"式I{式中、R1は、水素、CN、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C2~C6アルケニル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R3はNR’RおよびNOHR’[R’およびRはそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、R5は水素またはNR’R[R’およびRはそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、Aは-CH22-および-CH=CH-から選択される二価基である}の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、および1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを除く化合物。R1が、CN、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、またはR6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R2が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C2~C6アルケニル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R5が水素またはNR’RR’およびRは水素であるである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R2が、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R3がNR’RおよびNOHR’R’およびRは水素であるから選択される基である、請求項1または2に記載の式Iの化合物。R1が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、SおよびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R3がNR’RR’およびRは水素であるであり、R4が、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、R5が水素である、請求項1から3に記載の式Iの化合物。R1が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルおよびアリールから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、SおよびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になってN、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R4が、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、Aが二価基-CH=CH-である、請求項1から4に記載の式Iの化合物。1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-8-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-8-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-ヒドロキシエチル-8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-N-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-N-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-N-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-N-1-メチルピペリジン-4-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-N-[2-1H-イミダゾール-5-イルエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、6-アミノ-1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、2-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-アミノエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、2-2-アミノエチル-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-2-ピペリジン-4-イルメチル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-フェノキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-3-アミノフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-4-アミノフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-ピリジン-4-イルオキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-2-フルオロエトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[3-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[3-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[3-ジメチルアミノフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-2-クロロフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-2-フルオロフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-アセチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-アセチル-4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[2-シアノ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-シアノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-1H-ピラゾール-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-ヒドロキシエチル-8-フェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-ヒドロキシエチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-ヒドロキシエチル-8-[3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-ヒドロキシエチル-8-3-ニトロフェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-3-ニトロフェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-8-ジメチルアミノ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-3-ホルミルフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-{3-[4-メチルピペラジン-1-イルメチル]フェノキシ}-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-[3-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-{3-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-[3-モルホリン-4-イルメチルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-3-アミノフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-3-アミノフェノキシ-1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-フルオロエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-クロロエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-メトキシエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-3-アミノプロピル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-2-アミノエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル]-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-エテニル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-{2-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]エチル}-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-エトキシ-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-8-エトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド8-エトキシ-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-エトキシ-1-[1-メチルピペリジン-4-イルメチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-2,6-ジフルオロフェニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、2-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2Hピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-3-アミノプロピル-N-3-ヒドロキシプロピル-8-4-メトキシフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、6-アミノ-1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、6-アミノ-1-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド1-tert-ブチル-N-ヒドロキシ-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-アゼパン-4-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メトキシ-1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[3-エキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[3-エンド-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[4-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルブタン-2-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-4-アミノブタン-2-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-メチルスルファニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-ピペリジン-4-イル-8-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-4-アミノシクロヘキシル-8-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-4-アミノシクロヘキシル-8-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-ピペリジン-4-イル-8-ピロリジン-1-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、8-モルホリン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-{[1-2-アミノエチルピペリジン-4-イル]メチル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-{4-[2-アミノエチルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-{4-[2-アミノエチルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-[4-グリシルアミノシクロヘキシル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-{4-[エチルカルバモイルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-4-カルバムイミドアミドシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-6-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドおよび6-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドからなる群から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、st.6代替のステップst.6a、st.6bまたはst.6cのいずれか1つに従って、式VIII式中、R1は、SR4、OR4、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2、R4およびAは請求項1に記載の通りであるの化合物を反応させるステップ、すなわち、st.6a式VIIIの化合物を水酸化アンモニウムまたは式XIIR’R-NHXII式中、R’およびRは請求項1に記載の通りであるのアミンと反応させて、式I式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R3はNR’Rであり、R5は水素であり、R2、R4、A、R’およびRは請求項1に記載の通りであるの化合物を生成するステップ、あるいはst.6b1式VIIIの化合物を酸性または塩基性加水分解条件下で反応させて、式XI式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R2、R4およびAは請求項1に記載の通りであるの化合物またはその塩を生成し、st.6b2得られた式XIの化合物またはその塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤の存在下でアンモニウム塩もしくは上記定義の式XIIの誘導体または式XR’NHOHX式中、R’は請求項1に記載の通りであるの誘導体と混合して、式I式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R5は水素であり、R2、R3、R4およびAは請求項1に記載の通りであるの化合物を生成するステップ、あるいはst.6c式VIIIの化合物を強塩基の存在下でアンモニウム塩または上記定義の式XIIの適切なアミンと反応させて、式I式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R3はNR’Rであり、R2、R4、R5、A、R’およびRは請求項1に記載の通りであるの化合物を生成するステップと任意選択で、式Iの化合物を他の異なる式Iの化合物に転換し、望むなら、式Iの化合物を薬学的に許容されるその塩に転換する、または塩を遊離化合物Iに転換するステップとを含むことを特徴とする、方法。請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、st.7式XIII式中、R3およびAは請求項1に記載の通りであるの化合物を式VR2-YV[式中、Yは、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基などの適切な脱離基例えば、-OSO2CF3、-OSO2CH3または-OSO2PhMeであり、R2は請求項1に記載の通りであるが水素ではない]の化合物と反応させるステップと、st.8得られた式XIV式中、R2は請求項1に記載の通りであるが水素ではなく、R3およびAは請求項1に記載の通りであるの化合物を式XVR1-QXV式中、R1は、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Qは、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる-BOH2、-BOAlk2、-SnAlk4、-AlAlk3、ZnHal、MgHalまたはZrCp2Halなどの適切な基であるの化合物と反応させて、式I式中、R1は、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2は請求項1に記載の通りであるが水素ではなく、R3およびAは請求項1に記載の通りであり、R5は水素であるの化合物を生成するステップと、任意選択で、式Iの化合物を他の異なる式Iの化合物に転換し、望むなら、式Iの化合物を薬学的に許容されるその塩に転換する、または塩を遊離化合物Iに転換するステップとを含むことを特徴とする、方法。請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、式Iの化合物の他の異なる式Iの化合物への転換を、Conv.e式IR1、R3およびAは請求項1に記載の通りであり、R2は水素であるの化合物を、式VR2-Y’V[式中、Y’は、OH、または任意選択で活性化によってヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基例えば、-OSO2CF3、-OSO2CH3または-OSO2PhMeなどの適切な脱離基として作用できる基であり、R2は請求項1に記載の通りであるが水素ではない]の化合物との反応によって、式IR2は請求項1に記載の通りであるが水素ではないの化合物に転換させるステップ、およびConv.r式IR1、R2およびR3は請求項1に記載の通りであり、Aは-CH2-CH2-などの二価基であるの化合物を、酸化剤で処理することによってまたはPdもしくはPt触媒の存在下での脱水素化操作条件下で、式IAは-CH=CH-基であるの化合物に転換させるステップの1つで実施することを含むことを特徴とする、方法。調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与するステップを含む、方法。調節不全になったPIM-1、PIM-2、PIM-3キナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための、請求項10に記載の方法。疾患が、がん、細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん小細胞肺がんを含む、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん扁平細胞癌を含むなどの癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、ならびにカポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。炎症性および自己免疫性疾患が、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患IBD、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎から選択される、請求項12に記載の方法。それを必要とする哺乳動物に、少なくとも1種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤と組み合わせて放射線治療または化学治療レジメンを施すことをさらに含む、請求項10に記載の方法。それを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項10に記載の方法。PIM-1、PIM-2、PIM-3キナーゼタンパク質活性を阻害するためのインビトロでの方法であって、前記タンパク質を有効量の、請求項1に記載の式Iの化合物と接触させることを含む方法。腫瘍血管形成および転移の阻害を可能にする、請求項10に記載の方法。治療有効量の、請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩ならびに少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤、担体および/または賦形剤を含む医薬組成物。1種または複数の化学療法剤をさらに含む、請求項20に記載の医薬組成物。抗がん治療において同時、別々または逐次これらの開発にもかかわらず、前記疾患に効果的な薬剤が依然として必要である。新規な部類の置換ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン化合物が、当業界において従来達成されたものより高い活性を付与されていることを特定した。これらの化合物は、著しく低い濃度でヒト腫瘍細胞の増殖を防止し、それによって抗腫瘍効力を最大化することができ、同時に、より多量の薬物の投与と関連した副作用のリスクを低減させることができることを見出した。この新規な化合物は、式I{式中、R1は、水素、CN、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R2は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、直鎖状もしくは分枝状C2~C6アルケニル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R3はNR’RおよびNOHR’[R’およびRはそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である]から選択される基であり、R4は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、R5は水素またはNR’R[R’およびRはそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、R’とRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい]であり、Aは-CH22-および-CH=CH-から選択される二価基である}で示される構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩であって、1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド、1-メチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドおよび1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを除く化合物である。本発明はまた、標準的な合成変換法からなる方法で調製される式Iで表される置換ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン化合物の合成方法、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、N-オキシドも提供する。本発明はまた、それを必要とする哺乳動物に、有効量の上記定義の式Iで表される置換ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン化合物を投与することを含む、調節不全になったプロテインキナーゼ活性、特にヒトPIM-1、PIM-2、PIM-3、Flt-3、c-Kit、MPS1TTK、PLKファミリーメンバー、異なるイソ型のプロテインキナーゼC、Met、PAK-4、PAK-5、PERK、STLK-2、DDR-2、オーロラ1、オーロラ2、Bub-1、Chk1、Chk2、HER2、C-raf、B-rafraf1、Melk、PDK1、MEK1、MAPK、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、IGF-R、PI3K、ウィールキナーゼ、Src、Ab1、Akt、MAPK、ILK、MK-2、IKK-2、Cdc7、Nek、Cdk/サイクリンキナーゼファミリー、より特別にはヒトPIM-1、PIM-2、PIM-3によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置する方法も提供する。本発明の方法は、がん、細胞増殖障害ならびに免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ/またはそれに関連する疾患を処置するための方法である。本発明の他の方法は、これらに限定されないが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん小細胞肺がんを含む、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん扁平細胞癌を含むなどの癌;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、カポジ肉腫および中皮腫などを含む他の腫瘍を含む特定のタイプのがんを処置するための方法である。本発明の他の方法は、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの特定の細胞増殖障害を処置するための方法である。本発明の他の方法は、炎症性および自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患IBD、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎などの免疫細胞関連の疾患および障害を処置するためである。さらに、本発明の方法は、腫瘍血管形成および転移の阻害ならびに臓器移植拒否反応および移植片対宿主病の処置も提供する。本発明は、1種もしくは複数の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される添加剤、担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物も提供する。本発明はさらに、式Iの化合物を、細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤例えば、COX-2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗HER剤、抗EGFR剤、抗血管形成薬剤例えば、血管形成阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdk阻害剤、チューブリン結合剤、I型トポイソメラーゼ阻害剤、II型トポイソメラーゼ阻害剤などと組み合わせて放射線治療または化学治療レジメンなどの公知の抗がん処置と併用して含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、PIM-1、PIM-2、PIM-3プロテインキナーゼ活性をインビトロで阻害する方法であって、そのキナーゼを有効量の上記定義の式Iの化合物と接触させることを含む方法を提供する。さらに、本発明は、抗がん治療における同時、個別的または逐次的使用のための併用製剤として、上記に定義した式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩あるいはその医薬組成物および1種もしくは複数の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための上記に定義した式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。さらに、本発明は、抗がん活性を有する医薬品の製造における上記に定義した式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。最後に、本発明は、がんを処置する方法において使用するための上記に定義した式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明の特定の実施形態についてここで詳細に言及し、その例を付随する構造および式において例示する。本発明を、列挙される実施形態と併せて説明するが、これらは本発明をこれらの実施形態に限定する意図はないことを理解されよう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれ得るすべての代替形態、改変形態および均等形態を包含するものとする。当業者は、本発明を実践する際に使用できる、本明細書で説明されるものと類似しているまたはそれと同等である多くの方法および材料を認識されよう。本発明は説明される方法および材料に限定されるものでは全くない。組み込まれた文献、特許および同様の資料の1つまたは複数が、これらに限定されないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技術などを含む本出願と異なるかまたはそれと矛盾する場合、本出願が支配するものとする。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明されるものと類似しているまたはそれと同等である方法および材料を本発明の実践または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下で説明する。本明細書で挙げるすべての出版物、特許出願、特許および他の文献のその全体を参照により本明細書に組み込む。本出願で用いる命名法は、別段の指示のない限り、IUPACの体系的命名法によるものである。別段の指定のない限り、式Iの化合物それ自体ならびにその任意の医薬組成物またはそれを含む任意の治療的処置を参照する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、N-オキシドおよび薬学的に許容される塩のすべてを含む。言い換えれば、上記に定義した式Iの化合物から容易に得られる場合、その異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体およびN-オキシドも本発明の対象である。式Iの化合物の代謝産物は、例えばそれを必要とする哺乳動物に投与した場合に、インビボでこの同じ式Iの化合物がそれに転換される任意の化合物である。一般に、限られた例を代表するものではないが、式Iの化合物を投与すると、この同じ誘導体は、例えば、容易に排出される水酸化誘導体のようなより溶解性の高い誘導体を含む様々な化合物に転換される。したがって、生じる代謝経路に応じて、これらの水酸化誘導体のどれも式Iの化合物の代謝産物と見なすことができる。プロドラッグは、インビボで式Iによる活性親薬物を放出する任意の共有結合化合物である。N-オキシドは、窒素と酸素が配位結合を介して連結されている式Iの化合物である。式Iにおいて、R2は、式IaおよびIbのように、ピラゾール環の窒素原子のいずれか1つと結合していてもよい。立体中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むそうした1つまたは複数の異性体のすべての形態は本明細書で包含されるものとする。立体中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用するか、またはそのラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素-炭素二重結合を有する場合、cisZ異性体とtransE異性体の両方とも本発明の範囲内である。化合物が互変異性形態で存在できる場合、各形態は、平衡状態で存在しても一方の形態が支配的であっても、本発明の範囲内にあるものと考える。したがって、別段の提供のない限り、式Iの化合物において、R2が水素であり、以下の式Ia’またはIb’の互変異性形態の1つだけが示されている場合、残りの1つも本発明の範囲内に含まれるものとする。化合物がケト-エノール互変異性体などの他の互変異性形態で存在できる場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在しても一方の形態が支配的であっても、本発明の範囲内に含まれるものとする。アリールという用語は、縮合しているかまたは単結合で互いに連結されており、その環の少なくとも1つが芳香族である1~2個の環部分を有する炭素環式または複素環式炭化水素を含み、ヘテロアリール基とも称される任意の芳香族複素環式炭化水素は、存在する場合、N、OおよびSから選択される1~3個のヘテロ原子を有する5~6員の環を含む。本発明によるアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、α-またはβ-ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。ヘテロシクリルヘテロシクロアルキルとしても公知であるという用語は、1個もしくは複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている3~7員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。C3~C7シクロアルキルしたがってC4~C7シクロアルキルを包括するという用語は、別段の提供のない限り、1つまたは複数の二重結合は含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系はもたない3~7員のすべてが炭素の単環式環を意味する。シクロアルキル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。直鎖状または分枝状C1~C6アルキルしたがってC1~C4アルキルを包括するという用語は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどの基のいずれかを意味する。直鎖状または分枝状C2~C6アルケニルという用語は、例えばビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニルなどの基のいずれかを意味する。