"宿主のB型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるの有効量のβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む、宿主のB型肝炎ウイルス感染を処置するための方法。RがHである、請求項1に記載の方法。Rがアシルである、請求項1に記載の方法。Rが一リン酸である、請求項1に記載の方法。Rが二リン酸である、請求項1に記載の方法。Rが三リン酸である、請求項1に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項1に記載の方法。宿主のB型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルである有効量のβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む、宿主のB型肝炎ウイルス感染を処置するための方法。RがHである、請求項8に記載の方法。Rがアシルである、請求項8に記載の方法。Rが一リン酸である、請求項8に記載の方法。Rが二リン酸である、請求項8に記載の方法。Rが三リン酸である、請求項8に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項8に記載の方法。式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグ。RがHである、請求項15に記載の化合物。Rがアシルである、請求項15に記載の化合物。Rが一リン酸である、請求項15に記載の化合物。Rが二リン酸である、請求項15に記載の化合物。Rが三リン酸である、請求項15に記載の化合物。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項15に記載の化合物。式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグ。RがHである、請求項22に記載の化合物。Rがアシルである、請求項22に記載の化合物。Rが一リン酸である、請求項22に記載の化合物。Rが二リン酸である、請求項22に記載の化合物。Rが三リン酸である、請求項22に記載の化合物。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項22に記載の化合物。宿主のB型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能な担体との組合せでの、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるの有効量のβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。RがHである、請求項29に記載の組成物。Rがアシルである、請求項29に記載の組成物。Rが一リン酸である、請求項29に記載の組成物。Rが二リン酸である、請求項29に記載の組成物。Rが三リン酸である、請求項29に記載の組成物。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項29に記載の組成物。宿主のB型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能な担体との組合せでの、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるの有効量のβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。RがHである、請求項36に記載の組成物。Rがアシルである、請求項36に記載の組成物。Rが一リン酸である、請求項36に記載の組成物。Rが二リン酸である、請求項36に記載の組成物。Rが三リン酸である、請求項36に記載の組成物。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項36に記載の組成物。ヒトまたは他の宿主動物でのB型肝炎ウイルス感染の処置のための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。ヒトまたは他の宿主動物でのB型肝炎ウイルス感染の処置のための薬剤を合成するための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。ヒトまたは他の宿主動物でのB型肝炎ウイルス感染の処置のための薬剤を合成するための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。ヒトまたは他の宿主動物でのB型肝炎ウイルス感染の処置のための薬剤を製造するための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。RがHで、R’がHである、請求項1~8に記載の方法。RがアシルでR’がHである、請求項1~8に記載の方法。Rが一リン酸で、R’がHである、請求項1~8に記載の方法。Rが二リン酸で、R’がHである、請求項1~8に記載の方法。Rが三リン酸で、R’がHである、請求項1~8に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がHである、請求項1~8に記載の方法。RがHで、R’がアルキルである、請求項1~8に記載の方法。RがアシルでR’がアルキルである、請求項1~8に記載の方法。Rが一リン酸で、R’がアルキルである、請求項1~8に記載の方法。Rが二リン酸で、R’がアルキルである、請求項1~8に記載の方法。Rが三リン酸で、R’がアルキルである、請求項1~8に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がアルキルである、請求項1~8に記載の方法。RがHで、R’がアシルである、請求項1~8に記載の方法。RがアシルでR’がアシルである、請求項1~8に記載の方法。Rが一リン酸で、R’がアシルである、請求項1~8に記載の方法。Rが二リン酸で、R’がアシルである、請求項1~8に記載の方法。Rが三リン酸で、R’がアシルである、請求項1~8に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がアシルである、請求項1~8に記載の方法。