"角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物であって、緩衝特性を有しかつその初期pH値が5と6の間である架橋剤、および/またはバイオエンハンサー、および/またはフォトエンハンサーを含むことを特徴とする眼科組成物。前記架橋剤が、リボフラビン、またはリボフラビンリン酸エステル溶液、または無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩、または無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩H2O、または無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩2H2Oである、請求項1に記載の眼科組成物。前記リボフラビン溶液の濃度が、0.1重量と1.0重量の間に含まれ、好ましくは、前記リボフラビン溶液の濃度が、0.1重量と0.4重量の間に含まれる、請求項2に記載の眼科組成物。前記架橋剤が、トロメタミンに会合しているEDTA、トロメタミンに会合している眼科的にophtalmologically許容されるEDTA塩、ポリソルベート80、トロメタミン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリン酸、メントール、メトキシサリチレート、ポリオキシエチレン、グリコール酸ナトリウムsodiumglycholate、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウムを含むリストの中から選択されるバイオエンハンサーである、請求項1に記載の眼科組成物。前記架橋剤が、アクリジンイエロー、キニジンイエロー、メチレンブルーおよびエリスロシンを含むリストの中から選択されるフォトエンハンサーである、請求項1に記載の眼科組成物。以下の処方:リボフラビンリン酸エステル0.146gデキストランT50020.00gNaH2PO42H2O0.225gNa2HPO42H2O0.950gNaCl0.116gH2O100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩0.147gデキストランT50015.00gEDTAナトリウム0.10gトロメタミン0.10g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:デキストランT50015.00gEDTAナトリウム0.20gトロメタミン0.20g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩0.147gデキストランT50015.00gキノリンイエロー0.050g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩0.147gデキストランT50015.00gアクリジンイエロー0.050g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩0.147gデキストランT50015.00gエリスロシンB0.050g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩0.147gデキストランT50015.00gメチレンブルー0.050g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。以下の処方:無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩0.147gデキストランT50015.00gEDTAナトリウム0.10gトロメタミン0.05g無水一塩基性リン酸ナトリウム0.067g無水二塩基性リン酸ナトリウム0.285g蒸留水100g以下を有することを特徴とする、請求項1に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。緩衝系を構成する前記無水一塩基性リン酸ナトリウムおよび/または無水二塩基性リン酸ナトリウムが、5.5の最終溶液pH値に達するような可変量で存在する、請求項6から13のいずれかに記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。前記無水一塩基性リン酸ナトリウムおよび/または無水二塩基性リン酸ナトリウムが、5.5~6のpH値を得るために有用な任意の緩衝系例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸によって置換される、請求項14に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。請求項1から請求項14に記載の架橋剤を含む眼科組成物を円錐角膜の処置のために角膜に送達する方法であって、a.前記眼科用液剤を収容しているレザバーを含むイオン導入デバイスを処置すべき眼の上に配置する段階;b.