"次の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩。Z-Y-L2-N-L1-X-ArI式中、Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、Xは-N、-CH-、O又はSであり、R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、L1は2-であり、L2は-n-又は-r-L3-s-式中、nは1~5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0~2の範囲内の整数である。であり、L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、前記式Iの化合物は次の式の化合物でないものとする。当該化合物が放射性標識されている、請求項1記載の化合物。当該化合物が放射性標識されていない、請求項1記載の化合物。当該化合物が18F又は11C原子を含む、請求項1記載の化合物。18F又は11C原子がArに直接結合している、請求項1記載の化合物。-OCnHm18F基式中、nは1~4であり、mは2~8である。又は-O11CH3基がArに直接結合している、請求項1記載の化合物。18F又は11C原子がZ又はZ上の適当な基に直接結合している、請求項1記載の化合物。18F又は11C原子がL2又はL3或いはL2又はL3上の適当な基に直接結合している、請求項1記載の化合物次の式を有する請求項1記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩。次の式を有する請求項1記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩。請求項1記載の化合物又は又はその薬学的に許容される塩及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでなる組成物。被験体における1種以上の5-HT1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、a請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及びb被験体への投与後、請求項2記載の化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階を含んでなる方法。放射性放出物がPET又はSPECTを用いて検出される、請求項12記載の方法。放射性放出物が被験体の脳において検出される、請求項12記載の方法。被験体が神経学的障害を有することが知られ又は疑われる、請求項12記載の方法。神経学的障害が、情動障害、不安障害、摂食障害、嗜癖障害、睡眠障害、認知機能不全に関連する疾患、卒中のような神経変性疾患、発作障害、疼痛障害、パニック障害、運動障害又は強迫性障害である、請求項15記載の方法。認知機能不全に関連する疾患がアルツハイマー病である、請求項16記載の方法。神経変性疾患が卒中である、請求項16記載の方法。運動障害がパーキンソン病である、請求項16記載の方法。発作障害がてんかんである、請求項16記載の方法。情動障害がうつ病である、請求項16記載の方法。該化合物が他のセロトニン受容体に比べて5-HT1A受容体と選択的に結合する、請求項12記載の方法。異常な5-HT1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法。被験体における神経学的又は精神医学的障害を治療するための方法であって、請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。神経学的障害がアルツハイマー病である、請求項24記載の方法。気分障害を有する被験体の気分を安定化するための方法であって、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を被験体に投与することを含んでなる方法。気分障害が双極性障害又はうつ病である、請求項26記載の方法。医学用途のための、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。インビボイメージング方法で使用するための放射性医薬品の製造のための、請求項2記載の化合物の使用。ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、請求項2記載の化合物を前記身体に投与する段階、及びPETを用いて前記化合物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含んでなる方法。神経学的障害に関連する状態と戦うか又はそれを治療するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、請求項2記載の化合物を前記身体に投与する段階及び細胞受容体による前記コンジュゲートの取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出段階が任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される、方法。治療学的用途のためのものである、請求項3記載の化合物。次の式VIIの化合物の製造方法であって、i次式の化合物を式中、Hal1はハロゲンであり、GpはHal1と異なるハロゲン、アミン又は保護されたアミンであり、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。任意に置換されたヘテロシクロアルキル化合物と反応させて次式の化合物を得る段階、式中、X5は結合であり、X6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。並びにii次式の化合物を次式の化合物と反応させて、式中、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。であり、R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3はN又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X4はNであり、p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2である。次の式VIIの化合物を得る段階を含んでなる方法。次の式VIIの化合物の製造方法であって、i次式の化合物を式中、Hal1はハロゲンであり、GpはHal1と異なるハロゲン、アミン又は保護されたアミンであり、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。次式の化合物と反応させて、式中、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。であり、R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3はN又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X4はNであり、p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2である。次式の化合物を得る段階、並びにii次式の化合物を次式の化合物と反応させて、式中、X5はGpと反応する基を含み、X6は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。次の式VIIの化合物を得る段階を含んでなる方法。Gpと反応する前記基がチオール、アミン又はヒドロキシルを含む、請求項34記載の方法。次の式VIIIの化合物の製造方法であって、次式の化合物を次式の化合物と反応させることを含んでなる方法。式中、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。であり、X7はハロであり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、pは0、1又は2であり、X5は結合、-N-C-、-C-N-、-N-、-Sx-、-O-、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。であり、X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。次の式IXの化合物の製造方法であって、次式の化合物をAlkに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法。式中、Alkはアルキル基であり、LGは脱離基であり、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。であり、R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2であり、X5は結合、-N-C-、-C-N-、-N-、-Sx-、-O-、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。であり、X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。次の式Xの化合物の製造方法であって、次式の化合物をAlkに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法。式中、Alkはアルキル基であり、LGは脱離基であり、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。であり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、pは0、1又は2であり、X5は結合、-N-C-、-C-N-、-N-、-Sx-、-O-、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。であり、X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。次の式VIIIの化合物。式中、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。であり、X7はハロであり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、pは0、1又は2であり、X5は結合、-N-C-、-C-N-、-N-、-Sx-、-O-、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。であり、X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。次の式IXの化合物。式中、Alkはアルキル基であり、LGは脱離基であり、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドであるか、或いはR1及びR2基はこれらが結合した炭素原子と共に1以上の複素環を含む環を形成する。であり、R2はH、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルアミド又はニトロであり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、p及びqは互いに独立に同一又は異なるものであって、各々0、1又は2であり、X5は結合、-N-C-、-C-N-、-N-、-Sx-、-O-、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。であり、X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。次の式Xの化合物の製造方法であって、次式の化合物をAlkに結合したヒドロキシル基を脱離基に変換する試薬と反応させることを含んでなる方法。式中、Alkはアルキル基であり、LGは脱離基であり、X1及びX2は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR1式中、R1はH、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルオキシ、ニトロ又はハロアルキルアミドである。であり、R3はH又はハロゲンであるか、或いはR1及びR3はこれらが結合した原子と共に1以上のヘテロ原子を含む環を形成し、X3及びX4は互いに独立に同一又は異なるものであって、各々N又はCR4式中、R4はH又はハロゲンである。であり、X3及びX4を含む環中の点線は単結合又は二重結合を表し、X3又はX4と隣接する炭素との間の点線が二重結合を表す場合には各々X3又はX4の位置にR4は存在しないことを条件とし、L1は任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルであり、pは0、1又は2であり、X5は結合、-N-C-、-C-N-、-N-、-Sx-、-O-、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール式中、R5はH、アリール又はヘテロアリールであり、xは0、1又は2である。であり、X6はハロゲン、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル又は任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。PET用の放射性医薬化合物を製造するための放射性医薬キットであって、i請求項39乃至請求項41のいずれか1項記載の化合物を含む容器、及びii18F源を用いて容器を溶出する手段を含んでなる放射性医薬キット。さらに、iii過剰の18Fを除去するためのイオン交換カートリッジを含む、請求項42記載の放射性医薬キット。診断用PET画像を得るための方法であって、請求項42記載の放射性医薬キットを使用する段階を含んでなる方法。診断用PET画像を得るための方法であって、請求項42記載の放射性医薬キット用のカートリッジを使用する段階を含んでなる方法。PET用の放射性医薬化合物を製造するための放射性医薬キット用のカートリッジであって、i請求項39乃至請求項41のいずれか1項記載の化合物を含む容器、及びii18F源を用いて容器を溶出する手段を含んでなるカートリッジ。式Iの放射性標識化合物は、1種以上の高親和性HAセロトニン5-HT1A受容体に対するイメージング剤として有用である。ある種の実施形態では、かかる放射性標識化合物は下記の特性の1以上を有している。かかる特性とは、i他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べてセロトニン5-HT1A受容体に対するHA及び選択性、ii迅速な血液脳関門を可能にするのに十分な親油性及び血液脳関門を横切らない極性代謝産物の生成、並びにiii式Iの化合物の高い比放射能である。かかる放射性標識及び非放射性標識化合物は1以上のキラル中心を有することが可能であり、それ故にかかる放射性標識及び非放射性標識化合物は様々な立体異性形態で存在し得る。したがって式Iの化合物は、放射性標識及び非放射性標識化合物の特定の立体異性体を示していないものの、すべての可能な立体異性体を包含することは言うまでもない。上述の通り、本発明は、次の式Iを有する放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を包含する。Z-Y-L2-N-L1-X-ArI式中、Arはアリール又は3員乃至9員の芳香族複素環であり、Xは-N、-CH-、O又はSであり、R1は不存在、H又はMeであるか、或いはR2と共にヘテロシクロアルキル基を形成し、L1は2-であり、L2は-n-又は-r-L3-s-式中、nは1~5の範囲内の整数であり、r及びsは独立に0~2の範囲内の整数である。であり、L3は3員乃至9員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、Yは不存在或いは結合、S、O、NH、CONH、NHCO又はSO2NHであり、Zは3員乃至9員の芳香族複素環、アリール、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルを含む群から選択され、前記式Iの化合物は次の式の化合物でないものとする。若干の実施形態では、式Iの化合物は放射性標識されている。若干の実施形態では、式Iの化合物は放射性標識されていない。若干の実施形態では、式Iの化合物は18F又は11C原子を含んでいる。若干の実施形態では、Arは18F又は11C原子に直接結合例えば、共有結合している。別の実施形態では、18F又は11C原子は、-OCnHm18F基式中、nは1~4であり、mは2~8である。又は-O11CH3基を介してAr基に結合している。さらに別の実施形態では、18F又は11C原子は、式Iの化合物のZに直接結合するか、或いはZ上の適当な基に結合している。さらに別の実施形態では、18F又は11C原子は、式Iの化合物のL2又はL3に直接結合するか、或いはL2又はL3上の適当な基に結合している。本発明の若干の実施形態では、-N-L1-X-は合体して下記の連結性を有するピペラジン基を形成式Iの化合物は、アゴニストに特徴的な角度要件及び距離要件を有するように設計された。これらの要件は、MFHibbertetal.,Eur.J.Med.Chem.1989,24,31及びMLLopez-Rodriguezetal.,CurrentMedChem.2002,9,443中に見出される。水素結合受容体に関する要件及び他のファーマコフォア要件を取り囲むモデルは、PGaillardetal.,J.Med.Chem.1996,39,126中に示されている。クラスを横切って働くと思われるさらに最近のファーマコフォアモデルは、KCWeberetal.,EurJMedChem.,2010,45,1508である。本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、治療学的に有効な治療において、並びにイメージング目的のために使用できる。アリールとは、フェニル、ナフチル、ベンジル又はアントラセニルである。アリールが1以上のヘテロ原子を含む場合、アリール基はヘテロアリール基といわれる。代表的なヘテロアリール基には、5員乃至7員のヘテロ芳香族基の部類に入るピリジニル。ピリミジニル、トリアジニル、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル及びピラゾニルがある。これらはまた、別のベンゼン環又は複素環及び任意には芳香族基と縮合することもできる例えば、ナフチル、インドリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル及びキノリニル。アリールは任意に置換されていてよい。さらに、アリール基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。本明細書中で使用する放射性標識化合物という用語は、1以上の放射性原子を含む化合物を意味する。PETイメージング用の例示的な放射性原子には、11C、13N、15O、17F、18F、75Br、76Br及び124I、特に11C及び18F、最も特に18Fがある。SPECTイメージング用の例示的な放射性原子には、123I、131I及び77Br、特に123Iがある。本明細書中で使用するアルキルという用語は、1~6個の炭素原子、1~4個の炭素原子、1~3個の炭素原子又は1~2個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ非環式炭化水素であって、炭化水素の水素原子の1つが単結合で置き換えられたものをいう。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル及びn-ヘキシルがある。代表的な枝分れアルキルには、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、5、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、ネオヘキシル、イソヘキシルなどがある。アルキルは任意に置換されていてよい。さらに、アルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。本明細書中で使用するシクロアルキルという用語は、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員又は10員の飽和非芳香族単環式、二環式例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル及びビシクロ[2.2.2]オクタニル又は三環式例えば、アタ ゙マンチルとしても知られるトリシクロ[3.3.1.137]デシルシクロアルキル環である。代表的なC3~C7単環式シクロアルキル基には、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルがある。非芳香族単環式、二環式又は三環式シクロアルキル環は、1つの二重結合例えば、シクロアルキルヘキセニル又は2つの二重結合例えば、シクロペンタジエニルを任意に含んでいる。シクロアルキルは任意に置換されていてよい。さらに、シクロアルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。本明細書中で使用するヘテロシクロアルキルという用語は、シクロアルキル基において、環内の炭素原子の1以上がヘテロ原子例えば、O、S又はNによって置き換えられたものをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基には、オキサチオラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、トリアジンジオニル例えば、1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン-イル、ピリミジンジオニル例えば、ピリミジン-2,41H,3H-ジオン、ヒダントイニルなどがある。ヘテロシクロアルキルは任意に置換されていてよい。さらに、シクロアルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。若干の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はアリール基と縮合している。かかるヘテロシクロアルキル-アリール縮合基の例には、キナゾリニル、キナゾリノニル例えば、キナゾリン-43H-オン、テトラヒドロキノリル例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、ジヒドロキノリノニル例えば、3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン、2H-ベンゾオキサジノニル例えば、2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-34H-オン、フェナントリジニル、フェナントリジノニル例えば、フェナントリジン-65H-オンなどがある。かかる基は任意に置換されていてよい。さらに、ヘテロシクロアルキル基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。3員乃至9員の芳香族複素環という用語は、1~4個の環炭素原子が独立にN、S又はO原子或いはこれらの原子の任意の組合せで置き換えられた3員乃至9員の芳香族単環式シクロアルキルをいう。このような原子の組合せの例には、特に限定されないが、ベンゾチアゾールがある。3員乃至9員の芳香族複素環という用語はまた、記載された任意の複素環がベンゼン環と縮合したものも包含する。3員乃至9員の芳香族複素環は環炭素原子を介して結合する。2員又は3員の芳香族複素環は、アリール基とも任意に縮合し得る。3員乃至9員のアリール複素環基の代表的な例には、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ベンジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、アダマンチン及びこれらの任意の組合せがある。若干の実施形態では、かかる複素環は任意に置換されていてよい。別の実施形態では、3員乃至9員の芳香族複素環基は、以下の基、即ち-F、-O、-OCnHmF式中、nは1~4であり、mは2~8である。及び-OCH3の1以上で置換されている。さらに別の実施形態では、トシル基が3員乃至9員の芳香族複素環基に任意に付加され、好ましくはZ位置にあるアリールに結合又は縮合される。さらに、3員乃至9員の芳香族複素環基上の1以上の炭素原子は11Cであり得る。本明細書中で使用するアルコキシという用語は、アルキル-O-基を意味する。本明細書中で使用するハロ又はハロゲンという用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。若干の実施形態では、ハロゲンがフッ素である場合、フッ素は18Fである。本明細書中で使用するハロアルキルオキシという用語は、ハロ-アルキル-O-をいう。本明細書中で使用するハロアルキルアミドという用語は、ハロ-アルキル-CNH-をいう。さらに、アミドカルボニルの炭素原子は11Cであり得る。本明細書中で使用する任意に置換されたとは、具体的には、当技術分野で普通である1以上の置換例を想定しかつ考慮している。しかし、当業者には一般的に理解される通り、置換基は化合物の有用な特性への悪影響又はその機能の不利な妨害を及ぼさないように選択すべきである。適当な置換基としては、例えば、ハロ基18Fを含む、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基18F基を有するハロアルキル基を含む、ハロアルコキシ基、ハロアルキルアミド基、アルキルアミド基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキル基、シアノ基、C1~C6アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、ケト基、アシル基、ボロネート又はボロニル基、ホスホネート又はホスホニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基並びにこれらの組合せが挙げられる。さらに、場合によっては、当業者にとって公知のように適当な置換基が合体して1以上の環を形成することもできる。本明細書中で使用する塩又は薬学的に許容される塩という用語は、開示された化合物の誘導体であって、その酸塩又は塩基塩を形成することで母体化合物を修飾したものをいう。薬学的に許容される塩の例には、特に限定されないが、アミンのような塩基性基の鉱酸塩又は有機酸塩、及びカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩又は有機塩がある。薬学的に許容される塩には、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される母体化合物の通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸のような無機酸から導かれるもの、並びに酢酸、プロピオン酸。コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸塩、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造される塩がある。本明細書中で使用するヘテロ原子という用語は、N、O、P、B、S、Se又はSiのような原子をいう。脱離基という用語は、求核置換反応のような置換反応において別の官能基又は原子で置き換えることができる官能基又は原子をいう。例えば、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモ及びヨード基、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基、及びアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基がある。アゴニストは受容体に結合して受容体に対する親和性を有していてそれを活性化し、その受容体での完全な効力を示す。完全アゴニストとして作用する薬物の一例はイソプロテレノールであり、これはβアドレノ受容体におけるアドレナリンの作用を模倣する。別の例はモルヒネであり、これは中枢神経系を介してμ-オピオイド受容体におけるエンドルフィン類の作用を模倣する。部分アゴニスト例えば、ブスピロン、アリピプラゾール、ブプレノルフィン又はノルクロザピンも所定の受容体と結合してそれを活性化するが、完全アゴニストに比べて受容体での部分的な効力しか有しない。ベンゾジアゼピン活性鎮静催眠薬の一研究によれば、部分アゴニストは完全アゴニストの強度の1/2以下しか有しないことが見出された。アベカルニルのような部分アゴニストは、依存症及び禁断症状の発生率の低下及び重篤度の低下を示した。逆アゴニストは、その受容体のアゴニストと同じ受容体結合部位に結合し、受容体の構成的活性を無効にする薬剤である。逆アゴニストは、受容体アゴニストと反対の薬理学的効果を及ぼす。不可逆的アゴニストは、受容体が恒久的に活性化されるようにして受容体に恒久的に結合するタイプのアゴニストである。受容体へのアゴニストの会合が可逆的であるのに対し、受容体への不可逆的アゴニストの結合は少なくとも理論的には不可逆的であるという点において、それは単なるアゴニストと異なっている。これにより、かかる化合物はアゴニスト活性の短時間のバースト並びにそれに続く受容体の脱感作及び内在化をもたらし、これは長時間処理ではむしろアンタゴニストに近い効果を生じさせる。選択的アゴニストは、1つの特定のタイプの受容体に対して選択的である。それは、上述したタイプのいずれかのものであり得る。薬理学の従来の定義を広げる新たな所見によれば、エフェクター経路又は組織タイプに応じ、リガンドは同じ受容体で同時にアゴニスト及びアンタゴニストとして挙動し得ることが実証されている。この現象を記述する用語は、機能的選択性、プロテアンアゴニズム又は選択的受容体調節剤である。アンタゴニストは、受容体への結合時に生物学的応答自体は引き起こさないが、アゴニストによって媒介される応答を遮断又は減衰するタイプの受容体リガンド又は薬物である。薬理学では、アンタゴニストはその同種受容体に対する親和性を有するが効力は有しておらず、結合は受容体におけるアゴニスト又は逆アゴニストの相互作用を破壊してその機能を阻害する。アンタゴニストは受容体上の活性部位又はアロステリック部位に結合することでその効果を媒介し、或いは通常は受容体活性の生物学的調節に関係しない特異結合部位において相互作用を行うことができる。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト-受容体複合体の寿命に応じて可逆的又は不可逆的であり得るが、その寿命はまたアンタゴニスト-受容体結合の性質に依存する。薬物アンタゴニストの大部分は、受容体上の構造的に定義された結合部位において内因性リガンド又は基質と競合することでその効力を達成する。本発明のさらに別の実施形態は、特に限定されないが、下記の化合物を含む式Iの放射性標識及び非放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を例示している。本発明のさらに別の実施形態は、特に限定されないが、下記の化合物を含む式Iの放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩を例示している。一実施形態では、式Iの放射性標識及び非放射性標識化合物は、5-HT1A受容体のアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである。式Iの放射性標識化合物は、被験体における1種以上の5-HT1A受容体をイメージングするためのイメージング剤として使用できる。別の実施形態では、本発明は、1種以上の5-HT1A受容体をインビボで検出するための放射性標識化合物の使用に関する。特に、5-HT1A受容体をインビボで検出するための本発明方法はPETの使用を想定しており、この場合のイメージングプローブは本発明の放射性標識化合物である。さらに別の実施形態では、本発明は、被験体における1種以上の5-HT1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、a式Iを有する化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及びb段階aで投与された化合物又はその塩の放射性放出物を検出する段階を含んでなる方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、被験体における1種以上の5-HT1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、a式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩のイメージング有効量を被験体に投与する段階、及びb被験体への投与後、式Iの化合物又はその塩上の放射性標識からの放射性放出物を検出する段階を含んでなる方法を提供する。一実施形態では、段階bの検出はPETを用いて実施される。させら別の実施形態では、段階bの検出はSPECTを用いて実施される。かかる方法は、放射性標識された式Iの化合物に適用される。若干の実施形態では、かかる方法は18F又は11C原子を含む式Iの化合物に適用できる。この場合には、例えばArが18F又は11C原子に直接結合例えば、共有結合しているか、18F又は11C原子が-OCnHm18F基式中、nは1~4であり、mは2~8である。又は-O11CH3基を介してAr基に結合しているか、18F又は11C原子が式Iの化合物のZ又はZ上の適当な基に結合しているか、或いは18F又は11C原子が式Iの化合物のL2又はL3に直接結合するか、或いはL2又はL3上の適当な基に結合している。