式:式中、R1はアルキル、分枝鎖アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;R2は水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択され;R3は-L1-A1であり、ここで、L1は-C-、-C-、-S-および-S2-から成る群から選択され、A1はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびNR8R9から成る群から選択され;R4は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルおよび場合により置換されていてよいピロリジニルから成る群から選択され;またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって5~7員ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、場合により1個の炭素環原子はO、SまたはNR11から成る群から選択されてよく;XはOまたはSであり;R6はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、この全ては場合により-mで置換されていてよく、ここで、R10はここに定義したとおりであり、mは1、2、3または4であり、mが2、3または4であるとき、各R10は同一でも異なってもよく;R7は-L2-A2であり、ここで、L2はC1-C5アルキレンであり、A2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ただし、R7はXに結合しておらず;R8は水素およびアルキルから成る群から選択され;R9は水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され;またはR8およびR9は、それに結合した窒素原子と一体となってヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルを形成し;R10はシアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、-CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロおよびヒドロキシから成る群から選択され;R11は水素、アルキル、置換アルキル、-SO2アルキルおよび-SO2置換アルキルから成る群から選択される。の化合物またはその薬学的に許容される塩。R1がアルキルである、請求項1に記載の化合物。R2がC1-4アルキルまたはHである、請求項2に記載の化合物。R2がHである、請求項3に記載の化合物。R1がi-プロピルまたはt-ブチルである、請求項4に記載の化合物。R3が-L1-A1から選択され、ここで、L1が-C-、-C-、-S-および-S2-から成る群から選択され、A1がアルキルおよび置換アルキルから成る群から選択される、請求項5に記載の化合物。R3が-L1-A1から選択され、ここで、L1が-C-であり、A1が置換アルキルである、請求項6に記載の化合物。請求項R4が水素、アルキルおよび置換アルキルから成る群から選択される、請求項7に記載の化合物。R4が置換アルキルまたは-CH2-フルオロピロリジニルである、請求項8に記載の化合物。R3が-L1-A1から選択され、ここで、L1が-C-であり、A1が-CHOHである、請求項9に記載の化合物。R4が-2-CHNH2または-CH2-3-フルオロピロリジニルである、請求項10に記載の化合物。R6がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、その全てが場合により-mで置換されていてよく、ここで、R10が上に定義したとおりであり、mが1、2、3または4であり、mが2、3または4であるとき、各R10が同一でも異なってもよく;R7が-L2-A2であり、ここで、L2がC1-C2アルキレンであり、A2がアリールおよびヘテロアリールから成る群から選択される、請求項11に記載の化合物。R6が2個のR10基で置換されたアリールである、請求項12に記載の化合物。請求項R6が2個のフッ素原子で置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物。R7が-CH2-アリールである、請求項13に記載の化合物。R7が-CH2-フェニルおよびR6が14-ジフルオロ-フェニルである、請求項14に記載の化合物。次のものから選択される、式の化合物:治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。さらに少なくとも1種の付加的癌処置剤を含む、請求項18に記載の組成物。付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項19に記載の組成物。哺乳動物患者における、少なくとも一部KSPにより介在される障害の処置方法であって、当該処置を必要とする哺乳動物患者に治療有効量の請求項1に記載の化合物または請求項18に記載の組成物を投与することを含む、方法。障害が細胞増殖性疾患である、請求項21に記載の方法。細胞増殖性疾患が癌である、請求項22に記載の方法。癌が肺および気管支;前立腺;乳;膵臓;結腸および直腸;甲状腺;胃;肝臓および肝内胆管;腎臓および腎盂;膀胱;子宮体;子宮頸;卵巣;多発性骨髄腫;食道;急性骨髄性白血病;慢性骨髄性白血病;リンパ性白血病;骨髄球性白血病;脳;口腔および咽頭;喉頭;小腸;非ホジキンリンパ腫;黒色腫;および絨毛結腸腺腫から成る群から選択される、請求項23に記載の方法。付加的癌処置剤がイリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、イマチニブ、トラスツマブ、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系、リツキシマブおよびトラスツマブから成る群から選択される、請求項19に記載の方法。哺乳動物患者におけるKSPキネシンを阻害する方法であって、該患者に有効なKSP阻害量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。次のものから選択される、式の化合物:下の実施例に関して、本発明の化合物をここに記載の方法で、または当業者に周知の他の方法で合成した。製造または分析していない化合物を、ここに記載の方法でまたは当業者に周知の他の方法で製造または分析し得ることは当然である。化合物および/または中間体は、WatersMilleniumクロマトグラフィー系と2690SeparationModuleを使用する高速液体クロマトグラフィーにより特徴付けした。分析カラムは、AlltechのAlltimaC18逆相、46×250mmであった。典型的に5アセトニトリル/95水から出発し、40分間かけて100アセトニトリルへと進む勾配を使用した。全ての溶媒は01トリフルオロ酢酸を含んだ。化合物を、220nmまたは254nmの紫外線吸収により検出した。HPLC溶媒はBurdickandJacksonまたはFisherScientificであった。いくつかの例で、純度を薄層クロマトグラフィーで、例えば、BakerFlexSilicaGel1B2F軟質シートのような、裏板がガラスまたはプラスチックのシリカゲルプレートを使用して評価した。