"式I:の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、Aは、置換C3~C6シクロアルキルであり、少なくとも1つの置換基は、C1~C3第一級アルコールであり、Bは、存在しないか、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Cは、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Bが-CH=CH-である場合、Cは-CH=CH-ではなく、R1、R2およびR3は、水素および置換もしくは非置換C1~C3アルキルから独立に選択されるか、またはR1およびR2は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換C3~C6シクロアルキル基を形成するか、またはR2およびR3は、結合している炭素原子およびQと一緒になって、5~8個の環原子を有する置換もしくは非置換複素環式環を形成し、該複素環式環の1~2個の環原子は、N、OおよびSから選択され、Qは、OまたはNRであり、Rは、水素または非置換C1~C3アルキルである、化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。Qが、NRである、請求項1に記載の化合物。R1、R2、およびR3が、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択される、請求項1または2に記載の化合物。R1、R2、およびR3が、水素および非置換C1~C3アルキルから独立に選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。R1およびR2が、独立に、非置換C1~C3アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。Aが、ヒドロキシメチルで置換されたC3~C6シクロアルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。Bが、-C≡C-であり、Cが、-C≡C-である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-2;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-3;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-cis-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-4;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキサミドI-5;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-3-メチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-6;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-7;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-8;N-S-3-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-9;N-S-3-ヒドロキシ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-10;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-11;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-12;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-13;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-14;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,4-cis-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-15;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,4-trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-16;N-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドトリフルオロアセテートI-17;N-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-cis-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドトリフルオロアセテートI-18;N-S-1-1-ジメチルアミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-19;N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-モルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-20;N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-4-メチルモルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-21;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-E-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1-エン-3-イニルベンズアミドI-22;またはN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-E-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1-エン-3-イニルベンズアミドI-23である、請求項1に記載の化合物。N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキサミドI-5;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-3-メチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-6;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-7;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-8;N-S-3-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-9;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-12;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-13;またはN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-14である、請求項8に記載の化合物。N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1;N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキサミドI-5;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-3-メチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-6;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-7;N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-8;またはN-S-3-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-9である、請求項9に記載の化合物。請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。細菌感染を有する被験体を処置するための方法であって、細菌感染の処置を必要としている被験体に、治療有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または請求項11に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。前記細菌感染が、グラム陰性細菌感染である、請求項11に記載の方法。前記グラム陰性細菌感染が、である、請求項13に記載の方法。前記グラム陰性細菌感染が、である、請求項14に記載の方法。前記グラム陰性細菌感染が、Pseudomonasaeruginosaである、請求項15に記載の方法。前記グラム陰性細菌感染が、Escherichiacoliである、請求項15に記載の方法。第2の抗菌剤と、式I:の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩とを含む薬学的組成物であって、式中、Aは、置換C3~C6シクロアルキルであり、少なくとも1つの置換基は、C1~C3第一級アルコールであり、Bは、存在しないか、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Cは、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Bが-CH=CH-である場合、Cは-CH=CH-ではなく、R1、R2およびR3は、水素および置換もしくは非置換C1~C3アルキルから独立に選択されるか、またはR1およびR2は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換C3~C6シクロアルキル基を形成するか、またはR2およびR3は、結合している炭素原子およびQと一緒になって、5~8個の環原子を有する置換もしくは非置換複素環式環を形成し、該複素環式環の1~2個の環原子は、N、OおよびSから選択され、Qは、OまたはNRであり、Rは、水素または非置換C1~C3アルキルである、薬学的組成物。前記抗菌剤が、バンコマイシンまたはリファンピンである、請求項18に記載の薬学的組成物。組み合わせが、インビボ相乗作用を実証する、請求項18に記載の薬学的組成物。グラム陰性細菌においてデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、デアセチラーゼ酵素の阻害を必要としている患者に、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または請求項11に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。前記グラム陰性細菌が、である、請求項21に記載の方法。グラム陰性細菌においてLpxCを阻害する方法であって、LpxCの阻害を必要としている患者に、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または請求項11に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。この分野はこれまでにも進歩が見られてきたが、グラム陰性細菌に対する殺菌剤としての活性を有し、かつ許容される毒性/耐性プロファイルを有するLpxCインヒビターが依然として必要とされている。したがって、本発明の目的は、グラム陰性細菌感染を阻害できる無毒性抗菌薬および他の医薬品の調製において使用するための化合物およびこのような化合物の組み合わせを提供することである。本発明のさらなる目的は、抗菌剤とLpxCインヒビターとの相乗的組み合わせを提供することであり、これは、固有の抗菌特性、および他の抗菌剤に対してグラム陰性細菌の外膜の透過性を改善する能力を有する。薬物の相乗的組み合わせの使用は、従来の単一化合物による化学療法を超えた多くの利点より低い用量の使用またはより短い処置期間による薬物の副作用の低下、入院を短縮させるような感染のより迅速な治癒、制御される病原体のスペクトルの増加、および抗生物質への耐性の発生頻度の減少を含むを有することができる。IV.概要本発明は、新規な化合物、これらの化合物を含む薬学的処方物、UDP-3-O-R-3-ヒドロキシデカノイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼLpxCを阻害する方法、およびグラム陰性細菌感染を処置する方法を提供する。一態様において、本発明は、式I:の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩式中、Aは、置換C3~C6シクロアルキルであり、少なくとも1つの置換基は、C1~C3第一級アルコールであり、Bは、存在しないか、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Cは、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Bが-CH=CH-である場合、Cは-CH=CH-ではなく、R1、R2およびR3は、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択され、あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換C3~C6シクロアルキル基を形成し、あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子およびQと一緒になって、5~8個の環原子を有する置換または非置換複素環式環を形成し、複素環式環の1~2個の環原子は、N、OおよびSから選択され、Qは、OまたはNRであり、Rは、水素または非置換C1~C3アルキルであるを提供する。別の態様において、本発明は、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。別の態様において、本発明は、有効量の式Iの抗菌化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。別の態様において、本発明は、グラム陰性細菌においてデアセチラーゼ酵素を阻害し、それによって細菌増殖に影響を与える方法であって、このような阻害を必要としている患者に、式IのLpxC阻害性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、グラム陰性細菌においてLpxCを阻害し、それによって細菌感染のビルレンスを調整する方法であって、このような阻害を必要としている患者に、式IのLpxC阻害性化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、細菌感染を有する被験体を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に、抗菌的有効量の式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。処置方法のより特定の実施形態において、細菌感染は、グラム陰性細菌感染である。1つのこのような実施形態において、細菌は、Pseudomonasaeruginosa、Burkholderia例えば、Burkholderiacepacia、Enterobacteriaceae、Franciscellaceae例えば、Franciscellatularensis、Serratia、Proteus、Klebsiella、Enterobacter、Citrobacter、Salmonella、Providencia、Yersinia例えば、Yersiniapestis、MorganellaまたはEscherichiacoliである。1つの特定の実施形態において、細菌は、Pseudomonasaeruginosa、Burkholderia、Franciscellaceae、Enterobacter、YersiniaまたはEscherichiacoliである。1つのこのような実施形態において、細菌は、Pseudomonasaeruginosaである。別のこのような実施形態において、細菌は、Escherichiacoliである。別の実施形態において、細菌は、Stenotrophomonasmaltophilia、Alcaligenesxylosoxidans、Haemophilus、Neisseriaspecies、CedeceaまたはEdwardsiellaspeciesである。さらなる特定の実施形態において、被験体は、哺乳動物であり、特定の実施形態において、ヒトである。本発明の一態様は、LpxCのインヒビターおよび第2の抗菌剤を含む薬学的組成物を提供する。1つの実行形態において、第2の抗菌剤は、バンコマイシン、リネゾリド、アジスロマイシン、イミペネム、テイコプラニン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、セフォタキシム、ゲンタマイシン、ノボビオシン、およびテラバンシンからなる群より選択される。1つのこのような実行形態において、第2の抗菌剤は、バンコマイシンまたはリファンピンである。別の実施形態において、LpxCインヒビターは、式I:の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩式中、Aは、置換C3~C6シクロアルキルであり、少なくとも1つの置換基は、C1~C3第一級アルコールであり、Bは、存在しないか、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Cは、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Bが-CH=CH-である場合、Cは-CH=CH-ではなく、R1、R2およびR3は、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択され、あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換C3~C6シクロアルキル基を形成し、あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子およびQと一緒になって、5~8個の環原子を有する置換または非置換複素環式環を形成し、複素環式環の1~2個の環原子は、N、OおよびSから選択され、Qは、OまたはNRであり、Rは、水素または非置換C1~C3アルキルであるである。本発明の別の態様は、グラム陰性細菌感染を有する患者を処置するための方法であって、相乗的量、例えば、インビボの相乗的量の抗菌剤および式IのLpxCインヒビターを共投与することを含む、方法を提供する。1つの実行形態において、抗菌剤は、バンコマイシン、リネゾリド、アジスロマイシン、イミペネム、テイコプラニン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、セフォタキシム、ゲンタマイシン、ノボビオシン、およびテラバンシンからなる群より選択される。1つのこのような実行形態において、抗菌剤は、バンコマイシンまたはリファンピンである。本発明のこのような態様および他の態様は、下記の詳細な説明を参照すると明らかである。VI.詳細な説明本発明は、新規な化合物、グラム陰性細菌においてLpxCを阻害するための方法、および細菌感染を処置するための新規な方法を提供する。本明細書において提供する化合物は、本発明の方法において有用である薬学的処方物および医薬品に処方されることができる。本発明はまた、医薬品および薬学的処方物の調製における化合物の使用、LpxCの阻害における化合物の使用、ならびに被験体における細菌感染の処置における化合物の使用を提供する。本発明は、単独でまたは第2の抗菌化合物の投与との組み合わせにおいて、UDP-3-O-R-3-ヒドロキシデカノイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼLpxCの活性を阻害することができる化合物を投与することによる、グラム陰性感染を処置するための組成物および方法をさらに提供する。A.定義下記の略語および定義を、本出願にわたって使用する。LpxCは、UDP-3-O-R-3-ヒドロキシデカノイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼを示す略語である。本明細書において使用する場合、別途示さない限り、下記の定義を適用する。アルキルは、1~10個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語には、例として、直鎖状および分岐状のヒドロカルビル基、例えば、メチルCH3-、エチルCH3CH2-、n-プロピルCH3CH2CH2-、イソプロピルCH32CH-、n-ブチルCH3CH2CH2CH2-、イソブチルCH32CHCH2-、sec-ブチルCH3CH3CH2CH-、t-ブチルCH33C-、n-ペンチルCH3CH2CH2CH2CH2-、およびネオペンチルCH33CCH2-が含まれる。アルコキシは、基-O-アルキルを意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。アルコキシには、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシなどが含まれる。アミノは、基-NH2を意味する。第一級アルコールは、基-アルキル-OHを意味し、ヒドロキシルラジカルは、第一級炭素に連結している。例には、-CH2OHヒドロキシメチル、-CH2CH2OHヒドロキシメチルおよび-CHCH3CH2OH1-ヒドロキシプロパン-2-イルが含まれる。アルケニルは、2~6個の炭素原子、好ましくは2~4個の炭素原子を有し、かつビニル>C=C<不飽和の少なくとも1つの部位、好ましくは1~2つの部位を有する直鎖または分岐状のヒドロカルビル基を意味する。このような基は、ビニル、アリル、およびブタ-3-エン-1-イルによって例示される。この用語に含まれるのは、cisおよびtrans異性体またはこれらの異性体の混合物である。アルキニルは、2~6個の炭素原子、好ましくは2~3個の炭素原子を有し、かつ、アセチレン-C≡C-不飽和の少なくとも1つの部位、好ましくは1~2つの部位を有する直鎖状または分岐状の一価のヒドロカルビル基を意味する。このようなアルキニル基の例には、アセチレニル-C≡CH、およびプロパルギル-CH2C≡CHが含まれる。カルボキシルまたはカルボキシは、-COOHまたはその塩を意味する。シアノまたはニトリルは、基-CNを意味する。シクロアルキルは、単一を有する3~13個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが含まれる。グアニジノは、基-NHC=NHNH2を意味する。ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味し、典型的にはフルオロまたはクロロである。ヒドロキシまたはヒドロキシルは、基-OHを意味する。複素環、複素環式およびヘテロシクリルは、単環を有し、かつ1~4個のヘテロ原子を含めた3~15個の環原子を有する飽和または不飽和基を意味する。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群より選択される。1つの実行形態において、複素環式基の窒素および/または硫黄原子複数可は、任意選択で酸化され、N-オキシド、-SO-、または-SO2-部分を提供する。ニトロは、基-NO2を意味する。ニトロソは、基-NOを意味する。オキソは、原子=Oを意味する。置換されたは、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、カルボキシルエステルアミノ、カルボキシルエステルオキシ、シアノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、SO3H、スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、およびアルキルチオからなる群より選択される置換基で置き換えられている1つまたは複数の水素を有する基を意味し、前記置換基は、本明細書に定義されている通りである。