"式I:式中:A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;A2が、であり;R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、シアノ、-CO2R8、-COR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR10R11、-CONR10R11、-NR10R11、または-NR8COR9を表し;R2が、水素またはアルキルであり;R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-CR82m-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、-CR82m-ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-CR82m-アルコキシル、-CR82m-O-CR82m-アルコキシル、または-CR82m-CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、シアノ、および-C1~C6アルキレン-CO2R8からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;R4が、水素、アルキル、または-COR9であるか;またはR3およびR4が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;R5が、水素またはアルキルであり;R6が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-CO2R8、または-CONR10R11であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、-O-アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;R7が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり;R8が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR8の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;R9が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;R10およびR11がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR10およびR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;nが、0、1、2、または3であり;mが、1、2、3、4、または5であるによって表される化合物全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。A1がフェニレンである、請求項1に記載の化合物。A2が、である、請求項1または2に記載の化合物。R1が、ハロゲンまたはハロアルキルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R1が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R2およびR4が水素である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R3が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R3が、-CR82m-アルコキシルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R5が水素である、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。R6が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。R6がハロアルキルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。R6がトリフルオロメチルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。R6が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。R7が水素である、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。nが、1または2である、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。式I-A1:式中:R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または-CF3を表し;R3が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはC1~C6アルキレン-C1~C6アルコキシであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるによって表される、請求項1に記載の化合物全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。R1およびR2が、クロロまたはフルオロである、請求項21に記載の化合物。R3が、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項21または22に記載の化合物。R3が、C1~C6アルキレン-C1~C6アルコキシである、請求項21または22に記載の化合物。R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである、請求項21または22に記載の化合物。R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである、請求項21または22に記載の化合物。R4がトリフルオロメチルである、請求項21~26のいずれか一項に記載の化合物。R4が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項21~26のいずれか一項に記載の化合物。式II:式中:A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;Xが、-[CR52]mまたは-[CR52]p-CO-[CR52]pであり;R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、シアノ、-CO2R6、-COR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8R9、または-NR6COR7を表し;R2が、水素またはアルキルであり;R3が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-CR62m-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、-CR62m-ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-CR62m-アルコキシル、-CR62m-O-CR62m-アルコキシル、または-CR62m-CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、シアノ、および-C1~C6アルキレン-CO2R6からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-CO2R6、または-CONR8R9であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、-O-アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;R5が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR6の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;R8およびR9がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR8およびR9が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;nが、0、1、2、または3であり;mが、出現するごとに独立して、1、2、3、4、または5を表し;pが、出現するごとに独立して、0、1、または2を表すによって表される化合物全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物。A1がフェニレンである、請求項29に記載の化合物。Xが-[CR52]mである、請求項29または30に記載の化合物。R1がハロゲンである、請求項29~31のいずれか一項に記載の化合物。R3が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される水素またはアラルキルである、請求項29~32のいずれか一項に記載の化合物。R4が、アルキル、ハロアルキル、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される、請求項29~33のいずれか一項に記載の化合物。R5が水素である、請求項29~34のいずれか一項に記載の化合物。nが、1または2である、請求項29~35のいずれか一項に記載の化合物。表1~4のいずれかに挙げられる化合物のうちの1つまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項1または29に記載の化合物。請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、前記疾患の症状を改善するために、治療に有効な量の請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。前記疾患が、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である、請求項39に記載の方法。前記疾患が、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群血清陰性、腱付着部症、関節症症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギランバレー症候群、1型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である、請求項39に記載の方法。前記患者がヒトである、請求項39~41のいずれか一項に記載の方法。F1F0-ATPアーゼを、前記F1F0-ATPアーゼを阻害する請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物に曝露する工程を含む、F1F0-ATPアーゼを阻害する方法。前記F1F0-ATPアーゼが、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼである、請求項43に記載の方法。アポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患および病態例えば、ウイルス感染、過剰増殖性自己免疫障害、慢性炎症性疾患、および癌に罹患した被験体におけるこれらの過程を調節するための改良された組成物および方法の必要性がある。本発明は、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。本発明は、F1F0-ATPアーゼ例えば、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼを阻害するピラゾリルグアニジン化合物、ピラゾリルグアニジン化合物を含む医薬組成物、および多くの内科的疾患を治療するためにこのような化合物および医薬組成物を使用する方法を提供する。したがって、本発明の一態様は、式I:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;ここで、変数は、詳細な説明において定義されるとおりである。本発明の別の態様は、式II:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;ここで、変数は、詳細な説明において定義されるとおりである。上記の化合物は、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物中に存在し得る。本発明の別の態様は、内科的疾患に罹患した被験体を治療する方法を提供する。本方法は、疾患の症状を改善するために、治療に有効な量の本明細書に記載される1つ以上のピラゾリルグアニジン化合物、例えば、式IまたはIIの化合物を被験体に投与する工程を含む。多くの疾患が、本明細書に記載されるピラゾリルグアニジン化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載される他の内科的疾患などの、免疫障害または炎症性疾患を治療するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、または細菌感染を治療するのにも使用され得る。本発明の別の態様は、F1F0-ATPアーゼ、例えば、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼを阻害する方法を提供する。本方法は、F1F0-ATPアーゼを阻害するために、式IまたはIIの化合物などの本明細書に記載される化合物に前記F1F0-ATPアーゼを曝露する工程を含む。本発明は、F1F0-ATPアーゼ例えば、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼを阻害するピラゾリルグアニジン化合物、ピラゾリルグアニジン化合物を含む医薬組成物、およびピラゾリルグアニジン化合物および医薬組成物を治療に使用する方法を提供する。本発明の例示的な組成物および方法が、以下のセクションにより詳細に説明される:I.F1F0-ATPアーゼ活性のモジュレータ;II.ピラゾリルグアニジン化合物;III.ピラゾリルグアニジン化合物の治療への応用、およびIV.医薬組成物、製剤、および例示的な投与経路および投与の注意事項。1つの特定のセクションに記載される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されない。本発明の実施には、特に指示されない限り、当業者の技術の範囲内にある、有機化学、薬理学、分子生物学組み換え技術を含む、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術が用いられる。このような技術は、ComprehensiveOrganicSynthesisB.M.TrostI.Fleming,eds.,1991-1992;Molecularcloning:alaboratorymanualSecondEditionSambrooketal.,1989;OligonucleotidesynthesisM.J.Gait,ed.,1984;AnimalcellcultureR.I.Freshney,ed.,1987;MethodsinenzymologyAcademicPress,Inc.のシリーズ;HandbookofexperimentalimmunologyD.M.WeirC.C.Bl,ackwell,eds.;GenetransfervectorsformammaliancellsJ.M.MillerM.P.Calos,eds.,1987;CurrentprotocolsinmolecularbiologyF.M.Ausubeletal.,eds.,1987、および定期的更新版;PCR:thepolymerasechainreactionMullisetal.,eds.,1994;およびCurrentprotocolsinimmunologyJ.E.Coliganetal.,eds.,1991などの文献に詳細に説明されており、これらはそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。本発明を理解しやすくするために、多くの用語および表現が、以下に定義される。本明細書において使用される際、グアニジンという用語は、以下のコア構造:を有する化合物薬学的に許容できる塩形態を含むを指す。アルキルという用語は、それぞれC1~C12アルキル、C1~C10アルキル、およびC1~C6アルキルと本明細書において呼ばれる、1~12個、1~10個、または1~6個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基などの、飽和の直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキル基としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキレンという用語は、アルキル基のジラジカルを指す。例示的なアルキレン基としては、-CH2-および-CH2CH2-が挙げられる。ハロアルキルという用語は、少なくとも1つのハロゲンで置換されるアルキル基を指す。例えば、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3など。ヒドロキシアルキルという用語は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されるアルキル基を指す。特定の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、1つのヒドロキシル基で置換されるアルキル基である。シクロアルキルという用語は、例えば、シクロアルカンから誘導されるC4~8シクロアルキルと本明細書において呼ばれる、3~12個、3~8個、4~8個、または4~6個の炭素の一価の飽和環式、二環式、または架橋環式例えば、アダマンチル炭化水素基を指す。例示的なシクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルが挙げられる。シクロアルキレンという用語は、例えば、シクロアルカンから誘導されるC4~8シクロアルキレンと本明細書において呼ばれる、3~12個、3~8個、4~8個、または4~6個の炭素の二価すなわち、ジラジカル飽和環式、二環式、または架橋環式例えば、アダマンチル炭化水素基を指す。特に規定されない限り、シクロアルキレンは、1つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-COアルキル、-CO2アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミドsulfonamido、スルホンアミドsulfonamide、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-CF3、-CNなどで置換され得る。特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、およびアミノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換される。特定の他の実施形態において、シクロアルキレン基は、置換されていない、すなわち、非置換である。例示的なシクロアルキレン基としては、以下のものが挙げられる。アラルキルという用語は、アリール基で置換されるアルキル基を指す。ヘテロアラルキルという用語は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基を指す。アルケニルという用語は、それぞれC2~C12アルケニル、C2~C10アルケニル、およびC2~C6アルケニルと本明細書において呼ばれる、2~12個、2~10個、または2~6個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルケニル基としては、限定はされないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-2-メチル-3-ブテン-ペンテニルなどが挙げられる。本明細書において使用される際のアルキニルという用語は、それぞれC2~C12アルキニル、C2~C8アルキニル、およびC2~C6アルキニルと本明細書において呼ばれる、2~12個、2~8個、または2~6個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状基などの、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する不飽和の直鎖状または分枝鎖状炭化水素を指す。例示的なアルキニル基としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニル、および4-ブチル-2-ヘキシニルなどが挙げられる。アリールという用語は、当該技術分野において認識されており、炭素環式芳香族基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。特に規定されない限り、芳香環は、1つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-COアルキル、-CO2アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-CF3、-CNなどで置換され得る。