"下記化学式:式中、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、硫酸塩sulfate、グルクロニドglucuronide、-OH、嵩高い基abulkygroup、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-NCH2n、リン酸基、およびホスフィン酸基から選択され;R11は、水素、C1-C6アルキル、ハロゲン、硫酸塩sulfate、グルクロニド、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN-、-CHO、=CHOCH3、-COO塩、-OSO2アルキル、-NH2および-NHCOCH2nから選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、ハロゲン、グルクロニド、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO塩、-OSO2アルキル、-SH、-SCH3、-CH[CH2nCH3]COOCH3、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-NH-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、-NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-NCH32、-CH2mNHCH2OH、-NHCOOH、-CH2mNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2アルキル、-BOH2、-CH2mNCH3-SO2-NH3、-CH2m-NH-SO2-NH2、-NHC=SCH3、および-NHNH2から選択され;Yは、水素、=O、-OCOR6および-OHから選択され;mは、0~20の整数であり;nは、0~8の整数であり;記号---は、単結合または3または7位にケト基を形成しうる二重結合のどちらかを表し;ならびに記号:は、立体化学を問わず、あらゆる種類の結合を表す;で表される化合物、ならびにそれらのそれぞれの光学異性体、立体化学異性体、水和物、溶媒和物、互変異性体および製薬上許容される塩。下記化学式:を有する、請求項1に記載の化合物。Yは、=Oまたは-OHであり;R4は、水素、ハロゲンおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素、-OHおよびハロゲンから選択され;R3は、水素、ハロゲンおよび-OHから選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、-NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは、1~20の整数であり;nは、0~8の整数であり;ならびに記号---は、単結合または二重結合のどちらかを表す、である、請求項2に記載の化合物。Yは、S配置である-OHであり;R4は、水素およびアルキルから選択され;R2およびR3は、水素であり;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは、1~6の整数であり;nは、0~3の整数であり;ならびにC-13メチル基は、S配置である、である、請求項3に記載の化合物。下記化学式:を有する、請求項1に記載の化合物。R1は、水素、-OHおよびハロゲンから選択され;R4は、水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロゲンから選択され;R3は、水素、ハロゲンおよび-OHから選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは、1~20の整数であり;ならびにnは、0~8の整数である、請求項5に記載の化合物。R1は、水素であり;R4は、水素またはアルキルから選択され;R2およびR3は、水素であり;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは、1~12の整数であり;ならびにnは、0~4の整数であり、かつC-13メチル基およびC-17ヒドロキシ基は、どちらもS配置である、請求項6に記載の化合物。下記化学式:である、請求項1に記載の化合物。R11は、水素およびC1-C6アルキルから選択され;R4は、水素、ハロゲンおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロゲンから選択され;R3は、水素、ハロゲンおよび-OHから選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2,-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは、1~20の整数であり;ならびにnは、0~8の整数である、請求項8に記載の化合物。R11は、水素であり;R4は、水素またはアルキルから選択され;R2およびR3は、水素であり;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは、1~12の整数であり;ならびにnは、0~4の整数であり、かつC-13メチル基およびC-17ヒドロキシ基は、どちらもS配置である、請求項9に記載の化合物。下記化学式:である、請求項1に記載の化合物。R1は、水素、-OHおよびハロゲンから選択され;R2は、水素およびハロゲンから選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは、1~20の整数であり;ならびにnは、0~8の整数である、請求項11に記載の化合物。R1およびR2は水素であり;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは、1~12の整数であり;ならびにnは、0~4の整数であり、かつC-13メチル基およびC-17ヒドロキシ基は、どちらもS配置である、請求項12に記載の化合物。下記化学式:式中、Zは、-O-、-S-および-NH-から選択される、で表される請求項1に記載の化合物。mは、1~12であり;nは、0~4であり;R1は、水素、-OHおよびハロゲンから選択され;R4は、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロゲンから選択され;R3は、水素、ハロゲンおよび-OHから選択され;ならびにZは、-O-および-S-から選択される、請求項14に記載の化合物。mは、2~8であり;nは、0~3であり;R1~R4は、水素であり;ならびにZは、-O-であり、かつC-13メチル基およびC-17ヒドロキシ基は、どちらもS配置である、請求項15に記載の化合物。下記化学式:である、請求項1に記載の化合物。R1は、水素、-OHおよびハロゲンから選択され;R4は、水素、ハロゲン、およびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロゲンから選択され;R3は、水素、ハロゲンおよび-OHから選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;Zは、-O-および-S-から選択される、mは、1~20の整数であり;nは、0~8の整数である、請求項17に記載の化合物。R1、R2、R3およびR4は、水素であり;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは、1~12の整数であり;nは、0~4の整数である、請求項18に記載の化合物。a8S,9S,14S,17S-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;b6R,8S,9S,14S,17S-6-メトキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;c6R,8S,9S,14S,17S-6-6-メトキシヘキシル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;d6R,8S,9S,14S,17S-6-ヒドロキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;e6R,8S,9S,14S,17S-6-アミノオキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;f6R,8S,9S,14S,17S-6-メトキシメチルアミノメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;gメチル6R,8S,9S,14S,17S-3,17-ジヒドロキシ-13-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-ylメチルカーバメート;h6R,8S,9S,14S,17S-6-メトキシ-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;i6R,8S,9S,14S,17S-6-2-メトキシエチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;j6R,8S,9S,14S,17S-6-4-メトキシブチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;k6R,8S,9S,14S,17S-6-8-メトキシオクチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;l6R,8S,9S,14S,17S-3-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルステアレート;m6R,8S,9S,14S,17S-6-4-プロポキシブチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;およびn6R,8S,9S,14S,17S-6-5-エトキシペンチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオールから選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1に記載の化合物を、そのような治療が必要な患者に対して治療的に有効な量を投与することを含む、疼痛を治療する方法。前記哺乳類の患者が、ヒトである、請求項21に記載の方法。前記化合物が、ER-β受容体に選択的に結合する、請求項21に記載の方法。請求項1に記載の化合物および製剤的に許容されるキャリアーを含む、薬剤組成物。発明の詳細な説明特に言及しない場合、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的な語は、本発明の属する当業者により一般的に理解されうる意味と同様の意味を有し、また後述する意味を有するように理解されうる。本明細書で言及されるすべての出版物および特許は、参照によりその全てを援用される。特に言及しない場合、特定の化合物の言及は、ラセミ体およびそれらの混合物を包含する異性体を含む。特に言及しない場合、特定の化合物の言及は、たとえば本明細書で述べられたように、それらのイオン、塩、溶媒和物たとえば、水和物、保護された形態protectedforms、プロドラック、および他の立体異性体を含む。相当する活性な化合物の塩、たとえば、製剤的に許容される塩を、準備し、精製し、および/または取り扱うのが便利または好ましい。製剤的に許容される塩としては、たとえば、Bergeetal.,1977,PharmaceuticallyAcceptableSalts,J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19で述べられているもの、および本明細書で述べられているものである。本発明の化合物は、疼痛の治療への応用性があり、よって本発明は、さらに抗侵害受容薬anti-nociceptiveagent、または鎮痛剤を提供する。本明細書中、抗侵害受容薬の語は、治療するtreats、遅延させるdelays、軽減するeduces、および/または疼痛耐性thetoleranceof,painを増加する化合物に関連する。鎮痛効果は、1以上のメカニズムまたはそれらの組み合わせを通して生じうる。本発明は、さらに、治療によるヒトまたは動物身体の治療方法に使用するための活性化合物を提供する。この方法としては、そのような対象者に治療的に有効な量の活性な化合物を、好ましくは本明細書でさらに述べられるような医薬組成物の形態として、投与することを含む。本明細書中、エストロゲンとの語は、自然に生成され、細胞膜を透過しエストロゲン受容体と結合することにより細胞内で活性を示すことのできる、ステロイド様のホルモンを包含する。