"明細書に記載の発明。従って、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドを見出すことが望まれている。本発明は、アレルギー性鼻炎に対して効果的に1日1回の服用で鼻腔内を処置するための薬剤を調製するためのモメタゾンフロエート水性懸濁液の使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。本発明はまた、経口吸入による1日1回の服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。本発明はさらに、経口吸入による喘息処置において作用の迅速な開始を生じるエアゾル化薬剤を調製するためのモメタゾンフロエートの使用を提供する。本発明はさらになお、1日1回の服用で喘息を処置するためのエアゾル化薬剤を調製するための乾燥粉体の形態でのモメタゾンフロエートの使用を提供する。ここでこのモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。本発明はさらに、アレルギー性鼻炎または季節性鼻炎の処置における作用の迅速な開始を生じる薬剤の調製のためのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の使用を提供する。ここで、このモメタゾンフロエートの血流中への全身的な吸収は、実質的に存在しない。本発明は、コルチコステロイド応答性疾患を患う患者における上気道流路または下気道流路および/または肺のコルチコステロイド応答性疾患の処置方法を提供する。これは、これらの患者の流路または肺へ、1日1回の服用で実質的に非系統的に生物学的に利用可能な、この疾患を処置するのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。本発明の好ましい局面において、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎を患う患者において、この鼻炎を処置する方法が提供される。これは、これらの患者の上気道流路表面へ、1日1回の服用で実質的にモメタゾンフロエートの全身的な吸収を実質的に最小限にすると同時に、上気道流路におけるこの鼻炎の処置を最大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。本発明の他の好ましい局面において、アレルギー性および/または炎症性疾患のうち少なくとも1つの疾患を患う患者における下気道流路および/または肺のこの疾患を処置する方法が提供される。これは、この患者の上気道流路および下気道流路の表面へ、1日1回服用の経口吸入で、実質的にモメタゾンフロエートの全身的な吸収を最小限にする一方、下気道流路および/または肺におけるアレルギー性および/または炎症性疾患の処置を局所的に最大限にするのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。本発明はまた、喘息を患う患者の喘息処置において、作用の迅速な開始を生じる方法を提供する。これは、患者の下気道流路および肺の表面へ、経口吸入で、実質的に全身的なモメタゾンフロエートの吸収を最小限にする一方、喘息の処置において、同時に作用の迅速な開始を生じるのに効果的な量のモメタゾンフロエートのエアゾル化粒子を投与する工程を包含する。本願発明によって、喘息のような気道流路および肺の疾患を処置することにおいて治療上有効であって、かつ、鼻腔内投与または経口吸入によって投与されたときに、低いバイオアベイラビリティと低い全身性副作用とを示すコルチコステロイドが見出された。コルチコステロイドは喘息のような気道流路疾患の処置に効果的であったが、このようなコルチコステロイドでの処置は、コルチコトロピンACTH産生を低下させることにより視床下部-下垂体-副腎皮質HPA軸機能の抑制のような全身性の副作用をしばしば引き起こし得るが、これは次に副腎によるコルチゾル分泌の低下に至る。本発明者らは、驚くべきことに、モメタゾンフロエートが、上下気道流路および肺の表面で作用することにより、実質的に最小の全身効果を有す一方で、喘息およびアレルギー性鼻炎のような気道流路疾患の処置に優れた抗炎症効果を示すことを発見した。鼻腔内または経口吸入により投与されるモメタゾンフロエートの全身効果の実質的な最小限化は、モメタゾンフロエートの血漿中放射能の高速液体クロマトグラフィーHPLCによる代謝産物のプロファイルによって、肝臓におけるその実質的に完全な>98一次代謝、およびコルチゾル分泌レベルにおける最小の低下により測定した。モメタゾンフロエートが経口的にすなわち、経口懸濁液として飲み込まれるまたは経口吸入もしくは鼻腔吸入により投与される場合、モメタゾンフロエートの全身的な血流中への吸収は実質的に存在しない、すなわち、胃腸管から血流へ到達する親薬物は本質的に存在しない実質的に1未満のモメタゾンフロエート。経口または鼻腔吸入投与後、血流中に認められるいずれのモメタゾンフロエートも、既に肺および/または気道流路組織を通過している。それゆえ、無駄な薬物すなわち、血流を通じてのみ肺および/または気道中の関連組織に達する薬物はない。従って、モメタゾンフロエートは、喘息およびアレルギー性鼻炎のような気道流路および肺の疾患を処置するため理想的なである。喘息患者の気道表面へのモメタゾンフロエートの投与により、処置指標は最大になる。本明細書で使用される用語処置指標は、全身的な安全性に対する局所効力の割合を意味する。モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドの喘息における局所効力は、肺機能および症状の頻度および重篤度の低下の測定により評価される。このようなコルチステロイドの全身的な安全性は、通常、HPA-軸機能により測定され;全身的な効果の他の測定としては、例えば、成長抑制、骨密度、および皮膚の厚さの測定が挙げられる。