"式Iの化合物の調製方法であって、a式II式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物を不活性雰囲気中で有機金属種と反応させて式III式中、Xはクロロまたはブロモであるのハロベンジンにし;そのように形成された前記式IIIのハロベンジンを式IVのフルベンと反応させて式V式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物にする工程と;b前記式Vの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式VI式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物にする工程と;c1前記式VIの化合物をパラジウムと少なくとも1つの配位子とを含む触媒の存在下でNH3と反応させて式VIIの化合物にする工程、およびd前記式VIIの化合物を塩基の存在下で式VIIIの化合物と反応させて前記式Iの化合物にする工程;またはc2前記式VI式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも1つの配位子の存在下で式VIIIaの化合物と反応させて前記式Iの化合物にする工程のいずれか一方とを包含する、方法。工程aにおいて、前記有機金属種が、C1~6アルキルリチウムまたはフェニルリチウムのハロゲン化物およびC1~6アルキルマグネシウムまたはフェニルマグネシウムのハロゲン化物から選択される、請求項1に記載の方法。工程cにおいて、前記配位子が、フェロセニル-ビホスファン配位子から選択される、請求項1に記載の方法。前記式VIの化合物をパラジウムと少なくとも1つの配位子とを含む触媒の存在下でNH3と反応させて前記式VIIIの化合物にする工程、および前記式VIIの化合物を塩基の存在下で式VIIIの化合物と反応させて前記式Iの化合物にする工程を包含する、請求項1に記載の方法。式V式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物。式VI式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物。したがって、本発明の目的は、公知の方法の欠点を回避し、経済的に有利なやり方で、高収率で良質の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミドを調製することを可能にする、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミドの製造のための新規方法を提供することである。したがって、本発明によれば、式1の化合物の調製方法であって、a式II式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物を不活性雰囲気中で有機金属種例えば、C1~6アルキルリチウムもしくはフェニルリチウムのハロゲン化物またはC1~6アルキルマグネシウムもしくはフェニルマグネシウムのハロゲン化物と反応させて式III式中、Xはクロロまたはブロモであるのハロベンジンにし;そのように形成された式IIIのハロベンジンを式IVのフルベンと反応させて式V式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物にする工程と;b式Vの化合物を適切な金属触媒の存在下で水素化して式VI式中、Xはクロロまたはブロモであるの化合物にする工程と;c1式VIの化合物をパラジウムと少なくとも1つの配位子とを含む触媒の存在下でNH3と反応させて式VIIの化合物にする工程、およびd式VIIの化合物を塩基の存在下で式VIIIの化合物と反応させて式Iの化合物にする工程;またはc2式VI式中、Xはクロロまたはブロモ、好ましくはブロモであるの化合物を溶媒、塩基、銅触媒および少なくとも1つの配位子の存在下で式VIIIaの化合物と反応させて式Iの化合物にする工程のいずれか一方とを包含する方法が提供される。反応工程a:Xがブロモである式IIの化合物は公知であり、例えばRecueildesTravauxChimiquesdesPays-Bas,81,3651962に開示されている。Xがクロロまたはブロモである式IIの化合物は、例えば国際公開第2008/049507号パンフレットに開示されている。1-ブロモ-2,3-ジクロロ-ベンゼンは、いわゆるザンドマイヤー反応により2,3-ジクロロ-アニリンから調製され得る。そのようなザンドマイヤー反応は、臭素化剤としての臭化銅IIの存在下で有機溶媒例えば、アセトニトリル中の有機亜硝酸エステル例えば、亜硝酸tert-ブチルまたは亜硝酸イソ-ペンチルを使用することによりJournalofOrganicChemistry,1977,42,2426-31に記載のとおり、または無機亜硝酸塩を使用して0°C~15°Cの温度で酸性水性反応媒体中でジアゾ化し次いで反応混合物を臭化銅I溶液に添加することを含む二段反応によってRecueildesTravauxChimiquesdesPays-BasetdelaBelgique,1932,51,98-113および特開昭62-114921号公報に記載のとおり行われ得る。