RがHで、R’がHである、請求項15~22に記載の化合物。RがアシルでR’がHである、請求項15~22に記載の化合物。Rが一リン酸で、R’がHである、請求項15~22に記載の化合物。Rが二リン酸で、R’がHである、請求項15~22に記載の化合物。Rが三リン酸で、R’がHである、請求項15~22に記載の化合物。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がHである、請求項15~22に記載の化合物。RがHで、R’がアルキルである、請求項15~22に記載の化合物。RがアシルでR’がアルキルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが一リン酸で、R’がアルキルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが二リン酸で、R’がアルキルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが三リン酸で、R’がアルキルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がアルキルである、請求項15~22に記載の化合物。RがHで、R’がアシルである、請求項15~22に記載の化合物。RがアシルでR’がアシルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが一リン酸で、R’がアシルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが二リン酸で、R’がアシルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが三リン酸で、R’がアシルである、請求項15~22に記載の化合物。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がアシルである、請求項15~22に記載の化合物。RがHで、R’がHである、請求項29~36に記載の組成物。RがアシルでR’がHである、請求項29~36に記載の組成物。Rが一リン酸で、R’がHである、請求項29~36に記載の組成物。Rが二リン酸で、R’がHである、請求項29~36に記載の組成物。Rが三リン酸で、R’がHである、請求項29~36に記載の組成物。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がHである、請求項29~36に記載の組成物。RがHで、R’がアルキルである、請求項29~36に記載の組成物。RがアシルでR’がアルキルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが一リン酸で、R’がアルキルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが二リン酸で、R’がアルキルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが三リン酸で、R’がアルキルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がアルキルである、請求項29~36に記載の組成物。RがHで、R’がアシルである、請求項29~36に記載の組成物。RがアシルでR’がアシルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが一リン酸で、R’がアシルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが二リン酸で、R’がアシルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが三リン酸で、R’がアシルである、請求項29~36に記載の組成物。Rが安定化リン酸誘導体で、R’がアシルである、請求項29~36に記載の組成物。実施例実施例1β-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン融点をGallenka融点MFB-595-010M器具上でオープンキャピラリーチューブ内で測定し、逆修正する。UV吸収スペクトルをUvikon931KONTRONスペクトロメーター上でエタノール中記録した。1H-NMRスペクトルを室温にて、BrukerAC250または400スペクトロメーターでDMSO-d6内で行った。化学シフトをppmで与え、DMSO-d5を対照として2.49ppmに設定した。重水素交換、デカップリング実験または2D-COSYをプロトンアサイメントを確かめるために行った。シグナル多重度をsシングレット、dダブレット、ddダブレットのダブレット、tトリプレット、qクアドルプレット、brブロード、mマルチプレットで表した。すべてのJ値はHzである。FAB質量スペクトルをJEOLDX300質量スペクトロメーターで陽イオンFAB>0または陰イオンFAB<0モードにて記録した。マトリックスは3-ニトロベンジルアルコールNBAまたはグリセロールおよびチオグリセロールGTの混合物50:50、v/vであった。特異的旋回をPerkin-Elmer241分光偏光計パス長1cmで測定し、10-1degcm2g-1の単位で与えた。元素分析をServicedeMicroanalysesduCNRS,DivisiondeVemaisonFranceによって行った。元素または画分の記号によって示した解析は理論値の±0.4内であった。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル60F254Merck,Art.5554の前コートしたアルミニウムシート上で行い、産物の視覚化をUV吸光度によって行い、続いて10エタノール硫酸で焦がし、熱した。カラムクロマトグラフィーを大気圧で、シリカゲル60Merck,Art.9385で行った。1-2-O-アセチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フルオロウラシル25-フルオロウラシル5.0g、38.4mmolの懸濁液を、還流下18時間、ヘキサメチルジシラザンHMDS、260mLおよび触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。