特定の置換環式基において、置換されたはまた、単一の二重結合された酸素原子オキソ基または単一の二重結合された硫黄原子チオキソによって置き換えられている2つの水素を有する基を意味する。いくつかの実行形態において、置換された基は、上記の置換基の1~3つを有する。他の実行形態において、置換された基は、上記の置換基の1~2つを有する。スルホニルは、基-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-置換アルケニルを意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルは、本明細書に定義されている通りである。スルホニルは、メチル-SO2-などの基を含む。スルホニルオキシは、基-OSO2-アルキル、-OSO2-置換アルキル、-OSO2-アルケニル、-OSO2-置換アルケニル、-OSO2-アルキニル、-OSO2-置換アルキニルを意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルは、本明細書に定義されている通りである。チオアシルは、基H-CS-、アルキル-CS-、置換アルキル-CS-、アルケニル-CS-、置換アルケニル-CS-、アルキニル-CS-、および置換アルキニル-CS-を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、および置換アルキニルは、本明細書に定義されている通りである。チオールは、基-SHを意味する。チオキソは、原子=Sを意味する。アルキルチオは、基-S-アルキルを意味し、アルキルは、本明細書に定義されている通りである。他の実行形態において、硫黄は、-SO-に酸化し得る。スルホキシドは、1つまたは複数の立体異性体として存在し得る。別途示さない限り、本明細書において明示的に定義されていない置換基の命名は、官能基の終末部、続いて結合点の方向に向かって隣接する官能基を命名することによって起こる。例えば、置換基であるアリールアルキルオキシカルボニルは、基アリール-アルキル-O-CO-を意味する。一般に、特定の元素、例えば、水素またはHへの言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、置換基が水素またはHを含むと定義される場合、これはまた、重水素およびトリチウムを含む。本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物を含み、これは、1個または複数の原子が、自然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実以外は、本明細書において開示されているものと構造的に同一である。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物および前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、その中に放射性同位体、例えば、3Hおよび14Cが組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識化、すなわち、3H同位体、および炭素-14、すなわち、14C同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、または投与必要量の低下からもたらされる、特定の治療上の利点を与える場合があり、したがって、ある状況において好ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは一般に、公知または参照した手順を行うことによって、および同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製することができる。立体異性体複数可は、同じ原子連結を有するが、空間において異なる原子配置を有する化合物を意味する。立体異性体には、cis-trans異性体、EおよびZ異性体、エナンチオマー、ならびにジアステレオマーが含まれる。互変異性体は、プロトンの位置が異なる分子の代替形態、例えば、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体、または-N=CH-NH-環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールを意味する。他の互変異性の環原子配置が可能であることを当業者は認識するであろう。患者は、ヒトおよびヒトではない動物、特に、哺乳動物を意味する。薬学的に許容される塩は、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野で周知の種々の有機および無機の対イオンに由来し、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;および分子が塩基性官能基を含有するとき、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、硫酸塩などが含まれる。薬学的有効量および治療有効量は、特定された障害もしくは疾患、またはその症状の1つもしくは複数を処置し、かつ/あるいは疾患または障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を意味する。相乗作用または相乗的という用語は、本明細書において使用する場合、組み合わせにおいて使用したときの化合物の組み合わせ効果が、個々に使用したときの化合物の相加効果より大きいことを意味する。相乗性は、≦0.5の部分阻害濃度指数fractionalinhibitoryconcentrationindexFICIとして定量的に定義することができ、FICIは、2種の化合物の組み合わせにおける個々の構成要素の部分阻害濃度FICの合計として定義され、FICは、組み合わせにおける化合物の最小阻害濃度MICを化合物単独のMICで割った比として定義される。代わりに、相乗性、より特定するとインビボ相乗性は、LpxCインヒビターまたは第2の抗菌剤単独と比較して、組み合わせにおいて使用される薬剤の静的用量の少なくとも2分の1の減少として定量的に定義することができる。特定の場合において、1つの薬剤単独では、決して静的用量に達しない場合がある。このような場合において、単独では静的状態を達成することができない2種の化合物の合わせた投与によって細菌増殖を停止させることができる場合感染後0時間で測定したCFU負荷と同一の24時間でのCFU負荷、組み合わせは相乗的である。共投与は、単一の処方物の形態例えば、本発明の化合物および第2の抗菌剤と、薬学的に許容される賦形剤とを合わせ、任意選択で、これらのそれぞれの放出速度および放出期間を独立に制御するように設計された異なる賦形剤混合物中に2つの活性成分を隔離するにあってよく、または活性剤を含有する別々の処方物の独立の投与によってもよい。共投与は、本発明の化合物および第2の抗菌剤の両方が、少なくとも部分的に重複する時間の間に治療有効濃度で体内に存在する限り、同時投与本発明の化合物および第2の抗菌剤の共投与および時間変化投与第2の抗菌剤の投与とは異なる時間における本発明の化合物の投与をさらに含む。抗菌剤という用語は、殺菌活性または静菌活性を有する薬剤を意味する。増殖を阻害するという用語は、特定の細菌の集団の数における増加速度を低下させることを示す。このように、この用語は、細菌集団は増加するが、増加速度が減少している状況、および集団の増殖が停止している状況、および集団中の細菌の数が減少しているか、または集団がさらに除去される状況を含む。酵素活性アッセイがインヒビターをスクリーニングするために使用される場合、酵素阻害と増殖阻害とを相関させるために、取込み/流出、溶解度、半減期などにおいて化合物に修飾を行うことができる。抗菌剤の活性は細菌に対するものと必ずしも限定されず、さらに寄生虫、ウイルス、および真菌に対する活性を包含し得る。文脈が別途必要としない限り、下記の明細書および特許請求の範囲にわたって、含むcompriseという単語およびそのバリエーション、例えば、含むcomprisesおよび含むことは、これらに限定されないが、以下を含めたのように、オープンで包括的な意味で解釈されるものとする。この明細書にわたって1つの実施形態または一実施形態への言及は、実施形態と関連して記載する特定の特色、構造または特徴が、本発明の少なくとも1つの実施形態において含まれることを意味する。したがって、この明細書にわたって、様々な場所における1つの実施形態においてまたは一実施形態においてという語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態を意味しない。さらに、特定の特色、構造、または特徴は、1つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で組み合わされることがある。B.化合物、組成物およびその使用一態様において、本発明は、式I:の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩式中、Aは、置換C3~C6シクロアルキルであり、少なくとも1つの置換基は、C1~C3第一級アルコールであり、Bは、存在しないか、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Cは、-CH=CH-、-C≡C-または非置換フェニルであり、Bが-CH=CH-である場合、Cは-CH=CH-ではなく、R1、R2およびR3は、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択され、あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換C3~C6シクロアルキル基を形成し、あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子およびQと一緒になって、5~8個の環原子を有する置換または非置換複素環式環を形成し、複素環式環の1~2個の環原子は、N、OおよびSから選択され、Qは、OまたはNRであり、Rは、水素または非置換C1~C3アルキルであるを提供する。特定の実施形態において、Qは、NRであり、いくつかのこのような実施形態において、Qは、NHまたはNCH3である。特定の実施形態において、R1、R2、およびR3は、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択され、いくつかのこのような実施形態において、水素および非置換C1~C3アルキルから選択される。特定の実施形態において、R1およびR2は、独立に、非置換C1~C3アルキルである。特定の実施形態において、Aは、ヒドロキシメチルで置換されているC3~C6シクロアルキルである。他の実施形態において、BおよびCの両方は、-C≡C-である。本発明の一態様は、式I-A:の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩式中、Aは、置換C3~C6シクロアルキルであり、少なくとも1つの置換基は、C1~C3第一級アルコールであり、R1、R2およびR3は、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択され、あるいはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3~C6シクロアルキル基を形成し、あるいはR2およびR3は、それらが結合している炭素原子および窒素と一緒になって、5~8個の環原子を有する置換または非置換複素環式環を形成し、複素環式環の1~2個の環原子は、N、OおよびSから選択され、Rは、水素または非置換C1~C3アルキルであるを提供する。特定の実施形態において、R1、R2およびR3は、水素および置換または非置換C1~C3アルキルから独立に選択され、いくつかのこのような実施形態において、水素および非置換C1~C3アルキルから選択される。一実施形態において、Aは、C1~C3第一級アルコールで一置換されたC3~C6シクロアルキルである。本発明の化合物は、表Iに一覧表示されているものを含む。表1において例示されている特定の化合物は、2つのジアステレオマーの混合物を表す。このような場合、記号は、環状部分に結合している2つの部分が互いにtransであることを示す。記号は、環状部分に結合している2つの部分が互いにcisであることを示す。本発明の化合物は、本明細書に記載の方法、または当技術分野で周知である他の方法を使用して容易に合成することができる。例えば、ヒドロキサム酸または多種多様の置換基を有する同様の骨格の合成は、これらは、参照により本明細書中に組み込まれているにおいて包括的に概説されている。別の態様において、本発明は、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。別の態様において、本発明は、グラム陰性細菌においてデアセチラーゼ酵素を阻害し、それによって細菌増殖に影響を与える方法であって、このような阻害を必要としている患者に、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。別の態様において、本発明は、グラム陰性細菌においてLpxCを阻害し、それによって細菌感染のビルレンスを調整する方法であって、このような阻害を必要としている患者に、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明の化合物を使用したLpxCを阻害する方法の特定の実施形態において、LpxCに関して、化合物のIC50値は、10μM以下である。他の実施形態において、IC50値は、1μM以下であり、0.1μM以下であり、0.050μM以下であり、0.030μM以下であり、0.025μM以下であり、または0.010μM以下である。別の態様において、本発明は、グラム陰性細菌感染を有する被験体を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に、抗菌的有効量の式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。1つのこのような実施形態において、細菌は、Pseudomonasaeruginosa、Burkholderia例えば、Burkholderiacepacia、Enterobacteriaceae、Franciscellaceae例えば、Franciscellatularensis、Serratia、Proteus、Klebsiella、Enterobacter、Citrobacter、Salmonella、Providencia、Yersinia例えば、Yersiniapestis、MorganellaまたはEscherichiacoliである。1つの特定の実施形態において、細菌は、Pseudomonasaeruginosa、Burkholderia、Franciscellaceae、Enterobacter、YersiniaまたはEscherichiacoliである。1つのこのような実施形態において、細菌は、Pseudomonasaeruginosaである。別のこのような実施形態において、細菌は、Escherichiacoliである。別の実施形態において、細菌は、Stenotrophomonasmaltophilia、Alcaligenesxylosoxidans、Haemophilus、Neisseriaspecies、CedeceaまたはEdwardsiellaspeciesである。特定の実施形態において、被験体は、哺乳動物でよく、いくつかの実施形態において、ヒトでよい。本発明による処置の影響を受けやすい細菌感染は、細菌種、ならびに1つまたは複数のさらなる感染因子、例えば、細菌、ウイルス、寄生虫および真菌によってもたらされる一次感染および共感染を含む。本発明の化合物は、細菌が産生する内毒素によって、特に、グラム陰性細菌、およびリポ多糖LPSまたは内毒素の生合成においてLpxCを使用する細菌によってもたらされる状態を処置するために使用することができる。本発明の化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所性炎症、慢性閉塞性肺疾患COPDおよび慢性気管支炎の急性増悪AECBなどの細菌が産生するリピドAおよびLPSまたは内毒素によってもたらされるか、または増悪する状態の処置において有用である。これらの状態について、処置は、本発明の化合物、または任意選択で第2の薬剤第2の薬剤は、第2の抗菌剤もしくは非抗菌剤であるとの本発明の化合物の組み合わせを投与することを含む。敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所性炎症、慢性閉塞性肺疾患COPDおよび慢性気管支炎の急性増悪AECBについて、代表的な非抗菌剤は、内毒素受容体結合抗体、内毒素結合抗体、抗CD14結合タンパク質抗体、抗リポ多糖結合タンパク質抗体およびチロシンキナーゼインヒビターを含めた抗内毒素を含む。重大または慢性の気道感染の処置において、本発明の化合物はまた、吸入によって投与される非抗菌剤と共に使用し得る。この処置において使用される代表的な非抗菌剤には、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、気管支拡張剤、粘液溶解薬、抗喘息治療剤および肺液界面活性剤が含まれる。特に、非抗菌剤は、アルブテロール、サルブテロール、ブデソニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ネドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、イブプロフィン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、インダカテロール、気管支拡張剤、粘液溶解薬、カルファクタント、ベラクタント、ポラクタントアルファ、サーファキシンまたはプルモザイムまたドルナーゼアルファdomasealfaと称されるでよい。本発明の化合物は、重大または慢性の気道感染の処置のために、単独で、または第2の抗菌剤と組み合わせて使用することができ、該気道感染には、重大な肺感染および院内感染、例えば、によってもたらされるもの、共同体肺感染、例えば、HaemophilusInfluenzae、Legionella種、Moraxellacatarrhalis、Branhamellacatarrhalis、Enterobacter種、Klebsiella種、およびProteus種によってもたらされるもの、他の細菌種、例えば、Neisseria種、Shigella種、Salmonella種、Helicobacterpylori、VibrionaceaeおよびBordetella種によってもたらされる感染、ならびにBrucella種、Francisellatularensisおよび/またはYersiniaPestisによってもたらされる感染が含まれる。グラム陰性細菌感染に感染した被験体を処置するために使用するとき、本発明の化合物は、グラム陰性細菌を第2の抗菌剤の作用に対して感作させるために使用することができる。本発明は、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む化合物の新規な組み合わせ、およびグラム陰性細菌に感染した被験体を処置する方法を提供する。本明細書において提供する新規な組み合わせは、本発明の方法において有用な薬学的処方物および医薬品に処方することができる。本発明はまた、医薬品および薬学的処方物の調製において新規な組み合わせを使用すること、患者において細菌感染を処置することにおいて該組み合わせを使用することを提供する。チェッカーボードアッセイと称される相乗作用を評価するための1つの古典的な方法を使用して、抗菌剤の有効性を予測するが、これはScribnerら、1982年、AntimicrobialAgentsandChemotherapy、21巻6号:939~943頁およびGoodmanGilman1980年、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics、第6版、1097~1098頁に記載されている。チェッカーボードアッセイは、ブロス中の個々の、および組み合わせた抗生物質の連続2倍希釈を含み、次いでこれに、試験する微生物を接種する。インキュベーション後に、個々の、および組み合わせで使用された各薬物の最小阻害濃度MICを決定するMICは、該培地中で増殖を阻害する薬物の最小濃度であることに注意されたい。相乗性は、組み合わせて使用するときの、各薬物のMICの減少によって示される。拮抗作用は、組み合わせて使用するときの、いずれかまたは両方の薬物のMICの増加によって示される。相乗作用を評価する代替方法は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれているGrecoら、PharmacologicalReviews、47巻2号:331~285頁1995年に概説されている。しかし、チェッカーボードアッセイにおける陽性結果すなわち、MIC未満で相乗作用を示すは、必ずしもインビボでの相乗的挙動をもたらさない。米国特許出願公開第2004-229955A1号は、E.coli株ATCC25922に対する、エリスロマイシンとLpxCインヒビターであるN-[1S-1-アミノメチル-2-ヒドロキシアミノ-2オキソエチル]-4-4-{4-[{[3メチルフェニルメチル]アミノ}アセチルアミノ]フェニル}ブタ-1,3ジイニルベンズアミドとの間の強力な相乗作用を報告している。国際PCT特許出願第PCT/US2010/33910号は、エリスロマイシンおよび種々のLpxCインヒビターの組み合わせが、相乗作用をインビボで示さないことを実証した。グラム陰性細菌における必須の遺伝子であるLpxCは、酵素であるウリジルジホスホ-3-O-R-ヒドロキシデカノイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼをコードする。この酵素は、リピドA全てのグラム陰性細菌の必須構成要素であるリポ多糖の脂質部分の生合成における早期関連ステップを触媒する。MIC超で、LpxCインヒビターは外膜を破壊し、したがって他の抗菌化合物が外膜を通ることを可能にすると予想される。これらの薬剤が外膜を通ると、これらはバンコマイシンと同様に周辺質の標的に影響を与え得、またはこれらは次いで内膜を通して拡散して、細胞内標的、例えば、リボソームエリスロマイシンもしくはRNAポリメラーゼリファンピンと相互作用し得る。LpxCインヒビターの非存在下では、バンコマイシンなどの薬剤がそれらの標的にアクセスする能力は、外膜によって大幅に低下する。したがって、理論に束縛されるものではないが、観察された相乗作用の根底にあり得る生化学的機序は、LpxCインヒビターと合わせたときの、バンコマイシンなどの薬剤への外膜の透過性の増強であると考えられる。一実施形態において、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される第2の抗菌剤は、バンコマイシン、リネゾリド、アジスロマイシン、イミペネム、テイコプラニン、ダプトマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、セフォタキシム、ゲンタマイシン、ノボビオシンまたはテラバンシンである。1つのこのような実施形態において、第2の抗菌剤は、バンコマイシン、テイコプラニン、リファンピン、アジスロマイシン、テラバンシンまたはノボビオシンである。1つのこのような実施形態において、第2の抗菌剤は、バンコマイシンまたはリファンピンである。本発明のいくつかの実施形態において、第2の抗菌剤および/あるいは式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、治療量未満sub-therapeuticの用量で投与され、治療量未満の用量は、単独で投与された場合、細菌感染を処置するのに不十分な用量である。本発明の薬学的組成物は、1種もしくは複数の薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤と一緒に処方物される、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む。本明細書において使用する場合、薬学的に許容されるキャリアという用語は、任意のタイプの無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または処方助剤を意味する。