そのような化合物としては、これに制限されないが、エストラジオール、エストロールestrols、およびエステレンesterenesが含まれる。本明細書で使用する治療treatmentまたは療法therapyの語は、疾患の治療に照らして、ヒトまたはヒト以外の動物たとえば、獣医学的にのいずれでも、哺乳類対象者の一般的な治療や療法に関連し、例えば、病気の進行の阻害、進行の減速や進行速度の停止、状態の改善および/または回復などの望まれる治療効果を示すものである。疾病予防としての治療も含まれており、経時的または同時に併用される2種またはそれ以上の治療と療法の併用も含む。以下のような治療や療法には限らないが、治療および療法としては、例えば化学療法例えば、薬剤、抗体例えば免疫治療で用いるもの、プロドラッグ例えば3位や17位の適当な位置にリン酸誘導体やリン酸エステルを保護基に有するものや光力学療法、GDEPT、ADEPTなどに用いる他の化合物等の活性薬剤の投与;外科手術;放射線治療;および遺伝子治療が含まれる。本明細書で使用する立体異性体の語は、空間で原子の配向の仕方のみが互いに異なる異性体を意味する。本発明において特に重要な二つの立体異性体は、互いに鏡像関係であるかどうかによって決まるエナンチオマーとジアステレオマーである。好ましい実施形態では、特許請求される製剤は、単離され、光学分割され、および実質的に他の異性体を含まないような化合物を含む。本明細書で使用する治療上有効な量の語は、活性化合物の量、または、活性化合物を含む材料、組成物もしくは薬剤の形態の量に関し、妥当な利益/リスク比率に見合う何らかの所望の治療効果を与えるのに効果的である。本明細書で使用する患者の語は哺乳類を含む動物をいい、好ましくはヒトである。患者の領域は特定の領域または例えば疼痛に苦しむ患者の部分を参照し、時には患者の全体の領域をいう。そのような領域は、例えば、肺領域、胃腸領域、胸部領域、腎臓領域であり、同様に他の体の領域、組織、リンパ球、受容器官、血管および循環系を含む器官など、並びに癌組織である。患者の領域は例えば開示された化合物および組成物で治療される領域を含む。患者の領域は外部または内部でありうる。組織の語は一般的に特定の機能を果たす分化した細胞をいう。組織の語は個々の細胞または複数の細胞もしくは、例えば細胞膜や血液、器官のような集合体の細胞をいう。組織は個々の異常細胞や複数の異常細胞も含む。例えば、組織は胸部細胞を含む胸部組織、内皮および上皮、基底層laminaeを含む膜組織membranoustissue、間質組織を含む結合組織、腫瘍組織を含む。本発明においてアルキルとは、炭素原子1~20の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味し、好ましくは炭素原子1~12である。たとえば、これに制限されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、および3-メチルペンチルなどが挙げられる。それぞれのアルキル基は、1、2または3以上の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、アルケニルまたはアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよい。アリールとは、単環たとえば、フェニル、多環たとえば、ビフェニル、または少なくとも1つが芳香族である縮合多環たとえば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチルを有する芳香族炭素環式のラジカルを意味する。アリール基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアルコキシなどのモノ-、ジ-、またはトリ置換体であってもよい。ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくともひとつおよび4つ以下含む5-,6-または7-員環の単環、縮合多環系を意味する。ヘテロアリール基としては、特に制限されないが、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリルbenzimidazolylおよびベンズオキサゾリルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアルコキシなどのモノ-、ジ-、またはトリ置換体であってもよい。シクロアルキルとは、単環たとえばジクロヘキシル、多環たとえばビシクロヘキシルまたは縮合多環を有する炭素環式のラジカルを意味する。シクロアルキル基としては、1~4のヘテロ原子を含んでいてもよい。さらに、シクロアルキル基は1以上の2重結合を有していてもよい。シクロアルキル基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、またはアルコキシなどのモノ-、ジ-、またはトリ置換体であってもよい。アルコキシとは、アルキル部分を有する酸素含有ラジカルを意味する。例としては、これに制限されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、シクロアルキル、またはアルコキシなどのモノ-、ジ-、またはトリ置換体であってもよい。アルケニルは、1~3の二重結合を有する炭素数2~20、好ましくは2~6の直鎖または分岐の炭化水素ラジカルを意味する。たとえば、エテニルethenyl、プロペニル、1-ブト-3-エニル1-but-3-enyl、1-ペント-3-エニル1-pent-3-enyl、1-ヘキシ-5-エニル1-hex-5-enylを含む。アルケニル基は、また、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、シクロアルキル、またはアルコキシなどのモノ-、ジ-、またはトリ置換体であってもよい。ハロまたはハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のハロゲンラジカルである。グルクロニドglucuronideとは、グルクロン酸glucuronicacidのグルコシドラジカルを意味する。硫酸塩sulfateとの語は、一般式-OSO2-OR’R’は水素、金属またはアルキル基を有するラジカルを意味する。リン酸塩との語は、一般式-OPOOR’2R’は、それぞれ独立して、水素、金属またはアルキル基を有するラジカルを意味する。ホスフィン酸塩phosphinateとは、一般式-OPOR’2R’は、それぞれ独立して、水素、金属またはアルキル基を有するラジカルを意味する。嵩高い基bulkygroupとは、それが結合する空間について立体的障害を生み出す置換基を意味し、t-ブチル基などが挙げられる。本明細書中で用いられるアミノアルキルとは、アミノ基をアルキル基上に有するアルキル基この際、結合する部分はアルキル鎖の炭素であるを意味し、たとえば、H2N-CH2-、H2N-CH2CH2-、Me2NCH2-などが挙げられる。本明細書中で用いられるアルキルアミノとは、窒素原子に結合したアルキル基を有するアミノ基この際、結合する部分はアミノ基の窒素原子を経由するを意味し、たとえば、CH3NH-、EtNH-、iPr-NH-などが挙げられる。連続したラジカルを用いた全ての他の語は、同様の規則に従う。デメチルdemethylとは、メチル基がないことを意味する。本明細書で用いられる増殖細胞異常proliferativecelldisorderとは、腫瘍、原発性悪性腫瘍primarymalignanttumor、他の過剰増殖性状態hyperproliferativeconditionのような疾患を意味する。原発性悪性腫瘍primarymalignanttumorsおよびがんcancersの語は、同様の意味で用いられる。化合物本発明は、特に、エストラジオールのB環上のC-6位に特定の修飾を有し、C環上のC-13位にメチル基を有していない13-デメチルエストラジオール誘導体に関する。少なくとも本発明の1つの態様としては、上記式Iの一般的構造を有する化合物を目的とする。本発明のひとつの形態において、好ましい化合物は、下記式Ia:式中、R2、R3、R4、XおよびYは、式Iで定義したものと同様である、で示される一般的構造を有する。より好ましくは、Yは、=Oおよび-OHから選択され;R4は、水素、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素、-OHおよびハロから選択され;R3は、水素、ハロおよび-OHから選択され;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、-NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは、1~20の整数であり;nは、0~8の整数であり;記号---は、単結合または二重結合のどちらかを表す。さらに好ましくは、Yは、S-OHであり;R4は、水素およびアルキルから選択され;R2は、水素であり;R3は、水素であり;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは1~12の整数であり;nは0~4の整数である。さらに、本発明の他の形態としては、式Ib:式中、R1、R2、R3、R4およびXは、式Iで定義したものと同様である、で表される化学療法の化合物を目的とする。より好ましくは、R1は、水素、-OHおよびハロから選択され;R4は水素、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロから選択され;R3は、水素、ハロおよび-OHから選択され;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは、1-20の整数であり;ならびにnは0-8の整数である。さらに好ましくは、R1は水素であり;R4は水素またはアルキルから選択され;R2は水素であり;R3は水素であり;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは1-12の整数であり;nは0-4の整数であり;ならびにC-17ヒドロキシはS配置である。さらに本発明の他の形態は、式Ic:式中、R11、R2、R3、R4およびXは、式Iで定義したものと同様である、の化合物を目的とする。より好ましくは、R11は水素またはC1-C6アルキルであり;R4は、水素、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロから選択され;R3は、水素、ハロおよび-OHから選択され;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;mは1-20の整数であり;ならびにnは0-8の整数である。さらに好ましくは、R11は水素であり;R4は水素またはアルキルから選択され;R2は水素であり;R3は水素であり;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは1-12の整数であり;nは0-4の整数であり;ならびにC-17ヒドロキシはS配置である。本発明の他の形態は、式Id:式中、R1、R2、およびXは、式Iで定義したものと同様である、の化合物を目的とする。より好ましくは、R1は水素、-OHおよびハロから選択され;R2は水素およびハロから選択され;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは1-20の整数であり;ならびにnは0-8の整数である。さらに好ましくは、R1、R2、R3およびR4は水素であり;mは1-12の整数であり;nは0-4の整数であり;ならびにC-17ヒドロキシはS配置である。さらに本発明の他の形態は、式Ie:式中、m、n、R1、R2、R3およびR4は、上記式Iで定義したものと同様であり、Zは-O-、-S-および-NH-から選択される、の化合物を目的とする。より好ましくは、mは1-12であり、nは0-4であり、R1は、水素、-OHおよびハロから選択され;R4は、水素、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロから選択され;R3は、水素、ハロおよび-OHから選択され;Zは、-O-および-S-から選択され;ならびにC-17ヒドロキシはS配置である。さらに本発明の他の形態は、式If:式中、R1、R2、R3、R4およびXは、式Iで定義したものと同様である、の化合物を目的とする。