"エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式II式中、Groupは本明細書中で定義され、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、LGは脱離基であるの化合物と反応させること;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;及びc任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ることを含む方法。塩基が塩基性試薬である、請求項1記載の方法。Activeが、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物である、請求項1記載の方法。ヌクレオシドが、化合物1~8、10~13、15~20、22、24~26、28~32、39及び41~43の中から選択される、請求項3記載の方法。ヌクレオシド類似体が、化合物33~38及び40の中から選択される、請求項3記載の方法。非ヌクレオシド化合物が、化合物44~90の中から選択される、請求項3記載の方法。式IIの化合物が、1LGPOLG’2LGとは独立してLG’は脱離基であるをi本明細書で定義されるGroup前駆体及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’Groupを得、次いでLGPOLG’GroupをHOW及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、iiHOW及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’OWを得、次いでLGPOLG’OWをGroup前駆体及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、若しくはiiiGroup前駆体、HOW、及び少なくとも1種の塩基を混合してLGPOOWGroupを含む混合物を得ること、又は2WOPOLG’2ここで、LG’は脱離基であるを、iGroup前駆体及び第1の塩基と反応させてWOPOLG’Groupを得、次いでWOPOLG’Groupを脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させて、LGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっているを含む方法により得られる、請求項1記載の方法。式IIの化合物が、WOPOLG’2ここで、LG’は脱離基であるを、iGroup前駆体及び第1の塩基と反応させてWOPOLG’Groupを得、次いでWOPOLG’Groupを脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている含む方法により得られる、請求項1記載の方法。LG’が塩化物であり、Wがアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、nが2又は3であり、mが0、1、2又は3である、請求項8記載の方法Groupが、以下の構造:Rは天然のアミノ酸に見出される置換基であり、R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであるを有するアミノ酸誘導体又はその酸付加塩HXに由来する、請求項9記載の方法。Rがメチル又はイソプロピルである、請求項10記載の方法。エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I-1:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、式II-1の化合物と反応させ式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体又は非ヌクレオシド化合物であり;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;LGは脱離基であり;Rは天然のアミノ酸のいずれか1つにおいて観察される置換基であり、又はRは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり;R’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;及びc任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物II-1を得ることを含む方法。塩基が塩基性試薬である、請求項12記載の方法。Activeが、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物である、請求項12記載の方法。ヌクレオシドが、化合物1~8、10~13、15~20、22、24~26、28~32、39及び41~43の中から選択される、請求項14記載の方法。Rが、天然のアミノ酸のいずれか1つにおいて観察される置換基であり、R’がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである、請求項15記載の方法。Rがメチル又はイソプロピルであり、R’がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである、請求項15記載の方法。LGが、少なくとも1個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項17記載の方法。LGが、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項17記載の方法。ヌクレオシド類似体が、化合物33~38及び40の中から選択される、請求項14記載の方法。非ヌクレオシド化合物が、化合物44~90の中から選択される、請求項14記載の方法。構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を、塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成すること式中、Z’は水素又は保護基であり、Yは=O又は-OC1-6アルキルであり、ただし、Yが=Oである場合に....は単結合であり、nは1であり、Yが-OC1-6アルキルである場合に....は二重結合であり、n=0である;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させること式中、LGは脱離基であり、Zは水素又は保護基であり、Bnは-CH2Phである;及びc任意に脱保護することを含む方法。Zが水素であり、Z’が水素である、請求項22記載の方法。LGが、少なくとも1個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項23記載の方法。LGが、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項23記載の方法。塩基性試薬がグリニャール試薬である、請求項25記載の方法。塩基性試薬がt-ブチルマグネシウムハライドである、請求項26記載の方法。塩基性試薬がt-ブチルマグネシウムブロマイド又はt-ブチルマグネシウムクロライドである、請求項26記載の方法。構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を、塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成し式中、Z’は水素又は保護基である;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させ式中、LGは脱離基であり、Npはナフタレン-1-イルである;及びc任意に脱保護することを含む方法。Z’が水素である、請求項29記載の方法。LGが、少なくとも1個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項30記載の方法。LGが、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項30記載の方法。塩基性試薬がグリニャール試薬である、請求項32記載の方法。塩基性試薬がt-ブチルマグネシウムハライドである、請求項32記載の方法。塩基性試薬がt-ブチルマグネシウムブロマイド又はt-ブチルマグネシウムクロライドである、請求項32記載の方法。構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を、塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成し;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させる式中、LGは脱離基であり、Rは、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであることを含む方法。LGが、少なくとも1個の電子求引性基で置換されたアリールオキシドである、請求項36記載の方法。LGが、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される、請求項36記載の方法。塩基性試薬がt-ブチルマグネシウムハライドである、請求項38記載の方法。塩基性試薬がt-ブチルマグネシウムブロマイド又はt-ブチルマグネシウムクロライドである、請求項38記載の方法。下記構造:を有する化合物であって、式中、RはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、Activeは、一級又は二級ヒドロキシル基上で水素が少なくとも1個少ない、下記化学構造のいずれか1種で構成される、化合物:a前記化合物のいずれか1種を塩基性試薬と反応させて前記化合物のいずれか1種の塩を得ること:及びb前記化合物のいずれか1種の塩をと反応させることを含む、請求項41記載の化合物の製造方法LGが、少なくとも1個の電子求引性基を有するアリールオキシドである、請求項42記載の方法。塩基性試薬がグリニャール試薬である、請求項43記載の方法。グリニャール試薬がt-ブチルマグネシウムハライドである、請求項44記載の方法。t-ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか1種に対し、約1~約2.5倍の分子当量で存在する、請求項45記載の方法。t-ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか1種に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5倍の分子当量で存在する、請求項46記載の方法。t-ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか1種に対し、約1~約1.1倍のモル当量で存在する、請求項46記載の方法。t-ブチルマグネシウムハライドが、前記化合物のいずれか1種に対し、約2~約2.1倍のモル当量で存在する、請求項46記載の方法。しかし、潜在的に複雑な要因は、非対称的に置換されたホスホラミデートが、エナンチオマーか、又はジアステレオマー混合物のいずれかとして存在し得ることである。これらの混合物を精製してエナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な組成物を得ることができるが、更なる精製は、ホスホラミデート誘導体化活性剤の製造のための全体的な費用を増大させ得る。潜在的に複雑な要因を減少及び/又は取り除くための努力において、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富なホスホラミデート試薬を製造するための方法が開発され、それらの試薬は、次いでエナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含むホスホラミデート含有活性剤の調製のための有用な出発原料として用いられ得る。本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、保護された、又は保護されていないActiveを、塩基の存在下に、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式II:の化合物を含む組成物と反応させることを含む方法を開示し、式中、Activeは、Pとの結合を形成し得る官能基を含み;Group、W及びLGは本明細書中に定義される通りである。また、本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式I:のリン含有活性剤、又はその塩若しくは薬学的に許容される塩を含む組成物を開示し、式中、Activeは、Pとの結合結合を形成し得る官能基を含み;Group及びWは本明細書において定義されれる。また、本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式III:のリン含有活性剤、塩、若しくは薬学的に許容される塩の製造方法であって、塩基の存在下に、保護されているか又は保護されていないActiveを、式IV:の化合物と反応させることを含む方法を開示し、式中、Activeは、Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含み、LG及びLG’は、それぞれお互いに独立して脱離基である。本明細書は、式III:のリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩を開示し、式中、Activeは、Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含み;Groupは本明細書に定義される通りである。また、本明細書は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式II:により表わされる化合物、水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせを含む組成物を開示し、式中、LG、Group及びWは本明細書おいて定義される通りである。定義本明細書全体で用いられる場合、a又はanという用語は存在するものの1以上を意味し;例えば、化合物は、1種以上の化合物又は少なくとも1種の化合物を意味する。したがって、a又はan1以上及び少なくとも1という用語は、本明細書において同じ意味で用いることができる。本明細書で用いられる場合、任意の又は任意にという用語は、後に記載される事象又は状況が起こってもよいが、必ずしも起こらなくてもよく、その記載は、事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含む。例えば、任意の結合は、結合が存在しても存在しなくてもよく、記載は、単結合、二重結合又は三重結合を含む。約という用語~によっても表わされるは、記載された数値が、標準的実験誤差内で変化する範囲の一部であることを意味する。Pという用語は、リン原子がキラルであり、一般に認められた明白な意味を有する、R又はSの対応するカーン-インゴールド-プレローグ表示を有することを意味する。本明細書で用いられる場合、エナンチオマーが豊富及びジアステレオマーが豊富という用語は、リンにおける鏡像異性のために、エナンチオマー又はジアステレオマーのモル量Rp又はSpが、他のエナンチオマー又はジアステレオマーSp又はRpのモル量を超える場合を意味する。式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物におけるリン原子がキラルであることを認識すると、当業者は、式Iの化合物、式IIの化合物又は式IIIの化合物からなる組成物がエナンチオマーの混合物置換基Active/Group、ArO及びLGがキラリティーを欠く場合又はジアステレオマーの混合物少なくとも1個のActive/Group、ArO及びLGがキラリティーを有する場合を含むことを理解するであろう。従って、本明細書で用いられる倍、エナンチオマーが豊富又はジアステレオマーが豊富は、少なくとも約51モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマーRp又はSp、及び多くとも約49モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマーSp又はRpを有する組成物を包含する。この意味において、エナンチオマーが豊富又はジアステレオマーが豊富は、約51モル~約100モル及びその間の全ての整数の1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマーRp又はSp、及び約49モル~約0モル及びその間の全ての整数の他のエナンチオマー又は他のジアステレオマーSp又はRpからなる組成物を含む。また、このエナンチオマーが豊富又はジアステレオマーが豊富の意味には、少なくとも約60モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約40モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約70モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約30モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約80モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約20モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約90モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約10モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約95モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約5モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約96モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約4モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約97モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約3モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約98モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約2モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約99モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約1モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約99.5モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約0.5モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約99.8モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約0.2モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、約99.9モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約0.1モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマー、及び約99.99モルの1種のエナンチオマー又は1種のジアステレオマー~約0.01モルの他のエナンチオマー又は他のジアステレオマーからなる組成物が含まれる。本明細書で用いられる場合、精製されたという用語は、所与の化合物の純度を意味する。例えば、所与の化合物が組成物の主要な成分である、すなわち、少なくとも50w/wの純度である場合、化合物は精製されている。したがって、精製されたは、少なくとも50w/wの純度、少なくとも60w/wの純度、少なくとも70w/wの純度、少なくとも80w/wの純度、少なくとも85w/wの純度、少なくとも90w/wの純度、少なくとも92w/wの純度、少なくとも94w/wの純度、少なくとも96w/wの純度、少なくとも97w/wの純度、少なくとも98w/wの純度、少なくとも99w/wの純度、少なくとも99.5w/wの純度、及び少なくとも99.9w/wの純度、を包含し、実質的に純粋は、少なくとも97の純度、少なくとも98の純度、少なくとも99の純度、少なくとも99.5の純度、及び少なくとも99.9の純度を包含する。実質的に無水という用語は、物質が多くとも10重量の水、多くとも1重量の水、多くとも0.5重量の水、又は多くとも0.1重量の水を含むことを意味する。本明細書で用いられる場合、ハロ又はハロゲンという用語は、塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を含む。保護された化合物に由来するブロック基blockinggroup又は保護基protectinggroupという用語は、明白かつ通常の意味を有する化学的保護基を意味し、すなわち、少なくとも1個の保護基又はブロック基が少なくとも1個の官能基例えば、-OH、-NH2等と結合し、化合物の保護されていない部分の化学的修飾を可能にする。保護基は、高収率で選択的に反応し、予測される反応に対して安定である、保護された物質が得られなければならないProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版.T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,JohnWiley及びSons編,NewYork,N.Y.,1999。保護基の例には:ベンゾイル、アセチル、フェニル-置換ベンゾイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、DMT4,4’-ジメトキシトリチル、MMT4-モノメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、ピキシル9-フェニルキサンテン-9-イル基、チオピキシル9-フェニルチオキサンテン-9-イル又は9-p-メトキシフェニルキサンチン-9-イルMOX等;CO-アルキル、COPh、COアリール、COOC1-6アルキル、COOC1-6アルキレンアリール例えば、-COOCH2Ph、COOアリール、CH2O-アルキル、CH2O-アリール、SO2-アルキル、SO2-アリール、少なくとも1個のケイ素原子を含む保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、SiC1-6アルキル2OSiC1-6アルキル2OH例えば、-SiiPr2OSiiPr2OHが含まれるが、これらに限定されない。MOM又はTHP等のようなアセタールは、可能な保護基であると考えられる。化合物に結合することができ、フルオラス固相抽出媒体例えば、FluoroFlash登録商標を通過させることにより選択的に除去し得る限りにおいて、フッ素化化合物も意図される。具体例にはトリチル類似体1-[4-1H,1H,2H,2H-パーフルオロデシルフェニル-1,1-ジフェニルメタノールが含まれる。トリチル、BOC、FMOC、CBzの他のフッ素化類似体も意図される。p-トルエンスルホニルクロライドのようなスルホニルクロライド類は、5’位で選択的に反応し得る。エステルは、酢酸塩類及び安息香酸塩類のようなエステル類は選択的に形成され得る。無水コハク酸及びその誘導体のような無水ジカルボン酸は、遊離のカルボン酸を有するエステル結合を生成するために用いることができ、このような例には、オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル、アジピル、ピメリル、スペリル、アゼラリル、セバシル、フタリル、イソフタリル、テレフタリル等が含まれるが、これらに限定されない。遊離のカルボン酸は極性を劇的に上昇させ、炭酸水素ナトリウム溶液のような穏やかな塩基性水溶液中で反応生成物を抽出するための手段として用いることもできる。ホスホラミデート基は、酸性媒体中で相対的に安定であり、従って、テトラヒドロピラニルのような、酸性反応条件を必要とする基を用いてもよい。本明細書で用いられる場合、保護化合物という用語は、特に定義のない限り、保護され得る官能基を含む化合物と反応し得る保護基を含む化合物を意味する。本明細書で用いられる場合、脱離基という用語は、当業者にとって同じ意味を有しAdvancedOrganicChemistry:reactions,mechanismsandstructure-JerryMarch,JohnWiley及びSons編による第4版;1992pages351-357、基質分子が置換反応を起こし、次いで脱離基が置換される反応において基質分子の一部及び結合している基を表す。脱離基の例には、ハロゲンF、Cl、Br及びI、Cl、Br、又はI;トシラート、メシラート、トリフラート、アセテート、トリフルオロメチルアセテート、カンファースルホネート、2-チオキソベンゾ[d]-32H-イル、アリールオキシド、及び少なくとも1個の電子求引基で置換されているアリールオキシドが含まれるが、これらに限定されない。電子求引基という用語は、その明白な意味に従う。少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシドの例には、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシド等が含まれるが、これらに限定されない。