アリールという用語は、2つ以上の炭素環を有する多環式環系も含み、この多環式環系では、2個以上の炭素が、2つの隣接する環に共通しておりこの環は縮合環である、環の少なくとも1つが芳香族であり、他方の環が、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および/またはアリールであり得る。ハロアリールという用語は、少なくとも1つのハロゲンで置換されるアリール基を指す。特定の実施形態において、芳香族基は、置換されていない、すなわち、非置換である。フェニレンという用語は、ベンゼンの多価基例えば、二価または三価基を指す。例示するために、ベンゼンの二価基は、以下の式によって示される。ヘテロシクリルまたは複素環式基という用語は、当該技術分野において認識されており、飽和、部分不飽和、または芳香族3員~10員環構造、あるいは3員~7員環を指し、この環構造は、窒素、酸素、および硫黄などの1~4個のヘテロ原子を含む。複素環はまた、単環式、二環式、または他の多環式環系であり得る。複素環は、1つ以上のアリール、部分不飽和、または飽和環に縮合され得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニルphenoxanthenyl、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニルthiolanyl、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。特に規定されない限り、複素環は、1つ以上の位置において、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナトphosphonato、ホスフィナトphosphinato、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニルおよびチオカルボニルなどの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。ヘテロアリールという用語は、当該技術分野において認識されており、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。場合によっては、ヘテロアリール基は、1個、2個、3個、または4個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルなどが挙げられる。特に規定されない限り、ヘテロアリール環は、1つ以上の環位置において、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、-COアルキル、-CO2アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール、-CF3、-CNなどで置換され得る。ヘテロアリールという用語は、2つ以上の環を有する多環式環系も含み、この多環式環系では、2個以上の炭素が、2つの隣接する環に共通しておりこの環は縮合環である、環の少なくとも1つが複素環式芳香族であり、他方の環が、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、および/またはアリールであり得る。ヘテロアリーレンという用語は、少なくとも1個の環ヘテロ原子を含む多価例えば、二価または三価芳香族基を指す。例示的なヘテロアリーレンは、ピリジニレンであり、これは、ピリジンの多価基である。例えば、ピリジンの二価基は、以下の式によって示される。オルト、メタおよびパラという用語は、当該技術分野において認識されており、それぞれ1,2-、1,3-および1,4-二置換ベンゼンを指す。例えば、1,2-ジメチルベンゼンおよびオルト-ジメチルベンゼンの名前は同義である。アミンおよびアミノという用語は、当該技術分野において認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば、一般式:によって表され得る部分を指し、式中、R50およびR51がそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、または-CH2m-R61を表し;またはR50およびR51が、それらが結合されるN原子と一緒になって、環構造中に4~8個の原子を有する複素環を完成させ;ここで、R61が、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環であり;mが、0または1~8の範囲の整数である。特定の実施形態において、R50およびR51がそれぞれ、独立して、水素またはアルキルを表す。アルコキシルまたはアルコキシという用語は、当該技術分野において認識されており、酸素ラジカルが結合された、上に定義されるようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。エーテルは、酸素によって共有結合された2つの炭化水素である。したがって、当該アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-CH2m-R61のうちの1つによって表され得るものなどのアルコキシルであるかまたはそれに類似するものであり、式中、mおよびR61が上述される。本明細書において使用される際のアミドamideまたはアミドamidoという用語は、-RaCONRb-、-RaCONRbRc-、-CONRbRc、または-CONH2の形態の基を指し、式中、Ra、RbおよびRcがそれぞれ、独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、およびニトロから選択される。アミドは、炭素、窒素、Rb、Rc、またはRaを介して別の基に結合され得る。アミドはまた、環式であってもよく、例えばRbおよびRc、RaおよびRb、またはRaおよびRcが、結合されて、3員~10員環または5員~6員環などの3員~12員環が形成され得る。カルボキサミドという用語は、構造-CONRbRcを指す。本明細書において使用される際のスルホンアミドsulfonamideまたはスルホンアミドsulfonamidoという用語は、構造-NRr-SO2-Rs-または-SO2-NRrRsを有する基を指し、式中、Rr、およびRsが、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルであり得る。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド例えば、ここで、Rsがアルキルである、アリールスルホンアミド例えば、ここで、Rsがアリールである、シクロアルキルスルホンアミド例えば、ここで、Rsがシクロアルキルである、およびヘテロシクリルスルホンアミド例えば、ここで、Rsがヘテロシクリルであるなどが挙げられる。本明細書において使用される際のスルホニルという用語は、構造RuSO2-を有する基を指し、式中、Ruが、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル、例えば、アルキルスルホニルであり得る。本明細書において使用される際のアルキルスルホニルという用語は、スルホニル基に結合されたアルキル基を指す。記号は、結合点を示す。本開示の化合物は、1つ以上のキラル中心および/または二重結合を含有してもよく、したがって、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書において使用される際の立体異性体という用語は、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号RまたはSによって表され得る。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法では±と表され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識するであろう。特に示されない限り、特定の化合物の一般的な化学構造およびグラフィック表示が、全ての立体異性体を包含する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心または立体中心を含む市販の出発材料から合成によって調製されるか、またはラセミ混合物の調製、続いて、当業者に周知の分割方法によって調製され得る。これらの分割方法は、1キラル補助基への鏡像異性体の混合物の結合、補助基からの光学的に純粋な生成物の再結晶化またはクロマトグラフィーおよび遊離による、ジアステレオマーの得られる混合物の分離、2光学的に活性な分割剤を用いた塩形成、または3キラルクロマトグラフィーカラムにおける光学鏡像異性体の混合物の直接の分離によって例示される。立体異性体混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素である立体異性体へと分割され得る。立体異性体はまた、周知の不斉合成方法によって、立体異性体的に純粋なstereomerically-pure中間体、試薬、および触媒から得られる。幾何異性体も、本発明の化合物中に存在し得る。記号は、本明細書に記載される単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。本発明は、炭素-炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置から得られる様々な幾何異性体およびそれらの混合物を包含する。炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、ZまたはE立体配置にあるものとして示され、ここで、ZおよびEという用語は、IUPAC標準に準拠して使用される。特に規定されない限り、二重結合を示す構造は、EおよびZ異性体の両方を包含する。あるいは、炭素-炭素二重結合の周りの置換基は、シスまたはトランスと呼ばれることがあり、ここで、シスが、二重結合の同じ側にある置換基を表し、トランスが、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、シスまたはトランスと示される。シスという用語は、環の面の同じ側にある置換基を表し、トランスという用語は、環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両方に配置された化合物の混合物は、シス/トランスと示される。本明細書に記載される特定の化合物は、単一の互変異性体としてまたは互変異性体の混合物として存在し得る。例えば、グアニジン窒素原子の少なくとも1つに結合された水素原子を有する特定のグアニジン化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。例示するために、R1、R2およびR3の位置において結合される置換基に応じて、グアニジン化合物は、A、B、またはCによって表される単一の互変異性体として、またはA、B、およびCの2つ以上の混合物として存在し得る。本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。本発明は、1個以上の原子が、自然界に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である、本発明の同位体で標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体で標識された開示される化合物例えば、3Hおよび14Cで標識されるものが、化合物および/または基質substrateの組織分布アッセイに有用である。トリチウムすなわち、3H同位体および炭素-14すなわち、14C同位体が、それらの調製しやすさおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少から得られる特定の治療上の利点を提供することができるため、状況によっては好ましいことがある。本発明の同位体で標識された化合物は、同位体で標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された試薬を用いることによって、例えば、本明細書の実施例に開示されるものと類似の以下の手順によって一般に調製され得る。IC50という用語は、当該技術分野において認識されており、標的の50の阻害に必要な化合物の濃度を指す。EC50という用語は、当該技術分野において認識されており、最大効果の50が観察される化合物の濃度を指す。被験体および患者という用語は、本発明の方法によって治療される生物を指す。このような生物としては、好ましくは、限定はされないが、哺乳動物例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなどが挙げられ、最も好ましくはヒトが挙げられる。本発明の文脈において、被験体および患者という用語は、一般に、アポトーシス過程の調節不全を特徴とする病態のための治療例えば、本発明の化合物および任意に1つ以上の他の薬剤の投与を受けることになるまたはそれを受けた個体を指す。本明細書において使用される際、有効な量という用語は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な化合物の量を指す。有効な量は、1つ以上の投与、適用applicationまたは用量で投与することができ、特定の配合または投与経路に限定されることが意図されていない。本明細書において使用される際、治療という用語は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和、軽減、調節、改善または消失、あるいはそれらの症状の改善を含む。病理学的に増殖または成長している細胞という表現は、正常な成長の通常の限界limitationによって制御されない動物における限局された増殖細胞群を指す。本明細書において使用される際、活性化されていない標的細胞という用語は、Go期にある細胞または刺激が加えられていない細胞のいずれかを指す。本明細書において使用される際、活性化された標的リンパ球という用語は、シグナル伝達カスケードを生じるように適切な刺激で予備刺激されたリンパ球、あるいは、Go期にないリンパ球を指す。活性化されたリンパ球は、増殖し、活性化誘導細胞死を起こし、または1つ以上の細胞毒、サイトカイン、またはその細胞型例えば、CD8またはCD4に特徴的な他の関連した膜結合タンパク質を産生し得る。活性化されたリンパ球は、その表面で特定の抗原を提示する任意の標的細胞を認識して結合し、続いて、そのエフェクター分子を放出することもできる。本明細書において使用される際、活性化された癌細胞という用語は、シグナル変換を生じるように適切な刺激で予備刺激された癌細胞を指す。活性化された癌細胞は、GO期にあってもなくてもよい。活性化剤は、標的細胞との相互作用時に、シグナル伝達カスケードをもたらす刺激である。活性化刺激の例としては、限定はされないが、小分子、放射エネルギー、および細胞活性化細胞表面受容体に結合する分子が挙げられる。活性化刺激によって誘導される応答は、特に、細胞内Ca2、スーパーオキシド、またはヒドロキシルラジカルのレベル;キナーゼまたはホスファターゼのような酵素の活性;または細胞のエネルギー状態の変化によって特徴付けられ得る。癌細胞の場合、活性化剤は、形質転換癌遺伝子も含む。本明細書において使用される際、細胞死の過程の調節不全という用語は、細胞が壊死またはアポトーシスのいずれかによって細胞死する能力例えば、素因のあらゆる異常を指す。細胞死の調節不全は、例えば、免疫障害例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫障害、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、シェーグレン症候群など、慢性炎症性疾患例えば、乾癬、喘息およびクローン病、過剰増殖性疾患例えば、腫瘍、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫など、ウイルス感染例えば、ヘルペス、乳頭腫、HIV、ならびに変形性関節症およびアテローム性動脈硬化症などの他の病態を含む様々な病態と関連するかまたはこれらによって誘導される。調節不全が、ウイルス感染によって誘導されるかまたはこれと関連している場合、ウイルス感染は、調節不全が生じた時点または観察された時点で検出可能であることもまたは検出可能でないこともあることに留意されたい。すなわち、ウイルス誘導性の調節不全は、ウイルス感染の症状が消失した後であっても起こり得る。本明細書において使用される際の過剰増殖性疾患は、動物における限局された増殖細胞群が、正常な成長の通常の限界によって制御されないあらゆる病態を指す。過剰増殖性疾患の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫などが挙げられる。新生物は、浸潤または転移しない場合は良性と呼ばれ、これらのいずれかを起こす場合は悪性と呼ばれる。転移細胞または組織は、細胞が、周囲の身体構造に浸潤し、これを破壊することができることを意味する。過形成は、構造または機能を大きく変化させずに、組織または臓器における細胞数の増加を伴う細胞増殖の一形態である。異形成は、あるタイプの完全に分化した細胞が別のタイプの分化した細胞と置き換わる制御された細胞成長の一形態である。異形成は、上皮または結合組織細胞で起こり得る。典型的な異形成は、いくらか無秩序な異形成上皮を伴う。活性化されたリンパ球の病理学的成長は、免疫障害または慢性炎症性疾患につながることが多い。本明細書において使用される際、免疫障害という用語は、生物が、それ自身の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生するあらゆる病態を指す。免疫障害の非限定的な例としては、自己免疫障害、免疫性溶血性貧血、免疫性肝炎、ベルジェ病またはIgA腎症、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑、結核などが挙げられる。本明細書において使用される際、慢性炎症性疾患という用語は、生物の免疫細胞が活性化される病態を指す。このような病態は、病理学的な後遺症を伴う持続性の炎症反応を特徴とする。この状態は、単核細胞の浸潤、線維芽細胞および小血管の増殖、結合組織の増加、および組織破壊を特徴とする。慢性炎症性疾患の例としては、限定はされないが、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および喘息が挙げられる。関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスなどの免疫疾患も、慢性炎症性状態につながり得る。本明細書において使用される際、併用投与co-administrationという用語は、少なくとも2種の作用剤例えば、本発明の化合物または治療剤を被験体に投与することを指す。ある実施形態において、2種以上の作用剤/治療剤の併用投与は同時である。他の実施形態において、第1の作用剤/治療剤が、第2の作用剤/治療剤の前に投与される。当業者は、使用される様々な作用剤/治療剤の配合および/または投与経路を変更し得ることを理解する。併用投与に適切な用量は、当業者であれば容易に決定することができる。ある実施形態において、薬剤/治療剤が併用投与される場合、それぞれの作用剤/治療剤は、それらを単独で投与するのに適した用量より低い用量で投与される。したがって、作用剤/治療剤の併用投与が、公知の潜在的に有害な例えば、毒性の作用剤の必要用量を減少させる実施形態では、併用投与が特に望ましい。本明細書において使用される際、医薬組成物という用語は、組成物を生体内または生体外での診断または治療的使用に特に適したものにする不活性または活性な担体との活性剤の組合せを指す。本明細書において使用される際、薬学的に許容できる担体という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン例えば、油/水型または水/油型エマルジョンなど、および様々なタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物は、安定剤および保存料も含み得る。担体、安定剤および補助剤の例について。例えば、Martin,Remington’sPharmaceuticalSciences,15thEd.,MackPubl.Co.,Easton,PA[1975]を参照されたい。本明細書において使用される際、薬学的に許容できる塩という用語は、被験体への投与時に、本発明の化合物またはその活性代謝物または残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容できる塩例えば、酸または塩基を指す。当業者に公知であるように、本発明の化合物の塩は、無機または有機の酸および塩基に由来し得る。酸の例としては、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。塩基の例としては、限定はされないが、アルカリ金属例えば、ナトリウム水酸化物、アルカリ土類金属例えば、マグネシウム、水酸化物、アンモニア、および式NW4の化合物式中、Wが、C1~4アルキルであるなどが挙げられる。塩の例としては、限定はされないが:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、Na、NH4、およびNW4式中、Wが、C1~4アルキル基であるなどの好適なカチオンと組み合わされた本発明の化合物のアニオンなどが挙げられる。治療的使用では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容できるものであると想定される。