"式I:[式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキルを;R3は、C16アルキル、テトラヒドロピラニル、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC38シクロアルキルを;R4は、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシから選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロクロメニルまたはジヒドロインデニルを;R5およびR6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはシアノを示す。]で表される化合物またはその塩。請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。アポトーシス抑制蛋白質の拮抗薬である、請求項2記載の医薬。癌の予防または治療剤である、請求項2記載の医薬。アポトーシス抑制蛋白質の拮抗薬を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。癌の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性毒性、安定性等の点で優れたIAP拮抗阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、これらを十分に満足できるものが見いだされていない。従って、本発明の目的は、上記の点に優れた、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が優れたIAP拮抗阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。1式I:[式中、R1およびR2は、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキルを;R3は、C16アルキル、テトラヒドロピラニル、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC38シクロアルキルを;R4は、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシから選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロクロメニルまたはジヒドロインデニルを;R5およびR6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはシアノを示す。]で表される化合物またはその塩本明細書中、化合物Iと称する場合がある。[2][1]記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。[3]アポトーシス抑制蛋白質の拮抗薬である、[2]記載の医薬。[4]癌の予防または治療剤である、[2]記載の医薬。[5]アポトーシス抑制蛋白質の拮抗薬を製造するための、[1]記載の化合物またはその塩の使用。[6]癌の予防または治療剤を製造するための、[1]記載の化合物またはその塩の使用。また、本発明は以下に関する。[7]哺乳動物に対し、[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアポトーシス抑制蛋白質の拮抗方法。[8]哺乳動物に対し、[1]記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。本発明化合物は、IAPに対して優れた拮抗作用を示し、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性毒性、安定性の点でも優れているので、IAP関連疾患の臨床上有用な予防または治療剤例えば、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤を提供することができる。発明の詳細な説明本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。本明細書中、C1-6アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。本明細書中、C1-6アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシが挙げられる。本明細書中、C3-8シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。本明細書中、1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC38シクロアルキルとは、1ないし3個の上記で定義したハロゲン原子で置換されていてもよい、上記で定義したC38シクロアルキルを意味し、2ないし3個のハロゲン原子で置換されている場合、これらハロゲン原子は同一であっても異なっていてもよい。本明細書中、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシから選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロクロメニルまたはジヒドロインデニルとは、上記で定義したハロゲン原子および上記で定義したC16アルコキシから選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロクロメニルまたはジヒドロインデニルを意味し、2ないし3個の置換基で置換されている場合、これら置換基は同一であっても異なっていてもよい。以下、化合物Iについて説明する。R1およびR2は、同一または異なって、水素原子またはC1-6アルキルを示す。R1は、好ましくはC1-6アルキルであり、より好ましくはメチルである。R2は、好ましくはC1-6アルキルであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。R3は、C16アルキル、テトラヒドロピラニル、または1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC38シクロアルキルを示す。R3は、好ましくは、C16アルキル例、イソプロピル、tert-ブチル、テトラヒドロピラニル、または1ないし3個のハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいC38シクロアルキル例、シクロペンチル、シクロヘキシルである。R3は、より好ましくは、tert-ブチル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはジフルオロシクロヘキシルである。R4は、ハロゲン原子およびC1-6アルコキシから選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロクロメニルまたはジヒドロインデニルを示す。R4は、好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子例、フッ素原子で置換されていてもよいジヒドロクロメニル、またはC1-6アルコキシ例、エトキシで置換されていてもよいジヒドロインデニルである。R4は、より好ましくは、ジヒドロクロメニル、ジフルオロ-ジヒドロクロメニル、またはエトキシ-ジヒドロインデニルである。R5およびR6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を示す。R5は、好ましくは、水素原子、またはハロゲン原子例、塩素原子である。R5およびR6は、より好ましくは、水素原子、水素原子、水素原子、塩素原子、塩素原子、塩素原子、または水素原子、シアノのいずれかの組合せである。化合物Iとしては、好ましくは、R1が、C1-6アルキル好ましくは、メチルであり;R2が、C1-6アルキル好ましくは、メチル、エチルであり;R3が、C16アルキル好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、テトラヒドロピラニル、または1ないし3個のハロゲン原子好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいC38シクロアルキル好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシルであり;R4が、1ないし3個のハロゲン原子好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいジヒドロクロメニル、またはC1-6アルコキシ好ましくは、エトキシで置換されていてもよいジヒドロインデニルであり;R5およびR6が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子好ましくは、塩素原子またはシアノである、化合物である。化合物Iとしては、より好ましくは、R1が、メチルであり;R2が、メチルまたはエチルであり;R3が、イソプロピル、tert-ブチル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはジフルオロシクロヘキシルであり;R4が、ジヒドロクロメニル、ジフルオロ-ジヒドロクロメニル、またはエトキシ-ジヒドロインデニルであり;R5およびR6が、水素原子、水素原子、水素原子、塩素原子、塩素原子、塩素原子、または水素原子、シアノのいずれかの組合せである、化合物である。化合物Iが塩である場合、そのような塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。化合物Iが塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩;および酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。次に、化合物Iの製造方法について述べる。化合物Iは、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるアルコール類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert-ブタノールが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるエーテル類としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール-ジメチルエーテルが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるエステル類としては、例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n-ブチルが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるハロゲン化炭化水素類としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられる炭化水素類としては、例えば、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエンが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるアミド類としては、例えば、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるニトリル類としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。以下の反応において、反応溶媒として用いられるスルホキシド類としては、例えば、ジメチルスルホキシドが挙げられる。以下の反応において、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムが挙げられる。以下の反応において、水酸化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムが挙げられる。以下の反応において、水酸化アルカリ土類金属としては、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムが挙げられる。以下の反応において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物Iにおける塩として例示された塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段に従って反応混合物から単離してもよい。化合物Iは、例えば、以下の反応式1で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することができる。また、アミド化の順序を入れ替えた一般的な製造法も可能である。[式中、RaはC1-6アルキルを、PGは同一または異なってアミノの保護基を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。]PGで示されるアミノの保護基としては、例えば、ホルミル、C1-6アルキル-カルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル、ベンゾイル、C7-10アラルキル-カルボニル例、ベンジルカルボニル、C7-14アラルキルオキシ-カルボニル例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、トリチル、フタロイル、N,N-ジメチルアミノメチレン、置換シリル例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、C2-6アルケニル例、1-アリルなどが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1-6アルコキシおよびニトロから選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。化合物10は、化合物11のエステル基をカルボン酸に変換することにより製造することができる。具体的には、化合物10は、化合物11に水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属を反応させることにより製造することができる。水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属の使用量は、化合物111当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。なお、本反応において化合物11と化合物10のPGは同一であっても、異なっていてもよい。化合物11と化合物10のPGが異なる場合には、化合物11のPGを自体公知の方法例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法で除去した後、所望のPGを自体公知の方法例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法で導入することができる。化合物8は、化合物10と化合物9とを反応させることにより製造することができる。化合物9の使用量は、化合物101当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。該反応において、化合物10を遊離酸の形または塩の形で使用する場合には、縮合剤の存在下に反応を行うことが望ましい。該縮合剤としては、例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N’-モルホリノエチルカルボジイミド、N-シクロヘキシル-N’-4-ジエチルアミノシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’-ジエチルカルボジイミド、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等のカルボジイミド;2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロライドなどのトリアジン類;N,N’-カルボニルビス2-メチルイミダゾ-ル;亜リン酸トリアルキル;ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル;オキシ塩化リン;ジフェニルホスホリルアジド;塩化チオニル;塩化オキサリル;クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル;トリフェニルホスフィン;1-[ビスジメチルアミノメチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ4,5-bピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェートHATU;N-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル;1-p-クロロベンゼンスルホニルオキシ-6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾ-ル;N,N’-ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ-試薬;等、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物101当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属;水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等のアルカリ金属C1-6アルコキシド;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、テトラメチルグアニジン等の有機塩基類;メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機リチウム類;リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物101当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。また、本反応では、化合物10の混合酸無水物を用いてもよい。例えば、まず、化合物10とクロロ炭酸アルキル例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルを塩基の存在下に反応させて混合酸無水物とした後、化合物9と反応させる。クロロ炭酸アルキルの使用量は、化合物101当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。塩基の使用量は、化合物101当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物9は市販のものを使用するか、または自体公知の方法例えば、US2007/0219237;US2004/0157739;WO2008/039640;WO2009/048474;US2007/0191293などに記載の方法によって合成することができる。化合物7は、化合物8のPGを除去することにより製造することができる。PGで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなどなどを使用する方法や還元法などを用いて保護基を除去することができる。化合物5は、化合物6と化合物7とを反応させることにより製造することができる。化合物6の使用量は、化合物71当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。該反応は、化合物8の合成と同様の方法で、縮合剤の存在下に反応を行うことが望ましい。縮合剤の使用量は、化合物71当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、化合物8の合成と同様の方法で、所望により塩基の存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、化合物71当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。また、本反応では、化合物6の混合酸無水物を用いてもよい。例えば、まず、化合物8の合成と同様の方法で、化合物6とクロロ炭酸アルキルを塩基の存在下に反応させた後、化合物7と反応させる。クロロ炭酸アルキルの使用量は、化合物61当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。塩基の使用量は、化合物61当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物6は市販のものを使用するか、または自体公知の方法例えば、J.HeterocyclicChem.,1991,28,1715-1720;WO2008/85302;J.Am.Chem.Soc.1995,117,9375-9376;J.Med.Chem.,1993,36,2300-2310;Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,2421-2425;WO2009/005677;WO2006/069063;US2003/0216325などに記載の方法;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法による保護基の導入と除去によって合成することができる。化合物4は、化合物5のPGを除去することにより製造することができる。