2型糖尿病の治療方法であって、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与する工程を含む、方法。グルコキナーゼ活性化因子が、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である、請求項1に記載の方法。グルコキナーゼ活性化因子が、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の方法。対象において血糖を低下させる方法であって、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与する工程を含む、方法。グルコキナーゼ活性化因子が、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である、請求項4に記載の方法。グルコキナーゼ活性化因子が、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項4又は5に記載の方法。対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法であって、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与する工程を含む、方法。グルコキナーゼ活性化因子が、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である、請求項7に記載の方法。グルコキナーゼ活性化因子が、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項7又は8に記載の方法。対象においてインスリン感受性を改善する方法であって、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与する工程を含む、方法。グルコキナーゼ活性化因子が、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である、請求項10に記載の方法。グルコキナーゼ活性化因子が、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項10又は11に記載の方法。グルコキナーゼ活性化因子、準最適量のメトホルミン、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む、医薬組成物。グルコキナーゼ活性化因子が、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である、請求項13に記載の医薬組成物。グルコキナーゼ活性化因子が、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である、請求項13又は14に記載の医薬組成物。1つの分子カチオン及び1つの分子アニオンを含む塩であって、分子カチオンが11ジメチルビグアナイドのカチオンであり、分子アニオンがグルコキナーゼ活性化因子のアニオンである、塩。グルコキナーゼ活性化因子が、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である、請求項16に記載の塩。グルコキナーゼ活性化因子が、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸である、請求項16又は17に記載の塩。請求項16~18のいずれか1項に記載の塩、及び少なくとも医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む、医薬組成物。請求項16~18のいずれか1項に記載の塩を含む、請求項13~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。請求項16~18のいずれか1項に記載の塩を対象へ投与する工程を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。本発明の分野本発明は、2型糖尿病及び他の疾患の治療のための、抗糖尿病薬、例えばメトホルミンと組み合わせたグルコキナーゼGK活性化因子の使用を供する。本発明はまた、GK活性化因子及び抗糖尿病薬、例えばメトホルミンを含む医薬組成物を供する。本発明の概要本発明は、2型糖尿病及び関連疾患の治療のための、メトホルミンと組み合わせたグルコキナーゼGK活性化因子の使用を供する。一態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによる2型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子とメトホルミンとが別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両方の量が対象に同時に存在する例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される。他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによる1型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。しかし、他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両者の量が対象に同時に存在する例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される。他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによって、対象において血糖を低下させる方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。