"アミロイドもしくはタウ病変またはそれらの症状を治療または改善する方法において用いられる、式Iの化合物:式中、R1は、水素または-CH2w-C=Oy-CH2x-R2ここでR2は、場合により-NH2、-SH、-OH、もしくはC3-C8シクロアルキルによって置換されていてもよいC1-C6アルキル基であるか、あるいはR2は、置換もしくは非置換フェニル基によって、または置換もしくは非置換の5-もしくは6-員環ヘテロアリール基によって場合により置換されていてもよい複素環基であり;wは0、1、2、または3から選択される整数であり;xは0、1、2、または3から選択される整数であり;そしてyは0または1である。からなる群から選択され;Arは、場合により置換されていてもよいフェニル、または場合により置換されていてもよい5-もしくは6-員環ヘテロアリール基であり;Aが-CH-であり;Bが、-CH2-O-、-CH2-S-、-O-、または-S-であり;かつCが、場合により置換されていてもよいフェニル基、場合により置換されていてもよいベンジル基、または場合により置換されていてもよいナフチル基であるか;またはAが-C=-であり;Bが=CH-であり;かつCが、-OH、-OC1-C3-アルキル、および-OC7-C10-アリールアルキルからなる群から選択されるか、または場合により置換されていてもよいフェニル基もしくは場合により置換されていてもよいナフチル基であり;そしてnは、0、1、または2から選択される整数である。またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物。Aが-CH-であり、そしてBが-O-である、請求項1に記載の化合物。Cが、-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3アルキル、C1-C3アルケニル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3-アルキル、-O-C1-C3-アルケニル、-CN、C6-C10アリール、C7-C10アリールアルキルから各々独立して選択される1つ以上の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基であり、ここで前記C1-C3アルキルおよび前記O-C1-C3-アルキル基のアルキル基が、C6-C10ヘテロアリール基によって置換されていてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。Arがフェニル基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。Arが、フラン、チオフェン、および-F、-Cl、-Br、または-Iにより置換されたフェニルからなる群から選択されるものである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。nがゼロである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。R1が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。下記からなる群:から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物。式II、式III、式IV、または式Vの化合物:式中、各式に適切な場合に、R1は先行する請求項のいずれか一項に定義されているものであり、好ましくはR1は、水素または-NH2、-SH、-OH、もしくはC3-C8シクロアルキルによって場合により置換されていてもよいC1-C6アルキル基であり;Arは、場合により置換されていてもよいフェニル基、または場合により置換されていてもよい5-もしくは6-員環ヘテロアリール基であり;R4は、-CH2w-C=Oy-CH2x-R2であり、ここでR2は、置換もしくは非置換フェニル基によって、または置換もしくは非置換の5-または6-員環ヘテロアリール基によって場合により置換されていてもよい複素環基であり;wは0、1、2、または3から選択される整数であり;xは0、1、2、または3から選択される整数であり;yは0または1であり;R5は、水素、C1-C6アルキル、C7-C10-アリールアルキル、およびC6-C10-アリールからなる群から選択され;Jは、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、チオフェン、フラン、ピロール、ピリミジン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、およびチアジアゾールからなる群から選択される、場合により置換されていてもよい5-または6-員環ヘテロアリール基であり;ハロは、-F、-Cl、-Br、または-Iであり;R3は、水素、-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3アルキル、C1-C3アルケニル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3-アルキル、-O-C1-C3-アルケニル、-CNからなる群から選択され;mは、1、2、または3であり;そしてpは、0または1である。またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物。R3が水素である、請求項9に記載の式III、IV、またはVの化合物。Jが、フランまたはチオフェンである、請求項9に記載の式Vの化合物。下記からなる群:から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物。請求項9~11のいずれか一項に定義される式II、III、IV、もしくはVの化合物、または請求項12に定義される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。