"ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物。前記その薬理的に許容される塩が塩酸ピロカルピンである、請求項1に記載の組成物。前記ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩が、塩酸ピロカルピンである、請求項1に記載の組成物。前記線維筋痛症に伴う疼痛は、線維筋痛症による乾燥性角結膜炎、線維筋痛症による口腔乾燥症、線維筋痛症による過敏性腸炎、および線維筋痛症による間質性膀胱炎のいずれか1つ又は2つ以上の症状により惹起される線維筋痛症による疼痛である、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。前記線維筋痛症に伴う疼痛は、線維筋痛症による過敏性腸炎、および線維筋痛症による間質性膀胱炎のいずれか1つ又は2つ以上の症状より惹起される線維筋痛症による疼痛である、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を、更に有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。このような状況の下、線維筋痛症の新たな治療薬が求められていた。本発明は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含む医薬組成物が線維筋痛症に伴う疼痛を改善することに有用であること等の知見に基づき完成された。すなわち、本発明は、以下の線維筋痛症に伴う疼痛を改善する線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物を提供する。1ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する、線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物。2前記その薬理的に許容される塩が塩酸ピロカルピンである、上記1に記載の組成物。すなわち、ピロカルピンまたは塩酸ピロカルピンを有効成分として含有する、線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物。3前記ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩が、塩酸ピロカルピンである、上記1に記載の組成物。すなわち、塩酸ピロカルピンを有効成分として含有する、線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物。4前記線維筋痛症に伴う疼痛は、線維筋痛症による乾燥性角結膜炎、線維筋痛症による口腔乾燥症、線維筋痛症による過敏性腸炎、および線維筋痛症による間質性膀胱炎のいずれか1つ又は2つ以上の症状により惹起される線維筋痛症による疼痛である、上記1~3のいずれかに記載の組成物。5前記線維筋痛症に伴う疼痛は、線維筋痛症による過敏性腸炎、および線維筋痛症による間質性膀胱炎のいずれか1つ又は2つ以上の症状より惹起される線維筋痛症による疼痛である、上記1~3のいずれかに記載の組成物。6ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を、更に有する、上記1~5のいずれかに記載の組成物。本発明により、線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物等が提供される。本発明の組成物等は線維筋痛症の治療などに有用である。以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。また、本明細書は、本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2008130140号の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。1.本発明の概要本発明の線維筋痛症治療用医薬組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する。好ましくは、薬理的に許容される塩は塩酸ピロカルピンである。塩酸ピロカルピンは、ムスカリン受容体を刺激する作用を有すること、頭頸部の放射線治療にともなう口腔乾燥症やシェグレー症候群患者の口腔乾燥症などを改善することなどが知られている。本発明者らが塩酸ピロカルピンを線維筋通症の患者に投与したところ、痛み、口腔乾燥症状、乾燥性角結膜炎、間質性膀胱炎、および過敏性腸炎などからなる少なくとも1つの症状が緩和した。このことから、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含む組成物が線維筋痛症の治療に有用であることがわかった。本発明の組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩に加えて、さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有するのが好ましい。