しかしながら、例えば、薬学的に許容できる化合物の調製または精製時に、薬学的に許容できない酸および塩基の塩も利用されることがある。本明細書において使用される際、調節するという用語は、化合物例えば、本発明の化合物が、限定はされないが、細胞成長、増殖、アポトーシスなどを含む細胞機能の態様に影響する例えば、促進するかまたは妨げる活性を指す。本明細書全体を通して、組成物が特定の化合物を有するhaving、含めるincluding、または含むcomprisingことが記載される場合、あるいはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、含める、または含むことが記載される場合、さらに、記載される成分から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物があること、および記載される処理工程から本質的になる、またはそれからなる本発明に係るプロセスおよび方法があることが考えられる。全般的に、パーセンテージを特定している組成物は、特に規定されない限り重量基準である。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の以前の定義が用いられる。I.F1F0-ATPアーゼ活性のモジュレータある実施形態において、本発明は、細胞を本発明の化合物に曝露することによって、F1F0-ATPアーゼ活性例えば、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼ活性を調節する。ある実施形態において、化合物は、ATP合成およびATP加水分解を阻害する。化合物の効果は、様々な細胞変化を検出することによって測定可能である。例えば、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼ活性および/または細胞死は、本明細書および当該技術分野において記載されるようにアッセイされ得る。ある実施形態において、細胞株が、適切な期間、適切な細胞培養条件例えば、ガスCO2、温度および培地下で維持されて、密度に依存する制約なく、指数関数的増殖が得られる。細胞の数およびまたは生存度は、トリパンブルー色素排除/血球計算、またはアラマーブルーAlamarBlueまたはMTT染色変換アッセイなどの標準的な技術を用いて測定される。あるいは、細胞は、アポトーシスまたは壊死の異常に関連する遺伝子または遺伝子産物の発現に関して分析され得る。ある実施形態において、本発明の化合物を細胞に曝露することで、アポトーシスを誘導する。ある実施形態において、本発明は、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼと相互作用することによって、アポトーシスまたは細胞増殖の停止を誘導する。ある実施形態において、本発明の化合物は、OSCPを結合することによって、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼ活性を阻害する。ある実施形態において、本発明の化合物は、OSCPとミトコンドリアF1F0-ATPアーゼのF1サブユニットとの結合部を結合する。ある実施形態において、本発明の化合物は、F1サブユニットを結合する。特定の実施形態において、本発明のスクリーニングアッセイにより、OSCP、F1、またはOSCP/F1結合部の結合パートナーの検出が可能になる。ある実施形態において、本発明の化合物を細胞に曝露することで、アポトーシスを誘導する。ある実施形態において、本発明は、細胞内ROSレベル例えば、O2-の初期増加を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明の化合物を細胞に曝露することで、細胞内O2-レベルを増加させる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物に起因する細胞内O2-レベルの増加が、O2-と特異的に反応するレドックス感受性作用剤例えば、ジヒドロエチジウムDHEによって検出可能である。ある実施形態において、本発明は、細胞のミトコンドリア膜電位ΔΨmの崩壊を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因する細胞のミトコンドリアΔΨmの崩壊は、ミトコンドリア感受性電位差プローブ例えば、3,3’-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨージド、DiOC6を用いて検出可能である。さらなる実施形態において、本発明に起因する細胞のミトコンドリアΔΨmの崩壊は、細胞内O2-レベルの初期増加の後に起こる。ある実施形態において、本発明は、カスパーゼ活性化を可能にする。他の実施形態において、本発明は、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出を引き起こす。さらなる実施形態において、本発明は、細胞質シトクロムcレベルを変化させる。さらに他の実施形態において、本発明に起因する変化された細胞質シトクロムcレベルが、細胞質画分を免疫ブロットすることによって検出可能である。ある実施形態において、本発明に起因する減少した細胞質シトクロムcレベルが、一定期間例えば、10時間後に検出可能である。さらなる好ましい実施形態において、本発明に起因する減少した細胞質シトクロムcレベルが、5時間後に検出可能である。他の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因するシトクロムcの細胞放出が、ミトコンドリアΔΨmの崩壊と一致する。さらに他の好ましい実施形態において、本発明は、ミトコンドリアΔΨm崩壊およびシトクロムcの放出の後に細胞内O2-レベルの増加を引き起こす。さらなる好ましい実施形態において、細胞内O2-レベルの上昇が、本発明に起因するミトコンドリアΔΨm崩壊およびシトクロムcの放出によって引き起こされる。他の実施形態において、本発明は、細胞内カスパーゼ活性化を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因するカスパーゼ活性化は、汎カスパーゼ感受性蛍光基質例えば、FAM-VAD-fmkによって測定可能である。さらに他の実施形態において、本発明に起因するカスパーゼ活性化は、ミトコンドリアΔΨmの崩壊の後に続く。他の実施形態において、本発明は、低二倍性DNAの出現を引き起こす。ある実施形態において、本発明に起因する低二倍性DNAの出現は、カスパーゼ活性化に対してわずかに遅れる。ある実施形態において、本発明の分子標的は、ミトコンドリア中に見出される。さらなる実施形態において、本発明の分子標的は、ミトコンドリアATPアーゼを含む。細胞内ROSの主な源には、酸化還元酵素およびミトコンドリア呼吸鎖以後、MRCが含まれる。ある実施形態において、シトクロムcオキシダーゼMRCの複合体IV阻害剤例えば、NaN3は、本発明による、細胞内ROSレベルの増加を防ぐ。他の好ましい実施形態において、MRC複合体III阻害剤例えば、FK506のユビキノール-シトクロムcレダクターゼ成分は、本発明による、ROSレベルの増加を防ぐ。II.ピラゾリルグアニジン化合物本発明の一態様は、式I:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;式中:A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;A2が、であり;R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、シアノ、-CO2R8、-COR9、-SOR9、-SO2R9、-SO2NR10R11、-CONR10R11、-NR10R11、または-NR8COR9を表し;R2が、水素またはアルキルであり;R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-CR82m-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、-CR82m-ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-CR82m-アルコキシル、-CR82m-O-CR82m-アルコキシル、または-CR82m-CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、シアノ、および-C1~C6アルキレン-CO2R8からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;R4が、水素、アルキル、または-COR9であるか;またはR3およびR4が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;R5が、水素またはアルキルであり;R6が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-CO2R8、または-CONR10R11であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、-O-アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;R7が、水素、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルであり;R8が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR8の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;R9が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;R10およびR11がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR10およびR11が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;nが、0、1、2、または3であり;mが、1、2、3、4、または5である。上の式I中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、A1がフェニレンであり、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、R2が水素であり、R4が水素である場合などの、例えば、i変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ii定義が、上記のものから選択される化学基の2つ以上を合わせたものであり、iii化合物が、iまたはiiによって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。特定の実施形態において、A1がフェニレンである。特定の実施形態において、A1が、ピリジニレンまたはピリミジニレンなどの6員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、A1がピリジニレンである。特定の実施形態において、A2が、である。特定の実施形態において、A2が、である。特定の実施形態において、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態において、R1が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R2が水素である。特定の実施形態において、R2が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、R4が水素である。特定の実施形態において、R4が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、R2およびR4が水素である。特定の実施形態において、R4が-COR7である。特定の実施形態において、R2およびR4が水素である。特定の実施形態において、R3が、アルキルまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、R3が、-CR82m-アルコキシルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3がハロアルキルである。特定の実施形態において、R5が水素である。特定の実施形態において、R5がメチルである。特定の実施形態において、R6が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R6が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R6がハロアルキルである。特定の実施形態において、R6がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R6が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R6が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R7が水素である。特定の実施形態において、R7がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R8が、出現するごとに独立して、水素またはメチルを表す。特定の実施形態において、R8が水素である。特定の実施形態において、R9が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、R10が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表す。特定の実施形態において、R11が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表す。特定の実施形態において、nが、1または2である。特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、nが2である。特定の実施形態において、mが、1または2である。本発明の別の態様は、式I-A:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;式中:A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;A2が、であり;R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、またはシアノを表し;R2が、水素またはアルキルであり;R3が、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-CR82m-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、-CR82m-ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-CR82m-アルコキシル、または-CR82m-CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;R4が、水素、アルキル、または-COR9であるか;またはR3およびR4が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;R5が、水素またはアルキルであり;R6が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;R7が、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;R8が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;R9が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;nが、0、1、2、または3であり;mが、1、2、3、4、または5である。上の式I-A中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、A1がフェニレンであり、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、R2が水素であり、R4が水素である場合などの、例えば、i変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ii定義が、上記のものから選択される化学基の2つ以上を合わせたものであり、iii化合物が、iまたはiiによって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。特定の実施形態において、化合物は、式I-A式中、A1がフェニレンであるの化合物である。特定の実施形態において、A1が、ピリジニレンまたはピリミジニレンなどの6員ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、A1がピリジニレンである。特定の実施形態において、A2が、である。特定の実施形態において、A2が、である。特定の実施形態において、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルである。特定の実施形態において、R1が、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R2が水素である。特定の実施形態において、R2が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、R4が水素である。特定の実施形態において、R4が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、R2およびR4が水素である。特定の実施形態において、R4が-COR7である。特定の実施形態において、R2およびR4が水素である。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3がハロアルキルである。特定の実施形態において、R5が水素である。特定の実施形態において、R5がメチルである。特定の実施形態において、R6が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R6がハロアルキルである。特定の実施形態において、R6がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R6が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R7が水素である。特定の実施形態において、R7がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R8が、出現するごとに独立して、水素またはメチルを表す。特定の実施形態において、R8が水素である。特定の実施形態において、R9が、メチルまたはエチルなどのアルキルである。特定の実施形態において、nが、1または2である。特定の実施形態において、nが1である。特定の実施形態において、nが2である。特定の実施形態において、mが、1または2である。本発明の別の態様は、式I-A1:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;式中:R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または-CF3を表し;R3が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはC1~C6アルキレン-C1~C6アルコキシであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。上の式I-A1中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、R1が、クロロまたはフルオロであり;R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるアリールであり;R4がハロアルキルである場合などの、例えば、i変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ii定義が、上記のものから選択される化学基の2つ以上を合わせたものであり、iii化合物が、iまたはiiによって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。したがって、特定の実施形態において、R1およびR2が、クロロまたはフルオロである。特定の実施形態において、R3が、アルキルまたはシクロアルキルである。特定の実施形態において、R3が、C1~C6アルキレン-C1~C6アルコキシである。特定の実施形態において、R3が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはC1~C6アルキレン-C1~C6アルコキシであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3がハロアルキルである。特定の実施形態において、R4が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R4がハロアルキルである。特定の実施形態において、R4がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R4が、クロロ、フルオロ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R4が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。