別の実施形態では、イメージングすべき5-HT1A受容体は被験体の脳内にある。したがって、放射性放出物は被験体の脳において検出される。5-HT1A受容体をインビボでイメージングし、それによって検出する方法は、精神医学的及び神経学的障害或いは5-HT1A受容体に対するセロトニンの結合に関係する疾患、障害、状態又は病態に関して個体をスクリーニングするために望ましい。例えば、以下のリストの過程、疾患又は障害は、5-HT1A受容体に対するセロトニンの正常な結合の変化を伴っている。かかるリストは、気分障害例えば、大うつ障害又は双極性障害、摂食障害例えば、神経性食欲不振又は過食症、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害例えば、不眠症又はナルコレプシー、認知機能不全に関連する疾患例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患例えば、卒中、疼痛障害ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む、精神病性障害例えば、統合失調症、運動障害例えば、パーキンソン病、不安障害例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症、発作障害例えば、側頭葉てんかんを含んでいる。さらに、5-HT1A受容体に対して選択的な本発明の放射性標識化合物は、特定された組織区画における放射性標識5-HT1A選択性薬剤の検出の増加によって表されるように、これらの受容体に作用する薬物に対してより応答しやすい個体又は5-HT1A受容体に結合する薬物の副作用を受けやすい個体をスクリーニングするために使用できる。これらの化合物は、この受容体に結合することによって作用する、疾患及び障害を治療するための薬物の用量範囲を同定するために使用できる。さらに、かかる放射性標識及び非放射性標識化合物は5-HT1A受容体に対して好ましい高親和性及び選択性を有している。一実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は5-HT1A受容体に対するHAを有していて、この場合の受容体の結合親和性は約10ピコモル乃至約10ナノモルの範囲内にあり、最も好ましい結合親和性は1ナノモル未満である。この結合親和性は、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びペプチドのいずれに対する結合親和性より大きい。本発明の放射性標識化合物は、ヒトを含む被験体における5-HT1A受容体レベルのHA状態を検出及び/又は定量的に測定するために使用できる。本発明の放射性標識化合物はまた、特に限定されないが、気分障害例えば、大うつ障害又は双極性障害、摂食障害例えば、神経性食欲不振又は過食症、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害例えば、不眠症又はナルコレプシー、認知機能不全に関連する疾患例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患例えば、卒中、疼痛障害ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む、精神病性障害例えば、統合失調症、運動障害例えば、パーキンソン病、不安障害例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症、発作障害例えば、側頭葉てんかんを含む5-HT1A受容体関連疾患、病態及び障害における5-HT1A受容体のHA状態を測定及び/又は検出するためにも使用できる。被験体における5-HT1A受容体レベルのHA状態を定量的に測定できることは、被験体のプレスクリーニングのために有用である。一実施形態では、本発明において開示される式Iの放射性標識化合物を被験体に投与することで、該被験体がHA5-HT1A受容体に結合する薬剤に対する応答者又は非応答者のいずれでありそうかを判定するのに役立ち得る。被験体における5-HT1A受容体レベルのHA状態を定量的に測定できることは、臨床治験患者集団のプレスクリーニングのために有用である。本発明の放射性標識化合物は、特に限定されないが、気分障害例えば、大うつ障害又は双極性障害、摂食障害例えば、神経性食欲不振又は過食症、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害例えば、不眠症又はナルコレプシー、認知機能不全に関連する疾患例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患例えば、卒中、疼痛障害ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む、精神病性障害例えば、統合失調症、運動障害例えば、パーキンソン病、不安障害例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症、発作障害例えば、側頭葉てんかんを含む、HA5-HT1A受容体に対するセロトニンの結合を伴い得る過程、疾患又は障害を検出又はモニターするために使用できる。本発明の放射性標識化合物はまた、1種以上のHA5-HT1A受容体がシグナリングのために有する能力の決定を助けるためにも使用できる。この実施形態では、HA5-HT1A受容体をイメージングするための本発明方法を使用することで、HA5-HT1A受容体の割合を決定できる。特定の実施形態では、1種以上のHA5-HT1A受容体をイメージングするために投与される本発明の放射性標識化合物は、5-HT1A受容体のアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである。さらに、本発明の放射性標識化合物は、特定された組織区画における本発明の放射性標識化合物の検出の増加によって表されるように、HA5-HT1A受容体に結合する薬剤の副作用をより受けやすい被験体をスクリーニングするために使用できる。加えて、本発明の放射性標識化合物は薬物発見プログラムにおいて有用であり、一実施形態では、その病因が1種以上の5-HT1A受容体に対するセロトニンの結合を含む障害を治療するためにHA5-HT1A受容体に結合する薬剤を被験体に投与する場合、その効力を決定するために使用できる。別の実施形態では、本発明の放射性標識化合物は、HA5-HT1A受容体に結合する薬剤を被験体に投与した後、被験体におけるHA5-HT1A受容体の占有及び占有率をモニターするために使用できる。一実施形態では、実験薬物に関するHA5-HT1A受容体の占有及び占有率を使用すれば、かかる薬物の最適用量レベルの決定を助けることができる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物がアゴニスト、部分アゴニスト又は逆アゴニストである限り、これらのタイプの化合物は、やはりアゴニストである潜在的な新しい治療薬剤の受容体占有を定量化し、したがってInvestigationalNewDrugIND適用プロセスの一部としてこれらの薬剤に対して使用すべき最適用量を決定し、それによって市販のための規制認可及び治療での一般使用に関するデータを取得するための期間を短縮する点で特別な利点を有している。本発明の放射性標識化合物がアゴニストである場合、それはまた、セロトニン放出及び枯渇の定量化に対して一層鋭敏であることにより、疾患の研究及び診断を支援するであろう。別法として、かかる検出方法は、個体におけるHA5-HT1A受容体関連疾患の経過をモニターするために使用できる。かくして、疑われる疾患部位におけるHA5-HT1A受容体の減少を測定することで、疾患の原因又は疾患過程自体の改善を目的とする特定の治療計画が有効であるか否かを判定することができる。さらに別の実施形態では、1種以上のHA5-HT1A受容をイメージングするための本発明方法は、HA5-HT1A受容の位置の画像を提供し、かかる受容体の領域を手術する外科医に対するガイドとして役立ち得る。一実施形態では、かかる外科医は被験体の脳を手術する神経外科医である。一実施形態では、本発明は、異常な5-HT1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供するかかる疾患には、特に限定されないが、神経学的障害及び精神医学的障害がある。精神医学的障害は、本発明の非放射性標識又は放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって治療又は予防することができる。本発明の非放射性標識又は放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって治療又は予防できる精神医学的障害には、特に限定されないが、気分障害例えば、大うつ障害、双極性障害、躁うつ病、うつ病、循環基質、気分変調又は境界人格異常、摂食障害例えば、神経性食欲不振又は過食症、嗜癖障害例えば、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害例えば、不眠症又はナルコレプシー、認知機能不全に関連する疾患例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患例えば、卒中、疼痛障害ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む、精神病性障害例えば、統合失調症、運動障害例えば、パーキンソン病、不安障害例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症、発作障害例えば、側頭葉てんかんがある。一実施形態では、精神医学的障害は気分障害である。別の実施形態では、精神医学的障害は摂食障害である。別の実施形態では、精神医学的障害は嗜癖障害である。別の実施形態では、精神医学的障害は認知機能不全に関連する疾患である。特定の実施形態では、精神医学的障害はアルツハイマー病である。さらに別の実施形態では、精神医学的障害は神経変性疾患である。さらに別の実施形態では、精神医学的障害は疼痛障害である。別の実施形態では、精神医学的障害は精神病性障害である。一実施形態では、精神医学的障害は運動障害である。別の実施形態では、精神医学的障害は不安障害である。さらに別の実施形態では、精神医学的障害は発作障害である。さらに別の実施形態では、精神医学的障害は強迫性障害障害である。気分障害を有する被験体の気分は、本発明の非放射性標識及び放射性標識化合物の治療学的有効量の投与によって安定化することができる。気分を安定化するために本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物が有用である気分障害には、特に限定されないが、大うつ障害、双極性障害、躁うつ病、うつ病、循環基質、気分変調及び境界人格異常がある。一実施形態では、気分障害は大うつ障害である。別の実施形態では、気分障害は双極性障害である。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を用いて治療又は予防できる病態の例には、特に限定されないが、摂食障害例えば、神経性食欲不振又は過食症、薬物嗜癖、アルコール中毒又は性的嗜癖、睡眠障害例えば、不眠症又はナルコレプシー、認知機能不全に関連する疾患例えば、アルツハイマー病、神経変性疾患例えば、卒中、疼痛障害ニューロパシー性疼痛又は癌性疼痛を含む、精神病性障害例えば、統合失調症、運動障害例えば、パーキンソン病、不安障害例えば、パニック障害、強迫性障害又は社会恐怖症或いは発作障害例えば、側頭葉てんかんがある。さらに別の実施形態では、本願は式Iの化合物を製造するための前駆体を開示している。これらの前駆体の製造方法及び前駆体の例は下記の通りである。かかる前駆体は、これらの例に決して限定されない。式IIの前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。式IIIの前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。式IVの前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。式Vの前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。式VIの前駆体化合物の製造方法は、下記の段階を含んでいる。本明細書中では、前駆体という用語は、一層安定な又は最終的な生成物例えば、式Iの放射性標識及び非放射性標識化合物を生成するための物質例えば、一連の反応における中間体化合物として定義される。放射性標識及び非放射性標識化合物の投与本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、獣医学及びヒト医学において有利に有用である。上述の通り、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、被験体におけるHA5-HT1A受容体をイメージングするために有用である。被験体に投与する場合、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は、生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含む組成物の成分として投与できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を含む本組成物は、経口的に或いはその他任意の常用経路によって例えば、輸液又はボーラス注射によって、或いは上皮又は粘膜皮膚ライニング例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸管粘膜などを通しての吸収によって投与でき、また別の生物学的に活性な薬剤と共に投与できる。投与は全身的又は局所的であり得る。様々な送達系例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入が知られており、これらを投与することができる。投与方法には、特に限定されないが、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入及び局所適用特に、耳、鼻、眼又は皮膚への局所適用がある。若干の例では、投与は血液中への本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物の放出をもたらす。投与モードは担当医師の裁量に任される。一実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は経口的に投与される。別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は静脈内に投与される。別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物は経皮的に投与される。他の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、特に限定されないが、手術中の局所輸液、注射、カテーテルの使用、坐剤又は浣腸剤の使用、或いはインプラントの使用によって達成できる。前記インプラントは、膜例えば、シアラスティック膜又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料からなる。ある種の実施形態では、脳室内、鞘内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意適宜の経路により、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を中枢神経系又は胃腸管内に導入することが望ましくあり得る。脳室内注射は、例えばOmmayaリザーバーのようなリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。例えば、吸入器又は噴霧器の使用及びエアロゾル化剤を用いた製剤化により、或いはフルオロカーボン又は合成肺サーファクタント中での灌流により、肺投与を使用することもできる。別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を小胞特にリポソームに入れて送達することができるLanger,Science249:1527-15331990並びにLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer,pp.317-327及び353-3651989を参照されたい。さらに別の実施形態では、本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物を制御放出系又は持続放出系において送達することができるGoodson,inMedicalApplicationsofControlledRelease,上述,vol.2,pp.115-1381984を参照されたい。Langer,Science249:1527-15331990の総説中に論議されている他の制御又は持続放出系も使用できる。一実施形態では、ポンプを使用することができるLanger,Science249:1527-15331990;Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:2011987;Buchwaldetal.,Surgery88:5071980;及びSaudeketa1.,N.Engl.JMed.321:5741989。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができるMedicalApplicationsofControlledReleaseLangerandWiseeds.,1974;ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformanceSmolenandBalleds.,1984;RangerandPeppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:611983;Levyetal.,Science228:1901935;Duringetal.,Ann.Neural.25:3511989;及びHowardetal.,J.Neurosurg.71:1051989を参照されたい。本組成物は、本発明の放射性標識化合物を被験体に適切に投与するための形態を与えるのに適した量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。かかる生理学的に許容される賦形剤は、注射用水、静菌注射用水、無菌注射用水、及び石油由来、被験体由来、植物由来又は合成由来のものを含む油例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのような液体であり得る。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用できる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、被験体に投与する場合に無菌である。本発明の放射性標識化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射液用の液体賦形剤として使用できる。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。本組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤又は乳化剤或いはpH緩衝剤を含むこともできる。本粗生成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、液体を含むカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤又は懸濁剤の形態或いは使用に適したその他任意の形態を取り得る。一実施形態では、本組成物はカプセル剤の形態を有する米国特許第5698155号を参照されたい。生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Remington’sPharmaceuticalSciences1447-1676AlfonsoR.Gennaroeds.,19thed.1995その開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす中に記載されている。一実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は、日常的手順に従い、ヒトへの経口投与に適合した組成物として製剤化される。経口送達のための化合物は、例えば、錠剤、口中錠、水性又は油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態を有し得る。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う製剤を与えるため、1種以上の薬剤、例えば甘味剤例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン、着香剤例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリー、着色剤及び保存剤を含み得る。その上、錠剤又は丸剤形態の場合には、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を与えるために本組成物をコートすることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートのような時間遅延材料も使用できる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムのような標準的賦形剤を含み得る。一実施形態では、賦形剤は薬学的グレードのものである。一実施形態では、放射性標識化合物を経口的に投与する場合、放射性標識化合物は、例えば米国特許第6008222号に記載されているように放射性標識化合物の経口による生物学的利用能を増大させ得る追加の治療薬剤と組み合わせて投与される。追加の治療薬剤は放射性標識化合物と別途に投与してもよいし、或いは追加の薬剤及び放射性標識化合物を同じ組成物の一部として同時投与してもよい。特定の実施形態では、放射性標識化合物の経口による生物学的利用能を増大させる追加の薬剤はネファゾドンである。別の実施形態では、放射性標識及び非放射性標識化合物は静脈内投与のために製剤化し得る。通例、静脈内投与用組成物は無菌の等張水性緩衝液を含んでいる。必要ならば、かかる組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与用組成物は、注射の部位における疼痛を軽減するため、リグノカインのような局所麻酔薬を任意に含み得る。一般に、処方成分は、例えば有効薬剤の量を表示したアンプル又は小袋のような気密封止容器に入れた凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形で個別に又は混合状態で供給される。放射性標識及び非放射性標識化合物を輸液によって投与する場合、これらは例えば無菌の薬学的グレードの水又は食塩水を含む輸液ボトルを用いて分配することができる。放射性標識及び非放射性標識化合物を注射によって投与する場合には、投与に先立って処方成分を混合できるように、無菌注射用水又は食塩水のアンプルを提供することができる。放射性標識及び非放射性標識化合物は、当業者にとって公知の制御放出又は持続放出手段或いは送達デバイスによって投与することができる。その例には、特に限定されないが、米国特許第3845770号、同第3916899号、同第3536809号、同第3598123号、同第4008719号、同第5674533号、同第5059595号、同第5591767号、同第5120548号、同第5073543号、同第5639476号、同第5431922号、同第5354556号及び同第5733556号これらの各々の開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなすに記載されているものがある。かかる投与形態は、例えば、様々な比率で所望の放出プロファイルを得るためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフィア又はこれらの組合せを用いて、1種以上の有効成分の制御放出又は持続放出をもたらすために使用できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物と共に使用するためには、本明細書中に記載されるものを始めとして、当業者にとって公知の好適な制御放出又は持続放出製剤を容易に選択できる。かくして本発明は、特に限定されないが、制御放出又は持続放出のために適合した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤又はカプレット剤のような、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。本発明はまた、特に限定されないが、経皮パッチ及び他のデバイス例えば、米国特許第5633009号に記載されているものを含む経皮送達デバイスも包含する。一実施形態では、制御放出又は持続放出組成物は、被験体における1種以上のHAセロトニン5-HT1A受容体をイメージングするため、最小量の放射性標識化合物を含んでいる。制御放出又は持続放出組成物の利点には、薬物の長期活性、投与頻度の減少、及び被験体コンプライアンスの増大がある。加えて、制御放出又は持続放出組成物は、作用の開始時期又は他の特性例えば、放射性標識化合物の血中レベルに好ましい影響を及ぼし、かくして有害な副作用の発生を低減させ得る。制御放出又は持続放出組成物は、最初に所望の診断効果を即座に生み出す量の放射性標識化合物を放出し、次いで徐々にかつ継続的に他の量の放射性標識化合物を放出してこの診断効果レベルを長期間にわたって維持することができる。体内に一定の放射性標識化合物レベルを維持するためには、身体から代謝及び排泄される量の放射性標識化合物を取り替える速度で投与形態から放射性標識化合物を放出すればよい。有効成分の制御放出又は持続放出は、特に限定されないが、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度又は利用可能性、水の濃度又は利用可能性、或いは他の生理学的条件を含む様々な条件によって刺激することができる。被験体における1種以上のHAセロトニン5-HT1A受容体を検出するためのイメージング剤として有効な放射性標識化合物の量は、標準的な臨床及び核医学技術を用いて決定できる。加えて、最適用量範囲の同定を助けるためにインビトロ又はインビボ試験を任意に使用できる。使用すべき正確な用量はまた、ある種の因子即ち、投与経路、被験体の正体、及び検出すべき特定の放射性核種の正体にも依存し、例えば公表されている臨床研究を考慮しながら担当医師の判断及び各被験体の状況に従って決定すべきである。イメージング有効投与量は、総投与量について約170~380MBqメガベクレルの範囲内にある。即ち、放射性標識化合物の2以上の用量が投与される場合、イメージング有効投与量は総投与量に相当する。本発明は、被験体への放射性標識化合物の投与を簡略化し得るキットを包含する。本発明の典型的なキットは、放射性標識化合物の単位剤形を含んでいる。一実施形態では、単位剤形は無菌であり得る容器に入れられていて、治療学的有効量の放射性標識化合物及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでいる。本キットはさらに、ラベル及び被験体における1種以上のHA5-HT1A受容体をイメージングするためのイメージング剤としての放射性標識化合物の使用を指示する印刷説明書を含み得る。本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用なデバイスを含み得る。かかるデバイスの例には、特に限定されないが、注射器、ドリップバッグ、バッチ、吸入器及び浣腸バッグがある。簡便には、式Iの前駆体はキットの一部として放射性薬局に提供できる。かかるキットは、FastLab登録商標又はTracerLab登録商標のような適宜に改造された自動化合成装置内に挿入できるカートリッジを含み得る。かかるカートリッジは、前駆体以外に、不要のフッ化物イオンを除去するためのカラム、及び反応混合物を蒸発させかつ生成物を製剤化するため必要に応じて連結される適当な容器を含み得る。合成のために必要な試薬及び溶媒並びに他の消耗品もまた、放射能濃度、体積、送出時間などに関するカスタマーの要求条件を満たすように合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクと共に含めることができる。簡便には、試験間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質を保証するため、キットのすべての構成要素が使い捨てである。したがって本発明は、PET用の式Iの化合物を製造するための放射性医薬品キットであって、i式Iの化合物を含む容器、ii18F源を用いて容器を溶出する手段、及びiii過剰の18Fを除去するためのイオン交換カートリッジを含んでなる放射性医薬品キットを提供する。本発明はさらに、PET用の式Iの化合物を製造するための放射性医薬キット用のカートリッジであって、i式Iの化合物を含む容器、及びii18F源を用いて容器を溶出する手段を含んでなるカートリッジを提供する。本発明のさらに別の態様では、診断用PET画像を得るための方法であって、上述したような放射性医薬キット又は放射性医薬キット用のカートリッジを使用する段階を含んでなる方法が提供される。本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩に関連して使用されるイメージング有効量という用語は、該化合物を被験体に投与し、該化合物から放出される放射線をPET又はオートラジオグラフィーを用いて検出する場合に可視画像を生み出すのに十分な化合物の量である。本明細書中で使用する薬学的に許容される塩という用語は、酸と本発明の放射性標識化合物の塩基性窒素基との塩である。例示的な塩には、特に限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモン酸塩即ち、1,1-メチレン-ビス2-ヒドロキシ-3-ナフトエートがある。薬学的に許容される塩という用語はまた、酸性官能基例えば、カルボン酸官能基を有する本発明の放射性標識化合物と塩基との塩も意味する。好適な塩基には、特に限定されないが、アルカリ金属例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物、アルカリ土類金属例えば、カルシウム及びマグネシウムの水酸化物、他の金属例えば、アルミニウム及び亜鉛の水酸化物、アンモニア並びに有機アミン例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ、ジ又はトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N-メチルアミン、N-エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ、ビス又はトリス2-OH-低級アルキルアミン例えば、モノ、ビス又はトリス2-ヒドロキシエチルアミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン又はトリスヒドロキシメチルメチルアミン、N,N-ジ-低級アルキル-N-ヒドロキシル-低級アルキルアミン例えば、N,N-ジメチル-N-2-ヒドロキシエチルアミン又はトリス2-ヒドロキシルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン及びアミノ酸例えば、アルギニン、リシンなどがある。薬学的に許容される塩という用語はまた、本発明の放射性標識化合物の水和物も含む。本明細書中で使用する5-HT1A受容体作用剤とは、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べて5-HT1A受容体と選択的に相互作用し得る化合物をいう。選択的5-HT1A受容体作用剤には、5-HT1A受容体と特異的に結合するアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト及びアンタゴニストがある。本明細書中で使用する被験体という用語は、特に限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ及びモルモットのようなヒト以外の動物、並びにヒトを含む。一実施形態では、被験体はヒトである。本明細書中で使用する容器という用語は、ダクト又は管である。本発明の放射性標識化合物又はその薬学的に許容される塩に関連して使用される治療学的有効量という用語は、被験体における精神医学的障害を治療又は予防するため、或いは気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有効な量である。以下の実施例は本発明の理解を助けるために示されるものであり、当然のことながら、本明細書中に記載されかつ特許請求される本発明を特別に限定するものと解すべきでない。当業者の技術範囲内である、現在知られているか又は今後開発されるすべての等価物の置換、及び処方の変更又は実験計画の小さな変更を含む本発明の変形例は、本明細書中に編入された本発明の技術範囲内にあると見なすべきである。若干の場合には、実施例は式Iの放射性標識化合物の製造方法を記載している。しかし、これらの方法は式Iの非放射性標識化合物を製造するために等しく適用できる。実施例1:式Iの放射性標識化合物を製造するための方法スキーム1は、6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン放射性標識化合物の製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。