"式Iの化合物:[式中:nは、2または3であり;mは、2または3であり;Rは、メチルまたはエチルである]またはその医薬的に許容できる塩。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドまたはその医薬的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートである、請求項1に記載の化合物。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートである、請求項1に記載の化合物。請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。療法に使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩。ヒトなどの温血動物においてGSK-3酵素の阻害に対して感受性である骨関連の障害または状態の治療または予防に使用するための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。ヒトなどの温血動物においてGSK-3酵素の阻害に対して感受性である骨関連の障害または状態の予防または治療に使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。GSK-3酵素の阻害に対して感受性である骨関連の障害または状態を伴うヒトなどの温血動物を治療または予防するための方法であって、その動物に有効量の請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。ヒトなどの温血動物において骨形成を促進するのに使用するための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。ヒトなどの温血動物において骨形成を促進するのに使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。ヒトなどの温血動物において骨形成を促進するための方法であって、その動物に有効量の請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。ヒトなどの温血動物において、癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病における骨病変の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。ヒトなどの温血動物において、癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病における骨病変の処置に使用するための、請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。ヒトなどの温血動物において、癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患、ならびにページェット病における骨病変を処置するための方法であって、その動物に有効量の請求項1~5のいずれか1項に記載の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。癌が多発性骨髄腫である、請求項14または15に記載の使用。癌が多発性骨髄腫である、請求項16に記載の方法。したがって、骨関連の障害または状態の予防または治療に使用するための新規化合物であってCYP3A4などの肝酵素に対して低い活性を示す化合物が求められている。本発明の特定の化合物、すなわち3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩が予想外にCYP3A4に対してそのような低い活性をもつことが今回見出された。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩のさらに他の有利な特性は、それが心臓NaチャンネルhNav1.5に対して強力な阻害活性を示さないことである。さらに、本発明のある化合物は、他の特定のキナーゼと比較してGSK3に対して有用な選択性をも示す。本発明の1観点によれば、式Iの化合物:[式中:nは、2または3であり;mは、2または3であり;Rは、メチルまたはエチルである]またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明の他の観点によれば、式Iのピラジン誘導体、すなわち3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド:またはその医薬的に許容できる塩が提供される。前記に定めた式Iの化合物は互変異性の現象を示す場合があることを理解すべきである。本発明はそれの定義にGSK3酵素阻害活性をもつそのようないずれかの互変異性形態または異なる互変異性形態の混合物を含み、式の記載に用いるかまたは実施例に挙げたいずれかの互変異性形態に限定されるべきではないことを理解すべきである。一般にそのような互変異性形態のいずれかひとつだけを後記の実施例中に挙げるか、あるいは以下のいずれか関連する式の記載に示す。式Iの化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば式Iの化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸またはクエン酸との酸付加塩である。式Iの化合物の他の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば式Iの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される塩である。式Iの化合物の特定の医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物と塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、DL-マンデル酸または安息香酸から選択される酸との酸付加塩である。本発明の1観点によれば、式Iの化合物の特定の医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物と塩酸との酸付加塩である。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物の特定の医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物とベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物の特定の医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物とベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物の特定の医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物とp-トルエンスルホン酸との酸付加塩である。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物の特定の医薬的に許容できる塩は、式Iの化合物とエタンスルホン酸、DL-マンデル酸または安息香酸から選択される酸との酸付加塩である。さらに式Iの化合物の適切な医薬的に許容できる溶媒和物も本発明の観点を形成することを理解すべきである。適切な医薬的に許容できる溶媒和物は、たとえば水和物、たとえば半水和物、1水和物、2水和物もしくは3水和物、または別の量の水和物である。さらに、ある式Iの化合物は多型性を示す場合がある。本発明は、その形態がグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3活性の阻害に有用な特性をもついずれかの多型またはその混合物を包含することを理解すべきであり、ある多型がグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3活性を阻害する効力を後記に述べる標準試験により判定する方法は当技術分野で周知である。結晶性物質をX線粉末回折以下、XRPD分析、示差走査熱量測定以下、DSC、熱重量分析以下、TGA、拡散反射赤外フーリエ変換DRIFT分光法、近赤外NIR分光法、液相および/または固相核磁気共鳴分光法などの常法を用いて分析できることは一般に知られている。そのような結晶性物質の含水率は、カールフィッシャー分析により測定できる。一例として、実施例2の化合物について具体的な結晶形態を同定した。したがって、本発明の他の観点は、形態Bの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドである。以下のXRPDデータはすべて実施例のセクションの導入部の節viiiの記載に従って測定された。本発明の他の観点によれば、形態Bの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド結晶形態であって、2θ=3.5°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=17.6°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=3.5°および17.6°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=3.5、7.0、9.5、10.4、12.4、13.8、14.1、15.9、17.6、21.0°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、図4に示すX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=3.5°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=17.6°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態B結晶形態のの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=3.5°および17.6°に少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、2θ=3.5、7.0、9.5、10.4、12.4、13.8、14.1、15.9、17.6、21.0°に特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドであって、図4に示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。他の例として、実施例3の化合物は多型性を示し、2つの結晶形態が同定された。したがって、本発明の他の観点は、形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートである。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、ほぼ2θ=8.4°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、ほぼ2θ=14.5°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、ほぼ2θ=8.4°および14.5°に少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、ほぼ2θ=7.5、8.4、11.0、14.5、15.7、18.5、20.2、22.0、22.2、23.0°に特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、図6aに示すX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=8.4°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=14.5°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=8.4°および14.5°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=7.5、8.4、11.0、14.5、15.7、18.5、20.2、22.0、22.2、23.0°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=8.4°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=14.5°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=8.4°および14.5°に少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=7.5、8.4、11.0、14.5、15.7、18.5、20.2、22.0、22.2、23.0°に特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、図6aに示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。したがって、本発明の他の観点は、形態Cの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドである。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、ほぼ2θ=11.2°、14.7°および15.8°に少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、ほぼ2θ=11.2、12.6、14.7、15.5、15.8、16.8、20.4、21.1、22.5、26.5°に特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、図6bに示すX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=11.2°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=14.7°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=15.8°±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=11.2°、14.7°および15.8°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、2θ=11.2、12.6、14.7、15.5、15.8、16.8、20.4、21.1、22.5、26.5°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Cの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートであって、図6bに示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。さらに他の例として、実施例4.1の化合物について具体的な結晶形態を同定した。したがって、本発明の他の観点は、形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートである。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、ほぼ2θ=8.0°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、ほぼ2θ=23.0°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、ほぼ2θ=8.0°および23.0°に少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、ほぼ2θ=8.0、11.7、14.8、20.0、20.9、21.5、22.2、23.0、27.5、28.0°に特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、図8に示すX線粉末回折パターンと実質的に同じX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=8.0±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=23.0±0.1°の2θに少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=8.0°および23.0°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=8.0、10.5、11.7、12.4、14.8、16.0、17.0、18.1、20.0、20.9、21.5、22.2、23.0、27.5、28.0°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=8.0°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=23.0°に少なくとも1つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=8.0°および23.0°に少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、2θ=8.0、10.5、11.7、12.4、14.8、16.0、17.0、18.1、20.0、20.9、21.5、22.2、23.0、27.5、28.0°に特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Bの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレートであって、図8に示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。具体的な結晶形態を同定したさらに他の化合物の例は、実施例4.2~4.4の化合物である。したがって、本発明の他の観点は、形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレートである。したがって、本発明の他の観点は、形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレートである。したがって、本発明の他の観点は、形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエートである。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレートであって、2θ=5.2°および12.7°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレートであって、2θ=5.2、10.4、12.7、15.0、16.9、17.3、19.1、19.6、20.0、23.5°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレートであって、図10に示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレートであって、2θ=2.7°および7.8°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレートであって、2θ=2.7、5.2、7.8、9.6、10.5、12.3、13.1、15.7、18.4°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレートであって、図12に示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエートであって、2θ=5.3°および9.2°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに少なくとも2つの特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエートであって、2θ=5.3、6.2、9.2、9.8、11.9、16.6、17.8、18.1、19.5、24.6°これらの数値は±0.1°の2θであってもよいに特異的ピークをもつX線粉末回折パターンを有するものが提供される。