"式Iの化合物:またはその医薬的に許容される塩式中:nは、0、1または2であり;X1は、CまたはNより選択され;X2は、SまたはSOまたはSO2であり;R1は:7水素、8C1-4アルキル、9アリール、10HET1、11CH2-アリール、および12CH2-HET1から成る群より選択され、選択肢2、ならびに3、4、5および6のアリールまたはHET1は、ヒドロキシ、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R2は:1水素、2アリール、3HET2、4CH2-アリール5CH2-HET2、6-C1-6アルキル、7-C2-6アルケニル、8-C3-6シクロアルキル、9-CH2-C3-6シクロアルキル、10-C3-6シクロアルケニル、11-NH-CH2-アリール、12-CH2-NH-R19R20、13-NH-C3-7シクロアルキル、14-NH-COR8R8は:aアリール、bHET3、cCH2-アリール、dCH2-HET3、e-C1-6アルキル、f-C3-7シクロアルキルから成る群より選択される。15-CONR9R10R9およびR10は、a水素、bヒドロキシル、cアリール、dHET4、e1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、f-OC3-6シクロアルキル、gヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキル、h-OC1-4アルキル、i-COCH3、jモノ、ジもしくはトリ-ハロC1-4アルキル、およびkモノ、ジもしくはトリ-ハロ-OC1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-COC1-4アルキル、-SOnC1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および13は:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ,フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよいm-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、およびtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびにR20は、ヒドロキシルまたは1-4個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルより選択され、またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR1およびR20は、はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R3は:1アリール、2HET7、3-C1-6アルキル、4-C3-6シクロアルキル、および5モノ、ジまたはトリ-ハロC3-6シクロアルキルから成る群より選択され、選択肢1、2および3は:aヒドロキシ、bハロ、c-CF3、d-OCF3、eメチル、およびfメトキシから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;R4、R5およびR6は:1水素、2ハロゲン、3アリール、4HET5、5CH2-アリール、6CH2-HET5、7-C1-6アルキル、および8-C3-6シクロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され;選択肢7、ならびに選択肢3、4、5および6のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R7は:1水素、2ハロゲン、3HET8、および4-C1-6アルキルから成る群より選択され、選択肢3および4は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、ただしR7は、X1がNであるときにはハロゲン以外である。請求項1に記載の化合物であって、X1がNである化合物。請求項1に記載の化合物であって、X2がSである化合物。請求項1に記載の化合物であって、R1が:1水素、および2C1-4アルキルから成る群より選択され、選択肢2がヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい化合物。請求項1に記載の化合物であって、R2が:1水素、2アリール、3CH2-アリール、4CH2-HET2、5-C1-6アルキル、6-C3-6シクロアルキル、7-CH2-C3-6シクロアルキル、8-C3-6シクロアルケニル、9-CH2-NH-R19R20、10-NH-C3-6シクロアルキル、および11-CONR9R10R9およびR10が、a水素、cアリール、dHET4、e1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、f-OC3-6シクロアルキル、gヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルおよびh-OC1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-COC1-4アルキル、-SOnC1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢2、3、4、5、6、7、8、9および10が:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよいm-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、ならびにtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびにR20が、ヒドロキシルまたは1-4個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルより選択され、またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR1およびR20がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環がN、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環が、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよい化合物。請求項5に記載の化合物であって、R2が:1フェニル、2-C1-6アルキル、3-CONR9R10、R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3が:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、ならびにtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物。請求項6に記載の化合物であって、R2が:1フェニル、2-C1-6アルキル、3-CONR9R10R9およびR10は、aアリールbHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10がひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3が:aハロ、bモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、cヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、dヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CO-O-アリール、f-CO-NR13R14、g-NR17R18、ならびにhヒドロキシルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R13、R14、R17、R18が、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物。請求項1に記載の化合物であって、R3が:1アリール、および2HET7から成る群より選択され、選択肢1および2が:aハロ、およびbメチルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよい化合物。請求項8に記載の化合物であって、R3が:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、および4ピリミジルによって置換されていてもよい化合物。請求項1に記載の化合物であって、R4およびR5がそれぞれ水素である化合物。請求項1に記載の化合物であって、R7が:1水素、2ハロゲン、および3HET8から成る群より選択され、選択肢3がヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい化合物。式の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩式中nは、0、1または2であり;R1は:1水素、および2C1-4アルキルから成る群より選択され、選択肢2は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R2は:1フェニル、2-C1-6アルキル、および3-CONR9R10R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3は:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、ならびにtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16,R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され;R3は:1アリール、および2HET7から成る群より選択され、選択肢1および2は:aハロ、およびbメチルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;R6は:1水素、2ハロゲン、3アリール、4HET5、5CH2-アリール、6CH2-HET5、7-C1-6アルキル、および8-C3-7シクロアルキルから成る群より選択され;選択肢7、ならびに選択肢3、4、5および6のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびにR7は:1水素、2ハロゲン、および3HET8から成る群より選択され、選択肢3は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。。式の請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩式中:nは、0、1または2であり;R1は:1水素、および2C1-4アルキルから成る群より選択され、選択肢2は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R2は:1フェニル、2-C1-6アルキル、3-CONR9R10R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3は:aハロ、bモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、cヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、dヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CO-O-アリール、f-CO-NR13R14、g-NR17R18、ならびにhヒドロキシルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R13、R14、R17、R18はヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され;R3は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、および4ピリミジルより選択され、R3は、ハロおよびメチルから成る群より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R6は:1水素、2ハロゲン、3アリール、4HET5、5CH2-アリール、6CH2-HET5、7-C1-6アルキル、および8-C3-7シクロアルキルから成る群より選択され;選択肢7、ならびに選択肢3、4、5および6のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびにR7は:1水素、2ハロゲン、および3HET8から成る群より選択され選択肢3は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。。から成る群より選択される請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。不活性担体および請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む製薬組成物。FAAH媒介疾患を、このような処置を必要とする患者において処置する方法であって:このような処置を必要とする患者への請求項1に記載の治療的有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法。請求項14に記載の方法であって、前記疾患が骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される方法。哺乳動物における過剰なFAAHに関連する生理障害処置用の医薬品の製造のための、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。1つの態様において、本発明は、式Iの化合物:またはその医薬的に許容される塩に関し、式中:nは、0、1または2であり;X1は、CまたはNより選択され;X2は、SまたはSOまたはSO2であり;R1は:1水素、2C1-4アルキル、3アリール、4HET1、5CH2-アリール、および6CH2-HET1から成る群より選択され、選択肢2、ならびに3、4、5および6のアリールまたはHET1は、ヒドロキシ、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R2は:1水素、2アリール、3HET2、4CH2-アリール、5CH2-HET2、6-C1-6アルキル、7-C2-6アルケニル、8-C3-6シクロアルキル、9-CH2-C3-6シクロアルキル、10-C3-6シクロアルケニル、11-NH-CH2-アリール、12-CH2-NH-R19R20、13-NH-C3-7シクロアルキル、14-NH-COR8、R8は:aアリール、bHET3、cCH2-アリール、dCH2-HET3、e-C1-6アルキル、およびf-C3-7シクロアルキルから成る群より選択される。