"下記化学式1で表されるアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体。前記化学式1中、Xは、NまたはCRであり、YはNまたはCHであって、但し、XとYは同時に炭素ではなく、Zは、NまたはCHであり、R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、ノルボルニルnorbornyl、アダマンチル、ノルアダマンチルnoradamantyl、C6‐C20アリール、C6‐C20アルC1‐C10アルキルまたはC3‐C20ヘテロアリールであるか、前記R1とR2は、互いに連結されてこれらに結合された窒素原子とともにC1‐C10の飽和または不飽和複素環、二環式複素環または縮合されたfused複素環を形成することができ、但し、R1とR2が同時に水素であることはなく、Lは、単結合、‐O‐、‐NR11‐、‐CO‐、‐SO2‐、‐CR21R22‐CH2C‐c=0~5の整数、‐COCR21R22d‐d=1~6の整数、C3‐C10シクロアルキレン、C6‐C20アリーレンまたはC3‐C20ヘテロアリーレンであり、R21及びR22は、互いに独立して、水素またはC1‐C10アルキルであるか、前記R21とR22がアルキレンまたはアルケニレンで連結されて脂環式環または芳香族環を形成することができ、R及びR3は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、‐NR31R32、ニトロ、‐CONH2、‐CO2R33、‐SO3H、‐SO2NR34R35、‐SO2R36、‐OCH2aCO2Ha=1~3の整数、‐OCH2bCONH2b=1~3の整数、‐NHCOR37、‐NHSO2R38、5員~7員の複素環、C6‐C20アリールまたはC3‐C20ヘテロアリールであり、R4及びR5は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、‐CONH2または‐CO2R12であって、それぞれの異性体及びラセミ化合物を全て含むか、前記R4とR5は、隣接する炭素原子に置換されてC1‐C10の飽和または不飽和炭素環、複素環、二環式炭素環、二環式複素環、縮合炭素環または縮合複素環を形成することができ、またはR3と連結されて飽和または不飽和炭素環を形成することができ、R6及びR7は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、‐CONH2または‐CO2R12であり、前記Lのシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン;R1及びR2のアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリール;R1とR2連結により形成された飽和または不飽和複素環、二環式複素環及び縮合複素環;R及びR3のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、複素環、アリールまたはヘテロアリール;R4及びR5のアルキル、シクロアルキル及びアルコキシ;R4とR5が隣接する炭素原子に置換されて形成された飽和または不飽和炭素環、複素環、二環式炭素環、二環式複素環、縮合炭素環または縮合複素環;及び、R6及びR7のアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロC1‐C10アルキル、ハロC1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、‐NR41R42、ニトロ、‐CO2R43、‐CONH2、‐SO3H、‐SO2NR44R45、‐SO2CH2cNR44R45c=1~3の整数、‐SO2R46、‐OCH2cCO2Hc=1~3の整数、‐OCH2dCONH2d=1~3の整数、‐NHCOR47、NHSO2R48、C6‐C20アリール及びC3‐C20ヘテロアリールから成る群から選択される一つ以上の置換体でさらに置換されることができ、R11、R12、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキルまたはC6‐C20アリールであり、m及びnは、互いに独立して、0~3の整数であって、但し、mnは2以上の整数である。前記R1及びR2は、互いに独立して、水素、C3‐C10シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチルまたはC6‐C20アルC1‐C10アルキルであるか、前記R1とR2は、互いに連結されて下記から選択される複素環を形成することができ、R21及びR22は、互いに独立して、水素またはC1‐C10アルキルであり、R3は、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、NR31R32、ニトロ、CONH2、CO2R33、SO2NR34R35、SO2R36、‐OCH2aCO2Ha=1~3の整数、‐OCH2bCONH2b=1~3の整数、NHCOR37、NHSO2R38、5員~7員の複素環、C6‐C20アリールまたはC3‐C20ヘテロアリールであり、R6及びR7は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキルまたはハロゲンであり、前記Lのシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン;R1及びR2のシクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチルまたはアラルキル;R3のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、複素環、アリールまたはヘテロアリール;及び、R6及びR7のアルキルは、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロC1‐C10アルキル、ハロC1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、‐NR41R42、ニトロ、‐CO2R43、‐CONH2、‐SO3H、‐SO2NR44R45、‐SO2CH2cNR44R45c=1~3の整数、‐SO2R46、‐OCH2cCO2Hc=1~3の整数、‐OCH2dCONH2d=1~3の整数、‐NHCOR47、‐NHSO2R48、C6‐C20アリール及びC3‐C20ヘテロアリールから成る群から選択される一つ以上の置換体でさらに置換されることができ、R11、R12、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキルまたはC6‐C20アリールである、請求項1に記載のアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体。下記化合物から選択される請求項1に記載のアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体。N‐シクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐シクロヘキシル‐6‐4‐メチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐シクロヘキシル‐6‐4‐4‐メトキシフェニルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐シクロヘキシル‐6‐4‐4‐クロロフェニルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐シクロヘキシル‐6‐4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;4‐メチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;4‐メチルピペリジン‐1‐イル6‐4‐メチルピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;6‐4‐4‐メトキシフェニルピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル4‐メチルピペリジン‐1‐イルメタノン;6‐4‐4‐クロロフェニルピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル4‐メチルピペリジン‐1‐イルメタノン;6‐4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル4‐メチルピペリジン‐1‐イルメタノン;3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イル6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イル6‐4‐メチルピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イルメタノン;6‐4‐4‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イルメタノン;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐メチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐アセチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;メチル3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエート;3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパン酸;N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐3‐アミノ‐3‐オキソプロピルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;S‐6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン‐1‐イルメタノン;6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル2‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イルメタノン;4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;3‐ヒドロキシ‐3‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン;6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルS‐3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン‐1‐イルメタノン;6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル2‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イルメタノン;6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル4‐トリフルオロメチル‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イルメタノン;6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル3‐トリフルオロメチル‐3‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イルメタノン;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐トリフルオロメチル‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐3‐トリフルオロメチル‐3‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐シクロプロピル‐4‐ヒドロキシピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ヒドロキシ‐4‐フェニルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ヒドロキシメチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐メトキシカルボニルメチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐メトキシカルボニルエチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ピペリジン‐1‐イルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐モルホリノピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐フェニルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐シアノフェニルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐フェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐ヒドロキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐トリフルオロメチルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐p‐トリルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐ニトロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐3,4‐ジヒドロキノリン‐12H‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐3,4‐ジヒドロイソキノリン‐21H‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐2‐メチルピペリジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ベンジルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ピリジン‐3‐イルメチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ピリジン‐2‐イルメチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;メチル3‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエート;3‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパン酸;6‐4‐3‐アミノ‐3‐オキソプロピルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐2‐アミノ‐2‐オキソエチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イル酢酸;6‐4‐3‐アミノ‐3‐オキソプロピルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;3‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルプロパン酸;6‐4‐4‐カルバモイルフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐カルバモイルフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐アミノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐シアノ‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐2‐クロロ‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐3,4‐ジメトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐エトキシカルボニルメトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐カルバモイル‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐カルバモイル‐2‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;2‐4‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルフェノキシ酢酸;6‐4‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐フルオロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐メチルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐シアノピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐カルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐トリフルオロメチルフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐p‐トリルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐メトキシフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐ピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐トリフルオロメチルピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐フルオロピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐メチルピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐5‐シアノピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐3‐シアノピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐6‐メチルピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐6‐アミノピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐1‐4‐シアノフェニルピペリジン‐4‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐1‐5‐シアノピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐シアノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐S‐4‐4‐シアノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐S‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐3‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐3‐フルオロ‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐3,4‐ジメトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐ジメチルアミノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐トリフルオロメトキシフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐ニトロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐5‐メトキシピリジン‐2‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐6‐メトキシピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐6‐メチルピリジン‐3‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐6‐ニトロピリジン‐3‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐ピリジン‐4‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐4‐メチルスルホニルフェニル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐4‐2‐フルオロ‐4‐メトキシフェニル‐1,4‐ジアゼパン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐6‐アミノピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐アミノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐アセトアミドフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホンアミドフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルベンゾエート;4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル安息香酸;6‐R‐4‐4‐カルバモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルカルバモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐シクロプロピルカルバモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐4‐2‐ヒドロキシエチルカルバモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐フルオロベンゾエート;4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐フルオロ安息香酸;6‐R‐4‐4‐カルバモイル‐3‐フルオロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルカルバモイル‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル3‐クロロベンゾエート;4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル3‐クロロ安息香酸;6‐R‐4‐4‐カルバモイル‐2‐クロロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐メチルカルバモイル‐2‐クロロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐メトキシベンゾエート;4‐S‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐メトキシ安息香酸;6‐R‐4‐4‐カルバモイル‐3‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐メチルカルバモイル‐3‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;メチル5‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐メトキシベンゾエート;5‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐メトキシ安息香酸;6‐R‐4‐3‐カルバモイル‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐3‐メチルカルバモイル‐4‐メトキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;メチル5‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐フルオロベンゾエート;5‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐2‐フルオロ安息香酸;6‐R‐4‐3‐メチルカルバモイル‐4‐フルオロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐6‐メトキシカルボニルピリジン‐3‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐2‐メチル‐4‐6‐ヒドロキシカルボニルピリジン‐3‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐6‐カルバモイルピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐6‐メチルカルバモイルピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;メチル6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチネート;6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチン酸;6‐R‐4‐5‐カルバモイルピリジン‐2‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐5‐メチルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;エチル6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐5‐クロロニコチネート;6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐5‐クロロニコチン酸;6‐R‐4‐5‐カルバモイル‐3‐クロロピリジン‐2‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐5‐メチルカルバモイル‐3‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐スルファモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐N‐メチルスルファモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐スルファモイル‐2‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐N‐メチルスルファモイル‐2‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐スルファモイル‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐N‐メチルスルファモイル‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐4‐2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐6‐2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イルピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐アセチルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐4‐4‐トリフルオロアセチルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド;6‐R‐本発明の目的は、新規なアミド化合物、即ち、ピコリンアミドpicolinamide及びピリミジン‐4‐カルボキサミドpyrimidine‐4‐carboxamide化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、そのラセミ体、またはその立体異性体を提供することにある。