"下記の構造:から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量のリガンドを放出するように適合されている、組成物。構造式I:の化合物から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、式中、Aaは、N-α窒素を介して隣接カルボニル基に結合しているアミノ酸残基であり、かつアラニンAla、イソロイシンIle、ロイシンLeu、メチオニンMet、tert-ロイシンt-Leu、およびバリンValからなる群より選択され;nは8~22の整数であり;かつ対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。構造式II:のジペプチドまたはトリペプチド化合物から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、式中、Aa1は、N-α窒素を介して隣接カルボニル基に結合しているアミノ酸残基であり、かつアミノ酪酸Abu、アラニンAla、アスパラギン酸Asp、システインCys、S-メチルシステインCysSMe、S-メチルシステインスルフォキシドCysSMeO、S-アリルシステインCysS-アリル、S-ニトロソシステインCysSNO、グルタミン酸Glu、γ-グルタミン酸γ-Glu、グリシンGly、イソロイシンIle、ロイシンLeu、メチオニンMet、メチオニン-S-スルフォキシドMetO、オルニチンOrn、セリンSer、タウリンTau、トレオニンThr、tert-ロイシンt-Leu、バリンVal、バリンアミドVal-NH2、およびバリノールVal-olからなる群より選択され;かつAa2は、存在しないか、またはアルギニンArg、アスパラギン酸Asp、アスパラギンAsn、システインCys、グルタミン酸Glu、グルタミンGln、グリシンGly、リシンLys、メチオニンMet、オルニチンOrn、フェニルアラニンPhe、プロリンPro、セリンSer、およびバリンValからなる群から選択される、N-α窒素を介して隣接カルボニル基に結合しているアミノ酸残基であるかのいずれかであり;かつ対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。式IIのジペプチドまたはトリペプチド化合物が、γ-Glu-MetO、γ-Glu-Val-Val、γ-Glu-Val-Glu、γ-Glu-Val-Lys、γ-Glu-Val-Arg、γ-Glu-Val-Asp、γ-Glu-Val-Met、γ-Glu-Val-Thr、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-CysSMeO、γ-Glu-Val-His、γ-Glu-Val-Orn、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-CysS-アリル-Gly、γ-Glu-Val-Asn、γ-Glu-Gly-Gly、γ-Glu-Val-Phe、γ-Glu-Val-Ser、γ-Glu-Val-Pro、γ-Glu-Ser-Gly、γ-Glu-CysSMe、γ-Glu-CysSNO、γ-Glu-Val-Cys、γ-Glu-Val-Gln、γ-Glu-Abu-Gly、γ-Glu-CysSMe-Gly、γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-CysSNO-Gly、γ-Glu-Cys-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、γ-Glu-Gly、およびγ-Glu-Alaから選択される、請求項3に記載の組成物。Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-AspおよびAsp-Cysから選択されるジペプチド化合物である化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。式γ-Glu-X-Glyを有する化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、Xが、Ala、Leu、Ile、Thr、Met、Asn、Gln、Pro、ヒドロキシプロリン、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Phe、Tyr、Trp、ホモセリン、シトルリン、Orn、ノルバリン、ノルロイシン、およびTauから選択され;かつ対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている組成物。3×103以上の重量平均分子量を有するポリ-γ-グルタミン酸を含む化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。構造式III:の化合物から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、式中、R1およびR2は、置換または未置換C1~C10直鎖または分岐アルキル、置換または未置換C4~C10アルキルシクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換アルキルアリール、置換または未置換ヘテロアリール、および置換または未置換アルキルヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され;かつ対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。R1およびR2が、OH、ハロゲン化物、またはSHで置換されていてもよい、置換または未置換C1~C10直鎖または分岐アルキル、OH、ハロゲン化物、またはSHで置換されていてもよい、置換または未置換C4~C10アルキルシクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルから選択される、置換または未置換アリール、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルから選択される、置換または未置換アルキルアリール、未置換または置換ピリジル、未置換または置換フラニル、未置換または置換チオフェニル、未置換または置換ピロリル、未置換または置換オキサゾリル、未置換または置換イソオキサゾリル、未置換または置換チアゾリル、未置換または置換ジアゾリル、未置換または置換ピラゾリル、未置換または置換トリアゾリルから選択される、置換または未置換ヘテロアリール、ならびに未置換または置換アルキルピリジル、未置換または置換アルキルフラニル、未置換または置換アルキルチオフェニル、未置換または置換アルキルピロリル、未置換または置換アルキルオキサゾリル、未置換または置換アルキルイソオキサゾリル、未置換または置換アルキルジアゾリル、未置換または置換アルキルピラゾリル、および未置換または置換アルキルトリアゾリルから選択される、置換または未置換アルキルヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される、請求項8に記載の組成物。式IIIの化合物が、下記の構造:から選択される、請求項8に記載の組成物。式IIIの化合物が、下記の構造:から選択される、請求項8に記載の組成物。下記の構造:から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。構造式IV:の化合物から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、式中、R1およびR3は、H、OH、F、Cl、Br、I、C1~C6直鎖または分岐アルキル、O-C1~C6直鎖または分岐アルキル、O-C3~C7シクロアルキル、O-C4~C8アルキルシクロアルキル、およびSO3Hからそれぞれ独立に選択され;R2は、H、SO3H、CO2H、PO3H2、PO2OCH3H、およびNO2から独立に選択され;R4は、H、OH、F、Cl、Br、I、およびNO2から独立に選択され;R5は、H、F、Cl、Br、I、およびC1~C6直鎖または分岐アルキルから独立に選択され;ただし、R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの少なくとも2つがHであり;R6は、H、OH、およびC1~C6直鎖または分岐アルキルから選択され;Xは、CH2およびOから選択され;かつ対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。式IVの化合物が下記の構造:から選択される、請求項13に記載の組成物。下記構造:から選択される化学感覚受容体リガンドを含む組成物であって、式中、nは0~10の整数であり;かつ対象の腸の1つまたは複数の部位に治療有効量の該リガンドを放出するように適合されている、組成物。化学感覚受容体リガンドが、1つまたは複数の不斉中心を有する化合物を含み、該化合物が、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、単一鏡像異性体、鏡像異性ジアステレオマー、メソ化合物、純粋なエピマー、またはこれらのエピマーの混合物である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。前記化学感覚受容体リガンドが、1つまたは複数の二重結合を有する化合物を含み、該化合物がシス/トランス、E/Zまたはこれらの幾何異性体である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。前記化学感覚受容体リガンドの少なくとも一部を胃中でさらに放出する、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。前記腸の1つまたは複数の部位が、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸および/または直腸である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。前記腸の1つまたは複数の部位が、空腸、回腸、盲腸、結腸および/または直腸である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。対象への投与後、約5~約45分、約105~約135分、約165~約195分、約225~約255分、またはこれらの時間の組み合わせになると放出する、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。対象への投与後、約pH5.0、約pH5.5、約pH6.0、約pH6.5、約pH7.0、またはこれらの組み合わせになると放出する、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。甘味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンドおよび胆汁酸受容体リガンドからなる群より選択される化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。前記甘味受容体リガンドが、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、レバウジオシドA、レバウジオシドB、レバウジオシドC、レバウジオシドD、レバウジオシドE、レバウジオシドF、ネオテーム、アセスルファム-Kおよびサッカリンからなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。前記苦味受容体リガンドが、フラバノン、フラボン、フラボノール、フラバン、フェノール性フラボノイド、イソフラボン、リモノイドアグリコン、グルコシノレート、またはこれらの加水分解生成物および有機イソチオシアナートからなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。前記旨味受容体リガンドが、グルタマート、グルタミン、アセチルグリシンおよびアスパルテームからなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。前記脂肪受容体リガンドが、リノール酸、オレイン酸、ω-3脂肪酸、パルミタート、オレオイルエタノールアミド、混合脂肪酸エマルジョンおよびN-アシルホスファチジルエタノールアミンNAPEからなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。前記酸味受容体リガンドが、クエン酸およびヒドロキシクエン酸からなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。前記胆汁酸受容体リガンドが、デオキシコール酸、タウロコール酸およびケノデオキシコール酸からなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。甘味受容体エンハンサー、苦味受容体エンハンサー、旨味受容体エンハンサー、脂肪受容体エンハンサー、酸味受容体エンハンサーおよび胆汁酸受容体エンハンサーからなる群より選択される化学感覚受容体エンハンサーをさらに含む、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。前記化学感覚受容体エンハンサーが、腸において旨味受容体に対する食物の効果を高める旨味受容体エンハンサーである、請求項30に記載の組成物。ショ糖の甘味度の少なくとも約100倍の甘味度を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。ショ糖の甘味度の少なくとも500倍の甘味度を有する、請求項32に記載の組成物。ショ糖の甘味度の少なくとも1000倍の甘味度を有する、請求項32に記載の組成物。甘味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンドおよび胆汁酸受容体リガンドからなる群より選択される化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項32に記載の組成物。少なくとも約500グラムのショ糖と同等の甘味度を有する、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。少なくとも約5000グラムのショ糖と同等の甘味度を有する、請求項36に記載の組成物。少なくとも約10000グラムのショ糖と同等の甘味度を有する、請求項36に記載の組成物。甘味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンドおよび胆汁酸受容体リガンドからなる群より選択される化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項36に記載の組成物。対象における化学感覚受容体に関連する状態の治療方法であって、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。前記組成物が、前記化学感覚受容体リガンドの少なくとも一部を胃中でさらに放出する、請求項40に記載の方法。前記腸の1つまたは複数の部位が、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸および/または直腸である、請求項40に記載の方法。前記腸の1つまたは複数の部位が、空腸、回腸、盲腸、結腸および/または直腸である、請求項40に記載の方法。前記組成物が、対象への投与後、約5~約45分、約105~約135分、約165~約195分、約225~約255分、またはこれらの時間の組み合わせになると放出する、請求項40に記載の方法。前記組成物が、対象への投与後、約pH5.0、約pH5.5、約pH6.0、約pH6.5、約pH7.0、またはこれらの組み合わせになると放出する、請求項40に記載の方法。前記組成物が、甘味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、脂肪受容体リガンド、酸味受容体リガンドおよび胆汁酸受容体リガンドからなる群より選択される化学感覚受容体リガンドをさらに含む、請求項40に記載の方法。前記甘味受容体リガンドが、スクラロース、アスパルテーム、ステビオシド、レバウジオシドA、レバウジオシドB、レバウジオシドC、レバウジオシドD、レバウジオシドE、レバウジオシドF、ネオテーム、アセスルファム-Kおよびサッカリンからなる群より選択される、請求項46に記載の方法。前記苦味受容体リガンドが、フラバノン、フラボン、フラボノール、フラバン、フェノール性フラボノイド、イソフラボン、リモノイドアグリコン、グルコシノレート、またはこれらの加水分解生成物および有機イソチオシアナートからなる群より選択される、請求項46に記載の方法。前記旨味受容体リガンドが、グルタマート、グルタミン、アセチルグリシンおよびアスパルテームからなる群より選択される、請求項46に記載の方法。前記脂肪受容体リガンドが、リノール酸、オレイン酸、ω-3脂肪酸、パルミタート、オレオイルエタノールアミド、混合脂肪酸エマルジョンおよびN-アシルホスファチジルエタノールアミンNAPEからなる群より選択される、請求項46に記載の方法。前記酸味受容体リガンドが、クエン酸およびヒドロキシクエン酸からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。前記胆汁酸受容体リガンドが、デオキシコール酸、タウロコール酸およびケノデオキシコール酸からなる群より選択される、請求項46に記載の方法。前記組成物が前記対象による食物の摂取の前に投与される、請求項40に記載の方法。化学感覚受容体に関連する前記状態が、代謝症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、過食、望ましくない食物渇望、食物依存症、食物摂取量低下または減量または体重減少維持に対する願望、健康体重維持に対する願望、正常血糖代謝の維持に対する願望、拒食症、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠糖尿病GDM、空腹時高血糖IFG、食後高血糖、胃内容排出促進、ダンピング症候群、胃内容排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨量減少障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋消耗疾患、筋変性疾患、多嚢胞性卵巣症候群PCOS、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFL、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、消化管の免疫障害、セリアック病、便秘、過敏性腸症候群IBS、炎症性腸疾患IBD、潰瘍性大腸炎、クローン病、短腸症候群、末梢神経障害および糖尿病性神経障害から選択される、請求項40に記載の方法。前記状態が糖尿病である、請求項40に記載の方法。前記状態が肥満である、請求項40に記載の方法。前記対象が肥満外科手術を受けている、請求項40に記載の方法。糖尿病または肥満に対する薬物の投与をさらに含む、請求項40に記載の方法。対象におけるエネルギー恒常性の疾患、障害または欠陥を治療する方法であって、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。発明の詳細な説明本発明は、消化管内面を覆っている細胞上に存在する化学感覚受容体を刺激するリガンドまたはリガンドの組み合わせを使って、化学感覚受容体に関連する状態、例えば、肥満症および糖尿病を含む代謝状態、を治療するための方法および組成物に関する。リガンドのこれらの化学感覚受容体への結合は、グルコース代謝等のエネルギーおよび代謝プロセスの重要な調節因子であるホルモン例えば、GLP-1、GLP-2、オキシントモジュリン、PYY、GIP、インスリン、C-ペプチド、グリセンチン、グルカゴン、アミリン、グレリン、ウログアニリンおよび/またはCCKの合成、分泌および/または貯蔵を調節する。産生される特異的ホルモンは、刺激される受容体に依存して変化する。化学感覚受容体リガンドには、代謝可能であるかまたはエネルギー供給源例えば、食物または代謝物として代謝され得る受容体リガンド、ならびに非代謝型である受容体リガンド例えば、味覚物質が含まれる。本明細書で使われる非代謝型化学感覚受容体リガンドには、実質的に代謝されないリガンド、すなわち、微々たるカロリーしか持たないリガンドが含まれる。一部の実施形態では、1種類または複数種類の非代謝型化学感覚受容体リガンドを使って、ホルモン分子の分泌を調節し、代謝プロセスを制御する。他の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンドは、代謝型または代謝可能な化学感覚受容体リガンドと組み合わされる。非代謝型化学感覚受容体リガンドによる腸内分泌細胞の化学感覚受容体の活性化と協調して、1種類または複数種類の代謝型化学感覚受容体リガンドを添加することにより、ホルモン放出のための刺激の強化が起こる可能性があることが企図されている。本明細書記載の実施形態では、さらに、化学感覚受容体リガンドを全消化管の特定部位に標的投与することが企図されている。腸内分泌細胞例えば、化学感覚刺激に応答してそれぞれ異なる代謝ホルモンを分泌するL細胞、K細胞、およびI細胞は、腸の長さ全体にわたり存在する。これらの腸内分泌細胞型の密度および割合は、様々な腸のセグメントによって異なり、上述のように、各細胞型は、異なる代謝ホルモン発現プロファイルを有する。例えば、1つまたは複数の望ましい腸のセグメント内での放出用に設計された製剤を使った、特定の腸セグメントへの本発明の組成物の標的投与は、例えば、代謝関与ホルモンの調節における、このような組成物の効果に対しさらなる制御レベルを与える。本明細書記載の実施形態では、従って、例えば、腸内分泌化学感覚受容体を活性化して代謝ホルモンの分泌を調節することにより、重要な化学感覚受容体関連状態を治療する新規の手法が含まれる。実施形態は、異なるホルモンプロファイルを有する個人の特異的ニーズに適合させた併用療法を選択する可能性をさらに含む。化学感覚受容体哺乳類の化学感覚受容体およびリガンドについて、例えば、化学感覚受容体およびその関連リガンドの調節ModulationofChemosensoryReceptorsandLigandsAssociatedTherewithのタイトルの米国特許公開第2008/0306053号および同2008/0306093号、ならびにT2R味覚受容体およびそれをコードする遺伝子T2Rtastereceptorsandgenesencodingsameのタイトルの米国特許第7,105,650号、で考察されている。現在、ヒトおよび他の真核生物の化学感覚受容体の多くの完全または部分的配列が知られている例えば、Pilpel、Y.etal.、ProteinScience、8:969771999;Mombaerts、P.、Annu.Rev.Neurosci.、22:487501999;欧州特許第EP0867508A2号;米国特許第5,874,243号;国際公開92/17585号;同95/18140号;同97/17444号;同99/67282号、を参照。甘味および旨味受容体:ヒトでは、クラスCのGタンパク質共役型受容体ファミリーであるT1Rの異なる組み合わせが、甘味および旨味味覚刺激に応答する。T1R2およびT1R3は、甘味味覚刺激を認識すると報告されている。ヘテロマー甘味および旨味味覚受容体を含むT1Rサブユニットが、例えば、Xu、etal.、2004、ProcNatlAcadSciUSA101:14258-14263、により記載されている。Xu、etal.、は、アスパルテームおよびネオテームは、T1R2のN末端細胞外ドメインを必要とし、Gタンパク質共役は、T1R2のC末端側の半分を必要とし、さらに、シクラマートおよびラクチゾール甘味受容体阻害剤は、T1R3の膜貫通ドメインを必要とすることを報告している。これらの結果は、この受容体上の複数の甘味料相互作用部位の存在を示唆している。T1R1およびT1R3は、旨味味覚刺激L-グルタマートを認識する。この応答は、5リボヌクレオチドにより強化されると報告されているXu、etal.、2004。苦味受容体:苦味化学物質は、およそ50のT2R受容体GPCRファミリーメンバーにより検知されるAdleretal.、2000、Cell100:693-702;Chandrashekaretal.、2000、Cell100:703-711;Matsunamietal.、2000、Nature404:601-604。特定のT2R、およびそれらを発言させる方法が、例えば、米国特許公開第2008/0306053号および米国特許第7,105,650号に記載されている。また、特定の苦味味覚物質に対する個人の感度に差を与える多くの苦味受容体のハプロタイプが、特定されているProninetal.、2007、CurrentBiology176:1403-1408。胆汁受容体:複数の胆汁酸受容体が存在する。サブユニットのGpbar1およびM-Barを有する胆汁酸受容体が、脂肪可溶化、コレステロール維持、および胆汁酸恒常性に対する胆汁酸の影響に関与すると報告されているMaruyama、etal.、2006、J.Endocrinol.191、197-205。Maruyama、etal.は、エネルギー恒常性に関するGpbarの果たしうる役割について報告している。Kawamata、etal.胆汁酸に応答するGタンパク質共役型受容体J.Biol.Chem.278、9435-9440、2003は、マクロファージ機能の抑制における胆汁酸受容体TGR5の果たしうる役割について報告している。酸味および塩味味覚受容体:酸味および塩味味覚感知のためのいくつかの候補受容体および伝達機序が提唱されているMiyamotoetal.、2000、Prog.Neurobiol.62:135-157。例えば、酸感知イオンチャネル-2ASIC2は、ラットの酸味受容体として機能することが提唱されているUgawaetal、2003、J.Neurosci.23:3616-3622;Ugawaetal.、1998、Nature395:555-556。HCN1およびHCN4過分極活性化環式ヌクレオチドゲートチャネルHCNのメンバーは、また、候補酸味受容体チャネルであるStevensetal.、2001、Nature413:631-635。TRPチャネルファミリーの中で、PKD多発性嚢胞腎疾患、また、TRPPまたはポリシスチンとも呼ばれるファミリーメンバーは、ユニークな特性を有すると報告されているDelmasetal.、2004、Biochem.Biophys.Res.Commun.322:1374-1383;NauliandZhou、2004、Bioessays26:844-856。2つのTRPチャネルメンバー、PKD1L3ジェンバンク受入番号:AYl64486、マウス、核酸、AAO32799マウス、アミノ酸、AYl64485、ヒト、核酸、およびAAO32798、ヒト、アミノ酸、およびPKD2L1ジェンバンク受入番号:NM_181422、マウス、核酸、NP_852087、マウス、アミノ酸、NM_016112、ヒト、核酸およびNP_057196、ヒト、アミノ酸は、苦味、甘味または旨味感知細胞に対応しない味覚受容体細胞のサブセット中で特異的に発現する。タンパク質は、味覚物質が検出される場所の味覚細胞の頂端に局在化している。PKD1L3およびPKD2L1ヘテロマー形成は、機能性細胞表面発現のために必要であり、PKD1L3およびPKD2L1が異種の細胞中で発現されるときはいつでも、それらは、酸味溶液により活性化されている。従って、機序の理解は、本発明の実施に必要ではなく、本発明は、いずれかの特定の作用機序に限定されないが、PKD1L3およびPKD2L1は、哺乳動物中で、一緒に酸味味覚受容体として機能することが企図されている。脂肪受容体:本明細書で使われる脂肪受容体または脂肪酸受容体は、いずれかの輸送体受容体または摂取される脂肪および/または脂肪酸に結合する他の分子を意味する。脂肪用の化学感覚受容は、充分に特徴付けされていないが、消化管中に存在することがわかっている脂肪酸輸送タンパク質が関与している可能性がある。マウス脂肪酸輸送体タンパク質CD36は、脂肪味覚受容体の可能性があることが報告されているLaugerette、etal.、2005、食物脂質の味感覚検出、自然発生的脂肪嗜好、および消化分泌液に対するCD36の関与CD36involvementinorosensorydetectionofdietarylipids、spontaneousfatpreference、anddigestivesecretions、JournalofClinicalInvestigation11511:3177-84。ラットでは、CD36は、遠位の腸粘膜よりも近位で高レベル発現していることが明らかになっているChen、etal.、2001、消化管中発現およびFAT/CD36の調節:ラット腸細胞中の脂肪酸輸送での可能な役割GutexpressionandregulationofFAT/CD36:possibleroleinfattyacidtransportinratenterocytes、AmJPhysiolEndocrinolMetab.2815:E916-23。さらに最近では、以前オーファン受容体として分類していたいくつかのGPCRが、脂肪酸を含む脂質リガンドに応答することが示され、いくつかが味覚における脂肪受容体の候補として特定されている。リガンドがGPCRに結合する場合、おそらく、受容体は、Gタンパク質の活性化の原因となる立体構造の変化を受ける。Gタンパク質は、3つのサブユニット:グアニルヌクレオチド結合αサブユニット、βサブユニット、およびγサブユニットから構成される。Gタンパク質は、GDPまたはGTPがαサブユニットに結合しているかどうかに応じて、2つの形の間を循環する。GDPが結合している場合は、Gタンパク質は、ヘテロトリマー:Gαβγ複合体として存在する。GTPが結合している場合は、αサブユニットは、ヘテロトリマーから解離し、Gβγ複合体が残る。Gαβγ複合体が、細胞膜中の活性化したGタンパク質共役型受容体と動作可能なように会合する場合は、GTPの結合GDPとの交換速度は増加し、結合GαサブユニットのGαβγ複合体からの解離速度は増加する。遊離GαサブユニットおよびGβγ複合体は、従って、種々のシグナル伝達経路の下流配列に対するシグナル伝達が可能となる。これらのイベントは、例えば、神経学的感覚性認知、例えば、味覚および/または嗅覚として特定されるシグナル伝達現象、を含む異なる細胞内シグナル伝達現象の多重性の基盤を形成する例えば、米国特許第5,691,188号、を参照。GP120脂肪酸受容体に対応するGPCRは、また、マウスの味蕾中で特定されており、さらに、ω3脂肪酸は、マクロファージ中に存在するGP120に対するそれらの作用を介して、肥満マウスの抗炎症性効果および逆インスリン抵抗性を媒介することが示されたOhetal.、2010、Cell1425:687-698;Satiel、Cell1425:672-674;また、Matsumuraetal.、2009、NeurosciLett450:186-190、も参照のこと。他の多くの化学感覚受容体には、限定されないが、カルシウム感知受容体CaSRまたはコク味受容体およびカプシノイド受容体が含まれる。コク味受容体は、7回膜貫通型受容体のクラスCに属し、基質の結合を介して活性化した際に、グアニンヌクレオチド結合タンパク質を活性化し、1つまたは複数の下流シグナルを伝達する。コク味は、通常、5つの基本味覚:甘味、塩味、酸味、苦味、および旨味のうちの1つではない味覚であると定義されている。コク味は、また、物質が、厚み、ひろがり充実感、持続性、およびまとまりなど、5つの基本味覚の他の特性を強める役割をする場合として定義されている。例えば、米国特許出願第12/117,027号米国特許公開第20090239310号を参照されたい。ホルモン本明細書記載の実施形態には、腸内分泌細胞ホルモンの血中濃度を調節するための組成物および方法が含まれる。これらのホルモンには、限定されないが、GLP-1、GLP-2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、C-ペプチド、グレリン、アミリン、ウログアニリン等が含まれる。このような組成物および方法は、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドを対象に投与し、化学感覚受容体に関連する状態を治療することを含む。甘味受容体、旨味受容体、苦味受容体、脂肪酸受容体、および/または胆汁酸受容体に作用するアゴニスト、アンタゴニスト、モディファイア、エンハンサーまたはこれらの組み合わせ等の化学感覚受容体リガンドを含む組成物を投与することにより、ホルモン調節を実現できる。特定の実施形態では、甘味、旨味、苦味、遊離脂肪酸、および胆汁酸受容体のうちの1つまたは複数のアゴニストの組み合わせが、腸内分泌細胞からの重要なホルモンおよび神経シグナルの同期的放出を模倣し、その結果、食事栄養素の同化と処理を促進する。追加の実施形態では、甘味、旨味、苦味、遊離脂肪酸、および胆汁酸受容体のうちの1つまたは複数のアゴニストの組み合わせが、グレリン合成、活性もしくは作用、または、その翻訳後修飾グレリンオクタノイルアシルトランスフェラーゼ活性、GOATおよび/または胃中の酸分泌細胞からのグレリン分泌もしくは放出を抑制する。これらのホルモンのうちのいくつかは、単独で投与された場合は、大きな効果を示さないかもしれないが、一緒に放出される場合には、相加的および/または相乗的に機能する可能性があることは、留意すべき重要なことである。例えば、単一の治療薬としてのPYY3-36は、クリニックで失望されているNastechプレスリリース。従って、本発明の実施形態では、特定の活性を単一のホルモンのみの原因に帰することなく、協調する複数の消化管ホルモンの協調的、同期的放出を提供する。栄養素による腸内分泌細胞例えば、L細胞、K細胞およびI細胞の刺激は、1種類または複数種類の下記の既知のホルモンの放出を変化させると報告されている:GLP-1、GLP-2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、インスリン、グルカゴン、C-ペプチド、グリセンチン、グレリン、アミリンおよびウログアニリン。栄養素は、また、腸内分泌細胞から放出される、まだ特徴付けされていないホルモンの放出を変化させることもできる。このホルモン放出の調節により、有益な治療効果、例えば、糖尿病および関連障害糖尿病前症、多嚢胞性卵巣症候群、炎症性腸疾患、腸管損傷および骨粗鬆症の治療例えば、GLP-2の放出によってにおけるより優れたグルコース制御、ならびに高脂質血症、脂肪肝疾患の治療における血中脂質の低減、ならびに肥満症の治療体重減少における食物摂取量低減およびエネルギー恒常性の調節、をもたらすことができる。GLP-1、PYY、GLP-2およびGIPは、DPP-IVにより急速に除去されるので、甘味、旨味、苦味、遊離脂肪酸、および胆汁酸受容体成分のうちの1つまたは複数のアゴニストの組み合わせを、DPP-IV阻害剤と一緒に投与することにより、治療効果を高めることができる。GLP-1濃度を増加させるための甘味、旨味、遊離脂肪酸、および胆汁酸受容体の使用と矛盾のないインビボ結果には、以下が含まれる。ヒトの十二指腸内へのグルコース送達の間のGLP-1の放出について報告された例えば、Kuo、etal.、2008、低速の十二指腸内グルコース送達の間のグルカゴン様ペプチド-1の一時的早期放出Transient、earlyreleaseofglucagon-likepeptide-1duringlowratesofintraduodenalglucosedelivery、RegulPept146、1-3、を参照。ヒトのα-グルコシダーゼ阻害剤ミグリトールの投与後、食後GLP-1レベルの増加が、観察された例えば、Lee、etal.、2002、肥満2型糖尿病患者のグルカゴン様ペプチド-1分泌および食欲感覚に与えるミグリトールの効果Theeffectsofmiglitolonglucagon-likepeptide-1secretionandappetitesensationsinobesetype2diabetics、DiabetesObesMetab4、329-335、参照。ラットでは、ミグリトール投与後の、GLP-1の増加は、DPP-IV阻害剤の投与と相乗効果があったGotoetal.、2008、PosterP-470ADA。イヌリンタイプフルクタン消化されない果糖ポリマーは、GLP-1分泌を刺激したと報告された例えば、Delzenne、etal.、2007、イヌリンおよびオリゴフルクトースによるグルカゴン様ペプチド1およびエネルギー代謝の調節:実験データModulationofglucagon-likepeptide1andenergymetabolismbyinulinandoligofructose:experimentaldata、JNutr137、2547S-2551SおよびNiness、etal.、1999、イヌリンおよびオリゴフルクトース:どんなものかInulinandoligofructose:whataretheyJNutr129、1402S-1406S、を参照。旨味アゴニストであるグルタマートのラットへの投与は、体重増の減少、および腹部脂肪の減少を生じた例えば、Kondoh、etal.、2008、MSG摂取により、雄Sprague-Dawley系ラットの体重増、脂肪沈着、および血漿レプチンレベルが抑制されるMSGintakesuppressesweightgain、fatdeposition、andplasmaleptinlevelsinmaleSprague-Dawleyrats、PhysiolBehav95、135-144、を参照。遊離脂肪酸のマウスへの経口投与により、門脈および全身のGLP-1濃度の増加が生じた例えば、Hirasawa、etal.、2005、遊離脂肪酸が、GPR120を介して消化管インクレチングルカゴン様ペプチド-1分泌を調節するFreefattyacidsregulategutincretinglucagon-likepeptide-1secretionthroughGPR120、NatMed11、90-94、参照。Gタンパク質共役型胆汁酸受容体1欠損マウスは、対照マウスに比べて、有意に高い脂肪蓄積および体重増を示した例えば、Maruyama、etal.、2006、上記で引用済み、参照。スクラロースおよびグルタマートで灌流したラット空腸のインビボ調査では、甘味および旨味受容体が、グルコース、ペプチドおよびグルタマート吸収を調節することが示された例えば、Mace、etal.、2008、ラット小腸中のカルシウムおよびT1R味覚受容体により協調された栄養素吸収エネルギー供給ネットワークAnenergysupplynetworkofnutrientabsorptioncoordinatedbycalciumandT1Rtastereceptorsinratsmallintestine、JPhysiol、を参照。直腸投与を介してヒトに与えられた胆汁酸は、PYYの放出を引き起こした例えば、Adrian、etal.、1993、デオキシコラートは、重要なヒト結腸からのペプチドYYおよびエンテログルカゴンの遊離薬であるDeoxycholateisanimportantreleaserofpeptideYYandenteroglucagonfromthehumancolon、Gut349:1219-24、参照。