"一般式の化合物式又は該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体式中:Raが、H又はメチルであり;R1が、炭素環式又はC16アルキル炭素環式であって、該炭素環式基が、シクロヘキシル又はシクロペンチルである複素環又はC16アルキル複素環基であって、該複素環基が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はピロリジンであるアリール又はC16アルキルアリールヘテロアリール又はC16アルキルヘテロアリールであって、該ヘテロアリール基が、ピリジン、チアゾール又はチオフェンである前記した炭素環式基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基のいずれもがハロ、OH、NH2、並びに、炭素環式基及び複素環基については、O又は、C14アルキル、O、NH、NHC、S、SO、SO2又はSO2NHであって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい又は、R3、C14アルキルR3、OR3、NHR3、NHC14アルキルR3、OC14アルキルR3、SR3、SOR3又はSO2R3R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、C14アルキル、O、NH2、NH、C、NHC基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよいから選択された1つ以上の基で、独立して、任意に置換されていてもよいからなる群から選択され、各R2は、独立して、ハロ、OH、NH2であり又はC14アルキル、O、NH、Cを表し、それらのいずれもが、ハロ、又はOHでさらに置換されていてもよく又はR4、C14アルキルR4、OR4、NHR4、NHC14アルキルR4、OC14アルキルR4、SR4、SOR4又はSO2R4を表しR4は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、C14アルキル、O、NH2、NH、C、NHCの1つ以上でさらに置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよいものであり及びxは、0~4である。。Raが、Hである請求項1記載の化合物。xが、2である請求項1又は請求項2記載の化合物。R3が、ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、又はC14ハロアルコキシである請求項1~3のいずれか1項記載の化合物。2つのR3が存在し、一方が、ハロであり、及び他方が、メトキシ又はハロメトキシである請求項4記載の化合物。R1が、C5又はC6炭素環式、C5又はC6複素環、C13アルキルフェニル、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル、フェニル又はC5又はC6ヘテロアリールであり、前記した環状基のいずれもが、請求項1に記載したように任意に置換されてもよい、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物。R1が、シクロヘキシル、シクロペンチル、C13アルキル、C13アルキル又はR1が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びピロリジン、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル又はR1が、フェニル又はC13アルキルフェニル又はR1が、ピリジン、チアゾール、チオフェン、C13アルキル、C13アルキル又はC13アルキルであり、前記した環状基のいずれもが、請求項1に記載したように任意に置換されてもよい、請求項6記載の化合物。R1が、C13アルキル基、C13アルキル基、C13アルキル基又はC13アルキル基であり、及び該C13アルキルリンカーがCH2CHCH2CHCHCH2又はCH2CH2である請求項1~7のいずれか1項記載の化合物。R1がハロ、OH、NH2、及び、炭素環式基並びに複素環基については、O又は、C14アルキル、O、NH、NHCであって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい又は、R3、C14アルキルR3、OR3、NHR3、NHC14アルキルR3、OC14アルキルR3R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、NH2、C14アルキル、又はO基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロによって置換されていてもよいから選択された1つ以上の基で置換されず、或いは置換されている、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物。R1がNH2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、O、NHCMe、R3、NHR3、及びNHCH2R3R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OHNH2、又はC14アルキル、又はO基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロによって置換されていてもよいから選択された1つ以上の基で置換されず、或いは置換されている、請求項9記載の化合物。R3が、ピペリジン、4メチルピペリジン、ピペラジン、4メチルピペラジン、チエニル、例えば、チエン2イル、チアゾリル、例えば、チアゾール2イル、ピリジニル、例えば、ピリジン2イル、ピリジン3イル、又はピリジン4イル、及びフェニルである請求項9又は請求項10記載の化合物。Nピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド2シクロヘキシルNピリジン2イルアセトアミドNピリジン2イルピペリジン4カルボキサミド4アミノNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドNピリジン2イル5オキソピロリジン3カルボキサミドNピリジン2イル2アセトアミドNピリジン2イル2フェニルアセトアミドNピリジン2イル2アセトアミドNピリジン2イル2アセトアミドNピリジン2イル2フェニルプロパンアミドNピリジン2イル2プロパンアミドNピリジン2イル2プロパンアミドの異性体Nピリジン2イル2アセトアミドNピリジン2イル2プロパンアミドの異性体Nピリジン2イル2プロパンアミドの異性体2Nピリジン2イルアセトアミドNピリジン2イル2フェニルアセトアミドNピリジン2イル3ブタンアミドNピリジン2イル2メチルプロパンアミドNピリジン2イル3ブタンアミドNピリジン2イル2メチルプロパンアミドトランス3アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドNピリジン2イル2フェニルプロパンアミド2ベンジルNピリジン2イルプロパンアミドNピリジン2イル3フェニルブタンアミドNピリジン2イル4シスシクロヘキサンカルボキサミドNピリジン2イル2ピリジン4イルアセトアミドシスNピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミドシス3アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド3アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドシスNピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミドシスNピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド3Nピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドシス4Nピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドNピリジン2イル3シクロペンタンカルボキサミド3アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド3アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドから選択された請求項1記載の化合物、又は該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体。請求項1~12のいずれか1項記載の化合物の製造方法であってa式の化合物について定義した通りであるを、式の化合物と、HATUカップリング法を用いて反応せしめ又はb式の化合物を、式の化合物と、ブッフバルト型反応を用いて反応せしめ又はc請求項1において定義したような式の保護化合物を脱保護し又はd請求項1において定義したような式の化合物を、請求項1において定義したような式のその他の化合物に変換することを含む、前記方法。サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態のための医薬、特に、その治療薬への使用のための、請求項1~12のいずれか1項記載の化合物。サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の治療のための薬剤の調製における、請求項1~12のいずれか1項記載の化合物の使用。サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の治療方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の請求項1~12のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、前記方法。前記疾患又は病態が、疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、癌などの増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、又は神経変性疾患である、請求項14~請求項16のいずれか1項に記載の化合物、使用、又は方法。有効成分としての請求項1~請求項12のいずれか1項に記載の化合物と共に医薬として許容し得る担体、賦形剤、及び又は希釈剤を含む医薬組成物。結論として、炎症性疾患の治療及び疼痛治療、特に慢性の炎症性疼痛及び神経障害性疼痛に関する安全でかつ効果的な方法について、まだ対処されていない高い需要がある。フラグメントに基づくスクリーニング技術、及び立体構造情報に基づく薬剤設計、又はリガンド結合の予測に基づいた知見等の新たな手法が、最近になって、文献発表されている。CDK9の構造的特徴についてのさらなる研究が、フラボピリドールを有するCDK9サイクリンT1複合体の解明されたX線構造に関する文献において実施されている。本明細書及び本特許請求の範囲を通じて、別段の制限がない限り、アルキルという表現は、C112アルキル基、適切にはC16アルキル基、例えば、C14アルキル基を示す。アルキル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。適切なアルキル基には例えば、メチル、エチル、プロピル例えば、nプロピル及びイソプロピル、ブチル例えば、nブチル、イソブチル、secブチル及びtertブチル、ペンチル例えば、nペンチル、ヘキシル例えば、nヘキシル、ヘプチル例えば、nヘプチル及びオクチル例えば、nオクチルが含まれる。例えばアルコキシ、ハロアルキル及びチオアルキルという表現におけるアルクalkという表現は、アルキルという定義に従って解釈されるべきである。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ例えば、nプロポキシ、ブトキシ例えば、nブトキシ、ペントキシ例えば、nペントキシ、ヘキソキシ例えば、nヘキソキシ、ヘプトキシ例えば、nヘプトキシ及びオクトキシ例えば、nオクトキシが含まれる。典型的なチオアルキル基にはメチルチオが含まれる。典型的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、例えばCF3が含まれる。別段の制限がない限り、アルケニルという表現は、C212アルケニル基、適切にはいずれかの所望の位置に少なくとも1つの二重結合を含有しかついずれかの三重結合も含有しないC26アルケニル基、例えばC24アルケニル基を示す。アルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。1つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、プロペニル及びブテニルが含まれる。2つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えばペンタジエニルが含まれる。別段の制限がない限り、アルキニルという表現は、C212アルキニル基、適切にはいずれかの所望の位置に少なくとも1つの三重結合を含有しかつまた1つ以上の二重結合を含有してもよい又は含有しなくてもよいC26アルキニル基、例えばC24アルキニル基を示す。アルキニル基は直鎖又は分岐鎖であり得る。典型的なアルキニル基にはプロピニル及びブチニルが含まれる。アルキレンという表現は、式nの鎖を示し、式中、nは、別段の制限がない限り1つの整数であり、例えば1~5である。別段の制限がない限り、シクロアルキルという表現は、C310シクロアルキル基すなわち、3~10の環炭素原子、より適切にはC38シクロアルキル基、例えばC36シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。環炭素原子の最も適切な数は3~6である。別段の制限がない限り、シクロアルケニルという表現は、C510シクロアルケニル基すなわち5~10の環炭素原子、より適切にはC58シクロアルケニル基、例えば、C56シクロアルケニル基を示す。典型的なシクロアルケニル基には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。環炭素原子の最も適切な数は5~6である。別段の制限がない限り、炭素環式又はカルボサイクルという表現は、環原子がすべて炭素でありかつ3~12の環炭素原子を、適切には3~10の炭素原子を、より適切には3~8の炭素原子を含有するいずれかの環系を示す。炭素環式基は、飽和し得又は部分的に飽和し得るが、芳香環又は芳香環に縮合した非芳香環を含まない。炭素環式基の例には、単環、二環、及び三環の環系、特に単環及び二環の環系が含まれる。他のカルボシルシルcarbocylcyl基には、架橋した環系例えば、ビシクロ[221]ヘプテニルが含まれる。炭素環式基の具体的な例は、シクロアルキル基である。炭素環式基に関するさらなる例は、シクロアルケニル基である。別段の制限がない限り、複素環又はヘテロサイクルという表現は、1つ以上例えば、1、2又は3の環原子が、N、S及びOから選択されたヘテロ原子によって置換される炭素環式基を指す。複素環基の具体的な例は、シクロアルキル基例えば、シクロペンチル又はより特別にはシクロヘキシルであり、ここで、1つ以上例えば、1、2又は3、特別には1又は2、特に1の環原子は、N、S又はO特にN又はOから選択されたヘテロ原子によって置換される。1つのヘテロ原子を含有する典型的な複素環基には、ピロリジン、テトラヒドロフラン及びピペリジンが含まれ、2つのヘテロ原子を含有する典型的なヘテロシクリル基には、モルホリン及びピペラジンが含まれる。複素環基のさらなる具体的な例は、シクロアルケニル基例えば、シクロヘキセニル基であり、ここで、1つ以上例えば、1、2又は3、特別には1又は2、特に1の環原子は、N、S及びOから選択されたヘテロ原子特にN又はOによって置換される。このような基の一例はジヒドロピラニル例えば、3,4ジヒドロ2Hピラン2イルである。別段の制限がない限り、アリールという表現は、C612アリール基、適切にはC610アリール基、より適切にはC68アリール基を示す。アリール基は、少なくとも1つの芳香環例えば、1、2又は3の環を含有するであろうが、また非芳香族であるさらなる環を含有し得る。1つの芳香環を有する典型的なアリール基の一例はフェニルである。2つの芳香環を有する典型的なアリール基の一例はナフチルである。また、C58炭素環適切にはC56炭素環例えば、インダンに縮合したフェニルは、アリールの一例である。別段の制限がない限り、ヘテロアリールという表現は、アリール残基を示し、ここで、1つ以上例えば、1、2、3、又は4、適切には1、2又は3の環原子が、N、S及びOから選択されたヘテロ原子によって、又は代わりに、N、S及びOから選択された1つ以上例えば、1、2、3、又は4、適切には1、2又は3の環原子を含有する5員の芳香環によって置換される。1つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれる:5員の環例えば、ピロール、フラン、チオフェン;及び6員の環例えば、ピリジン2イル、ピリジン3イル及びピリジン4イル等のピリジン。2つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれる:5員の環例えば、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール1イル、イミダゾール2イルイミダゾール4イル等のイミダゾール;6員の環例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン。3つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には下記が含まれる:1,2,3トリアゾール及び1,2,4トリアゾール。4つのヘテロ原子を有する典型的な単環のヘテロアリール基には、テトラゾールが含まれる。典型的な二環のヘテロアリール基には下記が含まれる:インドール例えば、インドール6イル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、キナゾリン及びプリン。また、ヘテロシクリルに縮合したフェニル例えば、ベンゾ1,3ジオキソール5イル、2,3ジヒドロベンゾ1,4ジオキシン6イルは、ヘテロアリールの一例である。適切には、単一又は複数の該ヘテロ原子は、芳香環のメンバーである。上述したアリール基及びヘテロアリール基は、適切であれば、1つ以上の一価又は多価の官能基と任意に置換され得る。適切な置換基として、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピリジル、フリル、炭素環式、複素環式、アルコキシ、シクロアルコキシ、フェニルオキシ、カルボサイクリックオキシ、ヘテロサイクリックオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、アルコキシアルカノイル、アルコキシアルキル、ニトロ、Sアルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、SO2アルキル、SO2シクロアルキル、SO2複素環、CO2H、CO2アルキル、NH2、NHアルキル、N2、CON2、及びCONH等がある。最も一般的な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ニトロ、及びヒドロキシルから選択される。置換されたアリール基の例として、4フルオロフェニル、3フルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、4ヒドロキシフェニル、3ニトロフェニル、4フェニル、4アニリニル2ビフェニリル3ビフェニリル、及び4ビフェニリル等がある。置換されたヘテロアリール基の例として、Nメチル2ピロリル、2メチル1ピロリル、3メチル2ピロリル、及び3フェニル1ピロリル等がある。アルキルアリールの例として、フェニルメチル及びフェニルエチル、2フェニルエタ1イル、pトリルメチル、pトリルエチル、mトリルメチル、mトリルエチル、oトリルメチル、oトリルエチル、2エタ1イル、23ジメチルフェニルメチル、24ジメチルフェニルメチル、25ジメチルフェニルメチル、26ジメチルフェニルメチル、34ジメチルフェニルメチル、35ジメチルフェニルメチル、246トリメチルフェニルメチル、23ジメチルフェニルエチル、24ジメチルフェニルエチル、25ジメチルフェニルエチル、26ジメチルフェニルエチル、34ジメチルフェニルエチル、35ジメチルフェニルエチル、246トリメチルフェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル、トリフェニルエチル、クミル、2エチルフェニルメチル、3エチルフェニルメチル、4エチルフェニルメチル、2エチルフェニルエチル、3エチルフェニルエチル、4エチルフェニルエチル、2フルオロベンジル、1メチル2フルオロフェン6イルメチル、1メチル2フルオロフェン4イルメチル、1メチル2フルオロフェン6イルエチル、1メチル2フルオロフェン4イルエチル、1Hインデニルメチル、2Hインデニルメチル、1Hインデニルエチル、2Hインデニルエチル、インダニルメチル、インダン1オン2イルメチル、インダン1オン2イルエチル、テトラリニルメチル、テトラリニルエチル、フルオレニルメチル、フルオレニルエチル、ジヒドロナフタリニルメチル、ジヒドロナフタリニルエチル、又はフェニルメチル、フェニルエチル等がある。最も一般的なアルキルアリール基は、フェニルメチルである。アルキルヘテロアリールの例として、ピリジニルメチル、Nメチルピロール2メチル、Nメチルピロール2エチル、Nメチルピロール3メチル、Nメチルピロール3エチル、2メチルピロール1メチル、2メチルピロール1エチル、3メチルピロール1メチル、3メチルピロール1エチル、4ピリジノメチル、4ピリジノエチル、2エチル、テトラヒドロイソキノリニルメチル、テトラヒドロイソキノリニルエチル、2エチルインドール1メチル、2エチルインドール1エチル、3エチルインドール1メチル、3エチルインドール1エチル、4メチルピリジン2メチル、4メチルピリジン2イルエチル、4メチルピリジン3メチル、4メチルピリジン3エチル等がある。最も一般的なアルキルヘテロアリール基は、ピリジニルメチルである。別段の制限がない限り、アルキル炭素環という表現は、アルキレン部分、例えば、C14アルキレン部分を介して結合される炭素環残基を指す。別段の制限がない限り、アルキル複素環という表現は、アルキレン部分、例えば、C14アルキレン部分を介して結合される複素環残基を指す。別段の制限がない限り、アルキルアリールという表現は、アルキレン部分、例えば、C14アルキレン部分を介して結合されるアリール残基を指す。別段の制限がない限り、アルキルヘテロアリールという表現は、アルキレン部分、例えば、C14アルキレン部分を介して結合されるヘテロアリール残基を指す。用語ハロゲン又はハロは、フッ素、塩素、及び臭素を含む。用語アミノは、NH2の基を指す。特許請求した化合物に関して考えられ得るすべての立体異性体は、本発明に含まれる。本発明に従った化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有する場合、該化合物はしたがって、鏡像異性体として存在し得る。該化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合、該化合物は、ジアステレオマーとして追加的に存在し得る。このような異性体及びその混合物はすべて、本発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本発明に従った化合物の製造のための方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来技術によって分離され得る。該化合物は、ラセミ形態で製造され得、又は個々の鏡像異性体は、エナンチオ特異的合成によって又は分割によってのいずれかで製造され得る。例えば、該化合物は、ジpトルオイルd酒石酸及び/又はジpトルオイルl酒石酸等の光学的に活性のある酸を使用した塩形成によるジアステレオマー対の形成後の遊離塩基の画分の結晶化及び再生等の標準的な技術によって、該化合物の構成要素の鏡像異性体へと分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドの形成後のキラル補助物のクロマトグラフィーによる分離及び除去によって分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割され得る。前記遊離化合物と該化合物の塩又は溶媒和物の形態にある該化合物との密接な関係の点において、化合物が本脈絡において引用される場合にはいつでも、対応する塩、溶媒和物又は多形体も企図され、但し、これらは該状況下で可能であり又は適切であることを条件とする。前記化合物のいくつかは、水を有する溶媒和物すなわち水和物又は普通の有機溶媒を有する溶媒和物を形成することができ、またこのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含されるよう企図される。また、該化合物の塩を含む該化合物は、該化合物の水和物の形態で得られることができ、又は該化合物の結晶化のために使用される他の溶媒を含む。式Iの化合物の又は医療において使用するのに適した該化合物の生理学的に機能のある誘導体の塩及び溶媒和物は、該対イオン又は関連溶媒が医薬として許容し得るものである。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオン又は関連溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体としての使用について、本発明の範囲内である。本発明に従った適切な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基で形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸例えば、pトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロで置換されたケイ皮酸であり、4メチル及び4メトキシケイ皮酸を含む。、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸例えば、1又は3ヒドロキシ2ナフトエ酸、ナフタレンアクリル酸例えば、ナフタレン2アクリル酸、安息香酸、4メトキシ安息香酸、2又は4ヒドロキシ安息香酸、4クロロ安息香酸、4フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸例えば、1,4ベンゼンジアクリル酸、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸及びトリフルオロ酢酸、特に塩酸から形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムの塩等のアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩等のアルカリ土類金属塩並びにジシクロヘキシルアミン及びNメチルDグルカミン等の有機塩基を有する塩が含まれる。本発明の化合物のすべての医薬として許容し得る酸付加塩形態は、本発明の範囲によって包含されるよう企図される。さらに、前記化合物の結晶形態のいくつかは、多形体として存在し得、それ自体本発明に含まれるよう企図される。本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に含む。一般に、このようなプロドラッグは、所望の治療的に活性のある化合物へとインビボで容易に変換可能な化合物の機能的誘導体であるだろう。したがって、これらの場合、本発明の治療の方法、投与することという用語は、前記特許請求される化合物の1つ以上のプロドラッグ版を使用する記載された多様な障害の治療を包含するであろうが、該化合物は対象への投与後に先に明記された化合物へとインビボで変換する。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造についての従来手法は、例えばH.Bundgaardの文献プロドラッグの設計DesignofProdrugsElsevier,1985に記載されている。