"明細書に記載の発明。発明の要旨本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、プロテインキナーゼインヒビターとして有効であることがこのたび見出された。特定の実施形態では、これらの化合物はTecファミリーのプロテインキナーゼたとえばTec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlkおよび/またはJAKキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、本明細書で規定される一般式Iで示されるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。それらの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物については、多様な疾患、障害または症状自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性または過剰増殖性の疾患、あるいは免疫によって媒介される疾患が挙げられるが、これらに限定されないの処置または予防に有用である。それらの組成物はまた、トロンビンによって誘導される血小板凝集の予防のための方法にも有用である。本発明で提供される化合物は、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼ研究、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、および新規キナーゼインヒビターの比較評価にも有用である。例えば、本発明は以下の項目を提供する。項目1式I:の化合物であって、該式中:環Aが、から選択される、必要に応じて置換された5員環であり、xが0,1または2であり、R1の各出現が、ハロゲン、CN、NO2またはUmRであり、R2が独立してTn-R’から選択され、X1,X2およびX3が各々、独立してCR1、N,SまたはOであり、R3,R4およびR5が各々、独立してハロゲン、CN,NO2またはVp-R’であり、T,UまたはVの各出現は、独立して、必要に応じて置換されたC1-6アルキリデン鎖であって、該鎖の最大2個のメチレン単位が必要に応じておよび独立して、-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、または-POR-であり、m、nおよびpは各々、独立して0または1であり、Rの各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であって、R’の各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であるか、あるいはRおよびR’、2個のRの出現、または2個のR’の出現が、それらが結合する1個または複数の原子と一緒になり、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環式環を形成するが、ただし、R3、R4およびR5のうちの少なくとも1個の出現がVp-R’であって、ここでR’がHではなく、nが0の場合にR’がHではなく、A環がであり、R4が2-フェノキシフェニルである場合に、R2がCOOHまたはCONHRXではなく、ここでRXがn-プロピル、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、-CH2CH2OH、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH2OCH3、3-ピリジル、4-ヒドロキシ-シクロヘキシル、または-CH2C≡CHであることを条件とする化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩。項目2R3、R4およびR5のうちの一つがVp-R’であり、ここで、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員または6員の完全不飽和単環であるか、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された9員または10員の完全不飽和二環式環系である、項目1に記載の化合物。項目3R3、R4およびR5のうちの一つがVp-R’であり、ここで、R’が必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じてされた3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である、項目1に記載の化合物。項目4R4がVp-R’であり、R’が必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である、項目1~項目3のいずれか1項に記載の化合物。項目5R4がVp-R’であり、R’が必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目4に記載の化合物。項目6R4がVp-R’であり、R’がC≡CHである、項目5に記載の化合物。項目7R4がVp-R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目5に記載の化合物。項目8R4がVp-R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5~6員の完全不飽和単環である、項目7に記載の化合物。項目9R4がVp-R’であり、R’が0~3個の窒素ヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の完全不飽和単環である、項目8に記載の化合物。項目10前記6員の完全不飽和単環が、0~1個の窒素ヘテロ原子を有する、項目9に記載の化合物。項目11R4がVp-R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和単環である、項目7に記載の化合物。項目12R4がVp-R’であり、R’が窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の飽和単環である、項目11に記載の化合物。項目13pが0である、項目1~項目12のいずれか1項に記載の化合物。項目14pが1である、項目1~項目12のいずれか1項に記載の化合物。項目15Vが-NR-、-S-または-O-である、項目14に記載の化合物。項目16R3がVp-R’であり、pが0であり、R’がHである、項目1~項目15のいずれか1項に記載の化合物。項目17R5がハロゲンまたはVp-R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1-4脂肪族基である、項目1~項目16のいずれか1項に記載の化合物。項目18R5がハロゲンまたはVp-R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1-3アルキルである、項目17に記載の化合物。項目19環Aがである、項目1~項目18のいずれか1項に記載の化合物。項目20X2がCR1である、項目19に記載の化合物。項目21環Aがである、項目19に記載の化合物。項目22環Aがである、項目21に記載の化合物。項目23R1がUmRである、項目1~項目22のいずれか1項に記載の化合物。項目24R2がTnR’であり、nが1である、項目1~項目23のいずれか1項に記載の化合物。項目25Tが-NR-、-O-、-CO-、-CONR-または-NRCO-である、項目24に記載の化合物。項目26R2がTnR’であり、nが0である、項目1~項目23のいずれか1項に記載の化合物。項目27以下:から選択される式を有する、項目1に記載の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩。項目28以下:から選択される式を有する、項目27に記載の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩。項目29R1がUmRであり、mが0であり、RがHまたはCH3である、項目27~項目28のいずれか1項に記載の化合物。項目30R2がTnR’であり、nが1である、項目27~項目29のいずれか1項に記載の化合物。項目31Tが-NR-、-O-、-CO-、-CONR-または-NRCO-である、項目30に記載の化合物。項目32Tが-NR-である、項目31に記載の化合物。項目33RおよびR’がともにC1-6脂肪族基である、項目32に記載の化合物。項目34R2がTnR’であり、nが0である、項目27~項目29のいずれか1項に記載の化合物。項目35R’が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択される、必要に応じて置換されたN含有ヘテロシクリルである、項目34に記載の化合物。項目36R4およびR5が各々、独立してVp-R’である、項目27~項目35のいずれか1項に記載の化合物。項目37R4がVp-R’であり、R’がC≡CHである、項目36に記載の化合物。項目38R3、R4およびR5のうちの一つがVp-R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員または6員の完全不飽和すなわち芳香族単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された9員または10員の完全不飽和二環式環系である、項目27~項目35のいずれか1項に記載の化合物。項目39R3、R4およびR5のうちの一つがVp-R’であり、R’が独立して、必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である、項目27~項目35のいずれか1項に記載の化合物。項目40R4がVp-R’であり、R’が独立して、必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、そしてR3およびR5がVp-R’であり、pが0であり、R’がHである、項目39に記載の化合物。項目41R4がVp-R’であり、R’が独立して、必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目40に記載の化合物。項目42R4がVp-R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である、項目41に記載の化合物。項目43R4がVp-R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5~6員の完全不飽和単環である、項目42に記載の化合物。項目44R4がVp-R’であり、R’が、0~3個の窒素ヘテロ原子を有する必要に応じて置換基された6員の完全不飽和単環である、項目43に記載の化合物。項目45前記6員の完全不飽和単環が、0~1個の窒素ヘテロ原子を有する、項目44に記載の化合物。項目46R4がVp-R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和単環である、項目42に記載の化合物。項目47R4がVp-R’であり、R’が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の飽和単環である、項目46に記載の化合物。項目48pが1である、項目27~項目47のいずれか1項に記載の化合物。項目49Vが-NR-、-S-または-O-である、項目48に記載の化合物。項目50pが0である、項目27~項目47のいずれか1項に記載の化合物。項目51R3がVp-R’であり、pが0であり、R’がHである、項目27、項目29~項目50のいずれか1項に記載の化合物。項目52前記R5がハロゲンまたはVp-R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1-6脂肪族基である、項目27~項目51のいずれか1項に記載の化合物。項目53R5がハロゲンまたはVp-R’であり、pが0であり、R’がHまたはC1-3アルキルである、項目52に記載の化合物。項目54以下:から選択される、項目1に記載の化合物。項目55項目1~項目54のいずれか1項に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する組成物。項目56自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、あるいは移植臓器または移植組織の拒絶を含めた免疫媒介性疾患、ならびに後天性免疫不全症候群AIDSの処置のための薬剤から選択されるさらなる治療薬剤をさらに含有する、項目55に記載の組成物。項目57以下:a患者、またはb生物学的試料における、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼ活性の阻害方法であって、該方法は、項目1~項目54のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程、または該化合物を該生物学的試料に接触させる工程を包含する方法。項目58自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、または免疫媒介性疾患から選択される疾患の状態の重症度を処置または軽減する方法であって、項目1~項目54のいずれか1項に記載の化合物を含有する組成物を、該組成物を必要とする患者に投与する工程を包含する方法。項目59項目58に記載の方法であって、該方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、あるいは移植臓器または移植組織の拒絶を含めた免疫媒介性疾患、ならびに後天性免疫不全症候群AIDSの処置のための薬剤から選択されるさらなる治療薬剤を前記患者に投与するさらなる工程を包含し、ここで、該さらなる治療薬剤が処置される該疾患に適合しており、該さらなる治療薬剤が、単回投与形態として前記組成物と一緒に投与されるか、または多回投与形態として該組成物と別々に投与される、方法。