"一般式[Pd2IIμ-SR2NH34]{CuIkSRm}I式中SRは、グルタチオンおよびアセチルシステインの残基を含む群から選択されるチオレートリガンドの残基であり、k=2~14、m≧3kを有する、パラジウムIIの機能的二核性チオレート架橋配位化合物および銅Iの修飾チオレート複合体を組み合わせた、チオールの均一選択的酸化のパラジウム-銅触媒。その酸化が触媒機能に付される前記チオールがN-アセチル-システインである、請求項1記載の触媒。その酸化が触媒機能に付される前記チオールが、N-グルタミル-L-システイニル-グリシンである、請求項1記載の触媒。前記酸化が、チオール残基間のジスルフィド結合の形成を伴うチオールの均一選択的酸化である、請求項1~3のいずれか1項に記載の触媒。パラジウムIIおよび対応するチオールの単核アミネート複合体と、銅IIおよび対応するチオールの塩から形成する複合体との反応によって得られる請求項1記載の触媒。Pd:Cuの前記モル比が1:0.1~1:2の範囲内にある、請求項1記載の触媒。Pd:Cuの前記モル比が1:0.2~1:1の範囲内にある、請求項6記載の触媒。療法で使用するための請求項1記載の触媒。アセチルシステイン、グルタチオン、それらの溶媒和物および塩から選択されるチオールによって、そして請求項1記載の触媒によって形成される触媒の組み合わせ。前記触媒が、前記チオール1モルあたり110-2~110-7gの量で存在する、請求項9記載の組み合わせ。アセチルシステインジスルフィドおよび/またはグルタチオン、それらの溶媒和物および塩、ならびに請求項1記載の触媒からなる群から基本的になる、請求項9記載の組み合わせ。療法における使用のための請求項9記載の組み合わせ。請求項9から12による触媒の組み合わせおよび請求項9から12による組み合わせの成分との付加反応に関与することができる薬理活性化合物からなる、薬理学的組み合わせ。薬理活性化合物の治療活性を増進するための、請求項13記載の組み合わせ。前記薬理活性化合物が、プリンもしくはピリミジン塩基またはそれらの誘導体から選択される医薬または生物活性分子である、請求項14記載の組み合わせ。感染性および非感染性疾患の療法で使用するための請求項13~15のいずれか1項に記載の組み合わせ。前記薬理活性化合物がイノシンである、請求項13~15のいずれか1項に記載の組み合わせ。前記薬理活性化合物がリバビリンである、請求項15記載の組み合わせ。請求項1~8のいずれか1項に記載の触媒または請求項9~18のいずれか1項に記載の組み合わせと薬剤的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。前記薬理活性化合物の治療活性を増進する、請求項19記載の医薬組成物。前記薬理活性化合物の治療活性を増進するための患者の生物に対する治療作用の方法であって、これを必要とする患者に、有効量の請求項1~8のいずれか1項に記載の触媒、請求項9~12もしくは13~18のいずれか1項に記載の組み合わせ、または請求項19~20のいずれか1項に記載の組成物を投与する、方法。一般式[Pd2IIμ-SR2NH34]{CuIkSRm}I式中SRは、グルタチオンおよびアセチルシステインの残基を含む群から選択されるチオレートリガンドの残基であり、k=2~14、m≧3kを有する、パラジウムIIの機能的二核性チオレート架橋配位化合物および銅Iの修飾チオレート複合体を組み合わせるチオールの均一選択的酸化のパラジウム-銅触媒を提案することによって、この課題が解決される。好ましくは、酸化は、チオール残基間のジスルフィド結合の形成を伴うチオールの均一選択的酸化であり、この際、その酸化が触媒機能に付されるチオールはN-アセチル-システインまたはN-グルタミル-L-システイニル-グリシンである。好ましくは、触媒は、パラジウムIIおよび対応するチオールの単核アミネート複合体と、銅IIの塩および対応するチオールから形成される複合体との反応によって得られる。熟慮の上で、本発明の触媒中のPd:Cuのモル比は、1:0.1~1:2の範囲内、さらに好ましくは1:0.2~1:1の範囲内にある。本発明の触媒を療法で使用することができる。アセチルシステイン、グルタチオン、それらの溶媒和物および塩から選択されるチオールと本発明の触媒とにより形成される触媒の組み合わせも提案される。好ましくは、触媒は、組み合わせ中、チオール1モルあたり110-2~110-7gの量で存在する。提案された組み合わせは、本質的に、アセチルシステインジスルフィドおよび/またはグルタチオン、それらの溶媒和物および塩、ならびに本発明の触媒のみからなる可能性がある。本発明の組み合わせを療法で用いることができる。表示された触媒の組み合わせおよび薬理活性化合物を含み、その組み合わせの成分との付加反応に参加することができる薬理学的組み合わせも提案される。この組み合わせを使用して、薬理活性化合物の治療活性を高めることが望ましい。表示された薬理活性化合物は、プリンもしくはピリミジン塩基またはそれらの誘導体から選択される医薬または生物活性分子であり得る。この組み合わせを感染性および非感染性疾患の治療で用いることができる。薬理活性化合物は、例えば、リバビリンであり得る。さらに提案されるのは、記載される触媒または組み合わせおよび薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。そのような医薬組成物は、薬理活性化合物の治療活性を高める。さらに提案されるのは、薬理活性化合物の治療活性を高めるための患者の生命体に対する治療作用の方法であって、この場合、これを必要とする患者に、有効量の本発明による、組み合わせまたは組成物を投与する。発明の詳細な明細シスプラチンを使用せず、または別の金属を使用して得られた調製物N-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドを使用する本発明者らの努力の結果、低い治療効果が得られた。本発明者らは、RU2153350の方法によって得られるN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドの薬理学的活性の多くは、ペプチド特性の分子の組成物中のスルフヒドリル基のジスルフィドへの接触酸化をもたらす能力と関連づけられることを見出した。本発明者らは、制御可能な触媒作用を実施する必要性を確認し、これは提案された本発明の触媒を活用して達成される。パラジウムIIの二核性チオレート架橋配位化合物に添加される銅Iのチオレート複合体は、速度を有意に変えることができるが、チオールの酸化の程度を変えることはできない。一例として、図1は、系GSH-H2O2:[PdII2μ-SG2NH34]{CuIkSRm}中のPd:Cu比の関数としての、N-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドGSSGの蓄積の曲線を示す。図1で示される結果からわかるように、Pd:Cu比が1:0から1:2まで変化するにつれて、銅Iイオンによって修飾されたパラジウム触媒の触媒有効性は増大する。Cu2イオンはそれ自体、チオアミノ酸の酸化を有効に触媒することができ、自身の中に-S-S-結合を形成することは周知である。したがって、提案されたPd-Cu2成分触媒系中のPd:Cu比の変化の領域を確認するために、本発明者らは、パラジウムIIの二核性チオレート架橋複合体、銅Iのチオレート複合体、およびそれらの相互作用の触媒有効性を分けて考えた。二核性パラジウム複合体によるチオールの酸化チオールRSHの接触酸化では、パラジウムの最も重要な機能の1つは、配位複合体チオレートイオンRS-をパラジウムイオンに添加し、続いてそれらを酸化し、配位多面体を破壊して得られる生成物の形成である。金属の配位圏中に入るチオレートイオンの空間的近接は、チオレートイオンRS-が二座ブリッジ配位を支援し、その結果、Pd2IIμ-SR2骨格が形成される二核性パラジウムII複合体で容易に達成される可能性がある。チオレートイオンの酸化に関して、本発明者らは、パラジウムIIの二核性ヒドロキソ架橋アンモニウム複合体-[Pd2μ-OH2NH34]2が関与する触媒回路を考え、それについて以下の反応を主要な反応として調べた:[Pd2μ-OH2NH34]22RSH[Pd2μ-SR2NH34]22H2O5[Pd2μ-SR2NH34]2H2O2{[Pd2μ-SR2NH34OH2]2}6{[Pd2μ-SR2NH34OH2]2}[Pd2μ-OH2NH34]2RSSR7式5および7は、触媒[Pd2μ-OH2NH34]2が消費され、再度再生される段階を構成する。反応6は主段階であり、これによって、不安定な中間体パラジウム複合体{[Pd2μ-SR2NH34OH2]2}の形成が可能である。量子化学の計算により、過酸化水素による二核性金属骨格Pd2IIμ-SR2の酸化において、中間体二元金属化合物で最もエネルギー効率が高いのは、両OH基を1つのパラジウム原子へ添加することであり、中間体を、骨格PdIIPdIVμ-SR2を有する二核性混合原子価複合体とみなすことが可能になる。