より好ましくは、R1は、水素、-OHおよびハロから選択され;R4は、水素、ハロおよびC1-C6アルキルから選択され;R2は、水素およびハロから選択され;R3は、水素、ハロおよび-OHから選択され;ならびにXは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2mCOOCH3、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、CH2m-S-CH3、-CH2m-S-CH2nCH3、-CH2m-N-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルケニル-N-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-O-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-S-CH2nCH3、-C2-C8アルキニル-N-CH2nCH3、-CH2m-OH、-CH2m-O-NH2、-CH2m-S-NH2、-NHCH2mCH3、NHCH2mOCH3、-NHCH2mCHOH-COOH、-CH2mNHCH2OH、-CH2mNHCOOH、-CH2mNCH3-SO2-NH3、および-CH2m-NH-SO2-NH2から選択され;Xは、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、-CH2m-O-CH3、-CH2m-O-CH2nCH3、-CH2m-S-CH3、および-CH2m-S-CH2nCH3から選択され;mは1-20の整数であり;ならびにnは0-8の整数である。さらに好ましくは、R1、R2、R3およびR4は水素であり;mは1-12の整数であり;ならびにnは0-4の整数である。本発明の形態である化合物は、医薬組成物に用いられる。そのような組成物は、上述した化合物、下記に例示した化合物または本明細書で言及した化合物から選択される1以上の化合物およびそれらの組み合わせを含みうる。ある実施形態においては、組成物は、製薬上許容されるキャリア成分を含みうる。特に制限されず、組成物は化合物のラセミ混合体を含みうる。ある実施形態においては、化合物はSおよびRエナンチオマーとして存在しうるが、好ましくは、実質的には他の異性体のない、それらの単離体および精製物である。R5またはR7は、H、C1~C6アルキルまたは置換されたアルキル、およびハロゲンから選択されうる。本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、または個体として、および精製されたジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じうる。たとえば、ChemDrawUltra、Version12.0またはそれと同等のものを用いて命名8S,9S,14S,17S-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物2;6R,8S,9S,14S,17S-6-メトキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物1;6R,8S,9S,14S,17S-6-6-メトキシヘキシル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物3;6R,8S,9S,14S,17S-6-ヒドロキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物4;6R,8S,9S,14S,17S-6-アミノオキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物5;6R,8S,9S,14S,17S-6-メトキシメチルアミノメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール;メチル6R,8S,9S,14S,17S-3,17-ジヒドロキシ-13-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イルメチルカーバメート化合物6;6R,8S,9S,14S,17S-6-メトキシ-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物7;6R,8S,9S,14S,17S-6-2-メトキシエチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物8;6R,8S,9S,14S,17S-6-4-メトキシブチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物9;6R,8S,9S,14S,17S-6-8-メトキシオクチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物10;6R,8S,9S,14S,17S-3-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イルステアレート化合物11;6R,8S,9S,14S,17S-6-4-プロポキシブチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール化合物12および6R,8S,9S,14S,17S-6-5-エトキシペンチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオールが挙げられる。本発明の一形態は、6位置換されたエストラジオールのRもしくはSエナンチオマー、および/またはRもしくはSジアステレオマーの製造に関する。このような異性体の製造方法たとえば不斉合成や分離方法たとえば分別結晶およびクラマトグラフィー法は、一般的に当業者に知られている方法、または本明細書に提示された方法を採用することにより容易に得られる。たとえばUS特許第7,846,918号明細書に記載の方法論は、その全体を本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、下記スキームに示された方法により合成されうる。デメチルエストラジオール誘導体1は、17-オン化合物C17-onecompoundCを経由し、化合物CがオキシムEに変換され製造される。続いて、Eのd環は開環して、メチレンプロパンニトリルFを製造する。その後エポキシドGを生成し、続いてd環の再形成により化合物Hが生成する。Hはその後還元されて化合物1が生成する。エストラジオール誘導体を製造する反応スキーム2-4を下記に示す。当該方法は、エストラジオールのt-ブチルジメチルシリル誘導体とLIDAKOR/THF/ホルムアルデヒドの反応を含み、6-ヒドロキシル化物を次のように得る;i加水分解をしてエストラジオールの6-ヒドロキシメチル誘導体を得る;および/またはiiジメチル硫酸塩dimethylsulfateでの処理、続いて加水分解をしてエストラジオールの6-メチロキシメチル誘導体を得る。代替方法として、エストラジオール化合物は、以下のようなステップを含む方法で製造できる:iエストラジオール化合物を保護する、ii6位にベンジル保護したエストラジオール化合物をLIDAKOR/ブチル-リチウム/ジイソプロピルアミン/カリウムtert-アミレートでアシル化する、iii6位のアルデヒドをリチウムアルミニウムヒドリドで還元する、ivエストラジオール化合物の保護された領域を脱保護する。エストラジオール誘導体を製造する反応スキームを下記スキーム2に示す。種々のアルキルオキシアルキル誘導体は、本発明によれば、アルキル化剤の選択を伴う。このような誘導体は、本発明を知る当業者には理解され、本明細書に記載された種類の合成手順を通して利用可能である。したがって、対応するアルキルオキシアルキル誘導体を製造するために、さまざまなC1~C6アルキルおよび置換されたアルキル試薬が本明細書に記載されたように、制限なく使用することができる。本発明の他の態様として、エストラジオールの6-アミノ誘導体を製造する方法が下記反応スキームに開示される。したがって、スキーム2-3に示された6-メトキシ化エストラジオール誘導体が採用され、それぞれそれらのアミノ誘導体に変換される。使用方法本発明は、哺乳類対象者たとえばヒトの患者に対して疼痛を治療する方法に関する。このような方法において、対象者は、Ia-Ifを含む式Iの化合物、または製薬上許容されるそれらの塩もしくは加水分解物で治療される。本発明の少なくとも他の態様においては、その治療を必要とする患者に対して、Ia-Ifを含む式Iの化合物の効果的な投与量を投与される。本発明の一態様において、本明細書に開示された化合物は、前述した受容体のひとつのみに特異的に結合する。たとえば、式IおよびIa-Ifの化合物は、特定のアゴニストおよび/または特定のエストロゲン受容体のアンタゴニストとして用いられる。好ましい実施形態としては、本発明の化合物は、ERβアゴニストとして特異的に用いられる。このように、化合物は、ERβによって媒介される疾患、たとえば疼痛、免疫異常または炎症などの疾患を治療または抑制する方法において用いられる。さらに、疼痛を治療するための本発明の化合物の投与は、他の補助的な疼痛の治療と組み合わせてIa-Ifを含む式Iの化合物の投与することを含む。ERβアゴニストの使用を通した疼痛の調節は、Spooner,M.F.etal.,Neuroscience150,675-6802007;Piu,F.etal.,EuropeanJournalofPharmacology590,423-4292008;Piu,F.etal.,EuropeanJournalofPharmacology592,158-1592008;により実証されているようによく知られており、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、invitro分析の一端として用いることができ、たとえば、あるホスト候補が対象の化合物を用いた治療から利益を得られそうかどうかを決定するために用いることができる。本発明のどの活性化合物においても基準として用いることができ、たとえば、分析において、他の活性化合物、他の抗増殖性試薬、他の抗炎症試薬等を識別するために用いることができる。少なくとも本発明のひとつの態様において、候補化合物はエストロゲン受容体アンタゴニスト活性estrogenreceptorantagonisticactivityを評価される。化合物がエストロゲン受容体アンタゴニストかどうかについての評価は、この技術分野で公知の多様な方法で実施されうる。本明細書において、そのような能力は、本明細書に記載のスクリーニング方法によるルシフェラーゼ結合分析を実施することにより決定した。本発明の本態様の他の実施形態では、エストロゲン受容体結合能を、ERαまたはERβのいずれかについての遺伝子発現コンストラクトを、ERE-tk-ルシフェラーゼレポーターコンストラクトとともにCV-1細胞に一過的に導入することで評価する。その後、その細胞は対照群と候補群に分け、対照群は未処理、またはエストラジオールのみ1nMで処理、候補群はエストラジオールに加えて、本発明の化合物を異なった濃度で処理した。16~24時間後にその細胞を採取し、市販のアッセイキットを使ってルシフェラーゼ活性を試験した。さらに本発明の他の態様では、候補化合物のIC50すなわち最大阻害濃度の半分の濃度を、インビボ使用における薬剤効力および効果的な投与法を調べるために決定した。当業者であれば、一般に知られる方法でかような情報を確認することができる。本技術分野においてよく開示されているように、IC50は、特定の物質/分子が何らかの生化学的プロセスの50を阻害するのにどれくらいの量を要するかを測定し示す。本発明の場合には、候補化合物のIC50はビヒクル対照細胞に比較して50の応答を示す濃度として決定した。本明細書で記載するように、本発明の化合物の塩は無毒の製薬上許容される塩である。しかしながら、他の塩もまた、本発明の化合物の調製や製薬上許容されうる塩の調製に有益である。本発明の化合物が塩基性の官能基を含むとき、製薬上許容される塩に含まれる塩は一般的に遊離塩基と適当な有機酸または無機酸との反応で製造される無毒な塩をいう。代表的な塩は本技術分野で知られる任意の塩を含む。本発明の化合物は酸性部位を有しており、適当な製薬上許容される塩はナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;さらには4級アンモニウム塩のような適当な有機配位子を持つ塩を含みうる。ヒト患者等の哺乳類対象者を治療するため、本発明の一以上の化合物、または製薬上許容される塩の有効量を、疼痛を有する哺乳類対象者に投与する。効果的な投与形態や投与方式、投与量は経験的に決定され、その決定は当該分野の技術的常識の範囲内である。その投与量は、当業者である医師、獣医師、臨床医師により、使用する特定の化合物の活性、病症の経過および/または進行、投与方法、化合物の排泄速度、患者の腎機能や肝機能、治療の持続期間、同じ患者に投与されている他の薬の種類、年齢、大きさ等の医学上知られたファクターによって変化することが理解される。