室温への冷却後、混合液を減圧下蒸発させ、無色油として得た残さを無水1,2-ジクロロエタン260mLで希釈した。得られた溶液に無水1,2-ジクロロエタン130mL中の1,2-ジ-O-アセチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-L-キシロフラノース111.3g、25.6mmol[参考文献:Gosselin,G.,Bergogne,M.-C.、Imbach,J.-L.,5つの天然に存在している核酸塩基のβ-L-キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス性評価SynthesisandAntiviralEvaluationofβ-L-XylofuranosylNucleosidesoftheFiveNaturallyOccurringNucleicAcidBases、JournalofHeterocyclicChemistry,1993,30Oct.-Nov.、1229-1233]を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸TMSTf、9.3mL、51.15mmolを添加した。この溶液をアルゴン大気下で室温にて6時間攪拌し、次いでクロロホルム1Lで希釈し、同量の飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に水2×800mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール0-4の段階的勾配]によって精製し、白色泡として2を得た11.0g、84収率。融点=96-98°C、UVエタノール:λmax=228nmε=25900266nmε=9000、λmin=250nmε=7200。1-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フルオロウラシル3ヒドラジン水和物2.80mL、57.4mmolを、酢酸35mLおよびピリジン150mL中の1-2-O-アセチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フルオロウラシル29.80g、19.1mmolの溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。アセトン50mLを加え、混合液を2時間攪拌した。反応混合液を少量まで濃縮し、酢酸エチル200mLおよび水200mL間で分配した。層を分離し、有機相を飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液2×200mL、最後に水2×200mLで洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール0-5の段階的勾配]によって精製し、純粋な3を得7.82g、87、塩化メチレンから結晶化した。融点=93-97°C、UVエタノール:λmax=227nmε=22800267nmε=8200、λmin=249nmε=5900。1-2-デオキシ-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル5無水アセトニトリル650mL中の1-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フロロウラシル315.4g、32.7mmolの溶液に、O-フェニルクロロチオノギ酸6.80mL、49.1mmolおよび4-ジメチルアミノピリジンDMAP、12.0g、98.2mmolを加えた。得られた溶液を1時間、アルゴン下室温で攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを塩化メチレン350mLに溶解し、有機溶液を連続して水2×250mL、氷冷0.5N塩化水素酸250mLおよび水2×250mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗精製物質4を数回無水ジオキサンと共に共蒸発し、この溶媒265mL中に溶解した。得られた溶液をアルゴン下にトリストリメチルシリルシランヒドリド12.1mL、39.3mmolおよびα,α’-アゾイソブチロニトリルAIBN、1.74g、10.8mmolを加えた。反応混合液を加熱し、100°Cで2.5時間アルゴン下攪拌し、次いで室温まで冷却し、減圧下蒸発させた。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中メタノール0-2の段階的勾配]によって精製し、純粋な5を得13.0g、87、ジエチルエーテル/メタノール混合液から結晶化した。融点=182-184°C、UVエタノール:λmax=229nmε=25800269nmε=9300、λmin=251nmε=6500。1-2-デオキシ-3,5-ジ-o-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-4-チオ-5-フルオロウラシル6ローソンLawsson試薬3.1g、7.70mmolをアルゴン下で無水1,2-ジクロロエタン200mL中の55.0g、11.0mmolの溶液に加え、この反応液を還流下で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中メタノール0-2の段階的勾配]によって精製し、黄色泡として4-チオ中間体6を得た80収率。融点=178-179°C、UVエタノール:λmax=230nmε=24900、273nmε=6900、333nmε=19200、λmin=258nmε=5900、289nmε=5300。1-2-デオキシ-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン7すでに-10°Cで飽和し、しっかりと停止したメタノールアンモニア60mL中のこの4-チオ中間体61.0g、2.13mmolの溶液を3時間、ステンレス-鉄噴射容器内で100°Cにて熱し、次いで0°Cまで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を4回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール3-20の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、酢酸エチル/メタノール混合液から結晶化し、0.44gの7を得た。