"活性成分としてMTCを含む、固体剤形の医薬組成物であって、前記組成物がさらに、直接打錠に好適な少なくとも1つの希釈剤を含み、前記MTCが実質的に純粋かつ安定な多形形態で存在することを特徴とする、前記医薬組成物。前記MTCが、多形A形態である、請求項1に記載の組成物。前記組成物中のMTCの量が、約10w/w超、または20w/w超、または30w/w超である、請求項1または請求項2に記載の組成物。前記MTCの量が、約75w/w未満、または60w/w未満、または50w/w未満である、請求項3に記載の組成物。前記組成物中のMTCの量が、約10または20または30w/w~約70または60または50w/wである、請求項4に記載の組成物。少なくとも15w/w、少なくとも20w/w、少なくとも30w/w、少なくとも40w/w、または少なくとも50w/wの希釈剤単数または複数を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。前記希釈剤単数または複数が、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムなどのカルシウム塩、ならびに、ラクトース、シュークロース、デキストロースおよびマルトデキストリンなどの糖から成る群から選ばれる、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。さらに滑沢剤を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルベハプテート、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物、および水素化植物油から成る群から選ばれる、請求項8に記載の組成物。前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項8に記載の組成物。約0.5~約5.0w/wの滑沢剤を含む、請求項8~10のいずれか1項に記載の組成物。架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムクロスカルメロースナトリウムおよびアルファ化デンプンから成る群から選ばれる、1つ以上の崩壊剤をさらに含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。セルロース誘導体カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロースならびにラクトース、シュークロース、デキストロース、グルコース、マルトデキストリンなどの糖、ならびにマンニトール、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、アルファ化デンプン、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールなどから成る群から選ばれる結合剤をさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。錠剤である、請求項1~13のいずれか1項に記載の組成物。カプセルである、請求項1~14のいずれか1項に記載の組成物。フィルムコーティングが適用されている、請求項14に記載の組成物。前記フィルムコーティングが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCまたは部分的に加水分解されたポリビニルアルコールPVAを含む、請求項14に記載の組成物。前記カプセルが、HPMCまたはゼラチンカプセルである、請求項14に記載の組成物。実質的に純粋な多形形態のMTC、直接打錠に好適な少なくとも1つの希釈剤、および場合により1つ以上の他の賦形剤を含む、自由流動性で凝集性の粉末であって、前記粉末が、請求項1~18のいずれか1項に記載の医薬組成物に直接打錠されることができる、前記粉末。請求項1に記載の医薬組成物の製造方法であって、実質的に純粋な多形形態のMTCと直接打錠に好適な少なくとも1つの希釈剤、および場合により1つ以上の他の賦形剤の密な粉末混合物の乾式圧縮プロセスを含む、前記方法。実質的に純粋な多形形態のMTCと直接打錠に好適な少なくとも1つの希釈剤、および場合により1つ以上の他の賦形剤の密な粉末混合物の直接打錠を含む、請求項20に記載の方法。MTC、希釈剤単数または複数および他の任意の賦形剤が一緒に固体微粒子形態に混合されて、密な混合物を作り出し、次いで、打錠機を用いて圧縮される、直接打錠法である、請求項20に記載の方法。MTC、希釈剤単数または複数および他の任意の賦形剤が圧縮された塊に形成され、粉砕され、次いで、打錠機を用いて圧縮される、乾式造粒法である、請求項20に記載の方法。希釈剤単数または複数が造粒液を用いて湿式塊状化され、次いで、該湿った塊が乾燥されて、その後MTCと混合され、圧縮されて錠剤を形成する顆粒を形成する、湿式造粒法である、請求項20に記載の方法。