患者における喘息を治療する、予防する又は改善する方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者における喘息を治療する、予防する又は改善するステップを含む、方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が患者における喘息症状の発症より前に最初に投与される、請求項1に記載の方法。喘息の症状が、喘鳴、咳嗽、胸部絞扼感、気流閉塞、気管支痙攣、気管支収縮及び息切れからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。患者における肺又は呼吸器系の炎症性症状を治療する、予防する又は改善する方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者における肺又は呼吸器系炎症を治療する、予防する又は改善するステップを含む、方法。炎症性症状がアレルゲン誘発性気道過敏症の増進によって特徴付けられる、請求項4に記載の方法。炎症性症状が粘液含有細胞、粘液蓄積又は粘液産生の増大によって特徴付けられる、請求項4に記載の方法。炎症性症状が肺における細胞浸潤の増大によって特徴付けられる、請求項4に記載の方法。細胞浸潤の増大が肺への免疫細胞の浸潤の増大によるものである、請求項7に記載の方法。免疫細胞が、B細胞、T細胞、好酸球、好中球、マスト細胞及び他の白血球からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。炎症性症状が、肺の急性又は慢性の炎症、肺炎、肺気腫、炎症性肺傷害、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、気管支拡張症、肺好酸球増加症、間質性線維症、嚢胞性線維症及び慢性副鼻腔炎からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が肺又は呼吸器系の炎症性症状の症状の発症より前に最初に投与される、請求項4に記載の方法。肺又は呼吸器系の炎症性症状の症状が、喘鳴、咳嗽、胸部絞扼感、気流閉塞、気管支痙攣、気管支収縮及び息切れからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。患者における肺又は呼吸器系のアレルギー性症状を治療する、予防する又は改善する方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者における肺又は呼吸器系のアレルギー性症状を減少させる、治療する、予防する又は改善するステップを含む、方法。アレルギー性症状が、外因性アレルギー性肺胞炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグストラウス症候群並びに特発性好酸球増多症候群からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。喘息又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状を罹患している患者における総血清IgEレベル又は抗原特異的IgEレベルを低下させる方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者における総血清IgEレベル又は抗原特異的IgEレベルを低下させるステップを含む、方法。患者におけるアレルゲン誘発性気道過敏症を治療する、予防する又は改善する方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者におけるアレルゲン誘発性気道過敏症を治療する、予防する又は改善するステップを含む、方法。患者の気道上皮における粘液含有細胞又は粘液蓄積若しくは産生におけるアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善する方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者の気道上皮での粘液含有細胞又は粘液蓄積若しくは産生におけるアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善するステップを含む、方法。肺又は呼吸器系のアレルギー性又は炎症性症状を有すると診断された患者の肺におけるアレルゲン誘発性細胞浸潤を抑制する又は低下させる方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者の肺におけるアレルゲン誘発性細胞浸潤を抑制する又は低下させるステップを含む、方法。細胞浸潤における増大が免疫細胞の肺への浸潤における増大によるものである、請求項18に記載の方法。免疫細胞が、B細胞、T細胞、好酸球、好中球、マスト細胞及び他の白血球からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。炎症性症状が、肺の急性又は慢性の炎症、肺炎、肺気腫、炎症性肺傷害、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、気管支拡張症、肺好酸球増加症、間質性線維症、嚢胞性線維症及び慢性副鼻腔炎からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。アレルギー性症状が、外因性アレルギー性肺胞炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグストラウス症候群並びに特発性好酸球増多症候群からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。患者の気道上皮におけるサイトカイン産生のアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善する方法であって、有効量の抗Bリンパ球刺激因子抗体を患者に投与し、それによって、患者の気道上皮におけるサイトカイン産生のアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善するするステップを含む、方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が、配列番号61のアミノ酸残基1~123を含む第1アミノ酸配列と、配列番号61のアミノ酸残基141~249を含む第2アミノ酸配列とを含む、請求項1から23のいずれかに記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体がベリムマブである、請求項1から23のいずれかに記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が静脈注射、皮下注射又は噴霧によって患者に投与される、請求項1から25のいずれかに記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が1、2、4又は6カ月ごとに1回投与される、請求項1から26のいずれかに記載の方法。患者におけるアレルゲンへの耐性を促進する方法であって、有効量のBリンパ球刺激因子アンタゴニストをアレルゲンへの暴露の前、間又は後に、患者に投与し、それによって、患者における喘息の又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状を改善する又は予防し、アレルゲンへの耐性を促進するステップを含む、方法。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストがTACIのBリンパ球刺激因子結合ドメインを含むタンパク質BCMAのBリンパ球刺激因子結合ドメインを含むタンパク質BAFFRのBリンパ球刺激因子結合ドメインを含むタンパク質Bリンパ球刺激因子結合ペプチドBリンパ球刺激因子ペプチボディーBリンパ球刺激因子タンパク質変種抗Bリンパ球刺激因子抗体及び抗Bリンパ球刺激因子受容体抗体からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが抗Bリンパ球刺激因子抗体である、請求項29に記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が、配列番号61のアミノ酸残基1~123を含む第1アミノ酸配列と、配列番号61のアミノ酸残基141~249を含む第2アミノ酸配列とを含む、請求項30に記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体がベリムマブである、請求項30に記載の方法。抗Bリンパ球刺激因子抗体が可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質膜結合Bリンパ球刺激因子タンパク質配列番号2のアミノ酸残基1~285のアミノ酸配列配列番号2のアミノ酸残基134~285のアミノ酸配列の三量体及び配列番号2のポリペプチドの断片のアミノ酸配列であって、断片が少なくとも長さ30アミノ酸であり、B細胞の増殖、分化又は生存を刺激できるアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質に結合する、請求項30から32のいずれかに記載の方法。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが静脈注射、皮下注射又は噴霧によって患者に投与される、請求項29から33のいずれかに記載の方法。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが1、2、4又は6カ月ごとに1回投与される、請求項29から34のいずれかに記載の方法。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが喘息の又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状の発症より前に最初に投与される、請求項35に記載の方法。喘息の又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状が、喘鳴、咳嗽、胸部絞扼感、気流閉塞、気管支痙攣、気管支収縮及び息切れからなる群から選択される、請求項36に記載の方法。本発明は、Bリンパ球刺激因子タンパク質のアンタゴニストの使用方法に関する。具体的な実施形態において本発明は、患者において喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は他の呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状を治療、予防及び又は改善するためのBリンパ球刺激因子のアンタゴニストの使用方法を提供する。Bリンパ球刺激因子は、当技術分野においてニュートロカインアルファ、TALL1、THANK、BAFF、zTNF4又はTNFSF13Bとも称される。具体的な実施形態において本発明は、患者において喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は他の呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状を治療、予防及び又は改善するためにBリンパ球刺激因子タンパク質に免疫特異的に結合する抗体及び関連する分子の使用に関する。Bリンパ球刺激因子タンパク質は、invivo及びinvitroの両方においてB細胞増殖及び分化を誘導する腫瘍壊死因子スーパーファミリーの一員である。Bリンパ球刺激因子タンパク質は、増殖誘導リガンド、TNFアルファ及びリンホトキシンアルファとアミノ酸配列同一性を共有している。全長Bリンパ球刺激因子遺伝子は、II型膜結合型タンパク質の特徴的非疎水性配列が先行して、アミノ酸47と73との間に膜貫通領域ドメインを有する285アミノ酸ポリペプチドをコードしている。TNFファミリーの他のメンバーと同様に、Bリンパ球刺激因子タンパク質は、三量体タンパク質として機能する。細胞表面でのBリンパ球刺激因子の発現では、生物学的に活性な三量体を放出するために細胞外ドメインがアミノ酸134で切断される。Bリンパ球刺激因子タンパク質は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー由来の3種の異なる受容体に結合することが周知である。これらの受容体はCAMLタンパク質、B細胞成熟抗原及びB細胞活性化因子受容体である。Nature404995999、ThompsonetalScience29321082111及びYanetalNatureImmunol1252256を参照されたい。受容体の発現は、主としてBリンパ球に限定されているScience285260263。Bリンパ球刺激因子は、B細胞増殖、分化及び生存を促進する。Bリンパ球刺激因子の循環レベルは、B細胞の成熟のための必須条件であるCellBiochemBiophys53116を参照されたい。付加的にBリンパ球刺激因子は、T細胞にもいくつかの作用を有することが示されているJExpMed19016971710、HuardetalJImmunol16762256231、HuardetalIntImmunol16467475、NgetalJImmunol173807817を参照されたい。本明細書に参照されるとおりBリンパ球刺激因子タンパク質は、全長Bリンパ球刺激因子タンパク質、可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質、膜結合Bリンパ球刺激因子タンパク質、Bリンパ球刺激因子タンパク質の断片、Bリンパ球刺激因子タンパク質の誘導体及びBリンパ球刺激因子タンパク質のスプライス変種を包含する。Bリンパ球刺激因子タンパク質及びBリンパ球刺激因子アンタゴニストを作製する、アッセイする及び使用する方法は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第6881401号、米国特許出願公開第20090104189A1号に記載されている。喘息は、気道が遮断又は狭窄し呼吸困難を生じる肺の疾患である。喘息は、一般に2種類アレルギー性喘息及び非アレルギー性喘息に分類される。アレルギー性喘息は、アレルギー性反応によって引き起こされる症状によって特徴付けられる。アレルギー性喘息は、薬物療法で部分的に改善可能な気道閉塞及び炎症である。アレルギー性喘息は、喘息の最も一般的な形態であり、喘息を有する人の50超を冒している。アレルギー性及び非アレルギー性喘息の症状の多くは同じである。しかしアレルギー性喘息は、ちりダニアレルゲン、ペットのフケ、花粉、カビなどのアレルゲンの吸入によって引き起こされ、喘息症状を生じる。非アレルギー性喘息は、アレルギーとは関連の無い要因によって引き起こされる。アレルギー性喘息と同様に、非アレルギー性喘息は、薬物療法で少なくとも部分的に改善可能な気道閉塞及び炎症によって特徴付けられるが、しかしこの種類の喘息における症状はアレルギー性反応に関連しない。アレルギー性及び非アレルギー性喘息の症状の多くは同じだが、非アレルギー性喘息は、不安、ストレス、運動、冷気、乾燥した空気、過換気、煙、ウイルス又は他の刺激物質などの他の要因によって引き起こされる。非アレルギー性喘息において免疫系は反応に関与しない。気道炎症、気道閉塞及び気道過敏症は、喘息の特徴的性質である。気道過敏症は、非特異的刺激に対して気道閉塞を生じる気道の過剰な応答によって定義される。多数のサイトカインが気道炎症、気道閉塞及び気道過敏症に関与することが示されている。例えばBarnesJClinInvest11835463556を参照されたい。例えばIL13は、気道過敏症、杯状細胞異形性及び粘液分泌過多を含むアレルギー性肺疾患の多数の特徴を誘発することが示されている。例えばWillsKarpetalScience28222582261を参照されたい。免疫応答、詳細にはB細胞及び又はT細胞の増殖、分化又は生存を抑制するBリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与は、喘息又は鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び若しくは肺胞の他のアレルギー性又は炎症性症状を予防する及び治療することにおいて効果的な治療法である。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与は、喘息に関連する症状を予防する及び又は治療するためにも使用されうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与は、肺の急性又は慢性の炎症、肺炎、肺気腫、炎症性肺傷害、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、気管支拡張症、肺好酸球増加症、間質性線維症及び嚢胞性線維症などの肺又は呼吸器系の他の炎症性症状に関連する症状を予防する、改善する及び又は治療するためにも使用されうる。肺上皮と鼻腔上皮の両方において同じ機序が炎症カスケードの根底をなしているので、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与は慢性副鼻腔炎などの呼吸器又は鼻腔の炎症性症状に関連する症状を予防する、改善する及び又は治療するためにも使用されうる。慢性副鼻腔炎は、12週間より長く持続している鼻及び副鼻腔の粘膜の炎症によって特徴付けられる。臨床的症状は、鼻閉若しくは鼻うっ血、鼻汁、顔面痛若しくは圧感、嗅覚の低下若しくは喪失、内視鏡所見並びに又はCTスキャン異常及び又は副鼻腔洞内の粘膜変化を含む場合がある。例えばFokkensetalAllergy60583601を参照されたい。慢性副鼻腔炎は、喘息又は肺の他の炎症性症状としばしば同時に生じる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与は、外因性アレルギー性肺胞炎並びに、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグストラウス症候群並びに特発性好酸球増多症候群を含む好酸球性肺傷害などの肺又は呼吸器系のアレルギー性症状に関連する症状を予防する、改善する及び又は治療するためにも使用されうる。例えば、アンタゴニストの投与によるBリンパ球刺激因子の中和は、非アレルギー性及びアレルギー性喘息を含む喘息を治療するために、肺のアレルギー性症状を治療するために、鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び又は肺胞のアレルギー性又は炎症性症状を治療するために、喘息又は鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び又は肺胞のアレルギー性若しくは炎症性症状を罹患している患者における総血清IgE若しくはアレルゲン誘発性IgEを低下させるために、喘息又は鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び又は肺胞のアレルギー性若しくは炎症性症状を罹患している患者におけるサイトカインレベルを低下させるために、アレルゲン誘発性気道過敏症を予防及び又は治療するために、並びに気道上皮における粘液含有細胞のアレルゲン誘発性増大を予防及び又は治療するために使用されうる。一実施形態において本発明は、患者における喘息を治療する、予防する又は改善する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者における喘息を治療する、予防する又は改善するステップを含む方法を提供する。他の実施形態において本発明は、患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、急性及び慢性好酸球性肺炎、チャーグストラウス症候群、外因性アレルギー性肺胞炎及び特発性好酸球増多症候群を含む好酸球性肺傷害などの肺又は呼吸器系のアレルギー性症状を治療する、予防する又は改善する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者において肺又は呼吸器系のアレルギー性症状を治療する、予防する又は改善するステップを含む方法を提供する。肺又は呼吸器系のアレルギー性症状は、アレルゲン誘発性気道過敏症の増進によって及び又は粘液含有細胞の増加によって特徴付けられる。他の実施形態において本発明は、患者における呼吸器系の炎症性症状を治療する、予防する又は改善する方法であって、リンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者における呼吸器系炎症を治療する、予防する又は改善するBステップを含む方法を提供する。呼吸器系の炎症性症状は、アレルゲン誘発性気道過敏症の増進によって及び又は粘液含有細胞の増加によって特徴付けられる。付加的に呼吸器系の炎症性症状は、B細胞、T細胞、好酸球、好中球及び若しくはマスト細胞又は他の白血球などの免疫系細胞の肺への細胞浸潤の増大によって特徴付けられる。一実施形態において本発明は、患者における慢性副鼻腔炎慢性を治療する、予防する又は改善する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者における慢性副鼻腔炎を治療する、予防する又は改善するステップを含む方法を提供する。他の実施形態において本発明は、患者における肺の炎症性症状を治療する、予防する又は改善する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者における肺炎症を治療する、予防する又は改善するステップを含む方法を提供する。肺の炎症性症状は、アレルゲン誘発性気道過敏症の増進によって及び又は粘液含有細胞の増加によって特徴付けられる。付加的に肺の炎症性症状は、B細胞、T細胞、好酸球、好中球及び若しくはマスト細胞又は他の白血球などの免疫系細胞の肺への細胞浸潤の増大によって特徴付けられる。他の実施形態において本発明は、喘息又は鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び若しくは肺胞のアレルギー性若しくは炎症性症状を罹患している患者において総血清IgEレベルを低下させる方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者において総血清IgEレベルを低下させるステップを含む方法を提供する。他の実施形態において本発明は、喘息又は鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び若しくは肺胞のアレルギー性若しくは炎症性症状を罹患している患者においてIgEレベルのアレルゲン誘発性増大を低下させる方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者においてIgEレベルのアレルゲン誘発性増大を低下させるステップを含む方法を提供する。さらに他の実施形態において本発明は、患者においてアレルゲン誘発性気道過敏症を予防する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、ステップを含む患者においてアレルゲン誘発性気道過敏症を予防する方法を提供する。本発明は、患者においてアレルゲン誘発性気道過敏症を治療する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者においてアレルゲン誘発性気道過敏症を抑制するステップを含む方法も提供する。他の実施形態において本発明は、患者の気道上皮の粘液含有細胞又は粘液の蓄積若しくは産生におけるアレルゲン誘発性増大を予防する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者の気道上皮における粘液含有細胞又は粘液の蓄積若しくは産生におけるアレルゲン誘発性増大を予防するステップを含む方法を提供する。本発明は、患者の気道上皮の粘液含有細胞又は粘液の蓄積若しくは産生におけるアレルゲン誘発性増大を治療する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者の気道上皮における粘液含有細胞又は粘液の蓄積若しくは産生におけるアレルゲン誘発性増大を抑制するステップを含む方法も提供する。他の実施形態において本発明は、肺又は呼吸器系の炎症性症状を予防する、治療する及び又は改善する方法を提供する。肺又は呼吸器系の炎症性症状は、これだけに限らないが急性又は慢性の肺の炎症、肺炎、肺気腫、炎症性肺傷害、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、気管支拡張症、肺好酸球増加症、間質性線維症及び嚢胞性線維症を含む。他の実施形態において本発明は、喘息又は鼻孔、上咽頭、咽頭、気管、細気管支、気管支、肺及び又は肺胞のアレルギー性若しくは炎症性症状を罹患している患者におけるサイトカインレベルを低下させるための方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者におけるサイトカインレベルを低下させるステップを含む方法を提供する。さらなる実施形態において本発明は、患者の気道上皮におけるサイトカイン産生のアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与し、それによって、患者の気道上皮におけるサイトカイン産生のアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善するステップを含む方法を提供する。リンホカイン、炎症性サイトカイン、増殖因子、ケモカイン及び抗炎症性サイトカインを含む多数のサイトカインは、気道炎症、気道閉塞及び気道過敏症に関与することが示されている。例えば上記Barnesを参照されたい。したがって一実施形態において本発明は、患者のリンホカイン、炎症性サイトカイン、増殖因子、ケモカイン及び又は抗炎症性サイトカインのアレルゲン誘発性増大を治療する、予防する又は改善する方法であって、抗Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を患者に投与するステップを含む方法を提供する。例示的サイトカインは、これだけに限らないがIL4、IL5、IL9、IL12、IL13、IL17、IL18、IL25、IFNγ、IL1β、IL6、TNFα、TSLP、EGF、GMCSF、NGF、SCF、TGFβ、VEGF、FGFs、TGFα、CTGF、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL9、CCL10、CCL11、CCL12、CCL13、CCL17、CCL22、CCL24、CCL26、CXCL1、CXCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11及びCXCL12を含む。一実施形態において本発明は、患者においてアレルゲンへの耐性を促進する方法であって、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量をアレルゲンへの暴露の前、間又は後に患者に投与し、それによって、患者において肺炎症を改善する又は予防し、アレルゲンへの耐性を促進するステップを含む方法を提供する。さらに他の実施形態において本発明は、喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療、予防及び又は改善におけるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの使用を提供する。本発明は、喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療、予防及び又は改善における使用のためのBリンパ球刺激因子アンタゴニストも提供する。付加的に本発明は、喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療、予防及び又は改善のための薬剤調製のためのBリンパ球刺激因子アンタゴニストの使用を提供する。他の実施形態において本発明は、喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療、予防及び又は改善における抗Bリンパ球刺激因子抗体の使用を提供する。本発明は、喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療、予防及び又は改善における使用のための抗Bリンパ球刺激因子抗体も提供する。付加的に本発明は、喘息、アレルゲン誘発性呼吸器症状又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療、予防及び又は改善のための薬剤調製のための抗Bリンパ球刺激因子抗体の使用を提供する。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子誘導シグナル伝達を低下させる又は抑制する。例えば本発明のアンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子誘導シグナル伝達を抑制又は下方制御するためにBリンパ球刺激因子タンパク質とその受容体との間の相互作用を破壊できる。Bリンパ球刺激因子のその受容体との結合については阻止しないが、Bリンパ球刺激因子誘導シグナル伝達を抑制又は下方制御する本発明のアンタゴニストも本明細書に示す本発明に合致して使用されうる。詳細には、未結合のBリンパ球刺激因子タンパク質、受容体結合Bリンパ球刺激因子タンパク質、又は未結合及び受容体結合の両方のBリンパ球刺激因子タンパク質を特異的に認識することによってBリンパ球刺激因子誘導シグナル伝達を阻止する本発明のアンタゴニストは、本明細書に示す本発明に合致して使用されうる。一実施形態において本発明のアンタゴニストは、可溶性Bリンパ球刺激因子を選択的に標的化し、生物学的活性を阻害する。他の実施形態において本発明のBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、患者に投与された場合に自己反応性B細胞アポトーシスを誘導する。Bリンパ球刺激因子誘導シグナル伝達を抑制又は下方制御するための本発明のアンタゴニストの能力は、本明細書に記載又は他に当技術分野において周知の技術によって決定されうる。例えばBリンパ球刺激因子誘導受容体活性化及びシグナル伝達分子の活性化は、免疫沈降に続くウエスタンブロット分析によって受容体のリン酸化又はシグナル伝達分子を検出することによって決定されうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、TACIのBリンパ球刺激因子タンパク質結合ドメインを含むタンパク質、BCMAのBリンパ球刺激因子タンパク質ドメインを含むタンパク質、BAFFRのBリンパ球刺激因子結合ドメインを含むタンパク質、Bリンパ球刺激因子結合ペプチド若しくはポリペプチド、Bリンパ球刺激因子タンパク質に結合するペプチボディー、Bリンパ球刺激因子タンパク質変種及び又は抗Bリンパ球刺激因子受容体抗体を含む本明細書に記載の任意のBリンパ球刺激因子アンタゴニストなどの当業者に周知の任意のBリンパ球刺激因子アンタゴニストであってよい。Bリンパ球刺激因子のアンタゴニストは、結合性及び又は阻害性の抗体、アンチセンス核酸、リボザイム並びに不活性Bリンパ球刺激因子ポリペプチドを含む。これらは、例えば免疫抑制剤として、又はBリンパ球刺激因子誘導B細胞活性化に関連しているERK1、COX2及びサイクリンD2が関与するシグナル伝達経路の阻害剤として臨床的又は実用的応用が見出されることが期待される。一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質、膜結合Bリンパ球刺激因子タンパク質、配列番号2のアミノ酸残基1285のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸残基134285のアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸残基134285の三量体、配列番号2のアミノ酸残基1285と少なくとも90同一であるアミノ酸配列であって、B細胞増殖、分化又は生存を刺激するアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸残基134285と少なくとも90同一であるアミノ酸配列であって、B細胞増殖、分化又は生存を刺激するアミノ酸配列、配列番号2のアミノ酸残基134285と少なくとも90同一であるアミノ酸配列の三量体、及び配列番号2のポリペプチドの断片のアミノ酸配列であって、断片が少なくとも長さ30アミノ酸であり、断片がB細胞増殖、分化又は生存を刺激できるアミノ酸配列、に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、配列番号60又は配列番号61のVH及び又はVLドメインと少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99又は100同一であるアミノ酸配列を含む。他の好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、HumanGenomeSciencesIncからのBENLYSTAである。他の好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、配列番号72の残基1126と少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99又は100同一であるアミノ酸配列及び配列番号73の残基143251と少なくとも85同一であるアミノ酸配列を含む。他の好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、配列番号72の残基1126と少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99又は100同一である第一アミノ酸配列及び配列番号73の残基143251と少なくとも85同一である第二アミノ酸配列を含む。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第7605236号において開示及び特許請求された抗体である。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、膜結合及び可溶性Bリンパ球刺激因子の両方に対して中和活性を有する完全なヒトIgG4モノクローナル抗体であるLY2127399である。