコンジュゲートした抗体Milliporeを二次抗体として用い、その後SupersignalWestPicoChemiluminescencekitPierceで検出して決定する。抗アクチン抗体Abcamを、タンパク質負荷対照として用いる。例8siTIMP1およびsiTIMP2siRNA二重鎖によるコラーゲンI発現の下方調節コラーゲンI発現レベルに対するsiTIMP1およびsiTIMP2の、単独または組み合わせての効果を決定するために、種々のsiTIMP1および/またはsiTIMP2で処理したhTERT細胞におけるコラーゲンImRNAレベル。簡潔に述べると、hTERT細胞に種々のsiTIMP1および/またはsiTIMP2を例2に記載のとおりにトランスフェクションする。細胞を72時間後に溶解し、mRNAをRNeasyminikitを用い、マニュアルQiagenに従って単離する。コラーゲンImRNAのレベルを、TaqManプローブを用いた定量PCRと組み合わせた逆転写により決定する。簡潔に述べると、cDNA合成を、HighCapacitycDNAReverseTranscriptionKitABIを用いてメーカーの指示に従って行い、TaqManGeneExpressionAssayABI、COL1A1アッセイIDHs01076780g1に供する。コラーゲンImRNAのレベルは、メーカーの指示ABIに従って、GAPDHmRNAのレベルに対して正規化する。シグナルは、スクランブルsiNAをトランスフェクションした細胞から得られるシグナルに対して正規化する。例9siTIMP1および/またはsiTIMP2で処理したhTERT細胞の免疫蛍光染色トランスフェクションしたhTERT細胞における2種の線維症マーカー、コラーゲンIおよびα平滑筋アクチンSMAの発現を視覚化するために、細胞をウサギ抗コラーゲンI抗体Abcamおよびマウス抗アルファSMA抗体Sigmaで染色する。AlexaFluor594ヤギ抗マウスIgGおよびAlexaFluor488ヤギ抗ウサギIgGInvitrogenMolecularProbesを、コラーゲンI緑およびアルファSMA赤を視覚化する二次抗体として用いる。Hoeschtを、核青を視覚化するために用いる。例10動物モデル:線維性状態のモデル系本明細書で提供されるsiRNAは、予測動物モデルで試験することができる。腎線維症のラット糖尿病およびエイジングモデルは、Zucker糖尿病肥満ZDFラット、老齢fa/fa肥満Zuckerラット、老齢SpragueDawleySDラットおよびGotoKakizakiGKラットを含む。GKラットは、Wisterラットに由来し、NIDDMII型糖尿病の自然発生について選択された近交系である。腎線維症の誘導モデルは、健康な非糖尿病動物に生じる急性間質性線維症のモデルである、恒常的片側性尿管閉塞UUOモデルを含み、腎線維症は、閉塞後で数日のうちに発症する。腎線維症の別の誘導モデルは、5/6腎摘出モデルである。ラットにおける肝線維症の2つのモデルは、以下の参考文献に記載の、偽手術を対照とする胆管結紮BDLと、オリーブ油給餌動物を対照とするCCl4中毒である:LotersztajnSetalHepaticFibrosisMolecularMechanismsandDrugTargetsAnnuRevPharmacolToxicol2004Oct07、UchioKetalDownregulationofconnectivetissuegrowthfactorandtypeIcollagenmRNAexpressionbyconnectivetissuegrowthfactorantisenseoligonucleotideduringexperimentalliverfibrosisWoundRepairRegen2004JanFeb12606、XuXQetalMolecularclassificationoflivercirrhosisinaratmodelbyproteomicsandbioinformaticsProteomics2004Oct4323545。眼の瘢痕形成に関するモデルは、当該技術分野において周知であり、例えば、SherwoodMBetalJGlaucoma2004Oct1340712Anewmodelofglaucomafilteringsurgeryintherat、MillerMHetalOphthalmicSurg1989May203507WoundhealinginananimalmodelofglaucomafistulizingsurgeryintheRb、vanBockxmeerFMetalRetina1985FallWinter523952Modelsforassessingscartissueinhibitors、WiedemannPetalJPharmacolMethods1984Aug126978ProliferativevitreoretinopathytheRbcellinjectionmodelforscreeningofantiproliferativedrugsなどがある。