TLC結果は、紫外線光下でまたは周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いて、直ぐに可視的に検出した。質量分光分析は2種のLC/MS装置:WatersSystemアセトニトリル水溶液;流速08mL/分;分子量範囲500~1500;コーン電圧20V;カラム温度40°CまたはHewlettPackardSystemの一方で行った。全ての質量をプロトン化親イオンのものとして記載した。GC/MS分析をHewlettPackard装置で行う。核磁気共鳴分析を、いくつかの化合物で、Varian300MHzNMRで行った。参照スペクトルは、TMSまたは溶媒の既知化学シフトであった。いくつかの化合物サンプルを、高いサンプル溶解性を促進するために高温で流した。本発明化合物のいくつかの純度を元素分析により評価する。融点をLaboratoryDevicesMelTemp装置で決定する。予備分離をFlash40クロマトグラフィー系およびKPSil、60Aまたはシリカゲル充填材を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはC-18逆相カラムを使用するHPLCにより行った。Flash40Biotage系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する典型的溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、EtOAc、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水溶液およびトリエチルアミンであった。逆相HPLCに用いる典型的溶媒は、種々の濃度のアセトニトリルおよび01トリフルオロ酢酸含有水であった。特記しない限り、全ての温度は摂氏度である。また、これらの実施例および他の場所で、略語は次の意味を有する:実施例1-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-N--4-フルオロピロリジン-3-イルメチル-2-ヒドロキシプロパンアミド工程A:2-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルのα-臭素化2-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルのEtOAcおよびCHCl3溶液に、臭化銅を添加した。反応混合物を6時間還流した。冷却後、反応混合物をシリカゲルで濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-2-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルを明黄色油状物として得た。1HNMRδ742728728719527435354325137LCMSMH2691079min。工程B:チアゾール核の合成3-ブロモ-2-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルのMeOH溶液に、25-ジフルオロベンゾチオアミドを室温でゆっくり添加した。反応混合物を一夜還流した。冷却後、白色沈殿を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させた。5-ベンジル-2-チアゾール-4-カルボン酸メチルと5-ベンジル-2-チアゾール-4-カルボン酸エチルの混合物を白色固体として得た。LC/MS:メチルエステルについてMH3461121min;エチルエステルについて3601127min。工程C:チアゾールエステル類の還元5-ベンジル-2-チアゾール-4-カルボン酸メチルおよび5-ベンジル-2-チアゾール-4-カルボン酸エチル混合物のTHF溶液に、LiBH4を室温でゆっくり添加した。反応混合物を一夜撹拌した。水で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、チアゾール-4-イルメタノールを白色固体として得た。LCMSMH3182103min。工程D:チアゾールアルコールの酸化チアゾール-4-イルメタノールのジクロロメタン溶液に、DessMartinペルヨージナンを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。200mLの飽和NaHCO3溶液と飽和Na2S2O3溶液を反応停止のために添加した。1時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-ベンジル-2-チアゾール-4-カルボアルデヒドを白色固体として得た。1HNMRδ103801736717716707464LCMSMH3162121min。工程E:t-ブチルスルフィンイミンの合成5-ベンジル-2-チアゾール-4-カルボアルデヒドのTHF溶液に、--t-ブチルスルフィンアミドおよびTi4を添加した。反応混合物を4時間、室温で撹拌した。反応混合物を塩水およびEtOAcで希釈し、セライトを添加した混合物を1時間激しく撹拌し、濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製して、-N-チアゾール-4-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを薄黄色固体として得た。1HNMRδ891804738722716705462125LCMSMH4191131min。工程F:t-ブチルスルフィンイミンへのt-ブチルリチウムのジアステレオ選択的付加反応-N-チアゾール-4-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの無水THF溶液に、tBuLiを-78°Cで添加した。反応混合物を-78°Cで3時間撹拌後、反応物をMeOHで反応停止させ、飽和NH4Cl溶液を添加した。室温まで温まったら、反応混合物を30分間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製して、エナンチオマー富化された-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを薄黄色固体として得た。単一ジアステレオマーのみ形成し、単離した。1HNMRδ787737729727721711696443428424409128100LCMSMH4772144min。工程G:t-ブチルスルフィニル基の脱保護-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのTHF溶液に、MeOHおよび4MHClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和Na2CO3溶液で反応停止させ、EtOAcで希釈後、反応混合物を15分間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗-1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロパン-1-アミンを99収率で得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。