KiklyetalCharacterizationofLY2127399ANeutralizingAntibodyforBAFFを参照されたい。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第7317089号において開示及び特許請求された抗体である。一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、免疫グロブリンのFcドメインなどの異種タンパク質に融合したBリンパ球刺激因子受容体又はその断片を含む。例えばBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、免疫グロブリンG1Fcドメインに融合したTACIを含みうる。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、ATACICEPTである。Bリンパ球刺激因子受容体タンパク質、その断片及び変種並びにそれらに対する抗体は、例えばPCT公開WO03014294、WO02066516、WO02024909、WO03014294、WO03024991、WO02094852及びWO04011611並びに米国特許公開第US20030148445号、第US20030099990号、第US2005070689号、第US2005043516号及び第US2003012783号に記載されている。前述の参考資料はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子受容体は可溶性である。他の好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子受容体は、免疫グロブリン分子のアミノ酸残基1154、BCMAのアミノ酸148又はIgG分子のFc領域に融合したBAFFRのアミノ酸181のFc領域に融合している。他の実施形態において、本発明の方法において使用されうるBAFFRタンパク質は、配列番号67のアミノ酸1から70及び又は配列番号71のアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドである。配列番号71は、BAFFR中のアミノ酸20がアスパラギンに置換され、BAFFR中のアミノ酸27がプロリンに置換されているBAFFRのアミノ酸1から70を示す。他の実施形態において本発明の方法において使用されうるBAFFRタンパク質は、配列番号71のアミノ酸2から70を含む単離されたポリペプチドである。上に記載のポリペプチドと少なくとも80同一、より好ましくは少なくとも90又は95同一、さらにより好ましくは少なくとも96、97、98、99又は100同一であるポリペプチドも本発明の方法において使用されうる。一実施形態においてBリンパ球刺激因子受容体アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子結合ペプチド又はポリペプチドである。Bリンパ球刺激因子結合ペプチド又はポリペプチドは、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる例えば国際特許公開第WO05005462号、第WO05000351号、第WO02092620号、第WO0216412号、第WO0202641号及び第WO0216411号並びに米国特許公開第US2006135430号、第US2006084608号、第US2003194743号、第US20030195156号及び第US2003091565号において記載されている。Bリンパ球刺激因子結合ペプチド又はポリペプチドはその全体が参照により本明細書に組み込まれる例えばSunetalBiochemBiophysResCommun34611581162にも記載されている。本発明の方法において使用されうるBリンパ球刺激因子結合ペプチドは、繊維状ファージのコートタンパク質との融合によって提示されたランダムペプチド配列から同定された短いポリペプチドを含む。ファージ提示ペプチドライブラリー技術の考察については、例えばScottetalScience249386、DevlinetalScience249404、1993年6月29日出願米国特許第5223409号、1998年3月31日出願米国特許第5733731号、1996年3月12日出願米国特許第5498530号、1995年7月11日出願米国特許第5432018号、1994年8月16日出願米国特許第5338665号、1999年7月13日出願米国特許第5922545号、1996年12月19日公開WO9640987及び1998年4月16日公開WO9815833を参照されたい。好ましい実施形態において、本発明の方法において使用されうるBリンパ球刺激因子結合ペプチドは、配列番号68のアミノ酸配列、配列番号69のアミノ酸配列又は配列番号70のアミノ酸配列を含む。一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子ペプチボディーを含む。本発明において使用されうる例示的Bリンパ球刺激因子ペプチボディーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7259137号に記載されている。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、米国特許第7259137号に記載されているAGP3ペプチボディーである。他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、AntheraPharmaceuticalsからのA623ペプチボディーである。他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、配列番号68と少なくとも85、少なくとも90、少なくとも91、少なくとも92、少なくとも93、少なくとも94、少なくとも95、少なくとも96、少なくとも97、少なくとも98、少なくとも99又は100同一であるアミノ酸配列を含むペプチボディーである。他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、配列番号68からなるペプチボディーである。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、喘息症状又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状の発症の前、間及び又は後に投与されうる。一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、喘息又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状の発症より前に最初に投与される。例えばBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、喘息又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状を有すると診断されているが症状を感じていない患者に、患者における喘息症状又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状の再発を予防するために投与されうる。代替としてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、喘息又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状を有すると診断されており、一つ又は複数の症状を感じている患者に、患者における一つ又は複数の喘息症状又は肺若しくは呼吸器系のアレルギー性若しくは炎症性症状の症状を治療する又は改善するために投与されうる。本発明の一実施形態において患者は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの初回用量に続いてBリンパ球刺激因子アンタゴニストの定期的な維持量で治療される。そのような維持量は、喘息又は肺のアレルギー性若しくは炎症性症状を治療及び又は予防するために短くは一年又は長くは患者の生涯にわたって投与されうる。例えばBリンパ球刺激因子アンタゴニストの維持量は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15又は20年間投与されうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの維持量は、例えば1週間に約1回、2週間ごとに約1回、1カ月に約1回投与されうる又は当業者によって定期的に投与されうる。一実施形態において維持量は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12カ月ごとに約1回投与される。場合によりBリンパ球刺激因子アンタゴニストの維持量は、患者の生涯にわたり必要とされない。したがって本発明の一実施形態において、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの維持量は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが約3カ月間、6カ月間、1年間、18カ月間又は2年間だけ投与されるなどのように低減、漸減及び又は最終的に中断されうる。場合によりBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12週間だけ投与されうる。Bリンパ球刺激因子維持量の効果的な低減又は漸減は、維持量の投与頻度を低減することによって又は維持量の濃度を経時的に低減することによってのいずれかで達成されうる。例えば維持量の濃度は、各維持量あたり約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90又は約95少ないBリンパ球刺激因子アンタゴニストを投与することによって低減されうる。例えば維持量は、維持量の濃度が0に達するまで各投与あたり約10ずつ低減されうる。代替として維持量は、維持量が0に達するまで10、次いで20、次いで40などに維持量を低減することによって漸減されうる。付加的漸減治療計画は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト漸減への患者の応答に基づいて当業者によって決定されうる。いくつかの実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、IgE抗体価力価の増加の診断後のBリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与に続いてIgE抗体価が減少するまで投与される。好ましくはBリンパ球刺激因子アンタゴニストを使用する治療は、患者にBリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量を投与することによって達成される。処方及び投与Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、個々の患者の臨床状態、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの送達部位、投与方法、投与の計画及び一般医に周知の他の要因を考慮して適切な医療行為と合致する様式で処方及び投与される。したがって本明細書の目的のためのBリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効量は、そのような考慮により決定される。詳細には、投与されるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの有効投与量は、生物学的半減期、生物学的利用率及び毒性などのパラメーターに対処する当業者に十分に周知の手順を通じて決定されうる。そのような決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的命題として、非経口的に投与されるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの一用量あたりの合計薬学的有効量は、上に記載のとおり治療的裁量の対象ではあるが、患者の体重1kgあたり約1マイクログラム日から10mg日の範囲内である。より好ましくはこの用量は、1kgあたり少なくとも001mg日及びヒトに対して最も好ましくは1kgあたり約001から1mg日の間である。他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、ヒトに1kgあたり00001から0045mg日の間の用量で、好ましくは1kgあたり00045から0045mg日の間の用量で、より好ましくはヒトに1kgあたり約45マイクログラム日の用量で、及びマウスに1kgあたり約3mg日の用量で投与される。持続的に与えられる場合、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、典型的には1kgあたり約1マイクログラム時間から約50マイクログラム時間の投与速度で、1日あたり注射14回によって又は、例えばミニポンプを使用する継続的な皮下注入によってのいずれかで投与される。経静脈バッグ溶液も使用されうる。変化を観察するために必要な治療の長さ及び治療後に応答が生じるまでの間隔は、所望の効果に応じて変化する。具体的な実施形態において、非経口的に投与されるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの一用量あたりの合計薬学的有効量は、上に記載のとおり治療的裁量の対象ではあるが、患者の体重1kgあたり約01マイクログラム日から45マイクログラム日の範囲内である。より好ましくはこの用量は、1kgあたり少なくとも01マイクログラム日であり、最も好ましくはタンパク質に関して、ヒトについて1kgあたり約001から50マイクログラム日の間である。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、持続注入、1日あたり複数回に分散した注射、1日に1回の注射又は断続的に与えられる分散注射として投与されうる。持続的に与えられる場合Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、典型的には1kgあたり約0001から10マイクログラム時間から約50マイクログラム時間の投与速度で、1日あたり注射14回で又は例えばミニポンプを使用する持続的皮下注入のいずれかによって投与される。治療中におけるBリンパ球刺激因子アンタゴニストへの生物の暴露は、治療的及び又は薬理学的に効果的な投与計画の決定において重要な役割を演じる場合もある。比較的長期間にわたるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの比較的低い用量の反復投与などの投与量の違いは、比較的短期間のBリンパ球刺激因子アンタゴニストの比較的高い用量での反復投与で達成されるものとは治療的に及び又は薬理学的に区別できる効果を有する場合がある。FreireichEJら、21944によって与えられた等価表面積投与量変換係数を使用して、当業者は、所与の実験系においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストの使用から得られたデータを別の実験系において投与される一用量あたりのBリンパ球刺激因子アンタゴニストの薬理学的有効量の正確な推定値に好都合に転換できる。マウスでのBリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与から得られた実験データは、Freireichら、によって与えられた変換係数を通じて、ラット、サル、イヌ及びヒトにおけるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの薬理学的有効量の正確な推定値に転換されうる。続く変換表は、Freireichらによって提供されたデータの要約である。表1は、一つの種由来のmgkgを単位として表された用量を、表に示す他の種におけるmgkgとして表された等価表面積投与量に変換するためのおおよその係数を与える。したがって、例えば表1において提供される変換係数を使用して、マウスでの用量50mgkgは、x125mgkgであることからサルでのおよその用量125mgkgに変換される。付加的な例としてマウスでの用量002、008、08、2及び8mgkgは、それぞれヒトでの1667マイクログラムkg、667マイクログラムkg、667マイクログラムkg、1667マイクログラムkg及び0667mgkgの有効量と等価である。特定の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストの放射標識形態の投与は意図される。適用される放射測定投与量は、大幅に変動する。放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、体重70kgあたり約01から約100mCiの用量で投与されうる。他の実施形態において放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、体重70kgあたり約01から約50mCiの用量で投与されうる。他の実施形態において放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、体重70kgあたり約01、05、1、5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90又は100mCiの用量で投与されうる。放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、体重1kgあたり約01から約10mCiの用量で投与されうる。他の実施形態において放射標識Bリンパ球刺激因子抗体アンタゴニストは、体重1kgあたり約025から約5mCiの用量で投与されうる。具体的な実施形態において放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、体重1kgあたり約035、070、135、170、20、25又は30mCiの用量で投与されうる。放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、約1から約50mCim2の用量で投与されうる。他の実施形態において放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、約10から約30mCim2の用量で投与されうる。具体的な実施形態において放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物は、10、15、20、25又は30mCim2の用量で投与されうる。放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物中の合計Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの濃度は、例えば約1マイクログラムkgから約1mgkgまで変動する場合がある。具体的な実施形態において、放射標識Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト組成物中のBリンパ球刺激因子アンタゴニストの総濃度は、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95又は100マイクログラムkgでありうる。ヒトの全身におよそ500cGyを与える放射活性の量は、131Iで約825mCiと見積もられる。投与される放射活性の量は、選択された同位元素に部分的に依存する。90Y治療については、約1から約200mCiの放射活性量が、好ましい量は1から150mCi、1から100mCiが最も好ましいとして、適切であると考えられる。投与された放射活性の量から組織投与量を見積もる好ましい手段は、予測線量測定の推定を得るために画像診断又はトレーサー量での他の薬物動態学的投与計画を実施することである。個人に投与するための放射線医薬品の適切な用量の決定において、個々の器官についての最大耐量と比較してそれらの器官が受ける放射線の量を考慮することが必要である。そのような情報は当業者に周知であり、例えば両方ともそれら全体が参照により本明細書に組み込まれるEmamietalInternationalJournalofRadiationOncologyBiologyPhysics2110922及びMeredithCancerBiotherapyRadiopharmaceuticals178399を参照されたい。例えば全身への200から600cGyの範囲での高用量プロトコールは、骨髄が毒性のために放射線量を限定する組織であることから骨髄置換プロトコールの支援を必要とする場合がある。一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストのヨウ素化形態を含む組成物は、アスコルビン酸ナトリウム、ジェントラン40及びグリセロールなどの放射線保護材及び血漿増補剤も含みうる。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストのヨウ素化形態を含む組成物は、100mMクエン酸ナトリウム、1400mM塩化ナトリウム、87mMHEPES、4アスコルビン酸ナトリウム、33ジェントラン40中に処方される。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、単独又は、薬学的に許容される担体などの担体を含む組成物中で投与されうる。一実施形態において薬学的に許容される担体は、非毒性の固体、半流動性又は液体の注入剤、希釈剤、封入材料又は任意の種類の補助的製剤を意味する。具体的な実施形態において薬学的に許容されるは、連邦若しくは州政府の規制機関によって承認されたもの又は米国薬局方若しくは動物及びより詳細にはヒトにおける使用のために他に一般に認識される薬局方に列挙されたものを意味する。この実施形態による適切な薬学的担体の非限定的例は、EWMartinによるRemingtonsPharmaceuticalSciencesにおいて提供されており、水及び石油、動物、植物又は合成由来を含む油などの滅菌液を含む。医薬組成物が静脈内に投与される場合には水が好ましい担体である。生理食塩水並びに水溶性ブドウ糖及びグリセロール溶液は液体担体として、特に注射可能な液体用に使用されうる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどを含む。所望により組成物は、少量の湿潤剤又は乳化剤又はpH緩衝剤も含みうる。これらの組成物は、液体、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、徐放性製剤などの形態をとりうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、単独又は、これだけに限らないが化学療法剤、抗生物質、抗ウイルス剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症剤、慣用の免疫療法剤及びサイトカインを含む他の治療剤との組合せで投与されうる。組合せは、同時に又は逐次的に投与されうる。これは、組合せ剤が治療用混合物として一緒に投与されている提示物及び組合せ剤が別々にだが同時に投与される手順も含む。組合せ投与は、化合物又は薬剤の内の一つが最初に投与され、二番目が続く分離された投与もさらに含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、単独又は一つ若しくは複数のアジュバントとの組合せで投与されうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストと共に投与されうるアジュバントは、これだけに限らないがミョウバン、ミョウバンに加えてデオキシコール酸、MTPPE、QS21、BCG及びMPLを含む。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、ミョウバンとの組合せで投与される。他の具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、QS21との組合せで投与される。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストと共に投与されうるさらなるアジュバントは、これだけに限らないがモノホスホリピド免疫調節剤、AdjuVax100a、QS21、QS18、CRL1005、アルミニウム塩、MF59及びビロソームアジュバント技術を含む。さらなる実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、抗生物質剤との組合せで投与される。投与されうる抗生物質剤は、これだけに限らないがアモキシシリン、アミノグリコシド、ベータラクタム、ベータラクタマーゼ、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン、マクロライド、メトロニダゾール、ペニシリン、キノロン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール及びバンコマイシンを含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストとの組合せで投与されうる慣用の非特異的免疫抑制剤は、これだけに限らないがステロイド、シクロスポリン、シクロスポリン類似物、シクロホスファミド、シクロホスファミドIV、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、アザチオプリン、FK506、15デオキシスパガリン及び、T細胞に応答する機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤を含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストとの組合せで投与されうる他の免疫抑制剤は、これだけに限らないがプレドニゾロン、メトトレキサート、サリドマイド、メトキサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン、ブレキナル、デオキシスパガリン及びアザスピランを含む。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、免疫抑制剤との組合せで投与される。投与されうる免疫抑制調製物は、これだけに限らないがORTHOCLONEOKT3、SANDIMMUNE、NEORAL、SANGDYA、PROGRAF、CELLCEPT、IMURAN、グルココルチコステロイド、DELTASONE及びHYDELTRASOLなどの副腎皮質ステロイド、FOLEX及びMEXATE、OXSORALENULTRA、RITUXAN並びにRAPAMUNEを含む。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、ステロイド療法との組合せで投与される。投与されうるステロイドは、これだけに限らないが経口副腎皮質ステロイド、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロンを含む。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、プレドニゾンとの組合せで投与される。さらなる具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、プレドニゾン及び免疫抑制剤との組合せで共に投与される。プレドニゾンとの組合せで投与されうる免疫抑制剤は、本明細書において記載されるものであり、これだけに限らないがアザチオプリン、シクロホスファミド及びシクロホスファミドIVを含む。他の具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、メチルプレドニゾロンとの組合せで投与される。さらなる具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、メチルプレドニゾロン及び免疫抑制剤との組合せで投与される。メチルプレドニゾロンとの組合せで投与されうる免疫抑制剤は、本明細書において記載されるものであり、これだけに限らないがアザチオプリン、シクロホスファミド及びシクロホスファミドIVを含む。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、抗マラリア剤との組合せで投与される。投与されうる抗マラリア剤は、これだけに限らないがヒドロキシクロロキン、クロロキン及び又はキナクリンを含む。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、NSAIDとの組合せで投与される。付加的実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、単独又は一つ若しくは複数の静注用免疫グロブリン製剤との組合せで投与される。投与されうる静注用免疫グロブリン製剤は、これだけに限らないがGAMMAR、IVEEGAM、SANDOGLOBULIN、GAMMAGARDSD及びGAMIMUNEを含む。付加的実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、単独又は抗炎症剤との組合せで投与される。投与されうる抗炎症剤は、これだけに限らないがグルココルチコイド及び非ステロイド性抗炎症剤、アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド、eアセトアミドカプロン酸、Sアデノシルメチオニン、3アミノ4ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサール、ピホキシム、プロカゾン、プロキザゾール及びテニダップを含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストを含む医薬組成物は、経口、経直腸、非経口、皮下、大槽内、膣内、腹腔内、局所、頬側に又は経口若しくは経鼻スプレーとして投与されうる。組成物は、トリグリセリドなどの伝統的な結合剤及び担体と共に坐薬として処方されうる。経口製剤は、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。適切な薬学的担体の例は、EWMartinによるRemingtonsPharmaceuticalSciencesに記載されている。そのような組成物は、治療的有効量のBリンパ球刺激因子アンタゴニストを、好ましくは精製形態で患者への適切な投与のための形態を提供するために適切な量の担体と共に含む。処方は投与の様式に適していなければならない。用語非経口は、本明細書において静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射並びに点滴を含む投与の様式を意味して使用される。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、皮下に投与される。他の好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、鼻腔内又は鼻粘膜を通じて投与される。経鼻投与のための医薬組成物は、当技術分野において十分に周知である。他の好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、医薬組成物として静脈内投与される。典型的には静脈内投与のための組成物は滅菌等張水性緩衝液剤中の溶液である。必要に応じて組成物は、可溶化剤及び、注射部位の疼痛を緩和するためにリグノカインなどの局所麻酔剤も含みうる。一般に成分は、活性剤の量を表示したアンプル若しくは袋などの密封した容器中に別々に又は、例えば凍結乾燥粉末若しくは水不含有濃縮剤として、単位投与形態中に一緒に混合されてのいずれかで供給される。組成物が注入によって投与される場合は、滅菌医薬品等級の水若しくは生理食塩水を含む注入ビンで調剤されうる。組成物が注射によって投与される場合は、成分が投与前に混合されうるように注射用の滅菌水若しくは生理食塩水のアンプルが提供されうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、徐放性の系によっても適切に投与される。徐放性用組成物の適切な例は、適切なポリマー物質、適切な疎水性物質又はイオン交換樹脂及び難溶性誘導体を含む。徐放性マトリクスは、ポリ乳酸、Lグルタミン酸とガンマエチルLグルタミン酸との共重合体、ポリ及びRLangerChemTech1298105、エチレン酢酸ビニル又はポリD3ヒドロキシ酪酸を含む。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる例えば米国特許第4938763号、第5278201号、第5278202号、第5324519号、第5340849号及び第5487897号並びに国際特許出願公開第WO0135929号、第WO0024374号及び第WO0006117号に記載のとおり生分解性、ポリマー剤送達系において処方される。具体的な好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、AtrixLaboratoriesIncのATRIGELBiodegradableSystemを使用して処方される。他の具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、AlkermesIncから入手可能であるProLeasesustainedreleasesystemを使用して処方される。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの製剤中に使用されうる生分解性ポリマーの例は、これだけに限らないがポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ酸無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、シュウ酸ポリアルキレン、ポリアルキレンコハク酸、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン及び上記物質の共重合体、ターポリマー又は組合せ若しくは混合物を含む。