"構造式I:Iの化合物またはその塩であって、式中:X1~X5を含む環は芳香族であり;X1およびX5は、C、CHおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]、NR8、OおよびSから選択され;X3は、[CR9R10]、NR11、OおよびSから選択され;X4は、[CR12R13]、NR14、OおよびSから選択され;X6は、CR18およびNから選択され;X7は、CR19およびNから選択され;Y1は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、OR15、NR16R17、および低級アミノアルキルから選択され;Y2は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、OR20、NR21R22、S、SO、SO2、SO2NH2、SO2NHR23、SO2NR23R24、CONH2、CONHR23、CONR23R24、および低級アミノアルキルから選択され;R1は、Y1が結合である場合、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも場合によって置換され;Y1が、OR15、NR16R17、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アミノアルキルから選択される場合、R1は存在せず;R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R6、R7、R9、R10、R12、R13、R18、およびR19は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R8、R11およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R15、R16、R20、およびR21は、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R17およびR22は、水素、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R23およびR24は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。X1~X7の少なくとも2つが環ヘテロ原子である、請求項1に記載の化合物。X7がNであり;X6がCR18であり;Y1およびY2がそれぞれ独立して結合である、請求項2に記載の化合物。構造式II:IIを有する、請求項3に記載の化合物またはその塩であって、式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。X7がCR19であり;X6がNであり;Y1およびY2がそれぞれ独立して結合である、請求項2に記載の化合物。構造式III:IIIを有する、請求項5に記載の化合物またはその塩であって、式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。X7がCR19であり;X6がCR18であり;Y1およびY2がそれぞれ独立して結合である、請求項2に記載の化合物。構造式IV:IVを有する、請求項7に記載の化合物またはその塩であって、式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12]R13およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;R10は、無し、水素および低級アルキルから選択され;R18およびR19は、無し、低級アルキルおよび水素から独立して選択される、請求項7に記載の化合物。構造式V:Vを有する、請求項9に記載の化合物またはその塩であって、式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]、NR8、OおよびSから選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]、NR14、OおよびSから選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R6、R7、R9、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R10は、無し、水素、および低級アルキルから選択され;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R18は、低級アルキルおよび水素から選択される、化合物またはその塩。R1が、フェニル、単環式四~七員ヘテロシクロアルキル、単環式四~七員シクロアルキル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R2が、フェニル、単環式五~七員シクロアルキル、単環式五~七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、請求項10に記載の化合物。R6、R8、R11、R12、R13、およびR14が、無しおよび水素から独立して選択される、請求項11に記載の化合物。から選択される構造を有し、式中、Aは、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも環窒素を介して核に結合し、これらのいずれも場合によって置換され;R2は、フェニル、単環式五~七員シクロアルキル、単環式五~七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、請求項12に記載の化合物。R25が水素およびメチルから選択される、請求項13に記載の化合物。X2が、[CR6R7]およびNR8から選択され;X4が、[CR12R13]およびNR14から選択され;R2が、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R18が、メチルおよび水素から選択される、請求項12に記載の化合物。R2が、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される、請求項15に記載の化合物。R1が、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルである、請求項16に記載の化合物。X1がCであり;X2がNR8であり;X4がNR14であり;X5がNであり;R9が、無し、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、請求項15に記載の化合物。構造式VI:VIを有する、請求項18に記載の化合物またはその塩であって、式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R9は、無し、水素、および低級アルキルから選択される、化合物またはその塩。X1が、Nであり;X2が、[CR6R7]およびNR8から選択され;X4がNR14であり;X5がCであり;R1が、フェニル、単環式四~七員ヘテロシクロアルキル、単環式四~七員シクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R2が、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、請求項15に記載の化合物。構造式VII:VIIを有する、請求項20に記載の化合物またはその塩であって、式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれも場合によって置換され;R9は、無し、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アミノ、低級アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。R1が、ピペラジンおよびアゼチジンから選択され、これらのいずれも低級アルキルおよび低級アミノから選択される1~3個の置換基で場合によって置換され;R2が、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換される、請求項21に記載の化合物またはその塩。構造式VIII:VIIIを有する、請求項20に記載の化合物またはその塩であって、式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換され;R7は、無し、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。構造式IXIXを有する、請求項20に記載の化合物またはその塩であって、式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換される、化合物またはその塩。構造式XXを有する、請求項24に記載の化合物またはその塩であって、式中、:Aは、単環式四~七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも環窒素を介して核に結合し、これらのいずれも場合によって置換され;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれも場合によって置換される、化合物またはその塩。構造式XIXIを有する、請求項25に記載の化合物またはその塩であって、式中:X8は、CHおよびNから選択され;mおよびnは、それぞれ1および2から選択される整数であり;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換され;R24は、水素、アミノ、および低級アルキルから選択される、化合物またはその塩。X8がCHであり;mおよびnがそれぞれ1であり;R24が、水素、アミノ、および低級アルキルから選択される、請求項26に記載の化合物またはその塩。R24がアミノである、請求項27に記載の化合物またはその塩。R24がNHCH3である、請求項28に記載の化合物またはその塩。X8がNであり;mおよびnがそれぞれ2であり;R24が水素および低級アルキルから選択される、請求項26に記載の化合物またはその塩。R24が水素およびメチルから選択される、請求項30に記載の化合物またはその塩。R24がメチルである、請求項31に記載の化合物またはその塩。実施例1~90から選択される化合物。薬学的に許容される担体とともに請求項1に記載の化合物を含む医薬品組成物。薬学的に許容される担体とともに実施例1~90を含む医薬品組成物。d.請求項1に記載の化合物;e.別の治療剤;およびf.1種または複数の薬学的に許容される担体または補助剤を含む医薬品組成物。他の治療剤がH1Rアンタゴニストである、請求項36に記載の医薬品組成物。H1Rアンタゴニストが、アクリバスチン、アルカフタジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンから選択される、請求項37に記載の医薬品組成物。他の治療剤がH3Rアンタゴニストである、請求項36に記載の医薬品組成物。H1Rアンタゴニストをさらに含む、請求項39に記載の医薬品組成物。他の治療剤が鼻腔内コルチコステロイドである、請求項36に記載の医薬品組成物。鼻腔内コルチコステロイドが、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびシクレソニドから選択される、請求項37に記載の医薬品組成物。治療有効量の請求項1に記載の化合物の、その必要のある患者に対する投与を含む、H4R媒介性疾患の治療の方法。治療が全身性である、請求項43に記載の方法。投与が局所的である、請求項43に記載の方法。疾患が、アレルギー性疾患、炎症、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、結膜炎、関節リウマチ、および全身性および局部性掻痒症、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼の障害から選択される、請求項43に記載の方法。疾患が、掻痒、湿疹、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻の炎症、鼻閉、副鼻腔うっ血、耳の炎症、ドライアイ、眼の炎症、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎から選択される、請求項46に記載の方法。局所的投与が皮膚にされる、請求項43に記載の方法。局所的投与が眼にされる、請求項43に記載の方法。局所的投与が、鼻腔内または吸入による、請求項43に記載の方法。H4Rを請求項1に記載の化合物と接触させることを含むH4Rの阻害の方法。接触が、ヒスタミンと競合しない阻害を引き起こす、請求項51に記載の方法。治療有効量の請求項1に記載の化合物での、そのような治療を必要とする患者への送達を含む、白内障手術に起因する疼痛または炎症の治療の方法。a.治療有効量の、請求項1のいずれか1つに記載の化合物;およびb.別の治療剤の投与を含む、H4R媒介性疾患の治療の方法。治療有効量の請求項1に記載の化合物の、患者への投与を含む、患者における効果を達成するための方法であって、効果が、肥満細胞の数の減少、鼻粘膜、耳、眼、または損傷部位への随意の炎症細胞の遊走の阻害、炎症マーカーの減少、炎症性サイトカインの減少、引っ掻きの減少、アレルギー性および非アレルギー性の原因からの鼻閉の症候の軽減、流涙または眼の充血の減少、および眼痛の減少から選択される、方法。医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物。H4Rの阻害によって改善される疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。新規化合物および医薬品組成物を見出し、そのいくつかはヒスタミン受容体タイプ4H4Rを阻害することが判った。それとともに、化合物の投与による、患者のヒスタミン受容体媒介性疾患の治療のための方法を含む、化合物を合成および使用する方法を見出した。本明細書において、構造式I:I[式中:X1~X5を含む環は芳香族であり;X1およびX5は、C、CHおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]、NR8、OおよびSから選択され;X3は、[CR9R10]、NR11、OおよびSから選択され;X4は、[CR12R13]、NR14、OおよびSから選択され;X6は、CR18およびNから選択され;X7は、CR19およびNから選択され;Y1は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、OR15、NR16R17、および低級アミノアルキルから選択され;Y2は、結合、低級アルキル、低級アルコキシ、OR20、NR21R22、S、CONH2、CONHR23、CONR23R24、および低級アミノアルキルから選択され;R1は、Y1が結合である場合、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;Y1が、OR15、NR16R17、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アミノアルキルから選択される場合、R1は存在せず;R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R6、R7、R9、R10、R12、R13、R18、およびR19は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R8、R11およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R15、R16、R20、およびR21は、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R17およびR22は、水素、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エーテル、ヘテロシクロアルキル、低級アルキルアミノヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R23およびR24は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。本明細書で開示される特定の化合物は、有用なヒスタミン受容体阻害活性を有し、H4Rが積極的な役割を果たす疾患または症状の治療または予防に使用することができる。したがって、広範な態様において、特定の実施形態はまた、薬学的に許容される担体と共に、本明細書に開示される1種または複数の化合物を含む医薬品組成物、ならびに化合物および組成物を製造および使用する方法を提供する。特定の実施形態は、H4Rを阻害する方法を提供する。他の実施形態は、H4R媒介性障害の、そのような治療を必要とする患者における治療の方法であって、本発明による化合物または組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。また、H4Rの阻害によって改善する疾患または症状の治療のための医薬の製造における使用のために、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。本明細書で提供される特定の実施形態において、X1~X7の少なくとも2つは環ヘテロ原子である。本明細書で提供される特定の実施形態において、X7はNであり;X6はCR18であり;Y1およびY2はそれぞれ独立して結合である。本明細書において、構造式II:II[式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]を有する化合物が提供される。本明細書に提供される特定の実施形態において、X7はCR19であり;X6はNであり;Y1およびY2はそれぞれ独立して結合である。本明細書において、構造式III:III[式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]を有する化合物またはその塩が提供される。本明細書に提供される特定の実施形態において、X7はCR19であり;X6はCR18であり;Y1およびY2はそれぞれ独立して結合である。本明細書において、構造式IV:IV[式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12]R13およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。特定の実施形態において、X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;R10は、無し、水素および低級アルキルから選択され;R18およびR19は、無し、低級アルキルおよび水素から独立して選択される。本明細書において、構造式V:V[式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]、およびNR8から選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]、およびNR14から選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R6、R7、R9、R10、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。特定の実施形態において、化合物またはその塩は、構造式V:V[式中:X1およびX5は、CおよびNから独立して選択され;X2は、[CR6R7]、NR8、OおよびSから選択され;X3は、[CR9R10]およびNR11から選択され;X4は、[CR12R13]、NR14、OおよびSから選択され;R1は、アリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R6、R7、R9、R12、およびR13は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R10は、無し、水素、および低級アルキルから選択され;R8、R11、およびR14は、無し、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノアルキル、C-アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R18は、低級アルキルおよび水素から選択される。]を有する。特定の実施形態において、R1は、フェニル、単環式四~七員ヘテロシクロアルキル、単環式四~七員シクロアルキル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、フェニル、単環式五~七員シクロアルキル、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、単環式五~六員ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。特定の実施形態において、R6、R8、R11、R12、R13、およびR14は、無し、および水素から独立して選択される。特定の実施形態において、式Iの化合物は、[式中、R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;他のすべての基は式Iに開示された通りである。]から構造を選択される構造を有する。特定の実施形態において、式Iの化合物は、[式中:R1は、フェニル、単環式四~七員ヘテロシクロアルキル、単環式四~七員シクロアルキル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2が、アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R7およびR9は、無し、水素、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。:から選択される構造を有する。特定の実施形態において、式Iの化合物は、[式中、R2は、アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R25は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R26およびR27は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;または、R26およびR27は、それらが結合している窒素とともに結合して、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、そのいずれかは環窒素を介して核に結合し、そのいずれかは場合によって置換されていてもよい。]から選択される構造を有する。特定の実施形態において、式Iの化合物は、[式中、Aは、単環式ヘテロシクロアルキルおよび単環式ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも環窒素を介して核に結合し、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、フェニル、単環式五~七員シクロアルキル、単環式五~七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R25は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミド、カルボキシル、アシル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]から選択される構造を有する。特定の実施形態において、Aは四~七員である。特定の実施形態において、R25は、水素およびメチルから選択される。特定の実施形態において、X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X4は、[CR12R13]およびNR14から選択され;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R18は、メチルおよび水素から選択される。特定の実施形態において、R2は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。特定の実施形態において、R1は、場合によって置換されていてもよい単環式四~七員ヘテロシクロアルキルである。特定の実施形態において、X1はCであり;X2はNR8であり;X4はNR14であり;X5はNであり;R9は、無し、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。本明細書において、構造式VIVI[式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R9は、無し、水素、および低級アルキルから選択される。]の化合物またはその塩が提供される。特定の実施形態において、X1は、Nであり;X2は、[CR6R7]およびNR8から選択され;X4はNR14であり;X5はCであり;R1は、フェニル、単環式四~七員ヘテロシクロアルキル、単環式四~七員シクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり、R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。また本明細書において、構造式VIIVII[式中:R1は、単環式四~七員ヘテロシクロアルキル、単環式四~七員シクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R9は、無し、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アミノ、低級アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。特定の実施形態において、R1は、ピペラジンおよびアゼチジンから選択され、これらのいずれも低級アルキルおよび低級アミノから選択される1~3個の置換基で場合によって置換されていてもよく;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシhyrdoxy、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換されていてもよい。また本明細書において、構造式VIIIVIII[式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換されていてもよく;R7は、無し、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ペルハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシ、シアノから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。また本明細書において、構造式IXIX[式中:R1は、場合によって置換された単環式四~七員ヘテロシクロアルキルであり;R2は、単環式五~七員ヘテロシクロアルキル、フェニルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。また本明細書において、構造式XX[式中:Aは、単環式四~七員ヘテロシクロアルキルおよび単環式五~六員ヘテロアリールから選択され、これらのいずれも環窒素を介して核に結合し、これらのいずれも場合によって置換されていてもよく;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてもよい。]の化合物またはその塩が提供される。また本明細書において、構造式XIXI[式中:X8は、CHおよびNから選択され;mおよびnは、それぞれ1および2から選択される整数であり;R2は、フェニル、フラン、チオフェン、およびチアゾールから選択され、これらのいずれもハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シアノ、低級アミノ、ヒドロキシ、およびニトロから選択される1~3個の置換基で場合によって置換されていてもよく;R24は、水素、アミノ、および低級アルキルから選択される。]の化合物またはその塩が提供される。特定の実施形態において、X8はCHであり;mおよびnは、それぞれ1であり;R24は、水素、アミノ、および低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、R24はアミノである。特定の実施形態において、R24はNHCH3である。特定の実施形態において、X8はNであり;mおよびnは、それぞれ2であり;R24は、水素およびより低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、R24は、水素およびより低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、R24はメチルである。本明細書に提供される特定の実施形態において、R2は、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンから選択される。また本明細書において、薬学的に許容される担体と共に本明細書に記述される化合物を含む医薬品組成物が提供される。また本明細書において、a.本明細書に記述される化合物;b.別の治療剤;およびc.1種または複数の薬学的に許容される担体または補助剤を含む医薬品組成物が提供される。特定の実施形態において、他の治療剤はH1Rアンタゴニストである。特定の実施形態において、H1Rアンタゴニストは、アクリバスチン、アルカフタジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンから選択される。特定の実施形態において、他の治療剤はH3Rアンタゴニストである。特定の実施形態において、他の治療剤は、H3RアンタゴニストおよびH1Rアンタゴニストである。特定の実施形態において、他の治療剤は鼻腔内コルチコステロイドである。特定の実施形態において、鼻腔内コルチコステロイドは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾンおよびシクレソニドから選択される。また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述される化合物の、その必要性のある患者に対する投与を含む、H4R媒介性疾患の治療の方法が提供される。本明細書に提供される特定の実施形態において、前記治療は全身性である。特定の実施形態において、前記投与は局所的である。特定の実施形態において、前記疾患は炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、および眼の障害から選択される。特定の実施形態において、疾患は、掻痒、湿疹、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻の炎症、鼻閉、副鼻腔うっ血、耳の炎症、ドライアイ、眼の炎症、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎から選択される。特定の実施形態において、前記局所的投与は皮膚にされる。特定の実施形態において、前記局所的投与は眼にされる。特定の実施形態において、前記局所的投与は、鼻腔内、耳、または吸入によってされる。また本明細書において、本明細書に記述される化合物とH4Rを接触させることを含むH4Rの阻害の方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物とH4Rの接触は、ヒスタミンと競合しない阻害を引き起こす。また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述の化合物での、そのような治療を必要性とする患者への送達を含む、白内障手術に起因する疼痛または炎症の治療の方法が提供される。また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述の化合物および別の治療剤の投与を含む、H4R媒介性疾患の治療の方法が提供される。また本明細書において、治療有効量の本明細書に記述の化合物の患者への投与を含む、患者における効果を達成する方法であって、効果が、肥満細胞の数の減少、鼻粘膜、耳、眼、もしくは損傷部位への随意の炎症細胞例えば、好酸球、好塩基球および好中球を含む顆粒球、肥満細胞、リンパ球、および樹状細胞の遊走の阻害、炎症マーカーの減少、炎症性サイトカインの減少、引っ掻きの減少、アレルギー性および非アレルギー性の原因からの鼻閉の症候および/または兆候の軽減、流涙または眼の充血の減少、および眼痛の減少から選択される、方法が提供される。また本明細書において、医薬として使用するための本明細書に記述される化合物が提供される。また本明細書において、H4Rの阻害によって改善される疾患または症状の予防または治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物が提供される。下記の用語は、本明細書で使用される場合、表示されている意味を有す。値の範囲が開示され、表記法n1~n2が使用され、n1およびn2が数である場合、別途指定されない限り、この表記は、その数自体、およびその数の間の範囲を含むことを意図する。この範囲は、末端値間、および末端値を含む、整数または連続値であってもよい。例として、2~6個の炭素という範囲は、炭素が整数単位であるため、2、3、4、5、および6個の炭素を含むことを意図している。例として、1~3μMマイクロモル濃度という範囲と比較されたい。この範囲は、1μM、3μM、およびその間にある全ての値を任意の桁数の有効数字まで含むことが意図される例えば、1.255μM、2.1μM、2.9999μMなど。本明細書で使用される約という用語は、それが修飾する数値に制限を付けることが意図され、そのような値を誤差限界内の変動値として表す。