"配列番号60の残基と同一の4~40個の残基であって、少なくとも4個の残基が配列番号60のアミノ酸289とアミノ酸321との間の連続残基である残基を有することを特徴とするND2ペプチド。配列番号60のアミノ酸310~321から成るアミノ酸配列であって、6個までのアミノ酸は削除、挿入または保存的置換をされていてもよいアミノ酸配列を有することを特徴とするND2ペプチド。配列番号60のアミノ酸310とアミノ酸321との間の4~12個の連続残基から成るアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1または2に記載のND2ペプチド。配列番号60のアミノ酸310とアミノ酸321との間の4~10個の連続残基から成るアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項1または2に記載のND2ペプチド。アミノ酸310~321から成ることを特徴とする請求項1または2に記載のND2ペプチド。脂質付加されていることを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載のND2ペプチド。脂肪酸に結合することによって脂質付加されていることを特徴とする請求項6に記載のND2ペプチド。ミリストイル化されていることを特徴とする請求項7に記載のND2ペプチド。N末端にてミリストイル化されていることを特徴とする請求項8に記載のND2ペプチド。内在化ペプチドに結合されていることを特徴とする請求項1~5のいずれか1項に記載のND2ペプチド。前記内在化ペプチドは、当該ND2ペプチドのN末端に結合されていることを特徴とする請求項10に記載のND2ペプチド前記内在化ペプチドは、当該ND2ペプチドのC末端に結合されていることを特徴とする請求項10に記載のND2ペプチド。前記内在化ペプチドと当該ND2ペプチドとは融合ペプチドとして結合されていることを特徴とする請求項10,11または12に記載のND2ペプチド。前記内在化ペプチドは、少なくとも5個のアルギニン残基またはリジン残基を含み、アミノ酸15個までの全長を有することを特徴とする請求項10~13のいずれか1項に記載のND2ペプチド。前記内在化ペプチドはTatペプチドであることを特徴とする請求項10~13のいずれか1項に記載のND2ペプチド。長さがアミノ酸50個までのキメラペプチドであって、配列番号60のアミノ酸289とアミノ酸321との間に位置する少なくとも3個の連続アミノ酸を含むND2ペプチド、および前記ND2ペプチドに結合された内在化ペプチドを含むことを特徴とするキメラペプチド。長さがアミノ酸25個までであることを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記ND2ペプチドは、配列番号60のアミノ酸289とアミノ酸321との間の4~20個の連続残基から成るアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記ND2ペプチドは、配列番号60のアミノ酸310とアミノ酸321との間の4~12個の連続残基から成るアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記ND2ペプチドは、配列番号60のアミノ酸310とアミノ酸321との間の4~10個の連続残基から成るアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記ND2ペプチドは、配列番号60のアミノ酸310~321であって、6個までのアミノ酸が削除、挿入または置換をされていてもよいアミノ酸から成ることを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記ND2ペプチドは配列番号60のアミノ酸310~321から成るアミノ酸配列を有することを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記内在化ペプチドは、前記ND2ペプチドのN末端に結合されていることを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記内在化ペプチドは、前記ND2ペプチドのC末端に結合されていることを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記内在化ペプチドと前記ND2ペプチドとは融合ペプチドとして結合されていることを特徴とする請求項22または23に記載のキメラペプチド。前記内在化ペプチドは、少なくとも5個のアルギニン残基またはリジン残基を含み、アミノ酸15個までの全長を有することを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。前記内在化ペプチドはTatペプチドであることを特徴とする請求項16に記載のキメラペプチド。請求項1~27のいずれか1項に記載のキメラペプチドまたはND2ペプチドのペプチド模倣体。レトロインベルソペプチド模倣体であることを特徴とする請求項28に記載のペプチド模倣体。神経障害を有しまたは神経障害を発現するおそれのある患者に、請求項1~29のいずれか1項に記載のキメラペプチド、ND2ペプチドまたはペプチド模倣体の有効な投与計画を実施することを含むことを特徴とする神経疾患または神経障害の治療または有効な予防の方法。前記神経疾患または前記神経障害は、脳卒中、CNSへの外傷、てんかん、不安神経症または神経変性疾患であることを特徴とする請求項30に記載の方法。疼痛を有しまたは疼痛を発現するおそれのある患者に、請求項1~29のいずれか1項に記載のキメラペプチド、ND2ペプチドまたはペプチド模倣体の有効な投与計画を実施することを含むことを特徴とする疼痛の治療または有効な予防の方法。