2.線維筋痛症線維筋痛症は、その発症機序がよく分かっていないだけでなく、その治療方法も確立されていない。これは、線維筋痛症は疼痛症状以外にも様々な症状身体症状、神経症状、および精神的症状などを呈することに起因する。すなわち、線維筋痛症は、原因不明の疼痛性疾患であり、疼痛症状、身体症状、神経症状及び精神的症状を呈する。疼痛症状の具体的態様としては、こわばり感、関節筋肉の痛み、目の奥の痛み、口腔の痛み、頭痛等が挙げられる。また、身体症状としては、不眠、疲労感、倦怠感、乾燥性角結膜炎ドライアイ、口腔乾燥症、頻尿、下痢便秘、腸炎、間質性膀胱炎、月経困難、生理不順等が挙げられる。また、神経症状としては、四肢の感覚障害、しびれ、めまい、耳鳴り、胃部不快感等が挙げられる。また、精神的症状としては、不安感、焦燥感、抑うつ、睡眠障害、集中力注意力の低下等が挙げられる。このように線維筋痛症は痛み以外にも多彩な症状を呈する。線維筋痛症の診断は、例えば、1990年に発表された米国リウマチ学会ACRのFMS分類基準を参考にした方法で行うWolfeFetalArthritisRheumFeb199033160172。具体的には、1全身性の疼痛が3ヶ月以上持続すること、2通常の検査で異常が認められないこと、および、3所定の18箇所の圧痛点のうち4kg以下の圧力で11箇所以上に疼痛が存在すること、を診断項目として挙げることができる。3.ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩ピロカルピンの化学名は3S,4R-3-エチル-4-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イルメチル-4,5-ジヒドロフラン-23Hオンである。ピロカルピンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩もしくは硝酸塩など、または有機酸塩酢酸塩もしくはメタンスルホン酸塩などが挙げられる。好ましくは、無機酸塩塩酸塩もしくは硝酸塩などであり、さらに好ましくは、塩酸塩である。ピロカルピンは、常法にしたがって製造することができる。ピロカルピンの製造方法は、例えば、AnimprovedsynthesisofpilocarpineJIDeGrawTetrahedronVol28Issue41972などに記載されている。ピロカルピンの薬理的に許容される塩も、常法にしたがって製造してもよいし、市販のものを入手するようにしても良い。市販のものとしては、例えば、SigmaAldrich社の、ピロカルピン塩酸塩およびピロカルピン硝酸塩などがある。このようにして入手したピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩は、下記のような本発明の線維筋痛症治療用医薬組成物などの有効成分となる。4.医薬組成物本発明の線維筋痛症治療用医薬組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する。また、本発明は、線維筋痛症治療用医薬組成物を製造するための、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩の使用を含む。本発明の好ましい態様の医薬組成物を線維筋痛症患者に投与することにより、疼痛症状こわばり感、関節筋肉の痛み、目の奥の痛み、口腔の痛みおよび頭痛等、身体症状不眠、疲労感、倦怠感、乾燥性角結膜炎ドライアイ、口腔乾燥症、頻尿、下痢便秘、腸炎、間質性膀胱炎、月経困難、および生理不順等、神経症状四肢の感覚障害、しびれ、めまい、耳鳴り、および胃部不快感等、ならびに精神的症状不安感、焦燥感、抑うつ、睡眠障害、および集中力注意力の低下等からなる群から選択される少なくとも1つの症状を緩和させることができる。さらに好ましくは、痛み、口腔乾燥症状、乾燥性角結膜炎、間質性膀胱炎、および過敏性腸炎などからなる少なくとも1つの症状を緩和させることができる。本発明の医薬組成物は、経口投与および非経口投与のいずれの剤形でもよい。好ましくは、経口投与である。これらの剤形は常法にしたがって製剤化することができ、医薬的に許容される担体や添加物を含むものであってもよい。このような担体及び添加物として、水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤等が挙げられる。上記添加物は、本発明の医薬組成物の剤型に応じて上記の中から単独で又は適宜組み合わせて選ばれる。剤形としては、経口投与の場合は、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等として、または適当な剤型により投与が可能である。非経口投与の場合は、注射剤型等が挙げられる。注射剤型の場合は、例えば点滴等の静脈内注射等により全身又は局部的に投与することができる。ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を含有する医薬組成物として、市販製剤を使用することもできる。市販製剤としては、サラジェン錠商品名、有効成分:塩酸ピロカルピン、キッセイ薬品工業株式会社等を挙げることができる。ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、および剤型によって異なる。投与量は、例えば成人の場合、1日当たり0.1mg~1000mg、1mg~100mg、または2.5mg~60mgなどである。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択する。投与は、例えば1日当たり、1回または2~4回に分けてもよい。また、本発明の医薬組成物は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩に加えて、さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有しても良い。ここで、含有とは、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分と、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩とを同一製剤とすることを意味する。あるいは、本発明の医薬組成物は、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分と、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩とを組み合わせてなるものでも良い。ここで、組み合わせてなるとは、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分と、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩とを別製剤とすることを意味する。ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から少なくとも2つの成分を選択する場合、それらの成分は同一製剤であってもよいし、別製剤であってもよい。好ましくは、別製剤である。あるいは、本発明の医薬組成物は、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物の投与患者を対象とする、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬組成物であっても良い。ガバペンチンの化学名は1-アミノメチルシクロヘキシル酢酸である。ガバペンチンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられる。ガパペンチンまたはその薬理的に許容される塩は常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。市販のものとしては、ガパペン錠商品名、有効成分:ガバペンチン、ファイザー株式会社などが挙げられる。プリギャバリンの化学名はS-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸である。プリギャバリンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられる。プリギャバリンまたはその薬理的に許容される塩は常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。市販のものとしては、Lyrica商品名、有効成分:プリギャバリン、ファイザー株式会社などが挙げられる。ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液は、常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。市販のものとしては、ノイロトロピン錠商品名、有効成分:ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、日本臓器製薬株式会社などが挙げられる。クロナゼパムまたはその薬理的に許容される塩は、常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。クロナゼパムの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられる。市販のものとしては、リボトリール商品名、有効成分:クロナゼパム、中外製薬株式会社などが挙げられる。ミルナシプランは、常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。ミルナシプランの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられ、より具体的には、塩酸ミルナシプランなどが挙げられる。市販のものとしては、トレドミン商品名、有効成分:塩酸ミルナシプラン、旭化成ファーマ株式会社などが挙げられる。パロキセチンは、常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。パロキセチンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられ、より具体的には、パロキセチン塩酸塩などが挙げられる。