この骨格は、還元されると、次にチオレートブリッジ基を酸化する。配位化合物の量子化学計算は、programJaguar7.5.による6-31GbaseにおけるDFTB3LYPの方法によって実施した。Pd原子について、本発明者らは対応する原子価の塩基を有するHW骨格の有効な擬ポテンシャルを使用した。垂直振動の振動数の分析により、形状の最適化によって得られた化合物の全構造は、気相中でポテンシャルエネルギー表面上の最小値に相当することが明らかになった。化合物の溶媒和のエネルギーを、分極可能な連続体モデルで算出した。基本関数の数を減少させるために、グルタチオン、アセチルシステイン、またはチオグリコール酸RSHの分子を最も基本的なチオールであるСH3SHによってモデル化した。中間体配位化合物PdIIPdIVの不安定性の理由は、その内部空間に酸化剤イオンPdIVおよび還元剤リガンドμ-SRが存在し、その空間内のレドックスプロセスに至ることに関連する。このプロセスは、チオール配位ブリッジ対からの2個の電子の、イオンPdIVへの同時移動を含み、その結果、Pd-SRブリッジ結合が破壊され、2個のチオールラジカルRSがジスルフィドR2S2に一体化される。その後、還元されたパラジウム二量体の配位圏中で、以前はPdIVに配位していたリガンドОН-のブリッジ位置への分子内再編成が起こる。結果として、化合物[PdNH32μ-OH]22が形成され、これは検討中の触媒回路の始まりであるスキーム1。過酸化水素O2または任意の他の酸化剤の非存在下で、二核性チオレート架橋パラジウムII複合体の水溶液は、チオアミノ酸の酸化を触媒しないことに注意すべきである。高性能液体クロマトグラフィーHELC法によって実施した、過酸化水素によるグルタチオンGSHの酸化プロセスに対する化合物[Pd2μ-SG2NH34]2の触媒作用の有効性の評価によって、現在使用されているシス-[PtNH32Cl2]よりも高い約30触媒有効性が明らかになった。銅I複合体によるチオールの酸化銅IIの単純な塩、例えばCuCl2またはCuBr2を水溶液中に入れると、それらは水和aquotatedされ、付随して、その後加水分解が起こり、銅IIのオリゴ核oligonuclearアクアヒドロキソ-複合体が形成される。チオールを含有する水溶液中の銅IIのこれらのアクアヒドロキソ-複合体はほぼ即座に還元され、銅Iのチオレート複合体CuIkSRm式中、k=2~14、m≧3kが形成される。CuIkSRmの組成および構造は、二核性k=2から14環k=14配位化合物まで及ぶ最も多様な性質を有する可能性があり;異なる構造の化合物の混合物が形成されることはまれではない。しかし、これらの複合体の組成および構造がどのようなものであっても、それらはすべて、非常に弱いものであっても任意の所定の酸化剤の作用下で、-S-H基をジスルフィドブリッジ-S-S-に酸化するプロセスを効果的に触媒する。一例として、図2は、二核性パラジウム複合体[Pd2μ-SG2NH34]2と比較した、過酸化水素によるグルタチオンの酸化反応におけるCuIkSRm複合体の相対的触媒有効性の調査結果を示す。図2で示される結果からわかるように、CuIkSRm複合体は酸化プロセスの触媒として著しくさらに効果的に作用する。しかし、CuIkSRmを含有するグルタチオンジスルフィドの水溶液は、1HNMR、IR分光法およびHELCデータによると不安定であり、好気条件で、結果として得られるジスルフィドのより完全な酸化プロセスが30~60分で開始する。これにより、チオールをそれらのジスルフィド形態にする酸化の選択的触媒としてのCuIkSRm配位化合物の使用が事実上不可能になる。Cu-Pd触媒を使用したチオールの酸化銅-パラジウム触媒[Pd2IIμ-SR2NH34]{CuIkSRm}を使用する触媒系の実験的研究により、二核性チオレート架橋パラジウムII化合物[Pd2IIμ-SR2NH34]と比較して、それらのはるかに高い触媒有効性が証明される図3。しかし、銅CuIkSRmのチオレート複合体を含有する酸化グルタチオンGSSGの水溶液と異なり、Pd-Cu触媒を含有する水溶液は、1HNMR、IR分光法、およびHELCによると、銅原子の濃度がパラジウムイオン濃度を超えない場合の分解のプロセスに対して安定である。好気条件でPd:Cu比を1:1以上上回ることに付随して、GSSGの低速分解が起こる。したがって、わずか1:2の比Pd:Cuで、GSSGの濃度の減少は、約1週間で96のレベルに達する。研究により、Pd-Cu触媒中のPd:Cu比は、触媒の作用活性を変える必要性に応じて、1:0.2~1:2の範囲内にあることが示される。まとめると、チオールGSHのGSSGへのソフトな選択的酸化プロセスに関して、パラジウムIIの二核性チオレート架橋複合体は酸化触媒の主な機能を果たし、一方、銅Iのチオレート複合体はそれらの触媒活性を変更する、または換言すれば、それらの触媒活性を制御する化学部位と見なされるべきであると結論づけることができる。したがって、機能的二核性パラジウム配位化合物[Pd2IIμ-SR2NH34]を、チオールの媒体中で銅I複合体の対応するチオレート誘導体に変換される銅塩CuX2式中、X=Cl-またはBr-から形成される制御部位{CuIkSRm}を有するグルタチオンまたはアセチルシステインの二座ブリッジ配位と組み合わせることは、パラジウムPd2IIおよびCuI複合体に基づく触媒系の活性を制御するための最も有効なアプローチの1つを提示する。機能的化学部位[Pd2IIμ-SR2NH34]と比較した一般式[Pd2IIμ-SR2NH34]{CuIkSRm}のパラジウム-銅触媒の触媒有効性の増加は、過酸化水素がPdIIイオンではなく、{CuIkSRm}イオンを酸化するという事実による。レドックス反応により式{CuIIkSRm}を形成する化学制御部位{CuIkSRm}2H2O2={CuIIkSRm}2OH2OH-は、スキーム2によると機能的部位[Pd2IIμ-SR2NH34]の酸化剤の役割を果たす。d-エレメントの配位化合物のレドックス反応について、2つの一般的な種類の遷移状態、いわゆる内部空間型および外部空間型が存在する。外部空間型について、2つの金属のイオンの配位殻は互いに接触しない。内部空間型について、2つの金属のイオンは、両配位殻によって共有されるブリッジリガンドによって結合する。量子化学計算の結果から、二核性金属骨格Pd2IIに基づく触媒系において、中間混合型Cu-Pd二元金属中心が水溶液中で形成されることが示された:[CuIIμ-SR2PdII]金属間化合物intermetallide、これは{CuIkSRm}と[PdIIμ-SRPdIVOH2]とに容易に不均化される。最外分子軌道MОの構造の分析は、PdIIイオンのみを含有する二核性複合体に基づくものよりも、混合型Cu-Pd配位化合物に基づく触媒系の方が反応性が速いことが実験的に見出されることを明らかにする。触媒プロセスでの金属の原子d軌道d-АОの関与は、多くの場合、プロセスの高エネルギーの活性化を決定する分子軌道MOの対称性により反応段階の発生のための障害を取り除く。対称性によって禁止される反応のための金属イオンによる触媒作用の説明における主な観念は、遷移金属のイオンがエネルギーに関して互いに近くにある接近可能なd-AOを有することである。これにより、金属イオンに配位する分子が、それらの電子を金属のあるd軌道に引き渡し、金属の他のd軌道から電子を受け取ることが可能になる。中心CuIIμ-SR2PdIIを有する配位化合物中の最外MOの性質の分析により、その最高被占分子軌道HOMOが大部分は銅のd-AOからなり、イオンPdIVを含有する酸化生成物を形成するために好適でないことが示された。プロセスが起こるためには、1対の電子を、PdIIの大部分の4d軌道を有する最低被占分子軌道LUMOに移す必要がある。これらのMOのエネルギー差が小さいほど、遷移状態を達成するために必要な経費が少ない。混合型二元金属中心CuIIμ-SR2PdIIを有する検討中の配位化合物では、これらの軌道間のエネルギー差は2.61eVである。中心PdIIμ-SR2PdIIを有する配位化合物では、対応する占有軌道と非占有軌道とのエネルギー差ははるかに大きく:4.18eVであるPtIIμ-SR2PtIIについては、4.79eVである。したがって、CuIおよびPdIIの一時的に形成された混合型複合体に基づくチオールの選択的酸化のための触媒系は、類似のPdII複合体に基づく系よりも高い活性を有する。これの理由は、銅d軌道のエネルギー論のレベルである。サイクル中の中間体二元金属中心[CuIIμ-SR2PdII]の形成は、一般式[Pd2IIμ-SR2NH34]{CuIkSRm}の触媒の触媒有効性の増加の原因であり、一方、適切に決められた数の活性な二元金属中心[CuIIμ-SR2PdII]は、パラジウム-銅触媒の全体的な活性の変化を可能にする。