"明細書中に記載の発明。それゆえ、これらのCXC-ケモカインレセプターは、新規な抗炎症剤および抗腫瘍剤の開発に関する有望な標的に相当する。CXC-ケモカインレセプターにおける活性を調節できる化合物の必要性が存続する。例えば、IL-8産生の増加これは、炎症部位への好中球およびT細胞サブセットの走化作用および腫瘍増殖の原因となるに関連した状態には、IL-8レセプター結合のインヒビターである化合物が役立つ。本発明は、例えば以下の項目を提供する。項目1下式の化合物:およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで:DおよびEは、N、およびCR50からなる群より独立して選択されただし、DとEは同じではない;ここで、R50は、H、-COR13、-COOR13、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-CF3、-CN、-NO2、-NR13R14、R13およびハロ例えば、ClおよびBrからなる群より選択され;Aは、以下:ここで該A基の上記環が、1~6個の置換基で置換され、各々は、R9基からなる群より独立して選択され:ここで該A基の上記環のうちの1個または両方が、1~6個の置換基で置換され、各々は、R9基からなる群より独立して選択され:ここで該A基の上記フェニル環が、1~3個の置換基で置換され、各々は、R9基からなる群より独立して選択される:からなる群より選択され;そしてBは、からなる群より選択され、nは、0~6であり;pは、1~5であり;Xは、O、NR18またはSであり;Zは、1~3であり;R2は、以下:水素、OH、-COOH、-SH、-SO2NR13R14、-NHCOR13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-CONR13R14、-CONHOR13、-CONR13OH、-SO2OH、-OCOR13、非置換複素環式酸性官能基および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され;ここで該置換複素環式酸性官能基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され:各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、1~4個のアルキル基で置換されたシクロアルキル各々のアルキル基は独立して選択される、非置換シクロアルキル、1~4個のアルキル基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-COR13、-COOR13、-CONHR17、-CONR13R14、-SOtNR13R14、-SOtR13、-CONR13OR14で置換されたシクロアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、からなる群より独立して選択され、ここで、該置換アリール基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;ここで、該置換ヘテロアリール基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択されるか;またはR3およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルB置換基:において、以下の式の縮合環:を形成し、ここで、Z1またはZ2は、非置換もしくは置換の飽和複素環式環好ましくは、4~7員環の複素環式環であり、該環Z1またはZ2は、必要に応じて、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、該環Z1またはZ2に1~3個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHではない、-NHCONR15R16、-NHCOOR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基からなる群より独立して選択され;各R5およびR6は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、-CF3、-OCF3、-NO2、-COR13、-COOR13、-CONR13R14、-SOtNR13R14、-CONR13OR14、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、該置換アリール基に1~6個の置換基が存在し、各置換基が、R9基からなる群より独立して選択され;ここで、該置換ヘテロアリール基に1~6個の置換基が存在し、各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;各R7およびR8は、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、-CO2R13、-CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;ここで、該置換R7基およびR8基に1以上の置換基が存在し、各置換基が、以下:aハロゲン、b-CF3、c-COR13、d-OR13、e-NR13R14、f-NO2、g-CN、h-SO2OR13、i-Siアルキル3、ここで、各々のアルキルは、独立して選択される、j-Siアリール3、ここで、各々のアリールは、独立して選択される、k-R132R14Si、ここで、各々のR13は、独立して選択される、l-CO2R13、m-CONR13R14、n-SO2NR13R14、o-SO2R13、p-OCOR13、q-OCONR13R14、r-NR13COR14、およびs-NR13CO2R14からなる群より独立して選択されフルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な1例である;R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;各々のR9は、以下:a-R13、bハロゲンc-CF3、d-COR13、e-OR13、f-NR13R14、g-NO2、h-CN、i-SO2R13、j-SO2NR13R14、k-NR13COR14、l-CONR13R14、m-NR13CO2R14、n-CO2R13、p1以上の-OH基で置換されたアルキル、q1以上の-NR13R14基で置換されたアルキル、およびr-NR13SO2R14からなる群より独立して選択され;各R10およびR11は、R13、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13CONR13R14、-OH,-COOR13、-SH、-SOtNR13R14、-SO2R13、-NHCOR13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-CONR13R14、-CONR13OR14、-OCOR13およびシアノからなる群より独立して選択され;R12は、水素、-COOR13、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;ここで、該置換R12基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;各R13およびR14は、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノアルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキルここで、ヘテロシクロアルキルは、複素環式を意味するからなる群より独立して選択され;ここで、該置換R13基およびR14基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、-CF3、-OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NR402、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、ハロゲン、-NHCONR15R16および-SO2R15ただし、R15がHでないからなる群ただし、上記置換シアノアルキル基および上記シアノシクロアルキル基に関して、シアノ基が結合している炭素原子はまた、-OH、アルコキシ、-NR402、ハロゲンおよび-NHCONR15R16からなる群より選択される置換基を、その炭素原子に結合しないのより独立して選択されるか;または-CONR13R14基および-SO2NR13R14基におけるR13およびR14は、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環を形成し、該環は、必要に応じて、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、該置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基が存在し、各置換基は、CN基、アルキル基、シアノアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHでない、-NHCONR15R16、-NHCOOR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群ただし、上記シアノ基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、-NHCONR15R16および-NHCOOR15からなる群より選択される置換基と該炭素原子は結合しないより独立して選択され;各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;R17は、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SO2シクロアルキル、および-SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;R18はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR19、-SO2R19、および-CONR19R20からなる群より選択され;各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;R30は、アルキル、シクロアルキル、-CN、-NO2、または-SO2R15ただし、R15がHでないからなる群より選択され;各R31は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、該置換R31基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび-CF3からなる群より独立して選択され;各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され;そしてtは、0、1、または2である、化合物。項目2項目1に記載の化合物であって、Aは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目3項目1に記載の化合物であって、置換基Aは、以下:であり、ここで、該フラン環は、非置換であるか、または1個もしくは2個のアルキル基で置換されており、各アルキル基は、独立して選択され、R7は、-CF3、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され、そしてR8はHである、化合物。項目4項目1に記載の化合物であって、置換基Aは、以下:であり、ここで、該フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される1個もしくは2個のアルキル基で置換されており、R7は、エチル、イソプロピル、およびt-ブチルからなる群より選択され、そしてR8はHである、化合物。項目5項目1に記載の化合物であって、Aは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目6項目1に記載の化合物であって、Aは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目7項目1に記載の化合物であって、置換基Aは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目8項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目9項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目10項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目11項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目12項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:である、化合物。項目13項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:であり、ここで、R2は-OHである、化合物。項目14項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:であり、ここで、R2は、-OHであり、そしてR13およびR14は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。項目15項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:である、化合物。項目16R11が、Hである、項目15に記載の化合物。項目17R2が、-OHである、項目16に記載の化合物。項目18R3が、-CONR13R14である、項目17に記載の化合物。項目19R3が、-SOtNR13R14である、項目17に記載の化合物。項目20項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:であり、ここで、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、R11は、Hまたはメチルであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。項目21項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:であり、ここで、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14であり、R11は、Hまたはメチルであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。項目22項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:である、化合物。項目23R11が、Hである、項目22に記載の化合物。項目24R2が、-OHである、項目23に記載の化合物。項目25R3が、-CONR13R14である、項目24に記載の化合物。項目26R3は、-SOtNR13R14である、項目24に記載の化合物。項目27項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:であり、ここで、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、R11は、Hであり、そしてR13およびR14は、H、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択される、化合物。項目28項目1に記載の化合物であって、Bは、以下:であり、ここで、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14であり、R11は、Hであり、そしてR13およびR14は、Hおよびアルキルからなる群より独立して選択される、化合物。項目29項目1に記載の化合物であって、式IAの化合物が式IA.1:またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、化合物。項目30項目1に記載の化合物であって、式IAの化合物が式IA.2:またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、化合物。項目31R50がHである、項目1に記載の化合物。項目32R50が-COR13である、項目1に記載の化合物。項目33R50が-COOR13である、項目1に記載の化合物。項目34R50が-CONR13R14である、項目1に記載の化合物。項目35R50が-SO2NR13R14である、項目1に記載の化合物。項目36R50が-SO2NR13R14である、項目1に記載の化合物。項目37R50が-CF3である、項目1に記載の化合物。項目38R50が-CNである、項目1に記載の化合物。項目39R50が-NO2である、項目1に記載の化合物。項目40R50が-NR13R14である、項目1に記載の化合物。項目41R50がR13である、項目1に記載の化合物。項目42R50がハロである、項目1に記載の化合物。項目43項目1に記載の化合物であって、1式IAにおける置換基Aは、以下のaおよびbからなる群より選択され:ここで、上記環は、置換されていないか、または上記環は、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;そしてR8は、Hであり;そしてここで、R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hであり;そしてR8aは、項目1で定義される通りであって;2式IAにおける置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで;R2は、H、OH、-NHCOR13、および-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、および-SO2R13からなる群より選択され;R4は、H、-NO2、シアノ、アルキル、ハロゲン、および-CF3からなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして各R13およびR14は、H、非置換アルキルからなる群より独立して選択される、化合物。項目44項目1に記載の化合物であって、1式IAにおける置換基Aは、以下:からなる群より選択され;そして2式IAにおける置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで、R2は、-OHであり;R3は、-SO2NR13R14および-CONR13R14からなる群より選択され;R4は、H、Br、-CH3、エチルおよび-CF3からなる群より選択され;R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、-CH3および-CF3からなる群より選択され;R11は、Hであり;そしてR13およびR14は、独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される、化合物。項目45項目1に記載の化合物であって、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、そして置換基Bは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目46項目1に記載の化合物であって、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、そして置換基Bは、以下:からなる群より選択される、化合物。項目47項目1~46のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。項目48項目1~46のいずれか1項に記載の化合物のナトリウム塩。項目49項目1~46のいずれか1項に記載の化合物のカルシウム塩。項目50項目1に記載の化合物であって、実施例1~6、100~119、121~124、129~150、152~155、160~181、183~186、191~213、214~217および222~263の最終化合物ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。項目51項目1に記載の化合物であって、実施例1、2、6、100、101、103、104、105、109、110、111、113、114、115、117、118、119、129、131、132、134、136、141、146、162、163、165、167、173、177、194、197、198、204,208、225、229、235、255、256の最終化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。項目52項目1に記載の化合物であって、実施例1、2、6、100、101、104、105、111、115、119、129、132、136、229、235、256の最終化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、化合物。項目53実施例1の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目54実施例2の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目55実施例6の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目56実施例100の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目57実施例104の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目58実施例101の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目59実施例105の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目60実施例111の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目61実施例119の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目62実施例129の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目63実施例132の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目64実施例136の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目65実施例229の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目66実施例235の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目67実施例256の最終化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、項目1に記載の化合物。項目68項目1~67のいずれか1項に記載の、単離されかつ純粋な形態の化合物。項目69項目1~68のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。項目70項目1~68のいずれか1項に記載の化合物の少なくとも1つ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにケモカイン媒介性の疾患の処置ための少なくとも1種の他の薬剤、医薬品、抗体および/またはインヒビターを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。項目71ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目72癌を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目73癌を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、以下:a微小管作用剤、b抗腫瘍剤、c抗血管新生剤、またはdVEGFレセプターキナーゼインヒビター、eVEGFレセプターに対する抗体、fインターフェロン、およびg放射線からなる群より選択される少なくとも1種の抗癌剤と共に用いるためである、使用。項目74癌を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ゲムシタビン、パクリタキセル、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも1種の抗腫瘍剤と共に用いるためである、使用。項目75癌を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該処置は、該医薬を、微小管作用剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。項目76癌を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は:1抗腫瘍剤、2微小管作用剤、および3抗血管新生剤、からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤と同時かまたは連続的に用いる、使用。項目77血管新生を阻害するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。項目78血管新生性眼疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。項目79疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は、疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、外科的肺容量減少、低酸素症、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流CAPDに伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植血管症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬剤性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン-バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連自己免疫症候群および血液障害、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重篤筋無力症、脊髄形成異常症候群、心筋炎、筋炎、ニューロパシー、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群、および白斑からなる群より選択される、使用。項目80ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも1種の他の医薬と共に用いるためである、使用。項目81ケモカイン媒介性の疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は:a疾患緩和抗リウマチ薬;b非ステロイド性抗炎症薬;cCOX-2選択的インヒビター;dCOX-1インヒビター;e免疫抑制剤;fステロイド;g生物学的応答改変物質;およびhケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬からなる群より選択される少なくとも1種の他の医薬と共に用いるためである、使用。項目82肺疾患を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は:糖質コルチコイド、5-リポキシゲナーゼインヒビター、β-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニスト、GABA-bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目83多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびCB2選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目84多発性硬化症を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β-メタゾン、β-インターフェロン、酢酸グラチラマー、およびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目85慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目86慢性関節リウマチを処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、COX-2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤、ステロイド、PDEIVインヒビター、抗TNF-α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目87発作および心再灌流傷害の処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、血栓溶解剤、抗血小板剤、アンタゴニスト、抗凝血薬、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目88発作および心再灌流傷害を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、テネクテプラーゼ、TPA、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目89乾癬を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、免疫抑制剤、ステロイド、および抗TNF-α化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と共に用いるためである、使用。項目90COPDを処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目91疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目92項目91に記載の使用であって、前記疼痛が:異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、COPD、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、HIV、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重篤筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後/外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および/または創傷治癒と関連する、使用。項目93疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、NSAID、COXIBインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも1つの医薬と共に用いるためである、使用。項目94疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも1つのNSAIDと共に用いるためである、使用。項目95疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも1つのCOXIBインヒビターと共に用いるためである、使用。項目96疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも1つの抗うつ薬と共に用いるためである、使用。項目97疼痛を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該医薬は、少なくとも1つの鎮痙薬と共に用いるためである、使用。項目98項目94に記載の使用であって、ここで前記NSAIDが、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、およびイブプロフェンからなる群より選択される、使用。項目99項目95に記載の使用であって、ここで前記COXIBインヒビターが、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群より選択される、使用。項目100項目96に記載の使用であって、ここで前記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンからなる群より選択される、使用。項目101項目97に記載の使用であって、ここで前記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される、使用。項目102急性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目103急性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目104慢性炎症性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目105ニューロパシー性疼痛を処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目106関節炎を処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の、使用。項目107変形性関節症を処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に受容可能な塩の、使用。項目108項目79に記載の使用であって、ここでa前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択され、b前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、c前記自己免疫難聴が、メニエール病でありd前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、e前記ニューロパシーが、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され、f前記自己免疫疾患が、貧血であり、g前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され、ならびにh前記疼痛が:急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛からなる群より選択される、使用。項目109有効量の項目1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する処置を必要とする患者において、CXCR1媒介性の疾患たは状態ならびに/あるいはCXCR2媒介性の疾患または状態を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は:疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎性再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主性移植反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過度膨張、低酸素血症、高酸素誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流CAPDに伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶からなる群より選択される、使用。項目110有効量の項目1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する処置を必要とする患者において、CCR7媒介性の疾患、または状態を処置するための医薬の製造のための、項目1~68のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、該疾患または状態は:疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性同種移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療、癌、脳虚血、心虚血、慢性同種移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、CNS脈管炎、COPD、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン-バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液障害、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過度膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎ウイルス性心筋炎を含む、筋炎、ニューロパシー、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群ならびに白斑からなる群より選択される、使用。項目111項目109に記載の使用であって、ここで:a前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択され、b前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、c前記自己免疫難聴が、メニエール病でありd前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、e前記ニューロパシーが、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され、f前記自己免疫疾患が、貧血であり、g前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され、そしてh前記疼痛が:急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛からなる群より選択される、使用。項目112項目110に記載の使用であって、ここで:a前記同種移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶および慢性同種移植片拒絶からなる群より選択され、b前記早期移植片拒絶が、急性同種移植片拒絶であり、c前記自己免疫難聴が、メニエール病でありd前記心筋炎が、ウイルス性心筋炎であり、e前記ニューロパシーが、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシーおよび特発性ニューロパシーからなる群より選択され、f前記自己免疫疾患が、貧血であり、g前記脈管炎症候群が、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症からなる群より選択され、そしてh前記疼痛が:急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛からなる群より選択される、使用。項目113処置するための医薬の製造のための項目1~68のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用。発明の要旨本発明は、式IA:の新規化合物、およびその薬学的に受容可能な塩例えば、ナトリウムまたはカルシウムを提供し、ここで、A、B、DおよびEは以下に定義される。本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、CXCR1媒介性および/またはCXCR2媒介性の疾患もしくは状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、CCR7媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、以下:a微小管作用剤、b抗腫瘍剤、c抗血管新生剤、またはdVEGFレセプターキナーゼインヒビター、eVEGFレセプターに対する抗体、fインターフェロン、およびg放射線からなる群より選択される少なくとも1種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。式IAの化合物は、上記抗癌剤と同時かまたは連続的に投与され得る。本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、以下:ゲムシタビン、パクリタキセルTaxol登録商標、5-フルオロウラシル5-FU、シクロホスファミドCytoxan登録商標、テモゾロミド、およびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも1種通常は1種の抗癌剤と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常1種の式IAの化合物通常は1種、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、微小管作用剤例えば、パクリタキセルと同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に治療有効量:a少なくとも1種通常1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、b以下:1抗腫瘍剤、2微小管作用剤、および3抗血管新生剤からなる群より選択される少なくとも1種通常は1種の薬剤と同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生を阻害する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、血管新生眼疾患例えば、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性maculardegenerationwiththewettypepreferred、および角膜血管新生を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において:疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応すなわち、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄restinosis、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルスすなわち、カポジ肉腫、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進すなわち、気道反応性亢進、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎すなわち、細気管支炎閉塞症候群、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流CAPDに伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療すなわち、熱傷の処置、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴例えば、メニエール病が挙げられる、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン-バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎ウイルス性心筋炎を含む、筋炎、ニューロパシー例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現例えば、貧血、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症、および白斑からなる群より選択されるケモカイン媒介性例えば、CXCR1および/もしくはCXCR2、またはCCR7の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において:疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応すなわち、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルスすなわち、カポジ肉腫、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進すなわち、気道反応性亢進、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流CAPDに伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療すなわち、熱傷の処置、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶からなる群より選択されるCXCR1媒介性および/もしくはCXCR2媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において:疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、およびニューロパシー性疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴例えば、メニエール病が挙げられる、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療すなわち、熱傷の処置、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、CNS脈管炎、COPD、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン-バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎ウイルス性心筋炎を含む、筋炎、ニューロパシー例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現例えば、貧血、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症、ならびに白斑からなる群より選択されるCCR7媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン例えば、CXCケモカインまたはCCケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な少なくとも1種通常は1種の他の医薬例えば、薬物、薬剤または治療薬と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、ケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、以下:a疾患緩和抗リウマチ薬;b非ステロイド性抗炎症薬;cCOX-2選択的インヒビター;dCOX-1インヒビター;e免疫抑制剤;fステロイド;g生物学的応答改変物質;およびhケモカイン媒介性の疾患の処置に有用な他の抗炎症剤または治療薬からなる群より選択される、少なくとも1種通常は1種の他の医薬例えば、薬物、薬剤または治療薬と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、肺疾患例えば、COPD、喘息または嚢胞性線維症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、以下:糖質コルチコイド、5-リポキシゲナーゼインヒビター、β-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニスト、GABA-bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される、少なくとも1種通常は1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、酢酸グラチラマー、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトキサントロン、ケモカインインヒビター、およびCB2選択的薬剤からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミドleflunimide、スルファサラジン、β-メタゾン、β-インターフェロン、酢酸グラチラマーおよびプレドニゾンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、COX-2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン、ステロイド例えば、βメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン、PDEIVインヒビター、抗TNF-α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および慢性関節リウマチの処置に指示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、血栓溶解剤例えば、テネクテプラーゼ、TPA、アルテプラーゼ、抗血小板剤例えば、gpIIb/IIIa、アンタゴニスト例えば、アブシキシマブおよびエフチイフバチドeftiifbatide、抗凝血薬ヘパリン、および慢性関節リウマチの処置に指示される他の化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、発作および心再灌流傷害を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、テネクテプラーゼ、TPA、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、およびヘパリンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、免疫抑制剤例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルノミドおよびスルファサラジン、ステロイド例えば、β-メタゾン、および抗TNF-α化合物例えば、エタノルセプトおよびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、COPDを処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、変形性関節炎を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程、ならびにNSAID、COXIBインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される治療有効量の少なくとも1つの医薬を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法を提供し、この処置は、上記患者に、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。本発明はまた、少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、上記に開示される少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の他の薬剤、医薬、抗体および/またはインヒビターと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物を提供する。発明の詳細な説明任意の変数が任意の部分において1回よりも多く出現する場合、各々の出現についての定義は、他のすべての出現における定義から独立している。