市販のものとしては、パキシル商品名、有効成分:パロキセチン塩酸塩水和物、グラクソスミスクライン株式会社などが挙げられる。アミトリプチリンは、常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。アミトリプチリンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられ、より具体的には、アミトリプチン塩酸塩などが挙げられる。市販のものとしては、トリプタノール商品名、有効成分:アミトリプチン塩酸塩、万有製薬株式会社などが挙げられる。ミアンセリンは、常法にしたがって製造しても良いし、市販のものを入手するようにしても良い。ミアンセリンの薬理的に許容される塩としては、特に限定されないが、無機酸塩塩酸塩、硫酸塩など、無機塩基塩ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩など、および有機酸塩酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メシル酸塩などなどが挙げられ、より具体的には、塩酸ミアンセリンなどが挙げられる。市販のものとしては、テトラミド錠商品名、有効成分:塩酸ミアンセリン、日本オルガノン株式会社などが挙げられる。ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、若しくはミアンセリン、またはそれらの薬理的に許容される塩を併用する場合、その投与量は、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なる。ガパペンチンまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり1mg~360g、10mg~36g、または50mg~7200mgなどである。プレギャバリンまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり02mg~60g、2mg~6g、または10mg~1200mgなどである。ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液の投与量は、ノイロトロピン錠の場合、例えば成人の場合、1日当たり01ノイロトロピン単位~3200ノイロトロピン単位、1ノイロトロピン単位~320ノイロトロピン単位、または4ノイロトロピン単位~64ノイロトロピン単位などである。クロナゼパムまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり0005mg~600mg、005mg~60mg、または025mg~12mgなどである。ミルナシプランまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり03mg~10g、3mg~1g、または15mg~200mgなどである。パロキセチンまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり01mg~4g、1mg~400mg、または5mg~80mgなどである。アミトリプチリンまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり01mg~30g、1mg~3g、または5mg~600mgなどである。ミアンセリンまたはその薬理的に許容される塩の投与量は、例えば成人の場合、1日当たり03mg~6g、3mg~600mg、または15mg~120mgなどである。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択する。投与は、例えば1日当たり、1回または2~4回に分けてもよい。ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分の投与量は、特に限定されず、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩との個々の組み合わせによって異なるが、例えば、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩の約0001~10000倍重量比、または約0003~5000倍重量比などである。ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分と、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩とが別製剤の場合、これらの製剤は、同時に投与しても良いし、いずれか一方を先に、他方を後に投与するようにしても良い。この他、本発明の医薬組成物と併用可能な薬剤としては、線維筋痛症の治療のために処方され得る薬剤を挙げることができる。そのような薬剤としては、マイスリー錠商品名、有効成分:ゾルピデム酒石酸塩、アステラス製薬株式会社、ガスター錠商品名、有効成分:ファモチジン、アステラス製薬株式会社、デパス錠商品名、有効成分:エチゾラム、田辺三菱製薬株式会社などを具体的に挙げることができる。