前記処置すべき眼の上の前記眼科用液剤に電流を印加する段階;c.0.5~5分間、2mA以下および好ましくは1mM以下の強度で印加されるカソード電流によって前記溶液を動かす段階;d.電流印加終了後直ちに5~30分間、3~30mW/cm2の出力でUV線を角膜表面に照射し、それによって角膜コラーゲン線維の架橋を達成する段階を施すことを特徴とする方法。上で引用した科学および特許文献によって実証されているように、リボフラビン分子量376、水難溶性、およびさらに好ましくはリボフラビンリン酸エステルナトリウム分子量456、負電荷を有するは、角膜架橋を行う際に最もよく用いられている好ましい親水性の光増感性で光重合性の分子であるが、上皮を通って拡散する能力が低く、それ故、角膜実質に到達する能力が低い。UV-Aでの照射を開始する前に角膜実質のその吸収および完全湿潤を助長するために、角膜上皮の除去上皮除去技術が導入された。しかし、この手順は、眼科医の仕事をより難しくする方法であることに加えて、稀にせよ、角膜レベルでの合併症、疼痛を生じさせることがある。前述の問題を克服するために、国際特許出願PCT/IT2009/000392および関連先行特許出願RM2008A00472には、上皮を通って拡散する能力が低く、それ故、角膜実質に到達する能力が低いというリボフラビンの技術的問題の解決を試みるための、リボフラビンと特異的バイオエンハンサーとの会合を特徴とする、円錐角膜または他の角膜拡張症cornealectasicの処置の際の角膜架橋用眼科組成物が開示されている。実際、それらの開示されているバイオエンハンサーの添加により、そのリボフラビン含有化合物は、角膜CXLに関連して上皮吸収を助長し、その結果、角膜上皮の除去を用いることを避けられ、非侵襲的角膜排除または麻酔低減および結果として迅速な治癒が可能になり、患者には疼痛または起こり得る合併症がない。しかし、リボフラビン溶液の関連分野における重要な進歩にもかかわらず、円錐角膜の処置のための角膜架橋の実施の際に角膜実質を浸潤させる眼科組成物を放出するためのより効率的な送達系が依然として必要とされており、そのより効率的な角膜適用に適合させるために特別に処方された円錐角膜処置用の好適な眼科組成物も依然として必要とされている。したがって、角膜上皮を除去する必要なく、リボフラビン投与時間を低減させるために、リボフラビンの吸収をさらに改善すること、したがって、特定の処置後治療を必要としない麻酔の無いまたは麻酔が低減された、上皮除去に起因する浮腫のない、および結果として患者に疼痛なくまたは起こり得る合併症なく迅速に治癒する、非侵襲性角膜架橋を達成することが望ましい。イオン導入は、電流によって駆動される生体組織への高濃度のイオン化分子、例えば薬物、の浸透を可能にする非侵襲的方法であり、実際、イオン化可能物質への電流の印加は、生体表面を横断するその移動を増加させる。3つの動因力principleforceが、電流によって生ずる流束を決める。第一の力は、同じ電荷の化学種を組織を通って進ませる電気化学的反発力である。電解質と荷電材料例えば、活性医薬成分とを含有する水溶液を電流が通過すると、幾つかの事象が発生する:1電極がイオンを生成させる、2新たに生成されたイオンが、同様の荷電粒子典型的には、送達される薬物と接近/衝突する、および3新たに生成されたイオン間の電気的反発electrorepulsionが、溶解/懸濁荷電粒子を、電極に隣接した表面組織に押し入れる、および/または押し通す。電流の連続的印加は、単純な局所投与で達成されるより有意にさらに組織内にそれらの活性医薬成分を押しやる。イオン導入度は、印加電流および処置時間に比例する。イオン導入は、電解質を含有する水性媒体を必要とする、イオンが電極によって容易に生成され得る水性調製物中で行われる;そのため、イオン導入は、印加電流を生じさせることができる加水分解の程度によって左右される。電解反応は、水酸化物OH-カソードイオンまたはヒドロニウムH3Oアノードイオンのいずれかを生じさせる。一部の製剤は、これらのイオンに起因するpHシフトを軽減することができる緩衝剤を含有する。しかし、一定の緩衝剤の存在は、電解によって生成されたイオンについて医薬品と競合し得る同様の荷電イオンをもたらし、これは、その医薬品の送達を減少させおよび適用時間を増加させ得る。薬物送達電極の電気的極性は、その医薬品の化学的性質、特に、そのpKa単数または複数/等電点および初期投与溶液のpHに依存する。電解により生成されたイオンと医薬品の電荷との間の電気化学的反発が、主として、組織にその医薬品を押しやる。したがって、イオン導入は、薬物吸収を増加させる点で、局所的薬物送達に勝る有意な利点を提供する。当業者は、印加電力を変動させることによって、薬物送達速度を調節することができる。イオン導入プロセスのこの非常に有効な投与方法のため、イオン導入プロセスが、より迅速な薬の適用を可能にするばかりでなく、薬物のより局限性でより高濃度の適用を可能にするので、眼科医は、眼への治療用分子の送達におけるおよび眼の病状の処置におけるイオン導入の価値を長きにわたり認知している。