プテロスチルベン:カフェイン共結晶。プテロスチルベン:カフェインのモル比が、11である、請求項1に記載の共結晶。ある量のプテロスチルベン:カフェイン共結晶、および1種または複数の賦形剤を含む組成物。前記1種または複数の賦形剤が、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、添加物、およびそれらの混合物の1つまたは複数である、請求項3に記載の組成物。前記添加物が、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、果糖、グルコース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、多糖類、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項4に記載の組成物。1つまたは複数の医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、薬剤、医薬品、アジュバント、希釈剤、およびそれらの混合物をさらに含む、請求項3に記載の組成物。請求項1に記載の共結晶を含む、医薬または栄養補強剤形。錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤およびロゼンジ剤からなる群から選択される経口剤形である、請求項7に記載の剤形。放出調節剤、滑剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香味剤、香味強化剤、甘味剤、および保存剤の1つまたは複数を含む、コーティング錠または素錠を含む、請求項7に記載の剤形。容器内に予め決められた量の固体のプテロスチルベンおよび固体のカフェインを加えるステップ、および予め決められた時間、混合物を粉砕するステップを含む、プテロスチルベン:カフェイン共結晶を製造する方法。適切な溶媒を前記容器に加えるステップをさらに含む、請求項10に記載の方法。前記溶媒が、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、およびニトロメタンの1つから選択される、請求項11に記載の方法。適切な溶媒に溶解されたプテロスチルベンの溶液へ、予め決められた時間、ある量のカフェインを混合するステップ、または適切な溶媒に溶解されたカフェインの溶液へ、予め決められた時間、ある量のプテロスチルベンを混合するステップ、および固体を単離するステップを含む、プテロスチルベン:カフェイン共結晶を製造する方法。前記単離するステップが、混合物を濾過することを伴う、請求項13に記載の方法。前記混合するステップが、室温を超える温度で行われる、請求項13に記載の方法。前期固体を単離するステップの前に、混合物を冷却するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。前記適切な溶媒が、メタノールである、請求項13に記載の方法。適切な溶媒を含有する第一の容器内で、ある量のプテロスチルベンおよびある量のカフェインを溶解するステップ、場合によって、予め決められた時間、混合物を撹拌または加熱するステップ、および共結晶を単離するステップを含む、プテロスチルベン:カフェイン共結晶を製造する方法。前記適切な溶媒が、メタノールである、請求項18に記載の方法。予め決められた時間、適切な貧溶媒を有する第二の容器の内側に第一の容器を収納するステップをさらに含む、請求項18に記載の方法。前記適切な貧溶媒が、水である、請求項20に記載の方法。CuKアルファ放射線を使用する粉末X線回折によって分析する場合、約945、1008、1377、2597、および2642度2シータで固有のピークを有する、プテロスチルベン:カフェイン共結晶のフォームI。図2において示される粉末X線回折パターンを有する、請求項22に記載のフォームIの共結晶。DSCによって測定された約115°Cでの固相の融点を有する、プテロスチルベン:カフェイン共結晶のフォームI。CuKアルファ放射線を使用する粉末X線回折によって分析する場合、約945、1007、2597、および2645度2シータで固有のピークを有する、プテロスチルベン:カフェイン共結晶のフォームII。図6において示される粉末X線回折パターンを有する、請求項25に記載のフォームIIの共結晶。DSCによって測定された約117°Cでの固相の融点を有する、プテロスチルベン:カフェイン共結晶のフォームII。フォームIおよびフォームIIのプテロスチルベン:カフェインから選択されるプテロスチルベン:カフェイン共結晶。プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶。プテロスチルベン:カルバマゼピンのモル比が、11である、請求項29に記載の共結晶。CuKアルファ放射線を使用する粉末X線回折によって分析する場合、約504、1011、1354、1364、1488、1752、1801、1813、1920、1984、2056、2180、2291、2327、2373、2589度2シータで固有のピークを有する、請求項29に記載の共結晶。図9において示される粉末X線回折パターンを有する、請求項29に記載の共結晶。DSCによって測定された約135°Cでの固相の融点を有するプテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶。ある量のプテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶、および1種または複数の賦形剤を含む組成物。前期1種または複数の賦形剤が、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、添加物、およびそれらの混合物の1つまたは複数である、請求項34に記載の組成物。前記添加物が、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、果糖、グルコース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、多糖類、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。1つまたは複数の医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、薬剤、医薬品、アジュバント、希釈剤、およびそれらの混合物をさらに含む、請求項34に記載の組成物。請求項35に記載の共結晶を含む、医薬または栄養補強剤形。錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤およびロゼンジ剤からなる群から選択される経口剤形である、請求項38に記載の剤形。放出調節剤、滑剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香味剤、香味強化剤、甘味剤、および保存剤の1つまたは複数を含む、コーティング錠または素錠を含む、請求項38に記載の剤形。容器内に予め決められた量の固体のプテロスチルベンおよび固体のカルバマゼピンを加えるステップ、および予め決められた時間、混合物を粉砕するステップを含む、プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶を製造する方法。適切な溶媒を容器へ加えるステップをさらに含む、請求項41に記載の方法。前記溶媒が、クロロホルム、アセトニトリル、エタノール、またはpジオキサンの1つから選択される、請求項42に記載の方法。適切な溶媒に溶解されたプテロスチルベンの溶液へ、予め決められた時間、ある量のカルバマゼピンを混合するステップ、または適切な溶媒に溶解されたカルバマゼピンの溶液へ、予め決められた時間、ある量のプテロスチルベンを混合するステップ、および固体を単離するステップを含む、プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶を製造する方法。前記単離するステップが、混合物を濾過することを伴う、請求項44に記載の方法。