式IVの6,6-ジクロロ-フルベンRN35310-97-5は、ChemicalCommunications,201971,1293-1294に記載されている。式Vの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。この反応は、-78~20°Cの温度で、好ましくは-20°Cで行われ得る。この反応は、半回分条件または連続流れ条件下で、好ましくは半回分条件下で行われる。有機金属種としては、アリールおよびアルキルリチウム化合物、例えば、フェニルリチウム、メチル-リチウムまたはn-ブチル-リチウム、好ましくはn-ブチル-リチウムが、リチウムハロゲン交換を行うために使用される。非プロトン性溶媒、優先的にはトルエンなどの炭化水素が、溶媒として使用される。溶媒中のジクロロフルベンの溶液へのアルキルリチウムおよびトリハロゲンベンゼンの両方の15~180分にわたる添加が好ましいが、溶媒中のトリハロゲンベンゼンと式IVの化合物との混合物へのアルキルリチウムの添加もまた行われ得る。溶媒中のトリハロゲンベンゼンの溶液へのアルキルリチウムおよび式IVの化合物の添加もまた、可能である。完全な転化は、通常、該当する試薬の添加の完了から15~180分後に達成される。反応工程b:式VIの化合物は、ラネーニッケルまたは担体に担持させたもしくは配位子と組み合わせたRh、Pd、Ir、Pt、CoおよびFe触媒を用いた塩素化されていない二重結合の選択的還元によって調製され得る。この反応は、大気圧下でまたは高い水素圧で、優先的には大気圧下で、行われ得る。この反応は、周囲温度または高温で、優先的には周囲温度、特に20~25°Cで、行われ得る。この反応は、ラネーニッケルに対して不活性な溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、酢酸エチルである。式VIIの化合物は新規であり、特に本発明に従う方法のために開発され、したがって、本発明のさらなる目的を構成する。反応工程c1:工程c1~工程dおよび工程c2の2つの処理変形形態processvariantの工程からは、変形工程c1~dが好ましい。この処理で使用されるパラジウムと少なくとも1つの配位子とを含む触媒は、概して、パラジウム前駆体および少なくとも1つの適切な配位子から形成される。この処理が溶媒中で行われる場合、錯体は通常、溶媒に可溶である。この処理の文脈において、パラジウム錯体は、環状有機パラジウム化合物パラダサイクルpalladacycleおよび第二級ホスファン配位子からなるものを、明示的に包含する。パラジウム錯体は、ロバストな予備形成種として使用されても、インサイチューで形成されてもよい。典型的に、パラジウム錯体は、パラジウム前駆体を少なくとも1つの適切な配位子と反応させることによって作製される。不完全な変換の場合には、残りの量のパラジウム前駆体または配位子は、反応混合物に溶解せずに存在し得る。有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、塩化パラジウム溶液、パラジウム2-ジベンジリデンアセトン3もしくはパラジウム-ジベンジリデンアセトン2、パラジウム-テトラキストリフェニルホスファン、パラジウム/炭素、パラジウムジクロロ-ビスベンゾニトリル、パラジウム-トリス-tert-ブチルホスファン2またはパラジウム2-ジベンジリデンアセトン3とパラジウム-トリス-t-ブチルホスファン2との混合物から選択され得る。有用な配位子は、例えば、第三級ホスファン配位子、N-複素環式カルベン配位子およびホスファン酸phosphanicacid配位子である。第三級ホスファン配位子には、一般的に、単座配位子および二座配位子の二種類がある。単座配位子は1つのパラジウム配位部位を占有し得るが、二座配位子は2つの配位部位を占有するものであり、したがってパラジウム種をキレート化することができる。以下は、第三級ホスファン配位子、N-複素環式カルベン配位子およびホスファン酸配位子の例、ならびに第二級ホスファン配位子を有するパラダサイクルの例である。A単座ホスファン配位子:トリ-tert-ブチルホスファン、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートPtBu3HBF4、トリス-オルト-トリルホスファンPoTol3、トリス-シクロヘキシルホスファンPCy3、2-ジ-tert-ブチル-ホスファノ-1,1’-ビスフェニルPtBu2BiPh、2-ジ-シクロヘキシル-ホスファノ-1,1’-ビスフェニルPCy2BiPh、2-ジシクロヘキシルホスファノ-2’,4’,6’-トリ-イソプロピル-1,1’-ビスフェニルx-Phos、およびtert-ブチル-ジ-1-アダマンチル-ホスファンPtBuAdam2。