幾つかのイオン導入デバイスが、特に眼科医療分野で使用するために開発され、改善されており、イオン導入分野で過去数十年に起こった、特にデバイスおよび装置に関する、技術的進歩を辿って、現在、研究および開発は、主として、眼イオン導入による送達に好適な幾つかの最適化された製剤およびそれらの使用方法に集中している。非侵襲的方法においてCLXを行うために利用されるリボフラビン含有製剤であって、角膜実質の構造的弱点、特に円錐角膜、を処置するためにイオン導入によって送達可能な製剤、およびそれらの使用方法を本明細書に記載する。角膜架橋に一般に使用されているリン酸リボフラビンナトリウムは、低分子量で水溶性の負電荷を有する分子であり、かかる1組の特徴のため、リン酸リボフラビンナトリウムは、下に示すようなカソードイオン導入法の好適なターゲットになる可能性がある。より詳細には、イオン導入における3つの輸送メカニズム化学、電気および電気浸透流束は、下のネルンストプランク式で解明されるexplicited:流束合計=流束受動流束電気流束浸透PrausnitzM.R.およびNoonanJ.S.、PermeabilityofCornea,Sclera,andConjunctiva:ALiteratureAnalysisforDrugDeliverytotheEye、1998、JournalofPharmaceuticalSciences、87:1479-88によると、簡単にするために、受動的寄与を無視できると仮定することができる。電気的反発流は、電荷原子価、電場および濃度に依存し、これらは、電流密度に比例し、流体中のイオン移動度に反比例する。そしてまた、イオン移動度は、幾つかの因子、例えば、濃度、イオン化学種それら自体の間のおよびイオンと溶媒分子の間の相互作用、荷電薬物分子のサイズ、溶媒の極性などに依存する。電場が、膜をまたいで印加され、溶媒の流れに伴ってイオン化学種および中性化学種を運ぶ溶媒自体のバルク運動を生じさせると、電気浸透流が発生する。それは、薬物のイオン化学種と中性化学種両方の濃度に比例する。電気浸透流は、膜電荷の対イオンの方向に起こる。生理的pH7.4で、皮膚は、角膜および強膜を含むほとんどの生体膜と同様に、負電荷を有する。したがって、電気浸透流は、正電荷を有する薬物のアノード送達を増進する一方で、負電荷を有する薬物のカソード-送達を遅らせる。低pHで、4であると考えられHuangら、Biophysicaljournal1999参照、3から4の範囲である皮膚表面のpI値に匹敵する、角膜および強膜のpI、等電値より上では、その表面は正になり、電気浸透流束は逆になる。このことは、緩衝の重要性の説明になることに加えて、それが結膜および角膜損傷を保護する眼は、相当広いpH範囲を許容することができ、眼科用液剤は、pH4.5~11.5の範囲であり得るが、角膜損傷を防止するために有用な範囲は6.5から8.5であるが、各流の相対的寄与を一定レベルに保つということの重要性の説明になる。印加電流の持続時間を短く保つと、それは、溶液中のイオン化学種の安定した数も保証する。眼へのおよび眼経由での送達を増進するように設計された製剤であって、イオン導入法およびその関連方法による投与に適合したものである製剤を、本明細書に開示する。より具体的には、本明細書に記載する眼科組成物は、イオン導入によって送達される、同時に緩衝特性を有する、リボフラビンまたは他の架橋剤に基づく。かかる方法では、角膜架橋により、円錐角膜または他の角膜拡張性疾患ectasiccornealdisordersの処置の実施の際に角膜上皮の除去に着手する必要なく、角膜実質への吸収および浸透を改善することが可能である。したがって、本発明によると、イオン導入によって送達される眼科用液剤は、緩衝剤として作用するためにおよび9以下の最終pH値に達するために5~6の間に含まれる範囲の初期pH値を好ましくは有さなければならない。記載する円錐角膜処置方法は、リボフラビン含有製剤の開発、およびイオン導入によるリボフラビン送達を最大にするための前記製剤の使用、および患者の安全性に焦点を合せている。記載するリボフラビン含有製剤のイオン導入による適用は新規であり、および角膜拡張障害の処置に好適である。したがって、本発明の目的は、イオン導入により角膜に移入し、その後、UV線によって照射するための、CXLに関連した角膜浸潤に適合した特異的製品処方を提供することである。本発明のもう1つの目的は、より容易にイオン化可能である形態のリボフラビン溶液を使用する眼イオン導入法を提案することである。異なる濃度のリボフラビンを含む製剤を異なるイオン導入条件例えば、電流レベルおよび適用時間の存在下で使用することができる。これらの製剤は、例えば、初期および最終pHを管理するために適切に緩衝することができ、またはオスモル濃度を調節する他の賦形剤を含むことができる。さらに、リボフラビン溶液を、競合イオンの存在を最小にするように調製する。