本発明の提案された触媒を、N-グルタミル-L-システイニル-グリシンおよび/またはN-アセチル-L-システインジスルフィドとカップリングさせることができ、天然の生物学的活性および触媒活性の両方を有する組み合わせが形成される。過剰のチオールにより、少量および極少量の触媒を直ちに、触媒サイクルに必要な基質をそれに提供するのと同時に、調製し、使用することが可能になる。調製物の構成中のN-アセチル-システインおよび/またはN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドの遊離分子は、カチオン性もしくはアニオン性形態のいずれか、または天然の分子の形態であり得る。カウンターイオンは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、セレン、マンガン、亜鉛、バナジウムおよび他の化学元素のカチオンなどの無機イオン、または生物学的活性を有する種々の化学基由来の有機分子のアミノ酸、脂肪族および芳香族イオンなどの有機化合物のイオンであり得る実施例12。本発明による組み合わせは、他の薬理活性化合物、特にプリンおよび/またはピリミジン塩基、それらの誘導体、またはそれらに基づく化合物も含有する可能性がある実施例10および11。薬理活性化合物により、治療目的で使用される任意の物質であって、医薬および/または生物活性物質の分子を構成するもの、特に、プリンおよび/またはピリミジン塩基ならびにそれらに基づく化合物、例えば:アデノシン9-β-D-リボフラノシルアデニン、グアノシン9-β-D-リボフラノシルグアニジン、デスオキシアデノシン9-β-D-デスオキシリボフラノシルアデニン、デスオキシグアノシン9-β-D-デスオキシリボフラノシルグアニジン、9-β-D-リボフラノシルアデニンモノ、ジ、トリホスフェート、9-β-D-リボフラノシルグアニジンモノ、ジ、トリホスフェート、9-β-D-デスオキシリボフラノシルアデニンモノ、ジ、トリホスフェートコルジセピン、9-β-D-デスオキシリボフラノシルグアニジンモノ、ジ、トリホスフェート、シチジン4-アミノ-1-[3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-2-イル]ピリミジン-2-オン、1-[2R,4S,5R-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]-5-ピリジン-2,4-ジオン、デスオキシシチジン4-アミノ-1-[4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン-2-イル]ピリミジン-2-オン、チミジンまたはデスオキシチミジン1-[2R,4S,5R-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル]-5-メチルピリジン-2,4-ジオン、イノシン9-[2R,3R,4S,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルオキソラン-2-イル]-6,9-ジヒドロ-3Н-プリン-6-オン、リバベリン:1-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロフラン-2-イル-1Н-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸アミド、ザナミビル2R,3R,4S-4-[ジアミノメチリデンアミノ]-3-アセトアミド-2-[1R,2R-1,2,3-トリヒドロキシプロピル]-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-6-カルボン酸、ファルムシクロビルFarmcyclovir:2-[2-2-アミノ-9H-プリン-9-イルエチル]-1,3-プロパンジオールジアセテートエステル、ガンシクロビル.2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエトキシメチル-6Н-プリン-6-オン、ジドブジン3’-アジド-3’-デスオキシチミジン、アシクロビル:2-アミノ-9-2-ヒドロキシエトキシメチル-1H-プリン-69H-オン、フルオロウラシル:5-フルオロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン、1-2,3-ジデスオキシ-ベータ-D-グリセロペント-2-エノフラノシルチミジン、フルオロチオウラシル:5-フルオロ-1H-ピリミジン-2-チオン-4-オン、チオウラシル:1H-ピリミジン-2-チオン-4-オン、S-アデノシルホモシステイン:4[5-6-アミノ-プリン-9-イル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イルメチルスルファニル]-2-メルカプト-ブタン酸、S-アデノシルメチオニン:2S-2-アミノ-4-[[2S,3S,4R,5R-5-6-アミノプリン-9-イル-3,4-ジヒドロキシオキソラン-2-イル]メチル-メチルスルホニオ]ブタノエート、環状アデノシンモノホスフェートcAMP6-6-アミノ-プリン-9-イル-2-オキソ-テトラヒドロ-2λ-5-フロ[3,2-d][1,2,3]d-イソオキソホスフィン-2,7ジオール、8-クロロ-cAMP:6-6-アミノ-8クロロ-プリン-9-イル-2-オキソテトラヒドロ-2λ-5-フロ[3,2-d][1,2,3]d-イソオキソホスフィン-2,7ジオール、N6,2’-О-ジブチリル-8-SH-cAMP、N6,2’-О-ジブチリル-8-SH-cAMP、環状グアノシンモノホスフェートcGMP、N6-モノブチリル-8-S-メチル-cAMP、ホルミシン:2-7-アミノ-1Р-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール、-メチルイソグアノシン:6-アミノ-1-メチル-1,9-ジヒドロ-プリン-2-オンを意味する。薬理活性化合物を、過剰のN-アセチル-システインおよび/またはN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドとファンデアワールス力イオン結合、水素結合および他の非共有結合によって結合させることができる。本発明による組み合わせは、当該技術分野で公知の方法により、本発明のパラジウム-銅触媒の化学的性質の特色を考慮して、N-アセチル-システインおよび/またはN-グルタミル-L-システイニル-グリシンのジスルフィドおよび薬理活性物質から調製することができる。好ましくは、調製物中の本発明による触媒の割合は、脂肪族チオール-N-アセチル-システインおよび/またはN-グルタミル-L-システイニル-グリシンのジスルフィド1モルあたり110-2~110-7gである。本発明によって提案されるパラジウム-銅触媒または本発明の触媒の組み合わせを用いて、プリンおよび/もしくはピリミジン塩基またはそれらに基づく誘導体の治療活性を増強することができる。本明細書の文脈では、薬理活性化合物の治療有効性の増加とは、1回量onetimeもしくはレジメン用量の減少、または全体的な毒性の低下およびこの薬理活性化合物について通常の治療用量以下を投与した場合のさらに著しい治療効果が達成されることである。本発明によるパラジウム-銅触媒、本発明による触媒の組み合わせおよび薬理学的組み合わせを医薬組成物の形態で使用することができる。本発明による医薬組成物を得るために、薬剤的に許容される賦形剤を使用する。特に、これらは無機または有機ビヒクルである。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またその塩などを、例えば錠剤、シェルコート錠、ロゼンジおよびハードゼラチンカプセル用ビヒクルとして用いることができる。ソフトゼラチンカプセルに好適なビヒクルは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールナドである。溶液およびシロップを製造するために好適なビヒクルは、例えば、水,ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。坐剤に好適なビヒクルは、例えば、天然または凝固油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。さらに、医薬組成物は、保存料、可溶化剤、安定剤、矯味矯臭剤、乳化剤、甘味料、着色剤、中和剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤および他の必須成分を含有する可能性がある。本発明によるパラジウム-銅触媒または触媒の組み合わせおよび自身の有効性を増強する薬理活性物質が、同じ投与形態中または別の投与形態中のどちらにも存在する可能性がある。