データのチャートまたは表に提供される平均値に対する標準偏差などの特定の誤差限界が記載されていない場合、約という用語は、その記載された値、および、有効数字を考慮して、その値に四捨五入されることによって含まれるであろう範囲を包含する範囲を意味すると理解されたい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアシルという用語は、カルボニルに結合した原子が炭素である、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、または他の任意の部分に結合したカルボニルを指す。アセチル基は、-COCH3基を指す。アルキルカルボニルまたはアルカノイル基は、カルボニル基を介して、親分子部分に結合したアルキル基を指す。そのような基の例としては、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル、およびアロイルが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルケニルという用語は、1個または複数の二重結合および2~20個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルケニルは、2~6個の炭素原子を含む。アルケニレンという用語は、エテニレン[-CH=CH-、-C::C-]などの2つ以上の位置に結合した、炭素-炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、2-メチルプロペニル、1、4-ブタジエニルなどを含む。別途指定されない限り、アルケニルという用語は、アルケニレン基を含んでもよい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルコキシという用語は、アルキルエーテル基を指し、アルキルという用語は以下のように定義される。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルキルという用語は、1~20個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。特定の実施形態において、前記アルキル基は1~10の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記アルキル基は1~6個の炭素原子を含む。アルキル基は、場合によって、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルnoylなどが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルキレンという用語は、メチレン-CH2-などの2つ以上の位置に結合した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基を指す。別途指定されない限り、アルキルという用語は、アルキレン基を含んでもよい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルキルアミノという用語は、アミノ基を介して、親分子部分に結合したアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノまたはジアルキル化されていてもよく、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N、N-ジメチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノなどの基を形成する。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルキリデンという用語は、炭素-炭素二重結合の1個の炭素原子が、アルニケル基が結合した部分に属する、アルケニル基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルキルチオという用語は、アルキルチオエーテルR-S-基を指し、ここで、アルキルという用語は、上に定義される通りであり、硫黄は、一酸化または二酸化され得る。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルホニルなどが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアルキニルという用語は、1個または複数の三重結合を有し、2~20個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。特定の実施形態において、前記アルキニル基は、2~6個の炭素原子を含む。さらなる実施形態において、前記アルキニル基は、2~4個の炭素原子を含む。アルキニレンという用語は、エチニレン-C:::C-、-C≡C-などの2つの位置に結合した炭素-炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、3-メチルブチン-1-イル、ヘキシン-2-イルなどが挙げられる。別途指定されない限り、アルキニルという用語は、アルキニレン基を含んでもよい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアミドおよびカルバモイルという用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合した、以下に記載されるアミノ基、またはその逆を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるC-アミドという用語は、本明細書で定義されるRを含む-C=O-NR2基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるN-アミドという用語は、本明細書で定義されるRを含むRC=ONH-基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアシルアミノという用語は、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。アシルアミノ基の例としては、アセチルアミノCH3CONH-である。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアミノという用語は、-NRR’を指し、RおよびR’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、これら自体いずれも、場合によって、置換されていてもよい。さらに、RおよびR’は、結合してヘテロシクロアルキルを形成し、そのいずれかは、場合によって、置換されていてもよい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールという用語は、多環式環系がともに縮合した1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントリルなどの芳香族基を包含する。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールアルケニルまたはアラルケニルという用語は、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールアルコキシまたはアラルコキシという用語は、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールアルキルまたはアラルキルという用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールアルキニルまたはアラルキニルという用語は、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールアルカノイルまたはアラルカノイルまたはアロイルという用語は、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニルヒドロシンナモイル、4-フェニルブチリル、2-ナフチルアセチル、4-クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるアリールオキシという用語は、オキシを介して親分子部分に結合したアリール基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるベンゾおよびベンズは、ベンゼンから誘導される二価基C6H4=を指す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるカルバマートという用語は、窒素または酸末端のいずれからも親分子部分に結合し得、場合によって、本明細書で定義されるように置換されていてもよい、カルバミン酸のエステル-NHCOO-を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるO-カルバモイルという用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を含む-OCONRR’基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるN-カルバモイルという用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を含む、ROCONR’-基を指す。本明細書で使用されるカルボニルという用語は、単独でホルミル[-COH]、および組み合わせでは-CO-基を含む。本明細書で使用されるカルボキシルまたはカルボキシという用語は、-COOH、またはカルボキシル酸塩中に存在する、対応するカルボキシラート陰イオンを指す。O-カルボキシ基は、Rが本明細書に定義されるRCOO-基を指す。C-カルボキシ基は、Rが本明細書に定義される-COOR基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるシアノという用語は、-CNを指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるシクロアルキル、または代替として、炭素環という用語は、飽和または部分的に飽和した単環式、二環式または三環式アルキル基を指し、各環部分は、3~12個の炭素原子環員を含み、場合によって、本明細書で定義されるように場合によって置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態において、前記シクロアルキルは、5~7個の炭素原子を含む。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、オクタヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、アダマンチルなどが含まれる。本明細書で使用される二環式および三環式は、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレンなどの、ならびに多環式多中心性飽和または部分不飽和型の双方の縮合環系を含むことを意図する。後者の異性体型は、一般にビシクロ[1,1,1]ペンタン、ショウノウ、アダマンタン、およびビシクロ[3,2,1]オクタンにより例示される。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるエステルという用語は、炭素原子に連結した2つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるエーテルという用語は、炭素原子に連結した2つの部分を架橋するオキシ基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるハロまたはハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるハロアルコキシという用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるハロアルキルという用語は、1個または複数の水素がハロゲンと置き換わった、上で定義された意味を有するアルキル基を指す。具体的に包含されるものは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびポリハロアルキル基である。一例として、モノハロアルキル基は、その基内に、ヨウ素、臭素、塩素、またはフッ素原子を有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同じハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルを含む。ハロアルキレンは、2つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン-CFH-、ジフルオロメチレン-CF2-、クロロメチレン-CHCl-などが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるヘテロアルキルという用語は、完全に飽和した、または1~3の不飽和度を含有する、指定の数の炭素原子ならびにO、NおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指し、窒素および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によって第四級化されていてもよい。ヘテロ原子複数可O、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよい。最大2個のヘテロ原子が、例えば、-CH2-NHOCH3などのように連続し得る。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるヘテロアリールという用語は、三~七員の不飽和ヘテロ単環式環、または縮合単環式、二環式もしくは三環式環系を指し、ここで、少なくとも1個の縮合環は、O、SおよびNから選択される少なくとも1個の原子を含む芳香族である。特定の実施形態において、前記ヘテロアリールは、5~7個の炭素原子を含む。この用語はまた、複素環式環がアリール環と縮合し、ヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合し、ヘテロアリール環がヘテロシクロアルキル環と縮合し、またはヘテロアリール環がシクロアルキル環と縮合した縮合多環式基を包含する。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどを含む。例示の三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンゾインドリルbenzidolyl、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるヘテロシクロアルキルおよび互換的に複素環という用語は、環員として、少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式または三環式複素環基を指し、各前記ヘテロ原子は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択することができる。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、1~4個のヘテロ原子を含む。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、環員として、1~2個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に3~8個の環員を含む。さらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に3~7個の環員を含む。またさらなる実施形態において、前記ヘテロシクロアルキルは、各環に5~6個の環員を含む。ヘテロシクロアルキルおよび複素環は、スルホン、スルホキシド、第三級窒素環員のN-オキシド、および炭素縮合環系およびベンゾ縮合環系を含むことを意図し、加えて、両用語はまた、複素環が、本明細書で定義されるアリール基または追加の複素環基と縮合した系を含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。複素環基は、特に禁止されない限り、場合によって置換されていてもよい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるヒドラジニルという用語は、単結合により連結した2個のアミノ基、すなわち-N-N-を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるヒドロキシという用語は、-OHを指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるヒドロキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したヒドロキシ基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるイミノという用語は、=N-を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるイミノヒドロキシという用語は、=NOHおよび=N-O-を指す。主鎖においてという語句は、本明細書で開示されるいずれか1つの式の化合物への、基の結合点より開始して最長の近接または隣接炭素原子鎖を指す。イソシアナートという用語は、-NCO基を指す。イソチオシアナートという用語は、-NCS基を指す。原子の直鎖という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される原子の最長の直鎖を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される低級という用語は、別に特に定義されない限り、1から6を含む炭素原子を包含することを意味する。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される低級アリールという用語は、提供されるように、場合によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される低級ヘテロアルキルという用語は、完全飽和または1~3の不飽和度を有し、1~6個の原子からなり、そのうちの1~3個がO、NおよびSから選択されるヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指す。窒素および硫黄原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合によって第四級化されていてもよい。ヘテロ原子複数可O、N、およびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部または末端位置に配置されていてもよい。最大2個のヘテロ原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3などのように連続し得る。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される低級ヘテロアリールという用語は、15または6個の環員を含み、そのうち1~4個の前記環員はO、S、およびNから選択されるヘテロ原子であってもよい、単環式ヘテロアリール、または2各縮合環が5または6個の環員を含み、そのうちにO、SおよびNから選択される1~4個のヘテロ原子を含む、二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される低級シクロアルキルという用語は、三から六環員の間を有する単環式シクロアルキルを意味する。低級シクロアルキルは、不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用される低級ヘテロシクロアルキルという用語は、3~6個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを意味し、そのうち1~4個は、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子であってもよい。低級ヘテロシクロアルキルの例として、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルを含む。低級ヘテロシクロアルキルは、不飽和であってもよい。本明細書で、単独または組み合わせで使用される低級アミノという用語は、-NRR’を指し、RおよびR’は独立して、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、そのいずれも、場合によって置換されていてもよい。さらに、低級アミノ基のRおよびR’は、結合して、五または六員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、これらのいずれも、場合によって置換されていてもよい。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるメルカプチルという用語は、RS-基を指し、Rは、本明細書で定義される通りである。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるニトロという用語は、-NO2を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるオキシまたはオキサという用語は、-O-を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるオキソという用語は、=Oを指す。ペルハロアルコキシという用語は、水素原子の全てがハロゲン原子により置き換えられたアルコキシ基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるペルハロアルキルという用語は、水素原子の全てが、ハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるスルホナート、スルホン酸、およびスルホニックという用語は、-SO3H基を指し、スルホン酸としてのその陰イオンは塩形成に使用される。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるスルファニルという用語は、-S-を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるスルフィニルという用語は、-SO-を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるスルホニルという用語は、-SO2-を指す。N-スルホンアミドという用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を含むRS=O2NR’-基を指す。S-スルホンアミドという用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を含む-S=O2NRR’基を指す。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるチアおよびチオという用語は、-S-基、または酸素が硫黄と置き換えられたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。本明細書で、単独でまたは組み合わせて使用されるチオールという用語は、-SH基を指す。本明細書で使用されるチオカルボニルという用語は、単独ではチオホルミル-CSHを含み、組み合わせでは-CS-基である。N-チオカルバモイルという用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を含むROCSNR’-基を指す。O-チオカルバモイルという用語は、本明細書で定義されるRおよびR’を含む-OCSNRR’基を指す。チオシアナートという用語は、-CNS基を指す。本明細書のいずれの定義も、複合構造基を記載するため、他の任意の定義と組み合わせて使用できる。慣例により、そのようないずれの定義においても、末尾の要素は、親部分に結合するものである。例えば、複合基であるアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合するアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合するアルコキシ基を表す。基が無しであると定義される場合、前記基が存在しないことを意味する。場合によって置換されたという用語は、先の基が、置換または非置換であってもよいことを意味する。置換された場合、場合によって置換された基の置換基としては、単独のまたは組み合わされた、以下の基または特定の指定された一組の基である:低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、N3、SH、SCH3、COCH3、CO2CH3、CO2H、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、および低級尿素から独立して選択される1個または複数の置換基が挙げられるが、これらに限定されない。2個の置換基は、連結して、例えば、メチレンジオキシまたはエチルエンジオキシを形成する0~3個のヘテロ原子からなる縮合五、六または七員炭素環または複素環を形成し得る。場合によって置換された基は、非置換例えば、-CH2CH3、完全置換例えば、-CF2CF3、一置換例えば、-CH2CH2Fであってもよく、または完全置換から一置換の任意のレベル例えば、-CH2CF3で置換されていてもよい。置換に関する条件なしに置換基が記載されている場合、置換および非置換双方の形態が包含される。置換基が置換として適格である場合、置換された形態が具体的に意図される。さらに、特定の部分への異なる組の随意の置換基を必要に応じて定義することができ、その場合には、随意の置換は定義される通りであり、それはしばしば、場合によって~で置換されたという語句の直後に与えられる。Rという用語またはR’という用語は、それらが単独で出現し番号が指定されない場合、別に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらのいずれも、場合によって置換されていてもよい。そのようなRおよびR’基は、本明細書で定義されるように、場合によって置換されていると理解されたい。R基が番号を指定されているか否かにかかわらず、R、R’、およびn=1、2、3、...nであるRnを含む全てのR基、全ての置換基、および全ての用語は、基からの選択という点において、他の全てから独立していると理解されたい。いずれの変数、置換基、または用語例えば、アリール、複素環、Rなども、式または一般構造において一回を超えて出現する場合には、その定義は、それぞれの出現において、全ての他の出現における定義から独立している。特定の基が、親分子に結合し得る、または記述されるいずれか末端からの元素の鎖の位置を占め得ることを、当業者はさらに認識するであろう。したがって、例としてのみであるが、-CONR-などの非対称基は、炭素または窒素のいずれかで、親部分に結合し得る。不斉中心が、本明細書で開示される化合物において存在する。この中心は、キラル炭素原子周囲での置換基の立体配置に応じて、記号RまたはSにより示される。本発明は、ジアステレオマー、鏡像異性体、およびエピマー形、ならびに、d-異性体およびl-異性体、ならびにその混合物を含む全ての立体化学的異性体形を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に調製することができ、または鏡像異性体生成物の混合物の調製、続いてジアステレオマーの混合物への変換などの分離、続いて分離または再結晶、クロマトグラフィー技法、キラルクロマトグラフィーカラム上の鏡像異性体の直接分離、または当業界で公知の他の任意の適した方法によって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または当業界で公知の技法により製造され分割され得る。さらに、本明細書で開示される化合物は幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲンE、およびツザメンZ異性体、ならびに適したその混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在し得、全ての互変異性体異性体が、本発明により提供される。さらに、本明細書で開示される化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価とみなされる。結合という用語は、2個の原子間の共有結合、または結合によって連結した原子がより大きな部分構造の一部とみなされる場合の、2個の部分間の共有結合を指す。結合は、別に指定されない限り、単、二重、または三重であってもよい。分子の図面における2個の原子間の点線は、追加の結合が、その位置に存在しても存在しなくてもよいことを示す。本明細書で使用される疾患という用語は、一般に障害および症状医学的状態におけるという用語と、それらの用語全てが、ヒトまたは動物体、または正常機能を損なわせる、その部分の異常状態を反映するという意味で、同義であり、互換的に使用され、典型的には、特徴的な徴候および症候により表され、ヒトまたは動物が低下した生存期間または生活の質を有する原因となる。併用療法という用語は、本開示において記載される治療上の症状または障害を治療するための2種以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一のカプセル、または各活性成分に対する複数の別々のカプセルなどの、実質的に同時の様式でのこれら治療剤の同時投与を包含する。さらに、そのような投与はまた、順次の様式での各種の治療剤の使用を包含する。いずれの場合でも、治療レジメンは、本明細書において記載される症状または障害の治療において、複合薬の有益な効果を提供する。本明細書で使用される阻害およびそれから拡張して、阻害薬という用語は、中性拮抗作用、逆作動、競合阻害、および非競合阻害アロステリック阻害などを含む全ての型の機能タンパク質例えば、酵素、キナーゼ、受容体、チャネルなど阻害を包含する。阻害は、以下で定義されるIC50の観点から、記述することができる。本明細書で開示される化合物は、ヒスタミンと非競合的であるH4Rアロステリックアンタゴニストであってもよい。さらに、本明細書で開示される化合物は、ある種類でアゴニストであり、別の種類ではアンタゴニストであってもよい。ある化合物が、例えば、目的の種類の適切なH4Rアンタゴニストか確認する方法は、当業界で公知であり、本明細書に開示され、当業者によって適合させることができる。特定の実施形態において、H1R阻害薬は、一般に本明細書以下に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ1受容体に対して、約100μM以下の、より典型的には約50μM以下のIC50を示す化合物を指すために本明細書で使用される。同様に、H3R阻害薬は、本明細書以下に一般に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ3受容体に対して、約100μM以下の、より典型的には約50μM以下のIC50を示す化合物を指す。また同様に、H4R阻害薬は、本明細書以下に一般に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ4受容体に対して、約100μM以下の、より典型的には約50μM以下のIC50を示す化合物を指す。H1/H4阻害薬は、本明細書以下に一般に記載されるインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイで測定して、ヒスタミンタイプ1受容体およびヒスタミンタイプ4受容体双方に対して、約100μM以下、より典型的には約50μM未満のIC50を示す化合物を指すために本明細書で使用される。阻害の量は、各受容体において同等である必要はないが、無視すべきではない。特定の実施形態において、例えば、インビトロリガンド結合アッセイプロトコルの場合などにおいて、IC50は、天然リガンドまたは参照基準を、最大の半量まで置換するのに必要とされる化合物の濃度である。他の実施形態において、例えば、機能的読み取り値を有する特定の細胞またはインビボプロトコルの場合などにおいて、IC50は、機能タンパク質例えば、H1Rおよび/またはH4Rの活性を最大の半量まで減少させる化合物の濃度である。これらのシナリオのどちらかにおいて、EC50という用語も使用することができる。インビトロまたはインビボのEC50は、通常、参照標準と比較して、アッセイまたはプロトコルにおいて最大の作用の半分を達成するのに必要とする化合物の濃度を指す。本明細書で開示される特定の化合物は、H4Rに対し阻害活性を示すことが発見された。本明細書に記載されるようなH4Rアッセイで測定して、特定の実施形態において、化合物は、H4Rに関して約10μM以下のIC50を示し;さらなる実施形態において、化合物は、H4Rに関して約5μM以下のIC50を示し;またさらなる実施形態において、化合物は、H4Rに関して約1μM以下のIC50を示し;またさらなる実施形態において、化合物は、H4Rに関して約200nM以下のIC50を示す。治療上有効なという語句は、疾患または障害の治療に使用される活性成分の量を限定することを意図する。この量は、前記疾患または障害を減少または除去する目標を達成し得る。治療上許容されるという用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応がなく患者の組織と接触する使用に適切であり、妥当な利益/リスク比と釣り合い、かつそれらの使用目的に有効である化合物または塩、プロドラッグ、互変異性体、双性イオン形態などを指す。本明細書で使用される、患者の治療への言及は予防法を含むことを意図する。患者という用語は、ヒトを含む全ての哺乳類を意味する。患者の例として、ヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギを含む。好ましくは、患者はヒトである。