消化管ホルモンを放出する効果を有する種々の化学感覚受容体に対する代謝型リガンドの報告がある一方で、非代謝型化学感覚受容体リガンドが、消化管ホルモンの放出に対し効果がない可能性があることが報告されている。根底にあるインクレチン分泌細胞による栄養素検出の分子機序FrankReimann.Molecularmechanismsunderlyingnutrientdetectionbyincretin-secretingcells、IntDairyJ.2010April;204:236242.doi:10.1016/j.idairyj.2009.11.014。例えば、スクラロース非代謝型甘味料のヒトの十二指腸への滴下注入は、消化管ホルモン放出に対し効果がなく、一方、代謝型糖の滴下注入は効果があったことが報告されている。MaJ、etal.、健康な対象における人工甘味料:スクラロースの胃内容排出およびインクレチンホルモン放出に対する効果Effectoftheartificialsweetener、sucralose、ongastricemptyingandincretinhormonereleaseinhealthysubjects、CKAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.2009Apr;2964:G735-9.Epub2009Feb12。他のラットでの調査では、非代謝型甘味料、スクラロースおよびステビアは、原因消化管ホルモン放出を起こす効果はなかったが、一方、デキストロースは、その効果があったことが報告されている。FujitaY、etal.、消化管からのインクレチン放出は、インビボで、糖により急速に強化されるが、甘味料ではそうではなかったIncretinReleasefromGutisAcutelyEnhancedbySugarbutNotbySweetenersInVivo、AmJPhysiolEndocrinolMetab.2008Dec23.[Epubaheadofprint];ReimannF.、etal.、L細胞によるグルコース感知:初代細胞調査GlucosesensinginL-cells:aprimarycellstudy、CellMetabolism.2008;8:532539。他のヒトでの報告では、ステビアまたはレバウジオシドA両方とも非代謝型甘味料の投与後の血液中の消化管ホルモンの変化の報告は無かった。Gregersen、S.、etal.、2型糖尿病対象におけるステビオシドの抗高血糖効果AntihyperglycemicEffectsofSteviosideintype2diabeticsubjects、73Metabolism、Vol53、No1January、2004:pp73-76。さらに、ヒトまたは動物に関する報告では、栄養価のない甘味料が体重減少を起こす可能性はなく、体重増加を生じる可能性さえあることが示唆された。例えば、Maki、K.C.、etal.、レバウジオシドA:ステビオールグリコシドの男性と女性における慢性消費ChronicconsumptionofrebaudiosideA、asteviolglycoside、inmenandwomen、FoodChemToxicol.2008Jul;46Suppl7:S47-53.Epub2008May16;Yang、Q.ダイエット食で体重増:人工甘味料および糖依存性の神経生物学GainweightbygoingdietArtificialsweetenersandtheneurobiologyofsugarcravings、Neuroscience2010.YaleJBiolMed.2010Jun;832:101-8;Ludwig、DS、人工甘味料添加飲料:心配の種Artificiallysweetenedbeverages:causeforconcern、JAMA.2009Dec9;30222:2477-8;RichardMattes.ヒトの空腹とエネルギー摂取量に対するアスパルテームおよびショ糖の効果EffectsofAspartameandSucroseonHungerandEnergyIntakeinHumans.PhysiologyBehavior、Vol.47、pp.1037-1044、を参照されたい。化学感覚受容体リガンド化学感覚受容体リガンドには、エネルギー供給源として代謝されうる代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、食物または代謝物、ならびにエネルギー供給源として代謝されない非代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、味覚物質が含まれる。本明細書で使われる非代謝型化学感覚受容体リガンドという用語には、わずかに代謝型であるが、実質的には代謝型ではない化学感覚受容体リガンドが含まれる。すなわち、非代謝型化学感覚受容体リガンドには、微々たるカロリー値しか持たないリガンドが含まれる。化学感覚受容体リガンドには、アゴニスト、アンタゴニスト、モディファイア、およびエンハンサーならびに化学感覚受容体を調節する他の化合物が含まれる。多くの化学感覚受容体リガンドが当技術分野で知られており、また、文献で報告されている。旨味受容体リガンドの非制限的な例には、グルタマート例えば、グルタミン酸マグネシウム、グルタミン、アセチルグリシン、およびアスパルテームが含まれる。代表的な旨味受容体リガンドは、グルタミン酸モノホスファートである。旨味受容体リガンドは、固有の旨味特性を有するリガンドに限定されず、自らはいかなる識別可能な味特性も持たない、旨味リガンド由来のシグナルを高めるエンハンサーとして報告されているリガンドも含まれる。このようなリガンドは、IMPイノシンモノホスファート、GMPグアノシンモノホスファート等である。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの旨味受容体リガンドが当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の方法および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。一部の実施形態では、旨味受容体リガンドは、ポリ-γ-グルタミン酸である。特定の例では、ポリ-γ-グルタミン酸は、3×103以上の重量平均分子量である。一部の実施形態では、旨味受容体リガンドは、本明細書記載の、または当技術分野で既知の味覚物質または風味化合物から選択される。一部の実施形態では、旨味受容体リガンドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第12/114,125号米国特許公開第2009/0018161号に記載の化合物から選択される。他の実施形態では、旨味受容体リガンドは、下記の構造:から選択される。脂肪受容体リガンドの非制限的な例には、リノール酸、オレイン酸、パルミタート、オレオイルエタノールアミド、ω-3脂肪酸、混合脂肪酸乳剤、ならびにN-アシルホスファチジルエタノールアミンNAPE、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、α-リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、およびドコサヘキサエン酸が含まれる。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの脂肪受容体リガンドが、当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の、および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。一部の実施形態では、脂肪受容体リガンドは、本明細書記載の、または当技術分野で既知の味覚物質または風味化合物から選択される。一部の実施形態では、脂肪受容体リガンドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第11/835,029号米国特許公開第2007/0282002号に記載の化合物から選択される。他の実施形態では、脂肪受容体リガンドは、構造式I:を有する化合物から選択され、式中、Aaは、N-α窒素を介して隣接カルボニル基に結合しているアミノ酸残基であり、限定されないが、アラニンAla、イソロイシンIle、ロイシンLeu、メチオニンMet、tert-ロイシンt-Leu、およびバリンValから選択され;かつnは、8~22の整数である。酸味受容体リガンドの非制限的な例には、クエン酸およびヒドロキシクエン酸が含まれる。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの酸味受容体リガンドが、当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の、および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。胆汁酸には、コール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸およびケノデオキシコール酸が含まれる。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの胆汁酸受容体リガンドが、当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の、および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。非制限的な苦味受容体リガンドには、フラバノン、フラボン、フラボノール、フラバン、フェノール性フラボノイド、イソフラボン、リモノイドアグリコン、グルコシノレートまたはそれらの加水分解生成物、カフェイン、キニーネ、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ニガウリゴーヤbittermelonの抽出物、およびイソチオシアナートが含まれる。特定の苦味味覚物質が、例えば、DrewnowskiandGomez-Carneros、AmericanJournalofNutrition、726:14242000、に記載されている。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの苦味受容体リガンドが、当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の、および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。一般的な植物性食物中の苦味受容体リガンドとなりうる代表的な苦味植物栄養素を下表に挙げる。非制限的な甘味受容体リガンドには、代謝型糖グルコース、果糖等および非代謝型甘味料スクラロース、アスパルテーム、レバウジオシド、ステビオシドステビア植物から抽出した天然甘味料、ネオテーム、アセスルファム-K、サッカリン等が含まれる。甘味受容体リガンドは、また、他の化学感覚受容体に影響を与えることもできる。例えば、アスパルテームは、甘味受容体活性化およびアミノ酸代謝の両方に関連する応答において役割を果たすことが企図されている。さらに、甘味受容体リガンドは、例えば、Kim、etal.、2002、植物由来の高甘味化合物Highlysweetcompoundsofplantorigin、ArchPharmRes.256:725-46およびKinghorn、etal.、1989、天然由来強甘味化合物Intenselysweetcompoundsofnaturalorigin、MedicinalResearchReviews91:91-115、に記載されている。本明細書および引用した文献に挙げたものの他にさらに多くの甘味受容体リガンドが、当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の、および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。植物由来の代表的な甘味受容体リガンドを下表出典:Kimetal.、2002に挙げる。aショ糖を基準とする重量比較による相対甘味度の値。b半合成天然物誘導体。cNS甘味の強さ未測定。d相対甘味度がショ糖濃度により異なる。e以前は、MomordicagrosvenoriiSwingleおよびThladianthagrosvenoriiCJeffreyと命名されていた。fこれらの6種の甘味成分として特定された。しかし、この化合物は、植物界においてさらに広く分布している。g元の植物は、フィロズルチンを生成するために破砕または発酵されてもよい。一部の実施形態では、甘味受容体リガンドは、本明細書記載または当技術分野で既知の味覚物質または風味化合物から選択される。一部の実施形態では、甘味受容体リガンドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願第12/613,615号米国特許公開第2010/0183792号、米国特許第7,115,296号、および米国特許第7,396,941号に記載の化合物から選択される。他の実施形態では、甘味受容体リガンドは、構造式II:を有するジペプチドまたはトリペプチド化合物から選択され、式中、Aa1は、N-α窒素を介して隣接カルボニル基に結合しているアミノ酸残基であり、限定されないが、アミノ酪酸Abu、アラニンAla、アスパラギン酸Asp、システインCys、S-メチルシステインCysSMe、S-メチルシステインスルフォキシドCysSMeO、S-アリルシステインCysS-アリル、S-ニトロソシステインCysSNO、グルタミン酸Glu、γ-グルタミン酸γ-Glu、グリシンGly、イソロイシンIle、ロイシンLeu、メチオニンMet、メチオニン-S-スルフォキシドMetO、オルニチンOrn、セリンSer、タウリンTau、トレオニンThr、tert-ロイシンt-Leu、バリンVal、バリンアミドVal-NH2、およびバリノールVal-olから選択され;かつAa2は、存在しないか、またはN-α窒素を介して隣接カルボニル基に結合しているアミノ酸残基であるかのいずれかであり、限定されないが、アルギニンArg、アスパラギン酸Asp、アスパラギンAsn、システインCys、グルタミン酸Glu、グルタミンGln、グリシンGly、リシンLys、メチオニンMet、オルニチンOrn、フェニルアラニンPhe、プロリンPro、セリンSer、およびバリンValから選択される。一部の例では、式IIのジペプチドまたはトリペプチド化合物は、下記から選択される:γ-Glu-MetO、γ-Glu-Val-Val、γ-Glu-Val-Glu、γ-Glu-Val-Lys、γ-Glu-Val-Arg、γ-Glu-Val-Asp、γ-Glu-Val-Met、γ-Glu-Val-Thr、γ-Glu-γ-Glu-Val、γ-Glu-Val-NH2、γ-Glu-Val-ol、γ-Glu-Ser、γ-Glu-Tau、γ-Glu-CysSMeO、γ-Glu-Val-His、γ-Glu-Val-Orn、γ-Glu-Leu、γ-Glu-Ile、γ-Glu-t-Leu、γ-Glu-CysS-アリル-Gly、γ-Glu-Val-Asn、γ-Glu-Gly-Gly、γ-Glu-Val-Phe、γ-Glu-Val-Ser、γ-Glu-Val-Pro、γ-Glu-Ser-Gly、γ-Glu-CysSMe、γ-Glu-CysSNO、γ-Glu-Val-Cys、γ-Glu-Val-Gln、γ-Glu-Abu-Gly、γ-Glu-CysSMe-Gly、γ-Glu-Val-Gly、γ-Glu-CysSNO-Gly、γ-Glu-Cys-Gly、γ-Glu-Cys、γ-Glu-Met、γ-Glu-Thr、γ-Glu-Val、γ-Glu-Orn、γ-Glu-Glyおよびγ-Glu-Ala。式IIの化合物は、また、旨味、脂肪および/またはコク味受容体リガンドとしても機能できる。他の例では、旨味受容体リガンドは、式IIの化合物から選択される。さらに他の例では、脂肪受容体リガンドは、式IIの化合物から選択される。さらなる例では、コク味受容体リガンドは、式IIの化合物から選択される。他の実施形態では、甘味、旨味、脂肪および/またはコク味受容体リガンドは、下記から選択されるジペプチド化合物である:Asp-Gly、Cys-Gly、Cys-Met、Glu-Cys、Gly-Cys、Leu-AspおよびAsp-Cys。他の実施形態では、甘味、旨味、脂肪および/またはコク味受容体リガンドは、式γ-Glu-X-Glyを有し、式中、Xは、Ala、Leu、Ile、Thr、Met、Asn、Gln、Pro、ヒドロキシプロリン、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Phe、Tyr、Trp、ホモセリン、シトルリン、Orn、ノルバリン、ノルロイシン、およびTauから選択される。他の実施形態では、甘味受容体リガンドは、構造式III:を有する化合物から選択され、式中、R1およびR2は、OH、ハロゲン化物、SH等の置換基で置換されていてもよい、C1~C10直鎖または分岐アルキル、OH、ハロゲン化物、SH等の置換基で置換されていてもよい、C4~C10アルキルシクロアルキル、アリール限定されないが、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルを含む、アルキルアリール限定されないが、アルキルフェニル、アルキル置換フェニル、アルキルナフチル、アルキル置換ナフチルを含む、ヘテロアリール限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含むこれらの全ては、未置換であっても、置換されてもよい、およびアルキルヘテロアリール限定されないが、ピリジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含むこれらの全ては、未置換であっても、置換されてもよいからそれぞれ独立に選択される。一部の例では、式IIIの化合物は、下記の構造:から選択される。他の例では、式IIIの化合物は、下記の構造:から選択される。他の実施形態では、甘味受容体リガンドは、下記の構造:から選択される。非制限的なコク味受容体リガンドには、カルシウム、プロタミン、L-ヒスチジン、グルタチオン、ならびにγ-Glu-Glu、γ-Glu-Gly、γ-Glu-Gln、γ-Glu-Met、γ-Glu-Leu、およびγ-Glu-His等のグルタミルジペプチドが含まれる。一部の実施形態では、コク味受容体リガンドは、糖蜜発酵における蒸留残渣、中間体生成物である。一部の実施形態では、コク味受容体リガンドは、本明細書記載または当技術分野で既知の味覚物質または風味化合物から選択される。一部の実施形態では、コク味受容体リガンドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際出願第JP2009/067342国際公開第2010/038895号および国際出願第EP2010/059198国際公開第2011/000824号に記載の化合物から選択される。他の実施形態では、コク味受容体リガンドは、構造式IV:を有する化合物から選択され、式中、R1およびR3は、H、OH、ハロゲン化物、例えば、F、Cl、Br、I、C1~C6直鎖または分岐アルキルO-アルキルここで、アルキルは、C1~C6直鎖または分岐アルキルと定義されるO-シクロアルキルここで、シクロアルキルは、C3~C7シクロアルキルと定義される、O-アルキルシクロアルキルここで、アルキルシクロアルキルは、C4~C8アルキルシクロアルキルと定義される、およびSO3Hからそれぞれ独立に選択され、R2は、H、SO3H、CO2H、PO3H2、PO2OCH3H、およびNO2から独立に選択され、R4は、H、OH、ハロゲン化物、例えば、F、Cl、Br、I、およびNO2、からそれぞれ独立に選択され、R5は、H、ハロゲン化物、例えば、F、Cl、Br、I、およびC1~C6直鎖または分岐アルキルから独立に選択され、ただし、R1、R2、R3、R4およびR5のうちの少なくとも2つはHであり;R6は、H、OH、およびC1~C6直鎖または分岐アルキルから選択され、さらにXは、CH2、およびOから選択される。一部の例では、式IVの化合物は、下記の構造:から選択される。非制限的なカプシノイドTRPV1受容体リガンドには、カプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイトおよびノルジヒドロカプシエイトならびに関連化合物が含まれる。一部の実施形態では、カプシノイド受容体リガンドは、本明細書記載または当技術分野で既知の味覚物質または風味化合物から選択される。一部の実施形態では、カプシノイド受容体リガンドは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,414,075号に記載の化合物から選択される。他の実施形態では、カプシノイド受容体リガンドは、下記の構造:から選択され、式中、nは、0~10の整数である。本明細書および引用した文献で挙げたものに加えて、さらに多くの化学感覚受容体リガンドが当業者には既知であり、また、より一層多くのものが、当技術分野で既知の方法および本明細書記載の方法を使って特定可能となる。一部の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、味覚物質は、単独で投与される。特定の実施形態では、1種類または複数種類の非代謝型化学感覚リガンドの投与は、本明細書記載のホルモンの調節をもたらし得る。例えば、スクラロースは、単独で、またはサッカリンと組み合わせて投与される。特定の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンドは、代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、代謝物と同時に投与される。例えば、甘味受容体味覚物質および同族代謝物の組み合わせは、スクラロースおよびグルコースであってもよい。他の代謝型甘味受容体リガンドには、限定されないが、果糖およびガラクトースが含まれる。非代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、味覚物質を、代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、代謝物と組み合わせると、生じるホルモンの調節を高める場合もある。関連する実施形態では、1つの受容体に対する非代謝型リガンドを、異なる受容体に対する代謝型リガンドと組み合わせると、生じるホルモン発現の調節を高める。一部の実施形態では、非代謝型リガンドおよび代謝型リガンドの異なる組み合わせによるL細胞の刺激は、異なるホルモン発現プロファイルを生ずる。特定のプロファイルは、治療されるべき状態に応じて、または、さらに治療されるべき特定の個体に応じて、より好ましいものとなる。状態の治療またはホルモン濃度の調節に対する所望の効果は、対象に投与される化学感覚受容体リガンドの数により適合させることができる。一部の実施形態では、2種類の化学感覚受容体リガンドが対象に投与される。特定の実施形態では、3種類の化学感覚受容体リガンドが対象に投与される。さらに他の実施形態では、4種類の化学感覚受容体リガンドが対象に投与される。さらに他の実施形態では、5種類の化学感覚受容体リガンドが対象に投与される。さらなる実施形態では、6種類以上の化学感覚受容体リガンドが対象に投与される。複数種類のリガンドが対象に投与される場合、当該リガンドは、同じ組成物中で投与されても、または異なる組成物中で投与されてもよい。複数種類の化学感覚受容体リガンドは、それぞれ、異なる受容体タイプを標的にしてもよく、または多くのもしくは全てのリガンドが、1種類の受容体タイプを標的にしてもよい。例えば、5種類の化学感覚受容体リガンド組成物のうちで、3種類のリガンドが甘味受容体を標的にし、1種類のリガンドが苦味受容体を、さらに1種類のリガンドが旨味受容体を標的にしてもよい。どのような組み合わせも、本明細書の実施形態で企図されている。ほとんどの内分泌細胞系例えば、ランゲルハンス島のβ細胞で、適切なホルモンの分泌レベルが起こるために、細胞は、刺激β細胞の場合は、グルコースを感知する必要があり、栄養素駆動型のホルモン放出の場合、完全な分泌活性化のためには、感知された栄養素の代謝が必要である。感知と代謝の両方がホルモンの分泌放出を誘発できることが認められる。例えば、栄養素ではないカルシウムの場合には、感知は、副甲状腺ホルモンの放出には充分である。従って、完全な腸内分泌活性化のためには、栄養素が、適切な味覚受容体により感知されること、および代謝型であることの両方が重要である可能性がある。特定の実施形態では、甘味受容体アゴニズムは、甘味受容体アゴニスト例えば、スクラロース、アスパルテームまたはステビオシド等を含む組成物と、ある量例えば、0.1~10mg/kg/分の量のD-グルコースとの同時投与により実現される。目的のホルモンに応じて、同時投与は、味覚物質またはグルコース単独よりも、ホルモン放出に対し、より顕著な効果を生み出すことができる。さらなる実施形態では、化学感覚受容体モディファイアを、化学感覚受容体リガンドと一緒に投与して、リガンドに対する受容体の活性を変化または部分的に変化させる。またさらなる実施形態では、化学感覚受容体エンハンサーを化学感覚受容体リガンドと一緒に投与して、リガンドの効果を高める、増強する、または増加させる。例えば、甘味受容体エンハンサーを、甘味受容体リガンド例えば、サッカリンと共に投与し、甘味度を増加させる、および/またはホルモン調節を強化することができる。特定の例では、化学感覚受容体リガンドの投与の前にモディファイアおよび/またはエンハンサーを投与して、リガンドの効果を高める、増強する、または増加させる。別の例では、モディファイアおよび/またはエンハンサーを化学感覚受容体リガンドと一緒に投与して、リガンドの効果を高める、増強する、または増加させる。またさらなる実施形態では、化学感覚受容体エンハンサーが、食物と一緒に、または食物の前に投与される。食物は、それらの効果を高め、強化し、または増加させることができる化学感覚受容体リガンドの供給源として機能する。例えば、甘味受容体エンハンサーを、甘味食物例えば、キャンディバーの摂取の前に投与できる。別の非制限的な例では、本明細書記載の経口固形製剤例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤等は、旨味受容体エンハンサー、例えば、IMPイノシンモノホスファートでコートし、腸中で、旨味受容体に対し風味のよい食物の効果を高めることができる。旨味受容体エンハンサーは、また、スプリンクルまたは粉剤として処方してもよい。モジュレーターおよびエンハンサーによる化学感覚受容体の調節および強化は、化学感覚受容体または食物単独による場合よりも、さらに顕著な効果をホルモン放出に対し与えることができる。モジュレーターおよびエンハンサーは、化学受容体型および/または複数の化学受容体型に対し特異的であってもよい。特異的化学受容体モジュレーターおよびエンハンサーには、限定されないが旨味受容体モジュレーターおよびエンハンサー、甘味受容体モジュレーターおよびエンハンサー、苦味受容体モジュレーターおよびエンハンサー、脂肪受容体モジュレーターおよびエンハンサー、胆汁酸受容体モジュレーターおよびエンハンサー、酸味受容体モジュレーターおよびエンハンサー等を含むことができる。一部の実施形態では、旨味受容体エンハンサーは、本明細書記載または当技術分野で既知のエンハンサー化合物から選択される。一部の実施形態では、旨味受容体エンハンサーは、IMPイノシンモノホスファートである。追加の味覚物質、着香料、アゴニスト、アンタゴニスト、モディファイアおよび/またはエンハンサーを含む化学感覚受容体リガンドは、米国特許出願第09/355,980号米国特許公開第2002/0037350号、米国特許出願第12/117,041号米国特許公開第2009/0239808号、米国特許第7,517,996号、米国特許出願第11,575,362号米国特許公開第2008/0213425号、国際出願第JP2003/000098号国際公開第2003/059871号、米国特許出願第12/613,590号米国特許公開第2010/0120698号、および国際出願第JP2003/005754号国際公開第2003/094912号に記載の化合物から選択できる。これらの特許のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化学感覚受容体リガンドの特定当技術分野において既知で、文献に記載されているいくつかのアッセイ方法を使って、味覚伝達に対するアッセイを行うことができる。例えば、米国特許第7,105,650号は、インビトロ結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、固相および溶液高スループットアッセイ、コンピュータベースアッセイ、細胞ベース結合アッセイ、ならびに味覚受容体を発現する遺伝子導入動物を使ったアッセイ、に関し記載している。ヒト消化管細胞または細胞膜は、味覚シグナル伝達タンパク質および/または消化管タンパク質ホルモン神経伝達物質、または代謝、消化もしくは食欲に直接的にもしくは間接的に関与する可溶メディエーター、例えば、味覚物質、活性化因子、阻害剤、エンハンサー、刺激物質、アゴニスト、アンタゴニスト、モジュレーターおよび模倣物質と相互作用する化合物の試験に使用できる。味覚シグナル伝達タンパク質および/または消化管タンパク質ホルモン、神経伝達物質、または代謝、消化もしくは食欲に関与する可溶メディエーターが、化合物のシグナル伝達に対し効果を与える直接的もしくは間接的レポーター分子として機能する味覚調節用アッセイを使用できる。このようなアッセイに、ヒト消化管細胞またはそれらの膜を使用して、例えば、細胞により合成もしくは分泌された1種類または複数種類の味覚シグナル伝達タンパク質および/または1種類または複数種類の消化管タンパク質ホルモン、神経伝達物質もしくは可溶メディエーターの濃度の変化を測定もしくは検出するか、または膜電位、電流フロー、イオンフラックス、転写、リン酸化、脱リン酸化、シグナル伝達、受容体-リガンド相互作用、二次メッセンジャー濃度等の変化を検出もしくは測定することができる。味覚伝達モジュレーターは、ヒト消化管細胞またはその膜細胞または膜は、1種類または複数種類の味覚シグナル伝達タンパク質を含むを試験化合物と接触させ、味覚伝達に対する化合物の効果を評価することにより特定できる。ヒト消化管細胞またはそれらの膜を直接的レポーターアッセイに使って、試験化合物が、1種類または複数種類の消化管タンパク質ホルモン、神経伝達物質もしくは代謝に関与する可溶メディエーターの味覚伝達および/またはシグナル伝達に影響を与えるか否かを検出できる例えば、MistiliSpector、1997、NatureBiotechnology、15、961-64lを参照。消化管細胞またはその膜を使って、例えば、分光学的特性例えば、蛍光、吸光度、屈折率または流体力学的例えば、形、クロマトグラフ的または溶解度特性の変化を調査することにより、シグナル伝達に影響する試験化合物の結合アッセイを行うことができる。ヒト消化管細胞またはその膜を使って、受容体およびGタンパク質の間の相互作用に与える化合物の効果を調べることができる。例えば、Gタンパク質の受容体に対する結合、または受容体からのGタンパク質の放出を調べることができる。GTPが無い場合は、活性化因子は、3つ全てのGタンパク質のサブユニットの受容体との堅固な複合体の形成に繋がる。この複合体は、上述の種々の方法で検出できる。このようなアッセイを変更して、消化管タンパク質ホルモン、神経伝達物質もしくは可溶メディエーターのうちの1種類または複数種類の味覚伝達阻害剤またはシグナル伝達阻害剤を探索できる。例えば、活性化因子を、堅固な複合体を形成するようなGTPが無い場合の受容体およびGタンパク質に添加し、その後、受容体-Gタンパク質複合体の解離を調べることにより阻害剤をスクリーニングできるであろう。GTPの存在下では、他の2つのGタンパク質サブユニットからのGタンパク質αサブユニットの放出は、活性化の基準としての機能を果たす。活性化された、または阻害されたGタンパク質は、次に、シグナル伝達経路の下流ステップに影響し、例えば、標的酵素、チャネルおよび他のエフェクターの特性に影響を及ぼす。下流ステップの例には、視覚系のトランスデューシンによるcGMPホスホジエステラーゼの活性化、促進性Gタンパク質によるアデニリルシクラーゼの活性化、Gqおよび他の同族Gタンパク質によるホスホリパーゼCの活性化、ならびにGiおよび他のGタンパク質による多様なチャネルの調節が含まれる。一部の実施形態では、ヒト消化管細胞またはその膜を使って、シグナル伝達の中間段階、例えば、ホスホリパーゼCによるジアシルグリセリンおよびIP3の生成、また、さらには、IP3によるカルシウム動員に与える化合物の効果を調べることができる。一部の実施形態では、化合物は、例えば、Gタンパク質に対し直接作用して、下流イベントに間接的に影響を与えることができる。一部の実施形態では、化合物は、下流エフェクターに直接影響を与えることができる。味覚シグナル伝達および消化管タンパク質ホルモンシグナル伝達のアッセイの一般的概説と方法に関しては、例えば、酵素学の方法MethodsinEnzymology、237および238巻1994および96巻1983;Bourneetal.、Nature、10、117-271991;Bourneetal.、Nature、348、125-321990;Pitcheretal.、Annu.Rev.Biochem.、67、653-921998;Brubakeretal.、ReceptorsChannels、8、179-882002;Kojimaetal.、Curr.Opin.Pharmacol.、2、665-682002;Boldetal.、ArchSurg.、128、1268-731993、を参照されたい。味覚シグナル伝達ポリペプチドおよび/または消化管タンパク質ホルモン、神経伝達物質または可溶メディエーターに対する化合物の効果は、本明細書記載および当技術分野で既知のアッセイを行うことにより調査できる。これらのシグナル伝達経路に影響を与えるいずれかの適切な生理的な変化を使って、細胞に対する本発明の化合物の影響を評価することができる。上記のいずれかのアッセイのシグナル伝達に与える化合物の効果は、種々の方法で検出または測定可能である。例えば、既知および特性が明らかにされていない遺伝子マーカーの両方に対する伝達物質放出、ホルモンの放出、転写の変化例えば、ノーザンブロット解析、細胞代謝、例えば、細胞増殖の変化またはpH変化、イオンフラックス、リン酸化、脱リン酸化、および細胞内の二次メッセンジャー、例えば、Ca2、IP3、DAG、PDE、cGMPまたはcAMPの変化等の効果を検出または測定できる。二次メッセンジャーレベルの変化は、任意選択で、例えば、蛍光Ca2指示色素および蛍光イメージングを使って測定できる。一部の実施形態では、Gタンパク質共役型受容体に対する化合物の効果は、受容体活性をレポートするイオン感受性色素または電位感受性色素を加えた細胞を使って測定できる。このようなタンパク質の活性を調べるアッセイは、また、他のGタンパク質共役型受容体に対する既知のアゴニストおよびアンタゴニストを陰性または陽性対照として使って、試験化合物の活性を評価できる。調節化合物を特定するために、細胞質のイオンのレベルまたは膜電位の変化を、それぞれ、イオン感受性蛍光指示薬または膜電位蛍光指示薬を使用して、モニターできる。採用できるイオン感受性指示薬および電圧プローブには、MolecularProbesまたはInvitrogenから販売されているものが含まれる。Gタンパク質共役型受容体に対しては、特異性の低いGタンパク質例えば、Ga15およびGa16を、アッセイで一般的に選択できるWilkieetal.、1991、PNAS88、10049-53。このような特異性の低いGタンパク質は、広い範囲の受容体の結合を可能とする。化合物の効果は、細胞質カルシウムイオン濃度の変化を計算することにより測定できる。一部の実施形態では、二次メッセンジャー例えば、IP3の濃度を測定して、Gタンパク質共役型受容体の機能を評価することができるBerridgeIrvine、1984、Nature、312、315-21。このようなGタンパク質共役型受容体を発現している細胞は、細胞内貯蔵による寄与、およびイオンチャネルの活性化を介した寄与の両方の結果として、細胞質カルシウム濃度の増加を示す可能性がある。この場合、必須というわけではないが、内部貯蔵からのカルシウム放出により生じた蛍光応答を区別するために、任意にEGTA等のキレート化剤を補充したカルシウム不含緩衝液中で、このようなアッセイを行うことが望ましいであろう。化合物の効果は、タンパク質の活性を判定することにより測定できる。このタンパク質は、活性化した場合、アデニリルシクラーゼ等の酵素の活性化または阻害により、細胞内の環式ヌクレオチド、例えば、cAMPまたはcGMPのレベルの変化を生ずる。cAMPまたはcGMPの結合による活性化時にカチオンを透過させる環式ヌクレオチドゲーテッドイオンチャネル、例えば、桿体光受容体細胞チャネルおよび嗅神経細胞チャネルが存在する例えば、Altenhofenetal.、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、88、9868-72およびDhallanetal.、1990、Nature、347、184-87、参照。タンパク質の活性化が、環式ヌクレオチドレベルの減少に繋がる場合には、そのアッセイで、化合物を細胞に添加する前に、細胞内環式ヌクレオチドレベルを高める薬剤、例えば、フォルスコリンに細胞を曝すのが好ましいであろう。化合物の効果は、イムノアッセイもしくはバイオアッセイを使ってSimon、1995、J.Biol.Chem.、270、15175-80;Felley-Boscoetal.、1994、Am.J.Resp.CellandMol.Biol.、11、159-64;および米国特許第4、115、538号、または例えば、米国特許第5,436,128号に従って、ホスファチジルイノシトールPIの加水分解を調査して、細胞内のcAMPまたはcGMPのレベルの変化を計算することにより測定できる。また、転写レベルは、計算された転写であってもよい。目的のタンパク質を含むヒト細胞またはその膜を、いずれかの相互作用を及ぼす充分な時間、化合物と接触させることができ、その後、遺伝子発現のレベルが測定される。このような相互作用に影響する時間の量は、例えば、経時的に操作し、時間の関数としての転写のレベルを測定することにより、経験的に決定してもよい。転写の量は、いずれかの当業者に既知の適切な方法を使って測定できる。例えば、目的タンパク質のmRNA発現は、ノーザン法を使って検出できる。または、ポリペプチド生成物は、イムノアッセイもしくはバイオアッセイを使って特定できる。あるいは、米国特許第5,436,128号に記載のように、レポーター遺伝子を使った転写ベースアッセイを使うこともできる。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌性ルシフェラーゼ、βガラクトシダーゼおよびアルカリフォスファターゼであってもよい。さらに、目的タンパク質は、第2のレポーター、例えば、緑色蛍光タンパク質への結合を介して、間接的レポーターとして機能させることができる例えば、MistiliSpector、1997、NatureBiotechnology、15、961-64。次に、転写の量は、化合物が無い場合の同じ細胞での転写の量と比較される。あるいは、転写の量は、目的のタンパク質が欠如している実質的に同じ細胞での転写の量と比較してもよい。