前記混合するステップが、室温を超える温度で行われる、請求項44に記載の方法。前記固体を単離するステップの前に、混合物を冷却するステップをさらに含む、請求項44に記載の方法。前記適切な溶媒が、トルエンである、請求項44に記載の方法。適切な溶媒を含有する第一の容器内で、ある量のプテロスチルベンおよびある量のカルバマゼピンを溶解するステップ、場合によって、予め決められた時間、混合物を撹拌または加熱するステップ、および固体を単離するステップを含む、プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶を製造する方法。前記適切な溶媒が、メタノールである、請求項49に記載の方法。予め決められた時間、適切な貧溶媒を有する第二の容器の内側に第一の容器を収納するステップをさらに含む、請求項49に記載の方法。前記適切な貧溶媒が、水である、請求項51に記載の方法。プテロスチルベン:グルタル酸共結晶。プテロスチルベン:グルタル酸のモル比が、11である、請求項53に記載の共結晶。CuKアルファ放射線を使用する粉末X線回折によって分析する場合、約1220、1332、1625、1932、2166、2576、および2591度2シータで固有のピークを有する、請求項53に記載の共結晶。図13において示される粉末X線回折パターンを有する、請求項53に記載の共結晶。ある量のプテロスチルベン:グルタル酸共結晶、および1種または複数の賦形剤を含む組成物。前記1種または複数の賦形剤が、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、添加物、およびそれらの混合物の1つまたは複数である、請求項57に記載の組成物。前記添加物が、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、果糖、グルコース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、多糖類、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項58に記載の組成物。1つまたは複数の医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、薬剤、医薬品、アジュバント、希釈剤、およびそれらの混合物をさらに含む、請求項57に記載の組成物。請求項53に記載の共結晶を含む、医薬または栄養補強剤形。錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤およびロゼンジ剤からなる群から選択される経口剤形である、請求項61に記載の剤形。放出調節剤、滑剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香味剤、香味強化剤、甘味剤、および保存剤の1つまたは複数を含む、コーティング錠または素錠を含む、請求項61に記載の剤形。容器内に予め決められた量の固体のプテロスチルベンおよび固体のグルタル酸を加えるステップ、および予め決められた時間、混合物を粉砕するステップを含む、プテロスチルベン:グルタル酸共結晶を製造する方法。適切な溶媒を容器へ加えるステップをさらに含む、請求項64に記載の方法。前記溶媒が、トルエンおよび2プロパノールの1つから選択される、請求項65に記載の方法。適切な溶媒に溶解されたプテロスチルベンの溶液へ、予め決められた時間、ある量のグルタル酸を混合するステップ、または適切な溶媒に溶解されたグルタル酸の溶液へ、予め決められた時間、ある量のプテロスチルベンを混合するステップ、および固体を単離するステップを含む、プテロスチルベン:グルタル酸共結晶を製造する方法。前記単離するステップが、混合物を濾過することを伴う、請求項67に記載の方法。前記混合するステップが、室温を超える温度で行われる、請求項67に記載の方法。前記固体を単離するステップの前に、混合物を冷却するステップをさらに含む、請求項67に記載の方法。前記適切な溶媒が、トルエンである、請求項67に記載の方法。適切な溶媒を含有する第一の容器内で、ある量のプテロスチルベンおよびある量のグルタル酸を溶解するステップ、場合によって、予め決められた時間、混合物を撹拌または加熱するステップ、および固体を単離するステップを含む、プテロスチルベン:グルタル酸共結晶を製造する方法。前記適切な溶媒が、トルエンである、請求項72に記載の方法。予め決められた時間、適切な貧溶媒を有する第二の容器の内側に第一の容器を収納するステップをさらに含む、請求項72に記載の方法。前記適切な貧溶媒が、水である、請求項74に記載の方法。プテロスチルベン:ピペラジン共結晶。プテロスチルベン:ピペラジンのモル比が、21である、請求項76に記載の共結晶。CuKアルファ放射線を使用する粉末X線回折によって分析する場合、約1493、1843、1908、1961、2033、2257、2277、2356、2413、および2839度2シータで固有のピークを有する、請求項76に記載の共結晶。図18において示される粉末X線回折パターンを有する、請求項76に記載の共結晶。DSCによって測定された約135°Cでの固相の融点を有するプテロスチルベン:ピペラジン共結晶。ある量のプテロスチルベン:ピペラジン共結晶、および1種または複数の賦形剤を含む組成物。前記1種または複数の賦形剤が、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、添加物、およびそれらの混合物の1つまたは複数である、請求項81に記載の組成物。前記添加物が、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、果糖、グルコース、デキストロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、多糖類、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項82に記載の組成物。1つまたは複数の医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、薬剤、医薬品、アジュバント、希釈剤、およびそれらの混合物をさらに含む、請求項81に記載の組成物。請求項76に記載の共結晶を含む、医薬または栄養補強剤形。錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤およびロゼンジ剤からなる群から選択される経口剤形である、請求項85に記載の剤形。放出調節剤、滑剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香味剤、香味強化剤、甘味剤、および保存剤の1つまたは複数を含む、コーティング錠または素錠を含む、請求項86に記載の剤形。容器内に予め決められた量の固体のプテロスチルベンおよび固体のピペラジンを加えるステップ、および予め決められた時間、混合物を粉砕するステップを含む、プテロスチルベン:ピペラジン共結晶を製造する方法。適切な溶媒を容器へ加えるステップをさらに含む、請求項88に記載の方法。前記溶媒が、エタノールおよびニトロメタンの1つから選択される、請求項89に記載の方法。適切な溶媒に溶解されたプテロスチルベンを有する溶液へ、予め決められた時間、ある量のピペラジンを混合するステップ、または適切な溶媒に溶解されたピペラジンの溶液へ、予め決められた時間、ある量のプテロスチルベンを混合するステップ、および固体を単離するステップを含む、プテロスチルベン:ピペラジン共結晶を製造する方法。前記単離するステップが、混合物を濾過することを伴う、請求項91に記載の方法。前記混合するステップが、室温を超える温度で行われる、請求項91に記載の方法。前記共結晶を単離するステップの前に、混合物を冷却するステップをさらに含む、請求項91に記載の方法。前記適切な溶媒が、エタノールである、請求項91に記載の方法。適切な溶媒を含有する第一の容器内で、ある量のプテロスチルベンおよびある量のピペラジンを溶解するステップ、場合によって、予め決められた時間、混合物を撹拌または加熱するステップ、および共結晶を単離するステップを含む、プテロスチルベン:ピペラジン共結晶を製造する方法。