好ましいポリマーは、結晶化の程度が低く、より疎水性のものである。これらのポリマー及び共重合体は、水素結合の程度も高いポリグリコリド及びキチンなどの結晶性の高いポリマーよりも生体適合性溶媒においてより可溶性である。望ましい溶解性パラメーターを有する好ましい物質は、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン及びこれらとグリコリドとの共重合体である。具体的な好ましい実施形態において、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの製剤中に使用されうる生分解性ポリマーは、ポリである。分子量、疎水性及びラクチドグリコリド比などのポリマーの性質は、所望の薬剤Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト放出プロファイルを得るために変更されうるを参照されたい。生分解性ポリマー用の溶媒が無毒性、水混和性及び他に生体適合性であることも好ましい。そのような溶媒の例はこれだけに限らないが、Nメチル2ピロリドン、2ピロリドン、C2からC6のアルカノール類、C1からC15のアルコール類、ジオール、トリオール、及びテトラオールC3からC15のアルキルケトン類C3からC15のエステル類アルキルケトン類C1からC15のアミドC3からC20のエーテルなどtween類、トリアセチン、炭酸プロピレン、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、オレイン酸、1ドデシルアザシクロヘプタン2オンを含む。他の好ましい溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコール、トリブチリン、オレイン酸エチル、グリセリン、グリコフラール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸、ポリエチレングリコール、炭酸プロピレン及びクエン酸トリエチルである。最も好ましい溶媒は、溶媒和能力及びそれらの適合性によってNメチル2ピロリドン、2ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トリアセチン及び炭酸プロピレンである。付加的にBリンパ球刺激因子アンタゴニスト及び生分解性ポリマーを含む処方は、放出速度改変剤及び又はポア形成剤も含みうる。放出速度改変剤の例は、これだけに限らないが、脂肪酸、トリグリセリドなどの疎水性化合物、有機溶媒、可塑性化合物及び親水性化合物を含む。適切な速度改変剤は、例えば2酢酸エトキシエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジメチル、コハク酸ジメチル、シュウ酸ジメチル、クエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、三酢酸グリセロール、セバシン酸ジなどのモノ、ジ及びトリカルボン酸のエステルプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトールなどのポリヒドロキシアルコール類脂肪酸類トリグリセリド、エポキシ化大豆油及び他のエポキシ化植物油などのグリセロールのトリエステル類コレステロールなどのステロール類C6からC12のアルカノール、2エトキシエタノールなどのアルコール類を含む。放出速度改変剤は、単独で又は他のその様な薬剤との組合せで使用されうる。放出速度改変剤の適切な組合せは、これだけに限らないがグリセリンプロピレングリコール、ソルビトールグリセリン、エチレンオキシドプロピレンオキシド、ブチレングリコールアジピン酸などを含む。好ましい放出速度改変剤は、これだけに限らないがクエン酸ジメチル、クエン酸トリエチル、ヘプタン酸エチル、グリセリン及びヘキサンジオールを含む。ポリマー組成物中で使用されうる適切なポア形成剤は、これだけに限らないがショ糖及びブドウ糖などの糖類、塩化ナトリウム及び炭酸ナトリウムなどの塩類、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンなどのポリマーを含む。規定のポアサイズを提供する、塩及び糖などの固体結晶は好ましい。具体的な好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、BEMABioErodibleMucoadhesiveSystem、MCAMucoCutaneousAbsorptionSystem、SMPSolventMicroParticleSystem又はAtrixLaboratoriesIncのBCPBioCompatiblePolymerSystemを使用して処方されうる。徐放性組成物は、リポソームに封入された本発明の組成物も含む、TreatetalinLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancerLopezBeresteinandFidlerLissNewYorkpp317327and353365を参照されたい。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストを含有するリポソームは、本質的に周知の方法によって調製されうるDE3218121、EpsteinetalProcNatlAcadSci8236883692、HwangetalProcNatlAcadSci7740304034、EP0052322、EP0036676、EP0088046、EP0143949、EP0142641、日本特許出願第83118008号、米国特許第4485045号及び第4544545号並びにEP0102324。通常リポソームは、脂質含有量が約30モルパーセントコレステロールより多い小さな単層型である。他の実施形態において本発明の徐放性組成物は、当技術分野において周知の結晶製剤を含む。さらに付加的実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、ポンプによって送達される、BuchwaldetalSurgery88507、SaudeketalNEnglJMed321574を参照されたい。他の放出制御系は、Langerによる総説において考察されている。非経口投与のために、一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、所望程度の純度で単位投与注射用形態中に薬学的に許容される担体と混合することによって一般に処方される。例えば製剤は、好ましくは酸化剤及びポリペプチドに有害であることが周知である他の化合物を含まない。一般に製剤は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストを液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方に均一かつ密接に接触させることによって調製される。したがって必要な場合は、産生物は所望の剤形に加工される。好ましくは担体は、非経口担体であり、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。そのような担体ビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液及びブドウ糖溶液を含む。固定油及びオレイン酸エチルなどの非水性ビヒクルは、本明細書においてリポソームと同様に有用である。担体は、等張性及び化学的安定性を増強する物質などの少量の添加物を適切に含有する。その様な物質は、使用される用量及び濃度においてレシピエントに無害でありリン酸、クエン酸、コハク酸、酢酸及び他の有機酸又はそれらの塩などの緩衝剤アスコルビン酸などの抗酸化剤低分子量ポリペプチド、例えばポリアルギニン又はトリペプチド血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマーグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸又はアルギニンなどのアミノ酸単糖、二糖及び、セルロース若しくはその誘導体、ブドウ糖、マンノース、ショ糖又はデキストリンを含む他の炭水化物、EDTAなどのキレート剤マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコールナトリウムなどの対イオンクレゾール、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール及びパラベンなどの保存剤及び或いはポリソルベート、ポロキサマー又はPEGなどの非イオン性界面活性剤を含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、典型的にはそのようなビヒクル中に約0001mgmlから250mgml又は01mgmlから100mgml、好ましくは110mgml又は110mgmlの濃度で、約3から10又は3から8、より好ましくは58、最も好ましくは67のpHで処方される。特定の前述の賦形剤、担体又は安定化剤の使用が塩の形成を生じることは理解される。治療的投与のために使用されるBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、滅菌されていなければならない。滅菌は、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。一般に治療用Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、滅菌接続口を有する容器、例えば皮下注射用針で貫通可能な共栓を有する静脈注射用溶液袋又はバイアル中に入れられる。通常Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、単回又は多回投与容器、例えば密封されたアンプル又はバイアル中で、水性溶液として又は再構成用の凍結乾燥製剤として保存される。凍結乾燥製剤の例として、10mlバイアルは濾過滅菌済1Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト水性溶液5mlを充填され、得られた混合物は凍結乾燥される。注入溶液は、凍結乾燥Bリンパ球刺激因子アンタゴニストを注入用静菌水を使用して再構築することによって調製される。代替としてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、凍結乾燥形態で単一用量容器中に保存される。注入選択物は、注射用滅菌担体を使用して再構築される。本発明は、本発明の医薬組成物の一つ又は複数の成分を充填した一つ又は複数の容器を含む医薬品パック又はキットも提供する。場合によりそのような容器に付随するのは、医薬品又は生物学的産生物の製造、使用又は販売を監督する行政機関によって規定された書式での通知書であり、通知書はヒトへの投与のための製造、使用又は販売の行政機関による承認を表す。治療的及び又は予防的投与及び組成物本発明は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト、好ましくは抗Bリンパ球刺激因子抗体の有効量の、典型的には医薬組成物中での対象への投与による治療、抑制及び予防の方法を提供する。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、実質的に精製されている。対象は、好ましくは、これだけに限らないが、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、マウス、ラットハムスター、ブタ、マイクロブタ、ニワトリ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類及びヒトなどの哺乳類を含む動物である。最も好ましい実施形態において対象はヒトである。種々の送達系が周知であり、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストを投与するために使用されうる、例えばリポソームへの封入、微粒子、マイクロカプセル、化合物を発現できる組換え細胞、受容体調節エンドサイトーシスを参照されたい、レトロウイルス又は他のベクターの一部としての核酸の構築など。導入方法は、これだけに限らないが皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外及び経口経路を含む。化合物又は組成物は、任意の好都合な経路、例えば注入又はボーラス投与によって、上皮又は皮膚粘膜の内膜を通じた吸収によって投与されることができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されうる。投与は全身性又は局所であってよい。付加的にBリンパ球刺激因子アンタゴニストを中枢神経系に、脳室内及びくも膜下腔内注射を含む任意の適切な経路によって導入することが望ましい場合があり、脳室内注射は、例えばOmmayaリザーバーなどのリザーバーに接続された脳室内カテーテルによって促進される場合がある。例えば吸引器又は噴霧器の使用及びエアロゾル化剤を含む処方の使用による、肺への投与も使用されうる。具体的な実施形態において、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストを治療が必要な領域へ局所的に投与することが望ましい場合があり、これは例えば手術中の局所注入、局所適用、注射によって、カテーテルの手段によって、坐薬の手段によって又はインプラントの手段によって達成されうる。好ましくは、抗体を含むタンパク質を投与する場合には、タンパク質が吸収されない物質を使用するように注意しなければならない。他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、ベシクル中で、詳細にはリポソーム中で送達されうる、TreatetalinLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancerLopezBeresteinandFidlerLissNewYorkpp353365、LopezBerestein、同書、pp317327を参照されたい、一般に同書を参照されたい。さらに他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、放出制御系において送達されうる。一実施形態においてポンプは使用されうる、BuchwaldetalSurgery88507、SaudeketalNEnglJMed321574を参照されたい。他の実施形態においてポリマー物質は、使用されうるCRCPressBocaRatonFlorida、ControlledDrugBioavailabilityDrugProductDesignandPerformanceSmolenandBallWileyNewYork、RangerandPeppasJMacromolSciRevMacromolChem2361を参照されたい、LevyetalScience228190、DuringetalAnnNeurol25351、HowardetalJNeurosurg71105も参照されたい。さらに他の実施形態において放出制御系は、治療的標的に近接して置いてもよいを参照されたい。他の放出制御系は、Langerによる総説において考察されている。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストがタンパク質又は抗体をコードしている核酸である具体的な実施形態において、核酸はそれがコードするタンパク質の発現を促進するためにinvivoで、適切な核酸発現ベクターの一部としてそれを構築するステップ及びそれをの使用によって又は直接注入によって又は微粒子銃法若しくは脂質でコートするステップ若しくは細胞表面受容体若しくは形質移入剤の使用によって又は核に進入することが周知であるホメオボックス様ペプチドと連結されて投与されるステップなどによってを参照されたい細胞内になるように投与するステップによって投与されうる。代替として核酸は、相同組換えによって細胞内に導入され、発現のために宿主細胞DNA中に取り込まれうる。患者に投与されるBリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与量は、典型的には、患者の体重1kgあたり01mgから100mgである。好ましくは患者に投与される投与量は、患者の体重1kgあたり01mgと20mgとの間、より好ましくは患者の体重1kgあたり1mgから10mgである。一般にヒト抗体は、外来ポリペプチドへの免疫応答のために他の種由来の抗体よりもヒト体内で長い半減期を有することから、アンタゴニストが抗体である場合はヒト抗体の低い投与量及び低い頻度での投与がしばしば可能になる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト投与の投与量及び頻度は、例えば脂質化などの修飾によりアンタゴニストの取り込み及び組織浸透を増強するステップによって低減されうる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、中性又は塩形態として処方されうる。薬学的に許容される塩は、塩化水素、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものなどの陰イオンと形成されたもの及びナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどの陽イオンと形成されたものを含む。アンタゴニストアッセイ及び分子Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、小さな有機分子、ペプチド、ポリペプチド、抗体及びBリンパ球刺激因子タンパク質に結合し、Bリンパ球刺激因子活性を低下、抑制又は失わせる抗体をコードしている核酸であることもできる。他のBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、アンチセンス分子を含む。アンチセンス技術は、アンチセンスDNA若しくはRNAを通じて又は三重らせん形成を通じて遺伝子発現を制御するために使用されうる。アンチセンス技術は例えばOkanoJNeurochem56560OligodeoxynucleotidesasAntisenseInhibitorsofGeneExpressionCRCPressBocaRatonFLにおいて考察されている。アンチセンス技術は、アンチセンスDNA若しくはRNAを通じて又は三重らせん形成を通じて遺伝子発現を制御するために使用されうる。アンチセンス技術は例えばOkanoJNeurochem56560OligodeoxynucleotidesasAntisenseInhibitorsofGeneExpressionCRCPressBocaRatonFLにおいて考察されている。三重らせん形成は、例えばLeeetalNucleicAcidsResearch63073、CooneyetalScience241456及びDervanetalScience2511360において考察されている。方法は、ポリヌクレオチドの相補的DNA又はRNAへの結合に基づいている。例えば、配列番号2のポリペプチドの細胞外ドメインをコードしているポリヌクレオチドの5コード部分は、長さ約10から40塩基対のアンチセンスRNAオリゴヌクレオチドを設計するために使用されうる。DNAオリゴヌクレオチドは、転写に関与する遺伝子の領域に相補的に設計され、それによりBリンパ球刺激因子の転写及び産生を妨げる。アンチセンスRNAオリゴヌクレオチドは、invivoでmRNAにハイブリダイズし、mRNA分子のBリンパ球刺激因子ポリペプチドへの翻訳を遮断する。上に記載のオリゴヌクレオチドは、Bリンパ球刺激因子の産生を阻害するためにアンチセンスRNA又はDNAがinvivoで発現されうるように細胞に送達されることもできる。一実施形態において本発明のBリンパ球刺激因子アンチセンス核酸は、外来性配列からの転写によって細胞内で産生される。例えばベクター又はその一部は、転写され、Bリンパ球刺激因子のアンチセンス核酸を産生する。そのようなベクターは、Bリンパ球刺激因子アンチセンス核酸をコードする配列を含有する。そのようなベクターは、所望のアンチセンスRNAを産生するために転写されうる限り、エピソームに留まることができる又は染色体に組み込まれうる。そのようなベクターは、当技術分野において標準的な組換えDNA技術法によって構築されうる。ベクターは、脊椎動物細胞における複製及び発現のために使用されるプラスミド、ウイルス性、又は当技術分野において周知の他のものでありうる。Bリンパ球刺激因子又はその断片をコードする配列の発現は、脊椎動物細胞において、好ましくはヒト細胞において作用する当技術分野において周知の任意のプロモーターによってなされうる。そのようなプロモーターは、誘導性又は構成的であってよい。そのようなプロモーターは、これだけに限らないがSV40初期プロモーター領域、ラウス肉腫ウイルスの3末端反復配列に含まれるプロモーター、ヘルペスチミジンプロモーター、メタロチオネイン遺伝子の制御配列などを含む。アンチセンス核酸は、Bリンパ球刺激因子遺伝子のRNA転写物の少なくとも一部分に相補的な配列を含む。しかし完全な相補性は、好ましいが、必要ではない。RNAの少なくとも一部分に相補的な配列は、本明細書においてRNAにハイブリダイズ可能であり、安定な二重らせんを形成するために十分な相補性を有する配列を意味し、二重らせんBリンパ球刺激因子アンチセンス核酸の場合は、したがって二重鎖DNAの一本鎖が検査されてよく又は三重鎖形成がアッセイされてよい。ハイブリダイズする能力は、相補性の程度及びアンチセンス核酸の長さの両方に依存する。一般にハイブリダイズする核酸が大きくなると、Bリンパ球刺激因子RNAが安定な二重鎖を形成できるままで含有できる塩基ミスマッチは多くなる。当業者は、ハイブリダイズした複合体の融点を決定するための標準的手順の使用によってミスマッチの許容できる程度を確認できる。メッセージの5末端に相補的なオリゴヌクレオチドは、翻訳の阻害において最も効率的に作用するはずである。しかしmRNAの3非翻訳配列に相補的な配列も同様にmRNAの翻訳を阻害することに効果的であることが示されている。一般にWagnerR1994Nature372333335を参照されたい。したがってBリンパ球刺激因子遺伝子の5又は3非翻訳領域、非コード領域のいずれかに相補的なオリゴヌクレオチドは、外来性Bリンパ球刺激因子mRNAの翻訳を阻害するためのアンチセンス手法において使用されうる。mRNAの5非翻訳配列に相補的なオリゴヌクレオチドは、AUG開始コドンの相補物を含むべきである。mRNAコード領域に相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、あまり効率的な翻訳の阻害剤ではないが本発明に併せて使用されうる。Bリンパ球刺激因子mRNAの5、3又はコード領域のいずれにハイブリダイズするように設計されようと、アンチセンス核酸は長さ少なくとも6ヌクレオチドであるべきであり、好ましくは長さ6から約50ヌクレオチドの範囲のオリゴヌクレオチドである。具体的な態様においてオリゴヌクレオチドは、少なくとも10ヌクレオチド、少なくとも17ヌクレオチド、少なくとも25ヌクレオチド又は少なくとも50ヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、これだけに限らないが5フルオロウラシル、5ブロモウラシル、5クロロウラシル、5ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、4アセチルシトシン、5ウラシル、5カルボキシメチルアミノメチル2チオウリジン、5カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータDガラクトシルクエオシン、イノシン、N6イソペンテニルアデニン、1メチルグアニン、1メチルイノシン、22ジメチルグアニン、2メチルアデニン、2メチルグアニン、3メチルシトシン、5メチルシトシン、N6アデニン、7メチルグアニン、5メチルアミノメチルウラシル、5メトキシアミノメチル2チオウラシル、ベータDマンノシルクエオシン、5メトキシカルボキシメチルウラシル、5メトキシウラシル、2メチルチオN6イソペンテニルアデニン、ウラシル5オキシ酢酸、ワイブトキソシン、シュードウラシル、クエオシン、2チオシトシン、5メチル2チオウラシル、2チオウラシル、4チオウラシル、5メチルウラシル、ウラシル5オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル5オキシ酢酸、5メチル2チオウラシル、3ウラシル、w、及び26ジアミノプリンを含む群から選択される少なくとも一つの修飾された塩基成分を含みうる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、これだけに限らないがアラビノース、2フルオロアラビノース、キシルロース及びヘキソースを含む群から選択される少なくとも一つの修飾された糖成分も含みうる。さらに他の実施形態においてアンチセンスオリゴヌクレオチドは、これだけに限らないがホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロアミドチオエート、ホスホロアミド酸、ホスホロジアミド酸、メチルホスホン酸、アルキルホスホトリエステル及びホルムアセタール又はそれらの類似物を含む群から選択される少なくとも一つの修飾されたリン酸骨格を含む。さらに他の実施形態においてアンチセンスオリゴヌクレオチドは、アルファアノマーオリゴヌクレオチドである。アルファアノマーオリゴヌクレオチドは、相補的RNAと特異的二重鎖ハイブリッドを形成する。オリゴヌクレオチドは、20メチルリボヌクレオチド又はキメラRNADNA類似物である。ポリヌクレオチドは、当技術分野において周知の標準的方法によって、例えば自動化DNA合成機の使用によって合成されうる。例としてホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、Steinらの方法によって合成されることができ、メチルホスホン酸オリゴヌクレオチドは、制御された多孔性ガラスポリマー支持体などの使用によって調製されうる。Bリンパ球刺激因子コード領域配列に相補的なアンチセンスヌクレオチドは使用されうるが、転写された非翻訳領域に相補的なものは最も好ましい。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子受容体又はBリンパ球刺激因子に特異的な抗体も含む。アンタゴニスト抗体は、Bリンパ球刺激因子又はBリンパ球刺激因子受容体免疫原を使用する任意の種々の標準的方法によって調製されうる。Bリンパ球刺激因子免疫原は、完全なBリンパ球刺激因子ポリペプチド配列並びに、例えばリガンド結合ドメイン、TNF保存ドメイン、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び若しくは細胞内ドメイン又は任意のこれらの組合せを含むBリンパ球刺激因子ポリペプチド断片を含む。ポリクローナル及びモノクローナル抗体アンタゴニストは、TartagliaandGoeddelJBiolChem26743044307、TartagliaetalCell73213216及び国際特許出願公開WO9409137において開示の方法により産生させることができ、好ましくは特異的である。本明細書において使用される用語抗体又はモノクローナル抗体は、抗原に結合できる無処理の分子及びその断片断片などを含んで意味する。Fab、Fab及びF断片は、無処理の抗体のFc断片を欠失しており、循環からより迅速に除去され、無処理抗体より少ない非特異的組織結合を有する場合がある。好ましい方法においてアンタゴニスト抗体はmAbである。そのようなmAbは、融合細胞技術及び米国特許第4376110号、HarlowetalAntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNY1988、MonoclonalAntibodiesandHybridomasANewDimensioninBiologicalAnalysesPlenumPressNewYorkNY1980、Campbell、MonoclonalAntibodyTechnologyInLaboratoryTechniquesinBiochemistryandMolecularBiologyVolume13ElsevierAmsterdamを使用して調製されうる。Bリンパ球刺激因子に結合するタンパク質及び他の化合物も、本発明の内容において有用なアンタゴニスト候補である。そのような結合化合物は、酵母ツーハイブリッド系を使用して捕捉されうる。酵母ツーハイブリッド系の改変バージョンは、RogerBrent及び協力者らよって記載されている、ZervosetalCell72223232。好ましくは酵母ツーハイブリッド系は、Bリンパ球刺激因子タンパク質又はその断片に結合する化合物を捕捉するために使用される。そのような化合物は、良いアンタゴニスト候補である。付加的に上記のツーハイブリッドアッセイを使用して、Bリンパ球刺激因子受容体又はその一部の細胞外又は細胞内ドメインは、Bリンパ球刺激因子受容体とinvivoで相互作用する細胞性タンパク質を同定するためにも使用されうる。その様なアッセイはBリンパ球刺激因子受容体機能の潜在的アンタゴニスト活性を有するリガンドを同定するためにも使用されうる。このスクリーニングアッセイは、ネズミTNFRIIの細胞質ドメインと相互作用するタンパク質を同定するために以前から使用されており、二つの受容体関連タンパク質の同定を導いた。RotheetalCell78681。Bリンパ球刺激因子受容体の細胞質ドメインに結合するそのようなタンパク質及びアミノ酸配列は、本発明のアンタゴニストの良い候補である。他のスクリーニング技術は、例えばScience246181296において記載された受容体活性化によって生じる細胞外pH変化を測定する系における、Bリンパ球刺激因子受容体を発現する細胞の使用を含む。他の例において潜在的アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子受容体を発現する細胞に接触する場合があり、二次メッセンジャー応答は、潜在的アンタゴニストが有効であるかどうか決定するために測定されうる。抗体一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子生物学的活性を中和する抗Bリンパ球刺激因子抗体である。抗Bリンパ球刺激因子抗体は、例えば可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質、膜結合Bリンパ球刺激因子タンパク質、配列番号2のアミノ酸少なくとも134から285をコードしているポリヌクレオチドによってコードされており細胞培養物から精製された組換えBリンパ球刺激因子タンパク質、及び又は配列番号2のアミノ酸少なくとも134から285をコードしているポリヌクレオチドによってコードされた組換えBリンパ球刺激因子タンパク質に結合できる。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、Bリンパ球刺激因子タンパク質と少なくとも一つのその受容体との間の相互作用を部分的に又は完全にのいずれかで破壊する抗体も含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、受容体特異的抗体及びリガンド特異的抗体の両方を含む。含まれるのは、リガンド結合を阻止しないが受容体活性化を阻止する受容体特異的抗体である。受容体活性化は、本明細書に記載の又は他の当技術分野において周知の技術によって決定されうる。さらに含まれるのは、リガンド結合及び受容体活性化の両方を阻止する受容体特異的抗体である。同様に含まれるのは、リガンドに結合しリガンドの受容体への結合を阻止する中和抗体及びリガンドに結合し、それにより受容体活性化を阻止するがリガンドの受容体への結合を阻止しない抗体である。さらに含まれるのは、Bリンパ球刺激因子がBリンパ球刺激因子受容体に結合するかどうかにかかわらずBリンパ球刺激因子に結合する抗体である。いくつかのアンタゴニストモノクローナル抗体が、既に記載され、参照により本明細書に組み込まれるとおりBリンパ球刺激因子タンパク質に対して生成されている。一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、米国特許第7317089号及び米国特許出願公開第20090104189号、第20080050381号及び第20050255532号において記載の任意の抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、HumanGenomeSciencesIncからのBENLYSTAである。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、LY2127399である。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7317089号において開示された特許請求された抗体である。他の実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、米国特許第7317089号及び米国特許出願公開第20090104189号、第20080050381号及び第20050255532号において記載された一つ若しくは複数の抗体又はHumanGenomeSciencesIncからの抗Bリンパ球刺激因子抗体BENLYSTA、又は抗Bリンパ球刺激因子抗体LY2127399と同じ一つ又は複数の生物学的特徴を有する任意の抗Bリンパ球刺激因子抗体である。生物学的特徴は、これらの既に記載された抗体のinvitro又はinvivoでの活性又は性質、例えば、Bリンパ球刺激因子タンパク質並びにBリンパ球刺激因子タンパク質の抗原及び又はエピトープ領域に結合する能力、Bリンパ球刺激因子Bリンパ球刺激因子受容体結合を実質的に遮断する能力、又はBリンパ球刺激因子調節生物学的活性を遮断する能力を意味する。