5.キット本発明の線維筋痛症治療用キットは、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する組成物と、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含有する組成物とを含む。本発明のキットは、上記組成物の他に、包装容器、取扱説明書、添付文書等を含んでいてもよい。包装容器、取扱説明書、添付文書等には、上記組成物を併用するための、用法、用量などを記載することができる。用法、用量は、上記医薬組成物についての説明を参照して記載することができる。6.治療方法本発明は、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩を投与することを含む、線維筋痛症の治療方法を含む。この場合、薬理的に許容される塩を塩酸ピロカルピンとするのが好ましい。また、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩に加え、さらに、ガバペンチン、プレギャバリン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、クロナゼパム、ミルナシプラン、パロキセチン、アミトリプチリン、およびミアンセリン、ならびにそれらの薬理的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも1つの成分を投与するのが好ましい。本発明の線維筋痛症の治療方法において、ピロカルピンまたはその薬理的に許容される塩などの投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記医薬組成物についての記載を参照することができる。本発明の好ましい態様の治療方法を線維筋痛症患者に施すことにより、疼痛症状こわばり感、関節筋肉の痛み、目の奥の痛み、口腔の痛みおよび頭痛等、身体症状不眠、疲労感、倦怠感、乾燥性角結膜炎ドライアイ、口腔乾燥症、頻尿、下痢便秘、腸炎、間質性膀胱炎、月経困難、および生理不順等、神経症状四肢の感覚障害、しびれ、めまい、耳鳴り、および胃部不快感等、ならびに精神的症状不安感、焦燥感、抑うつ、睡眠障害、および集中力注意力の低下等からなる群から選択される少なくとも1つの症状を緩和させることができる。さらに好ましくは、痛み、口腔乾燥症状、乾燥性角結膜炎、間質性膀胱炎、および過敏性腸炎などからなる少なくとも1つの症状を緩和させることができる。以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。実施例1アメリカリウマチ学会の診断基準WolfeFetalArthritisRheumFeb199033160172を満たす線維筋痛症患者22人男性2人、女性20人にキッセイ薬品工業株式会社製のサラジェン錠5mg商品名有効成分:塩酸ピロカルピンを所定期間投与し、その効果を確認した。投与した22例のうち4例を具体的に下記に示す。1.線維筋痛症患者A52歳、女性サラジェン錠5mg商品名の投与前、患者には、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、過敏性腸炎、および間質性膀胱炎の各症状がみられた。患者には、サラジェン錠5mg商品名を1日2錠、投与した10mg/日。尚、この患者は、サラジェン錠5mgに加え、トレドミン錠25商品名、ガバペン錠200mg商品名、およびリボトリール錠1mg商品名を投与した。一日あたりの投与量は、それぞれ、次の通りである。トレドミン錠25商品名:1日3錠75mg/日ガパペン錠200mg商品名:1日5錠1000mg/日リボリール錠1mg商品名:1日1錠1mg/日サラジェン錠5mg商品名の投与開始から14日後に患者を診察したところ、口腔乾燥症と過敏性腸炎の各症状に改善が見られた。具体的には、口腔乾燥症が改善し食べ物が食べやすくなった。また、過敏性腸炎が改善し下痢が少なくなった。2.線維筋痛症患者B52歳、女性サラジェン錠5mg商品名の投与前、この患者には、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および皮膚乾燥症の各症状がみられた。この患者には、サラジェン錠5mg商品名を1日半錠、取ってもらった2.5mg/日。尚、この患者には、サラジェン錠5mg商品名を半錠2.5mgに加え、ガパペン錠200mg商品名、マイスリー錠5mg商品名、およびガスター錠10mg商品名を投与した、一日の投与量は、それぞれ、次の通りである。ガパペン錠200mg商品名:1日3錠600mg/日マイスリー錠5mg商品名:1日1錠5mg/日ガスター錠10mg商品名:1日2錠20mg/日サラジェン錠商品名の投与開始から28日後にこの患者を診察したところ、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および過敏性腸炎の各症状に改善が見られた。具体的には、乾燥性角結膜炎が改善し頻回の点眼が1日1回ですむようになった。また、口腔乾燥症が改善し唾液が口角から流れるぐらいでるようになった。