1HNMRδ7967357297287227087041838173102LCMSMH3562108min。工程H:ジヒドロピロールのCbz保護25-ジヒドロ-1H-ピロールのジオキサンに、CbzOSuを添加した。室温で18時間撹拌後、反応混合物を約300mLまで濃縮し、1000mLのEtOAcで希釈した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の25-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸ベンジルを91収率で無色油状物として得た。1HNMRδ732580577422LCMSMH20421601086min。工程I:アルケンのエポキシド化25-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸ベンジルのジクロロメタン溶液にMCPBAを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌後、500mLの飽和Na2CO3水溶液を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を黄色油状物として83収率で得た。1HNMRδ338368387511733LCMSMH2200069min。工程J:エポキシドの開環6-オキサ-3-アザビシクロ310ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルおよびCuBrSMe2の無水THF溶液に、-40°Cで臭化ビニルマグネシウムをゆっくり添加した。反応混合物を2時間かけて-20°Cに温めた。飽和NH4Cl水溶液で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の3-ヒドロキシ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸trans--ベンジルのラセミ混合物を48収率で黄色油状物として得た。1HNMRδ271328372411514516523569733LCMSMH2480078min。工程K:trans--ヒドロキシルビニルピロリジンの分割3-ヒドロキシ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸trans--ベンジルのラセミ混合物をキラルHPLCを使用して分割した。所望のエナンチオマー富化された3-ヒドロキシ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルおよび不所望の3-ヒドロキシ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを得た。工程L:ヒドロキシルビニルピロリジンのフッ素化3-ヒドロキシ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルのPhCF3溶液に、NN-ジイソプロピルエチルアミン、三フッ化水素トリエチルアミンおよびペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオライドを添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。60分間および120分間後、さらにペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオライドを添加した。18時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、50mLの10NHClで2回、飽和NaHCO3水溶液で2回、H2Oおよび塩水で各1回洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗褐色油状物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、純粋3-フルオロ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを81収率で黄色油状物として得た。1HNMRδ737725595245145033935353283LCMSMH2500093min。工程M:ビニルフルオロピロリジンの酸化的開裂3-フルオロ-4-ビニルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルのCH3OHおよびH2O溶液に、OsO4のH2O溶液を添加した。NaIO4を一度に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、混合物を濾過して、沈殿白色固体を除き、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、有機溶媒をほとんど除去した。残留物をEtOAcで3回洗浄し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗3-フルオロ-4-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルをさらに精製せずに次工程に使用した。LCMSMH20822520069min。工程N:還元的アミノ化-1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロパン-1-アミンのCH2Cl2溶液にNaBH3を添加した。この溶液に、粗3-フルオロ-4-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジル-ベンジルから得たのCH2Cl2溶液を、3分間かけて、室温で添加した。20分間撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLCで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、3--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを得た。LCMSMH6083114min。工程O:アミド結合形成3--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルのジクロロメタン溶液に、室温でNN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。酢酸-1-クロロ-1-オキソプロパン-2-イルを2分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性有機物質を真空で除去後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、3--2-アセトキシ-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを得た。1HNMRδ7857377247217097056966154528482419397370349313276252218161099LCMSMH7223140min。工程P:脱アセチル化3--2-アセトキシ-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルのメタノール溶液に、1MLiOH溶液を室温で添加した。