単座ホスファン配位子についてのさらなる情報は、米国特許出願公開第2004/0171833号明細書に見出され得る。B二座第三級ホスファン配位子:B1ビホスファン配位子:B1.1フェロセニル-ビホスファン配位子Josiphos配位子:1,1’-ビスジフェニルホスファノフェロセンdppf、1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスファノ-フェロセン、R---1-[S-2-ビス4-トリフルオロメチルフェニルホスファノフェロセニル]エチル-ジ-tert-ブチル-ホスファン、R---1-[S-2-ジ3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、R---1-[S-2-ジ3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニルホスファノフェロセニル]エチルジ3,5-ジメチルフェニルホスファン、R---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、R---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、S--1-[R-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、S--1-[R-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジフェニルホスファン、R---1-[S-2-ビス3,5-ジメチル-4-メトキシフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、S--1-[R-2-ジ-フリルホスファノフェロセニル]エチルジ-3,5-キシリルホスファン、R---1-[S-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、S--1-[R-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、R---1-[S-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、R--1-[R-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、S--1-[R-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、R---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジフェニルホスファン、R---1-[S-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジ3,5-ジメチルフェニルホスファン、R---1-[S-2-ジ-tert-ブチル-ホスファノフェロセニル]エチル-ジ-o-トリルホスファンR---1-[S-2-ビス3,5-ジメチル-4-メトキシフェニルホスファノフェロセニル]-エチル-ジ-tert-ブチルホスファンR---1-[S-2-ジエチルホスファノフェロセニル]-エチル-ジ-tert-ブチルホスファンR---1-[S-2-P-メチル-P-イソプロピル-ホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファンR---1-[S-2-P-メチル-P-フェニル-ホスファノフェロセニル]エチル-ジ-tert-ブチルホスファンおよびこれらのラセミ混合物、特に1-[2-ジ-tert-ブチルホスファノフェロセニル]エチル-ジ-o-トリルホスファン、1-[2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファンおよび1-[2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファンのラセミ混合物。B1.2ビナフチル-ビスホスファン配位子:2,2’ビスジフェニルホスファノ-1,1’-ビナフチルBINAP、R--2,2’-ビスジ-p-トリルホスファノ-1,1’-ビナフチルTol-BINAP、ラセミ2,2’-ビスジ-p-トリルホスファノ-1,1’-ビナフチルラセミTol-BINAP。B1.39,9-ジメチル-4,5-ビスジフェニル-ホスファノ-キサンテンXantphos。B2アミノホスファン2配位子:B2.1ビフェニル配位子:2-ジシクロヘキシルホスファノ-N,N-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニルPCy2NMe2BiPh2-ジ-tert-ブチルホスファノ-N,N-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニルPtBu2NMe2BiPh。