本発明の他の目的は、上記の新規なアミド化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、そのラセミ体、またはその立体異性体を有効成分として含む、ヒト由来11β‐HSD1酵素抑制用の医薬組成物を提供することにある。本発明の他の目的は、ヒト由来11β‐HSD1酵素が関与するグルココルチコイドの調節に係る疾患、例えば、1型及び2型糖尿病、糖尿病後期合併症、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、インシュリン抵抗症、肥満、耐糖能障害IGT、空腹時高血糖IFG、異常脂質血症、動脈硬化、高血圧などの代謝症候群に対する予防、調節及び治療剤を提供することにある。上記の目的を果たすために、本発明によると、下記化学式1で表される新規なアミド化合物、即ち、ピコリンアミドpicolinamide及びピリミジン‐4‐カルボキサミドpyrimidine‐4‐carboxamide化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、そのラセミ体、またはその立体異性体が提供される。前記化学式1中、Xは、NまたはCRであり、YはNまたはCHであって、但し、XとYは同時に炭素ではなく、Zは、NまたはCHであり、R1及びR2は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、ノルボルニルnorbornyl、アダマンチル、ノルアダマンチルnoradamantyl、C6‐C20アリール、C6‐C20アルC1‐C10アルキルまたはC3‐C20ヘテロアリールであるか、前記R1とR2は、互いに連結されてこれらに結合された窒素原子とともにC1‐C10の飽和または不飽和複素環、二環式複素環または縮合されたfused複素環を形成することができ、但し、R1とR2が同時に水素であることはなく、Lは、単結合、‐O‐、‐NR11‐、‐CO‐、‐SO2‐、‐CR21R22‐CH2C‐c=0~5の整数、‐COCR21R22d‐d=1~6の整数、C3‐C10シクロアルキレン、C6‐C20アリーレンまたはC3‐C20ヘテロアリーレンであり、R21及びR22は、互いに独立して、水素またはC1‐C10アルキルであるか、前記R21とR22がアルキレンまたはアルケニレンで連結されて脂環式環または芳香族環を形成することができ、R及びR3は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、‐NR31R32、ニトロ、‐CONH2、‐CO2R33、‐SO3H、‐SO2NR34R35、‐SO2R36、‐OCH2aCO2Ha=1~3の整数、‐OCH2bCONH2b=1~3の整数、‐NHCOR37、‐NHSO2R38、5員~7員の複素環、C6‐C20アリールまたはC3‐C20ヘテロアリールであり、R4及びR5は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、‐CONH2または‐CO2R12であって、それぞれの異性体及びラセミ化合物を全て含むか、前記R4とR5は、隣接する炭素原子に置換されてC1‐C10の飽和または不飽和炭素環、複素環、二環式炭素環、二環式複素環、接合されたfused炭素環または縮合複素環を形成することができ、またはR3と連結されて飽和または不飽和炭素環を形成することができ、R6及びR7は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、‐CONH2または‐CO2R12であり、前記Lのシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン;R1及びR2のアルキル、シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリール;R1とR2の連結により形成された飽和または不飽和複素環、二環式複素環または縮合複素環;R及びR3のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、複素環、アリールまたはヘテロアリール;R4及びR5のアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ;R4とR5が隣接する炭素原子に置換されて形成された飽和または不飽和炭素環、複素環、二環式炭素環、二環式複素環、縮合炭素環または縮合複素環;R6及びR7のアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシは、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロC1‐C10アルキル、ハロC1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、‐NR41R42、ニトロ、‐CO2R43、‐CONH2、‐SO3H、‐SO2NR44R45、‐SO2CH2cNR44R45c=1~3、‐SO2R46、‐OCH2cCO2Hc=1~3、‐OCH2dCONH2d=1~3、‐NHCOR47、NHSO2R48、C6‐C20アリール及びC3‐C20ヘテロアリールから成る群から選択される一つ以上の置換体でさらに置換されることができ、R11、R12、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキルまたはC6‐C20アリールであり、m及びnは、互いに独立して、0~3の整数であって、但し、mnは2以上の整数である。前記R1及びR2は、互いに独立して、水素、C3‐C10シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチルまたはC6‐C20アルC1‐C10アルキルであるか、前記R1とR2は、互いに連結されて下記から選択される複素環を形成することができ、R21及びR22は、互いに独立して、水素またはC1‐C10アルキルであり、R3は、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、NR31R32、ニトロ、CONH2、CO2R33、SO2NR34R35、SO2R36、‐OCH2aCO2Ha=1~3、‐OCH2bCONH2b=1~3の整数、NHCOR37、NHSO2R38、5員~7員の複素環、C6‐C20アリールまたはC3‐C20ヘテロアリールであり、R6及びR7は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキルまたはハロゲンであり、前記Lのシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン;R1及びR2のシクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチルまたはアラルキル;R3のアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、複素環、アリールまたはヘテロアリール;及び、R6及びR7のアルキルは、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキル、C1‐C10アルコキシ、ハロC1‐C10アルキル、ハロC1‐C10アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、‐NR41R42、ニトロ、‐CO2R43、‐CONH2、‐SO3H、‐SO2NR44R45、‐SO2CH2cNR44R45c=1~3の整数、‐SO2R46、‐OCH2cCO2Hc=1~3、‐OCH2dCONH2d=1~3の整数、‐NHCOR47、‐NHSO2R48、C6‐C20アリール及びC3‐C20ヘテロアリールからなる群から選択される一つ以上の置換体でさらに置換されることができ、R11、R12、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47及びR48は、互いに独立して、水素、C1‐C10アルキル、C3‐C10シクロアルキルまたはC6‐C20アリールである。本発明の化合物は、実施例にてより詳細に記載された方法を含んで公知の有機合成法により製造されることができる。本発明のピコリンアミドpicolinamide化合物は、下記反応式1の方法により得られる。[反応式1前記反応式中、Pは保護基である6位がハロゲンまたはトリフラートtriflateで置換されたピコリン酸picolinicacid1と適切なアミン及びカップリング試薬couplingreagentとを常温で反応することにより中間体2が得られ、これにNを含んで適切に置換された複素環を入れて、マイクロ波microwave反応、高温反応または金属触媒反応などを行うことにより最終化合物3が得られる。また、中間体2と、一つのNが適切な保護基で保護されて他のNを含む複素環とのマイクロ波反応、高温反応または金属触媒反応などを行った後、脱保護することにより中間体8が得られ、これにアルキル化alkylation、カルボニル化carbonylation、スルホニル化sulfonylation、還元的アミノ化reductiveamination、金属触媒を用いたカップリングcoupling反応などの方法により様々な置換基‐L‐R3を導入することにより、様々な誘導体を効率的に合成することができる。一方、ピコリンアミドpicolinamideの6位に複素環がC‐C結合bondで連結された化合物6を得るためには、中間体2と、Nが適切な保護基で保護されて4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐ビニル‐1,3,2‐ジオキサボロラン4,4,5,5‐tetramethyl‐2‐vinyl‐1,3,2‐dioxaborolaneを含む複素環との金属触媒反応を行った後、水素反応及び脱保護反応により中間体5が得られ、これにアルキル化、カルボニル化、スルホニル化、還元的アミノ化、金属触媒を用いたカップリング反応などの方法により様々な置換基‐L‐R3を導入することができる。最終化合物3、6または9がNO2、CN、CO2R、CO2H、NH2、OHなどの官能基を有する場合、還元reduction、加水分解hydrolysis、アミノ化amination、アルキル化、カルボニル化、スルホニル化などの反応により追加的な最終化合物が得られる。一方、本発明のピリミジン‐4‐カルボキサミドpyrimidine‐4‐carboxamide化合物は、下記反応式2の方法により得られる。[反応式2前記反応式中、P及びP ́は保護基である2位がハロゲンまたはトリフラートで置換されたピリミジン‐4‐カルボン酸pyrimidine‐4‐carboxylicacidを適切な保護基で保護した後1、Nを含んで適切に置換された複素環とともにマイクロ波反応または高温反応を行って脱保護することにより中間体3を合成し、これと適切なアミン及びカップリング試薬とを常温で反応することにより、最終化合物4が得られる。また、化合物1と、一つのNが適切な保護基で保護されて他のNを含む複素環とのマイクロ波反応または高温反応を行った後、カルボン酸の保護基を脱保護することにより中間体6が得られ、これを適切なアミン及びカップリング試薬と常温で反応した後、アミンの保護基で脱保護することにより中間体8を合成し、これにアルキル化、カルボニル化、スルホニル化、還元的アミノ化、金属触媒を用いたカップリング反応などの方法により様々な置換基‐L‐R3を導入することで、様々な誘導体を効率的に合成することができる。最終化合物4がNO2、CN、CO2R、CO2H、NH2、OHなどの官能基を有する場合、還元、加水分解、アミン化、アルキル化、カルボニル化、スルホニル化などの反応により追加的な最終化合物が得られる。本発明は、前記化学式1の新規なアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体と、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、前記化学式1の新規なアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体を含む11β‐HSD1阻害剤に関する。また、本発明は、前記化学式1の新規なアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体と薬学的に許容される担体を含む、高いコルチゾールレベルによって誘発、媒介及び/または伝播される疾患の治療及び/または予防用の医薬組成物に関する。また、本発明は、前記化学式1の新規なアミド化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体または立体異性体と薬学的に許容される担体を含む、代謝症候群、糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、前糖尿病prediabetes、インシュリン耐性、低いブドウ糖耐性、高血糖症、肥満及び体重関連障害、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低いHDLレベルまたは高いLDLレベルのような脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、不安または憂鬱のようなニューロン機能に及ぶグルココルチコイド‐媒介効果、神経変性疾患、結核、ハンセン病または乾癬のような免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、血管再狭窄症、心血管疾患、膵炎、網膜炎、神経障害neuropathyまたは腎障害nephropathyの治療及び/または予防用の医薬組成物に関する。本発明の化合物は、一般的に遊離酸または遊離塩基として用いられることができる。また、本発明の化合物は、酸または塩基付加塩の形態で用いられることができる。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野において公知された方法により製造されることができ、有機及び無機酸から形成されることができる。適した有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸及びベンゼンスルホン酸が含まれる。適した無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸が含まれる。塩基付加塩としては、カルボキシレートアニオンと形成されたこれらの塩を含み、有機及び無機カチオン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属例:リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム及びカルシウムから選択されたカチオン、及びアンモニウムイオン及び置換されたその誘導体例:ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2‐ヒドロキシエチルアンモニウムなどと形成された塩が含まれる。従って、化学式1における薬学的に許容される塩という用語は、許容可能な任意の全ての塩の形態を含むものを意味する。また、本発明の範囲にはプロドラッグも含まれる。プロドラッグは、患者に投与された場合、生体内で化学式1の化合物を放出する、共有的に結合された全ての担体である。プロドラッグは、通常、官能基を変形させることにより製造され、通常の操作により、または生体内でこのような変形が切断されて母体化合物が生成される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルグループが、例えば患者に投与された場合、切断されてヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリルグループを形成するグループに結合された本発明の化合物を含む。従って、プロドラッグの代表的な例としては、化学式1の化合物のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体を含むが、これに制限されない。さらに、カルボン酸‐COOHの場合、メチルエステル、エチルエステルなどのようなエステルが使用されることができる。立体異性体に関しては、化学式1の化合物はキラル中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在することができる。このような異性体は、通常の方法により分離または分解されることができ、任意の所定異性体は、通常の合成法によりまたは立体特異的または非対称的合成により得られる。このような全ての異性体の形態及びこれらの混合物は本発明の範囲に含まれる。化学式1の化合物の結晶形の一部は同質異像polymorphsの形態で存在することができ、これも本発明に属する。さらに、化学式1の化合物のうちいくつかは、水またはその他の有機溶媒とともに水和物または溶媒和物を形成することができる。このような水和物または溶媒和物も、本発明の範囲に含まれる。本発明の医薬組成物は、前記化学式1で表されるアミド化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その水和物、そのプロドラッグ、そのラセミ体、またはその立体異性体を有効成分として含み、これに通常の無毒性の薬学的に許容される担体、補強剤及び付形剤などを添加して、薬学的分野において通常の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤または非経口投与用製剤に製剤化することができる。本発明の医薬組成物に使用可能な付形剤としては、甘味剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれることができる。例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニ卜ール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステリン、マグネシウムステアリン酸塩、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、澱粉、ゼラチン、トラガン卜ガム、アルギン酸、ナトリウムアルギン酸塩、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香などが挙げられる。本発明の新規なピコリンアミドpicolinamide及びピリミジン‐4‐カボックサマイドpyrimidine‐4‐carboxamide化合物、これらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、ラセミ体及び立体異性体は、ヒト由来11β‐HSD1酵素に対する選択的抑制活性を有する。従って、本発明の化合物は、11β‐HSD1酵素活性により誘発されるグルココルチコイドの調節に係る疾患、例えば、1型及び2型糖尿病、糖尿病後期合併症、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、インシュリン抵抗症、肥満、耐糖能障害IGT、空腹時高血糖IFG、異常脂質血症、動脈硬化、高血圧などの代謝症候群の予防、調節及び治療剤として有効な効果を有する。[実施例実施例1:N‐シクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:6‐ブロモ‐N‐シクロヘキシルピコリンアミド6‐Bromo‐N‐cyclohexylpicolinamide、中間体1の合成6‐ブロモピコリン酸500mg、2.48mmolをアセトニトリル25mlに懸濁させた後、シクロヘキシルアミン0.34ml、2.97mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.65ml、3.72mmol、HBTU1.13g、2.97mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC30EtOAc/Hexanesすることにより、無色のオイル624mg94を得た。段階2:N‐シクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐シクロヘキシルピコリンアミド55mg、0.194mmol、ピペリジン18mg、0.213mmol、Pd2dba33.5mg、0.00388mmol、キサントホスxantphos6.7mg、0.0116mmol、ナトリウムtert-ブトキシド27.4mg、0.285mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC30EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色のオイル51mg83を得た。MSESI:288[MH中間体1と適切なアミン出発物質を使用して、上記の実施例1と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例6:4‐メチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン4‐Methylpiperidine‐1‐yl6‐piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成段階1:6‐ブロモピリジン‐2‐イル4‐メチルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Bromopyridine‐2‐yl4‐methylpiperidine‐1‐ylmethanone、中間体2の合成6‐ブロモピコリン酸500mg、2.48mmolをアセトニトリル25mlに懸濁させた後、4‐メチルピペリジン0.44ml、3.72mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.65ml、3.72mmol、HBTU1.13g、2.97mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC30EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体677mg97を得た。