融点=199-201°C、UVエタノール:λmax=226nmε=7700、281nmε=8500、λmin=262nmε=6300。1-2-デオキシ-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン8乾燥ピリジン35mL中の71.69g、6.89mmolの溶液に、アルゴン大気下でt-ブチルジメチルシリルクロライド1.35g、8.96mmolを滴下して加え、この混合液を室温にて5時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液100mL上に注ぎ、クロロホルム3×150mLで抽出した。抽出物をまとめ、水2×200mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール2-10の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な8を得た2.94g、87。融点=177-179°C、UVエタノール:λmax241nmε9900、282nmε10000、λmin226nmε8200、263nmε7600。1-2-デオキシ-3-O-メシル-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン9乾燥ピリジン30mL中の80.70g、1.96mmolの懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、0°Cまで冷却した。塩化メタンスルフォニルMsCl、0.46mL、5.88mmolを滴下して加え、この反応混合液を0°Cにて5時間攪拌した。次いでこの混合液を氷/水100mL上に注ぎ、クロロホルム3×100mLで抽出した。抽出物をまとめ、5水和炭酸水素ナトリウム溶液100mL、水2×100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:トルエン中メタノール8-12の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な9を得た0.56g、65。融点83-84°C、UVエタノール:λmax242nmε8500、282nmε8800、λmin225nmε6400、264nmε6300。1-2,3-ジデオキシ-3-アジド-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン10無水ジメチルホルムアミド12mL中の9520mg、1.19mmolの溶液に10メタノールでしめらせたリチウムアジド300mg、5.31mmolを加えた。この反応混合液を2.5時間100°Cで攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷/水200mL上に注ぎ、クロロホルム3×100mLで抽出した。抽出物を集め飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液2×100mL、水5×100mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4]によって精製し、ジエチルエーテル/メタノール混合液より結晶化して、純粋な10を得た327mg、72。融点146-147°C、UVエタノール:λmax243nmε8700、283nmε8400、λmin226nmε7200、264nmε6700。1-2,3-ジデオキシ-3-アジド-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン113’-N3-β-L-5-FddC1Mのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリドTBAF/THF、1.53mL、1.53mmolを、無水THF4mL中の10295mg、0.67mmolの溶液に加えた。得られた混合液を室温で1.5時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4-8の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な11を得た199mg、96。融点188-189°C液体:D-エナンチオマーに対して融点164-166°C、UVエタノール:λmax243nmε8700、283nmε8100、λmin226nmε7100、264nmε6500。実施例2β-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシンの調製使用した一般的な手順および器具は、3’アイソマー3’-N3-β-L-FddCの合成の実験的プロトコール部分での実施例1で記述した。1-2-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル135-フルオロウラシル5.15g、39.6mmolの懸濁液をヘキサメチルジシラザンHMDS、257mLおよび触媒量の硫酸アンモニウムで、還流下18時間処理した。室温まで冷却した後、この混合液を減圧下で蒸発し、無色油として得られた残さを無水1,2-ジクロロエタン290mLで希釈した。得られた溶液に無水1,2-ジクロロエタン120mL中の1,2-ジ-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-L-エリスロ-ペントフラノース128.5g、26.4mmol[参考文献:Mathe,C.,Ph.D.Dissertation,UniversitedeMontpellierII-SciencesetTechniquesduLanguedoc,MontepellierFrance,1994年9月13日、Gosselin,G.,Mathe,C.,Bergogne,M.