"下記a~cの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物の結晶。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;b赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm1、3357cm1、2964cm1、1673cm1、1634cm1及び1505cm1にある;並びにc融点が111°C付近である。エタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールを溶解させた後、0~80°Cで結晶化させ、得られた結晶を50°C以下で乾燥させることを特徴とする下記a~cの物性を有する結晶の製造方法。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;b赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm1、3357cm1、2964cm1、1673cm1、1634cm1及び1505cm1にある;並びにc融点が111°C付近である。下記a~bの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びにb融点が110°C付近である。水又はリン酸塩緩衝液に、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、得られた結晶を35°C以下で乾燥させることを特徴とする下記a~bの物性を有する結晶の製造方法。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びにb融点が110°C付近である。下記a~bの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びにb融点が115°C付近である。イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとイソプロピルエーテルとの混合液又はヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとヘキサンあるいはヘプタンとの混合液に、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、得られた結晶を室温~100°Cで乾燥させることを特徴とする下記a~bの物性を有する結晶の製造方法。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びにb融点が115°C付近である。本発明は、薬効量と毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いSGLT1阻害作用を示し、かつ上記物理的特性に優れた新規な化合物の結晶を提供することを目的とする。本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトール以下、化合物Aと参照することもあるが、薬効量と毒性、副作用の発現量との間の安全域が広いSGLT1阻害作用を示し、また、そのエタノール溶媒和にすることで、上記物理的特性に優れた新規な化合物の結晶を提供することができること、また、上記エタノール溶媒和物は、他の結晶形へ容易に変動することを可能にすることを発見し、本発明を完成するに至った。本発明の1つの態様は、下記a~cの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物の結晶である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;b赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm1、3357cm1、2964cm1、1673cm1、1634cm1及び1505cm1にある;並びにc融点が111°C付近である。本発明の他の態様は、エタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールを溶解させた後、0~80°Cで結晶化させ、得られた結晶を50°C以下で乾燥させることを特徴とする下記a~cの物性を有する結晶の製造方法である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;b赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm1、3357cm1、2964cm1、1673cm1、1634cm1及び1505cm1にある;並びにc融点が111°C付近である。本発明の他の態様は、下記a~bの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶A形結晶である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びにb融点が110°C付近である。本発明の他の態様は、水又はリン酸緩衝溶液に1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、35°C以下で乾燥させることを特徴とする下記a~bの物性を有する結晶A形結晶の製造方法である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びにb融点が110°C付近である。本発明の他の態様は、下記a~bの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶B形結晶である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びにb融点が115°C付近である。本発明の他の態様は、イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとイソプロピルエーテルとの混合液又はヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとヘキサンあるいはヘプタンとの混合液に、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、室温~100°Cで乾燥させることを特徴とする下記a~bの物性を有する結晶B形結晶の製造方法である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びにb融点が115°C付近である。本発明の他の態様は、下記a~bの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶C形結晶である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=10.7度、17.9度及び19.7度にピークを有する;並びにb融点が127°C付近である。