例えば、実質的に同じ細胞は、同じ細胞に由来して組換え細胞が調製されたが、異種DNAの導入による改変はされていない細胞であってもよい。転写の量のどのような差異も、化合物が、目的のタンパク質の活性を同じやり方で変えたことを示している。一部の実施形態では、化合物が既知の転写アゴニストまたはアンタゴニストと組み合わせて投与され、化合物がアゴニストまたはアンタゴニストの活性を変えることができるか否かが判定される。試験される化合物は、どの小さな化学化合物でも、または生物学的物質もしくは実体、例えば、タンパク質、アミノ酸、糖、核酸もしくは脂質であってもよい。あるいは、試験される化合物は、味覚シグナル伝達タンパク質の変異体であってもよい。典型的には、化合物は、小さな化学分子およびペプチドであろう。水性または有機溶液中に溶解された化合物が使用される場合が最も多いが、基本的にどの化学化合物でも、本発明のアッセイの潜在的化学感覚受容体リガンドとして使用できる。アッセイステップを自動化する例えば、ロボットアッセイにおける、マイクロタイタープレート上のマイクロタイター形式ことにより、このアッセイを使って大きな化学ライブラリーをスクリーニングすることができる。局所的ホルモン濃度腸内分泌細胞により分泌された消化管ホルモンは、それらの基底面から腸間膜静脈循環中に放出される。従って、これらのホルモンは、門脈領域を横断し、全腸間膜静脈中を外側へ流出する。消化管ホルモン通常、ペプチドはまた、神経伝達物質でもあり、従って、消化管および肝臓から出る求心性神経終末を刺激することができる。CCKが、求心性迷走神経の活性化を起こし、その生理的効果は、ほぼ例外なくこの神経の活性化に起因することはよく認識されている。GLP-1、オキシントモジュリン、PYYおよびGIP、糖のホルモン、ならびにそれらのDPP-IVによる分解後の崩壊産物は、消化管神経のレベルで生理的効果を有すことができ、門脈受容体/シグナル伝達経路を活性化し、肝臓の求心性神経の活性化をもたらすことができる。GLP-1は放出後速やかにDPP-IVにより分解されることからGLP-1の血中半減期は2分未満となるため、グルコース依存性インスリン分泌を引き起こすGLP-1の作用は主に神経の活性化を介して起こると考えられている。さらに、GLP-1の門脈:動脈勾配は大きく>2:1、従って、β細胞におけるGLP-1の内分泌機能は過度に非効率的となる。GLP-1の門脈対末梢の勾配、消化管求心性神経を活性化する神経伝達物質としてのGLP-1の作用、ならびに門脈での肝臓求心性神経の活性化を起こすGLP-1の役割を考慮すると、血中末梢動脈または肝臓静脈後方でのGLP-1濃度の大きな変動および、おそらく検出できない変化もが無い場合に、GLP-1の生理的および薬理的作用が引き起こされうることが納得できる。このように、GLP-1は、神経伝達物質であるが血液循環中にあふれ出すノルエピネフリンに類似であるので、GLP-1のように、ノルエピネフリンは、末梢に注入されるとホルモンとして作用し、その生理的機能の多くを引き起こすことができる。従って、一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、末梢での消化管ホルモン濃度の増大を最小限にとどめつつ、門脈での消化管ホルモン濃度を高めることにより、血糖および体重減少に対して有益な効果を生み出す。組み合わせ化学感覚受容体リガンドは、単独で投与しても、相互に組み合わせて投与してもよい。特定の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンド、またはそれらの組み合わせが、1種類または複数種類の代謝型化学感覚受容体リガンド例えば、代謝物と一緒に投与される。各化学感覚受容体リガンドすなわち甘味、旨味、苦味、脂肪、酸味、および/または胆汁酸受容体に結合する、および/またはこれらを調節するリガンドの投与量は、本明細書で開示の方法、および実施例で認められる方法により決定できる。最大応答用量および最大耐容用量は、本明細書記載の、および実施例で認められる動物およびヒトの実験プロトコルにより決定できる。最大応答または最大耐容用量のパーセントで表される追加の相対投与量は、そのプロトコルにより容易に得ることができる。代表的用量反応実験では、5つの化学感覚受容体例えば、スクラロース、MSG、キニーネ、脂肪酸乳剤、およびケノデオキシコール酸およびグルコースに対応する化学感覚受容体リガンドを、それぞれ、動物モデル例えば、糖尿病または肥満ラットモデルに投与して、各化学感覚受容体リガンドに対する最適用量を決定できる。化学感覚受容体リガンドは、漸増量mg/kg/分でそれぞれ投与され、ここで、各対象は、設定されたmg/kg/分の用量で投与を受け、この用量は、この設定レベルで一定の期間、維持される。血液サンプルは、高頻度間隔例えば、1、2、または5分毎で全期間にわたり収集され、ホルモン濃度がアッセイされる。アッセイされるホルモンには、CCK、GIP、GLP-1、オキシントモジュリン、PYY、インスリン、C-ペプチド、およびGLP-2、が含まれる。最大応答用量の50および最大耐容用量の50の値が、各化学感覚受容体リガンドに対し決定される。一部の実施形態では、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドが最大応答用量の50の濃度で投与される。他の実施形態では、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドが最大耐容用量の50の濃度で投与される。化学感覚受容体リガンドは、最大応答または最大耐容用量の5、10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100これらの全整数値を範囲に含むが投与されてもよい。あるいは、本明細書記載の化学感覚受容体リガンドは、それら各々の受容体に対する化学感覚受容体リガンドの定められた効力範囲または効力限度にて投与されてもよい。例えば、前に言及した植物由来の代表的な甘味受容体リガンドの表中で、甘味度は、ショ糖=1.0を基準とする等重量比較による相対的甘味度として表現できる。従って、例えば、一部の実施形態では、甘味受容体リガンドを含む組成物は、1日当たりショ糖の甘味度の少なくとも約10倍、少なくとも約100倍、少なくとも約200倍、少なくとも約300倍、少なくとも約400倍、少なくとも約500倍、少なくとも約600倍、少なくとも約700倍、少なくとも約800倍、少なくとも約900倍、少なくとも約1000倍、少なくとも約1500倍、少なくとも約2000倍、少なくとも約2500倍、少なくとも約3000倍、少なくとも約4000倍、少なくとも約5000倍、少なくとも7500倍、または少なくとも10000倍当量を投与できる。特定の実施形態では、甘味受容体リガンドを含む組成物は、1日当たりショ糖の甘味度の約10倍~約100倍、約100倍~約10000倍、約500倍~5000倍、約700倍~約4000倍または約1000倍~約3000倍当量を投与できる。他の化学感覚受容体リガンド例えば、苦味、酸味または塩味に対するリガンドは、既知の苦味、酸味または塩味の強度基準に従って、同様の方式で投与できる。例えば、LMSスケールLabeledMagnitudeScaleは、苦味または塩味味覚の知覚強度または効力の測定を可能とする。例えば、Greenetal.、1996、ChemicalSenses2:323-334、を参照されたい。この測定強度は、次に、参照標準例えば、NaCl塩またはキニーネと比較できる。投与用量は、例えば、少なくともショ糖の約1000倍の甘味度、少なくともキニーネの約2倍の苦味度等の送達として表現できる。また、特定の受容体に対する複数のリガンドを使って、所望の強度の用量を実現でき、例えば、2種類以上の甘味リガンドを使用して、ショ糖の約1000倍の甘味度を実現できる。あるいは、本明細書記載の化学感覚受容体リガンドは、重量計測により投与できる。例としてではあるが、甘味、旨味、および苦味受容体リガンド例えば、スクラロース、グルコース、グルタミン酸一ナトリウム、キニーネは、約0.01~約100mg/kg全ての整数値を範囲に含むの範囲の量で投与できる。脂肪受容体リガンド例えば、Intralipid登録商標は、0.5~10ml/分で送達される約0.5~約20の範囲の溶液濃度を有する乳剤/溶液として投与できる。同様に、胆汁酸受容体リガンド例えばケノデオキシコール酸、またはCDCは、1~10ml/分の送達速度で、約1~約50mMolの範囲の濃度を有する溶液として投与できる。グルコースおよびグルタマート等の非制限的な例を含む代謝物は、約0.1~約10mg/kg全ての整数値を範囲に含むの範囲の量で投与できる重量による別の投与用量は、化学感覚受容体リガンドの重量に基づいて、ショ糖などの天然リガンドの一定の倍数例えば、少なくとも100グラムのショ糖の甘さの投与量を実現することができる。例えば、一部の実施形態では、甘味受容体リガンドを含む組成物は、少なくとも10グラム、少なくとも100グラム、少なくとも500グラム、少なくとも750グラム、少なくとも1000グラム、少なくとも1250グラム、少なくとも1500グラム、少なくとも1750グラム、少なくとも2000グラム、少なくとも2500グラム、少なくとも3000グラム、少なくとも4000グラム、少なくとも5000グラム、または少なくとも10000グラムのショ糖/日の甘味度に同等な用量で投与できる。特定の実施形態では、甘味受容体リガンドを含む組成物は、約100~10000グラム、約500~5000グラム、約750~約4000グラムまたは約1000~約3000グラムのショ糖/日の甘味度に同等な用量で投与できる。苦味、酸味または塩リガンド等の他の化学感覚受容体リガンドは、既知の苦味、酸味または塩味度基準に従って、同様の方式で投与できる。投与量は、例えば、少なくとも約1000グラムのショ糖の甘味度、少なくとも約2グラムのキニーネの苦味度等の送達として表現できる。また、ある種の受容体に対する複数のリガンドを使って、所望の強さの用量を実現できる。例えば、2種以上の甘味リガンドを使って、約1000グラムのショ糖に同等な甘味度を実現できる。化学感覚受容体リガンドの組み合わせを、単一組成物、または複数組成物で投与可能である。複数組成物を、同時に、または別々に投与してもよい。組成物を、異なる送達形態すなわち、錠剤、粉剤、カプセル剤、ゲル、液体、栄養補助剤、食物製剤例えば、医療食、バー、ゲル、スプリンクル、ガム、トローチ剤、キャンディ、流動食等およびこれらの形態のいずれかの組み合わせで投与してもよい。1つの非制限的な例では、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドを含む錠剤が少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドを含む別の錠剤と同時に投与され、所望の投与量を実現する。さらなる例では、2種類の錠剤が、異なる回数投与される。別の非制限的な例では、化学感覚受容体リガンド所望の組み合わせを含む錠剤が投与され、全投与量を得る。送達形態、組成物、および送達回数のいずれの組み合わせも、本明細書で企図されている。本発明で提供される組成物の成分は、個別の成分、および成分の相対的比率の両方に関して多様であってもよい。実施形態では、成分の相対的割合は、薬剤の組み合わせから所望の相乗的活性を生じるように最適化される。例えば、2種類の成分、例えば、2種類の化学感覚受容体リガンドを含む組成物、またはこれらの投与を含む方法では、成分は、正確に、または約、例えば、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:1000等の比率で存在してもよい。3種類の成分、例えば、2種類の非代謝型化学感覚受容体リガンドおよび1種類の代謝型化学感覚受容体リガンドを含む組成物、またはこれらの投与を含む方法では、成分は、正確に、または約、例えば、1:1:1、2:1:1、2:2:1、3:1:1、3:3:1、3:2:2、3:3:2、3:2:1、4:1:1、4:4:1、4:2:2、4:4:2、4:2:3、4:3:3、4:4:3、4:2:1、5:1:1、5:5:1、5:2:1、5:3:1、5:3:2、5:3:4、5:5:2、5:5:3、5:5:4、10:1:1、10:10:1等の比率で存在してもよい。一部の実施形態では、本発明は、混合食を模倣するように選択された併用療法を提供する。例えば、1種類または複数種類の炭水化物甘味、および1種類または複数種類のタンパク質旨味を、二重および三重の組み合わせで使用できる。組み合わせは、本発明および本明細書記載の方法を使って評価できる。例えば、組み合わせにより、治療される状態に対する所望のホルモン放出、グルコース低減および食欲抑制が得られる。実施形態では、他の化学感覚受容体に特異的な追加のリガンド例えば、味覚物質を評価して、本発明の方法を使って適切であると判断された組みあわせに含めることができる。5種類の味覚物質T1~T5それぞれ、甘味、苦味、旨味、脂肪および胆汁酸を考える場合、5つ全ての味覚物質の1種類の組み合わせT1T2T3T4T5;4重の味覚物質の5種類の可能な組み合わせT1T2T3T4、T1T2T3T5、T1T2T4T5、T1T3T4T5、T2T3T4T5;3重の味覚物質の10種類の可能な組み合わせT1T2T3、T1T2T4、T1T2T5、T1T3T4、T1T3T5、T1T4T5、T2T3T4、T2T3T5、T2T4T5、T3T4T5、および2重の味覚物質の10種類の可能な組み合わせT1T2、T1T3、T1T4、T1T5、T2T3、T2T4、T2T5、T3T4、T3T5、T4T5がある。一部の実施形態では、1種類または複数種類の非代謝型化学感覚受容体リガンドが、単独または他の非代謝型化学感覚受容体リガンドと組み合わせて投与される。特定の実施形態では、1種類または複数種類の非代謝型化学感覚受容体リガンドが、1種類または複数種類の代謝型化学感覚受容体リガンドと組み合わせて提供される。一部の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンドが、代謝型化学感覚受容体リガンドの前に投与される。特定の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンドが、代謝型化学感覚受容体リガンドの後で投与される。さらに他の実施形態では、非代謝型化学感覚受容体リガンドが、代謝型化学感覚受容体リガンドと同時に投与される。特定の例では、1種類または複数種類の代謝型化学感覚受容体リガンドは、食物であるか、または食物由来である。特定の態様では、所望の組み合わせが、食物摂取から生じたホルモンシグナル伝達および分泌を強化し、増幅する。組み合わせの非制限的な例には、糖の投与の、前、後、または同時のスクラロース投与がある。一部の態様では、非代謝型化学感覚受容体リガンドは、下部腸に送達され、代謝型化学感覚受容体リガンドは、上部腸に送達される。また、代謝型化学感覚受容体リガンドが、下部腸にあっても、または、なくてもよい。他の態様では、非代謝型化学感覚受容体リガンドは、代謝型化学感覚受容体リガンドと同じ消化管セグメントに送達される。2種類以上の化学感覚受容体リガンドが、少なくとも1種類の他のリガンドまたは化合物と組み合わせて使用される場合、併用療法は、1種類の化合物の投与が、第2のまたは追加の薬剤との組み合わせ治療の前、間、または後に開始され、別の薬剤と組み合わせた治療の間のいずれかの時点まで、またはいずれかの他の薬剤による治療の終了後まで続けられる治療法を包含することは理解されよう。治療法は、また、組み合わせて使用される薬剤が、治療期間の間に、同時にまたはそれぞれ別の時間に、および/または漸減するまたは漸増する間隔で投与される方法を含む。併用療法は、種々の時間に開始および停止して患者の臨床的管理を支援する周期的治療を含む。適応本明細書で提供される実施形態の方法は、化学感覚受容体に関連する状態または障害の治療に用いられる。特に、これらの状態には、化学感覚受容体刺激により制御されている代謝ホルモンの調節により所望の効果を生じる状態が含まれる。本明細書の実施形態の組成物と方法を使って治療が企図されている化学感覚受容体に関連した状態は、以下に挙げたものである:代謝症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、肥満症、過食、望ましくない食物渇望、食物依存症、食物摂取量低減または体重減少または体重減少維持に対する願望、健康体重維持に対する願望、正常な血糖代謝の維持に対する願望、拒食症、糖尿病前症、耐糖能障害、妊娠糖尿病GDM、空腹時高血糖IFG、食後高血糖、胃内容排出の加速ダンピング症候群、胃内容排出遅延、脂質異常症、食後脂質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、食後高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、骨量減少障害、骨減少症、骨粗鬆症、筋消耗疾患、筋変性疾患、多嚢胞性卵巣症候群PCOS、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFL、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、消化管免疫異常例えば、セリアック病、腸異常、過敏性腸症候群IBS、または例えば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患IBD、クローン病、および短腸症候群、末梢神経障害例えば、糖尿病性神経障害。特定の実施形態では、方法は、化学感覚受容体に関連した疾患または障害を有する対象のホルモン濃度の調節を含み、ここで、疾患または障害は、悲しみ、ストレス、悲嘆、不安、不安障害例えば、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害または社会不安障害または気分障害例えば、うつ病、双極性障害、気分変調性障害および気分循環性障害である。特定の実施形態では、方法は、対象の1種または複数種のホルモンの濃度を調節する化学感覚受容体モジュレーターを含む組成物を投与することにより、対象の幸福、快適または充実感の感情を誘導する方法を含む。さらに、本明細書記載の組成物と方法を、上記に挙げたものを含む化学感覚受容体に関連する状態の食事管理に使用してもよい。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物と方法は、代謝の障害、疾患または欠陥の治療、予防および/または維持に使用される。代謝の障害、疾患または欠陥には、エネルギー恒常性の障害、疾患または欠陥、および燃料恒常性fuelhomeostasisの障害、疾患または欠陥が含まれ得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物と方法は、エネルギー恒常性に関連する障害、疾患および欠陥の治療、予防および/または維持に使用される。エネルギー恒常性は、通常、食物摂取およびエネルギー消費に関連するシグナル経路、分子およびホルモンに関係する。エネルギー恒常性に関連する障害、疾患および欠陥には、限定されないが、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、空腹時高血糖IFG、食後グルコース異常、および妊娠糖尿病が含まれる。一部の例には、本明細書で提供される組成物と方法は、1型または2型糖尿病の治療、予防および/または維持に使用される。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物と方法は、燃料恒常性に関連する障害、疾患および欠陥の治療、予防および/はたは維持に使用される。燃料恒常性に関連する障害、疾患および欠陥には、限定されないが、非アルコール性脂肪性肝疾患NAFL、非アルコール性脂肪性肝炎NASH、高脂質血症、食後高トリグリセリド血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性および多嚢胞性卵巣症候群PCOSが含まれる。実施形態は、また、腸内分泌細胞ホルモン例えば、GLP-1またはGIPの調節から生じたインスリン分泌の増加またはグルコース濃度の制御が有益であると思われる状態の治療に有用な組成物と方法を提供する。これらの状態には、限定されないが、代謝症候群、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、耐糖能障害、および患者が耐糖能障害に罹患しているものを含む関連状態が含まれる。実施形態は、また、管腔の化学感覚刺激に応答して消化管から出る神経シグナルおよびホルモンシグナルの放出によるインスリン産生および分泌細胞β細胞の成長増殖、および/または発生新生の調節、および/または細胞死アポトーシスの予防のための組成物と方法を提供する。消化管ホルモン、例えば、GLP-1、PYY、GLP-2およびガストリンは、全て、β細胞保存またはβ細胞量増大のプロセスに繋がっている。一態様では、化学感覚刺激は、神経シグナルに連動したホルモンシグナルを与える。ホルモンシグナルは、神経シグナルの前、後、またはそれと類似の時間枠で発生しうる。実施形態は、また、例えば、PYY、オキシントモジュリン、および/またはCCKの調節によりもたらされる食欲抑制が有益であると思われる状態の治療のための組成物と方法を提供する。これらの状態には、限定されないが、肥満症、過食、望まれない食物渇望、食物摂取量削減または体重減少または体重減少維持に対する願望、および関連する状態が含まれる。さらに、例えば、GLP-2の調節によりもたらされる消化管細胞の増殖が有益であると思われる状態例えば、短腸症候群、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、および腸管損傷に繋がる骨粗鬆症を含む他の状態の治療のための組成物と方法が提供される。治療方法グルコース代謝障害本明細書記載の実施形態では、グルコース代謝の障害ならびにその関連状態の治療および予防組成物と方法が提供される。例えば、本明細書で一次性本態性糖尿病、例えば、1型糖尿病または2型糖尿病NIDDMおよび二次性非本態性糖尿病を含む糖尿病の哺乳類対象を治療する方法が提供され、この方法は、少なくとも1つの本明細書記載の化学感覚受容体リガンドを対象に投与することを含む。本発明の方法においては、アテローム性動脈硬化、肥満症、高血圧症、高脂質血症、脂肪肝疾患、腎障害、神経障害、網膜症、足潰瘍および白内障これらの症状はそれぞれ糖尿病に関連している等の糖尿病の症状または糖尿病の症状の発生確率を減らすことができる。本発明で提供される方法と組成物は、高血糖およびインスリン抵抗性または低インスリン濃度に関連する疾患および症状の予防または改善に有用である。一群の関連徴候および症状が、それぞれの患者に共存する可能性があるが、多くの場合、インスリン抵抗性に冒された多くの生理的系の脆弱性におけるそれぞれの差異に起因して、唯一の症状のみが優位を占める可能性がある。それにもかかわらず、高血糖およびインスリン抵抗性が、多くの疾患状態に対する主要寄与因子であるため、これらの細胞および分子欠陥に対処する薬剤は、高血糖症およびインスリン抵抗性によるか、またはそれらにより悪化する可能性がある全ての器官系の、実質的にいずれの症状の予防または改善にも有用である。代謝症候群は、腹部肥満、インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病、高血圧および脂質異常症を含む一群の代謝異常である。これらの異常は、血管イベントのリスク増加と関連していることが知られている。上に示したインスリン抵抗性に関連する代謝障害に加えて、高血糖の次の病徴も、NIDDMの患者に発生する。これらには、腎障害、末梢神経障害、網膜症、毛細血管疾患、四肢の潰瘍形成、およびタンパク質の非酵素的グリコシル化の影響、例えば、コラーゲンおよび他の結合組織に対する損傷が含まれる。高血糖の低減はこれらの糖尿病の影響の発生速度および重症度を低減させる。本発明の組成物および方法が、糖尿病の高血糖を減らすのを助けるため、これらは、慢性高血糖症の合併症の予防と改善に有用である。血液中の増加したトリグリセリドおよび遊離脂肪酸濃度は、集団の相当な部分に影響を与え、アテローム性動脈硬化および心筋梗塞の重要なリスク因子である。本明細書で提供されるのは、高脂血症患者の血中トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を低減させるのに有用な組成物と方法である。また、高脂血症患者は、高血液コレステロール濃度であることが多く、これも循環器疾患のリスクを増大させる。本発明の化学感覚受容体リガンド組成物に加えて、任意選択で、コレステロール低下薬剤、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤statinsを同じ医薬組成物に組み込んで、高脂血症患者に投与できる。集団のかなりの部分が、非アルコール性脂肪性肝炎NASHとしても知られる脂肪肝疾患に冒される;NASHは、肥満症および糖尿病に関連することが多い。肝細胞と共にトリグリセリド滴の存在する脂肪肝は、肝臓を慢性炎症生検試料で、炎症性の白血球浸潤であると検出されるに罹りやすくさせ、これが、線維症および肝硬変に繋がる可能性がある。脂肪肝疾患は、確定診断には生検を必要とすることも多いが、一般的には、肝臓特異的酵素、例えば、肝細胞傷害の指標として使えるトランスアミナーゼALTとASTの高血清濃度の観察により、ならびに、肝臓の部位中の疲労および疼痛を含む症状の提示により、検出される。予測される利益は、肝臓炎症および脂肪含量の低減であり、線維症と肝硬変へのNASHの進行の減速化、停止または回復をもたらす。低インスリン血症は、正常より低い量のインスリンが全身を循環し、通常、肥満症を、伴わない状態である。この状態には、1型糖尿病が含まれる。2型糖尿病またはグルコース代謝異常は、種々の因子が原因である可能性があり、異質の症状を顕在化させうる。以前は、2型糖尿病は、相対的に異なる疾患実体であると見なされていたが、しかし、現在の理解では、2型糖尿病およびその関連高血糖症または血糖代謝異常は、ずっと広い根底にある上述の代謝症候群を含む障害の顕在化であることが多いことが示されている。この症候群は、症候群Xと呼ばれることもあり、耐糖能障害に加えて、高インスリン血症、脂質異常症、高血圧症、内臓型肥満、凝固性亢進、および微量アルブミン尿を含む一群の循環器疾患のリスク因子である。また、本明細書で提供されるのは、肥満症の治療用組成物と方法である。この方法は、その状態を治療するのに有効な量の少なくとも1つの本明細書記載の化学感覚受容体リガンドを、対象に投与することを含む。薬剤は、経口で投与でき、また、本発明に従って使用できる他の代わりの投与経路には、直腸的、および非経口での注射による例えば、管腔内腸注射による投与が含まれる。ヒトおよび非ヒト哺乳類対象の両方が、本発明の方法に従って、治療可能である。実施形態では、本発明は、広範な対象哺乳動物、特に、糖尿病に罹っている、罹ったことがある、罹っていると疑われる、または糖尿病を発症する傾向があるヒト、の患者の糖尿病を予防または治療する組成物と方法を提供する。糖尿病は、インスリン依存性糖尿病IDDM、または1型糖尿病および非インスリン依存性糖尿病NIDDM、または2型糖尿病からなる群より選択される。糖尿病に関連する障害の例は記載されており、限定されないが、耐糖能障害IGT;若年者の成人発症型糖尿病MODY;妖精症インスリン受容体変異、熱帯糖尿病、膵疾患または手術に続発する糖尿病;遺伝的症候群に関連する糖尿病例えば、プラダーウィリー症候群;膵炎;内分泌疾患に続発する糖尿病;脂肪過多症;および代謝症候群症候群Xが含まれる。本発明により提供される組成物と方法を使った治療に適する糖尿病の対象は、医師により容易に認識でき、例えば、空腹時高血糖、耐糖能障害、グリコシル化されたヘモグロビン、および、場合によっては、外傷または疾病に関連するケトアシドーシスを特徴とする。過血糖または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中で循環する状態である。これは、通常、10mmol/Lの血糖値であるが、症状と影響は、もっと大きな数値、例えば、15~20mmol/Lまで注目されないかもしれない。NIDDM患者は、異常に高い空腹時血糖濃度、および、食後、またはブドウ糖負荷試験として知られる診断試験後の遅延細胞グルコース取込を有する。NIDDMは、認知された基準に基づいて診断される米国糖尿病協会、インスリン依存性1型糖尿病に対する医師ガイドPhysiciansGuidetoInsulin-DependentTypeIDiabetes、1988;米国糖尿病協会、インスリン非依存性2型糖尿病に対する医師ガイドPhysiciansGuidetoNon-Insulin-DependentTypeIIDiabetes、1988。特定の対象に対する特定の化学感覚受容体リガンド組成物の最適投与量は、臨床現場で熟練臨床医により決定できる。慢性腎疾患、糖尿病性腎症、黄斑変性および糖尿病関連状態本明細書で提供される組成物と方法は、腎疾患を予防または治療するために使用できる。糖尿病は、慢性腎疾患および腎不全の最も多い原因であり、新規症例の44パーセント近くを占める。糖尿病が制御されている場合でも、疾患は、慢性腎疾患および腎不全の原因となりうる。糖尿病のほとんどの人は、腎不全に進行するのに充分なほど重篤である慢性腎疾患を発症しない。ほぼ、米国の2千4百万人が糖尿病に罹っており、ほぼ、180,000人が、糖尿病の結果として、腎不全と共に生きている。高血圧、または高血圧症は、糖尿病の人の腎臓の問題の発生における主要な因子である。糸球体硬化症の原因となる糸球体間質の細胞外のマトリックスECMの蓄積は、糖尿病性腎症および他の慢性腎疾患の共通の所見である。いくつかの証拠が、このような慢性腎疾患中のECM蓄積は、ECM成分の合成の増加と分解の減少の両方から生じることを示し、糸球体および糸球体細胞中のECM分解は、プラスミノーゲン活性化因子-プラスミン-マトリックスメタロプロテアーゼ-2MMP-2カスケードにより媒介されることが、広く受け入れられている。さらに、種々の調査により、糸球体間質マトリックス蓄積を生ずることが知られている実験的に誘導された糸球体の損傷を有する動物由来の糸球体中で、プラスミノーゲン活性化因子PAの活性の減少、プラスミン活性の減少、またはPA阻害剤1PAI-1;主要PA阻害剤の濃度の増加が報告されたBaricos、etal.、培養された糸球体間質細胞による細胞外のマトリックスの分解:メディエーターおよびモジュレーターExtracellularMatrixDegradationbyCulturedMesangialCells:MediatorsandModulators2003Exp.Biol.Med.228:1018-1022。黄斑変性AMDは、高鋭敏視力に関与する黄斑と呼ばれる中央網膜部分の光受容体の欠損である。黄斑の変性は、細胞外マトリックス成分の異常沈着、および網膜色素上皮および血管脈絡膜の間の膜中の他の壊死組織片と関連している。この壊死組織片様物質は、ドルーゼンと名付けられている。ドルーゼンは、眼底検査で観察される。正常な目は、ドルーゼンのない黄斑を持つことができるが、それでも、ドルーゼンは、網膜末梢に豊富に存在する可能性がある。黄斑の視力の減少が何らない場合の、黄斑中の柔らかいドルーゼンの存在は、AMDの初期段階と見なされる。脈絡膜血管新生CNVは、通常、他の眼の障害に加えて、黄斑変性で発生し、脈絡膜内皮細胞の増殖、細胞外マトリックスの過剰生産、および血管結合組織網膜下膜の形成と関連している。網膜色素上皮細胞の増殖、および血管新生因子の産生は、脈絡膜血管新生に影響を与えると思われる。糖尿病性網膜症DRは、毛細管基底膜の肥厚化および毛細管の周皮細胞と内皮細胞の間の接触の欠如に起因して糖尿病で発生する眼の障害である。周皮細胞の欠損は、毛細管の漏れを増やし、血液-網膜バリアの破断に繋がる。増殖性硝子体網膜症は、硝子体膜内および網膜表面上の細胞性および線維性膜の細胞増殖に関連している。網膜色素上皮細胞増殖および遊走は、この眼の障害に共通している。増殖性硝子体網膜症に関連する膜は、細胞外のマトリックス成分、例えば、1型、2型、および4型コラーゲンならびにフィブロネクチンを含み、次第に線維化する。本明細書記載の実施形態の組成物は、必要に応じ、1つまたは複数の当技術分野で既知の標準的治療処置と組み合わせて投与できる。例えば、糖尿病性腎症の治療に対しては、本発明の化合物は、例えば、ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体遮断薬ARBSまたはいずれか他の従来の治療法、例えば、グルコース管理と組み合わせて投与できる。肥満症および摂食障害さらに、本明細書で提供されるのは、体重減少または肥満症の予防または治療に使うことができる組成物と方法である。ヒップに対する大きいウエスト比率を特徴とする中心性肥満は、代謝症候群の重要なリスクである。上述のように、代謝症候群は、多くの場合、真性糖尿病タイプ2、高血圧、高血中コレステロール、およびトリグリセリド濃度を含む医学的障害の組み合わせであるGrundySM2004、J.Clin.Endocrinol.Metab.896:2595600。肥満症および他の摂食障害は、例えば、米国特許公開第2009/0062193号、肥満症および摂食障害の制御、予防および治療のための組成物と方法CompositionsandMethodsfortheControl、PreventionandTreatmentofObesityandEatingDisorders、に記載されている。体重過多および肥満症は、両方共、所与の身長に対し通常健康であると考えられる値より大きい体重の範囲に対するラベルである。この用語は、また、特定の疾患および他の健康問題の可能性を増加させる事が明らかになった体重の範囲を特定する。25~25.9のBMIを有する成人は、一般的に、体重過多と見なされる。30以上のBMIを有する成人は、一般的に、肥満と見なされる。しかし、体重を減らす、または体重増加を防ぐ必要があるか、またはそれを希望する人は誰でも、体重過多または肥満であると見なすことができる。病的肥満は、典型的には、BMIが40以上である状態を指す。本明細書記載の方法の実施形態では、対象は、約40未満のBMIを有する。本明細書記載の方法の実施形態では、対象は、約35未満のBMIを有する。本明細書記載の方法の実施形態では、対象は、約35未満で、約30超のBMIを有する。他の実施形態では、対象は、約30未満で、約27超のBMIを有する。他の実施形態では、対象は、約27未満で、約25超のBMIを有する。実施形態では、対象は、過食または食物渇望等の摂食に関連する状態に罹患しているか、またはそれに罹りやすい可能性がある。メンタルヘルス、例えば、悲しみ、ストレス、悲嘆、不安、不安障害例えば、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害もしくは社会不安障害または気分障害例えば、うつ病、双極性障害、気分変調性障害および気分循環性障害に関連する状態、障害または疾患は、メンタルヘルス専門家により診断されうる。同様に、幸福、快適または充実感の感情の対策は、メンタルヘルス専門家によりなされうる。対象には、ヒトを含む任意の哺乳動物を含んでもよい。また、対象には、ペットまたは家畜例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌牛、ヒツジ、ブタ、ヤギとして飼っている他の哺乳動物を含んでもよい。本明細書で提供される方法から利益を得ることができる対象は、体重過多または肥満であってもよい。しかし、それらは、また、やせていてもよい。本明細書で提供される方法から利益を得ることができる対象は、体重減少を望んでいても、または摂食障害、例えば、過食、もしくは摂食状態、例えば、食物渇望があってもよい。本明細書で提供される方法から利益を得ることができる対象は、食嗜好を変えることを望んでいてもよい。それらは、これらの状態に加えて、代謝障害、または状態であってもよい。代表的代謝障害には、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、および脂質異常症が含まれる。対象は、どの年齢であってもよい。従って、これらの障害が、若年成人および成人例えば、65才以下の人ならびに乳児、小児、青年、および老人例えば、65才を越える人で見つかってもよい。代謝率は、単位時間当たりの放出エネルギー/消費エネルギーの量を意味する。単位時間当たりの代謝は、食物消費、熱として放出されたエネルギー、または代謝プロセスで使われた酸素によって推定できる。一般的に、体重を減らすことを望む場合は、大きい代謝率であることが望ましい。例えば、高代謝率の人は、ある活動を行うために、その活動に対し低代謝率の人よりも、より多くのエネルギーを消費できるまた、より多くのカロリーを燃焼できるできることになる。本明細書で使われる除脂肪体重leanmassまたはleanbodymassは、筋肉と骨を指す。除脂肪体重は、必ずしも、無脂肪体重を示していない。除脂肪体重は、中枢神経系脳および脊髄、骨髄、および内部器官内に少しのパーセンテージの脂肪大凡3を含む。除脂肪体重は、密度に換算して測定される。体脂肪量および除脂肪体重の測定方法には、限定されないが、水中体重法、空気置換プレチスモグラフ、x線、二重エネルギーx線吸光光度法DEXAスキャン、MRIおよびCTスキャンが含まれる。一実施形態では、体脂肪量および除脂肪体重は、水中体重法を使って測定される。脂肪分布は、身体の脂肪沈着の位置の特定を意味する。このような脂肪沈着位置には、皮下、内臓および異所性脂肪貯蔵物が含まれる。皮下脂肪は、皮膚の表面直下の脂質の沈着を意味する。対象の皮下脂肪の量は、皮下脂肪の測定用に利用可能ないずれかの方法を使って測定できる。皮下脂肪の測定方法は、当技術分野で既知であり、例えば、米国特許第6,530,886号に記載されているものがある。内臓脂肪は、腹腔内脂肪組織としての脂肪の沈着を意味する。内臓脂肪は重要臓器を取り囲み、肝臓により代謝されて、血中コレステロールを産生することができる。内臓脂肪は、状態、例えば、多嚢胞性卵巣症候群、代謝症候群および循環器疾患のリスクの増加に関連している。異所性脂肪貯蔵は、除脂肪体重を構成する組織および器官例えば、骨格筋、心臓、肝臓、膵臓、腎臓、血管の内部、および周辺に沈着した脂質を意味する。一般的に、異所性脂肪貯蔵は、身体の古典的脂肪組織沈着以外の脂質の蓄積である。体脂肪量は、合計体重に対する百分率として表現できる。一部の態様では、体脂肪量は、治療の間に、少なくとも1、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、または少なくとも25減らされる。一態様では、治療の間に、対象の除脂肪体重は、減らされない。別の態様では、対象の除脂肪体重は、治療の間、維持されるか、または減らされる。別の態様では、対象は、低カロリー食またはカロリー制限食を摂る。低カロリー食は、対象が、同じ対象の正常な食事に比べて、より少ないカロリー/日を摂取することを意味する。一例では、対象は、一日当たり少なくとも50カロリー少なく摂取している。他の例では、対象は、少なくとも100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000カロリー/日少なく摂取している。一部の実施形態では、方法は、皮下脂肪の場合よりも、少なくとも約5、10、15、20、25、30、40、または50大きな速度で、内臓脂肪もしくは異所性脂肪または両方の代謝を行う。一態様では、方法は、好ましい脂肪分布をもたらす。一実施形態では、好ましい脂肪分布は、内臓脂肪、異所性脂肪、または両方に対する皮下脂肪の比率の増加である。