"下記式1:を有する5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造方法であって、a下記式2’:式中、Rは、C1C4アルキル基を表すを有する化合物を還元し、望ましい場合には、0°C~60°Cの温度範囲で硫酸を用いて再エステル化して、下記式3’:式中、Rは上述の通りであるを有する化合物を得る工程;b式3’を有する化合物を加水分解して、下記式4:を有する酸を得る工程;c式4を有する酸を予め全く活性化することなく、下記式7:のN-メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式1を有する化合物を製造する工程;及び望ましい場合には、d式1を有する化合物を、それらの薬学的に許容可能な塩に変換させる工程を含んでなる方法。下記式3’:式中、Rは上述の通りであるを有する化合物を、下記式7:のN-メチルアントラニルアミドと直接縮合させて、式1を有する化合物を得る請求項1に記載の方法。前記還元がラネーニッケルを用いて行われる請求項1又は2に記載の方法。前記還元が、8~70時間、好ましくは12~24時間の範囲で行われる請求項1~3の何れか1項に記載の方法。前記還元が、大気圧~600psi、好ましくは大気圧~400psiの圧力範囲で行われる請求項1~4の何れか1項に記載の方法。前記還元が、15°C~70°C、好ましくは30°C~60°Cの温度範囲で行われる請求項1~5の何れか1項に記載の方法。前記還元された粗製生成物の精製が、1~4個の炭素原子を有する低級アルコールを用い、続いて水を用いて沈殿させることにより行われる請求項1~6の何れか1項に記載の方法。前記工程aにおける還元が、Mg/1~4個の炭素原子を有するアルコールを用いて行われる請求項1又は2に記載の方法。前記工程aにおける還元が、1~4個の炭素原子を有するアルコール中で、4~12当量のMg、好ましくは8~10当量のMgを用いて行われる請求項1、2又は8の何れか1項に記載の方法。前記反応温度が、10°C~60°C、好ましくは15°C~30°Cの範囲である請求項1、2、8又は9の何れか1項に記載の方法。前記反応時間が、2~15時間、好ましくは6~8時間の範囲である請求項1、2、8~10の何れか1項に記載の方法。全てのマグネシウム塩が沈殿して濾別されるために、廃液問題のない請求項1、2、8~11の何れか1項に記載の方法。前記縮合工程cの反応時間が、6~20時間、好ましくは10~12時間の範囲である請求項1に記載の方法。前記反応時間が、5~30時間、好ましくは6~20時間の範囲である請求項2に記載の方法。前記工程dの薬学的に許容可能な塩が、溶媒の存在下にて式1を有する化合物を、水酸化カリウムメタノール溶液、炭酸カリウムメタノール溶液又はカリウムt-ブトキシドメタノール溶液と反応させて、式1を有する化合物のカリウム塩を得ることにより製造され得る請求項1又は2に記載の方法。前記水酸化カリウムメタノール溶液、炭酸カリウムメタノール溶液又はカリウムt-ブトキシドメタノール溶液の添加が、温度60°C~70°Cで行われる請求項1、2又は15の何れか1項に記載の方法。前記水酸化カリウム、炭酸カリウム又はカリウムt-ブトキシドの添加後に反応混合物を室温にまで冷却し、それを室温にて1時間維持する請求項1、2、15又は16の何れか1項に記載の方法。用いる前記溶媒が、1:1の比率のキシレン/メタノール混合物から選択される請求項1、2、15~17の何れか1項に記載の方法。a芳香族炭化水素溶媒、塩基、アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸及びヨウ素の存在下にて、下記式10:のp-ヒドロキシベンズアルデヒドと、下記式11:式中、Halは、フッ素、塩素又は臭素のようなハロゲン原子を表し、Rは上述の通りであるを有するアルキルハロアセテートとを反応させて、下記式12:を有する化合物を得る工程;及びb溶媒の存在下又は非存在下にて触媒を用いて、式12を有する化合物を、下記式13:式中、Rは上述の通りであるのチアゾリジン-2,4-ジオンと縮合させる工程を含んでなる、式2’を有する化合物の製造方法。用いる前記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、キシレン又はそれらの混合物から選択される請求項19に記載の方法。用いる前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩及び炭酸水素塩から選択される請求項19又は20に記載の方法。用いる前記アルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸が、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-ニトロベンゼンスルホン酸から選択される請求項19~21の何れか1項に記載の方法。前記工程aの反応時間が、3~10時間、好ましくは5~7時間の範囲である請求項19~22の何れか1項に記載の方法。前記工程bの反応時間が6~8時間の範囲である請求項19~23の何れか1項に記載の方法。前記工程bに用いる溶媒が、トルエン又はキシレンから選択される請求項19~24の何れか1項に記載の方法。前記工程bに用いる触媒が、安息香酸及びピペリジンから選択される請求項19~25の何れか1項に記載の方法。例29~38に関連して、本明細書に実質的に記載されるような式1を有する5-[4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオンの製造方法。例8~15に関連して、本明細書に実質的に記載されるような式2’を有する化合物の製造方法。例39~40に関連して、本明細書に実質的に記載されるような式1を有する5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンのカリウム塩の製造方法。[発明の効果]プロセスが簡素であり、かつ経済的である。多溶媒系を単一溶媒系で置き換えられる。還元のための高価なPd/Cの使用を、ラネーニッケル又はマグネシウム/炭素原子1~4個を有するアルコールのような比較的安価な試薬に置き換えられる。N-メチルアントラニルアミドとの縮合前の酸の活性化を回避する。直接縮合は、この反応が湿気に敏感でないために取扱いがより容易である。カリウム塩形成のための高価で危険なカリウムt-ブトキシドを、水酸化カリウムに置き換えられる。例1:4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート341g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドを得た407g、Y=96、P=99。例2:4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドの代わりの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルクロロアセテート251g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドを得た395g、Y=93、P=99。例3:4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドの代わりの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、キシレン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート341g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドを得た408g、Y=97、P=99。例4:4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドの代わりの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、メタンスルホン酸20g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート341g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドを得た400g、Y=94、P=99。