電子求引基の例には、ハロゲンF、Cl、Br又はI、-NO2、-CN、-COC1-6アルキル、-COアリール、-COOC1-6アルキル、-COOアリール等が含まれるが、これらに限定されない。塩基という用語は、塩基性試薬を包含し、プロトン含有化合物を脱プロトン化し得る化合物、例えば、ブレンステッドの塩基を意味する。前述した例に加え、塩基の更なる例には、ピリジン、コリジン、2,6-C1-6アルキル-ピリジン、ジメチルアニリン、イミダゾール、N-メチル-イミダゾール、ピラゾール、N-メチル-ピラゾール、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、塩基性試薬という用語は、ヒドロキシル基又はアミノ基を脱プロトン化し得る化合物を意味する。塩基性試薬の例には、アルコール性溶媒と組み合わせたC1-6アルキルオキシドC1-6アルキルOMここで、C1-6アルキルオキシドには、MeO-、EtO-、nPrO-、iPrO-、tBuO-、iAmO-イソ-アミルオキシド等が含まれるが、これらに限定されず、Mはアルカリ金属カチオン、例えば、Li、Na、K等であるが含まれるが、これらに限定されない。アルコール性溶媒には、例えば、MeOH、EtOH、nPrOH、iPrOH、iBuOH、iAmOH等のC1-6アルキルOHが含まれるが、これらに限定されない。水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、DBU、DBN、C1-6アルキルMgハロゲンのようなグリニャール試薬MeMgCl、MeMgBr、tBuMgCl、tBuMgBr等が含まれるが、これらに限定されないのような非-アルコキシ塩基を用いることもできる。非-求核塩基という用語は、ブレンステッドの塩基として作用し得るが、低い求核性を有する化合物を意味する。非-求核塩基の例には、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジ-イソプロピルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン-1,8-ジアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、4-ジメチルアミノ-ピリジン、ピリジン、2,6-ジ-C1-6アルキル-ピリジン、2,4,6-トリ-C1-6-アルキル-ピリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンが含まれるが、これらに限定されない。アルキルという用語は、1~30個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖、飽和の一価の炭化水素残基を意味する。C1-Mアルキルという用語は、1~M個の炭素原子を含むアルキルを意味し、Mは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30を有する整数である。本明細書で用いられる場合、C1-20アルキルという用語は、1~20個の炭素原子を含むアルキルを意味する。本明細書で用いられる場合、C1-10アルキルという用語は、1~10個の炭素原子を含むアルキルを意味する。C1-6アルキルという用語は、1~6個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。C1-6アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。C1-4アルキルという用語は、1~4個の炭素原子を含むアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアラルキル又はヘテロアリールアルキルという用語は、アルキル基が、それぞれアリール又はヘテロアリール基で任意に置換されているアルキル基を示す。アルカリル又はアルキルアリールという用語は、ベンジルのようなアリール置換基を有するアルキル基を意味する。C1-6アルカリル又はC1-6アルキルアリールは、ベンジルのようなアリール置換基を有するC1-6アルキルを意味する。アラルキル又はアリールアルキルは、トリル、キシリル、メシチル等のアルキル置換基を有するアリール基を意味する。シクロアルキルという用語は、非置換又は置換炭素環を意味し、炭素環は3~10個の炭素原子;3~8個の炭素原子C3-8シクロアルキル;3~7個の炭素原子C3-7シクロアルキル;3~6個の炭素原子C3-6シクロアルキルを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。C3-7シクロアルキル及びC3-6シクロアルキルの例には、シクロプロピルcPr、2-メチル-シクロプロピル等、シクロブチルcBu、2-メチル-シクロブチル、3-メチル-シクロブチル等、シクロペンチルcPn、2-メチル-シクロペンチル、3-メチル-シクロペンチル、4-メチル-シクロペンチル等、シクロヘキシルcHx、シクロヘプチルcHp等が含まれるが、これらに限定されない。アルケニルという用語は、1個又は2個のオレフィン性二重結合、好ましくは1個のオレフィン性二重結合を有する、2~10個の炭素原子を有する、非置換炭化水素鎖基を意味する。C2-Nアルケニルという用語は、2~N個の炭素原子を含むアルケニルを意味し、Nは3、4、5、6、7、8、9又は10を有する整数である。C2-10アルケニルは、2~10個の炭素原子を含むアルケニルを意味する。C2-4アルケニルは、2~4個の炭素原子を含むアルケニルを意味する。例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニルアリル又は2-ブテニルクロチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、アリールという用語は、特定指定されない限り、置換又は非置換フェニルPh、ビフェニル、又はナフチルを意味し、好ましくは、アリールという用語は、置換又は非置換フェニルを意味する。アリール基は、ヒドロキシル、F、Cl、Br、I、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートの中から選択される1以上の部分で置換されていてもよく、保護されていないか、又は例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版、JohnWiley及びSons編集,1999において教示されるように、当業者に公知なように、必要に応じて保護されている。本明細書で用いられる場合、アリールオキシド-OArという用語は、特に指定されない限り、置換又は非置換のフェノキシドPhO-、p-フェニル-フェノキシドp-Ph-PhO-、又はナフトキシドを意味し、好ましくは、アリールオキシドという用語は、置換又は非置換フェノキシドを意味する。アリールオキシド基は、ヒドロキシ、F、Cl、Br、I、-COC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートの中から選択される1以上の部分で置換されていてもよく、保護されていないか、又は例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版、JohnWiley及びSons編集,1999において教示されるように、当業者に公知なように、必要に応じて保護されている。本明細書で用いられる場合、活性剤Activeという用語は、Pとの結合を形成し得る少なくとも1個の官能基を含む、生物学的反応を誘発し得る化合物を意味する。活性剤の例には、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、及び非ヌクレオシド化合物が含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオシド及びヌクレオシド類似体の例には以下が含まれるが、これらに限定されない:非ヌクレオシド活性剤の例には以下が含まれるが、これらに限定されない:本明細書で用いられる場合、保護活性剤という用語は、ブロック基保護基を含む活性剤を意味する。保護活性剤は、化合物I又は化合物IIを製造するのに有用であるので、前記保護活性剤が本発明の実施形態であり、前記実施形態は少なくとも下記化合物を包含することが意図される。本明細書で定義される場合、基Groupという用語は、化合物I又は化合物IIが摂取された時に、Groupが酵素的又は非酵素的に加水分解される、加水分解可能な基を意味する。本明細書で用いられる場合、Group前駆体という用語は、Groupの塩、水和物、又はその塩/水和物として存在する親化合物である。Groupの例には、アミン例えば、ベンジルアミン、又は更に不斉中心を含むアミンを含む基が含まれるが、これらに限定されず、アミノ酸、又はR-若しくはS-α-メチルベンジルアミンが含まれるが、これらに限定されない。アミノ酸という用語は、天然又は合成の、α、β、γ又はδアミノ酸を意味し、タンパク質中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態においては、アミノ酸はL-配置である。また、アミン酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニニル又はβヒスチジニルの誘導体であってもよい。アミノ酸という用語が用いられる場合、D及びL-配置、並びに酸付加塩におけるα、β、γ又はδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンの各アルキル、シクロアルキル又はアルカリルエステルの特定的かつ独立的な開示であるとみなされる。例えば、L-アラニンへの言及は、遊離のアミノ酸だけでなく、L-アラニン又はその酸付加塩のアルキル、シクロアルキル又はアルカリルエステル、並びにL-アラニン又はその酸付加塩のC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル及びC1-6アルカリルエステルの特定的かつ独立的開示である。溶媒又は貧溶媒反応、結晶化等において、又は格子及び/又は吸着溶媒において用いられる場合には、C1~C8のアルコール、C2~C8のエーテル、C3~C7のケトン、C3~C7のエステル、C1~C2の含炭素炭化水素、C2~C7のニトリル、混合溶媒、C5~C12の飽和炭化水素、及びC6~C12の芳香族炭化水素のうちの少なくとも1種が含まれる。C1~C8アルコールは、そのような数の炭素を有する、直鎖/分岐鎖及び/又は環式/非環式アルコールを意味する。C1~C8アルコールには、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、ヘキサノール及びシクロヘキサノールが含まれるが、これらに限定されない。C2~C8エーテルは、そのような数の炭素を有する、直鎖/分岐鎖及び/又は環式/非環式エーテルを意味する。C2~C8エーテルには、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジ-イソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、メチル-t-ブチルエーテルMTBE、テトラヒドロフラン及びジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。C3~C7ケトンは、そのような数の炭素を有する、直鎖/分岐鎖及び/又は環式/非環式ケトンを意味する。C3~C7ケトンには、アセトン、メチルエチルケトン、プロパノン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン及びシクロヘキサノンが含まれるが、これらに限定されない。C3~C7エステルは、そのような数の炭素を有する、直鎖/分岐鎖及び/又は環式/非環式エステルを意味する。C3~C7エステルには、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸n-ブチル等が含まれるが、これらに限定されない。C1~C2クロロカーボンは、そのような数の炭素を有するクロロカーボンを意味する。C1~C2クロロカーボンには、クロロホルム、塩化メチレンDCM、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン及びテトラクロロエタンが含まれるが、これらに限定されない。C7~C7ニトリルは、そのような数の炭素を有するニトリルを意味する。C2~C7ニトリルには、アセトニトリル、プロピオニトリル等が含まれるが、これらに限定されない。雑溶媒は、有機化学において通常に使用される溶媒を意味し、ジエチレングリコール、ジグリムジエチレングリコールジメチルエーテル、1,2-ジメトキシ-エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、グリセリン、ヘキサメチルホスホラミド、ヘキサメチルホスホラストリアム、N-メチル-2-ピロリジノン、ニトロメタン、ピリジン、トリエチルアミン、及び酢酸が含まれるが、これらに限定されない。C5~C12飽和炭化水素という用語は、直鎖/分岐鎖及び/又は環式/非環式の炭化水素を意味する。C5~C12飽和炭化水素には、n-ペンタン、石油エーテルリグロイン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンが含まれるが、これらに限定されない。C6~C12芳香族化合物という用語は、それらの主鎖としてフェニル基を有する、飽和及び不飽和炭化水素を意味する。C6~C12芳香族化合物という用語には、ベンゼン、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、キシレン、メシチレン等が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、塩という用語は、プロトン受容部分のプロトン化及び/又はプロトン供与部分の脱プロトン化により製造し得る、カチオン及びアニオンを含む化合物を意味する。プロトン受容部分のプロトン化は、電荷が生理的アニオンの存在によって平衡が維持されるカチオン種の形成をもたらすが、プロトン供与部分の脱プロトン化は、電荷が生理的カチオンの存在によって平衡が維持されるアニオン種の形成をもたらす。本明細書で用いられる場合、HXという用語は、合成試薬に対する酸付加塩の形態におけるブレンステッドの酸を意味する。HXの例には、HCl、HBr、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフリン酸、トリフルオロ酢酸等が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩という表現は、薬学的に許容し得る塩を意味する。薬学的に許容される塩の例には:1塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成されるか;若しくはグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸等の有機酸で形成される酸付加塩、又は2上に列挙した無機酸のうちのいずれかの共役塩基であって、Na、K、Mg2、Ca2、NHgR’’’4-g式中、R′′′はC1-3アルキルであり、gは0、1、2、3、も又は4から選択される数であるから選択されるカチオン成分を含む共役塩基で形成される、塩基付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩への全ての言及は、同一の酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態溶媒和物又は結晶形態多形体が含まれることを理解すべきである。製剤又は剤形という用語は、活性化合物の固体及び液体の両方の製剤を含むことが意図され、当業者には、一活性成分が、所望の用量及び薬物動態パラメータに依存して異なる製剤で存在し得ることが理解されるであろう。本明細書で用いられる場合、賦形剤という用語は、薬学的組成物を調製するために用いられ、概して安全で、毒性がなく、生物学的にも又は他の点でも望ましくないことがない化合物を意味し、動物への使用、並びにヒトへの薬学的使用に対して許容可能な賦形剤が含まれる。実施形態第1の実施形態は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式中、Activeは、Pとの結合を形成し得る官能基を含み;Groupは本明細書で定義され;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3である。第1の実施形態の第1の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシド化合物を含み;Groupは本明細書で定義され;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3である。第1の実施形態の第2の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Groupは、以下の構造を有するN-アミノ-アシルであり;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3である。第1の実施形態の第3の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;Rは、本明細書で定義されるアミノ酸についての置換基であり;R’はアルキル又はシクロアルキルである。本明細書において、説明の目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、Active>ArO>P=0>NHCHRCOOR’である。第1の実施形態の第4の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、Rはアルキルであり;R’はアルキル又はシクロアルキルである。第1の実施形態の第5の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、RはC1-6アルキルであり;R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第1の実施形態の第6の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、RはC1-6アルキルであり;R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第1の実施形態の第7の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され;R’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第1の実施形態の第8の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシドを含み;Wは、フェニルナフタレン-1-イル、又は-CH22SCOCCH32CH2OHであり;Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から暹択され;R’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第1の実施形態の第9の態様は、式Rp-I-1又はSp-I-1のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、化合物1~8、10~13、15~20、22、24~26、28~32、39及び41~43の中から選択されるヌクレオシド、又は化合物33~38及び40の中から選択されるヌクレオシド類似体、又は化合物44~90の中から選択される非ヌクレオシド化合物からなり;Wは、フェニルナフタレン-1-イル、又は-CH22SCOCCH32CH2OHであり;Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され;R’は、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第1の実施形態の第10の態様は、構造:を有する化合物に関する。第1の実施形態の第11の態様は、構造:を有する化合物に関する。第1の実施形態の第12の態様は、構造:を有する化合物に関し、式中、Npはナフタレン-1イルを表す。第1の実施形態の第13の態様は、構造:を有する化合物に関し、式中、Npはナフタレン-1イルを表す。第1の実施形態の第14の態様は、構造:を有する化合物に関し、式中、RはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第1の実施形態の第15の態様は、構造:を有する化合物に関し、式中、RはC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第2の実施形態は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な式II式中、Groupは本明細書中で定義され、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、LGは脱離基であるの化合物と反応させること;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;及びc任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ることを含む方法に関する。第2の実施形態の一態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基性試薬と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、式II式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシドであり;Groupは本明細書中で定義され、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、LGは脱離基であるの化合物と反応させること;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;及びc任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ることを含む方法に関する。第2の実施形態の第2の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基性試薬と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、式IIの化合物と反応させること式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシドであり;Groupは本明細書中で定義され、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、LGは脱離基である;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;c任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、前記活性剤を得ること;d1LGPOLG’2LGとは独立してLG’は脱離基であるをi本明細書で定義されるGroup前駆体及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’Groupを得、次いでLGPOLG’GroupをHOW及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、iiHOW及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’OWを得、次いでLGPOLG’OWをGroup前駆体及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、iiiGroup、HOW、及び少なくとも1種の塩基を混合してLGPOOWGroupを含む混合物を得ること、又は2WOPOLG’2ここで、LG’は脱離基であるを、iGroup前駆体及び第1の塩基と反応させてWOPOLG’Groupを得、次いでWOPOLG’Groupを脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させて、LGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっているを含む方法により、式IIの化合物を得ること;eLGPOOWGroupを含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物IIを得ることを含む方法に関する。LGPOOWGroup内のリン原子がキラルであることを認識すると、当業者は、以下の構造により表わされるLGPOOWGroupを含む混合物が、エナンチオマーの混合物置換基Group、WO、及びLGがキラリティーを欠如する場合又はジアステレオマーの混合物少なくとも1個の置換基Group、WO、及びLGがキラリティーを有する場合を含むことを理解するであろう。ここで、Rp又はSpのカーン-インゴールド-プレローグの指定の割り当ての目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、LG>WO>P=O>Groupであると仮定される。当業者は、キラリティー、それ故リン原子と結合する官能基が特定的に何であるかに基づき、CIP規則に従って、リン原子のRp又はSpの指定を推論することができると予想される。本発明の方法の有用性は、式IIにより表される化合物が、IIのエナンチオマー又はジアステレオマー混合物を得ることを可能にし、次いで求めるIの立体異性体に依存してIIの所望の立体異性体、すなわちを分離するのに十分に安定であることである。