しかし、他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両者の量は同時に対象に存在する例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される。他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子を対象へ投与することによって、対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。一方、他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは、一方の後に投与され、両者の量は同時に対象中に存在する例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される。他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせてGK活性化因子を対象へ投与することによって、対象においてインスリン感受性を改善する方法を供する。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、別々の剤形又は同一剤形で同時に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、必ずしも同時に投与されず、代わりに順に投与される。他の実施形態において、GK活性化因子又はメトホルミンは一方の後に投与され、両者の量は同時に対象に存在する例えば、対象の血液又は血漿の分析によって測定される。他の態様において、本発明は、GK活性化因子及びメトホルミンを含む医薬組成物を供する。一部の実施形態において、医薬組成物は医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物もまた含む。他の態様において、本発明は、GK活性化因子のメトホルミン塩から、その塩を含む医薬組成物まで供する。さらなる態様において、GK活性化因子のメトホルミン塩を対象へを投与する工程を含む、上記方法のいずれかを供する。本発明のさらなる特徴及び態様は、以下に記載される。本発明の詳細な説明I.概要初期段階において、2型糖尿病に罹患する患者は、食後の血糖レベルを制御する十分なインスリンを分泌する膵臓の能力の低下を示し得る。最初は、2型糖尿病患者は、食事制限に従って、例えば低血糖指数を有する食事を消費することによって疾患の進行を制御できる。しかし、疾患が進行すると、血糖レベルの制御に食事だけでは不十分である。よって、医学的介入が必要となる。この段階で又はこれより前段階でも、医師は血糖コントロールに役立つ経口抗糖尿病薬を処方することができる。通常の経口抗糖尿病薬は、例えば、スルホニル尿素、例えばグリベンクラミド、及びビグアナイド、例えばメトホルミンを含む。これらの一般の抗糖尿病薬は、特定の患者集団において不適切な副作用を有し、また血糖コントロールの所望のレベルを供することができない可能性もある。よって、科学者はこれらの一般の抗糖尿病薬の使用を取り換える又は補足する化合物を探し続けている。グルコキナーゼGK活性化因子は、これらの化合物のクラスの1つを表す。GKは酵素であり、とりわけグルコースのグルコース6リン酸へのリン酸化を促進する酵素である。脊椎動物において、GK媒介リン酸化は通常、肝臓、膵臓、腸、及び脳の細胞で生じる。これらの各器官において、GKはグルコースセンサーとして機能すること、血糖の上昇及び又は低下レベルに応じて代謝又は細胞機能でのシフトを誘発することによって炭水化物代謝を制御することに関与し得る。低分子GK活性化因子は、グルコースリン酸化の割合を増強し、よって血液中のグルコース量を減少することができるので、2型糖尿病の治療において有用である。よって、GK活性化因子は、特に食事摂取後のインスリンに対する身体需要を低下させる。このように、GK活性化因子は、さもなければ効果的な血糖コントロールの達成が困難である2型糖尿病患者に代替治療の選択肢を供する。様々なGK活性化因子が知られる。例えば、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸がGK活性化因子である。斯かる化合物及びその塩の調製及び医薬的使用は、国際特許出願第2005066145号に記載される。以下に詳述するように、GK活性化因子が、メトホルミンと組み合わせて投与される場合に、血糖レベルを低下させることにおいて相乗効果を示し得ることが今回発見された。2型糖尿病患者は、度々メトホルミンを多量に、例えば毎日メトホルミンを1000~2500mg摂取する。Remingtonの、21stedition、pp1454552006を参照されたい。メトホルミンがより少量で投与される場合に、グルコースの減少において大きな効果を有するであろうことは期待されていないIdat1455対象に少なくともメトホルミンが1日1000mg投与されるまで、特定の治療効果が通常観察されないことに留意されたい。GK活性化因子及びメトホルミンは相乗効果を有することができるので、対象に少量のメトホルミン例えば、準最適量を投与して、高投与量法外な高投与量を含むのメトホルミンが投与される場合にのみ観察される治療効果を達成、例えば血糖を低下させることができる。よって、少なくとも1つの態様において、本発明は、2型糖尿病、1型糖尿病、及び他の関連疾患の治療のための、メトホルミンと組み合わせたグルコキナーゼGK活性化因子の使用を供する。このような関連疾患は、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、耐糖能障害IGT、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、他の循環器疾患、高血圧、GKの活性化が有益である代謝疾患、及び神経障害、網膜症、腎症、及び創傷治癒障害を含むがそれらに限定されない糖尿病から生じる又は糖尿病と関連する合併症、を含むがそれらに限定されない。