薬学的に許容されるキャリアとしての役割を果たすことができる材料のいくつかの例は、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびポテトデンプン;セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;トラガカント粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス;油、例えば、落花生油、綿実油;サフラワー油;ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油;グリコール、例えば、プロピレングリコール;エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;寒天;緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;アルギン酸;発熱物質なしの水;等張食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、他の無毒性で適合性の滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、処方者の判断によって組成物中に存在することができる。本発明の薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的、直腸、非経口的静脈内、筋肉内もしくは皮下注射によって、大槽内、膣内、腹腔内、局所的粉末、軟膏剤、もしくはドロップ剤によって、頬側、または経口もしくは鼻用スプレー、または吸入のための液体エアロゾルもしくは乾燥粉末処方物として投与することができる。経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および香料を含むことができる。注射用調製物、例えば、無菌注射用の水性または油性の懸濁物は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術によって処方し得る。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁物またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液でよい。用いてもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、1リドカイン、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として従来通り用いられる。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用される。注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、あるいは使用前に滅菌水または他の無菌の注射用媒体に溶解または分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。薬物の作用を長くするために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、乏しい水溶解度を有する結晶性またはアモルファス性の材料の液体懸濁物の使用によって達成し得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度によって決まることが多く、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成し得る。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド-ポリグリコリドにおいて薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。薬物とポリマーとの比、および用いる特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。注射用デポー処方物はまた、薬物を身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕捉することによって調製し得る。直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出するとを混合することによって調製することができる坐剤である。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤が含まれる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性な薬学的に許容される賦形剤またはキャリア、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、ならびに/あるいはa充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、b結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、c保湿剤、例えば、グリセロール、d崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、e溶解遅延剤solutionretardingagent、例えば、パラフィン、f吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、g湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにi滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび、薬学的処方物の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。これらの固体投薬形態は、乳白剤を任意選択で含有してもよく、これらの固体投薬形態はまた、任意選択で遅延した様式で、腸管の特定の部分において活性成分複数可のみを、または活性成分複数可を優先的に放出するような組成物でよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。抗菌化合物はまた、上で述べたような1種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態にあってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および薬学的処方物の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。このような固体投薬形態において、活性化合物を、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような投薬形態はまた、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含有し得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。投薬形態は、乳白剤を任意選択で含有してもよく、投薬形態はまた、任意選択で遅延した様式で、腸管の特定の部分において活性成分複数可のみを、または活性成分複数可を優先的に放出するような組成物でよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための投薬形態には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性構成要素を、必要に応じて、無菌状態下にて薬学的に許容されるキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝液と混合する。眼科用処方物、点耳剤などはまた、本発明の範囲内であると意図される。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有し得る。本発明の組成物はまた、液体エアロゾルまたは吸入可能な乾燥粉末としての送達のために処方し得る。液体エアロゾル処方物は、終末細気管支および呼吸細気管支細菌は、気管支感染、例えば、慢性気管支炎および肺炎を有する患者において存在するに送達することができる粒径へと主に霧状にされ得る。病原性細菌は、気道全体、気管支、細気管支および肺実質まで、特に、終末細気管支および呼吸細気管支において一般に存在する。感染の増悪の間、細菌はまた肺胞中に存在することができる。液体エアロゾルおよび吸入可能な乾燥粉末処方物は好ましくは、気管支内分枝全体にわたって終末細気管支まで、および最終的には実質組織まで送達される。本発明のエアロゾル化処方物は、主に1~5μmの質量媒体平均直径を有するエアロゾル粒子の形成を可能とするように好ましくは選択される、エアロゾル形成デバイス、例えば、ジェット、振動多孔プレートまたは超音波ネブライザーを使用して送達し得る。さらに、処方物は好ましくは、バランスのとれた容量オスモル濃度、イオン強度およびクロリド濃度、ならびに感染の部位に有効用量の本発明の化合物を送達することができる最も小さなエアロゾル化可能容積を有する。さらに、エアロゾル化処方物は好ましくは、気道の機能性に悪影響を与えず、望ましくない副作用をもたらさない。本発明のエアロゾル処方物の投与に適したエアロゾル化デバイスには、例えば、本発明の処方物を、主に1~5pmの範囲のサイズのエアロゾル粒径へと霧状にすることができる、ジェット、振動多孔プレート、超音波ネブライザーおよび高エネルギー乾燥粉末吸入器が含まれる。主にとは、本出願において、全ての生じたエアロゾル粒子の少なくとも70、しかし好ましくは90超が、1~5μmの範囲であることを意味する。ジェットネブライザーは、液体溶液をエアロゾル液滴にする空気圧によって作動する。振動多孔プレートネブライザーは、多孔プレートを通して溶媒液滴を押し出す、迅速に振動する多孔プレートによって生じる音波真空を使用することによって作動する。超音波ネブライザーは、液体を小さなエアロゾル液滴に剪断するピエゾエレクトリッククリスタルによって作動する。例えば、AeroNebおよびAeroDose振動多孔プレートネブライザーAeroGen,Inc.、Sunnyvale、Calif.、Sidestream7ネブライザーMedic-AidLtd.、WestSussex、England、PariLC7およびPariLCStar7ジェットネブライザーPariRespiratoryEquipment,Inc.、Richmond、Va.、ならびにAerosonicDeVilbissMedizinischeProdukteDeutschlandGmbH、Heiden、GermanyおよびUltraAire7OmronHealthcare,Inc.、VernonHills、Ill.超音波ネブライザーを含めて、種々の適切なデバイスが利用可能である。本発明の化合物はまた、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる局所用粉末およびスプレー剤として使用するために処方し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素をさらに含有することができる。経皮パッチは、体への化合物の制御送達を実現する追加の利点を有する。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分注することによって作製することができる。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通した化合物の流入を増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。本発明の処置方法によると、細菌感染は、患者に、治療有効量の式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を、所望の結果を達成するために必要な量および時間で投与することによって、患者、例えば、ヒトまたは下等哺乳動物において処置または予防される。本発明の化合物の治療有効量とは、任意の医学的処置に適用できる妥当な利益/リスク比で、細菌感染を処置するための化合物の十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の総1日使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。任意の特定の患者のための特定の治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度;用いる特定の化合物の活性;用いる特定の組成物;患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事;用いる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出率;処置期間;用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物;ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。単一用量または分割用量においてヒトまたは他の哺乳動物に投与される本発明の化合物の総1日用量は、例えば、0.01~200mg/kg体重、またはより通常には0.1~50mg/kg体重の量でよい。特定の実施形態において、ヒトまたは他の哺乳動物に投与される総1日用量は、1.0~100mg/kg体重、または5.0~25mg/kg体重である。単一用量の組成物は、1日用量を構成するこのような量またはその約数の量を含有し得る。一般に、本発明による処置レジメンは、このような処置を必要としている患者に、単一用量または複数用量で1日当たり約10mg~約15gの本発明の化合物複数可、より通常には単一用量または複数用量で1日当たり100mg~5g、またより通常には250mg~1gを投与することを含む。処方方法は当技術分野で周知であり、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、MackPublishingCompany、Easton、Pa.、第19版1995年に開示されている。本発明において使用するための薬学的組成物は、無菌の発熱性ではない液体溶液または懸濁物、コーティングされたカプセル剤、坐剤、凍結乾燥した粉末、経皮パッチまたは当技術分野において公知の他の形態の形態にあってよい。本出願において使用されるキットは、薬学的組成物を含有するための容器を含み、また分割容器、例えば、分割ボトルまたは分割ホイルパケットを含み得る。容器は、薬学的に許容される材料、例えば、紙もしくは段ボールの箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再密封可能なバッグ例えば、異なる容器へ入れるための錠剤の補充品を保持する、または治療スケジュールによってパックから押し出される個々の用量を有するブリスターパックでできている、当技術分野において公知のような任意の従来の形状または形態でよい。用いられる容器は、関与する正確な投薬形態によって決まることができ、例えば、従来の段ボール箱は一般に、液体懸濁物を保持するために使用されない。複数の容器を、単一のパッケージ中で一緒に使用し、単一の投薬形態を市販することは実現可能である。例えば、錠剤は、ボックス内に含有されているボトル中に含有されていてもよい。このようなキットの一例は、いわゆる、ブリスターパックである。ブリスターパックは、パッケージング産業において周知であり、薬学的単位投薬形態錠剤、カプセル剤などのパッケージングのために広範に使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルでカバーされた相対的に硬い材料のシートからなる。パッケージングプロセスの間、プラスチックホイルにおいてくぼみを形成する。くぼみはパッケージングされる個々の錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有するか、あるいはパッケージングされる複数の錠剤および/またはカプセル剤を収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセル剤を、くぼみにそれに応じて置き、相対的に硬い材料のシートを、くぼみが形成された方向とは反対のホイルの面においてプラスチックホイルに対して密封する。その結果、錠剤またはカプセル剤は、所望の通り、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみの中に、個々に密封または集合的に密封される。好ましくはシートの強度は、錠剤またはカプセル剤を、くぼみの上へ手で加えた圧力によってブリスターパックから取り出すことができ、それによって開口部がくぼみの場所でシートに形成される強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部から取り出すことができる。記載式の記憶補助を提供することが望ましい場合があり、記載式の記憶補助は、医師、薬剤師または他の医療提供者、または被験体のための情報および/または指示を含有するタイプのもの例えば、錠剤またはカプセル剤の隣にある数の形態それによって、数は、このように特定された錠剤もしくはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日に相当する、または同じタイプの情報を含有するカードであるである。このような記憶補助の別の例は、例えば、下記のようにカード上にプリントされたカレンダーである。第1週、月曜日、火曜日、...など、第2週、月曜日、火曜日、...など。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかである。1日用量は、所与の日に摂取する、単一の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの錠剤もしくはカプセル剤でよい。キットが別々の組成物を含有するとき、キットの1種または複数の組成物の1日用量は、1種の錠剤またはカプセル剤からなることができ、一方、キットの別の1種または複数の組成物の1日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなることができる。キットの別の特定の実施形態は、これらの使用目的に従って1日用量を一回ずつ分注するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンに従うことをさらに容易にするための記憶補助を備えている。このような記憶補助の一例は、分注された1日用量の数を示す機械的計数器である。このような記憶補助の別の例は、液晶表示器とカップリングした電池式のマイクロチップメモリ、または例えば、最後の1日用量が摂取された日付を表示し、かつ/またはいつ次の用量を摂取するかを思い出させる可聴式合図のシグナルである。本発明のキットはまた、本発明の化合物に加えて、1種または複数のさらなる薬学的活性化合物を含み得る。例えば、さらなる化合物は第2の抗菌薬である。さらなる化合物を、本発明の化合物と同じ投薬形態で、または異なる投薬形態で投与し得る。同様に、さらなる化合物は、本発明の化合物と同時に、または異なるときに投与することができる。また、本化合物の組成物を、同様のスペクトルの他の公知の抗菌剤と組み合わせて使用して、1この化合物のスペクトルによってカバーされる重度のグラム陰性感染の処置を増強するか、または2この化合物に加えて異なるスペクトルの別の薬剤を必要とし得る複数の生物が疑われる重度の感染への適用を付け加えてもよい。可能性のある薬剤には、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、糖ペプチド、リポペプチドおよびオキサゾリジノンのメンバーが含まれる。処置は、本発明の化合物および第2の抗菌化合物の両方を有する組成物の投与、または本発明の化合物の投与と、それに続くかもしくはそれに先行する第2の抗菌剤の投与を含むことができる。例示のために提示し、かつ本発明の概念の範囲を制限するものではない、下記の実施例を参照することにより、上記をさらに理解し得る。VII.実施例下記の実施例に関して、本発明の化合物は、2690分離モジュールMilford、Mass.を有するWatersMilleniumクロマトグラフィーシステムを使用して、高速液体クロマトグラフィーHPLCによって特性決定した。分析カラムは、AlltechDeerfield、Ill.からのAlltimaC-18逆相4.6×250mmであった。典型的には5アセトニトリル/95水で開始し、40分の期間にわたって100アセトニトリルに進行する勾配溶出を使用した。全ての溶媒は、0.1トリフルオロ酢酸TFAを含有した。化合物は、220nmまたは254nmで紫外線光UV吸収によって検出した。場合によって、純度は、ガラスまたはプラスチックで裏打ちされたシリカゲルプレート、例えば、Baker-Flexシリカゲル1B2-Fフレキシブルシートを使用して、薄層クロマトグラフィーTLCによって評価した。TLC結果は、紫外線光下で視覚的に、または周知のヨウ素蒸気および他の様々な染色技術を用いることによって容易に検出した。質量分析は、2つのLCMS機器の1つで行った。WatersシステムAllianceHTHPLCおよびMicromassZQ質量分析計;カラム:EclipseXDB-C-18、2.1×50mm;溶媒系:水中の5~95または35~95、または65~95または95~95のアセトニトリル、0.05TFAを有する;流量0.8mL/分;分子量範囲500~1500;コーン電圧20V;カラム温度40°C、あるいはHewlettPackardシステムシリーズ1100HPLC;カラム:EclipseXDB-C18、2.1×50mm;溶媒系:水中の1~95アセトニトリル、0.05TFAを有する;流量0.4mL/分;分子量範囲150~850;コーン電圧50V;カラム温度30°C。全ての質量は、プロトン化親イオンの質量として報告する。GCMS分析は、HewletPackard機器MassSelective検出器5973を有するHP6890シリーズガスクロマトグラフ;インジェクター容量:1μL;最初のカラム温度:50°C;最終カラム温度:250C;傾斜時間:20分;ガス流量:1mL/分;カラム:5フェニルメチルシロキサン、モデルHP190915-443、寸法:30.0m×25m×0.25mで行った。核磁気共鳴NMR分析は、Varian300MHzNMRPaloAlto、Calif.で行った。スペクトル参照は、TMSまたは溶媒の公知の化学シフトであった。いくつかの化合物試料は、高温例えば、75°Cで操作し、試料の溶解度の増加を促進した。本発明の化合物のいくつかの純度は、元素分析によって評価したDesertAnalytics、Tucson、Ariz.。融点は、LaboratoryDevicesMel-Temp装置Holliston、Mass.で決定した。調製的分離は、Flash40クロマトグラフィーシステムおよびKP-Sil、60ABiotage、Charlottesville、Va.を使用して、またはシリカゲル230~400メッシュパッキング材料を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはC-18逆相カラムを使用したHPLCによって行った。Flash40Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーのために用いる典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシルアミン水溶液およびトリエチルアミンであった。逆相HPLCのために用いる典型的な溶媒は、0.1トリフルオロ酢酸を有する様々な濃度のアセトニトリルおよび水であった。A.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1の合成メチル2-エチニルシクロプロパンカルボキシレート2ラセミのエチル2-ホルミルシクロプロパンカルボキシレート110g、70.3mmolおよびベストマン大平試薬16.4g、85mmolを、N2下で無水メタノール100mlに溶解した。次いで、炭酸カリウム19.4g、141mmolを少しずつゆっくり加え、溶液を18時間撹拌した。溶媒を減圧下で20°Cにて除去し、水100mlを加え、生成物をジクロロメタン2×200mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ゆっくり濃縮し、ラセミのメチル2-エチニルシクロプロパンカルボキシレート4.16gを得て、これをNMRによって確認した。2-エチニルシクロプロピルメタノール3次いで、水素化ホウ素リチウム175mg、8.06mmolを、無水THF20ml中のラセミのメチル2-エチニルシクロプロパンカルボキシレート1g、20.6mmolに窒素下でゆっくりと加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物を数滴の酢酸でクエンチし、溶媒を除去した。粗生成物を酢酸エチル2×50mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ゆっくり濃縮し、ラセミの2-trans-エチニルシクロプロピルメタノール3を黄色の液体735mgとして得て、次のステップのためにそのまま使用した。