本発明に従い、別段の提供のない限り、上記R1、R2、R4、R6、R’およびR基のどれもその自由位置のいずれかで、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基=O、シアノ、C1~C6アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される1個または複数の基、例えば1~6個の基で任意選択で置換されていてもよい。適当と認められる場合には、順に、上記置換基のそれぞれは上記基の1つまたは複数でさらに置換されていてもよい。この関連で、ハロゲン原子という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。シアノという用語は-CN残基を意味する。ニトロという用語は-NO2基を意味する。アルケニルおよびアルキニルという用語は、それぞれ二重結合または三重結合をさらに担持する上記直鎖状または分枝状C2~C6アルキル基のいずれかを意味する。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定的な例は、例えばビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ヘキセニル、エチニル、2-プロピニル、4-ペンチニルなどである。ポリフッ化アルキルまたはポリフッ化アルコキシという用語は、2個以上のフッ素原子で置換されている上記直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意味する。用語アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよびその誘導体は、酸素原子-O-を介してその分子の残り部分と結合している上記C1~C6アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基のいずれかを意味する。上記のすべてから、例えばアリールアミノなどのその名称が複合名称である任意の基は、その基がそれから派生する部分によって、例えばアリールアリールは上記定義通りであるでさらに置換されているアミノ基によって、慣行的に解釈されなければならないことは当業者に明らかである。同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のどれも、アルキル、アルコキシ、アリール、C3~C7シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記定義通りである基を含む。式Iの化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は塩酸塩またはメシル酸塩から選択される。式Iの化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、カルボネートまたはビカルボネート、非環式もしくは環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。好ましい式Iの化合物は、R1が、CN、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[Xは、O、S、SO、SO2およびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R2が、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、直鎖状または分枝状C2~C6アルケニル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R5が水素またはNR’RR’およびRは水素であるであり、R3、R4およびAが上記に定義した通りである化合物である。他の好ましい部類の式Iの化合物は、R1が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[XはO、S、SO、SO2およびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R2が、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、R3がNR’RおよびNOHR’R’およびRは水素であるから選択される基であり、R4、R5およびAが上記に定義した通りである化合物である。他の好ましい部類の式Iの化合物は、R1が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[XはO、SおよびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R3がNR’RR’およびRは水素であるであり、R4は任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、R5が水素であり、R2およびAが上記に定義した通りである化合物である。特に好ましい部類の式Iの化合物は、R1が、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルおよびアリールから選択される任意選択で置換されている基または基XR4[XはO、SおよびNR6R6は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキルであるか、または、R6とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される1個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む5~6員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよいから選択される二価ラジカル基である]であり、R4は任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、Aが二価基-CH=CH-であり、R2、R3およびR5が上記に定義した通りである化合物である。生物学的評価式Iの化合物のPimキナーゼ活性の測定は、いくつかの直接的および間接的検出方法で可能である。本明細書で説明する特定の例示化合物を、イソ型Pim-1、Pim-2およびPim-3を含むそのPimキナーゼ結合活性実施例901ならびに腫瘍細胞に対するインビトロでの活性実施例902についてアッセイした。本発明の特定の例示化合物は、約1ミクロモルμΜ未満のPim結合活性IC50値を有していた。本発明の特定の化合物は、約1ミクロモルμΜ未満の腫瘍細胞ベースの活性EC50値を有していた。実施例901および902で説明されるアッセイで1μΜ未満のKi/IC50/EC50を有する式Iの化合物は、Pimキナーゼ阻害剤Pim-1、Pim-2および/またはPim-3として治療的に有用である。表1の例示的な式Iの化合物を、本発明の方法により作製し、特性評価し、Pimキナーゼの阻害について試験した。これらの化合物は、以下の構造および対応する名称ChemBioDrawUltra、Version11.0、CambridgeSoftCorp.、CambridgeMAを有する。任意選択で薬学的に許容される塩の形態での本発明の式Iの特定の任意の化合物への言及については、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。本発明は、当業界で利用できる技術および容易に入手できる出発原料を用い、以下で説明する反応経路および合成スキームを用いることによって、上記に定義した式Iの化合物を調製する方法も提供する。本発明の特定の実施形態の調製法を以下の例で説明するが、当業者は、記載された調製法を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることを理解されよう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨げとなる基を適切に保護することによって、当業界で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の慣行的な改変を行うことによって実施することができる。あるいは、本明細書で参照するかまたは当業界で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有していること理解されよう。図1は、R1が、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R2、R3、R4、R5、R’、RおよびAが上記に定義した通りである式Iの化合物の調製を示す。すべての当業者は、前記方法によって実施される任意の変換は、例えば妨げとなる基の保護、当業界で公知の他の適切な試薬への変更または反応条件の慣行的な改変の実施などの標準的な改変を必要とする可能性があることを理解されよう。したがって、本発明の方法は、st.1式II式中、Aは-CH22-であるの化合物を式IIIR2-NHNH2III式中、R2は上記に定義した通りであるのヒドラジン誘導体と酸性条件下で混合して式IV式中、Aは-CH22-であり、R2は上記に定義した通りであるの化合物を生成するか、またはst.1a式IVの化合物R2は水素であるを式VR2-YV[R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Yはヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基例えば、-OSO2CF3、-OSO2CH3または-OSO2PhMeなどの適切な脱離基を表す]の化合物と混合して、式IVR2は上記に定義した通りであるが水素ではないの化合物を生成するステップ、st.2得られた式IVの化合物をジメチルホルムアミド-ジ-アルキルアセタールと混合して式VI式中、Aは-CH22-であり、R2は上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップ、st.3代替のステップst.3a、st.3bまたはst.3cのいずれか1つに従って、得られた式VIの化合物を、st.3a式VIIaR4-S-C=NHNH2VIIa式中、R4は上記に定義した通りであるのイソチオ尿素またはその塩、st.3b式VIIbR4-O-C=NHNH2VIIb式中、R4は上記に定義した通りであるのイソ尿素またはその塩、st.3c適切な式IXR1-C=NHNH2IX式中、R1は、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるのアミジンまたはその塩と反応させて、式VIII式中、R1は、それぞれSR4、OR4、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Aは-CH22-であり、R2およびR4は上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップ、st.4得られた式VIIIの化合物を酸化剤と混合する、またはPdもしくはPt触媒の存在下での脱水素化操作条件下で混合して、式VIII式中、R1は、それぞれSR4、OR4、水素、または直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Aは-CH=CH-であり、R2およびR4は上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップ、st.5ステップst.3a、st.3b、st.3cまたはst.4で説明したようにして得られた式VIIIR2はt-ブチルまたはトリチルなどの保護基であるの化合物を酸性条件下で反応させ、式VIIIR2は水素であるの化合物を生成し、得られた式VIIIの化合物を、式VR2-YV式中、Yは上記に定義した通りであり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではないの化合物との反応によって、式VIIIaと式VIIIbR2は上記に定義した通りであるが水素ではないの2つの化合物の混合物に転換させるステップ、st.6代替のステップst.6a、st.6bまたはst.6cのいずれか1つに従って、ステップst.3a、st.3b、st.3C、st.4またはst.5で説明したようにして得られた式VIIIの化合物を、st.6a水酸化アンモニウムまたは式XIIR’R-NHXII式中、R’およびRは上記に定義した通りであるのアミンと反応させて、式I式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R3はNR’Rであり、R5は水素であり、R2、R4およびAは上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップ、st.6b1酸性または塩基性の加水分解条件下で式XI式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R2、R4およびAは上記に定義した通りであるの化合物またはその塩を生成し、st.6b2得られた式XIの化合物またはその塩を、適切な縮合剤の存在下、塩基性条件下で式XIIのアンモニウム塩もしくは誘導体または式XR’NHOHXの誘導体と混合して、式I式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基SR4もしくはOR4であり、R5は水素であり、R2、R4、R3およびAは上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップ、st.6c強塩基の存在下、アンモニウム塩または式XIIの適切なアミンと混合して、式I式中、R1は、水素、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルまたは基SR4もしくはOR4から選択される任意選択で置換されている基であり、R3はNR’Rであり、R2、R4、R5、A、R’およびRは上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップを含み、任意選択で、式Iの化合物を別の異なる式Iの化合物に転換させ、望むなら、式Iの化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させる、または塩を遊離化合物Iに転換させるステップを含む。本発明はさらに、以下のスキーム2で報告される上記で定義した式Iの化合物の調製のための代替の方法を提供する。上記スキームにおいて、R1は、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、R3およびAは上記に定義した通りであり、この代替の方法は、st.7式XIII式中、R3およびAは上記に定義した通りであるの化合物を式VR2-YV式中、Yは上記に定義した通りであり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではないの化合物と反応させるステップ、st.8得られた式XIV式中、R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、R3およびAは上記に定義した通りであるの化合物を式XVR1-QXV式中、R1は、直鎖状または分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Qはパラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる-BOH2、-BOAlk2、-SnAlk4、-AlAlk3、ZnHal、MgHalまたはZrCp2Halなどの適切な基であるの化合物と反応させて、式I式中、R1は、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、R3およびAは上記に定義した通りであり、R5は水素であるの化合物を生成するステップを含み、任意選択で、式Iの化合物を別の異なる式Iの化合物に転換させ、望むなら、式Iの化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させる、または塩を遊離化合物Iに転換させるステップを含む。本発明はさらに、以下のスキーム3で報告される上記で定義した式VIIIの化合物の調製のための代替の方法を提供する。上記スキームにおいて、R1は、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Aは上記に定義した通りであり、この代替の方法は、st.9式XVIII式中、R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Aは上記に定義した通りであるの化合物を式R1-QXVR1-QXV式中、R1は、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Qは、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる上記に定義した通りのものであるの化合物と反応させて、式VIIIの化合物を生成するステップを含む。上記に定義したように、本発明の方法に従って調製される式Iの化合物は、周知の合成条件に従って操作することによって、式Iの他の化合物に好都合に転換させることができる。以下が可能な転換法の例である。Conv.a式IR1は、R4が上記に定義した通りであるR4-S-などの基であるの化合物を酸化条件下で式IR1は基R4-SO2-であるの化合物に転換させるステップ、Conv.b式IR1は、R4が上記に定義した通りであるR4-SO2-などの基であるの化合物を、スルホニル誘導体を式R4-OHXVIの化合物と反応させることによって、式IR1は基R4-O-であるの化合物に転換させるステップ、Conv.c式IR1はR4-SO2-などの基であるの化合物を、スルホニル誘導体を式R4R6-NHXVII式中、R4およびR6は上記に定義した通りであるの化合物と反応させることによって、式IR1は、R4およびR6が上記に定義した通りである基R4-NR6であるの化合物に転換させるステップ、Conv.d式IR1はR4-SO2-などの基であるの化合物を、スルホニル誘導体をシアン化ナトリウムNaCNまたはシアン化カリウムKCNと反応させることによって、式IR1は-CNであるの化合物に転換させるステップ、Conv.e式IR1、R3およびAは上記に定義した通りであり、R2は水素であるの化合物を、式VR2-Y’V式中、Y’は、OH、または任意選択で活性化によってヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基例えば、-OSO2CF3、-OSO2CH3または-OSO2PhMeなどの適切な脱離基として作用できる基であり、R2は上記に定義した通りであるが水素ではないの化合物との反応を介して、式IR2は上記に定義した通りであるが水素ではないの化合物に転換させるステップ、Conv.f式IR2はハロエチルであるの化合物を、塩基性条件を適用することによって、式IR2はビニルであるの化合物に転換させるステップ、Conv.g式R’RNHXIIの化合物と反応させることによって、式I[R2は、クロロで置換されている、式L-CH2Clの基Lは、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるである]の化合物を転換させて、式IR2は基L-CH2NR’Rであり、R’およびRは上記に定義した通りであるの化合物を生成するステップ、Conv.h式IR2は式L-CH2OHの基であり、Lは上記に定義した通りであるの化合物を、最初に基CH2OHをCHOに転換させ、次いで得られたアルデヒド誘導体を適切な還元剤の存在下で式R’RNHXIIの化合物と反応させることによって、式IR2は基L-CH2NR’Rであるの化合物に転換させるステップ、Conv.i式IR2は式L-COOアルキルの基であり、Lは上記に定義した通りであるの化合物を、適切な還元試薬と反応させて、式IR2はL-CH2OHであるの化合物に転換させるステップ、Conv.j式IXはOであり、R4はアリール、すなわち-CHOで置換されているフェニルであるの化合物を、適切な還元剤の存在下、式R’R-NHXIIのアミンで処理することによって、式Iの他R4はアリール、すなわちCH2NR’Rで置換されているフェニルであり、R’およびRは上記に定義した通りであるの化合物に転換させるステップ、Conv.k式IXはOであり、R4はアリール、すなわち-NO2で置換されているフェニルであるの化合物を、適切な還元剤で処理することによって、式Iの他の化合物R4はアリール、すなわちNH2で置換されているフェニルであるに転換させるステップ、Conv.l式IR2、R3およびAは上記に定義した通りであり、R1はMe-S-などの基であるの化合物を、式R1-Q’XVR1は上記に定義した通りであり、Q’は、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる-BOH2、-MgHal、-ZnHalなどの適切な基であるの化合物と反応させることによって、式IR1は、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であるの化合物に転換させるステップ、Conv.m式IR1およびR2は上記に定義した通りであり、R5は水素であり、Aは-CH=CH-であるの化合物を、強塩基の存在下でアンモニウム塩または式R’RNHXIIの適切なアミンと反応させることによって、式IR5はNR’Rであるの化合物に転換させるステップ、Conv.n式IR2は式L-NHR’の基であり、LおよびR’は上記に定義した通りであるの化合物を、式IR2は式L-NR’Rの基であり、R’およびRは上記に定義した通りであるの化合物が形成されるような条件下で、式R-CHOXIXの化合物で処理することによって転換させるステップ、Conv.o式IR2は式L-NHR’の基であり、LおよびR’は上記に定義した通りであるの化合物を、式IR2は式L-NR’COR7の基であり、R’は上記に定義した通りであるの化合物が形成されるような条件下で、式R7-COWXXR7は、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Wはヒドロキシルまたはハロゲンであるの化合物で処理することによって転換させるステップ、Conv.p式IR2は式L-NHR’の基であり、LおよびR’は上記に定義した通りであるの化合物を、式IR2は式L-NR’CONHR8の基であり、R’は上記に定義した通りであるの化合物が形成されるような条件下で、式R8-N=C=OXXIR8は、直鎖状もしくは分枝状C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるの化合物で処理することによって転換させるステップ、Conv.q式IR2は式L-NHR’の基であり、LおよびR’は上記に定義した通りであるの化合物を、式IR2は式L-NR’NHCNHR8の基であり、R’は上記に定義した通りであるの化合物が形成されるような条件下で、式R8-NHCNHGXXIIR8は上記に定義した通りであり、Gは適切な脱離基であるの化合物で処理することによって転換させるステップ、Conv.r式IR1、R2およびR3は上記に定義した通りであり、Aは-CH2-CH2-などの二価基であるの化合物を、酸化剤で処理することによって、またはPdもしくはPt触媒の存在下での脱水素化操作条件下で、式IAは-CH=CH-基であるの化合物に転換させるステップ。上述した合成方法にしたがった式Iの化合物の合成を、段階的な仕方で実施し、それによって後続の反応を実行する前に、例えばカラムクロマトグラフィーのような標準的な精製技術により各中間体を単離し、精製することができる。あるいは、合成順序の2つ以上のステップを、当業界で公知のいわゆるワンポット法で実施し、それによってその2つ以上のステップから得られる化合物だけを単離し精製することができる。上記方法のステップst.1によれば、式IIの化合物を、エタノールなどの溶媒中、酢酸の存在下で式IIIのヒドラジンまたはヒドラジン誘導体と反応させる。この反応は、式IVの化合物が得られるように室温~80°Cの範囲の温度で実施する。任意選択で、式IVR2は水素であるの化合物を、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中に溶解し、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基をそれに加える。次いで、一般式R2YVの化合物を加え、混合物を約20°C~約80°Cの範囲の温度で約2時間~約15時間撹拌する。上記方法のステップst.2に従って、式IVのエナミノン誘導体の合成を、例えばジメチルホルムアミド-ジ-tert-ブチルアセタール、ジメチルホルムアミド-ジエチルアセタールなどのN,N-ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを用いて、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエンなどの適切な溶媒中、室温~100°Cの範囲の温度で30分間~約24時間実施する。上記方法の代替のステップst.3a、st.3bまたはst.3cの1つに従って、式VIの化合物の式VIIIの化合物への転換を、式VIIaのイソチオ尿素もしくは式VIIbのイソ尿素または式IXの適切なアミジンを用いて実施する。上記反応のどれも慣用的方法に従って実施される。例として、メチルイソチオ尿素または硫酸塩などのその塩との反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど適切な溶媒中、酢酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、50°C~100°Cの範囲の温度で2時間~約48時間実施する。上記方法のステップst.4に従って、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中、90°C~還流温度の範囲の温度で2時間~8時間範囲で操作することによって、式VIIIの化合物に、任意選択で支持されたパラジウムもしくは白金または2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQの存在下で脱水素化を施し、それによって式VIIIの対応する芳香族誘導体を生成することができる。上記方法のステップst.5に従って、式VIIIR2はt-ブチルまたはトリチルなどの保護基であるの化合物について、その開裂は慣用的方法によって様々な仕方で実施することができる。ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で塩酸、トリフルオロ酢酸と混合することによって、式VIIIR2は水素であるの化合物が得られるようにすることが好ましい。したがって、得られた式VIIIの化合物を、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式R2YVの化合物R2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Yは上記に定義した通りであると反応させる。後者の反応は、式VIIIaとVIIIbの位置異性体の混合物をもたらすことができ、これは、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取HPLCなどの公知の方法で分割することができる。上記方法のステップst.6aに従って、カルボキシエステル基-COOEtを、カルボキサミド-CONH2、N-置換カルボキサミド-CONHR’、N,N-二置換カルボキサミド-CONR’Rに転換させる当業界で周知の方法によって、式VIIIの化合物を式Iの化合物に変換する。反応は、水酸化アンモニウムを用いてメタノール/N,N-ジメチルホルムアミド混合物中、約50°C~約100°Cの範囲の温度で実施することが好ましい。同様の操作条件を、N-置換カルボキサミドまたはN,N-二置換カルボキサミドの調製において適用する。ここで適切な第一または第二アミンを、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用する。好ましくは、上記方法のステップst.6b1に従って、式XIの化合物の対応するカルボン酸を得るための式VIIIの化合物の加水分解を、酸性または塩基性条件下で実施する。好ましくは、反応は、低級アルコール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒の存在下、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて実施する。好ましくは、この反応を、メタノール/N,N-ジメチルホルムアミド混合物中、おおよそ室温~約100°Cの範囲の温度で、水酸化カリウムを用いて実施する。用いる操作条件によって、式XIの化合物をその酸形態かあるいは塩として得ることができる。好ましくは、上記方法のステップst.6b2に従って、対応する式Iの化合物を得るための式XIのカルボン酸のアミド化を、塩化アンモニウムあるいは式R’RNHXIIの適切な第一もしくは第二アミンまたは式R’NHOHXの置換ヒドロキシルアミン誘導体の存在下、塩基性条件下で、好ましくはN,N-ジイソプロピル-N-エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンまたはN,N-ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-3’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDC、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンDHBT、O-ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOPまたは2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTUの存在下で実施する。前記反応は任意選択で、4-ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在下か、またはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの他のカップリング試薬の存在下で実施する。あるいは、この同じ反応は、例えば混合無水物法によって、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三アミンの存在下、例えばトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温でエチル、イソプロピル、ベンジルクロロホーメートなどのアルキルクロロホーメートを用ることによっても行われる。上記方法のステップst.6cに従って、式VIIIの化合物のカルボキシエステル基を、THF中のリチウムビス-トリメチルシリルアミド1Nなどの塩基性条件下、塩化アンモニウムまたは適切な第一もしくは第二アミンを用いてカルボキサミドまたはN-置換カルボキサミドもしくはN,N-二置換カルボキサミドに転換させることができる。好ましくは、この反応をテトラヒドロフラン中、0°C~還流温度の範囲の温度で実施する。興味深いことに、この反応において、Aが-CH=CH-である場合、式Iの所望生成物R3はR’RN-であり、R5は水素または基R’RN-であるの混合物が得られた。次いでこれらの2つの誘導体を、慣用的方法、例えばクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって反応混合物から分割させる。上記方法のステップst.7に従って、式XIIIの化合物を、カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で式R2YVR2は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Yは上記に定義した通りであるの化合物と反応させて式XIVの誘導体を生成させる。上記方法のステップst.8に従って、炭素-炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを用いて、式XIVの化合物を式Iの化合物に変換させることができる。当業界で周知の前記反応は、例えば有機ホウ素鈴木反応、有機スズスティル反応、有機マグネシウム熊田反応、有機亜鉛、有機アルミニアムまたは有機ジルコニウム根岸反応などの適切な有機金属試薬を用いたカップリングを含む。好ましい反応は鈴木反応であり、ここでは、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体を、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体PdCl2dppf2CH2Cl2などのパラジウムベースの触媒および炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ジメトキシエタンおよび水などの溶媒混合物中、室温~80°Cの範囲の温度で2時間~終夜の時間使用する。上記方法のステップst.9に従って、st.8においてすでに説明したものなどの炭素-炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを用いることによって、式XVIIIの化合物を式VIIIの化合物に変換させることができる。上記方法の転換conv.aに従って、チオ基のスルホニル基への変換を、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトンなどの適切な溶媒中、任意選択で共溶媒としての水、またはm-クロロ過安息香酸の存在下、適切な溶媒、好ましくはDCMの存在下、室温で、例えばオキソンなどの当業者に周知の酸化剤と反応させることによってもたらすことができる。上記方法の転換conv.bに従って、対応するスルホニル誘導体を式XVIR4-OHの誘導体と反応させることによって式IR4は上記に定義した通りであり、Xは-O-であるの化合物を容易に生成させることができる。この反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基の存在下、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、室温~約100°Cの範囲の温度で操作することによって実施することができる。興味深いことに、この反応を、式IAは-CH2-CH2-であるの化合物を用いて実施した場合、Aが基-CH2-CH2-または-CH=CH-である式Iの所望生成物の混合物が得られた。次いでこれら2つの誘導体を、慣用的方法、例えばクロマトグラフィーまたは分取HPLCによって反応混合物から分割する。上記方法の転換conv.cに従って、式Iのスルホニル誘導体を式R4R6NHの第二アミンなどの適切な求核試薬で処理して式IR1はR4R6N-であるの化合物を生成する。前記反応を、過剰の同じアミンを用いるか、あるいは、例えばアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、室温~約100°Cの範囲の温度で2時間~24時間操作することによって実施する。上記方法の転換conv.dに従って、式Iのスルホニル誘導体の式IR1は、-CNであるの化合物への転換を、例えばシアン化ナトリウムを用いて、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、20°C~還流温度の範囲の温度で2時間~24時間実施することができる。