本発明はまた、GK活性化因子及びメトホルミンを含む医薬組成物に関する。II.医薬組成物本発明の一部の実施形態において、メトホルミン及び又はGK活性化因子は、医薬組成物中に含むことができる。一部のこのような実施形態において、単一の医薬組成物は、メトホルミン及びGK活性化因子双方を含む。一部のさらなるこのような実施形態において、2つ又は3つ以上の医薬組成物が供され、少なくとも1つの医薬組成物がメトホルミンを含み、少なくとも1つの他の医薬組成物がGK活性化因子を含む。本明細書において用語医薬組成物とは、医薬活性成分例えば、メトホルミン及び又はGK活性化因子及び少なくとも担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、いずれの成分も投与量で通常生物学的に不適切でない固体組成物例えば、顆粒を意味する。一部の実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、別々の医薬組成物に含まれ、それぞれは医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの混合物もまた含む。他の実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、同一の医薬組成物に含まれ、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はそれらの混合物もまた含む。本明細書において用語混合物又はそれらの混合物とはそれぞれ、斯かる用語の前後のリストに含まれ得る任意の2つ又は3つ以上物質の混合物及び又は組成物を意味する。斯かる語句は、任意の特定の混合物型を意味しない。よって、混合物とは、必ずしも本質的混合物、均質混合物等でない。さらに、混合物とは、リストの各成分の代表を含む必要はない。例えば、組成物がA、B、C、又はそれらの混合物を含む場合、用語はA及びBC不存在の混合物、B及びCA不存在の混合物、A及びCB不存在の混合物、及びA、B、及びCの混合物を意図する。さらなる説明として、A、B、又はCは一般的カテゴリー例えば、ポリソルベートを規定し、例えば、A1及びA2は属Aに含まれる種又は亜属を想定する。かかる場合において、組成物がA、B、C、又はそれらの混合物を含む場合、用語はA1及びA2の混合物混合物中にB及びCが不存在もまた意図する。メトホルミンNNジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドは、場合によりメトホルミン又は11ジメチルビグアナイドと呼ぶ。メトホルミンは、遊離塩基として存在し得る、又は医薬的に許容される塩、例えば塩酸塩例えば、モノ塩酸塩を含む塩を形成し得る。Remingtonの、21stedition、pp1454552006を参照されたい。本明細書において用語メトホルミンとは、遊離塩基に限定されず、メトホルミン塩、例えばメトホルミンの医薬的に許容される塩、メトホルミンの塩酸塩、及びモノ塩酸塩もまた含む。本明細書において用語11ジメチルビグアナイドとは、塩形態も意図すると明細書で明確に示さない限り、遊離塩基のみを意味する。メトホルミンは、任意の適した剤形で含むことができる。例えば、メトホルミンは、粉末、錠剤、カプセル等で存在することができる。このような剤形は、一部の実施形態において、徐放、制御放出、腸内放出等の効果を生じるために、特殊コーティグ、マトリックス等もまた含むことができる。一部の実施形態において、メトホルミンは、他の治療上活性成分と共に剤形で存在することができる。一部のこのような実施形態において、治療上活性成分はGK活性化因子である。一部の実施形態において、治療上活性成分は、肝臓選択的GK活性化因子である。一部の実施形態において、治療上活性成分はUD1である。本明細書において、用語医薬的に許容される塩とは、生物学的に不適切でない遊離酸又は遊離塩基の塩を意味し、適した有機又は無機酸との通常遊離塩基の反応、又は適した有機又は無機塩基との酸の反応によって調製される。斯かる用語は、11ジメチルビグアナイド、及びGK活性化因子遊離酸又は遊離塩基官能性を有する等を含む任意の化合物に関して使用できる。代表的な塩は、次の塩を含む。酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸モノカリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Nメチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸二リン酸塩、ポリガラクツロン、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩及び吉草酸塩。酸性置換基、例えばCOOHが例えば、GK活性化因子に存在する場合、剤形としての使用のための、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩等を形成することができる。塩基性基が例えば、GK活性化因子又は11ジメチルビグアナイドに存在する場合、例えばアミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカル、例えばピリジル、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩等が形成可能であり、StephenMBerge等のJournalofPharmaceuticalScience、Vol661、pp1191977に記載の医薬的に許容される塩に関係した酸の塩を含む。GK活性化因子本明細書において、GK活性化因子とは、化合物、又はその代謝物の存在への直接又は間接応答において、哺乳類対象、例えばヒトにおいてGK活性を活性化する化合物である。国際特許出願第2005066145号は、GK活性化因子である化合物の非限定的リストを供する。