本発明に従って、喘息およびアレルギー性鼻炎を患う患者へ投与されたモメタゾンフロエートにより示される優れた安全性プロファイルに加えて、モメタゾンフロエートはまた、喘息およびアレルギー性鼻炎処置に、優れた安全性プロファイルが示唆するよりも予想以上に高いレベルの効力を示す。本明細書で使用される用語喘息を患う患者の喘息処置における作用の迅速な開始は、本発明によるモメタゾンフロエートの初回投与の7日、3日以内および1日以内でさえ、喘息患者の肺機能に顕著な臨床上有効な改善があることを意味する。これらの予想外の結果は、安全性および実験的効力pilotefficacyに関するプラセボコントロールを用いたパラレルグループ第I相試験で得られた。この試験では、モメタゾンフロエートが、計量用量吸入器により、1日に2回、軽度の喘息を患う48名の患者それぞれの処置グループに12名の患者に投与された。モメタゾンフロエートで処置された3つのグループの患者は、肺機能において臨床上有効な改善を示し、これは1秒間の努力呼気肺活量FEV1の改善により測定された。モメタゾンフロエートは優れた安全性プロファイルを示すが、これらのFEV1の増加は予想以上に優れている。その上、喘息を処置するために利用可能な他のコルチコステロイドについての公知の臨床データに基づく増加については予測できなかった。本明細書中で使用される用語気道流路および肺のコルチコステロイド応答性疾患は、モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドを投与することにより処置可能な上気道流路もしくは下気道流路または肺のアレルギー性、非アレルギー性および/または炎症性疾患を意味する。代表的なコルチコステロイド応答性疾患としては、喘息、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに気道流路および肺の非悪性増殖性および炎症性疾患が挙げられる。本明細書中で使用される用語喘息は、気管支の痙攣収縮いわゆる気管支痙攣によるぜん鳴を伴う発作性の呼吸困難すなわち、可逆性閉塞性気道流路疾患の再発性発作を特徴とする喘息病態を意味する。本発明により処置され得るかまたは予防され得る喘息の病態には、運動、特に激しい運動運動誘導性気管支痙攣、刺激性粒子花粉、塵、綿、猫の鱗屑を包含する種々の要因により誘発される感作されたヒトにおける発現を特徴とするアレルギー性喘息および気管支アレルギー、ならびに軽度から中度の喘息、慢性喘息、重度の慢性喘息、重度かつ不安定性の喘息、夜行性喘息、および心理的ストレスが挙げられる。本発明の方法は、哺乳類例えば、下気道流路および肺の可逆性閉塞性疾患、ならびに運動誘導性気管支痙攣を患うヒトの喘息の開始を予防するのに特に有用である。本発明の方法はまた、気道流路および肺のアレルギー性および非アレルギー性鼻炎、ならびに非悪性増殖性および/または炎症性疾患の処置においても有用である。本明細書中で使用される用語アレルギー性鼻炎は、鼻腔粘膜の任意のアレルギー性反応を意味し、そして季節性または永続性のくしゃみ、鼻漏、鼻腔充血、かゆみ、ならびに眼のかゆみ、充血および流涙を特徴とする花粉症季節性アレルギー性鼻炎および永続性鼻炎非季節性アレルギー性鼻炎を含む。本明細書中で使用される用語非アレルギー性鼻炎は、皮膚試験でネガティブの患者および鼻腔分泌物中に多くの好酸球を有する患者に見出される好酸性非アレルギー性鼻炎を意味する。本明細書中で肺系に関して使用される用語非悪性増殖性および/または炎症性疾患は、以下のうち1つ以上を意味する。1例えば、外因性アレルギー性肺胞炎ような肺胞炎、および例えば、細胞障害剤および/またはアルキル化剤により引き起こされるような薬物毒性;2Wegener肉芽腫症、アレルギー性肉芽腫症、肺血管腫症ならびに特発性肺線維腫、慢性好酸性肺炎、好酸性肉芽腫およびサルコドーシスのような脈管炎。下気道流路および/または上気道流路および/または肺の疾患を処置するために、例えば、経口吸入または鼻腔内に投与されるモメタゾンフロエートは、単一療法として、または例えば、クロモリンナトリウムまたはネドクロミルナトリウムFisonsから販売;メトトレキセートナトリウムAstraPharmaceuticalProducts,Inc.から販売のような免疫抑制剤、経口用金、またはシクロスポリンASandozからSANDIMMUNE登録商標の商標で販売;アルブテロールScheringCorporationからPROVENTIL登録商標の商標で販売またはテオフィリンScheringCorporationのKeyPharmaceuticalsからTheo-Dur登録商標の商標で販売のような気管支拡張剤とのアジュバント療法として使用され得る。測定された、実質的に非系統的な生物学的に利用可能な量のエアゾル化されたモメタゾンフロエートまたはエアゾル化されたその薬学的組成物を提供するために有用であることが見出された、経口吸入または鼻腔内吸入による経口気道流路および肺への送達のための装置としては、界面活性剤および適切な架橋剤を伴うかまたは伴わない、CFC-11、CFC-12のようなクロロフルオロカーボン噴射剤、または非クロロフルオロカーボン、またはフルオロカーボンであるHFC-134AまたはHFC-227のような代用噴射剤中に懸濁されるエアゾル化される粒子を送達する加圧型用量吸入器MDI;1993年1月7日に公開されたScheringCorporationの国際特許出願番号PCT/US92/05225に開示される乾燥粉末吸入器、並びにエアロゾル化されるモメタゾンフロエートを全体的に粉砕された粉末として、単独またはいくつかの薬学的に受容可能なキャリア例えば、ラクトースと組み合わせるかのいずれかで送達するために使用され得る、TURBOHALERTMAstraPharmaceuticalProducts,Inc.から販売、またはROTAHALERTMAllenHanburysから販売のような、呼吸により活性化されるか、または空気圧またはガス圧により送達されるかいずれかの乾燥粉末吸入器;ネブライザーが挙げられる。