例5:4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドの代わりの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、エタンスルホン酸23g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート341g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒドを得た395g、Y=93、P=99。例6:4-カルボメトキシメトキシベンズアルデヒドの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルブロモアセテート314g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボメトキシメトキシベンズアルデヒドを得た385g、Y=97、P=99。例7:4-カルボメトキシメトキシベンズアルデヒドの代わりの製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルクロロアセテート223g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、油状物質として4-カルボメトキシメトキシベンズアルデヒドを得た380g、Y=95、P=99。例8:5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例1~5の何れかに記載の方法に従って得られる4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒド640g、3.08M、チアゾリジン-2,4-ジオン360g、3.08M、ピペリジン45ml、0.55M、安息香酸45g、0.37M及びトルエン3Lを、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た790g、Y=84、P=98。例9:5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例1~5の何れかに記載の方法に従って得られる4-カルボエトキシメトキシベンズアルデヒド640g、3.08M、チアゾリジン-2,4-ジオン360g、3.08M、ピペリジン45ml、0.55M、安息香酸45g、0.37M及びキシレン3Lを、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た795g、Y=85、P=98。例10:5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン2,4-ジオンのワンポット製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート341g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を取り付けた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン-2,4-ジオン239g、2.05M、ピペリジン30ml、0.30M及び安息香酸30g、0.20Mを添加して、TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た473g、Y=75、P=98。例11:5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン2,4-ジオンの代わりのワンポット製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、キシレン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。エチルブロモアセテート341g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層をトルエン2×500mlで抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を取り付けた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン-2,4-ジオン234g、2.00M、ピペリジン30ml、0.30M及び安息香酸30g、0.20Mを添加して、TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た474g、Y=75、P=98。例12:5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例6又は7に記載の方法に従って得られる4-カルボメトキシメトキシベンズアルデヒド500g、2.58M、チアゾリジン-2,4-ジオン302g、2.58M、ピペリジン38ml、0.46M、安息香酸38g、0.31M及びトルエン3Lを、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を取り付けた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た645g、Y=85、P=98。例13:5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例6又は7に記載の方法に従って得られる4-カルボメトキシメトキシベンズアルデヒド500g、2.58M、チアゾリジン-2,4-ジオン302g、2.58M、ピペリジン38ml、0.46M、安息香酸38g、0.31M及びキシレン3Lを、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を取り付けた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た647g、Y=85、P=98。例14:5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン2,4-ジオンのワンポット製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、トルエン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルクロロアセテート223g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層を2×500mlのトルエンで抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を取り付けた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン-2,4-ジオン234g、2.00M、ピペリジン30ml、0.30M及び安息香酸30g、0.20Mを添加して、TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、トルエン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た460g、Y=76、P=98。例15:5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン2,4-ジオンの代わりのワンポット製造4-ヒドロキシベンズアルデヒド250g、2.05M、炭酸カリウム565g、4.09M、キシレン2.5L、p-トルエンスルホン酸39g、0.21M及びヨウ素2g、触媒作用を、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を備えた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。メチルクロロアセテート223g、2.05Mを添加して、水の共沸的除去のもとで、TLCで反応をモニターしながら反応を6~8時間還流させた。反応終了後に、水を添加して、有機層を分離して、さらに水層を2×500mlのトルエンで抽出した。