一部の実施形態において、GK活性化因子は、小分子、例えば200amu~2000amu、又は200amu~1200amu、又は200amu~800amuの分子量を有する分子である。さらに、GK活性化因子は、GKが存在する箇所であればどこでもGKを活性化できるが、一部は特定の系又は器官において特定のGK活性に選択的とすることができる。2型糖尿病及び関連疾患の治療に関して、GK活性化因子は膵臓及び又は肝臓において通常GK活性化と関係する。一部の実施形態において、GK活性化因子は、肝臓選択的GK活性化因子であり、グルコースに応じた膵臓によるインスリン分泌で実質増加を誘発しない例えば、グルコースに応じた膵臓によるインスリン分泌で、25未満、又は15未満、又は10未満、又は5未満、又は3未満の増加の用量で、GK活性化因子が肝臓で直接的に又は間接的にグルコース利用を増加することを意味する。一部の実施形態において、GK活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。組み合わせ療法本発明の一部の実施形態において、メトホルミンは、GK活性化因子と組み合わせて、又は肝臓選択的GK活性化因子と組み合わせて、又はUD1と組み合わせて投与される。投与は、典型的には、疾患、障害、又は疾病の治療のための、対象、例えばヒトに対するものである。本明細書において、投与又は投与することとは、例えば対象に化合物又は組成物を導入することを意味する。斯かる用語は、任意の特定の送達モードに限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内送達、点滴技術による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含むことができる。さらに、送達モードに応じて、例えば医療専門家例えば、医者、看護師等、薬剤師、又は対象すなわち自己投与を含む、様々な個体によって投与が実行できる。本明細書において、治療する又は治療すること又は治療は、疾患、障害、又は疾病の進行の遅延疾患、障害、又は疾病の制御疾患、障害、又は疾病の発症の遅延疾患、障害、又は疾病の1又は2以上症状特性の寛解又は疾患、障害、又は疾病及びその特徴的な症状の性質に依存する、疾患、障害、又は疾病、又はその特徴的な症状の再発の遅延、の1又は2以上を意味することができる。本明細書において対象とは、任意の哺乳類、例えば、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、及び霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、及びアカゲザル等を意味するがそれらに限定されない。実施形態において、対象とは、ヒトである。他の実施形態において、対象とは、疾患、障害、又は疾病の症状特性の1又は2以上を示すヒトである。他の実施形態において、対象は、GKが関与する疾患、障害、又は疾病に罹患するヒトである。用語対象とは、病院、クリニック、又は研究施設に関して例えば、入院患者、試験参加者等として、任意の特定の状態を有することは必要でない。本明細書において用語組み合わせとは、例えば、他の化合物と組み合わせてある化合物を投与することとの関係で使用される場合、時間内の通常の時点において投与によって両化合物が同時に生物学的に対象へ利用できる例えば、血漿に存在する結果をもたらす限り、投与方法、モード、形態等に限定はない。上記の通り、一部の実施形態において、メトホルミンはGK活性化因子と組み合わせて、又は肝臓選択的GK活性化因子と組み合わせて、又はUD1と組み合わせて投与される。一部のこのような実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、例えば、経口投与を介して同時に投与される。例えば、メトホルミン及びGK活性化因子は、剤形がメトホルミン及びGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子又はUD1双方を含む通常の剤形で送達される。他の例では、メトホルミン及びGK活性化因子は、ほぼ同時に例えば、互いに30分未満内、又は15分未満内、又は10分未満内、又は5分未満内、又は2分未満内に投与され、少なくとも1つの剤形がメトホルミンを含み、他の剤形がGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を含む2つ又は3つ以上の剤形で送達される。さらに、このような実施形態において、メトホルミン及びGK活性化因子は、好適には経口投与で、連続して投与される。例えば、メトホルミン又はGK活性化因子は、約30分又は約1時間、又は約2時間、又は約4時間、又は約8時間、又は約12時間離れて投与でき、1つのメトホルミンがGK活性化因子の前に、又は後に投与される。さらに、このような実施形態において、投与によって時間内の通常の時点で両化合物が同時に生物学的に対象に利用できる例えば、血漿に存在する結果をもたらす限り、メトホルミン又はGK活性化因子は、一方の後に投与され、例えば、一方の投与の約30分後、又は約1時間後、又は約2時間後、又は約4時間後、又は約8時間後、又は約12時間後に他方を投与できる。剤形本明細書内で医薬組成物は、別々の単位すなわち剤形、例えばカプセル、錠剤、小袋等として、経口投与のための形態でパッケージできる。経口投与のための形態での固体組成物の調製は、当業者の能力内であり、医薬的にエレガント及び口当たりがよい調製剤を供するために、上記の群からの医薬的に許容されるさらなる成分の選択を含む。このような医薬組成物は、医薬製剤の分野で周知の方法によって調製できる。例えば、RemingtonのPharmaceuticalSciences、18thEd、MackPublishingCompanyEastonPa1990を参照されたい。一部の実施形態において、GK活性化因子と組み合わせたメトホルミンの投与は、メトホルミン及びGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を含む剤形の投与を含むことができる。