詳しくは、6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン放射性標識化合物を製造するためにニトロ-ピリジニル及びN,N,N-トリメチルピリジン-2-アミニウム前駆体が利用される。1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン0.22g、1.21mmol及び2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン0.25g、1.15mmolをn-ブタノール10mLに溶解し、トリエチルアミン1mLを添加した。混合物を145°Cで24時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。水25ミリリットルを添加し、EtOAc3×20ミリリットルで抽出した。合わせた有機層を水20mL及びブライン20ミリリットルで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、蒸発させて240mgの粗褐色油状物を得た。これを28CVにわたって0.5~10MeOH-ジクロロメタンを用いる10gシリカカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、2-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン180mg、41を僅かに着色した油状物として得た。1H及び13CNMRは一致し、高い純度を示した。2-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン520mg、2.389mmol及び1-ベンジルピペラジン421mg、2.389mmolを50mLのrbフラスコ内でBuOH24mlに溶解し、これにトリエチルアミン2.5mLを添加した。混合物を145°Cで17時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンと水との間で分配し、相分離器を用いて分離した。溶媒を蒸発させ、0.5~10MeOH-ジクロロメタン勾配を用いる50gシリカゲルカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠な油状物480mg、56として得た。LCMS:C19H27N5O2に関する期待値357.2;実測値358.2MH。1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ1.44-1.572H,m,CH2CH2,1.68-1.812H,m,CH2CH2,2.352H,t,J=7.5Hz,CH2N,2.458H,brs,pip-CH2,3.313H,s,N-CH3,3.492H,s,PhCH2,3.972H,t,J=7.0Hz,CH2-N,7.19-7.315H,m,フェニル-H及び7.361H,s,N=CH。13CNMR75MHz,d6-DMSO:δ28.9CH2CH2,26.3CH2CH2,27.0N-CH3,51.8NCH2,53.1pip-CH2,53.3pip-CH2,58.1NCH2,63.1PhCH2,127.1フェニル-C4,128.3フェニル-C35,129.3フェニル-C26,133.8フェニル-C1,138.1N=CH,148.9NMe-C=O及び156.3N-C=O-N。4-メチル-2-4-ピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン475mg、1.329mmolを酢酸15mlに溶解し、H-Cube80°C、80bar、1mL/分、20Pd2に通した。蒸発乾固した。ジクロロメタンに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄して残留酢酸を除去した。静置後、4-メチル-2-4-ピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンをろう状固体として単離した166mg、47。LCMS:C12H21N5O2に関する計算値267.2;実測値268.1M-HES。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.45-1.582H,m,CH2CH2,1.69-1.832H,m,CH2CH2,2.452H,t,J=7.5Hz,CH2N,2.664H,brs,pip-CH2,3.134H,brt,pip-CH2,3.333H,s,N-CH3,3.982H,t,J=7.0Hz,CH2-N及び7.381H,s,N=CH。4-メチル-2-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン前駆体の製造4-メチル-2-4-ピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン166mg、0.62mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン98.6mg、0.62mmolを2×10mLマイクロ波管内で乾燥MeCN8mlに溶解し、各々に6滴のDIPEAを添加した。混合物を加熱そながら撹拌して溶解し、マイクロ波中において120°Cで20分間加熱した。出発原料が残留しているように思われたので、管を再加熱した。合わせて蒸発させた。ジクロロメタン-水間で分配し、相分離器で分離した。蒸発させ、0.5~10MeOH-EtOAc勾配を用いて10gシリカ上でカラム処理することで、ニトロ生成物がクロロ生成物から不完全に分離された。生成物含有画分を蒸発させ、さらに半分取HPLCアセトニトリル-水溶離剤中での150mm×15mm,PhenomenexGeminiカラムで精製して4-メチル-2-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン35mg、15を得た。LCMS:C17H23N7O4に関する計算値389.2;実測値390.1MH。1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ1.50-1.632H,m,CH2CH2,1.73-1.862H,m,CH2CH2,2.422H,t,J=7.5Hz,CH2N,2.534H,t,J=5.0Hz,pip-CH2,3.333H,s,N-CH3,3.654H,t,J=5.0Hz,pip-CH2,4.012H,t,J=7.0Hz,CH2-N,6.891H,d,J=8.5Hz,ピリジルC3-H,7.391H,s,N=CH,7.431H,d,J=7.5Hz,ピリジルC5-H及び7.681H,t,J=8.0Hz,ピリジルC4-H。13CNMR75MHz,d6-DMSO:δ23.6CH2CH2,26.1CH2CH2,26.9N-CH3,44.7pip-CH2,51.6N-CH2,52.7pip-CH2,57.9NCH2,105.4ピリジル-C5,111.7ピリジル-C3,133.8N=CH,140.1ピリジル-C4,148.8NMe-C=O,155.8ピリジル-C2,156.2MeN-C=ON及び157.7C-NO2。[18F]2-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造合成は、鉛遮蔽エンクロージャー内でGETracerlabシステムを用いて実施した。[18F]-フッ化物イオン水溶液、10.75GBqをSep-pakQMAcarbonateLightカートリッジに捕捉し、クリプトフィックス9.5mg、K2CO30.10M溶液の80μL及び無水MeCN1.92mLの溶液で反応器中に溶出した。反応器をN2流下で100°Cに30分間加熱することで、フッ化物イオンを共沸的に乾燥した。無水DMF0.5mL中のニトロピリジル前駆体4-メチル-2-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン3.3mgを反応器に添加し、110°Cで30分間加熱した。粗反応混合物をH2O20mLに添加し、tC18LightSep-pakカートリッジに装填し、これをH2O2mLで洗浄した。生成物をMeCN0.5mL及びH2O1mLでカートリッジから溶出した。溶出液は1663MBqを含んでいた。溶出液の一部1.0mLをエンクロージャーから取り出し、手作業で半分取HPLCシステム上に注入した。手動スイッチを用いて生成物を集めた731MBq。集めた容量の約1mLを分離し、H2O15mLで希釈し、プライムド1mLEtOH、2mLH2OtC18LightSep-pakカートリッジに装填した。カートリッジをH2O2mLで洗浄し、生成物をH2O0.5mL及びリン酸緩衝食塩水4.5mLで溶出した。170MBqを製剤化した。この試料の一部3mLを体内分布検査のために使用した。推定総収率約7約750MBq。RCP>99。SA=25GBq/μmol。実施例1,4、7又は12に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例2スキーム2は、2-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。1-3-クロロプロピル-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジンの製造1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン0.25g、1.38mmolを乾燥DMF5mLに溶解し、1-ブロモ-3-クロロプロパン0.19mL、0.3g、1.9mmol及び炭酸カリウム0.3gを添加した。乾燥窒素下で18時間激しく撹拌した。水40mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を水20mL及びブライン20ミリリットルで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させてほぼ無色の油状物250mg、70収率を得た。TLC6メタノール-ジクロロメタン。2-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールの製造アセトン7.5mL中の1-3-クロロプロピル-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン258mg、1.000mmolを、炭酸カリウム138mg、1.000mmol及び触媒量のヨウ化カリウムと共に、アセトン7.5mL中のベンゾ[d]チアゾール-2-チオール167mg、1mmolの懸濁液に添加した。混合物を24時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、固体残留物をブライン30mL中に懸濁し、ジエチルエーテル4×15mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の油状物を得、これは静置後に固化した433mg。これを28CVにわたって5~100酢酸エチル-ペトロール勾配を用いるシリカゲル10g上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、40に1つの大きいピークを得た。該当する画分を蒸発させることで、黄色の粘稠な油状物220mgを得た。1HNMRは、約10の残留1-3-クロロプロピル-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジンを示した。カラムクロマトグラフィーによって精製することで、IMN05-087B178mg、46を得た。LCMS:C19H21FN4S2に関する計算値388.1;実測値389.0MH。1H、13C及び19FNMRは構造と一致している。tert-ブチル4-3-クロロプロピルピペラジン-1-カルボキシレートの製造tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート500mg、2.68mmolをアセトニトリル20mlに溶解し、1-ブロモ-3-クロロプロパン423mg、2.68mmol及びトリエチルアミン272mg、2.68mmolを添加した。混合物を5×10mLマイクロ波管に入れ、各々50°Cで20分間加熱した。管を合わせ、蒸発乾固した。最小量のジクロロメタンに溶解し、85mL/分で20CVにわたり10~100EtOAc-ペトロール勾配で溶出するシリカゲル50gカラム上のクロマトグラフィーによって精製した。UV及び過マンガン酸塩で可視化したTLCシリカプレートによって該当する画分を同定し、蒸発させることで、生成物を淡黄色油状物366mg、52として得た。1HNMR300MHz,d6-CDCl3:δ1.439H,s,C3,1.87-1.972H,m,CH2CH2,2.354H,t,J=5.0Hz,pip-CH2,2.4624H,t,J=7.0Hz,N-CH2,3.404H,t,J=5.0Hz,pip-CH2及び3.582H,t,J=6.5Hz,CH2-Cl。13CNMR75MHz,d6-CDCl3:δ28.4C3,29.7CH2CH2CH2,43.0CH2-Cl,43.8pip-CH2,53.0N-CH2,55.3pip-CH2,79.6C3及び154.7C=O。tert-ブチル4-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオプロピルピペラジン-1-カルボキシレートの製造ベンゾ[d]チアゾール-2-チオール233mg、1.393mmol及びtert-ブチル4-3-クロロプロピルピペラジン-1-カルボキシレート366mg、1.393mmolをアセトン40mlに溶解し、炭酸カリウム386mg、2当量及びヨウ化カリウムの小さい結晶1個触媒量を添加した。激しく撹拌した懸濁液を18時間加熱還流した。TLC1:1の酢酸エチル:ペトロールは、Rf0.5付近に1つの大きいスポットを示した。蒸発させ、水15mLとジクロロメタン25mLとの間で分配し、相分離器を用いて分離し、蒸発させた。生成物を16CVにわたり5~100酢酸エチル-ペトロールで溶出するシリカゲル50gカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠な油状物350mg、64として得た。LCMS:C19H27N3O2S2に関する計算値393.2;実測値394.1MHES。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.459H,s,tBu,1.97-2.061H,m,CH2-CH2,2.34-2.324H,pip-CH2,2.502H,t,J=7.0Hz,CH2-N,3.392H,t,J=7.5Hz,CH2-N,3.40-3.464H,m,pip-CH2,7.24-7.311H,m,ベンゾ-C5/6-H,7.36-7.431H,m,ベンゾ-C5/6-H,7.741H,d,J=8.0Hz,ベンゾC4-H及び7.831H,d,J=7.5Hz,ベンゾC7-H。13CNMR75MHz,CDCl3:δ26.7CH2CH2CH2,28.6CCH33,31.1CH2-S,31.6pip-CH2,53.1CH2-N,57.1pip-CH2,79.8C-O,121.1ベンゾC7,121.6ベンゾC-4,124.3ベンゾC6,12126.2ベンゾC-5,135.4C-S,153.5C-N,154.9C=O及び167.2S-C=N。2-3-ピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールの製造tert-ブチル4-3-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルチオプロピルピペラジン-1-カルボキシレート350mg、0.889mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、氷浴中で冷却し、冷トリフルオロ酢酸10mLを添加した。混合物を3時間撹拌し、10分後に氷浴を取り除いた。蒸発乾固することで、生成物を粘着性の粘稠な油状物として得、これを次の段階で直接使用した。LCMS:C14H19N3S2に関する計算値293.1;実測値294.0MHES。2-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールの製造2-3-ピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾール150mg、0.5mmolを10mLマイクロ波管内で無水アセトニトリル4mLに溶解した。この溶液に、2-クロロ-6-ニトロピリジン80mg、0.5mmol及びジ-イソプロピルエチルアミン0.2mLを周囲温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中において120°Cで30分間加熱した。得られた溶液を減圧下で蒸発乾固し、ジクロロメタンと水との間で分配し、相分離器カートリッジで分離した。有機部分を減圧下で蒸発乾固して暗黄色の油状物を得た。40mL/分の流量でイソクラティックな酢酸エチル中2.5メタノールを用いる50g高性能シリカカートリッジ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって油状物を精製することで、2-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールを鮮黄色の油状物22mg、11として得た。LCMS:C19H21N5O2S2に関する計算値415.1;実測値415.9MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ2.07p,2H,2.57t,6H,3.44t,2H,3.67t,4H,6.90d,1H,7.29t,1H,7.42t,2H,7.68t,1H,7.76d,1H,7.86d,1H。13CNMR75.5MHz,CDCl3:δ26.4,31.3,44.9,52.7,56.9,105.3,111.7,120.9,121.4,124.1,126.0,135.1,140.0,153.3,155.9,157.8,166.9。[18F]2-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールの製造[18F]-フッ化物イオン7.99GBqをGETracerLabFXに移し、コンディションドQMAカートリッジ上に捕捉した。次いで、アセトニトリル2ml中のクリプトフィックス10.0mg及び0.1M炭酸カリウム100μlから形成された溶液を用いて、[18F]-フッ化物イオンをクリプトフィックスK222複合体として反応器内に溶出した。[18F]-フッ化物イオンの共沸乾燥をN2ガス流下において100°Cで30分間行った。次いで、乾燥した[18F]-フッ化物イオン/K222バイアルを30°Cに冷却し、N2の流れを停止した。DMSO1ml中の2-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾール1.9mgを反応器に添加し、次いでそれを密封し、150°Cに10分間加熱した。粗反応物をH2O2.5mlで希釈し、半分取HPLCシステムPhenomenexLunaC8250×10mm、5μm、A=リン酸でpH7.6に調整した0.8トリエチルアミン、B=アセトニトリル、20分かけて50~95Bに移した。集めた画分をH2O10mlで希釈し、エタノール5ml及びH2O10mlでコンディショニングしたtC18lightカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをH2O4mlで洗浄し、エタノール500μlで溶出した後、PBS4.5mlで製剤化した。生成物は462MBq非崩壊補正収率11からなっていた。[18F]2-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルチオベンゾ[d]チアゾールをRPHPLCPhenomenexLunaC8150×4.6mm、5μm、A=H3PO4でpH7.6に調整した0.8トリエチルアミン、B=MeCN、20分かけて50~95Bによって分析し、12.3分において冷標準のスパイクと同時に溶出した、総合成時間120分、比放射能16GBq/μmol。実施例2、11及び17に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例3スキーム3は、1-2-フルオロエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。3-4-クロロブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造50°Cのジメチルホルムアミド20mL中のヒダントイン1.06g、10.5mmolに、水素化ナトリウム420mg、10.5mmolの60懸濁液を添加した。60分間撹拌した後、1-ブロモ-4-クロロブタン4.5g、26.3mmolを添加し、混合物を18時間撹拌した。反応物を1NHCl20mL、20mmolで失活させ、濃縮して黄色の油状物を得た。これを40mL/分で酢酸エチルで溶出するシリカゲル40g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は画分3~7中に溶出した。これらを濃縮して淡橙色の固体1.9g、95を得た。1HCDCl3,300MHz:δ1.654H,m,3.362H,t,3.622H,t,3.892H,s及び8.021H,s。3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンアセトン100mL中の3-4-クロロブチルイミダゾリジン-2,4-ジオン1.10g、 ゙5.7mmolに、炭酸カリウム2.5g、18mmol及び1-2-メトキシフェニルピペラジン1.0g、5.2mmolを添加した。混合物を24時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、40mL/分で15メタノール-ジクロロメタンで溶出するシリカ40g上で分離した。生成物は約4~8CVの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮して白色の固体780mg、43を得た。LCMS:C18H26N4O3に関する計算値346.2;実測値347.0MH。1-2-フルオロエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造DMF1mL中の3-{4-[4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イル]ブチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン100mg、0.29mmolに、NaH12mg、0.3mmol及びフルオロエチルトシレート63mg、0.29mmolを添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、30mL/分で5CVについて5メタノール-酢酸エチル、次いで15CVにわたって5~15メタノール勾配で溶出するシリカゲル40g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は約2~6CVの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮してオフホワイトの固体30mg、29を得た。1HCDCl3,300MHz:δ1.674H,m,2.562H,t,2.794H,brm,3.184H,brm,3.552H,t,3.702H,dt,3.843H,s,4.012H,s,4.602H,dt及び6.81-7.054H,m。1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造3-{4-[4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イル]ブチル}イミダゾリジン-2,4-ジオンをDMFに溶解した溶液に、水素化ナトリウム1.1当量及び2-ブロモエトキシtert-ブチルジメチルシラン1当量を添加する。反応混合物を60°Cで18時間撹拌する。冷却後、反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を、酢酸エチル中10メタノールで溶出するシリカゲル上で精製する。1-2-ヒドロキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンに、フッ化テトラブチルアンモニウムをテトラヒドロフランに溶解した1M溶液を添加する。短時間後、反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を、酢酸エチル中5メタノールで溶出するシリカゲル上で精製する。2-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネート前駆体の製造1-2-ヒドロキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンをジクロロメタンに溶解した溶液に、トリエチルアミン1.1当量及び塩化トシル1当量を0°Cで添加する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を、酢酸エチル中5メタノールで溶出するシリカゲル上で精製する。[18F]1-2-フルオロエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造[18F]フッ化物イオンを吸引によってP6バイアルから3mLのVバイアルに移す。P6バイアルに、アセトニトリル0.5mL中のクリプトフィックス2.2.25mg、1.3×105mol及び水で0.5mLにした炭酸カリウム65μL、0.1Mから予備調製した溶液を添加する。P6バイアルをかきまぜ、溶液を吸引によってVバイアルに移す。Vバイアルを窒素流0.2L/分下で110°Cに20分間加熱し、次いで室温に冷却する。乾燥した[18F]フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、アセトニトリル1mL中の2-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネート2mgを添加する。得られた溶液を80~100°Cで10~20分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応バイアルに水1.5mLを添加し、混合物を精製用の分取HPLC上に装填する。単離したHPLC画分を水20mL中に希釈し、次いで投与のために製剤化する。実施例3に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例4スキーム4は、4-2-フルオロエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。4-2-フルオロエチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造50mL丸底フラスコ内において、水素化ナトリウム0.131g、5.46mmolを乾燥DMF7.5mL中に懸濁した懸濁液に、2-アセチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン0.77g、4.96mmolを乾燥DMF7.5mLに溶解した溶液を添加し、溶液をN2バルーン下で1時間撹拌した。フルオロエチルトシレート1.2g、5.50mmolを添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。大部分の溶媒を蒸発させ、エタノール15mL及びp-トルエンスルホン酸0.1gを添加し、2時間還流した。一晩放冷した。蒸発乾固し、水50mLを添加し、ジクロロメタン4×25mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、相分離し、蒸発させて油状物820mgを得た。20CVにわたって0.5~10メタノール-ジクロロメタンで溶出するシリカゲル50g上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を不純で粘稠な油状物176mg、22として得た。1H及び13Cは、僅かに不純な生成物と一致している。2-4-クロロブチル-4-2-フルオロエチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造4-2-フルオロエチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン159mg、1mmolを乾燥DMF3mLに溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液1.5mL、ヘキサン中1Nを添加した。周囲温度で10分後、1-ブロモ-4-クロロブタン0.17mL、260mg、1.5mmolを添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。水15mLで希釈し、酢酸エチル3×5mLで抽出した。合わせた有機層を水3mL及びブライン3mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて224mgの粗生成物を得た。0.5~10メタノール-ジクロロメタンで溶出するシリカゲル10g上のカラムクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を無色の油状物180mg、72として得た。LCMS:C9H13ClFN3O2に関する計算値249.1;実測値250.1MH。1H、13C及び19FNMRは生成物の構造と一致している。4-2-フルオロエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-クロロブチル-4-2-フルオロエチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン90mg、0.36mmol及び1-2-メトキシフェニルピペラジン69.3mg、0.360mmolを1-ブタノール2.5mLに溶解し、トリエチルアミン0.3mLを添加した。混合物を145°Cで16時間加熱した。蒸発乾固し、水及び酢酸エチル20:20mLの間で分配し、水を追加の酢酸エチル2×10mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを0~5メタノール-ジクロロメタンで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製した。LCMS:C20H28FN5O3に関する計算値405.2;実測値406.1MH。1H、13C及び19FNMRは生成物の構造と一致している。4-2-ベンジルオキシエチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-アセチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン1g、6.45mmolをDMF10mLに溶解し、水素化ナトリウム310mg、油中60分散液、7.75mmolをDMF10mL中に懸濁した懸濁液に添加し、混合物を45分間撹拌した後、ブロモエトキシメチルベンゼン1.733g、8.06mmolを添加した。反応物を周囲温度で48時間撹拌した。水80mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層を水30mL及びブライン30mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。TLC1:1の酢酸エチル:ペトロールは、Rf0.5に1つの大きいスポットを示した。14CVにわたって10~100酢酸エチル-ペトロール勾配で溶出するシリカゲル50g上のクロマトグラフィーによって精製した。該当する画分を蒸発させることで、生成物を粘稠な油状物383mg、24として得た。LCMS:C12H13N3O3に関する計算値247.1;実測値246.2M-HES-。1HNMR300MHz,CDCl3:δ3.742H,t,J=5.5Hz,N-CH2,4.182H,t,J=5.5Hz,O-CH2,4.532H,s,PhCH2,7.20-7.385H,m,フェニル-H及び9.701H,br,NH。13CNMR75MHz,CDCl3:δ39.2N-CH2,65.8CH2-O,72.7CH2Ph,127.7及び128.4フェニル-C-2-5,135.3N=CH,137.8フェニル-C-1,149.1N-C=O及び156.0N-CNH。4-2-ベンジルオキシエチル-2-4-クロロブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造4-2-ベンジルオキシエチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン383mg、1.549mmolをDMF5mLに溶解し、水素化ナトリウム80mg、油中60分散液、2.0mmolをDMF0.5mL中に懸濁した懸濁液に添加し、混合物を45分間撹拌した後、1-ブロモ-4-クロロブタン279mg、1.626mmolを添加した。反応物を周囲温度で48時間撹拌した。水60mLで希釈し、酢酸エチル3×25mLで抽出した。合わせた有機層を水25mL及びブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。TLC1:1の酢酸エチル:ペトロールは、Rf0.5に1つの大きいスポットを示した。14CVにわたって10~100酢酸エチル-ペトロール勾配を用いるシリカゲル50g上のクロマトグラフィーによって精製した。