本発明の化合物の製造のための方法のいずれかの間、関係するいずれかの分子上の感応基又は反応基を保護することは必要であり得、及び/又は望ましくあり得る。このことは、引用により本明細書中に完全に組み込まれているMcOmieJ.F.W.の文献有機化学における保護基ProtectiveGroupsinOrganicChemistryPlenumPress,1973;並びにGreeneT.W.及びWutsP.G.M.の文献有機合成における保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySons,1991に記載されているもの等、従来の保護基によって達成され得る。該保護基は、簡便なその後の段階で、当技術分野で公知の方法を使用して除去され得る。本明細書で使用されるように、用語組成物は、治療的に効果のある量の特許請求された化合物を含む製品、及び該特許請求された化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じるいずれかの製品を包含するよう企図される。本発明は、サイクリン依存性キナーゼ、及び又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーのメンバーの阻害剤並びに、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、神経精神疾患、腎疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び又は予防する必要のある対象へ、サイクリン依存性キナーゼcdk、CDK、及び又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3の有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む、いずれかの種類の疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、代謝性疾患、神経精神疾患、腎疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び又は予防する方法及び組成物に関する。本発明によると、一般式の化合物又は該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体それらのすべての互変異性体及び立体異性体を含む。である阻害剤化合物が提供される式中:Raが、H又はメチルであり;R1が、炭素環式又はC16アルキル炭素環式であって、該炭素環式基が、シクロヘキシル又はシクロペンチルである複素環又はC16アルキル複素環基であって、該複素環基が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はピロリジンであるアリール又はC16アルキルアリールヘテロアリール又はC16アルキルヘテロアリールであって、該ヘテロアリール基が、ピリジン、チアゾール又はチオフェンである前記した炭素環式基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基のいずれもがハロ、OH、NH2、並びに、炭素環式基及び複素環基については、O又は、C14アルキル、O、NH、NHC、S、SO、SO2又はSO2NHであって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい又は、R3、C14アルキルR3、OR3、NHR3、NHC14アルキルR3、OC14アルキルR3、SR3、SOR3又はSO2R3R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、C14アルキル、O、NH2、NH、C、NHC基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよいから選択された1つ以上の基で、独立して、任意に置換されていてもよいからなる群から選択され、各R2は、独立して、ハロ、OH、NH2であり又はC14アルキル、O、NH、Cであり、それらのいずれもが、ハロ、又はOHでさらに置換されていてもよく又はR4、C14アルキルR4、OR4、NHR4、NHC14アルキルR4、OC14アルキルR4、SR4、SOR4又はSO2R4でありR4は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、C14アルキル、O、NH2、NH、C、NHCの1つ以上でさらに置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロ又はOHによって置換されていてもよいものであり及びxは、0~4である。。一般式Iの化合物と類似したいくつかの化合物は、先行技術から公知である。例えば、抗ストレス薬物及びパーキンソン病、統合失調症、心筋梗塞等の適応症に関する欧州特許第1679309号OnoPharmaceuticalから公知である。欧州特許第1679309号は、本発明の化合物と類似したいくつかの化合物を開示する;しかしながら、例示されている化合物が、ピリジン誘導体ではなく、すべてピリミジンであるので、これらの化合物は、本発明の化合物とは異なる。WO2004084824Merckは、ナトリウムチャネル遮断薬としての二アリール置換の6員の複素環に関する。適応症には、慢性疼痛及び神経障害性疼痛並びに中枢神経系障害を含む他の病態が含まれる。WO2004084824は、すべての環状化合物が、直接に結合されている点において、本発明の化合物とは異なる化合物を開示している。WO2002094825BanyuPharmaceuticalは、NPYアゴニストに関しており、適応症には心血管疾患、中枢性疾患、代謝性疾患、性的及び生殖性機能障害、消化系疾患、呼吸性疾患等が含まれる。本文書において開示されている化合物は、本願によって定義されるようにR1がスピロ環結合を介して末端の二環へ連結されたピペリジン環を含む三環系である化合物にWO2002094825が関するという点で、本発明の化合物とは異なる。WO2005103022TranstechPharmaは、メラノコルチンmelancortine受容体調節薬としての置換されたチアゾール誘導体及びピリミジン誘導体に関する。適応症には、心血管系疾患を含む癌が含まれる。WO2005103022は、本発明の化合物と類似したいくつかの化合物を開示している;しかしながら、これらの化合物は、ピリジン誘導体ではなく、チアゾール又はピリミジン誘導体であるので、これらの化合物は、本発明の化合物とは異なる。仏国特許第2878247号GaldermaResearchDevelopmentは、サブタイプのγ受容体のぺルオキシソーム増殖因子によって活性化される受容体のタイプを調節する新規の化合物及び化粧組成物又は医薬組成物におけるその使用に関する。適応症は、ほとんど皮膚障害であるが、肥満等の脂質代謝と関連した障害、及び関節炎等の炎症性病態、及び癌も含む。本願の化合物と最も同様な、仏国特許第2878247号によって開示されている例は、置換基が異なる構成である点に関して、本発明の化合物とは異なる。WO200162233FHoffmannLaRocheは、アデノシン受容体調節薬に関する。適応症にはとりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛が含まれる。WO200152233は、本発明の化合物と類似したいくつかの化合物を開示する;しかしながら、これらの化合物は、本発明のR1置換基と同様のR1置換基を有していない。米国特許第5886191号は、抗凝固活性を有すると言われており、かつ血栓塞栓性疾患の治療に有用であると考えられているアミジノインドール及びアミジノアゾ-ル類似体化合物に関する。WO2005003123は、以下の式の化合物に関するこれらの化合物は、癌、アルツハイマー病、脳卒中、パーキンソン病、ALS、及びハンチントン病等の病態の治療において有用なJNK特異的阻害剤であると言われている。WO2009140519は、TPRA1チャンネルの活性を調節し、及び化学兵器が原因で負った傷を治療する上で有用な化合物に関する。WO2002102790は、感染症を治療する上で有用なPDF阻害剤としてのNホルミルヒドロキシルアミン化合物に関する。EP0254322は、以下の式の化合物に関する。これらの化合物は、強心作用を有していると言われており、及び鬱血性心不全、不整脈、狭心症、及び高血圧等の病態の治療において有用である。WO2010053861は、疼痛、認識障害、及び感情障害等の病態の治療において有用であると言われているアミド化合物に関する。我々の先行特許出願WO2009047359は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤に関する。これらの化合物は、ピリジンではなく、ピリミジンであることを除いて、本発明の化合物と同様である。コア部分のピリミジンをピリジンに変更することで、これらの化合物に新たな性質、特に、それらの溶解性、輸送性、代謝性、及びさらに詳細な特徴事項に関係する性質をもたらす。本発明の特定の化合物において、Raは、Hである。本発明の適切な化合物において、xは、0~3であり、及びxが2である化合物が特に適切である。R2の置換基の位置は、以下に記載してあるxが、1を超える場合、R2の置換基は、同じでも、違っていても構わない。一般式の適切な化合物において、R2は、ハロ、C14アルキル、C14ハロアルキル、C14アルコキシ、又はC14ハロアルコキシである。特に適切なR2基として、フルオロ、又はメチル、又はメトキシがあり、それらのいずれかが、1~3個のハロ部分、特に、フルオロ部分で任意に置換されている。一般式の化合物の幾つかの実施例において、2つのR2基があり、その一方が、ハロであり、及び他方は、メトキシ又はハロメトキシである。一般的に、該メトキシ又はハロメトキシ基は、第2位にあり、及び該ハロ基は、第4位或いは第5位にある。よって、R2置換基で置換されたフェニルの具体例は、4フルオロ2メトキシフェニル、及び5フルオロ2メトキシフェニルを含む。本発明の適切な化合物において、R1基はC5又はC6炭素環、C5又はC6複素環、C13アルキルフェニル、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル、フェニル、又はC5又はC6ヘテロアリールであり、前述した環状基のいずれもが、上述したようにして任意に置換され得る。したがって、適切には、R1は、シクロヘキシル、シクロペンチル、C13アルキル、C13アルキル又は、R1は、ピペリジンピペラジン、モルホリン、及びピロリジン、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル又は、R1は、フェニル、又はC13アルキルフェニル又は、R1は、ピリジン、チアゾール、チオフェン、C13アルキル、C13アルキル、又はC13アルキルであり、前述した環状基のいずれもが、上述したようにして任意に置換され得る。R1が、C13アルキル、C13アルキル、C13アルキル、又はC13アルキル基である場合、特に適切なC13アルキルリンカー部分としてCH2CHCH2CHCHCH2及びCH2CH2がある。R1の炭素環式基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基が置換される場合、適切な置換基はハロ、OH、NH2、及び、炭素環式基並びに複素環基については、O又はC14アルキル、O、NH、NHCであって、それらのいずれもが、ハロ又はOHによってさらに置換されていてもよい又は、R3、C14アルキルR3、OR3、NHR3、NHC14アルキルR3、OC14アルキルR3式中、R3は、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基であって、それらのいずれもが、ハロ、OH、NH2、又はC14アルキル、又はO基の1つ以上で置換されていてもよく、それらのアルキル基のいずれもが、ハロによって置換されていてもよい、から選択される1つ以上の基を含む。R1の炭素環式基、複素環基、アリール基、又はヘテロアリール基の置換にさらに適切な置換基は、NH2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、O、NHCMe、R3、NHR3、及びNHCH2R3、式中、R3は、先に定義した通りである、から選択される1つ以上の基を含む。特に適切なR3基は、5個又は6個の環原子を有する環状基を含む。このようなR3基の例として、ピペリジン、4メチルピペリジン、ピペラジン、4メチルピペラジン、チエニル、例えば、チエン2イル、チアゾリル、例えば、チアゾール2イル、ピリジニル、例えば、ピリジン2イル、ピリジン3イル、又はピリジン4イル、及びフェニル等がある。R3が、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基を示している場合、それらは、例えば、置換をしないか、或いはC14アルキルで置換され得る。R4が、アリール基、ヘテロアリール基、炭素環式基、又は複素環基を示している場合、それらは、例えば、置換をしないか、或いはC14アルキルで置換され得る。式の適切な化合物は1Nピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド22シクロヘキシルNピリジン2イルアセトアミド3Nピリジン2イルピペリジン4カルボキサミド44アミノNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド5Nピリジン2イル5オキソピロリジン3カルボキサミド6Nピリジン2イル2アセトアミド7Nピリジン2イル2フェニルアセトアミド8Nピリジン2イル2アセトアミド9Nピリジン2イル2アセトアミド10Nピリジン2イル2フェニルプロパンアミド11Nピリジン2イル2プロパンアミド1213Nピリジン2イル2プロパンアミドの異性体14Nピリジン2イル2アセトアミド1516Nピリジン2イル2プロパンアミドの異性体1718Nピリジン2イル2プロパンアミドの異性体192Nピリジン2イルアセトアミド20Nピリジン2イル2フェニルアセトアミド21Nピリジン2イル3ブタンアミド22Nピリジン2イル2メチルプロパンアミド23Nピリジン2イル3ブタンアミド24Nピリジン2イル2メチルプロパンアミド2526トランス3アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド27Nピリジン2イル2フェニルプロパンアミド282ベンジルNピリジン2イルプロパンアミド29Nピリジン2イル3フェニルブタンアミド30Nピリジン2イル4シスシクロヘキサンカルボキサミド31Nピリジン2イル2ピリジン4イルアセトアミド32シスNピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド33シス3アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド343アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミド35シスNピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド36シスNピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド373Nピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミド38シス4Nピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド39Nピリジン2イル3シクロペンタンカルボキサミド403アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド又は、該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体を含む。式のその他の適切な化合物は3アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミド及び、該化合物のすべての互変異性体及び立体異性体を含む、該化合物の医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは多形体である。式の化合物は、式の化合物で定義した通りであると、式の化合物で定義した通りであるとの反応によって、式の化合物から合成することができる。この反応は、後述する方法Aに記載のHATUカップリング法を用いて実施することができる。式の化合物は、公知であり、及び容易に入手可能であり、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。式の化合物は、式の化合物で定義した通りであり、及びXは、脱離基、特に、塩素であると、式の化合物で定義した通りであるとの反応によって、調製することができる。この反応は、後述する一般的方法に記載されるようにして実施することができる。式及びの化合物は、公知であり、及び容易に入手可能であり、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。式の化合物を調製するためのその他の方法は、式の化合物で定義した通りであり、及びXは、脱離基、特に、塩素であると、式の化合物で定義した通りであるとの反応である。この反応は、後述する方法Bに記載のブッフバルト型反応を用いて実施することができる。式の化合物は、公知であり、及び容易に入手可能であり、又は当業者に周知の方法によって調製することができる。式の化合物は、後述する一般的方法の欄に記載の反応条件下で、4ブロモ2クロロピリジンと、先に定義した式の化合物とを反応させることによって、調製することができる。式の化合物、及び4ブロモ2クロロピリジンは、入手が容易な出発物質である。或いは、式の化合物は、保護された式の化合物から調製することができる。例えば、式の化合物遊離第1級アミン又は第2級アミンを有しているは、適切に保護された化合物を脱保護することによって調製することができる。適切なアミン保護基の例は、BOCであり、及び、R1が、ピペリジン4イルの場合、保護されたR1基はである。アミンの脱保護は、後述する方法Cに記載されている。式の化合物は、その他の式の化合物からも調製することができる。この例として、式の化合物から式の化合物で定義した通りであるで置換した環状基であるへの変換がある。この反応は、後述する方法Dに記載のチャンラム型カップリング反応を用いて実施することができる。したがって、本発明の更なる態様において、式の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスはa式の化合物について定義した通りであるを、式の化合物について定義した通りであると、HATUカップリング法を用いて反応せしめ又はb式の化合物について定義した通りであり、Xは、脱離基、特に、塩素であるを、式の化合物について定義した通りであると、ブッフバルト型反応を用いて反応せしめ又はc式の保護化合物を脱保護し又はd式の化合物を、式のその他の化合物に変換する、ことを含む。式及びの化合物は、本発明の更なる態様を形成する。上述したように、式の化合物は、分子レベルでのサイクリン依存性キナーゼファミリーに関するキナーゼの阻害剤であり、それ故に、これらは、一般的に、CDKファミリー、MAPキナーゼファミリー、GSK3ファミリー、及びCDK様キナーゼファミリーを含むCMGCクラスのキナーゼに分類されている。特に、式の化合物は、CDKファミリー、及び又は、GSK3ファミリー、及び又はCDK様キナーゼファミリーのキナーゼを阻害する。配列相同性に基づいて、一般的には、該CDKファミリーは、CDK1CDC2、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11CDC2L6、CCRK、CrkRSCrk7CDK12、CHEDCDC2L5CDK13、PITSLREA、PITSLREB、PCTK1、PCTK2、PCTK3、PFTK1、及びPFTK2と命名されたキナーゼから構成されているものとみなすことができる。該GSK3キナーゼファミリーは、CDKL1KKIALRE、CDKL2KKIAMRE、CDKL3NKIAMRE、CDKL4、CDKL5、GSK3α、GSK3β、MOK、ICK、及びMAKを含む。該CDK様キナーゼファミリーは、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、DYRK4、PRP4、HIPK1、HIPK2、HIPK3、HIPK4、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、MSSK1、SRPK1、及びSRPK2を含む。その他の酵素又はタンパク質に及ぼす実質的な阻害効果を有さない1つ以上のCDK、及び又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーのメンバーを選択的に阻害する化合物が好都合である。特に、特定のCDKについて高い選択性を示す化合物が好都合である。本明細書で使用される高い選択性は、該阻害化合物が上述した本明細書に列挙されるCDK、及び又は該グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーの群から選択される特定のキナーゼに対して選択性が少なくとも10~100倍高いことを意味する。該阻害化合物は、特定のキナーゼに対して選択性が20~90倍高いことが好ましく、該阻害化合物は、特定のキナーゼに対して選択性が30~80倍高いことが特に好ましい。式の化合物は、他のキナーゼに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す。本明細書で使用されるように、用語阻害する又は阻害は、サイクリン依存性キナーゼの細胞機能、すなわち、サイクリン依存性キナーゼの活性又は発現を少なくとも部分的に下方制御し、減少させ、低下させ、抑制し、不活性化し、又は阻害する化合物の能力を指す。さらに、用語サイクリン依存性キナーゼ阻害剤又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリー阻害剤は、サイクリン依存性キナーゼファミリーのメンバー又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーのメンバーの量及び/又は活性を下方制御し、減少させ、抑制し又はそれに代わるものとして制御することのできるいずれかの化合物又は化合物の群を指す。該キナーゼの阻害は、キナーゼポリペプチドに直接結合すること、該キナーゼを変性させもしくはそれに代わるものとして不活性化すること、又は該キナーゼをコードする遺伝子の発現例えば、mRNAへの転写、新生ポリペプチドへの翻訳、及び/又は最終的なポリペプチドの成熟タンパク質への修飾を阻害することを含むがこれらに限定されるわけではない当技術分野で公知の多様な機構のいずれかによって達成できる。さらにまた、キナーゼ阻害剤は、CDK依存性経路におけるCDKの下流に作用する分子の発現、修飾、制御又は活性化に干渉し得る。一般に、キナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、又は他の化学的部分であり得る。具体的には、キナーゼ阻害剤にはまた、サイクリン依存性キナーゼに対して向かうモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体が含まれる。治療上の使用式の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、及び又はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3ファミリーの阻害剤である。したがって、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の調節を抑止し又は回復させる能力を有すると期待される。結果的に、式の化合物は、癌等の増殖性障害を治療し、及び又は予防する上で有用であると立証されるであろう。したがって、本発明の更なる態様において、サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の医薬、特に、治療で使用するための一般式の化合物が提供される。サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の治療のための薬剤の調製における一般式の化合物の使用もさらに提供される。さらに、本発明は、サイクリン依存性キナーゼ、特に、CDK9の活性によって媒介された疾患及び病態の治療方法を提供するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の一般式の化合物を投与することを含む。CDK及びGSK3ファミリーメンバーが、アポトーシス、増殖、分化及び転写における役割を担っていることは公知であり、それゆえ、式の化合物は、感染性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、代謝異常、腎疾患、神経疾患及び神経精神疾患、心血管疾患、並びに疼痛等、増殖性疾患以外の疾患の治療においても有用であり得る。重要なことに、式の化合物は、抗炎症効果も示し、このことは、CDK9及び又はGSK3に対する式の化合物の高選択性に起因して、予測し得ないものである。サイクリン依存性キナーゼの阻害が鎮痛効果の媒介に関与するという発見は予期せぬことであった。したがって、本発明は、疼痛の治療での式の化合物の使用に関する。さらに、本発明は、疼痛の治療のための医薬の調製における式の化合物の使用に関する。本発明は、疼痛の治療のための方法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする対象に、有効量の式のサイクリン依存性キナーゼの阻害剤を投与することを含む。具体的には、式の化合物は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、及び又は炎症性疼痛の治療に使用され得る。本明細書で使用される用語疼痛は、一般的に、いずれかの種類の疼痛に関し、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性及び神経障害性疼痛等の様々な種類の疼痛を広範に包含する。本発明の好ましい実施態様において、疼痛は、神経障害性疼痛及び関連病態を含む。疼痛は、慢性疼痛、アロディニア通常無害の刺激に由来する疼痛の知覚、痛覚過敏付与されたいずれかの疼痛刺激に対する過度の反応及び受容野すなわち、刺激が適用される場合に有痛の領域の拡大、幻肢痛又は炎症性疼痛であり得る。急性疼痛の種類は、組織障害と関連した疼痛、術後痛、外傷後の疼痛、熱傷によって生じる疼痛、局所感染又は全身感染によって生じる疼痛、膵炎、腸管膀胱炎、月経困難、過敏性腸症候群、クローン病、尿管仙痛及び心筋梗塞を含む疾患と関連した内臓痛を含むが、これらに限定されるわけではない。さらに、用語疼痛は、多発性硬化症、脊髄損傷、外傷性脳損傷、パーキンソン病及び脳卒中を含むCNS障害と関連した疼痛を含む。好ましい実施態様において、疼痛は、頭痛例えば、片頭痛障害、偶発性及び慢性緊張性頭痛、緊張性様頭痛、群発頭痛、及び慢性発作性片側頭痛、腰痛、癌性疼痛、骨関節炎及び神経障害性疼痛を含む慢性疼痛の種類に関するが、これらに限定されるわけではない。本明細書で定義される炎症性疼痛組織損傷に応答した疼痛及び結果として生じる炎症プロセスは、結合組織疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節炎を含む疾患と関連した炎症性疼痛に関するが、これらに限定されるわけではない。