前記適切な溶媒が、エタノールである、請求項96に記載の方法。予め決められた時間、適切な貧溶媒を有する第二の容器の内側に第一の容器を収納するステップをさらに含む、請求項96に記載の方法。前記適切な貧溶媒が、水である、請求項98に記載の方法。ここ20年にわたる薬物の発見戦略の発展に起因して、薬物の開発候補の物理化学的な特性は、顕著に変化した。本明細書中に使用されている通り、用語薬物はまた、栄養補強食品が規制試験および承認を受けていないとしても、栄養補強食品および有効栄養補強成分を含むことを意味する。開発候補は、一般的に、どちらかというと水溶性でなく脂溶性であり、このことは、産業にとって大きな問題を創出する。研究は、いくつかの薬物候補が、低いヒトの生物学的利用能およびまたはそれらの製剤に関する問題が原因で、臨床段階において失敗することを示した。分子を完全に再設計することなく、これらの問題に取り組む伝統的な方法は、塩の選択、アモルファス材料の生成、粒径の縮小、プロドラッグ、および様々な製剤へのアプローチを含む。治療有効性または臨床有効性は、薬物にとって第一の関心事であるが、薬物候補の塩および固体状の形態は、薬理特性および実行可能な薬物としての開発にとって、重大であり得る。薬物の結晶形態は、特定の薬物の物理化学特性を変化させるために使用されてきた。薬物候補のそれぞれの結晶形態は、薬物の送達に関連し得る様々な物性を有し得る。結晶形態は、アモルファス形態などの対応する非結晶形態より優秀な化学特性および物理特性をしばしば有する。薬物の新規の固体形態によって示される物理特性における違いは、貯蔵安定性、圧縮率および密度、ならびに溶解速度および溶解度などの医薬パラメーターに影響する。インビボでの有効成分の溶解速度は、経口で投与される有効成分が患者の血流に到達し得る速度に影響を与えるので、治療的重要性を有し得る。さらに、薬物の、可溶性が低い結晶形態は、同一の製剤の、より可溶性が高い結晶形態ほど薬物を送達しない可能性があるので、溶解度、熱力学量は、薬物の送達を評価する関連特性である。これらの実用的な物理特性は、薬物の結晶形態の物性によって影響されるので、薬物としての化合物の選択、最終的な医薬剤形、製造工程の最適化、および身体における吸収に、著しく影響を与えることができる。さらに、さらなる薬物の開発のための最も適切な固体状の形態を見出すことによって、その開発の時間およびコストを削減できる。薬物の適切な結晶形態を得ることは、多くの経口的に利用可能な薬物のために必要な段階である。適切な結晶形態は、特定の薬物の所望の特性を所有する。かかる適切な結晶形態は、薬物と共形成剤との間で共結晶を形成することによって得られてよい。共結晶は、より好ましい医薬および薬理特性をしばしば所有するか、または薬物自体の既知の形態より、加工するのが容易であり得る。例えば、共結晶は、薬物とは異なる溶解および溶解度特性を有し得る。さらに、共結晶は、薬物の送達ための好都合な媒体として使用されてよく、所与の薬物の共結晶を含む新規の薬物の製剤は、薬物の既存の製剤に対して、溶解度、溶解、吸湿性、および貯蔵安定性などのより優秀な特性を有し得る。本共同発明者らの知る限りでは、プテロスチルベンのいかなる共結晶も、公開学術文献または特許文献において、報告されてこなかった。事実、栄養補強食品の共結晶の分野は、比較的未開拓の様相のようである。薬物の共結晶は、薬物と共形成剤との間の特徴的な化学組成物であり、薬物および共形成剤の特性と個別に比較する場合、特徴的な結晶学的および分光学的特性を一般的に所有する。中性の正味荷電を所有するが、荷電を平衡させる成分を含む塩とは異なり、共結晶は、中性化学種を含む。したがって、塩とは異なり、荷電平衡に基づいて共結晶の化学量論を決定できない。実際、11を超えるまたは11未満の薬物対共形成剤の化学量論比を有する共結晶を、しばしば得ることができる。API対共形成剤の化学量論比は、共結晶の一般的に予測不可能な特徴である。用語の定義が異なることがあるので、本発明を、いずれの特定の定義の構成概念にも限定することなく、用語共結晶を、中性分子からなる多成分結晶と考えてよい。これらの多成分集合体は、物理化学特性を変化させる能力のために、特に医薬の活動領域内での有用性を、喚起し、見出し続けている。より具体的には、共結晶は、水溶解度およびまたは溶解速度を変化させ、相対湿度に対する安定性を増大させ、有効医薬成分の生物学的利用能を改良すると報告された。共結晶を設計する場合に必要な考慮は、最終目標が有望な市販の薬物製品である場合、許容される毒性プロファイルを有する適切な共結晶形成剤を組み込むことである。医薬産業内で、共形成剤は、FDA認可の薬物または食品中のこれらの分子の以前の出現により、医薬的に許容される塩形成剤の同一のリスト、GRASリストおよびまたはEAFUSリストから、典型的に選択される。可能な共形成剤と考えられる分子のさらなる群は、天然起源の化合物、栄養補強食品である。栄養補強化合物は、疾患の予防およびもしくは治療を含む、医療または健康上の恩恵を提供し、生理学的恩恵を所有するか、または慢性疾患のリスクを軽減する食品であると定義される。天然起源の化合物を共形成剤として使用することによって、医薬産業にとって利用可能な有望な分子のリストを拡大し、消費者に、さらなる生理学的恩恵を提供する。カルボン酸の共結晶など、状況によっては、共形成剤は、酸部分として一般的にみなされ、一方で、プテロスチルベン:グルタル酸共結晶の場合のように、治療特性が興味深い化合物は、薬物としてみなされる。他の状況においては、複数の成分が、薬物としてみなされることもある。本明細書中に報告されているプテロスチルベン共結晶の場合、プテロスチルベンを薬物として活性があり、カルバマゼピンが共形成剤であるとみなしても、またはその逆とみなしてもよい。同様に、プテロスチルベン:カフェイン共結晶中のプテロスチルベンが薬物であり、カフェインが共形成剤であるとみなしても、またはその逆とみなしてもよい。しかし、いかなる名前を特定の成分に使用しようが、共結晶構造は変化しない。本明細書中に報告されている本発明の目的のために、プテロスチルベンは、薬物としてみなされ、一方で、共結晶のそれぞれの第二の成分は、共形成剤としてみなされる。共結晶において、薬物および共形成剤はそれぞれ、結晶格子の単位胞内に固有の格子位置を所有する。共結晶の結晶学的および分光学的特性は、いくつかある技術の中でもとりわけ、粉末X線回折、単結晶X線結晶構造解析、および固体NMRなどによって、その他の結晶形態と同様に分析できる。共結晶はまた、対応する薬物のその他の形態と比較して、特徴的な熱挙動をしばしば示す。熱挙動は、少し例を挙げると、毛管融点、熱重量分析、および示差走査熱量測定などの技術によって分析してよい。これらの技術は、共結晶を同定し、特徴付けるために使用できる。本発明は、以下の新規のプテロスチルベン共結晶、プテロスチルベン:カフェイン、プテロスチルベン:カルバマゼピン、プテロスチルベン:グルタル酸、およびプテロスチルベン:ピペラジンに関する。プテロスチルベン、カフェイン、カルバマゼピン、グルタル酸、およびピペラジンの分子構造を、以下に示す。それぞれの共結晶について、単結晶構造が決定され、いくつかの物理特性が測定された。プテロスチルベン:カフェイン共結晶は、多形性である。プテロスチルベン対カフェインの化学量論的モル比11を有する共結晶を、調製した。共結晶を調製し、中でも、結晶学的および熱分析的技術によって、特徴付けした。相対湿度に対する共結晶の物理的安定性が試験され、場合によって、例えば、カフェインまたはカルバマゼピンとの関係において、劇的に改良されることがわかった。プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶は、3日間、水中でのスラリー化において安定であり、したがって、水平衡溶解度測定を実行して、共結晶の溶解度が、カルバマゼピン二水和物より7倍低く、プテロスチルベンより25倍低かったことが明らかになった。