"アルブミン結合ドメインポリペプチドABD配列と、エキセンディン配列、エキセンディン類似体配列、エキセンディン活性断片配列またはエキセンディン類似体活性断片配列から選択された第一のペプチドホルモンドメインHD1配列とを含む、改変ポリペプチド。前記ABD配列および前記HD1配列を共有結合で連結する第一のリンカーL1をさらに含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列をC末端部分としておよび前記HD1配列をN末端部分として含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。構造HD1-ABDを有する、請求項3に記載の改変ポリペプチド。構造HD1-L1-ABDを有する、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記HD1配列が、前記エキセンディン配列または前記エキセンディン類似体配列から成る、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記エキセンディン配列が、エキセンディン-4配列である、請求項6に記載の改変ポリペプチド。前記エキセンディン活性断片配列が、エキセンディン-41-28、エキセンディン-41-29、エキセンディン-41-30、エキセンディン-41-31またはエキセンディン-41-32配列番号2の配列である、請求項6に記載の改変ポリペプチド。前記エキセンディンまたはエキセンディン類似体の配列が、配列番号3、配列番号4、配列番号2、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117および配列番号118から成る群より選択された配列を含む、請求項6に記載の改変ポリペプチド。前記エキセンディン類似体配列が、配列配列番号3、配列番号4、配列番号2、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117および配列番号118のうちのいずれかから成る群より選択されたエキセンディン-4配列またはエキセンディン類似体配列と少なくとも70の同一性を有する、請求項6に記載の改変ポリペプチド。前記エキセンディン類似体配列が、エキセンディン-4配列を基準にして1から5のアミノ酸修飾を含み、前記修飾が、挿入、欠失、付加および置換のいずれか一つまたは組み合わせから独立して選択される、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、アルブミン結合モチーフABM配列を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABDが、アミノ酸配列:GVSDX5YKX8X9IX11X12AX14TVEGVX20ALX23X24X25I配列番号119式中、X5は、YおよびFから選択され;X8は、N、RおよびSから選択され;X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;X11は、N、S、EおよびDから選択され;X12は、R、KおよびNから選択され;X14は、KおよびRから選択され;X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;X23は、K、IおよびTから選択され;X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;ならびにX25は、H、EおよびDから選択されるから成るアルブミン結合モチーフABM配列を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、アミノ酸配列GVSDYYKNLINNAKTVEGVKALIDEI配列番号120から成るものではないアルブミン結合モチーフABM配列を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、アルブミン結合モチーフABM配列に共有結合で連結されており、該ABM配列がアミノ酸配列LAALP配列番号183にさらに共有結合で連結されている、アミノ酸配列:LAEAKXaXbAXcXdELXeKY配列番号182式中、Xaは、VおよびEから選択され;Xbは、L、EおよびDから選択され;Xcは、N、LおよびIから選択され;Xdは、RおよびKから選択され;ならびにXeは、DおよびKから選択されるを含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、アミノ酸配列:LAEAKXaXbAXcXdELXeKYGVSDX5YKX8X9IX11X12AX14TVEGVX20ALX23X24X25ILAALP配列番号121式中、Xaは、VおよびEから選択され;Xbは、L、EおよびDから選択され;Xcは、N、LおよびIから選択され;Xdは、RおよびKから選択され;Xeは、DおよびKから選択され;X5は、YおよびFから選択され;X8は、N、RおよびSから選択され;X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;X11は、N、S、EおよびDから選択され;X12は、R、KおよびNから選択され;X14は、KおよびRから選択され;X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;X23は、K、IおよびTから選択され;X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;ならびにX25は、H、EおよびDから選択されるを含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列中のC末端プロリンが存在しない、請求項16に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列中の位置45のロイシンが存在しない、請求項16に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、A、AS、GまたはGSから選択されたN末端付加をさらに含む、請求項16に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、アミノ酸配列LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号35を含む、請求項16に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号122、配列番号123および配列番号124から成る群より選択された配列を含む、請求項16に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列が、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号122、配列番号123および配列番号124から成る群より選択されたABDの配列と少なくとも85の同一性を有する、請求項1に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列中のC末端プロリンが存在しない、請求項22に記載の改変ポリペプチド。前記ABD配列中の位置45のロイシンが存在しない、請求項22に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、1から30アミノ酸のペプチドリンカーである、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、20の天然に存在するアミノ酸から選択される、請求項25に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、化学合成、翻訳後化学修飾によって、または宿主細胞での組換え発現によるinvivo組み込みによって組み込まれた非天然アミノ酸を含む、請求項25に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1アミノ酸が、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびリシンから選択される、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、立体障害のない大多数のアミノ酸を含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリGly-AlaまたはポリGly-Serを含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、配列Gly3、Gly4配列番号196またはGly5配列番号197を含む、請求項30に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、配列Gly3LysGly4配列番号131;Gly3AsnGlySerGly2配列番号132;Gly3CysGly4配列番号133;またはGlyProAsnGlyGly配列番号134を含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、GlyとAlaの組み合わせを含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、GlyとSerの組み合わせを含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、グリシンリッチペプチドから成る群より選択される、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドを含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、C末端ASジペプチドを含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドおよびC末端ASジペプチドを含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド前記リンカーL1が、TG-GGGS1配列番号198、TG-GGGS2配列番号199、TGGGGS3配列番号200、TG-GGGS4配列番号201、TG-GGGS5配列番号202、GGGS1-AS配列番号203、GGGS2-AS配列番号204、GGGS3-AS配列番号205、GGGS4-AS配列番号206、GGGS5-AS配列番号207、TG-GGGS1-AS配列番号208、TG-GGGS2-AS配列番号209、TG-GGGS3-AS配列番号210、TGGGGS4-AS配列番号211およびTG-GGGS5-AS配列番号212から成る群より選択された配列を含む、請求項2に記載の改変ポリペプチド。前記リンカーL1TGジペプチドまたはASジペプチドが、不存在である、またはT、A、SおよびGから選択された一対のアミノ酸によって置換されている、請求項39に記載の改変ポリペプチド。約10-6molL未満の解離定数で血清アルブミンに結合する、請求項1に記載の改変ポリペプチド。約10-9molL未満の解離定数で血清アルブミンに結合する、請求項41に記載の改変ポリペプチド。約10-12molL未満の解離定数で血清アルブミンに結合する、請求項42に記載の改変ポリペプチド。ポリペプチドが、少なくとも1日の作用持続時間を有する、請求項1に記載の改変ポリペプチド。ポリペプチドが、少なくとも3日の作用持続時間を有する、請求項44に記載の改変ポリペプチド。ポリペプチドが、少なくとも6日の作用持続時間を有する、請求項45に記載の改変ポリペプチド。ポリペプチドが、ヒト対象において少なくとも6日の作用持続時間を有する、請求項46に記載の改変ポリペプチド。配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166、配列番号167、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108または配列番号109を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166または配列番号167を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96または配列番号55を含む、請求項1に記載の改変ポリペプチド。対象の疾患または障害を処置するための方法であって、請求項1-50のいずれか一項に記載の改変ポリペプチドを、該疾患または障害の処置に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、アルツハイマー病、短腸症候群、脂肪性肝疾患、脂質異常症、冠動脈疾患、卒中、高脂血症またはパーキンソン病である、請求項51に記載の方法。前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、短腸症候群またはパーキンソン病である、請求項52に記載の方法。前記疾患または障害が、I型糖尿病、II型糖尿病または糖尿病前症である、請求項53に記載の方法。前記疾患または障害が、II型糖尿病である、請求項52に記載の方法。前記疾患または障害が、脂質異常症または高脂血症である、請求項52に記載の方法。かかる処置を必要とする前記対象が肥満である、請求項52に記載の方法。請求項1-50のいずれか一項に記載の改変ポリペプチドと医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。医薬組成物が経口医薬組成物である、請求項58に記載の医薬組成物。医薬組成物が持続放出性または長期持続性医薬組成物である、請求項58に記載の医薬組成物。医薬組成物が1日1回用医薬組成物である、請求項58に記載の医薬組成物。医薬組成物が1日2回用医薬組成物である、請求項58に記載の医薬組成物。医薬組成物が週1回用医薬組成物である、請求項58に記載の医薬組成物。対象の疾患または障害を処置するための、請求項58に記載の医薬組成物。前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、短腸症候群、脂質異常症、冠動脈疾患、卒中、高脂血症またはパーキンソン病である、請求項64に記載の医薬組成物。前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、短腸症候群またはパーキンソン病である、請求項65に記載の医薬組成物。前記疾患または障害が、I型糖尿病、II型糖尿病または糖尿病前症である、請求項66に記載の医薬組成物。改変ポリペプチドまたは医薬組成物が週1回の投与を規定する、請求項1から67のいずれか一項に記載の改変ポリペプチドまたは医薬組成物。改変ポリペプチドまたは医薬組成物が1日1回の投与を規定する、請求項1から67のいずれか一項に記載の改変ポリペプチドまたは医薬組成物。改変ポリペプチドまたは医薬組成物が1日2回の投与を規定する、請求項1から67のいずれか一項に記載の改変ポリペプチドまたは医薬組成物。前記改変ポリペプチドが、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166、配列番号167、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108または配列番号109を含む、請求項58から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記改変ポリペプチドが、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166または配列番号167を含む、請求項58から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記改変ポリペプチドが、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96または配列番号55を含む、請求項58から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記改変ポリペプチドが、配列番号95を含む、請求項58から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。I定義肥満および過体重は、通常予測される体重より重い体重を有する哺乳動物を指し、例えば、外見、当該技術分野において公知のボディーマス指数BMI、ウエスト周囲径とヒップ周囲径の比、皮下脂肪厚、ウエスト周囲径、およびこれらに類するものによって判定することができる。米国疾病管理予防センターTheCentersforDiseaseControlandPrevention:CDCは、過体重を25から299のBMIを有する成人と定義しており、肥満を30以上のBMIを有する成人と定義している。肥満判定のためのさらなる測定基準が存在する。例えば、CDCは、10より大きいウエスト対ヒップ比を有する人は過体重であると述べている。除脂肪体重は、脂肪なしの体質量であり、すなわち、全体重から体脂肪重量を引いたのが除脂肪体重である。除脂肪体重は、当該技術分野において公知であるような水中体重秤量法、コンピュータ化チャンバー、二重エネルギーX線吸収測定法、スキンキャリパー、磁気共鳴画像診断法MRIおよび生体電気インピーダンス分析BIAなどの方法によって測定することができる。哺乳動物は、一般に毛皮または毛髪を有し、子孫を産み、子孫に乳を与える、温血動物を指す。哺乳動物としては、ヒト;伴侶動物例えば、イヌ、ネコ;家畜例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ;野生動物;およびこれらに類するものが挙げられる。一つの実施形態において、哺乳動物は雌である。一つの実施形態において、哺乳動物は、女性のヒトである。一つの実施形態において、哺乳動物は、ネコまたはイヌである。一つの実施形態において、哺乳動物は、糖尿病哺乳動物、例えば、2型糖尿病を有するヒトである。一つの実施形態において、哺乳動物は、肥満した糖尿病の哺乳動物、例えば、2型糖尿病を有する肥満した哺乳動物である。本明細書に記載する方法の文脈での用語対象は、哺乳動物を指す。ポリペプチドの文脈での断片は、本明細書では通例の化学的意味でポリペプチドの一部分を指す。例えば、断片は、親ポリペプチドの一つ以上の残基のN末端もしくはC末端欠失の結果として得られることがあり、および/または親ポリペプチドの一つ以上の残基の内部欠失の結果として得られることもある。抗体の文脈での断片は、生物活性分子に連結させて溶解度、対象内での分布およびこれらに類するものを調節することができる、抗体の一部分を指す。例えば、エキセンディン-41-30は、アミノ酸31-39のエキセンディンC末端テールが欠失している、エキセンディン-4の生物活性断片を表す。ポリペプチドの文脈での用語親は、通例の意味で、修飾、例えば挿入、欠失および/または置換前の基準構造としての機能を果たすポリペプチドを指す。本明細書に記載する改変ポリペプチドの文脈での用語コンジュゲートは、成分ポリペプチド、例えばABD、HD1およびこれらに類するものの間の共有結合性連結を指す。本明細書に記載する改変ポリペプチドの文脈での用語融合は、ペプチド主鎖の末端アミノ官能基または末端カルボキシ官能基のいずれかまたは両方を介した成分ポリペプチド、例えばABD、HD1およびこれらに類するものの間の共有結合性連結を指す。改変ポリペプチドは、合成により作製することもでき、または組換えにより作製することもできる。典型的に、融合は、組換えバイオテクノロジーを用いて行われるが、化学合成およびコンジュゲーション法によって行うこともできる。本明細書においてポリペプチドの文脈で用いる場合の類似体は、親化合物を基準にしてアミノ酸の挿入、欠失および/または置換を有する化合物を指す。本明細書においてポリペプチドの文脈で用いる場合の類似体配列は、親アミノ酸配列例えば、野生型配列、天然配列を基準にしてアミノ酸の挿入、欠失および/または置換を有するアミノ酸配列を指す。類似体は、優れた安定性、溶解性、有効性、半減期などを有し得る。一部の実施形態において、類似体は、親化合物と少なくとも50、例えば、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、98またはさらにそれ以上の配列同一性を有する化合物である。好ましい実施形態において、類似体は、挿入、欠失、付加および置換のいずれか一つまたは組み合わせから独立して選択された1から5のアミノ酸修飾を有する。この場合の実施形態のいずれにおいても、エキセンディン類似体は、挿入、欠失、付加および置換のいずれか一つまたは組み合わせから独立して選択された1から5のアミノ酸修飾を有することがあり、ならびに好ましくは、親化合物と少なくとも50、例えば、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、98またはさらにそれ以上の配列同一性、さらにいっそう好ましくは、親化合物と少なくとも80、85、90、95、98、またはさらにそれ以上の配列同一性を保持しており、ならびに好ましくは、親化合物は、エキセンディン-4、エキセンディン-41-38、エキセンディン-41-37、エキセンディン-41-36、エキセンディン-41-35、エキセンディン-41-34、エキセンディン-41-33、エキセンディン-41-32、エキセンディン-41-31、エキセンディン-41-30、エキセンディン-41-29またはエキセンディン-41-28であり、最も好ましくは、親化合物は、エキセンディン-4の配列を有する。一つの実施形態において、少なくとも、エキセンディン-4の位置1、4、6、7および9に対応するアミノ酸は、天然エキセンディン-4におけるようなアミノ酸であり、ならびにさらに、前記1から5の修飾は、エキセンディン-4の位置1、4、6、7および9以外の位置での保存的アミノ酸置換である。例えば、この場合の実施形態のさらなる実施形態において、エキセンディン類似体は、エキセンディン-4の少なくとも位置3、4、6、5、7、8、9、10、11、13、15、18、19、22、23、25、26および/または30において見い出されるようなアミノ酸を保持し、ならびにさらに好ましくは、別のアミノ酸で、最も好ましくは化学的保存的アミノ酸で、置換されている残りの位置を1から5カ所より多く有さない。この場合の類似体のすべてにおいて、位置1および/または2でのいずれの置換または修飾もDPP-IV切断に対する耐性を保持することとなり、その上、エキセンディン-4類似体、例えばデスアミノ-ヒスチジル-エキセンディン-4について当該技術分野において公知であるようなインスリン分泌促進活性を保持するまたは向上させることとなる。当該技術分野では通例であるように、アミノ酸置換の文脈での用語保存的は、電荷タイプ例えば、アニオン性、カチオン性、中性、極性など、疎水性もしくは親水性、嵩例えば、ファンデルワールス接触およびこれらに類するもの、および/または官能性例えば、ヒドロキシ、アミン、スルフヒドリルおよびこれらに類するものの特性を維持する置換を指す。用語非保存的は、保存的ではないアミノ酸置換を指す。2つ以上の核酸またはポリペプチド配列を比較する文脈での同一性、配列同一性などは、当該技術分野において公知の配列比較アルゴリズム、例えばBLASTまたはBLAST20を使用して測定される、同じであるか、または同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドの特定百分率すなわち、比較ウインドウもしくは指定領域にわたって最大一致について比較および整列させたとき、特定領域にわたって約50の同一性、好ましくは、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、またはさらに高い同一性を有する2つ以上の配列もしくは部分配列を指す。この定義は、欠失および/または付加を有する配列、ならびに置換を有する配列、ならびに天然に存在する、例えば多型もしくは対立遺伝子変異体、および人工変異体を含む。好ましいアルゴリズムでは、当該技術分野において公知のように、ギャップおよびこれらに類するものについて考慮される。配列比較については、典型的には、1つの配列が基準配列としての役割を果たし、それと被験配列を比較する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、被験配列および基準配列をコンピュータに入力し、必要に応じて部分配列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。好ましくは、デフォルトプログラムパラメータを使用することができ、または代替パラメータを指定することができる。その後、配列比較アルゴリズムが、プログラムパラメータに基づき、基準配列に対する被験配列についての配列同一性パーセントを計算する。例えば、SmithおよびWaterman、1981、AdvApplMath2:482の局所相同性アルゴリズムにより、NeedlemanおよびWunsch、1970、JMolBiol48:443の相同性アラインメントアルゴリズムにより、PearsonおよびLipman、1988、ProcNatlAcadSciUSA85:2444の類似性検索法により、これらのアルゴリズムのコンピュータでの実施WisconsinGeneticsSoftwarePackageGeneticsComputerGroup、575サイエンスドライブ、マディソン、ウィスコンシンにおけるGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTAにより、または手動アラインメントおよび目視検査により、比較のための最適配列アラインメントを行うことができる。例えば、CurrentProtocolsinMolecularBiologyを同定する。Tは、隣接ワードスコア閾値と呼ばれるAltschulら、同上。これらの初期隣接ワードヒットは、それらを含むより長いHSPを見つけるための検索を開始するための種としての役割を果たす。その累積アラインメントスコアを増加させることができる限り、これらのワードヒットを各配列に沿って両方向に伸長する。例えばヌクレオチド配列については、パラメータMマッチ残基のペアについての報酬スコア;常に0およびNミスマッチ残基についてのペナルティスコア;常に0を用いて、累積スコアを計算する。アミノ酸配列については、スコア行列を用いて累積スコアを計算する。各方向へのワードヒットの伸長は、累積アラインメントスコアが、その最大到達値から量Xだけ低下したとき;1つ以上の負のスコアを持つ残基のアラインメントの蓄積により、累積スコアがゼロ以下になるとき;またはいずれかの配列の末端に達したとき、停止する。BLASTアルゴリズムパラメータW、TおよびXがアラインメントの感度および速度を決める。BLASTNプログラムヌクレオチド配列用は、デフォルトとしてワード長W11、期待値E10、M=5、N=-4、および両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列用のBLASTPプログラムは、デフォルトとしてワード長3、期待値E10、BLOSUM62スコア行列HenikoffおよびHenikoff、1989、ProcNatlAcadSciUSA89:10915参照アラインメントB50、期待値E10、M=5、N=-4、および両鎖の比較を用いる。数値の文脈での用語約は、数値の/-10を指す。本明細書に記載する改変ポリペプチドの成分の文脈での用語ペプチドおよびポリペプチドは、同義である。II化合物第一の態様では、アルブミン結合ドメインABDポリペプチド配列と少なくとも1つのポリペプチドホルモンドメインHD1配列とを含む配列を有する改変ポリペプチド化合物を提供する。用語アルブミン結合ドメイン、ABDおよびこれらに類するものは、本明細書に記載するようなアルブミンを結合できるポリペプチドを指す。用語ホルモンドメイン、ホルモンドメインポリペプチドおよびこれらに類するものは、対象において生物学的応答を惹起できるGP-1受容体アゴニストポリペプチドを指す。例示的ホルモンドメインとしては、エキセンディン、エキセンディン断片またはエキセンディン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。驚くべきことに、エキセンディン、エキセンディン類似体または活性断片は、十分なエキセンディン-4生物活性を保持し、および延長された作用持続時間、例えば、齧歯動物において少なくとも3日、さらには5日の作用持続時間ヒト対象では少なくとも1週間以上の持続時間ということになるを有しながらも、連鎖球菌Streptococcus株G148の細菌プロテインGのアルブミン結合ドメインに由来する超高親和性アルブミン結合ドメインABDに融合され得ることを発見した。作用持続時間は、通例の意味で、治療レジメンでより低頻度の投薬が可能になることに関連している。例えば、作用時間延長により、より低頻度および/またはより適便な投薬スケジュールが可能となる。これは、一つには、かかるABDペプチドが治療用タンパク質担体として頑丈なプラットホームであることが十分には実証されていないため、かかるペプチドが、比較的疎水性であり、結合されている治療用ペプチドと有害に相互作用する可能性があり、およびペプチドホルモンの少なくとも一つのファミリーのための担体としての役割を果たすことができなかったことから、驚くべきことである。具体的には、ラットアミリンは、本明細書に記載するABDとコンジュゲートまたは融合されたとき、様々なエキセンディン-ABD構築物が、活性であり、長い作用持続時間を有すると判明した同じ齧歯動物モデルにおいて、顕著なまたは長期作用性invivo活性を全く示さなかった。生物活性成分。本明細書に記載する化合物および方法での使用が考えられる生物活性化合物成分としては、前記エキセンディンが挙げられる。用語生物活性化合物およびこれらに類するものは、通例の意味で、生物学的応答を惹起することができる化合物、例えばポリペプチドおよびこれらに類するものを指す。エキセンディン。エキセンディンは、アリゾナ州およびメキシコ北部に内生する爬虫類である、アメリカ毒蜥蜴Gilamonsterおよびメキシコ毒蜥蜴MexicanBeardedLizardの唾液分泌物中で見い出されるペプチドである。エキセンディン-3は、ヘロデルマホリデュムHelodermahorridumメキシコ毒蜥蜴の唾液分泌物中に存在し、エキセンディン-4は、ヘロデルマススペクツムHelodermasuspectumアメリカ毒蜥蜴の唾液分泌物中に存在する。Engら、1990、JBiolChem、265:20259-62;Engら、1992、JBiolChem、267:7402-7405参照。エキセンディン-3およびエキセンディン-4の配列は、それぞれ、以下である:HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2配列番号1;HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2配列番号2。HargroveらRegulatoryPeptides、2007、141:113-119は、天然エキセンディン-4と比較して位置14の1つだけのヌクレオチドが異なる完全長C末端アミド化エキセンディン-4ペプチド類似体である、エキセンディン-4ペプチド類似体を報告した。[14Leu]エキセンディン-4の配列は、次のとおりである:HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSNH2配列番号3。別のエキセンディン-4ペプチド類似体は、位置14および28にアミノ酸置換を有するエキセンディン-4の最初の32アミノ酸に、非哺乳動物カエルGLP1のC末端からの5アミノ酸配列が続くキメラ:[Leu14,Gln28]エキセンディン-41-32-fGLP-133-37である。この化合物は、次の配列を有する:HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSKEIIS配列番号4。