PGで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなどを使用する方法や還元法を用いて保護基を除去することができる。化合物2は、化合物3と化合物4とを反応させることにより製造することができる。化合物3の使用量は、化合物41当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。該反応は、化合物8の合成と同様の方法で、縮合剤の存在下に行うことが望ましい。縮合剤の使用量は、化合物41当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、化合物8の合成と同様の方法で、所望により塩基の存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、化合物41当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。本反応では、化合物3の混合酸無水物を用いてもよい。例えば、まず、化合物8の合成と同様の方法で、化合物3とクロロ炭酸アルキルを塩基の存在下に反応させた後、化合物4と反応させる。クロロ炭酸アルキルの使用量は、化合物31当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。塩基の使用量は、化合物31当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物3は市販のものを使用するか、または自体公知の方法例えば、J.HeterocyclicChem.,1991,28,1715-1720;WO2008/85302;J.Am.Chem.Soc.1995,117,9375-9376;J.Med.Chem.,1993,36,2300-2310;Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,2421-2425;WO2009/005677;WO2006/069063;US2003/0216325などに記載の方法;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法による保護基の導入と除去によって合成することができる。化合物Iは、化合物2のPGを除去することにより製造することができる。PGで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドを使用する方法や還元法などを用いて保護基を除去することができる。反応式1における原料化合物である化合物11は、例えば、以下の反応式2で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することができる。反応式2[式中、PGbはアルコールの保護基を、Xは脱離基を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。]PGbで示されるアルコールの保護基としては、前記PGと同様のものが挙げられる。Xで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、式-O-SOkRaaで表される基、または式-ORaaで表される基[式中、kは0、1または2の整数を示し;Raaは、C1-4アルキル例、メチル、エチル、プロピル、ベンジルまたはC6-10アリール例、フェニル、トリルを示す。]が挙げられる。化合物18は、化合物19を、自体公知の還元反応例えば、ComprehensiveOrganicTransformations,JohnWileyandSons編1999;EP1428824;EP1553074;US2003/78249;US5071844;US4539411などに記載の方法に付し、カルボン酸を1級アルコールに変換することによって製造することができる。該還元反応は例えば還元剤を用いて行われ、還元剤としては、例えば、ボラン-ジメチルスルフィド錯体、ボラン-テトラヒドロフラン錯体、ボラン-エーテル錯体、ジボラン、水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。還元剤の使用量は、化合物191当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類が挙げられる。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物17は、化合物18に自体公知の反応例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法によって保護基PGbを導入することによって製造することができる。化合物16は、化合物17のPGを除去することにより製造することができる。PGで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法に従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなどを使用する方法や還元法などを用いて保護基を除去することができる。化合物13は、化合物16と化合物14を自体公知の反応例えば、Synlett,2008,5,702-706に記載の方法に付すことによって製造することができる。化合物14の使用量は、化合物161当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物13は、化合物16と化合物15を自体公知の反応例えば、WO2005/58873;WO2006/134341に記載の方法に付すことによっても製造することができる。化合物15の使用量は、化合物161当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物14および化合物15は市販のものを使用するか、または自体公知の方法例えば、J.HeterocyclicChem.,1991,28,1715-1720;WO2008/85302;J.Am.Chem.Soc.1995,117,9375-9376;J.Med.Chem.,1993,36,2300-2310;Tetrahedron:Asymmetry,2001,12,2421-2425;WO2009/005677;WO2006/069063;US2003/0216325などに記載の方法;ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法による保護基の導入と除去によって合成することができる。化合物12は、化合物13のPGbを除去することにより製造することができる。PGbで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法に従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドを使用する方法や還元法などを用いて保護基を除去することができる。化合物11は、化合物12を自体公知の反応例えば、Synlett,2008,5,702-706;Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,3243-3246に記載の方法に付して、1級アルコールを脱離基として活性化し、分子内環化反応することによって製造することができる。反応式1における製造中間体である化合物2は、例えば、以下の反応式3で示される方法またはこれに準じた方法によって製造することもできる。反応式3[式中の各記号は前記と同意義を示す。]化合物24は、化合物11のPGを除去することにより製造することができる。PGで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなどを使用する方法や還元法などを用いて保護基を除去することができる。化合物23は、化合物6と化合物24とを反応させることにより製造することができる。化合物6の使用量は、化合物241当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。該反応は、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、縮合剤の存在下に反応を行うことが望ましい。縮合剤の使用量は、化合物241当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、所望により塩基の存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、化合物241当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。また、本反応では、化合物6の混合酸無水物を用いてもよい。例えば、まず、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、化合物6とクロロ炭酸アルキルを塩基の存在下に反応させた後、化合物24と反応させる。クロロ炭酸アルキルの使用量は、化合物61当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。塩基の使用量は、化合物61当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物22は、化合物23のPGを除去することにより製造することができる。PGで表される保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons編1980に記載の方法などに従って行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなどを使用する方法や還元法などを用いて保護基を除去することができる。化合物21は、化合物3と化合物22とを反応させることにより製造することができる。化合物3の使用量は、化合物221当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。該反応は、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、縮合剤の存在下に行うことが望ましい。縮合剤の使用量は、化合物221当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、所望により塩基の存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、化合物221当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。本反応では、化合物3の混合酸無水物を用いてもよい。例えば、まず、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、化合物3とクロロ炭酸アルキルを塩基の存在下に反応させた後、化合物22と反応させる。クロロ炭酸アルキルの使用量は、化合物31当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。塩基の使用量は、化合物31当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物20は化合物21のエステル基をカルボン酸に変換することにより製造することができる。具体的には、化合物20は、化合物21に水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属を反応させることにより製造することができる。水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属の使用量は、化合物211当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物2は、化合物20と化合物9とを反応させることにより製造することができる。化合物9の使用量は、化合物201当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。該反応は、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、縮合剤の存在下に反応を行うことが望ましい。縮合剤の使用量は、化合物201当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、所望により塩基の存在下で行ってもよい。塩基の使用量は、化合物201当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、炭化水素類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。また、本反応では、化合物20の混合酸無水物を用いてもよい。例えば、まず、反応式1における化合物8の合成と同様の方法で、化合物20とクロロ炭酸アルキルを塩基の存在下に反応させた後、化合物9と反応させる。クロロ炭酸アルキルの使用量は、化合物201当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。塩基の使用量は、化合物201当量に対して、通常1~1000当量、好ましくは1~20当量である。本反応の反応温度は、通常、-78°C~200°Cである。反応時間は、通常、0.5~100時間である。化合物Iは、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物Iに包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。また、化合物Iは、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性および安定性を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。化合物Iは、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。化合物Iはまた、同位元素例、3H,14C,35S,125I,11C,18F等で標識された化合物であってもよい。さらに、化合物Iは、重水素変換体であってもよい。化合物Iは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物Iに変換する化合物本明細書中、化合物Iのプロドラッグと称する場合がある、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Iに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物Iに変化する化合物であってもよい。化合物Iのプロドラッグの例としては、化合物Iのアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物例、化合物Iのアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物;等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物Iから製造することができる。また、化合物Iのプロドラッグは、広川書店1990年刊医薬品の開発第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物Iに変化するものであってもよい。化合物Iまたはそのプロドラッグ本明細書中、本発明化合物と略記することがあるは、IAP拮抗阻害活性を有し、IAPの拮抗薬、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス誘導促進剤等として有用である。また、本発明化合物は、哺乳動物において、後述するIAP関連疾患の予防または治療に用いることができる。本発明化合物は膜透過性に優れており、生体内において、低投与量で薬効癌の予防または治療効果、癌の増殖阻害、癌の転移抑制を発揮する。本発明化合物は、IAP、特に、XIAPXchromosomelinkedInhibitorofApoptosisProtein、cIAP1cellularInhibitorofApoptosisProtein1、cIAP2cellularInhibitorofApoptosisProtein2等に対し強い拮抗活性を示す。本発明化合物は、式I中に示される4箇所の立体配置を有することにより、優れたIAP拮抗活性、優れたアポトーシス誘導活性、優れた癌治療効果を有する。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態吸収性、分布、代謝、排泄等、溶解性水溶性等、他の医薬品との相互作用、安全性急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等の毒性が低い、安定性化学的安定性、酵素に対する安定性等等の点でも優れているので、医薬として有用である。従って、本発明化合物は、哺乳動物例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトに対して、安全に投与することができる。本発明化合物は、IAP関連疾患、例えば、癌[例えば、大腸癌例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍、肺癌例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫、中皮腫、膵臓癌例、膵管癌、胃癌例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌、乳癌例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌、卵巣癌例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、前立腺癌例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、肝臓癌例、原発性肝癌、肝外胆管癌、甲状腺癌例、甲状腺髄様癌、腎臓癌例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、子宮癌、脳腫瘍例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、黒色腫例、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、血液癌例、多発性骨髄腫]の予防または治療剤;癌の増殖阻害剤;癌の転移抑制剤;アポトーシス促進剤;等の医薬として用いられる。特に、本発明化合物は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、血液癌等に対して有効である。本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬本明細書中、本発明の医薬と称することがあるとして、経口的または非経口的に投与することができる。本発明化合物を経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤例、口腔粘膜貼付フィルムが挙げられる。また、本発明化合物を非経口投与する場合の本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤を含む、注入剤、点滴剤、坐剤、経皮剤イオントフォレシス経皮剤を含むが挙げられる。また、本発明化合物を適当な基剤例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステルと組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。上記の各種剤形を製造する方法としては、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法例えば、日本薬局方に記載の方法を適用することができる。また、上記の剤形を製造する場合には、必要に応じて、その剤形を製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量用いることができる。例えば、錠剤を製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いることができ、丸剤及び顆粒剤を製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができる。また、散剤及びカプセル剤を製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤を製造する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤を製造する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いることができる。賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。結合剤の例としては、5乃至10重量デンプンのり液、10乃至20重量アラビアゴム液またはゼラチン液、1乃至5重量トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40が挙げられる。懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80が挙げられる。更に、上記の剤形を製造する場合には、所望により、製剤技術分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量用いることができる。注射剤は、例えば、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。