水中でプテロスチルベン:カフェイン共結晶フォームIをスラリー化することによって、溶液をプテロスチルベンに対して過飽和にして、3日後、プテロスチルベンの沈殿を引き起こし、したがって、特定の時点での濃度が、平衡溶解度とは対照的に測定された。5時間でのカフェインの共結晶の濃度は、カフェイン水和物溶解度より33倍低かったが、プテロスチルベン溶解度より27倍高かった。水中でプテロスチルベン:ピペラジン共結晶をスラリー化することによって、溶液をプテロスチルベンに対して過飽和にして、3日後、プテロスチルベンの沈殿を引き起こし、したがって、特定の時点での濃度が、測定された。5時間でのプテロスチルベン:ピペラジン共結晶の濃度は、プテロスチルベンの溶解度と比較して6倍の上昇を明らかにした。共結晶のその他の特性もまた、特徴付けられた。上述の通り、本発明はまた、プテロスチルベン:カフェイン共結晶1のフォームIおよびIIに関する。本発明はさらに、それらのプテロスチルベン共結晶の治療上の使用、およびそれらを含有する医薬栄養補強組成物に関する。プテロスチルベン共結晶を製造する方法は、本発明のさらなる態様である。本発明のいくつかの好ましい実施形態は、例証の目的のために記載されており、本発明が、特に図によって示されることなく、または以下に記載されることなく、その他の形態で実施されてよいことが理解される。本発明は、新規のプテロスチルベン共結晶である、プテロスチルベン:カフェイン共結晶1、プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶2、プテロスチルベン:グルタル酸共結晶3、およびプテロスチルベン:ピペラジン共結晶4に関する。プテロスチルベン:カフェイン共結晶は、多形性である。本発明はまた、プテロスチルベン:カフェイン共結晶1のフォームIおよびIIに関する。共結晶1、2および3は、プテロスチルベン対それぞれの共形成剤のモル比11を有し、一方で、4は、モル比21を有する。それぞれの共結晶の調製および特徴付けは、以下の実施例において記載される。本発明のその他の実施形態は、医薬または栄養補強剤形などのプテロスチルベン共結晶の1つまたは複数の固体形態を含有する組成物を含む。かかる医薬剤形は、結合剤、充填剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、ならびにその他の従来の賦形剤および添加物を限定することなく含む、1種または複数の賦形剤を含んでよい。したがって、本発明の組成物は、以下の、医薬的に許容される担体または賦形剤、その他の薬剤、医薬品、アジュバント、緩衝剤、保存剤、希釈剤、ならびに当業者にとって既知の多様なその他の医薬添加物および剤のいずれか1つまたは組合せを含むことができる。これらの追加の製剤添加物および剤は、しばしば、生物学的に不活性であり、有害な副作用または相互作用を引き起こすことなくヒトへ投与できる。適切な添加物としては、微結晶性セルロース、乳糖、ショ糖、果糖、グルコース、デキストロース、その他の糖、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、その他の糖アルコール、乾燥デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、その他の多糖、またはそれらの混合物が挙げられてよいが、それに限定されない。本発明の一実施形態において、固体状態のプテロスチルベン共結晶の投与は、経口剤形である。本開示における使用のための代表的な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、およびロゼンジ剤が挙げられ、医薬経口剤形を調製する任意の従来の方法によって調製されてよい。錠剤などの経口剤形は、放出調節剤、滑剤、圧縮助剤、崩壊剤、発泡剤、潤滑剤、結合剤、希釈剤、香味剤、香味強化剤、甘味剤、および保存剤を含むがそれに限定されない、従来の、医薬的に許容される追加の製剤成分の1つまたは複数を含有してよい。錠剤の剤形は、部分的にまたは完全にコーティングされている、サブコーティングされている、コーティングされていなくてよく、チャネリング剤を含んでよい。成分は、医薬製剤技術において既知の非常に多様な賦形剤から選択される。経口剤形の所望の特性に依って、任意の数の成分が、錠剤などの剤形の調製におけるそれらの既知の使用のために、単独でまたは組合せで選択されてよい。抗酸化剤であるプテロスチルベンは、ヒトの健康にとって有益であると知られている。本発明はまた、プテロスチルベン共結晶の治療上の使用、ならびにプテロスチルベン共結晶およびそれらを含有する剤形をヒトに送達する方法を提供する。剤形は、医薬組成物の任意の量、任意の形態、および治療に有効な投与の任意の経路を使用して、投与されてよい。当業者によって知られている通り、所望の投与において適切な、医薬的に許容される担体との製剤の後で、この開示の医薬組成物は、治療される場所および状態の重症度に依って、経口的に、直腸内に、非経口的に、静脈内に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に、頬の内側に、経口または鼻腔スプレー剤として等、ヒトおよびその他の動物へ投与できる。本開示の一実施形態において、送達の方法は、経口剤形による。特定の実施形態において、本発明のプテロスチルベン共結晶を含有する固体形態は、所望の効果を得るために、1日当たり1回または複数回、1日当たり患者の体重の約0001mgkg~約50mgkg、約001mgkg~約25mgkg、または約01mgkgから約10mgkgのプテロスチルベン投与量レベルで投与されてよい。0001mgkg未満または50mgkgを超える投与量が、それを必要とする患者へ投与できることもまた、認識されることになる。本発明によるプテロスチルベンと一緒に使用してもよい共形成剤は、以下の有効医薬成分のいずれか1つまたは複数を含んでもよいが、それに限定されない鎮痛および抗炎症薬抗不整脈薬抗菌および抗原虫剤、エリスロマイシン、フルクロキサシリンナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチルペニシリンカリウム、ピリメタミンスルファドキシン、ストレプトマイシン抗凝固剤抗うつ剤イルエチル2メチル4Hピリド12aピリミジン4オン抗糖尿病薬抗てんかん薬抗真菌剤抗ヒスタミン剤降圧薬抗ムスカリン剤抗悪性腫瘍剤および代謝拮抗剤、ビンクリスチン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド5フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、メトトレキサートなどのヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト窒素マスタード、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、もしくはニトロソ尿素、例えばカルムスチン、ロムスチンなどのアルキル化剤、またはその他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、チオテパダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンなどの抗生物質トラスツズマブなどのHER2抗体エトポシド、テニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ミトキサントロンなどのアントラキノン誘導体抗片頭痛薬抗パーキンソン病薬抗精神病、催眠、および鎮静剤抗卒中剤鎮静剤抗ウイルス剤ベータアドレナリン受容体遮断剤強心剤副腎皮質ホルモン剤殺菌剤利尿剤酵素精油胃腸剤止血剤脂質制御剤局所麻酔剤オピオイド鎮痛剤副交感神経刺激薬および抗認知症薬ペプチドおよびタンパク質性ホルモン刺激剤血管拡張剤それらのN酸化物、それらの医薬的に許容される酸または塩基付加塩およびそれらの立体化学的異性体。以下は、非限定的な実施例である。プテロスチルベン共結晶の調製試薬プテロスチルベンを、AptuitLaurusPtyLtd、Indiaから取得した。カフェイン、カルバマゼピン、グルタル酸、およびピペラジンを、SigmaAldrichから購入し、受け取ったままで使用した。