CN-複素環式カルベン配位子:1,3-ビス-2,6-ジイソプロピルフェニル-イミダゾリウムクロリドI-Pr、1,2-ビス1-アダマンチル-イミダゾリウムクロリドI-Adおよび1,3-ビス-2,6-メチルフェニル-イミダゾリウムクロリドI-Me。Dホスファン酸配位子:ジ-tert-ブチル-ホスファンオキシド。E第二級ホスファン配位子を含有するパラダサイクル:式A-1式中、norbはノルボルニルであるの錯体、および式A-2の錯体。パラジウム錯体A-1は、Synlett.,2549-25522004に、コード名SK-CC01-Aで記載されている。錯体A-2は、Synlett.同書に、コード名SK-CC02-Aで記載されている。ホスファン酸配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、J.Org.Chem.66,8677-8681に、コード名POPd、POPd2およびPOPD1で記載されている。N-複素環式カルベン配位子を含有するパラジウム錯体のさらなる例は、ナフトキノン-1,3-ビス2,6-ジイソプロピルフェニルイミダゾール-2-イリデン-パラジウム[Pd-NQ-IPr]2、ジビニル-テトラメチルシロキサン-1,3-ビス2,6-ジイソプロピルフェニルイミダゾール-2-イリデン-パラジウムPd-VTS-IPr、1,3-ビス2,6-ジイソプロピルフェニルイミダゾール-2-イリデン-パラジウムジクロリドPd-Cl-IPr、1,3-ビス2,6-ジイソプロピルフェニルイミダゾール-2-イリデン-パラジウムジアセテートPd-OAc-IPr、アリル-1,3-ビス2,6-ジイソプロピルフェニルイミダゾール-2-イリデン-パラジウムクロリドPd-Al-Cl-IPrおよび式A-3:式中、R5は、2,6-ジイソプロピルフェニルまたは2,4,6-トリメチルフェニルであるの化合物である。[Pd-NQ-IPr]2、Pd-VTS-IPr、Pd-Cl-IPr、Pd-OAc-IPrおよびPd-Al-Cl-IPrについてのさらなる情報は、OrganicLetters,4,2229-22312002およびSynlett.,275-2782005に見出され得る。式A-3の化合物についてのさらなる情報は、OrganicLetters,5,1479-14822003に見出され得る。単一のパラジウム錯体または異なるパラジウム錯体の混合物が、一般式VIIの化合物を調製するための方法において使用され得る。パラジウム錯体の形成に特に有用なパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム、パラジウム2-ジベンジリデンアセトン3、パラジウム-ジベンジリデンアセトン2、塩化パラジウム溶液、またはパラジウム2-ジベンジリデンアセトン3とパラジウム-トリス-tert-ブチルホスファン2との混合物から選択される、パラジウム前駆体である。酢酸パラジウムは特に有用であり、塩化パラジウムも同様である。少なくとも1つの配位子が、パラジウム錯体の形成に使用される。通常、このパラジウム錯体は、単座第三級ホスファン配位子、二座第三級ホスファン配位子およびN-複素環式カルベン配位子から選択される少なくとも1つの配位子を有し、典型的には、フェロセニル-ビホスファン配位子、ビナフチル-ビスホスファン配位子およびアミノホスファン配位子から選択される少なくとも1つの配位子を有する。特に好適であるのは、トリ-tert-ブチルホスピンbutylphospine、PtBu3HBF4、PoTol3、PCy3、PtBu2BiPh、PCy2BiPh、x-Phos、PtBuAdam2、R---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、ラセミ1-[2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、R---1-[S-2-ジ-tert-ブチル-ホスファノフェロセニル]エチルジ-o-トリルホスファン、ラセミ1-[2-ジ-tert-ブチル-ホスファノフェロセニル]エチルジ-o-トリルホスファン、dppf、1,1’-ビスジ-tert-ブチル-ホスファノ-フェロセン、R---1-[S-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、ラセミ1-[2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスファン、R---1-[S-2-ジフェニルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、BINAP、Tol-BINAP、ラセミTol-BINAP、Xantphos、PCy2NMe2BiPh、PtBu2NMe2BiPh、I-Pr、I-AdおよびI-Meから選択される少なくとも1つの配位子を含有するパラジウム錯体、ならびに式A-3式中、R5は、2,6-ジイソプロピルフェニルまたは2,4,6-トリメチルフェニルであるのパラジウム錯体である。