神経障害性疼痛末梢神経又は中枢神経系自体に対する障害から結果として生じる疼痛には、代謝性ニューロパチー例えば、糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、頭部神経痛、脳卒中後神経障害性疼痛、多発性硬化症関連神経障害性疼痛、HIVエイズ関連神経障害性疼痛、癌関連神経障害性疼痛、手根管関連神経障害性疼痛、脊髄損傷関連神経障害性疼痛、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症関連神経障害性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群又は末梢神経もしくは脊髄の外傷、外科的治療、体肢切断及び断端痛を含む神経離断、抗癌治療法及び抗エイズ治療法の副作用によって生じる疼痛、術後神経障害性疼痛、特発性又は外傷後ニューロパチー及び単神経炎等におけるニューロパチー関連疼痛、並びに関節リウマチ、ワーレンベルグ症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は結節性多発動脈炎等の結合組織疾患によって生じる神経障害性疼痛を含むが、これらに限定されない病態が含まれる。ニューロパチーは、神経根障害、単ニューロパチー、多発性単神経炎、多発ニューロパチー又は神経叢障害として分類できる。用語アロディニアは、通常は、痛くない刺激から生じる疼痛を表す。アロディニア性疼痛は、刺激された領域以外で生じ得る。用語痛覚過敏は、有痛の刺激に対する高い感度を表す。用語痛覚鈍麻は、有痛の刺激に対する低い感度を表す。本発明の効果は、作用機序の正確な同定に左右されるものではないが、疼痛の発生におけるCDK9の役割は、以下の作用機序に基づくことができた。サイクリンT1及びCDK9の双方が、TNFαの基本プロモーターの活性を刺激する。TNFαとは、炎症性サイトカインであり、かつ炎症の遺伝的ネットワークの発現を制御する疼痛媒介物質である。細胞TNF受容体応答を媒介するために、幾つかの誘発可能な転写因子が重要であることが示されている。TNFαは、サイトカイン遺伝子の動員を引き起こし、また、転写因子は、遺伝子転写を刺激するために、pTEFb複合体と相互作用する。さらに、CDK9が、TNFα受容体複合体の一員であるTRAF2の結合パートナーであり、また、炎症性IL6受容体複合体のサブユニットであるGP130が、最近になって、CDK9の他の強力な結合パートナーであることが同定されている。したがって、幾つかの遺伝子のTNFα媒介発現での主要な物質として、CDK9は、炎症性疼痛等のいかなるタイプの疼痛の治療のための主要な標的であると考えることができる。神経障害性疼痛の治療のために、中枢神経系の血液脳関門を超えて薬理活性を及ぼさなくてはならない。CNSでの主免疫細胞としての小グリア細胞は、例えば、活性化され次第に、サイトカインや、その他の炎症性分子等の様々な有害因子を放出する。小グリア細胞は、上述したサイトカインの転写活性に通じるTNFα受容体、又はToll様の刺激によって活性化される。小グリア細胞の関与は、慢性CNS疾患の要素として議論がされており、及び疼痛の知覚に関与していると考えられる。最近になって、誘発可能な転写因子が、脊髄におけるインターロイキン1βを介してシクロオキシゲナーゼ2の発現を調節することが示されている。脊髄プロスタグランジンE2の増大に関わる主要原因として、疼痛媒介物質COX2は、多様な抗侵害抗炎症薬のための標的として既に知られている。COX2とは対照的に、CDK9作用の阻害は、唯一のものの抑制ではなく、多様な疼痛媒介物質の抑制に至ることになるであろう。したがって、CDK9阻害剤の抗侵害作用は、例えば、COX2阻害剤と比較して優れているのかもしれない。炎症性疾患驚くべきことに、本明細書に開示される式のCDK阻害化合物が、インビトロ及びインビボでの炎症アッセイにおいて抗炎症性効果を発揮することを示すことができた。このように、本発明の更なる実施態様において、炎症性疾患の治療における使用のための式の化合物が提供される。また、炎症性疾患の治療のための医薬の調製における式の化合物の使用も提供される。さらに、本発明は、炎症性疾患を治療する方法を提供するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式の化合物を投与することを含む。他のCDKに対するよりもCDK9に対して高い選択性を示す式の化合物が、抗炎症効果を示すことは、特に驚くべきことである。この知見は、幾つかのCDKファミリーのメンバーに関する多様な作用が、炎症性疾患を治療するために用いたCDK阻害剤の望ましい特徴である、とする最近の支配的な考えとは相反することを教示している。CDK阻害剤の全選択性が、炎症性疾患において治療的成功を実現する上で有効であり、及び単一ヒット療法が効果のないとの証明が予測されている先に示した見解とは対照的に、他のCDKに対するよりもCDK9に対して高い選択性を示す式の化合物が示した結果は、驚くべきことに、CDK9の好ましい阻害が、炎症性媒介物質の転写阻害、及び免疫学的に関連する細胞タイプに関する抗増殖効果、及び又はプロアポトーシス効果等の強力な抗炎症効果を媒介できることを示している。炎症性疾患の発達におけるCDK9の役割は、下記の作用機序に基づき得る:関節リウマチRA等の炎症性疾患;粥状硬化;喘息;炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス及び幾つかの他の自己免疫疾患は、該疾患における炎症性及び組織閉塞性経路の重要な調節因子である腫瘍壊死因子αTNFαによって仲介される。TNFαシグナルが、幾つかの伝達物質を介して仲介され、及び、その結果、応答遺伝子の転写調節を招くことは公知である。幾つかの転写因子は、誘発可能なプロモーターに結合し、及びCDK9を動員することが認められており、そこでは、該転写因子は、RNAPolIIのCTDのリン酸化を触媒する。結果として生じるRNAPolIICTDの過剰リン酸化は、TNFαによって調節されることも知られているIL1β、IL6、及びIL8等の炎症性サイトカインの転写誘導を招く。いくつかの研究は、TNFαが、炎症誘発性サイトカイン発現を調節する自己シグナル伝達カスケードの主要調節因子であることを示した。この炎症性カスケードを中断するために、特異的抗体Abをうまく使用して、TNFαシグナルを遮断できる。AbによるRAの抗TNFα処理は、いくつかの臨床研究においてその治療的効能がすでに立証されており、インフリキシマブ及びエタネルセプト等のFDA認可薬物が市場に出回っているFeldmann及びMainiの文献、NatMed,2003,912451250。しかしながら、Abベースの治療法の不利な点には、該治療法の免疫原性の可能性、進行中の治療の間の効能に関する付随する損失及び高い治療費が含まれる。さらに、Ab動態によって、循環しているTNFαの多かれ少なかれ全か無の減少が可能となる。結果として、免疫応答の生理学的機能も抑制されるLauferらの文献炎症及びリウマチ性疾患InflammationandRheumaticDiseases2003Thieme104105。p38MAPK又はIKK等の標的を狙うキナーゼ阻害剤によるTNFα仲介性シグナル伝達カスケードへの治療的介入は、重度の有害な効果を示しており、ほとんどの場合、個々の標的に対する特異性の欠如による。これとは対照的に、本明細書に提示される式のCDK特異的阻害剤は、生理学的機能との相互作用を低下させるTNFαシグナル伝達経路の非常に下部の末端で介入し得る。さらに、該化合物によって、優れた特異性を介して有害な効果を回避することによって、自己TNFα仲介性炎症ネットワークの中断が可能になるであろう。それゆえ、式のCDK特異的阻害剤による治療は、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療のための有望な戦略を構成する。このように、本明細書に提示される式の化合物は、炎症性疾患の治療のために使用され得る。本明細書で使用される用語炎症性疾患は、身体組織の炎症を生じた後に急性又は慢性の炎症性病態を生じる免疫系又は免疫組織の細胞性又は非細胞性媒介物質によって惹起される疾患に関する。このような炎症性疾患についての例は、I~IV型の過敏性反応であり、例えば、喘息を含む肺の過敏性疾患、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、眼瞼の血管性浮腫、遺伝性血管性浮腫、抗受容体過敏性反応及び自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、重症筋無力症、グレーヴス及びレイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、関節リウマチ、乾癬、クローン病、皮膚硬化症、混合型結合組織疾患、多発性筋炎、サルコイドーシス、ウエゲナー肉芽腫、糸球体腎炎、急性又は慢性宿主対移植片反応であるが、これらに限定されるわけではない。さらに、用語炎症性疾患には、腹腔炎症、皮膚炎、消化管炎症炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎を含む。、線維症、眼及び又は眼窩の炎症、眼乾燥症疾患及びシェーグレン症候群から結果的に生じる重度の眼乾燥症疾患、乳腺炎、耳炎、口腔炎症、筋骨格系の炎症痛風、骨関節炎を含む。、中枢神経系の炎症性疾患多発性硬化症、細菌性髄膜炎、髄膜炎を含む。、腎尿路生殖器の炎症前立腺炎、糸球体腎炎を含む。、心血管の炎症粥状硬化、心不全を含む。、気道の炎症慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患を含む。、甲状腺炎、糖尿病、骨炎、筋炎、多臓器不全敗血症を含む。、多発性筋炎及び乾癬性関節炎が含まれるが、これらに限定されるわけではない。免疫学的疾患また、式の化合物は、例えば、自己免疫疾患等のの治療、及び又は予防において有用である。したがって、本発明は、免疫学的疾患、例えば、自己免疫疾患の治療における使用のための式の化合物を提供する。さらに、免疫学的疾患、例えば、自己免疫疾患の治療のための医薬の調製における式の化合物の使用も提供される。また、本発明は、免疫学的疾患、例えば、自己免疫疾患を治療する方法を提供するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式の化合物を投与することを含む。本明細書で使用される免疫学的疾患という用語は、アレルギー、喘息、移植片対宿主病、免疫不全症及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない疾患に関する。具体的には、免疫学的疾患には、糖尿病、リウマチ性疾患、エイズ、慢性肉芽腫性疾患、移植された臓器及び組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症、反復性感染症、アトピー性皮膚炎、湿疹及び重度のアナフィラキシー反応が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、免疫学的疾患にはまた、接触アレルギー、食物アレルギー又は薬物アレルギー等のアレルギーが含まれる。増殖性疾患式の化合物は、細胞周期の調節に関与する鍵分子を表すサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。細胞周期の調節障害は、腫瘍細胞の主要な特徴の1つである。このように、該化合物は、異常に分裂する細胞における細胞周期の制御を抑止し又は回復させる上で有用であることが立証されると期待される。このように、式の化合物が、癌等の増殖性疾患の治療及び/又は予防において有用であることが期待される。したがって、本発明は、増殖性疾患の治療における使用のための式の化合物を提供する。また、増殖性疾患の治療のための医薬の調製における式の化合物の使用も提供される。加えて、本発明は、増殖性疾患を治療する方法を提供するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式の化合物を投与することを含む。本明細書で使用されるように、増殖性疾患という用語は、良性腫瘍、形成異常、過形成及び転移性増殖又は他の形質転換を示す腫瘍を含む癌障害に関するが、これらに限定されるわけではない。用語癌には、癌腫、肉腫、癌肉腫、造血性組織の癌、脳を含む神経組織の腫瘍及び皮膚細胞の癌のような良性及び悪性の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるわけではない。治療され得る癌の例には、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌例えば、結腸腺癌及び結腸腺腫等の大腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、又は皮膚癌、例えば、扁平上皮細胞癌;リンパ系系統の造血器腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞性リンパ腫、T細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛髪様細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫;骨髄系系統の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、又は前骨髄球性白血病;甲状腺濾胞癌;間葉系起源の腫瘍、例えば、線維肉腫又は横紋筋肉腫;中枢神経系又は末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫又は神経髄腫;黒色腫;精上皮腫;悪性奇形腫;骨肉腫;色素性乾皮症;ケラトアカントーマ;甲状腺濾胞癌;カポジ肉腫、星状細胞腫、基底細胞癌、小腸癌、小腸腫瘍、消化管腫瘍、膠芽腫、脂肪肉腫、胚細胞腫瘍、頭部及び頚部腫瘍耳、鼻及び咽頭領域の腫瘍、口腔、咽頭、喉頭、及び食道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨並びに骨の支持組織及び結合組織の癌、例えば、悪性骨肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍;悪性軟骨肉腫又は良性の軟骨腫、骨肉腫のようなもの;膀胱並びに男性及び女性の腎尿路生殖器系の内部及び外部の臓器及び構造の腫瘍、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウィルムス腫瘍又は、例えば、甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、唾液腺のような内分泌腺及び外分泌腺の癌が含まれるが、これらに限定されるわけではない。感染性疾患さらに、本発明は、感染性疾患の治療における使用のための式の化合物に関する。その他の実施態様において、感染性疾患の治療のための医薬の調製における式の化合物の使用が提供される。本発明は、感染性疾患を治療する方法をさらに提供するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式の化合物を投与することを含む。ある宿主細胞CDK、すなわち、CDK2、CDK7、CDK8及びCDK9は、ウイルス複製に関与することが知られているWangDらの文献、JVirol20017572667279。具体的には、HIV‐1転写伸長及びヒストンメチル化の調節におけるCDK9キナーゼ活性の役割が記載されているZhouMらの文献、JVirol2004781352213533。好ましい実施態様において、本発明は、したがって、式のサイクリン依存性キナーゼの有効量の少なくとも1つの阻害剤を投与することを含む感染性疾患を治療し及び/又は予防する方法に関し、ここで、該化合物は、他のCDKに対するよりCDK9に対する高い選択性を示す。本明細書で使用される用語感染性疾患は、ウイルス、細菌、真菌及び/又は寄生虫等の病原体によって生じる感染を含む。ウイルス誘発性感染性疾患には、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、アデノウイルス、トガウイルス及びポックスウイルスによる感染によって生じる疾患が含まれる。具体的には、感染性疾患は、HIV‐1、HIV‐2、HTLV‐1及びHTLV‐II等のウイルス、HBV等のヘパドナウイルス、単純ヘルペスウイルスI型HSVI、単純ヘルペスウイルス11型HSVII、エプスタインバーウイルスEBV、水痘帯状疱疹ウイルスVZV、ヒトサイトメガロウイルスHCMV又はヒトヘルペスウイルス8型HHV‐8等のヘルペスウイルス、HCV、ウェストナイル熱ウイルス又は黄熱ウイルス等のフラビウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス、シンドビスウイルス又はアデノウイルスを含むがこれらに限定されるわけではないウイルスによって生じる。感染性疾患の例には、エイズ、ボレリア症、ボツリヌス中毒、下痢、BSEウシ海綿状脳症、チクングンヤ、コレラ、CJDクロイツフェルトヤコブ病、結膜炎、サイトメガロウイルス感染症、デングデング熱、脳炎、東部ウマ脳炎、西部ウマ脳炎、エプスタインバーウイルス感染症、大腸菌感染症、食物感染、口蹄疫、真菌性皮膚炎、胃腸炎、ヘリコバクターピロリ感染症、肝炎HCV、HBV、帯状ヘルペスの化合物に関する。本発明は、心血管疾患の治療のための医薬の製造における式の化合物の使用にも関する。さらに、本発明は、心血管疾患を治療する方法に関するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式の化合物の少なくとも1つを投与することを含む。心血管疾患の分野が、CDK阻害剤について起こり得る臨床的適用を構成することが報告されているMeijerLらの文献、PharmacolTher199982279284。さらに、サイクリンT/CDK9複合体の阻害、及びより具体的には、CDK9の阻害が、心不全等の心血管疾患の治療において有益な役割を担い得ることが知られているWO2005/027902。このように、他のCDKに対するよりもCDK9に対する高い選択性を示す式の化合物は、心血管疾患の治療での特定の使用に供される。用語心血管疾患には、鬱血性心不全、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症及び無症候性虚血等の心臓の虚血性疾患、すべての種類の心房性及び心室性の不整脈、高血圧性血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈性心疾患並びに粥状硬化のような心臓及び血管系の障害が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、本明細書で使用されるように、該用語には、成人性先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、大動脈弁閉鎖不全症、不整脈原性右室異形成、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心肥大、鬱血性、肥大型及び収縮性心筋症等の心筋症、頚動脈狭窄症、脳出血、チャーグストラウス症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋異形成症、鬱血性心不全、機能不全弁又は狭窄弁等の心臓弁疾患、心臓発作、硬膜外又は硬膜下血腫、フォンヒッペルリンダウ病、充血、高血圧症、肺高血圧症、肥大性増殖、左室肥大、右室肥大、左心形成不全症候群、低血圧症、間欠跛行、虚血性心疾患、クリッペルトレノネーウェーバー症候群、延髄外側症候群、僧帽弁逸脱症、QT延長症候群、僧帽弁逸脱症、心筋虚血、心筋炎、心膜の障害、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、リウマチ性心疾患、スネッドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、症候群X、頻脈、遺伝性出血性末梢血管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、静脈瘤、脈管疾患、脈管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムス症候群、末梢血管疾患、静脈瘤及び下腿潰瘍、深部静脈血栓症及びウォルフパーキンソンホワイト症候群が含まれるが、これらに限定されるわけではない。さらに、心血管疾患という用語には、先天性異常、遺伝的欠陥、環境の影響すなわち、食事の影響、生活様式、ストレス等、及び他の欠陥又は影響から結果的に生じる疾患が含まれる。神経変性疾患CDK阻害剤は、神経保護効果を発揮することが記載されている。具体的には、CDK阻害剤が、アルツハイマー病等の神経変性疾患における神経細胞の死滅を予防することが報告されているFilgueiradeAzevedoWJrの文献、BiochemBiophysResCommun200229711541158KnockaertMらの文献、TrendsPharmacolSci200223417425MeijerLらの文献、PharmacolTher199982279284。このように、CDK阻害剤である式の化合物は、神経変性疾患の治療管理において有益な効果を提供すると期待される。したがって、本発明は、神経変性疾患の治療における使用のための式の化合物に関する。さらに、本発明は、神経変性疾患の治療のための医薬の製造における式の化合物の使用に関する。本発明は、神経変性疾患を治療する方法に関するものであって、該方法は、そのような治療を必要とする対象に有効量の式の化合物を投与することを含む。本明細書で使用される用語神経変性疾患には、脳損傷、脳血管障害及びその結果、パーキンソン病、皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳卒中後、外傷後脳損傷、及び小血管性脳血管障害を含む認知症、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レヴィ小体型認知症、前頭側頭葉型認知症及び17番染色体と関連したパーキンソン症候等の認知症、ピック病を含む前頭側頭葉型認知症、進行性核性麻痺、皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病及びエイズ関連認知症を含むがこれらに限定されるわけではない中枢神経系の障害及び末梢神経系の障害が含まれる。同様にまた、軽度認知欠陥、加齢随伴性記憶欠陥、加齢関連性認知低下、血管性認知欠陥、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、及び学習障害を有する子供における記憶障害等の認知関連障害は、神経変性障害であると考慮される。具体的には、本発明は、先に記載された種類の疼痛及び随伴する病態並びに炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患を治療する方法に関し、ここで、用語治療することは、疼痛及び随伴する病態並びに炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患及び神経変性疾患の予防、寛解又は治療することを含む。上記した1種以上の病態を治療するために用いる場合には、一般式の化合物は、1つ以上のその他の式の化合物、或いは疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染性疾患、心血管疾患、及び神経変性疾患の治療のための1種以上の追加の薬剤と併用することができる。そのような薬剤は、当業者に周知である。医薬組成物本発明のさらに他の実施態様において、活性成分として式の化合物を、少なくとも1つの医薬として許容し得るすなわち、非毒性の担体、賦形剤及び/又は希釈剤と共に含む医薬組成物が提供される。さらに、本発明は、CDKの少なくとも2つの阻害剤、及び又は該阻害剤の医薬として許容し得る塩を組み合わせる組成物も含む。該少なくとも2つの阻害剤は、同一のサイクリン依存性キナーゼを阻害し得、又は異なる種類のサイクリン依存性キナーゼも阻害し得、例えば、該組成物における1つの阻害剤は、CDK9を阻害し得るのに対し、その他の阻害剤は、例えばCDK2を阻害できる。疼痛治療に関して、個々の疼痛投薬は、多くの中から唯一の疼痛伝達経路に干渉するので、部分的に有効な疼痛軽減のみをしばしば提供する。このように、疼痛知覚過程における異なる地点で作用する疼痛低下鎮痛薬との組み合わせで、式の化合物を投与することができる。鎮痛薬は、疼痛知覚における低下を生じる分子又は分子の組み合わせを含む。鎮痛薬は、CDKの阻害以外の作用の機序を採用する。非ステロイド性抗炎症薬NSAID等のあるクラスの鎮痛薬は、侵害受容器によって検知される刺激の化学的メッセンジャーを下方制御し、オピオイド等の別のクラスの薬物は、CNSにおける侵害受容情報の処理を変化させる。他の鎮痛薬は、局所麻酔薬、抗痙攣薬及び三環系抗うつ薬等の抗鬱薬である。CDK阻害剤に加えて1つ以上のクラスの薬物を投与することは、疼痛のより有効な寛解を提供できる。本発明の方法及び組成物における使用のための好ましいNSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びインドメタシンである。さらにまた、特異的シクロオキシゲナーゼ‐2COX‐2阻害剤例えば、セレコキシブ、COX189、及びロフェコキシブ等のCOX‐2阻害剤は、本発明の方法又は組成物における鎮痛薬として使用され得る。好ましい三環系抗鬱薬は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチリン、及びパモ酸イミプラミンからなる群から選択される。さらに、鎮痛薬としての抗痙攣薬例えば、ガバペンチン、GABABアゴニスト例えば、Lバクロフェン、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト及びカンナビノイドCB受容体アゴニスト、例えば、CB1受容体アゴニストの使用も、本発明の方法及び組成物において好ましい。本発明のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤組成物を製造する上で、Remingtonの文献薬剤学の科学及び実践第19版TheScienceandPracticeofPharmacy,19thed.MackPublishing,1995等の周知の製薬出典の標準的な推奨を手本とすることができる。本発明の医薬組成物は、従来の固体又は液体の担体又は希釈剤及び医薬として製造される従来のアジュバントにおいて、公知の方法で適切な薬用量レベルで製造できる。好ましい調製物は、経口適用に適している。これらの投与形態には、例えば、丸剤、錠剤、フィルム錠、コート錠、カプセル、粉末及び沈着物が含まれる。さらに、本発明には、皮膚、真皮内、胃内、皮内、脈管内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内、膣内、頬内、経皮、直腸内、皮下、舌下、局所、又は経真皮適用を含む非経口適用のための医薬調製物も含まれ、ここで、該調製物は、典型的な媒体、及び又は希釈剤に加えて、本発明の少なくとも1つの阻害剤、及び又は該阻害剤の医薬として許容し得る塩を活性成分として含有する。少なくとも1つの式の化合物、及び又は該化合物の医薬として許容し得る塩を活性成分として含有する本発明の医薬組成物は典型的に、企図された投与形態に関して、すなわち、錠剤、カプセル固体充填、半固体充填又は液体充填のいずれか、構成用粉末、ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液、及びそれらの類似物の形態での経口投与のために選択され、かつ従来の薬事的実践と合致する適切な担体材料とともに投与されるであろう。例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物構成要素は、医薬として許容し得るいずれかの経口用非毒性担体と、好ましくは乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール液体充填カプセル及びそれらの類似物のような不活性担体と組み合わせてもよい。さらに、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色料は、錠剤又はカプセルへ組み込まれ得る。粉末及び錠剤は、約5~約95重量の本明細書に列挙される式のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤又はその類似体又は医薬活性のある個々の塩を活性成分として含有し得る。