上記方法の転換conv.eに従って、式Iの化合物の式Iの他の化合物への転換を、式R2-Y’V[Y’はOHであるかこの場合光延条件を用いることができる、またはYは、任意選択で活性化して、ハロゲン原子、トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基として作用できる基である]の化合物を用いて実施することができる。前者の場合、すなわち光延法を用いる場合、反応を、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、ジエチルアゾジカルボキシレートDEAD、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADなどのジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて実施することができる。Yがハロゲンまたはトシラート、メシラートもしくはトリフラートなどの基である場合、この転換を、例えばNaH、K2CO3、CS2CO3、DBU、KO-t-Buなどの適切な塩基を用いて、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で実施することができる。前記反応は、0°C~還流温度の範囲の温度で30分間~約48時間実施することができる。上記方法の転換conv.fに従って、式IR2はハロエチル、好ましくはクロロエチルであるの化合物を、塩基、好ましくは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBUを用いて20°C~80°Cの範囲の温度で処理し、それによって対応する式IR2はビニルであるの化合物を得る。上記方法の転換conv.gに従って、式IR2は式L-CH2Clの基であるの化合物を、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、DBUなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドおよびその混合物などの適切な溶媒中、50°C~100°Cの範囲の温度で、適切な時間、例えば2時間~24時間、式XIINHR’Rの第一または第二アミンなどの適切な求核試薬と混合する。上記方法の転換conv.hに従って、式IR2は基L-CH2OHであるの化合物の式IR2は基L-CH2NR’Rであるの化合物への転換は、当業者間において十分に確立されているいくつかの方法および操作条件で実施することができる。一例として、最初に式IR2は基L-CHOであるのアルデヒドを生成させ、次いで還元的アミノ化条件下で式XIINHR’Rのアミンと反応させるステップを含む連続2段階法をここで報告する。したがって、最初に基L-CH2OHを有する式Iの化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、50°C~還流温度の範囲の温度で適切な時間、例えば30分間~4時間、例えば2-ヨードキシ安息香酸IBXなどの酸化剤で処理することによって、対応するアルデヒドに転換させる。続いて得られたアルデヒドを、例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、0°C~室温の範囲の温度で30分間~6時間、式XIINHR’Rの適切なアミンで反応させる。上記方法の転換conv.iに従って、カルボン酸エステルの対応する第一アルコールへの還元を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、エタノールなどの適切な溶媒中、0°C~室温の範囲の温度で、適切な反応時間、30分間~24時間、例えばリチウムアルミニアムヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドなどの適切な還元剤を用いることによって実施する。上記方法の転換conv.jに従って、アルデヒド残基の対応するアルキルアミン誘導体-CH2NR’RR’およびRは上記に定義した通りであるへの変換を、還元的アミノ化条件下、好ましくは、例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、0°C~室温の範囲の温度で30分間~6時間、アルデヒド誘導体を上記に定義したような式XIIアミンと反応させることによってもたらすことができる。上記方法の転換conv.kに従って、ニトロ基を有する式Iの化合物を、還元条件下、好ましくは、例えば亜鉛末などの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エタノールおよび水またはその混合物などの適切な溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、50°C~還流温度の範囲の温度で30分間~6時間かけて、アミノ基を有する式Iの化合物に転換させた。上記方法の転換conv.lに従って、式IR1はMe-S-であるの化合物の式IR1は、例えばアリールまたはヘテロアリールであるの化合物への変換を、例えば式R1-BOH2の有機ボロン酸などの適切な有機金属試薬と反応させることによって実施する。この反応は、一般にリーベスカインドスローグルLiebeskindSrogl反応として公知のPd触媒Cu媒介による脱サルファイト的desulfitativeC-Cクロスカップリングである。前記反応は、例えばテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム[PdPPh34]などの適切なパラジウム源、銅チオフェン-2-カルボキシレートなどの金属補因子metalcofactorとしての銅I-カルボキシレートの存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、還流温度で、30分間~6時間実施する。上記方法の転換conv.mに従って、式IR5は水素であるの化合物を、THF中のリチウムビス-トリメチルシリルアミド1Nなどの強塩基性条件下、塩化アンモニウムまたは適切な第一もしくは第二アミンを用いて、式IR5はR’RN-であるの化合物に転換させることができる。好ましくは、この反応を、テトラヒドロフラン中、0°C~還流温度の範囲の温度で実施する。上記方法の転換conv.nに従って、L-NHR’などの第一または第二アミノ基が存在する式Iの化合物を、対応する第二または第三アミノ誘導体に変換させる。好ましくは、この反応を、式RCHOXIXのアルデヒドを用いて、還元的アミノ化条件下、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、0°C~室温の範囲の温度で30分間~6時間実施する。上記方法の転換conv.oに従って、L-NHR’などの第一または第二アミノ基が存在する式Iの化合物を、式R7-COWXXの化合物と反応することによって対応するカルボキサミド誘導体に変換させる。この反応を、カルボキサミドの調製のために当業界で広範に知られている様々な方法および操作条件で実施できることは当業者に明らかである。一例として、Wがクロリドなどのハロゲンである場合、反応を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約-10°C~還流温度の範囲の温度で、適切な時間、例えば約30分間~約96時間実施する。この反応は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施する。Wがヒドロキシル基である場合、この反応を、例えば2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートTBTU、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3-ジイソプロピルカルボジイミド、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-プロピルメチルポリスチレンまたはN-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在下、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約-10°C~還流温度の範囲の温度で、適切な時間、例えば約30分間~約48時間実施する。前記反応を、任意選択で、適切な触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下、またはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの他のカップリング剤の存在下で実施する。上記方法のステップconv.pに従って、L-NHR’などの第一または第二アミノ基が存在する式Iの化合物を、式R8-N=C=OXXIの適切なイソシアネートと反応して対応する尿素を生成させることによって、対応する尿素誘導体に変換させる。この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、約20°C~還流温度の範囲の温度で約30分間~約48時間実施することが好ましい。上記方法の転換conv.qに従って、L-NHR’などの第一または第二アミノ基が存在する式Iの化合物を、式R8NHCNH-GGは-S-Me、N-SO2CF3または1H-ピラゾリルなどの適切な脱離基であるの化合物と反応させることによって、対応するグアニジン誘導体に変換させる。一例として、この反応を、塩基性条件下、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドおよびその混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。好ましくは、この反応を、室温~約80°Cの範囲の温度で約30分間~約24時間実施する。上記方法の転換conv.rに従って、トルエン、1,4-ジオキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中、90°C~還流温度の範囲の温度で2時間~8時間操作することによって、式IAは-CH22-であるの化合物に、任意選択で支持されたパラジウムもしくは白金または2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQの存在下で脱水素化を施して式Iの対応する芳香族誘導体を生成させることができる。言うまでもなく、上記で説明した方法の中間体のいずれかを、それが望ましくかつ必要である場合、上記した転換反応のいずれか1つと同様の方法で操作することによって別の中間体に変えることもできる。上記のすべてにより、当業界で周知の方法によって作業して式Iの他の化合物をもたらすことによってさらに誘導化可能な官能基を別の官能基に担持する任意の式Iの化合物が、本発明の範囲内に包含されることは当業者に明らかである。必要な場合、反応基を文献で周知の方法、例えば有機合成における保護基によって、保護し次いでそれを取り外すことができることも当業者に明らかである。式Iの化合物を調製するための方法の任意の変形法によれば、出発原料および他の任意の反応物は、公知であるかまたは公知の方法に従って容易に調製される。式IIの化合物は、WO2004/104007に記載されているようにして調製することができる。式XIIIおよびXVIIIの化合物は、WO2008/074788に記載されているようにして調製することができる。式III、VIIa、VIIb、IX、X、XII、XV、XVII、XIX、XX、XXIおよびXXIIの化合物は市場で入手するか、または公知の方法で調製することができる。式VおよびXVIの化合物は市場で入手するか、あるいは公知の方法で調製する、または以下の実験の部調製O~調製Rに記載したようにして調製することができる。上記のすべてにより、上記変形法のいずれか1つに従って式Iの化合物を調製する場合、望ましくない副反応が起こる恐れのある出発原料またはその中間体中の任意選択の官能基を、従来の技術に従って適切に保護する必要があることは当業者に明らかである。同様に、これら後者の遊離脱保護化合物への転換は、公知の手順に従って行うことができる。容易に理解されるように、上記の方法に従って調製された式Iの化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来技術を用いた単一の式Iの異性体へのその分離は本発明の範囲内である。ラセミ化合物の分割のための従来技術には、例えば、ジアステレオ異性体の塩誘導体の分割結晶化partitionedcrystallizationまたは分取キラルHPLCが含まれる。本発明の化合物を、単剤として、あるいは、放射線治療または化学治療レジメンなどの公知の抗がん処置と組み合わせて、細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤例えば、COX-2阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗HER剤、抗EGFR剤、抗血管形成薬剤例えば、血管形成阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ras-rafシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のcdk阻害剤、チューブリン結合剤、I型トポイソメラーゼ阻害剤、II型トポイソメラーゼ阻害剤などと併用して投与することができる。固定用量として処方する場合、そうした併用製品は、本発明の化合物を以下で説明する投薬量範囲で使用し、他の薬学的に活性な薬剤を承認された投薬量範囲内で使用する。併用処方が妥当でない場合、式Iの化合物を、公知の抗がん剤と連続して使用することができる。哺乳動物、例えばヒトに投与するのに適した本発明の式Iの化合物は、通常の経路で投与することができ、その投薬量レベルは患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。例えば、式Iの化合物の経口投与に用いられる適切な投薬量は、用量当たり約10~約500mg、1日に1~5回の範囲である。本発明の化合物は、様々な剤形、例えば経口では、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠剤、液剤または懸濁剤の形態で;経直腸では坐剤の形態で;非経口では、例えば筋肉内、静脈内および/または髄腔内および/または脊髄内注射もしくは注入によって投与することができる。本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、担体または賦形剤であってもよい薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物も含む。本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用的方法に従って調製され、適切な薬剤形態で投与される。例えば、固体の経口剤型は、活性化合物と一緒に賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン;滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび/またはポリエチレングリコール;結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム;飽和剤effervescingmixture;染料;甘味剤;レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤;および一般に薬剤処方物で使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。これらの医薬製剤は公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣または膜コーティングプロセスを用いて製造することができる。経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってもよい。一例として、シロップ剤は、担体としてサッカロースまたはグリセリンを含むサッカロースおよび/またはマンニトールおよびソルビトールを含むことができる。懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、望むなら、適切な量の塩酸リドカインを含むことができる。静脈注射または注入用の液剤は、担体として、滅菌水を含むか、またはこれらは好ましくは滅菌された水性、等張性の塩分を含む液剤の形態であってもよく、またこれらは、担体としてプロピレングリコールを含むこともできる。坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むこともできる。本発明をより良く例示する目的で、それに限定するものではないが、ここに、以下の実施例を示す。実験の部薬理式Iの化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。治療において、これらは、上記に定義したものなどの種々の腫瘍の処置、ならびに他の細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害の処置において有用である。PIM-1および2阻害剤の阻害活性ならびに選択された化合物の効力は、以下で説明するアッセイによって判定した。本発明の特定の任意の式Iの化合物任意選択で薬学的に許容される塩の形でを参照するために、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を本明細書で説明する方法、または当業界で周知の他の方法を用いて合成した。本明細書で使用する短縮形および略語は以下の意味を有する。BSAウシ血清アルブミンTris2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオールHepesN-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸THFテトラヒドロフランMTBEメチルtert-ブチルエーテルDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンPyBOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートEDC1-エチル-3-3’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドDHBT3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンHBTU2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートTFAトリフルオロ酢酸TMOFトリメチルオルトホーメートDCEジクロロエタンDCMジクロロメタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMAN,N-ジメチルアセトアミドDMSOジメチルスルホキシドKDaキロダルトンmgミリグラムμgマイクログラムngナノグラムLリットルmlミリリットルμLマイクロリットルMモルのmMミリモルのμMミクロモルのnMナノモルのMHzメガヘルツHzヘルツmin分molモルTLC薄層クロマトグラフィーr.t.室温TEAトリエチルアミンHexヘキサンMeOHメタノールbs広幅一重項AcアセチルBOCtert-ブチルオキシカルボニルAc2O酢酸無水物ESI=エレクトロスプレーイオン化NaH=水素化ナトリウム、鉱油中に60NMP=N-メチル-ピロリドンRP-HPLC逆相高速液体クロマトグラフィー本発明をより良く例示する目的で、それに限定するものではないが、ここに、以下の実施例を示す。本明細書で使用する、プロセス、スキームおよび実施例で用いる記号および慣例は、現代の科学文献、例えばJournaloftheAmericanChemicalSocietyortheJournalofBiologicalChemistryにおいて使用されるものと一致するものである。別段の言及のない限り、すべての原料は、市場の供給業者から入手した最高グレード品であり、これらをさらに精製することなく使用した。DMF、THF、CH2Cl2およびトルエンなどの無水溶媒はAldrichChemicalCompanyから入手した。空気または水分に敏感な化合物が関係するすべての反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。PIM-1キナーゼ活性の阻害剤についての生化学的アッセイ推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力はリン酸転移アッセイを用いて判定した。特異的ペプチドまたはタンパク質基質を、33P-γ-ATPでトレースされるATPの存在下、それら自体の最適緩衝剤および補因子の存在下でその特異的ser-thrまたはtyrキナーゼによってリン酸転移させる。リン酸化反応の最後の時点で、98超の非標識ATPおよび放射性ATPを過剰のイオン交換樹脂Dowex登録商標で捕捉し、次いで樹脂を、重力により反応プレートの底部に沈降させる。続いて上澄みを抜き出し、計数用プレートに移し、次いでβ線計測により評価する。試薬/アッセイ条件Dowex登録商標樹脂の準備:500gの湿潤樹脂SIGMA、特別注文して調製した樹脂DOWEX登録商標1x8200~400メッシュ、2.5Kgを量り取り、150mMギ酸ナトリウム、pH3.00に2lになるように希釈する。樹脂を沈降させ数時間、次いで上澄みを廃棄する。2~3日にわたって上記のようにして3回洗浄した後、樹脂を沈降させ2倍容積樹脂容積に対しての150mMギ酸ナトリウム緩衝液を加える。次いでpHを測定する。おおよそ3.00のはずである。洗浄した樹脂は1週間以上安定であり、使用するときまでそのストック樹脂を4°Cで保持する。キナーゼ緩衝液KB:PIM-1アッセイ用の緩衝液は、pH7.5で、HEPES50mMを10mMMgCl2、1mMDTT、3μΜNaVO3および0.2mg/mlBSAと合わせて含んだ。BullockANら、JBiolChem2005年、280、4167582頁に記載されているようにして、完全長ヒトPIM-1を発現させ、精製した。酵素は、以下の条件の自己リン酸化による事前活性化preactivationステップの後、線形の動態を示した。1.7μΜPIM1を、125μΜATPの存在下、RT、28°Cで1時間インキュベートした。アッセイ条件:ATP濃度:200μΜ33Ρ-γ-ΑΤΡ:6nM酵素濃度:1nM基質濃度AktideChemicalAbstractServiceRegistryNumber324029-01-8:25μΜロボット化Dowex登録商標アッセイ:テストミックスは、13×酵素ミックスキナーゼ緩衝液3Xで実施、5μL/ウェル23×基質およびATPミックスddH20で実施、33Ρ-γ-ΑΤΡ、5μL/ウェルと一緒に、33×テスト化合物ddH20-3DMSO中に希釈-5μL/ウェルからなる。化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。化合物の希釈IC50測定のため、テスト化合物を100DMSO中に1mMの溶液として受け入れ、96ウェルプレートに分配し、次いで化合物を、新規な96ウェルプレートA1~G1の第1のカラムに播種する100μl/ウェル。連続希釈のために自動式ステーションBiomekFX登録商標、Beckmanを使用し、カラム中のすべての化合物について、列A1~A10において100DMSO中に1:3の希釈液を得る。さらに、100DMSO希釈プレートのこの第1セットの5μLを384ディープウェルプレートに再フォーマットして娘プレートの4~5個のコピーを作製する:テスト化合物を含むこれらの連続希釈プレートの1つのコピーを試験当日に解凍し、162μL/ウェルの水で作業濃度3倍最終濃度に再構成し、IC50測定アッセイで使用する。標準的な実験において、化合物の最高濃度3Xは一般に30μΜであるが、最も低い濃度は一般に1.5nMである。Z’およびシグナル対バックグラウンドS/B比の評価のために、各384ウェルプレートは、標準阻害剤スタウロスポリンおよび基準ウェル全酵素活性vs.非酵素的活性の少なくとも1つの曲線をもたらす。アッセイスキーム:384ウェルプレート、Vbottomテストプレートを、上記のようにして希釈した3X5μlの化合物で作製し、次いで酵素ミックス3X用の1つのリザーバおよびATPミックス3X用の1つのリザーバと一緒に、PlateTrak登録商標12ロボット化ステーションPerkinElmer;ロボットは、アッセイスタート用に1つの384チップピペッティングヘッド、加えて、樹脂の分配用に1つの96チップヘッドを備えている上に配置する。データを、二次アッセイ/ヒット確認ルーチンsecondaryassayhitconfirmationroutineでIC50測定のための10倍希釈曲線のS字形フィッティングを提供するAssayExplorer登録商標SWパッケージの内部カスタマイズ版で分析する。PIM-2キナーゼ阻害アッセイの方法:Dowex手法キナーゼ緩衝液KB:PIM-2アッセイのための緩衝液は、pH7.5で、HEPES50mMを1mMMgCl2、1mMDTT、3μΜNa3VO4および0.2mg/mlBSAと合わせて含んだ。FedorovOらPNAS104、51、20523~28に記載されているようにして、完全長ヒトPIM-2を発現させ、精製した。アッセイ条件最終濃度:酵素濃度=1.5nMAktide基質ChemicalAbstractService登録番号324029-01-8=5μΜATP=4μΜ33Ρ-γ-ΑΤΡ=1nMロボット化Dowexアッセイ:上記を参照されたい:PIM-1について記載した手順と同じ。インビトロでの細胞増殖アッセイ:MV-4-11混合型B骨髄単球性白血病細胞1250細胞/ウェルを、白色384ウェルプレート中で完全培地RPMI1640またはEMEM10ウシ胎仔血清に播種し、播種後24hで、0.1DMSOに溶解した化合物で処理した。細胞を、37°C、5CO2でインキュベートし、72時間後、プレートを、CellTiter-Glo登録商標アッセイPromegaを用いて製造業者の取扱説明書に従って処理した。CellTiter-Glo登録商標は、代謝的に活性な細胞の指標である、存在ATPの定量化にもとづく一様性のある方法である。ATPを、発光をもたらすルシフェラーゼおよびD-ルシフェリンをもとにしたシステムを用いて定量化する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。手短に言えば、25μl/ウェル試薬溶液を各ウェルに加え、5分後、シャッキングマイクロプレートを、Envision登録商標PerkinElmerルミノメーターで読み取った。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例した。阻害活性を、AssayExplorerMDLプログラムを用いて、処置データと対照データを比較して評価した。IC50を、S字形補完曲線を用いて計算した。上記阻害アッセイを前提として、本発明の式Iの化合物は、概して1μMをはるかに下回るIC50で良好なPIM-1阻害活性を有し、概して10μMを下回るIC50で良好なPIM-2阻害活性を有する結果であった。さらに、本発明の式Iの化合物は、MV-4-11細胞において概して0.010~2μΜの範囲のIC50で良好な細胞増殖阻害活性を示す。以下の表Aは、上記で説明した特異的なインビトロでのキナーゼアッセイIC50μMでPIM-1および2酵素について試験した、式Iの本発明のいくつかの代表的化合物の実験データを報告する。以下の表Aはまた、従来技術による最も近似したいくつかの化合物のPIM-1およびPIM-2に対する阻害活性も報告する。基準化合物1は、1-メチル-8-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドであり、この化合物は上記で引用した特許出願WO2004/104007においてB76-X06-M00C01-D03とコード化されている。基準化合物2は1-メチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドであり、この化合物は同じくB67-X04-M00C01-D03とコード化されている。基準化合物1および2はそれぞれ、本発明の第1および第2の特許請求権放棄化合物である。以下の表Aは、本発明のいくつかの代表的化合物の骨髄単球性白血病MV-4-11細胞に対する抗増殖活性も報告する。驚くべきことに、本発明の化合物のPIM-1およびPIM-2阻害活性は、基準化合物の阻害活性より著しく優れた結果となった。本発明の新規な化合物は予想外に、上記WO2004/104007の構造的に最も近似した従来技術の化合物の阻害活性より大幅に高いPIM-1およびPIM-2阻害活性を付与されており、したがって変化したキナーゼ活性に伴う増殖障害に対する治療において特に有利である。本発明の化合物の細胞毒性がPIMキナーゼの阻害によってもたらされることをさらに確立するために、MV-4-11白血病細胞系において、PIM阻害剤の存在下または非存在下でのPIMキナーゼによってプロアポトーシスタンパク質BADのリン酸化を試験した。PIMキナーゼの下流標的であるBADは、PIM-1、PIM-2およびPIM-3によってSer112で直接リン酸化されることが実証されているPogacicVらCancerResearch、67691624頁。本発明の化合物は、MV-4-11におけるSer112でのBADのリン酸化を効果的かつ用量依存的に阻害することを見出し、これらの化合物がPIM阻害剤であることを確認した。結果を図2に示す。MV-4-11細胞を、1.5×106細胞/mlで6個のウェルプレートに播種し、異なる濃度のPIM-阻害剤で3時間処置した。細胞を収集し、PBS緩衝液で洗浄し、溶解緩衝液2SDS、100mMTrisph7.5、1:100ホスファターゼ阻害剤カクテル1SIGMAおよび1:100ホスファターゼ阻害剤カクテル2SIGMAならびにコンプリートプロテアーゼ阻害剤Rocheで溶解した。溶解物中のタンパク質濃度を、BCAタンパク質アッセイキットPierceを用いて定量した。等量のタンパク質を、SDS-PAGE分析のための4~12勾配のトリ-グリシンゲル上にロードした。次いで、ウエスタンブロットのためにタンパク質をPVDF膜Milliporeに移した。膜を、ホスホBadSer112用の抗体CellSignalingTechnologiesでプローブした。本発明の式Iのいくつかの化合物の合成による調製を以下の実施例で説明する。以下の実施例に従って調製した本発明の化合物を、やはり1HNMRまたはHPLC/MS分析データで特性評価した。HPLC/MSデータを、方法1、2、3および4のいずれか1つに従って集めた。HPLCMS分析方法1HPLC装置は、2996WatersPDA検出器およびエレクトロスプレーESIイオン源を有するMicromassmod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWatersAcquity商標UPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、Empower登録商標およびMassLynx登録商標4.0ソフトウェアで行った。HPLCは、BEHC181.7ミクロンWatersAcquity登録商標UPLC2.1×50mmカラムを用いて、45°Cで0.8mL/minの流量で実施した。移動相Aは、アセトニトリル98:2でのギ酸0.1pH=3.3緩衝液とし、移動相BはH2O/アセトニトリル5:95とし、勾配は2分間で5~95B、次いで95Bで0.1分間保持した。注入量は2μLであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は3.5KVESおよび28VES-で設定し、ソース温度を120°Cとし、コーンは14VESおよび2.8KVES-とし、100~800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。HPLC/MS分析方法2HPLC-MS分析を、その質量分析計がオートサンプラーLcPalCTCAnalyticsおよびUV6000LPPDA検出器を備えたHPLCSSP4000ThermoSeparationと直接連結されている、ESIエレクトロスプレーイオン源を備えたFinniganMATmod.LCQ登録商標イオントラップ質量分析計で実施した。HPLCは、PhenomenexGeminiC18、3μm、50×4.6mmカラムを用いて、40°Cで1.0mL/minの流量で実施した。移動相Aは酢酸塩緩衝液5mM、pH4.5:アセトニトリル95:5v:vであり、移動相Bは酢酸塩緩衝液5mM、pH4.5:アセトニトリル5:95v:vであり、勾配は7分間0~100B、次いで平衡になる前に、100Bで2分間保持した。合計LC時間は10分間であった。注入量は10μlであった。MS条件:LCQ質量分析計は、エレクトロスプレーイオン化ESIインターフェースを用いて正および負イオンモードで稼働する。ESI噴霧器電圧4.0kV、加熱キャピラリー温度255°C、5.0バールの圧力のシースガス窒素。フルスキャン検出モード50~1000amuを用いた。MS/MS実験は、Xcalibur登録商標ソフトウェアにより、各スキャンの最も強いイオンで自動的に実施した。45衝突エネルギーを前駆イオンのフラグメンテーションのために使用した。HPLC/MS分析方法3HPLC装置は、2996WatersPDA検出器およびエレクトロスプレーESIイオン源を有するMicromassmod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters2795AllianceHTシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、Empower登録商標およびMassLynx登録商標4.0ソフトウェアで行った。HPLCは、C18、3ミクロンPhenomenex4.6×50mmカラムを用いて、30°Cで1.0mL/minの流量で実施した。移動相Aは、アセトニトリル95:5での酢酸アンモニウム5mMpH=5.2緩衝液とし、移動相BはH2O/アセトニトリル5:95とし、勾配は8分間で10~90B、次いで1.0分間での100Bへのランプであった。注入量は10μLであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は3.5KVESおよび28VES-で設定し、ソース温度は120°Cでとし、コーンは14VESおよび2.8KVES-とし、100~800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。HPLC/MS分析方法4HPLC装置は、996WatersPDA検出器およびエレクトロスプレーESIイオン源を有するMicromassmod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters2790HPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx4.0ソフトウェアで行った。HPLCは、RP18WatersXTerra3.0×20mmカラムを用いて、25°Cで1mL/minの流量で実施した。移動相Aは、アセトニトリル95:5での水酸化アンモニウム0.05pH=10緩衝液とし、移動相BはH2O/アセトニトリル5:95とし、勾配は4分間で10~90B、次いで90Bで1分間保持した。注入量は10μLであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧を2.5KVで設定し、ソース温度は120°Cとし、コーンは10Vとし、100~800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。以下の実施例に従って調製した式Iのいくつかの本発明の化合物を、分取HPLCで精製した。