ここで議論するように、本発明の化合物は、錠剤、カプセルそれぞれ持続性放出や時間放出製剤、ピル、粉末、微粉化された組成物、顆粒剤、エリキシル剤、チンク剤、懸濁剤、シロップ、エマルジョンとして経口投与形態で投与される。同様に、それらは静脈大量静注、点滴や、服膣内、局所例えば点眼剤、皮下、筋肉内、経皮的例えば、パッチ形態、医薬分野の当業者に周知のすべての形態で投与され得る。さらに、通常の技術的知識を有する医師、獣医師、臨床医師は、症状の進行を予防し、処置し、停止するのに必要とされる効果的な量を容易にし、処方することができる。本発明の経口投薬量は、示された効果を得るために使用するには、日あたり体重kgあたり約0.01mgmg/kg/day~約100mg/kg/dayの範囲であり、好ましくは0.01~10mg/kg/dayであり、もっと好ましくは0.1~5.0mg/kg/dayである。経口投与では、組成物は好ましくは、治療される患者に応じて症状の調整をするために、活性成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100および500ミリグラム含む錠剤の形態で提供される。薬剤は典型的には活性成分を約0.01mgから約500mg含み、好ましくは活性成分を約1mgから100mg含む。静脈投与では、一定速度の点滴で、約0.1~約10mg/kg/分の範囲の投与がもっとも好ましい。本発明の化合物は毎日1回で投与してもよく、合計日用量を毎日2回、3回、または4回の投与に分けてもよい。上述のように、本発明の化合物は他の抗侵害剤anti-nociceptiveagentsや哺乳類対象者の治療計画を向上する薬剤と組み合わせて利用可能である。そのような組み合わせの個々の成分は、治療過程の異なった時に別個に、または、患者や患者のその治療の必要な部位に同時に別個に、または組み合わせた単一の形態で投与され得る。したがって、本発明はそのような同時のまた交互の治療の計画をすべて含むものと理解され、投与の語はそのように解釈される。標的とする癌症状を治療するのに有用な他の薬剤と本発明の化合物の組み合わせの範囲は、原則としてエストロゲン機能に関連する病気の治療に有効な任意の薬剤組成物との任意の組み合わせを含む。プロドラッグの形態で活性化合物を調製、精製および/または取り扱うことが都合が良く、または望ましい。本明細書で用いるプロドラッグの語は、代謝されたときに、所望の活性化合物を生成し、またはそのものの内部に活性化合物が存在する、化合物に関連する。これは、例えば3、6、10または17位等の適当な位置にリン酸エステル部位を追加することを含む。典型的には、プロドラッグは不活性であるか活性化合物よりも不活性であるが、取り扱いや、投与、代謝特性が有利でありうる。例えば、あるプロドラッグは活性化合物のエーテルであり、代謝によりエーテル基は分解し活性薬を生成する。また、あるプロドラッグは酵素作用により活性化され活性化合物を生成し、またはさらなる化学反応により活性化合物を生成する化合物である。このように、本明細書が開示する本発明の治療方法において、投与は、具体的に開示された、または具体的に開示されていないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物を用いた様々な状態の治療を含む。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を哺乳類対象者に導入することで生成する活性種を含む。どんな理論にも拘束されることなく、エストラジオールは、C17-OHHis524を介しおよびC3-OHArg394およびGlu353を介しを介してエストロゲン受容体ERαとERβの両方の受容体リガンドポケットに結合すると報告されている。エストラジオールと同様に、化合物1のジオールは類似のアミノ酸結合を介してERαおよびERβの同じリガンドポケットに結合しえる。好ましくは、ERβのみに結合しえる。さらに、化合物1のC-6炭素のアルコキシアルキル置換基は通常のリガンド結合受容体の配座を変え、観察される抗腫瘍活性の原因となる改変された活性をもたらし得る。組成物本明細書で使用するように、組成物の語は、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接に結果として得られる任意の製品と同様に、特定の量で特定の成分を含む製品を包含することを意図する。本発明の医薬製剤は、経口投与、経鼻投与、局所投与口腔および舌下を含む、直腸投与、膣内投与、および/または非経口投与を含む。投与経路にかかわらず、活性成分は本技術分野において公知の慣用法により製薬上許容される薬剤形態に製剤化される。担体材料と結合される活性成分の量は、単一の薬剤形態に製造するには、治療されるホスト、特定の投与方式および上記した他の全てのファクターに応じて変化させる。一般的に、単一の薬剤形態に製造するために担体材料と結合される活性成分の量は、治療効果をもたらすのに有効な最も低い投与量である。医薬製剤または組成物を調製する方法は、担体および選択的に一以上の補助的な成分の組み合わせに活性成分を導入するステップを含む。一般的に、製剤は、液体担体、もしくは微細に分割した固体担体の組み合わせ、またはその両方に、均一かつ密接に活性成分を導入して調製され、必要に応じて製品に成型する。経口投与に適した本発明の製剤は、カプセルやカシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ剤通常、スクロースやアカシア、トラガカントなど矯味ベースを使用する、粉末剤、顆粒剤の形態で、または、水もしくは水以外の液体の溶液もしくは懸濁液として、または水中油系、油中水系エマルジョンとして、またはエリキシルやシロップとして、またはさらにはトローチゼラチンやグリセリン、スクロース、アカシアのような不活性ベースを使用するとして、および/または口腔洗浄剤として、提供され得、それぞれ所定量の活性成分を含む。活性成分はボーラス、舐剤または糊剤としても投与される。経口投与カプセル、錠剤、ピル、糖衣剤、粉末剤、顆粒剤などのための本発明の固体薬剤形態においては、プロドラッグ、活性成分微小な形態では、クエン酸ナトリウムやリン酸ジカルシウムおよび/または以下に示すような一つ以上の製薬上許容される担体と混合され得る:1デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/またはケイ酸等の充填剤またはエクステンダー;2カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/またはアカシア等の結合剤;3グリセロール等の保湿剤;4寒天、炭酸カルシウム、芋デンプン、タピオカデンプン、アルギニン酸、ある種の珪酸塩、炭酸ナトリウム等の崩壊剤;5パラフィン等の溶液遅延剤solutionretardingagent;64級アンモニウム化合物等の吸収促進剤;7セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン等の湿潤剤;8カオリン、ベントナイト粘度等の吸収剤;9タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固化ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、それらの混合物のような潤滑剤:10着色剤。カプセルや錠剤、ピルの場合、医薬成分は緩衝剤をも含む。同様のタイプの固体組成物は、高分子量のポリエチレングリコール等と同様に、ラクトースや乳糖等の賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内で、充填物として用いられうる。錠剤は、選択的に一以上の補助的な成分と共に圧縮成型や鋳型成型により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤例えば、グルコース酸ナトリウムデンプンやカルボキシメチルセルロースナトリウム、界面活性または分散剤を用いて製造されうる。鋳型錠剤は、不活性な液体希釈剤に湿らせた粉末状の活性成分の混合物を適当な機械内で成型することで製造しうる。錠剤や、糖衣剤、カプセル、ピル、顆粒剤等の本発明の医薬組成物の他の固体投薬形態は、任意に得ればよく、また、医薬調合技術において周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング等のコーティングや外殻と共に製造してもよい。それらは、内部の活性成分が緩やかにまたは制御されて放出するように、例えば、所望の放出プロフィールを提供するために種々の比率で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/またはマイクロスフィアを用いて製剤化されてもよい。それらは、例えば細菌捕捉フィルターでの濾過により殺菌されてもよい。それら組成物は、選択的に乳白剤を含んでもよく、活性成分を消化管の特定の部分でのみ、選択的に、遅延して放出する組成物であってもよい。使用し得る包埋組成物の例は、高分子物質とワックスを含む。活性成分はマイクロカプセル化された形態であってもよい。活性成分の経口投与のための液体薬剤形態は、製薬上許容し得るエマルジョンやマイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル液を含む。活性成分に加えて、液体薬剤形態は、例えば水または他の溶媒、溶解剤、および、エチルアルコールやイソプロピルアルコール、酢酸エチル、ブチルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、グリコール、オイル特に、綿実油や落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油、グリセロール、アミルアルコール、テトラヒドロフリルポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル等の乳化剤、並びにそれらの混合物等の本技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含みうる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味、矯味、着色、芳香および防腐剤等の補助物質をも含むことができる。懸濁液は、活性成分に加えて、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびそれらの混合物等の懸濁剤を含んでもよい。直腸や膣内投与のための発明の薬剤組成物の剤形は、活性成分と一以上の適当な非刺激性賦形剤、またはココアバター、ポリエチレングリコール、ワックス、サリチル酸エステル等の担体とを混合して調製され得、室温で固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解し活性成分を放出する、座薬として提供され得る。膣内投与に適した本発明の剤形は、適当な技術分野で公知の担体を含む、ペッサリーやタンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、スプレー剤形であってもよい。活性成分の局所的または経皮投与のための薬剤形態は、パウダースプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、吸引剤を含む。活性成分は、製薬上許容されうる担体、および任意の緩衝剤、または必要な噴射剤と共に、無菌状態で混合されうる。活性成分に加えて、軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲルは、動物脂肪や植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルク、酸化亜鉛またはそれらの混合物等の賦形剤を含んでいてもよい。粉末やスプレーは、活性成分に加えて、ラクトースやタルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、ポリアミドパウダーおよびこれらの混合物等の賦形剤を含んでいてもよい。スプレーは、さらに、クロロフルオロヒドロカーボン等の一般的な噴射剤、ブタンおよびプロパン等の揮発性の無置換炭化水素を含む。本発明の化合物は、適当な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介して、鼻腔投与形態で投与されてもよいし、または当該技術分野の技術者に周知の経皮用皮膚パッチの形態を使用し、経皮経路で投与されてもよい。経皮のデリバリーシステムは、その薬剤処方の連続的な投与を提供する。経皮パッチは活性成分を制御して体に供給する付加的な利点がある。そのような薬剤形態は、エラストマーマトリックス材料等の適当な媒体中に、溶解させるか、分散させるか、または、組み込むことで製造できる。吸収促進剤は皮膚を透過する活性成分の流れを増加するために使用される。