C末端が切頭化された生物活性形態のエキセンディン-4、例えばエキセンディン-41-28、エキセンディン-41-29、エキセンディン-41-30、エキセンディン-41-31、エキセンディン-41-32およびそれらのアミド化形態も、当該技術分野において公知である。これらのエキセンディン類似体はすべて、本発明の改変ポリペプチドの成分として好適である。当該技術分野では通例であるように、ペプチド化合物名における角カッコすなわち、[]は、該角カッコ内の残基の置換または化学的特徴を示す。例えば、[14Leu]エキセンディン-4、[14Leu]Ex-4、およびこれらに類するものは、位置14にロイシンを有するエキセンディン-4を指す。数字で示されるアミノ酸位置は、当該技術分野において常用されている様々な方法で前または後に付与された数字よって示され得る。例えば、用語14Leu、Leu14、14Leu、Leu14およびこれらに類するものは、位置14のロイシンを指す点で同義である。一部の実施形態において、C末端アミドまたは他のC末端キャッピング部分が、本明細書に記載する化合物中に存在し得ることは言うまでもない。エキセンディンは、グルカゴン様ペプチドファミリーの幾つかのメンバーとの多少の配列類似性を有し、最高相同性、53は、膵β細胞からのインスリン分泌を刺激するインスリン分泌促進効果を有するGLP-17-36NH2Gokeら、1993、JBiolChem、268:19650-55[GLP-17-37NH2の配列:HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG配列番号5、GLP-1とも呼ばれることもある]とのものであるが、エキセンディンは、GLP-1相同体ではない。薬理学的研究は、エキセンディン-4が、ある種のインスリン分泌細胞においてinvitroで、GLP-1受容体で作用し得るという報告をもたらしたが、エキセンディン-4がGLP-1による作用を受けない受容体で作用することがあるということも報告されている。さらに、エキセンディン-4は、すべてではないが多少の生物学的特性をinvivoでGLP-1と共有するが、GLP-1より顕著に長い作用持続時間を有する。それらのインスリン分泌促進活性に基づき、真性糖尿病の処置および高血糖症の予防のためのエキセンディン-3およびエキセンディン-4の使用が提案されておりEng、米国特許第5424286号明細書この参考文献は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている、実際、エキセンディン-4は、2型糖尿病を処置するための治療薬としての使用が米国および欧州において認可されている。事実、エキセンディンは、アメリカ毒蜥蜴からのエキセンディン遺伝子をクローニングしたChenおよびDruckerJBiolChem272:4108-151997によって報告されたような哺乳動物GLP-1の種相同体specieshomologではないと考えられている。アメリカ毒蜥蜴が、エキセンディンより哺乳動物プログルカゴンに類似しているプログルカゴンについての別の遺伝子該遺伝子からGLP-1がプロセッシングされるも有するという観察により、エキセンディンが単にGLP-1の種相同体ではないことが指摘された。エキセンディンアゴニストを使用する胃腸運動の調節方法は、米国特許第6858576号すなわち、1996年8月8日出願の米国特許出願第08694954号の一部継続出願である、1997年8月8日出願の米国特許出願第08908867号に基づく米国特許明細書に記載されている。エキセンディンアゴニストを使用する食物摂取量低減方法は、米国特許第6956026号すなわち、1997年1月7日出願の米国特許出願第60034905号、1997年8月7日出願の同第60055404号、1997年11月14日出願の同第60065442号および1997年11月14日出願の同第60066029号の恩典を主張する、1998年1月7日出願の米国特許出願番号第09003869号に基づく米国特許明細書に記載されている。本明細書に記載する改変ポリペプチドにおいて有用な新規エキセンディンアゴニスト化合物配列は、国際公開第9907404号すなわち、1998年8月6日出願のPCTUS9816387、国際公開第9925727号すなわち、1998年11月13日出願のPCTUS9824210、国際公開第9925728号すなわち、1998年11月13日出願のPCTUS9824273、国際公開第9940788号、国際公開第0041546号および国際公開第0041548号パンフレットに記載されており、これらの参考文献は、それらの取得米国対応特許と共に、出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に援用されている。インスリン分泌促進活性、食物摂取抑制活性および体重減少活性をはじめとする、当該技術分野において公知のinvitroおよびinvivoでのエキセンディン活性についてのアッセイ方法は、本明細書に記載されており、ならびに上記参考文献および本明細書に引用する他の参考文献にも記載されている。ある一定の例示的エキセンディン、エキセンディンアゴニスト、およびエキセンディン類似体アゴニストとしては、エキセンディン断片エキセンディン-41-30HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGly;エキセンディン-41-28、エキセンディン-41-29、エキセンディン-41-30、エキセンディン-41-31およびエキセンディン-41-32が挙げられる。類似体は、14Met位置すなわち、14Metにロイシンなどの非酸化性アミノ酸での置換を含む。例としては、[14Leu]エキセンディン-4、[14Leu]エキセンディン-41-30、[14Leu]エキセンディン-41-28および[14Leu,25Phe]エキセンディン-4が挙げられる。本明細書に記載する改変ポリペプチドにおいて使用するためのエキセンディン類似体アゴニストとしては、米国特許第7223725号明細書この参考文献は、出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に援用されているに記載されているもの、例えば、式:Xaa1Xaa2Xaa3GlyXaa5Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9Xaa10Xaa11Xaa12Xaa13Xaa14Xaa15Xaa16Xaa17AlaXaa19Xaa20Xaa21Xaa22Xaa23Xaa24Xaa25Xaa26Xaa27Xaa28-Z1の化合物であり、式中、Xaa1は、His、ArgまたはTyrであり;Xaa2は、Ser、Gly、AlaまたはThrであり;Xaa3は、Ala、AspまたはGluであり;Xaa5は、AlaまたはThrであり;Xaa6は、Ala、Phe、Tyrであり;Xaa7は、ThrまたはSerであり;Xaa8は、Ala、SerまたはThrであり;Xaa9は、AspまたはGluであり;Xaa10は、Ala、Leu、Ile、ValまたはMetであり;Xaa11は、AlaまたはSerであり;Xaa12は、AlaまたはLysであり;Xaa13は、AlaまたはGlnであり;Xaa14は、Ala、Leu、Ile、ValまたはMetであり;Xaa15は、AlaまたはGluであり;Xaa16は、AlaまたはGluであり;Xaa17は、AlaまたはGluであり;Xaa19は、AlaまたはValであり;Xaa20は、AlaまたはArgであり;Xaa21は、AlaまたはLeuであり;Xaa22は、Ala、Phe、Tyrであり;Xaa23は、Ile、Val、LeuまたはMetであり;Xaa24は、Ala、GluまたはAspであり;Xaa25は、Ala、Trp、Phe、Tyrであり;Xaa26は、AlaまたはLeuであり;Xaa27は、AlaまたはLysであり;Xaa28は、AlaまたはAsnであり;Z1は、-OH、-NH2、Gly-Z2、GlyGly-Z2、GlyGlyXaa31-Z2、GlyGlyXaa31Ser-Z2、GlyGlyXaa31SerSer-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGly-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAla-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36Xaa37-Z2またはGlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36Xaa37Xaa38-Z2であり;Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38は、独立して、Proであるか不存在であり;ならびにZ2は、-OHまたは-NH2である。上に記載したエキセンディン類似体のいずれかおよびそれぞれに関して、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、N-α-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、4-ピリジルアラニン、4-イミダゾアセチル、デス-アミノ-ヒスチジルイミダゾプロピオニル、β-ヒドロキシ-イミダゾプロピオニル、N-ジメチル-ヒスチジルまたはβ-カルボキシ-イミダゾプロピオニルのいずれかによりXaa1に対応するヒスチジンの置換が施されているものも、特に考えられる。さらに、D-Ala、Val、Leu、Lys、Aib、1-アミノシクロプロピルカルボン酸、1-アミノシクロブチルカルボン酸、1-アミノシクロシクロペンチルカルボン酸、1-アミノシクロヘキシルカルボン酸、1-アミノシクロヘプチルカルボン酸または1-アミノシクロオクチルカルボン酸のいずれかによりXaa2のグリシンの置換が施されている、本明細書に記載するエキセンディン類似体が、特に考えられる。一つの実施形態によると、例示的化合物には、Xaa1が、HisまたはArgであり;Xaa2が、GlyまたはAlaであり;Xaa3が、AspまたはGluであり;Xaa5が、AlaまたはThrであり;Xaa6が、AlaまたはPheであり;Xaa7が、ThrまたはSerであり;Xaa8が、Ala、SerまたはThrであり;Xaa9が、AspまたはGluであり;Xaa10が、AlaまたはLeuであり;Xaa11が、AlaまたはSerであり;Xaa12が、AlaまたはLysであり;Xaa13が、AlaまたはGlnであり;Xaa14が、AlaまたはLeuであり;Xaa15が、AlaまたはGluであり;Xaa16が、AlaまたはGluであり;Xaa17が、AlaまたはGluであり;Xaa19が、AlaまたはValであり;Xaa20が、AlaまたはArgであり;Xaa21が、AlaまたはLeuであり;Xaa22が、Pheであり;Xaa23が、Ile、Valであり;Xaa24が、Ala、GluまたはAspであり;Xaa25が、Ala、TrpまたはPheであり;Xaa26が、AlaまたはLeuであり;Xaa27が、AlaまたはLysであり;Xaa28が、AlaまたはAsnであり;Z1が、-OH、-NH2、Gly-Z2、GlyGly-Z2、GlyGlyXaa31-Z2、GlyGlyXaa31Ser-Z2、GlyGlyXaa31SerSer-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGly-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAla-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36Xaa37-Z2、GlyGlyXaa31SerSerGlyAlaXaa36Xaa37Xaa38-Z2であり;Xaa31、Xaa36、Xaa37およびXaa38が、独立して、Proであるか不存在であり、Z2は、-OHまたは-NH2である;但し、Xaa3、Xaa5、Xaa6、Xaa8、Xaa10、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14、Xaa15、Xaa16、Xaa17、Xaa19、Xaa20、Xaa21、Xaa24、Xaa25、Xaa26、Xaa27およびXaa28のうちAlaであるのは3つにすぎないことを条件とする、上記式のものが含まれる。また、上に記載したエキセンディン類似体のいずれかおよびそれぞれに関して、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、N-α-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、4-ピリジルアラニン、4-イミダゾアセチル、デスアミノ-ヒスチジルイミダゾプロピオニル、β-ヒドロキシ-イミダゾプロピオニル、N-ジメチル-ヒスチジルまたはβ-カルボキシ-イミダゾプロピオニルのいずれかにより位置Xaa1に対応するヒスチジンの置換が施されているものも、特に考えられる。さらに、D-Ala、Val、Leu、Lys、Aib、1-アミノシクロプロピルカルボン酸、1-アミノシクロブチルカルボン酸、1-アミノシクロシクロペンチルカルボン酸、1-アミノシクロヘキシルカルボン酸、1-アミノシクロヘプチルカルボン酸または1-アミノシクロオクチルカルボン酸のいずれかによりXaa2のグリシンの置換が施されている、本明細書に記載するエキセンディン類似体が、この場合特に考えられる。他の例示的化合物には、国際公開第9925727号パンフレットに化合物2-23として示されているものが含まれる。別の実施形態によると、Xaa14がLeu、IleまたはVal、さらに好ましくはLeuであり、および/またはXaa25が、Trp、PheまたはTyr、さらに好ましくはTrpまたはPheである化合物を提供する。これらの化合物は、該化合物の合成中ばかりでなく、invitroでもinvivoでも酸化的分解を受けにくいであろう。本発明の融合ポリペプチドでの使用に好適なエキセンディン類似体のさらなる例には、2003年3月4日発行の米国特許第6528486号明細書この参考文献は、出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に援用されているに記載されているものが含まれる。具体的には、エキセンディン類似体としては、所望により、位置34-39に1つから5つまでの間の欠失、およびエキセンディンに共有結合している4-20アミノ酸単位のペプチド配列のC末端伸長部を有していてもよいエキセンディン-4ただし、該ペプチド伸長配列内の各アミノ酸単位は、Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、HisおよびMetから成る群より選択されると少なくとも90の相同性を有するエキセンディンまたはエキセンディン類似体から成るものが含まれる。さらに好ましくは、前記伸長部は、4-20アミノ酸残基、例えば、4-15アミノ酸残基の範囲、さらに好ましくは4-10アミノ酸残基の範囲、特に4-7アミノ酸残基の範囲、例えば、4、5、6、7、8または10アミノ酸残基のペプチド配列であり、6アミノ酸残基が好ましい。最も好ましくは、米国特許第6528486号明細書によると、伸長ペプチドは、少なくとも1つのLys残基を含有し、さらに好ましくは3から7リシンおよび最も好ましくは6リシンである。例えば、一つの類似体は、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK配列番号118[des-36Pro]エキセンディン-41-39-Lys6とも呼ばれるである。さらなる例示的類似体としては、Lys6-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys6H-Lys6-desPro36エキセンディン-41-39-Lys6配列番号184;His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-SerH-[des36Pro,37,38Pro]エキセンディン-41-39-NH2配列番号185;Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-SerH-Lys6-[des36Pro,37,38Pro]エキセンディン-41-39配列番号186;Asn-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-SerH-Asn-Glu5-[des36Pro,37,38Pro]エキセンディン-41-39配列番号187;His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Ser-Lys6[des36Pro,37,38Pro]エキセンディン-41-39-Lys6配列番号188;Lys6-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Ser-Lys6H-Lys6-[des36Pro,37,38Pro]エキセンディン-41-39-Lys6配列番号189;およびAsp-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Ser-6Asn-Glu5-[des36Pro,37,38Pro]エキセンディン-41-39-Lys6配列番号190が挙げられる。当該技術分野において通例であるように、アミノ酸の反復は、反復数を示す下付き数字によって示すことができる;すなわち、Lys6、Lys6およびこれらに類するものは、ヘキサリシル配列番号191を指す。上に記載したエキセンディン類似体のいずれかおよびそれぞれに関して、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、N-α-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、4-ピリジルアラニン、4-イミダゾアセチル、デスアミノ-ヒスチジルすなわちイミダゾプロピオニル、β-ヒドロキシ-イミダゾプロピオニル、N-ジメチル-ヒスチジルまたはβ-カルボキシ-イミダゾプロピオニルのいずれかにより位置1に対応するヒスチジンの置換が施されているものが、特に考えられる。D-Ala、Val、Leu、Lys、Aib、1-アミノシクロプロピルカルボン酸、1-アミノシクロブチルカルボン酸、1-アミノシクロシクロペンチルカルボン酸、1-アミノシクロヘキシルカルボン酸、1-アミノシクロヘプチルカルボン酸または1-アミノシクロオクチルカルボン酸のいずれかにより位置2のグリシンの置換が施されている、本明細書に記載するエキセンディン類似体が、この場合さらに特に考えられる。前記改変ポリペプチド構築物での使用に好適なエキセンディン類似体のさらなる例は、エキセンディン-41-39の対応する位置を基準にして、特に位置13Gln、14Met、25Trpまたは28Asnに、少なくとも一つの修飾アミノ酸残基を有するエキセンディン類似体が記載されている公開PCT出願国際公開第2004035623号パンフレットこの参考文献は、出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に援用されているに記載されているもの、特に、天然に存在するアミノ酸から成るものである。そのパンフレットによると、少なくとも一つのLysアミノ酸およびさらに好ましくは少なくとも5つのLysアミノ酸単位、例えば6または7つのLysアミノ酸単位を含む1-7アミノ酸C末端伸長部をさらに含む追加のかかる類似体がある。前記改変ポリペプチド構築物での使用に好適なエキセンディン類似体のなおさらなる例は、エキセンディンまたはエキセンディン類似体のN末端部分のアミノ酸残基がその領域内で高βターン特性を生じさせるように修飾されているエキセンディン類似体が記載されている、N末端立体配座拘束GLP-1受容体アゴニスト化合物N-TerminusConformationallyConstrainedGLP-1ReceptorAgonistCompoundsと題する公開PCT出願国際公開第2010120476号パンフレットあらゆる目的のために出典明示で援用するに記載されているものである。例えば、立体配座拘束領域を生じさせることによりアミノ酸残基His1Gly2Glu3を模倣するような類似体が設計され、該類似体には、His1Gly2Glu3にチアゾリジン-プロリンペプチドミメティックを含有するエキセンディン類似体例えば、前記パンフレット中の図17A-Fに記載されている化合物を参照のことが含まれ、これらは、エキセンディン-4、リキシセナチドまたは本明細書に記載する他の類似体の修飾体として使用することができる。本明細書に記載するエキセンディン、エキセンディン類似体および式のいずれかおよびそれぞれに関して、L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、N-α-アセチル-ヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジン、α-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、4-ピリジルアラニン、4-イミダゾアセチル、デスアミノ-ヒスチジルイミダゾプロピオニル、β-ヒドロキシ-イミダゾプロピオニル、N-ジメチル-ヒスチジルまたはβ-カルボキシ-イミダゾプロピオニルのいずれかにより位置1に対応するヒスチジンの置換が施されているものが、特に考えられる。例えば、His1位置が修飾されている、本明細書に記載の改変ポリペプチドコンジュゲートでの使用に好ましいエキセンディン類似体は、4-イミダゾアセチルエキセンディン-4、デス-アミノ-ヒスチジルエキセンディン-4またはイミダゾプロピオニルエキセンディン-4、β-ヒドロキシ-イミダゾプロピオニルエキセンディン-4、N-ジメチル-ヒスチジルエキセンディン-4およびβ-カルボキシ-イミダゾプロピオニルエキセンディン-4である。さらに、D-Ala、Val、Leu、Lys、Aib、1-アミノシクロプロピルカルボン酸、1-アミノシクロブチルカルボン酸、1-アミノシクロシクロペンチルカルボン酸、1-アミノシクロヘキシルカルボン酸、1-アミノシクロヘプチルカルボン酸または1-アミノシクロオクチルカルボン酸のいずれかにより位置2のグリシンの置換が施されている、本明細書に記載するエキセンディンまたはエキセンディン類似体が、この場合特に考えられる。上記エキセンディン類似体またはそれらの活性断片はいずれも、ABDへのリンカーと共にまたはなしで、本改変ポリペプチドでの使用に好適である。アルブミン結合ドメインABDペプチド。本発明で使用するためのアルブミン結合ドメインABDペプチドは、アルブミンに対する同等に高い親和性を有するものであり、連鎖球菌株G148の細菌プロテインGのアルブミン結合ドメインに由来する。然るが故に、本明細書に記載する改変ポリペプチドについて考えられるABDペプチドとしては、JonssonらProteinEngDesignSelection、2008、21:515-527によって記載されているようなアルブミン結合モチーフを有するもの、ならびにそこに記載されているABDペプチドも、ならびにPCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットにさらに記載されているモチーフおよびABDペプチド、ならびにそれらの類似体、特に、少なくとも85のアミノ酸同一性を有するものも挙げられる。一つの実施形態において、ABDペプチドは、次のアミノ酸配列を含むアルブミン結合モチーフABMを含むことができる:GVSDX5YKX8X9IX11X12AX14TVEGVX20ALX23X24X25I配列番号119式中、互いに独立して、X5は、YおよびFから選択され;X8は、N、RおよびSから選択され;X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;X11は、N、S、EおよびDから選択され;X12は、R、KおよびNから選択され;X14は、KおよびRから選択され;X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;X23は、K、IおよびTから選択され;X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;ならびにX25は、H、EおよびDから選択される。好ましくは、ABDペプチドは、最大で1x10-6M、およびさらにいっそう好ましくは最大で1x10-9Mよりいっそう強い親和性である相互作用のKD値で、アルブミンに結合する。用語KD値は、当該技術分野において通例であるように、解離定数を指す。さらに好ましくは、最大で1x10-10Mである、さらにいっそう好ましくは最大で1x10-11Mである、さらにいっそう好ましくは最大で1x10-12Mである、およびまたさらには最大で1x10-13Mである相互作用のKD値。例えば、1x10-14MのKd値は、最大で1x10-13Mである相互作用のKD値である。PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットに記載されているように、KD値は、好ましくは、ヒト血清アルブミンに対して決定され得る。一つの実施形態において、上の属は、アミノ酸配列がGVSDYYKNLINNAKTVEGVKALIDEI配列番号120ではないという条件で考えられる。本明細書および引用参考文献中で実証されているように、ABDペプチドのアルブミン結合能力は、アミノ酸変化にかかわらず、かかる変化が該ABDペプチドの十分な第三級構造を保持する限り、保持され得る。かかる変化は、例えば、アミノ酸残基のある一定の機能性分類例えば、疎水性、親水性、極性などに属するアミノ酸残基が同じ機能性グループからの別のアミノ酸残基に交換される置換を含む。したがって、ABDペプチドの一つのかかる実施形態において、モチーフX5は、Yである。ABDの一つの実施形態において、X8は、NおよびRから選択され、特にRであり得る。一つの実施形態において、X9は、Lである。一つの実施形態において、X11は、NおよびSから選択され、特にNであり得る。一つの実施形態において、X12は、RおよびKから選択され、例えば、X12はRであり、またはX12はKである。一つの実施形態において、X14は、Kである。一つの実施形態において、X20は、D、N、Q、E、H、SおよびRから選択され、および特に、Eであり得る。一つの実施形態において、X23は、KおよびIから選択され、特にKであり得る。一つの実施形態において、X24は、A、S、T、G、HおよびLから選択される。より具体的な実施形態において、X24はLである。よりいっそう具体的な実施形態において、X23X24は、KLである。別のよりいっそう具体的な実施形態において、X23X24は、TLである。一つの実施形態において、X24は、A、S、T、GおよびHから選択される。より具体的な実施形態において、X24は、A、S、T、GおよびHから選択され、ならびにX23は、Iである。一つの実施形態において、X25は、Hである。上の式中の個々のアルブミン結合モチーフの配列は、出典明示によりあらゆる目的のために本明細書に援用されているPCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットに配列番号1-257として提示されているものを含む。アルブミン結合ポリペプチドのある一定の実施形態において、アルブミン結合モチーフは、配列番号1-257から選択されたアミノ酸配列から成る。本発明のこの態様のより具体的な実施形態において、前記モチーフ配列は、PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットの配列番号2、配列番号3、配列番号9、配列番号15、配列番号25、配列番号27、配列番号46、配列番号49、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号155、配列番号239、配列番号240、配列番号241、配列番号242、配列番号243、配列番号244および配列番号245から選択される。本発明のこの態様のよりいっそう具体的な実施形態において、前記モチーフ配列は、PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットの配列番号3、配列番号53および配列番号239から選択される。これらのアルブミン結合モチーフを含有する、したがって本明細書に記載のホルモンドメインとのコンジュゲーションまたは融合に好適である、アルブミン結合ポリペプチドを本明細書中および下記でさらに説明し、ならびに表1および実施例において例示する。理論に拘束されないが、前記アルブミン結合モチーフは、3へリックスバンドルタンパク質ドメインの一部を形成し得ると考えられる。例えば、前記モチーフは、前記3へリックスバンドルタンパク質ドメイン内の、相互接続ループを伴う2つのαへリックスの部分を本質的に構成または形成し得る。したがって、本発明の特定の実施形態において、かかる3へリックスバンドルタンパク質ドメインは、連鎖球菌株G148からの細菌受容体プロテインGの3へリックスドメインの群から選択される。この実施形態の種々の変形では、前記モチーフが一部を形成する3へリックスバンドルタンパク質ドメインは、連鎖球菌株G148からのプロテインGのドメインGA1、ドメインGA2およびドメインGA3の群から選択され、特にドメインGA3である。本発明の実施形態において、前記モチーフが3へリックスバンドルタンパク質ドメインの一部を形成する場合、これは、そのアルブミン結合モチーフの配列が、天然に存在するまたは別様に原型の3へリックスバンドルドメインの配列に、そのモチーフがその原型ドメイン内の同様の構造を置換するように、挿入されているまたはグラフトされているまたは融合されていることを意味すると解釈される。例えば、また理論により拘束されることを望まないが、前記モチーフは、3へリックスバンドルの3つのへリックスのうちの2つを構成すると考えられ、任意の3へリックスバンドル内のかかる2へリックスモチーフを置換することができる。本明細書に開示する2モチーフへリックスによる3へリックスバンドルドメインの2つのへリックスの置換は、そのポリペプチドの基本構造に影響を及ぼさないように行われる。すなわち、本発明のこの実施形態によるポリペプチドの主鎖の全体的フォールディングは、それが一部分を形成する3へリックスバンドルタンパク質ドメインのものと、例えば二次構造の同じ要素を同じ順序で有するなど、実質的に同じとなる。したがって、ここでの改変ポリペプチドに有用なモチーフは、この実施形態によるポリペプチドが原型ドメインと同じフォールディングを有するならば、3へリックスバンドルドメインの一部を形成することができ、これは、基本構造特性、例えば同様のCDスペクトルを生じさせる結果となる特性を共有していることを含意する。したがって、一つの実施形態において、前記アルブミン結合ドメインポリペプチドは、上で定義したとおりのアルブミン結合モチーフと、3へリックス立体配置の残部を構成する追加の配列とを含む3へリックスバンドルタンパク質ドメインである。そのため、アルブミン結合ドメインポリペプチドをエキセンディンもしくはその類似体または活性断片に融合させて、本明細書に記載の改変ポリペプチドを作ることができる。エキセンディン化合物へのコンジュゲーションまたは融合に好適なアルブミン結合ドメインポリペプチドは、アルブミン結合モチーフABMに共有結合で連結されており、該ABMがアミノ酸配列LAALP配列番号183にさらに共有結合で連結されている、アミノ酸配列:LAEAKXaXbAXcXdELXeKY配列番号182を含むことができ、この場合、ABMは、本明細書において定義するとおりのアルブミン結合モチーフであり、Xaは、VおよびEから選択され;Xbは、L、EおよびDから選択され;Xcは、N、LおよびIから選択され;Xdは、RおよびKから選択され;ならびにXeは、DおよびKから選択される。一部の実施形態において、エキセンディン化合物へのコンジュゲーションまたは融合に好適なアルブミン結合ドメインポリペプチドは、上で説明したようなアルブミン結合モチーフABMに共有結合で連結されており、該ABMがアミノ酸配列LAALP配列番号183にさらに共有結合で連結されている、アミノ酸配列:LAEAKXaXbAXcXdELXeKY配列番号182である。