好ましいのは、トリ-tert-ブチルホスピンbutylphospine、PtBu3HBF4、PtBu2BiPh、PCy2BiPh、x-Phos、R---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、ラセミ1-[2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン、R---1-[S-2-ジ-tert-ブチルホスファノフェロセニル]エチルジ-o-トリルホスファン、ラセミ1-[2-ジ-tert-ブチルホスファノフェロセニル]エチルジ-o-トリルホスファン、dppf、PCy2NMe2BiPhおよびI-Prから選択される少なくとも1つの配位子を有するパラジウム錯体である。特に興味深いのは、以下の群から選択される少なくとも1つの配位子を含有するパラジウム錯体である。iトリ-tert-ブチルホスピンbutylphospine、PtBu3HBF4、PtBu2BiPh、PCy2BiPh、x-Phos、PCy2NMe2BiPhおよびI-Pr;iiトリ-tert-ブチルホスピンbutylphospine、PtBu3HBF4、PCy2NMe2BiPhおよびI-Pr;iiiトリ-tert-ブチルホスピンbutylphospineおよびPtBu3HBF4;ならびにivR---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファンおよびラセミ1-[2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファン。好ましいのは、PCy2NMe2BiPh、I-Pr、R---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファンまたはラセミ1-[2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファンを配位子として含有するパラジウム錯体である。好ましい錯体は、前駆体が塩化パラジウムであり、配位子がR---1-[S-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスファンである、錯体である。パラジウム錯体は、触媒量で、通常は、式IVの化合物に対して1:10~1:10000のモル比で、典型的には、1:100~1:1000、例えば1:500~1:700または約1:600の比で、式IIの化合物の調製において使用される。錯体は、予備形成されていても、前駆体および配位子を一緒に混合することによってインサイチューで形成されてもよく、その前駆体および配位子は、概しておよそ等モル量で使用される。反応工程fのための特に好ましいパラジウム触媒は、PdOAc2であり好ましい添加量は、3~5mol、特に4molである、配位子は、Josiphos型、DavePhos例えば、2-ジシクロヘキシルホスファノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル型またはXantphos4,5-ビスジフェニルホスファノ-9,9-ジメチルキサンテン型から選択され、好ましいのは、Josiphos型、特に2R-1-[1R-1-[ビス1,1-ジメチルエチルホスファノ]エチル]-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセンであるJosiphosSL-J009-1である好ましい量は、3~5mol、特に4.4molである。NH3は、有利には0.9~1.1MPa、好ましくは1~1.05MPaの圧力下で添加される。好ましくは、この反応工程は、1.4~2.6MPa、好ましくは1.5~2.2MPaの圧力、特に2.2MPaで、80~150°C、好ましくは100~120°Cの温度で行われる。好ましい溶媒は、ジメチルエーテルなどのエーテルである。反応工程d:式VIIaの化合物は公知であり、例えば米国特許第5,093,347号明細書に、開示されている。反応工程dのための好ましい塩基は、トリエチルアミンなどのアミン、または炭酸もしくは重炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはNaOHであり、好ましくはトリエチルアミンまたはNaOHである。好ましい溶媒は、キシレン、トルエンまたはクロロベンゼンである。好ましくは、この反応は、-10~90°C、好ましくは70~80°Cの温度で行われる。反応工程c2:式VIIIaの化合物は、例えば国際出願PCT/EP2009/067286号明細書に記載されている。反応工程c2は、100~180°Cの温度で、好ましくは130°Cで行われ得る。加熱は、密封バイアル、開放フラスコ中で、還流下またはマイクロ波照射下で可能であり、好ましくは密封バイアル中である。