本発明の他の態様は、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶A形結晶を減圧条件下、室温~150°Cまで昇温させた後、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で懸濁させた後、35°C以下で乾燥させることを特徴とする下記a~bの物性を有する結晶C形結晶の製造方法である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=10.7度、17.9度及び19.7度にピークを有する;並びにb融点が127°C付近である。本発明の他の態様は、下記a~bの物性を有する、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールの結晶二水和物の結晶である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=17.2度、17.8度及び20.9度にピークを有する;並びにb融点が121°C付近である。本発明の他の態様は、イソプロピルエーテルとメタノールとの混合液に、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物を懸濁させた後、室温で乾燥させることを特徴とする下記a~bの物性を有する結晶二水和物の結晶の製造方法である。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=17.2度、17.8度及び20.9度にピークを有する;並びにb融点が121°C付近である。1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトールのエタノール溶媒和物は室温付近の温度で安定な結晶形であり、保存安定性に優れている。また、簡便な方法により高純度に精製可能なため、工業的生産に優れている。さらに、上記エタノール溶媒和物は、目的に応じて、他の結晶形へ容易に変動することを可能にする。以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。本発明の化合物である1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-{1E-4-[1-{[2-ジメチルアミノエチル]アミノ}-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ]-3,3-ジメチル-4-オキソブタ-1-エン-1-イル}ベンジル-2-メトキシ-4-プロパン-2-イルフェニル]-D-グルシトール以下、化合物Aということがあるは、下記に示す化学構造式を有している。化合物Aのエタノール溶媒和物以下、本発明結晶ということがあるは、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。また、本発明結晶は、水や有機溶媒エタノールを除くに懸濁させることで、他の結晶形へ容易に変動することができる。これらの結晶形の相違は、特に、粉末X線回折及び示差熱分析/熱質量測定カーブによって区別される。なお、本発明結晶とは、エタノール溶媒和物と無水物結晶との混合物、及びエタノール溶媒和物と無水物結晶との混晶をも含む概念を意味する。化合物Aのエタノール溶媒和物は次のa~cの物性を有する。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=5.9度、17.1度、17.6度及び21.5度にピークを有する;b赤外線吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が3538cm1、3357cm1、2964cm1、1673cm1、1634cm1及び1505cm1にある;並びにc融点が111°C付近であり、好ましくは108°C~114°Cである。化合物Aのエタノール溶媒和物の粉末X線回折パターンは図1に、赤外吸収スペクトルKBr法は図2に、示差熱分析/熱質量測定カーブは図3に示した通りである。化合物Aのエタノール溶媒和物は、化合物Aがエタノール又はエタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合液に溶解している溶液からの結晶化により得られる。再結晶前の原料の化合物Aは、非晶質である。該溶液からの再結晶によりエタノール溶媒和物を得る際の、化合物Aの該溶液への溶解及び該溶液からの結晶化は通常の方法で行えばよい。例えば、エタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールからなる混合液に、非晶質の化合物Aを加熱溶解させた後、冷却する方法が用いられる。エタノールと混和する性質を有する有機溶媒としては、ヘプタン等のハイドロカーボン、t-ブチルメチルエーテル、酢酸エチルなどが挙げられる。化合物Aを溶解させる濃度は0.5~70質量、好ましくは5~50質量である。ここで質量とは、溶液中または懸濁液中の化合物Aのエタノール溶媒和物の質量パーセントである。エタノールと混和する性質を有する有機溶媒とエタノールとの混合溶媒における混合比は適宜に変更することができる。エタノール溶媒和物の結晶化は、0~80°Cで行う。析出したエタノール溶媒和物の結晶は、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に50°C以下で乾燥する。化合物AのA形結晶は次のa~bの物性を有する。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.1度、13.7度、18.0度及び18.7度にピークを有する;並びにb融点が110°C付近であり、好ましくは107°C~113°Cである。化合物AのA形結晶の粉末X線回折パターンは図4に、示差熱分析/熱質量測定カーブは図5に示した通りである。化合物AのA形結晶は、化合物Aのエタノール溶媒和物の水又はリン酸緩衝溶液からの懸濁により得られる。リン酸緩衝液に用いることができるリン酸としては、リン酸、リン酸二水素ナトリウム及びその水和物例えば、2水和物、リン酸水素二ナトリウム及びその水和物例えば、12水和物、リン酸二水素カリウム及びその水和物、リン酸水素二カリウム及びその水和物などが挙げられる。化合物Aのエタノール溶媒和物を懸濁する濃度は懸濁液に対し、0.5~30質量、好ましくは1~20質量である。懸濁温度は、35°C以下であり、通常25°Cである。懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。懸濁温度が25°Cの場合は、懸濁時間は、24時間以上であり、通常24時間である。