段階2:4‐メチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン4‐Methylpiperidine‐1‐yl6‐piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成6‐ブロモピリジン‐2‐イル4‐メチルピペリジン‐1‐イルメタノン40mg、0.142mmol、ピペリジン13mg、0.156mmol、Pd2dba32.6mg、0.00284mmol、キサントホス5.0mg、0.00864mmol、ナトリウムtert-ブトキシド20.0mg、0.208mmolをトルエン2mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC30EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色のオイル31mg80を得た。MSESI:288[MH中間体2と適切なアミン出発物質を使用して、上記の実施例6と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例11:3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イル6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン3,3‐Dimethylpiperidine‐1‐yl6‐4‐4‐methoxyphenylpiperazine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成段階1:6‐ブロモピリジン‐2‐イル3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Bromopyridine‐2‐yl3,3‐dimethylpiperidine‐1‐ylmethanone、中間体3の合成6‐ブロモピコリン酸200mg、0.99mmolをアセトニトリル8mlに懸濁させた後、3,3‐ジメチルピペリジン0.17ml、1.19mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.26ml、1.49mmol、HBTU0.45g、1.19mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液に蒸溜水15mlを加えて、MC50mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC20EtOAc/Hexanesすることにより、無色のオイル292mg99を得た。段階2:3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イル6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン3,3‐Dimethylpiperidine‐1‐yl6‐4‐4‐methoxyphenylpiperazine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成6‐ブロモピリジン‐2‐イル3,3‐ジメチルピペリジン‐1‐イルメタノン40mg、0.135mmol、1‐4‐メトキシフェニルピペラジン29mg、0.149mmol、Pd2dba32.5mg、0.00273mmol、キサントホス4.7mg、0.00812mmol、ナトリウムtert-ブトキシド19.0mg、0.198mmolをトルエン2mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色の固体47mg85を得た。MSESI:409[MH中間体3と適切なアミン出発物質を使用して、上記の実施例11と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例16:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Adamantane‐2‐yl‐6‐4‐4‐methoxyphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ブロモピコリンアミドN‐Adamantane‐2‐yl‐6‐bromopicolinamide、中間体4の合成6‐ブロモピコリン酸500mg、2.48mmolをアセトニトリル25mlに懸濁させた後、2‐アダマンチルアミンヒドロクロリド558mg、2.97mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン1.30ml、7.44mmol、HBTU1.13g、2.97mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC30EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体602mg73を得た。段階2:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メトキシフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Adamantane‐2‐yl‐6‐4‐4‐methoxyphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ブロモピコリンアミド55mg、0.194mmol、1‐4‐メトキシフェニルピペラジン41mg、0.213mmol、Pd2dba33.5mg、0.00388mmol、キサントホス6.7mg、0.0116mmol、ナトリウムtert-ブトキシド27.4mg、0.285mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC30EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色の固体64mg84を得た。MSESI:447[MH中間体4と適切なアミン出発物質を使用して、上記の実施例16と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例23:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Adamantane‐2‐yl‐6‐piperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:Tert‐ブチル4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl4‐6‐adamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐carboxylateの合成N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ブロモピコリンアミド80mg、0.239mmol、Tert‐ブチルピペラジン‐1‐カルボキシレート49mg、0.263mmol、Pd2dba34.4mg、0.005mmol、キサントホス8.3mg、0.014mmol、ナトリウムtert-ブトキシド34mg、0.359mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC40EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色のオイル86.8mg83を得た。段階2:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐adamantane‐2‐yl‐6‐piperazine‐1‐ylpicolinamideの合成Tert‐ブチル4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐カルボキシレート86mg、0.195mmolをMC2mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸2mlを加えて常温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、NaHCO3飽和水溶液10mlを加えてMC15mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、無色のオイル65mg98を得た。MSESI:341[MH実施例24:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐adamantane‐2‐yl‐6‐4‐2‐hydroxyethylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド34mg、0.100mmolをDMF2mlに溶かした後、2‐ブロモエタノール19mg、0.150mmol、炭酸カリウム41mg、0.300mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで18時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、無色のオイル37mg96を得た。MSESI:385[MH実施例25:メチル3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエートMethyl3‐4‐6‐adamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐ylpropanoateの合成N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド34mg、0.100mmolをDMF2mlに溶かした後、3‐ブロモプロパン酸メチルエステル25mg、0.150mmol、炭酸カリウム41mg、0.300mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで24時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣をMPLC60EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体41mg96を得た。MSESI:427[MH実施例26:3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパン酸3‐4‐6‐adamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐ylpropanoicacidの合成メチル3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエート43mg、0.101mmolに4N‐HCl水溶液2mlを加えて、2時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、NaHCO3飽和水溶液を徐々に加えて中和し、THF:MC=4:1混合溶液10mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、薄い黄色のオイル27mg65を得た。MSESI:413[MH実施例27:N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐3‐アミノ‐3‐オキソプロピルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐adamantane‐2‐yl‐6‐4‐3‐amino‐3‐oxopropylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成メチル3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエート94mg、0.22mmolに7Nammoniainmethanol2mlを加えて、常温で48時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、無色のオイル54mg60を得た。MSESI:412[MH実施例28:S‐6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン‐1‐イルメタノンS‐6‐Piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐yl3‐2‐trifluoromethylphenylpyrrolidine‐1‐ylmethanoneの合成段階1:S‐6‐ブロモピリジン‐2‐イル3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン‐1‐イルメタノンS‐6‐Bromopyridine‐2‐yl3‐2‐trifluoromethylphenylpyrrolidine‐1‐ylmethanone、中間体5の合成6‐ブロモピコリン酸430mg、2.13mmolをアセトニトリル25mlに懸濁させた後、S‐3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン503mg、2.34mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.56ml、3.20mmol、HBTU969mg、2.56mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC40EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体765mg90を得た。段階2:S‐6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン‐1‐イルメタノンS‐6‐Piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐yl3‐2‐trifluoromethylphenylpyrrolidine‐1‐ylmethanoneの合成S‐6‐ブロモピリジン‐2‐イル3‐2‐トリフルオロメチルフェニルピロリジン‐1‐イルメタノン60mg、0.150mmol、ピペリジン15mg、0.180mmol、Pd2dba33mg、0.003mmol、キサントホス5mg、0.009mmol、ナトリウムtert-ブトキシド22mg、0.225mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液15mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色のオイル39mg64を得た。MSESI:404[MH実施例29:6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル2‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐yl2‐pyridine‐3‐ylpiperidine‐1‐ylmethanoneの合成段階1:6‐ブロモピリジン‐2‐イル2‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Bromopyridine‐2‐yl2‐pyridine‐3‐ylpiperidine‐1‐ylmethanone、中間体6の合成6‐ブロモピコリン酸565mg、2.80mmolをアセトニトリル25mlに懸濁させた後、アナバシンanabasine499mg、3.07mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.73ml、4.20mmol、HBTU1.27g、3.36mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC40EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体255mg26を得た。段階2:6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イル2‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐yl2‐pyridine‐3‐ylpiperidine‐1‐ylmethanoneの合成6‐ブロモピリジン‐2‐イル2‐ピリジン‐3‐イルピペリジン‐1‐イルメタノン60mg、0.173mmol、ピペリジン18mg、0.208mmol、Pd2dba33mg、0.003mmol、キサントホス6mg、0.010mmol、ナトリウムtert-ブトキシド25mg、0.260mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液15mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC90EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色のオイル39mg64を得た。MSESI:351[MH実施例30:4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン4‐Hydroxy‐4‐trifluoromethylpiperidine‐1‐yl6‐piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成段階1:1‐6‐ブロモピコリノイルピペリジン‐4‐オン1‐6‐Bromopicolinoylpiperidine‐4‐oneの合成6‐ブロモピコリン酸600mg、2.97mmolをアセトニトリル25mlに懸濁させた後、4‐ピペリドン一水和物塩酸塩500mg、3.27mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン1ml、7.43mmol、HBTU1.1g、3.56mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、MC50mlを加えて蒸溜水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、黄色の固体752mg89を得た。段階2:6‐ブロモピリジン‐2‐イル4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Bromopyridine‐2‐yl4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylpiperidine‐1‐ylmethanone、中間体7の合成1‐6‐ブロモピコリノイルピペリジン‐4‐オン100mg、0.353mmolをTHF1.5mlに溶かした後、0°Cでトリメチルトリフルオロメチルシラン0.5MsolutioninTHF、1.4ml、0.706mmol、テトラブチルアンモニウムフロリド1.0MsolutioninTHF、0.74ml、0.741mmolを順に加えて、常温で13時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液0.6mlを入れて10分間撹拌した後、MC10mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体120mg97を得た。段階3:4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン4‐Hydroxy‐4‐trifluoromethylpiperidine‐1‐yl6‐piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成6‐ブロモピリジン‐2‐イル4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イルメタノン61mg、0.172mmol、ピペリジン0.02ml、0.189mmol、Pd2dba33mg、0.003mmol、キサントホス6mg、0.010mmol、ナトリウムtert-ブトキシド25mg、0.258mmolをトルエン1.5mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで2時間撹拌した。反応液に蒸溜水5mlを加えて、5のMeOH/MC10mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、黄色の固体37mg61を得た。MSESI:358[MH実施例31:3‐ヒドロキシ‐3‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン3‐Hydroxy‐3‐trifluoromethylpiperidine‐1‐yl6‐piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成段階1:Tert‐ブチル3‐トリフルオロメチル‐3‐ヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl3‐trifluoromethyl‐3‐hydroxypiperidine‐1‐carboxylateの合成Tert‐ブチル3‐オキソピペリジン‐1‐カルボキシレート1g、5.02mmolをTHF20mlに溶かした後、0°Cでトリメチルトリフルオロメチルシラン0.5MsolutioninTHF、20ml、10.0mmol、テトラブチルアンモニウムフロリド1.0MsolutioninTHF、10.5ml、10.5mmolを順に加えて、常温で2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液5mlを入れて20分間撹拌した後、減圧濃縮して得られた残渣にMC100mlを加えて、蒸溜水20mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC20EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体709mg53を得た。段階2:6‐ブロモピリジン‐2‐イル3‐ヒドロキシ‐3‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イルメタノン6‐Bromopyridine‐2‐yl3‐hydroxy‐3‐trifluoromethylpiperidine‐1‐ylmethanone、中間体8の合成Tert‐ブチル3‐トリフルオロメチル‐3‐ヒドロキシピペリジン‐1‐カルボキシレート709mg、2.63mmolをTHF10mlに溶かした後、HCl2.0Msolutionindiethylether、30mlを加えて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、真空乾燥して得られた残渣をアセトニトリル30mlに溶かした後、6‐ブロモピコリン酸638mg、3.16mmolを加えて0°Cに冷却させた。N,N‐ジイソプロピルエチルアミン1.1ml、6.58mmol、HBTU1.2g、3.16mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、MC50mlを加えて蒸溜水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体800mg86を得た。段階3:3‐ヒドロキシ‐3‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イル6‐ピペリジン‐1‐イルピリジン‐2‐イルメタノン3‐Hydroxy‐3‐trifluoromethylpiperidine‐1‐yl6‐piperidine‐1‐ylpyridine‐2‐ylmethanoneの合成6‐ブロモピリジン‐2‐イル3‐ヒドロキシ‐3‐トリフルオロメチルピペリジン‐1‐イルメタノン60mg、0.170mmolをアセトニトリル2mlに懸濁させた後、ピペリジン0.13ml、1.36mmol、トリエチルアミン0.05ml、0.340mmolを加えて100°Cで14時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体53mg87を得た。MSESI:358[MH中間体5、6、7または8と1‐4‐クロロフェニルピペラジンを使用して、上記の実施例28、29、30または31と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例36:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐Bromo‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamide、中間体9の合成6‐ブロモピコリン酸17.5g、87mmolをアセトニトリル500mlに懸濁させた後、5‐ヒドロキシ‐2‐アダマンタンアミン2:1E/Zmixture、17.4g、104mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン18.1ml、104mmol、HBTU39.4g、104mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水200mlを加えて10のMeOH/MC300mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC70EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体18.4g60を得た。段階2:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成方法A:6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド60mg、0.171mmol、ピペリジン17mg、0.205mmol、Pd2dba33mg、0.003mmol、キサントホス6mg、0.010mmol、ナトリウムtert-ブトキシド25mg、0.257mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液15mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、白色の固体44mg73を得た。