該当する画分を蒸発させることで、生成物を油状物383mg、73として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.75-1.974H,m,CH2-CH2,3.542H,t,J=6.5Hz,CH2N-2,3.742H,t,J=5.5Hz,CH2N-4,3.982H,t,J=6.5Hz,CH2-Cl,4.202H,t,J=5.5Hz,CH2-O,7.20-7.405H,フェニル-H。13CNMRCDCl3:δ25.6CH2-CH2,29.4CH2-CH2,39.8CH2-N-2,44.3CH2-N-4,51.0CH2-Cl,66.0CH2-O,72.7CH2-Ph,127.8及び128.5フェニル-C2-C6,134.3CH=N,138.0フェニル-C1,148.7N-C=O及び156.1NCN。4-2-ベンジルオキシエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造4-2-ベンジルオキシエチル-2-4-クロロブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン383mg、1.13mmol及び1-2-メトキシフェニルピペラジン217mg、1.13mmolを1-ブタノール15mLに溶解し、トリエチルアミン1.5mLを添加した。混合物を145°Cで18時間加熱した。冷却し、蒸発させ、次いでジクロロメタン-水20:20mLの間で分配し、相分離器で分離し、蒸発させた。TLC5メタノール-ジクロロメタンは、2つのスポットRf0.3に大きいスポット及びRf0.8に小さいスポットを示した。15CVにわたって0.5~10メタノール-ジクロロメタンを用いるシリカゲル50g上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。蒸発させることで、生成物をガム284mg、60として得た。LCMS:C27H35N5O4に関する計算値493.3;実測値494.3MHES。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.50-1.612H,m,CH2-CH2,1.72-1.842H,m,CH2-CH2,2.442H,t,J=7.5Hz,CH2N,2.58-2.724H,br,pip-CH2,3.00-3.184H,br,pip-CH2,3.742H,t,J=5.5Hz,CH2-N,3.853H,s,OCH3,3.982H,t,J=7.0Hz,OCH2CH2N,4.202H,t,J=5.5Hz,CH2-O,4.532H,s,PhCH2,6.83-7.034H,m,Ar-H,7.23-7.355H,フェニル-H及び7.361H,s,N=CH。13CNMRCDCl3:δ3.7CH2-CH2,26.2CH2-CH2,39.6CH2-N-2,50.6pip-CH2,51.7CH2-N,53.4pip-CH2,55.3O-CH3,58.0CH2-N-4,65.8CH2-O,72.6CH2-Ph,111.1メトキシフェニル-C-3,118.1,120.9,122.9メトキシフェニル-C-4,5,6,127.7及び128.3フェニル-C2-C6,133.9CH=N,137.8フェニル-C1,141.2メトキシフェニル-C-2,148.6N-C=O,152.2メトキシフェニル-C-1及び156.0NCN。4-2-ヒドロキシエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造4-2-ベンジルオキシエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン284mg、0.575mmolをメタノール11mLに溶解し、20bar及び70°Cで10Pd/C触媒を使用するH-Cube水素化装置に通した。溶媒を蒸発させ、25CVにわたって0.5~10メタノール-ジクロロメタンで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって生成物を精製した。画分の蒸発によって生成物72mg、31を得た。LCMS:C20H29N5O4に関する計算値403.2;実測値404.1MHES。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.65-1.894H,brm,CH2-CH2,2.652H,t,J=7.5Hz,CH2N,2.894H,brs,pip-CH2,3.194H,brs,pip-CH2,3.853H,s,OCH3,3.882H,t,J=5.0Hz,CH2-N,4.032H,t,J=6.5Hz,OCH2CH2N,4.162H,t,J=5.0Hz,CH2-O,6.82-6.964H,m,Ar-H,6.97-7.061H,m,Ar-H及び7.411H,s,N=CH。13CNMRCDCl3:δ22.3CH2-CH2,25.8CH2-CH2,43.1CH2-N,49.3pip-CH2,50.9CH2-N,52.8pip-CH2,55.3O-CH3,57.4CH2-N4,59.8CH2-O,111.1メトキシフェニル-C3,118.4,121.0,123.4メトキシフェニル-C-4,5,6,134.4CH=N,140.3メトキシフェニル-C-2,149.4N-C=O,152.0NCN及び156.4メトキシフェニル-C1。2-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-3,5-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-45H-イルエチルメタンスルホネート前駆体の製造4-2-ヒドロキシエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン45mg、0.11mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、トリエチルアミン0.2mLを添加し、次いでメタンスルホニルクロリド13mg、0.11mmolを添加する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって単離することで、純粋な2-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-3,5-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-45H-イルエチルメタンスルホネートを得る。[18F]4-2-フルオロエチル-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造[18F]フッ化物イオンを吸引によってP6バイアルから3mLのVバイアルに移す。P6バイアルに、アセトニトリル0.5mL中のクリプトフィックス2.2.25mg、1.3×105mol及び水で0.5mLにした炭酸カリウム65μL、0.1Mから予備調製した溶液を添加する。P6バイアルをかきまぜ、溶液を吸引によってVバイアルに移す。Vバイアルを窒素流0.2L/分下で110°Cに20分間加熱し、次いで室温に冷却する。乾燥した[18F]フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、アセトニトリル1mL中の2-2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-3,5-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-45H-イルエチルメタンスルホネート2mgを添加する。得られた溶液を80~100°Cで10~20分間加熱し、次いで室温に冷却する。反応バイアルに水1.5mLを添加し、混合物を精製用の分取HPLC上に装填する。単離したHPLC画分を水20mL中に希釈し、次いで投与のために製剤化する。実施例5スキーム5は、1-2-7-2-フルオロエトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルピペラジンの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。エチル2-7-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-21H-イリデンアセテートの製造トリエチルホスホアセテート6.2mL、31.24mmolを1,2-ジメトキシエタン100mlに溶解した溶液に、水素化ナトリウム1.25g、油中60、31.24mmolを室温で少しずつ添加し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。7-メトキシ-2-テトラロン5.0g、26.40mmolの添加後、混合物を室温で3時間撹拌し、氷水上に注ぎ、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル10:1によって精製することで、生成物を無色の液体6.82g、97として得た。LCMS:C15H18O3に関する計算値=246.1;実測値247.1M=H。1H-NMR400MHz,CDCl3δ=7.041H,d,J=8Hz,6.681H,d,J=8Hz,6.611H,s,6.331H,s,4.22-4.152H,m,3.803H,s,3.232H,s,2.802H,t,J=8H,2.362H,t,J=8Hz,1.293H,t,J=8Hz。エチル7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボキシレートの製造エチル7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2-ナフタレンカルボキシレート4.0g、16.25mmolをメタノール20mLに溶解し、次いで10Pd-C400mg、10w/wを混合物に添加した。次いで、Parrを常温及び常圧で用いて水素化反応を行った。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させ、ヘキサン:酢酸エチル10:1で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を無色の液体3.0g、75として得た。LCMS:C15H20O3に関する計算値=248.1;実測値249.1MH。1H-NMR400MHz,CDCl3δ=7.001H,d,J=12Hz,6.701H,d,J=8Hz,6.611H,s,4.22-4.102H,m,3.783H,s,2.891H,dd,J1=4Hz,J2=16Hz,2.81-2.752H,m,2.55-2.451H,m,2.372H,d,J=4Hz,2.271H,bs,1.961H,d,J=16Hz,1.53-1.411H,m,1.32-1.253H,m。2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエタノールの製造オーブン乾燥した丸底二ツ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン20mL中の水素化リチウムアルミニウム0.61g、16.1mmolを添加し、混合物を氷浴中で冷却した。反応混合物を0°Cに保ちながら、それにエチル7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ナフタレンカルボキシレート2.0g、8.1mmolを添加した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷冷水20mlで失活させた。セライトを用いて混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンと水との間で分配した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて生成物1.75g、54を得た。LCMS:C13H18O2に関する計算値=206.1;実測値205.1M-H。1H-NMR:500MHz,CDCl3δ=7.011H,d,J=10Hz,6.701H,dd,J=10Hz,6.631H,d,J=3Hz,3.86-3.755H,m,2.95-2.703H,m,2.471H,m,2.00-1.822H,m,1.79-1.563H,m,1.51-1.362H,m。2-2-ブロモエチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンの製造丸底フラスコ内において、2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエタノール1.75g、8.5mmolに無水トルエン17mLを添加し、続いて0°Cのピリジン0.112mlを添加した。次いで、反応混合物に三臭化リン2.2mlを添加し、70°Cで12時間加熱した。次いで、反応混合物を水20ml中に注ぎ、酢酸エチル3×15mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて所望の生成物940mg、42を得た。LCMS:C13H17BrOに関する計算値=268.1;実測値269.4MH。1H-NMR:300MHz,CDCl3δ=7.011H,d,J=3,6Hz,6.711H,dd,J=9Hz,6.631H,d,3.793H,s,3.552H,t,J=9Hz,3.01-2.704H,m,2.60-2.342H,m,2.05-1.904H,m,1.55-1.332H,m。1-2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルピペラジンの製造オーブン乾燥した丸底フラスコ内において、2-2-ブロモエチル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン94mg、3.4mmolをアセトニトリル9.4mlに溶解した。次いで、炭酸カリウム0.965mg、6.9mmolを添加し、続いて1-ピリジン-2-イルピペラジン0.855mg、5.2mmolを添加した。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した。水15mlの添加によって失活させ、酢酸エチル4×20mLで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで、粗反応塊をヘキサン中40酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物1.2g、100を得た。LCMS:C22H29N3Oに関する計算値=351.2;実測値352.4MH。1H-NMR:500MHz,CDCl3δ=8.171H,s,7.501H,s,7.011H,d,J=10Hz,6.654H,m,3.793H,s,3.594H,s,2.752H,bs,2.604H,bs,2.513H,bs,1.941H,bs,1.772H,bs,1.622H,bs,1.421H,s。7-2-4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールの製造1-2-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルピペラジン1.2g、3.4mmolを無水ジクロロメタン12mLに溶解し、-78°Cに冷却した。次いで、反応混合物に三臭化ホウ素931mg、3.7mmolを添加し、次いで撹拌しながら12時間かけて室温まで放温した。次いで、反応混合物を水の添加によって失活させた。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によって塩基性化し、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて所望の生成物300mg、27を得た。LCMS:C21H27N3Oに関する計算値=337.2;実測値338.4MH。1-2-7-2-フルオロエトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルピペラジンの製造7-2-4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール1mmolを無水ジメチルホルムアミド/アセトニトリル10mLに溶解し、炭酸セシウム1.1mmolを添加した。全反応塊を約5分間撹拌し、次いでフルオロエチルトシレート1.1mmolを添加した。反応物を55°Cで12時間加熱し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。生成物をヘキサン及び酢酸エチル50で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を16の収率で得た。LCMS:C23H30FN30に関する計算値=383.2;実測値384.4MH。1H-NMR500MHz,CDCl3δ=8.221H,d,J=5Hz,7.511H,t,J=5Hz,7.021H,d,J=5Hz,6.76-6.60m,4H,4.81IH,t,J=5Hz,4.721H,t,J=5Hz,4.231H,t,J=5Hz,4.171H,t,J=5Hz,3.594H,t,J=5Hz,2.90-2.683H,m2.624H,t,J=5Hz,2.57-2.433H,m,1.961H,d,J=10Hz,1.85-1.73bs,2H,1.50-1.36m,2H。2-7-2-4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート前駆体の製造7-2-4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール1mmolを無水ジメチルホルムアミド/アセトニトリル10mLに溶解し、炭酸セシウム1.1mmolを添加した。全反応塊を約5分間撹拌し、次いでフルオロエチルトシレート1.1mmolを添加した。反応物を55°Cで12時間加熱し、水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。生成物をヘキサン及び酢酸エチル50で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を8の収率で得た。LCMS:C30H37N3O4Sに関する計算値=535.3;実測値536.2MH。1H-NMR300MHz,CDCl3δ=8.191H,dd,J1=3Hz,J2=6Hz,7.52-7.451H,m,6.941H,d,J=9Hz,6.68-6.602H,m,6.551H,dd,J1=3Hz,J2=6Hz,6.481H,d,J=3Hz,4.37-4.322H,m,4.14-4.082H,m,3.574H,t,J=3Hz,2.85-2.68,3H,m,2.604H,t,J=3Hz,2.55-2.363H,m,1.99-1.872H,m,1.66-1.562H,m,1.48-1.361H,m。[18F]1-2-7-2-フルオロエトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イルエチル-4-ピリジン-2-イルピペラジンの製造撹拌羽根を備えた3mLのホイートンバイアル中において、重炭酸カリウム50μLのH2O中0.7mgをクリプトフィックス5.0mg及び無水アセトニトリル0.50mLに添加した。[18F]-フッ化物イオン水溶液、約50μL中358MBqをバイアルに添加し、N2流下で110°Cに加熱してフッ化物イオンを共沸的に乾燥した。さらに2部分の無水アセトニトリル2×0.5mLを添加し、同様に乾燥した。反応バイアルを室温に冷却し、無水アセトニトリル200μL中のトシレート前駆体2.0mgを添加した。反応物を90°Cで5分間撹拌した。反応物をアセトニトリル0.6mL及びH2O1.0mLで希釈し、半分取HPLCシステムに装填した。手動スイッチを用いて生成物を集め、H2Oで20mLの総量に希釈し、1mLのエタノール及び2mLのH2OでプライミングしたtC18LightSep-pakカートリッジに装填した。生成物をエタノール0.5mLで溶出し、リン酸緩衝食塩水5.5mLで希釈した。収量=63MBq17.6。RCP>99。SA=3GBq/μmol。実施例5に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例6スキーム6は、1-4-3-2-フルオロエトキシフェニルシクロヘキシル-4-2-フルオロフェニルピペラジンの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。1-2-フルオロフェニル-4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピペラジンの製造トルエン中に懸濁した1,4-シクロヘキサンジオン-モノエチレンケタール5g、32mmolに、1-2-フルオロフェニルピペラジン6.95g、38.4mmol及びp-トルエンスルホン酸0.61g、3.26mmolを添加した。ディーン-スターク装置を用いて反応混合物を一晩還流した。溶媒を留去し、得られた固体のエナミンに150mlの無水テトラヒドロフランを添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.102g、38.2mmolを少しずつ添加した。酢酸2.74ml、48mmolも添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを留去して褐色の残留物を得た。1N水酸化ナトリウム水溶液をこの残留物に添加してpH9にした。次いで、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発除去することで、生成物を褐色の固体11g、98として得た。LCMS:C18H25FN2O2に関する計算値=320.2;実測値321.2MH。1HNMR:300MHz,CDCl3δ=7.1-6.94H,m,3.934H,s,3.244H,t,J=6Hz,3.034H,t,J=6Hz,2.851H,m,1.45-1.858H,m。4-4-2-フルオロフェニルピペラジン-1-イルシクロヘキサノンの製造1-2-フルオロフェニル-4-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルピペラジン11g、34.26mmolをメタノール100mlに溶解した溶液に、3N塩酸水溶液を室温で1/2時間かけて滴下した。溶媒を留去して褐色の粗残留物を得た。この残留物に、20炭酸ナトリウム溶液を添加してpH9にした。次いで、これをジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物7.6g、80を得た。LCMS:C16H21FN2Oに関する計算値=276.2:実測値277.1MH。1H-NMR300MHz,CDCl3d=7.04-6.824H,m,3.074H,t,J=6Hz,2.784H,t,J=6Hz,2.76-2.521H,m,2.51-2.392H,m,2.34-2.202H,m,2.09-1.764H,m。4-4-2-フルオロフェニルピペラジン-1-イル-1-3-メトキシフェニルシクロヘキサノ-ルの製造無水テトラヒドロフラン中の4-4-2-フルオロフェニルピペラジン-1-イルシクロヘキサノン2.0g、7.24mmolに。3-メトキシフェニルマグネシウムブロミド14.47mL、14.47mmolを20分かけて滴下し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて褐色の塊を得た。これに、塩化アンモニウムの冷却した飽和溶液25mLを添加した。次いで、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗4-[1-3-メトキシフェニルシクロヘキサンヒドロキシ-4-イル]-1-2-フルオロフェニルピペラジン3.36gを得た。LCMS:C24H29F2N2O2に関する計算値=384.2;実測値385.2MH。1-2-フルオロフェニル-4-3-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1-ビフェニル]-4-イルピペラジンの製造粗4-[1-3-メトキシフェニルシクロヘキサンヒドロキシ-4-イル]-1-2-フルオロフェニルピペラジンを100mlの丸底フラスコ内に取り、これに20硫酸水溶液50mlを滴下した。反応混合物を70°Cで一晩加熱した。10水酸化ナトリウム溶液を用いて反応混合物をpH8~9に塩基性化し、次いでジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中80酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な生成物1.3g、50を得た。LCMS:C23H27FN2Oに関する計算値=366.2;実測値367.2MH。1HNMR300MHz,CDCl3δ=7.221H,d,J=3Hz,7.1-6.96H,m,6.781H,dd,J1=3Hz,J2=9Hz,6.091H,t,J=3Hz,3.823H,s,3.174H,t,J=6Hz,2.91-2.784H,m,2.62-2.412H,m,2.39-2.122H,m,1.73-1.543H,m。トランス-1-2-フルオロフェニル-4-4-3-メトキシフェニルシクロヘキシルピペラジンの製造1-2-フルオロフェニル-4-3-メトキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-[1,1-ビフェニル]-4-イルピペラジン1.3g、3.53mmolをメタノール及び酢酸エチルの1:1混合物100mlに溶解した。混合物に、40psiの圧力及び200mgの10Pd-C触媒を用いるParr振盪機内での水素化を一晩施した。混合物をセライトビーズで濾過し、次いで溶液を蒸発させた。ヘキサン中10酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって異性体を分離することで、シス異性体を単離し、次いでヘキサン中15酢酸エチルで所要のトランス異性体190mg、14を得た。LCMS:C23H29FN2Oに関する計算値=368.2;実測値369.2MH。1HNMR300MHz;CDCl3δ=7.20-7.101H,m,7.04-6.824H,m,6.77-6.633H,m,3.73s,3H,3.084H,t,J=6Hz,2.764H,t,J=6Hz,2.48-2.302H,m,2.07-1.894H,m,1.54-1.324H,m。トランス-3-4-4-2-フルオロフェニルピペラジン-1-イルシクロヘキシルフェノールの製造トランス-1-2-フルオロフェニル-4-4-3-メトキシフェニルシクロヘキシルピペラジン190mg、0.51mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、反応混合物を-78°Cに冷却した。三臭化ホウ素0.14g、0.56mmolを添加し、混合物を同じ温度で1/2時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄してpH8にした。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて生成物130mg、78を得た。これを次の段階で直接使用した。LCMS:C22H27FN2Oに関する計算値=354.2;実測値=355.2MH。トランス-4-3-2-フルオロエトキシフェニルシクロヘキシル-4-2-フルオロフェニルピペラジンの製造1:1のアセトニトリル及びジメチルホルムアミド10mLに溶解した粗トランス-3-4-4-2-フルオロフェニルピペラジン-1-イルシクロヘキシルフェノール120mg、0.338mmolに、炭酸セシウム0.165g、0.506mmolを添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌した。次いで、フルオロエチルトシレート0.111g、0.508mmolを添加し、反応混合物を55°Cで一晩撹拌した。アセトニトリルを留去し、水20mLを添加し、水性層をジクロロメタン3×10mLで抽出し、水で完全に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをヘキサン中15酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物60mg、46を得た。LCMS:C24H30F2N2Oに関する計算値=400.2;実測値401.2MH。1HNMR:500MHz;CDCl3δ=7.18-7.121H,m,7.02-6.844H,m,6.79-6.722H,m,6.7-6.661H,m,4.731H,t,J=5Hz,4.641H,t,J=5Hz,4.171H,t,J=5Hz;4.111H,t,J=5Hz,3.074H,t,J=5Hz,2.744H,t,J=5Hz,2.45-2.302H,m,2.05-1.894H,m,1.51-1.314H,m。[18F]トランス-1-4-3-2-フルオロエトキシフェニルシクロヘキシル-4-2-フルオロフェニルピペラジンの製造DMF0.1mL中のトランス-1-2-フルオロフェニル-4-4-3-メトキシフェニルシクロヘキシルピペラジン5mgを炭酸セシウムの存在下で10分間撹拌し、次いで前述したようにして調製した乾燥した[18F]フルオロエチルトシレート1.1mmolをDMF0.4mLで反応バイアル中に溶出し、反応混合物を120°Cで10分間撹拌した。粗反応混合物を水3mL中に希釈し、分取HPLCによって精製し、投与のためにエタノール及びリン酸緩衝食塩水で製剤化した。実施例6に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例7スキーム7は、2-5-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。2-5-クロロペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造60NaH200mg、5mmolをDMF5mL中に懸濁した懸濁液に、DMF20mL中の4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン508mg、4mmolを0°Cで滴下した。1時間後、黄色/橙色の懸濁液が生じ、これにDMF15mL中の1-ブロモ-5-クロロペンタン740mg、4mmolを滴下した。反応混合物を室温まで放温し、次いで18時間撹拌した。反応物を水100mLで失活させ、EtOAc100mL×2で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。黄色の油状物を、EtOAc/ペトロール40mL/分の流量で14CVにわたって5~100EtOAcで溶出するシリカ50g上で精製した。生成物は5~8CVの間に溶出し、これを濃縮して白色の固体390mg、34を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.462H,p,J=7.4Hz,CH2,1.70-1.834H,2xCH2,1.732H,p,J=7.7Hz,CH2,2.312H,t,J=7.7Hz,CH2,3.303H,s,NCH3,3.512H,t,J=6.7Hz,CH2,3.952H,t,J=7.4Hz,CH2,7.17-7.315H,m,ArH及び7.361H,s,N=CH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ23.6,26.9,27.3,31.9,44.6,51.5,133.7,148.7及び156.1。2-5-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-5-クロロペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン136mg、0.587mmol及び1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン106mg、0.585mmolを1-ブタノール6mLに溶解し、トリエチルアミン0.6mLを添加した。混合物を24時間還流し、放冷した。蒸発乾固し、ジクロロメタン10mLに溶解し、水で洗浄し、分離した。蒸発させ、20CVにわたって0~10メタノール-ジクロロメタンで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を粘稠なガム75mg、34として得た。1NMR300MHz,CDCl3δ1.29-1.412H,m,CH2CH2CH2,1.49-1.612H,m,CH2-CH2CH2-Npip,1.70-1.812H,m,CH2CH2N,2.352H,t,J=7.5Hz,CH2-Npip,2.484H,t,J=5.0Hz,pip-CH2N,3,313H,s,NCH3,3.504H,t,J=5.0Hz,pip-CH2N,3.962H,t,J=7.5Hz,CH2N,6.131H,dd,J=7.5Hz,2.5Hz,ピリジル-H5,6.381H,dd,J=8.5Hz,2.5Hz,ピリジル-H3,7.361H,s,CH=N及び7.491H,q,J=8.0Hz,ピリジル-H4。13CNMR75MHz,CDCl3δ24.3CH2-CH2CH2,26.3CH2CH2CH2,26.9CH3-N,28.0CH2CH2CH2,44.82xCH2-pip,51.7CH2-Npip,52.82xCH2-pip,58.3CH2-N,95.9d,J=37Hz,ピリジル-C5,102.5d,J=5Hz,ピリジル-C-3,133.6CH=N,141.7d,J=8Hz,ピリジル-C4,148.7C--N,156.1N--N,158.3d,J=15Hz,ピリジル-C2及び162.7d,J=234Hz,ピリジル-C6-F。19FNMRCDCl3δ-68.4。