項目60前記疾患または障害が、喘息、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、突発性間質性肺炎、慢性関節リウマチ、血清応答陰性脊椎関節炎強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、そのほかの湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管皮膚炎、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ぶどう膜炎、脱毛症、限局性春季結膜炎、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物関連アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群AIDS、狼瘡性紅斑症、全身性狼瘡、紅斑症、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、IgE過剰症候群、らい腫らい、セザリー症候群、突発性血小板減少性紫斑、血管形成術後の再発狭窄症、腫瘍、アテローム性硬化症、全身性狼瘡紅斑症、およびたとえば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性の同種移植片拒絶応答を含め、それらに限定されない同種移植片拒絶応答、ならびに慢性の移植片対宿主病である、項目58または項目59に記載の方法。発明の詳細な説明1.本発明化合物の一般的な記載:本発明は、式I:の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式中、環Aが、から選択される、必要に応じて置換された5員環であり、xが0,1または2であり、R1の各出現が、ハロゲン、CN、NO2またはUmRであり、R2が独立してTn-R’から選択され、X1,X2およびX3が各々、独立してCR1、N,SまたはOであり、R3,R4およびR5が各々、独立してハロゲン、CN,NO2またはVp-R’であり、T,UまたはVの各出現は、独立して、必要に応じて置換されたC1-6アルキリデン鎖であって、該鎖の最大2個のメチレン単位が必要に応じておよび独立して、-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、または-POR-であり、m、nおよびpは各々、独立して0または1であり、Rの各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であって、R’の各出現は、独立してH、または必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であるか、あるいはRおよびR’、2個のRの出現、または2個のR’の出現が、それらが結合する1個または複数の原子と一緒になり、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環式環を形成するが、ただし、R3、R4およびR5のうちの少なくとも1個の出現がVp-R’であって、ここでR’がHではないことが条件である。尚、当然ながらR1xは、存在する場合は、R2でふさがっていないA環の任意の位置で結合する。一つの実施形態では、anが0の場合に、R’がHではなく、bA環がであり、R4が2-フェノキシフェニルである場合に、R2がCOOHまたはCONHRXではなく、ここでRXがn-プロピル、フェニル、シクロヘキシル、ベンジル、-CH2CH2OH、-CH2-シクロプロピル、-CH2CH2OCH3、3-ピリジル、4-ヒドロキシ-シクロヘキシル、または-CH2C≡CHである。ほかの実施形態では、本発明の化合物には、国際公開第2004/078756号A2のp.152-166に記載の請求項9に挙げられた化合物は含まれない。尚、その特許は本明細書において参考文献として収載されている。2.化合物および定義:本発明の化合物には、上述の一般的記載事項のものが含まれ、さらに本明細書で開示された化合物の群、亜群および種類によって説明される。本明細書において用いられる以下の定義は、別に示す場合を除き、以降適用される。本発明の目的のために、化学元素についてはCAS監修のHandbookofChemistryandPhysics、第75版の元素の周期律表にしたがって識別した。さらに、有機化学の一般則については、OrganicChemistryThomasSorrell著、UniversityScienceBooksSausalito刊、1999年およびMarch’sAdvancedOrganicChemistry第5版Smith,M.B.およびMarch,J.著、JohnWileySonsNewYork刊2001に記載されているものとし、それら書籍の全内容は、本明細書において参考文献として収載されている。本明細書に記載の本発明化合物は、上述の一般的事項の説明、または本発明の特定の群、亜群および種類として例に挙げたように、必要に応じて1つ以上の置換基で置換され得る。必要に応じて置換されたという句は、置換、または非置換という句と互換的に用いられることが分かるであろう。一般に置換されたという用語は、必要に応じてという用語が前につけられても、またはそうでなくとも、所定の構造の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルと置き換わっていることを指す。別に示されない限り、必要に応じて置換された基は、この基の各々置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所定の構造において、1つ以上の位置が特定の基から選択される1つ以上の置換基で置換され得る場合、この置換基は全ての位置において同一であっても、または異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合わせについては、安定または化学的に可能な化合物の形成がもたらされるものが好ましい。本明細書で用いられる安定という用語は、その産生、検出、ならびに好ましくは回収、および精製を可能にし、本明細書に開示された一つ以上の目的のための使用を可能にする諸条件のもとに置いても、実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物および化学的に可能な化合物とは、湿気またはほかの化学反応性条件が存在しない40°C以下の条件で、少なくとも1週間保存しても実質的に変化しないものである。本明細書に記載の、原子の特定の数には、その中の任意の整数が含まれる。たとえば1~4個の原子を有する基とは、1,2,3または4個の原子を有し得る。本明細書で用いられる脂肪族または脂肪族基という用語は、完全に飽和であるか、もしくは1個または複数の不飽和単位を含む、直鎖すなわち非分枝もしくは分枝鎖の、置換されているか非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは1個以上の不飽和単位を含む、芳香族ではない単環式または二環式の炭化水素鎖本明細書では炭素環、脂環式またはシクロアルキルと呼ぶを意味し、分子の残りの部分に対する1つの結合点を有する。特定されていない限りは、脂肪族基は1~20個の脂肪族炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は1~10個の脂肪族炭素原子を有する。ほかの実施形態では、脂肪族基は1~8個の脂肪族炭素原子を有する。さらにほかの実施形態では、脂肪族基は1~6個の脂肪族炭素原子を持ち、また別の実施形態では、脂肪族基は1~4個の脂肪族炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、脂環式あるいは炭素環式またはシクロアルキルとは、完全に飽和しているか、あるいは1個以上の不飽和単位を含む単環のC3-C8炭化水素、または二環式のC8-C12炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対する1つの結合点を有する炭化水素をいい、個々で、この二環式環の任意の個々の環は、3~7員環から成る。適した脂肪族基には、直鎖または分枝鎖の、置換されたかまたは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体であるシクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルまたはシクロアルキルアルケニルのような基が含まれるが、それらに限定されない。本明細書で用いられるヘテロ脂肪族という用語は、1個または2個の炭素原子が独立して、1個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素と置換わった脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されたかまたは非置換の、分枝または非分枝の、環式または非環式であり得、ヘテロ環基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロ脂肪族基またはヘテロ環式基が含まれる。本明細書で用いられるヘテロ環、ヘテロシクリル、ヘテロ環脂肪族、またはヘテロ環式という用語は、1個以上の環員ringmemberが独立して選択されたヘテロ原子である非芳香族の、単環、二環式または三環式を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロ環基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロ脂肪族基、またはヘテロ環式基は、1個または複数の環員が酸素、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であって、そしてこの系における各環が3~7個の環員を含む、3~14個の環員を有する。適切なヘテロ環類には、3-1H-ベンズイミダゾール-2-オン、3-1-アルキル-ベンズイミダゾール-2-オン、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリノ、3-モルホリノ、4-モルホリノ、2-チオモルホリノ、3-チオモルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-テトラヒドロピペラジニル、2-テトラヒドロピペラジニル、3-テトラヒドロピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、5-ピラゾリニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-チアゾリジニル、3-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、5-イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および1,3-ジヒドロ-イミダゾール-2-オンが含まれるが、それらに限定されない。ヘテロ原子という用語は、1個以上のO,S,N,PまたはSiを意味するその中には窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化型、任意の塩基性窒素の第四級型、あるいは例えば3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるN、ピロリジニルにおけるNHまたはN-置換ピロリジニルにおけるNRのような複素環の置換可能な窒素が含まれる。本明細書で用いられる不飽和という用語は、1個以上の不飽和単位を有する部分のことを意味する。本明細書で用いられるアルコキシまたはチオアルキルという用語は、既に規定されているように、酸素原子アルコキシの場合または硫黄原子チオアルキルの場合を介して炭素主鎖に結合したアルキル基を指す。ハロアルキル、ハロアルケニルまたはハロアルコキシという用語は、1個以上のハロゲン原子が置換され得る場合に、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。ハロゲンという用語は、F,Cl,BrまたはIを意味する。アリールという用語は単独で用いられるか、あるいはアラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシアルキルにおけるようなさらに大きな部分の一部として用いられ、計5~14個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を指し、ここでこの系における少なくとも1つの環は芳香族環であり、この系における各環は3~7個の環員を含む。アリールという用語は、アリール環という用語と互換的に用いられ得る。ヘテロアリールという用語は、単独で用いられるか、あるいはヘテロアラルキルまたはヘテロアリールアルコキシにおけるようなさらに大きな部分の一部として用いられ、計5~14個の環員を有する、単環式、二環式および三環式の環系を指し、ここでこの系における少なくとも1つの環が芳香族環であって、この系における少なくとも1つの環が1個以上のヘテロ原子を含み、この系における各環は3~7個の環員を含む。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環または複素芳香族という用語と互換的に用いることができる。適切なヘテロアリール環類には、2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、ピリダジニルたとえば3-ピリダニジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリルたとえば5-テトラゾリル、トリアゾリルたとえば2-トリアゾリルおよび5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリルたとえば2-インドリル、ピラゾリルたとえば2-ピラゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニルたとえば2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、およびイソキノリニルたとえば1-イソキノリニル、3-イソキニリニルまたは4-イソキノリニルが含まれるが、それらに限定されない。