懸濁する条件は、化合物Aの懸濁状態を損なわなければ良く、加温することにより、A型結晶への変換の時間を短縮することも可能である。A形結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。以上のようにして得られたA形結晶は、分散懸濁液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に35°C以下で、通常室温25°Cで乾燥する。前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。化合物AのB形結晶は次のa~bの物性を有する。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=6.4度、10.9度、16.9度及び18.1度にピークを有する;並びにb融点が115°C付近であり、好ましくは112°C~118°Cである。化合物AのB形結晶の粉末X線回折パターンは図6に、示差熱分析/熱質量測定カーブは図7に示した通りである。化合物AのB形結晶は、化合物Aのエタノール溶媒和物のイソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとイソプロピルエーテルとの混合液又はヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとヘキサンあるいはヘプタンとの混合液からの懸濁により得られる。イソプロピルエーテルと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとしては、メタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。ヘキサンあるいはヘプタンと混和する性質を有する有機溶媒エタノールを除くとしては、酢酸エチル、アセトン、t-ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。化合物Aのエタノール溶媒和物を懸濁する濃度は懸濁液に対し、0.5~30質量、好ましくは1~20質量である。懸濁温度は、35°C以下であり、通常25°Cである。懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。懸濁温度が25°Cの場合は、懸濁時間は、1週間以上であり、通常1週間である。懸濁する条件は、化合物Aの懸濁状態を損なわなければ良く、加温することにより、B型結晶への変換の時間を短縮することも可能である。B形結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。以上のようにして得られたB形結晶は、分散懸濁液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に室温~100°Cで乾燥する。室温で乾燥するときの湿度は、20以下であり、通常11以下である。前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。1例としては、化合物AのB形結晶は、化合物Aのエタノール溶媒和物を、上記溶媒の懸濁液から分離後、25°C、湿度11の状態にさらすことにより得られる。他の例としては、化合物AのB形結晶は、化合物Aのエタノール溶媒和物を、上記溶媒の懸濁液から分離後、60°C、湿度0の状態にさらすことにより得られる。他の例としては、化合物AのB形結晶は、化合物Aのエタノール溶媒和物を、上記溶媒の懸濁液から分離後、100°Cの条件にさらすことにより得られる。化合物AのC形結晶は次のa~bの物性を有する。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=10.7度、17.9度及び19.7度にピークを有する;並びにb融点が127°C付近であり、好ましくは124°C~130°Cである。化合物AのC形結晶は、化合物AのA形結晶を減圧条件下、室温~150°Cまで、昇温させた後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合液からの懸濁により得られる。化合物AのA形結晶を減圧条件下、昇温させる温度は、室温~150°C、好ましくは室温~120°C、より好ましくは、120°Cである。化合物AのA形結晶を減圧条件下昇温させた後、ヘキサンと酢酸エチルとの混合液にて懸濁する濃度は懸濁液に対し、0.5~30質量、好ましくは1~20質量である。懸濁温度は、55~75°Cであり、通常65°Cである。懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。65°Cの場合は、懸濁時間は、8時間以上であり、通常8時間である。C形結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。以上のようにして得られたC形結晶は、溶媒をロータリーエバポレーターで留去することや分散懸濁液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に35°C以下で、通常室温で乾燥する。前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。化合物Aの二水和物の結晶は次のa~bの物性を有する。a粉末X線回折Cu-Kαにおいて、2θ=17.2度、17.8度及び20.9度にピークを有する;並びにb融点が121°C付近であり、好ましくは118°C~124°Cである。化合物Aのエタノール溶媒和物のイソプロピルエーテルとメタノールとの混合液からの懸濁により得られる。化合物Aのエタノール溶媒和物を懸濁する濃度は懸濁液に対し、0.5~20質量、好ましくは0.5~10質量である。懸濁温度は、35°C以下であり、通常25°Cである。懸濁する時間は、溶媒の種類、温度、その他の条件により必ずしも一定しない。懸濁温度が25°Cの場合は、懸濁時間は、6日間以上であり、通常6日間である。懸濁する条件は、化合物Aの懸濁状態を損なわなければ良く、加温することにより、二水和物の結晶への変換の時間を短縮することも可能である。二水和物の結晶への変換の終点は懸濁液より一部結晶をろ取し、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。以上のようにして得られた二水和物の結晶は、分散懸濁液中からろ過、遠心分離などにより溶媒と分離した後に室温で乾燥する。室温で乾燥するときの湿度は、40~85である。二水和物の結晶は、湿度40以上の条件でB型結晶から転移することを、また湿度85以上で潮解することを確認している。前記何れの方法によるも、乾燥する時間は、乾燥温度、使用原料の結晶形、粒子径、その他の条件により必ずしも一定しないが、結晶形の変化の終点は一部乾燥結晶を取り、この結晶の粉末X線回折パターンなどを測定することにより確認することができる。