また、置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合のみ許容される。他に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかに関わらず適用される。例えば、アルキルの定義は、アルコキシのアルキル部分にも適用される。有効量とは、治療的に受容可能な量すなわち、所望の治療効果を提供する量を意味する。少なくとも1とは、1以上例えば、1~3、1~2、または1を意味する。Buは、ブチルを表す。Bnは、ベンジルを表す。組成物は、特定の量の特定の成分を含有する生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的にかまたは間接的に生じる任意の生成物を含む。Etは、エチルを表す。本発明の処置方法において、他の医薬を伴う式IAの化合物の投与を記載するのに使用される場合、~と組み合わせては、式IAの化合物と他の医薬とが、別個の投薬形態で連続的または同時に投与されるか、あるいは同一の投薬形態で同時に投与されることを意味する。哺乳動物は、人間を含み、そして好ましくは人間を意味する。患者は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方、好ましくはヒトを含む。本明細書中で構造について使用される場合、Phは、フェニルを表す。Prは、プロピルを表す。プロドラッグは、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで上記の式IAの化合物へ急速に変換される化合物を表す。全体にわたる議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,theA.C.S.SymposiumSeriesの第14巻、およびEdwardB.Roche編、BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に提供されており、これらの両方は、本明細書中に参考として援用される。アルキルは、1~20個の炭素原子、好ましくは、1~12個の炭素原子、より好ましくは、1~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。アルコキシは、アルキル-O-基を意味し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては:メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシおよびn-ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、かつ2~20個の炭素原子、好ましくは、2~12個の炭素原子、より好ましくは、2~6個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては:エテニル、プロペニル、n-ブテニル、3-メチルブト-2-エニル、n-ペンテニル、オクテニルおよびデケニルが挙げられる。アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ2~15個の炭素原子、好ましくは、2~12個の炭素原子、より好ましくは、2~4個の炭素原子を有する直鎖または分枝の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、n-ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アリールは、芳香族単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、少なくとも1つの環が、約6~約14個の炭素原子、好ましくは約6~約10個の炭素原子を含む芳香族である。適切なアリール基の非限定的な例としては;フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、およびフルオレニルが挙げられる。アリールアルキルは、上記で定義されるようなアルキル基に結合された、上記で定義されるようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、親部分に結合される。適切なアリールアルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチルnaphthleneylmethylが挙げられる。Bnはベンジルを表す。シクロアルキルは、3~10個例えば3~7個の炭素原子、好ましくは、5~10個の炭素原子、より好ましくは、5~7個の炭素原子を有し、かつ1~3個の環を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の非限定的な例としては:シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキルアルキルは、アルキル基を介して親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。非限定的な例としては:シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。シクロアルケニルは、3~10個の炭素原子、好ましくは、5~10個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、5~7個の炭素原子を有する。シクロアルケニルcycloalkyl基の非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびノルボルネニルが挙げられる。Etは、エチルを表す。ハロは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、そしてフルオロまたはクロロがより好ましい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、そしてフッ素または塩素がより好ましい。ハロアルキルは、上記のアルキル基を意味し、そのアルキル基にある1以上の水素原子が上記のハロ基によって置換されている。ヘテロシクリルまたは複素環式あるいはヘテロシクロアルキルは、3~10個の環原子例えば、3~7個の環原子、好ましくは、5~10個の環原子を含む非芳香族飽和単環式環系または多環式環系すなわち、飽和炭素環または飽和環系を意味し、この環系における1以上の原子が、炭素以外の元素例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせである。この環系には、隣接する酸素原子および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、5~6個の環原子を有する。ヘテロシクリルの語幹rootnameの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドに酸化され得る。単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては:ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、およびテトラヒドロチオピラニルが挙げられる。用語複素環式酸性官能基は、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むことが意図される。ヘテロアリールは、5~14個の環原子、好ましくは、5~10個の環原子を含む芳香族単環式環系または芳香族多環式環系を意味し、環原子の1以上が、炭素以外の元素例えば、窒素、酸素または硫黄、単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、5~6個の環原子を含む。ヘテロアリールの語幹の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するN-オキシドに酸化され得る。ヘテロアリールの非限定的な例としては;ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピローリル、ピラゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピローロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、およびベンゾチアゾリルが挙げられる。ヘテロアリールアルキルは、上記で定義されたようなアルキル基に結合された上記で定義されたようなヘテロアリール基を意味し、親部分に対する結合は、アルキル基を介する。溶媒和物は、本発明化合物の1以上の溶媒分子との物理的会合を意味する;この物理的会合は、多様な程度のイオン結合および共有結合を包含し、水素結合を含む;特定の例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み入れられた場合に、単離することが可能である;溶媒和物は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む;適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる;水和物は、上記溶媒分子がH2Oの場合の溶媒和物である。用語薬学的組成物はまた、1より多い例えば2薬学的活性薬剤、例えば本発明の化合物および本明細書で記載される付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤を薬学的に不活性な賦形剤から一緒に構成される、バルク組成物および個別の投薬単位の両方を含むよう意図される。上記バルク組成物および各投薬単位は、決まった量の前記の1より多い薬学的に活性な薬剤を含み得る。上記バルク組成物は、個別の投薬単位にまだ形成されていない物質である。また例示的な投薬単位は、例えば錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に本明細書に記載する、本発明の薬学的組成物を投与することによる患者を処置する方法はまた、前記のバルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含するよう意図される。N-オキシドは、R置換基に存在する第三級窒素に形成し得るか、またはヘテロアリール環置換基の=N-に形成し得、そして式IAの化合物中に含まれる。当該分野で周知のように、特定の原子から描かれた結合であってその結合の末端に部分が全く描かれていない結合は、その原子に対する結合を介して結合されたメチル基を示す。例えば:本発明の化合物は、式IA:により表され、そしてその薬学的に受容可能な塩例えば、ナトリウム塩またはカルシウム塩であり、ここで:DおよびEは、N、およびCR50からなる群より独立して選択されただし、DとEは同じではない;ここで、R50は、H、-COR13、-COOR13、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-CF3、-CN、-NO2、-NR13R14、R13およびハロ例えば、ClおよびBrからなる群より選択され、そしてR50は、好ましくはHである;Aは以下からなる群より選択される:ここで、このA基の上記環は、各々がR9基からなる群より独立して選択される1~6個の置換基で置換される;ここで、このA基の上記環の1つまたは両方は、各々がR9基からなる群より独立して選択される1~6個の置換基で置換される;ここで、このA基の上記フェニル環は、各々がR9基からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換される;Bは、以下からなる群より選択される:nは、0~6であり;pは、1~5であり;Xは、O、NR18、またはSであり;Zは、1~3であり;R2は、水素、OH、-COOH、-SH、-SO2NR13R14、-NHCOR13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-CONR13R14、-CONHOR13、-CONR13OH、-SO2OH、-OCOR13、非置換複素環式酸性官能基、および置換複素環式酸性官能基からなる群より選択され;ここで、1~6個の置換基が、上記置換複素環式酸性官能基に存在し、各々の置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;各R3およびR4は、水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、1~4個のアルキル基で置換されたシクロアルキル好ましくは、C1~C6アルキル基、各々のアルキル基は独立して選択される、非置換シクロアルキル、アルコキシ、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-COR13、-COOR13、-CONHR17、-CONR13R14、-SOtNR13R14、-SOtNR13、-CONR13OR14、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換へテロアリールもしくは置換へテロアリール、からなる群より独立して選択され、ここで、1~6個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;ここで、1~6個の置換基が上記置換ヘテロアリール基に存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して、選択されるか;またはR3およびR4は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下のフェニルB置換基:において、以下の式の縮合環:好ましくはZ1を形成し、ここで、Z1またはZ2は、非置換もしくは置換飽和複素環式環好ましくは、4~7員の複素環式環であり、上記環Z1またはZ2は、必要に応じて、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、上記環Z1またはZ2に1~3個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHではない、-NHCONR15R16、-NHCOOR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基すなわち、環中に少なくとも1つ、好ましくは1つの二重結合を有する複素環式基、例えば、からなる群より独立して選択され;縮合環部分の例としては、限定されないが、以下:が挙げられる;各R5およびR6は、同じであるかまたは異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、-CF3、-OCF3、-NO2、-COR13、-COOR13、-CONR13R14、-SOtNR13R14、-CONR13OR14、シアノ基、非置換アリール基もしくは置換アリール基、および非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択され;ここで、1~6個の置換基が上記置換アリール基に存在し、各置換基が、R9基からなる群より独立して選択され;ここで、上記置換ヘテロアリール基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;各R7およびR8は、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、-CO2R13、-CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され;ここで、1以上例えば、1~6の置換基が上記置換R7基およびR8基に存在し、各々の置換基が、以下:aハロゲン、b-CF3、c-COR13、d-OR13、e-NR13R14、f-NO2、g-CN、h-SO2OR13、i-Siアルキル3、ここで、各アルキルは、独立して選択される、j-Siアリール3、ここで、各アリールは、独立して選択される、k-R132R14Si、ここで、各R13は、独立して選択される、l-CO2R13、m-CONR13R14、n-SO2NR13R14、o-SO2R13、p-OCOR13、q-OCONR13R14、r-NR13COR14、およびs-NR13CO2R14からなる群より独立して選択されフルオロアルキルは、ハロゲンで置換されるアルキル基の非限定的な1例である;R8aは、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択され;各R9は、以下:a-R13、bハロゲンc-CF3、d-COR13、e-OR13、f-NR13R14、g-NO2、h-CN、i-SO2R13、j-SO2NR13R14、k-NR13COR14、l-CONR13R14、m-NR13CO2R14、n-CO2R13、op1以上例えば、1の-OH基例えば、-CH2qOH、ここでqは、1~6、通常1~2そして好ましくは1であるで置換されたアルキル、q1以上例えば、1の-NR13R14基例えば、-CH2qNR13R14基、ここでqは、1~6、通常1~2そして好ましくは1で置換されたアルキル、およびr-NR13SO2R14例えば、R13は、Hであり、R14は、例えばメチルのようなアルキルであるからなる群より独立して選択され;各R10およびR11は、R13例えば、水素およびアルキル例えば、メチルのようなC1~C6アルキル、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13CONR13R14、-OH,-COOR13、-SH、-SOtNR13R14、-SO2R13、-NHCOR13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-CONR13R14、-CONR13OR14、-OCOR13およびシアノからなる群より独立して選択され;R12は、水素、-COOR13、非置換アリール基もしくは置換アリール基、非置換ヘテロアリール基もしくは置換ヘテロアリール基、非置換アリールアルキル基もしくは置換アリールアルキル基、非置換シクロアルキル基もしくは置換シクロアルキル基、非置換アルキル基もしくは置換アルキル基、非置換シクロアルキルアルキル基もしくは置換シクロアルキルアルキル基、および非置換ヘテロアリールアルキル基もしくは置換ヘテロアリールアルキル基からなる群より選択され;ここで、上記置換R12基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、R9基からなる群より独立して選択され;各R13およびR14は、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換シアノアルキルもしくは置換シアノアルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シアノシクロアルキルもしくは置換シアノシクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキルここで、ヘテロシクロアルキルは、複素環式を意味するからなる群より独立して選択され;ここで、上記置換R13基および置換R14基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、-CF3、-OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NR402、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、ハロゲン、-NHCONR15R16および-SO2R15ただし、R15がHでないからなる群ただし、上記置換シアノアルキル部分および上記シアノシクロアルキル部分に関して、シアノCN基が結合している炭素原子はまた、-OH、アルコキシ、-NR402、ハロゲンおよび-NHCONR15R16からなる群より選択される置換基を、その炭素原子に結合しないより独立して選択されるか;または-CONR13R14基および-SO2NR13R14基におけるR13およびR14は、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環好ましくは、3~7員の複素環式環を形成し、上記環は、必要に応じて、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、上記置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基が存在し、すなわち、R13基およびR14基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される環に1~3個の置換基が存在し、各置換基は、CN基、アルキル基、シアノアルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シアノシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHでない、-NHCONR15R16、-NHCOOR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基すなわち環内に少なくとも1つ、好ましくは1つの二重結合を有する複素環式基、例えば、からなる群より独立して選択され、ただし、上記シアノCN基が結合している炭素原子はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、-NHCONR15R16および-NHCOOR15からなる群より選択される置換基を該炭素原子に結合しない;または、別の実施形態において、1各R13およびR14は:H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、非置換複素環式もしくは置換複素環式、非置換フルオロアルキルもしくは置換フルオロアルキル、および非置換ヘテロシクロアルキルアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキルアルキルここで、ヘテロシクロアルキルは、複素環式を意味するからなる群より独立して選択され;ここで、上記置換R13基およびR14基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、-CF3、-OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、-NR402、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHでない、ハロゲン、および-NHCONR15R16からなる群より独立して選択されるか;または、2-CONR13R14基および-SO2NR13R14基におけるR13およびR14は、それらが結合される窒素と一緒になって、非置換飽和複素環式環もしくは置換飽和複素環式環好ましくは、3~7員の複素環式環を形成し、上記環は、必要に応じて、O、SおよびNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を含み;ここで、上記置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基が存在しすなわち、R13基およびR14基が、それらと結合する窒素と一緒になる場合に形成される間に1~3個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル基、アリール基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、アリールアルキル基、フルオロアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アミノ基、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHでない、-NHCONR15R16、-NHCOOR15、ハロゲン、およびヘテロシクロアルケニル基からなる群すなわち環内に少なくとも1つ、好ましくは1つの二重結合を含む、複素環式基、例えば、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;R17は、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SO2シクロアルキル、および-SO2ヘテロアリールからなる群より選択され;R18はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR19、-SO2R19、および-CONR19R20からなる群より選択され;各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;R30は、アルキル、シクロアルキル、-CN、-NO2、または-SO2R15ただし、R15がHでないからなる群より選択され;各R31は、非置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、および非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され;ここで、該置換R31基に1~6個の置換基が存在し、各置換基は、アルキル、ハロゲンおよび-CF3からなる群より独立して選択され;各R40は、H、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立して選択され;そしてtは、0、1、または2である。式IAの化合物は、式IA.1:の化合物を含み、ここでA、B、およびR50は、式IAの化合物について記載される通りである。式IAの化合物はまた、式IA.2:の化合物を含み、ここでA、B、およびR50は、式IAの化合物について記載される通りである。下記の式IAの化合物に関する記載は、他で示されない限り式IA.1の化合物にも等しく適用される。下記の式IAの化合物に関する記載は、他で示されない限り式IA.2の化合物にも等しく適用される。式IAの化合物について、R3が、-SOtNR13R14例えば、-SO2NR13R14である場合、好ましくは、R13およびR14は、独立して、Hおよびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択される。例としては、限定されないが、1-SO2NH2、および2-SO2NR13R14ここで、R13およびR14は、同じかまたは異なるアルキル基例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルであり、例えば、同じアルキル基である例えば、-SO2NCH32が挙げられる。式IAの化合物について、R3が、-CONR13R14である場合、好ましくは、R13およびR14は、Hおよびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より独立して選択される。例としては、限定されないが、-CONR13R14ここで、各々のR13およびR14は、同じかまたは異なるアルキル基であり、例えば、同じアルキル基である例えば、-CONCH32が挙げられる。式IAの化合物について、置換基Aは、好ましくは、以下12らなる群より選択され:かここで、すべての置換基は、式IAについて定義される通りである。式IAの化合物について、置換基Aは、最も好ましくは、以下:であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、または1個もしくは2個のアルキル基例えば、C1~C3アルキル基で置換され、ここで各アルキル基は、独立して選択され、R7は、-CF3、アルキル例えば、C1~C4アルキルおよびシクロアルキル例えば、シクロプロピルからなる群より選択され、そしてR8はHである。より好ましくは、上記フラン環は、置換されている。式IAの化合物について、置換基Aは、なおより好ましくは、以下:であり、ここで、このフラン環は、非置換であるか、またはメチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される1個もしくは2個のアルキル基で置換されており、R7は、-CF3、エチル、イソプロピル、t-ブチルおよびシクロプロピルからなる群より選択され、そしてR8はHである。なおより好ましくは、上記フラン環は、置換されている。式IAの化合物について、置換基Aは、さらになおより好ましくは、以下:であり、ここで、上記フラン環は、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される1個もしくは2個のアルキル基で置換されており、R7は、エチル、イソプロピル、およびt-ブチルからなる群より選択され、そしてR8はHである。式IA中の置換基Aの例としては、限定されないが、以下:が挙げられる。式IA中の置換基Aは、最も好ましくは、以下:からなる群より選択される。式IA中の置換基Aは、より好ましくは、以下:からなる群より選択される。式IA中の置換基Aは、なおより好ましくは、以下:からなる群より選択される。式IA中の置換基Bは、好ましくは、以下:からなる群より選択され、ここで、すべての置換基もまた、式IAについて定義される通りである。式IA中の置換基Bは、最も好ましくは、以下:からなる群より選択される。式IA中の置換基Bは、より好ましくは、以下:からなる群より選択される。式IA中の置換基Bは、さらにより好ましくは、以下:からなる群より選択される。式IA中の置換基Bは、なおさらにより好ましくは、以下:からなる群より選択される。本発明の1つの実施形態は、処置を必要とする患者例えば、哺乳動物、好ましくは人間におけるケモカイン媒介性の疾患または状態を処置する方法に関し、この処置は、少なくとも1種例えば1~3種、通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与する工程を包含する。ケモカイン媒介性例えば、CXCR1および/もしくはCXCR2、またはCCR7の疾患あるいは状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる:疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、慢性関節リウマチ、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応すなわち、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄restinosis、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルスすなわち、カポジ肉腫、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進すなわち、気道反応性亢進、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流CAPDに伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療すなわち、熱傷の処置、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶例えば、急性同種移植片拒絶、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、自己免疫性難聴例えば、メニエール病が挙げられる、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、水疱性類天疱瘡、慢性同種移植脈管障害、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、肝硬変、中心性肺炎、クリオグロブリン血症、皮膚筋炎、糖尿病、薬物性自己免疫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギラン-バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、下垂体炎、特発性血小板紫斑病、間質性膀胱炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎ウイルス性心筋炎を含む、筋炎、ニューロパシー例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーが挙げられる、腎炎症候群、視神経炎、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、感染後自己免疫、原発性胆汁性肝硬変、反応性関節炎、強直性脊椎炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次血液症的発現例えば、貧血、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、ブドウ膜炎、脈管炎症候群例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症、および白斑。CXCR1および/またはCXCR2媒介性の疾患または状態の例として、限定されないが、以下が挙げられる:疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、急性炎症、慢性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器系疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、発作、虚血再灌流傷害、腎再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応すなわち、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶および慢性移植片拒絶、マラリア、急性呼吸窮迫症候群、遅延型過敏性反応、アテローム性動脈硬化症、脳虚血、心虚血、変形性関節症、多発性硬化症、再狭窄、血管新生、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸器ウイルス、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルスすなわち、カポジ肉腫、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、掻痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、ヘルペス、脳炎、CNS脈管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、急性アルコール性肝炎、壊死性腸炎、慢性静脈洞炎、血管新生性眼疾患、眼炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿式優先の黄斑変性、角膜血管新生、多発性筋炎、脈管炎、座瘡、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進すなわち、気道反応性亢進、気管支拡張、細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺性心、呼吸困難、気腫、高炭酸ガス症、過膨張、低酸素血症、高酸素症誘発性炎症、低酸素症、外科的肺容量減少、肺線維症、肺高血圧症、右心室肥大、連続携行式腹膜灌流CAPDに伴う腹膜炎、顆粒球エールリヒア症、サルコイドーシス、小気道疾患、呼吸還流不適合、ぜん鳴、感冒、痛風、アルコール性肝臓疾患、狼瘡、熱傷治療すなわち、熱傷の処置、歯周炎、癌、移植再灌流傷害、早期移植片拒絶例えば、急性移植片拒絶。CCR7媒介性の疾患または状態の例としては、限定されないが、以下が挙げられる:疼痛例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー性疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性移植片拒絶、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器系疾患、気道反応性亢進、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アルツハイマー病、血管新生性眼疾患、抗リン脂質症候群、再生不良性貧血、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性難聴例えば、メニエール病が挙げられる、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性肝炎、自己免疫性ニューロパシー、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、細気管支炎、閉塞性細気管支炎症候群、水疱性類天疱瘡、熱傷治療すなわち、熱傷の処置、癌、脳虚血、心虚血、慢性移植片拒絶、慢性同種移植脈管障害、慢性気管支炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性静脈洞炎、肝硬変、CNS脈管炎、COPD、中心性肺炎、クローン病、クリオグロブリン血症、結晶誘発性関節炎、遅延型過敏症反応、皮膚筋炎、糖尿病、糖尿病性網膜症、薬物性自己免疫、呼吸困難、気腫、後天性表皮水疱症、子宮内膜症、線維性疾患、胃炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、移植片対宿主疾患、グレーヴズ病、ギラン-バレ病、橋本甲状腺炎、肝炎関連自己免疫、HIV関連の自己免疫症候群および血液疾患、高酸素症誘発性炎症、高炭酸ガス症、過膨張、下垂体炎、低酸素症、特発性血小板紫斑病、炎症性腸疾患、間質性膀胱炎、間質性肺炎、若年性関節炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、扁平苔癬、金属誘発性自己免疫、多発性硬化症、重篤筋無力症、骨髄異形成症候群、心筋炎ウイルス性心筋炎を含む、筋炎、ニューロパシー例えば、IgAニューロパシー、膜性ニューロパシー、および特発性ニューロパシーを含む、腎炎症候群、眼炎症、視神経炎、変形性関節症、膵炎、発作性夜間血色素尿症、天疱瘡、多発性筋痛、多発性筋炎、感染後自己免疫、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、掻痒症、慢性関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、レーノー現象、ライター症候群、再灌流傷害、再狭窄、サルコイドーシス、強膜炎、強皮症、自己免疫疾患の二次性血液症的発現例えば、貧血、シリコン移植関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血小板減少症、血栓症、横断脊髄炎、尿細管間質性腎炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎および脈管炎症候群例えば、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病およびヴェーゲナー肉芽腫症、および白斑。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、上記のようなCXCR1媒介性疾患および/またはCXCR2媒介性疾患を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、実施例2および6の最終化合物、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される化合物の有効量を投与する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、その患者に治療有効量の少なくとも1種通常1種の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。疼痛の例としては、限定されないが以下と関連する疼痛が挙げられる:異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩例えば、出産、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、COPD、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、HIV、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重篤筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後/外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および/または創傷治癒。別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも1種の通常1種本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者にNSAID、COXIBインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬から選択される少なくとも1種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも1種の通常1種本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも1種のNSAIDの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも1種の通常1種本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも1種のCOXIBインヒビターの治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも1種の通常1種本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも1種の抗うつ薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。別の実施形態において、本発明は、処置の必要な患者において疼痛を処置する方法に関し、その処置は、治療有効量の少なくとも1種の通常1種本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、上記患者に投与する工程、ならびに上記患者に少なくとも1種の鎮痙薬の治療有効量を投与する工程を包含する。処置可能な疼痛の例は、上に記載される。一般に、疼痛を処置するために使用される本発明の化合物は、CXCR2アゴニスト活性を有する。NSAIDは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。NSAIDの例としては、限定されないが、以下が挙げられる:ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェン。COXIBインヒビターは、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。COXIBインヒビターの例としては、限定されないが、以下が挙げられる:ロフェコキシブおよびセレコキシブ。抗うつ薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。抗うつ薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる:アミトリプチリンおよびノルトリプチリン。鎮痙薬は、当業者に周知であり、それらの公知の投薬および投薬レジメンで使用され得る。鎮痙薬の例としては、限定されないが、以下が挙げられる:ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジン。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、カポジ肉腫、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者において、黒色腫、胃癌、および非小細胞癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者例えば、哺乳動物、例えば人間において、癌を処置する方法に関し、この処置は、その患者に、以下のaおよびbの治療有効量を、同時にまたは連続的に投与する工程を包含する:a少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩;b1微小管作用剤、2抗腫瘍剤、3抗血管新生剤4VEGFレセプターキナーゼインヒビター、5VEGFレセプターに対する抗体、6インターフェロン、および7放射線からなる群より選択される少なくとも1種例えば、1、2、または3種の抗癌剤。癌の処置に関する本発明のさらなる実施形態において、少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ゲムシタビン、パクリタキセルTaxol登録商標、5-フルオロウラシル5-FU、シクロホスファミドCytoxan登録商標、テモゾロミド、タキソテールおよびビンクリスチンからなる群より選択される少なくとも1種例えば、1~2種、あるいは1種の抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。本発明の別の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、癌を処置する方法を提供し、この処置は、その患者に、a少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と、b少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種の微小管作用剤例えば、パクリタキセルの治療有効量とを、同時かまたは連続的に投与する工程を包含する。肺疾患例えば、COPD、喘息、または嚢胞性線維症を処置する方法において、少なくとも1種通常は1種の式IAの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が、以下:糖質コルチコイド、5-リポキシゲナーゼインヒビター、β-2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ムスカリン性M1アンタゴニスト、ムスカリン性M3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、PDE4インヒビター、PDEインヒビター、エラスターゼインヒビター、MMPインヒビター、ホスホリパーゼA2インヒビター、ホスホリパーゼDインヒビター、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1アンタゴニストおよびNK2アンタゴニスト、GABA-bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰剤、粘液溶解剤、鬱血除去薬、抗酸化剤、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、接着分子インヒビター、および成長ホルモンからなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与される。これらのクラスに属する薬剤としては、限定されないが、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレゾニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、チオトロピウムブロミド、MSI-イプラトロピウムブロミド、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン、ZD-4407、タルネタント、LTB-019、レバトロペート、プマフェントリン、CP-955、AR-C-89855、BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、YM-40461およびTH-9506、あるいはそれらの薬学的に受容可能な処方物が挙げられる。本発明の新規化合物の代表的実施形態が、以下に記載される。これらの実施形態は、それらに対する参照目的のために番号付けされている。実施形態番号1は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号2は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:あり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号3は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号4は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号5は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号6は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号7は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号8は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号9は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号10は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号11は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号12は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号13は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号14は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号15は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号16は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号17は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号18は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号19は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:からなる群より選択され、このB基についてR3は、-CONR13R14、からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号20は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号21は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R13およびR14は、Hおよびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号22は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、ここで、:1R2は、-OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りであるか、または2R2は、-OHであり、R13およびR14は、独立して、Hおよびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より独立して選択されるか、または3R2は、-OHであり、R13およびR14は、同じであるかまたは異なり、そしてアルキル基例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチル、例えば、同じアルキル基、例えば、メチルであり、そして4そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号23は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R3は、以下:からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号24は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R3は、以下:からなる群より選択され、R2は、-OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号25は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号26は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号27は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、式IAの化合物について定義される通りであり、R13およびR14は、Hおよびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAの化合物について定義される通りである。