"式Iの化合物の調製方法であって、a式IIの化合物を亜硝酸アルキルおよび不活性溶媒の存在下でシクロペンタジエンと反応させて式IIIの化合物にする工程と、b前記式IIIの化合物をオキシダントおよび不活性溶媒の存在下で反応させて式IVの化合物にする工程と、c前記式IVの化合物を金属触媒および不活性溶媒の存在下で水素雰囲気下において水素化して式Vの化合物にする工程と、d前記式Vの化合物をブレンステッド酸の存在下で反応させ、続いて還元剤の存在下で反応させて式VIの化合物にする工程と、e前記式VIの化合物を塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させて式VIIIの化合物にする工程と、f前記式VIIIの化合物を酸化剤の存在下で式IXの化合物に転化する工程と、g前記式IXの化合物をトリフェニルホスファン/四塩化炭素またはトリフェニルホスファン/ブロモトリクロロメタンの存在下で反応させて前記式Iの化合物にする工程とを包含する、方法。工程aにおいて、亜硝酸tert-ブチルが、前記亜硝酸アルキルとして使用される、請求項1に記載の方法。工程bにおいて、メタ-クロロ-過安息香酸が、前記オキシダントとして使用される、請求項1に記載の方法。工程cにおいて、炭素担持ロジウムが、前記金属触媒として使用される、請求項1に記載の方法。工程dにおいて、水中の臭化水素酸が、ブレンステッド酸として使用され、かつ活性亜鉛と酢酸との組み合わせが、還元剤として使用される、請求項1に記載の方法。工程gが、トリフェニルホスファン/四塩化炭素の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。工程aにおいて、亜硝酸tert-ブチルが、前記亜硝酸アルキルとして使用され、工程bにおいて、メタ-クロロ-過安息香酸が、前記オキシダントとして使用され、工程cにおいて、炭素担持ロジウムが、前記金属触媒として使用され、工程dにおいて、水中の臭化水素酸が、ブレンステッド酸として使用され、かつ活性亜鉛と酢酸との組み合わせが、還元剤として使用され、工程gが、トリフェニルホスファン/四塩化炭素の存在下で行われる、請求項1に記載の方法。式IVの化合物。式Vの化合物。式VIの化合物。式VIIIの化合物。したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高い収率で良質の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミドを調製することを可能にする、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミドの製造のための新規方法を提供することである。したがって、本発明によれば、式Iの化合物の調製方法であって、a式IIの化合物を亜硝酸アルキルおよび不活性溶媒の存在下でシクロペンタジエンと反応させて式IIIの化合物にする工程と、b式IIIの化合物をオキシダントおよび不活性溶媒の存在下で反応させて式IVの化合物にする工程と、c式IVの化合物を金属触媒および不活性溶媒の存在下で水素雰囲気下において水素化して式Vの化合物にする工程と、d式Vの化合物をブレンステッド酸の存在下で反応させ、続いて還元剤の存在下で反応させて式VIの化合物にする工程と、e式VIの化合物を塩基の存在下で式VIIの化合物と反応させて式VIIIの化合物にする工程と、f式VIIIの化合物を酸化剤の存在下で式IXの化合物に転化する工程と、g式IXの化合物をトリフェニルホスファン/四塩化炭素またはトリフェニルホスファン/ブロモトリクロロメタンの存在下で反応させて式Iの化合物にする工程とを包含する方法が提供される。本発明の方法の付加還化cycloaddition工程におけるシクロペンタジエンの使用は、シクロペンタジエンの使用が、国際公開第2007/048556号パンフレットに記載されている方法において使用されるフルベン例えば、ジクロロフルベンまたはジメチルフルベンよりも概して良好な収率をもたらすため、非常に有利である。シクロペンタジエンはまた、市販の二量体から直接得られ得る。反応工程a:この反応は、好ましくは、僅かに高温、特に40~60°Cで行われる。好ましい温度は、溶媒の還流温度refluxが60°Cを超えない場合は、その還流温度である。この反応工程に好適な不活性溶媒は、塩素化アルカン例えば、クロロホルムまたはジクロロエタン、好ましくはジクロロメタン;エーテル例えば、ジメトキシエタンまたはTHF;ケトン例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン、好ましくはメチルエチルケトン;またはエステル例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチethyacetate、好ましくは後者である。好ましい亜硝酸アルキルは、亜硝酸n-ブチル、亜硝酸tert-もしくはイソアミル、特に亜硝酸イソアミル、または亜硝酸tert-ブチルである。