VANCENASE登録商標ジプロピオン酸ベクロメタソンの商標吸入エアロゾルScheringCorporation、Kenilworth、NJから販売を送達するために使用されるようなネブライザーおよび計量用量吸入器の使用によるエアゾル化された薬物の吸入は、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.EastonPA、第15版、第99章、1910~1912頁に開示される。モメタゾンフロエートはまた、特定の、測定された量、水性懸濁液の形態で、VANCENASEAQ登録商標NasalSprayを送達するために使用されるボトル並びにHagueUnionにより1993年6月1日に登録されたScheringCorporationIndustrialDesignDepositDM/026304に開示されるスプレーボトルそれぞれScheringCorporationから販売のようなポンプスプレーボトルの使用により投与され得る。本発明の水性懸濁液組成物は、モメタゾンフロエートまたはモメタゾンフロエート一水和物好ましくはモメタゾンフロエート一水和物を水および他の薬学的に受容可能な賦形剤と混合することにより調製され得る。国際出願番号PCT/US91/06249、特にモメタゾンフロエート一水和物およびそれを含有する水性懸濁液の調製に関する実施例1~5を参照のこと。本発明の水性懸濁液は、懸濁液1gあたり約0.01~10.0mg、好ましくは0.1~10.0mgのモメタゾンフロエート一水和物を含有する。本発明による水性懸濁液組成物は、特に、水、補助剤および/または1つ以上の賦形剤例えば、懸濁剤例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキプロピル-メチルセルロース;湿潤剤例えば、グリセリンおよびプロピレングリコール;pHを調節するための酸、塩基または緩衝物質例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸ナトリウム、およびクエン酸とリン酸緩衝液との混合物;界面活性剤例えば、Polysorbate80;ならびに抗微生物的保存剤例えば、塩化ベンザルコニウム、フェニルエチルアルコール、およびソルビン酸カリウムを含有し得る。付き添い医師の判断に基づき、使用されるモメタゾンフロエートの量および処置レジュメは、当然、処置される患者の年齢、性別および医療歴、特定の喘息または非悪性の肺疾患症状の重篤度、および局所毒性例えば、鼻腔炎症および/または出血および全身的な副作用例えば、コルチゾルレベルにより明示される患者の処置レジュメに対する耐性に依存する。コルチゾルまた、ヒドロコルチゾンともいうは、副腎皮質により同化される主要な天然のグルココルチコステロイドである。例えば、喘息またはアレルギー性または非アレルギー性鼻炎を処置するための上気道流路または下気道流路のアレルギー性、非アレルギー性および/または炎症性疾患の処置のために、水性懸濁液または乾燥粉末として投与され得る、実質的に非系統的な生物学的に利用可能なモメタゾンフロエートの量は、単回または分割用量において、約10~5000マイクログラムmcg/日、10~4000mcg/日、10~2000mcg/日、25~1000mcg/日、25~400mcg/日、25~200mcg/日、25~100mcg/日、または25~50mcg/日の範囲である。アレルギー性および非アレルギー性鼻炎を処置する場合、モメタゾンフロエートの水性懸濁液は適切な装置例えば、VancenaseAQ登録商標NasalSprayを送達するために使用されるポンプスプレーボトル並びに1993年6月1日に登録されたScheringCorporationIndustrialDesignDepositDM/026304に開示されるスプレーボトルをそれぞれの外鼻孔へ挿入することにより鼻腔内投与し得る。次に、活性な薬物を噴出するか鼻腔スプレー装置、または粉末として鼻腔内へ吸入してもよい鼻から吸い込まれる。効力は、一般的に、鼻腔の症状例えば、くしゃみ、かゆみ、充血、および鼻汁の減少によって二重盲検の様式で評価される。他の客観的な測定例えば、鼻腔の最大流量および抵抗が、効力の補助的な指標として使用され得る。下気道および肺実質のアレルギー性および/または炎症性疾患、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、肺および下気道流路の肉芽腫性疾患、肺の非悪性増殖性疾患例えば、特発性肺線維症、過敏性肺炎および気管支肺形成不全のような疾患の処置のために、以下の用量の範囲のモメタゾンフロエートが使用され得る。1標準的なCFCまたは代用噴射剤を伴う計量用量吸入器については、約10~5000mcg/日または10~4000mcg/日または10~2000mcg/日、または50~1000mcg/日または25~100mcg/日、または25~400mcg/日、または25~200mcg/日、または25~50mcg/日;好ましい用量の範囲は、1日に50~1000マイクログラムであり、そして好ましい用量は、25、100、200、および250mcg/日であり、1~4回吸入puffで投与される;好ましくは、1日1回の服用で1~3回吸入である;2乾燥粉末吸入器については約10~5000mcg/日または10~4000mcg/日または10~2000mcg/日または25~1000mcg/日または25~400mcg/日または25~200mcg/日または50~200mcg/日または25~50mcg/日の無水モメタゾンフロエート;乾燥粉末吸入器中の無水モメタゾンフロエートの好ましい用量の範囲は、1日に50~600マイクログラムであり、さらに好ましくは1日に100~600mcgであり、そして好ましい用量は、50、100、200、および250mcgであり、1日1回の服用で1~3回吸入投与される;代表的には計量用量吸入器ユニットは、120用量を含む;3吸入のための水性懸濁液については、単回投与または分割投与において、好ましい用量は25~800mcg/100μの範囲であり、そして用量は、25、50、100、125、150、175、200、225、250、300、400、500、および800mcg/100μのモメタゾンフロエートである。