"リウマチ性関節炎の治療で使用するための、式Iの化合物又はその塩。R-L-CO-XI式中、Rは、S、O、N、SO、SO2から選ばれる1個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいC1024不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み;Lは、R基とカルボニルCOとの間に原子を1~5個有する橋状結合を形成する連結基であり;Xは、電子求引基である。式IIの化合物又はその塩。R-L1-CO-XII式中、R及びXは、上に定義の通りであり;L1は、R基とカルボニルCOとの間に原子を1~5個有する橋状結合を形成する連結基であり、前記連結基の主鎖を形成する原子は炭素及び/又はヘテロ原子N、O、S、SO、SO2から選ばれたものであり;ここで、連結基L1は、主鎖の内部に環を含むか又は直鎖であり、かつ、連結基の主鎖原子はSO又はSO2の任意のオキソ基のほかに少なくとも1個の側鎖で置換されている。式IVを有する請求項2に記載の化合物。R-Y3-Y4-CO-XIV式中、R及びXは、上に定義の通りであり;Y3及びY4は、一緒になって5員又は6員の単素又は複素の、飽和、不飽和又は芳香性の環を形成するか;あるいは、Y3は、5員又は6員の単素又は複素の、飽和、不飽和又は芳香性の環を形成し、Y4はCH2nであり;ここでnは、1~3、好ましくは1である。連結基が環を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。R基及びカルボニルは、環上の任意の炭素原子又は利用可能な窒素原子に結合する。式Vを有する、請求項2に記載の化合物。RNC16アルキルCH2nCOXV式中、R、n及びXは、上に定義の通りである。、特に次の化合物:式VI又はVIIを有する、請求項2に記載の化合物。式中、Rは、上に定義の通りであり、nは、1~3、例えば1~2である。基Xが、CN、フェニル、CHal3、CHal2H、CHalH2であり、Halが、ハロゲン例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素を表す、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。基XがCF3である、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。L又はL1基が、特にカルボニルに対してβ位に、S原子を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。Rが、5個の非共役二重結合を含む、先行する請求項のいずれかに記載の化合物。下記式を有する先行する請求項のいずれかに記載の化合物。式中、XはCF3である。動物、好ましくは哺乳類、例えばヒト、に、有効量の先行する請求項のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、リウマチ性関節炎の治療方法。リウマチ性関節炎の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物の使用。自己免疫疾患又は滑膜の慢性の炎症性の障害若しくは疾患の治療で使用するための、式Iの化合物。R-L-CO-XI式中、Rは、S、O、N、SO、SO2から選ばれる1個以上のヘテロ原子又はヘテロ原子の群によって任意に割り込まれていてもよいC1024不飽和炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも4個の非共役二重結合を含み;Lは、R基とカルボニルCOとの間に原子を1~5個有する橋状結合を形成する連結基であり;Xは、電子求引基である。次の化合物を実験で使用した。化合物1化合物2化合物1及び2の両者においてX=CF3これらの化合物は、Chem.Soc.,PerkinTrans1、2000、2271~2276に基づいて合成した。材料及び方法試薬炎症誘発性のサイトカインの遺伝子発現及び産生がRA由来の滑膜の線維芽細胞様の細胞に似ていることから、コンフルエントの状態又はスフェロイドの状態のSW982モデルセルラインのセルカルチャーWadaY、2005を用いた。