さらに一部の実施形態において、GK活性化因子と組み合わせたメトホルミンの投与は、少なくとも1つの剤形がメトホルミンを含み、他の剤形がGK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を含む、2つ又は3つ以上剤形の投与を含むことができる。投与量本発明の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1の量は、メトホルミンと組み合わせて対象例えば、ヒトに投与される。投与されるGK活性化因子の量は、対象の体重、対象の疾患の性質及び又は程度等を含む様々な因子に依存して変化させることができるが、それらに限定されない。一部の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、10mg日~1000mg日、又は25mg日~800mg日、又は37mg日~750mg日、又は75mg日~700mg日、又は100mg日~600mg日、又は150mg日~500mg日、又は200mg日~400mg日の範囲の量でメトホルミンと組み合わせて対象例えば、ヒトに投与される。一部のさらなる実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、約100mg日、又は約200mg日、又は約300mg日、又は約400mg日、又は約500mg日の量でメトホルミンと組み合わせて対象例えば、ヒトに投与される。一部のさらなる実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、治療上効果的な量でメトホルミンと組み合わせて対象例えば、ヒトに投与される。本明細書において、用語治療上効果的な量とは、研究者、獣医師、医者、患者又は他の臨床医によって治療を受けている組織、系、又は対象において、治療されている疾患の症状の緩和又は軽減を含む、生物又は医薬応答を誘発する活性成分例えば、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1の量を意味する。単独治療として、1000mg日~2500mg日の量でメトホルミンをヒト対象へ投与できる。Remingtonの、21stedition、pp1454552006を参照されたい。単独治療として投与される場合、より少量では、メトホルミンはほとんど治療効果を有さない可能性があるIdat1455。本発明の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、ある量のメトホルミンと組み合わせて対象例えば、ヒトに投与される。一部の実施形態において、対象例えば、ヒトに投与されるメトホルミンの量は、250mg日~2500mg日、又は500mg日~1500mg日、又は250mg日~1000mg日、又は350mg日~850mg日、又は400mg日~750mg日の範囲である。一部のさらなる実施形態において、対象例えば、ヒトに投与されるメトホルミンの量は、約250mg日、又は約350mg日、又は約500mg日、又は約600mg日、又は約700mg日、又は約750mg日、又は約850mg日、又は約1000mg日、又は約1200mg日、又は約1500mg日、又は約2000mg日、又は約2500mg日である。一部のさらなる実施形態において、対象例えば、ヒトに投与されるメトホルミンの量は、治療上効果的な量である。本発明の一部の実施形態において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、対象例えば、ヒトに投与される。本明細書において、メトホルミンに関して、準最適量とは、典型的な対象例えば、ヒト対象、又は2型糖尿病又は1型糖尿病に罹患するヒト対象、又は血糖コントロールを必要とするヒト対象において、単独治療として治療上効果的な量未満の量である。一部のこのような実施形態において、準最適量のメトホルミンは、001mg日~1000mg日、又は10mg日~約850mg日、又は37mg日~750mg日、又は50mg日~700mg日、又は75mg日~600mg日、又は100mg日~500mg日の範囲の量である。III.治療方法他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる2型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる2型糖尿病の治療方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象へ同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の後に投与される。他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる1型糖尿病の治療方法を供する。他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによって、対象において血糖を低下させる方法を供する。一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、対象において血糖を低下させる方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の投与後に投与される。他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる、対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法を供する。一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、対象においてグルコースのリン酸化を増強する方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の投与後に投与される。