本発明の他の観点によれば、形態Aの結晶形態の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエートであって、図14に示すX線粉末回折パターンを有するものが提供される。X線粉末回折パターンが機器毎または試料毎にわずかに異なる可能性があることは理解されるであろう;したがって引用した数値を絶対とみなすべきではない。測定条件たとえば、使用する装置または機器に応じて1以上の測定誤差をもつX線粉末回折パターンが得られる可能性があることも知られている。特に、測定条件に応じてX線粉末回折パターンの強度が変動する可能性があることが一般に知られている。したがって、前記の本発明の結晶形態は、別に記載しない限り、図4、6a、6b、8、10、12および14に示すX線粉末回折パターンと同一のX線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、これらの図に示すものと実質的に同じX線粉末回折パターンをもつ結晶はいずれも本発明の範囲に含まれることを理解すべきである。X線粉末回折の分野の専門家はX線粉末回折パターンの実質的同一性を判断することができる。X線粉末回折の分野の専門家は、ピークの相対強度が、たとえば試料の分析に影響を及ぼす可能性がある30ミクロンを超えるサイズおよび単一ではないアスペクト比の結晶粒によって影響を受ける可能性があることを認識しているであろう。当業者は反射の位置が回折計において試料が存在する厳密な高さおよび回折計のゼロ目盛定めによって影響を受ける可能性があることも認識しているであろう。試料の表面平坦度もわずかな影響をもつ可能性がある。したがって、提示した回折パターンデータを絶対的な数値と解釈すべきではないChemicalCrystallographyClarendonPressLondonKlugHPおよびAlexanderLEXRayDiffractionProcedures。一般に、X線粉末回折図の回折角の測定誤差は約±0.1°の2θであり、X線粉末回折データを考察する際にはその程度の測定誤差を考慮に入れるべきである。さらに、実験条件および試料の調製好ましい配向に応じて強度が変動する可能性があることを理解すべきである。さらに式Iの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグも本発明の観点を形成することを理解すべきである。したがって、本発明の化合物をプロドラッグ、すなわちヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を放出する化合物の形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性および/または薬物動態特性を変化させるために使用できる。プロドラッグは、特性改変基を結合させることができる適切な基または置換基を本発明の化合物が含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、式Iの化合物中のアミノ基において形成できるインビボ開裂性アミド誘導体が含まれる。したがって、本発明には、有機合成により利用可能になった場合の、およびヒトまたは動物の体内でそのプロドラッグの開裂により利用可能になった場合の、前記に定めた式Iの化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成手段で製造される式Iの化合物が含まれ、またヒトまたは動物の体内で前駆化合物の代謝により生成する化合物も含まれる;すなわち、式Iの化合物は合成により製造された化合物または代謝により生成した化合物であってもよい。式Iの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、望ましくない薬理活性なしにかつ過度の毒性なしにヒトまたは動物の身体に投与するのに適切であるという妥当な医学的判断に基づくものである。前記に定めた式Iの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグが1以上の不斉炭素原子のため光学活性またはラセミ形態で存在する場合がある限り、本発明はそれの定義にそのような光学活性形態またはラセミ形態を含むことを理解すべきである。光学活性形態の合成は当技術分野で周知の標準的な有機化学により、たとえば光学活性である出発物質からの合成により、またはラセミ形態の分割により実施できる。種々の形態のプロドラッグが、たとえば下記の文献に記載されている。aMethodsinEnzymologyVol42p309396editedbyKWidderetalbDesignofProdrugseditedbyHBundgaardcATextbookofDrugDesignandDevelopmenteditedbyKrogsgaardLarsenandHBundgaardChapter5DesignandApplicationofProdrugsbyHBundgaardp113191dHBundgaardAdvancedDrugDeliveryReviews8138eHBundgaardetalJournalofPharmaceuticalSciences77285fNKakeyaetalChemPharmBull32692gTHiguchiandVStellaProDrugsasNovelDeliverySystemsACSSymposiumSeriesVolume14hERocheBioreversibleCarriersinDrugDesignPergamonPress1987アミノ基をもつ式Iの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、たとえばそのインビボ開裂性アミド誘導体である。アミノ基からの適切な医薬的に許容できるアミドには、たとえば1-10Cアルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル、および4-1-4Cアルキルピペラジン-1-イルメチルが含まれる。式Iの化合物のインビボ効果は、一部は式Iの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成された1以上の代謝産物により発揮される可能性がある。前記のように、式Iの化合物のインビボ効果は、前駆化合物プロドラッグの代謝により発揮される可能性もある。本発明の具体的化合物は実施例のそれぞれおよびその医薬的に許容できる塩単数または複数であり、それらはそれぞれ独立した他の観点の本発明を提供する。本発明の他の観点によれば、本明細書に開示する実施例のいずれかに従って得ることができる式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明の他の特徴は、本明細書に定めるいずれかの範囲であり、ただし特定の実施例、たとえば実施例1、2、3a、3b、4.1などは個々にディスクレームされる。本発明の他の特徴は、本明細書に定めるいずれかの範囲であり、ただし特定の1実施例、たとえば実施例1、2、3a、3b、4.1などは個々にディスクレームされる。本発明の特定の新規化合物には、たとえば式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が含まれ、それらにおいてn、mおよびRは前記または以下の節a~hに定めたいずれかの意味を有する。anは2である;bnは3である;cmは2である;dmは3である;enは3であり、かつmは3である;fnは3であり、かつmは2である;gnは2であり、かつmは3である;またはhRはメチルである。特定の群の本発明の化合物は、前記式Iのピラジン誘導体[式中:nは、2または3であり;mは、3であり;Rは、メチルまたはエチル、好都合にはメチルである]またはその医薬的に許容できる塩である。特定の群の本発明の化合物は、前記式Iのピラジン誘導体[式中:nは、3であり;mは、2または3であり;Rは、メチルまたはエチル、好都合にはメチルである]またはその医薬的に許容できる塩である。特定の本発明の化合物は、下記のいずれかから選択される式Iのピラジン誘導体:-3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;3-アミノ-6-4-{2-[2-メトキシエチルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;3-アミノ-6-4-{2-[3-メトキシプロピルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;および3-アミノ-6-4-{3-[2-メトキシエチルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;またはその医薬的に許容できる塩である。本発明のさらに他の観点によれば、本発明の化合物は、下記のいずれかから選択される式Iのピラジン誘導体:-3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;3-アミノ-6-4-{2-[3-メトキシプロピルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;および3-アミノ-6-4-{3-[2-メトキシエチルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド;またはその医薬的に許容できる塩である。本発明の他の観点は、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩の製造方法を提供する。適切な方法を下記の代表的な変法により説明する;その際、別に記載しない限り、n、mおよびRは前記に定めたいずれかの意味をもつ。必要な出発物質は有機化学の標準法により得ることができる。そのような出発物質の製造を、下記の代表的な変法と併せて後記の実施例に記載する。あるいは、必要な出発物質は示したものと類似の方法により得ることができ、それらは有機化学の当業者が容易になしうる範囲のものである。適切な変法には、たとえば下記のものが含まれる。a式IIの化合物:またはその反応性誘導体[式中、mは2または3であり、Xは適切な脱離基、たとえばハロゲンたとえば、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨード、またはスルホネート基、たとえばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートを表わす]その際、存在するいずれかの置換基を必要ならば保護すると式IIIのアミン化合物:[式中、mは2または3であり、Rは、メチルまたはエチル、好都合にはメチルである]をアミン置換反応させ、その後、存在するいずれかの保護基を除去する。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルの存在下で、適切な塩基、たとえば炭酸アルカリ金属塩たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸アルカリ土類金属塩たとえば、炭酸カルシウム、金属水酸化物たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に、たとえば0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には80~90°Cの温度範囲で実施される。式IIの化合物は、その反応性誘導体を含めて、たとえば式IVの化合物:式中、mは2または3であるを、適切な活性化試薬、たとえば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、無機塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には周囲温度で実施できる。式IVの化合物は、たとえば式Vの化合物:式中、mは2または3であり、PGは保護基、たとえばtert-ブチルジメチルシリルまたはテトラヒドロピランを表わすを、適切な酸、たとえば硫酸と反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばメタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、無機酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、または有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて、たとえば0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には20~80°Cの温度範囲で実施できる。式Vの化合物は、たとえば式VIの化合物:[式中、Yは適切な脱離基、たとえばハロゲンたとえば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホネートを表わす]を式VIIの化合物:式中、mは2または3であり、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンたとえば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホネートを表わし、PGは保護基、たとえばtert-ブチルジメチルシリルまたはテトラヒドロピランを表わすと金属触媒カップリング反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはジオキサン中で、適切な配位子を含むPd触媒、たとえばPddppfCl2またはPdPPh33の存在下で、適切な配位子を含むジボラン、たとえばビスピナコラトジボロンまたはビスカテコラトジボロンの存在下に、塩、たとえば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下で、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には80~90°Cの温度範囲で実施できる。あるいは、式IVの化合物は、たとえば式VIの化合物を式VIIIの化合物:式中、mは2または3であり、Wはボロン酸またはボロン酸エステル、たとえばボロン酸ピナコールまたはボロン酸カテコールを表わすと反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、またはジオキサン中で、適切な配位子を含むPd触媒、たとえばPddppfCl2またはPdPPh33の存在下で、塩、たとえば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下に、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には70~90°Cの温度範囲で実施できる。式IVの化合物は、上記のものと逆のカップリング法により製造することもでき、その際、式VIの化合物がY基の代わりにW基これは上記のボロン酸またはボロン酸エステル、たとえばボロン酸ピナコールまたはボロン酸カテコールであるをもち、式VIIIの化合物がW基の代わりに存在するY基適切な脱離基、たとえば前記のハロゲンたとえば、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホネートであるをもつ。この反応に適切な条件は前記のものである。式VIIIの化合は、たとえば式IXの化合物:式中、mは2または3であり、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表わすを適切なジボラン錯体、たとえばビスピナコラトジボロンまたはビスカテコラトジボロンで処理することにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジオキサン中で、PCy3またはPPh3などの配位子を含むPd-Cl2またはPdOAc2などのPd触媒の存在下で、塩、たとえば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下に、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には70~90°Cの温度範囲で実施できる。式VIIの化合は、たとえば式IXの化合物:式中、mは2または3であり、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表わすを適切な保護剤、たとえばtert-ブチルジメチルシリルクロリドで処理することにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジクロロメタンの存在下で、無機塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて、適切な触媒、たとえば4-ジメチルアミノピリジンの存在下に、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には周囲温度で実施される。あるいは、上記の反応はジヒドロピランを用いて有機溶媒、たとえばTHF中で、または溶媒が存在しない場合は触媒、たとえば硫酸またはHClを用いて、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には還流温度で実施できる。式VIII、VIおよびIXの化合物は常法により得ることができ、または市販されており、文献中に既知であり、あるいはそれらは当技術分野で既知の標準法の使用または適合により製造できる;b式Xの化合物:[式中、nは2または3であり、mは2または3であり、Rはメチルまたはエチルであり、PG2は適切な保護基、たとえばアルコキシカルボニルたとえば、t-ブトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルを表わす]と、適切な酸、たとえばHClまたはトリフルオロ酢酸の反応。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばEtOAc、メタノール、2-メチルテトラヒドロフランもしくはテトラヒドロフラン、または無機溶媒、たとえば水中で、無機酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、または有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて、たとえば0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には20~80°Cの温度範囲で実施できる。式Xの化合物は、たとえば式XIの化合物:[式中、nは2または3であり、mは2または3であり、Rはメチルまたはエチルであり、PG2は適切な保護基、たとえばアルコキシカルボニルたとえば、t-ブトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルを表わし、Wはボロン酸またはボロン酸エステル、たとえばボロン酸ピナコールまたはボロン酸カテコールを表わす]を、式VIの化合物と金属触媒カップリング反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたは1-ブタノール中で、適切な配位子を含むPd触媒、たとえばPddppfCl2もしくはPdPPh33、またはテトラクロロパラジウム酸ナトリウムおよび硫酸3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンの混合物の存在下で、塩、たとえば酢酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは三塩基性リン酸カリウムN-水和物の存在下に、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には70~90°Cの温度範囲で実施できる。