次に、参考例、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。NMR核磁気共鳴スペクトルは、室温にて、200MHzGEMINI2000/200,VarianInstruments、300MHzINOVA300,VarianInstruments、JEOLJNM-ECP300,日本電子、JEOLJNM-ECX300,日本電子600MHzJEOLJNM-ECA600,日本電子にて測定した。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質テトラメチルシランに対するpartspermillionδ値で示した。質量スペクトルは、WatersmicromassGCTEI:電子イオン化法、micromassPlatform-LCmassspectrometerESI:電子スプレーイオン化法又は島津LCMS-2010EVESI:電子スプレーイオン化法/APCI:大気圧イオン化法Dualにて測定した。元素分析は、PerkinElmer2400Zにて測定した。粉末X線は、RigakuRINT2200UltimaIIIにて測定した。示差熱分析/熱質量測定TG/DTAは、RigakuThermoplusEvoTG8120にて測定した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、関東化学シリカゲル60もしくはシリカゲル60Nを使用した。室温は25°Cを指す。参考例1中間体Bの製造参考例1-1化合物B13-イソプロピルフェノール25g,0.184molの酢酸200mL溶液にヨウ素酸カリウム7.88g,0.0368molの水懸濁溶液75mLとヨウ素18.7g,0.0736molを加え、この反応溶液を室温で20時間攪拌した。ジエチルエーテル400mLと水300mLを加えた後に、有機層を分離した。その有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状の化合物B127.6g,57を得た。1HNMRδppm116125264298521657688754参考例1-2化合物B2化合物B127.4g,0.104molと炭酸カリウム21.7g,0.156molのアセトニトリル懸濁液200mLにヨウ化メチル9.8mL,0.156molを加え40°Cで2.5時間攪拌した。ヨウ化メチル3.5mL,0.052molを更に加え、同温で1時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、10チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状の化合物B224.5g,85を得た。1HNMRδppm124287388658665670765MSESIAPCIDualposi277MH参考例1-3化合物B3化合物B224.5g,88.6mmolのTHF100mL溶液に窒素雰囲気下、-78°Cにて2.6Mn-ブチルリチウムへキサン溶液34mL、88.6mmolを滴下し、同温にて5分間攪拌した。次いで2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトン37.6g、80.5mmolのTHF60mL溶液を25分かけて滴下し、同温にて10分間攪拌した。反応液に氷と水を加え、混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、メタンスルホン酸1.55g,16.1mmolを含むメタノール380mL溶液に溶解し、室温で2時間攪拌した。トリエチルアミン11.2mL,80.5mmolで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣30.2gをピリジン100mLに溶解し、無水酢酸100mLを加え、室温で14時間攪拌した。氷水400mLを加え、混合物を酢酸エチル200mLで2回抽出した。合わせた有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=6:4にて精製し、淡黄色油状の化合物B332.8g,80;3工程を得た。1HNMRδppm123184197206210287332387404417423428436525536560674679726733MSESIAPCIDualposi533MNa参考例1-4化合物B4化合物B332.8g,64.0mmolのクロロホルム150mLとアセトニトリル150mL溶液に、窒素雰囲気下4°CにてEt3SiH21mL、128mmolとBF3OEt249mL、385mmolを加え、同温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1にて精製し、淡黄色ガム状の化合物B422.9g,74を得た。1HNMRδppm122177201205207287380387384409416422429488495518527532538671683723730MSESIAPCIDualposi503MNaMSESIAPCIDualnega515MCl参考例1-5化合物B5化合物B422.9g,47.7mmolの酢酸90mL溶液に、臭素2.4mL,47.6mmolを室温にて滴下した。反応混合液を1時間攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mLに加えた。この混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を10食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=3:2にて精製し、淡黄色非晶質の化合物B525.5g,96を得た。1HNMRδppm120123180201205209331377382383410417422430483517538675749MSESIAPCIDualposi581MNa583M2Na参考例1-6化合物B6化合物B525.5g,45.6mmolのメタノール250mL懸濁液に、25wtナトリウムメトキシドメタノール溶液1mL,4.9mmolを加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを入れた後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド135mLに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン45mLとクロロトリメチルシラン35mLを加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、氷水を加えた。