他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによる、対象においてインスリン感受性を改善する方法を供する。一部の実施形態において、本発明は、準最適量のメトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、対象においてインスリン感受性を改善する方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の後に投与される。他の態様において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与することによって、メトホルミンの治療効果を増加又は増強する増強グルコース低下効果に関する方法を供する。一部の実施形態において、本発明は、メトホルミンと組み合わせて、グルコキナーゼ活性化因子を対象へ投与することによる、メトホルミンの治療効果を増強する方法を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、対象に同時に投与される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及び準最適量のメトホルミンは、一方が他方の後に投与される。一部の実施形態において、メトホルミンは準最適量のメトホルミンとして投与される。他の態様において、本発明は、以下のセクションの実施形態のいずれかに記載の、メトホルミンと組み合わせて、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を対象へ投与する工程を含む、疾病の治療方法を供する。疾病は、メタボリックシンドローム、グルコース不耐性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、シンドロームX、インスリン抵抗性、耐糖能障害IGT、肥満症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、他の循環器疾患、高血圧、GKの活性化が有益な代謝疾患、又は神経障害、網膜症、腎症、及び創傷治癒障害を含むがそれらに限定されない糖尿病から生じる又は糖尿病と関連する合併症から選択される。IV.メトホルミン及びGK活性化因子を含む医薬組成物本発明のさらなる態様において、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1を、メトホルミンと共に医薬組成物に含むことができる。一部の実施形態において、GK活性化因子及びメトホルミンは、任意には少なくとも1つの他の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤の存在下で混合され、GK活性化因子及びメトホルミンは組成物中で均質に分散される。他の実施形態において、医薬組成物は、GK活性化因子及びメトホルミン双方、及び任意には少なくとも1つの他の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含み、活性化因子及びメトホルミンは組成物中で均質に分散される。一部の実施形態において、本発明は、グルコキナーゼ活性化因子、準最適量のメトホルミン、及び少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物の医薬組成物を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸又はその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンは、医薬組成物中で均質に分散される。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンは、医薬組成物中で均質に分散されない。非制限的な例として、組成物は、顆粒の一方の層はGK活性化因子が豊富であり、顆粒の他方の層はメトホルミンが豊富である二層の顆粒を含む固体組成物とすることができる。一部の実施形態において、医薬組成物は、それぞれがグルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンを含む顆粒を含む。このような顆粒は、当技術分野で周知の任意の適した顆粒化方法によって作成できる。斯かる方法は、様々な乾燥顆粒化及び湿潤顆粒化技術を含むがそれらに限定されない。さらに、顆粒の粒径及び粒径分布は、放出特性、溶解等を達成するために、周知技術に従って調整できる。一部の実施形態において、本発明は、それぞれがGK活性化因子及びメトホルミンを含む顆粒を含む医薬組成物を供する。一部のこのような実施形態において、少なくとも顆粒の重量で80、又は少なくとも85、又は少なくとも90、又は少なくとも95が、1μm~1mmの粒径を有する。さらに、一部のこのような実施形態において、顆粒の重量で少なくとも80、又は少なくとも85、又は少なくとも90、又は少なくとも95が、1μm~500μmの粒径を有する。顆粒は、均質又は不均一とすることができる。均質顆粒は、各顆粒中でグルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンの一方又は双方の同等の分布を有することができる。或いは、各顆粒の一部分が他の部分より高濃度のグルコキナーゼ活性化因子を有するように、顆粒は不均一とすることができる。グルコキナーゼ活性化因子及び又はメトホルミンの高濃度は、例えば層を介して、様々な方法で達成できる。顆粒は、各層がグルコキナーゼ活性化因子又はメトホルミン、又はそれらの2つの組み合わせを含むことができる、1又は2以上層を含むことができる。例えば、1つの層はグルコキナーゼ活性化因子を含むことができ、他層はメトホルミンを含むことができる。