方法B:6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド50mg、0.142mmolをアセトニトリル1mlに溶かした後、ピペリジン48mg、0.568mmol、トリエチルアミン0.04ml、0.284mmolを加えて150°Cで2時間マイクロ波照射microwaveirradiationした。反応液を減圧濃縮した後、塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えてMC20mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、白色の固体32mg63を得た。MSESI:356[MH中間体9と適切なアミン出発物質を使用して、上記の実施例36と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例63:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐piperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐4‐ベンジルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド150mg、0.336mmolをMeOH5mlに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、50mgを加えて、水素気流下にて常温で15時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣を再結晶MC/Et2Oすることにより、白色の固体114mg95を得た。MSESI:357[MH実施例64:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ピリジン‐3‐イルメチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐4‐pyridine‐3‐ylmethylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド40mg、0.112mmol、3‐ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩31mg、0.123mmolを1,2‐ジクロロエタン2mlに懸濁させた後、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.06ml、0.336mmolを加えて、窒素気流下にて70°Cで2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えて、MC15mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC6MeOH/MCすることにより、無色のオイル30mg60を得た。MSESI:448[MH実施例65:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐ピリジン‐2‐イルメチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐4‐pyridine‐2‐ylmethylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成3‐ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩の代わりに、2‐ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩を使用したことを除き、実施例64と同様の方法により無色のオイル36mg72を得た。MSESI:448[MH実施例66:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐2‐ヒドロキシエチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐4‐2‐hydroxyethylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドの代わりに、N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド70mg、0.196mmolを使用したことを除き、実施例24と同様の方法により白色の固体45mg57を得た。MSESI:401[MH実施例67:メチル3‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエートMethyl3‐4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐ylpropanoateの合成N‐アダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドの代わりに、N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド160mg、0.449mmolを使用したことを除き、実施例25と同様の方法により白色の固体180mg81を得た。MSESI:443[MH実施例68:3‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパン酸3‐4‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐ylpropanoicacidの合成メチル3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエートの代わりに、メチル3‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエート70mg、0.158mmolを使用したことを除き、実施例26と同様の方法により薄い黄色の固体41mg60を得た。MSESI:429[MH実施例69:6‐4‐3‐アミノ‐3‐オキソプロピルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐3‐Amino‐3‐oxopropylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成メチル3‐4‐6‐アダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエートの代わりに、メチル3‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルプロパノエート100mg、0.225mmolを使用したことを除き、実施例27と同様の方法により白色の固体10mg10を得た。MSESI:428[MH実施例70:6‐4‐2‐アミノ‐2‐オキソエチルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐2‐Amino‐2‐oxoethylpiperidine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成メチル2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルアセテート50mg、0.117mmolをDMF1mlに溶かした後、ホルムアミド0.02ml、0.526mmolを加えた。窒素気流下にて100°Cで撹拌しながらNaOMe25solutioninMeOH、0.03ml、0.129mmolを滴下して2時間撹拌した。反応液に蒸溜水0.1mlを加えて、減圧濃縮して塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えた後、MMC15mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC7MeOH/MCすることにより、白色の固体31mg64を得た。MSESI:413[MH実施例71:2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イル酢酸2‐1‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperidine‐4‐ylaceticacidの合成メチル2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルアセテート40mg、0.094mmolをMeOH2mlに溶かした後、10のNaOH水溶液0.17ml、0.468mmolを加えて常温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水5mlを加えて溶かし、0°Cで撹拌しながら1N‐HCl水溶液を加えて中和した。析出された固体を濾過した後、真空乾燥することにより白色の固体24mg62を得た。MSESI:414[MH]実施例72:6‐4‐3‐アミノ‐3‐オキソプロピルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐3‐Amino‐3‐oxopropylpiperidine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成メチル2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルアセテートの代わりに、メチル3‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルプロパノエート50mg、0.113mmolを使用したことを除き、実施例70と同様の方法により白色の固体38mg79を得た。MSESI:427[MH]実施例73:3‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルプロパン酸3‐1‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperidine‐4‐ylpropanoicacidの合成メチル2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルアセテートの代わりに、メチル3‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルプロパノエート40mg、0.091mmolを使用したことを除き、実施例71と同様の方法により白色の固体30mg78を得た。MSESI:428[MH]実施例74:6‐4‐4‐カルバモイルフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Carbamoylphenylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐4‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド53mg、0.116mmolをエタノール0.53mlに懸濁させた後、1N‐NaOH水溶液0.46ml、0.463mmol、過酸化水素30solutioninwater、0.024ml、0.232mmolを加えて、常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、1N‐HCl水溶液を加えて中和し、MC15mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、白色の固体32mg58を得た。MSESI:973[2MNa]実施例75:6‐4‐4‐カルバモイルフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Carbamoylphenylpiperidine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐4‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、6‐4‐4‐シアノフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド45mg、0.098mmolを使用したことを除き、実施例74と同様の方法により無色のオイル21mg45を得た。MSESI:475[MH]実施例76:6‐4‐4‐アミノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Aminophenylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐ニトロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド40mg、0.084mmolを10のMeOH/MCに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、2mgを加えて、水素気流下にて常温で4時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣をMPLC100EtOAcすることにより、黄色の固体30mg80を得た。MSESI:448[MH]実施例77:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐4‐4‐methylsulfonylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:1‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン1‐4‐Methylsulfonylphenylpiperazineの合成1‐ブロモ‐4‐メチルスルホニルベンゼン275mg、1.169mmol、ピペラジン302mg、3.507mmol、Pd2dba321mg、0.023mmol、BINAP44mg、0.070mmol、ナトリウムtert-ブトキシド169mg、1.754mmolをトルエン5mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで15時間撹拌した。反応液に蒸溜水15mlを加えて、MC20mlx3で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC15MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体56mg20を得た。段階2:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐4‐4‐methylsulfonylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド60mg、0.171mmol、1‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン49mg、0.205mmol、Pd2dba33.1mg、0.003mmol、キサントホス5.9mg、0.010mmol、ナトリウムtert-ブトキシド25mg、0.257mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで4時間撹拌した。反応液に蒸溜水10mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体34mg39を得た。MSESI:511[MH]適切なブロモベンゼン出発物質を使用して、上記の実施例77と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例82:6‐4‐4‐カルバモイル‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Carbamoyl‐3‐fluorophenylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐4‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、6‐4‐4‐シアノ‐3‐フルオロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド75mg、0.158mmolを使用したことを除き、実施例74と同様の方法により白色の固体72mg92を得た。MSESI:494[MH]実施例83:6‐4‐4‐カルバモイル‐2‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Carbamoyl‐2‐chlorophenylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐4‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、6‐4‐4‐シアノ‐2‐クロロフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド154mg、0.313mmolを使用したことを除き、実施例74と同様の方法により白色の固体96mg60を得た。MSESI:510[MH]実施例84:2‐4‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルフェノキシ酢酸2‐4‐4‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐ylphenoxyaceticacidの合成エチル2‐4‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルフェノキシアセテート82mg、0.153mmolをEtOH3mlに溶かした後、1N‐NaOH水溶液0.46ml、0.460mmolを加えて60°Cで2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水5mlを加えて溶かし、0°Cで撹拌しながら1N‐HCl水溶液を加えて中和した。析出された固体を濾過した後、真空乾燥することにより薄い黄色の固体56mg72を得た。MSESI:507[MH]実施例85:6‐4‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐5‐Chloropyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成段階1:Tert‐ブチル4‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl4‐5‐chloropyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐carboxylateの合成Tert‐ブチルピペラジン‐1‐カルボキシレート300mg、1.611mmol、2‐ブロモ‐5‐クロロピリジン465mg、2.416mmolをアセトニトリル3mlに溶かした後、トリエチルアミン0.45ml、3.222mmolを加えて150°Cで2時間マイクロ波照射microwaveirradiationした。反応液を減圧濃縮した後、塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えてMC15mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC20EtOAc/Hexanesすることにより、無色のオイル177mg37を得た。段階2:1‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン1‐5‐Chloropyridine‐2‐ylpiperazineの合成Tert‐ブチル4‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐カルボキシレート170mg、0.571mmolをMC3mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸3mlを加えて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、NaHCO3飽和水溶液15mlを加えてMC15mlx3で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、真空乾燥することにより白色の固体112mg99を得た。段階3:6‐4‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐5‐Chloropyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド50mg、0.142mmol、1‐5‐クロロピリジン‐2‐イルピペラジン34mg、0.171mmol、Pd2dba32.6mg、0.003mmol、キサントホス4.9mg、0.009mmol、ナトリウムtert-ブトキシド20mg、0.213mmolをトルエン3mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液15mlを加えて、MC20mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、黄色の固体24mg36を得た。MSESI:468[MH]適切な2‐ブロモピリジン出発物質を使用して、上記の実施例85と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例90:6‐4‐5‐カルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐5‐Carbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐4‐4‐シアノフェニルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、6‐4‐5‐シアノピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド67mg、0.146mmolを使用したことを除き、実施例74と同様の方法により薄い黄色の固体58mg83を得た。MSESI:477[MH]実施例91:6‐4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Fluorophenylpiperidine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成段階1:Tert‐ブチル4‐トリフルオロメチルスルホニルオキシ‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレートTert‐butyl4‐trifluoromethylsulfonyloxy‐5,6‐dihydropyridine‐12H‐carboxylateの合成ジイソプロピルアミン4.6ml、32.6mmolをTHF35mlに溶かした後、窒素気流下にて‐78°Cで撹拌しながらn‐BuLi1.6Msolutioninhexane、20ml、32.6mmolを徐々に加えた。5分間撹拌した後、t‐ブトキシカルボニル‐4‐ピペリドン5g、25.1mmolをTHF25mlに溶かして加えて10分間撹拌し、N‐フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド9.8g、27.6mmolをTHF25mlに溶かして加えて30分間撹拌した。反応温度を常温に昇温させて2時間30分間撹拌した後、反応液にNaHCO3飽和水溶液50mlを入れて反応を中断させた。5のクエン酸50mlを入れて、ジエチルエーテル200mlで抽出した。有機層を1N‐NaOH水溶液100mlx2、蒸溜水100ml、塩化ナトリウム飽和水溶液100mlで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過濃縮して得られた残渣をMPLC10EtOAc/Hexanesすることにより、黄色のオイル4.64g56を得た。段階2:Tert‐ブチル4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレートTert‐butyl4‐4,4,5,5‐tetramethyl‐1,3,2‐dioxaborolane‐2‐yl‐5,6‐dihydropyridine‐12H‐carboxylateの合成Tert‐ブチル4‐トリフルオロメチルスルホニルオキシ‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレート4.64g、14mmolを1,4‐ジオキサン70mlに溶かした後、ビスピナコラトジボロン3.91g、15.4mmol、KOAc4.12g、42.0mmol、PdCl2dppf343mg、0.42mmol、dppf233mg、0.42mmolを順に加えて、窒素気流下にて80°C上で6時間撹拌した。反応液に蒸溜水50mlを加えて、MC80mlx3で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過濃縮して得られた残渣をMPLC10EtOAc/Hexanesすることにより、黄色の固体2.45g57を得た。