-C.,Aubertin,A.M.,Kim,A.,Sommadossi,J.P.,Schinazi,R.F.,Imbach,J.L.,2’-および/または3’-デオキシ-β-L-ペントフラノシルヌクレオシド誘導体:立体特異的合成および抗ウイルス活性2’-and/or3’-deoxy-β-L-pentofuranosylnucleosidederivatives:stereospecificsynthesisandantiviralactivitiesNucleosidesNucleotides,1994,143-5,611-617]を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸TMSTf、9.6mL、52.8mmolを添加した。この溶液をアルゴン大気下、室温で5時間攪拌し、次いでクロロホルム200mLで希釈し、同用量の飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水2×300mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:メチレンクロリド中メタノール0-6の段階的勾配]によって精製し、トルエンから結晶化して純粋な13を得た8.59g、83。融点=65-68°C、UVエタノール:λmax228nmε11200、268nmε14000、λmin242nmε7800。1-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル14テトラヒドロフランTHF、175mL中の135.90g、15.0mmolの溶液に、ナトリウムメトキシド2.84g、52.6mmolを加えた。得られた懸濁液を5時間室温で攪拌し、次いでDowex50WX2H型を添加して中和した。この樹脂を濾過し、温メタノールで洗浄し、濾液をまとめ、乾燥するまで蒸発させた。残さのシリカゲル[溶出:メチレンクロリド中メタノール0-8の段階的勾配]上のカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロリド/メタノールから結晶化して144.11g、78を得た。融点154-156°C、UVエタノール:λmax226nmε23000、268nmε16000、λmin246nmε8900。1-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル15ジシクロへキシルカルボジイミドDCC、3.53g、17.1mmolおよびジクロロ酢酸0.235mL、2.56mmolを、無水ベンゼン50mL、DMSO35mLおよびピリジン0.46mL中の142.00g、5.71mmolの溶液に加えた。得られた溶液をアルゴン下で4時間、室温で攪拌し、酢酸エチル300mLで希釈した。メタノール4.6mL中に溶解したシュウ酸1.54g、17.1mmolを加え、反応混合液を室温で1時間攪拌し、次いで濾過して沈殿したジシクロへキシルウレアDCUを取り除いた。濾液を食塩水3×300mL、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液2×300mL、最後に水3×200mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さを何回か無水エタノールと共に共蒸発させ、無水エタノール31mLおよび無水ベンゼン15mLの混合液に溶解した。次いで得られた溶液を0°Cまで冷却し、ホウ化水素ナトリウムNaBH4、0.32g、8.56mmolを加えた。反応混合液をアルゴン下で1時間、室温にて攪拌し、濾過した酢酸エチル300mLで希釈した。濾液を飽和した水和塩化ナトリウム溶液3×300mL、および水2×200mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール0-6の段階的勾配]によって精製し、白色泡として純粋な15を得た1.10g、55。融点171-172°C、UVエタノール:λmax228nmε14700、270nmε9100、λmin248nmε5000。1-2-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル16無水酢酸0.88mL、9.28mmolをアルゴン下、乾燥ピリジン50mL中の152.50g、7.14mmolの溶液に加え、得られた混合液を室温で22時間攪拌した。次いでエタノールを加え、溶媒を減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:メチレンクロリド中のメタノール0-2の段階的勾配]によって精製し、白色泡として純粋な16を得た2.69g、96。融点=68-70°C泡、UVエタノール:λmax=329nmε=15000、267nmε=8800、λmin=248nmε=5600。1-2-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-4-チオ-5-フルオロウラシル17ローソン試薬1.9g、4.69mmolをアルゴン下、無水1,2-ジクロロエタン165mL中の162.63g、6.70mmolの溶液に加え、反応混合液を還流下で一晩攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:メチレンクロリド中のメタノール0-3の段階的勾配]によって精製し、黄色泡として4-チオ誘導体17を得た2.65g、96収率。融点=78-79°C泡、UVエタノール:λmax=230nmε=15900、334nmε=15600、λmin=288nmε=3200。1-3-デオキシ-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン18先に-10°Cで飽和し、完全に停止したメタノールアンモニア44mL中の4-チオ誘導体170.86g、2.19mmolの溶液を3時間、ステンレス-鉄噴射容器内で100°Cにて熱し、次いで0°Cまで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を4回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中メタノール3-12の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、酢酸エチル/メタノール混合液から結晶化し、0.46gの18を得た86収率。