前記疼痛は、神経障害性の、生理的な、または炎症性の疼痛であることを特徴とする請求項32に記載の方法。癌を有しまたは癌を発現するおそれのある患者に、請求項1~29のいずれか1項に記載のキメラペプチド、ND2ペプチドまたはペプチド模倣体の有効な投与計画を実施することを含むことを特徴とする癌の治療または有効な予防の方法。ND2-Src相互作用を阻害する薬剤を同定する方法であって、SrcペプチドおよびND2ペプチドを薬剤に接触させること、ならびにSrcペプチドとND2ペプチドとの結合を判断することを含み、ここで、前記薬剤の存在によって前記薬剤を欠く対照試験に対して結合が低下することが、前記薬剤がSrc-ND2相互作用の阻害剤であることを示し、前記薬剤は、請求項1~27のいずれか1項に記載のキメラペプチドもしくはND2ペプチド、またはそれらのペプチド模倣体であることを特徴とする方法。ND2-Src相互作用を阻害する薬剤を同定する方法であって、Srcペプチドおよび請求項15~19のいずれか1項に記載のND2ペプチドを薬剤に接触させること、ならびにSrcペプチドとND2ペプチドとの結合を判断することを含み、ここで、前記薬剤の存在によって前記薬剤を欠く対照試験に対して結合が低下することが、前記薬剤がSrc-ND2相互作用の阻害剤であることを示すことを特徴とする方法。さらに、神経疾患、疼痛または癌のうちの1つの動物モデルにおける神経疾患、疼痛または癌に対する薬理活性について、前記薬剤を試験することを含むことを特徴とする請求項35または36に記載の方法。実施例1:Srcキナーゼへの結合に関与するND2配列の同定GST融合タンパクを、ND2の異なるフラグメントを用いて設計し、標準的プロトコルを用いて発現および精製した。これらの精製タンパクを、ビオチニル化Src40~58ペプチドまたはスクランブル化対照ペプチドsSrc40~58で調べるために、膜にスポットした。一般に、1~10μgのペプチドまたは組み換えタンパクを、ニトロセルロースにスポットして、一夜乾燥した。膜を5ミルクで室温にて1時間ブロックし、次いで、ビオチニル化ペプチド~15μg/mlと共に2時間インキュベートして、標準の洗浄緩衝液で洗浄した。結合プローブを、ホースラディッシュペルオキシダーゼ共役ストレプトアビジンSA-HRPおよび標準検出試薬、主に化学発光キット、での短時間インキュベーションを用いて検出した。図1Bは、構築物の第1のセットを示しており、図1Cは、ND2の全長がSrc40~58に結合し得ること、および、ND2.1AA239-321と呼ばれるサブフラグメントもSrc40~58に結合し得ることを示すドットブロットである。コアSrc結合領域を狭めるために、さらなるGST構築物を作成した図2A。これらの構築物でドットブロットを作成し、ビオチニル化Src40~58を捕捉するそれらの能力について試験した図2B。ND2.1.4AA289~321が、Src40~58への結合に最も有効なサブフラグメントであり、一方、試験したどのフラグメントもスクランブル化陰性対照B-sSRC40~58に結合せず、これは相互作用の特異性を示している。確証として、ELISA試験を行って、この結合を異なる試験形式で示した。GST-ND2,GST-ND2.1またはGST-ND2.1.4を、図示した濃度にて標準の条件下でインキュベートすることによって、ELISAウェルに被覆した。5ミルクを用いてウェルをブロックし、ビオチン-Src40~58図2C上図またはビオチン-sSrc40~58下図のいずれかを6μMでインキュベートした。SA-HRPおよび標準の検出試薬は、Src40~58が、これらのND2構築物のそれぞれに、濃度非依存の態様で、結合し得ることを示した。Src40~58への結合に関与するND2.1.4中のアミノ酸配列を特定するために、さらなるGST構築物を作成した図3A。これらの配列は、ND2に対応する配列に対する結合への関与がごくわずかであるが、これらの配列およびこれらに隣接する配列は、Src-ND2相互作用の阻害に使用することができるであろう。これらのGSTタンパクを用いたドットブロットおよびビオチン-Src40~58を用いた再度の試験は、ND2310~321の結合が相対的に高い親和性を有することを示した。さらに、結合はND2,ND2289~309,299~318,302~321および307~321でも見られた図3B。上述のように、すべてのフラグメントとの相互作用がELISA試験で確認され図3C、ND2310~321,ND2289~309,ND2299~318,ND2307~321およびND2の全長が、上位の結合物であった。これら4個のフラグメントは、Src40~58に対して、ND2の全長よりも優れた結合を示した。試験したすべてのフラグメントは、陰性対照ペプチドsSrc40~58よりも、Src40~58によく結合することが可能であった。次に、Src結合ドメインのより短いバージョンであるSrc40~49へのND2構築物の結合能を調べた図4A,4B。ND2310~321,ND2307~318およびND2310~318が、ドットブロット分析で、Src40~49の上位の結合物であった図4A。これらの相互作用は、ELISAによって確認し、ND2310~321が最も強い結合を示した。次に、ND2310~321とSrc40~49の相互作用を、異なる構築物での異なる試験形式で調べた。図5Aは、図示したSrcフラグメントを、ビオチニル化ND2310~321Bio-ND2310~321またはスクランブル化ビオチニル化ND2310~321Bio-sND2310~321で、調べたドットブロットを示している。