2S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート5CuCl42mg、0.416mmolを、THF20ml、メタノール10mlおよびブチルアミン10mlの混合物中のラセミの2-trans-エチニルシクロプロピルメタノール400mg、4.16mmol、メチル2-S-4-ブロモエチニルベンズアミド-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート1.9g、4.16mmolの撹拌した溶液に窒素下でゆっくりと加え、続いていくつかの結晶のヒドロキシルアミン塩酸塩30mgを加えた。撹拌を4時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、水100mlを加え、酢酸エチル2×150mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ISCO上で精製し、432mgの2-S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートを得た。I-1:N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド2-S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート50.370g、0.814mmolを、ジクロロメタン25mlに溶解し、TFA2mlで処理し、20分間撹拌した。過剰な溶媒およびTFAを減圧下で除去し、脱保護された材料を得て、これをIPA10mLに再溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液50、2mL、過剰量で処理し、冷蔵庫内に2日間保持した。過剰な溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相HPLCによって精製し、42mgのI-1をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。LC-MSM1370、化学式:C20H23N3O4、正確な質量:369.17。1HNMRDMSO-d6,TFA塩:δ0.9m,2H1.24s,3H,1.29s,3H,1.40m,1H,3.24m,1H,3.4m,1H,4.64d,1H,4.69d,1H,7.61d,2H,7.88d,2H,7.90br.d,1NH,8.65d,1NH,9.1br.S,OH。B.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-2の合成E-4-ヒドロキシブタ-2-エニルアセテート2E-ブタ-2-エン-1,4-ジオール1264g、3.0molのTHF1.5L溶液に、-20°C下で水素化ナトリウム120g、3.0molを少しずつ加えた。添加すると、混合物の撹拌を-20°Cで30分間続けた。次いで、塩化アセチル235.5g、3molを滴下で添加し、混合物を室温に温め、室温でさらに3時間撹拌を続けた。混合物を濾過し、残渣をTHFで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物2を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=5:1~2:1によって精製し、2210gを無色の油として得た。収率:54。1HNMR:CP-0005065-043CDCl3,400MHZδ:5.85m,1H,5.62m,1H,4.67t,J=6.2Hz,2H,4.26t,J=6.0Hz,2H,2.10s,1H,2.06s,3H。E-4-オキソブタ-2-エニルアセテート3二酸化マンガン活性、1305g、15molのジクロロメタン2.5L懸濁物に、E-4-ヒドロキシブタ-2-エニルアセテート2195gを少しずつ加えた。混合物の撹拌を室温で48時間続けた。混合物を濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物3を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=10:1~5:1によって精製し、3130gを無色の油として得た。収率:64。1HNMR:CP-0005065-044CDCl3,400MHZδ:10.01d,J=6.4Hz,1H,6.52m,1H,6.10m,1H,5.08m,2H,2.10s,3H。E-4,4-ジエトキシブタ-2-エニルアセテート4E-4-オキソブタ-2-エニルアセテート396.0g、0.75molおよびトリエトキシメタン133.2g、0.9molのエタノール500ml溶液に、硝酸アンモニウム3.0g、0.038molを加え、混合物の撹拌を室温で15時間続けた。混合物を800mlのEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。水層を、EtOAc300ml×2で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物4140gを赤色の油として得て、これを次のステップのためにさらに精製することなく使用した。4R,5R,E-ジイソプロピル-2-3-アセトキシプロパ-1-エニル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート5E-4,4-ジエトキシブタ-2-エニルアセテート460.6g、0.3molおよび2R,3R-ジイソプロピル2,3-ジヒドロキシスクシネート77.2g、0.33molのベンゼン500ml溶液に、PPTS3.8g、15mmolを加え、混合物を90°Cに加熱し、エタノールを15時間蒸留除去した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルPE:EA=50:1~30:1によって精製し、無色の油として38.5gの5を得た。収率:37.3。GCMS:CP-0005065-070-285の純度。4R,5R-ジイソプロピル-2-1S,2R-2-アセトキシメチルシクロプロピル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート64R,5R,E-ジイソプロピル-2-3-アセトキシプロパ-1-エニル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート534.4g、0.1molのヘキサン1.5L溶液に、ジエチル亜鉛ヘキサン中1M、500mLをアルゴン下で-20°Cにて少しずつ加えた。添加すると、ジヨードエタンを、-20°C未満で強く撹拌しながら滴下で添加した。混合物を室温に温め、さらに8時間撹拌を続けた。反応混合物を800mlの冷たい塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでエーテル800ml×5で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、粗製物6を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=30:1~10:1によって精製し、616gを無色の油として得た。収率:44.7。1HNMR:PO5CDCl3,400MHZδ:5.13m,2H,4.95d,J=5.6Hz,1H,4.67d,J=3.6Hz,1H,4.57d,J=4.0Hz,1H,4.07m,1H,3.88m,1H,2.06s,3H,1.38s,12H,1.23m,1H,0.83m,1H,0.66m,1H。1R,2R-2-ホルミルシクロプロピルメチルアセテート7140mlの80酢酸中の4R,5R-ジイソプロピル-2-1S,2R-2-アセトキシメチルシクロプロピル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート614.3g、40mmolの混合物を、80°Cに加熱し、この温度で2時間撹拌を続けた。TLCによって6が殆ど残っていないことが示されたとき、混合物を300mlの飽和炭酸水素ナトリウムに滴下で添加し、次いでジクロロメタン200ml×3で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物7を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=10:1~5:1によって精製し、73.5gを無色の油として得た。収率:62。1HNMR:CP-0005065-072CDCl3,400MHZδ:9.15s,1H,4.11m,1H,3.91m,1H,2.08s,3H,2.10s,3H,1.88m,2H,1.39m,1H,1.12m,1H。1R,2R-2-2,2-ジブロモビニルシクロプロピルメチルアセテート8四臭化炭素13.9g、42mmolのジクロロメタン30mL溶液に、トリフェニルホスフィン22.0g、84mmolのジクロロメタン50mL溶液を-20°Cにてアルゴン下で滴下で添加した。混合物の撹拌をこの温度で30分間続け、次いで-78°Cに冷却した。1R,2R-2-ホルミルシクロプロピルメチルアセテート73.00g、21mmolのジクロロメタン40ml溶液を滴下で添加し、温度をさらに30分維持した。混合物を30分にわたり室温に温めた。溶媒を除去し、シリカゲルカラムPE:EA=100:1~50:1によって精製し、8を無色の油4.3gとして得た。収率:69。1HNMR:CP-0005065-075CDCl3,400MHZδ:5.85d,J=8.8Hz,1H,3.98m,2H,2.09m,3H,1.61m,1H,1.35m,1H,0.88m,2H。メチル4-1R,2R-2-アセトキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート101R,2R-2-2,2-ジブロモビニルシクロプロピルメチルアセテート84.3g、14.5mmol、Pd2dba286.3mg、0.15mmol、トリ4-メチルフェニルホスフィン204mg、0.58mmol、トリエチルアミン4.35g、43.5mmolのDMF100mL溶液を、アルゴン下でメチル4-エチニルベンゾエート92.64g、11mmolで処理した。混合物の撹拌を室温で5時間続けた。TLCによって化合物8が殆ど残っていないことが示されたとき、反応物をEtOAc300mLで希釈し、水3×100mLで洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物10を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーPE:EA=50:1~30:1によって精製し、102.0gを黄色の固体として得た。収率:46.5、LCMS:CP-0005065-085-2ESIm/z=297M1純度:92.4214nm。4-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸11メチル4-1R,2R-2-アセトキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート101.92g、6.5mmolをTHF40mLに溶解し、次いで水酸化ナトリウム2.60g、65mmolの水10mL溶液を加えた。混合物の撹拌を室温8時間続けた。LCMSによって化合物10が殆ど残っていないことが示されたとき、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水50mLで希釈し、pHを4.0に調節し、酢酸エチル4×50mLで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物111.4gを黄色の固体として得て、これを次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。LCMS:CP-0005065-088-3ESIm/z=241M1純度:89214nm。収率:89。S-メチル2-4-1R,2R-2-アセトキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート124-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸111.20g、5.0mmol、HATU2.34g、6mmolのDMF50mL溶液を、S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート1.48g、6.0mmoLおよびDIPEA3.58g、20mmoLで処理した。混合物の撹拌を室温で5時間続けた。LCMSによって化合物11が殆ど残っていないことが示されたとき、反応物をEtOAc100mLで希釈し、5塩化リチウム3×50mLで洗浄し、有機層を乾燥させ、濃縮し、12を黄色の油として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーPE:EA=2:1による精製によって、2.0gの12を無色の油として得た。収率:70、LCMS:CP-0005065-091-3ESIm/z=469M1純度:95214nm。S-メチル3-アミノ-2-4-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート塩酸塩13S-メチル2-4-1R,2R-2-アセトキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート121.87g、4.0mmoLをメタノール50mLに溶解し、乾燥HClgで10分間処理した。LCMSによって化合物12が殆ど残っていないことが示されたとき、HCl流を停止した。減圧下で溶媒を除去し、131.45gを黄色の固体として得た。収率:91、LCMS:CP-0005065-096-4-LCMSA019ESIm/z=369M1純度:98214nm。1HNMR:CP-0005065-096-4DMSO-d6,400MHzδ:9.04d,J=6.8Hz,1H,8.36s,3H,7.98d,J=6.4Hz,2H,7.64d,J=6.8Hz,2H,4.89d,J=6.8Hz,1H,3.73s,3H,3.44m,1H,3.22m,1H,1.48m,2H,1.40s,6H,0.94m,2H。S-メチル3-アミノ-2-4-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート塩酸塩131.25g、3.1mmolを、LCMSによってほぼ完了するまで、イソプロパノール10mLおよび50ヒドロキシルアミン水溶液4.1mL、61.7mmol、20当量で処理した。粗材料を、逆相HPLC水中の0~30アセトニトリルの勾配、それぞれが0.1TFAを含有、120分にわたるによって精製し、所望の画分をプールし、凍結乾燥し、N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1R,2R-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩白色の固体、647mg、1.3mmol、43として得た。質量分析データ:予測値M1:370.4、観測値:370.2。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.20s,1H,9.43brs,1H,8.55d,1H,J=9.6Hz,8.00brs,3H,7.89dd,2H,J=1.8,6.6Hz,7.60dd,2H,J=2.0,6.8Hz,8.66d,1H,J=9.2Hz,3.39dd,1H,J=4.8,11.6Hz,3.22dd,1H,J=5.8,11.4Hz,1.39-1.46m,2H,1.30s,3H,1.25s,3H,0.84-0.93m,2H。C.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-3の合成4S,5S,E-ジイソプロピル-2-3-アセトキシプロパ-1-エニル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート5E-4,4-ジエトキシブタ-2-エニルアセテート475g、0.37molおよびジイソプロピル--S,S-タルトレート86.8g、0.3molのベンゼン800ml溶液に、PPTS4.66g、0.0185molを加え、混合物を9°Cに加熱し、エタノールを15時間蒸留除去した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。蒸留によって精製し、化合物550.0g、39を無色の油として得た。1HNMR:CDCl3,400MHzδ:6.04-6.01m,1H,5.81-5.80m,1H,5.57d,J=8Hz,1H,5.07-5.01m,2H,4.65d,J=4Hz,1H,4.57d,J=4Hz,1H,4.54-4.53m,2H,1.99s,3H,1.23-1.19m,12H。4S,5S-ジイソプロピル-2-1R,2S-2-アセトキシメチルシクロプロピル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート64S,5S,E-ジイソプロピル-2-3-アセトキシプロパ-1-エニル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート540g、0.12molのヘキサン1.0L溶液に、ジエチル亜鉛ヘキサン中1M、1.16Lを少しずつアルゴン下で-20°Cにて加えた。添加すると、ジヨードメタン623g、2.40molを、-20°C未満で強く撹拌しながら滴下で添加した。混合物を室温に温め、さらに8時間撹拌を続けた。反応混合物を800mlの冷たい塩化アンモニウム水溶液によってクエンチし、次いでエーテル800mL×5で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、粗化合物6を得て、これをシリカゲルカラム石油エーテル中の酢酸エチル3~10v/vを伴うによって精製し、化合物620.0g、50を無色の油として得た。1HNMR:CDCl3,400MHzδ:5.15-5.08m,2H,4.95d,J=5.6Hz,1H,4.67d,J=3.6Hz,1H,4.57d,J=4.0Hz,1H,4.07-4.04m,1H,3.91-3.86m,1H,2.06s,3H,1.40-1.37m,1H,1.31-1.28m,12H,1.24-1.22m,1H,0.85-0.82m,1H,0.68-0.63m,1H。1S,2S-2-ホルミルシクロプロピルメチルアセテート7200mlの80酢酸中の4S,5S-ジイソプロピル-2-1R,2S-2-アセトキシメチルシクロプロピル-1,3-ジオキソラン-4,5-ジカルボキシレート620.0g、55.8mmolの混合物を80°Cに加熱し、この温度で2時間撹拌を続けた。TLCによって6が殆ど残っていないことが示されたとき、混合物を水150mLで希釈し、酢酸エチル200ml×3で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、粗化合物7を得て、これをシリカゲルカラム石油エーテル中の酢酸エチル8~20v/vを伴うによって精製し、化合物73.0、38を無色の油として得た。1HNMR:CDCl3,400MHzδ:9.15d,J=4.8,1H,4.14-4.09m,1H,3.95-3.90m,1H,2.08s,3H,1.92-1.88m,2H,1.38-1.36m,1H,1.12-1.09m,1H。1S,2S-2-2,2-ジブロモビニルシクロプロピルメチルアセテート8四臭化炭素13.9g、42.0mmolのジクロロメタン30mL溶液に、トリフェニルホスフィン22.0g、84.0mmolのジクロロメタン50mL溶液を-20°Cにてアルゴン下で滴下で添加した。混合物の撹拌をこの温度で30分間続け、次いで-78°Cに冷却した。1S,2S-2-ホルミルシクロプロピルメチルアセテート73.0g、21.0mmolのジクロロメタン40mL溶液を滴下で添加し、温度をさらに30分間維持した。混合物を室温に30分にわたって温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム石油エーテルを伴うによって精製し、化合物83.20g、51を無色の油として得た。GC-MSによって確認した。メチル4-1S,2S-2-アセトキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート101S,2S-2-2,2-ジブロモビニルシクロプロピルメチルアセテート83.2g、10.85mmol、Pd2dba262.4mg、0.11mmol、トリ4-メチルフェニルホスフィン153mg、0.43mmol、トリエチルアミン1.44g、14.25mmolのDMF50mL溶液を、アルゴン下でメチル4-エチニルベンゾエート92.43g、15.2mmolで処理した。混合物の撹拌を室温で一晩続けた。反応物をEtOAc300mLで希釈し、水3×100mLで洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗化合物10を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル中の酢酸エチル3~10v/vを伴うによって精製し、化合物101.4g、46.5を黄色の固体として得た。LC-MS:297[MH]。4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸11メチル4-1S,2S-2-アセトキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート101.4gのTHF30mL溶液に、水酸化ナトリウム75mg、18.9mmolの水10mL溶液を加えた。混合物の撹拌を室温で一晩続けた。この後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水50mLで希釈し、1MのHClでpHを4.0に調節し、次いでEtOAc4×50mLで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、化合物111.05g、93を黄色の固体として得て、これを次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。LC-MS:241[MH]。S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート124-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸111.05g、4.38mmol、HATU1.83g、4.81mmolのDMF25mL溶液に、S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート1.076g、4.38mmoLおよびDIPEA1.69g、13.1mmoLを加えた。混合物の撹拌を室温で5時間続けた。この後に、反応物を水20mLで希釈し、次いで酢酸エチル60mL×3で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、化合物12を黄色の油1.35g、65として得た。LC-MS:469[MH]。S-メチル3-アミノ-2-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート塩酸塩13S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート121.3g、2.78mmolのメタノール20mL溶液を、HCl装置に取り付けた。次いで、TLCによって出発材料が全て消費されたことが示されるまで、反応物を室温で撹拌した。この後、溶液を減圧下で濃縮し、13を黄色の固体1.1g、98として得た。LC-MS:369[MH]。1H-NMR:DMSO-d6,400MHzδ:9.04d,J=6.8Hz,1H,8.38s,3H,7.98d,J=6.8Hz,2H,7.64d,J=6.4Hz,2H,4.88d,J=6.8Hz,1H,3.72s,3H,3.45-3.42m,1H,3.28-3.24m,1H,1.49-1.46m,2H,1.40s,6H,0.95-0.90m,2H。S-メチル3-アミノ-2-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート塩酸塩131.15g、2.8mmolを、LCMSによってほぼ完了するまで、イソプロパノール10mLおよび50ヒドロキシルアミン水溶液3.8mL、56.8mmol、20当量で処理した。