モメタゾンフロエートの水性懸濁液は、1日1回の服用で25マイクログラムから1600マイクログラムまでが投与されて、アレルギー性鼻炎例えば、季節性アレルギー性鼻炎を処置するのに安全かつ効果的であることが見出されており;代表的には、1日に400マイクログラムを超えると、処置における改善は見出されないが、好ましい用量の範囲は、1日に25~800マイクログラムである。最も好ましい用量は、25、50、および100マイクログラムであり、100、200、および400mcgの1日1回服用の総用量に対して、1日1回の服用でそれぞれの外鼻孔へ2度、投与される。代表的には、2~4mLのモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液をプラスティックネブライザー容器に入れ得、そして患者は2~10分間吸入する。このような容器に入れる総用量は300~3000mcgの範囲である。本発明の好ましい局面において、無水モメタゾンフロエートは、乾燥賦形剤例えば、乾燥粉末吸入器での使用のための乾燥ラクトースと混合し得る。モメタゾンフロエート:乾燥ラクトースの割合は広く変化し、1:19~1:0であり、そして好ましくは1:19~1:4である。代表的には、適切な無水モメタゾンフロエートの用量の範囲は25~600マイクログラムで、1日1回投与される。乾燥ラクトースとの混合物に対する好ましいモメタゾンフロエートの用量は、25、100、200および250マイクログラムであり、これは1日に1~3回吸入で投与される。好ましい混合されたモメタゾンフロエート:ラクトースの用量は、各用量について500マイクログラムである。例えば、好ましい1:19の割合について、25マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが475マイクログラムの無水ラクトースと混合され、そして好ましい1:4の割合については、100マイクログラムの無水モメタゾンフロエートが400マイクログラムの無水ラクトースと混合されて500マイクログラムの用量のモメタゾンフロエート:ラクトース混合物を生成する。喘息のような下気道疾患に対する投薬レジュメは1日4回から1日2回、1日1回へと変化する。一旦、喘息の制御が達成されると、1日1回例えば、午前8時維持療法が適切である。しかし、モメタゾンフロエートの優れた処置指数は、本発明の方法の開始時でさえ、1日1回の投与により患者の効果的な処置を生じさせることが予期される。下気道流路および/または肺の他の疾患については、疾患の適切な制御が達成される場合、投与は1日2回~4回であるようであり、好ましくは2回~3回、そして最も好ましくは1日1回である。任意の投与経路について、分割投与または単回投与が使用され得る。例えば、計量用量吸入器が送達のために使用される場合、例えば、500mcgのエアゾル化モメタゾンフロエートの1日1回服用250mcgの2回吸入が、エアロゾル化薬物を送達するために通常使用される。例えば、1日に200マイクログラムのモメタゾンフロエートの水性懸濁液を送達するためにプラスティックネブライザーの容器を使用する場合、それぞれの鼻孔への50マイクログラムの2回絞り分squeezeが薬物の送達のために通常使用される。例えば、200mcgの無水モメタゾンフロエートを送達するために計量用量吸入器を使用する場合、100mcgのモメタゾンフロエートと400mcgのラクトースとの500マイクログラムの混合物の2噴霧がエアゾル化薬物を送達するために通常使用される。本発明の方法の効果はまた、哺乳類例えば、特発性肺線維症のような非悪性増殖性疾患および/または炎症性疾患を患っているかまたはその疑いのあるヒトにおいて、または特に以下の登録基準を満たす患者を用いて臨床的に示され得る:1Karnofskyパフォーマンス状態の改善;2a努力呼気肺活量FEVの改善およびb努力肺活量FVCの改善により明示される、必要とされる吸入処置を満足に受けるための適切な肺機能、および3重篤な全身性感染症および/または発熱を有さないこと。喘息の処置において達成される結果と同様の結果が予想される。以下は、喘息および喘息の病態の処置において得られる結果の要旨である。登録の前に、すべての患者を、医療歴、身体検査、胸部X線、心電図、および血液検査および血液化学検査により徹底的に評価する。最大呼気流速度PEF、1秒間の努力呼気肺活量FEV1、および努力肺活量FVCおよびコルチゾルレベルを含む肺機能もまた測定され得る。咳の発作の回数および重篤度、息切れ、胸部圧迫、およびぜん鳴を含む自覚的および他覚的症状を通常評価する。いくつかの第I相試験を、加圧型計量用量吸入器MDI中の懸濁液としての送達のために処方されたモメタゾンフロエートを使用して行った。無作為抽出、第三者盲検、プラセボコントロールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究において、エアゾル化モメタゾンフロエートを計量用量吸入器により8名の健康な男性ボランティアに投与した。投薬は午後11時に行い、そして血漿中コルチゾル濃度をその後24時間の間測定した。プラセボと比較して、1000mcg、2000mcg、および4000mcg用量のモメタゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線の24時間領域AUC0-24をそれぞれ13、23、および36減少させた。等用量のジプロピオン酸ベクロメタゾンBDPは、AUC0-24をそれぞれ30、38、および65減少させた。