Src40~49-Tatは、ヒトHIV-1Tatタンパク形質導入ドメイン[YGRKKRRQRRR]がSrc40~49のC末端に融合して、配列KPASADGHRGYGRKKRRQRRRを有するペプチドになった融合ペプチドを指し、一方、Tat-Src40~49は、TatドメインがSrc40~49のN末端に融合して、配列YGRKKRRQRRRKPASADGHRGを有するペプチドを生成した融合ペプチドを指す。このドットブロットは、両方のTat融合Src40~49ペプチドが、Src40~49ペプチド自体と同様に、ND2310~321に結合したことを示す。ビオチニル化ND2310~321の、示した被覆Srcペプチドへの結合をELISA試験でも評価し、4個のSrc構築物の各々がビオチンND2310~321を捕捉することができた図5B。これらのペプチドは、~5μMの濃度で被覆した。同様に、ELISAプレートを、標準条件にてTat-ND2310~321で被覆し、Bio-Src40~49は濃度非依存の態様で結合することができた。一方、ビオチニル化スクランブル化対照ペプチドでは、結合は見られなかった図5C;Bio-sSrc40~49。競合ELISAも実施した。図5Dは、ビオチニル化Src40~49のND2310~321への結合を阻害するTat-Src40~49の能力を試験する競合ELISA試験を示している。結果は、ビオチニル化Src40~49のND2310~321への結合が、Tat-Src40~49ペプチドによって阻害されたことを示している。図5Eは、前もってELISAプレートに被覆しておいたTat-ND2310~321へのビオチニル化Src40~49の結合を阻害するSrc40~49-Tatの能力を示している。結果は、ビオチニル化Src40~49のTat-ND2310~321への結合が、Src40~49-Tatペプチドによって阻害されたことを示している。同様にして、300~321領域からのアミノ酸配列を有するND2構築物は、ND2とSrcとの相互作用を阻害するように作用し得る。図6も、Tat-ND2310~321が、GST-ND2よりもSrc40~58によく結合し得ることを示している。図7は、競合ELISAにおいて、Tat-ND2310~321の濃度を増すことが、被覆されたND2310~321ペプチドへのBio-Src40~49の結合に競合し得ることを示している。総合すると、ND2とSrcとの結合を媒介するコアND2配列は、ND2のアミノ酸310とアミノ酸321との間のようであり、289~321のアミノ酸配列が、ND2とSrcとの結合に寄与または影響するようである。実施例2:Src-ND2相互作用の阻害剤は、インビボにおけるSrc-ND2の共局在化を低減するが、ND2とNMDARとの共局在化を低減しない海馬ニューロンにおけるND2,Src,NMDARサブユニットおよびPSD95の局在化を調べるために、Tat,Tat-ND2310~321、またはSrc40~49-Tatの存在下における免疫細胞化学によって、一連の実験を行った。簡潔に説明すると、海馬ニューロンを、胎生期の17/E18Wistarラットから単離し、B27およびglutamaxを有しカバースリップを含むneurobasal培地において培養した。次いで、細胞を1μMペプチドで1時間処理し、その後、標準的な方法で固定した。特異的抗体および蛍光分子に結合した二次抗体を用いてタンパクを可視化した。Photoshopにおいて画像を融合し、総局在化蛍光クラスターをクラスターの総数で除算することによりたとえば、Srcとの共局在化ND2=総局在化/総ND2クラスター;ND2との共局在化Src=総局在化/総Src2クラスター、対の間の共局在を計算することによって、蛍光の共局在を計算した。図8Aおよび図8Bは、Tat-ND2310~321またはSrc40~49-Tatのいずれかとのインキュベーションが、SrcとND2との共局在化の量を減少させ得るのに対し、対照Tat輸送体は減少させないことを、示している。したがって、これらのペプチドは、細胞膜を横断して、細胞内に前もって形成された複合体を破壊することが可能であり、治療剤として使用し得る。次に、ND2とNMDA受容体サブユニット2BNR2BおよびPSD95との、これらの阻害剤の存在下における共局在化を調べた。Tat-ND2310~321およびSrc40~49-Tatは共に、ND2とSrcとの相互作用を破壊するにもかかわらず、ND2とNR2Bとの会合に大きく影響しない図8Aおよび図8Bと対比した図9Aおよび図9B。驚いたことに、ND2とSrcとの相互作用の破壊は、ND2とPSD95との共局在化を減少させる図9C、図9D。PSD95は、NR2BのC末端とPSD95の初めの2つのPDZドメインとの相互作用を通じて、NR2Bと関連することが知られているのでAartsetal,Science,2002、これらの薬剤は、NMDAR-PSD95相互作用を破壊することによる利益を達成するための、代替の組成物およびその方法を提供する。その利益には、脳卒中、興奮毒性に関連する疾患、疼痛、神経変性疾患、不安神経症、てんかん、視神経症などの治療が含まれる。PSD95の共局在化の破壊と整合して、図9Eおよび図9Fは、PSD95とNR2Bとの共局在化が、同様に破壊されることを示している。類似の態様で、Tat-ND2310~321およびSrc40~49-Tatは、NR2BとSrcとの共局在化図10、およびPSD95とSrcとの共局在化図11を減少させ得る。このように、SrcとND2との結合を阻害するND2配列を含有する化合物は、NMDA受容体複合体、特に、NR2BとSrcとの会合およびNR2BとPSD95との会合を、調節することが可能である。