アリール基アラルキル基、アラルコキシ基、アリールオキシアルキル基なども含めるまたはヘテロアリール基ヘテロアラルキル基、ヘテロアリールアルコキシ基なども含めるは、1個以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子に対する適切な置換基は、ハロゲン、-R0、-OR0、-SR0、1,2-メチレンジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、必要に応じてR0で置換されたフェニルPh、必要に応じてR0で置換された-OPh、必要に応じてR0で置換された-CH21-2Ph、必要に応じてR0で置換された-CH=CHPh、-NO2、-CN、-NR02、-NR0COR0、-NR0CSR0、-NR0CONR02、-NR0CSNR02、-NR0CO2R0、-NR0NR0COR0、-NR0NR0CONR02、-NR0NR0CO2R0、-COCOR0、-COCH2COR0、-CO2R0、-COR0、-CSR0、-CONR02、-CSNR02、-OCONR02、-OCOR0、-CONOR0R0、-CNOR0R0、-SO2R0、-SO3R0、-SO2NR02、-SOR0、-NR0SO2NR02、-NR0SO2R0、-NOR0R0、-C=NH-NR02、または-CH20-2NHCOR0から選択され、ここで、R0の各独立した出現は、H,必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基、非置換の5~6員のヘテロアリール基または複素環基、フェニル基、-OPh、あるいは-CH2Phであ、上記規定に逆らうことなく、独立した2個のR0の出現は、同一の置換基であろうと異なる置換基であろうと、各R0が結合している原子と一緒になって、N,OまたはSから独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する、5~8員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、あるいは3~8員のシクロアルキル環を形成する。R0の脂肪族基に対する任意の置換基は、NH2、NHC1-4脂肪族、NC1-4脂肪族2、ハロゲン、C1-4脂肪族、OH、OC1-4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1-4脂肪族、OハロC1-4脂肪族、またはハロC1-4脂肪族基から選択され、ここで、上記R0のC1-4脂肪族基は各々、非置換である。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、1個以上の置換基を含み得る。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環の飽和炭素に対する適切な置換基としては、アリール基もしくはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙した置換基、ならびに=O、=S、=NNHR、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCO2アルキル、=NNHSO2アルキル、または=NRを含む置換基から選択され、ここで、各Rは、独立してH、または必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基から選択される。Rの脂肪族基に対する任意の置換基は、NH2、NHC1-4脂肪族、NC1-4脂肪族2、ハロゲン、C1-4脂肪族、OH、OC1-4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1-4脂肪族、OハロC1-4脂肪族、またはハロC1-4脂肪族から選択され、ここで、上記RのC1-4脂肪族基は各々、非置換である。非芳香族複素環の窒素に対する任意の置換基は、-R、-NR2、-COR、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-SO2R、-SO2NR2、-C=SNR2、-C=NH-NR2、または-NRSO2Rから選択され、ここで、RはH,必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された-OPh、必要に応じて置換された-CH2Ph、必要に応じて置換された-CH21-2Ph、必要に応じて置換された-CH=CHPh、あるいは酸素、窒素または硫黄から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を有する非置換の5~6員のヘテロアリールまたは複素環であり、上記規定に逆らうことなく、独立した2個のRの出現は、各Rが結合している原子と一緒になって、5~8員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~8員のシクロアルキル環を形成する。Rの脂肪族基またはフェニル環に対する任意の置換基は、NH2、NHC1-4脂肪族、NC1-4脂肪族2、ハロゲン、C1-4脂肪族、OH、OC1-4脂肪族、NO2、CN、CO2H、CO2C1-4脂肪族、OハロC1-4脂肪族、またはハロC1-4脂肪族から選択され、ここで、上記RのC1-4脂肪族基は各々、非置換である。アルキリデン鎖という用語は、完全飽和であるか、あるいは1個以上の不飽和単位を有し、そして分子の残りの部分に対する二つの結合点を有する、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を指し、ここで、1個以上のメチレン単位は、必要に応じて独立して以下が挙げられるがこれらには限定されない群から選択される基と置き換わり得る:CO,CO2、COCO,CONR,OCONR,NRNR,NRNRCO,NRCO,NRCO2、NRCONR,SO,SO2,NRSO2、SO2NR,NRSO2NR、O,S、またはNR。本明細書で用いられる保護基という用語は、多官能性化合物中の1個以上の所望の反応性部位を一時的にブロックするのに用いられる薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は以下の特徴のうちの一つ以上、好ましくはすべてを有する:a高い収率で選択的に反応して、1種以上のほかの反応性部位で生じる反応に適した保護された基質が得られる、そしてb再産生される官能基を攻撃しない試薬によって高い収率で選択的に取り除かれる。保護基の例は、Green,T.W.およびWuts,P.G.著のProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、JohnWileySonsNewYork刊1999に詳細記載があり、その内容のすべては、本明細書に参考文献として収載されている。本明細書で用いられる窒素保護基という用語は、多官能性化合物中の1個以上の所望の窒素反応性部位を一時的にブロックするのに用いられる薬剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上で例示した特徴を保有し、そして窒素保護基の特定の例はまた、Green,T.W.およびWuts,P.G.著のProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、JohWileySonsNewYork刊1999の第7章に詳細に記載され、その内容のすべては、本明細書において参考文献として収載されている。いくつかの実施形態では、上で詳しく述べたように、2個の独立したR0またはR、あるいは本明細書で同様に規定される他の変数の出現は、各変数が結合する原子と一緒になって、5~8員のヘテロシクリル環、アリール環またはヘテロアリール環、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する3~8員のシクロアルキル環を形成する。2個の独立したR0またはR、あるいは本明細書で同様に規定される他の変数の出現が各変数が結合する原子と一緒になって形成する環の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない:a2個の独立したR0またはR、あるいは本明細書で同様に規定される他の変数の出現が、同一の原子に結合して、個の原子と一緒に1個の環を形成するたとえばNR02における両方のR0が共にこの窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イル基、ピペラジン-1-イル基、またはモルホリン-4-イル基を形成する、ならびにb2個の独立したR0またはR、あるいは本明細書で同様に規定される他の変数の出現が、異なる原子に結合して、これらと一緒に1個の環を形成するたとえば、フェニル基が、以下:の2個のOR0と置換される場合、これらの2個のR0の出現は、これらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の6員の酸素含有縮合環:を形成する。2個の独立したR0またはR、あるいは本明細書で同様に規定される他の変数の出現が各変数が結合する原子と一緒になる場合、種々の環を形成すること、ならびに、上述の例は非限定的であることが、理解される。ほかに特に記載がない場合、本明細書で記述される構造はまた、その構造の異性体たとえば鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体すなわち立体配座異性体たとえば、不斉中心の各々におけるRおよびSの立体配置、ZおよびEの二重結合異性体、ならびにZおよびEの立体配座異性体の形態のすべてをも意味する。したがって本発明の化合物の、1種類の立体化学異性体ならびに、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および幾何異性体すなわち立体配座異性体の混合物でが、本発明の範囲内にある。別に記述がない限り、本発明の化合物のすべての互変異型は、本発明の範囲内にある。さらに、別に記述がない限り、本明細書で記述される構造は、1種以上の同位体的に豊富な原子の存在についてのみが異なる化合物をも含むことを意味する。たとえば、水素原子が重水素または三重水素と入れ替わっているか、あるいは炭素原子が13Cが豊富な炭素または14Cが豊富な炭素と入れ替わっていることを除いては本発明の構造を有する化合物もまた、本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用である。3.化合物例の記載本明細書における実施形態の記載のすべては、式I、式II、式III、式IV、式Vおよび式VIの化合物に適用され得る。本発明の特定の実施形態では、R4およびR5は各々、独立してVp-R’である。ほかの実施形態では、R3、R4およびR5のうちの一つはVp-R’であり、R’は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を含み、必要に応じて置換された5員または6員の完全不飽和すなわち芳香族単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を含み、必要に応じて置換された9員または10員の完全不飽和二環式である。ほかの実施形態では、R3、R4およびR5のうちの一つは、Vp-R’であり、R’は、独立して、必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じてされた3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、独立して、必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8~12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系である。それらの特定の実施形態では、R3およびR5はVp-R’であり、ここで、pは0であり、R’はHである。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、独立して、必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基であるか、あるいは窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環である。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5~6員の完全不飽和単環である。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、0~3個の窒素ヘテロ原子を有するかまたは0~1個の窒素ヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された6員の完全不飽和単環である。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~3個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3~8員の飽和単環である。ほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された6員の飽和単環である。さらにほかの実施形態では、R4は、Vp-R’であり、R’は必要に応じて置換されたC1-6脂肪族基である。特定の実施形態では、R’はC1-6アルキニルである。特定の実施形態では、R’は-C≡CHである。ほかの実施形態では、pは0である。さらにほかの実施形態では、pは1である。ほかの実施形態では、Vは-NR-、-S-または-O-である。ほかの実施形態では、R3はVp-R’であり、ここで、pは0であり、R’はHである。ほかの実施形態では、R5はハロゲンまたはVp-R’であり、ここで、pは0であり、R’はHまたはC1-6脂肪族基である。さらにほかの実施形態では、このC1-6脂肪族基はC1-3アルキルである。ほかの実施形態では、A環はである。これらのうちの特定の実施形態では、X2はCR1である。ほかの実施形態では、A環はである。ほかの実施形態では、A環はである。特定の実施形態では、R1はUmRである。ほかの実施形態では、R1はUmRであり、ここで、mは0であり、RはHまたはCH3である。特定の実施形態では、R2はTnR’であり、ここで、nは1である。ほかの実施形態では、R2はTnR’であり、ここで、nは0である。特定の実施形態では、Tは-NR-、-O-、-CO-、-CONR-、または-NRCO-である。特定の実施形態では、Tは-NR-である。特定の実施形態では、Tは-O-である。これらのうちの特定の実施形態では、R’はC1-6脂肪族基である。これらのうちのほかの実施形態では、RおよびR’は両方ともHである。特定の実施形態では、Tは-NR-であり、R’はC1-6脂肪族基である。これらのうちの特定の実施形態では、RはC1-6脂肪族基である。いくつかの実施形態では、RおよびR’は両方ともC1-6アルキルである。特定の実施形態では、TはC1-6アルキリデン鎖であって、ここで、このアルキリデン鎖はメチレン単位を介して環Aに結合している。これらのうちのいくつかの実施形態では、Tは-C1-5アルキルNR-である。特定の実施形態では、Tは-CH2NR-である。これらのうちのいくつかの実施形態では、R’はC1-6脂肪族基である。ほかの実施形態では、TはC1-6アルキリデン鎖であって、ここで、メチレン単位は、本明細書に開示された基と入れ替わっていない。