第2の実施形態の第3の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I-1:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、式II-1の化合物と反応させること式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物であり;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;LGは脱離基であり;Rは天然のアミノ酸のいずれか1つにおいて観察される置換基であり、プロリン又はヒドロキシプロリンを含み、ここで、断片N-C-Rは環系を形成し、又はRは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり;R’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;及びc任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物II-1を得ることを含む方法である。第2の実施形態の第4の態様は、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な、式I-1:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩を含む組成物の製造方法であって、a保護された、又は保護されていないActiveを塩基と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を、式II-1の化合物と反応させること式中、Activeは、ヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体又は非ヌクレオシド化合物であり;Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;LGは脱離基であり;Rは天然のアミノ酸のいずれか1つにおいて観察される置換基であり、又はRは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり;R’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである;b任意に、工程aで得られた化合物を脱保護すること;及びc任意に、工程aで得られた化合物又は工程bで得られた化合物をクロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物II-1を得ることを含み、前記態様は、更にd1LGPOLG’2LGとは独立してLG’は脱離基であるをiR’O2CCHRNH2HX及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’NHCHRCO2R’を得、次いでLGPOLG’NHCHRCO2R’をHOW及び第2の塩基と反応させてLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、iiHOW及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’OWを得、次いでLGPOLG’OWをR’O2CCHRNH2HX及び第2の塩基と反応させてLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、若しくはiiiR’O2CCHRNH2HX、HOW及び少なくとも1種の塩基を混合してLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ること、又は2WOPOLG’2ここで、LG’は脱離基であるを、iR’O2CCHRNH2HX及び第1の塩基と反応させてWOPOLG’NHCHRCO2R’を得、次いでWOPOLG’NHCHRCO2R’を脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させて、LGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっているを含む方法により、式II-1の化合物を得ること;eLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物II-1を得ることを含む方法である。第2の実施形態の第1の態様について、脱離基LG又はLG’のいずれかは前述した通りである。第1の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第2の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジクロロフェノキシド及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される。第3の下位態様においては、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;RはC1-6アルキルであり;R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第4の下位態様においては、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;RはC1-6アルキルであり;R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第5の下位態様においては、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され;R’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第6の下位態様においては、Wはフェニルナフタレン-1-イル又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり;Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され;R’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第7の下位態様においては、R’O2CCHRNH2HXは実質的に無水である。第8の下位態様においては、Rはメチルであり、R’はイソプロピルである。第9の下位態様においては、Rはメチルであり、R’はイソプロピルであり、HXはHClである。第2の実施形態の第5の態様は、構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を、塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成すること式中、Z’は水素又は保護基であり、Yは=O又は-OC1-6アルキルであり、ただし、Yが=Oである場合に....は単結合であり、nは1であり、Yが-OC1-6アルキルである場合に....は二重結合であり、n=0である;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させること式中、LGは脱離基であり、Zは水素又は保護基であり、Bnは-CH2Phである;およびc任意に脱保護することを含む方法である。第1の下位態様においては、Zは水素であり、Z’は水素である。第2の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第3の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第4の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第5の下位態様においては、塩基性試薬はt-ブチルマグネシウムハライドである。第6の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1~約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムブロマイドである。前記式IIの考察におけるように、LGPOOWNHCHRCO2R’におけるリン原子がキラルであることを認識すると、当業者は、以下の構造により表されるLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物がエナンチオマーの混合物置換基NHCHRCO2R’、WO及びLGが不斉性を欠き、その結果前記置換基に対してキラリティーを与える場合、又はジアステレオマーの混合物少なくとも1個の換基NHCHRCO2R’、WO及びLGが不斉性を有し、その結果、前記置換基にキラリティーを与える場合を含むことを理解するであろう。ここで、説明の目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、LG>WO>P=O>NHCHRCO2R’である。第2の実施形態の第6の態様は、構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を、塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成すること式中、Z’は水素又は保護基であり、Yは=O又は-OC1-6アルキルであり、ただし、Yが=Oである場合に....は単結合であり、nは1であり、Yが-OC1-6アルキルである場合に....は二重結合であり、n=0である;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させること式中、LGは脱離基であり、Zは水素又は保護基であり、Bnは-CH2Phである;およびc任意に脱保護することを含む方法である。第1の下位態様においては、Zは水素であり、Z’は水素である。第2の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第3の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第4の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第5の下位態様においては、塩基性試薬はt-ブチルマグネシウムハライドである。第6の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1~約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第8の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムブロマイドである。第2の実施形態の第7の態様は、構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成すること式中、Z’は水素又は保護基である;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させること式中、LGは脱離基であり、Npはナフタレン-1-イルである;およびc任意に脱保護することを含む方法である。第1の下位態様においては、Z’は水素である。第2の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第3の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第4の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第5の下位態様においては、塩基性試薬はt-ブチルマグネシウムハライドである。第6の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1~約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第8の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムブロマイドである。第2の実施形態の第8の態様は、構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:第1の化合物の塩を生成すること式中、Z’は水素又は保護基であるを有する第1の化合物を塩基性試薬と反応させて;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させること式中、LGは脱離基であり、Npはナフタレン-1-イルである;およびc任意に脱保護することを含む方法である。第1の下位態様においては、Z’は水素である。第2の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第3の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第4の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第5の下位態様においては、塩基性試薬はt-ブチルマグネシウムハライドである。第6の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1~約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第8の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムブロマイドである。第2の実施形態の第9の態様は、構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成すること;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させることを含む方法である式中、LGは脱離基であり、Rは、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第1の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第2の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第3の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第4の下位態様においては、塩基性試薬はt-ブチルマグネシウムハライドである。第5の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1~約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第6の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムブロマイドである。第2の実施形態の第10の態様は、構造:を有する化合物の製造方法であって、a構造:を有する第1の化合物を塩基性試薬と反応させて第1の化合物の塩を生成すること;b第1の化合物の塩を、構造を有する第2の化合物と反応させることを含む方法である式中、LGは脱離基であり、Rは、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第1の下位態様においては、LGは少なくとも1個の電子求引基を有するアリールオキシドである。第2の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択されるアリールオキシドである。第3の下位態様においては、塩基性試薬はグリニャール試薬である。第4の下位態様においては、塩基性試薬はt-ブチルマグネシウムハライドである。第5の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1~約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第6の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムハライドである。第7の下位態様においては、塩基性試薬は、第1の化合物に対し、約1、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2.0、約2.1、約2.2、約2.3、約2.4、又は約2.5のモル当量で存在するt-ブチルマグネシウムブロマイドである。第3の実施形態は、式III:のリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩に関し、式中、Activeは、Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含み;Groupは本明細書に定義される通りである。第3の実施形態の第1の態様は、Activeが、Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含み、Groupがアミノ酸である、式IIIのリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩に関する。第3の実施形態の第2の態様は、Activeが、Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシドであり、Groupがアミノ酸である、式IIIのリン含有活性剤、その塩又は薬学的に許容される塩に関する。Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシド化合物の例には、化合物2、3、4、5、7、8、9a、9b、9c、13、14、15~23、26、28~32、34a、34b、34c、34d、35、37~39、41~43、49~51、56~57、59~62及び79が含まれるが、これらに限定されない。第4の実施形態は、式III:のリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩の製造方法であって、保護された、又は保護されていないActiveを塩基性試薬と反応させて前記Activeの塩を生成し、次いで、前記塩を式IV:の化合物と反応させることを含む方法に関し、ActiveはPとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含み;Groupは本明細書に定義された通りであり;お互いに独立しているLG及びLG’のそれぞれは脱離基である。第4の実施形態の第1の態様は、ActiveがPとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含み、Groupがアミノ酸である、式IIIのリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関する。第4の実施形態の第2の態様は、Activeが、Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体又は非ヌクレオシド化合物であり、Groupがアミノ酸である式IIIのリン含有活性剤、その塩、又は薬学的に許容される塩に関する。Pとの結合を形成し得る少なくとも2個の官能基を含むヌクレオシド、ヌクレオシド類似体、又は非ヌクレオシド化合物の例には、化合物2、3、4、5、7、8、9a、9b、9c、13、14、15~23、26、28~32、34a、34b、34c、34d、35、37~39、41~43、49~51、56~57、59~62及び79が含まれるが、これらに限定されない。第5の実施形態は、式II:により表わされる、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な化合物、水和物、塩又はそれらの組み合わせを含む組成物に関する、式中、LGは脱離基であり、Groupは本明細書に定義された通りであり、-Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3である。第5の実施形態の第1の態様は、式Rp-II又はSp-IIにより表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。ここで、Rp又はSpのカーン-インゴールド-プレローグCIPの指定の割り当ての目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、LG>WO>P=O>Groupであると仮定される。当業者は、キラリティー、それ故リン原子と結合する官能基が特定的に何であるかに基づき、CIP規則に従って、リン原子のRp又はSpの指定を推論することができると予想される。式RP-II又はSp-IIにより表わされる化合物の有用性は、本明細書に開示されたような、RP-II又はSp-IIと、保護された、又は保護されていない活性剤との反応により実質的に純粋に形成されるエナンチオマー又はジアステレオマーI又はIIIを得ることを可能にするように、十分に安定であり、また、適切に反応性であることである。第5の実施形態の第2の態様は、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関し、式中、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;LGは脱離機であり、Rは、天然のアミノ酸のいずれか1つにおいて観察される置換基であり、プロリン又はヒドロキシ-プロリンを含み、断片N-C-Rが環系を形成し、又はRは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり;R’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである。第5の実施形態の第3の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第3の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第4の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;Rがアルキルであり;R’がアルキル又はシクロアルキルである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第5の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;RがC1-6アルキルであり;R’がC1-10アルキル又はC3-8シクロアルキルである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第6の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;RがC1-6アルキルであり;R’がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第7の態様は、LGが、アリールオキシド、又は少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;RがC1-6アルキルであり;R’がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、C-Rの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第8の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;Rが、メチル、エチル、及びイソプロピルの中から選択され;R’が、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関する。第9の実施形態は、式II:の化合物、その水和物、溶媒和物、塩又はそれらの組み合わせに関し、式中、LGは脱離基であり、Groupは本明細書で定義された通りであり、Arはアリールである。第5の実施形態の第10の態様は、式RP-II又はSp-IIにより表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。ここで、Rp又はSpのカーン-インゴールド-プレローグCIPの指定の割り当ての目的のために、高い方から低い方への優先度の順は、LG>ArO>P=O>Groupであると仮定される。当業者は、キラリティー、それ故リン原子と結合する官能基が特定的に何であるかに基づき、CIP規則に従って、リン原子のRp又はSpの指定を推論することができると予想される。式RP-II又はSp-IIにより表わされる化合物の有用性は、本明細書に開示されたような、RP-II又はSp-IIと、保護された、又は保護されていない活性剤との反応により実質的に純粋に形成されるエナンチオマー又はジアステレオマーI又はIIIを得ることを可能にするように、十分に安定であり、また、適切に反応性であることである。第5の実施形態の第11の態様は、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関し、式中、Arはアリールであり;LGは脱離基であり;Rは天然のアミノ酸のいずれか1つにおいて観察される置換基であり、プロリン又はヒドロキシプロリンを含み、ここで、断片N-C-Rは環系を形成し、又はRは、置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、置換されているか若しくは置換されていないアルケニル、置換されているか若しくは置換されていないアルコキシド、置換されているか若しくは置換されていないアリールであり;R’は置換されているか若しくは置換されていないアルキル、置換されているか若しくは置換されていないシクロアルキル、置換されているか若しくは置換されていないアルカリル、又は置換されているか若しくは置換されていないアリールである。