溶媒としては、アミドDMF、NMP、アルコールシクロヘキサノール、エーテルジグリム、ジオキサン、スルホキシドDMSO、炭化水素メシチレン、トルエン、ニトリルブチロニトリルおよびそれらの混合物トルエン/メタノール、トルエン/シクロヘキサノール、ジオキサン/メタノール、ジオキサン/水、好ましくはトルエンおよびジオキサンが使用され得る。銅源としては、Cu0、CuIまたはCuII塩が使用され得る。例は、Cu0粉末、ヨウ化CuI、チオフェンカルボン酸CuI、CuIIフタロシアニン、酢酸CuII、酸化CuII、塩化CuII、臭化CuII、硫酸CuII五水和物およびそれらの混合物であり、好ましくは酸化CuIIおよび塩化CuIIである。銅触媒は、2~330molの間の量で、好ましくは8~12mol、特に10molで使用され得る。Cu0が使用される場合、この量は、好ましくは>100モルである。配位子は、概して、有効な触媒作用のために必要とされる。例は、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、1,2-ビスジメチルアミノシクロヘキサン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-フェニレンジアミン、4-ジメチルアミノピリジン、1,2-ビス3-アミノプロピルアミノエタン、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、トリス2-アミノエチルアミンである。好ましくは、N,N’-ジメチルエチレンジアミンが使用される。炭酸塩、例えば、炭酸セシウムおよび好ましくは炭酸カリウムが、塩基として使用され得る。この転化は、概して5~24時間後に完了する。調製実施例:工程a:式Vaの5-クロロ-9-ジクロロメチレン-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンの調製:トルエン中の1,2-ジクロロ-3-ブロモベンゼンの50溶液45.2g、0.10molおよび時間を5分遅らせてヘプタン中のnBuLiの2.7M溶液41mL、0.11mmolを、トルエン中のジクロロフルベンの10溶液77.3g、0.06molに、-20°Cで30分かけて添加した。この反応混合物をさらなる1時間にわたり攪拌した後、nBuLiのさらなるアリコート4.1mL、0.01molを添加し、反応混合物をさらなる15分間にわたり攪拌した。続いて、完全な転化を得るために、nBuLiの第3のアリコート4.1mL、0.01molを添加した。15分の攪拌時間後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液で急冷した。有機層を水で2回、ブラインで1回抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。収率:60。1HNMR400MHz,CDCl3:δ4.49-4.50m,1H,CH,4.70-4.71m,1H,CH,6.90-6.94m,2H,HC=CH,6.94-7.02m,2H,Ph-H,7.15brd,JH,H=8.0Hz,1H,Ph-H.13C{1H}NMR100MHz,CDCl3:δ50.9CH,53.0CH,101.0CCl2,120.1Ph-H,126.4Ph-H,127.2Ph-H,127.9CCCl2,141.4HC=CH,142.4HC=CH,145.7Ph,149.9Ph,159.9Ph.式Vbの化合物5-ブロモ-9-ジクロロメチレン-1,4-ジヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンは、同様に調製され得る。1HNMR400MHz,CDCl3:δ4.52-4.54m,1H,CH,4.65-4.66m,1H,CH,6.90dd,JH,H=8Hz,JH,H=8Hz,1H,Ph-H,6.91-6.96m,2H,HC=CH,7.16d,JH,H=8Hz,1H,Ph-H,7.17d,JH,H=8Hz,1H,Ph-H.工程b:式VIaの5-クロロ-9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンの調製:ラネーニッケル1.5gを、酢酸エチル75mL中の式Vaの化合物5.4g、18.6mmolの溶液に添加した。この溶液上の雰囲気を水素でパージし、水素を充填したバルーンを反応容器の上に置いた。周囲温度での4時間の攪拌時間後、ラネーニッケルのさらなるアリコート1.5gを反応溶液に添加し、これを18時間攪拌した。この反応溶液を、セルロースで濾過した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーヘキサンによって精製した。収率:74。