続くプラセボコントロールを用いる並行グループの安定性および実験的効力の第I相試験においては、モメタゾンフロエートを、MDIにより、500mcgの用量を毎日2回BIDで、1mgをBIDで、そして2mgをBIDで軽度の喘息を患う48名の患者処置グループあたり12名の患者に28日間与え、そしてプラセボもMDIによりBIDで与えた。モメタゾンフロエートを用いた処置は良好に耐性があり、そしてすべての患者は処置を完了した。連日1000mcgのモメタゾンフロエートで処置した患者は、午前8時の血漿中コルチゾルについて、連日2000mcgのモメタゾンフロエートで処置した患者のあらゆる時点の値と同様の値を有し;15日目および21日目にベースラインからの少量の減少が認められ、これはプラセボに比較して統計上有意であった。連日4000mcgのモメタゾンフロエートで処置した患者は、血漿中コルチゾルのより大きな減少を有し、これは3日目から28日目の間、統計上プラセボとは異なった。尿中コルチゾルの平均値は、2000mcgおよび4000mcgグループについては、研究の経過中減少する傾向があり;1000mcgグループの尿中コルチゾルの平均値はプラセボと変わらなかった。処置後30日目のACTH注入に対する応答に関しては、すべての処置グループが、8時間の注入直後および注入開始24時間後すなわち正常な応答の両方で、血漿中コルチゾルにおけるベースラインからの有意な増加を示した。このプラセボコントロールを用いる第I相試験において、モメタゾンフロエートで処置した喘息患者は、FEV1値の予想外の臨床的に重要な増加を示した。これは大部分の時点でベースラインより15を超えた。1mg/日、2mg/日、および4mg/日の処置グループについてのFEV1の平均上昇値は、3日目~28日目の各時点におけるプラセボグループについての平均上昇値より統計上有意に大きかった。1mg/日の処置グループは、プラセボグループのFEV1値に比較して、1日目でさえ、統計上有意な臨床的に重要なFEV1値の改善を示した。最近完了した、無作為抽出、2重盲検、多施設の、第II相試験において、吸入されるコルチコステロイドでの処置を必要とする395名の喘息患者を、次の5つの処置グループに無作為に分けた:モメタゾンフロエートMDI112mcg/日、400mcg/日、または100mcg/日、ジプロピオン酸ベクロメタゾンBDP336mcg/日、またはプラセボ。すべての処置レジュメは4週間のBID投与からなった。PROVENTIL吸入エアゾルアルブテロール、USPを救済薬剤として供給した。効力の評価肺活量測定により、そして医師および患者の喘息の徴候および症状に関する評価により効力を評価した。1秒間の努力呼気肺活量FEV1、努力肺活量FVC、および25~75の努力呼気流量FEF25-75を、各来院時に測定者が測定した。最大呼気流速度PEFRは、患者が連日2回午前および午後測定した。処置のエンドポイント最後の評価可能な来院時におけるFEV1が効力の基本的な尺度であった。測定者すべての来院時および患者連日2回は、0なし~6許容不可のスケールで、ぜい鳴、胸部圧迫、息切れ、および咳を評価した。さらに、測定者は各来院時に同じスケールで喘息の総合的な病態を評価し、そして患者は毎日の喘息発作の総回数、喘息により夜に目を覚ました回数、および使用したProventilプロトコル許容の救済薬物処置の吸入総回数の日記をつけた。各来院についての、実際値およびベースラインからの変化を分析した。すべての処置は良好に耐性であった;最も頻繁に報告された有害作用は、発声障害、咽頭炎、咳、および頭痛であり、これらは一般的に軽度から中度の重篤度であった。すべての4つの積極的処置は、FEV1p<0.01の改善に関して、この変数の平均的な減少を経験したプラセボ処置グループと比較すると、すべての来院時において統計上プラセボよりも優れていた。2つのより高用量のモメタゾンフロエートは、14日目、21日目、および28日目でジプロピオン酸ベクロメタゾンBDPより優れていた。21日目および28日目において、2つのより高用量のモメタゾンフロエートは、低いモメタゾンフロエート用量より有意に優れていた。連日の午前および午後におけるPEFRのデータはFEV1と同様であった。処置の最終週の間、すべてのモメタゾンフロエート用量は、午前のPEFRの改善において336mg用量のBDPより有意に優れていた。総喘息スコア、総合的な病態の評価、および処置に対する治療応答により、プラセボに対してすべてのモメタゾンフロエート用量が優れていること、および積極的処置グループ間の関係を確認した。モメタゾンフロエートモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の形態で鼻腔内投与されるを、季節性アレルギー性鼻炎の患者を処置するのに使用した。本明細書中で使用される用語季節性アレルギー性鼻炎は、鼻腔粘膜の炎症、鼻汁、くしゃみ、および充血を特徴とする、季節性花粉に反応性の過敏症を意味する。いくつかの第I相試験は、モメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔スプレー懸濁液処方物を用いて完了した。無作抽出、第三者盲検、プラセボコントロールを用いる、上昇単回用量の安全性および耐性研究において、水性鼻腔スプレー懸濁液処方物を8名の健康な男性ボランティアに投与した。投薬を午後11時に行い、そして以後24時間の間、血漿中コルチゾル濃度を測定した。プラセボと比較して、1000mcg、2000mcg、および4000mcg用量におけるモメタゾンフロエートは、血漿中コルチゾルプロファイル曲線下の24時間領域AUC0-24に有意な影響を与えなかった。追跡多用量研究において、48名の正常な男性ボランティアを、無作為抽出、第三者盲検、プラセボおよび活性コントロールを用いるパラレルグループ研究に登録した。それぞれの4つのグループの12名のボランティアは、28日間以下の処置の1つを受けた:Aモメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸濁液処方物、400mcg/日;Bモメタゾンフロエート一水和物の水性鼻腔内スプレー懸濁液処方物、1600mcg/日;C鼻腔内へのプラセボ;D経口用プレドニソン、10mg/日。