式IIの化合物は、当該技術分野において公知であり、例えば国際公開第2007/031323号パンフレットに従って3-ニトロ-フタルイミドから調製され得、3-ニトロ-フタルイミドは、水性塩基との反応によって、そしてそれに続く水性酸との反応によって、6-ニトロフタルアミド酸に転化され得る。6-ニトロフタルアミド酸は、まず水性塩基例えば、水酸化ナトリウム水などおよび次亜塩素酸ナトリウムと反応され、次いで水性酸例えば、塩酸水などと反応されて、式IIの化合物が得られ得る。反応工程b:好適なオキシダントは、過ギ酸、過酢酸、または有機酸例えば、酢酸と組み合わせた過酸化水素である。リン酸水素二ナトリウムおよび無水酢酸の存在下での過酸化カルバミドもまた、この酸化に好適な系である。好ましいオキシダントは、メタ-クロロ-過安息香酸である。反応工程bに好適な溶媒は、例えば、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメトキシエタンまたはジオキサンである。ジクロロメタンが好ましい。この反応は、0°Cから溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは20~30°Cで、行われ得る。式IVの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。反応工程c:好適な金属触媒は、炭素担持パラジウム、白金もしくはロジウム、またはラネーニッケルである。好ましい触媒は、炭素担持ロジウムである。この反応は、水素圧下または標準大気圧下において、周囲温度から溶媒の還流温度までの範囲の温度で行われ得る。好適な溶媒は、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサンまたはエタノールであり、好ましくはテトラヒドロフランである。反応工程cの好ましい変形形態variantにおいて、テトラヒドロフランが溶媒として使用され、乾燥炭素担持ロジウム不均一系触媒の使用と組み合わされ、周囲温度および大気圧の水素で反応が行われる。式Vの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。反応工程d:反応の第一の部分において二相系を使用することが、好ましい。有機相に有用な溶媒は、アルカンである。ヘプタンが好ましい。水中の臭化水素酸が、転位を行うのに好ましいブレンステッド酸である。この反応は、5°C~40°Cの間の温度で、好ましくは20°Cで、行われ得る。変換の第二の部分には、Fe/HCl、Zn/HClまたはZn/AcOHなどの適切な還元剤が使用され得る。好ましいのは、活性亜鉛と酢酸との組み合わせである。還元のための好ましい溶媒は、アルコール例えば、メタノールおよびエタノール、好ましくはメタノールである。この反応は、0°Cから溶媒の還流温度までの温度で、好ましくは20°Cで、行われる。式VIの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。反応工程e:アミンと塩化アシルとの間のカップリング反応は、一般的に知られている。塩基通常は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの第三級アミンであるが、ピリジンもしくは2,6-ルチジンなどのアミンまたはNaOHも挙げられ、好ましくは第三級アミンであるの存在は、反応の間に形成される塩酸を急冷するのに有利である。ルイス塩基触媒もまた、反応を加速するために使用され得、こうした変換のための典型的な触媒は、4-ジメチルアミノ-ピリジンである。クロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン;エーテル例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレンなどの不活性溶媒が、この反応工程に適している。温度は、0°Cから溶媒の還流温度までの範囲であり得る。好ましい反応条件は、周囲温度での、塩基としてのトリエチルアミンの存在、触媒の不在、および溶媒としてのジクロロメタンの不在である。式VIIの化合物は公知であり、例えば米国特許第5,093,347号明細書に、開示されている。式VIIIの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。反応工程f:第二級アルコールを酸化してケトンにする方法は、先行技術に記載されており、それらの方法の多くが、この特定の変換に適しているであろう。穏やかなSwern酸化は、塩化オキサル、ジメチルスルホキシドおよび有機塩基例えば、トリエチルアミンを使用して、第一級または第二級アルコールをアルデヒドまたはケトンに酸化する化学反応である。これは、不活性溶媒例えば、塩素化アルカン中で行われ得、温度は、好ましくは-78°C~-55°Cの間に最後の塩基の添加まで維持されなければならない。