そのような流れの速度は、速度制御膜を供給することまたは高分子マトリックスやゲルに活性成分を分散させることのいずれかで制御可能である。本発明の化合物は、小型単層ベシクルや大型単層ベシクル、多層ベシクル等のリポソームデリバリーシステムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロールやステアリルアミンまたはフォスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成され得る。本発明の化合物の他のデリバリー方式は、その化合物の分子が結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体の利用によるデリバリーであり得る。本発明の化合物は標的指向性の薬剤担体としての可溶性ポリマーとも結合し得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシ-エチルアスパルトアミド-フェノール、ポリヒドロキシ-エチルアスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基のあるポリエチレンオキシド-ポリリシンが含まれる。さらに本発明の化合物は、薬剤の放出を制御するときに有用な生分解性ポリマーの一群に結合する。生分解性ポリマーは例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体である。非経口的投与に適した本発明の薬剤組成物は、活性成分と、一以上の製薬上許容され得る無菌等張水性もしくは非水性溶液、懸濁液もしくはエマルジョン、または、抗酸化剤、緩衝液、患者の血液と等張にするための処方の溶質、懸濁もしくは増粘剤を含む、使用前に無菌注射溶液や分散液を再構成する無菌粉末と、を組み合わせて含む。本発明の医薬組成物に使用される、適した水性もしくは非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオールグリセロールやプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、およびそれらの適当な混合物、オリーブ油等の植物油、エチルオレエート等のな注射可能な有機エステルを含む。適正な流動性が、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用や、要求される粒子サイズの維持、界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物は湿潤剤や乳化剤、分散剤のような補助剤をも含んでいてもよい。またその成分の中に砂糖や、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことが好ましい場合がある。さらに、注射可能な薬理形態の遅延型吸収はモノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる試薬の含有によりもたらされ得る。ある場合には、活性成分の効果を持続させるために、皮下、または筋肉注射から、薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは水に溶解しにくい結晶質のまたは非晶質の懸濁液を使用することで達成され得る。活性成分の吸収速度は、むしろ、結晶サイズや結晶形に依存し得る、結晶質や非晶質の溶解速度に依存する。代わりに、活性成分の非経口的投与の吸収遅延はオイルビヒクルに活性成分を溶解または懸濁させることで達成される。注射可能な蓄積形態injectabledepotformは、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー内に活性成分のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する活性成分の割合や使用されるポリマーの性質に依存して、活性成分の放出速度は制御されうる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリアンヒドリドが含まれる。注射可能な蓄積処方は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに活性成分を封じ込めて調製される。注射可能な材料は細菌捕捉フィルターを用いた濾過によって滅菌することも可能である。好ましくは、注射可能な薬剤形態でデリバリーされる組成物は、生体適合性高分子、ここで開示した化合物および生体適合性高分子を溶解させる生体適合性溶媒との適合形態を含み、生体適合性高分子、前記化合物theinstantおよび生体適合性溶媒の重量は完成した組成物の全重量に基づき;さらに、十分な量の前記高分子を前記組成物内で使用し、血管部位への運搬により、高分子は沈殿でき、腫瘍増殖を停止するのに十分な量の活性化合物を放出することができる。本実施形態の他の態様では、前記組成物の適当な粘度が、好ましくは、40°Cで10~200cStの範囲で観察される。より好ましくは、組成物は、全成分の重量パーセントは、完成した組成物の全重量に基づき、生体適合性高分子を約1~95重量の濃度で、活性化合物を約5~約75重量の濃度で、および、生体適合性溶媒を約5~約95重量で含み、さらに、組成物は、40°Cで、少なくとも10~約200、より好ましくは、少なくとも約200cStの粘度を有する。生分解性高分子は、本技術分野で知られている。例えば、Dunnらの米国特許第4,938,663号明細書は、以下の生分解性高分子の例を開示している:ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリフォスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンサクシネート、ポリマレイン酸、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサンおよびコポリマー、ターポリマーおよびこれらの組み合わせ等の直鎖高分子。他の生分解性高分子は、例えば、ゼラチン、コラーゲンなどを含む。適当な非生分解性生体適合性高分子は、例示として、セルロースアセテート、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル例えば、アクリル、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセテート、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートのコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。好ましい生体適合性高分子は、アクリル系高分子、セルロースジアセテートおよびエチレンビニルアルコールコポリマー、ポリエチレングリコール、キトサン、コラーゲン並びにゼラチンを含み得る。そのような高分子は、市販品を入手するかこの分野で認められている手順で製造できる。好ましい実施形態では、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ組成で決定した数平均分子量が、約5、000~約200、000、より好ましくは約25,000~約180,000、さらに好ましくは約50,000~100,000である。組成物中に生体適合性造影剤を使用する本発明の他の態様は、関心のある局所的な部位の臨床上の進行を観察しモニターすることである。これらの造影剤は、水溶性造影剤および非水溶性造影剤を含む。好ましくは、非水溶性造影剤は、硫酸バリウム、タンタル粉末および酸化タンタルからなる群から選択される生体適合性材料である。さらに好ましい実施形態では、生体適合性溶媒は水、ジメチルスルホキシドDMSO、エタノール、乳酸エチルまたはアセトンである。製剤は、例えばアンプルおよびバイアル等の単位用量または多用量密封容器に入れて提供でき、注射のために使用直前に滅菌液体担体、例えば水、の添加のみを必要とする、凍結乾燥した状態で貯蔵することもできる。即時の注射用液体や懸濁液は、前記の種類の滅菌粉末、顆粒剤、ナノ粒子および錠剤から調製されてもよい。本発明の医薬組成物は、以下の適合を含む動物用製剤の形態で使用してもよい:1例えば、飲薬方水性または非水性溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、顆粒剤、飼料と混ぜるペレット、舌に適用するペースト等の経口投与、2アンプルとして、例えば無菌溶液もしくは懸濁液を経皮もしくは筋肉内、静脈注射による、または適当な場合には、乳頭から動物の乳房に懸濁液または溶液を導入する乳房注射による、非経口的投与、3例えば、クリーム、軟膏剤もしくはスプレーとして皮膚に塗布する局所適用、4例えば膣座薬、クリーム、泡、または当業者による関心のある領域に適した他の方法として、膣内投与。本発明は特定の実施例を参照して記載しているが、本技術分野の当業者は、本発明は記載した実施例以外によっても実施され、これらは説明のための目的で示され限定の目的で示されていないことを理解するだろう。したがって、請求の範囲はここに含まれている実施例の記述に限定されるものではない。Ia-Ifを含む式Iで例示される本発明の化合物の製造について、スキームで与えられる一般的な方法を以下の実施例によってさらに説明する。特に規定されない限り、すべての原料および試薬は標準的な市販グレードのものであり、さらに精製することなく使われているか、通常の方法でそのような材料から容易に調製されている。有機合成分野の当業者は出発原料や反応条件は所望の最終生成物を得るために変更し得ることを理解するであろう。すべての化合物はChemBioDrawUltra11.0もしくは12.0、または同様のバージョンを用いて命名した。実施例16-ヒドロキシメチル-アンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオンの製造方法反応系において、十分な量のアンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオンADD、12.2当量のピロリジン、触媒の酢酸、変性エタノール95/5エタノール/メタノール、および6~7のテトラヒドロフランTHFを30°C~40°Cにて少なくとも16時間加熱し、1,3-ジピロリジノアンドロスタ-3,5-ジエン-17-オンを生成した。一旦、ADD含有量がHPLC面積によれば3未満になる、または定常的になる、または最終的なジピロリジノアンドロスタジエンがADDに戻り始めたら、反応混合物は5±5°Cに冷やす。得られた化合物を集め、冷変性エタノールで洗浄した。収率は通常乾燥後で70~80であり、純度はHPLCの面積パーセントによれば通常、無水ベースで、90~95である。得られた1,3-ジピロリジノアンドロスタ-3,5-ジエン-17-オン1当量を、室温にて10ml/gのジクロロメタン中の2.6当量のホルマリンホルムアルデヒドと混合した。反応混合物を2硫酸溶液でpH約2に酸性化する。その後、有機層が形成され、それを2硫酸および1:1の水/食塩水で洗浄した。溶媒をトルエン約10ml/gに変え、トルエン交換が進むにつれ、生成物が結晶化する。前記生成物を集め、洗浄し、乾燥して6-ヒドロキシメチル-アンドロスタ-1,4-ジエン-3,17-ジオンを得た。もし望めば当業者は6位の立体化学を当該技術分野の既知技術によりさらに変更できる。実施例2化合物BおよびB’の製造方法スキーム2に示されるように、エストラジオール化合物BおよびB’を以下の方法で合成した。保護したエストラジオール化合物を、触媒としてトルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸を用いて、β-エストラジオールとジヒドロピランとのTHF中での反応により合成する。当業者であれば、この反応は平衡反応であり、そのような条件では完了しないことが理解できる。反応混合物中に、1置換基が保護された両方のboththemono-protectedエストラジオールが確認できる。そのような粗反応混合物を、所望のbis-THPエストラジオールを得るためにアセトニトリルを用いて粉末化工程を実施し、約70の収率で結晶化する。スキーム2に示すように、LiDAKORブチルリチウム、ジイソプロピルアミンおよびカリウムtert-アミレートで示される強塩基混合物を用いたベンジルの6位でのアシル化を経由し、中間体のアルデヒドが得られる。当業者であれば、-70°Cの条件下で、ベンジル位のプロトンが引き抜かれることを理解できる。中間体のアルデヒドをカラムクロマトグラフィーで精製し、収率約50のシロップを得る。過剰の水素化リチウムアルミニウムによるアルデヒドの還元により、ガラス状の泡であるラセミ体のヒドロキシメチルエストラジオール化合物が高収率で得られる。