本発明の別の態様は、式I-B:によって表される化合物のファミリーまたはその薬学的に許容できる塩を提供し;式中:R1およびR2がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、クロロ、フルオロ、または-CF3を表し;R3が、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。上の式I-B中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、R1が、クロロまたはフルオロであり;R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるアリールであり;R4がハロアルキルである場合などの、例えば、i変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ii定義が、上記のものから選択される化学基の2つ以上を合わせたものであり、iii化合物が、iまたはiiによって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。したがって、特定の実施形態において、R1およびR2が、クロロまたはフルオロである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基でそれぞれが任意に置換されるアリールまたはアラルキルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シクロプロピル、およびC1~C4アルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されるベンジルである。特定の実施形態において、R3が、アルキルまたはシクロアルキルであり、前記シクロアルキルが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3が、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、前記ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R3がハロアルキルである。特定の実施形態において、R4が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、またはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R4がハロアルキルである。特定の実施形態において、R4がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R4が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。本発明の別の態様は、式II:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;式中:A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;Xが、-[CR52]mまたは-[CR52]p-CO-[CR52]pであり;R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、シアノ、-CO2R6、-COR7、-SOR7、-SO2R7、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8R9、または-NR6COR7を表し;R2が、水素またはアルキルであり;R3が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-CR62m-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、-CR62m-ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-CR62m-アルコキシル、-CR62m-O-CR62m-アルコキシル、または-CR62m-CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、シアノ、および-C1~C6アルキレン-CO2R6からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-CO2R6、または-CONR8R9であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、-O-アラルキル、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;R5が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR6の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;R8およびR9がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR8およびR9が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;nが、0、1、2、または3であり;mが、出現するごとに独立して、1、2、3、4、または5を表し;pが、出現するごとに独立して、0、1、または2を表す。上の式II中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるアリールであり;R4がハロアルキルである場合などの、例えば、i変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ii定義が、上記のものから選択される化学基の2つ以上を合わせたものであり、iii化合物が、iまたはiiによって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。したがって、特定の実施形態において、A1がフェニレンである。特定の実施形態において、Xが-[CR52]mである。特定の他の実施形態において、Xが-CO-である。特定の実施形態において、R1がハロゲンである。特定の実施形態において、R3が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される水素またはアラルキルである。特定の実施形態において、R4が、アルキル、ハロアルキル、アリールであり、前記アリールが、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換される。特定の実施形態において、R4がトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、R4が、クロロおよびフルオロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、R5が水素である。特定の実施形態において、nが、1または2である。特定の実施形態において、mが0である。本発明の別の態様は、式II-A:によって表される化合物のファミリー全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む;あるいは上記のいずれかの薬学的に許容できる塩または溶媒和物を提供し;式中:A1が、フェニレンまたは6員ヘテロアリーレンであり;Xが、-[CR52]mまたは-[CR52]p-CO-[CR52]pであり;R1が、出現するごとに独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、C1~C6アルコキシ、シアノ、-CO2R6、-COR7、-SO2R7、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8R9、または-NR6COR7を表し;R2が、水素またはアルキルであり;R3が、水素、アリール、アラルキル、シクロアルキル、-CR62m-シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、-CR62m-ヘテロシクロアルキル、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、-CR62m-アルコキシル、-CR62m-O-CR62m-アルコキシル、または-CR62m-CNであり、前記アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクロアルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、シアノ、および-C1~C6アルキレン-CO2R6からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換され;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;R4が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-CO2R6、または-CONR8R9であり、前記シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、C1~C6アルコキシ、およびシアノからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意に置換され;R5が、出現するごとに独立して、水素またはアルキルを表し;またはR3およびR5の1つが、それらが結合される原子と一緒になって、飽和複素環を形成し;R6が、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;または同じ炭素原子に結合されるR6の2つが、前記炭素原子と一緒になって、飽和炭素環を形成し;R7が、出現するごとに独立して、アルキルまたはシクロアルキルを表し;R8およびR9がそれぞれ、出現するごとに独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルを表し;またはR8およびR9が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、およびC1~C6アルコキシからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換される3~7員複素環を形成し;nが、0、1、2、または3であり;mが、出現するごとに独立して、1、2、3、4、または5を表し;pが、出現するごとに独立して、0、1、または2を表す。上の式II-A中の変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R3が、ハロゲン、ハロアルキル、およびアルキルからなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意に置換されるアリールであり;R4がハロアルキルである場合などの、例えば、i変数の定義が、上記の化学基から選択される単一の化学基であり、ii定義が、上記のものから選択される化学基の2つ以上を合わせたものであり、iii化合物が、iまたはiiによって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を想定している。特定の他の実施形態において、式II-Aについての変数A1、X、R1~R9、n、m、および/またはpは、式IIに関して上に規定されるさらなる実施形態の1つによって定義されるとおりである。さらに、上記の説明は、本明細書において使用される変数についての定義を提供する複数の実施形態を説明するものである。本出願は、このような実施形態の全ての組合せを特に想定している。例えば、本出願は、A1がフェニレンであり、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり、nが1である場合などの、式I-Aに関する実施形態の特定の組合せを想定している。さらに、例えば、本出願は、R1およびR2が、独立して、クロロまたはフルオロであり、R3が、クロロ、フルオロ、およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基で置換されるフェニルである場合などの、式I-A1に関する実施形態の特定の組合せを想定している。特定の実施形態において、化合物は、以下の表1~4のいずれか1つに挙げられる化合物のうちの1つ、またはその薬学的に許容できる塩である。特定の他の実施形態において、化合物は、以下の表1に挙げられる化合物のうちの1つ、またはその薬学的に許容できる塩である。上記の化合物が、薬学的に許容できる担体と組み合わされて、医薬組成物が生成され得ることが理解される。特定の他の実施形態において、化合物は、実施例1~18に挙げられる化合物のうちの1つ、または前記化合物の薬学的に許容できる塩である。上記の化合物が、薬学的に許容できる担体と組み合わされて、医薬組成物が生成され得ることが理解される。本明細書に記載される化合物を調製するための例示的な方法が、実施例において提供される。本明細書に記載される様々な化合物を作製するためのさらなる例示的な手順が、以下のスキーム1に表される。合成スキームは、本発明を例示するために提供されるが、本発明の範囲または趣旨を限定するものではない。出発材料は、商業的供給源から入手可能であるかまたは文献に記載される手順に基づいて調製可能である。スキーム1中の合成経路は、任意に置換される塩化ベンゾイルを、チオシアン酸カリウムと反応させて、イソチオシアン酸アシル中間体を形成する工程を含む。このイソチオシアン酸アシル中間体を、アミノ-ピラゾール化合物で処理して、アシルチオ尿素を形成する。アシルチオ尿素を、1-エチル-2’,2’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCIおよび第2のアミン化合物例えば、アニリンまたはベンジルアミンと反応させて、所望のピラゾリルグアニジン化合物を形成する。アミノ-ピラゾールまたは第2のアミン化合物のいずれかが、スキーム1に示される条件下で反応を行い得るさらなる官能基を含む程度まで、保護および脱保護のための標準的な保護基の手法が用いられ得る。例えば、Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,2nded.;Wiley:NewYork,1991を参照されたい。任意に置換される塩化ベンゾイル出発材料を、ヘテロアリール酸塩化物すなわち、塩化ニコチノイルで置換して、-CO-ヘテロアリール部分を含むピラゾリルグアニジンを調製することができることが理解される。III.ピラゾリルグアニジン化合物の治療への応用式I、I-A、I-A1、I-B、IIおよびII-Aのグアニジン化合物などの本明細書に記載されるグアニジン化合物が、多くの病態、例えば、F1F0-ATPアーゼ活性の調節不全を特徴とする疾患、細胞または組織中の壊死および/またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患、異常な細胞成長および/または過剰増殖を特徴とする疾患のうちのいずれか1つ以上に罹患した患者に治療効果を与えると考えられる。本明細書に記載される化合物は、本明細書の他の箇所に記載される細胞死に関連する様々な調節不全障害を治療するのにも使用され得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、ATP合成を阻害するのに使用され得る。したがって、本発明の一態様は、内科的疾患に罹患した被験体を治療する方法を提供する。本方法は、疾患の症状を改善するために、治療に有効な量の本明細書に記載される1つ以上のピラゾリルグアニジン化合物、例えば、上のセクションIIに記載されるような、式I、I-A、I-A1、I-B、II、またはII-Aの化合物を被験体に投与する工程を含む。多くの内科的疾患が、本明細書に記載されるグアニジン化合物を用いて治療され得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、細胞または組織中の壊死および/またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする内科的疾患、異常な細胞成長および/または過剰増殖などを特徴とする疾患、または紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、癌、および細菌感染を治療するのに使用され得る。特定の実施形態において、癌は、固形腫瘍、白血病、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣腫瘍、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。特定の理論に制約されることを望むものではないが、本化合物は、罹患した細胞または組織中のF1F0-ATPアーゼ複合体例えば、ミトコンドリアF1F0-ATPアーゼ複合体の活性を調節する例えば、阻害または促進することによって、治療上の利点を与えると考えられる。ある実施形態において、本発明の組成物は、免疫/慢性炎症性疾患例えば、乾癬、自己免疫障害、臓器移植拒絶反応、および表皮過形成を治療するのに使用される。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、血管の障害例えば、閉塞を治療するための狭窄治療と併用される。特定の実施形態において、グアニジン化合物を含む組成物が、F1F0-ATPアーゼに対する所望の効果を最大にする条件例えば、タイミング、用量、他の薬剤との併用投与、投与形態、被験体の選択、標的薬剤の使用など下で投与される。特定の実施形態において、内科的疾患は、免疫障害である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、炎症性疾患である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、自己免疫障害である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、セリアック病、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、ブドウ膜炎、または表皮過形成である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸疾患性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、SEA症候群血清陰性、腱付着部症、関節症症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身性発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸疾患性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、動脈炎、リウマチ性多発筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギランバレー症候群、1型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、または自己免疫性肝炎である。特定の実施形態において、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、または乾癬である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、心血管疾患、骨髄腫、リンパ腫、または癌である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、紅斑性狼瘡、関節リウマチ、乾癬、移植片対宿主病、骨髄腫、またはリンパ腫である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、心血管疾患または癌である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、クローン病、炎症性腸疾患、または多発性硬化症である。特定の他の実施形態において、内科的疾患は、移植片対宿主病である。さらなる実施形態において、内科的疾患は、細菌感染である。特定の実施形態において、患者または被験体はヒトである。上に示されるように、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、細菌感染の治療に使用され得る。様々な細菌が、グアニジン化合物に対して感受性であると考えられる。代表的な細菌としては、ブドウ球菌属Staphylococci種、例えば、黄色ブドウ球菌S.aureus;腸球菌属Enterococci種、例えば、大便連鎖球菌E.faecalisおよびフェシウム菌E.faecium;連鎖球菌属Streptococci種、例えば、化膿連鎖球菌S.pyogenesおよび肺炎連鎖球菌S.pneumoniae;エシェリキア属Escherichia種、例えば、腸管毒素原性、腸管病原性、腸管侵入性、腸管出血性および腸管凝集性大腸菌E.coli株を含む大腸菌E.coli;ヘモフィルス属Haemophilus種、例えば、インフルエンザ菌H.influenza;およびモラクセラ属Moraxella種、例えば、カタラリス菌M.catarrhalisが挙げられる。他の例としては、マイコバクテリウム属Mycobacteria種、例えば、ヒト型結核菌M.tuberculosis、M.