式XIの化合物は、たとえば式XIIの化合物:[式中、nは2または3であり、mは2または3であり、Rはメチルまたはエチルであり、PG2は適切な保護基、たとえばアルコキシカルボニルたとえば、t-ブトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルを表わし、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表わす]を、適切なジボラン錯体、たとえばビスピナコラトジボロンまたはビスカテコラトジボロンと反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジオキサン中で、PCy3またはPPh3などの配位子を含むPd-Cl2またはPdOAc2などのPd触媒の存在下で、塩、たとえば酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムの存在下に、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には70~90°Cの温度範囲で実施できる。式XIIの化合物は、たとえば式XIIIの化合物:式中、nは2または3であり、mは2または3であり、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表わすを、適切な保護剤、たとえば二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばメタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサン中で、無機酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、または有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸を用いて、たとえば0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には20~80°Cの温度範囲で実施できる。式XIIIの化合物は、たとえば式XIVの化合物:またはその反応性誘導体[式中、mは2または3であり、Xは適切な脱離基、たとえばハロゲンたとえば、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨード、またはスルホネート基、たとえばメタンスルホネートもしくはトリフルオロメタンスルホネートを表わし、Zは適切な脱離基、たとえばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホネートを表わす]を、適切な保護剤、たとえば二炭酸ジ-tert-ブチルと、式IIIのアミン化合物と反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルの存在下で、適切な塩基、たとえば炭酸アルカリ金属塩たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは炭酸アルカリ土類金属塩たとえば、炭酸カルシウム、金属水酸化物たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に、たとえば0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には80~90°Cの温度範囲で実施できる。式XIVの化合物は、は、たとえば式IXの化合物を、適切な活性化試薬、たとえば塩化メタンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることにより製造できる。この反応は、好都合には有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、無機塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または有機塩基、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンを用いて、0から150°Cまでの範囲の温度、好都合には周囲温度で実施できる。式Iのピラジン誘導体の医薬的に許容できる塩、たとえば酸付加塩が必要な場合、それはたとえばそのピラジン誘導体と適切な酸の反応により得ることができる。式Iのピラジン誘導体の医薬的に許容できるプロドラッグが必要な場合、それは常法を用いて得ることができる。たとえば、式Iのピラジン誘導体のインビボ開裂性アミドは、たとえばアミノ基を含む式Iの化合物と医薬的に許容できるカルボン酸の反応により得ることができる。本発明の化合物中のある環置換基は、前記プロセスの前または直後に標準的な芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾により生成することができ、したがって本発明の方法の観点に含まれることも、有機化学の分野の専門家により認識されるであろう。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換反応アシル化、置換基のアミド化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸たとえば、三塩化アルミニウムをフリーデル-クラフツ条件下で用いるアシル基導入;ハロゲン化アルキルおよびルイス酸たとえば、三塩化アルミニウムをフリーデル-クラフツ条件下で用いるアルキル基導入;ならびにハロゲノ基の導入が含まれる。前記に述べた反応のうちあるものにおいて化合物中のいずれかの感受性基を保護するのが必要または望ましい場合があることも認識されるであろう。保護が必要または望ましい例、および保護に適した方法は、当業者に既知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる。したがって、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書中に述べるある反応においてその基を保護することが望ましい可能性がある。アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはt-ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記の保護基についての脱保護条件は、選択する保護基に応じて必然的に異なる。たとえば、アシル基、たとえばアルカノイル基もしくはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいは、アシル基、たとえばt-ブトキシカルボニル基は、適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはリン酸トリフルオロ酢酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により、またはルイス酸、たとえばホウ素トリストリフルオロアセテートで処理することにより除去できる。第一級アミノ基に適切な別の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。保護基は、合成中のいずれか好都合な段階で、当技術分野で周知の一般法を用いて除去できる。本明細書中に定めるある中間体は新規であり、これらは本発明の他の特徴として提供される。たとえば、式IIおよびV前記に定めたものは、本発明の化合物の製造に際して中間体として使用できる。さらに、下記の化合物は本発明の化合物の製造に際して中間体として使用できる3-アミノ-6-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピルフェニル-N-ピリジン-3-イル-ピラジン-2-カルボキサミド;および3-4-5-アミノ-6-ピリジン-3-イルカルバモイルピラジン-2-イルフェニルプロピルメタンスルホネート。生物学的アッセイ下記のアッセイ法を用いて本発明化合物の効果を測定することができる:aインビトロGSKβキナーゼアッセイこの生化学的アッセイは、蛍光共鳴エネルギー転移FRETを基礎とする結合酵素方式を用いて、被験化合物が組換えGSK3βセリン/トレオニンキナーゼによる基質のリン酸化を阻害する能力を測定した。このアッセイに用いた基質はZ’LYTEserThr9ペプチドであり、FRETアッセイキットはInvitrogenから入手された。N-末端His6-タグ付き組換えヒトGSK3βH350L変異を伴うはバキュロウイルスにおいてSf21昆虫細胞中で発現し、精製され、Milliporeから入手された。被験化合物を10mM原液としてジメチルスルホキシドDMSO中に調製し、必要に応じてDMSO中に希釈した。化合物希釈液の部分量2.5μlをOptiplateFPerkinElmer384ウェルプレートのウェルに添加した。最大酵素活性に相当する最大信号を発生した対照ウェルは、Invitrogenから入手した100リン酸化ペプチドを用いて作成された。100リン酸化ペプチド1.33×キナーゼ緩衝液中100μM5μl部分をすべての最大対照ウェルに添加した。1.33×キナーゼ緩衝液中の4DMSO溶液v/v2.5μlを最大対照ウェルに添加した。100酵素阻害に相当する最小信号を発生した対照ウェルは、4のDMSOv/vを含有する1.33×キナーゼ緩衝液中の40μMスタウロスポリン2.5μlの添加により作成された。GSK3β100ng/μl酵素およびリン酸化されていない基質serThr9ペプチド,100μMの1.33×キナーゼ緩衝液中における混合物5μlを、最大対照ウェル以外の各ウェルに添加し、アッセイプレートを270gで1分間遠心した。用いた1.33×キナーゼ緩衝液はInvitrogenから入手され、67mMのHEPESpH7.5、13mMのMgCl2、1.3mMのEGTA、0.01のBRIJ-35を含有していた。次いでキナーゼ緩衝液中のアデノシン三リン酸28μMをウェル当たり2.5μl添加し、270gで1分間遠心し、次いでアッセイプレートを室温で1時間振とうした。58μlの顕色試薬Aを2142μlの顕色試薬Bに添加することにより、占有顕色液を調製した。次いで5μlのInvitrogen占有顕色液を各ウェルに添加し、270gで1分間遠心し、次いで室温で1時間振とうした。ウェル当たり5μlの停止試薬の添加により反応を停止し、270gで1分間遠心し、次いで室温で5分間振とうした。400nMでのレーザー光線励起から生じる発生信号をPerkinElmerEnvision分光光度計により読み取った。Z’LYTE生化学的アッセイは、FRETを基礎とする結合酵素方式を用い、リン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドのタンパク質分解性開裂に対する感受性の差に基づく。400nmでドナー蛍光体を励起した後のアクセプター発光に対するドナー発光の比発光比を計算する比率法により、次式に示すように反応進行が定量される:発光比=クマリン発光445nm÷フルオレセイン発光520nmそれぞれの被験化合物濃度、100DMSO対照ウェルおよび100阻害対照ウェルについての平均データ値を用いて、濃度応答曲線を作成し、これから化合物処理によるキナーゼ活性の阻害率を計算し、力価IC50値を計算した。IC50値はヒトGSK3βキナーゼ活性を50阻害した被験化合物濃度である。このアッセイにおける最終ATP濃度は7μMであった。b細胞β-カテニン安定化アッセイこのアッセイは、被験化合物がC3H10T1/2細胞の核においてβ-カテニン安定化を促進する能力を測定するためのイメージングを基礎とする方法を用いる。β-カテニン安定化はGSK3β阻害の指標である。C3H10T1/2マウスクローン8線維芽細胞系を37°C、5CO2で、10v/vウシ胎仔血清FBSInvitrogenPaisleyUKカタログ番号10270および2mML-グルタミンを含有する基礎イーグル培地BMEInvitrogenPaisleyUKカタログ番号41010においてルーティンに維持した。アッセイのために、細胞を培養フラスコから‘Accutase’で標準組織培養法により剥離し、5v/vのFBSおよび2mMのL-グルタミンを含有するBMEからなるアッセイ培地に再懸濁して、55,555細胞/mlにした。次いで90μlのこの溶液を透明底96ウェル組織培養プレートの各ウェルにMultidropCombiDispenserを用いて接種して、5,000細胞/ウェルにした。プレートを37°C、5CO2で一夜インキュベートして、細胞をウェルに付着させた。被験化合物を10mM原液としてジメチルスルホキシドDMSO中に調製し、DMSO中に系列希釈した。MultidropCombiを用いて245μlの予熱したアッセイ培地を96ウェルにプレートに分配した後、5μlの系列希釈した化合物をこの中間プレートに添加した。混合した後、各化合物濃度のもの10μlを細胞プレートに添加した。DMSO原液からの総希釈係数は500倍であった。対照細胞にはDMSO最終濃度0.2v/vまたは10μMの陽性対照化合物を投与した。細胞を37°C、5CO2で24時間インキュベートした。化合物処理の後、100μlの8w/vパラホルムアルデヒドをアッセイプレートウェルに直接添加することにより細胞を固定した。細胞を固定剤と共に周囲温度で30分間インキュベートした後、100μlのリン酸緩衝化生理食塩水PBSSigmaAldrichカタログ番号D8537で3回洗浄した。次いで細胞を遮断液PBS;1.1w/vのウシ血清アルブミンBSASigmaAldrichPooleUKカタログ番号A7906および0.2v/vのTritonX100を含有中で1回洗浄し、室温で1時間インキュベートした。遮断液を除去した後、抗β-カテニン抗体を1.25μg/mlの濃度で遮断液中に希釈したもの30μlを細胞に添加し、4°Cで16時間インキュベートした。次いで細胞を100μlの遮断液中で2回洗浄し、周囲温度で1時間インキュベートした。細胞を次いで40μlの二次抗体溶液に入れた:AF647ロバ抗マウス抗体およびHoechst33342核対比染色染料をそれぞれ4μg/mlおよび1μMの濃度で遮断液中に希釈したものからなる。二次染色液とのインキュベーションは室温で2時間であった。細胞を次いで100μlのPBS中で3回洗浄した後、プレートをシールしてイメージ取得できる状態にした。蛍光イメージを取得し、IncellAnalyser3000を用いて定量した。Hoechst核染色を、励起波長365nmならびに中密度フィルター設定1および450-65発光フィルターで視覚化した。β-カテニン局在を、633nmのレーザー波長、中密度フィルター1および発光フィルター695-55nmで取得した。十分な細胞計数ができるように、ウェル当たり4つのイメージを取得した。イメージデータをNuclearTraffickingAnalysisModuleTRF2により分析した。各ウェルからのデータを同一アッセイプレート上の陰性および陽性対照の中央値に対して正規化し、効果パーセントを陽性対照に対する割合として表示した。総細胞数が実験バッチ中央値の50未満に低下したウェルからのデータを分析から除外した。濃度応答曲線を下記の形のHill方程式に当てはめた:y=AB-A÷1C÷x^D式中、x=化合物濃度Mおよびy=効果。また式中、A=濃度効果曲線の基底、B=漸近曲線asymptotecurve、C=曲線の中間点、D=傾き。各被験化合物についてのデータを、最大効果の半分を生じた化合物濃度EC50および最大効果パーセントとして報告した。式Iの化合物の薬理学的特性は、上記試験aおよびbのうち1以上で下記の濃度または用量において立証できる:試験a:-ヒトGSK3β酵素に対するIC50、たとえば10nM~1μMの範囲;試験b:-ネズミC3H/10T1/2細胞における細胞β-カテニン蓄積に対するEC50、たとえば50nM~5μMの範囲。たとえば、実施例1に開示するピラジン化合物は、試験aでヒトGSK3β酵素に対するIC50約35nMの活性;試験bでネズミC3H/10T1/2細胞の核における細胞β-カテニン蓄積に対するEC50約242nMの活性をもつ。実施例5に開示するピラジン化合物は、試験aでヒトGSK3β酵素に対するIC50約21nMの活性;試験bでネズミC3H/10T1/2細胞の核における細胞β-カテニン蓄積に対するEC50約902nMの活性をもつ。実施例6に開示するピラジン化合物は、試験aでヒトGSK3β酵素に対するIC50約48nMの活性;試験bでネズミC3H/10T1/2細胞の核における細胞β-カテニン蓄積に対するEC50約902nMの活性をもつ。実施例7に開示するピラジン化合物は、試験aでヒトGSK3β酵素に対するIC50約80nMの活性;試験bでネズミC3H/10T1/2細胞の核における細胞β-カテニン蓄積に対するEC50約3890nMの活性をもつ。好都合には、本発明の特定の化合物は上記試験aおよびbで下記の濃度または用量の活性をもつ:-試験a:-ヒトGSK3β酵素に対する平均IC50、たとえば5nM~40nMの範囲;試験b:-ネズミC3H/10T1/2細胞における細胞β-カテニン蓄積に対する平均EC50、たとえば50nM~300nMの範囲。たとえば、実施例1に開示するピラジン化合物は、試験aでヒトGSK3β酵素に対するIC50約35nMの活性;試験bでネズミC3H/10T1/2細胞の核における細胞β-カテニン蓄積に対するEC50約242nMの活性をもつ。cインビトロでの骨形成分化、および無機質化の評価材料および方法インビトロ骨形成のために、ヒト脂肪組織由来の幹細胞hADSCを12ウェルプレートに5000細胞/cm2の密度で接種し、フェノールレッドを含まない基礎培地ダルベッコの改変イーグル培地DMEMSigmaAldrichUKカタログ番号D1145に5のウシ胎仔血清FBSGibcoUKカタログ番号10270および2mMのGlutaMaxを補充したもので培養した。一夜のインキュベーション後、基礎培地を交換し、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩100DMSOに溶解し、細胞培養培地中に希釈して0.2DMSOの最終濃度にしたものを添加した。骨形成陽性対照ウェルでは、基礎培地を分化培地に交換した;フェノールレッドを含まないDMEMに、5のFBS、2mMのGlutaMax、50μg/mlのL-アスコルビン酸、5mMのβ-グリセロリン酸、および10nMのデキサメタゾンを補充したもの。培養物を37°C、5CO2でインキュベートし、培地および化合物を3~4日毎に24時間のタイムコースにわたって交換した。無機質化した骨節の形成をこのタイムコース中、アリザリンレッドS染色により評価した。タイムコース中の多数時点で細胞を4パラホルムアルデヒドで20分間固定し、続いて塩化カルシウムおよび塩化マグネシウムを含まないリン酸緩衝化生理食塩水PBSで3回洗浄した後、40mMのアリザリンレッドSpH4.2で室温において20分間染色した。染色に際してプレートをロッキングプラットホーム50rpmに乗せた。染色した後、細胞をPBSで3回、水で3回洗浄した。細胞をLeicaM165FC立体顕微鏡および付属のLeicaApplicationSuiteイメージングソフトウェアでイメージングした。骨節からセチルピリジニウムクロリドを用いてアリザリンレッドS染料を抽出することにより、無機質化の量を定量した;先の記載に従った。要約すると、10mMNa3PO4pH7.0中の10のセチルピリジニウムクロリドからなるセチルピリジニウムクロリド緩衝液1mlを各ウェルに添加して37°Cで1時間インキュベートすることにより、骨節からアリザリンレッドS染料を抽出した。インキュベーション後、200μl部分を96ウェルフォーマットへ移し、550nmにおける吸光度をマイクロプレート分光光度計で測定した。データを550nmにおける平均吸光度±平均標準誤差SEMとして表示した。一元分散分析ANOVAに続いてTukeyの多重比較posthoc試験を用いて、グループ間の差を統計的有意性について調べた。P<0.05を有意とみなした。図1A:24時間の細胞培養後の300nMの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩に応答した無機質化骨節のアリザリンレッドS染色を示すイメージをビヒクルと比較したもの。実験を三重に実施した。図1B:300nMの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩が骨無機質化に及ぼす影響;セチルピリジニウムクロリド抽出を用いてアリザリンレッドS染色を定量。