一部の実施形態において、前記アルブミン結合ドメインポリペプチドは、アミノ酸配列LAEAKXaXbAXcXdELXeKYGVSDX5YKX8X9IX11X12AX14TVEGVX20ALX23X24X25ILAALP配列番号121式中、Xaは、VおよびEから選択され;Xbは、L、EおよびDから選択され;Xcは、N、LおよびIから選択され;Xdは、RおよびKから選択され;Xeは、DおよびKから選択され;X5は、YおよびFから選択され;X8は、N、RおよびSから選択され;X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;X11は、N、S、EおよびDから選択され;X12は、R、KおよびNから選択され;X14は、KおよびRから選択され;X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;X23は、K、IおよびTから選択され;X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;ならびにX25は、H、EおよびDから選択されるを含む。さらに、ABD配列についてのこの場合の各実施形態について、C末端プロリン上記の位置46に対応は、所望により不存在であり得る。さらに進んで、ABD配列についての各実施形態について、位置45のロイシンは、所望により、存在または不存在であり得る。ABD配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、ABD化合物の配列である。ペプチドホルモンドメインHD1配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、ペプチドホルモンドメインHD1化合物の配列である。エキセンディン配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、エキセンディン化合物の配列である。エキセンディン類似体配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、エキセンディン類似体化合物の配列である。エキセンディン活性断片配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、エキセンディン活性断片化合物の配列である。エキセンディン類似体活性断片配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、エキセンディン類似体活性断片化合物の配列である。アルブミン結合モチーフABM配列は、本明細書に開示する改変ポリペプチドの一部を形成する、適宜、一価または二価である、ABMの配列である。別の言明がない限り、改変ポリペプチドは、化合物例えば、ABDまたはHD1を含み、該改変ポリペプチドの配列には該化合物の配列例えば、ABD配列またはHD1配列が含まれると解される。アルブミン結合モチーフの存在のため、ABDペプチドは、最大で1x10-6M、およびさらにいっそう好ましくは最大で1x10-9Mよりいっそう強い親和性である相互作用のKD値で、アルブミンに結合する。さらに好ましくは、最大で1x10-10Mである、さらにいっそう好ましくは最大で1x10-11Mである、さらにいっそう好ましくは最大で1x10-12Mである、およびまたさらには最大で1x10-13Mである相互作用のKD値。前記値は、最も好ましくは、ヒト血清アルブミンHSAへの親和性についての値である。このアルブミン結合ポリペプチドの一つの実施形態において、XaはVである。このポリペプチドの一つの実施形態において、XbはLである。このポリペプチドの一つの実施形態において、XcはNである。このポリペプチドの一つの実施形態において、XdはRである。このポリペプチドの一つの実施形態において、XeはDである。ある一定の実施形態において、Xaは、Eである。ある一定の実施形態において、Xbは、Dである。ある一定の実施形態において、Xcは、Iである。ある一定の実施形態において、Xdは、Kである。ある一定の実施形態において、Xaは、独立してEであり、および/または独立してXbは、Dであり、および/または独立してXcは、Iであり、および/または独立してXdは、Kである。ある一定の実施形態において、前記アルブミン結合ドメインポリペプチドは、LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKRLISKAKTVEGVKALISEILAALP配列番号122である。ある一定の実施形態において、前記アルブミン結合ドメインポリペプチドは、LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALTLHILAALP配列番号123である。ある一定の実施形態において、前記アルブミン結合ドメインポリペプチドは、LAEAKEDAIKELDKYGVSDYYKNLINKAKTVEGVEALISEILAALP配列番号124である。本明細書に記載の活性ホルモンドメインペプチドとの融合に好適な個々のアルブミン結合ドメインポリペプチドの配列は、Jonssonら同上により、および配列番号258-514としてPCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットに提示されており、これらの参考文献は出典明示により本明細書に援用されている。選択配列を下の表1に開示する。配列番号258-514から選択された配列と85以上の同一性を有するアミノ酸配列を有するアルブミン結合ポリペプチドも本発明に包含される。特定の実施形態において、前記アルブミン結合ポリペプチドの配列は、PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットにおける配列番号259、配列番号260、配列番号266、配列番号272、配列番号282、配列番号284、配列番号303、配列番号306、配列番号310、配列番号311、配列番号312、配列番号412、配列番号496、配列番号497、配列番号498、配列番号499、配列番号500、配列番号501および配列番号502、およびこれらと85以上の同一性を有する配列から選択される。本発明のこの態様のより具体的な実施形態において、前記アルブミン結合ポリペプチドの配列は、PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットにおける配列番号260、配列番号310および配列番号496、ならびにこれらと85以上の同一性を有する配列から選択される。なおさらなる実施形態において、前記アルブミン結合ポリペプチドの配列は、PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットにおける配列番号260、配列番号270、配列番号272、配列番号291、配列番号294、配列番号298、配列番号299、配列番号300、配列番号400、配列番号484、配列番号485、配列番号486、配列番号487、配列番号488、配列番号489および配列番号490、ならびにこれらと85以上の同一性を有する配列から選択される。例示的ABD種としては、下記の表1および実施例に示す配列を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットも参照この参考文献は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。本明細書に記載する化合物、方法および医薬組成物に有用なABDペプチド配列は、本明細書に開示する、または当該技術分野において公知のABDペプチド配列の断片または類似体であってもよいが、該断片または類似体が、アルブミン結合モチーフ配列を含有し、本明細書に記載する親和性でアルブミンに結合する場合に限る。本明細書において用いる場合の用語アルブミン結合およびアルブミンに対する結合親和性は、例えば表面プラズモン共鳴技術の使用により、例えば当該技術分野において公知のBiacore計器で試験され得るポリペプチドの特性を指す。例えば、下の実施例で説明するように、アルブミン結合親和性は、アルブミンまたはその断片を前記計器のセンサーチップ上に固定し、試験すべきポリペプチドを含有する試料にそのチップ上を通過させる実験で試験され得る。あるいは、試験すべきポリペプチドを前記計器のセンサーチップ上に固定し、アルブミンまたはその断片を含有する試料にそのチップ上を通過させる。これに関して、アルブミンは、哺乳動物からの血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミンであり得る。当業者は、その後、かかる実験によって得た結果を解釈して、アルブミンに対するポリペプチドの結合親和性の少なくとも一つの定性的測度を確立することができる。例えば相互作用についてのKD値を決定するために、定量的測度が所望される場合には、表面プラズモン共鳴法を用いることもできる。例えば、Biacore2000計器GEHealthcareで、結合値を規定することができる。アルブミンを、好適にはその測定器のセンサーチップ上に固定し、親和性を判定すべきポリペプチドの試料を系列希釈によって調製し、注入する。その後、例えば、その計器の製造業者GEHealthcareによって提供されるBIAevaluation41ソフトウェアの1:1ラングミュア結合モデルを使用して、その結果からKD値を計算することができる。一つの実施形態において、この態様によるアルブミン結合ポリペプチドは、相互作用のkoff値が最大で5x10-5秒-1、例えば最大で5x10-6秒-1であるように、アルブミンに結合する。本明細書に記載する改変ポリペプチドにおいて使用するABDの別の好ましい実施形態において、改変ポリペプチドのアルブミン結合ポリペプチド部分のアミノ酸配列は、本明細書中の表1または配列表listingからのものを含めて、およびさらにそれらのdes-Pro46形態を含めて、本明細書に記載する配列のいずれか一つから選択されたABDを含む。一つの実施形態において、この態様によるアルブミン結合ポリペプチドは、本明細書中で定義または例示するABD配列のNおよび/またはC末端に位置する1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む。これらの追加のアミノ酸残基は、ポリペプチドによるアルブミンの結合を強化することに、およびフォールディングされたアルブミン結合ドメインの高次構造安定性をさらに向上させることにある一定の役割を果たすことができるが、同じく、例えば、ポリペプチドの生産、精製、invivoもしくはinvitroでの安定化、カップリング、標識または検出のうちの1つ以上およびこれらの任意の組み合わせに関する他の目的にも役立ち得る。かかる追加のアミノ酸残基は、化学的カップリング、例えばHD1への化学的カップリングのために加えられた1つ以上のアミノ酸残基を含み得る。したがって、例えば、一つの実施形態では、ABDアミノ酸配列のNまたはC末端のαへリックスの直ぐ前または後のアミノ酸が高次構造安定性に影響を及ぼし得る。高次構造安定性向上に寄与し得るアミノ酸残基の一例は、上で定義したとおりのABDアミノ酸配列のN末端に位置するセリン残基である。前記N末端セリン残基は、セリン側鎖のγ酸素とグルタミン酸残基のポリペプチド主鎖NHとの間の水素結合を伴うことにより、カノニカルS-X-X-Eキャッピングボックスを形成することが場合によってはあり得る。このN末端キャッピングは、本開示の第一の態様によるアルブミン結合ポリペプチドを構成する3へリックスドメインの第一のαへリックスの安定化に寄与することができる。したがって、一つの実施形態において、前記追加のアミノ酸は、前記ポリペプチドのN末端の少なくとも1つのセリン残基を含む。言い換えると、前記ABDアミノ酸配列には、1つ以上のセリン残基複数可が先行している。前記アルブミン結合ポリペプチドの別の実施形態において、前記追加のアミノ酸は、ABD配列のN末端のグリシン残基を含む。ABDアミノ酸配列には、1つ、2つ、3つ、4つまたは任意の好適な数のアミノ酸残基が先行し得ることは言うまでもない。例えば、前記ABDアミノ酸配列には、単一のセリン残基、単一のグリシン残基またはこれら2つの組み合わせ、例えばグリシン-セリンGSの組み合わせもしくはグリシン-セリン-セリンGSSの組み合わせが先行し得る。N末端セリンを有する一つのかかるABDの例は、SLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号176である。その対応するデス-プロリン形態は、SLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAAL配列番号177となる。さらに別の実施形態において、前記追加のアミノ酸残基は、本明細書中で定義するABDポリペプチドのN末端のアラニン酸を含み、または上記ABD配列のN末端のアラニン-セリン配列としてセリンとの組み合わせでのアラニン酸を含む。さらに別の実施形態において、前記追加のアミノ酸残基は、本明細書中で定義するABDポリペプチドのN末端のグルタミン酸を含む。同様に、C末端キャッピングを活用して、アルブミン結合ポリペプチドを構成する3へリックスドメインの第三のαヘリックスの安定性を向上させることができる。上で定義したABDアミノ酸配列のC末端に存在するC末端プロリン残基は、少なくとも一部は、キャッピング残基として機能することができる。C末端のプロリン残基に続くリシン残基は、アルブミン結合ポリペプチドの第三のヘリックスのさらなる安定化に、該ポリペプチド主鎖内のリシン残基のεアミノ基と、該リシンの2および3残基前に位置するアミノ酸のカルボニル基、例えば上で定義したABDアミノ酸配列のロイシンおよびアラニン残基のカルボニル基間の水素結合によって、寄与することができる。したがって、一つの実施形態において、前記追加のアミノ酸は、前記ポリペプチドのC末端のリシン残基を含む。上で論じたように、前記追加のアミノ酸は、前記アルブミン結合ポリペプチドの生産に関係し得る。特に、C末端プロリンに続く1つ以上の所望によるアミノ酸残基は、第一の態様によるアルブミン結合ポリペプチドを化学的ペプチド合成によって生産するときに有利であり得る。かかる追加のアミノ酸残基は、例えば、前記合成のジペプチド段階でジケトピペラジンなどの望ましくない物質の形成を防止することができる。かかるアミノ酸残基の一例は、グリシンである。したがって、一つの実施形態において、前記追加のアミノ酸は、前記ポリペプチドの、プロリン残基の直後の、または上で説明したような追加のリシンおよび/またはグリシンの後の、C末端のグリシン残基を含む。あるいは、ポリペプチド生産は、ABDアミノ酸配列のC末端プロリン残基のアミド化からの恩恵を被り得る。この場合、C末端プロリンは、そのカルボキシ炭素に追加のアミン基を含む。当業者には、C末端修飾を遂行する方法、例えば、ペプチド合成のために予め作製される種々のタイプのマトリックスによる方法も知られている。別の実施形態において、前記追加のアミノ酸残基は、前記ポリペプチドのNおよび/またはC末端のシステイン残基を含む。かかるシステイン残基は、本明細書において定義するとおりのABDアミノ酸配列の直ぐ前および/もしくは直ぐ後ろにあることがあり、および/または上で説明したような任意の他の追加のアミノ酸残基の前および/もしくは後にあることがある。ポリペプチド鎖へのシステイン残基の付加により、該アルブミン結合ポリペプチドの部位特異的コンジュゲーションのためのチオール基を得ることができる。あるいは、セレノシステイン残基を、システイン残基の導入のための様式と同様の様式で前記ポリペプチド鎖のC末端に導入して、部位特異的コンジュゲーションを助長することができるChengら、NatProt1:2、2006。一つの実施形態において、前記アルブミン結合ポリペプチドは、2つのシステイン残基しか含まない。別の実施形態において、前記アルブミン結合ポリペプチドは、1つのシステイン残基しか含まない。別の実施形態において、前記アルブミン結合ポリペプチドの追加のアミノ酸残基は、該ポリペプチドの精製または検出のためのタグ、例えばヘキサヒスチジルHis6タグ、または前記タグに特異的な抗体との相互作用のためおよび/もしくは精製の際に使用するためのmycc-MycタグもしくはFLAGタグを含む。当業者には、他の代替物も知られている。例えば、好ましい改変ポリペプチド実施形態において、前記ABDには、LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号35、およびそのN末端伸長ABD配列形態が含まれ、該N末端伸長配列には、SLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号176およびGSLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号178が含まれる。位置2のセリンがこの配列をキャップしており、その結果、この位置にグリシンまたはアラニンを有する場合と比較してTmがおおよそ2°C上昇する。ASLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号179の場合のように、アラニンがセリンの直前にくる場合もある。C末端プロリン、グリシンまたは両方が上記各ABD配列に不存在である、対応するポリペプチドも好ましい。したがって、上記ABDがデス-プロリン形態を含み、親形態と比較して収率を向上させることができる配列LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAAL配列番号35、ならびにSLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAAL配列番号177およびGSLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAAL配列番号180およびASLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAAL配列番号181を含むそのN末端伸長ABD配列形態も好ましい。本明細書に開示するABD配列のいずれかを伴う一つの態様において、エキセンディン-4またはエキセンディン類似体へのリンカーは、本明細書に開示するようなグリシンを含むリンカー、例えば、G、GGG、GGS、GGGS配列番号192、TGGGGAS配列番号193、TGGGGGAS配列番号194またはTGGGGSAS配列番号195である。本明細書に開示するABD配列のいずれかを伴う一つの態様において、エキセンディン-4またはエキセンディン類似体のC末端へのリンカーは、本明細書に開示するような、グリシンを含むリンカー、例えばG、GGG、GGS、GGGS、TGGGGAS、TGGGGGASおよびTGGGGSASである。本明細書に記載する改変ポリペプチド、特に、そのC末端がプロリンでまたはペプチド合成中にラセミ化することが公知の他のアミノ酸で終わる改変ポリペプチドの一つの実施形態では、グリシンをそのC末端に付加させて、該C末端のアミノ酸残基のラセミ化に伴う潜在的問題に対処することができる。あるいは、前記C末端アミノ酸は、グリシンで終わるのではなく、そのα-アミノ基アミド化形態、例えば、プロリン対プロリンアミドであり得る。しかし、アミド化ポリペプチドを化学合成ではなく組換えによって生産することを望む場合には、当該技術分野において公知の幾つかの方法、例えばアミド化PAM酵素の使用によって、C末端アミノ酸のアミド化を行うことができる。前記改変ポリペプチドの別の態様は、ABDが、貧または低可溶性エキセンディン変異体の水溶液への溶解度の増加をもたらすことができることである。この特性は、ABD自体によって付与される場合もあり、または結果として生ずる複合体のためである場合もあり、この複合体は、invivoもしくはinvitroで高可溶性アルブミンに結合した改変ポリペプチドの複合体であり、その会合が水溶液への前記改変ポリペプチドの溶解度を増加させる。したがって、このさらなる態様のある実施形態では、本明細書に記載の融合タンパク質またはコンジュゲートとしてのアルブミン結合ドメインに共有結合でカップリングしている、それ自体は水への溶解度がわずか1mgmL、またはわずか2mgmL、またはわずか5mgmLであるエキセンディン化合物を含む組成物であって、前記化合物と前記アルブミン結合ポリペプチド、融合タンパク質またはコンジュゲートが共有結合でカップリングしており、および該改変ポリペプチドの溶解度が、融合していないまたはコンジュゲートしていない天然エキセンディン化合物のものより大きい組成物を提供する。アルブミンへの結合。血清アルブミンは、哺乳動物血清中に最も豊富にあるタンパク質であり40gL;ヒトの場合はおおよそ07mM、脂質およびビリルビンをはじめとするしかしこれに限定されない様々な分子に結合しているPetersT、1985、AdvancesinProteinChemistry37:161。血清アルブミンの半減期は、動物の大きさに正比例し、例えば、ヒト血清アルブミンHSAは、19日の半減期を有し、ウサギ血清アルブミンは、約5日の半減期を有すると言われているMcCurdyTRら、JLabClinMed143:115、2004。ヒト血清アルブミンは、体中いたるところに、特に、腸および血液区画に広く分布しており、そこで主としてモル浸透圧濃度の維持に関与する。構造的には、アルブミンは、3つの相同ドメインおよび合計584または585のアミノ酸を含む一本鎖タンパク質であるDugaiczykLら、1982、ProcNatlAcadSciUSA79:71。アルブミンは、17のジスルフィド架橋および単一の反応性チオール、C34を含有するが、Nに連結されたおよびOに連結された炭水化物部分はないPeters、1985、同上;NicholsonJPら、2000、BrJAnaesth85:599。このグリコシル化の欠如が、アルブミンの組換え発現を単純にする。アルブミンのこの特性と、その三次元構造が公知であるHeXMおよびCarterDC、1992、Nature358:209という事実により、アルブミンは、組換え融合タンパク質での使用に関する魅力的な候補になっている。かかる融合タンパク質は、一般に、そのタンパク質自体を投与すると迅速に体から一掃されることとなる治療用タンパク質と自然なゆっくりとしたクリアランスを示す血漿タンパク質とを単一ポリペプチド鎖内に併せ持つSheffieldWP、CurrDrugTargetsCardiovacsHaematolDisord1:12001。かかる融合タンパク質は、必要とする注射頻度がより少なく、治療用タンパク質のinvivoレベルがより高いことで臨床的有用性をもたらすことができる。しかし、本明細書における改変ポリペプチドは、アルブミンにコンジュゲートしておらず、その代り、アルブミンへの非共有結合を可能にするモチーフを含有する。アルブミン半減期。種々の種におけるアルブミン半減期は、一般に、動物の体重に基づくアロメトリックスケーリングに準拠することが観察されている。例えば、マウス、ラット、ウサギおよびヒトにおけるアルブミン半減期は、それぞれ、1、19、56および19日と推定されている。さらに言えば、累乗フィット分析DaviesおよびMorris、1993、PharmRes10:1093-1095により、次の方程式が得られる:アルブミン半減期日=375体重kg0368。さらなる実施形態。本明細書に開示する各ポリペプチドが、それらの天然に存在する第一のアミノ酸を有するフレーム内のN末端にメチオニンを含む、例えば、N末端にメチオニンが付加されたエキセンディン-4であるMet-エキセンディン-4を含むことも考えられることは言うまでもない。さらに、本明細書に示す改変ポリペプチド配列中にC末端Glyが出現する場合、この残基が後のアミド化中に失われ得ることは言うまでもない。一部の実施形態は、合成における中間体、例えば、当該技術分野において公知であるようなアフィニティー精製に用いられるHisタグを有するもの、および所望により後で除去して、治療用に好適な成熟改変ポリペプチドを得ることができるものなどである。本明細書に記載する任意の改変ポリペプチドの一部の実施形態において、エキセンディン類似体は、親エキセンディン配列に対して少なくとも70、例えば、70、75、80、85、90、95、98のまたはさらにそれ以上の配列同一性を有することができる。一部の実施形態において、前記親エキセンディンはエキセンディン-4であり、および前記エキセンディン類似体は、エキセンディン-4に対して少なくとも70、例えば、70、75、80、85、90、95、98のまたはさらにそれ以上の配列同一性を有し得る。当該技術分野において公知であるように、GLP-1グルカゴン様ペプチド1は、エキセンディンではなく;およびGLP-1の配列は、本明細書に記載する改変ポリペプチドに好適なエキセンディン配列から明確に除外される。一部の実施形態では、ポリペプチドホルモンドメインとABDペプチドを共有結合で連結している本明細書に記載のリンカー、例えばL1、を有する化合物を提供する。一部の実施形態において、第一のリンカーL1は、改変ポリペプチド中のHD1を共有結合で連結する。一部の実施形態において、L1は、結合である。一部の実施形態では、ポリペプチドホルモンドメイン例えば、本明細書に記載のHD1を、ペプチドリンカーを介してABDペプチドに共有結合で連結させることができる。リンカーは所望によるものである、すなわち、いずれのリンカーも単に結合であり得る。存在する場合、リンカーは主にスペーサー機能を果たすものなので、リンカーの化学構造は重要ではない。一つの実施形態において、リンカーは、ペプチド結合によって連結された1から30のアミノ酸を含む。それらのアミノ酸を20の天然に存在するすなわち生理的アミノ酸から選択することができる。あるいは、非天然アミノ酸を化学合成、翻訳後化学修飾によって組み込むこともでき、または宿主細胞での組換え発現によるinvivo組み込みによって組み込むこともできる。これらのアミノ酸の中には、グリコシル化されているものもあり得る。別の実施形態において、前記1から30のアミノ酸は、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびリシンから、ならびにさらにアスパルテートおよびグルタメートから選択される。さらなる実施形態において、前記リンカーは、アミノ酸で構成されており、該アミノ酸の大多数が立体障害のないアミノ酸、例えばグリシン、アラニンおよび/またはセリンである。立体障害のないは、通例の意味で、より大きな側鎖を有するアミノ酸、例えば、Leu、Trp、Tyr、Pheおよびこれらに類するものに比べて立体障害が最小限に抑えられるような、小さい側鎖、例えば0-2個の非水素原子、を有するアミノ酸を指す。ポリグリシン類、例えば、Gly3、Gly4配列番号125、Gly5配列番号126は特に有用であり、ポリアラニン類、ポリGly-AlaおよびポリGlyn-Serも有用である。荷電ポリグリシン類は有用であり得、それらとしては、例えば、ポリGlyn-Glu配列番号127、ポリGlyn-Lys配列番号128、ポリGlyn-Asp配列番号129およびポリGlyn-Arg配列番号130モチーフこれらの式中、nは、1から6であり得るが挙げられる。リンカーの他の具体的な例は、Gly3LysGly4配列番号131;Gly3AsnGlySerGly2配列番号132;Gly3CysGly4配列番号133:およびGlyProAsnGlyGly配列番号134である。GlyとAlaの組み合わせは特に有用であり、GlyとSerの組み合わせも有用である。したがって、さらなる実施形態において、前記ペプチドリンカーは、グリシンリッチペプチド、例えば、Gly-Gly-Gly;配列[Gly-Ser]n配列番号135、[Gly-Gly-Ser]n配列番号136、[Gly-Gly-Gly-Ser]n配列番号137および[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n配列番号138これらの式中、nは、1、2、3、4、5または6であるの群から選択され、例えば、[Gly-Gly-Gly-GlySer]3である。グリシンリッチペプチドは、複数のグリシン残基、好ましくは多数のグリシン残基、さらに好ましくは圧倒的多数のグリシン残基を含むポリペプチドを指す。一定の実施形態では、荷電リンカーを使用することがある。かかる荷電リンカーは、顕著な数の酸性残基例えば、Asp、Gluおよびこれらに類するものを含有し得、または顕著な数の塩基性残基例えば、Lys、Argおよびこれらに類するものを含有し得るので、該リンカーは、それぞれ、7未満のまたは7より大きいpIを有する。当業者には理解されるように、またすべての他のことが同じである場合、所与のリンカー中の酸性または塩基性残基の相対量が多いほど、そのリンカーのpIは、それぞれ、低くまたは高くなる。かかるリンカーは、本明細書に開示する改変ポリペプチドに有利な特性、例えば、ペプチドpI等電点を修飾する特性であって、そしてまたその修飾によって特定のpHで、例えば生理pH例えば、pH72とpH76の間両端の値を含むでの、またはかかるポリペプチドを含む医薬組成物中での、かかるポリペプチドの溶解性および/または安定性を向上させることができる特性を付与することができる。当該技術分野において公知であるように、ペプチドの溶解度は、該ペプチドのpIから少なくともプラスまたはマイナス1pH単位またはそれ以上であるpHを有する組成物で製剤化することによって向上させることができる。例えば、酸性リンカーは、7未満;6と7の間両端の値を含む;5と6の間両端の値を含む;4と5の間両端の値を含む;3と4の間両端の値を含む;2と3の間両端の値を含む;または1と2の間両端の値を含むのpIを有するリンカーである。同様に、塩基性リンカーは、7より大きい;7と8の間両端の値を含む;8と9の間両端の値を含む;9と10の間両端の値を含む;10と11の間両端の値を含む;11と12の間両端の値を含む;または12と13の間両端の値を含むのpIを有するリンカーである。ある一定の実施形態において、酸性リンカーは、[Gly-Glu]n配列番号139;[Gly-Gly-Glu]n配列番号140;[Gly-Gly-Gly-Glu]n配列番号141;[Gly-Gly-Gly-Gly-Glu]n配列番号142、[Gly-Aspn配列番号143;[Gly-Gly-Asp]n配列番号144;[Gly-Gly-Gly-Asp]n配列番号145;[Gly-Gly-Gly-Gly-Asp]n配列番号146これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上であるの群から選択される配列、例えば、[Gly-Gly-Glu]6を含有するであろう。ある一定の実施形態において、塩基性リンカーは、[Gly-Lys]n配列番号147;[Gly-Gly-Lys]n配列番号148;[Gly-Gly-Gly-Lysn配列番号149;[Gly-Gly-Gly-Gly-Lys]n配列番号150、[Gly-Arg]n配列番号151;[Gly-Gly-Argn配列番号152;[Gly-Gly-Gly-Arg]n配列番号153;[Gly-Gly-Gly-Gly-Arg]n配列番号154これらの式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上であるの群から選択される配列、例えば、[Gly-Gly-Lys]6を含有するであろう。加えて、一定の構造モチーフまたは構造的特徴、例えばαヘリックスを有するリンカーを調製することができる。例えば、かかるリンカーは、[Glu-Ala-Ala-Ala-Lys]n配列番号155式中、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上であるの群から選択される配列、例えば、[Glu-Ala-Ala-Ala-Lys]3、[Glu-Ala-Ala-Ala-Lys]4、または[Glu-Ala-Ala-Ala-Lys]5を含有し得る。当業者は、任意の特定のリンカー配列のヘリックスの内容を容易に決めることができる。