ここで、水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液例えば、D-ソルビトール、D-マンニトール、塩化ナトリウム等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール例えば、エタノール、ポリアルコール例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤例えば、ポリソルベート80、HCO-50と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、安定剤例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール、保存剤例えば、ベンジルアルコール、フェノール等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。本発明の医薬具体的には前記した各種剤形中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約0.01乃至99重量、好ましくは約2乃至85重量、さらに好ましくは約5乃至70重量である。本発明の医薬中の薬理学的に許容される担体例えば、前記した添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約1乃至99.9重量、好ましくは約10乃至90重量である。本発明化合物は、哺乳動物に対し投与する場合、その1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、本発明化合物を癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人体重約60kg1日当りの投与量は、約1乃至10000mg、好ましくは約30乃至5000mg、さらに好ましくは約100乃至3000mgであり、この投与量を1回または2乃至3回に分けて投与することができる。本発明化合物を癌目的で患者に非経口的に投与する場合は、通常、液剤例えば、注射剤の形で投与する。その1回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重1kgあたり約0.01乃至約40mg、好ましくは約0.05乃至約20mg、より好ましくは約0.1乃至約5mgを静脈注射または点滴により投与するのが好都合である。本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。ホルモン療法剤としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、LH-RHアゴニスト例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、抗アンドロゲン例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、5α-レダクターゼ阻害薬例、フィナステリド、エプリステリド、副腎皮質ホルモン系薬剤例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アンドロゲン合成阻害薬例、アビラテロン、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤例、リアロゾール、甲状腺ホルモン、およびそれらのDDSDrugDeliverySystem製剤が用いられる。化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられる。アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのDDSDrugDeliverySystem製剤が用いられる。代謝拮抗剤としては、例えば、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、5-FU系薬剤例、フルオロウラシル、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのDDS製剤が用いられる。抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンD、アクチノマイシンC、マイトマイシンC、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのDDS製剤が用いられる。植物由来抗癌剤としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのDDS製剤が用いられる。免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、BCGワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドK、プロコダゾール、抗CTLA4抗体が用いられる。細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤としては、例えば、EGF阻害剤、TGFα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、IGF阻害剤、FGF阻害剤、KGF阻害剤、CSF阻害剤、EPO阻害剤、IL-2阻害剤、NGF阻害剤、PDGF阻害剤、TGFβ阻害剤、HGF阻害剤、VEGF阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、EGF受容体阻害剤、HER2阻害剤、HER4阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、IGF-1受容体阻害剤、IGF-2受容体阻害剤、FGF受容体-1阻害剤、FGF受容体-2阻害剤、FGF受容体-3阻害剤、FGF受容体-4阻害剤、VEGF受容体阻害剤、Tie-2阻害剤、PDGF受容体阻害剤、Abl阻害剤、Raf阻害剤、FLT3阻害剤、c-Kit阻害剤、Src阻害剤、PKC阻害剤、Trk阻害剤、Ret阻害剤、mTOR阻害剤、Aurora阻害剤、PLK阻害剤、MEKMEK1/2阻害剤、MET阻害剤、CDK阻害剤、Akt阻害剤、ERK阻害剤等が用いられる。このような薬剤としては、より具体的には、抗VEGF抗体例、Bevacizumab、抗HER2抗体例、Trastuzumab、Pertuzumab、抗EGFR抗体例、Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab、抗VEGFR抗体、抗HGF抗体、Imatinibmesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、46メトキシ73プロポキシキナゾリンAZD2171、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3534ブチルウレイドイソチアゾール4カルボキサミドCP547632、Axitinib、N2ピリジン3カルボキサミドAMG706、Nilotinib、64フェニルN1フェニルエチル7Hピロロ23dピリミジン4アミンAEE788、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N446ピリミジン2イルスルファニルフェニルシクロプロパンカルボキサミドVX680、リン酸2N345Nカルバモイルメチル1Hピラゾール3イルアミノキナゾリン7イルオキシプロピルNエチルアミノエチルエステルAZD1152、49クロロ75Hピリミド54d2ベンズアゼピン2イルアミノ安息香酸MLN8054、N2メトキシ52ビニルスルホニルメチルフェニルグリシンナトリウム塩ON1910Na、48シクロペンチル7エチル5メチル6オキソ5678テトラヒドロプテリジン2イルアミノ3メトキシNベンズアミドBI2536、54フルオロ1メチル1Hベンズイミダゾール6カルボヒドロキサム酸2ヒドロキシエチルエステルAZD6244、N23ジヒドロキシプロポキシ34ジフルオロ2ベンズアミドPD0325901、エベロリムスRAD001が用いられる。上記の薬物の他に、L-アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリンコバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリンナトリウム、トポイソメラーゼI阻害薬例、イリノテカン、トポテカン、トポイソメラーゼII阻害薬例、ソブゾキサン、分化誘導剤例、レチノイド、ビタミンD類、他の血管新生阻害薬例、フマギリン、さめ抽出物、COX-2阻害薬、α-ブロッカー例、塩酸タムスロシン、ビスホスホン酸例、パミドロネート、ゾレドロネート、サリドマイド、5-アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬例、ボルテゾミブ、アポトーシス誘導剤例、TRAIL受容体作動薬、抗TRAIL抗体、Bcl2阻害薬、抗腫瘍性抗体例、抗CD20抗体、毒素標識抗体等も併用薬物として用いることができる。本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる;患者の症状軽症、重症等に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる;治療期間を長く設定することができる;治療効果の持続を図ることができる;本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる;等の優れた効果を得ることができる。本発明化合物と併用薬物を併用する場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後1分ないし3日以内、好ましくは10分ないし1日以内、より好ましくは15分ないし1時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、1分ないし1日以内、好ましくは10分ないし6時間以内、より好ましくは15分から1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与;本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与;本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与;本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与;本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与;等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01乃至100重量部用いればよい。さらに、本発明化合物は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、例えば、1手術;2アンジオテンシンII等を用いる昇圧化学療法;3遺伝子療法;4温熱療法;5凍結療法;6レーザー焼灼法;7放射線療法;等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。例えば、本発明化合物を前記した非薬剤療法の前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期DiseaseFreeSurvivalの延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。また、本発明化合物による治療と、支持療法i各種感染病の併発に対する抗生物質例、パンスポリン等のβ-ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系の投与;ii栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与;iii疼痛緩和のためのモルヒネ投与;iv悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、DIC、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与;およびv癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与;等を組み合わせることもできる。前記した非薬剤療法の前または後に、本発明化合物を経口投与徐放性を含む、静脈内投与ボーラス、輸液、包接体を含む、皮下投与および筋肉注射ボーラス、輸液、徐放性を含む、経皮投与、腫瘍内投与、近位投与等によって投与するのが好ましい。前記した非薬剤療法の前に本発明化合物を投与する場合、例えば、前記した非薬剤療法の約30分乃至24時間前に1回投与することもできるし、あるいは前記した非薬剤療法の約3ヶ月乃至6ヶ月前に1乃至3サイクルに分けて投与することもできる。このように、前記した非薬剤療法の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、前記した非薬剤療法がしやすくなる。前記した非薬剤療法の後に本発明化合物を投与する場合、前記した非薬剤療法の約30分乃至24時間後に、例えば、数週間乃至3ヶ月単位で反復投与することができる。このように、前記した非薬剤療法の後に本発明化合物を投与することにより、前記した非薬剤療法の効果を高めることができる。以下に、実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例中の室温は通常約10°Cないし約35°Cを示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。は、特に断らない限り重量を示す。混合溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。配列番号:1試験例1で使用したプライマー配列番号:2試験例1で使用したプライマー配列番号:3開始コドン、Hisx6及びBamHI認識配列2を連結した塩基配列配列番号:4試験例3で使用したSmacN末端ペプチド以下の実施例中の略号は、本技術分野で現在通常用いられている用例に従うものであり、例えば、次のような意味である。NMR:プロトン核磁気共鳴スペクトルMS:マススペクトルESI:エレクトロスプレーイオン化1HNMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager商品名等を用いた。水酸基やアミノ基等のプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値foundを記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基-Bocを有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基-OHを有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。実施例13S,10aS-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドA2S-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメタノールの製造2S-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸19.5gのテトラヒドロフラン150mL溶液に氷冷下、ボラン-ジメチルスルフィド錯体の10Mテトラヒドロフラン溶液35.9mLを滴下し、60°Cで16時間撹拌した。反応混合物を0°Cまで冷却した後、メタノール50mL、6M塩酸50mLを加え、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を8M水酸化ナトリウム水溶液50mLで塩基性にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物12.8gを白色固体として得た。MSESI:[MH]150.1MSESI,found:150.1B2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールの製造2S-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イルメタノール12.8g、イミダゾール6.42gのN,N-ジメチルホルムアミド100mL溶液に、tert-ブチルクロロジメチルシラン14.22gを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物20.6gを無色油状物質として得た。MSESI:[MH]264.2MSESI,found:264.2CメチルN-ベンジル-3-[2S-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-L-アラニナートの製造2S-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール28.2g、メチル4S-3-ベンジル-1,2,3-オキサチアゾリジン-4-カルボキシラート2,2-ジオキシド34.8gのN,N-ジメチルアセトアミド280mL溶液を室温で18時間撹拌した。6M塩酸53.5mLを氷冷下、反応混合物に加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物14.9gを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]341.2MSESI,found:341.3Dメチル3S,10aS-2-ベンジル-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキシラートの製造メチルN-ベンジル-3-[2S-2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル]-L-アラニナート14.9g、ヨウ素16.6g、トリフェニルホスフィン17.2g、トリエチルアミン15.2mLのトルエン/アセトニトリル1:1混合溶液300mLを80°Cで2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物12.2gを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]323.2MSESI,found:323.3E2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラートの製造メチル3S,10aS-2-ベンジル-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキシラート9.00g、20水酸化パラジウム-炭素3.92g、10塩化水素-メタノール溶液90mLの混合物を1気圧の水素雰囲気下、50°Cで1時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と20水酸化パラジウム-炭素3.92g、10塩化水素-メタノール溶液90mLの混合物を1気圧の水素雰囲気下、50°Cで2時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製した。得られた残渣と20水酸化パラジウム-炭素3.92g、10塩化水素-メタノール溶液90mLの混合物を3気圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液90mL、テトラヒドロフラン90mL、ジ-tert-ブチルジカルボナート6.09gを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にジ-tert-ブチルジカルボナート0.61gを追加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物4.37gを無色油状物質として得た。MSESI:[MH]333.2MSESI,found:333.3Ftert-ブチル3S,10aS-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート580mg、水酸化リチウム1水和物183mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液7.5mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却した後に1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩485mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール259mg、N-エチルジイソプロピルアミン1.22mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にN-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド540mgを加え、18時間撹拌した。