化合物BおよびB’を製造する目的で、ラセミ体のヒドロキシメチルエストラジオール化合物を水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルでメチル化することにより、メトキシメチル中間体化合物を製造する。メトキシメチル中間体化合物はカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状の泡を得る。保護基の脱保護により、脱保護されたラセミ体の6-メトキシメチルエストラジオールを得る。キラル分離chiralpreparativeHPLCを用いてエナンチオマーの分離を実施することにより、化合物BおよびB’を得る。化合物Bは、キラル純度>95:5R:Sが実現される。化合物B’はキラル純度86:14S:Rが実現される。当業者であれば、4位と6位のプロトンを診断する、6位の絶対立体配置の決定にNMRを用いるのが好適である。実施例3化合物DおよびEの製造方法実施例2に記載の方法と同様の方法を用いて、ラセミ体のヒドロキシメチルエストラジオール化合物を合成する。当該化合物の脱保護はメタノール中の触媒の塩化水素を用いて達成され、得られたラセミ体トリオールは、キラル分離HPLCにより2つの留分に分け、一つは化合物Dを多く含み、もう一つは化合物Eを多く含んでいる。それぞれの化合物は、キラル純度>95:5R:SおよびS:Rがそれぞれ実現される。6位の絶対立体配置は、4位と6位のプロトンを診断する、NMRにより決定される。実施例46R,8R,9S,10R,13S,14S,17S-17-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-10,13-ジメチル-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-オンA-市販されている6R,8R,9S,10R,13S,14S-6-メトキシメチル-10,13-ジメチル-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-デカヒドロ-3H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,176H-ジオン200g、0.608molを、5Lの3つ口フラスコに入れ、エタノール1.3Lおよび水400mLに溶解する。得られた混合物を氷浴で0°Cまで冷却する。その後、NaBH4の溶液40NaOH中12wt、42.5mL、0.182molを滴下して加え、温度を5°C以下に維持する。得られた混合物を2時間、<10°Cで撹拌する。反応混合物をLC-MSで、95までの変換率5を超える還元率を示すのを確認する。次に、反応混合物を水400mLでクエンチし、6NHCl水溶液を添加することによりpHをpH3~4に調整する。続いて、混合物を3L丸底フラスコに移し、減圧下で揮発物を除去する。残った水溶混合物をTBME3×500mLで抽出する。混合した有機層を飽和NaHCO31L、水1Lおよび食塩水1Lで洗浄した。最後に、有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体のジエノンA188g、cy94を得た。生成物は、1HNMRおよびHPLC-MSにより~95~5を超える還元率を同定する。実施例56R,8R,9S,13S,14S-6-6-メトキシヘキシル-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオールIの製造方法a8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-クロロメチルメチルエーテル7.0mL、92.0mmolを、100mLのTHF中のβ-エストラジオール5g、18.4mmolおよびジイソプロピルエチルアミン16.0mL、92mmolの溶液に添加する。反応混合物を還流するまで加熱し、18時間撹拌する。THFを真空で除去し、黄色/茶色のオイルを水とCH2Cl2との間で分離する。有機層は分離し、食塩水で洗浄、乾燥Na2SO4、ろ過をし、真空で濃縮して金色のオイルを得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィ10EtOAc/Hexによる精製を行い、粘性のある透明なオイルの表題の化合物5.7g、86を得た。b8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オール-アルゴン雰囲気下の-78°Cに冷却したカリウムtert-ブトキシド8.87g、79.0mmolとジイソプロピルアミン11.2mL、79.0mmolの80mLの無水THFの溶液に、n-ブチルリチウム49.4mL、79.0mmol、ヘキサン中1.6Mを滴下して加える。反応混合物を-78°Cで30~45分撹拌する。その後、THF45mL中のaからの化合物5.7g、15.8mmolの溶液を滴下して加え、反応混合物を-78°Cで3時間撹拌する。aからの化合物の添加の間、反応は深い赤色に変化する。その後、トリメチルボレート10.6mL、94.8mmolをゆっくり添加し、混合物を0°Cまで温め、2時間撹拌する。続いて過酸化水素30水溶液24mLを加え、反応混合物を室温まで温め、さらに1時間攪拌する。反応は0°Cまで冷却し、注意深く10Na2S2O3水溶液70mLでクエンチする。得られた混合物をEtOAc2×で抽出し、混合した有機抽出物を乾燥Na2SO4、ろ過し、真空で濃縮し、黄色/茶色のオイルを得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィ25EtOAc/Hexによる精製により、白色固体の表題の化合物3,5g、59を得た。c8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン-デスマーチンペルヨージナンDess-MartinPeriodinane9.46g、22.3mmolをCH2Cl2300mL中のbからの化合物7.0g、18.6mmolの溶液に分割portionwiseして添加する。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌する。混合物を水に注ぎ、層を分離させる。水層をCH2Cl2で抽出し、混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4、ろ過し、真空で濃縮して、どろどろしたgooey茶色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ15EtOAc/Hexによる精製により、粘性のある淡黄色オイルの表題の化合物6.0g、86を得た。dエチル2-8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イリデンアセテート-トリエチルフォスフォノアセテート4.1mL、20.8mmolを、THF25mL中の水素化ナトリウム832mg、20.8mmolの混合物に室温で添加する。約10分後、THF10mL中のcからの化合物3.9g、10.4mmolの溶液を滴下して加える。得られた反応混合物を密閉したチューブ中で、72時間、還流するまで加熱する。混合物は真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ5EtOAc/Hexから40EtOAc/Hexの勾配で精製し、透明な粘性のあるオイル状の表題の化合物3.4g、74を得た。e2-8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イリデンエタノール-THF65mL中のdからの化合物3.1g、6.97mmolの溶液を、水素化アルミニウムリチウム5.2mL、10.46mmol、THF中2Mの0°C滴下により処理する。氷浴を除去し、反応混合物を室温で15分間撹拌する。反応を0°Cまで冷却し、注意深く1.3mLの水、続いて2.6mLの2NNaOH、その後1.3mLの水を添加することでクエンチした。混合物は白色固体状態となるまで激しく撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、透明なオイル状の表題の化合物2.8g、99を得た。f2-6S,8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イルアセトアルデヒド-酢酸エチル100mL中のeからの化合物3.09g、7.68mmolおよび10Pd/C500mgの混合物を、室温で5分間H2g40psi下で撹拌する。混合物をセライトでろ過し、セライトを酢酸エチルでよく洗浄する。ろ液を真空下で濃縮し、淡黄色オイル3.1gを得た。オイルを100mLのジクロロメタンに溶解し、デスマーチンペルヨージナン3.9g、9.22mmolを分割して添加する。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4、ろ過し、真空下で濃縮し、茶色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ15EtOAc/Hexの精製により、透明なオイル状の表題の化合物2.0g、65を得た。g4-6R,8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イルブテ-2-エン-1-オール-リチウムビストリメチルシリルアミド18.4mL、18.4mmol、THF中1.0Mを、THF60mL中の2-ヒドロキシエチルトリフェニルホスフォニウムブロマイド3.37g、8.70mmol懸濁液に0°Cで滴下して添加する。1時間後、きつね色溶液を、THF10mL1滴dropwise中のfからの化合物1.4g、3.48mmolの溶液で処理する。得られた反応混合物を0°Cで40分間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。得られた混合物をEtOAc2×で抽出し、混合した有機抽出物を乾燥Na2SO4、ろ過し、濃縮して茶色のオイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ20EtOAc/Hexから75EtOAc/Hexの勾配の精製により、黄色の粘性のあるオイル状の表題の化合物680mg、45を得た。h4-6R,8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イルブテ-2-エナール-デスマーチンペルヨージナン437mg、1.03mmolを、CH2Cl215mL中のgからの化合物370mg、0.86mmolの溶液に室温で加える。得られた反応混合物を10分間撹拌した後、水に注ぐ。層を分離し、水層をCH2Cl22×で抽出する。混合した有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥Na2SO4、ろ過し、真空下で濃縮して茶色のオイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ5EtOAc/CH2Cl2から10EtOAc/CH2Cl2の勾配の精製により、淡黄色の粘性のあるオイル状の表題の化合物358mg、86を得た。i6-6R,8R,9S,13S,14S,17S-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-イルヘキサ-2,4-ジエン-1-オール-リチウムビストリメチルシリルアミド4.3mL、4.29mmol、THF中1.0Mを、THF14mL中の2-ヒドロキシエチルトリフェニルホスフォニウムブロマイド786mg、2.03mmolの懸濁液に0°Cで滴下して添加する。30分後、きつね色溶液を、THF2mL中のhからの化合物345mg、0.81mmolの滴下により処理する。得られた反応混合物を0°Cで20分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチする。得られた混合物をEtOAc2×で抽出し、混合した有機抽出物を乾燥Na2SO4、ろ過し、濃縮して茶色のオイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ5EtOAc/CH2Cl2から40EtOAc/CH2Cl2の勾配の精製により、黄色の粘性のあるオイル状の表題の化合物140mg、38を得た。j6R,8R,9S,13S,14S,17S-6-6-メトキシヘキサ-2,4-ジエン-1-イル-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-i中の化合物135mg、0.3mmolの溶液を0°Cまで冷却し、水素化ナトリウム120mg、3.0mmolを分割して添加する。5~10分後、ヨードメタン0.19mL、3.0mmolを滴下して添加し、得られた反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌する。