プロドラッグという用語は、インビボでさらに活性化される化合物を指す。本明細書で開示される特定の化合物はまた、HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism:Chemistry,Biochemistry,andEnzymologyTesta,BernardandMayer,JoachimM.Wiley-VHCA,Zurich,Switzerland2003に記載されるように、プロドラッグとして存在し得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本化合物を提供する、化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、体外環境において、化学的または生化学的方法によって本化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼布リザーバへ適切な酵素または化学試薬と共に置かれた時、緩徐に化合物へと変換され得る。プロドラッグは、ある状況において、化合物、または親薬物よりも容易に投与できることから、しばしば有用である。それらは例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物より医薬組成物において改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水開裂、または酸化活性化に依存するものなどの多種多様なプロドラッグ誘導体が、当業界で公知である。プロドラッグの例は、エステルプロドラッグとして投与される化合物であるが、それらに限定されず、それは、次に活性実体であるカルボキシル酸へ代謝的に加水分解される。さらなる例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。本明細書で開示される化合物は、治療上許容される塩として存在することができる。本発明は、酸付加塩を含む塩形態で、上で列挙された化合物を含む。適切な塩は、有機および無機酸双方と形成されるものを含む。そのような酸付加塩は、通常薬学的に許容される。しかし、薬学的に許容されない塩である塩は、問題の化合物の調製および精製に有用性があり得る。塩基付加塩もまた、形成することができ、薬学的に許容することができる。塩の調製および選択のより完全な議論については、PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseStahl,P.Heinrich.Wiley-VCHA,Zurich,Switzerland,2002を参照されたい。本明細書で使用される治療上許容される塩という用語は、水溶性もしくは油溶性、または分散可能であり、かつ本明細書で定義されるように治療上許容される、本明細書で開示される化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離および精製の際に調製し、または個別に遊離塩基形態の適した化合物と適切な酸とを反応させることにより分離することができる。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アジビン酸塩、アルギン酸塩、L-アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシラート、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、DL-マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、L-酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩p-トシラート、およびウンデカン酸塩を含む。また、本明細書で開示される化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミド、およびヨージド;ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸;デシル、ラウリル、ミスチル、およびステリルクロリド、ブロミド、およびヨージド;ならびにベンジル、およびフェネチルブロミドで第四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにショウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンとの化合物の配位によって形成することができる。よって、本発明は、本明細書で開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩などを意図する。塩基付加塩は、化合物の最終単離および精製の際、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと、カルボキシ基を反応させることにより、調製することができる。治療上許容される塩の陽イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネエチルアミン、1-エフェナミン、およびN,N’-ジベンジルエチルエンジアミンなどの無毒性第四級アミン陽イオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。主題発明の化合物を生の化学物質として投与することは可能であり得るが、それらはまた医薬品製剤としても提示することができる。したがって、本明細書では、本明細書で開示される1種または複数の特定の化合物、または1種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、アミド、または溶媒和物を、薬学的に許容される1種もしくは複数のその担体、および場合によって1種または複数の他の治療成分とともに含む、医薬品製剤が提供される。担体複数可は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対し有害でないという意味で許容可能でなければならない。適する製剤は、選択される投与経路に依存する。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesにおける、周知の技法、担体、および賦形剤のいずれも、当業界において適切として、また理解されて使用することができる。本明細書で開示される医薬品組成物は、当業界で公知の任意の様式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和、乳化、被包、封入または圧縮工程の手段により、製造することができる。最も適切な経路は、例えば、レシピエントの症状および障害に依存し得るが、製剤は、経口、非経口皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む、腹腔内、経粘膜的、経皮、直腸、および局所皮膚、口腔内、舌下、眼、鼻腔内および眼内を含むの投与に適切であるものが挙げられる。製剤は、単位剤形として好都合に提示することができ、当薬学業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステル、アミド、プロドラッグ、もしくは溶媒和物活性成分を、1種または複数の付属成分を構成する担体と合わせる段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液状担体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と、均一かつ密接に合わせることによって調製され、必要である場合、生成物を所望の製剤に成型する。本明細書で開示される経口投与に適切な化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤、または錠剤などの不連続単位で提示され得、粉末または顆粒として、溶液、または水性液もしくは非水性液中の懸濁液として、または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として、それぞれ所定の量の活性成分を含有する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提示することができる。経口的に使用することができる医薬品調製物は、錠剤、ゼラチン製プッシュフィット型push-fitカプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた軟質密封カプセルが挙げられる。錠剤は、加圧または成型によって、場合によって1種または複数の付属成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性、または分散剤と場合によって混合して、適切な機械で加圧することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成型することにより製造することができる。錠剤は、場合によって被覆または刻み目をつけることができ、また活性成分の緩徐または制御放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適切な投与量でなければいけない。プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの増量剤、澱粉などの結合剤、および/または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合によって、安定剤との混合物中に活性成分を含んでもよい。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加することができる。糖衣錠の核には、適切な被覆が施される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、場合によってアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または色素を、錠剤または糖衣錠被覆に添加することができる。カプセルおよび錠剤などの経口医薬品製剤に使用する増量剤または希釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、微結晶性セルロースMCC、粉末セルロース、コーンスターチ、アルファ化澱粉、デキストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレンオキシドなどのポロキサマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。増量剤は、使用されるラクトースがラクトース一水和物である場合などにおいて複合型溶媒分子を有し得る。増量剤は、増量剤PROSOLV登録商標JRSPharmaより入手可能の場合などの専売製品であってもよい。PROSOLVは専売であり、場合によって高密度の、98微結晶性セルロースおよび2コロイド状二酸化ケイ素から構成されるケイ酸化微結晶性セルロースである。微結晶性セルロースのケイ酸化は、特許取得済の方法により達成され、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロース間の密接な会合をもたらす。ProSolvは、粒径に基づき異なる等級で提供され、白色またはほぼ白色の微粒子または粒状粉末で、実質的に水、アセトン、エタノール、トルエン、および希酸中で不溶性であり、水酸化ナトリウムの50g/l溶液である。カプセルおよび錠剤などの経口医薬品製剤に使用する崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドンポリビニルポリピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルファ化澱粉、およびナトリウムアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、混合の際に賦形剤の均一混合を確実にするために、流動促進剤および滑沢剤を経口医薬品製剤に使用することができる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトレイン酸グリセリン、水素化植物油、軽質鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素SiO2、滑石コーンスターチ、およびポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない、ポロキサマーまたはLUTROL登録商標、BASFCorporationより入手可能は、セグメントAが親水性ポリエチレングリコールホモポリマーでありセグメントBが疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーであるA-B-Aブロックコポリマーである。錠剤結合剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液状グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリラート、ポビドン、アルファ化澱粉、アルギンナトリウム酸、澱粉、スクロース、トラガント、およびゼインを含むがこれらに限定されない。化合物は、注入、例えば、ボーラス注入または持続点滴による非経口投与のために製剤化されてもよい。製剤は、添加保存料と共に単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器で提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態を取り得、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。製剤は、単位用量または複数回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、また、粉末形態、または滅菌液状担体、例えば、食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の使用直前の添加のみを必要とする凍らせ乾かした凍結乾燥状態で保存することができる。即席の注射液および懸濁液は、上記の種類の滅菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。非経口投与の製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性油性減菌注射液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルなどの脂肪油を含む。水性注入懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘性を増加する物質を含有してもよい。場合によって、懸濁剤はまた、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加する適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。先に記載された製剤に加えて、化合物はまたデポー製剤としても製剤化されてもよい。そのような長時間作用製剤は、埋め込み例えば、皮下または筋肉内または筋肉内注射により、投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質例えば、許容される油中の乳濁液としてもしくはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。口腔内または舌下投与では、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル形態を取り得る。そのような組成物は、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントなどの風味をつけた基剤中に活性成分を含有してもよい。本化合物はまた、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化されてもよい。本明細書で開示される特定の化合物は、局所的に投与、すなわち非全身性投与されてもよい。これは、本明細書で開示される化合物を、化合物が著しく血流に進入しないように、表皮または口腔へ外部適用すること、およびそのような化合物を耳、眼および鼻へ滴下することを含む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与を指す。局所投与に適切な製剤は、皮膚から炎症部位への浸透に適切である、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏剤、またはペースト剤などの液状または半液状調製物、および眼、耳、または鼻への投与に適切な液滴を含む。局所投与の活性成分は、例えば、製剤の0.001~10w/w重量含まれてもよい。特定の実施形態において、活性成分は、10w/wも含まれてもよい。他の実施形態において、それは5w/w未満含まれてもよい。特定の実施形態において、活性成分は、2w/w~5w/w含まれてもよい。他の実施形態において、それは、製剤の0.1~2w/w含まれてもよい。本発明の局所の眼、耳、および鼻用製剤は、活性成分に加えて、賦形剤を含んでもよい。そのような製剤に一般に使用される賦形剤は、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適性増強剤comfort-enhancingagent、ポリマー、皮膚軟化薬、pH調整剤、および/または滑沢剤を含む。本発明の製剤で使用される任意の多様な賦形剤を用いることができ、それには、水、水およびC1~C7アルカノールなどの水混和性溶媒の混合物、0.5~5非毒性の水溶性ポリマーを含む植物油または鉱物油、アルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天、およびアラビアゴムなどの天然物、酢酸澱粉およびヒドロキシプロピル澱粉などの澱粉誘導体、ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋ポリアクリル酸およびその製品の混合物などの他の合成品を含む。賦形剤の濃度は、通常、活性成分の濃度の1~100,000倍である。好ましい実施形態において、製剤に含まれる賦形剤は、通常、製剤の活性成分に対する不活性度に基づき選択される。眼、耳および鼻用製剤に関連して、適切な張度調整剤としては、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝剤としては、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。適切な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤しかし非イオン性界面活性剤が好ましい、ポリソルベート80、RLM100、Procol登録商標CS20などのPOE20セチルステアリルエーテル、ならびにPluronic登録商標F68などのポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。製剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒプロメロース、微結晶性セルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの溶液または懸濁液の粘度を増加する物質を含んでいてもよい。場合によって、製剤はまた、化合物の溶解度を増し、高濃縮溶液の調製を可能にする、適切な安定剤または薬剤を含んでいてもよく、それにはエタノール、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、フェニルエチルアルコールおよびグリセリンを含むが、これらに限定されない。本明細書に記述される製剤は、1種または複数の防腐剤を含んでもよい。そのような防腐剤の例としては、p-ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、クロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノールなどのアルコール、ポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム-1などのグアニジン誘導体、AMP-95などのアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。特定の実施形態において、製剤は、自己保存性であって、その結果、保存剤を必要としなくてもよい。眼、耳または鼻用投与のため、製剤は、溶液、懸濁液、またはゲルであってもよい。好ましい態様において、製剤は、眼、鼻、または耳への局所適用のためであり、液滴の形態の水溶液または懸濁液である。水溶液または懸濁液の鼻への局所適用のための製剤は、液滴、噴霧またはエアゾールの形態をしている。水性という用語は、通常、水が>50重量、より好ましくは>75重量、特に>90重量である水性製剤を示す。これらの液滴剤は、好ましくは滅菌してあって、それにより、製剤の静菌性成分を不必要にし得る単回投与アンプルから送達されてもよい。代替として、液滴剤は、好ましくは防腐剤を製剤から抽出する、当業界で公知のデバイスを含み得る複数用量瓶から送達されてもよい。溶液および懸濁液の製剤は、ネブライザーを使用して鼻に投与されてもよい。溶液、懸濁液または乾燥粉末としての鼻腔内の送達はまた、ヒドロフルオロアルカン系噴霧剤を含むが、これらに限定されない、噴霧剤系エアゾールシステムによって容易になり得る。代替として、医薬品活性成分は乾燥粉末の形態で送達されてもよい。眼科障害に関して、本発明の成分は、濃縮ゲルもしくは同様のビヒクルとして、または眼瞼下に置かれる溶解性インサートとして眼に送達されてもよい。眼への局所投与に適合している本発明の製剤は、蒸発および/または疾患に起因する涙液の高張度と対抗するために、好ましくは等張性、またはわずかに低張性である。これは、製剤のオスモル濃度を210~320ミリオスモル毎キログラムmOsm/kgのレベルまたは付近にするために張度剤を必要とし得る。本発明の製剤は、一般に220~320mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を有し、好ましくは235~300mOsm/kgの範囲のオスモル濃度を有する。眼科製剤は、一般に滅菌水溶液として製剤化される。特定の眼科の実施形態において、本発明の組成物は、1種または複数の代用涙液を用いて製剤化される。多様な代用涙液が、当業界で公知であり、グリセリン、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどの単量体ポリオール;ポリエチレングリコールなどの重合体ポリオール;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル;デキストラン70などのデキストラン;ポリビニルアルコールなどのビニルポリマー;およびカルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940、およびカルボマー974Pなどのカルボマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の製剤は、コンタクトレンズまたは他の眼科用製品と共に使用されてもよい。好ましい製剤は、製剤をpH約4.5~pH約8で維持する緩衝系を使用し調製される。最も好ましい製剤のpHは5.5から7.5である。具体的な実施形態において、本発明の製剤は、1日に1回投与される。しかし、製剤はまた、週に1回、5日に1回、3日に1回、2日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、1日に5回、1日に6回、1日に8回、毎時間、もしくは任意のより大きい頻度を含む、任意の投与頻度での投与に対しても製剤化されてよい。そのような投薬頻度はまた、治療レジメンに依存して、異なる継続期間で維持される。具体的な治療レジメンの継続期間は、単回投与から数ヶ月または数年に渡るレジメンまで、異なってもよい。製剤は、異なる投与量で投与されるが、典型的な投与量は、各投与毎に1~2滴、または同等量のゲルまたは他の製剤である。当業者は、特異適応症の治療レジメンを決定することについて精通しているであろう。局所または経皮投与のためのゲルは、一般に、揮発性溶媒、非揮発性溶媒、および水の混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、緩衝溶媒系の揮発性溶媒成分は、低級C1~C6アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含んでもよい。さらなる実施形態において、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶媒成分は、浸透促進剤として作用すると同時に、蒸発する際、皮膚に冷却効果をもたらすものと考えられる。緩衝溶媒系の非揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。特定の実施形態において、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒を、揮発性溶媒の蒸発を遅らせ、緩衝溶媒系の蒸気圧を低下させる。この不揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒剤の場合と同様に、使用される医薬品化合物または薬物により決定される。揮発性溶媒が系中に過少の場合、医薬品化合物は、揮発性溶媒剤の蒸発により結晶化し得るが、過多は、溶媒混合物からの乏しい薬物放出により生物学的利用率の欠如をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当業界で一般に使用される任意の緩衝剤から選択されてもよく、特定の実施形態においては水が使用される。成分の通常の比率は、約20の不揮発性溶媒、約40の揮発性溶媒、および約40の水である。局所組成物に添加され得る幾つかの随意の成分がある。これらには、キレート化剤およびゲル化剤が含まれるが、これらに限定されない。適したゲル化剤は、半合成セルロース誘導体ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどおよび合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマーグアーおよびその誘導体などおよび化粧剤を挙げることができるが、これらに限定されない。ローション剤は、皮膚または眼への適用に適切なものを含む。アイローションは、殺菌剤を場合によって含有する滅菌水性溶液を含み、液滴剤の調製のためのものと同様の方法で調製することができる。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトンなどの乾燥を促進し皮膚を冷却する薬剤、および/またはグリセロールまたはヒマシ油もしくは落花生油などの保湿剤を含有してもよい。クリーム、軟膏剤、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。これらは、微粒化、または粉末形態の活性成分を、単独で、または水性もしくは非水性液体中の溶液中もしくは懸濁剤中で、適切な機械の助けを借りて、油脂性または非油脂性基剤と混合することにより製造することができる。基剤は、硬、軟または液状パラフィン、グリセリン、蜜ろう、金属せっけんなどの炭化水素;粘液;アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ、トウゴマ、またはオリーブ油などの天然起源の油;プロピレングリコールまたはマクロゲルなどのアルコールと共に、羊毛脂もしくはその誘導体、またはステアリン酸またはオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などの陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤の任意の適切な表面活性剤を組み込んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体、または珪土silicaceoussilicaなどの無機物質などの懸濁化剤、およびラノリンなどの他成分もまた含んでもよい。液滴剤または噴霧剤は、減菌の水性もしくは油性溶液または懸濁液を含んでよく、殺菌剤および/または殺真菌剤および/または他の任意の適切な防腐剤の適切な水性溶液に活性成分を溶解することによって調製することができ、特定の実施形態においては、表面活性剤を含む。結果として得られた溶液を、次いで、濾過により浄化し、適切な容器へ移し、次いで密封して、オートクレーブ処理または98~100°Cで30分間維持することによって滅菌することができる。釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。代替として、溶液は、濾過により滅菌され、また無菌技術により容器へと移すことができる。液滴剤中の含有に適切な殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀0.002、ベンザルコニウムクロリド0.01、および酢酸クロルヘキシジン0.01である。油性溶液の調製に適切な溶媒を、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。口内、例えば口腔または舌下への局所投与のための製剤は、スクロースおよびアラビアゴム、またはトラガントなどの風味付けした基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン、およびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含むパステル剤を含む。吸入による投与のために、化合物は、通気器、ネブライザー加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の都合のよい方法から好都合に送達することができる。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの適切な噴霧剤を含んでもよい。加圧エアゾールの場合には、投薬単位は、弁を備えて計量した量を送達することによって決定することができる。代替として、吸入または吸送による投与のために、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物とラクトースまたは、澱粉などの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を取り得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または通気器の補助で投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提示されてもよい。好ましい単位投与製剤は、本明細書下記に記述される活性成分の有効量、またはその適した割合を含有するものである。特に上で言及された成分に加え、上に記載された製剤は、当該製剤の種類に関連した当業界で旧式の他の薬剤、例えば経口投与に適切な製剤は香料を含み得ることを理解されたい。化合物は、経口的にまたは注入によって、一日あたり0.1~500mg/kgの用量が投与されてもよい。成人に対する用量範囲は、一般に5mg~2g/日である。例えば、5mg~500mg、通常約10mg~200mgを含有する、不連続単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、そのような用量でまたはその複数倍量として効果的な、1種または複数の化合物の量を好都合に含有することができる。単一剤形を製造するため担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、治療が行われる宿主および特定の投与様式により変動し得る。化合物は、種々の様式、例えば、経口、局所、または注入により投与することができる。患者へ投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となる。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベルも、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、複合薬、治療される正確な障害、および治療される徴候または症状の重症度を含む種々の因子に依存する。また、投与経路は症状およびその重症度に応じて異なり得る。特定の事例において、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも1つまたは薬剤的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを別の治療剤と併せ、投与するのが適切であり得る。例としてのみであるが、本明細書における化合物のうちの1つを服用する上で患者が経験する副作用のうちの1つが高血圧である場合、最初の治療剤と併せて、抗高血圧剤を投与することが適切であり得る。または、例としてのみであるが、本明細書に記載される化合物のうちの1つの治療有効性が、アジュバントの投与により向上し得るすなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療剤と併せて、患者への全体的な治療効果が向上する。または、例としてのみであるが、患者が経験する利益は、治療効果も有する別の治療剤治療レジメンも含むと共に、本明細書に記載される化合物のうちの1つを投与することにより増大し得る。例としてのみであるが、本明細書で記載される化合物のうちの1つの投与を含む糖尿病の治療では、別の糖尿病の治療剤を患者に提供することによっても増大した治療効果が生じ得る。いずれの場合でも、治療される疾患、障害または症状に関係なく、患者が経験する全体的な利益は、単に2つの治療剤の加算であり得、または患者は相乗効果を経験し得る。