反応混合物にさらに、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール235mg、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド405mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物425mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]450.2MSESI,found:450.4Gtert-ブチル[1S-1-{1S-1-シクロヘキシル-2-[3S,10aS-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート410mgのメタノール2mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液8.0mLを加え、2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液を、2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸235mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.724mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート630mgのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に氷冷下加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール2.5mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液5.0mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-エチルジイソプロピルアミン1.45mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液を、2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸198mg、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート631mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物452mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]688.4MSESI,found:688.4H3S,10aS-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{1S-1-シクロヘキシル-2-[3S,10aS-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマート269mgの酢酸エチル2.5mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液5.0mLを加え、2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物89mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]588.4MSESI,found:588.41HNMRδ048174175224264355358513642728746785830892実施例23S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドA2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラートの製造実施例1-Eで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート1.92gのN,N-ジメチルホルムアミド40mL溶液に氷冷下、N-クロロスクシンイミド771mgを加え、50°Cで16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物800mgを淡黄色油状物質として、位置異性体である2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-6-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート500mgを黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]367.1MSESI,found:367.2Btert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート456mg、水酸化リチウム1水和物130mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液7.5mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩200mg、のN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.629mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート472mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物445mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]520.2MSESI,found:520.2C3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩の製造tert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート445mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.0mLの酢酸エチル/メタノール1:3混合溶液4.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮して標題化合物418mgを淡赤色固体として得た。MSESI:[MH]420.1MSESI,found:420.2Dベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマートの製造3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩221mg、2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸176mgのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.391mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート205mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物255mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]729.2MSESI,found:729.3Etert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造ベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマート251mg、20水酸化パラジウム-炭素57mg、10塩化水素-メタノール溶液16mLの混合物を1気圧の水素雰囲気下、2時間室温で撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸90mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.30mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート157mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物273mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]794.3MSESI,found:794.4F3S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート273mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール8.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名500mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物161mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]694.3MSESI,found:694.41HNMRδ062150155222263286297329334351360441446460482491506640717769789837881実施例33S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマートの製造tert-ブチル[1S,2S-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマート5.45gのテトラヒドロフラン70mL溶液に水素化ナトリウム874mg,60Wtを氷冷下で加え、15分間撹拌した。この混合物にヨードエタン1.762mLを氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物2.62gを白色固体として得た。1HNMRδ108118143268320349364407474489705713714724735B1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン塩酸塩の製造tert-ブチル[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバマート2.62gの酢酸エチル10mL溶液に4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液10mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、生じた沈殿物をろ取し、減圧下で乾燥して、標題化合物2.00gを白色固体として得た。MSESI:[MH]178.1MSESI,found:178.2Ctert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造実施例2-Aで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート212mg、水酸化リチウム1水和物60.6mgのテトラヒドロフラン6mL/水3mLの混合溶液を50°Cで1時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸1.3mLを加え、減圧下濃縮した。残渣と1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン塩酸塩137mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート331mgとN-エチルジイソプロピルアミン0.405mLを氷冷下加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物238mgを無色固体として得た。MSESI:[MH]512.2MSESI,found:512.3Dベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート230mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮して、3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩218mgを得た。得られた3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩109mg、2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸110mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート128mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.196mLを氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物160mgを無色固体として得た。MSESI:[MH]721.3MSESI,found:721.4Etert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造ベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマート160mg、20水酸化パラジウム-炭素40mg、10塩化水素-メタノール溶液10mLの混合物を1気圧の水素雰囲気下、2時間室温で撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸72.1mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート126mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.193mLを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物145mgを黄色固体として得た。MSESI:[MH]786.4MSESI,found:786.4F3S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート145mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名200mgを加え室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物65mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]686.3MSESI,found:686.41HNMRδ068093112121158159221267329341372375432432519656762771794843872実施例43S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造実施例3-Cで合成したtert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート230mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮して、3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩218mgを得た。得られた3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩109mg、N-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン78mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート128mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.196mLを氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をメタノール1.25mLに溶解し、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.5mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣、2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸54.0mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.394mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート172mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物120mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]724.4MSESI,found:724.4B3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート120mgのメタノール溶液0.5mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液1.5mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA211gを加えた。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて標題化合物39mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]624.3MSESI,found:624.41HNMRδ075095114146185209265287304345346402409424451476484506511663681690732752780834874実施例53S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造実施例2-Cで合成した3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩195mg、N-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン101mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.691mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート301mgを氷冷下加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール2.5mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液5.0mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸95mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.698mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート304mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物182mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]732.3MSESI,found:732.4B3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート180mgのメタノール溶液1mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名1gを加えた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから結晶化させて標題化合物104mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]632.3MSESI,found:632.31HNMRδ076091145177204267281303342362381383400402425428441455489496504647668670685688710747785850実施例63S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロペンチル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロペンチル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造実施例3-Cで合成したtert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート320mgのメタノール2mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液6.0mLを加え、2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮し、3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩320mgを得た。