有機層を合わせて、メカニカルスターラーとデーン-スターク冷却器を取り付けた5Lの四つ口丸底フラスコに入れた。チアゾリジン-2,4-ジオン234g、2.00M、ピペリジン30ml、0.30M及び安息香酸30g、0.20Mを添加して、TLCで反応をモニターしながら反応混合物を6~8時間還流させた。反応終了後に、反応物を10°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、キシレン2×250mlで洗浄し、80°Cで1~2時間乾燥させ、5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオンを得た465g、Y=77、P=98。例16:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造ラネーニッケルを連続して水2×250ml、メタノール2×150ml及び酢酸エチル2×100mlで洗浄した後に、オートクレーブ用容器にラネーニッケル60mlを酢酸エチル600mlと一緒に入れた。次に例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.33Mを該容器に入れて、酢酸エチル600mlを添加した。それを400psiの水素圧で、室温にて20~30時間水素添加を行い、反応をHPLCでモニターした。反応終了後に、触媒を濾過し、減圧下にて濾液を蒸発させ、油状物を得た。この油状物を高い減圧下に保ち、粗製物の形態で5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの固体を得た95~97g;収率94~96;純度86~95。このようにして得られた5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの粗製物を熱いメタノール200ml中に溶解させ、メカニカルスターラーと液体添加漏斗を取り付けた2Lの三つ口丸底フラスコに移し替えた。反応混合物に添加漏斗を用いて脱イオン水400mlを激しく攪拌しながら30分かけて滴下し、滴下中に白色化合物が沈殿した。さらに30分間攪拌を続け、第二の割り当て分の水200mlを攪拌しながら15分かけて添加し、生成物を完全に沈殿させた。さらに1時間攪拌を続けた。生成物を濾過し、水200mlで洗浄し、真空下にて乾燥させ、純粋な5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た85g、Y=85、P=99。例17:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g及び酢酸エチル600mlをオートクレーブ用容器に入れた。予め水2×100ml、メタノール2×100ml及び酢酸エチル1×100mlで連続して洗浄したラネーニッケル60mlを酢酸エチル600mlとともに該容器に移し替えた。次にそれを400psiの水素圧で、室温にて24時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た98g、Y=97.3、P=92。例18:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g及び酢酸エチル600mlをオートクレーブ用容器に入れた。予め水2×100ml、メタノール2×100ml及び酢酸エチル1×100mlで連続して洗浄したラネーニッケル60mlを酢酸エチル600mlとともに反応容器に移し替えた。次にそれを200psiの水素圧で、室温にて30時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た100g、Y=97.35、P=80。例19:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g及び酢酸エチル600mlをオートクレーブ用容器に入れた。予め水2×100ml、メタノール2×100ml及び酢酸エチル1×100mlで連続して洗浄したラネーニッケル60mlを酢酸エチル600mlとともに反応容器に移し替えた。次にそれを100psiの水素圧で、室温にて70時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た100g、Y=99.35、P=78。例20:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン40g及び酢酸エチル400mlをオートクレーブ用容器に入れた。予め水2×100ml、メタノール2×100ml及び酢酸エチル1×100mlで洗浄したラネーニッケル32mlを酢酸エチル400mlとともに該容器に移し替えた。それを400psiの水素圧で、50°C~60°Cにて11時間水素添加を行った。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た37g、Y=92、P=80.17。例21:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、酢酸エチル600mlを、メカニカルスターラー、温度計ソケット、冷却器及びガススポンジャーを備えた3Lの四つ口丸底フラスコに入れた。予め水2×150ml、メタノール2×150ml、酢酸エチル1×150mlで洗浄したラネーニッケル100mlを酢酸エチル600mlとともに該容器に移し替えた。次に水素ガスを室温にて36時間該溶液の中に泡立てた。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、真空乾燥させて、5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、Y=99.35、P=73。例22:5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造方法例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.33M、マグネシウム95g、3.96M及びメタノール50mlを、メカニカルスターラーを取り付けた5Lの丸底フラスコに入れ、室温にて10分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。エタノールを添加し、HPLCにより反応をモニターしながら反応物の温度を20~25°Cにて12時間維持した。反応終了後に、反応物を5°Cに冷却し、濃硫酸を用いてpHを2に調整し、TLCにより反応をモニターしながら反応混合物をさらに12時間還流させた。完全にエステル化した後に、反応混合物を室温に冷却し、マグネシウム塩~500gを濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル250mlに溶解させて、石油エーテル125mlを添加した後に室温で1時間攪拌することにより白色固体として純粋な5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンが沈殿した59g、Y=61、P=97。例23:5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.33M、マグネシウム95g、3.96M及びメタノール2Lを、メカニカルスターラーを取り付けた5Lの丸底フラスコに入れ、室温にて10分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。HPLCにより反応をモニターしながら反応物の温度を20~25°Cにて12時間維持た。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物を5°Cに冷却し、濃硫酸を用いてpHを2に調整し、TLCにより反応をモニターしながら反応混合物をさらに12時間還流させた。完全にエステル化した後に、反応混合物を室温に冷却し、マグネシウム塩~500gを濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル250mlに溶解させて、石油エーテル125mlを添加した後に室温で1時間攪拌することにより白色固体として純粋な5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンが沈殿した60g、Y=62、P=97。