操作条件を以下に規定する。HPLC/MS分取方法1HPLC装置は、996WatersPDA検出器およびエレクトロスプレーESIイオン源を有するMicromassmod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters2790HPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx4.0ソフトウェアで行った。HPLCは、RP18WatersXTerra10ミクロン19×250mmカラムを用いて、25°Cで20mL/minの流量で実施した。移動相Aは、アセトニトリル95:5での水酸化アンモニウム0.05pH=10緩衝液とし、移動相Bはアセトニトリルとし、勾配は15分間で10~90B、次いで90Bで3分間保持した。注入量は10μLであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は2.5KVで設定し、ソース温度は120°Cとし、コーンは10Vとし、100~800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。HPLC/MS分取方法2HPLC装置は、996WatersPDA検出器およびエレクトロスプレーESIイオン源を有するMicromassmod.ZQシングル四重極型質量分析計を備えたWaters2790HPLCシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理はEmpowerおよびMassLynx4.0ソフトウェアで行った。HPLCは、RP18WatersXTerra10ミクロン19×250mmカラムを用いて、25°Cで20ml/minの流量で実施した。移動相Aは、水/アセトニトリル95:5中の0.1トリフルオロ酢酸とし、移動相Bはアセトニトリルとし、勾配は15分間で10~90B、次いで90Bで3分間保持した。注入量は10μlであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は2.5KVで設定し、ソース温度は120°Cとし、コーンは10Vとし、100~800amuのフルスキャン質量範囲を設定した。正確なMS正確な質量データESIは、先に記載されているのと同様にマイクロHPLC1100Agilentと直接連結されているWatersQ-TofUltima登録商標で実施したMColombo、FRiccardiSirtori、VRizzo、RapidCommunMassSpectrom2004年、18、511517頁。1H-NMR分光分析は、勾配を有するBrukerAVANCE登録商標400MHz単一ベイインストルメントsinglebayinstrumentで実施した。これは、QNPプローブ取り換え可能な4核プローブ-1H、13C、19Fおよび31PNMR方法1を備えており、あるいは、5mm二重共鳴プローブ[1H15N-31PIDPFGVarian]を備えた400.45MHzで動作するMercuryVX400によった。調製法Aエチル1-tert-ブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート[IV、R2=t-ブチル、A=-CH22-]st.1無水エタノール150ml中のエチル3-エトキシ-2-オキソシクロヘキサ-3-エン-1-イルオキソアセテート10g42.6mmolおよび酢酸5mlの室温での溶液に、tert-ブチルヒドラジン塩酸塩6g48mmolを加えた。混合物を60°Cで3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、酢酸エチルおよびヘキサン1:2で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル1-tert-ブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレートを90収率で得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.08min。1HNMRδppm418293230158116HRMSESI、C14H20N2O3[MH]についての計算値287.1366、実験値287.1356。ヒドラジンを用いたこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。エチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート[IV、R2=H、A=-CH22-]。1HNMRδppm1439427287251204128調製法Bエチル1-4-メトキシベンジル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート[IVa、R2=pメトキシベンジル、A=-CH22-]およびエチル2-4-メトキシベンジル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-カルボキシレート[IVb、R2=pメトキシベンジル、A=-CH22-]。st.1a50mgのエチル7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレートおよび炭酸セシウム120mg0.37mmolを1mlの無水DMFに溶解し、42μlのp-メトキシベンジルブロミド0.288mmolを加え、室温で終夜撹拌した。混合物をH2OとDCMに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM/アセトン95/5で精製して2つの位置異性体を得た。エチル1-4-メトキシベンジル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート20収率。1HNMRδppm710730675696564429371293255190215130エチル2-4-メトキシベンジル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-3-カルボキシレート25収率。1HNMRδ712732676697570432371291252257197209130調製法Cエチル6E-1-tert-ブチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート[VI、R2=t-ブチル、A=-CH22-]st.2中間体エチル1-tert-ブチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート10g37.8mmolを50mlのN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに溶解し、110°Cで撹拌した。反応物をその温度で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでH2OとDCMに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し減圧下で濃縮して表題化合物を定量的収率で得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.85min。1HNMRδ755422433311282166125132調製法Dエチル1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=t-ブチル、A=-CH22-]st.3a50mlの無水DMF中の9g28.17mmolのエチル6E-1-tert-ブチル-6-[ジメチルアミノメチリデン]-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレートの溶液に、9.2g112mmolの無水酢酸カリウムおよび23.52g84.51mmolのメチルイソチオ尿素サルフェートを加えた。反応物を100°Cで8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:ヘキサン1:3で精製して表題化合物50を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt7.46min。1HNMRδ858422438295301280286257176183HRMSESI、C17H22N4O2S[MH]についての計算値347.1536、実験値347.1523。同じ方法を適用して、以下の化合物を調製した。エチル8-メチルスルファニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=トリチル、A=-CH22-]。1HNMRδ719735692701422431304255260241122130エチル1-メチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=メチル、A=-CH22-]。1HNMRδ855433429297304288295256131エチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=2-ヒドロキシエチル、A=-CH22-]。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.27min。1HNMRδ855487483430382297306285295255132HRMSESI、C15H18N4O3S[MH]についての計算値335.1172、実験値335.1175。調製法Eエチル1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=H、R2=Me、A=-CH22-]st.3c20mlの無水DMF中の0.5g1.80mmolのエチル6E-6-[ジメチルアミノメチリデン]-1-メチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレートの溶液に、746mg5.4mmolの炭酸カリウムおよび510mg5.4mmolの酢酸ホルムアミジンを加えた。反応物を100°Cで8時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物450mg95を得た。1HNMRδ909874435431298305133同じ方法を適用して、以下の化合物を調製した。エチル1-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=H、R2=tert-ブチル、A=-CH22-]。LC/MSm/z:301.1[MH]、HPLC254nm方法2Rt5.89min。1HNMRδ913875431295306181285295131HRMSESI、C16H20N4O2[MH]についての計算値301.1659、実験値301.1663ホルムアミジンの代わりにアセトアミジンを用いて、調製法Eで説明したようにして調製した。エチル1,8-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me、R2=Me、A=-CH22-]。1HNMRδ862436430291305265132エチル1-tert-ブチル-8-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me、R2=tert-ブチル、A=-CH22-]。LC/MSm/z:315.3[MH]、HPLC254nm方法3Rt6.52min。調製法Fエチル1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=t-ブチル、A=-CH=CH-]st.4クロロベンゼン中のエチル1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1.5g4.35mmolおよび1.97g8.7mmolのDDQの溶液を、還流下で4時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、酢酸エチルおよびヘキサン1:4で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物1.19g80を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt7.78min。1HNMRδ952818843789424461274200140HRMSESI、C17H20N4O2S[MH]についての計算値345.1380、実験値345.1371。上記実施例で説明したのと同じ方法を用いて、以下の類似物も合成した。エチル1-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=メチル、A=-CH=CH-]。1HNMRシフト949815782474444273140エチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=2-ヒドロキシエチル、A=-CH=CH-]。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.49min。1HNMRδ949817783524439449398270141HRMSESI、C15H16N4O3S[MH]についての計算値333.1016、実験値333.1017。エチル1-tert-ブチル-8-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-、R2=tert-ブチル、A=-CH=CH-]。LC/MSm/z:313.2[MH]、HPLC254nm方法2Rt6.79。1HNMRδ962833792439450292202141HRMSESI、C17H20N4O2[MH]についての計算値313.1659、実験値313.1653。エチル1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=H、R2=tert-ブチル、A=-CH=CH-]。LC/MSm/z:299.1[MH]、HPLC254nm方法2Rt6.36min。1HNMRδ975956844798446201141HRMSESI、C16H18N4O2[MH]についての計算値299.1503、実験値299.15021-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd1st.6a10mlのメタノール中NH37Nの中の1.2g3.61mmolのエチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートの懸濁液を120°Cで4時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで希釈し、固体をろ過して表題化合物0.6g55を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.29min。1HNMRδ946828784773752521482496394407270HRMSESI、C13H13N5O2S[MH]についての計算値304.0863、実験値304.0857。上記実施例で説明したのと同じ方法を用いて、以下の類似物も調製した。1-tert-ブチル-8-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd5LC/MSm/z:284.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.95min。1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd3LC/MSm/z:270.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.55min。1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=H、R2=Me、R3=NH2、A=-CH22-]st.6b1およびst.6b2ステップa.エタノール30ml中の440mg1.74mmolのエチル1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートおよび300mg5.2mmolの水酸化カリウムの懸濁液を還流下で2時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物をエタノール3mlで希釈し、固体をろ過してカリウム1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート374mg80を得た。ステップb.DMF10ml中のカリウム1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート200mg0.74mmolの懸濁液に、EDCI286mg1.49mmol、DIPEA1ml10mmol、HOBt-NH4300mg1.98mmolを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、続いて溶液をDCMで希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン/EtOAc4/1で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物118mg70を白色固体として得た。1HNMRδ908873751433305297上記実施例で説明したのと同じ方法を用いて、以下の類似物も合成した。1-tert-ブチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=H、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd2LC/MSm/z:272[MH]、HPLC254nm方法2Rt4.28min。1HNMR910873741731297303283291181HRMSESI、C14H17N5O[MH]についての計算値272.1506、実験値272.15141-2-ヒドロキシエチル-8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=R4=Me、X=O、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd6st.3b、st.4、st.6aエチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートSt.3bの調製50mlの無水DMF中のエチル6E-6-[ジメチルアミノメチリデン]-1-2-ヒドロキシエチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート15g49mmolの溶液に、14.4g147mmolの無水酢酸カリウムおよび12.60g73.0mmolのメチルイソ尿素サルフェートを加えた。反応物を100°Cで16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラム酢酸エチル:ヘキサン1:3で精製して表題化合物1.2g10を得た。HRMSESI、C15H18N4O4[MH]についての計算値319.3278、実験値319.3256。エチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートSt.4の調製トルエン20ml中のエチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1.2g3.76mmolの懸濁液に、500mg2.2mmolの4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリルを加えた。混合物を、密封バイアル中、100°Cで3時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で分配し、有機層を乾燥するまで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン7/3で精製して所望の化合物520mg46を得た。HRMSESI、C15H16N4O4[MH]についての計算値317.3119、実験値317.3126。エチル1-2-ヒドロキシエチル-8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート250mg0.79mmolの調製物を、メタノール8ml中のNH37Mに溶解した。混合物を密封バイアル中、120°Cで4時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を、DCM/MeOH95/5で溶出させてクロマトグラフィーで精製して所望の化合物136mg60を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.75min。1HNMRδ951820782774751519490412397407HRMSESI、C13H13N5O3[MH]についての計算値288.1091、実験値288.1086。調製法Gカリウム1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[XI、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、A=-CH=CH-]st.6b1エチル1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート300mg0.87mmolを無水エタノール2mlに懸濁し、エタノール5ml、7.5mmol中の水酸化カリウムの1.5M溶液で室温で2時間処理した。得られた沈殿物をろ過により集めて表題化合物215mg70を灰白色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.79min。1HNMRδ938861758272195HRMSESI、C15H16N4O2S[MH]についての計算値317.1067、実験値317.1052。1-tert-ブチル-N-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R’=Me、A=-CH=CH-]cpd7st.6b2無水N,N-ジメチルホルムアミド2ml中のカリウム1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート50mg0.142mmolの懸濁液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン100μl、0.71mmolの存在下で、2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU82mg0.255mmolおよびメチルアミン塩酸塩15mg0.213mmolで処理した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン7/3で精製して20mg45の表題化合物を灰白色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.89min。1HNMRδ949842832780287274198204HRMSESI、C16H19N5OS[MH]についての計算値330.1383、実験値330.1383。同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-tert-ブチル-N-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R’=2-ジメチルアミノエチル、A=-CH=CH-]cpd8LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.28min。1HNMRδ949843822781344274246221201HRMSESI、C19H26N6OS[MH]についての計算値387.1962、実験値387.1974。1-tert-ブチル-N-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R’=2-ヒドロキシエチル、A=-CH=CH-]cpd9LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.07min。1HNMRδ949843822781480358343274201HRMSESI、C17H21N5O2S[MH]についての計算値360.1489、実験値360.1495。1-tert-ブチル-N-1-メチルピペリジン-4-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[R1=[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R’=1-メチルピペリジン-4-イル、A=-CH=CH-]cpd10LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.09min。1HNMRδ948840806780384274283273218201194199163184HRMSESI、C21H28N6OS[MH]についての計算値413.2118、実験値413.2112。1-tert-ブチル-N-[2-1H-イミダゾール-5-イルエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[R1[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R’=2-1H-イミダゾール-5-イルエチル、A=-CH=CH-]cpd11LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.49min。1HNMRδ949855843781757689351364282270276201HRMSESI、C20H23N7OS[MH]についての計算値410.1758、実験値410.1751。調製法Hエチル8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=H、A=-CH=CH-]st.5エチル1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート800mg、2.32mmolをトリフルオロ酢酸5mlで処理した。得られた混合物を70°Cで加熱し、4時間撹拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、残留物をDCMに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し濃縮して表題化合物670mg>99を淡黄色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.66min。1HNMRδ950814780441447275141HRMSESI、C13H12N4O2S[MH]についての計算値289.0754、実験値289.0752。調製法Iエチル1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIIIa、R1=Me-S-、R2=2-ジメチルアミノエチルA=-CH=CH-]およびエチル2-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIIIb、R1=Me-S-、R2=2-ジメチルアミノエチル、A=-CH=CH-]st.5無水ジメチルホルムアミド4ml中のエチル8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート150mg、0.52mmolの溶液に、炭酸セシウム339mg1.04mmolを加え、次いで2-ブロモ-N,N-ジメチルエタンアミン135mg0.88mmolを加えた。不均一混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を水で処理しEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/エタノール85/15で溶出させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してエチル1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートを主成分異性体60mg32として1HNMRδ951816783529432449294271224141、エチル2-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートを少量成分異性体20mg10として得た。1HNMRδ9398267874664452712672371461-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-ジメチルアミノエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd12st.6cエチル1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート46mg0.128mmolを2mlのテトラヒドロフランに懸濁した。塩化アンモニウム20mg0.384mmolおよびTHF0.8ml0.8mmol中のLiNTMS21Nを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー溶離液:DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1で精製して、18mg42の表題化合物および2mgの二次生成物6-アミノ-1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.75min。1HNMRδ948827784774754525293271223HRMSESI、C15H18N6OS[MH]についての計算値331.1336、実験値331.1334。6-アミノ-1-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[R1=[I、R1=Me-S-、R2=2-ジメチルアミノエチル、R3=NH2、R5=NH2、A=-CH=CH-]cpd13LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.97min。1HNMRδ801788784774745522288258215229HRMSESI、C15H19N7OS[MH]についての計算値346.1445、実験値346.1439。2-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-ジメチルアミノエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd14st.6a4mlのメタノール中NH37Nの中の20mg0.055mmolのエチル2-[2-ジメチルアミノエチル]-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートの懸濁液を、120°Cで4時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を真空除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液DCM/MeOH/NH397/3/1で精製して表題化合物2.6mg15を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.13min。1HNMRδ934834804780759489280269218HRMSESI、C15H18N6OS[MH]についての計算値331.1336、実験値331.1331。tert-ブチル{2-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]エチル}カルバメート[I、R1=Me-S-、R2=N1-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]およびtert-ブチル{2-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-2-イル]エチル}カルバメート[I、R1=Me-S-、R2=N2-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]無水ジメチルホルムアミド4ml中のエチル8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート200mg、0.69mmolの溶液に、炭酸セシウム337mg1.03mmolを加え、続いてtert-ブチル2-ブロモエチルカルバメート186mg0.83mmolを加えた。不均一混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を水で処理しEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/エタノール85/15で溶出させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2つの未分割位置異性体、エチル1-{2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートとエチル2-{2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]エチル}-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート282mg95の混合物を得た。得られた2つの位置異性体の混合物を10mlのメタノール中NH37Nに懸濁し、120°Cで5時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を真空除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶離液DCM/MeOH/NH397/3/1で精製してtert-ブチル{2-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]エチル}カルバメートを主成分異性体145mg55として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.53min。1HNMRδ946827774754691521358271123HRMSESI、C18H22N6O3S[MH]についての計算値403.1547、実験値403.1534;および少量成分異性体としてtert-ブチル{2-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-2-イル]エチル}カルバメート18mg7を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.08min。1HNMRδ933808784760695482349269128HRMSESI、C18H22N6O3S[MH]についての計算値403.1547、実験値403.1552。この方法で作業することによって、以下の化合物を調製した。tert-ブチル4-{[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート[I、R1=Me-S-、R2=N1-tert-ブチル4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート、R3=NH2、A=-CH=CH-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.56min。