3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩170mg、2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロペンチルエタン酸94mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.306mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート267mgを氷冷下加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール1.25mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.75mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸84mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.613mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート267mgを氷冷下加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物139mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]736.4MSESI,found:736.4B3S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロペンチル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロペンチル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマート139mgのメタノール2.5mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液5.0mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名1gを加えた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して、標題化合物50mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]636.3MSESI,found:636.41HNMRδ066178181234263340340436439498502524650679681809828880実施例73S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-[2S-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバマートの製造実施例3-Cで合成したtert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート320mgのメタノール2mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液6.0mLを加え、2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮し、3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩320mgを得た。得られた3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩155mg、2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタン酸133mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート172mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.263mLを氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物200mgを黄色固体として得た。MSESI:[MH]687.3MSESI,found:687.4Btert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造ベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバマート170mgをメタノール3mLに溶解し、20水酸化パラジウム-炭素50mgと10塩化水素-メタノール溶液10mLの混合物に加えた後、1気圧の水素雰囲気下、2時間室温で撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸88mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート155mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.237mLを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物200mgを無色固体として得た。MSESI:[MH]752.4MSESI,found:752.4C3S,10aS-8-クロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-[2S-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート200mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解し、AmberlystA21商品名200mgを加え室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物125mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]652.3MSESI,found:652.41HNMRδ053067076148148197223238262304310329337376377416416518655758812868実施例83S,10aS-8-シアノ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドA2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-ブロモ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラートの製造実施例1-Eで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート1.05gのN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液に氷冷下、N-ブロモスクシンイミド562mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液を加え、室温で65時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物1.22gを無色油状物質として得た。MSESI:[MH]411.1MSESI,found:411.1B2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-シアノ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラートの製造2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-ブロモ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート1.20g、シアン化銅I784mg、ヨウ化銅1.67gのN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液をマイクロウェーブ照射下、180°Cで1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mL、テトラヒドロフラン10mL、ジ-tert-ブチルジカルボナート955mgを加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物にジ-tert-ブチルジカルボナート0.48gを追加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物にジ-tert-ブチルジカルボナート0.48gを追加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物にジ-tert-ブチルジカルボナート0.48gを追加し、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液を有機層と水層に分けた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物305mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]358.2MSESI,found:358.2Ctert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-シアノ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート240mg、水酸化リチウム1水和物85mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液6.0mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン塩酸塩172mg、のN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.585mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート306mgを氷冷下加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物357mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]503.3MSESI,found:503.3Dメチル2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタノアートの製造2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸1.0g、20水酸化パラジウム-炭素0.20g、10塩化水素-メタノール溶液10mLの混合物を水素雰囲気下、4時間室温で撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5.0mL、テトラヒドロフラン5.0mL、ジ-tert-ブチルジカルボナート733mgを加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物393mgを無色油状物質として得た。MSESI:[MH-Boc]208.1MSESI,found:208.1E2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸の製造メチル2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタノアート393mgのテトラヒドロフラン9.0mL溶液に水酸化リチウム1水和物107mgの水3.0mL溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を10クエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮して標題化合物375mgを白色固体として得た。1HNMRδ1211521562083917091258Ftert-ブチル[1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート172mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸120mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.238mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート156mgを氷冷下加え、室温で68時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物220mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]678.3MSESI,found:678.4Gtert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマート220mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸85mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.283mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート148mgを氷冷下加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物206mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH-Boc]677.4MSESI,found:677.4H3S,10aS-8-シアノ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート206mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール10mLに溶解し、AmberlystA21商品名500mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物49mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]677.4MSESI,found:677.41HNMRδ062155159223263290305328338420426493497525644763772799838874実施例93S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート175mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン121mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート199mgとN-エチルジイソプロピルアミン0.243mLを氷冷下加え、室温で68時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物191mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]616.3MSESI,found:616.4Btert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマート191mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸101mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート177mgとN-エチルジイソプロピルアミン0.217mLを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物180mgを無色固体として得た。MSESI:[MH]715.4MSESI,found:715.4C3S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート180mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール10mLに溶解し、AmberlystA21商品名300mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物17mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]615.4MSESI,found:615.41HNMRδ047154182231265282309329337371378416432448521673707749763866実施例103S,10aS-8-シアノ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-シアノ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート110mg、水酸化リチウム1水和物39mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液4.5mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩75mgのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.268mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート140mgを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物138mgを得た。MSESI:[MH]511.2MSESI,found:511.3Btert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート135mgのメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン66.8mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.229mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート200mgを氷冷下加え、室温で64時間撹拌した。さらに反応混合物にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート100mgとN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン66.8mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール混合溶液1.25mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.5mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸62.5mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.457mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート199mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物87mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ072090121145144166267286296350362453459470484493509645690702758848C3S,10aS-8-シアノ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート87mgのメタノール溶液1.25mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解し、AmberlystA21商品名3gを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンとシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノールで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物11.5mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]623.3MSESI,found:623.41HNMRδ075103104121137182192225227289314504519609663682920実施例113S,10aS-6,8-ジクロロ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドA2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-6-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラートの製造実施例1-Eで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート1.92gのN,N-ジメチルホルムアミド40mL溶液に氷冷下、N-クロロスクシンイミド771mgを加え、50°Cで16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物500mgを黄色油状物質として、位置異性体である2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート800mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]367.1MSESI,found:367.1B2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラートの製造実施例11-Aで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-6-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート489mgのN,N-ジメチルホルムアミド20mL溶液にN-クロロスクシンイミド178mgを加え、50°Cで2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物484mgを淡黄色油状物質として得た。