アビウムイントラセルラーレM.avian-intracellulare、カンサシ菌M.kansasii、ウシ型結核菌M.bovis、アフリカ型結核菌M.africanum、M.ゲナベンスM.genavense、らい菌M.leprae、M.ゼノピM.xenopi、M.シミエM.simiae、M.スクロフラシウムM.scrofulaceum、M.マルモエンスM.malmoense、M.セラタムM.celatum、M.アブセサスM.abscessus、M.ケロネーM.chelonae、M.ツルガイM.szulgai、M.ゴルドナエM.gordonae、M.ヘモフィルムM.haemophilum、M.フォーチュニM.fortuniおよびM.マリナムM.marinum;コリネバクテリウム属Corynebacteria種、例えば、ジフテリア菌C.diphtheriae;ビブリオ属Vibrio種、例えば、コレラ菌V.cholerae;カンピロバクター属Campylobacter種、例えば、C.ジェジュニC.jejuni;ヘリコバクター属Helicobacter種、例えば、ピロリ菌H.pylori;シュードモナス属Pseudomonas種、例えば、緑膿菌P.aeruginosa;レジオネラ属Legionella種、例えば、L.ニューモフィラL.pneumophila;トレポネーマ属Treponema種、例えば、梅毒トレポネーマT.pallidum;ボレリア属Borrelia種、例えば、B.ブルグドルフェリB.burgdorferi;リステリア属Listeria種、例えば、リステリア菌L.monocytogenes;バチルス属Bacillus種、例えば、セレウス菌B.cereus;ボルデテラ属Bordetella種、例えば、百日咳菌B.pertussis;クロストリジウム属Clostridium種、例えば、ウェルシュ菌C.perfringens、破傷風菌C.tetani、C.ディフィシレC.difficileおよびボツリヌス菌C.botulinum;ナイセリア属Neisseria種、例えば、髄膜炎菌N.meningitidisおよび淋菌N.gonorrhoeae;クラミジア属Chlamydia種、例えば、C.シッタシC.psittaci、肺炎クラミジアC.pneumoniaeおよびC.トラコマチスC.trachomatis;リケッチア属Rickettsia種、例えば、R.リケッチイR.rickettsiiおよびR.プロワツェキイR.prowazekii;赤痢菌属Shigella種、例えば、ゾンネ菌S.sonnei;サルモネラ属Salmonella種、例えば、ネズミチフス菌S.typhimurium;エルシニア属Yersinia種、例えば、腸炎エルシニア菌Y.enterocoliticaおよび偽結核エルシニア菌Y.pseudotuberculosis;クレブシエラ属Klebsiella種、例えば、肺炎桿菌K.pneumoniae;マイコプラズマ属Mycoplasma種、例えば、肺炎マイコプラズマM.pneumoniae;およびトリパノソーマブルーセイTrypanosomabruceiが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、黄色ブドウ球菌S.aureus、大便連鎖球菌E.faecalis、フェシウム菌E.faecium、化膿連鎖球菌S.pyogenes、肺炎連鎖球菌S.pneumonia、および緑膿菌P.aeruginosaからなる群から選択される細菌感染に罹患した被験体を治療するのに使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、トリパノソーマブルーセイTrypanosomabrucei感染に罹患した被験体を治療するのに使用される。本明細書に記載される化合物の抗菌活性は、NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards.PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting;FourteenthInformationalSupplement.NCCLSdocumentM100-S14{ISBN1-56238-516-X}にさらに説明されるような、マイクロブロス希釈法による最小発育阻止濃度MICアッセイなどの当該技術分野において公知の標準的なアッセイを用いて評価され得る。このアッセイは、溶液中の目に見える細菌増殖を防ぐのに必要な化合物の最小濃度を決定するのに使用され得る。一般に、試験される薬剤を、ウェル中に段階希釈し、液体細菌培養物のアリコートを加える。この混合物を、適切な条件下で培養し、次に、細菌の増殖について試験する。低い抗生物質活性を有するかまたは抗生物質活性を全く有さない化合物が、高濃度の化合物での増殖を可能にする高いMIC一方、高い抗生物質活性を有する化合物は、より低い濃度のみで細菌増殖を可能にする低いMIC。アッセイは、選択された細菌株に適した保存細菌培養条件を使用する。永久保存培養物コレクションからの保存培養物を、-70°Cで冷凍懸濁液として保存することができる。培養物を、ドライアイス/エタノール中で急速に凍結する前に10の脱脂乳BDに懸濁させてから、-70°Cの冷凍庫に入れてもよい。培養物を、室温20°Cで5のヒツジ血液を含有するトリプティックソイ寒天上に維持し、各培養物を、凍結形態から回収し、MIC試験の前にさらに移動してもよい。新鮮なプレートに、試験の前日に接種し、一晩培養し、検査して、純度および同一性を確認する。汚染の可能性をなくすために保存培養物から回収される培養物の同一性および純度を確認することができる。菌株の同一性は、標準的な微生物学的方法例えば、Murrayetal.,ManualofClinicalMicrobiology,EighthEdition.ASMPress{ISBN1-55581-255-4}を参照されたいによって確認され得る。一般に、純度、予測されるコロニー形態、および溶血パターンの視覚化のために、培養物を、適切な寒天プレート上に画線塗抹するstreak。グラム染色も用いることができる。同一性は、MicroScanWalkAway40SIInstrumentDadeBehring,WestSacramento,Californiaを用いて確認される。この装置は、自動化された培養器、読取器、およびコンピュータを用いて、同定のために、各生物が行う生化学反応を評価する。MicroScanWalkAwayを用いて、予備MICを決定することもでき、予備MICは、後述される方法を用いて確認され得る。冷凍保存培養物が、マイクロブロス希釈法による最小発育阻止濃度MIC試験を行うための生物の初期供給源として使用され得る。保存培養物を、それらの使用前に、少なくとも1増殖サイクル18~24時間にわたってそれらの標準的な増殖培地で培養する。ほとんどの細菌が、適切なブロス培地の10mLのアリコート中で寒天プレートから直接調製され得る。細菌培養物を、0.5McFarland標準の不透明度600nmの波長に設定された、Perkin-ElmerLambdaEZ150分光光度計Wellesley,Massachusettsにおける0.28~0.33の光学密度値に調整する。次に、調整された培養物を、増殖培地中で400倍0.25mLの接種材料100mLのブロスに希釈して、約5×105コロニー形成単位CFU/mLの出発懸濁液を生成する。ほとんどの菌株が、カチオン調整ミューラーヒントンブロスCAMHB中で試験され得る。試験化合物薬剤を、DMSOなどの、アッセイに適した溶媒に可溶化する。薬剤のストック溶液が、試験の日に調製され得る。マイクロブロス希釈法によるストックプレートが、2つの希釈系列、64~0.06μgの薬剤/mLおよび0.25~0.00025μgの薬剤/mLで調製され得る。高い濃度の系列では、200μLのストック溶液2mg/mLを、2列の96ウェルマイクロタイタープレートに加える。これを希釈系列の第1のウェルとして使用する。残りの11ウェルのうちの10ウェルで、それぞれ100μLの適切な溶媒/希釈剤を入れて、BioMekFXロボットBeckmanCoulterInc.,Fullerton,CAを用いて1/2倍の段階希釈を行う。列12には、溶媒/希釈剤のみを入れ、対照とする。低い濃度系列の第1のウェルでは、200μLの8μg/mLのストックを、2列の96ウェルプレートに加える。段階2倍希釈を上述されるように行う。BioMekFXロボットを用いて、娘の96ウェルプレートに、上に挙げられるストックプレートからスポットし3.2μL/ウェル、直ぐに使用するかまたは使用するまで-70°Cで冷凍する。BioMekFXロボットを用いて、好気性生物を、解凍したプレート中に接種する100μLの体積。接種されたプレートを、重ねて置き、空のプレートで覆う。次に、これらのプレートを、CLSIの指針NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,MethodsforDilution,AntimicrobialTestsforBacteriathatGrowAerobically;ApprovedStandard-SixthEdition.NCCLSdocumentM7-A6{ISBN1-56238-486-4}に準拠して、周囲雰囲気中で16~24時間培養する。接種および培養の後、細菌増殖の程度を、マイクロブロスのトレーの上部から1筋の光が直接差し込む暗室中でTestReadingMirrorDynexTechnologies22016を用いて視覚的に推定することができる。MICは、試験の条件下で、肉眼で見える増殖を防ぐ薬剤の最低濃度である。さらに、本明細書に記載されるピラゾリルグアニジン化合物のいずれか1つ以上が、被験体のF1F0-ATPヒドロラーゼ関連障害例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Q波心筋梗塞、鬱血性心不全、不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧、間欠性跛行、末梢動脈閉塞症、血栓塞栓性脳卒中の血栓性または血栓塞栓性症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、栓友病、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、心室拡大、アテローム硬化性血管疾患、アテローム性動脈硬化プラークの破裂、アテローム性動脈硬化プラークの形成、移植後のアテローム性動脈硬化症、血管再構築アテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、全身感染、人工表面、介入性心臓治療interventionalcardiology、固定immobility、投薬medication、妊娠および流産、ならびに網膜症、腎症および神経障害を含む糖尿病性合併症を治療するのに使用することができる。併用療法さらに、本明細書に記載されるグアニジン化合物は、医薬組成物において薬学的に許容できる担体または希釈剤とともに、Bz-423米国特許第7,144,880号明細書および7,125,866号明細書、米国特許出願第11/586,097号明細書、同第11/585,492号明細書、同第11/445,010号明細書、同第11/324,419号明細書、同第11/176,719号明細書、同第11/110,228号明細書、同第10/935,333号明細書、同第10/886,450号明細書、同第10/795,535号明細書、同第10/634,114号明細書、同第10/427,211号明細書、同第10/217,878号明細書、および同第09/767,283号明細書、ならびに米国仮特許出願第60/878,519号明細書、同第60/812,270号明細書、同第60/802,394号明細書、同第60/732,045号明細書、同第60/730,711号明細書、同第60/704,102号明細書、同第60/686,348号明細書、同第60/641,040号明細書、同第60/607,599号明細書、および同第60/565,788号明細書に記載されるようなベンゾジアゼピン化合物、カリウムチャネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤prothrombolyticagent、フィブリノゲン拮抗薬、利尿剤、降圧薬、ATPアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、酸化防止剤、血管新生調節剤、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体調節剤、経口避妊薬、抗肥満薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖剤、抗腫瘍薬、抗潰瘍および抗胃食道逆流症薬、成長ホルモン剤および/または成長ホルモン分泌促進剤、甲状腺模倣薬、抗感染症薬、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール/脂質低下薬および脂質状態の治療lipidprofiletherapy、および虚血プレコンディショニングおよび/または心筋気絶を模倣する薬剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血栓剤、降圧薬、抗糖尿病薬、およびACE阻害剤、AT-1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、ET/AII受容体二重拮抗薬、バソペプシダーゼ阻害剤から選択される降圧薬、GPIIb/IIIa遮断薬、P2Y1およびP2Y12拮抗楽、トロンボキサン受容体拮抗薬、またはアスピリンから選択される抗血小板薬などの少なくとも1つの他の治療剤と併用され得る。IV.医薬組成物、製剤、および例示的な投与経路および投与の注意事項様々な考えられる薬剤および医薬組成物の例示的実施形態が、以下に提供される。A.薬剤の調製本発明の化合物は、細胞死の調節不全、異常な細胞増殖および過剰増殖に関連する病態などの様々な病態を治療するための薬剤の調製に有用である。当業者は、多くの特定の実施形態を含む、本明細書に記載される化合物のいずれか1つ以上が、標準的な医薬品製造手順を用いることによって調製されることを理解するであろう。このような薬剤は、医薬品の技術分野において周知の送達方法を用いて被験体に送達され得る。B.例示的な医薬組成物および製剤本発明のある実施形態において、組成物は、単独で投与されるが、ある他の実施形態において、組成物は、固体担体とともにあるいは、1つ以上の薬学的に許容できる担体および任意に他の治療剤例えば、上記のセクションIIIに記載されるものとともに、上述されるような少なくとも1つの有効成分/薬剤を含む医薬製剤中に存在するのが好ましい。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ被験体に有害でないという意味で許容できるものであるべきである。考えられる製剤としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所経皮、口腔および舌下を含む投与、経膣投与、非経口皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む投与および経肺投与に適した製剤が挙げられる。ある実施形態において、製剤は、単位剤形で好都合に提供され、薬学の技術分野において公知の任意の方法によって調製される。このような方法は、1つ以上の補助成分をなす担体と有効成分を合わせる工程を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体、または微粉化した固体担体または両方と均一かつ緊密に合わせ例えば、混合し、次に生成物を必要に応じて成形することによって調製される。経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として提供されてもよく、それぞれ、所定の量の有効成分を;粉末または顆粒として;水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として;あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして含有するのが好ましい。他の実施形態において、有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストなどとして提供される。ある実施形態において、錠剤は、少なくとも1つの有効成分を含み、任意に1つ以上の補助剤/担体が、それぞれの薬剤を圧縮または成形することによって作製される。ある実施形態において、圧縮錠は、好適な機械において、結合剤例えば、ポビドンヨード、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたポビドンヨード、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース表面活性剤または分散剤と任意に混合される、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することによって調製される。湿製錠は、好適な機械において、粉末化合物例えば、有効成分を不活性液体希釈剤に浸した混合物を成形することによって作製される。錠剤は、任意にコーティングされていてもまたは割線を入れられていてもよく、所望の放出特性を提供するように様々な割合で、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてその有効成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。胃以外の消化管の部分において放出を提供するように、錠剤には、任意に腸溶コーティングが施されていてもよい。口内の局所投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に有効成分を含む舐剤;ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ剤;および好適な液体担体中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。本発明に係る局所投与用の医薬組成物は、任意に、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として製剤化される。代替的な実施形態において、局所製剤は、有効成分、および任意に1つ以上の賦形剤または希釈剤を含浸させた包帯または絆創膏などの貼付剤または包帯材を含む。ある実施形態において、局所製剤は、皮膚または他の患部への活性剤の吸収または浸透を促進する化合物を含む。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドDMSOおよび関連する類似体が挙げられる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約30w/wの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールおよびそれらの混合物などの、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む。ある実施形態において、本発明の油相エマルジョンは、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は、典型的に、乳化剤あるいはエマルジェントemulgentとしても知られているのみを含み、ある実施形態において、この相が、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油との混合物または脂肪および油の両方との混合物をさらに含むことも好ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働くように親油性乳化剤とともに含まれる。ある実施形態において、油および脂肪の両方を含むのも好ましい。また、乳化剤は、安定剤とともにまたは安定剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは、油および/または脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、クリーム製剤の油分散相を形成する。本発明の製剤に使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Tween60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。医薬エマルジョン製剤に使用される可能性の高いほとんどの油への活性化合物/薬剤の可溶性が非常に低いため、本製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の特性例えば、化粧特性の達成に基づいて行われる。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを防ぐのに適した稠度を有する、油っぽくなく、非着色性かつ洗浄可能な製品であるべきである。ジ-イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはCrodamolCAPとして知られている分枝鎖状エステルのブレンドなどの、直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用されてもよく、最後の3つが、好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび/または液体パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質が使用され得る。