薬剤として用いられる、請求項9~11のいずれか一項に定義される式II、III、IV、またはVの化合物、または請求項12に定義される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物。アミロイドもしくはタウ病変、またはそれらの症状を治療または改善する方法において用いられる、請求項9~11のいずれか一項に定義される式II、III、IV、またはVの化合物、または請求項12に定義される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物。本発明に関しては、次の用語は以下に詳述する意味を有する。用語C1-6アルキルまたはC1-C6-アルキルは、不飽和結合を含まず、1ないし6、好ましくは1ないし3C1-3アルキルまたはC1-C3-アルキルの炭素原子を有し、この炭素原子が当該分子の残りの部分に単結合によって結合している、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語シクロアルキルは、3ないし8、好ましくは3ないし6の炭素原子を有し、この炭素原子が当該分子の残りの部分に単結合によって結合している、飽和もしくは部分飽和の単環式または多環式の脂肪族基を指し、例えばシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語アリールは、1または2の芳香族核を含む、6ないし10、好ましくは6ないし8の炭素原子を有し、炭素-炭素結合または縮合により結合している芳香族基を指し、例えばフェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリールはフェニルを指す。用語アリールアルキルは、アルキル基を通して当該分子の残りの部分に結合してなるアリール基、例えばC6-C10-アリール-C1-C2-アルキルを指す。用語ペルフルオロアルキルは、可能な全ての位置が-Fによって置換されたアルキル基を指す。用語C1-6アルケニルまたはC1-C6-アルケニルは、少なくとも1つの不飽和結合を含み、1ないし6、好ましくは1ないし3C1-3アルケニルまたはC1-C3-アルケニルの炭素原子を有し、この炭素原子が当該分子の残りの部分に単結合によって結合している、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を指し、例えばエテニル、n-プロペニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から5のヘテロ原子からなり、部分的にまたは完全に飽和し得る安定な3-ないし10-員環基を指す。本発明の目的のためには、複素環は、単環、二環、または三環系であることができ、縮合環系を含むこともでき;ヘテロシクリル基の窒素、炭素、または硫黄原子は場合により酸化型であってもよく;そして窒素原子は場合により四級化されていてもよい。このような複素環の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフランが含まれるが、これらに限定されない。一つの実施形態によれば、ヘテロシクリル基は5-または6-員環である。さらなる実施形態によれば、ヘテロシクリル基は6ないし10の炭素原子C6-C10を有する。ヘテロアリールは、炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される1から5のヘテロ原子からなる、安定な5-または6-員芳香族環を指す。本発明の目的のためには、ヘテロアリールは、単環、二環、または三環系であることができ、縮合環系を含むこともでき;ヘテロアリール基の窒素、炭素、または硫黄原子は場合により酸化型であってもよく;そして窒素原子は場合により四級化されていてもよい。このようなヘテロアリールの例には、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、プリン、キノリン、チアジアゾールが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリールはチオフェンを指す。用語ハロゲンまたはハロは、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを指す。本技術分野において理解されるように、先に定義された基はある程度の置換を有し得る。従って、本発明の任意の基にも置換が存在し得る。本発明の基における置換基について、本明細書では、特定の基における1以上の置換可能な位置が1以上の置換基によって置換され得ることを示している。前記置換基には、例えばC1-6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、-NRaRb、-ORc、-SRd、-CORe、-COORf、-CONRgRh、-OCORiが含まれるがこれらに限定されず;ここでRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、およびRiは各々独立して水素、C1-C6アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびトリフルオロメチルから選択される。本発明の一つの実施形態によれば、Aは-CH-であり、かつBは-O-である。本発明の一つの実施形態によれば、Cは-F、-Cl、-Br、-I、C1-C3アルキル例えばメチル、C1-C3アルケニル、C1-C3ペルフルオロアルキル、-O-C1-C3-アルキル例えばメトキシ、-O-C1-C3-アルケニル、-CN、C6-C10アリール、C7-C10アリールアルキルから独立して選択される1以上の基によって場合により置換されていてもよいフェニル基であり、ここで前記C1-C3アルキルおよび前記O-C1-C3-アルキル基のアルキル基は、-O-C6-C10ヘテロアリール基によって置換されていてもよい。さらなる実施形態によれば、Cは少なくとも-F、-Cl、-Br、または-I、さらに詳細には-Fまたは-Clによって置換されたフェニル基である。さらなる実施形態によれば、Cは式VII式中、ハロ、R3、およびmは、上に定義されたものである。