第5の実施形態の第12の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第13の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第14の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;Rがアルキルであり;R’がアルキル又はシクロアルキルである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第15の態様は、LGが、アリールオキシド、又は少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;RがC1-6アルキルであり;R’がC1-10アルキル又はC3-7シクロアルキルである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第16の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;RがC1-6アルキルであり;R’がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第17の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;RがC1-6アルキルであり;R’がC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり;C-Rの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第5の実施形態の第8の態様は、LGが、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシド2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド;及び2,4,6-トリクロロフェノキシドが含まれるが、これらに限定されないであり;Rが、メチル、エチル、及びイソプロピルの中から選択され;R’が、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学が天然のアミノ酸と同じである、式RP-II-1又はSp-II-1により表わされる化合物、その水和物、溶媒和物、塩、又はそれらの組み合わせに関する。第6の実施形態は、aLGPOLG’2LGとは独立してLG’は脱離基であるを、1Group前駆体及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’Groupを得、次いでLGPOLG’GroupをHOW及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、2HOW及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’OWを得、次いでLGPOLG’OWをGroup及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、3Group、HOW、及び少なくとも1種の塩基を混合してLGPOOWGroupを含む混合物を得ること、又はbWOPOLG’2ここで、LG’は脱離基であるを、iGroup前駆体及び第1の塩基と反応させてWOPOLG’Groupを得、次いでWOPOLG’Groupを脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させて、LGPOOWGroupを含む混合物を得ることことを含みここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、及びcLGPOOWGroupを含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出、結晶化に供し、化合物IIを得ることを含む方法による、式IIの化合物の製造方法に関し、式中、Groupは本明細書に定義された通りであり、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、LGは脱離基である。第6の実施形態の第1の態様においては、LG’は塩素又は臭素である。第6の実施形態の第2の態様においては、LG’は塩素である。第6の実施形態の第3の態様においては、LGは、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第6の実施形態の第4の態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される。第6の実施形態の第5の態様は、bWOPOLG’2LGとは独立してLG’は脱離基であるを、Group前駆体及び第1の塩基を反応させてWOPOLG’Groupを得、次いでWOPOLG’Groupを脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させてLGPOOWGroupを含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、およびcLGPOOWGroupを含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出、結晶化に供し、化合物IIを得ることを含む方法による、式IIの化合物の製造方法に関する。第1の下位態様においては、LG’は塩素又は臭素である。第2の下位態様においては、LG’は塩素である。第3の下位態様においては、LGは、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第4の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される。第5の下位態様においては、Wはアリール又は-CH22SCOCCH32CH2OHである。第6の下位態様においては、Wはフェニルである。第7の実施形態は、aLGPOLG’2LGとは独立してLG’は脱離基であるを、1R’O2CCHRNH2HX及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’NHCHRCO2R’を得、次いでLGPOLG’NHCHRCO2R’をHOW及び第2の塩基と反応させてLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、2HOW及び第1の塩基と反応させてLGPOLG’OWを得、次いでLGPOLG’OWをR’O2CCHRNH2HX及び第2の塩基と反応させてLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ることここで、第1の塩基及び第2の塩基は同一であるか、又は異なっている、若しくは3R’O2CCHRNH2HX、HOW及び少なくとも1種の塩基を混合してLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ること、又はbWOPOLG’2ここで、LG’は脱離基であるを、1R’O2CCHRNH2HX及び第1の塩基と反応させてWOPOLG’NHCHRCO2R’を得、次いでWOPOLG’NHCHRCO2R’を脱離基前駆体及び第2の塩基と反応させて、LGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を得ること、eLGPOOWNHCHRCO2R’を含む混合物を、クロマトグラフィー、抽出又は結晶化に供し、化合物II-1を得ることを含むによる、式II-1の化合物の製造方法に関する。第7の実施形態の第1の態様について、脱離基LG又はLG’のいずれかは前記に定義した通りである。第1の下位態様においては、LGは、少なくとも1個の電子求引基で置換されたアリールオキシドである。第2の下位態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド、2,4-ジクロロフェノキシド、及び2,4,6-トリクロロフェノキシドの中から選択される。第3の下位態様においては、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;RはC1-6アルキルであり;R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルである。第4の下位態様においては、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;RはC1-6アルキルであり;R’はC1-6アルキル又はC3-7シクロアルキルであり、C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第5の下位態様においては、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり;Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され;R’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第6の下位態様においては、Wは、フェニルナフタレン-1-イル又は-CH22SCOCCH32CH2OHであり;Rは、メチル、エチル及びイソプロピルの中から選択され;R’は、メチル、エチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選択され;C-Rの立体化学は天然のアミノ酸と同じである。第7の下位態様においては、R’O2CCHRNH2HXは実質的に無水である。第8の下位態様においては、Rはメチルであり、R’はイソプロピルである。第9の下位態様においては、Rはメチルであり、R’はイソプロピルである。第9の下位態様においては、Rはメチルであり、R’はイソプロピルであり、HXはHClである。当業者は、本明細書に開示された化合物、例えば、I、II又はIIIが、従来の抽出法、従来の結晶化又は従来のクロマトグラフィー法により分離し得ることを理解するであろう。従来のクロマトグラフィー法には、1種の異性体の濃度を増大50~100させるためのシリカゲル例えば、DCM中3~5メタノール、又はDCM中4~6イソプロパノールを用いるによるクロマトグラフィー、可能であれば、それに続く結晶化が含まれるが、これに限定されない。また、逆相クロマトグラフィー例えば、1~30アセトニトリル-水移動相を用いるを用いることができる。更に、主要な溶媒として二酸化炭素を、修飾因子としてメタノールのようなアルコールを用い、好ましくは適切なキラル媒体、例えばDaicelChiralpackIAを用いる、超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより化合物を分離することができる。また、DaicelChiralpackIAのような適切なキラル媒体を用い、ヘキサン/イソプロパノールのような溶媒の混合物、又は酢酸エチルのような単独溶媒を用いる、SMBクロマトグラフィーを用いてもよい。更に、式IIにより表わされる化合物は、以下の実施形態により意図される、結晶化により誘導される動力学的分割により精製することができる。第8の実施形態は、a第一の組成物;b脱離基前駆体;c非求核塩基;及びd液状組成物を含み、第一の組成物が式Rp-II-1又はSp-II-1の両方を含む組成物から式Rp-II-1又はSp-II-1の化合物を結晶化することを含む式Rp-II-1又はSp-II-1の化合物の製造方法に関し、式中、LGは脱離基であり、Wはアリール又は-CH2nSCOCCH3mCH2OH3-mであり、ここで、nは2又は3であり、mは0、1、2又は3であり、RはC1-6アルキルであり、R’はC1-6アルキル又はRはC3-7シクロアルキルである。第8の実施形態の第1の態様においては、Rp-II-1のモル量及びSp-II-1のモル量は同一であるか、又は異なる。第8の実施形態の第2の態様においては、Rp-II-1のモル量はSp-II-1のモル量より大きいか、又はその逆である。第8の実施形態の第3の態様においては、脱離基前駆体は2,4-ジニトロフェノール、4-ニトロフェノール、2-ニトロフェノール、2-クロロ-4-ニトロフェノール、2,4-ジクロロフェノール、又はペンタフルオロフェノールである。第8の実施形態の第4の態様においては、LGは、2-ニトロフェノキシド、4-ニトロフェノキシド、2,4-ジニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、2-クロロ-4-ニトロフェノキシド;2,4-ジクロロフェノキシド、又は2,4,6-トリクロロフェノキシドである。第8の実施形態の第5の態様においては、LGはペンタフルオロフェノキシドである。第1の下位態様においては、第2の脱離基前駆体はペンタフルオロフェノールである。第二の下位態様においては、ペンタフルオロフェノールの量は、RP-II-1及びSP-II-1のモル量に対し、約0.01モル当量~約10モル当量の範囲である。第3の下位態様においては、ペンタフルオロフェノールの量は、RP-II-1及びSP-II-1のモル量に対し、約0.1モル当量~約1モル当量の範囲である。第8の実施形態の第5の態様においては、約-10°C~約40°Cの範囲及びこの間の全ての温度値において、結晶化が起こる。第一の下位態様においては、結晶は室温で起こる。第8の実施形態の第6の態様においては、非求核塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ジ-インプロピルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、ナフタレン-1,8-ジアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、4-ジメチルアミノ-ピリジン、ピリジン、2,6-ジ-C1-6-アルキル-ピリジン、2,4,6-トリ-C1-6-アルキル-ピリジン、及びそれらの混合物の中から選択される。第1の下位態様においては、非求核塩基は、トリエチルアミン又は1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エンである。第2の下位態様においては、非求核塩基はトリエチルアミンである。第8の実施形態の第7の態様においては、非求核塩基は、RPII-1及びSP-II-1の全モル量に対し、約0.01モル当量~約10モル当量、及びその間の全てのモル当量の範囲である量で存在する。第1の下位態様においては、非求核塩基は、RPII-1及びSP-II-1の全モル量に対し、約0.1モル当量~約1モル当量、及びその間の全てのモル当量の範囲である量で存在する。第8の実施形態の第8の態様においては、液体組成物中において、RPII-1の溶解度はSP-II-1の溶解度よりも低いか、又はその逆である。第8の実施形態の第9の態様においては、液体組成物は、溶媒および貧溶媒のうちの少なくとも1種を含む。第1の下位態様においては、液体組成物は、C1-C8アルコール、C2-C8エーテル、C3-C7ケトン、C3-C7エステル、C1-C2クロロカーボン、C2-C7ニトリル、C5-C12飽和炭化水素、及びC6-C12芳香族炭化水素のうちの少なくとも1種を含む。第2の下位態様においては、液体組成物は、C2-C8エーテル、C3-C7エステル、C5-C12飽和炭化水素、C6-C12芳香族炭化水素のうちの少なくとも1種を含む。第3の下位態様においては、液体組成物は、C2-C8エーテル、C3-C7エステル、及びC5-C12飽和炭化水素をのうちの少なくとも1種を含む。第4の下位態様においては、液体組成物は、酢酸エチル、t-ブチルメチルエーテル、及びヘキサンのうちの少なくとも1種を含む、第5の下位態様においては、液体組成物は酢酸エチル及びヘキサンを含む。第6の下位態様においては、液体組成物はt-ブチル-メチルエーテル及びヘキサンを含む。第8の実施形態の第10の態様においては、液体組成物の量は、第1の組成物の1グラムあたり約1mL~約10mL、及びその間の全てのmL/g値の範囲である。第8の実施形態の第11の態様は、組成物に、結晶性RP-II-1又はSP-II-1を添加することを更に含む。第1の下位態様は、第1の組成物に、約0.1~約1重量、及びその間の全ての重量の結晶性RP-II-1又はSP-II-1をを添加することを更に含む。用量、投与、および使用第9の実施形態においては、本発明は、治療及び/又は予防を必要とする宿主に、化合物I又は化合物IIIの治療的有効量を投与することによる、病的状態の治療及び/又は予防についてである。選択された疾患には、癌、又はウィルス性因子が宿主に導入されることに起因し得る病的状態が含まれるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、前記に示したヌクレオシド、ヌクレオシド類似体及び非ヌクレオシド活性剤が、少なくとも1種の病的状態の治療のためにFDAにより承認されていることを認識するであろう。化合物I又は化合物IIIが同様に少なくとも1種の病的状態の治療に有用であり、その治療がFDAにより承認されていることが意図される。本明細書に開示された方法が、活性剤自体と比べ、改善された薬物動態パラメータを有するであろう、化合物I又は化合物IIIのエナンチオマー又はジアステレオマーを提供するであろうことが意図される。病的状態が、ウィルス性因子が宿主に導入されることに起因し得ることが意図される。従って、化合物I又は化合物IIIは、ウィルス性因子の治療及び/又は予防のために用い得ることが意図される。可能なウィルス因子には:HIV-1、HIV-2、1型ヘルペス、2型ヘルペス、HSV、インフルエンザ、HPV、エボラ、XMRV、CMV、RSV、ライノウィルス、C型肝炎ウィルス、B型肝炎ウィルス、西ナイルウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、ライノウィルス、ポリオウィルス、牛ウィルス性下痢ウィルス、日本脳炎ウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、ペスチウィルス、ヘパシウィルス、若しくはフラビウィルスの群に属するウィルスが含まれるが、これらに限定されない。本実施形態の一態様は、本明細書に開示されたウィルス性因子のいずれかを治療するための組成物に関し、前記組成物は、賦形剤、担体、希釈剤及び等価媒体、並びに化合物I又は化合物IIIを含む。化合物I又は化合物IIIは、経口投与剤形及び担体で多種多様に製剤化し得る。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ、又はは懸濁剤の形態であり得る。化合物I又は化合物IIIは、投与の他の経路の中では坐薬投与で投与される時に効果的である。最も便利な投与様式は、概して、疾患の重症度及び抗ウイルス薬物療法に対する患者の応答にしたがって調節され得る便利な日々の投与計画を使用する、経口である。化合物I又は化合物III、並びにそれら塩は、1種以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物を伴い、又は伴わずに、従来の成分を従来の比率で含んでよく、単位剤形は、用いられるべき対象の日用量範囲に適した、任意の適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、経口使用用の錠剤、若しくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は懸濁剤、乳剤、若しくは充填カプセルのような液体として、又は直腸若しくは腟内投与用の坐剤の形態で用いることができる。典型的な製剤は、約0.1~約99の活性化合物w/wを含む。化合物I又は化合物IIIは、単独で投与され得るが、概して、意図する投与経路及び標準的薬務に関して選択される1種以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤、又は担体との混合物として投与され得る。また、活性成分の薬学的に許容される塩の形態は、最初に、非塩形態においては不在であった活性成分に対する所望の薬物動態特性を付与し得、更にその体内での治療活性に関して、活性成分の薬力学に好ましい効果を及ぼし得る。固形製剤には、例えば、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、及び散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る1種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、概して、微紛化した活性成分との混合物である微紛化された固体である。錠剤では、活性成分は、概して、適切な比率の必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。固形製剤の例は、欧州特許第EP0524579号;米国特許出願公開第2002/0142050号;米国特許出願公開第2004/0224917号;米国特許出願公開第2005/0048116号;米国特許出願公開第2005/0058710号;米国特許出願公開第2006/0034937号;米国特許出願公開第2006/0057196号;米国特許出願公開第2006/0188570号;米国特許出願公開第2007/0026073号;米国特許出願公開第2007/0059360号;米国特許出願公開第号;米国特許出願公開第2007/0077295号;米国特許出願公開第号;米国特許出願公開第2007/0099902号;米国特許出願公開第2008/0014228号;米国特許第6,267,985号;米国特許第6,294,192号;米国特許第6,383,471号;米国特許第6,395,300号;米国特許第6,569,463号;米国特許第6,635,278号;米国特許第6,645,528号;米国特許第6,923,988号;米国特許第6,932,983号;米国特許第7,060,294号;及び米国特許第7,462,608号に例示されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み入れられる。また、経口投与に適切な液体製剤には、乳剤、シロップ、エリキシル剤、及び水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液状製剤に変換されることが意図される固形製剤が含まれる。液体製剤の例は、米国特許第3,994,974号、第5,695,784号、及び第6,977,257号に例示されている。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア等の乳化剤を含んでもよい。水性懸濁剤は、微紛化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤等の粘着性材料と共に水中に分散させることにより調製することができる。化合物I又は化合物IIIは、独立して、坐剤としての投与のために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ワックスを、まず融解し、活性成分が、例えば撹拌することにより均質に分散される。次いで、融解された均質混合物を便利なサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、凝固させることができる。化合物I又は化合物IIIは、独立して、腟内投与のために製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野において適切であるとして知られるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、又は噴霧剤。また、これらの製剤のいくつかは、殺精子剤と共に、又はない状態で、コンドームと併用して用いてもよい。適切な製剤が、薬学的担体、希釈剤、及び賦形剤と共に、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy1995,editedbyE.W.Martin,MackPublishingCompany,19thedition,Easton,Pennsylvaniaに記載されており、参照により本明細書に組み入れられる。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内において該製剤を改変し、組成物を不安定にする、又はそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用に多数の製剤を提供することができる。更に、化合物Iは、独立して、リポソームまたはミセルと併せて製剤化することができる。リポソームに関して、精製した化合物は、米国特許第4,797,285号;第5,013,556号;第5,077,056号;第5,077,057号;第5,154,930号;第5,192,549号;第5,213,804号;第5,225,212号;第5,277,914号;第5,316,771号;第5,376,380号;第5,549,910号;第5,567,434号;第5,736,155号;第5,827,533号;第5,882,679号;第5,891,468号;第6,060,080号;第6,132,763号;第6,143,321号;第6,180,134号;第6,200,598号;第6,214,375号;第6,224,903号;第6,296,870号;第6,653,455号;第6,680,068号;第6,726,925号;第7,060,689号;及び第7,070,801号に開示されたな方法で製剤化し得ることが意図企図され、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。ミセルに関して、精製した化合物は、米国特許第5,091,188号及び第5,145,684号に開示された方法で製剤化し得ることが意図され、これらの両方は参照により本明細書に組み入れられる。第10の実施形態は、本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療のための薬剤の製造における、化合物I又は化合物IIIの使用に関する。薬剤という用語は、治療及び/又は予防を必要とする対象の治療及び/又は予防方法において用いられる物質を意味し、この物質は、化合物I又は化合物IIIを含む組成物、製剤、剤形等を含むが、これらに限定されない。