或いは、第一の層は第一の濃度でメトホルミンと共にグルコキナーゼ活性化因子を含むことができ、第二の層はグルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンを第二の濃度で含むことができる。一部の実施形態において、少なくとも顆粒の一部分は、グルコキナーゼ活性化因子及びメトホルミンが各顆粒内の斯かる部分で均質に分散された組成を有する。一部の実施形態において、少なくとも顆粒の一部分は、各顆粒の斯かる部分において、少なくとも2層第一の層はグルコキナーゼ活性化因子が豊富であり、他層はメトホルミンが豊富であるを有する組成を有する。医薬組成物中にメトホルミン及び又はGK活性化因子が含まれる任意の実施形態において、このような医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチtroches、トローチlozenges、水性、又は油性懸濁剤、分散性粉末又は顆粒、エマルション、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤とすることができる。経口使用を対象とする組成物は、任意の周知の方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガント且つ口当たりがよい調製物を供するために、甘味剤、香味料、着色剤、及び保存剤から成る群から選択される1又は2以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合して、活性成分を含むことができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム顆粒化及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は、未コーティングとすることができる、又は、消化管での崩壊及び吸収を遅延させそれにより長期にわたり作用の持続を供するために、周知技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを利用できる。それらは、米国特許第43561084166452及び4265874号に記載の、制御放出のための浸透圧性治療錠剤を形成するための技術によってコーティングできる。メトホルミン塩他の態様において、本発明は、GK活性化因子が少なくとも1つの酸性基、例えば、CO2H基を有する、GK活性化因子とメトホルミンとの間の塩を供する。一部のこのような実施形態において、GK活性化因子は肝臓選択的GK活性化因子又はUD1である。通常、メトホルミンとGK活性化因子との化学量論比は11である。本発明は、斯かる塩の任意の特定量が存在することは必要でなく、GK活性化因子イオンとメトホルミン対イオンとの間の一対合で十分である。しかしながら、斯かる塩のより多くの量が存在し得る。例えば、一部の実施形態において、組成物に存在するGK活性化因子例えば、UD1の分子の総数に基づきGK活性化因子例えば、UD1の少なくとも5、又は少なくとも10、又は少なくとも20、又は少なくとも40、又は少なくとも60、又は少なくとも80、又は少なくとも90、又は少なくとも95が、メトホルミンとの塩として組成物中に存在する。一部のさらなる実施形態において、組成物に存在するメトホルミンの分子の総数に基づきメトホルミンの少なくとも5、又は少なくとも10、又は少なくとも20、又は少なくとも40、又は少なくとも60、又は少なくとも80、又は少なくとも90、又は少なくとも95が、GK活性化因子例えば、UD1との塩として組成物中に存在する。GK活性化因子とメトホルミンとの塩は、任意の特定の結晶構造又は結晶化度を有する必要なない。このような塩の調製は、以下の実施例に記載される。一部の実施形態において、本発明は、GK活性化因子、又は肝臓選択的GK活性化因子、又はUD1のメトホルミン塩、さらに、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、又はそれらの混合物含む医薬組成物を供する。一部のこのような実施形態において、医薬組成物は、メトホルミン及び又はGK活性化因子例えば、肝臓選択的GK活性化因子又はUD1のさらなる量もまた含むことができる。一部の実施形態において、本発明は、分子カチオンが11ジメチルビグアナイドのカチオンであり、分子アニオンがグルコキナーゼ活性化因子のアニオンである、1つの分子カチオンと1つの分子アニオンとの塩を供する。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は肝臓選択的グルコキナーゼ活性化因子である。一部の実施形態において、グルコキナーゼ活性化因子は、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸である。一部の実施形態において、本発明は、上記の塩及び少なくとも医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物の医薬組成物を供する。上記の治療方法のいずれかにおいて、メトホルミン及びGK活性化因子の投与は、全体又は一部においてGK活性化因子のメトホルミン塩を投与することによって実施できる。V.実施例1:糖尿病性obobマウスのUD1及びメトホルミンでの処置処置前に、マウスを、ベースラインのグルコースレベル及び体重に基づいて4群に割り当てた各群、n10。各群のマウスに、以下のいずれか1つを投与した。1対照物質275mgkgUD13100mgkgメトホルミンMet又は475mgkgUD1及び100mgkgメトホルミンMet。給餌後のグルコースを、投与1、3、5、7、及び9時間後の時点に測定した。表1は、上記時点の各群に関する平均グルコースレベルを示すmgdL10個体の測定に関する標準偏差は、通常、平均測定BGレベルの10~15未満であった。表1の最終列は、0~9時間のAUCとして測定した、各群に関する9時間の過程にわたるグルコースレベルの変化グルコースの低下の観点からを示す対照との比較単位:時間mgdL。