例えば、R13およびR14は、同じアルキル基または異なるアルキル基である。また、例えば、R13およびR14は、同じアルキル基である。また、例えば、R13およびR14はメチルである。実施形態番号28は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R13およびR14は、H、およびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAの化合物について定義される通りである。例えば、R13およびR14は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基である。また、例えば、R13およびR14は、同じアルキル基である。また、例えば、R13およびR14は、メチルである。実施形態番号29は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号23に記載される通りであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はHであり、そして他のすべての置換基は、式IAの化合物について定義される通りである。実施形態番号30は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号24に記載される通りであり、R4はHであり、R5はHであり、R6はHであり、そして他のすべての置換基は、式IAの化合物について定義される通りである。実施形態番号31は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、R13およびR14が各々メチルであることを除き、実施形態番号21、22、25および26に記載される通りであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号32は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R11は、Hまたはメチル好ましくは、Hであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号33は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号34は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R3は、-CONR13R14であり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号35は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号36は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。本発明の実施形態番号37は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号38は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、R11は、Hまたはメチル好ましくは、Hであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号39は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、R11は、Hまたはメチル好ましくは、Hであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号40は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、R11は、Hまたはメチル好ましくは、Hであり、R13およびR14は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチル、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。例えば、R13およびR14の一方は、アルキル例えば、メチルである。置換ヘテロアリール基の例は、以下:である。実施形態番号41は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、R11は、Hまたはメチル好ましくは、Hであり、R13およびR14は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチル、非置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。例えば、R3は、1-SO2NH2であるかまたは2-SO2NR13R14であり、ここでR13およびR14は、同じかまたは異なるアルキル基例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルであり、例えば、-SO2NCH32のような同じアルキル基である。実施形態番号42は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R11は、Hであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号43は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号44は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R3は、-CONR13R14であり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号45は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号46は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。本発明の実施形態番号47は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号48は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、R11は、Hであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号49は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、R11は、Hであり、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号50は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-CONR13R14であり、R11は、Hであり、R13およびR14は、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。例えば、R13およびR14の一方は、アルキル例えば、メチルである。置換ヘテロアリール基の例は、以下:である。実施形態番号51は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、以下:であり、R2は、-OHであり、R3は、-SOtNR13R14例えば、tは2であるであり、R11は、Hであり、R13およびR14は、Hおよびアルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルからなる群より独立して選択され、そして他のすべての置換基は、式IAにおいて定義される通りである。例えば、R3は、1-SO2NH2および2-SO2NR13R14であり、ここで、R13およびR14は、同じアルキル基かまたは異なるアルキル基例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt-ブチルであり、例えば、-SO2NCH32のような同じアルキル基である。実施形態番号52は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで、R2~R6およびR10~R14は、式IAの化合物について上記で定義される通りである。実施形態番号53は、式IAの化合物に関し、ここで、式中の置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで、R2は、H、OH、-NHCOR13または-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、-CONR13R14、-SO2R13、および-COOR13からなる群より選択され;R4は、H、-NO2、シアノ、-CH3、ハロゲン、および-CF3からなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;各R10およびR11は、R13、水素、ハロゲン、-CF3、-NR13R14、-NR13CONR13R14、-COOR13、-SH、-SOtNR13R14、-SO2R13、-NHCOR13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-CONR13R14、-CONR13OR14、-OCOR13、-COR13、-OR13、およびシアノからなる群より独立して選択され;各R13およびR14は、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか;あるいはR13およびR14は、-NR13R14、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-OCONR13R14、-CONR13R14、-NR13CONR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環好ましくは、3~7員環を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR19、-SO2R19および-CONR19R20からなる群より選択され;ここで、各々のR19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基が存在し、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHではない、-NHCONR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各々のR15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。実施形態番号54は、式IAの化合物に関し、ここで、式中の置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで:R2は、H、OH、-NHCOR13および-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、-SO2R13、および-COOR13からなる群より選択され;R4は、H、-NO2、シアノ、-CH3または-CF3からなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして各R13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか;あるいはR13およびR14は、-NR13R14、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-OCONR13R14、-CONR13R14、-NR13CONR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環好ましくは、3~7員環を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR19、-SO2R19および-CONR19R20から選択され;ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基が存在し、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHではない、-NHCONR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各々のR15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。実施形態番号55は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで:R2は、H、OH、-NHCOR13および-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、および-SO2R13からなる群より選択され;R4は、H,-NO2、シアノ、-CH3および-CF3からなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;R11は、H、ハロゲンおよびアルキルからなる群より選択され;そして各々のR13およびR14は、独立して、H、メチルおよびエチルからなる群より選択される。実施形態番号56は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで:R2は、-OHであり;R3は、-SO2NR13R14および-CONR13R14からなる群より選択され;R4は、H、-CH3または-CF3からなる群より選択され;R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、-CH3および-CF3からなる群より選択され;R11は、Hであり;そしてR13およびR14は、H、およびメチル例えば、-SO2NR13R14について、R13およびR14の両方がHであるか、またはR13およびR14の両方がメチルであり、また、-CONR13R14について、R13およびR14の両方がメチルであるからなる群より独立して選択される。実施形態番号57は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択され、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号58は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号59は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号60は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号61は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号62は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:である。実施形態番号63は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:である。実施形態番号64は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Bは、以下:である。実施形態番号65は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:ここで、上記環は、式IAについて記載されるように非置換であるか、または置換されている;ならびにからなる群より選択され、そしてここで、aおよびbにおいて:各R7およびR8は、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、-CO2R13、-CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、ここで、上記のR7置換基およびR8置換基における上記置換基は、aシアノ、b-CO2R13、c-CONR13R14、d-SO2NR13R14、e-NO2、f-CF3、g-OR13、h-NR13R14、i-OCOR13、j-OCONR13R14、およびkハロゲンからなる群より選択され;そしてR8aおよびR9は、式IAにおいて定義される通りである。実施形態番号66は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下abからなる群より選択され:ここで、上記環は非置換であるか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-CF3、シアノ、-OCH3、および-NO2からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;各R7およびR8は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびイソプロピル、フルオロアルキル例えば、-CF3および-CF2CH3、シクロアルキル例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル、およびシクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチルからなる群より独立して選択され;そしてR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-CF3、シアノ、-OCH3、および-NO2からなる群より選択される;ならびにここで、各R7およびR8は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびイソプロピル、フルオロアルキル例えば、-CF3および-CF2CH3、シクロアルキル例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル、およびシクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチルからなる群より独立して選択され;ここで、R8aは、式IAにおいて定義される通りであり、そしてR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-CF3、シアノ、-OCH3、および-NO2からなる群より選択され;各R7およびR8は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびイソプロピル、フルオロアルキル例えば、-CF3および-CF2CH3、シクロアルキル例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル、およびシクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチルからなる群より独立して選択される。実施形態番号67は、式IAの新規化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下abからなる群より選択され:ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され;R8は、H、アルキル、-CF2CH3および-CF3からなる群より選択され;そしてR9は、H、F、Cl、Br、アルキルまたは-CF3からなる群より選択される;ならびにここで、R7は、H、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され;R8は、H、アルキル、-CF2CH3および-CF3からなる群より選択され;R8aは、式IAについて定義される通りである。実施形態番号68は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、H、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hである;ならびにここで、R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hであり;R8aは、式IAについて定義される通りである。実施形態番号69は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、ここで、上記環は、非置換であるか、あるいは上記環は、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;そしてR8は、Hである;ならびにここで、R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;そしてR8は、Hであり;そしてR8aは、式IAについて定義される通りである。実施形態番号70は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、ここで、すべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号71は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号72は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号73は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号74は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号75は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号76は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:である。実施形態番号77は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:である。実施形態番号78は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:である。実施形態番号79は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号80は、式IAの化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、そして置換基Bは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号81は、式IAの新規化合物に関し、ここで、置換基Aは、以下:からなる群より選択され、そして置換基Bは、以下:からなる群より選択される。実施形態番号82は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載され、Aは、実施形態番号65~79のいずれか1つに定義される通りである。実施形態番号83は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載され、そしてAは:であり、その他の全ての置換基は式IAで定義されている通りである。実施形態番号84は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載され、そしてAは、であり、ここでR7は、Hであり、R8は、アルキル例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルであり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号85は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは:であり、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号86は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは:であり、ここで上記フラン環は、式IAのAの定義に記載されているように置換されないか、または置換され、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号87は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは、以下:であり、ここで、ここで上記フラン環は、置換されており、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号88は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは、以下:であり、ここで上記フラン環は、少なくとも1種例えば1~3種、または1~2種のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号89は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは:であり、ここで、上記フラン環は、1種のアルキル基で置換されており、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号90は、式IAの化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは:であり、ここで、上記フラン環は、1種のC1~C3アルキル基例えば、メチルまたはイソプロピルで置換されており、そして他のすべての置換基は、式IAについて定義される通りである。実施形態番号91は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは、R7およびR8が同じかまたは異なり、かつ各々がHおよびアルキルからなる群より選択されることを除いて、実施形態番号86~90のいずれか1つに記載される通りである。実施形態番号92は、式IAの新規化合物に関し、ここで、Bは、実施形態番号1~64のいずれか1つに記載される通りであり、そしてAは、R7がHであり、R8がアルキル例えば、エチルまたはt-ブチルであることを除いて、実施形態番号86~90のいずれか1つに記載される通りである。実施形態番号93は、式IAの化合物に関し、ここで:1式IA中の置換基Aは、以下:ここで、上記環は、式IAについて記載されるように置換されていないかまたは置換されている:ならびにからなる群より選択され、そしてここで、上記aおよびbにおいて:各R7およびR8は、H、非置換アルキルもしくは置換アルキル、非置換アリールもしくは置換アリール、非置換ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、非置換アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、非置換ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキル、非置換シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、非置換シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、-CO2R13、-CONR13R14、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニルからなる群より選択され、ここで、R7置換基およびR8置換基における上記置換基は:aシアノ、b-CO2R13、c-CONR13R14、d-SO2NR13R14、e-NO2、f-CF3、g-OR13、h-NR13R14、i-OCOR13、j-OCONR13R14、およびkハロゲンからなる群より独立して選択され;そしてR8aおよびR9は、式IAにおいて定義される通りである;そして2式IA中の置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで、R2~R6およびR10~R14は、式IAの新規化合物について上記で定義される通りである。実施形態番号94は、式IAの化合物に関し、ここで:1式IA中の置換基Aは、以下:ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-CF3、シアノ、-OCH3、および-NO2からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;各R7およびR8は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびイソプロピル、フルオロアルキル例えば、-CF3および-CF2CH3、シクロアルキル例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル、およびシクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチルからなる群より独立して選択され;R9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-CF3、シアノ、-OCH3、および-NO2からなる群より選択される;ならびにここで、各R7およびR8は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびイソプロピル、フルオロアルキル例えば、-CF3および-CF2CH3、シクロアルキル例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル、およびシクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチルからなる群より独立して選択され;ここで、R8aは、式IAにおいて定義される通りであり;そしてR9は、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、-CF3、シアノ、-OCH3、および-NO2からなる群より選択され;各々のR7およびR8は、H、アルキル例えば、メチル、エチル、t-ブチル、およびイソプロピル、フルオロアルキル例えば、-CF3および-CF2CH3、シクロアルキル例えば、シクロプロピル、およびシクロヘキシル、およびシクロアルキルアルキル例えば、シクロプロピルメチルからなる群より独立して選択される;そして2式IA中の置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで、R2は、H、OH、-NHCOR13および/または-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、-CONR13R14、-SO2R13、および-COOR13からなる群より選択され;R4は、H、-NO2、シアノ、-CH3、ハロゲン、および-CF3からなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲン、およびシアノ、-CH3、ハロゲン、および-CF3からなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;各R10およびR11は、R13、水素、ハロゲン、-CF3、-NR13R14、-NR13CONR13R14、-COOR13、-SH、-SOtNR13R14、-SO2R13、-NHCOR13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-CONR13R14、-CONR13OR14、-OCOR13、-COR13、-OR13、およびシアノからなる群より独立して選択され;各R13およびR14は、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択されるか;またはR13およびR14は、-NR13R14、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-OCONR13R14、-CONR13R14、-NR13CONR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環好ましくは、3~7員環を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR19、-SO2R19および-CONR19R20からなる群より選択され;ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基が存在し、各々の置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHではない、-NHCONR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各々のR15およびR16は、独立して、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。実施形態番号95は、式IAの化合物に関し、ここで式IA中の置換基Aは、さらにより好ましくは、以下:ここで、上記環は、非置換であるか、またはH、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され;R8は、H、アルキル、-CF2CH3および-CF3からなる群より選択され;そしてR9は、H、F、Cl、Br、アルキルまたは-CF3からなる群より選択される;ならびにここで、R7は、H、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキルからなる群より選択され;R8は、H、アルキル、-CF2CH3および-CF3からなる群より選択され;そしてR8aは、式IAについて定義される通りである。実施形態番号96は、式IAの化合物に関し、ここで:1式IA中の置換基Aは:からなる群より選択され、ここで、上記環は、非置換であるか、またはH、F、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hである;ならびにここで、R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hであり;そしてR8aは、式IAについて定義される通りである。2式IA中の置換基Bは:からなる群より選択され、ここで:R2は、H、OH、-NHCOR13および-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、-SO2R13、および-COOR13からなる群より選択され;R4は、H、-NO2、シアノ、アルキル例えば、-CH3およびエチル、-CF3、およびハロゲンからなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;R11は、H、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;そして各々のR13およびR14は、独立して、H、メチル、エチルおよびイソプロピルからなる群より選択されるか;またはR13およびR14は、-NR13R14、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-OCONR13R14、-CONR13R14、-NR13CONR13R14、-SOtNR13R14、-NHSO2NR13R14の基において、それらが結合される窒素と一緒になる場合、非置換もしくは置換の飽和複素環式環好ましくは、3~7員環を形成し、この環は、必要に応じて、O、SまたはNR18からなる群より選択される1個のさらなるヘテロ原子を有し、ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、-COR19、-SO2R19および-CONR19R20からなる群より選択され;ここで、各R19およびR20は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され;ここで、置換環化R13基および置換環化R14基に1~3個の置換基すなわち、R13およびR14が、それらが結合される窒素と一緒になった場合に形成される環における置換基が存在し、各置換基は、アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、-COOR15、-CONR15R16、-SOtNR15R16、-COR15、-SO2R15ただし、R15がHではない、-NHCONR15R16およびハロゲンからなる群より独立して選択され;ここで、各R15およびR16は、H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される。実施形態番号97は、式IAの化合物に関し、ここで:1式IA中の置換基Aは、以下:からなる群より選択され、ここで、上記環は、非置換であるか、またはF、Cl、Br、アルキル、シクロアルキル、および-CF3からなる群より独立して選択される1~3個の置換基で置換されており;R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hである;ならびにここで、R7は、H、-CF3、-CF2CH3、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびt-ブチルからなる群より選択され;R8は、Hであり;そしてR8aは、式IAについて定義される通りである。2式IA中の置換基Bは:からなる群より選択され、ここで:R2は、H、OH、-NHCOR13および-NHSO2R13からなる群より選択され;R3は、-CONR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、シアノ、および-SO2R13からなる群より選択され;R4は、H、-NO2、シアノ、アルキル例えば、-CH3およびエチル、-CF3、およびハロゲンからなる群より選択され;R5は、H、-CF3、-NO2、ハロゲンおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、アルキルおよび-CF3からなる群より選択され;R11は、H、ハロゲン、およびアルキルからなる群より選択され;そして各R13およびR14は、Hおよび非置換アルキル例えば、メチルおよびエチルからなる群より独立して選択される。実施形態番号98は、式IAの化合物に関し、ここで:1式IA中の置換基Aは:からなる群より選択され;そして2式IA中の置換基Bは、以下:からなる群より選択され、ここで:R2は、-OHであり;R3は、-SO2NR13R14および-CONR13R14からなる群より選択され;R4は、H、Br、-CH3、エチルおよび-CF3からなる群より選択され;R5は、Hおよびシアノからなる群より選択され;R6は、H、-CH3および-CF3からなる群より選択され;R11は、Hであり;そしてR13およびR14は、Hおよびメチル例えば、-SO2NR13R14について、R13およびR14の両方がHであるか、またはR13およびR14の両方がメチルであり、また、例えば、-CONR13R14について、R13およびR14の両方がメチルであるからなる群より独立して選択される。実施形態番号99は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号70に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。実施形態番号100は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号70に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。実施形態番号101は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号70に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。実施形態番号102は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号71に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。実施形態番号103は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号71に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。実施形態番号104は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号71に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。実施形態番号105は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号72に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。実施形態番号106は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号72に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。実施形態番号107は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号72に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。実施形態番号108は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号73に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号57に定義される通りである。実施形態番号109は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号73に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号58に定義される通りである。実施形態番号110は、式IAの化合物に関し、置換基Aは、実施形態番号73に定義される通りであり、そして置換基Bは、実施形態番号59に定義される通りである。実施形態番号111は、R50がHである、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号112は、R50が-COR13である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号113は、実施形態番号1~110のいずれか1つに関し、ここでR50は-COR13であり、上記R50置換基におけるR13は、アルキルである。実施形態番号114は、R50が-COC2H5である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号115は、R50が-COOR13である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号116は、実施形態番号1~110のいずれか1つに関し、ここでR50は-COOR13であり、上記R50置換基におけるR13は、アルキルである。実施形態番号117は、R50が-COC2H5である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号117は、R50が-CONR13R14である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号118は、実施形態番号1~110のいずれか1つに関し、ここでR50は-CONR13R44であり、上記R50置換基におけるR13およびR14は、それぞれHおよびアルキルからなる群より独立して選択される。実施形態番号119は、R50が-CONH2である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号120は、R50が-CONCH32である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号121は、R50が-SO2NR13R14である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号122は、実施形態番号1~110のいずれか1つに関し、ここでR50は、-SO2NR13R14であり、上記R50置換基におけるR13およびR14は、それぞれHおよびアルキルからなる群より独立して選択される。実施形態番号123は、R50が-SO2NH2である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号124は、R50が-CF3である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号125は、R50が-CNである、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号126は、R50が-NO2である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号127は、R50が-NR13R14である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号128は、R50がR13である、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号129は、R50がハロ例えば、ClまたはBrである、実施形態番号1~110のいずれか1つに関する。実施形態番号130は、式IAの化合物が式IA.1の化合物である、実施形態番号1~129のいずれか1つに関する。実施形態番号131は、式IAの化合物が式IA.2の化合物である、実施形態番号1~129のいずれか1つに関する。実施形態番号132は、実施形態番号1~131のいずれか1つに関し、ここで、式IAの化合物は、薬学的に受容可能な塩である。実施形態番号133は、実施形態番号1~131のいずれか1つに関し、ここで、式IAの化合物は、ナトリウム塩である。実施形態番号134は、実施形態番号1~131のいずれか1つに関し、ここで、式IAの化合物は、カルシウム塩である。実施形態番号135は、以下に記載される本発明の代表的化合物のいずれか1つの薬学的に受容可能な塩に関する。実施形態番号136は、以下に記載される代表的化合物のいずれか1つのナトリウム塩に関する。実施形態番号137は、以下に記載される代表的化合物のいずれか1つのカルシウム塩に関する。実施形態番号138は、実施形態番号1~137のいずれか1つに記載されるような式IAの化合物のうち少なくとも1種例えば、1~3種、通常は1種を、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号139は、本明細書中で記載される疾患または状態すなわち、ケモカイン媒介性疾患のうち任意の1つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号1~137のいずれか1つに記載されるような式IAの化合物の有効量例えば、治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号140は、本明細書中で記載される疾患すなわち、ケモカイン媒介性疾患または状態のうち任意の1つを処置する方法に関し、この処置は、処置を必要とする患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の有効量例えば、治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号141は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号142は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号143は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を、COX-2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン、ステロイド例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン、PDEIVインヒビター、抗TNF-α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号1~137のうち1種以上の化合物が使用される場合、各化合物は、上記の実施形態番号から独立して選択される。実施形態番号144は、処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を、COX-2インヒビター、COXインヒビター、免疫抑制剤例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、レフルニミドおよびスルファサラジン、ステロイド例えば、ベータメタゾン、コルチゾンおよびデキサメタゾン、PDEIVインヒビター、抗TNF-α化合物、MMPインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、CB2選択的インヒビター、および関節リウマチの処置のために示される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも1種の化合物と組み合わせて投与する工程を包含する。実施形態番号145は、処置を必要とする患者において、COPDを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号146は、処置を必要とする患者において、COPDを処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号147は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号148は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号149は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程およびNSAID、COXIBインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも1種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各々の化合物は、独立して、実施形態番号1~137からなる群より選択される。実施形態番号150は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程およびNSAID、COXIBインヒビター、抗うつ薬および鎮痙薬からなる群より選択される少なくとも1種の医薬の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号151は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量のNSAIDを投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号1~137からなる群より選択される。実施形態番号152は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量のNSAIDを投与する工程を包含する。実施形態番号153は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量のCOXIBインヒビターを投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号1~137からなる群より選択される。実施形態番号154は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号137に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量のCOXIBインヒビターを投与する工程を包含する。