本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療のための薬剤の製造における、化合物I又は化合物IIIの使用が意図される。薬剤には、本発明の第9の実施形態により意図される組成物のうちのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。第11の実施形態は、治療及び/又は予防を必要とする対象における治療及び/又は予防法であって、化合物I又は化合物IIIの治療的有効量を、本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療のために対象に投与することを含む方法に関する。それらを必要とする対象は、HIV-1、HIV-2、1型ヘルペス、2型ヘルペス、HSV、インフルエンザ、HPV、エボラ、XMRV、CMV、RSV、ライノウィルス、C型肝炎ウィルス、B型肝炎ウィルス、西ナイルウィルス、黄熱病ウィルス、デング熱ウィルス、ライノウィルス、ポリオウィルス、牛ウィルス性下痢ウィルス、日本脳炎ウィルス、マーレーバレー脳炎ウィルス、セントルイス脳炎ウィルス、ペスチウィルス、ヘパシウィルス、若しくはフラビウィルスの群に属するウィルス、前記ウィルスのいずれかと等価又は同等の症状を起こすウィルス性因子が含まれるが、これらに限定されない、本明細書に開示されるウィルス性因子のいずれかによる感染の結果であり得る、本明細書に開示される任意の病的状態を有することが意図される。対象という用語は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、シチメンチョウ、水牛、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコ、及びヒトを含むが、これらに限定されない、哺乳動物を意味し、好ましくは、対象はヒトである。第5の実施形態の対象を治療する方法において、化合物I又は化合物IIIを、単独で、又は化合物I又は化合物IIIの範囲内の他の化合物と組み合わせて用い得ることが意図される。本明細書で用いられる場合、治療的有効量という用語は、個体における疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、それぞれ特定の症例において、個体の要件に応じて調製される。その用量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全体的な健康状態、患者が治療されている最中である他の薬物、投与経路及び形態、ならびに関与する医療専門家の好み及び経験等の多くの要因に依存して、幅広い範囲内で変化し得る。経口投与については、1日当たり0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.050、0.075、0.1、0.125、0.150、0.175、0.2、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、及び9.5等のその間の全ての値を含む、約0.001~約10gの日用量が、単独療法及び/又は併用療法において適切である。特定の1日用量は、0.01gすなわち、10mgとの間の全ての増加性の値を含む、1日当たり約0.01~約1gの間であり、好ましい用量は1日当たり約0.01および約0.8gであり、更に好ましくは、1日当たり約0.01及び約0.6gであり、最も好ましくは、1日当たり約0.01及び約0.25gであり、それぞれ、それらの値間で、0.01gずつ増加する全ての値を含む。一般的に、治療は、ウイルスを急速に減少又は排除するために多量の初期負荷用量で開始され、その後、感染の再発を防止するのに十分なレベルまで用量を減少させる。本出願に記載される疾病の治療における当業者は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識、経験、及び本出願の開示に頼って、所与の疾患及び患者のために本発明の化合物の治療上有効な量を確定することができる。治療効力は、血清タンパク質例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、5’-ヌクレオシダーゼ、γ-グルタミニルトランスペプチダーゼ等のようなタンパク質レベル、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、及び胆汁酸の合成を含むがこれらに限定されない肝機能、炭水化物代謝、アミノ酸及びアンモニア代謝を含むがこれらに限定されない肝代謝機能の試験から確定することができる。また、治療効力は、HCV-RNAを測定することにより監視されてもよい。これらの試験結果により、用量の最適化が可能になる。第11の実施形態の第1の態様は、治療及び/又は予防を必要とする対象において、対象又は宿主に投与することによる、本明細書で意図される病的状態のいずれかの治療方法であって、前記方法が、化合物I又は化合物IIIの治療的有効量と、抗ウィルス剤の治療的有効量を対象に投与することを含み、投与が同時又は交互である方法に関する。交互投与の間の時間は、1~24時間の間の範囲であり得、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、及び23時間を含むその間の全ての下位範囲を含むことが理解される。他の抗ウィルス剤の例には、HCVNS3プロテアーゼ阻害剤欧州特許第1881001号、米国特許第2003187018号、米国特許第2005267018、WO2003006490、WO200364456、WO2004094452、WO2005028502、WO2005037214、WO2005095403、WO2007014920、WO2007014921、WO2007014922、WO2007014925、WO2007014926、WO2007015824、WO2008010921、及びWO2008010921を参照されたい;HCVNS5B阻害剤米国特許第2004229840号、米国特許出願公開第2005/0098125号、米国特許第2005154056号、米国特許第20060194749号、米国特許第20060241064号、米国特許第20060293306号、米国特許第2006040890号、米国特許第2006040927号、米国特許第2006166964号、米国特許第2007275947号、米国特許第6784166号、米国特許第20072759300号、WO2002057287、WO2002057425、WO2003010141、WO2003037895、WO2003105770、WO2004000858、WO2004002940、WO2004002944、WO2004002977、WO2004003138、WO2004041201、WO2004065367、WO2004096210、WO2005021568、WO2005103045、WO2005123087、WO2006012078、WO2006020082、WO2006065335、WO2006065590、WO2006093801、WO200702602、WO2007039142、WO2007039145、WO2007076034、WO2007088148、WO2007092000、及びWO2007095269を参照されたい;HCVNS4阻害剤WO2005067900及びWO2007070556を参照されたい;HCVNS5a阻害剤米国特許第2006276511号、WO2006035061、WO2006100310、WO2006120251、WO2006120252;Toll-様受容体アゴニストWO2007093901を参照されたい;及び他の阻害剤WO2000006529、WO2003101993、WO2004009020、WO2004014313、WO2004014852、andWO2004035571を参照されたい;並びに2008年3月21日出願の米国特許出願第12/053,015号米国特許出願公開第2010-0016251であり、参照により本明細書に組み入れられ、および2008年3月21日出願の米国特許出願第12/053,015号この内容は、参照することにより組み込まれるに開示される化合物、インターフェロン-α、インターフェロン-β、ペグ化インターフェロン-α、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、他のヌクレオシドHCVポリメラーゼ阻害剤、HCV非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、又はHCV融合阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。HIVが、治療されるウィルス性因子である、意図される応用において、化合物I又は化合物IIIと組み合わせて用いることのできる抗ウィルス剤の非限定的例には、以下のもの:Invirase登録商標サキナビル、Fortovase登録商標サキナビル、Norvir登録商標リトナビル、Crixivan登録商標インジナビル、Viracept登録商標ネルフィナビル、Agenerase登録商標アムプレナビル、Kaletra登録商標ロピナビル、Retrovir登録商標ジドブジン、Epivir登録商標ラミブジン、Combivir登録商標ラミブジン及びジドブジン、Triazivir登録商標硫酸アバカビル、ラミブジン、及びジドブジン、Ziagen登録商標アバカビル、Hivid登録商標ザルシタビン、Videx登録商標ジダノシン、Videx登録商標EC、Zerit登録商標スタブジン、Viread登録商標テノフォビル、Covincil商標、Viramune登録商標ネビラピン、Rescriptor登録商標デラビルジン、Sustiva登録商標エファビレンツ、Droxia登録商標ヒドロキシウレア、Fuzeon登録商標エンフビルチド、Atazanavir登録商標アタザナビル、Proleukin登録商標インターロイキン-2、Remune登録商標HIV-1免疫原、Procrit登録商標エリスロポエチン、Darunavir登録商標ダルナビル、及びSerostim登録商標合成成長ホルモンが含まれるが、これらに限定されない。化合物I又は化合物IIIを他の抗ウィルス剤と併用して投与する場合、活性は、親化合物よりも上昇する場合がある。治療が併用療法である場合、このような投与はヌクレオシド誘導体の投与に関し、同時又は交互であってもよい。従って、本明細書で用いられる場合、同時投与には、同時又は異なる時間における薬剤の投与が含まれる。同時に2種以上の薬剤を投与することは、2種以上の成分を含む単一の製剤によって、又は1種類の活性剤を含む、2種以上の剤形を実質的に同時に投与することにより達成し得る。本明細書における治療への言及は、予防、並びに既存の病状の治療まで及ぶことが理解されるであろう。更に、本明細書で用いられる場合、HCV感染の治療という用語は、HCV感染又はその臨床症状に付随するか、又はそれらにより媒介される疾患又は病状の治療又は予防をも含む。明確に特定された活性剤は市販されている。また、明確に特定された活性剤は、以下の情報により示されるような、当該技術分野において公知の方法により製造することができる。非限定的な例として、請求項に記載の発明の更なる理解を促進するための以下の実施例が供給される。P.D.Howesら、Nucleosides,NucleotidesNucleicAcids2003,Vol.22,Nos.5-8,pp.687-689Howesは、t-ブチルマグネシウムクロライドを用いた反応により得られる2’-及び5’-ホスホラミデートを開示している。そこで、Howesは、1.2当量のt-ブチルマグネシウムクロライドの存在下、3’-デオキシ-シチジンヌクレオシドをS-2-[クロロ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸メチルエステルと反応させた場合、2’-位において選択的リン酸化が起こるが、追加量のt-ブチルマグネシウムクロライドを用いると、5’-位における選択的リン酸化が起こることを議論している。この開示は、Howesのスキーム1において開示されるものと対照的である。一般的に、例えば、本明細書で開示される活性剤のいずれかに由来する式Iの化合物は、式IIの化合物との反応によって得ることができる。以下の実施例は、開示及び請求項に記載の主題の範囲を限定することを意図せず、本明細書に開示される実施形態をより良く説明するために供給される。ホスホラミデートヌクレオチドの製造前記に示すウリジンヌクレオシドZ=H、しかし、説明の目的のために、Zはブロック基化合物91~94を参照されたいであってもよいを製造するために、既にパイロットプラントスケールで効率的に製造されているWO2006/031725又は米国特許出願公開第2006/0122146号を参照されたい。両者とも全体として参照により本明細書に組み入れられる、23下記を参照されたいの特定の3’,5’-ジアシル化類似体108の合成において、トリベンジル化シチジン中間体107を利用することができる。以下の方法は、大規模に実現可能かつ費用効果的である。3’,5’-O-ジベノジル-2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル-N4-ベンゾイルシチジン107は、WO2006/031725米国特許出願公開第2006/0122146号及びWO2008/045419米国特許出願公開第2008/0139802号に開示された方法により得られ、これらの主題は全体として参照により本明細書に組み入れられる。107を、70酢酸水溶液で処理し、3’,5’-O-ジベノジル-2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル-ウリジン108を得る。ベンゾイルエステルも、種々の方法、例えば、アルコール性溶媒中のアルコキシド、例えば、メタノール中のナトリウムメトキシド、メタノール中の炭酸カリウム、又はメタノール中のエタノール類似体、メチルアミンのようなアルキルアミン、ブチルアミン等によって加水分解することができる。大規模の作業には、メタノール性アンモニアが選択される。ウリジン生成物23は結晶化により精製することができ、トリベンゾイル化シチジン107から70の収率が得られる。実施例1.2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチルウリジン23の製造10Lのフラスコに、3’,5’-O-ジベノジル-2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチル-N4-ベンゾイルシチジン107500g、0.874モル及び70酢酸水溶液7.5Lを加えた。溶液を還流して110°C、20時間加熱した。TLCにより、反応の完了が示されたジクロロメタンDCM中の5メタノールにおいて、RF0.6。混合物を室温まで冷却し、水2Lで希釈した。2時間攪拌した後、得られた沈殿をろ過により集め、固体を水5Lですすぎ、室温における大気中、12時間乾燥させ、360を得た88。このジベンゾイルウリジン中間体108は、次に工程において、0°Cで、全てを新たに調製したメタノール性アンモニア5.4L、約25に加えることにより、直接用いた。この温度を3時間維持し、次いで、24時間で15°Cまで加温した。TLCにより、反応の完了が示されたDCM中の10メタノールにおいて、RF0.4。反応混合物をセライトによりろ過し、減圧下に濃縮して粗生成物216gを得た。粗生成物を酢酸エチル325mLとともに、室温で3時間攪拌した。得られた固体をろ過により集め、酢酸エチル216mLで洗浄した。固体を、室温で減圧下に乾燥し、160g78の所望の生成物23を、HPLCによる純度98.7で得た。1H-NMRDMSO-d6δ11.44brs,1H,NH,7.9d1HC-6H5.9d1H,C-1’H,5.64d,1H,C-5H,3.84-3.77m,3H,C-5’-HaC-3’H.C-4’H3.63-3.60m,1H,C5’-Hb,1.23d,3H,C-2’-CH3.ES-MSM-1259.実施例2.110の製造室温で、1-2R,3R,4R,5R-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル-1H-ピリミジン-2,4-ジオン2332mg、0.12ミリモルの無水THF1mL中の攪拌溶液に、t-ブチルマグネシウムクロライドの1M溶液0.26mL、0.26ミリモル、2.1当量を3分間かけて加えた。30分後、S-2-[R-4-ニトロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル109のTHF0.5mL中の溶液を3分間かけて滴下して加えた。混合物を、室温で42時間攪拌し、次いで飽和NH4CL水溶液10mLを用いて反応を停止した。混合物を、酢酸エチル及び水で分配した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、0~4メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてクロマトグラフィー分析し、110を泡状固体として得た29mg、収率44.5。110のデータ:1H-NMRCDCl3δ8.63brs,1H,NH,7.47d,1H,C6-H,7.30m,2H,o-芳香族,7.26-7.18m,3H,m,p-芳香族,6.18brd,1H,C1’-H5.70d,1H,C5-H,5.02sept,CH-CH32,4.53m,2H,C-5’-H2,4.11d,1H,C3’-H,3.97m,3H,C3’-OH,C4’-H,ala-CH-CH3,3.77brs,1H,ala-NH,1.39d,3H,C2’-CH3,1.37d,3H,ala-CH3,1.24d,6H,CH-CH32.実施例3.S-2-[4-ニトロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステルの製造-78°Cで、4-ニトロフェニルホスホロジクロリデート12.8g、50ミリモルのジクロロメタン100mL中の攪拌溶液に、フェノール及びトリエチルアミン7.7mL、55mmolのジクロロメタン100mL中の溶液を20分間かけて加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、0°Cで、ジクロロメタン100mL中、L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩8.38g,50ミリモルを含む、他の丸底フラスコに移した。混合物に、第2のロットのトリエチルアミン14.6mL、105ミリモルを15分間かけて加えた。混合物を、0°Cで1時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル150mLで粉砕し、白色固体をろ過により取り除いた。ろ液を減圧下に濃縮し、淡黄色の油状物質を得た。粗化合物を、0~20酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフ分析し、生成物17g、収率83を、約1:1の比のジアステレオマー混合物として得た。31PNMR162MHz,CDCl3:δ-2.05,-2.10:1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.22d,J=9.2Hz,2H,7.41-7.33m,4H,7.26-7.18m,3H,5.05-4.96m,1H,4.14-4.05m,1H,3.93-3.88m,1H,1.38d,J=6.8Hz,3H,1.22dd,J=6.23.0Hz,6H;MSEIm/z407M-1.S-2-[S-4-ニトロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル109の結晶化:S-2-[4-ニトロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリル-アミノ]-プロピオン酸イソプロピルエステル3.4gをIPE6mLに溶解した。前記溶液に、溶液が濁るまで、手で振盪しながら、ヘキサン1mLを加えた。次いで、混合物に数滴のIPEを加え、透明な溶液を得た。混合物を室温で緩やかに20時間攪拌した。得られた、白色で微細な結晶性固体をろ過し、IPE/ヘキサンの1:1混合物で洗浄し、乾燥し、白色の綿毛条の固体を得た820mg、収率24、融点52収縮、62-66融解。31PNMR162MHz,CDCl3:δ-2.05;1HNMR400MHz,CDCl3:δ8.22d,J=9.2Hz,2H,7.41-7.33m,4H,7.26-7.18m,3H,5.05-4.96m,1H,4.14-4.05m,1H,3.93-3.88m,1H,1.38d,J=6.8Hz,3H,1.22dd,J=6.23.0Hz,6H;MSESIm/z407M-1.109の立体化学は、以下に示すORTEPの説明により示されるようにここで、P=Oは、見る人から突き出している、単結晶X-線結晶解析法により確認した。109のX-線結晶解析109、C18H21N2PO7は、a=5.33124Å、b=15.33888Å、c=23.780713Å、β=92.8913°、V=1942.22Å3、Z=4及びdcalc=1.397g/cm3を有する、単斜空間群P21系統的欠如:0k0:k=奇数に結晶化される。X-線強度のデータを、1001Kの温度で、グラファイト-単色Mo-Kα照射λ=0.71073Åを使用し、BrukerAPEXACCDに集めた。予備的な指標づけを、30秒間露出での一連の36個の0.5°の回転フレームから実施した。合計で3608個のフレームを、結晶と検出器との距離70.00mm、回転幅0.5°及び露出20秒で集めた。回転フレームを、SAINTBruker2009SAINT.BrukerAXSInc.,Madison,Wisconsin,USAを用いて積分し、平均化されていないF2及びσF2値のリストを作成し、次いで、DellPentium4コンピュータ上で更なる加工及び構造溶液のためのSHELTXTBruker2009SHELXTL.BrukerAXSInc.,Madison,Wisconsin,USA.プログラムパッケージに転送した。総計6909の反射を、1.58≦θ≦25.09°、-6≦h≦6、-18≦k≦18、-28≦l≦28の範囲で測定し、6909の固有の反射Rint=0.0581を得た。強度データを、SADABSSheldrick,G.M.2007SADABS.UniversityofGottingen,Germany最小及び最大の伝達0.6093、0.7452を用いて、ローレンツ及び分極降及び吸収について補正した。構造を直接法SIR97により解析したSHELXS-97Sheldrick,G.M.2008ActaCryst.A64,112-122。SHELXL-97Sheldrick,G.M.2008ActaCryst.,A64,112-122を用いるF2に基づく完全マトリックスの最小自乗により精密化した。全反射を精密化中に用いた。用いた重み付けスキームは、w=1/[σ2Fo20.0000P214.0738P]ここで、P=F022Fc2/3であった。非水素原子を異方性の方法で精密化し、水素原子はライディングモデルを用いて精密化した。精密化は、6173の観察された反射に対して、R1=0.0847及びwR2=0.1899に収束し、上式で、全6909の固有の非ゼロ反射および512の変数に対して、F>4σFであり、R1=0.0963であり、wR2=0.193であり、かつGOF=1.119であるR1=Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|;wR2=[ΣwFo2-Fc22/ΣwFo22]1/2;GOF=[ΣwFo2-Fc22/n-p]1/2、ここで、n=反射数であり、p=精密化するパラメータの数である。最小自乗の最後のサイクルの最大Δ/Σは0.000であり、最終の差フーリエの2つの最も突出したピークは、0.402及び-0.559e/Å3であった。表1は、セル情報、データ収集パラメータ、及び精密化データを示す。最終位置パラメータを表2及び3に示す。図1A及び1Bは、30の確率で温熱性楕円体が示される不斉単位内の2個の分子を示すORTEPORTEP-II:AFortranThermalEllipsoidPlotProgramforCrystalStructureIllustrations.C.K.Johnson1976ORNL-5138.である。図1A.30の確率で温熱性楕円体が示される不斉単位の分子番号1の109のORTEP図である。図1B.30の確率で温熱性楕円体が示される不斉単位の分子番号2の109のORTEP図である。実施例4.合成中間体として91を用いた110の製造a5’-O-tert-ブチルジメチルシリル-2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチルウリジン111の合成:室温で、2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチルウリジン23、81.1g、312ミリモルの無水ピリジン750mL中の攪拌溶液に、TBDMSCl103.19g、685.6ミリモルの無水ピリジン500mL中の溶液を45分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。反応混合物にメタノール85mLを加え、10分間攪拌し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発させた。熱水45°C1Lを反応塊に加え、混合物を酢酸エチル2×500mLで抽出し、水1×500mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを蒸留し、得られた残渣をトルエン2×500mLで共蒸発させ、未精製の111を白色の泡状物質として得た。収率=116.9g定量的。