この混合物をトルエンで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、茶色油状の化合物B630.3gを得た。これを精製せずに次の反応に用いた。1HNMRδppm032009018020119123326344352358365375376383380460672751MSESIAPCIDualposi701MNa703M2Na参考例1-7化合物B7化合物B68.7g,12.9mmolのTHF40mL溶液にアルゴン雰囲気下、-78°Cにて2.7Mn-ブチルリチウムへキサン溶液4.7mL,12.9mmolを滴下し、同温にて10分間攪拌した。次いで4-ブロモベンズアルデヒド2.6g,14.2mmolのTHF25mL溶液を15分かけて滴下し、同温にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を室温まで温めた後に、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、メタンスルホン酸0.2gを含むメタノール65mL溶液に溶解し、室温で14時間攪拌した。トリエチルアミン1.8mLで中和し、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=9:1で精製し、無色非晶質の化合物B72.9g,45を得た。1HNMRδppm100111310327334340343370384466547689720722737747MSESIAPCIDualposi479MH2OH参考例1-8中間体Bの製造化合物B72.9g,5.8mmolをピリジン18mLに溶解した。この溶液に無水酢酸9mLを加え、室温で5時間攪拌した。氷水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を3N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し粗生成物3.3gを得た。この粗生成物3.3gのクロロホルム25mLとアセトニトリル25mL溶液にEt3SiH1.1mL,7.1mmolを加え、窒素雰囲気下氷冷した。氷冷下、BF3OEt20.9mL,7.1mmolを10分かけて滴下し、同温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酸性シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1→6:4で精製し、無色油状物として中間体B2.9g,76を得た。1HNMRδppm104109176201205206291306380388391406418420431482493515543677692711736MSESIAPCIDualposi671MNa666MNH4参考例2中間体Cの製造参考例2-1化合物C12,2-ジメチル-3-ブテノイックアシッドJOrgChem第65巻8402頁,2000年5.42g,47.5mmolのクロロホルム250mL溶液に窒素雰囲気下、塩化オキサリル4.43mL,49.9mmolとN,N-ジメチルホルムアミド3滴を加え、室温で1.5時間攪拌した。その後反応液を氷冷し、トリエチルアミン19.9mL,143mmolとα-アミノイソブチリックアシッドメチルエステル塩酸塩10.9g,71.2mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を3M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン→ヘキサン:酢酸エチル=4:1にて精製し、無色粉末の化合物C19.38g,93を得た。1HNMRδppm127151373517532602625MSESIAPCIDualposi214MH参考例2-2中間体C化合物C19.38g,43.9mmolのメタノール20mL溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液16.5mL,66.0mmolを加え、室温で1時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、3M塩酸を加えて中和した。この混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、無色粉末の中間体C8.19g,94を得た。1HNMRδppm129154516536601614MSESIAPCIDualposi200MH222MNaMSESIAPCIDualnega198MH参考例3化合物Dの製造アルゴン雰囲気下、中間体B1.2g,1.85mmol、中間体C2.59g,13.0mmol、酢酸パラジウムII44mg,0.19mmol、トリoトリルホスフィン112mg,0.37mmol、トリエチルアミン1.3mL,9.25mmolのアセトニトリル36ml懸濁液を、マイクロウェーブ照射下120°Cで30分間攪拌した。反応液をセライト登録商標を用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=9:1にて精製し、粗精製物として化合物D1.5gを得た。得られた化合物D1.5gを中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=7:3→2:8にてさらに精製し、淡黄色非晶質の化合物D854mg,60を得た。1HNMRδppm108112138153177200205306378383384397407418417427487516525527540618633654677703710729MSESIAPCIDualposi768MH790MNaMSESIAPCIDualnega766MH参考例4化合物Eの製造化合物D100mg,0.13mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル一水和物HOBtH2O30mg,0.20mmol、N,N-ジメチルエチレンジアミン42μL,0.39mmolのクロロホルム1.5mL/N,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液にN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC-HCl37mg,0.20mmolを加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=7:3→2:8で精製し、無色非晶質の化合物E103mg,94を得た。