場合により、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、米国特許第7317089号及び米国特許出願公開第20090104189号、第20080050381号及び第20050255532において既に記載された又は、HumanGenomeSciencesIncからの抗Bリンパ球刺激因子抗体BENLYSTA及び抗Bリンパ球刺激因子抗体LY2127399を含む本明細書に具体的に参照された少なくとも一つの抗体と同じエピトープに結合する任意の抗Bリンパ球刺激因子抗体である。そのようなエピトープは、当技術分野において周知のアッセイを使用して日常的に決定されうる。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、抗Bリンパ球刺激因子タンパク質の可溶性形態だけに特異的に結合する。抗Bリンパ球刺激因子抗体は、Bリンパ球刺激因子の膜結合形態及び可溶性形態の両方にも結合できる。上に記載のとおり、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、invitro及び又はinvivoでBリンパ球刺激因子受容体に結合するBリンパ球刺激因子の能力を抑制する又は低下させる抗体を含む。具体的な実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、invitroでBリンパ球刺激因子受容体に結合するBリンパ球刺激因子の能力を抑制する又は低下させる。他の非排他的な具体的な実施形態において、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、invivoでBリンパ球刺激因子受容体に結合するBリンパ球刺激因子の能力を抑制する又は低下させる。そのような抑制は、本明細書に記載される又は他に当技術分野において周知の技術を使用してアッセイされうる。上に記載のとおり抗Bリンパ球刺激因子抗体は、invitro及び又はinvivoでBリンパ球刺激因子調節生物学的活性を抑制する又は低下させる抗体を含む。具体的な実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、invitroでBリンパ球刺激因子調節B細胞増殖を抑制する又は低下させる。そのような抑制は、当技術分野において周知のB細胞増殖アッセイを日常的に変更することによってアッセイされうる。他の非排他的な具体的な実施形態において、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、invivoでBリンパ球刺激因子調節B細胞増殖を抑制又は低下させる。具体的実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許出願公開第20090104189号に記載のとおり15C10又はそのヒト化形態である。他の好ましい具体的な実施形態において、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許出願公開第20090104189号に記載のとおり16C9又はそのヒト化形態である。したがって本発明の具体的な実施形態において16C9及び若しくは15C10抗体又はそのヒト化形態は、可溶性Bリンパ球刺激因子に結合し、それによりB細胞増殖を抑制するために使用される。他の好ましい具体的な実施形態において、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、HumanGenomeSciencesIncからのBENLYSTAである。他の好ましい具体的な実施形態において、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、LY2127399である。他の好ましい具体的な実施形態において、抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許出願公開第20080050381号に記載のとおり4H4である。上に記載のとおりBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、HumanGenomeSciencesIncからの抗Bリンパ球刺激因子抗体BENLYSTA、及び抗Bリンパ球刺激因子抗体LY2127399を含む本明細書に具体的に参照された抗体の少なくとも一つと同じエピトープにinvitro及び又はinvivoで特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。具体的な実施形態において、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invitroで配列番号2のAla134付近からCyc146付近までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invivoで配列番号2のAla134付近からCyc146付近までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invitroで配列番号2のSer171付近からPhe194付近までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invivoで配列番号2のSer171付近からPhe194付近までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invitroで配列番号2のLys173からLys188までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invivoで配列番号2のLys173からLys188までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。付加的、具体的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invitroで配列番号2のGlu223付近からTyr246付近までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invivoで配列番号2のGlu223付近からTyr246付近までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invitroで配列番号2のVal227からAsn242までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invivoで配列番号2のVal227からAsn242までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invitroで配列番号2のPhe230からCys245までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。他の具体的、非排他的な実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、invivoで配列番号2のPhe230からCys245までのアミノ酸残基に含まれるアミノ酸配列に特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体を含む。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、米国特許第7317089号及び米国特許出願公開第20090104189号、第20080050381号及び第20050255532号に既に記載された又はHumanGenomeSciencesIncからの抗Bリンパ球刺激因子抗体BENLYSTA及び抗Bリンパ球刺激因子抗体LY2127399を含む本明細書において具体的に参照された任意の抗Bリンパ球刺激因子抗体の結合を競合的に阻害する抗Bリンパ球刺激因子抗体も含む。競合的阻害は、当技術分野において周知の任意の方法によって、例えば本明細書に記載の競合的結合アッセイを使用して決定されうる。好ましい実施形態において抗体は、米国特許第7317089号及び米国特許出願公開第20090104189号、第20080050381号及び第20050255532号に既に記載された又はHumanGenomeSciencesIncからの抗Bリンパ球刺激因子抗体BENLYSTA及び抗Bリンパ球刺激因子抗体LY2127399を含む本明細書において具体的に参照された任意の抗Bリンパ球刺激因子抗体の、配列番号2のポリペプチド又は配列番号2のアミノ酸残基134285を含むポリペプチドへの結合を少なくとも95、少なくとも90、少なくとも85、少なくとも80、少なくとも75、少なくとも70、少なくとも60、少なくとも50競合的に阻害する。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第20050255532号に記載のscFvのVH及びVLドメインを含む抗Bリンパ球刺激因子抗体も含む。Bリンパ球刺激因子のポリペプチド又はポリペプチド断片に免疫特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載のVH相補性決定領域の任意の一つ、二つ、三つ若しくはそれ以上の及び又は米国特許第7220840号に記載のVLCDRの任意の一つ、二つ、三つ若しくはそれ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含みうる又は代替としてそれからなりうる。一実施形態において抗体は、米国特許第7220840号に記載のVHCDR1の任意の一つの及び又は米国特許第7220840号に記載のVLCDR1の任意の一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。他の実施形態において抗体は、米国特許第7220840号に記載のVHCDR2の任意の一つの及び又は米国特許第7220840号に記載のVLCDR2の任意の一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。好ましい実施形態において抗体は、米国特許第7220840号に記載のVHCDR3の任意の一つの及び又は米国特許第7220840号に記載のVLCDR3の任意の一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。Bリンパ球刺激因子の可溶性形態、Bリンパ球刺激因子の膜結合形態及び又はBリンパ球刺激因子の可溶性形態及び膜結合形態の両方に免疫特異的に結合する、これらの抗体の断片又は変種を含む又は代替としてそれらからなる分子も、これらの抗体をコードする核酸分子として及び又は分子として本発明に包含される。他の実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、Bリンパ球刺激因子のポリペプチド又はポリペプチド断片に免疫特異的に結合し、米国特許第7220840号に記載のVHCDR1の任意の一つ、米国特許第7220840号に記載のVHCDR2の任意の一つ、及び又は米国特許第7220840号に記載のVHCDR3の任意の一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。他の実施形態において抗体は、米国特許第7220840号に記載のVLCDR1の任意の一つ、米国特許第7220840号に記載のVLCDR2の任意の一つ及び又は米国特許第7220840号に記載のVLCDR3の任意の一つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。好ましい実施形態において抗体は、米国特許第7220840号に記載の同じscFvに対応する少なくとも一つ、二つ、三つ、四つ、五つ、六つ又はそれ以上のCDRを含む又は代替としてそれからなり、より好ましくはVLドメインのCDR1、CDR2、及びCDR3は同じscFvに対応する又はVHドメインのCDR1、CDR2、及びCDR3は同じscFvに対応する並びに最も好ましくは六つ全てのCDRが米国特許第7220840号に記載の同じscFvに対応する。Bリンパ球刺激因子の可溶性形態、Bリンパ球刺激因子の膜結合形態及び又はBリンパ球刺激因子の可溶性形態及び膜結合形態の両方に免疫特異的に結合する、これらの抗体の断片又は変種を含む又は代替としてそれらからなる分子も、これらの抗体をコードする核酸分子として及び又は分子として本発明に包含される。Bリンパ球刺激因子のポリペプチド又はポリペプチド断片に免疫特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載のVHドメイン、VHCDR、VLドメイン又はVLCDRを含む抗Bリンパ球刺激因子抗体又はその抗体断片のアミノ酸配列と少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を含みうる又は代替としてそれからなりうる。これらの抗体をコードする核酸分子も本発明によって包含される。他の実施形態において、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載の任意の一つのVHドメインと少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。他の実施形態において、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗体は、米国特許第7220840号に記載の任意の一つのVHCDRと少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。他の実施形態において、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗体は、米国特許第7220840号に記載の任意の一つのVHCDR3と少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。これらの抗体をコードする核酸分子も本発明に包含される。他の実施形態において、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載の任意の一つのVLドメインと少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。他の実施形態において、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗体は、米国特許第7220840号に記載の任意の一つのVLCDRと少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。他の実施形態において、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗体は、米国特許第7220840号に記載の任意の一つのVLCDR3と少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、少なくとも50、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95又は少なくとも99同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。これらの抗体をコードする核酸分子も本発明に包含される。他の好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載のscFvの断片又は変種を含む抗体のBリンパ球刺激因子ポリペプチドへの結合を競合的に阻害する。好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載のscFvの断片又は変種を含む抗体のBリンパ球刺激因子ポリペプチドへの結合を競合的阻害アッセイにおいて1から10の間で低下させる。好ましい実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体は、米国特許第7220840号に記載のscFvの断片又は変種を含む抗体のBリンパ球刺激因子ポリペプチドへの結合を競合的阻害アッセイにおいて1から10の間で低下させる。米国特許出願公開第20050255532号に記載のscFvのVH及びVLドメインを含む抗Bリンパ球刺激因子抗体を発現する細胞株は、AmericanTypeCultureCollectionに表2に列挙した日付に寄託され、表2に示すATCC寄託番号を付与された。ATCCは、10801UniversityBoulevard、Manassas、VA201102209、USAに位置する。ATCC寄託は、特許手続きのための微生物寄託の国際的認識に関するブダペスト条約の条項によりなされた。したがって一実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、米国特許出願公開第20050255532号に開示のscFvのVH及びVLドメインを含む抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、細胞株NSOB1115によって発現される抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、細胞株NSO抗Bリンパ球刺激因子6D0818によって発現される抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、細胞株NSO抗Bリンパ球刺激因子116A0160によって発現される抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、細胞株IO26C04Kによって発現される抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、細胞株IO50A12によって発現される抗Bリンパ球刺激因子抗体である。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、細胞株NSOB11によって発現される抗Bリンパ球刺激因子抗体である。具体的な実施形態において上に記載の具体的な抗体は、本明細書に記載の又は他に当技術分野において周知の技術を使用してヒト化され、次いで本明細書に記載の治療剤として使用される。他の具体的な実施形態において上に列挙した任意の抗体は、可溶性形態で使用される。他の具体的な実施形態において上に列挙した任意の抗体は、毒素又は標識とコンジュゲートされる。そのようなコンジュゲート抗体は、細胞の特定の集団を殺すために又は細胞の特定の集団を定量するために使用される。好ましい実施形態においてそのようなコンジュゲート抗体は、表面にBリンパ球刺激因子受容体を発現しているB細胞を殺すために使用される。上に考察の通り、次にBリンパ球刺激因子に対する抗体は、当業者に十分に周知の技術を使用してBリンパ球刺激因子を模倣する抗イディオタイプ抗体を生成するために利用されうる437444及びNissinoffJImmunol14724292438を参照されたい。例えばBリンパ球刺激因子に結合し、Bリンパ球刺激因子多量体化及び又はリガンドへの結合を競合的に阻害する抗体は、Bリンパ球刺激因子TNF多量体化及び又はドメインへの結合を模倣し、結果としてBリンパ球刺激因子及び又はそのリガンドに結合し、中和する抗イディオタイプ抗体を生成するために利用されることができる。そのような中和抗イディオタイプ又はそのような抗イディオタイプのFab断片は、Bリンパ球刺激因子リガンドを中和するための治療計画において使用されうる。例えばそのような抗イディオタイプ抗体は、Bリンパ球刺激因子に結合するために又はB細胞系列の細胞表面上のBリンパ球刺激因子受容体に結合するために使用されることができ、それによりBリンパ球刺激因子調節B細胞活性化、増殖及び又は分化を遮断する。好ましい実施形態においてBリンパ球刺激因子アンタゴニストは、配列番号2のアミノ酸配列と少なくとも80、85、90、92、95、96、97、98又は99同一であるアミノ酸残基の近接配列を含む、又は代替としてそれからなるBリンパ球刺激因子ポリペプチドに結合するアンタゴニスト抗体である。具体的な実施形態においてアンタゴニスト抗体は、ホモマーの、特にホモ三量体のBリンパ球刺激因子ポリペプチドに結合する。他の具体的な実施形態において、アンタゴニスト抗体は、ヘテロマーの、特にヘテロ三量体のBリンパ球刺激因子ポリペプチド1個とを含有するヘテロ三量体又はBリンパ球刺激因子ポリペプチド1個とAPRILポリペプチド2個とを含有するヘテロ三量体などに、免疫特異的に結合する。免疫特異的結合は、非特異的な結合を除くが、他の抗原との交差反応性を排除する必要はない。抗原性エピトープは、必ずしも免疫原性である必要はない。本発明において有用であるアンタゴニスト抗体は、Bリンパ球刺激因子への免疫特異的結合及び他の抗原との交差反応性について当技術分野において周知の任意の方法によってアッセイされうる。詳細には、Bリンパ球刺激因子の可溶性形態又は膜結合形態に免疫特異的に結合する抗体の能力及び特定の種由来のBリンパ球刺激因子ポリペプチドに対する抗体、断片又は変種の特異性は、本明細書に記載の又は他に当技術分野において周知の技術を使用して又は日常的に変更して決定されうる。免疫特異的結合及び交差反応性を分析するために使用されうる免疫アッセイは、これだけに限らないが、数例を挙げるとウエスタンブロット、放射免疫アッセイ、ELISA、サンドイッチ免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル拡散沈降素反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射線アッセイ、蛍光免疫アッセイ及びプロテインA免疫アッセイなどの技術を使用する競合及び非競合アッセイ系を含む。そのようなアッセイは日常的であり、当技術分野において十分に周知である。例示的免疫アッセイは、下に簡潔に記載される。明細書において他に定義する場合を除き、抗Bリンパ球刺激因子抗体による特異的結合又は免疫特異的結合は、抗Bリンパ球刺激因子抗体がBリンパ球刺激因子には結合するが、タンパク質の同じファミリーの他のタンパク質など、Bリンパ球刺激因子以外のタンパク質には顕著に結合しないことを意味する。Bリンパ球刺激因子タンパク質に結合し、他のタンパク質には交差反応しない抗体は、全ての条件において前記他のタンパク質に結合しない抗体である必要はなく、むしろBリンパ球刺激因子特異的抗体は、治療における使用に適するように、前記他のタンパク質に結合するその能力と比較してBリンパ球刺激因子に優先的に結合する。抗体が結合するタンパク質の部分がエピトープとして周知であることは十分に周知である。エピトープは、線状又はコンフォメーショナルのいずれであってもよい。Bリンパ球刺激因子特異的抗体がBリンパ球刺激因子のエピトープに結合することを考慮すると、Bリンパ球刺激因子に特異的に結合する抗体は、所与のBリンパ球刺激因子特異的抗体によって結合されるエピトープのBリンパ球刺激因子断片又は変種中での存在又は不在に応じて、Bリンパ球刺激因子の断片に及び又はBリンパ球刺激因子の変種に結合してもしなくてもよい。同様に本発明のBリンパ球刺激因子特異的抗体は、抗体によって認識されるエピトープの相同分子種中での存在又は不在に応じてBリンパ球刺激因子の種相同分子種に結合する場合がある。付加的に本発明のBリンパ球刺激因子特異的抗体は、Bリンパ球刺激因子の修飾形態、例えばBリンパ球刺激因子融合タンパク質に結合できる。本発明の抗体がBリンパ球刺激因子融合タンパク質に結合する場合抗体は、結合が特異的であるために融合タンパク質のBリンパ球刺激因子成分と接触して結合形成しなければならない。Bリンパ球刺激因子に特異的に結合する抗体は、例えば免疫アッセイ又は当業者に周知の他の技術によって同定されうる。特に好ましい実施形態において、本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ホモマーの、特にホモ三量体のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、多量体の個々のタンパク質要素はBリンパ球刺激因子の成熟形態からなる。他の具体的な実施形態において本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ヘテロマーの、特にヘテロ三量体のBリンパ球刺激因子ポリペプチドに結合し、Bリンパ球刺激因子ヘテロマーの個々のタンパク質要素はBリンパ球刺激因子のいずれかの成熟細胞外可溶性部分又はAPRILの成熟細胞外可溶性部分からなる。具体的な実施形態においてアンタゴニスト抗体は、Bリンパ球刺激因子単量体タンパク質のコンフォメーショナルエピトープに結合する。具体的な実施形態において本発明のアンタゴニスト抗体は、Bリンパ球刺激因子多量体の、特に三量体のタンパク質のコンフォメーショナルエピトープに結合する。他の実施形態においてアンタゴニスト抗体は、Bリンパ球刺激因子がヘテロ三量体を形成する場合に、又はBリンパ球刺激因子と異種性ポリペプチドとの融合タンパク質において存在する可能性がある異種性ポリペプチドを含むBリンパ球刺激因子の近位から生じたコンフォメーショナルエピトープに結合する。一実施形態においてアンタゴニスト抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有する若しくはATCC寄託番号97768に含有されるcDNAクローンによってコードされるBリンパ球刺激因子ポリペプチド又は上のポリペプチドの一部を含むポリペプチドに免疫特異的に結合する。別の実施形態においてアンタゴニスト抗体は、配列番号19のアミノ酸配列若しくはATCC寄託番号203518に含有されるcDNAクローンによってコードされるアミノ酸配列を有する単離されたBリンパ球刺激因子ポリペプチド又は上のポリペプチドの一部を含むポリペプチドに結合する抗体に結合する。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、単離されたポリペプチドとしてのBリンパ球刺激因子ポリペプチドにそれらの天然に存在する状態及び又はそれらの天然でのコンホメーションにおいて結合する。単離されたポリペプチドは、その天然の環境から取り出されたポリペプチドを意図する。したがって組換え宿主細胞によって産生された及び又は含有されるポリペプチドは、本発明の目的のために単離されたと考えられる。同様に単離されたポリペプチドとして意図されるのは、組換え宿主細胞から部分的に又は実質的に精製されているポリペプチドである。したがって本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、組換え的に産生されたBリンパ球刺激因子ポリペプチドに結合できる。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、細胞表面に発現されたBリンパ球刺激因子にも結合でき、前記Bリンパ球刺激因子ポリペプチドは、前記ポリヌクレオチドの発現を制御する制御配列に作動可能に結合する配列番号2のアミノ酸1から285をコードするポリヌクレオチドによってコードされる。特定の実施形態において、細胞表面で発現される前記Bリンパ球刺激因子ポリペプチドは、組換えBリンパ球刺激因子ポリペプチドである。他の実施形態において、細胞表面で発現される前記Bリンパ球刺激因子ポリペプチドは、天然に存在するBリンパ球刺激因子ポリペプチドである。非限定的な例として、本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、細胞表面で発現されるBリンパ球刺激因子に結合できる。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、細胞によって分泌されるBリンパ球刺激因子にも結合でき、ここで前記Bリンパ球刺激因子ポリペプチドは、前記ポリヌクレオチドの発現を制御する制御配列に作動可能に結合する配列番号2のアミノ酸1から285をコードしているポリヌクレオチドによってコードされている。特定の実施形態において、細胞によって分泌される前記Bリンパ球刺激因子ポリペプチドは、組換えBリンパ球刺激因子ポリペプチドである。他の実施形態において細胞によって分泌される前記Bリンパ球刺激因子ポリペプチドは天然に存在するBリンパ球刺激因子ポリペプチドである。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ATCC受託番号97768を有するプラスミドに含有されるcDNAによってコードされる、又は寄託されたクローンに含有されるヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸によってコードされる配列番号2のアミノ酸配列を含む又は代替としてそれからなるポリペプチドに免疫特異的に結合する。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ATCC受託番号97768を有するプラスミドに含有されるcDNAによってコードされる、又は寄託されたクローンに含有されるヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸によってコードされる配列番号2のアミノ酸配列の断片にも結合する。付加的に本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ATCC受託番号203518を有するプラスミドに含有されるcDNAによってコードされる、又は寄託されたクローンに含有されるヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸によってコードされる配列番号19のアミノ酸配列を、含む又は代替としてそれからなるポリペプチドに結合する。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ATCC受託番号203518を有するプラスミドに含有されるcDNAによってコードされる又は寄託されたクローンに含有されるヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸によってコードされる配列番号19のアミノ酸配列の断片にも結合する。具体的な実施形態において、本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、寄託されたクローンに含有されるcDNAによってコードされる、又は寄託されたクローンに含有されるヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸によってコードされる配列番号2に含有されるアミノ酸配列を、含む又は代替としてそれからなるポリペプチドを含むポリペプチド断片に免疫特異的に結合する。タンパク質断片は、独立していることができる又は、その断片が部分若しくは領域を、最も好ましくは単一の連続的領域を形成するより大きなポリペプチド中に含まれうる。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体によって結合されうるポリペプチド断片の代表例は、例えば配列番号2のアミノ酸残基150、51100、101150、151200、201250及び又は251285付近を含む又は代替としてそれからなる断片を含む。さらにポリペプチド断片は、少なくとも長さ10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、175又は200アミノ酸でありうる。具体的な実施形態において本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、配列番号2のアミノ酸残基146、3144、4772、73285、7383、94102、148152、166181、185209、210221、226237、244249、253265及び又は277285を含む又は代替としてそれからなるポリペプチド断片に結合する。具体的な実施形態において本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、配列番号2のアミノ酸165171を含むエピトープに結合する。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、Bリンパ球刺激因子タンパク質の細胞内ドメイン、Bリンパ球刺激因子タンパク質の膜貫通ドメイン、Bリンパ球刺激因子タンパク質の細胞外ドメイン、Bリンパ球刺激因子タンパク質の成熟可溶性細胞外ドメイン、Bリンパ球刺激因子タンパク質のTNF保存ドメインを含む又は代替としてそれからなるポリペプチド断片に、及びBリンパ球刺激因子タンパク質の細胞外ドメインに融合した細胞内ドメインを含む又は代替としてそれからなるポリペプチドに結合する。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、これだけに限らないがポリクローナル、モノクローナル、多選択性、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、一本鎖抗体、Fab断片、F断片、Fab発現ライブラリーによって産生される断片、抗イディオタイプ抗体、及び上のいずれかのエピトープ結合断片を含む。本明細書において使用される用語抗体は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を意味する。免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ、クラス又はサブクラスであってよい。好ましい実施形態において免疫グロブリンは、IgG1又はIgG4アイソタイプである。免疫グロブリンは、重鎖及び軽鎖の両方を有してよい。IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY重鎖のアレイは、カッパ又はラムダ形態の軽鎖と対になってよい。最も好ましくは本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、ヒト抗原結合抗体断片であり、これだけに限らないがFab、Fab及びF2、Fd、一本鎖Fv、一本鎖抗体、ジスルフィド結合Fv及びVL又はVHドメインのいずれかを含む断片を含む。一本鎖抗体を含む抗原結合抗体断片は、可変領域を単独で又は、次のヒンジ領域、CH1、CH2及びCH3ドメインの全体又は一部との組合せで含みうる。抗原結合断片は、ヒンジ領域、CH1、CH2及びCH3ドメインを有する可変領域の任意の組合せも含む。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、鳥類及び哺乳類を含む任意の動物由来でありうる。