30分間撹拌後、反応混合物を1NHCl溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗3--N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを、さらに精製せずに次工程に使用した。LCMSMH6804136min。工程Q:Cbz脱保護3--N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルの脱気エタノール溶液にPd/Cを無水N2雰囲気下添加した。水素ガス通気後、水素ガスバルーンを付して反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをメタノールおよびEtOAcで洗浄した。揮発性有機濾液を真空で除去して粗アミンを得て、それを分取逆相HPLCで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた生成物をアセトニトリルおよび水に溶解し、48時間凍結乾燥した。白色粉末状-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-N--4-フルオロピロリジン-3-イルメチル-2-ヒドロキシプロパンアミドを75収率で遊離アミンとして得た。1HNMRδ787733727722714708608471462460440423395363301286270246214206145103LCMSMH5464100min。実施例23--N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジル工程A:アミド結合形成--2-テトラヒドロフロン酸の塩化チオニル溶液を30分間還流し、揮発性物質を完全に真空で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、それを3--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルおよびNN-ジイソプロピルエチルアミンの溶液に添加した。その後反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLCで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の3--N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを得た。LCMSMH7060140min。工程B:Cbz脱保護-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルの脱気エタノール溶液に、Pd/Cを無水N2雰囲気下に添加した。水素ガス通気後、水素ガスバルーンを付して反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをEtOAcで洗浄した。揮発性有機濾液を真空で除去して粗アミンを得て。粗生成物を分取逆相HPLCで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。乾燥生成物をアセトニトリルおよび水に溶解し、48時間凍結乾燥した。白色粉末状-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-N--4-フルオロピロリジン-3-イルメチルテトラヒドロフラン-2-カルボキサミドを収率14で遊離アミンとして得た。LCMSMH5720104min。実施例3酢酸2--1-チオフェン-3-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-2-オキソエチル工程A:還元的アミノ化1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロパン-1-アミンのジクロロメタン溶液に、-3--4-フルオロブタナールを0°Cで添加し、Na3BHを添加した。反応混合物をこの温度で窒素下1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2--4-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノ-1-フルオロブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンのジアステレオマー混合物を白色泡状物として得た。LCMSMH5921105minおよび107min。工程B:アミド結合形成2--4-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノ-1-フルオロブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンのジクロロメタン溶液に、室温でDIEAを添加した。酢酸-1-クロロ-1-オキソプロパン-2-イルを2分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性有機物質を真空で除去後、粗ジアステレオマーを分取逆相HPLCで精製した。合わせた各ジアステレオマーのフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。非極性ジアステレオマー、酢酸-1--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル、23。LCMSMH7062137min。極性異性体、酢酸-1--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル、12。LCMSMH7062136min。工程C:脱保護酢酸-1--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルのEtOH溶液に、無水ヒドラジンを添加した。反応物を60°Cで14時間加熱した。反応混合物を冷却後、白色沈殿をセライトパッドで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、分取逆相HPLCで精製した。純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥して、-N--3-アミノ-4-フルオロブチル-N--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミドをTFA塩として得た。LCMSMH5432105min。実施例4-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-N--4-フルオロピロリジン-3-イルメチル-2-ヒドロキシプロパンアミド工程A:オキサゾールコアの合成封管中の3-ブロモ-2-オキソ-4-フェニルブタン酸エチルおよび25-ジフルオロベンズアミドを100°Cで15時間加熱した。冷却後、沈殿を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空で除去後、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製した。