1HNMR:CDCl3300MHz:δ0.1s,6H,0.91s,9H,1.22d,3H,J=21Hz,2.50s,2H,3.75-4.05m,4H,5.54d,1H,J=9Hz,5.73s,1H,6.0d,1H,J=18Hz,7.81d,1H,J=9Hz,8.57br,s,1H,11.1s,1H.b5’-O-tert-ブチルジメチルシリル-3’-O-レブリニル-2’-デオキシ-2’-フルオロ2’-C-メチル-ウリジン112の合成ヌクレオシド111116.9g、312.1ミリモルのDCM1L中の攪拌溶液に、DMAP30.5g、249.7ミリモルを加え、これを室温で20分間攪拌した。無水レブリン酸133.6g、642.3ミリモルのDCM200mL中の溶液を混合物に加え、24時間攪拌した。混合物のTLCにより反応の完了が示された。冷水500mLを加え、混合物を20分間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水索ナトリウム溶液2×250mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下に溶媒を蒸発させ、黄色の油状物質を得た。粗生成物の収率:197.6g135。この物質は、次の工程でそのまま用いた。112のデータ:1HNMR:CDCl3300MHzδ0.11s,6H,0.94s,9H,1.34d,3H,J=21Hz,2.22s,3H,2.6-2.89m,4H,3.72m,1H,4.01d,1H,J=12Hz,4.23d,1H,J=9Hz,5.33dd,1H,J=15Hz,5.73d,1H,J=6Hz,6.26d,1H,J=15Hz,8.12d,1H,J=12Hz,8.72br,s,1H.c3’-O-レブリニル-2’-デオキシ-2’-フルオロ2’-C-メチル-ウリジン91の合成:粗生成物の112197.6g、312.1ミリモル-推測をDCM1Lに溶解し、これにTEA.3HF50.3g、312.1ミリモルを加え、室温で一晩攪拌した。混合物のTLCにより、反応の約50の完了が示された。更に等量のTEA.3HF50.3g、312.1ミリモルを加え、反応混合物を6時間攪拌した。この時点におけるTLCは、約10の未反応出発原料を示した。更に0.25等量のTEA.3HF12.5g、78.0ミリモルを加え、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、黄色の油状物質を得た。全てのバッチからの未精製の泡状物質を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーDCM中、0~2MeOHにより精製し、124.1gの3’-レブリン酸塩を白色の泡状固体として得た2’-デオキシ-2’-フルオロ-2’-C-メチルウリジンからの3工程で収率90。91のデータ:1HNMR:CDCl3400MHzδ1.55d,3H,CH3,J=20Hz,2.36s,3H,CH3,2.8-3.03m,5H,CH2CH3,3.91-3.96dd,1H,CH’’,4.2-4.25m,1H,CH’,4.34dd,1H,CH,J=8Hz,5.25dd,1H,J=16Hz,5.93d,1H,J=8Hz,8.20d,1H,J=8Hz,9.18s,1H.dS-2-{[1R,4R,5R-5-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル-4-R-フルオロ-3-4-オキソペンタノイル-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸S-イソプロピルエステル113:別名:2R,3R,4R,5R-5-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-フルオロ-2-R-S-1-イソプロポキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノフェノキシホスホリルオキシメチル-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イル4-オキソペンタのエートの立体選択的合成:0°Cに冷却した、ヌクレオシド91、1.00ミリモル、358mgの無水THF5mL中の溶液に、tBuMgClTHF中、1.7M、2当量を加え、室温まで加温し、30分間攪拌した。この混合物に、1ロット中の試薬約97のキラル純粋S-2-[S-4-ニトロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル109408mg、1.00ミリモル、1.00当量を一度に加え、室温で攪拌した。16時間後、約30の出発原料が残っていた。飽和NH4Cl溶液10mLで反応混合物の反応を停止し、水層を酢酸エチル3×25mLで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて乾燥し、淡黄色の泡状物質500mgを得た。これを、塩化メチレン中、2~5メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、約97のPキラル純度の白色の泡状物質275mg及び未反応出発原料162mgを、生成物として得た。消費した出発原料に基づき、収率は76であった。113のデータ:31PNMR162MHz:3.7ppm;1HNMR400MHz:δ1.22dd,6H,J=6.4Hz,1.37s,3H,1.58s,3H,2.18s,3H,2.63-2.9m,4H,4.0d,1H,J=8Hz,4.2-4.33m,1H,4.57d,1H,J=8Hz,4.96-5.00sept,1H,5.2dd,1H,J=9Hz,5.42d,1H,J=8Hz,6.19d,1H,J=18Hz,7.15-7.35m,5H,7.5d,1H,J=5.6Hz,8.2br,s,1H.eS-2-{[1R,4R,5R-5-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸S-イソプロピルエステル110の合成水25ml中にNa2S2O31.51g及びNa2S2O50.57gを加えることにより、亜硫酸ナトリウムの溶液を調製した。レブリン酸塩113、250mg、0.40ミリモルの無水THF2.5mL中の溶液に、1.0mLの亜硫酸ナトリウム溶液を加えた。これを室温で4時間攪拌した。反応混合物を水15mLに注ぎ入れ、酢酸エチル3×25mLで抽出し、乾燥し、蒸発させて定量的に白色固体生成物を得、これは約97のPキラル純度を有し、未保護ヌクレオシドから直接製造した110の物理的及びスペクトルスペクトル特性に一致した。実施例5.合成中間体として96を用いる、117の製造a2R,3R,4R,5R-2-ビス4-メトキシフェニルフェニルメトキシメチル-5-2-ビス4-メトキシフェニルフェニルメチルアミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール114の合成:0°Cに冷却した、2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-4-メチルテトラヒドロフラン-3-オール9a、4g、12.8ミリモルの無水ピリジン100mL中の溶液に、DMT-Clを、窒素雰囲気下、少量ずつ加えた。褐色の溶液を室温で24時間攪拌した。減圧下に混合物を濃縮し、ほとんどの溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO320mLを加えた。混合物を水150mL及びEtOAc120mLで希釈した。有機層を分離し、水5×120mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、カラムクロマトグラフィーヘキサン中、20EA~ヘキサン中、80EAにより精製し、11.6gの生成物、114を、白色の泡状固体として得た定量的収率。114のデータ:1H-NMRDMSO-d6:δ7.94s,1H,7.39-7.37m,3H,7.26-7.14m,17H,6.84-6.80m,8H,5.58s,1H,4.04br,1H,3.71-3.70m,14H,3.68m,1H,3.48br,2H,3.20d,1H,0.88br,3H.bベンジル2R,3R,4R,5R-2-ビス4-メトキシフェニルフェニルメトキシメチル-5-2-ビス4-メトキシフェニルフェニルメチルアミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルカルボネート115の合成:ヌクレオシド1142.52g、2.75ミリモルの無水DCM8mL中の溶液に、DMAP1.01g、8.2ミリモルを加え、氷-水浴中、溶液を0°Cに冷却した。Cbz-Cl0.77g、4.2ミリモルをシリンジを通して混合物に加え、曇った反応混合物を得た。混合物を室温で24時間攪拌し、飽和NaHCO310mLを加えた。混合物をDCM及び水で分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、白色の泡状固体を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーヘキサン中、10~60EtOAcにより精製し、2.74gの生成物、115を、白色の泡状固体として得た収率、95。115のデータ:1H-NMRCDCl3:δ7.87s,1H,7.41-7.16m,24H,6.79-6.75m8H,6.28s,1H,5.65br,1H,5.15s,2H,4.28d,1H,3.79-3.71m,15H,3.55-3.52m,1H,3.39-3.36m,1H,0.93br,3H.c2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-4-メチルテトラヒドロフラン-3-イルベンジルカルボネート96の合成:1152.69g、2.56ミリモルを入れたフラスコに、DCM50mL中のTFAの1容量溶液を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、それを完了した。飽和NaHCO320mLを加え、混合物を水及びDCMで分配した。有機層を濃縮し、固体残渣を、カラ厶クロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、0~52-PrOHにより精製し、1.01gの生成物、96を白色の泡状固体として得た収率、88。96のデータ:1H-NMRCDCl3:δ7.82s,1H,7.39-7.33m,5H,6.02d,1H,J=19.2Hz,5.77dd,1H,J=20.8,8.8Hz,5.32-5.30m,1H,5.20s,2H,5.04s,2H,4.34d,1H,J=8.8Hz,4.15m,1H,4.04s,3H,3.85-3.79m,1H,1.21d,3H,J=22.8Hz.dSP-2S-イソプロピル2-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-3-ベンジルオキシカルボニルオキシ-4-フルオロ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート116の合成:0°Cで、ヌクレオシド96150mg、0.34ミリモルの無水THF1.5mL中の溶液に、t-BuMgClのTHF中の溶液1.0M、0.41mLを加えた。曇った混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、ホスホラミデート試薬約95のキラル純度S-2-[S-4-ニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル109162mg、0.4ミリモルのTHF1.5mL中の溶液を、シリンジを通して混合物に滴下して加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、約29の出発原料が残留した。飽和NH4Cl4mLを加えることにより、反応を停止し、EtOAc20mLを加えた。分離後、有機層を水3×25mL、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、油状の残渣を1H-NMR及び31P-NMRで確認した。2種の異性体の比は約12.5:1であった。主要な異性体、1H-NMRCDCl3:δ7.73s,1H;31P-NMRCDCl3:δ4.02.eSP-2S-イソプロピル2-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート117の合成:粗ホスホラミド116のMeOH2.5mL中の溶液に、木炭上の5Pd40mgを加えた。フラスコ内の雰囲気を水素で2回交換した。混合物を、1気圧の水素の下、室温で1時間攪拌した。混合物をセライトの短いパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。粗残渣を1H-NMR及び31P-NMRで確認し、2種の異性体の比は、約17:1であり、好ましい所望のSP異性体117及びSp異性体は、薄層クロマトグラフィーにより適合した。31P-NMRDMSO-d6:δ4.91.以下の例示的実施形態は、種々の脱離基を有する種々のホスホラミデート試薬に関する。実施例6.S-イソプロピル2-S-パーフルオロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート118によるS-2-{S-[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステル-水和物117の合成、並びにクロマトグラフィー及び結晶化による分離aS-2-[2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステルの製造、及び単作における結晶化誘起動的分割によるS-2-[S-2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-フェノキシ-フェノキシ-ホスホリルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル118の分離低温温度計及び機械的攪拌機を備えた1Lの乾燥した三つ口フラスコに、フェニルホスホロジクロリデート25g、118.5ミリモルを入れた。無水ジクロロメタン125mLを加え、溶液を0°Cに冷却した。アラニンエステル塩オーブン乾燥19.86g、1当量を、N2雰囲気下、攪拌しながら急速に加えた。溶液を約-50°Cに冷却した内部温度、N2雰囲気下、アセトン/ドライアイス浴中。-50°Cで、トリエチルアミン25.2g、2.1当量のDCM125mL中の溶液を、追加のロートを通し、0.5時間かけて滴下して加え、得られた白色のスラリーを約-50°Cで0.5時間攪拌した。混合物を1.5時間かけて0°Cまで加温し、次いで、ペンタフルオロフェノール21.82g、1当量及びTEA13.2g、1.1当量のDCM75mL中の予混合、冷却溶液注意、ペンタフルオロフェノール及びTEAの混合の際に、放熱するを、0°Cで追加のロートを通して0.5時間かけて加えた。混合物を0°Cで更に4時間攪拌した。混合物をブフナーロートを通してろ過し、集めた固体のトリエチルアミン塩酸塩をDCM3×40mLで洗浄した。ろ液を31P-NMRで確認し比、約1.14:1、好ましいSP-ジアステレオマー118-ダウンフィールドピーク、同じ重量の2つの部分に分けた。そのうちの1つを減圧下に濃縮した。室温で、白色固体の残渣31gを、EtOAc及びヘキサン150mL、20:80、v/vの混合物中で17時間粉砕し、溶解度の低いSP-ジアステレオマーの動的分割を可能にした。白色のスラリーをろ過し、固体を、ヘキサン中の20EtOAc2×25mLですすいだ。固体22.58gを1H-NMR及び31P-NMRにより確認し、トリエチルアミン塩酸塩が混入した、1種の異性体としての生成物を含んでいた。固体をEtOAc310mL及び水100mLで溶解し分配した。有機層を分離した後、水層を、EtOAc50mLで逆抽出した。混合した有機層を、水3×80mL、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、次いで室温で高真空下に、一定重量まで乾燥し、半分の反応物から17.36gの生成物を白色固体として得た。収率は64である。上記からの母液を粘着性の残渣7.89gにまで濃縮しこれは、31P-NMRを基準に、1:1.2118/RP-ジアステレオマーの比を有する試薬を含んでいた。118の絶対構造は、単結晶X-線結晶解析により確認したb118及び9aからの117の製造250mLの乾燥した三つ口丸底フラスコに、5.06g16.15ミリモルのプリンヌクレオシド9aを加えた。固体を無水THF40mLに懸濁し、氷-水浴中で冷却した。グリニャール試薬THF中、1M溶液をシリンジを通して滴下して加え、透明な溶液が形成された。混合物を0°Cで30分間攪拌し、1188.32g、18.35ミリモルのTHF40mL中の溶液を追加のロートにより50分間かけて加えた。追加が終了した後、反応混合物を室温で3時間攪拌した。0°Cで、飽和NH4Cl20mLを加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル100mLで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を合わせ、水60mL、飽和炭酸水素ナトリウム2×60mL、水60mL、ブライン40mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を蒸発させ、非晶質の固体残渣を得た。粗残渣に、酢酸エチル7mL、次いでアニソール26mLを加えた。混合物を、溶液が形成されるまで攪拌した。水320mgを加え、生成物117の結晶種20mgを加えた。混合物を-5°Cで一晩冷却した。白色固体が形成され、ろ過により集めた。固体を、予め冷却しておいた、ヘプタン及びTBME1:1、3×2mLの混合物で洗浄し、乾燥後に3.3gの重量であった。減圧下に母液を濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーDCM中、5~72-プロパノールにより精製した。生成物を、白色の非晶質固体として得た4.5g。上記からの固体を混合し7.8g、酢酸エチル7.7mLと混合した。このスラリーに、アニソール31mLを加え、均一な溶液が形成するまで混合物を攪拌した。この溶液に、水160mg、次いで生成物117の結晶種20mgを加えた。室温で、混合物をゆっくりと攪拌し、白色の固体が沈殿した。混合物を-5°Cに2時間維持し、ろ過により固体を集めた。固体を、予め冷却した、ヘプタン及びTBMEの混合物1:1、4×5mLですすぎ、減圧下に乾燥した。生成物は、6.69の重量であった収率69。実施例7.118及び9aを用いた117の合成、及び結晶化のみによる分離250mLの乾燥した三つ口丸底フラスコに、5g15.96ミリモルのヌクレオシド及び無水THF40mLを入れた。懸濁液を氷-水浴中で冷却し、グリニャール試薬20mLTHF中、1M溶液、20ミリモルを、シリンジを通して10分間かけて加えた。透明の反応混合物を0°Cで0.5時間攪拌し、次いで、リン試薬118のTHF40mL中の溶液を、追加のロートを通して2時間で加えた、反応物をゆっくりと室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を0°Cに冷却し、50mLの1N希HClを加えた。減圧下に、ほとんどのTHFを除去し、混合物を酢酸エチル200mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル30mLで抽出した。合わせた有機層を水60mL、飽和炭酸水素ナトリウム2×50mL、5炭酸ナトリウム70mL、水50mL及びブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発させて非晶質の固体残渣を得た。室温で、粗残渣をアニソール41mLに溶解した。この溶液にキシレン24mL、次いで、水410mgを加えた。混合物を室温でゆっくりと攪拌し、117の結晶種10mgを加えた。白色の固体が沈殿し、混合物を-5°Cに2時間維持した。ろ過により固体を集め、予め冷却した、ヘプタン及びTBMEの混合物1:1、3×2mLですすいだ。乾燥後、固体は5.83gの重量であった。減圧下に母液を濃縮して乾燥した。残渣をアニソール7.2mLに溶解し、キシレン10.7mLを加えた。この溶液に、水178mgを加え、117の結晶種5mgを加えた。混合物をゆっくりと室温で一晩攪拌した。白色の固体が形成し、これをろ過により集めた。固体を、予め冷却した、ヘプタン及びHBMEの混合物1:1、3×1mLですすぎ、1.17gの重量であった。上で得られた固体を混合し7.0g、酢酸エチル7mLを加えた。アニソール27mLを加えた後、透明の溶液が形成した。この溶液に、水200mgを加え、次いで117の結晶種5mgを加えた。混合物を室温で攪拌し、白色の固体が沈殿した。混合物を-5°Cに一晩維持した。結晶性固体を、ろ過により集め、予め冷却した、ヘプタン及びTBMEの混合物1:1、3×5mLですすいだ。得られた生成物117は、5.66gの重量であり、HPLCによる純度は98.3であった。上記固体を、酢酸5.6mL及びアニソール22.6mlの混合物からの結晶化により再度精製した。ろ過及び乾燥後、生成物4.48g47が得られ、純度はHPLCにより99.18であった。スペクトル1H-及び31P-NMR、MS及び物理的性質HPLCの保持時間、融点及び外観は基準試料と一致した。実施例8.S-イソプロピル2-S-2,4-ジニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート119による、S-2-{S-[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステル117の合成a2S-イソプロピル2-2,4-ジニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエートジアステレオマー混合物の製造、及び結晶化による1つの異性体、2S-イソプロピル2-S-2,4-ジニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート119の分離フェニルホスホロジクロリデート10.0g、47.4ミリモルを、無水DCM60mLに溶解し、次いで-78°Cに冷却した。-78°Cで、2,4-ジニトロフェノール8.72g、47.4ミリモル及びトリエチルアミン7.27mL、52.1ミリモルのDCM20mL中の予め混合した溶液をゆっくりと30分間かけて加えた。反応物を0°Cにし、この温度で2.5時間攪拌した後、L-アラニンイソプロピルエステル7.95g、47.4ミリモルを、1バッチで固体として加えた。0°Cで40分間攪拌し、次いで、さらなるトリエチルアミン13.9mL、99.54ミリモルを加え、TLC酢酸エチル/ヘキサン=1/3により完了したと判定されるまで、0°Cで更に3時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下に蒸発させ、残渣を、MTBE100mLに再溶解し、固体をろ過により除去し、ろ液を蒸留して乾燥し、黄色のシロップを得た。粗試料のNMRにより、1:1の比で2種の異性体の混合物であることが示された。EtOAc:ヘキサンの混合物1:150mLを加え、混合物を15時間攪拌した。このようにして形成された白色固体をろ過し、EtOAc:ヘキサン1:120mLで洗浄し、減圧下に乾燥し、6.0g28の119を単一の異性体で得た。119のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:8.82-8.81m,1H,8.43-8.40m,1H,7.89-7.86m,1H,7.36-7.32m,2H,7.23-7.19m,3H,4.96ヘプタ,1H,4.19-4.08m,2H,1.42d,3H,1.20d,6H.31PNMRCDCl3,162MHzδ:-1.82.b119及び9aから117の製造50mLの乾燥した丸底フラスコに、80mgの9a0.255ミリモル及び無水THF1mLを加えた。懸濁液を氷水浴中で冷却し、窒素雰囲気下、グリニャール試薬0.33mLをシリンジを通して加えた。透明な溶液が形成され、0°Cで0.5時間攪拌した。119133mg、0.294ミリモルのTHF1.5mL中の溶液をシリンジを通して加えた。オレンジ色の透明な反応混合物を、0°Cで20分以内にTLCにより確認し、反応はほとんど完了していた。生成物、及び3’,5’-ビスホスホラミデートが副産物として生成された。1時間半後、NH4Clを加えることにより、反応を停止した。混合物を酢酸エチル20mLで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。合わせた有機層を水50mL、飽和炭酸水素ナトリウム2×40mL、飽和炭酸ナトリウム40mL、水40mL、及びブライン30mLで洗浄した。淡黄色の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶液を濃縮し、非晶質の固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。この溶液を減圧下に濃縮し、得られた非晶質固体残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ビス-ホスホラミデート副産物を、泡状固体32.4mgとして、DCM中の1メタノールで溶出し、117を、DCM中の3メタノールで溶出した74mg、0.127ミリモル、49.6。実施例9.2S-イソプロピル2-2-ニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート121による、S-2-{[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物120の合成a121の製造-70°Cで、窒素雰囲気下、フェニルホスホロジクロリデート30g、142.2ミリモルのジクロロメタン150mL中の溶液に、予め調製した、ジクロロメタン150mL中のo-ニトロフェノール19.76g、142.2ミリモル及びトリエチルアミン19.8mL、142.2ミリモルのジクロロメタン150mLの混合物を、上記温度で、1時間かけて追加のロートを通して加えた。