2-5-4-ベンジルピペラジン-1-イルペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-5-クロロペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン200mg、0.86mmol及びトリエチルアミン0.15g、0.2mL、1.5mmolの溶液に、1-ベンジルピペラジン200mg、1.1mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を水25mLとジクロロメタン25mLとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。これをEtOAc/メタノール40mL/分の流量で1CVについて5メタノール、次いで12CVにわたって5~10メタノールで溶出するシリカ50g上で精製した。生成物は約6~14CVの間に溶出し、これらの画分を濃縮して透明な油状物140mg、43を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.322H,p,J=7.7Hz,CH2,1.512H,p,J=7.7Hz,CH2,1.732H,p,J=7.7Hz,CH2,2.312H,t,J=7.7Hz,CH2,2.664H,brs,,pip2xCH2,3.114H,brs,pipCH2,3.303H,s,NCH3,3.482H,s,PhCH2,3.942H,t,J=7.7Hz,CH2,7.17-7.315H,m,ArH及び7.351H,s,N=CH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ24.3,26.3,26.8,27.9,51.7,53.1,53.3,58.3,63.0,126.9,128.1,129.1,133.6,138.0,148.7及び156.1。4-メチル-2-5-ピペラジン-1-イルペンチル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-32H-オンの製造H-cube水素化装置を用いて、2-5-4-ベンジルピペラジン-1-イルペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン140mg、0.38mmolを酢酸8mLに溶解した溶液を20barの水素及び80°Cの下で1mL/分の流量で20Pd2上に通した。これにより、ベンジル保護基を定量的に除去して油状物107mg、定量的を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.292H,p,J=7.3Hz,CH2,1.492H,p,J=7.3Hz,CH2,1.712H,p,J=7.3Hz,CH2,2.382H,t,J=7.3Hz,CH2,2.664H,brs,,pip2xCH2,3.114H,brs,pipCH2,3.293H,s,NCH3,3.912H,t,J=7.1Hz,CH2及び7.341H,s,N=CH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ22.1,23.9,25.4,26.8,27.8,42.9,49.5,51.5,57.5,105.4,125.1,128.1,128.9,133.6,148.7,156.1及び176.6。4-メチル-2-5-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルペンチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造4-メチル-2-5-ピペラジン-1-イルペンチル-4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-32H-オン107mg、0.38mmolをMeCN3mLに溶解した溶液に、Hunig塩基0.13g、1mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン0.060g、0.38mmolを添加した。これをCEMマイクロ波中において130°Cで30分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これをメタノール/EtOAc40mL/分の流量で16CVにわたって3~5メタノールで溶出するシリカ40g上で分離した。生成物が約9~12CVの間に溶出することで、黄色の油状物40mg、26を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ1.382H,p,J=7.7Hz,CH2,1.582H,p,J=7.7Hz,CH2,1.782H,p,J=7.7Hz,CH2,2.402H,t,J=7.4Hz,CH2,2.554H,t,J=5.2Hz,pip2xCH2,3.343H,s,NCH3,3.664H,t,J=5.2Hz,pipCH2,3.982H,t,J=7.3Hz,CH2,6.891H,d,J=8.6Hz,ArH,7.421H,s,N=CH,7.431H,d,J=7.7Hz,ArH及び7.681H,t,J=7.7HZ,ArH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ24.3,26.2,26.9,28.0,44.6,51.8,52.7,58.2,105.4,111.7,133.7,140.1,156.0及び158.5。[18F]2-5-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルペンチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造[18F]-フッ化物イオン8.95GBqをGETracerLabFXに移し、コンディションドQMAカートリッジ上に捕捉した。次いで、MeCN2ml中のクリプトフィックス10.0mg及び0.1MK2CO3100μlから形成された溶液を用いて、[18F]-フッ化物イオンをクリプトフィックスK222複合体として反応器内に溶出した。[18F]-フッ化物イオンの共沸乾燥をN2ガス流下において100°Cで30分間行った。次いで、乾燥した[18F]-フッ化物イオン/K222バイアルを30°Cに冷却し、N2の流れを停止した。DMSO1ml中の4-メチル-2-5-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルペンチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン1.0mgを反応器に添加し、次いでそれを密封し、150°Cに10分間加熱した。粗反応物をH2O2.5mlで希釈し、半分取HPLCシステムPhenomenexLunaC8250×10mm、5μm、A=H3PO4でpH7.6に調整した0.8トリエチルアミン、B=MeCN、20分間にわたって50Bに移した。集めた画分をH2O10mlで希釈し、EtOH5ml及びH2O10mlでコンディショニングしたtC18lightカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをH2O4mlで洗浄し、EtOH500μlで溶出した後、PBS4.5mlで製剤化した。生成物は58.3MBq製剤化時のn.d.c収率0.65からなっていた。[18F]AH114666をRPHPLCA=H3PO4でpH7.6に調整した0.8トリエチルアミン、B=MeCN、20分間にわたって50によって分析し、12.7分において冷標準のスパイクと同時に溶出した、総合成時間71分、比放射能19GBq/μmol。実施例8スキーム8は、N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。2-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン1.60g、8.83mmol、ジメチルホルムアミド30mL、炭酸カリウム2.44g、17.6mmol及びN-4-ブロモブチルフタルイミド2.49g、8.83mmolを仕込み、次いで80°Cに17時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、2-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンをスラリー3.38g、100として得た。生成物はそれ以上精製せずに使用した。LCMS:C21H23FN4O2に関する計算値382.2;実測値383.05MH。4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブタン-1-アミンの製造フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で2-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオン3.38g、8.83mmol、エタノール26mL及びヒドラジン水和物0.88g、17.66mmolを仕込んだ。混合物を80°Cに6時間加熱したところ、濃厚な白色沈殿が生じた。反応混合物を周囲温度に冷却し、エタノール30mLを添加し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノール2×30mLで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮することで、生成物を黄色のスラリー3.34g、1HNMRによれば純度70として得た。LCMS:C13H21FN4に関する計算値252.34;実測値253MH。13C及び1HNMRは構造と一致していた。N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造トリエチルアミン154μl、1.11mmol及びシクロヘキサンカルボニルクロリド148μl、1.11mmolをジクロロメタン20mL中の4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブタン-1-アミン400mg、純度70、1.11mmolに添加し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を10炭酸カリウム水溶液10mLで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を1トリエチルアミン/メタノール及びジクロロメタンの0~5勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって2回精製することで、生成物を黄色の固体85mg、21として得た。LCMS:C20H31FN4Oに関する計算値362.3;実測値363.1MH。HPLCUV254nm分析は96の純度を示した。1H、19F及び13CNMRは構造と一致していた。2-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造N-4-ブロモブチルフタルイミド2.0g、7.09mmolをアセトニトリル8mLに溶解し、1-ベンジルピペラジン1.24mL、7.09mmol、次いでジイドプロピルエチルアミン1.24mL、7.09mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を4本の10mL管に分割し、マイクロ波オーブン内において130°Cで30分間加熱した。TLCは、すべての出発原料が消失し、主生成物が生じたことを示した。反応混合物を合わせて蒸発乾固し、次いでジクロロメタン中の0~5メタノール勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせ、減圧下で蒸発乾固することで、生成物を淡橙色の油状物2.47g、92として得た。LCMS:C23H27N3O2に関する計算値377.2;実測値378.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブタン-1-アミンの製造フラスコに、2-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオン2.46g、6.52mmol、エタノール30mL及びヒドラジン水和物0.6mL、13.0mmolを仕込み、反応混合物を80°Cで18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮することで、生成物をオフホワイトの固体1.61g、100として得た。LCMS:C15H25N3に関する計算値247.20;実測値248.14MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造トリエチルアミン511μl、3.67mmol及びシクロヘキサンカルボニルクロリド491μl、3.67mmolをジクロロメタン25mL中の4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルアミン605mg、純度62、1.52mmolに添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン中0~10メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡黄色の油状物337mg、62として得た。LCMS:C22H35N3Oに関する計算値357.28;実測値358.15MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-4-ピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造N-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミド194mg、0.54mmolを酢酸10mLに溶解し、H-Cube水素化装置を用いて1mL/分の酢酸、80barの圧力及び80°Cで20Pd2カートリッジに通した。生成物を含む溶出液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンに溶解し、次いで10炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させることで、生成物を無色の油状物77mg、53として得た。LCMS:C15H29N3Oに関する計算値267.2;実測値268.2MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造N-4-ピペラジン-1-イルブチルシクロヘキサンカルボキサミド166mg、0.62mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン98.6mg、0.62mmolを2×10mLマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル8mLに溶解し、各々に6滴のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を加熱しながら撹拌して溶解し、マイクロ波中において120°Cで40分間加熱した。合わせて蒸発させた。ジクロロメタンと水との間で分配し、分離した。蒸発させ、酢酸エチル中の0.5~10メタノールで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物をクロロ不純物から不完全に分離した。さらにメタノール-水勾配で溶出する半分取HPLCによって精製することで、生成物35mg、15を得た。LCMS:C17H23N7O4に関する計算値389.2;実測値390.1MH。1HNMR300MHz,d6-DMSO:δ1.50-1.632H,m,CH2CH2,1.73-1.862H,m,CH2CH2,2.422H,t,J=7.5Hz,CH2N,2.534H,t,J=5.0Hz,pip-CH2,3.333H,s,N-CH3,3.654H,t,J=5.0Hz,pip-CH2,4.012H,t,J=7.0Hz,CH2-N,6.891H,d,J=8.5Hz,ピリジルC3-H,7.391H,s,N=CH,7.431H,d,J=7.5Hz,ピリジルC5-H及び7.681H,t,J=8.0Hz,ピリジルC4-H.13CNMR75MHz,d6-DMSO:δ23.6CH2CH2,26.1CH2CH2,26.9N-CH3,44.7pip-CH2,51.6N-CH2,52.7pip-CH2,57.9NCH2,105.4ピリジル-C5,111.7ピリジル-C3,133.8N=CH,140.1ピリジル-C4,148.8NMe-C=O,155.8ピリジル-C2,156.2MeN-CN及び157.7C-NO2。実施例8に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例9スキーム9は、3r,5r,7r-N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。3r,5r,7r-N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドの製造トリエチルアミン77μl、0.55mmol及びアダマンタンカルボニルクロリド110mg、0.55mmolを、ジクロロメタン10mL中の4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブタン-1-アミン200mg、0.55mmolに添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール中1NEt3及びジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって2回精製することで、生成物を黄色の油状物119mg、52として得た。LCMS:C24H35FN4Oに関する計算値414.3;実測値415.2MH。HPLCUV254nm分析は96の純度を示した。1H及び13CNMRは構造と一致していた。3r,5r,7r-N-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドの製造トリエチルアミン377μl、2.71mmol及びアダマンタンカルボニルクロリド403mg、2.03mmolを、ジクロロメタン20mL中の4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルアミン500mg、1.35mmolに添加した。反応物を周囲温度で2.5時間撹拌した。10炭酸カリウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物を激しく振盪し、次いで相分離器で濾過した。ジクロロメタン層を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油状物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物480mg、86を得た。LCMS:C26H39N3Oに関する計算値409.3;実測値410.2MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。3r,5r,7r-N-4-ピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドの製造3r,5r,7r-N-4-4-ベンジルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミド464mg、1.13mmolを酢酸20mlに溶解し、10Pd/C60mgを添加した。窒素雰囲気下で、シクロヘキサン1mLを添加し、反応混合物を60°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。TLCは、ニンヒドリンを用いて検出される非UV活性スポットを基線上に示した。濾液を減圧下で蒸発させて黄色の油状物を得、これをジクロロメタンに溶解し、10炭酸カリウム水溶液で洗浄して残留酢酸を除去した。有機層を蒸発乾固することで、生成物を黄色の油状物328mg、91として得た。LCMS:C19H33N3Oに関する計算値319.3;実測値320.0MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。3r,5r,7r-N-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドの製造3r,5r,7r-N-4-ピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミド328mg、1.03mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン163mg、1.03mmolを10mLマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル8mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン358μL、2.06mmolを添加した。反応混合物を撹拌し、次いでマイクロ波中において120°Cで30分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色の残留物を得、これを酢酸エチル15mLに溶解し、10炭酸カリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を相分離器で濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、12CVにわたって0~10メタノール-酢酸エチル勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー、次いで21ml/分で20分間にわたって水中50~95メタノールの勾配を用いる半分取HPLCGeminiC18,110Å,150×21.2mm,5μm;Rt17.3分によって精製することで、生成物を黄色の固体155mg、34として得た。LCMS:C24H35N5O3に関する計算値441.3;実測値442.2MH。HPLCUV254nmによれば、生成物は純度100であった。1H及び13CNMRは構造と一致していた。[18F]3r,5r,7r-N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドの製造クリプトフィックス/炭酸カリウム溶液モル比2:1、MeCN/H2O96:4、2mL及び3r,5r,7r-N-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミド前駆体0.5mLDMF及び0.1mLDMSO中2.0mgを、TracerLab合成装置のバイアル1及び3に各々添加した。バイアル5、7、8及び9には、各々H2O2mL、H2O1mL、MeCN0.5mL及びH2O5mLを満たした。18Fを含む標的水をプレコンディションドQMAカートリッジに通し、そこに18Fを捕捉した。バイアル1からのクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液をカートリッジに通すことで、18FをQMAカートリッジから放出させて反応器に移した。混合物を100°Cで30分間乾燥した。乾燥した[K/K.2.2.2]18F複合体に、バイアル3からの前駆体溶液を添加した。反応混合物を150°Cで20分間加熱した。反応後、粗生成物をバイアル5からの水で希釈し、H2O10mLを含む丸底フラスコに移し、次いでプレコンディションドSPEカートリッジに移した。SPEをバイアル9からの水で洗浄し、次いで粗生成物をバイアル8及び7からのアセトニトリル及び水でバイアル中に溶出した。粗生成物をさらにH2O0.5mLで希釈した後、半分取HPLCシステム上に注入した。精製のために使用した移動相は、A:10mMNa2HPO4、B:MeCNであった。流量=3.0mL/分。勾配:10分間にわたって45~65、次いで25分間にわたって65~95。カラム:PhenomenexLuna100×10mm、5ミクロン、C18。生成物画分Rt=12.4分を集め、H2O5mLで希釈し、プレコンディションドC18LightSPEカートリッジに通した。精製された生成物をカートリッジ上に捕捉し、H2O1mLで洗浄し、EtOH0.5mL及びリン酸緩衝液4.5mLで溶出した。生物学への公開に先立ち、製剤化された生成物を分析HPLCシステム上で最終的に分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:15分間にわたって50~95。流量=1mL/分。カラム:PhenomenexLuna150×4.6mm、C18。Rt=9.1分。7.5GBqから出発して、134分の総合成時間後に776MBqの製剤化[18F]3r,5r,7r-N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルアダマンタン-1-カルボキサミドを得た。RCP:>99。RCY:10。SRA:21GBq/μmol。冷化合物の量:0.24μg/mL。実施例10スキーム10は、N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。2-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルイソインドリン-1,3-ジオンの製造フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン1.20g、6.62mmol、DMF22mL、炭酸カリウム1.83g、13.24mmol及びN-4-ブロモプロピルフタルイミド1.77g、6.62mmolを仕込み、次いで80°Cに20時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮することで、生成物をスラリー2.44g、100として得た。LCMS:C20H21FN4O2に関する計算値368.26;実測値369.1MH。3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロパン-1-アミンの製造フラスコに、窒素雰囲気下において周囲温度で2-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルイソインドリン-1,3-ジオン2.44g、6.62mmol、エタノール19mL及びヒドラジン水和物0.64mL、13.24mmolを仕込んだ。反応混合物を80°Cに4時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。エタノール30mLを添加し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノール2×30mLで洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮することで、生成物を黄色のスラリー1.83g、100として得た。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの製造TEA77μl、0.55mmol及びシクロヘキサンカルボニルクロリド74μl、0.55mmolをジクロロメタン10mL中の3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロパン-1-アミン175mg、0.55mmolに添加した。反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール中1トリエチルアミン及びジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡褐色の固体90mg、47として得た。LCMS:C19H29FN4Oに関する計算値348.2;実測値349.2MH。HPLCはUV254nmによって98の純度を示した。1H及び13CNMRは構造と一致していた。2-3-4-ベンジルピペラジン-1-イルプロピルイソインドリン-1,3-ジオンの製造N-3-ブロモプロピルフタルイミド1.9g、7.09mmolをアセトニトリル7mLに溶解し、1-ベンジルピペラジン1.24mL、7.09mmol、次いでジイソプロピルエチルアミン1.24mL、7.09mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を2本の10mL管に分割し、マイクロ波オーブン内において130°Cで15分間加熱した。反応混合物を合わせて蒸発乾固し、生成物を0~5メタノール-ジクロロメタン勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡黄色の油状物2.03g、79として得た。LCMS:C22H25N3O2に関する計算値363.2;実測値364.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。3-4-ベンジルピペラジン-1-イルプロパン-1-アミンの製造フラスコに、2-3-4-ベンジルピペラジン-1-イルプロピルイソインドリン-1,3-ジオン2.01g、5.53mmol、エタノール25mL及びヒドラジン水和物0.51mL、11.06mmolを仕込み、反応混合物を80°Cで18時間加熱したところ、白色の固体を生じた。反応混合物を周囲温度に冷却し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を白色の固体0.51g、39として得た。LCMS:C14H23N3に関する計算値233.2;実測値234.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-3-4-ベンジルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの製造3-4-ベンジルピペラジン-1-イルプロピルアミン500mg、1.67mmolをジクロロメタン20mLに溶解した溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド335μl、2.51mmol及びトリエチルアミン466μl、3.34mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。TLCは、Rf0.16の主生成物が生じたことを示したMeOH/DCM0.5:9.5、ニンヒドリンで検出。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン中0~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡褐色のガム340mg、59として得た。LC-MS:C21H33N3Oに関する計算値343.3;実測値344.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-3-ピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの製造N-3-4-ベンジルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミド333mg、0.97mmolを酢酸20mLに溶解し、6N塩酸1mLを添加し、続いて10Pd/C100mgを添加した。Parr水素化装置を用いて、反応混合物を30psiのH2雰囲気下において60°Cで4時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸2×5mLで2回洗浄した。TLCは、ニンヒドリンでTLCの基線上に暗桃色のスポットとして検出される新しい生成物が生じたことを示した。濾液を減圧下で蒸発させて緑色の固体を得た。残留物に10炭酸カリウム水溶液20mLを添加し、生成物をジクロロメタン20mL×3で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、生成物を黄色のガム128mg、52として得た。LC-MS:C14H27N3Oに関する計算値253.2;実測値254.2MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの製造N-3-ピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミド128mg、0.50mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン79mg、0.50mmolを10mLマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル8mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン87μL、0.50mmolを添加した。混合物を撹拌し、次いでマイクロ波オーブン内において120°Cで60分間加熱した。TLC5MeOH-EtOAcは、2つの接近して流れる生成物Rf0.16及び0.10の存在を示した。反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色の残留物を得、これを酢酸エチル中0~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物をさらに、18ml/分で20分間にわたって水中50~95メタノールの勾配を用いる半分取HPLCGeminiC18,110Å,150×21.2mm,5μm;Rt10.8分によって精製することで、生成物37mg、19を得た。LCMS:C19H29N5O3に関する計算値375.2;実測値376.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。純度は、HPLCUV254nmによれば96であった。[18F]N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの製造合成は、鉛キャッスルによって遮蔽しながら手作業で実施した。撹拌羽根を備えた3mLのホイートンバイアル中において、炭酸カリウム50μL、0.10Mをクリプトフィックス5.0mg及び無水アセトニトリル0.50mLに添加した。