1HNMRδppm105110138149177200205206246264278304338349378383385387404408418418430487516527528544635640657677701713732740MSESIAPCIDualposi838MHMSESIAPCIDualnega872MCl参考例5化合物Aの製造化合物E103mg,0.12mmolにトリエチルアミン/水/メタノール1/1/5,2.5mLを加えた。反応混合物を室温で17時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム→クロロホルム:メタノール=8:2で精製し、無色非晶質の化合物A62.1mg,75を得た。1HNMRδppm107109136144223241310326330338345352354360362369379389399465639652688707723731MSESIAPCIDualposi670MHMSESIAPCIDualnega704MClAnalCalcdforC37H55N3O810H2OC646H836N611FoundC645H831N602参考例6化合物Aの精製無色非晶質の化合物A9.88g,純度96.0を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=7:3→1:1にて精製し、無色非晶質の化合物A6.24g,回収率63,純度99.5を得た。更に、無色非晶質の化合物A6.24g,純度99.5を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=7:3→3:7にて精製し、無色非晶質の化合物A3.31g,回収率53,純度99.9を得た。実施例1無色非晶質の化合物A純度99.925mgをエタノール0.08mLに室温にて溶解させた後、1日間室温で撹拌させ結晶を得た。本結晶を室温で減圧乾燥し、無色の結晶27mg回収率100を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定TG/DTAを測定したところ、化合物Aのエタノール溶媒和物の結晶であった。実施例2無色非晶質の化合物A純度96.056gをエタノール135mLに66°Cで溶解した後、撹拌しながらヘプタン135mLを加えて冷却し、45°C付近で、実施例1で得られた化合物Aのエタノール溶媒和物の結晶を入れた後、1°Cまで温度を下げた。析出した結晶をろ取した後に、40°Cで減圧乾燥し、無色の結晶46g回収率82,純度99.1を得た。この結晶の粉末X線回折パターン、示差熱分析/熱質量測定TG/DTA及び赤外吸収スペクトルを測定したところ、化合物Aのエタノール溶媒和物の結晶であった。1HNMRδppm106107115134143220237308326328330334338343349355358362366378385396463637650686705722729MSESIAPCIDualposi670MHMSESIAPCIDualnega704MClAnalCalcdforC39H61N3O906H2OC6494H861N583FoundC6475H846N582実施例3化合物Aのエタノール溶媒和物0.10gにリン酸塩緩衝液リン酸二水素ナトリウム2水和物とリン酸水素二ナトリウム12水和物との混合液pH6.8600μLを加え,25°Cで24時間懸濁した。遠心分離3000rpm,25°C,10分後,上清を取り除き、室温で乾燥し、無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定TG/DTAを測定したところ、A形結晶であった。実施例4化合物Aのエタノール溶媒和物0.10gにイソプロピルエーテル/メタノール9/1を2mL加え、懸濁させ、25°Cで1週間懸濁した。遠心分離3000rpm,25°C,10分後,上清を取り除き、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定TG/DTAを測定したところ、B形結晶であった。実施例5化合物AのA形結晶1.00gを減圧状態で120°Cまで昇温させた後、0.5gを採取し、ヘキサン/酢酸エチル2/1を10mL加え、懸濁させ、65°Cで8時間懸濁した。懸濁液の溶媒を留去後、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定TG/DTAを測定したところ、C形結晶であった。実施例6化合物Aのエタノール溶媒和物0.40gにイソプロピルエーテル/メタノール9/1を10mL加え、懸濁させ、25°Cで3日間懸濁した。さらにイソプロピルエーテル/メタノール9/1を50mL追加後、25°Cで6日間懸濁した。遠心分離3000rpm,25°C,10分後,上清を取り除き、室温で乾燥して無色の結晶を得た。この結晶の粉末X線回折パターン及び示差熱分析/熱質量測定TG/DTAを測定したところ、二水和物の結晶であった。試験例11ヒトSGLT1を安定に発現するCHO-K1細胞の作製ヒトSGLT1蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000インビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT1発現細胞は、500μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。2ヒトSGLT2を安定に発現するCHO-K1細胞の作製方法AWO2007/136116に記載の方法:ヒトSGLT2カルボキシ末端の最終残基にLeuGluSerArgGlyProValが付加された蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミン2000インビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT2発現細胞は、500μg/mLの濃度のハイグロマイシンBの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表1に方法Aとして示した。方法B:ヒトSGLT2蛋白質を発現するプラスミドベクターを、リポフェクトアミンLTXインビトロジェン社を用いてCHO-K1細胞にトランスフェクションした。SGLT2発現細胞は、1000μg/mLの濃度のジェネティシンの存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み能を指標に取得した。本安定発現細胞を用いて算出された結果を表1に方法Bとして示した。3安定発現細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験上記で調製した安定発現細胞を用いて下記試験を行った。