すべての処置を毎朝1回の投与として行った。モメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は良好に耐性であり、そしてすべての患者は研究を完了した。プラセボと比較して、2つの用量のモメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物は、いずれもコルチゾル分泌における何らの変化とも関連しなかった。さらに、鼻腔スプレー処方物として200mcgの3H-モメタゾンフロエートを用いる単回用量の吸収、排泄および代謝研究を6名の正常な男性ボランティアで行った。全身的な吸収尿排泄に基づくを3H-モメタゾンフロエートの静脈内投与された用量と比較した場合、8であった。血漿中放射能のレベルが定量限界より低かったため、代謝物プロファイリングによって親薬物の血漿中濃度を決定できなかった。これらのデータは、モメタゾンフロエートの実質的に1未満のバイオアベイラビリティに一致する。本明細書中下記の表2および表3を参照のこと。用量変化の、安全性および効力研究において、モメタゾンフロエート水性鼻腔スプレー処方物を、50mcg/日、100mcg/日、200mcg/日、800mcg/日の用量で、またはプラセボを、季節性アレルギー性鼻炎の480名の患者へ4週間投与した。すべての処置は良好に耐性であり;統計的分析の結果は、すべての用量のモメタゾンフロエートはプラセボと比較して効果的であることを示した。これらの結果は、季節性アレルギー鼻炎の患者への鼻腔スプレーとしてのモメタゾンフロエートの水性懸濁液の投与は有効であり、全身的な副作用の能力をほとんど有さず良好に耐性であることを示し、そしてこれらの結果は、モメタゾンフロエートの低い経口バイオアベイラビリティと一致する。本明細書中で使用される用語アレルギー性鼻炎または季節性アレルギー性鼻炎の処置における作用の迅速な開始は、中程度の開始でモメタゾンフロエート鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎の患者は、プラセボ鼻腔スプレーで処置したアレルギー性鼻炎患者の72時間と比較して、総鼻腔症状スコアが約3日35.9時間でベースラインから中度のあるいは完全寛解へ臨床的かつ統計的に有意に減少することを意味する。これらの結果は、無作為抽出、二重盲検、多施設の、プラセボコントロールを用いる、パラレルグループ試験において得られ、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーの投与の開始と、季節性アレルギー性鼻炎の症状がある患者の総鼻腔症状スコアにより測定される臨床的効力の開始との間の期間を特徴付けた。研究は14日間継続した。201名の患者からのデータを分析に使用した。A.臨床的評価1.季節性アレルギー性鼻炎a.徴候および症状については、患者が個人的に日記カードにスコアを記録し、そして測定者または被指名人により、スクリーニングScreeningおよびベースライン1日目、処置後4日目、8日目および15日目にスコアを記録した。すべての症状鼻腔および非鼻腔を、以下のスケールに従って測定者または被指名人により評価した:0=なし:徴候/症状が認められない1=軽度:徴候/症状は明らかに存在するが、極微に認める程度;容易に耐え得る2=中度:徴候/症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る3=重度:徴候/症状が激しく耐え得ない;日常生活の活動および/または睡眠に障害を引き起こし得る。2.季節性アレルギー性鼻炎の総合的な病態鼻炎の総合的な病態を、症状が現ると同時に測定者または被指名人および患者により評価され、そして以下の基準に従って記録した:0=なし:徴候/症状が認められない1=軽度:徴候/症状は明らかに存在するが、極微に認める程度;容易に耐え得る2=中度:徴候/症状が明らかに認められ、苦痛であるが耐え得る3=重度:徴候/症状が激しく耐え得ない;日常生活の活動および/または睡眠に障害を引き起こし得る。無作為抽出により適格化するために、患者は以下のことを満たさなければならなかった:1.鼻腔充血が、スクリーニングおよびベースラインの両方において、2中度以上である2.4つの鼻腔症状の総スコアが、スクリーニングおよびベースラインの両方において7以上である3.総合的な病態が、スクリーニングおよびベースラインの両方において2中度以上である。ベースライン後の来院において、評価は前回の来院から最新の観察の時間まで、および最新の観察の時間を含む全体の時間を含んだ。3.薬物-各患者に、モメタゾンフロエートの水性懸濁液またはプラセボのいずれかを含む計量鼻腔ポンプスプレーボトルを与えた。ボトルの投与説明書により、患者に薬物モメタゾンフロエート50mcg/スプレーまたはプラセボをそれぞれの外鼻孔へ1日1回2スプレーずつ、毎朝送達するように通知した。4.臨床的効力1.パラメーターベースラインとなる来院の後、各患者に、鼻腔の寛解の開始時間について、および、寛解せず、やや寛解、中度の寛解、かなりの寛解、または完全寛解の鼻腔症状の寛解のレベルについての情報を彼/彼女の日記へ書き込むよう指示した。ベースラインおよび各追跡のための来院時に、医師は以下のアレルギー性鼻炎の徴候および症状を評価し、0=なし、1=軽度、2=中度、3=重度としてスコアを記録した:a.鼻腔症状鼻汁充血/鼻づまりくしゃみかゆみb.鼻腔総スコア:4個体の鼻腔スコアの総計c.混成総スコア:8つの鼻腔および非鼻腔スコアの総計。同じスコアシステムを用いて、医師および患者の両方により鼻炎の総合的な病態もまた評価された。ベースライン後の各追跡来院時に、医師および患者が、5=寛解せず、4=やや寛解、3=中度の寛解、2=かなりの寛解、1=完全寛解として治療応答を評価した。ベースラインとなる来院の後、毎朝そして毎晩、患者は日記を完成させ、上記のようにアレルギー性鼻炎の8つの徴候および症状を評価した。