それらを別の投与形態で投与することは、同時に2つの個体投与形態、例えば錠剤の同時摂取、特に同じシリンジ中の同時注射またはまず患者に1つの投与形態、次いで他の投与形態を与えるかまたは投与する場合、連続して実施することができる。投与の間隔は、好ましくは1時間を超えないが、相乗効果が観察される時間まで増大させることができる。最適投与シーケンスは、その有効性が増強される薬理活性物質の薬物動態学および薬力学摂取速度、分布、除去速度、細胞または器官屈性または全身的屈性の特性に依存し、それぞれ特定の物質について個々に選択することができる。投与されるパラジウム-銅触媒の量は、触媒の組成物中のPdおよびCuの物質占有率によって決定され、これは、各金属についての一日所要量以下である可能性がある。そうでなければ、配位化合物の組成物で投与されるd-金属の量は、治療結果を達成するための必要性によって決定される。治療結果は、患者の体重1kgあたり110-3~110-8gの量で投与することによって達成することができ、これは、体重1kgあたり1×10-2~1×10-5モルのジスルフィドの組み合わせ量のジスルフィドの量に換算される。一般的に、本発明による生成物および方法はすべて、別法として、本明細書中で開示されるか、または従来技術から当業者に公知である任意の好適な成分および段階を含む、これらかなる、または本質的にこれらからなる可能性があり、そして本発明によるそのような生成物または方法は、先行技術から公知の生成物もしくは方法で使用される、または本発明の技術的結果を達成するために必須ではない、任意の所定の成分、または段階、または目的を付加的もしくは代替的に排除する可能性がある。実施例本発明を以下の特定の実施例により説明する。実施例1.パラジウムIIとN-グルタミル-L-システイニル-グリシンGSHのアンモニア処理した複合体に基づくPd-Cu触媒の製造50mg237マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を、75mg244マイクロモルのGSHを含有する溶液10ml中に入れ、超音波浴中で、明黄色溶液が形成されるまで均質化する。得られた系に、20mg117マイクロモルのCuCl22H2Oを含有する溶液5mlを注ぎ、結果として得られる明緑色溶液のpHを水酸化ナトリウムの溶液約0.01Mで5.0~5.2に補正する。得られた触媒溶液を用いて、水溶性チオール例えば、GSHまたはアセチルシステインの酸化を実施することができる。得られた触媒溶液中で、パラジウム対銅のモル比は2:1である。実施例2.パラジウムIIとグルタチオンのアンモニア処理した複合体に基づくPd-Cu触媒の製造およびN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドGSSGの合成のためのその使用。段階1.パラジウムIIとグリシルシステイニルグルタメートのアンモニア処理した複合体の製造10mg47.3マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を冷たい状態で10~15mlの蒸留水中に分散させ、結果として得られた懸濁液に145mg0.473ミリモルのGSHを添加し、均一な明黄色溶液が得られるまで混合を磁気ブレンダー上でおこなう。段階2.Pd-Cu触媒の製造先に得られた反応混合物に、8.06mg47.3マイクロモルの塩化銅II二水和物を含有する溶液5mlを注ぐ。結果として得られた黄緑色の触媒溶液のpHを、水酸化ナトリウムの0.1M溶液で5.5~5.8の値にする。段階3.GSSGの合成のためのPd-Cu触媒系の使用ガラス製品中に29.09g0.946ミリモルのGSHを量り分け、混合しながら150~200mlの蒸留水中に注ぎ、0~15°Cまで冷却する。別に、50~60mlの蒸留水中に3.78gのNaOH0.946ミリモルを溶解させ、結果として得られる溶液をGSHの懸濁液中に激しく撹拌しながら、反応物が15~20°Cを超えて昇温しないようにしながら注ぎ、そして透明な均一溶液が得られるまで混合する。反応混合物のpHを水酸化ナトリウムの0.1M溶液で5.5~5.8に修正する。得られた反応系に、先に調製された触媒溶液を注ぎ、そして、激しく撹拌しながら、反応混合物が15°Cを超えて昇温しないようにして、1Mの新たに調製された過酸化水素溶液50mlを少量ずつ注ぐ。反応を、HELCで完了についてモニターする。反応の完了および滅菌ろ過後、溶液を凍結させ、真空昇華親液性乾燥に付す。得られた調製物中のN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドのナトリウム塩:パラジウム:銅のモル比は、1000:1:1である。実施例3。パラジウムIIとN-グルタミル-L-システイニル-グリシンGSHとのアンモニア処理した複合体に基づくPd-Cu触媒の製造およびリボフラノシルハイポキサンチン二ナトリウムのグリシルシステイニルグルタメートを得るためのその使用。段階1.パラジウムIIとGSHとのアンモニア処理した複合体の製造20mg94.6マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を20mlの蒸留水中に冷状態で溶解させ、結果として得られた懸濁液に30mg97.6マイクロモルのGSHを添加し、そして均一な明黄色溶液が得られるまで混合をおこなう。段階2.Pd-Cu触媒の製造先に得られた反応混合物に、14.52mg85.2マイクロモルの塩化銅II二水和物を含有する溶液5ml中に注ぐ。結果として得られた黄緑色の触媒溶液のpHを水酸化ナトリウムの0.01M溶液で5.5~6.0の値にする。段階3.リボフラノシルハイポキサンチン二ナトリウムのN-グルタミル-L-システイニル-グリシンを得るためのPd-Cu触媒系の使用ガラス製品中に58.19g0.189モルのGSHを量り分け、混合しながら200mlの蒸留水中に注ぎ、0~15°Cまで冷却する。別に、50~60mlの蒸留水中に7.57gのNaOH0.189モルを溶解させ、そして結果として得られる溶液をGSHの懸濁液中に激しく混合しながら、反応物が15~20°Cを超えて昇温しないようにして注ぎ、そして透明な均一溶液が得られるまで混合する。必要ならば、反応混合物のpHを0.1Mの水酸化ナトリウム溶液で5.5~6.0に修正する。得られた反応系に、先に調製された触媒溶液を注ぎ、ガラス製品を氷浴5~10°Cに移し、そして1Mの新たに調製された過酸化水素溶液100~102ml約0.1モルを、激しく混合しながら45~60分にわたって少量ずつ注ぐ。反応をHELCВ法により完了についてモニターする。別に、150mlの熱蒸留水60~70°C中に、25.38g0.095モルのリボフラノシルハイポキサンチンイノシンを溶解させる。完全に溶解させた後、溶液を室温まで冷却し、反応混合物中に注ぐ。滅菌ろ過後、溶液を凍結させ、真空昇華親液性乾燥に付す。得られた調製物中のGSSG:イノシン:パラジウム:銅のモル比は、1000:1000:1:0.9である。実施例4.パラジウムIIとN-アセチル-L-システインの二核性配位化合物のアンモニア処理した誘導体に基づくPd-Cu触媒の製造。120mg568マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を、超音波浴中、N-アセチル-L-システイン648.5mg、3.97ミリモルの水溶液20ml中に、均一な黄色溶液が形成されるまで分散させる。結果として得られた系に、48.4mg284マイクロモルのCuCl2.2H2Oを含有する溶液5mlを注ぐ。析出した白色沈殿を、水酸化ナトリウムの0.1M溶液により反応系をрН4.5~5.0にアルカリ化しながら溶解させる。結果として得られた触媒の黄緑色溶液を用いて、水溶性チオール例えば、還元グルタチオンもしくはアセチルシステインを酸化することができるか、または後の使用のために凍結乾燥することができる。結果として得られる触媒溶液中のパラジウムと銅の量のモル比は2:1である。実施例5.PdIIとN-アセチル-L-システインの二核性配位化合物のアンモニア処理した誘導体に基づくPd-Cu触媒の製造およびN-アセチル-L-システインジスルフィドのナトリウム塩の合成のためのその使用。段階1.パラジウムIIとN-アセチル-L-システインのアンモニア処理した複合体の製造16mg75.7マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を超音波浴中、N-アセチル-L-システイン123.5mg、757マイクロモルの水溶液20ml中に、均一な黄色溶液が得られるまで分散させる。段階2.Pd-Cu触媒の製造得られた溶液に、6.5mg37.8マイクロモルのCuCl22H2Oを含有する溶液5mlを注ぐ。結果として得られた触媒溶液を、水酸化リチウムの飽和溶液でpH4.5~5.0にアルカリ化する。段階3.N-アセチル-L-システインのナトリウム塩を得るためのPd-Cu触媒系の使用250mlの蒸留水中に、24.7g0.151モルのN-アセチル-L-システインを溶解させ、触媒の溶液を注ぎ、そして結果として得られる溶液に、激しい撹拌下で、6.35g0.151モルの水酸化ナトリウムを添加する。