眼への局所投与に適した製剤には、有効成分が好適な担体、特にその薬剤用の水性溶媒に溶解または懸濁された点眼剤も含まれる。直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む好適な基剤を含む坐薬として提供され得る。経膣投与に適した製剤は、薬剤に加えて、当該技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。担体が固体である経鼻投与に適した製剤としては、例えば、約20~約500ミクロンの範囲の粒度を有する粗粉末が挙げられ、これは、鼻から吸う方法で、すなわち、鼻に近付けたまま粉末の容器から鼻腔に例えば、強制的に急速吸入することによって投与される。担体が液体である、投与に適した他の製剤としては、限定はされないが、鼻腔用スプレー、滴剤、または噴霧器によるエアロゾルが挙げられ、薬剤の水性または油性溶液が含まれる。非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および製剤を、目的とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性等張滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液、ならびに化合物が血液成分または1つ以上の臓器を標的にするように設計されるリポソームまたは他の微粒子系が挙げられる。ある実施形態において、製剤は、単一用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に提供/製剤化され、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用蒸留水を加えるだけで済むフリーズドライ凍結乾燥状態で保存されてもよい。即時調合extemporaneous注射溶液および懸濁液が、上述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。好ましい単位剤形製剤は、本明細書において上述されるように、薬剤の1日当たりの用量または単位、1日当たりの分割用量、またはその適切な画分を含むものである。具体的に上述される成分に加えて、本発明の製剤が、対象となる製剤のタイプを考慮して当該技術分野における従来の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した製剤は、甘味料、増粘剤および着香剤などのさらなる薬剤を含んでいてもよいことが理解されるべきである。本発明の薬剤、組成物および方法が、他の好適な組成物および治療法と組み合わされることも意図されている。さらに他の製剤は、任意に、食品添加物好適な甘味料、着香剤、着色剤など、植物栄養素例えば、亜麻油、ミネラル例えば、Ca、Fe、Kなど、ビタミン、および他の許容できる組成物例えば、共役リノール酸、増量剤、および安定剤などを含む。C.例示的な投与経路および投与の注意事項例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、受容体を介したエンドサイトーシスなどの様々な送達系が、知られており、本発明の治療剤例えば、上述される例示的な化合物を投与するのに使用され得る。送達の方法としては、限定はされないが、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物を、治療を必要とする領域に局所投与するのが望ましいことがあり;これは、例えば、限定はされないが、手術中の局所注入、注射、またはカテーテルによって行われ得る。同定された薬剤は、標的細胞の病的成長および関連する病態に罹患しやすいかまたは罹患するリスクがある被験体または個体に投与することができる。薬剤が、マウス、ラットまたはヒト患者などの被験体に投与される場合、薬剤は、薬学的に許容できる担体に加えられ、被験体に全身投与または局所投与され得る。有益に治療され得る患者を同定するために、組織試料を、患者から採取し、細胞を、薬剤に対する感受性についてアッセイする。治療量は経験的に決定され、治療される病状、治療される被験体および薬剤の効力および毒性によって異なる。動物に送達される場合、本方法は、薬剤の効力をさらに確認するのに有用である。動物モデルの一例は、MLR/MpJ-lpr/lprMLR-lprJacksonLaboratoriesBarHarbor,Maineから入手可能である。MLR-lprマウスは、全身性自己免疫疾患を発症する。あるいは、他の動物モデルは、腫瘍の増殖を誘導することによって、例えば、本明細書に規定されるような過剰増殖性の癌または標的細胞を約105~約109個ヌードマウスに皮下接種することによって発症させることができる。腫瘍が確立されたら、本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍の周囲に皮下注射することによって投与される。腫瘍の大きさの縮小を判定するための腫瘍の測定は、週2回、ノギスを用いて二次元で行われる。他の動物モデルも、必要に応じて用いられてもよい。上記の疾患および病態のこのような動物モデルは、当該技術分野において周知である。ある実施形態において、生体内投与が、治療の全過程を通して連続的にまたは断続的に一回用量で行われる。投与の最も有効な手段および用量を判定する方法は、当業者に周知であり、治療に使用される組成物、治療の目的、治療される標的細胞、および治療される被験体によって異なる。治療する医師が選択する用量レベルおよびパターンによって、単回投与または複数回投与が行われる。好適な剤形および薬剤を投与する方法が、当業者によって容易に決定される。好ましくは、化合物は、約0.01mg/kg~約200mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg~約100mg/kg、さらにより好ましくは約0.5mg/kg~約50mg/kgで投与される。本明細書に記載される化合物が、別の薬剤例えば、感作剤としてと併用投与される場合、有効な量は、薬剤が単独で使用される場合より少なくてもよい。医薬組成物は、経口投与、鼻腔内投与、非経口投与されてもまたは吸入療法によって投与されてもよく、錠剤、舐剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、アンプル、坐剤またはエアロゾルの形態を取っていてもよい。医薬組成物はまた、有効成分を水性または非水性希釈剤に溶解させた懸濁液、溶液およびエマルジョン、シロップ、顆粒または粉末の形態を取っていてもよい。本発明の薬剤に加えて、医薬組成物は、他の薬学的に活性な化合物または本発明の複数の化合物も含有し得る。より詳細には、本明細書において有効成分とも呼ばれる、本発明の薬剤が、治療のために、限定はされないが、経口、直腸、経鼻、局所限定はされないが、経皮、エアロゾル、口腔および舌下を含む、経膣、非経口限定はされないが、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含むおよび経肺を含む任意の好適な経路によって投与され得る。好ましい経路がレシピエントの病態および年齢、および治療される疾患によって異なることも理解される。理想的には、本薬剤は、疾患の部位において活性化合物のピーク濃度が得られるように投与されるべきである。これは、例えば、任意に生理食塩水に溶解させて本薬剤を静脈注射することによって、または、例えば、有効成分を含む錠剤、カプセル剤またはシロップとして経口投与することによって達成され得る。本薬剤の望ましい血中レベルは、治療量の有効成分を疾患組織内に提供するための持続注入によって維持され得る。各個々の治療用化合物または薬剤が単独で使用される場合に必要とされ得るより各成分の総用量が少なくて済む治療剤の組合せを得て、それによって、副作用を軽減する有効な組合せの使用が想定されている。D.例示的な併用投与経路および投与の注意事項本発明は、本明細書に記載される化合物を、1つ以上の追加の活性剤と併用投与することを含む方法も含む。実際、本発明の化合物を併用投与することによって、従来技術の治療および/または医薬組成物を改良するための方法を提供することが、本発明のさらなる態様である。併用投与の手順では、本薬剤は、同時にまたは連続して投与され得る。一実施形態において、本明細書に記載される化合物は、他の活性剤の前に投与される。医薬製剤および投与形態は、上述されるもののいずれであってもよい。さらに、2つ以上の併用投与される化学薬品、生物学的作用剤または放射線はそれぞれ、異なる形態または異なる製剤を用いて投与されてもよい。併用投与される1つまたは複数の作用剤は、治療される病態のタイプに応じて決まる。例えば、治療される病態が癌である場合、追加の作用剤は、化学療法剤または放射線であり得る。治療される病態が免疫障害である場合、追加の作用剤は、免疫抑制剤または抗炎症薬であり得る。治療される病態が慢性炎症である場合、追加の作用剤は、抗炎症薬であり得る。抗癌剤、免疫抑制剤、抗炎症薬などの、併用投与される追加の作用剤は、限定はされないが、現在臨床で使用されているものを含む、当該技術分野において周知の作用剤のいずれかであり得る。放射線治療の適切なタイプおよび用量の決定も、当該技術分野の技術の範囲内であり、または比較的容易に決定され得る。異常なアポトーシスと関連する様々な病態の治療は、一般に、以下の2つの大きい要因:1薬剤耐性の発生および2公知の治療剤の毒性によって制限される。ある種の癌では、例えば、化学物質および放射線治療に対する耐性が、アポトーシスの阻害に関連していることが示されている。治療剤の中には、非特異的なリンパ球毒性、腎臓毒性および骨髄毒性を含む有害な副作用があるものがある。本明細書に記載される方法は、これらの問題の両方に対処する。薬剤耐性は、その場合、治療効果を得るのに用量の増加が必要であるが、本明細書に記載される化合物を公知の薬剤と併用投与することによって克服される。本明細書に記載される化合物は、公知の薬剤に対する標的細胞の感受性を高めその逆もあり得る、したがって、治療効果を得るのに必要なこれらの薬剤がより少なくて済む。権利請求される化合物の感作機能は、公知の治療剤の毒性作用に伴う問題にも対処する。公知の薬剤が毒性である例では、全ての場合、特に薬剤耐性により必要用量が増加される場合、投与される用量を制限するのが望ましい。権利請求される化合物が、公知の薬剤と併用投与される場合、必要用量が減少し、ひいては、有害作用が軽減される。本発明は一般に記載されているが、以下の実施例を参照することでより容易に理解されよう。実施例は、本発明の特定の態様および実施形態のあくまでも例示を目的として記載され、本発明を限定することは意図されていない。実施例1-ピラゾリルグアニジン化合物の調製以下に記載されるのは、特定のピラゾリルグアニジン化合物Z-4-クロロ-N-3,4,5-トリフルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレンベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための例示的な一般的な合成手順である。パートI:ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための一般的な方法3工程手順を用いて、酸塩化物、第1のアミン、および第2のアミンからグアニジンを調製することができる。まず、必要な酸塩化物を、有機溶媒中のチオシアン酸カリウムと組み合わせて、この混合物を、周囲温度で1~4時間撹拌する。得られた混合物を真空下で濃縮し、直ぐに使用する。第2の工程において、適切な第1のアミンRNH2を、周囲温度で塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解させ、第1の工程からのイソチオシアン酸アシルを加える。得られた混合物を、周囲温度で8~16時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を、温かい非極性有機溶媒で処理し、次に、冷まして、ろ過によって回収する。回収した残渣を、非極性有機溶媒ですすぎ、乾燥させる。得られた残渣を、さらに精製せずに使用することができる。あるいは、塩酸塩の形態の第1のアミンを有機溶媒に溶解させ、トリエチルアミンなどの立体障害の有機塩基で処理し、次に、周囲温度で1~4時間撹拌する。次に、工程1からのイソチオシアン酸アシルを加え、反応混合物を、周囲温度で8~16時間撹拌する。溶媒を、真空下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィーによって精製する。第3の工程において、工程2からのアシルチオ尿素および適切な第2のアミンR1-NH2を、周囲温度でジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒に溶解させて、混合物を形成する。この混合物に、1-エチル-2’,2’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを加え、反応混合物のアリコートのHPLC分析によって反応が完了したことが分かるまで、得られた混合物を撹拌する。典型的な反応時間は、30分間~12時間の範囲であり、反応混合物を例えば、約60°Cまで加熱して、反応を促進してもよい。HPLC分析によって反応が完了したことが分かってから、反応混合物を、有機溶媒酢酸エチルなどで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、有機層を、適切な乾燥剤で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去する。必要に応じて、所望の生成物を、クロマトグラフィーによって精製することができる。パートII:ピラゾリル化合物Z-4-クロロ-N-3,4,5-トリフルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレンベンズアミドを調製するための例示的な合成手順工程A:インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための代表的な手順ジクロロメタン60mL中のチオシアン酸カリウムKNCS1.22g、12.57mmolの懸濁液に、400μLのPEG-400、続いて4-クロロベンゾイルクロリド2.00g、11.43mmolを加えた。懸濁液を2時間にわたって40°Cまで加熱し、次に、室温に冷まし、滴下漏斗中へとろ過した。この溶液を、ジクロロメタン60mL中の5-アミノ-3-トリフルオロメチルピラゾール1.73g、11.43mmolの氷冷溶液中に滴下して加えた。完全に加えた後、反応物を、20分間撹拌し、次に、それを真空下で濃縮して、黄色の固体として生成物3.76g、94の収率を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ13.93bs,1H、12.88bs,1H、12.00bs,1H、7.97d,2H,J=8.4Hz、7.61d,2H,J=8.4Hz、7.16bs,1H。工程B:チオ尿素をアミンにカップリングするための代表的な手順4-クロロ-N-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルカルバモチオイルベンズアミド500mg、1.43mmolを、メタノール5mLに溶解させ、3,4,5-トリフルオロベンジルアミン462mg、2.87mmolを加えた後、N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩550mg、2.87mmolを加えた。反応物を50°Cで30分間撹拌した。次に、粗混合物を、水と酢酸エチルとに分液した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、クロマトグラフィーグラジエント:95:5のヘキサン:EtOAcから7:3のヘキサン:EtOAcによって精製した。Z-4-クロロ-N-3,4,5-トリフルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレンベンズアミドを、固体221mg、32の収率として得た。MSES475.8。実施例2-Z-N-tert-ブチルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-クロロベンズアミドの調製パートI:インサイチュでの置換イソチオシアン酸ベンゾイルの調製およびチオ尿素への転化のための例示的な手順ジクロロメタン30mL中のチオシアン酸カリウムKNCS611mg、6.29mmolの懸濁液に、200μLのPEG-400、続いて4-クロロベンゾイルクロリド1.00g、5.71mmolを加えた。懸濁液を、2時間にわたって40°Cまで加熱し、次に、室温に冷まし、滴下漏斗中へとろ過した。溶液を、ジクロロメタン30mL中のt-ブチルアミン418mg、5.71mmolの氷冷溶液中に滴下して加えた。完全に加えた後、反応物を、20分間撹拌し、次に、それを真空下で濃縮して、黄色の固体としてN-tert-ブチルカルバモチオイル-4-クロロベンズアミド1.49g、96の収率を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.11s,1H、11.02s,1H、7.87d,2H,J=8.8Hz、7.54d,2H,J=8.4Hz、1.51s,9H。パートII:チオ尿素をアミンにカップリングするための例示的な手順ジメチルホルムアミド5.5mL中のN-tert-ブチルカルバモチオイル-4-クロロベンズアミド150mg、0.55mmol、5-アミノ-3-トリフルオロメチルピラゾール92mg、0.61mmol、およびN1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩127mg、0.67mmolの溶液を、30分間にわたって65°Cまで加熱してから、室温に冷ました。混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、次に塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗形態の表題化合物を得た。クロマトグラフィーグラジエント:95:5のヘキサン:EtOAcから70:30のヘキサン:EtOAcによる粗製物の精製により、固体としてZ-N-tert-ブチルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-クロロベンズアミド80mg、37の収率を得た。MSES387.9。実施例3-Z-N-2-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミドの調製パートI:N-2-クロロ-4-フルオロベンジルカルバモチオイル-3,4-ジフルオロベンズアミドの調製アセトニトリル1.43L中の3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド45mL、358mmolの溶液に、固体チオシアン酸カリウムKNCS38.2g、393mmolを加えた。懸濁液を10分にわたって0°Cになるまで撹拌し、次に、冷却浴を除去した。懸濁液を、室温でさらに20分間撹拌した。アセトニトリル150mL中の2-クロロ-4-フルオロベンジルアミン57.1g、358mmolの溶液を、5分間にわたって加えた。得られた懸濁液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水1.4Lで希釈し、1時間撹拌した。懸濁液をろ過し、水150mLですすぎ、60°Cで真空下で乾燥させて、黄色の固体としてN-2-クロロ-4-フルオロベンジルカルバモチオイル-3,4-ジフルオロベンズアミド98.3g、77の収率を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.56bs,1H、11.12t,1H,J=5.7Hz、8.00m,1H、7.79m,1H、7.54m,1H、7.44m,2H、7.19m,1H、4.85d,2H,J=5.7Hz。パートII:Z-N-2-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミドの調製N-2-クロロ-4-フルオロベンジルカルバモチオイル-3,4-ジフルオロベンズアミド98.0g、273mmolおよび5-アミノ-3-トリフルオロメチルピラゾール41.3g、273mmolを、THF546mLに溶解させた。N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩57.6g、300mmolを加え、反応物を、室温で1時間撹拌し、次に、15時間にわたって40°Cまで加熱した。粗混合物を、水500mLおよび酢酸イソプロピル500mLで希釈した。有機層を、塩水500mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸イソプロピル1.3Lで希釈し、1時間にわたって65°Cまで加熱した。溶液を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、アセトニトリル900mL中で70°Cまで加熱し、次に、室温に冷ました。得られた懸濁液をろ過し、アセトニトリル200mLですすぎ、60°Cで真空下で乾燥させて、白色の固体として55g43のZ-N-2-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミドを得た。1HNMR400MHz、MeOH-d4δ7.95bs,2H、7.50t,1H,J=7.2Hz、7.26m,2H、7.06t,1H,J=7.5Hz、6.56s,1H、4.84s,2H。