ペプチドリンカー以外の生体適合性リンカーを使用して、エキセンディンのC末端をABDまたはABM配列のN末端に共有結合させることができる。前記リンカーは、生体適合性ポリマー、好ましくは水溶性、およびさらに好ましくは約50kDから約5000kD、または約50KDから500kD、または約100kDから500kDであり得る。例示的生体適合性、水溶性ポリマーリンカーは、PEGリンカー、例えば、-CH2-CH2-On-であり、この式中のnは、このPEGリンカーが100から5000kD、好ましくは100から500kDの分子量を有することができるようなものである。かかるリンカーは、-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2n-O-CH2-CO-であり得、この場合のnは、PEGリンカー分子量が100kDから5000kD、好ましくは10kDから500kDになるようなものであり得る。他の生体適合性ポリマー、例えば、多糖類、ポリプロピレングリコール、およびポリプロピレングリコールとエチレングリコールのコポリマーをはじめとするしかしこれに限定されない生体適合性ポリマーを使用することができる。典型的には、かかるリンカーは、同一または異なる反応性基であり得る反応性基を、各端に含むであろう。反応性基を有するかかるリンカーは公知であり、入手可能である。好ましくは、前記反応性基は、ペプチドのN末端アミノまたはC末端カルボキシ基のいずれかと反応性である。例えば、反応性基は、当該技術分野において公知であるように、ブチルアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アルデヒド、スクシンイミドまたはマレイミド部分であり得る。-NH-CH2n-CO-式中、n=2-20など、そしてペプチド官能基を立体障害しない任意の基、例えば低級アルキル例えば、C1-C6、低級アシル、ハロゲン、CN、およびNH2によってさらに置換されていることがあるアルキルリンカーは、あまり好ましくない。本発明による使用に好適なリンカーが、上記および本明細書に記載する特徴およびモチーフの1つ以上を有し得ることも理解されるはずである。例えば、リンカーは、酸性リンカーならびにαへリックスなどの構造モチーフも含むことがある。同様に、リンカーは、塩基性リンカーと、αへリックスなどの構造モチーフとを含むことがある。リンカーは、酸性リンカーと、塩基性リンカーと、αヘリックスなどの構造モチーフとを含むことがある。加えて、本発明による改変ポリペプチドが、1つより多くのリンカーを有することがあり、それぞれのかかるリンカーが、本明細書に記載する特徴の1つ以上を有することがあることも理解されるはずである。本明細書に記載するリンカーは例示的であり、本発明の範囲内のリンカーは、さらにかなり長いことがあり、他の残基を含むこともある。一つの実施形態において、エキセンディン配列がリンカーなしでABD配列に直接連結されている改変ポリペプチドは、明白に除外される。一部の実施形態において、前記改変ポリペプチドは、C末端にABD配列を、およびN末端にHD1配列を含む。一定の好ましい実施形態において、前記N末端は、エキセンディン配列、エキセンディン断片配列またはエキセンディン類似体配列である。さらに、ABDおよびHD1を含む実施形態に関して、前記改変ポリペプチドは、構造HD1-ABDを有する場合がある。本明細書に示す改変ポリペプチドのN末端および/またはC末端について明確な指示がなければ、その改変ポリペプチドをN末端からC末端に向かって読むべきであることは言うまでもない。例えば、HD1が、エキセンディン化合物またはその類似体の配列を有する場合、用語HD1-ABD、HD1-L1-ABD、HD1-ABD、およびこれらに類するものは、N末端および/またはC末端についての明確な指示がなければ、エキセンディン配列またはその類似体が、改変ポリペプチドのN末端に存し、ABDが、C末端に存することを意味する。逆に、N末端および/またはC末端が明確に指示されている場合には、その末端についての明確な指示に従って改変ポリペプチド読むべきである。例えば、末端HD1C末端-ABD、HD1-L1-ABDN末端、およびこれらに類するものは、ABDがその改変ポリペプチドのN末端に存し、HD1がC末端に存することを意味する。一部の実施形態において、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、ABDポリペプチドのみの、すなわち融合ホルモンドメイン不存在の状態の親和性とは異なる、血清アルブミンに対する親和性を有する。有効な会合を達成するために、前記改変ポリペプチドは、解離定数KDが、例えば約10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、10-12M、10-13M、10-14Mまたはさらに10-15M未満であるような、血清アルブミンに対する結合親和性を有し得る。一部の実施形態において、親和性は、過度に強くないので、前記改変ポリペプチドは、アルブミンから解離することでき、生物学的応答、例えば、受容体、例えばエキセンディン受容体への結合を惹起することができる。親和性、好ましくはヒト血清アルブミンに対する親和性は、PCT公開出願番号国際公開第2009016043号パンフレットに記載されているように測定することができ、この参考文献は、その全体があらゆる目的限定ではないがアッセイおよび合成方法を含むのため出典明示により本明細書に援用されている。一部の実施形態において、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、ホルモンドメイン単数または複数とコンジュゲートしている、血漿半減期を延長することができる異なる部分例えば、PEGまたはFcまたはアルブミンを有する対応する化合物より優れている。この文脈で、用語優れているは、疾患または障害の処置の評価に重きが置かれ得る様々な機能的特性を指す。例えば、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、ホルモンドメイン単数または複数とコンジュゲートしている異なる部分を有する対応する化合物より少ない、例えば1倍、2分の1、3分の1、4分の1、5分の1またはさらにそれ以下の生物活性ホルモンドメイン成分を要するだろう。さらなる例については、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、より高い効力、例えば15倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、50倍またはさらにそれより高い効力を有し得る。ここで考えられる改変ポリペプチド化合物としては、下記の表2に示すような化合物が挙げられる。一つの好ましい化合物は、化合物31である。ここで考えられるさらなるポリペプチド化合物としては、下記の表3Aに示すような化合物が挙げられる:具体的には、N末端メチオニンがまったく存在しない上記配列の化合物が考えられる。N末端メチオニンは、主として、細菌発現に適便なものとして存在し得る。しかし、本発明の改変ペプチドを真核生物宿主細胞例えば酵母例えば、ピチア属Pichia、哺乳動物、バキュロウイルスまたは翻訳後N末端タンパク質分解性プロセッシングを有する他の宿主細胞で発現させて、所望のホルモンまたはABD配列の天然に存在する成熟ペプチド対応物中で見い出されるような、すなわちメチオニンまたは他のリーダー配列が付加されていない、N末端アミノ酸を生じさせることができる。あるいは、発現および/または分泌およびさらには精製に使用されるN末端配列は、例えばTEVなどのプロテアーゼの使用などにより、翻訳後に除去することができるものであり得る。様々なHD1、L1およびABD成分を有する、ここで考えられるさらなる改変ポリペプチド化合物には、下記の表3Bに開示するものを含めて、本明細書中の表および配列表listingの改変ポリペプチドのいずれかの構造を有する化合物が含まれる。III設計および生産方法構築物の設計。本明細書に記載する改変ポリペプチドをアミノ酸レベルで設計することができる。その後、当該技術分野において公知の様々なソフトウェア製品を使用して、これらの配列を、そのヌクレオチド配列を所望の発現宿主、例えば所望の発現宿主ベースのタンパク質発現、コドン最適化、制限部位内容物について最適化するように、逆翻訳することができる。例えば、ヌクレオチド配列を大腸菌Ecoliベースのタンパク質発現についておよび制限部位内容物について最適化することができる。対象となるヌクレオチド配列に基づき、オーバーラップしているオリゴヌクレオチドを当該技術分野において公知であるような多段階PCRに付すことができる。当該技術分野において周知の条件下での多重PCR反応においてこれらのオリゴヌクレオチドを用いて、対象となるタンパク質をコードするcDNAを構築することができる。一例については、1XAmplitaqBuffer、13mMMgCl2、200uMdNTP、4UAmplitaqGold、02uMの各プライマーAmpliTaqGold、ABIで、サイクリングパラメータ:94C:30秒、58C:1分、72C:1分、35サイクルである。当該技術分野において公知であるようなベクターライゲーションに用いるためにPCR産物の端部に制限部位を付加することができる。具体的な部位としては、cNDAがそのときpET45b発現ベクターNovagenの正しいリーディングフレーム内にあることができるように、Nde1およびXho1を挙げることができる。これらの部位を使用することにより、このベクター内にあるいずれのN末端Hisタグも、翻訳開始部位がこの場合このタグの下流になるので、除去することができる。発現構築物が完成したら、例えば当該技術分野において公知であるようなT7プロモータープライマー、T7ターミネータープライマーおよび標準ABIBigDyeTermv31プロトコルを使用して配列決定することによって検証を行うことができる。配列情報を例えばABI3730DNAAnalyzerから得ることができ、VectorNTIv10ソフトウェアInvitrogenを使用して解析することができる。当該技術分野において公知であるように、リンカー配列を容易に切り取ったり変えたりできるようにモジュラー様式で、発現構築物を設計することができる。当該技術分野において公知のまたは本明細書に記載するプロテアーゼ認識部位を、本明細書に記載する組換え改変するポリペプチドの設計、構築、操作および生産に有用な構築物に組み込むことができる。例示的構築物。ここで考えられる改変ポリペプチドの生産に有用な構築物には、下記の表4に示すポリペプチドをコードする構築物が含まれる。一般的生産方法。本明細書に記載する改変ポリペプチド化合物は、当該技術分野において公知である生物学的、化学的および/または組換えDNA技術を用いて調製することができる。例示的方法は、本明細書に、および米国特許第6872700号明細書;国際公開第2007139941号、同第2007140284号、同第2008082274号および同第2009011544号パンフレット;ならびに米国特許出願公開第20070238669号明細書に記載されており、前記参考文献の開示は、それら全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。前記化合物の他の調製方法をここで述べる。本明細書に記載する改変ポリペプチド化合物は、標準的な固相ペプチド合成技術、例えば、自動または半自動ペプチド合成装置を使用して調製することができる。簡単におよび一般的に言うと、前記ABDおよび治療用ホルモンペプチドを別々に作製し、その後、互いにコンジュゲートすることができ、または単一ポリペプチドとして作製することができる。したがって、別法として前記アルブミン結合ポリペプチド、治療用ホルモンまたは改変ポリペプチドを、保護された反応性側鎖を有するアミノ酸および/またはアミノ酸誘導体を使用する非生物学的ペプチド合成によって生産することができ、この非生物学的ペプチド合成では、アミノ酸および/またはアミノ酸誘導体を段階的にカップリングして、保護された反応性側鎖を有する第一の態様によるポリペプチドを形成し、前記ポリペプチドの反応性側鎖から保護基を除去し、および水溶液中で前記ポリペプチドをフォールディングさせ得る。すなわち、通常のアミノ酸例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシンおよびバリンおよび予め保護されているアミノ酸誘導体を使用して、溶液中で、または有機溶媒中の固体支持体上で、ポリペプチド配列を逐次的に構築する。完全ポリペプチド配列が構築されたら、保護基を除去し、そのポリペプチドを水溶液中でフォールディングさせる。本開示による各ポリペプチドは、可逆的にフォールディングし、ABDドメインは、追加の要因なしで3ヘリックスバンドルドメインへと可逆的にフォールディングし、したがって自発的にフォールディングする。前記改変コンジュゲートは、任意の方法、例えば、本明細書に記載するような方法、例えば、非生物学的ペプチド合成によるアルブミン結合ポリペプチドの生産、および生産されたABDポリペプチドと本明細書中で定義する治療用ホルモンとのコンジュゲーションこの場合のABDは、完全に可逆的にフォールディングするを含む方法によって生産することができる。これを円偏光二色性スペクトル分析によってアッセイした;20°Cで一つのスペクトルを取り、90°Cに加熱し、その後、20°Cに戻した後に第二のスペクトルを取った。この手順の間に、当該技術分野において公知のTmを判定し、変性したペプチドのフォールディング後にTmが不変であることを見出した。典型的には、かかる技術を用いて、α-N-カルバモイル保護アミノ酸と樹脂上の成長中ペプチド鎖に結合されているアミノ酸とを、室温で、不活性溶媒例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、塩化メチレン、およびこれらに類するもの中、カップリング剤例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾ-トリアゾール、およびこれらに類するものの存在下、塩基例えば、ジイソプロピルエチルアミン、およびこれに類するものの存在下でカップリングさせる。得られたペプチド-樹脂から、試薬例えば、トリフルオロ酢酸、ピペリジン、およびこれらに類するものを使用してα-N-カルバモイル保護基を除去し、このカップリング反応を次の所望のN-保護アミノ酸で繰り返して、そのペプチド鎖に付加させる。好適なN-保護基は当該技術分野において周知であり、例えば、t-ブチルオキシカルボニルtBoc、フルオレニルメトキシカルボニルFmocなどである。前記ペプチド合成装置において使用する溶媒、アミノ酸誘導体および4-メチルベンズヒドリル-アミン樹脂は、AppliedBiosystemsIncカリフォルニア州フォスターシティーから購入することができる。化学的合成については、固相ペプチド合成を前記改変ポリペプチドに用いることができる。一般に、固相合成は、商業規模への優れた拡張性を有する簡単なアプローチであり、および一般に、比較的長い改変ポリペプチドと適合性であるからである。固相ペプチド合成は、自動ペプチド合成装置Model430A、AppliedBiosystemsInc、カリフォルニア州フォスターシティーにより、NMP/HOBtOption1系、およびキャッピングを伴うtBocまたはFmoc化学作用ABI430APeptideSynthesizer用のAppliedBiosystemsUsersManual、バージョン13B、1988年7月1日、第6節、pp4970、AppliedBiosystemsIncカリフォルニア州フォスターシティー参照を用いて行うことができる。HFにより、Boc-ペプチド-樹脂を開裂することができる。水と酢酸を交互に用いて樹脂からペプチド抽出し、濾液を凍結乾燥させ得る。標準的な方法例えば、IntroductiontoCleavageTechniques、AppliedBiosystemsInc、1990、pp612に従って、Fmoc-ペプチド樹脂を開裂し得る。AdvancedChemTechSynthesizerModelMPS350、ケンタッキー州ルイヴィルを使用してペプチドを組み立てることもできる。本明細書に記載する化合物エキセンディン、ABD、リンカー、改変ポリペプチドを、Sambrookら、1989、MolecularCloning:ALaboratoryManual、第2版、ColdSpringHarborなどの当該技術分野において公知の方法を用いる組換えDNA技術を用いて調製することもできる。非ペプチド化合物を当該記述分野公知の方法によって調製することができる。例えば、Bartlettら、1986、BiorgChem、14:356377に記載されているものなどの当該技術分野において公知の方法を用いて、リン酸塩含有アミノ酸およびかかるアミノ酸を含有するペプチドを調製することができる。アートメソッドartmethodsを用いてまたは本明細書に記載するように化合物をコンジュゲートさせることができる。あるいは当該技術分野において公知の組換え技術によって前記改変ポリペプチドを生産することができる。例えば、Sambrookら、1989同上参照。組換え技術によって生産されたこれらの改変ポリペプチドをポリヌクレオチドから発現させることができる。コドン縮重の利用を考慮に入れて野生型cDNA、例えばエキセンディン-4から、かかる改変ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドDNAおよびRNAを含むを得ることができ、さらに所望に応じて改変して、指示された置換を組み込むことができることは、当業者には理解されるであろう。これらのポリヌクレオチド配列をコドンに組み込んで、微生物宿主におけるmRNAの転写および翻訳を助長することができる。当該技術分野において周知の方法に従って、かかる製造的配列を容易に構築することができる。例えば、国際公開第8304053号パンフレット参照この参考文献は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。上記ポリヌクレオチドは、所望によりN末端メチオニル残基をコードすることもある。本発明において有用な非ペプチド化合物を当該技術分野公知の方法によって調製することができる。例えば、リン酸塩含有アミノ酸、およびかかるアミノ酸を含有するペプチドを、当該技術分野において公知の方法を用いて調製することができる。例えば、BartlettおよびLanden、1986、BioorgChem14:35677参照。改変ポリペプチドコーディング配列を含ませ、発現させるのに様々な発現ベクター/宿主系を利用することができる。これらとしては、微生物、例えば、組換えバクテリオファージ、プラスミドもしくはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌;酵母発現ベクターで形質転換された酵母;ウイルス発現ベクター例えば、バキュロウイルスに感染させた昆虫細胞系;ウイルス発現ベクター例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TMVでトランスフェクトされた、もしくは細菌発現ベクター例えば、TiまたはpBR322プラスミドで形質転換された植物細胞系;または動物細胞系が挙げられるが、これらに限定されない。組換えタンパク質生産に有用である哺乳動物細胞としては、VERO細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞系統、COS細胞例えば、COS-7、WI38、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562および293細胞が挙げられるが、これらに限定されない。タンパク質の組換え発現の例示的プロトコルは、本明細書の中で説明しており、および/または当該技術分野において公知である。然るが故に、ポリヌクレオチド配列は、新規の有用なウイルスおよびプラスミドDNAベクターの生成に有用であり、新規の有用な形質転換およびトランスフェクション原核および真核宿主細胞培養で増殖させた細菌、酵母および哺乳動物細胞を含むの生成に有用であり、ならびに本改変ポリペプチドを発現できるかかる宿主細胞の新規の有用な培養増殖方法に有用である。本明細書における改変ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列は、改変ポリペプチドの生産不足が緩和されるか、または改変ポリペプチドの生産のレベル上昇の必要性が満たされる場合における遺伝子療法に有用であり得る。本発明はまた、本改変ポリペプチドの組換えDNA生産方法を提供する。本改変ポリペプチドをコードする核酸を含有する宿主細胞から本改変ポリペプチドを生産する方法であって、a本改変ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する宿主細胞を、前記DNA分子の発現を助長する条件下で培養する工程;およびb本改変ポリペプチドを得る工程を含む方法を提供する。宿主細胞は、原核細胞であってもよいし、または真核細胞であってもよく、細菌、哺乳動物細胞例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞、サル細胞、ベビーハムスター腎臓細胞、癌細胞または他の細胞、酵母細胞、および昆虫細胞を含む。組換えタンパク質発現のための哺乳動物宿主系もまた当業者に周知である。発現されたタンパク質をプロセッシングするか、またはタンパク質活性の提供に有用となる一定の翻訳後修飾を生じさせる特別な能力について、宿主細胞株を選択することができる。ポリペプチドのかかる修飾としては、アセチル化、カルボキシル化、グリコシル化、リン酸化、脂質化およびアシル化が挙げられるが、これらに限定されない。プレプロ形態のタンパク質を開裂する翻訳後プロセッシングも、正確な挿入、フォールディングおよび/または機能に重要であり得る。種々の宿主細胞、例えば、CHO、HeLa、MDCK、293、WI38およびこれらに類するものは、かかる翻訳後活性のための特異的細胞機構および特徴的なメカニズムを有するので、それらの宿主を選択して、導入された外来タンパク質の正確な修飾およびプロセッシングを確保することができる。あるいは、酵母系を利用して、本発明の改変ポリペプチドを生成することができる。本改変ポリペプチドDNAのコーディング領域をPCRによって増幅する。α接合因子遺伝子のヌクレオチド1-20を含有する一つのプライマーおよびこの遺伝子のヌクレオチド255-235に相補的な別のプライマーを使用するPCR反応で、酵母ゲノムDNAから、酵母プレ-プロ-αリーダー配列をコードするDNAを増幅するKurjanおよびHerskowitz、1982、Cell、30:93343。前記プレ-プロ-αリーダーコーディング配列および改変ポリペプチドコーディング配列断片を、酵母アルコールデヒドロゲナーゼADH2プロモーターを含有するプラスミドに、該プロモーターが、該成熟改変ポリペプチドに融合したプレ-プロ-α因子から成る融合タンパク質の発現を命ずるようにライゲートする。RoseおよびBroachRoseBroach、1990、MethEnz、185:23479、Goeddel編、AcademicPressInc、サンディエゴ、カリフォルニアによって教示されているように、前記ベクターは、クローニング部位の下流のADH2転写ターミネーターと、酵母2ミクロン複製起点と、酵母leu-2d遺伝子と、酵母REP1およびREP2遺伝子と、大腸菌β-ラクタマーゼ遺伝子と、大腸菌複製起点とをさらに含む。前記β-ラクタマーゼおよびleu-2d遺伝子は、それぞれ、細菌および酵母での選択に備えるものである。前記leu-2d遺伝子はまた、酵母内のプラスミドのコピー数増加を助長して、より高い発現レベルを誘導する。前記REP1およびREP2遺伝子は、プラスミドコピー数の調節に関与するタンパク質をコードする。前の段落で説明したDNA構築物を、公知の方法、例えば、酢酸リチウム処理Steamsら、1990、MethEnz185:280297を用いて、酵母細胞に形質転換する。増殖培地のグルコースが枯渇すると、ADH2プロモーターが誘導されるPriceら、1987、Gene55:287。プレ-プロ-α配列により、細胞からの融合タンパク質の分泌が果たされる。付随して、酵母KEX2タンパク質により、成熟改変ポリペプチドからプレ-プロ配列が切断されるBitterら、1984、ProcNatlAcadSciUSA81:53305334。本発明の改変ポリペプチドは、市販の発現系、例えば、PichiaExpressionSystemによりペプチドを精製する。C4、C8またはC18分取カラム10μ、22X25cm;Vydac、カリフォルニア州ヘスぺリアを使用してペプチドを単離し得、C4、C8またはC18分析カラム5μ、046X25cm;Vydacを使用して純度を判定し得る。溶媒A=01TFA/水およびB=01TFA/CH3CNを分析カラムに10mL/分の流量でおよび分取カラムに15mL/分の流量で供給することができる。アミノ酸分析をWatersPicoTagシステムで行い、Maximaプログラムを使用して処理し得る。ペプチドを気相酸加水分解115°C、20~24時間によって加水分解することができる。標準的な方法Cohenら、ThePicoTagMethod:AManualofAdvancedTechniquesforAminoAcidAnalysis、pp1152、MilliporeCorporation、ミルフォード、マサチューセッツ1989によって、加水分解物を誘導体化し、分析し得る。MScanIncorporatedペンシルバニア州ウエストチェスターにより、高速原子衝突分析を行うことができる。ヨウ化セシウムまたはヨウ化セシウム/グリセリンを使用して質量較正を行うことができる。飛行時間型検出を用いるプラズマ脱離イオン化解析をAppliedBiosystemsBioIon20質量分析計で行うことができる。改変ポリペプチド発現アッセイ。宿主細胞によるタンパク質発現レベルをアッセイするための方法を利用することができる。宿主細胞によるタンパク質発現レベルをアッセイするために有用な手順を、以下の典型的プロトコルで例示する。約25uLのBL21大腸菌細胞を2uLプラスミドDNA改変ポリヌクレオチド用の発現ベクターで形質転換する。細胞をプレーティングし、一晩、37°Cで、または室温RTで48時間にわたってインキュベートすることができる。単一コロニーを選択し、それを使用して、適切な抗生物質を含有する4mLLB培地中で約6時間、スターター培養物を増殖させることができる。100uL80滅菌グリセリンを900uLストックに添加することによってグリセリンストックを調製することができ、その後、それを穏やかに混合し、-80Cで保存することができる。TCP非誘導試料用に250uLの試料を除去することができる。例えば、2mL分量の適切な抗生物質を含有するマジックMagic培地に、5uLのスターター培養物を接種し、その後、一晩24時間以下、37C、300rpmでインキュベートすることができる。当該技術分野において公知であるように、マジック培地は、自己誘導性である。あるいは、適切な抗生物質を含有する60mLのマジック培地に、250mLまたは125mLトンプソンThompsonフラスコ中で60uLのスターター培養物を接種し、その後、それを一晩24時間以下、30C、300rpmでインキュベートすることができる。インキュベーション後、250uLの培養物を各チューブから除去し、細胞を沈降させることができる。その細胞を1mLの50mMTrispH8、150mMNaClに再懸濁させ、それに01容量100uLのPOP培養試薬および1uLのr-リゾチームr-リゾチーム緩衝液中、1:750希釈を添加することができる。その混合物を十分に混合し、少なくとも10分、室温でインキュベートすることができる。その後、その調製物を10分間、14000xGで遠心分離することができる。上清可溶性画分を除去し、確保することができ、および試料15uL5uLLDSをゲル分析用に調製することができる。残りの封入体ペレットを、超音波処理しながら1mLの1SDSに再懸濁させることができる。ゲル分析用の試料15uL5uLLDSを調製することができる。非誘導試料については、10容量のPOP培養試薬および1uLのr-リゾチームr-リゾチーム緩衝液中、1:750希釈を添加することができる。その混合物を十分に混合し、少なくとも10分、室温でインキュベートすることができる。これらの試料は、遠心分離する必要がないと思われる。その後、ゲル分析用の試料15uL5uLLDSを調製することができる。1XMES緩衝液中の非還元NU-PAGEゲル4~12を泳動させ、SimplyBlueマイクロ波プロトコルで染色することができる。当該技術分野において公知であるように脱染を一晩行うことができる。ゲル画像を保持し、分析して、タンパク質発現レベルを判定することができる。次の要領で改変ポリペプチドを発現および単離することができ、そして発現および単離した。大腸菌発現ベクターへのクローニングのために、市販のソフトウェアを使用して、所望の改変ポリペプチドのタンパク質配列を設計し、DNA配列に逆翻訳した。核酸配列をオリゴヌクレオチドとして得、標準PCR増幅法を用いてライゲートするか、または標準的な制限酵素を使用して既存の発現構築物から消化し、その後、互いにライゲートした。対象となるタンパク質を発現する配列を、誘導発現用のT7プロモーターと共に、プラスミドpET45に配置した。構築物を配列決定によって検証した後、ベクターDNAを精製し、発現宿主、典型的にはBL21DE3に形質転換した。単一コロニーを選択して、スターター培養物を4mLLB培地中で約6時間増殖させた。900uLストックに100uLの80グリセリンを添加することによってグリセリンストックを調製し、-80Cで保存した。所望により、500uLの非誘導試料をゲル分析用に確保した。125mLトンプソンフラスコの中で60uLのスターター培養物を使用して60mLの培養物例えば、MagicMedia商標大腸菌発現培地;InvitrogenUSA;Glennら、JBiolChem2008、283:12717-29参照を接種し、30°Cで一晩インキュベートした。250uLの試料を分析用に取り出した。細胞を遠心分離によりペレットとして回収し、後のプロセッシングのために冷凍した。細胞抽出物の調製およびニッケル樹脂での初回通過精製は、次のように行った。大腸菌細胞ペレットを、開始培養容積に等しい容積の溶解緩衝液50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80に完全に再懸濁させた。その後、細胞を100psiで3回、マイクロフルイダイザーMicrofluidics、マサチューセッツ州に付した。細胞抽出物を30分間、16000xgで遠心分離して、破壊片を除去した。EGTA150mMストックをその細胞抽出物に添加して、3mMEGTAの最終濃度にした。その後、そのライゼートを、洗浄して予め平衡させたNi-NTASuperflowカラムに適用した。その後、そのカラムに結合したタンパク質を溶解緩衝液EGTA50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80、3mMEGTAで洗浄した後、その結合タンパク質を50mLの溶出緩衝液25mMTrisHCl、50mMNaCl、250mMイミダゾール、pH80で溶出した。His-タグの切断およびその後の精製は、次のとおりであった。溶出したタンパク質をAmicon-Ultra15遠心式フィルターユニットMillipore、米国で濃縮し、その後、目的タンパク質のN末端からHisタグを除去するプロテアーゼ消化の準備のために25mMTrisHCl、pH80、50mMNaClで希釈した。そのタンパク質溶液に01のβ-メルカプトエタノールおよび1のTurboTEVプロテアーゼ2mgmL、10000単位/mg;Excellgen、米国を添加し、それを混合し、室温で4時間、次いで4°Cで一晩インキュベートした。Ni-NTASuperflowカラムQiagen、米国を、50mMTrisHCl、100mMNaCl、45mMイミダゾール、pH80で予め平衡させた。そのTEV消化反応物を50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80で2倍希釈した。