例24:5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造方法例12~15の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.34M、マグネシウム95g、3.96M及びメタノール2Lを、メカニカルスターラーを取り付けた5Lの丸底フラスコに入れ、室温にて10分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。HPLCにより反応をモニターしながら反応物の温度を20~25°Cにて12時間維持た。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物を5°Cに冷却し、濃硫酸を用いてpHを2に調整し、TLCにより反応をモニターしながら反応混合物をさらに12時間還流させた。完全にエステル化した後に、反応混合物を室温に冷却し、マグネシウム塩~500gを濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を酢酸エチル250mlに溶解させて、石油エーテル125mlを添加した後に室温で1時間攪拌することにより白色固体として純粋な5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンが沈殿した60g、Y=60、P=97。例25:5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例16~22の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン135g、0.44M及び水540ml、4倍w/vの懸濁液を、メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに入れた。水酸化ナトリウム水溶液水135ml中にNaOH37gを20~25°Cで5~10分かけてゆっくり添加した。TLCで反応をモニターしながら外気温でさらに2~3時間攪拌を続けた。反応終了後に、濃HClを用いて、反応混合物のpHを2に調整し温度が~40~45°Cに上昇、室温にした。それを~10~15°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、60~70°Cで1~2mmHgの減圧下にて乾燥させて、5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た121g、Y=99、P=99.2。例26:5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例8~11の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.33M、マグネシウム95g、3.96M及びメタノール2Lを、メカニカルスターラーを取り付けた5Lの丸底フラスコに入れ、室温にて10分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。HPLCで反応をモニターしながら反応物の温度を20~25°Cにて12時間維持した。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物に水2Lを添加して、TLCで反応をモニターしながら外気温にてさらに12時間攪拌した。完全に加水分解した後に、反応混合物をpH2に酸性化し、酢酸エチル3×200mlで抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下にて濃縮した。石油エーテル125mlを添加した後に室温にて1時間攪拌することにより白色固体として純粋な5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンが沈殿した60g、Y=66、P=97。例27:5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造方法例23~24の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン135g、0.46M及び水540ml、4倍w/vの懸濁液を、メカニカルスターラーを備えた丸底フラスコに入れた。水酸化ナトリウム水溶液水135ml中にNaOH37gを20~25°Cで5~10分かけてゆっくり添加した。TLCで反応をモニターしながら外気温で2~3時間攪拌を続けた。反応終了後に、濃HClを用いて、反応混合物のpHを2に調整し温度が40~45°Cに上昇、室温にした。それを10~15°Cに冷却し、このようにして得られた固体を濾過して、60~70°Cで1~2mmHgの減圧下にて乾燥させて、5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た121g、Y=99、P=99.2。例28:5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例12~15の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジリジンチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.34M、マグネシウム95g、3.96M及びメタノール2Lを、メカニカルスターラーを取り付けた5Lの丸底フラスコに入れ、室温にて10分間攪拌し、沸騰から明らかなように攪拌中にマグネシウムが反応し始めた。HPLCで反応をモニターしながら反応物の温度を20~25°Cにて12時間維持した。完全に還元及びエステル交換した後に、反応物に水2Lを添加して、TLCで反応をモニターしながら外気温にてさらに12時間攪拌した。完全に加水分解した後に、反応混合物をpH2に酸性化し、酢酸エチル3×200mlで抽出した。有機抽出物を合わせて、減圧下にて濃縮した。石油エーテル125mlを添加した後に、室温にて1時間攪拌することにより白色固体として純粋な5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンが沈殿した62g、Y=65、P=97。例29:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの製造例25~28の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.356M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.391M、及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を12~15時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過し、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た100g、Y=71、P=98。例30:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例25~28の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-カルボキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.36M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M、キシレン100ml及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を12~15時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過し、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た95g、Y=68、P=98。