好ましくは抗体は、ヒト、ネズミ、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ又はニワトリである。本明細書において使用するヒト抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、ヒト免疫グロブリンライブラリーから、又は上に及び例えばKucherlapatiらによる米国特許第5939598号に記載のとおり一つ若しくは複数のヒト免疫グロブリンについて遺伝子導入され、内在性免疫グロブリンを発現しない動物から単離された抗体を含む。本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性又はそれ以上の多選択性であってよい。多選択性抗体は、本発明のポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってよく、又はBリンパ球刺激因子タンパク質及び異種性ポリペプチド若しくは固体支持物質などの異種性エピトープの両方に対して特異的であってよい。例えば国際特許出願公開第WO9317715号、第WO9208802号、第WO9100360号及び第WO9205793号、TuttetalJImmunol1476069、米国特許第4474893号、第4714681号、第4925648号、第5573920号、第5601819号、KostelnyetalJImmunol14815471553を参照されたい。抗Bリンパ球刺激因子抗体は、他のモノクローナル若しくはキメラ抗体と又は例えば抗体と相互作用するエフェクター細胞の数若しくは活性を増大させるために役立つリンホカイン若しくは造血性増殖因子との組合せにおいて有利に利用されうる。抗Bリンパ球刺激因子抗体は、単独で又は他の種類の処置との組合せで投与されうる。一般に患者と同じ種である種に由来する又は種に反応性の産生物の投与は好ましい。したがって好ましい実施形態においてヒト抗体、断片、誘導体、類似体又は核酸は、ヒト患者に投与される。別の実施形態において、キメラ、ヒト化又は非ヒトモノクローナル抗体は、ヒト患者に投与される。本発明の内容において有用な抗体は、当技術分野において周知の任意の適切な方法によって生成されうる。ポリクローナル抗体は、当技術分野において十分に周知の種々の手順によって産生されうる。例えばポリペプチドは、抗原に特異的なポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘導するために、これだけに限らないがウサギ、マウス、ラットなどを含む種々の宿主動物に投与されうる。宿主の種に応じて、これだけに限らないがフロイント、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、リゾレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオンなどの界面活性物質、ペプチド、油乳剤、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール並びにBCG及びコリネバクテリウムパルバムなどの潜在的に有用なヒトアジュバントを含む種々のアジュバントが免疫学的応答を増大させるために使用されうる。そのようなアジュバントも当技術分野において十分に周知である。モノクローナル抗体は、融合細胞、組換え及びファージ提示技術又はこれらの組合せの使用を含む当技術分野において周知の各種の技術を使用して調製されうる。例えばモノクローナル抗体は、当技術分野において周知のもの及び例えばHarlowetalAntibodiesALaboratoryManual、HammerlingetalinMonoclonalAntibodiesandTCellHybridomas563681において教示されるものを含む融合細胞技術を使用して産生されうる。本明細書において使用される用語モノクローナル抗体は融合細胞技術を通じて産生された抗体に限定されない。用語モノクローナル抗体は任意の真核生物、原核生物又はファージクローンを含む単一クローン由来の抗体を意味し、それが産生された方法を意味しない。モノクローナル抗体は、2個のタンパク質を含む又は代替としてそれからなりうる。融合細胞技術を使用して特異的抗体を産生する及びスクリーニングするための方法は、当技術分野において日常的であり十分に周知である。非限定的な例においてマウスは、ポリペプチド又はポリペプチドを発現している細胞で免疫されうる。一度免疫応答が検出されるとマウス脾臓は回収され、脾細胞が単離される。次いで脾細胞は、十分に周知の技術によって任意の適切な骨髄腫細胞、例えばATCCから入手可能な細胞株SP20由来の細胞と融合される。融合細胞は、限定希釈によって選択及びクローン化される。次いで融合細胞クローンは、当技術分野において周知の方法によってポリペプチドに結合できる抗体を分泌する細胞に関してアッセイされる。通常高レベルの抗体を含有する腹水液は、陽性融合細胞クローンを有する免疫化されたマウスによって生成されうる。特定のエピトープを認識する抗体断片は、周知の技術によって生成されうる。例えばFab及びF2断片は、パパイン又はペプシン2断片を産生するためになどの酵素を使用する免疫グロブリン分子のタンパク質分解性切断によって産生されうる。F2断片は、可変領域、軽鎖定常領域及び重鎖のCH1ドメインを含有する。例えば本発明の内容において有用なアンタゴニスト抗体は、当技術分野において周知の種々のファージ提示法を使用しても生成されうる。ファージ提示法において、機能的抗体ドメインは、それらをコードしているポリヌクレオチド配列を保持しているファージ粒子の表面に提示される。詳細な実施形態において、そのようなファージは、レパートリー又はコンビナトリアル抗体ライブラリーから発現される抗原結合ドメインを提示するために利用されうる。目的の抗原に結合する抗原結合ドメインを発現しているファージは、例えば標識抗原又は固体表面若しくはビーズに結合若しくは捕捉された抗原を使用して、抗原で選択又は同定されうる。これらの方法において使用されるファージは、典型的には、ファージ遺伝子III又は遺伝子VIIタンパク質のいずれかと組換え的に融合されたFab、Fv又はジスルフィド安定化Fv抗体ドメインを有するファージから発現されるfd及びM13結合ドメインを含む繊維状ファージである。抗体を作製するために使用されうるファージ提示法の例は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれるBrinkmanetalJImmunolMethods1824150、AmesetalJImmunolMethods184177186、KettleboroughetalEurJImmunol24952958、PersicetalGene187918、BurtonetalAdvancesinImmunology57191280、国際特許出願公開第WO9002809号、第WO9110737号、第WO9201047号、第WO9218619号、第WO9311236号、第WO9515982号、第WO9520401号及び米国特許第5698426号、第5223409号、第5403484号、第5580717号、第5427908号、第5750753号、第5821047号、第5571698号、第5427908号、第5516637号、第5780225号、第5658727号、第5733743号及び第5969108号において開示されるものを含む。上の参照文献において記載されたとおり、ファージ選択後にファージ由来の抗体コード領域は、ヒト抗体又は任意の他の望ましい抗原結合断片を含む抗体全体を生成するために単離及び使用されることができ、例えば下に詳細に記載するとおり哺乳類細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母及び細菌を含む任意の所望の宿主において発現されうる。例えば、Fab、Fab及びF2断片を組換え的に産生する技術は、国際特許出願公開第WO9222324号、MullinaxetalBioTechniques12864869並びにSawaietalAJRI342634及びBetteretalScience24010411043において開示されるものなどの当技術分野において周知の方法を使用して用いられうる。一本鎖Fv及び抗体を産生するために使用されうる技術の例は、米国特許第4946778号及び第5258498号、HustonetalMethodsinEnzymology2034688、ShuetalPNAS9079957999及びSkerraetalScience24010381040に記載のものを含む。抗体のヒトでのinvivo使用及びinvitro検出アッセイを含むいくつかの使用のために、キメラ、ヒト化又はヒト抗体を使用することは好ましい場合がある。キメラ抗体は、ネズミモノクローナル抗体由来の可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体など、抗体のそれぞれの部分が異なる動物種に由来する分子である。キメラ抗体を産生するための方法は、当技術分野において周知である。例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれるMorrisonScience2291202OietalBioTechniques4214、GilliesetalJImmunolMethods125191202、米国特許第5807715号、第4816567号及び第4816397号を参照されたい。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の一つ又は複数の相補的決定領域及びヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域を有し、所望の抗原に結合する非ヒト種抗体由来の抗体分子である。しばしば、ヒトフレームワーク領域中のフレームワーク残基は、抗原結合を変化させる、好ましくは改善するためにCDR供与抗体からの対応する残基で置換される。これらのフレームワーク置換は、当技術分野において十分に周知の方法によって、例えば抗原結合のために重要なフレームワーク残基を同定するためのCDRとフレームワーク残基との相互作用のモデル化及び特定の位置での通常でないフレームワーク残基を同定するための配列比較によって同定されるを参照されたい。抗体は、例えばCDR移植法、ベニヤリング又はリサーフェシング489498、StudnickaetalProteinEngineering7805814、RoguskaetalPNAS91969973、及び鎖シャッフリングを含む当技術分野において周知の種々の技術を使用してヒト化されうる。ファージ提示技術を使用して、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する一本鎖抗体分子は、可溶性Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合するscFv、膜結合形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合するscFv、並びに可溶性形態及び膜結合形態の両方のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合するscFvを含んで、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7220840号に記載のとおり同定されている。米国特許第7220840号に記載のscFvの断片又は変種を含む、又は代替としてそれからなり、可溶性形態のBリンパ球刺激因子、膜結合形態のBリンパ球刺激因子及び又は可溶性形態及び膜結合形態の両方のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する分子は、これらのscFvをコードする核酸分子及び又は分子として本発明に包含される。完全なヒト抗体は、ヒト患者の治療処置のために特に望ましい。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列由来の抗体ライブラリーを使用する上に記載のファージ提示法を含む当技術分野において周知の種々の方法によって作製されうる。それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4444887号及び第4716111号並びに国際特許出願公開第WO9846645号、第WO9850433号、第WO9824893号、第WO9816654号、第WO9634096号、第WO9633735号及び第WO9110741も参照されたい。ヒト抗体は、機能的内在性免疫グロブリンを発現できないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現できるトランスジェニックマウスを使用しても産生されうる。例えばヒト重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、マウス胚性幹細胞にランダムに又は相同組換えによって導入されうる。代替としてヒト可変領域、定常領域及び多様性領域は、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子に加えてマウス胚性幹細胞に導入されうる。マウス重鎖及び軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、相同組換えによるヒト免疫グロブリン遺伝子座の導入とは別に又は同時に非機能的にされうる。詳細には、JH領域のホモ接合性欠失は、内在性抗体産生を阻止する。改変された胚性幹細胞は、増殖され、キメラマウスを産生するために胚盤胞にマイクロインジェクトされる。次いでキメラマウスは、ヒト抗体を発現するホモ接合性の子孫を作製するために飼育される。トランスジェニックマウスは、選択された抗原で通常の様式で免疫化される。抗原に対するモノクローナル抗体は、従来の融合細胞技術を使用して免疫化されたトランスジェニックマウスから得ることができる。トランスジェニックマウスに含まれるヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、B細胞分化の際に再編成し、続いてクラススイッチ及び体細胞変異を受ける。したがってそのような技術を使用して、治療に有用なIgG、IgA、IgM及びIgE抗体を産生することは可能である。ヒト抗体を産生するためのこの技術の概説のために、LonbergandHuszarIntRevImmunol136593を参照されたい。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術及びそのような抗体を産生するためのプロトコールの詳細な考察については、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第WO9824893号、第WO9201047号、第WO9634096号、第WO9633735号、欧州特許第0598877号、米国特許第5413923号、第5625126号、第5633425号、第5569825号、第5661016号、第5545806号、第5814318号、第5885793号、第5916771号及び第5939598を参照されたい。付加的にAbgenixInc及びGenpharmなどの企業は、上に記載のものに類似する技術を使用して選択された抗原に対するヒト抗体を提供することに従事できる。選択されたエピトープを認識する完全なヒト抗体は、ガイド選択と称される技術を使用して生成されうる。この手法において選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体は、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択をガイドするために使用される。好ましい実施形態において本発明の内容において有用な抗体は、可溶性形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、可溶性形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する米国特許出願公開第20050255532号に記載の一つ又は複数のscFvに対応するVHドメイン、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLドメイン、VLCDR1、VLCDR2及び又はVLCDR3を含む、又は代替としてそれからなる。別の好ましい実施形態において本発明の内容において有用な抗体は、膜結合形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、膜結合形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する米国特許出願公開第20050255532号に記載の一つ又は複数のscFvに対応するVHドメイン、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLドメイン、VLCDR1、VLCDR2及び又はVLCDR3を含む、又は代替としてそれからなる。さらに別の好ましい実施形態において本発明の内容において有用な抗体は、可溶性形態及び膜結合性形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、可溶性形態及び膜結合性形態のBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する米国特許出願公開第20050255532号に記載の一つ又は複数のscFvに対応するVHドメイン、VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLドメイン、VLCDR1、VLCDR2及び又はVLCDR3を含む、又は代替としてそれからなる。これらの抗体をコードする核酸分子も本発明によって包含される。本発明は、少なくとも一つのBリンパ球刺激因子ポリペプチドを含むヘテロ三量体タンパク質に免疫特異的に結合する抗体も提供し、前記抗体は米国特許第7220840号に参照されるVHドメインのいずれか一つとVLドメインのいずれか一つのアミノ酸配列とを有するポリペプチドを含む又は代替としてそれからなる。これらの抗体の断片又は変種を含む、又は代替としてそれからなり、少なくとも一つのBリンパ球刺激因子ポリペプチドを含むヘテロ三量体タンパク質に免疫特異的に結合する分子も、これらの抗体をコードする核酸分子及び又は分子として本発明に包含される。本発明は、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、当技術分野において周知の方法を使用してBリンパ球刺激因子への免疫特異的結合を日常的にアッセイされうる抗体を含む又は代替としてそれからなる分子を含むを提供する。本発明の抗体及び抗体断片又は変種は、例えば一つ又は複数のアミノ酸配列変更を含みうる。これらの変更は、一つ若しくは複数のフレームワーク領域及び又は一つ若しくは複数のCDRにおいて作製されうる。本発明の抗体は、当技術分野において周知の方法によって日常的に作製されうる。本明細書においてその配列が具体的に開示されるVHドメイン、VHCDR、VLドメイン及びVLCDRのいずれかの断片又は変種を含む、又は代替としてそれからなる分子は、本発明に合致して用いられうる。これらの抗体及び分子をコードする核酸分子も本発明によって包含される。具体的な実施形態において本発明は、配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する一本鎖Fvを包含する。具体的な実施形態において本発明は、配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有するscFv由来のVHドメインを含む抗体又はその断片であって、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗体又はその断片を包含する。具体的な実施形態において本発明は、配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有するscFv由来のVLドメインを含む抗体又はその断片であって、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合する抗体又はその断片を包含する。具体的な実施形態において本発明は、配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有するscFv由来のVLドメインを含む抗体又はその断片であって、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有するscFv由来のVHドメインも含む抗体又はその断片を包含する。具体的な実施形態において本発明は、配列番号60のアミノ酸配列を有するscFv由来のVLドメインを含む抗体又はその断片であって、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、配列番号60のアミノ酸配列を有するscFv由来のVHドメインも含む抗体又はその断片を包含する。具体的な実施形態において本発明は、配列番号61のアミノ酸配列を有するscFv由来のVLドメインを含む抗体又はその断片であって、Bリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、配列番号61のアミノ酸配列を有するscFv由来のVHドメインも含む抗体又はその断片を包含する。具体的な実施形態において本発明の抗体又はその断片は、免疫グロブリン分子全体である。具体的な実施形態において本発明の抗体又はその断片は、Fab断片である。具体的な実施形態において本発明の抗体及びその断片は、Fv断片である。具体的な実施形態において本発明は、異種性ポリペプチドに共有結合で連結された本発明の抗体及びその断片を含むキメラタンパク質を包含する。具体的な実施形態において本発明は、二つ以上のタイプの抗体又はその断片若しくは変種を含む組成物を包含し、それぞれのタイプがBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVHドメインを含む。具体的な実施形態において本発明は、二種以上のタイプの抗体又はその断片若しくは変種を含む組成物を包含し、それぞれのタイプがBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVLドメインを含む。具体的な実施形態において本発明は、二種以上のタイプの抗体又はその断片若しくは変種を含む組成物を包含し、それぞれのタイプがBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVLドメインを含み、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVHドメインをさらに含む。具体的な実施形態において本発明は、二種以上のタイプの抗体又はその断片若しくは変種のパネルを包含し、それぞれのタイプがBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVHドメインを含む。具体的な実施形態において本発明は、二種以上のタイプの抗体又はその断片若しくは変種のパネルを包含し、それぞれのタイプがBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVLドメインを含む。具体的な実施形態において本発明は、二種以上のタイプの抗体又はその断片若しくは変種のパネルを包含し、それぞれのタイプがBリンパ球刺激因子に免疫特異的に結合し、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVLドメインを含み、抗体又はその断片のそれぞれのタイプが配列番号60又は配列番号61のアミノ酸配列を有する異なるscFv由来のVHドメインをさらに含む。配列番号60のVLドメインは、配列番号60のアミノ酸残基1123を含み、配列番号60のVHドメインは、配列番号60のアミノ酸残基141249を含む。したがって一実施形態において本発明は、配列番号60のアミノ酸残基1123を含む第一アミノ酸配列及び配列番号60のアミノ酸残基141249を含む第二アミノ酸配列を含む抗BLyS抗体を包含する。配列番号61のVLドメインは、配列番号61のアミノ酸残基1123を含み、配列番号61のVHドメインは、配列番号61のアミノ酸残基141249を含む。したがって一実施形態において本発明は、配列番号61のアミノ酸残基1123を含む第一アミノ酸配列及び配列番号61のアミノ酸残基141249を含む第二アミノ酸配列を含む抗BLyS抗体を包含する。配列番号60のVLCDR1、VLCDR2及びVLCDR3領域は、アミノ酸残基163173、189195及び228238をそれぞれ含む。配列番号60のVHCDR1、VHCDR2及びVHCDR3領域は、アミノ酸残基2635、5066及び99112をそれぞれ含む。したがって一実施形態において本発明は、配列番号60のアミノ酸残基2635、5066、99112、163173、189195及び228238を含む抗BLyS抗体を包含する。配列番号61のVLCDR1、VLCDR2及びVLCDR3領域は、アミノ酸残基163173、189195及び228238をそれぞれ含む。配列番号61のVHCDR1、VHCDR2及びVHCDR3領域は、アミノ酸残基2635、5066及び99112をそれぞれ含む。したがって一実施形態において本発明は、配列番号61のアミノ酸残基2635、5066、99112、163173、189195及び228238を含む抗BLyS抗体を包含する。具体的な実施形態において本発明は、HumanGenomeSciencesIncからの抗体BENLYSTAを包含する。本発明は、本発明の抗体及びその断片をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドをさらに提供する。本発明は、ストリンジェントな又は低ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で抗体、好ましくは配列番号2のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドも包含する。別の好ましい実施形態において抗体は、配列番号19のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の好ましい実施形態において抗体は、配列番号23のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の好ましい実施形態において抗体は、配列番号28のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の好ましい実施形態において抗体は、配列番号30のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の好ましい実施形態において抗体は、配列番号39のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の好ましい実施形態において抗体は、配列番号40のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の実施形態において抗体は、配列番号41のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の実施形態において抗体は、配列番号42のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の実施形態において抗体は、配列番号43のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。別の実施形態において抗体は、配列番号44のアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異的に結合する。当技術分野において周知の任意の方法によってポリヌクレオチドは得ることができ、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列は決定されうる。例えば抗体のヌクレオチド配列が周知である場合、抗体をコードするポリヌクレオチドは、化学的に合成されたオリゴヌクレオチドから構築されることができに記載のとおり、簡潔には抗体をコードする配列の一部を含有する重複したオリゴヌクレオチドの合成、これらのオリゴヌクレオチドのアニーリング及びライゲーション、並びにライゲーションされたオリゴヌクレオチドのPCRによる増幅を含む。代替として抗体をコードするポリヌクレオチドは、適切な供給原由来の核酸から生成されうる。特定の抗体をコードする核酸を含有するクローンが入手できないが抗体分子の配列は周知である場合、免疫グロブリンをコードする核酸は、化学的に合成されうる又は適切な供給原から配列の3及び5末端にハイブリダイズできる合成プライマーを使用するPCR増幅によって、若しくは同定する特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用するクローニングによって得ることができる。PCRによって生成された増幅核酸は、次いで当技術分野において十分に周知の任意の方法を使用して複製可能なクローニングベクターにクローン化されうる。抗体のヌクレオチド配列及び対応するアミノ酸配列が一度決定されると、抗体のヌクレオチド配列は、さまざまなアミノ酸配列を有する抗体を生成するために、ヌクレオチド配列の操作のための当技術分野において十分に周知の方法を使用して操作されうる。具体的な実施形態において重鎖及び又は軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列は、当技術分野において十分に周知の方法によって、例えば配列の高頻度可変性領域を決定するために他の重鎖及び軽鎖可変領域の周知のアミノ酸配列との比較によって、相補性決定領域の配列を同定するために検査されうる。日常的な組換えDNA技術を使用して、一つ又は複数のCDRはフレームワーク領域中に挿入されうる。フレームワーク領域は、天然に存在する又は共通フレームワーク領域であってよく及び好ましくはヒトフレームワーク領域であるを参照されたい。好ましくはフレームワーク領域とCDRとの組合せによって生成されたポリヌクレオチドは、本発明のポリペプチドに特異的に結合する抗体をコードする。好ましくは上に考察のとおり、一つ又は複数のアミノ酸置換は、フレームワーク領域中に作製されることができ、好ましくはアミノ酸置換は抗体のその抗原への結合を改善する。付加的にそのような方法は、一つ又は複数の鎖間ジスルフィド結合を欠失している抗体分子を生成するために、鎖間ジスルフィド結合に加わっている一つ又は複数の可変領域システイン残基のアミノ酸置換若しくは欠失を作製するために使用されうる。ポリヌクレオチドへの他の変更は、本発明に包含され、当技術分野の技術の範囲内である。付加的に、適切な抗原特異性のマウス抗体分子由来の遺伝子を適切な生物学的活性のヒト抗体分子由来の遺伝子と共にスプライシングするステップによるキメラ抗体の産生のために開発された技術、NeubergeretalNature312604608、TakedaetalNature314452454は、使用されうる。上に記載のとおりキメラ抗体は、それぞれの部分が異なる動物種由来である分子、例えばヒト化抗体である。代替として一本鎖抗体の産生のための記載された技術、HustonetalProcNatlAcadSciUSA8558795883及びWardetalNature33454454は、一本鎖抗体を産生するために適用されうる。一本鎖抗体は、Fv領域の重鎖及び軽鎖断片をアミノ酸橋を介して連結することによって形成され、一本鎖ポリペプチドが生じる。大腸菌における機能的Fv断片の構築のための技術も使用されうる。抗体産生方法本発明の抗体は、抗体の合成のための当技術分野において周知の任意の方法によって、具体的には化学合成によって、又は好ましくは組換え発現技術によって産生されうる。本発明の抗体又はその断片、誘導体若しくは類似物の組換え発現は、抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を必要とする。本発明の抗体分子又は抗体の重鎖若しくは軽鎖又はその一部をコードするポリヌクレオチドが一度得られると、抗体分子産生のためのベクターは、当技術分野において十分に周知の技術を使用して組換えDNA技術によって産生されうる。したがって抗体をコードするヌクレオチド配列を含有するポリヌクレオチドを発現することによりタンパク質を調製するための方法は、本明細書に記載される。当業者に十分に周知の方法は、抗体コード配列並びに適切な転写及び翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築するために使用されうる。これらの方法は、例えばinvitro組換えDNA技術、合成技術及びinvivo遺伝的組換えを含む。したがって本発明は、本発明の抗体分子又はその重鎖若しくは軽鎖、又は重鎖若しくは軽鎖可変ドメインをコードし、プロモーターに作動可能に連結したヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含むことができ、抗体の可変ドメインは完全な重鎖又は軽鎖の発現のためにそのようなベクターにクローン化されうる。発現ベクターは、従来技術によって宿主細胞に移行され、次いで形質移入された細胞は、本発明の抗体を産生するために従来技術によって培養される。したがって本発明は、本発明の抗体又はその重鎖若しくは軽鎖又は本発明の一本鎖抗体をコードし、異種性プロモーターに作動可能に連結したポリヌクレオチドを含有する宿主細胞を含む。好ましい実施形態において二重鎖抗体の発現のために重鎖及び軽鎖の両方をコードするベクターは、下に詳述されるとおり免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞で同時発現されうる。種々の宿主発現ベクター系が本発明の抗体分子を発現するために利用されうる。そのような宿主発現系は、それにより目的のコード配列が産生され、続いて精製されるビヒクルを表すが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換又は形質移入された場合に本発明の抗体分子を原位置で発現できる細胞も表す。