融点=137-138°C、UVエタノール:λmax=240nmε=8300、284nmε=8100、λmin=226nmε=7300、263nmε=5500。1-3-デオキシ-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン19乾燥ピリジン30mL中の181.38g、5.63mmolの溶液に、アルゴン大気下でt-ブチルジメチルシリルクロライド1.10g、7.32mmolを滴下して加え、この混合液を室温にて10時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液100mL上に注ぎ、クロロホルム3×150mLで抽出した。抽出物をまとめ、水2×200mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール2-10の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な19を得た1.74g、86収率。融点202-204°C、UVエタノール:λmax241nmε7800、284nmε7800、λmin226nmε6600、263nmε5400。1-3-デオキシ-2-O-メシル-5-O-t-ブチル-ジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン20乾燥ピリジン80mL中の191.70g、4.73mmolの懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、0°Cまで冷却した。塩化メタンスルフォニルMsCl、1.21mL、15.6mmolを滴下し加え、この反応混合液を0°Cにて5時間攪拌した。次いでこの混合液を氷/水300mL上に注ぎ、クロロホルム3×300mLで抽出した。抽出物をまとめ、5水和炭酸水素ナトリウム溶液300mL、水2×300mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:トルエン中メタノール8-12の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な20を得た1.41g、68収率。融点75-76°C、UVエタノール:λmax243nmε8100、282nmε7300、λmin225nmε6000、265nmε6000。1-2,3-ジデオキシ-2-アジド-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン21無水ジメチルホルムアミド12mL中の20442mg、1.01mmolの溶液に10メタノールでしめらせたリチウムアジド265mg、4.87mmolを加えた。この反応混合液を2.5時間100°Cで攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷/水200mL上に注ぎ、クロロホルム3×100mLで抽出した。抽出物を集め、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液2×100mL、水5×100mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4]によって精製し、白色固体として、純粋な21を得た291mg、75収率。融点147-148°C、UVエタノール:λmax242nmε7700、283nmε7400、λmin226nmε6600、264nmε5800。1-2,3-ジデオキシ-2-アジド-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン222’-N3-β-L-5-FddC1Mのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリドTBAF/THF、1.90mL、1.90mmolを、無水THF8mL中の21480mg、1.25mmolの溶液に加えた。得られた混合液を室温で1.5時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4-8の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な22を得た304mg、90収率。融点219-221°C、UVエタノール:λmax241nmε7700、284nmε7300、λmin225nmε6500、263nmε5400。抗HBV活性β-L-2’または3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物の、宿主内でのHBVの複製を阻害する能力は、以下のものを含む任意の公知の方法にしたがって評価できる。抗ウイルス性評価を細胞の2回の選別継代、継代毎2回の培養で行った計4培養。すべてのプレートでのすべてのウェルに同じ濃度で同じ時にまいた。細胞内および細胞外HBVDNA両方の濃度での内在する変動のために、未処理細胞でのこれらのHBVDNA形態に対する平均濃度より、ただ3.0倍HBVビリオンDNAに関してまたは2.5倍HBVDNA複製中間体に関して以上の低下のみが一般的に統計学的に有意[P<0.05]であると認識されるKorbaandGerin,AntiviralRes.19:55-70,1992。これらの実験における細胞ベースごとで一定を保っているそれぞれの細胞DNA調製品での統合したHBVDNAの濃度を細胞内HBVDNA形態の濃度を計算するのに使用し、これによってブロットハイブリッド形成アッセイで内在する技術的な変動を排除する。未処理細胞での細胞外HBVビリオンDNAに対する典型値は50~150pg/ml培養培地平均およそ76pg/mlの範囲である。未処理細胞での細胞内HBVDNA複製中間体は50~100pg/ug細胞DNA平均およそ74pg/ug細胞DNAの範囲である。一般的に、抗ウイルス性化合物での処理による細胞内HBVDNAの濃度の低下はあまり明白ではなく、HBVビリオンDNAの濃度での低下よりもゆっくり起こる。参考のために、これらの実験について行ったハイブリッド形成解析での様式は、結果として細胞あたり2-3ゲノムコピーに対して1.0pg細胞内HBVDNA/ug細胞DNAと同等および3×105ウイルス粒子/mlに対して1.0pgの細胞外HBVDNA/ml培養培地である。任意の観察された抗ウイルス効果が細胞生存力における一般的な効果であったかどうかを査定するために毒性解析を行った。