1HNMRδ947828781774755507390269270259268222241141151138122HRMSESI、C22H28N6O3S[MH]についての計算値479.1836、実験値479.1849。1-2-アミノエチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=N12-アミノエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd15tert-ブチル{2-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]エチル}カルバメート40mg0.1mmolを1,4-ジオキサン中の1mlのHCl4Mで処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して32mg97の表題化合物を白色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.59min。HCl塩、1HNMRδ950829812804778765532558357372272HRMSESI、C13H14N6OS[MH]についての計算値303.1023、実験値303.1021。この方法に従って作業して、以下の化合物を調製した。2-2-アミノエチル-8-メチルスルファニル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=N22-アミノエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd16LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.33min。HCl塩、1HNMRδ934940793829785791766501343353267271HRMSESI、C13H14N6OS[MH]についての計算値303.1023、実験値303.1017;8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、N1R2=ピペリジン-4-イルメチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd17。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.94min。HCl塩、1HNMRδ949862847829781776759513323281274236248143168HRMSESI、C17H20N6OS[MH]についての計算値357.1492、実験値357.149;および8-メチルスルファニル-2-ピペリジン-4-イルメチル-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、N2R2=ピペリジン-4-イルメチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd18。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.7min。HCl塩、1HNMRδ936864794839783762467490278294269234243158171141156HRMSESI、C17H20N6OS[MH]についての計算値357.1492、実験値357.1481。1-メチル-8-[4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-ピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd19Conv.b1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドWO2004/104007A1に記載されているようにして調製した154mg0.5mmolおよび4-ピペラジン-1-イルフェノール107mg0.6mmolを、5mlの無水DMF中でCs2CO30.487g、1.5mmolの存在下、70°Cで2時間反応させた。冷却後、反応物を真空乾燥し、スプーン一杯のシリカと混合し、フラッシュクロマトグラフィーMeOH中にDCM/MeOH/NH37N9/1/0.4で溶出させて所望生成物を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.73min。1HNMRδ868849744729712719703708406320339297304285292HRMSESI、C21H23N7O2[MH]についての計算値406.1986、実験値406.19825。同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-メチル-8-フェノキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=フェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd20LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.23min。1HNMRδ853742749722730399298304285293HRMSESI、C17H15N5O2[MH]についての計算値322.1299、実験値322.1293;8-3-アミノフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-アミノフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd21LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.43min。1HNMRδ851745751726704643638632521406298304285292HRMSESI、C17H16N6O2[MH]についての計算値337.1408、実験値337.1411;8-4-アミノフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-アミノフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd22LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.23min。δHNMRシフト848747725684694654663499404295304283291HRMSESI、C17H16N6O2[MH]についての計算値337.1408、実験値337.1405;1-メチル-8-ピリジン-4-イルオキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=ピリジン-4-イルオキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd23LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.68min。1HNMRδ881886879753732630636436304311300HRMSESI、C16H14N6O2[MH]についての計算値323.1251、実験値323.1238;8-エトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=エチル、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254HPLC方法2Rt4.47min。1HNMRδ848745748726439429295303281290136HRMSESI、C13H15N5O2[MH]についての計算値274.1299、実験値274.1296;1-メチル-8-プロパン-2-イルオキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=プロパン-2-イルオキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.84min。1HNMRδ847747726521428296303280289135HRMSESI、C14H17N5O2[MH]についての計算値288.1455、実験値288.144;1-メチル-8-2-オキソプロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-オキソプロポキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.81min。1HNMRδ842850749727507422296304281289214HRMSESI、C14H15N5O3[MH]についての計算値302.1248、実験値302.1249;および8-2-フルオロエトキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-フルオロエトキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd24LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.23min。1HNMRδ851741759728480488469476461467453459429295305283292HRMSESI、C13H14FN5O2[MH]についての計算値292.1205、実験値292.1209。1-メチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd25および1-メチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd26Conv.b1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド400mg1.3mmolおよび4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール360mg1.43mmolを、25mlの無水DMF中でK2CO3717mg5.2mmolの存在下、70°Cで4時間反応させた。冷却後、反応物を真空乾燥し、スプーン一杯のシリカと混合し、フラッシュクロマトグラフィーMeOH中にDCM/MeOH/NH37N9/1/0.4で溶出させて2つの化合物の1:1混合物を得た。次いで各生成物を分取HPLC方法2で単離した。1-メチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.88min。1HNMRδ846744724701709691698402306311294301281288242245220HRMSESI、C22H25N7O2[MH]についての計算値420.2143、実験値420.2148;および1-メチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.03min。1HNMRδ956821783776749718724699707435312319245249222226HRMSESI、C22H23N7O2[MH]についての計算値418.1986、実験値418.1985。適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。1-メチル-8-[4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd27LC/MS254HPLC方法2Rt3.91min。1HNMRδ957870823779777752725731709714436325340HRMSESI、C21H21N7O4[MH]についての計算値404.183、実験値404.1836;8-[2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd28LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.35min。TFA塩、1HNMRδ852757747728720727406294304284294254226HRMSESI、C22H24BrN7O2[MH]についての計算値498.1248、実験値498.1239;8-[2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd29。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.55min。TFA塩、1HNMRδ959824783778773751735742726732436295308254261229HRMSESI、C22H22BrN7O2[MH]についての計算値496.1091、実験値496.1082;1-メチル-8-[3-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-ピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd30LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.9min。1HNMRδ851747726728717728677683675655663403305297303289286293277284HRMSESI、C21H23N7O2[MH]についての計算値406.1986、実験値406.1980;1-メチル-8-[3-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=3-ピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd31LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.1min。TFA塩、1HNMRδ959865824779751754738701696686434336341322HRMSESI、C21H21N7O2[MH]についての計算値404.183、実験値404.1835;8-[3-ジメチルアミノフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-ジメチルアミノフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.53min。1HNMRδ851747726722662657651405298304285294HRMSESI、C19H20N6O2[MH]についての計算値365.1721、実験値365.171;8-[3-ジメチルアミノフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-ジメチルアミノフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd32。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.8min。1HNMRδ957822783777745752725730660674435292HRMSESI、C19H18N6O2[MH]についての計算値363.1564、実験値363.1574;8-2-クロロフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-クロロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.55min。1HNMRδ855762748740746733727395298307286294HRMSESI、C17H14C1N5O2[MH]についての計算値356.0909、実験値356.0898;8-2-クロロフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-クロロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd33。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.81min。1HNMRδ963825785780768755746753734743423HRMSESI、C17H12C1N5O2[MH]についての計算値354.0753、実験値354.0746;8-2-フルオロフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-フルオロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.33min。1HNMRδ855748728746726728397297305287294HRMSESI、C17H14FN5O2[MH]についての計算値340.1205、実験値340.1208;8-2-フルオロフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-フルオロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd34。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.58min。1HNMRδ963826785780755750744749738744731738426HRMSESI、C17H12FN5O2[MH]についての計算値338.1048、実験値338.1037;8-[2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd35LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.06min。1HNMRδ965850745723734707687407378398346359308323294307284294HRMSESI、C22H24FN7O2[MH]についての計算値438.2049、実験値438.2039;8-[2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd36LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.25min。1HNMRδ968956961825779753741714693437379405347361317303288HRMSESI、C22H22FN7O2[MH]についての計算値436.1892、実験値436.1875;8-[2-アセチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-アセチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.83min。1HNMRδ957848744736727732723727403384396348361298306285292245HRMSESI、C24H27N7O3[MH]についての計算値462.2248、実験値462.2229;8-[2-アセチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-アセチル-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd37LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.99min。1HNMRδ960957824778753742736740432388404347365296312290246HRMSESI、C24H25N7O3[MH]についての計算値460.2092、実験値460.207;8-[2-アセチル-4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-アセチル-4-ピペラジン-1-イルフェノキシフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.75min。1HNMRδ872849744735726732722726402337342328298304285292241246HRMSESI、C23H25N7O3[MH]についての計算値448.2092、実験値448.2071;8-[2-アセチル-4-ピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-アセチル-4-ピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd38LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.9min。1HNMRδ957874823778751754742737740732737431341345330245247HRMSESI、C23H23N7O3[MH]についての計算値446.1935、実験値446.1927;8-[2-シアノ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-シアノ-4-4-メチルピペラジン-1-イル、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.7min。1HNMRδ969854753756747742744731408300305289295287HRMSESI、C23H24N8O2[MH]についての計算値445.2095、実験値445.2090;および8-[2-シアノ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=2-シアノ-4-4-メチルピペラジン-1-イル、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd39LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.1min。1HNMRシフト971963829775787760755759754745752437389405350361319303313288HRMSESI、C23H22N8O2[MH]についての計算値443.1939、実験値443.1938。8-2-アセチルフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドおよび8-[2-2-ヒドロキシフェニル-2-オキソエチル]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド。Conv.b約15mlのNMP中の1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h-キナゾリン]-3-カルボキサミド307mg1mmole、2-ヒドロキシアセトフェノン322mg1.5mmoles、炭酸セシウム975mg3.0mmolesの溶液を95°Cで1時間加熱した。s.m.が消失した後、反応物を冷却し、水および酢酸エチルで抽出した。生成した沈殿物をろ過により単離し、分取逆相HPLCで回収すると2つの化合物が得られた。8-2-アセチルフェノキシ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-アセチルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.0min。1HNMRδ852787767748741735726394296306289246HRMSESI、C19H17N5O3[MH]についての計算値364.1404、実験値364.1406;および8-[2-2-ヒドロキシフェニル-2-オキソエチル]-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2-アセチルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH22-]。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.12min。1HNMRδ1162866792797752748727698694697470411297306289295HRMSESI、C19H17N5O3[MH]についての計算値363.3770、実験値363.3774。8-シアノ-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=CN、R2=Me、R3=NH2、A=-CH22-]cpd40Conv.d1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h-キナゾリン]-3-カルボキサミド136mg0.44mmolを約8mlのDMFに溶解し、シアン化カリウム116mg1.77mmolの存在下、70°Cで加熱した。30分後にs.m.が消失したら反応物を冷却し、水および酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、無水エタノール中に懸濁し、65°Cで2時間撹拌した。生成物をろ過により、黄色がかった粉末35mg31として単離した。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.67min。1HNMRδ889756733428306HRMSESI、C12H10N6O[MH]についての計算値255.0989、実験値255.0978。1-メチル-8-1H-ピラゾール-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=1H-ピラゾール-1-イル、R2=Me、R3=NH2、A=-CH22-]cpd41Conv.cDMSO3ml中の1-メチル-8-メチルスルホニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h-キナゾリン]-3-カルボキサミド100mg0.32mmolの溶液に、ピラゾール44mg0.65mmolおよびK2CO3134.9mg0.976mmolを加えた。混合物を70°Cで4時間撹拌した。反応物に水を加えて処理し、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。固体を熱エタノールで洗浄し、ろ過して表題化合物65mg67を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.38min。1HNMRδ874869788751731662440306297302HRMSESI、C14H13N7O[MH]についての計算値296.1255、実験値296.1261。適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。1-メチル-8-[3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル、R2=Me、R3=NH2、A=-CH22-]cpd42LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.7min。1HNMRδ891882754732710438440296315HRMSESI、C15H12F3N7O[MH]についての計算値364.1128、実験値364.1134;8-1H-イミダゾール-1-イル-1-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=1H-イミダゾール-1-イル、R2=Me、R3=NH2、A=-CH22-]cpd43LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.33min。1HNMRδ874864799752731710721434438303310294302HRMSESI、C14H13N7O[MH]についての計算値296.1255、実験値296.1249;および1-メチル-8-4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル、R2=Me、R3=NH2、A=-CH22-]cpd44LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.82min。1HNMRδ893884881751761720741439306HRMSESI、C14H12N8O3[MH]についての計算値341.1105、実験値341.1103。1-メチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Me、X=SO2-、R2=Me、R3=NH2、A=-CH=CH-]Conv.a1-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド0.2g0.74mmolを10mlのDCMに懸濁し、MCPBA0.52g3.04mmolと3時間反応させた。水とNaHCO3を加え、固体を分離し、ろ過し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄して180mg80の白色化合物を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.72min。1HNMRδ997860799763472361HRMSESI、C12H11N5O3S[MH]についての計算値306.0656、実験値306.0645同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Me、X=SO2-、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.39。HRMSESI、C13H13N5O4S[MH]についての計算値336.0761、実験値336.0776;1-tert-ブチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Me、X=SO2-、R2=t-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]LC/MSm/z:348.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.59;および8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Me、X=SO2-、R2=H、R3=NH2、A=-CH=CH-]LC/MSm/z:292.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt2.21。1-2-ヒドロキシエチル-8-フェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=フェノキシ、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd45Conv.bN,N-ジメチルホルムアミド5ml中の1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド100mg0.298mmolの溶液に、炭酸カリウム160mg、1.2mmolおよびフェノール35mg0.36mmolを加えた。混合物を70°Cで3時間撹拌し、次いでこれをEtOAcとH2Oの間で分配した。一緒にした有機層をNa2SO4で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーDCM/MeOH9/1で精製して所望生成物40mg40を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.79min。1HNMRδ961825775784745757731740469475455463359HRMSESI、C18H15N5O3[MH]についての計算値350.1248、実験値350.1247。上記実施例で説明したのと同様の方法を用いて、以下の類似物も合成した。1-2-ヒドロキシエチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd46LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.78min。1HNMRδ957823777746753716727698710477455463364313321252226HRMSESI、C23H25N7O3[MH]についての計算値448.2092、実験値448.2082;1-2-ヒドロキシエチル-8-[3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd47LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.92min。1HNMRδ959824779777748750728736684693668677470478457362315322239247221HRMSESI、C23H25N7O3[MH]についての計算値448.2092、実験値448.2086;1-2-ヒドロキシエチル-8-3-ニトロフェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-ニトロフェノキシ、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd48LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.9min。1HNMRδ966830828820824789793780786750752469461465357HRMSESI、C18H14N6O5[MH]についての計算値395.1099、実験値395.1098;1-メチル-8-3-ニトロフェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-ニトロフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd491HNMRδ965834827821791795786778785751429HRMSESI、C17H12N6O4[MH]についての計算値365.0993、実験値365.0997;1-メチル-8-[3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd50LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.24min。1HNMRδ958822783777749731690693687671677431435312320244221HRMSESI、C22H23N7O2[MH]についての計算値418.1986、実験値418.1983;および1-tert-ブチル-8-[4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノキシ、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd51LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.63min。1HNMRδ960834782767743757712720699709309321225155HRMSESI、C25H29N7O2[MH]についての計算値460.2456、実験値460.2448。