希釈した消化反応物をNi-NTAカラムの頂部に注意深く適用し、通過画分を回収した。そのカラムに10mLの50mMtrisHCl、100mMNaCl、45mMイミダゾール、pH80を添加して、非結合タンパク質をすべて溶出させた。カラムから溶出したタンパク質を回収し、合わせ、その後、サイズ排除クロマトグラフィーSuperdex75HiLoad2660カラムGEHealthcareBiosciences、米国で2回を用いて洗練した。EndoTrapRedLonza、スイス国をその製造業者の指示書に従って使用して、残存細菌エンドトキシンをすべて除去した。封入体調製。封入体画分中で見い出される改変ポリペプチドについては、以下の手順が有益であり得る。50mL培養物それぞれについて最少100mLの溶解緩衝液に細胞ペレットを再懸濁させ得る。30mLを添加するときには10mLピペットを使用して再懸濁させ得、その後、そのチューブを追加の70mLで洗浄することができる。全プロセスを通して氷水中でチャンバーを維持するように注意ながら、100PSI分でマイクロフルイダイザーにその再懸濁細胞溶液を何度も通す、例えば、4回通過させることができる。その流動化スラリーを14000xgで20分、遠心分離例、250mLナルゲンボトルを使用して、JLA105、10000rpmすることができる。その封入体ペレットをピペット先端での粉砕後、撹拌棒および撹拌プレートを用いて氷上で1時間、4°Cで冷却溶解緩衝液に再懸濁させることができる。そのペレットを、再度、ピペット尖端で粉砕後、4Cで1時間撹拌棒および撹拌プレートを用いて蒸留H2Oに再懸濁させ、その後、14000xgで15分、遠心分離することができる。上清を除去して廃棄することができる。得られたものを-80Cで保存することができる。タンパク質精製。本明細書に記載するように、発現されたポリペプチドを単離するための非常に多数の方法が公知である。分泌された改変ポリペプチドが好ましい。しかし、以下は、封入体を形成する場合の一例である。封入体ペレットを、適切な容量の可溶化緩衝液8M尿素または8Mグアニジン、50mMTris、10mMDTT、pH775に1時間、室温で可溶化することができる。可溶化されたペレットを20分間、27000gで遠心分離することができる。濾過した例えば、04um上清を室温で適切な容量のリフォールディング緩衝液50mMTris-HCl、1M尿素、08Mアルギニン、4mMシステイン、1mMシスタミン;pH8に1滴ずつ移入することができる。その後、その得られたものを4°Cで一晩以上、穏やかに混合しながら放置させ得る。試料を濃縮し、GEHealthsciencesAKTAFPLCを使用して4C環境で、1~2mL/分でゲル濾過カラムSuperdex7526/60にかけることができる。適切なタンパク質含有画分をSDS-PAGEによって同定し、プールし、第二のゲル濾過カラムに通すことができる。その後、プールしたタンパク質をAmiconフィルターで適切な濃度に濃縮し、当該技術分野において公知であるように、例えばEndosafePTSReaderCharlesRiverを使用して、エンドトキシンレベルについてアッセイすることができる。タンパク質試料がエンドトキシン基準に合格したら、それを滅菌濾過し、アリコートに分配し、品質管理アッセイにかけることができる。品質管理アッセイは、適切な質量を得るために、分析HPLC-SEC、非還元的SDSPAGEおよびRPHPCL-MSを含み得る。1xPBS137mM塩化ナトリウム、27mM塩化カリウム、43mMリン酸二ナトリウム、14mMリン酸一カリウム、pH72中のタンパク質を得、アリコートに分配し、-70から-80°Cで保管のために急速冷凍することができる。IV使用方法および疾患処置方法適応症。様々な疾患および障害が、本明細書に記載するポリペプチド化合物および方法によって有益に処置されると考えられる。肥満および過体重。肥満、および過体重を含むその関連疾患は、米国および世界中で一般的かつ深刻な公衆衛生問題である。上体肥満は、2型真性糖尿病についての公知最強危険因子であり、心血管疾患についての強い危険因子である。肥満は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、卒中、胆嚢疾患、変形性関節症、睡眠時無呼吸症、生殖障害、例えば多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、前立腺癌、大腸癌、および全身麻酔の合併症発生増加について認知されている危険因子である。例えば、Kopelman、2000、Nature404:63543参照。肥満は寿命を縮め、上に列挙した共存症の深刻なリスクを伴うばかりでなく、感染症、静脈瘤、黒色表皮腫、湿疹、運動不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、高コレステロール血症、胆石症、整形外科的損傷および血栓塞栓性疾患などの障害の深刻なリスクも伴う。例えば、Rissanenら、1990、BrMedJ、301:8357参照。肥満は、インスリン抵抗性症候群、またはシンドロームXおよびメタボリックシンドロームと呼ばれる容態の群の危険因子でもある。肥満および関連障害の世界規模での医療費は、莫大である。肥満の病因は、多因子性であると考えられる。問題は、肥満対象の場合、脂肪組織過剰になるまで栄養素利用能とエネルギー消費のバランスが取れないことである。中枢神経系CNSは、エネルギーバランスを制御し、様々な行動的、自律神経系および内分泌系の活動を動物の代謝状態に適するように調整する。これらの活動を制御するメカニズムまたは系は、前脳例えば、視床下部、後脳例えば、脳幹および脊髄にわたって広く分布している。最終的に、これらの系からの代謝情報すなわち、燃料利用率および認知情報すなわち、学習性嗜好を統合し、欲求食物探求および完了行動摂食に携わる決定をオンにする食事調達および開始か、オフにする食事停止。視床下部は、これらのシグナルの統合および次いで脳幹への命令の発信を主として担当すると考えられる。脳幹核は、完了運動制御系の要素例えば、咀嚼および嚥下に関与する筋肉を制御する。それ故、これらのCNS核は、事実上、摂食行動についての最終共通経路を構成していると言われている。神経解剖学的および薬理学的証拠により、エネルギーのシグナルと栄養恒常性のシグナルは前脳核内で統合されること、および完了運動制御系は、脳幹核内のおそらく三叉神経運動核周囲の領域に存することが裏付けられている。視床下部と脳幹との間には広範な相互結合が存在する。様々なCNS指向型抗肥満治療薬例えば、小分子およびペプチドは、主に、視床下部に存する前脳基質および/または脳幹に存する後脳基質に着目したものである。肥満は、依然として、不完全にしか処置できない慢性の本質的に難治性の代謝障害である。したがって、対象の体重低下および/または体重維持に有用な新規な治療薬が必要とされている。かかる治療薬は、対象の健康に対して著しく有益な効果をもたらすことになる。糖尿病および心血管疾患。真性糖尿病は、複合性慢性疾患として認知されており、糖尿病患者の全症例の致死率の60から70が心血管性合併症の結果である。糖尿病は、冠動脈性心疾患リスク等価と見なされているばかりでなく、再発性心筋梗塞、うっ血性心不全、および心血管インシデント後の死亡をはじめとする、有害事象の独立した予測因子と目されてもいる。より厳重なグルコース管理および心血管危険因子の積極的処置の採用は、冠動脈性心疾患合併症のリスクを低下させることおよび糖尿病患者間での全生存率を向上させることが期待された。しかし、糖尿病患者は、非糖尿病患者より急性心筋梗塞を2から3倍多く経験する可能性が高く、糖尿病患者は、非糖尿病患者より寿命が8から13年短い。糖尿病/急性心筋梗塞患者の高リスクの性質を理解して、不安定狭心症または非ST上昇型心筋梗塞総称してACSと呼ばれるを有する入院患者の管理についての米国心臓病学会AmericanCollegeofCardiology/米国心臓協会AmericanHeartAssociationACC/AHA臨床診療ガイドラインは、最近、入院糖尿病患者は、高血糖の積極的管理を必要とする特別な集団であることを認めた。具体的には、前記ガイドラインは、入院糖尿病/ACS患者に対する血糖降下療法は、10mgdL未満の食前の血糖値、180mgdL1日の最大目標値、および7未満の退院後のヘモグロビンA1cを達成することを目標にするべきであると述べている。老人ACS患者の全国的サンプルにおいて、糖尿病患者の30日死亡率の増加は、入院時により高い血糖値を有する患者に対応することが実証された。DiabeticCoronaryArteryDiseaseIntervention、CoronaryTherapeutics2002、オークブルック、イリノイ、2002年9月20日参照。入院時の一過性血糖上昇ではなく持続性高血糖を重篤な有害事象に関連づける証拠が増えている。患者の高血糖および血管リスクについての理想的計量法は容易には分からないが、入院期間中の平均血糖値は、死亡率の最良の予測因子となると思われる。米国の40を超える病院からのACS患者の独立した研究において、持続性高血糖は、入院時のランダムな血糖値とは対照的に、院内死亡率のより良い予測因子となることが判明した。AcuteCoronarySyndromeSummit:AStateoftheArtApproach、カンザスシティー、ミズーリ、2002年9月21日参照。入院時の血糖値と比較して、全入院期間にわたる血糖管理のロジスティック回帰モデルは、死亡率の最良の予測因子となった。入院期間中の死亡リスクは、120mgdLを超えて血糖が10mgdL増加するごとにほぼ倍増した。続発性糖尿病/ACS患者のより小さいコホートでは、入院時の血糖値の増加に伴って1年での死亡率が漸増した。病院環境では、ACC/AHAガイドラインは、入院期間中により低血糖を達成するために、積極的インスリン療法の開始を提唱している。脂質調節疾患lipidregulationdisease。脂質異常症は、血液中の正常脂質成分の乱れである。長期インスリンレベル上昇は、脂質異常症につながり得ると考えられる。高脂血症は、血液中の上昇したまたは異常な脂質および/またはリポタンパク質レベルの存在である。脂肪性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLDは、単純脂肪肝脂肪症から、非アルコール性脂肪性肝炎NASHに、そして肝硬変肝臓の不可逆的、進行性瘢痕化に及ぶ広い範囲の肝臓疾患を指す。NAFLDのすべての病期は、共通して肝臓細胞肝細胞内の脂肪蓄積脂肪浸潤を有する。加えて、いずれの理論にも拘束されることを望まないが、2型糖尿病における相対的インスリン不足、糖毒性、および門脈経由での腹部内脂肪からの高送達による肝臓遊離脂肪酸負荷量増加は、脂肪肝障害の潜在的原因として関連づけられる。実際、摂食行動は、NASHを含めて、その多くの帰結を伴う肥満体のメタボリックシンドロームを駆動する重要な要因であると仮定されている。したがって、2型糖尿病で既に実証されているように、食物摂取量減少および少量頻食を目的とした処置により、NASHを有効に処置および予防することができる。インスリン分泌および体重減少を促進する薬物ならびに胃内容排出を遅らせる薬物も耐糖能向上に有効であり、したがって、脂肪肝とその随伴高インスリン血症を改善することができる。したがって、エキセンディン、エキセンディン類似体アゴニスト、エキセンディン誘導体アゴニスト、特にエキセンディン-4の使用は、この状態の治療法treatmentmodalityとして十分好適であり得る。したがって、エキセンディンまたは生物活性ホルモンドメインペプチド成分またはそれらの断片もしくは類似体を含む、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、脂肪肝障害の処置に有用であり得る。アルツハイマー病。アルツハイマー病ADは、当該技術分野において公知であるように、Aβタンパク質の調節不全を含む脳内の斑および濃縮体に関連づけられている。ニューロンGLP-1受容体の刺激は、ニューロン可塑性および細胞生存の調節に重要な役割を果たすことが報告されている。GLP-1は、培養ニューロン細胞において神経突起成長を誘導し、興奮毒性細胞死および酸化的損傷から保護することが報告されている。GLP-1およびエキセンディン-4は、マウス脳内の内因性アミロイドβペプチドAβタンパク質レベルを低下させることおよびニューロン中のβアミロイド前駆タンパク質β-APPレベルを低下させることが報告された。例えば、Perryら、2004、CurrDrugTargets5:565571参照。本明細書に開示する改変化合物での処置は、アルツハイマー病に関連した治療標的に恩恵をもたらすことができる。パーキンソン病。パーキンソン病PDは、原発性パーキンソニズム、すなわち、全身性の二次的原因が一切ない神経変性プロセスに起因する独立したパーキンソニズムの同義語である。パーキンソニズムは、ドーパミン欠損によって引き起こされる、震え、硬直および動作の緩慢化といった症状を特徴とする。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、エキセンディン-4は、ミクログリア不活化因子として機能することによりドーパミン作動性ニューロンの生存因子として作用することができると考えられ、これは、エキセンディン-4が、PDなどの神経変性疾患のための価値ある治療薬であり得ることを示唆している。メタボリックシンドロームX。メタボリックシンドロームXは、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、および脂肪組織の内臓分布を特徴とし、2型糖尿病の病態生理に枢要な役割を果たす。NASH、線維症および肝硬変との強い相関関係も判明している。したがって、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、メタボリックシンドロームXの処置に有用であり得る。ステロイド誘導型糖尿病。糖質コルチコイドが炭水化物代謝に影響を及ぼすことは周知である。外因性糖質コルチコイド投与に応答して、肝臓グルコース生産増加、ならびに末梢組織におけるインスリン分泌およびインスリン刺激グルコース取り込み低下が観察される。さらに、糖質コルチコイド処置は、当該技術分野において公知であるように、プロインスリンP1/免疫反応性インスリンIRI比を変更する。糖尿病を有さない対象において糖質コルチコイドによって誘導される高血糖症の典型的な特徴としては、極めて小さい空腹時血糖上昇、過度の食後高血糖、外因性インスリンに対する非感受性、およびメトホルミンまたはスルホニル尿素療法に対する非応答性が挙げられる。したがって、エキセンディン生物活性ホルモンドメインペプチド成分またはその断片もしくは類似体を含む、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、ステロイド誘導型糖尿病の処置に有用であり得る。ヒト免疫不全ウイルスHIV処置誘導型糖尿病。ヒト免疫不全ウイルスHIV-1プロテアーゼ阻害剤PIの日常的臨床使用への導入後間もなく、PT使用と高血糖症の発症を関連づける報告が現れ始めた。PIでの処置を受けるHIV感染対象のおおよそ1から6が真性糖尿病を発症することとなる一方で、それよりかなり大きい割合の対象が、インスリン耐性および耐糖能障害を発症することとなる。したがって、エキセンディン生物活性ホルモンドメインペプチド成分またはその断片もしくは類似体を含む、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、HIV処置誘導型糖尿病の処置に有用であり得る。成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA。成人潜在性自己免疫性糖尿病LADAとしても公知の進行性自己免疫性糖尿病は、2型糖尿病と診断された患者のおおよそ10に存在すると考えられる。LADA患者は、膵島細胞の細胞質抗原または、より多くの場合、グルタミン酸デカルボキシラーゼのいずれかに対する循環抗体を有する。これらの対象は、1型糖尿病と2型糖尿病の両方に特有の臨床像を呈する。インスリン分泌は、自己免疫性糖尿病の急速進行性形態の場合より緩徐進行性形態の場合のほうが良好に保たれるが、LADA対象におけるインスリン分泌は、時間とともに低下する傾向がある。したがって、エキセンディン生物活性ホルモンドメインペプチド成分またはその断片もしくは類似体を含む、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、LADAの処置に有用であり得る。無自覚性低血糖HU。グルコース対抗制御不全defectiveglucosecounterregulationは、わずか1回の最近の低血糖エピソードの後でさえ発生することがある。低血糖エピソードを繰り返し経験する対象は、低血糖またはインペンディングインスリンショックimpendinginsulinshockに典型的に随伴する症状を認識する能力を喪失することが多く、この状態を無自覚性低血糖と呼ぶ。患者が彼または彼女自身の状態を正しく認識しないために、昏睡および発作をはじめとする深刻な神経学的問題が結果として起こるほどの低さに血糖値が降下することがある。したがって、エキセンディン生物活性ホルモンドメインペプチド成分またはその断片もしくは類似体を含む、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、HUの処置に有用であり得る。拘束性肺疾患。GLP1受容体は、肺内局在が確認されている。エキセンディンは、GLP-1受容体によって生物学的応答を惹起することができる。特に、サルコイドーシスは、肺を冒すことが多い全身性肉芽腫性疾患である。古典的には拘束性肺疾患として考えられていたが、気道閉塞がここ数年の間にこの疾患の一つの認知された特徴となった。サルコイドーシスは、いかなるレベルでにせよ気道を冒し得、またその罹患部位が小気道を含むときには、より一般的な閉塞性気道疾患、例えば喘息および慢性気管支炎に似ていることがある。したがって、エキセンディン生物活性ホルモンドメインペプチド成分またはその断片もしくは類似体を含む、本明細書に記載する改変ポリペプチドは、かかるホルモンドメインペプチドが肺の弾力性を向上させるかまたは固縮を遅らせることができるので、拘束性肺疾患の処置に有用であり得る。短腸症候群SBS。エキセンディン-4は、短腸症候群の処置に有効と報告されている。Kunkelら、NeurogastroenterolMotil2011参照。SBSは、下痢および栄養失調を特徴とする重篤な臨床的障害である。回腸のL細胞によって生産されるグルカゴン様ペプチド-1GLP-1は、近位腸管通過を調節する。広範囲の回腸切除が行われると、SBSの場合と同様にGLP-1レベルが不十分になることがある。エクセナチドは、SBS患者の栄養状態および腸の症状を改善させた。したがって、SBS患者は、本明細書に記載する改変ポリペプチドでの処置によって治療可能である。もはや食事に関係のない、排便回数および便形状および得られる便通の改善を達成することができる。さらなる恩恵は、全非経口栄養を停止させ得ることである。本明細書におけるこれらの化合物は、SBS患者の排便習慣、栄養状態および生活の質の実質的向上をもたらすこととなり、さらに、非経口栄養および小腸移植の必要性を低減させ得る。したがって、一つの態様において、対象の疾患または障害を処置するための方法を提供する。前記対象は、前記疾患または障害の処置を必要としている。一部の実施形態において、前記対象は、肥満の処置を必要としている。前記疾患または障害は、糖尿病、過体重、肥満、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、脂質異常症、冠動脈疾患、卒中、SBSもしくは高脂血症、または本明細書中で検討した他の疾患である。糖尿病は、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病または糖尿病前症、ならびにHIVまたはステロイド誘導型糖尿病も含み得る。前記処置方法は、前記疾患または障害の処置に有効な量での本明細書に記載の改変ポリペプチドの前記対象への投与を含む。これらの疾患に特に有用なのは、血糖降下活性を有する本明細書に記載する化合物例えば、ABDに連結されたエキセンディン-4またはその断片もしくは類似体であり、体重を低下もしくは食物摂取活動を低減させ、HbA1cを低下させ、胃内容排出を遅延させ、血漿グルカゴンを低下させ、および/または腸運動性の利点を有する。一部の実施形態において、前記疾患または障害は、糖尿病、過体重もしくは肥満、または脂質異常症もしくは高脂血症である。前記改変ポリペプチドは、ABDおよびHD1ポリペプチドならびに所望によりリンカーK1を含み得、この場合のHD1は、エキセンディンまたはその断片もしくは類似体である。したがって、前記改変ポリペプチドは、次の構造のうちの1つを有し得る:HD1-ABDまたはHD1-L1-ABD。一部の実施形態において、前記疾患または障害は、糖尿病、過体重、肥満、脂質異常症、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、SBSまたは高脂血症である。前記改変ポリペプチドは、エキセンディンまたはその断片もしくは類似体を含み得る。したがって、前記改変ポリペプチドは、次の構造のうちの1つを有し得る:HD1-ABDまたはHD1-L1-ABD。一部の実施形態において、前記改変ポリペプチド中のエキセンディンは、エキセンディン-4である。一部の実施形態において、前記エキセンディン断片は、エキセンディン-4の断片である。一部の実施形態において、前記エキセンディン類似体は、エキセンディン-4と少なくとも70、例えば、70、75、80、85、90、95のまたはさらにそれ以上の同一性を有する。これらの疾患に特に有用なのは、血糖降下活性を有する本明細書に記載する化合物例えば、ABDに連結されたエキセンディン-4またはその断片もしくは類似体であり、体重を低下もしくは食物摂取活動を低減させ、HbA1cを低下させ、胃内容排出を遅延させ、血漿グルカゴンを低下させ、または腸運動性の利点を有する。一部の実施形態において、前記疾患または障害は、糖尿病、過体重、肥満、脂質異常症、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、SBSまたは高脂血症である。前記改変ポリペプチドは、エキセンディンまたはその断片もしくは類似体を含み得る。したがって、前記改変ポリペプチドは、次の構造のうちの1つを有し得る:HD1ABDまたはHD1L1ABD。一部の実施形態において、前記エキセンディンは、エキセンディン-4である。一部の実施形態において、前記エキセンディン断片は、エキセンディン-4の断片である。一部の実施形態において、前記エキセンディン類似体は、エキセンディン-4と少なくとも70、例えば、70、75、80、85、90、95のまたはさらにそれ以上の同一性を有する。これらの疾患に特に有用なのは、血糖降下活性を有する本明細書に記載する化合物例えば、ABDに連結されたエキセンディン-4またはその断片もしくは類似体であり、体重を低下もしくは食物摂取活動を低減させ、胃内容排出を遅延させ、血漿グルカゴンを低下させ、または腸運動性の利点を有する。前記改変ポリペプチドは、ホルモンドメインとして、エキセンディンまたはその類似体もしくは断片しか含まない場合もある。前記疾患または障害は、糖尿病、過体重、肥満、脂質異常症、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、SBS、高脂血症、パーキンソン病もしくは心血管疾患または本明細書に記載する他の疾患であり得る。前記改変ポリペプチドは、エキセンディンまたはその断片もしくは類似体を含み得る。したがって、前記改変ポリペプチドは、次の構造のうちの1つを有し得る:HD1ABDまたはHD1L1ABD。一部の実施形態において、前記エキセンディンは、エキセンディン-4である。一部の実施形態において、前記エキセンディン断片は、エキセンディン-4の断片である。一部の実施形態において、前記エキセンディン類似体は、エキセンディン-4と少なくとも70、例えば、70、75、80、85、90、95のまたはさらにそれ以上の同一性を有する。これらの疾患に特に有用なのは、血糖降下活性を有する本明細書に記載する化合物例えば、ABDに連結されたエキセンディン-4またはその断片もしくは類似体であり、体重を低下もしくは食物摂取活動を低減させ、HbA1cを低下させ、胃内容排出を遅延させ、血漿グルカゴンを低下させ、または腸運動性の利点を有する。本明細書に記載する化合物および方法によって処置することができるさらなる疾患および障害としては、ステロイド誘導型糖尿病、HIV処置誘導型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、非アルコール性脂肪性肝炎NASHおよび非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、無自覚性低血糖HU、拘束性肺疾患サルコイドーシスを含む、ならびにメタボリックシンドロームXが挙げられる。前記改変ポリペプチドは、エキセンディンまたはその断片もしくは類似体を含み得る。したがって、前記改変ポリペプチドは、次の構造のうちの1つを有し得る:HD1-ABDまたはHD1-L1-ABD。一部の実施形態において、前記エキセンディンは、エキセンディン-4である。一部の実施形態において、前記エキセンディン断片は、エキセンディン-4の断片である。一部の実施形態において、前記エキセンディン類似体は、エキセンディン-4と少なくとも70、例えば、70、75、80、85、90、95のまたはさらにそれ以上の同一性を有する。これらの疾患に特に有用なのは、血糖降下活性を有する本明細書に記載する化合物例えば、ABDに連結されたエキセンディン-4またはその断片もしくは類似体であり、体重を低下もしくは食物摂取活動を低減させ、胃内容排出を遅延させ、HbA1cを低下させ、血漿グルカゴンを低下させ、または腸運動性の利点を有する。前記改変ポリペプチドは、ホルモンドメインとして、エキセンディンまたはその類似体もしくは断片のみを含む場合がある。前記疾患または障害は、糖尿病、過体重、肥満、脂質異常症、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、高脂血症、パーキンソン病もしくは心血管疾患または本明細書に記載する他の疾患であり得る。本明細書に記載する化合物および方法によって処置することができるさらなる疾患および障害としては、ステロイド誘導型糖尿病、HIV処置誘導型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、非アルコール性脂肪性肝炎NASHおよび非アルコール性脂肪性肝疾患NAFLD、無自覚性低血糖HU、拘束性肺疾患サルコイドーシスを含む、ならびにメタボリックシンドロームXが挙げられる。血糖降下活性を有する本明細書に記載する化合物例えば、ABDに連結されたエキセンディン-4またはその断片もしくは類似体は、これらの疾患に特に有用である。Vアッセイ本明細書に記載する改変ポリペプチドの生産およびアッセイ方法は、一般に、当業者にとって利用可能なものである。さらに、具体的な方法は、本明細書はもちろん、本明細書に引用する、このさらなる目的のため出典明示により本明細書に援用されている、特許公報および他の参考文献にも記載されている。GLP-1受容体結合および機能アッセイ:GLP-1受容体結合活性および親和性を測定し得る公知の方法はいくらでもある。例えば、一つの方法では、受容体源がRINm5F細胞膜であり、リガンドが[125I]GLP-1またはヨウ素標識エキセンディン1-39またはヨウ素標識エキセンディン9-39である結合置換アッセイを用いて、結合活性を測定する。ホモジネートしたRINm5F細胞膜を、20mMHEPES緩衝液中で、40000cpm[125I]GLP-1またはエキセンディントレーサーおよび様々な濃度の被験化合物と共に2時間、23°Cで、定常的に混合しながらインキュベートする。反応混合物を、03PEI溶液に予め浸漬しておいたガラスフィルターパッドで濾過し、氷冷リン酸緩衝食塩水ですすぐ。シンチレーションカウンターを使用して結合カウントを判定する。GraphPadPrism登録商標GraphPadSoftwareInc、カリフォルニア州サンディエゴを用いて、結合親和性を計算する。機能性GLP-1受容体活性化についてのinvitroアッセイは、公知の方法および細胞および組織を使用して行うことができる。例えば、GLP-1受容体担持細胞のエキセンディン-4刺激は、アデニル酸シクラーゼ活性化の増加、cAMP合成、膜脱分極、細胞内カルシウムの増加、およびグルコース誘導インスリン分泌の増加を誘導し得る。例えば、Holzら、1995、JBiolChem27030:17749-57参照。rMTC6-23クローン6細胞系統を使用する細胞ベースのアッセイを用いて、生成されたcAMPに基づいて化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を判定することができる。前記バイオアッセイの一つの実施形態では、6-23クローン6細胞での細胞ベースのアッセイにおけるcAMP生産との相関により、化合物のGLP-1受容体アゴニスト活性を定量的に判定する。前記細胞ベースのアッセイは、6-23クローン6生細胞を使用する。前記6-23クローン6細胞は、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関AmericanTypeCultureCollectionからATCC登録商標番号CRL-1607商標として、および欧州細胞カルチャーコレクションEuropeanCollectionofCellCulturesからECACC番号87042206として入手できる。別の実施形態において、前記細胞ベースのアッセイは、均一時間分解蛍光アッセイHTRF登録商標である。HTRF登録商標キットは、CisbioInternationalマサチューセッツ州ベッドフォードから市販されている。HTRF登録商標キットの使用方法は当該技術分野において公知であり、該キットは、一般に、例えば、試料、標準物質、較正曲線の準備の仕方および実験の行い方に関する取扱説明書を含む。均一時間分解蛍光細胞ベースアッセイは、米国特許第5527684号明細書この開示は出典明示により本明細書に援用されている、およびCisbioHTRF登録商標ProductCenterから入手できる資料参照番号DocumentReferenceNo62AM4PEBrev022007年8月に記載されている。wwwhtrfcomproductsgpercamp参照この開示は出典明示により本明細書に援用されている。好ましい方法では、前記バイオアッセイは、Cisbioからカタログ番号62AM4PEBとして入手できるHTRF登録商標cAMPダイナミック21000アッセイキットを使用する細胞ベースのアッセイにおいてラット甲状腺癌6-23クローン6細胞を使用する。前記HTRF登録商標標準物質および較正を、前記キットの中の説明書に従って準備する。アルブミンの存在を伴って、または伴わずに、アッセイを行うことができる。活性および作用持続時間および薬物動態についてのinvivoアッセイは、公知の方法を用いて行うことができる。例えば、持続時間は、経口グルコース負荷試験OGTTを用いて行うことができ、この場合、薬物は、グルコースが経口投与される前の所望の時点で対象に薬物され薬物作用持続時間を測定するため;OGTTDOA、そしてグルコース血中レベルが測定される例えば、マウスで容易に行われる。静脈内グルコース負荷試験IVGTTを用いて活性および持続時間を測定することもでき、この場合、薬物は、グルコースがIV投与される前の所望の時点で投与されIVGTTDOA、そして血糖値が測定される例えば、ラットで容易に行うことができる。好ましい改変化合物には、薬物の単回投与後少なくとも24時間の持続時間、好ましくは、薬物の単回投与を施した後少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日および少なくとも1週間という、血糖に対する望ましい効果がある。