さらにほかの実施形態では、R2は必要に応じて置換された5~7員の、N-結合ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、上述のN-結合ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびピペラジニルから選択される。特定の実施形態では、上述のN-結合ヘテロシクリルは必要に応じて独立して、0~4個のアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはC1-6アルキルの出現で置換されている。上述の一般的な記載のように、本発明のほかの化合物は、式IIを有する化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である。ほかの実施形態では、本発明の化合物は、式IIIを有する化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である。さらにほかの実施形態では、化合物は、式IVを有する化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である。さらにほかの実施形態では、化合物は、式Vを有する化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である。さらにほかの実施形態では、化合物は、式VIを有する化合物であるか、またはその薬学的に受容可能な塩である。式II~VIの化合物に関しては、式II~VIの化合物における変数は、本明細書の実施形態のいずれかにおいて規定されることが分かるであろう。上述の一般的な記載のように、好ましい置換基および変数たとえばR’基は、表1に記載の化合物において例示される。したがって式Iの化合物の代表例を、以下の表1および2に記載する。表1.式Iの化合物の例表2.式Iの化合物の例4.全般的な合成方法論:本発明の化合物は、類似の化合物に関する当業者に公知の方法によって一般的に調製することができ、以下の全般的スキームおよび以下の調製実施例によって説明される。以下の略号を用いる。EtOHはエタノールである。RTは室温である。Tsはトシルである。Phはフェニルである。DMEはジメチルエーテルである。Buはブチルである。EDCは1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドである。DMFはジメチルホルムアミドである。O/Nは一晩である。Et2Oはエーテルである。CDIはN,N’-カルボニルジイミダゾールである。LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析である。Pは適当な保護基である。スキームI試薬類および条件:aAlCl3、CH2Cl2、RT,16時間;bEtOH、マイクロ波照射、120°C、10分。上述のスキームIは、本発明の化合物5の調製に用いられる一般的な合成経路を示し、ここで、R1~R5は本明細書に記載の通りである。中間体3は、当該分野で周知のFriedel-Craftアシル化方法を用いて調製される。この反応は、種々の置換された塩化クロロアセチル類に対して反応性であり、式3の化合物を形成する。最後に、工程bによって中間体3を環化させて式5の化合物が得られる。この反応は、式4の種々の置換チオアミド類に対して反応性である。スキームII試薬類および条件:aBr2、CHCl3、0°C~RT;bnBuLi,THF,TsCl;cPdCl2dppf2、ジオキサン、KOAc、ビスピナコールアトジボロン、18時間;dPdpph34、Na2CO3、DME,EtOH/H2O、マイクロ波照射、120°C、2時間;e3NNaOH,MeOH。上述のスキームIIは、本発明の化合物11の調製に用いられる一般的な合成経路を示し、ここで、A,R1~R5およびxは、本明細書に記載の通りである。中間体7は、構造1の化合物をブロム化し、その後、中間体6を次にトシル基で保護することによって調製される。ボロンエステル8は、スキームIIの工程cによって形成される。バイアリール結合誘導体10の形成は、当該分野で周知のSuzukiカップリング法を用い、触媒としてパラジウムの存在下で、臭化物9をボロンエステル誘導体8で処理することによって達成される。この反応は、種々の置換臭化アリール類または置換臭化ヘテロアリール類9に反応性である。最後にそのトシル保護基を、スキームIIの工程eによって塩基性条件で取り除いて、式11の化合物が得られる。スキ-ムIII試薬類および条件:aBr2、CHCl3,0°C~RT;bnBuLi、THF、TsCl;cPdpph34、Na2CO3、DME、EtOH/H2O、マイクロ波照射、120°C、2時間;d3NNaOH,MeOH。上述のスキームIIIは、本発明の化合物11の調製に用いられた別の一般的な合成経路を示し、ここで、A,R1-R5およびxについては、本明細書に記載された通りである。中間体7は、上述のスキームIIにしたがって調製される。この場合、バイアリール結合誘導体10の形成は、当該分野で周知のSuzukiカップリング法を用い、触媒としてパラジウムの存在下、臭化物7をホウ酸誘導体12で処理して達成される。その反応は、種々の置換アリールホウ酸または置換ヘテロアリールホウ酸12に反応性である。再び、スキームIIIの工程dによって、塩基性条件でトシル保護基を取り除いて、式11の化合物が得られる。スキームIV試薬類および条件:aLawesson試薬、トルエン、110°C、O/N;bEtOH、還流、O/N;cEtOH,1NNaOH、12時間;dEDC,HOBt、DMF、NHR’R,RT,O/N。上述のスキームIVは、本発明の化合物18の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、R,R’およびR1~R5は、本明細書に記載されている通りである。出発物質13は、SchnellerおよびLuo,J.Org.Chem.,1980,45,4045の文献における記載と実質的に同様の方法で調製され得る。誘導体14は、化合物13をLawesson試薬と反応させることによって形成される。β-ケトエステル15の存在下で化合物14を環化して中間体16が得られる。その反応は、種々のβ-ケトステル15に反応性である。エステル16を塩基性条件下で脱保護処理した後、当業者に周知のカップリング反応工程によって、誘導体18が形成される。スキームV試薬類および条件:anBuLi,THF,PCl;bitBuLi,Et2O、-78°C、1時間、iiR’SSR’;c脱保護条件。上述のスキームVは、本発明の化合物18の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、R’は本明細書に記載されているものである。出発物質19は、Mazeasら,Heterocycles,1999,50,1065に記載の方法で調製できる。その化合物19を適当な保護基Pで保護し、得られた中間体20を、スキームVの工程bによって適当なジスルフィドR’SSR’で処理する。インダゾール21の脱保護の後、式22の化合物が形成される。スキームVI試薬類および条件:aR1OH、NaOMe,CuBr,DMF,加熱、2.5時間。上述のスキームVIは、本発明の化合物23の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、R’は本明細書に記載されているものである。スキームVIの工程aにしたがい、出発物質19は適当なアルコールR’OHで処理される。スキームVII試薬類および条件:anBuLi、THF,PCl;bNHR’R、PdCl2dppf、NaOtBu,THF、加熱;またはHNR’R、Cu,K2CO3、ニトロベンゼン、加熱;c脱保護条件。上述のスキームVIIは、本発明の化合物25の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、RおよびR’は本明細書に記載されているものである。化合物19を適当な保護基Pで保護して中間体20が得られ、その中間体20を、当該分野で周知のBuchwalt-Hartwigのクロスカップリング反応を用い、触媒としてパラジウムの存在下でアミンRR’NHで処理する。このクロスカップリング反応は、当該分野で周知のUllmann反応を用い、触媒として銅の存在下で、中間体20をアミンRR’NHで処理することによっても達成され得る。両反応ともに、種々の置換アミンに反応性である。インダゾール24の脱保護後に、式25の化合物が形成される。スキームVIII試薬類および条件:aR4BOH2、PdPPh34、EtOH,H2O、DME、100°C、O/N;bBr2、CHCl3、0°C~RT;cnBuLi、THF、TsCl;dPdPPh34、Na2CO3、DME、EtOH/H2O、マイクロ波照射、120°C、2時間;e3NNaOH,MeOH。上述のスキームVIIIは、本発明の化合物30の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、A,R1~R4およびxは本明細書に記載されている通りである。構造19の化合物は、当該分野で周知のSuzukiカップリング法を用い、触媒としてパラジウムの存在下でホウ酸誘導体R4BOH2で処理する。この反応は、種々の置換アリールホウ酸類または置換ヘテロアリールホウ酸類に反応性である。中間体27は、構造26の化合物の臭素化のよって調製され、次にその中間体27はトシル基で保護される。もう1つのSuzukiクロスカップリング反応が、スキームVIIIの工程dに従って達成される。最後に、スキームVIIIの工程eにしたがい、塩基性条件でトシル保護基を除いて化合物30が得られる。スキームIX試薬類および条件:anBuLi,THF,PCl;bitBuLi,Et2O、-78°C、1時間、iiR’CHO;c脱保護条件。上述のスキームIXは、本発明の化合物32の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、R’は本明細書に記載されているものである。化合物19を適当な保護基Pで保護して中間体20が得られ、次にその中間体20を、スキームIXの工程bにしたがい、適当なアルデヒドR’CHOで処理する。イミダゾール31の脱保護の後、化合物32が形成される。スキームX試薬類および条件:anBuLi、THF、PCl;bitBuLi、Et2O、-78°C、1時間、iiR’CH2Br;c脱保護条件。上述のスキームXは、本発明の化合物32の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、R’は本明細書に記載されているものである。化合物19を適当な保護基Pで保護して中間体20が得られ、次にその中間体20をスキームXの工程bに従い、適当なR’CH2Brで処理する。イミダゾール33の脱保護の後、化合物34が形成される。スキームXI試薬類および条件:aCDI、DMF;bP2S5、ピリジン。上述のスキームXIは、本発明の化合物38の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、そのR2~R5は本明細書に記載されているものである。出発物質35は、Allegretiら,Org.Proc.Res.Dev.,2003,7,209の文献に記載された方法と実質的に同様の方法で調製できる。中間体35はスキームXIの工程aにしたがってアミン36と反応させる。その反応は、種々のアミン36に反応性である。化合物37を、P2S5の存在下で環化させて所望の誘導体38が得られる。スキームXII試薬類および条件:aAlCl3、CH2Cl2、RT,16時間bNH2OHHCl、EtOH、加熱、1時間。上述のスキームXIIは、本発明の化合物41の調製に用いられた一般的な合成経路を示し、R2~R5は本明細書に記載されているものである。中間体40は、当該分野で公知のFriedel-Craftアシル化法を用いて調製される。この反応は、種々の置換誘導体39に反応性であり、式40の化合物を形成する。化合物41は、工程bにしたがい、中間体40の環化によって得られる。特定の実施形態の例が上および本明細書中で記述および記載されているが、本発明の化合物は、当業者が一般に利用できる方法によって、適当な出発物質を用いて、上述の一般的方法に従っても調製できることが分かるであろう。したがって、ほかの実施形態では、本発明は本明細書に記載の、特にスキームおよび実施例に実質的に記載されるような、本発明の化合物を調製する方法を提供する。5.使用、処方および投与薬学的に受容可能な組成物上で考察したように、本発明はプロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、従って、本発明の化合物は、疾患、障害、および症状自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、または免疫媒介性疾患が挙げられるが、それらに限定されないの処置に有用である。したがって、本発明の別の態様において、本明細書に記載の化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルも含有する、薬学的に受容可能な組成物も提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて、一種以上のさらなる治療薬剤をもさらに含有する。また本発明の特定の化合物は、処置のための自由な形態で存在し得るか、またはその薬学的に受容可能な適当な誘導体として存在し得ることも分かるであろう。本発明によると、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩類、エステル類、そのエステルの塩類、あるいは必要とする患者に投与される際に本明細書中他所に記載の化合物またはその代謝物もしくは残渣を直接または間接的に供給可能である、それ以外の付加物または誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で用いられる薬学的に受容可能な塩という用語は、信頼できる医療上の判断の範囲内で、ヒトの組織およびより下等な動物の組織と接触における使用に適する、過度の毒性、刺激性およびアレルギー応答などを有さない、合理的な有用性/リスクの比に見合う、塩類のことを指す。薬学的に受容可能な塩とは、本発明の化合物の非毒性の塩またはエステルの塩を意味し、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物、あるいはその阻害活性代謝物または残渣を、直接または間接的に提供可能である。本明細書で用いられるその阻害活性代謝物または残渣という用語は、もとの化合物の代謝物または残渣であって、TecファミリーたとえばTec,Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlkのプロテインキナーゼ類のインヒビターでもあるものを意味する。