可能な併用療法の限定されない例としては、H1Rアンタゴニスト、H3Rアンタゴニストおよび/または鼻腔内コルチコステロイドをともに用いる本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。可能な併用療法の具体的な限定されない例としては、アクリバスチン、アルカフタジン、アンタゾリン、アゼラスチン、ブロマジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラチジン、メトジラジン、ミゾラスチン、プロメタジン、オロパタジン、およびトリプロリジンなどのH1Rアンタゴニスト、またはフルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、およびシクレソニドなどの鼻腔内コルチコステロイドをともに用いる本発明の特定の化合物の使用が挙げられる。いずれの場合でも、複数の治療剤少なくともその1つは本明細書で開示される化合物であるは、任意の順序または同時にさえも投与することができる。同時の場合、複数の治療剤は、単一、統合形態で、または複数形態例としてのみであるが、単一の丸薬または2つの別々の丸薬としていずれかで提供されてもよい。治療剤の1つは複数用量で与えられてよく、または双方が複数用量として与えられてもよい。同時でない場合、複数用量間のタイミングは、数分~4週間の範囲の任意の時間であってもよい。したがって、別の態様において、特定の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトまたは動物対象のH4R媒介性障害を治療する方法であって、対象における前記障害を減少または防止するのに効果的な量の本明細書で開示される化合物を、当業界で公知の前記障害の治療のための、少なくとも1つのさらなる薬剤と併せて前記対象へ投与することを含む方法を提供する。関連した態様において、特定の実施形態は、H4R媒介性障害の治療のための1種または複数のさらなる薬剤と本明細書で開示される少なくとも1種の化合物の組み合わせを含む治療薬組成物を提供する。本明細書で開示される化合物、組成物、および方法により治療される具体的な疾患は、自己免疫疾患を含む、炎症および関連する疾患を含む。本化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ関節炎、腸炎性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎、および化膿性関節炎を含むが、これらに限定されない関節炎を治療するのに有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症および他の関連する骨障害を治療するのにも有用である。これらの化合物はまた、逆流性食道炎、下痢、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎などの胃腸症状を治療するのにも使用することができる。本化合物はまた、季節性アレルギー性鼻炎、非季節性アレルギー性鼻炎、急性非アレルギー性鼻炎、慢性非アレルギー性鼻炎、サムプター三徴候Sampter’sTriad、好酸球増加症候群を伴う非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ症、萎縮性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管運動性鼻炎、副鼻腔炎、慢性鼻咽喉炎、鼻漏、職業性鼻炎、ホルモン性鼻炎、薬剤性鼻炎、味覚性鼻炎、ならびにウイルス感染症および嚢胞性線維症に関係するものなどの肺炎症などを含むが、これらに限定されない上気道炎の治療にも使用することができる。さらに、本明細書で開示される化合物はまた、単独もしくは従来の免疫調節物質と組み合わせるかのいずれかにより臓器移植患者にも有用である。さらに、本明細書で開示される化合物は、腱炎、滑液包炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および他の変形の湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、脂漏性湿疹、貨幣状湿疹、自家感作性皮膚炎、慢性単純性苔癬、汗疱状皮膚炎、神経皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、一般的全身性蕁麻疹、急性アレルギー性蕁麻疹、慢性アレルギー性蕁麻疹、自己免疫性蕁麻疹、慢性特発性蕁麻疹、薬剤性蕁麻疹、コリン性蕁麻疹、慢性寒冷蕁麻疹、皮膚蕁麻疹、日光蕁麻疹、色素性蕁麻疹、肥満細胞症、皮膚局部的もしくは膵炎、肝炎、熱傷、日光皮膚炎、および白斑などの全身性疾患および障害等に関係する急性または慢性掻痒症などの皮膚に関連する症状の治療に使用することができる。さらに、本明細書で開示される化合物は、アレルギー誘発性喘息、運動誘発性喘息、公害誘発性喘息、低温誘発性喘息、およびウイルス誘発性喘息を含む喘息症状;正常な気流を伴う慢性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎慢性閉塞性気管支炎、肺気腫、喘息性気管支炎、および水疱症を含む慢性閉塞性肺疾患;気管支拡張症嚢胞性線維症、鳩飼病、農夫肺、急性呼吸器窮迫症候群、肺炎、吸引または吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺浮腫、急性高山病、急性肺高血圧、新生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、肺硝子膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン-プロタミン反応、敗血症、喘息発作重積状態、および低酸素症を含む他の肺疾患炎症を含む呼吸器疾患または症状を防止および治療するための医薬の治療方法を含む、呼吸器疾患の治療のために使用することができる。本明細書で開示される化合物はまた、血管疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、皮膚硬化症、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、および損傷後に発生する腫脹などの疾患における組織損傷を治療するのにも有用であり得る。本明細書で開示される化合物は、耳管の掻痒を含む耳の疾患および耳のアレルギー性疾患の治療に使用することができる。本明細書で開示される化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎を含む眼のアレルギー性障害、ドライアイ、緑内障、緑内障性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜神経変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の羞明、および眼組織への急性損傷に伴う眼の炎症ならびに疼痛などの眼疾患の治療に使用することができる。本化合物はまた、白内障手術および屈折矯正手術などの眼科手術による術後炎症または疼痛を治療するためにも使用することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎、および巨大乳頭結膜炎から選択されるアレルギー性眼疾患の治療のため使用される。本明細書で開示される化合物は、反射性交感神経性ジストロフィー/灼熱痛神経損傷、末梢神経障害糖尿病性神経障害を含む、および絞扼性神経障害心皮トンネル症候群などの炎症性疼痛患者の治療に有用である。本化合物はまた、急性帯状ヘルペス帯状疱疹、ヘルペス後神経痛PHNに伴う疼痛、および眼痛などのそれに伴う疼痛症候群の治療にも有用である。疼痛の徴候は、皮膚損傷ならびに触覚異痛症および痛覚過敏症などの疼痛関連障害に起因する疼痛を含むが、これらに限定されない。疼痛は、体細胞起源侵害受容性または神経障害性のいずれか、急性および/または慢性であり得る。本化合物はまた、ステロイド剤、NSAID、COX-2選択的阻害薬、5-リポキシゲナーゼ阻害薬、LTB4アンタゴニスト、およびLTA4ヒドロラーゼ阻害薬をともに用いるなどの他の従来の抗炎症療法と、併用療法、部分的または完全に置き換えても使用することができる。本明細書で開示される化合物はまた、抗菌または抗ウイルス剤と治療上併用される場合、組織損傷を防止するために使用され得る。ヒト治療に有用であることに加え、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、哺乳類、齧歯動物などを含む、ペット動物、珍しい動物、および家畜の獣医学治療にも有用であり得る。より好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。本出願に記載される、米国または外国の、全ての参考文献、特許、または出願は、参照によって、その全体が本明細書に記述されているかのように組み込まれる。なんらかの矛盾が生じた場合は、字義的に本明細書で開示される内容が優先する。化合物を調製する方法および実施例:以下のスキームを使用して、本発明を実施することができる。当業者は、このスキームが特異的に描き得るもの以外の化合物の合成にこのスキームを適合させることができる。本発明は、以下の実施例によってさらに例証されるが、これらは、当業界で公知の、および/または以下に示される本方法によって製造することができる。スキーム1実施例15-フラン-3-イル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンステップ1tert-ブチル4-3-クロロピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:500mL丸底フラスコに、2,3-ジクロロピラジン10.0g、67.1mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート25.0g、134mmolおよびエタノール200mLを装填した。結果として得られた溶液を、終夜、加熱、還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の5~10のEtOAcで精製し、白色固形物として14.0gの生成物70を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.08d,J=2.4Hz,1H,7.87d,J=2.4Hz,1H,3.55m,4H,3.38m,4H,1.45s,9H.ステップ2tert-ブチル4-5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:500mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-クロロピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート13.5g、45.3mmol、N-ブロモスクシンイミド10.48g、58.9mmolおよびCHCl3150mLを装填した。結果として得られた混合物は、20°Cで終夜撹拌し、透明な溶液になった。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の0~10のEtOAcで残渣を精製し、白色固形物として16.1gの生成物94を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.18s,1H,3.57m,4H,3.39m,4H,1.48s,9H.ステップ3tert-ブチル4-5-ブロモ-3-ヒドラジニルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:500mL三首丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート16.1g、42.6mmol、ヒドラジン水和物4.2mL、85.2mmolおよびエタノール200mLを装填した。結果として得られた溶液を終夜還流した。TLCは変換が未完結であることを示した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の10のEtOAc、次いでジクロロメタン中の2のメタノールで精製し、黄色固体として5.8gの生成物47を得た。MSm/z:373MH.ステップ4tert-ブチル4-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-3-ヒドラジニルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート5.8g、20mmolおよびオルトギ酸トリエチル60mLを装填した。結果として得られた溶液を130°Cで3時間加熱した。TLCは、変換が完結したことを示した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の2のメタノールで精製し、黄色固体として5.3gの生成物69を得た。MSm/z:383MH.ステップ5tert-ブチル4-5-フラン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート800mg、2.08mmol、フラン-3-イルボロン酸349mg、3.12mmol、PdPPh34240mg、0.312mmol、Cs2CO31.00g、3.12mmol、1,4-ジオキサン11mLおよび水4mLを装填した。結果として得られた混合物を、N2下で100°Cで終夜加熱した。処理:反応混合物を濾過した。濾過ケーキをEtOAc10mLで洗浄し、濾液を追加のEtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の2のメタノールで精製し、黄色固体として0.75gの生成物97を得た。MSm/z:371MH.ステップ65-フラン-3-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-フラン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート500mg、1.35mmol、ジクロロメタン1mLおよび2Mメタノール性HCl10mLを装填した。結果として得られた溶液を20°Cで終夜撹拌した。沈殿物は濾過によって集め、メタノール10mLで洗浄し、乾燥して、黄色固体として0.27gの生成物のHCl塩55を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:9.50s,1H,8.44s,1H,7.90dd,J=1.8,1.5Hz,1H,7.68s,1H,7.09dd,J=1.8,0.9Hz,1H,4.49m,4H,3.25m,4H.MSm/z:271MH.ステップ75-フラン-3-イル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、5-フラン-3-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンHCl塩350mg、1.14mmol、40水性ホルムアルデヒド20mL、ジクロロメタン20mL、メタノール20mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム245mg、3.90mmolを0°Cで装填した。結果として得られた混合物を20°Cで終夜撹拌した。次いで、これは真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層は塩水10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物は、1/5v/vジクロロメタン/エチルエーテルから再結晶して、黄色固体として0.16gの生成物49を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.83s,1H,7.76dd,J=1.5,0.9Hz,1H,7.62dd,J=1.8,1.5Hz,1H,7.36s,1H,6.68dd,J=1.8,0.9Hz,1H,4.41br,4H,2.59t,J=5.1Hz,4H,2.36s,3H.MSm/z:285MH.実施例25-フラン-3-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1ステップ6において記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:9.50s,1H,8.44s,1H,7.90dd,J=1.8,1.5Hz,1H,7.68s,1H,7.09dd,J=1.8,0.9Hz,1H,4.49m,4H,3.25m,4H.MSm/z:271MH.実施例35-フラン-2-イル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸をフラン-2-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:9.25-9.23m,1H,7.62-7.60m,2H,6.71-6.99m,1H,6.58-6.56m,1H,4.44br,4H,2.58br,4H,2.35s,3H.MSm/z:285MH.実施例45-フラン-2-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例3ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.32m,1H,7.58m,1H,7.28m,1H,6.72m,1H,6.51m,1H,4.24br,4H,3.35t,J=5.2Hz,4H.MSm/z:271MH.実施例58-4-メチルピペラジン-1-イル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸をフェニルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.85s,1H,7.54m,5H,7.33s,1H,4.42m,4H,2.62m,4H,2.37s,3H.MSm/z:295MH.実施例65-フェニル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例5ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.10s,1H,7.44m,5H,7.18s,1H,4.37m,4H,3.39m,4H.MSm/z:281MH.実施例75-3-クロロフェニル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を3-クロロフェニルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.84s,1H,7.48m,4H,7.33s,1H,4.45m,4H,2.61m,4H,2.37s,3H.MSm/z:329MH.実施例85-3-クロロフェニル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例7ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.01s,1H,7.29m,4H,7.23s,1H,4.29m,4H,3.33m,4H.MSm/z:315MH.実施例95-4-クロロフェニル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を4-クロロフェニルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.81s,1H,7.50m,4H,7.31s,1H,4.43m,4H,2.61m,4H,2.37s,3H.MSm/z:329MH.実施例105-4-クロロフェニル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例9ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.99s,1H,7.29m,4H,7.09s,1H,4.26m,4H,3.13m,4H.MSm/z:315MH.実施例115-2-クロロフェニル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を2-クロロフェニルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.37s,1H,7.56m,4H,7.31s,1H,4.46m,4H,2.63m,4H,2.39s,3H.MSm/z:329MH.実施例125-2-クロロフェニル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例11ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.73s,1H,7.46m,4H,7.27s,1H,4.35m,4H,3.37m,4H.MSm/z:315MH.実施例135-5-クロロチオフェン-2-イル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を5-クロロチオフェン-2-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.97s,1H,7.39s,1H,7.10d,J=3.9Hz,1H,7.01d,J=3.9Hz,1H,4.44br,4H,2.58t,J=5.1Hz,4H,2.36s,3H.MSm/z:335MH.実施例145-5-クロロチオフェン-2-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例13ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:9.50s,1H,7.56d,J=0.9Hz,1H,7.50d,J=3.9Hz,1H,7.30d,J=3.9Hz,1H,4.52br,4H,3.25br,4H.MSm/z:321MH.実施例158-4-メチルピペラジン-1-イル-5-3-トリフルオロメチルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.81s,1H,7.74m,4H,7.36s,1H,4.46m,4H,2.61m,4H,2.37s,3H.MSm/z:363MH.実施例168-ピペラジン-1-イル-5-3-トリフルオロメチルフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例15ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.08s,1H,7.71m,4H,7.23s,1H,4.37m,4H,3.40m,4H.MSm/z:349MH.実施例175-5-クロロチオフェン-3-イル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を、下記のチオフェン-3-イルボロン酸およびN-クロロスクシンイミドから調製した5-クロロチオフェン-3-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.87s,1H,7.35s,1H,7.30d,J=1.8Hz,1H,7.13d,J=1.8Hz,1H,4.56br,4H,2.60t,J=5.1Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:335MH.50mL丸底フラスコに、チオフェン-3-イルボロン酸1.0g、7.8mmol、N-クロロスクシンイミド1.26g、9.4mmolおよびTHF20mLを装填した。結果として得られた混合物を、60°Cで終夜加熱した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=1:10によって監視した。処理:溶媒を蒸発させ、1.1gの黄色油状物TLCによる3スポットを得、これはさらなる精製をせず次のステップに使用した。実施例185-5-クロロチオフェン-3-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例17ステップ6に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.87s,1H,7.35s,1H,7.30d,J=1.8Hz,1H,7.13d,J=1.8Hz,1H,4.38br,4H,3.05t,J=5.1Hz,4H.MSm/z:321MH.実施例198-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸をチオフェン-2-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:9.02s,1H,7.48dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.45s,1H,7.34dd,J=3.6,0.9Hz,1H,7.20dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.44br,4H,2.59t,J=4.8Hz,4H,2.36s,3H.MSm/z:301MH.実施例205-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-イルチアゾール実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を、5-トリブチルスタニルチアゾールStilleカップリングに関する参照:US2010/120741A1実施例88に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.94d,J=0.6Hz,1H,8.89s,1H,8.12d,J=0.6Hz,1H,7.47s,1H,4.46br,4H,2.60t,J=5.4Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:302MH.実施例215-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-イルチアゾール実施例20ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.27-9.23m,1H,9.15d,J=0.9Hz,1H,8.21-8.19m,1H,7.46s,1H,4.42-4.39m,4H,3.38t,J=5.7Hz,4H.MSm/z:288MH.実施例222-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-イルチアゾール実施例1の経路のステップ5中のフラン-3-イルボロン酸を2-トリブチルスタニルチアゾールStilleカップリングに関する参照:US2010/120741A1実施例88に置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:10.31s,1H,7.97s,1H,7.92d,J=3.3Hz,1H,7.31d,J=3.3Hz,1H,4.51br,4H,2.60t,J=5.1Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:302MH.実施例232-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-イルチアゾール実施例22ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.95s,1H,7.89-7.88m,1H,7.80-7.79m,1H,7.57-7.56m,1H,4.42-4.39m,4H,3.37t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:288MH.実施例245-イソブチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン下記のように、実施例1の経路のステップ5以外、実施例1に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.14s,1H,7.10s,1H,4.98d,J=15.0Hz,2H,3.57d,J=11.7Hz,2H,3.43t,J=13.5Hz,2H,3.21t,J=6.2Hz,2H,2.86s,3H,2.64d,J=7.2Hz,2H,1.94m,1H,0.82d,J=6.6Hz,6H.MSm/z:275MH.50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.5g、1.3mmol、PdPPh32Cl2140.3mg、0.20mmolおよびトルエン8mLをN2下で装填した。上記に、THF10.4mL、5.2mmol中のイソブチル亜鉛IIブロミドの2M溶液を注入した。結果として得られた混合物を、N2下で20°Cで0.5時間、次いで100°Cで終夜撹拌した。処理:反応混合物を濾過した。濾過ケーキはEtOAc10mLで洗浄し、濾液を追加のEtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機溶液は、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の2のメタノールで精製し、黄色固形物として0.30gのtert-ブチル4-5-イソブチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート64を得た。MSm/z:361MH.実施例255-イソペンチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン下記のように、実施例1の経路のステップ5以外、実施例1に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.70s,1H,7.13s,1H,4.33t,J=4.5Hz,4H,2.78t,J=7.6Hz,2H,2.58t,J=5.1Hz,4H,2.36s,3H,1.68-1.58m,3H,0.99d,J=6.3Hz,6H.MSm/z:289MH.50mL丸底フラスコにtert-ブチル4-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート1.0g、2.61mmol、イソペンチルボロン酸484mg、4.18mmol、PdPPh34300mg、0.261mmol、2M水性K2CO32.6mL、5.2mmolおよびトルエン15mLをN2下で装填した。結果として得られた混合物をN2下で100°Cで終夜加熱した。処理:反応混合物を濾過した。濾過ケーキはEtOAc10mLで洗浄し、濾液を追加のEtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機溶液は、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の2のメタノールで精製し、黄色固形物として0.43gのtert-ブチル4-5-イソペンチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート44を得た。MSm/z:375MH.実施例265-イソペンチル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例25ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.28s,1H,7.16s,1H,4.40m,4H,3.49m,4H,2.90t,J=7.6Hz,2H,1.67-1.57m,3H,0.92d,J=6.0Hz,6H.MSm/z:275MH.スキーム2実施例278-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンステップ1メチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-カルボキシラート:300mL圧力容器に、tert-ブチル4-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート実施例1ステップ1~4に記載されたように調製した、10.0g、26mmol、CuI1.5g、7.8mmol、PddppfCl26.4g、7.8mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン10mLおよびMeOH100mLを装填した。容器に一酸化炭素3.5barを装填し、反応混合物は100°Cで12時間磁気撹拌した。処理:反応混合物を室温に冷却した後、容器を開放した。反応溶液は飽和水性NaHCO3100mLで希釈し、EtOAc200mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の2のMeOHで精製し、白色固形物として7.0gの生成物73を得た。MSm/z:363MH.ステップ2tert-ブチル4-5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:250mL三首丸底フラスコに、メチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-5-カルボキシラート3.0g、8.3mmolおよび乾燥CH2Cl230mLを装填した。上記に、トルエン中の1.5Mジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液11mL、16.5mmolを-78°Cで滴下添加した。結果として得られた混合物を-78°Cでさらに1時間撹拌し、次いで、メタノール10mLをゆっくり添加することによってクエンチした。混合物は飽和水性NH4Cl200mLに注ぎ、エチルエーテル100mLx2で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3100mLおよび塩水100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の3のMeOHでさらに精製して、白色固形物として1.4gの生成物50を得た。