これは、ニュートラルレッド色素の取り込みによって査定でき、HSV単純疱疹ウイルスおよびHIVを含むさまざまなウイルス-宿主系での細胞の生存力に関するアッセイに標準的に広く使用される。試験化合物は、乾燥氷上で凍らしたDMSO中の保存溶液の形態で使用した。それぞれ個々のアリコートを1回の凍結-解凍サイクルとするように、試験試料の日々のアリコートを、作製して-20°Cで凍結した。日々の試験アリコートを解凍し、室温で培養培地内に懸濁させ、すぐに細胞培養液に加えた。結果は表1で提供する。表1:ラミブジンおよびL-5-FddCと比較した、β-L-2’-および3’-アジド-5-FddCの抗HBV活性および細胞傷害性実施例3化合物の毒性活性化合物の、2.2.15細胞培養肝炎ビリオンを形質転換したHepG2細胞でのビリオンの増殖を阻害する能力を評価した。表1で例示したように、100mMの濃度でのどの試験化合物に対しても、なんの有意な毒性未処理細胞で観察された色素取り込みレベルの50低下以上も観察されなかった。毒性解析を96ウェル平底組織培養プレートで行った。毒性解析のための細胞を培養し、抗ウイルス評価で使用したのと同様のスケジュールで試験化合物で処理した。それぞれの化合物を4濃度で、それぞれ3重培養で行った。ニュートラルレッド色素の取り込みを、毒性の相対的レベルを決定するのに使用した。定量的解析のために取り入れられた色素の510nMA510での吸収を使用した。値は、試験化合物と同様の96-ウェルプレートで維持した未処理細胞の9つの別の培地での平均A510値の割合±標準偏差として表した。プレート40上の9つの対照培養での色素取り込みの割合は100±3であった。150-190μMのβ-D-ddCで、未処理培地で観察されたレベルに対して2倍の色素取り込みの減少がこれらのアッセイで典型的に観察されるKorbaandGerin,AntiviralRes.19:55-70,1992。実施例4ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗HBVβ‐L‐デオキシシチジン類似体の細胞成長における影響ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗HBVβ‐L‐デオキシシチジン類似体の細胞成長における影響を表2に示す。薬剤化合物の調製本明細書で開示した化合物およびその薬剤的に許容できる塩、プロドラッグ、誘導体はHBV感染および、抗HBV抗体陽性、およびHBV陽性状態、HBVに引き起こされる慢性の肝臓炎症、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、疲労のようなその他の関連した状態の予防および治療に効果的である。これらの化合物または処方はまた、抗HBV抗体またはHBV抗原に陽性である個人、またはHBVにさらされている個腎中の臨床的疾患の進行を妨げるか遅らせるために予防的に用いることができる。任意のこれらの状態を患っているヒトも、任意に薬剤的に許容可能な担体または希釈剤中で、本明細書で記述したHBV処置に効果的な活性化合物または薬剤的に許容可能なそれらの誘導体または塩をそれだけでまたは混合物で患者に投与することによって治療できる。活性物質は適切な経路であれば、例えば経口的に、非経口的に、静脈注射で、皮内的に皮下的に、局所的に、液体または固体の形態で投与することができる。活性化合物は、処置した患者に重い毒性効果を引き起こさず治療的に効果的な量を患者に送達するのに十分量で医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。上述の状態のすべてに対する活性化合物の好ましい投与量は一日あたり体重の約1から60mg/kg、好ましくは1から20mg/kg、さらに一般的には一日あたり0.1から約100mg/レシピエントのキログラム体重の範囲である。薬剤的に許容可能な誘導体の効果的な投与量の範囲は送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自身で活性を示せば、有効量は上記のように誘導体の重量を用いて、または当業者に公知の他の方法で見積もることができる。1つの実施様態においては、活性化合物はプロダクトインサートまたはHIV適応症に対する3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZT、2’,3’-ジデオキシイノシンDDI、2’,3’-ジオキシシチジン、または2’,3’-デオキシ-2’,3’-ジデヒドロチミジンD4TのPhysician’sDeskReferenceに記載されているように投与する。化合物は、投薬形態単位あたり7から3000mg、好ましくは70から1400mgの活性成分を限定しないが含む任意の好適な投薬形態ユニットで都合よく投与される。通常50~1000mgの経口投与が都合が良い。典型的には、活性成分は、約0.2~70μM、好ましくは約1.0~10μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。このことは、たとえば任意に食塩水中で活性成分の0.1~5の静脈内注射によって成し遂げられてよく、または活性成分のボーラスで投与されてよい。本明細書で使用するとき、用語医薬的に許容可能な塩または複合体は、親化合物の望ましい生物学的活性を残し、可能ならば、望ましくない毒性効果が最小であるL-2’または3’-A-5-FddCの塩または複合体を表す。そのような塩の非限定的な例は、a無機塩たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成した酸添加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、スクシニル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成した塩、bナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのようなカチオンと、またはN,N-ジベンジルエチレン-ジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンと形成した塩基添加塩、またはcタンニン酸亜鉛などのaおよびbの混合物である。