15-CONR9R10R9およびR10は、a水素、bヒドロキシル、cアリール、dHET4、e1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、f-OC3-6シクロアルキル、gヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキル、h-OC1-4アルキル、i-COCH3、jモノ、ジもしくはトリ-ハロC1-4アルキル、およびkモノ、ジもしくはトリ-ハロ-OC1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキル、-SOnC1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢2、3、4、5、6、7、8、9、10、11および13は:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、およびtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびにR20は、ヒドロキシルまたは1-4個のメチル基によって置換されていてもよい、アリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルより選択され、またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR19およびR20は、はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R3は:1アリール、2HET7、3-C1-6アルキル、4-C3-6シクロアルキル、および5モノ、ジまたはトリ-ハロC3-6シクロアルキルから成る群より選択され、選択肢1、2および3は:aヒドロキシ、bハロ、c-CF3、d-OCF3、eメチル、およびfメトキシから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;R4、R5およびR6は:1水素、2ハロゲン、3アリール、4HET5、5CH2-アリール、6CH2-HET5、7-C1-6アルキル、および8-C3-6シクロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され;選択肢7、ならびに選択肢3、4、5および6のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R7は:1水素、2ハロゲン、3HET8、および4-C1-6アルキルから成る群より選択され、選択肢3および4は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、ただしR7は、X1がNであるときにはハロゲン以外である。本態様の中には:X1がNである属がある。本態様の中には:X2がSである属がある。本態様の中には、属があり、R1は:1水素、および2C1-4アルキルから成る群より選択され、選択肢2がヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。本態様の中には、属があり:R2は:1水素、2アリール、3CH2-アリール、4CH2-HET2、5-C1-6アルキル、6-C3-6シクロアルキル、7-CH2-C3-6シクロアルキル、8-C3-6シクロアルケニル、9-CH2-NH-R19R20、10-NH-C3-6シクロアルキル、および11-CONR9R10R9およびR10は、a水素、cアリール、dHET4、e1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、f-OC3-6シクロアルキル、gヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキル、およびh-OC1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-COC1-4アルキル、-SOnC1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢2、3、4、5、6、7、8、9および10は:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、ならびにtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され、ならびにR20は、ヒドロキシルまたは1-4個のメチル基によって置換されていてもよいアリール、HET6によって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルより選択され、またはR11およびR12もしくはR13およびR14もしくはR19およびR20はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、4から7個の原子の5員複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、C1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、-CO-C1-4アルキルおよび-SOnC1-4アルキルより独立して選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。本属の中には、亜属があり:R2は:1フェニル、2-C1-6アルキル、および3-CONR9R10R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3は:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、ならびにtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択される。本属の中には、亜属があり:R2は:1フェニル、2-C1-6アルキル、および3-CONR9R10R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5もしくは6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3は:aハロ、bモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、cヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、dヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CO-O-アリール、f-CO-NR13R14、g-NR17R18、ならびにhヒドロキシルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R13、R14、R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択される。本態様の中には、属があり:R3は:1アリール、および2HET7から成る群より選択され、選択肢1および2は:aハロ、およびbメチルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよい。本属の中には、亜属があり:R3は:1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、および4ピリミジルによって置換されていてもよい。本態様の中には、属があり:R4およびR5はそれぞれ水素である。本態様の中には、属があり:R7は:1水素、2ハロゲン、および3HET8から成る群より選択され、選択肢3は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。本態様の中には、式の化合物またはその医薬的に許容される塩の属があり、式中nは0、1または2であり;R1は:1水素、および2C1-4アルキルから成る群より選択され、選択肢2は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R2は:1フェニル、2-C1-6アルキル、および3-CONR9R10R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1もしくは2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5または6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1または2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3は:aハロ、b-CN、cモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、dモノ、ジまたはトリ-ハロOC1-4アルキル、eヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、fヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、gヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C2-6アルケニル、hヒドロキシ、ハロまたはCNによって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、i-SOnC1-4アルキル、j-SOnNR11R12、k-CO-OH、lハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい-CO-OC1-4アルキルフェニルはハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシによって置換されていてもよい、m-CO-O-アリール、n-CO-NR13R14、oハロによって1、2または3置換されていてもよい-CO-C1-4アルキル、p-C1-4アルキル-CO-O-C1-4アルキルしかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシルによって置換されていてもよい、q-CH2-CONR15R16しかしCH2がC1-4アルキルまたはヒドロキシによって置換されていてもよい、r-NR17R18、sヒドロキシル、ならびにtオキソから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18は、ヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択され;R3は:1アリール、および2HET7から成る群より選択され、選択肢1および2は:aハロ、およびbメチルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく;R6は:1水素、2ハロゲン、3アリール、4HET5、5CH2-アリール、6CH2-HET5、7-C1-6アルキル、および8-C3-7シクロアルキルから成る群より選択され;選択肢7、ならびに選択肢3、4、5および6のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびにR7は:1水素、2ハロゲン、および3HET8から成る群より選択され選択肢3は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。本属の中には、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩の亜属があり、式中:nは、0、1または2であり;R1は:1水素、および2C1-4アルキルから成る群より選択され選択肢2は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;R2は:1フェニル、2-C1-6アルキル、3-CONR9R10R9およびR10は、aアリール、bHET4、c1から4個のメチル基によって置換されていてもよい-C3-6シクロアルキル、dヒドロキシル、HET5もしくはC3-6シクロアルキルによって1または2置換されていてもよい-C1-4アルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択され、またはR9およびR10はひとまとめにされて、これらが結合する原子と共に環を形成して、5もしくは6個の原子の複素環式環が形成され、前記環は、N、OおよびSより選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、前記環は、ヒドロキシル、-CO-C1-4アルキルおよびCO-NRaRbより独立して選択される置換基によって1もしくは2置換されていてもよく、RaおよびRbは、水素およびメチルよりそれぞれ独立して選択される。から成る群より選択され、R2の選択肢1、2および3は:aハロ、bモノ、ジまたはトリ-ハロC1-4アルキル、cヒドロキシル、ハロまたはアミノによって置換されていてもよい-OC1-4アルキル、dヒドロキシル、CN、-CHF2、-CF3、-NH2および-OCH3より選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい-C1-4アルキル、e-CO-O-アリール、f-CO-NR13R14、g-NR17R18、およびhヒドロキシルから成る群より独立して選択される置換基によってそれぞれ1または2置換されていてもよく、R13、R14、R17、R18はヒドロキシルによって置換されていてもよいHおよびC1-4アルキルよりそれぞれ独立して選択される。R3は1フェニル、2ピリジル、3ピリダジニル、および4ピリミジルより選択され、R3は、ハロおよびメチルから成る群より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。R6は:1水素、2ハロゲン、3アリール、4HET5、5CH2-アリール6CH2-HET5、7-C1-6アルキル、および8-C3-7シクロアルキルから成る群より選択され;選択肢7、ならびに選択肢3、4、5および6のアリールまたはHET5は、ヒドロキシル、ハロ、CF3およびOCH3より選択される置換基によって1または2置換されていてもよく;ならびにR7は:1水素、2ハロゲン、および3HET8から成る群より選択され、選択肢3は、ヒドロキシル、C3-6シクロアルキル、-CO-NH2、フェニルおよびHET9より選択される置換基によって1または2置換されていてもよい。別の態様において、本発明は、不活性担体および式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を含む製薬組成物に関する。別の態様において、本発明は、FAAH媒介疾患を、このような処置を必要とする患者において処置する方法であって:このような処置を必要とする患者への請求項1に記載の治療的有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法に関する。別の態様において、本発明は、骨関節炎、関節リウマチ、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病より選択される疾患を処置する方法であって:このような処置を必要とする患者への治療的有効量の式Iの化合物および医薬的に許容される担体の投与を含む方法に関する。別の態様において、本発明は、哺乳動物における過剰なFAAHに関連する生理障害処置用の医薬品の製造のための、式Iによる化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を含有し得て、このためラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じることができる。追加の不斉中心は、分子上の各種の置換基の性質に応じて存在し得る。このような各不斉中心はそれぞれ独立して2個の光学異性体を産生し、混合物中のおよび純粋なまたは部分精製された化合物としての、考えられるすべての光学異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のこのようなすべての異性体形を包含するものとする。