MSm/z:335MH.ステップ3tert-ブチル4-5-ホルミル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:250mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.30g、0.90mmolおよび乾燥CH2Cl220mLを装填した。上記に、活性MnO20.23g、2.6mmolを添加した。結果として得られた懸濁液は室温で16時間撹拌した。処理:反応混合物を濾過した。濾液を真空内で濃縮し、黄色固形物として0.26gの生成物87を得た。MSm/z:333MH.ステップ4tert-ブチル4-5-ヒドロキシチオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:250mL三首丸底フラスコに、チオフェン0.63g、7.5mmolおよび乾燥エチルエーテル10mLを装填した。上記に、nBuLi溶液ヘキサン中の2.5M、3mL、7.5mmolを0°Cで滴下添加した。混合物は0°Cで1時間撹拌し、次いで、-78°Cに冷却した。乾燥CH2Cl210mL中のtert-ブチル4-5-ホルミル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラートの溶液をその温度で滴下添加した。結果として得られた混合物を-78°Cで0.5時間撹拌し、次いで、メタノール10mLのゆっくりした添加によってクエンチした。反応混合物は飽和水性NH4Cl100mLに注ぎ、エチルエーテル100mLx2で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1のMeOHでさらに精製して、白色固形物として0.90gの生成物72を得た。MSm/z:417MH.ステップ58-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ヒドロキシチオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.40g、0.96mmolおよびCF3COOH10mLを装填した。上記に、トリエチルシラン2mLを添加した。結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性NaHCO3100mLと混合し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の2のMeOHでさらに精製して、白色固形物として0.20gの生成物69を得た。これはメタノール性HCl溶液で処理することにより対応するHCl塩に変換した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.07s,1H,7.23dd,J=4.8,0.9Hz,1H,7.15s,1H,6.95-6.89m,2H,4.39br,6H,3.42m,4H.MSm/z:301MH..ステップ68-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:100mL丸底フラスコに、8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン0.26g、0.87mmol、CH2Cl220mL、MeOH10mL、40水性HCHO2mLおよびNaBH3CN0.17g、2.6mmolを装填した。結果として得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせたCH2Cl2層は、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~5のMeOHで精製し、黄色固形物として0.18gの生成物69を得た。これはメタノール性HCl溶液で処理することにより対応するHCl塩に変換した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.01s,1H,7.19m,2H,6.89m,2H,5.08d,J=15.0Hz,2H,4.36s,2H,3.63-3.49m,4H,3.24m,2H,2.86s,3H.MSm/z:315MH.実施例288-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例27ステップ5に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.07s,1H,7.23dd,J=4.8,0.9Hz,1H,7.15s,1H,6.95-6.89m,2H,4.39br,6H,3.42m,4H.MSm/z:301MH.実施例298-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例27の経路のステップ4中のチオフェンを3-ブロモチオフェンに置き換えたこと以外、実施例27に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.04s,1H,7.25dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.12br,1H,7.06s,1H,6.85d,J=5.1Hz,1H,5.15d,J=14.7Hz,2H,4.13s,2H,3.76-3.62m,4H,3.28m,2H,2.88s,3H.MSm/z:315MH.実施例308-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例29ステップ5に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.09s,1H,7.32dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.20m,1H,7.07s,1H,6.93dd,J=5.1,1.2Hz,1H,4.48t,J=5.4Hz,4H,4.20s,2H,3.48t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:301MH.スキーム3実施例31N,N-ジメチル-1-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミンステップ13,5-ジブロモピラジン-2-アミン:1L三首丸底フラスコに、ピラジン-2-アミン20g、0.21mol、DMSO600mLおよび水15mLを装填した。内部温度を5°C未満に維持しながら、上記に、N-ブロモスクシンイミド77.9g、0.44molを分割して添加した。結果として得られた混合物を20°Cで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:10EtOAc/石油エーテルで精製して、黄色固形物として18gの生成物34を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.02s,1H,4.72br,2H.ステップ23,5-ジブロモ-2-メトキシピラジン:100mL丸底フラスコに、3,5-ジブロモピラジン-2-アミン1.0g、4.0mmol、メタノール10mL、メタノール性HCl2.5M、0.32mL、0.80mmolおよびイソアミルニトリル1.6mL、12mmolを装填した。結果として得られた混合物を60°Cで2時間加熱した。TLCは、変換が完結したことを示した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンに再溶解し、飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄した。有機層は無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:20EtOAc/石油エーテルでさらに精製して、白色結晶として0.50gの生成物47を得た。MSm/z:267MH.ステップ35-ブロモ-3-ヒドラジニル-2-メトキシピラジン:100mL丸底フラスコに、3,5-ジブロモ-2-メトキシピラジン0.50g、1.9mmol、ヒドラジン水和物0.47g、9.4mmolおよびエタノール5mLを装填した。結果として得られた混合物を80°Cで4時間加熱した。TLCは、変換が完結したことを示した。処理:反応溶液は真空内で濃縮し、褐色固形物として0.5gの生成物粗物質を得た。これはさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ステップ45-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:100mL丸底フラスコに、5-ブロモ-3-ヒドラジニル-2-メトキシピラジン0.5g粗物質、~1.9mmolおよびオルトギ酸トリエチル5mLを装填した。結果として得られた混合物を130°Cで終夜加熱した。TLCは、変換が完結したことを示した。処理:反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:50メタノール/ジクロロメタンで精製し、薄黄色の固形物として0.28gの生成物2ステップで66を得た。ステップ58-メトキシ-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、5-ブロモ-8-メトキシ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン0.25g、1.1mmol、チオフェン-2-イルボロン酸280mg、2.2mmol、PdPPh34190mg、0.16mmol、Cs2CO3530mg、1.6mmol、1,4-ジオキサン11mLおよび水4mLを装填した。結果として得られた混合物をN2下で100°Cで終夜加熱した。処理:反応混合物を濾過した。濾過ケーキはEtOAc10mLで洗浄し、濾液を追加のEtOAc10mLx3で抽出した。合わせた有機溶液は塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:50メタノール/ジクロロメタンで精製し、黄色固形物として0.25gの生成物99を得た。MSm/z:233MH.ステップ68-クロロ-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、8-メトキシ-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン0.30g、1.3mmolおよびPOCl33mLを装填した。混合物は130°Cで終夜加熱した。TLCは、変換が完結したことを示した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、氷に注意深く注ぎ、EtOAc10mLで抽出した。有機層は飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:5EtOAc/石油エーテルでさらに精製して、白色固形物として0.23gの生成物75を得た。MSm/z:237MH.ステップ7tert-ブチル1-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルカーバマート:50mL丸底フラスコに、8-クロロ-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン0.25g、1.1mmol、tert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバマート540mg、3.1mmolおよびエタノール5mLを装填した。結果として得られた溶液を終夜還流した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:2EtOAc/石油エーテル、次いで1:50メタノール/ジクロロメタンで精製し、白色固形物として130mgの生成物33を得た。MSm/z:373MH.ステップ81-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミン:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル1-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルカーバマート130mg、0.35mmol、ジクロロメタン1mLおよび3Mメタノール性HCl6mLを装填した。結果として得られた溶液を20°Cで終夜撹拌した。沈殿物は濾過によって集め、エチルエーテル5mLで洗浄し、乾燥して、黄色固形物として80mgの生成物のHCl塩74を得た。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.26s,1H,7.61m,1H,7.42d,J=3.6Hz,1H,7.26m,1H,7.19m,1H,5.00br,2H,4.70-4.40m,3H.MSm/z:273MH.ステップ9N,N-ジメチル-1-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミン:50mL丸底フラスコに、1-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミンHCl塩360mg、1.2mmol、40水性ホルムアルデヒド10mL、ジクロロメタン5mL、メタノール5mLおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム250mg、4.0mmolを0°Cで装填した。結果として得られた混合物を20°Cで終夜撹拌した。次いで、これは真空内で濃縮し、残渣をジクロロメタンで抽出した。有機層は塩水10mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物はシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってEtOAc、次いで1:5メタノール/ジクロロメタンでさらに精製して、黄色固形物として100mgの生成物を得た。生成物はメタノール2mLに溶解し、撹拌しながら3.3Mメタノール性HCl0.5mLで処理した。沈殿物は濾過によって集め、乾燥し、白色固形物として70mgの生成物のHCl塩18を得た。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.21s,1H,7.56dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.33dd,J=3.6,0.9Hz,1H,7.20s,1H,7.13dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.90-4.85m,2H,4.75-4.70m,2H,4.43m,1H,2.92s,6H.MSm/z:301MH.実施例321-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミン実施例31ステップ8にに記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.26s,1H,7.61m,1H,7.42d,J=3.6Hz,1H,7.26m,1H,7.19m,1H,5.00br,2H,4.70-4.40m,3H.MSm/z:273MH.実施例33N-メチル-1-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミン実施例32の経路のステップ7中のtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバマートをtert-ブチルアゼチジン-3-イルメチルカーバマートに置き換えたこと以外、実施例32に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.27s,1H,7.60d,J=4.8Hz,1H,7.42d,J=3.6Hz,1H,7.27m,1H,7.18m,1H,5.02br,2H,4.80br,2H,4.42m,1H,2.75s,3H.MSm/z:287MH.実施例348-5-メチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例31の経路のステップ7中のtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバマートをtert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例31に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:9.01s,1H,7.46dd,J=5.2,1.2Hz,1H,7.43s,1H,7.32dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.18dd,J=5.2,3.6Hz,1H,4.24br,2H,3.10br,4H,2.88m,2H,2.57m,2H,2.38s,3H.MSm/z:327MH.実施例358-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例32の経路のステップ7中のtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバマートをtert-ブチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-21H-カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例32に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:9.30s,1H,7.66dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.48dd,J=3.8,1.2Hz,1H,7.25s,1H,7.21dd,J=5.1,3.8Hz,1H,4.43br,2H,4.24m,2H,3.66m,2H,3.45br,2H,3.36m,2H.MSm/z:313MH.スキーム4実施例368-ピペラジン-1-イル-6-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンステップ12-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン:100mL丸底フラスコに、2,3-ジクロロピラジン10g、67.6mmol、ヒドラジン水和物6.76g、135mmolおよびエタノール40mLを装填した。結果として得られた混合物を3時間還流、撹拌した。反応進行はTLCEtOAc/石油エーテル=2:1によって監視した。処理:反応混合物は室温に冷却した。固形物は濾過によって集め、水30mLx2で洗浄し、乾燥して、黄色固形物として8.4gの生成物87を得た。ステップ2N’-3-クロロピラジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトヒドラジド:500mL丸底フラスコに、2-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン5.0g、35mmolおよびTHF100mLを装填した。上記の溶液に、THF125mL中のトリフルオロ酢酸無水物9.6g、45.6mmolの溶液を滴下添加した。結果として得られた溶液を0°Cで1時間撹拌した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=1:2によって監視した。処理:反応混合物は水で希釈し、次いで、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、塩水40mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、黄色固形物として7.56gの生成物87を得た。ステップ3N’-5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトヒドラジド:500mL丸底フラスコにN’-3-クロロピラジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトヒドラジド7.76g、32.3mmolおよびCHCl3200mLを装填した。上記溶液に、N-ブロモスクシンイミド8.63g、48.5mmolを0°Cで添加した。結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=1:2によって監視した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の20のEtOAcで精製し、明黄色固形物として2.97gの生成物29を得た。ステップ45-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドラジニルピラジン:250mL丸底フラスコに、N’-5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イル-2,2,2-トリフルオロアセトヒドラジド2.97g、9.4mmol、濃HCl6mLおよびエタノール60mLを装填した。結果として得られた混合物を80°Cで4時間加熱した。次いで、室温に反応混合物を冷却し、Na2CO3で中和した。次いで、これを水で希釈し、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の20のEtOAcでさらに精製して、黄色固形物として1.24gの生成物59を得た。ステップ56-ブロモ-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドラジニルピラジン1.24g、5.5mmolおよびオルトギ酸トリエチル20mLを装填した。結果として得られた混合物を130°Cで2時間撹拌した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=1:2によって監視した。処理:反応混合物は水で希釈し、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の30のEtOAcでさらに精製して、赤色固形物として1.12gの生成物87を得た。ステップ6tert-ブチル4-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、6-ブロモ-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン1.11g、4.73mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート2.64g、14.2mmolおよびTHF50mLを装填した。結果として得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=1:2によって監視した。処理:反応混合物は水で希釈し、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の20のEtOAcでさらに精製し、黄色固形物として1.62gの生成物89を得た。ステップ7tert-ブチル4-6-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート1.0g、2.6mmol、チオフェン-3-イルボロン酸0.50g、3.9mmol、PdPPh340.30g、0.26mmol、Cs2CO31.27g、3.9mmol、1,4-ジオキサン25mLおよび水25mLを装填した。結果として得られた混合物を、N2下で終夜還流した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=1:2によって監視した。処理:反応混合物はEtOAc50mLで抽出した。有機溶液は、塩水40mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の10のEtOAcでさらに精製して、黄色固形物として1.0gの生成物99を得た。ステップ88-ピペラジン-1-イル-6-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-6-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.95g、2.46mmolおよびTHF25mLを装填した。溶液に、濃HCl12mLを添加し、結果として得られたスラリーは15分間還流した。処理:次いで、反応混合物を室温に冷却した。白色の沈殿物は、濾過によって集め、エチルエーテル20mLで洗浄し、乾燥し、および白色の結晶として0.78gの生成物のHCl塩98を得た。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.86s,1H,7.72s,1H,7.64dd,J=2.1,0.9Hz,1H,7.34dd,J=3.9,2.1Hz,1H,7.18dd,J=3.9,0.9Hz,1H,4.21t,J=3.8Hz,4H,3.28t,J=3.9Hz,4H.MSm/z:287MH..実施例378-4-メチルピペラジン-1-イル-6-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例36の経路のステップ6中のtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラートをN-メチルピペラジンに置き換えたこと以外、実施例36に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.74s,1H,7.85dd,J=3.0,1.5Hz,1H,7.74s,1H,7.43dd,J=5.1,1.5Hz,1H,7.39dd,J=5.1,3.0Hz,1H,4.47br,4H,2.61t,J=5.1Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:301MH.実施例388-4-メチルピペラジン-1-イル-6-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例37の経路のステップ7中のフラン-3-イルボロン酸をチオフェン-2-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例37に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.73s,1H,7.78s,1H,7.45dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.35dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.09dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.45br,4H,2.60t,J=5.1Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:301MH.実施例398-ピペラジン-1-イル-6-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例36の経路のステップ7中のフラン-3-イルボロン酸をチオフェン-2-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例36に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:9.57br,1H,9.32s,1H,8.54s,1H,7.64d,J=3.0Hz,1H,7.61d,J=3.6Hz,1H,7.17dd,J=3.6,3.0Hz,1H,4.54br,4H,3.32br,4H.MSm/z:287MH.実施例408-4-メチルピペラジン-1-イル-6-チオフェン-2-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例27の経路のステップ1中のtert-ブチル4-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラートをtert-ブチル4-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート実施例36ステップ1-6に記載されたように調製したに置き換えたこと以外、実施例27に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.61s,1H,7.23s,1H,7.20dd,J=5.1,0.9Hz,1H,6.97-6.93m,2H,4.47br,4H,4.06s,2H,2.65t,J=5.1Hz,4H,2.41s,3H.MSm/z:315MH.実施例418-4-メチルピペラジン-1-イル-6-チオフェン-3-イルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン実施例40の経路のステップ4中のチオフェンを3-ブロモチオフェンに置き換えたこと以外、実施例40に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.60s,1H,7.30dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.11m,2H,7.04dd,J=5.1,0.9Hz,1H,4.46br,4H,3.89s,2H,2.66t,J=5.1Hz,4H,2.42s,3H.MSm/z:315MH.スキーム5実施例428-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジンステップ12-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン:5L丸底フラスコに、2,3-ジクロロピラジン1000g、6.7mol、ヒドラジン一水和物700g、14molおよび無水EtOH2Lを装填した。結果として得られた溶液を、N2下で終夜還流した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、EtOH1Lで洗浄し、乾燥して、黄色固形物として880gの生成物90を得た。ステップ28-クロロテトラゾロ[1,5-a]ピラジン:2L丸底フラスコに、2-クロロ-3-ヒドラジニルピラジン440g、3.0molおよびCH3COOH500mLを装填した。上記に、水200mL中のNaNO2220g、3.2mol溶液を10°Cで滴下添加した。結果として得られた混合物を10°Cで1時間撹拌した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、EtOH200mLで洗浄し、乾燥して、赤色固形物として350gの生成物73を得た。ステップ3tert-ブチル4-テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:3L丸底フラスコに、8-クロロテトラゾロ[1,5-a]ピラジン350g、2.3mol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート420g、2.3mol、トリエチルアミン460g、4.5mol、およびEtOH2Lを装填した。その混合物は1時間加熱、還流した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO31Lと混合し、次いで、CH2Cl21Lx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl22のEt3N含有中の8のEtOAcでさらに精製して、白色固形物として630gの生成物91を得た。MSm/z:306MH.ステップ4tert-ブチル4-5-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:3L丸底フラスコに、tert-ブチル4-テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート500g、1.6molおよびDMF2Lを装填した。上記に、N-ブロモスクシンイミド320g、1.8molを10°Cで分割して添加した。結果として得られた混合物を10°Cで0.5時間撹拌した。処理:反応混合物は水3Lに注いだ。結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、水300mLで洗浄し、乾燥し、赤色固形物として500gの生成物79を得た。MSm/z:384MH.ステップ5tert-ブチル4-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:1L丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート50g、0.13mol、チオフェン-2-ボロン酸22g、0.17mol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム07.5g、6.5mmol、Cs2CO351g、0.16mol、1,4-ジオキサン600mLおよびH2O240mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた溶液をN2下で80°Cで10時間撹拌した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2で溶出して精製し、次いで、メタノールから結晶化し、黄色固形物として35gの生成物70を得た。MSm/z:388MH.ステップ68-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジンHCl塩:1L丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート210g、0.54molおよびTHF400mLを装填した。