実施例4-ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な手順以下に記載されるのは、特定のピラゾリルグアニジン化合物N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノシクロペンチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドを作製するための例示的な合成手順とともに、ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な例示的な一般的な合成手順である。パートI:ピラゾリルグアニジン化合物を作製するための代替的な一般的な方法3工程で2ポットの手順を用いて、酸塩化物、第1のアミン、および第2のアミンからアシルグアニジンを調製することができる。まず、必要な酸塩化物を、約0°Cから室温の範囲の温度で極性非プロトン性溶媒アセトニトリルなど中のわずかにモル過剰のチオシアン酸カリウムと組み合わせる。得られた混合物を、15分間~2時間の範囲に期間にわたって撹拌して、イソチオシアン酸アシル合成中間化合物を含有する反応混合物を得る。この反応混合物を、次の反応に直接使用してもよく、またはろ過して、この第1の工程中に生成された塩化カリウムを除去してもよい。第2の工程において、イソチオシアン酸アシル化合物を、第2のアミン溶媒に溶解させてもよいと組み合わせて、反応混合物を得て、それを15分間~2時間の範囲の期間にわたって撹拌して、アシルチオ尿素生成物を生成する。アシルチオ尿素生成物は、反応混合物から沈殿することが多く、ろ過によって回収することができる。水を反応混合物典型的に、有機溶媒の体積と等しい量に加えて、アシルチオ尿素生成物の回収を容易にすることができる。アシルチオ尿素生成物を、およそ周囲温度で、真空下で乾燥させる。第3の工程において、アシルチオ尿素生成物を、カップリング剤N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドEDCIなどおよび第2のアミンと組み合わせて、アシルグアニジンを生成する。この反応のための全ての出発材料を、反応混合物を加熱する前に組み合わせてもよく、または反応混合物の温度が上昇してから、最後にEDCIを加えてもよい。あるいは、チオ尿素およびEDCIを組み合わせた後、最後に第2のアミンを加えてもよい。全ての出発材料を組み合わせてから、反応混合物を約45°C~約70°Cの範囲の温度まで加熱しながら、反応混合物を、一般に、約30分間~約3時間の範囲の期間にわたって撹拌する。パートII:ピラゾリル化合物N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノシクロペンチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドを調製するための例示的な合成手順工程A:4-ベンジルオキシ-2-フルオロベンゾイルクロリドの調製4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-安息香酸2g、8.12mmolを、塩化チオニル5.9mLに懸濁させ、30分間加熱還流させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンに溶解させ、2回再度濃縮して、残りの塩化チオニルを除去した。この手順により、粗形態の表題化合物が得られ、それを、さらに精製せずに次の反応に使用した。工程B:3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-3-オキソプロパンニトリルの調製アセトニトリル1.66mL、31.7mmolを、乾燥THF40mLに溶解させ、混合物を、-78Cに冷却した。ブチルリチウム2.5M、9.5mL、23.8mmolを滴下して加え、得られた反応混合物を、15分間撹拌した。次に、THF中の4-ベンジルオキシ-2-フルオロベンゾイルクロリド2.1g、7.93mmolの溶液を、反応混合物に滴下して加え、得られた反応混合物を-78Cで40分間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム溶液を、反応混合物に注意深く加え、得られた混合物を室温に温めた。次に、混合物を水とEtOAcとに分液し、有機部分を塩水でさらに洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮させ、クロマトグラフィーグラジエント:9:1のEtOAc:ヘキサンから1:1のEtOAc:ヘキサンから100の酢酸エチルによって精製したところ、79の収率で表題化合物が得られた。工程C:3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンの調製3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-3-オキソプロパンニトリル1.7g、6.3mmolを、エタノール21mLに溶解させ、次に、ヒドラジン0.22mL、6.9mmolを加えた。反応混合物を、室温で約1時間撹拌し、反応の進行を、薄層クロマトグラフィーによって追跡した。進行しなかった場合、反応が進行し始めるまで温度を徐々に上昇させた。薄層クロマトグラフィーによって反応が完了したことが分かり次第、粗材料を真空下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製したところ、97の収率で表題化合物が得られた。工程D:N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルカルバモチオイル-4-トリフルオロメチルベンズアミドの調製4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド590mg、2.83mmolを、アセトニトリル約30mLに溶解させ、チオシアン酸カリウム302mg、3.22mmolを加えて、反応混合物を得た。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、次に、3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロ-フェニル-1H-ピラゾール-5-アミン801mg、2.83mmolを反応混合物に加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮し、水でスラリーにして、ろ過によって回収した。湿潤固体を、24時間加熱真空下に保持して、81の収率で表題化合物を得た。工程E:N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノシクロペンチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの調製N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルカルバモチオイル-4-トリフルオロメチルベンズアミド154mg、0.3mmolおよびEDCI63mg、0.33mmolを、THF4mLに懸濁させ、シクロペンチルアミン0.044mL、0.45mmolを加えた。得られた混合物を、50°Cで45分間撹拌し、次に、シリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフィーグラジエント:9:1のヘキサン:EtOAcから6:4のヘキサン:EtOAcによって精製したところ、53の収率で表題化合物が得られた。工程F:N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノシクロペンチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの調製N-3-4-ベンジルオキシ-2-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノシクロペンチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミド90mg、0.16mmolを、メタノール2mLに溶解させ、短時間窒素をバブリングした。次に、10のパラジウム炭素84mgを反応混合物に加えた後、ギ酸アンモニウム50mg、0.8mmolを加えた。反応容器を密閉し、次に、1時間にわたって65°Cまで加熱した。次に、反応混合物を冷却してから、セライトプラグに通してろ過した。ろ液をシリカゲル上に濃縮し、生成物を、クロマトグラフィーによって精製したところ、12の収率で表題化合物が得られた。実施例5-ピラゾリルグアニジン化合物および特性決定データ以下の表2中の化合物を、実施例1~4に記載される手順および詳細な説明に記載される手順に基づいて調製した。出発材料は、商業的供給源から入手することができ例えば、酸塩化物:4-クロロベンゾイルクロリド、3-クロロベンゾイルクロリド、および4-フルオロベンゾイルクロリド;第1のアミン化合物:2-トリフルオロメチルアニリン、2-tert-ブチルアニリン、4-フルオロ-2-クロロベンジルアミン、シクロヘプチルアミン、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;および第2のアミン:3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-アミン、3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン、3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-アミンまたは市販の材料から容易に調製することができる。さらに、例示的な化合物を、高性能液体クロマトグラフィーHPLC、質量分析法MSおよび/または1H核磁気共鳴分光法によって特性決定した。特に示されない限り、表2中の質量スペクトルデータを、陽イオンモードでエレクトロスプレーイオン化を用いて収集した。記号M-H-は、質量スペクトルデータが、陰イオンモードで収集されたことを示す。HPLC方法および保持時間が、質量スペクトルデータとともに、以下の表2に示される。使用されるHPLC方法は以下のとおりである:方法A条件は以下のとおりであった。WatersC-18カラム、4.6×150mm、3.5ミクロン、23°C、1.0mL/分、H2O0.1のTFA中25のMeCNで1分間、H2O0.1のTFA中25~95のMeCNの10分間のグラジエント、H2O0.1のTFA中95のMeCNで5分間、次に、H2O0.1のTFA中25のMeCNになるまで2.0分間にわたって平衡;方法B条件は以下のとおりであった。AgilentZorbaxC-18カラム、4.6×50mm、1.8ミクロン、23°C、1.0mL/分、H2O0.1のTFA中25のMeCNで1分間、H2O0.1のTFA中25~95のMeCNの5分間のグラジエント、H2O0.1のTFA中95のMeCNで1分間、次に、H2O0.1のTFA中25のMeCNになるまで1.0分間にわたって平衡;方法C条件は以下のとおりであった。PhenomenexKinetexC183.0mm×50mm、2.6ミクロン、58°C、1.5mL/分、H2O0.1のTFA中5のMeCN0.1のTFAから100のMeCN0.1のTFAまでの4分間のグラジエント、100のMeCN0.1のTFAで0.5分間、次に、H2O0.1のTFA中5のMeCN0.1のTFAになるまで1.5分間にわたって平衡;方法D条件は以下のとおりであった。PhenomenexKinetexC183.0mm×50mm、2.6ミクロン、40°C、1.5mL/分、H2O0.1のTFA中5のMeCN0.1のTFAから100のMeCN0.1のTFAまでの4分間のグラジエント、100のMeCN0.1のTFAで0.5分間、次に、H2O0.1のTFA中5のMeCN0.1のTFAになるまで1.5分間にわたって平衡;方法E条件は以下のとおりであった。WatersSymmetryC184.6mm×150mm、3.5ミクロン、26°C、2.0mL/分、H2O0.05のTFA中25のMeCN0.05のTFAで1分間、H2O0.05のTFA中25~95のMeCN0.05のTFAの7分間のグラジエント、H2O0.05のTFA中95のMeCN0.05のTFAで2分間、次に、H2O0.05のTFA中25のMeCN0.05のTFAになるまで2.0分間にわたって平衡。MeCN0.05のTFAという表現は、当該技術分野において認識されており、0.05wt/wtのトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを指す。記号NAは、データが得られなかったことを示す。例示的な化合物の1H核磁気共鳴データが、表3に示される。実施例6-例示的な置換ピラゾール化合物の調製置換ピラゾール化合物3-tert-ブチル-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミンおよび3-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンを、以下のパートIおよびIIにそれぞれ記載される手順にしたがって調製した。パートI:3-tert-ブチル-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミンの調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。工程A-2-フルオロ-4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルの合成テトラヒドロフランTHF1M、33.9mL、2当量中のリチウムヘキサメチルジシラジドLHMDSの溶液を、THF50mL中の塩化ピバロイル2.04g、1当量およびFCH2CN1.00g、1当量の冷却された-78°C溶液に滴下して加えた。混合物を室温に温め、溶液がpH=2になるまで、1NのHClを滴下して加えた。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物2.40g、99の収率を得た。工程B-3-tert-ブチル-4-フルオロ-1H-ピラゾール-5-アミンの合成ヒドラジン1.29g、2.4当量を、エタノールEtOH50mL中の2-フルオロ-4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル2.40g、1当量の溶液に加え、反応物を一晩還流状態で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンDCMに溶解させ、水で洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物1.43g、54の収率を得て、それを精製せずに次の反応に使用した。パートII:3-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンの調製3-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-3-オキソプロパンニトリル2.13g、11mmolおよびヒドラジン0.38mL、12.13mmolを、無水エタノールと組み合わせて、反応混合物を一晩加熱還流させた。次に、溶媒および過剰なヒドラジンを蒸発させて、定量的収率で表題化合物を得た。実施例7-S-1-エトキシプロパン-2-アミンの調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-S-tert-ブチル1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバメートの合成メタノールMeOH17mL中のS-2-アミノ-1-プロパノール1.28gおよびトリエチルアミン2.73mL、1.15当量の冷却された0°C溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル4.09g、1.1当量を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、次に、真空下で濃縮した。残渣を、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物2.89g、97の収率を得た。パートII-S-tert-ブチル1-エトキシプロパン-2-イルカルバメートの合成トルエン33mL中のt-ブチル2-ヒドロキシ-1-メチルエチルカルバメート2.89gおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム560mg、0.1当量と、50の水酸化ナトリウム水溶液6.6mL、5当量との混合物に、臭化エチル1.85mL、1.5当量を室温で加えた。混合物を、室温で4日間撹拌した。反応混合物を、水とエチルエーテルとに分液した。有機層を、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、シリカクロマトグラフィー9:1~75:25のヘキサン:酢酸エチルEtOAcによって精製したところ、表題化合物2.00g、60の収率が得られた。パートIII-S-1-エトキシプロパン-2-アミンの合成S-tert-ブチル1-エトキシプロパン-2-イルカルバメート2.00gを、ジオキサン中のEtOH:4NのHClの1:1混合物に溶解させ、反応混合物を、室温で3日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物987mg純粋でない、97の収率を得た。実施例8-Z-N-2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-フルオロベンズアミドA-562の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-N-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-フルオロベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、4-フルオロベンゾイルクロリド、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメタンアミン、および3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-Z-N-2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-フルオロベンズアミドA-562の合成THF7mL中のZ-N-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-フルオロベンズアミド300mgの溶液に、パラ-トルエンスルホン酸p-TsOH133mg、1当量を加えた。反応混合物を、室温で一晩振とうした。次に、溶液を、トリエチルアミン100μLで処理し、シリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィー3:1のヘキサン:EtOAcからEtOAcによって精製したところ、表題化合物115mg91の純度、42の収率が得られた。MSEIm/z:389.93、411.89;HPLC方法B:5.19分間。実施例9-Z-N-tert-ブチルアミノ3-2-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドA-563の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-N-3-2-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノtert-ブチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、2-メチルプロパン-2-アミン、および3-2-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-Z-N-tert-ブチルアミノ3-2-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドA-563の合成Z-N-3-2-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノtert-ブチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミド190mgを、メタノール10mLに溶解させ、溶液を、窒素を用いて脱気した。溶液に、10のパラジウム炭素38mg、0.1当量を加えた。得られた混合物を、Parr振とう器中で、30psiの圧力で水素ガスに曝露した。反応が完了したかどうかを定期的に確認した。反応が完了したら、混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィー9:1から55:45のヘキサン:EtOAcによって精製したところ、表題化合物69mg、44の収率が得られた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.79bm,2H、10.32bs,1H、9.05s,1H、8.28d,2H、7.82d,2H、7.61d,1H、7.19t,1H、6.95d,1H、6.86t,1H、6.53s,1H、4.06m,1H、3.14s,1H、1.56s,9H;MSEIm/z:446.00、467.97;HPLC方法B:6.15分間。