実施形態番号155は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号156は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量の抗うつ薬を投与する工程を包含する。実施形態番号157は、処置を必要とする患者において疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号158は、処置を必要とする患者において、疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程および少なくとも1種の治療有効量の鎮痙薬を投与する工程を包含する。実施形態番号159は、実施形態番号149~152のいずれか1つに記載の疼痛を処置する方法に関し、ここで上記NSAIDは、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群より選択される。実施形態番号160は、実施形態番号149、150、153および154のいずれか1つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記COXIBインヒビターが、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群より選択される。実施形態番号161は、実施形態番号149、150、155および156のいずれか1つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記抗うつ薬が、アミトリプチリンおよびノルトリプチリンからなる群より選択される。実施形態番号162は、実施形態番号149、150、157および158のいずれか1つに記載の疼痛の処置の方法に関し、上記鎮痙薬が、ガバペンチン、カルバマゼピン、プレガバリンおよびラモトラジンからなる群より選択される。実施形態番号163は、実施形態番号147~162のいずれか1つに記載の疼痛を処置する方法に関し、ここで処置される疼痛は以下と関連する:異痛、強直性脊椎炎、虫垂炎、自己免疫障害、細菌感染、ベーチェット症候群、骨折、気管支炎、熱傷、滑液包炎、転移性癌を含む癌、カンジダ症、心臓血管系状態、カウザルギー、化学的傷害、分娩childbirth分娩labor、慢性局所ニューロパシー、クローン病、結腸直腸癌、結合組織障害、結膜炎、COPD、頭蓋内圧下降、歯科処置、皮膚炎、糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、知覚不全、月経困難、湿疹、気腫、熱、線維筋痛、胃潰瘍、胃炎、巨細胞性動脈炎、歯肉炎、痛風、痛風性関節炎、頭痛、腰椎穿刺から生じる頭痛、片頭痛を含む頭痛、単純ヘルペスウイルス感染、HIV、ホジキン病、痛覚過敏、過敏症、炎症性腸疾患、頭蓋内圧亢進、過敏性腸症候群、虚血、若年性関節炎、腎結石、腰部脊椎関節症、腰部状態、上背部状態、腰仙状態、腰部脊椎関節症、月経性痙攣、片頭痛、小傷害、多発性硬化症、重篤筋無力症、心筋炎、筋肉疲労、筋骨格状態、心筋虚血、腎炎症候群、神経根引き抜き損傷、神経炎、栄養障害、眼状態、角膜状態、光恐怖症、眼疾患、変形性関節症、耳手術、外耳炎、中耳炎、結節性動脈周囲炎、末梢ニューロパシー、幻肢痛、多発性筋炎、ヘルペス後神経痛、術後/外科的回復、開胸術後、乾癬性関節炎、肺線維症、肺水腫、神経根障害、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、網膜炎、網膜症、リウマチ熱、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛、強皮症、鎌状赤血球貧血、洞頭痛、静脈洞炎、脊髄傷害、脊椎関節症、捻挫、発作、外耳炎、腱炎、挫傷性頭痛、視床症候群、血栓症、甲状腺炎、トキシン、外傷性傷害、三叉神経痛、潰瘍性大腸炎、尿生殖器状態、ブドウ膜炎、膣炎、血管系疾患、脈管炎、ウイルス感染および/または創傷治癒。実施形態番号164は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号165は、処置を必要とする患者において、急性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号166は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号167は、処置を必要とする患者において、急性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号168は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号169は、処置を必要とする患者において、慢性炎症性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号170は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号1~137からなる群より選択される。実施形態番号171は、処置を必要とする患者において、ニューロパシー性疼痛を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号172は、実施形態番号149~162のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が急性疼痛である。実施形態番号173は、実施形態番号149~162のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が急性炎症性疼痛である。実施形態番号174は、実施形態番号149~162のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛が慢性炎症性疼痛である。実施形態番号175は、実施形態番号149~162のいずれかに記載の疼痛を処置する方法に関し、上記疼痛がニューロパシー性疼痛である。実施形態番号176は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、実施形態番号1~137からなる群より独立して選択される。実施形態番号177は、処置を必要とする患者において、関節炎を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。実施形態番号178は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号1~137のいずれかに由来する少なくとも1種通常は1種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。1種よりも多くの化合物が使用される場合、各化合物は、独立して、実施形態番号1~138からなる群より選択される。実施形態番号179は、処置を必要とする患者において、変形性関節症を処置する方法に関し、この処置は、この患者に、実施形態番号138に記載される薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。代表的な化合物としては、実施例1~6、100~119、121~124、129~150、152~155、160~181、183~186、191~213、214~217および222~263の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。好ましい本発明の化合物は、実施例1、2、6、100、101、103、104、105、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、123、129、131、132、134、136、138、140、141、144、145、146、148、149、162、163、165、167、173、177、194、197、198、204,208、225、229、235、255、256の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。より好ましい本発明の化合物は、実施例1、2、6、100、101、103、104、105、109、110、111、113、114、115、117、118、119、129、131、132、134、136、141、146、162、163、165、167、173、177、194、197、198、204,208、225、229、235、255、256の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。最も好ましい本発明の化合物は、実施例1、2、6、100、101、104、105、111、115、119、129、132、136、229、235、256の最終化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体の形態例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物ラセミ混合物を含むの両方のこのようなすべての異性体を企図する。異性体は、慣習的方法を使用して調製され得る。本化合物の全ての立体異性体例えば、幾何異性体、光学異性体など本化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの立体異性体ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含むは、例えば、鏡像異性体形態不斉炭素の非存在下においてさえ存在し得る、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基にある不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体であり、本発明の範囲内と企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、あるいは例えばラセミ体として、または全ての他の異性体、もしくは他の選択された異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、IUPAC1974推薦により定義されるようにSまたはRの立体配置を有し得る。用語塩溶媒和物プロドラッグなどの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物、プロドラッグ、あるいは本発明の化合物のプロドラッグにも等しく適用されるよう意図される。特定の化合物は、天然で酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどと形成された塩もまた、企図される。特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩例えば、酸付加塩を形成する。例えば、ピリド-窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方で、塩基性の置換基例えば、アミノ基を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、従来の様式で塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希塩基性水溶液例えば、希NaOH水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液、希重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは、特定の物理的特性例えば、極性溶媒における溶解度の点で異なるが、酸性塩および塩性基塩は、本発明の目的のために、その他の点ではそれぞれの遊離塩基形態と等価である。すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そしてすべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態に対して等価であると考えられる。式IAの化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態および溶媒和形態または、式IAの化合物は、必要に応じて溶媒和物へ変換され得るで存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒例えば、水、エタノールなどとの溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価である。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、例えば、M.Cairaら、J.PharmaceuticalSci.933,601-6112004は、酢酸エチル中で、および水から抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製が、E.C.vanTonderら、AAPSPharmSciTech.、51論文122004;およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-6042001により記載される。代表的な、非限定的なプロセスとしては、周囲温度より高い温度で、所望の量の所望の溶媒有機物または水あるいはそれらの混合物中に本発明の化合物を溶解する工程、次いで、その溶液を標準的な方法により、単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程を包含する。例えばI.R.分光スペクトルのような分析技術は、溶媒和物水和物として結晶中に溶媒または、水の存在を示す。本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用される場合、用語プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで上記の式の親化合物すなわち、式IAの化合物へ急速に変換される化合物を示す。全体にわたる議論は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,A.C.S.SymposiumSeriesの第14巻、およびEdwardB.Roche編、BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に提供されており、これらの両方が本明細書中で参考として援用される。本発明はまた、単離されかつ純粋な形態の本発明の化合物を含む。本発明はまた、本発明の多形相形態を含む。式IAの化合物ならびに式IAの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形相形態は、本発明に包含されるよう意図される。本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。これらの散剤および錠剤は、約5~約95の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、A.Gennaro編,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy、第20版、2000、LippincottWilliamsWilkins、Baltimore、MD.で見出され得る。液状調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例としては、非経口注入用の、水または水-プロピレングリコール溶液が言及され得、または、経口液剤、懸濁剤および乳剤の、甘味剤および乳白剤の添加が言及され得る。液状調製物としてはまた、鼻内投与用の液剤が挙げられ得る。吸入に適切なエアロゾル製剤としては、液剤および粉末形態の固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア例えば、不活性圧縮気体例えば、窒素と組み合わせられ得る。また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状形態調製物に転換するように意図された固形形態調製物が挙げられる。このような液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳剤の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で慣用的なマトリックス型またはレザバー型の経皮貼付剤に含まれ得る。好ましくは、この化合物は、経口投与される。好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量例えば、所望の目的を達成する有効量の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01mg~約1000mg、好ましくは、約0.01mg~約750mg、より好ましくは、約0.01mg~約500mg、そして最も好ましくは、約0.01mg~約250mgで変えられるかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の範囲内である。便宜上、全投薬量は、必要に応じて、その日の間で部分的に分割され、投与され得る。本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格、ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与について代表的な推奨される1日の投薬レジメンは、2回~4回の分割用量で、約0.04mg/日~約4000mg/日の範囲であり得る。化学療法剤抗腫瘍剤として使用され得る化合物のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド合成アナログを含む、ならびに合成物質が挙げられる。これらのクラスの範囲内の化合物の例は、以下に示される。アルキル化剤ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む:ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミドCytoxan登録商標、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミンTriethylenethiophosphoramine、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。代謝拮抗剤葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む:メトトレキサート、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビン。天然物およびそれらの誘導体ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む:ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセルパクリタキセルは、Taxol登録商標として市販されており、微小管作用剤の表題の小節で、以下でさらに詳細に記載される、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン特に、IFN-α、エトポシド、およびテニポシド。ホルモンおよびステロイド合成アナログを含む:17α-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。合成物無機錯体例えば、白金配位錯体を含む:シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ有効に投与する方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、Physicians’DeskReferencePDR、例えば、Physicians’DeskReference、第57版、2003、ThompsonPDRatMontvale,NJ07645-1742,USAに記載されている;その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。本明細書中で使用される場合、微小管作用剤は、微小管の形成および/または作用に影響を及ぼすことにより、細胞の有糸分裂を妨害するすなわち、抗有糸分裂効果を有する化合物である。このような薬剤は、例えば、微小管安定剤、または微小管の形成を妨害する薬剤であり得る。本発明で有用な微小管作用剤は、当業者に周知であり、これらとしては、限定されないが、アロコルヒチンNSC406042、ハリコンドリンBNSC609395、コルヒチンNSC757、コルヒチン誘導体例えば、NSC33410、ドラスタチン10NSC376128、メイタンシンNSC153858、リゾキシンNSC332598、パクリタキセルTaxol登録商標、NSC125973、Taxol登録商標誘導体例えば、誘導体例えば、NSC608832、チオコルヒチンNSC361792、トリチルシステインNSC83265、硫酸ビンブラスチンNSC49842、硫酸ビンクリスチンNSC67574、エポチロンA、エポチロンおよびディスコデルモリドService,1996Science,274:2009を参照、エストラムスチン、ノコダゾール、MAP4などが挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤の例はまた、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Bulinski1997J.CellSci.110:3055~3064;Panda1997Proc.Natl.Acad.Sci.USA94:10560~10564;Muhlradt1997CancerRes.57:3344~3346;Nicolaou1997Nature387:268~272;Vasquez1997Mol.Biol.Cell.8:973~985;Panda1996J.Biol.Chem.271:29807~29812を参照のこと。特に好ましい薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらとしては、限定されないが、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体パクリタキセル様化合物およびアナログが挙げられる。パクリタキセルおよびその誘導体は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびアナログを製造する方法は、当業者に周知である例えば、米国特許第5,569,729号;同第5,565,478号;同第5,530,020号;同第5,527,924号;同第5,508,447号;同第5,489,589号;同第5,488,116号;同第5,484,809号;同第5,478,854号;同第5,478,736号;同第5,475,120号;同第5,468,769号;同第5,461,169号;同第5,440,057号;同第5,422,364号;同第5,411,984号;同第5,405,972号;および同第5,296,506号を参照のこと。より具体的には、本明細書中で使用される場合、用語パクリタキセルは、Taxol登録商標NSC番号:125973として市販されている薬物をいう。Taxol登録商標は、チューブリン部分の重合を亢進して安定化された微小管の束これらは、有糸分裂に適切な構造に再編成し得ないにすることにより、真核細胞の複製を阻害する。入手可能な多くの化学療法剤のうち、パクリタキセルは、薬剤難治性の腫瘍卵巣癌および乳腺癌を含むに対する臨床試験において有効性があったので、関心が集まっているHawkins1992Oncology,6:17~23,Horwitz1992TrendsPharmacol.Sci.13:134~146,Rowinsky1990J.Natl.Canc.Inst.82:1247~1259。さらなる微小管作用剤は、当該分野で公知のこのような多くのアッセイ例えば、これらの化合物が細胞の有糸分裂を阻害する可能性を測定する細胞アッセイと組み合せて、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動化アッセイの1つを使用して、評価され得るLopes1997CancerChemother.Pharmacol.41:37~47を参照のこと。一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、そして、特に、有糸分裂事象の阻害によって、細胞周期が妨害されるか否かを決定することにより、決定される。このような阻害は、有糸分裂装置の妨害例えば、通常の紡錘体形成の妨害によって媒介され得る。有糸分裂が中断された細胞は、形態の変化例えば、微小管の緻密化、染色体数の増加などによって特徴付けられ得る。チューブリン重合活性を有し得る化合物は、インビトロでスクリーニングされ得る。好ましい実施形態では、これらの化合物は、増殖の阻害および/または細胞形態の変化特に、微小管の緻密化について、培養したWR21細胞これは、69-2wap-rasマウスから誘導したに対してスクリーニングされる。次いで、WR21腫瘍細胞を担持するヌードマウスを使用して、ポジティブな試験化合物のインビボスクリーニングが行われ得る。このスクリーニング方法の詳細なプロトコルは、Porter1995Lab.Anim.Sci.,452:145~150に記載されている。所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。代表的には、このようなアッセイは、微小管の重合および/または脱重合の阻害についてのアッセイを含む。微小管重合に関するアッセイは、例えば、Gaskinら1974J.Molec.Biol.,89:737~758で記載されている。米国特許第5,569,720号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供している。上記の微小管作用剤の安全かつ有効な投与方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、これらの化学療法剤の多くの投与は、Physician’sDeskReferencePDR、例えば、1996版MedicalEconomicsCompany,Montvale,NJ07645-1742,USAに記載されている;その開示内容は、本明細書中で参考として援用される。式IAの化合物ならびに化学療法剤および/または放射線療法の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく、処置される疾患の重篤度のような要因を考慮して、担当医医師の判断に従って調節される。式IAの化合物の投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、経口投与で、2回~4回好ましくは、2回の分割用量で、10mg/日~2000mg/日、好ましくは、10mg/日~1000mg/日、より好ましくは、50mg/日~600mg/日であり得る。間欠療法例えば、3週間のうち1週間、または4週間のうち3週間もまた、使用され得る。化学療法剤および/または放射線療法は、当該技術分野で周知の治療プロトコルに従って投与され得る。化学療法剤および/または放射線療法の投与は、処置される疾患ならびにその疾患に対する化学療法剤および/または放射線療法の公知の効果に依存して、変えられ得ることが、当業者に明らかである。また、熟練した臨床医の知見に従って、これらの治療プロトコル例えば、投薬量および投与回数は、投与した化学療法剤すなわち、抗腫瘍剤または放射線の患者に対する実際の効果を考慮して、また、投与した治療薬に対する疾患の実際の応答を考慮して、変えられ得る。本発明の方法において、式IAの化合物は、化学療法剤および/または放射線と、同時または連続的に投与される。従って、例えば、化学療法剤および式IAの化合物、または放射線および式IAの化合物を同時またはほぼ同時に投与しなければならない必要はない。同時またはほぼ同時に投与することの利点は、十分に熟練した臨床医の決定の範囲内である。また、一般に、式IAの化合物および化学療法剤は、同じ薬学的成物中で投与されなくてもよく、その物理的特性および化学的特性が異なっているために、違う経路で投与しなければならないことがあり得る。例えば、式IAの化合物は、その良好な血液レベルを生じ、そして維持するために、経口投与され得るのに対して、化学療法剤は、静脈投与され得る。投与様式および同じ薬学的組成物中で投与すること可能な場合の適否の決定は、熟練した臨床医の知見の範囲内である。初期投与は、当該分野で公知の確立したプロトコルに従って行われ得、次いで、実際の効果に基づいて、熟練した臨床医により、投薬量、投与様式および投与回数が修正され得る。式IAの化合物ならびに化学療法剤および/または放射線の特定の選択は、担当医の診断および彼らによる患者の状態の判断および適切な治療プロトコルに依存する。式IAの化合物ならびに化学療法剤および/または放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態、および式Iの化合物と共にすなわち、単一処置プロトコル内で投与する化学療法剤および/または放射線の実際の選択に依存して、同時に例えば、同時、実質的に同時、または同じ処置プロトコル内または連続的に投与され得る。式IAの化合物および化学療法剤および/または放射線が、同時または実質的に同時には投与されない場合、式IAの化合物ならびに化学療法剤および/または放射線の投与の最初の順序は、重要ではあり得ない。従って、式IAの化合物が最初に投与され得、続いて、化学療法剤および/または放射線が投与され得るか;あるいは化学療法剤および/または放射線が最初に投与され得、続いて、式IAの化合物が投与され得る。この交互投与は、単一処置プロトコルの間で、繰り返され得る。処置プロトコル中の投与順序および各治療薬の投与反復数の決定は、処置される疾患および患者の状態を評価した後、十分に熟練した臨床医の知見の範囲内である。例えば、化学療法剤および/または放射線は、特に、細胞毒性剤である場合、最初に投与され得、次いで、式IAの化合物の投与と共に、処置が継続され、続いて、有利であると決定された場合には、その処置プロトコルが完了するまで、化学療法剤および/または放射線などが投与される。従って、経験および知識に従って、担当医師は、その処置が進むにつれて、個々の患者の要求に従って、その処置の構成要素治療薬-すなわち、式IAの化合物、化学療法剤または放射線の投与に関する各プロトコルを改変し得る。担当医は、投与された投薬量で処置が有効かどうかを判断する際に、患者の一般的な健康および明確的な徴候例えば、疾患に関連した症状の軽減、腫瘍の増殖の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止をも考慮する。腫瘍の大きさは、標準的な方法例えば、放射線医学的な研究例えば、CAT走査またはMRI走査により測定し得、また、腫瘍の増殖が遅延または逆行したかどうかを判断するには、継続的な測定を使用し得る。疾患に関連した症状例えば、疼痛の軽減、および全体的な状態の改善もまた、処置の有効性を判断するのに役立つように使用し得る。生物学的実施例本発明の化合物は、CXC-ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置において有用である。その有用性は、以下のインビトロアッセイにおいて実証されるような、IL-8およびGRO-αケモカインを阻害するその能力において明らかである。レセプター結合性アッセイ:CXCR1SPAアッセイ96ウェルプレートの各ウェルに、10μgのhCXCR1-CHO過剰発現膜Biosignalおよび200μg/ウェルのWGA-SPAビーズAmershamの100μl中の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.8、2mMCaCl2、1mMMgCl2、125mMNaCl、0.1BSASigma中で調製した。リガンド[125I]-IL-8の0.4nMのストックNENを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSOSigma中で調製した。IL-8RDの6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、96ウェルアッセイプレートPerkinElmerに、以下のように添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液またはIL-8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック最終[Ligand]=0.1nM。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、8時間インキュベートし、その後MicrobetaTrilux計数装置PerkinElmerにおいてcpm/ウェルを測定した。全結合-NSB250nMIL-8阻害を、IC50値で決定した。BiosignalPackardからのCXCR1発現膜を用いる代替的CXCR1SPAアッセイプロトコール各50μl反応物について、0.05pmol/mgの比活性を有する0.25μg/μlのhCXCR1-CHO過剰発現膜BiosignalPackardおよび25μg/μlのWGA-SPAビーズPerkinElmerLifeSciencesの作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.8、0.1mMCaCl2、1mMMgCl2、100mMNaClSigma中で調製した。この混合物を、氷上で30分間インキュベートし、次いで、2500rpmで5分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、CXCR1アッセイ緩衝液中に、最初の混合物中における濃度と同じ濃度になるよう再懸濁した。リガンド[125I]-lL-8PerkinElmerLifeSciencesの0.125nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSOSigma中で1/2毎の系列希釈をし、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中に20倍希釈した。上記の溶液を、CorningNBS非結合性表面96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または5DMSO最終[DMSO]=2、20μlの膜およびSPAビーズ混合物最終[膜]=5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=500μg/反応物、10μlのリガンドストック最終[125I-IL-8]=0.025nM。アッセイプレートを4時間インキュベートし、その後cpm/ウェルをMicrobetaTrilux計数装置PerkinElmerLifeSciencesで測定した。IC50値を、GraphPadPrismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。EuroscreenからのCXCR1発現膜を用いた代替のCXCR1SPAアッセイプロトコール各50μlの反応物について、3.47pmol/mgの比活性を有する0.025μg/μlのhCXCR1-CHO過剰発現膜Euroscreenおよび5μg/μlのWGA-SPAビーズPerkinElmerLifeSciencesの作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.8、2.0mMCaCl2、1mMMgCl2、125mMNaClSigma中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]-IL-8PerkinElmerLifeSciencesの0.125nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSOSigma中で1/2毎の系列希釈をし、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中に13.3倍で希釈した。上記の溶液を、CorningNBS非結合性表面96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または7.5DMSO最終[DMSO]=3、20μlの膜およびSPAビーズ混合物最終[膜]=0.5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=100μg/反応物、10μlのリガンドストック最終[125I-IL-8]=0.025nM。アッセイプレートを4時間インキュベートし、その後cpm/ウェルをMicrobetaTrilux計数装置PerkinElmerLifeSciencesで測定した。IC50値を、GraphPadPrismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。CXCR1アッセイについて実施例1~6の化合物は、345nM~25μMの範囲内のKiを有した。実施例6の化合物は、345nMのKiを有した。CXCR2SPAアッセイ96ウェルプレートの各ウェルに、4μgのhCXCR2-CHO過剰発現膜Biosignalおよび200μg/ウェルのWGA-SPAビーズAmershamの100μl中の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.4、2mMCaCl2、1mMMgCl2中で調製した。リガンド[125I]-IL-8の0.4nMのストックNENを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSOSigma中で調製した。GRO-αRDの6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。上記溶液を、96ウェルアッセイプレートPerkinElmerまたはCorningに、以下のように添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR2アッセイ緩衝液またはGRO-αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック最終[Ligand]=0.1nM。試験化合物のDMSO中40×ストック溶液を調製し、次いで、代わりに5μlの試験化合物またはDMSOおよび45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を使用した以外は、上記プロトコルを使用した。2~8時間インキュベートし、その後アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、MicrobetaTrilux計数装置PerkinElmerにおいてcpm/ウェルを測定した。全結合から非特異的結合を引いた阻害250nMGro-αまたは50μMアンタゴニストを決定し、IC50値を計算した。本発明の化合物は、<5μMのIC50を有した。CXCR250μlアッセイを使用する代替的CXCR2SPAアッセイプロトコール各50μlの反応物に、0.4pmol/mgの比活性を有する0.031μg/μlのhCXCR2-CHO過剰発現膜BiosignalPackardおよび2.5μg/μlのWGA-SPAビーズPerkinElmerLifeSciencesの作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.4、2.0mMCaCl2、1mMMgCl2Sigma中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]-IL-8PerkinElmerLifeSciencesの0.50nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSOSigma中で1/2毎の系列希釈をし、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中に13.3倍希釈した。上記の溶液を、CorningNBS非結合性表面96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:20μl試験化合物または7.5DMSO最終[DMSO]=3、20μlの膜およびSPAビーズ混合物最終[膜]=0.625μg/反応物;最終[SPAビーズ]=50μg/反応物、10μlのリガンドストック最終[125I-IL-8]=0.10nM。アッセイプレートを2時間インキュベートし、その後cpm/ウェルをMicrobetaTrilux計数装置PerkinElmerLifeSciencesで測定した。IC50値を、GraphPadPrismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。CXCR2200μlアッセイを使用する代替的CXCR2SPAアッセイプロトコール各200μlの反応物に、0.6pmol/mgの比活性を有する0.02μg/μlのhCXCR2-CHO過剰発現膜BiosignalPackardおよび2μg/μlのWGA-SPAビーズPerkinElmerLifeSciencesの作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.4、2.0mMCaCl2、1mMMgCl2Sigma中で調製した。この混合物を、氷上で5分間インキュベートした。リガンド[125I]-IL-8PerkinElmerLifeSciencesの0.40nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、まずDMSOSigma中で1/2毎の系列希釈をし、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中に20倍で希釈した。上記の溶液を、CorningNBS非結合性表面96ウェルアッセイプレートに、以下のように添加した:50μl試験化合物または10DMSO最終[DMSO]=2.5、100μlの膜およびSPAビーズ混合物最終[膜]=2μg/反応物;最終[SPAビーズ]=200μg/反応物、50μlのリガンドストック最終[125I-IL-8]=0.10nM。アッセイプレートを2時間インキュベートし、その後cpm/ウェルをMicrobetaTrilux計数装置PerkinElmerLifeSciencesで測定した。IC50値を、GraphPadPrismにおいて、非線形回帰分析を用いて定量した。CXCR2アッセイについて、実施例1~6の化合物は、7.6nM~51nMの範囲内のKiを有した。実施例2の化合物は、7.6nMのKiを有し、実施例6の化合物は、19nMのKiを有した。カルシウム蛍光アッセイFLIPRhCXCR2およびGαi/qで安定的にトランスフェクトしたHEK293細胞を、10,000細胞/ウェルでポリ-D-リジンBlack/ClearプレートBectonDickinson中に平板培養し、そして5CO2、37°Cで48時間インキュベートした。次いで、この培養物を、色素ローディング緩衝液1FBS、CaおよびMgを補充したHBSS、20mMHEPESCellgro、2.5mMプロベニシドSigma中4mMのfluo-4,AMMolecularProbesと共に、1時間インキュベートした。この培養物を、洗浄緩衝液CaおよびMgを補充したHBSS、20mMHEPES、2.5mMプロベニシドで3回洗浄し、次いで、100μl/ウェルの洗浄緩衝液を加えた。インキュベーションの間に、化合物を、0.4DMSOSigmaおよび洗浄緩衝液中に4×ストックとして調製し、第1の添加プレート中のそれらそれぞれのウェルに添加した。IL-8濃縮物またはGRO-αRDSystems濃縮物を、洗浄緩衝液0.1BSA中で4×で調製し、第2の添加プレート中のそれぞれのウェルに添加した。培養プレートおよび両方の添加プレートを、次いで、そのFLIPRイメージングシステムに配置して、化合物、次いでそのリガンドの添加の際に、カルシウム蛍光における変化を決定した。簡潔には、50μlの化合物溶液またはDMSO溶液を、それぞれのウェルに添加し、カルシウム蛍光における変化を、FLIPRによって1分間測定した。その機器内で3分間インキュベーションした後、次いで、50μlのリガンドを添加し、カルシウム蛍光における変化を、FLIPR機器によって1分間測定した。各刺激曲線下の面積を決定し、その試験化合物のIC50値に対して、化合物アゴニストの刺激およびリガンド0.3nMのIL-8またはGRO-αに対する総カルシウム応答の阻害を決定するために値を使用した。293-CXCR2についての走化性アッセイ走化性アッセイを、293-CXCR2細胞ヒトCXCR2を過剰発現するHEK-293細胞に対して、Fluorblok挿入物Falconを使用して設定する。ここで使用されるその標準的なプロトコルは、以下の通りである:1.挿入物を、37°Cで2時間、IV型コラーゲン2μg/mlでコーティングする。2.そのコラーゲンを除去し、挿入物を一晩風乾させる。3.細胞を10μMカルセインAMMolecularProbesで2時間標識する。標識を、2FBSを含有する完全培地中で行う。4.化合物の希釈を最小培地0.1BSA中で行い、24ウェルプレートのウェル内部に置かれたその挿入物内部に配置する。最小培地中に0.25nMの濃度のIL-8がウェル内に存在する。細胞を洗浄し、最小培地中に再懸濁し、50,000細胞/挿入物の濃度でその挿入物内に配置する。5.プレートを2時間インキュベートし、挿入物を除去し、新たな24ウェル中に配置する。蛍光を、励起=485nMおよび発光=530nMで検出する。細胞毒性アッセイCXCR2化合物についての細胞毒性アッセイを、293-CXCR2細胞について行う。化合物の濃度を、高濃度において毒性について試験して、それらが結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価のために使用され得るか否かを決定する。そのプロトコルは、以下の通りである:1.293-CXCR2細胞を、完全培地中、5000細胞/ウェルの濃度で一晩平板培養する。2.化合物の希釈を、0.1BSAを含有する最小培地中で行う。完全培地を注ぎ出し、その化合物の希釈液を添加する。プレートを、4時間、24時間、48時間インキュベートする。細胞を10uMカルセインAMで15分間標識して、細胞生存率を決定する。検出法は、上記と同じである。軟寒天アッセイ10,000個のSKMEL-5細胞/ウェルを、1.2寒天および化合物の種々の希釈液を含有する完全培地の混合物中に配置する。寒天の最終濃度は、0.6である。21日後、生存細胞コロニーを、MTTの溶液PBS中1mg/mlで染色する。次いで、プレートを走査して、コロニー数およびサイズを決定する。IC50を、総面積対化合物濃度を比較することによって決定する。CCR7膜調製物Ba/F3-CCR7膜を、以前に記載されるとおりにHipkinら,J.Biol.Chem.,272,1997,13869-76調製した。細胞を遠心分離によってペレット化し、ホモジナイゼーション緩衝液10mMTris-HCl、5mMEDTA、3mMEGTA、pH7.6および1μMPMSF中、氷上で30分間インキュベーションした。その細胞を、次いで、攪拌型RZR3ポリトロンホモジナイザーCaframo,Wiarton,Ont.を用いて、900RPMでの12ストロークによりDounceホモジナイザーで溶解した。そのインタクトな細胞および核を、500×gで5分間の遠心分離により除去した。上清中のその細胞膜を、次いで、100,000×gで30分間の遠心分離によりペレット化した。その膜を、次いで、glygly緩衝液20mMグリシルグリシン、1mMMgCl2、250mMスクロース、pH7.2中に再懸濁し、等分し、急速凍結して、-80°Cで保存した。CCR7[35S]GTPγS交換アッセイグアノシン5’-[γ-35S]トリホスフェート[35S]GTPγS、トリエチルアンモニウム塩;比活性=1250Ci/mmol;NENBoston,MAの交換を、以前に記載されるようにCoxら,Mol.Pharmacol.,59,2001,707-15、シンチレーション近接アッセイSPAを使用して測定した。各アッセイ点について、2μgの膜を、SPA結合緩衝液50mMHEPES、10mMMgCl2、1mMEDTA、100mMNaCl、0.1BSA、pH7.6中、200μg小麦胚芽アグルチニンコーティングSPAビーズWGA-SPA;Amersham,ArlingtonHeights,ILとともに室温で30分間予備インキュベートした。そのビーズおよび膜を、96ウェルIsoplateWallac,Gaithersburg,MDに移し、2nMMIP-3βおよび/または化合物の存在下または非存在下で、10μMグアノシン5’-ジホスフェートGDPとともに室温で60分間インキュベートした。そのインキュベーションを、0.1nM[35S]GTPγSを添加した後にさらに60分間継続した。膜結合した[35S]GTPγSを、1450MicrobetaTrilux計数装置Wallac,Gaithersburg,MDを使用して測定した。実施例162の化合物は9.5μMの範囲のEC50を有した。ラットのカラゲナン誘発熱痛覚過敏雄性のSprague-DawleyラットCharlesRiverLaboratories;150~200gmを正常の飼育条件および明暗条件下で餌および水を自由摂取させて飼育し得る。各動物を、足の裏試験ユニットUgoBasile、Italyに動物を置くことにより熱源に対する足の引き込め応答のベースラインに関する試験をし得、そのユニットには光源が足の下を動き、引き込め時間を測定する。次いで、その動物に本発明の化合物を経口投与し得、その後イソフラン麻酔下で足の裏内に100μlの生理食塩水中の2~3mgのλカラゲナンFMCColloidsを注入し得る。3時間後に、それらの動物を熱源に対する引き込め応答に関する再測定し得る。足の裏組織はまた、好中球浸潤の代替としてミエロペルオキシダーゼレベルに関して分析を行い得る。一般的プロセススキーム式IAの化合物を調製するための一般的方法は以下のとおりである:工程A工程A指示したR50CH2SO2NH2を使用する以外はJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767に記載された類似方法にしたがうと、所望のイソチアゾールジオキシド中間物を調製することができよう。工程B本発明の化合物は、イソチアゾールジオキシド中間物を得るために文献にしたがって調製した公知のイソチアゾールジオキシドを用いてアミンA-NH2またはB-NH2のいずれかを凝縮させる工程によって調製する。その後に市販で入手できる、または調製したアミンA-NH2またはB-NH2のいずれかとともにこの中間物を凝縮させると所望のケモカインアンタゴニストが得られる。R50=COOR13である実施例については、加熱を伴う鹸化およびその後の酸性化は所望のR50=H化合物を提供する。以下では、本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない以下の調製物および実施例によって本明細書に開示した本発明を例示する。また別の機構経路および類似の構造は、当業者には明白であろう。調製実施例13-ニトロサリチル酸500mg、2.7mmol、DCC563mgおよび酢酸エチル10mLを結合し、10分間攪拌した。R---2-ピロリジンメタノール0.27mLを添加し、生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を1NNaOHで洗浄した。EtOAcを用いて水層を酸性化して抽出した。生じた有機層を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィーシリカゲル、AcOHで飽和させた5MeOH/CH2Cl2による残留物の精製で生成物が得られた338mg、46、MH=267。調製実施例2工程A3-ニトロサリチル酸9.2g、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBroP、23gおよび無水CH2Cl2125mL中のN,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、26mLを結合し、25°Cで30分間攪拌した。CH2Cl225mL中のR--3-ピロリジノール8.7gを25分間かけて添加し、生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。1MNaOH水性を用いてこの混合液を抽出し、有機層を廃棄した。1MHCl水性を用いて水層を酸性化し、EtOAcを用いて抽出し、無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮すると粗生成物7gが得られたので、それ以上精製せずに使用した。