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウム等の天然ゴム及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋が含まれるが、これらに限定されるわけではない。適切な潤滑剤のうち、ホウ酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及びそれらの類似物が挙げられ得る。適切な崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム、グアーゴムなどが含まれる。また、甘味料及び調味料並びに保存料は、適宜含まれ得る。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤等は、以下に詳述される。標的にすることのできる薬物担体としての可溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を達成する上で有用なあるクラスの生分解可能な重合体、例えば、ポリアクチックアシッドpolyacticacid、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシブチエリックアシッドbutyericacid、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート、及びヒドロゲルの架橋された又は両親媒性のブロック共重合体へ共役し得る。さらに、本発明の医薬組成物は、いずれかの1つ以上の構成要素又は活性成分の速度調節放出を提供して治療効果、例えば、抗ヒスタミン活性及びその類似項目を最適化するための持続放出形態で製剤され得る。持続放出に適した剤形には、崩壊速度の変動する層を有する錠剤、又は活性のある構成要素が含浸され、かつ錠剤形態に成形された徐放性重合体マトリックス、又はこれらの含浸されもしくは被包された多孔性重合体マトリックスを含有するカプセルが含まれる。液状調製物には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。一例として、非経口注射のための水もしくは水/プロピレングリコール溶液、又は経口用の溶液、懸濁液、及び乳濁液のための甘味料及び乳白剤の添加が挙げられ得る。また、液状調製物には、鼻内投与のための溶液が含まれ得る。吸入に適したエアロゾル調製物には、不活性圧縮ガス、例えば、窒素等の医薬として許容し得る担体との組み合わせで存在し得る溶液及び粉末状の固体が含まれ得る。坐剤を製造するために、ココアバターのような脂肪酸グリセリドの混合物等の低融点蝋がまず融解され、次に、活性成分が、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。次に、融解された均質な混合物が、便利な大きさの鋳型へ注入され、冷却され、それにより凝固する。また、使用直前に経口又は非経口のいずれかの投与のための液状調製物へ変換されるよう企図された固体状調製物も含まれる。これらの液状には、溶液、懸濁液、及び乳濁液が含まれる。また、本発明の化合物は、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び又は乳濁液の形態を有し得、この目的のために当技術分野で公知のようなマトリックス、又は貯蔵器型の経真皮パッチに包含され得る。本明細書で列挙されるカプセルという用語は、活性成分を含む組成物を保持し又は含有するために、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性したゼラチンもしくはデンプンでできた特殊な容器又は被包体を指す。硬質シェルを有するカプセルは典型的には、骨又は豚肉の皮由来の比較的高いゲル強度のゼラチンでできており、又は該ゼラチンを配合する。カプセル自体は、少量の色素、不透明剤、可塑剤、及び又は保存料を含有し得る。錠剤の中で、活性成分を適切な希釈剤と共に含む圧縮され、又は鋳造された固体剤形が理解される。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒によって、又は当業者に周知の圧縮によって得られる混合物又は顆粒の圧縮によって製造され得る。経口ゲルは、親水性の半固体マトリックスにおいて分散し、又は可溶化した活性成分を指す。構成用粉末は、活性成分と、例えば、水において又はジュースにおいて懸濁できる適切な希釈剤とを含有する粉末配合物を含む。適切な希釈剤は、組成物又は剤形の大部分を通常構成する物質である。適切な希釈剤には、乳糖、ショ糖、マンニトール、及びソルビトール等の糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモ由来のデンプン、及び微結晶性セルロース等のセルロースが含まれる。該組成物における希釈剤の量は、組成物全体の約5~約95重量、好ましくは約25~約75重量、より適切には約30~約60重量の範囲とし得る。崩壊剤という用語は、薬剤の医薬として活性のある成分の崩壊及び放出を支持するために組成物へ添加される材料を指す。適切な崩壊剤には、デンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプン等の修飾された冷水可溶性デンプン、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカント及びアガー等の天然ゴム及び合成ゴム、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、微結晶性セルロース、並びにソディウムクロスカラメロースsodiumcroscaramellose等の架橋された微結晶性セルロース、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等のアルギン酸塩、ベントナイト等の粘土、並びに起沸性混合物が含まれる。該組成物における崩壊剤の量は、組成物の約2~約20重量、より適切には約5~約10重量の範囲とし得る。結合剤は、粉末粒子と互いに結合し又は接着する物質であり、顆粒を形成することによって粉末粒子を接着性にし、したがって製剤における接着剤として機能する。結合剤は、希釈剤又は増量剤においてすでに入手可能な接着力を付加する。適切な結合剤には、ショ糖等の糖、コムギ、トウモロコシ、コメ及びジャガイモ由来のデンプン、アカシア、ゼラチン及びトラガカント等の天然ゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウムアンモニウム等の海草の誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース材料、ポリビニルピロリドン、並びにケイ酸アルミニウムマグネシウム等の無機化合物が含まれる。前記組成物における結合剤の量は、該組成物の約2~約20重量、適切には約3~約10重量、より適切には約3~約6重量の範囲とし得る。潤滑剤は、摩擦又は摩損を低下させることによって、鋳型又はダイスから放出するよう圧縮された後、錠剤造粒等を可能にするよう剤形へ添加されるあるクラスの物質を指す。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウム等の金属性ステアリン酸塩、ステアリン酸、高融点蝋、並びに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びD,Lロイシン等の他の水溶性潤滑剤が含まれる。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないので、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。前記組成物における潤滑剤の量は、該組成物の約02~約5重量、適切には約05~約2重量、より適切には約03~約15重量の範囲とし得る。流動促進剤は、医薬組成物の構成要素が互いに焼成するのを防止し、及び流動が潤滑かつ均一であるよう顆粒の流動特徴を改善する材料である。適切な流動促進剤には、二酸化ケイ素及び滑石が含まれる。該組成物における流動促進剤の量は、最終組成物の約01~約5重量、適切には約05~約2重量の範囲とし得る。着色料は、前記組成物又は前記剤形へ着色を施す賦形剤である。このような賦形剤には、粘土又は酸化アルミニウム等の適切な吸着剤へ吸着された食品等級の色素が含まれることができる。着色料の量は、該組成物の約01~約5重量、適切には約01~約1重量で変動し得る。本発明は、いずれかの種類の疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、増殖性疾患、心血管疾患又は神経変性疾患の治療のための、活性成分としてサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含有する組成物の投与を必要とする対象への該投与に関する。該投与を必要とする対象は、近い将来いずれかの種類の疼痛、炎症性疾患、免疫学的疾患、増殖性疾患、心血管疾患又は神経変性疾患を経験すると期待され、又は該病態の経験が進行中である動物、適切には哺乳動物、及び最も適切にはヒトを含む。例えば、このような動物又はヒトは、現に疼痛を生じている進行中の病態を有し得、かつ疼痛を生じ続けるようであり、又は該動物もしくはヒトは、通常有痛の結果となる手法もしくは事象に忍耐中であり又は忍耐中であろう。糖尿病性神経障害性痛覚過敏及びコラーゲン脈管疾患等の慢性の有痛の病態は、第一の種類の例であり;特に、炎症又は神経障害の一領域における歯科業務、及び毒素曝露化学治療薬への暴露を含む。は、後者の種類の例である。所望の治療効果を達成するために、個々のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、治療的有効量で投与されなければならない。用語治療的有効量は、示される生物学的又は医学的反応を誘発する活性化合物の又は医薬の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医、医師又は他の臨床家によって調べられている組織、系、動物又はヒトにおいて生じ得、治療されている最中の疾患の症状の寛解を含む。本発明の脈絡において、治療的有効量は、例えば、疼痛、特に炎症性疼痛又は神経障害性疼痛を低下させる量を含む。具体的には、治療的有効量は、治療されるべき対象において鎮痛効果を発揮する量を示す。このような有効量は、例えば、疼痛に対する対象の正常感度、対象の身長、体重、年齢、及び健康状態、疼痛の起源、CDKの阻害剤を投与する様式、投与される具体的な阻害剤、及び他の因子に依存して、対象によって変動するであろう。結果として、具体的なセットの環境の下で具体的な対象のための有効量を経験的に決定することが賢明である。BrukerAM400分光計において又はVarian400MHzMercuryPlus分光計において、NMRスペクトルを実施した。下記の略語を使用する:s一重項、d二重項、dd二重項の二重項、t三重項、及びm多重項。ESI‐MS:Ionspray商標インターフェイスを装備したMDSSciexAPI365質量分析計MDSSciex;ThornHill,ON,Canadaを使用して、質量分析スペクトルを得た。機器の設定、データの獲得及び処理を、WindowsNT商標用のAppliedBiosystemsFosterCity,CA,USAAnalyst商標ソフトウェアによって制御した。ピークを蓄積するために、正のイオン化Q1走査モードによって50~100の走査を実施した。試料溶液を05ギ酸における50メタノールで希釈して、濃度約10μg/mLに到達した。注入ポンプHavardApperatus22;HavardInstruments;Holliston,MA,USAを介してマイクロシリンジと、石英ガラスキャピラリーチューブとによって、各試料溶液を20μl/分の速度で直接導入した。MachereyNagelPolygram登録商標SILG/UV245を使用して、薄層クロマトグラフィーTLCを実施した。254nmでのUV光によって、その後過マンガン酸カリウム又はニンヒドリンを使用して染色することによって、可視化を達成した。使用前に溶媒を蒸留した。すべての市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。この検査手順で用いたpH7の緩衝液は、リン酸二水素カリウム及び水酸化ナトリウムを水に溶解して調製された。MerckHitachi装置を使用して、分析用HPLCを実施した:AcN‐水流速:1ml分、カラム:LiChrosphere5umRP18e,125×40mmMerck、ポンプ:L‐7100Merck‐Hitachiを使用した。実施例における精製された化合物の検出のために、勾配Aを使用した。勾配Aの特徴:t=0分でAcN‐水595から出発し、15分以内でAcN‐水5050に、さらに5分後、AcN‐水955に、残りはAcN‐水955でさらに3分間とした。調製用精製のための幾つかの方法が使用されており、適切な方法は、実験データに明記してある。AcNアセトニトリルATPアデノシン5三リン酸塩BoctertブチルオキシカルボニルCHCl3クロロホルムconc濃縮Cs2CO3炭酸セシウムDCMジクロロメタンDIPEAジイソプロピルエチルアミンDEAジエチルアミンDMSOジメチルスルホキシドESIMSエレクトロスプレー質量分析EtOHエタノールHATU21133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HCl塩酸HPLC高速液体クロマトグラフィーIPAイソプロピルアルコールMeOHメタノールMHzメガヘルツmin分mp融点NMR核磁気共鳴rt保持時間UV紫外線THFテトラヒドロフランTFAトリフルオロ酢酸TLC薄層クロマトグラフィーキサントホス45ビス99ジメチルキサンテン本明細書に記載した実施例は、適切なカルボン酸を用いて化合物Iから出発するHATUカップリング、或いは適切なアミドを用いてタイプIIの化合物から出発するブッフバルト型反応によって合成された。ピリジン2アミンの調製2アミノ4クロロピリジン及び4フルオロ2メトキシフェニルボロン酸は、12ジメトキシエタンと併せた。炭酸ナトリウムの水溶液が加えられ、及びアルゴンガスで、30分間、パージされた。ビスパラジウムクロライド2Cl2が、該反応混合物に対して加えられ、及びアルゴンガスで、再度、30分間、パージされた。この反応混合物は、攪拌をしながら85°C~90°Cまで緩慢に加熱され、及び、8時間、維持された。反応が完了次第に、該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び不溶性の固体残渣を濾過した。12ジメトキシエタンが完全に蒸発するまで、濾液の濃縮が行われた。過剰の氷水が沈殿物に加えられ、該産物は、濾過され、大量の水で洗浄され、及び真空下、60°Cで、乾燥された。この固体未精製産物は、酢酸エチルを含む石油エーテルで改めて洗浄され、及び乾燥を行ったところ、20gの化合物Iが得られた。ピリジンの調製、方法Bのためのピリジンの調製のための一般的手順4フルオロ2メトキシフェニルボロン酸を含む8mlの14ジオキサンの溶液に対して、25mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液が加えられた。アルゴンガスが、30分間、室温でパージされた。4ブロモ2クロロピリジン及びテトラキスパラジウムが、反応混合物に対して同時に加えられ、及びアルゴンガスが、さらに40分間、泡立てられた。該反応混合物は、還流させるために、16時間、加熱され、TLCは、反応の完了を確認し、及び該混合物は、減圧下で濃縮された。該残渣は、DCMと水との間で分配された。該有機層は、分離され、ブライン溶液、水で洗浄され、乾燥され、及び濃縮された。得られた未精製残渣は、15酢酸エチルを含むDCMで溶出をするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製がされて、2クロロ4ピリジンをもたらした。ピリジンの調製化合物2クロロ4ピリジンは、上記した手順にしたがって、5フルオロ2メトキシフェニルボロン酸から出発して合成が行われ、664の収率で得られた。DIPEAは、カルボン酸RCOOHを含むDCM又はAcNの溶液に加えられ、及び密閉した試験管内で、15~20分間、攪拌された。HATUが加えられ、及び該混合物は、アルゴンで、10分間、パージされた。該反応生成量は、澄明な溶液が得られるまで、室温で、攪拌された。アミンIが、加えられ、該混合物を、再度、10分間、パージを行い、次いで、密閉した試験管において、80~100°Cで、2~18時間加熱がされた。該反応混合物は、冷却され、pH7の緩衝液でクエンチされた。該有機層は、分離され、及び水層をDCMで抽出した。合わせた有機層は、水とブライン溶液で相次いで洗浄され、乾燥され、及び真空下で、未精製残渣となるまで濃縮された。該残渣は、純粋な化合物を単離するために、分取TLCHPLCのいずれかに供された。テトラキスパラジウムは、乾燥密閉した試験管におけるアミドRCONH2と適切なII型の4又は5フッ素化化合物との混合物を含む乾燥14ジオキサンに対して加えられ、及びアルゴンで、15分間、パージされた。炭酸セシウム及びキサントホスが加えられ、及び全量が、アルゴンで、改めて、15分間、パージされ、及び密閉された。次いで、室温にまで冷却する前に、該反応混合物は、120°Cで、3~6時間、加熱された。次いで、過剰の水が注加され、及び酢酸エチルで抽出された。該有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、乾燥され、及び真空内で乾燥するまで濃縮された。このようにして得た残渣は、純粋な化合物を提供するために、分取TLCHPLに供された。Bocで保護された化合物を含む少量のDCMの溶液に対して、TFADCMの混合物が加えられた。溶媒が減圧下で除去される前に、この溶液は、室温で、2時間、攪拌された。得られた残渣は、分取TLCHPLによって精製された。フェニルボロン酸、酢酸銅、及びピリジンは、室温で、アミノ化合物を含むDCMの溶液に加えられた。該反応混合物は、室温で、24時間、攪拌された。該反応混合物は、濾過され、濾液は、DCMで希釈され、次いで、該有機層当該は、水及びブライン溶液で洗浄され、並びに合わせた有機層は、Na2SO4上で乾燥及び濃縮された。ピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドアンモニア水は、シクロヘキサン塩化カルボニルを含むCHCl3の溶液に加えられた。反応が完了した後に、該反応混合物は、CHCl3で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサンで洗浄し、及び乾燥したところ、200mgのシクロヘキサンカルボキサミドを得た。実施例1は、上記したシクロヘキサンカルボキサミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、120~125°Cで、3時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、517の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物は、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、33mgのHCl塩が得られた。HPLC保持時間153分、mp92°Cで分解、129°Cで完全に融解。ピリジン2イルアセトアミドアンモニア水は、2シクロヘキシル塩化アセチルを含むCHCl3の溶液に加えられた。反応が完了した後に、該反応混合物は、CHCl3で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサンで洗浄し、及び乾燥したところ、400mgの2シクロヘキシルアセトアミドを得た。実施例2は、上記した2-シクロヘキシルアセトアミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、495の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物は、ジエチルエーテル、DCMを用いて粉砕し、真空内で乾燥したところ、30mgのHCl塩が得られた。HPLC保持時間169分、mp109°Cで分解、137°Cで完全に融解。ピリジン2イルピペリジン4カルボキサミドイソニペコタミドを含む5含水炭酸ナトリウムと14ジオキサンとの混合物の溶液に対して、Boc無水物が加えられ、及び、室温で、5時間、攪拌された。酢酸を用いてpHは、5~6に調整され、及び揮発成分は、真空下で蒸発された。該残渣を、nペンタン及びジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、740mgのtertブチル4カルバモイルピペリジン1カルボキシレートを、白色固体として得た。tertブチル4ピリジン2イルカルバモイルピペリジン1カルボキシレートは、上記のようにして得た化合物であるtertブチル4カルバモイルピペリジン1カルボキシレート、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、125°Cで、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、DCM、石油エーテル、MeOHを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、産物を、235の収率で、無色油状物として得た。実施例3は、上記したようにして得たtertブチル4ピリジン2イルカルバモイルピペリジン1カルボキシレート、TFAを含むDCMから出発する方法Cにしたがって、0°Cから室温にまで加温され、及び16時間、攪拌された。該反応混合物を、nペンタンを用いて粉砕したところ、802の収率で、無色油状物としての化合物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物は、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、45mgのHCl塩が、無色固体として得られた。HPLC保持時間97分、mp260°Cで分解、280°Cで完全に融解。ピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸の調製Boc無水物は、シス4アミノシクロヘキシルカルボン酸を含む炭酸ナトリウムの水溶液を含むジオキサンの溶液に対して、0°Cで、加えられた。該反応混合物は、室温になるまで加温され、及び18時間、攪拌された。該反応混合物は、クエン酸を用いて、pHが4未満になるように酸性化された。該化合物は、酢酸エチルで抽出され、及びブライン溶液を用いて洗浄された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。溶媒を蒸発させ、及び乾燥を行ったところ、12gのシス4カルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸を得た。塩化ピバロイルは、シス4カルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸を含むCHCl3、トリエチルアミンの溶液に、0°Cで加えられ、及び1時間、攪拌された。次いで、アンモニア水が、該反応混合物に加えられ、及び1時間、攪拌された。反応が完了した後に、該反応混合物は、CHCl3で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサンで洗浄され、及び乾燥を行ったところ、500mgのシスtertブチル4カルバモイルシクロヘキシルカルバメートを、白色固体として得た。シスtertブチル4ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートは、上記したようにして得た化合物であるシスtertブチル4カルバモイルシクロヘキシルカルバメート、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、還流下で、18時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、中性アルミナ及び酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製をしたところ、シスtertブチル4ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートを、27の収率で得た。実施例4は、上記したようにして得たシスtertブチル4ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートを含むTFADCMの混合物から出発する方法Cにしたがって、0°Cで、3時間、合成された。揮発性物質を、蒸発させ、及び該未精製産物を、ジエチルエーテルで洗浄をしたところ、82の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該揮発性物質を、蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、濾過及び乾燥をしたところ、40mgのHCl塩が、66の収率で、わずかに灰色がかった白色の固体として得られた。HPLC保持時間83分、mp220°Cで分解、240°Cで完全に融解。ピリジン2イル5オキソピロリジン3カルボキサミド実施例5は、市販の化合物である5オキソピロリジン3カルボン酸、2クロロ4ピリジン、HATU及びDIPEAを含むDCMから出発する方法Aにしたがって、90°Cで、18時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、nペンタンジエチルエーテルを用いた粉砕により精製をしたところ、155の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMTHFに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタン及びジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、40mgのHCl塩が、白色固体として得られた。HPLC保持時間96分、mp融点範囲240~243°C。ピリジン2イル2アセトアミドアセトアミドの調製2酢酸を含むDCMの溶液は、0°Cで、塩化チオニルに加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び、一晩、攪拌された。次いで、アンモニア水が、該反応混合物に加えられた。形成した白色固体を、真空下で、濾過及び乾燥したところ、350mgの2アセトアミドが、白色固体として得られた。実施例6は、上記した2アセトアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、120°Cで、4時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOHを含む石油エーテルを用いて分取TLCを行ったところ、271の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな10当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、55mgのHCl塩が、91の収率で得られた。HPLC保持時間15分、mp122°Cで分解、205°Cで完全に融解。ピリジン2イル2フェニルアセトアミド塩化チオニルは、フェニル酢酸を含むCHCl3の溶液に、0°Cで加えられた。該反応混合物は、70°Cで、3時間、緩慢に加熱された。反応が完了した後に、該揮発性物質は蒸発され、及び該反応混合物は、CHCl3で希釈された。次いで、該反応混合物は、アンモニア水でクエンチされ、及び室温で、10分間、攪拌された。該反応混合物は、CHCl3で希釈された。該有機層は、分離され、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物は、ヘキサンで洗浄され、及び乾燥したところ、05gの2フェニルアセトアミドが、白色固体として得られた。