前記錠剤にフィルムコーティングを適用するステップをさらに含む、請求項20~24のいずれか1項に記載の方法。前記フィルムコーティングを適用するステップが、コーティングパン中で実施され、かつ、コーティングされる錠剤の導入前にコーティングパンを予熱することを含む、請求項25に記載の方法。コーティングの間、前記錠剤の温度が、38~48°C、より好ましくは、42~44°Cの温度に維持される、請求項26に記載の方法。請求項1~18のいずれか1項に記載の固体剤形組成物の治療的有効量を患者に投与することを含む、該患者における病気の状態の治療または予防方法。前記病気がタウオパチーである、請求項28に記載の方法。タウタンパク質凝集に関連した病気の状態に罹った哺乳動物における前記病気の状態の治療のための薬剤製品であって、該薬剤製品が前記病気の治療のためであることを示すラベルがつけられているかまたは伴う容器を含み、該容器が、それぞれが請求項1~18のいずれか1項に記載の固体剤形組成物を含む単位服用量を1つ以上含む、前記製品。医薬組成物中の実質的に純粋なMTC多形の安定性を高めるための、希釈剤を含む系および直接打錠法の使用。前記医薬組成物が、請求項1~14のいずれか1項または請求項16または請求項17に記載された固体剤形組成物である、請求項31に記載の使用。実施例1MTCの異なる固体形態の物理化学的特性1.1MTC水和物固体形態の粉末X線回折XRPD試験LynxEye検出器を備えたBrukerD8Advance回折計を用いて、粉末X線ディフラクトグラムを得た。40kV/40mAのCuKα線λが約1.54180Åを用いたブラッグ-ブレンターノ反射型光学配置Bragg-Brentanoreflectiongeometryにおいて測定を実施した。データ点は、2θにおける0.02のステップサイズおよびステップあたりの蓄積時間accumulationtime37秒で収集した。サンプルを、深さ1.0mmで直径12mmのシリコン単結晶サンプルホルダー上に準備した。すべてのサンプルを、測定中、30rpmで回転させた。図1A~1Eは、それぞれ、MTCのA~E形態のX線ディフラクトグラムを示す。A~E形態のそれぞれについて、ディフラクトグラム中に生じたピークを表1A~1Eに列挙するvs=非常に強い強度;s=強い強度;m=中度の強度;w=弱い強度。1.2熱重量分析TG水和物であるA形態のTGおよびTG-FTIRは一致して、21.7の重量減少を示し、それは、MTCの分子あたり5分子の水への正確な近似に相当する。水の損失と分解の分離は、TG-FTIRよりもTGにおいてずっとはっきりしており、これは、異なる測定条件の設定により説明されうるオープンパン対微細穴を有するパン。1.3MTC五水和物の示差走査熱量測定DSCMTC五水和物についてのDSC測定を、100K/分のスキャン速度で密閉ゴールドパン中において実施した図2を参照されたい。約75°Cから125°Cの間において、90°Cの補正ピーク温度で、発熱事象を観察した。このシグナルは、水和水の喪失AH=116J/gに起因する。もっと小さな広いピークが、約150°Cから180°Cの間で観察され、これは、液相中に残った固体の解離に起因しうる。190°C超では、分解の証拠がある発熱シグナル。実施例2MTC水和物の熱力学的安定性温度Tおよび相対湿度RHなどの所与の環境条件の組み合わせについて、MTC水和物の熱力学的安定性を定義する。図3は、固定したT25°CにおけるRHの関数としての、A、BおよびC形態の自由エネルギーを示す。ΔGが最も低い水和物は、熱力学的に安定な形態を表す。A形態が、約40のRHまでaH2O=0.4もっとも安定であることがわかる。この値未満では、C形態が最も安定である。B形態の破線は、常にC形態の曲線よりも上にある。したがって、B形態は、C形態よりも安定性が低い。しかしながら、B形態の曲線は、aH2O=0.35でA形態の曲線と交差し、すなわち、この値未満では、B形態はA形態よりも安定である。MTCのB形態は熱力学的に安定でないが、一定範囲のTおよびRHでは動力学的に安定であることがわかる。A形態は、高いRHおよび比較的低いTにおいて熱力学的に安定である。A形態は、より広い範囲のTおよびRHにおいて準安定状態としても存在しうる。他の水和物形態すなわちC,DおよびEは、この範囲の外で最も熱力学的に安定となる。しかしながら、A形態の安定領域の境界と交差する場合、最も安定な形態すなわち、C形態への転換は、力学的に妨害されうる図3中の赤い矢印。その場合、A形態は、所与のTおよびRH条件下で、A形態よりも力学的により容易にアクセス可能で熱力学的により安定な他の形態に転換しうる図3中の緑の矢印。これは、それでも任意のTおよびRHにおいてC形態よりも安定でないB形態の場合にそうである。