抗体次の一次抗体を試験において使用した:NR2Bに対するマウスmAbCat:ab28373、PSD95に対するマウスmAbクローン7E3-1B8,Cat:ab13552およびSrcに対するマウスmAbクローン327,Cat:ab16885をAbcamCambridge,MAから;ウサギ抗NR2BCat:06-600をMilliporeTemecula,CAから;ヤギ抗ND2M-16,Cat:sc-20496およびウサギ抗GSTZ-5,Cat:sc-459をSantaCruzBiotechnologySantaCruz,CAから;ホスホチロシンマウスmAbP-Tyr-100,Cat:9411,ホスホNR2BTyr1472,Cat:4208およびウサギ抗PSD95D27E11,Cat:3450をCellSignalingTechnologyDanvers,MAから得た。この試験に用いたすべての二次抗体は、JacksonImmunoResearchLaboratoryWeatGrove,PAから得た:TexasRed-Donkey抗ウサギ711-075-152,TexaRed-Donkey抗マウス711-075-150,TexaRed-Donkey抗ヤギ705-075-003,FITC-Donkey抗ウサギ711-095-152,FITC-Donkey抗マウス715-095-150,FITC-Donkey抗ヤギ705-095-003,ペルオキシダーゼヤギ抗マウス115-036-006,ペルオキシダーゼヤギ抗ウサギ111-036-047およびペルオキシダーゼウサギ抗ヤギ305-036-003。免疫細胞化学カバースリップ上で培養した海馬ニューロンを、第14日に、1μmのSrc40~49-Tat,Tat-ND2310~321またはTatで1時間処理した。次いで、ニューロンを、リン酸緩衝生理食塩水中4パラフォルムアルデヒドおよび4スクロース中で10分間、その後、室温RTにて20メタノールで5分間インキュベートした。細胞を、PBS中0.25トリトンX-100での5分間の処理、およびPBS中5ロバ血清中での30分間の処理により、透過性にした。培養物を、様々な種を高めた一次抗体の混合物と共に、0.25トリトンX-100中で室温にて2時間インキュベートし、洗浄して、ロバにおいて高めた、TexasRedまたはFITCフルオロフォアのいずれかに共役の種特異的二次抗体の混合物0.25トリトンX-100中1:200希釈と共に、室温にて1時間インキュベートした。カバークリップをPBSで洗浄して、ProLongGold退色防止試薬Invitrogenを用いてマウントした。NikonEclipseTE200顕微鏡上の60×の汎蛍光対物レンズで、画像を収集した。画像は、PhotoShop7Adobe,SanJose,CAで分析した。輝度およびコントラストを調整し、アンシャープマスクツールを用いて鮮明にし、色共局在化のために融合した。共局在化の定量化のために、フルオロフォアチャンネルの最大強度を規格化し、樹状突起に見られる各チャンネルの背景蛍光を減じて、カラー画像を融合した。2つのチャンネルのうちの一方の表面の少なくとも66が、他のチャンネルのクラスターと重複するときに、異なる2つのチャンネルにおける2つのクラスターが共局在化していると判断する。抗体の各組み合わせの各々について、3つの独立した免疫蛍光実験を行った。各測定は、長さ50mの樹状セグメント平均幅2mを有するから得た。共局在化は、分析した全クラスターの割合として表した。実施例3:ND2-Src相互作用の阻害はNMDA受容体複合体の構成に影響する共免疫沈降実験を使用して、ニューロンのNMDA受容体複合体中の選択されたタンパクの状態を調べた。これらは、3軟膜血管閉塞モデル3PVOを使用した脳卒中に付した海馬ニューロンとラット脳の双方において、Src-ND2相互作用の存在下および非存在下で、調べた。図12A~図12Eは、第14日の海馬ニューロンのNMDARの状態を表している。ND2,Src,PSD95,NR2BおよびIgGに対する抗体を単独で、以下に述べるように溶解物に加えて、きれいな免疫沈降物ブロットの上に記載した抗体を生成するために使用した。次いで、各ブロットの下に記した抗体を用いて、各ブロットを標準的なウェスタンブロット法を用いる検出抗体によって調べた。これらの図は、免疫沈降抗体の各々がND2,Src,PSD95およびNR2Bを含有する複合体を沈降させ得ることを表している。次に、14DIVの培養海馬ニューロンにおけるNMDAR信号伝達複合体のタンパクの会合に対する、Tat-ND2310~321およびSrc40~49-Tatの作用を調べた。ニューロンを、Tat-ND2310~321またはSrc40~49で、1μMにて1時間図13Aまたは3μMにて2時間図13B処理した。細胞溶解物を精製して、抗NR2B左で免疫沈降させ、次いでNR2B、抗PSD95、抗Srcおよび抗ND2抗体で染色した。これらの試験は、両方のTatペプチドでのニューロンの処理が、NR2BとSrcとの会合を減少させることを表している。使用した濃度および露出時間では、Tat-ND2310~321で前処理したときに、PSD95とNR2Bとの会合がわずかに減少するようである。この実験を繰り返したところ、Tat-ND2310~321処理が、NR2Bに対する抗体での免疫沈降後のSrc40~49-Tatと比較して図13C、左、NMDAR複合体中のPSD95およびSrcの量を、大きく低下させることが明らかになった。同じペプチド処理を施した溶解物を抗PSD95抗体での免疫沈降に使用すると、Tat-ND2310~321での処理は、正常にPSD95と会合したNR2Bの量を大きく減少させた。