段階3:Tert‐ブチル4‐4‐フルオロフェニル‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレートTert‐butyl4‐4‐fluorophenyl‐5,6‐dihydropyridine‐12H‐carboxylateの合成Tert‐ブチル4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレート120mg、0.388mmolをトルエン/EtOH3ml/0.15mlに溶かした後、1‐ブロモ‐4‐フルオロベンゼン0.05ml、0.466mmol、PdPPh3422mg、0.02mmol、K2CO3107mg、0.776mmolを順に加えて、窒素気流下にて100°Cで2時間撹拌した。反応液に蒸溜水3mlを加えた後、MCで10mlx3抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過濃縮して得られた残渣をMPLC6EtOAc/Hexanesすることにより、無色のオイル48mg45を得た。段階4:Tert‐ブチル4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl4‐4‐fluorophenylpiperidine‐1‐carboxylateの合成Tert‐ブチル4‐4‐フルオロフェニル‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレート48mg、0.173mmolをEtOH2mlに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、5mgを加えて、水素気流下にて常温で2時間反応した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、真空乾燥することにより無色のオイル46mg95を得た。段階5:4‐4‐フルオロフェニルピペリジン4‐4‐Fluorophenylpiperidineの合成Tert‐ブチル4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐カルボキシレート46mg、0.165mmolをMC2mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸1mlを加えて常温で4時間撹拌した。反応液に0°CでNaHCO3飽和水溶液を徐々に加えて中和し、5のMeOH/MC10mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過濃縮し、真空乾燥することにより無色のオイル22mg74を得た。段階6:6‐4‐4‐フルオロフェニルピペリジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐4‐4‐Fluorophenylpiperidine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド40mg、0.114mmol、4‐4‐フルオロフェニルピペリジン22mg、0.125mmol、Pd2dba32mg、2mol、キサントホス4mg、6mol、ナトリウムtert-ブトキシド16mg、0.171mmolをトルエン1.5mlに溶かした後、窒素気流下にて100°Cで2時間撹拌した。反応液に蒸溜水3mlを加えて、MC10mlx3で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、黄色の固体20mg39を得た。MSESI:450[MH]適切なブロモベンゼンまたはブロモピリジン出発物質を使用して、上記の実施例91と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例104:6‐1‐4‐シアノフェニルピペリジン‐4‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐1‐4‐Cyanophenylpiperidine‐4‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成段階1:Tert‐ブチル6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイル‐5 ́,6 ́‐ジヒドロ‐[2,4 ́‐ビピリジン]‐1 ́2 ́H‐カルボキシレートTert‐butyl6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoyl‐5 ́,6 ́‐dihydro‐[2,4 ́‐bipyridine]‐1 ́2 ́H‐carboxylateの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド300mg、0.854mmol、Tert‐ブチル4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐5,6‐ジヒドロピリジン‐12H‐カルボキシレート317mg、1.025mmol、炭酸カリウム236mg、1.708mmolをトルエン10mlに懸濁させた後,EtOH0.5ml、PdPPh3449mg、0.043mmolを加えて,窒素気流下にて100°Cで4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液20mlを加えて、MC50mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体320mg83を得た。段階2:Tert‐ブチル4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperidine‐1‐carboxylateの合成Tert‐ブチル6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイル‐5 ́,6 ́‐ジヒドロ‐[2,4 ́‐ビピリジン]‐1 ́2 ́H‐カルボキシレート320mg、0.706mmolをEtOH15mlに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、200mgを加えて、水素気流下にて常温で5時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、白色の固体285mg89を得た。段階3:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐4‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐piperidine‐4‐ylpicolinamideの合成Tert‐ブチル4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐1‐カルボキシレート285mg、0.626mmolをMC4mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸4mlを加えて常温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水10mlを加えてMC15mlで抽出した。水層にNaHCO3飽和水溶液を加えて中和し、5のMeOH/MC25mlx4で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥することにより、白色の固体186mg84を得た。段階4:6‐1‐4‐シアノフェニルピペリジン‐4‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐1‐4‐Cyanophenylpiperidine‐4‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐4‐イルピコリンアミド33mg、0.093mmol、4‐ブロモベンゾニトリル19mg、0.102mmol、Pd2dba32mg、0.002mmol、BINAP3.5mg、0.006mmol、ナトリウムtert-ブトキシド13mg、0.140mmolをトルエン2mlに懸濁させた後、窒素気流下にて80°Cで4時間撹拌した。反応液に蒸溜水10mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体31mg73を得た。MSESI:457[MH]実施例105:6‐1‐5‐シアノピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐1‐5‐Cyanopyridine‐2‐ylpiperidine‐4‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐ピペリジン‐4‐イルピコリンアミド40mg、0.113mmol、6‐クロロニコチノニトリル19mg、0.135mmolをアセトニトリル1mlに溶かした後、トリエチルアミン0.03ml、0.226mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで5時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体42mg82を得た。MSESI:458[MH]実施例106:6‐R‐4‐4‐シアノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Cyanophenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成段階1:R‐4‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルベンゾニトリルR‐4‐3‐methylpiperazine‐1‐ylbenzonitrileの合成4‐ブロモベンゾニトリル200mg、1.099mmol、R‐2‐メチルピペラジン121mg、1.209mmol、Pd2dba320mg、0.022mmol、BINAP41mg、0.066mmol、ナトリウムtert-ブトキシド211mg、2.199mmolをトルエン5mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで5時間撹拌した。反応液に1N‐HCl水溶液20mlを加えて、MC10mlx2で抽出した。水層に5N‐NaOH水溶液を加えて中和し、5のMeOH/MC20mlx2で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、薄い黄色のオイル152mg69を得た。段階2:6‐R‐4‐4‐シアノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Cyanophenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド80mg、0.228mmol、R‐4‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルベンゾニトリル55mg、0.273mmol、Pd2dba34.2mg、0.005mmol、キサントホス7.9mg、0.014mmol、ナトリウムtert-ブトキシド33mg、0.342mmolをトルエン5mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで15時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えて、MC20mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体20mg19を得た。MSESI:472[MH]適切なブロモベンゼンまたはブロモピリジン及びピペラジン出発物質を使用して、上記の実施例106と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例125:6‐R‐4‐6‐アミノピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐6‐Aminopyridine‐3‐yl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐6‐ニトロピリジン‐3‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド85mg、0.173mmolを20のMeOH/EtOAc12mlに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、40mgを加えて、水素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮して得られた残渣をMPLC7MeOH/MCすることにより、黄色の固体33mg41を得た。MSESI:463[MH]実施例126:6‐R‐4‐4‐アミノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Aminophenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐6‐ニトロピリジン‐3‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドの代わりに、N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐ニトロフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド119mg、0.242mmolを使用したことを除き、実施例125と同様の方法により黄色の固体105mg94を得た。MSESI:462[MH]実施例127:6‐R‐4‐4‐アセトアミドフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Acetamidophenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐アミノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド109mg、0.236mmolをMC5mlに溶かした後、トリエチルアミン0.049ml、0.354mmol、無水酢酸0.022ml、0.236mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、白色の固体94mg79を得た。MSESI:504[MH]実施例128:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホンアミドフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐4‐methylsulfonamidophenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐アミノフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド36mg、0.077mmolをピリジン1mlに溶かした後、メタンスルホニルクロリド0.010ml、0.129mmolを加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、白色の固体14mg34を得た。MSESI:540[MH]実施例129:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamide、中間体10の合成段階1:R‐Tert‐ブチル4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシレートR‐Tert‐butyl4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐carboxylateの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド1.0g、2.847mmol、R‐Tert‐ブチル3‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシレート855mg、4.271mmol、Pd2dba352mg、0.057mmol、キサントホス99mg、0.171mmol、ナトリウムtert-ブトキシド410mg、4.271mmolをトルエン20mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液20mlを加えて、MC40mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC90EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色の固体720mg54を得た。段階2:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamide、中間体10の合成R‐Tert‐ブチル4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐カルボキシレート715mg、1.519mmolをMC10mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸10mlを加えて常温で3時間撹拌した。反応液に蒸溜水30mlを加えた後、MC15mlx2で抽出した。水層に5N‐NaOH水溶液を加えて中和し、5のMeOH/MC40mlx3で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥することにより、白色の固体516mg92を得た。MSESI:371[MH]実施例130:メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルベンゾエートMethyl4‐R‐4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylbenzoateの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド200mg、0.540mmol、メチル4‐ブロモベンゾエート174mg、0.810mmol、PdOAc25mg、0.022mmol、キサントホス19mg、0.032mmol、炭酸セシウム264mg、0.810mmolをトルエン20mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC100EtOAcすることにより、薄い黄色の固体224mg82を得た。MSESI:505[MH]実施例131:4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル安息香酸4‐R‐4‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylbenzoicacidの合成メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルベンゾエート100mg、0.198mmolをMeOH5mlに溶かした後、2N‐NaOH水溶液0.50ml、0.991mmolを加えて常温で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水10mlを加えて溶かして、0°Cで撹拌しながら1N‐HCl水溶液を加えて中和した。析出された固体を濾過した後、真空乾燥することにより薄い黄色の固体72mg74を得た。MSESI:491[MH]実施例132:6‐R‐4‐4‐カルバモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Carbamoylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル安息香酸60mg、0.122mmolをアセトニトリル2mlに溶かした後、アンモニア0.5Msolutionindioxane、0.49ml、0.244mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.043ml、0.244mmol、HBTU56mg、0.146mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えて、10のMeOH/MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体47mg78を得た。MSESI:512[MNa]実施例133:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルカルバモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐4‐methylcarbamoylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成アンモニアの代わりに、メチルアミン2MsolutioninTHFを使用したことを除き、実施例132と同様の方法により薄い黄色の固体17mg28を得た。MSESI:504[MH]実施例134:6‐R‐4‐4‐シクロプロピルカルバモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Cyclopropylcarbamoylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成アンモニアの代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例132と同様の方法により薄い黄色の固体44mg70を得た。MSESI:530[MH]実施例135:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐4‐2‐ヒドロキシエチルカルバモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐4‐4‐2‐hydroxyethylcarbamoylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成アンモニアの代わりに、2‐アミノエタノールを使用したことを除き、実施例132と同様の方法により薄い黄色の固体50mg77を得た。MSESI:534[MH]中間体10と適切なブロモベンゼンまたはブロモピリジン出発物質を使用して、上記の実施例130、131、132、133と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例159:メチル6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチネートMethyl6‐R‐4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylnicotinateの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド120mg、0.324mmol、メチル6‐ブロモニコチネート84mg、0.389mmolをアセトニトリル4mlに懸濁させた後、トリエチルアミン0.09ml、0.648mmolを加えて、窒素気流下にて95°Cで24時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えて、MC30mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、薄い黄色のオイル160mg98を得た。MSESI:506[MH]実施例160:6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチン酸6‐R‐4‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylnicotinicacidの合成メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルベンゾエートの代わりに、メチル6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチネート155mg、0.307mmolを使用したことを除き、実施例131と同様の方法により薄い黄色の固体135mg90を得た。MSESI:492[MH]実施例161:6‐R‐4‐5‐カルバモイルピリジン‐2‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐5‐Carbamoylpyridine‐2‐yl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル安息香酸の代わりに、6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチン酸40mg、0.081mmolを使用したことを除き、実施例132と同様の方法により白色の固体28mg70を得た。MSESI:491[MH]実施例162:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐5‐メチルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐5‐methylcarbamoylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル安息香酸の代わりに、6‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルニコチン酸40mg、0.081mmolを使用したことを除き、実施例133と同様の方法により白色の固体25mg61を得た。