刺激刺激実験のために、0.5mLの細胞懸濁液5~7×105細胞/mLを48ウエルプレートの内側のウエル内に播種した。外側のウエルは、0.5mLのPBSで満たした。ほとんどコンフルエントな細胞数とするために、細胞を1日間インキュベートした37°C、5CO2。コンフルエント後の細胞を得るために、プレートを3日間インキュベーター中に置いた。このインキュベーション時間後、300μLの上清を取り除き、50μLの刺激用培地で置換した。阻害阻害は、刺激と同様な方法において実施した。播種、インキュベーション及び200μLの0.5FBS含有DMEMで培地置換の後、50μLの個々の阻害剤溶液を添加した表1。37°Cで2時間後、50μLの上清を取り除き、前記の3種の刺激物質で置換した。表1:種々の阻害剤の濃度化合物2及び化合物1は、DMEM/0.5FBS中で50μMプレ希釈液を調製するのに先だって、96エタノール中で1:50に希釈した。PGE2分析PGE2の検出サンプル及びコントロールを、標準希釈剤中でゆっくり溶かし、1:1と1:2500の間に希釈した。最大の希釈は、1段階で1:10とした。いくつかの中間希釈液を調製したのは、このためである。最初は、全ての値は2連で測定した。テクニカルエラーを最小限にした後は、サンプルは一個のものとして分析しただけである。いくつかの軽微な修正を除いて、これ以上の全てのステップは、EIAキットのマニュアルにある製造業者の推奨に従って実施した。結果を最適化するために、アルカリホスファターゼの基質のインキュベーション時間は、15分間延長した。インキュベーションの間、プレートは暗所に置いた。サンプルとコントロールの配置の例は、添付書類appendixにおいて図示する。読み取りは、120rpmで10秒間振盪後、マルチスキャンプレートリーダーAscentLabsystemsを用いて波長414nm及び595nmで行った。データ取得のための対応するソフトウエアーは、AscentsoftwareforMultiscanVersion241を用いた。データは、MicrosoftOfficeExcel2003及びSigmaPlot100を用いて処理した。実施例1参考例非増殖性のSW982滑膜細胞における炎症誘発性メディエーターの誘導因子としてのTNF及びIL1の効果増殖性のSW982細胞、コンフルエントなSW982細胞、及び分化型のコンフルエントの3日後のSW982細胞における炎症誘発性メディエーターの誘導因子として、2種のサイトカイン、すなわちTNF及びIL1、の効果を調べたSW982は、本願の実施例を通して用いた滑膜細胞のセルラインである。qPCRによって、マトリックスメタロプロテアーゼMMP1、間質性接着分子interstitialadhesionmoleculeICAM、IL6、IL8、TNF及び酵素COX2を、転写レベルについて評価した。結果を図1に示す。図1は、IL1と比べた場合TNFはより強力な誘導因子であるが、評価した炎症誘発性メディエーターの範囲では両サイトカインともに強い誘導因子であるという明らかな傾向を示している。従って、下記の実施例において用いたモデル系は、RAの治療のための臨床上の関連性を有している。実施例2化合物2は、SW982細胞におけるアラキドン酸放出の強力阻害剤である。我々は、阻害剤での前処置が有る場合又は無い場合について、TNFに応答したアラキドン酸AA放出を分析することによって、SW982細胞における阻害を評価した。化合物2は、~1μMのIC50値で、効率的にTNF誘導性のAA放出を減少させた。化合物2の阻害効果をATK及びSB203580の阻害効果と比較した図1b。他の関連阻害剤と比べて、化合物2によって、TNF誘導性10ng/mlのアラキドン酸放出は効率的に減少している。化合物2は、AA放出を全て同時に短絡させるようなことはなく、AA放出を基礎レベルに標準化する。実施例3化合物1及び化合物2によるTNF誘導性のPGE2誘導の制御SW982細胞を、12~48時間の種々の長さの時間、TNFで刺激した。TNF刺激は、PGE2の産生の増加を誘導し、これは図2に明らかに示されている。しかしながら、驚くべきことに、このPGE2の産生は、化合物1及び化合物22.5μMで>100の阻害によって、用量依存的に阻害することができる。