その他の全ての化学製品を、多様な供給者から購入し、さらなる精製なしで使用した。図1は、プテロスチルベンフォームI、カフェイン、カルバマゼピン、ならびに共結晶1および2についてのXRPDパターンを示す。技術以下の技術を使用して、本発明のプテロスチルベン共結晶を調製した。一般的に言えば、下記の技術のうち、粉砕法は、共結晶の構造を決定するために使用し、一方で、周囲温度または高温での溶媒ベースの方法は、スケールアップおよび特徴付けのために使用し、蒸気拡散または緩慢な蒸発は、単結晶を成長させるために使用した。粉砕法有効医薬栄養補強成分としてのプテロスチルベンの計測された重量を、ミリングコンテナに移動させた。共形成剤を、モル比11または21で加えた。無極性、極性非プロトン性、または極性非プロトン性を含んでよい、少量の溶媒およびメノウのミリングボールをコンテナに入れ、次に、レッチェミルに取り付けた。その他の予め決められた時間およびその他の振動数もまた検討されるが、混合物を、およそ20分間、30Hzで粉砕した。指摘された場所において、固体は、粉砕プロセスの中間で、ジャーの側面からこそげ取られた。結果として生じた固体を、清潔なバイアルに移動させ、分析した。周囲温度での溶媒ベースの方法プテロスチルベンと共形成剤との混合物を、1つの成分の固体をもう1つの成分の飽和溶液に加えることによって、所与の溶媒中で調製した。溶液を、予め決められた時間、撹拌させた。任意の沈殿した固体を、単離し、分析した。高温での溶媒ベースの方法プテロスチルベンおよび共形成剤の溶液を、混合物が周囲温度または室温より高く加熱されるような加熱によって、溶媒または溶媒系中で調製した。場合によって、溶液を、冷却に先立って、02μmのナイロンフィルターによって濾過した。周囲温度まで冷却すると同時に、固体が形成された。指定された場合、固体を、単離し、分析した。粘着性のある薄膜が結果として生じたいくつかの場合において、薄膜を、異なる溶媒に再度溶解させ、実験を繰り返すか、またはその他の技術を使用した。蒸気拡散プテロスチルベンおよび共形成剤の濃縮溶液を、溶媒中で調製した。溶液を、小さな入れ物の中に分配し、次に、水が挙げられ得るが、それに限定されない貧溶媒を入れた、より大きな容器の内側に、入れ物を収納した。小さい入れ物を、蓋をせずに放置し、大きい方の容器を、ある時間、蓋をして、蒸気拡散を起こさせた。指示された場合、固体を、単離し、分析した。緩慢な蒸発プテロスチルベンおよび共形成剤の溶液を、撹拌およびまたは穏やかな加熱によって、溶媒または溶媒系中で調製した。溶液を、軽く覆ったバイアルにおいて、周囲条件で蒸発させた。場合によって、溶液を、蒸発に先立って、02μmのナイロンフィルターによって濾過した。指定された場合、固体を単離し、分析した。略語以下の略語が、下の実施例において使用される。EtOHエタノールIPAイソプロパノールEtOAc酢酸エチル11のプテロスチルベン:カフェイン共結晶、1の調製。共結晶1を、粉砕法および溶媒ベースの方法によって調製した。粉砕のために、プテロスチルベンとカフェインとの11の混合物を、ミリングジャーに加えた。溶媒およそ25μLを加え、材料を、20分間、30Hzの速度で粉砕した。周囲温度での溶媒ベースの方法のために、固体のカフェインを、エタノール中のプテロスチルベンのほぼ飽和の溶液に加え、濾過前に、約24時間撹拌させた。単結晶を、プテロスチルベンとカフェインとの11の混合物を、1ドラムバイアル中の最少量のメタノールに溶解させる蒸気拡散実験によって成長させた。1ドラムバイアルを、水を入れた20mlバイアル中に蓋をせずに収納した。大きい方のバイアルに蓋をし、2日後、棒状の結晶を採取した。11のプテロスチルベン:カフェイン共結晶、1の調製。単結晶を、プテロスチルベンとカフェインとの11の混合物を、1ドラムバイアル中の最少量のメタノールに溶解させる蒸気拡散実験によって成長させた。1ドラムバイアルを、水を入れた20mlバイアル中に蓋をせずに収納した。大きい方のバイアルに蓋をし、2日後、無色で角柱状の結晶を採取した。11のプテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶、2の調製。共結晶2を、粉砕法および溶媒ベースの方法によって調製した。粉砕のために、プテロスチルベンとカルバマゼピンとの11の混合物を、ミリングジャーに加えた。溶媒およそ25μLを加え、材料を、20分間、30Hzの速度で粉砕した。固体カルバマゼピンをトルエン中のプテロスチルベンのほぼ飽和の溶液に加え、濾過前に、約24時間撹拌させる、周囲温度での溶媒ベースの方法を使用して、共結晶をスケールアップした。単結晶を、プテロスチルベンとカルバマゼピンとの11の混合物を、1ドラムバイアル中の最少量のメタノールに溶解させる蒸気拡散実験によって成長させた。1ドラムバイアルを、水を入れた20mlバイアル中に蓋をせずに収納した。大きい方のバイアルに蓋をし、2日後、棒状の結晶を採取した。11のプテロスチルベン:グルタル酸共結晶、3の調製。プテロスチルベン:グルタル酸共結晶を、粉砕法、緩慢な蒸発、または徐冷によって調製した。粉砕条件を使用して、プテロスチルベンとグルタル酸との11の混合物を、メノウミリングジャーに加えた。溶媒およそ10μLを加え、材料を、20分間、30Hzの速度割合で粉砕した。高温での溶媒ベースの方法を使用し、加熱によってトルエンにプテロスチルベンとグルタル酸との混合物を溶解させ、溶液をゆっくり冷却させることによって、共結晶をスケールアップした。均一の溶液を撹拌し、冷却と同時に、固体が沈殿した。白色で結晶性の固体を、濾過し乾燥させて、379g、83を生成した。単結晶を、トルエン中のプテロスチルベンとグルタル酸との11の混合物をゆっくり蒸発させることによって成長させた。1日後、板状の結晶を採取した。プテロスチルベン:ピペラジン共結晶、4の調製。プテロスチルベン:ピペラジン共結晶を、粉砕法、緩慢な蒸発、または徐冷によって調製した。粉砕条件のために、プテロスチルベンとピペラジンとの21の混合物を、メノウミルに加えた。溶媒およそ10μLを加え、材料を、20分間、30Hzの速度で粉砕した。高温での溶媒ベースの方法を使用し、加熱によってエタノールにプテロスチルベンとピペラジンとの混合物を溶解することによって、共結晶をスケールアップした。溶液を、およそ1時間、油浴中で撹拌し、そこへ今度は、熱を除去し、固体を沈殿させた。白色の結晶性の固体を、濾過し乾燥させて、1054g、88を生成した。共結晶4の単結晶を、エタノール中のプテロスチルベンとピペラジンとの11の混合物をゆっくり蒸発させることによって成長させた。1日後、棒状の結晶を採取した。プテロスチルベン共結晶の特徴付け特徴付けの方法本発明のプテロスチルベン共結晶を、粉末X線回折、熱重量分析、示差走査熱量測定、単結晶X線回折、および固体13CNMRによって特徴付けた。使用されたそれぞれの方法を、以下に記載する。プテロスチルベン共結晶の安定性および溶解度はまた、下記の通り決定された。本明細書中に使用されている通り、用語特徴付けるは、本発明の共結晶を同定するために使用してよいデータの収集物を同定することを意味する。共結晶を特徴付けるプロセスは、当技術分野における通常技術の1つによって同一の有効医薬または栄養補強成分の共結晶を識別させるために、共結晶について収集されたデータを分析することを伴う。共結晶の化学的同一性は、しばしば、共形成剤およびAPIまたは有効栄養補強成分の化学的同一性を提供するか、または提供の補助をすることになる、溶液状態の1HNMR分光法などの技術によって決定できる。したがって、かかる技術を使用して、様々な共形成剤を有するが同一の薬物を有する共結晶を区別し、特徴付けることができる。例えば、プテロスチルベン共結晶など、共結晶についてのX線粉末回折データを収集してもよい。X線粉末回折プロットは、x軸上が°2θおよびy軸上が強度であるxyグラフである。このプロット内のピークを使用して、結晶性固体形態を特徴付けてよい。ピーク強度は、試料の方位に特に感受性があり得るので、データは、y軸上のピークの強度よりむしろ、x軸上のピークの位置によって、しばしば表されるを参照。