結果主要な効力の結果は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループおよびプラセボグループについての寛解の開始時間患者が少なくも鼻腔症状の中度の寛解を経験した最初の時間と定義されるの生存分析survivalanalysisに基づく。この分析において、処置後の最初の3日間にやや寛解または寛解せずと報告する患者を3日目に検診した。また、患者の定期的な日記15日間の平均によるのデータからの結果を評価した。201名の患者からのデータを生存分析に用いた。モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループには101名の患者、およびプラセボグループには100名の患者がいた。個々の患者の開始onsetの日記のデータから、3日目においてモメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループにはやや寛解または寛解せずを記録したすなわち検診を受けた患者が合計24名おり、これに比較してプラセボグループには同様にやや寛解または寛解せずを記録したすなわち検診を受けた患者が50名いたことが見出された。生存分析の結果は、プラセボグループの72時間に比較して、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループは35.9時間の寛解の中央の開始時間を有したことを示唆したこのグループのさらなる検診による観察による。2つのグループの生存分布のプロットから、プラセボグループにおいて増加する期間を伴う合計時間においてやや寛解または寛解せずと報告した割合は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループと比較してより高かったことが認められた。対数-ランクlog-rankを使用すると、データは、2つの処置グループの間の統計上の有意な差異を示したp値<0.001。朝および夜の平均した日記データの分析は、モメタゾンフロエート鼻腔スプレーグループについてのベースラインからの鼻腔症状の総スコアの減少15日間の平均については、プラセボグループでの減少よりも統計上有意に高いことを示した。モメタゾンフロエート乾燥粉末吸入器DPIの最初の第I相治験において、8名の正常なボランティアに、1日1回、400、800、1600、3200mcgおよびプラセボの単回投与でモメタゾンフロエート-DPIを投与した。パラレルグループのボランティアは、ブデソンディーbudesondie乾燥粉末400、800、1600、3200mcg、およびプラセボまたはプレドニソン5mg、10mg、20mg、40mg、またはプラセボのいずれかを服用した。すべての投薬を午後11時に行い、そして次の24時間にわたって血漿中コルチゾルレベルをモニターした。薬物代謝/臨床的薬理学的研究各グループに6名の正常な男性ボランティアを有する6つのグループに、トリチウム標識モメタゾンフロエート3H-MFを種々の経路で投与することによって薬物代謝および臨床的薬理学的研究を実施した。血液および尿サンプルを、全薬物代謝物を含むの測定のために回収した。男性ボランティアにおけるこれらの研究の目的は、溶液としておよび一水和物の水性懸濁液として経口嚥下による投与後、標準計量用量吸入器MDIおよび間欠装置を含有する計量用量吸入器Gentlehalerからの懸濁液として経口吸入による投与後、鼻腔スプレーユニットからのモメタゾンフロエート一水和物の懸濁液として鼻腔吸入による投与後、および溶液として静脈内注入による投与後の3H標識モメタゾンフロエート3H-MFの吸収、代謝、および排泄を測定することであった。集団現行の保険統計表currentactuarialtableに一致する体重10を有する19歳と40歳との間平均29歳の36名処置グループあたりn=6の正常な健康な男性ボランティアを、これらの単回用量研究に登録した。全ての被検体は、それらの医療歴、身体検査、臨床的試験および臨床検査により健康であることが決定された。研究デザイン6つの処置グループのそれぞれにおける6名のボランティアは、表2に列挙される以下の3H-MF投与形態の1つを服用する。血漿、尿、期限を経過したエアフィルター、レスピルガードRespirgard、および糞便のサンプルを回収し、そして放射能含量についてアッセイした。血漿中放射能についての定量限界値LOQは、LOQが0.025ngeq/mlであった鼻腔スプレー処置を除いて、0.103~0.138ngeq/ml.の範囲であった。選択された血漿、尿、および糞便サンプルを、代謝物プロファイルを対象に分析した。結果臨床的概要-モメタゾンフロエートは、安全であり、そして全ての投与形態の投与後の全てのボランティアにより、良好に耐性であることが見い出された。薬物動態学-総放射能の平均血漿中濃度n=6を、まとめて図1に示し、そして総血漿中放射能に由来する平均薬物動態学パラメータn=6は、表3に示される。黒丸●でプロットした曲線は、経口懸濁液による放射標識薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し;白丸○でプロットした曲線は、鼻腔スプレーによる薬物の投与後の血漿濃度の時間変化を表し;黒四角■でプロットした曲線は、計量用量吸入器metereddoseinhalerによる投与後の血漿濃度の時間変化を表し;白四角□でプロットした曲線は、Gentlehalerによる薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し;黒三角▲でプロットした曲線は、静脈内経路による薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表し、そして白三角△でプロットした曲線は、経口溶液による放射標識薬物投与後の血漿中濃度の時間変化を表す。以後、結果の表を参照のこと。