さらに、皮膚乾燥症が改善し皮膚がしっとりするようになったためヒルドイド商品名を皮膚に塗布する必要が無くなった。3.線維筋痛症患者C71歳、女性サラジェン錠5mg商品名の投与前、この患者には、全身の痛み、乾燥性角結膜炎、および口腔乾燥症の各症状が見られた。この患者には、サラジェン錠5mg商品名を1日1錠とってもらった5mg/日。サラジェン錠5mg商品名の投与開始から28日後にこの患者を診察したところ、乾燥性角結膜炎、および口腔乾燥症の各症状に改善が見られた。一方、全身の痛みは改善しなかった。4.線維筋痛症患者D29歳、女性サラジェン錠5mg商品名の投与前、この患者には、疼痛症状に加えて、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、過敏性腸炎および間質性膀胱炎の各症状が見られた。この患者には、サラジェン錠5mg商品名を1日2錠とってもらった10mg/日。尚、この患者には、サラジェン錠5mg商品名に加え、トレドミン錠25商品名、ガパペン錠200mg商品名、およびデパス錠0.5mg商品名を投与した、一日の投与量は、それぞれ、次の通りである。トレドミン錠25商品名:1日2錠50mg/日ガパペン錠300mg商品名:1日4錠1200mg/日デパス錠0.5mg商品名:1日1錠05mg/日サラジェン錠5mg商品名の投与開始から14日後に患者を診察したところ、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、過敏性腸炎、および間質性膀胱炎の各症状に改善が見られた。具体的には、乾燥性角結膜炎が改善し点眼の回数が減った。また、過敏性腸炎が改善しお腹の痛みがなくなった。さらに、間質性膀胱炎が改善し、排尿時の痛みがなくなり、排尿回数も減った。上記のように、塩酸ピロカルピンを線維筋痛症患者に投与することで、痛み、口腔乾燥症状、乾燥性角結膜炎、または間質性膀胱炎などのうち少なくとも1つの症状を改善できることがわかった。尚、サラジェン錠5mg商品名を投与した22例男性2例、女性20例の概略は次の通りである。有効:6例6例中4例は上に示した。無効で中止:7例副作用で中止:2例発汗著明:1例、発疹:1例効果判定中:7例実施例2アメリカリウマチ学会の診断基準WolfeFetalArthritisRheumFeb199033160172を満たす以下の線維筋痛症患者にキッセイ薬品工業株式会社製のサラジェン錠5mg商品名有効成分:塩酸ピロカルピンを所定期間投与し、その効果を確認した。線維筋痛症患者E54歳、女性サラジェン錠5mg商品名の投与前に、図1の口の乾燥症状に関する質問票および図2の眼鼻皮膚膣の乾燥症状に関する質問票の各質問について、この患者に回答してもらった。具体的には、各質問について、全くないから非常に強いの間に引いた線長さ:95mm上で現在の状態を示す位置にタテ線を引いてもらうことにより、回答してもらった。質問票を回収後、全くないから現在の状態を示す位置に引いてもらったタテ線までの長さmmを各回答について測定し、その測定結果を、下記表1に示した。表1に示すように、この患者には、サラジェン錠5mgの投与前に、疼痛症状に加えて、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および皮膚乾燥症などの各症状が見られた。そこで、この患者には、サラジェン錠5mg商品名を1日2錠とってもらった10mg/日。尚、この患者には、サラジェン錠5mg商品名に加え、デパス商品名、モービック商品名、ガバペン商品名およびノイロトロピン商品名を投与した、一日の投与量は、それぞれ、次の通りである。デパス商品名:1日1錠0.5mg/日モービック商品名:1日1錠10mg/日ガバペン商品名:1日1錠300mg/日ノイロトロピン商品名:1日4錠16単位/日サラジェン錠5mg商品名の投与開始から7日後に患者に、再び、図1の口の乾燥症状に関する質問票および図2の眼鼻皮膚膣の乾燥症状に関する質問票の各質問に再び回答してもらった。その回答結果を、下記表1に併記する。また、表1には、投与前の数値を投与後の数値で割って求めた値を改善率として併記した。表1に示すように、サラジェン錠5mg商品名の投与前と投与後の患者の状態を比較したところ、乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症、および皮膚乾燥症などの各症状に改善が見られた。実施例3I.方法1.実験動物および実験環境実験には全て、6~14週齢のC57BL6J雄性マウスを使用した。マウスは、恒温、恒湿の部屋で明暗12時間明8時~20時にて飼育し、一般実験用の固形飼料および飲用水を自由に摂取させた。実験環境としては研究室の一室を使用し、恒温、恒湿の状態で行った。実験に使用するマウスは実験開始24時間前までに部屋に運び入れ、実験まで明暗12時間明8時~20時にて飼育し、一般実験用の固形飼料および飲料水を自由に摂取させた。また、実験は午前10時から午後5時の間に行った。薬物投与実験は、ICSストレスによる疼痛過敏が安定して持続している、ストレス終了後5日目から14日目の間に行った。すべての実験は、長崎大学動物実験指針ならびに疼痛実験に対する国際委員会で定める方法に準じて行った動物実験許可番号:0706130596。