のフェニル基である。本発明の一つの実施形態によれば、Arはフェニル基である。本発明の一つの実施形態によれば、Arは、フラン、チオフェン、および-F、-Cl、-Br、または-Iにより置換されたフェニル基からなる群から選択される。本発明の一つの実施形態によれば、nはゼロである。本発明の一つの実施形態によれば、R1は水素である。さらなる実施形態によれば,R1は、-NH2、-SH、または-OHにより置換されたC1-C6アルキル基である。さらなる実施形態によれば,R1は、式VIII式中、x、y、およびwは上に定義されたものであり、x、y、またはwのうち少なくとも1つは0ではなく、Qは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、および-O-C1-C6アルキルからなる群から選択される1つまたは2つの基によって置換されていてもよいフェニル基であるか、あるいはQは、2個の窒素原子のうち1つを環内に有する6-員ヘテロアリール基である。の基である。より具体的な実施形態によれば、Qは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメトキシからなる群から選択される1つまたは2つの基によって置換されたフェニル環である。さらにより具体的な実施形態によれば、Qは、1つのフルオロ、1つのクロロ、または1つのメトキシによって置換されたフェニル基である。さらにより具体的な実施形態によれば、Qは、p-フルオロフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル、またはo-メトキシフェニルである。さらなる実施形態によれば、x、y、およびwは上に定義されたものであり、x、y、またはwのうち少なくとも1つは0ではなく、Qはピペラジニルまたはピリジニルであり、好ましくはピペラジン-2-イルである。さらなる実施形態によれば、ピペリジン基は3位を通して当該分子の残りの部分に結合する。さらなる実施形態によれば、ピペリジン基は4位を通して当該分子の残りの部分に結合する。本発明の別の実施形態によれば、式Iの化合物は、好ましくは下記群:から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物3、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物10、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物4、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物9、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物5-、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物5、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物31、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物41、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物34、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物29、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物37、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物40、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物27、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物24、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物32、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物18、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物36、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物35、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明のさらなる実施形態は、化合物21、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物である。本発明の一つの実施形態によれば、式IIIの化合物のR5はメチルである。本発明の一つの実施形態によれば、式IIIの化合物のR5は水素である。本発明の一実施形態によれば、式IIIの化合物のR5はベンジルである。本発明の一実施形態によれば、式IIの化合物のR4は、アミノ基により場合により置換されていてもよいC2-C4-アルキル基である。本発明の一つの実施形態によれば、式III、IV、またはVの化合物のR3は水素である。本発明の一つの実施形態によれば、式Vの化合物のJはフランまたはチオフェンである。式Iの化合物は、塩、好ましくは医薬的に許容される塩の形態、または溶媒和物の形態であってよい。レシピエントに投与する際に、本明細書に記載するような化合物は、前記塩または溶媒和物によって直接的または間接的に提供される。それにもかかわらず、医薬的に許容されない塩であっても、医薬的に許容される塩の調製に有用となり得ることから、本発明の範囲内にあることが認められるであろう。塩は、当該技術分野における既知の方法によって調製できる。医薬的に許容されるは、好ましくはヒトまたは動物に投与した際に生理的に許容され、かつアレルギー性反応、または胃疾患、浮動性めまいなどの同様の好ましくない反応を典型的に引き起こさない分子種および組成物に関する。