実施例10-Z-N-tert-ブチルアミノ3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドA-564の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-N-3-3-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノtert-ブチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、2-メチルプロパン-2-アミン、および3-3-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-Z-N-tert-ブチルアミノ3-3-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドA-564の合成Z-N-3-3-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノtert-ブチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミド170mgを、メタノール10mLに溶解させ、溶液を、窒素を用いて脱気した。溶液に、10のパラジウム炭素34mg、0.1当量を加えた。次に、混合物を、Parr振とう器中で、30psiの圧力で水素ガスに曝露した。反応が完了したかどうかを定期的に確認した。完了したら、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィー9:1から55:45のヘキサン:EtOAcによって精製したところ、表題化合物77mg、54の収率が得られた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ13.18s,1H、12.79s,1H、9.63s,1H、9.02s,1H、8.28d,2H、7.82d,2H、7.23m,1H、7.18m,1H、7.09m,1H、6.79m,1H、6.49s,1H、3.98m,1H、1.95s,1H、1.56s,9H、1.12m,1H、0.82m,1H;MSEIm/z:445.94、467.97;HPLC方法B:6.08分間。実施例11-Z-N-tert-ブチルアミノ3-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-N-3-4-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノtert-ブチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、2-メチルプロパン-2-アミン、および3-4-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-Z-N-tert-ブチルアミノ3-4-ヒドロキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミドの合成Z-N-3-4-ベンジルオキシフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノtert-ブチルアミノメチレン-4-トリフルオロメチルベンズアミド150mgを、メタノール10mLに溶解させ、溶液を、窒素を用いて脱気した。溶液に、10のパラジウム炭素30mg、0.1当量を加えた。混合物を、Parr振とう器中で、60psiの圧力で水素ガスに曝露した。反応が完了したかどうかを定期的に確認した。完了したら、反応混合物を、セライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカクロマトグラフィー9:1から55:45のヘキサン:EtOAcによって精製したところ、表題化合物85mg、68の収率が得られた。実施例12-Z-5-3-tert-ブチル-2-4-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸A-565の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-メチル5-3-tert-ブチル-2-4-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、2-メチルプロパン-2-アミン、およびメチル5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートから表題化合物を調製した。パートII-Z-5-3-tert-ブチル-2-4-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジノ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸A-565の合成エタノール3mL中のZ-メチル5-3-tert-ブチル-2-4-トリフルオロメチルベンゾイルグアニジノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート70mgの溶液に、2MのNaOH水溶液200μLを加えた。反応物を、室温で2日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、試料を水で希釈した。混合物に、1NのHCl400μL、水溶液を加えた。得られた固体を、ろ過によって回収し、水で洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物32mg、68の収率を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ13.62bs,1H、12.65s,1H、8.80s,1H、8.25d,2H、7.81d,2H、6.58s,1H、1.54s,9H;MSEIm/z:396.17M-1;HPLC方法B:5.48分間。実施例13-Z-N-3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノイソブチルアミノメチレン-3-メチルスルフィニルベンズアミドA-566の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-N-[[[3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ]-イソブチルアミノメチレン]-3-メチルスルファニル-ベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、3-メチルチオベンゾイルクロリド、2-メチルプロパン-1-アミン、および3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-Z-N-3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノイソブチルアミノメチレン-3-メチルスルフィニルベンズアミドA-566の合成アセトン:アセトニトリル1:1中のZ-N-[[[3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イル]アミノ]-イソブチルアミノメチレン]-3-メチルスルファニル-ベンズアミド500mg、1.175mmolおよび塩化第二鉄三水和物9.5mg、0.035mmolのオレンジ色の溶液に、過ヨウ素酸295mg、1.3mmolを一度に加えた。得られた混合物を室温で約21時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることによって、反応物を急冷した。生成物をDCMで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。乾燥試薬を、ろ過によって除去し、ろ液をシリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィーヘキサン中50~90のEtOAcによって精製したところ、表題化合物77の収率が得られた。MSEIm/z:442.17。実施例14-E-N-3-2-クロロ-4-フルオロベンジル-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-21H-イリデン-3,4-ジフルオロベンズアミドA-567の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-N-2-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド;2-クロロ-4-フルオロフェニルメタンアミン;および3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-E-N-3-2-クロロ-4-フルオロベンジル-4-オキソ-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-21H-イリデン-3,4-ジフルオロベンズアミドA-567の合成THF1mL中のZ-N-2-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミド50mg、0.11mmolの溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI26mg、0.16mmolを加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。シリカクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサンによる精製により、表題化合物14mg、27の収率を得た。HPLC方法A:11.1分間。実施例15-Z-4-フルオロ-N-8-4-フルオロフェニル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアゼピン-23H-イリデンベンズアミドA-568の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-4-フルオロ-N-3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルアミノメチレンベンズアミドの合成表題化合物を、実施例4に記載される合成手順に基づいて調製した。パートII-Z-4-フルオロ-N-8-4-フルオロフェニル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアゼピン-23H-イリデンベンズアミドA-568の合成窒素雰囲気下で、無水THF0.5mL中のZ-4-フルオロ-N-3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルアミノメチレンベンズアミド25mg、0.06mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン19mg、0.07mmol、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD14μL、0.07mmolを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、シリカクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサンによる精製により、表題化合物21mg、88の収率を得た。LCMSESI:実測値M-H-、394.15;1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.91s,1H、9.35s,1H、8.18m,2H、7.75m,2H、7.31m,4H、7.17s,1H、3.75s,2H、1.39s,6H。実施例16-S,E-4-フルオロ-N-2-4-フルオロフェニル-8,9,9a,10-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[1,2-e][1,3,5]トリアゼピン-57H-イリデンベンズアミドA-569の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-S,E-4-フルオロ-N-3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチレンベンズアミドの合成表題化合物を、実施例4に記載される合成手順に基づいて調製した。パートII-S,E-4-フルオロ-N-2-4-フルオロフェニル-8,9,9a,10-テトラヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピロロ[1,2-e][1,3,5]トリアゼピン-57H-イリデンベンズアミドA-569の合成窒素雰囲気下で、無水THF0.4mL中のS,E-4-フルオロ-N-3-4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチレンベンズアミド30mg、0.07mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン22mg、0.085mmol、続いて、DIAD16μL、0.085mmolを加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌し、シリカクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサンによる精製により、表題化合物22mg、77の収率を得た。LCMSESI:実測値M-H、406.06。HPLC方法A:7.11分間。実施例17-Z-3,4-ジフルオロ-N-3-4-ヒドロキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノイソブチルアミノメチレンベンズアミドA-570の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル安息香酸の合成DCM66mL中の4-ヒドロキシメチル安息香酸1gの溶液に、イミダゾール985mg、2.2当量を加えた後、t-ブチルジメチルシリルクロリドTBSCl1.09g、1.1当量を加えた。反応混合物を、室温で3日間撹拌し、DCM50mLおよび1NのHClで希釈した。水相をDCMで抽出し、組み合わされた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物1.44g、82の収率を得た。パートII-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾイルクロリドの合成4-[[t-ブチルジメチルシリル]オキシメチル]安息香酸1.44gを、塩化チオニルに懸濁させ、混合物を、45分間にわたって80°Cまで加熱した。得られた溶液を、真空下で濃縮した。残りの塩化チオニルおよびHClを、その後、トルエンから2回濃縮することによって除去した。粗残渣を、精製せずに次の反応工程に持ち越した。パートIII-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル-3-オキソプロパンニトリルの合成THF54mL中のアセトニトリルMeCN1.13mL、4当量の冷却された-78°C溶液に、ブチルリチウムBuLi1.62mL、ヘキサン中10M、3当量を滴下して加え、温度を-60°C未満に保った。混合物を、-78°Cで15分間撹拌した。THF5mL中の4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルベンゾイルクロリド1.44gの溶液をゆっくりと加え、反応混合物を-78°Cで45分間撹拌した。次に、反応物を、塩化アンモニウム水溶液で急冷し、EtOAcで希釈した。相を分離させ、有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。シリカクロマトグラフィー9:1のヘキサン:EtOAcからEtOAcによる精製により、表題化合物370mg、24の収率および脱シリル化生成物330mgを得た。パートIV-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンの合成4-[t-ブチルジメチルシリルオキシ]ベンゾイルアセトニトリル370mgおよびヒドラジン0.044mL、1.1当量を、エタノール13mLに溶解させ、反応物を一晩還流状態で加熱した。溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、シリカクロマトグラフィー3:1のヘキサン:EtOAcからEtOAcによって精製したところ、表題化合物160mg、41の収率が得られた。パートV-Z-N-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノイソブチルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミドの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、3,4-ジフルオロベンゾイルクロリド;2-メチルプロパン-1-アミン;および3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートVI-Z-3,4-ジフルオロ-N-3-4-ヒドロキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノイソブチルアミノメチレンベンズアミドA-570の合成THF2mL中のZ-N-3-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルフェニル-1H-ピラゾール-5-イルアミノイソブチルアミノメチレン-3,4-ジフルオロベンズアミド60mgの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムTBAFTHF中1M、0.122mL、1.1当量を加えた。溶液を、室温で1時間撹拌し、水とEtOAcとに分液した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製したところ、表題化合物23mg、49の収率が得られた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ13.18s,1H、12.60s,1H、8.96t,1H、8.00m,2H、7.70d,2H、7.48m,1H、7.40d,2H、6.60s,1H、5.23t,1H、4.50d,2H、3.43m,2H、1.92m,1H、1.00d,6H;MSEIm/z:428.07;HPLC方法B:4.67分間。実施例18-Z-2-4-2-4-フルオロベンゾイル-3-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルグアニジノフェニル酢酸の調製表題化合物を、以下に記載される手順にしたがって調製した。パートI-Z-メチル2-4-2-4-フルオロベンゾイル-3-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルグアニジノフェニルアセテートの合成実施例4に記載される合成手順に基づいて、4-フルオロベンゾイルクロリド、メチル2-4-アミノフェニルアセテート、および3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-アミンから表題化合物を調製した。パートII-Z-2-4-2-4-フルオロベンゾイル-3-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルグアニジノフェニル酢酸の合成メタノール20mL中のZ-メチル2-4-2-4-フルオロベンゾイル-3-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-5-イルグアニジノフェニルアセテート400mgの溶液に、6NのNaOH水溶液0.5mLを加えた。溶液を、一晩室温に保持し、真空下で濃縮し、水に溶解させた。沈殿が完了したことが分かるまで、6NのHClを用いて溶液を酸性化した。得られた沈殿物を、ろ過によって回収し、真空オーブン中で乾燥させた。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー99:1のDCM:AcOHから84:15:1のDCM:MeOH:AcOHによって精製したところ、表題化合物5mg、1の収率が得られた。実施例19上記の実施例に記載される例示的な化合物を、ATP合成を阻害する化合物の能力を測定することによって、F1F0-ATPアーゼに対する活性について試験した。さらに、化合物を、Ramos細胞における細胞毒性について評価した。生物学的活性試験の結果が、以下の表4に示される。ATPを合成する際のF1F0-ATPアーゼ活性の阻害およびRamos細胞における細胞毒性を、K.M.Johnsonetal.ChemistryBiology2005,12,485-496に記載される手順にしたがって測定した。記号NAは、データが得られなかったことを示す。参照による援用本明細書に言及される特許文献および科学論文のそれぞれのの全開示内容は、あらゆる目的のための参照により援用される。均等物本発明は、その趣旨または本質的な特徴から逸脱せずに、他の特定の形態で実施され得る。したがって、上記の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するものではなく、あらゆる点で例示とみなされるべきものである。したがって、本発明の範囲は、上記の明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内にある全ての変更が、特許請求の範囲に包含されるものとする。"