0~9時間のAUCから明らかな通り、メトホルミンの準最適量とのGK活性化因子UD1の組み合わせ療法は、単なる相加的グルコース低下効果を超えるグルコース低下効果に繋がった。よって、本結果は、UD1と準最適量のメトホルミンとの組み合わせに関して、グルコース低下の観点からobobマウスにおいて相乗効果を示す。実施例2:UD1のメトホルミン塩の調製NaOH08gを水20mL中に溶解し、続いて室温まで冷却した。11ジメチルビグアナイド塩酸塩36gを続いて添加し、撹拌し、透明溶液を得た。得られた溶液を、室温で撹拌しながらエタノール80mL中の{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸UD191gの懸濁剤に添加した。反応混合物は3~5分で透明に変化した。揮発性物質を蒸発させ、シロップを得て、エタノール100mLに溶解し続いて濃縮した。蒸発によって約50mLの揮発性物質を除去し、白色の沈渣が得られた。この沈渣を濾過し、減圧下で乾燥させ、{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸の11ジメチルビグアナイド塩を得た。DMSOd6で記録された1HNMRスペクトルは、沈渣が{2-[3-シクロヘキシル-3-トランス-4-プロポキシ-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-5-イルスルファニル}-酢酸及び11ジメチルビグアナイドを11の比で含むことを示した。1HNMR400MHzDMSOd6δ085t3H、105215m20H、292s6H、318m1H、330s2H、334t2H、345br1H、71brNHprotons、721s1Hppm実施例3:UD1のメトホルミン塩のPXRD図1は、結晶性のメトホルミン及びUD1FAの11の塩を含むサンプルに関するPXRDディフラクトグラムを示す。データは、Optixlong、高精度焦点源を使用の、CuKα入射放射線を使用したPANalyticalX’PertProp回折計を使用して収集した。収集したデータを、X’PertProDataCollectorソフトウェアv22bを使用して分析した。分析前に、Si111ピーク位置を使用して較正を行った。物理的検体を、3μm厚のフィルムの間に挟み、透過幾何学で分析し、回転させ方向統計orientationstatisticsを最適化した。ビームストップbeamstopを使用した。スキャンニング位置感度検出器X’Celeratorを使用して、検体から240mmに位置する回折パターンを収集した。実施例4AUD1FAのメトホルミン塩を上記の通り調製し、水中に懸濁させた。比較のため、UD1の2つの固体製剤カプセル実施例4B及び錠剤実施例4Cを調製した。実施例4B576gのTWEEN80及び144gのHPMCE3LVを、1100mLの水に溶解した。16000gのUD1FA、2800gのAVICELPH101、2992gの乳糖一水和物、及び1840gのACDISOLを、高剪断造粒機へ移送した。250rpmで2分間、チョッパーオフchopperoffで粉末を混合した。続いて、羽根車速度250rpm及びチョッパー速度1000rpmで1~2分間混合しながら、HPMCTWEEN80溶液を造粒機中に汲み出した。さらなる水を、顆粒化を完結するために添加した。湿潤顆粒を、VectorFLMulti3流動床ドライヤーに移送し、入口温度50~60°Cで30のLODまで顆粒を乾燥させた。乾燥させた顆粒を30メッシュスクリーンに通した。21894gの湿潤顆粒を、12802gのAVICELPH101、12946gのACDISOL、12946gのアルファ化デンプンStarch1500、及び1295gのステアリン酸マグネシウムと完全に混合した。得られた混合物を続いて、カプセル化装置を使用してスウェーデンのオレンジ色の不透明カプセルに充填した。各カプセルの重量は360mgであり、200mgのUD1FAを含有した。実施例4C1214gのUD1FA、108gのTWEEN80、及び008gのHPMCASを、485mLのTHFに溶解させた。流動床顆粒化VectorLaboratoryMicroFluidBed装置を使用して、720gのAVICELPH101、720gの乳糖DT、及び30gのクロスポビドンの混合物上で、溶液をスプレー乾燥させた。顆粒を60メッシュスクリーンに通し、微粉末と小顆粒との混合物を得た。255gのこの粉末を、023gのAVICELPH101、016gのクロスポビドン、038gのコーンスターチ、005gのCABOSIL、014gのラウリル硫酸ナトリウム、150gの無水炭酸ナトリウム、050gの無水炭酸水素ナトリウム、及び003gのステアリン酸マグネシウムと完全に混合した。得られた混合物を、KeyInternationalのSC2単一ステーション打錠機を使用して圧縮し錠剤とした。各錠剤は、8~12Kpの硬度を有した。各錠剤の重量は555mgであり、100mgのUD1FAを含有した。実施例4D3つの剤形水中の塩、カプセル、及び錠剤を、3頭のオスのビーグル犬にそれぞれ投与した。9頭全てのイヌに、100mgのUD1を経口投与した。各イヌに絶食状態で投与し、投与の4時間後に給餌した。血液試料を、投与後05、10、20、40、60、80、120、及び240時間間隔での薬物動態PK評価のために取り出した。次の表2は、イヌ3群の様々なPKパラメータに関する平均結果を示す。UD1のメトホルミン塩は、カプセル及びさらに炭酸塩及び炭酸水素塩を含んだ錠剤にわたり、PKパラメータの改善を示した。前記発明は理解を明確にする目的で説明及び例を介して詳述したが、当然に当業者は添付の特許請求の範囲内で変更及び修正が可能である。さらに、本明細書中の各参考文献は、各参考文献が個々に参照により本明細書に組み込まれるのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明と本明細書中の参考文献との間に矛盾が存在する場合、本発明が優先されるべきである。