実施例7は、上記した2フェニルアセトアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、125°Cで、5時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、22の収率で産物が無色固体として得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物は、真空下で蒸発され、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、真空下で乾燥したところ、60mgのHCl塩が、白色固体として得られた。HPLC保持時間15分、mp193~197°C。ピリジン2イル2アセトアミド実施例8は、市販の化合物である2アセトアミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、120125°Cで、3時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOHを含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、444の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、48mgのHCl塩が、淡橙色固体として得られた。HPLC保持時間92分、mp170°Cで分解、190°Cで完全に融解。ピリジン2イル2アセトアミド実施例9は、市販の化合物である2アセトアミド、4クロロ6ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、125°Cで、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOHを含むDCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、205の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、59の収率でHCl塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。Nピリジン2イル2フェニルプロパンアミド実施例10は、市販の化合物である2フェニルプロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、125°Cで、5時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOHを含むDCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、179の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、625の収率でHCl塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。HPLC保持時間172分、mp80°Cで分解、160°Cで完全に融解。Nピリジン2イル2プロパンアミド4ベンジル3アセチルオキサゾリジン2オンの調製nブチルリチウムは、-78°Cで、4ベンジルオキサゾリジノンを含む乾燥THFの溶液に加えられ、及び30分間、攪拌された。次いで、pメトキシフェニル塩化アセチルを含むTHFを、-78°Cで、該反応混合物に加えた。該反応混合物は、室温になるまで加温され、及び、一晩、攪拌された。次に、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。未精製化合物を、酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、60gの4ベンジル3アセチルオキサゾリジン2オンが、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。32プロパノイル4ベンジルオキサゾリジン2オンの調製4ベンジル3アセチルオキサゾリジン2オンを含む乾燥THFの溶液は、-78°Cで、リチウムジイソプロピルアミドに加えられた。該反応混合物は、2時間、攪拌された。ヨードメタンは、該反応混合物に加えられ、及び-20°Cにまで加温され、及びさらに2時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過及び濃縮された。未精製化合物を、酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、350mgの32プロパノイル4ベンジルオキサゾリジン2オンが、淡黄色固体として得られた。2プロパン酸の調製32プロパノイル4ベンジルオキサゾリジン2オンを含むTHFの溶液は、水酸化リチウムと過酸化水素との混合物に加えられた。該反応混合物は、室温で、3時間、攪拌された。次いで、溶媒は蒸発され、残渣は、希HClで酸性化され、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮された。未精製化合物を、酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mgの2プロパン酸が、無色液体として得られた。2プロパンアミドの調製2プロパン酸を含むDCMの溶液に、室温で、塩化チオニルを加え、及び、一晩、攪拌した。揮発性物質は、蒸発され、及び残渣を、アンモニア水に徐々に加えた。沈殿した白色固体を濾過及び乾燥したところ、250mgの2プロパンアミドが、白色固体として得られた。実施例11は、上記した2プロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含むDCMから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125°Cで、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOHを含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、38の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな10当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて粉砕したところ、58mgのHCl塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。ピリジン2イル2プロパンアミドの異性体プロパンアミドの調製塩化チオニルを、0°Cで、2プロパン酸を含むCHCl3の溶液に加えた。該反応混合物は、70°Cで、3時間、緩慢に加熱された。反応が完了した後に、揮発性物質を、蒸発させ、及び該反応混合物は、CHCl3で希釈された。該反応混合物は、アンモニア水でクエンチされ、及び、室温で、10分間、攪拌された。該反応混合物は、CHCl3で希釈された。該有機層は、分離され、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。該有機層は、真空下で濃縮され、未精製化合物を、ヘキサンで洗浄し、及び乾燥したところ、043gの2プロパンアミドを、白色固体として得た。実施例12及び13は、上記した2プロパンアミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、MeOHを含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーと、それに続く、分取キラルHPLC、移動相ヘキサンEtOHDEA703001によって精製したところ、256及び277の収率で得られ、次いで、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、60mgの各々のHCl塩が、762の収率で紫色固体として、及び742の収率でわずかに灰色がかった白色固体として得られた。HPLC保持時間98分、実施例12キラル純度9958、実施例13mp50°Cで分解、170°Cで完全に融解、キラル純度9919。ピリジン2イル2アセトアミドメタノールの調製水素化アルミニウムリチウムは、-10°Cで、メチル6メトキシニコチネートを含むTHFの溶液に、何度かに分けて加えられた。該反応混合物は、室温になるまで緩慢に加温され、及び1時間、攪拌された。反応が完了した後に、該反応混合物は、飽和硫酸ナトリウムでクエンチされ、及び濾過された。濾液は、濃縮され、及びCHCl3で希釈された。該有機層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。該有機層を、濾過し、及び真空下で濃縮したところ、11gの無色液体のメタノールを得た。2メトキシピリジンの調製塩化チオニルは、0°Cで、メタノールを含むDCMの溶液に加えられ、及び該反応混合物は、室温で、2時間、攪拌された。反応が完了した後に、揮発性物質を、蒸発させ、及び、該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化された。この化合物は、DCMで抽出され、及びブライン溶液で洗浄された。該有機層を、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮し、及び乾燥をしたところ、11gの52メトキシピリジンを、無色液体として得た。この化合物は、そのままで、次工程で用いられた。アセトニトリルの調製シアン化ナトリウムは、52メトキシピリジンを含むDMSOの溶液に加えられ、及び、室温で、18時間、攪拌された。反応が完了した後に、該反応混合物は、ブライン溶液で希釈され、及び該化合物は、DCMで抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び蒸発された。未精製化合物を、100~200シリカゲル、10酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、06gの2アセトニトリルが、白色固体として得られた。アセトアミドの調製化合物2アセトニトリルを含むポリリン酸は、95°Cで、1時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和され、及び該化合物は、DCMで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮された。未精製化合物を、エーテルで洗浄したところ、350mgの2アセトアミドを、白色固体として得た。実施例14は、上記した2アセトアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、125°Cで、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOHを含むCHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、20の収率で得られ、次いで、そうして得られた化合物を、DCMに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。揮発性物質を、蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、及び乾燥したところ、45mgのHCl塩を、無色固体として得た。HPLC保持時間141分、mp融解範囲174~178°C。ピリジン2イル2プロパンアミドの異性体アセテートの調製塩化チオニルは、0°Cで、ピリジン4イル酢酸塩酸塩を含むEtOHの溶液に加えられた。該反応混合物は、還流する温度で、18時間、加熱され、次いで、該反応混合物の温度は、室温にまで誘導され、及び揮発性物質を、真空内で、蒸発させた。未精製反応混合物は、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化され、酢酸エチルで抽出され、水、ブライン溶液で洗浄させ、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。濾過を行った後に、有機溶媒を蒸発し、及び乾燥したところ、150gのエチル2アセテートを、淡黄色液体として得た。このものは、そのまま、次の工程に供された。プロパノエートの調製エチル2アセテートを含むTHFの溶液は、-50°Cで、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウムを含むTHFの懸濁液に、滴下して、加えられた。該反応混合物は、1時間、攪拌された。ヨウ化メチルを含むTHFは、-50°Cで、15分の時間をかけて、徐々に加えられ、次いで、該反応混合物は、-10°Cにまで加温され、及びさらに4時間かけて攪拌された。該反応混合物は、塩化アンモニウム水でクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機抽出物は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮された。未精製物を、ジエチルエーテルで洗浄したところ、550mgのエチル2プロパノエートを、無色液体として得た。プロパンアミドの調製メタノールアンモニアは、スチール製ボンベ内のエチル2プロパノエートに加えられた。該反応混合物は、70°Cになるように、18時間、加熱され、次いで、反応温度を、室温にまで下げ、及び揮発性物質を、蒸発させた。該反応混合物を、nペンタンで洗浄したところ、45mgの2を、橙色固体として得た。実施例15及び16は、上記した2プロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、120°Cで、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、MeOHを含むDCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、046gの収率で、淡黄色固体として得られ、次いで、分取キラルHPLC、移動相ヘキサンEtOHDEA703001は、59及び79の収率を示した。HPLC保持時間98分、993、mp融解範囲4951°C、キラル純度9668、□D171°、融解範囲96102°C、キラル純度9726、□D151°。ピリジン2イル2プロパンアミドの異性体アセテートの調製塩化チオニルは、0°Cで、チオフェン2イル酢酸を含むMeOHの溶液に加えられた。該反応混合物は、還流する温度で、18時間、加熱され、揮発性物質を、蒸発させ、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化され、DCMで抽出され、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥された。濾過を行った後に、有機溶媒を蒸発させ、及び乾燥させたところ、1075gのメチル2アセテートを、無色液体として得た。プロパノエートの調製メチル2アセテートを含むTHFの溶液は、-50°Cで、窒素雰囲気下で、水素化ナトリウムを含むTHFの懸濁液に、滴下して、加えられた。該反応混合物を、1時間、攪拌した後に、ヨウ化メチルのTHF溶液は、-50°Cで、15分の時間をかけて、徐々に加えられた。該反応混合物は、-30°Cにまで加温され、及びさらに2時間かけて攪拌された。該反応混合物は、塩化アンモニウム水でクエンチされ、DCMで抽出され、及びブライン溶液で洗浄された。該有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮された。未精製物を、酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、22gのメチル2プロパノエートを、無色液体として得た。プロパンアミドの調製メタノールアンモニアは、密閉した試験管において、メチル2プロパノエートに加えられ、該反応混合物は、70°Cになるように、18時間、加熱された。揮発性物質を、蒸発させ、及び残渣を、nペンタンで洗浄したところ、130mgの2プロパンアミドを、褐色固体として得た。実施例17及び18は、上記した2プロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、6時間、還流して合成され、及び、通常の点検を行った後に、中性アルミナ、DCMを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、03gの収率で、淡黄色固体として得られ、次いで、分取キラルHPLC、ヘキサンIPADEA851501は、105及び56の収率を示し、次に、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。HPLC保持時間175分、mp融解範囲77°C、キラル純度98、□D1483°、116°C、60°Cで化合物が分解し、及び116°Cで完全に融解する、キラル純度975、□D1758°。Nピリジン2イルアセトアミド実施例19は、市販の化合物である2酢酸、2アミノ4ピリジン、DIPEA、及びHATUを含むDCMから出発する方法Aにしたがって、90°Cで、16時間、密閉した試験管において合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いる分取TLCによって精製したところ、46の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな10当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテル及びDCMを用いて粉砕したところ、88の収率でHCl塩が、わずかに灰色がかった白色固体として得られた。HPLC保持時間146分、mp203°C。ピリジン2イル2フェニルアセトアミドフェニル酢酸の調製1フェニルエタノン、硫黄、モルホリン、及びpトルエンスルホン酸は、還流させるために、4時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び氷でクエンチされた。固形物は、濾別及び乾燥された。未精製産物を、10KOHを含むEtOHに入れ、及び一晩、還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、及び残渣は、水に溶解され、及び酢酸エチルで洗浄された。2NHClを用いてpHは2に調整され、濃縮され、及び減圧下で乾燥をしたところ、26gの未精製の2フェニル酢酸を得た。フェニルアセテートの調製塩化チオニルは、0°Cで、2フェニル酢酸を含むMeOHの懸濁液に、滴下して加えられ、及び、5時間、還流された。該反応混合物は、濃縮され、及び残渣は、水に溶解され、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH~8にしてアルカリ化を行い、及びDCMで抽出された。該有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び未精製化合物を得るまで乾燥させるために蒸発を行った。未精製物を、4MeOHを含むDCMを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、250mgのメチル2フェニルアセテートを、褐色固体として得た。フェニルアセトアミドの調製メチル2フェニルアセテートを含むメタノールアンモニアの溶液は、加圧ボンベにおいて、一晩、100°Cで加熱された。過剰量のMeOHを、減圧下で濃縮したところ、未精製化合物が得られた。このものを、nペンタンで洗浄し、及び真空内で乾燥したところ、024gの2フェニルアセトアミドを、褐色固体として得た。実施例20は、上記した2フェニルアセトアミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む乾燥14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、43の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、エーテルで粉砕し、及びオーブンにて、70°Cで、4時間、乾燥したところ、HCl塩を、769の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。HPLC保持時間104分、mp248°Cピリジン2イル3ブタンアミドエチル3ブタ2エノアートの調製トリエチルフォスフィノアセテートは、-10°Cで、水素化ナトリウムを含む乾燥THFの懸濁液に加えられ、及び、10分間、攪拌された。4アセチルピリジンは、-10°Cで、滴下して加えられ、及び該反応混合物は、徐々に室温にまで加温された。該反応混合物は、室温で、1時間、攪拌され、及び酢酸でクエンチされ、水で希釈され、及びDCMで抽出された。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、及び未精製化合物を得るために、乾燥するまで蒸発させた。10~15酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、900mgのエチル3ブタ2エノアートを、淡褐色液体として得た。ブタノアートの調製パラジウム炭素は、エチル3ブタ2エノアートを含むEtOHの溶液に加えられ、及びバルーン圧下で、18時間、水素化された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及びEtOHで洗浄された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、050gのエチル3ブタノアートを、淡褐色液体として得た。ブタンアミドの調製エチル3ブタノアートを含むメタノールアンモニアの溶液は、加圧ボンベ内で、100°Cで、48時間、加熱された。未精製化合物を得るために、溶媒を減圧下で蒸発させ、該化合物を、nペンタンで洗浄し、及び減圧下で乾燥したところ、02gの3ブタンアミドを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。実施例21は、上記した3ブタンアミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む乾燥14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、226の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕し、及び、乾燥したところ、HCl塩を、758の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。HPLC保持時間95分、mp233°C。ピリジン2イル2メチルプロパンアミドプロパン2イルマロネートの調製ジエチルメチルマロネートを含むDMFの懸濁液に対して、0°Cで、水素化ナトリウムを加え、次いで、化合物4クロロメチルピリジン塩酸塩を加え、及び室温で、16時間、攪拌された。該反応混合物は、酢酸によってクエンチされ、及び産物は、酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、250gのジエチル2プロパン2イルマロネートを、薄茶色油状物として得た。メチルプロパン酸の調製化合物ジエチル2プロパン2イルマロネートは、濃HClにおいて、16時間、還流させた。固体の重炭酸ナトリウムを加えて該反応混合物のpHを6に調整し、及び酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、120gの2メチルプロパン酸を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。メチルプロパンアミドの調製塩化オキサリルは、0°Cで、窒素雰囲気下で、2メチルプロパン酸を含むDCMの攪拌溶液に加えられ、及び室温で、15時間攪拌された。該反応混合物を、減圧下で濃縮して、未精製の酸塩化物を得た。アンモニア水は、0°Cで、上記した酸塩化物の溶液に加えられ、及び、30分間、攪拌された。該反応混合物は、酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、水で洗浄され、次いで、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮すると、920mgの2メチルプロパンアミドを、薄茶色固体として得た。実施例22は、上記した2メチルプロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、16時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、224の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕し、及び、乾燥したところ、HCl塩を、604の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。ピリジン2イル3ブタンアミドエチル3ブタ2エノアートの調製ジエチル2オキソペンチルホスホナートは、室温で、水素化ナトリウムを含む乾燥THFの懸濁液に滴下して加えられ、次いで、3アセチルピリジンが加えられた。該反応混合物は、室温で、2時間、攪拌され、酢酸でクエンチされ、及び、pH~6に調整された。該反応混合物は、水で希釈され、及びCHCl3で抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び未精製化合物を得るために乾燥するまで蒸発させた。10~15酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mgのエチル3ブタ2エノアートを、無色液体として得た。ブタノアートの調製パラジウム炭素は、エチル3ブタ2エノアートを含むEtOHの溶液に加えられ、及びバルーン圧下で、3時間、水素化された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及びEtOHで洗浄された。濾液を、濃縮し、及び減圧下で乾燥したところ、060gのエチル3ブタノアートを、無色液体として得た。ブタンアミドの調製エチル3ブタノアートを含むメタノールアンモニアの溶液は、加圧ボンベにおいて、一晩、100°Cで加熱された。溶媒を、減圧下で蒸発させ、nペンタンで洗浄し、及び真空内で乾燥したところ、02gの3ブタンアミドを、薄茶色固体として得た。実施例23は、上記した3ブタンアミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、309の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、エーテル、DCMで粉砕し、及び、真空下で乾燥したところ、HCl塩を、635の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。ピリジン2イル2メチルプロパンアミドメタノールの調製水素化ホウ素ナトリウムは、0°Cで、ピリジン3カルボキサルデヒドを含む25mlのMeOHに対して3回に分けて加えられ、及び室温で、8時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で、氷片によってクエンチされ、及び残渣は、水と酢酸エチルとの間で分配された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムにおいて乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、220gのメタノールを、淡黄色油状物として得た。ピリジン塩酸塩の調製塩化チオニルは、0°Cで、メタノールを含む30mlのCHCl3の攪拌溶液に対して滴下して加えられ、及び4時間、還流した。該反応混合物を、減圧下で濃縮したところ、210gの3ピリジン塩酸塩を、褐色固体として得た。プロパン2イルマロネートの調製ジエチルメチルマロネートを含むDMFの懸濁液に対して、0°Cで、水素化ナトリウムを加えられ、次いで、3ピリジン塩酸塩が加えられ、及び、室温で、8時間、攪拌された。該反応混合物は、酢酸でクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、250gのジエチル2プロパン2イルマロネートを、薄茶色油状物として得た。メチルプロパン酸の調製ジエチル2プロパン2イルマロネートは、濃HClにおいて、16時間、還流された。