図3は、TNF誘導性のPGE2産生に対する化合物1及び化合物2の阻害について、それぞれ、IC50値を~630nM及び~430nMと計算したことを示す。PGE2は、RA関節における炎症プロセスの重要な制御因子である。図2及び3におけるデータは、本発明の化合物がRAの治療における使用に適しているであろうことを示唆している。我々は、TNF刺激に応答したSW982細胞によるPGE2の産生の減少において、化合物2が、市販の阻害剤ATKとちょうど同等の効率を有することを発見した。PGE2レベルを基礎放出より下まで枯渇させるSB203580と比べた場合、両阻害剤ともに、PGE2の産生を基礎レベルに減少させた。このSB203580の阻害効果は、以前の報告と一致している。実施例4化合物1によるTNF誘導性のIL8産生の阻害IL8のような滑膜細胞の炎症誘発性メディエーターは、軟骨細胞、軟骨とオートクリンの方法の滑膜細胞の両方に関して、関節における炎症反応の重要な制御因子である。図4は、TNF図4によって刺激したSW982セルラインにおけるIL8レベルELISAでモニターしたを示す。図4は、化合物1がIL8産生を用量依存的に阻害することを示す。実施例5本発明の化合物による、TNF誘導性のESE-1活性化NF-kBにより制御される転写因子の制御ESE-1は、etsドメインと呼ばれる高度に保存されたca85アミノ酸のDNA結合領域によって定義されるets転写因子のファミリーに属する。ets転写因子は、細胞の増殖及び分化、細胞周期進行、血管新生並びに癌化を含む多様な機能に関与する遺伝子を制御することが示された。ESE-1は、RAの滑膜組織において、高度に上方制御されることが分かった。NF-kBが主要な制御因子であると考えられているにもかかわらず、ESE-1プロモーターは、多くの補助因子のための結合部位を含んでいる。図5は、TNF誘導性のESE-1活性化が、化合物1及び化合物2によって用量依存的な方法で制御されることを示す。コントロールとして、NF-kB阻害剤のBAY-7082が含まれている。図5におけるデータは、化合物1及び化合物2は、ESE-1発現の制御が、既知のNF-kB阻害剤のBAY-7082と比べて、よいとは言えないまでも、同程度であることを示している。対象的に、既知のNSAIDのインドメタシンは、コントロールと比べて、TNF誘導性のESE-1発現の制御が低いことを示している。実施例6化合物2は、炎症及び関節破壊に関与する多くの遺伝子の転写制御に作用する。COX2、MMP及びIL-8これらは炎症及び/又は関節破壊において主流をなすものであると知られているがの発現を、定量RT-PCRによって評価した。SW982細胞を0.1×106細胞/ウエルの密度で6ウエルフォーマットに播種し、次いで、コンフルエントの2日後に達した後、血清飢餓状態にした。細胞は、阻害剤が有る場合又は無い場合について、処理に先だって2時間、TNFの非存在下又は存在下において、24時間、プレインキュベートした。ターゲット炎症性遺伝子の発現における内在性コントロールGAPDHに対する倍率の差は、△△Ct法ΔΔCtCttarget-CtGAPDHttreated-untreated、3つの別々の実験の平均±SDを用いて決定した。24時間のTNF刺激の後、IL8、MMP及びCOX2のメッセージは、それぞれ、90倍、120倍及び11倍増加した表2及び図6。細胞を化合物2の阻害剤によって前処理した場合この阻害剤は、IL8及びCOX2のメッセージの誘導を、平均して、それぞれ~53、~58MMP3及び~42阻害した、上方制御は減少した。表2TNF及び化合物2に応答した遺伝子発現の変化実施例7プロスタグランジンE2合成は、化合物2によって大幅に減少する化合物2がAAの放出を効率的に減少させたので、次に、我々は、阻害は、また、引き続いて起こるAAのPGE2への変換にも反映するかどうかを調べたPGE2は、関節における炎症及び破壊の両プロセスの重要な制御因子である。我々は、本発明の阻害剤は、PGE2産生を減少させるのに効率的であることを発見した。結果を表3に示す。表3上記の実施例において示した証拠は、明らかに、本発明の阻害剤はRAの治療において治療可能性を有していることを示している。"