2.薬物投与塩酸ピロカルピン錠サラジェン商品名は、キッセイ薬品工業株式会社のものを使用した。また、塩酸ピロカルピンは和光から購入したものを使用した。滅菌精製水にそれぞれの薬物を溶解したものを経口単回投与した。濃度は003mgkg、01mgkg、03mgkgの3用量を用いた。対照群として滅菌精製水を経口投与した。腹腔内投与、経口投与には体重10gあたり01mlを投与した。3.マウスモデル作製Intermittentcoldstressモデル寒冷刺激の繰り返しによる慢性疼痛モデル線維筋痛症の動物実験モデルとして、ICSモデルを使用した。本モデルでは、ストレス後から長期的に痛覚過敏が生じることが明らかになっており、ヒトでの臨床症状と大変類似している。ICSマウスモデルの飼育環境温度は、昼間は30分毎に室温と低温を繰り返し、夜間は低温とした。飼育環境は、湿気をさけるためケージを上下反転させたものをケージの網の上に置き、ケージと網の間には一般実験用の固形飼料のかけらを使用して隙間をつくった。また、固形飼料および水分として滅菌性精製水を寒天朝日株式会社で固め100mlに対して寒天1g約1cm角に切ったものを自由に摂取させ恒湿で明暗12時間明8時~20時条件化にて飼育した。0日目に、16:30に低温条件下である冷蔵庫内へ使用するマウスを移動し、翌日の1000まで飼育する。翌日の10:00に室温に移し以後16:30まで30分ごとに低温条件下と室温条件で交互に飼育する。2日目も1日目と同様に飼育し、3日目の10:00に室温に移し終了とする。対照群は3日間終始室温で飼育した。4.疼痛関連行動評価法Hargreaves試験:熱性刺激疼痛試験法使用するマウスを、ガラス板の上に置いたプラスチックのケージの中に置き、30分以上同じ環境下において適応化させた。熱刺激をガラス板の下から後肢足蹠の中心に投射し、マウスが後肢の逃避反応を示すまでの潜時PawWithdrawalLatencyPWLを測定し評価した。実験には正常な動物で1012秒の潜時になる程度の刺激を行い、組織損傷を防ぐためにCutofftimeを20秒に設定した。5.ICSマウスモデルにおける閾値測定と疼痛過敏に対する薬物効果I疼痛過敏の経日的評価閾値測定の検定法はHargreaves試験法にて測定した。ICSストレスを与え始める日を0日目、ICSストレスを与え終わった日をpoststress1日目P1とし、その後P15まで疼痛閾値を測定した。潜時および強さは3回以上測定し、平均値を採用した。また、次の閾値を測定するまでに10分間の間隔をあけた。その理由は、前に測定した熱刺激の影響をふせぐためである。II塩酸ピロカルピンの鎮痛効果測定はHargreaves試験法を用い評価した。一定時間のアダプテーションのあと、塩酸ピロカルピン錠を溶かした薬液を経口単回投与し逃避反応を示すまでの潜時を測定した。潜時は薬物投与後から10分おきに60分間測定した。対照群として滅菌精製水を投与した。塩酸ピロカルピンの鎮痛効果は、経時的反応曲線から曲線下面積を算出し、薬物投与前の閾値においてx軸の方向に平行線を引いた場合における曲線下面積を差し引いて算出した。6.統計処理経日的データおよび鎮痛効果のAUCについては、独立2群のt検定を用いて分析した。AUCについては、ICSストレスマウス群において、薬物投与群と非投与群とを比較した。統計は、印が危険率5と定め、すべての結果は平均値±SEMで表した。経時的データの統計学上の分析にはSheffesFtestを用いた。これは、独立多群のすべての群間で比較を行うもので、まず一元配置分散分析法を行い、群間に有意差が存在すると判定されたら、どの群間に差があるのかを多重検定法を用いて判定するものである。これは、同じ時点における個々の塩酸ピロカルピン錠の用量の鎮痛効果をvehicle群と比較している。統計は、印1つが危険率5と定め、すべての結果は平均値±SEMで表した。II.結果塩酸ピロカルピン錠サラジェンよる疼痛閾値の変化塩酸ピロカルピンの薬物効果は03mgkg、01mgkg、003mgkgの3つの濃度において熱侵害試験法を用いて評価した。治療開始前ではすべての群において有意な差は無く過敏状態は同程度であった対照群56±09秒、塩酸ピロカルピン錠03mgkg群42±09秒、塩酸ピロカルピン錠01mgkg群47±04秒、塩酸ピロカルピン錠003mgkg群59±07秒。しかし、薬物投与によって有意にその鎮痛効果が確認された図3C。AUCにおいても顕著な差として確認された対照群80±339、塩酸ピロカルピン錠03mgkg群4602±1304、塩酸ピロカルピン錠01mgkg群3562±592、塩酸ピロカルピン錠003mgkg群149±383。なお図3AおよびBは非ストレス処置群であり、薬物投与による影響はいずれの用量においても認められていない。また、鎮痛効果のAUCは用量依存的に増加していた。なお、1時間において持続していた鎮痛効果は投与後3時間を経過すると元の値に戻っていたデータ非表示。2.ICSストレスマウスにおける塩酸ピロカルピンの鎮痛効果線維筋痛症患者は交感神経系の過緊張などを契機として自律神経系のバランスが崩れている傾向にある。