MSESI:[MH]401.1MSESI,found:401.1Ctert-ブチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート300mg、水酸化リチウム1水和物94mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液7.5mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-アミン塩酸塩192mg、のN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.521mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート341mgを氷冷下加え、室温で65時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物395mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]546.2MSESI,found:546.2Dtert-ブチル[1S-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート198mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸128mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.316mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート165mgを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物224mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]721.3MSESI,found:721.3Etert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバマート224mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸81mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.270mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート142mgを氷冷下加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物188mgを無色油状物質として得た。MSESI:[MH]820.3MSESI,found:820.3F3S,10aS-6,8-ジクロロ-2-[2S-2-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4,4-ジフルオロシクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート188mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール10mLに溶解し、AmberlystA21商品名500mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物58mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]720.3MSESI,found:720.31HNMRδ065092099156161235262293297328342418422494498524677734749815849892実施例123S,10aS-6,8-ジクロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマートの製造実施例11-Cで合成したtert-ブチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート148mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン75mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.236mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート124mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。さらにN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン38mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.188mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート62mgを加え、室温で64時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物179mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]659.3MSESI,found:659.3Btert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマート179mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸71mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.236mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート124mgを氷冷下加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物161mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH-Boc]758.3MSESI,found:758.4C3S,10aS-6,8-ジクロロ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート161mgのトルエン溶液1.0mLにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール10mLに溶解し、AmberlystA21商品名500mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物83mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]658.3MSESI,found:658.41HNMRδ070089090123138157204265279280292305329340378393420428449492500517693704728783871実施例133S,10aS-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル3S,10aS-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造実施例1-Eで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート300mg、水酸化リチウム1水和物114mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液4.5mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩200mgのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.629mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート412mgを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物351mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]486.2MSESI,found:486.3Btert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート349mgのメタノール1.5mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.5mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン246mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.929mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート539mgを氷冷下加え、室温で64時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール混合溶液2.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液6.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸170mg、N-エチルジイソプロピルアミン1.240mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート540mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物297mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]698.4MSESI,found:698.5C3S,10aS-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{3-メチル-N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート295mgのメタノール混合溶液1.5mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5mLに溶解し、AmberlystA21商品名3gを加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物162mgを無色固体として得た。MSESI:[MH]598.3MSESI,found:598.41HNMRδ068081082101125134155176197264281296341359396405422426442446462480494495510642668668686687709754782840867実施例143S,10aS-8-シアノ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造実施例8-Bで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-シアノ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート290mg、水酸化リチウム1水和物85mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液7.5mLを50°Cで1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩181mgのN,N-ジメチルホルムアミド4.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.568mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート618mgを氷冷下加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物285mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]475.2MSESI,found:475.3Btert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート280mgのメタノール1.5mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.5mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸167mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.515mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート449mgを氷冷下加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール混合溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸141mg、N-エチルジイソプロピルアミン1.03mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート449mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物225mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH-Boc]613.4MSESI,found:613.4C3S,10aS-8-シアノ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマート225mgのトルエン溶液1.5mLにトリフルオロ酢酸1.5mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物29.8mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]613.3MSESI,found:613.41HNMRδ047175177209217265289310356371482482504647701705761762782832880実施例153S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-[2S-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドA3S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩の製造tert-ブチル3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート175mgのメタノール2.0mL溶液に、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液6.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮して標題化合物1.09gを白色固体として得た。MSESI:[MH]403.2MSESI,found:403.5Btert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタン酸100mgのメタノール5mL溶液に、20水酸化パラジウム-炭素20mgを加え、混合物を水素雰囲気下、4時間室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2.5mL、テトラヒドロフラン2.5mL、ジ-tert-ブチルジカルボナート74.4mgを加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に10クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣と3S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩147mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.270mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート235mgを氷冷下加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル10gを敷き詰めたパットに加え、パットを酢酸エチル/ヘキサン4:1混合溶媒100mLで洗浄し、溶出液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール溶液2.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸69mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.253mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート221mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物98mgを白色固体として得た。MSESI:[MH-Boc]643.4MSESI,found:643.4B3S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-[2S-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート92mgのトルエン溶液2.0mLにトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物22.9mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]643.4MSESI,found:643.41HNMRδ057234266300309423423494501520652690699765768803834879実施例163S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩253mg、N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン123mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.448mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート390mgを氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸122mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.891mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート388mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物286mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]718.3MSESI,found:718.4B3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-{N-[2S-2-メチルアミノブタノイル]-L-バリル}-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート275mgのメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;3.0gを加えた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物146mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]618.3MSESI,found:618.31HNMRδ042106126157168234263287332343398400483486512653671672713758794833893実施例173S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩238mg、2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸137mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.422mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート367mgを氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣のメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸115mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.838mLのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート365mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物270mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]758.3MSESI,found:758.4B3S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2-メチルプロピル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート265mgのメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;3.0gを加えた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、標題化合物162mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]658.3MSESI,found:658.31HNMRδ060172173207210226260485488512646720754792821906実施例183S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-[2S-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート430mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液4.