一態様では、方法は、例えば、筋細胞体重の増加の結果、除脂肪体重の増加が起こる。一実施形態では、対象の皮下脂肪の量が、少なくとも約5低減される。特定の実施形態では、皮下脂肪の量が、化学感覚受容体リガンド組成物の投与前の対象に比べて、少なくとも約10、15、20、25、30、40、または50低減される。本明細書記載の方法を使って、対象の内臓脂肪の量を減らすことができる。一例では、対象の内臓脂肪は、少なくとも約5低減される。別の例では、対象の内臓脂肪は、化学感覚受容体リガンド組成物の投与前の対象に比べて、少なくとも約10、15、20、25、30、40、または50低減される。内臓脂肪は、対象の内臓脂肪の量を決定するのに利用できるいずれかの手段により測定できる。このような方法には、例えば、CTスキャンおよびMRIを使った腹部トモグラフィーが含まれる。内臓脂肪を測定する他の方法は、例えば、米国特許第6,864,415号、同6,850,797号、および同6,487,445号に記載されている。一実施形態では、対象の異所性脂肪の蓄積の防止、または異所性脂肪の量の低減のための方法が提供され、この方法は、対象の異所性脂肪の蓄積を防ぐ、または異所性脂肪の量を減らすのに有効な化学感覚受容体リガンド組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。治療は、ある期間にわたって対象に提供される一連の個別用量であっても、または治療法であってもよいことは理解されよう。一例では、対象の異所性脂肪の量は、未治療対象に比べて、少なくとも約5低減される。他の例では、異所性脂肪の量は、少なくとも約10、15、20、25、30、40、または50低減される。あるいは、異所性脂肪の量は、対象の皮下脂肪に比較して、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、または100比例的に低減される。対象の異所性脂肪は、異所性脂肪の測定に利用できるいずれかの方法を使って測定できる。別の実施形態では、身体測定パラメータ、例えば、ウエスト周り、ヒップ周り、およびウエスト-対-ヒップ比率を変える方法が提供される。ウエスト周りは、腹部肥満の尺度である。一実施形態では、対象のウエスト周りを減らす方法が提供され、この方法は、対象のウエスト周りを減らすのに有効な量の化学感覚受容体リガンド組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。一実施形態では、対象のウエスト周りは、少なくとも約1減らされる。特定の実施形態では、対象のウエスト周りは、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物の投与の前の対象に比べて、少なくとも約2、3、4、5、6、7、8、9または10減らされる。一実施形態では、対象のウエスト周りは、少なくとも約1cm減らされる。他の実施形態では、対象のウエスト周りは、化学感覚受容体リガンド組成物の投与の前の対象に比べて、少なくとも約2cm、3cm、4cm、5cm、または6cm減らされる。別の実施形態では、対象のヒップ周りを減らす方法が提供され、この方法は、本明細書で提供される対象のヒップ周りを減らすのに有効な量の化学感覚受容体リガンド組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。一実施形態では、対象のヒップ周りは、少なくとも約1減らされる。特定の実施形態では、対象のウエスト周りは、化学感覚受容体リガンド組成物の投与前の対象に比べて、少なくとも約2、3、4、5、または6減らされる。一実施形態では、対象のウエスト周りは、少なくとも約1cm減らされる。特定の実施形態では、対象のウエスト周りは、化学感覚受容体リガンド組成物の投与前の対象に比べて、少なくとも約2cm、3cm、4cm、5cm、または6cm減らされる。また、提供されるのは、最初に、病的肥満とされるレベル未満に対象の体重を減らし、その後、有効量化学感覚受容体リガンド組成物を投与して、さらに対象の体重を減らすことにより、病的肥満対象の体重を減らす方法である。対象の体重を病的肥満の体重未満に減らす方法は、カロリー摂取量を減らすこと、物理的活性を増やすこと、薬物療法、肥満外科手術例えば、胃バイパス術、または前出の方法のいずれかの組み合わせを含む。一態様では、治療の実施は、カロリー摂取量の低減をもたらし、これは、対象の体重をさらに低減させる。別の実施形態では、対象の体重をさらに減らすのに有効な量および治療法で化学感覚受容体リガンド組成物を投与することにより、肥満度指数BMI40以下の対象のBMIを下げる方法が提供される。別の実施形態では、対象の体重をさらに減らすのに有効な量および治療法で、肥満度指数BMI35以下の対象のBMIを下げる方法が提供される。実施形態では、代謝障害の発症のリスクを低減する方法が提供され、この方法は、対象の体重を減らす、または血糖を制御するのに有効な量の化学感覚受容体リガンド組成物を対象に投与することを含む。また、本明細書で提供されるのは、健康なまたは正常な体重および/またはグルコース濃度を維持する方法であり、この方法は、健康なまたは正常な体重および/またはグルコース濃度の維持に有効な量の化学感覚受容体リガンド組成物を対象に投与することを含む。別の実施形態では、摂食挙動を制御または変更する方法が提供され、この方法は、対象の摂食挙動を制御または変更するのに有効な化学感覚受容体リガンド組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。一実施形態では、過食を制御する方法が提供され、この方法は、対象の過食を制御または抑えるのに有効な量の化学感覚受容体リガンド組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。一実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物は、対象が最も過食しそうなときに、1日数回投与される。一態様では、過食は、下記を特徴とする:1バラバラの時間帯に例えば、どこかの2時間の間に、類似の期間に類似の環境の下のほとんどの人が摂食するであろうよりも確実に多い食物の量を摂食すること、および、2発症の間、摂食に対する制御の欠如した感覚例えば、摂食を中止できない、または何をどれくらい多く摂食するか制御できない感覚。過食の減少には、過食発症頻度、過食発症持続期間、過食発症期間内に消費した合計量、過食発症に抵抗することに対する困難さ、およびこれらのいずれかの組み合わせの、化学感覚受容体リガンド組成物が無い場合のこのような頻度、持続期間、量および抵抗性に比べた減少が含まれる。例えば、一実施形態では、方法は、過食発症頻度の減少を含んでもよい。別の実施形態では、方法は、過食発症持続期間の減少を含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法は、過食発症の間に消費された合計量の減少を含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法は、過食発症への抵抗に対する困難さの減少を含んでもよい。一部の過食徴候には、身体的に空腹ではないときの大量の食物の摂食、急速摂食、いかに多くを摂食したかを恥ずかしく感じるために食物を隠すこと、不快なほど満腹になるまで摂食すること、またはこれらのいずれかの組み合わせが含まれる。多くの過食者は、感情的摂食者であり、すなわち、彼らの過食は、彼らの感情的状態がトリガーになっている例えば、ある過食者は悲しいときに食べ、あるものは幸せなときに食べ、またあるものはストレスがあるときに食べる。多くの過食者は、強迫性障害等の不安障害;衝動制御問題;または境界型人格障害もしくはうつ病等の人格障害を患っている。一実施形態では、過食は、ストレス状態に対する応答である。他の過食者は、物質乱用者、例えば、薬物乱用者またはアルコール乱用者である。過食障害の誰もが大食症と診断された過食者のような体重過多であるわけではない。過食する対象は、多くの場合、一日の特定の時間に過食するため、治療は、対象が最も過食しそうなときに応じて調節すべきである。例えば、対象が、大抵の場合、夜の7p.m.以降に過食する場合、対象に対して7p.m.に、またはその直前に化学感覚受容体リガンド組成物を投与しなければならない。一実施形態では、対象は、過食しやすい時間に化学感覚受容体リガンド組成物を投与される。特定の実施形態では、対象は、過食しやすい時間の少なくとも約5分、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約1時間30分、または少なくとも約2時間前に化学感覚受容体リガンド組成物を投与される。この実施形態での化学感覚受容体リガンド組成物の有効量は、対象の過食願望を抑制または制御するのに有効な量である。従って、化学感覚受容体リガンド組成物の有効量は、対象および過食願望レベルに応じて変化する。さらに、対象の過食願望が一日のある時点で他の時点より少ない場合は、投与量をそれに合うように調節して、対象が低い過食願望を有する一日の時間帯では、少ない用量を与え、また、高い過食願望を有する一日の時間帯では、多い用量を与えることができる。一実施形態では、対象は、高い過食願望を有する時間に化学感覚受容体リガンド組成物のピーク投与量を与えられる。特定の実施形態では、対象は、高い過食願望を有する時間の少なくとも約5分、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約45分、少なくとも約1時間、少なくとも約1時間30分、または少なくとも約2時間前に、化学感覚受容体リガンド組成物のピーク投与量を与えられる。別の実施形態では、対象の食嗜好を変える方法が提供され、この方法は、対象の食嗜好を変えるのに有効な量の化学感覚リガンド受容体組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む。組成物により標的にされている化学感覚受容体は、対応する食物を摂る対象の願望に影響を与えることができる。例えば、甘味受容体用のリガンドを含む組成物は、対象の甘味食願望を減らすことができる。従って、実施形態では、治療により影響を受ける対象の食嗜好は、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせ、に対する嗜好を含んでもよい。食嗜好の変更は、治療が無い場合の頻度、持続期間、強度、または抵抗性に比較して、このような食物に対する嗜好の減少、このような食物の摂取量の減少、別の食物タイプよりも1つの食物タイプに対する嗜好の増強、このような食物願望の頻度、このような食物に対する願望の持続期間、このような食物に対する願望の強さ、このような食物に対する願望への抵抗の困難さ、このような食物に対する願望に応答した摂食頻度の変化、およびこれらのいずれかの組み合わせを含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせ、に対する対象の嗜好を減らすことを含んでもよい。一実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせに対する対象の願望の頻度の低減を含んでもよい。別の実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせ等に対する対象の願望持続期間の短縮を含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせに対する対象の願望の強度の低減を含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせに対する対象の願望への抵抗の困難さの低減を含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせ、に対する願望に応答した対象の過食頻度の低減を含んでもよい。さらに別の実施形態では、方法が、甘味食、風味のよい食物、高脂肪食、塩味食、酸味食、およびこれらのいずれかの組み合わせに対する対象の摂取量の低減を含んでもよい。腸管損傷の治療本明細書で提供される組成物と方法は、短腸症候群および易感染性腸機能例えば、小腸切除、大腸炎、腸炎、炎症性腸症候群、虚血腸管、および腸に対する化学療法傷害の治療に使用できる。短腸症候群は、腸切除により引き起こされた症状の集まりを意味する。その症状には、難治性下痢、脱水症、主要栄養素の吸収障害、体重減少、ビタミンおよび微量成分の吸収障害および栄養失調が含まれる。GLP-2は、胃内容排出を遅らせ、腸の通過時間を増やし、また、疑似餌誘導胃酸分泌を抑えることが知られている。空腸瘻造設の患者は、食事刺激GLP-2応答障害を有し、その結果、吸収障害があることが多い。空腸瘻造設患者へのGLP-2の投与は、腸のエネルギー吸収および腸の湿重量吸収を改善し、また、固体と液体の胃内容排出を遷延させることが示されている。Jeppesen、P.B.、2003、短腸症候群におけるGLP-2の臨床的意義ClinicalsignificanceofGLP-2inshort-bowelsyndrome、JournalofNutrition13311:3721-4、を参照されたい。GLP-2は、また、胃分泌および胃運動の抑制に加えて、腸の増殖を刺激することが報告されている。Burrinetal.、2001、グルカゴン様ペプチド2:栄養素応答腸増殖因子Glucagon-likepeptide2:anutrient-responsivegutgrowthfactor、JournalofNutrition1313:709。本明細書記載の組成物の投与によるGLP-2分泌の調節は、短腸症候群および限定されないが、小腸切除、大腸炎、腸炎、炎症性腸症候群、虚血腸管、および腸に対する化学療法傷害を含む易感染性腸機能に対する治療を提供することができる。特定の腸部位への送達L細胞の密度は、腸の長さ方向に沿って増加し、十二指腸のレベルが最低密度であり、直腸で最大密度となる。ペプチドYY含量で評価して、十二指腸から直腸までに、約80倍のL細胞密度の増加がある。Adrianetal.、Gastroenterology1985;89:1070-77、を参照されたい。栄養素または胆汁酸塩が、結腸までは、ましてや直腸までは、到達するとは予想できそうもないことを考慮すると、これらのL細胞の代謝の調節の機序は、完全には明らかではない。推測であるが、結腸細菌叢により作られた産物は、L細胞センサーを介して消化管に微生物量と組成を通知し、次に、この情報は、小腸とは全く別々に神経支配される結腸および直腸部位から出たホルモンおよび神経のシグナルを介してCNSにリレーすることが可能である。結腸および直腸中の神経内分泌細胞の役割にかかわらず、本発明の原則は、代謝障害の治療のために、1種類または複数種類の味および/または栄養素受容体ならびに他の刺激剤の刺激の提示を介して、どこででも、これらの細胞を刺激することである例えば、別々の個体や糖尿病の患者は、これらの細胞の異なる分布と数を有すると予想してもよい。上部腸は、下部腸とは異なるEECを有する。例えば、CCKおよびGIPは、通常、主に上部腸に位置するI細胞およびK細胞に対応して、上部腸から放出され、下部腸からは放出されない。逆に、L細胞は、主に下部腸に位置している。従って、ホルモン放出パターンは、化学感覚受容体リガンドおよび組み合わせ特異的であるのみならず、腸の部位特異的でもある。実施形態では、上部腸の栄養素の感知および/または代謝は、下部腸からの特定の応答を増幅することが企図されている。さらに、上部腸に位置するL細胞は、下部部位にあるものとは異なった挙動ができ、標的化化学感覚受容体リガンドに対し別のレベルの制御を提供する。例えば、実施形態では、上部腸に送達された特定の化学感覚受容体リガンドの組み合わせは、1つの障害例えば、糖尿病の治療のためのホルモン放出パターンにとってより好ましい可能性があり、一方、下部腸に送達された同じ組み合わせは、異なる障害例えば、肥満症のためにより適切である可能性がある。また、上部および下部腸の両方に提示された場合、同じ組み合わせが、より好ましいホルモンプロファイルを生成することができることも企図されている。従って、本明細書記載の実施形態は、例えば、得られるホルモンパターンを最適化するために、特定の化学感覚受容体リガンドを腸の1つまたは複数の位置に送達するように操作されている化学感覚受容体リガンドの組み合わせを含む治療方法を提供する。本明細書で提供される一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、腸の1つまたは複数の部位に送達される。本明細書で提供される一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、胃の下流または遠位の1つまたは複数の部位に送達される。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、上部腸の1つまたは複数の部位に送達される。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、十二指腸、空腸、回腸、またはこれらの部位の組み合わせに送達される。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、下部腸の1つまたは複数の部位に送達される。他の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、盲腸、結腸、直腸、またはそれらの組み合わせに送達される。さらに他の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、十二指腸の下流または遠位に送達される。さらなる実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、空腸の下流または遠位に送達される。さらに他の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、上部腸の1つまたは複数の部位および下部腸の1つまたは複数の部位に送達される。例えば、化学感覚受容体リガンドは、十二指腸および結腸に送達できる。別の非制限的な例では、化学感覚受容体リガンドは、十二指腸、空腸、回腸および結腸に送達できる。さらなる実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、胃と腸の1つまたは複数の部位との両方に送達できる。例えば、経口製剤は、いくつかの化学感覚受容体リガンドを胃の中で放出でき、その後、腸中へ放出できる。さらなる実施形態は、製剤のところで記載されている。化学感覚受容体リガンドの腸の特定の部位または位置への投与は、いずれかの既知の方法により実現できる。特定の実施形態では、例えば、げっ歯類またはヒトに対し、化学感覚受容体リガンドの腸内投与が行なわれる。軽く麻酔をかけた患者に対し、シラスティック管を使って行って挿管/カニューレ挿入を行う。管は、幽門後部部位および直腸中に置かれ、可能な限り奥まで進められる。上部腸で感知された食物が、下部腸にシグナルを与えることができ、また逆もまた同じであるので、これらの位置は、別々にかつ一斉に検知される。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、化学感覚受容体リガンドを腸の標的部位または位置への経口送達用の改変された放出組成物として処方される。さらに他の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、腸管の標的部位または位置、例えば、直腸または結腸への送達用の坐剤、圧注剤、洗浄剤等として、直腸送達用に処方される。一部の態様では、腸の1つまたは複数の部位への化学感覚受容体リガンドの送達が自然の流れによってもたらされるような、胃中での化学感覚受容体リガンドの部分的、実質的、主要な放出を含む、味蕾の後のあらゆる場所で、送達が開始されてもよい。この送達方法は、腸の特定部位への標的化送達と組み合わせてもよい。化学感覚受容体リガンドが、消化管の2つ以上の部位へ送達される場合は、送達されるリガンドは、どのような比率および方式であってもよい。一部の実施形態では、特定の化学感覚受容体リガンドは、特定部位を標的にして送達でき、例えば、甘味受容体リガンドを回腸へ、旨味受容体リガンドを結腸へ送達でき、別の例では、苦味受容体化合物を胃へ、甘味受容体リガンドを十二指腸へ、および胆汁酸塩を結腸へ送達できる。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンドは、腸の各部位に対し特定の比率で送達される。一つの非制限的な例では、1種類または複数種類の化学感覚受容体リガンドの量は、胃に20および腸に80、腸の2つ以上の部位に均等に、または他のいずれかの企図された比率で、送達できる。投与併用療法本明細書記載の実施形態の組成物は、本明細書記載のいずれかの状態の治療のために、既知の治療薬と同時投与してもよい。同時投与は、また、加算的または相乗的効果を与え、既知の治療薬、本明細書記載の組成物、または両方の必要投与量の低減をもたらす。同時投与の追加の利益には、既知の治療薬のいずれかに関連する毒性の減少が含まれる。同時投与には、別々の組成物の同時投与、別々の組成物の異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物の投与、が含まれる。従って、一部の実施形態では、本明細書記載の組成物および既知の治療薬が単一の治療薬として投与される。一部の実施形態では、本明細書記載の組成物および既知の治療薬が、得られた組成物中で混合されている。一部の実施形態では、本明細書記載の組成物および既知の治療薬が別々の組成物として、または別々の投与により行われる。本明細書記載の組成物および本明細書記載の既知の治療薬の投与は、いずれの適切な手段によってもよい。本明細書記載の組成物および第2の化合物例えば、糖尿病薬または肥満症薬の投与は、いずれの適切な手段によってもよい。本明細書記載の組成物および第2の化合物が別々の組成物として投与される場合は、それらは、同じ経路で投与しても、または異なる経路で投与してもよい。本明細書記載の組成物および第2の化合物が単一組成物で投与される場合は、いずれの適切な経路、例えば、経口で投与してもよい。特定の実施形態では、化学感覚リガンド組成物および第2の化合物は、消化管の同じ部位で投与しても、または、異なる部位で投与してもよい。例えば、化学感覚リガンドは、十二指腸、空腸、回腸、または結腸に送達される抗糖尿病剤と組み合わせて投与してもよい。糖尿病、代謝症候群耐糖能障害、インスリン抵抗性、および脂質異常症を含む、および/またはそれらに関連する疾患または状態の治療に有用な治療法、薬剤および化合物は、化学感覚受容体リガンドと一緒に施してもよい。糖尿病治療剤および化合物には、限定されないが、トリグリセリド濃度を下げる、グルコース濃度を下げる、および/またはインスリンを調節する例えば、インスリン産生を刺激する、インスリンを模倣する、グルコース依存性インスリン分泌を高める、グルカゴン分泌または作用を抑える、インスリンの作用またはインスリン感作物質を改善する、または外因性型インスリンであるものが含まれる。トリグリセリドレベルを下げる薬剤には、限定されないが、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、クロフィブラート、コレスチポール、フェノフィブラートメバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、またはω-3脂肪酸、が含まれる。LDLコレステロールレベルを下げる薬剤には、限定されないが、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、およびフェノフィブラート、ニコチン酸、メビノリン、メバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、コレスチリン、コレスチポールまたはプロブコール、が含まれる。別の態様では、本明細書記載の実施形態の組成物は、グルコース低減化合物と組み合わせて投与してもよい。薬物療法クラスのチアゾリジンジオングリタゾンとも呼ばれる、スルホニルウレア、メグリチニド、ビグアナイド、α-グルコシダーゼ阻害剤、DPP-IV阻害剤、およびインクレチン模倣薬は、高血糖症および糖尿病2型および関連疾患用の補助的療法として使用されている。グルコースレベルを下げる薬剤には、限定されないが、グリピジド、グリブリド、エキセナチドバイエッタ登録商標、インクレチン、シタグリプチンジャヌビア登録商標、ピオグリチゾン、グリメピリド、ロシグリタゾン、メトホルミン、ビルダグリプチン、サクサグリプチンオングリザ商標、スルホニルウレア、メグリチニド例えば、Prandin登録商標グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド例えば、グルコファージ登録商標、レパグリニド、アカルボース、トログリタゾン、ナテグリニド、天然、合成または組換え型インスリンおよびそれらの誘導体、ならびにアミリンおよびアミリン誘導体、が含まれる。特定の例では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、ビグアナイドと組み合わせて使われる。ビグアナイドには、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンおよび関連化合物、が含まれる。特定の例には、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、メトホルミンと組み合わせて使用される。逐次的に投与する場合は、組み合わせは、2回以上の投与により行われる。代わりの実施形態では、1種類または複数種類の化学感覚受容体リガンドおよび1種類または複数種類の追加の有効成分を異なる経路で投与することができる。熟練技術者なら、また、種々の有効成分を、予防、改善、減弱化の制御、または肥満症もしくは摂食障害もしくは状態の治療を増強するか、または相乗的に強化するように作用させられる1種類または複数種類の化学感覚受容体リガンドと組み合わせて投与できることをわかるであろう。本明細書で提供される方法に従って、少なくとも1つの他の肥満低減または抗肥満または体重低減薬剤と同時投与される場合、化学感覚受容体リガンドは:1同時処方および投与または同時に送達される組み合わせ製剤であっても;2交互に送達、または平行して、別々の製剤として送達されても;または3いずれかの他の当技術分野で既知の併用治療法によるものであってもよい。交互療法alternationtherapyで送達される場合、提供された方法は、例えば、別々の溶液、乳剤、懸濁液、錠剤、ピル剤またはカプセル剤で、または別々のシリンジを使った異なる注射により、有効成分を逐次的に投与、または送達することを含んでもよい。一般的に、交互療法の間に、有効投与量の各有効成分が、逐次的に、すなわち、シリアルに、投与され、一方、同時療法では、有効投与量の2つ以上の有効成分が、一緒に投与される。種々の順序の断続的併用療法も、使用可能である。特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、他の市販のダイエット補助薬または他の抗肥満薬、例えば、例として、PYYおよびPYYアゴニスト、GLP-1およびGLP-1アゴニスト、DPPIV阻害剤、CCKおよびCCKアゴニスト、エキセンディンおよびエキセンディンアゴニスト、GIPおよびGIPアゴニスト、アミリンおよびアミリンアゴニスト、グレリンモジュレーター例えば、阻害剤ならびにレプチンおよびレプチンアゴニスト、と一緒に使用可能である。特定の例では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、アミリン、アミリンアゴニストまたは模倣薬と組み合わせて使用される。代表的アミリンアゴニストまたは模倣薬には、プラムリンチドおよび関連化合物が含まれる。特定の例では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、レプチン、レプチンアゴニストまたは模倣薬と組み合わせて使用される。追加のレプチンアゴニストまたは模倣薬は、米国特許第7,247,427号参照によって本明細書に組み込まれるに記載の方法を使って特定できる。さらなる例では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、レプチン感受性を上げ、レプチン、レプチンアゴニストまたは模倣薬の有効性を高める。提供された方法で使用するための、現在開発中の追加の抗肥満薬は、また、本発明の方法においても興味の対象である。他の抗肥満薬には、フェンテルミン、フェンフルラミン、シブトラミン、リモナバント、トピラマート、ゾニサミドブプロピオン、ナルトレキソン、ロルカセリン、およびオルリスタット、の単独またはいずれかの組み合わせが含まれる。体重減少、過食、食物依存症および願望の治療に有用な治療薬、薬剤および化合物は、本明細書記載の組成物と一緒に投与できる。例えば、対象は、空腹を抑える、または食欲を制御することが知られている少なくとも1つの他の薬剤をさらに投与してもよい。このような治療薬、薬剤および化合物には、限定されないが、フェンテルミン、例えば、メリディア登録商標およびゼニカル登録商標が含まれる。さらなる治療薬、薬剤および化合物は、当技術分野で既知であり、本明細書で企図されている。従って、一態様では、化学感覚受容体リガンドは、肥満症または摂食障害もしくは状態の制御、予防または治療のための併用療法の一部として使用できる。肥満症を治療する、または体重を減らすための併用療法の一部として使用される化合物には、限定されないが、以下が含まれる:抗うつ剤ブプロピオン、ノルアドリナリン再取り込み阻害剤GW320659、選択的セロトニン2c受容体アゴニスト、選択的5HT2c受容体アゴニスト、抗痙攣薬トピラマート、ゾニサミド、一部のドパミンアンタゴニスト、およびカンナビノイド-1受容体アンタゴニストCB-1受容体アンタゴニストリモナバントを含む神経伝達物質または神経のイオンチャネルに影響を与える中枢神経系薬剤;レプチン類似体、レプチン輸送および/またはレプチン受容体プロモータ、毛様体神経栄養因子アクソカイン、神経ペプチドYおよびアグーチ関連ペプチドアンタゴニスト、プロオピオメラノコルチンならびにコカインおよびアンフェタミン調節転写プロモータ、α-メラノサイト刺激ホルモン類似体、メラノコルチン-4受容体アゴニスト、ならびにタンパク質チロシンホスファターゼ-1B阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ受容体アンタゴニスト、短時間作用ブロモクリプチンergoset、ソマトスタチンアゴニストオクトレオチド、およびアディポネクチン/Acrp30Famoxinまたは脂肪酸代謝的酸化誘導因子等のインスリン代謝/活性に影響を与える薬剤、を含むレプチン/インスリン/中枢神経系経路剤;コレシストキニン活性CCK、PYY活性、NPY活性、およびPP活性を高めるもの、グルカゴン様ペプチド-1活性エキセンディン4、リラグルチド、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤を高めるもの、およびグレリン活性を低下させるものを含む消化管神経経路剤、ならびにアミリン類似体プラムリンチド;安静時代謝率を高める薬剤選択的β-3刺激物質/アゴニスト、脱共役タンパク質相同体、および甲状腺受容体アゴニスト;メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、フィトスタノール類似体、機能性オイル、P57、アミラーゼ阻害剤、成長ホルモン断片、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の合成類似体、脂肪細胞11B-水酸化ステロイド脱水素酵素1型活性のアンタゴニスト、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、脂肪酸合成阻害剤セルレニンおよびC75、カルボキシペプチダーゼ阻害剤、インダノン/インダノール、アミノステロールトロズスクエミン/トロズラミン、および他の消化管リパーゼ阻害剤ATL962等の他のさらに多様な薬剤;アンフェタミン、例えば、デキストロアンフェタミン;フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、マジンドール、およびジエチルプロピオン、を含む他の交感神経刺激アドレナリン系薬物。他の化合物には、下記が含まれる:エコピパム;オキシントモジュリンOM;グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチドGIPの阻害剤;ガストリン放出ペプチド;ニューロメジンB;エンテロスタチン;アンフェブタモン、SR-58611;CP-045598;AOD-0604;QC-BT16;rGLP-1;1426HMR-1426;N-5984;ISIS-113715;ソラベグロン;SR-147778;Org-34517;メラノタン-II;セチリスタット;c-2735;c-5093;c-2624;APD-356;ラダファキシン;フルアステロン;GP-389255;856464;S-2367;AVE-1625;T-71;オレオイルエストロン;鼻腔内ペプチドYY[3-36];アンドロゲン受容体アゴニスト;PYY3-36;DOV-102677;タガトース;SLV-319;1954AventisPharmaAG;オキシントモジュリンThiakis;ブロモクリプチン、PLIVA;糖尿病/高脂質血症治療薬、Yissum;CKD-502;甲状腺受容体βアゴニスト;β-3アドレナリン受容体アゴニスト;CDK-Aアゴニスト;ガラニンアンタゴニスト;ドパミンD1/D2アゴニスト;メラノコルチンモジュレーター;ベロンガミン;神経ペプチドYアンタゴニスト;メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト;デュアルPPARα/γアゴニスト;CGEN-P-4;キナーゼ阻害剤;ヒトMCH受容体アンタゴニスト;GHS-Rアンタゴニスト;グレリン受容体アゴニスト;DG70阻害剤;コチニン;CRF-BP阻害剤;ウロコルチンアゴニスト;UCL-2000;インペンタミン;β-3アドレナリン受容体;ペンタペプチドMC4アゴニスト;トロズスクエミン;GT-2016;C-75;CPOP;MCH-1受容体アンタゴニスト;RED-103004;アミノステロール;orexin-1アンタゴニスト;神経ペプチドY5受容体アンタゴニスト;DRF-4158;PT-15;PTPase阻害剤;A37215;SA-0204;糖脂質代謝物;MC-4アゴニスト;プロジュレスタン;PTP-1B阻害剤;GT-2394;神経ペプチドY5アンタゴニスト;メラノコルチン受容体モジュレーター;MLN-4760;PPARγ/δデュアルアゴニスト;NPY5RA-972;5-HT2C受容体アゴニスト;神経ペプチドY5受容体アンタゴニストフェニル尿素類似体;AGRP/MC4アンタゴニスト;神経ペプチドY5アンタゴニストベンズイミダゾール;グルココルチコイドアンタゴニスト;MCHR1アンタゴニスト;アセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤;R-1496;HOB1モジュレーター;NOX-B11;ペプチドYY3-36eligen;5-HT1モジュレーター;膵リパーゼ阻害剤;GRC-1087;CB-1アンタゴニスト;MCH-1アンタゴニスト;LY-448100;ボンベシンBRS3アゴニスト;グレリンアンタゴニスト;MC4アンタゴニスト;ステアロイル-CoAデサチュラーゼモジュレーター;H3ヒスタミンアンタゴニスト;PPARpanアゴニスト;EP-01492;ホルモン感受性リパーゼ阻害剤;脂肪酸結合タンパク質4阻害剤;チオラクトン誘導体;タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤;MCH-1アンタゴニスト;P-64;PPARガンマリガンド;メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト;チアゾール消化管運動改善薬;PA-452;T-226296;A-331440;イムノドラッグimmunodrugワクチン剤;糖尿病/肥満症治療薬Bioagency、BiofronteraDiscoveryGmbH;P-7Genfit;DT-011M;PTP1B阻害剤;抗糖尿病ペプチドコンジュゲート;KATPアゴニスト;肥満症治療薬Lexicon;5-HT2アゴニスト;MCH-1受容体アンタゴニスト;GMAD-1/GMAD-2;STG-a-MD;神経ペプチドYアンタゴニスト;血管新生阻害剤;Gタンパク質共役型受容体アゴニスト;ニコチン治療薬ChemGenex;抗肥満症薬Abbott;神経ペプチドYモジュレーター;メラニン凝集ホルモン;GW-594884A;MC-4Rアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト;オーファンGPCRモジュレーター;MITO-3108;NLC-002;HE-2300;IGF/IBP-2-13;5-HT2Cアゴニスト;ML-22952;神経ペプチドY受容体アンタゴニスト;AZ-40140;抗肥満症治療薬日清製粉;GNTI;メラノコルチン受容体モジュレーター;α-アミラーゼ阻害剤;神経ペプチドY1アンタゴニスト;β-3アドレナリン受容体アゴニスト;肥満遺伝子産物EliLillyCo.;SWR-0342-SA;β-3アドレナリン受容体アゴニスト;SWR-0335;SP-18904;経口インスリン模倣薬;β3アドレナリン受容体アゴニスト;NPY-1アンタゴニスト;β-3アゴニスト;肥満症治療薬7TMPharma;11β-水酸化ステロイド脱水素酵素HSD1阻害剤;QRX-431;E-6776;RI-450;メラノコルチン-4アンタゴニスト;メラノコルチン4受容体アゴニスト;肥満症治療薬CuraGen;レプチン模倣薬;A-74498;第二世代レプチン;NBI-103;CL-314698;CP-114271;β-3アドレナリン受容体アゴニスト;NMI-8739;UCL-1283;BMS-192548;CP-94253;PD-160170;ニコチンアゴニスト;LG-100754;SB-226552;LY-355124;CKD-711;L-751250;PPAR阻害剤;Gタンパク質治療薬;肥満症治療薬AmylinPharmaceuticalsInc.;BW-1229;モノクローナル抗体ObeSys/CAT;L-742791;S-シブトラミン;MBU-23;YM-268;BTS-78050;tubby様タンパク質遺伝子;ゲノミクス摂食障害;Allelix/Lilly;MS-706;GI-264879A;GW-409890;FR-79620類似体;肥満症治療薬HybrigenicsSA;ICI-198157;ESP-A;5-HT2Cアゴニスト;PD-170292;AIT-202;LG-100641;GI-181771;抗肥満症治療薬Genzyme;レプチンモジュレーター;GHRH模倣薬s;肥満症治療薬山之内製薬株;SB-251023;CP-331684;BIBO-3304;コレステン-3-オン;LY-362884;BRL-48962;NPY-1アンタゴニスト;A-71378;ジデスメチルシブトラミン登録商標;アミド誘導体;肥満症治療薬Bristol-MyersSquibbCo.;肥満症治療薬LigandPharmaceuticalsInc.;LY-226936;NPYアンタゴニスト;CCK-Aアゴニスト;FPL-14294;PD-145942;ZA-7114;CL-316243;SR-58878;R-1065;BIBP-3226;HP-228;タリベグロン;FR-165914;AZM-008;AZM-016;AZM-120;AZM-090;ボメロフェリン;BMS-187257;D-3800;AZM-131;遺伝子発見Axys/Glaxo;BRL-26830A;SX-013;ERRモジュレーター;アジプシン;AC-253;A-71623;A-68552;BMS-210285;TAK-677;MPV-1743;肥満症治療薬Modex;GI-248573;AZM-134;AZM-127;AZM-083;AZM-132;AZM-115;エクソピパム;SSR-125180;肥満症治療薬MelacureTherapeuticsAB;BRL-35135;SR-146131;P-57;AZM-140;CGP-71583A;RF-1051;BMS-196085;マニファキシン;β-3アゴニスト;DMNJKoreaResearchInstituteofBioscienceandBiotechnology;BVT-5182;LY-255582;SNX-024;ガラニンアンタゴニスト;ニューロキニン-3アンタゴニスト;デクスフェンフルラミン;マジンドール;ジエチルプロピオン;フェンジメトラジン;ベンズフェタミン;アンフェブトモン;セルトラリン;メトホルミン;AOD-9604;ATL-062;BVT-933;GT389-255;SLV319;HE-2500;PEG-アクソカイン;L-796568;およびABT-239。