式Iは、好ましい空間的配置を持たないクラスの化合物の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそのクロマトグラフィー分離は、当分野で公知であるように、本明細書で開示する方法を適切に修正することによって達成され得る。この絶対空間的配置は、必要ならば公知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬によって誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のx線結晶学によって決定され得る。所望ならば、化合物のラセミ混合物は分離され得るので、個別のエナンチオマーが単離される。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて個別のジアステレオマーを分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準方法によって分離するなどの、当分野で周知の方法によって行うことができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成であることが多い。ジアステレオマー誘導体は次に、付加されたキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当分野で周知である。または化合物のいずれのエナンチオマーも、当分野で周知の方法により、立体配置が既知の光学的に純粋な開始物質または試薬を使用する立体選択的合成によって取得され得る。本発明は、1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数は通常自然界に見出される原子質量または質量数とは異なる原子によって置換されている、式Iの化合物の医薬的に許容されるすべての同位体バリエーションも含む。一般式Iの化合物において、原子はその天然同位体存在度を示し得るか、または1個以上の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界で主に見出される原子質量または質量数とは異なる特定の同位体が人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Iの化合物のすべての好適な同位体バリエーションを含むものとする。たとえば水素Hの異なる同位体形は、プロチウム1Hおよび重水素2Hを含む。プロチウムは、自然界に見出される主な水素同位体である。重水素の濃縮は、インビボ半減期の延長もしくは必要用量の低減などのある治療利益を与え得るか、または生体試料のキャラクタリゼーションの標準として有用な化合物を提供し得る。一般式I中の同位体濃縮化合物は、過度の実験なしに、当業者に周知の従来の技法によりまたは本明細書のスキームおよび実施例に記載されたものに類似した過程により、適切な同位体濃縮試薬および/または中間体を使用して調製することができる。本発明の化合物への包含に好適な同位体の例として、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、35Sなどの硫黄、18Fなどのフッ素、23Iおよび125Iなどのヨウ素ならびに36Clなどの塩素の同位体が挙げられる。式Iのある同位体標識化合物、たとえば放射性同位体を含む化合物は、薬剤および/または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14Cは、その包含の容易さおよび即時の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある治療利益、たとえばインビボ半減期の延長または必要用量の低減を与え得て、それゆえいくつかの状況において好ましくあり得る。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影TopographyPET分析で有用であることができる。式Iの同位体標識化合物は概して、当業者に公知の従来の技法によって、または添付実施例に記載された過程に類似した過程により、先に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。別途指摘しない限り以下の定義を使用して、本発明を説明する。ハロゲンまたはハロという用語としては、F、Cl、BrおよびIが挙げられる。アルキルという用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。このためたとえばC1-6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、s-およびt-ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。アルコキシという用語は、示された数の炭素原子を有する直鎖、分枝または環式配置のアルコキシ基を意味する。C1-6アルコキシとしては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。アルキルチオという用語は、直鎖、分枝または環式配置の示された数の炭素原子を有するアルキルチオ基を意味する。C1-6アルキルチオとしては、たとえばメチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。アルケニルという用語は、少なくとも1個の炭素間2重結合を有する示された数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味し、水素が追加の炭素間2重結合によって置換され得る。C2-6アルケニルとしては、たとえばエテニル、プロペニル、1-メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。アルキニルという用語は、少なくとも1個の炭素間三重結合を有する、示された数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。C3-6アルキニルとしては、たとえばプロピニル、1-メチルエチニル、ブチニルなどが挙げられる。シクロアルキルという用語は、示された数の炭素原子の直鎖または分枝構造と組合されていてもよい1、2または3環式構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、2-エチル-1-ビシクロ[4.4.0]デシルなどが挙げられる。アリールという用語は、1または2環式芳香族環系として定義され、たとえばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アラルキルという用語は、アルキル水素原子の1個が置換された上で定義した通りのアリール基、たとえばベンジルなどを有する、1から6個の炭素原子の上で定義した通りのアルキル基を意味する。アリールオキシという用語は、酸素原子によって分子に結合した上で定義した通りのアリール基アリール-Oを意味し、たとえばフェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。アラルコキシという用語は、酸素原子によって分子に結合された上で定義した通りのアラルキル基アラルキル-Oを意味し、たとえばベンジルオキシなどが挙げられる。アリールチオという用語は、硫黄原子によって分子に結合された上で定義した通りのアリール基アリール-Sとして定義され、たとえばチオフェニオキシthiophenyoxy、チオナフトキシなどが挙げられる。アロイルという用語は、カルボニル基によって分子に結合された上で定義した通りのアリール基アリール-CO-を意味し、たとえばベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。アロイルオキシという用語は、酸素原子によって分子に結合された上で定義した通りのアロイル基アロイル-Oを意味し、たとえばベンゾイルオキシまたはベンズオキシ、ナフトイルオキシなどが挙げられる。HET1、HET2、HET3、HET4、HET5、HET6HET7、HET8またはHET9などのHETという用語は、O、SおよびNより選択される1-4個のヘテロ原子を含有し、1-2個のオキソ基によって置換されていてもよい、5から10員芳香族、部分芳香族または非芳香族1または2環式環として定義される。適用可能な場合、Het基はN-オキシドを含むとして定義される。好ましくは、HETは、O、SおよびNより選択される1-3個のヘテロ原子を含有する5または6員芳香族または非芳香族単環式環、たとえばピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールisooxazoleなどであり、またはHETは、O、SおよびNより選択される1-3個のヘテロ原子を含有する9もしくは10員芳香族もしく部分芳香族2環式環、たとえばベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリンquionoline、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなどである。HETとしては、以下の:ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニルindolazinyl、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルも挙げられる。1つの態様において、HETは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾールより選択される;上の定義すべてについて、明細書で言及されるときに、ある基への各言及は、同じ基への他のすべての言及から独立している。たとえばR1およびR2の両方がHETである場合、HETの定義は相互に独立していて、R1およびR2は異なるHET基、たとえばフランおよびチオフェンであり得る。式Iの化合物がFAAHを選択的に阻害する能力により、化合物は多種多様の炎症性および非炎症性疾患および状態を処置、予防するのに、または多種多様の炎症性および非炎症性疾患の進行を逆転させるのに有用となる。FAAH酵素活性の阻害から利益を得る疾患、障害、症候群および/または状態としては、たとえばアルツハイマー病、統合失調症、うつ病、アルコール依存症、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中、嘔吐、流産、胚着床、内毒素ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化、癌、外傷性頭部損傷、緑内障および骨セメント移植症候群が挙げられる。FAAH活性の阻害から利益を得る他の疾患、障害、症候群および/または状態としては、たとえば多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘発性脳炎、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝性障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心原性ショック、腸炎および腸運動、過敏性腸症候群、大腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳興奮毒性、痙攣、熱性痙攣、神経毒性、ニューロパシー、睡眠、睡眠誘起、睡眠持続、不眠および炎症性疾患が挙げられる。FAAH活性の阻害から利益を得る神経および精神障害としては、たとえば疼痛、うつ病、不安、全般性不安障害GAD、強迫性障害、ストレス、腹圧性尿失禁、注意欠陥多動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、てんかん、ジスキネシアdiskenesia、痙攣障害、時差ボケおよび不眠が挙げられる。FAAHインヒビタは、これに限定されるわけではないが、インスリン抵抗症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化を含む、多種多様の代謝性症候群、疾患、障害および/または状態の処置にも使用することができる。FAAHインヒビタは、これに限定されるわけではないが、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢性疼痛、求心路遮断性deafferentiation疼痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容体の刺激、幻肢痛および一過性急性疼痛を特徴とするものを含む、多種多様の有痛性症候群、疾患、障害および/または状態の処置に有用である。FAAH活性の阻害は、炎症を含む多種多様の状態の処置に使用することもできる。このような状態としては、これに限定されるわけではないが、関節炎関節リウマチ、肩腱炎または滑液包炎、通風性関節炎およびリウマチ性多発性筋痛aolymyalgiarheumaticaなど、臓器特異的炎症性疾患甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など、喘息、他の自己免疫疾患多発性硬化症など、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性鼻炎および心血管疾患が挙げられる。いくつかの場合において、FAAHインヒビタは、神経変性の予防においてまたは神経保護のために有用である加えて、FAAH活性が低下しているまたは存在しないとき、その基質の1つであるアナンダミドは、アナンダミドをプロスタミドに変換するCOX-2の基質として作用することが示されているWeberetalJLipid.Res.2004;45:757。あるプロスタミドの濃度は、FAAHインヒビタの存在下で上昇され得る。あるプロスタミドは、眼内圧の低下および低眼圧症と関連付けられている。このため1実施形態において、FAAHインヒビタは緑内障の処置に有用であり得る。いくつかの実施形態において、FAAHインヒビタは、これに限定されるわけではないが、肥満、食欲障害、過体重、セルライト、I型およびI1型糖尿病、高血糖症、脂質異常症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、シンドロームX、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、食欲不振、過食症、神経性食欲不振、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、炎症性障害または状態、アルツハイマー病、クローン病、血管炎症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、血栓症または悪液質を含む、EMDを処置するまたはEMDのリスクを低減するために使用できる。他の実施形態において、FAAHインヒビタは、インスリン抵抗性症候群および糖尿病、すなわちI型糖尿病またはI1型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および2次性非本態性糖尿病の両方を処置するために、またはそのリスクを低減するために使用することができる。治療的有効量のインビボFAAHインヒビタを含有する組成物の投与は、アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎症、ニューロパシー、網膜症、足部潰瘍または白内障などの、糖尿病の症状の重症度または糖尿病の症状を発症するリスクを低下させる。別の実施形態において、FAAHインヒビタは、食物乱用行動、とりわけ過体重を引き起こしやすい行動、たとえば過食症、糖および脂質に対する欲求およびインスリン非依存性糖尿病を処置するために使用できる。