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエタン酸243mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.720mLのN,N-ジメチルホルムアミド4.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート377mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物376mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]695.2MSESI,found:695.3Btert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造ベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバマート188mg、20水酸化パラジウム-炭素40mg、10塩化水素-メタノール溶液5.0mLの混合物を1気圧の水素雰囲気下、1時間室温で撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸71mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.236mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート123mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物175mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]760.3MSESI,found:760.4C3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-[2S-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート175mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール8.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;500mgを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物73mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]660.3MSESI,found:660.31HNMRδ063091094157162223260342359440445461482490507645719766790838882実施例193S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-[2S-2-[N-メチル-L-アラニルアミノ]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル[1S-2-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]アミノ}-1-メチル-2-オキソエチル]メチルカルバマートの製造ベンジル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]カルバマート188mg、20水酸化パラジウム-炭素40mg、10塩化水素-メタノール溶液5.0mLの混合物を1気圧の水素雰囲気下、1時間室温で撹拌した。反応混合物をメンブレンフィルターでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-L-アラニン66mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.236mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート123mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物149mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]746.3MSESI,found:746.4B3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-[2S-2-[N-メチル-L-アラニルアミノ]-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-2-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソ-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルエチル]アミノ}-1-メチル-2-オキソエチル]メチルカルバマート149mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール8.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;500mgを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物85mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]646.3MSESI,found:646.31HNMRδ071157162230268328356441445461479490506648720762785838876実施例203S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造実施例2-Eで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-8-クロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート143mg、水酸化リチウム1水和物49mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液4.5mLを50°Cで2時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩87mgのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.272mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート178mgを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物149mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]484.2MSESI,found:484.2Btert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート149mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸95mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.268mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート140mgを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。得られた残渣と4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.0mLの酢酸エチル/メタノール1:6混合溶液7.0mLを室温で3時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸80mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.268mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート141mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物198mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]722.4MSESI,found:722.4C3S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマート198mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液4.0mLの酢酸エチル/メタノール1:3混合溶液4.0mLを3時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール8.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;500mgを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物72mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]622.3MSESI,found:622.41HNMRδ047224260288306350363396400437443462468507651759763783839882実施例213S,10aS-6,8-ジクロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラートの製造実施例11-Bで合成した2-tert-ブチル3-メチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-2,31H-ジカルボキシラート305mg、水酸化リチウム1水和物96mgのテトラヒドロフラン/水2:1混合溶液4.5mLを50°Cで2時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、減圧下濃縮した。残渣と4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-アミン塩酸塩169mgのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.530mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート347mgを氷冷下加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物367mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]518.2MSESI,found:518.2Btert-ブチル{1S-1-シクロヘキシル-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソエチル}カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート367mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液4.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸219mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.493mLのN,N-ジメチルホルムアミド4.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート269mgを氷冷下加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物445mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]657.3MSESI,found:657.3Ctert-ブチル[1S-1-{1S-1-シクロヘキシル-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル{1S-1-シクロヘキシル-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソエチル}カルバマート445mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液4.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液4.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸176mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.589mLのN,N-ジメチルホルムアミド4.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート257mgを氷冷下加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物476mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]756.3MSESI,found:756.4D3S,10aS-6,8-ジクロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{1S-1-シクロヘキシル-2-[3S,10aS-6,8-ジクロロ-3-[4R-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イルカルバモイル]-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマート476mg、トリフルオロ酢酸4.0mLのトルエン溶液4.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物126mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]656.3MSESI,found:656.31HNMRδ066230269329350506659723746799847894実施例223S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドAtert-ブチル{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバマートの製造tert-ブチル3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-カルボキシラート208mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエン共沸を行った。残渣と2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]シクロヘキシルエタン酸157mgのN,N-ジメチルホルムアミド5.0mL溶液にN-エチルジイソプロピルアミン0.354mL、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート232mgを氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物220mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]651.3MSESI,found:651.4Btert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバマート220mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸88mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.235mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート154mgを氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物201mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]750.4MSESI,found:750.4C3S,10aS-8-クロロ-2-[2S-2-シクロヘキシル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル}カルバモイルプロピル]メチルカルバマート201mg、4M塩化水素-酢酸エチル溶液2.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液2.0mLを2時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール8.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;500mgを加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物50mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]650.3MSESI,found:650.41HNMRδ057130134189194232266289306330338436448485499522651730750788843876実施例1~22に記載された化合物の構造式を以下に示す。参考例12S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸aメチル2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4-オキソシクロヘキシルエタノアートの製造窒素気流下、メチル2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルエタノアート3.40g、酢酸16mL、テトラヒドロフラン2.8mL、水5.6mLの溶液にジクロロ酢酸3.57gを加え、約30°Cで3時間撹拌した。氷冷下、20°C以下で6M水酸化ナトリウム水溶液40mLを滴下し、中和したpH7~8。得られた溶液を酢酸エチル100mLで抽出し、分液した有機層を飽和食塩水60mLで洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物2.96gを無色油状物として得た。メチル2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イルエタノアート64.4gを用いて同様の反応を行い、得られた表題化合物61.3gと合わせて、シリカゲルカラム精製600g、富士シリシアBW-820MH、n-へキサン/酢酸エチル=4/1→1/1を行い、表題化合物54.2gを無色油状物として得た。LC-MS:320.10MH1HNMRδ730740537511448377239247224239202210188197150165bメチル2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタノアートの製造窒素気流下、メチル2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4-オキソシクロヘキシルエタノアート54.2gの脱水ジクロロメタン溶液310mLへ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄DAST63.0gを氷冷下で滴下し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液に、メタノール/水1/1、35mLを氷冷下で加えた。