gこの転化は、例えばトリフェニルホスファン/四塩化炭素またはトリフェニルホスファン/ブロモトリクロロメタンの存在下で行われ得る。好ましい溶媒はアセトニトリルであり、温度は0°C~60°Cの範囲、好ましくは60°Cであり得る。この反応工程もまた、国際出願PCT/EP2009/067286号明細書に記載されている。調製実施例:工程a:式IIIの化合物の調製温度計と、滴下漏斗と、バブラー付き冷却器とを備えた三つ口フラスコ中で、亜硝酸tertio-ブチル5.77ml、1.77当量、48.6mmolをジクロロメタン30mlに溶解させ、アセトン20ml中の冷2-アミノ-6-ニトロ-安息香酸5g、1当量、27.5mmolおよびシクロペンタジエン40.7ml、18当量、0.49molの溶液を滴下しながら加熱して、還流させる。ガス発生に関して注意を払うべきである。18時間の還流後に反応物を周囲温度まで冷却した後、シリカパッドに通して濾過し、蒸発させる。粗混合物を、クロマトグラフィーカラムシリカゲル、純粋なシクロヘキサンから酢酸エチル:シクロヘキサンの1:12混合物への勾配を用いた溶出により精製する。そうして、3グラムの5-ニトロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンを得る58収率。1HNMRCDCl37.7ppm,1H,dd,J=0.7および8.4Hz;7.45ppm,1H,dt,J=7.3および0.7Hz;7.07ppm,1H,dd,J=7.3および8.4Hz;6.9-6.86ppm,2H,m;4.86ppm,1H,bs;4.02ppm,1H,bs;2.38ppm,1H,dt,J=7.7および1.5Hz;2.3ppm,1H,dt,J=7.4および1.5Hz.工程b式IVの化合物の調製:周囲温度で攪拌したジクロロメタン12.8ml中のメタ-クロロ-過安息香酸2.12g、1.08当量、9.23mmolの溶液に、ジクロロメタン20.5ml中の5-ニトロ-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン1.6g、1当量、8.55mmolの溶液を添加する。1時間にわたる攪拌後、メタ-クロロ-過安息香酸の過剰分を、亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によって分解destroyし、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄する。次いで、これを固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーカラムシリカゲル、シクロヘキサン:酢酸エチル6:1での溶出により精製する。1.55gの表題の化合物を得る89収率。1HNMRCDCl37.84ppm,1H,dd,J=1.1および8.4Hz;7.50ppm,1H,dd,J=0.7および7.3Hz;7.23ppm,1H,dd,J=7.1および8.4Hz;4.38ppm,1H,bs;3.56ppm,1H,bd,J=3.7Hz;3.54ppm,1H,bs;3.44ppm,1H,bd,J=3.7Hz;2.03ppm,1H,dt,J=9.5および1.5Hz;1.6ppm,1H,bd,J=9.5Hz.工程c:式Vの化合物の調製テトラヒドロフラン6ml中の式IVの化合物工程bの生成物200mg、1当量、0.98mmolの溶液に、炭素担持ロジウム5重量、83mgを添加する。雰囲気をアルゴンに、次いで水素に変え、反応混合物を周囲温度で5時間攪拌する。雰囲気をアルゴンに戻した後、この混合物をセライトで濾過する。真空下で溶媒を除去し、残留物166mg、97収率を、精製なしに次の工程で直接使用する。1HNMRCDCl36.89ppm,1H,dd,J=7.3および8.1Hz;6.74ppm,1H,d,J=7.1Hz;6.48ppm,1H,d,J=8.1Hz;3.44ppm,1H,s;3.43ppm,1H,m;3.40ppm,1H,m;3.38ppm,1H,s;1.95ppm,1H,bd,J=8.8Hz;1.52ppm,1H,bd,J=8.8Hz.工程d式VIの化合物の調製d1ヘプタン9ml中の式Vの化合物工程cの生成物0.9g、1当量、5.19mmolの溶液に、臭化水素酸48水、1.23ml、2.1当量、10.9mmolを添加する。結果として得られた混合物を、周囲温度で2時間にわたり攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和させる。水層を、酢酸エチルで2回抽出し、合せた有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄する。次いで、有機相を固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣は、以下に開示する構造を有する2つの異性体からなる。