粗材料を逆相HPLC水中の0~30アセトニトリルの勾配、それぞれが0.1TFAを含有、120分にわたるによって精製し、所望の画分をプールし、凍結乾燥し、N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩白色の固体、446mg、0.92mmol、33として得た。質量分析データ:予測値M1:370.4、観測値:370.2。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.20s,1H,9.22brs,1H,8.55d,1H,J=9.6Hz,7.99brs,3H,7.89dd,2H,J=2.0,6.8Hz,7.61dd,2H,J=1.6,6.8Hz,4.66d,1H,J=9.6Hz,3.40dd,1H,J=5.0,11.4Hz,3.22dd,1H,J=5.8,11.8Hz,1.38-1.46m,2H,1.30s,3H,1.25s,1H,0.84-0.93m,2H。D.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキサミドI-5の合成丸底フラスコに、メチル4’-ブロモビフェニル-4-カルボキシレート2.0g、6.87mmol、1.0当量、それに続いてTHF20mLに溶解したラセミの2-trans-エチニルシクロプロピルメタノール0.991g、10.30mmol、1.5当量の溶液を加えた。これに、パラジウムジクロリドビス-トリフェニルホスフィン241mg、0.343mmol、0.05当量、ヨウ化銅I131mg、0.687mmol、0.1当量、次いでトリエチルアミン6.87mL、49.3mmol、7.18当量を加えた。反応物を75°Cで約2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体を濾別し、THFですすいだ。溶液を、フリーザーに5日間置いた。乾燥するまで濃縮する。DCMを加え、沈殿物が形成される。沈殿物を濾過し、最低限のDCMですすぐ。TLCは、pptが主として生成物約1.5gの固体を含有することを示す。ヘキサン5mL中の10EtOAcで粉砕し、溶媒をピペットで除去し、TLCは、固体が生成物および液体が除去された出発材料-ブロミドおよびいくらかのベースライン不純物を含有することを示す。さらなるヘキサン5mL中の10EtOAcを加え、30分間撹拌し、濾過し、ヘキサン5mL中の10EtOAcですすぎ、固体を乾燥させた。900mgの粗メチル4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキシレートを得た。1HNMRDMSO-d6:δ0.82-0.85m,2H,1.35-1.43m,2H,3.23-3.29m,1H,3.40-3.42m,1H,3.84s,3H,4.65-4.67t,1H,7.43-7.45d,2H,7.67-7.70d,2H,7.80-7.82d,2H,7.99-8.01d,2H。メチル4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキシレート900mg、2.94mmol、1.0当量を、メタノール5mL、DMF2mL、およびTHF5mLに溶解した。室温で1.0MのNaOH4.41mL、4.407mmol、1.5当量を加えた。反応物を4日間撹拌した。反応物を濃縮し、MeOHおよびTHFを除去し、6NのHCl約5mLで約3のpHに酸性化した。EtOAc3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮した。890mgの4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボン酸を得た。1HNMRDMSO-d6:δ0.79-0.88m,2H,1.34-1.44m,2H,3.22-3.26m,1H,3.40-3.44m,1H,7.42-7.44d,2H,7.66-7.68d,2H,7.76-7.78d,2H,7.97-7.99d,2H,8.10s,1H。S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート150mg、0.609mmol、1.0当量および4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボン酸178mg、0.609mmol、1.0当量を、DMF2mLに溶解した。これに、DIPEA0.266mL、1.523mmol、2.5当量、次いでHATU278mg、0.731mmol、1.2当量を加えた。これを室温で約48時間撹拌した。反応物を1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を半飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。370mgの粗S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4’-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-イルカルボキサミド-3-メチルブタノエートを得た。LCMSM1、予測値=521.3、観測値=521.3。S-メチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-イルカルボキサミド-3-メチルブタノエート粗製物を、メタノール1mLに溶解した。室温でジオキサン1.283mL、5.13mmol、8.43当量中の4.0MのHClを加えた。反応は、90分後に完了したHPLC。反応物を、ロータリーエバポレーター上で0°Cにて濃縮した。これに、IPA1mL、次いでヒドロキシルアミン溶液0.804mL、12.18mmol、20当量を加えた。フラスコを4°Cで約120時間置いた。反応物をゴム状の塊に濃縮した反応物を0°Cで保持しながら。これに、水3mLおよびACN0.5mLを加えた。0°Cである間に、TFA3mLを使用して酸性化した。さらなる水1mLおよびACN1mLを加えた。RPHPLC1’’カラム、25mL/分、水/ACN中0.1TFA、10Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター2×6.5mLを使用して、1’’カラム10mL/分、5Bに充填した。1分にわたり25mL/分に傾斜させた。15分間10B、次いで80分にわたり10~70Bとし、生成物は41~48分で溶出した。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。105mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4’-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルエチニルビフェニル-4-カルボキサミドI-5、TFAを得た。LCMSM1、予測値=422.2、観測値=422.2。1HNMRDMSO-d6:δ0.80-0.88m,2H,1.27s,3H,1.31s,3H,1.36-1.44m,2H,3.21-3.29m,1H,3.40-3.45m,1H,4.65-4.71m,2H,7.44-7.46d,2H,7.68-7.71d,2H,7.79-7.81d,2H,7.97-7.99d,2H,8.46-8.48d,1H,9.22s,1H,11.21br,1H。E.N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-3-メチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-6およびN-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-7の合成250mLの丸底フラスコ中に、DMF20ml中のN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-11.2g、3.25mmol、トリエチルアミン2mL、14.35mmol、およびホルムアルデヒド0.2g、6.66mmolを加え、黄色の溶液を得た。反応混合物を3時間撹拌した。過剰なホルムアルデヒドをn-ブチルアミン2mlでクエンチした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム570mg、14.3mmolおよび酢酸4mlを、室温で0°Cにて加えた。反応混合物を、LCMSによってチェックした。溶媒を除去した後、生成物をHPLCによって精製し、440mgのN-S-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-3-メチルアミノ-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-6を得た。LC-MSM1384;化学式:C21H25N3O4、正確な質量:383.18。1HNMRDMSO-d6,TFA塩:δ0.88m,2H1.30s,3H,1.35s,3H,1.44m,1H,2.51s,H,3.39m,1H,3.41m,1H,4.7br.d,1H,4.84d,1H,7.58d,2H,7.91d,2H,8.51br.m,1NH8.64d,1NH,9.23S,NH.11.17s,OH。250mLの丸底フラスコに、DMF20ml中のN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-11g、2.71mmol、トリエチルアミン0.377ml、2.71mmol、およびアセトアルデヒド0.119g、2.71mmolを加え、黄色の溶液を得た。反応混合物を3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム570mg、14.3mmolおよび酢酸2mlを、室温で加えた。反応混合物を、LCMSによってチェックした。反応混合物を濃縮し、生成物をHPLCによって精製し、642mgのN-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-7を得た。LC-MSM1398;化学式:C22H27N3O4、正確な質量:397.20。1HNMRDMSO-d6,TFA塩:δ0.85m,2H,1.14t,3H,1.29s,3H,1.39s,3H,1.44m,1H,2.96br.m,2H3.24m,2H3.39m,2H,4.64br.d,1H,4.85d,1H,7.60d,2H,7.92d,2H,8.59br.m,1NH8.45brt,1NH,9.23S,NH,11.15s,OH。F.N-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-8の合成250mLの丸底フラスコt=gに、DMF20ml中のN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド1g、2.71mmol、およびトリエチルアミン0.377ml、2.71mmolを加え、黄色の溶液を得た。2-tert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド0.494g、2.83mmolを加えた。反応混合物を18時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣をTHF15mlおよび酢酸2mlに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム600mg、15mmolを室温で加えた。反応混合物を、LCMSによってチェックした。室温で2時間撹拌した後、TFA5mlを加え、さらに3時間撹拌した。反応の完了をLCMSによって確認し、反応物を濃縮し、生成物をHPLC上で精製し、370mgのN-S-1-ヒドロキシアミノ-3-2-ヒドロキシエチルアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-8を得た。LC-MSM1414;化学式:C22H27N3O5、正確な質量:413.20;1HNMRDMSO-d6,TFA塩:δ0.88m,2H1.30s,3H,1.35s,3H,1.44m,1H,3.22m,2H,3.39m,2H,4.64br.d,1H,4.90d,1H,5.25br.S,1H7.60d,2H,7.91d,2H,8.59br.m,1NH8.71d,1NH,9.26S,NH.11.19s,OH。G.N-S-3-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-9の合成N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド300mg、0.81mmolをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、パラホルムアルデヒド732mg、8.1mmol、10当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.56mL、3.3mmol、4当量で室温にて16時間処理した。トリフルオロ酢酸1.3mL、16.2mmol、20当量およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム101mg、1.6mmol、2当量を導入した。粗材料を逆相HPLCによって精製し、所望の画分をプールし、凍結乾燥し、N-S-3-ジメチルアミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩白色の固体、2.9mg、5.3μmol、0.7として得た。質量分析データ:予測値M1:398.5、観測値:398.2。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.16s,1H,9.25brs,1H,9.05brs,1H,8.68d,1H,J=10.0Hz,7.94dd,2H,J=1.6,8.0HZ,7.59dd,2H,J=1.8,8.2Hz,5.06d,1H,J=9.6Hz,3.4水でピークが不明瞭,3.21dd,1H,J=5.2,11.2Hz,2.75d,3H,J=5.6Hz,2.73d,3H,J=5.2Hz,1.48s,3H,1.39-1.45m,2H,1.28s,3H,0.85-0.91m,2H。H.N-S-3-ヒドロキシ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-10の合成撹拌した4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸750mg、3.12mmol、HATU570mg、1.5mmolおよびDIEA3.4ml、過剰量のDMF30ml溶液に室温で、S-メチル2-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルブタノエート塩酸塩402mg、1.5mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、続いて水50mlによって希釈した。溶液を酢酸エチル100ml×3およびブライン20mlで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。このように得られた生成物1.3gをIPA20mLに溶解し、NH2OH10mL、過剰量で処理し、室温で3日間撹拌した。過剰な溶媒を除去し、粗生成物を逆相HPLC上で精製し、178mgのN-S-3-ヒドロキシ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-10を得た。LC-MSM1371;化学式:C20H22N2O5、正確な質量:370.15。1HNMRDMSO-d6,:δ0.88m,2H1.11s,3H,1.16s,3H,1.44m,1H,3.20m,1H,3.40m,2H,4.34d,1H,4.84d,1H,7.58d,2H,7.84d,2H,7.6d,1NH,8.88br.s,NH.10.57s,OH。I.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-11の合成S,E-エチル3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2-メチルアクリレート3撹拌したD-マンニトールジアセトニド113.0g、49.6mmolの炭酸水素ナトリウム5aq、60ml溶液に、過ヨウ素酸ナトリウムの飽和溶液12.74g、59.5mmolを室温にて滴下で添加した。添加すると、混合物の撹拌を室温で2時間続けた。次いで、エチル2-ジエトキシホスホリルプロパノエート223.0g、99.2mmol、続いて炭酸カリウム14.3g、103.6mmolを加え、混合物の撹拌を室温でさらに120時間続けた。混合物を500mlの水に加え、EtOAc300mL×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでクロマトグラフPE:EA30/1にかけ、所望の化合物35.5gを無色の油収率:51.8として得た。S,E-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール4S,E-エチル3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2-メチルアクリレート35.35g、5mmolのTHF150ml溶液に、アルゴン下で0°CにてDIBAL-H50mL、50mmolの溶液を滴下で添加した。添加すると、混合物の撹拌を0°Cで3時間続けた。TLCによって化合物3が殆ど残っていないことが示されたとき、反応物を30mlのアンモニア水でクエンチし、300mlのジクロロメタンと共にさらに1時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をTHFで洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物4を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=10:1~5:1によって精製し、無色の油として3.0gの化合物4を得た。収率:70。S,E-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2-メチルアリルアセテート5S,E-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2-メチルプロパ-2-エン-1-オール42.92g、17mmolのTHF100ml溶液に、トリエチルアミン4.3g、42.5mmolを加えた。次いで、アルゴン下で0°Cにて塩化アセチル2.7g、34mmolを滴下で添加した。添加すると、混合物の撹拌を0°Cで3時間続けた。TLCによって化合物4が殆ど残っていないことが示されたとき、反応物を150mlの水に注いだ。EtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでクロマトグラフPE:EA10/1にかけ、所望の化合物53.4gを無色の油収率:89として得た。trans-2-S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-1-メチルシクロプロピルメチルアセテート6S,E-3-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2-メチルアリルアセテート53.2g、15mmolのヘキサン200mL溶液に、アルゴン下で-20°Cにてジエチル亜鉛ヘキサン中1M、75mLを少しずつ加えた。添加の後、-20°C未満で強く撹拌しながらジヨードメタン40g、150mmolを滴下で添加した。混合物の撹拌を-20°C未満でさらに8時間続け、室温に温め、さらに8時間撹拌を続けた。反応混合物を100mlの冷たいNH4Cl水溶液でクエンチし、次いでエーテル100ml×5で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、粗製物6を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=30:1~20:1によって精製し、63.0gを無色の油として得た。収率:88。trans-2-S-1,2-ジヒドロキシエチル-1-メチルシクロプロピルメチルアセテート730mlの80酢酸中のtrans-2-S-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-1-メチルシクロプロピルメチルアセテート62.97g、13mmolの混合物の撹拌を室温で15時間続けた。TLCによって6が殆ど残っていないことが示されたとき、混合物を300mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下で添加した。次いで、ジクロロメタン200ml×3で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製物7を得て、シリカゲルカラムPE:EA=3:1~1:1によって精製し、化合物71.5gを無色の油として得た。収率:62。trans-2-ホルミル-1-メチルシクロプロピルメチルアセテート8撹拌したtrans-2-S-1,2-ジヒドロキシエチル-1-メチルシクロプロピルメチルアセテート71.41g、7.5mmolの炭酸水素ナトリウム5aq20ml溶液に、過ヨウ素酸ナトリウムの飽和溶液1.93g、9mmolを室温にて滴下で添加した。添加すると、混合物の撹拌を室温で2時間続けた。TLCによって7が殆ど残っていないことが示されたとき、混合物を50mlの水に加え、EtOAc100mL×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、次いでクロマトグラフPE:EA20/1にかけ、所望の化合物81.0gを無色の油収率:85として得た。trans-2-エチニル-1-メチルシクロプロピルメタノール9trans-2-ホルミル-1-メチルシクロプロピルメチルアセテート8780mg、5mmolのメタノール15mL溶液に、ベストマン試薬1.44g、7.5mmolおよび炭酸カリウム2.07g、15mmolを加え、混合物の撹拌を室温で5時間続けた。TLCによって8が殆ど残っていないことが示されたとき、反応混合物を水20mLで希釈した。エーテル20mL×3で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物9を得て、これをシリカゲルカラムPE:Et2O=10:1~5:1によって精製し、9を無色の油400mgとして得た。収率:73。メチル4-trans-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート11trans-2-エチニル-1-メチルシクロプロピルメタノール9400mg、3.6mmol、PdPPh32Cl2126mg、0.18mmol、CuI68.4mg、0.36mmol、DIPEA1.09g、10.8mmolのTHF20mL溶液を、メチル4-ブロモエチニルベンゾエート10870mg、3.6mmolでアルゴン下にて処理した。混合物の撹拌を室温で5時間続けた。TLCによって化合物9が殆ど残っていないことが示されたとき、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水50mLで希釈し、ジクロロメタン3×50mLで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物11を赤色の油として得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーPE:EA=20:1~10:1によって精製し、11430mgを黄色の固体として得た。収率:40。4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸ACHL02-112-中間体-A撹拌したメチル4-trans-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート11400mg、1.5mmolのTHF16ml溶液に、水酸化リチウム一水和物240mg、6mmolの水4mL溶液を加えた。添加すると、混合物の撹拌を室温で15時間続けた。LCMSによって化合物11が殆ど残っていないことが示されたとき、混合物を50mlの水に加えた。0°Cにて1MのHClでpHを3.0に調節し、EtOAc100mL×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、所望の化合物370mgを黄色の粉末として得た収率:92。LCMS:CP-0004344-006-3-03665-LCMSA035ESIm/z=255M1。