薬学的に受容可能な塩類については、当該分野で周知である。たとえば、S.M.Bergeらによって、J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19において薬学的に受容可能な塩類が記載されており、これは本明細書に参考文献として収載されている。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩類には、適切な無機および有機の、酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸類、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸のような有機酸と形成されるアミノ基の塩類、あるいはイオン交換法のような当該分野で用いられるそのほかの方法で形成される酸付加塩類が挙げられる。そのほかの薬学的に受容可能な塩類には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコペプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが含まれる。適当な塩基から誘導される塩類には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびNC1-4アルキル4塩が含まれる。また本発明は、本明細書で開示された化合物の塩基性窒素含有基のいずれかの第四級化についても想定している。そのような第四級化によって、水溶性または油溶性、あるいは分散性の産物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩類には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのような対イオンを用いて形成された、非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。上述に述べたように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。本明細書で用いられるそれらとしては、所望される特定の投薬形態に適切である、任意のおよび全ての、溶媒、希釈剤、またはそのほかの液状ビヒクル、分散用助剤または懸濁用助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Remington’sPharmaceuticalSciences,第16版、E.W.Martin編MerckPublishingCo.Easton,Pa.刊、19980年は、薬学的に受容可能な組成物の処方において用いられる種々のキャリア、およびその組成物の調製に用いられる公知の技法について開示している。従来のキャリア媒体が、本発明の組成物と不適合性であるたとえば何らかの望まれない生物効果を示すか、またはそうでなければこの薬学的に受容可能な組成物中の任意の他の成分と有害な様式で相互作用する場合を除き、それらの使用は本発明の範囲内にあると考えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、ミョウバン、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩類、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムのような緩衝性物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類のような塩類または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸エステル類、ワックス類、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー類、羊脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類;トウモロコシデンプン、バレイショデンプンのような澱粉;セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースのようなセルロース誘導体;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;カカオバターおよび坐剤ワックス類のような賦形剤;ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油;プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール類;オレイン酸エチルまたはラウリル酸エチルのようなエステル類;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルムニウムのような緩衝化剤;アルギン酸;発熱物質不含の水;等張食塩水;リンガー液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような非毒性で適合性の滑沢剤、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香料および芳香剤、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断で本組成物に加えることができる。化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用さらに別の態様によれば、TecファミリーたとえばTec,Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx,Txk/Rlkによって媒介される疾患の処置または重篤度の寛解のための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、この化合物を必要とする患者に投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の有効量とは、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkによって媒介される疾患に対する有効量である。本発明の方法に従う化合物および組成物は、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkによって媒介される疾患の処置または重篤度の軽減に有効な任意の量および任意の投与経路で投与できる。必要とされる正確な量については、患者個人ごとに異なり、被験体の人種、年齢および全身状態、さらに感染重篤度、薬剤種、投与様式などによっても異なるであろう。本発明の化合物は、投与の容易さおよび均一な投薬量のために、単位投薬形態で処方されるのが好ましい。本明細書で用いられる単位投薬形態という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に分離された単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日あたりの総使用量は、主治医により、信頼性のある医学的判断の範囲内で決められると理解されよう。任意の患者または生物に対して、特定の有効量レベルには、処置される障害およびこの障害の重篤度;用いる特定の組成物の活性;患者の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食餌;用いる特定の化合物に関する投与時間、投与経路および排泄速度;処置期間;使用される特定の化合物と配合または併用される薬物、および医学分野で周知の同様の因子を含めた種々の因子に依存するであろう。本明細書で用いられる患者という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味するものである。本発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびそのほかの動物に対して、経口、直腸内、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所粉剤、軟膏剤または滴剤、口腔内、経口噴霧または経鼻噴霧などによって投与可能であり、処置される感染の重篤度にも依存する。特定の実施形態では、本発明の化合物は経口または非経口で、患者の体重および1日当たり、約0.01mg/kg~約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg-約25mg/kgの用量レベルで、1日1回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、それらに限定されない。液体投薬形態は、活性化合物に加えて、当該分野で一般的に用いられる不活性希釈剤も含有し、これらは、例えば、水、あるいはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられる。経口組成物には、不活性希釈剤のほかに、湿潤剤のようなアジュバント、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料、および芳香剤も含有し得る。注射可能調製物たとえば滅菌注射用の水性または油性の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、公知の技術によって処方され得る。滅菌注射可能調製物については、たとえば1,3-ブタンジオール溶液のような非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用の溶液、懸濁液、または乳濁液とすることもできる。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム水溶液が挙げられる。さらに滅菌した不揮発性油も、溶媒または懸濁ビヒクルとして従来的に用いられる。この目的のために、合成のモノグリセリド類またはジグリセリド類を含めた任意のブランドの不揮発性油が使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射可能な調製物中に用いられる。注射可能な処方物は、たとえば除菌フィルターによるろ過、または滅菌剤の導入のような方法で、滅菌固体組成物の形態で滅菌でき、この滅菌固体組成物は、使用前に滅菌水またはほかの滅菌注射可能媒体中に溶解または分散できる。本発明の化合物の効果を持続化させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物吸収の遅延化がしばしば所望される。このことは、水に難溶性である結晶性または無定形の物質の懸濁液を使用することで達成できる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、さらにいうと結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与用化合物形態の吸収遅延化は、油ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁させても達成される。注射用デポ形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性のポリマー内に、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させて製造する。そのポリマーに対する化合物の比率および使用する特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度をコントロールできる。そのほかの生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル類およびポリ無水物類が挙げられる。またデポ注射用処方物は、体組織適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン内に化合物を封入して調製することもできる。直腸内または膣内投与用の組成物は、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスのような適当な非刺激性の賦形剤またはキャリアと本発明の化合物とを混合して調製できる坐剤が好ましく、それらのビヒクルまたはキャリアは外界温度では固体であるが、体温では液体になるため、直腸内腔または膣内腔で融解して活性化合物を放出するものである。経口投与用の固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤および顆粒剤が含まれる。そのような固体投薬形態では活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような薬学的に受容可能な少なくとも一種の不活性の賦形剤またはキャリア、および/またはa澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような充填剤または増量剤、bたとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムのような結合剤、cグリセロールのような湿潤剤、d寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ酸塩類、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、eパラフィンのような溶解遅延化剤、f第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、gたとえばセチルアルコールおよびステアリン酸モノグリセリドのような湿潤剤、hカオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤、およびiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合では、この投薬形態は、緩衝化剤も含有し得る。同様のタイプの固体組成物はまた、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用でき、その賦形剤にはラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などが用いられる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投薬形態については、腸溶コーティング剤および医薬処方分野で周知のそのほかのコーティング剤のようなコーティング剤および被覆材shellを用いて調製可能である。