H2O中にNaOHを完全に溶解させた後、溶液のpHを水酸化ナトリウムの飽和溶液によって5.5~6.0に修正し、そして10~15°Cまで冷却する。結果として得られる溶液に、冷状態で、少量ずつ、激しい撹拌下で、過酸化水素の1M溶液約80mlを添加し、反応混合物の温度が15~20°Cを超えて上昇しないようにする。反応をHELCВ法により完了についてモニターする。反応の完了および滅菌ろ過後、溶液を凍結させ、真空昇華親液性乾燥に付す。得られた調製物中のN-アセチル-L-システインジスルフィド:パラジウム:銅のナトリウム塩のモル比は1000:1:0.5である。実施例6.PdIIとN-アセチル-L-システインの二核性配位化合物のアンモニア処理した誘導体に基づくPd-Cu触媒の製造およびN-アセチル-L-システインジスルフィドのリチウム塩の合成のためのその使用段階1.パラジウムIIとN-アセチル-L-システインのアンモニア処理した複合体の製造16mg75.7マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を超音波浴中、N-アセチル-L-システイン123.5mg、757マイクロモルの水溶液20ml中に、均一な黄色溶液が得られるまで分散させる。段階2.Pd-Cu触媒の製造得られた溶液に、6.5mg37.8マイクロモルのCuCl22H2Oを含有する溶液5mlを注ぐ。結果として得られた触媒溶液を水酸化リチウムの飽和溶液でpH4.5~5.0にアルカリ化する。段階3.N-アセチル-L-システインのリチウム塩を得るためのPd-Cu触媒系の使用250mlの蒸留水中に、24.7g0.151モルのN-アセチル-L-システインを溶解させ、触媒の溶液を注ぎ、そして結果として得られる溶液に、激しい撹拌下で、6.35g0.151モルの水酸化リチウム一水和物を添加する。LiOHH2Oを完全に溶解させた後、溶液のpHを水酸化リチウムの飽和溶液により5.5~6.0に修正し、そして10~15°Cまで冷却する。冷状態の結果として得られる溶液に、少量ずつ、激しい撹拌下で、過酸化水素の1M溶液約80mlを添加し、反応混合物の温度が15~20°Cを超えて上昇しないようにする。反応をHELCВ法により完了についてモニターする。反応の完了および滅菌ろ過後、溶液を凍結させ、真空昇華親液性乾燥に付す。得られた調製物中のN-アセチル-L-システインジスルフィドのリチウム塩:パラジウム:銅のモル比は1000:1:0.5である。実施例7.PdIIとN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドGSHの二核性配位化合物のアンモニア処理した誘導体に基づくPd-Cu触媒の製造およびN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドのリチウム塩の合成のためのその使用段階1.パラジウムIIとGSHのアンモニア処理した複合体の製造21.1mg100マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を超音波浴中、GSH307.5mg、1ミリモルの水溶液20ml中に、均一な黄色溶液が得られるまで分散させる。段階2.Pd-Cu触媒の製造得られた溶液に、34.1mg200マイクロモルのCuCl22H2Oを含有する溶液5mlを注ぐ。結果として得られた触媒溶液を水酸化リチウムの飽和溶液でpHにアルカリ化する。段階3.N-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドのリチウム塩を得るためのPd-Cu触媒系の使用400~500mlの蒸留水中に、61.5g0.2モルのGSHを溶解させ、触媒の溶液を注ぎ、そして結果として得られる溶液に、激しい撹拌下で、8.39g0.2モルの水酸化リチウム一水和物を添加する。LiOHH2Oを完全に溶解させた後、溶液のpHを水酸化リチウムの飽和溶液により5.5-5.8に修正し、そして10~15°Cまで冷却する。冷状態の結果として得られる溶液に、少量ずつ、激しい撹拌下で、過酸化水素の1M溶液約110mlを添加し、反応混合物の温度が15°Cを超えて上昇しないようにする。反応をHELCВ法により完了についてモニターする。反応の完了および滅菌ろ過後、溶液を凍結させ、真空昇華親液性乾燥に付す。得られた調製物中のN-グルタミル-L-システイニル-グリシンジスルフィドのリチウム塩:パラジウム:銅のモル比は1000:1:2である。実施例8.PdIIとN-グルタミル-L-システイニル-グリシンGSHの二核性配位化合物のアンモニア処理した誘導体に基づく触媒の製造およびグリシルシステイニルグルタメート1-[2R,3R,4S,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルオキソラン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾロ-3-カルボキシアミドGSSG-リバビリンのジスルフィドの合成のためのその使用段階1.パラジウムIIとGSHのアンモニア処理した複合体の製造20mg94.6マイクロモルのシス-[PdNH32Cl2]を超音波浴中、20mlのGSH水溶液291mg、947マイクロモル中に均一な黄色溶液が得られるまで分散させる。段階2.Pd-Cu触媒の製造得られた溶液に、24.2mg142マイクロモルのCuCl22H2Oを含有する溶液5mlを注ぐ。結果として得られた触媒溶液を水酸化ナトリウムの0.01M溶液でpH5.5~8.0までアルカリ化する。段階3.GSSG-リバビリンを得るためのPd-Cu触媒系の使用400~500mlの蒸留水中に87.3g0.284モルのGSHを溶解させ、触媒溶液および11.35g0.284モルの水酸化ナトリウムの50mlの水中溶液を激しい撹拌下で注ぐ。溶液のpH水酸化ナトリウムの0.1M溶液により5.5~5.8に修正し、そして10~15°Cまで冷却する。冷状態の結果として得られる溶液に、少量ずつ、激しい撹拌下で、過酸化水素の1M溶液約150mlを添加し、反応混合物の温度が15°Cを超えて上昇しないようにする。反応をHELCВ法により完了についてモニターする。別に、100~150mlの熱蒸留水60~70°C中に34.65g0.142モルのリバビリンを溶解させる。完全に溶解させた後、溶液を室温まで冷却し、反応混合物中に注ぐ。反応の完了および滅菌ろ過後、溶液を凍結させ、真空昇華親液性乾燥に付す。得られた調製物中のGSSGのナトリウム塩:リバビリン:パラジウム:銅のモル比は、1000:1000:1:1.5である。実施例9.細胞成長に対して作用する場合の白金化合物およびパラジウム-銅触媒の生物学的活性および毒性の比較評価。白金化合物は、免疫系の細胞作動因子によるサイトカインの産生に対するそれらの刺激作用の中心にあるペプチド特性の分子のスルフヒドリル基の酸化的修飾反応における触媒作用、抗生物質に対する多剤耐性の反応の選択的阻害、ならびに多くの慢性および社会的に重大な病気乾癬、神経変性およびウイルス性疾患の中心にある自己免疫反応の発生を抑制する能力ののために、薬理学的活性を有する。したがって、白金化合物は、薬理学的溶液で求められ、ペプチド特性の分子のスルフヒドリル基の酸化的修飾反応における触媒作用によって影響を受ける多数の内因的特性を有する。しかし、白金化合物は高い毒性を有し、その機序は触媒活性に関連しない。白金化合物の毒性は急性型のものである。すなわち、白金の最大許容可能濃度を超えると、白金を含有する物質が投与または体内に取り込まれる際にかなり急速に現れる。白金が最大許容可能濃度より低い物質の構成で投与される場合、様々な器官の組織中で白金の緩徐な蓄積が起こる可能性がある能性がある。この場合、白金化合物の毒性作用は後で現れるか、または特徴的な中毒パターンを伴って全く現れないが、白金の変異原性作用は悪性腫瘍発現の原因としての働きをする可能性がある。脂肪族チオールN-グルタミル-L-システイニル-グリシン-GSH、N-アセチル-L-システインならびにd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物に基づく合成触媒実施例1、4はさらに、ペプチド特性の分子および白金配位化合物に特有な薬理学的に望ましいチオール含有分子の構成におけるチオールの酸化の化学的反応における触媒活性によって特徴づけられる。パラジウムおよび銅化合物は、白金化合物と比べると毒性ではなく、内因的突然変異誘発性または催奇形作用を有しない。白金化合物の触媒活性が薬理学的に望ましい効果白金化合物の毒性作用が望ましいガン疾患の化学療法を含むと関連するならば、脂肪族チオールGSH、N-アセチル-L-システイン、ならびにd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物の生物学的効果を白金配位化合物の生物学的活性と比較する必要があった。