例えば、NIH/Swiss雌マウスへのベースライン試料採取baselinesampleの直後、t=0の時点で、被験ポリペプチドを皮下注射する。血液試料を第1日の間の所望の期間、例えば、t=2、4および8時間の時点で採取し、その後、第5日まで、または第7日まで、またはそれより長く、毎日採取する。血糖は、OneTouch登録商標Ultra登録商標JohnsonJohnsonCompanyの傘下のLifeScanInc、カリフォルニア州ミルピータスで測定される。薬物の血糖制御活性などの活性の持続時間DOA判定のために、薬物投与後の所望の時点でOGTTまたはIVGTTを行うことができる。また、体重および食物摂取量または他の薬理学的もしくは薬物動態パラメータを測定することもできる。例えば、06:00に点灯する12時間:12時間の明暗周期で雌NIH/Swissマウス8-20週齢を群居飼育する。注記のある場合を除き、水および標準ペレット状マウス固形飼料を自由に入手可能とした。実験の朝、マウスを実験群に分け、おおよそ06:30時に開始して絶食させる。典型的な試験では、3マウス/ケージで、n=2ケージ。0分時点で、血糖試料を採取し、その後直ちにビヒクルまたは化合物を約1nmolkgから25nmolkgの範囲の量で腹腔内注射する。この単回投与後、30、60、120、180および240分の時点で、そして1週間以上にわたって毎日、血糖が測定され得る。この実験の変型では、14または28日などのより長い期間にわたって毎日または毎週、投与を施す。測定時点、例えば60分または1日での血糖を0分時点での血糖で割ることによって、処置前を計算する。有意な処置効果をANOVAp<005によって特定した。有意差が存在する場合、ダンネット検定Prism登録商標v401、GraphPadSoftwareInc、カリフォルニア州サンディエゴを用いて試験平均を対照平均と比較する。血糖は、OneTouch登録商標Ultra登録商標JohnsonJohnsonCompanyの傘下のLifeScanInc、カリフォルニア州ミルピータスで測定することができる。ビヒクル対照に対してp<005;ANOVA、ダネット検定。他のパラメータも測定することができる。食物摂取抑制についてのinvivoアッセイ:前記改変ポリペプチドは、様々な公知方法で食欲抑制の持続時間および程度について、ならびに体重減少に対する効果の持続時間および程度について試験され得る。例えば、前記ポリペプチドは、マウス食物摂取量アッセイで食欲抑制について、および食餌誘導肥満DIOマウスにおける体重増加に対するそれらの効果について試験され得る。かかるアッセイについての実験プロトコルを下で説明する。例えば、06:00に点灯する12時間:12時間の明暗周期で雌NIH/Swissマウス8-24週齢を群居飼育する。注記のある場合を除き、水および標準ペレット状マウス固形飼料を自由に入手可能とする。実験1日前、おおよそ15:00時に開始してマウスを絶食させる。実験の朝、マウスを実験群に分ける。典型的な試験では、3マウス/ケージで、n=4ケージ。0分時点で、すべてのマウスに、典型的には約2nmolkgから75nmolkgの範囲の量のビヒクルまたは被験化合物の腹腔内注射を施し、予め計量しておいた量10~15gの標準固形飼料を直ちに与える。様々な時点、典型的には、30、60および120分の時点で、またはそれより長くおいた時点で、例えば毎日、餌を取り出し、計量して、消費された餌の量を判定するMorleyFloodら、1994、AmJPhysiol267:R178R184。0時点で最初に供給した餌の重量から、例えば30または60分時点で残っている餌の重量を引くことによって、食物摂取量を計算する。有意な処置効果をANOVAp<005によって特定する。有意差が存在する場合、ダンネット検定Prism登録商標v201、GraphPadSoftwareInc、カリフォルニア州サンディエゴを用いて試験平均を対照平均と比較する。体重も測定することができる。体重、脂肪再分布、および除脂肪体重アッセイ:体重および関連効果についてのアッセイも次のように行うことができる。Sprague-Dawleyラットの食餌誘導肥満DIOは、肥満およびエネルギー恒常性の調節の試験のための貴重なモデルである。これらのラットは、脂肪およびエネルギーが比較的高い食餌で肥満になりやすい系統のCrl:CD登録商標SDBRラットから開発された。例えば、Levin、1994、AmJPhysiol267:R527R535、Levinら、1997、AmJPhysiol273:R725R730参照。DIO雄ラットは、CharlesRiverLaboratoriesIncマサチューセッツ州ウィルミントンから得られる。それらのラットを22°Cの靴箱ケージの中で12/12時間の明暗周期で個々に飼育する。中等度高脂肪食餌脂肪から32kcal;ResearchDietsD1226Bを用いて自由採食でラットを飼育する。これらのラットは、典型的には、約500gの平均体重に達する。LevinDIOラットを7日間、ケージ飼育環境に馴化させる。3夜の馴化の間に、ラットにビヒクルの単回腹腔内IP注射を施す。試験当日、暗周期の開始時に化合物またはビヒクル例えば、10DMSOの単回IP注射をラットに施す。自動食餌摂取量測定システムBioDAQResearchDietsにより、この試験コース全体を通して5秒間隔で食物摂取量を測定する。体重を毎夜記録する。NMREchoMedicalSystems、テキサス州ヒューストンを使用して、薬物治療前および後に体組成を測定することができる。体組成測定のために、ラットを、換気のよいプレキシグラス管に短時間約1分入れ、その後、それを専用の齧歯動物NMR機に挿入した。これにより、脂肪および乾燥除脂肪組織の正確なグラム数の変化例えば、処置後の体脂肪のグラム数-ベースラインでの体脂肪のグラム数=体脂肪のグラム数の変化の計算ならびに脂肪および乾燥除脂肪組織についての体組成の変化例えば、処置後の体脂肪-ベースラインでの体脂肪=体脂肪の変化の計算を行うことができた。すべてのデータを平均±SEMとして表す。分散分析ANOVAおよびpost-hoc検定を用いて、群間差について検定する。P値005を有意とみなす。統計解析およびグラフ作成は、Windows用PRISM登録商標4GraphPadSoftwareInc、カリフォルニア州サンディエゴを使用して行う。グラフおよび結果を、典型的には、体重、体脂肪のビヒクル補正変化、および体タンパク質の変化として示す。VI医薬組成物一つの態様において、本明細書に記載する化合物を医薬的に許容され得る賦形剤例えば担体と併せて含む医薬組成物を提供する。用語医薬的に許容され得る担体は、本明細書において用いる場合、製薬用賦形剤、例えば、活性薬剤と有害反応しない、経腸または非経口適用に好適な医薬的に生理学的に許容され得る有機または無機担体物質を指す。好適な医薬的に許容され得る担体としては、水、塩類溶液例えば、リンガー溶液およびこれらに類するもの、アルコール、油、ゼラチン、および炭水化物、例えばラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。かかる調製物を滅菌することができ、必要に応じて、助剤、例えば、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤および/または芳香物質、ならびに本発明の化合物と有害反応しないこれらに類するものと混合することができる。さらなる態様において、本明細書に記載の改変ポリペプチド化合物を医薬的に許容され得る賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、前記医薬組成物は、本明細書に記載するような経口医薬組成物である。一部の実施形態において、前記医薬組成物は、長期持続性医薬組成物である。医薬組成物の投与についての文脈での用語長期持続性は、作用持続時間を指す。したがって、長期持続性医薬組成物を、例えば、1時間、2時間、4時間、8時間、12時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、1ヶ月またはさらにそれ以上の間隔で投与し得る。一実施形態において、投与は、1日に2回すなわち、1日2回である。好ましい実施形態において、投与は、1日に1回すなわち、1日1回である。さらに好ましい実施形態において、投与は、1週間に1回すなわち、週1回である。一部の実施形態において、前記改変ポリペプチドは、本明細書中の表2、3Aおよび3Bに示す改変ポリペプチドから選択される。一部の実施形態において、前記改変ポリペプチドは、本明細書中の表2および3Aに示す改変ポリペプチドから選択される。一部の実施形態において、前記改変ポリペプチドは、本明細書中の表2に示す改変ポリペプチドから選択される。A製剤本明細書に記載する改変ポリペプチドは、対象に単独で投与され得、または共投与され得る。共投与は、個々にまたは併用1つより多くの化合物での化合物の同時または逐次的投与を含むものとする。例えば、レプチン例えば、メトレレプチンおよびアミリン例えば、プラムリンチドを含む併用療法で肥満を有益に処置できることが判明した。例えば、米国特許出願公開第20080207512号明細書参照。したがって、例えば肥満および過体重の処置に有用なABDとエキセンディン化合物とを含む本明細書に記載する改変ポリペプチドを、単独で投与してかかる処置を果たすことができ、またはレプチンもしくはレプチンアゴニスト、例えばメトレレプチン、および/またはアミリンもしくはアミリンアゴニスト、例えばプラムリンチドのいずれかと共投与することができる。一部の実施形態において、エキセンディン、エキセンディン類似体またはエキセンディンアゴニスト改変ポリペプチドを、1つ以上の抗糖尿病薬、例えば抗高血糖薬、例えば、インスリン正規、短期作用型、長時間作用型および基底インスリンを含む、アミリン、プラムリンチド、メトホルミンおよびチアゾリジンジオンロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含むと共投与する、本明細書に記載する製剤および方法を、さらに提供する。一部の実施形態では、前記エキセンディン、エキセンディン類似体またはエキセンディン類似体アゴニスト改変ペプチドを1つ以上のコレステロールおよび/またはトリグリセリド降下薬と共投与する、本明細書に記載する製剤および方法を、さらに提供する。例示的薬剤としては、HMGCoAレダクターゼ阻害剤例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン;胆汁酸封鎖剤bileacesequestrants例えば、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール;フィブラート例えば、フェノフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル;エゼチミブ、ニコチン酸、プロブコール、ロバスタチン/ナイアシン合剤;アトルバスタチン/アムロジピン合剤およびシンバスタチン/エゼチミブ合剤が挙げられる。前記エキセンディン化合物は治療活性化合物であり、ABDと融合させると驚くべきことに活性を保持するので、本開示は、医薬品として使用するための、すなわち治療に使用するための組成物を提供する。液体形態または乾燥形態いずれかの改変ポリペプチドと、所望による少なくとも一つの医薬的に許容され得る担体および/または賦形剤とを含む組成物が特に考えられ、それらをここで例示する。前記組成物は、invivoまたはinvitroでアルブミンと会合する能力を有する。一定の場合、前記組成物と生存生物外のアルブミンとの複合体を形成すること、すなわち、外因性アルブミンを前記組成物に加えることが有益であり得る。かかる組成物を凍結乾燥させて、周囲温度での保存に好適である製剤を提供することができる。したがって、本開示は、上で定義したとおりの組成物であって、ヒト血清アルブミンなどのアルブミンをさらに含み、場合により乾燥形態であり得る組成物も提供する。共投与は、前記エキセンディン、エキセンディンアゴニストもしくはエキセンディン類似体アゴニスト改変ポリペプチドと第二の薬剤を別々に投与することによって果たされることもあり、または前記エキセンディン、エキセンディンアゴニストもしくはエキセンディン類似体アゴニスト改変ポリペプチドと第二の薬剤とを含む単一の医薬製剤を投与することによって果たされることもある。前記第二の薬剤に適切な用法は、当該技術分野において一般に公知である。前記調製物を、所望される場合には、当該技術分野において公知であるような他の活性物質例えば、代謝分解を低減させるためにまたは他の治療活性薬剤と共投与することもできる。本明細書に記載するエキセンディン改変ポリペプチドを、他の活性抗糖尿病または抗肥満薬、例えばレプチンまたはレプチンアゴニスト、およびアミリンまたはアミリンアゴニスト化合物、例えばアミリンダバリンチドおよびそれらの類似体を含むと共に投与することができる。アミリン。アミリンは、栄養摂取量に応じてインスリンと共分泌される、膵臓β細胞によって合成されるペプチドホルモンである。アミリンの配列は、哺乳動物種全体にわたって高度に保存され、当該技術分野において公知であるようにカルシトニン遺伝子関連ペプチドCGRP、カルシトニン、インテルメジンおよびアドレノメジュリンと構造類似性を有する。アミリンの血糖調節作用は、栄養刺激グルカゴン分泌の抑制により循環系中の糖出現速度を調節することおよび胃内容物排出を遅速させることによって、インスリンの血糖調節作用を補足する。インスリンで処置される糖尿病患者において、ヒトアミリンの合成、等効力類似体であるプラムリンチドは、不適切に上昇した食後グルカゴン分泌を抑制することおよび胃内容排出を遅速させることにより、食後血糖変動幅を低減させる。ラットアミリン、ヒトアミリンおよびプラムリンチドの配列は、以下である:KCNTATCATQRLANFLVRSSNNLGPVLPPTNVGSNTY配列番号6;KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY配列番号7;KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGPILPPTNVGSNTY配列番号8。ダバリンチド。AC-2307としても公知のダバリンチドは、様々な疾患の適応症の処置に有用な強力なアミリンアゴニストである。国際公開第2006083254号および同第2007114838号パンフレット参照これらの各参考文献は、それらの全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。ダバリンチドは、アミリンまたはカルシトニンおよびその類似体のN末端ループ領域と、カルシトニンもしくはその類似体のαヘリックス領域の少なくとも一部分のαヘリックス領域、またはアミリンαヘリックス領域の一部分およびカルシトニンαヘリックス領域もしくはその類似物を有するαヘリックス領域と、アミリンまたはカルシトニンのC末端テール領域とを有する、キメラペプチドである。ヒトカルシトニン、サケカルシトニンおよびダバリンチドの配列は、以下である:CGNLSTCMLGTYTQDFNKFHTFPQTAIGVGAP配列番号9;CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP配列番号10;KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY配列番号11。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、アミリンおよびダバリンチド、ならびにそれらの断片および類似体は、完全な生物学的応答を惹起するためにC末端アミド化を必要とし得ると考えられる。アミリンおよび/またはダバリンチドならびにそれらの断片および類似体を含むアミリン化合物、例えば本明細書に記載するもの、のC末端をアミド化することができることは言うまでもない。アミリンアゴニスト化合物には、天然アミリンペプチド、アミリン類似体ペプチド、およびアミリンアゴニスト活性を有する他の化合物例えば、小分子が含まれる。アミリンアゴニスト化合物は、天然源から誘導され得るか、合成され得るか、または組換えDNA技術から誘導され得る。アミリンアゴニスト化合物は、アミリンアゴニスト受容体結合活性を有し、ならびにアミノ酸例えば、天然アミノ酸、非天然アミノ酸またはそれらの組み合わせ、ペプチドミメティクス、化学部分、およびこれらに類するものを含み得る。当業者であれば、アミリン受容体結合アッセイを用いて、またはヒラメ筋アッセイでアミリンアゴニスト活性を測定することによって、アミリンアゴニスト化合物を認識するはずである。一実施形態において、アミリンアゴニスト化合物は、例えば米国特許第5686411号明細書および米国特許出願公開第20080176804号明細書これらの参考文献は、それら全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されているに記載されているものなどのアミリン受容体結合アッセイにおいて約200nM以下、約100nM以下、または約50nM以下のIC50を有するであろう。一つの実施形態において、アミリンアゴニスト化合物は、本明細書に記載する、および米国特許第5686411号明細書に記載されているものなどのヒラメ筋アッセイにおいて約20nM以下、約15nM以下、約10nM以下、または約5nM以下のEC50を有するであろう。一つの実施形態において、前記アミリンアゴニスト化合物は、25,28,29Pro-ヒト-アミリンと少なくとも90または100の配列同一性を有する。一つの実施形態において、前記アミリンアゴニスト化合物は、アミリン例えば、ヒトアミリン、ラットアミリン、およびこれらに類するものとカルシトニン例えば、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、およびこれらに類するもののペプチドキメラである。好適な例示的アミリンアゴニスト化合物は、米国特許出願公開第20080274952号明細書にも記載されており、この参考文献の開示は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。別の活性薬剤と共投与するとき、それらの化合物を同時にまたは連続的に投与することができ、一緒または別々に製剤化することができる。本明細書における改変化合物は、本質的に長時間作用性であるので、1日1回、週1回、またはより長い間隔での投与に好適である。したがって、前記エキセンディン改変ポリペプチドの例えば週1回での投与期間中に、他の薬剤を必要に応じて1回投与または複数回投与いずれかで、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、週1回投与することができる。アミリン化合物などの他の薬剤の単回または複数回用製剤については報告されている。例えば、プラムリンチドは、糖尿病を処置するため、および肥満を処置するために1日1回、2回および3回投与用に製剤化され、投与に成功している。これらの医薬化合物は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesにEWMartinによって開示されているものなどの慣用的技術に従って、医薬的に許容され得る担体または希釈剤ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび賦形剤を用いて製剤することができる。Wangら、1988JofParenteralSciandTech、TechnicalReportNo10、補遺422Sも参照のこと。一般に、前記改変ポリペプチドを患者への投与のために安定した安全な医薬組成物に製剤化することができる。本発明の方法での使用が考えられる医薬製剤は、おおよそ001から10wv、一定の場合には005から10の前記改変ポリペプチドと、最終組成物のpHを約30から約70にさせ得るおおよそ002から05wvの酢酸、リン酸、クエン酸またはグルタミン酸緩衝液と、おおよそ10から10wvの炭水化物または多価アルコール等張化剤と、所望により、m-クレゾール、ベンジルアルコール、メチル、エチル、プロピルおよびブチルパラベンならびにフェノールの群から選択されたおおよそ0005から10wvの保存剤を含み得る。一般に、製剤化したペプチドを多用途製品に含めることとなる場合に、かかる保存剤を含める。特定の実施形態において、本改変ポリペプチドの医薬製剤は、これらの実施形態において、一定の範囲の濃度、例えば、約001から約98wwの間、または約1から約98wwの間、または好ましくは80と90wwの間、または好ましくは約001から約50wwの間、またはさらに好ましくは約10から約25wwの間の前記化合物単数または複数を含有し得る。所望の濃度の溶液を得るために十分な量の注射用蒸留水を使用し得る。追加の等張化剤、例えば塩化ナトリウム、ならびに他の公知の賦形剤も必要に応じて存在することがある。場合により、かかる賦形剤は、前記化合物の全体的な張性の維持に有用である。今説明している製剤に賦形剤を様々な濃度で含めることができる。例えば、賦形剤を約002から約20ww、好ましくは約002と05wwの間、約002から約10wv、または約1から約20wwの濃度範囲で含めることができる。加えて、本製剤自体と同様、固体粉末状を含む、液体、半固体またはゲル形態の賦形剤を含めることができる。前記医薬製剤を様々な形態、例えば固体、液体、半固体または液体で構成し得る。用語固体は、本明細書において用いる場合、例えば粉末および凍結乾燥製剤を含めて、この用語のすべての通常の使用を包含することを意図したものである。今説明している製剤を、凍結乾燥させることができる。用語緩衝液、緩衝剤溶液および緩衝溶液は、水素イオン濃度またはpHに関連して用いるとき、酸もしくはアルカリの添加によるまたは溶媒での希釈によるpHの変化に耐える系の能力、特に水溶液の能力を指す。酸または塩基の添加により小さなpH変化を被る緩衝溶液の特徴は、弱酸および弱酸の塩、または弱塩基および弱塩基の塩のいずれかの存在である。前者の系の一例は、酢酸および酢酸ナトリウムである。添加されるヒドロニウムまたはヒドロキシルイオンの量が、それを中和する緩衝系の能力を超えない限り、pHの変化はわずかである。本明細書に記載するような様々な液体ビヒクル、例えば水または水性/有機溶媒混合物もしくは懸濁液は、改変ポリペプチドの製剤における使用に好適である。本明細書に記載するような使用に対する改変ポリペプチド製剤の安定性は、当該技術分野において公知の方法によって決定される範囲内に製剤のpHを維持することにより強化される。一定の実施形態では、前記製剤のpHを約35から50、または約35から65、一部の実施形態では、約37から43、または約38から42の範囲に維持する。一部の実施形態でのpHは、約40、約50、約60、約70、約80、約90、またはさらにそれ以上であり得る。一部の実施形態でのpHは、生理的範囲、pH6-8、好ましくはpH7-76であり得る。一定の実施形態において、前記改変ポリペプチドに伴う緩衝液は、酢酸緩衝液好ましくは、約1-5から約60mMの最終製剤濃度で、リン酸緩衝液好ましくは、約1-5から約30mMの最終製剤濃度でまたはグルタミン酸緩衝液好ましくは、約1-5から約60mMの最終製剤濃度でである。一部の実施形態において、前記緩衝液は、酢酸緩衝液好ましくは、約5から約30mMの最終製剤濃度でである。安定剤を前記製剤に含めてもよいが、必ずしも必要であるとは限らない。しかし、含める場合、本発明の実施に有用な安定剤は、炭水化物または多価アルコールである。本発明の実施に有用な、好適な安定剤は、おおよそ10から10wvの炭水化物または多価アルコールである。前記多価アルコールおよび炭水化物は、それらの主鎖に同じ特徴、すなわちCHOHCHOHを共有しており、これがタンパク質の安定化に関与する。前記多価アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、グリセリンおよびポリエチレングリコールPEGのような化合物が挙げられる。これらの化合物は、直鎖分子である。一方、前記炭水化物、例えば、マンノース、リボース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マルトース、イノシトールおよびラクトースは、ケトまたはアルデヒド基を含有し得る環状分子である。これら二クラスの化合物は、高温および冷凍-解凍または凍結乾燥プロセスにより引き起こされる変性に対してタンパク質を安定させることに有効であることが実証されている。好適な炭水化物としては、ガラクトース、アラビノース、ラクトース、または糖尿病患者に対して悪影響を及ぼさない任意の他の炭水化物、すなわち、代謝されて許容しがたく高い血糖濃度を形成することのない炭水化物が挙げられる。かかる炭水化物は、当該技術分野では糖尿病患者に好適であると周知である。スクロースおよびフルクトースは、非糖尿病用途例えば、肥満の処置で前記化合物と共に使用するのに好適である。一定の実施形態において、安定剤を含める場合、多価アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、イノシトール、グリセリン、キシリトールおよびポリプロピレン/エチレングリコールコポリマー、ならびに分子量200、400、1450、3350、4000、6000、8000およびさらにそれ以上の様々なポリエチレングリコールPEGで前記化合物を安定させる。一部の実施形態では、マンニトールが好ましい多価アルコールである。本発明の凍結乾燥製剤の別の有用な特徴は、本明細書に記載する凍結乾燥製剤の、該製剤の安定性を維持するのに役立つ同製剤成分での張性の維持である。一部の実施形態では、マンニトールがこの目的に用いられる好ましい多価アルコールである。米国薬局方USPには、複数回投与用容器に収容される調製物には静菌または静真菌濃度の抗微生物剤を添加しなければならないと述べられている。それらは、皮下注射針および注射器で内容物の一部分を取り出している間にまたは他の観血的送達手段、例えばペン型注射器を使用している間に不注意に調製物に導入される微生物の増殖を予防するために、使用時に妥当な濃度で存在しなければならない。製剤の他のすべての成分との適合性を保証するために抗微生物薬を評価すべきであり、およびある製剤では有効である特定の薬剤が別の製剤では効果のないことを確実にするために全製剤に関して抗微生物薬の活性を評価すべきである。特定の抗微生物薬がある製剤には有効であるが、別の製剤では有効ではないと判明することは珍しくない。保存剤は、一般的な製剤学的意味で、微生物の増殖を防止または阻害する物質であって、医薬製剤に、微生物による該製剤の必然的腐敗を回避するために、微生物の増殖を防止または阻害する目的で添加することができる物質である。保存剤の量は多くはないが、それでもやはり保存剤はペプチドの全安定性に影響を及ぼし得る。前記医薬組成物に使用するための保存剤は、0005から10wvの範囲であり得るが、一部の実施形態における単独でのまたは他のものと併用での各保存剤についての範囲は、ベンジルアルコール01-10、またはm-クレゾール01-06、またはフェノール01-08、またはメチルパラベン005-025とエチルもしくはプロピルもしくはブチルパラベン0005-003の組み合わせである。パラベンは、パラ-ヒドロキシ安息香酸の低級アルキルエステルである。各保存剤の詳細な説明は、RemingtonsPharmaceuticalSciences同上に示されている。改変ポリペプチドは、液体形態のとき、ガラス容器中でガラスに吸着する傾向を有さないことがあり得、したがって、医薬製剤をさらに安定させるために界面活性剤を必要としないことがある。しかし、液体形態のときにかかる傾向を有する化合物に関しては、界面活性剤をそれらの製剤に使用すべきである。その後、これらの製剤を凍結乾燥させ得る。界面活性剤は、多くの場合、疎水分解のタンパク質の変性と塩架橋分離によるタンパク質の変性の両方の原因となる。比較的低濃度の界面活性剤が、界面活性剤部分とタンパク質の反応性部位との強い相互作用のため、強い変性活性を発揮し得る。しかし、この相互作用の賢明な使用により、タンパク質を界面または表面変性に対して安定させることができる。前記改変ポリペプチドをさらに安定させることができる界面活性剤は、所望により、全製剤の約0001から03wvの範囲で存在し得、該界面活性剤としては、ポリソルベート80すなわち、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、CHAPS登録商標すなわち、3-[3-コラミドプロピルジメチルアンモニオ]1-プロパンスルホネート、Brij登録商標例えば、Brij登録商標35、これは、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテルである、ポロキサマー、または別の非イオン性界面活性剤が挙げられる。選択する等張化剤によっては、塩化ナトリウムまたは他の塩を添加して医薬製剤の張性を調整することが望ましいこともある。しかし、これは任意のものであり、選択する特定の製剤に左右される。非経口製剤は、好ましくは、等張性または実質的に等張性であり得る。非経口製品用の好ましいビヒクルは水である。非経口投与に好適な質の水を、蒸留または逆浸透のいずれかによって調製することができる。注射用蒸留水は、医薬製剤での使用に好ましい水性ビヒクルである。他の成分が医薬製剤中に存在し得る可能性がある。かかる追加の成分としては、例えば、湿潤剤、乳化剤、油、酸化防止剤、充填剤、張性調節剤、キレート剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチンまたはタンパク質および双性イオン例えば、アミノ酸、例えばベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リシンおよびヒスチジンを挙げることができる。加えて、ポリマー溶液、またはポリマーとの混合物は、ペプチドの制御放出の機会をもたらす。かかる追加の成分は、もちろん、本発明の医薬製剤の全体的安定性に悪影響を及ぼすべきではない。容器は、注射の製剤の不可欠部分であり、容器を一成分と見なし得る。完全に不活性である容器はない、すなわち、収容する液体に、特にその液体が水性である場合に、なんらかの点で影響を及ぼさない容器はないからである。したがって、特定の注射用の容器の選択は、容器の組成、その溶液、およびそれが付される処置を考慮した結果に基づかなければならない。必要に応じて、ホウケイ酸ガラス、例えばWheatonTypeIホウケイ酸ガラス33WheatonTypeI-33またはその等価物WheatonGlassCoの使用により、バイアルのガラス表面へのペプチドの吸着を最小にすることもできる。製造に適格な同様のホウケイ酸ガラスバイアルおよびカートリッジの他の供給業者としては、KimbelGlassCo、WestCo、BunderGlasGMBHおよびFormaVitrumが挙げられる。WheatonTypeI-33血清用ホウケイ酸バイアルの中で5マンニトールおよび002Tween80の存在下、化合物を製剤化し、01mgmLおよび10mgmLの化合物最終濃度に凍結乾燥させることによって、化合物の生物学的および化学的特性を安定させ得る。注射により送達すべき製剤については、皮下注射器からの針の複数回投与用バイアルへの導入を可能にし、針を抜き次第再密封するために、好ましくは、アルミニウムバンドにより適所に保持されたゴム栓閉鎖キャップによって各バイアルの開放端を密封する。ガラスバイアル用の栓、例えば、West441650、441650テフロン面付きおよび440640、Abbott5139または任意の均等内容の栓を注射用の医薬のための閉鎖キャップclosureとして使用することができる。ペプチド抗肥満薬を含む製剤用のこれらの栓は、該ペプチドはもちろん、該製剤の他の成分とも適合性である。本発明者らは、患者使用パターンを用いて試験した時にこれらの栓が栓完全性試験に合格する、例えば、栓が少なくとも約100回の注射に耐えることができることも発見した。あるいは、前記ペプチドを、後の再構成のためのバイアル、注射器またはカートリッジ内で凍結乾燥させることができる。本発明の液体製剤を1もしくは2チャンバー式カートリッジ、または1もしくは2チャンバー注射器に充填することができる。