いくつかの実施形態において、FAAHインヒビタは、EMDに罹患し、うつ障害または不安障害にも罹患している対象を処置するために使用することができる。好ましくは、対象は、FAAHインヒビタ組成物の投与の前にうつまたは精神障害に罹患していることが診断される。このため、EMDおよびうつまたは不安障害の両方に治療的に有効であるFAAHインヒビタの用量が対象に投与される。好ましくは、処置される対象はヒトである。しかし方法は、非ヒト哺乳動物を処置するためにも使用することができる。たとえば米国特許第6,946,491号に記載されたようなEMDの動物モデルは特に有用である。FAAHインヒビタ組成物は、必ずしも医学的考慮事項でなく、美容上の考慮事項のために体重の減少を望んでいる個人の体重を減少させるために使用することもできる。FAAHインヒビタ組成物は、循環コレステロールレベルを低下させるための薬剤たとえばスタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体または胆汁酸結合樹脂と組合せて投与することができる。FAAHインヒビタ組成物は、減量薬、たとえばオルリスタットまたはジエチルプロピオン、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミンもしくはシブトラミンなどの食欲抑制剤と組合せて使用することもできる。処置することという用語は、患者から疾患または状態の徴候および症状を除去するために患者を処置することだけではなく、疾患もしくは状態の開始を予防するために無症候性の患者を予防的に処置することまたは疾患もしくは状態の進行を予防、低速化もしくは逆転することも含む。処置のための有効量という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医学者によって求められている組織、系、動物またはヒトの生体または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味するものとする。この用語は、研究者、獣医師、医師または臨床医学者によって組織、系、動物またはヒトでの予防が求められる生体または医学的事象を予防する、またはその発生のリスクを低下させる医薬品の量も含む。以下の省略形は、示された意味を有する:AIBN=2.2’-アゾビスイソブチロニトリルB.P.=過酸化ベンゾイルBn=ベンジルCCl4=四塩化炭素D=-OCH23O-DAST=ジメチルアミン硫黄トリフルオリドDCC=ジシクロヘキシルカルボジイミドDCI=1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミドDEAD=ジエチルアゾジカルボキシラートDIBAL=ジイソブチルアルミニウムヒドリドDME=エチレングリコールジメチルエーテルDMAP=4-ジメチルアミノピリジンDMF=N,N-ジメチルホルムアミドDMSO=ジメチルスルホキシドEt3N=トリエチルアミンHRMS=高分解能質量分析LCMS=液体クロマトグラフィー質量分析LDA=リチウムジイソプロピルアミドm-CPBA=メタクロロ過安息香酸NBS=N-ブロモスクシンイミドNSAID=非ステロイド性抗炎症薬PCC=ピリジニウムクロロクロメートPDC=ピリジニウムジクロメートPh=フェニル1,2-Ph=1,2-ベンゼンジイルPyr=ピリジンジイルQn=7-クロロキノリン-2-イルRS=-CH2SCH2CH2Phr.t.=室温rac.=ラセミTHF=テトラヒドロフランTHP=テトラヒドロピラン-2-イルアルキル基省略形Me=メチルEt=エチルn-Pr=ノルマルプロピルi-Pr=イソプロピルn-Bu=ノルマルブチルi-Bu=イソブチルs-Bu=2級ブチルt-Bu=3級ブチルc-Pr=シクロプロピルc-Bu=シクロブチルc-Pen=シクロペンチルc-Hex=シクロヘキシル本明細書に記載する化合物のいくつかは、1個以上の不斉中心を含有し、このためジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせ得る。本発明は、このような考えられるジアステレオマーならびにそのラセミのおよび分割されたエナンチオマー的に純粋な形ならびにその医薬的に許容される塩を含むものである。本明細書に記載する化合物のいくつかは、オレフィン2重結合を含有し、別途記載しない限り、EおよびZ幾何異性体の両方を含むものである。本発明の製薬組成物は、式Iの化合物を活性成分としてまたはその医薬的に許容される塩を含み、医薬的に許容される担体および他の治療成分も含有し得る。医薬的に許容される塩という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第2鉄、第1鉄、リチウム、マグネシウム、第2マンガン塩、第1マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチル-モルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、1級、2級および3級アミン、天然型置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。以下の処置の方法の議論において、式Iの化合物への言及は、医薬的に許容される塩も含むものであることが理解される。式Iの化合物の予防的または治療的用量の規模はもちろん、処置される状態の性質および重症度ならびに式Iの特定の化合物およびその投与経路によって変わる。これは個別の患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せおよび応答などの様々な要因に従っても変わる。概して、哺乳動物の体重1kg当り約0.001mgから約100mgの、好ましくは1kg当り0.01mgから約10mgの1日用量。他方、いくつかの場合において、この限度外の用量を使用することも必要であり得る。単回剤形を産生するために担体材料と組合され得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。たとえばヒトへの経口投与を目的とする製剤は、全組成物の約5から約95パーセントで変わり得る担体材料の適切および好都合な量と配合された活性剤約0.5mgから約5gを含有し得る。用量単位形は概して、活性成分を約1mgから約2g、通例25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mg含有する。FAAH媒介疾患の処置のために、式Iの化合物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによりまたは経直腸的に、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する用量単位製剤で投与され得る。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技法を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトの処置に有効である。活性成分を含有する製薬組成物は、たとえば錠剤、トローチ剤、口内錠、液剤、水性または油性懸濁剤、分散可能な粉剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤としての経口使用に好適な形であり得る。経口使用を目的とする組成物は、製薬組成物の製造のための当分野で公知のいずれの方法によっても調製され得て、このような組成物は、医薬的に洗練された口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から成る群より選択される1個以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適である非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムおよび潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされ得ないか、またはこれらは胃腸管における崩壊および吸収を遅延する公知の技法によってコーティングされ得て、これにより長期にわたる持続作用を提供する。たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。錠剤は、徐放用の浸透性治療用錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号;同第4,166,452号;および同第4,265,874号に記載された技法によってもコーティングされ得る。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分がプロピレングリコール、PEGおよびエタノールなどの水混和性溶媒、もしくは油性媒体、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提示され得る。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に好適な賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである;分散剤または湿潤剤は、天然型ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、もしくはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁剤は、1つ以上の保存料、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn-プロピル、1つ以上の着色剤、1つ以上の着香剤およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの1つ以上の甘味剤も含有し得る。油性懸濁剤は、活性成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油に、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることによって調合され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上で示したものなどの甘味剤および着香剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存され得る。水の添加により水性懸濁剤の調製に好適な分散可能な粉剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上で挙げたものによって例示されている。追加の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤も存在し得る。本発明の製薬組成物は、水中油型エマルションの形でも存在し得る。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンもしくはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然型ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタンおよび前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルションは、甘味剤および着香剤も含有し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合され得る。このような製剤は、粘滑薬、保存料ならびに着香剤および着色剤も含有し得る。製薬組成物は、滅菌注射用水性または油性oleagenous懸濁剤の形であり得る。本懸濁剤は、上で挙げた好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調合され得る。滅菌注射用調製物は、たとえば1,3-ブタンジオール溶液としての非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤でもあり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用され得る。加えて滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、いずれの無刺激固定油も用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射用調製物で使用される。式Iの化合物は、薬剤の直腸投与のための坐剤の形でも投与され得る。これらの組成物は、薬剤を周囲温度にて固体であるが、直腸温度にて液体である好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製でき、ゆえに直腸内で溶融して薬剤を放出する。このような材料は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。局所使用のために、式Iの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶剤または懸濁剤などが用いられる本出願の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする。。局所製剤は概して、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系および保湿剤より成り得る。アッセイ以下のアッセイは、本発明の有用性を示す:本発明の化合物は、酵素FAAH脂肪酸アミドヒドロラーゼに対するその阻害効果を判定するための薬理学的評価を受けた。アッセイ開発を支援するために、ヒト、マウスおよびラット全長FAAHの安定細胞株を開発した。ヒトFAAHcDNAアクセション番号:NM_001441.1をOrigeneRockville,MDより購入した。XbaIおよびEcoRI制限部位を使用して、全長FAAHを哺乳動物発現ベクター、pcDEF.neo中にサブクローニングして安定細胞株の作製に使用した。マウスアクセション番号NM_010173およびラットFAAHアクセション番号NM_024132は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応RT-PCRによって脳cDNABDBiosciences,SanJose,CAから、プライマー1および2またはプライマー1および3をそれぞれ用いて増幅した表を参照。得られたPCR生成物をpCR4TOPO中に連結して、DNA配列を確認した。EcoRIマウスまたはKpnIおよびEcoRIラット制限部位のどちらかを使用して、全長マウスFAAHを哺乳動物発現ベクターpcDEFneo中にサブクローニングした。チャイニーズハムスター卵巣細胞CHOを製造者のプロトコルAMAXAに従ってトランスフェクトした。トランスフェクトの48時間後、単一クローンを単離するために、細胞をトリプシン処理して、2mMグルタミン、10ウシ胎仔血清、1mg/mlジェネティシンおよびHTSupplement0.1mMヒポキサンチンナトリウム、0.016mMチミジンを添加したIscoveのDMEM培地中の96ウェルプレートに移した。ジェネティシン中での選択の後、個別のクローンを選択して、Ramaraoetal2005から変更された全細胞蛍光アナンダミドアッセイを用いてFAAH活性を評価した。組織培養培地の除去後、CellstripperMediatech,Inc.Manassas,VAを添加した後に細胞を取り出して、96ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、1,000rpmにて3分間遠心して、培地を除去してアッセイ緩衝液50mMTrispH8.0、1mMEDTA、0.1無脂肪BSAに代えた。