MSESI:505[MH]中間体10とエチル5,6‐ジクロロニコチネートを使用して、上記の実施例159、160、161、162と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例167:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐スルファモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐4‐sulfamoylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:4‐ブロモ‐N‐Tert‐ブチルベンゼンスルホンアミド4‐Bromo‐N‐tert‐butylbenzenesulfonamideの合成4‐ブロモベンゼンスルホニルクロリド200mg、0.783mmolをMC10mlに溶かした後、0°CでTert‐ブチルアミン0.41ml、3.91mmolを滴下し、窒素気流下にて常温で1時間撹拌した。反応液に蒸溜水15mlを加えて、MC30mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣を真空乾燥することにより、白色の固体228mg100を得た。段階2:6‐R‐4‐4‐N‐Tert‐ブチルスルファモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐N‐Tert‐butylsulfamoylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド30mg、0.0810mmol、4‐ブロモ‐N‐Tert‐ブチルベンゼンスルホンアミド28mg、0.0972mmol、Pd[Po‐tolyl3]2Cl21mg、0.000810mmol、BINAP3mg、0.00486mmol、炭酸セシウム26mg、0.0810mmolをトルエン5mlに懸濁させた後、窒素気流下にて90°Cで15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体45mg96を得た。段階3:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐スルファモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐4‐sulfamoylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐N‐Tert‐ブチルスルファモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド69mg、0.119mmolをMC3mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸3mlを加えて常温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水10mlを加え、MC5mlで抽出した。水層にNaHCO3飽和水溶液を加えて中和し、10のMeOH/MC25mlx2で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体40mg64を得た。MSESI:526[MH]実施例168:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐N‐メチルスルファモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐4‐N‐methylsulfamoylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:4‐ブロモ‐N‐Tert‐ブチル‐N‐メチルベンゼンスルホンアミド4‐Bromo‐N‐tert‐butyl‐N‐methylbenzenesulfonamideの合成4‐ブロモ‐N‐Tert‐ブチルベンゼンスルホンアミド100mg、0.342mmol、炭酸カリウム95mg、0.684mmolをDMF2mlに溶かした後、ヨードメタン0.043ml、0.684mmolを加えて常温で18時間撹拌した。反応液に蒸溜水10mlを加えて、EtOAc10mlx3で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC20EtOAc/Hexanesすることにより、黄色のオイル77mg73を得た。段階2:6‐R‐4‐4‐N‐Tert‐ブチル‐N‐メチルスルファモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐N‐Tert‐butyl‐N‐methylsulfamoylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド70mg、0.189mmol、4‐ブロモ‐N‐Tert‐ブチル‐N‐メチルベンゼンスルホンアミド69mg、0.227mmol、Pd[Po‐tolyl3]2Cl21.5mg、0.00189mmol、BINAP7mg、0.0113mmol、炭酸セシウム62mg、0.189mmolをトルエン5mlに懸濁させた後、窒素気流下にて90°Cで18時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、黄色の固体43mg38を得た。段階3:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐N‐メチルスルファモイルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐4‐N‐methylsulfamoylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐N‐Tert‐ブチル‐N‐メチルスルファモイルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド43mg、0.0722mmolにトリフルオロ酢酸3mlを加えて、90°Cで2時間撹拌した。反応液にNaHCO3飽和水溶液を徐々に加えて中和し、MC30mlx3で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体14mg36を得た。MSESI:562[MNa]適切な4‐ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用して、上記の実施例167、168と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例173:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐4‐2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐4‐4‐2‐hydroxypropan‐2‐ylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド30mg、0.081mmol、2‐4‐ブロモフェニルプロパン‐2‐オール21mg、0.097mmol、Pd2dba31.5mg、0.0016mmol、BINAP3mg、0.0049mmol、ナトリウムtert-ブトキシド12mg、0.122mmolをトルエン1mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで15時間撹拌した。反応液に蒸溜水10mlを加えて、MC15mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体23mg56を得た。MSESI:487[M‐OH]実施例174:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐6‐2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イルピリジン‐3‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐4‐6‐2‐hydroxypropan‐2‐ylpyridine‐3‐yl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成2‐4‐ブロモフェニルプロパン‐2‐オールの代わりに、2‐5‐ブロモピリジン‐2‐イルプロパン‐2‐オールを使用したことを除き、実施例173と同様の方法により薄い黄色の固体51mg29を得た。MSESI:488[M‐OH]適切なブロモベンゼンを使用して、上記の実施例173と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例184:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐2R‐4‐4‐1‐ヒドロキシエチルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐2R‐4‐4‐1‐hydroxyethylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐アセチルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド41mg、0.084mmolをMeOH2mlに溶かした後、窒素気流下にて常温でNaBH44.8mg、0.126mmolを加えて30分間撹拌し、これを総4回繰り返した。反応液に蒸溜水10mlを加えて、EtOAc15mlx3で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体26mg63を得た。MSESI:473[M‐OH]実施例185:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐2R‐2‐メチル‐4‐4‐2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシエチルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐2R‐2‐methyl‐4‐4‐2,2,2‐trifluoro‐1‐hydroxyethylphenylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐アセチルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐4‐2,2,2‐トリフルオロアセチルフェニルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドを使用したことを除き、実施例184と同様の方法により薄い黄色の固体27mg20を得た。MSESI:545[MH]実施例186:6‐R‐4‐4‐1‐アミノ‐2‐メチル‐1‐オキソプロパン‐2‐イルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐1‐Amino‐2‐methyl‐1‐oxopropan‐2‐ylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐2シアノプロパン‐2‐イルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド100mg、0.195mmolを2‐メチルプロパン‐2‐オール5mlに溶かした後、KOH257mg、3.894mmolを加えて4時間加熱還流した。反応液に蒸溜水20mlを加えて、5のMeOH/MC30mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体93mg90を得た。MSESI:532[MH]実施例187:6‐R‐4‐3‐クロロ‐4‐ヒドロキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐3‐Chloro‐4‐hydroxyphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成段階1:4‐ブロモ‐2‐クロロフェノキシTert‐ブチルジメチルシラン4‐Bromo‐2‐chlorophenoxytert‐butyldimethylsilaneの合成4‐ブロモ‐2‐クロロフェノール1.0g、4.82mmolをMC30mlに溶かした後、Tert‐ブチルジメチルシリルクロリド1.09g、7.23mmol、イミダゾール492mg、7.23mmolを加えて、窒素気流下にて常温で24時間撹拌した。反応液を蒸溜水15ml、NaHCO3飽和水溶液15mlで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC5EtOAc/Hexanesすることにより、無色のオイル1.69g99を得た。段階2:6‐R‐4‐4‐Tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐3‐クロロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Tert‐butyldimethylsilyloxy‐3‐chlorophenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド100mg、0.27mmol、4‐ブロモ‐2‐クロロフェノキシTert‐ブチルジメチルシラン130mg、0.405mmolをトルエン2mlに溶かした後、Pd2dba35mg、2mol、BINAP10mg、6mol、ナトリウムtert-ブトキシド39mg、0.405mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで15時間撹拌した。反応液に蒸溜水5mlを加えて、MC20mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、黄色のオイル42mg25を得た。段階3:6‐R‐4‐3‐クロロ‐4‐ヒドロキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐3‐Chloro‐4‐hydroxyphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐4‐Tert‐ブチルジメチルシリルオキシ‐3‐クロロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド42mg、0.069mmolをTHF1mlに溶かした後、テトラブチルアンモニウムフロリド1MsolutioninTHF、0.137ml、0.137mmolを加えて、窒素気流下にて常温で15時間撹拌した。反応液に蒸溜水5mlを加えて、MC20mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、黄色のオイル16mg47を得た。MSESI:498[MH]実施例188:エチル2‐2‐クロロ‐4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルフェノキシアセテートEthyl2‐2‐chloro‐4‐R‐4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylphenoxyacetateの合成6‐R‐4‐3‐クロロ‐4‐ヒドロキシフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド52mg、0.105mmol、炭酸カリウム20mg、0.126mmolをDMF1mlに懸濁させた後、エチルブロモアセテート0.014ml、0.126mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで2時間撹拌した。反応液にEtOAc10mlを加えて、蒸溜水5mlx2、塩化ナトリウム飽和水溶液5mlで順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、薄い黄色のオイル61mg99を得た。MSESI:583[MH]実施例189:2‐2‐クロロ‐4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルフェノキシ酢酸2‐2‐Chloro‐4‐R‐4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylphenoxyaceticacidの合成エチル2‐4‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐イルフェノキシアセテートの代わりに、エチル2‐2‐クロロ‐4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルフェノキシアセテート88mg、0.150mmolを使用したことを除き、実施例84と同様の方法により薄い黄色の固体79mg94を得た。MSESI:555[MH]実施例190:6‐R‐4‐4‐2‐アミノ‐2‐オキソエトキシ‐3‐クロロフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐2‐Amino‐2‐oxoethoxy‐3‐chlorophenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル安息香酸の代わりに、2‐2‐クロロ‐4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルフェノキシ酢酸62mg、0.112mmolを使用したことを除き、実施例132と同様の方法により薄い黄色の固体37mg60を得た。MSESI:554[MH]実施例191:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐4‐2‐ヒドロキシエチル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐4‐2‐hydroxyethyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド50mg、0.135mmol、炭酸カリウム37mg、0.270mmolをアセトニトリル2mlに懸濁させた後、2‐ブロモエタノール0.014ml、0.202mmolを加えて、窒素気流下にて90°Cで10時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、白色の固体44mg79を得た。MSESI:415[MH]実施例192:6‐R‐4‐2‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐2‐Hydroxy‐2‐methylpropyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド60mg、0.162mmol、炭酸カリウム45mg、0.324mmol、ヨウ化カリウム27mg、0.162mmolをアセトニトリル2mlに懸濁させた後、1‐クロロ‐2‐メチルプロパン‐2‐オール0.10ml、0.972mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで72時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体10mg14を得た。MSESI:443[MH]実施例193:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐2‐メチルスルホニルエチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐2‐methylsulfonylethylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド60mg、0.162mmolをTHF1mlに溶かした後、メチルスルホニルエテン69mg、0.648mmolを加えて、窒素気流下にて60°Cで20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体37mg48を得た。MSESI:477[MH]実施例194:6‐R‐4‐1‐シアノシクロプロピルメチル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐1‐Cyanocyclopropylmethyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド150mg、0.405mmol、1‐シアノシクロプロピルメチル‐4‐メチルベンゼンスルホネート122mg、0.486mmolをアセトニトリル3mlに溶かした後、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.14ml、0.810mmolを加えて、窒素気流下にて90°Cで17時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを加えて、MC20mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体157mg86を得た。MSESI:450[MH]実施例195:6‐R‐4‐1‐カルバモイルシクロプロピルメチル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐1‐Carbamoylcyclopropylmethyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐R‐4‐1‐シアノシクロプロピルメチル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド100mg、0.222mmol、KOH294mg、4.448mmolを2‐メチルプロパン‐2‐オール5mlに懸濁させた後、95°Cで4時間撹拌した。反応液に蒸溜水15mlを加えて、5のMeOH/MC20mlx3で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC6MeOH/MCすることにより、白色の固体81mg78を得た。MSESI:468[MH]実施例196:6‐R‐4‐シクロプロピル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐Cyclopropyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド100mg、0.270mmolをMeOH2mlに溶かした後、1‐エトキシ‐1‐トリメチルシリルオキシシクロプロパン0.324ml、1.62mmol、酢酸0.155ml、2.70mmol、シアノ水素化ホウ素ナトリウム76mg、1.21mmolを順に加えて、窒素気流下にて80°Cで8時間撹拌した。反応液にEtOAc30mlを加えて、1N‐NaOH水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC3MeOH/MCすることにより、白色の固体87mg79を得た。MSESI:411[MH]実施例197:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐テトラヒドロ‐2H‐ピラン‐4‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐tetrahydro‐2H‐pyran‐4‐ylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド100mg、0.270mmolを2:1DCE/THF1.5mlに溶かした後、2,3,5,6‐テトラヒドロピラン‐4‐オン0.087ml、0.945mmol、酢酸0.031ml、0.540mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム286mg、1.35mmolを順に加えて、窒素気流下にて75°Cで18時間撹拌した。反応液にEtOAc30mlを加えて、1N‐NaOH水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体76mg62を得た。MSESI:455[MH]実施例198:6‐R‐4‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Hydroxy‐4‐methylcyclohexyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成2,3,5,6‐テトラヒドロピラン‐4‐オンの代わりに、4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキサノンを使用したことを除き、実施例197と同様の方法により白色の固体117mg90を得た。MSESI:483[MH]実施例199:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐ピペリジン‐4‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐piperidine‐4‐ylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:Tert‐ブチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルピペリジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl4‐R‐4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐ylpiperidine‐1‐carboxylateの合成2,3,5,6‐テトラヒドロピラン‐4‐オンの代わりに、4‐Tert‐ブトキシカルボニルシクロヘキサノンを使用したことを除き、実施例197と同様の方法により無色のオイル120mg54を得た。