上で説明した医薬製剤の各成分は、当該技術分野において公知であり、およびPharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications、第1巻、第2版、Avisら編、MercelDekker、ニューヨーク、ニューヨーク、1992に記載されており、前記参考文献は、その全体が出典明示により本明細書に援用されている。上記液体製剤の製造プロセスは、一般に、配合、滅菌濾過および充填工程を含む。配合手順は、特定の順序での成分の溶解保存剤、続いて安定剤/等張化剤、緩衝液そしてペプチドまたは同時の溶解を含む。代替製剤、例えば非経口製剤は、滅菌を必要としないことがある。しかし、本発明のペプチド医薬製剤の開発の際、滅菌が望まれるまたは必要である場合には、任意の適する滅菌プロセスを用いることができる。典型的な滅菌プロセスとしては、濾過、スチーム湿式加熱、乾式加熱、ガス例えば、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、二酸化塩素、プロピレンオキシド、β-プロピオラクトン、オゾン、クロロピクリン、過酢酸、臭化メチルおよびこれらに類するもの、放射線源への曝露、および無菌操作が挙げられる。濾過は、本発明の液体製剤のための好ましい滅菌法である。滅菌濾過は、連続して接続され得る045umおよび022um1または2による濾過である。濾過後、溶液を適切なバイアルまたは容器に充填する。一定の実施形態では、本明細書に記載する改変ポリペプチドを対象に末梢投与する。一部の実施形態において、本発明の液体医薬製剤は、非経口投与を意図したものである。好適な投与経路としては、筋肉内経路、静脈内経路、皮下経路、皮内経路、関節内経路、髄腔内経路およびこれらに類するものが挙げられる。一部の実施形態では、皮下投与経路が好ましい。一定の実施形態では、経粘膜送達も好ましい。これらの経路としては、液体、半固体または固体形態のペプチドの投与を含み得る経口、鼻、舌下、肺および頬側経路が挙げられるが、それらに限定されない。改変ポリペプチドを含む製剤について、これらの経路による投与は、非経口送達と比較してバイオアベイラビリティが減少するため、所望の生物学的効果を得るために実質的により多くの化合物を必要とし得る。加えて、ポリマーマイクロカプセル、マトリックス、溶液、インプラントおよびデバイスを形成し、それらを非経口的にまたは外科的手段により投与することによって、非経口制御放出送達を果たすことができる。制御放出製剤の例は、米国特許第6368630号、同第6379704号および同第5766627号明細書に記載されており、これらの参考文献は出典明示により本明細書に援用されている。これらの剤形は、ペプチドの一部がポリマーマトリックスまたはデバイス内に捕捉されるため、より低いバイオアベイラビリティを有し得る。例えば、米国特許第6379704号、同第6379703号および同第6296842号明細書参照これらの各参考文献は、それらの全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。1回投与または複数回投与で有効となる量の改変ポリペプチドを含有する投薬単位形で前記化合物を提供することができる。当業者には理解されるであろうが、前記改変ポリペプチドの有効量は、対象の年齢および体重、対象の体調、処置すべき容態、ならびに当該技術分野において公知の他の要因をはじめとする多くの要因によって変わる。前記改変ポリペプチドの有効量は、投与される特定の組みあわせによっても変わる。本明細書の中で説明するように、改変ポリペプチドの併用投与により、投与する改変ポリペプチドのいずれかの低減量が有効量になり得る。投与は、経細胞経路、細胞間隙経路または受容体伝達経路をはじめとする経口経路によるものであり得る。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、本明細書に記載のエキセンディンを含有する改変ポリペプチドは、一つには、それらの比較的小さいサイズおよび消化管酵素に対する相対的安定性のため、経口利用可能である。吸収/透過増進剤によって開かれる腸細胞間の密着結合は、幅20nm未満であると報告されている。例えば、Chaoら、1998、JDrugTargeting、6:3743参照。したがって、本明細書に記載の十分小さい例えば、10kDまたは15kD未満改変ポリペプチドは、腸壁を通過し、門脈系内のアルブミンに結合し、それによって循環系に入ることができる。本発明の改変ポリペプチドの経口送達は、1日2回、1日1回、1日おきonceotherday、3日に1回、週1回、2週間に1回、3週間に1回またはさらに1ヶ月に1回であり得る。他のペプチドに好適な経口送達系を使用してもよい。一実施形態において、前記経口送達系は、例えば、1から4時間の、比較的急速な取り込みプロファイルを有することがあり、この場合、その改変ポリペプチドの本質的に長い作用持続時間により、所望される、例えば1日1回または週1回投与のための、作用持続時間延長がもたらされる。例えば、ABDの選択、およびアルブミンに対するその親和性によって、作用持続時間を選択することができる。理論により拘束されることを望まないが、アルブミンに対する親和性が高いほど、長い循環時間が生じることとなり、その結果、長い作用持続時間が得られると考えられる。経口送達は、公知のinvitroおよびinvivo法を用いて試験することができる。例えば、透過/吸収増進剤および/またはプロテアーゼ阻害剤を用いて、または用いずに製剤化した改変ポリペプチドを含有する溶液でマウスに強制経口投与を施すことにより、任意の添加した賦形剤の利用能および効果を経口的に試験することができる。薬力学治療効果および薬物動態薬物の特性[例えば、薬物血漿中レベル、急性もしくは慢性グルコースおよび/もしくはHbA1c低下、インスリン血漿中レベル、食物摂取阻害、体重減少、ならびに/または脂質レベル]のいずれかまたは両方を、経時的に測定することができる。B有効投薬量本明細書で提供する医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわち、その所期の目的を果たすのに有効な量で含有される組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、なかんずく、処置されている容態に左右される。例えば、糖尿病を処置するための方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果例えば、対象の空腹時血糖減少を達成するのに有効な量の有効成分を含有することとなる。例えば、肥満を処置するための方法で投与される場合、かかる組成物は、所望の結果を達成する例えば、体重を減少させるのに有効な量の有効成分を含有することとなる。投与する化合物の投薬量および頻度単回または複数回投与は、投与経路;レシピエントの大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディーマス指数および食事;処置されている疾患例えば、本明細書に記載する化合物に応答する疾患;空腹時血糖の症状の性質および程度;他の疾患または他の健康関係の問題の存在;併用処置の種類;ならびに任意の疾患または処置レジメンからの合併症をはじめとする、様々な要因によって変わり得る。他の治療レジメンまたは治療薬を本発明の方法および化合物と併用することができる。ヒトでの使用のための治療有効量は、動物モデルから判定することができる。例えば、動物で有効であることが判明した濃度を達成するように、ヒトのための用量を処方することができる。上で説明したように、および当該技術分野において公知であるように、血糖および体重をはじめとするしかしこれに限定されない1つ以上の生理学的パラメータをモニターし、投薬量を上方または下方調整することによって、ヒトでの投薬量を調整することができる。投薬量は、患者の必要条件および使用されている化合物によって異なり得る。本発明の明細書においてて、患者に投与される用量は、ある期間にわたって患者の有益な治療応答に作用するのに十分なものとするべきである。用量のサイズは、有害副作用の存在、性質および程度にも左右される。一般に、化合物の至適用量未満である、より少ない投薬量から処置を開始する。その後、状況下で至適作用が達成されるまで少しずつ投薬量を増加させる。本発明の一つの実施形態において、投薬量範囲は、0001から10wvである。別の実施形態において、投薬量範囲は、01から5wvである。しかし、典型的な用量は、本明細書における改変ポリペプチドの延長された半減期にかんがみて、1日あたり約1ug、5ug、10ug、50ug、100ugから150ugの下限から、1週間あたり約50ug、100ug、150ug、200ugまたはさらに300ugの上限までの医薬化合物を含有し得る。前記用量を個別単位用量で所望の間隔をおいて、例えば毎日または毎週、送達することができる。投薬量および間隔を個々に調整して、処置されている特定の臨床適応症に有効な投与化合物レベルを提供することができる。これにより、個体の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供されることとなる。本明細書に提供する教示を利用して、実質的な毒性をもたらさず、その上、特定の患者が示す臨床症状の処置に全面的に有効である、有効な予防的および治療的処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害副作用の存在および重症度、好ましい投与方式、ならびに選択薬剤の毒性プロフィールなどの要因を考慮することにより活性化合物を注意深く選択すること含むべきである。本発明の改変ポリペプチドの驚くべき用量節約特性と共に、該改変ペプチドの驚くほど長い血漿半減期および薬理作用持続時間により、優れた医薬品であると規定される。エキセンディン含有改変ポリペプチドの場合、それらの経口利用能も驚くべきものである。用量節約をはじめとするこの優れた特性により、親化合物だけでは目下達成されない、より少ない投薬、したがってより少ない副作用もしくはより重症度の低い副作用、および改善された製品費用、ならびに/または1日1回もしくは週1回投与用のより対費用効果が高く、より単純な製剤が可能となる。C毒性特定の化合物についての毒性と治療効果間の比がその治療指数であり、LD50集団の50において致死的な化合物の量とED50集団の50において有効な化合物の量間の比として表すことができる。高い治療指数を呈示する化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび/または動物試験から得られた治療指数データを、ヒトで使用するための投薬量範囲の処方に用いることができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、毒性が殆どまたは全くないED50を含む血漿中濃度範囲内に存する。前記投薬量は、利用する剤形および利用する投与経路によってこの範囲内で変動し得る。例えば、Finglら、THEPHARMACOLOGICALBASISOFTHERAPEUTICS、第1章、p1、1975を参照のこと。正確な製剤、投与経路、および投薬量を、患者の容態、および化合物を使用する特定の方法にかんがみて、個々の医師が選択できる。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、本明細書に記載するようなABDアルブミン結合ドメインとホルモンドメインの融合は、ABD融合を伴わないホルモンドメインに対する免疫応答の低下によって判断されるように、免疫原性減少を生じさせ得ると考えられる。例えば、国際公開第2009016043号パンフレット参照この参考文献は、その全体があらゆる目的のため出典明示により本明細書に援用されている。VII実施例以下の実施例において有用なペプチドとしては、次のものが挙げられる:HaPGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSTGGGGSASLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALPHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号164;HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号165;HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSGGSLKNAKEDAIAELKKAGITSDFYFNAVNKAKTVEEVNALKNEILKALP配列番号168;HQGTFTSDYSKYLDEQAAKEFIAWLMNTYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号171;HSQGTFTSDYSKYLDEQAAKEFIAWLMNTYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号172;HSQGTFTSDYSKYLDEQAAKEFIAWLMNTGGGSYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号173;HaPGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSTGGGGSASLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP化合物14、および[[Lys27]HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALPGGG化合物30。当該技術分野において通例であるように、小文字1文字アミノ酸略号例えば、aは、D-アミノ酸例えば、D-Alaを示す。側鎖連結ペプチド化合物の命名法では、角カッコ[]は、独立した断片を示し、クロスハッチは、連結位置を示す。エキセンディン類似体-ABD改変ポリペプチドの精製。方法。配列:MAHHHHHHVGTGSNENLYFQHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSKEIISTGGGGSASLAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号50を有する、、当該技術分野において公知のHis6配列番号49タグが組み込まれたN末端伸長部を有する例示的化合物15配列番号163を最初に製造した。細胞抽出物の調製。細胞抽出物を調製するために、50mLの細胞培養物からの細胞ペレットを60mLの溶解緩衝液50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80に完全に再懸濁させた。再懸濁させた細胞を100PSIで3回、マイクロフルイダイザーMicofluidics、マサチューセッツ州にかけた。細胞抽出物を30分間、16000xgで遠心分離して、破壊片を除去した。EGTA150mMストックを細胞抽出物に添加して、3mMの最終濃度にした。Ni-NTAクロマトグラフィー。Ni-NTAsuperflowの50懸濁液10mLを15mLの空カラムに充填した。そのカラムを10mLの水、50mLの溶解緩衝液、および3mMEGTAを伴う20mLの溶解緩衝液50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80、3mMEGTAで洗浄した。細胞抽出物をNi-NTAカラムの頂部に注意深く添加し、通過画分を回収した。そのカラムを、EGTAを伴う30mLの溶解緩衝液50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80、3mMEGTAで洗浄した。10mLの溶出緩衝液25mMTrisHCl、50mMNaCl、250mMイミダゾール、pH80をカラムの頂部に添加し、溶出画分2mL/画分を回収した。SDS-PAGEを実行して、通過および各画分を確認した。Hisタグの付いた化合物を含有する画分をプールした。TEVプロテアーゼ消化。His6タグの付いた化合物を25mMTrisHCl、50mMNaCl、pH80で3倍希釈した。β-メルカプトエタノール01および2のTurboTEVプロテアーゼ2mgmL、10000単位/mg、Accelagenを添加し、得られたものを混合し、室温で2時間、そして4°Cで一晩インキュベートした。開裂されたHis-TagおよびTurboTEVのNi-NTAでの除去。Ni-NTAsuperflowの50懸濁液6mLを15mLの空カラムに充填した。そのカラムを、20mLの水、および20mLの50mMTrisHCl、100mMNaCl、45mMイミダゾール、pH80で洗浄した。そのTEV消化反応物を50mMTrisHCl、150mMNaCl、pH80で2倍希釈した。希釈した消化反応物をNi-NTAカラムの頂部に注意深く添加し、通過画分を回収した。10mLの50mMTrisHCl、100mMNaCl、45mMイミダゾール、pH80をそのカラムに添加して、非結合タンパク質をすべて溶出した。通過画分を回収し、合わせた。第一のサイズ排除クロマトグラフィーSEC。そのNi-NTA通過画分を02umフィルターで濾過した。Superdex75HiLoad2660カラムを390mLのPBSで予備平衡させた。濾過した通過画分をそのHiLoad2660カラムにサンプルポンプで注入した。15CVのPBSでタンパク質を溶出し、単量体ピークをプールした。第二のサイズ排除クロマトグラフ。第一のSECのプールを02umフィルターで濾過した。Superdex75HiLoad2660カラムを390mLのPBSで予備平衡させた。濾過した通過画分をそのカラムHiLoad2660にサンプルポンプで注入した。15CVのPBSでタンパク質を溶出し、単量体ピークをプールした。第三のサイズ排除クロマトグラフィー。第二のSECのプールを02umフィルターで濾過した。Superdex75HiLoad2660カラムを390mLのPBSで予備平衡させた。濾過した通過画分をそのカラムHiLoad2660にサンプルポンプで注入した。15CVのPBSでタンパク質を溶出し、単量体ピークをプールした。EndoTrapRedでの残留エンドトキシンの除去。第三のSECのプールは、約20EUmgのエンドトキシンをまだ含有しており、EndoTrapRedの使用によりそれを除去した。簡単に言うと、05mLのゲルスラリーを、1mLの再生緩衝液をスラリーに添加し、そのチューブをおおよそ5秒間、穏やかに振盪して混合することによって活性化した。その上清を遠心分離し、吸引した。この工程をさらに2回繰り返した。1mLの平衡緩衝液を添加し、そのチューブをおおよそ5秒間、穏やかに振盪することにより混合を行った。その上清を遠心分離し、吸引した。この工程をさらに2回繰り返した。タンパク質試料55mLを樹脂に添加し、90分間、室温でインキュベートし、インキュベートしている間、そのチューブを穏やかに揺動または回転させた。得られたものを1200xgで5分間遠心分離し、その上清を清浄なチューブに移した。結果。最終精製タンパク質は、用いた条件下でおおよそ6kDタンパク質としてSDS-PAGEゲル上を泳動した。LC-MSは、9827ダルトンの正確な分子量を示した。50mLの細胞培養物からのタンパク質の収量は33mgであった。エキセンディン-ABD改変ポリペプチドの活性。本発明のエキセンディン-ABD改変ポリペプチドは、invitro細胞活性化アッセイにおいて十分なエキセンディン活性を保持した。加えて、これらの改変ポリペプチドは、哺乳動物に単回用量として投与されたとき、エキセンディン-4と比較して、血糖降下および体重減少についての劇的に向上した作用持続時間をもたらした。驚くべきことに、作用持続時間を齧歯動物モデルにおいて少なくとも1日、さらには少なくとも4日、およびさらには少なくとも7日、またはそれ以上延長することができ、これはヒト対象では少なくとも1週間の作用持続時間ということになるため、1日2回、1日1回、週3回、週2回またはさらに週1回の投与に好適である。本明細書に開示する化合物の機能活性は、GLP-1受容体を発現する細胞系統を使用して判定することができる。例えば、米国特許出願公開第20110097751号A1参照この参考文献は、アッセイ方法について出典明示により援用されている。この実施例では、GLP-1Rを内因的に発現する細胞を使用して機能活性を判定した。エキセンディン活性の尺度としてcAMP誘導を検出する。HTRFアッセイキットCisboInternationalマサチューセッツ州ベルフォードを使用した。前記バイオアッセイは、Cisbioからカタログ番号62AM4PEBとして入手できるHTRF登録商標cAMPダイナミック21000アッセイキットを使用する細胞ベースのアッセイにおいてラット甲状腺癌6-23クローン6細胞を使用した。前記HTRF登録商標標準物質および較正物質は、前記キットの中の説明書に従って準備される。384ウエル形式のHTRFCisBio細胞ベースcAMPアッセイキットを使用して化合物処置の30分後に、cAMPの蓄積を測定する。10uMフォルスコリンアデニル酸シクラーゼの構成的活性化因子での細胞処理を基準にしてペプチドの有効性を判定し、4パラメーターモデルに当てはめる非線形回帰分析を用いる濃度-応答曲線の分析によりペプチドの効力EC50を判定する。効力EC50についてのGLP-1受容体機能活性cAMP誘導の結果を下記の表5に提供する表中の値はエキセンディン-4標準物質に正規化した。ABDドメインは、GLP-1受容体に結合せず、またGLP-1受容体を活性化しなかった。OGTTDOA活性グルコース経管栄養15kkgデキストロースの前およびグルコース経管栄養の30分後の血糖に対する効果を、様々な量の化合物15を伴うペプチド化合物の投与の1日後に調査した。結果を図1A-1Bに示す。図9に示すように、25nmolkgでの化合物31も投与後24時間の時点で活性を示した。4時間絶食させたNIHSwissマウスに、図に示す用量で薬物を投与した。バーは、平均±sdを表す。ペプチドをt=-1日の時点でIP注射した。4時間絶食させたNIHSwiss雌マウスにt=0の時点でグルコース経管栄養15gkgを施した。OneTouch登録商標Ultra登録商標JohnsonJohnsonCompanyの傘下のLifeScanInc、カリフォルニア州ミルピータスで血糖を測定した。ビヒクル対照に対してp<005;ANOVA、ダネット検定。このOGTTDOAは、薬物を投与した少なくとも24時間後に薬物活性が存在することを示す。コンジュゲートしていないエキセンディン-4は、このアッセイにおいて、t-24時間グルコースアッセイの1日前に投与したとき、およびより高い用量ででさえ効果がなかった。OGTTDOA活性経管栄養15kkgデキストロースの前および30分の時点での血糖に対する効果を、様々な量の化合物15の投与の2日後に調査した。結果を図2A-2Bに示す。4時間絶食させたNIHSwissマウスに、図に示す用量で薬物を投与した。このOGTTDOAは、薬物を投与した少なくとも48時間後に薬物活性が存在することを示す。OGTTDOA活性血糖に対する化合物15の効果と化合物8の効果の比較を行った。結果を図3A-3Bに示す。4時間絶食させたNIHSwissマウスに、図に示す用量で薬物を投与した。このOGTTDOAは、薬物を投与した少なくとも24時間後に薬物活性が存在することを示す。HSD給餌麻酔ラットに対する化合物15の効果化合物15240nmolkgでの処置の効果を投与の5日後にSpragueDawley給餌麻酔ラットにおいて調査した。IVGTT後の血漿中グルコースの経時変化を図4Aに示す。積分AUC0-60血糖値を図4Bのヒストグラムに示す。被験対象におけるインスリンレベルの経時的変化を図4Cに示した。積分インスリンレベルAUC0-30を図4Dに示す。被験対象についての経時的体重変化ベースラインからの変化を図4Eに示す。被験対象についての毎日の食物摂取量のヒストグラムの描画を図4Fに提供する。このIVGTTDOAは、薬物を投与した少なくとも5日時間5dayshours後に、特に、体重および毎日の食物摂取量に対する効果について、薬物活性が存在することを示す。obobマウスにおける化合物15の効果obobマウスにおける体重、グルコースおよびHbA1cに対する化合物15の効果の経時変化を投与後に調査した。図5Aに示すように、顕著な体重減少が250nmolkgの化合物15での処置の結果として起こる。グルコースの変化前処理およびHbA1cの変化前処理を図5B-5Cに示す。点は、平均±sd標準偏差を表す。絶食させていない雄obobマウスに日=0でのベースライン試料採集直後に化合物15をsc注射した。別の指示がない限り、本明細書に記載する血糖測定にはOneTouch登録商標Ultra登録商標デバイスLifeScanInc、カリフォルニア州Miliptasを用いた。化合物21も体重減少およびHbA1c低下を示した。Zucker糖尿病肥満ZDFラットにおける化合物15の活性本明細書に記載する例示的化合物の体重およびグルコース低下の複合的有効性を評定するために、約14週齢雄ZDFラットにおいて化合物15の用量依存効果を調査した。ベースライングルコースは426mgdLであり、ベースライン体重は431gであった。群の大きさn=8。図6Aは、処置後の体重の経時的変化ビヒクル補正を示す。図6Bは、血漿グルコースの経時変化を示す。OGTTDOA作用持続時間に対する化合物15、8および10の活性図7に示すように、30分の時点での血糖の変化経管栄養前に対する化合物15、8および10の効果を調査した。図中、バーは、平均±sdを表す。被験化合物をt=-1日の時点でIP注射した。4時間絶食させたNIHSwiss雌マウスにt=0の時点でグルコース経管栄養15gkgを施した。本明細書中で説明するとおりに血糖を測定した。このOGTTDOAは、薬物を投与した少なくとも24時間後に薬物活性が存在することを示す。24時間の時点でのOGTTDOA作用持続時間に対する化合物の活性30分の時点で血糖の変化経管栄養前に対する本明細書に開示する化合物の効果を調査した。被験化合物を25nmolkgで、t=-1日の時点で、IP注射した。4時間絶食させたNIHSwiss雌マウスにt=0の時点でグルコース経管栄養15gkgを施した。本明細書中で説明するとおりに血糖を測定した。このOGTTDOAは、薬物を投与した少なくとも24時間後に薬物活性が存在することを示す。結果を下記の表6に示す。化合物30リシン27連結および化合物32は、血糖降下をもたらさなかった。これは、これらの条件下、24時間の時点での存在の欠如を示す。コンジュゲートしていないエキセンディン-4は、このアッセイにおいて、t-24時間に投与したとき、およびより高い用量ででさえ効果がなかった。位置3にプロリンを有する化合物14は、invitro機能アッセイにおいて本質的に不活性であり、血糖降下OGTTアッセイにおいて不活性およびおそらく体重増加促進性weightpromotingであったデータを示さない。PマグヌスPmagnusからのPABタンパク質であるアルブミン結合配列を有する化合物22は、上記のアッセイにおいて体重低下性を殆ど有さず、あったとしても3しか有さなかった。切頭型ABDを有する化合物19および化合物20は、持続時間は短縮されるが、invitro活性を依然として維持し、OGTTDOAアッセイにおいてそれぞれ6および8血糖を降下させた。血清アルブミン結合本明細書に記載するBiacoreのものを含めて、アルブミンへの改変ポリペプチドの結合の特性確認を行い得る方法はいくらでもある。この実施例では、25°CでGLCセンサーチップを使用してBioRadProteOnXPR36システムBioRadLaboratories、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ;ProteOnXPR36ProteinInteractionArraySystemカタログ番号1760100で結合測定を行った。アミンカップリングのために、下で示すように水中で最初のストックから30倍希釈したスルホ-NHS/EDCの1:1混合物を使用して5分間、GLCチップを活性化した。各アルブミン試料を10mM酢酸NapH50中25ugmLに希釈して、離れたセンサー表面に5分間注射した。その後、各表面を1MエタノールアミンpH85でブロックした。各アルブミンをレゾナンスユニットでの2000-5000の密度でカップリングした。3倍希釈系列で5nMを最高濃度として使用して、改変ポリペプチドの結合を試験した。泳動緩衝液は、10mMHEPESpH74、150mMNaCl、3mMEDTAおよび0005tween-20を含有した。3倍希釈系列を用いてすべての試料を試験した。各濃度系列を二重反復で試験した。最高濃度についての解離相を3時間、モニターした。前記改変ポリペプチドについて測定された相対KDを下の表7に示す。結果は、前記アルブミン結合ポリペプチドが高親和性で血清アルブミンと会合することを示す。カッコ内の数は、最終有効数字での標準偏差を表す。下記の表からわかるように、配列番号35のアルブミン結合ドメインに融合したエキセンディンポリペプチドは、様々な種からの血清アルブミン、特にヒト血清アルブミンに対して、コンジュゲートしていないABDペプチド自体と比較しても、極めて高い親和性を保持する。血清アルブミンの存在下での活性血清アルブミンの存在下での前記改変ポリペプチドのinvitro活性の特性確認を実証した。アルブミン、特にヒト血清アルブミンの存在および不存在下で、アッセイを実行することができる。上のデータは、約01ウシ血清アルブミンBSAの存在下で判定したものである。下記の表は、上で説明した、ただし様々な種からの血清アルブミンの存在下での、受容体活性化cAMP誘導アッセイの機能活性を提示するものである。明らかなように、驚くべきことに、化合物がヒト血清アルブミンなどの血清アルブミンに結合しているときでさえ、アルブミン結合の結果として起こる化合物の立体障害およびさらには見かけのストークス半径の変化に関する可能性を伴う、大きな血清アルブミンの存在にもかかわらず、前記改変ポリペプチドはGLP-1受容体アゴニスト活性を保持している。一部の種の血清アルブミン、例えばヒト血清アルブミンへのABDおよび前記改変ポリペプチドのピコモル親和性を考えると、前記改変ポリペプチドは、このアッセイにそしてまた、循環血中invivoで存在するアルブミンに有効かつ十分に結合すると考えられる。上記のようなアルブミンへの化合物の極めて高い結合親和性および血液中の高濃度の血清アルブミンの存在のため、該化合物は、本質的にinvivo結合状態で存在することとなると予想されるが、驚くべきことに、ここで実証するように十分なエキセンディン機能を提供する。化合物はヒト血漿およびヒト血漿酵素に対して安定している化合物をヒト血漿およびヒト細胞膜プロテアーゼに対する安定性について検査した。ヒト血漿中での代表ペプチドの安定性が次のように実現された:ゼロ時点で開始して、その期間5時間の間、10分毎に100μL試料を取り出すのに十分な量でヒト血漿中の10μgmLの化合物を調製した。ヒト血漿への化合物の添加後、その試料を穏やかに混合し、その混合物の100μL試料を微量遠心チューブに移して、ゼロ時点とした。試料の残りを37°Cのインキュベーターに入れ、600RPMで60分間混合した。10分間隔で、前記混合物の100μL試料を取り出し、別の微量遠心チューブに移した。ゼロ時点で、および各10分間隔で100μLの試料を移した後、混合しながら100μLの冷02ギ酸:アセトニトリルをゆっくりと添加することにより、回収した各試料を抽出した。アセトニトリル溶液の添加後、試料を高速で15秒間ボルテックス混合した。抽出試料を-20°Cで少なくとも20分間保存し、その後、11000×gで10分間、5°Cで遠心分離した。各試料の上清を新たな微量遠心チューブに移し、再び遠心分離し、最後にLCMS分析のために移した。01トリフルオロ酢酸を含有する水中の5-95アセトニトリルacetonitile勾配を用いて、AgilentHLPCLCMS1200で試料分析を行った。表9は、標準物質100に正規化した結果を示す。図8は、5時間の時間経過にわたってヒト血漿中の化合物残存率の時間プロファイルを表すものである。