蛍光基質AMCアラキドノイルアミドアミドCaymanChemical,AnnArbor,Michiganを1μMまで添加して反応を開始させ、反応を室温にて2時間進行させた。蛍光の放出をCytoFluorマルチプレートリーダで監視した。FAAHインヒビタを用いる研究のために、最高量のFAAH活性を発現する細胞を選択した。溶解産物およびミクロソームの調製FAAHを発現するCHO細胞を使用して、粗細胞溶解産物またはミクロソーム画分のどちらかを調製した。細胞を収集するために、組織培養培地をデカントして、無CaMgPBSで単層を3回洗浄し、無酵素分離培地MilliporeCorp,Billerica,MA中で細胞を15分後に回収した。細胞を2000rpmにて15分間遠心することによって収集し、細胞ペレットを1mMEDTAならびにプロテアーゼインヒビタのアプロチニン1mg/mlおよびロイペプチン100μMを含有する50mMHEPESpH7.4に再懸濁させた。懸濁物を4°Cにて超音波処理して、細胞溶解産物を12,000×g14,600rpm、SS34ロータにて20分間、4°Cで遠心した後に回収し、細胞破片、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗ペレットを形成した;上清または細胞溶解産物はFAAH酵素アッセイに使用した。いくつかの場合において、FAAHが濃縮されたミクロソーム画分は、細胞溶解産物をさらにSW28ロータ内で27,000rpm100,000×gにて50分間、4°Cで遠心して調製した。FAAH濃縮ミクロソームを含有するペレットを50mMHEPESpH7.4、1mMEDTAに再懸濁させて、残存するいずれのDNAも材料を23ゲージ針に通過させることによって剪断して、酵素の一定分量を使用するまで-80°Cで貯蔵した。FAAHアッセイ複数のアッセイを使用して阻害活性を証明した。酵素活性は、FAAHを用いたアナンダミド[エタノールアミン1-.sup.3H]AmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlの加水分解生成物エタノールアミン[3H]の測定に基づく放射酵素試験で証明されたLifeSciences1995,56,1999-2005およびJournalofPharmacologyandExperimentedTherapeutics1997,283,729-734、Analytical.Biochemistry2003,318,270-5。さらに、7-アミノ4-メチルクマリンλEX=355nm、λEM=460nmの放出時の蛍光の上昇を追跡することによって、アラキドニル-7-アミノ-4-メチルクマリンアミドAAMCAの加水分解を監視して通例のアッセイを行った。Analytical.Biochemistry2005.343,143-51アッセイは、記載されているように調製した細胞溶解産物もしくはミクロソーム画分のどちらかに対してまたは全細胞形式で、蛍光基質AAMCACaymanchemical,AnnArbor,MI,または3H-アナンダミド[エタノールアミン-1-3H]AmericanRadiolabeledChemicals;1mCi/mlのどちらかを用いて行う。細胞溶解産物またはミクロソームアッセイは、黒色PerkinElmerOptiPlates-384Fにてアッセイ緩衝液50mMホスフェート、pH8.0、1mMEDTA、200mMKCl、0.2グリセロール、0.1無脂肪BSA中のFAAH_CHO全細胞ヒト全細胞またはヒトWC、細胞溶解産物ヒト細胞溶解産物またはヒトLYまたはミクロソームを各ウェルに添加して、続いてDMSOまたは化合物を添加し、22から25°Cにて15分間インキュベートして行う。AAMCA基質を使用して1μMの最終濃度を達成して、反応を室温にて1から3時間進行させた。FAAH活性の尺度としての蛍光放出は、プレートをEnvisionプレートリーダEx:360/40nM;Em:460/40nMで読み取ることによって監視した。全細胞アッセイは、組織培養フラスコを無CaMgPBSによって3回すすぎ、酵素を含まない分離培地中で10分間インキュベートして、卓上型遠心分離装置で1,000rpmにて5分間遠心した後に収集した細胞を用いて行う。細胞をアッセイ緩衝液中に所望の細胞数で再懸濁させて96ウェル形式では4×104細胞/アッセイ;384ウェル形式では1×104細胞/アッセイ、記載されているようにアッセイした。または1μMアナンダミドの最終アッセイ濃度約50,000cpmを達成するために冷アナンダミドによって希釈したアナンダミド[エタノールアミン1-.sup.3H]10Ci/mmolの比放射能を使用して、アッセイを行う。酵素CHO細胞溶解産物、脳または肝臓ホモジネートを、インヒビタを含むアッセイ緩衝液50mMホスフェート、pH8.0、1mMEDTA、200mMKCl、0.2グリセロール、0.1無脂肪BSA中で25°Cにて30分間インキュベートする。2体積分のクロロホルム:メタノール1:1の添加によって反応を停止させて、ボルテックスによって混合した。室温で2000rpmにて10分間の遠心分離ステップの後に、放出された3H-エタノールアミドを含有する水相を回収して、液体シンチレーションによりFAAH酵素活性を反映するものとして定量した。RamaraoM.K.,etal.Afluorescence-basedassayforfattyacidamidehydrolasecompatiblewithhigh-throughputscreening.Anal.Biochem.343:143-512005WilsonS.J.,etal.Ahigh-throughput-compatibleassayfordeterminingtheactivityoffattyacidamidehydrolase.AnalBiochem.318:270-52003。各実施例に試験を行い、生物活性を示すことを見出した。具体的な実施例の結果を以下に示す。各実施例は、これらのアッセイにおいて10μM以下のIC50を有することが見出された。本発明の化合物の調製本発明の化合物は、ただちに入手可能な開始物質、試薬および合成有機化学の当業者に周知のその従来の手順を使用して、以下の反応スキームおよび実施例またはその変更に示された手順に従って調製することができる。スキームにおける変数の詳細な定義は、例示の目的のためにのみ与えられており、記載されている手順を限定することを意図するものではない。一般スキームアザ-インドールCMI:実験手順スキームAスキームA:化学試薬A1:2-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンA1:化合物AおよびA1の調製を参照A2.1:4-スルファモイルフェニルボロン酸A2.1:FisherScientificから市販A2.2:[2-メトキシメチルフェニル]ボロン酸A2.2:FisherScientificから市販A4:1,1’-ジスルファンジイルビス4-クロロベンゼンA4:FisherScientificから市販A5:2,2’-ジスルファンジイルビス5-クロロピリジンA51A6:2-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンA621Nimitz,J.S.Syn.Comm.,1981,2732Klose,J;Reese,C.B.;Song,Q.Tetrahedron,1997,42,14411.化合物AおよびA1の調製500mLの3口丸底フラスコに1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン59g、500.00mmol、1.00当量のTHF500mL溶液およびピリジン4g、50.63mmol、0.10当量を入れた。混合物にベンゼンスルホニルクロリド88g、498.30mmol、1.00当量を添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温にて一晩反応させた。次に反応混合物にH2O500mLを添加することによって反応停止させた。得られた混合物をEtOAc200mLで2回抽出した。合せた有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で回転蒸発器を使用して濃縮した。1:5EtOAc/PE溶媒系を用いてカラムを通じて溶離させることにより、残渣を精製した。これにより、1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン43g37を黄色固体として得た。パージされ、窒素の不活性雰囲気を保持した5000mLの4口丸底フラスコに、1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン85.4g、331.01mmol、1.00当量のTHF3000mL溶液を入れた。上にn-BuLi172mL、1.10当量、2.5Mを撹拌しながら滴加し、同時に-78°Cの温度まで冷却した。反応混合物を-40°Cにて2時間撹拌した。上にn-BuLi13.2mL、0.10当量、2.5Mを-40°Cにて撹拌しながら滴加した。反応物を1時間撹拌した。上にn-BuLi13.2mL、0.10当量、2.5Mを-40°Cにて撹拌しながら滴加した。1時間撹拌した後、BR261g、381.25mmol、1.45当量のヘキサン250mL溶液を撹拌しながら滴加し、同時に-78°Cの温度まで冷却した。得られた溶液を撹拌しながら-78°Cにて1時間反応させた。次に反応混合物にH2O500mLを添加することによって反応停止させた。得られた溶液をEtOAc1000mLで抽出した。EtOAc溶液をNa2SO4で脱水し、真空中で回転蒸発器を使用して濃縮した。これにより、2-ブロモ-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン66g63を黄色固体として得た。2000mLの4口丸底フラスコに、2-ブロモ-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン38.7g、91.87mmol、1.00当量、80のTHF950mL溶液を入れた。これにNaOH/MeOH73mL、5Mを添加した。得られた溶液を撹拌しながら室温にて30分間反応させた。次に反応混合物にH2O2000mLを添加することによって反応停止させた。得られた溶液をNH4Cl溶液600mLで希釈した。濾過を行った。濾過ケーキをH2O200mLで1回、ヘキサン500mLで1回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。これにより、2-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン22g81を黄色固体として得た。LC-MSES,m/z:197[MH],238[MMeCNH]。H-NMR400MHz,CDCl3,ppm:6.551H,s,7.14-7.271H,m,7.91-7.931H,d,8.361H,s。2の合成:1108g、1.0molおよびBoc2O239.8g、1.11molのTHF650mL溶液を還流下で撹拌しながら一晩加熱した。冷却後、白色固体を濾過して、EA/PE1:4によって再結晶させて、2179g、86を白色固体として得た。3の合成:-10°Cの2122g、0.59molのTHF0.8L撹拌溶液にN2雰囲気下で、n-BuLiヘキサン中2.54M496mL、1.24molの溶液をゆっくり滴加した。混合物を1時間撹拌して、次に0°CのCOOEt2258g、1.77molのTHF400mL溶液をN2雰囲気下で添加した。混合物を1.5時間撹拌して、水とEAとで分配した。水性層をEAで抽出した。合せた有機層を塩水で洗浄して、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[EA/PEv:v=1:4]によって精製し、355g、30収率を黄色固体として得た。4の合成:0°Cの351g、0.165molのDME500mL溶液を撹拌して、0°CのTFAA138.6g、0.66molおよびピリジン111.4g、1.41molのDME360mL溶液を添加した。反応混合物を室温まで加温した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁させて、水で抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[EA/PEv:v=1:8]によって精製し、441.0g、85収率を黄色油として得た。5の合成:室温の450.0、0.17molのCH2Cl21.3L溶液を撹拌して、m-CPBA73.0g、0.43molを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次に別のm-CPBA73.0g、0.43molバッチを添加した。完全に変換するまで混合物を還流させて、次にK2CO3溶液中に注いだ。有機層をNa2SO3溶液および塩水で洗浄した。合せた有機相をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗生成物をtert-ブチルメチルエーテルを用いた再結晶によって精製して、高真空で乾燥させ、生成物524.3g、46収率を白色固体として得た。6の合成:561.2g、0.2molのトルエン1.8L撹拌懸濁物に、HMDS32.2g、0.2molのトルエン0.5L溶液およびPhCOBr90.6g、0.49molのトルエン0.5L溶液を同時に滴加した。さらに2時間後に、反応混合物をNa2CO3溶液中に注いだ。水層をEAで抽出して、合せた有機層をMgSO4で脱水し、真空中で濃縮して、カラムクロマトグラフィー[EA/PEv:v=1:20]によって精製し、641.2g、55収率を白色固体として得た。化合物Aの合成:641.2g、0.11molのDCM500mLの撹拌溶液を0°Cまで冷却して、10分間にわたってTFA126.9g、1.10molを添加した。反応が完了したことをTLCにより検出した後に、反応混合物をNa2CO3溶液中に注いだ。混合物をDCMで抽出した。合せた有機相を塩水で洗浄して、脱水MgSO4で脱水し、蒸発させて、生成物A27.8g、92収率を白色固体として得た。1HNMRCDCl3,300MHzδ:9.23b,1H,7.86d,J=8.4Hz,1H,7.30d,J=8.4Hz,1H,7.15d,J=2.4Hz,1H,4.42q,J=7.2Hz,2H,1.41t,J=7.2Hz,3H。LC-MS:268.9M1。スキームA:合成手順ステップA3-1:4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミドA3-1:2-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン250mg、1.269mmol、4-スルファモイルsulfamolyフェニルボロン酸503mg、1.776mmolおよび炭酸セシウム2538μL、2.54mmol、1M水溶液をDMF6.4mLに溶解させて、得られた混合物を窒素によって10分間脱気した。1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体104mg、0.127mmolを添加して、得られた混合物を密封管内で100°Cまで19時間加熱した。金属触媒をQuadraPoreと共に24時間撹拌することによって金属触媒を除去して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、オフホワイト色固体73mgを得た。1HNMRCDCl3:δ7.95m,4H,7.54m,4H。LCMSM1=274.3。