血漿中放射能を有する種々処方後の図1および/または尿の排泄データに説明され、そして表3に示される血漿中放射能と静脈内への処置後の血漿中放射能との比較は、3H-MFを溶液として経口投与した場合に、薬物由来の放射能が完全に吸収されることを示した。対照的に、経口の懸濁液として、または鼻腔スプレーの懸濁液としての3H-MF投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、用量の約8であった。MDI30およびGentlehalerTM67による3H-MF投与後の薬物由来放射能の全身的な吸収は、鼻腔スプレーまたは経口懸濁液後の吸収よりも高かった。放射能の最高血漿中濃度は、MDIおよびGentlehalerの両方について1ngeq/mlよりも少なかったが、比較用量で標準化したAUC放射能データおよび尿の排泄データは、MDIおよびGentlehalerからの薬物由来放射能の吸収が、それぞれ約23~30および67~69であることを示唆した。薬物由来放射能データは、全身バイオアベイラビリティが、MDI投与と比較してGentlehalerTMを用いる投与の後の方がより大きいことを示唆した。これは、GentlehalerTMの間欠装置の使用によって増強した薬物の肺への沈着の結果であり得る。GentlehalerTM装置は、米国特許第4,972,830号に記載のMDI作動装置である。放射能は、用量形態および投与の経路に関わりなく、糞便中に優先的に排泄される。尿中の放射能の排泄はそれぞれ、静脈および経口溶液処方物について約25であり、MDIについて7であり、Gentlehalerについて16、そして鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の両方について2以下であった。従ってこれらのデータは、溶液処方物として経口投与された場合、薬物が良好に吸収されるが、懸濁処方物として経口または鼻腔内に投与後は、僅かしか吸収されないことを示す。選択された血漿、尿、および糞便抽出物を、代謝産物プロファイルを決定するための放射線フローモニタリングを伴う高速液体クロマトグラフィーHPLCにより分析した。これらの分析の結果は、経口用溶液の投与後、血漿中放射能のほとんどは、入手可能なスタンダードよりもより極性の代謝産物と関連していることを示した。3時間の血漿中放射能の約1.5は、広範な初回通過代謝、および肝臓による迅速な不活性化を示す親薬物に関連していた。対照的に、静脈内投与後、3時間の血漿中放射能の約39は、親薬物に関連していた。3時間の血漿中放射能の約12および33は、それぞれMDIおよびGentlehaler投与後の親薬物に関連していた。一般に、鼻腔および経口経路による懸濁液投与後の放射能の血漿中濃度は、低過ぎて代謝産物の性質付けは成し得なかった。静脈内および経口用溶液の両方の投与後の尿および糞便抽出物の両方のHPLC/放射線フロー分析は、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物に結合していることを示した。Gentelhalerにより3H-MFを服用した被検体から得られた尿検体の分析もまた、放射能の全てが、親薬物よりも極性の高い代謝産物と結合していることを示した。しかし、鼻腔スプレー、経口懸濁液、および吸入MDIおよびGentlehaler処方物の投与後の糞便抽出物の分析は、おそらく嚥下された未吸収の薬物に起因するモメタゾンフロエートが主に存在することを示した。血漿および尿の加水分解を、βグルクロニダーゼおよびアリルスルファターゼの両方を含有する酵素調製物で実施した。これらの実験は、抱合された代謝産物の加水分解放出に一致するHPLC代謝産物プロファイルのそれ程大きくない変化を生じた。身体中のトリチウム化水として用量のパーセントは、尿蒸留実験から、静脈投与後約3.7、そして経口溶液投与後2.9であると推測された。これらの知見は、男性のボランティアへの3H-MFの投与後、4未満のトリチウム標識が、体の水分と交換されたことを示唆する。これらの薬物代謝/臨床薬学的研究の結果は以下のことを示す:1.3H-MFを溶液として男性ボランティアに経口投与した場合、薬物由来の放射能は、完全に吸収された。しかし、未変化のモメタゾンフロエートの絶対的バイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝のため極めて低い約1未満。2.薬物由来の放射能は、計量用量吸入器23~30およびGentlehalerTM67~69による3H-MFの経口吸入後、適度に吸収された。3.3H-MFの鼻腔スプレーおよび経口懸濁処方物の投与後、薬物由来の放射能の吸収は約8であった。4.未変化のモメタゾンフロエートの血漿中濃度は、MDIまたはGentlehalerから懸濁液としての経口吸入、または鼻腔スプレーユニットからモメタゾンフロエート一水和物の水性懸濁液の鼻腔吸入、またはこの一水和物の水性懸濁液の経口嚥下による投与後には、決定され得なかった。何故なら、総放射能の血漿中濃度が代謝産物の性質付けには低すぎたためであった。5.モメタゾンフロエートは、全ての経路の投与後、広範に代謝された。表3に示されるように、3H-MF由来の放射能は、全身的な吸収が、経口嚥下懸濁液または鼻腔内吸入懸濁液から8よりも、経口嚥下溶液から約100の方が高かったことを示唆する。モメタゾンフロエートは、静脈注入による薬物の投与、または溶液投与形態としての経口投与の後、代謝産物の性質付けにより血漿中に検出可能であったが、経口または鼻腔懸濁液の投与後には、検出され得なかった。同様に、溶液処方物で投与した後の尿への放射能の排泄は、鼻腔スプレーまたは経口懸濁液で投与した後2よりも大きかった25。尿および糞便中の総回収率または放射能は、それぞれ87および75であり、放射能のほとんどは、糞便中に排泄されていた。静脈内投与後、排泄された総放射能は78であり、24が尿中に排泄されており、そして54が糞便中に排泄されていた。"