さらに、ペプチド処理した海馬ニューロン溶解物に抗PSD95抗体を用いる別組の免疫沈降実験では、Tat-ND2310~321はNR2BとPSD95との会合をほとんど消失させ、また、PSD95と会合したリン酸化NR2Bの量を減少させることが可能であった図13D。次に、これら3つのタンパクの状態を、3PVO脳卒中に付したラット脳で調べた。3PVO虚血の後、齧歯動物にTat-ND2310~321または生理食塩水のいずれかを、尾静脈注射で投与した。手術後1時間に、脳を速やかに採取し溶解させた。抗NR2B抗体でのIPに続いて、膜を抗リン酸チロシン抗体と共にインキュベートし、展開し、次いで抗Src、リン酸化SrcpTysおよび抗PSD95抗体で調べた。内部対照として、同側および対側脳半球それぞれIおよびCの双方を用意した。図15は、Tat-ND2310~321で処理した動物において、はるかに少ないPSD95がNR2Bサブユニットと共に免疫沈降し、Srcの量が同様に減少することを示している。NR2B構成におけるこの変化は、脳卒中に付さなかった脳半球ではPSD95はNR2Bと会合したままのようなので、脳卒中半球にのみ生じるようである。このことは、脳卒中組織におけるPSD95:NR2B会合の減少は保護的であるが、NMDAR複合体がニューロン信号伝達および長期増強などの他の組織機能に必要とされるので、重要である。したがって、Tat-ND2310~321は、脳卒中に影響された脳領域を、影響されていない領域における複合体を破棄することなく、選択的に保護し、一般化されているPSD95:NMDAR阻害剤と比べて、副作用がおそらく少なくなるであろう、という可能性を示している。3PVOに付した動物に対して、生理食塩水、Src40~49-TatまたはTat-ND2310~321を手術後1時間に尾静脈注射で投与し、手術後2時間に脳を採取して溶解させるという、第2組の実験を行った。図16Aおよび図16Bは、IP抗体としてのPSD95図16AまたはNR2B図16Bを用いた、これらの脳からの免疫沈降の結果を示している。図16Aにおいて、Tat-ND2310~321は、PSD95と会合したNR2B、リン酸化NR2BおよびSrcの量を大きく減少させた。逆に、図16Bにおいて、抗NR2B抗体での免疫沈降に続き、複合体と会合したPSD95はほとんどなく、Srcおよびリン酸SrcpSrcも同様に少ない。Src40~49-Tat構築物は、NMDA受容体からPSD95およびSrcを解離させるのに、ほとんど有効でなかった。共免疫沈降法NMDARおよびその関連タンパクを、培養海馬HPニューロンまたはラット脳から調製した。インビトロ競合実験のために、Src40~49-Tat,Tat-ND2310~321もしくはTatペプチドの濃度1μMでの1時間または濃度3μMでの2時間の処理の後、2週HPニューロンを収集し、次いで、細胞を速やかに採取し均質化した。インビボ実験のために、3PVO虚血後1時間に、記載したペプチドまたは生理食塩水を、ラットに尾静脈注射で投与した。手術後2時間化合物投与の1時間後に、選択した大脳皮質を速やかに採取し均質化した。溶解物を、DynabeadsproteinGInvitrogenおよび選択した抗体と共に、室温にて30分間インキュベートした。単離した免疫沈降物を、SDS-PAGEを用いて分離し、ニトロセルロース膜に移した。膜を選択した検出抗体で調べ、次いで、剥ぎ取り、他の検出抗体で再び調べた。実施例4:ND2阻害剤はCA1ニューロンにおけるPACAP増強NMDA誘起電流を阻害する下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドPACAPは、ラットニューロンにおけるNMDA受容体媒介反応を選択的に増加させ、このペプチドは、シナプス可塑性のみならず長期増強および長期抑圧の双方に関与していると考えられている。PACAP増強NMDA誘起電流に対するND2310~321およびSrc40~49の作用を調べるために、これらのペプチドの存在下または非存在下で、単離CA1ニューロンを一連のパッチクランプ実験に付した。図14Aは、パッチピペット内でのPACAP1nMまたはPACAPND2310~3216mMによる規格化したピーク電流を示している。ND2310~321はPACAP誘導増強を防止し得る。Src選択的阻害ペプチド、Src40~5814mMまたは切除ペプチド、Src40~496mM用いる同様の実験も行った。PACAP投与前の反応を、PACAP投与後25~30分での応答に対して規格化した。棒グラフは、ニューロンからの記録の3群を表しており、3つの条件でのピークNMDAR電流の相対的変化を示している。ND2310~321はPACAP増強NMDA誘起電流を阻害するが、Src40~49は阻害しない。したがって、ND2310~321は、PACAP増強NMDA誘起信号伝達を遮断するために使用可能であり、したがって、長期増強で損傷した多くの神経疾患または神経障害たとえば、加齢、アルツハイマー、神経変性疾患、神経障害情動記憶において使用可能である。実施例5:ND2阻害剤は齧歯動物における痛覚過敏を軽減するTat-ND2310~321が痛覚過敏の軽減に有効であることを示すために、フロイントアジュバントCFAの皮下注射により後肢に炎症を誘導しておいたラットに、10pmol/gのTat-ND2310~321またはスクランブル化ND2もしくはSrc陰性対照ペプチドを尾静脈注射で投与した。痛覚過敏の測定は、ペプチドの注射後1時間または2時間に、方法の欄に記載したように、剛性の異なるフィラメントを用いて行った。Tat-ND2310~321で処理した動物は、スクランブル化対照ペプチドで処理した動物よりも、疼痛に対して有意に感受性が低かった。