データを550nmにおける平均吸光度として示し、一元分散分析ANOVAに続いてTukeyの多重比較posthoc試験を用いて分析した:n=9;,P<0.001。図1Aおよび1Bは、24時間の細胞培養後、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩が、ビヒクル対照と比較して増加したアリザリンレッドS染色により示されるように前駆細胞コミットメント方向づけおよび骨芽細胞分化を有意に誘導したことを示す。dラットにおける骨形成増加化合物の投与、採血および剖検3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩を、0.5のHPMCヒドロキシプロピルメチルセルロースカタログ番号H7509SigmaPooleUKおよび01Tween80を含有する水中に配合した。12~16週令230~340gの雌SpragueDawleyラットに、化合物またはビヒクルを5mL/kg容量で直線スチール75mm,16ゲージ経口胃管給餌針投与により、毎日午前7~10時に投与した。化合物またはビヒクルを種々の用量2.5、5、15または50mg/kg/日の遊離塩基量を含む;3、6、18および59mg/kgの三塩酸塩に相当で1日1回、7~14日間投与した。ある試験では、ベースライン血清骨バイオマーカーを測定するために、処理前に一夜絶食後に血清試料を採取した。血液を尾静脈からサンプリングし、血液を血清ゲル採血チューブに添加し、チューブを13000rpm、4°Cで5分間遠心することにより血清を調製した。血清試料をバイオマーカー分析前に-80°Cに保存した。最終処理投与量の24時間後に、一夜絶食させた動物を過剰量のペントバルビトン麻酔薬3mL/kgの200mg/mLEuthatalMerialAnimalHealthLtdHarlowUKの腹腔内注射により終止した後、剖検を実施した。化合物またはビヒクル処理後に、骨バイオマーカー分析用の最終血清試料を得るために、剖検に際して血液を下行大動脈から採取した。血液を無菌2.5mL注射器内へ25ゲージ×5/8TW針により採取し、2本の0.5mL血清ゲル採血チューブ中へデカントし、遠心し、分析前に-80°Cに保存した。大腿骨および腰椎を組織病理学的処理および骨形成評価のために摘出した。左大腿骨および第4または第5腰椎を組織病理学的検査用に処理した。骨の迅速脱灰のためにヘマトキシリンおよびエオシン染色切片の調製のために、大腿骨を10中性緩衝化ホルマリン中で10日間固定し、続いて水中10ギ酸中で5日間、この脱灰液を毎日交換しながら脱灰した。免疫組織化学的検査が必要な場合、骨を10中性緩衝化ホルマリン中で10日間固定し、続いて12EDTAジアミノエチレン四酢酸プラス4中性緩衝化ホルマリンで50°Cにおいて7週間、この液を毎週交換しながら脱灰した。脱灰後、大腿骨を流出水道水中で2時間洗浄し、標準的な一夜自動プロセシング計画で、一連のアルコール、エチルアルコールおよびキシレン溶液を用いて処理した後、最終ワックス包埋した。4μm厚さの切片をミクロトームで切り取り、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、組織病理学的評価を実施した。骨形成の評価下記の手法を用いて化合物がGSK3阻害および骨同化に及ぼす影響を評価することができる。a組織病理学的検査ラット大腿骨切片における組織病理学的変化を光学顕微鏡により評価し、骨形成を骨梁骨および皮質骨の変化により評価した。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩を5mg/kgで7または14日間経口投与した後、関連ビヒクル対照グループと比較して大腿骨の形態に差が示されなかった。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩を7日間経口投与した後、15および50mg/kgの経口投与は、骨幹の軟骨下領域および皮質骨の両方において類骨および骨の増加に用量関連の変化を伴っていた。さらに、両用量とも骨芽細胞肥大の証拠を伴っていた骨芽細胞活性化の指標。さらに、50mg/kgの用量では海綿骨区画内に骨増加の証拠があった。この用量は、海綿骨区画内の未熟芽骨芽細胞数の増加および骨髄細胞充実性の増大によって認められる骨髄細胞の動員および分化の組織学的証拠も伴っていた。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩を14日間経口投与した後、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩の組織学的効果は7日間投与後にみられたものと質的に類似していたが、全般的にさらに顕著であり、化合物に対する、より大きな骨髄応答の証拠を伴っていた。詳細には、15mg/kg用量の3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩は、軟骨下領域および皮質骨領域の両方において骨形成の証拠を示した。両所見とも骨芽細胞肥大を伴っていた。骨形成の判定は、10匹中2匹の動物の軟骨下領域における局所骨質量の所見によってさらに強化された。50mg/kgのグループでは、前記に指摘したものに加えて骨形成を示唆する、より広範な骨変化があった:軟骨下領域の類骨増加および石灰化線成帯;海綿骨区画の類骨増加および骨髄細胞充実性の顕著な変化、詳細には、形態学的に骨芽細胞拡張と一致する芽細胞集団の拡張。合わせると、これらのデータは3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩がインビボで骨形成を誘発するという概念に形態学的支持を与える。b骨密度測定NorlandStratecXCTResearchSA装置をStratecソフトウェア、バージョン60と共に用いる末梢定量コンピューター断層撮影pQCTを用いて、骨無機質密度を測定した。pQCT測定はエクスビボでそれぞれの右大腿骨についてボクセルサイズ0.07×0.07×0.5mm3で実施された。骨幹端測定については、CT走査の部位は大腿骨の遠位末端、すなわち遠位関節表面から全骨長の25の位置であった。全骨の容量無機質密度骨幹端全骨無機質密度、metaphysistotalbonemineraldensity-BMDをmg/cm3として測定した。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩の経口投与は、1日1回、連続14日間、15mg/kgで雌CRL:CDラットに経口投与すると、右大腿骨骨幹端全BMDをビヒクル処理ラットと比較して6.6増加させた。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩で処理したラットからの大腿骨の全BMDは814.41±15mg/cm3であり、ビヒクルは764.23±16mg/cm3であった平均±SEM。これらの結果は、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩の経口投与が骨形成を刺激することを指摘する。骨バイオマーカー評価骨バイオマーカーを、ラット血清バイオマーカー定量に特異的な、I型プロコラーゲンのN末端プロペプチドP1NPについての酵素免疫アッセイEIAアッセイキット、および破骨細胞由来の酒石酸塩抵抗性酸性ホスファターゼ5b型TRAcP-5bについての免疫固定酵素活性アッセイキットにより測定した。アッセイキットをImmunodiagnosticSystemsLtdから購入し、製造業者の指示に従って用いて、血清中のI型プロコラーゲンのN末端プロペプチドP1NP-製品コードAC33F1および破骨細胞由来の酒石酸塩抵抗性酸性ホスファターゼ5b型TRAcP-5b-製品コードSBTR102のレベルを測定した。P1NPアッセイ用いたP1NPアッセイは、ラット血清中のP1NPがプレート固定した抗体の結合に対してビオチン標識P1NPタンパク質と競合する競合免疫アッセイであった。ポリクローナルウサギ抗P1NPでプレコートした状態で供給された96ウェルのアッセイプレートを、プレート振とう機上、700rpmで振とうしながら室温で1時間、50μLの製造業者供給された標準品、または5μLの血清と45μLの供給されたアッセイ試料希釈剤、プラス50μLの供給された溶液P1NPビオチン溶液ビオチン標識P1NPタンパク質を含有と共にインキュベートした。アッセイプレートの各ウェルを300μLの供給された洗浄用緩衝液で3回、手動洗浄し、洗浄用緩衝液を十分に除去し、150μLの供給された酵素コンジュゲート西洋わさびペルオキシダーゼに結合したアビジンを含有を室温で30分間インキュベートした。アッセイプレートを洗浄用緩衝液で3回洗浄し、150μLの供給されたTMB溶液テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素の水性配合物を含有を室温で30分間インキュベートした後、50μLの供給された0.5MHClを添加して反応を停止した。全ウェルの吸光度を450nmで、650nmの吸光度を基準として、MolecularDevicesSpectromaxPlus分光光度計により測定した。血清試料中のP1NPの濃度をng/mLで、標準曲線に対する標準回帰分析により決定した。TRAcP-5bアッセイTRAcP-5bアッセイを、ポリクローナル抗マウスIgGでプレコートした状態で供給された96ウェルのアッセイプレートにおいて実施した。各ウェルを100μLの抗ラットTRAcP-5b抗体と共に、プレート振とう機上、950rpmで振とうしながら室温で60分間インキュベートした。アッセイプレートの各ウェルを、300μLの供給された洗浄用緩衝液で4回、自動式1200μLマルチチャンネルピペットにより手動洗浄した。洗浄用緩衝液を払い落し、100μLの供給された標準品、または25μLの血清試料と75μLの0.9NaCl溶液を、50μLの供給された放出試薬と共に1時間、室温で振とうしながらインキュベートした。アッセイプレートの各ウェルを、300μLの供給された洗浄用緩衝液で5回、手動洗浄した。洗浄用緩衝液を十分に除去し、100μLの供給された新たに調製したpNPPp-ニトロフェニルホスフェート基質溶液を37°Cで1時間インキュベートした後、25μLの0.32MNaOHを添加して反応を停止した。全ウェルの吸光度を405nmで、MolecularDevicesSpectromaxPlus分光光度計により測定した。血清試料中のTRAcP-5bの濃度をU/Lで、標準曲線に対する標準回帰分析により決定した。図2は、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩をラットに7日間経口投与した後の血清P1NPレベルを示す。図3は、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩をラットに7日間経口投与した後の血清TRAcP-5bレベルを示す。図2および図3に示すデータは、1日1回、連続7日間、雌CRL:CDラットに経口投与した3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩が血清P1NPレベル骨形成のマーカーの上昇および血清TRAcP-5bレベル骨再吸収のマーカーの低下を生じたことを立証する。これらの結果は、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩の経口投与が骨形成を促進することを指摘する。以下のアッセイを用いて、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩がCYP3A4を阻害する能力を組換えヒト酵素において測定した。アッセイ特定の化合物が膜のCYP3A4を阻害する能力を、ミダゾラムから1’-ヒドロキシミダゾラムへの酸化の阻害により測定した。ミダゾラムを用いると、CYP3A4は1’-ヒドロキシミダゾラムの形成を触媒し、これをLCMS/MSにより測定した。CYP3A4を阻害すると、1’-ヒドロキシミダゾラムの産生速度が対照と比較して低下した。自動プラットホームを用いる自動化アッセイ完全IC50を用いて、プレート当たり最高13の化合物およびCYP3A4の標準阻害薬としてのケトコナゾールを試験した。インキュベーション下記のものを含有する0.1Mリン酸緩衝液pH7.4,37°Cで中でインキュベーションを実施した:DMSO1、ミダゾラム2.5μM、フェナセチン25.7μM、ジクロフェナク1.8μM、S-メフェニトイン30.5μM、ブフラロール8.8μM、NADPH1mM、大腸菌発現した3A4膜5pmol/ml、1A2膜25pmol/ml、2C9膜5pmol/ml、2C19膜2.5pmol/ml、2D6膜5pmol/ml、ならびに被験阻害薬ケトコナゾール、α-ナフトフラボン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミンおよびキニジン。フェナセチンおよびジクロフェナクはSigmaAldrichから購入された。S-メフェニトイン、ブフラロール塩酸塩およびミダゾラム塩酸塩はUltrafineChemicalsから購入された。組換え発現したCYP酵素はCypexから購入された。アッセイをロボット式サンプルプロセッサーで実施した。インキュベーションをマイクロタイタープレート中で実施した。アッセイをNADPH還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸により開始し、試薬を混合し、プレートをプレインキュベートした。次いでプレートをホテルインキュベーターで10分間インキュベートした。MeOH1:1vol/volの添加により反応を停止した。試料を遠心し、清浄なプレートへ移し、LCMS/MSにより分析した;これは、AppliedBiosystemsSciexAPI4000質量分析計をAgilentHP11002成分溶媒送達ポンプおよびCTCHTSPAL自動サンプラーと共に用いて実施された。移動相はメタノール、および改質剤としてギ酸0.1を含む水からなっていた。用いたカラムはPhenomenexMaxRP50×2mm4μmの粒度であった。勾配系を用いた:3有機移動相0.25分間から出発して、1.75分で100有機移動相に上昇。総実験時間は2.5分間、流速は0.6ml/分。10μLをカラムに注入した。生成物1’-ヒドロキシミダゾラムの形成をモニターした。阻害薬濃度被験化合物の推奨濃度は50、15、5、1.5、0.5、0.15μMであった。これらの濃度を得るためには、DMSO中における被験阻害薬の5mM原液が必要であった。ケトコナゾールを標準阻害薬として用い、0.09~0.0003μMでインキュベートした。データ分析各反応についてMS/MS面積単位を測定することにより反応率を計算した。疑似Hillプロットを用い、自動化スプレッドシートを利用してデータを直線化することにより、データ分析を実施した。CYP3A4の阻害度を計算し、IC50値として表示した。IC50値は、50のCYP3A4活性を阻害した被験化合物濃度である。前記アッセイにおける3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩の推定IC50値は>50μMであり、これはその化合物がCYP3A4に対して無視できる程度の活性をもつことを指摘する。下記のアッセイを用いて、心臓Naチャンネル、hNav1.5に対する3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩の活性を測定した。細胞の培養および調製使用したhNav1.5を発現するチャイニーズハムスター卵巣K1CHO細胞は先に記載されているJournalofCardiovascularElectrophysiology16329341。これらの細胞を、37°C、加湿環境5CO2で、Glutamax商標、10のウシ胎仔血清および1mg/mlのG418を含有するF12Ham培地において、半集密状態にまで増殖させた。使用前に、単層を、予熱した37°C3ml部分のVersene15000で洗浄した。この溶液を吸引した後、フラスコを37°Cでさらに3mlのVersene15000と共に6分間インキュベートした。次いで軽く叩くことによりフラスコの底から細胞を剥離し、カルシウム0.9mMおよびマグネシウム0.5mMを含有するダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水PBS;Invitrogen10mlを次いでフラスコに添加し、15mlの遠心管中へ吸引した後、遠心した50g,4分間。得られた上清を廃棄し、ペレットを3mlのPBSに穏やかに再懸濁した。0.5ml部分の細胞懸濁液を取り出し、生存細胞数トリパンブルー排除に基づくを自動化細胞計数機で測定し、これにより細胞再懸濁液の容量をPBSで調整して目的とする最終濃度にした。IonWorksQuattro実験について、用いた最終細胞濃度は1,000,000細胞/mlであった。IonWorksについての電気生理学IonWorksHTデバイスの原理および操作は、SchroederetalIonworksHTanewhighthroughputelectrophysiologymeasurementplatformJournalofBiomolecularScreening850642003により記載されている。要約すると、この手法は384ウェルプレートにおいて、2つの隔離された流体チャンバーを分離する小さな孔に細胞を配置してそこに保持するために吸引を用いることにより、各ウェルにおいて記録を試みることに基づく。シーリングが行なわれた時点で、PatchPlateの下側の溶液をアンホテリシンBを含有するものに交換する。これは各ウェルの孔を覆っている細胞膜のパッチを透過性にし、実際に単一細胞からの穿孔された全細胞パッチクランプ記録を行なうのが可能になる。IonWorksQuattroデバイスは同じ手法を採用し、ただし、ウェル当たり最高64個の細胞から記録を行なう。下記の組成mMをもつPBSを細胞外液として用いた:138NaCl、2.7KCl、0.9CaCl2、0.5MgCl2、1.5KH2PO4、および8.1Na2HPO4。内部溶液シール形成過程で使用組成mMは下記のとおりであった:グルコン酸カリウム100、KCl40、MgCl23.2、EGTA3およびHEPES5すべてSigmaAldrich;pH7.25~7.30,10MKOHを使用。抗生物質を含有する溶液の組成mMは下記のとおりであった:KCl140、EGTA1、MgCl21およびHEPES20pH7.25~7.30,10MKOHを使用プラス100μg/mlのアンホテリシンB。10の8点濃度-効果曲線を構築できるように、各化合物プレートを12列にレイアウトした;プレート上の残り2列は、アッセイベースラインを決定するためのビヒクル最終濃度0.33のDMSO、および100阻害レベルを決定するための過最大遮断濃度のフレカイニド最終濃度316μMが占めた。それぞれの被験化合物とのインキュベーションの前および約3.5分後にhNav1.5電流を測定した。この方法で、非累積濃度-効果曲線を作成することができ、その際、許容基準の獲得は十分な割合のウェルにおいて達成された後記を参照。すべての記録を室温で行なった。化合物投与前および投与後のhNav1.5電流を下記からなる単一電圧トレインにより誘起した:15秒間の-90mVでの保持、160ミリ秒間の-100mVへの移行漏れ電流の推定値を得るために、100ミリ秒間の元の-90mVへの移行、続いて50ミリ秒の-90mV保持電位から0mVへの一連の8パルスを3Hzで付与刺激周波数3Hzを選択したのは、それがヒトにみられる正常上限の心拍数、すなわち毎分180回に類似するからである。化合物投与の前と後の電圧パルス間で膜電位のクランピングはなかった。電圧パルスプロトコルの開始時に-100mVへの移行に際して誘起された推定電流値に基づいて、電流の漏れを差し引いた。電流信号を2.5kHzでサンプリングした。IonWorksソフトウェアにより0mVへの脱分極パルスの終了までの平均電流ベースライン電流を求め、これをピーク内向き電流から差し引くことによって、漏れ電流差引きトレースから走査前および走査後hNav1.5電流振幅を決定した。各ウェルにおいて誘起された電流についての許容基準は下記のとおりであった:走査前シール抵抗>30MΩQuattro、走査前Na電流振幅,-150pAより負;走査後シール抵抗>30MΩQuattro。