したがって、強度は、共結晶などの固体形態を特徴付けるために、当業者によって典型的には使用されない。実際、当業者は、特徴付けをより着実にするために、好ましい方位によってあまり影響されないように見えるピークを選択しようと試みる。いかなるデータ測定とも同じように、X線粉末回折データには、ばらつきがある。ピーク強度におけるばらつきに加えて、x軸上のピークの位置にもまた、ばらつきがある。しかし、特徴付けのためピークの位置を報告する場合、このばらつきは、典型的に説明できる。x軸にそったピークの位置のかかるばらつきは、いくつかの原因に由来する。試料の調製に由来するばらつきもある。様々な条件下で調製された同一の結晶材料の試料は、わずかに異なるディフラクトグラムを生じ得る。粒径、含水量、溶媒含有量、および方位などの因子は全て、どのように試料がX線を回折するかに影響し得る。ばらつきの別の原因は、装置パラメーターに由来する。様々なX線装置は、様々なパラメーターを使用して作動し、これらは、同一の結晶性固体形態とわずかに異なる回折パターンをもたらし得る。同様に、様々なソフトウエアパッケージは、X線データに異なった処理をし、これもまた、ばらつきをもたらす。ばらつきのこれらの原因およびその他の原因は、医薬の当業者にとって既知である。ばらつきのかかる原因に起因して、°2θでのピーク値の前に、用語約を使用してX線回折ピークを挙げ、環境に依って、述べられたピーク値の01または02°2θ以内までのデータを提示することが、一般的である。本開示のプテロスチルベン共結晶に対応するX線粉末回折データを、当業者によって通常通り較正され操作された装置で、収集した。したがって、これらのデータに関連するばらつきは、±01°2θ前後で予測され得て、本明細書中でそのように報告されている。本明細書中に開示されているそれぞれの共結晶について、XRPDパターンのピークのリストを、表形式で提示する。さらに、それらのピークのリストのサブセットを作成し、代表的なピークとして同定した。代表的なピークは、低い角度で比較的強い強度によって一般的に重なりがなく、ピーク上の好ましい方位および粒子統計の影響の評価をしたピークを同定することによって、全体的なパターン上に作成されたピークのリストから選択される。本発明のプテロスチルベン共結晶のそれぞれについて、XRPDパターンのピークのリストおよび代表的なピークを同定した。対応する代表的なピークのいずれか1つ、それぞれの共結晶についての全ての代表的なピークのリストを含め、それ以下の複数のピークの収集物を使用することによって、それぞれの共結晶について特徴付けを行ってよい。さらに、プテロスチルベンの特定の共結晶を特徴付ける必要はないが、全体的な回折パターンを選択して、共結晶を特徴付けてよい。X線粉末回折PANalyticalXPertProまたはInelXRG3000回折計を使用して、パターンを収集した。CuKα放射線の入射光線を、Optixの長焦点微小焦点源を使用して生成した。PANalyticalデータを、XPertProDataCollectorソフトウエアを使用して、収集し分析した。分析に先立って、ケイ素の標本を分析して、Si111のピーク位置を検証した。PANalytical回折パターンを、標本から240mmに位置する走査式位置感応検出器を使用して収集した。熱重量分析熱重量分析を、TAInstruments2050熱重量分析計を使用して実施した。試料を、アルミニウムの試料皿に置き、TG炉の中へ入れた。分析を、約20°Cで始め、炉を、窒素下、10K分の速度で、最終温度350°Cまで加熱した。ニッケルおよびAlumelを、較正標準物質として使用した。示差走査熱量測定DSCを、TAInstruments2920示差走査熱量測定計を使用して実施した。温度較正を、NIST追跡可能インジウム金属を使用して実施した。試料を、アルミニウムDSC皿の中へ置いて、重量を正確に記録した。皿を、レーザーピンホールによって穿孔された蓋で覆い、蓋を圧着した。重量を量り、圧着したアルミニウム皿を、セルの基準面上に置いた。試料セルを、25°Cで平衡化し、窒素パージ下、10K分の速度で、最終温度250°Cまで加熱した。示差走査熱量測定データは、全ての熱測定のように、測定に関連するばらつきを有する。DSCにおいて、かかるばらつきは、皿の形状、加熱速度、試料調製、および束一的特性の結果であり得る。単結晶X線回折MoKα放射線を使用するBrukerSMARTAPEXIIおよびKappaAPEXIIで、データセットを収集した。APEXIIソフトウエア、APEXIIv127、2005、BrukerAnalyticalXraySystems、Madison、WIを使用して、データを収集した。初期の胞の定数を、小さい、広く離れたマトリックスの実行によって見出した。データ収集戦略を、COSMOを使用して決定した。走査スピードおよび走査幅を、散乱能およびピークロッキングカーブに基づいて選択した。全てのデータセットを、OxfordCryostreamの低温デバイスを使用して、153°Cで収集した。単位胞の定数および方位マトリックスを、全体的なデータセットから閾値化した反射の最小二乗の精密化によって改良した。SAINT1997~1999、BrukerAnalyticalXraySystems、Madison、WIによって、出発点としてこの改良された単位胞を使用し、積分を実施した。正確な単位胞の定数を、最終的な統合データセットからSAINTで計算した。ローレンツ補正および偏光補正を適用した。指示された場合、吸収補正を、SADABSにおけるマルチスキャンの手順を使用して行った。データを、SHELXTL1997、BrukerAnalyticalXraySystems、Madison、WIによって削減した。構造を、問題なく直接的な方法によって、全ての場合において解析した。ヒドロキシルプロトンおよび尿素プロトンを除いて、全ての水素を、理想的な位置に割り当て、乗せた。固体13CNMRスペクトル固体13CNMRスペクトルを、Inova400分光計を使用して得た。固体13C交差分極マジック角回転NMRスペクトルを、周囲温度でVarianUNITYINOVA400分光計において、取得した。試料を、4mmのPENCIL型ジルコニアローター中に充填し、12kHzで、マジック角で回転させた。1Hパルス幅29μs、ランプ振幅交差分極接触時間4ms、取得時間30ms、スキャン間の10秒の遅延、2700データポイントでの分光幅45kHz、および100の同時加算スキャンを使用して、取得時間の間に、位相変調ハイパワー1Hデカップリングによって、スペクトルを取得した。VarianVNMR61Cソフトウエアを使用して、32768ポイントおよび指数関数型線幅拡大因子10Hzによって、自由誘導減衰を処理し、信号雑音比を改良した。FIDの最初の3つのデータポイントを、VNMR線形予測アルゴリズムを使用して、さかのぼって予測して、平らなベースラインを作成した。スペクトルピークの化学シフトは、1765ppmでのグリシンのカルボニル炭素の共鳴を外部基準とした。11プテロスチルベン:カフェイン共結晶、1の特徴付け実施例1によって溶媒ベースの条件で調製された共結晶1の固体を、記載の通り、単結晶を蒸気拡散によって成長させたことを除いて、特徴付けのために使用した。61XRPD特徴付けPANalyticalXPertPro回折計を使用して得られた共結晶1のXRPDパターンを、図2において示す。表1は、図2のXRPDパターンにおいて同定されたピークを収載している。表2は、図2のXRPDパターンからの代表的なピークを収載している。表2の代表的なピーク、またはそれらのピークのサブセット、および表1のピーク、またはそれらのピークのサブセットを使用して、共結晶1を特徴付けてよい。62TGAおよびDSC特徴付け図3は、共結晶1についてのTGAおよびDSCトレースを示す。図3において示されている通り、共結晶1の融点は、約115°Cである。トレースを使用して、共結晶1を特徴付けてよい。63単結晶の特徴付け図4は、共結晶1のORTEP図を示す。錯体は、非対称単位ごとに2つの独立したフェノールアミンペアによって結晶化する。