さらに、Tat-ND2310~321などのND2310~321領域を含むペプチドは、これらの実験において、Src40~49-Tatよりも、有意に良好に作用した。この差異は、これらの条件下で、投与後1時間において、投与後2時間におけるよりも大きかった図17。Src40~49-Tatは、ニューロン溶解物中のSrcとND2との会合を破壊すると報告されているLiu,X-Jetal.,2008NatureMedicine,reference3。この破壊は、SrcとNMDAR2サブユニットとの会合も破壊し、このことはNMDA誘起電流を減少させ、炎症性疼痛ホルマリンモデルおよびCFAモデルおよび神経障害性疼痛末梢神経結紮の両方に有益な効果を有した。本実施例の結果は、ND2310~321が、CFAモデルにおける疼痛を軽減するより優れた能力を有し図17、SrcとNMDAR2サブユニットとの会合をより破壊し図13C、抗Srcで調べたTat-ND2またはSrc40~49-TatにおけるIPNR2B、また、NMDA電流を減少させる図14B、ことを示している。この結果は、Tat-ND2310~321などのND2の310~321領域を含むND2化合物が、種々の動物の疼痛モデルCFA、ホルマリン、末梢神経結紮において、Src40~49-Tatよりも良好に作用すること、ならびに、炎症性および神経障害性の疼痛、慢性疼痛ならびに過感受性による疼痛の治療に有効な治療剤の可能性を有すること、の証拠であると解釈される。方法CFAモデル:動物:CharlesRiverLaboratoriesSt.Constant,Quebecから入手したSprague-Dawleyラット雄、250~300gで、実験を行った。ラットを、1/8コーンコブベッドを有するプラスチックケージに収容して、12時間の明/暗サイクルに保った。ラットを対にして収容し、餌および水を自由に与えた。これらの動物の使用は、CanadianCouncilonAnimalCareのガイドラインに従って行い、TorontoWesternHospitalのAnimalCareCommitteeによって承認された。炎症の誘導:簡潔に説明すると、完全フロイントアジュバントCFA、SigmaChemicalCompany,St.Louisを後肢の裏表面に皮下注射した100μl,27G1/2針、イソフルラン麻酔下。動物を元のケージに8時間戻して、炎症および感作を進行させた。尾静脈注射:炎症の誘導後、ペプチドを静脈内投与するために、動物を透明な誘導室に置き、酸素中2.5イソフルラン混合物で、動物が完全に麻酔されるまで約1分後麻酔した。マスクで動物の鼻および口を覆い、注射の間、イソフルラン濃度を1.5~2.0に下げた。ペプチドを1μL/gの滅菌生理食塩水に溶かし、25G1/2翼状針FisherScientificで注射を行った。次いで、動物をケージに戻した。肢引き込み閾値の測定:Pitcheretal.JournalofNeuroscienceMethods,1999に記載されている手順に基づいて、動物を透明プレキシガラスの観察室30×30×30cm内の直径1.5mmの孔を有するプラットホームに置いた。昇順の校正vonFreyフィラメントStoelting,USA.008g~15gを、後肢の裏表面に当てて、肢引き込みを誘発するために必要な最小の刺激を測定した。各フィラメントは、2秒間または引き込みが生じるまで、垂直に当てた。後続の各フィラメントを、5秒周期で5回当てた。閾値は、5回の試行のうち3回陽性反応を示したフィラメントで決定した。15gを超えるフィラメントは、組織損傷を避けるために、使用しなかった。肢引き込み閾値を、CFA注射の前、CFA注射後8時間、ペプチド注射の60分後、ペプチド注射の120分後に測定した。実施例6:ND2阻害剤は脳卒中後の脳損傷の軽減に有効である脳卒中の治療におけるND2阻害剤の有効性を、脳卒中の3軟膜血管閉塞3PVOモデルを用いて調べた。これは、24時間後に小さいながら確実な梗塞を引き起こす脳卒中の永続的モデルである。雄のSpragueDawleyラット各グループn=10を、外科的に永続的な軟膜血管閉塞に付した。手術後1時間に動物に生理食塩水、Tat-NR2B9cAartsetal,Science,2002,Src40~49-TatまたはTat-ND2310~321を静脈内注射し、元のケージ内にてさらに回復させた。手術後24時間に、脳を採取して薄片にし、TTCとインキュベートして梗塞の領域を可視化した。各動物の梗塞ボリュームを、各グループ10匹についての平均ボリュームと共に、測定した。図18は、この実験の結果を示している。Tat-ND2310~321およびTat-NR2B9cは、どちらも梗塞ボリュームの約40の減少を示しているが、これに対し、Src40~49-Tatは、このモデルにおける梗塞ボリュームの減少に統計的に有効ではなかった。このことは、Src-ND2相互作用のND2阻害剤、特にTat-ND2310~321が、脳卒中の治療に有効な薬剤であり得ることを示唆する。第2の実験において、2個のND2ペプチドのミリストイル化バージョンを、Tat-ND2に対して評価した。それらの配列を次の例に示すようにして準備した。両ペプチドを、ペプチドのN末端アミノ酸のアルファアミノ基へのアミド結合で、ミリストイル化した。Myr-ND2は、このモデルにおける脳卒中による損傷に対して、同等またはより優れた保護を与え、myr2-ND2は、効果がより少なかった図22。このように、Tat-ND2およびmyr-ND2は共に、脳卒中後に投与する場合、脳卒中の治療に有効な薬剤である。脳卒中に先だって投与した場合も、これらの阻害剤が有効であることも判明した。