水200mLを加え抽出分液し、有機層を飽和重曹水250mL×2、飽和食塩水250mLで洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、淡黄色油状物58.4gを得た。得られた淡黄色油状物をアセトニトリル150mL、水130mLに溶解させ、塩化ルテニウム166mgを加えた。得られた懸濁液に、氷冷下で過よう素酸ナトリウム25.5gを加え、氷冷下で10分間撹拌した。得られた溶液を室温で5時間撹拌後、酢酸エチルと水を加え抽出を行った。分液した有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた淡黄色油状物をシリカゲルカラム精製700g、富士シリシアBW-820MH、n-へキサン/酢酸エチル=5/1し、表題化合物36.1gを白色固体として得た。LC-MS:342.15MH1HNMRδ731740533507515440376207217184194160181137151c2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタン酸の製造窒素気流下、メチル2S-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}4,4-ジフルオロシクロヘキシルエタノアート36.1gをテトラヒドロフラン588mL、水295mLに溶解させ、氷冷下、水酸化リチウム一水和物17.8gを加えた。得られた溶液を約5°Cで1時間撹拌後、水酸化リチウム一水和物2.92gを加えた。得られた溶液をさらに1時間撹拌後、1M塩酸405mLを加えて中和pH4した。得られた反応液を濃縮し、得られた残渣に1M塩酸105mLを加えpH2、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を酢酸エチル500mLに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた白色固体38.1gをn-へキサン/酢酸エチル=100/5混合溶液350mLでスラリー洗浄し、表題化合物33.1gを白色固体として得た。1HNMRδ1278765729740503399194205157193137148123135参考例23S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-[2S-2-4-フルオロフェニル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドa2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4-フルオロフェニルエタン酸の製造2S-アミノ4-フルオロフェニルエタン酸300mg、ジ-tert-ブチルジカルボナート387mg、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液3.0mLのテトラヒドロフラン3.0mL溶液を室温で68時間撹拌した。反応混合物を20クエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮して標題化合物470mgを無色油状物質として得た。1HNMRδ1385127177387497621279btert-ブチル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]カルバマートの製造3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩260mg、2S-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]4-フルオロフェニルエタン酸213mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.276mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート241mgを氷冷下加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物330mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]671.2MSESI,found:671.3ctert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]カルバマート330mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLの酢酸エチル/メタノール1:1混合溶液1.0mLを室温で30分間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣と2S-2-[tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ]ブタン酸128mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.257mLのN,N-ジメチルホルムアミド3.0mL溶液にO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート224mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物300mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]770.3MSESI,found:770.3d3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-[2S-2-4-フルオロフェニル-2-{[2S-2-メチルアミノブタノイル]アミノ}アセチル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-1-{[1S-2-[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]-1-4-フルオロフェニル-2-オキソエチル]カルバモイル}プロピル]メチルカルバマート300mg、トリフルオロ酢酸2.0mLのトルエン溶液2.0mLを1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物160mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]670.2MSESI,found:670.31HNMRδ053091117155179221267288298377395470491530592636655761824843846894参考例33S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-N-メチル-L-セリル-3-メチル-L-バリル-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドatert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマートの製造3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミド2塩酸塩250mg、N-tert-ブトキシカルボニル-3-メチル-L-バリン129mg、N-エチルジイソプロピルアミン0.443mLのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート386mgを氷冷下加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物260mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]633.3MSESI,found:633.3btert-ブチル[1S-2-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-ヒドロキシメチル-2-オキソエチル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマート255mgのメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-L-セリン105mg、N-メチルモルホリン0.220mLのテトラヒドロフラン/2-プロパノール1:1混合溶液4.0mLに、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド144mgを氷冷下加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物262mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]734.3MSESI,found:734.2c3S,10aS-8-クロロ-N-[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]-2-N-メチル-L-セリル-3-メチル-L-バリル-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-2-{[1S-1-{[3S,10aS-8-クロロ-3-{[4R-5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-ヒドロキシメチル-2-オキソエチル]メチルカルバマート260mgのメタノール溶液1.0mLに、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液3.0mLを滴下し、1時間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール5.0mLに溶解し、AmberlystA21商品名;3.0gを加えた。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して標題化合物156mgを無色結晶として得た。MSESI:[MH]634.3MSESI,found:634.31HNMRδ062097178237264296304340349424427443452470476492493509652668670686689712749793836876参考例43S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-N-メチル-L-セリル-3-メチル-L-バリル-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドatert-ブチル[1S-2-{[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-ヒドロキシメチル-2-オキソエチル]メチルカルバマートの製造tert-ブチル[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]カルバマート417mg、4M塩化水素-シクロペンチルメチルエーテル溶液6.0mLのメタノール溶液2.0mLを30分間室温で撹拌後、減圧下濃縮した。残渣とN-tert-ブトキシカルボニル-L-セリン178mg、N-メチルモルホリン0.298mLのテトラヒドロフラン/2-プロパノール1:1混合溶液8.0mLに、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド244mgを氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製して標題化合物415mgを淡黄色固体として得た。MSESI:[MH]717.4MSESI,found:717.4b3S,10aS-8-シアノ-N-[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]-2-N-メチル-L-セリル-3-メチル-L-バリル-1,2,3,4,10,10a-ヘキサヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-3-カルボキサミドの製造tert-ブチル[1S-2-{[1S-1-{[3S,10aS-8-シアノ-3-{[1S,2S-2-エトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]カルバモイル}-3,4,10,10a-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-21H-イル]カルボニル}-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-1-ヒドロキシメチル-2-オキソエチル]メチルカルバマート415mg、トリフルオロ酢酸1.0mLのトルエン溶液2.0mLを、30分間室温で撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸1.0mLを加え、さらに30分間室温で撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルとシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルで精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再沈殿して標題化合物76mgを白色固体として得た。MSESI:[MH]617.3MSESI,found:617.41HNMRδ054099103132186229268292307368379415424440463493499516663678705750762778847866製剤例1本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。1.カプセル剤1実施例2で得られた化合物40mg2ラクトース70mg3微結晶セルロース9mg4ステアリン酸マグネシウム1mg1カプセル120mg1、2、3および4の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの4を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。2.錠剤1実施例2で得られた化合物40mg2ラクトース58mg3コーンスターチ18mg4微結晶セルロース3.5mg5ステアリン酸マグネシウム0.5mg1錠120mg1、2、3、4の2/3および5の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの4および5をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。製剤例2日局注射用蒸留水50mLに実施例2で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。以下に記載の遺伝子操作法は、成書Maniatisら、モレキュラークローニング、ColdSpringHarborLaboratory、1989年に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。試験例1:ヒトcIAP1発現ベクターの構築HisX6と、ヒトcIAPの250番乃至350番アミノ酸からなる部分ペプチド本明細書中、ヒトcIAPまたはhcIAPと称することがあるとが結合した部分ペプチド本明細書中、HishcIAP1と称することがあるをコードするHishcIAP1発現Plasmidは以下のように構築した。まずヒトBraincDNALibraryタカラバイオを鋳型として、GenBankaccessionNoNM001166に記載の塩基配列を参照して設計した2種類のPrimer5’TATTATGGATCCTTGGAAAATTCTCTAGAAACTCTGAGGTTT3’配列番号:1及び5’TATTATGCGGCCGCTTAAACTTGAATCTCATCAACAAACTCTTG3’配列番号:2、ならびにPyrobestDNAPolymeraseタカラバイオを用いてPCRを行なった。得られたDNA断片を制限酵素BamHI及びNotIタカラバイオで切断し、pET21aNovagenのNdeINotI部位に開始コドン、HisX6及びBamHI認識配列CATATGCATCATCATCATCATCACGGATCC配列番号:3とともにその下流に挿入してクローニングし、HishcIAP1発現Plasmidと称することがあるを構築した。試験例2:ヒトcIAP1の発現および精製pET21HHHishcIAP1を大腸菌BL21細胞株式会社ニッポンジーンに導入し、形質転換体を得た。該形質転換体を、50mgLampicillin入りLB培地中で37°C条件下に培養した後、IPTGを添加最終濃度1mMして、さらに6時間培養することによりHishcIAP1発現菌体を得た。HishcIAP1発現菌体を遠心操作で回収し、80°Cで凍結し、凍結菌体を得た。凍結菌体を氷上で融解し、lysisbuffer300mMNaCl10Glycerol20mMimidazole1mMDTTCompleteEDTAfree中で凍結菌体を懸濁して、懸濁液を得た。該懸濁液に1mgmLリゾチームを添加後、4°C、1時間静置した。得られた溶液に対し超音波処理INSONATOR201Mを用いて出力170Wで30秒ずつON、OFFを5回繰り返すを行い、抽出液を得た。該抽出液を遠心操作40000rpm1hr4°Cに供した後、上清を回収した。得られた上清を022μmのフィルターでろ過して得られた溶液を、bufferA300mMNaCl10Glycerol20mMimidazole1mMDTTで平衡化したNiNTASuperflowresinカラムにアプライした。上記溶液をアプライしたNiNTASuperflowresinカラムをBufferAで洗浄後、BufferB300mMNaCl10Glycerol200mMimidazole1mMDTTで溶出された画分を得た。該画分をAmiconUltra15により濃縮した濃縮液を、bufferC300mMNaCl10Glycerol1mMDTTで平衡化したHiLoad1660Superdex200pgにアプライした。HishcIAP1を含む溶出画分を集めて濃縮し、80°Cで凍結保存した。試験例3:XIAPおよびcIAP1結合阻害活性の測定ヒトXIAPおよびヒトcIAP1結合阻害活性は、市販のヒトXIAPBIR3ドメイン精製蛋白質および試験例2で調製したHishcIAP1をそれぞれ用い、常法によりC末端をビオチン化したSmacN末端ペプチドをリガンドとして、HTRF法で測定した。HTRF法について以下に詳述する。ヒトXIAPBIR3ドメイン精製蛋白質、またはHishcIAP1を、それぞれ40nM、8nMとなるように反応Bufferで希釈してサンプル希釈液を得た後、該サンプル希釈液を384well白色浅底プレートに5μLwellで添加した。続いて、反応Bufferで希釈した被験化合物を5μLwellで上記白色浅底プレートに添加した。反応BufferでXIAP結合阻害活性の測定には20nMに、cIAP1結合阻害活性の測定には80nMに希釈したbSmacと、HTRFdetectionbufferで100倍に希釈したAnti6HISCryptate、ならびにStreptavidinXLentを2:1:1の容量で混合した溶液を10μLwellで上記白色浅底プレートに添加した。上記白色浅底プレートを1000rpmで5分間遠心した後、該白色浅底プレートを暗所室温で4時間以上放置した。放置後の白色浅底プレートをEnVisionパーキンエルマーによる蛍光強度の測定励起波長:320nm、蛍光波長:665nmならびに615nmに供した。結合阻害率は、被験化合物非存在下でのHTRFratioに対する被験化合物存在下のHTRFratioから算出した。被験化合物の濃度が3μMであるときのXIAP結合阻害率を表2に、被験化合物の濃度が3μMであるときのcIAP1結合阻害率を表3に示す。以上の結果により、本発明化合物は優れたIAP例、XIAP、cIAP1拮抗結合阻害活性を有することが示された。試験例4:MDAMB231細胞の増殖阻害活性の測定ヒト乳癌細胞株であるMDAMB231細胞を、10非働化ウシ胎児血清、100単位mLペニシリン及び100μgmLストレプトマイシンを含むリーボリッツ培地インビトロジェン本明細書中、培養培地と称することがある。に懸濁し、3×103cells100μLウェルで96ウェルプレートに播種し37°Cのインキュベーターで培養した。培養24時間後の96ウェルプレートに培養培地で希釈した被験化合物を100μLウェルで添加した。細胞を6872時間培養後、培地を除き、CellTiterGloLuminescentCellViabilityAssayを96ウェルプレートに50μLウェル添加し、12分静置後、残存ATP量に相当する化学発光量をEnVisionで測定した。MDAMB231の増殖阻害率本明細書中、MB231細胞増殖阻害率と称することがあるは、細胞非存在下、化合物非存在下での化学発光量を100、細胞存在下、化合物非存在下での化学発光量を0として算出した。被験化合物の濃度が1μMであるときのMB231細胞増殖阻害率を表4に、被験化合物の濃度が0.1μMであるときのMB231細胞増殖阻害率を表5に示す。以上の結果より、本発明化合物は、優れた癌例、乳癌の治療効果を有することが示された。"