一部の実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物と組み合わせて使用される化合物には、リモナバント、シブトラミン、オルリスタット、PYYまたはそれらの類似体、CB-1アンタゴニスト、レプチン、フェンテルミン、およびエキセンディン類似体、が含まれる。代表的投薬範囲には、フェンテルミン樹脂朝、30mg、フェンフルラミン塩酸塩1日3回、20mg、ならびにフェンテルミン樹脂朝、15mgとフェンフルラミン塩酸塩夕食前、30mg、およびシブトラミン10~20mgの組み合わせが含まれる。Weintraubetal.1984Arch.Intern.Med.144:1143-1148。さらなる実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物と組み合わせて使用される化合物には、GPR119アゴニスト例えば、アナンダミド;AR-231、453;MBX-2982;オレオイルエタノールアミド;PSN-365、963;PSN-632、408;パルミトイルエタノールアミド、GPR120アゴニスト例えば、限定されないが、α-リノレン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ヘキサデカトリエン酸、ステアリドン酸、テトラコサヘキサエン酸およびテトラコサペンタエン酸等のω-3脂肪酸、ならびにGPR40アゴニスト例えば、短鎖、中鎖、および長鎖飽和および不飽和脂肪酸を含む遊離脂肪酸、が含まれる。一部の実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、肥満外科手術に対する補助的療法として使われる。肥満外科手術は、体重減少のための手術であり、消化管の改造に関連している。このような手術には、胃緊縛術、袖状胃切除術、GIバイパス術例えば、ルーワイ法、胆嚢十二指腸バイパス、ループ胃バイパス、胃内バルーン、垂直帯胃形成術、腔内スリーブendoluminalsleeve、胆膵路転換手術等が含まれる。特定の例では、化学感覚受容体リガンド組成物は、胃緊縛術に対し補助的療法剤となる。特定の例では、化学感覚受容体リガンド組成物は、GIバイパス術に対し補助的療法剤となる。さらに他の例では、化学感覚受容体リガンド組成物は、袖状胃切除術に対し補助的療法剤となる。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物は、肥満外科手術に対する補助的療法として肥満外科手術の前に投与される。特定の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物は、肥満外科手術に対する補助的療法として肥満外科手術の後に投与される。特定の例では、補助的療法として使用される場合、用量および化学感覚受容体リガンド組成物の量は肥満外科手術の必要に応じ調節できる。例えば、肥満外科手術に対する補助療法薬として投与される化学感覚受容体リガンド組成物の量は、正常な投与量の半分に、または医療専門家の指示に従い減らすことができる。併用療法は、例えば、代謝症候群の調節または代謝症候群およびその関連症状、合併症および障害の治療に利用でき、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、例えば、上記で考察した糖尿病、肥満症、高脂質血症、アテローム性動脈硬化、および/またはそれらそれぞれに関連する症状、合併症および障害の調節、予防、または治療のための活性薬剤と組み合わせて有効に使用できる。製剤本明細書で提供される組成物用の製剤には、経口または直腸投与に適するものが含まれるが、最適経路は、例えば、受ける側の状態および障害に依存する。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学の技術分野でよく知られたいずれかの方法で調製できる。全ての方法は、有効成分を1種類または複数種類の補助成分を構成するキャリアと混合するステップを含む。経口投与に適する製剤は、別々の単位、例えば、それぞれが所定の量の有効成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤として、粉剤または粒剤として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として、提供できる。経口用として使用できる組成物の製剤には、錠剤、ゼラチン製押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチン製ソフトシールカプセル剤および可塑剤、例えば、グリセリンまたはソルビトール、が含まれる。錠剤は、任意選択で1種類または複数種類の補助成分と共に、圧縮成形または型成形により作ることができる。圧縮成形錠剤は、適切な機械を使って、易流動性形態、例えば、粉末または顆粒形態の有効成分を、任意選択で、結合剤例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、不活性の希釈剤、防腐剤、崩壊剤例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムまたは潤滑性表面活性剤または分散剤、と混合して、圧縮することにより調製できる。型成形錠剤は、適切な機械を使って、不活性の液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を型成形することにより作ることができる。錠剤は、任意選択で、コーティングまたは刻み目を付けて、含まれている有効成分の持続または制御放出を与えるように処方できる。錠剤は、任意選択で、腸溶コーティングを施して提供し、放出を分けて、胃以外の消化管の中で放出させることができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した投与量でなければならない。押し込み型カプセル剤は、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および/または滑石またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに、任意選択で、安定剤、と混合した有効成分を含んでもよい。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁できる。さらに、安定剤を添加してもよい。糖衣錠のコアは、適切なコーティングが付与される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使われ、これには、任意選択で、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタニウム、ラッカー溶液、および適切な有機溶剤または溶媒混合物を含んでもよい。異なる組み合わせの活性化合物投与の特定または特徴付けのために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料を加えてもよい。頬側または舌下投与に対して、組成物を、従来の方法で処方された錠剤、トローチ剤、パステル剤、またはゲルの形態にすることができる。このような組成物は、風味付け主剤、例えば、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガント中に入れた有効成分を含んでもよい。このような組成物は、化学感覚受容体リガンドを所望の消化管系中の部位に送達するために処方できる。特に上述の成分に加えて、本明細書記載の化合物と組成物は、問題となっている製剤の型を考慮して、当技術分野で従来からある他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した製剤は、調味料を含んでもよいことは理解されよう。本明細書記載の組成物は、また、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口使用に適した形態の化学感覚受容体リガンドを含んでもよい。経口用途向きの組成物は、医薬組成物製造技術として知られるいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、非制限的な例ではあるが、薬学的に上品で美味な製剤を得るために、甘味料、調味料、着色料および保存剤から選択される1つまたは複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、薬学的に許容可能な錠剤の製造に適した賦形剤と混合した形態の有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたリン酸はナトリウム;造粒および崩壊剤、例えば、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石、であってもよい。錠剤は、コートされていなくてもよく、また、既知の技術によりコートされ、薬剤の味覚を遮蔽しても、または消化管での分解および吸収を遅らせて、それにより、長期にわたる持続作用を付与しもよい。例えば、水溶性味覚遮蔽材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延物質、例えば、エチルセルロース、もしくは酢酸酪酸セルロースを必要に応じ採用できる。経口使用製剤は、また、ハードゼラチンカプセル剤として提供でき、この場合、有効成分は、不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、またはソフトゼラチンカプセル剤として提供でき、この場合、有効成分は、水溶性キャリア、例えば、ポリエチレングリコールまたはオイル媒質、例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される。種々の実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物は、液体の形態である。液体の形態には、非制限例としてではあるが、原液、溶液、懸濁液、分散液、コロイド、発泡体等が含まれる。特定の例では、液体の形態には、また、栄養成分またはベース例えば、ミルク、ヨーグルト、シェーク、またはジュース由来が含まれる。一部の態様では、化学感覚受容体リガンドは、液体形態では、微粒子化されるか、またはナノ粒子のままである。特定の例では、化学感覚受容体リガンドは、コートされて、味覚物質特性が遮蔽される。他の例では、化学感覚受容体リガンドは、コートされて、腸および結腸への送達が変更される。水性溶液または懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効成分を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガントおよびアカシアゴムである。分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、もしくはアルキレン酸化物と脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドおよび脂肪酸とポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート等のヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、またはエチレンオキシドおよび脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアート、であってもよい。水性溶液または懸濁液は、また、1種類または複数種類の防腐剤、例えば、n-プロピルp-オキシ安息香酸エチル、またはプロピル、1種類または複数種類の着色料、1種類または複数種類の調味料、および1種類または複数種類の甘味料、例えば、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテーム、を含んでもよい。特定の例では、調味料は、化学感覚受容体リガンドである。油状懸濁液は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中で、またはミネラルオイル、例えば、流動パラフィン中で懸濁して処方できる。油状懸濁液は、糊料、例えば、蜜ろう、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。甘味料、例えば、上述のもの、および調味料を添加して、美味な経口剤を提供できる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα-トコフェロールを添加して保存してもよい。水の添加により水性溶液または懸濁液の調製に適した分散可能粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および1種類または複数種類の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、上記で既に例示されている。追加の賦形剤、例えば、スイートニング、調味料および着色料が、存在してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加により保存できる。組成物は、また、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば、流動パラフィン、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然ホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。乳剤は、また、甘味料、調味料、防腐剤および抗酸化剤を含んでもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖で処方してもよい。このような製剤は、また、粘滑剤、防腐剤、調味料および着色料ならびに抗酸化剤を含んでもよい。組成物は、また、例えば、ココアバター等の従来の坐剤ベース、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドを含む直腸用組成物、例えば、坐剤または停留かん腸、として処方してもよい。これらの組成物は、阻害剤を、通常温度で固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため、直腸で溶解して薬剤を放出することになる適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。このような材料には、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェ剤、丸薬、ロゼンジ、粉剤または粒剤、徐放製剤、溶液、液体、または懸濁液として、経口投与に適した形態であってもよい。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬品キャリアまたは賦形剤および有効成分として本発明による化合物を含む。さらに、他の薬用剤または医薬品、キャリア、アジュバント等を含んでもよい。適切なキャリアには、不活性の希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶剤が含まれる。組成物は、所望に応じ、追加の成分、例えば、調味料、結合剤、賦形剤等を含んでもよい。従って、経口投与用として、クエン酸等の種々の賦形剤を含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプンまたは他のセルロース系材料、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩ならびに結合剤、例えば、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと一緒に用いてもよい。さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石は、錠剤化の目的に有用であることが多い。他の薬剤、例えば、阻害剤、界面活性剤もしくは安定剤、可塑剤、安定剤、粘度増加剤、またはフィルム形成剤も添加してよい。類似のタイプの固体組成物は、また、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル剤として利用できる。材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与用に水性懸濁液またはエリキシル剤が所望の場合、入っている活性化合物を、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味料または調味料、着色物質または染料および、所望により乳化剤または懸濁剤と組み合わせてもよい。また、医療食物組成物および本明細書記載の本発明の組成物を含む製剤、ならびに本発明の組成物を組み込んだ栄養食品または栄養補助食品を含む食物組成物も、本発明に入ることが企図されている。食品、例えば、化学感覚受容体リガンド組成物を組み込んだ医療食には、バー、キャンディ、粉末、ゲル、スナック、スープ、および流動食等の食用形態が含まれる。チューインガムもまた、食物組成物の範囲に入ることが企図されている。医療食化学感覚受容体リガンド組成物は、化学感覚受容体リガンドの量とタイプ、ならびに他の食用添加物および成分例えば、炭水化物、タンパク質、脂肪、充填剤、賦形剤の含量を制御するように処方できる。代表的医療食組成物には、限定されないが、一定の、および/または限定された化学感覚受容体リガンドを有するバーが含まれる。食物組成物は、1セットの量の化学感覚受容体リガンドが所定の投与量で存在する形態のすぐ食べられるまたは即時消費型に包装してもよい。例には、凍結食品、ヨーグルト、シェーク等がある。別の態様では、食物組成物は、個人が種々の成分、例えば、調味料、ソース、抽出物等を、最終消費可能製品、例えば、スープベース、包装済みのヌードル、デザートゼラチンに組み上げる形態の未完成品であってもよい。化学感覚受容体リガンドは、食物調製の間に化学感覚受容体リガンド中に混合するようにされた、またはできあがった、調製された食物の上にそれらを振りかけるようにされた未完成品食物組成物の1種類または複数種類の成分として存在してもよい。放出調節製剤種々の実施形態では、化学感覚受容体リガンドのための方法と組成物は、制御、持続、または長時間放出製剤の形態、まとめて放出調節製剤として知られる形態で提供される。組成物は、放出調節手法または当業者によく知られた送達装置により投与できる。限定されないが、例としては、米国特許第3,845,770号;同3,916,899号;同3,536,809号;同3,598,123号;同4,008,719号;同5,674,533号;同5,059,595号;同5,591,767号;同5,120,548号;同5,073,543号;同5,639,476号;同5,354,556号;および同5,733,566号に記載されているものが含まれる。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせを使って1種類または複数種類の有効成分の放出調節を提供し、様々な比率で所望の放出プロファイルを与えるために使用できる。本明細書記載のものを含む当業者に既知の適切な放出調節製剤は、本発明の有効成分を含む用途用として容易に選択できる。本発明は、従って、包含する経口投与に適する単一単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出または徐放に適する錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、およびカプレットを包含する。多くの戦略を探究することにより、放出速度が、たとえあったとしても化学感覚受容体リガンドの代謝速度を凌ぎ、かつ/または放出部位が制御される、放出調節を得ることができる。例えば、放出調節は、製剤パラメータおよび成分例えば、適切な徐放組成物およびコーティングの適切な選択により得ることができる。例には、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、オイル溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、貼付剤、およびリポソームが含まれる。放出機序は、周期間隔で化合物が放出されるように、放出が同時であるように、1つの特定の薬剤の早期放出が他のものより好ましい場合に組み合わせ薬剤のうちの1つの遅延放出が作用し、または放出部位が制御される例えば、投与される組成物の数とタイプ、組成物の所望の効果、および各リガンドに対する所望の放出部位に応じて、下部腸管、上部腸管、または両方で放出ように制御できる。また、本明細書記載の異なるデリバリーシステムを組み合わせて、複数の周期間隔になったら例えば、経口投与後、約30分、約120分、約180分および約240分、または異なる部位で例えば、下部腸管、上部腸管、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、および/または直腸で放出またはそれらの組み合わせで放出できる。例えば、pH依存的系を、時限放出系またはいずれか他の本明細書記載の系と組み合わせて、所望の放出プロファイルを実現できる。一部の実施形態では、放出調節系が、化学感覚受容体リガンドを、放出の開始後約30分、約40分、約50分、約60分、約70分、約80分、約90分、約100分、約110分、約120分、約130分、約140分、約150分、約160分、約170分、約180分、約190分、約200分、約210分、約220分、約230分、約240分、約250分、約260分、約270分、約280分、約290分、約300分、約310分、約320分、約330分、約340分、約350分、約360分、約370分、約380分、約390分、約400、約400、約410、または約420分の期間で放出するように、処方される。多重放出を伴う実施形態では、放出調節系は、異なる時点の2回以上の持続期間で放出するように処方される。種々の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物は、単位剤形の即時放出成分と結合した放出調節製剤の形態で提供される。即時放出成分は、いずれの既知の方法により、例えば、放出調節成分などを包む層により処方してもよい。即時放出IR活性薬剤に対する放出調節MR活性薬剤の代表的比率は、約10IR対約90MR、約15IR対約85MR、約20IR対約80MR、約25IR対約75MR、約30IR対約70MR、約35IR対約65MR、約40IR対約60MR、約45IR対約55MR、または約50IR対約50MRである。特定の実施形態では、即時放出活性薬剤対放出調節活性薬剤の比率は、約75MRに対する約25IRである。特定の実施形態では、即時放出活性薬剤対放出調節活性薬剤の比率は、約20IR対約80MRである。IRおよびMR成分を有する単位剤形は、二層錠剤、コートペレット等の既知の製剤を含む。時限放出系一実施形態では、放出機序は、活性薬剤、例えば、投与後の特定の時点で化学感覚受容体リガンドを放出する、時限または一時的放出TR系である。時限放出系は当技術分野でよく知られており、適切な時限放出系は、いずれかの既知の賦形剤および/またはコーティングを含んでもよい。例えば、マトリックス、層またはコーティング中の賦形剤は、活性薬剤の周辺環境中への拡散を遅らせることにより、活性薬剤の放出を遅らせることができる。適切な時限放出賦形剤には、限定されないが、アラビアゴムアラビアゴム、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸塩アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラゲナン、カーボポール、セルロース、結晶セルロース、セラトニア、ツノマタ、デキストロース、フルセララン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ガラクトマンナン、ヘクトライト、ラクトース、ショ糖、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、カラヤガム、キサンタンガム、グリセリルベヘナート例えば、コンプリトール888ato、グリセリルジステアラート例えば、Precirolato5、ポリエチレングリコール例えば、PEG200-4500、ポリエチレンオキシド、アジピン酸、トラガカントゴム、エチルセルロース例えば、エチルセルロース100、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース例えば、K100LV、K4M、K15M、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ、酢酸セルロース例えば、酢酸セルロースCA-398-10NF、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸コハク酸セルロースメチルヒドロキシプロピル、フタル酸セルロースメチルヒドロキシプロピル、酪酸セルロース、硝酸セルロース、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、ポリ酸無水物、メチルビニルエーテル/マレイン酸無水物共重合体PVM/MA、ポリ、ポリ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースCMC、二酸化ケイ素、ビニルポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンPVP:ポビドン、ポリ酢酸ビニル、または酢酸フタル酸ポリビニルおよび混合物、コリドンSR、アクリル誘導体例えば、ポリアクリル酸エステル、例えば、架橋ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸共重合体、Splenda登録商標デキストロース、マルトデキストリンおよびスクラロースまたはこれらの組み合わせ、が含まれる。時限放出賦形剤は、活性薬剤を含むマトリックス中にあってもよく、コーティングの一部として、製剤の別の区画もしくは層にあってもよく、またはこれらのいずれかの組み合わせにあってもよい。種々の量の1種類または複数種類の時限放出賦形剤を使って、指定放出時間を実現してもよい。一部の実施形態では、時限放出系は、投与後、約5分、約10分、約20分、約30分、約40分、約50分、約60分、約70分、約80分、約90分、約100分、約110分、約120分、約130分、約140分、約150分、約160分、約170分、約180分、約190分、約200分、約210分、約220分、約230分、約240分、約250分、約260分、約270分、約280分、約290分、約300分、約310分、約320分、約330分、約340分、約350分、約360分、約370分、約380分、約390分、約400、約400、約410、または約420分になると化学感覚受容体リガンドを放出するよう処方される。多重放出を伴う実施形態では、時限放出系は、2つ以上の時点で放出されるように処方される。特定の実施形態では、時限放出系は、投与後、約10分、約30分、約120分、約180分および約240分になると放出されるように処方される。特定の実施形態では、時限放出系は、対象に投与後、約5~約45分、約105~約135分、約165~約195分、約225~約255分またはこれらの時間の組み合わせになると放出されるように処方される。種々の実施形態では、化学感覚受容体リガンドのための方法と組成物が、単位剤形中の即時放出成分と結合した時限放出製剤の形態で提供される。即時放出成分は、いずれかの既知の方法、例えば、時限放出成分を包む層などにより処方できる。時限放出成分は、前に記載の例示的時間で放出されるように処方できる。即時放出IR活性薬剤対時限放出TR活性薬剤に対する例示的比率は、約10IR対約90TR、約15IR対約85TR、約20IR対約80TR、約25IR対約75TR、約30IR対約70TR、約35IR対約65TR、約40IR対約60TR、約45IR対約55TR、または約50IR対約50TRである。特定の実施形態では、即時放出活性薬剤対時限放出活性薬剤の比率は、約25IR対約75TRである。特定の実施形態では、即時放出活性薬剤対時限放出活性薬剤の比率は、約20IR対約80TRである。腸溶コーティングおよびpH依存的系製剤は、また、腸溶コーティングでコートしてもよく、これは、胃等の酸性環境での分解から活性薬剤、例えば化学感覚受容体リガンドを保護し、取込のための、標的部位、例えば十二指腸への遅延放出を可能とする。腸溶コーティングは、非制限的な例であるが、ろうまたはろう様物質、例えば、カルナウバロウ、脂肪アルコール、水素化植物油、ゼイン、シェラック、ショ糖、アラビアゴム、ゼラチン、デキストリン、サイリウムハスクパウダー、ポリメタクリル酸、アニオン性ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸メチルの混合物、アクリル酸および/またはメタクリル酸エステル由来ポリマーまたは共重合体、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメル酸セルロース、フタル酸メチルセルロースヒドロキシプロピルHPMCP、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、ポリビニルアルコールフタラート、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピルHPMCAS、ヘキサヒドロフタル酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリメタクリル酸、アクリル酸エチルの混合物、エチルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロース、キトサンスクシナート、キトサンスクシナート、酢酸フタル酸ポリビニルPVAP、ポリ酢酸ビニルポリマーカルボキシメチルエチルセルロースおよびこれらの相溶性混合物であってもよい。さらに、活性薬剤、例えば化学感覚受容体リガンドと腸溶コーティングの間に不活性介在フィルムを設け、活性薬剤と腸溶コーティングの相互作用を防止してもよい。腸溶性ポリマーの組みあわせを使って、腸溶コーティングを活性薬剤、例えば化学感覚受容体リガンドを所望のpHで放出するように、処方できる。消化管系の異なる部位が、特異的pHを有することはよく知られている。例えば、十二指腸は、pH5.5環境に対応でき、空腸は、pH6.0環境に対応できる。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、約pH1、約pH1.5、約pH2、約pH2.5、約pH3、約pH3.5、約pH4、約pH4.5、約pH5、約pH5.5、約pH6、約pH6.5、または約pH7等のpHになると化学感覚受容体リガンドを放出するように処方される。多重放出を伴う実施形態では、腸溶コーティングは、2つ以上のpH値になる時点で放出するように処方される。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、pH5.5、6.0、6.5および7.0になると放出するように処方される。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、pH5.5、6.0および6.5になると放出するように処方される。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、十二指腸、空腸、回腸、および下部腸で放出されるように処方される。さらに他の実施形態では、腸溶コーティングは、他の放出系、例えば、時限放出系と組み合わせて使用される。さらに他の実施形態では、腸溶コーティングは、即時放出/放出調節単位剤形と組み合わせて使用される。例えば、単位剤形、例えば、化学感覚受容体リガンドの20IR/80MR成分を有する二層錠剤を、剤形が6.5のpHになるまで放出が遅れるようにpH6.5で放出する腸溶コーティングでコートでき、その結果、IR成分を直ちに放出し、MR成分をそのMR放出特性に従って放出する。特定の例では、腸溶コーティングは、即時放出/時限放出単位剤形と組み合わせて使用される。胃内滞留系本明細書に記載されるのは、長期胃内滞留を示す剤形であり、材料を前進させる機能を有する消化管中に存在する運動の波のパターンに対しある程度の抵抗性を有する。一部の実施形態では、これは、剤形に、胃液中での浮遊、消化管の粘膜表面への接着、および幽門の通過を遅らせる大きさへの膨潤を含む、胃内滞留延長特性の組み合わせを同時に付与することにより実現される。一部の実施形態では、胃液への暴露によりミクロゲルの形成が起こる。本明細書記載の教示により、当業者は、本発明の方法に包含される組成物を作り、使用することができるであろう。一部の実施形態では、本明細書記載の胃内滞留型徐放系が、本発明の方法で使用される。浮遊系剤形の浮遊特性は低密度を有しかつ従って、剤形が分解する生成した粒子は、胃から排出されるか、または、もはや浮遊しなくなるまで胃液を吸収して、胃内容排出の役割をする運動の波により胃をさらに容易に通過できるようになるまで胃液中で浮遊するように、設計される。本明細書記載の一部の実施形態では、系が胃内含有物中に浮遊している間に、有効成分が所望の速度で系からゆっくり放出される。有効成分の放出後、残りの系は胃から排出される。系には、適切な浮遊効果を得るのに必要な最小限の胃内含有物少なくとも約200mLが必要であり、これは、剤形をコップ一杯の水と一緒に摂ることにより達成できる。また、胃内含有物/食事の表面上に剤形を確実に浮揚させるために、最小限レベルの浮遊力Fが必要である。組成物の所望の特性に応じて、1つまたは複数の以下の系を使用することが有用である:単一および複数単位の流体力学平衡系HBS、1つおよび複数単位のガス生成系、中空ミクロスフェア、およびラフト形成系。種々の因子、例えば、消化管生理機能、剤形特性、および患者関連因子が、剤形浮力に影響する。当技術分野の知識と本明細書で提供される教示を使えば、当業者なら、これらの系を実現する方法が容易にわかるであろう。浮遊剤形は、3つの可能な機序により浮力が生じる場合に調製できる。第1の機序は、胃内含有物中での浮遊を可能にする充分に低い密度を有する製剤成分の組み込みである。このような系は、小片に分解して胃から排出する必要はないが、むしろ、ゆっくり浸食され、徐々に浮力を失い、最終的に胃から排出される。この手法は、低用量で数百ミリグラム/日、以下で投与されるまたは水溶性の低い有効成分または他の有効成分に特に有用である可能性がある。しかし、より多い用量が必要、または水溶性の高い有効成分である場合、これらの特性が有用性を制限してしまう。これらの場合には、薬剤または有効成分の放出を遅らせるために、大量のポリマーが必要となろう。ポリマーの量によっては、サイズの制約から、カプセル剤形は実用的ではないであろう。さらに、この形の錠剤中の薬剤または他の有効成分の均一分布は、薬剤または有効成分の望ましくない急速初期放出により達成される可能性がある。繰り返すと、これは、水溶性の非常に高い薬剤または有効成分で最もよく見られる。第2の機序は、二層剤形の形成である。この場合、浮力は、活性層とは別の層から生じる。この手法は、上で考察した系で発生する問題のいくつかを克服できる。第3の機序は、1種類または複数種類のガス生成剤の組込みである。ガス生成剤は、胃液と反応して、ガスを生成する。このガスは、その後、剤形中に捕捉され、これにより、胃液中での浮遊を生ずる。この手法は、浮遊の程度、開始時間および持続に対する改善された制御を提供できる。米国特許第4,844,905号は、ガス生成層で囲まれた有効成分含有コアを有し、その外側を、有効成分の系からの放出の制御を担うポリマー層に囲まれた系を記載している。一部の実施形態では、胃液との相互作用時、ガス生成成分は、ゲル化剤の水和ミクロゲルマトリックス内に捕捉される二酸化炭素または二酸化硫黄を発生する。本明細書記載の組成物で有用なガス生成成分には、限定されないが、1種類または複数種類のI属およびII属金属の重炭酸塩および炭酸塩の組み合わせが含まれ、これらには、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のナトリウム、カリウム、およびカルシウム水溶性炭酸塩、亜硫酸塩および重炭酸塩が含まれる。ガス生成成分は、約2~50wtの量で存在できる。浮遊錠剤は、胃液未満のかさ密度を有し、それにより、それらは、長期間、胃内容排出速度に影響を与えることなく、胃中に浮遊状態で残ることができる。浮遊剤形の制限事項には、適切な量の液体との投与が必要である正常な胃内含有物は、おそらく、数十ミリリッター程度に少ないこと、および、姿勢に依存する可能性があることである。まっすぐに座った患者は、浮遊剤形の長期胃内滞留を確実にすることができ、一方、仰臥位の患者は、浮遊剤形を幽門へ即時提示させ得、それにより、剤形を胃から急速排出させる可能性があるTimmermansetal、J.Pharm.Sci.1994、83、18-24、を参照。生体付着系生体付着性デリバリーシステムは、胃液を吸収するように設計されており、それにより、外層が粘着性物質になり、胃粘膜/粘液層に付着する。これは、例えば剤形の外層の水和の継続または剪断力の継続的印加により付着力が弱まるまで、胃内保持を延長させる。ポリカルボフィルは、経口投与剤形の胃粘膜への付着に適切なポリマーとして特定されているLongeretal、J.Pharm.Sci.、1985、74、406-411、を参照。このような系の動物モデルで観察された成功は、動物とヒトの間の粘液量と粘稠度の違い、および代謝回転の違いから、ヒトに適用するには信頼性が低いことが明らかになっていることに注意されたい。本明細書記載のように、生体付着性と低密度すなわち、胃液より低密度の材料との組みあわせにより浮遊が維持される一方、組成物を胃上部部位中で浮遊させることにより胃内滞留時間GRTが延長される。剤形は生体付着特性も有するため、一部の実施形態では、剤形自体も胃粘膜に付着する。