[18F]-フッ化物イオン水溶液、約250μL、344MBqをバイアルに添加し、N2流下で110°Cに加熱してフッ化物イオンを共沸的に乾燥した。さらに2部分の無水アセトニトリル2×0.5mLを添加し、同様に乾燥した。反応バイアルを室温に冷却し、混合DMF250μL/DMSO50μL中のN-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピルシクロヘキサンカルボキサミド1.0mgを添加した。反応物を150°Cで15分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水1.5mLで希釈し、半分取HPLCシステムに装填した。手動スイッチを用いて生成物を集め、水18mLで希釈した。生成物をプライムド1mLエタノール、2mL水tC18LightSep-pakカートリッジに装填し、水2mLで洗浄した。生成物をエタノール0.3mLで溶出し、リン酸緩衝食塩水2.7mLで希釈した。収率=8.628.5MBq。RCP>99。SA=7GBq/μmol。実施例8~10、15及び16に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例11スキーム11は、2-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルメチルベンゾ[d]チアゾールの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。2-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルメチルベンゾ[d]チアゾールの製造2-ブロモメチルベンゾ[d]チアゾール100mg、0.438mmol及び1-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン二塩酸塩130mg、0.438mmolを10mLマイクロ波管内でアセトニトリル2.5mLに溶解し、ガラスピペットから約8滴のトリエチルアミンを添加した。混合物を100°Cに全部で30分間加熱したところ、ほぼすべての出発原料が消費された。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン25mLを添加し、水で洗浄し、相分離器で分離した。蒸発させ、30CVにわたって10~75EtOAc-ペトロールで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物ピーク画分9~12を蒸発させることで、生成物100mg、61を無色の粘稠な油状物として得た。LCMS:C20H22FN3OSに関する計算値371.2;実測値372.1MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ2.78-2.914H,br,pip-CH2,3.10-3.284H,br,pip-CH2,4.032H,s,CH2-N,4.252H,dt,J=28.0Hz4.0Hz,OCH2CH2F,4.752H,dt,J=47.0Hz4.0Hz,CH2F,6.82-6.891H,m,フェニル-H,6.94-7.003H,m,フェニル-H,7.33-7.492H,m,ベンゾ-C5,6-H,7.871H,dm,J=8.0Hz,ベンゾ-C7-H及び7.981H,dm,J=8.0Hz,ベンゾ-C4-H。13CNMR75MHz,CDCl3:δ50.5pip-CH2,53.7pip-CH2,60.4CH2-N,67.6d,J=24.5Hz,OCH2,81.9d,J=169.5Hz,CH2F,113.7フェニル-C3,118.5,121.7,122.1,122.7,122.8,124.8及び125.8アリール-CH,135.4アリール-C-S,141.9フェニル-CO,151.0アリール-C-N,153.3フェニル-C1及び172.1N=C-S。2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノールの製造2-ブロモメチルベンゾ[d]チアゾール0.175g、0.76mmol及びジイソプロピルエチルアミン0.125g、1mmolの懸濁液に、2-ピペラジン-1-イルフェノール0.150g、0.84mmol及びアセトニトリル2mLを添加した。得られた混合物をCEMマイクロ波反応器内において50°Cで20分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をジクロロメタン3mLで希釈し、40mL/分の流量で酢酸エチルで溶出するシリカゲル50g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は1.5~2.5CVの間に溶出した。これにより、オフホワイトの固体185mg、75が得られた。LCMS:C18H19N3OSに関するm/z計算値325.1;実測値326.0MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ2.864H,brs,pip,2.97264H,brs,pip,4.042H,s,NCH2C=N,7.80-7.536H,m,ArH及び8.80-9.052H,m,ArH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ52.5,54.0,60.2,114.1,120.0,121.4,121.7,122.8,124.9,125.9,126.5,135.1,138.8,151.4,153.3及び171.5。2-4-2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエトキシフェニルピペラジン-1-イルメチルベンゾ[d]チアゾールの製造2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノール0.2g、0.61mmol及び炭酸セシウム0.500g、1.5mmolをアセトニトリル5mL中に懸濁した懸濁液に、2-ブロモエトキシtert-ブチルジメチルシラン0.239g、1.0mmol及びトリエチルアミン0.073g、0.73mmolを添加し、60°Cで18時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン50mLと水50mLとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。この物質をジクロロメタン3mLに溶解し、40mL/分の流量で2CVについてペトロール中25酢酸エチル、次いで10CVにわたってペトロール中酢酸エチル25~100で溶出するシリカゲル50g上で分離した。生成物は4~6CVの間に溶出した。これを濃縮して黄色の油状物100mg、34を得た。LC-MS:C26H37N3O2SSiに関するm/z計算値483.2;実測値484.1MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ0.076H,s,2xSiCH3,0.889H,s,SiCCH33,2.834H,brs,pip,3.194H,brs,pip,3.982H,t,J=4.9Hz,4.032H,s,NCH2C=N,4.082H,t,J=4.9Hz,6.82-7.014H,m,ArH,7.361H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH,7.461H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH,7.871H,d,J=8Hz,ArH及び7.981H,d,J=8Hz,ArH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ52.5,54.0,60.2,114.1,120.0,121.4,121.7,122.8,124.9,125.9,126.5,135.1,138.8,151.4,153.3及び171.5。2-2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノキシエタノールの製造2-4-2-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエトキシフェニルピペラジン-1-イルメチルベンゾ[d]チアゾール0.08g、0.17mmolに、THF中のフッ化テトラブチルアンモニウム1mmol、1M溶液の1mLを添加した。反応物を10分間撹拌し、次いでジクロロメタン10mLと1N塩酸10mLとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をジクロロメタン3mLに溶解し、30mL/分の流量で5CVについてペトロール中30酢酸エチル、次いで15CVにわたってペトロール中酢酸エチル30~100で溶出するシリカゲル10g上で分離した。生成物は19~27CVの間に溶出した。これを濃縮して白色の固体51mg、81を得た。LC-MS:C20H23N3O2Sに関するm/z計算値369.2;実測値370.1MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ2.854H,t,J=4.9Hz,pip,3.164H,t,J=4.9Hz,pip,3.682H,t,J=4.6Hz,4.022H,s,NCH2C=N,4.162H,t,J=4.9Hz,6.97-7.054H,m,ArH,7.351H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH,7.441H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH,7.861H,d,J=8Hz,ArH及び7.981H,d,J=8Hz,ArH;13CNMR75MHz,CDCl3:δ51.4,53.4,60.1,60.6,74.4,118.9,119.0,121.6,122.8,123.4,124.3,124.8,125.8,135.3,143.7,152.0,153.3及び171.9。2-2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノキシエチル4-メチル-ベンゼンスルホネートの製造2-2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノキシエタノール0.051g、0.14mmolをジクロロメタン3mL及びトリエチルアミン0.073g、0.73mmolに溶解した溶液に、塩化トシル0.029g、0.15mmolを0°Cで添加した。得られた混合物を室温まで放温し、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をジクロロメタン3mLで希釈し、30mL/分の流量で2CVについてペトロール中25酢酸エチル、次いで18CVにわたってペトロール中25~100酢酸エチルで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は8~12CVの間に溶出した。これにより、白色の固体28mg、38が得られた。LC-MS:C27H29N3O4S2に関するm/z計算値523.2;実測値524.1MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ2.393H,s,PhCH3,2.764H,t,J=4.9Hz,pip,3.124H,t,J=4.9Hz,pip,4.002H,s,NCH2C=N,4.212H,t,J=4.6Hz,4.392H,t,J=4.9Hz,6.73-6.791H,m,ArH,6.89-7.003H,m,ArH,7.292H,d,J=6Hz,ArH,7.371H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH,7.461H,dt,J=1.2及び8Hz,ArH,7.782H,d,J=6Hz,ArH,7.881H,d,J=8Hz,ArH及び7.991H,d,J=8Hz,ArH。[18F]2-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルメチルベンゾ[d]チアゾールの製造クリプトフィックス/炭酸カリウム溶液モル比2:1、MeCN/H2O96:4、2mL及び2-2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノキシエチル4-メチル-ベンゼンスルホネート前駆体0.6mLアセトニトリル中2.0mgを、TracerLab合成装置のバイアル1及び3に各々添加した。バイアル5、7、8及び9には、各々H2O2mL、H2O1mL、MeCN0.5mL及びH2O5mLを満たした。18Fを含む標的水をプレコンディションドQMAカートリッジに通し、そこに18Fを捕捉した。バイアル1からのクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液をカートリッジに通すことで、18FをQMAカートリッジから放出させて反応器に移した。混合物を100°Cで30分間乾燥した。乾燥した[K/K.2.2.2]18F複合体に、バイアル3からの前駆体溶液を添加した。反応混合物を78°Cで30分間加熱した。反応後、粗生成物をバイアル5からの水で希釈し、H2O10mLを含む丸底フラスコに移し、次いでプレコンディションドSPEカートリッジに移した。SPEをバイアル9からの水で洗浄し、次いで粗生成物をバイアル8及び7からのアセトニトリル及び水でバイアル中に溶出した。粗生成物をさらにH2O0.5mLで希釈した後、半分取HPLCシステム上に注入した。精製のために使用した移動相は、A:H2O、B:MeCNであった。流量=3.0mL/分。勾配:20分間にわたって50~95。カラム:PhenomenexLuna100×10mm、5ミクロン、C18。生成物画分Rt=12.1分を集め、H2O5mLで希釈し、プレコンディションドC18LightSPEカートリッジに通した。精製された生成物をカートリッジ上に捕捉し、H2O1mLで洗浄し、エタノール1.0mL及びリン酸緩衝液9mLで溶出した。生物学への公開に先立ち、製剤化された生成物を分析HPLCシステム上で最終的に分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:20分間にわたって50~95。流量=1mL/分。カラム:PhenomenexLuna150×4.6mm、C18。Rt=11.0分。25.9GBqから出発して、167分の総合成時間後に251MBqの製剤化[18F]GEH120270を得た。RCP:>99。RCY:1。SRA:66GBq/μmol。冷化合物の量:0.14μg/mL。実施例12スキーム12は、2-4-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造に関する式Iの放射性標識化合物の製造方法を示している。2-アセチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造6-アザウラシル10g、89.0mmolを無水酢酸60mLに添加し、120分間加熱還流したところ、透明な溶液が得られた。冷却後、溶液を蒸発乾固し、次いでトルエン150mLを添加し、完全に混合し、共蒸発させた。得られた固体をトルエン200mLでトリチュレートし、濾過して白色の固体を得、これを真空オーブン内において55°Cで一晩乾燥した。2-アセチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンを白色の固体11.55g、84として単離した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ2.483H,s,CH3及び7.671H,s,N=CH。13CNMR75MHz,DMSO-d6δ25.4CH3,137.2N=CH,146.4NHC=ONH,156.2NHC=OCH及び169.4CH3C=O。4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造水素化ナトリウム3.09g、油中60wt懸濁液、77.4mmolをDMF160mL中に懸濁した懸濁液に、2-アセチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン10g、64.5mmolを40分かけて少しずつ添加し、45分間激しく撹拌した。ヨードメタン4.41mL、10.1g、70.9mmolを添加し、全混合物を乾燥窒素雰囲気下において周囲温度で66時間撹拌した。僅かな沈殿が残留したが、これも加温して溶媒を蒸発させると消失した。残留物をEtOH200mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物1.4g、約10molを添加し、黄色の溶液を2時間還流した後、放冷した。溶媒を蒸発させ、トルエン275mLを加熱しながら添加した。一晩静置した後、固体を濾別した。粗固体をEtOAc250mL中に懸濁し、一晩撹拌してヨウ化ナトリウムを溶解除去し、次いで濾別することで4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン4.9g、60を得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ3.103H,s,CH3及び7.481H,s,CH。13CNMR75MHz,DMSO-d6δ25.6CH3,134.4CH,149.4NHC=OCH及び156.5NHC=ONH。2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン4.5g、35.4mmolを乾燥DMF40mLに溶解した溶液を、水素化ナトリウム1.56g、油中60分散液、38.9mmolを乾燥DMF15mL中に懸濁した懸濁液にゆっくりと添加した。混合物を乾燥窒素のバルーン下で1.5時間撹拌した。黄色の懸濁液に1-ブロモ-4-クロロブタン6.67g、4.48mLを添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌したところ、TLC70:30トルエン:EtOAcはRf0.5に単一のスポットを示した。水200mLを添加し、生成物をジエチルエーテル3×70mLで抽出した。合わせた有機層をブライン40mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の油状物8.92gを得た。EtOAc-ペトロール12CVにわたって5~85で溶出する120gシリカゲル上のクロマトグラフィー後に生成物を単離した。主ピークは30EtOAcで溶出した。合わせた画分を蒸発させることで、2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンを透明で粘稠な油状物5.65g、73として得た。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ1.72-1.884H,m,2xCH2,3.143H,s,CH3,3.662H,t,J=6.5HzCH2N,3.912H,t,J=6.5HzCH2Cl及び7.571H,s,CH。13CNMR75MHz,DMSO-d6δ25.1CH2,26.5CH2,28.9CH3,45.0CH2N,50.1CH2Cl134.0CH,148.6NHC=OCH及び156.1NHC=ONH。2-4-4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン1.83g、8.4mmol及び1-2-ヒドロキシフェニルピペラジン1.5g、8.4mmolを1-ブタノール50mLに溶解した溶液に、トリエチルアミン5mLを添加し、混合物を14時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル500mLに溶解し、水2×50mL及びブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色の固体1.38gを得た。TLC5MeOH-ジクロロメタンはRf0.5に1つの主スポットを示した。1~10MeOH-ジクロロメタン勾配で溶出する50gシリカゲル上のクロマトグラフィー後に生成物を単離した。主ピークは8で溶出した。該当する画分を蒸発させることで、生成物を淡灰色の固体1.25g、41として得た。LC-MS:C18H25N5O3に関する計算値359.2;実測値360.1。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.52-1.622H,m,CH2,1.75-1.872H,m,CH2,2.452H,t,J=6.5HzCH2N,2.53-2.704H,br,2xCH2N,2.904H,t,J=5.0Hz,2xCH2N,3.343H,s,CH3,4.022H,t,J=7.0HzCH2N,6.851H,dt,J=7.52.0Hz,フェニル-C4-Hor-C5-H,6.931H,dd,J=8.01.0Hz,フェニル-C3-Hor-C6-H,7.071H,dt,J=8.01.5Hz,フェニル-C4-Hor-C5-H,7.161H,dd,J=7.51.5Hz,フェニル-C3-HorC6-H及び7.391H,s,N=CH。13CNMR75MHz,CDCl3δ23.8CH2,26.2CH2,27.0CH3,51.7CH2N,52.5CH2N,53.9CH2N,58.0CH2N,114.0,120.0,121.4,126.6フェニル-C3-C6,133.8N=CH,138.9フェニル-C2-O,148.9NHC=OCH,151.5フェニル-C1-N及び156.2NHC=ONH。2-4-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン180mg、0.5mmol及びフルオロエチルトシレート171mg、0.78mmolを乾燥アセトニトリル10mLに溶解し、炭酸セシウム180mg、1.30mmolを添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら3時間加熱還流したところ、LC-MSは出発原料のほぼ完全な不存在を示した。混合物を濾過し、僅かなアセトニトリルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。ジエチルエーテル25mL及び水30mLを残留物に添加し、層を分離した。水性層をエーテル2×30mLで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物275mgを得た。28CVにわたって0.5~~10MeOH-ジクロロメタンで溶出する10gシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、溶媒残留物を高真空下で除去した後、2-4-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンを粘稠なガム110mg、54として得た。LC-MS:C18H25FN5O3に関する計算値405.2;found,406.2。1HNMR300MHz,CDCl3δ1.51-1.642H,m,CH2,1.74-1.862H,m,CH2,2.432H,t,J=7.5HzCH2N,2.55-2.714H,br,2xpip-CH2,3.04-3.224H,br,2xpip-CH2,3.343H,s,CH3,4.022H,t,J=7.0Hz,CH2N,4.201H,m,OCH2,4.301H,m,OCH2,4.691H,m,CH2F,4.851H,m,CH2F,6.81-6.881H,m,フェニル-H,6.92-6.993H,m,フェニル-H及び7.391H,s,N=CH。13CNMR75MHz,CDCl3δ23.8CH2,26.2CH2,27.0CH3,50.5CH2N,51.8CH2N,53.5CH2N,58.1CH2N,67.5d,J=21Hz,CH2O,82.0d,J=165Hz,CH2F,113.6,118.4,122.1,122.7フェニル-C3-C6,133.7N=CH,142.0フェニル-C2-O,148.9NHC=OCH,151.0フェニル-C1-N,156.3NHC=ONH。[18F]2-4-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造[18F]フルオロエチルトシレートの製造[18F]フッ化物イオンを吸引によってP6バイアルから3mLのVバイアルに移した。P6バイアルに、MeCN0.5mL中のクリプトフィックス2.2.25mg、1.3×105mol及び水で0.5mLにした炭酸カリウム65μL、0.1Mから予備調製した溶液を添加した。P6バイアルをかきまぜ、溶液を吸引によってVバイアルに移した。Vバイアルを窒素流0.2L/分下で110°Cに20分間加熱し、次いで室温に冷却した。乾燥した[18F]フッ化物イオン及びクリプトフィックスの混合物に、MeCN1mL中のエタンジオールジトシレート6mg、1.3×105molを添加した。得られた溶液を80°Cで10分間加熱し、次いで室温に冷却した。反応バイアルに水1.5mLを添加し、混合物を精製用の分取HPLC上に装填した。単離したHPLC画分を水20mL中に希釈し、次いでWaterstC18-lightSepPakカートリッジ上に装填した。次いで、カートリッジを高圧窒素ライン上で20分間乾燥した。2-4-4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンとのカップリングDMF0.1mL中の2-4-4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン5mg、1.4×105molをCs2CO314mg、4.3×105molの存在下で10分間撹拌し、次いで乾燥した[18F]フルオロエチルトシレートをDMF0.4mLで反応バイアル中に溶出し、反応混合物を120°Cで10分間撹拌した淡黄色から褐色への色変化。粗反応混合物を水3mL中に希釈し、分取HPLCによって精製した図1及び図2を参照されたい。単離したHPLC画分を水15mL中に希釈し、前処理したWaterstC18lightSepPak上に捕捉し、次いでPBS0.5mLを含む予備秤量バイアル中にエタノール0.5mLで溶出した。エタノールを真空中で除去することで製剤化生成物を得た。分取HPLC[18F]フルオロエチルトシレートの精製。[18F]2-4-4-2-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの精製。比放射能は、生成物と共に溶出する化学種のUVピーク面積に基づいて計算され、4~5GBq/μmolの数字を与えた。実施例131ポット2段階合成による式Iの放射性標識化合物の製造方法18Fを含む標的水にクリプトフィックス/炭酸カリウム溶液モル比2:1、MeCN/H2O96:4、2mLを添加し、N2ガス下において110°Cで30分間乾燥した。[K/K2.2.2]18F複合体を含む残留物に、エタン-1,2-ジイルビス4-メチルベンゼンスルホネート6~7mgをDMF0.2mLに溶解した溶液を添加し、混合物を密封容器内で70°Cに15分間加熱した。段階1からの生成物を分析HPLCシステム上で分析した。分析HPLC条件は次の通りであった。A:H2O、B:MeCN。勾配:15分間にわたって20~95。流量=1.5mL/分。カラム:PhenomenexLuna250×4.6mm、5ミクロン、C18。Rt=11.2分。取込み収率71。DMF0.2mL中の2-4-ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチルピペラジン-1-イルフェノール1mgに炭酸セシウム7.2mgを添加した。混合物を2-[18F]フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホネートを含む容器に添加し、150°Cで15分間加熱した。粗生成物を、上記と同じ条件を用いる分析HPLCシステム上で分析した。Rt=12.01分。取込み収率8~32。実施例143-4-4-4-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドールの製造4-1H-インドール-3-イル-1-4-4-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブタン-1-オンの製造インドール-3-酪酸1.0g、4.92mmolをオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン10mLに溶解した。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド1.17g、6.15mmolを0°Cで反応混合物に添加し、次いで同じ温度で2時間撹拌し、続いて1-4-メトキシフェニルピペラジン1.04g、5.41mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール332mg、2.46mmol及びトリエチルアミン2.3mL、12.3mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を33の収率で淡褐色のガムとして得た。LCMS:C23H27N3O2に関する計算値=377.2;実測値378.1MH。1H-NMR300MHz,CDCl3δ=8.191H,bs,NH,7.621H,d,J=9Hz,7.351H,d,J=9Hz,7.191H,t,J=6Hz,7.111H,t,J=6Hz,7.001H,d,J=3Hz,6.854H,d,J=6Hz,3.783H,s,3.492H,t,J=6Hz,3.012H,t,J=6Hz,2.942H,t,J=6Hz,2.862H,t,J=6Hz,2.432H,t,J=6Hz,2.16-2.053H,m。3-4-4-4-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドールの製造オーブン乾燥した丸底二つ口フラスコ内において、0.236g6.21mmolの水素化リチウムアルミニウムを0°Cで無水テトラヒドロフラン25mLに溶解した。0°Cに保った反応混合物に、4-1H-インドール-3-イル-1-4-4-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブタン-1-オン1.57g、4.15mmolのテトラヒドロフラン25mL溶液を添加した。次いで、反応混合物を12時間加熱還流し、氷冷水20mLで失活させた。セライト床を用いて混合物を濾過し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでヘキサン中50酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を黄色の固体618mg、41として得た。LCMS:C23H29N3Oに関する計算値=363.2;実測値364.1MH。1H-NMR:300MHz,CDCl3δ=8.121H,bs,NH,7.641H,d,J=9Hz,7.361H,d,J=6Hz,7.25-7.102H,m,7.01-6.815H,m,3.803H,s,3.134H,t,J=6Hz,2.822H,t,J=6Hz,2.654H,t,J=6Hz,2.482H,t,J=9Hz,1.84-1.634H,m。4-4-4-1H-インドール-3-イルブチルピペラジン-1-イルフェノールの製造丸底フラスコ内において、3-4-4-4-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール610mg、1.68mmolを無水ジクロロメタン10mLに溶解した。次いで、反応塊を-78°Cに冷却した。次いで、三臭化ホウ素175μl、1.85mmolを同じ温度で反応混合物に添加し、次いで室温まで放温し、12時間撹拌した。次いで、反応混合物を水の添加によって失活させた。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて所望の生成物100mg、17を得た。これをそれ以上精製せずに次の段階で直接使用した。LCMS:C22H27N3Oに関する計算値=349;実測値350.2MH。3-4-4-4-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドールの製造4-4-4-1H-インドール-3-イルブチルピペラジン-1-イルフェノール30mg、0.085mmolをオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル及びジメチルホルムアミド10mL、1:1に溶解した。次いで、炭酸セシウム50mg、0.127mmolを反応混合物に添加し、続いてフルオロエチルトシレート40mg、0.127mmolのアセトニトリル溶液50mLを10分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を50°Cで12時間撹拌した。反応塊を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を76の収率で得た。LCMS:C24H30N3OFに関する計算値=395.2;実測値396.1MH。1H-NMR500MHz,CDCl3δ=8.271H,bs,NH,7.601H,d,J=10Hz,7.341H,d,J=10Hz,7.171H,t,J=10Hz,7.101H,t,J=10Hz,6.971H,bs,6.91-6.854H,m,4.771H,t,J=5Hz,4.671H,t,J=5Hz,3.114H,t,J=5Hz,2.792H,t,J=5Hz,2.624H,t,J=5Hz,2.452H,t,J=5Hz,1.752H,p,J=10Hz,1.68-1.615H,m。