A431細胞を配位化合物への曝露の対象として選択した。脂肪族チオールとの白金配位化合物の作用の生化学的態様をそれらにおいてかなり徹底的に調査した。細胞応答の性質により、GSHならびにd-金属パラジウムおよび銅、N-アセチル-L-システインならびにd-金属パラジウムおよび銅、ならびに酸化グルタチオンおよび白金の配位化合物に基づく触媒の細胞に対する作用における類似性および/または相違の評価が可能になった。研究の目的。脂肪族チオールGSH、N-アセチル-L-システイン、ならびにd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物に基づく触媒の、ならびに酸化グルタチオンおよび白金の配位化合物の、細胞培養物の成長に対する影響を研究するため。調査した化合物は、脂肪族チオールN-グルタミル-L-システイニル-グリシンならびにd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物に基づく触媒化合物1、実施例1および2の記載にしたがって合成、N-アセチル-L-システインならびにd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物に基づく触媒化合物2、実施例4、5の記載にしたがって合成、ならびに酸化グルタチオンおよびシスプラチンの配位化合物化合物3、特許第2153350号の本文に記載された技術にしたがって合成であった。調査のための試料の調製研究される化合物を4°Cで保持し;実験開始直前に、物質を脱イオン化水superQ中に溶解させた。初期溶液の濃度は、実験で使用される濃度を1000倍以上上回る。調製された濃縮溶液を4°Cにて5時間以下で保持する。投与経路化合物を細胞培地に研究される最終濃度まで添加した。投与回数一連の実験のうちの1つにおいて、調製物を細胞に一度に添加し、細胞を48時間インキュベートした。実験の表示された期間の別のシリーズで、調製物を細胞に対して1日に1回、24時間後ごとに5回添加し、細胞を120時間インキュベートした。対照シリーズでは、対応する体積の生理溶液を投与した。濃度全ての化合物を、0.15マイクロモル/ml濃度は過剰の脂肪族チオールジスルフィドの含有量に換算して計算したの最終濃度になるように添加した;効果を評価するための基準24および48時間後の培養物中の生および死細胞の特性を第1シリーズの実験および第2シリーズの実験で24、48、72、96、120時間後に測定した。使用した細胞系All-RussianCollectionofCellCulturesInstituteofCytology,RussianAcademyofSciences,St.Petersburgから得られるА431系のヒト類表皮ガンの細胞。細胞培養条件細胞をCO2インキュベータNewBrunswickScientific中、37°Cにて5の含有量のCO2とともに培養した。細胞をこれらの条件下で培養物の単層が形成されるまで増殖させ、次いでそれらを研究される化合物の作用に付す。細胞培養培地細胞培養のために、我々はゲンタマイシンK80mg/l、L-グルタミン300mg/lおよび胎児血清PAA,Аustriaを10の最終濃度になるように添加した培地DMEMОООPanEko,Moscowを使用した。実験開始の1日前に、等量の細胞1000/2.5mcl400×10-3/mlを血清の含有量が減少した0.5培地に移した。細胞成長動力学А431細胞をペトリ皿Nunc上に10000/CM2の濃度で蒔き、10~15の単分子層に達した翌日、それらを研究される調製物の作用に付す。染色のための細胞の調製А431細胞の培養培地を死んだ脱離細胞の完全分析のために試験管Falkon中に集め、一方、ペトリ皿中の細胞をPBSこれを集められた培地と合わせたで洗浄し、そしてVersenPaneko中0.25トリプシン溶液で、約10分間室温にて、細胞が脱離するようになるまで処理した。細胞を次いで自動ピペットでとることによって懸濁させ、そしてあらかじめ集められた培地と合わせた。試料を5分間400gで室温にて遠心分離し、上清を除去し、そして沈殿物をリン酸塩緩衝液PBSpH7.4中に再懸濁させた。ヨウ化プロピジウムでの細胞の染色ヨウ化プロピジウムを細胞懸濁液に50mcg/mlの濃度になるまで、フローサイトフルオロメーターBrukerACR1000での測定の5~10分前に添加した。この染色は、損傷した細胞膜を透過することができ、染色された細胞は死んでいる。結果を統計処理する方法得られた結果の統計処理は、応用プログラムパッケージSTATISTICA6.0を用いてパソコンで実施した。細胞の増殖活性および死に対する実験した化合物の影響の結果得られたデータによると、調査した化合物は全て、細胞培地上に投与されると増殖活性を刺激する表1。知見は、細胞培養に対する実験した化合物の1回の作用において、対照シリーズと比較して増殖活性が刺激されることを証明する。発見された効果は、全ての研究された物質について同等である。死細胞の数の基準により、対照と比較して化合物1および2の作用についてそれらの数が2倍以上減少し、化合物350~60の作用については若干少ないことがわかる。異なる配位化合物の作用に対する細胞培養の応答についての結果の類似性は、一般的な作用機序およびそれに対する細胞応答の目安の1つである。投与される金属の1回量は比較的少ない。シスプラチンは細胞に対して毒性であることを考慮するならば、明らかに1回投与は複合体についての脂肪族チオールおよびシスプラチン、またはシスプラチン自体の効果が示されるには十分ではなく、これらは配位化合物の分解に際して遊離する可能性がある。この点に関して、細胞を120時間インキュベーションし、24時間ごとに1回、各研究化合物に細胞を5回暴露して、実験を構成した。結果を表2に示す。実験結果により、対照群および全ての研究化合物へ曝露した群の両方で、1日後の細胞の実際上同じ増殖活性が明らかになる。対照と比較して、研究化合物への暴露の1日後の細胞死は少ないという以前に見出された法則も維持される。しかし、第2日およびその翌日の配位化合物グルタチオンジスルフィドとシスプラチンの細胞に対する作用は、培養の増殖活性および増強された細胞死において、対象における類似したインジケータの値のほぼ2倍の減少をもたらす。一方で、化合物1および化合物2の細胞培養に対する作用は、実際上、細胞数を日々直線的に増大させ、比較的一定なレベルのそれらの死をもたらした。知見をまとめると、一方で、全体として研究した化合物の活性により決定され、また一方で、配位化合物を形成する金属の生物学的対象に対する作用の特色を反映するある法則を示す。全ての研究した配位化合物に暴露された場合、24時間後の細胞の成長および死のそのような類似の動力学は、金属や脂肪族チオールに関係なくそれらの作用機序の類似性を示す。しかし、配位化合物は培養培地から除去されず、このことは、全てのその後の投与はそれらの濃度を増大させることを意味する。リガンドが積極的に代謝可能な構造であるという事実を考慮する場合、金属複合体の遊離は論理的な仮定条件である。シスプラチンは安定な分子である。複合化合物の構成において非毒性であるが、シスプラチンはリガンドの分解に際してその細胞毒性生物学的作用を呈する。この点に関して、我々は、死細胞の活発な増加と低い増殖活性とを観察した。閉じた系において、シスプラチンだけでなく、シスプラチンで修飾されたヌクレオチドも、核酸の合成反応に関与する場合に細胞毒性作用を有することは除外されない。d-金属パラジウムおよび銅の生物学的活性は、シスプラチンとは異なる。パラジウムおよびその化合物は、生物学的には、比較的中性の分子である。銅は生物元素であり、エネルギー遊離、解毒、生体分子の生理学的に調節された合成および分解の反応に関与する様々な酵素の組成物中の細胞によって積極的に使用される。この点に関して、d-金属パラジウムおよび銅の脂肪族チオールの配位化合物に基づく触媒の生物学的にプラスの効果が実験の条件で見出された。結論。したがって、脂肪族チオールN-グルタミル-L-システイニル-グリシンおよびN-アセチル-L-システインとd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物に基づく触媒は、酸化グルタチオンおよびシスプラチンの配位化合物に特有な細胞に対する類似した作用機序によって特徴づけられるが、それらは配位に内因的な毒性がない。これに関連して、脂肪族チオールN-グルタミル-L-システイニル-グリシンおよびN-アセチル-L-システインとd-金属パラジウムおよび銅の配位化合物の脂肪族チオールの複合化合物に基づく触媒を、ペプチド特性の分子の組成物中でジスルフィドを形成するためのチオールの酸化的修飾反応における触媒活性を必要とする様々な長さの療法のための医薬とともに薬理学的溶液中で使用することができる。