用語医薬的に許容されるは、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されているか、または動物に、さらに具体的にはヒトに用いられる、米国薬局方もしくは別の一般に認識されている薬局方に含まれるものであることを意味する。本発明による用語溶媒和物は、非共有結合で別の分子大概は極性溶媒に結合する当該別の分子を有する、本発明による任意の形態の有効化合物を意味するものとして理解される。溶媒和物の例には、水和物およびアルコラート、例えばメタノラートが挙げられる。好ましくは、溶媒和物は医薬的に許容される溶媒和物である。塩および溶媒和物の調製は、当該技術分野において公知の方法によって行うことができる。例えば、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、基本部分を含む親化合物から合成される。一般にこのような塩は、例えば、水中もしくは有機溶媒中またはそれら2つの混合液中で、適切な塩基または酸を用いてこれらの化合物の遊離塩基型を反応させることにより調製される。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩の単塩および二塩のような鉱酸付加塩、ならびに例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩の単塩および二塩のような有機酸付加塩が挙げられる。好ましい実施形態によれば、塩はジクロロハイドレート塩、ヘミ硫酸塩、またはメタンスルホン酸塩である。医薬的に許容される好ましい一つの形態は結晶形であり、医薬組成物におけるこのような形態が含まれる。塩および溶媒和物の場合、追加されるイオン性成分および溶媒成分もまた無毒でなければならない。本発明の化合物は様々な多形性の形態で存在する可能性があり、本発明はこのような形態を全て包含することが意図される。本特許出願における立体異性体は、同じ配列の結合によって結合された同じ原子から形成されているが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物について言及するものであり、これらには所定の化合物または式の鏡像異性体およびジアステレオマーまたはジアステレオ異性体が含まれる。本発明の化合物はまた、1つ以上の、同位体が濃縮された原子の存在のみによって異なる化合物を含むことも意図される。例えば、本構造を有するが、水素が重水素もしくはトリチウムにより置換されているか、または炭素が13C-もしくは14C-濃縮炭素により置換されているか、または窒素が15N-濃縮窒素により置換されている化合物は、本発明の範囲内である。上に記載した式Iにより表される本発明の化合物は、キラル中心の存在に応じて鏡像異性体を含んでよいし、または多重結合の存在に応じて異性体例えばZ、Eを含んでよい。単一異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、およびそれらの混合物は本発明の範囲内である。本明細書に関しては、用語治療または治療するためのは、疾患またはこの疾患に関連する1以上の症状を予防、改善、または除去するための、本発明による化合物または製剤の投与を意味する。治療はまた、疾患の生理的な続発症の予防、改善、または除去をも包含する。本発明に関しては、用語改善するは、治療される患者の、主観的な患者の気持ち、または患者の感覚または客観的な測定されたパラメータ状態における任意の改善を意味するものとして理解される。医薬組成物本発明のさらなる態様は、上に定義した式II、III、IV、もしくはVの化合物、または上に定義した誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体および/または溶媒和物と、少なくとも1つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物である。用語担体は、有効成分と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、例えば水および油などの滅菌液体であってよく、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、胡麻油などのような、石油,動物、植物、または合成に由来する滅菌液体を含む水または生理食塩水溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液が担体として、特に注射用溶液のために好ましく用いられる。適切な医薬担体については、E.W.MartinによるRemington’sPharmaceuticalSciences21stEdition、2005に記載されている。好ましくは、本発明の担体は、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されている、または動物に、さらに具体的にはヒトに用いられる米国薬局方もしくはその他の一般に認識されている薬局方に挙げられている。本発明の医薬組成物の投与に望ましい医薬製剤の製造に必要な担体および補助物質は、投与に選ばれた医薬製剤に特に依存し得る。医薬組成物の投与のための前記医薬製剤は、当業者に既知の従来の方法に従って製造され得る。様々な有効成分の投与法、用いられる賦形剤、およびそれらの作製方法についての総説は、TratadodeFarmaciaGalenicaC.FauliiTrillo,Luzan5,S.A.deEdiciones,1993、またはHandbookofPharmaceuticalExcipientsRoweC.R.;PaulJ.S.;MarianE.Q.,sixthEditionに見出される。医薬組成物の例には、経口、局所、または非経口投与のための、いずれの固体錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などまたは液体液剤、懸濁剤、または乳剤の組成物も含まれる。好ましい実施形態によれば、医薬組成物は経口用形態である。