各ウェルおよび各8試験パルスについて走査後hNav1.5電流をそれぞれの走査前hNav1.5電流で割ることにより、hNav1.5電流の阻害度を評価した。IC50値は50のhNav1.5活性を阻害した被験化合物濃度である。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩のIC50は21.2μMであり、これはその化合物が心臓NaチャンネルhNav1.5に対して有効な阻害活性を示さないことを指摘する。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートを同様にインビボでのラット遺伝毒性微小核試験で試験した。この試験の目的は、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートの2回の経口投与がラット骨髄の微小核形成幼若赤血球MIEの頻度を高めるかどうかを調べることであった。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートを、投与時に約10週令であった雄WistarHanラット7匹のグループに投与した。グループに0、25、125および250mg/kgの遊離塩基相当量0、59.5、297および595umol/kgを24時間間隔で2回投与し、2回目の投与後24時間目に骨髄分析のためにサンプリングした。対照ラットにはビヒクル、すなわちリン酸緩衝化生理食塩水中0.5w/vのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび0.1w/vのpolysorbate80を投与した。最高用量は最大耐量であった。2回目の投与後24時間目に動物をと殺し、骨髄塗抹標本を調製し、固定し、アクリジンオレンジで染色した。各動物について2000個の幼若赤血球IEを微小核形成細胞MIEの発生につき採点し、1000個の細胞においてIE-対-成熟赤血球Eの比を決定した。品質管理措置として用いるために、先の試験において20mg/kg72umol/kgのシクロホスファミドで処理したラットの骨髄からの6枚のスライドを、染色およびコーディングの前の処理動物からのスライドと共に含めた。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートの2回の経口投与後に、MIEの発生率にビヒクル対照を上回る生物学的または統計的に有意の上昇はなかった。IE:E比は処理グループとビヒクル対照グループで類似していた。予想どおり、予めシクロホスファミドを投与したラットからのスライドにおけるMIEの発生率はビヒクル対照値と比較して有意に上昇していた。結論として、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートは、最高250mg/kgの遊離塩基相当量595umol/kgを2回の経口投与として投与した場合、雄WistarHanラットの骨髄において微小核形成幼若赤血球の発生率を上昇させなかった。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩は他の望ましい特性、たとえば薬物動態特性および高い水溶性pH7.4のリン酸緩衝液中に約1128mg/mlの平均溶解度測定値,n=4を示すことも見出された。本発明の他の観点によれば、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、経口用たとえば、錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤、またはエリキシル剤、局所用たとえば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤、吸入による投与用たとえば、微粒子状散剤または液体エアゾール剤、吹入れによる投与用たとえば、微粒子状散剤、または非経口投与用たとえば、静脈内、皮下、腹腔内または筋肉内投与のための無菌の水性または油性の液剤または懸濁液剤に適した剤形、または直腸投与用の坐剤としてであってもよい。本発明の組成物は、骨組織の処置に適した器具またはインプラントと併せて用いることもできる。本発明の組成物は、常法により、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて常法により得ることができる。例として、経口用組成物はたとえば1種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有することができる。1種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造するための有効成分の量は、処置されるホストおよび個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえば、ヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば1mgから1gまでの有効薬剤より適切には1から250mgまで、たとえば1から100mgまでを、適切かつ好都合な量の賦形剤と配合されて含有するであろう;賦形剤の量は全組成物の約5から約98重量まで変動してもよい。治療または予防の目的のための式Iの化合物の投与量は、疾病状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に従い、周知の医薬原理に従って、当然異なるであろう。式Iの化合物を治療または予防の目的で使用する際、それは一般にたとえば1mg/kg~100mg/kg体重の範囲の1日量が得られるように、必要であれば分割量で、投与されるであろう。一般に、非経口経路を採用する場合はより低い用量が投与されるであろう。例として、静脈内投与には、たとえば1mg/kg~25mg/kg体重の範囲の量が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、たとえば1mg/kg~25mg/kg体重の範囲の量が用いられるであろう。しかし、経口投与、特に錠剤の形態での投与が好ましい。一般に、単位剤形は約10mg~0.5gの本発明化合物を含有するであろう。前記のように、本発明において定める式Iの化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3GSK3の阻害に好適であることが見出された。したがって、本発明の化合物はグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3活性に関連する状態の予防および/または治療に有用であると期待される;すなわち、これらの化合物は、そのような予防および/または治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物においてGSK3の阻害効果を生じるために使用できる。前記のように、GSK3酵素の阻害薬は、種々の形の骨関連障害または状態、たとえば骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するもの、傷害もしくは外科処置の結果としての骨折の修復、骨損失をもたらす慢性炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨病変を生じる癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の予防および/または治療のために療法的価値があるはずである。本発明の観点によれば、ヒトなどの温血動物において医薬として使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてGSK3に関連する状態の予防および/または治療に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてGSK3に関連する状態を予防および/または治療するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてGSK3に関連する状態の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物においてGSK3に関連する状態を予防および/または治療するための方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において骨損失の予防に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物における骨損失の予防における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨損失作用の予防に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨損失を予防するための方法であって、その動物に有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の観点によれば、ヒトなどの温血動物においてGSK3酵素の阻害に感受性である骨関連の障害または状態の予防および/または治療に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてGSK3酵素の阻害に感受性である骨関連の障害または状態の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、GSK3酵素の阻害に感受性である骨関連の障害または状態を予防および/または治療するための方法であって、ヒトなどの温血動物に有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するもの、傷害もしくは外科処置の結果としての骨折の修復、骨損失をもたらす慢性炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨病変を生じる癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌における骨病変、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の予防および/または治療に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するもの、傷害もしくは外科処置の結果としての骨折の修復、骨損失をもたらす慢性炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨病変を生じる癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌における骨病変、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するもの、傷害もしくは外科処置の結果としての骨折の修復、骨損失をもたらす慢性炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨病変を生じる癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌における骨病変、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するもの、傷害もしくは外科処置の結果としての骨折の修復、骨損失をもたらす慢性炎症性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨病変を生じる癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌における骨病変、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病を予防および/または治療するための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。前記に定めた式Iのピラジン化合物は原発性および続発性の骨粗鬆症に使用でき、その際、原発性骨粗鬆症には閉経後骨粗鬆症、ならびに男女両方における老年性骨粗鬆症が含まれ、続発性骨粗鬆症にはコルチゾン誘発性骨粗鬆症が含まれ、また他のいずれかのタイプの誘発型続発性骨粗鬆症が骨粗鬆症という用語に含まれる。式Iのピラジン化合物は、種々の配合計画で、これらの状態を処置するために局所または全身に投与できる。したがって、本発明の他の特徴では、ヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するものの処置に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するものの処置に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するものの処置に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨粗鬆症遺伝性、医原性、または老化/ホルモンバランス異常により発症するものを処置するための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのクロメノン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。骨形成および/または骨無機質密度の促進および増大により、前記に定めた式Iの化合物は、哺乳動物における骨折発生の低下、骨折率の低下、および/または骨折治癒速度の増大、海面骨形成および/または新規骨形成の増強に適したものになる。新規骨形成を促進および増強するための使用は、外科処置に関係するものであってもよい。本発明は外科処置中に使用でき、その際、担当の外科医が本発明を適切な配合物中において、骨欠損部付近および/または体腔に局所配置する。骨はたとえば破損していてもよく、その際、本明細書および特許請求の範囲に記載する本発明の使用は開放骨折修復中に骨折部またはその付近においてなされるであろう。ある場合には骨片が失われていてもよくたとえば、腫瘍摘出後または重大な災害、その際、本明細書および特許請求の範囲に記載する本発明の使用は骨構築外科処置部位の付近においてなされるであろう。したがって、本発明の他の特徴では、ヒトなどの温血動物において骨形成を促進するのに使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨形成を促進するのに使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨形成を促進するのに使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨形成を促進するための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨無機質密度を増大させるのに使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨無機質密度を増大させるのに使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨無機質密度を増大させるのに使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨無機質密度を増大させるための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨折の発生を低下させ、および/または骨折治癒速度を増大させ、および/または治癒した骨折部の強度を増大させるのに使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨折の発生を低下させ、および/または骨折治癒速度を増大させ、および/または治癒した骨折部の強度を増大させるのに使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨折の発生を低下させ、および/または骨折治癒速度を増大させ、および/または治癒した骨折部の強度を増大させるのに使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨折の発生を低下させ、および/または骨折治癒速度を増大させ、および/または治癒した骨折部の強度を増大させるための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病における骨病変の予防および/または治療に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病における骨病変の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病における骨病変の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患、ならびにページェット病における骨病変を予防および/または治療するための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において多発性骨髄腫における骨病変の予防および/または治療に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において多発性骨髄腫における骨病変の予防および/または治療に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において多発性骨髄腫における骨病変を予防および/または治療するための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。本発明の他の特徴によれば、癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の結果としての骨病変を伴うヒトなどの温血動物において骨格関連事象の予防に使用するための、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の結果としての骨病変を伴うヒトなどの温血動物において骨格関連事象の予防に使用するための医薬の製造における、前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明のこの観点の他の特徴によれば、癌、たとえば乳癌、前立腺癌および肺癌、多発性骨髄腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨の悪性線維性組織球腫、骨の線維肉腫、癌誘発性骨疾患、医原性骨疾患、良性骨疾患ならびにページェット病の結果としての骨病変を伴う、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において、骨格関連事象を予防するための方法であって、有効量の前記に定めた式Iのピラジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。骨関連の障害または状態のほかに、GSK3酵素は他の疾患において役割をもつという証拠がある。したがって、GSK3酵素の阻害薬は骨関連の障害または状態のほかに広範な疾患の予防および治療に際して価値があると期待される。たとえばGSK3酵素の阻害薬は癌の処置に際して価値があると期待される。