分離できない副産物で汚染された5-ベンジル-2-オキサゾール-4-カルボン酸エチルを得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。LCMSMH3441115min。工程B:オキサゾールエステル類の還元5-ベンジル-2-オキサゾール-4-カルボン酸エチルのTHF溶液に、LiBH4を室温でゆっくり添加した。反応混合物を一夜撹拌した。水で反応停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製して、オキサゾール-4-イルメタノールを白色固体として得た。LCMSMH3022092min。工程C:オキサゾールアルコールの酸化オキサゾール-4-イルメタノールのジクロロメタン溶液に、DessMartinペルヨージナンを添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。20mLの飽和NaHCO3溶液および飽和Na2S2O3溶液を反応停止のために添加した。1時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製して、5-ベンジル-2-オキサゾール-4-カルボアルデヒドを白色固体として得た。1HNMRδ100770737731729725719714444LCMSMH3000106min。工程D:t-ブチルスルフィンイミンの合成5-ベンジル-2-オキサゾール-4-カルボアルデヒドのTHF溶液に、-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドおよびTi4を添加した。反応混合物を4時間、室温で撹拌した。反応混合物を塩水およびEtOAcで希釈し、セライトを添加した混合物を1時間激しく撹拌し、濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製して、-N-オキサゾール-4-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを薄黄色固体として得た。LCMSMH4030121min。工程E:t-ブチルリチウム付加反応-N-オキサゾール-4-イルメチレン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの無水THF溶液に、tBuLiを-78°Cでゆっくり添加した。反応混合物を-78°Cで3時間撹拌後、MeOHで反応停止させ、飽和NH4Cl溶液を添加した。室温まで温まったら、反応混合物を30分間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーで精製して、-N-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを薄黄色固体として得た。1HNMRδ764738727727721712699424412392127095LCMSMH4612134min。工程F:t-ブチルスルフィニル基の脱保護-N-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのMeOH溶液に、4MHClのジオキサン溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで希釈後、反応混合物を15分間撹拌し、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗-1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロパン-1-アミンを91収率で得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。LCMSMH3402091min。工程G:還元的アミノ化-1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロパン-1-アミンのCH2Cl2溶液に、NaBH3を添加した。この溶液に、粗3-フルオロ-4-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸-ベンジル-ベンジルから得たのCH2Cl2溶液を急速に室温で添加した。20分間撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相HPLCで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、3-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸--ベンジルを得た。LCMSMH5924091min。工程H:アミド結合形成3-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸--ベンジルのジクロロメタン溶液に、室温でNN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。酢酸-1-クロロ-1-オキソプロパン-2-イルを2分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。2個のジアステレオマーを分取TLCで分離した。極性ジアステレオマー、3--2-アセトキシ-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジル、17収率。LCMSMH7064134min。非極性ジアステレオマー、3--2-アセトキシ-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジル、16収率。LCMSMH7064135min。工程I:脱アセチル化3--2-アセトキシ-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルのメタノール溶液に、K2CO3を室温で添加した。30分間撹拌後、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗3--N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルを、さらに精製せずに次工程に使用した。LCMSMH6643130min。工程J:Cbz脱保護3--N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミドメチル-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸-ベンジルの脱気エタノール溶液にPd/Cを無水N2雰囲気下添加した。水素ガス通気後、水素ガスバルーンを付して反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、それをメタノールおよびEtOAcで洗浄した。揮発性有機濾液を真空で除去して粗アミンを得て、それを分取逆相HPLCで精製した。合わせた生成物のフラクションを飽和NaHCO3溶液で中和し、それをEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取TLCで精製して、-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-N--4-フルオロピロリジン-3-イルメチル-2-ヒドロキシプロパンアミドを遊離アミンとして得た。