1-4-4-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イル-4-1H-インドール-3-イルブタン-1-オンの製造インドール-3-酪酸1500mg、7.38mmolをオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン20mLに溶解した。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド1.41g、7.38mmolを0°Cで反応混合物に添加し、次いで同じ温度で2時間撹拌し、続いて4-ヒドロキシフェニルピペラジン1.31g、7.38mmolのテトラヒドロフラン溶液10mLをゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物をヘキサンで洗浄することで、所望の生成物を白色の固体2.38g、88として得た。LCMS:C22H25N3O2に関する計算値=363.2;実測値364.2MH.1H-NMR300MHz,d6-DMSOδ=10.771H,bs,OH,8.891H,bs,NH,7.521H,d,J=6Hz,7.331H,d,J=9Hz,7.121H,bs,7.061H,t,J=6Hz,6.961H,t,J=6Hz,6.792H,d,J=9Hz,6.662H,d,J=9Hz,3.582H,bs,3.502H,bs,3.361H,s,2.883H,bs,2.722H,t,J=6Hz,2.392H,t,J=6Hz,1.96-1.922H,m。2-4-4-4-1H-インドール-3-イルブチルピペラジン-1-イルフェノキシエチル4-メチルベンゼンスルホネートの製造4-4-4-1H-インドール-3-イルブチルピペラジン-1-イルフェノール260mg、0.744mmolをオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル10mLに溶解した。次いで、炭酸セシウム363mg、1.116mmolを反応混合物に添加し、続いてエチレンジトシレート302mg、0.814mmolのアセトニトリル溶液5mLを30分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を50°Cで12時間撹拌した。反応塊を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を74の収率で得た。LCMS:C31H37N3O4Sに関する計算値=547.3;実測値548.2MH。1H-NMR300MHz,CDCl3δ=8.111H,bs,NH,7.812H,d,J=9Hz,7.611H,d,J=6Hz,7.37-7.303H,m,7.21-7.072H,m,6.971H,bs,6.842H,d,J=9Hz,6.722H,d,J=9Hz,4.332H,t,J=6Hz,4.082H,t,J=6Hz,3.104H,t,J=6Hz,2.792H,t,J=6Hz,2.614H,t,J=6Hz,2.49-2.425H,m,1.81-1.584H,m。[18F]3-4-4-4-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドールの製造[18F]-フッ化物イオン975MBqをGETracerLabFXに移し、コンディションドQMAカートリッジ上に捕捉した。次いで、アセトニトリル2ml中のクリプトフィックス10.0mg及び13.0mg/ml炭酸水素カリウム100μlから形成された溶液を用いて、[18F]-フッ化物イオンをクリプトフィックスK222複合体として反応器内に溶出した。[18F]-フッ化物イオンの共沸乾燥をN2ガス流下において100°Cで30分間行った。次いで、乾燥した[18F]-フッ化物イオン/K222バイアルを50°Cに冷却し、N2の流れを停止した。アセトニトリル1mL中の2-4-4-4-1H-インドール-3-イルブチルピペラジン-1-イルフェノキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート1.7mgを反応器に添加し、次いでそれを密封し、90°Cに10分間加熱した。粗反応物をH2O2.5mlで希釈し、分取RPHPLCPhenomenexLunaC18,150×10mm、5μm、A=10mMH3PO4、B=MeCN、20分間にわたって5~90Bによって[18F]3-4-4-4-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドールを精製した。集めたピークをエタノール5ml及びH2O10mlでコンディショニングしたtC18lightカートリッジ上に捕捉し、エタノール500μlで溶出し、続いてPBS4.5mlで製剤化した。製剤化[18F]3-4-4-4-2-フルオロエトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール=133.2MBq、総合成時間72分、非崩壊補正収率14、比放射能2.5GBq/μmol、RCP91。実施例14に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例15N-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造2-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造10mLマイクロ波管に1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン0.61g、3.37mmol、N-4-ブロモエチルフタルイミド0.85g、3.34mmol、アセトニトリル5mL、次いでジイドプロピルエチルアミン0.59mL、3.37mmolを仕込み、マイクロ波オーブン内において120°Cで40分加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の固体を得た。これを酢酸エチル20mLに溶解し、10炭酸カリウム水溶液15mLで洗浄した。水性層を酢酸エチル20mLで洗浄し、有機層を合わせ、相分離器で濾過し、減圧下で蒸発させて淡褐色の固体を得た。15CVにわたってジクロロメタン中0~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物1.16g、98を得た。LCMS:C19H19FN4O2に関する計算値354.2;実測値355.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエタナミンの製造フラスコに、2-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン1.16g、3.27mmol、エタノール10mL及びヒドラジン水和物300μL、6.55mmolを仕込み、反応混合物を80°Cに3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。白色の固体をエタノール中で撹拌し、濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を黄色の油状物747mg、86として得た。LCMS:C11H17FN4に関する計算値224.1;実測値225.0MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造トリエチルアミン66μl、0.47mmol及びシクロヘキサンカルボニルクロリド95μl、0.71mmolをジクロロメタン7mL中の2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエタナミン125mg、純度85、0.47mmolに添加した。反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を10炭酸カリウム水溶液10mLと共に撹拌し、有機層を相分離器で濾過した。有機層を濃縮し、25CVにわたってメタノール中1トリエチルアミン及びジクロロメタンの0~5勾配で溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物をオフホワイトの固体として得た。生成物をさらに、21ml/分で20分間にわたって水中50~95メタノールの勾配を用いる半分取HPLCカラム:PhenomenexGeminiC18,110Å,150×21.2mm,5μm;生成物Rt10.8分によって精製した。これにより、純粋な生成物39mg、25を得た。LC-MS:C18H27FN4Oに関する計算値334.2;実測値335.1MH,357.1MNa。1H及び13CNMRは構造と一致していた。純度は、HPLCUV254nmによって100と測定された。2-2-4-ベンジルピペラジン-1-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造N-2-ブロモプロピルフタルイミド1.80g、7.09mmolをアセトニトリル7mLに溶解し、1-ベンジルピペラジン1.24mL、7.09mmol、次いでジイソプロピルエチルアミン1.24mL、7.09mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を2本の10mL管に分割し、マイクロ波オーブン内において130°Cで15分間加熱した。反応混合物を合わせて蒸発乾固し、次いでジクロロメタン中0~5メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を淡橙色の油状物2.44g、98として得た。LCMSES:C21H23N3O2に関する計算値349.2;実測値350.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。2-4-ベンジルピペラジン-1-イルエタナミンの製造フラスコに、2-2-4-ベンジルピペラジン-1-イルエチルイソインドリン-1,3-ジオン2.44g、6.98mmol、エタノール25mL及びヒドラジン一水和物0.64mL、13.96mmolを周囲温度で仕込んだ。反応混合物を80°Cで18時間加熱したところ、白色の固体を生じた。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、白色の固体を濾過によって除去した。固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を黄色のガム1.58g、100として得た。LCMS:C13H21N3に関する計算値219.2;実測値220.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-2-4-ベンジルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造2-4-ベンジルピペラジン-1-イルエタナミン108mg、1.71mmolをジクロロメタン20mLに溶解した溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド229μl、1.71mmol及びトリエチルアミン477μl、3.42mmolを添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルに溶解し、濾過し、シリカカートリッジ上に装填し、酢酸エチル中0~10メタノールの勾配で溶出するクロマトグラフィーに付すことで、生成物を淡桃色の固体293mg、52として得た。LCMS:C20H31N3Oに関する計算値329.3;実測値330.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-2-ピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造N-2-4-ベンジルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド270mg、0.82mmolを酢酸16mLに溶解し、6NHCl1mLを添加し、続いて10Pd/C80mgを添加した。混合物をParr水素化装置内において30psiのH2雰囲気下に置き、60°Cで3時間振盪した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸2×5mLで洗浄した。TLCは、ニンヒドリンを用いてTLCの基線上に桃色のスポットとして検出される新しい生成物が生じたことを示した。濾液を減圧下で蒸発させて褐色のガムを得た。ジクロロメタン20mLを添加し、有機層を10炭酸カリウム水溶液20mLで洗浄し、次いで水性層を追加のジクロロメタン20mLで抽出した。有機層を合わせ、ブライン10mLで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることで、生成物をオフホワイトのガム119mg、61として得た。LCMS:C13H25N3Oに関する計算値239.2;実測値240.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。N-2-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造N-2-ピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド114mg、0.48mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン76mg、0.48mmolを10mLマイクロ波管内で乾燥アセトニトリル5mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン83μL、0.48mmolを添加した。混合物を撹拌し、次いでマイクロ波オーブン内において120°Cで20分間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて褐色の残留物を得、これを酢酸エチル15mLに溶解し、10炭酸カリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を相分離器で濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中2~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物26mg、収率15を黄色の固体として得た。これをさらに16ml/分で20分間にわたって水中50~95MeOHの勾配を用いる半分取HPLCGeminiC18,110Å,150×21.2mm,5μm;Rt11.1分によって精製することで、純粋な生成物17mg、10を得た。LCMS:C18H27N5O3に関する計算値361.2;実測値362.1MH。1H及び13CNMRは構造と一致していた。純度は、HPLCUV254nmによれば99であった。[18F]N-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドの製造[18F]-フッ化物イオン11.96GBqをGETracerlabFXに移し、コンディションドQMAカートリッジ上に捕捉した。次いで、アセトニトリル2ml中のクリプトフィックス10.0mg及び13.0mg/ml炭酸水素カリウム80μlから形成された溶液を用いて、[18F]-フッ化物イオンをクリプトフィックスK222複合体として反応器内に溶出した。[18F]-フッ化物イオンの共沸乾燥をN2ガス流下において100°Cで30分間行った。次いで、乾燥した[18F]-フッ化物イオン/K222バイアルを30°Cに冷却し、N2の流れを停止した。DMSO1mL中のN-2-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド2.3mgを反応器に添加し、次いでそれを密封し、150°Cに10分間加熱した。粗反応物をH2O10mlで希釈し、エタノール5ml及びH2O10mlでコンディショニングしたtC18lightカートリッジ上に捕捉した。カートリッジをH2O4mlで洗浄し、アセトニトリル500μlで溶出した後、H2O2mlで希釈した。粗生成物は3.58GBqからなっていたが、そこから560MBqの部分を取り出し、分取RPHPLCPhenomenexLunaC18,150×10mm、5μm、A=リン酸でpH7.5に調整した0.8トリエチルアミン、B=MeOH、25分間にわたって55~85Bによって[18F]N-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミドを精製した。13.87分で集めたピーク317MBqをH2O4mlで希釈し、上記のようにコンディショニングしたtC18lightカートリッジ上に捕捉し、EtOH500μlで溶出し、PBS4.5mlの添加によってで製剤化した。製剤化[18F]N-2-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルエチルシクロヘキサンカルボキサミド=268MBq、総合成時間133分、比放射能141GBq/μmol、非崩壊補正収率14、RCP>99。実施例16N-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造1-2-メトキシフェニルピペラジン680mg、2.54mmolをオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥アセトニトリル15mLに溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン1.23mL、7.09mmolを反応混合物に添加し、続いてN-4-ブロモブチルフタルイミド1.0g、3.54mmolアセトニトリル溶液10mLを10分かけてゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。次いで、粗生成物をジクロロメタン中5メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物1.18g、84を得た。LCMS:C23H27N3O3に関する計算値=393.2;実測値394.1。1H-NMR300MHz,CDCl3δ=7.88-7.822H,m,7.73-7.692H,m,7.03-6.834H,m,3.863H,s,3.732H,t,J=9Hz,3.084H,bs,2.664H,bs,2.48-2.412H,m,1.80-1.524H,m。4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブタン-1-アミンの製造フラスコに、不活性雰囲気下において室温で2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオン1.1g、2.79mmol、エタノール40mL及びヒドラジン一水和物1.36mL、27.9mmolを仕込んだ。混合物を80°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、存在する白色の沈殿を濾過によって除去した。固体をエタノール2×30mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、生成物をガム700mgとして得た。LCMS:C15H25N3Oに関する計算値=263.2;実測値264.1MH。N-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造インドール-2-カルボン酸428mg、2.66mmolをオーブン乾燥した丸底フラスコ内に取り、不活性雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン10mLに溶解した。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド508mg、2.66mmolを0°Cで反応混合物に添加し、次いで同じ温度で2時間撹拌し、続いて4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブタン-1-アミン700mg、2.66mmolのテトラヒドロフラン溶液10mLをゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で24時間撹拌し、水で失活させ、次いでジクロロメタンで抽出した。次いで、粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を51の収率で黄色の固体として得た。LCMS:C24H30N4O2に関する計算値=406.2;実測値407.1MH。1H-NMR300MHz,CDCl3δ=7.661H,d,J=9Hz,7.461H,t,J=9Hz,7.33-7.252H,m,7.141H,t,J=9Hz,7.08-7.022H,m,6.97-6.873H,m,3.883H,s,3.562H,bs,3.224H,bs,2.944H,bs,2.732H,t,J=9Hz,1.90-1.704H,m。N-4-4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール-2-カルボキサミドの製造N-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール-2-カルボキサミドをジクロロメタンに溶解し、-78°C~室温で三臭化ホウ素で処理する。次いで、反応混合物を水の添加によって失活させる。水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて所望の生成物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。[11C]2-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造N-4-4-2-ヒドロキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-1H-インドール-2-カルボキサミドを前述のようにして[11C]ヨードメタンで処理し、生成物をHPLCによって精製する。実施例17N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミンの製造1-3-ブロモプロピル-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジンの製造乾燥ジメチルホルムアミド50ml中の1-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン1当量、1,3-ジブロモプロパン10当量及び炭酸カリウム5当量の混合物を90°Cで18時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水4×50ml、次いでブライン50mlで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物を石油エーテル中40酢酸エチル用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ2.08m,2H,2.54m,6H,3.48-3.58m,6H,6.17m,1H,6.40m,1H,7.53m,1H。N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミンの製造1-3-ブロモプロピル-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン1当量及び4-フェニルチアゾール-2-アミン2当量をジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、炭酸セシウム1.5当量を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下において90°Cで18時間加熱した。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。1H及び13CNMRは構造と一致していた。tert-ブチル4-3-4-フェニルチアゾール-2-イルアミノプロピルピペラジン-1-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-3-クロロプロピルピペラジン-1-カルボキシレート350mg、1.3mmolをジメチルホルムアミド10mLに溶解した溶液に、炭酸セシウム0.5g、1.5mmol及び2-アミノ-4-フェニルチアゾール350mg、2mmolを添加した。混合物を90°Cで16時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水50mL及びブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をジクロロメタン2mLで希釈し、粗物質をペトロール/酢酸エチル40mL/分の流量で14CVにわたって10~100酢酸エチルで溶出するシリカゲル50g上で分離した。これにより、生成物を黄色の油状物150mg、29として得た。LCMS:C21H30N4O2Sに関する計算値402.2;実測値403.2MH。4-フェニル-N-3-ピペラジン-1-イルプロピルチアゾール-2-アミンの製造tert-ブチル4-3-4-フェニルチアゾール-2-イルアミノプロピルピペラジン-1-カルボキシレート150mg、0.34mmolをジクロロメタン2mLに溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸1mLを添加した。反応混合物は発泡し、15分後に反応は完了した。反応物をジクロロメタン50mLで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液20mLで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して粘稠な橙色の油状物100mg、89を得た。LCMS:C16H22N4Sに関する計算値302.2;m/z実測値303.2MH。N-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミンの製造4-フェニル-N-3-ピペラジン-1-イルプロピルチアゾール-2-アミン0.1g、0.33mmolをアセトニトリル6mLに溶解し、2-クロロ-6-ニトロピリジン0.06g、0.33mmol、次いでジイソプロピルエチルアミン0.1mL、0.6mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を2本の10mLマイクロ波ガラス管に分割し、次いでマイクロ波オーブン内において130°Cで26分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これを40mL/分の流量で16CVにわたって酢酸エチル中2.5メタノールで溶出するシリカ40g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は7~10CVの間に溶出し、濃縮することで黄色の固体32mg、23が得られた。LCMS:C21H24N6O2Sに関する計算値424.2;m/z実測値425.2。[18F]N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミンの製造N-3-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミンを前述のようにして[18F]-フッ化物イオンと反応させ、生成した[18F]N-3-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-4-フェニルチアゾール-2-アミンをHPLCによって精製し、エタノール及びリン酸緩衝食塩水中に製剤化する。実施例181-シクロヘキシル-N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルメタン-スルホンアミドの製造1-シクロヘキシル-N-4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルメタン-スルホンアミドの製造4-4-6-フルオロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブタン-1-アミン0.125g、0.5mmol、ジクロロメタン10mL及びトリエチルアミン0.15g、14.8mmolを仕込んだフラスコに、シクロヘキシルメタンスルホニルクロリド100mg、0.55mmolを窒素雰囲気下において0°Cで添加した。混合物を周囲温度まで放温した。18時間後、混合物を濃縮し、水10mLとジクロロメタン10mLとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカ10g上に装填し、酢酸エチル中10メタノールで溶出した。これにより、濃縮後に淡桃色の固体90mg、44が得られた。LCMS:C20H33FN4O2Sに関する計算値412.2;実測値413.1MH。1-シクロヘキシル-N-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルメタン-スルホンアミドの製造方法AN-2-ブロモブチルフタルイミド2.82g、10mmolをアセトニトリル6mLに溶解し、1-Boc-ピペラジン1.82g、10mmol、次いでジイソプロピルエチルアミン1.87mL、10.74mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を2本の10mLマイクロ波ガラス管に分割し、次いでマイクロ波オーブン内において130°Cで15分間加熱した。TLC酢酸エチル/ペトロール1:1は、なお存在する少量の出発原料及び多量の生成物を示した。反応混合物を蒸発乾固し、黄色の残留物をジクロロメタン20mLに溶解し、10炭酸カリウム水溶液30mLで洗浄し、次いで水性層をジクロロメタン10mLで2回洗浄した。有機層を合わせ、次いで蒸発乾固して黄色の油状物を得、これを40mL/分の流量でペトロール中5~100酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲル50g上のクロマトグラフィーによって精製することで、生成物を白色の固体3.1g80として得た。LCMS:C21H29N3O4に関する計算値387.2;実測値388.2MH。tert-ブチル4-4-アミノブチルピペラジン-1-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブチルピペラジン-1-カルボキシレート2.50g、6.5mmol、エタノール130mL及びヒドラジン一水和物1.8g、36mmolを窒素雰囲気下において周囲温度で混合した。混合物を90°Cで18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、存在する白色の沈殿を濾過によって除去した。固体をエタノール3×30mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、生成物を白色の固体1.66g、定量的として得た。1H300MHz,CD3OD:δ1.459H,s,CCH33,1.564H,p,J=3.7Hz,CH2,2.396H,m,CH2及び2xpipCH2,2.762H,t,J=6.7Hz,CH2,3.434H,brt,J=4.3Hz,2xpipCH2;13C75MHz,CD3OD:δ24.8,28.6,29.8,41.7,53.9,59.2,81.3及び156.3。tert-ブチル4-4-シクロヘキシルメチルスルホンアミドブチルピペラジン-1-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-4-アミノブチルピペラジン-1-カルボキシレート0.18g、0.70mmolをジクロロメタン2mLに溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン0.072g、0.55mmol及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド0.1g、0.51mmolを周囲温度で添加した。反応混合物をRTで18時間放置した。混合物を希釈し、ジクロロメタン20mLと水20mLとの間で分配した。有機層を乾燥し、濃縮した。粗混合物を30mL/分の流量で2.5メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ10g上で精製した。生成物はガラス状固体55mg、18であった。1HCDCl3,300MHz:δ1.092H,五量体,1.252H,五量体,1.429H,s,CCH33,1.666H,m,1.883H,m,2.386H,m,2.962H,d,3.032H,t,J=6.1Hz,CH2,3.454H,t,J=7.9Hz,2xpipCH2及び6.661H,brs,NH;13CCDCl3,75MHz:δ24.4,25.8,28.3,28.4,33.0,33.7,43.0,52.8,58.0,59.0,79.9及び154.6。1-シクロヘキシル-N-4-ピペラジン-1-イルブチルメタンスルホンアミドの製造tert-ブチル4-4-シクロヘキシルメチルスルホンアミドブチルピペラジン-1-カルボキシレート55mg、0.13mmolをジクロロメタン2mLに溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸0.5mLを添加した。反応混合物は発泡し、15分後に反応は完了した。反応物をジクロロメタン20mLで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液10mLで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮することで、生成物を淡黄色の油状物40mg、97として得た。1HCDCl3,300MHz:δ1.092H,五量体,1.252H,五量体,1.636H,m,1.953H,m,2.362H,t,2.424H,brs,2.852H,d,2.934H,t及び3.072H,t;13CCDCl3,75MHz:δ24.5,25.8,25.9,29.2,331,33.8,43.2,54.3,58.7及び59.0。