それらの投薬形態には、必要に応じて、光沢剤も含有でき、さらに活性成分のみが選択的に腸管内の特定の部分で、必要に応じて徐放様式で放出する組成物からも構成され得る。使用可能な埋め込み組成物embeddingcompositionの例としては、ポリマー系物質およびワックス類が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用でき、その賦形剤として、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子ポリエチレングリコール類などが用いられる。活性化合物は、上述のような一種以上の賦形剤によってマイクロカプセル形態にすることも可能である。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および医薬処方分野で周知のそのほかのコーティング剤のようなコーティング剤および被覆材を用いて調製できる。そのような固体投薬形態では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたは澱粉のような少なくとも一種の不活性希釈剤と混合できる。またそのような投薬形態は通常の実施では、不活性希釈剤以外のさらなる物質、たとえばステアリン酸マグネシウムおよびび微結晶性セルロースのような錠剤成形用滑沢剤およびそのほかの錠剤成形補助剤も含有できる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合では、この投薬形態は、緩衝化剤も含有できる。それらの投薬形態には、必要に応じて、光沢剤も含有でき、さらに活性成分のみが選択的に腸管内の特定の部分で、必要に応じて徐放様式で放出する組成物からも構成され得る。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー系物質およびワックス類が挙げられる。本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投薬形態には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリア、および必要とされ場合は任意の必要な保存剤または緩衝化剤と、滅菌条件下で混合される。眼科用処方物および点眼剤も本発明の範囲内として企図される。さらに本発明では、体内への化合物の制御送達を提供するさらなる利点を有する、経皮パッチ剤の使用も企図される。そのような投薬形態は、適当な倍体中に化合物を溶解または分散して製造できる。また皮膚を横切る化合物の流入を増大させるのには、吸収促進剤も使用可能である。その速度は、速度制御膜を用いるか、またはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散して制御できる。上述の一般的な記載のように、本発明の化合物はプロテインキナーゼインヒビターとして有用である。一つの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼの一種以上に対するインヒビターであり、従って、いかなる特定の理論に縛られることも望まないが、本発明の化合物および組成物は、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼの一種以上が活性化する疾患、症状、または障害の処置またはそれらの重篤度の軽減に特に有用である。TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼの活性化が特定の疾患、症状、または障害に関連する場合、それらの疾患、症状、または障害は、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk媒介性疾患またはそれらの症候とも、呼ぶことができる。したがって、ほかの態様によれば、本発明はTecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkの一種以上の活性化が疾病状態に関連する疾患、症状、または障害の処置法、またはそれらの重篤度の軽減方法を提供する。TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼのインヒビターとして本発明で用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイできる。インビトロでのアッセイには、活性化TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼのリン酸化活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイが含まれる。代替のインビトロアッセイには、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼに結合するインヒビターの能力についての定量が挙げられる。インヒビターの結合は、予めインヒビターを放射性標識化し、結合させ、インヒビター/TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk複合体を単離し、結合した放射性標識の量を測定することで計測できる。あるいは、既知の放射性リガンドに結合させたTecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼと共に新規インヒビターをインキュベーションさせて競合させる実験を行うことによって、インヒビターの結合が測定できる。本明細書で用いられる計測可能な阻害を有するという用語は、対象組成物とTecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼとを含有する試料と、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼを含有する相当試料との間での、TecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼ活性における計測可能な変化を意味する。本明細書で用いられるTecファミリーキナーゼ-媒介性状態という用語は、Tecファミリーキナーゼが役割を果たすことが知られている疾患またはほかの有害な状態のいずれかを意味する。そのような状態には、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性および過剰増殖性疾患、および移植臓器または移植組織の拒絶を含めた免疫媒介性疾患、ならびに後天性免疫不全症候群AIDSが含まれるが、それらに限定されない。Tecファミリーチロシンキナーゼ-媒介性状態の例としては、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および綿屑性喘息、特に慢性または習慣的な喘息たとえば遅発性喘息、気道化敏症ならびに気管支炎のような喘息を含めた可逆性閉塞性気道疾患が挙げられるが、それらに限定されない呼吸器疾患が挙げられる。さらに、Tecファミリーチロシンキナーゼ媒介性疾患には、鼻粘膜の炎症を特徴とする状態のものが含まれ、それには急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性鼻炎;乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬剤性鼻炎を含めた慢性鼻炎;クループ性鼻炎、線維素性鼻炎および偽膜性鼻炎を含めた膜性鼻炎;腺病性鼻炎;神経性鼻炎枯草熱鼻炎および血管神経性鼻炎を含めた季節性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、ならびに突発性間質性肺炎が含まれるが、それらに限定されない。またTecファミリーチロシンキナーゼ-媒介性状態には、骨および関節の疾患も含まれ、それにはパンヌス形成性の慢性関節リウマチ、血清応答陰性の脊椎関節炎強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む、ベーチェット病、シェーグレン病および全身性硬化症が挙げられるが、それらに限定されない。またTecファミリーキナーゼ-媒介性状態には、皮膚の疾患および障害も含まれ、それには乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびそのほかの湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管皮膚炎angiodermas、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ぶどう膜炎、脱毛症、限局性および春季性結膜炎が挙げられるが、それらに限定されない。またTecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態には、消化管の疾患および障害も含まれ、それにはセリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、あるいは片頭痛、鼻炎および湿疹のような、胃から離れた作用を有する食物関連アレルギー症が挙げられるが、それらに限定されない。またTecファミリーのチロシンキナーゼ媒介性状態には、そのほかの組織および全身性の疾患および障害も含まれ、それには多発性硬化症、アテローム性硬化症artherosclerosis、後天性免疫不全症候群AIDS、狼瘡性紅斑症、全身性狼瘡、紅斑症、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、IgE過剰症候群、らい腫らい、セザリー症候群および突発性血小板減少性紫斑、血管形成術後の再発狭窄症、腫瘍たとえば白血病、リンパ腫、アテローム性硬化症artherosclerosis、および全身性狼瘡紅斑症が挙げられるが、それらに限定されない。またTecファミリーチロシンキナーゼ媒介性状態には、同種移植片拒絶も含まれ、それにはたとえば腎臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の、急性および慢性の同種移植片拒絶、ならびに慢性の移植片対宿主病が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が、併用治療に使用でき、一種以上のほかの所望の治療薬または医療手順と同時、前、または後に投与できることも分かるであろう。組合わせレジメンで使用される特別の治療投薬または医療行為の組合わせによって、所望の治療および/または手順の適合性、および達成される所望の医療効果が考慮されるであろう。また用いられる治療が、同じ障害に対する所望の効果たとえば本発明の化合物が、同じ障害の処置に用いられるほかの薬剤と同時に投与できる、または異なる効果たとえば副作用の抑制を達成できることも分かるであろう。本明細書で用いられる追加の処置剤については、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与されるものであり、処置される疾患または状態に適切なであることが知られている。たとえば、化学療法剤またはそれ以外の抗増殖剤については、増殖性疾患および癌の処置のために、本発明の化合物と組合わせることができる。公知の化学療法剤の例としては、本発明の抗癌剤と組合わせて使用できるほかの治療または抗癌剤が含まれるが、それらに限定されず、その療法には外科手術、放射線療法、一例であるが、γ線照射、中性子ビーム照射療法、電子線ビーム照射療法、プロトン療法、密封小線源療法、および放射性同位体全身療法ほか、内分泌療法、生物学的応答調節因子類インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子TNFほか、温熱療法、低温療法、任意の副作用を低減させる薬剤たとえば制吐剤が挙げられる。またそれ以外の適合する化学療法剤には、アルキル化剤メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファン、イフォスファミド、代謝拮抗剤メトトレキサート、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト6-メルカプトプリン、5-フルオロウラシル、シタラビル、ゲムシタビン、紡錘体毒素ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル、ポドフィロトキシン類エトポシド、イリノテカン、トポテカン、抗生物質ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ニトロソ尿素カルムスチン、ロムスチン、無機イオン類シスプラチン、カルボプラチン、酵素アスパラギナーゼ、およびホルモンタモキシフェン、ロイプロリド、フルタミドおよびメゲストロール、GleevecTM、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられるが、それらに限定されない。最新の癌療法のより包括的な考察に関しては、http://www.nci.nih.gov.を参照されたい。FDA承認の癌処置薬のリストは、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm、およびTheMerckManual、第17版1999で参照でき、それらの全内容は本明細書の参考文献に収載されている。本発明のインヒビターと組合されるそのほかの薬剤の例には、Aricept登録商標およびExcelon登録商標のようなアルツハイマー病処置薬;L-DOPA/カルビドーパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジルおよびアマンタジンのようなパーキンソン病処置薬;β-インターフェロンたとえばAvonex登録商標およびRebif登録商標、Copaxone登録商標およびミトキサントロンのような多発性硬化症MS処置薬;アルブテロールおよびSingulair登録商標のような喘息処置薬;ジプレキシア、リスペルダール、セロクエルおよびハロペリドールのような統合失調症処置薬;コルチコステロイド、TNFブロッカー、IL-1RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジンのような抗炎症薬;シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロフォスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジンのような免疫調節剤および免疫抑制剤;アセチルコリンエステラーゼインヒビター、MAOインヒビター、インターフェロン、鎮痙剤、イオンチャンネルブロッカー、リルゾールおよび抗パーキンソン病処置薬のような向神経薬;β-ブロッカー、ACEインヒビター、利尿剤、亜硝酸剤、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチンのような心血管系疾患処置薬;コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス剤のような肝疾患処置薬;コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子類のような血液疾患処置薬;ならびにγ-グロブリンのような免疫不全症処置薬が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の組成物中に存在するさらなる治療薬剤の量は、活性薬剤のみを治療剤として含有する組成物を通常投与する場合の投与量以下になるであろう。