熱力学的観点から、B形態は、C形態にそして、おそらくD形態にも転換可能である。長期の貯蔵およびフィルムコーティングなどの加工処理の間に、B形態のCまたはD形態への転換も起こりうるというリスクがある。図4は、MTCのA形態の安定領域を示す。影付き領域は、A形態が熱力学的に安定な水分活性RHと温度のすべての組み合わせを表す。黒い点は、A形態とC形態の間の転換についての平衡TおよびRH値について実験データ点を表す。該図は、A形態が、40°Cにおいて50未満のRH、および25°Cにおいて40未満のRHでは、比較的不安定であることを示す。実施例3直接打錠法による、MTC錠剤の調製以下の組成を有する錠剤を直接打錠法によって調製した。MTCA形態、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムをタンブリングブレンダー中で混合し、次いで、打錠機を用いて圧縮した。類似の製剤を、乾式造粒法によって調製した。微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムの混合物は、ローラー圧縮機を用いて乾式造粒し、次いで転動造粒機などにより粉砕することができる。その場合、ステアリン酸マグネシウムの半量をローラー圧縮の前に使用し、ステアリン酸マグネシウムの半量を慣用の打錠機での圧縮の前に顆粒に添加し混合してよい。その後、Opadryblue一連のフィルムコーティング系についてのColorconのColorcon登録商標の水性懸濁液により錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。実施例4直接打錠法によるMTC錠剤の調製以下の組成を有する錠剤を、直接打錠法により調製した。MTCA形態、微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムをタンブリングブレンダー中で混合し、次いで、打錠機を用いて圧縮した。類似の製剤を、乾式造粒法によって調製することができる。微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、架橋ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムの混合物は、ローラー圧縮機を用いて乾式造粒され、次いで20メッシュのスクリーンを用いる転動造粒機により粉砕されることもできる。その場合、ステアリン酸マグネシウムの半量をローラー圧縮の前に使用し、ステアリン酸マグネシウムの半量を慣用の打錠機での圧縮の前に顆粒に添加し混合してよい。その後、Opadryblue一連のフィルムコーティング系についてのColorconの登録商標の水性懸濁液により錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。実施例5直接打錠法によるMTC錠剤の調製以下の組成を有する錠剤を、直接打錠法により調製した。MTCA形態および賦形剤をタンブリングブレンダー中で混合し、次いで、打錠機を用いて圧縮した。類似の製剤を、乾式造粒法によって調製することができる。或いは、賦形剤の混合物をローラー圧縮機を用いて乾式造粒し、次いで20メッシュのスクリーンを用いる転動造粒機により粉砕してもよい。その場合、ステアリン酸マグネシウムの半量をローラー圧縮の前に使用し、ステアリン酸マグネシウムの半量を慣用の打錠機での圧縮の前に顆粒に添加し混合してよい。その後、Opadryblue一連のフィルムコーティング系についてのColorconの登録商標の水性懸濁液により錠剤コアをフィルムコーティングすることができる。実施例6直接打錠法におるMTC錠剤の調製以下の組成を有する錠剤を、直接打錠法により調製した。錠剤の特性は以下のとおりである:実施例7直接打錠法および乾式造粒法による、MTC三水和物四水和物および二水和物の混合物錠剤の製造aMTC30mg錠剤;微結晶性セルロース155mg/錠剤、スプレー乾燥されたラクトース50mgおよびデンプングリコール酸ナトリウムとの直接打錠により調製した;250mg、丸型:混合した材料を、3つの異なる圧力で重量250mgの錠剤に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりである。bMTC30mg錠剤;微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した;錠剤重量250mg:混合した材料を、250gの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった。cMTC30mg錠剤;微結晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した;錠剤重量250mg:混合した材料を、250gの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった。dMTC30mg錠剤;微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した;210mg丸型:混合した材料を、210gの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった。使用した崩壊剤は、圧縮性、崩壊および溶解特性に影響せずにクロスポビドンに交換可能である。eMTC60mg錠剤;微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとの直接打錠により調製した;420mg楕円形:混合した材料を、420mg楕円形錠剤に圧縮した。得られた錠剤の特性は以下のとおりであった:実施例8乾式造粒スラッギング法によるMTC錠剤の調製aMTC30mg錠剤;微結晶性セルロース、ラクトース一水和物50mgおよびデンプングリコール酸ナトリウムを用いるスラッギング法により調製した;錠剤重量250g:製造方法:1.MTCおよび他の成分を30メッシュスクリーンを通過させた。2.MTC、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウムの半量およびステアリン酸マグネシウムの半量を混合した。3.混合した材料を打錠機上でスラッグに圧縮し、該スラッグを16メッシュスクリーンを通して粉砕した。4.粉砕した材料ならびに残りの半量のデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合した。5.混合した材料を、250mgの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤は以下の特性を有した:実施例9賦形剤の湿式造粒およびさらに造粒しながらのMTCの取り込みによる、MTC錠剤の調製aMTC30mg錠剤;賦形剤を造粒し、さらに造粒しながらデンプングリコール酸ナトリウムとともにMTCを添加することにより、調製した。製造方法:1.ラクトースと微結晶性セルロースAvicelPH102を混合した。2.200mlの脱イオン水にポビドンPlasdoneK30を溶解した。3.ステップ2のポビドンPlasdone造粒溶液を、ステップ1由来のラクトースと微結晶性セルロース混合物に添加した。4.湿った塊を12メッシュスクリーンを通過させた。5.湿った塊を乾燥させた。6.乾燥させた塊を16メッシュスクリーンを通過させて、乾燥させた顆粒を生成した。7.MTC、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを30メッシュスクリーンを通過させた。8.上記材料を、ステップ7由来の乾燥させた顆粒と混合した。9.混合した材料を、250mgの錠剤重量に圧縮した。得られた錠剤は以下の特性を有した:bMTC30および60mg錠剤;賦形剤を造粒し、さらに造粒しながらクロスカルメロースナトリウムとともにMTCを添加することによって調製した;210mg丸型実施例9aに類似の方法によって調製した。実施例10溶解試験医薬剤形から吸収され、作用部位において利用可能となる活性成分の速度と割合をバイオアベイラビリティーと定義するChen,M.L.ら、Bioavailabilibyandbioequivalence:anFDAregulatoryoverview,Pharm.Res.2001年、18、1645~1648ページ。しかしながら、作用部位において薬剤を測定することはめったに実現可能でない。したがって、バイオアベイラビリティーは、全身循環中の薬剤濃度に基づいて評価される。活性薬剤の血液または血漿中濃度を、薬剤投与に続いて多数の時点で測定すること、および濃度-時間曲線下面積AUCの計算によって全身曝露を決定する。血液/血漿薬剤濃度の時間プロフィールは、溶解、溶解度、吸収、代謝および排泄の力学に影響される。投与後の固体経口投与剤形からの吸収は、一連の同時および連続的な過程から生じる固体経口投与剤形の溶解ならびに胃腸管の腸壁を横切る透過性に依存しうる。BiopharmaceuticalClassificationSystemのもとでの薬剤物質の分類高い溶解性/高い透過性;高い溶解性/低い透過性;低い溶解性/高い透過性;低い溶解性/低い透過性によって、インビトロの溶解は、インビボの血漿濃度の予測、したがってバイオアベイラビリティーに関連しうるGuidanceforIndustry,DissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministration,CenterforDrugEvaluationandResearchCDER、8月、1997年。この全般的考察に基づき、錠剤およびカプセルなどの即時放出型固体経口投与剤形についてのインビトロの溶解試験を使用して、薬剤製品の質を評価する。