この溶液に、氷水浴中で濃HCl40mLを滴下添加した。結果として得られた溶液を0.5時間還流撹拌した。反応の進行はTLCMeOH/CH2Cl2=1:10によって監視した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、EtOH200mLで洗浄し、乾燥し、黄色固形物として139gの生成物79を得た。MSm/z:288MH.ステップ78-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン:2L丸底フラスコに、8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジンHCl塩139g、0.429mol、HCHO38の水溶液、50mL、NaBH3CN90.7g、1.44mol、CH2Cl2500mL、およびMeOH200mLを装填した。結果として得られた溶液を0.5時間室温で撹拌した。処理:反応混合物を飽和水性NaHCO3に注ぎ、CH2Cl2500mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~10のMeOHでさらに精製して、黄色固形物として122gの生成物94を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.00m,2H,7.45dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.20dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.39br,4H,2.60t,J=5.1Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:302MH.実施例438-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン実施例42ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.70s,1H,7.59dd,J=3.8,1.0Hz,1H,7.47dd,J=5.1,1.0Hz,1H,7.04dd,J=5.1,3.8Hz,1H,4.24t,J=5.2Hz,4H,3.32t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:288MH.実施例448-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン実施例42の経路のステップ5中のチオフェン-2-ボロン酸をチオフェン-3-ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例42に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CHCl3δ:8.41dd,J=3.0,1.2Hz,1H,8.00s,1H,7.63dd,J=5.2,1.2Hz,1H,7.48dd,J=5.2,3.0Hz,1H,4.39br,4H,2.60t,J=5.0Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:302MH.実施例458-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン実施例44ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6/D2Oδ:8.27dd,J=3.0,1.5Hz,1H,8.02s,1H,7.62dd,J=5.1,1.5Hz,1H,7.58dd,J=5.1,3.0Hz,1H,4.36t,J=5.1Hz,4H,3.29t,J=5.1Hz,4H.MSm/z:288MH.スキーム6実施例46N-メチル-1-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミンステップ1~28-クロロテトラゾロ[1,5-a]ピラジン:実施例42ステップ1~2に記載されたように、表題化合物を調製した。ステップ3tert-ブチルメチル1-テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルカーバマート:2L丸底フラスコに、8-クロロテトラゾロ[1,5-a]ピラジン100g、0.64mol、トリエチルアミン195g、1.93molおよびエタノール1Lを装填した。上記に、tert-ブチルアゼチジン-3-イルメチルカーバマート塩酸塩146g、0.66molを25°Cで添加した。結果として得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、エタノール200mLで洗浄し、乾燥し、白色固形物として176gの生成物91を得た。MSm/z:306MH.ステップ4tert-ブチル1-5-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルメチルカーバマート:3L丸底フラスコに、tert-ブチルメチル1-テトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルカーバマート200g、0.66molおよびDMF1Lを装填した。上記に、N-ブロモスクシンイミド117g、0.66molを10°Cで分割して添加した。結果として得られた混合物を10°Cで0.5時間撹拌した。処理:反応混合物は水3Lに注いだ。結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、水500mLで洗浄し、乾燥して、白色固形物として200gの生成物79を得た。ステップ5tert-ブチルメチル1-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルカーバマート:3L丸底フラスコに、tert-ブチル1-5-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルメチルカーバマート50g、0.13mol、チオフェン-2-ボロン酸22g、0.17mol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム05.0g、4.3mmol、Cs2CO350g、0.15mol、1,4-ジオキサン1.5Lおよび水500mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた溶液をN2下で80°Cで14時間撹拌した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の0~25の酢酸エチルで精製し、次いで、メタノールから結晶化して、黄色固形物として35gの生成物70を得た。ステップ6N-メチル-1-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-アミン:2L丸底フラスコに、tert-ブチルメチル1-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルアゼチジン-3-イルカーバマート50g、0.13molおよびジクロロメタン500mLを装填した。溶液に、トリフルオロ酢酸100mLを添加した。結果として得られたスラリーは室温で2.5時間撹拌した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を水500Lに懸濁し、固体Na2CO3pH10~11、溶解しないNa2CO3が残存で処理した。固形物は濾過によって集め、撹拌しながら水500mLx2に再懸濁し、Na2CO3を除去した。これはEtOH500mLでさらに洗浄し、乾燥して、黄色固形物として27gの生成物73を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:8.19s,1H,7.96dd,J=4.0,0.8Hz,1H,7.76dd,J=4.8,0.8Hz,1H,7.27dd,J=4.8,4.0Hz,1H,4.60br,2H,4.18br,2H,3.73m,1H,2.43br,1H,2.29s,3H.MSm/z:288MH..実施例47S-N-メチル-1-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピロリジン-3-アミン実施例42の経路のステップ3中のN-BOC-ピペラジンをtert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカーバマートに置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.52s,1H,7.49-7.45m,2H,7.04dd,J=5.2,3.8Hz,1H,4.10br,1H,3.99m,3H,3.83br,1H,2.75s,3H,2.53m,1H,2.26m,1H.MSm/z:302MH.実施例48R-N-メチル-1-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イルピロリジン-3-アミン実施例42の経路のステップ3中のN-BOC-ピペラジンをR-tert-ブチルメチルピロリジン-3-イルカーバマートに置き換えたこと以外、実施例1に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.64s,1H,7.61-7.58m,2H,7.17t,J=3.3Hz,1H,4.23br,1H,4.12m,3H,3.94br,1H,2.88s,3H,2.66m,1H,2.39m,1H.MSm/z:302MH.実施例491-5-5-ブロモチオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン-8-イル-N-メチルアゼチジン-3-アミン実施例46の経路のステップ5中の2-5-ブロモチオフェン-2-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランに置き換えたこと以外、実施例46に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.25s,1H,7.78d,J=4.2Hz,1H,7.39d,J=4.2Hz,1H,4.61br,2H,4.17br,2H,3.74m,1H,2.29s,3H.MSm/z:366MH.スキーム7実施例506-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジンステップ12-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン:250mL丸底フラスコに、2-クロロ-6-メチルピラジン4.0g、0.031mol、1-メチルピペラジン12.4g、0.125molおよびEtOH100mLを装填した。結果として得られた混合物を終夜加熱、還流した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性NaHCO3100mLと混合し、次いで、CH2Cl2100mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の4のMeOHでさらに精製して、白色固形物として2.7gの生成物45を得た。MSm/z:193MH.ステップ22,6-ジブロモ-3-メチル-5-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン:100mL丸底フラスコに2-メチル-6-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン2.0g、0.010molおよびCH3COOH40mLを装填した。上記にBr23.49g、0.022molを室温で分割して添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌した。処理:反応混合物は水200mLで希釈し、次いで、EtOAc100mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の4のMeOHで精製し、白色固形物として2.5gの生成物69を得た。MSm/z:349、351、353MH。ステップ32-ブロモ-6-ヒドラジニル-3-メチル-5-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン:100mL丸底フラスコに、2,6-ジブロモ-3-メチル-5-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン2.0g、5.7mmol、ヒドラジン水和物3.5g、0.065molおよび無水EtOH30mLを装填した。結果として得られた溶液を、N2雰囲気下に終夜還流した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣をEtOH10mLで洗浄し、乾燥し、黄色固形物として0.92gの生成物54を得た。ステップ45-ブロモ-6-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン:25mL丸底フラスコに2-ブロモ-6-ヒドラジニル-3-メチル-5-4-メチルピペラジン-1-イルピラジン0.92g、3.0mmolおよびCH3COOH2mLを装填した。上記に、水2mL中のNaNO20.32g、4.6mmolの溶液を10°Cで滴下添加した。結果として得られた混合物を10°Cで1時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3100mLで希釈し、次いで、CH2Cl2100mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の4のMeOHで精製して、白色固形物として0.72gの生成物75を得た。MSm/z:312MH.ステップ56-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、5-ブロモ-6-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イルテトラゾロ[1,5-a]ピラジン0.72g、2.3mmol、チオフェン-2-ボロン酸0.46g、3.6mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.30g、0.26mmol、Cs2CO31.2g、3.7mmol、1,4-ジオキサン12mLおよび水6mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた混合物を、N2雰囲気下で100°Cで終夜撹拌した。処理:反応混合物は0.1MHCl40mLに注ぎ、EtOAc50mLx2で洗浄した。次いで、水層は固体NaHCO3で塩基性化し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせたCH2Cl2層は、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の5のMeOHで精製し、白色固形物として165mgの生成物23を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:7.59dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.38dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.21dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.40br,4H,2.60t,J=5.1Hz,4H,2.47s,3H,2.38s,3H.MSm/z:316MH.スキーム8実施例512-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジンステップ1~2tert-ブチル4-5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:実施例1ステップ1~2に記載されたように、表題化合物を調製した。ステップ3tert-ブチル4-3-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:300mL圧力容器にtert-ブチル4-5-ブロモ-3-クロロピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート5.0g、13mmolおよび濃水酸化アンモニウム60mLを装填した。容器を密封し、反応混合物は120°Cで12時間磁気撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、容器を開放し、結果として得られた混合物を水100mLに注ぎ、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl22のEt3N含有中の3のEtOAcで精製し、白色固形物として2.4gの生成物51を得た。MSm/z:358MH.ステップ4tert-ブチル4-5-ブロモ-3-1-ジメチルアミノエチリデンアミノピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート1.0g、2.8mmol、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール0.44g、3.3mmolおよびトルエン20mLを装填した。その混合物は11時間加熱、還流した。処理:溶媒を乾固するまで蒸発させた。生成物はさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ステップ5tert-ブチル4-5-ブロモ-3-1-ヒドロキシアミノエチリデンアミノピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-3-1-ジメチルアミノエチリデンアミノピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート2.8g、6.6mmolおよびメタノール25mLを装填した。上記溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩0.76g、10.9mmolを一度に添加した。その混合物は室温で16時間撹拌した。処理:溶媒を蒸発させた。結果として得られた結晶性固体は水で洗浄し、濾過によって集めた。固形物はエタノール100mLで洗浄し、乾燥して、白色固形物として2.3gの生成物84を得た。ステップ65-ブロモ-2-メチル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン:5-ブロモ-2-メチル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン:50mlの丸底フラスコ内で、tert-ブチル4-5-ブロモ-3-1-ヒドロキシアミノエチリデンアミノピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート2.3g、5.5mmolをポリリン酸10gで50°Cで1時間、次いで75°Cで1.75時間処理した。処理:混合物を飽和水性NaHCO3300mLで注意深く中和し、CH2Cl2100mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl22のEt3N含有中の5のEtOAcで精製し、白色固形物として1.0gの生成物61を得た。MSm/z:297MH.ステップ75-ブロモ-2-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン:100mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-メチル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン0.5g、1.7mmol、CH2Cl220mL、MeOH10mL、40水性ホルムアルデヒド2mLおよびNaBH3CN0.5g、8.0mmolを装填した。結果として得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3に注ぎ、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1-10のMeOHで精製して、黄色固形物として0.4gの生成物76を得た。MSm/z:311MH.ステップ82-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン0.40g、1.3mmol、チオフェン-2-ボロン酸0.25g、2.0mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.15g、0.13mmol、Cs2CO30.65g、2.0mmol、1,4-ジオキサン20mLおよび水5mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより酸素をパージした後、反応溶液はN2下で80°Cで10時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3に注ぎ、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~10のMeOHで精製し、白色固形物として0.26gの生成物64を得た。これはメタノール性HCl溶液で処理することにより対応するHCl塩に変換した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.50s,1H,7.49dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.45dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.03dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.68m,2H,3.51m,2H,3.23m,2H,3.07m,2H,2.83s,3H,2.36s,3H.MSm/z:315MH.実施例522-メチル-8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン実施例51の経路のステップ7を省略したこと以外、実施例51に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.40dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.37dd,J=3.9,0.9Hz,1H,7.35s,1H,6.96dd,J=5.1,3.9Hz,1H,3.90t,J=5.4Hz,4H,3.24t,J=5.4Hz,4H,2.30s,3H.MSm/z:301MH.実施例532-メチル-8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン実施例51の経路のステップ8中のチオフェン-2-ボロン酸をチオフェン-3-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例51に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.92m,1H,7.40-7.36m,2H,7.24dd,J=5.1,0.9Hz,1H,4.62m,2H,3.51m,2H,3.24m,2H,3.05m,2H,2.83s,3H,2.34s,3H.MSm/z:315MH.実施例542-メチル-8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン実施例53の経路のステップ7を省略したこと以外、実施例53に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.89m,1H,7.40-7.35m,2H,7.22dd,J=5.1,0.6Hz,1H,3.94m,4H,3.28m,4H,2.34s,3H.MSm/z:301MH.スキーム9実施例558-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン実施例51の経路のステップ4中のN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに置き換えたこと以外、実施例51に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.14s,1H,7.42-7.38m,3H,6.96dd,J=4.8,0.9Hz,1H,4.70m,2H,3.49m,2H,3.22m,2H,3.01m,2H,2.81s,3H.MSm/z:301MH.実施例568-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン実施例55の経路のステップ7を省略したこと以外、実施例55に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.50s,1H,8.11s,1H,8.02dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.58dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.21dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.40t,J=5.1Hz,4H,3.22t,J=5.1Hz,4H.MSm/z:287MH.スキーム10実施例578-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジンステップ1~3tert-ブチル4-3-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:実施例51ステップ1~3に記載されたように、表題化合物を調製した。ステップ4tert-ブチル4-5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:500mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート4.0g、11.2mmol、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン3.3g、16.5mmolおよび無水プロパン-2-オール200mLを装填した。結果として得られた溶液をN2下で12時間還流した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、EtOAc100mLで洗浄し、乾燥し、黄色固形物として1.0gの生成物23を得た。ステップ5tert-ブチル4-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート1.0g、2.62mmol、チオフェン-2-イルボロン酸0.50g、3.93mmol、PdPPh32Cl2200mg、0.26mmol、Cs2CO30.60g、3.93mmolおよびDMF30mLを装填した。反応溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、反応混合物は90°Cで30時間加熱した。処理:反応混合物は水150mLに注ぎ、EtOAc200mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、次いで、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の10のEtOAcでさらに精製して、黄色の固形物として0.70gの生成物72を得た。MSm/z:386MH.ステップ68-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.70g、1.9mmolおよびTHF35mLを装填した。溶液に、濃HCl4mLを0°Cで滴下添加した。結果として得られた溶液を0.5時間還流撹拌した。反応の進行はTLCMeOH/CH2Cl2=1:10によって監視した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集め、EtOH20mLで洗浄し、乾燥し、黄色固形物として0.60gの生成物のHCl塩83を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.24d,J=1.5Hz,1H,7.96d,J=1.5Hz,1H,7.80dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.62dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.60s,1H,7.32dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.56-4.53m,4H,3.57-3.53br,4H.MSm/z:286MH.ステップ78-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン:100mL丸底フラスコに、8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン0.40g、1.3mmol、CH2Cl220mL、MeOH10mL、40水性HCHO2mLおよびNaBH3CN0.40g、5.2mmolを装填した。結果として得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせたCH2Cl2層は、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~10のMeOHで精製し、黄色固形物として0.30gの生成物79を得た。これはメタノール性HCl溶液で処理することにより対応するHCl塩に変換した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.20s,1H,7.88s,1H,7.76dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.62s,1H,7.59dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.30dd,J=5.1,3.9Hz,1H,5.44-5.30br,2H,3.72-3.68br,4H,3.49-3.39br,2H,3.00s,3H.MSm/z:300MH.実施例588-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン実施例57ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.24d,J=1.5Hz,1H,7.96d,J=1.5Hz,1H,7.80dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.62dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.60s,1H,7.32dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.56-4.53m,4H,3.57-3.53br,4H.MSm/z:286MH.実施例598-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン実施例57の経路のステップ5中のチオフェン-2-イルボロン酸をチオフェン-3-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例57に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.16d,J=1.5Hz,1H,8.00dd,J=3.0,1.5Hz,1H,7.97d,J=1.2Hz,1H,7.76dd,J=4.8,3.0Hz,1H,7.60s,1H,7.49dd,J=4.8,0.9Hz,1H,5.30-5.25m,2H,3.86-3.75m,4H,3.51-3.47m,2H,3.01s,3H.MSm/z:300MH.実施例608-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン実施例59ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.16d,J=1.5Hz,1H,8.00-7.96m,2H,7.77dd,J=4.8,2.7Hz,1H,7.57s,1H,7.49dd,J=5.1,1.2Hz,1H,4.55-4.52m,4H,3.57-3.54m,4H.MSm/z:286MH.スキーム11実施例61エチル8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートステップ1~3tert-ブチル4-3-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:実施例51ステップ1-3に記載されたように、表題化合物を調製した。ステップ4エチル5-ブロモ-8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-アミノ-5-ブロモピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート8.37g、0.0234mol、エチル3-ブロモ-2-オキソプロパノアート13.6g、0.070molおよびEtOH50mLを装填した。混合物は90°Cで6時間撹拌した。反応の進行はLC-MSによって監視した。