工程B上記の工程Aからの粗生成物をMeOH100mL中の10Pd/C0.7gとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、NH4OHを用いて飽和させた10MeOH/CH2Cl2によって精製すると生成物が得られた2.5g、41、MH=223。調製実施例2.1CH2Cl210mL中に溶解させたN-BOC-3-アミノピペリジン0.5gへベンジルイソシアネート3mmolを添加した。2時間攪拌した後、アミンスカベンジャー樹脂1.9mmolを添加し、混合液を一晩攪拌し、濾過し、CH2Cl2およびメタノールで樹脂を逆流洗浄し、そして有機物を真空中で濃縮した。4NHCl/ジオキサン40mL中で素物質を2.5時間攪拌した後に真空中で濃縮すると、標題化合物が得られた41、MH=369。調製実施例2.2~2.6以下の表に指示したイソシアネートまたはクロロホルメートを使用する以外は調製実施例2.1に記載した方法にしたがうとアミンが得られたので、それ以上精製せずに使用した。調製実施例2.7CH2Cl230mL中に溶解させたN-BOC-3-アミノピペリジン5mmolへトリフルオロメタンスルホン酸無水物5mmolを添加し、この混合液を一晩攪拌した。この混合液を真空中で濃縮し、CH2Cl210mLで希釈し、トリフルオロ酢酸10mLで処理した。2時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮すると標題化合物が得られた43、MH=233.1。調製実施例2.8工程A3-ニトロサリチル酸5mmolおよびN-ヒドロキシスクシンイミド5mmolを2DMF/CH2Cl2の溶液へ添加し、次にDCC5mmolを添加した。2時間攪拌した後、この混合液を濾過し、真空中で濃縮し、残留物を工程Bにおいてそのまま使用した。工程B上記の工程Aからの生成物をDMF中へ懸濁させ、これにCH2Cl210mL/DMF5mL中のモルホリノ-2-カルボン酸HCl5mmolおよびジイソプロピルエチルアミン10mmolを添加した。この混合液を一晩攪拌し、濾過し、1NNaOH50mLを用いて塩基性化し、CH2Cl2で洗浄し、5NHClを用いて酸性化し、そしてEtOAcを用いて抽出した。有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを工程Cにおいてそのまま使用したMH=296。工程C上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたうと、標題化合物が得られた23、MH=267。調製実施例2.9工程A2-ピペラジンカルボン酸および2-クロロ-1,3-ピリミジンをトリエチルアミンおよびMeOHとともに攪拌した。還流させながら一晩攪拌した後、混合液を濾過し、そして真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを工程Bにおいてそのまま使用したMH=209。工程B上記の調製実施例2.9、工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例2.8、工程Bの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた41、MH=374。工程C上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた99、MH=344。調製実施例2.10工程A3-ニトロ安息香酸を使用する以外は調製実施例2.8、工程Aの類似方法にしたがうと、所望の化合物が入手されたので、工程Bにおいてそのまま使用した。工程B調製実施例2.9、工程Aおよび調製実施例2.10、工程Aの生成物を使用する以外は調製実施例2.8、工程Bの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた86。工程C上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた67、MH=331。調製実施例2.11工程AN-ベンジルピペリドン2g、HCl塩、水和物をTHF20mLとともに攪拌し、乾燥するまで濃縮し、高真空下に置いた。残留物をTHF20mL中で希釈し、シリンジによってメチルリチウムを添加した2.5当量、Et2O中の1.6N。3時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、水で希釈し、CH2Cl2を用いて抽出し、そしてNa2SO4の上方に通して乾燥させた。濾過および真空中での濃縮によって所望の生成物が得られた50、MH=205。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた95、MH=116。調製実施例2.12工程Aアセトン50mL中に溶解させたN-ベンジル-N-メチルアミン20mmolへ濃HCl20mmol、パラホルムアルデヒド30mmolおよび2-プロパノール2mLを添加した。還流させながら一晩攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、水で希釈し、pH14へ塩基性化し、そしてエーテルを用いて抽出した。有機層をNa2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮すると所望の生成物98が得られたので、これを工程Bにおいてそのまま使用した。工程B上記の工程Aからの生成物500mgをMeOH20mL中へ溶解させ、この溶液へNaBH450mgを添加した。10分間攪拌した後、この溶液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを精製せずに工程Cにおいてそのまま使用した。工程C上記の工程Bからの生成物をMeOH20mLで希釈し、これにAcOH0.1mL、触媒量のPd/C10を添加し、この混合液をH2雰囲気下バルーンで一晩攪拌した。この混合液を濾過し、ジオキサン1mL中の4NHClを添加し、混合液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られたので、これを精製せずにそのまま使用した。調製実施例2.13工程Aメチルグリシネートを使用する以外は調製実施例2、工程Aの類似方法にしたがうと、所望のエステルが得られた。この混合液を200mLの1NNaOH中へ注入し、次にジクロロメタンを用いて抽出した。pHを1へ調整し、飽和するまでNaClを添加した。数時間後、生じた沈降物を濾過し、冷水で洗浄すると、所望の生成物が得られた42。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた95。調製実施例2.14工程Aメチル-N-メチルグリシネートを使用する以外は調製実施例2.13、工程Aの類似方法にしたがうと、所望の生成物が得られた18。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた95、MH=225。調製実施例2.16上記のn-オキシド2gをH2NMe/H2O15cm3と結合し、140°Cへ一晩加熱した。炭酸カリウム1.3gを添加し、混合液を真空中で濃縮した。EtOHを用いた抽出および濾液の真空中での濃縮により、1.56gの粗アミンが得られたMH=125。調製実施例3~10.50以下の表に列挙したカルボン酸、アミン、および結合剤[DCC調製実施例1またはPyBrop調製実施例2]を使用する以外は調製実施例1~2に記載した方法にしたがうと、指示したアミド生成物が得られたので、それ以上精製せずに使用した。調製実施例10.55調製実施例3の代替方法工程A室温でジクロロメタン150mL中に溶解させたニトロサリチル酸3gへ塩化オキサリル4.3mLおよびDMF0.01当量を添加した。1日間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮すると半固体が得られたので、これを工程Bにおいてそのまま使用した。工程Bジクロロメタン50mL中に希釈して0°Cへ冷却した工程Aからの物質へTHF2N溶液、24.6mL中のジメチルアミンおよびトリエチルアミン4当量を添加した。室温で24時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、1M水酸化ナトリウム30mLで希釈し、30分後にジクロロメタンで洗浄した。水層を6MHCl水性で酸性化し、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させて濃縮すると表題化合物が得られた3.2g、93。工程C上記の工程Bからの生成物6g、10Pd/C0.6g、およびEtOH80mLの混合液を室温の水素40psi下のParr振とう装置中で2日間攪拌した。セライトを通しての濾過および真空中での濃縮によって標題生成物が得られた5.1g、99、MH=181。調製実施例11工程AジエチルアミンTHF中の2M、33mLおよび5-メチルサリチル酸5gを使用する以外は調製実施例1の類似方法にしたがうと、所望の生成物が調製された6.5g。工程BH2SO4中の硝酸0.8mLをH2SO425mL中の上記の工程Aからの生成物3gの冷却-20°C懸濁液へ添加した。この混合液を50NaOH水性で滴下法により処理し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、粗固体として生成物が得られた2.1g、44、MH=225。工程C生成物を調製実施例2の工程Bに記載した方法と同一方法で調製した0.7g、99、MH=195。調製実施例11.1工程A上記のアミンを調製実施例2、工程Aに記載した方法を用いて酸と反応させると、所望のアミドが得られた54。工程BNa2S2O41.22gを水4mlに溶解させ、続いてNH3/H2O300μlを添加した。この溶液をジオキサン4ml中の工程Aからの生成物200mgへ添加し、30分間攪拌した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH、20:1によって精製すると、100mgの生成物が得られた56、MH=251。調製実施例11.2N-メチルメトキシルアミンを使用する以外は調製実施例11.1、工程AおよびBの方法にしたがうと、標題化合物が得られた86、MH=181。調製実施例11.10工程AN-ヒドロキシスクシンイミドおよびCH2Cl2中の2DMFを使用する以外は調製実施例1に記載の方法にしたがうと、所望のアミドが得られた33、MH=297。工程B調製実施例2、工程Bに記載した方法にしたがうと、アミンが調製された99、MH=267。調製実施例11.11~11.18指示したカルボン酸、アミン、および結合剤DCCを使用する以外は調製実施例11.11に記載した方法にしたがうとアミド生成物が得られたので、それ以上精製せずに使用した。工程AR--3-ピロリジノールの代わりにジメチルアミンを使用する以外は調製実施例2、工程Aに記載した類似方法にしたがうと、所望の生成物が調製された。工程B上記の工程Aからの生成物8gをヨウ素9.7g、硫酸銀11.9g、EtOH200mLおよび水20mLと結合し、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中への再溶解および1MHCl水性を用いた洗浄により有機溶液が得られたので、これを無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた7.3g、57、MH=337。工程C上記の工程Bからの生成物3.1gをDMF50mLおよびMel0.6mLと結合した。NaH鉱油中で60、0.4gを少しずつ添加し、混合液を一晩攪拌した。真空中で濃縮すると残留物が得られ、これをCH2Cl2で希釈し、1MNaOH水性で洗浄し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムEtOAc/Hex、1:1を通しての精製により所望の化合物が得られた1.3g、41、MH=351。工程D上記の工程Dからの生成物200mg、ZnCN2132mg、PdPPh34130mgおよびDMF5mLを48時間にわたり80°Cで加熱し、次に室温へ冷却し、そしてEtOAcおよび2MNH4OHで希釈した。しっかりと振とうした後、有機抽出液を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そして分取プレートクロマトグラフィーシリカ、EtOAc/Hex、1:1によって精製すると所望の化合物が得られた62mg、44、MH=250。工程EBBr31.3mL、CH2Cl2中の1Mを上記の工程Dからの生成物160mgのCH2Cl2溶液5mLへ添加し、30分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られた158mg、MH=236。工程F上記の工程Eからの生成物160mg、酸化白金83、19mg、およびEtOH20mLの混合液を水素25~40psi下で1.5時間攪拌した。セライトを通しての濾過および真空中での濃縮によって化合物が得られた165mg、MH=206。調製実施例12.1工程A3-メチルアミノメチルピリジンおよび3-ニトロサリチル酸を使用する以外は調製実施例2、工程Aに記載した類似方法にしたがうと、所望の生成物が調製された41。工程B上記の工程Aからの化合物0.3gをクロロホルム15mLで希釈し、mCPBA0.4gとともに2時間攪拌した。カラムクロマトグラフィーシリカ、10MeOH/CH2Cl2による精製でピリジルN-オキシドが得られた0.32g、100、MH=303.9。工程C上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例11.1、工程Bの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた15、MH=274。調製実施例12.2工程AMeOH100mLおよび濃H2SO41mL中の3-ニトロサリチル酸4gを環流させながら一晩攪拌し、真空中で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、Na2SO4の上方に通して乾燥させた。カラムクロマトグラフィーシリカ、5MeOH/CH2Cl2による精製でメチルエステルが得られた2.8g、65。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた95、MH=167.9。調製実施例12.30°CのEtOH40mL中のモルホリン-2-カルボン酸200mgへ塩化アセチル3mLを添加し、この混合液を環流させながら一晩攪拌した。真空中での濃縮、CH2Cl2を用いた希釈およびNaHCO3水性を用いた洗浄により標題化合物が得られた99、MH=160.1。調製実施例12.40°CのTHF5ml中のN-Boc-モルホリン-2-カルボン酸2gへボラン溶液を添加した。THF複合体1N、10.38mLおよび混合液を0°Cで30分間、さらに室温で2時間攪拌した。水200mLを反応液へ添加し、CH2Cl2を用いて混合液を抽出し、Na2SO4を用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮すると490mgの生成物が得られた26。生成物を次に4NHCl/ジオキサン中で攪拌するとアミン塩が得られた。調製実施例13工程AジエチルアミンTHF中の2M、50mLおよび4-メチルサリチル酸15gを使用する以外は調製実施例1の類似方法にしたがうと、所望の化合物が調製された6.3g、35。工程B上記の工程Aからの生成物1.5gをヨウ素2.1g、NaHCO31.1g、EtOH40mLおよび水10mLと結合し、一晩攪拌した。濾過、濾液の濃縮、CH2Cl2中での再溶解および1MHCl水性を用いた洗浄により有機溶液が得られたので、これを無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0.5~0.7MeOH/CH2Cl2による精製で生成物が得られた0.5g、20、MH=306。工程CAcOH10mL中の硝酸3.8mLを上記の工程Bからの生成物0.8gへ添加し、この混合液を40分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、オレンジ色の固体として生成物が得られた0.8g、92、MH=351。工程D上記の工程Cからの生成物800mg、10Pd/C100mg、およびEtOH/MeOH40mLの混合液を水素45psi下のparr振とう装置中で1.5時間攪拌した。セライトに通して濾過および真空中で濃縮して得た標題生成物を分取クロマトグラフィーシリカ、NH4OHを用いた飽和させた10MeOH/CH2Cl2、によって精製すると生成物が得られた92mg、22、MH=195。調製実施例13.1工程AジエチルアミンTHF中の2M、23mlおよび5-ブロモサリチル酸5gを使用する以外は調製実施例2、工程Aの類似方法にしたがうと、所望の化合物が調製された4.2g、75、MH=244。工程BAcOH100ml中の硝酸10mlを上記の工程Aからの生成物2gへ添加し、この混合液を20分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、黄色固体として生成物が得られた1.9g、80、MH=289。工程C上記の工程Bからの生成物1.9gをEtOH50ml中へ部分的に溶解させた。EtOH中の濃HCl40ml中の5ml、次にSnCl2.2H2O5.74gを添加し、室温で一晩攪拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、CH2Cl2を用いて抽出し、NaHCO3で洗浄し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、固体として生成物が得られた185mg、9、MH=259。調製実施例13.2工程AジエチルアミンTHF中の2M、29mlおよび5-クロロサリチル酸5gを使用する以外は調製実施例2、工程Aの類似方法にしたがうと、所望の化合物が調製された4.5g、78、MH=200。工程BAcOH100ml中の硝酸10mlを上記の工程Aからの生成物2gへ添加し、この混合液を20分間攪拌した。この混合液を水で希釈し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、固体として生成物が得られた2.2g、88、MH=245。工程C上記の工程Bからの生成物2.2gをEtOH50ml中へ部分的に溶解させた。EtOH40ml中の5ml中の濃HCl、次にSnCl2.2H2O7.01gを添加し、室温で一晩攪拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、NaOHで中和した。全エマルジョンをセライトに通して濾過し、層を分離し、有機層を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体が得られた540mg、22、MH=215。調製実施例13.3工程A3-ニトロサリチル酸10g、PyBroP20.52gおよび無水CH2Cl2200ml中のDIEA28mLを結合し、室温で10分間攪拌した。ジメチルアミンTHF中の2M、55mlを添加し、反応液を週末にかけて攪拌し続けた。1NNaOH水性を用いてこの混合液を抽出し、有機層を廃棄した。1NHCl水性を用いて水層を酸性化し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。油をエーテル中へ取り出し、固体を破砕し、エーテル中で研和して4.45gの固体を得た39、MH=211。工程B工程Aからの生成物2.99g、K2CO39.82g、およびヨードメタン8.84mlをアセトン中で結合し、環流させながら一晩加熱した。反応液を濾過し、真空中で濃縮した。油をCH2Cl2中に取り出し、1NNaOHで洗浄し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、3.3gの油が得られた99、MH=225。工程C上記の工程Bからの粗生成物3.3gをEtOH50ml中の10Pd/C350mgとともに20psiの水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると2.34gの固体が得られた85、MH=195。工程D工程Cからの生成物469mgをAcOH6ml中に溶解させた。AcOH1.23ml中の1.95MBr2を反応液へ滴下し、混合液を室温で1時間攪拌した。50NaOHを反応液へ0°Cで添加し、CH2Cl2を用いてこの混合液を抽出し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィーシリカゲル、5MeOH/CH2Cl2により精製すると所望の生成物が得られた298mg、23、MH=273。工程EBBr32.14ml、CH2Cl2中の1Mを上記の工程Dからの生成物290mgのCH2Cl2溶液8mlへ添加し、一晩攪拌した。形成された固体を濾過し、MeOH/CH2Cl2中に取り出し、分取プレートクロマトグラフィーシリカゲル、5MeOH/CH2Cl2により精製すると所望の生成物が得られた137mg、49、MH=259。調製実施例13.4工程A調製実施例13.3、工程Dからの生成物200mgにフェニルボロン酸98mg、PdCl2PPh3251mg、およびTHF/H2O4ml/1ml中のNa2CO3155mgを添加した。この溶液を80°Cで一晩加熱した。EtOAcを反応液へ添加し、1NNaOHで洗浄した。有機層を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗混合物を分取プレートクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2により精製すると128mgの油が得られた65、MH=271。工程B上記の工程Aからの生成物を用いて調製実施例13.3、工程Eの類似方法にしたがうと、所望の化合物が得られた0.1g、69、MH=257.1。調製実施例13.5~13.7以下の表に指示した調製実施例からのボロン酸を使用する以外は調製実施例13.4に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた。工程A2-シアノフェノール500mg、アジ化ナトリウム819mg、および水酸化トリエチルアミン1.73gを無水トルエン中で結合し、99°Cへ一晩加熱した。反応液を冷却した後、H2Oを用いて生成物を抽出した。濃HClを滴下して水層を酸性化すると沈降物が得られるので、これを濾過すると生成物が得られた597mg、87、MH=163。工程BAcOH5ml中の硝酸0.034mlをAcOH中の上記の工程Aからの生成物100mgへ添加し、この混合液を1時間攪拌し続けた。CH2Cl2およびH2Oを反応液へ添加した。有機層を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油を得た。エーテル中での研和により固体としての生成物が得られた12mg、9、MH=208。工程C工程Cからの生成物56mgをEtOH/MeOH15ml中の10Pd/C20mgとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると29mgの固体が得られた62、MH=178。調製実施例13.9アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第01/68570号に開示された方法にしたがって調製した。調製実施例13.10アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第01/68570号に開示された方法にしたがって調製した。調製実施例13.11工程A調製実施例88.2、工程Aに記載した方法にしたがうと、ケトンが調製された6.4g、36。工程B無水トルエン20ml中のケトン1gおよび2-R-メチルベンジルアミン0.73mLの溶液へトルエン3ml中の1NTiCl4を室温で1.5時間かけて添加した。沈降物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc、18/1によって精製すると800mgの生成物が得られた71。工程C溶媒を伴わずに上記からのイミン760mgおよびDBU800μlを4時間かけて攪拌した。粗反応液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc、8/1によって精製すると600mgの生成物が得られた79。工程D工程Cからのイミン560mgをエーテル8ml中に溶解させた。3NHCl5mlを添加し、室温で一晩攪拌し続けた。エーテル層を分離し、真空中で濃縮すると、400mgのアミン塩酸塩生成物が得られた93。調製実施例13.12標題化合物は、2-R-メチルベンジルアミン69の代わりに2-S-メチルベンジルアミンを使用する以外は調製実施例13.11と同様に標題化合物を調製した。調製実施例13.13工程A室温で、CsF60mgをフルフルアルデヒド1.3mlおよびTMS-CF32.5gの混合液へ添加し、室温で攪拌し24時間、さらに12時間環流させた。3NHCl40mlを添加し、4時間後にエーテルを用いて混合液を抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、そして真空中で濃縮すると生成物が得られた2.6g、100。工程B室温にあるCH2Cl2中の上記からのアルコール2.6g溶液にDess-Martin試薬10gを少しずつと1滴の水を添加した。室温で3時間攪拌した後、10のNa2S2O360mlを添加し、一晩攪拌した後、固体を濾過して除去し、CH2Cl2を用いて濾液を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。エーテル/ヘキサン1:2;30mlを残留物へ添加し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られた2g、78。工程C調製実施例13.11、工程B、CおよびDに記載した方法にしたがってアミン塩を調製した。調製実施例13.15~13.17調製した、または市販で入手できるアルデヒドを使用する以外は調製実施例13.13に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。調製実施例13.11、工程B、C、およびDに記載した方法にしたがってトリフルオロフェニルケトンから標題化合物を調製した68。調製実施例13.19工程Aメチル-3-ヒドロキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシレート10.0g、42.2mmolを250mLのアセトン中に溶解させた。炭酸カリウム30.0g、217.4mmol、次にヨードメタン溶液14.5mL、233.0mmolを添加した。混合液を加熱して還流させ、6時間持続した。室温へ冷却した後、混合液を濾過し、固体物質をアセトン約200mLで洗い流した。濾液およびすすぎ水を減圧下で固体まで濃縮し、さらに高真空で乾燥させると13.7g100のメチル-3-メトキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシレートが得られたMH=251.0。工程B工程Aから入手できるメチル-3-メトキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボキシレート13.7gを75mLのTHF中へ溶解させ、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液65mL、65.0mmolとともに添加した。混合液を室温で24時間攪拌した。1.0Mの塩化水素水溶液をpHが約2となるまで混合液へ滴下した。CH2Cl2100mL×2、50mLを用いて酸性混合液を抽出した。結合有機抽出物を食塩水40mLを用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると固体の10.0g2工程を経て、100の3-メトキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸が得られたMH=237.0。工程C工程Bから入手した140mLのCH2Cl2中の3-メトキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸6.5g、27.4mmolの攪拌溶液へブロモ-トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrop、12.8g、27.5mmol、THF34.5mL、69.0mmol中のジメチルアミンの2.0M溶液、およびジイソプロピルエチルアミン12.0mL、68.7mmolを添加した。3日後、混合液を100mLのCH2Cl2を用いて希釈し、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液30mL×3および食塩水30mLで洗浄した。Na2SO4を用いて有機溶液を乾燥させ、濾過し、油へ濃縮した。この粗油生成物は、CH2Cl2-ヘキサン1:1、v/vを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を除去すると固体が得られ、さらに高真空で乾燥させると、6.76g93のN,N’-ジメチル-3-メトキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボキサミドが得られたMH=265.0、M2=266.1。工程Dオーブンで乾燥させた三つ口丸底フラスコに環流凝縮器を装備し、酢酸パラジウム95mg、0.42mmol、R-BINAP353mg、0.57mmol、炭酸セシウム9.2g、28.33mmol、およびN,N’-ジメチル-3-メトキシ-4-ブロモ-2-チオフェンカルボキサミド3.74g、14.2mmol、工程Cからを連続的に装填した。固体混合物は窒素を用いてフラッシュ洗浄した。トルエン95mLを固体混合物へ添加し、次にベンゾフェノンイミン3.6mL、21.5mmolを添加した。この混合液を加熱して還流させ、10時間持続した。5mLのトルエン中の第2バッチの酢酸パラジウム95mg、0.42mmolおよびR-BINAP353mg、0.57mmolを添加した。環流を14時間継続した。第3バッチの酢酸パラジウム30mg、0.13mmolおよびR-BINAP88mg、0.14mmolを添加し、さらに反応を110°Cで24時間継続した。混合物を室温へ冷却し、エーテル50mLで希釈し、セライトの層に通して濾過し、エーテルですすぎ洗いした。濾液およびすすぎ水を減圧下で油へ濃縮し、これを溶離剤としてCH2Cl2およびCH2Cl2-MeOH200:1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって2回精製した。溶媒の除去によって固体として4.1g79のアミド-チオフェンジフェニルイミン生成物が得られたMH=365.1。工程E-78°Cの140mLのCH2Cl2中の工程Dから得られたチオフェンイミン5.09g、13.97mmolの攪拌溶液へCH2Cl2中の三臭化ホウ素の1.0M溶液を滴下した。冷却浴の温度を緩徐に-78°Cから-15°Cへ上昇させる間に混合液を3時間攪拌した。100mLのH2Oを添加し、混合液を室温で30分間攪拌し、次に2層に分離した。有機層AとしてはH2O30mL×2を用いて抽出した。水層および水性抽出物を結合し、CH2Cl230mLで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH約8へ調整した。中和水溶液はCH2Cl2100mL×3を用いて抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮すると淡黄色の固体である1.49gのN,N’-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-アミノ-2-チオフェンカルボキサミド第1収穫物が得られた。事前に分離した有機層Aおよび有機すすぎ水を結合し、30mLの1.0MHCl水溶液とともに1時間攪拌した。2層に分離し、水層をCH2Cl230mLを用いて洗浄し、飽和NaHCO3水溶液を用いてpH約8へ調整し、分離した有機層および有機すすぎ水を有機層Bとして結合した。CH2Cl230mL×4を用いて中和水溶液を抽出し、抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、減圧下で濃縮すると標題生成物の第2収穫物として0.48gの固体が得られた。上記からの有機層Bを食塩水で洗浄し、油へ濃縮し、これを分取TLCCH2Cl2-MeOH=50:1によって分離すると標題化合物の第3収穫物として0.45gの固体が得られた。生成物、N,N’-ジメチル-3-ヒドロキシ-4-アミノ-2-チオフェンカルボキサミドの総収量は2.32g89であるMH=187.0。調製実施例13.20工程ACH2Cl255mL中の調製実施例13.19、工程Dからの生成物1.56gへ炭酸カリウム1.8gを添加し、次に食塩水0.45mLを滴下した。5時間混合した後、水100mlを反応液へ添加し、層を分離した。CH2Cl2を用いて水層を抽出し、これを次に食塩水、飽和重炭酸ナトリウム、そして再度食塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2によって精製すると、1.6gの生成物が得られた83。工程B上記からの生成物を調製実施例13.19、工程Cに記載した方法で反応させるとアミンが得られた。調製実施例13.21工程A-78°CでのTHF7ml中の調製実施例13.20、工程A300mgからの生成物へn-BuLiの溶液ヘキサン中の1.6M、0.54mlを添加した。1時間後、ヨードメタン0.42mlを滴下した。-78°Cで3時間攪拌した後、反応液を一晩室温へ加温した。飽和塩化アンモニウムおよび水を反応液へ添加し、CH2Cl2を用いて抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィーCH2Cl2-MeOH=70:1から50:1により精製すると生成物が得られた111mg、43。工程B上記からの生成物を調製実施例13.19、工程Eに記載した方法で反応させるとアミンが得られた。調製実施例13.22工程ACH2Cl2-ピリジン14ml中の調製実施例13.19、工程Dからの生成物400mgへN-クロロスクシンイミド220mgを添加した。混合物を5時間攪拌し、次にCH2Cl2で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィーCH2Cl2-MeOH=50:1によって精製すると、180mgの生成物が得られた64。工程B上記からの生成物274mgを調製実施例13.19、工程Eに記載した方法で反応させるとアミンが得られた89mg、58。調製実施例13.23工程ACH2Cl225ml中の調製実施例13.19、工程Bからの酸630mgの攪拌溶液へ塩化オキサリル235μl、次に触媒量のDMF10μlを添加した。この混合液を1時間攪拌し、炭酸カリウム1.8g、次に3-アミノ-5-メチルイソキサゾール443mgを添加した。反応液を一晩攪拌し、水25mlを用いてクエンチした。層を分離し、有機層を、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィーCH2Cl2によって精製すると、生成物が得られた580mg、78、MH=317,319。工程B上記工程からの酸750mgを調製実施例13.3、工程Bに記載した方法で反応させると625mgの生成物が得られた80、MH=331。工程C上記からの生成物を調製実施例13.19、工程Dに記載した方法で反応させると365mgの生成物が得られた53。工程D上記からの生成物を調製実施例13.19、工程Eに記載した方法で反応させるとアミン生成物が得られたMH=254。調製実施例13.25工程Aエーテル30ml中の2-メチルフラン1gの溶液へ-78°Cでn-BuLi5.32mlを添加した。この反応液を室温へ加温し、次に38°Cで1時間還流させた。この反応液を-78°Cへ冷却し戻し、ここでトリフルオロブチルアルデヒドを用いてフリルリチウムをクエンチし、室温で一晩攪拌し続けた。飽和塩化アンモニウムを添加し、エーテルを用いて抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成すると純粋生成物が得られた2g、80。工程B調製実施例75.75、工程Bからの方法および上記からのアルコール1gを用いてアジ化物を調製し、以下の工程Cで粗のままで使用した。工程C調製実施例75.75、工程Cからの方法を用いてアミンを調製すると、400mgの油が得られた53。調製実施例13.26工程Aペルフルオロイオダイド3.6mlを-78°Cで凝縮させた。エーテル125ml、次にメチルリチウム.リチウムブロミド複合体エーテル中の1.5M、18.4mlを添加した。15分後、エーテル中の5-メチルフルアルデヒドの溶液2.5mlを滴下した。反応液を-45°Cへ加温し、2時間攪拌し続けた。飽和塩化アンモニウム30mlおよび水30mlを添加し、室温で1時間攪拌し続けた。層を分離し、CH2Cl2を用いて水層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると5.86gの生成物が得られた100。工程B上記からのアルコールを調製実施例75.75、工程Bに記載した方法を用いて反応させるとアジ化物が形成された。工程C上記からのアジ化物を調製実施例75.75、工程Cに記載した方法を用いて反応させるとラセミ体アミンが生成された。調製実施例13.27工程A調製実施例13.26、工程Aに記載した方法にしたがうと、アルコールが調製された100。工程BCH2Cl220ml中の上記の工程Aからのアルコール500mgへN-メチル-モルホリン一水和物575mgおよび触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム76mgを添加した。3時間後、ヘキサン10mlを用いて混合液を希釈し、シリカパッドに通して濾過し、ヘキサン:CH2Cl2200mlですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると350mgの生成物が得られた70.7。工程C工程Bからのケトン1.19gをTHF9.5ml中に溶解させ、0°Cへ冷却した。この溶液に、S-メチルオキサゾボロリジン溶液トルエン中の1M、1ml、次にジメチルスルフィド9.5ml、THF中の2Mの溶液を添加した。混合液を0°Cで30分間攪拌し、室温で5時間攪拌し続けた。この混合液を0°Cへ冷却し戻し、メタノール15mlをこの混合液へ滴下した。30分後、混合液を真空中で濃縮すると油性残留物が得られた。残留物をCH2Cl2中に溶解させ、1NHCl、水、および食塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質はフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/CH2Cl2,1:1によって精製し、1.14gの油が得られた67。工程D上記からのアルコール1.14gを調製実施例75.75、工程Bに記載した方法を用いて反応させるとアジ化物が生成された。工程E上記のからのアジ化物1.11gをEtOH40ml中の10Pd/C280mgとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると700mgの生成物が得られた70。調製実施例13.28工程A0°Cの酢酸無水物6ml中の1-2-チエニル-1-プロパノン3gの攪拌溶液に酢酸中の発煙硝酸の溶液10ml中の2mlを滴下した。30分後、反応液を室温へ加温し、5時間攪拌し続けるとその間に固体が沈降した。反応液に氷を添加し、固体を濾過した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/CH2Cl2、3:1および2:1によって精製すると800mgの所望生成物20が得られた。工程B上記のニトロ-チオフェン化合物278mgを調製実施例2、工程Bに記載した方法を用いて還元させると54mgの生成物が得られた23。工程C上記のアミン395mg、TEA1mlおよびメタンスルホニルクロリド0.5mlをCH2Cl235ml中で結合し、室温で1時間攪拌した。反応液は飽和重炭酸ナトリウム15mlを用いてクエンチした。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた854mg、100。工程DTHF25ml中の上記の生成物854mgへテトラブチルアンモニウムフロリドの溶液THF中の1M、2.8mlを滴下した。この混合液を一晩攪拌し、次にCH2Cl230mlで希釈し、塩化アンモニウムおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた2.36g、>100。工程E上記からのケトン2.36gを調製実施例88.2、工程Bに記載した方法によって反応させると547mgの生成物が得られた86.6。工程Fジメトキシエタン12ml中の工程Eからの生成物310mgへLAHの溶液エーテル中の1M、3.8mlを滴下した。この混合液を還流させながら一晩加熱した。この反応液を室温へ冷却し、SiO2ならびに水1mlを滴下し、15分間攪拌した。混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取プレートクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2、15:1によって精製すると、アミン生成物が得られた40mg、14。調製実施例13.29工程A-78°Cのジクロロメタン175mL中の3-メトキシチオフェン3gの溶液へクロロスルホン酸8.5mLを滴下した。この混合液を-78°Cで15分間、そして室温で1.5時間攪拌した。その後、混合液をクラッシュアイス中へ注意深く注ぎ入れ、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られた4.2g。工程B上記の工程Aからの生成物4.5gをジクロロメタン140mL中へ溶解させ、トリエチルアミン8.8mL、次にTHF2M、21mL中のジエチルアミンを添加した。生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を食塩水を用いて洗浄し、飽和重炭酸塩水性および再び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物が得られた4.4g。工程C上記の工程Bからの生成物4.3gをジクロロメタン125mL中に溶解させ、-78°C浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液ジクロロメタン中の1.0M、24.3mLを添加した。温度を-78°Cから10°Cへ緩徐に上昇させる間に混合液を4時間攪拌した。H2Oを添加し、2つの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。結合した有機層および抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると3.96gの所望のヒドロキシ化合物が得られた。工程D上記の工程Cからの生成物3.96gを125mLのジクロロメタン中に溶解させ、重炭酸カリウム6.6g、次に臭素2mLを添加した。混合液を室温で5時間攪拌し、100mLのH2Oを用いてクエンチした。0.5N塩化水素水溶液を用いて水性混合液のpHを約5へ調整し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を10Na2S2O3水溶液および食塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると4.2gの所望のブロモ化合物が得られた。工程E工程Dからの生成物4.2gを100mLのアセトン中に溶解させ、重炭酸カリウム10g、次にヨードメタン9mLを添加した。混合液を加熱して還流させ、3.5時間持続した。室温へ冷却した後、セライトパッドに通して混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮すると濃褐色残留物が得られたので、ジクロロメタン-ヘキサン1:1、v/vを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると2.7gの所望の生成物が得られた。工程F調製実施例13.19、工程Dの方法に類似する方法にしたがって、工程Eからの生成物2.7gを所望のイミン化合物3gへ転換させた。工程G工程Fからのイミン生成物3gを80mLのジクロロメタン中に溶解させ、-78°C浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液ジクロロメタン中の1.0M、9.2mLを滴下した。この混合液を-78°Cから5°Cで4.25時間攪拌した。H2O50mLを添加し、層を分離した。ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。有機層および抽出液を結合し、食塩水で洗浄し、油性残留物へ濃縮した。残留物を80mLのメタノール中に溶解させ、酢酸ナトリウム1.5gおよび塩酸ヒドロキシアミン0.95gとともに室温で2時間攪拌した。この混合液を水酸化ナトリウム1.0M水性、50mLおよびエーテル100mLの水性混合液中へ注ぎ入れた。これら2層を分離した。水層をエーテルで3回洗浄した。結合エーテルすすぎ水をH2Oで1回再抽出した。水層を結合し、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5Mの塩化水素水溶液を用いてpH約6へ調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機抽出物を結合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると1.2gの所望のアミン化合物が得られた。調製実施例13.30~13.32-A市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例13.29に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載のヒドロキシ-アミノ-チオフェン生成物が得られた。工程A調製実施例13.29、工程Bに記載した方法にしたがって、エチルベンジル-アミンを用いることによって、調製実施例13.29の工程Aからの生成物である2-クロロスルホニル-3-メトキシ-チオフェン4.0g、18.8mmolを3-メトキシ-2-エチルベンジルスルホニル-チオフェンへ転換させた5.5g、94、MH=312.1。工程B上記の工程Aからの生成物5.5g、17.70mmolを調製実施例13.29、工程Cに記載した方法にしたがって脱メチル化した。アルコール生成物が4.55gで得られた87、MH=298.0。工程C上記の工程Bからの生成物4.55g、15.30mmolを調製実施例13.29、工程Dに記載した方法を用いて臭素化した。対応する臭化物が4.85gで得られた84。工程D上記の工程Cからのブロモーアルコール4.84g、12.86mmolを調製実施例13.29、工程Eに記載した方法を用いてメチル化した。4.82gの生成物が得られた96。工程E上記の工程Dからの生成物4.82g、12.36mmolを室温で濃硫酸5mLとともに3時間攪拌した。この混合液へ氷水30mLおよび次にCH2Cl250mLを添加した。1.0MNaOH水溶液を用いて水性混合液のpHを約6へ調整した。これらの層を分離した。CH2Cl250mL×3を用いて水層を抽出した。結合有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濃褐色の油へ濃縮し、これをCH2Cl2-ヘキサン1:1、v/vを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の除去により、3.03g82の脱ベンジル化生成物が得られたM=300.0、M2=302.0。工程F工程Eからの生成物1.34g、4.45mmolを調製実施例13.29、工程Eに記載した方法を用いてメチル化した。所望の生成物が1.36gで得られた97、M=314.1、M2=316.0。工程G工程Fからの生成物1.36g、4.33mmolを調製実施例13.29、工程Fに記載した方法を用いてイミン生成物1.06g、55、MH=415.1へ転換した。工程H工程Gからのイミン生成物1.06g、2.56mmolを調製実施例13.29、工程Gに記載した方法を用いて所望のヒドロキシ-アミノチオフェン化合物へ転換した0.26g、43。調製実施例13.34工程A調製実施例13.29の工程Aからの生成物である2-クロロスルホニル-3-メトキシ-チオフェン3.8g、17.87mmolを100mLのCH2Cl2および20mLのピリジン中へ溶解させた。3-アミノ-5-メチル-イソキサゾール3.5g、35.68mmolを添加した。混合液を室温で20時間攪拌し、100mLのCH2Cl2で希釈し、0.5NHCl水溶液50mL×2、H2O50mL、および食塩水50mLで洗浄した。Na2SO4を用いて有機溶液を乾燥させ、真空中で褐色油へ濃縮した。この油を100mLのCH2Cl2中へ溶解させ、0.5MHCl水溶液30mL×3および食塩水で再度洗浄した。Na2SO4の上方に通して乾燥させた後、有機溶液を真空中で黄色固体である4.48gの所望の生成物へ濃縮した91、MH=275.0。工程B上記の工程Aからの生成物4.48g、16.33mmolをアセトン100mL中へ溶解させ、炭酸カリウム5.63g、40.80mmolおよびヨードメタン10.1mL、163.84mmolを添加した。この混合液を室温で1.5時間攪拌し、100mLのヘキサンおよび50mLのCH2Cl2で希釈し、1インチのシリカゲルパッドに通して濾過し、CH2Cl2ですすぎ洗いした。濾液を減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体として4.23gの所望の生成物が得られた90、MH=289.0。工程C室温の8mLのN,N’-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの攪拌懸濁液130mg、95、5.4mmolへエタンチオール0.45mL、6.0mmolを滴下した。5分後、混合液は透明溶液となり、これを丸底フラスコ中の2mLのN,N’-ジメチルホルムアミド中の上記の工程Bから入手した生成物の攪拌溶液0.45g、1.56mmolへ添加した。このフラスコをすりガラス製ストッパーを用いて密封し、混合液を90~95°Cで4時間にわたり加熱した。室温へ冷却した後、混合液を20mLの1.0MNaOH水溶液中へ注ぎ入れ、さらに20mLのH2Oですすぎ洗いした。水性混合液をジエチルエーテル30mL×2で洗浄し、結合抽出液を0.5MHCl水溶液を用いてpH約5へ調整し、CH2Cl250mL×4を用いて抽出した。食塩水を用いて洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして暗黄色溶液へ濃縮した。これを50mLの酢酸エチル中へ溶解させ、H2O30mL×2および食塩水30mLで洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させた。溶媒の蒸発によって0.422gのアルコール生成物が得られた99、MH=275.0。工程D上記の工程Cからのアルコール0.467g、1.70mmolを調製実施例13.29、工程Dに記載した方法を用いて臭素化して、対応する0.607g100の臭化物を得た。工程E上記の工程Dから入手した臭化物0.607g、1.72mmolを調製実施例13.29、工程Eに記載した方法を用いてメチル化して、所望の生成物を0.408gで得た65、M=367、M2=369.1。工程F上記の工程Eからの生成物0.405g、1.103mmolを調製実施例13.29、工程Fに記載した方法を用いてイミン生成物へ転換した0.29g、56。工程G上記の工程Cに記載した方法を用いて上記の工程Fから入手したイミン生成物0.29g、0.61mmolを脱メチル化すると暗黄色油として対応するアルコールが得られたので、これを5mLのメタノール中に溶解させ、これに酢酸ナトリウム0.12g、1.46mmolおよび塩酸ヒドロキシアミン0.075g、1.08mmolを添加した。生じた混合物を室温で3時間にわたり攪拌し、10mLの1.0MNaOH水溶液中へ注ぎ入れた。すすぎ水として30mLのH2Oを使用し、水層と結合した。水性混合液をジエチルエーテル40mL×3を用いて洗浄し、1.0MHCl水溶液を用いてpH約6へ調整し、酢酸エチル40mL×3を用いて抽出した。有機抽出液をH2O20mL×2、食塩水20mLを用いて洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると0.112gの所望のヒドロキシ-アミノチオフェンスルホンアミドが得られた64、MH=290。