ステップA3-2:2-[2-メトキシメチルフェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンA3-2:2-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン200mg、1.015mmol、4-スルファモイルsulfamolyフェニルボロン酸236mg、1.421mmolおよび炭酸セシウム2030μL、2.030mol、1M水溶液をDMF2.03mLに溶解させて、得られた混合物を窒素により10分間脱気した。1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体104mg、0.127mmolを添加して、得られた混合物を密封管内で100°Cまで19時間加熱した。金属触媒をQuadraPoreと共に30時間撹拌することによって金属触媒を除去して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、オフホワイト色固体75mgを得た。LCMSM1=239.3。ステップA7-1:4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル]ベンゼンスルホンアミドA7:4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミド35mg、0.064mmolおよびNaH95重量、3.23mg、0.128mmolを0°Cにて無水DMF320μLに溶解させて、5分間撹拌してから、1,1’-ジスルファンジイルビス4-クロロベンゼン46.0mg、0.160mmolを添加した。反応混合物を1.5時間にわたって室温まで加温して、水2mLの滴加により反応停止させた。粗反応混合物をシリンジで濾過して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、白色固体3.4mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.32dd,J=3.39Hz,J=1.46Hz,1H,8.00m,5H,7.19m,1H,7.15d,J=8.7Hz,2H,6.98d,J=8.7Hz,2H。LCMSM1=416.3、HRMS計算値=416.0289、測定値=416.0299。ステップA8-1:4-{3-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}ベンゼンスルホンアミドA8:4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルベンゼンスルホンアミド7mg、0.026mmolおよびNaH95重量、1.3mg、0.051mmolを0°Cにて無水DMF128μLに溶解させて、5分間撹拌してから、2,2’-ジスルファンジイルビス5-クロロピリジン18.52mg、0.064mmolを添加した。反応混合物を7時間にわたって室温まで加温して、水0.5mLの滴加により反応停止させた。粗反応混合物をシリンジで濾過して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、白色固体0.2mgを得た。1HNMRd-DMSO:δ12.94s,1H,8.43d,J=2.47Hz,1H,8.40dd,J=3.20Hz,J=1.47Hz,1H,8.00d,J=8.51Hz,2H,7.91d,J=8.51Hz,2H,7.85d,J=6.86Hz,1H,7.66dd,J=6.13Hz,J=2.57Hz,1H,7.21m,1H,6.82d,J=8.61Hz,1H。LCMSM1=417.3、HRMS計算値417.0241測定値=417.0244。ステップA9-1:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-[2-メトキシメエチルフェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンA9:2-[2-メトキシメチルフェニル]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリジン50mg、0.210mmol、2-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン66.9mg、0.231mmolおよび臭化マグネシウム19.32mg、0.105mmolをDMF1049μL中で合せ、反応混合物を密封管内で100°Cまで18時間加熱した。粗反応混合物をシリンジで濾過して、逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を凍結乾燥させて、白色固体18mgを得た。1HNMRd-DMSO:δ12.47s,1H,8.32d,J=4.58Hz,1H,7.74d,J=7.87Hz,1H,7.50d,J=7.69Hz,1H,7.45t,J=7.69Hz,1H,7.34m,2H,7.21d,J=8.43Hz,2H,7.15dofd,J=7.69Hz,J=7.76Hz,1H,6.93d,J=8.42Hz,2H,4.36s,2H,3.07s,3H。LCMSM1=381.4、HRMS計算値=381.0823測定値=381.0823。化合物A15およびA35およびA36は、追加の酸化ステップが必要である:A363-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-[6-メチルスルフィニルピリジン-3イル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンの合成手順は、次の通りである:3-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-2-[4-メチルスルフィニルフェニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンA161078mg、3.00mmolのDCM14mL撹拌溶液に窒素雰囲気下で、mCPBA738mg、3.00mmol、25mg/mLDCMを滴加した。40分後、溶液は均質となり、粗反応混合物が濃縮された。粗混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、適切な画分を収集し、凍結乾燥させて、白色固体574mgを得た。1HNMRd-DMSO:δ13.04s,1H,9.08d,J=1.55Hz,1H,8.53dd,J=5.95Hz,J=2.20Hz,1H,8.41dd,J=3.11Hz,J=1.56Hz,1H,8.05d,J=7.98Hz,1H,7.87dofd,J=6.59Hz,J=1.37Hz,1H,7.29d,J=8.70Hz,2H,7.23m,1H,7.05d,J=8.61Hz,2H,2.85s,3H。LCMSM1=400.3。HRMSM1=400.0343。OD-H、3cm×25cmを使用して、二酸化炭素中35メタノールを用いたキラル分離。ピーク1保持時間7.166分。HRMS計算値400.0340測定値=400.0343。ピーク2保持時間8.374分。HRMS計算値400.0340測定値=400.0344。スキームBスキームB:合成試薬B3:1,3-ベンゾジオキソール-5-イルボロン酸B3:SigmaAldrichから市販。スキームB:合成手順ステップB1-1:2-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB1:2-ブロモ-7-アザインドール1.026g;5.2mmol、A51.66g;5.75mmolおよび臭化マグネシウム40mg;0.217mmolをDMAc10mLに溶解させて、窒素雰囲気下で60-70°Cまで3時間加熱した。次に反応混合物を再び周囲温度まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液1.0N;10mLを、添加漏斗を通じてゆっくり添加すると、この間に生成物が白色固体として沈殿した。得られたスラリを約10°Cまで冷却して、濾過の前に30分間エージングした。次にスラリを10°Cにて濾過して、水2×20mLで洗浄し、続いて窒素流下にて濾過漏斗上で乾燥させて、白色固体1.7gを得た。1HNMRCDCl3:δ8.40d,J=4.8Hz,1H,7.91d,J=8.0Hz,1H,7.20dd,J=8.0,4.8Hz,1H,7.16d,J=8.4Hz,2H,7.15dd,J=8.8Hz,2H、LCMSM1=338.5ステップB2-1:2-ブロモ-3-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB2:2-ブロモ-7-アザインドール0.5g;2.54mmolおよびA60.81g;2.79mmol;1.1当量をDMF10mLに溶解させた。次に水素化ナトリウム0.31g;7.61mmol;3当量;鉱油中60重量を添加して、得られた溶液を窒素雰囲気下で40°Cまで3時間加熱した。粗反応混合物を再び周囲温度まで冷却し、水20mLを添加すると、この間に生成物が白色固体として沈殿した。粗生成物を濾過して、水2×20mLで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体200mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.45dd,J=4.8,3.6Hz,1H,8.38d,J=2.4Hz,1H,7.94dd,J=7.6,1.2Hz,1H,7.38dd,J=8.4,2.4Hz,1H,7.22dd,J=7.6,4.8Hz,1H,6.71d,J=8.8Hz,1H、LCMSM1=339.5ステップB4-1:2-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2.3-b]ピリジンB4:2-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB150mg、0.15mmol、炭酸セシウム96mg、0.294mmol、1,3-ベンゾジオキソール-5-イルボロン酸B348mg、0.29mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl212mg、0.015mmolをテトラヒドロフラン:水の脱気溶液2:1、1.5mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100°Cまで0.5時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体34mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.31dd,J=4.7Hz,1.3Hz,1H,7.78dd,J=7.8Hz,1.3Hz,1H,7.42m,2H,7.28d,J=7.5Hz,2H,7.15dd,J=7.8Hz,4.7Hz,1H,7.05d,J=8.6Hz,1H,7.00d,J=7.5Hz,2H,6.05s,2H。LCMSM1=381.3、HRMS計算値381.0459、測定値=381.0456ステップB5-1:2-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB5:2-ブロモ-3-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB250mg、0.14mmol、炭酸セシウム96mg、0.294mmol、1,3-ベンゾジオキソール-5-イルボロン酸B348mg、0.29mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl212mg、0.015mmolをテトラヒドロフラン:水の脱気溶液2:1、1.5mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100°Cまで0.5時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体34mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.44d,J=2.5Hz,1H,8.33d,J=4.8Hz,1H,7.81d,J=7.8Hz,1H,7.66dd,J=8.6Hz,2.5Hz,1H,7.37m,2H,7.18dd,J=7.8Hz,4.8Hz,1H,7.06d,J=8.6Hz,1H,6.78d,J=8.6Hz,1H,6.09s,2H。LCMSM1=382.2、HRMS計算値=382.0412、測定値=382.0410化合物B51およびB52は、追加の水素化ステップが必要である:B52について代表的な合成手順は、次の通りである:4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}シクロヘキサ-3-エン-1イルメタノールB5050mg、0.135mmolのエタノール5mL溶液にPtO29010molを添加して、35psiのParr水素添加装置に2日間入れた。粗混合物ジアステレオマーの1:1混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、適切な画分を収集し、凍結乾燥して、白色固体20mgを得た。B51シス:1HNMRCD3ODδ8.25dd,J=5.4,1.5Hz,1H,8.05dd,J=8.0,2.0Hz,1H,7.73d,J=7.7Hz,1H,7.25dd,J=7.9,5.3Hz,1H,7.17d,J=8.7Hz,2H,6.98d,J=8.8Hz,H,3.71d,J=6Hz,1H,3.21br.m,2H,1.90-1.52m,8H、LCMSM1=373.3、HRMS計算値=373.1136、測定値=373.1137B52トランス:1HNMRCD3ODδ8.23dd,J=5.3,1.4Hz,1H,8.00dd,J=7.8,1.4Hz,1H,7.73d,J=7.8Hz,1H,7.25dd,J=7.9,5.3Hz,1H,7.14d,J=8.7Hz,2H,6.95d,J=8.8Hz,2H,3.38d,J=6Hz1H,3.21br.m,2H,1.90m,6H,1.60m,1H,1.10m,1H。LCMSM1=373.3、HRMS計算値373.1136、測定値=373.1137スキームCスキームC:合成試薬C3:トランス-4-アミノシクロヘキサノールC3:SigmaAldrichから市販。C5:4-ヒドロキシピペリジンpiperidneC5:SigmaAldrichから市販。スキームC:合成手順ステップC1-1:メチル3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラートC1:N2を用いてMeOH58.9mlおよびDMSO29.4mlを脱気した。2-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB13.0g、8.83mmol、酢酸パラジウムII0.397g、1.767mmol、トリエチルアミン4.92ml、35.3mmolおよび1,3-ビスジフェニルホスホノプロパン0.729g、1.767mmolを脱気溶媒に添加して、反応混合物全体をN2によって脱気した。次にフラスコに空気冷却器を装着して、バルーンCOatm下に置いた。反応フラスコをCOによって3回真空パージした。次に反応物を80°Cまで一晩加熱した。次に反応混合物を冷却して、EtOAcおよび3MLiClで希釈した。層を分離して、有機層を3MLiCl2回および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮し、褐色油を得た。この褐色油をジクロロメタン中に取り、加熱した。