前処理用緩衝液140mM塩化コリン、2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4を200μLをSGLT1安定発現細胞に、または2mLを各SGLT2安定発現細胞に加え、20分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液[14C]メチルα-D-グルコピラノシドを含むメチルα-D-グルコピラノシド1mM、140mMNaCl、2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4を75μLSGLT1の場合、または200μLSGLT2の場合加え、37°Cにて30分SGLT1または60分SGLT2取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液10mMメチルα-D-グルコピラノシド、140mM塩化コリン2mMKCl、1mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES/5mMTris、pH7.4200μLSGLT1の場合、または2mLSGLT2の場合で2回洗浄し、0.25MNaOH溶液75μLSGLT1の場合、または400μLSGLT2の場合に溶かした。液体シンチレーターパーキンエルマー社を加えよく混和した後、β線測定装置を用いて放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてNaClに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。IC50値を求めるにあたり、適当な6濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量100に対し、糖取り込み量が50阻害される試験化合物濃度IC50値を算出した。試験結果を表1に示す。表1より、化合物Aは、強いSGLT1阻害活性を有し、また、SGLT2阻害活性も弱いがある程度の活性を有することが示された。以下に、類似構造化合物に対する化合物Aの優位性を示す。試験例2ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験1糖尿病モデルラットの作製7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社,雄性について約16時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシンSTZ50mg/kgを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した。同様にエーテル麻酔下、1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液1mL/kgを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。STZまたは1.25mmol/Lクエン酸生理食塩液投与1週後8週齢、経口グルコース負荷試験に供した。2経口グルコース負荷試験ラットを約16時間の絶食後、薬物投与群には、0.5カルボキシメチルセルロースナトリウムCMC水溶液に溶解した薬物1mg/kgを、対照群には0.5CMC水溶液のみ経口投与した。薬物投与5分後に、グルコース溶液2g/kgを経口投与し、薬物投与前0time、及び、経口投与0.25、0.5、1、2時間後の計5点で採血した。採血は、エーテル麻酔下でラット尾静脈よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースCIIテストワコー和光純薬株式会社を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の0から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値時間曲線下面積AUCを算出し、basalを差し引いた血糖増加面積ΔAUCとして表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表2及び表3に示す。試験例31WO2007/136116に開示された化合物の経口投与後1週間までの腎臓中濃度推移7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食に、0.5CMC水溶液にて調製した化合物4、10、33各1mg/kg、および化合物110.3mg/kgを経口投与した。薬物投与後24、72、168時間にエーテル麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネートに内標準物質を含むアセトニトリル/メタノール溶液を加えて除タンパクした後、上清をLC-MS/MSアプライドバイオシステムズAPI3000に供した。ポジティブイオンモードのエレクトロスプレーイオン化法にて生成した薬物由来のイオンを選択反応モニタリングにて検出した。得られた抽出イオンクロマトグラムのピーク面積から内標準法にてホモジネート中薬物濃度を算出した。ここで、化合物10および33の内部標準物質には、1S-1,5-アンヒドロ-1-[5-4-エトキシベンジル-2-メトキシ-4-メチルフェニル]-1-チオ-D-グルシトール,エチル-D5を用い、化合物4および11の内部標準物質には、化合物11および化合物11重水素標識体トリスヒドロキシメチル-D6;-CCD2OH3をそれぞれ用いた。実験結果を表2に示す。2本発明の化合物Aの3日間反復経口投与後の腎臓中濃度7週齢のSD/IGSラット日本チャールスリバー株式会社、雄性、非絶食に、0.5CMC水溶液にて調製した化合物A3mg/kgを1日1回3日間連続経口投与した。最終日の薬物投与後48時間にイソフルラン麻酔下、後大静脈より全採血し、安楽死確認後に腎臓を摘出した。生理食塩液で組織表面を洗浄後、重量を測定し4倍量の精製水を加え氷冷下ホモジナイズした。ホモジネート中薬物濃度の測定は、上記に示した試験例3の1と同じ方法で、内部標準物質に上記の化合物11を用い、LC-MS/MSにより行った。実験結果を表3に示す。WO2007/136116に開示の化合物4、10、11および33の構造を、下記に示す。WO2007/136116号に開示の化合物は1mg/kg経口投与後の糖負荷試験において、強い血糖低下作用を示した。しかし、1mg/kg経口投与した後、腎臓中から化合物の消失速度が緩慢で、7日後でも化合物は排泄されず腎臓に残留する傾向が見られた表2。一方、化合物Aは上記先行技術化合物と同様に強い血糖降下作用を有した。また、3mg/kgの用量で3日間連続投与したにも関わらず、投与2日後に意外にも化合物は腎臓に残留しないという特徴を示した表3。この相違の原因として、化合物Aは、体内に吸収された場合に腎臓に残留されずにすみやかに排泄されたと考えられる。したがって、化合物Aは、体内残留性がなく、連続投与による副作用及び毒性が少ない医薬品として実用性に優れた性質を有すると考えられる。"