虚血の3軟膜血管閉塞モデル体重230~290gの雄のSpragueDawleyラット各グループn=10を、この研究に使用した。実験は絶食したラット一夜、水は自由に与えたが、餌は与えなかったで行った。永続的3軟膜血管閉塞3PVOは、前述のように実施したForderJetal.,2005,前記。簡潔に説明すると、必要な初期用量の1/3で補完したケタミン100mg/kg、アセプロマジン2mg/kgおよびキシラジン5mg/kgの0.5ml/kg筋肉内注射で、ラットを麻酔した。肛門温度プローブを挿入し、動物を37°Cに保った加温パッドに置いた。頭蓋骨を正中切開を介して露出して、組織を擦り落とした。解剖顕微鏡および歯科用空気ドリルを使用して、頭蓋骨を貫通する長方形の孔を明け、硬膜をそのままにしながら頭蓋骨片を取り除くことによって、体性感覚皮質の上に6~8mmの頭蓋窓プレグマに対して、2mm後方、5mm横を形成した。バレル皮質の周りの3軟膜血管中大脳動脈分岐を選択し、硬膜を介して電気的に焼灼した。焼灼の後、頭蓋骨を接合した。各ラットを個々のケージに戻し、ラットが完全に回復するまで、体温を保つための加温ランプの下に置いた。3PVO虚血の1時間後に、図示した薬剤3nmol/gまたは生理食塩水を、ラットに尾静脈内注射した。餌と水を与えた。手術後24時間に、脳を速やかに採取した。冠状薄片2mmを脳から取り、2トリフェニルテトラゾリウムクロリドTTCSigma中で15分、室温にてインキュベートした。画像をスキャンしたCanon4200F。実施例7:ND2阻害剤は神経障害性疼痛の齧歯動物モデルにおける痛覚過敏を軽減する次に、どちらも機械的肢引き込み閾値の低下で特徴づけられるラットの末梢神経損傷PNIのモデルおよび完全フロイントアジュバントモデルCFAを用いて、神経障害性および炎症性疼痛挙動に及ぼすTat-ND2310~321の効果を、スクランブル化ND2陰性対照sTat-ND2310~321との対比で、試験した。機械的肢引き込み閾値へのTat-ND2310~321の効果を、PNI後8~15日に評価した。静脈内に投与した場合、Tat-ND2310~321は、損傷神経と同側の肢引き込み閾値を有意に上昇させるが、sTat-ND2310~321は上昇させないことが、判明した。同様の結果がCFAモデルにおいても観察され図17、このモデルでは、肢引き込み閾値の上昇は、最初の45分以内に生じて、3時間の試験期間全体にわたって持続した。このように、Tat-ND2310~321、およびND2のこの領域を包含するペプチドまたはペプチド模倣体は、神経障害性疼痛の寛解をもたらし得る。方法慢性坐骨神経絞扼モデル:動物:末梢神経損傷PNIを起こすために、ラットまたはマウスの坐骨神経の周りに、イソフルラン麻酔下で、2mmのポリエチレンカフを外科的に植え込んだ。試験前の7日間、動物を順応させた。薬剤投与:Tat-ND2310~321またはsTat-ND2310~321を、神経カフの外科的植え込みの後8~15日に、1nmol/gで尾静脈内に投与した。注射後、動物を元のケージに戻した。肢引き込み閾値の測定:Pitcheretal.JournalofNeuroscienceMethods,1999に記載されている手順に基づいて、動物を透明プレキシガラスの観察室30×30×30cm内の直径1.5mmの孔を有するプラットホームに置いた。昇順の校正vonFreyフィラメントStoelting,USA.008g~15gを、後肢の裏表面に当てて、肢引き込みを誘発するために必要な最小の刺激を測定した。各フィラメントは、2秒間または引き込みが生じるまで、垂直に当てた。後続の各フィラメントを、5秒周期で5回当てた。閾値は、5回の試行のうち3回陽性反応を示したフィラメントで決定した。15gを超えるフィラメントは、組織損傷を避けるために、使用しなかった。肢引き込み閾値を、神経絞扼の前、坐骨神経絞扼後7日、ペプチドまたは対照の注射後45分、90分、135分および180分に測定した。実施例8:ND2阻害剤は疼痛軽減に有効であるイソフルラン麻酔化で、ラットまたはマウスの坐骨神経の周りにポリエチレンカフ長さ2mmを外科的に植え込むことによる、慢性坐骨神経絞扼を通じて、齧歯動物に末梢神経損傷PNIを誘導した。次いで、前述のvonFreyフィラメントLiuetal,2008で機械的肢引き込み閾値PWTを、ベースラインとして手術前、および手術後8~14日の両方に、測定した。20酢酸中のmyr-ND2100マイクロモル/Lを、ストック溶液として調製し、試験の前に作業濃度に希釈した。10pmolまたは100pmolのいずれかのmyr-ND2および担体を腰髄内に注射し、注射後45分、90分、135分および180分にPWT試験を行った。試験をしたmyr-ND2の濃度は、両方とも、試験をしたすべての時点にわたって疼痛に対する感受性の低下を示した図23。このように、myr-ND2を含めて、ND2ペプチドは、疼痛の有効な阻害剤である。実施例9:ミリストイル化は、高用量において、血圧を低下させることなく、疼痛および脳卒中モデルでの効果を維持するND2ペプチドが疼痛および脳卒中後の損傷の両方の低減に有効であることを、本明細書において示してきた。Tatペプチドは、高用量で急速に投与されると血圧の低下をもたらすことが、これまで示されている。高濃度のmyr-ND2ペプチドの急速ボーラス投与の、Tat-ND2およびNA-1Tat-NR2B9cとの対比における、有効性の試験を行った。動脈圧測定のための外科的植え込み装置を有するラットに、監視後10分に、~25mg/kgの各ペプチドを尾静脈へのボーラス注射で投与した。Tat配列を包含する両ペプチドは、平均動脈圧を通常の半分のレベルに降下させる結果となった。これらの血圧降下は、介入なしで、約10~15分以内に解消した。