その結果、症状として全身の痛みだけでなくドライマウスなどのシェーグレン症候群に類似した症状を現す。今回、用いた塩酸ピロカルピンは非選択的ムスカリンレセプター作用薬であり、その唾液分泌促進作用からシェーグレン症候群に使用されている。今回、塩酸ピロカルピンのもつ鎮痛効果についてさらに検討するためICSモデルを用い評価した。結果、塩酸ピロカルピン錠03mgkg、01mgkgの経口投与においてHargreaves試験法において有意に疼痛過敏の改善を示していた。その治療の作用点として副交感神経を活性化させることで自律神経のバランスを調節する以外にも、脳内や脊髄におけるアセチルコリンレセプターに対する作用が考えられる。以前より、脊髄くも膜腔内に投与したムスカリン作動薬やコリンエステラーゼ阻害薬が鎮痛作用を持つことは動物実験において明らかになっているZhuoMandGebhartGFTonoccholinergicinhibitionofspinalmechanicaltransmissionPain46221222;およびScattonBDuboisAJavoyAgidFandCamusAAutoradiographiclocalicationofmusucarinccholinergicreceptorsatvarioussegmentrallevelsofthehumanspinalcordneurosicLett49239245。作用点として考えられるムスカリンレセプターは脊髄後角第二層膠様質に集中しておりToddAJandSullicanACLightmicroscopestudyofthecoexistenceofGABAlileandglycinelikeimmunoreacticationsinthespinalcordoftheratJCompNeurol296496505;KumazawaTandPerlERExcitationofmarginalandsubstatiagelationsaneuronsintheprimatespinalcordindicationsoftheirplaceindorsalhornfunctionalorignizationJCompNeurol177417434;およびYoshimuraMandJessellTMPrimaryafferentevokedsynapticresponsesandslowpotentialgenerationinratsubstantiagelationsaneuronsinvitroJNeurophysiol6296108、この場所はGABAを含む細胞が多数存在していることからTheroleofsupraspina1muscrinicreceptorandGABAnergicsysteminneuropathicpainPAINRESEARCHVol23No22008、特にGABAニューロンのムスカリンレセプターに作用した可能性が示唆されている。これは合成コリンエステルであるカルバコールがGABAの放出を促進する方向に働いていることからも示唆される。また膠様質は末梢からの侵害情報を統合し、視床投射ニューロンに伝え、その出力をコントロールしている部位と考えられている事からも96108;およびFacilitationofGABAReleasebyCarbacholandNeostigmineinSubstatiaGelatinosaofRatSpinalCordPineresearch126572、痛みの伝達と深く関係していると示唆される。このことから、GABAに存在するムスカリンレセプター活性化によってGABAの放出が増加し、GABAA受容体が活性化されることが鎮痛に働くと考えられる。すなわち、GABAA活性化によるClチャネルの開口、さらにそれに続く膜電位の過分極、膜抵抗性の減少が生じこのことによって膠様質ニューロンの膜電位が安定化し、その興奮性が減少する可能性である。これは塩酸ピロカルピンの作用点とも合致しており、今回これらの作用によって鎮痛効果を示したと考えられる。また、塩酸ピロカルピンのようなコリン作動薬は,用量依存的に中枢神経系に作用する可能性があることからTheroleofsupraspina1muscrinicreceptorandGABAnergicsysteminneuropathicpainPAINRESEARCHVol23No22008、脳に対する作用も考えられる。神経因性疼痛モデルを用いた実験において機械刺激に対するアロディニアが,ムスカリン受容体作動薬McN-A-343の側脳室内icv投与により抑制されたとの報告があり、この作用点として,脳内ムスカリンM1受容体の活性化によるGABAB受容体が示唆されている。今回経口投与した塩酸ピロカルピンは、脊髄、脳両方に作用する可能性があり、GABA神経の活性化を介した鎮痛効果が示唆される。今回の実験においてさらに興味深いところは改善を示した薬物用量は実際臨床で用いられている用量成人に対し一回量として5mg投与と近く、またその用量では正常マウスに対して鎮痛効果を示さなかったことである。このことは病気において見られる痛覚過敏が、ピロカルピンの作用する副交感神経の異常によって生じている可能性が示唆される。"