処理:反応混合物を濾過した。集めた固形物は、エチルエーテルで洗浄して、5.7gのエチル5-ブロモ-8-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート臭化水素酸塩56を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.43s,1H,7.73s,1H,4.37-4.32m,6H,3.16br,4H,1.34t,J=6.9Hz,3H.250mL丸底フラスコに、エチル5-ブロモ-8-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート臭化水素酸塩6.88g、0.0265mol、二炭酸ジtert-ブチル6.80g,0.0318mol、アセトン80mLおよび水25mLを装填した。混合物は25°Cで1時間撹拌した。反応の進行はLC-MSによって監視した。処理:反応混合物を濾過した。集めた固形物は、MeOHで洗浄し、7.0gの生成物97を得た。ステップ5エチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート:tert-ブチル4-5-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラートをエチル5-ブロモ-8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例57ステップ5に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CHCl3δ:8.35s,1H,7.51s,1H,7.49dd,J=4.8,1.2Hz,1H,7.37-7.35m,1H,7.21-7.19m,1H,4.42q,J=7.2Hz,2H,4.34br,4H,3.60br,4H,1.49s,9H,1.40t,J=7.2Hz,3H.ステップ6エチル8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート:25mL丸底フラスコに、エチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート1.13g、2.47mmol、トリフルオロ酢酸5mLおよびCH2Cl210mLを装填した。混合物は25°Cで1時間撹拌した。反応の進行はLC-MSによって監視した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を飽和水性NaHCO3と混合し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:20MeOH/CH2Cl2でさらに精製して、0.75gの生成物84を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.40s,1H,7.69dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.58s,1H,7.52dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.28dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.54t,J=5.1Hz,4H,4.41q,J=7.2Hz,2H,3.39t,J=5.1Hz,4H,1.38t,J=7.2Hz,3H.MSm/z:358MH.ステップ7エチル8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート:25mL丸底フラスコに、エチル8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート200mg、0.56mmol、MeOH15mL、CH2Cl215mL、40水性ホルムアルデヒド1mLおよびNaBH3CN250mg、3.9mmolを装填した。混合物は25°Cで1時間撹拌した。反応の進行はLC-MSによって監視した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:20MeOH/CH2Cl2で精製し、150mgの生成物72を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.33s,1H,7.50s,1H,7.48dd,J=5.4,1.2Hz,1H,7.35dd,J=3.3,1.2Hz,1H,7.20dd,J=5.4,3.3Hz,1H,4.43-4.38m,6H,2.59t,J=5.1Hz,4H,1.40t,J=6.9Hz,3H.MSm/z:372MH.実施例62エチル8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート実施例61ステップ6に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.40s,1H,7.69dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.58s,1H,7.52dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.28dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.54t,J=5.1Hz,4H,4.41q,J=7.2Hz,2H,3.39t,J=5.1Hz,4H,1.38t,J=7.2Hz,3H.MSm/z:358MH.実施例63エチル5-フラン-2-イル-8-4-メチルピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート実施例61の経路のステップ5中のチオフェン-2-イルボロン酸をフラン-2-イルボロン酸に置き換えたこと以外、実施例61に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.54s,1H,7.66s,1H,7.62d,J=1.8Hz,1H,6.70d,J=3.3Hz,1H,6.57dd,J=3.3,1.8Hz,1H,4.48-4.40m,6H,2.60t,J=5.4Hz,4H,2.36s,3H,1.42t,J=7.2Hz,3H.MSm/z:356MH.実施例64エチル5-フラン-2-イル-8-ピペラジン-1-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート実施例63ステップ6に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.08s,1H,7.51s,1H,7.22s,1H,6.64d,J=3.3Hz,1H,6.50dd,J=3.6,1.8Hz,1H,4.26-4.16m,6H,3.33t,J=4.8Hz,4H,1.27t,J=7.2Hz,3H.MSm/z:342MH.スキーム12実施例658-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-アミンステップ18-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸:100mL丸底フラスコに、エチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート実施例61ステップ1~5に記載されたように調製した、0.80g、1.75mmol、LiOH0.22g、5.25mmol、水2mLおよびTHF30mLを装填した。混合物は25°Cで16時間撹拌した。反応の進行はLC-MSによって監視した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を2NHClで酸性化した。沈殿物は濾過によって集め、乾燥し、0.57gの生成物76を得た。MSm/z:428.M-Hステップ2tert-ブチル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸0.57g、1.3mmol、ジフェニルホスホリルアジド0.68g、2.5mmol、トリエチルアミン0.25g、2.5mmolおよびtertブタノール20mLを装填した。混合物は80°Cで16時間撹拌した。反応の進行はLC-MSによって監視した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって1:20EtOAc/石油エーテルで精製して、0.30gの生成物45を得た。MSm/z:501MH.ステップ38-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-アミン:エチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートをtert-ブチル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-8-イルピペラジン-1-カルボキシラートに置き換えたこと以外、実施例61ステップ6に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:7.71dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.46dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.40s,1H,7.22dd,J=5.1,3.6Hz,1H,7.08s,1H,5.23br,2H,4.01t,J=5.0Hz,4H,2.79t,J=5.0Hz,4H.MSm/z:301MH.実施例668-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-アミン実施例65の経路のステップ1中のエチル8-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラートをエチル8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシラート実施例61に記載されたように調製したに置き換えたこと以外、実施例61に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:7.83d,J=4.8Hz,1H,7.59s,1H,7.56d,J=2.7Hz,1H,7.48s,1H,7.29dd,J=4.8,3.6Hz,1H,5.27d,J=13.8Hz,2H,3.56-3.51m,4H,3.18m,2H,2.77s,3H.MSm/z:315MH.スキーム13実施例678-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンステップ1~2tert-ブチル4-5-ブロモ-3-シアノピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:出発物質として2,3-ジクロロピラジンを3-クロロピラジン-2-カルボニトリルに置き換えたこと以外、実施例1ステップ1~2に記載されたように、表題化合物を調製した。ステップ3tert-ブチル4-3-シアノ-5-チオフェン-2-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-3-シアノピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート1.0g、2.7mmol、チオフェン-2-イルボロン酸0.52g、4.1mmol、PdPPh340.31g、0.27mmol、Cs2CO31.4g、4.1mmol、1,4-ジオキサン20mLおよび水10mLを装填した。結果として得られた混合物を、N2雰囲気下で100°Cで終夜加熱した。処理:反応混合物は塩水80mLに注ぎ、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の30のEtOAcでさらに精製し、700mgの生成物70を得た。ステップ4tert-ブチル4-3-アミノメチル-5-チオフェン-2-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-シアノ-5-チオフェン-2-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.75g、2.01mmol、ラネーNi200mgおよびMeOH50mL中のNH3の2M溶液を装填した。結果として得られた混合物を、H2雰囲気下で室温で終夜撹拌した。処理:反応混合物を濾過した。濾過物は真空内で濃縮し、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の5のMeOHで精製し、680mgの生成物89を得た。ステップ5tert-ブチル4-3-ホルムアミドメチル-5-チオフェン-2-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-アミノメチル-5-チオフェン-2-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.70g、1.86mmol、酢酸ギ酸無水物270mg、3.72mmolおよびジクロロメタン20mLを装填した。結果として得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の50のEtOAcで精製して、490mgの生成物65を得た。ステップ68-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-3-ホルムアミドメチル-5-チオフェン-2-イルピラジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.40g、1.0mmolおよびトルエン20mLを装填した。上記混合物に、POCl30.76g、5.0mmolを滴下添加した。結果として得られた混合物を90°Cで1時間加熱した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン中の5のMeOHでさらに精製して、0.25gの生成物85を得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.41s,1H,7.74s,1H,7.46dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.37dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.25s,1H,7.19dd,J=5.1,3.6Hz,1H,3.89t,J=5.1Hz,4H,3.08t,J=5.1Hz,4H.MSm/z:286MH.ステップ78-4-メチルピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン:5-フラン-3-イル-8-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジンを8-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジンに置き換えたこと以外、実施例1ステップ7に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.40s,1H,7.74s,1H,7.45dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.37dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.25s,1H,7.18dd,J=5.1,3.6Hz,1H,3.91t,J=5.1Hz,4H,2.59t,J=5.1Hz,4H,2.37s,3H.MSm/z:300MH.実施例688-ピペラジン-1-イル-5-チオフェン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピラジン実施例67ステップ6に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.41s,1H,7.74s,1H,7.46dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.37dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.25s,1H,7.19dd,J=5.1,3.6Hz,1H,3.89t,J=5.1Hz,4H,3.08t,J=5.1Hz,4H.MSm/z:286MH.スキーム14実施例694-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンステップ13-ニトロピリジン-2,4-ジオール:100mL三首丸底フラスコに、ピリジン-2,4-ジオール9.0g、81mmolおよび濃H2SO440mLを装填した。上記溶液に発煙HNO340mLを0°Cで滴下添加した。処理:混合物を破砕した氷の上に注ぎ、冷凍庫で冷した。結果として得られた沈殿物は濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空内で乾燥して、無色固形物として11.4gの生成物90を得た。ステップ25-ブロモ-3-ニトロピリジン-2,4-ジオール:100mL三首丸底フラスコに、3-ニトロピリジン-2,4-ジオール3.5g、22mmol、臭素1.15mLおよび酢酸30mLを装填した。結果として得られた混合物を70°Cで15分間加熱した。処理:混合物は破砕した氷の上に注ぎ、冷凍庫で冷した。結果として得られた沈殿物は濾過によって集め、冷水で洗浄し、真空内で乾燥して、無色固形物として3.7gの生成物80を得た。ステップ35-ブロモ-2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン:100mL丸底フラスコに、5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2,4-ジオール3.4g、20.8mmolおよびピリジン3.5mLを装填した。混合物に、50°C未満の温度に維持しながらPOCl325mLを1時間にわたって添加した。次いで、結果として得られた懸濁液は2.5時間加熱、還流した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の2.5のEtOAcでさらに精製して、白色固形物として2.0gの生成物70を得た。ステップ45-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-アミン::250mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2,4-ジクロロ-3-ニトロピリジン3.5g、12.6mmol、および1.4-ジオキサン150mL中のアンモニアの溶液を装填した。混合物は30°Cで4時間加熱した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル中の20のEtOAcでさらに精製して、白色固形物として1.5gの生成物46を得た。MSm/z:252MH.ステップ55-ブロモ-2-4-メチルピペラジン-1-イル-3-ニトロピリジン-4-アミン:20mLマイクロ波反応管に、5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン-4-アミン1.0g、3.9mmol、N-メチルピペラジン0.78g、7.8mmolおよび無水エタノール15mLを装填した。結果として得られた溶液を、Biotageマイクロ波反応器中で130°Cで1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の10のMeOHで精製して、白色固形物として0.80gの生成物64を得た。MSm/z:316MH.ステップ65-ブロモ-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3,4-ジアミン:250mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-4-メチルピペラジン-1-イル-3-ニトロピリジン-4-アミン1.5g、4.7mmol、Na2S2O42.0g、11mmol、水10mLおよびエタノール20mLを装填した。混合物は0.5時間加熱、還流した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣をトリエチルアミン15mLおよび酢酸エチル300mLに再懸濁し、次いで、濾過した。濾液を真空内で濃縮し、薄赤色固形物として1.1gの生成物80を得た。MSm/z:286MH.ステップ77-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン:100mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3,4-ジアミン1.1g、3.8mmolおよびオルトギ酸トリエチル20mLを装填した。結果として得られた混合物を130°Cで1時間撹拌した。反応の進行はTLCEtOAc/石油エーテル=2:1によって監視した。処理:反応混合物は真空内で濃縮した。残渣を、EtOAc50mLに再溶解し、塩水20mLで洗浄した。有機層は無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の10-40のEtOAcでさらに精製して、白色固形物として0.9gの生成物79を得た。MSm/z:296MH.ステップ84-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン:20mLマイクロ波反応管に、7-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン296mg、1.0mmol、チオフェン-2-ボロン酸192mg、1.5mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0115mg、0.010mmol、Cs2CO3326mg、1.44mmol、1,4-ジオキサン8mLおよび水4mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、管は密封し、Biotageマイクロ波反応器で90°Cで3時間加熱した。処理:反応混合物は0.1MHCl50mLで希釈し、EtOAc50mLx2で洗浄した。水層は固体NaHCO3で塩基性化し、次いで、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせたCH2Cl2層は、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~10のMeOHで精製し、220mgの生成物73を得た。これはメタノール性HCl溶液で処理することにより対応するHCl塩に変換した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.26s,1H,7.74s,1H,7.49dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.31dd,J=3.6,0.9Hz,1H,7.13dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.94d,J=14.1Hz,2H,3.70-3.63m,4H,3.34-3.20m,2H,2.90s,3H.MSm/z:300MH.実施例704-ピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例69の経路のステップ5中のN-メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例69に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.25s,1H,7.71s,1H,7.48dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.29dd,J=3.9,1.2Hz,1H,7.11dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.29t,J=5.4Hz,4H,3.42t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:286MH.実施例714-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例69の経路のステップ8中のチオフェン-2-イルボロン酸をチオフェン-3-ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例69に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.25s,1H,7.70s,1H,7.59dd,J=3.0,1.2Hz,1H,7.51dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.24dd,J=5.1,1.2Hz,1H,4.93d,J=15.0Hz,2H,3.80-3.63m,4H,3.40-3.20m,2H,2.89s,3H.MSm/z:300MH.実施例724-ピペラジン-1-イル-7-チオフェン-3-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例71の経路のステップ5中のN-メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例71に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:8.23s,1H,7.67s,1H,7.56dd,J=3.0,1.2Hz,1H,7.49dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.22dd,J=5.1,1.2Hz,1H,4.26t,J=5.4Hz,4H,3.41t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:286MH.スキーム15実施例734-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジンステップ1~65-ブロモ-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3,4-ジアミン:実施例69ステップ1-6に記載されたように、表題化合物を調製した。ステップ77-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン:250mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3,4-ジアミン1.2g、4.2mmolおよびCH3COOH10mLを装填した。上記に、水1mL中のNaNO20.30g、4.3mmolの溶液を10°Cで滴下添加した。結果として得られた混合物を10°Cで1時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性Na2CO3によってpH8に塩基性化し、酢酸エチル30mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の10のMeOHで精製し、白色固形物として1.1gの生成物88を得た。MSm/z:297MH.ステップ84-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン:7-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを7-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジンに置き換えたこと以外、実施例69ステップ8に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.62s,1H,7.47m,1H,7.33m,1H,7.10dd,J=5.1,3.6Hz,1H,5.10d,2H,3.80-3.65m,4H,3.40-3.20m,2H,2.91s,3H.MSm/z:301MH.実施例744-ピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン実施例73の経路のステップ5中のN-メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例73に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.63s,1H,7.47dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.33dd,J=3.9,0.9Hz,1H,7.09dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.44t,J=5.4Hz,4H,3.49t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:287MH.実施例754-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン実施例73の経路のステップ8中のチオフェン-2-ボロン酸をチオフェン-3-ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例73に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.72-7.69m,2H,7.52dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.31dd,J=5.1,1.2Hz,1H,5.12d,J=14.4Hz,2H,3.81-3.69m,4H,3.40-3.20m,2H,2.91s,3H.MSm/z:301MH.実施例764-ピペラジン-1-イル-7-チオフェン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン実施例75の経路のステップ5中のN-メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例75に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.71-7.69m,2H,7.52dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.29dd,J=5.1,0.9Hz,1H,4.46t,J=5.1Hz,4H,3.49t,J=5.1Hz,4H.MSm/z:287MH.スキーム16実施例772-メチル-4-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イルオキサゾロ[4,5-c]ピリジン実施例69の経路のステップ4参照:US2003/225131A1実施例4.A中のアンモニアを酢酸カリウムに、ステップ7中のオルトギ酸トリエチルをオルト酢酸トリエチルに置き換えたこと以外、実施例69に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.30s,1H,7.50dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.28dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.12dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.12t,J=5.1Hz,4H,2.66s,3H,2.56t,J=5.1Hz,4H,2.36s,3H.MSm/z:315MH.実施例782-メチル-4-ピペラジン-1-イル-7-チオフェン-2-イルオキサゾロ[4,5-c]ピリジン実施例77の経路のステップ5中のN-メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例77に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.85s,1H,7.44d,J=4.8Hz,1H,7.40d,J=3.6Hz,1H,7.05t,J=4.2Hz,1H,4.16t,J=5.1Hz,4H,3.42t,J=5.1Hz,4H,2.60s,3H.MSm/z:301MH.実施例792-メチル-4-4-メチルピペラジン-1-イル-7-チオフェン-3-イルオキサゾロ[4,5-c]ピリジン実施例77の経路のステップ8中のチオフェン-2-ボロン酸をチオフェン-3-ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例77に記載されたように、表題化合物を調製した。1HNMR300MHz,CDCl3δ:8.32s,1H,7.70dd,J=3.0,1.2Hz,1H,7.55dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.42dd,J=5.1,3.0Hz,1H,4.11t,J=5.1Hz,4H,2.66s,3H,2.57t,J=5.1Hz,4H,2.36s,3H.MSm/z:315MH.実施例802-メチル-4-ピペラジン-1-イル-7-チオフェン-3-イルオキサゾロ[4,5-c]ピリジン実施例79の経路のステップ5中のN-メチルピペラジンをピペラジンに置き換えたこと以外、実施例79に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,D2Oδ:7.89s,1H,7.70dd,J=3.0,1.2Hz,1H,7.41dd,J=5.4,2.7Hz,1H,7.27dd,J=5.1,1.2Hz,1H,4.19t,J=5.2Hz,4H,3.42t,J=5.2Hz,4H,2.60s,3H.MSm/z:301MH.