該反応混合物は、固体の重炭酸ナトリウムを用いて中和され、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、580mgの2メチルプロパン酸を、褐色半固体として得た。メチルプロパンアミドの調製塩化オキサリルは、0°Cで、窒素雰囲気下で、2メチルプロパン酸を含むDCMの攪拌溶液に加えられ、及び室温で、15時間、攪拌した。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、及び得られた残渣は、0°Cで、液体アンモニアでクエンチされ、及び産物は、酢酸エチルで抽出された。合わせた酢酸エチル層は、水で洗浄され、次いでブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、90mgの2メチルプロパンアミドを、褐色固体として得た。実施例24は、上記した2メチルプロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、16時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、258の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕したところ、HCl塩を、73の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。ピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド塩化チオニルは、0°Cで、トランス3アミノシクロヘキサンカルボン酸を含むMeOHの溶液に加えられた。該反応混合物は、65°Cまで加熱され、及び真空下で濃縮された。得られた残渣は、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルでの抽出物との間で分配された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、400mgのトランスメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。酸性無水物は、0°Cで、トランスメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートを含むピリジンの溶液に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び1時間、攪拌された。揮発性物質は、真空下で除去され、得られた残渣は、DCMに溶解され、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄され、次いで、ブライン溶液で洗浄された。無水硫酸ナトリウムの上での乾燥、及び濾過を行った後に、濾液を、真空下で濃縮したところ、350mgのトランスメチル3アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。メタノールアンモニアは、トランスメチル3アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレートに加えられ、スチール製ボンベに入れられ、及び70°Cで、18時間、加熱された。該反応混合物は、濃縮され、nペンタンで洗浄され、及び減圧下で乾燥したところ、200mgのトランス3アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。実施例25及び26は、双方の化合物を598の収率で混合物として得るために、上記したトランス3アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125°Cで、5時間、合成され、最初の工程において、2MeOHを含むDCMを使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製された。分取HPLC、ヘキサンEtOHDEA901001、λ281nm、流量19ml分によってさらに精製を行ったところ、実施例25を24の収率で、及び実施例26を、144の収率で得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、水に溶解させ、及び凍結乾燥をしたところ、HCl塩が、612の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として、また、407の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。HPLC保持時間112分、9915、旋光度105°及び74°mp70°Cから始まり、及び160°Cで完全に融解する、80°Cから始まり、及び160°Cで完全に融解する。ピリジン2イル2フェニルプロパンアミドマロネートの調製ジエチルメチルマロネートは、水素化ナトリウムを含むDMSOの攪拌溶液に添加され、及び室温で、1時間、攪拌された。1フルオロ4ニトロベンゼンは、該反応混合物に、滴下して加えられ、及び室温で、6時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチされ、及びジエチルエーテルで抽出された。分離した有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。20酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、820gのジエチル2メチル2マロネートを、油状物として得た。2メチルマロネートの調製塩化第一スズ二水和物は、ジエチル2メチル2マロネートを含むEtOHの溶液に加えられ、及び還流しながら、16時間、攪拌された。該反応混合物は、室温まで冷却し、及び減圧下で濃縮された。残渣は、水に加えられ、及びpH~8に調整するために、トリエチルアミンを用いて塩基性化された。沈殿した固体は、濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。濾液から分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、60gのジエチル22メチルマロネートを、褐色液体として得た。フェニルマロネートの調製ジエチル22メチルマロネート、ビスアミンHClを含むキシレンの懸濁液は、48時間、還流された。該反応混合物は、真空下で濃縮され、及び、残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製産物を得た。5MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、480gのジエチル2メチル2フェニルマロネートを、褐色油状物として得た。フェニルマロネートの調製ホルムアルデヒド、ギ酸、及びジエチル2メチル2フェニルマロネートの混合物は、還流しながら、2時間、加熱され、及び該反応混合物は、減圧下で濃縮された。飽和重炭酸ナトリウム溶液が加えられ、及び酢酸エチルで抽出された。該有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、350gのジエチル2メチル2フェニルマロネートを、褐色油状液体として得た。フェニルプロパン酸の調製ジエチル2メチル2フェニルマロネートを含む濃HClの溶液は、密閉した試験管において、還流しながら、18時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及び、トルエンで共蒸溜したところ、の2フェニルプロパン酸を、暗褐色固体として得た。フェニルプロパンアミドの調製塩化チオニル、及び2フェニルプロパン酸の混合物は、15時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、及び残渣は、乾燥THFに加えられ、-78°Cにまで冷却され、及び溶液が澄明になるまで、アンモニアガスがパージされた。該反応混合物は、徐々に室温にまで加温され、沈殿物は濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、の2フェニルプロパンアミドを、白褐色固体として得た。実施例27は、上記した2フェニルプロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、3時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、551の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、アセトンに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕し、水に溶解し、及び乾燥するまで濃縮をしたところ、HCl塩を、645の収率で、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間111分mp102°Cから始まり、及び165°Cで完全に融解する。ベンジルNピリジン2イルプロパンアミド2メチルマロネートの調製ジエチルメチルマロネートは、新たに調製したナトリウムエトキシド溶液を含むEtOHに加えられ、及び1時間攪拌された。4ニトロベンジルブロミドは、該反応混合物に滴下して加えられ、及び還流しながら、6時間攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濃縮された。残渣は、水とCHCl3との間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。このものは、5酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、850mgのジエチル22メチルマロネートを、油状液体として得た。2メチルマロネートの調製塩化第一スズ二水和物は、ジエチル22メチルマロネートを含むEtOHの溶液に加えられ、及び、還流しながら、3時間、攪拌された。水及び酢酸エチルが加えられ、及び該溶液は、pH~9に調整されたトリエチルアミンで塩基性化された。これらの塩は、濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。該有機層は、濾液から分離され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、220gのジエチル22メチルマロネートを、褐色油状物として得た。ベンジル2メチルマロネートの調製ジエチル22メチルマロネート、及びビスアミンHClを含むキシレンの溶液は、還流しながら、48時間、加熱された。該反応混合物は、濃縮され、及び残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。5メタノールを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、190gのジエチル2ベンジル2メチルマロネートを、褐色油状物として得た。ベンジル2メチルマロネートの調製ジエチル2ベンジル2メチルマロネート、ホルムアルデヒド、及びギ酸の混合物は、還流しながら、2時間、加熱された。該反応混合物は、濃縮され、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。該有機層は、分離され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び濃縮したところ、400mgのジエチル2ベンジル2メチルマロネートを、褐色油状物として得た。ベンジルプロパン酸の調製ジエチル2ベンジル2メチルマロネートを含む濃HClの溶液は、密閉した試験管において、130~140°Cで、18時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及びトルエンで共蒸溜したところ、700mgの2ベンジルプロパン酸を、暗褐色固体として得た。ベンジルプロパンアミドの調製塩化チオニル及び2ベンジルプロパン酸の混合物は、15時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下、50°C未満で、濃縮され、及び残渣は、乾燥THFに加えられ、-78°Cにまで冷却され、及びアンモニアガスがパージされた。該反応混合物は、徐々に室温にまで加温され、固形物は、濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。濾液を減圧下で濃縮したところ、300mgの2ベンジルプロパンアミドを、白褐色固体として得た。実施例28は、上記した2ベンジルプロパンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、353の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物をアセトンに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕し、水に溶解し、及び50°Cで、濃縮をしたところ、HCl塩を、581の収率で、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間114分mp160°Cから始まり、及び185°Cで完全に融解する。ピリジン2イル3フェニルブタンアミドフェニルエタノンの調製4フルオロアセトフェノン及びNメチルピペラジンの溶液は、密閉した試験管において、120°Cで、16時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び氷水へと注がれた、沈殿固形物は、濾過され、及び真空下で乾燥したところ、750gの1フェニルエタノンを、固体として得た。エチル2シアノ3フェニルブタ2エノアートの調製シアノ酢酸エチル、酢酸アンモニウム、酢酸は、1フェニルエタノンを含むベンゼンの攪拌溶液に続けて加えられ、及び135~140°Cで、36時間、攪拌された。該反応混合物は、水に注ぎ込まれ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製産物を得た。このものを、2メタノールを含むCHCl3を溶出剤として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、230gのエチル2シアノ3フェニルブタ2エノアートを、黄色液体として得た。フェニルブタノアートの調製エチル2シアノ3フェニルブタ2エノアートは、0°Cで、Mg金属を含むメタノールの攪拌混合物に加えられ、及び室温で、2時間、攪拌された。次いで、該反応混合物は、澄明な溶液が得られるまで、6NHClでクエンチされた。該反応混合物は、酢酸エチルで洗浄され、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化され、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、400mgのメチル2シアノ3フェニルブタノアートを、無色液体として得た。フェニルブタンニトリルの調製メチル2シアノ3フェニルブタノアート、塩化ナトリウム、DMSO、及び水の混合物は、160165°Cで、12時間、加熱された。該反応混合物は、水に注ぎ込まれ、及び酢酸エチルで抽出された。該有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、450mgの3フェニルブタンニトリルを、無色液体として得た。フェニルブタンアミドの調製3フェニルブタンニトリル及びポリリン酸の懸濁液は、90°Cで、3時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、冷水で希釈され、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化された。水層は、DCMで抽出され、水及びブライン溶液で洗浄された。該有機層は、硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、360mgの3フェニルブタンアミドを、淡黄色固体として得た。実施例29は、上記した3フェニルブタンアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125°Cで、4時間、合成され、及び、通常の点検を行った後に、分取TLCによって精製したところ、282の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、アセトンに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、エーテルで粉砕し、及び真空下で乾燥をしたところ、HCl塩を、771の収率で、淡黄色固体として得た。HPLC保持時間113分mp70°Cから始まり、及び160°Cで完全に融解する。ピリジン2イル4シスシクロヘキサンカルボキサミドシス4アミノシクロヘキシルカルボン酸は、290°Cになるまで、15分間、加熱された。反応が完了した後に、該反応混合物は、DCMに懸濁され、及び濾過された。該有機層を、乾燥するまで蒸発したところ、120gの2アザビシクロ222オクタン3オンを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。2アザビシクロ222オクタン3オンの調製2アザビシクロ222オクタン3オン、2クロロピリジン、Cs2CO3、及びキサントホスの混合物を含む14ジオキサンは、アルゴンガスで、15分間、パージされた。テトラキスパラジウムが加えられ、及び、さらに10分間、パージが続けられた。該反応混合物は、125°Cで、3時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濾過された。濾液は、濃縮され、及び減圧下で乾燥をしたところ、未精製化合物を得た。15酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mgの22アザビシクロ222オクタン3オンを、淡黄色固体として得た。シクロヘキサンカルボン酸の調製22アザビシクロ222オクタン3オンを含む2NHClの溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。溶媒は、減圧下で除去され、及び水が加えられた。該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてアルカリ性とし、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び濃縮を行ったところ、500mgのシス4シクロヘキサンカルボン酸を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。シクロヘキサンカルボキサミドの調製シス4シクロヘキサンカルボン酸は、室温で、塩化チオニルに溶解され、及び1時間、攪拌された。該反応混合物を、減圧下で濃縮したところ、未精製酸塩化物が得られ、このものは、液体アンモニアTHFに加えられ、及び、室温で攪拌された。該反応混合物は、DCMで希釈され、及び濾過された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、100mgのシス4シクロヘキサンカルボキサミドを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。実施例30は、上記したシス4シクロヘキサンカルボキサミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む乾燥14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、3時間、合成された。通常の点検を行った後に、該化合物を、分取TLCによって精製したところ、294の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕し、乾燥し、ミリポア水に溶解し、及び減圧下で、50°Cで蒸発をさせたところ、50mgのHCl塩を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。ピリジン2イル2ピリジン4イルアセトアミドジシクロヘキシルカルボジイミド、tertブタノール、及び触媒量の塩化銅の懸濁液は、室温で、24時間、攪拌された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及びCHCl3で洗浄され、及び、溶媒を真空下で蒸発させたところ、25gの化合物2tertブチル13ジシクロヘキシルイソウレアを、淡緑色濃厚液体として得た。マロネートの調製2クロロ4ピコリンは、0°Cで、水素化カリウムを含む炭酸ジエチルの溶液に加えられた。該反応混合物は、室温になることが許容され、及び、一晩、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。8酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、シリカゲルに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、750mgのジエチル2マロネートを、無色液体として得た。酢酸の調製ジエチル2マロネートを含む濃HClの溶液は、18時間、還流された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、濃縮され、及びトルエンで共蒸溜したところ、未精製産物を得た。ジエチルエーテルを用いた粉砕による精製を行ったところ、500mgの2酢酸を、白色固体として得た。アセテートの調製化合物2tertブチル13ジシクロヘキシルイソウレアは、室温で、2酢酸を含むDCMの溶液に加えられた。該反応混合物は、24時間、攪拌され、濾過され、DCM及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄された。溶媒を真空下で蒸発させたところ、200mgのtertブチル2アセテートを、無色液体として得た。2ピリジン4イルエタノンの調製tertブチル2アセテート及びNメチルピペラジンの懸濁液は、密閉した試験管において、24時間、140°Cで、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、水が加えられ、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、未精製産物を得た。5MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mgの12ピリジン4イルエタノンを、無色液体として得た。ピリジン4イル酢酸の調製12ピリジン4イルエタノンを含む濃HClの溶液は、12時間、還流された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濃縮された。残渣を、トルエンを用いて、2度、共蒸溜したところ、450mgの未精製の2ピリジン4イル酢酸を得た。この未精製物は、そのまま次工程に供された。ピリジン4イルアセテートの調製塩化チオニルは、0°Cで、2ピリジン4イル酢酸を含むMeOHの溶液に加えられた。該反応混合物は、4時間、85°Cで、加熱され、及び濃縮された。残渣は、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配された。該有機層は分離され、及び水層は、酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、750mgのメチル2ピリジン4イルアセテートを、無色液体として得た。ピリジン4イルアセトアミドの調製メチル2ピリジン4イルアセテートを含むメタノールアンモニアの溶液は、スチール製ボンベ内で、90°Cで、72時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、濃縮され、及び真空下で乾燥したところ、未精製産物を得た。ジエチルエーテルを用いた粉砕によって精製をしたところ、370mgの2ピリジン4イルアセトアミドを、淡褐色固体として得た。実施例31は、上記した2ピリジン4イルアセトアミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、分取TLCによって精製したところ、196の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、1時間、アセトンに溶解し、及び新たな11当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルで粉砕し、及び減圧下で乾燥したところ、35mgのHCl塩を、淡黄色固体として得た。ピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド2アザビシクロ222オクタン3オンは、上記したようにして調製された。2アザビシクロ222オクタン3オンの調製2アザビシクロ222オクタン3オン、4ブロモピリジン塩酸塩、Cs2CO3、及びキサントホスの混合物は、アルゴンガスで、10分間、パージされた。テトラキスパラジウムが加えられ、及びさらに10分間、脱気された。該反応混合物は、125°Cで、3時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濾過された。濾液は、濃縮され、及び減圧下で乾燥したところ、未精製化合物を得た。05MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mgの22アザビシクロ222オクタン3オンを、淡黄色固体として得た。シクロヘキサンカルボン酸の調製22アザビシクロ222オクタン3オンを含む2NHClの溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。溶媒は除去され、及び減圧下で乾燥をしたところ、600mgのシス4シクロヘキサンカルボン酸を、わずかに灰色がかった白色固体として得、このものは、次の工程で利用された。シクロヘキサンカルボキサミドの調製シス4シクロヘキサンカルボン酸は、室温で、塩化チオニルに溶解され、及び1時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮したところ、未精製酸塩化物が得られ、このものは、液体アンモニアTHFに加えられ、及び室温になるまで攪拌が許容された。該反応混合物は、DCMで希釈され、及び濾過された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、400mgのシス4シクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。実施例32は、上記したシス4シクロヘキサンカルボキサミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0~1MeOHを含むCHCl3を使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、260の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、アセトンに溶解し、及び新たな20当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、nペンタンで粉砕し、及び水に溶解し、及び50°Cで、減圧下で蒸発させたところ、765の収率でHCl塩を、淡黄色固体として得た。ピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド塩化チオニルは、0°Cで、シス3アミノシクロヘキサンカルボン酸を含むMeOHの溶液に加えられ、及び還流しながら、12時間、攪拌された。揮発性物質を、真空下で蒸発させ、及び得られた残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配された。分離した有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、400mgのシスメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。