実際に、特定の式Iのピラジン誘導体、すなわち3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩は、癌において役割をもつ他のキナーゼ、たとえばPIM3、CHK2チェックポイントキナーゼ2およびDYRK1a、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素類;代謝拮抗薬たとえば、ゲムシタビン、ならびに葉酸代謝拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシルおよびテガフル、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素;抗腫瘍性抗生物質たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシン;細胞分裂抑制薬たとえば、ツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびにタキソイド類、たとえばタキソールおよびタキソテール、ならびにポロキナーゼ阻害薬;およびトポイソメラーゼ阻害薬たとえば、エピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン;ii細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬たとえば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン、抗アンドロゲン薬たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニストたとえば、ゴセレリン、ロイプロリンおよびブセレリン、プロゲストーゲン類たとえば、酢酸メゲストロール、アロマターゼ阻害薬たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン、ならびに5α-レダクターゼの阻害薬、たとえばフィナステリド;iii抗浸潤薬[たとえば、c-Srcキナーゼファミリー阻害薬、たとえば4-6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ-7-[2-4-メチルピペラジン-1-イルエトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン、N-2-クロロ-6-メチルフェニル-2-{6-[4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド、BMS354825JMedChem20044766586661およびボスチニブ、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬、またはヘパラナーゼに対する抗体;iv増殖因子機能の阻害薬:たとえば、そのような阻害薬には下記のものが含まれる:増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体たとえば、抗erbB2抗体トラスツヅマブHerceptin、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブErbituxC225、ならびにSternetalCriticalreviewsinoncologyhaematology2005Vol54pp1129により示されたいずれかの増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体;そのような阻害薬にはチロシンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬も含まれるたとえば、EGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばN-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-メトキシ-6-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンゲフィチニブZD1839、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンOSI774および6-アクリルアミド-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-3-モルホリノプロポキシ-キナゾリン-4-アミン、erbB2チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばラパチニブ;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬;インスリン増殖因子ファミリーの阻害薬;血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえばイマチニブおよび/またはニロチニブ;セリン/トレオニンキナーゼの阻害薬たとえば、Ras/Rafシグナル伝達阻害薬、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、たとえばソラフェニブ、ティピファルニブおよびロナファルニブ、MEKおよび/またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬、c-kit阻害薬、ablキナーゼ阻害薬、PI3キナーゼ阻害薬、Plt3キナーゼ阻害薬、CSF-1Rキナーゼ阻害薬、IGF受容体インスリン様増殖因子キナーゼ阻害薬;オーロラキナーゼ阻害薬たとえば、AZD1152、PH739358、VX680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX528およびAX39459ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、たとえばCDK2および/またはCDK4阻害薬;v抗血管新生薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば、抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、および、たとえばVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害薬、たとえばバンデタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブおよび4-4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ-6-メトキシ-7-3-ピロリジン-1-イルプロポキシキナゾリン、国際特許出願WO9722596、WO9730035、WO9732856およびWO9813354に開示される化合物、ならびに他の機序により作動する化合物たとえば、リロミド、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、およびアンギオスタチン;vi血管損傷薬、たとえばコンブレタスタチンA4、ならびに国際特許出願WO9902166WO0040529WO0041669WO0192224WO0204434およびWO0208213に開示される化合物;viiエンドセリン受容体アンタゴニスト、たとえばジボテンタンまたはアトラセンタン;viiiアンチセンス療法薬、たとえば前記の標的に向けたもの、たとえばISIS2503、および抗rasアンチセンス;ixプロテオソーム阻害薬、たとえばVelcade;x下記を含む遺伝子療法:たとえば、異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を交換する方法、GDEPT方法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法;ならびにxi下記を含む免疫療法、たとえば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ法およびインビボ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる方法。本発明のこの観点によれば、骨関連の障害または状態の処置に使用するのに適した組合せであって、前記に定めた式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩および前記のi~xiに挙げた抗腫瘍薬のいずれか1つを含む組合わせが提供される。したがって、本発明の他の観点において、前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせた式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。本明細書中で用語組合わせを用いる場合、これは同時、個別または逐次投与を表わすことを理解すべきである。本発明の1観点において、組合わせは同時投与を表わす。本発明の他の観点において、組合わせは個別投与を表わす。本発明のさらに他の観点において、組合せは逐次投与を表わす。投与が逐次または個別である場合、第2成分の投与の遅れは組合せの有益な効果を失うほどであってはならない。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせたものを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせたものを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、骨関連の障害または状態の処置に使用するための医薬組成物が提供される。本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において骨関連の障害または状態の処置に使用するための医薬の製造における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせたものの使用が提供される。本発明の他の特徴によれば、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨関連の障害または状態を処置するための方法であって、その動物に有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩を前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬と組み合わせたものを含むキットが提供される。本発明の他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される:a第1単位剤形の、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩;b第2単位剤形の、前記のi~xiに挙げたものから選択される抗腫瘍薬;ならびにc第1および第2剤形を収容するための容器手段。前記に定めた抗骨損失処置を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物のほかに他の薬理活性剤単数または複数、たとえばビスホスホネート類、エストロゲン、SERMS、RANKLアンタゴニスト、カルシトニン類、およびエストゲン促進薬、たとえば副甲状腺ホルモンまたは組換えもしくは合成による副甲状腺ホルモンとの組合わせを伴ってもよい。ビスホスホネート類の例には、アレンドロネート、クロドロネート、イバンドロネート、パミドロネート、エチドロネート、リセドロネート、チルドロネート、およびゾレドロン酸が含まれる。SERMSの例には、ラロキシフェンおよびジヒドロラロキシフェンが含まれる。RANKLアンタゴニストの例はデノスマブである。カルシトニン類には、ヒトおよびサケのカルシトニン類が含まれる。本発明のこの観点によれば、骨関連の障害または状態の処置に使用するのに適した組合わせであって、前記に定めた式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびにビスホスホネート、エストロゲン、SERMS、RANKLアンタゴニスト、カルシトニン、およびエストゲン促進薬から選択される薬理活性剤を含む組合わせが提供される。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩をビスホスホネート、エストロゲン、SERMS、RANKLアンタゴニスト、カルシトニン、およびエストゲン促進薬から選択される薬理活性剤と組み合わせたものを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。本発明の他の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩をビスホスホネート、エストロゲン、SERMS、RANKLアンタゴニスト、カルシトニン、およびエストゲン促進薬から選択される薬理活性剤と組み合わせたものを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、骨関連の障害または状態の処置に使用するための医薬組成物が提供される。本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物の骨関連の障害または状態の処置における、式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩をビスホスホネート、エストロゲン、SERMS、RANKLアンタゴニスト、カルシトニン、およびエストゲン促進薬から選択される薬理活性剤と組み合わせたものの使用が提供される。したがって、本発明のさらに他の特徴では、そのような処置を必要とするヒトなどの温血動物において骨関連の障害または状態を処置するための方法であって、その動物に有効量の式Iの化合物またはその医薬的に許容できる塩をビスホスホネート、エストロゲン、SERMS、RANKLアンタゴニスト、カルシトニン、およびエストゲン促進薬から選択される薬理活性剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。式Iの化合物は主に温血動物ヒトを含むに使用するための療法薬として価値があるが、それらはGSK-3の作用を阻害する必要がある場合には常に同様に有用である。たとえば、それらは新規な生物学的試験法の開発および新規な薬理活性剤の探査に際して薬理学的標準品として有用である。以下、本発明を下記の実施例において説明する。本発明においては、一般に以下のとおりである。i別に記載しない限り、操作は周囲温度で、すなわち17~25°Cの範囲で、不活性ガス、たとえば窒素の雰囲気下に実施されたii蒸発は回転式蒸発により実施され、仕上げ処理は残留固体を濾過により分離した後に実施された;iiiフラッシュクロマトグラフィー精製は自動化combiflashcompanionで、Agelatechnologiesから入手したプレパックAgela順相Si60シリカカートリッジを用いて実施された;iv分取クロマトグラフィーは、ZMDまたはZQESCi質量分析計およびLuna逆相カラムで、極性が低下する水0.1TFAを含有およびアセトニトリルの混合物を溶離剤として用いて実施され、あるいはRPHPLC逆相分取高速液体クロマトグラフィーで、WatersSymmetryC8、XterraまたはPhenomenexGeminiカラムを用い、アセトニトリル、および適切な場合には緩衝剤としての水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸のいずれかを用いて実施された;v収率を提示した場合、それらは必ずしも達成可能な最大ではない;vi一般に、式Iの目的生成物の構造を核磁気共鳴NMR分光法により確認した;NMR化学シフト値はデルタ目盛で測定された[プロトン核磁気共鳴スペクトルはVarianまたはBrukerAvance400機器を用いて測定された;別に明記しない限り、測定は周囲温度で行なわれた;下記の略号を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;dd,二重線の二重線;ddd,二重線の二重線の二重線;dt,三重線の二重線;bs,幅広い信号;vii一般に、式Iの目的生成物を液体クロマトグラフィーを伴う質量分析LCMSによっても特性解明した;LCMSは、SHIMADZU2010EV質量分析計を備えたSHIMADZU20ABを用いて、Xtimate3umC18カラム2.1×30mmまたはShimpackXRODSC18カラム3.0×30mmで、下記のいずれかにより実施された:a流速1.2ml/分、溶媒系10A90B~80A20Bを3分間にわたって用い、その際、A=アセトニトリル中0.01875TFA、B=H2O中0.0375TFA、またはb流速1.0ml/分、溶媒系90A10B~10A80Bを2分間にわたって用い、その際、A=水中0.05ギ酸、B=ACN中0.05ギ酸;xiiiX線粉末回折スペクトルは、結晶質材料の試料をシリコン単結晶SSCウェハー試料ホルダーに乗せ、試料を広げて薄層にすることにより測定された。試料を毎分30回転で遠心し計数統計値を改善するために、45kVおよび40mAで1.5418オングストロームの波長で操作される銅ロングファインフォーカス管により発生するX線を照射した。照準X線源を、V20に設定した自動可変拡散スリットに通し、反射した放射線を5.89mmの散乱防止スリットおよび9.55mmの検出スリットを通して方向づけた。試料を0.02°の2θ増分当たり100秒間連続走査モード、2°から40°の2θにわたってθ-θモードで照射した。機器はPositionsensitivedetectorであった。管理およびデータ取得は、X’Pertindustryソフトウェアにより操作されるDellOptiplex686WindowsXPWorkstationによった。X線粉末回折の専門家は、ピークの相対強度が、たとえば試料の分析に影響を及ぼす可能性がある30ミクロンを超えるサイズおよび単一ではないアスペクト比の結晶粒によって影響を受ける可能性があることを認識しているであろう。当業者は反射の位置が回折計において試料が存在する厳密な高さおよび回折計のゼロ目盛定めによって影響を受ける可能性があることも認識しているであろう。試料の表面平坦度もわずかな影響をもつ可能性がある。したがって、提示した回折パターンデータを絶対的な数値と解釈すべきではない;ix示差走査熱量測定はTAInstrumentsQ2000DSC機器を用いて実施された。一般に、蓋付きTZeroアルミニウム皿に入れた5mg未満の材料を温度範囲0°C~300°Cにわたって毎分10°Cの一定の加熱速度で加熱した。パージガス窒素を用いた-流速毎分50ml。一般に、転移温度値における約±1°Cの測定誤差は粒子および試料サイズにより導入される温度遅れによるものとみることができる;ならびにx下記の略号を用いた:-Boc2O二炭酸ジ-tert-ブチルBr2臭素CDCl3ジューテリウム化クロロホルムDCMジクロロメタンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEtOAc酢酸エチルHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl塩化水素HFフッ化水素IPAイソプロピルアルコールKOAc酢酸カリウムK2CO3炭酸カリウムLiAlH4水素化アルミニウムリチウムMeCNアセトニトリルMeODジューテロ-メタノールMgSO4硫酸マグネシウムMsCl塩化メタンスルホニルMTBEメチルtert-ブチルエーテルNa2CO3炭酸ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNMP1-メチル-2-ピロリドンN2窒素ガスPCy3トリシクロヘキシルホスフィンPddppfCl2ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIPd-Cl2ジクロロパラジウムIIPE石油エーテルTBSCltert-ブチルジメチルシリルクロリドTHFテトラヒドロフランTEAトリエチルアミンTLC薄層クロマトグラフィー実施例13-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩表題化合物を下記のスキームに従って製造した:i3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オール:3-4-ブロモフェニル-プロピオン酸9.16g,40mmolのTHF150mL中における溶液に、0°CでLiAlH41.4g,36mmolを少量ずつ添加した。添加が終了した時点で、反応混合物を還流下でさらに5時間、加熱および撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、2N-HCl50mLを滴加した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水×3で洗浄した。有機抽出液を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、これにより副題化合物iが油として得られた8g;1HNMRδ740708366266189182。ii3-4-ブロモフェニルプロポキシtert-ブチルジメチルシラン:工程iの生成物32.25g,0.15molの無水ジクロロメタン400mL中における溶液に、トリエチルアミン45g,0.45mol、DMAP915mg,7.5mmolおよびTBSCl33g,0.215molを順に添加した。