1-tert-ブチル-8-ジメチルアミノ-1H-ピラゾロ[43-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=R4であり、R6=Me、X=N、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd52Conv.cN,N-ジメチルホルムアミド2ml中の1-tert-ブチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド10mg0.028mmolの溶液に、炭酸カリウム160mg、0.112mmolおよび40水性ジメチルアミン10μlmg0.36mmolを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いでこれをH2Oで希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して所望生成物5mg65を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.44min。1HNMRδ923805761756741200HRMSESI、C16H20N6O[MH]についての計算値313.1772、実験値313.1777。8-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Me、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd53Conv.b1-メチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド30mg0.1mmolを3mlのメタノールに溶解し、炭酸カリウム27mg、0.2mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し乾燥して表題生成物20mg80を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.28min。1HNMRδ951818783773747757470414HRMSESI、C12H11N5O2[MH]についての計算値258.0986、実験値258.0987同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。8-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Et、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd54LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.71min。1HNMRδ946955817779789772750468455463146HRMSESI、C13H13N5O2[MH]についての計算値272.1142、実験値272.1149;および8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Me、X=O、R2=H、A=-CH=CH-]cpd55LC/MSm/z:244.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt2.89min。8-3-ホルミルフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-ホルミルフェニル、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd56Conv.bN,N-ジメチルホルムアミド3ml中の1-メチル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド120mg0.39mmolの溶液に、炭酸カリウム108mg、0.78mmolおよびm-ヒドロキシベンズアルデヒド70mg、0.58mmolを加えた。混合物を70°Cで4時間撹拌し、次いでEtOAcとH2Oの間で分配した。一緒にした有機層をNa2SO4で脱水し、真空濃縮して所望生成物100mg74を得た。LC/MSm/z:348.0[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.05min。1-メチル-8-{3-[4-メチルピペラジン-1-イルメチル]フェノキシ}-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-[4-メチルピペラジン-1-イルメチル]フェニル、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd57および8-[3-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-ヒドロキシメチルフェニル、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd58Conv.jN,N-ジメチルホルムアミド2mlおよび酢酸50μlの中の8-3-ホルミルフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド30mg0.086mmolの溶液に、N-メチルピペラジン13μl、0.13mmolおよびナトリウムシアノボロヒドリド6mg、0.26mmolを加えた。溶液を室温で3時間撹拌し、TLCとLC/MS方法1の両方でモニターした。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラムDCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1で精製して1-メチル-8-{3-[4-メチルピペラジン-1-イルメチル]フェノキシ}-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド15mg40を主成分として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.14min。1HNMRδ960823783778749750746726427353230247217HRMSESI、C23H25N7O2[MH]についての計算値432.2143、実験値432.2141;および8-[3-ヒドロキシメチルフェノキシ]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド10mg33を少量成分として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.54min。1HNMRδ960823783778749742748730733720728527456430HRMSESI、C18H15N5O3[MH]についての計算値350.1248、実験値350.1253。同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。8-{3-[ジメチルアミノメチル]フェノキシ}-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-[ジメチルアミノメチル]フェニル、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd59LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.89min。1HNMRδ961823782778749750746729721728427346218HRMSESI、C20H20N6O2[MH]についての計算値377.1721、実験値377.1719;および1-メチル-8-[3-モルホリン-4-イルメチルフェノキシ]-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-モルホリン-4-イルメチルフェニル、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd60LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.72min。1HNMRδ960823783778749750746729732723729427355360353236241HRMSESI、C22H22N6O3[MH]についての計算値419.1826、実験値419.1815。8-3-アミノフェノキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-アミノフェニル、X=O、R2=メチル、A=-CH=CH-]cpd61Conv.k1-メチル-8-3-ニトロフェノキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド55mg0.15mmolを1,4ジオキサン5mlおよび水1mlの中に懸濁し、亜鉛末43mg0.6mmolおよび塩化アンモニウム88mg1.5mmolを加えた。混合物を100°Cで2時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機物を抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール95/5で精製して10mg20収率の表題化合物を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.7min。1HNMRδ957822784777749711650653641650526438HRMSESI、C17H14N6O2[MH]についての計算値335.1251、実験値335.1258。同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。8-3-アミノフェノキシ-1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=3-アミノフェニル、X=O、R2=2-ヒドロキシエチル、A=-CH=CH-]cpd62LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.26min。1HNMRδ958823774783749712647655640647527481461369HRMSESI、C18H16N6O3[MH]についての計算値365.1357、実験値365.1363。調製法Jエチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=Me-S-、R2=H]st.5DCM20ml中のエチル8-メチルスルファニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート1.0g、1.99mmolをトリフルオロ酢酸5mlで処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、乾燥して表題化合物500mg96を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.62min。8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=H、R3=NH2、A=-CH22-]cpd63st.6a5mlのメタノール中NH37Nの中の0.5g1.91mmolのエチル8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートの懸濁液を60°Cで72時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、固体をろ過して表題化合物0.4g80を得た。1HNMRδ1413852753726296308283294256HRMSESI、C11H11N5OS[MH]についての計算値262.0757、実験値262.07575。1-2-フルオロエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-フルオロエチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd64Conv.eアセトニトリル中の8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド50mg0.191mmolの溶液に、2-フルオロ1-ヨードエタン66.7mg0.38mmolおよび炭酸セシウム124mg0.38mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/EtOH9/1で精製して表題化合物を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.82min。1HNMRδ852858750733507515503493499485300306285293253HRMSESI、C13H14FN5OS[MH]についての計算値308.0976、実験値308.0976。同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。1-2-クロロエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-クロロエチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd65LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.25min。1HNMRδ855753735509411298306286292256HRMSESI、C13H14C1N5OS[MH]についての計算値324.0681、実験値324.0676;1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-ヒドロキシエチル、R3=NH2、-CH22-]cpd66LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.1min。1HNMRδ853735760728484490479379390295308282294255HRMSESI、C13H15N5O2S[MH]についての計算値306.1019、実験値306.1023;1-2-メトキシエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-メトキシエチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd67LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.76min。1HNMRδ854747730490376389323298306284291254HRMSESI、C14H17N5O2S[MH]についての計算値320.1176、実験値320.1187;1-[3-ジメチルアミノプロピル]-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=3-ジメチルアミノプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd68LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.69min。1HNMRδ853746729470477297305283291254258222231211192203HRMSESI、C16H22N6OS[MH]についての計算値347.1649、実験値347.1638;および1-1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd69LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.13min。1HNMRδ849742729696714294305275285255190HRMSESI、C15H18N6O2S[MH]についての計算値347.1285、実験値347.1282。8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=ピペリジン-4-イルメチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd70アセトニトリル中の8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド50mg0.191mmolの溶液に、tert-ブチル-ピペリジン-4-イルメチルブロモカルバメート105.71mg0.38mmolおよび炭酸セシウム124mg0.38mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/EtOH9/1で精製してtert-ブチル4-{[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレート30mg0.65mmolを得た。次いで化合物を1,4-ジオキサン中の2mlのHCl4Mで処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して表題化合物32mg97を白色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.83min。1HNMRδ862855827849744735463478318328299307285292274285257218231156170137151HRMSESI、C17H22N6OS[MH]についての計算値359.1649、実験値359.1634。同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。1-3-アミノプロピル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=3-アミノプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd71LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.58min。1HNMRδ856779747750738477299306286293276283254259217HRMSESI、C14H18N6OS[MH]についての計算値319.1336、実験値319.1344;8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=Me-S-、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd72LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.65min。1HNMRδ858865856846741738552573346362304313297304282291258219232HRMSESI、C16H20N6OS[MH]についての計算値345.1492、実験値345;および1-2-アミノエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=Me-S-、R2=2-アミノエチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd73LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.46min。1HNMRδ858792774743485509342357296309280294256HRMSESI、C13H16N6OS[MH]についての計算値305.1179、実験値305.1191。1-[2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル]-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-4-メチルピペラジン-1-イルエチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd74および1-エテニル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=エテニル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd75Conv.fおよびgメタノール3ml中の1-2-クロロエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド50mg0.15mmolの溶液に、N-メチルピペラジン62μl、0.61mmolおよび炭酸セシウム97mg、0.3mmolを加えた。得られた混合物を60°Cで48時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、粗製固体を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーDCM/EtOAc8/2で精製して化合物1-エテニル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを黄色固体15mg35収率として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.34min。1HNMRδ858835771746596515300309286294256HRMSESI、C13H13N5OS[MH]についての計算値288.0914、実験値288.0913。溶離液をDCM/MeOH/NH4OH9/1/0.1などに変更し、極性化合物1-2-[N-メチルピペラジン]エチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを黄色固体17mg30収率として収集した。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.79min。1HNMRδ835746728482298304288255HRMSESI、C18H25N7OS[MH]についての計算値388.1914、実験値388.19091-{2-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]エチル}-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=2-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]エチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd76Conv.h酢酸エチル2ml中の1-2-ヒドロキシエチル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド20mg0.077mmolの溶液に、IBX64mg、0.23mmolを加えた。得られた混合物を80°Cで4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、揮発性物質を真空除去し、粗生成物としてのアルデヒドを次の反応で使用した。アルデヒドをTHF/DMF3/1mlに溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド49mg、0.233mmolおよび4-ジメチルアミノピペリジン20ul、0.156mmolを加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH8/2/0.2で精製して表題化合物15mg48を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.93min。1HNMRδ855746729481296304279293271256214193206153168104120HRMSESI、C20H29N7OS[MH]についての計算値416.2227、実験値416.2234。8-エトキシ-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R4=Et、X=O、R2=2-[4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル]エチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd77Conv.eDMF3ml中の8-エトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド40mg、0.154mmolの溶液に、tert-ブチル-ピペリジン-4-イルメチルブロモカルバメート85mg、0.308mmolおよびCs2CO3121mg、0.370mmolを加えた。混合物を70°Cで加熱し、4時間撹拌した。冷却混合物を水10mlで処理し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し濃縮した。粗製物質を、DCM/EtOAc/EtOH7/2/1で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物tert-ブチル4-{[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]メチル}-ピペリジン-1-カルボキシレート50mg70を白色固体として得た。後者の生成物をDCM2mlに溶解し、1,4-ジオキサン2ml中の4MHClを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。固体をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、真空乾燥して所望生成物40mg95を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.65min。1HNMRδ865851831846742734469439318327297304274290218232159170140153138HRMSESI、C18H24N6O2[MH]についての計算値357.2033、実験値357.2041同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。1-[3-ジメチルアミノプロピル]-8-エトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Et、X=O、R2=3-ジメチルアミノプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd78LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.63min。1HNMRδ849744729467478439293305281293232242219190207136HRMSESI、C17H24N6O2[MH]についての計算値345.2033、実験値345.203;および8-エトキシ-1-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R4=Et、X=O、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd79LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.59min。1HNMRδ857895852739558436445296302282289137HRMSESI、C17H22N6O2[MH]についての計算値343.1877、実験値343.18768-エトキシ-1-[1-メチルピペリジン-4-イルメチル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R4=Et、X=O、R2=1-メチルピペリジン-4-イルメチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd80Conv.nDMF3ml中の8-エトキシ-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩30mg、0.084mmolの溶液に、ホルムアルデヒド1ml水に37、12.3mmolおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド71mg、0.33mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗製混合物を、DCM/EtOAc/EtOH7/2/1で溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフにかけて所望生成物20mg64を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.7min。1HNMRδ849743730465438297304283290279218186203144153134139129HRMSESI、C19H26N6O2[MH]についての計算値371.219、実験値371.2191。調製法K:tert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イルメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート[XIV]st.7DMF3ml中の8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドWO2008074788A1に報告されている方法に従って調製した50mg0.146mmolの溶液に、tert-ブチル4-ブロモメチルピペリジン-1-カルボキシレート61mg0.219mmolおよびCs2CO395mg0.293mmolを加えた。混合物を70°Cで加熱し、4時間撹拌した。冷却された混合物を水10mlで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し濃縮した。粗製物質を、DCM/EtOH9/1で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の表題生成物63mg80を白色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.51min。1HNMRδ846747732450455384396299307284295259275207156139108122HRMSESI、C21H27IN6O3[MH]についての計算値539.1262、実験値539.1274。上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。エチル1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレートおよびエチル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート。LC/MSm/z:528.0[MH]、HPLC254nm方法3Rt6.43min。8-2,6-ジフルオロフェニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=2,6-ジフルオロフェニル、R2=ピペリジン-4-イルメチル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd81st.83mlの1,4-ジオキサンおよび1mlの水の中のtert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-ヨード-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イルメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート30mg、0.036mmolのアルゴン雰囲気下での溶液に、ジクロロメタンと一緒の17.6mg0.11mmolの2,6-ジフルオロフェニルボロン酸13.7mg0.017mmolの1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム錯体および54mg0.167mmolの炭酸セシウムを逐次添加した。混合物を、密封バイアル中、80°Cで1時間マイクロ波照射にかけた。反応物をセライトcelite充填物でろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。次いで粗生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空除去した。シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーDCM/EtOAc7/3で精製した後、20mg70のtert-ブチル4-{[3-カルバモイル-8-2,6-ジフルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。生成物をDCM2mlに溶解し、1,4-ジオキサン2ml中の4MHClを加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。固体をエチルエーテルで処理し、沈殿物をろ取して表題化合物を淡黄色固体17mg85として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.14min。1HNMRδ889857830755769745737723733457466316326301314269285209229156170132148HRMSESI、C21H27IN6O3[MH]についての計算値425.1896、実験値425.1896上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。8-2,6-ジフルオロフェニル-1-2-フルオロエチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=2,6-ジフルオロフェニル、R2=2-フルオロエチル、R3=NH2、A=-CH22-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.31min。1HNMRδ889761753735719732496511474496298318HRMSESI、C18H14F3N5O[MH]についての計算値374.1223、実験値374.1225。調製法L:エチル8-4-フルオロフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=4-フルオロフェニル、R2=トリチル、A=-CH22-]st.9トルエン10ml中のエチル8-ヨード-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート500mg0.82mmolWO2008074788A1に報告されている方法で調製したの溶液に、水0.5mlに溶解した4-フルオロベンゼンボロン酸228mg1.63mmol、塩化リチウム103mg2.46mmol、炭酸カリウム339.8mg2.46mmolを加えた。反応物をアルゴンで脱ガスし、次いでビストリフェニルホスフィンパラジウムIIジクロリド22mg0.041mmol5molを加え、反応物を100°Cで60分間加熱した。LC/MS分析は、出発原料の生成物への完全な転換を示した。反応物を室温に冷却し、次いで真空濃縮しシリカゲルとフューズさせた。粗生成物を、DCM/EtOH10/0.5で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物380mg80を得た。LC/MSm/z:581.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt9.02。上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。エチル8-4-メトキシフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=4-メトキシフェニル、R2=トリチル、A=-CH22-]LC/MSm/z:593.