混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過して、純生成物150mgを得た。LCMSM1=319.2ステップC2-1:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸C2:メチル3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラートC1500mg、1.568mmolを水2614μL、THF2614μLおよびMeOH2614μLに溶解させた。NaOH338mg、8.45mmolを添加して、反応混合物を80°Cまで1時間加熱した。次に反応混合物を冷却し、EtOAcおよび1NHCl8.45mlで希釈して、pH=7まで中和した。層を分離し、有機層を濾過して、生成物175mgを得た。次に濾液を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、得られた純粋な生成物300mgを濾過した固体と合せ、黄褐色固体475gを得た。LCMSM1=305.1ステップC4-1:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-N-トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドC4:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸C225mg、0.082mmolおよびトランス4-アミノシクロヘキサノールC328.3mg、0.246mmolをDMF820μl中で撹拌した。N,Nジイソプロピルエチルアミン43.0μL、0.246mmol、HOAT11.17mg、0.082mmolおよびEDC18.87mg、0.098mmolを添加して、反応物を1時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルタで濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製した10分間にわたって5/95ACN/H20から95/5ACN/H2O。純画分を凍結乾燥装置に一晩置き、白色固体を得た。1HNMRDMSOδ8.40d,J=4.39Hz,1H,8.14d,J=7.7Hz,1H,7.85d,J=7.7Hz,1H,7.29d,J=8.6Hz,2H,7.18dd,J=7.7Hz,3.3Hz,1H,7.06d,J=8.6Hz,2H,3.722br.m,1H,3.39br.m,1H,1.77-1.84m,4H,1.225-1.248m,4H。LCMSM1=402.1、HRMS計算値402.1038、測定値=402.1054ステップC6-1{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメタノンC6:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸C215mg、0.049mmolおよび4-ヒドロキシピペリジン4.98mg、0.049mmol適切なアミンをDMF492μL中で撹拌した。BOP32.7mg、0.074mmolおよびトリエチルアミン20.58μL、0.148mmolを添加して、反応物を室温にて撹拌する。10分後、反応混合物をシリンジフィルタで濾過して、逆相クロマトグラフィーによって精製した。純画分を合せて、EtOACおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離して、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濾過、濃縮して白色固体を得た。1HNMRCDCl3δ8.46br.s,1H,7.84d,J=7.8Hz,1H;7.15d,J=8.5Hz,2H,4.19br.s,1H,4.00br.s,1H,3.39m,2H,1.95br.m,2H,1.57br.s,2H。LCMSM1=388.1、HRMS計算値388.0881、測定値=388.088スキームDスキームD:合成試薬D1:3-ヨードピリジン-2-アミンD1:SigmaAldrichから市販。D2:トランス-4-エチニルシクロヘキサノールD2:詳細な合成については、付録D2を参照スキームD:合成手順ステップD3-1:トランス-4-[2-アミノピリジン-3-イルエチニル]シクロヘキサノールD3:3-ヨードピリジン-2-アミンD12g、9.09mmol、トランス-4-エチニルシクロヘキサノールD21.47g、11.8mmol、CuI87mg、0.455mmolおよびPdCl2PPh32を不活性雰囲気下、無水THF36.4ml中で撹拌した。トリエチルアミン3.80mL、27.3mmolをこの溶液に添加して、反応混合物を6時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製しシリカゲル、50-100ヘキサン-EtOAc、白色固体1.30gを得た。LCMSM1=217.3ステップD4-1:トランス-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルシクロヘキサノールD4:トランス-4-[2-アミノピリジン-3-イルエチニル]シクロヘキサノールD3100mg、0.462mmolをエタノールに溶解して、70°Cまで加熱した。この反応混合物にAuCl34.21mg、0.014mmolを添加して、反応物を4時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製しシリカゲル、50-100ヘキサン-EtOAc、白色固体83mgを得た。LCMSM1=217.3ステップD5-1:トランス-4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}シクロヘキサノールD5:DMSO中のトランス-4-[2-アミノピリジン-3-イルエチニル]シクロヘキサノールD3100mg、0.462mmol、1,1’-ジスルファンジイルビス4-クロロベンゼンA4133mg、0.462mmolおよびPdCl28.2mg、0.046mmolの撹拌混合物を80°Cまで不活性雰囲気下で18時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル中に注ぎ、塩水で洗浄して、抽出し、減圧下で濃縮する.次に粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した10分間にわたって5/95ACN/H20から95/5ACN/H2O。純画分を凍結乾燥装置に一晩置いて、白色固体を得た。1HNMRCD3ODδ8.15d,J=4.7Hz,1H,7.73d,J=7.8Hz,1H,7.85d,J=7.7Hz,1H,7.12d,J=8.5Hz,2H,7.07dd,J=7.8Hz,4.9Hz,1H,7.05d,J=8.5Hz,2H,3.61br.m,1H,3.13br.m,1H,2.00m,2H,1.2m,4H。LCMSM1=359.1、HRMS計算値=359.0979、測定値=359.0981ステップD6-1:トランス-4-{3-[5-クロロピリジン-2-イルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}シクロヘキサノールD6:トランス-4-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルシクロヘキサノールD4100mg、0.462mmolから開始して、ステップA8-1で使用したのと同様の実験手順を以下のように変更して使用した。反応が完了した後、反応混合物を水によって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄して、減圧下で濃縮した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して、順相クロマトグラフィーによって精製しシリカゲル、50-100ヘキサン-EtOAc、D6を白色固体として得た。1HNMRMeODδ8.32d,J=2.44Hz,1H,8.22dd,J=4.9,1.5Hz,1H,7.79dd,J=7.6,1.2Hz,1H,7.50dd,J=8.9,2.8Hz,2H,7.12dd,J=7.9,4.9Hz,1H,6.66d,J=8.6Hz,1H,3.63m,1H,3.17m,1H,2.03br.m,J=9.2Hz,2H,1.86brm,4H,1.43-1.36m,2H。LCMSM1=360.1、HRMS計算値=360.0932、測定値=360.0934ステップD7-1:4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}シクロヘキサノンD7:トランス-4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}シクロヘキサノールD57mg、0.020mmolおよびデス-マーチンペルヨージナン8.27mg、0.020mmolをジクロロメタンに溶解させて、反応混合物を15分間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製した10分間にわたって5/95ACN/H20から95/5ACN/H2O。1HNMRCDCl3δ11.3br.s,1H,8.27d,J=4.4Hz,1H,7.86d,J=7.9Hz,1H,7.16m,1H,7.15d,J=8.8Hz,2H,6.94d,J=8.8Hz,2H,3.81m,1H,2.57br.m,4H,2.22m,4H。LCMSM1=357.3、HRMS計算値357.0823、測定値=357.0830スキームEスキームE:合成試薬E1:ヨードメタンE1:FisherScientificから市販。スキームE:合成手順ステップE2-1:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-b]ピリジンE2:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB6200mg、0.506mmolをアルゴン雰囲気下で密封管内の無水ジメチルホルムアミド5.1mLに溶解させた。ヨードメタンE134.8μL、0.557mmolをシリンジによって滴加して、得られた溶液を85°Cまで4時間加熱した。次に粗反応混合物を25°Cまで冷却し、ヒューニッヒ塩基265μl、1.52mmolを添加して中性にし、得られた溶液を10分間撹拌した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色固体172mgを得た。1HNMRCDCl3:δ7.97d,J=8Hz,1H,7.88d,J=2Hz,1H,7.81dd,J=8Hz,2Hz,1H,7.59d,J=5.7Hz,1H,7.09d,J=8.8Hz,2H,6.93d,J=8.8Hz,2H,6.87m,2H,4.35s,3H,4.27s,4H。LCMSM1=409.3、HRMS計算値=409.0772、測定値=409.0768ステップE3-1:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6イル-1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンE3:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンBX200mg、0.506mmolおよび炭酸カリウム140mg、1.01mmolを無水ジメチルホルムアミド5.1mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。ヨードメタンE134.8μL、0.557mmolをシリンジによって滴加して、得られた溶液を25°Cにて16時間撹拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を濾過した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体115mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.4d,J=4.8Hz,1H,7.82d,J=7.7Hz,1H,7.13-7.09m,1H,6.95-6.87m,5H,4.29s,4H,3.85s,3H。LCMSM1=409.3、HRMS計算値=409.772,測定値=409.0768スキームFスキームF:化学試薬F1:ブロモ4-メトキシベンジル亜鉛F1:FisherScientificから市販スキームF:合成手順ステップF2-1:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-4-メトキシベンジル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンF2:2-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンB130.0mg、0.088mmolを脱気ジオキサン0.90mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム10.2mg、8.8μmoleを固体として一度に溶液に添加した。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100°Cまで0.5時間加熱する。粗反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、透明油24mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.11d,J=5.1Hz,1H,7.82d,J=8.1Hz,2H,7.15-7.05m,6H,6.81dd,J=8.1Hz,5.1Hz,1H,4.3s,2H,3.75s,3H。LCMSM1=381.3、HRMS計算値=381.0823、測定値=381.0830スキームGスキームG:化学試薬G1:tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラートG4:市販G4:メチルクロロホルメートG4:FisherScientificから市販G6:ブロモ酢酸メチルG6:FisherScientificから市販スキームG:合成手順ステップG2:tert-ブチル4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラートG2:tert-ブチル4-ヨードピペリジン-1-カルボキシラートG1710mg、2.82mmolを脱気THF4.1mLに溶解させ、アルゴン雰囲気下に置いた。活性化亜鉛溶液3.0mL、2.82mmol、0.75M溶液を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を25°Cにて2時間撹拌した。次に得られた亜鉛酸塩溶液を、アルゴン雰囲気下で2-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3b]ピリジンB1310mg、0.913mmolおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム46.6mg、0.091mmolの脱気THF5.0mL溶液にシリンジによって滴加した。得られた溶液はマイクロ波照射を使用して、100°Cまで1時間加熱する。