1HNMR:CP-0004344-006-3DMSO-d6,400MHzδ:13.1s,1H,7.91d,J=8.4Hz,2H,7.62d,J=8.4Hz,2H,4.75s,1H,3.22m,2H,1.59m,1H,1.18s,3H,1.08m,1H,0.66m,1H。S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート347mg、1.408mmol、1.0当量および4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸358mg、1.408mmol、1.0当量を、DMF3mLに溶解した。これに、DIPEA0.615mL、3.52mmol、2.5当量、次いでHATU642mg、1.689mmol、1.2当量を加えた。これを室温で約16時間撹拌した。反応物を1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を半飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。912mgの粗S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートを得た。LCMSM1、予測値=483.2、観測値=483.2。S-メチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート粗製物を、メタノール1mLに溶解した。室温でジオキサン2.97mL、11.86mmol、8.43当量中の4.0MのHClを加えた。反応は60分後に完了したHPLC。反応物をロータリーエバポレーター上で0°Cにて濃縮した。これに、IPA2mL、次いでヒドロキシルアミン溶液1.859mL、28.1mmol、20当量を加えた。フラスコを4°Cで約40時間置いた。反応物をゴム状の塊に濃縮した反応物を0°Cで保持しながら。これに、水3mLおよびACN0.5mLを加えた。0°Cである間に、TFA3mLを使用して酸性化した。さらなる水1mLおよびACN1mLを加えた。RPHPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、5Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター2×6.5mLを使用して、2’’カラム10mL/分、5Bに充填した。1分にわたり50mL/分に傾斜させた。66分にわたり5~30Bとし、生成物は25Bで溶出する。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。410mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1S,2R-2-ヒドロキシメチル-2-メチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-11、TFAを得た。LCMSM1、予測値=384.2、観測値=384.2。1HNMRDMSO-d6:δ0.61-0.64t,1H,1.02-1.06m,1H,1.16s,3H,1.25s,3H,1.30s,3H,1.55-1.60m,1H,3.17-3.29m,2H,4.65-4.67d,1H,7.61-7.63d,2H,7.88-7.90d,2H,7.98s,2H,8.53-8.56d,1H,9.21br,1H,11.19s,1H。J.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-12およびN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-13の合成3-メチレンシクロブタンカルボン酸23-メチレンシクロブタンカルボニトリル127.9g、0.3molのエタノール200mLおよび水200mL溶液を、水酸化カリウム84g、1.5molで処理した。このように得られた混合物を撹拌し、105°Cに4時間加熱した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を0°Cに冷却し、pHを1~2に調節し、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した30.2g、収率=90。メチル3-メチレンシクロブタンカルボキシレート33-メチレンシクロブタンカルボン酸229.12g、0.26mol、炭酸カリウム70.2g、0.52mol、アセトン500mLおよび硫酸ジメチル39.312g、0.312molの混合物を、2時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を無色の油として得た27.5g、収率=84。メチル3-ヒドロキシメチルシクロブタンカルボキシレート4乾燥した三つ口フラスコに、メチル3-メチレンシクロブタンカルボキシレート324.46g、0.21molおよび乾燥THF130mlをチャージし、-10°Cに冷却し、次いでボラン-THF錯体70.0mLをシリンジによって滴下で添加した。このように得られた混合物を室温で4時間撹拌し、-20°C~-10°Cに冷却した。メタノールを加え、15分間撹拌した。水酸化ナトリウム3M、30mLおよび過酸化水素34.0g、0.210molを順々に加えた。混合物を2時間撹拌し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液100mLを加えた。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー28.73g、95によって精製した。trans-メチル3-ホルミルシクロブタンカルボキシレート5aおよびcis-メチル3-ホルミルシクロブタンカルボキシレート5b塩化オキサリル17.8g、139mmol、2.0当量のCH2Cl2450mL溶液に、ジクロロメタン50mL中のDMSO21.7g、278mmol、4.0当量を-78°Cでゆっくりと加えた。30分後、ジクロロメタン150mL中のメチル3-ヒドロキシメチルシクロブタンカルボキシレート410g、69.4mmol、1.0当量を-78°Cにて滴下で添加した。混合物を-78°Cでさらに2時間撹拌し、次いでトリエチルアミン70g、700mmol、10.0当量を-78°Cで加えた。20分後、混合物を室温に温め、飽和NH4Cl水溶液を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン3×200mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、粗生成物をcisおよびtrans異性体の混合物として得た。精製を行ない、シリカカラムによって5atrans、3.1gおよび5bcis、2.9gを得た。cis-メチル3-2,2-ジブロモビニルシクロブタンカルボキシレート6b四臭化炭素13.56g、40.89mmol、2.0当量のジクロロメタン40mL溶液に、-20°C未満にてアルゴン下でトリフェニルホスフィン21.41g、81.80mmol、4.0当量のジクロロメタン80mL溶液を滴下で添加した。混合物の撹拌を-20°Cで30分間続け、次いで-78°Cに冷却した。80mLのジクロロメタン中のcis-メチル3-ホルミルシクロブタンカルボキシレート5b2.9g、20.40mmol、1.0当量を滴下で添加し、-78°Cでさらに1時間撹拌を続けた。混合物を室温に温めた。反応混合物を、撹拌した300mLのPEに滴下で添加した。混合物を濾過し、残渣をPEで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、標的化合物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製した2.3g、収率=37。cis-3-2,2-ジブロモビニルシクロブチルメタノール7bTHF10mLに溶解した化合物6b2.5g、8.4mmol、1.0当量に、水素化ホウ素リチウム203mgを0°Cにて加えた。反応混合物の撹拌を室温で3時間続けた。水5mLを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムPE:EA=5:1によって精製した1.88g、収率=83。メチル4-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート9b乾燥DMF30mL中のcis-3-2,2-ジブロモビニルシクロブチルメタノール7b1.88g、6.9mmol、1.0当量、メチル4-エチニルベンゾエート81.56g、9.7mmol、1.4当量、トリ4-メチルフェニルホスフィン98mg、0.28mmol、0.04当量、Pddba464mg、0.069mmol、0.01当量の混合物に、トリエチルアミン2.11g、20.9mmol、3.0当量を窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物の撹拌を80°Cで15時間続けた。LCMSによって反応をモニターした。反応混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=5:1によって精製した450mg、収率=24。4-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニル安息香酸ACHL02-146-cisメチル4-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート9b450mg、1.0当量のTHF200mL溶液に、水酸化リチウム一水和物282mg、4.0当量を加え、次いで混合物を25°Cで5時間反応させた。次いで、反応溶媒を除去し、3NのHClでPH5~6に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、標的化合物400mg、収率=94を得た。trans-メチル3-2,2-ジブロモビニルシクロブタンカルボキシレート6a四臭化炭素11.2g、33.80mmol、2.0当量のジクロロメタン40mL溶液に、-20°C未満にてアルゴン下でトリフェニルホスフィン17.7g、67.60mmol、4.0当量のジクロロメタン80mL溶液を滴下で添加した。混合物の撹拌を-20°Cで30分間続け、次いで-78°Cに冷却した。80mLのジクロロメタン中のtrans-メチル3-ホルミルシクロブタンカルボキシレート5a2.4g、16.90mmol、1.0当量を滴下で添加し、-78°Cでさらに1時間撹拌を続けた。混合物を室温に温めた。反応混合物を、撹拌した300mLのPEに滴下で添加した。濾過し、残渣をPEで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、標的化合物を得て、これをシリカゲルカラムによって精製した2.5g、収率=50。trans-3-2,2-ジブロモビニルシクロブチルメタノール7aTHF10mLに溶解したtrans-メチル3-2,2-ジブロモビニルシクロブタンカルボキシレート6a2.5g、8.4mmol、1.0当量に、0°Cで水素化ホウ素リチウム203mgを加えた。反応混合物の撹拌を室温で3時間続けた。水5mLを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムPE:EA=5:1によって精製した1.70g、収率=75。メチル4-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート9a乾燥DMF30mL中のtrans-3-2,2-ジブロモビニルシクロブチルメタノール7a1.70g、6.3mmol、1.0当量、化合物81.41g、8.8mmol、1.4当量、トリ4-メチルフェニルホスフィン89mg、0.25mmol、0.04当量、Pddba458mg、0.063mmol、0.01当量の混合物に、窒素下でトリエチルアミン1.91g、18.9mmol、3.0当量を加えた。反応混合物の撹拌を80°Cで15時間続けた。LCMSによって反応をモニターした。反応混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物を得て、これをシリカゲルカラムPE:EA=5:1によって精製した550mg、収率=33。4-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニル安息香酸ACHL02-146-transメチル4-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート9a550mg、1.0当量のTHF20mL溶液に、水酸化リチウム一水和物345mg、4.0当量を加え、次いで混合物を25°Cで5時間反応させた。次いで、反応溶媒を除去し、3NのHClでpH5~6に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、標的化合物340mg、収率=65を得た。S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート387mg、1.573mmol、1.0当量および4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニル安息香酸400mg、1.573mmol、1.0当量を、DMF3mLに溶解した。これに、DIPEA0.687mL、3.93mmol、2.5当量、次いでHATU718mg、1.888mmol、1.2当量を加えた。これを室温で約16時間撹拌した。反応物を1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を半飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。1.035gの粗S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートを得た。LCMSM1、予測値=483.2、観測値=483.2。S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート粗製物を、メタノール1mLに溶解した。室温でジオキサン3.3mL、13.26mmol、8.43当量中の4.0MのHClを加えた。反応は60分後に完了したHPLC。反応物を、ロータリーエバポレーター上で0°Cにて濃縮した。これに、IPA2mL、次いでヒドロキシルアミン溶液2mL、31.5mmol、20当量を加えた。フラスコを4°Cで24時間置いた。反応物をゴム状の塊に濃縮した反応物を0°Cで保持しながら。これに、水3mLおよびACN0.5mLを加えた。0°Cである間に、TFA3mLを使用して酸性化する。さらなる水1mLおよびACN1mLを加えた。RPHPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、5Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター2×6mLを使用して、2’’カラム10mL/分、5Bに充填する。1分にわたり50mL/分に傾斜させる。55分にわたり5~35Bとし、生成物は24.5~26Bで溶出した。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。460mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド、TFAを得た。LCMSM1、予測値=384.2、観測値=384.2。1HNMRDMSO-d6:δ1.25s,3H,1.30s,3H,1.81-1.88m,2H,2.23-2.34m,3H,3.08-3.15m,1H,3.30-3.31d,1H,4.54br,1H,4.65-4.67d,1H,7.61-7.64d,2H,7.89-7.91d,2H,7.99s,2H,8.54-8.56d,1H,9.22br,1H,11.20s,1H。S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート329mg、1.377mmol、1.0当量および4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニル安息香酸340mg、1.377mmol、1.0当量を、DMF3mLに溶解した。これに、DIPEA0.584mL、3.34mmol、2.5当量、次いでHATU610mg、1.605mmol、1.2当量を加えた。これを室温で約16時間撹拌した。反応物を1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を半飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。990mgの粗S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートを得た。LCMSM1、予測値=483.2、観測値=483.2。S-メチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート粗製物を、メタノール1mLに溶解した。室温でジオキサン2.82mL、11.27mmol、8.43当量中の4.0MのHClを加えた。反応は60分後に完了したHPLC。反応物を、ロータリーエバポレーター上で0°Cにて濃縮した。これに、IPA2mL、次いでヒドロキシルアミン溶液1.77mL、26.7mmol、20当量を加えた。フラスコを4°Cで96時間置いた。次いで、反応物をゴム状の塊に濃縮した反応物を0°Cで保持しながら。これに、水3mLおよびACN0.5mLを加えた。TFA3mLを使用して、溶液を0°Cで酸性化した。さらなる水1mLおよびACN1mLを加えた。化合物をRPHPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、5Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター2×7mLを使用して、2’’カラム10mL/分、5Bに充填した。1分にわたり50mL/分に傾斜させ、55分にわたり5~35Bとした。生成物は22.9~25.5Bで溶出した。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。プロセスによって、410mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド、TFAを得た。LCMSM1、予測値=384.2、観測値=384.2。1HNMRDMSO-d6:δ1.25s,3H,1.30s,3H,2.07-2.11t,4H,2.40-2.43m,1H,3.22-3.26m,1H,3.37-3.38d,1H,4.57br,1H,4.65-4.67d,1H,7.62-7.64d,2H,7.89-7.91d,2H,7.97s,2H,8.54-8.56d,1H,9.21br,1H,11.19s,1H。K.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,3-trans-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-14の合成cis-シクロペンタン-1,3-ジカルボン酸25°Cに冷却した撹拌した過マンガン酸カリウム47g、0.297molおよび硫酸マグネシウム4.3g、35.4mmolの水500mL懸濁物に、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン110g、0.106molのアセトン15mL溶液を一度に加えた5°C~40°C。氷浴を除去し、反応物をさらに2時間撹拌した。この後に、混合物を濾過し、濾液を亜硫酸水素ナトリウムで処理し、1NのHClでpH=2に酸性化した。次いで、酢酸エチル800mL×3で抽出し、合わせた有機層を水1L、ブライン1Lで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、標的化合物27.5g、46を次のステップのために精製せずに白色の固体として得た。cis-ジメチルシクロペンタン-1,3-ジカルボキシレート3撹拌したcis-シクロペンタン-1,3-ジカルボン酸27.5g、47.5mmolのメタノール200mL溶液に、氷浴において塩化チオニル22.6g、0.19molを加えた。次いで、反応混合物を一晩加熱還流させた。この後に、混合物を濃縮し、化合物38.3g、94を次のステップのために精製せずに黄色の油として得た。GC-MSによって確認した。シクロペンタン-1,3-ジイルジメタノール4撹拌したLAH3.4g、89.2mmolのTHF100mL溶液に、cis-ジメチルシクロペンタン-1,3-ジカルボキシレート38.3g、44.6mmolのTHF50mL溶液を氷浴において加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後に、混合物を水6.5mLで希釈し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE:EA=2:1によって精製し、化合物44.0g、69を黄色の油として得た。HNMR400MHz,DMSO-d60.53-0.50m,1H,0.96-1.00m,2H,1.29-1.35m,2H,1.47-1.54m,1H,1.66-1.73m,2H,2.98-3.01m,4H,4.29s,1H。3-ヒドロキシメチルシクロペンチルメチルアセテート5撹拌したシクロペンタン-1,3-ジイルジメタノール44.0g、31mmolのTHF60mL溶液に、氷浴においてNaH601.1g、28molを加えた。次いで、反応混合物を氷浴において0.5時間撹拌し、次いで塩化アセチル2.7g、34mmolを、反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この後に、混合物を水1.0mLで希釈し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物51.7g、25を黄色の油として得た。HNMR400MHz,DMSO-d60.84-0.87m,1H,1.28-1.31m,2H,1.62-1.65m,2H,1.80-1.83m,1H,1.99s,1H,2.10-2.18m,1H,3.26-3.29m,2H,3.89d,J=8,2H,4.43s,1H。3-ホルミルシクロペンチルメチルアセテート6撹拌した3-ヒドロキシメチルシクロペンチルメチルアセテート51.7g、9.9mmolのCH2Cl250mL溶液に、PCC6.4g、29.7mmolを少しずつ加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後に、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE:EA=6:1によって精製し、化合物60.7g、44を黄色の油として得た。3-エチニルシクロペンチルメタノール7撹拌した3-ホルミルシクロペンチルメチルアセテート60.7g、4.1mmolのMeOH50mL溶液に、炭酸カリウム0.85g、6.15mmolおよびベストマン試薬1.18g、6.15mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後に、混合物を水50mLで希釈し、エーテル80mL×3で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE:EA=2:1によって精製し、化合物70.31g、60を黄色の油として得た。メチル4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンゾエートACHL02-149窒素下で、DIPEA936mg、7.26mmolを、THF60mL中の3-エチニルシクロペンチルメタノール70.3g、2.42mmol、メチル4-ブロモエチニルベンゾエート80.7g、2.9mmol、PdCl2PPh3270mg、0.1mmolおよびCuI46mg、0.242mmolの混合物に室温にて滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSによって反応をモニターした。反応混合物を水60mLで希釈し、酢酸エチル80mL×3で抽出した。酢酸エチル層を飽和NH4Cl水溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた後、酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムPE:EA=5:1によって精製し、cisおよびtrans異性体の混合物として化合物ACHL02-149140mg、25を得た。