即時放出型製品は、薬剤の溶解または吸収のいかなる遅れまたは延長も引き起こさずに、成分または活性部分が胃腸管中で溶解することを可能とする。即時放出型製品の溶解試験のための要件は、GuidanceforIndustryCDER1997Dissolutiontestingforimmediatereleasesolidoraldosageforms、CDER1997Immediatereleasesolidoraldosabeforms-ScaleupandPostapprovalChanges、ICHGuidanceQ6A、Specifications:TestproceduresandAcceptanceCriteriaForNewDrugSubstancesAndNewDrugProducts中に述べられている。米国およびヨーロッパ薬局方第6版に記載された、もっとも一般的に使用される溶解試験法は。バスケット法USP1およびパドル法USP2である。記載された方法は、単純で、頑健、よく標準化され、かつ、世界的に使用されている。それらは、さまざまな薬剤製品の溶解試験を可能とするのに、十分にフレキシブルである。溶解挙動に影響する以下のパラメーターは、例えば、即時放出型固体経口製品のための適切なインビトロの溶解試験条件:装置、撹拌スピード、溶解媒体および温度を選択するのに適しているかもしれない。MTCの生物薬剤学的特性およびその期待される上部胃腸管における望ましい吸収特性により、MTCの迅速に溶解する錠剤の製造は好ましいものであった。本発明による組成物は、900mlの0.1NHCl中、USP-2装置において50~75rpmで回転するへらを用いて溶解試験されることができる。本発明による組成物は、USP32米国薬局方、米国薬局方協会編、12601TwinbrookParkway,Rockville,MD20852;RandMcNally,Inc.出版、第32版、2008年中のStage1S1試験のための合格基準を少なくとも示す。合格基準:各錠剤は、コーティングされた錠剤の0.1NHCl中への挿入後、30分以内の85の溶解を達成した。実施例11MTC錠剤のフィルムコーティングa水性フィルムコーティング-方法1錠剤を入れていないコーティングパンを、45°Cから75°Cの間、好ましくは50~65°Cの吸気温度で、10~15分間、排気温度が35~55°C、好ましくは40~50°Cに達するまで、温めた。MTC錠剤に、床温が38~48°C、好ましくは42~44°Cに維持されるような噴霧速度で、水性フィルムコートを噴霧した。必要な重量増加が達成されたら、噴霧を中止し、入り口温度の制御のスイッチを切った。床温が室温に達するまで、ジョグサイクルjogcycleにおいて錠剤を放冷した。類似の方法を非水性フィルムコーティングに使用することができる。b水性フィルムコーティング-方法2錠剤とともにコーティングパンを、約50°C、好ましくは約40°Cの吸気温度で10分間、床温が30~45°C、好ましくは35~40°Cに達するまで、温めた。MTC錠剤に、床温28~44°C、好ましくは30~35°Cに維持されるような開始噴霧速度で、水性フィルムコートを噴霧した。約1の重量増加が達成されたら、入り口温度を約50°C、好ましくは45°Cに上昇させ、床温を28~44°C、好ましくは35~40°Cに保持するための噴霧速度を用いた。約2の重量増加が達成されたら、入り口温度を約60°C、好ましくは50°Cに上昇させ、床温を28~44°C、好ましくは35~40°Cに保持するための噴霧速度を用いた。必要な重量増加が達成されたら、噴霧を中止し、入り口温度の制御のスイッチを切った。床温が室温に達するまで、ジョグサイクルにおいて錠剤を放冷した。類似の方法を非水性フィルムコーティングに使用することができる。上記方法のうちの一つによってフィルムコーティングされうる錠剤製剤の例は以下のとおりである:実施例12錠剤の長期貯蔵後のMTC多形形態のXRPDによる分析MTC錠剤をさまざまな錠剤含量で製造し、制御された温度および相対湿度条件下で貯蔵し、XRPDによって多形形態を分析した。A形態MTC錠剤;アルミニウムブリスター中で貯蔵実施例13MTCカプセルの調製錠剤製剤に関して上記したものに質的に類似した希釈剤、崩壊剤および滑沢剤とMTCの組成物を用いて、例えば、ゼラチンまたはHPMC中のMTCカプセルが調製されうる。ゼラチンまたはHPMCカプセルシェル中に遊離塩基当量で25、50、75、100mgのMTCを含む例示的なカプセル組成物は以下のとおりである:上記のものに代わって、実施例5Avicel、噴霧乾燥されたラクトース、実施例6クロスカルメロースナトリウム、実施例7デンプングリコール酸ナトリウムなどの上記実施例中に記載されたいずれかであってよい他の希釈剤、崩壊剤および滑沢剤が非限定的な例として使用可能であることは理解されるであろう。"