この眼イオン導入ベースのアプローチは、新規であり、非侵襲性であり、およびCXLによって処置される角膜にリボフラビンを導入するための古典的リボフラビン投与方法によって達成されるものより良好な結果につながり得るはるかに効率的な方法である。注目すべきことには、移入効率増加のため投与時間が有意に低減されるので、この手順は、患者にとってはるかに快適な結果となる。本発明によると、リボフラビンは、その組成物に対して0.001重量と1重量の間から選択される適切な量で使用される。加えて、本発明において好ましく使用されるリボフラビンは、上記のすべての組成物中の適切な量のリン酸リボフラビンであり、詳細には、それは、好ましくは本発明の組成物の0.05重量と0.4重量の間で存在する。本発明の好ましい実施形態では、本発明を達成する上で使用されるリン酸リボフラビン溶液は、前記溶液をイオン導入による投与に特に適したものにする、pH測定値および導電率conducibilityについての最適なパラメータを示す。詳細には、本発明のリン酸リボフラビン溶液0.1重量は、5.62のpH値、および室温で186.9μジーメンス/cmの導電率を有し、リン酸リボフラビン溶液0.2重量は、5.79のpH値、および350.0μジーメンス/cmの導電率を有するが、溶液中のリン酸リボフラビンの濃度を0.4重量に上昇すると、pH値は5.93になり、導電率は673.2μジーメンス/cmになる。そのため、過剰なRib-P-Na、最低限のリン酸ナトリウム緩衝剤または他の緩衝系を用いて処方し、生理的pH未満5~6にpHを調整した溶液のpH値は、1mAの強度での1~5分のイオン導入プロセス中に、眼に許容される8~9にゆっくりとシフトすることとなる。この特徴が、前記溶液への最小量の緩衝剤の添加を可能にし、それにより、眼に送達されるリボフラビンとの競合が最小化されることとなる。そのため、かかる実施形態において、前記処方に使用したリボフラビン一リン酸エステル一ナトリウム塩Rib-P-Naは、緩衝剤として作用することとなる。カソード電流を印加すると、カソードで次の反応が発生することとなる加水分解:2H2O2e-→2OH-H2。本発明のもう1つの実施形態では、イオン導入による送達のために特別に処方されたリボフラビンであって、バイオエンハンサーおよびフォトエンハンサーなどのエンハンサーを含有するものであるリボフラビンに基づく組成物が構想される。バイオエンハンサーは、リボフラビンまたは他の光増感性で光重合性の物質の角膜上皮の通過を促進し、それ自体が角膜実質に吸収され得る物質、例えば、トロメタミンに会合しているEDTA、トロメタミンに会合している眼科的にophtalmologically許容されるEDTA塩、ポリソルベート80、トロメタミン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリン酸、メントール、メトキシサリチレート、ポリオキシエチレン、グリコール酸ナトリウムsodiumglycholate、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウムなどである。フォトエンハンサーは、上皮により容易に吸収され得る感光性で光重合性の物質であって、リボフラビン同様、光によって活性化されて角膜架橋を形成することもできるものである物質、例えば、色素アクリジンイエロー、キニジンイエロー、メチレンブルーおよびエリスロシンなどである。本発明のもう1つの実施形態では、角膜に浸透しない高分子量緩衝剤であって、低分子量化合物との競合を最小にする緩衝剤を用いて処方したリボフラビン。この変形形態において、一塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤は、リボフラビンに比べて相対的に低い分子量を有し、イオン導入中に競合しないだろう。それを、より高分子量の緩衝剤、例えば、HEPES、またはPIPES、または類似した物理的および化学的特性を有する他のもので置換してもよい。本発明の眼科組成物は、洗眼剤および点眼剤、ゲルの専門形態で調製することができ、およびいずれの場合も、角膜適用、その後の公知の技法によるイオン導入を可能にする医薬専門形態で調製することができる。下に与えるのは例証として提供する実施例であるが、これは本発明へのいかなる制限も含意しない。本発明の範囲内の他の態様、利点および変形は、本発明が属する技術分野の技術者には明らかであろう。処方を下に報告し、個々の成分の投薬量を重量百分率で表す。実施例1実施例2実施例3実施例4実施例5実施例6実施例7実施例8本発明の特に好ましい1つの実施形態において、実施例1から8による処方は、緩衝系を構成する無水一塩基性リン酸ナトリウムおよび/または無水二塩基性リン酸ナトリウムを、当業者が容易に利用できるように5.5の最終溶液pH値に達するような可変量で提供する。pH5.5~6のかかる値を得るために有用なあらゆる他の緩衝系例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸も考えられる。"