白内障のモデルは、以下の出版物に記載されている:TheroleofSrcfamilykinasesincorticalcataractformationZhouJMenkoASInvestOphthalmolVisSci2002Jul432293300、BioavailabilityandanticataracteffectsofatopicaloculardrugdeliverysystemcontainingdisulfiramandhydroxypropylbetacyclodextrinonselenitetreatedratsWangSetalCurrEyeRes2004Jul29518、およびLongtermorganculturesystemtostudytheeffectsofUVAirradiationonlenstransglutaminaseWeinrebODovratACurrEyeRes2004Jul29518。本明細書に開示される化合物は線維性状態のこれらのモデルでテストされ、そこにおいて、それらが肝線維症および他の線維性状態の処置に効果的であることが明らかとなる。本明細書に記載される化合物はこの動物モデルで試験され、結果は、これらのsiRNA化合物が肺移植後の虚血再灌流の処置および/または予防に有用であることを示す。本明細書で言及または引用した論文、特許および特許出願、および他の全ての文書および電子的に利用可能な情報の内容は、その全体が同程度に、あたかも各々の個々の公表物が、参照により援用されるよう具体的かつ個々に指示されたかのように、参照により本明細書に援用される。出願人は、この出願に、あらゆるかかる論文、特許、特許出願、または他の物理的および電子的文書から、任意のおよび全ての資料および情報を、物理的に組み込む権利を保有する。様々な置換および改変が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、本明細書に開示される発明になされ得ることは、当業者において明白である。したがって、かかるさらなる態様は、本発明および以下の請求の範囲の範囲内である。本開示は、当業者に、本明細書に記載の化学修飾の種々の組合せおよび/または置換を、RNAi活性を誘導するために改善された活性を有する核酸構築物を生成する目的で試験することを教示する。かかる改善された活性は、改善された安定性、改善された生体利用能、および/または、RNAiを誘導する細胞反応の改善された活性化を含んでもよい。したがって、本明細書に記載の具体的態様は限定的ではなく、当業者は、改善されたRNAi活性を有する核酸分子を同定する目的で、本明細書に記載の具体的な修飾の組合せを、過度な実験なしに試験し得ることを容易に認識することができる。本明細書に例示的に記載した発明は、本明細書に具体的に開示されていないあらゆる1または2以上の要素、1または2以上の限定なしに、好適に実施することができる。したがって、例えば、発明の記載するという文脈特に以下の請求の範囲の文脈における用語aおよびanおよびtheおよび類似の指示語は、本明細書に別記されているか、文脈から明らかに矛盾しないかぎり、単数および複数の両方をカバーするものとする。用語含む、有する、包含する、含有するなどは、拡張的に、限定なしに例えば、限定されずに含むの意味に解釈すべきである。本明細書における数値範囲の記載は、本明細書に別記されない限り、単にこの範囲内に属する各々の個々の数値を個別に指す省略法として機能することを意図するものであり、各々の個々の数値は、あたかもそれが本明細書に個々に記載されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に別記されているか、文脈から明らかに矛盾しないかぎり、あらゆる好適な順序で行うことができる。本明細書において提供される、あらゆるおよび全ての例、または例示的文体例えば、例えば...などは、単に発明をよりよく明らかにすることを意図したものであり、請求の範囲に別記されない限り、発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の言葉は、請求の範囲に記載されていない要素が、発明の実施に必須であることを示しているように解してはならない。さらに、本明細書で利用されている用語および表現は、限定の用語としてではなく、説明の用語として用いており、かかる用語および表現の使用において、示され、記載された特徴またはその部分の任意の均等物を除外する意図はないが、請求の範囲に記載された発明の範囲内で、様々な改変が可能であることが認識される。したがって、本発明は、好ましい態様および任意の特徴によって具体的に開示されているが、当業者はそこに具現された本明細書に開示されている発明の改変物および変更物を採用することができ、そして、かかる改変物および変更物は、本発明の範囲内とみなされることを理解すべきである。本発明は、本明細書に広く、一般的に記載されている。一般的な開示の範囲に属する各々の狭い種speciesおよび亜属のsubgeneric群もまた、本発明の一部を形成する。これは、属から任意の主題を取り除く但書または否定的限定を有する発明の一般的記載を含み、それは切り取られたものが本明細書に具体的に記載されているか否かとは無関係である。他の態様は以下の請求の範囲の範囲内である。さらに、発明の特徴または側面がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、発明がまた、それによって、マーカッシュ群の任意の個別の成員または成員の亜群に関しても記載されていることを認識する。"