更に2時間攪拌を続け、ゆっくりと0°Cにした。L-アラニンイソプロピルエステル塩酸塩26.2g、156.3ミリモルを固体として、次いで、ジクロロメタン150mL中のトリエチルアミン43.7mL、313.4ミリモルを、0°Cで、20分間かけて滴下して加え、同じ温度で、更に1時間、反応塊を攪拌し続けた。反応混合物をろ過し、濃縮し、最終的に、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー20EtOAc/ヘキサンにより精製し、121をジアステレオマー混合物として得た14.4g、25。121のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:7.94-7.90m,1H,7.67-7.63m,1H,7.57-7.54m,1H,7.33-7.26m,3H,7.23-7.14m,3H,5.04-4.89m,1H,4.21-4.04m,2H,1.38d,3H,異性体I,1.33d,3H,異性体II,1.23-1.17m,6H.31PNMRCDCl3,162MHzδ:-1.55異性体I,-1.76異性体II.b121及び9aからの120の製造50mLの乾燥した丸底フラスコに、80mgの9a0.255ミリモル及び無水テトラヒドロフラン1mLを加えた。懸濁液を氷-水浴中で冷却し、グリニャール試薬THF中、1M、0.32ミリモルをシリンジを通して加えた。このようにして形成された透明な溶液を、0°Cで0.5時間攪拌し、次いで、121120mg、0.296ミリモル、異性体の混合物のTHF1mL中の溶液を0°Cで滴下して加えた。混合物を室温で44時間攪拌し、1N希HClを加えることにより反応を停止した。通常通りの水による後処理後、粗残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、3メタノールにより精製し、33.9mgの1200.058ミリモル、22.8を2種の異性体の混合物として得た。実施例10.2S-イソプロピル2-2,4-ジクロロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート122のジアステレオマー混合物による、S-2-{[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物120の合成a2S-イソプロピル2-2,4-ジクロロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエートジアステレオマー混合物122の製造フェニルホスホロジクロリデート10.0g、47.4ミリモルを無水DCM60mLに溶解し、次いで-78°Cに冷却した。前もって形成しておいた、2,4-ジクロロフェノール7.73g、47.4ミリモルトリエチルアミン7.27mL、52.1ミリモルのDCM20mLをゆっくりと加え、次いで上記温度で30分間攪拌した。反応物を0°Cにし、この温度で2.5時間攪拌し、L-アラニンイソプロピルエステル7.95g、47.4ミリモルを1バッチで固体として加えた。0°Cで40分間攪拌し、次いで更なるトリエチルアミン13.9mL、99.54ミリモルを加え、TLC酢酸エチル/ヘキサン=1/3により完了したと判定されるまで、更に0°Cで3時間攪拌した。次いで、反混合物を減圧下に蒸発させ、最終的に、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーヘキサン中の酢酸エチルに供し、生成物1222種の異性体の混合物を、粘性の無色の油状物質として、収率66で得た13.6g。122のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:7.47-7.44m,1H,7.42-7.39m,1H,7.35-7.30m,2H,7.24-7.15m,3H,5.05-4.94m,1H,4.19-4.08m,1H,3.96-3.89m,1H,1.41-1.35m,1H,1.24-1.19m,6H.31PNMRCDCl3,162MHzδ:-1.52一方の異性体,-1.54他方の異性体.b122及び9aからの120のジアステレオマー混合物の製造乾燥した50mLの丸底フラスコに、181mgの9a0.58ミリモル及び無水THF1.5mLを加えた。氷-水浴中、懸濁液を冷却した。0°Cで、グリニャール試薬THF中、1M溶液、0.72ミリモルをシリンジを通して5分間かけて滴下した加えた。透明な溶液を室温で0.5時間攪拌し、122276mg、0.66ミリモルのTHF1.5mL中の溶液を10分間かけて加えた。反応物を室温まで加温し、22時間攪拌した。反応は完了しておらず、半分未満の出発原料が消費された。更に3日後、飽和NH4Cl5mLを加えることにより、反応を停止した。混合物を酢酸エチル20mLで希釈した。後処理後、残渣を、2種のジアステレオマーの混合物として、120のカラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、42-プロパノールにより精製し、63.1mgの1200.108ミリモル、19を2種のジアステレオマーの混合物として得た。カラムから、29.6mg0.094ミリモルの出発原料のヌクレオシドを回収した。実施例11.2S-イソプロピル2-2-クロロ-4-ニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート123による、S-2-{[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物120の合成a123の製造、並びに124,SP-ジアステレオマー及び125RP-ジアステレオマーの分離フェニルホスホロジクロリデート10.0g、47.3ミリモルを無水DCM50mLに溶解し、次いで0°Cに冷却した。固体のLのアラニンイソプロピルエステルHCl塩7.94g、47.3ミリモルを加えた後、反応混合物を-70°Cに冷却し、次いで無水DCM50mLに溶解したトリエチルアミン13.8mL、94.6ミリモルで処理した。得られた混合物をこの温度で30秒間攪拌した後、0°Cに加温した。次いで、前もって形成しておいた、DCM20mLに溶解した、2-クロロ-4-ニトロフェノール8.2g、47.3ミリモル及びトリエチルアミン6.6mL、47.3ミリモルの溶液を5~10分間かけて加え、更に2時間攪拌を続けた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をTBME50mLに懸濁し、室温で10分間攪拌した。次いで、濾液から更にトリエチルアミン塩酸塩を除去してろ液を得、再度、減圧下に溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィージクロロメタンにより、所望の生成物12.2g、27.6ミリモルを固体として得た。EtOAc/ヘキサン2:3を用いて生成物を2回再結晶化して1255.2g、収率25を単離し、母液を-5°Cまで冷却して124を得た1.5g、収率7。124のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:8.33m,1H,8.13-8.10m,1H,7.73-7.71m,1H,7.36-7.33m,2H,7.25-7.18m,3H,5.00ヘプタ,1H,4.19-4.10m,1H,4.02-3.97m,1H,1.43d,3H,1.23-1.21m,6H.31PNMRCDCl3,162MHzδ:-1.97.125のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:8.32-8.31m,1H,8.13-8.10m,1H,7.73-7.71m,1H,7.38-7.34m,2H,7.28-7.19m,3H,5.02ヘプタ,1H,4.21-4.11m,1H,4.01-3.95m,1H,1.40d,3H,1.25-1.22m,6H.31PNMRCDCl3,162MHzδ:-2.02.b123及び9aからの120の製造乾燥した50mLの丸底フラスコに、181mgの9a0.58ミリモル及び無水THF1.5mLを加えた。窒素雰囲気下、懸濁液を氷-水浴内で冷却した。グリニャール試薬THF中、1M溶液、0.72ミリモルをシリンジを通して加え、透明な溶液が形成された。混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで、再度0°Cまで冷却した。0°Cで、123292mg、0.66ミリモルのTHF1.5mL中の溶液をシリンジを通して、10分間かけて加えた。得られたオレンジ色の反応溶液を室温で一晩19時間攪拌し、TLCにより確認されるように、反応はほとんど完了した。飽和NH4Cl5mLを加えることにより反応を停止し、酢酸エチル20mL及び水10mLで希釈した。2層を分離し、水層をEtOAc20mLで抽出した。有機層を、水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム2×30mL、5炭酸ナトリウム30mL、水20mL及びブライン20mLで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色の固体残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、3メタノールにより精製し、279mgの1200.48ミリモル、83を得た。実施例12.2S-イソプロピル2-R-2-クロロ-4-ニトロフェノキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート125及び9aによる、S-2-{R-[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステル126の合成乾燥した50mLの丸底フラスコに、70mgの9a0.223ミリモル及び無水THF1mLを入れた。フラスコを氷-水浴中で冷却し、0°Cで、グリニャール試薬THF中、1M溶液、0.32mLを滴下して加えた。0°Cで0.5時間攪拌した後、125129mg、0.29ミリモルのTHF1mL中の溶液をシリンジを通して加えた。透明な褐色の溶液が形成され、これを室温まで徐々に加温した。室温で一晩19時間置いた後、0°Cで、1Nの希HClを加えることにより反応を停止した。混合物を、酢酸エチル20mL及び水10mLで希釈した。2層に分離した後、水層をEtOAc10mLで抽出した。有機層を水10mL、飽和炭酸水素ナトリウム3×15mL、水10mL、ブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した後、固体残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、3メタノールにより精製し、100mgの1260.17ミリモル、77を白色の固体及び単一の異性体として得た。実施例13.2S-イソプロピル2-フェノキシ2-チオキソベンゾ[d]チアゾール-32H-イルホスホリルアミノプロパノエート127のジアステレオマー混合物による、S-2-{[1R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-プリン-9-イル-4-R-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステルジアステレオマー混合物120の合成a127の製造フェニルホスホロジクロリデート6.37g、30.19ミリモルを無水DCM40mLに溶解し、次いで0°Cに冷却した。固体のL-アラニンイソプロピルエステル5.06g、30.19ミリモルを加えた後、反応混合物を-78°Cに冷却し、次いで、無水DCM20mLに溶解したトリエチルアミン8.84mL、63.3ミリモルで処理した。得られた混合物を、室温で30分間攪拌した後、0°Cまで加温した。次いで、前もって形成しておいた、無水DCM20mLに溶解した、ベンゾ[d]チアゾール-23H-チオン5.05g、30.19ミリモル及びトリエチルアミン4.63mL、33.21ミリモルの溶液を5~10分間かけて加え、混合物を一晩室温まで加温した。次いで、曇った混合物を0°Cまで冷却し、ろ過し、全ての固体を除去した。減圧下にろ液から全ての溶媒を除去した。得られた残渣をTBME50mLに懸濁し、室温で1時間攪拌した。次いで、ろ過により、更にトリエチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を得、減圧下に再度溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーDCMにより、1273:1、異性体I/異性体IIを15の収率1.97gで粘性の油状物質として得た。127のデータ:1HNMRCDCl3,300MHzδ:8.63-8.59m,1H,7.37-7.27m,7H,7.18-7.14m,1H,6.05-5.97m,1H,5.04ヘプタ,1H,異性体II,4.91ヘプタ,1H,異性体I,4.37-4.24m,1H,1.45-1.42d,3H,異性体I,1.41-1.39d,3H,異性体II,1.26-1.22m,6H,1.09-1.02m,6H.31PNMRCDCl3,121MHzδ:-0.43異性体I,-1.29異性体II.b127及び9aからの120の製造乾燥した丸底フラスコに、120gの9a0.38ミリモル及び無水THF1.5mLを加えた。混合物を0°Cに冷却し、グリニャール試薬0.5ミリモル0.5mLを滴下して加えた。透明な溶液を0°Cで0.5時間攪拌した。127のTHF1.5mL中の溶液197mg、0.45ミリモルをシリンジを通して加えた。得られた混合物を室温まで加温し、一晩19時間攪拌した。TLCにより、反応が完了していないことが示され、生成物は、ビス-ホスホラミデート副産物と一緒に見られた。0°Cで、1Nの希HClを加えることにより反応を停止し、混合物を酢酸エチル20mLで希釈した。後処理後、上述のように、油性の残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、3メタノールにより精製し、78.6mgの1200.13ミリモル、35を得た。カラムから、36.4mgのビス-ホスホラミデート副産物が分離された。化合物117、120及び126の製造のための反応における結果に基づき、脱離基の低いpKaと反応性の増大との間に予想外の関連が観察された。反応性の増大は、時間の短縮と、通常は高い収率で反応の完了を可能にするという意味で望ましかったが、非常に高い反応性は、所望の5’-ヒドロキシル上の置換と3’-ヒドロキシルを用いた継続的反応との区別が少なくなる。競合する二級ヒドロキシル基又は保護された二級ヒドロキシルを含まない基質については、これは問題ではない。このキラルなホスホラミデートの合成方法は、主にPharmassetのヌクレオチド化合物、110及び117のために開発されたが、それは広範な有用性を有する。この方法は、キラルなホスホラミデートを製造するために、任意の一級又は二級ヒドロキシルとの反応のために用いることができる。以下の実施例は、これを立証する。実施例14.ラセミ体のS-2-ベンジルアミノパーフルオロフェノキシホスホリルオキシエチル2,2-ジメチル-3-トリチルオキシ-プロパンチオエート128の合成:-30°Cで、POCl30.72mL、7.85ミリモルのジクロロメタン24mL中の攪拌溶液に、S-2-ヒドロキシエチル2,2-ジメチル-3-トリチルオキシプロパンチオエート±-128,3.3g,7.85ミリモル及びトリエチルアミンのジクロロメタン16mL中の溶液を35分間かけて加えた。混合物をこの温度で1時間攪拌し、次いで、-30°Cで、ペンタフルオロフェノール1.44g、7.85ミリモル及びトリエチルアミンのジクロロメタン16mL中の溶液を、30分間かけて加えた。この温度で混合物を30分間攪拌し、次いで30分間、室温に加温した。室温で1時間攪拌した後、混合物を-30°Cに冷却し、次いで、ベンジルアミンBnNH2、0.86mL、7.85ミリモル及びトリエチルアミンの溶液を5分間かけて加えた。この温度で混合物を30分間攪拌し、3時間かけて、ゆっくりと0°Cに加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル50mLに懸濁した。白色の固体をろ過し、酢酸エチル10mLで洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣を、0~30EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋なラセミ生成物128を無色のシロップとして得た2.25g、収率38。128のデータ:1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.42-7.39m,6H,7.31-7.28m,10H,7.23-7.19m,4H,4.26dd,J=14.8,6.8Hz,2H,4.20dd,J=10.4,6.8Hz,2H,3.28-3.19m,3H,3.16s,2H,1.21s,3H,1.20s,3H.31PNMRCDCl3,162MHz:δ5.110ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる実施例14において、S-2-ヒドロキシエチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパンチオエートは、トリチル‐CPh3保護基により保護されている。反応は、以下の式に示すように、保護基なしで実施し得ることが意図される。実施例15.SFCによる、S-2-ベンジルアミノパーフルオロフェノキシホスホリルオキシエチル2,2-ジメチル-3-トリチルオキシ-プロパンチオエートのエナンチオマーの分離1.9gの±-128を、ChiralPakAS-H2×15cmカラムを用いてSFCに供し、100バールにて、70mL/分の流速で、二酸化炭素中の45の8:2イソプロパノール:エタノールで溶出したUV:220nm。イソプロパノール中、16mg/mL濃度で、試料を1.75mL注入して載せた。2種のエナンチオマーを別個に集め、複数の実行の適切な画分を合わせ、減圧下に濃縮し、速く移動するエナンチオマー870mg100ee及び遅く移動するエナンチオマー430mg98.3eeを得た分析方法:ChiralPakAS-H25×0.45cm、移動相:二酸化炭素中、中、40の80:2イソプロパノール:エタノール、圧力:100バール、流速:3mL/分、UV:220nm。個々のエナンチオマーの1H及び31PNMRは、ラセミ体試料と一致した。速く移動するエナンチオマー128a:[α]D25MeOH中、c=1.02:6.9±0.1。遅く移動するエナンチオマー128b:[α]D25MeOH中、c=1.02:‐7.0±0.1。リン中心における絶対立体配置は決定しなかった。実施例16.129及び128a速く移動するエナンチオマーからの131a及び132aの合成注:129は、文献:Eldrupら、J.MedChem.2004,47,2283、及びMcGuiganら、J.Med.Chem.2010,53,4949の方法により製造した。a130aの合成室温23°Cで、129172mg、0.55ミリモルの無水THF5.6mL中の攪拌溶液に、tert-ブチルマグネシウムクロライドのTHF中の1.7M溶液1.0mL、1.71ミリモルを8分間かけて加えた。この温度で、白色の懸濁液を30分間攪拌し、次いで、128a500mg、0.66ミリモルのTHF1.5mL中の溶液を5分間かけて加えた。混合物を、この温度で18時間攪拌した。メタノール1mLにより反応混合物の反応を停止し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を、0~5メタノール/DCMの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、生成物130aを泡状の固体として得た240mg、収率59。130aのデータ:1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.77s,1H,7.40-7.38m,6H,7.29-7.18m,14H,5.95s,1H,5.26bs,2H,4.62bs,1H,4.50-4.45m,1H,4.43bs,1H,4.41bs,1H,4.32-4.26m,1H,4.21-4.17m,1H,4.13-3.95m,4H,4.02s,3H,3.58-3.50m,1H,3.17-3.08m,2H,3.14s,2H,1.18s,3H,1.17s,3H,0.96s,3H.31PNMRCDCl3,162MHz:δ9.800ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる.MSESI:m/z883.0[MH].b131aの合成:130a205mg、0.23ミリモルのメタノール2.0mL中の攪拌溶液に、95トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLを加え、混合物を40°Cで6時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0~8メタノール/CH2Cl2の勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物131aを白色の泡状物質として得た108mg、収率73。131aのデータ:1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.02s,1H,7.32-7.25m,4H,7.21-7.19m,1H,5.97s,1H,4.36-4.31m,2H,4.22d,J=8.8Hz,1H,4.16-4.14m,1H,4.10-3.95m,4H,4.05s,3H,3.55s,2H,3.15dd,J=13.6,6.8Hz,1H,3.07dd,J=14.0,6.8Hz,1H,1.16s,6H,0.97s,3H.31PNMRCD3OD,162MHz:δ11.050ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる.MSESI:m/z641.0[MH].c132aの合成室温で、131a92mg、0.14ミリモルのアセトニトリル1.5mL中の攪拌溶液に、三塩化セリウム7水和物80mg、0.22ミリモル、次いで、ヨウ化ナトリウム22mg、0.14ミリモルを加えた。混合物を85°Cで6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0~20メタノール/DCMを用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物132aを白色固体として得た76mg、収率84。132aのデータ:1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.01bs,1H,7.45d,J=7.2Hz,2H,7.31t,J=7.2Hz,2H,7.22t,J=7.2Hz,1H,6.01bs,1H,4.56-4.24m,6H,4.19bs,2H,3.54s,2H,3.24q,J=6.0Hz,2H,1.16s,6H,1.08s,3H.31PNMRCD3OD,162MHz:δ14.940ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる.MSESI:m/z627.0[MH].実施例17.129及び128b遅く移動するエナンチオマーからの131b及び132bの合成a130bの合成室温で、129103mg、0.33ミリモルの無水THF3.5mL中の攪拌溶液に、tert-ブチルマグネシウムクロライドのTHF中の1.7M溶液0.602mL、1.02ミリモルを5分間かけて加えた。白色の懸濁液を、この温度で30分間攪拌し、次いで、128b300mg、0.397ミリモルのTHF1mL中の溶液を5分間かけて加えた。混合物を室温で18時間攪拌した。メタノールにより反応混合物の反応を停止し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を、0~5メタノール/DCMを用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物130bを白色の泡状物質として得た105mg、収率36。130bのデータ:1HNMRCDCl3,400MHz:δ7.74s,1H,7.40-7.38m,6H,7.29-7.18m,14H,5.94s,1H,5.35bs,2H,4.85bs,1H,4.55-4.45m,2H,4.28-4.17m,3H,4.15-3.96m,4H,4.03s,3H,3.62-3.52m,1H,3.14s,2H,3.11d,J=6.8Hz,2H,1.18s,6H,0.94s,3H.31PNMRCDCl3,162MHz:δ9.830ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる.MSESI:m/z883.0[MH].b131bの合成130b85mg、0.10ミリモルのメタノール1.0mL中の攪拌溶液に、95トリフルオロ酢酸水溶液0.3mLを加え、混合物を40°Cで6時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0~8メタノール/CH2Cl2の勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物131bを白色の固体として得た45mg、収率73。