酢酸無水物は、アルゴン雰囲気下で、シスメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートを含むピリジンの攪拌溶液に加えられ、及び室温で、3時間、攪拌された。真空下で過剰のピリジンが除去され、及び得られた残渣は、DCMと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配された。分離した有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮をしたところ、シスメチル3アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレートを、無色液体として得た。シスメチル3アセトアミドシクロヘキサンカルボキシレート及びメタノールアンモニアの混合物は、スチール製ボンベ内で、72時間、90°Cで攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製産物が得られ、このものをnペンタンで洗浄したところ、200mgのシス3アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。実施例33は、上記したシス3アセトアミドシクロヘキサンカルボキサミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125°Cで、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、分取TLCによって精製したところ、318の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行った。該反応混合物を、ジエチルエーテルで粉砕し、及び乾燥したところ、642の収率でHCl塩を得た。3アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドメチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートの調製塩化チオニルは、3アミノシクロペンチルカルボン酸を含むMeOHの攪拌溶液に加えられ、及び3時間、還流された。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、及びトルエンを用いて共蒸溜したところ、19gのメチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。メチル3アセトアミドシクロペンタンカルボキシレートの調製酢酸無水物は、メチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートを含むピリジンの攪拌溶液に加えられ、及び常温で、15時間、攪拌された。該反応混合物は、減圧下で濃縮され、水とCHCl3が、加えられた。該有機層は、分離され、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、180mgのメチル3アセトアミドシクロペンタンカルボキシレートを、褐色油状物として得た。3アセトアミドシクロペンタンカルボキサミドの調製アンモニアガスが、-78°Cで、加圧ボンベ内で、メチル3アセトアミドシクロペンタンカルボキシレートを含むMeOHの溶液に吹き込まれた。該反応混合物は、徐々に室温まで加温され、及び、100°Cで、18時間、攪拌された。該反応混合物を減圧下で濃縮したところ、150mgの3アセトアミドシクロペンタンカルボキサミドを、褐色油状物として得た。実施例34は、上記した3アセトアミドシクロペンタンカルボキサミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、15時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0~2MeOHを含むCHCl3を使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテルで粉砕したところ、98の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行ったところ、通常の点検を行った後に、839の収率で、HCl塩を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。ピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド2アザビシクロ222オクタン3オンは、上記したようにして調製された。2アザビシクロ222オクタン3オンの調製2アザビシクロ222オクタン3オン、2ブロモチアゾール、Cs2CO3、キサントホス、及び14ジオキサンの混合物は、アルゴンガスを用いて、15分間、脱気された。テトラキスパラジウムが加えられ、さらに15分間、脱気され、及び密閉した試験管において、125°Cで、3時間、攪拌された。室温にまで冷却した後に、該反応混合物は濾過され、及び濾液を、減圧下で蒸発させたところ、未精製化合物を得た。10酢酸エチルを含む石油エーテルを溶出剤として使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、500mgの22アザビシクロ222オクタン3オンを、淡黄色固体として得た。シクロヘキサンカルボン酸の調製22アザビシクロ222オクタン3オンを含む2NHClの溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。溶媒は、減圧下で除去され、及び残渣は、飽和重炭酸ナトリウム溶液とCHCl3との間で分配された。分離した有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び乾燥するまで蒸発させたところ、02gのシス4シクロヘキサンカルボン酸を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。シクロヘキサンカルボキサミドの調製シス4シクロヘキサンカルボン酸を含む塩化チオニルの溶液は、室温で、1時間、攪拌された。過剰の塩化チオニルを、真空下で除去したところ、未精製酸塩化物を得た。液体アンモニアTHFは、-60°Cで、上記した酸塩化物溶液に加えられ、及び室温にまでの加温が許容された。該反応混合物は、10MeOHを含むDCMで希釈され、及び濾過された。濾液を、減圧下で濃縮したところ、140mgのシス4シクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。実施例35は、上記したシス4シクロヘキサンカルボキサミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125°Cで、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0~2MeOHを含むCHCl3を使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、301の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行ったところ、nペンタンを用いて化合物を粉砕し、及び凍結乾燥を行った後に、725の収率で、HCl塩を、淡黄色固体として得た。ピリジン2イル4シクロヘキサンカルボキサミド2アザビシクロ222オクタン3オンは、上記したようにして調製された。2アザビシクロ222オクタン3オン、ヨードベンゼン、Cs2CO3、キサントホス、及び14ジオキサンの混合物は、密閉した試験管に入れられ、及びアルゴンガスで、15分間、脱気された。テトラキスパラジウムが加えられ、及びさらに15分間、脱気され、及び125°Cで、3時間、加熱された。該反応混合物は、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物を得た。このものを、05MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、600mgの2フェニル2アザビシクロ222オクタン3オンを、淡黄色固体として得た。シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩の調製2フェニル2アザビシクロ222オクタン3オン及び2NHClの溶液は、還流しながら、17時間、加熱された。反応が完了した後に、溶媒を減圧下で除去し、及び乾燥したところ、600mgのシス4シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を、わずかに灰色がかった白色固体として得、このものは、次の工程で使用された。シクロヘキサンカルボキシレートの調製塩化チオニルは、室温で、シス4シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を含むMeOHの攪拌溶液に加えられ、及び還流しながら、5時間、加熱された。該反応混合物は、減圧下で濃縮された。未精製産物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化され、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物が得られ、このものは、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって、10酢酸エチルを含む石油エーテルで溶出することによって精製したところ、500mgのシスメチル4シクロヘキサンカルボキシレートを、無色油状液体として得た。シクロヘキサンカルボキサミドの調製シスメチル4シクロヘキサンカルボキシレートは、加圧ボンベ内のメタノールアンモニアに溶解され、及び100°Cで、3日間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物が得られ、このものは、nペンタンで洗浄され、及び真空下で乾燥したところ、300mgのシス4シクロヘキサンカルボキサミドを、白色固体として得た。実施例36は、上記したシス4シクロヘキサンカルボキサミド、Cs2CO3、2クロロ4ピリジン、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む乾燥14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120125°Cで、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、酢酸エチルを含む石油エーテルを使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、346の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、DCMに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行ったところ、681の収率で、HCl塩を得た。3Nピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドメチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートの調製メチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートは、上記したようにして調製された。メチル3シクロペンタンカルボキシレートの調製炭酸カリウムは、メチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートを含むMeOHの溶液に加えられ、及び1時間、攪拌された。臭化ベンジルが、該反応混合物に加えられ、及び6065°Cで、15時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及び得られた残渣は、水とCHCl3との間で分配された。該有機層は、分離され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び濃縮したところ、未精製産物を得た。2MeOHを含むCHCl3を溶出剤として使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、180mgのメチル3シクロペンタンカルボキシレートが、75の純度で得られ、このものは、次の工程に供された。3シクロペンタンカルボキサミドの調製アンモニアガスは、-78°Cで、スチール製ボンベ内のメチル3シクロペンタンカルボキシレートを含むMeOHの溶液に吹き込まれた。該反応混合物は、室温にまで徐々に加温され、100°Cになるまでさらに加熱され、及び24時間、攪拌された。該反応混合物は、濃縮され、及び真空下で乾燥したところ、250mgの3シクロペンタンカルボキサミドを、50の純度で、褐色液体として得、このものは、未精製化合物として、次の工程に供された。実施例37は、上記した3シクロペンタンカルボキサミド、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、120~125°Cで、3時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、MeOHを含むCHCl3を使用して、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、MeOHを含むCHCl3を使用する分取TLCでさらに精製したところ、590の収率で産物が得られ、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行い、室温でアセトンを蒸発させて精製を行い、及び水を加えて、凍結乾燥を行ったところ、798の収率で、産物を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。Nピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミド2アザビシクロ222オクタン3オンは、上記したようにして調製された。化合物2アザビシクロ222オクタン3オンを含むTHFは、0°Cで、水素化ナトリウムを含むTHFの攪拌懸濁液に加えられ、及び15分間、攪拌された。臭化ベンジルは、0°Cで、該反応混合物に加えられ、及び室温で、4時間、攪拌された。該反応混合物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチされ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、未精製化合物を得た。該未精製化合物を、nペンタンで粉砕したところ、900mgの2ベンジル2アザビシクロ222オクタン3オンを、固体として得た。シクロヘキサンカルボン酸の調製2ベンジル2アザビシクロ222オクタン3オンを含む2NHClの溶液は、還流しながら、18時間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで加温されることが許容されており、及び水層は、酢酸エチルで洗浄された。該水層を、減圧下で濃縮したところ、550mgのシス4シクロヘキサンカルボン酸を、固体として得た。シクロヘキサンカルボキシレートの調製塩化チオニルは、0°Cで、化合物シス4シクロヘキサンカルボン酸を含むMeOHの溶液に加えられ、及び該反応混合物は、還流しながら、18時間、加熱された。次いで、揮発性物質が、真空下で除去され、及び該反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化された。水層は、酢酸エチルで抽出され、水及びブライン溶液で洗浄された。該有機層は、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、350mgのシスメチル4シクロヘキサンカルボキシレートを、褐色固体として得た。シクロヘキシルベンジルカルバメートの調製Boc無水物は、0°Cで、シスメチル4シクロヘキサンカルボキシレートを含むDCM及びトリエチルアミンの攪拌溶液に加えられ、及び18時間、攪拌された。該反応混合物は、DCMで希釈され、及び水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び減圧下で濃縮したところ、250mgのtertブチルシス4シクロヘキシルベンジルカルバメートを、褐色液体として得た。tertブチルシス4シクロヘキシルベンジルカルバメートは、加圧ボンベ内のメタノールアンモニアに溶解され、及び100°Cで、3日間、加熱された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び減圧下で濃縮したところ、200mgのtertブチルベンジルシス4カルバモイルシクロヘキシルカルバメートを、未精製化合物として得た。該未精製化合物は、直接に、次工程に供された。tertブチルシス4ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルベンジルカルバメートは、上記したtertブチルベンジルシス4カルバモイルシクロヘキシルカルバメート、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、125°Cで、4時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、分取HPLC、移動相MeOH水HCOOH7030001、流量40ml分で精製したところ、tertブチルシス4ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルベンジルカルバメートを、46の収率で、粘着質固体として得た。実施例38は、上記したtertブチルシス4ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルベンジルカルバメートから出発し、TFAを含むDCMを利用する方法Cにしたがって、室温で、1時間、合成され、nペンタンで粉砕したところ、該化合物が、薄茶色固体として得られ、次いで、そうして得られた化合物を、アセトンに溶解し、及び新たな12当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行ったところ、HCl塩を、922の収率で、わずかに灰色がかった白色固体として得た。室温でアセトンを蒸発させて精製を行い、及び水を加えて、凍結乾燥を行ったところ、92の収率で、産物を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。Nピリジン2イル3シクロペンタンカルボキサミドメチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートの調製メチル3アミノシクロペンタンカルボキシレートは、上記したようにして調製された。3シクロペンチルカルバメートの調製Boc無水物は、メチル3アミノシクロペンタンカルボキシレート及び炭酸カリウムを含むTHF、水の溶液に加えられ、及び24時間、攪拌された。該反応混合物は、DCMで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び真空下で濃縮したところ、25gのtertブチル3シクロペンチルカルバメートを、無色液体として得た。3カルバモイルシクロペンチルカルバメートの調製アンモニアガスは、-78°Cで、スチール製ボンベ内のtertブチル3シクロペンチルカルバメートを含むMeOHの溶液に吹き込まれた。該反応混合物は、室温にまで緩慢に加温され、80°Cまで加熱され、さらに48時間攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び濃縮したところ、16gのtertブチル3カルバモイルシクロペンチルカルバメートを、褐変した固体として得た。3ピリジン2イルカルバモイルシクロペンチルカルバメートの調製tertブチル3ピリジン2イルカルバモイルシクロペンチルカルバメートは、tertブチル3カルバモイルシクロペンチルカルバメート、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、テトラキスパラジウム、及び14ジオキサンを用いる方法Bにしたがって調製され、反応は、密閉した試験管において、120°Cで、4時間、行った。3アミノNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドの調製3アミノNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドは、tertブチル3ピリジン2イルカルバモイルシクロペンチルカルバメート、TFAを含むDCMを用いて、0°Cから出発する方法Cにしたがって調製され、該方法では、室温にまで加温することを許容されており、及び、2時間、攪拌された。フェニルボロン酸、酢酸銅、及びピリジンは、室温で、tertブチル3ピリジン2イルカルバモイルシクロペンチルカルバメートを含むDCMの溶液に添加された。該反応混合物は、同じ温度にて、24時間、攪拌された。該反応混合物は、濾過され、濾液は、DCMで希釈され、次いで、該有機層は、水、ブライン溶液で洗浄された。合わせた有機層は、硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過及び濃縮された。未精製産物を、25酢酸エチルを含む石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、200mgの実施例39を、57の収率で、褐変した固体として得、次いで、そうして得られた化合物を、0°Cで、30分間、アセトンに溶解し、及び新たな22当量のエーテルHClを加えることによって、HCl塩への変換を行い、室温でアセトンを蒸発させて精製を行い、及び水を加えて、凍結乾燥を行ったところ、74の収率で、該産物を、わずかに灰色がかった白色固体として得た。HPLC保持時間133分mp180°Cから始まり、及び200°Cで完全に融解する。3アセトアミドNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドアジ化水素酸を含むCHCl3の7ストック溶液に加えて調製された。硫酸は、0°Cで、緩慢に攪拌しながら添加された。上部のCHCl3層は、デカンテーションされ、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、濾過され、及び冷蔵庫で保管された。使用前に、滴定分析が行われた。該溶液は、8時間かけて、35°Cで、シスシクロヘキサン13ジカルボン酸を含む硫酸及びCHCl3の混合物の溶液に滴下して加えられた。添加の完了後に、該反応混合物は、40°Cで、10時間、攪拌され、及び50°Cで、3時間、さらに攪拌された。該反応混合物は、室温にまで冷却され、及び酸性層は分離された。該酸性層は、水酸化バリウムでpH~9にまで塩基性化され、及び懸濁液は濾過された。濾液は、希硫酸で中和され、及び懸濁液は、改めて濾過された。濾液を、真空下で濃縮したところ、未精製化合物が得られ、このものをMeOHで洗浄すると、390gのシス3アミノシクロヘキサンカルボン酸を、固体として得た。TLCシステム15MeOHを含むCHCl3、Rf01。Boc無水物は、0°Cで、シス3アミノシクロヘキサンカルボン酸、DIPEAを含むジオキサン及び水の混合物の溶液に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び4時間、攪拌された。該反応混合物は、再度、0°Cにまで冷却され、2NHClでpH2にまで酸性化され、DCMで抽出され、及び合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濾過された。真空下で濃縮を行ったところ、未精製化合物が得られ、このものを、石油エーテルで洗浄したところ、202gのtertブチルシス3アミノシクロヘキサンカルボン酸を、固体として得た。TLCシステム20MeOHを含むCHCl3、Rf01。1R3Sメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートは、R1フェニルエチルアミンを、還流しながら、tertブチルシス3アミノシクロヘキサンカルボン酸を含む酢酸エチルの溶液に加え、及び該混合物を、1時間、攪拌することによって調製された。該反応混合物は、還流時に濾過され、及び熱酢酸エチルで洗浄された。該固体は、酢酸エチルに入れられ、及び01NHCl、水、及びブライン溶液で洗浄された。酢酸エチル層を、真空下で濃縮したところ、所望の1R3Sメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートを得た。3カルバモイルシクロヘキシルカルバメートの調製tertブチル3カルバモイルシクロヘキシルカルバメートは、乾燥DMFにおける、カルボニルジイミダゾールと1R3Sメチル3アミノシクロヘキサンカルボキシレートとの反応で調製された。3ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートの調製tertブチル3ピリジン2イルカルバモイルシクロヘキシルカルバメートは、方法Bにしたがって、612の収率で調製された。3アミノNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドの調製3アミノNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドは、方法Cにしたがって、963の収率で調製された。実施例40は、上記した3アミノNピリジン2イルシクロヘキサンカルボキサミドから出発して、酢酸無水物を利用して、749の収率で合成された。HPLC保持時間111分、キラルHPLC9918mp234236°C3アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドアザビシクロ221ヘプタ5エン3オンは、ParrHydrogenationApparatusにおいて、50psiで、5時間、パラジウム炭素の上で水素化された。該反応混合物は、セライトのパッドに通して濾過され、及び酢酸エチルで洗浄された。合わせた濾液と洗浄液を、真空下で濃縮したところ、100gの1アザビシクロ221ヘプタン3オンを、白色固体として得た。3アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩の調製1アザビシクロ221ヘプタン3オンを含む3NHClの溶液は、4時間、還流された。揮発性物質を、真空下で蒸発させ、トルエンを用いて共蒸溜し、及び減圧下で乾燥したところ、130gの3アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を、白色固体として得た。シクロペンタンカルボン酸、3カルボニルアミノの調製含水炭酸カリウムを含む水は、0°Cで、3アミノシクロペンタンカルボン酸塩酸塩を含むTHFの懸濁液に加えられ、15分間、攪拌され、及びBoc無水物が加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び20時間、攪拌された。該反応混合物は、10酢酸を用いて、pH4050にまで酸性化され、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で連続して洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濃縮したところ、130gのシクロペンタンカルボン酸、3カルボニルアミノを、淡黄色液体として得た。3シクロペンチル11ジメチルエチルエステルの調製NNカルボニルジイミダゾールは、シクロペンタンカルボン酸、3カルボニルアミノを含むTHFの溶液に加えられ、及び60°Cで、1時間、加熱された。該反応混合物は、0°Cにまで冷却され、及び酢酸アンモニウムが加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び4時間、攪拌された。水が加えられ、及び酢酸エチルで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で連続して洗浄され、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び濃縮したところ、13gの未精製物が得られた。