これらは、これだけに限らないが、抗体コード配列を含有する組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNA若しくはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物抗体コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母、ピキア抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクターを感染させた昆虫細胞系抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター、CaMVタバコモザイクウイルス、TMVを感染させた若しくは組換えプラスミド発現ベクターで形質転換された植物細胞系又は哺乳類細胞のゲノム由来若しくは哺乳類ウイルス由来のプロモーターを含有する組換え発現構築物を含む哺乳類細胞系を含む。好ましくは大腸菌などの細菌細胞、より好ましくは真核細胞は、組換え抗体分子の発現のために使用される。例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞などの哺乳類細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間初期遺伝子プロモーター要素などのベクターと併せて抗体のための効果的な発現系である、CockettetalBioTechnology82。細菌系において多数の発現ベクターが、発現される抗体分子の使用目的に応じて有利に選択されうる。例えば抗体分子の医薬組成物の生成のために多量のそのようなタンパク質が産生される場合、容易に精製される融合タンパク質産生物の高レベル発現を目的とするベクターが望ましい場合がある。そのようなベクターは、これだけに限らないが、融合タンパク質が産生されるように、抗体コード配列がlacZコード領域と共にインフレームで個々にベクターにライゲーションされうる大腸菌発現ベクターpUR278pINベクター、VanHeekeSchusterJBiolChem2455035509などを含む。pGEXベクターもグルタチオンSトランスフェラーゼを伴う融合タンパク質としての外来性ポリペプチドを発現するために使用されうる。一般にそのような融合タンパク質は可溶性であり、マトリクスグルタチオンアガロースビーズへの吸着及び結合に続く遊離グルタチオンの存在下での溶出によって溶菌させた細胞から容易に精製されうる。pGEXベクターは、クローン化された標的遺伝子産物がGST成分から放出されうるように、トロンビン又は第Xa因子プロテアーゼの切断部位を含むように設計される。昆虫系においてはオートグラファカルフォルニカ核多核体ウイルスは、外来性遺伝子を発現するためのベクターとして使用される。ウイルスは、スポドプテラフルギペルダ細胞で増殖する。抗体コード配列は、ウイルスの非必須領域中に個々にクローン化され、AcNPVプロモーターの制御下に位置付けられうる。哺乳類宿主細胞においてはウイルスに基づく多数の発現系が利用されうる。アデノウイルスが発現ベクターとして使用される場合は、目的の抗体コード配列はアデノウイルス転写翻訳制御複合体にライゲーションされうる。次いでこのキメラ遺伝子は、invitro又はinvivo組換えによってアデノウイルスゲノムに挿入されうる。ウイルスゲノムの非必須領域への挿入は、感染宿主中で生存可能であり、抗体分子を発現できる組換えウイルスをもたらすを参照されたい。特異的開始シグナルも挿入された抗体コード配列の効率的な翻訳のために必要である場合がある。これらのシグナルは、ATG開始コドン及び隣接配列を含む。さらに開始コドンは、挿入物全体の翻訳を確実にするために所望のコード配列の読み枠と一致していなければならない。これらの外来性翻訳制御シグナル及び開始コドンは、天然及び合成両方のさまざまな由来であってよい。発現効率は、適切な転写エンハンサー要素、転写ターミネーターなどの含有によって増強されうるを参照されたい。付加的に、挿入配列の発現を調節する又は所望の特定の様式で遺伝子産物を修飾及び処理する宿主細胞株が選択されうる。タンパク質産生物のそのような修飾及び処理は、タンパク質の機能に関して重要である場合がある。さまざまな宿主細胞がタンパク質及び遺伝子産物の翻訳後処理及び修飾に関して特徴的かつ特異的な機構を有する。適切な細胞株又は宿主系が発現される外来性タンパク質の正確な修飾及び処理を確実にするために選択されうる。この目的のために、遺伝子産物の一次転写物の適切な処理、糖鎖付加及びリン酸化のための細胞機構を有する真核宿主細胞が使用されうる。そのような哺乳類宿主細胞は、これだけに限らないがCHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、WI38及び詳細には例えばBT483、Hs578T、HTB2、BT20及びT47Dなどの乳癌細胞株並びに例えばCRL7030及びHs578Bstの正常乳腺細胞株を含む。組換えタンパク質の長期間、高収量の産生のために、安定な発現は好ましい。例えば抗体分子を安定に発現する細胞株は、遺伝子操作されうる。ウイルス性の複製開始点を含有する発現ベクターを使用するよりも、宿主細胞は適切な発現制御要素及び選択可能マーカーによって制御されたDNAで形質転換されうる。外来性DNAの導入に続いて、遺伝子操作された細胞は、富栄養培地中で12日間増殖させ、次いで選択培地に交換されうる。組換えプラスミド中の選択可能マーカーは、選択に対する耐性を付与し、細胞にそれらの染色体中にプラスミドを安定に組み込ませ、次にクローン化されて細胞株に拡張されうる増殖巣を形成するように増殖させる。この方法は、抗体分子を発現する細胞株を遺伝子操作するために有利に使用されうる。そのような遺伝子操作された細胞株は、抗体分子と直接又は間接に相互作用する化合物のスクリーニング及び評価において特に有用である場合がある。これだけに限らないが単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ及びアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼを含む多数の選択系が使用されうる、遺伝子はそれぞれtk、hgprt又はaprt細胞において使用されうる。同様に代謝拮抗剤耐性は、以下の遺伝子dhfr、メトトレキサートに対する耐性を付与する、OHareetalProcNatlAcadSciUSA781527gpt、ミコフェノール酸に対する耐性を付与するneo、アミノグリコシドG418に対する耐性を付与する、TolstoshevAnnRevPharmacolToxicol32573596、MulliganScience260926932及びMorganandAndersonAnnRevBiochem62191217、May1993TIBTECH11155215並びにhygro、ハイグロマイシンに対する耐性を付与するについての選択に基づいて使用されうる。組換えDNA技術の分野において一般に周知の方法は、所望の組換えクローンを選択するために日常的に適用されることができ、そのような方法はその全体が参照として本明細書に組み込まれる例えば、AusubeletalCurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileySonsNY、KrieglerGeneTransferandExpressionALaboratoryManualStocktonPressNY及びChapters12and13DracopolietalCurrentProtocolsinHumanGeneticsJohnWileySonsNY、ColberreGarapinetalJMolBiol1501において記載されている。抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅によって増大されうるを参照されたい。抗体を発現しているベクター系中のマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の培養物中に存在する阻害剤のレベルの増大は、マーカー遺伝子のコピー数を増加させる。増幅される領域が抗体遺伝子と関連することから、抗体の産生も増大する。宿主細胞は、重鎖由来ポリペプチドをコードする第一発現ベクター及び軽鎖由来ポリペプチドをコードする第二発現ベクターの本発明の2個の発現ベクターを同時形質移入されうる。2個のベクターは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの等量の発現を可能にする同一の選択可能マーカーを含有できる。代替として、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、発現可能である単一のベクターも使用されうる。そのような場合、有害な遊離重鎖の過剰を回避するために軽鎖は重鎖の前に位置付けられるべきである、KohlerProcNatlAcadSciUSA772197。重鎖及び軽鎖についてのコード配列はcDNA及びゲノムDNAを含みうる。本発明の抗体分子が動物によって、化学合成によって、又は組換え発現されて一度産生されると、例えば、クロマトグラフィー、遠心分離、溶解度差又はタンパク質の精製のための任意の他の標準的技術による免疫グロブリン分子の精製のための当技術分野において周知の任意の方法によって精製されうる。付加的に本発明の抗体又はその断片は、精製を促進するために本明細書に記載の異種性のポリペプチド配列又は当技術分野において周知の他に融合されうる。本発明は、融合タンパク質を生成するために本発明のポリペプチドに組換え的に融合された又は化学的にコンジュゲートされた抗体を包含する。融合は、直接である必要は無く、リンカー配列を介して生じてもよい。抗体は、本発明のポリペプチド以外の抗原に特異的であってよい。例えば抗体は、本発明のポリペプチドを特定の細胞表面受容体に特異的な抗体に融合させる又はコンジュゲートさせることによって、本発明のポリペプチドを特定の細胞型に対してinvitro又はinvivoのいずれかにおいて標的化するために使用されうる。本発明のポリペプチドに融合又はコンジュゲートされた抗体は、invitroでの免疫アッセイ及び当技術分野において周知の方法を使用する精製方法においても使用されうる。例えばその全体が参照により組み込まれるHarboretal上記及び国際特許出願公開第WO9321232号、EP0439095、NaramuraetalImmunolLett399199、米国特許第5474981号、GilliesetalPNAS8914281432、FelletalJImmunol14624462452を参照されたい。本発明は、可変領域以外の抗体ドメインに融合又はコンジュゲートした本発明のポリペプチドを含む組成物をさらに含む。例えば本発明のポリペプチドは、抗体Fc領域又はその一部に融合又はコンジュゲートされうる。本発明のポリペプチドに融合された抗体部分は、定常領域、ヒンジ領域、CH1ドメイン、CH2ドメイン及びCH3ドメイン又は全てのドメイン若しくはその一部の任意の組合せを含みうる。ポリペプチドは、多量体を形成するように上の抗体部分に融合又はコンジュゲートもされうる。例えば本発明のポリペプチドに融合したFc部分は、Fc部分間のジスルフィド結合を介して二量体を形成できる。より高い多量体形態もポリペプチドをIgA及びIgMの一部に融合することによって作製されうる。本発明のポリペプチドを抗体部分に融合又はコンジュゲートするための方法は、当技術分野において周知である。例えば米国特許第5336603号、第5622929号、第5359046号、第5349053号、第5447851号及び第5112946、EP0307434、EP0367166、国際特許出願公開第WO9604388号及び第WO9106570号、AshkenazietalProcNatlAcadSciUSA881053510539、ZhengetalJImmunol15455905600及びViletalProcNatlAcadSciUSA891133711341を参照されたい。上に考察のとおり、配列番号2のポリペプチド、ポリペプチド断片又は変種に対応するポリペプチドは、ポリペプチドのinvivo半減期を増大させるために、又は当技術分野において周知の方法を使用する免疫アッセイにおける使用のために上記抗体部分に融合又はコンジュゲートされうる。さらに配列番号2に対応するポリペプチドは、精製を促進するために上記抗体部分に融合又はコンジュゲートされうる。同様に上記で考察したとおり、配列番号19のポリペプチド、ポリペプチド断片又は変種に対応するポリペプチドは、ポリペプチドのinvivo半減期を増大させるために、又は当技術分野において周知の方法を使用する免疫アッセイにおける使用のために上記抗体部分に融合又はコンジュゲートされうる。さらに配列番号19に対応するポリペプチドは、精製を促進するために上記抗体部分に融合又はコンジュゲートされうる。報告された一例は、ヒトCD4ポリペプチドの最初の二つのドメインと哺乳類免疫グロブリンの重鎖又は軽鎖の定常領域の種々のドメインとからなるキメラタンパク質を記載している。ジスルフィドで連結された二量体構造を有する抗体に融合又はコンジュゲートされた本発明のポリペプチドは、単量体で分泌されたタンパク質又はタンパク質断片単独よりも他の分子に結合する及び中和することにおいてもより効率的である場合もある。多くの場合、融合タンパク質のFc部分は、治療及び診断において有益であり、それにより例えば薬物動態学的特性の改善をもたらすことができる。代替として融合タンパク質が発現、検出及び精製された後にFc部分を削除することは、望ましい。例えば融合タンパク質が免疫化のための抗原として使用される場合、Fc部分は治療及び診断を妨げる場合がある。例えば創薬において、hIL5などのヒトタンパク質は、hIL5のアンタゴニストを同定するためのハイスループットスクリーニングアッセイのためにFc部分に融合されている、JohansonetalJBiolChem27094599471を参照されたい。さらに、本発明の抗体又はその断片は、精製を促進するためにペプチドなどのマーカー配列に融合されうる。好ましい実施形態においてマーカーアミノ酸配列は、特にpQEベクターにおいて提供されるタグなどのヘキサヒスチジンペプチドであり、その多くは商業的に入手可能である。GentzetalProcNatlAcadSciUSA86821824において記載されているとおり、例えばヘキサヒスチジンは融合タンパク質の簡便な精製を提供する。精製のために有用な他のペプチドタグは、これだけに限らないがインフルエンザ血球凝集素タンパク質由来のエピトープに対応するHAタグ及びflagタグを含む。本発明は、診断剤又は治療剤にコンジュゲートした抗体又はその断片をさらに包含する。抗体は、例えば所与の治療計画の有効性を決定するための臨床試験手続きの一部として例えば腫瘍の発達又は進行をモニターするために診断用に使用されうる。検出は、抗体を検出可能な物質に結合させることによって促進されうる。検出可能な物質の例は、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、種々のポジトロン放出断層撮影を使用するポジトロン放出金属、及び非放射性常磁性金属イオンを含む。検出可能な物質は、抗体に直接又は、当技術分野において周知の技術を使用して中間体を介して間接的に結合又はコンジュゲートされうる。本発明による診断的使用のための抗体にコンジュゲートされうる金属イオンについては、例えば米国特許第4741900号を参照されたい。適切な酵素の例は西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ又はアセチルコリンエステラーゼを含み適切な補欠分子族複合体の例はストレプトアビジンビオチン及びアビジンビオチンを含み適切な蛍光物質の例はウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオロセイン、塩化ダンシル又はフィコエリトリンを含み発光物質の例はルミノールを含み生物発光物質の例はルシフェラーゼ、ルシフェリン及びエクオリンを含み並びに適切な放射性物質の例はヨウ素、炭素、硫黄、トリチウム、インジウム及びテクネチウム、タリウム、ガリウム、パラジウム、モリブデン、キセノン、フッ素、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn及び117Tinを含む。さらに抗体及びその断片は、細胞毒などの治療用成分、治療剤又は放射性金属イオンにコンジュゲートされうる。具体的な実施形態において本発明の抗体は、これだけに限らないが111In、177Lu、90Y、166Ho及び153Smを含む放射性金属イオンをポリペプチドにコンジュゲートするために有用な大環状キレーターに結合される。好ましい実施形態において本発明の抗体に結合した大環状キレーターに付随する放射性金属イオンは、111Inである。好ましい実施形態において本発明の抗体に結合した大環状キレーターに付随する放射性金属イオンは、90Yである。具体的な実施形態において大環状キレーターは、14710テトラアザシクロドデカンNNNN四酢酸である。他の具体的な実施形態においてDOTAは、リンカー分子を介して本発明のBリンパ球刺激因子ポリペプチドに結合される。DOTAをポリペプチドにコンジュゲートするために有用なリンカー分子の例は、当技術分野において一般に周知であり、例えばその全体が参照により本明細書に組み込まれるDeNardoetalClinCancerRes4248390、PetersonetalBioconjugChem105537及びZimmermanetalNuclMedBiol2694350を参照されたい。付加的に、抗体にコンジュゲートされうるキレート剤並びにそれらの作製及び使用方法を開示する米国特許第5652361号及び第5756065号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。細胞毒又は細胞傷害性物質は、細胞に有害な任意の薬剤を含み、小分子毒及び細菌、真菌、植物若しくは動物由来の酵素的に活性な毒素又はそれらの断片などの分子を含む。例は、パクリタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びピューロマイシン並びにこれらの類似体又は相同体を含む。治療剤は、これだけに限らないが代謝拮抗剤、アルキル化剤、メルファラン、カルムスチン及びロムスチン、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC及びシス白金ジクロロジアミンシスプラチンcisplatin、アントラサイクリン及びドキソルビシン、抗生物質、ブレオマイシン、ミトラマイシン及びアントラマイシン並びに有糸分裂阻害剤、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドパ、ウレドパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、トリメチローロメラミン、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、クロロゾトシン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、アクラシノマイシン、アザセリン、カクチノマイシン、カリケアルニシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、チアミプリン、アンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5FU、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビスアントレン、エダトラキサート、デフォファミン、デルネコルチン、ジアジクォン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウルン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、2エチルヒドラジド、プロカルバジン、PSKO、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、222トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、タキソイド、例えば、パクリタキセル、BristolMyersSquibbOncologyPrincetonNJ、ドキセタキセル、Rh6nePoulencRorerAntonyFrance、ゲムシタビン、イホスファミド、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロン酸、CPT11、トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン、及び上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体を含む。この定義に同様に含まれるのは、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4イミダゾール、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、トレミフェンを含む抗エストロゲン剤、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤、並びに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体などの腫瘍においてホルモン作用を制御又は抑制するように作用する抗ホルモン剤である。本発明のコンジュゲートは、所与の生物学的応答を改変するために使用されることができ、治療剤又は薬剤成分は、古典的化学的治療剤に限定されると解釈されない。例えば薬剤成分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質又はポリペプチドであってよい。そのようなタンパク質は、例えばアブリン、リシンA、シュードモナス菌体外毒素又はジフテリア毒素などの毒素腫瘍壊死因子、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、アポトーシス剤、例えばTNFアルファ、TNFベータ、AIMI、AIMII、Fasリガンド、VEGI、CD40リガンド、血栓剤又は抗血管新生剤、例えばアンジオスタチン若しくはエンドスタチンなどのタンパク質又は例えばリンホカイン、インターロイキン1、インターロイキン2、インターロイキン6、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子又は他の増殖因子などの生体応答修飾物質を含む。抗体は、標的抗原の免疫アッセイ又は精製のために特に有用である固体支持体にも結合されうる。そのような固体支持体は、これだけに限らないがガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンを含む。そのような治療成分を抗体にコンジュゲートするための技術は十分に周知であり、例えばArnonetalMonoclonalAntibodiesForImmunotargetingOfDrugsInCancerTherapyinMonoclonalAntibodiesAndCancerTherapyReisfeldetalpp24356、HellstrometalAntibodiesForDrugDeliveryinControlledDrugDeliveryRobinsonetalpp62353、ThorpeAntibodyCarriersOfCytotoxicAgentsInCancerTherapyAReviewinMonoclonalAntibodies‘84BiologicalAndClinicalApplicationsPincheraetalpp475506、AnalysisResultsAndFutureProspectiveOfTheTherapeuticUseOfRadiolabeledAntibodyinCancerTherapyinMonoclonalAntibodiesForCancerDetectionAndTherapyBaldwinetalpp30316及びThorpeetalThePreparationAndCytotoxicPropertiesOfAntibodyToxinConjugatesImmunolRev6211958を参照されたい。代替として抗体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4676980号においてSegalによって記載されたとおりヘテロコンジュゲート抗体を形成するために第二の抗体にコンジュゲートされうる。治療用成分がそれにコンジュゲートされていてもいなくても、単独又は細胞傷害性因子及び若しくはサイトカインとの組合せで投与される抗体は、治療剤として使用されうる。抗体結合に関するアッセイ本発明の抗体は、当技術分野において周知の任意の方法によって免疫特異的結合についてアッセイされうる。使用されうる免疫アッセイは、これだけに限らないがいくつかを挙げると、ウエスタンブロット、放射免疫アッセイ、ELISA、サンドイッチ免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降素反応、ゲル拡散沈降素反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射線測定法、蛍光免疫アッセイ、プロテインA免疫アッセイ、などの技法を使用する競合的及び非競合的アッセイ系を含む。そのようなアッセイは、日常的であり、当技術分野において十分に周知である。例示的免疫アッセイは下に簡潔に記載される。一般に免疫沈降プロトコールは、タンパク質ホスファターゼ及び又はプロテアーゼ阻害剤を添加したRIPA緩衝液などの溶解緩衝液中に細胞集団を溶菌するステップ、目的の抗体を細胞可溶化物に添加するステップ、4°Cで一定時間インキュベートするステップ、プロテインA及び又はプロテインGセファロースビースを細胞可溶化物に添加するステップ、4°Cで約1時間又はそれ以上インキュベートするステップ、ビーズを溶解緩衝液中で洗浄するステップ並びにビーズをSDS試料緩衝液中に再懸濁するステップを含む。目的の抗体が具体的な抗原を免疫沈降させる能力は、例えばウエスタンブロット分析によって評価されうる。当業者は、抗体の抗原への結合を増大させ、バックグラウンドを減少させるように変更されうるパラメーターに関して知識が豊富である。免疫沈降プロトコールに関するさらなる考察については、例えばAusubeletaleds1994CurrentProtocolsinMolecularBiologyVol1JohnWileySonsIncNewYorkat10161を参照されたい。一般にウエスタンブロット分析は、タンパク質試料を調製するステップ、ポリアクリルアミドゲル中でのタンパク質試料の電気泳動、ポリアクリルアミドゲルからニトロセルロース、PVDF又はナイロンなどの膜にタンパク質試料を移行させるステップ、膜をブロッキング溶液中でブロッキングするステップ、洗浄緩衝液中で膜を洗浄するステップ、ブロッキング緩衝液中に希釈された一次抗体で膜をブロッキングするステップ、洗浄緩衝液中で膜を洗浄するステップ、酵素基質又は放射性分子にコンジュゲートされており、ブロッキング緩衝液中に希釈された二次抗体で膜をブロッキングするステップ、洗浄緩衝液中で膜を洗浄するステップ、及び抗原の存在を検出するステップを含む。当業者は、検出されるシグナルを増大させ、バックグラウンドノイズを低下させるために変更されうるパラメーターに関して知識が豊富である。ウエスタンブロット手順に関するさらなる考察については、例えばAusubeletaleds1994CurrentProtocolsinMolecularBiologyVol1JohnWileySonsIncNewYorkat1081を参照されたい。ELISAは、抗原を調製するステップ、96ウエルマイクロタイタープレートのウエルを抗原でコートするステップ、酵素的基質などの検出可能な化合物にコンジュゲートされた目的の抗体をウエルに添加し、一定時間インキュベートするステップ及び抗原の存在を検出するステップを含む。ELISAにおいて目的の抗体は、検出可能な化合物にコンジュゲートされる必要はなく、その代わりに検出可能な化合物にコンジュゲートされた二次抗体がウエルに添加されてもよい。さらに抗原でウエルをコーティングする代わりに、抗体がウエルにコートされてもよい。この場合、検出可能な化合物にコンジュゲートされた二次抗体は、コートされたウエルへの目的の抗原の添加後に添加されてよい。当業者は、検出されるシグナルを増大させるために変更させうるパラメーター及び当技術分野において周知のELISAの他の変更について知識が豊富である。ELISAに関するさらなる考察については、例えばAusubeletaleds1994CurrentProtocolsinMolecularBiologyVol1JohnWileySonsIncNewYorkat1121を参照されたい。抗原への抗体の結合親和性及び抗体抗原相互作用のオフ速度は、競合的結合アッセイによって決定されうる。競合的結合アッセイの一例は、非標識抗原の存在量を漸増させての標識抗原と目的の抗体とのインキュベーション及び標識抗原に結合した抗体の検出を含む放射免疫アッセイである。目的の抗体の具体的な抗原への親和性及び結合オフ速度は、スキャッチャードプロット分析によるデータから決定されうる。二次抗体との競合も放射免疫アッセイを使用して決定されうる。この場合抗原は、標識化合物とコンジュゲートされた目的の抗体と、非標識二次抗体の存在量を漸増させてインキュベートされる。治療的又は予防的活性の実証Bリンパ球刺激因子アンタゴニスト又はその医薬組成物は、好ましくはヒトにおける使用の前にinvitroで、次いでinvivoで所望の治療的又は予防的活性に関して検査される。例えばBリンパ球刺激因子アンタゴニスト又はその医薬組成物の治療的又は予防的有用性を実証するためのinvitroアッセイは、細胞株又は患者組織試料での有効性を評価するステップを含む。細胞株及び又は組織試料での効果は、これだけに限らないがロゼット形成アッセイ及び細胞溶解アッセイを含む当業者に周知の技術を利用して決定されうる。特定の化合物の投与が指示されるかどうかを決定するために使用されうるinvitroアッセイは、患者組織試料を培養物中で増殖させ、化合物に暴露する又はそうでなければ化合物を投与し、そのような化合物の組織試料への効果が観察される、invitro細胞培養アッセイを含む。実施例本発明について一般に記載してきた同様の事柄は、例示の方法により提供され、限定を意図しない続く実施例を参照することによってさらに容易に理解される。当業者は、続く実施例を容易に管理できる。本実施例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7220840号に既に記載のとおり、scFvのライブラリー由来のBリンパ球刺激因子タンパク質に対して方向付けられた抗体断片の単離を実証する。ヒトPBLから単離された天然に存在するV遺伝子は、ドナーが暴露されていてもされていなくてもよいBリンパ球刺激因子タンパク質に対する活性を有する抗体断片の大きなライブラリー中に組み入れられる。ライブラリーのレスキューscFvのライブラリーは、WO9201047に記載のとおりヒトPBLのRNAから構築される。ファージ提示抗体断片をレスキューするために、ファージミドを含むおよそ109個の大腸菌を1ブドウ糖及び100マイクログラムmlアンピシリンを含有する2xTY50mlに接種するために使用し、振盪してOD08に増殖させた。この培養物5mlを2xTYAMPGLU50mlに接種し、デルタ遺伝子3ヘルパーの2x108TUを添加し、培養物を振盪せずに37°C、45分間、次いで振盪して37°C、45分間インキュベートした。培養物を4000rpmで10分間遠心分離し、ペレットを100マイクログラムmlアンピシリン及び50マイクログラムmlカナマイシンを含有する2xTY2リットルに再懸濁し、一晩増殖させた。ファージはWO9201047に記載のとおり調製する。M13デルタ遺伝子IIIは、次のとおり調製するM13デルタ遺伝子IIIヘルパーファージは遺伝子IIIタンパク質をコードしていないことから、抗体断片を提示しているファージは、抗原に結合するより大きな結合活性を有する。感染性M13デルタ遺伝子III粒子は、ファージ形態形成中に野生型遺伝子IIIタンパク質を供給するpUC19誘導体を有する細胞中でヘルパーファージを増殖させることによって作製される。培養物を振盪せずに37°Cで1時間、次いで振盪して37°Cでさらに1時間インキュベートする。細胞を遠沈させ、100マイクログラムmlアンピシリン及び25マイクログラムmlカナマイシンを含有する2xTYブロス300mlに再懸濁し、37°Cで振盪して一晩増殖させた。ファージ粒子を精製し、培養培地から2PEG沈殿によって濃縮し、PBS2mlに再懸濁し、045マイクロメートルフィルターを通し、最終濃度およそ1013形質導入単位mlを得る。ライブラリーのパニングImmunotubesを、本発明のポリペプチド100マイクログラムml又は10マイクログラムmlのいずれかを含むPBS4mlで一晩コートする。チューブを2MarvelPBSで2時間、37°Cでブロックし、次いでPBSで3回洗浄する。ファージおよそ1013TUをチューブに添加し、室温で30分間、ターンテーブルで上下に回転させながらインキュベートし、次いで静置してさらに15時間置く。チューブをPBS01Tween20で10回洗浄し、PBSで10回洗浄する。ファージを100mMトリメチルアミン1mlを添加し、ターンテーブルで上下に15分間回転させ、その後溶液を10MTrisHCl、pH7405mlで速やかに中和することによって溶出する。次いでファージは、溶出したファージを細菌と37°C、30分間インキュベートするステップによってmidlog大腸菌TG110mlに感染させるために使用する。次いで大腸菌を1ブドウ糖及び100マイクログラムmlアンピシリンを含有するTYEプレートに蒔く。次いで得られた細菌ライブラリーを、上に記載のとおり続く選択のためのファージを調製するためにデルタ遺伝子3ヘルパーファージでレスキューする。次いでこのプロセスを繰り返して、合計4回の親和性精製医を行い、3及び4回目には、チューブ洗浄をPBS、01Tween20で20回及びPBSで20回に増やす。結合剤の特徴付け選択の三回目及び四回目から溶出されたファージを大腸菌HB2151を感染させるために使用し、可溶性scFvをアッセイのために単一コロニーから産生させる。