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt8.91min。エチル1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=4-フルオロフェニル、R2=3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル、A=-CH22-]およびエチル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート[VIII、R1=4-フルオロフェニル、R2=3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル、A=-CH22-]LC/MSm/z:496.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt7.87min。調製法M:8-4-フルオロフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸[XI、R1=4-フルオロフェニル、R2=トリチル、A=-CH22-]st.6b1エタノール20ml中のエチル8-4-フルオロフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート380mg0.65mmolの溶液に2NNaOH水溶液3ml6mmolを加えた。混合物を80°Cで30分間加熱した。室温に冷却されたら、揮発性物質を真空除去した。残留物を水および酢酸pH=4で希釈し、生成した沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄した。固体をオーブン中真空中40°Cで2時間乾燥した。360mg99。LC/MSm/z:553.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.84。上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。8-4-メトキシフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸[XI、R1=4-メトキシフェニル、R2=トリチル、A=-CH22-]LC/MSm/z:565.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt6.03;1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸[XI、R1=4-フルオロフェニル、R2=3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル、A=-CH22-];および2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸[XI、XIR1=4-フルオロフェニル、R2=3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル、A=-CH22-]LC/MSm/z:468.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.27min。主成分および4.55min少量成分。8-4-フルオロフェニル-N-3-ヒドロキシプロピル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-フルオロフェニル、R2=トリチル、R’=3-ヒドロキシプロピル、A=-CH22-]8-4-フルオロフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸358mg0.65mmolを、無水DMF中でプロパノールアミン0.060ml0.78mmol、TBTU250mg0.78mmolおよびDIPEA0.268ml1.5mmolと室温で3時間反応させた。反応物を水、飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水、ろ過し蒸発させ、酢酸エチル/ヘキサン7/3を用いてシリカで精製して300mg75のきれいな生成物を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt8.08min。1HNMRδ852734693699452343350325332310278161HRMSESI、C38H32FN5O2[MH]についての計算値610.2613、実験値610.262。上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。N-3-ヒドロキシプロピル-8-4-メトキシフェニル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-メトキシフェニル、R2=トリチル、R’=3-ヒドロキシプロピル、A=-CH22-]LC/MSm/z:622.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt7.07min。8-4-フルオロフェニル-N-3-ヒドロキシプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-フルオロフェニル、R2=H、R’=3-ヒドロキシプロピル、A=-CH22-]8-4-フルオロフェニル-N-3-ヒドロキシプロピル-1-トリチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド300mg0.5mmolをDCMに溶解し、2mlのトリフルオロ酢酸と室温で反応させた。反応物を乾燥するまで蒸発させ、MeOHおよび飽和NaHCO3で30分間処理した。次いで、MeOHを蒸発させ、水相をNaH2PO3でpH=5.0に酸性化し、DCMで抽出した。乾燥した粗生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製した。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.29min。1HNMRδ1420877852859823735743451348306311300306160176HRMSESI、C19H18FN5O2[MH]についての計算値368.1518、実験値368.153。上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。N-3-ヒドロキシプロピル-8-4-メトキシフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=4-メトキシフェニル、R2=トリチル、R’=3-ヒドロキシプロピル、A=-CH22-]LC/MSm/z:380.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.41min。tert-ブチル{3-[3-カルバモイル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]プロピル}カルバメート[I、R1=4-フルオロフェニル、N1R2=tert-ブチル3-カルバモイルプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]およびtert-ブチル{3-[3-カルバモイル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-2-イル]プロピル}カルバメート[I、R1=4-フルオロフェニル、N2R2=tert-ブチル3-カルバモイルプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]st.6b21-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸および2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸358mg0.65mmolを無水DMF5ml中でHOBtNH4147mg0.975mmol、TBTU250mg0.78mmolおよびDIPEA0.268ml1.5mmolと室温で3時間反応させた。反応物を水、飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、蒸発させ、酢酸エチル/ヘキサン7/3を用いてシリカで精製して212mg70のきれいな位置異性体の混合物を得た。LC/MSm/z:467.2[MH]、および467.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.62および6.12min。1-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=4-フルオロフェニル、N1R2=3-アミノプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd82および2-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2Hピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=4-フルオロフェニル、N2R2=3-アミノプロピル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd83tert-ブチル{3-[3-カルバモイル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]プロピル}カルバメートおよびtert-ブチル{3-[3-カルバモイル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-2-イル]プロピル}カルバメートをDCMに懸濁させ、60°Cで2mlのTFAと反応させた。反応は90分で完了し、これを蒸発させた。粗生成物をprep-HPLC方法2で精製し、2つの位置異性体を分割した。1-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート主成分LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.32min。1HNMRδ883843764748740738493305313301282291225HRMSESI、C19H19FN6O[MH]についての計算値367.1677、実験値367.16785;および2-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-2Hピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート少量成分LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.14min。1HNMRδ878846792778774737453293305281292216HRMSESI、C19H19FN6O[MH]についての計算値367.1677、実験値367.16784。適切な置換誘導体を用いたこと以外は同じ手法に従って以下の化合物を調製した。1-3-アミノプロピル-N-3-ヒドロキシプロピル-8-4-メトキシフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=4-メトキシフェニル、R2=3-アミノプロピル、R’=3-ヒドロキシプロピル、A=-CH22-]cpd84LC/MS254nmHPLC方法2Rt=3.52min。1HNMRδ879832837811767706714494386349331303313300281292226169質量計算値:437.2296、質量実験値:437.2291。調製法N:1-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸トリフルオロアセテートおよび2-3-アミノプロピル-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸トリフルオロアセテート1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸と2-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピル}-8-4-フルオロフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸165mg0.35mmolの混合物をDCMに懸濁し、60°Cで2mlのTFAと反応させた。反応は90分で完了し、これを蒸発させた。粗生成物をprep-HPLC方法2で精製して2つ位置異性体の混合物を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.2min、2つの位置異性体について同じ保持時間。1HNMRδ883871841851834726742496470477296302288295261211221HRMSESI、C19H18FN5O2[MH]についての計算値368.1518、実験値368.153。1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd85および6-アミノ-1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R3=NH2、R5=NH2、A=-CH=CH-]cpd86st.6cエチル1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート170mg0.494mmolを4mlの無水THFに懸濁し、塩化アンモニウム80mg1.48mmolを加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、THF3ml、3mmol中のLiNTMS21Mを加え;反応物を2時間撹拌した。次いで溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水に懸濁しろ過した。粗生成物を、DCM/MeOH97/3で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド100mg65収率および6-アミノ-1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド10mg6を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.07min。1HNMRδ949842780775753274200HRMSESI、C15H17N5OS[MH]についての計算値316.1227、実験値316.1224。6-アミノ-1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R3=NH2、R5=NH2、A=-CH=CH-]LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.08min。1HNMRδ816791784762742261198HRMSESI、C15H18N6OS[MH]についての計算値331.1336、実験値331.1340同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=Me、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd87LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.96min。1HNMRδ946826785773752471273HRMSESI、C12H11N5OS[MH]についての計算値274.0757、実験値274.0757;6-アミノ-1-メチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=Me、R3=NH2、R5=NH2、A=-CH=CH-]cpd88LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.59。1HNMRδ800785783774742465259HRMSESI、C12H12N6OS[MH]についての計算値289.0866、実験値289.0859;1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=H、R2=tert-ブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd3LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.63min。1HNMRδ971953855789780758201HRMSESI、C14H15N5O[MH]についての計算値270.1350、実験値270.1357;および6-アミノ-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=H、R2=tert-ブチル、R3=NH2、R5=NH2、A=-CH=CH-]cpd122LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.29min。1HNMRδ865830812802770746752198HRMSESI、C14H16N6O[MH]についての計算値285.1459、実験値285.1466。1-tert-ブチル-N-ヒドロキシ-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R3=NHOH、A=-CH=CH-]cpd89st.6b21-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボン酸40mg0.112mmolを、無水DMF2ml中でO-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン25mg0.21mmol、TBTU70mg0.21mmolおよびDIPEA0.110ml1.19mmolと室温で3時間反応させた。反応物を水、飽和NaHCO3で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4で脱水、ろ過し、蒸発させ、DCM/EtOAc7/3を用いてシリカで精製して23mg50の1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドを得た。LC/MSm/z:416.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt6.94min。1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドをメタノール2mlに溶解し、ジオキサン2ml中の4MHClを加えた。溶液を室温で2時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空除去した。粗生成物を、最初にDCM/MeOH6/1で溶出させてシリカゲルで精製して所望生成物を得、これを分取HPLC精製方法1にかけて表題生成物5mg30を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.95min。1HNMRδ1116949915833780273199HRMSESI、C15H17N5O2S[MH]についての計算値332.1176、実験値332.1185。8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=H、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd90st.6cエチル8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキシレート210mg0.76mmolを4mlの無水THFに懸濁し、塩化アンモニウム120mg2.28mmolを加えた。反応混合物を0°Cに冷却し、THF8ml、8.0mmol中のLiNTMS21Mを反応物に加え、2時間撹拌した。次いで乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残留物をDCMに取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOH9/1で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物180mg86収率を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.46min。1HNMRδ948824791771749275HRMSESI、C11H9N5OS[MH]についての計算値260.0601、実験値260.0598tert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル4-ピペリジンカルボキシレート、R3=NH2、A=-CH=CH-]DMF5ml中の8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド150mg0.58mmolの溶液、tert-ブチル4-ブロモピペリジン-1-カルボキシレート205mg1.16mmolおよび炭酸セシウム377mg1.16mmolを80°Cで18時間反応させた。混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/EtOAc/EtOH6/4/0.5で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を白色固体200mg78として得た。LC/MSm/z:443.1[MH]、HPLC254nm方法4Rt2.53。同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。tert-ブチル4-3-カルバモイル-8-メトキシ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート。LC/MSm/z:427.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.61。8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd91tert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを1,4-ジオキサン2mlに溶解し、1,4ジオキサン3ml中の4MHClを加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、オーブン40°C中真空下で2時間乾燥して表題化合物25mg99を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.73min。1HNMRδ950885864878829773782764616352361308321275237247HRMSESI、C16H18N6OS[MH]についての計算値343.1336、実験値343.1326。適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=ピペリジン-3-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd92LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.86min。1HNMRδ941959927843820838775784769630390378274227242214178HRMSESI、C16H18N6OS[MH]についての計算値343.1336、実験値343.1329;1-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=4-アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd93LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.05min。1HNMRδ948828800776772764618269225237206219179195HRMSESI、C17H20N6OS[MH]についての計算値357.1492、実験値357.1491;8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-3-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=ピペリジン-3-イルメチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd94LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.94min。1HNMRδ1H950863834840830780778763501519320302276288274255266167185131164HRMSESI、C17H20N6OS[MH]についての計算値357.1492、実験値357.1489;1-アゼパン-4-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=アゼパン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd95LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.94min。1HNMRδ949887828783776763605659346366310324272253259239246225235204217175195HRMSESI、C17H20N6OS[MH]についての計算値357.1492、実験値357.1509;1-3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=3-アミノ-2,2-ジメチルプロピル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd96LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.08min。1HNMRδ950832799794778771529289275102HRMSESI、C16H20N6OS[MH]についての計算値345.1492、実験値345.1502;8-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-O-、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd97LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.43min。1HNMRδ955865879868845858853822779775762610416351365318326237246HRMSESI、C16H18N6O2[MH]についての計算値327.1564、実験値327.15575;および8-メトキシ-1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-O-、R2=ピペリジン-4-イルメチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd98LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.54min。1HNMRδ953872889857870821780777757509416318326272289240247150168HRMSESI、C17H20N6O2[MH]についての計算値341.1721、実験値341.1721。1-[3-エキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd99DMF8ml中の8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド50mg0.193mmolを、2,2,2-トリクロロエチル3-[メチルスルホニルオキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート200mg0.52mmolおよび炭酸セシウム140mg0.43mmolと90°Cで4時間で反応させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/EtOH9/1で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して2,2,2-トリクロロエチル3-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを灰白色固体73mg70として得た。この化合物134mmolをTHF5mlに溶解し、酢酸5mlおよび亜鉛末35mg0.536mmolを加えた。混合物を50°Cまで加熱し、18時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を、DCM/MeOH95/5で溶出させてクロマトグラフィーで精製した。さらなる精製を必要とし、prep-HPLC方法1を実施して表題化合物25mg50を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.08min。1HNMRδ950825762779752760621654368276222236202178198HRMSESI、C18H20N6OS[MH]についての計算値369.1492、実験値369.15。同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-[3-エンド-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=Me-S-、R2=8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd100LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.0min。1HNMRδ949866832785779763607407281272263205219179194HRMSESI、C18H20N6OS[MH]についての計算値369.1492、実験値369.1484。1-[4-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルブタン-2-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=4-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルブタン-2-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd101DMF3ml中の8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド50mg0.193mmolを、2-4-ブロモ-3-メチルブチル-1H-イソインドール-1,32H-ジオン108mg0.38mmolおよび炭酸セシウム132mg0.38mmolと80°Cで3時間反応させた。混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/EtOH9/1で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を淡黄色固体57mg65として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.01min。1HNMRδ938821771776769753760629645341358272245241159HRMSESI、C23H20N6O3S[MH]についての計算値461.1391、実験値461.1412。1-4-アミノブタン-2-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=4-アミノブタン-2-イル、R3=NH2、A=-CH=C-]cpd102THF5ml中の1-[4-1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イルブタン-2-イル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド45mg0.097mmolの溶液に、THF5ml中の1Mヒドラジンを加えた。混合物を50°Cで3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、揮発性物質を真空除去し、粗生成物をprep-HPLC方法1にかけて表題生成物20mg60を得た。LC/MS254nmHPLC方法xRt3.98min。1HNMRδ950829781777762623287271261214230166HRMSESI、C15H18N6OS[MH]についての計算値331.1336、実験値331.134。1-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル、R3=NH2、A=-CH=-]cpd103DMF3ml中の8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド64mg0.247mmolの溶液に、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル4-メチルベンゼンスルホネートTetrahedronLett2000年、41271274頁に記載されている方法に従って調製した300mg1.06mmolおよびカリウムtert-ブトキシド55mg0.494mmolを加えた。混合物を100°Cまで加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOH/NH4OH9/1/0.5で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物14mg15を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.73min。1HNMRδ946817841787800768780754594638401337348275295273220229180195175134147120135HRMSESI、C18H20N6OS[MH]についての計算値369.1492、実験値369.1508。8-メチルスルファニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=-]cpd104DMF3ml中の8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド30mg0.247mmolの溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタンスルホネートUS2003/6653489に従って調製した62mg0.34mmolおよび炭酸セシウム87mg0.266mmolを加えた。混合物を80°Cまで加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/MeOH/NH4OH9/1/0.5で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して32mgの所望生成物38を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.41min。