本開示の組成物中のさらなる治療薬剤の量は、好ましくは治療活性薬剤のみを薬剤として含有する組成物中に通常存在する量の約50~100の範囲となろう。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、補綴具、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルのような埋込み用医療デバイスをコーティングするための組成物中に配合することもできる。したがってほかの態様によれば、本発明には一般的な上述のような本発明の化合物を含有する、埋込み用デバイスをコーティングするための組成物も含まれ、その組成物には本明細書の分類および細分類のような、その埋込み用デバイスのコーティングに適したキャリアも含まれる。さらにほかの態様によれば、本発明には一般的な上述のような本発明の化合物を含有する組成物でコーティングされた埋込み用デバイスも含まれ、その組成物には本明細書で分類および細分類したような、その埋込み用デバイスのコーティングに適したキャリアも含まれる。たとえば、血管ステントは再発狭窄症血管が傷つけられた後に生じる再狭窄の克服に用いられてきた。しかしながら、ステント類またはそのほかの埋込み用デバイスを使用している患者では、血栓形成または血小板の活性化のリスクがある。これらの望まれない副作用については、キナーゼインヒビター含有の薬学的に受容可能な組成物でそのデバイスを予めコーティングすることで防止または緩和できる。適したコーティング材およびコーティングされた埋込みデバイスの一般的な調製については、米国特許第6099562号、第5886026号および第5304121号に記載されている。コーティング材としては、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびそれらの混合物のような代表的な生分解性ポリマー素材が挙げられる。そのコーティング材は必要に応じて、さらに、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの配合物から成る適当なトップコート保護膜で被覆され、本組成物の放出制御特性が付与される。本発明の他の態様は、生物学的試料または患者におけるTecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlk活性の阻害にも関し、その方法は式Iの化合物またはその化合物を含有する組成物を患者に投与するか生物学的試料に接触させる工程を包含する。本明細書で用いられる生物学的試料という用語には、細胞培養物またはその抽出物;哺乳類から採取した生検素材またはそれから得られた抽出物;および血液、唾液、尿、便、精液、涙液またはそのほかの体液、あるいはそれらから得られた抽出物が含まれるが、それらに限定されない。生物学的試料中のTecファミリーたとえばTec,Btk,Itk/Emt/Tsk,Bmx,Txk/Rlkキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の多様な目的に用いられる。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、生物学的検体の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、それらに限定されない。合成実施例本発明で用いられる1H-NMRとは、核磁気共鳴のことである。HPLCとは高速液体クロマトグラフィーのことである。Rt分という用語は、対象の化合物に伴うHPLCの保持時間を指し、分の単位で示される。特にほかに説明がなければ、Rtの報告に用いられるHPLC法は、以下のものである。カラム:Ace5C8、15cm×4.6mmid勾配:0~100アセトニトリルメタノール50:50/20mMTris-リン酸緩衝液pH7.0流速:1.5ml/分検出:225nm実施例15-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2g、10.15mmol、フェニルホウ酸1.24g、1015mmolおよびテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム117mg、0.10mmolを、エタノール5ml、水6mlおよびDME22ml中に懸濁させ、100°Cで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液を石油中30酢酸エチルとするカラムクロマトグラフィーで反応液を精製して灰白色固体の表題化合物1.51g、収率77を得た。実施例22-クロロ-1-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エタノン5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン200mg、1.03mmolおよび塩化アルミニウム412mg、3.09mmmolを乾燥DCM中に懸濁し、室温で1時間攪拌した。塩化クロロアセチル98μl、1.24mmolを滴加し、生成したコハク色の溶液を室温で一晩攪拌した。反応液をメタノール5mlで希釈し、室温で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させて橙色の油状物を得た。これをDCMと水との間で分離させた。有機相を減圧下で濃縮し、生成物をジエチルエーテル中で粉砕処理し、ベージュ色固体の表題化合物188mg、収率67を得た。実施例3ジエチル-[4-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-チアゾール-2-イル]-アミン2-クロロ-1-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル-エタンオン50mg、0.18mmolおよび1,1-ジエチルチオ尿素24mg、0.18mmolを、エタノール2ml中に懸濁/溶解させ、マイクロ波照射によって120°Cで10分間加熱した。溶離液をアセトニトリル/水とするHPLCで粗製反応混合物を精製して、クリーム色固体の表題化合物9.5mg、収率15を得た。式Iのそのほかの種々の化合物については、本明細書の実施例3に記載された方法と実質的に同様の方法で調製した。それらの化合物に関する特性データを、以下の表3にまとめ、データにはHPLC、LC/MS実測値および1H-NMRデータを含める。表3.式Iの特定化合物に関する特性データ実施例43-ヨード-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン無水DMF60ml中に溶解した5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.96g、15.24mmol、1当量の溶液を、大気温度で攪拌しながら、ヨウ素7.74g、30.50mmol、2当量で処理し、さらに水酸化カリウム3.20g、57.14mmol、3.75当量で処理した。反応混合物を室温で15時間攪拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液/酢酸エチル混合物で希釈した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成した油状物を、DCM/MeOH混合物中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させた。この物質をカラムに乾燥装填dry-loadedし、溶離液として酢酸エチル1:石油エーテル240:60混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固体の3-ヨード-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン13.16g、収率65を得た。実施例53-ヨード-5-フェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン無水DMF30mlおよびミネラルオイル79mg、1.98mmol、1.2当量中の水素化ナトリウムの60懸濁液を、大気温度で攪拌しながら、DMF5ml中の3-ヨード-5-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1530mg、1.66mmol、1.0当量溶液で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、0°Cに冷却した。次に無水DMF5ml中の塩化p-トルエンスルホニル溶液を加え、反応混合物を室温で15時間インキュベーションした。その反応混合物を、水/酢酸エチル混合物で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル1/石油エーテル240:60を用いるシリカゲルクロマトグフィーで生成油状物を精製して白色固体の3-ヨード-5-フェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2743mg、収率95を得た。実施例65-フェニル-3-1H-ピロロ-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3-ヨード-5-フェニル-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2150mg、0.32mmol、1当量、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム04mg、0.0035mmol、0.01当量および1-t-ブトキシカルボニル-1H-ピロロ-2-イル-2-ホウ酸67mg、0.32mmol、1当量の混合物をマイクロ波管内に入れた。その混合物をDME4ml、EtOH0.86ml、水1.14mlおよび2N-炭酸ナトリウム水溶液0.63mlで処理した。その管をマイクロ波で160°C、40分間加熱した。その管を室温にまで冷却し、水/酢酸エチル混合物で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮してガム状物を得た。このガム状物をDMSO中に溶解し、勾配溶離液としてACN/水を用いる逆相クロマトグラフィーに供して、固体の5-フェニル-3-1H-ピロロ-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3を得た。式Iのそのほかの種々の化合物ては、本明細書の実施例6に記載の方法と実質的に同じ方法で調製された。それらの化合物に関する特性データを以下の表4にまとめ、データにはHPLC、LC/MS実測値および1H-NMRデータを含める。表4.式Iの特定化合物の特性データ実施例7.ITK阻害アッセイ:放射活性リン酸塩の取込みアッセイを用い、Itkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、100mMのHEPESpH7.4、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01BSAおよび1mMのDTT含有緩衝液中、25°Cで行い、Itk濃度は30nMとした。最終基質濃度は、15μM[γ-33P]ATP400μCi-33P-ATP/μmolATP、AmershamPharmaciaBiotech/SigmaChemicals社製および2μMペプチドSAM68Δ332-443とした。アッセイ用緩衝液のストック溶液は、上述で挙げた試薬類をすべて含有するものを調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。96穴プレートにストック溶液50μLを入れ、次に試験化合物の連続希釈物通常は2倍の連続希釈で、最終濃度15μMから始めるを含有するDMSOストック1.5μLを二連で加えたDMSOの最終濃度は1.5。プレートを25°Cで10分間予備インキュベーション後、50μLの[γ-33P]ATPを加えて最終濃度15μM反応を開始させた。10分後に50μLのTCA/ATP混合物20TCA、0.4mMのATPを加えて反応を停止させた。UnifilterGF/C96穴プレートPerkinElmerLiteScience社製、カタログNo.6005174を、MilliQ水50μLで事前に処理し、全反応混合物150μLを加えた。そのプレートをMilliQ水200μLで洗浄後、TCA/ATP混合物5TCA、1mMATP200μLで洗浄した。この洗浄サイクルをさらに2回繰返した。乾燥後、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテルPerkinElmer社製をウェルに加え、シンチレーションのカウントを行った1450MicrobetaLiquidScintillationCounter、Wallac社製。IC50のデータは、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0a、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用い、初速データの非線形回帰分析から計算した。アッセイは、20mMのMOPSpH7.0、10mMのMgCl2、0.1BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。最終基質濃度は、7.5μMの[γ-33P]ATP400mCiの33P-ATP/mmolのATP、AmershamPharmaciaBiotec/SigmaChemicals社製および3μMのペプチドSAM68タンパク質D332-443とした。アッセイは25°Cで行い、Itk濃度は50nMとした。