50mM炭酸水素、pH96中の本発明のポリペプチド10ピコグラムmlでコートしたマイクロタイタープレートでELISAを実施する。ELISAでの陽性クローンをPCRフィンガープリント法、次いで配列分析によってさらに特徴付ける。本実施例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6881401号及び米国特許出願公開第20090104189A1号に既に記載のとおり、Bリンパ球刺激因子タンパク質受容体相互作用の抗Bリンパ球刺激因子タンパク質モノクローナル抗体での中和を実証する。モノクローナル抗体を以下の方法によりBリンパ球刺激因子タンパク質に対して生成した。簡潔にはマウスにフロイント完全アジュバント100マイクロリットル中に乳化させたPBS100マイクロリットル中のHisタグBリンパ球刺激因子タンパク質50マイクログラムを皮下注射した。フロイント不完全アジュバント中のBリンパ球刺激因子タンパク質25マイクログラムの3回の追加的皮下注射を2週間間隔で行った。動物は、PBS中のBリンパ球刺激因子タンパク質25マイクログラムの最終腹腔内追加免疫を与える前に一カ月休息させた。4日後マウスを屠殺し、脾細胞を融合のために採取した。融合のプロセスは、既に記載の方法への製造者による変更、BoehringerMannheimPEG1500製品記述、を参照されたいに従って、PEG1500を使用して脾臓1個由来の脾細胞を2x107個のP3X63Ag8653形質細胞腫細胞と融合するステップによって実施された。融合後、細胞を20FBS及び4HybridomaSupplementを添加したHAT培地400mlに再懸濁し、1ウエルあたり200μリットルの密度で96ウエルプレートに分注した。融合後7日目に培地100マイクロリットルを吸引し、新鮮培地100マイクロリットルで置き換えた。融合後14日目に融合細胞を抗体産生についてスクリーニングした。融合細胞上清を、プレートに固定したBリンパ球刺激因子タンパク質への結合についてELISAでスクリーニングした。PBS中1mlあたり2マイクログラムの濃度のBリンパ球刺激因子タンパク質を1ウエルあたり100マイクロリットルで一晩インキュベートすることによってプレートをBリンパ球刺激因子タンパク質でコートした。融合細胞上清をPBSで110に希釈し、Bリンパ球刺激因子タンパク質コートプレートの個々のウエルに入れ、一晩4°Cでインキュベートした。翌日プレートを01Tween20を含有するPBSで3回洗浄し、antimouseIgGABCsystemを使用して発色させた。発色反応は、1ウエルあたり25mlの2MH2SO4の添加で停止させた。次いでプレートを450nmで読み取った。融合細胞上清をIsostripを使用してIgアイソタイプについて検査した。クローニングは、HT培地での限界希釈法によって実施した。HBSS09ml中の細胞約3x106個をプリスタンで予備刺激したマウスに注射した。79日後に19g針を使用して腹水を回収した。全ての抗体をActaFPLCsystemを使用してプロテインGアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。初回及び2回連続の皮下注射後に、3匹全てのマウスは強い免疫応答を発症し、Bリンパ球刺激因子タンパク質コートプレートでのELISAによって評価した血清力価は107であった。一実験において、陽性マウス由来の脾細胞を使用して1000を超える初代融合細胞が生成された。その917個を抗Bリンパ球刺激因子タンパク質抗体の産生についてスクリーニングした。スクリーニングは、全ての陽性クローンを検出するために11に希釈した上清を使用して実施した。スクリーニングした融合細胞917個のうち、76個が陽性であり、その内17個がIgG産生細胞であることが見出された。親和性試験及びクローニング後、その内9個をさらなる増殖及び精製のために選択した。精製した全てのモノクローナル抗体は、ウエスタンブロット分析及びELISAの両方において、さまざまな形態のBリンパ球刺激因子タンパク質に結合可能であった。9個の内6個のクローンは、THP1細胞表面上のBリンパ球刺激因子タンパク質にも結合可能であった。しかし検査した抗体で溶液からBリンパ球刺激因子タンパク質を捕捉できるものはなかった。細胞表面に発現されたBリンパ球刺激因子タンパク質を認識するが溶液中ではせず、invivo並びにinvitroでの単球及びB細胞アッセイにおける中和研究のために使用できる高親和性抗Bリンパ球刺激因子モノクローナル抗体が生成された。これらの抗体は、ウエスタンブロットでのBリンパ球刺激因子タンパク質の高感度検出のためにも有用である。別の実験において、陽性マウス由来の脾細胞を使用して1000を超える初代融合細胞が生成された。次いで初代融合細胞729個を抗Bリンパ球刺激因子タンパク質抗体の産生についてスクリーニングした。スクリーニングは、高親和性のクローンだけを取り出すために110に希釈した上清を使用してストリンジェントな条件下で実施した。スクリーニングした融合細胞729個のうち、16個のIgM及び7個のIgG産生細胞を含んで23個が陽性であった。本実験において、IgG抗体のアイソタイプ分布は、IgG2サブクラスに偏っていた。7個のIgG融合細胞の内の3個は、IgG2サブクラスの抗体を産生し、2個はIgG2bサブクラスの抗体を産生し、残りの2個はIgG1産生細胞であった。第二実験で生成された全ての陽性融合細胞由来の上清をB細胞のBリンパ球刺激因子タンパク質調節増殖を抑制する能力について検査した。最初のスクリーニング実験において、IgG中和抗体を産生する融合細胞2個が検出された。付加的実験において融合細胞のIgG中和活性が確認され、融合細胞15C10及び4A6由来の追加的に2個の強く中和する上清が同定された。続いてクローン3個をinvivoで増殖させ、抗体をアフィニティークロマトグラフィーで精製した。クローン3個全てがTHP1細胞表面上のBリンパ球刺激因子タンパク質に結合でき、溶液中のBリンパ球刺激因子タンパク質にも結合できた。具体的には実験は、上の第二実験において記載の抗Bリンパ球刺激因子タンパク質モノクローナル抗体を抗体がBリンパ球刺激因子タンパク質Bリンパ球刺激因子タンパク質受容体結合を中和するかどうかを決定するために使用して実施した。簡潔には、Bリンパ球刺激因子タンパク質をEZlinkTNHSbiotinreagentを使用してビオチン化した。ビオチン化Bリンパ球刺激因子タンパク質を次いでBリンパ球刺激因子タンパク質に結合する細胞表面タンパク質を同定するために使用した。予備実験は、Bリンパ球刺激因子タンパク質がBリンパ球細胞上の受容体に結合することを実証した。上に記載の第二実験において生成された抗Bリンパ球刺激因子タンパク質抗体の封入体は、Bリンパ球刺激因子タンパク質のBリンパ球刺激因子受容体への結合を中和した。具体的な実施形態において抗Bリンパ球刺激因子抗体15C10は、Bリンパ球刺激因子タンパク質のBリンパ球刺激因子受容体への結合を中和する。したがって上に記載の第二実験において生成された抗Bリンパ球刺激因子モノクローナル抗体は、膜結合及び可溶性の両方のBリンパ球刺激因子タンパク質を認識かつ結合し、Bリンパ球刺激因子タンパク質Bリンパ球刺激因子受容体結合をinvitroで中和する。本実施例は、抗体15C10と3D4との間の競合的結合研究を実証する。抗体15C10及び3D4が類似の又は別のエピトープと結合するかどうかを決定するために競合的結合研究を実施した。可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質を15C10又は3D4抗体と共に予備インキュベートした。本実施例以下において、Bリンパ球刺激因子タンパク質と予備インキュベートした抗体を競合抗体と称する。予備インキュベーション後、可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質競合抗体複合体を、3D4又は15C10のいずれかをコートしたELISAプレートで捕捉させた。本実施例以下において、ELISAプレート上にコートされた抗体を捕捉抗体と称する。結合及び洗浄ステップ後、3D4又は15C10をコートしたELISAプレートに捕捉された可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質競合抗体複合体を、ビオチン化ポリクローナル抗Bリンパ球刺激因子タンパク質抗体に続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼなどのストレプトアビジン結合検出試薬を使用して検出した。競合抗体とEILSAプレート上の捕捉抗体との間に競合がなければ、可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質は、ELISAプレート上の捕捉抗体への結合を阻止されず、ELISAは陽性シグナルを示す。一方、競合抗体とEILSAプレート上の捕捉抗体との間に競合がある場合、ELISAプレート上に結合する可溶性Bリンパ球刺激因子タンパク質の量は減少し、ELISAは、2個の抗体の間に競合が無い場合のシグナルと比較して減少したシグナルを示す。上の記載と類似のアッセイをモノクローナル抗体15C10及び3D4を使用して実施した場合、どちらの抗体を競合抗体としどちらの抗体を捕捉抗体とするかにかかわらず2個の抗体が相互に競合したことが見出された。これらの結果は、15C10及び3D4は少なくとも重複するエピトープを有することを示す。アイソタイプが一致している無関係な特異性の対照は、結合に関して競合できなかった。本実施例は、invivoでのBリンパ球刺激因子タンパク質中和が、総IgEレベル、粘液蓄積及び肺における細胞の浸潤を低下させることによって肺のアレルゲン誘発性アレルギー性若しくは炎症性症状を予防、改善及び又は治療できることを実証する。具体的には、中和モノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySの喘息のネズミモデルでの投与は、肺炎症を誘発することが周知であるアレルゲンへの暴露の前又は後に投与した場合に、気管支又は肺の炎症の発症を予防した。BLySは、B細胞の成熟及び生存を駆動する鍵となるタンパク質である。アレルゲンへの暴露が気道過敏症、肺好酸球増加症、抗原特異的血清IgEレベルの上昇及び気道上皮粘液含有量の増大を生じる十分に特徴付けられたアレルギー性喘息のネズミモデルを、喘息などの肺のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療及び予防のための潜在的治療剤としての抗BLySmAbの使用を調査するために使用した。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。33日目に開始して4日間1日おきにマウスをPBS中の10mgmlオボアルブミンを40分間噴霧することによってチャレンジした。マウスは、最後のオボアルブミンチャレンジ後、40日目に屠殺した。対照マウスはPBSで感作及びチャレンジした又は無処置のままのいずれかであり、40日目に屠殺した。屠殺において、血液、肺、気管支肺胞洗浄液及び脾臓を動物から取り出した。血液は遠心分離し、血清を取り出した。OVA感作マウスにおける10F4及びデキサメタゾン処置Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが肺炎症の発症を予防する能力を評価するために、OVA感作マウスの一群をOVAでのチャレンジの前、20及び27日目にip注射によって100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySで処置した。10F4は、参照により本明細書に組み込まれるSchozetalProcNatlAcadSciUSA2008October71051551715522に既に記載のとおりネズミBLySを中和する、モノクローナルIgG1ハムスター抗ネズミBLyS抗体である。対照として、OVA感作マウスの一群をOVAでのチャレンジの前、20及び27日目にip注射によって100μgのアイソタイプ対照抗体で処置した群。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが肺炎症を予防、改善又は治療する能力を評価するために、OVA感作マウスの一群を34日目にip注射によって100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySで処置した。対照として、OVA感作マウスの一群を34日目にip注射によって100μgのアイソタイプ対照抗体で処置した群。10F4の効能をグルココルチコイドでの古典的処置と比較するために、OVA感作マウスの一群に水溶性デキサメタゾンをip注射によってOVAチャレンジとは異なる日ごとに与えた。マウスのPBS及びnaive群は無処置のままとした。全てのマウスを40日目に屠殺した。図1Dに示すとおり、アイソタイプ対照抗体で又はデキサメタゾンで処置したマウス及び無処置マウスと比較して、予防群又は治療群においては血清BLySレベルにおける顕著な低下があった。これらのデータは、抗BLySmAb10F4での処置がinvivoでのBLyS中和を導くことを確認する。総IgEELISA血清IgEをBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して検出した。簡潔にはプレートを捕捉抗体でコートし、PBS中2BSAでブロックし、血清希釈物を2時間インキュベートした。検出抗体及びSavHRP試薬を添加し、1時間インキュベートした。TMB基質溶液を添加し、30分間インキュベートした。洗浄は、005Tween20を添加したPBSを使用して実施した。図1Aに示すとおり、総IgEレベルは、アイソタイプ対照抗体で処置したOVA感作及びチャレンジマウスにおいて顕著に上昇していた。アイソタイプ対照マウスにおいて観察された総IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大は、デキサメタゾン又は10F4のいずれかで処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストの単一用量が6日以内での総IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。さらにこれらのデータは、BLySアンタゴニストが総IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を低下させることにおいて古典的副腎皮質ステロイド処置と同様に効果的であることを実証する。驚くべきことに、総IgEレベルは、予防群において顕著に低下していた。これらのデータは、アレルゲンチャレンジ前のBLySアンタゴニストでの処置が総IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を予防したことを実証する。予測されたとおり、総IgEレベルはPBSで感作及びチャレンジしたマウス及び無処置マウスにおいて非常に低かった。OVA特異的IgEELISAOVA特異的血清IgEをMDBioproductsOVAIgEELISAkitを製造者のプロトコールに従って使用して検出した。図10に示すとおり、OVA特異的IgEレベルは、アイソタイプ対照抗体で処置したOVA感作及びチャレンジマウスにおいて顕著に上昇していた。アイソタイプ対照マウスにおいて観察されたOVA特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大は、デキサメタゾン又は10F4のいずれかで処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストの単一用量が6日以内でのOVA特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたこと実証する。さらにこれらのデータは、BLySアンタゴニストがアレルゲン特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を低下させることにおいて古典的副腎皮質ステロイド処置と同様に効果的であることを実証する。驚くべきことに、OVA特異的IgEレベルは、予防群において顕著に低下していた。これらのデータは、アレルゲンチャレンジ前のBLySアンタゴニストでの処置がアレルゲン特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を予防したことを実証する。フローサイトメトリーB細胞の10F4調節を測定するために、血液及び脾細胞をPacificBlue又はPEにコンジュゲートした抗CD45RB220で染色した。細胞は脾細胞にゲートされ、CD45RB220細胞はリンパ球ゲートの一定割合であった。データをFACsCalibur又はFacsCantoフローサイトメーターのいずれかで収集し、FlowJoを使用して分析した。図1B及び15Aに示すとおり、脾臓におけるB220B細胞の百分率は、予防群及び治療群において顕著に低下しており、予測されたとおり抗BLySmAb10F4での処置がinvivoで脾臓におけるB220B細胞の低下を導くことを確認している。同様にB220B細胞の百分率における低下は、予防群及び治療群由来のマウスの血液において検出された。同程度の量のB220B細胞がアイソタイプ対照、デキサメタゾン、PBS及び無処置の群のマウスの脾臓において検出されたが、B220B細胞の百分率における減少が、アイソタイプ対照、PBS及び無処置の群のマウスと比較して、デキサメタゾンで処置したマウスの血液において検出された。肺組織診断10F4処置の効果を測定するためにOVA又はPBSのいずれかでの最後の噴霧の24時間後に肺を組織診断によって分析した。肺を10ホルマリンで膨張させ、10ホルマリン中に固定し、脱水し、パラフィンにマウントし、切片化し、ヘマトキシリンエオシンで染色した。気道粘液は、標準的プロトコールを使用することによるアルシアンブルー過ヨウ素酸シッフ反応によって同定した。図6に示すとおり、粘液蓄積及び細胞浸潤は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスの34日目と比較して10F4で処置したマウスの34日目において顕著に低下していた。これらのデータは、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストでの処置が肺での粘液蓄積、粘液含有細胞又は免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を抑制したことを実証する。肺浸潤分析肺試料における細胞浸潤の量を定量するために、特定のアルゴリズムAperioからのGenieを利用した。簡潔には肺試料を標準的プロトコールを使用して過ヨウ素酸シッフ染色及びヘマトキシリンで染色した。染色した肺組織をAperioCSsystemを使用して、顕微鏡デジタル画像を得るために拡大率20xで走査した。次いで画像を研究者によって分類された目的の面積を同定及び測定するためにGenieを使用して分析した。ポジティブコントロールスライドを使用して、細胞密度及び形態学に基づいて浸潤面積を検出するためにGenieをプログラム化した。Genieを浸潤測定に関して調整後、肺の総面積を得るために各肺組織に輪郭を描き、次いで浸潤面積を測定した。肺の総面積における浸潤の百分率を各群の比較のために使用した。n2を有するPBS群及び無処置対照群を除いて各群は、n4を有した。分析した各肺の総面積は、9421mm2であった。独立t検定を統計解析のために使用した。図13に示すとおり肺における細胞浸潤は、PBSで感作及びチャレンジしたマウス並びに無処置マウスと比較して、20及び27日目又は34日目のいずれかにアイソタイプ対照抗体で処置したOVA感作及びチャレンジマウスにおいて顕著に上昇していた。はp値005を表し、はp001を表す。34日目にアイソタイプ対照抗体で処置したマウスにおいて観察された細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大は、34日目に10F4で又はデキサメタゾンで処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストの単一用量が6日以内での肺での細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。さらにこれらのデータは、BLySアンタゴニストが肺における免疫細胞の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を低下させることにおいて古典的副腎皮質ステロイド処置と同様に効果的であることを実証する。細胞浸潤は、アイソタイプ対照予防群と比較して予防群において顕著に低下していた。これらのデータは、アレルゲンチャレンジ前のBLySアンタゴニストでの処置が肺での免疫細胞の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を予防したことを実証する。好中球、好酸球及びマスト細胞数屠殺において、気管支肺胞洗浄液を肺から回収し、次いで肺を10ホルマリンで膨張させた。次いで肺をホルマリン中に入れて、固定し、ヘマトキシリンエオシンで染色した。PBSで感作及びチャレンジしたマウス、34日目に10F4で処置した動物、及び34日目にアイソタイプ対照抗体で処置した動物由来のヘマトキシリンエオシン染色肺切片を好中球、好酸球及びマスト細胞の計数のためにCharlesRiverLaboratoriesPathologyAssociatesに送った。全ての計数はDrJuliaBakerBVMSDipRCPathMRCVSによって実施された。計数は次の手順を使用して実施した。切片あたり10視野の肺実質を40x拡大で検査し、各視野における好中球、好酸球及びマスト細胞の数を計数した。次いで一視野あたりの平均細胞数を算出した。直径を200μmと測定し、式Aπ2を使用して面積は31416μm2と算出された。1mm2あたりの細胞数は式x1000000を使用して導いた。図14AB及び19ABに示すとおり、34日目に10F4で治療的に処置したマウスは、アイソタイプ対照で処置したマウスと比較して肺において顕著に少ない好中球、好酸球及びマスト細胞を有した。これらのデータは、BLySアンタゴニストの単一用量が6日以内での好酸球及びマスト細胞の肺への遊走におけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。本実施例において示された実験の結果は、invivoBLyS中和が総IgEレベル、粘液蓄積及び肺における細胞浸潤を低下させることによって肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を改善及び又は治療できることを実証する。詳細には、喘息ネズミモデルでの中和抗BLySモノクローナル抗体の投与は、肺炎症を誘発することが周知であるアレルゲンへの暴露の前に投与される場合は、肺炎症の発症を予防し、肺炎症を誘発することが周知であるアレルゲンへの暴露後に投与される場合は肺炎症を予防、改善又は治療する。本実施例において示された実験の結果は、抗BLySmAbなどのBLySアンタゴニストの使用が、喘息などの肺のアレルギー性又は炎症性症状の治療又は予防のための潜在的治療であることを実証する。本実施例は、喘息のネズミモデルでの中和抗BLySmAbの反復投与が、総IgEレベル、粘液蓄積及び肺における細胞の浸潤を低下させることによって肺炎症を減少、治療、予防及び又は改善したことを実証する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。マウスをPBS中の10mgmlOVAを40分間噴霧することによって33、35、37、39、47、49、51、53、61、63、65及び67日目にチャレンジした。マウスは、最後のオボアルブミンチャレンジ後、54日目又は68日目のいずれかに屠殺した。OVAチャレンジマウスにおける10F4処置アレルゲンチャレンジと同時に投与した場合にBリンパ球刺激因子アンタゴニストが肺炎症を減少、治療、予防及び又は改善する能力を評価するために、マウスを100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLyS又はアイソタイプ対照抗体でip注射によって34、41、48及び55日目に処置した。したがって、合計3回の10F4投与を受けたマウスを54日目に屠殺し、合計4回の10F4投与を受けたマウスを68日目に屠殺した。予測されたとおり10F4で3回又は4回処置したマウスでは、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスと比較して血清BLySレベルが顕著に低下していた。これらのデータは、抗BLySmAb10F4での処置がinvivoBLyS中和を導いたことを確認する。総IgEELISA血清IgEを実施例4に記載のとおりBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して検出した。予測されたとおり、総IgEレベルは、アイソタイプ対照抗体で3回処置したマウスにおいて顕著に上昇していた。対照的に、10F4で3回処置したマウスにおいて総IgEレベルは顕著に低下していた。同様にアイソタイプ対照抗体で4回処置したマウスと比較して10F4で4回処置したマウスにおいて総IgEレベルは、顕著に低下していた。これらのデータは、数回のアレルゲンチャレンジ中のBLySアンタゴニストの反復投与が総IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。フローサイトメトリーCD45RB220細胞を実施例4に記載のとおりフローサイトメトリーによって検出した。B220B細胞の脾臓及び血液における百分率は、アイソタイプ対照抗体で3回処置したマウスと比較して、10F4で3回処置したマウスにおいて顕著に低下していた。同様にB220B細胞の脾臓及び血液における百分率は、アイソタイプ対照抗体で4回処置したマウスと比較して、10F4で4回処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらの結果は、抗BLySmAb10F4での処置がinvivoでのB細胞の低下を導いたことを確認する。肺組織診断肺を実施例4に記載のとおり組織診断によって分析した。図7に示すとおり、粘液蓄積及び細胞浸潤は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスと比較して10F4で3回処置したマウスにおいて顕著に低下していた。同様の結果が10F4で4回処置したマウスにおいて観察された。これらのデータは、数回のアレルゲンチャレンジ中のBリンパ球刺激因子アンタゴニストでの反復的処置が粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を抑制したことを実証する。本実施例において示された実験の結果は、喘息ネズミモデルでの中和抗BLySモノクローナル抗体の反復治療的投与が総IgEレベル、粘液蓄積及び肺における細胞浸潤を低下させることによって肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を減少、予防、改善及び又は治療することを実証する。本実施例において示された実験の結果は、抗BLySmAbなどのBLySアンタゴニストの使用が、喘息などの肺のアレルギー性又は炎症性症状の治療又は予防のための潜在的治療であることを実証する。本実施例は、喘息のネズミモデルでの中和抗BLySmAbの治療的投与が、総IgEレベル、粘液蓄積及び肺における細胞の浸潤を中和抗BLySmAbの最終投与後72日間低下させたことを実証する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。マウスをPBS中の10mgmlOVAを40分間噴霧することによって33、35、37、39、47、49、51、53、61、63、65、67、120、122、124及び126日目にチャレンジした。マウスは、最終オボアルブミンチャレンジ後の127日目に屠殺した。対照マウスは、PBSで感作及びチャレンジした又は無処置のままのいずれかであり、127日目に屠殺した。OVAチャレンジマウスにおける10F4処置Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが慢性アレルゲン誘発性の肺炎症を減少、治療、予防及び又は改善する能力を評価するために、マウスを、100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLyS又はアイソタイプ対照抗体のいずれかでip注射により34、41、48及び55日目に処置した。したがってマウスは合計4回の10F4投与を受け、10F4の最終投与は屠殺の72日間前に行われた。総IgEELISA血清IgEを実施例4に記載のとおりBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して検出した。総IgEレベルは、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスの127日目において顕著に上昇していた。驚くべきことに総IgEレベルは、抗BLyS抗体治療が55日目に中止されたにもかかわらず10F4で処置したマウスの127日目において顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの反復処置が、BLySアンタゴニストの最終投与の72日後までIgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大に対して効果的に保護したことを実証する。総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大における低下は、抗BLyS抗体の最終投与に続いてマウスがOVAでさらに8回チャレンジされても観察された。図4Aに示すとおり総IgEは、予測されたとおりPBSで感作及びチャレンジしたマウス及び無処置のマウスでは検出されなかった。フローサイトメトリー実施例4に記載のとおり、CD45RB220細胞をフローサイトメトリーによって検出した。B220B細胞の脾臓及び血液における百分率は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウス、PBSで感作及びチャレンジしたマウス並びに無処置マウスと比較して、10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらの結果は、抗BLySmAb10F4での処置がinvivoでのB細胞の低下を導いたことを確認する。肺組織診断肺を実施例4に記載のとおり組織診断によって分析した。図9に示すとおり、粘液蓄積及び細胞浸潤は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスと比較して10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストでの反復処置が肺での粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大をBLySアンタゴニストの最終投与の72日後まで抑制したことを実証する。本実施例において示された実験の結果は、喘息ネズミモデルでの中和抗BLySモノクローナル抗体の反復治療的投与が総IgEレベル、粘液蓄積及び肺における細胞浸潤を中和抗BLySmAbの最終投与後72日間低下させたことを実証する。本実施例において示された実験の結果は、抗BLySmAbなどのBLySアンタゴニストの使用が、喘息などの肺のアレルギー性又は炎症性症状の治療、予防及び又は改善のための潜在的治療であることを実証する。さらに本実施例において示された実験の結果は、中和抗BLySモノクローナル抗体の反復治療的投与が、アレルゲン誘発性肺炎症の発症を顕著に遅延させ、したがって肺の慢性アレルギー性又は炎症性症状の治療又は予防のための潜在的治療であることを実証する。本実施例は、invivoでBリンパ球刺激因子タンパク質の中和が、喘息のネズミモデルにおいて投与後104日目まで総IgEレベルの低下に持続的効果を有することを実証する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。マウスをPBS中の10mgmlOVAを40分間噴霧することによって33、35、37、39、47、49、51、53、61、63、65、67、120、122、124、126、152、154、156及び158日目にチャレンジした。マウスは、最後のオボアルブミンチャレンジ後の159日目に屠殺した。OVAチャレンジマウスにおける10F4処置Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが慢性肺炎症を長期間予防、治療又は改善する能力を評価するために、マウスを100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySでip注射によって34及び41日目に又は34、41、48及び55日目に処置した。対照マウスは無処置のままとした。総IgEELISA血清IgEを実施例4に記載のとおりBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して検出した。図5Aに示すとおり総IgEレベルは、無処置マウス及び10F4で2回処置したマウス、と比較して、10F4で4回処置したマウスにおいて顕著に低下していた。驚くべきことにこれらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が、最終投与後104日目までIgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大に対して効果的に保護したことを実証する。10F4で4回処置したマウスでの総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大における低下は、抗BLyS抗体の最終投与に続いてマウスがOVAでさらに12回チャレンジされても観察された。フローサイトメトリー実施例4に記載のとおり、CD45RB220細胞をフローサイトメトリーによって検出した。B220B細胞の脾臓における百分率を各処置群について図5Bに示し、B220B細胞の血液における百分率を各処置群について図5Cに示す。既に報告されたとおり、10F4のinvivo半減期は約2週間である1551715522を参照されたい。