2つの結晶学的に不等なペアを、SHELXLRESIコマンドの使用によって識別した。フェノールプロトンH31についての座標を、精密化させた。結晶構造およびデータの精密化パラメーターを、表3において報告する。図4に示されている結晶構造において、2成分集合体は、プテロスチルベンのヒドロキシル部分からカフェインのカルボニル酸素までOH...Oの水素結合によって、一緒に結び付けられる。共結晶1および共結晶2についての水素結合配置を、以下の表4において示す。カルボン酸およびまたはヒドロキシル部分が、共形成剤に存在し、結晶学的座標が決定される、18の多成分結晶を収載しているCambridgeStructuralDatabaseによって、カフェインの共結晶は珍しくない。エッターの法則に基づいて、カルボン酸が存在する場合、成分は、OH...Nの水素結合によって、18回中15回一緒に結び付き、一方で、カルボン酸およびヒドロキシル部分の両方が存在する場合、OH...OおよびまたはOH...Nの水素結合が、残りの3回に結果として生じることは、驚きではない。したがって、OH...Nの結合が使用されなかったので、共結晶1の水素を結合するパターンは、予測されず、全ての結晶充填のエネルギーは、水素を結合する相互作用より強いことを示唆する。図5Aおよび5Bにおいてそれぞれ示されている通り、共結晶集合体は、プテロスチルベンおよびカフェイン分子の交互の列によって、二次元シートに充填し、一方で、積み重なったシートは、三次元で比較的平面状の配置を結果としてもたらす。11のプテロスチルベン:カフェイン共結晶、1の特徴付け共結晶1の単結晶を、実施例2において報告されている通り、蒸気拡散によって成長させた。71XRPD特徴付けPANalyticalXPertPro回折計を使用して得られた共結晶1のXRPDパターンを、図6において示す。表5は、図6のXRPDパターンにおいて同定されたピークを収載している。表6は、図6のXRPDパターンからの代表的なピークを収載している。表6における代表的なピークまたはそれらのピークのサブセット、および表5のピーク、またはそれらのピークのサブセットを使用して、共結晶1を特徴付けてよい。72TGAおよびDSC特徴付け図7は、共結晶1についてのTGAおよびDSCトレースを示す。図7において示されている通り、共結晶1の融点は、約117°Cである。トレースを使用して、共結晶1を特徴付けてよい。73単結晶の特徴付け図8は、共結晶1のORTEP図を示す。欠面の双晶形成の小さいが有意な度合いを、適切なTWINおよびBASFコマンドを使用して処理した。構造物を、SHELXLRESIコマンドを使用することによって、4つの化学的に同一の残基に分割した。それぞれの残基は、1個のプテロスチルベンおよび1個のカフェイン分子を含有した。4つの固有のヒドロキシルプロトンについての座標を、精密化させた。結晶構造およびデータの精密化パラメーターを、表7において報告する。上記の考察からわかるように、プテロスチルベン:カフェイン共結晶1の結晶フォームIおよび結晶フォームIIは、X線粉末回折によって容易には識別できない。化合物の多形体は、X線粉末回折によって典型的に識別されるが、場合によって、その作業課題は、従来の粉末X線回折計にとって困難である。ここに、本発明者らは、単結晶X線回折によって2つの形態があることを示した。フォームIおよびIIの単結晶構造は、単位胞を定義し同一の空間群nによって結晶化する、6個のパラメーターのうちの5個においてほぼ同一である。しかし、1つの長さ、すなわちbの長さは、2の因子によって、2つのフォームの間でサイズが異なり、小さい方の多形体の単位胞体積を、フォームIIの2分の1にする。単結晶の測定は、フォームIが、単位胞ごとに、8個のプテロスチルベン:カフェイン分子ペアを有するが、一方で、フォームIIが、16個所有することを、同様に示す。したがって、X線粉末回折を使用することによって、発明者らは、プテロスチルベン:カフェイン多形体の一つの属を特徴付けることができ、この属は、共結晶1のフォームIおよびフォームIIの種を含む。単結晶X線粉末分析を使用することによって、発明者らは、プテロスチルベン:カフェインのフォームIまたはフォームIIのいずれかを識別し、したがって特徴付けることができる。プテロスチルベン:カフェインの結晶1のフォームIからフォームIIを識別するために、その他の固体状態技術を使用することが、可能であり得る。プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶、2の特徴付け実施例3によって溶媒ベースの条件で調製された共結晶2の固体を、記載の通り、単結晶を蒸気拡散によって成長させたことを除いて、特徴付けのために使用した。81XRPD特徴付けPANalyticalXPertPro回折計を使用して得られた共結晶2のXRPDパターンを、図9において示す。表8は、図9のXRPDパターンにおいて同定されたピークを収載している。表9は、図9のXRPDパターンからの代表的なピークを収載している。表9の代表的なピーク、またはそれらのピークのサブセット、および表8のピーク、またはそれらのピークのサブセットを使用して、共結晶2を特徴付けてよい。82TGAおよびDSC特徴付け図10は、共結晶2についてのTGAおよびDSCトレースを示す。図10において示されている通り、共結晶2の融点は、約135°Cである。トレースを使用して、共結晶2を特徴付けてよい。83単結晶の特徴付け図11は、共結晶2のORTEP図を示す。尿素プロトンおよびヒドロキシルプロトンの座標を、精密化させた。結晶構造およびデータ精密化パラメーターを、表10において報告する。共結晶2は、Z8によって単結晶C2c空間群において結晶化する。共結晶2の非対称単位は、化学量論比11でプテロスチルベンおよびカルバマゼピンを含有する。成分は、カルバマゼピンが、ホモマーのNH...Oの水素結合によって、アミドアミド二量体を形成する、4成分超分子を形成し、一方で、図12Aにおいて示される通り、プテロスチルベンは、そのヒドロキシル基からカルバマゼピン上のアミド基の酸素へOH...Oの水素結合によって結合される。カルバマゼピンの非アミノプロトンは、水素結合に関与していない。三次元において、カルバマゼピン分子は、図12Bにおいて示される通り、カルバマゼピンを含有する多成分結晶のためのより一般的な充填モチーフの一つである並進的積み重ねモチーフに充填される。プテロスチルベン:グルタル酸共結晶、3の特徴付け実施例4によって徐冷で調製された共結晶3の固体を、記載の通り、単結晶を緩慢な蒸発によって成長させたことを除いて、特徴付けのために使用した。91XRPD特徴付けPANalyticalXPertPro回折計を使用して得られた共結晶3のXRPDパターンを、図13において示す。表11は、図13のXRPDパターンにおいて同定されたピークを収載している。表12は、図13のXRPDパターンからの代表的なピークを収載している。表12の代表的なピーク、またはそれらのピークのサブセット、および表11のピーク、またはそれらのピークのサブセットを使用して、共結晶3を特徴付けてよい。92単結晶の特徴付け図14は、共結晶3のORTEP図を示す。カルボン酸プロトンH11およびH15ならびにフェノールプロトンH21についての座標を、精密化させた。結晶構造およびデータ精密化パラメーターを、表13において報告する。93固体13CNMR特徴付け図15は、共結晶3の固体13CNMRスペクトルを示す。プテロスチルベンおよびグルタル酸の固体13CNMRスペクトルを、それぞれ、図16および17において示す。スペクトルを使用して、共結晶3を特徴付けてよい。プテロスチルベン:ピペラジン共結晶、4の特徴付け実施例5によって徐冷で調製された共結晶4の固体を、記載の通り、単結晶を緩慢な蒸発によって成長させたことを除いて、特徴付けのために使用した。101XRPD特徴付けPANalyticalXPertPro回折計を使用して得られた共結晶4のXRPDパターンを、図18において示す。表14は、図18のXRPDパターンにおいて同定されたピークを収載している。表15は、図18のXRPDパターンからの代表的なピークを収載している。