段階2:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐ピペリジン‐4‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐piperidine‐4‐ylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成Tert‐ブチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イルピペリジン‐1‐カルボキシレート120mg、0.217mmolをMC3mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸3mlを加えて、常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水10mlを加え、MC5mlで抽出した。水層に1N‐NaOH水溶液を加えて中和し、10のMeOH/MC20mlx2で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、白色の固体75mg76を得た。MSESI:454[MH]実施例200:6‐R‐4‐1‐アセチルピペリジン‐4‐イル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐1‐Acetylpiperidine‐4‐yl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐ピペラジン‐4‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド28mg、0.0617mmolをMC3mlに溶かした後、トリエチルアミン0.013ml、0.0926mmol、無水酢酸0.006ml、0.0617mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、白色の固体15mg49を得た。MSESI:496[MH]実施例201:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐1‐メチルスルホニルピペリジン‐4‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methyl‐4‐1‐methylsulfonylpiperidine‐4‐ylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチル‐4‐ピペリジン‐4‐イルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド29mg、0.0639mmolをMC3mlに溶かした後、トリエチルアミン0.009ml、0.0671mmol、メタンスルホニルクロリド0.005ml、0.0671mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、白色の固体14mg41を得た。MSESI:532[MH]中間体10と適切な酸クロリドまたはスルホニルクロリドを使用して、上記の実施例200または201と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例209:6‐R‐4‐2‐ヒドロキシアセチル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐2‐Hydroxyacetyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド50mg、0.135mmol、2‐ヒドロキシ酢酸12mg、0.162mmol、HBTU61mg、0.162mmolをアセトニトリル5mlに懸濁させた後、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.028ml、0.162mmolを加えて、窒素気流下にて常温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、白色の固体50mg86を得た。MSESI:429[MH]中間体10と適切な酸出発物質を使用して、上記の実施例209と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例214:6‐R‐4‐4‐アミノ‐4‐オキソブタノイル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐R‐4‐4‐Amino‐4‐oxobutanoyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成メチル2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルアセテートの代わりに、メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐4‐オキソブタノエート40mg、0.083mmolを使用したことを除き、実施例70と同様の方法により白色の固体11mg28を得た。MSESI:470[MH]実施例215:4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐4‐オキソブタン酸4‐R‐4‐6‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoylpyridine‐2‐yl‐3‐methylpiperazine‐1‐yl‐4‐oxobutanoicacidの合成メチル2‐1‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イルピペリジン‐4‐イルアセテートの代わりに、メチル4‐R‐4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイルピリジン‐2‐イル‐3‐メチルピペラジン‐1‐イル‐4‐オキソブタノエート40mg、0.083mmolを使用したことを除き、実施例71と同様の方法により白色の固体29mg75を得た。MSESI:471[MH]実施例216:5‐フルオロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド5‐Fluoro‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:5‐フルオロ‐2‐メトキシカルボニルピリジン1‐オキシド5‐Fluoro‐2‐methoxycarbonylpyridine1‐oxideの合成メチル5‐フルオロピコリネート440mg、2.836mmolをCHCl310mlに溶かした後、mCPBA954mg、4.254mmolを加えて常温で15時間撹拌した。反応液にNa2S2O3飽和水溶液15mlを加えて、5のMeOH/MC30mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC2MeOH/MCすることにより、無色のオイル318mg66を得た。段階2:メチル6‐クロロ‐5‐フルオロピコリネートMethyl6‐chloro‐5‐fluoropicolinateの合成5‐フルオロ‐2‐メトキシカルボニルピリジン1‐オキシド100mg、0.584mmolをPOCl32mlに溶かした後、窒素気流下で4時間加熱還流した。反応液をice15gに徐々に加えた後、MC30mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC20EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体88mg79を得た。段階3:6‐クロロ‐5‐フルオロピコリン酸6‐Chloro‐5‐fluoropicolinicacidの合成メチル6‐クロロ‐5‐フルオロピコリネート1.35g、7.095mmolをTHF:H20=6:142mlに溶かした後、水酸化リチウム一水和物596mg、14.19mmolを加えて常温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、蒸溜水20mlを加えて溶かして、1N‐HCl水溶液を徐々に加えて酸性化した後、5のMeOH/MC30mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥することにより、白色の固体1.04g80を得た。段階4:6‐クロロ‐5‐フルオロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド6‐Chloro‐5‐fluoro‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモピコリン酸の代わりに、6‐クロロ‐5‐フルオロピコリン酸1.04g、5.92mmolを使用したことを除き、実施例36の段階1と同様の方法により白色の固体1.20g62を得た。段階5:5‐フルオロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド5‐Fluoro‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐yl‐6‐R‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、6‐クロロ‐5‐フルオロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミド715mg、2.20mmolを使用したことを除き、実施例129と同様の方法により薄い黄色の固体337mg39を得た。MSESI:389[MH]5‐フルオロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミド及び適切なブロモベンゼンまたはブロモピリジンを使用して、実施例173と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例220:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐5‐methyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:2‐メトキシカルボニル‐5‐メチルピリジン1‐オキシド2‐Methoxycarbonyl‐5‐methylpyridine1‐oxideの合成メチル5‐フルオロピコリネートの代わりに、メチル5‐メチルピコリネート761mg、5.03mmolを使用したことを除き、実施例216の段階1と同様の方法により白色の固体484mg58を得た。段階2:メチル6‐クロロ‐5‐メチルピコリネートMethyl6‐chloro‐5‐methylpicolinateの合成5‐フルオロ‐2‐メトキシカルボニルピリジン1‐オキシドの代わりに、2‐メトキシカルボニル‐5‐メチルピリジン1‐オキシド648mg、3.88mmolを使用したことを除き、実施例216の段階2と同様の方法により薄い黄色の固体435mg60を得た。段階3:6‐クロロ‐5‐メチルピコリン酸6‐Chloro‐5‐methylpicolinicacidの合成メチル6‐クロロ‐5‐フルオロピコリネートの代わりに、メチル6‐クロロ‐5‐メチルピコリネート385mg、2.07mmolを使用したことを除き、実施例216の段階3と同様の方法により白色の固体277mg78を得た。段階4:6‐クロロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチルピコリンアミド6‐Chloro‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐yl‐5‐methylpicolinamideの合成6‐ブロモピコリン酸の代わりに、6‐クロロ‐5‐メチルピコリン酸277mg、1.61mmolを使用したことを除き、実施例36の段階1と同様の方法により黄色の固体385mg75を得た。段階5:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐5‐methyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐クロロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチルピコリンアミド79mg、0.25mmol、ピペリジン0.049ml、0.5mmol、Pd2dba323mg、0.025mmol、トリイソブチルホスファトランtriisobutylphosphatrane0.009ml、0.025mmol、ナトリウムTert‐ブトキシド36mg、0.375mmolをトルエン1.25mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで24時間撹拌した。反応液にNH4Cl飽和水溶液10mlを加えて、MC30mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10EtOAc/Hexanesすることにより、22mg24を得た。MSESI:370[MH]実施例221:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐5‐methyl‐6‐piperazine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:Tert‐ブチル4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイル‐3‐メチルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐カルボキシレートTert‐butyl4‐6‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylcarbamoyl‐3‐methylpyridine‐2‐ylpiperazine‐1‐carboxylateの合成6‐クロロ‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチルピコリンアミド385mg、1.20mmol、1‐BOC‐ピペラジン358mg、1.92mmol、Pd2dba322mg、0.024mmol、トリイソブチルホスファトランtriisobutylphosphatrane0.026ml、0.072mmol、ナトリウムTert‐ブトキシド173mg、1.80mmolをトルエン6mlに懸濁させた後、窒素気流下にて100°Cで24時間撹拌した。反応液にNH4Cl飽和水溶液15mlを加えて、MC50mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色の固体410mg72を得た。段階2:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐5‐methyl‐6‐piperazine‐1‐ylpicolinamideの合成Tert‐ブチル4‐6‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルカルバモイル‐3‐メチルピリジン‐2‐イルピペラジン‐1‐カルボキシレート410mg、0.87mmolをMC1.5mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸1.5mlを加えて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、蒸溜水20mlを加えた後、MC10mlで抽出した。水層に15のNaOH水溶液を加えて中和し、MC50mlx2で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥して277mg86を得た。MSESI:371[MH]N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐5‐メチル‐6‐ピペラジン‐1‐イルピコリンアミド及び適切なブロモベンゼンまたはブロモピリジンを使用して、実施例173と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例225:N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐4‐Hydroxycyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:6‐ブロモ‐N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルピコリンアミド6‐Bromo‐N‐E‐4‐hydroxycyclohexylpicolinamideの合成6‐ブロモピコリン酸600mg、2.97mmolをアセトニトリル20mlに懸濁させた後、トランス‐4‐アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド500mg、2.48mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン1.0ml、6.19mmol、HBTU1.1g、2.97mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で13時間撹拌した。反応液に蒸溜水20mlを加えて、MC40mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、白色の固体538mg73を得た。段階2:N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐E‐4‐Hydroxycyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成6‐ブロモ‐N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシルピコリンアミド50mg、0.167mmolをアセトニトリル1mlに溶かした後、ピペリジン0.13ml、1.336mmolを加えて、150°Cで2時間マイクロ波照射microwaveirradiationした。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC5MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体45mg89を得た。MSESI:304[MH]実施例226:N‐シクロプロピル‐N‐Z‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclopropyl‐N‐Z‐4‐hydroxycyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐シクロプロピル‐N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐cyclopropyl‐N‐E‐4‐hydroxycyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:4‐ヒドロキシシクロヘキサノン4‐Hydroxycyclohexanoneの合成1,4‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール1.0g、6.4mmolをMeOH30mlに溶かした後、0°Cで水素化ホウ素ナトリウム750mg、19.2mmolを加えて、窒素気流下にて常温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、塩化ナトリウム飽和水溶液30mlを加えて、EtOAc50mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥した。得られた残渣をTHF30mlに溶かした後、1N‐HCl水溶液15mlを加えて常温で18時間撹拌した。反応液に10のNaOH水溶液を加えて中和し、MC30mlx3で抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC60EtOAc/Hexanesすることにより、無色のオイル450mg62を得た。段階2:4‐シクロプロピルアミノシクロヘキサノール4‐Cyclopropylaminocyclohexanolの合成4‐ヒドロキシシクロヘキサノン443mg、3.88mmolを1,2‐ジクロロエタン20mlに溶かした後、シクロプロピルアミン0.295ml、4.27mmol、NaBHOAc31.3g、6.21mmol、酢酸0.2ml、3.88mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で13時間撹拌した。反応液に10のNaOH水溶液を加えて中和した後、10のMeOH/MC15mlx4で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥することにより、黄色の固体580mg96を得た。段階3:N‐シクロプロピル‐N‐Z‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclopropyl‐N‐Z‐4‐hydroxycyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐シクロプロピル‐N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐cyclopropyl‐N‐E‐4‐hydroxycyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成トランス‐4‐アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、4‐シクロプロピルアミノシクロヘキサノールを使用したことを除き、実施例225と同様の方法により、N‐シクロプロピル‐N‐Z‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドとN‐シクロプロピル‐N‐E‐4‐ヒドロキシシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドをそれぞれ得た。MSESI:344[MH]、344[MH]実施例227:N‐シクロプロピル‐N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclopropyl‐N‐1s,4s‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐シクロプロピル‐N‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐cyclopropyl‐N‐1r,4r‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:8‐メチル‐1,4‐ジオキサスピロ[4.5]デカン‐8‐オール8‐methyl‐1,4‐dioxaspiro[4.5]decan‐8‐olの合成1,4‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール1.0g、6.4mmolをTHF30mlに溶かした後、0°CでMeMgCl3.0MsolutioninTHF、2.6ml、7.7mmolを加えて、窒素気流下にて常温で3時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて、MC50mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体654mg59を得た。段階2:4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキサノン4‐Hydroxy‐4‐methylcyclohexanoneの合成8‐メチル‐1,4‐ジオキサスピロ[4.5]デカン‐8‐オール650mg、3.77mmolをTHF10mlに溶かした後、1N‐HCl水溶液5mlを加えて常温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10のMeOH/MC20mlx5で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、黄色のオイル443mg92を得た。段階3:4‐シクロプロピルアミノ‐1‐メチルシクロヘキサノール4‐Cyclopropylamino‐1‐methylcyclohexanolの合成4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキサノン440mg、3.43mmolを1,2‐ジクロロエタン15mlに溶かした後、シクロプロピルアミン0.26ml、3.78mmol、NaBHOAc31.16g、5.49mmol、酢酸0.20ml、3.43mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で20時間撹拌した。反応液に10のNaOH水溶液を加えて中和した後、5のMeOH/MC15mlx4で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥することにより、黄色の固体417mg72を得た。段階4:N‐シクロプロピル‐N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclopropyl‐N‐1s,4s‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐シクロプロピル‐N‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐cyclopropyl‐N‐1r,4r‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成トランス‐4‐アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、4‐シクロプロピルアミノ‐1‐メチルシクロヘキサノールを使用したことを除き、実施例225と同様の方法により、N‐シクロプロピル‐N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドとN‐シクロプロピル‐N‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドをそれぞれ得た。