したがって10F4での最終処置後100日を超えた後では、10F4で2回又は4回処置したマウスにおいてたとえあってもわずかな10F4抗体だけが活性であるはずである。図5B及び5Cに示すとおり、10F4で2回又は4回処置したマウスでのB220B細胞レベルは159日目までに正常に戻っており、これらのマウスにおいてたとえあってもわずかな10F4抗体だけが活性であるという仮説と一致している。付加的にB細胞の10F4処置以前のレベルへの回復は、B細胞の完全な再構成がなされたという証拠も提供する。驚くべきことに図5Aに示すとおり、10F4で4回処置したマウスは、無処置マウスと比較して159日目まで総IgEレベルにおける顕著な低下を維持した。本実施例において示された実験の結果は、invivoでのBリンパ球刺激因子タンパク質中和が慢性肺炎症の予防、治療又は改善において持続的効果を有することを実証する。詳細には、喘息のネズミモデルでの中和抗BLySmAbの反復投与は、10F4で4回処置したマウスにおいて投与後104日目まで総IgEレベルを顕著に低下させた。本実施例において示された実験の結果は、抗BLySmAbなどのBLySアンタゴニスト使用が、喘息などの肺のアレルギー性又は炎症性症状の治療、予防及び又は改善のための潜在的治療であることを実証する。さらに本実施例において示された実験の結果は、中和抗BLySモノクローナル抗体の反復治療的投与が、アレルゲン誘発性肺炎症の発症を顕著に遅延させ、したがって肺の慢性アレルギー性又は炎症性症状の治療又は予防のための潜在的治療であることを実証する。本実施例は、invivoでBリンパ球刺激因子タンパク質中和が、デキサメタゾン又は抗IL13抗体と同様に効果的に肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を予防、改善及び又は治療できることを実証する。IL13は、多数の細胞型から、しかしアレルギー性炎症及び疾患の重要なメディエーターである2型ヘルパーT細胞から特に分泌されるサイトカインである。IL13は、全てが気管閉塞に寄与する気道過敏症、杯状細胞異形成及び粘液分泌過多を含むアレルギー性肺疾患の多数の特性を誘導する。IL4は、これらの生理学的変化に寄与するがIL13より重要ではない。IL13は、肺へのアレルギー性エフェクター細胞の動員のために必要であるケモカインの分泌も誘導する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。33日目に開始して4日間1日おきにマウスをPBS中の10mgmlオボアルブミンを40分間噴霧することによってチャレンジした。マウスは、最後のオボアルブミンチャレンジ後40日目に屠殺した。対照マウスはPBSで感作及びチャレンジした又は無処置のままとし、40日目に屠殺した。屠殺において、血液、肺、気管支肺胞洗浄液及び脾臓を動物から取り出した。付加的に血液は遠心分離し、血清を取り出した。OVA感作マウスにおける10F4、抗IL13、抗IgE及びデキサメタゾンでの処置Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが肺炎症の発症を予防する能力を評価するために、OVA感作マウスの一群をOVAでのチャレンジの前、20及び27日目にip注射によって100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySで処置した。10F4の効能を他の抗体処置と比較するために、OVA感作マウスの一群をOVAでのチャレンジの前、20及び27日目にip注射によって100μgの抗IL13抗体で処置した。対照として、OVA感作マウスの一群をOVAでのチャレンジの前、20及び27日目にip注射によって100μgのアイソタイプ対照抗体で処置した。Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが肺炎症を予防、改善又は治療する能力を評価するために、OVA感作マウスの一群を34日目にip注射によって100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySで処置した。10F4の効能を他の抗体処置と比較するために、OVA感作マウスの一群を34日目にip注射によって100μgの抗IL13抗体で処置した。対照として、OVA感作マウスの一群を34日目にip注射によって100μgの抗IgE抗体で処置し、OVA感作マウスの一群を34日目にip注射によって100μgのアイソタイプ対照抗体で処置した。10F4の効能をグルココルチコイドでの古典的処置と比較するために、OVA感作マウスの一群にip注射によって水溶性デキサメタゾンをOVAチャレンジと異なる日ごとに与えた。マウスのPBS及びnaive群は無処置のままとした。全てのマウスを40日目に屠殺した。図17に示すとおり、予測されたとおり10F4予防群又は10F4治療群において血清BLySレベルにおける顕著な低下があった。残りの処置計画は、図17に示すとおり循環Bリンパ球刺激因子レベルへのさまざまな効果を示した。総IgEELISA血清IgEをHumanGenomeSciencesIncによって開発されたtotalIgEELISAを使用して検出した。予測されたとおり、総IgEレベルは、PBSで感作及びチャレンジしたマウス並びに無処置マウスと比較して、OVAで感作及びチャレンジし予防的に又は治療的にアイソタイプ対照抗体で処置したマウスにおいて顕著に上昇していた。アイソタイプ対照マウスにおいて観察された総IgEレベルでのアレルゲン誘発性増大は、34日目に10F4又は抗IL13で治療的に処置したマウス及びデキサメタゾン処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストの単一用量が6日以内の総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大を低下させることにおいてデキサメタゾン又は抗IL13抗体と同様に効果的であったことを実証する。さらにこれらのデータは、BLySアンタゴニストが総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大を低下させることにおいて古典的副腎皮質ステロイド処置又はIL13アンタゴニストと同様に効果的であることを実証する。総IgEレベルは、OVAチャレンジの前に抗IL13で予防的に処置したマウスにおける総IgEレベルでの中程度の低下と比較して、OVAチャレンジの前に10F4で予防的に処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、アレルゲンチャレンジの前のBLySアンタゴニストでの処置が、IL13アンタゴニストでの処置と同程度に又はより良く、総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大を予防したことを実証する。予測されたとおりIgEは、抗IgE抗体で治療的に処置したマウスでは検出されなかった。OVA特異的IgEELISAOVA特異的血清IgEをMDBioproductsOVAIgEELISAkitを製造者のプロトコールに従って使用して検出した。予測されたとおり、OVA肺特異的IgEレベルは、PBSで感作及びチャレンジしたマウス及び無処置マウスと比較して、OVA感作及びチャレンジし、予防的又は治療的にアイソタイプ対照抗体で処置したマウスにおいて顕著に上昇していた。アイソタイプ対照マウスにおいて観察されたOVA肺特異的IgEレベルでのアレルゲン誘発性増大は、抗IL13抗体で34日目に治療的に処置したマウス及びデキサメタゾン処置マウスでのOVA肺特異的IgEレベルの中程度の低下と比較して、10F4又は抗IgE抗体で34日目に治療的に処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストの単一用量が6日以内でのOVA肺特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大の低下において抗IgE抗体と同様に効果的であったことを実証する。さらにこれらのデータは、BLySアンタゴニストがOVA肺特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を低下させることにおいて古典的副腎皮質ステロイド処置又はIL13アンタゴニストより効果的であることを実証する。OVA肺特異的IgEレベルは、OVAチャレンジの前に抗IL13で予防的に処置したマウス及びデキサメタゾン処置マウスにおけるOVA肺特異的IgEレベルと比較して、OVAチャレンジの前に10F4で予防的に処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、アレルゲンチャレンジ前のBLySアンタゴニストでの処置が、OVA肺特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を予防したことを実証する。これらのデータは、アレルゲンチャレンジ前のIL13アンタゴニストでの処置が、OVA肺特異的IgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大に効果を有さなかったことを実証する。肺組織診断肺を実施例4に記載のとおり組織診断によって分析した。図11及び22に示すとおり、粘液蓄積及び細胞浸潤は、34日目にアイソタイプ対照抗体又は抗IgE抗体で処置したマウスと比較して、34日目に10F4で又は抗IL13抗体で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を抑制することにおいて抗IL13抗体での治療と同様に効果的であったことを実証する。さらにこれらのデータは、BLySアンタゴニストが粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を抑制することにおいてIgEアンタゴニストより効果的であることを実証する。驚くべきことに粘液蓄積及び細胞浸潤は、OVAチャレンジの前にアイソタイプ対照抗体又は抗IL13抗体で処置したマウスと比較して、OVAチャレンジの前に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、アレルゲンチャレンジの前のBLySアンタゴニストでの処置が粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を予防したことを実証する。付加的に粘液蓄積及び細胞浸潤は、デキサメタゾンで処置したマウスと比較して、34日目に10F4で処置したマウス及びOVAチャレンジの前に10F4で処置したマウスにおいて低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を予防又は抑制することにおいて、古典的副腎皮質ステロイド処置と同様に効果的であったことを実証する。IL13ELISAIL13レベルをIL13ELISAを製造者のプロトコールに従って使用して気管支肺胞洗浄液中で検出した。図18に示すとおり、10F4で予防的に処置した動物、アイソタイプ対照抗体で治療的及び予防的に処置した動物又は抗IL13抗体で治療的に処置した動物と比較して、10F4で治療的に処置した動物由来のBAL液中に検出されたIL13レベルはわずかに減少していた。付加的にIL13レベルは、全ての抗体処置群と比較してデキサメタゾンで処置したマウスにおいて低下していた。本実施例において示された実験の結果は、invivoでのBLyS中和は、肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を、少なくともデキサメタゾン又は抗IL13抗体と同様に効果的に予防、改善及び又は治療できることを実証する。詳細には、喘息ネズミモデルでの中和抗BLySモノクローナル抗体の投与は、肺炎症を誘発することが周知であるアレルゲンへの暴露の前又は後に投与した場合に、抗IL13抗体と同程度又はより良く総IgEレベル及びOVA特異的IgEレベルを低下させた。付加的に本実施例において示された実験の結果は、抗BLyS処置は、気道炎症に常に関与するIL13などの肺における特定のサイトカインの減少を導いたことを実証する。本実施例は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストのアレルゲンチャレンジ開始時の投与が、肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を予防、改善及び又は治療できることを実証する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。33日目に開始して4日間1日おきにマウスをPBS中の10mgmlオボアルブミンを40分間噴霧することによってチャレンジした。OVA感作マウスにおける10F4処置Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与がアレルゲンチャレンジ中に肺炎症を予防、改善又は治療することにおいて効果的であるかどうかを評価するために、OVA感作マウスを34日目、36日目又は38日目にip注射によって100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySで処置した。対照として、OVA感作マウスを34日目、36日目又は38日目のいずれかにip注射によって100μgのアイソタイプ対照抗体で処置した。全てのマウスを最後のオボアルブミンチャレンジ後、40日目に屠殺した。屠殺において、血液、肺、気管支肺胞洗浄液及び脾臓を動物から取り出した。血液は遠心分離し、血清を取り出した。総IgEELISA血清IgEを実施例4に記載のとおりBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して検出した。予測されたとおり、総IgEレベルは、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスにおいて顕著に上昇していた。対照的に、総IgEレベルはOVAチャレンジの34日目又は36日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。OVAチャレンジの38日目に10F4で処置したマウスにおける総IgEレベルは、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスにおける総IgEレベルと同様であった。これらのデータは、アレルゲンチャレンジ開始時のBLySアンタゴニストの投与が総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。フローサイトメトリー実施例4に記載のとおり、CD45RB220細胞をフローサイトメトリーによって検出した。B220B細胞の脾臓における百分率を各処置群について図20Bに示し、B220B細胞の肺における百分率を各処置群について図20Cに示す。図20Bに示すとおり、B220B細胞の脾臓における百分率は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウス及びOVAチャレンジの38日目に10F4で処置したマウスと比較して、OVAチャレンジの34日目及び36日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。図20Cに示すとおり、B220B細胞の肺における百分率は、アイソタイプ対照抗体で処置したマウスと比較して、OVAチャレンジの34日目、36日目及び38日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらの結果は、アレルゲンチャレンジ開始中の抗BLySmAb10F4での処置がinvivoでB細胞の顕著な低下を導いたことを確認する。本実施例において示された実験の結果は、アレルゲンチャレンジ開始時のinvivoでのBLyS中和は、肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を、予防、改善及び又は治療できることを実証する。詳細には、喘息のネズミモデルにおける最初のアレルゲンチャレンジの1又は3日後の中和抗BLySmAbの投与は、総血清IgEレベル及び肺及び脾臓中のB細胞におけるアレルゲン誘発性増大を顕著に低下させた。本実施例は、Bリンパ球刺激因子アンタゴニストの投与が、肺の慢性アレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を予防、改善及び又は治療できることを実証する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。マウスを、PBS中の10mgmlOVAを40分間噴霧することによって33、35、37、39、54、56、58、60、73、75、77、79、93、95、97及び99日目にチャレンジした。マウスは、最後のオボアルブミンチャレンジ後、100日目に屠殺した。対照マウスはPBSで感作及びチャレンジし、100日目に屠殺した。屠殺において、血液、肺、気管支肺胞洗浄液及び脾臓を動物から取り出した。付加的に血液は遠心分離し、血清を取り出した。OVAチャレンジマウスにおける10F4処置抗原での反復チャレンジ後にBリンパ球刺激因子アンタゴニストが慢性肺炎症を予防、治療又は改善する能力を評価するために、マウスを、100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySでip注射によって34及び41日目、61及び68日目又は80及び87日目のいずれかに処置した。対照としてOVA感作マウスは100μgのアイソタイプ対照抗体でip注射によって34及び41日目、61及び68日目又は80及び87日目のいずれかに処置した。付加的対照として、マウスの一群を無処置のままとした。総IgEELISA血清中及びBAL液中の総IgEを実施例4に記載のとおりBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して検出した。図24Aに示すとおり、総血清IgEレベルは、34及び41日目に又は61及び68日目に10F4で処置したマウスと比較して、80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。予測されたとおり、PBSで感作及びチャレンジしたマウスにおいて低いレベルの総血清IgEが検出された。図24Bに示すとおり総BAL液IgEレベルは、無処置マウスと比較して、61及び68日目並びに80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。付加的に無処置マウスと比較して総BAL液IgEレベルの中程度の低下が、34及び41日目に10F4で処置したマウスにおいて観察された。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が、反復的抗原チャレンジ後に投与した場合に血清及びBAL液中のIgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。フローサイトメトリー実施例4に記載のとおり、肺におけるCD45RB220細胞をフローサイトメトリーによって検出した。図25に示すとおり、B220B細胞の肺における百分率は、34及び41日目に、61及び68日目に並びに80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて、対応するアイソタイプ対照処置マウスと比較して顕著に低下していた。これらの結果は、反復的アレルゲンチャレンジ後の抗BLySmAb10F4での処置が、invivoでのB細胞の顕著な低下を導いたことを確認する。これらのデータは、B細胞の低下におけるBLySアンタゴニストでの処置の効果が、続く反復的アレルゲンチャレンジ後にさらなる処置を伴わずに維持されることも実証する。IL13ELISAIL13レベルをIL13ELISAを製造者のプロトコールに従って使用してBAL液中で検出した。図26Aに示すとおり、IL13レベルは、無処置マウスと比較して、34及び41日目に、61及び68日目に並びに80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が、反復的抗原チャレンジ後に投与した場合にBAL液中のIL13レベルにおけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。IL4、IL5及びTNFαELISAIL4、IL5及びTNFαレベルをTH1TH2ELISAkitを製造者のプロトコールに従って使用してBAL液中で検出した。IL4レベルは、無処置マウス並びに34及び41日目並びに61及び68日目に10F4で処置したマウスと比較して、80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。IL4レベルは、無処置マウス並びに34及び41日目に10F4で処置したマウスと比較して、80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。IL4レベルの中程度の低下が、無処置マウスと比較して、61及び68日目に10F4で処置したマウスにおいて観察された。同様にTNFαレベルは、無処置マウス並びに34及び41日目に10F4で処置したマウスと比較して、80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下しており、TNFαレベルの中程度の低下が無処置マウスと比較して、61及び68日目に10F4で処置したマウスにおいて観察された。予測されたとおり、低レベルのIL4、IL5及びTNFαがPBSで感作及びチャレンジしたマウスにおいて検出された。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が、反復的抗原チャレンジ後に投与した場合にBAL液中のサイトカインIL4、IL5及びTNFαにおけるアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。肺組織診断肺を実施例4に記載のとおり組織診断によって分析した。図27に示すとおり、粘液蓄積及び細胞浸潤は、無処置マウス並びに34及び41日目に10F4で処置したマウスと比較して、80及び87日目に10F4で処置したマウスにおいて顕著に低下していた。付加的に粘液蓄積及び細胞浸潤における中程度の低下が無処置マウスと比較して、61及び68日目に10F4で処置したマウスにおいて観察された。これらのデータは、反復的アレルゲンチャレンジ後のBリンパ球刺激因子アンタゴニストでの処置が、肺での粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を抑制したことを実証する。本実施例において示された実験の結果は、反復的抗原チャレンジ後に投与した場合にBLySアンタゴニストでの処置が、血清及びBAL液中のIgEレベル、肺でのB細胞レベル、BAL液中のサイトカイン並びに肺での粘液沈着及び細胞浸潤、におけるアレルゲン増大を効果的に低下させたことを実証する。BLySアンタゴニストが最終抗原チャレンジの前に投与されたことを考慮すると、これらのデータはBLySアンタゴニストでの処置が、血清及びBAL液中のIgEレベル、肺でのB細胞レベル、BAL液中のサイトカイン並びに肺での粘液沈着及び細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大に対して効果的に保護したことも実証する。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置の効果が、さらなる処置を伴わずに続く反復的アレルゲンチャレンジ後に維持されることも実証する。したがって本実施例において示された実験の結果は、反復的抗原チャレンジ後のinvivoBLyS中和が肺のアレルゲン誘発性アレルギー性又は炎症性症状を予防、改善及び又は治療できることを実証する。本実施例は、invivoBリンパ球刺激因子タンパク質中和が、投与後201日間まで喘息のネズミモデルにおいて総IgEレベルを低下させる持続的効果を有することを実証する。オボアルブミン感作及びチャレンジメスBALBcマウスをオボアルブミン20μgの腹腔内注射で1から19日目まで1日おきに感作した。マウスを、PBS中の10mgmlOVAを40分間噴霧することによって33、35、37、39、47、49、51、53、61、63、65、67、120、122、124、126、152、154、156、158、249、251、253及び255日目にチャレンジした。対照マウスは無処置のままとした。マウスは、実験の経過を通じて40、54、68、127、159及び256日目に屠殺した。OVAチャレンジマウスにおける10F4処置Bリンパ球刺激因子アンタゴニストが慢性肺炎症を予防、治療又は改善する長期的能力を評価するために、マウスを、100μgのモノクローナルIgG1ハムスター抗マウスBLySでip注射によって34日目、34及び41日目又は34、41、48及び55日目に処置した。対照マウスは無処置のままとした。総IgEELISA血清IgEを実施例4に記載のとおりBDBiosciencesMouseOptEIATotalIgEELISAKitを使用して又は実施例8に記載のとおりHumanGenomeSciencesIncによって開発されたtotalIgEELISAを使用して検出した。HumanGenomeSciencesIncによって開発されたtotalIgEELISAは、BDBiosciencesからのMouseOptEIATotalIgEELISAKitとは異なるプロトコール及び異なる標準を利用する。したがって図28及び29に表されるデータの結果は、二つの異なるELISAが図28及び29にそれぞれ表されるデータを作製するために利用されたことから直接比較できない。40日目、54日目、68日目、127日目、159日目又は256日目に屠殺した、naiveマウス並びにOVA感作及びチャレンジした無処置マウスにおける循環総血清IgEのレベルを図28に示す。無処置マウスにおいて総血清IgEのレベルは、naiveマウスと比較して実験経過全体を通じて増加していた。図29に示すとおり血清IgEレベルは、10F4で4回処置し、次いで54日目、68日目、127日目又は256日目に屠殺したマウスにおいて、対応する無処置OVA感作及びチャレンジマウスと比較して顕著に低下していた。驚くべきことに血清IgEレベルにおける顕著な低下が対応する無処置OVA感作及びチャレンジマウスと比較して、10F4の最終投与の13日後、72日後及び201日後に屠殺したマウスにおいて観察された。これらのデータは、BLySアンタゴニストでの処置が、最終投与の201日後までIgEレベルにおけるアレルゲン誘発性増大に対して効果的に保護したことを実証する。付加的にこれらのデータは、総IgEレベルのアレルゲン誘発性増大が、抗BLyS抗体の最終投与に続いてマウスをOVAでさらに16回までチャレンジしても10F4で4回処置したマウスにおいては顕著に低下していたことを実証する。肺浸潤分析細胞浸潤を実施例4に記載のとおり68日目に屠殺したマウス由来の肺試料において定量した。naive対照群はn3を有し、無処置対照群はn6を有し、34及び41日目に10F4で処置した群はn6を有し、34、41、48及び55日目に10F4で処置した群はn5を有した。分析した各肺の総面積は64±48mm2であった。統計解析のためにダネットのポストテストを伴うANOVAを使用した。図30に示すとおり肺における細胞浸潤は、68日目に屠殺したnaiveマウスと比較して、68日目に屠殺した無処置OVA感作及びチャレンジマウスにおいて顕著に上昇していた。無処置マウスにおいて観察された細胞浸潤のアレルゲン誘発性増大は、10F4で34及び41日目に処置し、68日目に屠殺したマウス並びに10F4で34、41、48及び55日目に処置し、68日目に屠殺したマウスにおいて顕著に低下していた。は、無処置マウスと比較したp値005を表す。これらのデータは、BLySアンタゴニストの4回用量の投与が最終投与の13日後まで肺における細胞浸潤のアレルゲン誘発性増大を効果的に低下させたことを実証する。肺組織診断肺を実施例4に記載のとおり組織診断によって分析した。図30に示す肺浸潤分析と一致して粘液蓄積及び細胞浸潤は、34、41、48及び55日目に10F4で処置し54日目又は68日目に屠殺したマウスにおいて、対応する無処置OVA感作及びチャレンジマウスと比較して、顕著に低下していた。しかし、34、41、48及び55日目に10F4で処置し127日目又は159日目に屠殺したマウスにおいては、対応する無処置OVA感作及びチャレンジマウスと比較して、粘液蓄積及び細胞浸潤における顕著な減少は観察されなかった。これらのデータは、4回用量のBLySアンタゴニストの投与が、最終投与の13日後まで肺での粘液蓄積、粘液含有細胞又は肺での免疫細胞の通常の細胞浸潤におけるアレルゲン誘発性増大を抑制したことを実証する。B細胞再構成脾臓中のCD45RB220細胞を実施例4に記載のとおりフローサイトメトリーによって検出し、正常化B細胞の百分率を算出した。図33に示すとおり、完全なB細胞再構成が10F4で4回処置したマウスの脾臓において159日目までに観察された。本実施例において示された実験の結果は、invivoでのBLySタンパク質中和が慢性肺炎症の予防、治療又は改善において持続的効果を有することを実証する。詳細には、喘息ネズミモデルでの中和抗BLySモノクローナル抗体の反復投与は、10F4で4回処置したマウスにおいて投与後201日目まで総IgEレベルを顕著に低下させた。したがって本実施例において示された実験の結果は、中和抗BLySmAbの反復治療投与は、最終投与後201日目まで慢性再発性オボアルブミンチャレンジからマウスを保護したことを実証する。本実験において利用された慢性チャレンジモデルは、慢性喘息患者の病態及び血清IgEレベルを再現できる。したがって本実施例において示された実験の結果は、抗BLySmAbなどのBLySアンタゴニスト使用が、喘息などの肺のアレルギー性又は炎症性症状の治療、予防及び又は改善のための潜在的治療であることを実証する。実施例4から11において示された実験は、抗BLySmAbの潜在的治療としての使用を喘息のネズミモデルにおいて調査した。喘息は、マウスのオボアルブミン誘発モデルにおいて感作及びチャレンジによって誘発した。マウスは、OVAで慢性的にチャレンジされ、予防的又は治療的のいずれかで抗BLySmAbで処置した。実施例4から11において示された実験の結果は、抗BLySmAbで処置したマウスでは、気管支及び全身性の炎症が顕著に低下していたことを実証する。処置について、循環総IgE及びOVA特異的IgEにおける顕著な低下、並びに粘液産生及び炎症性肺浸潤における著しい低下が観察された。抗BLyS処置は、循環及び脾臓のB細胞の減少を導いただけでなく、気道炎症に常に関与する肺の特定のサイトカインの発現も下方制御した。これらの結果は、抗BLyS抗体又はBLySアンタゴニストでの治療介入が慢性喘息又は肺若しくは呼吸器系の他のアレルギー性若しくは炎症性症状の治療において有用でありうることを示唆する。本発明が、前述の記載及び実施例において詳細に記載された以外にも実施されうることは明白である。本発明の多数の改変及び変更は、上の教示に照らして可能であり、したがって添付の特許請求の範囲の範囲内である。本明細書において引用した全ての刊行物の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。さらに同封して提出する配列表はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。付加的に次の米国仮特許出願及び米国非仮特許出願並びに国際特許出願のそれぞれの開示全体は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2004年2月11日出願米国仮特許出願第60543261号、2004年6月18日出願第60580387号、2004年10月12日出願第60617191号、2002年4月1日出願第60368548号、2001年12月7日出願第60336726号、2001年11月16日出願第60331478号、2001年10月31日出願第60330835号、2001年10月18日出願第60329747号、2001年10月17日出願第60329508号、2000年8月15日出願第60225628号、2000年8月23日出願第60227008号、2000年9月22日出願第60234338号、2000年10月17日出願第60240806号、2000年11月30日出願第60250020号、2001年3月6日出願第60276248号、2001年5月25日出願第60293499号、2001年6月7日出願第60296122号、2001年7月13日出願第60304809号、1999年3月2日出願第60122388号、1999年3月12日出願第60124097号、2000年3月26日出願第60126599号、1999年4月2日出願第60127598号、1999年4月16日出願第60130412号、1999年4月23日出願第60130696号、1999年4月27日出願第60131278号、1999年4月29日出願第60131673号、1999年5月28日出願第60136784号、1999年6月6日出願第60142659号、1999年7月27日出願第60145824号、1999年11月24日出願第60167239号、1999年12月3日出願第60168624号、1999年12月16日出願第60171108号、1999年12月23日出願第60171626号、2000年1月14日出願第60176015号及び1997年1月14日出願第60036100号2003年12月19日出願米国特許出願第10739042号、2003年12月16日出願第10735865号、2002年10月16日出願第10270487号、2001年8月14日出願第09929493号、2000年6月8日出願第09588947号、2000年6月8日出願第09589285号、2000年6月8日出願第09589286号、2000年6月8日出願第09589287号、2000年6月8日出願第09589288号、2000年2月22日出願第09507968号、1999年2月23日出願第09255794号及び1998年1月12日出願第09005874号並びに2001年8月15日出願国際特許出願PCTUS0125549、2000年2月22日出願PCTUS0004336、及び1996年10月25日出願PCTUS9617957。