次に粗反応混合物をセライトで濾過して、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色油202mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.33d,J=4.9Hz,1H,7.85d,J=7.9Hz,1H,7.12d,J=6.8Hz,2H,7.10dd,J=7.9Hz,4.9Hz,1H,6.92d,J=6.8Hz,2H,3.45brm,1H,2.85brm,2H,2.15brm,2H,1.62brm,1H,1.51s,9H,1.24brm,1H。LCMSM1=444.4。ステップG3:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンG3:tert-ブチル4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}ピペリジン-1-カルボキシラート35mg、0.079mmolを塩化メチレン1.0mLに溶解させて、トリフルオロ酢酸30.4μL、0.394mmolをシリンジによって滴加した。得られた溶液を25°Cにて1時間撹拌した。次に溶液を真空中で濃縮して、逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油20mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.33d,J=4.9Hz,1H,7.85d,J=7.9Hz,1H,7.12d,J=6.8Hz,2H,7.10dd,J=7.9Hz,4.9Hz,1H,6.92d,J=6.8Hz,2H,3.45brm,1H,2.85brm,2H,2.15brm,2H,1.62brm,1H,1.24brm,1H。LCMSM1=344.0、HRMS計算値=344.0983、測定値=344.0984ステップG5:メチル4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-ピペリジン-1-カルボキシラートG5:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンG328mg、0.081mmolをクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液1.0mLの2:1溶液に溶解させた。メチルクロロホルメートG46.31μL、0.081mmolをシリンジによって滴加して、得られた溶液を25°Cにて1時間撹拌した。次に溶液をクロロホルムと水とで分配して、合せた有機物を、硫酸ナトリウムを使用して脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄して、無色油26mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.22d,J=5.1Hz,1H,7.81d,J=7.9Hz,1H,7.10d,J=6.8Hz,2H,7.05dd,J=7.9Hz,5.1Hz,1H,6.88d,J=6.8Hz,2H,3.72s,3H,3.43brm,1H,2.86brm,2H,1.95brm,2H,1.81brm,2H,1.65brm,1H,1.19brm,1HLCMSM1=402.2、HRMS計算値=402.1038、測定値=402.1032ステップG7:メチル4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}ピペリジン-1-イルアセテートG7:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-2-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンG335mg、0.102mmolおよび炭酸セシウム99mg、0.305mmolを無水DMF1.0mLに溶解させた。酢酸ブロモメチル9.4μL、0.102mmolを撹拌溶液に滴加して、得られた溶液を25°Cにて1時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈して、塩化リチウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで脱水して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油35mgを得た。1HNMRCDCl3:8.72d,J=5.0Hz,1H,7.82d,J=7.9Hz,1H,7.18dd,J=7.9Hz,5.0Hz,1H,7.10d,J=6.9Hz,2H,6.91d,J=6.9Hz,2H,3.74s,3H,3.30s,3H,3.05d,J=11Hz,2H,2.37t,J=11Hz,2H,2.20q,J=14Hz,2H,1.85d,J=14Hz,2H。LCMSM1=416.3、HRMS計算値=416.1194、測定値=416.1189スキームHスキームH:化学試薬H1:臭化メチルマグネシウムH1:FisherScientificから市販H3:水素化リチウムアルミニウムH3:FisherScientificから市販スキームH:合成手順ステップH2:4-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル-2-メチルブタン-2-オールH2:エチル3-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}プロパノアートF325mg、0.069mmolを無水THF800μLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置き、0°Cまで冷却した。臭化メチルマグネシウム92μL、0.28mmol、3M溶液を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を0°Cにて1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油18mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.39d,J=4.9Hz,H,7.81d,J=7.8Hz,1H,7.12d,J=6.8Hz,2H,7.08dd,J=7.8Hz,4.9Hz,1H,6.93d,J=6.8Hz,2H,3.12t,J=7.8Hz,2H,1.89t,J=7.8Hz,2H,1.75-1.60brs,1H,1.31s,6H。LCMSM1=347.2、HRMS計算値=347.0979、測定値=347.0973ステップH4:3-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルプロパン-1-オールH4:エチル3-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}プロパノアートF325mg、0.069mmolを無水THF800μLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置き、0°Cまで冷却した。水素化リチウムアルミニウム138μl、0.14mmol、1M溶液を撹拌溶液に滴加して、得られた混合物を0°Cにて0.5時間撹拌した。反応混合物を酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させて、3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、白色固体13mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.31dd,J=4.8Hz,1.5Hz,1H,7.81dd,J=7.7Hz,1.5Hz,1H,7.12d,J=8.6Hz,2H,7.10dd,J=7.7Hz,4.8Hz,1H,6.92d,J=8.6Hz,2H,3.77t,J=5.8Hz,2H,3.14t,J=6.1Hz,2H,2.0m,2H,1.75-1.60brs,1H。LCMSM1=319.2、HRMS計算値=319.0666、測定値=319.0663スキームIスキームI:合成試薬II:4-フルオロ-3-ホルミルベンゼンボロン酸II:SigmaAldrichから市販。スキームI:合成手順ステップI2-1:5-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロベンズアルデヒドI2:2-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、B1100mg、0.30mmolおよび4-フルオロ-3-ホルミルベンゼンボロン酸IIを圧力バイアルに添加した。DMF1.8mLおよびH2O0.470mLの先に脱気した溶液を次に添加して、次に反応混合物をN2雰囲気下に置いた。トリフェニルホスフィン-3,3’,3-トリスルホン酸3ナトリウム塩水和物113mg、0.18mmol、ジイソプロピルアミン0.74mmol、105μLおよび酢酸パラジウムII0.059mmol、13mgを添加して、反応混合物全体をN2で脱気し、蓋をかぶせ、80°Cまで1時間加熱した。反応混合物を冷却して、シリンジフィルタで濾過した。EtOAcおよび飽和NaHCO3を濾液に添加して、層を分離した。水性層に生成物が見られなくなるまで、水性層をEtOAc3回で逆抽出した。有機層を合せ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、濃縮して、黄褐色油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して30分間にわたって0から50EtOAc/Hex、白色固体65mgを得た。LCMSM1=383.3ステップI3-1:5-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-1H-インダゾールI3:5-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}-2-フルオロベンズアルデヒド、I260mg、0.157をTHF1.0mLおよびヒドラジン50.2mmol、1.6mLの溶液に添加した。反応混合物を100°Cまで16時間加熱した。次にヒドラジンを真空中で除去して、白色固体を得て、これをDCM中に取り、撹拌した。混合物を濾過して、固体をDCMで洗浄し、乾燥させて、収集して、所望の生成物55mgを得た。1HNMRDMSOδ8.32d,J=4.7Hz,1H,8.24s,1H,8.19s,1H,7.83d,J=8.6Hz,1H,7.76d,J=7.8Hz,1H,7.64d,J=8.8Hz.1H,7.3d,J=8.6Hz,2H,7.15dd,J=7.8Hz,J=4.7hz,1H,7.01d,J=8.6Hz,2H、LCMSM1=383.3、HRMS計算値=371.0622、測定値=37.0622アザインドールCMIスキームJスキームJ:化学試薬J1:エチル6-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラートJ1:付録2を参照。J3:臭化フェニルマグネシウムJ3:FisherScientificから市販J5:ベンジルアミンJ5:FisherScientificから市販スキームJ:合成手順ステップJ2:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドJ2:エチル6-ブロモ-3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート1.7g、4.13mmolを無水THF42mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。水素化リチウムアルミニウム12.4mL、24.8mmol、2M溶液を撹拌溶液に滴加して、得られた溶液を16時間加熱還流させた。次に反応混合物を0°Cまで冷却して、酒石酸カリウムナトリウム水溶液で反応停止させて、3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮して、{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}メタノール888mgを白色固体として得た。{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}メタノール888mg、3.05mmol、4-メチルモルホリンN-オキシド465mg、3.97mmolおよび4Åシーブ600mgを無水塩化メチレン30mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。テトラプロピルアンモニウムペルルテナート107mg、0.305mmolを固体として数回に分けて撹拌溶液に添加して、次に得られた溶液を25°Cにて16時間撹拌した。粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して300g、ヘキサン勾配中15-75酢酸エチルを使用、所望のアルデヒド654mgを無色油として得た。LCMSM1=289.2ステップJ4:{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルフェニルメタノールJ4:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドJ235mg、0.121mmolを無水THF1.2mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下で0°Cまで冷却した。臭化フェニルマグネシウム303μL、0.303mmol、1M溶液をシリンジによって滴加した。得られた溶液を0°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、黄色油21mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.31d,J=4.9Hz,1H,7.82d,J=7.8Hz,1H,7.50-7.40m,5H,7.10dd,J=7.9Hz,4.9Hz,1H,7.05d,J=6.8Hz,2H,6.82d,J=6.8Hz,2H,6.39s,1H。LCMSM1=367.3、HRMS=計算値367.0666、測定値=367.0663ステップJ6:N-ベンジル-1-{3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イル}メタンアミドJ6:3-[4-クロロフェニルスルファニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルバルデヒドJ225mg、0.087mmolおよびベンジルアミン46.4mg、0.433mmolをジクロロエタン1.0mLに溶解させて、アルゴン雰囲気下に置いた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド27.5mg、0.130mmolを固体として数回に分けて添加して、得られた溶液を25°Cにて一晩、16時間撹拌した。次に粗反応混合物をセライトパッドで濾過して、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製した。適切な画分を酢酸エチル中に抽出して、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無色油19mgを得た。1HNMRCDCl3:δ8.30dd,J=4.8Hz,1.4Hz,1H,7.82dd,J=7.8Hz,1.4Hz,1H,7.35-7.20m,5H,7.15d,J=6.8Hz,2H,7.05dd,J=7.8Hz,4.8Hz,1H,6.88d,J=6.8Hz,2H,4.16s,2H,3.81s,2H。LCMSM1=380.3、HRMS計算値380.0983、測定値380.0986"