MSESI:358[MH]、358[MH]実施例228:N‐シクロプロピル‐N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclopropyl‐N‐1s,4s‐4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐シクロプロピル‐N‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐cyclopropyl‐N‐1r,4r‐4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:8‐トリフルオロメチル‐1,4‐ジオキサスピロ[4.5]デカン‐8‐オール8‐Trifluoromethyl‐1,4‐dioxaspiro[4.5]decan‐8‐olの合成1,4‐シクロヘキサンジオンモノ‐エチレンケタール1.5g、9.6mmolをTHF35mlに溶かした後、0°Cでトリメチルトリフルオロメチルシラン2.8ml、19.2mmol、テトラブチルアンモニウムフロリド1.0MsolutioninTHF、20ml、20.0mmolを順に加えて、常温で2時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液10mlを入れて10分間撹拌した後、減圧濃縮して得られた残渣に蒸溜水10mlを加え、MC50mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC40EtOAc/Hexanesすることにより、黄色のオイル2.1g97を得た。段階2:4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキサノン4‐Hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexanoneの合成8‐トリフルオロメチル‐1,4‐ジオキサスピロ[4.5]デカン‐8‐オール2.0g、8.84mmolをTHF30mlに溶かした後、1N‐HCl水溶液15mlを加えて常温で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、10のMeOH/MC15mlx6で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC40EtOAc/Hexanesすることにより、白色の固体1.24g77を得た。段階3:4‐シクロプロピルアミノ‐1‐トリフルオロメチルシクロヘキサノール4‐Cyclopropylamino‐1‐trifluoromethylcyclohexanolの合成4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキサノン570mg、3.13mmolを1,2‐ジクロロエタン20mlに溶かした後、シクロプロピルアミン0.24ml、3.44mmol、NaBHOAc31.06g、5.01mmol、酢酸0.18ml、3.13mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で13時間撹拌した。反応液に10のNaOH水溶液を加えて中和した後、5のMeOH/MC20mlx3で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥することにより、黄色の固体650mg93を得た。段階4:N‐シクロプロピル‐N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐Cyclopropyl‐N‐1s,4s‐4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐シクロプロピル‐N‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐cyclopropyl‐N‐1r,4r‐4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成トランス‐4‐アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、4‐シクロプロピルアミノ‐1‐トリフルオロメチルシクロヘキサノールを使用したことを除き、実施例225と同様の方法により、N‐シクロプロピル‐N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドとN‐シクロプロピル‐N‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドをそれぞれ得た。MSESI:412[MH]、412[MH]実施例229:N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐1s,4s‐4‐Hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐1r,4r‐4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成段階1:4‐アミノ‐1‐トリフルオロメチルシクロヘキサノール4‐Amino‐1‐trifluoromethylcyclohexanolの合成4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキサノン570mg、3.13mmolを1,2‐ジクロロエタン20mlに溶かした後、ベンジルアミン0.38ml、3.44mmol、NaBHOAc31.06g、5.01mmol、酢酸0.18ml、3.13mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で13時間撹拌した。反応液に10のNaOH水溶液を加えて中和した後、5のMeOH/MC20mlx3で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して真空乾燥した。得られた残渣をEtOH20mlに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、80mgを加えて、水素気流下にて常温で15時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、黄色の固体471mg82を得た。段階2:N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐1s,4s‐4‐Hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamide及びN‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドN‐1r,4r‐4‐hydroxy‐4‐trifluoromethylcyclohexyl‐6‐piperidine‐1‐ylpicolinamideの合成トランス‐4‐アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドの代わりに、4‐アミノ‐1‐トリフルオロメチルシクロヘキサノールを使用したことを除き、実施例225と同様の方法により、N‐1s,4s‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドとN‐1r,4r‐4‐ヒドロキシ‐4‐トリフルオロメチルシクロヘキシル‐6‐ピペリジン‐1‐イルピコリンアミドをそれぞれ得た。MSESI:372[MH]、372[MH]実施例230:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐2‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐2‐R‐2‐methyl‐4‐4‐methylsulfonylphenylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成段階1:Tert‐ブチル2‐クロロピリミジン‐4‐カルボキシレートTert‐butyl2‐chloropyrimidine‐4‐carboxylate、中間体11の合成2‐クロロピリミジン‐4‐カルボン酸500mg、3.154mmolを2‐メチルプロパン‐2‐オール20mlに懸濁させた後、ピリジン3ml、p‐トルエンスルホニルクロリド1.2g、6.308mmolを加えて、窒素気流下にて常温で4時間撹拌した。反応液にNaHCO3飽和水溶液を徐々に加えて中和した後、減圧濃縮して蒸溜水5mlを加えた。析出された固体を濾過した後、真空乾燥することにより、薄い黄色の固体420mg62を得た。段階2:R‐Tert‐ブチル2‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキシレートR‐Tert‐butyl2‐2‐methyl‐4‐4‐methylsulfonylphenylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxylateの合成Tert‐ブチル2‐クロロピリミジン‐4‐カルボキシレート70mg、0.326mmol、R‐3‐メチル‐1‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン166mg、0.652mmolをアセトニトリル2mlに溶かした後、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.11ml、0.652mmolを加えて、窒素気流下にて100°Cで24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をMPLC50EtOAc/Hexanesすることにより、薄い黄色の固体120mg85を得た。段階3:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐2‐R‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐2‐R‐2‐methyl‐4‐4‐methylsulfonylphenylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成R‐Tert‐ブチル2‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキシレート120mg、0.277mmolをMC2mlに溶かした後、トリフルオロ酢酸2mlを加えて常温で15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、真空乾燥して得られた残渣をアセトニトリル5mlに懸濁させた後、5‐ヒドロキシ‐2‐アダマンタミン2:1E/Zmixture、56mg、0.332mmol、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.15ml、0.831mmol、HBTU126mg、0.332mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で6時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液15mlを加えて、MC20mlx2で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC4MeOH/MCすることにより、薄い黄色の固体90mg62を得た。MSESI:526[MH]中間体11と適切なピペラジン出発物質を使用して、上記の実施例230と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例234:2‐R‐4‐ベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミド2‐R‐4‐Benzyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成段階1:R‐Tert‐ブチル2‐4‐ベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1イルピリミジン‐4‐カルボキシレートR‐Tert‐butyl2‐4‐benzyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxylateの合成Tert‐ブチル2‐クロロピリミジン‐4‐カルボキシレート4.12g、19.2mmol、R‐1‐ベンジル‐3‐メチルピペラジン1.83g、9.6mmolをアセトニトリル50mlに懸濁させた後、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン3.34ml、19.2mmolを加えて、窒素気流下にて15時間加熱還流した。反応液を濃縮した後、蒸溜水50mlを加え、MC100mlx2で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC1MeOH/MCすることにより、黄色の固体3.34g94を得た。段階2:2‐R‐4‐ベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミド2‐R‐4‐Benzyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐E‐5‐hydroxyadamantane‐2‐ylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成R‐Tert‐ブチル2‐2‐メチル‐4‐4‐メチルスルホニルフェニルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキシレートの代わりに、R‐Tert‐ブチル2‐4‐ベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキシレート3.34g、9.06mmolを使用したことを除き、実施例230の段階3と同様の方法により白色の固体2.83g68を得た。MSESI:462[MH]実施例235:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐2‐R‐4‐4‐2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐2‐R‐4‐4‐2‐hydroxypropan‐2‐ylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成段階1:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐2‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐2‐R‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxamide、中間体12の合成6‐4‐ベンジルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピコリンアミドの代わりに、2‐R‐4‐ベンジル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミド2.83g、6.13mmolを使用したことを除き、実施例63と同様の方法により白色の固体1.86g81を得た。段階2:N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐2‐R‐4‐4‐2‐ヒドロキシプロパン‐2‐イルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミドN‐E‐5‐Hydroxyadamantane‐2‐yl‐2‐R‐4‐4‐2‐hydroxypropan‐2‐ylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐ylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐6‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピコリンアミドの代わりに、N‐E‐5‐ヒドロキシアダマンタン‐2‐イル‐2‐R‐2‐メチルピペラジン‐1‐イルピリミジン‐4‐カルボキサミド150mg、0.404mmolを使用したことを除き、実施例173と同様の方法により薄い黄色の固体97mg47を得た。MSESI:488[M‐OH]中間体12と適切なブロモベンゼンまたはブロモピリジンを使用して、実施例173と同様の方法により下記の実施例を合成した。中間体11と適切なピペラジン及びアミン出発物質を使用して、上記の実施例230と同様の方法により下記の実施例を合成した。実施例296:2‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐1s,4S‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシルピリミジン‐4‐カルボキサミド2‐R‐4‐2‐Fluoro‐4‐methylsulfonylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐1s,4S‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexylpyrimidine‐4‐carboxamide及び2‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐1r,4R‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシルピリミジン‐4‐カルボキサミド2‐R‐4‐2‐fluoro‐4‐methylsulfonylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐1r,4R‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成段階1:4‐ベンジルアミノ‐1‐メチルシクロヘキサノール4‐Benzylamino‐1‐methylcyclohexanolの合成4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキサノン270mg、1.48mmolを1,2‐ジクロロエタン8.3mlに溶かした後、ベンジルアミン0.2ml、1.83mmol、NaBHOAc3560mg、2.66mmol、酢酸0.1ml、1.66mmolを順に加えて、窒素気流下にて常温で72時間撹拌した。反応液に10のNaOH水溶液を加えて中和した後、5のMeOH/MC50mlx3で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過、濃縮して得られた残渣をMPLC10MeOH/MCすることにより、黄色の固体350mg96を得た。段階2:4‐アミノ‐1‐メチルシクロヘキサノール4‐Amino‐1‐methylcyclohexanolの合成4‐ベンジルアミノ‐1‐メチルシクロヘキサノール335mg、1.53mmolをEtOH7.95mlに溶かした後、Pd10wt.onactivatedcarbon、35mgを加えて、水素気流下にて常温で31時間撹拌した。反応液を濾過した後、減圧濃縮し、真空乾燥することにより白色の固体164mg83を得た。段階3:2‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐1s,4S‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシルピリミジン‐4‐カルボキサミド2‐R‐4‐2‐Fluoro‐4‐methylsulfonylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐1s,4S‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexylpyrimidine‐4‐carboxamide及び2‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐1r,4R‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシルピリミジン‐4‐カルボキサミド2‐R‐4‐2‐fluoro‐4‐methylsulfonylphenyl‐2‐methylpiperazine‐1‐yl‐N‐1r,4R‐4‐hydroxy‐4‐methylcyclohexylpyrimidine‐4‐carboxamideの合成中間体11とR‐1‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐3‐メチルピペラジン及び4‐アミノ‐1‐メチルシクロヘキサノールを使用して、実施例230と同様の方法により、2‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐1s,4S‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシルピリミジン‐4‐カルボキサミドと2‐R‐4‐2‐フルオロ‐4‐メチルスルホニルフェニル‐2‐メチルピペラジン‐1‐イル‐N‐1r,4R‐4‐ヒドロキシ‐4‐メチルシクロヘキシルピリミジン‐4‐カルボキサミドをそれぞれ得た。MSESI:506[MH]、506[MH]中間体11と適切なピペラジン出発物質を使用して、上記の実施例296と同様の方法により下記の実施例を合成した。中間体12と適切なブロモベンゼン、ブロモピリジンまたはブロモピラゾールを使用して、実施例173と同様の方法により下記の実施例を合成した。[実験例]実験例1.11β‐HSD1に対する細胞検索本発明による化合物に対して、ヒト由来11β‐HSD1h11β‐HSD1酵素の活性を抑制する効果を確認するために、下記のような実験を行った。11β‐HSD1酵素活性を測定するために、h11β‐HSD1遺伝子を有する組換え体DNAを動物細胞に導入して酵素の過剰発現を誘導した[Arampatzis、S.JMolEndocrinol.2005,35,89‐101]。まず、HEK‐293細胞を、細胞培養器を利用して容器表面の70~80を満たすまで培養した。h11β‐HSD1遺伝子を有する組換え体DNAをFugene6と混合して常温で1時間反応した後、細胞処理してDNAを細胞内に注入した。翌日、細胞上清を除去して新鮮な培地を入れた後、細胞培養器でさらに24時間培養した。細胞を70~80になるように培養した後、トリプシンでセルを分離し、血球計Hemacytometerを利用してセル数を測定した。培養液1ml当り細胞2万個が含まれるように希釈し、96ウェルプレートに100μlを入れた。24時間培養した後、DMSOに溶けている化合物を培養液で100分の1に希釈した。化合物希釈液を各ウェルに100μlずつ分注し、30分間培養した。10mMのコルチゾンを培養液で21μΜになるように希釈し、各ウェルに5μlずつ入れた後、細胞培養器で2時間反応させた[JeffreyJ.etal.JMedChem.2007,50,149‐164]。上記の反応により生成されたコルチゾールの定量には、AssayDesigns社から提供されるシステムを使用した。抗マウスIgGがコーティングされているプレートに酵素反応物を添加し、コルチゾールと結合する特異抗体及びアルカリホスファターゼが結合されたコルチゾールを共に入れた後、2時間常温で反応させた。反応後、ウェルの内容物を全部捨てた後、界面活性剤とトリス食塩水で構成された緩衝溶液で3回洗浄した。その後、発色反応のためにアルカリホスファターゼの基質であるpニトロフェニルリン酸p‐nitrophenylphosphate溶液を入れて、1時間反応させた後、プレートリーダーを利用して405nmでの吸光度を測定した。測定結果を下記表1に示した。表1[製剤例]製剤例1.錠剤加圧方式の製造活性成分として、本発明の化学式1で表される化合物5.0mgをふるいにかけた後、ラクトース14.1mg、クロスポビドンUSNF0.8mg及びステアリン酸マグネシウム0.1mgを混合して加圧することにより錠剤を製造した。製剤例2.錠剤湿式造粒の製造活性成分として、本発明の化学式1で表される化合物5.0mgをふるいにかけた後、ラクトース16.0mgと澱粉4.0mgを混合した。0.3mgのポリソルベート80を純水に溶かして、この溶液の適量を添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒をふるいにかけた後、コロイド状二酸化ケイ素2.7mg及びステアリン酸マグネシウム2.0mgと混合した。微粒を加圧することにより錠剤を製造した。製剤例3.粉末及びカプセル剤の製造活性成分として、本発明の化学式1で表される化合物5.0mgをふるいにかけた後、ラクトース14.8mg、ポリビニルピロリドン10.0mg、ステアリン酸マグネシウム0.2mgとともに混合した。適当な装置を用いて、硬いNo.5ゼラチンカプセルに混合物を満たした。製剤例4.注射剤の製造活性成分として、本発明の化学式1で表される化合物100mgを含有させ、その他にも、マンニ卜ール180mg、Na2HPO412H2O26mg及び蒸溜水2,974mgを含有させて注射剤を製造した。以上、記載された実施例についてのみ本発明を詳細に説明したが、本発明の技術思想の範囲内で様々な変形及び修正が可能であるということは当業者において明白であり、このような変形及び修正が添付の特許請求の範囲に属するということはもちろんである。"