例31:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例23又は24で得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.34M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を45~55時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過し、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た71g、Y=53、P=98。例32:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例23又は24に記載の方法に従って得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.34M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M、キシレン100ml及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を45~55時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た66g、Y=49、P=98。例33:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例16~22に記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.32M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を45~55時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た68g、Y=53、P=98。例34:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例16~22に記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.32M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M、キシレン100ml及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を45~55時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た62g、Y=48、P=98。例35:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例16~22に記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.32M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を10~15時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た29g、Y=23、P=98。例36:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例16~22に記載の方法に従って得られる5-4-カルボエトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.32M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M、キシレン100ml及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を10~15時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た29g、Y=23、P=98。例37:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例23又は24に記載の方法に従って得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.34M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を10~15時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応ぶつを攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た28g、Y=23、P=98。例38:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンの代わりの製造例23又は24に記載の方法に従って得られる5-4-カルボメトキシメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.34M、N-メチルアントラニルアミド58.7g、0.39M、キシレン100ml及びp-トルエンスルホン酸~200mgの懸濁液を、メカニカルスターラー、油浴及びデーン-スターク冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。TLCで反応をモニターしながら反応混合物を10~15時間加熱還流させた内温150~155°C、油浴温度170~180°C。反応終了後に、反応物を80°Cに冷却し、滴下漏斗でメタノール700mlをゆっくりと添加した。反応物を攪拌しながら室温にして、このようにして得られた固体を濾過して、メタノール150mlで洗浄し、100~120°Cで1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンを得た30g、Y=23、P=98。例39:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンカリウム塩の製造例29~38の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.25Mを、80~90°Cにてキシレン:MeOH1:1の混合液1L中に溶解させ、脱色用炭素20gで処理して濾過した。濾液に水酸化カリウム溶液メタノール200ml中に水酸化カリウム15.6gを溶解を60~70°Cにて5~10分かけてゆっくりと添加した。外気温にて1時間攪拌を続けた。得られた固体を濾過し、メタノール300mlで洗浄し、120°Cにて1時間乾燥させて、オフホワイトの固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンカリウム塩を得た98g、Y=89、P=99.5。例40:5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンカリウム塩の代わりの製造例29~38の何れかに記載の方法に従って得られる5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオン100g、0.25Mを、80~90°Cにてキシレン:MeOH1:1の混合液1L中に溶解させ、脱色用炭素20gで処理して濾過した。濾液にカリウムt-ブトキシド溶液メタノール200ml中にカリウムt-ブトキシド31.56gを溶解を60~70°Cにて5~10分かけてゆっくりと添加した。外気温にて1時間攪拌を続けた。得られた固体を濾過し、メタノール300mlで洗浄し、120°Cにて1時間乾燥させて、白色固体として5-4-3-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イルメトキシベンジルチアゾリジン-2,4-ジオンカリウム塩を得た100g、Y=91、P=99.6。[発明の効果]プロセスが簡素であり、かつ経済的である。多溶媒系を単一溶媒系で置き換えられる。還元のための高価なPd/Cの使用を、ラネーニッケル又はマグネシウム/炭素原子1~4個を有するアルコールのような比較的安価な試薬に置き換えられる。N-メチルアントラニルアミドとの縮合前の酸の活性化を回避する。直接縮合は、この反応が湿気に敏感でないために取扱いがより容易である。カリウム塩形成のための高価で危険なカリウムt-ブトキシドを、水酸化カリウムに置き換えられる。"