得られた溶液を一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水×3で洗浄した。有機層を合わせて無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりPEを用いて精製して、副題化合物iiを淡褐色の油として得た40g;1HNMRδ734702356258177173086000HPLC保持時間1017分。iii3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル:3-アミノピラジン-2-カルボン酸メチルエステル200g,1.3mol,3BScientificCorporationをAcOH1Lに溶解した。この溶液を50°Cに加温し、Br2312g,1.9molを滴加した。添加が終了した時点で、混合物を50°Cでさらに3時間撹拌した。反応混合物を徐々に氷-水4Lに注入した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、副題化合物iiiを褐色の油として得た300g;1HNMRδ828397HPLC保持時間1016分。iv3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸:工程iiiの生成物200g,0.86molのMeOH500mL中における溶液に、5N-NaOH500mLを徐々に添加した。得られた混合物を50°Cで3時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、水300mLを反応混合物に添加した。溶液を6N-HClでpH3の酸性にした。溶液をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機抽出液を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、副題化合物ivを黄褐色固体として得た180g;1HNMRδ830HPLC保持時間0850分。v3-アミノ-6-ブロモ-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド工程ivの生成物100g,0.45molのDMF350mL中における溶液に、TEA129mL,0.91molおよび3-アミノピリジン42.3g,0.45molを添加した。HATU174g,0.45molを溶液に少量ずつ添加した。この懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、副題化合物vを黄色固体として得た105g;1HNMRδ950881840832823820733LCMSmzMH294および296HPLC保持時間0478分。vi3-アミノ-6-4-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロピルフェニル-N-ピリジン-3-イル-ピラジン-2-カルボキサミド:工程iiの生成物9.84g,30mmol、ビスピナコラトジボロン11.4g,45mmol、KOAc9g,90mmolおよびPddppfCl21g,1.5mmolのジオキサン200mL中における混合物を撹拌し、N2×3で脱ガスした。混合物を80°CでN2雰囲気下に3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。水25mLおよびNa2CO310g,90mmolを混合物に添加した。混合物を10分間撹拌した後、工程vの生成物7.9g,27mmolおよびPddppfCl20.5g,0.7mmolを添加した。得られた溶液をN2×3で再び脱ガスした。反応混合物を90°CでN2雰囲気下にさらに10時間撹拌した。Na2SO4を添加し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりPE:EtOAc=5:1-3:1を溶離剤として用いて精製して、副題化合物viを黄色固体として得た7.8g;1HNMRδ99087386283482177472872836268183179086000LCMSmzMH464HPLC保持時間1233分。vii3-アミノ-6-4-3-ヒドロキシプロピルフェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド:工程viの生成物14.5g,31.3mmolをプラスチック容器に入れ、THF150mLを添加した。HF30mLを慎重に溶液に添加し、溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を600mLの水に注入し、5N-NaOHを添加して溶液をpH=10~11の塩基性にした。溶液をEtOAcで抽出し、水×3で洗浄した。EtOAc抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、これにより副題化合物viiが黄色固体として得られた10g;1HNMRδ894887s1H831818816810760738728339261175165LCMSmzMH350HPLC保持時間0858分。viii3-4-5-アミノ-6-ピリジン-3-イルカルバモイルピラジン-2-イルフェニルプロピルメタンスルホネート:ジクロロメタン200mLおよびジイソプロピルエチルアミン2g,17.16mmolを、工程viiの生成物4g,11.46mmolに添加した。得られた溶液を0°Cに冷却し、MsCl2g,17.16mmolを滴加した。添加が終了した時点で、得られた溶液を0°Cで10分間、そして室温で2時間、撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水×3で洗浄した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、これにより副題化合物viiiが黄褐色固体として得られた4.5g;1HNMRδ994881870841830784734734427303284217210LCMSmzMH428HPLC保持時間0933分。ix3-アミノ-6-4-3-3-メトキシプロピルアミノプロピルフェニル-N-ピリジン-3-イル-ピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩:工程viiiの生成物4.25g,10mmol、K2CO32.76g,20mmolおよび3-メトキシプロピルアミン1.78g,20mmolのMeCN100mL中における混合物を、90°CでN2雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、分取HPLCにより精製した。目的化合物を含有する画分を蒸発させて溶媒アセトニトリルおよび水の体積を1Lから50mlに減らし、0.5M-水性HCl20mLを添加した。得られた黄色溶液を次いで凍結乾燥すると、これにより表題化合物が三塩酸塩として得られた黄色固体,2.7g;1HNMRδ963895881864812809810742351334313305278210200198190LCMSmzMH421HPLC保持時間0815分。実施例23-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-カルボキサミド表題化合物を下記のスキームに従って製造した:i3-4-ブロモフェニルプロピルメタンスルホネート:3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オール500g,2.30molおよびジイソプロピルエチルアミン312g,2.40molの無水ジクロロメタン4L中における0~5°Cの撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド280g,2.40molを徐々に滴加した。添加した後、反応混合物を0~5°Cで1時間撹拌した。反応混合物をブライン1Lで2回洗浄した。有機相を真空中で濃縮して、副題化合物i667gを得た。HPLC保持時間1353分。ii3-4-ブロモフェニル-N-3-メトキシプロピルプロパン-1-アミン:工程iの生成物272g,0.93mol、K2CO3256g,1.86mol、メトキシプロピルアミン199g,2.22molのMeCN1.5L中における混合物を、80~90°CでN2雰囲気下に16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮してMeCNを除去した。MTBE1LおよびH2O1Lを得られた混合物に装入し、水性1N-HCl1Lで洗浄した。水相を集め、水性2.5N-NaOHによりpH=9~10の塩基性にすると、溶液状の副題化合物iiが得られ、これをそのまま次の工程に用いた;LCMSmzMH286および288HPLC保持時間0935分。iiiN-[3-4-ブロモフェニルプロピル]-N-3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル:最後の工程から得られた、工程iiの生成物0.93molのNaOH水溶液中における撹拌した反応混合物に、THF1Lを送入し、Boc2O222g,1.01molを混合物に10°Cで滴加した。添加した後、混合物を10°Cで1時間撹拌し、MTBE1L×2で抽出した。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=10:1~5:1により精製して、300gの副題化合物iiiを得た。1HNMRδ738705335330322254176184143LCMSmzMH386および388。ivN-3-メトキシプロピル-N-{3-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル:工程iiiの生成物230g,0.60mol、ビスピナコラトジボロン227g,0.89mol、KOAc175g,1.79mol、Pd-Cl23.20g,18mmol、PCy310g,38mmolのMeCN4L中における混合物を撹拌し、N2で3回脱ガスした。反応混合物を80°CでN2下に16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮してMeCNを除去した。MTBE3Lを装入し、有機相をH2O800mL×3で洗浄し、濃縮すると、副題化合物ivが油として得られ250g、これをそのまま次の工程に用いた。1HNMRδ771718335329322260175188143132;HPLC保持時間1793分。vN-[3-{4-[5-アミノ-6-3-ピリジルカルバモイルピラジン-2-イル]フェニル}プロピル]-N-3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル:工程ivの生成物250g,0.58mol、3-アミノ-6-ブロモ-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド220g,0.75mol、Na2CO3183g,1.73molおよびPddppfCl225.30g,35mmolのDMF3L中における混合物を撹拌し、N2で3回脱ガスした。混合物を70~80°CでN2下に24時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮してDMFを除去した。EtOAc1.5LおよびH2O800mLを装入し、10~25°Cで1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、有機相を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーPE:EtOAc=3:1-1:3により精製した。粗生成物をEtOAc-MeOHから再結晶し、濾過し、黄色固体をEtOAにより洗浄し、減圧下で乾燥させた。副題化合物vが得られた淡黄色固体,160g;LCMSmzMH521HPLC保持時間1366分。vi3-アミノ-6-4-3-3-メトキシプロピルアミノプロピルフェニル-N-ピリジン-3-イル-ピラジン-2-カルボキサミド:工程vの生成物300g,0.58molのEtOAc中4N-HCl3L中における混合物を、3時間撹拌した。懸濁液を濾過すると黄色固体が得られた。この固体をH2O1.2Lに溶解した。2N-NaOHをこの溶液に滴加して、pH=11の塩基性にした。混合物をTHFおよびEtOAcの混合物5L×2,1:1で抽出し、有機相を水性10-NaClで洗浄し、真空中で濃縮した。副題化合物viが得られた淡黄色固体,210g;1HNMRδ1057899889835823820812767740728333318262247173165162156。前記に従って製造した3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド形態Bは結晶性であるとXRPD図4を参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド形態BのDSC分析図5も加熱速度10°C/分で実施し、47°Cでの開始および60°Cでのピークを伴う初期吸熱事象、続いて113°Cでの開始および116°Cでのピークを伴う後続の相転移を示した。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド形態Bが約113°Cでの融解開始および約116°Cでのピークを伴う高融点固体であることを示す。実施例3a形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート500.6mgの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド実施例2で製造したものおよび189.09mgのベンゼンスルホン酸をガラスバイアル中へ正確に秤量し、15mLのIPAを添加して懸濁液を調製した。この懸濁液を室温で2日間振とうし続け、次いで濾過し、室温で乾燥させて、黄色粉末を得た。前記に従って製造した形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートは結晶性であるとXRPD図6aを参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた:3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート形態AのDSC分析も加熱速度10°C/分で実施し、89°Cでの開始および99°Cでのピークを伴う初期吸熱事象、続いて164°Cでの開始および167.0°Cでのピークを伴う融解を示した図7a。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート形態Aが約164°Cでの融解開始および約167°Cでのピークを伴う高融点固体であることを示す。実施例3b形態Cの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート3-アミノ-6-ブロモ-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドの合成段階1:3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル3-アミノピラジン-2-カルボン酸メチルエステル1kg、N-ブロモスクシンイミド1.162kgおよびアセトニトリル8Lを反応器に装入した。混合物を室温で10分間撹拌し、75~80°Cに加熱し、わずかに還流する条件下に2~3時間保持した。混合物を25°Cに冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。得られた暗色固体をジクロロメタン20Lに再溶解し、活性炭100gを装入した。得られた懸濁液を25°Cで30~60分間撹拌した後、濾過して不溶性物質を除去した。次いで濾液を飽和Na2SO3水溶液3×5Lおよび水5Lで洗浄した。相分離した後、有機層を集めた。ジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去すると、3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチルが褐色固体として得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた湿潤生成物1090g。段階2:3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸メチル1.4Kg、5NNaOH溶液5.6Lおよびメタノール8.4Lを反応器に装入した。得られた懸濁液を50°Cに3時間、激しく撹拌しながら加温した。混合物を反応終了について分析した。混合物を25°Cに冷却し、固体を濾過により集めた。フィルターケーキを水1Lで洗浄した。得られた固体を水5Lに懸濁し、6NHCl溶液の添加によりこの懸濁液のpH値を3に調整した。この酸性溶液を25°Cで48時間、激しく撹拌した。この期間にpH値を検査し、pH値が>3であればさらに酸を装入した。懸濁液を濾過して黄褐色固体を集め、これを40°CのオーブンでN2流下に乾燥させた。粗製の副題物質を次の工程に用いた。段階3:3-アミノ-6-ブロモ-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸1.07kg、3-アミノピリジン460g、トリエチルアミン680mlおよびDMF6.4Lを反応器に装入した。混合物を-5~0°Cに冷却し、15分間撹拌した。窒素流下で、HATU1.8kgを多数部分に分けて、温度を10°Cより低く維持しながら徐々に添加した。添加すると濃厚な黄色の沈殿が生成した。添加後、混合物を20~25°Cで1時間撹拌した。反応を完了について分析した3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸=0。水13Lを激しい撹拌下で添加した。黄色懸濁液を25°Cで30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを反応器に再装入した。水13Lを装入した。この黄色懸濁液を50°Cに加温し、この温度で2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。湿潤生成物3-アミノ-6-ブロモ-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドを55°Cのオーブンで窒素流下に乾燥させた1.14Kg;1HNMR7397748188338438961051。3-メトキシプロピル{3-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチルの合成段階1:3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オール水素化ホウ素ナトリウム119.12gおよびTHF5Lを反応器1に装入し、温度を-20°Cに調整した。3-ブロモフェニルプロピオン酸1kgを反応器2にTHF3Lと共に装入し、すべての固体が溶解するまで25°Cで撹拌した。反応器2中のこの溶液を、反応器1へ、反応器1の内容物を<0°Cに維持しながら移した。BF3Et2O991.4gを徐々に反応器1に、反応器1の内容物を-20~-10°Cに維持しながら添加した。添加後、混合物を-20~-10°Cで1時間撹拌した。反応を完了について分析した3-ブロモフェニルプロピオン酸<2.5。水2Lを徐々に反応器1に添加して、反応ガスの発生を停止した。MTBE5Lを反応器1に装入し、相を分離させた。上層を集め、下層をMTBE5Lで洗浄した。上層を集め、前段階からの層と合わせた。1NNaOH溶液の添加により有機層のpH値を8~9に調整した。有機層を飽和NaCl溶液2Lで洗浄し、上層を集めた。有機層を蒸発させると無色の油になった。段階2:3-4-ブロモフェニルプロピルメタンスルホネート3-4-ブロモフェニルプロパン-1-オール335gおよびジクロロメタン2.5Lを反応器1に装入した。反応器1を-10~0°Cに調整した。トリエチルアミン205gを反応器1に装入した。メタンスルホニルクロリド272.7gを反応器1に、内容物を<0°Cに維持しながら滴加した。