経口投与のために適切な用量形態は、錠剤およびカプセル剤であってよく、そして当該技術分野において公知の従来の賦形剤である、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン;フィラー、例えばラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン;打錠潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、または微結晶セルロース;またはラウリル硫酸ナトリウムのような医薬的に許容される湿潤剤を含んでいてよい。経口用固体組成物は、混合、充填、または打錠という従来の方法によって調製されてよい。大量のフィラーを用いたこれらの組成物中に有効薬剤をまんべんなく分配するため、混合操作が繰り返し行われ得る。このような操作は当該技術分野においては標準的である。例えば錠剤は、湿式または乾式造粒により調製されてよく、場合により通常の薬務において公知の方法に従い、特に腸溶コーティングによってコートされる。医薬組成物は、適切な単位剤形において、滅菌溶液、懸濁液、または凍結乾燥製品のように、非経口投与にも適応させてよい。増量剤、緩衝剤、または界面活性剤のような、適した賦形剤を用いることができる。言及した製剤は、スペインおよび米国薬局方ならびに同様の参考文献に記載または照会されているような標準法を用いて調製され得る。本発明の化合物または組成物は、静脈内点滴、経口用製剤、ならびに腹腔内および静脈内投与のようないずれの適した方法によって投与されてよい。患者の便宜と、治療される疾患の多くは慢性であることから、経口投与が好ましい。一般に、本発明の化合物の有効投与量は、選択した化合物の相対的な効力、治療される障害の重症度、および患者の体重に依存し得る。しかしながら、有効化合物は、典型的には1日1回以上、例えば1日に1、2、3、または4回、0.01ないし1000mg/kg/日の範囲内の典型的な総一日用量が投与される。式II、III、IV、またはVの化合物を含む本発明の化合物は,第9802420号、欧州特許第1002794A1号、米国特許第6,518,284号、またはPCT/EP2007/053582号に記載される一般法に従って調製できる。式Vの化合物または関連化合物もまた、以下のスキーム1に従い、対応するケトンをMe3SOIまたはMeOCH2PPh3によって処理P.J.GilliganetalJ.Med.Chem.1992,35,23,4349した後、還元することによって調製できる。得られたアルコールは、対応するベンジルまたはフェニル誘導体によってアルキル化してもよい。さらなる代表的な実施例を以下に示す。実施例1/--4-[ナフタレン-1-オキシ4-クロロフェニルメチル]ピペリジンヘミ硫酸塩化合物31の調製以下の手順は、J.Med.Chem.2003,Vol46,25,5512-5532に記載される化合物15auの調製に同様である。ヘキサン洗浄したNaH0.2g、60油分散液を、10mL無水DMSO中で撹拌した懸濁液に、JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物14b1.6g、4.8mmolを少しずつ加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、安息香酸カリウム0.7gを加え、30分間撹拌を続けた。ナフタレン5.9mmolを加えて反応液を85°Cで15時間加熱した後、室温まで冷却した。水および塩水の混合液を加え、ジエチルエーテルによって油抽出した。有機相を真空中で濃縮した後、メタノール35Mlおよび10HCl水溶液30mLによって、1.5時間撹拌しながら還流した。溶媒除去後、残渣を10HCl水溶液とCHCl3の間に分配した。酸性水溶液を5NaOH水溶液でpH>9になるまで処理し、分離した油をCHCl3で抽出し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して琥珀色の油を得た。粗生成物を水中20mLでH2SO4溶液0.4mLと共に30分間撹拌した。形成しさわずかに茶色の固体を濾過し、水で洗浄し、1.2gの表題化合物を得た収率:67。実施例2/--4-[3-フルオロ-5-[3,4-メチレンジオキシフェノキシ]メチル]フェノキシ]メチル]ピペリジン塩酸塩化合物32の調製アセトニトリル50mL中の3,4-メチレンジオキシフェノールセサモール、すなわち5-ベンゾジオキソール3.4g、25mmol溶液に、無水K2CO34.2gを加え、続いて3,5-ジフルオロベンジルブロミド4.2g、25.0mmolを加えた。混合液を6時間還流した後、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に5NaOH水溶液を加え、混合液をCH2Cl2で抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、わずかに黄色の固体である1-[3,4-メチレンジオキシフェノキシ]メチル-3,5-ジフルオロベンゼンを得たmp53~56°C、収率:78。ヘキサン洗浄したNaH0.6g、60油分散液を、20mL無水DMSO中で撹拌した懸濁液に、JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物14j2.0g、10.5mmolを少しずつ加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、安息香酸カリウム0.2gを加え、30分間撹拌を続けた。5mL無水DMSO中の1-[3,4-メチレンジオキシフェノキシ]メチル-3,5-ジフルオロベンゼン3.0g、11.4mmol溶液を加え、混合液を室温で20時間撹拌した後、水および10HCl水溶液で処理し、CHCl3で抽出した。有機相を10NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して琥珀色の油2.9g、収率:70を得て、これをジエチルエーテル中のHCl飽和溶液と共に30分間撹拌し、わずかに茶色の固体である表題化合物を得たmp55°Cd。