1つの代表的生体付着系が、Lichtenbergeretal.、米国特許第5,763,422号に記載されている。これは、双性イオンリン脂質、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリンを有効成分に共有結合または非共有結合形式で結合させる。双性イオンリン脂質は、上部胃腸管の粘液ゲル層の管腔側面をコートできる。この製剤が粘膜の疎水性および有効成分のバリア特性の減少を誘導することは、企図されている。このタイプの系の1つが、PLxGuard商標の商標でPLxPharmaから市販されている。膨潤系本明細書記載の組成物は、剤形が包み込むことができる大きさでなければならない。服用後、本明細書記載の組成物は膨潤する。一部の実施形態では、有効成分の放出が必要な程度進行するまで、幽門の通過を妨げる大きさにまで組成物が膨潤する。本明細書記載の剤形は、親水性の浸食可能ポリマーを含んでもよい。これらの実施形態では、胃液を吸収すると、剤形は、長期胃内滞留を促進する大きさまで短期間に膨潤する。これにより、有効成分の吸収部位への徐放が可能となる。一部の実施形態では、有効成分の吸収部位は、上部消化管である。剤形が浸食可能な親水性ポリマーから作られている場合は、それらは適切な期間にわたり容易に浸食され、胃からの通過を可能とする。膨張期間は膨張が食道では起こらないような期間であり、部分的に膨潤した状態で剤形が腸へ通過した場合は、水和ポリマーの侵食性および弾力性により、剤形による腸閉塞の可能性は消失する。膨潤した後に膨潤剤形から徐々に有効成分を放出する系を提供するために、種々のタイプのポリマーが利用可能である。例えば、有効成分溶解剤形は、直鎖親水性ポリマーを含んでもよい。水和時には、これらの直鎖親水性ポリマー共有結合架橋構造を持たないは、剤形表面上にゼラチン状の層を形成できる。このゼラチン状の層の厚さおよび耐久性は、いくつかの因子、例えば、剤形を含むポリマーの濃度、分子量および粘度に依存する。より高濃度では、直鎖ポリマー鎖の絡まる程度がより大きくなる。これは、事実上の架橋結合およびより強力なゲル層の形成を生じうる。親水性ポリマーの膨潤直鎖が溶解するにつれ、ゲル層が浸食され、有効成分が放出される。これらの実施形態では、剤形浸食の速度が、有効成分の放出速度の制御を支援する。架橋ポリマー、例えば、ポリアクリル酸ポリマーPAAは、剤形マトリックスに使用できる。乾燥状態では、架橋ポリアクリル酸ポリマーを用いて処方された剤形は、ガラス質コア内に捕捉された有効成分を含む。錠剤の外表面が水和されるにつれ、それはゼラチン状の層を形成する。この層は、従来のマトリックスとは異なると考えられている。なぜならこのヒドロゲルは、絡まったポリマー鎖ではなく、多くのポリマー粒子で構成されている別個のミクロゲルであるからである。架橋ネットワークは、ヒドロゲルドメイン中への有効成分の捕捉を可能とする。これらのヒドロゲルは水溶性ではないので、直鎖ポリマーと同じ様式で溶解することも浸食されることもない。そのかわり、ヒドロゲルが完全に水和されると、内部の浸透圧が作用して、別個のヒドロゲル小片がはがれることにより構造を崩壊させる。有効成分は、ゲル層を通して均一速度で拡散できる。特定の理論に拘泥する意図はないが、有効成分の濃度がゲルマトリックス内で増加し、その熱力学的活性または化学ポテンシャルが増加するにつれて、有効成分コア周囲のゲル層が速度制御膜として作用し、これにより、有効成分の線形放出がもたらされると想定される。これらの系では、有効成分溶解速度は、個別ポリマーヒドロゲルの水和と膨潤速度の微妙な差異により影響を受ける。これらのポリマーヒドロゲルの特性は、ポリマーの分子構造などの種々の因子、例えば、架橋密度、鎖の絡み合い、およびポリマーマトリックスの結晶化度に依存する。膨潤の程度および速度は、また、pHおよび溶解溶媒に依存する。ポリマーヒドロゲルの間にできるチャネルは、ポリマーの濃度および膨潤度の影響も受ける。ポリマー量またはポリマーの膨潤度の増加により、チャネルの大きさは減少する。架橋ポリアクリル酸ポリマーは、人工胃液SGFおよび人工腸液SIFの両方において急速かつ効率的な膨潤特性を提供し、高硬度で低破砕性の剤形を生成する。さらに、架橋ポリアクリル酸ポリマーは、また、他の賦形剤よりも低い濃度でより長い溶解時間を与えることができる。化合物の溶解性は、また、架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む剤形からの有効成分放出に重要である。可溶性の低い化合物は、その系のより疎水性の大きなドメイン、例えばポリマーのアクリル酸骨格に分割される傾向がある。高水溶性化合物は、ミクロゲル間の水が充満した間質空隙を通した有効成分の急速溶解により、拡散制御放出される。充分な膨潤、浮遊および/または生体付着特性を組み合わせることで、本発明で記載されている有用な剤形は、対象が摂食状態であるか絶食状態であるかに関わらず、胃内滞留を実現する。膨潤可能な粒子を実現する1つの手段は、胃液を吸収しかつ胃液吸収の結果として膨潤する物質から形成された固体マトリックス中に有効成分を分散させることである例えば、米国特許第5,007,790号、同5,582,837号、および同5,972,389号、ならびに国際公開第98/55107号、を参照。ポリマーマトリックスは、長期間にわたる有効成分の徐放を実現するのに有用である。このような持続的または制御された放出は、周辺の胃液がマトリックスを通して拡散し、有効成分に到達して有効成分を溶解して溶解した有効成分と共に再度拡散する速度を制限することにより、または、ゆっくり浸食するマトリックスを使うことにより、実現される例えば、米国特許第4,915,952号、同5,328,942号、同5,451,409号、同5,783,212号、同5,945,125号、同6,090,411号、同6,120,803号、同6,210,710号、同6,217,903号、ならびに国際公開第96/26718号および同97/18814号を参照。米国特許第4,434,153号は、体液を吸収して膨潤し、長期胃内滞留を促進する大きさに達するヒドロゲルマトリックスの使用について記載している。このマトリックスは、各ピルを取り囲む脂肪酸とろうの放出速度制御壁を有する有効成分を含む複数の小さなピルを取り囲んでいる。米国特許第5,007,790号および同5,582,837号、ならびに国際公開第93/18755号は、内部に埋め込まれた有効成分粒子を有する膨潤ヒドロゲルポリマーについて記載している。ヒドロゲルマトリックスが水和されるとすぐに、これらの粒子は溶解する。膨潤したマトリックスは、胃内滞留を促進する大きさであるが、溶解した有効成分のみが粘膜に到達し、これは持続方式で送達されることが可能となる。このような系は、従って、刺激物質有効成分の固体粒子による粘膜の侵襲がなく、有効成分を上部消化管に送達するのに適する。これらの系は制限された水溶性を有する有効成分の場合にのみ適用される。層状胃内滞留系例えば、米国特許第6,685,962号に記載されている層状胃内滞留型有効成分デリバリーシステムは、本明細書記載の徐放送達方法に使用できる。一般的に、このようなデリバリーシステムは、膜に固定または付着させたマトリックスと結合した活性薬剤または薬物を有する。膜は、胃からの排出を防ぎ、それにより、活性薬剤/マトリックスを胃中に3~24時間保持させる。マトリックス/膜系は、多層系であってもよく、限定されないが、二層系を含む。さらに、マトリックス/膜は、カプセル内に入った折り畳み構造物として投与してもよく、限定されないが、ゼラチンカプセルを含む。このようなデリバリーシステムのマトリックスは、単層でも多層でもよく、2次元または3次元の幾何学的構造を有してもよい。マトリックスは、限定されないが、胃液中で即時溶解性ではない親水性ポリマー、5.5未満のpHで実質的に不溶性の腸溶性ポリマー、疎水性ポリマー;またはこれらの任意の混合物を含む分解性ポリマーから選択されるポリマーを含んでもよい。さらに、マトリックスは、非分解性ポリマー、または少なくとも1つの分解性ポリマーおよび少なくとも1つの非分解性ポリマーの混合物を含んでもよい。このようなデリバリーシステムの親水性ポリマーは、限定されないが、以下を含むいずれの親水性ポリマーであってもよい:タンパク質、多糖、ポリアクリル酸塩、ヒドロゲルまたはこれらのいずれかの誘導体。例示のみの目的であるが、このようなタンパク質は、結合組織、例えば、ゼラチンおよびコラーゲン、またはアルブミン、例えば、血清アルブミン、ミルクアルブミンもしくは大豆アルブミン由来のタンパク質である。例示のみの目的であるが、このような多糖類は、アルギン酸ナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースである。例示のみの目的であるが、他の親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたは、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル等のリアクリル酸エステルであってもよい。さらに、親水性ポリマーは、適切な架橋剤で架橋してもよい。このような架橋剤は、当技術分野でよく知られており、限定されないが、アルデヒド例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒド、アルコール、二価、三価または四価のイオン例えば、アルミニウム、クロム、チタニウムまたはジルコニウムイオン、塩化アシル例えば、塩化セバコイル、塩化テレフタロイルまたはいずれかの他の適切な架橋剤、例えば、尿素、ビスジアゾベンジジン、塩化フェノール-2、4-ジスルホニル、1、5-ジフルオロ-2、4-ジニトロベンゼン、3、6-ビス-メルクロメチル-ジオキサン尿素、ジメチルアジプイミダート、N、N-エチレン-ビス-ヨードアセトアミドまたはN-アセチルホモシステインチオラクトン、が含まれる。他の適切なヒドロゲルおよびそれらの適切な架橋剤は、例えば、生分解性ポリマーハンドブックHandbookofBiodegradablePolymers[A.J.Domb、J.KostD.M.Weisman、Eds.1997HarwoodAcademicPublishers]に挙げられている。このような層状デリバリーシステムで使われる腸溶性ポリマーは、5.5未満のpHで実質的に不溶性のポリマーである。例示のみの目的であるが、このような腸溶性ポリマーには、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピルまたはメタクリル酸メチル-メタクリル酸共重合体が含まれる。このような層状デリバリーシステムで使われる非分解性疎水性ポリマーには、限定されないが、エチルセルロース、アクリル酸-メタクリル酸エステル共重合体、ポリエチレン、ポリアミド、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルおよびこれらの混合物が含まれる。このような層状デリバリーシステムで使われる分解性疎水性ポリマーには、限定されないが、ポリα-ヒドロキシ酸、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、共重合体およびこれらの混合物が含まれる。このような層状デリバリーシステムで使われる膜は、実質的な機械的強度を有し、連続体でも、非連続体でもよい。例示のみの目的であるが、このような膜は、以下のものを含んでもよい:セルロースエステルおよび他のセルロース誘導体、例えば、硝酸セルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロースまたは酢酸プロピオン酸セルロース;ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタラート、ポリスチレンの共重合体およびブレンドを含むポリスチレン;ポリ乳酸とp-ジオキサノンの共重合体を含むポリ乳酸、ポリグリコライド、ポリラクチドグリコリライド;ポリエチレン、およびポリプロピレンを含むポリオレフィン;弗素樹脂、例えば、ヘキサフルオロプロピレンまたはエチレンとの共重合体を含むフッ化ポリビニリデンおよびポリテトラフルオロエチレン;ポリ塩化ビニル、塩化ポリビニリデン共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコール、メタクリル酸アンモニウム共重合体および他のポリアクリル酸エステルならびにポリメタクリル酸エステル;ポリアクリロニトリル;ポリウレタン;ポリフタルアミド;ポリアミド;ポリイミド;ポリアミドイミド;ポリスルホン;ポリエーテルスルホン;ポリエチレンスルフィド;ポリブタジエン;ポリメチルペンテン;ポリフェニレンオキシドこれは修飾されてもよい;ポリエーテルイミド;ポリヒドロキシアルカノアート;チロシン由来ポリアリール酸および炭酸ポリエステルを含むポリ炭酸、ポリ酸無水物、ポリフェニレンエーテル、ポリアルケナマー、アセタール重合体、ポリアリル、フェノール性ポリマー、ポリメラミンホルムアルデヒド、エポキシポリマー、ポリケトン、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカルバゾール。マトリックスに結合した活性薬剤または化合物は、粒子形態でもよく、あるいは、原料粉末の形態であってもよく、あるいは、適切な液体、半固体、ミクロもしくはナノ粒子、またはミクロもしくはナノスフェア、錠剤またはカプセル中に溶解させても、分散させても、または埋め込まれてもよい。これらの形態のうちのいずれかの化合物、または化合物の混合物は、デリバリーシステムのマトリックスの少なくとも1つの層中に埋め込まれてもよい。あるいは、限定されないが、二層マトリックスを含む多層マトリックスにおいて、遊離形態の、または単なる例示として錠剤またはカプセル等の化合物包含手段に含まれた、有効成分が、任意の2つの層の間に捕捉されてもよい。マイクロカプセル胃内滞留系米国特許第6,022,562号、同5,846,566号および同5,603,957号に記載のマイクロカプセル胃内滞留系は、本明細書記載の徐放送達方法に使用できる。活性薬剤または薬物の微小粒子は、フィルム形成ポリマー誘導体と、疎水性可塑剤と、機能性薬剤と、窒素含有ポリマーとの混合物から構成される材料をスプレーすることによりコートされる。得られたマイクロカプセルは、1000ミクロンμm以下のサイズであり、特定の場合では、このようなマイクロカプセルは100~500ミクロンである。これらのマイクロカプセルは、小腸中で少なくとも5時間残留する。このようなマイクロカプセルに使われるフィルム形成ポリマー誘導体には、限定されないが、エチルセルロース、酢酸セルロース、および非水溶性セルロース誘導体が含まれる。窒素含有ポリマーには、限定されないが、ポリアクリルアミド、ポリ-N-ビニルアミド、ポリ-N-ビニルラクタムおよびポリビニルピロリドンが含まれる。このようなマイクロカプセルに使われる可塑剤には、限定されないが、グリセリンエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、セチルアルコールエステル、ヒマシ油およびクチンが含まれる。このようなマイクロカプセルに使われる界面活性剤および/または潤滑剤には、限定されないが、アニオン性界面活性剤、例えば、例示のみの目的であるが、脂肪酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ステアリン酸および/またはオレイン酸、非イオン性界面活性剤、例えば、例示のみの目的であるが、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルおよび/またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステルおよび/またはヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体;および/または潤滑剤、例えば、ステアリン酸塩、例えば、例示のみの目的であるが、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムステアリン酸塩、亜鉛ステアリン酸塩、ステアリルフマル酸塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびグリセリルベヘナートが含まれる。他の放出調節/胃内滞留系次の代表的放出調節および胃内滞留系は、化学感覚受容体リガンド組成物に有用である。一つの非制限的な例では、Inouyeetal.、DrugDesignandDelivery1:297-305、1987、に記載のように、キトサンおよびキトサンのカルボキシメチルセルロースナトリウムCMC-Naとの混合物が、有効成分の徐放用の媒体として使用されている。本発明の組み合わせのこれらの化合物および薬剤の混合物は、200kg/cm2で圧縮された場合、対象への投与時に活性薬剤がゆっくり放出される錠剤を形成する。放出プロファイルは、キトサン、CMC-Na、および活性薬剤の比率を変えることにより変更可能である。錠剤は、また、ラクトース、CaHPO4二水和物、ショ糖、結晶性セルロース、またはクロスカルメロースナトリウム等の他の添加物を含んでもよい。別の非制限的な例では、米国特許第6,245,356号でBaichwalは、無定形の治療活性薬物の凝集粒子、ゲル化剤、イオン化可能ゲル強度強化剤および不活性希釈剤を含む経口徐放固形剤形について記載している。ゲル化剤は、下記ガムが周辺体液に暴露される場合、キサンタンガム、およびキサンタンガムと架橋結合可能なローカストビーンガムの混合物であってもよい。好ましくは、イオン化可能ゲル強化剤は、キサンタンガムとローカストビーンガムの間の架橋結合強度を高める作用をし、それにより、製剤の医薬成分の放出を延長する。キサンタンガムとローカストビーンガムに加えて、使用可能でありうる許容可能なゲル化剤には、当技術分野でよく知られたゲル化剤が含まれる。例には、天然または改質天然ガム、例えば、アルギン酸塩、カラゲナン、ペクチン、グアーガム、加工デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ならびに他のセルロース系材料またはポリマー、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの混合物が含まれる。本発明の組み合わせに有用な別の非制限的製剤では、米国特許第5,135,757号でBaichwalとStaniforthが、約20~約70重量パーセント以上の親水性材料を含む薬学的賦形剤として使用するための易流動性徐放顆粒について記載している。この親水性材料には、ヘテロ多糖例えば、キサンタンガムまたはその誘導体および水性の溶液の存在下ヘテロ多糖例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくは、ローカストビーンガムを架橋結合できる多糖材料、ならびに約30~約80重量パーセント不活性医薬品用充填剤例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、キシリトール、果糖またはこれらの混合物が含まれる。賦形剤を本発明の三環系化合物/副腎皮質ステロイドの組み合わせまたは組み合わせ薬剤と混合後、混合物を直接圧縮して、錠剤等の固形剤形にする。このようにして形成された錠剤は、服用され、胃液に曝露された場合、ゆっくり薬物を放出する。薬物に対する賦形剤の量を変えることにより、徐放プロファイルを得ることができる。別の非制限的な例では、米国特許第5,007,790号でShellが、有効成分の溶解度により制御された速度で溶液中の有効成分を放出する経口徐放剤形について記載している。該剤形は、投与有効期間中はその物理的完全性を維持しているがその後急速に溶解する親水性で水膨潤可能な架橋ポリマー中で、制限された溶解度を持つ有効成分の分散である複数の粒子を含む、錠剤またはカプセルを含む。服用されるとすぐに、粒子は膨潤し、胃内滞留を促進し、胃液を粒子に浸透させ、有効成分を溶解し、それを粒子から滲出させ、これにより、固体状態での有効成分よりも胃に有害性が少ない溶液状態で有効成分が胃に到達するのを確実にする。プログラムされたポリマーの最終的溶解は、ポリマーの性質と架橋度に依存する。ポリマーは非線維性で、非架橋状態では実質的に水溶性であり、架橋度は、ポリマーを所望の時間、通常、少なくとも約4時間~8時間、最大12時間まで、不溶性のままにするのに充分であり、選択は、組み込まれた有効成分および要した治療に依存する。本発明で使用可能な適切な架橋ポリマーの例は、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーに応じて、架橋は、熱もしくは照射処理または架橋剤、例えば、アルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオン等を使って実現できる。追加の非制限的な例では、pH制御消化管薬剤送達用のシリコーンミクロスフェアが、Carellietal.、Int.J.Pharmaceutics179:73-83、1999に記載されている。ミクロスフェアは、種々の割合のポリメタクリル酸-コ-メタクリル酸メチルEudragitL100またはEudragitS100およびシリコーンミクロスフェア中にカプセル化される架橋ポリエチレングリコール8000から作られたpH感受性型の半相互貫入ポリマーヒドロゲルである。徐放製剤は、水に容易には溶けないが、水にゆっくり侵食されて除去されるか、またはそれを通して水がゆっくり浸透できる、コーティングを含むことができる。従って、例えば、本発明の組み合わせは、Kitamorietal.、米国特許第4,036,948号の記載のように、連続的流動化条件下でバインダー溶液を使ってスプレーコートできる。水可溶性結合剤の例には、α化デンプン例えば、α化コーンスターチ、α化バレイショデンプン、α化加工デンプン、水可溶性セルロース例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、デキストリン、アラビアゴムおよびゼラチン、有機溶媒可溶の結合剤、例えば、セルロース誘導体例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースが含まれる。徐放特性を有する本発明の組み合わせ、またはその成分は、また、スプレー乾燥技術により調製できる。さらに他の形態の徐放組み合わせは、微小透析細胞として作用する膜を使って、組み合わせ薬剤粒子のマイクロカプセル化により調製できる。このような製剤では、胃液は、マイクロカプセル壁に浸透し、マイクロカプセルを膨潤させ、活性薬剤の透析排出を可能とする例えば、Tsueietal.、米国特許第5,589,194号を参照。この種の市販の徐放系の1つは、アカシアゴム/ゼラチン/エチルアルコールの膜を有するマイクロカプセルから構成される。この製品は、Diffucaps登録商標の商標でEurandLimitedFranceから入手可能である。このように処理されたマイクロカプセルは、従来のゼラチンカプセル中に入れることができ、または錠剤化できる。二層錠剤を本発明の組み合わせ用に処方でき、ここで、組み合わせの各薬剤に対し異なるカスタム造粒が行われ、2つの薬剤が二層プレスで圧縮成形され、単一錠剤が形成される。所望に応じ、製剤は、有効成分の持続または制御放出投与に適した腸溶コーティングを付与して調製できる。本発明の目的で使用できる一般的なタイプの徐放型製剤は、有効成分含有内側層と、内側層からの有効成分放出を制御する外膜層とでコートされた、不活性コア、例えば糖の球を含む。消化管中での化合物の標的化放出用の他の製剤も、当技術分野で既知であり、本明細書記載の本発明での使用が企図されている。物質の上部および/または下部消化管の標的送達用の代表的系には、TIMERx登録商標系の製剤が含まれる。この徐放製剤系は、改変された時間的放出SyncroDose商標ならびに2相性放出Geminex登録商標を提供する例えば、StaniforthBaichwal、TIMERx登録商標:消化管中での有効成分の制御/プログラム放出用新規多糖複合体TIMERx登録商標:novelpolysaccharidecompositesforcontrolled/programmedreleaseofactiveingredientsinthegastrointestinaltract、ExpertOpin.DrugDeliv.、23:587-892005、を参照。本明細書記載の本発明用のこれらの製剤を使って、これらのいずれかの部位での、このような化合物の時間的制御放出に加えて、上部消化管、下部消化管、または両方を標的にする組成物を調製可能である。下部GI送達製剤の一つの非制限的な例では、下部GI送達用の錠剤が含まれる。錠剤の内側組成物は、約0.01重量~約10.0重量の適切な有効成分;約50重量~約98重量の高等植物から得られるハイドロコロイドゴム;および約2重量~約50重量の薬学的に許容可能なバインダー等の賦形剤を含む。医薬組成物の所望の特性を実現するための助けとなる他の任意選択による材料が存在してもよい。これらには、下部GIで有効成分の吸収を高めることができる、有効成分を分解から保護できる、溶解を防ぐことができる等の材料が含まれる。任意選択で、錠剤の内側組成物の周囲は、好ましくは腸溶性ポリマー材料コーティングであってもよい。製剤は、1上部GI中の、高等植物から得られるハイドロコロイドの保護剤特性、および2下部GI中のハイドロコロイドの分解特性を活用するように設計される。従って、錠剤の内側組成物は、次のいくつかの設計のうちの1つであってよい:a錠剤の内側組成物は、高パーセンテージのハイドロコロイドおよび一般的にはより少ない量の他の賦形剤と組み合わせた、全体に均一に分散した治療有効量の有効成分のマトリックスである;b錠剤の内側組成物は、有効成分不含でありかつ高パーセンテージのハイドロコロイドおよび一般的にはより少ない量の他の賦形剤を有する材料層により取り囲まれた、有効成分が濃縮されたコアを有する;c錠剤の内側組成物は、錠剤のコア中により多い量が存在し、コアを取り囲む複数の層により少ない量が存在し、外側層には有効成分がほとんどまたは全く存在しないように、有効成分の濃度勾配を有する。錠剤の設計が、上記のa、bまたはcのいずれであっても、下部GIへの局所的送達の特異性は、適切な腸溶コーティング材料で錠剤を腸溶コーティングすることにより高められる。ハイドロコロイドは、高等植物から得られる。高等植物は、移動力が無く、セルロース細胞壁を有し、無機物質の合成により成長し、かつ種子植物門の管束植物または維管束植物、特に、被子植物綱のものを含む、植物界の生物体を意味する。ガムは、根、豆果、鞘、液果、樹皮等から抽出してもよい。高等植物から得られる代表的ハイドロコロイドガムには、グアーガム、トラガカントゴム、カラヤガムカダヤガムとも呼ばれるおよびローカストビーンガムキャロブとも呼ばれるが含まれる。他のものは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、SmithとMontgomeryによる植物ガムおよび粘液の化学TheChemistryofPlantGumsandMucilagesACSMonographSeries、No.141、1959、ReinholdPublishingCompanyおよび第18版メルクインデックス、を参照されたい。特定の便利で有用なハイドロコロイドは、中性多糖類で、いくつかの側鎖付着物を有する長いガラクトマンナン分子からなる、グアーガムである。本発明に使用されるハイドロコロイドは、一般的には、水和時に示される高粘度を有し、通常、直鎖少なくとも化合物の約50重量は、骨格鎖であるで、通常は高分子量を有し、通常、約3×105ダルトン、より通常は、約1×106ダルトン超である。一般的には、ハイドロコロイドは粉末状ハイドロコロイドゴムとして入手でき、25°Cで、24時間後、90rpmのNo.3スピンドルを備えたブルックフィールド粘度計モデルLDFを使って、中性水溶液中の1濃度における粘度は少なくとも約75センチポイズ/秒cps、好ましくは、少なくとも1×103cps、最も好ましくは、少なくとも約2×103cpsを示す。通常、粘度は、分子量の増加と共に、上昇する。MeerCorporation、ポリハイドロコロイド入門AnIntroductiontoPolyhydrocolloids、を参照されたい。最も有用なハイドロコロイドガムは、ハイドロコロイドがガラクトマンナンとして化学的に設計された多糖ハイドロコロイドであるものである。ガラクトマンナンは、α-D-ガラクトピラノシルの単一ユニット側鎖が1→6結合により連結される長鎖の1→4-β-D-マンノピラノシルユニットからなる多糖類である。ガラクトマンナンは、種々の植物中で見出されるが、分子の大きさおよびD-ガラクトシル側鎖の数が異なる。本発明で有用なガラクトマンナンは、通常、マメ科の胚乳から見出される。ガラクトマンナンは、例えば、通常グァーと呼ばれるマメ科グァーcyamopsistetragonolobusから得ることができる。これは、約36のガラクトース残渣を含む約64のマンノース残渣を示す。市販のグアーガムは、約66~82のガラクトマンナン多糖で、残りは不純物である。国民医薬品集NF基準に従って、グアーガムは、15重量までの水、10重量までのタンパク質、7重量までの酸不溶性材料および約1.5までの灰分を含んでもよい。市販のグアーガムの入手元は、AqualonCompany、Wilmington、Del.;MeerCorporation、Cincinnati、Ohio;SteinHallCompanyおよびTICGums、Inc.、Belcamp、Mdである。他のハイドロコロイドは、当技術分野で既知である。例えば、SmithとMontgomeryによる植物ガムおよび粘液の化学TheChemistryofPlantGumsandMucilagesACSMonographSeries、No.141、1959、ReinholdPublishingCompanyおよび第18版メルクインデックス、を参照されたい。一般的には、使用されるハイドロコロイドの量は、組成物が上部胃腸管中で有意に分解されることも、有意な量の有効成分を放出することもなく、上部胃腸管を通過することを可能にする、すなわち、徐放プロファイルを与えることを可能にする量である。通常、ハイドロコロイドの該量は、約50超であるが約98未満である。個別の多様性、対象が食事を摂取しているか、空腹であるか、および他の因子に応じて、錠剤は、胃および上部腸管を約3~6時間で通過する。この時間の間に、わずかの有効成分20未満、好ましくは、10未満が本発明の錠剤から放出される。錠剤が下部GIに到着するとすぐに、ガラクトマンナンガムの触媒分解により有効成分の放出が誘発される。上部消化管送達用製剤の一つの非制限的な例は、ヘテロ多糖例えば、キサンタンガムまたはその誘導体およびヘテロ多糖例えば、ガラクトマンナン、および最も好ましくはローカストビーンガムを水溶液の存在下で架橋結合できる多糖材料、および約30~約80重量パーセントの不活性の医薬品充填剤例えば、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、キシリトール、果糖またはこれらの混合物を含む約20~約70重量パーセント以上の親水性材料を含む医薬品賦形剤として使用するための易流動性徐放顆粒を含む。賦形剤を本発明の化合物と混合後、混合物は、固形剤形、例えば錠剤へと直接圧縮成形される。このように成形された錠剤は、服用され、胃液に曝されると、ゆっくり薬を放出する。薬物に対する賦形剤の量を変えることにより、徐放プロファイルを得ることができる。持続消化管送達製剤の一つの非制限的な例は、投与有効期間中はその物理的完全性を維持しているがその後急速に溶解する親水性で水膨潤可能な架橋ポリマー中で、制限された溶解度を持つ有効成分の分散である複数粒子を含む。服用されるとすぐに、粒子は膨潤して胃内滞留を促進し、胃液を粒子に浸透させ、有効成分を溶解し、それを粒子から滲出させ、これにより、固体状態での有効成分よりも胃に有害性が少ない溶液状態で有効成分が胃に到達するのを確実にする。プログラムされたポリマーの最終的溶解は、ポリマーの性質と架橋度に依存する。ポリマーは非線維性で、非架橋状態では実質的に水溶性であり、架橋度は、ポリマーを所望の時間、不溶性のままにするのに充分である。本発明で使用可能な適切な架橋ポリマーの例は、ゼラチン、アルブミン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびキチンである。ポリマーに応じて、架橋は、熱もしくは照射処理または架橋剤、例えば、アルデヒド、ポリアミノ酸、金属イオン等を使って実現できる。別の非制限的な例では、米国特許第6,773,720号で、Villaetal.は、有効成分が球状にされた内側の親油性マトリックス、および該親油性マトリックスが内部に分散された外側の親水性のマトリックスを含む、放出調節系について記載している。化学感覚受容体アンタゴニスト等の有効成分が、まず、低融点親油性賦形剤または賦形剤の混合物中で賦形剤自体を軟化および/または溶解させるように加熱しながら球状化され、それにより、分散のみで有効成分を組み込む。室温で冷却後、不活性マトリックスが形成され、これは、サイズを低下させて有効成分粒子を含むマトリックス顆粒にすることができる。不活性マトリックス顆粒は、その後、1種類または複数種類の親水性の水膨潤可能な賦形剤と一緒に混合される。この点において、組成物が体液と接触すると高粘度膨潤層が形成され、これにより溶媒分子が協調して、新規構造の内部で水性体液それ自体の浸透に対するバリアとして機能する。前記バリアは、不活性マトリックス内部で球状化された有効成分の溶解これは次に、親水性マトリックス内部で起こるに起因するバースト効果が起こるのを打ち消す。このタイプの系の1つは、MMX登録商標技術の商標でCosmoTechnologiesLimitedItalyから市販されている。親油性/親水性基質は、さらにpH特異的送達用の腸溶コートをしてもよい。上部腸送達用、下部腸送達用または両方用の製剤が当技術分野で既知である。有効成分の消化管の種々の部位への標的化について、例えば、製薬技術百科事典TheEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology、JamesSwarbrickandJamesBoylan、InformaHealthCare、1999、pp.287-308、中で記載されている。部位特異的送達および/または特異的時間的送達すなわち、遅延、制御、延長、または持続放出用の消化管送達のためのいずれかの適切な製剤が本発明に使用でき、また、本明細書で企図されている。一つの非制限的な例では、単一組成物が、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドの上部消化管への送達用の第1の製剤および少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドの下部消化管への送達用の第2の製剤を含む。従って、単一組成物は、化学感覚受容体リガンドの上部および下部消化管への送達を提供できる。さらなる非制限的な例は、少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドの上部消化管への送達用の製剤を有する組成物、および少なくとも1種類の化学感覚受容体リガンドの下部消化管への送達用の製剤を有する組成物を含む。本明細書記載のように、化学感覚受容体リガンドの異なる組み合わせは、特定状態の治療および腸管の特定部位への送達用として処方できる。本明細書記載のいずれかのデリバリーシステムは、他のものと組み合わせて使用して、多重放出および/または特異的放出プロファイルを実現できる。一部の実施形態では、活性薬剤は、投与後、消化管部位での多重放出を実現する製剤中に存在する。特定の実施形態では、活性薬剤は、投与後、約10分、約30分、約120分、約180分、約240分、またはこれらの時間の組み合わせになると放出される多重放出製剤中に存在する。特定の実施形態では、活性薬剤は、投与後、約5~約45分、約105~約135分、約165~約195分、約225~約255分、またはこれらの時間の組み合わせになると放出される多重放出製剤中に存在する。特定の実施形態では、活性薬剤は、投与後、十二指腸、空腸、回腸、下部腸またはこれらの部位の組み合わせで放出される多重放出製剤中に存在する。さらに他の実施形態では、活性薬剤は、投与後、約pH5.5、約pH6.0、約pH6.5、約pH7.0、またはこれらのpHの組み合わせになると放出される多重放出製剤中に存在する。さらに他の実施形態では、活性薬剤は、投与後、約pH5.0~約pH6.0、約pH6.0~約pH7.0、約pH7.0~約pH8.0、またはこれらの組み合わせの範囲のpHで放出される多重放出製剤中に存在する。さらに他の実施形態では、活性薬剤は、本明細書記載の制御された方式で放出された活性薬剤の残りと一緒に、即時放出として、活性薬剤の分割分または一部を放出する多重放出製剤中に存在する。賦形剤本明細書記載のいずれかの組成物または製剤は、医薬において通常使用されるいずれかの賦形剤を含み、活性薬剤との適合性、所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。賦形剤には、限定されないが、結合剤、充填剤、流動助剤/滑剤、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、界面活性剤等が含まれる。本明細書記載の賦形剤の概要は、例えば、レミントン:薬学の科学および実務TheScienceandPracticeofPharmacy、NineteethEdEaston、PA:MackPublishingCompany、1995;Hoover、JohnE.、レミントンの薬科学RemingtonsPharmaceuticalSciencesEaston、PA:MackPublishingCo1975;Liberman、H.A.andLachman、L.、Eds.、医薬品剤形PharmaceuticalDosageFormsNewYork、NY:MarcelDecker1980;および医薬品剤形および薬剤デリバリーシステムPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems、SeventhEdLippincottWilliamsWilkins1999、で見つけることができる。これらの文献は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。結合剤は、接着性を付与する。結合剤には、例えば、アルギン酸およびその塩;セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース例えば、Methocel登録商標、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース例えば、Klucel登録商標、エチルセルロース例えば、Ethocel登録商標、および結晶セルロース例えば、Avicel登録商標;微結晶性デキストロース;アミロース;マグネシウムケイ酸アルミニウム;多糖酸;ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体;クロスポビドン;ポビドン;デンプン;α化デンプン;トラガント、デキストリン、糖、例えば、ショ糖例えば、Dipac登録商標、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール例えば、Xylitab登録商標、およびラクトース;天然または合成ゴム、例えば、アラビアゴム、トラガント、ガハッチゴム、イサポールハスクの粘液、ポリビニルピロリドン例えば、Polyvidone登録商標CL、コリドン登録商標CL、Polyplasdone登録商標XL-10、カラマツアラビノガラクタン、Veegum登録商標、ポリエチレングリコール、ろう、アルギン酸ナトリウム等が含まれる。