ヒト腎臓刷子縁膜KBBMアッセイにおける代表的ペプチドの相対安定性が次のように実現された。ヒト腎臓刷子縁膜タンパク質抽出物には様々なペプチダーゼが豊富に含まれている。溶媒蒸発を回避するためにOリングシールを有するポリプロピレン微量遠心チューブの中でタンパク質抽出物調製物hKBBMP、5マイクロLおおよそ7マイクログラム/mLのタンパク質を625マイクロLのHEPES緩衝液25mM、pH74で希釈した。別のバイアルの中でペプチドストック溶液水中50のアセトニトリル中、300マイクロMを調製し、70マイクロLのこの溶液を上記hKBBMP溶液に添加した。その溶液を、最終ペプチド濃度が30マイクロMになるように、手での振盪により穏やかに混合した。その後、100マイクロLのこの溶液を6本の異なるチューブに等分し、一本のチューブに200マイクロLの酵素停止溶液01TFAを伴う水中50のアセトニトリルを添加した。このチューブをt=0分時点での初回ペプチド濃度の測定に使用し、一方、他の5本のチューブすべては、水浴を使用して37°Cでインキュベートした。1、2、3、4および5時間の間隔で各チューブを取り出し、200マイクロLの停止溶液で失活させた。最後に、6本のチューブすべてを1800xgで10分間遠心分離して、沈殿タンパク質をすべて除去した。上清10マイクロLをHPLCオートサンプラーに移し、選択したイオンカウント法を用いることによりAUCを測定した。各試料を3回反復で実行し、データ分析のために平均AUCを計算した。試料分析は、質量検出器を備えたAgilentHPLCで、01TFAとのアセトニトリルの勾配を用いて行った。GraphPadPrism登録商標5ソフトウェアを使用して、酵素的消化時間のt=0から5時間までの親ペプチド残存百分率をプロットした。各ペプチドについてのデータが陽性対照に対する相対ペプチド安定性として報告された。述べたように試料をn=6として実行し、CVは20以内であった。このhKBBM安定性アッセイの結果を表10に示す。空胞形成の欠如一部の薬物、例えば一部のPEG化タンパク質に関しては、近位曲尿細管の内側を覆う上皮細胞の細胞質中で望ましくない空胞が形成することがあり、これは望ましくない毒性の尺度となる。本願の改変アルブミン結合化合物は、腎臓空胞を形成しない。C57BL6雌マウスn=2ケージ、3マウス/ケージを毎日消灯の3時間前に計量した。第0-6日の計量直後にマウスに被験化合物を皮下注射した。第7日にマウスを殺し、腎臓を病理組織診断に付した。腎皮質尿細管上皮細胞の細胞質空胞化についての重症度スコアは、次のとおりであった:スコア1=極微8-15;2=軽度16-35;3=中等度36-60;4=顕著>60。空砲形成を誘発することが公知の陽性対照化合物には3のスコアを付けた。ABDポリペプチド自体は、0スコアであった。化合物15は、0スコアであった。正常マウスにおける食物摂取抑制に対する効果正常マウスの食物摂取抑制に対する被験化合物の効果の経時変化を判定した。図10Aに示すように、用量依存性の顕著な体重減少が6時間にわたって化合物31での処置の結果として起こる。図10Bは、正常マウスにおいて少なくとも54時間、化合物の単回投与後の用量依存性、持続性食物摂取抑制を示している。エキセンディン類似体の効果は、24時間以内に無くなる。化合物31は、最高用量で3日後でさえ食物摂取を依然として顕著に抑制する。点は、n=4ケージ3マウス/ケージの平均±標準偏差を表す。ペプチドをt=0の時点でIP注射した。注射後直ちに餌を導入し、消費量をt=30、60、120、180、240、300、360分、24時間、30時間、48時間および54時間の時点で測定した。ビヒクル対照に対してp<005;ANOVA、ダネット検定。ED50は、化合物31については約10nmolkg、および[Leu14]エキセンディン-4については2nmolkgであった。糖尿病obobマウスにおけるエキセンディン-アルブミン結合ドメインポリペプチドの効果血糖降下、HbA1c低下および体重低下に対する、本明細書に記載するエキセンディン-アルブミン結合ドメイン改変ポリペプチドの慢性的曝露の効果を実証するために、糖尿病obobマウスを化合物15および化合物21で処置した。obobマウスにおける体重、血糖降下およびHbA1c低下に対する被験化合物の効果の経時変化を投与後に調査し、4週間後での値を図11A、11B、11Cおよび11Dに示した。図11A化合物15および11B化合物21は、リラグルチドと比較した血糖の変化を示す図であり、すべての化合物を週2回BIW与えた。そして図11Cは、持続皮下注入CSIによって与えたエキセンディン-4と比較した、週2回BIW与えた化合物15および化合物21についてのHbA1cの低下基線からの変化を示す図である。図11Dは、持続皮下注入CSIによって与えたエキセンディン-4と比較した、週2回BIW与えた化合物15および化合物21についての体重の低下基線からの変化を示す図である。驚くべきことに、図11Aおよび11Bからわかるように、各化合物は、慢性的曝露による血糖降下について、等モルequimoloar投与でのリラグルチドより優れている。さらに、リラグルチドと等モル投与で、化合物15および化合物21は、それぞれ、長時間作用性アルブミン結合GLP-1誘導体であるリラグルチドN-イプシロン-ガンマ-GluN-α-ヘキサデカノイル-Lys26,Arg34]-GLP-1-7-37-酸よりHbA1c低下および体重減少の点で有効であったデータを示さない。図11Cに示すように顕著なHbA1c低下が、および図11Dに示すように顕著な体重減少が、28日間、各週2回、腹腔内にIP施した25および250nmolkgの各化合物での処置の結果として生ずる。点は、平均±sd標準偏差を表す。絶食させていない雄obobマウスに日=0でのベースライン試料採集直後に各被験化合物をIP注射した。25nmolkgbiw週2回投与について観察された効果は、エキセンディン-4について最大効力をもたらすことが知られている用量である約72nmolkg日での持続注入CSIによって与えたエキセンディン-4について観察された効果より大きかった。したがって、匹敵する等モル用量で、化合物15および化合物21は、最大有効用量のエキセンディン-4の糖血および体重減少効果より優れていた。250nmolkgで、化合物15は、最大有効用量のエキセンディン-4より顕著に優れており、化合物21は、最大有効用量のエキセンディン-4の2倍有効であった。別の指示がない限り、本明細書に記載する血糖測定にはOneTouch登録商標Ultra登録商標デバイスLifeScanInc、カリフォルニア州Miliptasを用いた。驚くべきことに、上で観察されたように、コンジュゲートしていないエキセンディン-4と比較して低減されたinvitro効力にもかかわらず、本明細書に開示するアルブミン結合ポリペプチドに融合したエキセンディンの急性6時間以内のinvivo活性は、最大有効性に関してはコンジュゲートしていないエキセンディンのものと同様であり、効力例えばEC50に関しては、例えばマウスにおいて食物摂取量低減によって測定したときデータを示さない、ほんのわずか数分の1しか低くない。さらにいっそう驚くべきことに、慢性的曝露の効果は、本明細書に開示するアルブミン結合ポリペプチドに融合したエキセンディンが、エキセンディン-4持続注入と同様に強力であり、またはより大きい効力を有することさえあり、しかもより大きい最大効果をもたらすことができることを示す。さらに、マウスまたはラットアルブミンに対する非常に高い親和性、および低いオフレートに照らして、前記すべての改変化合物は、invivoアッセイの際ならびにinvitroアッセイの際アルブミンに有効に結合している。したがって、前記改変ポリペプチドは、アルブミンと結合しているときでさえ、GLP-1R機能活性を保持していた。これは、一つには、アルブミン化合物、例えばリラグルチドがアルブミンから解離したときにのみ顕著に活性であると報告されているので、驚くべきことである。また、他方、エキセンディン機能を得るために、エキセンディンをコンジュゲートさせたアルブミン結合ペプチドからタンパク質分解によりエキセンディンを除去する必要があるとの報告もある。したがって、本明細書に示すようなinvivo活性は、さらにいっそう印象的である。invivoでの改変ポリペプチドの長い持続時間および作用本明細書に記載する改変ポリペプチドの長い半減期および長い活性持続時間をさらに実証するために、ラットを使用して薬物動態PK特性および薬力学的PD特性を判定した。正常HarlanSprague-DawleyHSDラットに皮下投与した例示的改変ポリペプチド化合物15および化合物21の薬物動態プロファイルおよび生物活性を提示する。組換え改変化合物である化合物21および化合物15をt=0の時点で25nmolkgで正常HSDラットに皮下注射した。給餌HSD雄ラットからt=1時間、3時間、6時間、24時間、48時間、72時間、96時間および168時間の時点で尾出血によって血液を採集した。餌重量および体重を毎日測定した。図12Aは、食物摂取量を低減させる化合物15および化合物21の効果を示す図である。図12Bは、体重を低下させる化合物15および化合物21の効果を示す図である。図12Cは、化合物15および化合物21の単回投与後のPKプロファイルを示す図である。点は、平均±sdを表す。両方の例示的改変ポリペプチドについて少なくとも七7日までの曝露が観察された。この皮下送達により、ラットにおいて化合物15は54時間の見かけの半減期を有し、化合物21は61時間の見かけの半減期を有する。アロメトリックスケーリングにより、およびヒトアルブミンに対する前記改変ポリペプチドの強い親和性にかんがみて、ヒト対象では少なくとも同様に長いおよびさらにはより長い物理的および生物学的活性持続時間が予想される。したがって、前記化合物は、特にヒト対象において、少なくとも1日2回例えば朝晩、少なくとも毎日、週2回、およびさらには週1回の投与を必要とする。正常HarlanSprague-DawleyHSDラットに静脈内投与した例示的改変ポリペプチドの薬物動態プロファイルおよび生物活性を提示する。組換え改変化合物である化合物31をt=0の時点で、2nmolkgで正常HSDラットに静脈内注射した。給餌HSD雄ラットからt=1時間、3時間、6時間、24時間、48時間、72時間、96時間および168時間の時点で尾出血によって血液を採集した。餌重量および体重を毎日測定した。図13Aは、食物摂取量を低減させる化合物31の効果を示す図である。図13Bは、体重を低下させる化合物31の効果を示す図である。図13Cは、化合物31の単回IV投与後のPKプロファイルを示す図である。半減期を少なくとも約14時間と推定し、点は、平均±sdを表す。この例示的改変ポリペプチドについて、これらの比較的低い用量ででさえ、七7日までの曝露が観察された。アロメトリックスケーリングにより、およびヒトアルブミンに対する前記改変ポリペプチドの強い親和性にかんがみて、ヒト対象では少なくとも同様に長いおよびさらにはより長い物理的および生物学的活性持続時間が予想される。したがって、前記化合物は、特にヒト対象において、少なくとも1日2回例えば朝晩、少なくとも毎日、週2回、およびさらには週1回の投与を必要とする。改変ポリペプチドの経口送達は全身分布を達成する腸管取り込みを伴う経口送達を、代表的改変化合物を使用して調査した。糖尿病dbdbマウスに次の化合物を240nmolkgで経口経管栄養により経口投与した:エキセンディン類似体[Leu14,Gln28]エキセンディン-4-1-32-fGLP-1-33-37酸および化合物15。データは、前記改変ペプチドが、送達および取り込みを増進し得る他の特定の賦形剤不存在の製剤PBS/プロピレングリコール50:50の場合でさえ、経口的に生物学的利用能を示すことを明示する。前記エキセンディン類似体と比較すると、エキセンディン類似体の分子量の2倍より大きい化合物15も、両方とも1mgkg用量で、同製剤で経口的に生物学的利用能を示す。これらの結果は、両方の化合物が、経口投与されたとき活性であり、試験した条件下で120分まで同等に効果的であったことを示す。結果を図14に提示する。点は、平均/-sdを表す。ベースライン試料の採取直後、t=0の時点で、ペプチドを経管栄養により経口投与した。マウスは、2時間絶食させたdbdbマウスであった。したがって、本明細書に提示する化合物は、特にヒト対象において、少なくとも1日2回例えば朝晩、少なくとも毎日、週3回、週2回、およびさらには週1回経口の投与を必要とする。VIII実施形態実施形態1アルブミン結合ドメインポリペプチドABD配列と、エキセンディン配列、エキセンディン類似体配列、エキセンディン活性断片配列またはエキセンディン類似体活性断片配列から選択された第一のペプチドホルモンドメインHD1配列とを含む、改変ポリペプチド。実施形態2前記ABD配列および前記HD1配列を共有結合で連結する第一のリンカーL1をさらに含む、実施形態1に記載の改変ポリペプチド。実施形態3前記ABD配列をC末端部分としておよび前記HD1配列をN末端部分として含む、実施形態1から2のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態4構造HD1-ABDを有する、実施形態3に記載の改変ポリペプチド。実施形態5構造HD1-L1-ABDを有する、実施形態3に記載の改変ポリペプチド。実施形態6前記HD1配列が、前記エキセンディン配列または前記エキセンディン類似体配列から成る、実施形態1から5のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態7前記エキセンディン配列が、エキセンディン-4配列である、実施形態6に記載の改変ポリペプチド。実施形態8前記エキセンディン活性断片配列が、エキセンディン-41-28、エキセンディン-41-29、エキセンディン-41-30、エキセンディン-41-31またはエキセンディン-41-32配列番号2の配列である、実施形態6に記載の改変ポリペプチド。実施形態9前記エキセンディンまたはエキセンディン類似体の配列が、配列番号3、配列番号4、配列番号2、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117および配列番号118から成る群より選択された配列を含む、請求項6に記載の改変ポリペプチド。実施形態10前記エキセンディン類似体配列が、配列配列番号3、配列番号4、配列番号2、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117および配列番号118のうちのいずれか一つから成る群より選択されたエキセンディン-4配列またはエキセンディン類似体配列と少なくとも70の同一性を有する、実施形態1から9のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態11前記エキセンディン類似体配列が、エキセンディン-4配列、または配列番号3、配列番号4、配列番号2、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117および配列番号118から成る群より選択された配列を有するエキセンディン類似体配列を基準にして1から5のアミノ酸修飾を含み、該修飾が、挿入、欠失、付加および置換のいずれか一つまたは組み合わせから独立して選択される、実施形態1から10のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態12前記ABD配列が、アルブミン結合モチーフABM配列を含む、実施形態1から11のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態13前記ABD配列が、アミノ酸配列:GVSDX5YKX8X9IX11X12AX14TVEGVX20ALX23X24X25I配列番号119式中、X5は、YおよびFから選択され;X8は、N、RおよびSから選択され;X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;X11は、N、S、EおよびDから選択され;X12は、R、KおよびNから選択され;X14は、KおよびRから選択され;X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;X23は、K、IおよびTから選択され;X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;ならびにX25は、H、EおよびDから選択されるから成るアルブミン結合モチーフABM配列を含む、実施形態1から11のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態14前記ABD配列が、アミノ酸配列GVSDYYKNLINNAKTVEGVKALIDEI配列番号120から成らないアルブミン結合モチーフABM配列を含む、実施形態1から13のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態15前記ABD配列が、アルブミン結合モチーフABM配列に共有結合で連結されており、該ABM配列がアミノ酸配列LAALP配列番号183にさらに共有結合で連結されている、アミノ酸配列:LAEAKXaXbAXcXdELXeKY配列番号182式中、Xaは、VおよびEから選択され;Xbは、L、EおよびDから選択され;Xcは、N、LおよびIから選択され;Xdは、RおよびKから選択され;ならびにXeは、DおよびKから選択されるを含む、実施形態1から14のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態16前記ABDが、アミノ酸配列:LAEAKXaXbAXcXdELXeKYGVSDX5YKX8X9IX11X12AX14TVEGVX20ALX23X24X25ILAALP配列番号121式中、Xaは、VおよびEから選択され;Xbは、L、EおよびDから選択され;Xcは、N、LおよびIから選択され;Xdは、RおよびKから選択され;Xeは、DおよびKから選択され;X5は、YおよびFから選択され;X8は、N、RおよびSから選択され;X9は、V、I、L、M、FおよびYから選択され;X11は、N、S、EおよびDから選択され;X12は、R、KおよびNから選択され;X14は、KおよびRから選択され;X20は、D、N、Q、E、H、S、RおよびKから選択され;X23は、K、IおよびTから選択され;X24は、A、S、T、G、H、LおよびDから選択され;ならびにX25は、H、EおよびDから選択されるを含む、実施形態1から15のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態17前記ABD配列中のC末端プロリンが存在しない、実施形態16に記載の改変ポリペプチド。実施形態18前記ABD配列中の位置45のロイシンが存在しない、実施形態16から17のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態19前記ABD配列が、A、AS、GまたはGSから選択されたN末端付加をさらに含む、実施形態16から18のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態20前記ABD配列が、アミノ酸配列LAEAKVLANRELDKYGVSDFYKRLINKAKTVEGVEALKLHILAALP配列番号35を含む、実施形態16に記載の改変ポリペプチド。実施形態21前記ABD配列が、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号122、配列番号123および配列番号124から成る群より選択された配列を含む、実施形態16に記載の改変ポリペプチド。実施形態22前記ABDの配列が、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号122、配列番号123および配列番号124から成る群より選択された配列を有するABDの配列と少なくとも85の同一性を有する、実施形態1から11のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態23前記ABD配列中のC末端プロリンが存在しない、実施形態16から22のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態24前記ABD配列中の位置45のロイシンが存在しない、実施形態16から23のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態25前記リンカーL1が、1から30アミノ酸のペプチドリンカーである、実施形態2から24のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態26前記リンカーL1が、20の天然に存在するアミノ酸から選択される、実施形態2から25のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態27前記リンカーL1が、化学合成、翻訳後化学修飾によって、または宿主細胞での組換え発現によるinvivo組み込みによって組み込まれた非天然アミノ酸を含む、実施形態2から25のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態28前記リンカーL1アミノ酸が、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびリシンから選択される、実施形態2から27のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態29前記リンカーL1が、立体障害のない大多数のアミノ酸を含む、実施形態2から28のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態30前記リンカーL1が、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリGly-AlaまたはポリGly-Serを含む、実施形態2から29のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態31前記リンカーL1が、配列Gly3、Gly4配列番号196またはGly5配列番号197を含む、実施形態30に記載の改変ポリペプチド。実施形態32前記リンカーL1が、配列Gly3LysGly4配列番号131;Gly3AsnGlySerGly2配列番号132;Gly3CysGly4配列番号133;またはGlyProAsnGlyGly配列番号134を含む、実施形態2から29のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態33前記リンカーL1が、GlyとAlaの組み合わせを含む、実施形態2から32のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態34前記リンカーL1が、GlyとSerの組み合わせを含む、実施形態2から32のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態35前記リンカーL1が、グリシンリッチペプチドから成る群より選択される、実施形態2から34のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態36前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドを含む、実施形態2から35のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態37前記リンカーL1が、C末端ASジペプチドを含む、実施形態2から36のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態38前記リンカーL1が、N末端TGジペプチドおよびC末端ASジペプチドを含む、実施形態2から37のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド実施形態39前記リンカーL1が、TG-GGGS1配列番号198、TG-GGGS2配列番号199、TGGGGS3配列番号200、TG-GGGS4配列番号201、TG-GGGS5配列番号202、GGGS1-AS配列番号203、GGGS2-AS配列番号204、GGGS3-AS配列番号205、GGGS4-AS配列番号206、GGGS5-AS配列番号207、TG-GGGS1-AS配列番号208、TG-GGGS2-AS配列番号209、TG-GGGS3-AS配列番号210、TGGGGS4-AS配列番号211およびTG-GGGS5-AS配列番号212から成る群より選択された配列を含む、実施形態2から38のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態40前記リンカーL1TGジペプチドまたはASジペプチドが、不存在である、またはT、A、SおよびGから選択された一対のアミノ酸によって置換されている、実施形態39に記載の改変ポリペプチド。実施形態41約10-6molL未満の解離定数で血清アルブミンに結合する、実施形態1から40のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態42約10-9molL未満の解離定数で血清アルブミンに結合する、実施形態41に記載の改変ポリペプチド。実施形態43約10-12molL未満の解離定数で血清アルブミンに結合する、実施形態42に記載の改変ポリペプチド。実施形態44少なくとも1日の作用持続時間を有する、実施形態1から43のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態45少なくとも3日の作用持続時間を有する、実施形態44に記載の改変ポリペプチド。実施形態46少なくとも6日の作用持続時間を有する、実施形態45に記載の改変ポリペプチド。実施形態47ヒト対象において少なくとも6日の作用持続時間を有する、実施形態1から46のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態48配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166、配列番号167、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108または配列番号109を含む、実施形態1から47のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態49配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166または配列番号167を含む、実施形態1から47のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態50配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96または配列番号55を含む、実施形態1から47のいずれか一つに記載の改変ポリペプチド。実施形態51対象の疾患または障害を処置するための方法であって、実施形態1-50のいずれか一つに記載の改変ポリペプチドを、該疾患または障害の処置に有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。実施形態52前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、アルツハイマー病、短腸症候群、脂肪性肝疾患、脂質異常症、冠動脈疾患、卒中、高脂血症またはパーキンソン病である、実施形態51に記載の方法。実施形態53前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、短腸症候群またはパーキンソン病である、実施形態52に記載の方法。実施形態54前記疾患または障害が、I型糖尿病、II型糖尿病または糖尿病前症である、実施形態53に記載の方法。実施形態55前記疾患または障害が、II型糖尿病である、実施形態52に記載の方法。実施形態56前記疾患または障害が、脂質異常症または高脂血症である、実施形態52に記載の方法。実施形態57かかる処置を必要とする前記対象が肥満である、実施形態52に記載の方法。実施形態58実施形態1-50のいずれか一つに記載の改変ポリペプチドと医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。実施形態59経口医薬組成物である、実施形態58に記載の医薬組成物。実施形態60持続放出性または長期持続性医薬組成物である、実施形態58から59のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態611日1回用医薬組成物である、実施形態58から60のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態621日2回用医薬組成物である、実施形態58から60のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態63週1回用医薬組成物である、実施形態58から60のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態64対象の疾患または障害を処置するための、実施形態58から63のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態65前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、アルツハイマー病、脂肪性肝疾患、短腸症候群、脂質異常症、冠動脈疾患、卒中、高脂血症またはパーキンソン病である、実施形態64に記載の医薬組成物。実施形態66前記疾患または障害が、糖尿病、過体重、肥満、短腸症候群またはパーキンソン病である、実施形態65に記載の医薬組成物。実施形態67前記疾患または障害が、I型糖尿病、II型糖尿病または糖尿病前症である、実施形態66に記載の医薬組成物。実施形態68週1回の投与を規定する、実施形態1から67のいずれか一つに記載の改変ポリペプチドまたは医薬組成物。実施形態691日1回の投与を規定する、実施形態1から67のいずれか一つに記載の改変ポリペプチドまたは医薬組成物。実施形態701日2回の投与を規定する、実施形態1から67のいずれか一つに記載の改変ポリペプチドまたは医薬組成物。実施形態71前記改変ポリペプチドが、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166、配列番号167、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94、配列番号95、配列番号96、配列番号97、配列番号98、配列番号99、配列番号100配列番号101、配列番号102、配列番号103、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108または配列番号109を含む、実施形態58から70のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態72前記改変ポリペプチドが、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96、配列番号55、配列番号53、配列番号62、配列番号67、配列番号166または配列番号167を含む、実施形態58から71のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態73前記改変ポリペプチドが、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号51、配列番号163、配列番号99、配列番号169、配列番号170、配列番号95、配列番号97、配列番号96または配列番号55を含む、実施形態58から71のいずれか一つに記載の医薬組成物。実施形態74前記改変ポリペプチドが、配列番号95の配列を含む、請求項58から67のいずれか一項に記載の医薬組成物。"