1-シクロヘキシル-N-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルメタン-スルホンアミドの製造1-シクロヘキシル-N-4-ピペラジン-1-イルブチルメタンスルホンアミド40mg、0.33mmolをアセトニトリル2mLに溶解し、2-クロロ-6-ニトロピリジン20mg、0.33mmol、次いでジイソプロピルエチルアミン0.1mL、0.6mmolを周囲温度で添加した。反応混合物をCEMマイクロ波オーブン内において130°Cで40分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これを30mL/分の流量で酢酸エチル中2.5メタノールで溶出するシリカ10g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は6~8CVの間に溶出した。これらの画分を濃縮して黄色の油状物14mg、26を得た。さらに、20mL/分の流量で20分間にわたって水中50~95メタノールで溶出する分取HPLCGeminiカラム、150×21.2mmによって精製を行った。LCMS:C20H33N5O4Sに関する計算値439.2;実測値440.2MH。1H300MHz,CDCl3:δ1.072H,五量体,1.292H,五量体,1.687H,brm,1.914H,brm,2.432H,t,2.604H,t,2.852H,d,3.102H,t,3.734H,t,6.911H,d,7.431H,d,7.691H,t。1-シクロヘキシル-N-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルメタン-スルホンアミドの製造方法B2-4-ピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンtert-ブチル4-4-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルブチルピペラジン-1-カルボキシレート0.40g、1mmolをジクロロメタン1mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1.0mL、。9mmolを室温で添加した。混合物を発泡が終わるまで撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、真空下に置いた。これによって黄色の油状物0.28g定量的を得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMS:C16H21N3O2に関する計算値287.2;実測値288.2MH。2-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオンの製造2-4-ピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオン0.3g、1mmolをアセトニトリル6mLに溶解し、2-クロロ-6-ニトロピリジン0.17g、1mmol、次いでジイソプロピルエチルアミン0.5mL、30mmolを周囲温度で添加した。反応混合物を2本の10mLマイクロ波ガラス管に分割し、次いでマイクロ波オーブン内において130°Cで26分間加熱した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得た。これを40mL/分の流量で16CVにわたって酢酸エチル中3~5メタノールの勾配で溶出するシリカゲル40g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は約4~5CVの間に溶出し、これらの画分の1つを濃縮して黄色の固体80mg、16を得た。1H300MHz,CDCl3:δ1.53-1.804H,m,2xCH2,2.412H,t,J=7.7Hz,CH2,2.534H,t,J=5.2Hz,pip2xCH2,3.644H,t,J=4.9Hz,pipCH2,3.732H,t,J=6.7Hz,CH2,6.891H,d,J=8.3Hz,ArH,7.431H,d,J=7.4Hz,ArH及び7.681H,t,J=8.6HZ,ArH,7.71-7.732H,m,Phth,7.83-7.862H,m,Phth;13C75MHz,CDCl3:δ24.0,26.5,37.8,44.7,52.7,57.9,105.4,111.7,123.2,132.1,133.9,140.1,155.8,157.8及び168.4。4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブタン-1-アミンの製造2-4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブチルイソインドリン-1,3-ジオン75mg、0.18mmolをエタノール5mLに溶解した溶液に、ヒドラジン一水和物0.1g、2mmolを添加した。混合物を90°Cで18時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン20mLと10炭酸カリウム水溶液20mLとの間で分配した。ジクロロメタン層を乾燥し、濃縮することで、生成物を黄色の固体50mg、定量的として得た。1H300MHz,CDCl3:δ1.374H,m,2xCH2,2.354H,t,J=7Hz,pip2xCH2,2.524H,t,J=5Hz,pipCH2,2.712H,t,J=7Hz,NH2,3.634H,t,J=5Hz,pipCH2,6.891H,d,J=8.6Hz,ArH,7.411H,d,J=7.3Hz,ArH及び7.661H,t,J=8.0HZ,ArH;13C75MHz,CDCl3:δ24.2,28.4,31.3,41.8,44.7,52.7,58.3,105.3,111.7,140.1,155.8,157.7。4-4-6-ニトロピリジン-2-イルピペラジン-1-イルブタン-1-アミン20mg、0.072mmolをジクロロメタン2mLに溶解した溶液に、トリエチルアミン20mg、0.2mmol及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリド20mg、0.1mmolを窒素雰囲気下において周囲温度で4時間添加した。溶媒の蒸発後、生成物を30mL/分の流量で酢酸エチル中2.5メタノールで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフィーによって精製した。これを濃縮して黄色の固体を得た。さらに、20mL/分の流量で20分間にわたって水中50~95メタノールで溶出する分取HPLCGeminiカラム、150×21.2mmによって精製を行った。LCMS:C20H33N5O4Sに関する計算値439.2;実測値440.2MH。1H300MHz,CDCl3:δ1.072H,五量体,1.292H,五量体,1.687H,brm,1.914H,brm,2.432H,t,2.604H,t,2.852H,d,3.102H,t,3.734H,t,6.911H,d,7.431H,d,7.691H,t。実施例18に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例191-2-フルオロエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造3-4-クロロブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造ヒダントイン1.06g、10.5mmolをジメチルホルムアミド20mLに溶解した50°Cの溶液に、水素化ナトリウム420mg、10.5mmolの60懸濁液を添加した。60分間撹拌した後、1-ブロモ-4-クロロブタン4.5g、26.3mmolを添加し、混合物を18時間撹拌した。反応物を1N塩酸20mL、20mmolで失活させ、濃縮して黄色の油状物を得た。これを40mL/分の流量で酢酸エチルで溶出するシリカゲル40g上で精製した。生成物は画分3~7中に溶出した。これらを濃縮することで、生成物を淡橙色の固体1.9g、95として得た。1HCDCl3,300MHz:δ1.654H,m,3.362H,t,3.622H,t,3.892H,s及び8.021H,s。3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造アセトン100mL中の3-4-クロロブチルイミダゾリジン-2,4-ジオン1.10g、5.7mmolに、炭酸カリウム2.5g、18mmol及び1-2-メトキシフェニルピペラジン1.0g、5.2mmolを添加した。混合物を24時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を40mL/分の流量でジクロロメタン中15メタノールで溶出するシリカゲル40g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は約4~8CVの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮することで、生成物を白色の固体780mg、43として得た。LCMS:C18H26N4O3に関する計算値346.2;実測値347.0MH。1-2-フルオロエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造ジメチルホルムアミド1mL中の3-{4-[4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イル]ブチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン100mg、0.29mmolに、水素化ナトリウム12mg、0.3mmol及びフルオロエチルトシレート63mg、0.29mmolを添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を30mL/分の流量で5CVについて酢酸エチル中5メタノール、次いで15CVにわたって酢酸エチル中5~15メタノールの勾配で溶出するシリカゲル40g上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物は2~6CVの間に溶出した。これらの画分を減圧下で濃縮することで、生成物をオフホワイトの固体30mg、29として得た。1HCDCl3,300MHz:δ1.674H,m,2.562H,t,2.794H,brm,3.184H,brm,3.552H,t,3.702H,dt,3.843H,s,4.012H,s,4.602H,dt及び6.81-7.054H,m。1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造3-4-クロロブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンをジメチルホルムアミドに溶解した溶液に、水素化ナトリウム1.1当量及び2-ブロモエトキシtert-ブチルジメチルシラン1当量を添加する。反応混合物を18時間還流撹拌する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を酢酸エチル中0~10メタノールの勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。1-2-ヒドロキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンに、テトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを添加する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を酢酸エチル中5メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。2-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネートの製造1-2-ヒドロキシエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンをジクロロメタンに溶解した溶液に、トリエチルアミン1.1当量及び塩化トシル1当量を0°Cで添加する。反応物をジクロロメタンと水との間で分配する。有機層を乾燥し、濃縮する。反応混合物を酢酸エチル中5メタノールで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。[18F]1-2-フルオロエチル-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチルイミダゾリジン-2,4-ジオンの製造2-3-4-4-2-メトキシフェニルピペラジン-1-イルブチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イルエチル4-メチルベンゼンスルホネートを、アセトニトリル中の[18F]フッ化物イオンによって90°Cで5~10分間処理する。生成物をHPLC精製によって単離し、リン酸緩衝食塩水を含むエタノール中に製剤化する。実施例202-4-6-フルオロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造tert-ブチル6-フルオロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート1g、3.24mmol、炭酸カリウム1.34g、9.71mmol、PdCl2dppf0.16g、0.20mmol及び2-クロロ-6-フルオロピリジン0.44g、3.40mmolを無水ジメチルホルムアミド5mLに添加した混合物を82°Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、得られた溶液を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機部分を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固して暗褐色の油状物を得た。この油状物を石油エーテル中0~50酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー50g、27CV、40mL/分によって精製することで、tert-ブチル6-フルオロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-カルボキシレートを無色の油状物254mg、28として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ:1.439H,s,CH33,2.532H,bs,CH2,3.582H,t,NCH2,4.072H,m,NCH2,6.651H,p,C=CH,6.721H,dd,CHAr,7.161H,dd,CHAr,7.691H,q,CHAr。13CNMR75MHz,CDCl3:δ:25.6,28.3,40.1,43.7,79.6,107.4,115.7,125.7,133.7,141.3,154.7,161.1,164.3。MS:C15H19FN2O2に関する期待値:278.14;実測値:223.14M-C3。6-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-2,4-ビピリジンの製造4-6-フルオロピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート258mg、0.93mmolをジクロロメタン1.5mLに溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸1.5mLを添加し、周囲温度で20分間撹拌した。反応混合物を1.5mLの飽和炭酸カリウム溶液で失活させ、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、分離した。水性相を再び酢酸エチル3mLで洗浄し、有機部分を集めた。合わせた有機部分を減圧下で蒸発乾固することで、6-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-2,4-ビピリジンを淡橙色の油状物155mg、94として得た。LCMS;C10H11FN2に関する計算値:178.1;実測値:179.2MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ:2.612H,s,3.192H,s,3.662H,s,5.811H,s,6.721H,s,6.771H,dd,7.201H,d,7.711H,q。13CNMR75MHz,CDCl3:δ:24.6,42.0,44.0,107.8,115.8,125.4,133.8,141.4,161.2,164.3。2-4-6-フルオロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン67mg、0.31mmol、6-フルオロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-2,4-ビピリジン50mg、0.28mmol、炭酸カリウム116mg、0.84mmol及びヨウ化ナトリウム8mg、20molをマイクロ波バイアル内で無水アセトニトリル0.5mLに溶解し、マイクロ波中において120°Cで2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を石油エーテル中75~100酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10g、25CV、30mL/分によって精製することで、2-4-6-フルオロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンを黄色の油状物31mg、31として得た。LCMS:C18H22FN5O2に関する計算値:359.2;実測値:360.2MH。1HNMR300MHz,CDCl3:δ:1.602H,p,1.812H,p,2.502H,t,2.612H,m,2.792H,t,3.192H,dd,3.333H,s,4.012H,t,6.721H,m,6.751H,dd,7.191H,dd,7.381H,s,7.711H,q。13CNMR75.5MHz,CDCl3:δ:24.1,26.2,26.5,26.9,50.1,51.7,53.2,57.6,107.2,115.7,126.9,133.4,133.8,141.2,148.8,156.2,156.3,164.4。tert-ブチル6-ニトロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-カルボキシレートの製造tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート3.24mmol、炭酸カリウム1.34g、9.71mmol、PdCl2dppf0.16g、0.20mmol及び2-クロロ-6-ニトロピリジン0.44g、3.40mmolを無水ジメチルホルムアミド5mLに添加した混合物を82°Cで18時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、得られた溶液を酢酸エチルとブラインとの間で分配する。有機部分を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固して粗生成物を得る。これを石油エーテル中0~50酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィー50gによって精製することで、tert-ブチル6-ニトロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-カルボキシレートを得る。6-ニトロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-2,4-ビピリジンの製造4-6-ニトロピリジン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート1mmolをジクロロメタン1.5mLに溶解する。この溶液にトリフルオロ酢酸1.5mLを添加し、周囲温度で20分間撹拌する。反応混合物を1.5mLの飽和炭酸カリウム溶液で失活させ、飽和炭酸カリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、分離する。水性相を再び酢酸エチル3mLで洗浄し、有機部分を集める。合わせた有機部分を減圧下で蒸発乾固することで、6-ニトロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-2,4-ビピリジンを得る。4-メチル-2-4-6-ニトロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-クロロブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオン67mg、0.31mmol、6-ニトロ-1,2,3,6-テトラヒドロ-2,4-ビピリジン0.28mmol、炭酸カリウム116mg、0.84mmol及びヨウ化ナトリウム8mg、20molをマイクロ波バイアル内で無水アセトニトリル0.5mLに溶解し、マイクロ波中において120°Cで2時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物を石油エーテル中75~100酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー10g、25CV、30mL/分によって精製することで、2-4-6-ニトロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンを得る。[18F]2-4-6-フルオロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンの製造2-4-6-ニトロ-5,6-ジヒドロ-[2,4-ビピリジン]-12H-イルブチル-4-メチル-1,2,4-トリアジン-3,52H,4H-ジオンを、アセトニトリル中の[18F]フッ化物イオンによって150°Cで10~20分間処理する。生成物をHPLC精製によって単離し、リン酸緩衝食塩水を含むエタノール中に製剤化する。実施例211-3-4-2-フルオロエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルプロピル-4-ピリジン-2-イルピペラジン1,3-ジブロモブタン6.21g、30.76mmol及びアジ化ナトリウム1g、15.3mmolをメタノール10mL及び水1mLに溶解し、60°Cで一晩加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を次の段階で直接使用した。3-ブチン-1-オール1.5g、21.4mmol及び3-アジド-1-ブロモプロパン3.17g、19.46mmolをDCM5ml及び水5mlに溶解した溶液に、硫酸銅II五水和物242mg、0.97mmol及びアスコルビン酸ナトリウム540mg、2.72mmolを添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン10ml及び水10mlで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc、2:1によって精製することで、2-1-3-ブロモプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルエタノール220mgを得た。MS:C7H12BrN3Oに関する計算値233.0;実測値234.0。2-ピリジニルピペラジン77mg、0.47mmolを1,4-ジオキサン8mlに溶解した溶液に、炭酸カリウム130mg、0.94mmol及び2-1-3-ブロモプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルエタノール220mg、0.94mmolを添加し、60°Cで一晩加熱した。TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物を濾過し、1,4-ジオキサン2×10mlで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をジクロロメタン中5メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、2-1-3-4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルエタノール100mgを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ2.15m,2H,2.43t,2H,2.56brs,4H,2.96t,2H,3.56brs,4H,3.96t,2H,4.45t,2H,6.64m,1H,7.43s,1H,7.49m1H,8.19m,1H。MS:C16H24N6Oに関する計算値316.2;実測値317.1:316。DAST76mg、0.47mmolをジクロロメタン5mlに溶解した溶液に、ジクロロメタン5ml中の2-1-3-4-ピリジン-2-イルピペラジン-1-イルプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルエタノール50mg、0.15mmolを-78°Cで添加した。添加後、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mlを添加し、ジクロロメタン3×10mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をジクロロメタン中2メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで不純なフルオロ化合物を得、これを分取HPLCによって精製することで1-3-4-2-フルオロエチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イルプロピル-4-ピリジン-2-イルピペラジン10mgを得た。1HNMR400MHz,DMSOδ2.13m,2H,2.40t,2H,2.54brs,4H,3.11t,1H,3.18t,1H,3.55brs,4H,4.45t,2H,4.65t,1H,4.76t,1H,6.62-6.66m,1H,7.46-7.51m,2H,8.18-8.20m,1H。MS:C16H23FN6に関する計算値318.2;実測値319.1。実施例21に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例22N-2-4-フルオロフェニル-2-フェニル-1,3-オキサチオラン-5-イルメチル-3-フェニルプロパン-1-アミン1-クロロ-3-メルカプトプロパン-2-オール:エピクロロヒドリン0.3ml、4.3mmolを無水テトラヒドロフラン0.4mlに溶解して-20°Cに冷却した溶液に、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラチアン1.17ml、5.6mmol及びTBAF0.29g、1.12mmolを添加した。反応混合物を同じ温度にさらに30分間維持した。反応混合物を2mlの50クエン酸溶液で失活させ、さらに5分間撹拌した。ジエチルエーテル10mlを添加し、有機層を20クエン酸溶液2×10mlで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製することで、1-クロロ-3-メルカプトプロパン-2-オール177mg、33を得た。1H-NMR500MHz,CDCl3δ=3.851H,m,3.622H,d,J=5Hz,3.061H,bs,2.76-2.642H,m,1.501H,t,J=10Hz。5-クロロメチル-2-4-フルオロフェニル-2-フェニル-1,3-オキサチオラン:4-フルオロベンゾフェノン0.6g、3.0mmolをトルエン30mlに溶解した溶液を、過剰の1-クロロ-3-メルカプトプロパン-2-オール1.13g、9.0mmol及び触媒量のPTSAで処理した。ディーン-スターク装置を用いて溶液を24時間還流することで、水を除去した。次いで、反応物を水2×20ml及び飽和NaHCO32×20mlで洗浄した。次いで、有機層を酢酸エチル2×30mlで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をイソクラティックなヘキサン:酢酸エチル40:60で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、5-クロロメチル-2-4-フルオロフェニル-2-フェニル-1,3-オキサチオラン535mg、57を得た。LC-MS:C16H14ClFOSに関する計算値308.0;実測値309.0。1H-NMR500MHz,CDCl3δ7.64-7.602H,m,7.43-7.295H,m,7.051H,t,J=10Hz,6.981H,t,J=5Hz,4.461H,m,3.83-3.712H,m,3.252H,d,J=5Hz。N-2-4-フルオロフェニル-2-フェニル-1,3-オキサチオラン-5-イルメチル-3-フェニルプロパン-1-アミン:2-メトキシエタノール2ml中の5-クロロメチル-2-4-フルオロフェニル-2-フェニル-1,3-オキサチオラン200mg、0.64mmolを、5倍過剰の3-フェニルプロパン-1-アミン0.44g、3.2mmol及び触媒量のヨウ化カリウムで処理した。次いで、反応物を24時間還流した。溶媒を蒸発させ、有機層を水2×20mlで洗浄し、酢酸エチル2×30mlで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。次いで、粗物質をイソクラティックなヘキサン:酢酸エチル50:50で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、N-2-4-フルオロフェニル-2-フェニル-1,3-オキサチオラン-5-イルメチル-3-フェニルプロパン-1-アミン96mg、35を得た。LC-MS:C25H26FNOSに関する計算値407.2;実測値408.2。1H-NMR300MHz,CDCl3δ7.64-7.562H,m,7.45-7.1610H,m,7.08-6.912H,m,4.301H,m,3.21-3.112H,m,3.07-2.872H,m,2.704H,q,J=9Hz,1.862H,m。実施例22に記載したものと同様又は同一の手順に従って合成された化合物には、以下のものがある。実施例23化合物のインビトロ結合評価本明細書中に記載された化合物に関しては、5-HT1A親和性アッセイJ.Pharmacol.Exp.Ther.3061:301-3092003を用いて測定された、5-HT1A受容体標的に対するKiは、0.14~471nMの範囲内にあった。若干の実施形態では、Kiは約0.1~約500nM、好ましくは約0.1~1nMである。場合によっては、Kiは約1~約500nM、約1~約10nM、約10~約100nM、約100nM、又は約0.1~約10nMであり得る。5-HT1A受容体に対するアゴニズムの程度を評価するためには、標準的なGTPγSアッセイを使用したJ.Neurosci.Res.616:674-6852000。セロトニンを用いて完全アゴニストを決定し、セロトニン応答百分率として化合物アゴニズムを表した。10nMの化合物濃度では、アゴニズムの程度は2~95の範囲内にあった。本明細書中に記載された化合物に関して、D2受容体に対するオフターゲット結合を評価した。10nMの化合物濃度では、D2受容体からの0.7nM[3H]スピペロンSpiperoneの阻害は0~95の範囲内にあり、好ましい範囲は0~30であった。本明細書中に記載された化合物に関して、アドレナリンα1受容体に対するオフターゲット結合を評価した。10nMの化合物濃度では、アドレナリンα1受容体からの0.25nM[3H]プラゾシンPrazosinの阻害は0~89の範囲内にあり、好ましい範囲は0~55であった。化合物のインビボ結合評価18F-放射性標識化合物の領域脳分布を評価するため、意識のあるラットにおける体内分布を実施した。高、中及び低5-HT1A受容体密度の領域を表すものとして、以下の脳領域、即ち前前頭皮質、前頭皮質、線条体、扁桃、海馬、中脳水道周囲灰白質縫線を含む及び小脳を選択した。注射後60分に観測された海馬:小脳比は0.93~3.5の範囲内にあり、好ましい範囲は1.3~3.5であった。インビボでの5-HT1A受容体に対する特異的結合は、動物に非標識WAY100635を予備投与した後において、5-HT1A受容体に富む脳領域への放射性標識化合物保持が減少することで確認された。WAY100635及び他の標準品の構造を下記に示す。選択された化合物について、それを3mg/kgで意識のあるラットに投与した場合の薬理学的効果をインビボで評価した。この薬理学的挑戦により、アゴニズムの程度は薬理学的効果と相関していて、完全アゴニストはインビボで0.3mg/kgで投与された8-OH-DPATと同じ薬理学的効果を示すことが確認された。本明細書中に開示された特定の実施形態は本発明のいくつかの態様を例示するものであことが意図されており、したがって本明細書中に記載されかつ特許請求される発明はこれらの実施形態によってその技術的範囲を限定すべきでない。いかなる同等の実施形態も、本発明の技術的範囲内にあることが意図されている。実際、当業者には、本明細書中に示されかつ記載された実施形態に加えて、本発明の様々な変更形態が上記の説明から明らかとなろう。かかる変更形態もまた、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。"