調製実施例13.35工程Aエーテル中の2-メチルフラン1.72gの溶液に-78°CでBuLi8.38mLを添加し、室温で30分間攪拌した。反応混合液を再び-78°Cへ冷却し、シクロプロピルアミド1を用いてクエンチし、-78°Cで2時間攪拌し、室温へ緩徐に加温させた。この反応混合液を室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。この混合液を分離用漏斗へ取り出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、青色がかった黄色油として3.0g87のケトンが得られた。工程B0°CでTHF5.0mL中のケトン1.0gの溶液に、R-メチルオキサゾボロリジン1.2mL、トルエン中の1M、次にジメチルスルフィドと複合体化したボラン溶液1.85mL、THF中の2Mを滴下した。この反応混合液を0°Cで30分間攪拌し、室温で1時間攪拌した。反応混合液を0°Cへ冷却し、注意深くMeOHを添加した。この混合液を20分間攪拌し、減圧下で濃縮した。エーテルを用いて残留物を抽出し、水、1MHCl10mL、飽和重炭酸ナトリウム10.0mL、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると粗アルコールが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として純粋アルコール0.91g91が得られた。調製実施例13.36工程A2-メチルフラン1.0gおよび無水物2.6gの等モル混合物をSnCl40.05mLと混合し、100°Cで3時間にわたり加熱した。反応混合液を冷却した後、水10mL、および次に飽和重炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。エーテルを用いて反応混合液を数回抽出し、結合したエーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として0.9g43のケトンが得られた。工程B調製実施例13.35、工程Bに記載した方法の類似方法にしたがって工程Bのアルコールを入手した。調製実施例13.37工程ADMF30mL中の5-メチルフラン-2-アルデヒド1.0gおよび3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロペン2.24gの溶液にインジウム粉末1.66gおよびヨウ化リチウム50.0mgを添加した。反応混合液を一晩攪拌し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を水、食塩水を用いて洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると純粋アルコール2.8g92が得られた。調製実施例13.38~13.45調製実施例13.25および13.35に記載した類似方法にしたがい、指示したフランおよび求電子体を用いて、以下の表に記載のアルコール類を調製した。調製実施例13.50~13.61調製実施例13.25に記載した類似方法にしたがい、指示したアルコール用いて、以下の表に記載のアミンを調製した。調製実施例13.70工程A調製実施例13.19、工程Aに記載の方法にしたがって知られているブロモエステル1.0gからイミンを調製して黄色固体として1.1g79を得た。工程B調製実施例13.19に記載した方法にしたがって工程Aの生成物0.6gを反応させると0.19g64のアミン生成物が得られた。工程C調製実施例13.19に記載した方法にしたがって工程Bの生成物1.0gを反応させると黄色固体として0.9g94の酸が得られた。工程D調製実施例13.19に記載した方法にしたがって工程Cの生成物0.35gを反応させると黄色固体として0.167g93のアミノ酸が得られた。調製実施例13.71調製実施例13.32からの生成物を使用する以外は調製実施例13.33、工程Eに記載の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた121mg、収率69、MH=223.0。調製実施例14工程A3-ニトロ-1,2-フェニレンジアミン10g、硝酸ナトリウム5.4gおよび酢酸20mLを60°Cで一晩加熱し、次に真空中で濃縮し、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。生成物を固体として有機層から沈降させ5.7g、そのまま工程Bにおいて使用した。工程B上記の工程Aからの生成物2.8gをMeOH75mL中の10Pd/C0.3gとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られた2.2g、MH=135。調製実施例15工程AN-メチル-4-ブロモピラゾール-3-カルボン酸を知られている方法にしたがって調製した。例えば、それらの開示が参考として本明細書中に援用されるYu.A.M.;Andreeva,M.A.;Perevalov,V.P.;Stepanov,V.I.;Dubrovskaya,V.A.;およびSeraya,V.I.inZh.Obs.Khim,JournalofGeneralChemistryoftheUSSR1982,52,2592およびそれらの文中で言及された文献を参照されたい。工程B65mLの無水DMF中の、工程Aから入手できるN-メチル-4-ブロモピラゾール-3-カルボン酸2.0gの溶液へ25°CでブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBrop、4.60g、ジメチルアミン10mL、THF中の2.0Mおよびジイソプロピルエチルアミン5.2mLを添加した。この混合液を26時間攪拌し、減圧下で油性残留物へ濃縮した。1.0MNaOH水溶液を用いてこの残留物を処理し、酢酸エチル50mL×4を用いて抽出した。有機抽出液を結合し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4を用いて乾燥させた。溶媒を除去すると油が得られたので、CH2Cl2-MeOH20:1を用いて溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製すると、1.09gのアミド生成物が得られた48、MH=232.0。工程C8mLの濃硫酸中の、工程Bから入手したアミド0.67gの溶液へ0°Cで少しずつ硝酸カリウム1.16gを添加した。冷却浴を除去し、混合液を110°Cで6時間加熱した。25°Cへ冷却した後、混合液を80mLのH2O中へ注ぎ入れ、すすぎ水として追加の20mLのH2Oを使用した。CH2Cl2100mL×4を用いて水性混合液を抽出した。結合した注す津駅を食塩水50mL、飽和NaHCO3水溶液50mL、食塩水50mLで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発すると油が得られたので、これを放置して固化させた。この粗生成物は、CH2Cl2-MeOH1:0、50:1および40:1を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶媒の除去によって固体として0.521g65の生成物が得られたMH=277.1。工程D工程Cから入手した生成物61mgを3mLのTHF中に溶解させた。この溶液に-78°Cでフラスコの内壁に沿ってヘキサン中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を滴下した。45分後、THF1.0mL中のホウ酸メチルの溶液0.1mLを添加した。1.5時間後に、THF中の酢酸溶液0.25mL、1:10v/vを低温混合液へ添加した。攪拌を10分間継続し、30重量の過酸化水素水溶液0.1mLを添加した。20分後に、追加の過酸化水素水溶液0.05mLを添加した。冷却浴を除去し、混合液を25°Cで36時間攪拌した。この混合液を30mLのH2O中へ注ぎ入れ、酢酸エチル30mL×4を用いて水性混合液を抽出した。抽出液を結合し、食塩水10mL、5NaHCO3水溶液10mLおよび食塩水10mLで洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を乾燥させて減圧下で残留物へ濃縮し、これを次にCH2Cl2-MeOH20:1を用いて溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製するとヒドロキシル化生成物が得られた5mg、10、MH=215.3。工程Eエタノール中の炭素上の10パラジウムの条件下でH2を用いて工程Eのヒドロキシル化生成物を処理することによって、所望のヒドロキシル-アミノ化合物が得られるであろう。調製実施例16工程A公知の化合物4-メチル-ピリミジン-5-オールを使用する以外は調製実施例13、工程Cにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例15、工程Aにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程C上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例11、工程Aにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程D上記の工程Cからの化合物を使用する以外は調製実施例12、工程Fにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。調製実施例17工程A知られている4-ヒドロキシニコチン酸を使用する以外は調製実施例11、工程Aにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程B上記の工程Aからの化合物を使用する以外は調製実施例13、工程Cにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程C上記の工程Cからの化合物を使用する以外は調製実施例12、工程Fにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。調製実施例18工程A上記の工程Aからの化合物を使用する以外は調製実施例13、工程Cにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程B上記の工程Aからの化合物、適合するPtもしくはPd触媒およびEtOHを水素雰囲気1~4atm下で攪拌すると、生成物を調製できる。調製実施例19アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第01/68570号にしたがって調製した。調製実施例19.1アミンを、その開示が参考として本明細書中に援用される国際公開特許第01/68570号にしたがって調製した。調製実施例204-ニトロサリチル酸を使用する以外は調製実施例1に記載した方法にしたがって標題化合物を調製した57、MH=181。調製実施例22標題化合物をJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例22.1IzvestiyaAkademiiNaukSSSR,SeriyaKhimicheskaya1978,9,2084-90において調製されたスルホンアミドを使用する以外はJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。調製実施例22.2JournalofOrganicChemistry1959,24,1983-6において調製されたスルホンアミドを使用する以外はJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。調製実施例22.3工程A標準方法にしたがってTHF中のジメチルアミン1当量を用いて市販で入手できるクロロアセチルスルホニルクロリドを処置すると、スルホニルクロリド中間体を入手することができよう。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外はJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。調製実施例22.4BioorganicChemistry1996,243,242-250において調製されたスルホンアミドを使用する以外はJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767に記載された類似方法にしたがうと、標題化合物を調製することができよう。調製実施例23.10A工程Aにおいてジエチルアミンの代わりにピロリジン水素化工程Cにおいて50psi水素圧を使用する以外は調製実施例1302、工程A~Cにおいて使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた80、1.0g、MH=243.1。調製実施例23.10B水素化工程Cにおいて30psiの水素圧を使用する以外は調製実施例23.10Aに記載した同一方法にしたがうと、標題化合物が得られた83、1.2g、MH=277.1。調製実施例24工程A室温のCH2Cl225mL中のN-保護アミノ酸1.5g、6.9mmolの溶液へDIPEA3.6mL、20.7mmol、およびPyBrop3.4g、6.9mmol、次にMeNH26.9mL、13.8mmol、CH2Cl2中の2.0Mを添加した。生じた溶液を室温で18時間攪拌したTLC分析により反応が完了したと思われる時点まで。生じた混合液は、10クエン酸3×20mL、飽和NaHCO3水溶液3×20mL、および食塩水3×20mLで連続的洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2/MeOH、40:1を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、1.0g収率63の固体が得られた。工程BN-保護アミド1.0g、4.35mmol工程Aからを装填した丸底フラスコへ4NHCl/ジオキサン10mLを添加し、室温で2時間攪拌した。この混合液をEt2O20mLを用いて希釈し、減圧下で濃縮した。Et2O2×20mLを用いて粗生成物を処理し、減圧下で濃縮するとHCl塩として0.72g約100収率の粗生成物が得られた。この物質をそれ以上精製または特性解析せずに取り出した。調製実施例25~33.1以下の表に指示した市販で入手できるN-保護アミノ酸およびアミンを使用する以外は調製実施例24に記載した方法にしたがうと、アミン塩酸塩生成物が得られた。工程ABOC-バリン45mgおよびPS-カルボジイミド200mgをCH2Cl24ml中に懸濁させた。CH2Cl2-アミノ溶液0.138N、1mlの添加後、混合液を一晩振とうした。この溶液を濾過し、樹脂をより多くのCH2Cl2を用いて洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られたので、これを工程Bにおいてそのまま使用した。工程B工程Aからの粗物質を4NHCl/ジオキサン2.5ml中に溶解させ、2時間攪拌した。この反応液を真空中で濃縮すると所望のアミン塩酸塩が得られたので、これを次の工程でそのまま使用した。調製実施例33.3~33.47以下の表に指示した市販で入手できるN-保護アミノ酸を使用する以外は調製実施例33.2に記載した方法にしたがうと、アミン塩酸塩生成物が得られた。0°CのTHF5mL中の3-クロロベンズアルデヒド溶液2.0g、14.2mmolへLiNTMS217.0ml、THF中の1.0Mを滴下し、生じた溶液を20分間攪拌した。EtMgBr6.0mL、Et2O中の3.0Mを滴下し、混合液を24時間還流させた。この混合液を室温へ冷却し、飽和NH4Cl水溶液50mL中へ注ぎ入れ、次にCH2Cl23×50容積を用いて抽出した。有機層を結合し、減圧下で濃縮した。粗残留物を3MHCl25mLとともに30分間攪拌し、CH2Cl23×15mLを用いて水層を抽出し、有機層を廃棄した。水層を0°Cへ冷却し、pH=10が達成されるまで固体NaOHペレットで処理した。CH2Cl23×15mLを用いて水層を抽出し、有機層を結合した。有機層を食塩水1×25mLを用いて洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして減圧下で濃縮すると油として1.6g収率66の粗アミンが得られたMH170。この物質は>90純粋であると決定されたので、それ以上精製せずに使用した。調製実施例34.1アルデヒド3.5gおよび濃HCl20mlを結合し、40°Cで一晩攪拌した。反応混合液を冷水中へ注入し、エーテルを用いて抽出し、NaHCO3および食塩水で洗浄し、無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると1.76gの生成物が得られた55。調製実施例34.2塩素を10°Cで100mlのCH2Cl2中へ泡立たせた。アルデヒド3.73mlに50mlのCHCl3を装填し、次に0°Cへ冷却した。AlCl3を少しずつ、次に塩素溶液を添加し、室温で一晩攪拌し続けた。反応液を150mlの氷および50mlの3NHCl中へ注入し、30分間攪拌した。有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc40/1によって精製すると、1.5gの純粋生成物が得られた。調製実施例34.3工程Aケトン3.25gを調製実施例88.2、工程Bに記載した方法にしたがって反応させるとオキシム3.5g、99が得られた。工程B工程Aからの生成物1.2gをAcOH3mlおよびEtOH40ml中のPd/C10、300mgとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗物質をエーテル中に溶解させ、2NNaOHで洗浄し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると生成物が得られた960mg、86。調製実施例34.4工程A窒素雰囲気下でDMF25ml中のNaH1.45gの懸濁液にp-ブロモフェノール5gを0°Cで添加した。20分間攪拌した後、BrCH2CHOEt25.3mlを添加し、反応液を環流させるために一晩加熱した。この溶液を冷却し、氷水80ml中へ注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を1NNaOHおよび食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、8.4gの粗生成物が得られた100。工程Bベンゼン50ml中の工程Aからの生成物8.4gの溶液にポリリン酸10gを添加した。この混合液を還流させながら4時間加熱した。この反応液を0°Cへ冷却し、氷水80ml中へ注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、4.9gの粗生成物が得られた85。工程C-78°Cでエーテル20ml中の工程Bからの生成物2gの溶液にt-BuLiを滴下した。20分間攪拌した後、DMF950mgを滴下し、混合液を-25°Cで3時間攪拌し、次に室温へ一晩加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、エーテルを用いてこの溶液を抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると980mgの粗生成物が得られた67。工程Dエーテル10ml中のアルデヒド400gの溶液へ0°CでLiNTMS2THF中の1M、3.3mlを添加した。この溶液を0°Cで30分間攪拌し、EtMgBrTHF中の3M、1.83mlを滴下した。この反応液を一晩環流させ、0°Cへ冷却し、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、エーテルを用いて抽出した。エーテルを3NHCl20mlとともに攪拌し、次にNaOHペレットを用いて水層を塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると220mgの生成物が得られた46。調製実施例34.5m-ブロモフェノール8gを使用する以外は調製実施例34.4、工程AからDに記載した方法にしたがって、両方のアミンを形成し、分取プレートクロマトグラフィーによって分離した63~65、MH=175。調製実施例34.6エーテル50ml中の3-メチル-チオフェン5gの溶液へn-BuLiの溶液ヘキサン中の1.6M、32mlを滴下した。この混合液を室温で1.5時間攪拌した。DMF5.1mlを添加し、一晩攪拌し続けた。この混合液を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ入れ、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーEtOAc/Hex20:1によって精製すると、5.27gの油が得られた84。調製実施例34.7工程AMeOH75ml中の4-ブロモ-2-フルアルデヒド4gの溶液へトリメチル-オルトギ酸3.8mlを添加した。触媒量のp-トルエンスルホン酸195mgおよび混合液を還流させながら3.5時間にわたり加熱した。この反応液を冷却し、炭酸カリウムを添加した。混合液をシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、CH2Cl2中へ溶解させ、濾過した。濾液を真空中で再び濃縮すると4.03gの生成物が得られた80。工程B-78°CでのTHF80ml中の工程Aからの生成物2.02gの溶液へn-BuLiの溶液ヘキサン中の2.5M、4.4mlを添加し、1.5時間攪拌した。ヨードメタンの溶液1.7mlを添加し、-60°Cで2.5時間攪拌し続けた。冷却浴を取り除き、飽和塩化アンモニウムを添加し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると1.34gの粗生成物が得られた。工程C工程Bからの生成物1.43gをアセトン50ml中に溶解させ、触媒量のp-トルエンスルホン酸80mgで処理した。この混合液を還流させながら2時間加熱した。この反応液を冷却し、固体炭酸カリウムを添加した。混合液をシリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると1.246gの粗生成物が得られた。調製実施例34.8工程AHMPA20ml中のt-ブトキシドカリウム2.5gの攪拌溶液に2-ニトロプロパン2mlを滴下した。5分後、HMPA8ml中のメチル-5-ニトロ-2-フロエート3.2gの溶液を混合液へ添加し、16時間攪拌した。水を添加し、EtOAcを用いて水性混合液を抽出した。EtOAc層を、水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc6:1によって精製すると、3.6gの生成物が得られた90。工程Bトルエン16ml中の工程Aからの生成物3.6gの溶液に水素化トリブチルスズ5.4mlおよび次にAlBN555mgを添加した。この混合液を85°Cへ3.5時間加熱した。冷却した後、混合液をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc7:1によって精製すると、2.06gの生成物が得られた73。工程C0°CのTHF60ml中の工程Bからの生成物2.05gの溶液へLAHの溶液エーテル中の1M、12.8mlを添加した。この混合液を室温で30分間攪拌した。沈降物が形成されるまで水および1MNaOHを添加し、EtOAcで希釈し、30分間攪拌し、次にセライトパッドに通して濾過した。有機濾液を真空中で再び濃縮すると1.56gの生成物が得られた93。工程DCH2Cl2100ml中の工程Cからの生成物2.15gの溶液へCH2Cl245ml中のDess-Martin酸化剤7.26gを添加し、30分間攪拌した。この混合液を、エーテル200mlを用いて希釈した。有機層を1NNaOH、水および食塩水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、油および固体が得られた。エーテルを用いてこの物質を抽出して濾過した。一部の固体を濾液から晶出させ、再び濾過し、濾液を真空中で濃縮すると2.19gの生成物が得られた。調製実施例34.9工程A0°CでCH2Cl2400ml中のカルボン酸5gの溶液にNOCH3CH3.HCl11.5g、DEC15.1g、HOBt5.3gおよびNMM43mLを添加し、14時間攪拌した。混合液を、CH2Cl2100mlを用いて希釈し10HCl、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると5.74gの粗生成物85が得られた。工程B-78°Cでエーテル5ml中のヨードメタンの溶液0.56mlへt-BuLiの溶液ペンタン中の1.7M、8.3mlを滴下した。この混合液を1時間にわたり室温へ加温し、-78°CでTHF12ml中の工程Aからの生成物1gを装填した100mlの丸底フラスコへ移した。混合液を-78°Cで1時間攪拌し、0°Cでさらに2時間攪拌した。1MHClを滴下し、次にCH2Cl2を添加した。層を分離し、有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると620mgの生成物が得られた76。工程C0°CでTHF/MeOH10:1中の工程Bからの生成物620mgの溶液へ少しずつNaBH4250mgを添加した。この混合液を0°Cで一晩攪拌し、真空中で濃縮し、粗物質をCH2Cl2中に溶解させ、1NNaOHおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると、510mgの生成物が得られた。工程D上記の物質を調製実施例75.75、工程BおよびCに記載した方法で反応させると170mgのアミン生成物が得られた28。調製実施例34.10上記のアミンを、DCC結合においてベンジルグリシンの代わりにエチルグリシンを使用する以外は国際公開特許96/22997号の第56頁その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載された方法の類似方法で作製した。調製実施例34.11工程ATHF50ml中のニトロ化合物3.14gおよびシクロヘキシルメタノール1.14gへPPH34.72gを添加し、0°Cへ冷却した。ジイソプロピルアザジカルボキシレート3.15mlを滴下し、一晩攪拌し続けた。この反応液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc、30:1によって精製すると生成物3.3gが得られたたので、これを次の工程でそのまま使用した。工程BEtOH50ml中の工程Aからの生成物3.3gへ55psiの水素ガス雰囲気下で10Pd/C1.7gを添加し、一晩攪拌した。反応液をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮すると3.2gの生成物が得られた。調製実施例34.12工程Aエーテル20ml中の酸2gの溶液を0°Cでエーテル15ml中のLiAlH4350mgの懸濁液へ滴下した。この溶液を3時間環流させ、室温で一晩攪拌した。5KOHを添加し、反応液を濾過し、エーテルを用いて抽出し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、生成物が得られた1.46g、79、MH=166。工程B室温にあるCH2Cl2中の上記からのアルコール1.46gの溶液にDess-Martin試薬5.6gを少しずつと1滴の水を添加し、室温で週末にかけて攪拌し続けた。10Na2S2O3を添加し、20分間攪拌し、CH2Cl2を用いて抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.1gの生成物が得られた76。調製実施例34.13上記の化合物を欧州特許出願第0555153A1号その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法にしたがって調製した。調製実施例34.14上記からのアルデヒド500mgを調製実施例13.4、工程Aに記載した方法にしたがって反応させると372mgの生成物が得られた76。調製実施例34.15~34.16以下の表に記載したニトロアルカン類を使用する以外は調製実施例34.8に記載した方法にしたがって、アルデヒドを調製した。工程A室温の225mlのCH2Cl2中の5-ブロモ-2-フロ酸15.0g、78.54mmolの攪拌懸濁液へ塩化オキサリル、次に触媒量のN,N’-ジメチルホルムアミドを添加した。1時間後、エタノール20mL、次にトリエチルアミン22mLを添加した。反応を15時間継続した。混合液を減圧下で残留物が生じるまで濃縮したので、これを過剰量のヘキサン、およびヘキサン-CH2Cl23:1、v/vを用いて抽出した。抽出液を濾過し、濾液を濃縮すると黄色油が得られたので、これを高真空で乾燥させると17.2g93の所望のエステルが得られた。工程B文献:J.Am.Chem.Soc.,1939,61,473-478その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載された方法を用いて、上記の工程Aから入手したエステル生成物17.2g、73.18mmolを2-エチル-4-tert-ブチル-5-ブロモ-フロエート7.9g、37へ転換させた。工程C上記の工程Bから入手したエステル生成物7.9g、27.13molを調製実施例34.8、工程Cに記載した方法を用いてアルコール6.32gへ還元した。工程D上記の工程Cから入手した生成物6.32gを140mLのTHF中に溶解させ、-78°C浴中で冷却した。ヘキサン22mL、55.0mmol中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液をフラスコの側壁に沿って滴下した。15分間後、H2O約70mLを添加した。冷却浴を除去し、混合液をさらに1時間攪拌した。食塩水50mLおよびCH2Cl2300mLを添加し、2つの層を分離し、CH2Cl2100mLを用いて水層を抽出し、結合有機層をNa2SO4によって乾燥させた。溶媒を蒸発させると、赤みがかった褐色油として5.33g粗の脱臭素化生成物が得られた。工程E調製実施例34.8、工程Dに記載した方法を用いて上記の工程Dから入手したアルコール生成物5.33gを対応するアルデヒド3.06g、3つの工程を越えて74へ還元した。調製実施例34.18工程A-78°Cで120mLのエーテル中の臭化シクロプロピルの攪拌溶液4.0mL、50mmolへペンタン中のt-ブチルリチウムの1.7M溶液44.5mL、75.7mmolを滴下した。10分後、冷却浴を取り除き、1.5時間にわたり攪拌を持続した。混合液を-78°Cの浴中で再び冷却し、そして3-フルアルデヒド3.5mL、41.9mmolを添加した。反応を1時間継続し、飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。CH2Cl2100mL×3を用いて水性混合液を抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると黄色油として5.3g91のアルコール生成物が得られた。工程B100mLのアセトニトリル中のヨウ化ナトリウム32g、213.5mmolの強力に攪拌した懸濁液へクロロトリメチルシラン27.2mL、214.2mmolを滴下した。5分後、100mLのアセトニトリル中の上記の工程Aから入手したアルコール溶液4.93g、35.68mmolを滴下した。攪拌を5分間継続した。H2O100mLを添加し、層を分離し、エーテル100mL×2を用いて水層を抽出した。有機層を結合し、10Na2S2O3水溶液および食塩水で洗浄し、そしてNa2SO4の上方に通して乾燥させた。溶媒を蒸発させると暗褐色の油が生じたので、CH2Cl2-ヘキサン1:3.5、v/vを用いて溶出する5インチシリカゲルカラムに通してこれを濾過した。溶媒を除去すると、淡黄色油として4.22g47のヨウ素生成物が得られた。工程C上記の工程Bから入手したヨウ素生成物2.2g、8.8mmolを60mLのエーテル中に溶解させ、-78°C浴中で攪拌した。ペンタン10.4mL、17.7mmol中のt-ブチルリチウムの1.7M溶液を滴下した。20分後に、冷却浴を除去した。反応を2.5時間持続させ、H2O20mLを用いてクエンチした。水性混合液を一晩攪拌し、分離した。エーテル30mLを用いて水層を抽出した。結合した有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4によって乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。溶媒を除去すると、赤みがかった黄色油として1.10g100の3-ブチルフランが得られた。工程D上記の工程Cから入手した3-ブチルフラン1.1g、8.8mmolを60mLのエーテル中に溶解させ、-78°C浴中で攪拌した。ペンタン6.0mL、10.2mmol中のt-ブチルリチウムの1.7M溶液をフラスコの側壁に沿って滴下した。混合液を-78°Cから0°Cへ3時間攪拌し、これを室温で1時間持続した。N,N’-ジメチルホルムアミドの溶液1.1mL、14.23mmolを添加した。反応を一晩継続し、飽和NH4Cl水溶液を用いてクエンチした。2つの層を分離し、CH2Cl230mL×2を用いて水層を抽出した。結合有機層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、そして油へ濃縮し、これを分取TLCCH2Cl2-ヘキサン=1:1.5、v/vによって生成すると0.48g36のアルデヒド一部の3-ブチル-2-フルアルデヒドによって汚染されていたが得られた。調製実施例34.19工程A文献:J.Org.Chem.,1983,48,1106-1107その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載の方法にしたがって3-エチルフランを3-ヒドロキシメチルフランから調製した。工程B調製実施例34.32、工程Dに記載した方法を用いて上記の工程Aから入手した3-エチルフランを4-エチル-2-フルアルデヒドへ転換した。調製実施例35~51.21以下の表に指示した市販で入手できるアルデヒドおよびGrignard試薬を使用する以外は調製実施例34に記載した方法にしたがうと、以下のアミン生成物が得られた。調製実施例51.25~51.31以下の表に指示した市販で入手できるアルデヒドおよびGrignard試薬を使用する以外は実施例34に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた。工程A2-トリフルオロアセチルチオフェン2mL、15.6mmol、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.2g、2当量、ジイソプロピルエチルアミン5.5mL、2当量およびMeOH50mLの混合液を還流させながら48~72時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、10KH2PO4で洗浄し、Na2SO4無水の上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により所望のオキシム2.9g、96が得られたので、それ以上精製せずに工程Bでそのまま使用した。工程BTFA20mL中の上記の工程Aからの生成物の混合液に30分かけて少しずつZn粉末3g、3当量を添加し、室温で一晩攪拌した。固体を濾過し、混合液を真空中で還元させた。水性NaOH2Mを添加し、CH2Cl2を用いて混合液を数回抽出した。有機層を無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、所望の生成物が得られた1.4g、50。調製実施例53~61以下の表に列挙した市販で入手できるケトンを使用する以外は調製実施例52に記載した方法にしたがうと、以下のアミンが得られた。無水THF10mL中のL-α-2-チエニルグリシン0.5gおよびLiBH4THF中の2M、3.8mLの冷却0~5°C懸濁液へヨウ素0.8gのTHF5mL溶液へ緩徐に添加した。室温で15分間攪拌した後、混合液を還流させながら一晩攪拌した。室温へ冷却した後、ガス発生が停止するまでMeOHを滴下し、そして30分後に混合液を蒸発させた。油性残留物を20mLのKOH中で4時間にわたり攪拌し、食塩水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して素混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー50EtOAc/CH2Cl2、シリカによる精製で生成物0.3g、63、MH=144が得られた。調製実施例63CeCl3-7H2Oを140~150°Cで22時間にわたり乾燥させた。この固体へTHF80mL、無水を添加し、2時間にわたり攪拌した後、懸濁液を-78°Cへ冷却し、これへ30分間かけてメチルリチウムを添加した。さらに30分間攪拌した後、無水THF4.5mL中に溶解させた2-チオフェンカルボニトリルを添加し、生じた混合物をさらに4.5時間にわたり-78°Cで攪拌した。濃NH3水溶液25mLを添加し、この混合液を室温へ加温してセライトに通して濾過した。ジクロロメタンを用いて濾液を抽出し、無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して素混合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー5MeOH、CH2Cl2、シリカによる精製で所望の生成物1.2g、62が得られた。調製実施例64工程A0°CのCH2Cl260mL中のD-バリノール4.16g、40.3mmolの溶液にMgSO420gを添加し、次に3-フルオロベンズアルデヒド5.0g、40.3mmolを滴下した。この不均質溶液を0°Cで2時間攪拌し、室温へ加温するに任せ、一晩14時間攪拌した。この混合液を濾過し、CH2Cl22×10mLを用いて乾燥剤を洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると8.4g100の油が得られたので、それ以上精製せずに次の工程で使用した。工程B室温のCH2Cl260mL中の工程Aからのイミン8.4g、40.2mmolの溶液にEt3N6.2mL、44.5mmolを添加し、次にTMSCl5.7mL、44.5mmolを滴下した。この混合液を室温で6時間攪拌し、その後形成された生成物を濾過して除去し、CH2Cl22×10mLで洗浄した。結合した濾液を減圧下で濃縮し、Et2O/ヘキサン1:1/150mL中に取り出した。沈降物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮すると10.1g89の保護イミンが油として得られた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程へ回した。工程C-78°CのEt2O40mL中のEtl4.0g、25.6mmol溶液へt-BuLi30.1mL、51.2mmol、ペンタン中の1.7Mを滴下し、混合液を10分間攪拌した。この混合液を室温へ加温し、1時間攪拌し、―40°Cへ冷却した。Et2O30mL中の工程Bからのイミン6.0g、21.4mmolの溶液を添加用漏斗によって滴下すると明るいオレンジ色の混合液が得られた。この反応混合液を-40°Cで1.5時間攪拌し、次に3MHCl50mLを添加し、この混合液を室温へ加温するに任せた。水50mLを添加し、層を分離した。Et2O2×30mLを用いて水層を抽出し、有機層を結合して廃棄した。水層を0°Cへ冷却し、pH=12が達成されるまで固体NaOHペレットを用いて注意深く処理した。Et2O3×30mLを用いて水層を抽出し、結合層を食塩水1×30mLを用いて洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮すると油として4.8g収率94のアミンが得られた。この物質をそれ以上精製せずに次の工程へそのままで回した。工程D室温のMeOH80mL中の工程Cからのアミン4.5g、18.8mmolの溶液へMeNH225mL、水中で40を添加し、次にH2O25mL中のH5lO614.0g、61.4mmolの溶液を添加した。不均質な混合液を1.5時間攪拌しTLCによって反応が完了するまで、沈降物を濾過して除去した。生じた濾液を水50mLで希釈し、Et2O4×60mLを用いて混合液を抽出した。結合した有機層を約30mLの容量へ濃縮し、その後に3MHCl75mLを添加した。混合液を一晩室温で12時間攪拌し、その後に混合液を濃縮して揮発性物質を取り除いた。Et2O3×40mLを用いて水層を抽出し、有機層を廃棄した。水層を0°Cへ冷却し、pH約12が達成されるまで固体NaOHペレットを用いて注意深く処理した。Et2O3×60mLを用いて水層を抽出し、有機層を乾燥させたMgSO4。有機層を減圧下で濃縮すると油として2.8g収率97の所望のアミンが得られた[MH154]。この化合物は1HNMRにより>85純粋であると証明され、その後の結合工程においてそのまま使用した。調製実施例65~75.10J調製した、または市販で入手できる以下の表に記載のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用する以外は調製実施例64に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。調製実施例75.11~75.59調製した、または市販で入手できる以下の表に記載の、および粗のままでアミンを有するアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用する以外は調製実施例64に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。調製実施例75.75工程A0°Cのエーテル50ml中のアルデヒド2.5gの溶液へEtMgBr4.56mlを滴下した。不均質な混合液を0°Cで2時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム25ml、氷およびCH2Cl230mlの入ったビーカー内へ注ぎ入れた。二層混合液を10分間攪拌した後、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた2.41g、95。工程B室温のトルエン中の上記の工程Aからのアルコール1gの溶液へDPPAを添加した。この混合液を0°Cへ冷却し、DBUを添加し、室温で12時間攪拌し続けた。層を分離し、有機層を水、1NHClで洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィーヘキサン/EtOAc20/1によって精製すると生成物840mg、75が得られた。工程CTHF7ml中の上記の工程Bからのアジ化物730mgの溶液へPPh31gを添加した。不均質な溶液を12時間攪拌し、その後に水1.5mlを添加した。この混合液を一晩還流させ、室温へ冷却し、真空中で濃縮した。残留物へエーテルおよび1NHClを添加した。水層を0°Cへ冷却し、NaOHペレットを用いて塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた405mg、62。工程D-10°CのTHF中のアジ化物の溶液へLiAlH4を少しずつ添加した。不均質な溶液を室温で1時間攪拌し、次に4時間還流させた。この溶液を0°Cへ冷却し、反応液へ水、2MNaOHおよびエーテルを添加した。混合液をセライトパッドに通して濾過した。濾液は3NHClで処理した。水層を0°Cへ冷却し、NaOHペレットを用いて塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた。調製実施例75.76~75.90調製実施例75.75に記載した類似方法にしたがい、指示した還元方法を用いて、以下の表に記載のアミンを調製した。調製実施例1004Aからのアルデヒドおよびエチルリチウムの代わりにシクロペンチルリチウムを使用する以外は調製実施例64の方法の類似方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できた。調製実施例75.201調製実施例1004Aからのアルデヒドの代わりに5-メチルフランアルデヒドを使用する以外は調製実施例75.200の方法の類似方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できた。調製実施例76所望の化合物をJ.Med.Chem.1996,39,3319-3323その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例76.1工程A0°CでのCH2Cl250ml中の調製実施例75.90からのアミン2.22gの溶液へTEA3.03ml、次にBOC2O2.85gを添加した。不均質な混合液を室温で一晩攪拌し続けた。10クエン酸を反応液へ添加し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc10:1によって精製すると、2.7gの油が得られた81。工程B上記の工程Aからの生成物450mgおよび3-チオフェンボロン酸284mgを使用する以外は調製実施例13.4、工程Aからの方法にしたがって、生成物を調製した325mg、71。工程C工程Bからの生成物325gへジオキサン1.31mL中の4MHClを添加し、1時間攪拌し続けた。反応液を真空中で濃縮し、CH2Cl2中へ取り出し、再び真空中で濃縮した。この方法を5回繰返して半固体89を得た。調製実施例76.2~76.3市販で入手できるボロン酸を使用する以外は調製実施例76.1に記載した方法にしたがって、指示したアミンを調製した。工程A調製実施例75.75、工程Aからの生成物2.5gを調製実施例13.11、工程Bによって反応させてケトン1.93g、78を得た。工程B0°CのTHF5ml中の上記の工程Aからのケトン500mgの溶液にS-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン0.98mlを滴下し、次にBH3.Me2S1.48mlを添加した。この混合液を0°Cで2時間攪拌し、室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。この混合液を0°Cへ冷却し、MeOH10mlで処理した。20分間攪拌した後、反応液を真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に溶解させ、1MHCl、飽和重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーHex/EtOAc4:1によって精製すると、650mgの油が得られた89。工程C上記の工程Bからのキラルアルコールを調製実施例75.75、工程Bによって反応させるとアジ化物が得られた。工程D上記の工程Cからのアジ化物を調製実施例75.75、工程Cによって反応させるとアミン生成物が得られた。調製実施例76.11工程BにおいてR-2-メチルオキサザボロリジンを使用する以外は調製実施例76.10に記載したとおりに所望の化合物を調製した。調製実施例77所望の化合物をJ.Med.Chem.1996,39,3319-3323その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例78所望の化合物をChem.Pharm.Bull.1991,39,181-183その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例78.1所望の化合物をJ.OrganometallicChem.1998,567,31-37その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例79所望の化合物をChem.Pharm.Bull.1991,39,181-183その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例80所望の化合物をaSynthesis1987,998-1001,bSynthesis1996,641-646およびcJ.Med.Chem.1991,34,2176-2186その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例81所望の化合物をaSynthesis1987,998-1001,bSynthesis1996,641-646およびcJ.Med.Chem.1991,34,2176-2186その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例82所望の化合物をJ.Med.Chem.1988,31,2176-2186その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例830°CのH2O/アセトン1:10/計12mL中のカルボン酸1.5g、7.89mmolの溶液にEt3N1.43mL、10.3mmolを添加し、次にクロロギ酸0.83mL、8.68mmolを添加した。生じた混合液を30分間攪拌し、その後にH2O2mL中のNaN30.77g、11.8mmolの溶液を滴下した。生じた不均質な混合液を0°Cで1時間攪拌し、次に冷水5mLおよびEt2O10mLを添加した。層を分離し、Et2O2×10mLを用いて水層を抽出した。有機層を結合し、トルエン20mLを添加し、有機層を乾燥させMgSO4、減圧下で20mLの容量へ濃縮した。t-BuOH5mLを添加し、混合液を12時間環流させた。混合液を減圧下で濃縮し、粗残留物を3MHCl30mL中に取り出し、還流させながら12時間加熱した。混合液を室温へ冷却し、Et2O3×15mLを用いて抽出した。水層を0°Cへ冷却し、pH約12が達成されるまで固体NaOHペレットを添加した。Et2O3×30mLを用いて水層を抽出し、結合有機層を乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮すると0.78g収率61の油が得られた[MH162]。この物質をそれ以上精製せずに使用した。調製実施例84調製実施例83に記載した方法にしたがって、対応するシクロプロピルアナログを調製した。調製実施例85調製実施例83に記載した方法にしたがって、対応するシクロヘキシルアナログを調製した。調製実施例86所望の化合物をJ.Org.Chem.1978,43,892-898その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例88.2工程A2-メチルチオフェン3gをTHF中に溶解させ、-40°Cへ冷却した。N-ブチルリチウムヘキサン中の2.5M、12.24mlを滴下し、-40°Cで30分間攪拌し続けた。CuBr.CH32S6.29gを添加し、-25°Cへ加温させ、その時点にトリフルオロ酢酸無水物4.32mlを添加した。この反応液を-15°Cで週末にかけて攪拌した。飽和塩化アンモニウムを用いてこの反応液をクエンチし、EtOAcを用いて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると4.59gの油が得られた78。工程B工程Aからの生成物4.58g、ヒドロキシルアミン塩酸塩3g、酢酸ナトリウム4.4g、EtOH75mlおよびH2O7.5mlを結合し、75°Cへ一晩加熱した。この反応液を真空中で濃縮し、1NHCl中に取り出し、エーテルを用いて抽出し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、4.58gの生成物が得られた93、MH=210。工程C上記の工程Bからの生成物4.5gをTFA40ml中に溶解させ、0°Cへ冷却した。Zn粉末4.2gを少しずつ添加し、反応液を室温へ加温し、一晩攪拌した。この反応液を真空中で濃縮し、1NNaOH中に取り出し、エーテルを用いて抽出し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、3.43gの生成物が得られた80。調製実施例89室温のTHF15mL中のKH0.45g、11.3mmolの溶液へ少しずつアミン塩酸塩0.85g、5.1mmolを添加すると不均質な反応混合液が得られた。この混合液を一晩12時間放置し、Mel0.32mL、5.1mmolを滴下した。混合液を6時間攪拌し、その後にこの混合液を冷食塩水125mL中へ注意深く注入した。Et2O3×25mLを用いて混合液を抽出し、有機層を結合した。有機層を乾燥させNa2SO4、濾過し、減圧下で濃縮すると油として粗生成物が得られた。この物質をそれ以上精製または特性解析せずに結合工程へ粗のままで回した。調製実施例89.1室温のTHF20ml中のKH1.1gの溶液へR-2-アミノ-1-ブタノール48mlを滴下すると不均質な混合液が得られた。この混合液を一晩18時間放置し、次にMel1.59mlを滴下した。