崩壊剤は、投与後、経口固形剤形の破壊または分解を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば、コーンスターチまたはバレイショデンプン等の天然デンプン、National1551もしくはAmijel登録商標等のα化デンプン、またはPromogel登録商標もしくはExplotab登録商標等のデンプングリコール酸ナトリウム;木材製品等のセルロース、メチル結晶質セルロース、例えば、Avicel登録商標、Avicel登録商標PH101、Avicel登録商標PH102、Avicel登録商標PH105、Elcema登録商標P100、Emcocel登録商標、Vivacel登録商標、MingTia登録商標、およびSolka-Floc登録商標、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースAc-Di-Sol登録商標、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース;架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム;架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン;架橋ポリビニルピロリドン;アルギナート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウム;粘土、例えば、Veegum登録商標HVマグネシウムケイ酸アルミニウム;ガム、例えば、寒天、グァー、イナゴマメ、カラヤガム、ペクチン、またはトラガント;デンプングリコール酸ナトリウム;ベントナイト;天然スポンジ;樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂;柑橘類のパルプ;ラウリル硫酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウムのデンプンとの組み合わせ;等が含まれる。潤滑剤は、材料の接着または摩擦を防ぐ、低減する、または抑制する化合物である。代表的潤滑剤には、例えば、ステアリン酸;水酸化カルシウム;滑石;フメル酸ステアリルナトリウム;炭化水素、例えば、ミネラルオイル、水素化ヒマシ油または水素化植物油、例えば、水素化大豆オイルSterotex登録商標;高級脂肪酸ならびにそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛の塩;ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン、滑石、ろう、Stearowet登録商標ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Carbowax商標、エチレンオキシドポリマー、ナトリウムオレアート、グリセリルベヘナート例えば、Compritol888Ato、ジステアリン酸グリセリルPrecirolAto5、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム、コロイド状シリカ、例えば、Syloid商標、Carb-O-Sil登録商標、DL-ロイシン、デンプン、例えば、コーンスターチ、シリコーンオイル、界面活性剤等が含まれる。流動助剤または滑剤は、粉末混合物の流動特性を改善する。このような化合物には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Cab-o-sil登録商標;三塩基性リン酸カルシウム、滑石、コーンスターチ、DL-ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粒子化無定形二酸化ケイ素Syloid登録商標等が含まれる。可塑剤は、経口固形剤形のコーティングを促進する。代表的可塑剤には、限定されないが、クエン酸トリエチル、トリアセチン三酢酸グリセリン、クエン酸アセチルトリエチル、ポリエチレングリコールPEG4000、PEG6000、PEG8000、Carbowax400ポリエチレングリコール400、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸トリブチル、アシル化モノグリセリド、グリセリン、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、およびフタル酸ジブチル等が含まれる。上述の賦形剤は、例としてのみ提示し、全ての可能な選択肢を意図したものではない。他の適切な賦形剤クラスには、着色料、造粒剤、防腐剤、抗発泡剤、可溶化剤等が含まれる。さらに、多くの賦形剤が2つ以上の役割または機能を持つことができ、また2つ以上の群に分類できる;分類は、記述の便宜のためのみのものであり、いずれかの特定の賦形剤の使用に限定する意図はない。治療の評価方法ホルモンプロファイル本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物の投与は、ホルモン濃度および/または限定されないが、GLP-1、GLP-2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、C-ペプチドおよびウログアニリンを含むホルモンの濃度を調節する。ホルモンのサンプリングは、リガンドの投与の間に頻繁に行うことができる。試験動物および対象は、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVにより分解されうる関連ホルモンの血中半減期を増大させるDPP-IVの全身性の抑制がある場合と、無い場合について調査できる。例示のみの目的であるが、本明細書記載の方法の特定の実施形態では、グルコースの低減がもたらされ、高血糖の治療に適したホルモンプロファイルは、限定されないが、下記から構成される:1基礎濃度の1.5倍を超える血中濃度GLP-1;2基礎濃度の1.5倍を超える血中濃度のGIP、および3基礎濃度の1.5倍を超える血中濃度のPYY3-36。別の例では、本明細書記載の方法の特定の実施形態では、体重減少がもたらされ、体重減少の治療に適したホルモンプロファイルは、限定されないが、下記から構成される:1基礎濃度の3倍を超える血中濃度のPYY;2基礎濃度の2倍を越える血中濃度のオキシントモジュリン;3基礎濃度の3倍を越える血中濃度のGPL-1;および4基礎濃度の2倍を越える血中濃度のCCK。別の例では、記載された方法の特定の実施形態では、ホルモンプロファイルは、下記を含む:1基礎濃度の3倍を越える血中濃度のPYY合計;および2基礎濃度の3倍を越える血中濃度のGLP-1活性型。本明細書記載の特定の実施形態では、対象のホルモン濃度を調節する方法が提供され、この方法は、化学感覚受容体リガンドを含む組成物の投与を含み、前記組成物は、前記リガンドを前記対象の腸の1つまたは複数の部位に送達するように適合されている。一部の実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物の投与により、少なくとも1種の、少なくとも2種の、少なくとも3種の、少なくとも4種の、少なくとも5種の、少なくとも6種の、少なくとも7種の、少なくとも8種の、少なくとも9種の、少なくとも10種の、少なくとも11種の、少なくとも12種の、または少なくとも13種のホルモンの血中ホルモン濃度が調節される。特定の実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物の投与により、少なくとも1種の、少なくとも2種の、少なくとも3種の、少なくとも4種の、少なくとも5種の、少なくとも6種の、少なくとも7種の、少なくとも8種の、少なくとも9種の、少なくとも10種の、少なくとも11種の、少なくとも12種の、または少なくとも13種のホルモンの血中ホルモン濃度が増加する。特定の実施形態では、本明細書で提供される化学感覚受容体リガンド組成物の投与により、少なくとも1種の、少なくとも2種の、少なくとも3種の、少なくとも4種の、少なくとも5種の、少なくとも6種の、少なくとも7種のホルモンの血中ホルモン濃度が減少する。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりGLP-1が調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりGLP-2が調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりGIPが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりオキシントモジュリンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりPYYが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりCCKが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりグリセンチンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりインスリンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりグルカゴンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与により、グレリンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりアミリンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりインスリンが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりC-ペプチドが調節される。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド組成物の投与によりウログアニリンが調節される。ホルモンアッセイ実施形態では、アッセイされる本発明の方法に関連する、限定されないが、GLP-1、GLP-2、GIP、オキシントモジュリン、PYY、CCK、グリセンチン、インスリン、グルカゴン、グレリン、アミリン、ウログアニリン、C-ペプチドおよび/またはそれらの組み合わせを含む、ホルモンのレベルは、文献に記載されている標準的方法に従って検出される。例えば、タンパク質は、免疫アッセイにより、また、転写産物は、核酸増幅技術により測定できる。当技術分野で記載される機能的アッセイもまた、必要に応じて使用可能である。実施形態では、アッセイされる試料には、培養細胞、患者細胞または組織試料、患者体液、例えば、血液または血漿等が含まれる。同様に、本発明の方法に関連するアッセイされる分析物例えば、グルコース、トリグリセリド、HDL、LDL、アポリポタンパクB等のレベルは、いずれかの既知の方法に従って検出される。例えば、免疫蛍光法は、GLP-1のアッセイに使用できる。細胞は、12ウエルプレートを使って37°Cでマトリゲルコートカバーガラス上で集密的単層に増殖し、リン酸緩衝食塩水PBS中の4パラホルムアルデヒドで固定し、PBS中の0.4トリトン-Xで10分間透過処理および室温で1時間ブロッキング後、1次抗血清例えば、ウサギ抗アルファガストデューシン、1:150;SantaCruzBiotechnology、およびウサギ抗GLP-1、Phoenixと共に4°Cで一晩インキュベートできる。ブロッキング緩衝液を使って3回の洗浄ステップ後、適切な二次抗体AlexaFluor488抗ウサギ免疫グロブリン、1:1000;MolecularProbesを室温で1時間アプライする。3回の洗浄ステップ後、細胞をVectashield培地を使って固定し、免疫蛍光法により可視化できる。細胞から単離されたGLP-1RNAは、RT-PCRを使ってアッセイできる。細胞からのRT-PCR用RNAの単離は、標準的方法を使って行うことができる。RT-PCR反応は、50μlの用量でサーマルサイクラーPTC-225DNAEngineTetradCycler;MJResearchを用い、報告されているプライマー配列IntegratedDNATechnologiesを使って、行うことができる。逆転写は、95°C、15分での初期活性化ステップの後、50°Cで30分間行うことができる。PCRは、94°Cで1分間の変性、55°Cで1分間のアニーリングおよび72°Cで1分間の伸長を40サイクル行い、続いて、72°Cで10分間の最終伸長ステップにより行うことができる。必要に応じ、例えば、逆転写酵素またはテンプレートを水と入れ替えることにより陰性対照を含めてもよい。対照は、例えば、ラット舌上皮から単離したRNAでもよい。PCR産物は、臭化エチジウムを含む2アガロースゲルで分離し、UV光下で可視化できる。患者血液サンプル中の合計GLP-1に対するラジオイムノアッセイRIAを、当技術分野で、例えば、Laferrere、etal.、2007、2型糖尿病肥満患者のルーワイ胃バイパス術1ヶ月後に、インクレチンレベルおよび効果が顕著に高められるIncretinLevelsandEffectareMarkedlyEnhanced1MonthafterRoux-en-YGastricBypassSurgeryinObesePatientswithType2Diabetes、DiabetesCare307:1709-1716PhoenixPharmaceutical、Belmont、CA、から入手した市販材料を使用による記載のように行うことができる。著者は、GIPおよびGLP-1のインスリン分泌に与える効果を、経口ブドウ糖負荷試験およびイソグリセミックisoglycemic静脈内グルコース試験に対する応答によるインスリン分泌曲線下面積AUCの差を求めることによる測定について記載している。GLP-1、GIP、グルカゴン、インスリン、Cペプチド、膵臓ペプチド、非エステル化脂肪酸、グルタミン酸デカルボキシラーゼ抗体、および膵島抗原抗体の血漿中濃度の測定については、例えば、Toft-Nielsen、etal.、2001、2型糖尿病患者のグルカゴン様ペプチド-1の分泌障害の決定因子DeterminantsoftheImpairedSecretionofGlucagon-LikePeptide-1inType2DiabeticPatients、J.Clin.End.Met.868:3717-3723、に記載されている。著者は、アミド化GLP-1-7-36の血漿中濃度を測定するために、抗体コード番号89390を使ったGLP-1のラジオイムノアッセイの使用について記載している。このアッセイは、GLP-1-7-36およびその代謝物GLP-1-9-36の合計を測定する。著者は、C-末端標的抗体コード番号R65RIAを使った、ヒトGIPとは100反応するが、8-kDAGIPとは反応しないGIPの測定について記載している。GLP-1およびPYYは、例えば、Claustre、etal.1999、β-アドレナリンアゴニストの回腸L細胞分泌およびα-アドレナリン活性化による調節に与える刺激効果Stimulatoryeffectofβ-adrenergicagonistsonilealLcellsecretionandmodulationbyα-adrenergicactivation、J.Endocrin.162:271-8における記載のように、静脈流出液由来上清を使って直接アッセイできるまた、Plaisancie ́etal.、1994、単離ラット結腸中の腸神経伝達物質および血管灌流ホルモンによるグルカゴン様ペプチド-1-736アミド分泌の調節Regulationofglucagon-likepeptide-1-736amidesecretionbyintestinalneurotransmittersandhormonesintheisolatedvascularlyperfusedratcolon、Endocrinology135:23982403およびPlaisancie ́etal.、1995、単離ラット結腸中の神経伝達物質および消化管ホルモンによるペプチドYYの放出ReleaseofpeptideYYbyneurotransmittersandguthormonesintheisolated、vascularlyperfusedratcolon、ScandinavianJournalofGastroenterology30:568574、を参照。この方法では、199D抗GLP-1抗体が1:250000希釈で使用される。この抗体は、GLP-1-7-36アミドと100、GLP-1-1-36アミドと84、さらにGLP-1-137、GLP-1-7-37、GLP-2、およびグルカゴンとは0.1未満、反応する。PYYは、1:800000希釈のA4D抗ブタPYY抗血清でアッセイされる。GLP-1およびGIPをアッセイする方法は、また、当技術分野の、他の文献で、例えば、Jang、etal.、PNAS、2007、で記載されている。PYYは、また、例えば、Weickert、etal.、2006、大豆イソフラボンは、健康な閉経後女性の食事前ペプチドYYPYYを増加させるが、グレリンおよび体重には影響を与えないSoyisoflavonesincreasepreprandialpeptideYYPYY、buthavenoeffectonghrelinandbodyweightinhealthypostmenopausalwomen、JournalofNegativeResultsinBioMedicine、5:11、に記載のように、血液を用いて、ラジオイムノアッセイによりアッセイできる。血液は、グルコース、グレリン、およびPYYの分析用に氷冷EDTAチューブ中に集められる。4°C、1600g、10分の遠心分離後、アッセイするまで一定量を-20°Cで直ちに凍結する。個別対象由来の全試料が同じアッセイで測定された。著者は、合計免疫反応性グレリンが市販のラジオイムノアッセイPhoenixPharmaceuticals、MountainView、CA、USAにより測定されることを記載したまた、Weickert、etal.、2006、穀物繊維は、体重過多および肥満女性の全身インスリン感受性を改善するCerealfiberimproveswhole-bodyinsulinsensitivityinoverweightandobesewomen、DiabetesCare29:775-780、を参照。合計免疫反応性ヒトPYYは、市販のラジオイムノアッセイLINCOResearch、Missouri、USAにより、125I-標識生理活性PYYをトレーサーとして、またPYY抗血清を使って、二重抗体/PEG技術により活性PYYのレベルを求めて、測定される。PYY抗体は、モルモット中で産生され、ヒトPYYのPYY1-36およびPYY3-36活性型の形態の両方を認識する。腸のナトリウム依存性グルコース輸送体1SGLT-1は、身体へのグルコース供与に関与するタンパク質である。これは、腸の管腔中の糖に応答してT1R3を含む経路を介して発現すると報告されているMargolskee、etal.、2007Na-グルコース共輸送体1の発現を調節するための消化管感覚糖中のT1R3およびガストデューシンT1R3andgustduciningutsensesugarstoregulateexpressionofNa-glucosecotransporter1、ProcNatlAcadSciUSA104、15075-15080。SGLT-1の発現は、例えば、Margolskee、etal.が記載のように、例えば、当技術分野で既知の定量PCRおよびウェスタンブロッティング法を使って検出できる。グルコース輸送の測定は、文献、例えば、Dyer、etal.、1997、Gut41:56-9およびDyer、etal.、2003、Eur.J.Biochem270:3377-88、に記載されている。例えば、100mMNaSCNまたはKSCN、100mMマンニトール、20mMヘペス/トリスpH7.4、0.1mMMgSO4、0.02wt/volNaN3、および0.1mMD-[U14C]グルコースを含む100μlのインキュベーション培地をBBMV100μgのタンパク質へ添加することによるD-グルコース取込の開始により、刷子縁膜小胞中のグルコース輸送の測定を行うことができる。150mMKSCN、20mMヘペス/トリスpH7.4、0.1mMMgSO4、0.02wt/volNaN3、および0.1mMフロリジンを含む1mlの氷冷停止緩衝液を加えて、3秒後反応を停止する。反応混合物のうちの0.9mlを取り出し、0.22μmの気孔の酢酸セルロース/硝酸塩フィルターGSTF02500;Millipore、Bedford、MA通して真空下濾過する。フィルターを1mlの停止緩衝液で5回洗浄し、フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーション計数により測定する。糖尿病の治療の評価本発明の化学感覚受容体リガンド治療の糖尿病疾患に対する効果は、当技術分野で既知で、糖尿病の対象を治療している医師により通常行われている方法に従って評価できる。糖尿病/代謝症候群および糖尿病関連状態に対する本明細書記載の組成物と方法を使った治療の効力は、当技術分野で既知のアッセイおよび方法を使って評価できる。例示のみの目的であるが、腎機能および腎機能障害のパラメータの定量的評価は、当技術分野でよく知られている。腎機能/機能障害の測定用アッセイの例には、血清クレアチニンレベル;クレアチニンクリアランス速度;シスタチンCクリアランス速度、24時間尿クレアチニンクリアランス、24時間尿タンパク質分泌;糸球体濾過率GFR;尿アルブミンクレアチニン比率ACR;アルブミン排出速度AER;および腎臓生検が含まれる。膵臓機能および膵臓機能障害または不全のパラメータの定量的評価は、また、当技術分野でよく知られている。膵臓機能/機能障害の測定用アッセイの例には、生物学的および/または生理的なパラメータを使った評価、例えば、ランゲルハンス島サイズ、増殖および/または分泌活性、β細胞サイズ、増殖および/または分泌活性、インスリン分泌および血中濃度、グルコース血中濃度、膵臓の画像処理の評価、ならびに膵臓生検、経口グルコース投与によるグルコース取込調査、サイトカインプロファイルの評価、血液ガス分析、組織の血液灌流の程度、ならびに組織内新生血管、が含まれる。糖尿病および糖尿病関連状態の治療のための別のアッセイも、当技術分野で既知であり、本明細書で企図されている。肥満症および摂食障害の治療の評価肥満症の治療では、対象の体重および/または脂肪が減らされることが望ましい。体重を減らすことは、対象が、治療コース治療コースが数日間、週週間、数ヶ月間、または数年間のいずれであっても全体にわたり、対象の合計体重の一部を減らすことを意味する。あるいは、体重を減らすことは、除脂肪体重に対する体脂肪量の比率の減少として定義できる換言すれば、対象は、体脂肪量を失うが、除脂肪体重を維持または増やし、必ずしも、合計体重の減少にならない。この実施形態で投与される化学感覚受容体リガンド治療有効量は、治療のコース全体にわたり対象の体重を減らすのに有効な量、または代わりに、治療のコース全体にわたり対象の体脂肪量の割合を減らすのに有効な量である。特定の実施形態では、対象の体重は、治療のコース全体にわたり、少なくとも約1、少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約15、または少なくとも約20減らされる。あるいは、対象の体脂肪量の割合が、治療のコース全体にわたり、少なくとも1、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、または少なくとも25減らされる。合計体重および脂肪含量は、食事期間の最後に測定できる。ラットでは、合計体脂肪測定によく使われる方法は、外科的に取り出し、後腹膜後腹壁と後部壁側腹膜の間の部位の脂肪パッド後腹膜に存在する脂肪の塊を取り出し、秤量することである。このパッド重量は、動物の体脂肪割合に直接関係していると考えられている。ラットの体重と体脂肪の間の関係は直線的であるから、肥満の動物は、それに対応して、より高い体脂肪割合および後腹膜脂肪パッド重量を有する。対象の食物渇望を治療、低減、または予防する方法が提供される実施形態では、食物渇望は、当技術分野で既知ものでも、または食物渇望調査者により作成されたものでもよいが、質問表を使って評価できる。このような質問表は、数値目盛り上に食物渇望レベルを順位付けして、食物渇望が無い場合は対象を0にマーキングし、対象が重度の食物渇望である場合は10にマーキング1~10の目盛りの場合するのが好ましいであろう。質問表は、また、どのタイプの食物に対し対象の欲求が強いのかに関する質問も含むのが好ましい。過食は、質問表および過食スケールBingeEatingScaleBESを使って判定または測定できる。過食重症度は、合計BESスコア個別の項目のスコアの合計により計算されるに基づいて3つのカテゴリー軽度、中程度、および重度に分割できる。従って、対象のBESスコアを減らす方法が提供され、この方法は、対象のBESスコアを減らすのに有効な量の化学感覚受容体リガンド治療薬を、それを必要としている対象に投与することを含む。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド治療薬の投与により、対象のBESカテゴリーが、例えば、重度から軽度に、または中程度から軽度に変わる。患者のホルモンプロファイルの治療前評価一部の実施形態では、患者は、本明細書記載の方法を使って代謝ホルモン発現の治療前評価を受ける。従って、各々に提供される治療は、患者の特異的ニーズを標的にできる。実施形態では、患者のホルモンプロファイルが治療前評価され、医師が影響を与えたいと思う変化に応じて、特定の化学感覚受容体リガンド/代謝物の組み合わせが投与される。評価プロセスは繰り返すことができ、治療の間、または治療後のいずれかの時間に適宜、治療を調節できる。定義本明細書で使用される化学感覚受容体は、例えば、対象の消化管で発現しているGタンパク質共役型受容体GPCRを含む。化学感覚受容体は、味覚受容体ファミリーを含み、それらの味特性に従ってさらに分類される。それらには、甘味受容体、旨味受容体風味のよいsavory受容体としても知られる、苦味受容体、脂肪受容体、胆汁酸受容体、塩味受容体、および酸味受容体、が含まれる。化学感覚受容体は、例えば、味蕾、消化管等に存在する味覚受容体または味覚関連受容体を介した化学感覚知覚または化学感覚リガンド誘発シグナル伝達に関連する、いずれの受容体であってもよい。代表的化学感覚受容体には、甘味、旨味、苦味、胆汁酸、酸味、塩味、脂肪、または活性化因子、阻害剤およびエンハンサーを含むいずれか他の化学感覚関連リガンドに特異的に結合するおよび/または応答するT1R群例えば、T1R1、T1R2、T1R3、T2R群、脂肪受容体、胆汁酸受容体、甘味受容体、塩味受容体、それらの変種、対立遺伝子、変異体、オーソログおよびキメラが含まれる。また、化学感覚受容体には、ヒトまたは他の哺乳動物種間相同体、例えば、味覚に関連した細胞および/または、限定されないが、食道、胃、腸小および大、結腸、肝臓、胆道、膵臓、胆嚢等を含む消化管系の一部で発現した味覚受容体が含まれる。また、T1Rポリペプチドには、特定のT1Rポリペプチド、例えば、異なる種のT1R1、T1R2もしくはT1R3の部分由来の、または異なるT1Rの部分の組み合わせにより得られるキメラ配列が含まれ、キメラT1R配列は、組み合わされて機能的甘味または旨味味覚受容体を生成する。例えば、キメラT1Rは、1つのT1Rの細胞外の領域、すなわち、T1R1またはT1R2と別のT1RT1R1またはT1R2のいずれかの膜貫通領域を含んでもよい。形態的には、化学感覚GPCRは、N末端ドメイン、細胞外のドメイン、7回膜貫通領域を含む膜貫通ドメイン、および対応する細胞質および細胞外ループ、細胞質領域、ならびにC末端領域を有する例えば、Hoonetal.、Cell96:541-511999;Bucketal.、Cell65:175-871991、を参照。これらの領域は、当業者に既知の方法、例えば、疎水性および親水性のドメインを特定する配列解析プログラムを使って構造的に特定できる例えば、Stryer、Biochemistry、3rded.1988、を参照;また、いくつかのインターネットベース配列解析プログラムのいずれか、例えば、dot.imgen.bcm.tmc.eduで見つかるものも参照されたい。これらの領域は、キメラタンパク質の作成、および本発明のインビトロアッセイ、例えば、リガンド結合アッセイに有用である。細胞外ドメインは、従って、化学感覚受容体のドメイン、例えば、細胞膜から突き出て、細胞外面に露出したT1Rポリペプチドを意味する。このような領域は、細胞外面に露出したN末端ドメイン、ならびに細胞外面に露出した膜貫通ドメインの細胞外ループ、すなわち、膜貫通領域2と3、膜貫通領域4と5、および膜貫通領域6と7の間の細胞外ループを含む。N末端ドメインは、N末端で始まり、膜貫通領域の開始点近傍領域まで伸びる。これらの細胞外領域は、可溶および固相両方のインビトロリガンド結合アッセイに有用である。さらに、以下に記載の膜貫通領域は、また、細胞外領域と一緒に、または単独で、リガンド結合に関与でき、従って、この点でもインビトロリガンド結合アッセイに有用である。7回膜貫通領域を含む膜貫通ドメインは、特定の化学感覚受容体ドメイン、例えば、細胞膜内に位置するT1RまたはT2Rポリペプチドを指し、膜貫通領域とも呼ばれる対応する細胞質細胞内および細胞外ループを含んでもよい。細胞質ドメインは、化学感覚受容体ドメイン、例えば、細胞の内側に面したT1RまたはT2Rタンパク質、例えば、C末端ドメインおよび膜貫通ドメインの細胞内ループ、例えば、膜貫通領域1と2、膜貫通領域3と4、および膜貫通領域5と6の間の細胞内ループを指す。C末端ドメインは、最後の膜貫通領域の端からタンパク質のC末端までの範囲の領域を指し、これは通常、細胞質内に位置する。用語7回膜貫通受容体は、細胞膜を7回通過する7つの領域従って、7つの領域は、膜貫通]またはTMドメイン:TMI~TMVIIと呼ばれるを有する膜貫通型タンパク質のスーパーファミリーに属するポリペプチドを含む。本明細書で使われる用語消化管gastrointestinaltractおよび消化管gutは、胃と腸を意味する。小または上部腸は、十二指腸、空腸および回腸を含み、大または下部腸は、盲腸、結腸および直腸を含む。化学感覚受容体を調節する化合物、例えば、化学感覚受容体ファミリーメンバー媒介シグナル伝達、例えば、甘味、旨味、苦味、脂肪、胆汁酸、酸味または塩味受容体機能的効果または活性を高める化合物の試験のための、開示されるリガンドおよびアッセイとの関連での活性、または機能的効果は、間接的または直接的に特定の化学感覚受容体の影響下にあるいずれかのパラメータの測定を含む。限定されないが、それには、インビトロ、インビボ、およびエクスビボでの、リガンド結合、イオンフラックス、膜電位、電流フロー、転写、Gタンパク質結合、GPCRリン酸化または脱リン酸化、シグナル伝達、受容体リガンド相互作用、二次メッセンジャー濃度例えば、cAMP、cGMP、IP3、または細胞内のCa2の変化が含まれ、また、他の生理的効果、例えば、神経伝達物質またはホルモン放出の増加または減少、およびこのような放出に対する下流の生理的な効果の測定が含まれる。用語機能的効果または受容体活性の測定は、直接的または間接的に化学感覚受容体の影響下にあるパラメータ、例えば、機能的、物理的および化学的効果を増加または減少させる化合物のアッセイを意味する。このようなパラメータには、また、ホルモン、例えば、GIP、GLP-1、GLP-2、オキシントモジュリン、インスリン、グルカゴン、インスリンペプチドC、ペプチドYY、およびCCKの分泌が含まれる。このような機能的効果は、当業者に既知のいずれかの手段、例えば、分光学的特性例えば、蛍光、吸光度、屈折率、流体力学的例えば、形、クロマトグラフ的、または溶解度特性、パッチクランプ、電位感受性色素、細胞全膜電流、放射性同位元素流出、誘導型マーカー、卵母細胞化学感覚受容体、例えば、T1R遺伝子の発現;組織培養細胞化学感覚受容体、例えば、T1Rの発現;化学感覚受容体、例えば、T1R遺伝子の転写活性化の変化;リガンド結合アッセイ;電圧、膜電位およびコンダクタンス変化;イオンフラックスアッセイ;細胞内二次メッセンジャー、例えば、cAMP、cGMP、およびイノシトール三リン酸IP3;細胞内カルシウムレベルの変化;神経伝達物質放出等により測定可能である。また、ホルモンまたは神経伝達物質分泌および/または活性の増加または減少を測定するアッセイも含まれる。ホルモンまたは神経伝達物質分泌および/または活性の変化は、また、ホルモンまたは神経伝達物質分泌の変化による生理的な効果によっても間接的に測定できる。機能的効果または受容体活性の測定に使用できる機能的および物理的パラメータには、限定されないが、食欲抑制および体重減少が含まれる。化学感覚受容体リガンドには、エネルギー供給源として代謝されうる代謝型化学感覚受容体リガンド、例えば、食物または代謝物、ならびにエネルギー供給源として代謝されない非代謝型化学感覚受容体リガンド、例えば、味覚物質が含まれる。本明細書で使われる非代謝型化学感覚受容体リガンドという用語には、わずかに代謝されるが実質的には代謝型でない化学感覚受容体リガンドが含まれる。すなわち、非代謝型化学感覚受容体リガンドには、わずかなカロリー値しか持たないリガンドが含まれる。化学感覚受容体リガンドには、アゴニスト、アンタゴニスト、モディファイア、およびエンハンサーならびに化学感覚受容体を調節する他の化合物が含まれる。多くの化学感覚受容体リガンドが当技術分野で既知であり、文献で報告されている。本明細書で使われる味覚物質は、甘味、酸味、塩味、苦味、旨味およびその他を含む対象の風味または味覚を誘導するいずれかのリガンドを意味する。味覚物質は、また、大きなカロリー値を持たないという意味で一般的に非代謝型である。本明細書で使われる代謝物は、代謝型化学感覚受容体リガンド、例えば、グルコース、グルタマート、脂肪酸および胆汁酸、である。特定の態様では、代謝物は、食物源から誘導できる。代謝物は、化学感覚受容体リガンド組成物の一部として投与しても、または別々に投与してもよい。アンタゴニスト/阻害剤は、例えば、結合して、部分的にまたは完全に、刺激を遮断する、活性化を低下させる、妨害する、遅らせる、化学感覚受容体および/または味覚伝達を不活化する、脱感作する、または下方制御する、化合物である。アゴニスト/活性化因子は、例えば結合して、活性化を刺激する、増加させる、開始する、活性化する、促進する、強化する、化学感覚受容体シグナル伝達を感作する、または上方制御する、化合物である。モディファイアには、例えば、受容体の活性または受容体とそのリガンド、例えば受容体リガンドとの相互作用を直接的または間接的に変更し、かつ任意選択で、活性化因子または阻害剤に結合するかまたはそれらと相互作用する、化合物;Gタンパク質;キナーゼ例えば、受容体の非活性化および脱感作に関与するロドプシンキナーゼの相同体およびβアドレナリン受容体キナーゼ;および、同様に受容体を不活性化および脱感作するアレスチンが含まれる。モディファイアには、遺伝的に改変されたバージョンの化学感覚受容体、例えば、活性が変更されたT1Rファミリーメンバー、ならびに天然および合成リガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、化学的低分子等が含まれる。限定されないが、本発明においては、これには、甘味受容体リガンド、旨味受容体リガンド、苦味受容体リガンド、脂肪酸リガンド、胆汁受容体リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストが含まれる。モディファイアには、また、アロステリックに受容体に結合し、受容体活性を変える化合物が含まれる。モディファイアには、また、エンハンサーが含まれる。構造的、機能的および活性の特性に応じて、モディファイアは、他の化学感覚受容体リガンドの生理的活性を強化し、増強し、誘導し、および/または遮断できる。本明細書で使われるエンハンサーは、モディファイアの1つのタイプであり、別の化学感覚受容体リガンドの効果を強化し、増強し、または増幅する化学感覚受容体リガンドを意味する。例えば、甘味受容体エンハンサーは、甘味受容体リガンド例えば、ショ糖、果糖、グルコース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース等の甘味料と組み合わせて使用すると、化学感覚受容体リガンド組成物の甘味を増加または増幅することができる。甘味受容体リガンド無しで使用される場合の一部の組み合わせにおいて、甘味受容体エンハンサーは甘味特性を有しても有さなくてもよいが、甘味受容体エンハンサーが別の甘味受容体リガンドとの組みあわせで使用される場合には甘味受容体強化が起こり、その結果、対象が知覚する甘味は、甘味受容体エンハンサー自体による甘味特性もしあれば甘味受容体リガンドの存在による甘味という加算的効果よりも大きくなる。いずれかの状態、疾患または障害の治療Treatingまたは治療treatmentは、一部の実施形態では、疾患また障害を改善することすなわち、疾患または少なくとも1つのそれの臨床的症状の発症を停止または低減させることを指す。他の実施形態では、治療Treatingまたは治療treatmentは、患者が識別可能ではない少なくとも1つの身体的パラメータの改善を指す。さらに別の実施形態では、治療Treatingまたは治療treatmentは、疾患または障害を、身体的に、例えば、認識可能な症状の安定化、生理的に、例えば、身体的パラメータの安定化または両方の意味で阻害することを意味する。さらに他の実施形態では、治療Treatingまたは治療treatmentは、疾患または障害の発症を防ぐまたは遅らせることを意味する。治療有効量または有効量は、障害または疾患の治療のために個体に投与される場合に、障害または疾患のためのこのような治療を行うのに充分な組成物、化合物、治療薬、または一連の治療薬の量を意味する。治療有効量は、組成物、化合物、治療薬、一連の治療薬、障害または疾患およびその重症度ならびに治療される個体の年齢、体重等に依存して変わる。本明細書記載の化合物例えば、式I~IVの化合物が1つまたは複数のキラル中心を含む場合は、このようなキラル中心の立体化学は、独立に、RまたはS配置、またはこの2つの混合物でありうる。キラル中心は、RまたはSまたはR、Sまたはd、D、l、Lまたはd、l、D、Lと表すこともできる。これに対応して、光学的活性型で存在可能な場合、本発明のアミド化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形、または実質的に単離精製された別々の鏡像異性体の形で、もしくは、ある相対的割合の鏡像異性体を含む混合物として、実際に存在可能である。アルキルは、1~6炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または3~6炭素原子の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、ブチル全異性体型を含む、ペンチル全異性体型を含む等を意味する。Meはメチルを意味し、Etエチルを意味し、iPrイソプロピルを意味する。アリールは、6~10環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカル、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。