HNMR400MHz,DMSO-d6:7.95d,J=8.4Hz,2H,7.51d,J=8Hz,2H,3.91s,1H,3.61d,J=4Hz,1H,3.53d,J=8Hz,1H,2.89-2.87m,1H,2.43-2.40m,1H,2.21-2.17m,1H,2.02-1.99m,1H,1.82-1.76m,1H,1.54-1.45m,1H,1.36-1.31m,1H。メチル4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート115mg、0.407mmol、1.0当量をMeOH5mLに溶解し、続いて水酸化リチウム29.3mg、1.222mmol、3.0当量および水5mLを加えた。これを室温で約72時間撹拌した。反応物を濃縮し、MeOHを除去し、6NのHCl約5mLで約3のpHに酸性化した。EtOAc3×50mLで抽出し、有機層を合わせ、飽和NaClで洗浄し、乾燥させMgSO4、濾過し、濃縮する。0.14gの粗4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニル安息香酸を得た。LCMSM1、予測値=269.1、観測値=269.1。S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート100mg、0.406mmol、1.0当量および4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニル安息香酸粗製物理論上109mg、0.406mmol、1.0当量を、DMF1mLに溶解した。これに、DIPEA0.177mL、1.016mmol、2.5当量、次いでHATU185mg、0.488mmol、1.2当量を加えた。これを室温で約16時間撹拌した。反応物を1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を半飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。500mgの粗S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートを得た。LCMSM1、予測値=497.3、観測値=497.2。2S-メチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート粗製物を、メタノール1mLに溶解した。室温でジオキサン0.857mL、3.43mmol、8.43当量中の4.0MのHClを加えた。反応は3時間後に完了したHPLC。反応物を、ロータリーエバポレーター上で0°Cにて濃縮した。これに、IPA1mL、次いでヒドロキシルアミン溶液0.537mL、8.14mmol、20当量を加えた。フラスコを4°Cで168時間置く。反応物をゴム状の塊に濃縮した反応物を0°Cで保持しながら。これに、水3mLおよびACN0.5mLを加えた。0°Cである間に、TFA3mLを使用して酸性化した。さらなる水1mLおよびACN1mLを加えた。RPHPLC1’’カラム、20mL/分、水/ACN中0.1TFA、5Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター2×8mLを使用して、1’’カラム10mL/分、5Bに充填した。1分にわたり20mL/分に傾斜させた。80分にわたり5~19Bとし、生成物が19Bで溶出する。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。145mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-3-ヒドロキシメチルシクロペンチルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド、I-14、TFAを得た。LCMSM1、予測値=398.2、観測値=398.2。1HNMRDMSO-d6:δ1.25s,3H,1.29s,3H,1.38-1.45m,1H,1.53-1.77m,2H,1.88-2.17m,3H,2.83-2.91m,1H,3.21-3.38m,4H,4.52br,1H,4.65-4.67d,1H,7.61-7.63d,2H,7.88-7.90d,2H,7.97s,2H,8.53-8.56d,1H,9.21br,1H,11.19s,1H。L.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,4-cis-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-15およびN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,4-trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-16の合成ステップ1:ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレート2メタノール500mLを氷塩浴中で冷却し、塩化チオニル138g、4.0当量を滴下で添加した。生成したHClのメタノール溶液に、シクロヘキサン-1,4-ジカルボン酸150g、1.0当量を加え、反応混合物を1時間還流させた。TLCによって反応をモニターした。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をNaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、標的化合物56.4g、97を得た。ステップ2:シクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール3氷冷却したLiAlH4のTHF懸濁物に、0°Cでジメチルシクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレート2の溶液を滴下で添加した。反応混合物の撹拌を室温で30分間続けた。TLCによって反応をモニターした。12当量の水32.4mLを加え、反応物をクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEt2Oで希釈し、Na2SO4上で乾燥させた。Et2Oを除去し、標的化合物を集め、これを次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した19.9g、92。ステップ3:4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチルアセテート4氷冷却したNaHおよびシクロヘキサン-1,4-ジイルジメタノール3のTHF懸濁物に、AcClを0°Cにて滴下で添加した。反応物の撹拌を15°Cで3時間続けた。TLCによって反応をモニターした。1当量のH2O2.5mLを加え、反応物をクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層をブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムDCM:MeOH=50:1~10:1によって精製し、標的化合物8.6g、33を得た。ステップ4:4-ホルミルシクロヘキシルメチルアセテート5塩化オキサリルのDCM60mL溶液に、DCM60mL中のDMSOを-78°Cにて滴下で添加した。30分後、DCM80mL中の4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルメチルアセテート4を-78°Cにて滴下で添加した。反応混合物を-78°Cでさらに2時間撹拌し、次いでTEAを-78°Cにて滴下で添加し、反応物をクエンチした。反応混合物を室温に温めた。反応混合物をDCMで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄した。DCM層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムDCMによって精製し、標的化合物9.0g、ジクロロメタンでまだ湿っているを得た。ステップ5:4-エチニルシクロヘキシルメタノール6CH3OH100mL中の4-ホルミルシクロヘキシルメチルアセテート58.5g、1.0当量、K2CO319.04g、3.0当量の混合物に、ベストマン試薬11.56g、1.3当量、80を0°Cにて加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。TLCによって反応をモニターした。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムPE:EA=3:1によって精製し、標的化合物2.6g、40を得た。ステップ6:メチル4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート8窒素下で、DIPEA3.92g、3.0当量を、室温でTHF150mL中の4-エチニルシクロヘキシルメタノール61.4g、1.0当量、メチル4-ブロモエチニルベンゾエート72.9g、1.2当量、PdCl2PPh32213mg、0.03当量およびCuI194mg、0.1当量の混合物に滴下で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。LCMSによって反応をモニターした。反応混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチル300mLで抽出した。酢酸エチル層を、飽和NH4Cl水溶液、水およびブラインで洗浄した。乾燥させた後、酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムPE:EA=5:1~3:1によって精製し、標的化合物cisおよびtrans異性体の混合物として、1.2g、40を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6:7.959-7.937d,J=8.8Hz,2H,7.682-7.660d,J=8.8Hz,2H,4.421-4.395t,J=5.2Hz,1H,3.860s.3H,3.207-3.179t,J=5.6Hz,2H,2.085s,1H,1.980-1.941m,2H,1.747-1.708m,2H,1.366-1.328m,3H,0.935-0.897m,2H。4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニル安息香酸2メチル4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンゾエート11.2g、4.1mmolのTHF20mL溶液に、水酸化リチウム一水和物517mg、12.3mmolの水5mL溶液を加えた。混合物の撹拌を室温で一晩続けた。この後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水40mLで希釈し、1MのHClでpHを4.0に調節し、次いで酢酸エチル3×60mLで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニル安息香酸21.0g、93を黄色の固体として得て、これを次のステップのためにそれ以上精製することなく使用した。LC-MS:283[MH]。S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート34-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニル安息香酸21.05g、3.72mmol、HATU1.55g、4.1mmolのDMF25mL溶液に、S-メチル2-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブタノエート915mg、3.72mmoLおよびDIPEA1.44g、11.2mmoLを加えた。混合物の撹拌を室温で5時間続けた。この後に、反応物を水20mLで希釈し、次いで酢酸エチル60mL×3で抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE:EA2:1によって精製し、S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート3を黄色の固体1.6g、85として得た。LC-MS:511[MH]455[M-56]。S-メチル3-アミノ-2-4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート塩酸塩4S-メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート31.6g、3.14mmolのメタノール20mL溶液を、HCl装置に取り付けた。次いで、TLCによって出発材料が全て消費されたことが示されるまで、反応物を室温で撹拌した。この後、溶液を減圧下で濃縮し、S-メチル3-アミノ-2-4-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート塩酸塩4を黄色の固体1.4g、99として得た。LC-MS:411[MH]。cisおよびtrans異性体をキラルHPLCによって分離し、S-メチル3-アミノ-2-4-1,4-cis-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートACHL02-148-カップリング、90mgをピーク1として、およびS-メチル3-アミノ-2-4-1,4-trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエートACHL02-147-カップリング、750mgをピーク2として得た。S-メチル-3-アミノ-2-4-1,4-trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート750mg、1.827mmol、1.0当量を、丸底フラスコに加えた。これに、IPA6mLを加え、懸濁物を5分間超音波処理し、次いでTHF2mLを加えて、溶液を形成させた。ヒドロキシルアミン溶液2.4mL、36.5mmol、20当量を加え、フラスコを4°Cで約96時間置いた。反応物を濃縮し、反応物を0°Cで保持しながらIPAおよびTHFを除去した。0°Cである間に、TFA4mLを使用して酸性化した。さらなるACN2mLを加えた。RPHPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、10Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター3×8mLを使用して、2’’カラム10mL/分、10Bに充填した。1分にわたり50mL/分に傾斜させた。60分にわたり10~40Bとし、生成物は30.5~35Bで溶出する。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。706mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,4-trans-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド、I-16、TFAを得た。LCMSM1、予測値=412.2、観測値=412.2。1HNMRDMSO-d6:δ0.84-0.94m,2H,1.25s,3H,1.30s,3H,1.32-1.36m,1H,1.68-1.72m,2H,1.90-1.95m,2H,2.39-2.42m,1H,3.15-3.18m,2H,4.38-4.40t,1H,4.65-4.67d,1H,7.62-7.64d,2H,7.89-7.91d,2H,7.98br,2H,8.54-8.56d,1H,9.22br,1H,11.21br,1H。S-メチル-3-アミノ-2-4-1,4-cis-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-3-メチルブタノエート90mg、0.219mmol、1.0当量を、丸底フラスコに加えた。これに、IPA0.5mLを加え、溶液を2分間ボルテックスし、次いでヒドロキシルアミン溶液0.29mL、4.38mmol、20当量を加え、フラスコを4°Cで約72時間置いた。反応物を濃縮し、反応物を0°Cで保持しながらIPAを除去した。0°Cである間に、TFA3mLを使用して酸性化した。アセトニトリル0.5mLを加えた。RPHPLC1’’カラム、25mL/分、水/ACN中0.1TFA、10Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター7mLを使用して、1’’カラム10mL/分、10Bに充填した。1分にわたり25mL/分に傾斜させた。90分にわたり10~40Bとし、生成物は25.5~28Bで溶出する。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。53mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,4-cis-4-ヒドロキシメチルシクロヘキシルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド、I-15、TFAを得た。LCMSM1、予測値=412.2、観測値=412.2。1HNMRDMSO-d6:δ1.20-1.35m,2H,1.26s,3H,1.30s,3H,1.47-1.59m,4H,1.71-1.75m,2H,2.97-2.99m,1H,3.21-3.22d,2H,4.30br,1H,4.65-4.68d,1H,7.64-7.66d,2H,7.89-7.91d,2H,7.98br,2H,8.54-8.56d,1H,9.22br,1H,11.20s,1H。M.N-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドトリフルオロアセテートI-17およびN-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-cis-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドトリフルオロアセテートI-18の合成4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸205mg、0.85mmol、1当量およびS-メチル-2-アミノ-2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチルアセテート220mg、0.85mmol、1当量を、N,N-ジメチルホルムアミド3mLに溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.45mL、2.6mmol、3当量、続いてHATU356mg、0.94mmol、1.1当量を加えた。混合物を室温で2.5時間保持し、次いで1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を1Mのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させ、S-メチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル-2-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドアセテートを得た550mgの粗製物、134、それ以上精製することなく使用した。S-メチル2-1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロブチル-2-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドアセテート550mgの粗製物、1.1mmolをジクロロメタン6mLに溶解し、6mLのトリフルオロ酢酸で10分間室温にて処理した。揮発性物質を除去し、残渣をジクロロメタンから再蒸発させ、S-メチル2-1-アミノシクロブチル-2-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドアセテートをそのトリフルオロ酢酸塩として得て、これをそれ以上精製することなく使用した。上記の反応において得た粗S-メチル2-1-アミノシクロブチル-2-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドアセテートトリフルオロアセテートをイソプロパノール2mLに溶解し、50ヒドロキシルアミン水溶液2mLで4°Cにて20時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸を有する水/アセトニトリル酸性化に溶解した。材料を、下記の勾配を使用して逆相HPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、2で平衡化によって精製した。2、10分2~15、5分15~45、300分。生成物は58分~78分で溶出し、所望の画分を凍結乾燥し、N-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩白色の固体、120mg、0.24mmol、4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸から28として得た。質量分析データ:予測値M1:382.4、観測値:382.1。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.3brs,1H,9.24s,1H,8.62d,1H,J=8.8Hz,8.17brs,3H,7.86d,2H,J=8.4Hz,7.63d,2H,J=8.4Hz,4.92d,1H,J=9.2Hz,4.69t,1H,J=5.8Hz,3.40m,1H,3.26m,1H,2.12-2.21m,4H,1.89m,1H,1.80m,1H,1.39-1.46m,2H,0.84-0.93m,2H。不純な画分の再精製によって、さらに80mgを得た。主にN-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-cis-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド主要な異性体における不純物を含有する画分を、別々に凍結乾燥し、同じ勾配下で再精製した。所望の画分をプールし、凍結乾燥し、N-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-cis-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩3.2mg、8.4umol、4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸から1として得た。質量分析データ:予測値M1:382.4、観測値:382.1。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.30bss,1H,9.24s,1H,8.62d,1H,J=9.2Hz,8.16brs,3H,7.86d,2H,J=7.6Hz,7.65d,2H,J=7.6Hz,4.92d,1H,J=9.2Hz,4.70t,1H,J=5.2Hz,3.49m,1H,3.40m,1H,2.12-2.22m,4H,1.82-1.95m,1H,1.70-1.80m,2H,1.36m,1H,1.08m,1H,0.58m,1H。N.N-S-1-1-ジメチルアミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-19の合成N-S-1-1-アミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドトリフルオロアセテートI-1780mg、0.16mmol、1当量をN,N-ジメチルホルムアミド800μLに溶解し、パラホルムアルデヒド48.5mg、1.1mmol、10当量およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン56μL、0.32mmol、2当量で室温にて21時間処理した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム30mg、0.48mmol、3当量、続いてメタノール800μLおよび酢酸28μL、0.48mmol、3当量を加えた。混合物を室温で3日間保持し、次いでさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび酢酸28μLを加えた。さらに1日後室温で、さらなる28μLの酢酸を加えた。さらに1日後室温で、材料を、下記の勾配を使用して逆相HPLC1’’カラム、20mL/分、水/アセトニトリル中0.1TFA、2で平衡化によって精製した。2、5分2~18、5分18~98、80分。