表15の代表的なピーク、またはそれらのピークのサブセット、および表14のピーク、またはそれらのピークのサブセットを使用して、共結晶4を特徴付けてよい。102TGAおよびDSC特徴付け図19は、共結晶4についてのTGAおよびDSCトレースを示す。図19において示されている通り、共結晶4の融点は、約133°Cである。トレースを使用して、共結晶4を特徴付けてよい。103単結晶の特徴付け図20は、共結晶4のORTEP図を示す。2つの結晶学的に不等なプテロスチルベンを、SHELXLRESIコマンドの使用によって識別した。化合物は、非中心対称性の空間群P212121において結晶化する。重原子異常散乱体の非存在が原因で、結晶の利き手の決定を探求せず、フリーデル反対をマージした。アミンプロトンH11およびH14ならびにフェノールプロトンH21についての座標を、精密化させた。消衰補正を適用した小さいが、ゼロではない数までに精密化したEXTIパラメーター。結晶構造およびデータ精密化パラメーターを、表16において報告する。プテロスチルベン:カルバマゼピン共結晶2の平衡溶解度およびプテロスチルベン:カフェイン共結晶1の粉体溶解溶解度および濃度の測定を、SpectramaxMicroplateReader上での紫外線分光法を使用して実施した。カルバマゼピンおよびカフェインについて、標準曲線を、段階希釈によって作成し、カフェインまたはカルバマゼピンについて、それぞれ、275または284nmの吸収測定値を使用して、線形回帰を確立した。カルバマゼピンの標準物質を調製するために使用された少量のメタノールは、吸収スペクトルにおいてシフトを引き起こさなかった。カフェイン、カルバマゼピン、および共結晶2を、72時間、水中でスラリー化し、02μmのナイロンフィルターによって濾過し、96ウエル水晶板によって、二回繰り返して分析した。共結晶1を、水中でスラリー化し、プテロスチルベンへの形質転換が起こる前に、アリコートを特定の時点でとって、濃度対時間のプロファイルを引き出して、最高濃度を推定した。水による適切な希釈を、標準曲線内の吸収測定値を維持するため必要に応じて行った。全ての実験を、三回繰り返して、標準偏差を評価し、一方で、粒径を、実験のいずれのためにも調節しなかった。プテロスチルベンフォームIの平衡溶解度測定を、HPLCによって判定した。共結晶1についてのおよそ5時間での濃度は、カフェイン水和物の溶解度と比較して33倍低かったが、プテロスチルベンの水溶解度より27倍高かった。共結晶2は、カルバマゼピンおよびプテロスチルベン、それぞれと比較して、溶解度において、7倍および25倍の減少を示した。溶解度測定を、表17において報告する。図21は、共結晶1についての濃度対時間のプロファイルおよび周囲温度でのプテロスチルベンの平衡溶解度を示す。プテロスチルベン、カフェイン、カルバマゼピン、共結晶1、および共結晶2の相対湿度に対する安定性無水物と水和物の間の転換は、薬物の開発プロセスの間、非常に問題であり得る。一つの潜在的な懸念は、大気の湿度の関数としての結晶形態における変化であり、形態間に著しく異なる物理化学特性をもたらし得る。カフェインおよびカルバマゼピンは、高湿度レベルで、非化学量論的水和物または二水和物それぞれに、変換することが知られている。水和物無水物の形態の水溶解度が、かなり異なることは、驚きではない。それぞれの水和形態へ変換すると知られているAPIの物理的安定性を、共結晶形成を通じて改良できることが、以前示された。したがって、共結晶1および2は、カフェインおよびカルバマゼピンと比較したRHの上昇の効果をアセスする系統的な研究のための優秀な候補である。相対湿度条件を、飽和塩類溶液、NaCl約75、KNO3約94、およびK2SO4約98を使用して、周囲温度で創出した。およそ10mgを含有するそれぞれの試料のバイアルを、約75RH、約94RH、および約98RHで、1日間、3日間、1週間、および4週間、密室内で、物理的に安定させた。プテロスチルベンを、約75RH、約94RH、および約98RHで、4週間、ストレスをかけた。割り当てられた持続期間の完了と同時に、試料を、XRPDによってすぐに分析した。結果を、表19において報告する。上述の通り、カフェインは、75RHで4週間まで、変換の徴候を示さないが、しかし、1日~3日の間に、94RHで、部分的な変換が観察され、一方で、98RHで、無水カフェインは、1日未満内にカフェイン水和物に変換する。対照的に、共結晶1は、75、94、または98RHで、4週間後、XRPDによって、いかなる解離も示さず、顕著な物理的安定性を示した。カルバマゼピンは、75RHでは、変換が観察されないが、94RHでは、無水カルバマゼピンが、3日~1週間の間に、二水和物に部分的に変換する点で、カフェインと同様の水和パターンを示す。二水和物への完全な変換は、98RHで、1日未満内に観察される。75、94、または98RHで、4週間後、共結晶3がその個別の成分へ解離しないことによって観察される通り、プテロスチルベンは、またしてもカフェインの物理的安定性を改良する。プテロスチルベン:グルタル酸共結晶3およびプテロスチルベン:ピペラジン共結晶4の物理的安定性物理的安定性を、およそ40°C、60°C、25°C75RH、25°C98RH、および40°C75RHで評価し、XRPDを使用して、解離または形態の変換を検出した。それぞれの共結晶のバイアルに、2週間、1ヶ月、および2ヶ月の持続期間の間、それぞれの条件を受けさせた。割り当てられた持続期間の完了と同時に、試料を、XRPDによってすぐに分析した。結果を、表20において報告する。プテロスチルベン:ピペラジン共結晶4および試されたプテロスチルベン:グルタル酸共結晶3の粉体溶解濃度測定を、SpectramaxMicroplateReader上での紫外線分光法を使用して実施した。プテロスチルベンについて、標準曲線を、段階希釈によって作成し、プテロスチルベンについての315nmでの吸収測定値を使用して、線形回帰を確立した。プテロスチルベン標準物質を調製するために使用された少量のメタノールは、吸収スペクトルにおいてシフトを引き起こさなかった。共結晶4を、周囲で、水中でスラリー化し、プテロスチルベンへの形質転換が起こる前に、アリコートを、特定の時点でとって、濃度対時間のプロファイルを引き出して、最高濃度を推定した。アリコートを遠心分離し、上澄みを抽出し、適切な希釈を行って、標準曲線内に吸収測定値を維持した。吸収測定を、プテロスチルベンについて、315nmで行い、濃度を、標準曲線から計算した。全ての実験を、3回繰り返して、標準偏差を評価し、一方で、粒径を、実験のいずれのためにも調節しなかった。共結晶4についてのおよそ5時間での濃度測定を、表21において報告する。プテロスチルベン:グルタル酸共結晶の試された粉体および固有溶解共結晶3の固体溶解を、共結晶4と同一の実験条件下で試みた。しかし、XRPDの結果は、周囲で、水中でスラリー化した5分後に、結晶性のプテロスチルベンを示す。周囲条件で、水900mL中での固有溶解もまた、試みた。しかし、XRPDの結果は、30分後に結晶性のプテロスチルベンを示す。したがって、濃度対時間および固有溶解速度値は、これらの条件では、入手不可能であった。しかし、結晶性のプテロスチルベンが、水中でのスラリー化後、XRPDによって観察された唯一の生成物であることに起因して、本発明者らは、共結晶3の溶解度が、プテロスチルベンの溶解度を超えると結論付けることができる。開示された発明の特定の現在好ましい実施形態は、本明細書中に特に記載されたが、本明細書中に示され、記載さている多様な実施形態の変形および変更が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、なされてよいことは、本発明が属する技術分野の当業者にとって明白であろう。例えば、本発明は、結晶構造における、少なくともいくつかの水和されたもしくは溶媒和された共結晶、遊離APIまたは遊離共形成剤の存在の可能性を検討する。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲および法の適用される規則によって必要とされる程度においてのみ限定されることが意図される。