実施例10酸化グルタチオンおよびシスプラチンの配位化合物ならびにN-グルタミル-L-システイニル-グリシン、パラジウムおよび銅の配位化合物に基づく触媒の、イノシンの抗ウイルス活性を高める能力の比較評価。特許第RU2153350号および同第RU2153351号は、イノシンの抗ウイルス活性を、好ましくはシスプラチンおよび酸化グルタチオンの配位化合物の使用で高めるための薬理学的溶液を検討する。増強効果は、好ましくは、化合物シスプラチンおよび酸化グルタチオンの標的の、イノシンの作用に関するその親和性を増強する複合酸化的修飾反応を触媒する能力により達成される。イノシンの抗ウイルス効果を増強する機序が配位化合物の触媒活性に関連するならば、本発明の薬剤は類似したさらに顕著な作用を有するはずである。なぜなら、それらはシスプラチンおよび酸化グルタチオンの配位化合物と比べてより高い触媒活性により区別されるからである。研究の目的:酸化グルタチオンおよびシスプラチンの配位化合物と組み合わせたイノシンならびにN-グルタミル-L-システイニル-グリシンパラジウムおよび銅の配位化合物に基づく触媒の抗ウイルス活性の比較評価研究した化合物薬理学的組成物PC1-本発明の薬剤を含有するリボフラノシルハイポキサンチン二ナトリウムのN-グルタミル-L-システイニル-グリシン実施例3で提示する合成薬理学的組成物PC2-シスプラチンおよび酸化グルタチオンの配位化合物を含有するリボフラノシルハイポキサンチン二ナトリウムのN-グルタミル-L-システイニル-グリシン特許第2153350号、同第2153351号で提示される技術による合成実験モデル-ベネズエラウマ脳炎VEEのウイルス-病原菌株トリニダード。実験動物のその後の感染のためのウイルスを含有する材料の蓄積は、9~11日令のニワトリ胚30~50を用いて実施した。まず第1に、ウイルス含有懸濁液の5連続10倍希釈を調製した。ウイルス含有懸濁液の各希釈について、0.2mlを発生中のニワトリ胚の尿膜腔液中に導入した。ウイルス含有懸濁液の注射部位を溶融したパラフィンで覆った。次に、発生中のニワトリ胚を37±0,5°Cの温度のサーモスタット中に18時間入れ、オボスコープovoscopeによってその生存度を定期的にチェックする。インキュベーション時間が終わった後、発生中のニワトリ胚の生存度をサーモスタット中で評価し、生きている胚の残骸carcassから、抗生物質1mlあたり100単位換算のペニシリン、1mlあたり200単位のストレプトマイシンを添加した生理溶液を用いて、ウイルス含有物質の10懸濁液を調製した。結果として得られた懸濁液を1500~20000rpmで3±0.5°Cの温度にて10分間遠心分離した。1.0mlの体積を有するバイアル中に上清液をデカントし、実験動物マウスの後の感染のために使用した。初期ウイルス力価は107~108LD50/mlであった。-リフトバレー熱RVFのウイルス-病原菌株8-87。実験動物の感染のためのウイルス含有物質の蓄積は、3~5日令仔マウス10~15を使用して実施する。まず、ウイルス含有物質の5連続10倍希釈を調製した。各希釈について、0.02mlを仔マウスの脳に導入し、それらを24~48時間観察下に置き、その後、エーテルを用いて動物を屠殺し、大脳を摘出し、3つの検体を一度にペニシリンバイアル中に入れ、これを-20±0.5°Cの温度の冷凍庫中で保管した。この後、大脳の10懸濁液をウイルス含有物質として使用した。初期ウイルス力価は105~106LD50/mlであった;-ダニ媒介性脳炎TBEウイルス-病原菌株アブセタロブAbsetarov。実験動物の感染のためのウイルス含有物質の蓄積を仔マウスで実施した。まず、ウイルス含有物質の5連続10倍希釈を、あらかじめ感染したマウスの脳の10懸濁液の遠心分離物または凍結乾燥状態から再水和させたウイルス含有物質を用いて調製した。各希釈について、0.02mlを仔マウスの脳に導入し、それらを24~48時間観察下に置き、その後、エーテルを用いて動物を屠殺し、大脳を摘出し、3つの検体を一度にペニシリンバイアル中に入れ、これを-20±0.5°Cの温度の冷凍庫中で保管した。この後、大脳の10懸濁液をウイルス含有物質として使用した。初期ウイルス力価は102-103LD50/mlであった。薬理学的組成物1および2の有効性を評価する研究を、体重16~18gの非近交系オスマウス360匹で実施した。研究は、NIITMBZFGUGosNIIIVMoftheRussianMinistryofDefenseの実験的生物学的モデルのクリニックで1週間の隔離期間を過ごしたマウスを使用した。各病原体について、我々は白色非近交系マウスに対してLD50を測定し、I.P.AshmarinandA.A.Vorob’yevの変法のKerber法によりこの基準を計算した。研究した調製物の有効性は、実験群対応する調製物を投与されたものおよび対照群中の動物の生存率を比較することによって決定した。実験および対照群中の生存する動物のパーセンテージをGenesV.Sの表から決定した。感染した動物の観察を21日間実施し、各日に、実験および対照群の生きている動物数および死んだ動物数を記録した。結果の統計処理方法実験結果の統計処理は、伝統的な統計処理法を実施する特別なプログラムを用いてパソコンで実施した:薬理学的組成物1および2の抗ウイルス活性の研究からの結果OOVIの実験モデルの全てにおいて、薬理学的組成物1および2の有効性を、2つのスキーム:-感染の24時間前、感染と同時、感染後24時間、48時間および72時間スキーム1-緊急予防;-感染と同時、感染後24時間、48時間および72時間スキーム2-早期原因療法を用いて評価した。薬理学的組成物1および2を、30mg/kg体重10mcg/マウスの1回量で0.5mlの体積で皮下投与した。VEEでの実験的感染における薬理学的組成物1および2の有効性調査の結果を表3に示す。表3に提示したデータは、評価した調製物が、実験的VEEに関連して保護作用を示したことを証明する。所定の条件で最も有効なのは、PM1であることが判明した。調製物をスキーム1感染の24時間前、感染と同時、感染後24時間、48時間および72時間により使用する場合、VEEウイルスの感染量に関係なく、感染したマウスの生存率は、対照における100死亡率に対して、100のレベルであった。しかし、調製物がスキーム2によって使用される場合感染と同時、感染後24時間、48時間および72時間、これらの条件で、病原体の感染量に応じて、保護効果は10012LD50の量の病原体に感染した場合および1002LD50の量の病原体に感染した場合のレベルであった。PC2を使用する場合、病原体の感染量に依存した保護インジケータは、PC1を使用する場合よりも40~60低かった。したがって、実施した研究に基づいて、実験的VEE感染に関して評価した調製物の最も有効なものはPC1であったと結論づけることができ、これは本特許による薬剤を含む。緊急予防スキームで使用されたPC1は、対照において100死亡率に対して、感染した動物の100保護を提供した。実験的RVFウイルス感染における薬理学的組成物1および2の有効性調査結果を表4に示す。表4に提示したデータは、RVFに関連した最良の保護効果はPC1を使用することによって得られたことを証明する。使用したスキームに関係なく、調製物は、対照における100死亡率に対して、感染したマウスの100保護をもたらした。薬理学的組成2は、所定の条件で実際上無効であった。実験的ウイルス感染実験的ダニ媒介性脳炎における薬理学的組成物1および2の有効性。調査結果を表5に示す。提示されたデータから次の様に、全ての評価した調製物は、2LD50の量の病原体に感染した動物で使用される場合、実際上同じ保護有効性を示し、対照におけるそれらの100死亡率に対して、感染したマウスの80~100の生存率を保証した。同時に、調製物が12LD50の量の病原体に感染した動物で使用される場合、PC1は、これらの条件で、PC2よりも有効であることが証明された。結論実施した研究の結果から、総合すれば、薬理学的組成物1および2が抗ウイルス活性を有すると結論づけることができる。しかし、本発明の薬剤を含むPC1は、酸化グルタチオンおよびシスプラチンの配位化合物を含む薬理学的組成物2と比較してより顕著な抗ウイルス活性を有していた。実施例11。本発明の薬剤の、リバビリンの抗ウイルス活性を増強する能力の測定。リバビリンは特定の抗ウイルス製品である。ウイルスで感染した細胞に対するその作用はイノシンと類似している。本発明の薬剤は、タンパク質の酸化的修飾のプロセスを刺激することができ、イノシンの抗ウイルス効果を増強した。イノシンおよびリバビリンの抗ウイルス性作用の類似性により、我々は、本発明の薬剤による1-[2R,3R,4S,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルオキソラン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド薬局方製品リバビリン登録商標の有効成分の抗ウイルス効果の増強の可能性を仮定することができる。