この混合液を4時間攪拌し、その後に食塩水を添加した。エーテルを用いて抽出し、K2CO3を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると1.75gの油が得られた。調製実施例89.2室温のTHF20ml中のKH1.1gの溶液へS-2-アミノ-1-ブタノール48mlを滴下すると不均質な混合液が得られた。この混合液を一晩18時間放置し、次にMel1.59mlを滴下した。この混合液を4時間攪拌し、その後に食塩水を添加した。エーテルを用いて抽出し、K2CO3を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると1.75gの油が得られた。調製実施例90調製実施例89に記載した方法を利用する類似方法で対応するシスアナログを調製した。この物質を同様にそれ以上精製せずに使用した。調製実施例91所望の化合物をJ.Org.Chem.1987,52,4437-4444その開示は参考として本明細書中に援用されるに以前に記載された方法にしたがって調製した。調製実施例92所望の化合物を以前にBull.Chem.Soc.Jpn.1962,35,11-16その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載された方法にしたがって調製した。調製実施例93所望のアミンを以前にaSynthesis1987,998-1001,bSynthesis1996,641-646およびcJ.Med.Chem.1991,34,2176-2186その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載された標準方法にしたがって対応するケトンから調製した。調製実施例94所望のアミンを以前にaSynthesis1987,998-1001,bSynthesis1996,641-646およびcJ.Med.Chem.1991,34,2176-2186その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載された標準方法にしたがって対応するケトンから調製した。調製実施例95工程Aリチウムヘキサメチルジシリルアジド34mL、THF中の1Mを-78°Cのイソブチロニトリル2.8mLのTHF20mL溶液へ添加した。40分後に、シクロプロピルメチルブロミド5gを添加し、混合液を加温して25°Cで一晩攪拌した。0°Cへ冷却した後、1MHCl水性を添加し、ジエチルエーテルを用いて混合液を抽出し、無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、0°Cの真空中で濃縮すると所望の生成物が得られた4.5g。工程Bメチルリチウム17mL、Et2O中の1.4Mを0°Cで、Et2O無水中の上記の工程Aからの生成物1.5gへ添加した。この混合液を0~25°Cで一晩攪拌し、次に3MHCl水性で希釈し、CH2Cl2を用いて抽出し、無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、0°Cの真空中で濃縮し、工程Cでそのまま使用した。工程C上記の工程Bからの生成物を0°Cのイソプロパノール50mL中のNaBH41.4gのスラリーへ添加し、次に混合液を還流させながら8時間、および室温で48時間攪拌した。水を添加して混合液を30分間攪拌し、次にエーテルを用いて直接的に抽出し、無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。CH2Cl2を用いて残留物を希釈し、3MHClを用いて抽出した。有機層を廃棄し、NaOH水性を用いて水層を塩基性化し、CH2Cl2を用いて抽出した。無水Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られた0.5g。調製実施例96工程A2-チオフェンカルボニルクロリド2.0mL、18.7mmolを100mLのジクロロメタン中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン4.1mL、23.4mmolおよびBoc-ピペラジン3.66g、19.7mmolを添加した後、混合液を室温で4時間攪拌した。生じた混合液を水500mL中に入れ、3NHClを用いてpH約1へ酸性化した。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに次の工程で使用した。工程B工程Aからの粗物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン75mL、4/1中に溶解させた。2時間攪拌した後、反応混合液を1N水酸化ナトリウム400mL中へ入れた。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに工程Cで使用した。工程C工程Bからの粗物質3.50g、17.8mmolをジクロロメタン100mL中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン18.7mL、107mmol、3-ニトロサリチル酸3.3g、18.0mmol、およびPyBrOP10.4g、22.3mmolを添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に1N水酸化ナトリウム200mL中へ入れた。ジクロロメタン2×200mLを用いた抽出ですべてのPyBrOP副生成物を除去した。3NHClを用いて水層を酸性化し、引き続いてジクロロメタン3×100mLを用いて抽出した。酸性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1により精製すると、所望の化合物が得られた2.31g、3工程を経て34。1HNMR300MHz,d6-DMSO3.30-3.90m,8H,7.10-8.20m、E/Z-異性体に起因する二重シグナル、6H,10.82s,1H。工程D工程Cからのニトロ化合物2.3g、6.4mmolをメタノール50mL中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で10Pd/Cとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1によって精製すると所望の生成物が得られた1.78g、84。調製実施例97工程Aピコリン酸3.0g、24.3mmolをSOCl215mL中に懸濁させた。ジメチルホルムアミド5滴を添加した後、反応混合液を4時間攪拌した。溶媒を蒸発させるとHCl塩として対応する酸塩化物が得られた。それ以上精製せずに、固体を120mLのジクロロメタン中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン12.7mL、73mmolおよびBoc-ピパラジン4.8g、25.5mmolを添加した後、反応液を室温で一晩攪拌した。生じた混合液を水500mL中に入れ、ジクロロメタン2×100mLを用いて抽出した。硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が得られたので、それ以上精製せずに工程Bにおいて使用した。工程B工程Aからの粗物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン75mL、4/1中に溶解させた。2日間攪拌した後、反応混合液を1N水酸化ナトリウム400mL中へ入れた。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに工程Cで使用した。工程C工程Bからの粗物質1.35g、7.06mmolをジクロロメタン50mL中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン3.7mL、21.2mmol、3-ニトロサリチル酸1.36g、7.41mmol、およびPyBrOP3.62g、7.77mmolを添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に1N水酸化ナトリウム300mL中へ入れた。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出ですべてのPyBrOP生成物を除去した。水層は3NHClを用いて酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてほぼ中性へpHを調整すると所望の化合物が溶液からクラッシュアウトされた。引き続いてジクロロメタン3×100mLを用いて水層を抽出した。中性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=20/1により精製すると、所望の生成物が得られた1.35g、3工程を経て16。工程D工程Cからのニトロ化合物1.35g、3.79mmolをメタノール60mL中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で10Pd/Cとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=20/1によって精製すると所望の生成物が得られた1.10g、89。調製実施例98工程A1-メチル-2-ピロールカルボン酸2.5g、20.0mmolをジクロロメタン50mL中に溶解させた。PyBrOP16.3g、35.0mmol、ジイソプロピルエチルアミン14.0mL、73.0mmol、およびBoc-ピパラジン5.5g、30.0mmolを添加した後、反応液を室温で一晩攪拌し、その後に1N水酸化ナトリウム200mL中へ入れた。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出ですべてのPyBrOP副生成物を除去した。水層は3NHClを用いて酸性化した。飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてほぼ中性へpHを調整すると所望の化合物が沈降した。引き続いてジクロロメタン3×100mLを用いて水層を抽出した。中性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。溶媒を除去すると十分に純粋な生成物が得られたので、それ以上精製せずに工程Bにおいて使用した。工程B工程Aからの粗物質をトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン75mL、4/1中に溶解させた。3時間攪拌した後、反応混合液を1N水酸化ナトリウム400mL中へ入れた。ジクロロメタン3×100mLを用いた抽出および硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させると十分に純粋な生成物が生じたので、それ以上精製せずに工程Cで使用した。工程C工程Bからの粗物質3.15g、16.3mmolをジクロロメタン100mL中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン8.5mL、49.0mmol、3-ニトロサリチル酸3.13g、17.1mmol、およびPyBrOP9.11g、19.6mmolを添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に1N水酸化ナトリウム400mL中へ入れた。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出ですべてのPyBrOP生成物を除去した。次に溶液の色がオレンジ色から黄色へ変化するまで3NHClを用いて水層を注意深く酸性化すると、所望の化合物が溶液からクラッシュアウトした。引き続いてジクロロメタン3×100mLを用いて水層を抽出した。酸性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると所望の生成物が得られた。工程D工程Cからの粗ニトロ化合物をメタノール60mL中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で10Pd/Cとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1によって精製すると所望の生成物が得られた2.61g、4工程を経て40。調製実施例99工程A2-ブロモピリジンN-オキシド塩酸塩1.13g、5.37mmolおよびBoc-ピペラジン1.50g、8.06mmolをピリジン10mL中で80°Cへ一晩加熱した。反応混合液を水300mL中に入れ、次にジクロロメタン2×100mLを用いて抽出した。結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1により精製すると、所望の化合物が得られた500mg、33。工程B精製した生成物500mg、1.79mmolを4NHCl/ジオキサン15mLとともに30分間攪拌した。溶媒を蒸発させると多重HCl塩として粗アミン465mgが得られたので、それ以上精製せずに工程Cにおいて使用した。工程C工程Bからの粗物質370mg、1.48mmolをジクロロメタン20mL中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン2.6mL、14.8mmol、3-ニトロサリチル酸406mg、2.22mmol、およびPyBrOP1.21g、2.59mmolを添加した後、混合液を室温で一晩攪拌し、その後に1N水酸化ナトリウム50mL中へ入れた。ジクロロメタン2×50mLを用いた抽出ですべてのPyBrOP生成物を除去した。3NHClを用いて水層を注意深く酸性化しpH約4~5、ジクロロメタン3×50mLを用いて抽出した。酸性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1により精製すると、所望の化合物が得られた330mg、65。LCMS:計算値:344.1、実測値:M1345.1。工程Dヒドロ亜硫酸ナトリウム1.05gを水3.0mL中に溶解させると、1.5N溶液が得られた。ジオキサン3.0mLを添加し、次に濃水酸化アンモニウム0.60mL、1.0N濃度を生じさせるを注入した。ニトロ化合物100mg、0.29mmolを添加した後、反応混合液を0.5時間攪拌した。引き続いて、溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール10/1中へ懸濁させた。セライトを通しての濾過によりほとんどの塩が除去された。カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=5/1による精製で所望の生成物68mg、75が得られた。LCMS:計算値:314.14、実測値:M1315.1。調製実施例100工程A4-ブロモピリジン塩酸塩3.0g、15.4mmolを水15mL中に溶解させた。N-ベンジルピペラジン14.8mL、85.0mmolおよび500mgの硫酸銅を添加した後、反応混合液を140°Cへ一晩加熱した。生じた生成物はエーテル5×75mLを用いて抽出し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させて濃縮した。カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1による最終精製で所望の生成物2.16g、55が得られた。工程B工程Aからのベンジルアミン2.16g、8.54mmol、ギ酸アンモニウム2.71g、43.0mmolおよびPdC10、1.0gをメタノール50mL中に懸濁させ、3時間還流させた。パラジウムを濾過して取り除き、濾液を濃縮した。十分に純粋な生成物をそれ以上精製せずに工程Cにおいて使用した。工程C工程Bからの粗物質1.15g、7.06mmolをジクロロメタン50mL中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン4.7mL、42.4mmol、3-ニトロサリチル酸1.94g、10.6mmol、およびPyBrOP5.78g、12.3mmolを添加した後、生じた混合液を室温で一晩攪拌し、その後に1N水酸化ナトリウム300mL中へ入れた。ジクロロメタン2×100mLを用いた抽出ですべてのPyBrOP生成物を除去した。3NHClを用いて水層を注意深くpH約5~6へ酸性化し、ジクロロメタン3×100mLを用いて抽出した。中性抽出液の結合有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮し、最後にカラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1により精製すると、所望の生成物が得られた850mg、2工程を経て37。工程D工程Cからのニトロ化合物850mg、2.59mmolをメタノール40mL中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で10Pd/Cとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。最後に、濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール/NH4OH=10/1/0.1によって精製すると所望の生成物が得られた650g、84。調製実施例101工程1N,N’-ジベンジル-エタン-l,2-ジアミン20mL、0.0813mol、トリエチルアミン22.66mL、0.1626molおよびベンゼン100mLを丸底フラスコ中で結合した。ベンゼン50mL中に2,3-ジブロモ-プロピオン酸エチルエステル11.82mL、0.0813molの溶液を滴下した。この溶液を一晩還流させ、TLC20酢酸エチル/ヘキサンによって監視した。反応液を室温へ冷却し、次に濾過してベンゼンで洗浄した。濾液を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー15酢酸エチル/ヘキサンによって精製した。生成物を油25.42g、0.0752mol、92として単離した。MS:計算値:338.20、実測値:339.2.工程2Parr振とう装置容器中で、エステル25.43g、0.075molおよびメタノール125mLを結合した。アルゴンを用いて容器をパージ洗浄し、パラジウム触媒炭素上で5、2.5gを添加した。この系を水素雰囲気下で一晩振とうした。反応が完了したことをTLC20酢酸エチル/ヘキサンが指示した。反応混合液をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を固体として単離した11.7g、0.074mol、98。MS:計算値:158.11、実測値:159.2.調製実施例102ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル3.11g、0.0197mol、ジイソプロピルエチルアミン5.15mL、0.0296molおよび塩化メチレン200mLを丸底フラスコ中で結合した。室温で攪拌している間に、塩化メチレン20mL中のN,N-ジメチルカルバモイルクロリド1.81mL、0.0197molを滴下した。この反応液を1時間攪拌した。この後に反応液を濃縮し、それ以上精製せずに次の工程へ回した。収率99。MS:計算値:229.14、実測値:230.1.調製実施例103~104調製実施例102に記載した方法にしたがって、指示した市販で入手できる塩化物および調製実施例101からのピペラジン-2-カルボン酸エチルエステルを用いて以下の表に列挙した生成物を調製した。工程13-ニトロサリチル酸3.61g、0.0197g、DCC2.03g、0.0099molおよび酢酸エチル130mLを丸底フラスコ中で結合し、15分間攪拌した。4-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル4.51g、0.0197gを添加し、反応液を72時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、次にジクロロメタン中に溶解させた。有機層を0.1N水酸化ナトリウムで1回洗浄した。ジクロロメタンを用いて水層を逆抽出した。水層を酸性化し、酢酸エチルを用いて3回洗浄した。水層を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー5メタノール/DCMによって精製した。MS:計算値:394.15、実測値:395.0.工程24-ジメチルカルバモイル-1-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-ベンゾイル-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル0.80g、0.002molおよびメタノール50mLを丸底フラスコ中で結合した。アルゴンを用いてこの系をパージ洗浄した。この溶液に炭素上の5パラジウム約100mgを添加した。水素を用いてフラスコをパージ洗浄し、一晩攪拌した。反応液をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。この物質を濃縮し、次にカラムクロマトグラフィー6メタノール/DCMによって精製した。単離生成物0.74g、0.002mol、100。MS:計算値:364.17、実測値:365.1.工程31-3-アミノ-2-ヒドロキシ-ベンゾイル-4-ジメチルカルバモイル-ピペラジン-2-カルボン酸エチルエステル0.74g、0.002molをジオキサン10mLおよび水10mLの溶液中に懸濁させた。水酸化リチウム0.26g、0.0061molを添加し、混合液を2時間攪拌した。3NHClを用いてこの溶液をpH=6へ酸性化し、ブタノールを用いて抽出した。抽出液を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濃縮した。MS:計算値:336.14、実測値:337.1.調製実施例106~107実施例105に記載した方法にしたがって、指示した調製実施例からのアミンおよび3-ニトロサリチル酸を用いて以下の表に列挙した生成物を調製した。工程A3-ニトロサリチル酸1.0g、5.5mmolを酢酸エチル20mL中に溶解させた。1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド0.568g、2.8mmolを添加し、混合液を約10分間にわたり攪拌し、0°Cへ冷却した。この時間の間に沈降物が形成された。アゼチジン0.39mL、5.8mmolを添加し、反応液を一晩攪拌し、室温へ加温するに任せた。この時間の後、反応液を0°Cへ冷却して濾過した。収集した固体を冷却した酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー80EtOAc/Hexによって精製すると生成物が得られた476mg、39.0。工程B調製実施例32、工程Aからのニトロ化合物0.48g、2.1mmolをメタノール25ml中に溶解させ、水素ガス雰囲気下で10Pd/Cとともに一晩攪拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると生成物が得られた344mg、90。調製実施例109本質的には上記の調製実施例108に記載した方法と同一方法で、モルホリノ-アミン生成物を得た。調製実施例110ピペラジン4.9g、0.057molをジクロロメタン100mL中に溶解させた。N,N’-ジメチルカルバモイルクロリド1.0mL、0.011molを室温でこの溶液に滴下した。この反応液を1時間攪拌した。この後、1N水酸化カリウム200mLを添加した。これらの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を3回抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに油としての生成物1.16g、13が提供された。MS:計算値:157.12、実測値:158.1。調製実施例111ピペラジン4.9g、0.057molを1NHCl100mL中に溶解させた。アセトニトリル25mL中のフェニルスルホニルクロリド1.45mL、0.011molを室温でこの溶液に滴下した。この反応液を30分間攪拌した。この後、酢酸エチルを用いて反応液を2回抽出した。1N水酸化カリウムを用いてこの溶液を塩基性にして、ジクロロメタンを用いて3回抽出した。ジクロロメタン分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体1.22g、9.4としての生成物が提供された。MS:計算値:226.08、実測値:227.1.調製実施例112ピペラジン4.9g、0.057molをジクロロメタン100mL中に溶解させた。塩化メタンスルホニル0.85mL、0.011molを室温でこの溶液に滴下した。この反応液を30分間攪拌した。この後、1N水酸化カリウム200mLを添加した。これらの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を3回抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体1.07g、11としての生成物が提供された。MS:計算値:164.06、実測値:165.1.調製実施例113工程ABoc-ピペラジン3.0g、0.0161molをジクロロメタン100mL中に溶解させた。プロピルイソシアネート1.51mL、0.0161molを室温でこの溶液へ添加した。この反応液を一晩攪拌した。この後に1N水酸化カリウム200mLで希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により固体として生成物が提供された。工程B上記の工程Aからの生成物を30トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液中に溶解させ、一晩攪拌した。この後、1N水酸化カリウム溶液200mLを反応液へ添加した。ジクロロメタンを用いて計6回、水層を抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により生成物が提供された1.37g、50。MS:計算値:171.14、実測値:172.0.調製実施例114ピペラジン4.9g、0.0569molを1NHCl70mL中に溶解させた。アセトニトリル25mL中のフェニルクロロギ酸の溶液1.43mL、0.0114molを室温でこの溶液に滴下した。この反応液を30分間攪拌した。この後、酢酸エチルを用いて反応液を2回抽出した。1N水酸化カリウムを用いてこの溶液を塩基性にして、ジクロロメタンを用いて3回抽出した。ジクロロメタン分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体としての生成物2.12g、18が提供された。MS:計算値:206.24、実測値:207.1.調製実施例115~117実施例112に記載した方法にしたがって、指示した市販で入手できるクロロギ酸およびピペラジンを用いて以下の表に列挙した生成物を調製した。工程ABoc-ピペラジン3.01g、0.0161molをジイソプロピルエチルアミン5.61mL、0.0322molとともにジクロロメタン100mL中に溶解させた。塩化ベンゾイル1.87mL、0.0161molを室温でこの溶液に滴下した。この反応液を数時間攪拌した。この後に反応液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー10MeOH/DCMによって精製した。Boc-保護生成物を固体として単離した5.21g。MS:計算値:290.16、実測値:290.8.工程B上記の工程Aからの生成物を50トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液中に溶解させ、一晩攪拌した。この後に1N水酸化カリウム200mLで希釈し、有機層を分離した。次にジクロロメタンを用いて水層を6回抽出した。有機分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により生成物が提供された2.93g。MS:計算値:190.11、実測値:191.1.調製実施例119工程ABoc-ピペラジン3.0g、0.0161molをジイソプロピルエチルアミン3.1mL、0.0177molとともにジクロロメタン100mL中に溶解させた。N,N’-ジメチルスルファモイルクロリド1.73mL、0.0161molを室温でこの溶液に滴下した。この反応液を数時間攪拌した。この後、水100mLを用いて反応液を希釈した。これらの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を6回抽出した。有機分画を結合し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮すると、それ以上精製せずに固体としての生成物4.53gが提供された。MS:計算値:293.14、実測値:194.1M-Boc.工程B上記の工程Aからの生成物を30トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液中に溶解させ、一晩攪拌した。この後に水を用いて反応液を希釈し、1N水酸化カリウムを使用して水層をわずかに塩基性にした。ジクロロメタンを用いて計7回、水層を抽出した。有機分画を結合し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および濃縮により生成物が提供された2.96g。MS:計算値:193.09、実測値:194.1.調製実施例120工程A本質的には調製実施例105、工程1に記載した方法と同一方法で3-ニトロサリチル酸の代わりに3-ニトロ安息香酸を用いて、メチルエステル生成物を調製した。工程B上記の工程Aからのメチルエステル1.79g、6.1mmolを室温でジオキサン/水20mL/l5mL中に溶解させた。水酸化リチウム0.258g、6.2mmolをこの溶液へ添加した。数時間後、水酸化カリウム0.128g、3.0mmolを添加し、さらに1時間攪拌した。この後、反応液を濃縮し、次に水の中へ取り出した。エーテルを用いてこの溶液を2回抽出した。次に水層を酸性化し、酢酸エチルを用いて3回抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー95EtOAc/Hex、0.05HOAcによって単離すると生成物が得られた1.66g、98。工程Cニトロ化合物を過剰なメタノール20mL中へ溶解させ、アルゴン層によって被覆した。炭素上の5パラジウムを添加し触媒性、水素バルーンをフラスコに取り付けた。この系の雰囲気を真空下でパージ洗浄し、水素と取り換えた。この工程を計3回繰り返した。この反応液を水素下で一晩攪拌した。この後、バルーンを除去し、溶液をセライトに通して濾過し、メタノールを用いて数回すすぎ洗いした。濾液を濃縮し、真空ライン上で乾燥させ、所望のアニリン生成物を得た1.33g、90。質量スペクトル、計算値:248、実測値:249.1M1調製実施例121~123指示した市販で入手できるアミンおよび安息香酸を使用する以外は調製実施例120に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の中間生成物が得られた。調製実施例124工程A3-ニトロサリチル酸500mg、2.7mmol、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC563mgおよび酢酸エチル10mLを結合し、10分間攪拌した。R---2-ピロリジンメタノール0.27mLを添加し、生じた懸濁液を室温で一晩攪拌した。濾過して固体を除去し、濾液を濃縮して直接的に精製するか、または1NNaOHで洗浄した。EtOAcを用いて水層を酸性化して抽出した。生じた有機層を無水MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取プレートクロマトグラフィーシリカゲル、AcOHで飽和させた5MeOH/CH2Cl2による残留物の精製で所望の化合物338mg、46、MH=267が得られた。工程B上記の工程Aからの生成物を10Pd/Cとともに水素ガス雰囲気下で一晩攪拌した。この反応混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、生じた残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、NH4OHを用いて飽和させた4MeOH/CH2Cl2によって精製すると生成物129mg、43、MH=237が得られた。調製実施例125~145市販で入手できるアミンまたは指示した調製実施例からのアミンおよび3-ニトロサリチル酸を使用する以外は調製実施例124に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の生成物が得られた。調製実施例146工程A0°CのTHF5mL中のトシルアジリジンその開示が参考として本明細書中に援用されるJ.Am.Chem.Soc.1998,120,6844-68450.5g、2.1mmolおよびCuacac255mg、0.21mmolの溶液にTHF8mLで希釈したPhMgBr3.5mL、THF中の3.0Mを20分かけて滴下した。結果として生じた溶液を室温へ徐々に加温するに任せ、12時間攪拌した。飽和NH4Cl5mL水溶液を添加し、Et2O3×15mLを用いて混合液を抽出した。有機層を結合し、食塩水で洗浄し1×10mL、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。ヘキサン/EtOAc4:1を用いて溶出する分取TLCによって粗残留物を精製すると、0.57g収率86の固体が得られた。精製したトシルアミンを次の工程へ直接回した。工程B-78°CでNH320mL中のトシルアミン0.55g、1.75mmolの溶液へナトリウム0.40g、17.4mmolを添加した。生じた溶液を-78°Cで2時間攪拌し、固体NH4Clで処理し、室温へ加温するに任せた。沸騰させてNH3を除去すると、混合物が水10mLとCH2Cl210mLとの間で分配された。これらの層を分離し、CH2Cl22×10mLを用いて水層を抽出した。有機層を結合し、乾燥させNaSO4、減圧下で約20mLの容量へ濃縮した。ジオキサン5mL中の4NHClを添加し、混合液を5分間攪拌した。この混合液を減圧下で濃縮し、生じた粗残留物をEtOH/Et2Oから再結晶化させると0.30g収率87の固体が得られた。調製実施例147~156.10以下の表に列挙した必須のトシルアジリジンおよびGrignard試薬を使用する以外は調製実施例146に記載した方法にしたがうと、以下のラセミ体アミン塩酸塩生成物が得られた。調製実施例156.11工程ACH2Cl210ml中の調製実施例148からのアミン118mgの溶液へトリエチルアミン120μl、R-マンデル酸164mg、DCC213mgおよびDMAP8.8mgを添加し、40時間攪拌した。CH2Cl2を用いてこの混合液を希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を分取プレートクロマトグラフィーHex/EtOAc4:1によって精製すると、両方の異性体A、86mg、45B、90mg、48が得られた。工程Bジオキサン5mL中の上記からの異性体B90mgへ6MH2SO45mlを添加した。この反応液を80°Cへ週末にかけて加熱した。2MNaOHを添加して反応液を塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジオキサン中の4NHCl中で30分間攪拌し、真空中で濃縮し、EtOH/エーテル中で再結晶化させると55mgの生成物98が得られた。工程C上記の工程Bに記載した方法にしたがって異性体A86mgを反応させるとアミン塩が得られた。調製実施例156.12調製実施例2、工程Bにしたがって上記のニトロ化合物を還元させた。調製実施例156.130°CのCH2Cl230ml中の1,2-フェニレンジアミン1.5gの溶液にTEA2.91mlを添加し、次にMeSO2Cl1.07mlを滴下した。混合液を室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。1MHClを添加し、層を分離した。固体NaOHを用いて水層をpH=11へ調整し、CH2Cl2を用いて抽出した。次に3NHClを用いて塩基性化水層を中和し、CH2Cl2を用いて抽出し、Na2SO4を用いて乾燥させ、そして真空中で濃縮すると1.8g71の生成物が得られた。調製実施例156.14PhSO2Clを使用する以外は調製実施例156.13に記載した方法を用いて上記の化合物を調製した。調製実施例156.15調製実施例2、工程Bの類似方法にしたがってニトロ化合物を還元させた。調製実施例156.16工程A調製実施例2、工程Aに記載した方法にしたがって上記の知られている酸410mgその開示は参考として本明細書中に援用されるJ.Med.Chem.1996,34,4654を反応させると、380mg80の油が得られた。工程B上記からのアミド200mgを調製実施例2、工程Bに記載した方法にしたがって反応させると170mg100の油が得られた。調製実施例156.17工程A室温のEtOH/水3:1、4mL中のケトン500mgの溶液へヒドロキシルアミン塩酸塩214mg、そして次にNaOHを添加すると不均質な混合液が得られた。反応が完了しなかったのでさらに1当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、一晩還流させた。反応液を0°Cへ冷却し、3NHClで処理し、CH2Cl2を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると500mg92の生成物が得られた。工程B0°CのTHF5ml中のオキシム300mgの溶液へLiAlH4266mgを少しずつ添加した。不均質な溶液を室温で14時間攪拌し、次に8時間還流させた。この溶液を0°Cへ冷却し、反応液へ水、2MNaOH、水およびエーテルを添加した。混合液をセライトパッドに通して濾過した。濾液は3NHClで処理した。水層を0°Cへ冷却し、NaOHペレットを用いて塩基性化し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層をMgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると生成物が得られた143mg、69。調製実施例156.18工程ACH2Cl2120mL中に溶解させて冷水浴中で冷却したメトキシ酢酸14mLをDMF0.9mLおよび塩化オキサリル21mLを用いて処理した。室温で一晩攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、CH2Cl2120mL中に再溶解させた。N-メチル-N-メトキシルアミン20gを添加して混合液を室温で一晩攪拌した。濾過および真空中での濃縮によって所望のアミドが得られた21g、89。工程B-78°CのTHF5ml中の上記のアミド260mgの溶液へ2-チエニルリチウムの溶液THF中の1M、2.15mlを添加した。溶液を-78°Cで2時間攪拌し、-20°Cへさらに2時間加温した。飽和塩化アンモニウムを用いて反応液をクエンチし、CH2Cl2を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると250mg82の生成物が得られた。工程C上記からのケトン250mgを調製実施例156.17、工程AおよびBに記載した方法によって反応させると176mgのアミン79が得られた。調製実施例156.19エーテル20ml中の3-クロロチオフェン1.16mlの溶液へ-10°Cでn-BuLiヘキサン中の2.5M、5mlを添加した。溶液を-10°Cで20分間攪拌した後、エーテル20ml中のプロピオンアルデヒド0.82mlを滴下し、室温へ緩徐に加温させた。飽和塩化アンモニウムを用いて反応液をクエンチし、CH2Cl2を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると1.37g62の生成物が得られた。工程B上記の工程Aからのアルコールを調製実施例75.75、工程BおよびCに記載した方法で反応させるとアミンが得られた。調製実施例156.20工程A0°CのTHF15ml中のマグネシウム金属360mgの溶液へTHF10mL中の2-ブロモチオフェンの溶液1.45mlを20分間にわたり滴下した。この溶液を室温へ3時間加温し、0°Cへ再冷却し、その後にシリンジによってエーテル30mL中のシクロプロピルアセトニトリル1gを滴下し、室温へ加温するに任せ、一晩攪拌した。3MHClを添加し、CH2Cl2で洗浄した。NaOHペレットを用いて水層を塩基性化し、エーテルを用いて抽出し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると625mg68の生成物が得られた。工程Bケトンを調製実施例156.17、工程Aに記載した方法にしたがって反応させるとオキシムが得られた。工程C上記からのオキシムを調製実施例156.17、工程Bに記載した方法によって反応させるとアミンが得られた。調製実施例156.21工程A0°CのCH2Cl2中のCH3ONHCH3.HCl780mgおよび酸塩化物1gの溶液へ無水ピリジン1.35mlを添加すると不均質な混合液が得られた。この溶液を室温へ加温し、一晩攪拌した。1MHClを反応液へ添加し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると1g85の生成物が得られた。工程B-78°Cでエーテル5ml中のEtlの溶液614μlへt-BuLiペンタン中の1.7M、9mlを滴下した。この混合液を室温へ1時間にわたり加温し、-78°Cへ冷却し、そこでTHF4ml中の工程Aからのアミド1gを添加し、2時間にわたり0°Cへ加温するに任せた。1MHClを反応液へ添加し、CH2Cl2を用いて抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると500mg63の生成物が得られた。工程C0°CのTHF/水10:1、20ml中のケトン800mgの溶液へ水素化ホウ素363mgを少しずつ添加した。この溶液を0°Cで2時間攪拌した。この混合液を真空中で濃縮し、残留物をCH2Cl2中に溶解させ、1NNaOHおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、560mg69の生成物が得られた。工程D上記からのアルコールを調製実施例75.75、工程BおよびCに記載した方法によって反応させるとアミン176mg、59が得られた。調製実施例156.22工程A0°CのEt2O50mL中のシクロプロピルアセトニトリル12mmolはPhMgBr14mmolで処理し、混合液を0°Cで2時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。塩酸3Mを添加し、そしてさらに12時間攪拌した後、CH2Cl2を用いて混合液を抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると所望のケトン1.34g、70が得られた。工程B調製実施例156.20、工程BおよびCに記載した方法にしたがって、アミンを調製した。調製実施例156.23上記のアミンを国際公開特許第98/11064号その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法を用いて調製した。調製実施例157工程A知られているカルボン酸その開示は参考として本明細書中に援用されるJ.Med.Chem.1996,39,4654-4666を取り出してそれを調製実施例112に記載した条件に供することによって、生成物を調製できる。工程Bジメチルアミンおよび上記の工程Aからの化合物を使用する以外は調製実施例2、工程Aにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。工程C上記の工程Bからの化合物を使用する以外は調製実施例2、工程Bにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。調製実施例158上記の工程Aからのトリフルオロメチルスルホニルクロリドを使用する以外は調製実施例157、工程A~Cにおいて使用した類似方法にしたがうと、生成物を調製できる。調製実施例200アセトンおよびジクロロメタン2mL、1;1の混合液中の知られているJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767イソチアゾールジオキシド中間体50mg、0.19mmolおよび調製実施例3からのフェノール性アミン31mg、0.19mmolの溶液を室温で数時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した;残留物をアセトンで処理し、沈降生成物3を分離した20mg、27。調製実施例201アセトン2mL中の知られているJ.Org.Chem,V48,No:6,1983,P763-767イソチアゾールジオキシド中間体53mg、0.2mmolおよび市販で入手できるアミン28μL、0.2mmolの溶液を室温で一晩攪拌した。真空中で濃縮すると所望の中間体が得られたので、これをそのまま使用した。調製実施例300~365以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は調製実施例200に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシド中間体を入手できよう。工程A調製実施例13.3、工程Aからのニトロアミドを使用することによって、TetrahedronLett.,2000,4111,1677-1680その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法と類似の方法にしたがってアミジン構造を調製できる。工程B工程Aからの生成物および調製実施例2、工程Bに記載した方法を使用することによって、所望のアミン-アミジンを入手することができよう。代替調製実施例500.2工程A当技術分野において知られている方法にしたがってPOCl3および続いてMeNH2を用いて調製実施例13.3、工程Bからのニトロ-アミドを処理することによって、所望の化合物を入手できよう。工程B調製実施例13.3、工程Eに記載した方法にしたがって工程Aからの生成物を処理することによって、所望の化合物を入手することができよう。工程C工程Bからの生成物および調製実施例2、工程Bに記載した方法を使用することによって、所望の化合物を入手できよう。調製実施例500.3工程A代わりに2,4-ジクロロフェノールおよびジメチルホスフィン酸塩化物を使用する以外はZh.Obshch.Khim.,27,1957,754,757その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。工程BJ.Organomet.Chem.;317,1986,11-22その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。工程CJ.Amer.Chem.Soc.,77,1955,6221その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。工程DJ.Med.Chem.,27,1984,654-659その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。代替調製実施例500.4工程A代わりに4-クロロフェノールを使用する以外はPhosphorous,SulfurSiliconRelat.Elem.;EN;61,12,1991,119-129その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。工程B代わりにMeMgBrを使用する以外はPhosphorous,SulfurSiliconRelat.Elem.;EN;61,12,1991,119-129その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。工程CJ.Amer.Chem.Soc.,77,1955,6221その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。工程DJ.Med.Chem.,27,1984,654-659その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。調製実施例500.5CH3CCMgBrを使用する以外はJ.Org.Chem.1998,63,2824-2828その開示は参考として本明細書中に援用されるに記載した方法に類似する方法にしたがうと、所望の化合物を入手できよう。調製実施例500.6工程A3-メトキシチオフェンを使用する以外は調製実施例13.1、工程Bに記載した方法にしたがうことによって、所望の生成物を入手することができよう。工程B工程Aからの生成物を使用して調製実施例13.19、工程Eに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。工程C工程Bからの生成物を使用して調製実施例13.29、工程Dに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手できよう。工程D工程Cからの生成物を使用して調製実施例13.3、工程Bに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。工程ETHF中で-78°Cのn-BuLiを用いて工程Dからの生成物を処理し、文献に記載された標準方法にしたがってCO2を用いて結果と生じたアニオンをクエンチすることによって、水性酸ワークアップ後に所望の化合物を入手できよう。工程F工程Eからの生成物および調製実施例13.19、工程Cに記載した方法を使用することによって、所望の化合物を入手できよう。工程G工程Fからの生成物を使用して調製実施例13.19、工程Eに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。工程H工程Gからの生成物を使用して調製実施例2、工程Bに記載した方法にしたがうことによって、所望の化合物を入手することができよう。調製実施例500.7工程ABioorg.Med.Chem.Lett.69,1996,1043その開示は参考として本明細書中に援用されるからのヒドロキシ酸を使用する以外は調製実施例13.3、工程Bに記載した方法に類似する方法を使用すると、所望のメトキシ化合物を入手できよう。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例13.19、工程Bにおいて使用された方法の類似方法を使用すると、所望の化合物を入手できよう。工程C上記の工程Bからの生成物およびt-ブタノールを使用する以外はSynth.Commun.1980,10,p.107その開示は参考として本明細書中に援用されるに使用した方法に類似する方法を使用すると、所望の化合物を入手できよう。工程D上記の工程Cからの生成物を使用する以外はSynthesis,1986,1031その開示は参考として本明細書中に援用されるに使用した方法に類似する方法を使用すると、所望のスルホンアミド化合物を入手できよう。工程E上記の工程Dからの生成物を使用する以外は調製実施例13.19、工程Eにおいて使用された方法の類似方法を使用すると、所望の化合物を入手できよう。調製実施例500.8工程ATHF中のBuLi2.2当量を用いて実施例1125の工程Cからの生成物を処理し、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド1.1当量を用いて反応混合液をクエンチすると、を入手できよう。工程B上記の工程Aからの生成物を使用して調製実施例500.7の工程Eにしたがうと、標題化合物を入手できよう。調製実施例500.9工程A-78°Cのジクロロメタン175mL中の3-メトキシチオフェン3gへクロロスルホン酸8.5mLを滴下した。この混合液を-78°Cで15分間、そして室温で1.5時間攪拌した。その後、混合液を注意深くクラッシュアイス中へ注ぎ入れ、ジクロロメタンを用いて抽出した。抽出物を食塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物4.2gが得られた。工程B上記の工程Aからの生成物4.5gをジクロロメタン140mL中へ溶解させ、トリエチルアミン8.8mL、次にTHF2M、21mL中のジエチルアミンを添加した。生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を食塩水を用いて洗浄し、飽和重炭酸塩水性および再び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、1インチのシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると所望の化合物4.4gが得られた。