LCMSMH5303094min。実施例5-N--3-アミノ-4-フルオロブチル-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミド工程A:還元的アミノ化-1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロパン-1-アミンのジクロロメタン溶液に-3--4-フルオロブタナールを0°Cで添加し、Na3BHを添加した。反応混合物をこの温度で窒素下1時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物である-2--4-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノ-1-フルオロブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンを-2--4-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノ-1-フルオロブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンのジアステレオマー混合物として得た。LCMSMH5764103minおよび105min。工程B:アミド結合形成粗-2--4-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピルアミノ-1-フルオロブタン-2-イルイソインドリン-13-ジオンのジクロロメタン溶液に、室温でDIEAを添加した。酢酸-1-クロロ-1-オキソプロパン-2-イルを2分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性有機物質を真空で除去後、粗ジアステレオマーを分取TLCで精製した。TLCで極性化合物である酢酸-1--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル、17。LCMSMH6903127min。非極性化合物である酢酸-1--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イル、17。LCMSMH6903128min。工程C:脱保護酢酸-1--1-チアゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-3--4-フルオロブチルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルのEtOH溶液に無水ヒドラジンを添加した。反応物を50°Cで24時間加熱した。反応混合物を冷却後、白色沈殿をセライトパッドで濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、分取逆相HPLCで精製した。純粋フラクションを合わせ、凍結乾燥して、-N--3-アミノ-4-フルオロブチル-N--1-オキサゾール-4-イル-22-ジメチルプロピル-2-ヒドロキシプロパンアミドをTFA塩として得た。LCMSMH5182096min。実施例6、7および8の化合物を、それぞれ実施例4、5および3に概説した方法を使用して製造した。実施例9KSP活性測定のためのアッセイ本実施例は、インビトロでのKSP活性測定のための代表的インビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管をCytoskeletonIncから購入した。ヒトKSPのモータードメインをクローン化し、発現させ、95を超える均一性まで精製した。BiomolGreenをAffinityResearchProductsLtdから購入した。微小管およびKSPモータータンパク質を、アッセイ緩衝液、1mMMgCl2、10mMDTTおよび025mg/mLBSA中、最終濃度35μg/mL微小管および45nMKSPまで希釈した。微小管/KSP混合物を37°Cで10分間プレインキュベートし、KSPの微小管への結合を促した。125μLの阻害剤または試験化合物のDMSO溶液を含む試験プレートの各ウェルに25μLのATP溶液および25μLの上記微小管/KSP溶液を添加した。プレートをRTで1時間インキュベートした。インキュベーション後、65μLのBiomolGreenを各ウェルに添加した。プレートをさらに5~10分間インキュベートし、630nmの吸光度をVictorIIプレートリーダーを使用して測定した。630nmでの吸光度の量は、サンプル中のKSP活性の量に比例する。各阻害剤または試験化合物のIC50を、各濃度での630nmの吸光度の低下に基づき、Excel用XLFitまたはGraphPadSoftwareIncのPrismデータ解析ソフトウェアを使用して、非線形回帰により決定した。表2に記載するのは、本発明の代表的化合物のIC50値である。実施例10KSP阻害剤で処置した腫瘍細胞株における細胞増殖阻害細胞を、96ウェルプレートに約500細胞/96ウェルプレートウェルの密度で播種し、24時間増殖させる。次いで、細胞を種々の濃度の化合物で72時間処理する。100μlのCellTiterGlo溶液を添加する。CellTiterGloアッセイは、細胞溶解後にウェルに存在するATPの量を測定する;遊離されたATPは、酵素ルシフェラーゼおよびその基質ルシフェリンを含む酵素反応に使用される。発光の量はATPの量に比例し、それはさらにウェル中の生存細胞数に比例する。LuminescentCellViabilityAssay参照。次いで、細胞を暗所で30分間インキュベートする。発光の量を、ウェルあたりの細胞数と相関するWallacTriluxプレートリーダーを使用して各ウェルで測定する。DMSOのみを入れたウェル中の生存細胞数は0阻害の指標として働き、細胞なしのウェルを細胞増殖の100阻害として働く。50増殖阻害を生じる化合物濃度を、連続72時間化合物暴露後に、ログ変換した用量値対細胞数のシグモイド用量-応答曲線からグラフ的に決定する。使用した細胞株を下に上げる。細胞増殖アッセイを上記のとおり行う。好ましい本発明の化合物は、GI50で測定して、記載するアッセイで約1mM未満の生物学的活性を有し、ある態様は約25μM未満の生物学的活性を有し、他の態様は約1000nM未満の生物学的活性を有し、さらに別の態様は約100nM未満のGI50を有する。実施例11クローン形成性軟寒天アッセイプロトコールヒト癌細胞を、6ウェルプレートに3×105細胞/ウェルで播種する。翌日、ある濃度の目的の化合物を各ウェルに添加する。24時間および48時間インキュベーション後、細胞を回収し、洗浄し、計数する。以下の工程をMultimek96ロボットを使用して行う。ウェル辺り500個の生存細胞を、細胞がウェル底に接着することを防止するためにPolyHemaでコートした96ウェルプレートに播種する。アガロースを融解し、温媒体で希釈し、細胞に最終濃度05で添加する。軟寒天が固化した後、プレートを37°Cで6日間インキュベートする。アラマーブルー色素を細胞に添加し、プレートをさらに6時間インキュベートする。光学密度の変化をTecanプレートリーダーで測定し、それは軟寒天に形成したコロニー数と相関する。癌性細胞は本寒天上で増殖でき、故に光学密度の増加を示す。光学密度読み取り値の減少は、癌細胞が阻害されていることを意味する。本発明の化合物は光学密度の減少を示すことが企図される。