EtOAcを加え、反応を水で注意深くクエンチする。層を分離し、有機層を乾燥Na2SO4、ろ過し、濃縮して茶色のオイル状残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ5EtOAc/Hexから20EtOAc/Hexの勾配の精製により、透明なオイル状の表題の化合物92mg、65を得た。k6R,8R,9S,13S,14S,17S-6-6-メトキシヘキシル-3,17-ビスメトキシメトキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-5~10mLの酢酸エチル中のj中の化合物90mg、0.19mmolおよび10Pd/C100mgの混合物を、H2gの風船下で室温で16時間撹拌する。混合物はセライトを用いてろ過し、セライトは酢酸エチルでよく洗浄する。ろ液を真空下で濃縮し、透明なオイル状の表題の化合物90mg、99を得た。l6R,8R,9S,13S,14S-6-6-メトキシヘキシル-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオールI-6NHClおよびTHFのそれぞれ1.5mL中のkからの化合物90mg、0.19mmolの溶液を室温で5時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAc2×で抽出する。混合した有機抽出物を乾燥Na2SO4、ろ過し、真空下で濃縮して透明なオイル状の残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィCH2Cl2から30EtOAc/CH2Cl2の勾配の精製により、白色固体泡状のI38mg、52を得た。実施例66R,8R,9S,13S,14S,17S-6-メトキシメチル-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオールB-20Lのフランジフラスコを加熱コイル中に配置し、最上部にN2ガス導入口を有するコンデンサークーラー、メカニカルスターラー、撹拌棒ブレードおよび2つのガラスストッパーを配備した。その後、組立装置setupを190°Cで3時間加熱し、N2雰囲気下で週末の間静置した。N2ガス導入口をアルゴン導入口で置き換え、組立装置をアルゴンブリード下においた。フラスコを無水THF4L、新ボトルでチャージした。その後、リチウムワイヤー28.8g、4.61mol、鉱油中に保存を細かい破片~0.3cmに切断し、N2ガス雰囲気下、ヘプタンで破片を撹拌することによりオイルを除去した。ヘプタンを静かに注ぎ、反応フラスコ中の撹拌したTHF中にリチウム破片を添加した。ビフェニル175.8g、1.14molを、撹拌によりすぐに消失する緑色を有するリチウム破片の表面で反応が行われるよう、ワンロットで加えた。5分の撹拌後、緑色が再び現れた。その後、ジフェニルメタン95.9g、0.57molをワンロットで添加した。得られた深い緑色の混合物を還流するまで加熱し反応混合物が還流を開始するまでの最初の外部温度130°C、その後は外部温度108°Cで還流を継続、続いて無水THF1L中のジエノンA188.7g、0.57molの溶液を滴下により添加した。60分後、添加を終了し、黄色/茶色の粘着性の固体を得た。加熱を終了し、反応混合物を2時間以内に<40°Cまで冷却した。反応混合物に15分かけてMeOH300mLを添加してクエンチし、粘性のあるゼリー状の黄色混合物を形成した。次に、反応混合物を6MHCl溶液の1時間かけての滴加によりpH2~4にした。黄色の混合物が得られた。混合物を水2Lで希釈し、15分間撹拌した。得られた2層混合物を20Lの丸底フラスコに移し、揮発物THF/MeOHを減圧下で除去した。残った酸性の水層をt-ブチルメチルエーテルTBME2Lで抽出し、下層の水層を分離したTBME層は大部分のビフェニルおよびジフェニルを含有している。有機層を水1Lで洗浄した。その後、有機層を2MKOH溶液2×1Lおよび水1Lで洗浄した。混合した塩基性の水層を6MHClの添加によりpH2~4pH紙とした。適当なpHに達したら、固体が析出し、混合物がオフホワイトになった。TBME1500mLを加え、15分間の撹拌後、透明な黄色の有機層および濁った黄色の水層が形成した。混合物を分液ロートに移し、さらに1LのTBMEを分液ロートに加え、混合物を激しく振とうした。2つの透明な層に分離した。水層をTBME1Lで2回抽出し、両方の有機抽出層を混合した。混合した有機層を飽和NaHCO3水溶液1L、水1Lおよび食塩水1Lで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥、ろ過し、真空下で濃縮し、淡黄色の固体B117g粗生成物を得た。実施例76R,8R,9S,13S,14S-3-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-13-メチル-7,8,9,11,12,13,15,16-オクタヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-1714H-オンC-DMSO200mLおよびジクロロメタンDCM200mL中のB20g、60mmolの5°Cの溶液に、トリエチルアミン56mL、0.4molを加えた。次に、三酸化硫黄ピリジン複合体40g、0.25molを15分かけてゆっくりと添加した。この間、温度を0°C~5°Cの間に維持した。その後、混合物を200mLの氷水に加え、6NHCl溶液でpH<1に酸性化した。得られた混合物をDCM4×100mLで4回抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し濃縮した。この反応を4回繰り返した原料として合計56gのB。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ2/3EtOAc/Hexで精製し、43gの白色固体C76の表題の化合物を得た。実施例86R,8R,9S,13S,14S-6-メトキシメチル-13-メチル-17-オキソ-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルメタンスルホネートD-塩化メタンスルホニル27mL、0.35molを、ピリジン270mL中の化合物C43.6g、0.139molの溶液に0°Cで滴下して添加した。反応は、室温で90分間撹拌し、続いて水を添加した。析出物を形成した。ろ過後、固体をDCMに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して、白色固体の化合物D57.1g、定量的を得た。実施例96R,8R,9S,13S,14S-17-ヒドロキシイミノ-6-メトキシメチル-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルメタンスルホネートE-ヒドロキシルアミン塩酸塩30.31g、470mmolおよび酢酸ナトリウム60g、820mmolを、無水エタノール800mL中の化合物D57.1g、146mmolの溶液に添加した。反応は90分間還流し、終夜で室温まで冷却した。続いて、反応混合物は水および酢酸エチルで希釈した。得られた層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮して、白色固体の表題の化合物E47g、80を得た。実施例104bS,8S,8aS,10R-8-2-シアノエチル-10-メトキシメチル-7-メチレン-4b,5,6,7,8,8a,9,10-オクタヒドロフェナントレン-2-イルメタンスルホネートF-トリフルオロ酢酸1.3mLを、無水DMSO50mL中の化合物E10g、24.5mmolおよびN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド15g、73.7mmolの溶液に0°Cから5°Cで滴下して添加した。2.5時間後、氷冷水を加えて、混合物をDCMで3回抽出した。混合した有機層を水、飽和炭酸水素水溶液および食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。反応は2×8gスケールおよび2×5gスケールで実施した。混合した粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ50EtOAc/Hexで精製し、透明なオイル状の表題の化合物F11.9g、27を得た。副生成物を分離し、HNMRを用いた。実施例111’S,4a’S,9’R,10a’R-1’-2-シアノエチル-9’-メトキシメチル-3’,4’,4a’,9’,10’,10a’-ヘキサヒドロ-1’H-スピロ[オキシラン-2,2’-フェナントレン]-7’-イルメタンスルホネートG-m-クロロペルオキシ安息香酸8g、32.3mmolをDCM150mL中の化合物F4.2g、11.78mmolの溶液に分割して添加し、反応を室温で2時間撹拌した。反応混合物を10ヨウ化カリウム水、1Mヒドロ亜硫酸ナトリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄した。続いて溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。反応は2回繰り返した3.9gおよび3.8g。混合した粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ1:4~1:1EtOAc/Hexで精製し、表題の化合物G8.8g、72収率を得た。実施例126R,8S,9S,14S-6-メトキシメチル-17-オキソ-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イルメタンスルホネートH-三フッ化ホウ素エーテルBorontriflourideetherate2.28mL、16.9mmolを、無水トルエン22mL中の化合物G1.36g、3.3mmolの溶液に加えた。反応を15分間100°Cまで電子レンジ中で加熱した。室温まで冷却した後、硬い固体を形成した。固体からトルエンを除去した後、固体を飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルEAで処理した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。この反応を繰り返した1.4g、0.613g、0.87g、1.1x4g。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ5~50EtOAc/Hexで精製し、表題の化合物H1.41g、15を得た。実施例136R,8S,9S,14S-6-メトキシメチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール1-水素化アルミニウムリチウム700mg、18.45mmolをTHF10.0mL中の化合物H550mg、1.45mmolの溶液に0°Cで添加した。反応は1時間還流した。その後、反応は酒石酸Na/Kでクエンチし、酢酸エチル3×100mLおよびDCM3×100mLで3回抽出した。有機層を5NHCl10mLで洗浄し、水層をEA2×50mLで抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィ0~50EtOAc/Hexで精製し、50の収率で表題の化合物1220mgを得た。同じ反応を510mgの化合物Hを用いて繰り返し、150mgの生成物を分離した。実施例14ルシフェラーゼ活性を利用したエストロゲン受容体結合能の決定方法エストロゲン受容体-ネガティブCV-1腎細胞は、湿潤5CO2雰囲気下、37°Cで、10の牛血清と100単位/mlのペニシリン-ストレプトマイシンが添加された、4.5g/Lグルコースを含有するダルベッコ改変イーグル培地に維持した。上記細胞を、10木炭-デキストラン-ストリップ牛血清を含むフェノールレッドフリーのダルベッコ改変イーグル培地中でウェルあたり2×105の密度で6-ウェルシャーレに培養した。製造者のプロトコルに従って、LipofectAMINE試薬を使用してCV-1細胞に核酸を導入した。核酸導入は、1.5μgのレポータープラスミドチミジンキナーゼプロモーター上流をクローンしたシングルEREおよびルシフェラーゼ遺伝子を含むERE-tk-ルシフェラーゼを含んでいるおよび0.5μgのERαまたはERβ発現ベクターそれぞれ完全な長さのコード配列であるCMV-ERαまたはCMV-ERβを含むを含む。翌日、細胞を未処理のまま対照、またはエストラジオールのみ1nM、もしくはエストラジオールに本発明の化合物を濃度を変えながら加えたものにより処理した。16~24時間後、細胞を採取し、ルシフェラーゼ活性を分析した。