1HNMRδ947828784775754625411348365275223240213HRMSESI、C16H17N5O2S[MH]についての計算値344.1176、実験値344.1166。メチル3-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]シクロブタンカルボキシレート[I、R1=Me-S-、R2=メチル3-シクロブタンカルボキシレート、R3=NH2、A=-C=CH-]DMF5ml中の8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド100mg0.38mmolの溶液に、メチル2-メチル-4-[メチルスルホニルオキシ]ペンタノエートWO2009/71509A1に記載されている方法に従って調製した200mg0.89mmolおよび炭酸セシウム191mg0.55mmolを加えた。混合物を90°Cで18時間加熱した。混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、DCM/EtOH9/1で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を白色固体100mg70として得た。生成物はcis異性体とtrans異性体の混合物を含んでいた。LC/MS254nmHPLC方法2Rt5.55min。1HNMRδ944951826787802772777758624693366376329304325279302HRMSESI、C17H17N5O3S[MH]についての計算値372.1125、実験値372.1119。同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。メチル2-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]-2-メチルプロパノエートLC/MSm/z:360.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.751-[trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd105および1-[cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd106Conv.iエタノール5ml中のメチル3-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]シクロブタンカルボキシレートcisおよびtrans混合物70mg0.188mmolの溶液に、ナトリウムボロヒドリド30mg0.75mmolを注意深く添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル20ml、水10mlおよびNH4Cl飽和水溶液10mlに取った。層を混合し分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーDCM/EtOAc/EtOH7/2/1で精製して生成物を灰白色固体として得た。これをcis/trans異性体分割のためにprep-HPLCにかけた。1-[cis-3-ヒドロキシメチルシクロブチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドLC/MS254nmHPLC方法2Rt5.04min。1HNMRδ946826784773757639455467355273257265251254231240HRMSESI、C16H17N5O2S[MH]についての計算値344.1176、実験値344.1167;および1-[trans-3-ヒドロキシメチルシクロブチル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドLC/MS254nmHPLC方法2Rt4.91min。1HNMRδ939948814834782800773756664471497353375282297273278237247HRMSESI、C16H17N5O2S[MH]についての計算値344.1176、実験値344.1174。同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd107LC/MSm/z:332.08[MH]、HPLC254nm方法1Rt1.14;および1-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd108LC/MSm/z:334.1[MH]、HPLC254nm方法1Rt0.63。tert-ブチル4-3-カルバモイル-8-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート[I、R1=フェニル、R2=tert-ブチル4-ピペリジン-1-カルボキシレート、R3=NH2、A=-CH=CH-]Conv.1乾燥マイクロ波処理バイアルdrymicrowaveprocessvialに、tert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート30mg0.068mmol、3mlの無水THF、フェニルボロン酸16.5mg0.138mmol、銅チオフェンカルボキシレート38.7mg0.203mmolおよびPdPPh347.8mg0.007mmol、10molを装填した。続いて混合物をマイクロ波反応器中、100°Cで60分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、25アンモニア水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発させた後、残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーDCM/EtOAc/EtOH、6/4/0,2で精製して29mgの表題生成物90を白色固体として得た。LC/MSm/z:473.0[MH]、HPLC254nm方法4Rt2.958-フェニル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=フェニル、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd109tert-ブチル4-3-カルバモイル-8-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートを1,4-ジオキサン2mlに溶解し、1,4ジオキサン3ml中の4MHClを加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、オーブン40°C中、真空下で2時間乾燥して表題化合物27mg99を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.47min。1HNMRδ982894885852866841789784757773616637354367HRMSESI、C21H20N6O[MH]についての計算値373.1771、実験値373.1783同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。1-ピペリジン-4-イル-8-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=チオフェン-3-イル、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd110LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.32min。1HNMRδ974869864859837803785780777765611643348373335342HRMSESI、C19H18N6OS[MH]についての計算値379.1336、実験値379.1332;1-4-アミノシクロヘキシル-8-フェニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=フェニル、R2=4-アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd111LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.91min。1HNMRδ979859840804786773769756767632210246185203HRMSESI、C22H22N6O[MH]についての計算値387.1928、実験値387.1929;および1-4-アミノシクロヘキシル-8-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミドトリフルオロアセテート[I、R1=チオフェン-3-イル、R2=4-アミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd112LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.73min。1HNMRδ971851869836799789783776758627338346231242220231204218196HRMSESI、C20H20N6OS[MH]についての計算値393.1492、実験値393.1481。tert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート[I、R4=Me、X=SO2、R2=tert-ブチル4-ピペリジン-1-カルボキシレート、R3=NH2、A=-CH=CH-]100mg0.225mmolのtert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートを10mlのDCMに溶解した。77.3mg0.448mmolのmCPBAm-クロロ過安息香酸を室温で加え、同じ温度で60分間撹拌した。1mlの亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え30分間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物100mg94を黄色固体として得た。LC/MSm/z:475.0[MH]、HPLC254nm方法4Rt2.01min。1-ピペリジン-4-イル-8-ピロリジン-1-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=ピロリジン-1-イル、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=C-]化合物113THF3ml中のtert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-メチルスルホニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート30mg0.063mmolの溶液に、ピロリジン70μl1mmolを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、LC/MSでモニターした。反応混合物を室温に冷却し;分離した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄してtert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-ピロリジン-1-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート15mg50を得た。LC/MSm/z:475.0[MH]、HPLC254nm方法4Rt2.01min。tert-ブチル4-[3-カルバモイル-8-ピロリジン-1-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート15mg0.032mmolを1,4ジオキサン2mlに溶解し、1,4-ジオキサン3ml3mmol中の4MHClを加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し乾燥して表題化合物12mg93を得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt4.11min。1HNMRδ911931889857882789764741758580623369350362307327235245194215HRMSESI、C19H23N7O[MH]についての計算値366.2037、実験値366.2047。同様の仕方で操作して以下の化合物を得た。8-モルホリン-4-イル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=ピロリジン-1-イル、R2=ピペリジン-4-イル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd114LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.92min。1HNMRδ931882873798764773751762587609385391372380354318235244HRMSESI、C19H23N7O2[MH]についての計算値382.1986、実験値382.2004。1-{[1-2-アミノエチルピペリジン-4-イル]メチル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=1-2-アミノエチルピペリジン-4-イル]メチル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd115Conv.nメタノール1.5mlおよびDMF1mlの中の8-メチルスルファニル-1-ピペリジン-4-イルメチル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド26mg0.073mmolの溶液に、酢酸13μl0.219mmol、tert-ブチル2-オキソエチルカルバメート69.6mg0.438mmolおよびNaCNBH328mg0.438mmolを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH95/5で精製してtert-ブチル[2-4-{[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イルエチル]カルバメート27mgを白色固体75として得た。LC/MS254HPLC方法2Rt3.86min。1HNMRδ947828781774754656508293305276284271227214175194112149HRMSESI、C24H33N7O3S[MH]についての計算値500.2439、実験値500.2436。得られたtert-ブチル[2-4-{[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]メチル}ピペリジン-1-イルエチル]カルバメートを1,4-ジオキサン2ml中の4MHClに溶解し、室温で2時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで懸濁させ、ろ過して所望生成物を淡黄色固体14mg90として得た。LC/MS254HPLC方法2Rt3.29min。1HNMRδ1078949830812824786777758512347354316328285301276173188160171HRMSESI、C19H25N7OS[MH]についての計算値400.1914、実験値400.1918。同様の仕方で操作して以下の化合物を得た。1-{4-[2-アミノエチルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=4-2-アミノエチルアミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd116HRMSESI、C19H25N7OS[MH]についての計算値400.1914、実験値400.1908;および1-{4-[2-アミノエチルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=4-2-アミノエチルアミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH22-]cpd117HRMSESI、C19H27N7OS[MH]についての計算値402.2071、実験値402.2074。1-[4-グリシルアミノシクロヘキシル]-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩[I、R1=Me-S-、R2=4-グリシルアミノシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd118Conv.o30mg0.084mmolの1-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩を2mlのジメチルアセトアミドに溶解した。得られた溶液に、21mg0.126mmolのN-tert-ブトキシカルボニルグリシン、60μl0.336mmolのDIPEA、40mg0.126mmolのTBTUを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、溶液を酢酸エチルとNaHCO3の飽和水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1で精製してtert-ブチル[2-{4-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]シクロヘキシル}アミノ-2-オキソエチル]カルバメート35mg81を白色固体として得た。1HNMRδ9478277787747647556866003963622722232361912111681821381,4-ジオキサン1ml中のtert-ブチル[2-{4-[3-カルバモイル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-1-イル]シクロヘキシル}アミノ-2-オキソエチル]カルバメート20mg0.039mmolの溶液に、1,4-ジオキサン2ml8mmol中の4MHClを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過して最終塩酸塩15mgを黄色固体88として得た。LC/MS254HPLC方法2Rt3.3min。1HNMRδ948846827793811775767751583610396412356371273225239204215189204175188HRMSESI、C19H23N7O2S[MH]についての計算値414.1707、実験値414.1721。1-{4-[エチルカルバモイルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=エチルカルバモイルアミノ]シクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd119Conv.p30mg0.084mmolの1-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩を2mlのジメチルホルムアミドに溶解した。得られた溶液に32μl0.42mmolのエチルイソシアネート、60μl0.336mmolのDIPEAを加えた。混合物を100°Cで18時間撹拌し、溶液を酢酸エチルとNaHCO3の飽和水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH95/5/1で精製して1-{4-[エチルカルバモイルアミノ]シクロヘキシル}-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド4mg11を白色固体として得た。LC/MS254HPLC方法2Rt4.38min。1HNMRδ947827774759606589602581378388300307271274215229199211190165179101HRMSESI、C20H25N7O2S[MH]についての計算値428.1863、実験値428.1852。1-4-カルバミミダミドシクロヘキシルcarbamimidamidocyclohexyl-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=4-カルバミミダミドシクロヘキシル、R3=NH2、A=-CH=CH-]cpd120Conv.q30mg0.084mmolの1-4-アミノシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド塩酸塩を2mlのジメチルホルムアミドに溶解した。得られた溶液に70mg0.34mmolの3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド、93μl0.67mmolのTEAを加えた。混合物を100°Cで48時間撹拌し、溶液を酢酸エチルとNaHCO3の飽和水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーDCM/MeOH/NH4OH95/5/1で精製して1-4-カルバミミダミドシクロヘキシル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド6mg11を黄色固体として得た。LC/MSm/z:399.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.1min。1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-6-モルホリン-4-イル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド[I、R1=Me-S-、R2=tert-ブチル、R3=NH2、R5=モルホリン-4-イル、A=-CH=CH-]cpd121無水THF2ml中の1-tert-ブチル-8-メチルスルファニル-1H-ピラゾロ[4,3-h]キナゾリン-3-カルボキサミド50mg0.158mmolの溶液に、モルホリン137ul1.26mmol、THF4ml、4mmol中のLiNTMS21Mを加えた。混合物を室温で48時間撹拌し、次いで冷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過した。粗生成物をHPLC/MS精製方法1にかけて所望生成物5mg8を得た。LC/MSm/z:401.0[MH]、HPLC254nm方法2Rt6.39min。1HNMRδ820767744375382363369264197HRMSESI、C19H25N6O2S[MH]についての計算値401.1754、実験値428.1757。調製法O:1-[2-ヒドロキシ-5-4-メチルピペラジン-1-イルフェニル]エタノンTHF10ml中の1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン1.0g4.65mmol、N-メチルピペラジン0.83ml7.45mmol、LiHMDSA16.2ml16.2mmol、Pd2dba368mg0.074mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル29.3mg0.074mmolをキャップしたバイアル中、アルゴン下で混合し、70°Cで40分間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物を水および1NHClpH=6に溶解し、DCMで分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーDCM、10MeOH/DCMまでの勾配で精製して532mg51の所望生成物を茶色固体として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt3.34min。1HNMRδ1145721728680693298310263244248223HRMSESI、C13H18N2O2[MH]についての計算値235.1441、実験値235.1448。適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って以下の化合物を調製した。tert-ブチル4-3-アセチル-4-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-カルボキシレート。LC/MS254nmHPLC方法2Rt6.61min。1HNMRδ1149732725730688341352295305264142HRMSESI、C17H24N2O4[MH]についての計算値321.1809、実験値321.1805;2-ヒドロキシ-5-4-メチルピペラジン-1-イルベンゾニトリル。LC/MS254nmHPLC方法2Rtmin。1HNMRδ1038718708690HRMSESI、C12H15N3O[MH]についての計算値218.1288、実験値218.1287;および2-フルオロ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール。LC/MSm/z:211.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt4.00min。調製法P:4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール4-ピペラジン-1-イルフェノール2g11.24mmolおよびホルムアルデヒド4.5ml水に37、56mmolをTHF/AcOH5/1の混合液に懸濁し、室温で撹拌した。30分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド4.7g22.5mmolを滴加した。反応物を数時間撹拌し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてメタノール中の酢酸エチル/エタノール/NH37N8/2/0.2で精製して2.3gのピンク色固体を遊離塩基として得た。LC/MS254nmHPLC方法2Rt2.4min。1HNMRδ878671684656669285303246223HRMSESI、C11H16N2O[MH]についての計算値193.1336、実験値193.1328。同様の仕方で操作して以下の化合物を得た。3-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール。LC/MS254nmHPLC方法2Rtmin。1HNMRδ907696634638628619302309241246222HRMSESI、C11H16N2O[MH]についての計算値193.1336、実験値193.1329。調製法Qステップa.4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアセテートの調製DCM中の4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノール1.080mg5.59mmolとTEA1.72ml12.3mmolの混合物を氷浴中で冷却し、0.44ml6.15mmolの塩化アセチルを滴加した。完了したら、反応物をろ過し、有機相を迅速に水で抽出し、Na2SO4で脱水し、蒸発させて淡いピンク色固体を得た。LC/MSm/z:235.4[MH]、HPLC254nm方法3Rt1.89min。ステップb.2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアセテートの調製アセトニトリル中の4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアセテート247mg1.05mmolおよびp-トルエンスルホン酸209mg1.1mmolの溶液を氷浴中で冷却し、臭素0.056ml1.1mmolを滴加した。完了するまで3~4時間反応物を室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和NaHCO3で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーDCM/MeOH85/15で精製して生成物を暗褐色油状物として得た。HPLC254nm方法2Rt4.05min。1HNMRδppm225236239344650703721質量計算値3130546質量実験値3130538ステップc.2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェノールの調製2-ブロモ-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアセテート280mg1.03mmolをメタノールに溶解し、2mlの1NNaOHと反応させた。2時間後、反応物を氷酢酸で酸性化し、蒸発させ、MeOH中のDCM/MeOH9/10.47MNH3を用いてシリカで精製した。LC/MSm/z:273.2[MH]、HPLC254nm方法3Rt2.96min。調製法R:tert-ブチル3-[メチルスルホニルオキシ]アゼパン-1-カルボキシレートステップa.tert-ブチル3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレートの調製。50mlのMeOH中のtert-ブチル3-オキソアゼパン-1-カルボキシレート1.07g5mmolの溶液を0°Cに冷却し、ナトリウムボロヒドリド213mg6.1mmolを加えた。溶液を徐々に室温に加温し、2時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサン3/7で精製してtert-ブチル3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレートを白色固体0.75g75として得た。1HNMRδ434465352380305325170189158169143156139ステップb.tert-ブチル3-[メチルスルホニルオキシ]アゼパン-1-カルボキシレートの調製。0°Cに冷却したDCM10ml中のtert-ブチル3-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート200mg0.93mmolの溶液に、TEA190μl1.4mmolおよび塩化メシル114μl1.4mmolを加えた。溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。混合物をNaHCO3の飽和水溶液で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、得られた高粘度の淡黄色油状物を直接次のステップにかけた。LC/MSm/z294.0[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.65min。適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って以下の化合物を調製した。2,2,2-トリクロロエチル3-エキソ-3-[メチルスルホニルオキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート。LC/MSm/z:381.1[MH]、HPLC254nm方法3Rt5.56min。実施例901Pimキナーゼ結合活性PIM-1、-2および-3酵素を、細菌中で発現した融合タンパク質として生成させ、IMACカラムクロマトグラフィーで精製したSunX、ChiuJF、およびHeQYExpertRevProteomics、2649657頁。蛍光標識化したPim特異的ペプチド基質をAmericanPeptideCompanySunnyvale、CAで特注合成させた。反応緩衝液は、10mMHEPES、pH7.2、10mMMgCl2、0.01Tween20、2mMDTTを含んだ。終結緩衝液は、190mMHEPES、pH7.2、0.015Brij-35、0.2コーティング試薬3CaliperLifeSciences、Hopkinton、MA、20mMEDTAを含んだ。分離緩衝液は100mMHEPES、pH7.2、0.015Brij-35、0.1コーティング試薬3、1:200コーティング試薬8CaliperLifeSciences、Hopkinton、MA、10mMEDTAおよび5DMSOを含んだ。PIM反応を、384ウェルプレート中でウェル当たり10μLの最終容積で実施した。5μLの2XATPおよびテスト化合物を反応緩衝液中、5μLの2X酵素およびFAM-ペプチド20pMPIM1、50pMPIM2または55pMPIM3、1μΜFAM-ペプチドを含むならびに10μΜATPに加えて、標準的な酵素反応を開始させた。室温で90分間インキュベートした後、リン酸化反応を10μL終結緩衝液を添加して停止させた。独立した各反応における生成物および基質を、CaliperLC3000登録商標CaliperLifeSciences、Hopkinton、MAで稼働する12シッパーマイクロ流体チップCaliperLifeSciences、Hopkinton、MA上で分離した。生成物および基質の分離を、Caliper’sオプティマイザーソフトウェアHopkinton、MAを用いて電圧および圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、-500Vの下流電圧、-2150Vの上流電圧および-1.2psiのスクリーニング圧力を用いた。生成物および基質フルオロフォアを488nmで励起させ、530nmで検出した。基質転換率を、HTSウェルアナライザーソフトウェアCaliperLifeSciences、Hopkinton、MAを用いた電気泳動図から計算した。テスト化合物についてのKi値を計算した。例示化合物のミクロモル値での代表的PIM1LC3KKiについての表1を参照されたい。実施例902インビトロ細胞増殖効力アッセイBaF3は、キナーゼ癌遺伝子の効力と下流シグナル伝達の両方を評価するためのモデルシステムとして有用なマウスインターロイキン-3依存性プロB細胞系であるBaF3cellsandtheiruseinkinasedrugdiscovery、Warmuth、MらCurrentOpinioninOncology、Vol195560頁。BaF3親系統はDSMZリポジトリから入手した。PIM1またはPIM2で形質移入したBaF3系を作製した。マウスIL-3はRDSystemsから購入した。G418はClontechから購入した。BaF3親系統用の培地は、RPMI、10FBS、2mML-グルタミン、2ng/mLmIL-3を含んだ。BaF3PIM12系用の培地は、RPMI、10FBS、2mML-グルタミン、250μg/mLを含んだ。MM1.S多発性骨髄腫細胞系用の培地は、RPMI、10FBS、2mML-グルタミンを含んだ。親細胞、BaF3PIM1細胞、BaF3PIM2細胞およびMM1.S多発性骨髄腫細胞を、384ウェルプレート中45μL/ウェルで、それぞれ2k/ウェル、5k/ウェル、5k/ウェルおよび10k/ウェルで播種した。テスト化合物を5μL/ウェルで加えた。37°C、5CO2で、BaF3細胞親および形質移入したものを終夜インキュベートし、MM1.S細胞を72時間インキュベートした。CELLTITERGLO登録商標試薬Promegaを50μL/ウェルで添加し、プレートを30分間インキュベートし、その発光をHTAnalystで読み取った。テスト化合物についてのIC50/EC50値を計算した。本発明の代表的な化合物を上記したようにしてテストし、以下の表2のようなKi/IC50/EC50を示すことを見出した。"