実施例3/--4-[3-フルオロフェノキシ2-チオフェニルメチル]ピペリジンシュウ酸塩化合物39の調製1-アセチル-ピペリジン-4-カルボン酸4.3g、26.0mmolに、85リン酸2mLおよびチオフェン4mLの混合液を加えた。反応混合液に無水トリフルオロ酢酸を滴下して処理し15mL、発熱反応が観察された、80~90°Cで4時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水とCHCl3の間に分配した。有機相を10NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、わずかに黄色の固体である1-アセチルピペリジン-4-イル2-チオフェニルメタノンを得た6.2g、収率:98、mp112~116°C。1-アセチルピペリジン-4-イル2-チオフェニルメタノン6.1g、26.0mmolとメタノール50mLの混合液に、NaBH40.7gの水溶液5mLを滴下して処理した。反応混合液を60°Cで3時間加熱し、室温まで冷却し、350mLの水で処理した後、CHCl3で抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、わずかに黄色の油である/--1-アセチルピペリジン-4-イル2-チオフェニルメタノールを得た5.6g、収率:93。ヘキサン洗浄したNaH1.1g、60油分散液を、30mL無水DMSO中で撹拌した懸濁液に、/--1-アセチルピペリジン-4-イル2-チオフェニルメタノール3.5g、17.8mmolを加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、安息香酸カリウム0.3gを加え、30分間撹拌を続けた。1,3-ジフルオロベンゼン2.2mLを加え、反応混合液を室温で20時間撹拌した。次に、反応混合液を水および10HCl水溶液で処理し、CHCl3で抽出した。有機相を5NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、琥珀色の油を得た4.0g、収率:77。粗生成物2.0gを5mLのエタノールに溶解してシュウ酸0.9g、6.8mmolを加えた。得られた溶液を真空中で濃縮して、わずかに黄色の固体を得て、これをジオキサン40mL中で結晶化させて、無色の結晶である表題化合物2.2g、収率:85、mp142~143°Cを得た。実施例4/--3-[4-3-クロロフェニルピペリジン-1-イル]-1-[4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]プロパノン塩酸塩化合物28の調製JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物15j3.0g、10.5mmolのジクロロメタン10mL溶液を0~5°Cに冷却し、3-クロロプロピオニルクロリド1.5mL、15mmolのジクロロメタン4mL溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で20時間撹拌し、次に5NaOH水溶液で洗浄した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、わずかに黄色の油を得た3.65g。粗生成物の試料1.9gを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサン6/4によって精製して、/--3-クロロ-1-[4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]プロパノンを得た。アセトニトリル35mL中の/--3-クロロ-1-[4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]プロパノン1.7g、4.6mmolの溶液に、無水K2CO30.9g、KI10mg、および1-3-クロロフェニルピペラジン1.0g、5.2mmolを加えた。混合液を85°Cで24時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣に水を加え、混合液をCHCl3で抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーCHCl3/メタノール/イソプロピルアミン95/5/5によって精製して、/--3-[4-3-クロロフェニルピペラジン-1-イル]-1-[4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]プロパノンを油として得て、これをジエチルエーテル中のHCl飽和溶液で処理して、わずかに茶色の固体である表題化合物を得た0.75g、mp150~152°C。実施例5/--4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]エチルアミンシュウ酸塩化合物37の調製JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物15j2.9g、10.3mmol、無水K2CO36g、2-2-ブロモエチル-1,32H-イソインドリノン3.2g、13mmol、およびジオキサン40mLの混合物を、115°Cで24時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣に水を加え、3.5HCl水溶液でpHを7.5に調整した。混合液をCHCl3で抽出し、有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン8/2によって精製して、オレンジ色の油である/--2-[2-[4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオンを得た2.8g、収率:60。