アルキルアリールは、-アルキレン-Rラジカルを意味し、Rは、上記で定義のアリールである。シクロアルキルは、3~10炭素原子の環状飽和または部分的飽和一価炭化水素基または脂環式ラジカルを意味し、1つまたは2つの炭素原子は、オキソ基、例えば、アドマンタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、インダニル等により置換されてもよい。アルキルシクロアルキルは、-アルキレン-Rラジカルを意味し、Rは、上記で定義のシクロアルキル;例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチル等である。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルは、4~8環原子の飽和または不飽和の一価単環式基を意味し、1つまたは2つの環原子は、N、O、もしくはSOnから選択される、ヘテロ原子であり、nは0~2の整数、残りの環原子はCである。アリールおよびヘテロアリール環が単環の場合は、ヘテロシクリル環は、任意選択で、本明細書で定義のように、1つのアリールまたはヘテロアリール環に縮合される。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合したヘテロシクリル環は、また、この出願では、二環ヘテロシクリル環とも呼ばれる。さらに、ヘテロシクリル環中の1つまたは2つの環炭素原子は、任意選択で、-CO-基により置換できる。さらに詳細には、ヘテロシクリルという用語には、限定されないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、2-オキソピロリジニル、2-オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノ等が含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和の場合には、環が芳香族でなければ、1つまたは2つの環二重結合を含むことができる。ヘテロシクリル基が、少なくとも1つの窒素原子を含む場合には、本明細書では、ヘテロシクロアミノとも呼ばれ、ヘテロシクリル基の一部である。ヘテロシクリル基が飽和環で、上述のようにアリールまたはヘテロアリール環に縮合していない場合は、本明細書では、飽和単環式ヘテロシクリルとも呼ばれる。アルキルヘテロシクロアルキルは、-アルキレン-Rラジカルを意味し、Rは、上記で定義のヘテロシクリル環、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチル等である。ヘテロアリールは、5~10環原子の一価単環または二環芳香族ラジカルを意味し、1つまたは複数の、好ましくは1つ、2つまたは3つの環原子がN、O、またはSから選択される、ヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。代表的例には、限定されないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル等が含まれる。ヘテロアルキルは、アルキルラジカルを意味し、アルキル鎖の1つ、2つまたは3つの炭素が-O-、NH、アルキル、または置換アルキル、S、SO、SO2、SiまたはCOにより置換されている。オキソまたはカルボニルは、それぞれ、=O基またはC=O基を意味する。用語置換は、参照している基が、別々に、かつ独立に本明細書記載の基から選択される1つまたは複数の付加基で置換されることを意味する。一部の実施形態では、任意選択の置換基が、オキソ、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NHCH3、-NCH32、アルキル直鎖、分岐および/または不飽和のアルキルを含む、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換ヘテロシクロアルキル、フルオロアルキル、置換または未置換ヘテロアルキル、置換または未置換アルコキシ、フルオロアルコキシ、-S-アルキル、S=O2アルキル、-C=ONH置換または未置換アルキルまたは置換または未置換フェニル、-C=ONHまたはアルキル2、-OC=ON置換または未置換アルキル2、-NHC=ONH置換または未置換アルキルまたは置換または未置換フェニル、-NHC=Oアルキル、-N置換または未置換アルキルC=O置換または未置換アルキル、-NHC=OO置換または未置換アルキル、-COH置換または未置換アルキル2、および-CNH2置換または未置換アルキル2から選択される。一部の実施形態では、例示のみの目的であるが、任意選択の置換基は、オキソ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、-CN、-NH2、-OH、-NHCH3、-NCH32、-CH3、-CH2CH3、-CHCH32、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHCH32、-OCF3、-OCH2CF3、-S=O2-CH3、-C=ONH2、-C=O-NHCH3、-NHC=ONHCH3、-C=OCH3、-C=OOH等から選択される。一部の実施形態では、置換基は、1つ、2つ、または3つの前述の基で置換される。一部の実施形態では、置換基は、1つ、または2つの前述の基で置換される。一部の実施形態では、置換基は、1つの前述の基で置換される。さらに、特に別義の記述が無い限り、楔型または点線としてではなく、実線のみで示された化学結合を有する式は、それぞれ可能な異性体、例えば、それぞれ鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたはスケールミック混合物等の異性体の混合物を意図している。一部の実施形態では、化学感覚受容体リガンド化合物例えば、式I~IVの化合物は、組成物中で塩として存在する。一部の実施形態では、塩は、化学感覚受容体リガンド化合物を酸と反応させることにより得られる。一部の他の実施形態では、薬学的に許容可能な塩が、化学感覚受容体リガンド化合物を塩基と反応させることにより得られる。他の実施形態では、治療薬が、本明細書記載の組成物の製造で、遊離酸または遊離塩基型として使用される。塩の型には、限定されないが、下記が含まれる:1酸付加塩:遊離塩基型の化合物を薬学的に許容可能な:無機の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等と反応させることにより形成される;または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1、2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4、4-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等と反応させることにより形成される;2塩:親化合物中に存在する酸性の水素イオンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類イオン例えば、マグネシウム、またはカルシウム、またはアルミニウムイオンにより置換される場合に形成される。一部の場合では、本明細書記載の化学感覚受容体リガンド化合物は、有機塩基、限定されないが、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリスヒドロキシメチルメチルアミンと反応させることができる。他の場合では、本明細書記載の化学感覚受容体リガンド化合物は、アミノ酸、限定されないが、例えば、アルギニン、リシン等と塩を形成する。酸性の水素イオンを含み、化合物と塩を形成するために使用される受容可能な無機の塩基には、限定されないが、アルミニウム水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。用語アミノ酸には、20の天然アミノ酸のいずれか、または天然アミノ酸のいずれかのD-型が含まれる。さらに、用語アミノ酸には、また、D-アミノ酸以外の他の非天然アミノ酸が含まれ、これは機能的には天然アミノ酸に等価である。このような非天然アミノ酸には、例えば、ノルロイシンNle、ノルバリンNva、L-またはD-ナフチルアラニン、オルニチンOrn、ホモアルギニンhomoArgおよび他のペプチドの技術分野でよく知られた、例えば、M.Bodanzsky、ペプチド合成の原理PrinciplesofPeptideSynthesis、1stand2ndRevisedEd.、Springer-Verlag、NewYork、N.Y.、1984and1993、およびStewartandYoung、固相ペプチド合成SolidPhasePeptideSynthesis2ndEd.、PierceChemicalCo.、Rockford、Ill.、1984、に記載のものが含まれる。これらの文献は、参照により本明細書に組み込まれる。アミノ酸およびアミノ酸類似体は、市販品として購入できSigmaChemicalCo.;AdvancedChemtech、または当技術分野で既知の方法を使って合成できる。実施形態の範囲で、本明細書記載の化合物例えば、式I~IVの化合物等には、化合物のさらなる形態、例えば、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物水和物を含む、無定形相、部分結晶および結晶形態全ての多型を含む、プロドラッグ、代謝物、N-酸化物、同位体標識、エピマー、純粋なエピマー、エピマー混合物、限定されないが、単一鏡像異性体および鏡像異性ジアステレオマーを含む鏡像異性体、メソ化合物、立体異性体、ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物が含まれる。本明細書記載の1つまたは複数の二重結合を有する化合物には、シス/トランス異性体、E/Z異性体および幾何異性体が含まれる。本明細書記載の化合物は、親化合物中に存在する酸性の水素イオンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されるか、または、有機塩基と配位結合する場合に、形成される薬学的に許容可能な塩として調製できる。さらに、塩型の開示化合物は、出発材料または中間体の塩を使って調製できる。一部の実施形態では、本明細書記載の化学感覚受容体リガンド化合物には、溶媒付加型またはその結晶型、特に、溶媒和物または多型が含まれる。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、薬学的に許容可能な溶剤、例えば、水、エタノール等を使った結晶化のプロセスの間に形成できる。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、またはアルコラートは、溶媒がアルコールの場合に形成される。一部の実施形態では、本明細書記載の化学感覚受容体リガンド化合物は、1つまたは複数の立体中心を有し、各中心は、RまたはS配置で独立に存在する。本明細書の化合物には、全てのジアステレオマー、鏡像異性、およびエピマー型ならびにこれらの対応する混合物が含まれる。一部の実施形態では、本明細書で開示される化学感覚受容体リガンド化合物の部位は、種々の代謝反応を受けやすい。従って、代謝反応の場所での適切な置換基の組み込みは、代謝経路を減らす、最小化する、または無くすることになる。具体的実施形態では、芳香族環の代謝反応に対する感受性を下げるか、または無くするのに適切な置換基は、例示のみの目的で示すと、ハロゲン、重水素またはアルキル基である。一部の実施形態では、本明細書記載の化学感覚受容体リガンド化合物は、同位体標識される。この化合物は、1つまたは複数の原子が、通常天然で認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除いて、本明細書に示した種々の式および構造で挙げたものと同じである。一部の実施形態では、1つまたは複数の水素原子が重水素で置換される。一部の実施形態では、本明細書記載の化合物の代謝部位が、重水素化される。一部の実施形態では、重水素置換により、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要投与量の低減等から生じる特定の治療の利点が得られる。本明細書全般にわたり、基およびその置換基は、当業者により選択され、安定な成分および化合物を与えることができる。化合物の合成本明細書記載の化合物は、当業者に既知の標準的合成技術または当技術分野で既知の方法を使い、本明細書記載の方法と組み合わせて、合成できる。さらに、本明細書で提示された溶剤、温度および他の反応条件は、当業者の実務および知識に従って変わってもよい。本明細書記載の化合物の合成に使われる出発材料は、市販品ソース、例えば、AldrichChemicalCo.Milwaukee、Wis.、SigmaChemicalCo.St.Louis、Mo.から入手可能であり、または出発材料は、合成できる。本明細書記載の異なる置換基を有する化合物、および他の関連化合物は、例えば、March、最新有機化学ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.、Wiley1992;CareyandSundberg、最新有機化学ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.、Vols.AandBPlenum2000、2001、およびGreenandWuts、有機合成における保護基PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEd.、Wiley1999これらの文献は、参照によってその全体が組み込まれるに記載の当業者に既知の技術および材料を使って合成できる。本明細書に開示の化合物の一般的調製方法は、熟練者には解るように、この分野の既知の反応から誘導することができ、本明細書で提供される式の種々の成分の導入のために、適切な試薬および条件の使用により反応を修正できる。本明細書記載の化合物用の追加の合成方法およびスキームは、下記の特許で見つけることができる:米国特許出願第12/396,917号米国特許公開第2009/0220662号、米国特許出願第11/349,071号米国特許公開第2006/0263411号、米国特許出願第10/913,303号米国特許公開第2005/0084506号、米国特許出願第11/455,314号米国特許公開第2007/0003680号、米国特許出願第11/760,666号米国特許公開第2008/0306076号、米国特許出願第11/760,592号米国特許公開第2008/0306093号および米国特許出願第11/836,074号米国特許公開第2008/0306053号。これら特許は、それぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ラットおよびヒト系で、実施例1~28に記載のように、化学感覚受容体リガンドの組み合わせ投与の効果を測定する実験が行われる。実施例1~28で使われる組み合わせ用の各化学感覚受容体リガンドは、最大応答用量の50の量実施例28と29で記載のように求められた値で投与される。2つ組の実験がおこなわれ、この場合、任意選択の同族代謝物例えば、グルコースが最大応答用量の25の量実施例29と30で記載のように求められた値で同時投与される。ラットの血液試料採集血液サンプルは、尾部静脈のカニューレ挿入により集められ、試料は、ベースライン、滴下注入後15、30、60および120分の時点で採血される。血液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤および防腐剤の標準的混合物を含む収集チューブに集められる。試料はアッセイまで-25°Cで貯蔵される。血液サンプルは、CCK、GIP、GLP-1合計、GLP-1活性型、オキシントモジュリン、PYY合計、PYY3-36、インスリン、グルカゴン、C-ペプチド、アミリン、グリセンチンウログアニリン、グレリン、およびGLP-2、を含むインスリン調節関連ホルモンの存在に関しアッセイされる。ホルモン用アッセイは、標準的ELISA法を使って行われる。糖尿病ラットの治療に対する化学感覚受容体リガンドおよび同族代謝物投与の有効性に関し、結果の解析が行われる。グルコース、遊離脂肪酸、トリグリセリド、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、リン酸塩、を含む代謝物および他の分析物の濃度も、評価される。測定されたGLP-1合計、GLP-1活性型、GLP-2、GIP、オキシントモジュリン、PYY合計、PYY3-36、CCK、アミリンのうちの少なくとも1つの血中濃度およびインスリン分泌指数が、投与された用量に応じて増加および変化することが予想される。ヒトの血液試料採取血液サンプルは、ベースラインで、滴下注入後の最初の1時間は15分間隔で、および滴下注入後2~4時間は30分間隔で、集められる。血液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤例えば、SigmaP8340-1/100希釈、およびバリンピロリジン-100μM最終濃度および防腐剤の標準的混合物を含む収集チューブに集められる。試料はアッセイまで-25°Cで貯蔵される。血液サンプルは、CCK、GIP、GLP-1合計、GLP-1活性型、オキシントモジュリン、PYY合計、PYY3-36、インスリン、グルカゴン、C-ペプチド、アミリン、グリセンチンウログアニリングレリン、およびGLP-2、を含むインスリン調節関連ホルモンの存在に関しアッセイされる。ホルモン用アッセイは、標準的ELISA法を使って行われる。結果は、糖尿病ヒトの治療に対する化学感覚受容体リガンドおよび同族代謝物投与の有効性に関して解析される。グルコース、遊離脂肪酸、トリグリセリド、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、リン酸塩、を含む代謝物および他の分析物の濃度も、評価される。測定されたGLP-1合計、GLP-1活性型、GLP-2、GIP、オキシントモジュリン、PYY合計、PYY3-36、CCK、アミリン、グリセンチンウログアニリンのうちの少なくとも1つの血中濃度およびインスリン分泌指数が、投与された用量に応じて増加および変化することが予想される。実施例32甘味受容体リガンド用代表的組成物およびその投与単一経口固形剤形例えば、錠剤、丸薬、カプセル等は、上記の化学感覚受容体リガンド成分を含む。単回投与用量は、経口固形剤形の4つの単位のセット例えば、4錠剤または4カプセル剤である。4つの単位のそれぞれは、同じ化学感覚受容体リガンド成分を含むが、各個別の単位は、異なるpHであるそれぞれpH5.5、pH6.0、pH6.5、およびpH7.0での、化学感覚受容体リガンド成分の80の放出用に処方される。化学感覚受容体リガンド成分の20が直ちに放出される。1日2回の投薬は、朝食または1日の最初の食事の30分~1時間前、および昼食または1日の2回目の食事の30分~1時間前に行われる。あるいは、他の投薬は、食物摂取量が減らされるのが望ましい時間、例えば、昼食もしくは1日の2回目の食事の30分~1時間前、および夕食もしくは1日の3回目の食事の30分~1時間前の、1日2回の投薬、または各食事の30分~1時間前の1日3回の投薬等の時間に応じて、行われる。実施例33甘味受容体リガンド用代表的組成物およびその投与単一経口固形剤形例えば、錠剤、丸薬、カプセル等は、上記の化学感覚受容体リガンド成分を含む。単回投与用量は、経口固形剤形の4つの単位のセット例えば、4錠剤または4カプセル剤である。4つの単位のそれぞれは、同じ化学感覚受容体リガンド成分を含むが、各個別の単位は、異なるpHであるそれぞれpH5.5、pH6.0、またはpH6.5、での放出用に処方される。1つの単位は、腸の約5.5のpHと接触後、約15~約60分でその成分の約20を放出し、その成分の残り80を約2時間で放出する。別の単位は、腸の約6.0のpHに接触後、約15~約60分でその成分の約20を放出し、その成分の残りの80を約4時間で放出する。3つめの単位は、腸の約6.5のpHに接触後、約15~約60分でその成分の約20を放出し、その成分の残りの80を約4時間で放出する。4つめの単位は、腸の約6.0のpHに接触後、約15~約60分でその成分の約20を放出し、その成分の残りの80を約7時間で放出する。1日2回の投薬は、朝食または1日の最初の食事の30分~1時間前、および昼食または1日の2回目の食事の30分~1時間前に行われる。実施例34組成物Bの処方組成物Bの化学感覚受容体リガンドレバウジオシドA、ステビオシド、スクラロース、キニーネおよびL-グルタミンは、下表比例単位で表示に示すように賦形剤を含む二層錠剤コアに処方される。上表のIRの列は、約15~約60分でその含有物を放出する二層錠剤の20の部分を指す。CR2、CR4、およびCR7は、約2、4または7時間にわたり放出される、成分の残りの80を指す。二層錠剤コアは、IRの化合物と、CR、CR4またはCR7の成分のうちの1つとを有する。ステビオシド>90純度の例外を除いて、全成分の純度は、>99.8であり、全成分の全不純物の濃度は、日米EU医薬品規制調和国際会議ICHガイドラインで設定された規制値を大きく下まわる。二層錠剤コアは、下表比例単位で表示で示されたpHで放出させるために下記のコーティング組成物でコートされる。実施例35肥満のヒト対象における実施例33および34に記載の組成物Bの有効性評価この調査の目的は、肥満のヒト対象の体重減少および血糖コントロールに対する実施例33および34に記載の組成物および投与の有効性を評価することである。調査デザインは、16週間の3箇所の試験センターにおけるプラセボ対照無作為化二重盲検試験である。合計対象集団:N=300。患者は、30以上の肥満度指数に基づき選択される。対象集団の20が糖尿病DE、または一定量のメトホルミンであってもよい。食事指導は無作為化時点でのみ与えられ、低カロリー食については考慮しない。患者は、対象質問表と一緒に、体重測定および血液サンプリングにより毎月評価される。血液サンプルは、CCK、GIP、GLP-1、オキシントモジュリン、ペプチドYY、インスリン、グルカゴン、C-ペプチド、グレリンおよびGLP-2を含む代謝ホルモンの存在、ならびにA1C糖化ヘモグロビン濃度による血漿グルコースに関しアッセイされる。実施例36健康なヒト対象における実施例33および34に記載の組成物Bの効果の評価この試験の目的は、健康なヒト対象の2回の食事後のホルモン偏位に対する実施例33および34に記載の組成物および投与の効果を評価することである。調査デザインは、8日間のプラセボ対照交差試験である。健康な対象は、1~3日目に、朝食または昼食の30分~1時間前に毎日2回、プラセボまたは実施例33に記載の組成物のどちらかを受ける、2つの群に分けられる.4日目に、組成物の投与前、および食後2時間15分間隔で、血液サンプルが集められる。血液サンプルは、プロテアーゼ阻害剤と防腐剤の標準的混合物を含む収集チューブに集められ、試料はアッセイまで-25°Cで貯蔵される。このプロセスは、5~8日目に、組成物を受けているプラセボ群および今度はプラセボを受けている組成物群に対し繰り返される。血液サンプルは、CCK、GIP、GLP-1、オキシントモジュリン、ペプチドYY、インスリン、グルカゴン、C-ペプチド、グレリンおよびGLP-2を含む代謝ホルモンの存在、ならびにA1C糖化ヘモグロビン濃度による血漿グルコースに関しアッセイされる。調査に対する陽性の対象の結果および応答は、プラセボと比較した、実施例33に記載の組成物に伴うGLP-1、GIP、ペプチドYY、もしくはオキシントモジュリンの血漿AUCの増加、および/またはプラセボと比較した、実施例33に記載の組成物に伴うグルコースAUCの減少として定義される。ホルモンの20の増加、またはグルコースの20の減少は、極めて有意であると定義される。実施例37肥満ボランティアの血液循環における食事により変動するホルモンレベルに対する、実施例33および34に記載の組成物Bの有効性を評価する、8日間の無作為化交差盲検プラセボ対照単一施設試験8日間の臨床的試験をデザインし、体重過多ボランティアにおける食事により変動する消化管ホルモンプロファイルに対する、実施例33および34に記載の組成物Bの効果を調査した。効能消化管ホルモン放出における、プラセボに対する組成物Bの効果を比較した。理論的根拠試験:消化管ホルモン放出に対する組成物Bの効果および肥満症治療における治療的可能性を調査すること。シタグリプチンジャヌビア:消化管ホルモンGLP-1およびPYYならびに他のものは、ペプチダーゼDPP-IVにより急速に崩壊させられるために、対象は、100mgのDPP-IV阻害剤シタグリプチンジャヌビア糖尿病治療用承認薬物を各食事試験日4および8日目の朝に摂取するよう求められた。目的主要:組成物Bまたはプラセボ投与後、標準的な朝食および昼食の前および食事中の、血流中GLP-1、PYYおよび他の消化管ホルモン濃度に対する組成物Bの効果を評価すること。副次:組成物Bまたはプラセボ投与後、標準的な朝食および昼食の前および食事中の、血漿グルコース、インスリン、およびトリグリセリド血清濃度に対する組成物Bの効果を評価すること。試験デザイン試験は、交差デザインを使った二重盲検無作為化単一施設試験とした。肥満症の雄および雌対象をこの試験に含めた。参加のためのインフォームドコンセントを提出した約10人の適格対象を下記の治療薬のうちの1つに無作為化した。組成物Bプラセボ対象を、同等群各N=5として、2つの治療順期間1:プラセボ、期間2:組成物B、または期間1:組成物B、期間2:プラセボのうちの1つに無作為化した。対象は、朝食および昼食またはその日の最初および2回目の食事の30~60分前に、3日間、割り付けられた試験品組成物Bまたはプラセボを経口服用することが求められた。試験品は、シールされたポーチに一緒に包装された4つの錠剤から構成された。試験品による治療の3日後、対象は、4日目来院3回目の早朝にクリニックに戻り、標準的な朝食の60分前に試験品を服用し、100mgのシタグリプチンジャヌビアを服用した。割り付けられた治療用産物の2つめの用量が、最初の投薬の185分後に投与され、標準的な昼食が60分後に摂られた。1日を通した様々な時点で、様々なホルモンおよび分析物の測定用に、血液が留置カテーテルから採取された。4日目を過ぎると、プラセボおよび組成物Bの対象が、他方の治療に交差され、5~7日目は、朝食および昼食の30~60分前に試験品の摂食が求められた。8日目来院4回目、対象は、8日目の早朝にクリニックに戻り、4日目と同様に、試験品および100mgのシタグリプチンを服用し、続けて、標準的な朝食と昼食を摂り、採血を行った。選択基準男性/女性全人種空腹時血糖異常/糖尿病前症空腹時血糖100~125mg/dl糖尿病空腹時血糖>126mg/dl:現在糖尿病治療を受けておらず、空腹時血糖が140mg/dl以下の場合喫煙者は許容されるしかし、試験期間中は禁煙BMI27以上40以下健康であり、薬物療法が必要な健康問題が無い丸薬4個の1日2回の服用に同意プロトコルの順守に同意除外基準年齢が<18かつ>65才BMI27未満BMI40超現在何らかの薬剤治療を行っている何らかの制酸剤、例えば、ロレイズRolaidsまたはペプシドPepsidを含む、処方薬または店頭販売医薬。対象が必要に応じて、緊急に断続的に店頭薬剤例えば、タイレノールを服用するのはよい。体重減少のために何らかの栄養補給剤を使用薬物療法を必要とする何らかの慢性疾患過去6ヶ月以内の何らかの種類の手術消化管手術の既往スクリーニングの3ヶ月似内の体重減少の既往大きな体重減少体重の20を上回るの既往現在感染症がある1日当たり丸薬8個を飲み込めない薬物療法が必要な糖尿病の既往収縮期血圧が160mmHgを上回るか、または拡張期血圧が95mmHgを上回る安静時心拍数が90BPMを上回る妊娠中、またはこの試験期間中に妊婦になることを希望過度のアルコール摂取飲酒が14回/週を上回る試験治療対象は、以下の治療順のうちの1つに、1:1比率で、無作為化された:期間1:プラセボ、期間2:組成物B、または期間1:組成物B、期間2:プラセボ。スクリーニング時来院1回目に、選択/除外が評価された。無作為化時来院2回目、対象は、期間1:プラセボ、期間2:組成物B、または期間1:組成物B、期間2:プラセボである、2つの治療順のうちの1つに割り当てられた。各治療は、連続的な計画当たり4日間要した。来院3回目に、プラセボに割り当てられた対象は組成物Bに切り替えられ、組成物Bに割り当てられた対象はプラセボに切り替えられ、また、これら対象は、さらに4日間の新しく割り当てられた治療を受けた。試験計画ボランティア指導試験期間中、ボランティアは、通常の毎日の生活の過ごし方を指導された。彼らは、激しい運動に携わる、または通常のライフスタイルを変えることをしないことを薦められた。ボランティアは、試験期間中は喫煙をせず、コーヒーも飲まないように指導された。彼らは、いかなる副作用、または感じ方の変化も報告をしなければならなかった。試験中に緊急薬物療法、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、またはアレルギー薬物療法を行う必要が生じた場合は、それを報告するよう指導されたが、それにより試験に不適格になることはないであろうと説明された。試験方法スクリーニング来院1回目では、選択/除外について対象を評価した。無作為化-1日目来院2回目ボランティアは、8:00AM前に空腹状態でクリニックへ来院。バイタルサイン、身長、体重、ベースライン血液空腹時および食後インスリン、グルコース、トリグリセリド、GLP-1活性型および合計、PYY活性型および合計、GIP、グレリン活性型および合計、アミリン活性型および合計、C-ペプチド、CCKおよびオキシントモジュリンを測定。治療群の割り付け無作為化4日分の治療用組成物Bまたはプラセボ錠剤8パケット、それぞれ4錠を含有を渡す。ボランティアは、朝食および昼食、またはその日の最初および2回目の食事の約30~60分前に4錠1パケットを服用した。来院1回目で最初の用量4錠を服用。ボランティアは、空腹時の採血および最初の用量4錠の服用後に、朝食を摂ることが許された。ボランティアは、クリニックを退院し、1、2および3日目の朝食および昼食の30~60分前に錠剤を服用するように指導を受けた。ボランティアは、4日目に空腹状態でクリニックに戻るように指導を受けた。2日目ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の約30~60分前に4錠1パケットを服用した。3日目ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の約30~60分前に4錠1パケットを服用した。4日目来院3回目-食事プロファイルボランティアは、AM8:00前に空腹状態でクリニックに来院した。留置カテーテル経由で採血手段を確保した。バイタルサイン、身長、体重を測定した。t=-90分で、ベースライン1血液を採取し、各分析物空腹時および食後インスリン、グルコース、トリグリセリド、GLP-1活性型および合計、PYY活性型および合計、GIP、グレリン活性型および合計、アミリン活性型および合計、C-ペプチド、CCKおよびオキシントモジュリンについて必要に応じて処理した。t=-60分で、4オンスのコップ一杯の水で、1錠のジャヌビア100mgシタグリプチン100mgと一緒に、1用量4錠の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。t=-5分で、ベースライン血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=0で、朝食が提供され、20分以内の時間で摂取した。朝食は、600Kcalで、60炭水化物、15タンパク質および25脂肪のカロリー分布であった。t=30分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=60分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=90分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t-120分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=180分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=185分で、4オンスの水で、1用量4錠の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。t=235分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=240分で、昼食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。昼食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。昼食は、1000Kcalで、60炭水化物、15タンパク質および25脂肪のカロリー分布であった。t=270分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=300分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=330分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=360分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=420分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=480分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。480分の採血後、ボランティアは、退院に適格であった。退院時、ボランティアは、4日の交差治療薬8パケットを与えられた。ボランティアは、クリニックを退院し、1、2および3日目のその日の朝食および昼食の30~60分前に錠剤を飲むように指導を受けた。ボランティアは、8日目に空腹状態でクリニックに戻るように指導を受けた。5日目ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の前の約30~60分前に4錠1パケットを服用した。6日目ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の前の約30~60分前に4錠1パケットを服用した。7日目ボランティアは、その日の朝食および昼食、または最初および2回目の食事の前の約30~60分前に4錠1パケットを服用した。8日目来院4回目-食事プロファイルボランティアは、AM8:00前に空腹状態でクリニックに来院した。留置カテーテル経由で採血手段を確保した。バイタルサイン、身長、体重を測定した。t=-90分で、ベースライン1血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=-60分で、4オンスのコップ一杯の水で、1錠のジャヌビア100mgシタグリプチン100mgと一緒に、1用量4錠の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。t=-5分で、ベースライン2血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=0で、朝食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。朝食は600Kcalで、60炭水化物、15タンパク質および25脂肪のカロリー分布であった。t=30分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=60分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=90分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=120分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=180分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=185分で、4オンスの水で、1用量4錠の組成物Bまたはプラセボを経口投与した。t=235分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=240分で、昼食が与えられ、20分以内の時間で摂取した。昼食は1000Kcalで、60炭水化物、15タンパク質および25脂肪のカロリー分布であった。t=270分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=300分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=330分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=360分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=420分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。t=480分で、血液を採取し、各分析物について必要に応じて処理した。480分の採血後、ボランティアは、退院に適格であった。結果プラセボ組成物を用いた場合の血中ホルモン濃度に比べて、組成物Bを用いた場合、少なくともGLP合計、GLP活性型、インスリン、PYY合計およびPYY3-36の血中ホルモン濃度が増加したことが観察された。実施例38満腹試験満腹および飽食試験が、このような試験に適切な制御された設定を用いて、対象集団例えば、健康で脂肪のない、体重過多、肥満、病的に肥満、2型糖尿病患者に対して行われる。試験は、無作為化二重盲検プラセボ対照方式で行われ、組成物Bおよび/またはBを含む本明細書で提供される組成物の効果が評価される。患者は、満腹質問表および視覚的アナログスケールVASに記入し、食物摂取の前の空腹レベルおよび食物摂取後の飽食レベルを判定することが求められる。また、彼らは食嗜好および欲求に関しても調査される。ボランティアは、ビュッフェを利用でき、また、自由に、望むだけ食物を入手できる。食物は、秤量、または他の方法で定量化され、それにより、摂食食物の合計カロリー値が求められる。満腹指数が計算されるすなわち、摂取カロリー量で割った満腹のVAS。試験の活性型群の被験者は、満腹指数の増加を申告する。すなわち、プラセボに比較して、より低いカロリー摂取でより大きな満腹を得る。本明細書で、本発明の特定の実施形態について示し、記載してきたが、このような実施形態は、例示のみの目的で提示されていることが当業者には明らかであろう。当業者なら、本発明を逸脱することなく、多くの変形、変更、および置き換えを思いつくであろう。本発明の実施に際し、本明細書記載の発明の実施形態に対し様々な代替手段が採用可能であることが理解されよう。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、ならびにこれらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物がそれに含まれることが意図される。"