所望の画分をプールし、凍結乾燥し、N-S-1-1-ジメチルアミノシクロブチル-2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩63mg、0.12mmol、74として得た。質量分析データ:予測値M1:410.5、観測値:410.2。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.29s,1H,9.72brs,1H,9.30s,1H,8.95d,1H,J=9.2Hz,7.88d,2H,J=8.4Hz,7.61d,2H,J=8.4Hz,5.05d,1H,J=9.2Hz,4.7brs,1H,3.40dd,1H,J=5.2,11.6Hz,3.22dd,1H,J=6.4,11.2Hz,2.76d,3H,J=4.4Hz,2.68d,3H,J=4.4Hz,2.33-2.42m,3H,1.62-1.78m,2H,1.37-1.46m,2H,0.84-0.92m,2H。O.N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-モルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-20の合成事前に冷却したR-4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン-3-カルボン酸15g、0.02162molの乾燥エーテル160mL懸濁物に、トリエチルアミン3.91mL、0.0281molを-16°Cにて滴下で添加し、5分後に、このように得られた混合物をクロロギ酸イソブチル3.37mL、0.02600molでゆっくりと-15°Cにて30分の期間処理し、次いで反応混合物を-15°C~6°Cで16時間一晩撹拌し、LCMSによって反応プロセスをモニターし、濾過し、固体をエーテル30mL×2で洗浄し、濾液を次のステップに移した。前の濾液を、ジアゾメタン0.24molのエーテル480mL溶液で0~7°Cにて16時間一晩処理し、次いで反応物を氷酢酸5mL、水50mLでクエンチし、有機層を炭酸水素ナトリウム50mL×2、ブライン50mLで洗浄し、水層をエーテル200mL×2で再抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー溶出液として石油中の20酢酸エチルによって精製し、R-tert-ブチル-3-2-ジアゾアセチルモルホリン-4-カルボキシレート2を黄色の固体として得た。4.56g87純度、LCMS、254nm、収率:77、2ステップ。事前に冷却したR-tert-ブチル-3-2-ジアゾアセチルモルホリン-4-カルボキシレート24.55g、17.824mmolおよび安息香酸銀25mg、0.11mmolのメタノール30mL懸濁物に、トリエチルアミン250μL、1.78mmolを滴下で添加し、懸濁物を暗中25°Cで16時間撹拌し一晩、油浴、次いで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出液として石油中の10酢酸エチルによって精製し、S-tert-ブチル-3-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレート3を無色の固体3.34g、収率:78として得た。事前に冷却したS-tert-ブチル-3-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレート32.737g、0.0106molのTHF100mL溶液に、NaHMDS8.15mL、0.0159molを-100°Cでゆっくりと加え、このように得られた懸濁物を-100°Cで1時間撹拌し、次いでトリシリルアジド5.99g、0.0170molのTHF10mL溶液をゆっくりと加え内部温度を-100°C未満に保持、-100°Cでさらに1時間撹拌を続けた。氷酢酸3.18g、0.0530molを迅速に加え、反応物をクエンチし、反応混合物を室温に温め、3時間撹拌し、最終的にDCM200mL×2で希釈し、飽和NaHCO3100mL、ブライン100mLおよび水100mLで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィー勾配:5分間水中の10アセトニトリル、3分以内で水中の30アセトニトリルに増加させる、3分間水中の30アセトニトリル、水中の30~45アセトニトリル、3分、5分間水中の45アセトニトリル;流量:30mL/分によって精製し、S-tert-ブチル-3-1-アジド-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレート42つのジアステレオ異性体の混合物を白色の固体1.22g、収率:38として得た。EtOAc/MeOH20mL/3mL中のS-tert-ブチル-3-1-アジド-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレート41.2g、4mmol、PdOH2/C200mg、15wt、2MのHCl2mL、4mmolの混合物を脱気し、水素ガスで30°Cにて1atm下で16時間処理した。混合物を濾過し、固体をEtOAc20mLで洗浄した。合わせた有機物を水20mL、飽和NaHCO320mL、pH≧8に調節で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィー勾配:5分間水中の10アセトニトリル、3分以内で水中の30アセトニトリルに増加させる、3分間水中の30アセトニトリル、水中の30~45アセトニトリル、3分、5分間水中の45アセトニトリル;流量:30mL/分によって精製した。次いで、精製した残渣をキラル分離に供し、S-tert-ブチル-3-S-1-アミノ-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレートSM68-A、170mg、黄色の油;S-tert-ブチル-3-R-1-アミノ-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレートSM68-B、230mg、黄色の固体;およびSM68-C30mg、黄色の油を得た。総収率:41。4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸140mg、0.58mmolおよびS-tert-ブチル-3-S-1-アミノ-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレート160mg、0.58mmolを、DMF2mLに溶解した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン255μL、1.46mmol、続いてHATU266mg、0.70mmolを加えた。反応物を室温で30分間保持し、次いで1Mのクエン酸および酢酸エチルに分配した。有機物を1Mのクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。380mgの粗S-tert-ブチル-3-S-1-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレートを得た。S-tert-ブチル-3-S-1-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-2-メトキシ-2-オキソエチルモルホリン-4-カルボキシレート粗製物、380mgをジクロロメタン4mLに溶解し、トリフルオロ酢酸4mLを加えた。5分後室温で混合物を10mLのジクロロメタンで希釈し、蒸発させた。このように得られたS-メチル-2-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-2-S-モルホリン-3-イルアセテート2,2,2-トリフルオロアセテートを、次のステップにおいて粗製物で使用した。S-メチル-2-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミド-2-S-モルホリン-3-イルアセテート2,2,2-トリフルオロアセテート上記の反応からの粗製物をイソプロパノール1mLに溶解し、ヒドロキシルアミン水溶液50、1mLを加えた。溶液を4°Cで18時間保持し、次いで蒸発させた。水を加え、混合物をTFAで酸性化した。粗材料を、RPHPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、2で平衡化によって精製した。2、10分2~11、5分11~41、300分。所望の化合物は88~99分で溶出した。所望の画分を凍結乾燥し、N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-モルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-20をそのトリフルオロ酢酸塩白色の固体、118mg、0.30mmol、4-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニル安息香酸から52として得た。質量分析データ:予測値M1:398.2、観測値:398.1。プロトンNMR400MHz,dmso-d6:11.17s,1H,9.14s,1H,9.08brs,1H,8.93brs,1H,8.83d,1H,J=8.4Hz,7.89d,2H,J=8.0Hz,7.62d,2H,J=8.0Hz,4.69brs,1H,4.63t,1H,J=8.8HZ,3.83-3.86m,2H,3.60-3.66m,2H,3.50t,1H,J=11.0Hz,3.39m,1H,3.20-3.23m,2H,3.05m,1H,1.39-1.45m,2H,0.87-0.92m,2H。P.N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-4-メチルモルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-21の合成N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-モルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドトリフルオロアセテートI-2010mg、20μmolを、DMF100μLに溶解した。パラホルムアルデヒド5.9mg、200μmol、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン6.8μL、39μmolを加えた。混合物を室温で19時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.7mg、59μmol、メタノール100μLおよび酢酸4.5μL、78μmolを加え、混合物を室温でさらに3日間撹拌した。混合物を、RPHPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、2で平衡化によって精製した。2、10分2~15、5分15~95、80分。生成物は、23分~24分で溶出した。所望の画分を凍結乾燥し、N-S-2-ヒドロキシアミノ-1-S-4-メチルモルホリン-3-イル-2-オキソエチル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドをそのトリフルオロ酢酸塩7.0mg、13μmol、68として得た。質量分析データ:予測値M1:411.2、観測値:412.2。Q.N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-E-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1-エン-3-イニルベンズアミドI-22の合成S-メチル3-アミノ-2-4-E-4-1S,2S-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1-エン-3-イニルベンズアミド-3-メチルブタノエート400mg、1.08mmol、1.0当量を、丸底フラスコに加えた。これに、イソプロピルアルコール2.0mLを加え、溶液を2分間ボルテックスし、フラスコを氷浴中で冷却し、次いでヒドロキシルアミン溶液1.4mL、21.60mmol、20当量を加え、フラスコを4°Cで概ね48時間置いた。反応物を濃縮し、0°Cでイソプロピルアルコールを除去し、次いでTFA3mLを使用して0°Cで酸性化した。さらなる水15mLおよびACN3mLを加えた。生成物を、逆相HPLC2’’カラム、50mL/分、水/ACN中0.1TFA、2Bで平衡化によって精製した。シリンジフィルター24mLを使用してカラムを10mL/分、2Bで充填し、次いで1分にわたり50mL/分に傾斜させた。勾配2B~95Bで、73分にわたり操作した。所望の画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥器上に置いた。反応によって、177mgのN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-E-4-1,2-trans2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1-エン-3-イニルベンズアミド、I-22、TFAを得た。LCMSM1、予測値=372.2、観測値=372.2。1HNMRDMSO-d6:δ0.77-0.81m,2H,1.25s,3H,1.30s,3H,1.34-1.37m,1H,3.20-3.24dd,1H,3.37-3.41dd,1H,4.65-4.67d,1H,6.43-6.47d,1H,6.87-6.91d,1H,7.55-7.57d,2H,7.84-7.86d,2H,7.99br,2H,8.38-8.41d,1H,9.22br,1H,11.20s,1H。R.抗微生物活性細菌のスクリーニングおよび培養細菌分離株は、周囲空気中、ミュラー-ヒントン寒天BecktonDickinson、FranklinLakes、NJ上での35°Cにて一晩の継代によって、-70°Cの凍結ストックから培養した。試験した臨床分離株は、米国および外国の様々な地理的に多様な病院から得たFocusDiagnostics、Herndon、VAおよびJMI、NorthLiberty、IA。品質管理された株は、米国培養細胞系統保存機関AmericanTypeCultureCollectionATCC;Rockville、Md.からであった。感受性試験最小阻害濃度MICを、臨床検査標準協議会CLSIのガイドラインに従って、ブロス微量希釈法によって決定した。手短に言えば、生物懸濁物を、0.5マックファーランド標準に調節し、3×105~7×105コロニー形成単位CFU/mLの最終接種材料を生じさせた。薬物希釈物および接種材料を、無菌のカチオン調節ミュラー-ヒントンブロスBecktonDickinson中で作製した。100μLの接種材料容積を、2倍連続希釈の薬物を有する100μLのブロスを含有するウェルに加えた。全ての接種した微量希釈トレーを、周囲空気中35°Cにて18~24時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、目に見える増殖を防止した薬物の最も低い濃度OD600nm<0.05を、MICとして記録した。アッセイの成績は、CLSIのガイドラインに従って、実験室の品質管理された株および規定されたMICスペクトルを有する化合物であるレボフロキサシンを使用することによってモニターした。典型的には、本発明の化合物は、0.03~16μg/mLのMIC値を有する。この目的のために、特定の代表的な化合物についてのデータを、下記の表IIに示す。MICの凡例:A=2.0μg/mL以下のMICB=2.0μg/mL超から16.0μg/mLのMICC=16.0μg/mL超のMICAECO001は、E.coliATCC25922である。APAE001は、PseudomonasaeruginosaATCC27853である。AKPN001は、KlebsiellapneumoniaeATCC43816である。APAE002は、正常レベルの流出活性を発現しているPseudomonasaeruginosaの臨床分離株である。S.インビボ忍容性各化合物を、マウスに皮下注射によって投与した。マウスを、18~28°Cおよび約50湿度で群で収容ケージごとに5匹し、標準的げっ歯類用飼料を与えた。水および食物を自由に与えた。マウスに、体重kg当たり20mL以下の皮下用量を与えた。3匹のマウスの群に、20mMの酢酸緩衝液pH5中の15Captisolからなる処方物中の、皮下注射による試験化合物の単一用量として、50mg/kg/日、100mg/kg/日、200mg/kg/日、400mg/kg/日または600mg/kg/日を投与した。皮下注射を肩甲骨間領域の背中に行った。10~20mL/kgの容積を、この領域に注射した。針の先端が皮下ポケット内に入る深さまで、針を皮膚の表面に沿って挿入した。プランジャーへの穏やかで安定した圧力を使用して、シリンジの内容物を排出した。投与後種々の時点:30秒~1分、5分、15分、30分、45分、1時間、75分、90分、105分、2時間、およびその後毎時に、動物がほぼベースラインまで回復の徴候を示すまで、または投与後4時間まで最初に到来した方、観察を行った。動物が警戒しており、正常、および反応性に見えた場合、マウスをモニターする最小時間範囲は投与後30分であった。動物が毒性作用を示した場合、動物がほぼベースラインまで回復の徴候を示すまで、または投与後4時間まで最初に到来した方、動物を密接にモニターした。生存および活動レベルのモニタリングを含めた臨床所見のために、動物を投与後72時間保持した。観察は、中枢神経系の窮迫例えば、発作、不活発、横臥位、静止、活動亢進、神経筋の異常例えば、運動失調、単収縮、痙攣、広げた肢、ジャンプまたはキック、自律神経症状例えば、唾液分泌、流涙、排尿、排便、立毛または目を細めること、呼吸窮迫例えば、努力性呼吸または速い呼吸、抑制、浅速呼吸または喘ぎ呼吸、常同行動例えば、反復性咀嚼、回転行動、ぺーシング、毛づくろい、嗅ぐ動作、頭の動きまたは猫背の姿勢、ならびに異常行動、例えば、逃避行動または激しい震えの症状を考慮した。公知の化合物であるNo_alcその合成および活性は、国際PCT公開第2008/06676号;化合物91~12に開示されているは、マウスの皮下に注射したときに、マウスにおいて50mg/kg未満の最大耐用量を示したが、一方、皮下注射による30mg/kgの用量は、マウスにおいてK.pneumoniaに対する静的用量として必要である。単純にシクロプロピル基のヒドロキシメチル置換によってこの公知の化合物とは異なる本発明の化合物I-1は、No_alcの抗微生物活性と匹敵する抗微生物活性を有するが、哺乳動物において実質的により許容されるマウスにおいて皮下に注射されたときに、概ね200mg/kgの最大耐用量。表IIIは、皮下に投与したマウスの観察結果を提供する。忍容性を、臨床所見によって特性決定した。クラスAは、毒性症状がない動物から毒性症状が殆どない動物例えば、動くときの時々の短い休止、僅かな努力性呼吸、または迅速な回復例えば、10分以内を伴う僅かな不活発に割り当てた。クラスBは、いくらかの毒性症状、例えば、動くときのより長い休止、より長い回復時間1時間までを伴う僅かな不活発その間に動物はまだ動き回ることができるを示す動物に割り当てた。クラスCは、中等度から重度の毒性症状、例えば、不活発、横臥、目を細めることおよび努力性呼吸を伴う不活発、重度の単収縮ジャンプ、キック、または逃避行動を有する動物に割り当てた。最後に、クラスDは、臨床所見時間内投与後72時間までに任意の致死効果安楽死を必要とする瀕死状態を含めたが起こったときに割り当てた。T.第2の抗菌剤との相乗作用細菌分離株は、周囲空気中、ミュラー-ヒントン寒天BecktonDickinson、FranklinLakes、NJ上での35°Cにて一晩の継代によって、K.pneumoniaeATCC43816の-70°Cの凍結ストックから培養した。最小阻害濃度MICを、臨床検査標準協議会CLSIのガイドラインに従って、ブロス微量希釈法によって決定した。手短に言えば、生物懸濁物を、0.5マックファーランド標準に調節し、3×105~7×105コロニー形成単位CFU/mLの最終接種材料を生じさせた。薬物希釈物および接種材料を、無菌のカチオン調節ミュラー-ヒントンブロスBecktonDickinson中で作製した。100μLの接種材料容積を、2倍連続希釈の薬物を有する100μLのブロスを含有するウェルに加えた。全ての接種した微量希釈トレーを、周囲空気中35°Cにて18~24時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、目に見える増殖を防止した薬物の最も低い濃度OD600nm<0.05を、MICとして記録した。示された薬剤およびN-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1の組み合わせで、標準的チェッカーボードアッセイを行った。表IVは、標準的な技術によって計算したFICIを提供する。化合物I-1は、バンコマイシン、テイコプラニン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、リファンピンおよびノボビオシンとインビトロで相乗的であった。N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1とバンコマイシンとのインビボ相乗作用を、インビボの好中球減少性大腿部有効性モデルにおいて検査した。本質的には、Craigおよびその他によって記載されたように、モデルを管理したGudmundssonら、MurineThighInfectionModel、HandbookofAnimalModelsofInfection、M.A.SandeおよびO.Zak編;London:AcademicPress、1999年、137~144頁を参照されたい。手短に言えば、マウスを、シクロホスファミドの2用量によって感染前に好中球減少性にし、次いで大腿部において筋肉内に103~105CFUのK.pneumo.ATCC43816の接種材料で感染させた。抗生物質またはビヒクル単独陰性対照としてを、感染2時間後および14時間後に2回投与した。微生物学的読み出し情報が薬物および細菌のインビボでの相互作用を測定するように、感染に対する白血球の作用を最小化するために、実験の期間中、動物を好中球減少性に保持した。感染24時間後に、大腿部を収集し、ホモジナイズし、プレートに入れ、大腿部毎に生存しているCFUの数を測定した。動物のサブセットからの大腿部をまた、感染2時間後に収集し、最初の抗生物質による処理の直前に存在するCFU処理前を記録した。感染後0時間で測定したCFU負荷と同一の、24時間でのCFU負荷をもたらすのに必要とされる用量として定義される静的用量は、用量反応曲線からPrizmGraphPadソフトウェアで標準的方法によって計算した。これらの研究の目的は、I-1と候補相乗作用剤との組み合わせが、このインビボ有効性モデルにおけるカウントにおいて各薬剤単独の合計よりも大きな減少をもたらしたか否かを定量的に評価することであった。バンコマイシンは、K.pneumo.ATCC43816による感染の処理のために、LpxCインヒビターと共に有意なインビボ相乗作用を提示する。図1において示すように、220mg/kg/日でのバンコマイシン単独による感染したマウスの処理は、CFUの有意な減少をもたらさない。しかし、化合物I-1と共投与されるとき、LpxCインヒビターの静的用量は有意に減少する図1および表V。総合すれば、これらのデータは、バンコマイシンが、N-S-3-アミノ-1-ヒドロキシアミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル-4-1,2-trans-2-ヒドロキシメチルシクロプロピルブタ-1,3-ジイニルベンズアミドI-1と驚くべきインビボ相乗作用を実証することを示す。本発明による有機化合物は、互変異性の現象を提示し得ることを理解すべきである。本明細書内の化学構造は、可能性のある互変異性形態の1つのみを表すことができるため、本発明は描いた構造の任意の互変異性形態を包含することを理解すべきである。さらに、本発明の特定の実施形態を例示のために本明細書に示し、記載してきた一方、特に上記の教示に照らして、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者は修正を行ない得るため、当然ながら、本発明はそれだけに限定されないことが理解される。したがって、添付の特許請求の範囲による場合を除いて本発明は制限されない。本明細書で言及する米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公開資料の全ては、本記載と矛盾しない範囲で参考として本明細書中にその全体が組み込まれている。"