/--2-[2-[4-[3-フルオロフェノキシフェニルメチル]ピペリジン-1-イル]エチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン2.5gの70mLエタノール中の溶液に、ヒドラジン水和物98、2mLを加え、白色の固体を観察した。室温で20時間経過後、白色固体を濾過し、5NaOH水溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、わずかに黄色の油を得た。粗生成物の試料0.8gを5mLのエタノールに溶解し、シュウ酸0.3g、2.4mmolを加えた。わずかに茶色の固体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、0.9gの表題化合物を得たmp108°Cd。実施例6Z-4-[1-フェニル-2-4-クロロフェニルエテン-1-イル]ピペリジン化合物36の調製NaHCO3173gと水1.5Lの混合物に、JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物11a119.3g、0.63molを加えた。反応液を室温で15分間撹拌した後、Boc2Oを加えた。室温で15時間撹拌した後、白色の固体を濾過し、水で洗浄して、164gの4-ベンゾイル-1-[1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル]ピペリジンを得た収率:90、mp91~93°C。削り屑状マグネシウム1.0gの無水ジエチルエーテル40mL中の懸濁液を調製し、無水ジエチルエーテル40mL中の4-クロロベンジルクロリド4.6g、27.0mmol溶液の1/3およびヨウ素結晶で処理した。混合液を、還流が滑らかになり、かつ無色になるまで加熱した。残りの4-クロロベンジルクロリド溶液を加えた。還流を3.5時間継続し、反応混合液を室温まで冷却した。無水ジエチルエーテル50mL中の4-ベンゾイル-1-[1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル]ピペリジン6.4g、22.4mmolの溶液を滴下して加え、反応液を3時間還流した。NH4Cl飽和水溶液50mLを加え、ジエチルエーテルを蒸発させて、混合液をCHCl3で抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、固体を得て、これをヘキサンで洗浄した。この固体をクロロホルム100mLに溶解し、トリフルオロ酢酸8mLで処理し、15時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、10NaOH水溶液で処理して、クロロホルムで抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、E/Z異性体の混合物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィージエチルエーテル:イソプロピルアミン10/0.5によって精製し、表題化合物のZ異性体を1.6g得た収率:22、mp121~124°C。実施例7E,Z-4-1-フェニル-2-メトキシビニルピペリジン塩酸塩化合物30の調製JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物11a1.0g、5.3mmol、水20mL、および酢酸ナトリウム4gの混合物に、メトキシアミン塩酸塩3.0gを加えた。反応混合液を80°Cで3時間加熱し、室温まで冷却し、10KOH水溶液でpH>9になるまで処理し、クロロホルムで抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて油を得て、これをジエチルエーテル中のHCl飽和溶液で処理して、表題化合物の異性体のE/Z混合物を白色の固体として得た1.1g、mp202~204°C。実施例8E,Z-4-[1-4-フルオロフェニル-2-メトキシビニル]ピペリジン塩酸塩化合物23の調製JMedChem2003,vol46,25,5512-5532に記載の化合物11c0.5g、水10mL、および酢酸ナトリウム4gの混合物に、メトキシアミン塩酸塩2.0gを加えた。反応混合液を80°Cで2時間加熱し、室温まで冷却し、10NaOH水溶液でpH>9になるまで処理し、クロロホルムで抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、油を得て、これをジエチルエーテル中のHCl飽和溶液で処理して、表題化合物の異性体のE/Z混合物を白色の固体として得た0.6g、mp201~206°C。実施例9/--4-[2-4-フルオロフェノキシ-1-フェニルエチル]ピペリジン化合物59の調製化合物2-フェニル-2-ピペリジン-4-イルエタノール2.6g、10.5mmolのTHF50mL中の溶液を、トリフェニルホスフィン2.7g、10.5mmolおよび4-フルオロフェノール1.3g、11.9mmolで処理した。次に、DEAD1.7mLのTHF10mL中の溶液を滴下して加えた。反応混合液を室温で15時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に5NaOH水溶液を加え、混合液をCH2Cl2で抽出した。有機相を無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、これをメタノール20mLおよび10HCl水溶液60mLで8時間還流処理した。反応混合液を室温まで冷却し、水100mLで処理した後、CH2Cl2で抽出した。有機相を5NaOH水溶液で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィークロロホルム/イソプロピルアミン9/0.2によって精製して、/--4-[2-4-フルオロフェノキシ-1-フェニルエチル]ピペリジンを黄色の油として得た2.0g、収率:63。生物学的アッセイ初代細胞培養a-マウス皮質神経細胞:16~18日齢の胚から脳を得た。2つの大脳半球、嗅球、および脳幹を分離した。