反応器1を-5~5°Cで1時間撹拌し、次いで反応の完了について分析した。有機層を水1Lおよび飽和NaCl溶液1Lで洗浄した。有機層を蒸発乾固して、3-4-ブロモフェニルプロピルメタンスルホネートを得た418g。段階3:3-4-ブロモフェニル-N-3-メトキシプロピルプロパン-1-アミン3-4-ブロモフェニルプロピルメタンスルホネート418gおよびアセトニトリル2Lを反応器1に装入した。3-メトキシプロピルアミン305gおよび炭酸カリウム394gを反応器1に添加し、混合物を80~90°Cに4~16時間加温した。混合物を完了について分析した3-4-ブロモフェニルプロピルメタンスルホネート<0.5。反応物を25°Cに冷却し、この懸濁液を濾過して白色固体を除去した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。ロータリーエバポレーターからの粗生成物、MTBE2Lおよび水1.5Lを反応器2に装入した。相の分離後、有機層を集め、pH=4~5になるまで1NHCl2Lで洗浄した。相の分離後、水相を2.5NNaOH溶液によりpH=9~10の塩基性にし、得られた水溶液をさらに処理せずに次の工程に用いた。段階4:[3-4-ブロモフェニルプロピル]3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル水1.5LおよびTHF500ml中の3-4-ブロモフェニル-N-3-メトキシプロピルプロパン-1-アミン500gを反応器に装入した。トリエチルアミン176.8gを反応器に10°Cで装入した。Boc2O475.5gを反応器1中の混合物に10°Cで滴加し、混合物を10°Cで1時間撹拌した。混合物を反応の完了について分析した。混合物をMTBE3×1Lで抽出した。有機層を合わせて蒸発させると粗生成物が油として得られた。粗生成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:0-20:1-10:1により精製した。[3-4-ブロモフェニルプロピル]3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルがわずかに黄色の油として得られた327.0g。段階5:3-メトキシプロピル{3-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル[3-4-ブロモフェニルプロピル]3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル500gおよびアセトニトリル4.3Lを反応器1に、ビスピナコラトジボロン394.4g、酢酸カリウム190.5g、PCy323.2gおよびPdOAc28.7gと共に装入した。容器を窒素で3回、揺動パージした。混合物を85~90°Cに16時間加温し、次いで反応の完了について分析した[3-4-ブロモフェニルプロピル]3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル<0.5。混合物を25°Cに冷却し、濾過し、濾液を濃縮してMeCNを除去した。MTBE3Lを装入し、MTBE層を水3×1.5Lで洗浄した。MTBE層を濃縮すると粗生成物が得られた。この粗生成物をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:0-40:1-10:1により精製した。3-メトキシプロピル{3-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチルがわずかに黄色の油として得られた490.0g;1HNMRδppm127135165174254310315318326719758。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートの合成段階1:3-{4-[5-アミノ-6-ピリジン-3-イルカルバモイルピラジン-2-イル]フェニル}プロピル3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル反応器に、3-アミノ-6-ブロモ-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド1580g、3-メトキシプロピル{3-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロピル}カルバミン酸tert-ブチル2778g、1-ブタノール23.7L、三塩基性リン酸カリウムN-水和物2740gおよび水1.58Lを装入した。内容物を窒素下に周囲温度21°Cで撹拌した。第2反応器内で、3-ジ-tert-ブチルホスホニウムプロパンスルホネートDTBPPS83.04g;テトラクロロパラジウム酸ナトリウム45.52gおよび水1.58Lの溶液を調製した。この触媒/配位子溶液を反応物に注入した;反応を不活性化し、80°Cまで加熱した。反応物を80°Cで2時間撹拌した。このバッチを60°Cに冷却し、水22.1Lを添加した。内容物を60°Cの水で洗浄した。有機層および境界層を、1-ブタノール3.95Lで調製したパーライト500gにより濾過した。有機液体を容器に再装入し、60°Cの水11.1Lで洗浄した。有機液体を60°Cの10w/v水性塩化ナトリウム11.2Lで洗浄した。有機液体を60°Cまで加熱し、真空下で蒸留して約10の相対体積にした。このバッチを20°Cに冷却し、窒素下で16時間撹拌した。内容物を濾過し、1-ブタノール4L×2で洗浄した。黄色のらさらした固体を取り出し、40°Cの真空オーブン内で一夜乾燥させた3-{4-[5-アミノ-6-ピリジン-3-イルカルバモイルピラジン-2-イル]フェニル}プロピル3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル2428g;1HNMRδppm1371621721731872593123213193287317427628138218358908981054。段階2:3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド3-{4-[5-アミノ-6-ピリジン-3-イルカルバモイルピラジン-2-イル]フェニル}プロピル3-メトキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル1kgおよび水8Lを反応器に添加し、撹拌し、70°Cまで加熱した。36塩酸606mlを、ガス発生の速度を制御しながら徐々に添加した。内容物を70°Cで45分間撹拌した。水酸化ナトリウム325mlの添加によりpHを3~4に調整した。内容物を50°Cに冷却し、2-メチルテトラヒドロフラン5Lを添加した。次いで48水酸化ナトリウム液170mlの添加によりpHをpH11~12に調整した。次いで内容物を40°Cに冷却した。このバッチを沈降させ、2層を分離した。水層を2-メチルテトラヒドロフラン2.5Lで洗浄した。有機層を合わせて10w/v塩化ナトリウム水溶液の溶液で洗浄した。有機層を蒸留して3.75Lの留出物を除去した。残留液を50°Cに加熱し、メチル-t-ブチルエーテル4Lを添加した。液体を4時間かけて10°Cに冷却し、次いで濾過により単離した。固体をメチル-t-ブチルエーテル2L×2で洗浄し、50°Cの真空オーブンで乾燥させた。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド721g;1HNMRδppm1771871882012722893033233397357687688188418528578949161077。段階3:3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート反応器に、3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド700gおよびエタノール4.9Lを装入した。内容物を60°Cまで加熱すると溶液が得られた。反応器にベンゼンスルホン酸258g、続いてエタノール2.1Lおよび水70mlを装入した。内容物を60°Cまで加熱した。完了した溶液を次いで51°Cに冷却し、形態Aの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート0.35g,実施例3aに従って製造したものを播種した。結晶化が確立した時点で内容物を51°Cに2時間保持し、次いで4時間かけて40°Cまで徐冷し、40°Cに4時間保持し、次いで4時間かけてさらに10°Cに冷却した。内容物を10°Cに12時間保持し、次いで濾過し、エタノール700ml×2で洗浄した。固体3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート形態Cを40°Cの真空オーブンで乾燥させた810g;1HNMRδppm1781861922702892993223377287357477627628168278348388919011057。上記に従って製造した形態Cの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレートは結晶性であるとXRPD図6bを参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート形態CのDSC分析も加熱速度10°C/分で実施し、98°Cでの開始および99°Cでのピークを伴う固体-固体転移、続いて165°Cでの開始および170°Cでのピークを伴う後続の相転移を示した図7b。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベシレート形態Cが約165°Cでの融解開始および約170°Cでのピークを伴う高融点固体であることを示す。実施例4.1~4.43-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドの特定の塩実施例4.13-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレート実施例4.23-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレート実施例4.33-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレート実施例4.43-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエートモノ-ベンゾエート形態A、モノ-DL-マンデレート形態A、およびモノ-トシレート形態Aは、約500mgの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド形態Bを1モル当量の適宜な対イオンと共に10mLのIPA中で反応させることにより製造された。反応を室温で実施し、混合物を5日間撹拌した後、濾過により単離した。ジ-エシレート形態Aは、約500mgの3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド形態Bを2モル当量の対イオンと共に10mLのIPA中で反応させることにより製造された。反応を室温で実施し、混合物を5日間撹拌した後、濾過により単離した。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレート形態Aは結晶性であるとXRPD図8を参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレート形態AのDSC分析も加熱速度10°C/分で実施し図9、168°Cでの開始および171°Cでのピークを伴う融解を示した。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-トシレート形態Aが約168°Cでの融解開始および約171°Cでのピークを伴う高融点固体であることを示す。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレート形態Aは結晶性であるとXRPD図10を参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレート形態AのDSC分析も加熱速度10°C/分で実施し図11、179°Cでの開始および181°Cでのピークを伴う融解を示した。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドジ-エシレート形態Aが約179°Cでの融解開始および約181°Cでのピークを伴う高融点固体であることを示す。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレート形態Aは結晶性であるとXRPD図12を参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレート形態AのDSC分析も加熱速度10°C/分で実施し、140°Cでの開始および144°Cでのピークを伴う、融解に対応すると考えられる初期吸熱事象を示した。これに続いて約146°Cでの開始および約149°Cでのピークを伴う発熱再結晶化事象、続いて約153°Cでの開始および約156°Cでのピークを伴う最終融解事象が起きた。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-DL-マンデレート形態Aが最初の約140°Cでの融解開始および約144°Cでのピークを伴う融解-再結晶化-融解シーケンスの転移を行なうことを示す。3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエート形態Aは結晶性であるとXRPD図14を参照により判定され、下記のX線粉末回折ピークをもっていた3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエート形態AのDSC分析も加熱速度10°C/分で実施し図15、141°Cでの開始および143°Cでのピークを伴う融解を示した。したがって、DSC分析は3-アミノ-6-4-{3-[3-メトキシプロピルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドモノ-ベンゾエート形態Aが約141°Cでの融解開始および143°Cでのピークを伴う高融点固体であることを示す。実施例53-アミノ-6-4-{3-[2-メトキシエチルアミノ]プロピル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩表題化合物を実施例1に記載したものと同様な方法を用い、ただし工程ixで2-メトキシエチルアミンを3-メトキシプロピルアミンの代わりに用いて製造した;1HNMRδ965896883864812742366348323310282211;LCMS保持時間0761分。実施例63-アミノ-6-4-{2-[3-メトキシプロピルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド表題化合物を下記の方法に従って製造したi4-ブロモフェニルエトキシtert-ブチルジメチルシラン2-4-ブロモフェニルエタノール5g,25mmolの無水ジクロロメタン150mL中における溶液に、トリエチルアミン7.5g,75mmol、DMAP300mg,2.5mmolおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド7.5g,50mmolを順に添加した。得られた淡褐色溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび水で3回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、PEを溶離剤としてカラムクロマトグラフィー処理して、副題化合物を褐色の油として得た7.1g;1HNMRδ741710380279088000。ii3-アミノ-6-4-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチルフェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド工程iの生成物6.9g,27.1mmol、KOAc6.6g,67.8mmol、PddppfCl20.82g,1.13mmolのジオキサン150mL中における混合物を脱ガスし、N2を3回戻し充填した。混合物を90°CでN2下に一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、実施例1の工程vの生成物6.6g,22.6mmol、PddppfCl20.5g,0.7mmol、水50mLおよびNa2CO37.2g,67.8mmolを混合物に添加した。得られた溶液をN2で3回脱ガスし、90°CでN2下にさらに7時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで3回抽出しし、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムによりPE:EtOAc=5:1→3:1を溶離剤として用いて精製して、副題化合物を黄色固体として得た4.1g;1HNMRδ995879868841825780739730384288087000。iii3-アミノ-6-4-2-ヒドロキシエチルフェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド工程iiの生成物4.1g,9.13mmolおよびフッ化テトラブチルアンモニウム4.8g,18.3mmolのTHF150mL中における溶液を、室温で一夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、副題化合物を得た2.5g;LCMS保持時間0801分。iv4-5-アミノ-6-ピリジン-3-イルカルバモイルピラジン-2-イルフェネチルメタンスルホネート工程iiiの生成物2.5g,7.5mmol,1.0当量およびTEA2.3g,22.5mmolの乾燥ジクロロメタン中における溶液に、MsCl1.7g,15mmolを添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムにより精製して、副題化合物を得た1.9g;1HNMRδ987876864836824780738724442308287。v3-アミノ-6-4-{2-[3-メトキシプロピルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド工程ivの生成物250mg,0.61mmol、K2CO3250mg,1.8mmol、3-メトキシプロピルアミン82mg,0.92mmolのMeCN20mL,Aldrich,HPLC用中における混合物を、90°CでN2雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を精製のために分取HPLC処理し、溶離剤を濃縮し、1NNaOH溶液を残留物に添加してpH=8~9に調整した。混合物をDCMで3回抽出した。抽出液を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、これにより表題化合物が得られた黄色固体,158mg;1HNMRδ989874863835823776740727337323290277269176162;LCMS保持時間0741分。実施例73-アミノ-6-4-{2-[2-メトキシエチルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミド三塩酸塩3-アミノ-6-4-{2-[2-メトキシエチルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドを、実施例6に記載したものと同様な方法を用い、ただし工程vで2-メトキシエチルアミンを3-メトキシプロピルアミンの代わりに用いて製造した。MeCNを3-アミノ-6-4-{2-[2-メトキシエチルアミノ]エチル}フェニル-N-ピリジン-3-イルピラジン-2-カルボキサミドに添加し、0.5M-水性HCl20mLも添加した。得られた黄色溶液を次いで凍結乾燥すると、これにより表題化合物が三塩酸塩として得られた;1HNMRδ966898885865817812748370344335328313308;LCMS保持時間0720分。"