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.30-1.45m,2H,CH2,2.07-2.15m,2H,CH2,3.98brd,JH,H=4Hz,1H,CH,4.19brd,JH,H=4Hz,1H,CH,7.05-7.15m,3H,Ph-H.13C{1H}NMR100MHz,CDCl3:δ25.5CH2,26.5CH2,45.4CH,47.5CH,104.3CCl2,118.7Ph-H,126.8Ph-H,126.9CCCl2,127.9Ph-H,142.5Ph,146.7Ph,150.7Ph.工程c1:5-ブロモ-9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンから出発する式VIIの9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イルアミンの調製:触媒調製:8.98mgの酢酸パラジウム0.040mmolおよび22mgのJosiphos配位子JosiphosSL-J009-1、2R-1-[1R-1-[ビス1,1-ジメチルエチルホスファノ]エチル]-2-ジシクロヘキシルホスファノフェロセンSolviasAG、0.040mmolを5mLシュレンク管に入れ、アルゴン/真空で不活性化inertizeした。2.5mLのジメチルエーテルを添加し、この触媒を15分にわたり攪拌状態にしておいた。出発物質溶液:608mgの5-ブロモ-9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン2mmolを5mLシュレンク管に入れ、アルゴン/真空で不活性化した。次いで、この出発物質に、2.5mLの脱ガスしたジメチルエーテルを添加した。反応:384gのNaOtBu4mmolを、ステンレス鋼の50mLオートクレーブに入れた。このオートクレーブの蓋を締めscrewedon、アルゴン下に置いた。アルゴンの絶え間ない流れの下で、出発物質溶液をオートクレーブに移し入れ、続いて触媒溶液を移し入れた。NH3を、圧力が1.05MPaに達するまで添加した。オートクレーブを105°Cまで加熱し、圧力を1.6MPaまで上昇させた。32時間の反応後、反応を停止させた。79の生成物を、HPLCにより同定した。式VIIの化合物は、5-クロロ-9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンを出発物質として用いて同様に調製され得る。工程d:式Iの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミドの調製:9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イルアミン166g、35キシレン溶液、0.25mol、トリエチルアミン28g、0.275molおよびキシレン13gを反応器中に投入し、混合物を80°Cまで加熱した。3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド182g、26キシレン溶液、0.25molを2時間かけて添加した。転化後、生成物を抽出し、濃縮し、キシレン/メチシクロヘキサンmethycyclohexaneの混合物中で結晶させた。83gの純粋な生成物を単離した。純度:97、収率:821H-NMR400MHz,CDCl3:δ=8.12bs,1H,NH;8.05s,1H,Pyr-H;7.83-7.80d,1H,Ar-H;7.19-7.15t,1H,Ar-H;7.04d,1H,Ar-H;7.02-6.76t,1H,CHF2;4.1s,1H,CH;3.95-4.0bs,4H,CHCH3;2.18-2.08m,2H,CH2;1.55-1.32m,2H,CH2.工程c2:式Iの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン-5-イル-アミドの調製:20mLねじ蓋バイアルに、次の固体を充填した:CuO0.05mmol、4.0mg、無水CuCl20.05mmol,6.7mg、K2CO32.0mmol、277mg、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミド1.1mmol、193mgおよび5-ブロモ-9-ジクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレン1.0mmol、304mg。磁気攪拌棒を加え、開けたままのバイアルをN2で静かにフラッシした。ジオキサン2mLを添加し、続いてN,N’-ジメチルエチレンジアミン0.45mmol、48μLを添加した。このバイアルを密封し、余熱した130°Cの遮蔽ブロックscreeningblockの中に入れた。転化は24時間後に完了した。式Iの化合物の収率HPLC分析は、70であった。この反応は、5,9,9-トリクロロメチレン-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-メタノ-ナフタレンを出発物質として使用して同様に行われ得る。"