工程C上記の工程Bからの生成物4.3gをジクロロメタン125mL中に溶解させ、-78°C浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液ジクロロメタン中の1.0M、24.3mLを添加した。温度を緩徐に-78°Cから10°Cへ増加させる間に混合液を4時間攪拌した。H2Oを添加し、2つの層を分離し、ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。結合した有機層および抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると3.96gの所望のヒドロキシ化合物が得られた。工程D上記の工程Cからの生成物3.96gを125mLのジクロロメタン中に溶解させ、重炭酸カリウム6.6g、次に臭化物2mLを添加した。混合液を室温で5時間攪拌し、100mLのH2Oを用いてクエンチした。0.5N塩化水素水溶液を用いて水性混合液のpHを約5へ調整し、そしてジクロロメタンを用いて抽出した。食塩水を用いて抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると4.2gの所望のブロモ化合物が得られた。工程E工程Dからの生成物4.2gを100mLのアセトン中に溶解させ、重炭酸カリウム10g、次にヨードメタン9mLを添加した。混合液を加熱して還流させ、3.5時間持続した。室温へ冷却した後、セライトパッドに通して混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮すると濃褐色残留物が得られたので、ジクロロメタン-ヘキサン1:1、v/vを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると2.7gの所望の生成物が得られた。工程F調製実施例13.19、工程Dの方法に類似する方法にしたがって、工程Eからの生成物2.7gを所望のイミン化合物3gへ転換させた。工程G工程Fからのイミン生成物3gを80mLのジクロロメタン中に溶解させ、-78°C浴中で冷却した。三臭化ホウ素の溶液ジクロロメタン中の1.0M、9.2mLを滴下した。この混合液を-78°Cから5°Cで4.25時間攪拌した。H2O50mLを添加し、層を分離した。ジクロロメタンを用いて水層を抽出した。有機層および混合液を結合し、食塩水で洗浄し、油性残留物へ濃縮した。残留物を80mLのメタノール中に溶解させ、酢酸ナトリウム1.5gおよび塩酸ヒドロキシアミン0.95gとともに室温で2時間攪拌した。この混合液を水酸化ナトリウム1.0M水性、50mLおよびエーテル100mLの混合水溶液中へ注ぎ入れた。これら2層を分離した。水層をエーテルで3回洗浄した。結合エーテルすすぎ水をH2Oで1回再抽出した。水層を結合し、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5Mの塩化水素水溶液を用いてpH約6へ調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機抽出物を結合し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると1.2gの所望のアミン化合物が得られた。調製実施例600工程A調製実施例13.19、工程Dに記載の方法にしたがって、知られているブロモエステル1.0gから調製すると黄色固体として1.1g79のイミンを得た。工程B調製実施例13.19、工程Eに記載した方法にしたがって工程Aの生成物0.6gを反応させるとアミン生成物0.19g64が得られた。工程C調製実施例13.19、工程Bに記載した方法にしたがって工程Bの生成物1.0gを反応させると黄色固体として酸0.9g94が得られた。工程D調製実施例13.19、工程Eに記載した方法にしたがって工程Cの生成物0.35gを反応させると黄色固体0.167g93としてアミノ酸が得られた。調製実施例601工程Aエーテル中の2-メチルフラン1.72gの溶液に-78°CでBuLi8.38mLを添加し、室温で30分間攪拌した。反応混合液を再び-78°Cへ冷却し、シクロプロピルアミド1を用いてクエンチし、-78°Cで2時間攪拌し、室温へ緩徐に加温させた。この反応混合液を室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチした。この混合液を分離用漏斗へ取り出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、青色がかった黄色油として3.0g87のケトンが得られた。工程B0°CでTHF5.0mL中の工程Aからのケトン1.0gの溶液に、R-メチルオキサゾボロリジン1.2mL、トルエン中の1M、次にジメチルスルフィドと複合体化したボランの溶液1.85mL、THF中の2Mを滴下した。反応混合液を0°Cで30分間攪拌し、室温で1時間攪拌した。反応混合液を0°Cへ冷却し、注意深くMeOHを添加した。この混合液を20分間攪拌し、減圧下で濃縮した。エーテルを用いて残留物を抽出し、水、1MHCl10mL、飽和重炭酸ナトリウム10.0mL、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、溶媒を除去すると粗アルコールが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として純粋アルコール0.91g91が得られた。調製実施例601.A工程Aシクロプロピルアミド標準方法にしたがって調製したの代わりにシクロペンチルアミドを使用する以外は調製実施例601に記載した方法にしたがうと、所望のアルコールを入手できよう。工程B上記の工程Aからのアルコ―ルを使用する以外は調製実施例13.25に記載した方法にしたがうと、標題アミンを入手できよう。調製実施例601.B工程A5-メチルフランの代わりに4-イソプロピルフランを使用する以外は調製実施例601.Aに記載した方法にしたがうと、所望のアルコールを入手できよう。工程B上記の工程Aからのアルコ―ルを使用する以外は調製実施例13.25に記載した方法にしたがうと、標題アミンを入手できよう。調製実施例602工程A2-メチルフラン1.0gおよび無水物2.6gの等モル混合物をSnCl40.05mLと混合し、100°Cで3時間にわたり加熱した。反応混合液を冷却した後、水10mL、および次に飽和重炭酸ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで添加した。エーテルを用いて反応混合液を数回抽出し、結合したエーテル層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒の除去によって粗ケトンが得られたので、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、黄色油として0.9g43のケトンが得られた。工程B調製実施例601に記載した類似方法にしたがって標題アルコールを入手した。調製実施例603DMF30mL中の5-メチルフラン-2-アルデヒド1.0gおよび3-ブロモ-3,3-ジフルオロプロペン2.24gの溶液にインジウム粉末1.66gおよびヨウ化リチウム50.0mgを添加した。反応混合液を一晩攪拌し、水で希釈し、エーテルを用いて抽出した。エーテル層を水、食塩水を用いて洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、純粋アルコール2.8g92が得られた。調製実施例603A-603F以下の表に記載したアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウムを用いて調製実施例64の方法にしたがうと、以下の表に記載した光学的に純粋なアミン生成物を入手できよう。調製実施例604~611調製実施例13.25または601に記載した類似方法にしたがって、以下のアルコールを調製した。調製実施例620~631調製実施例13.25に記載した類似方法にしたがって、対応するアルコールから以下のアミンを調製した。調製実施例1001工程A2-メトキシ-6-トリフルオロメチル安息香酸1.5g、6.81mmol知られている方法によって調製した、例えば:欧州特許公開第0897904B1号を参照、N,N-ジメチルホルムアミド0.3mL、およびジクロロメタン40mLの混合液へ塩化オキサリル3mL、34.27mmolを室温で攪拌しながら添加した。この反応混合液を一晩攪拌した。溶媒および過剰な塩化オキサリルの蒸発ならびに真空下で乾燥させると固体として2-メトキシ-6-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドが固体として得られたので、これを精製せずに使用した。工程Bジクロロメタン20mL中の上記の工程Aからの2-メトキシ-6-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド約6.81mmolの溶液をテトラヒドロフラン7mL、14mmol中の4-ジメチルアミノピリジン42mg、0.34mmol、トリエチルアミン2.8mL、20.09mmol、および2Mジメチルアミン溶液、ならびにジクロロメタン30mLの混合液へ室温で攪拌しながら滴下した。この反応混合液を一晩攪拌した。ジクロロメタンおよび水の混合液を添加した。有機層を分離し、1NHCl溶液、水、および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:ヘキサン、3:1v/vによって精製すると、白色固体1.24g、2工程を経て74として生成物が得られた。工程C上記の工程Bからのアミド1.8g、7.28mmol、四塩化炭素25mL、および鉄粉末305mg、5.46mmolの混合液を0°Cへ冷却した。臭素0.94mL、18.34mmolを攪拌しながら滴下した。添加後、混合液を室温で1時間、および50°Cで3時間攪拌した。混合液を室温へ冷却し、ジクロロメタンで希釈し、低温10NaHSO3溶液へ緩徐に注入した。室温で0.5時間攪拌した後、有機層を分離して濃縮すると白色固体として生成物2.26g、95が得られた。工程D上記の工程Cからの臭化物600mg、1.84mmolを0°Cで装填したフラスコへ濃硫酸10mLを攪拌しながら滴下した。次に硝酸0.2mL、4.76mmolおよび濃硫酸0.3mLの混合液を滴下した。添加後、混合液を室温で3時間攪拌した。混合液を氷水へ添加し、15NaOH溶液を用いてpH7へ中和し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を濃縮すると白色固体として生成物621mg、91が得られた。mp92°C、m/e371MH.工程Eジクロロメタン50mL中の上記の工程Dからの化合物1.2g、3.23mmolの溶液を-75°Cへ冷却した。ジクロロメタン7.5mL、7.5mmol中の1MBBr3溶液を攪拌しながら滴下した。混合液を-75°Cで2時間攪拌した。この混合液を氷水へ添加した。室温で0.5時間攪拌した後、ジクロロメタンを用いてこの混合液を抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィージクロロメタン-メタノール、9:1v/vによって精製すると、黄色固体として生成物1.05g、91が得られた。m/e357MH.工程F上記の工程Eからの化合物1.08g、3.02mmol、メタノール30mL、および10Pd-C250mgの混合液を室温で6時間にわたり50psiでの水素化に供した。この混合液をセライト層に通して濾過した。濾液を濃縮すると青色がかった黄色固体として標題化合物930mg、96が得られた。mp132°C、m/e249.調製実施例1002工程A3-ブロモチオフェン3.8mLの冷却した-70°Cエーテル性無水45mL溶液にBuLiヘキサン中の1.6Mの30mLを滴下し、混合液を-70°Cで20分間攪拌した。エーテル6mL中のアセトフェノン4.6mLを-70°Cで攪拌しながら滴下した。3時間後、混合液を室温へ加温し、飽和NH4Cl水性を添加し、エーテルを用いて混合液を抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、そして真空中で濃縮すると標題化合物が得られたので、これを工程Bにおいてそれ以上精製せずに使用した。工程B上記の工程Aからの粗生成物を減圧下で3時間にわたり70°Cでシュウ酸0.375gとともに攪拌し、次に室温へ冷却し、エーテルを用いて抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、そして真空中で濃縮すると青色がかった黄色液体としての生成物が得られた5.7g、工程A~Bについて78。工程Cジクロロメタン30mLで希釈したトリエチルシラン6mLを含有する上記の工程Bからの生成物4.2gへジクロロメタン7.5mL中のTFA3mLを添加した。室温で10分間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮すると無色液体として生成物4.61g、80が得られた。工程D上記の工程Cからのチオフェン生成物1.5gのエーテル性無水3.5mL溶液へBuLi2.5Mの3.2mLを添加し、この混合液を還流させながら15分間加熱し、室温へ冷却し、エーテル3.5mL中のDMF0.8mLを滴下した。30分間攪拌した後、飽和NH4Cl水性を添加し、エーテルを用いてこの混合液を抽出した。有機層を乾燥させNa2SO4、そして真空中で濃縮すると標題化合物1.71g、98が得られた。調製実施例1002B工程Aアセトフェノンの代わりにアセトンを使用する以外は調製実施例1002、工程Aに記載した方法にしたがうと、2-チオフェン-3-イル-2-プロパノールを入手できよう。工程B、C、D調製実施例1002、工程B~Dに記載した方法にしたがうと、上記の工程Aからの生成物を標題の4-イソプロピル-2-チオフェン-アルデヒドへ転換されるであろう。調製実施例1003工程Aアルデヒド0.50gをエチレングリコール1mL、ベンゼン40mLおよびpTSA一水和物30mgと結合し、還流させながら20時間攪拌した。室温へ冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3水性溶液を添加し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc-Hex、1:4によって精製すると無色液体60mgが得られた。工程B上記の工程Aからの生成物0.607gを45°Cで1NNaOH水性とともに一晩攪拌し、室温へ冷却し、3NHClを用いて酸性化し、EtOAcを用いて抽出した。食塩水を用いた洗浄および真空中で濃縮すると固体5.0gが得られた。工程C上記の工程Bからの生成物およびTHF2M中のジメチルアミンを使用する以外は調製実施例1で使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物1.21g、粗が得られた。工程D上記の工程Cからの生成物をTHF中に溶解させ0.3NHCl水性とともに攪拌し、室温で4時間攪拌した。真空中で濃縮すると青色がかった黄色油1.1g、67が得られた調製実施例1004工程Aメトキシベンゾフラン-2-カルボン酸1gの冷却した-78°C溶液へDIBAL30mL、THF中の1Mを添加した。20分間攪拌した後、混合液を室温へ加温し、4時間攪拌し、次に飽和NH4Cl水性35mL中へ注入した。室温で20分間攪拌した後、6MHCl水性を添加し、EtOAcを用いて混合液を抽出し、有機層を乾燥させ、次に真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc-ヘキサン、3:7による精製で固体としてアルコール0.4g、97が得られた。工程B上記の工程Aからの生成物0.9g、EtOAc50mLおよびMnO25.2gを室温で22時間攪拌し、次に濾過し、そして真空中で濃縮した。固体をEtOAc50mL中に再溶解させ、MnO25.2gを添加し、混合液をさらに4時間攪拌した。濾過、濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc-ヘキサン、1:3による精製で固体として標題化合物0.60g、67が得られた。調製実施例1,004A工程AHMPA20ml中のカリウムt-ブトキシド2.5gの攪拌溶液に2-ニトロプロパン2mlを滴下した。5分後、HMPA8ml中のメチル-5-ニトロ-2-フロエート3.2gの溶液を混合液へ添加し、16時間攪拌した。水を添加し、EtOAcを用いて水性混合液を抽出した。EtOAc層を水を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc6:1によって精製すると、3.6g90の生成物が得られた。工程Bトルエン16ml中の工程Aからの生成物3.6gの溶液に水素化トリブチルスズ5.4mlおよび次にAlBN555mgを添加した。この混合液を85°Cへ3.5時間加熱した。冷却した後、混合液をフラッシュカラムクロマトグラフィーHex/EtOAc7:1によって精製すると、2.06g73の生成物が得られた。工程C0°CのTHF60ml中の工程Bからの生成物2.05gの溶液へLAHの溶液エーテル中の1M、12.8mlを添加した。反応液を室温で30分間攪拌した。沈降物が形成されるまで水および1MNaOHを添加し、EtOAcで希釈し、30分間攪拌し、次にセライトパッドに通して濾過した。有機濾液を真空中で再び濃縮すると1.56g93の生成物が得られた。工程DCH2Cl2100ml中の工程Cからの生成物2.15gの溶液へCH2Cl245ml中のDess-Martin酸化剤7.26gを添加し、30分間攪拌した。エーテル200mlを用いてこの混合液を希釈した。1NNaOH、水および食塩水を用いて有機層を洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、油および固体が得られた。エーテルを用いてこの物質を抽出して濾過した。一部の固体を濾液から晶出させ、再び濾過し、濾液を真空中で濃縮すると2.19gの生成物が得られた。調製実施例1004B工程A室温のCH2Cl2275ml中の5-ブロモ-2-フロ酸15gの懸濁液へ塩化オキサリル6.9ml、次に触媒量のN,N’-ジメチルホルムアミド0.3mlを添加した。この混合液を1時間攪拌し、その後EtOH20mlおよびTEA22mlを添加し、次に一晩攪拌し続けた。この混合液を真空中で濃縮し、ヘキサンおよびヘキサン/CH2Cl2を用いて抽出した。抽出液を真空中で再び濃縮すると油17.2g、93が得られた。工程B工程Aからの生成物17.2g、三塩化アルミニウム19.52gおよび二硫化炭素150mLをフラスコ中で結合した。二硫化炭素50ml中のn-オクタデシルブロミド24.4gの溶液を45分間かけて滴下した。反応液を2.5時間攪拌し、その後に、300mlのクラッシュアイスおよび水を添加した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、および食塩水を用いて洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/CH2Cl2、3:1によって精製すると、7.91g37の生成物が得られた。工程C-10°CのTHF140ml中の工程Bからの生成物7.9gの溶液へLAHの溶液THF中の1M、28.5mlを添加した。この溶液を15°Cで2.5時間攪拌した。この混合液へ水および1MNaOH、次にEtOAcを注意深く添加し、1.5時間攪拌した。反応液をシリカパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると6.48g100の粗生成物が得られた。工程D工程Cからの生成物6.32gをTHF140mL中に溶解させ、-78°Cへ冷却した。t-BuLiの溶液ヘキサン中の2.5M、22mLを滴下し、15分間攪拌した。次に過剰な水70mlを添加し、反応液をさらに1時間攪拌した。CH2Cl2300mlおよび食塩水50mlを添加し、層を分離した。Na2SO4を用いて有機層を乾燥させ、真空中で濃縮すると5.33gの粗生成物が得られた。工程ECH2Cl2100ml中の工程Dからの生成物5.33gの溶液へCH2Cl2中のDess-Martinペリオジナンの溶液15重量、12.6gを添加した。混合液を1.5時間攪拌し、次にエーテル400mlで希釈し、1NNaOH、水および食塩水で洗浄した。Na2SO4を用いて有機層を乾燥させ、硫酸マグネシウム/シリカパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーhex/EtOAc、50:1、25:1によって精製すると3.06g74の油が得られた。調製実施例10055-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸1.5gを使用する以外は調製実施例1004に記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物固体、0.31g、24が得られた。調製実施例1006工程A調製実施例13.29、工程Aからのスルホニルクロリド1.5gをAlCl3およびベンゼンとともに20°Cで15分間攪拌した。NaOHを用いた処理、Et2Oを用いた抽出、真空中での濃縮、およびカラムクロマトグラフィーシリカ、ヘキサン-EtOAc、5:2によって精製するとフェニルスルホン1.5g、84、MH=255が得られた。工程B上記の工程Aからのスルホンを使用する以外は調製実施例13.29、工程C~Gに記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物0.04g、27、MH=256が得られた。調製実施例1030工程A調製実施例34.18、工程B2g、8mmolの生成物をモルホリン0.9mL、10.29mmolおよび50mLのアセトン中のK2CO32.2g、15.9mmolと室温で攪拌すると、モルホリノブチルフラン誘導体1.22g、73が得られた。工程B上記の工程Aからの生成物1.2gを使用する以外は調製実施例34.18、工程Dに記載した方法の類似方法にしたがうと、標題アルデヒドが調製された0.9g、66、1:0.7領域異性体混合物。調製実施例1030-Aモルホリンの代わりにN-メチルペピラジンを使用する以外は調製実施例1030、工程A~Bに記載した方法に類似する方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できよう。調製実施例1030-Bモルホリンの代わりにN,N-ジメチルアミンを使用する以外は調製実施例1030、工程A~Bに記載した方法に類似する方法にしたがうと、標題アルデヒドを調製できよう。調製実施例1031無水エーテル12mL中の5-ブロモベンゾフラン950mg、4.82mmolの溶液を-78°Cへ冷却した。ペンタン6mL、10.2mmol中の1.7Mtert-BuLi溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。添加後、混合液を-78°Cで20分間攪拌し、次にDMF0.8mLおよびエーテル1mLの混合液を添加した。混合液を室温へ加温するに任せ、0.5時間攪拌した。酢酸エチルを添加した。この混合液を飽和塩化アンモニウム溶液へ注入した。有機層を分離して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー酢酸エチル-ヘキサン、1:5v/vによって精製すると、青色がかった黄色固体490mg、70として標題化合物が得られた。調製実施例1040~1054以下の表に記載した市販で入手できるまたは調製したアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用する以外は調製実施例64に記載した方法にしたがうと、以下の表に記載の光学的に純粋なアミン生成物が得られた。調製実施例1100~1126以下の表に列挙した市販で入手できるアルデヒドおよびGrignard/有機リチウム試薬を使用する以外は実施例34に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた。調製実施例1200A-1204A市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例13.29に記載した方法にしたがうと、以下の表に列挙したヒドロキシアミノチオフェン生成物が得られた。調製実施例1205A工程A調製実施例1204Aから入手できるジベンジルスルホンアミド-チオフェン-アミン660mg、1.76mmolを室温で5時間にわたり4mLの濃硫酸とともに攪拌した。氷水50mLを添加した。1.0MNaOH水溶液を用いて水性混合液のpHを約5へ調整し、酢酸エチル200mL×4を用いた抽出した。有機抽出液をH2Oおよび食塩水を用いて洗浄し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると237mgの所望のスルホンアミドアミン69、MH=194.23、[M-NH2]=178が得られた。調製実施例1300濃硫酸3mLを用いて調製実施例13.32からの標題化合物0.35gを6時間にわたり処理し、次に氷の上に注入し、NaOHを用いてpHを4へ調整した。EtOAcを用いた抽出およびNa2SO4の上方に通しての有機層の乾燥により標題化合物159mg、64、MH=223が得られた。調製実施例1301工程A市販で入手できるフルオロイソプロピルエステルを使用する以外は調製実施例605に記載した方法にしたがうと、アルコール生成物が得られた1.2g、84、M-OH=155。工程B上記の工程Aからのアルコールを使用する以外は調製実施例625に記載した方法にしたがうと、アミン生成物が得られた350mg、35、M-NH2=155。調製実施例1302工程A市販で入手できる塩化アリールスルホニル0.15gおよびジメチルアミン2.2当量を使用する以外は調製実施例13.29、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、ジメチルスルホンアミド0.12g、71、MH=323が得られた。工程B上記の工程Aからの生成物0.12gを使用する以外は調製実施例13.29、工程Cの類似方法にしたがうと、フェノールが得られた0.112g、98。工程C上記の工程Bからの生成物0.112gを使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.1g、99、MH=245。調製実施例1303工程Aにおいてジエチルアミンの代わりにピペリジン0.078gを使用する以外は調製実施例1302、工程A~Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.070g、35、MH=257。調製実施例1304工程Aにおいてジエチルアミンの代わりにジメチルアミンTHF中の2Mを使用する以外は調製実施例1302、工程A~Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた1.92g、72、MH=217。調製実施例1304A工程Aにおいてジエチルアミンの代わりにモルホリンを使用する以外は調製実施例1302、工程A~Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物を入手できよう。調製実施例1304B工程Aにおいてジエチルアミンの代わりにN-メチルアミンを使用する以外は調製実施例1302、工程A~Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物を入手できよう。調製実施例1305工程A指示したフェネチルアミン4.99gを使用する以外は調製実施例1302、工程Aで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた5.96g、86、MH=210。工程B上記の工程Aからの化合物5.0gを150°Cで30gのPPAへ添加し、生じた混合液を20分間攪拌し、その後に氷上へ注入してジクロロメタンを用いて抽出した。MgSO4の上方に通して有機層を乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーEtOAc:MeOH、95:5によって精製すると生成物が得られた0.5g、9。工程C上記の工程Bからの化合物0.14gを使用する以外は調製実施例13.3、工程Dで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた0.18g、87、MH=256。工程D上記の工程Cからの化合物0.18gを使用する以外は調製実施例11、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた0.17g。工程E上記の工程Dからの化合物0.17gを使用する以外は調製実施例13.3、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、生成物が得られた0.17g、95、MH=315。工程F上記の工程Eからの生成物0.17gを使用する以外は調製実施例13.29、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、ニトロフェノールが得られた0.165g、99、MH=303。工程G上記の工程Fからの生成物0.165gを使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、化合物が得られた0.128g、86、MH=193。調製実施例1306工程Aラクタム0.179gを使用する以外は調製実施例11、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.25g、25。工程B上記の工程Aからの生成物0.055gを使用する以外は調製実施例13.29、工程Cの類似方法にしたがうと、フェノールが得られた0.045g、99。工程C上記の工程Bからの生成物0.045gを使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.022g、57、MH=179。調製実施例13073R-ヒドロキシピロリジンHCl1.36gを使用する以外は調製実施例2に記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物2.25g、89が得られた。調製実施例1308モルホリンを使用する以外は調製実施例2に記載した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた3.79g。調製実施例1309工程A市販で入手できる塩化ニトロフェニルスルホニルおよびジメチルアミン2.2当量を使用する以外は調製実施例13.29、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、ジメチルスルホンアミド90、MH=231が得られた。工程B上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた45、MH=201。調製実施例1310工程A指示した市販で入手できる塩化ニトロベンゾイルおよび市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例13.29、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、ベンズアミドが得られた13、MH=253。工程B上記の工程Bからの生成物を使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた94、MH=223。調製実施例1310A工程A市販で入手できる塩化ニトロベンゾイルおよびジメチルアミンを使用する以外は調製実施例13.29、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、ベンズアミドを入手できよう。調製実施例1311工程A塩化メトキシチオフェンスルホニル1.5gのベンゼン20mL溶液へ室温でAlCl32.0gを添加した。15分後、混合液を攪拌しながら0.1NHCl水性へ添加し、次にEt2Oを用いて抽出した。食塩を用いた有機層の洗浄、MgSO4の上方に通した乾燥、真空中での濃縮、およびシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:EtOAc、5:2による精製によって標題化合物が得られた1.5g、84。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例13.29、工程C~Gで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた3、MH=380。調製実施例1312工程A市販で入手できるスルホニルクロリドを使用する以外は調製実施例1311、工程Aで使用した方法の類似方法にしたがうと、ジフェニルスルホンが得られた880mg、80。工程B上記の工程Aからの生成物を使用する以外は調製実施例11、工程Bで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.90g、97。工程C上記の工程Bからの生成物0.16gを使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.106g、95。調製実施例1313工程A市販で入手できるフェノール2gを使用する以外は調製実施例1311、工程Aで使用した方法の類似方法にしたがうと、ニトロ酸が得られた約13mmol。工程Bジクロロメタン100mL中に溶解させた上記の工程Aからの生成物約13mmolへ塩化オキサリル3.5mLおよび2滴のDMFを添加した。室温で一晩攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン50mLで希釈し、0°Cへ冷却した。THF2Nの20mL中のジメチルアミンおよびTEA8mLを添加した。3時間攪拌した後、混合液を真空中で濃縮し、NaOH1M水溶液を添加し、ジクロロメタンを用いてこの混合液を抽出した。6NHCl水性を用いて水層のpHをpH=2へ調整し、ジクロロメタンを用いて抽出した。結合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー700mLジクロロメタン/20mLMeOH/1mLAcOHによって生成すると標題化合物が得られた800mg、2工程を経て27。工程C上記の工程Bからの生成物780mgを使用する以外は調製実施例10.55、工程Cで使用した方法の類似方法にしたがうと、標題化合物が得られた0.46g、68。調製実施例1313A知られている2-エチル-6-メトキシ-N,N-ジメチル-ベンズアミド国際公開特許第9105781号、2.1gを使用して、調製実施例1001、工程C、D、EおよびFにおいて使用した方法の類似方法にしたがうと、アミンが得られた53、1.1g、MH=209.1。調製実施例1313B工程Aベンズアミド0.70g、3.125mmolをアルゴン雰囲気下で無水エーテル10ml中へ溶解させて-78°Cへ冷却した。t-ブチルリチウム4.2mL、ペンタン中の1.7M溶液としてを添加した。混合液を-78°Cで1.5時間攪拌した。2-ヨードプロパン7.8mmolを添加し、混合液を室温へ加温し、さらに16時間攪拌した。クエンチするために水を添加し、混合液を水、次に1NHClを用いて洗浄した。有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10:1ヘキサン-EtOACによりt-ブチル化合物が得られた33mg、4、MH=280.9。工程Bジクロロメタン50mL中の化合物1004の溶液1.2g、3.23mmolを-75°Cへ冷却した。ジクロロメタン7.5mL、7.5mmol中の1MBBr3溶液を攪拌しながら滴下した。混合液を-75°Cで2時間攪拌した。この混合液を氷水へ添加した。室温で0.5時間攪拌した後、ジクロロメタンを用いてこの混合液を抽出した。有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィージクロロメタン-メタノール、9:1v/vによって精製すると、黄色固体1.05g、91として生成物1005が得られた。m/e357MH.調製実施例1314工程Aメチル-4-ブロモ-3-ヒドロキシ2-チオフェンカルボキシレート20g、84.36mmolを400mLのアセトン中に溶解させた。炭酸カリウム58g、420.3mmol、次にヨードメタン45mL、424mmolを添加した。生じた混合液を還流させながら4.5時間加熱した。冷却した後、混合液を薄いセライトパッドに通して濾過し、塩化メチレンですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると、濃緑色の固体として22.5gのメチル-4-ブロモ-3-メトキシ-2-チオフェンカルボキシレートが得られた粗、100、MH=251.0。工程B上記の工程Aからの生成物22.5g、84.36mmolを60mLのテトラヒドロフラン中へ溶解させ、125mLの1.0MNaOH水溶液を添加した。この混合液を室温で4日間攪拌し、次にエーテル60mL×2で洗浄し、1.0MHCl水溶液を用いてpH約2へ酸性化した。酸性化後に固体を沈降させ、濾過によって収集した。固体を塩化メチレン-酢酸エチル約4:1、v/v中に溶解させた。有機溶液をH2Oおよび食塩水を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると淡黄色の固体が生成されるので、これをさらに高真空下で乾燥させると17.95gの4-ブロモ-3-メトキシ-2-チオフェンカルボン酸が得られた90、MH=237.0。工程C30mLの濃硫酸を用いて上記の工程Bからのカルボン酸3.26g、13.75mmolを処理した。混合液を一つ口丸底フラスコ内に密閉し、65°Cで4.5時間加熱した。室温へ冷却した後、混合液を200mLのクラッシュアイス中へ注ぎ入れ、さらに塩化メチレン100mL×3を用いて抽出した。有機層を結合し、H2O50mL×2、飽和NaHCO350mL×3、および食塩水50mLで連続的に洗浄した。Na2SO4を用いて有機溶液を乾燥させ、真空中で濃褐色油へ濃縮し、これを溶離剤としてヘキサン-塩化メチレン3:1、v/vを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーbiotage、SiO2カラムにより精製した。溶媒を除去すると、淡黄色油として1.83g69の3-ブロモ-4-メトキシチオフェンが得られた。工程D-78°Cで30mLの塩化メチレン中で、上記の工程Cにおいて調製した3-ブロモ-4-メトキシチオフェン550mg、2.85mmolの攪拌溶液へフラスコの内壁に沿ってクロロスルホン酸0.48mL、7.21mmolを滴下した。この混合液を-78°Cで10分間攪拌し、室温で1時間持続し、1インチのシリカゲルパッドに通して濾過し、塩化メチレンですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると、淡黄色の油として270mgの4-ブロモ-3-メトキシ-2-チオフェンスルホニルクロリドが得られた33。工程E室温の15mLの塩化メチレン中に含まれる上記の工程Dにおいて調製したチオフェンスルホニルクロリド270mg、0.926mmolの攪拌溶液にトリエチルアミン、次にN-メチル-tertブチルアミン0.25mL、2.094mmolを添加した。20時間後、50mLの塩化メチレンで希釈し、H2Oおよび食塩水で洗浄した。Na2SO4の上方に通して有機溶液を乾燥させ、濾過し、油性残留物へ濃縮し、これを分取TLC溶離剤として塩化メチレンによって精製するとほぼ無色の油として73mgの標題ブロモ-スルホンアミド23が得られた。工程F一つ口丸底フラスコにブロモ-スルホンアミド73mg、0.2133mmol、上記の工程Eから、酢酸パラジウム5mg、0.0223mmol、binapビナフチルジホスファン0.03212mmol、炭酸セシウム139mg、0.4266mmol、およびベンゾフェノンイミン0.06mL、0.358mmolを装填した。混合液を家庭用真空により排気させ、窒素を再充填した。3mLの無水トルエンを添加した。この混合液を再び排気し、窒素を再充填し、還流させながら2.5日間加熱した。室温へ冷却した後、塩化メチレン50mLを添加し、この混合液をセライトパッドに通して濾過し、塩化メチレンですすぎ洗いした。濾液を真空中で濃縮すると205mg粗、MH=443.1の所望のイミン生成物が濃褐色油として得られたので、それ以上精製せずに次の工程で使用した。工程G上記の工程Fからのイミン205mg、粗、0.2133mmolを5mLのメタノール中に溶解させ、酢酸ナトリウム81mg、0.9873mmol、次にヒドロキシルアミン塩酸塩68mg、0.98mmolを添加した。混合物を室温で6.5時間にわたり攪拌し、10mLの1.0MNaOH水溶液の添加によってクエンチした。塩化メチレン30mL×3を用いて水性混合液を抽出した。抽出液を結合し、食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃黄色の油へ濃縮し、これを分取TLC塩化メチレン-メタノール=100:1、v/vによって精製すると淡黄色の油として34mg2工程を経て57、MH=279.0のメトキシ-チオフェンスルホンアミドアミンが得られた。工程H3mLの無水N,N’-ジメチルホルムアミドDMF中の水素化ナトリウム60、45mg、1.13mmolの攪拌懸濁液へエタンチオール0.1mL、1.34mmolを滴下した。10分後、混合液は透明溶液になり、この溶液の1mLをシリンジ内に取り出し、1mLのDMF中のメトキシ-チオフェンスルホンアミドアミンの攪拌溶液へ滴下した。この混合液を95°Cへ加熱し、3.5時間持続した。冷却した後、混合液を20mLの1.0MNaOH水溶液中へ注入した。水性混合液を塩化メチレン30mL×3を用いて洗浄した。有機洗浄液を結合し、1.0MNaOH水溶液15mLおよびH2O15mLを用いて再抽出した。水層および水性抽出液を結合し、1.0MHCl水溶液を用いてpH約6へ調整し、塩化メチレン75mL×3を用いて抽出した。有機抽出液を食塩水を用いて洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして真空中で濃黄色油へ濃縮した。この油を酢酸エチル50mL中に溶解させ、H2O10mL×2および食塩水10mLで洗浄した。有機溶液を乾燥させNa2SO4、真空中で濃縮すると黄色油として36mg100、MH=265.0のヒドロキシル-チオフェンスルホンアミドアミンが得られた。調製実施例1315工程A調製実施例1314、工程Eに記載した方法にしたがって、4-ブロモ-3-メトキシ-2-チオフェン-スルホニルクロリド190mg、0.65mmol、調製実施例1314、工程Dから入手できるをトリエチルアミン0.28mL、2.0mmolおよび10mLの塩化メチレン中のtert-ブチルアミン0.15mL、1.43mmolによる処理後に標題tert-ブチルスルホンアミド56mg、26、MH=328.1へ転換させた。工程B調製実施例1314の工程Fに記載した方法を使用することによって、上記の工程Aから入手できるtert-ブチルスルホンアミド98mg、0.3mmolをイミン生成物296mg、粗、MH=429.1へ転換させた。工程C調製実施例1314の工程Gに記載した方法を使用して、イミン生成物296mg、粗、約0.3mmolを所望のチオフェン-アミン23mg、2工程を経て30、MH=265.0へ転換させた。工程D上記の工程Cから入手できるチオフェンアミンを使用する以外は調製実施例1314の工程Hに記載した方法を適用すると、標題ヒドロキシルチオフェンスルホンアミドアミンを入手できよう。調製実施例1316工程Aジエチルアミン調製実施例13.29、工程Aから入手できるを使用する以外は調製実施例13.29、工程BからFに記載した方法にしたがって、3-メトキシ-2-チオフェンスルホニルクロリドを標題ジエチルスルホンアミドチオフェンイミンへ転換したMH=429.1。工程B上記の工程Aから入手できるチオフェン-イミン1.5g、3.5mmolを30mLのCH2Cl2中へ溶解させ、炭酸カリウム1.2g、8.70mmolを添加し、次に臭素0.32mL、6.25mmolを滴下した。2日間攪拌した後、H2Oを添加した。これら2層を分離した。CH2Cl250mL×2を用いて水層を抽出した。有機層を結合し、10Na2S2O3水溶液40mL×2および食塩水40mLで洗浄し、Na2SO4の上方に通して乾燥させ、そして真空中で濃褐色油へ濃縮した。この油を分取TLC溶離剤としてCH2Cl2によって分離すると、淡黄色油として0.96g54の所望のブロモ-イミンが得られたM=507、M2=509。工程C上記の工程Bから入手できるブロモ-イミン0.95g、1.87mmolを15mLの無水THF中へ溶解させ、-78°C浴中で冷却し、ヘキサン1.2mL、3.0mmol中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液をフラスコの内壁に沿って滴下して処理した。30分間後、ヨードメタン0.35mL、5.62mmolを滴下した。反応を5時間持続させ、その間に冷却浴を緩徐に0°Cへ加温させた。H2O25mLを用いて混合液をクエンチし、CH2Cl250mL×2を用いて抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると濃黄色油として0.93g粗、>100の所望のメチル化イミンが得られたMH=443.1。工程D調製実施例13.29の工程Gに記載した方法を使用して、上記の工程Cにおいて調製した粗メチル-イミン0.93gをメチル-ヒドロキシル-アミン0.21g、41、MH=265.0へ転換させた。調製実施例1316A工程Aシクロプロピルアミンを使用する以外は調製実施例1314、工程Eに記載した方法にしたがって、標題シクロプロピル-スルホンアミドを4-ブロモ-3-メトキシ-2-チオフェン-スルホニルクロリド調製実施例1314、工程Dから入手できるから調製した。工程B上記の工程Aから入手できるシクロプロピル-スルホンアミドを還流中のアセトン中の炭酸カリウムおよびヨードメタンで処理するとN-メチル-N-シクロプロピルスルホンアミドが得られた。工程C、D、E調製実施例1314、工程FからHに記載した方法にしたがって、上記の工程BからのN-メチル-N-シクロプロピル-スルホンアミドをヒドロキシル-アミノ-チオフェンスルホンアミドへ転換させたMH=249.0。調製実施例1317~1318市販で入手できるアミンを使用する以外は調製実施例1314に記載した方法にしたがうと、以下の表に列挙したヒドロキシアミノチオフェン生成物を調製することができよう。エタノール1mL中の調製実施例200からのイソチアゾールジオキシド30mg、0.078mmolおよび調製実施例75.1からのアミンのp-トルエンスルホネート塩25mg、0.086mmol;備考:標準方法にしたがって1当量のpTSAおよび調製実施例75.1からの1当量のアミンを結合することによって調製したpTSAの攪拌溶液へジイソプロピルエチルアミン0.02mLを添加した。この反応混合液を室温で4時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルTLCによって精製すると、イソチアゾールジオキシドエステル生成物が得られた26.9mg、68、MH=504.8。実施例2エタノール1mL中の調製実施例200からのイソチアゾールジオキシド30mg、0.078mmolおよび調製実施例75.1からのアミンのp-トルエンスルホネート塩25mg、0.086mmol;備考:標準方法にしたがって1当量のpTSAおよび調製実施例75.1からの1当量のアミンを結合することによって調製したpTSAの攪拌溶液へジイソプロピルエチルアミン0.02mLを添加した。この反応混合液を室温で4時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去して真空下で1時間保管した。残留物を室温で1NNaOHにより処理し、溶液を60°Cで2時間加熱した。2NHCl1mLを用いて反応混合液を中和し、酢酸エチル3×10mLを用いて抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、蒸発し、分取シリカゲルTLC5MeOH:CH2Cl2によって精製するとイソチアゾールジオキシド生成物7mg、8、MH=432.9が得られた。実施例3エタノール2mL中の調製実施例201からのイソチアゾールジオキシド中間物0.2mmolおよび調製実施例332mg、0.2mmolの攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン0.02mLを添加した。この反応混合液を室温で一晩攪拌し、減圧下で溶媒を除去し、分取シリカゲルTLCによって精製すると、イソチアゾールジオキシドエステル生成物が得られた4.7mg、5、MH=500.9。実施例4数時間にわたり>100°Cの密閉チューブ中で水酸化物溶液中の実施例3の生成物を加熱し、引き続き混合物を酸性化2NHClした後に室温へ冷却すると、指示したイソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。実施例5実施例75.61からのアミンを使用する以外は調製実施例1に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシドエステル生成物が得られた43.5mg、51、MH=532.7。実施例61NNaOHを用いて実施例5からの生成物40mg、0.075mmolを処理し、攪拌し、60°Cで3時間加熱した。2NHCl1mLを用いて反応混合液を中和し、酢酸エチル3×10mLを用いて抽出した。結合した有機層を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、蒸発し、分取シリカゲルTLCCH2Cl2によって精製するとイソチアゾールジオキシド生成物が得られた7.5mg、22、MH=460.8。実施例100~119、121~124、129および130以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は実施例5および6に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。生成物実施例131~150、152~155、160および161以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は実施例3および4に記載した方法の類似方法にしたがうと、イソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。実施例162~181、183~186、191~213、214~217、222~263以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は調製実施例5に記載した方法の類似方法にしたがうと、実施例162のイソチアゾールジオキシド生成物が得られた。以下の表に指示した調製実施例からのアミンおよびイソチアゾールジオキシド中間体を使用する以外は実施例5に記載した方法の類似方法にしたがうと、実施例163~181、183~186、191~213、214~217、222~263のイソチアゾールジオキシド生成物を入手できよう。疾患修飾性抗リウマチ薬の例には、例えば、メトトレキセート、スルファサラジン、レフルノミド、TNFα指向性薬剤例、インフリキシマブ、エタネルセプト、およびアダリムマブ、IL-1指向性薬剤例、アナキンラanakinra、B細胞指向性薬剤例、リツキシマブ、T細胞指向性薬剤例、アレファセプトalefacept、エファリズマブefalizumabおよびCTLA4-Ig、TNFα-転換酵素阻害剤、インターロイキン-1転換酵素阻害剤、およびp38キナーゼ阻害剤が含まれる。本明細書で使用する用語慢性関節リウマチを治療するために指示された他のクラスの化合物は、他に特に記載されていない限り、以下の意味を有する:以下からなる群から選択された化合物:IL-1指向性薬剤例、アナキンラ;B細胞指向性薬剤例、リツキシマブ;T細胞指向性薬剤例、アレファセプト、エファリズマブ、およびCTLA4-Ig、TNFα-転換酵素阻害剤、インターロイキン-1転換酵素阻害剤、およびp38キナーゼ阻害剤。狭心症は、本発明のCXCR2アンタゴニスト化合物を用いて治療できるCXCR2媒介性疾患である。そこで、本発明のまた別の実施形態は狭心症を治療する方法であって、当該治療を必要とする患者において前記患者へ治療有効量の式IAの化合物CXCR2アンタゴニスト化合物を投与する工程を含む方法に向けられる。本発明を上記に記載した特定の実施形態と結び付けて記載してきたが、それらの多数の代替物、修飾および変更は当業者には明白であろう。すべてのそのような代替物、修飾および変更は、本発明の精神および範囲に含まれることが企図されている。"