開始時に、細胞単層を、氷冷下のリン酸緩衝生理食飽和食塩水で2度洗浄し、250μlの1X細胞培養溶解試薬プロメガ、マディソン、WI中で15分間培養した。細胞抽出液を新しい試験管に移し、ルシフェラーゼ分析システムプロメガを使用して分析した。それぞれの分析では10μlの抽出液を90μlの1X細胞培養溶解試薬で希釈した。蛍光はAutoLumatLB953発光光度計を使って測定した。本明細書に記載する結合分析により同定される化合物またはその塩は、エストロゲン受容体のリガンド結合部位でエストラジオールの結合を阻害する化合物である。具体的には、細胞増殖停止proliferationstatasisを引き起こし、したがって薬理活性を示すと想定されている化合物またはその塩である。CV-1細胞にふたつのプラスミドコンストラクト、レポーターコンストラクトERE-tk-ルシフェラーゼおよびCMV-ER-βコンストラクトを用いて核酸導入した。エストラジオール処理細胞が10-9M1nMエストラジオールE2のみ添加されたのに対して、核酸導入した対照群CtrlCV-1細胞は、未処理とした。本発明の化合物の場合は、それぞれの化合物が、10-8M10nMのみ、または10-8Mプラス10-9MのエストラジオールE2のどちらかである。実施例15候補化合物のIC50値の決定方法リストした細胞株を、当該細胞株に適した培地に約5CO2、37°C、95相対湿度で維持した。細胞は2、3日毎に継代培養し、きれいな96ウェル平面プレートに1×104細胞/ウェルの密度で播種し、分析の開始前、約5CO2雰囲気下、37°Cで一晩培養した。細胞の生存能力分析を開始するとき、細胞プレート100μL中の培地を新しい培地100μLに置き換えた。試験物質を新たな培地に連続的に1:2に希釈し、複製し、最終の試験物質濃度が、200μLの合計容量中、0.46、1.37、4.12、12.35、37.04、111.1、333.3、1000μM≦1DMSOとなるように、セル100μLに加えた。細胞を含んでいないウェルと、0.1トリトン-Xで溶解させた細胞を含むウェルとを、ベースライン対照として使用した。タモキシフェンを各分析の既知対照として用い、DMSOのみをビヒクル対照として用いた。試料は、湿潤5CO2雰囲気下で、約37°Cで72時間培養した。培養期間中、プレートを1日1回モニターし、集密状態に特に注意を払った。もし細胞が72時間の培養時間経過前に集密したときは、実験をその時点で終了し、細胞の生存能力を以下に記載するように測定した。細胞の生存能を、蛍光によりATPレベルを決定するための市販キットを用いて決定した。つまり、細胞プレートから培地を除去し、100μLの新しい培地で置き換え、緩衝液および凍結乾燥した基質を室温で平衡にした。細胞プレートのウェルへの添加前に、緩衝液を用いて基質を再構成したウェルあたり100μL。プレートをInfiniteM200プレートリーダー中に載置し、10分間振動させた後10分間静置し、プレートを0.5秒の積分時間で減衰なしで読み取った。そのウェルの正味の発光を得るため、対照の平均ベースライントリトンX-100または細胞のないウェルを、全発光から差し引いた。この全体をDMSOのみの対照と比較した。IC50は、ビヒクル対照細胞と比較して、50の応答をもたらす濃度として計算した。したがって、当業者はクレームした組成物のR配置C-6位は他の立体異性体よりも優れていることが理解できる。表Iは、組み換え型ERαおよびERβを用いたエストロゲン受容体へのB、I、1およびE2の結合能を示す。組み換え型ERは、試験化合物の存在下または非存在下で、終夜4°Cで、3H-E2とともに培養した。図1は、様々な細胞株における本発明の化合物B、I、1およびタモキシフェンのEC50値のグラフである。図2はERαおよびERβへのIおよびBのE2活性のを示す。ERαおよびERβへのIおよびBの応答をルシフェラーゼ分析により測定した。MDA-MB-231細胞に、ERαまたはERβのどちらかをエンコードした発現ベクターを用いて一時的に核酸導入し、ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを同時導入した。細胞は試験物質の量を増やしながら24時間37°Cで処理した。比較すると、図3はERαおよびERβへの1のE2活性のを示す。図2および3ならびに表1より、BおよびIと比較して、1は驚くほどERβ特異的アゴニストであることがわかった。実施例16NSCL,PancreasおよびOvarianTumorCellLinesにおける化合物1、BおよびIの発現プロファイリング研究は3つのヒト腫瘍細胞株:A549、Panc-1、およびSK-OV-3を含む。株をそれぞれ2つのフラスコ内で生育し、おおよそ40の集密状態まで培養した。フラスコの1つは、培地にさまざまな濃度で薬を添加することにより処理した。他方の模擬処理mocktreated用のフラスコは、薬を溶解し運搬するのに用いられたビヒクルのみで処理をした。処理および未処理のサンプルのペアから抽出されたRNAについて、AgilentWholeHumanGenomeMicroarraysG4112Fでのマイクロアレイ分析を行った。それぞれの分析は、アレイにおける41,000の特異性mRNA検出器specificmRNAdetectorsのそれぞれに対するメッセンジャーRNAの分布の違いを示している。それぞれの細胞株における処理と未処理のサンプルの直接比較により、薬処理から引き起こされるmRNA発現量の変化について、極めて感度高く検出されている。それぞれの細胞株比較は、自己正常化されておりself-normalized、高い確信をもって、サンプルを通して結果を比較することができる。細胞の調製3つのヒト腫瘍細胞株、A549、Panc-1およびSK-OV-3は、それぞれ2つのフラスコ内で生育し、おおよそ40の集密状態まで培養した。フラスコの1つを、表1の濃度で化合物1を培地に添加することにより処理した。他方の模擬処理用のフラスコは、薬を溶解し運搬するのに用いられたビヒクルのみで処理をした。すべてのフラスコはさらに24時間培養され、その後細胞を破砕scrapし、氷冷PBS中で洗浄し、遠心分離により回収した。採取された細胞をすぐに凍結し、-80°C以下で保存した。処理した細胞は、未処理細胞よりも少ない質量であったことは視覚的にも明らかである。RNA精製すべてのRNAを、Trizol-based細胞溶解を用いて凍結組織サンプルから調製し、続いて65°Cの温フェノール抽出およびRNeasyクロマトグラフィ精製を行った。精製したRNAサンプルは分光光度法で分析した。RNAの濃度は260nmA260の吸収を測定することにより決定した。pH11で測定した場合、260nmの1ユニットの吸収はmLあたりRNA35μgに相当する。RNAの質評価-A260/A280吸収比260nmおよび280nmでの測定値の比A260/A280により、タンパク質のようなUVを吸収する混入物質に対するRNAの純度が予測できる。RNAは約2.1という理論的A260/A280比を有する10mMTrisCl、pH7.5。この分析において、抽出されたRNAのA260/A280比が1.8以上であれば優れた結果であることを示す。RNA質評価-キャピラリー電気泳動キャピラリー電気泳動AgilentBioAnalyzerを用いて損傷のない28Sおよび18SリボソームRNAribosomalRNAsの比を決定することにより、RNAの相対整合性relativeintegrityの試験を行った。完全に損傷のないRNAの28S/18S比は2.2である。アレイ分析を行ったすべてのRNAは、1を超える比を有しており、この1は、28S/18S比の異なるサンプル間での内部の再現性internalreproducibilityの確認により決定される、信頼性をもって再現可能なマイクロアレイreliablyreproduciblemicroarrayの結果における最小の28S/18S比である。プローブ産生ProbeProductionおよびチップハイブリダイゼーションChipHybridizationすべてのRNAについて、AgilentLowInputLabeling反応への投入inputとして、RNA1マイクログラムを用いて標識した。試験RNAはCy5650nm放射体emitterで標識し、リファレンスRNAはCy3550nm放射体ヌクレオチドで標識した。標識、ハイブリダイゼーションおよびその後の洗浄はAgilentH1Av2ヒト発現チップで実施した。得られたハイブリダイゼーションされたチップはAgilentマイクロアレイスキャナー上でスキャンされ、スキャンされた画像からそれぞれの検出器スポットの強度情報をAgilentfeatureextractionソフトウエアを用いて抽出した。データ画像およびそれぞれの画像から抽出された測定がセットで供給される。ハイブリダイゼーションの質の最も有効な試験は、それらのチップにプリントされた多くの遺伝子複製から報告される比の変化varianceのレベルである。遺伝子プローブのセットはアレイのランダムな位置においてそれぞれ10回プリントされる。すべてのセットのLog比の標準偏差の平均値は、すべてのアレイのすべての標準偏差の推定量として用いられる。データおよび分析すべての3つのハイブリダイゼーションについての重要なデータは、特定の転写パターンを示す遺伝子を識別することができる調査構築を容易にするためにFileMakerProリレーショナルデータベースで回収された。報告されたデータは赤処理および緑未処理の背景抜きbackground-subtractedの印である。これは、少なくともデータを改変した状態である。背景の表面は、ヒトDNAに補完していない多数のプローブに基づいて、スライドを評価した。これらは、標識化したcRNAのアレイ表面への非特異的な結合および標識化したcRNAの固定化したDNAオリゴマーへの非特異的な結合の両方の推定量として役に立つ。この情報を用いて、それぞれのプローブ付近の局所的なノイズが予測され、これはアレイ上のそれぞれ特定のプローブ特性においてオリゴヌクレオチド沈着領域で見られるシグナルから差し引かれるgBGSubSignal、rBGSubSignal。処理した細胞のRNAおよび未処理の細胞のRNAからのシグナル比は直接比およびLog比の両方で報告される比、Log2比。比は、それぞれのチャンネルにおける強度を標準化した反復プロセスで決定され、これにより、ほぼ同一の転写レベルを有する多数の遺伝子の強度の類似性を最大化するスカラーを見出すことができ、よって、当該比は、1に極めて近い比を有するはずである。比を標準化データとして計算した後、さまざまなコントロールサンプルおよび複製サンプルについて分析を行い、どのように再現可能か、そしてこの再現性がどのようにシグナル強度やノイズに依存して変化するかというモデルを構築する。同一の強度分布を示した単一のプロセスから赤および緑の強度がランダムに観察される場合には、これらのパラメータを用いて、それぞれの比が生じる可能性の予測が算出される。この可能性は、それぞれのサンプルで報告され、処理および未処理シグナル強度PValLogRatio間において比が相違を示す可能性の指標である。この可能性は変化した遺伝子および未変化の遺伝子への結果を得るための閾値として用いられうる。データベースでは、p≦0.001の閾値は処理および未処理サンプル間のmRNA発現量の有意な変化におけるカットポイントとして用いられるSig0.001。この閾値は、予想される擬陽性falsepositivesの数を、それぞれの分析において調査される~40,000比を与える適当なレベルにまで減らす。未処理サンプルと比較した場合の有意な変化および変化の方向を示す分野Fieldは、分析結果を3つからなる分類に減らす;1未処理に対して高く制御されている、0未処理に対して未変化、-1未処理に対して低く制御されている3分類。この説明を用いて、単一または多重にセットされたどのような実験においても変化する遺伝子を識別する調査を容易に構築することができる。TREK1およびTREK2における遺伝子影響Geneimpactは、BまたはIのない状態で、1と共にのみ観測される表2参照。具体的には、TREK1の遺伝子転写は1の存在下で2~50倍に高く制御され、それに対して、TREK2の遺伝子転写は1の存在下で8~50倍に高く制御される。TREK1は、侵害受容器nociceptorの励起が生じる温度閾値および温度範囲の定義において、ならびにそれが生じる際の励起強度において重要である。Noel,J.etal.,EMBOJ.28,1308-13182008、参照により本明細書に組み込まれる。同様に、TREK2は、神経障害性の疼痛の知覚において重要である。Huang,D.etal.,MedicalHypothesis70,618-6242007。1はERβの特異的アゴニストを示し、TREK1およびTRK2転写に重要な影響を有するため、本発明の6-置換13-デメチルエストラジオール誘導体は疼痛の治療に有効性を示す。"