活性化合物の、とりわけN6またはN4および5’-O位での改変が、バイオアベイラビリティおよび活性種の代謝速度に影響を与えることができ、したがって、活性種の送達における制御を提供することができる。薬物組成物内の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度および当業者に公知の他の因子に依存する可能性がある。用量値はまた軽減すべき状態のひどさによって変化する可能性があることが気づかれるべきである。さらに、特定の対象に対して、特定の用量管理を、個々の必要性および投与するかまたは組成物の投与を管理している人物の職業的な判断に従ってそのうち調整されるべきであること、および本明細書で列記した濃度範囲は例であるのみであり、請求した組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解されるべきである。活性成分は一度に投与してよく、またはさまざまな時間間隔で投与するようにいくらかの小用量に分割してもよい。活性化合物の好ましい投与方法は経口である。経口組成物は一般的に不活性希釈剤または可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに包むか、錠剤中に圧縮されてよい。経口治療投与の目的のために、活性成分は賦形剤を組み込んでよく、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用できる。薬理学的に適合性の結合剤および/またはアジュバント物質が組成物の部分として含まれてよい。錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび類似のものには任意の以下の成分または同様の特性の化合物が含まれてよい。微晶性セルロース、ゴムトラガカントまたはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲルPrimogelまたはトウモロコシデンプンのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステローテスSterotsのような潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような潤滑剤、スクロースまたはサッカリンのような甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ甘味料のような甘味剤。用量ユニット形態がカプセルの場合、上記の型の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでよい。さらに用量ユニット形態は、たとえば糖、セラック、または他の腸溶性薬剤のコーティングなどの用量ユニットの物質形態を改変するさまざまな他の物質を含んでよい。活性化合物またはそれらの薬剤的に許容可能な塩または誘導体は、エリクシル、懸濁液、シロップ、水、チューイングガムなどの成分として投与することができる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保存料、色素および着色料、甘味剤を含んでよい。活性化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な誘導体または塩はまた、抗体、抗真菌剤、抗炎症剤、または抗HBV剤、サイトメガロウイルス剤、抗HIVウイルス剤を含むその他の抗ウイルス剤などの、その望ましい機能を損なうことのない他の活性物質、または望ましい活性を補足する物質と混合することもできる。非経口、皮内、皮下または局所投与で使用する溶液または懸濁液には、以下の化合物を含んでよい。注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グレセリン、ポリエチレングリコール、または他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤、酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。親調製品はガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは多重用量バイアルに封入してよい。静脈内で投与する場合、好ましい担体は生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食塩水PBSである。好ましい実施様態において、活性化合物は、埋め込みおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方のような、体による素早い除去に対して化合物を保護する可能性のある担体で調整する。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリラセティック酸のような生物分解可能、生物適応性ポリマーを使用してよい。そのような処方の調製のための方法は当業者に対して明らかであろう。物質はまた、AlzaCorporationより商業的に入手できる。ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染させた細胞を標的としたリポソームを含むリポソーム懸濁液はまた医薬的に許容可能な担体として好ましい。これらは、たとえば米国特許第4,522,811号に記述されたような当業者に公知の方法にしたがって調製してよい。たとえばリポソーム処方は、次いで蒸発させる無機溶媒中のステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールのような好ましい脂質に溶解し、容器の表面上で望ましい脂質の薄いフィルムの後ろに残るように調製してよい。次いで活性化合物またはその一リン酸、二リン酸、および/または三リン酸誘導体を容器内に導入する。次いでこの容器を、容器の側面より液体物質をとり、脂質凝集を分散させるように手で攪拌し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。本発明はその好ましい実施様態に関して記述してきた。本発明の変形、改変が本発明の以上の詳細な記述から当業者に明らかであろう。これらの変形および改変のすべてが本発明の範囲内であることが意図されている。"