研究の目的:本発明の薬剤の、1-[2R,3R,4S,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルオキソラン]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドの抗ウイルス活性を増強する能力を評価すること。研究化合物本発明の薬剤とカップリングさせた薬理学的組成物1-[2R,3R,4S,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルオキソラン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド実施例8で示した合成-調製物1。KanonfarmaProdakshnRussiaによって製造された薬局方抗ウイルス性製品リバビリン登録商標-調製物2。実験モデル研究を、実施例10で記載された実験モデルに関して実施した。各モデルにおける病原体の感染量は10LD50に相当した。調製物1および2の抗ウイルス活性の研究からの結果OOVIの全ての実験モデルに関して、調製物1および2の有効性を、2つのスキームでそれらを用いることによって評価した:-感染前24時間、感染と同時、感染後24時間、48時間および72時間スキーム1-緊急予防;-感染と同時、感染後24時間、48時間および72時間スキーム2-早期原因療法。調製物1および2を0.5mlの体積で皮下投与した。調製物1:30mg/kg体重10mcg/マウスの1回量調製物2:30mg/kg体重10mcg/マウスの1回量実験的ウイルス感染ベネズエラウマ脳炎VEEにおける調製物1および2の有効性。調査結果を表6に示す。表6に示したデータは、評価した調製物が、VEEでの実験的感染に関して体内に導入された場合に保護効果の形成に関して互いに異なっていたことを証明した。調製物1は、どちらの投与スキームについても対照における100死亡率p<0.05に対して80のレベルの感染マウスの生存率を保証し、一方、調製物2リバビリンの類似した効果は50を超えなかった。したがって、実施した研究に基づいて、我々は、本発明の薬剤とカップリングした薬局方製品リバビリン登録商標の活性成分である調製物1が、VEEでの実験的感染に対する保護および治療有効性に関して薬局方製品リバビリン登録商標の作用を1.5~2.0倍上回ったと結論づけることができる。調製物1および2の実験的ウイルス感染リフトバレー熱RVFにおける有効性調査結果を表7に示す。表7に示されるデータは、RVFでの実験的感染に関する調製物1の保護および治療効果は調製物2よりも高度に発現されることの証拠になる。特に、調製物1の保護効果は70であ瑠のに対して、調製物2については30であり、対照では100の死亡率であった。したがって、実施した研究に基づいて、本発明者らは、本発明の薬剤とカップリングさせた薬局方製品リバビリン登録商標の活性成分である調製物1は、薬局方製品リバビリン登録商標の作用を、実験的ウイルス感染に対する保護および治療有効性に関して、2倍以上上回ったと結論づけることができる。実験的ウイルス感染ダニ媒介性脳炎TBEにおける調製物1および2の有効性調査結果を表8に示す。示されたデータから次のように、調製物1は、10LD50の量の病原体に感染した動物で用いられる場合に、使用したスキームに関係なく、実際上同一の保護有効性を示し、対照におけるそれらの100死亡率に対して、感染したマウスの70~80の生存率を保証した。同時に、調製物2を感染した動物において使用した場合、有効性はそれほど顕著でないことが判明した。調製物は、その投与のために使用したスキームに関係なく、50の保護レベルをもたらし、これは調製物1よりも10~30低かった。したがって、実施した研究に基づいて、我々は、本発明の薬剤とカップリングさせた薬局方製品リバビリン登録商標の活性成分である調製物1は、実験的ウイルス感染に対する保護および治療有効性に関して、薬局方製品リバビリン登録商標の作用を1.5~1.8倍上回ったと結論づけることができる。結論実施された研究結果から、総合すれば、我々は、本発明の薬剤が、薬局方製品リバビリン登録商標の活性成分である1-[2R,3R,4S,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチルオキソラン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドの抗ウイルス作用を増強したと結論づけることができる。この点に関して、本発明の薬剤の使用は、人間や動物のウイルス性疾患の治療および予防のための新世代創薬のための薬理学的溶液の見込みがある可能性がある。実施例12。N-アセチル-L-システインジスルフィドのリチウム塩の形態で投与されたリチウムイオンの血液刺激hemostimulating活性に対する本発明の薬剤の影響。現時点で、長期貯蔵で保持することができる有効な血液刺激剤はない。医療において、濃度におけるリチウムの血液刺激活性が知られており、中枢神経系の機能に対するリチウムの負の影響と関連する。調査の目標。本発明の薬剤のリチウムイオンの血液刺激作用を増強する能力を測定すること。調査のための研究化合物の溶液の調製結晶性物質を4°Cで保持し;実験の開始直前に、物質を生理溶液中に溶解させた。溶液を、滅菌層流ボックス中、0.22mcmフィルターであるMillex-GSMilliporeに通すことによって滅菌した。調査のモデル。体重140~160gの白色ランダム雑種random-breedオスラットであって、120mg/kgの1回量のシクロホスファンCPhを生理溶液中で皮下投与したものに関して調査を実施した。4つの実験動物群を形成した。1:研究化合物の溶媒生理溶液の注射を受けたインタクト動物溶媒対照;2:CPhの注射を受け、その後、生理溶液を治療薬として投与された動物対照;実験群:3:シクロホスファンの注射を受け、その後、リチウムイオン、N-アセチル-L-システインジスルフィド、および本発明の薬剤を生理溶液中に10mg/kg配位化合物量7.8×10-8M/kgを含有する薬理学的組成物1を治療薬PC1を実施例6での記載にしたがって合成したとして投与された動物4:シクロホスファンの注射を受け、その後、C-Liを生理溶液中治療薬調製物2として10mg/kgの用量で投与された動物;5:シクロホスファンの注射の注射を受け、その後、炭酸リチウムを生理溶液中治療薬調製物3として3mg/kgの用量10mgのシステインのリチウム塩中のリチウムイオン0.55の割合に基づいて算出された炭酸リチウムの量、同様の量のリチウムが3mgの炭酸リチウム中に含まれるで投与された動物;6:シクロホスファンの注射の注射を受け、その後、アセチルシステインジスルフィドを生理溶液中治療薬調製物4として9.5mg/kgの用量で投与された動物;研究調製物を、シクロホスファンの投与の3日後に投与した。調査した動物,血液学的研究のために、尾静脈から、CPhの投与後3、7、および14日間血液を採取した。各シリーズの最後3、7、および14日で、エーテル過量摂取によって実験動物を安楽死させ、尾静脈および大腿骨の骨髄から血液を採取した。分析したインジケータこの調査で、我々は、血液細胞パターン赤血球、血小板、白血球、リンパ球および好中球、そしてさらにはESRの数ならびに骨髄を、実験した化合物の血液抑制hemodepressed動物への7日間投与について評価した。調査の結果血液パターンの調査結果を表9~11に示す。р0.05生物学的対照と比較して;р0.05シクロホスファン対照と比較してр0.05生物学的対照と比較して;р0.05シクロホスファン対照と比較してр0.05生物学的対照と比較して;р0.05シクロホスファン対照と比較して120mg/kgの用量のシクロホスファンは、絶対的および相対的リンパ球減少症の血液のエレメントの全ての形態においてかなり顕著な血球減少症を引き起こし、14日で発現は最大であった1~3。本発明の薬剤とカップリングしたN-アセチル-L-システインジスルフィドのリチウム塩の形態で投与されたリチウムは顕著な血液刺激効果を発揮し、これは血液パターンの事実上完全な回復で表される。N-アセチル-L-システインジスルフィド、およびN-アセチル-L-システインジスルフィドのリチウム塩、および炭酸リチウムの作用は、薬理学的組成物1と異なり、プラスの傾向の形態で表され、これは全体として見ると血液刺激効果として評価することができる表1~3。結論実施された研究の結果は、総合すれば、本発明の薬剤とカップリングしたN-アセチル-L-システインジスルフィドのリチウム塩である薬理学的組成物1の形態のリチウムは血液刺激作用を有し、一方、本発明の薬剤なしで、炭酸塩またはN-アセチル-L-システインジスルフィドの形態で投与されたリチウムは血液刺激作用を提供しなかった。したがって、本発明の薬剤は、リチウムイオンの特異的血液刺激活性を増強する能力によって特徴付けられる。"