アッセイ緩衝液のストック溶液については、上述の試薬類をすべて含むように調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。そのストック溶液50μLを96穴プレートに入れ、試験化合物の連続希釈物通常は2倍連続希釈で、最終濃度50μMから始めるを含有するDMSOストック液2μLを二連で加えたDMSOの最終濃度は2。そのプレートを事前に25°Cで10分間インキュベーション後、50μLの[γ-33P]ATPを加えて最終濃度7.5μM反応を開始させた。10分後に0.2Mリン酸0.01TWEEN20、100μLを加えて反応を停止させた。マルチスクリーンのホスホセルロースフィルター96穴プレートMillipore社製、カタログNo.MAPHN0B50を予め0.2Mリン酸0.01TWEEN20、100μLで処理してから、反応停止済みのアッセイ混合物170mLを加えた。そのプレートを0.2Mリン酸0.01TWEEN20、200μLで4回洗浄した。乾燥後、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテルPerkinElmer社製をウェルに加え、シンチレーションのカウントを行った1450MicrobetaLiquidScintillationCounter、Wallac社製。Ki見かけの値データについては、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0cx、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用い、初速データの非線形回帰分析から計算した。実施例8.ITK阻害アッセイAlphaScreenTM:VertexPharmaceuticals社製のAlphaScreenTMホスホチロシン-アッセイを用い、Itkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPSpH7.0、10mMのMgCl2、0.1BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、100μMのATPSigmaChemicals社製および2μMのペプチドビオチン化SAM68Δ332-443とした。アッセイは25°Cで行い、Itk濃度は30nMとした。アッセイ用緩衝液のストック溶液については、上述で挙げた試薬類のすべてを含むように調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。25μLのストック溶液を96穴プレートの各ウエルに入れ、次に試験化合物の連続希釈物通常は最終濃度15μMから始めるを含有するDMSO1μLを二連で加えたDMSOの最終濃度は2。そのプレートを事前に25°Cで10分間インキュベーションし、25μLのATPを加えて最終濃度100μM反応を開始させた。バックグランドのカウントは、アッセイ用ストック緩衝液およびDMSOを含む対照ウエルに、5μLの500mMのEDTAを加え、さらに開始前にATPを加えて測定した。30分後に、50mMのEDTA含有のMOPS緩衝液20mMのMOPSpH7.0、1mMのDTT、10mMのMgCl2、0.1BSAを反応液に加えて225倍希釈して反応を停止させた。ビオチン-SAM68の最終濃度は9nMになるようにした。AlphaScreenTM試薬については、製造業者の使用説明書AlphaScreenTMホスホチロシンP-Tyr-100アッセイキット、PerkinElmer社、カタログNo.6760620Cに従って調製した。弱光条件下で、20μLのAlphaScreenTM試薬を、上述の反応停止済み希釈キナーゼ反応液30μLと共に、白色ハーフエリア96穴プレートCorning社製、COSTAR3693の各ウエルに入れた。そのプレートを暗所で60分間インキュベーション後、FusionAlphaプレートリーダーPerkinElmer社製上で読取りを行った。Ki見かけの値データは、データポイントのすべてに対するバックグランド平均値を除いた後で、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0cx、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用いる非線形回帰分析から計算した。表1および表2中の化合物を含む本発明の化合物は、全般的にITK阻害に有効である。実施例9:ITK阻害アッセイUV:標準的な共役酵素アッセイFoxら、ProteinSci.,19987,2249を用い、Itkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPSpH7.0、10mMのMgCl2、0.1BSA、1mMのDTT、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、300μMのNADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中で行った。アッセイ中の最終基質濃度は、100μMのATPSigmaChemicals社製および3μMのペプチドビオチン化SAM68Δ332-443とした。アッセイは25°Cで行い、Itk濃度は100nMとした。アッセイ用緩衝液のストック溶液は、上述で挙げた試薬類のすべてを含むように調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。60μLのストック溶液を96穴プレートに入れ、次に試験化合物の連続希釈物通常は最終濃度15μMから始める含有のDMSOストック液2μLを加えた。そのプレートを予め25°Cで10分間インキュベーション後、5μLのATPを加えて反応を開始させた。反応の初速に関しては、MolecularDevicesSpectraMaxPlusプレートリーダーを用い、10分間の経時変化で求めた。IC50およびKiデータについては、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0cx、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用い、非線形回帰分析から計算した。表1および表2中の化合物を含む本発明の化合物は、全般的にITK阻害に有効である。実施例10:BTK阻害アッセイ:VertexPharmaceuticals社製の放射活性リン酸取込みアッセイを用いてBtkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、100mMのHEPESpH7.5、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、100μMのATPSigmaChemicals製および5μMのペプチドSAM68Δ332-443とした。アッセイは25°Cで行い、Btk濃度は25nMとし、[γ-33P]ATP100μCi33P-ATP/μmolATP、AmershamPharmaciaBiotech社AmershamUK製の存在下で行った。アッセイ用緩衝液のストック溶液については、上述で挙げた試薬類のすべてを含むように調製した。但し、SAM68および目的の試験化合物は含まない。75μLのストック溶液を96穴プレートに入れ、試験化合物の連続希釈物通常は、最終濃度15μMから始める含有のDMSOストック液1.5μLを二連で加えたDMSOの最終濃度は1.5。そのプレートを予め25°Cで15分間インキュベーションし、25μLのSAM68を加えて最終濃度5μM反応を開始させた。バックグランドのカウントについては、アッセイ用ストック緩衝液およびDMSOを含む対照のウエルに、20TCA0.4mMのATP、50μLを加え、次に開始前にSAM68を加えて求めた。60分後に20TCA0.4mMのATP、50μLを加えて反応を停止させた。UnifilerGF/C96穴プレートPerkinElmerLifeSciences社製、カタログNo.6005174を予め50μLのMilliQ水で処理後、上述の反応混合物全体150μLを加えた。そのプレートを200μLのMilliQ水で洗浄後、5TCA1mMのATP、200μLで洗浄した。この水/TCA洗浄サイクルをさらに2回繰返した。乾燥後、30μLのOptiphase’SuperMix’液体シンチレーションカクテルPerkinElmer社製をウェルに加え、シンチレーションのカウント1450MicrobetaLiquidScintillationCounter、Wallac社製を行った。データポイントのすべてに対するバックグランドの平均値を除去後、Ki見かけの値データについては、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0a、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用い、非線形回帰分析から計算した。VertexPharmaceuticals社製のAlphaScreenTMホスホチロシンアッセイを用い、Btkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPSpH7.0、10mMのMgCl2、0.1BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイの最終基質濃度は、50μMのATPSigmaChemicals社製および2μMのペプチドビオチン化SAM68Δ332-443とした。アッセイは25°Cで行い、Btk濃度は25nMとした。アッセイ用緩衝液のストック溶液については、上述で挙げた試薬類をすべて含むように調製した。但し、ビオチン-SAM68および目的の試験化合物は含まない。37.5μLのストック溶液を96穴プレートの各ウエルに入れ、次に試験化合物の連続希釈物通常は、最終濃度15μMから始める含有のDMSOストック液1μLを二連で加えた。そのプレートを事前に25°Cで15分間インキュベーション後、12.5μLのビオチン-SAM68を加えて最終濃度2μM反応を開始させた。バックグランドのカウントについては、アッセイ用ストック緩衝液およびDMSOを含む対照のウエルに、5μLの500mMEDTAを加え、さらに開始前にビオチン-SAM68を加えて求めた。30分後、50mMのEDTA含有のMOPS緩衝液20mMMOPSpH7.0、1mMのDTT、10mMのMgCl2、0.1BSAで反応液を225倍に希釈して反応を停止させた。ビオチン-SAM68の最終濃度は9nMになるようにした。AlphaScreenTM試薬については、製造業者の使用説明書AlphaScreenTMホスホチロシンP-Tyr-100アッセイキット、PerkinElmer社製、カタログNo.6760620Cにしたがって調製した。弱光条件で20μLのAlphaScreenTM試薬を、白色ハーフエリア96穴プレートCorning社製、COSTAR3693の各ウエルに、上述のすでに反応を停止させた希釈キナーゼ反応液30μLと共に入れた。そのプレートを暗所で60分間インキュベーション後、FusionAlphaプレートリーダーPerkinElmer社製上で読取りを行った。Ki見かけの値データについては、データポイントのすべてに対するバックグランドの平均値を除去後、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0cx、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用い、非線形回帰分析から計算した。表1および表2中の化合物を含む本発明の化合物は、全般的にBlk阻害に有効である。実施例11:RLK阻害アッセイ:標準的な共役酵素アッセイFoxら、ProteinSci.,19987,2249を用い、そのRlkを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。アッセイは、20mMのMOPSpH7.0、10mMのMgCl2、0.1BSAおよび1mMのDTTの混合物中で行った。アッセイの最終基質濃度は、100μMのATPSigmaChemicals社製および10μMのペプチドポリGlu:Tyr4:1とした。アッセイは30°Cで行い、Rlk濃度は40nMとした。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMのホスホエノールピルビン酸、300μMのNADH、30μg/mlのピルビン酸キナーゼおよび10μg/mlの乳酸デヒドロゲナーゼとした。アッセイ用緩衝液のストック溶液については、上述で挙げた試薬類のすべてを含むように調製した。但し、ATPおよび目的の試験化合物は含まない。60μLのストック溶液を96穴プレートに入れ、次に連続希釈の試験化合物通常は最終濃度7.5μMから開始する含有のDMSOストック液2μLを加えた。そのプレートを予め30°Cで10分間インキュベーション後、5μLのATPを加えて反応を開始させた。反応の初速については、MolecularDevicesSpectraMaxPlusプレートリーダーを用い、10分間の経時変化で求めた。IC50およびKiのデータについては、PrismソフトウエアーパッケージGraphPadPrismバージョン3.0ex、マッキントッシュ用、GraphPadSoftware社SanDiego,California,USA製を用い、非線形回帰分析から計算した。表1および表2中の化合物を含む本発明の化合物は、全般的にRLK阻害に有効である。実施例12:JAK3阻害アッセイ:以下に示すアッセイを用い、そのJAKを阻害する能力に関し化合物のスクリーニングを行った。反応は、100mMのHEPESpH7.4、1mMのDTT、10mMのMgCl2,25mMのNaClおよび0.01BSA含有のキナーゼ緩衝液中で行った。アッセイの基質濃度は、5μMのATP200μCi/μmolのATPおよび1μMのポリGlu4Tyrとした。反応は25°Cで行い、JAK3濃度は1nMとした。96穴ポリカーボネート製プレートの各ウエルに、1.5μLの候補JAK3インヒビターを入れ、2μMポリGlu4Tyrおよび10μMATP含有のキナーゼ緩衝液50μLを加えた。混合後、2nMのJAK3酵素含有のキナーゼ緩衝液50μLを加えて反応を開始させた。室温25°Cで20分反応させた後、0.4mMのATP含有の20トリクロロ酢酸TCA溶液50μLで反応を停止させた。次に各ウエルの全内容物を、TomTekCellHarvesterを用いて96穴ガラス繊維フィルタープレートに移した。洗浄後、60μLのシンチレーション流体を加え、33Pの取込みをPerkinElmerTopCount上で検出した。表1および表2中の化合物を含む本発明の化合物は、全般的にJAKたとえばJAK3阻害に有効である。"