スキーム17実施例815-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンステップ15-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-アミン:100mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン10.0g、44mmol、濃水酸化アンモニウム100mLおよびTHF150mLを装填した。結果として得られた混合物を、室温で12時間磁気撹拌した。処理:反応混合物は水100mLで希釈し、次いで、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として11gの生成物定量的を得た。MSm/z:208MH.ステップ2tert-ブチル4-4-アミノ-5-ブロモピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン-4-アミン8.0g、40mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン16.0g、120mmolおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート11.0g、60mmolを装填した。結果として得られた混合物を終夜加熱、還流した。処理:溶媒を蒸発させた。残渣を、エタノールから再結晶し、白色固形物として9.0gの生成物65を得た。MSm/z:358MH.ステップ3tert-ブチル4-5-ブロモ-4-ジメチルアミノメチレンアミノピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-4-アミノ-5-ブロモピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート2.0g、5.6mmol、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.9g、7.3mmolおよびトルエン60mLを装填した。結果として得られた混合物を12時間加熱、還流した。処理:溶媒を乾固するまで蒸発させ、生成物を得、さらなる精製をしないで次のステップに使用した。ステップ4tert-ブチル4-5-ブロモ-4-ヒドロキシアミノメチレンアミノピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-4-ジメチルアミノメチレンアミノピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート2.0gおよびメタノール30mLを装填した。上記溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩0.5g、7.3mmolを一度に添加した。結果として得られた混合物を室温で12時間撹拌した。処理:溶媒を蒸発させた。結果として得られた結晶性固体は水で洗浄し、濾過によって集めた。固形物はエタノール100mLで洗浄し、乾燥して、白色固形物として1.0gの生成物80を得た。ステップ58-ブロモ-5-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン:100mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-5-ブロモ-4-ヒドロキシアミノメチレンアミノピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラート1.1gおよびポリリン酸20gを装填した。結果として得られた混合物を100°Cで終夜撹拌した。処理:反応混合物は、飽和水性KOH300mLで注意深く希釈し、次いで、CH2Cl2100mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として0.3gの生成物39を得た。MSm/z:283MH.ステップ6tert-ブチル4-8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート:100mL丸底フラスコに、8-ブロモ-5-ピペラジン-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン0.6g、2mmol、二炭酸ジtert-ブチル1.4g、6mmol、トリエチルアミン0.63g、6mmolおよびCH2Cl220mLを装填した。結果として得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。処理:反応混合物は水20mLと混合し、CH2Cl220mLx2で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物として0.4gの生成物49を得た。ステップ7tert-ブチル4-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.6g、1.57mmol、チオフェン-2-ボロン酸0.35g、2.74mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.25g、0.21mmol、Cs2CO32g、6.36mmol、1,4-ジオキサン20mLおよび水5mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた混合物を、N2下で100°Cで終夜撹拌した。処理:反応混合物は水で希釈し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として0.5gの生成物82を得た。ステップ85-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.5g、1.3mmolおよびTHF15mLを装填した。上記溶液に、濃HCl2mLを滴下添加した。結果として得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。沈殿物は濾過によって集め、乾燥し、白色固形物として0.33gの生成物のHCl塩79を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.68s,1H,8.46s,1H,7.97dd,J=3.9,0.9Hz,1H,7.64dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.20dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.26t,J=4.8Hz,4H,3.32br,4H.MSm/z:287MH.ステップ95-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン:100mL丸底フラスコに、5-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジンHCl塩0.25g、0.77mmol、CH2Cl21mL、MeOH10mL、40水性ホルムアルデヒド2mLおよびNaBH3CN0.073g、1.16mmolを装填した。結果として得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。処理:反応混合物は水で希釈し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固形物として0.2gの生成物86を得た。これはメタノール性HCl溶液で処理することにより対応するHCl塩に変換した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.71s,1H,8.49s,1H,7.98dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.65dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.21dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.99d,J=15.3Hz,2H,3.67-3.53m,4H,3.32-3.16m,2H,2.81d,J=4.8Hz,3H.MSm/z:301MH.実施例825-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例81ステップ8に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.68s,1H,8.46s,1H,7.97dd,J=3.9,0.9Hz,1H,7.64dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.20dd,J=5.1,3.9Hz,1H,4.26t,J=4.8Hz,4H,3.32br,4H.MSm/z:287MH.実施例832-メチル-5-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例81の経路のステップ3中のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールをN,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタールに置き換えたこと以外、実施例81に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.43s,1H,7.95dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.63dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.19dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.97d,J=14.4Hz,2H,3.65-3.53m,4H,3.28-3.16m,2H,2.80d,J=4.8Hz,3H,2.56s,3H.MSm/z:315MH.実施例842-メチル-5-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例83ステップ8に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.40s,1H,7.94dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.61dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.18dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.25t,J=5.0Hz,4H,3.27br,4H,2.55s,3H.MSm/z:301MH.実施例852-メチル-5-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例83の経路のステップ7中のチオフェン-2-ボロン酸をチオフェン-3-ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例83に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.49s,1H,8.42dd,J=3.3,0.9Hz,1H,7.88dd,J=5.1,0.9Hz,1H,7.67dd,J=5.1,3.3Hz,1H,4.94d,J=13.8Hz,2H,3.66-3.50m,4H,3.27-3.14m,2H,2.77d,J=4.5Hz,3H,2.55s,3H.MSm/z:315MH.実施例862-メチル-5-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-3-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例85ステップ8に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ:8.49s,1H,8.42dd,J=3.3,1.2Hz,1H,7.88dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.68dd,J=5.1,3.3Hz,1H,4.21t,J=5.0Hz,4H,3.28br,4H,2.54s,3H.MSm/z:301MH.スキーム18実施例875-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジンステップ15-ブロモ-2-クロロ-4-ヒドラジニルピリミジン:500mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン13.5g、59.2mmol、ヒドラジン水和物8.8mL、181mmolおよび無水エタノール300mLを装填した。結果として得られた溶液をN2下で12時間還流した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集めた。固形物はエタノール100mLで洗浄し、乾燥し、黄色固形物として17gの生成物定量的を得、これはさらなる精製をしないで次のステップに使用した。ステップ28-ブロモ-5-クロロテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン:250mL丸底フラスコに、5-ブロモ-2-クロロ-4-ヒドラジニルピリミジン17g、粗物質、59.2mmolおよび3MHCl600mLを装填した。上記に、水15mL中のNaNO28g、0.1molの溶液を10°Cで滴下添加した。結果として得られた混合物を10°Cで1時間撹拌した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集めた。固形物はエタノール20mLで洗浄し、乾燥して、赤色固形物として10gの生成物72を得た。ステップ3tert-ブチル4-8-ブロモテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート:250mL丸底フラスコに、8-ブロモ-5-クロロテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン10g、42.7mmol、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート11.9g、64mmol、トリエチルアミン13g、0.13molおよびエタノール200mLを装填した。結果として得られた混合物をN2下で30°Cで2時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物は乾固するまで減圧下で濃縮した。残渣を水20mLで希釈し、ジクロロメタン20mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、オフホワイト色の固形物として15.4gの生成物94を得た。ステップ4tert-ブチル4-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート:500mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-8-ブロモテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート5.5g、14.3mmol、チオフェン-2-ボロン酸2.5g、21.5mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム02.0g、1.43mmol、カリウムtert-ブトキシド2.4g、21.5mmol、1,4-ジオキサン200mLおよび水50mLを装填した。溶液にN2を泡立たせることにより空気をパージした後、結果として得られた混合物をN2下で80°Cで10時間撹拌した。処理:反応混合物は0.1MHCl20mLで希釈し、EtOAc150mLx3で洗浄した。次いで、水層は固体NaHCO3で塩基性化し、CH2Cl2150mLx3で抽出した。合わせたCH2Cl2層は、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~10のMeOHで精製し、0.70g12の生成物、および0.45g8.7のtert-ブチル4-4-アミノ-5-チオフェン-2-イルピリミジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシラートを得た。ステップ55-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン:50mL丸底フラスコに、tert-ブチル4-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-イルピペラジン-1-カルボキシラート0.70g、1.8mmolおよび3.3Mメタノール性HCl5mLを装填した。懸濁液はN2下で25°Cで4時間撹拌した。反応の進行はTLCMeOH/CH2Cl2=1:20によって監視した。処理:結果として得られた結晶性固体は濾過によって集めた。固形物はエチルエーテル10mLx3で洗浄し、乾燥して、白色固形物として47mgの生成物のHCl塩8を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.54s,1H,7.42dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.39dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.08dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.12t,J=5.4Hz,4H,3.33m,4H.MSm/z:288MH.ステップ65-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン:100mL丸底フラスコに、5-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン塩酸塩0.16g、0.49mmol、CH2Cl220mL、メタノール10mL、40水性ホルムアルデヒド2mLおよびNaBH3CN0.1g、1.7mmolを装填した。結果として得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。処理:反応混合物は飽和水性NaHCO3で希釈し、CH2Cl250mLx3で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによってCH2Cl2中の1~10のMeOHで精製し、白色固形物として24mgの生成物16を得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.55s,1H,7.42dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.39dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.08dd,J=5.1,3.6Hz,1H,3.70-3.40br,4H,3.30-3.10br,4H,2.96s,3H.MSm/z:302MH.実施例885-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-2-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例87ステップ5に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.54s,1H,7.42dd,J=5.1,1.2Hz,1H,7.39dd,J=3.6,1.2Hz,1H,7.08dd,J=5.1,3.6Hz,1H,4.12t,J=5.4Hz,4H,3.33m,4H.MSm/z:288MH.実施例895-4-メチルピペラジン-1-イル-8-チオフェン-3-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例87の経路のステップ4中のチオフェン-2-ボロン酸をチオフェン-3-ボロン酸に置き換えたこと以外、実施例87に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.49s,1H,7.72dd,J=3.0,1.2Hz,1H,7.50dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.41dd,J=5.1,1.2Hz,1H,4.85-4.83m,2H,3.66d,J=12.6Hz,2H,3.55-3.45m,2H,3.30-3.15m,2H,2.98s,3H.MSm/z:302MH.実施例905-ピペラジン-1-イル-8-チオフェン-3-イルテトラゾロ[1,5-c]ピリミジン実施例89ステップ5に記載されたように、表題化合物のHCl塩を調製した。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.47s,1H,7.76dd,J=3.0,1.5Hz,1H,7.51dd,J=5.1,3.0Hz,1H,7.42dd,J=5.1,1.5Hz,1H,4.16t,J=5.4Hz,4H,3.41t,J=5.4Hz,4H.MSm/z:288MH.以下の化合物は、SimplifiedMolecularInputLineEntrySystem、すなわちSMILESを使用して本明細書に表される。SMILESは、DavidWeiningerおよびDaylightChemicalInformationSystems,Inc.,により開発された最新の化学表記体系であり、全ての主要な市販の化学構造の図面ソフトウェアパッケージに組み込まれている。ソフトウェアは、SMILESのテキスト文字列を解釈するのに必要ではなく、SMILESを構造に翻訳する仕方の説明はWeininger,D.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988,28,31-36に見出すことができる。本明細書で使用される全てのSMILES文字列、ならびに多数のIUPAC名を、CambridgeSoftのChemDrawChemBioDrawUltra11.0を使用して作成した。CN1CCNCC1C3=NC=CC=2C=CSC=2N4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CC=C2BrN4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CC=C2BrN4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CC=C2CFFFN4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CBrS2N4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC=2C=CBrSC=2N4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CCFFFS2N4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC=2C=CCFFFSC=2N4C=NN=C34CC4=CC=CC1=CN=CC2=NN=CN12N3CCNCCC3S4CC1=CC=CS1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCCC4CC1=CC=CC=C1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCCC4CC=1C=CC=CC=1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCCC4CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CS2ClN4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CS2BrN4C=NN=C34CN1CCNCC1C3=NC=CC2=CC=CS2CFFFN4C=NN=C34CC=4C=CC1=CN=CC2=NN=CN12N3CCNCCC3SC=4C1CNCCN1C3=NC=CC=2C=CSC=2N4C=NN=C34C1CNCCN1C3=NC=CC2=CC=CC=C2BrN4C=NN=C34C=1C=CC=CC=1BrC2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCC4FCFFC1=CC=CC=C1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCC4C1CNCCN1C3=NC=CC2=CC=CBrS2N4C=NN=C34C1CNCCN1C3=NC=CC=2C=CBrSC=2N4C=NN=C34FCFFC4=CC=CC1=CN=CC2=NN=CN12N3CCNCC3S4FCFFC1=CC=CS1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCC4CC4=CC=CC1=CN=CC2=NN=CN12N3CCNCC3S4CC1=CC=CS1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCC4CC1=CC=CC=C1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCC4CC=1C=CC=CC=1C2=CN=CC3=NN=CN23N4CCNCC4C1CNCCN1C3=NC=CC2=CC=CS2ClN4C=NN=C34C1CNCCN1C3=NC=CC2=CC=CS2BrN4C=NN=C34FCFFC=4C=CC1=CN=CC2=NN=CN12N3CCNCC3SC=4CC=4C=CC1=CN=CC2=NN=CN12N3CCNCC3SC=4実施例1~90の化合物のH4R阻害薬としての活性が、以下のアッセイで例証される。上に列挙された、未だ製造されていない、および/または試験されていない他の化合物は、これらのアッセイにおいても、活性を有することが予測される。生物学的活性アッセイインビトロヒスタミン受容体細胞ベースアッセイ細胞ベースアッセイは、エクオリン依存性生物発光シグナルを用いる。ヒトH4、またはH1、ミトコンドリア標的エクオリン、およびH4のみヒトGタンパク質Gα16を発現している二重トランスフェクト、安定CHO-K1細胞株は、Perkin-Elmerから得られる。10vol./vol.ウシ胎児血清、ペニシリン100IU/mL、ストレプトマイシン0.1mg/mL、ゼオシン0.25mg/mL、およびジェネティシン0.40mg/mLを含有する、F12Ham成長培地に細胞を維持する。細胞培地成分はInvitrogen,Incから入手する。アッセイ一日前、成長培地を、ゼオシンおよびジェネティシンを除き、同じ物で置き換える。いくつかのアッセイにおいて、使用する準備ができている密度に先に凍結した細胞は解凍され、下記のようにセレンテラジン-h色素を装入するために直ちに利用が可能である。アッセイ調製のため、成長培地を吸引し、カルシウムおよびマグネシウムを含まないリン酸緩衝生理食塩水で細胞をすすぎ、続いて、37°Cで2~3分VerseneInvitrogen,Inc.中でインキュベーションする。アッセイ培地DMEM:F12[50:50]、フェノールレッドを含まず、プロテアーゼを含まない1mg/mLのウシ血清アルブミンを含有を、放出細胞の収集のため添加し、次いで遠心分離器にかける。細胞ペレットをアッセイ培地に再懸濁し、再度遠心分離器にかけ、アッセイ培地において5x106細胞/mL最終密度となるように再懸濁する。セレンテラジンh色素エタノール中500μMを最終濃度が5μMになるように添加し、直ちに混合する。次いで、細胞を含有する円錐管を、光に敏感な色素を保護するため箔で包む。懸濁状態に保持するため全幅end-over-end回転させながら、細胞を室温およそ21°Cでさらに4時間インキュベートする。アッセイ直前に、色素を装入した細胞を追加のアッセイ培地で、0.75x106細胞/mLH1受容体または1.5x106細胞/mLH4受容体となるように希釈する。1536ウェルマイクロタイタープレートへ3μL/ウェルで細胞を分注する。受容体による拮抗作用をアッセイするために、100ジメチルスルホキシドDMSO中の60nlの100倍濃度の試験化合物を、濃度反応アレイのウェルごとに1つの化合物で、受動移送ピンによってそのウェルへ分注し、そのプレートを室温で15分インキュベートする。次いで、アッセイプレートを、自動1536使い捨てチップ付きピペットを備えたLumilux生物発光プレートリーダーPerkin-Elmerへ移す。ピペットによって、同時生物発光検出を用いて、アッセイ培地に3μL/ウェルのアゴニスト最終2倍濃度のヒスタミンであり、最終濃度は、前に求めたEC80である。を分注する。試験化合物の潜在的なアゴニスト活性を、添加ヒスタミンアゴニストなしに試験化合物単独に対する応答を測定する別のアッセイによって測定する。LumiluxでのCCD画像取得は、5秒間のベースライン読み取り、および一般にアゴニストまたはアゴニストモードアッセイのみの試験化合物の添加後1プレートにつき40秒間の読み取りを含む。生物発光シグナル曲線下面積、または最大シグナル振幅から最小シグナル振幅の引き算のいずれかとして測定されるの減少は、用量依存的な様式で受容体拮抗作用と相関する。陰性対照は、いずれの試験化合物も欠くDMSOである。拮抗作用のアッセイに関して、陽性対照は、JNJ77771201-[5-クロロ-1H-インドール-2-イルカルボニル]-4-メチル-ピペラジン、最終濃度10μM、H4受容体およびジフェンヒドラミン2-ジフェニルメトキシ-N,N-ジメチルエチルアミン、最終濃度10μM、H1受容体である。アゴニストのアッセイに関して、陽性対照は、ヒスタミン10μM最終濃度である。有効性は陽性対照活性の百分率として測定する。インビボアッセイH4拮抗作用の評価-Balb/Cマウスのアレルギー性の鼻炎Rhinitsのモデル動物6~12週齢の雌のBALB/cマウスをJacksonLaboratoriesBarHarbor,MEから入手した。この調査に使用する実験動物はすべて、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheNationalJewishMedicalandResearchCenterによって承認されたプロトコルの支配を受けた。アレルギー性鼻炎の誘発および測定アッセイプロトコルは、Miyahara,S.etal.2005,JAllergyClinImmunol.,116:1020-1027に記載されたものと類似している。このモデルにおけるH4受容体の役割は、検証されている[Shiraishi,Y.etal.2009,JAllergyClinImmunol.,123:S56]。手短かに言えば、マウスに、合計体積100μLの2.25mgの明礬AlumImuject;Pierce,Rockford,IL中に前もって乳化した、20μgオバルブミンOVA,GradeV;Sigma-Aldrich,St.Louis,MO感作段階を腹腔内注射した。注射は0日および14日目に行った。28日目から始めて誘発段階、マウスに、OVAリン酸緩衝生理食塩水中の25mg/mlを毎日鼻腔内滴下し、麻酔なしで各鼻孔内へ15μlを与えた。6日間の滴下は、アレルギー性の鼻の炎症および鬱血を呼び起こした。OVA滴下の2.5時間前の鼻腔内滴下によって鼻の炎症および鬱血の誘発を予防する能力に関して、化合物を試験した。化合物の滴下は、麻酔なしで各鼻孔内へ10μl0.1重量/体積[1mg/ml]を使用して、a非緩衝塩水、[pHおよそ6.0]、0.2体積/体積Tween-80Sigma-Aldrich,St.Louis,MO、またはb50mM酢酸ナトリウム[pH5.0]、100mM塩化ナトリウム、0.2体積/体積Tween-80いずれかの製剤ビヒクル中で行った。OVA誘発を始めて後、4日目初期および7日目後期に、覚醒状態の動物の呼吸頻度RFを単一室拘束全身プレチスモグラフ法WBPによって測定した。[BuxcoResearchSystems,Troy,NewYork]。マウスは鼻呼吸が避けられないので、OVA誘発された鼻の炎症および鬱血は、呼吸頻度の減少をもたらした。OVA誘発された鼻の炎症および鬱血を遮断する化合物は、陽性対照OVA誘発前のみ製剤ビヒクルで滴下と比較してRFの減少を予防する。アッセイの陰性対照は、OVAを含まないリン酸緩衝生理食塩水で誘発を行って、ベースラインRFを測定する。全身プレチスモグラフ法の後7日目に、RNA、JournalofAllergyandClinicalImmunology:www.jacionline.orgでオンライン補遺の資料のMiyaharaS.etal.[上記]の方法の項を参照に記載されたように、カスタムデザインの換気装置Flexivent;Scireq,Montreal,Quebec,Canadaを使用して鼻の気流インピーダンスを測定した。気流インピーダンス測定後、調査を終了し、動物を安楽死させた。これらの化合物の多くが、試験された場合、試験されたものと同様に、活性であり、有用性を有することが期待される。以下の表2において、という記載は、活性であり、陽性対照平均の標準誤差に基づいてと比較して、統計的に有意である。-という記載は、弱い活性、または不活性陽性対照と統計的に判別不能のどちらかである。前述の記載から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認し得、その精神および範囲から逸脱することなく、種々の用法および条件に適応させるために本発明を変更および改変することができる。"