しかし、myr-ND2ペプチドは、試験をしたどの動物においても、同様の濃度で血圧の低下を全く示さなかった図20。図21は、血圧の最下点を示しており、さらに、myr-ND2がこのモデルにおいて血圧に影響しないことを表している。このように、myr-ND2は、Tat-ND2よりも高い用量レベルで、ヒトにおいて血圧の副作用が生じる可能性無くまたは低い可能性で、投与することが可能である。参考文献:1.Liu,X.J.,etal.,TreatmentofinflammatoryandneuropathicpainbyuncouplingSrcfromtheNMDAreceptorcomplex.Nat.Med.,2008.1412:p.1325-1332.2.Gingrich,J.R.,etal.,UniquedomainanchoringofSrctosynapticNMDAreceptorsviathemitochondrialproteinNADHdehydrogenasesubunit2.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,2004.10116:p.6237-6242.3.Liu,X.J.,etal.,TreatmentofinflammatoryandneuropathicpainbyuncouplingSrcfromtheNMDAreceptorcomplex.NatureMedicine,2008.1412:p.1325-1332.4.Husi,H.,etal.,ProteomicanalysisofNMDAreceptor-adhesionproteinsignalingcomplexes.Nat.Neurosci.,2000.37:p.661-669.5.Kalia,L.andM.Salter,InteractionsbetweenSrcfamilyproteintyrosinekinasesandPSD-95.Neuropharmacology,2003.456:p.720-728.6.Yaka,R.,etal.,NMDAreceptorfunctionisregulatedbytheinhibitoryscaffoldingprotein,RACK1.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,2002.998:p.5710-5715.7.Yu,X.,etal.,NMDAchannelregulationbychannel-associatedproteintyrosinekinaseSrc.Science,1997.2755300:p.674-678.8.Lu,Y.,etal.,Srcactivationintheinductionoflong-termpotentiationinCA1hippocampalneurons.Science,1998.2795355:p.1363-1367.9.Superti-Furga,G.,etal.,Cskinhibitionofc-SrcactivityrequiresboththeSH2andSH3domainsofSrc.TheEMBOJournal,1993.127:p.2625-2634.10.O’Dell,T.,E.Kandel,andS.Grant,Long-termpotentiationinthehippocampusisblockedbytyrosinekinaseinhibitors.Nature,1991.3536344:p.558-563.11.Husi,H.,etal.,ProteomicanalysisofNMDAreceptoradhesionproteinsignalingcomplexes.NatureNeurocience,2000.37:p.661-669.12.Niethammer,M.,E.Kim,andM.Sheng,InteractionbetweentheCterminusofNMDAreceptorsubunitsandmultiplemembersofthePSD-95familyofmembrane-associatedguanylatekinases.TheJournalofNeuroscience,1996.167:p.2157-2163.13.Aarts,M.,etal.,TreatmentofischemicbraindamagebyperturbingNMDAreceptor-PSD-95proteininteractions.Science,2002.2985594:p.846-850.14.Wheeler-Aceto,H.,F.Porreca,andA.Cowan,Theratpawformalintest:comparisonofnoxiousagents.Pain,1990.402:p.229-238.理解の明瞭化のために本発明を詳細に説明したが、添付した特許請求の範囲内で、いくつかの変更を行ってよい。本明細書において引用したすべての出版物たとえば、雑誌記事、アクセッション番号、ウェブサイトなどおよび特許文献は、あらゆる目的のために、各々を個別に示した場合と同じ程度にその全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。異なる配列が異なる時に同じアクセッション番号に関連づけられた場合には、有効な提出日におけるアクセッション番号に関連づけられた配列を意図する。有効な提出日とは、問題のアクセッション番号が開示された最も早い日を意味する。他に文脈から明らかでない限り、本発明のあらゆる要素、実施形態、工程、特徴または側面は、相互に組み合わせて実施することが可能である。"