d2960mg理論の73のこの残渣を、メタノール14mlに溶解させ;次いで、亜鉛粉末1.85g、7.5当量、28.3mmolおよび酢酸0.93ml、4.3当量、16.24mmolを、順次添加する。次いで、この混合物を、周囲温度で2時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾過液を蒸発させ、粗物質crudeを、ジクロロメタン:メタノールの混合物に溶解させる。IsoluteHM-N珪藻土を添加し、溶媒を除去し、残りの固体を、シリカゲルクロマトグラフィーカラム上に乾燥状態で負荷する。次いで、これを、まず酢酸エチル:ヘプタンの2:1混合物で溶出し、次いで純粋な酢酸エチルで溶出する。そうして、363mgの式VIの5-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-9-オールを得る40収率。1HNMRCDCl36.95ppm,1H,dd,J=7.3および8.1Hz;6.65ppm,1H,d,J=7.3Hz;6.51ppm,1H,dd,J=0.7および8.1Hz;3.82ppm,1H,bs;3.1-3.08ppm,2H,m;2.1ppm,2H,dd,J=2.9および9.9Hz;1.2ppm,2H,m.工程e:式VIIIの化合物の調製ジクロロメタン1.2ml中の5-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-9-オール61mg、0.35mmol、1当量の溶液に、エチルジイソプロピル-アミン0.12ml、0.7mmol、2当量および式VIIの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド61mg、0.31mmol、0.9当量を、0°Cの温度で順次添加する。反応混合物を0°Cで1時間、周囲温度で16時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水に注ぐ。それらの層の分離後に水相を酢酸エチルで2回抽出し、合せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残渣を、クロマトグラフィーカラムシリカゲル、ジクロロメタン:メタノール39:1での溶出により精製する。67mgの表題の化合物を得る58収率。1HNMRCDCl38.14ppm,1H,bs;8.01ppm,1H,s;7.83ppm,1H,d,J=8.1Hz;7.13ppm,1H,t,J=7.3Hz;6.98ppm,1H,d,J=7.3Hz;6.89ppm,1H,t,J=54.3Hz;3.91ppm,3H,s;3.79ppm,1H,s;3.25ppm,1H,s;3.13ppm,1H,s;2.67ppm,1H,bs;2.67ppm,1H,bs;2.17-2.09ppm,2H,m;1.22ppm,1H,t,J=8.1Hz;1.16ppm,1H,t,J=8.1Hz.工程f:式IXの化合物の調製:60°Cのジクロロメタン4ml中の塩化オキサリル0.41ml、4.87mmol、6.1当量の溶液に、ジクロロメタン1.3ml中のジメチルスルホキシド0.69ml、9.74mmol、12.2mmolの溶液を添加する。同じ温度で攪拌しながら5分間過ごした後、ジクロロメタン1.3ml中の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミド266mg、0.8mmol、1当量の溶液を滴下する。結果として得られた混合物を-60°Cで15分攪拌した後、ジクロロメタン1.3ml中のトリエチルアミン3.1ml、22.2mmol、27.8当量の溶液をゆっくりと添加する。この反応物をこの温度でさらに5分攪拌した後、それを25°Cまで温まらせる。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、水に注ぐ。それらの層の分離後に水相を酢酸エチルで2回抽出し、合せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、固体硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、クロマトグラフィーカラムシリカゲル、ジクロロメタン:メタノール39:1での溶出により精製する。208mgの表題の化合物を得る79収率。工程g:式Iの化合物の調製アセトニトリル2.5ml中の式IXの化合物400mg、1.2mmolおよびトリフェニルホスファン2.7mmol、2.2当量の懸濁液を、周囲温度で攪拌した。次いで、四塩化炭素290μl、1.8mmol、1.5当量を、5分にわたって滴下した。次いで、この反応混合物を60°Cで攪拌すると、この反応混合物は直ちに濃い赤茶色の溶液になった。6時間後に反応を停止させ、周囲温度まで冷却したGCMSにより完結したと判断した。この工程における式Iの化合物の化学収率を、76と算出した。"