131bのデータ:1HNMRCD3OD,400MHz:δ7.98s,1H,7.33-7.30m,2H,7.27-7.23m,2H,7.20-7.18m,1H,5.96s,1H,4.40ddd,J=11.6,5.6,2.2Hz,1H,4.36-4.32m,1H,4.22-4.15m,2H,4.10-3.96m,4H,4.06s,3H,3.55s,2H,3.10t,J=6.6Hz,2H,1.17s,6H,0.95s,3H.31PNMRCD3OD,162MHz:δ11.160ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる.MSESI:m/z641.0[MH].c132bの合成室温で、131b36mg、0.056ミリモルのアセトニトリル1mL中の攪拌溶液に、三塩化セリウム7水和物31mg、0.084ミリモル、次いで、ヨウ化ナトリウム8.4mg、0.056ミリモルを加えた。混合物を85°Cで4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0~20メタノール/DCMの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物132bを白色の固体として得た32mg、収率91。132bのデータ:1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.09bs,1H,7.41d,J=7.6Hz,2H,7.28t,J=7.6hz,2H,7.19t,J=7.6Hz,1H,6.02bs,1H,4.58-4.52m,1H,4.48-4.42m,1H,4.36-4.18m,6H,3.55s,2H,3.21bt,J=6.0Hz,2H,1.17s,3H,1.16s,3H,1.07s,3H.31PNMRCD3OD,162MHz:δ14.570ppmにセットするための外部基準としてH3PO4を用いる.MSESI:m/z627[MH].実施例18.S-イソプロピル2-S-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-3,4-ジヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート133の合成21°Cで、129208mg、0.67ミリモルの無水THF4mL中の攪拌溶液に、tert-ブチルマグネシウムクロライドの1.7M溶液1.22mL、2.07ミリモルを、5分間かけて加えた。白色の懸濁液を、この温度で30分間攪拌し、118実施例6を参照360mg、0.8ミリモルのTHF5mL中の溶液を、シリンジポンプを用いて15分間かけて加えた。混合物を21°Cで18時間攪拌し、次いで、メタノールで反応を停止した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0~6メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な生成物133を、白色の固体として得た196mg、収率51。133のデータ:1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ7.93s,1H,7.34t,J=7.4Hz,2H,7.19d,J=8.4Hz,2H,7.15t,J=7.4Hz,1H,6.51s,1H,5.97dd,J=12.8,10.0Hz,1H,5.83s,1H,5.38-5.37m,1H,5.22s,1H,4.78septet,J=6.4Hz,1H,4.35dd,J=11.0,6.2Hz,1H,4.26quintet,J=5.8Hz,1H,4.03bs,2H,3.94s,3H,3.80-3.74m,1H,1.19d,J=6.8,3H,1.09d,J=6.4Hz,3H,1.07d,J=6.4Hz,3H,0.79s,3H.MSESI:m/z581.0[MH].実施例19.S-イソプロピル2-S-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-オキソ-1H-プリン-96H-イル-3,4-ジヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート134の合成室温21°Cで、133160mg、0.28ミリモルの攪拌溶液に、塩化セリウムIII7水和物154mg、0.414ミリモル及びヨウ化ナトリウム41mg、0.276ミリモルを加えた。混合物を85°Cで6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、0~15メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてクロマトグラフ分離し、純粋な134を白色の固体として得た55mg、収率35。134のデータ:1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.63bs,1H,7.76s,1H,7.34t,J=8.0Hz,2H,7.20d,J=8.0Hz,2H,7.15t,J=7.2Hz,1H,6.53bs,2H,5.99dd,J=12.8,10.4Hz,1H,5.73s,1H,5.65d,J=6.4Hz,1H,5.19s,1H,4.79septet,J=6.4Hz,1H,4.33dd,J=11.0,6.4Hz,1H,4.24quintet,J=5.8Hz,1H,4.03-3.93m,2H,3.82-3.72m,1H,1.19d,J=6.8Hz,3H,1.09t,J=10.8Hz,6H,0.80s,3H.MSESI:m/z566.9[MH].化合物44は、遊離の一級ヒドロキシルを有する、C型肝炎の非ヌクレオシドNS5B阻害剤である。キラルなホスホラミデートは、単一のエナンチオマー及び均一な物理的性質が開発を支援するために有利である。化合物44自体は、文献の方法WO2004/041201;米国特許第7,265,152号により製造された。実施例20.HCV-796キラルホスホラミデート誘導体:S-イソプロピル2-S-2-N-5-シクロプロピル-2-4-フルオロフェニル-3-メチルカルバモイルベンゾフラン-6-イルメチルスルホンアミドエトキシフェノキシホスホリルアミノプロパノエート135の合成乾燥した50mLの丸底フラスコに、50mgの440.11ミリモル及び無水テトラヒドロフラン1mLを加えた。透明な溶液を、氷-水浴中、0°Cに冷却した。グリニャール試薬THF中、1M溶液、0.18ミリモルを、シリンジを通してゆっくりと加え、混合物を0°Cで0.5時間攪拌した。0°Cで、11871mg、0.16ミリモルのTHF1mL中の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で14時間攪拌した。反応が完了し、飽和NH4Clを加えた。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層を水8mL、飽和炭酸水素ナトリウム2×10mL、1M炭酸ナトリウム8mL、水8mL、ブライン8mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、固体残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、1MeOHにより精製し、76mgの生成物1350.11ミリモル、95を、白色の非晶質固体として得た。135のデータ:1HNMRCDCl3δ7.89-7.84m,2H,7.54-7.50m,1H,7.33-7.26m,3H,7.22-7.11m,5H,5.94-5.90m,1H,4.98heptd,1H,4.29-4.08m,3H,4.00-3.75m,2H,3.68-3.62m,1H,3.05-3.01m,3H,2.97d,3H,2.28-2.21m,1H,1.32d,3H,1.23-1.19m,6H,1.05-1.01m,2H,0.97-0.92m,1H,0.65-0.61m,1H.実施例21.2S-ネオペンチル2-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-3,4-ジヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシナフタレン-1-イルオキシホスホリルアミノプロパノエートの合成aジアステレオマー混合物としての2S-ネオペンチル2-ナフタレン-1-イルオキシパーフルオロフェノキシホスホリルアミノプロパノエート136の製造、2種の純粋なジアステレオマー136a速く移動するジアステレオマー及び136b遅く移動するジアステレオマーへのキラル分割α-ナフチルホスホロジクロリデート10.0g、38.46ミリモルを無水ジクロロメタン40mLに溶解し、次いで0°Cに冷却した。固体のL-アラニンネオペンチルエステルp-トルエンスルホン酸塩12.7g、38.46ミリモルを加えた後、反応混合物を-70°Cに冷却し、次いで、無水DCM50mLに溶解したトリエチルアミン11.2mL、77.0ミリモルで処理した。得られた混合物を、この温度で30分間攪拌し、0°Cに加温した。次いで、前もって形成しておいた、無水DCM20mLに溶解したペンタフルオロフェノール7.07g、38.46ミリモル及びトリエチルアミン5.9mL、42.32ミリモルの溶液を5~10分間かけて加え、更に2時間攪拌を続けた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をTBME50mLに懸濁し、室温で10分間攪拌した。次いで、ろ過により、更にトリエチルアミン塩酸塩を除去し、ろ液を得、減圧下に溶媒を再度蒸発させた。カラムクロマトグラフィージクロロメタンにより、所望の生成物を固体のジアステレオマー混合物として得た14.7g、収率72。136のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:8.13-8.10m,1H,7.88-7.86m,1H,7.72-7.70m,1H,7.62-7.52m,3H,7.44-7.40m,1H,4.32-4.27m,1H,4.14-4.09m,1H3.90-3.73m,2H,1.47d,3H,0.93s,9H,異性体I,0.90s,9H,異性体II.31PNMRCDCl3,162MHzδ-0.54,-0.59.1.9gの136を、ChiralPakAD-Hカラム2×15cmを用い、20イソプロパノール/CO2、100バール、65mL/分、220nm、注入容量0.3mL、33mg/mLメタノールを用いる超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより、930mgの136a速く移動するジアステレオマー>99ee及び930mgの136b遅く移動するジアステレオマー>99eeが得られた。136aNMRデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ,ppm:8.12d,J=8.0Hz,1H,7.87d,J=7.2Hz,7.71d,J=8.0Hz,1H,7.62-7.53m,3H,7.42t,J=8.0Hz,1H,4.35-4.20m,2H,3.89d,J=10.4Hz,1H,3.81d,J=10.4Hz,1H,1.47d,J=6.9Hz,3H,0.93s,9H;31PNMRCDCl3,162MHzδ,ppm:10.87s.136bNMRデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ,ppm:8.16d,J=8.0Hz,1H,7.87d,J=7.2Hz,7.71d,J=8.0Hz,1H,7.62-7.53m,3H,7.40t,J=8.0Hz,1H,4.35-4.22m,1H,4.19-4.10m,1H,3.85d,J=10.4Hz,1H,3.78d,J=10.4Hz,1H,1.47d,J=6.9Hz,3H,0.93s,9H;31PNMRCDCl3,162MHzδ,ppm:10.91s.b136a速く移動するジアステレオマー及び129からの137aの製造窒素雰囲気下、ラバーセプタム、機械的攪拌器及び窒素注入口/排気口を備えた、乾燥した10mLの一つ口丸底フラスコに、0.1050gの129文献Eldrupら、J.MedChem.2004,47,2283、及びMcGuiganら、J.Med.Chem.2010,53,4949.を参照されたいの方法の改変適合に基づいて調製、及び無水THF1.6mLを窒素雰囲気下で入れた。スラリーを0°Cに冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライド溶液1.0mLTHF中、1Mをシリンジを通して2~3分間かけて加えた。スラリーを0~5°Cで20分間攪拌した。これに、0.186gの2S-ネオペンチル2-ナフタレン-1-イルオキシパーフルオロフェノキシホスホリルアミノ-プロパノエート、136b速く移動するジアステレオマーの無水THF1mL中の溶液を加えた。反応物を20°Cまで加温し、20°Cで20時間攪拌し、この時点で、HPLCにより、136が完全に消費されたことが示された。1NHCl1mLを加えることにより、反応物の反応を停止し、次いでロータリーエバポレーターによりTHFを除去した。混合物をETOAc9mL及び水2mLで希釈し、分液ロートに移した。下層の水層をEtAC2mLで抽出し、合わせた有機層を、水1×2mL、飽和NaHCO32×1.5mL、1MNa2CO32×1.5mL、及び水2×2.0mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物を白色の泡状物質として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.0808グラム収率36のS-ネオペンチル2-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-3,4-ジヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシナフタレン-1-イルオキシホスホリルアミノプロパノエート、137aを白色の泡状物質として得た。137aのデータ:UPLC-MS:m1=659;1HNMRCDCl3,400MHzδ,ppm:8.12-8.10m,1H,7.80-7.79m,1H,7.64-7.62m,2H,7.62-7.46m,2H,7.35t,J=8Hz,1H,5.90s,1H,5.34brs,2H,4.87-4.82m,2H,4.49-4.42m,2H,4.40-4.23m,2H,4.15-4.05m,2H,4.02s,3H,3.78d,J=10Hz,1H,3.64d,J=10Hz,1H,2.30brs,2.09brs,1.34d,J=7.0Hz,3H,0.89s,3H,0.85s,9H;31PNMRCDCl3,162MHzδ,ppm:4.09s.c136b遅く移動するジアステレオマー及び129からの137bの製造窒素雰囲気下、ラバーセプタム、機械的攪拌器及び窒素注入口/排気口を備えた、乾燥した10mLの一つ口丸底フラスコに、0.1079gの129、及び無水THF2.0mLを窒素雰囲気下で入れた。スラリーを0°Cに冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライド溶液1.0mLTHF中、1Mをシリンジを通して2~3分間かけて加えた。スラリーを0~5°Cで約20分間攪拌した。これに、0.2642gの136b遅く移動するジアステレオマーの無水THF1.5mL中の溶液を加えた。反応物を20°Cに加温し、20°Cで2時間攪拌し、この時点で、HPLCにより、136が完全に消費されたことが示された。1NHCl1mLを加えることにより反応を停止し、ロータリーエバポレーターによりTHFを除去した。混合物をEtOAc9mL及び水2mLで希釈し、分液ロートに移した。下層の水層をEtOAc2mLで抽出し、混合した有機層を、水1×20mL、飽和NaHCO32×1.5mL、1MNa2CO32×1.5mL、及び水2×2.0mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物を白色の泡状物質として得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、0.0724グラム収率32の137bを白色の泡状物質として得た。137bのデータ:UPLC-MS:m1=659;1HNMRCDCl3,400MHzδ,ppm:8.12-8.10m,1H,7.82-7.79m,1H,7.70s,1H,7.64-7.62m,1H,7.61-7.46m,2H,7.38-7.33m,1H,5.90s,1H,5.32brs,2H,4.70-4.66m,2H,4.58brs,1H,4.48-4.10m,6H,4.05s,3H,3.78d,J=10Hz,1H,3.64d,J=10Hz,1H,2.43brs,2.12brs,1.35d,J=7.0Hz,3H,0.89s,3H,0.85s,9H;31PNMRCDCl3,162MHzδ,ppm:4.47s.実施例22.S-2-{S-[2R,3R,4R,5R-5-4-アミノ-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル-3,4-ジヒドロキシ-4-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ]-フェノキシ-ホスホリルアミノ}-プロピオン酸イソプロピルエステル139の合成乾燥した50mLの丸底フラスコに、ヌクレオシド138米国特許第6,777,395号に開示された通りに製造100mg、0.36ミリモル及び無水THF1.5mLを加えた。白色の懸濁液を、氷-水浴中で0°Cに冷却した。グリニャール試薬THF中、1M溶液、1.2mLをシリンジを通して滴下して加えた。得られた曇った混合物を0°Cで30分間攪拌した後、0°Cで、THF1.5mL中のリン試薬の溶液をシリンジを通して滴下して加えた。得られた透明の反応溶液を室温まで加温し、22時間攪拌した。飽和NH4Clを加えることにより反応を停止した。混合物を酢酸エチル40mLで希釈した。2層に分離した後、水層をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機層を、水10mL、飽和NaHCO32×10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、粘着性の油状の残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、DCM中、5MeOHにより精製し、生成物を白色の非晶質固体として得た129mg、0.23ミリモル、66。139のデータ:1HNMRCDCl3,400MHzδ:8.27s,1H,7.30-7.22m,4H,7.13-7.08m,2H,6.35d,1H,6.31s,1H,5.82s,2H,4.96ヘプタ,1H,4.63-4.58m,1H,4.54-4.50m,1H,4.45-4.40m,1H,4.23-4.21m,1H,4.05-3.95m,2H,1.33d,3H,1.18-1.13m,6H,0.74s,3H.31PNMRCDCl3,162MHzδ:4.14.実施例23.2S-ネオペンチル2-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシナフタレン-1-イルオキシホスホリルアミノプロパノエート140の合成窒素雰囲気下、ラバーセプタム、機械的攪拌器及び窒素注入口/排気口を備えた、乾燥した100mLの一つ口丸底フラスコに、2.0gの9a及び無水THF12mLを入れた。スラリーを0°Cに冷却した。t-ブチルマグネシウムクロライド溶液8.0mLTHF中、1Mをシリンジを通して10分間かけて加えた。スラリーを0~5°Cで30分間攪拌した。これに、3.90gの136の無水THF20mL中の溶液を加えた。反応物を20°Cまで加温し、20°Cで4時間攪拌し、この時点でHPLCにより、136が完全に消費されたことが示された。1NHCl20mLを加えることにより反応を停止し、次いでロータリーエバポレーターによりTHFを除去した。混合物をEtOAc100mL及び水12mLで希釈し、分液ロートに移した。下層の水層をEtOAc12mLで抽出し、合わせた有機層を、水1×24mL、飽和NaHCO32×20mL、1MNa2CO33×20mL、及び水2×20mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して粗生成物を白色の泡状物質として得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2.59グラム収率63の2S-ネオペンチル2-2R,3R,4R,5R-5-2-アミノ-6-メトキシ-9H-プリン-9-イル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-4-メチルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシナフタレン-1-イルオキシホスホリルアミノプロパノエート140を、灰色がかった白色の泡状物質として得た。140のデータ:UPLC-MS:m1=661;1HNMRCDCl3,400MHzδ,ppm:8.13-8.09m,1H,7.82-7.78m,1H,7.63-7.59m,1H,7.53-7.46m,3H,7.37-7.32m,1H,6.00dd,J=19,6Hz,1H,5.21brs,2H,4.86-4.78m,1H,4.74-4.65m,1H,4.52-4.46m,1H,4.30-4.20m,1H,4.12-4.06m,1H,4.02d,J=3Hz,3H,3.77dd,J=6,10Hz,1H,3.63dd,J=6,10Hz,1H,1.38t,J=6Hz,3H,1.08dd,J=19,6Hz,3H,0.85s,9H;31PNMRCDCl3,162MHzδ,ppm:5.45s,4.93s式Iの化合物、式IIの化合物、又は式IIIの化合物からなる、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な組成を含む組成物を得るために、前記実施例は、過度の実験なしで当業者により改変することができる。活性剤が、化合物1~90水素原子が1つ以上少ないのいずれかからなる、式Iの化合物、式IIの化合物、又は式IIIの化合物からなる、エナンチオマー又はジアステレオマーが豊富な組成物を得るために、前記実施例は、過度の実験なしで当業者により修飾することができる。化合物IIIの範囲内の化合物の製造WO2008/079206米国特許出願公開第2010/0022468号に開示されたように、式IIIにより表わされる化合物は、以下のスキームにより製造することができる。生物学的活性HCV阻害アッセイ.クローンA又はET-ルーネット細胞を、それぞれ96ウェルプレート内のウェルあたり1500又は3000細胞の密度で播種した。G418を含まない培地で連続希釈した試験化合物を、最終DMSO濃度が0.5になるように、細胞に加えた。プレートを、5CO2雰囲気下、37°Cで4日間インキュベートした。HCVRNA複製の阻害は、リアルタイムPCRRT-PCR、又はETレプリコン内にコードされたルシフェラーゼレポーター遺伝子による発現する発光のレベルを測定することにより測定した。簡潔に述べると、RT-PCRアッセイについては、製造業者Qiagen,Valencia,CAにより推奨される通りに、RNeasy-96キットを用いて総RNAを抽出し、cDNAに逆転写し、以前に開示されている通りにStuyver,L.J.ら、AntiviralChem.Chemother.200617,79-87、1段階RT-PCR反応においてHCV5’-NTRRNA及びヒトリボソームRNArRNAのためのプライマー及びプローブ混合物を用いて増幅した。阻害の程度を測定するために、相対定量法を用いた。rRNAのしきい値サイクルCtをHCVRNAのCtから引いたΔCt。次いで、DMSO細胞対照の平均ΔCtを、試料で処理した化合物のΔCtから引いたΔΔCt。以下の式を用いることにより、阻害を決定した:=1-2-ΔΔCt×100。ルシフェラーゼに基づくレプリコンアッセイについては、製造業者Promega,Madison,WIにより推奨されるBright-Glo試薬を添加した後、Victor3プレートリーダーを用いることにより発光を測定した。HCV複製の阻害は、DMSO細胞対照に対する、薬剤処理ウェルの発光の変化を比較することにより決定した。50及び90阻害を達成するEC50及びEC90値は、GraphPadPrismソフトウェアSanDiego,CAを用いて決定した。細胞毒性アッセイ.各化合物100μMから連続的に希釈を、Huh72×103細胞/ウェル、HepG22×103細胞/ウェル、BxPC32×103細胞/ウェル、又はCEM5×103細胞/ウェル細胞に加え、37°Cで8日間インキュベートした。培地のみの対照を、最小吸光度値及び未処置細胞を測定するために用いた。増殖期間の最後に、CellTiter96AqueousOneSolutionCellProliferationAssayキットPromegaからのMTS色素を各ウェルに加え、プレートを更に2時間インキュベートした。ブランクとして培地のみの対照を用い、Victor3プレートリーダーPerkinElmerにより490nmにおける吸光度を読み取った。50阻害値CC50を、未処置細胞対照ウェルに対し、細胞及び試験化合物を含むウェルにおける吸光度を比較することにより決定した。本出願は、2010年3月31日に出願された米国特許出願第61/319,513号、及び2010年3月31日に出願された米国特許第61/319,548号の優先権を主張するものであり、その主題は全体として本明細書に参照として組み入れられる。2008年3月21日に出願された米国特許出願第12/053,015号;2010年5月20日に出願された米国特許出願第12/783,680号の主題は、全体として本明細書に参照として組み入れられる。2009年5月20日に出願された米国仮特許出願第61/179,923号、2010年3月31日に出願された米国仮特許出願第61/319,513号、及び2010年3月31日に出願された米国仮特許出願第61/319,548の主題は、全体として本明細書に参照として組み入れられる。全ての引用文献の基本的な主題は、全体として本明細書に参照として組み入れられる。組み入れられる用語の意味が、本明細書に定義される意味と十分する場合、本明細書の開示に含まれる用語の意味が、組み入れられる用語の意味に優先する。"