この未精製化合物は、ジエチルエーテルに懸濁され、15分間、攪拌され、濾過され、ジエチルエーテルで洗浄され、及び減圧下で固体を乾燥したところ、300mgのカルバミン酸、3シクロペンチル11ジメチルエチルエステルを、白色固体として得た。3ピリミジン4イルカルバモイルシクロペンチルカルバメートの調製tertブチル3ピリミジン4イルカルバモイルシクロペンチルカルバメートは、上記したカルバミン酸、3シクロペンチル11ジメチルエチルエステル、2クロロ4ピリジン、Cs2CO3、キサントホス、及びテトラキスパラジウムを含む14ジオキサンから出発する方法Bにしたがって、密閉した試験管において、110°Cで、20時間、合成され、及び通常の点検を行った後に、0~2MeOHを含むCHCl3を使用し、中性アルミナに通すカラムクロマトグラフィーによって精製を行い、及びエーテルで粉砕をしたところ、の収率で、産物を、淡黄色固体として得た。3アミノNピリミジン4イルシクロペンタンカルボキサミドの調製3アミノNピリミジン4イルシクロペンタンカルボキサミドは、上記したtertブチル3ピリミジン4イルカルバモイルシクロペンチルカルバメートから出発する方法Cにしたがって調製され、の収率で、黄色固体として得た。酢酸無水物は、0°Cで、3アミノNピリミジン4イルシクロペンタンカルボキサミドを含むDCM及び触媒量のAcOHの溶液に加えられた。該反応混合物は、室温にまで加温され、及び25時間、攪拌された。水が、該反応混合物に加えられ、及びDCMで抽出された。合わせた有機層は、水、ブライン溶液で洗浄され、及び無水硫酸ナトリウムの上で乾燥され、及び真空下で濃縮をしたところ、90mgの3アセトアミドNピリジン2イルシクロペンタンカルボキサミドを、わずかに灰色がかった白色固体として得た。HPLC保持時間104分、キラルHPLC9852mp125~129°Cインビトロキナーゼアッセイは、当該技術分野で周知の標準技術を用いて実施することができる。これらの技術は、民間のサービス会社により使用されて、インビトロキナーゼ活性のアッセイサービス、例えば、Millipore社、ProQinaseGmbH及びその他から提供されているアッセイを提供することもできる。以下のプロコトールは、実験を行うために、利用可能な1手法を記載している。100DMSOにおける1×10-02Mストック溶液として化合物を使用し、各100μlを3つの96ウェルV字型マイクロタイタープレートの2列目に分注した以下、該プレートをマスタープレートと呼ぶ。。その後、100DMSOを溶媒として使用する連続片対数希釈へ、マスタープレートの2列目における1×10-02Mストック溶液を供し、結果的に、10個の異なる濃度を生じ、希釈終点は、12列目における3×10-07M/100DMSOであった。1列目及び7列目にコントロールとして100DMSOを充填した。その後、96チャネルピペッターを使用して、連続希釈したコピープレートの各ウェルの2×5μlを化合物希釈プレートの2つの同一セットに分注した。キナーゼ阻害アッセイ当日、45μlのH2Oを1セットの化合物希釈プレートの各ウェルに添加した。沈殿を最小にするために、アッセイプレートへ化合物溶液を転移させるほんの数分前に、H2Oをプレートに添加した。プレートを入念に振盪し、結果的に片対数工程で1×10-03M/10DMSO~3×10-08M/10DMSOの濃度の化合物希釈プレート/10DMSOを生じた。アッセイプレートへ5μlの化合物溶液を移すために、これらのプレートを使用した。作業当日の終了時に、化合物希釈プレートを廃棄した。アッセイ以下参照のために、化合物希釈プレートの各ウェルから5μl溶液をアッセイプレートに移した。アッセイの最終容積は50μlであった。1×10-04M~3×10-09Mの範囲の10個の最終アッセイ濃度で、すべての化合物を検査した。反応混合物における最終DMSO濃度は、すべての場合において1であった。阻害特性の決定のために、以下の5個のプロテインキナーゼを使用した:CDK2CycA、CDK4CycD1、CDK5p35NCK、CDK6CycD1及びCDK9CycT。バキュロウイルス発現系によって、ヒト組換えGST融合タンパク質又はHisタグ化タンパク質として、該プロテインキナーゼをSf9昆虫細胞において発現させた。GSH‐アガロースSigma又はNi‐NTH‐アガロースQiagenのいずれかを使用するアフィニティクロマトグラフィーによって、キナーゼを精製した。各キナーゼの純度をSDS‐PAGE銀染色によって決定し、キナーゼ特異的抗体を使用するウェスタンブロット分析によって又は質量分析によって、各キナーゼの同一性を確認した。50μl反応容積におけるPerkinElmerNENBoston,MA,USA製の96ウェルFlashPlates商標において、すべてのキナーゼアッセイを実施した。反応混合物を下記の順序で4工程においてピペッティングした:アッセイ緩衝液標準緩衝液20μlH2OにおけるATP溶液5μl10DMSOにおける検査化合物5μl基質10μl/酵素溶液あらかじめ混合10μlすべての酵素についてのアッセイは、60mMHEPES‐NaOH、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3μMオルトバナジン酸ナトリウム、12mMDTT、50μgmLPEG20000、1μM[33P]ATP各アッセイプレートの1列目n=8における計数の中央値を低コントロールと定義した。この値は、プロテインキナーゼの不在下だが基質の存在下でのプレートに対する放射能の非特異的結合を反映する。各アッセイプレートの7列目n=8における計数の中央値を高コントロール、すなわち、いずれかの阻害剤の不在下での完全な活性とみなした。高コントロールと低コントロールとの間の差異を100活性と呼んだ。データ評価の一部として、高コントロール値から、及び対応するプレートの80個すべての化合物値から、特定のプレート由来の低コントロール値を減算した。下記の式を使用することによって、特定のプレートの各ウェルについての残効性を算出した:残効性=100×]QuattroWorkflowV2013を使用して、各濃度についての残効性及び化合物のIC50値を算出した。使用したモデルは、シグモイド反応可変傾斜であり、パラメータの上部は100に、下部は0に固定した。表1は、実施例化合物1~39についてのインビトロキナーゼ阻害アッセイの結果を示す。表1の第7~9欄に示されたインビトロキナーゼ阻害の結果は、Millipore社のKinaseProfilerサービスを利用して得た数値であり、及びCDK9に対して特異性を示す化合物を選択するために用いた。具体的には、CDK9特異的化合物を、その他のCDKについても顕著な阻害活性を有するその他の化合物と識別することが意図されていた。さらに、これらのデータは、効力及び選択性に関して新規で、及びさらに改善された構造化合物のデザインを補助する構造活性相関を確立するために使用された。化合物33及び34のIC50プロファイルは、インビトロで、酵素的キナーゼ阻害アッセイにおいて、サイクリン依存性キナーゼCDK1CycB、CDK2CycA、CDK3CycE、CDK5p35NCK、CDK6CycD3、CDK7CycHMAT1、CDK9CycTGSK3α、GSK3β、及びIRAK1について決定された。結果は、表2に示されている。これらのアッセイで得たIC50値は、CDK9阻害に関する化合物の特異的選択性及び効力を評価をするために用いられた。これらのアッセイで得た結果は、CDK9に対して特異性を示す化合物を選択するために用いられた。具体的には、CDK9特異的化合物を、その他のCDK、すなわち、CDK1、2、3、5、6、及び7のいずれか又は全部についても顕著な阻害効力を有するその他の化合物と識別することが意図されていた。さらに、これらのデータは、効力及び選択性に関して新規で、及びさらに改善された構造化合物のデザインを補助する構造活性相関を確立するために使用された。インビトロキナーゼ結合アッセイは、当該技術分野で周知の標準技術を用いて実施することができる。これらの技術は、民間のサービス会社により使用されて、インビトロキナーゼ結合のアッセイサービス、例えば、AmbitBiosciences社によって提供されているKINOMEscanサービスを提供することもできる。以下のプロコトールは、実験を行うために、利用可能な1手法を記載している。ほとんどのアッセイに関して、キナーゼをタグしたT7ファージ株は、24ウェルブロックにおいてBL21株由来の大腸菌宿主内で同時に培養した。大腸菌は、対数増殖期まで培養され、及び凍結ストック由来のT7ファージで感染され、及び32°Cで、溶菌するまで、振盪しながら、インキュベーションした。溶解物は、細胞残屑を除去するために、遠心分離、及び濾過された。残存しているキナーゼは、HEK293細胞において生産され、及び定量PCR検出のために、DNAで実質的にタグされている。キナーゼアッセイのためのアフィニティー樹脂を生成するために、ストレプトアビジンでコーティングされた磁性ビーズは、ビオチン化小分子リガンドを用いて、30分間、室温で処理された。未結合リガンドを除去し、及び非特異的ファージ結合を減らすために、リガンド処理したビーズは、過剰のビオチンでブロックされ、及びブロッキング緩衝剤、1BSA、005Tween20、1mMDTTで洗浄された。キナーゼ、リガンド処理したアフィニティービーズ、及び検査化合物を含む1×結合緩衝剤、017×PBS、005Tween20、6mMDTTを組み合わせることによって、結合反応が構築された。検査化合物は、40×ストックを含む100DMSOとして調製され、及び直接希釈して、アッセイに供された。すべての反応は、004mlの最終体積で、ポリプロピレン製384ウェルプレートにおいて実施された。このアッセイプレートは、室温で、1時間、振盪しながら、インキュベーションされ、及びアフィニティービーズは、洗浄緩衝液20で洗浄された。次に、該ビーズは、溶出緩衝液20、05μM非ビオチン化アフィニティーリガンドに再懸濁され、及び室温で、30分間、振盪しながら、インキュベーションされた。溶出液のキナーゼ濃度は、定量PCRによって測定された。CDK9は、TNFαへの細胞の露出によって媒介された効果を媒介し、その結果、細胞内シグナル伝達事象及び転写応答をもたらす、ことが報告されている。ヒトHeLa細胞株のようなTNFα応答細胞株は、TNFαに対する細胞応答、例えば、形質移入されたTNFα応答レポーター遺伝子の転写調節、及びこの応答に関するキナーゼ阻害の効果を研究するために用いることができる。以下のプロコトールは、実験を行うために、利用可能な1手法を記載している。TNFαが媒介した転写応答に関する化合物の効果を分析するために、TNFα誘発可能レポーター遺伝子で安定に形質移入したHeLa由来細胞株が使用された。該細胞株は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子及びpHygのヒト子宮頸部上皮HeLa細胞への共導入と、それに続くハイグロマイシン選抜によって得られた。TNFαが誘発したルシフェラーゼ活性は、ハイグロマイシン耐性細胞からクローンを選択するために用いられた。該細胞株は、製造業者の指示にしたがって、維持され、及び刺激された。つまり、細胞は、12ウェルプレート上の1mlの増殖培地あたり5×105ウェルで播種され、並びに加湿インキュベーターにおいて、37°C及び5CO2で、24時間、インキュベーションされた。培地は、1mlの無血清培地と交換され、及び化合物は、10μMまでの濃度で添加された。1時間のインキュベーションの後、最終濃度が50ngmlとなるようにTNFαが添加された。培養皿は、加湿インキュベーターにおいて、37°C及び5CO2で、さらに6時間、インキュベーションされ、培地は除去され、並びに100μlの溶解緩衝液が各ウェルに加えられ、及びルシフェラーゼ活性についてのアッセイは、製造業者の推奨にしたがって行われた。この細胞株に関する詳細な情報は、wwwpanomicscomを参照されたい。TNFαが誘発したレポーター遺伝子発現に関する化合物の効果は、以下の表1の第6欄に示されている。そこで示されているものは、化合物の非存在下でDMSO処理した細胞の活性に対する比率とされた、3μMの化合物の存在下でインキュベーションした後の残存ルシフェラーゼ活性である。具体的には、細胞透過性化合物を、その他のCDKについても顕著な阻害効力を有するが、細胞に透過せず、或いは該実験条件下では不安定であるその他の化合物と識別することが意図されていた。さらに、これらのデータは、効力及び細胞効果に関して新規で、及びさらに改善された構造化合物のデザインを補助する構造活性相関を確立するために使用された。生物学的実施例4THP‐1細胞からのLPSが誘発したサイトカイン放出の阻害サイトカインTNFα、IL6及びIL1β等の炎症性仲介因子は、持続的な疼痛状態及び炎症性障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組織におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症性及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢的な役割を担っているように見えるFMarchandらの文献、NatRevNeurosci20056521‐532。それゆえ、腫瘍壊死因子αTNFαの阻害は、さらに、炎症性障害の治療における関連性のある標的を表すLavagnoらの文献、EurJPharmacol2004501,199‐208。ヒトTHP1細胞株は、リポ多糖又は腫瘍壊死因子αTNFαによって媒介されたサイトカイン発現のインビトロモデルとして利用することができる。単球性THP1細胞は、LPSによる誘発、又はTNFα自身によって誘発がされ次第に、TNFα、IL6及びIL1βなどの炎症性サイトカインを発現するマクロファージ様細胞へと分化することができる。それゆえ、THP‐1インビトロアッセイは、サイトカイン発現の薬理学的阻害に取り組むための有力なスクリーニングモデルとして使用できるSinghUらの文献ClinChem2005;512252‐2256、KRutaultらの文献、JBiolChem20012766666‐6674。以下のプロコトールは、実験を行うために、利用可能な1手法を記載している。10FCS及び1ペニシリン/ストレプトマイシンを補充した変法RPMI‐1640培地ATCC、カタログ番号第30‐2001号において、THP‐1細胞は培養される。サイトカイン阻害アッセイのために、100ngmlPMASigma,P1585を補充した標準的な培養培地において5×105個mlの密度で6ウェルプレートに細胞は播種され、マクロファージ様細胞への分化を誘導する。24時間後、培地を標準的な培養培地PMAなしと交換し、細胞をさらに48時間インキュベートして分化を完了させる。分化の72時間後、培地を無血清培養培地と交換し、DMSOに各々溶解したCDK阻害化合物並びにポジティブコントロール及びネガティブコントロール等の基準化合物を、05~5μMの範囲の濃度で添加したウェルにおけるDMSOの最終濃度は01である。細胞を化合物と共に60分間にキュベートした後、100ngmlのLPSSigma,L2630を使用してさらに4~48時間刺激する。上清が回収され、市販のサンドイッチELISAアッセイeBioscience、カタログ番号第88‐7346号、第88‐7066号、第88‐7010号を使用して、サイトカイン発現について、例えば、TNFα、IL‐6及びIL‐1bについて即座にアッセイし、又は評価するまで20°Cで凍結保存する。細胞培養上清でのTNFα、IL‐6及びIL‐1βの濃度は、市販のELISAキットを用いて、製造業者の指示にしたがって測定される。のマウス後足同側足への皮下注射によって誘発される。各群10匹のマウスは、カラゲナン注射の30分前に、腹腔内注射による式の化合物、30mg/体重kg、媒体及び生理食塩水を、まず炎症を生じていない後足の下に、次に、炎症を生じた後足の下に焦点合わせし、足引っ込め潜時を自動的に記録する。組織障害を防止するために、熱源を45秒後に自動的にオフする。行動測定後、足の浸漬によって誘発される水置換を示すデジタル体積記録計のCDK阻害剤などの検査物質は、検査60分前に経口投与される2用量で評価され、及び媒体コントロール群と比較されるであろう。同一実験条件下で投与されるモルヒネ、及びアセチルサリチル酸注射を受ける。炎症性シグナル伝達カスケードの該LPS仲介性開始は、結果的に、例えば、TNFα、IL‐6及びIL1β等のサイトカインの血清濃度を増大させる。血液は、所定の時点で、これらの動物から採取できる。その後、血清が分離されるであろうし、サイトカイン濃度が市販のELISAアッセイを使用して測定されるまで、-80°Cで保存できるMoreiraALらの文献、BrazJMedBiolRes1997301199‐1207。サイトカインTNFα、IL6及びIL1β等の炎症性仲介因子が、持続的な疼痛状態及び炎症性障害に関与できることは認識されている。末梢組織におけるマクロファージ及びCNS組織におけるミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらの仲介因子は、炎症性及び神経因性疼痛においてだけでなく、関節リウマチ等の炎症性障害においても中枢的な役割を担っているように見えるMarchandFらの文献、NatRevNeurosci20056521‐532。このように、腫瘍壊死因子αTNFαの阻害は、さらに、炎症性疾患の治療のための関連性のある標的を表すLavagnoLらの文献、EurJPharmacol2004501,199‐208。LPSインビボアッセイは、薬理学的処置によるサイトカイン発現の抑制に取り組むための有力なモデルとして使用できる。野生型マウスC3HeB/FeJ系齢、性別及び体重は対形成に30μgのLPSSIGMAを腹腔内注射した。LPS投与の90分後、これらの動物を01ml体重10gのKetamine‐Rompun注射をそれぞれ受けた。20DMSO、5Tween80、10Tris1MpH8、20PEG400、45PBSに溶解した10又は30mgkg体重当たりの化合物のCDK阻害剤を単回薬用量としてLPS刺激の30分前に投与した。媒体コントロールを同一の方法で投与した。LPS刺激の90分後、血液試料をマウスから採取した。先に、90分の時点は、本動物モデルにおけるTNFα発現のピークとして経時的実験によって同定されていた。LPSマウスにおけるサイトカインレベルに及ぼすCDK阻害剤による薬理学的処置の効果は、以下に記載されるとおり、市販のELISAアッセイにおいて分析した。LPS動物からの血液試料~500μl動物を、心穿刺後30分間、湿潤氷上でインキュベーションした。その後、試料を13000rpmで15分間遠心分離した。血清を血餅から分離し、-80°Cで保存した。製造業者の指示に従って市販のELISAキットNatutecを使用することによって、試料内のTNFα及びIL6の血清濃度を測定した。-慢性神経障害性疼痛のモデル以下は、マウスにおいて坐骨神経損傷慢性神経障害性疼痛のモデルを行うために、利用可能な1手法を記載している。炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の分析のための幾つかの動物モデルは公知である。これらのモデルは、例えば、神経病変の誘発の後、或いは実験動物を侵害刺激に曝した後に、そのような処置によって誘発された疼痛の兆候は、例えば、vonFrey毛髪を用いた機械的刺激に対する足引っ込め閾値などの定量化可能な行動的成分によって測定される、という共通する特徴を有している。これらの反応は、機械的アロディニア又は熱アロディニア、又はヒトでの痛覚過敏と同等であると考えられている。該坐骨神経損傷モデルによって開発されたSNIモデルは、臨床的に意義のある神経病変の誘発、及び外科的介入後に行われる行動実験を特徴としている。このモデルは、腓腹神経を無傷のままにしておき、坐骨神経の2つの末端分岐すなわち、脛骨神経及び総腓骨神経の結紮と切開からなる一般的な神経損傷モデルを包含する。このSNIモデルは、慢性神経障害性疼痛の特徴を忠実に模倣する機械的刺激及び冷感刺激を、初期に、持続的に、及び実質的に変化するという結果を招く。この種の神経損傷を有する動物は、神経障害性疼痛の患者が訴えているのと同様の機械的刺激に対する異常な疼痛感覚及び過敏性を発生することが示されている。あるいは、マウスにおけるホルマリンアッセイは、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛における痛覚の有効かつ信頼に足る行動モデルである。様々なクラスの鎮痛剤に対して反応を示す。この侵害刺激は、10μlの希釈フォルマリンを、左後足の背面の皮膚へ注射することからなる。この応答は、注射を受けた足を舐めたり、及び後ずさりする行動として現れる。カラギーナンアッセイのために、マウスの一方の後足へ、25μlの1カラギーナンの皮下注射が行われる。その後、炎症に起因する該足の長期の腫脹と過敏性が認められる。このカラギーナンアッセイは、検査化合物の抗炎症活性を予想するために用いられてきた標準的な実験室アッセイである。読み出しのために、足浮腫の測定とHargreavesアッセイが行われた。本発明に関して、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛の進行に関する式のサイクリン依存性キナーゼ阻害化合物の投与の効果は、SNIモデル、カラギーナン及びホルマリンアッセイにおいて、アッセイされる。実験手順と実験結果は、以下に詳述されている。慢性神経障害性疼痛のモデル先に概説した通り、神経部分損傷モデルは、実験動物の腓腹神経を無傷のままにしておき、坐骨神経の3つの末端分岐のうちの2つ脛骨神経及び総腓骨神経の病変を包含する。SNIは、損傷を受けていない腓腹神経の皮膚の領域における機械的アロディニア及び熱アロディニアを結果的に生じるDecosterdIWoolfCJらの文献、Pain200087149158TsujinoHらの文献、MolCelNeurosci200015170182。野生型マウスC3HeBFeJ系齢、性別及び体重は対形成は、外科的処置前に、4μlgで、1:1:2の比で、HypnormHypnovel水で麻酔された。その後、坐骨神経の3つの末端分岐:総腓骨神経、脛骨神経及び腓腹神経を露出して、膝のレベルのちょうど上ですべてのマウスの同側右後脚に無菌予防措置の下で病変を作製した。総腓骨神経及び脛骨神経を7/0絹糸でしっかり結紮し、結紮に対して遠位で切断し、遠位の神経断端約2mmを除去した。腓腹分岐は、手法の間、触らないままであった本明細書でSNI同側と記載。重なっている筋肉及び皮膚を縫合し、動物を回復させ、創傷治癒させた。同一のマウスにおいて、反対側の左後脚の坐骨神経分岐を露出させたが、病変形成しなかった本明細書でSNI反対側と記載。神経部分損傷を経験したマウスを、以後SNIマウスと記載する。手術からの回復及び創傷治癒後、SNIマウスはCDK阻害化合物の経口注入を受けた。2ヒドロクスプロリルセルロースHydroxprolylcellulose;025乳酸並びにMalmbergAB及びBasbaumAIに基づいたアップダウン法を使用して、SNIマウスの機械的閾値は、定量された。直径約95cm、高さ14cmで先に向けて4つの通気孔及びプレキシガラス蓋のついたプレキシガラスシリンダー内にマウスを配置した。シリンダーを高架のメッシュ表面7×7mm2の上に配置した。検査前日、マウスを検査シリンダーに1~2時間順応させた。検査当日、マウスをシリンダーに約1時間順化させ、順化時間は、マウスの系及びマウスが以前検査された回数等の因子に依存する。一般的に、検査は、マウスが一旦落ち着いて新たな環境を探検するのを停止したら開始し得る。マウスを検査するために、フィラメント244、283、322、361、384、408、及び431力の範囲=004~20gを使用した。361mNフィラメントを最初に適用した。該フィラメントを片足の足底面に穏やかに適用し、曲げさせ、しかるべき位置で2~4秒間保持した。刺激に対する正の反応屈曲反応が生じた場合はいつでも、次のより弱いvonFrey毛髪を適用し;負の反応無反応が生じた場合はいつでも、次のより強い力を適用した。反応における最初の変化後に追加の4回多くの刺激に対する反応が得られるまで、検査を続行した。検査した最大力は、431であった。カットオフ閾値は、2gであった。一連のスコアすなわち、屈曲反応及び無反応及び適用された最後のフィラメントの力を使用して、ChaplanSRらの文献に記載される機械的閾値を決定した。決定された閾値は、動物が回数の50に反応すると期待されるであろうものである。vonFrey測定を達成した後に、マウスを屠殺した。以下は、マウスにおいて炎症プロセス並びに症性神経障害性疼痛及び慢性神経障害性疼痛のモデルであるホルマリンアッセイを行うために、利用可能な1手法を記載している。マウスにおけるホルマリンアッセイは、痛覚の有効でかつ信頼性のある行動モデルであり、多様なクラスの鎮痛薬に対して感受性があるの左後足への皮下注射又は足底内注射である。反応は、注射された足を舐める行動、及び後ずさりさせる行動である。該反応は、炎症プロセスの異なる部分を反映する2つの相AbbottFVらの文献、Pain19956091102、すなわち早期/急性相である注射0~5分後、及び後期/慢性相である注射5~30分後を示す。以下のプロトコールは、実験を実施するための可能な1つの方法を記載する:本アッセイにおいて、齢、性別及び体重の対形成した野生型マウスC3HeBFeJが使用される。ホルマリン注射の前に、動物を各群10匹の実験群へ無作為にさらに分ける。ホルマリン注射の30分前に、2ヒドロクスプロリルセルロースHydroxprolylcellulose;025乳酸85溶液のに溶解した適量のCDK阻害剤は、腹腔内注射により投与できる。ホルマリン注射に向けて、移動による注射の妨害を回避するために、マウスをペーパータオルで保持する。注射した後足を親指と人差し指との間に保持し、ハミルトンシリンジを使用してホルマリン210μlを、2つの隆起間で、後足足底へと皮下注射する。ホルマリン及び阻害剤で処置したマウスの行動を以下に記載のとおり分析する。ホルマリン処置したマウスの行動、すなわち、舐め行動及び後ずさり行動を、規定された時間にわたって自動追跡システムEthovision30ColorPro,Noldus,Wageningen,Netherlandsによってモニターする:ホルマリン注射5分後に測定を開始し、ホルマリン注射30分後に終了する。この時間枠は、痛覚過敏であるホルマリン誘発痛覚の第II相に対応する。注射した後足黄色色素Lumogenyellow;BASFPigment,Cologne,Germany及び反対側の足青色色素Lumogenviolet;KremerPigmente,Aichstetten,Germanyをそれぞれ局所的に標識するために、2つの異なる染色色素が使用された。舐め行動を決定するために、マウスは、CCDカメラでモニターされる。モニタリング及び録画後、EthoVisionソフトウェアEthovision30ColorPro,Noldus,Wageningen,Netherlandsを使用して、又は手動分析によってビデオを分析される。蛍光点の大きさ及び蛍光強度を測定し、舐め行動、及び噛み行動を通じての蛍光点の大きさの減少を算出した。処置された足と処置されていない足の点の大きさの減少の比較により、全体的な舐め行動の時間の強度を自動的に算出した。アッセイの読み出しの別の変形として、個々の動物の舐め行動が、ビデオファイルに基づいて手動で追跡された。ホルマリン注射後30分間にわたって舐め行動の時間を記録し、3つの異なる舐める区域背面、足底、つま先に分けた。全体的な舐め行動の時間は、各動物及び各実験群について算出でき、化合物の効能の決定のためのパラメータとして使用できる。結果として、ホルマリン注射前に媒体処置を受けるマウスネガティブコントロールは、ホルマリン処置した足での長い舐め行動時間及び蛍光点の大きさの有意な減少を示すことが発見された。これとは対照的に、検査化合物ホルマリン処置したマウスにおいて、ホルマリン処置した足の舐める時間の減少及び結果として蛍光点の大きさの有意でない減少が観察できた。同一の効果、すなわち、舐める時間の減少及び蛍光点の大きさにおけるわずかな変化が、Iκキナーゼ阻害剤で処置したコントロールマウスにおいて観察された。本観察は、CDK阻害剤で処置したマウスにおける低い炎症性慢性炎症性疼痛知覚、及び検査化合物の痛覚鈍麻効果を示す。"