髄膜を除いて切り出した組織を50mlのフラスコ内に移した。CaおよびMgを含まないフェノールレッドを含まない、10mlのHBSSを加えた。3mlのHBSSでさらに2回洗浄し、37°Cでトリプシン-DNaseを用いて消化した。様々な厚さのガラスピペットを通すことによって、懸濁物を破砕させた。細胞を切り出し、ダルベッコ変法イーグル培地DMEM10FCS中で培養した。3時間後、最終培地をNeurobasal培地B27補助剤KClグルタミン抗生物質中へ入れた。bCGN:6日齢の野生型またはトランスジェニックマウスから、小脳顆粒神経細胞を採取した。基本的な方法は先のものと同様であった:組織の採取および破砕は同様であり、最終培地中での培養および維持は同一であった。小脳をトリプシン-EDTAで約15~20分間処理して破砕させ、続いてポリ-L-リジン50マイクログラム/mlで処理したプレートで培養した。神経細胞を、無血清培地である、Neurobasal培地B27補助剤KClグルタミン抗生物質中で維持した。毒性および細胞生存率本発明の化合物の存在下での、異なる株の細胞生存率について調べた。従って、細胞生存率は以下のように調べた。-CGNと、化合物3、化合物10、化合物4、化合物9、化合物41、化合物34、化合物35、化合物29、化合物36;化合物31、および化合物37との初代培養では、最後の2つの化合物が特定濃度においてのみ若干の毒性を示した。-細胞株CHO-APP-PS1と、化合物3、化合物10、および化合物4との培養では、どの化合物も統計学的に関連する毒性を示さなかった。-Tg-APP-PS1マウス由来の神経細胞と、化合物3、化合物10、化合物4、化合物5、および化合物5-との初代培養では、後の化合物が特定濃度においてのみ毒性を示した。毒性アッセイでは、細胞神経細胞または確立された株を24ウェルプレートに接種し、ダルベッコ変法イーグル培地DMEM10FCS中で、または初代神経細胞を用いた場合には、Neurobasal培地B27補助剤KClグルタミン抗生物質中で、様々な濃度の薬物に曝露した。24または48時間後に、細胞を4パラホルムアルデヒドで30分間固定することによって処理を停止した。固定した細胞を、10酢酸/40メタノール中の0.2クマシーブリリアントブルーR-250により、周囲温度で1時間染色した。染色した細胞を蒸留水で十分に洗浄し、一旦乾燥させて、取り込まれた色素を50メタノール中の0.1NNaOHで抽出した。次に、これを10トリクロロ酢酸で酸性化し、細胞数をElisaリーダーで、595nmの吸光度にて測定した。DMSO10μl/ウェルを対照として用いた。アミロイドペプチド放出の測定APP-PS1を安定的にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞CHO株を用い、これを、10不活化ウシ胎児血清、グルタミン2mMならびに抗生物質ペニシリン/ストレプトマイシンおよびG-418抗生物質の混合物200μg/mlを添加したダルベッコ変法イーグル培地DMEM中で維持した。細胞は持続的な増殖状態で維持し、アッセイする薬物を添加する前に、培地を新しいものに交換した。その後、様々な処理における培地を回収したが、常にこれらに対応する溶媒対照を用意した。6時間の間培地を回収し、その後これを5倍希釈し、BiosourceELISAキットh1-40βAmyloid-参照番号KHB3482を用いて二重分析した。APP-PS1トランスジェニックマウス由来の小脳の初代培養を、この種の培養に対応する培地NB-B27を用い、培地は化合物の添加または未添加後24時間目に回収したこと以外は同様の方法により行った。分泌されたβアミロイドのミリリットルあたりの濃度についての最終データを表すために、キットのβアミロイド検量線における補間によって最終データを得た。実施例10マウス野生型由来の小脳顆粒神経細胞CGNおよび/または大脳皮質の初代培養における、タウリン酸化のレベルを変化させる能力タウリン酸化のレベルを変化させる能力についての試験に基づき、化合物3、化合物10、化合物4、および化合物9はタウリン酸化を変化させると結論できる。化合物5-、化合物5、化合物31、化合物41、化合物34、化合物29、化合物37、化合物40、化合物27、化合物24、化合物32、化合物18、化合物36、化合物35、および化合物21もまた、5および/または10マイクロモル濃度でタウリン酸化を変化させる。データは、表示する化合物によって処理した小脳顆粒神経細胞または大脳皮質神経細胞から得られた可溶性細胞抽出物中のタウ-1の相対レベルについての独立した3つの実験の平均に関して得た。結果を図1に示す。ラットの皮質神経細胞または小脳顆粒におけるタウリン酸化のレベルを変化させる能力を、一連のリン酸化エピトープタウ1、PHF1に対する特異的抗体を用いたウェスタンブロットによって、1、2、および3時間のインキュベーション後に分析した。アクチンを対照総質量の指標として用いた。実施例11トランスジェニック細胞株CHO-APP-PS1における、アミロイドペプチドβ1-40の分泌レベルを変化させる能力測定値は培地中に分泌されたng/mlとして得て、次にこれを対照に対して標準化した。対照は、それぞれの場合において100であるとみなした溶媒である。5つ~6つの実験において得られたデータを、一つのアッセイあたり二重に示しているが、化合物9の場合はn=3であった。結果を図2化合物3、図3化合物10、図4化合物9、および図5化合物4に示す。実施例12Tg-APP-PS1トランスジェニックマウスに由来する小脳神経細胞の初代培養におけるペプチドβ1-40の分泌レベルを変化させる能力化合物を最初に、24および48時間の2回、2μMおよび5μMの2つの濃度においてアッセイした。データは、24時間目に行った異なる3つの実験の平均を表す。結果を図6化合物3、化合物10、および化合物4、図7化合物9、図8化合物31および化合物41、図9化合物34、化合物29、および化合物37、図10化合物2、化合物36、および化合物35、および図11化合物5-および化合物5に示す。"