"式I:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩[式中、Xは、N又はCR4であり;Yは、N又はCR5であり;R1は、非存在、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、C1-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、又は3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R2は、非存在、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、-C2-6アルキニレン-、-C0-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCONRbC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-、又は-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRbC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい;R3は、非存在、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、又は3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR3は、独立して、R6によって置換されていてもよい;R4は、水素、ハロゲン、又はC1-3アルキルであり;R5は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンSRa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-12シクロアルキル、-C0-3アルキレンC6-14アリール、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-CORa、-COORa、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaCONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-SO1-2Ra、-NRaSO2Ra、-SO2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3~7員ヘテロシクリル、又はC6-14アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンC6-14アリール{ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ、ハロゲン、ORg、又はNRgNRhによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンC6-14アリール{ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてそれぞれのRe、Rf、Rg、Rhは、独立して、水素であるか又はハロゲン又はオキソによって置換されていてもよいC1-6アルキルである]。XがCR4であってYがCR5である、請求項1の化合物。R1が、非存在、C1-12アルキル、C3-12シクロアルキル、フェニル、又は3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、請求項1~2のいずれか1項の化合物。R1が:より選択される、請求項1~3のいずれか1項の化合物。R2が、非存在、-NHSO2-、-NCH3SO2-、-NHSO2CH2-、-COCH2SO2、-COO-、-NHCOO-、-NCH3COO-、-NHCOOCH2-、-NHCOOCH2CH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CH2CONCH3-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-CH2O-、-CH2CCH22O-、-CH22O-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CHCH3CN、-CHCH3CH2CN、メチレン、エチレン、-CCH32-、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CCH32OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である、請求項1~4のいずれか1項の化合物。R3が、非存在、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、又は3~12員ヘテロシクリルであり、ここでR3は、1~3のR6によって置換されていてもよい、請求項1~5のいずれか1項の化合物。R3が、非存在、水素、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHCH2CH3CH2OCH3、-CHCH3CH2CH2OH、-CH2CCH32OH、-CH2CCF32OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CH2CN、-CH22CN、-CH23CN、-CHCH3CH2CN、-CCH32CN、-CHCH3CN、-CH2NH2、-CHCH3NCH32、-CH2CH2NCH32、シクロプロピル、1-シアノシクロプロプ-1-イル、1-トリフルオロメチルシクロプロプ-1-イル、1-メチルシクロプロプ-1-イル、2-フルオロシクロプロプ-1-イル、2,2-ジメチルシクロプロプ-1-イル、2-シアノシクロプロピル、シクロブチル、4-カルボキシシクロブチル、1-シアノシクロブト-1-イル、4-アミノシクロブチル、シクロペンチル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、4-シアノシクロヘキシル、フェニル、2-クロロ-4-シアノフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、3-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ピリジニル、ピリジン-3-イル、6-シアノピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、2-シアノピリジン-4-イル、4-シアノピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、3-フルオロピリジン-5-イル、チアゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1-メチルイミダゾール-2-イル、オキセタン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-2-イル、N-メチルモルホリン-2-イル、1-メチルピロリジン-2-イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-イル、1-イソプロピルピロリジン-2-イル、2-メチルピロリジン-2-イル、1-メチルシアノピロリジン-2-イル、1-シクロブチルピロリジン-2-イル、モルホリニル、ピラン-4-イル、N-メチルピペラジニル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-5-イル、N-エチルピペリジン-2-イル、N-2-メトキシエチルピペリジン-2-イル、N-メチルアゼパン-2-イル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である、請求項1~6のいずれか1項の化合物。-R1-R2-R3が一緒になって:である、請求項1~7のいずれか1項の化合物。R4が、水素、メチル、又はFである、請求項1~8のいずれか1項の化合物。R5が、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンC3-12シクロアルキル、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Raであり、ここでR5は、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、請求項1~9のいずれか1項の化合物。R5が:水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、2-メチルブチル、N-2-ヒドロキシエチルアミノ、N-2-メトキシエチルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、2-メチルスルホニルアミノエチル、シクロプロピルメチル、2-[N-2-プロピルスルホニルアミノ]エチル、2-[N-シクロプロピルスルホニル-アミノ]エチル、2-シクロプロピルカルボニルアミノエチル、2-アセチルアミノエチル、2-メトキシメチル-カルボニルアミノエチル、シクロペントキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、シクロヘキシル、メチルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノカルボニルエチル、2-N-アセチル-N-メチルアミノエチル、2-エトキシカルボニルアミノエチル、1-ヒドロキシエチル、N-アシルアミノメチル、2-アミノ-1,1-ジフルオロエチル、N,N-ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノメチル、2-カルボキシシクロプロピルヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、1-ヒドロキシプロピル、1,2-ジヒドロキシエチル、N-2-メチルプロピルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、2-メトキシカルボニルアミノエチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル、tert-ブチルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、2-ヒドロキシエトキシ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、N-N’,N’-ジメチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル-アミノカルボニルメチル、2,2-ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルメチル、N-シクロペンチル-N-メチルアミノカルボニルメチル、2-アミノ-1,1-ジフルオロエチル、3-ピリジル、モルホリノメチル、モルホリノカルボニルメチル、2-シアノ-2-メチルエチル、トリフルオロメチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-N-イソプロピルアミノカルボニルエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノメチル、ジフルオロメチル、2-2-ブチルスルホニルアミノエチル、2-4-フルオロフェニルカルボニルアミノエチル、2-シクロブチルカルボニル-アミノエチル、2-2-メチルブタノイルアミノエチル、2-ベンゾイルアミノエチル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、3-シアノベンジル、2-メチルプロポキシメチル、2-シクロプロピルエチル、3-ピリジルメチル、メチルスルホニルメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、3-ピリジルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニルアミノメチル、2-ピリジルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニル-アミノメチル、シクロペンチルスルホニルアミノメチル、2-メチルプロパノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、2-フルオロベンゾイルアミノメチル、3-フルオロベンゾイルアミノメチル、1-メチルプロピルスルホニルアミノメチル、2-メチルプロピルスルホニルアミノメチル、メトキシアセチルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、2-3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル-アミノエチル、2-2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニルアミノエチル、フルオロメチル、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、1-アミノエチル、2-エチルスルホニルアミノエチル、2,2-ジメチルプロポキシメチル、1-メトキシエチル、tert-ブチルスルホニルアミノメチル、2,2,2-トリフルオロエチル-アミノメチル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である、請求項1~10のいずれか1項の化合物。R6が、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-CORa、-COORa、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaCONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-SO1-2Ra、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3~7員ヘテロシクリル、又はC6-14アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、請求項1~11のいずれか1項の化合物。それぞれのRa及びRbが、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-3~12員ヘテロシクリル、-CO3~12員ヘテロシクリル、又は-C6-14アリール{ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ、ハロゲン、ORg、又はNRgNRhによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1~12のいずれか1項の化合物。それぞれのRc及びRdが、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-3~12員ヘテロシクリル、-CO3~12員ヘテロシクリル、又は-C6-14アリール{ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1~13のいずれか1項の化合物。それぞれのRe、Rf、Rg、Rhが、独立して、ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項1~14のいずれか1項の化合物。実施例1~1014より選択される、請求項1の化合物。請求項1~16のいずれか1項の化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体、アジュバント、又は媒体vehicleを含んでなる医薬組成物。医薬品としての使用のための、請求項1~16のいずれか1項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。免疫学的疾患を治療するときの医薬品としての使用のための、請求項1~16のいずれか1項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、IBD、及び移植拒絶より選択される免疫学的疾患を治療するときの医薬品としての使用のための、請求項1~16のいずれか1項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩。JAK1キナーゼ活性の阻害に反応する疾患、特に免疫学的疾患、より特別には、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、IBD、及び移植拒絶より選択される免疫学的疾患の治療用医薬品の製造における、請求項1~16のいずれか1項の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の使用。本明細書に実質的に記載されるような新規の化合物、製法、方法、及び使用。諸定義アシルは、式:-CO-R[式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-置換アルキル、又はヘテロシクリル-置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである]によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル例、アセチル、アロイル例、ベンゾイル、及びヘテロアロイル例、ピリジノイルが含まれる。アルキルという用語は、飽和した直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルキル残基は、本明細書に記載される1以上の置換基で独立して置換されていてもよい。1つの例において、アルキル残基は、1~18の炭素原子C1-C18である。他の例において、アルキル残基は、C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4、又はC1-C3である。C0アルキルは、結合を意味する。アルキル基の例には、メチルMe、-CH3、エチルEt、-CH2CH3、1-プロピルn-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3、2-プロピルi-Pr、i-プロピル、-CHCH32、1-ブチルn-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3、2-メチル-1-プロピルi-Bu、i-ブチル、-CH2CHCH32、2-ブチルs-Bu、s-ブチル、-CHCH3CH2CH3、2-メチル-2-プロピルt-Bu、t-ブチル、-CCH33、1-ペンチルn-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3、2-ペンチル-CHCH3CH2CH2CH3、3-ペンチル-CHCH2CH32、2-メチル-2-ブチル-CCH32CH2CH3、3-メチル-2-ブチル-CHCH3CHCH32、3-メチル-1-ブチル-CH2CH2CHCH32、2-メチル-1-ブチル-CH2CHCH3CH2CH3、1-ヘキシル-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、2-ヘキシル-CHCH3CH2CH2CH2CH3、3-ヘキシル-CHCH2CH3CH2CH2CH3、2-メチル-2-ペンチル-CCH32CH2CH2CH3、3-メチル-2-ペンチル-CHCH3CHCH3CH2CH3、4-メチル-2-ペンチル-CHCH3CH2CHCH32、3-メチル-3-ペンチル-CCH3CH2CH32、2-メチル-3-ペンチル-CHCH2CH3CHCH32、2,3-ジメチル-2-ブチル-CCH32CHCH32、3,3-ジメチル-2-ブチル-CHCH3CCH33、1-ヘプチル、及び1-オクチルが含まれる。アルケニルという用語は、少なくとも1つの不飽和部位即ち、炭素-炭素二重結合がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルケニル残基は、本明細書に記載される1以上の置換基で独立して置換されていてもよく、シスcis及びトランスtrans配置、あるいはまたE及びZ配置を有する残基が含まれる。1つの例において、アルケニル残基は、2~18の炭素原子C2-C18である。他の例において、アルケニル残基は、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、又はC2-C3である。例には、限定されないが、エテニル又はビニル-CH=CH2、プロプ-1-エニル-CH=CHCH3、プロプ-2-エニル-CH2CH=CH2、2-メチルプロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ブト-2-エニル、ブト-3-エニル、ブタ-1,3-ジエニル、2-メチルブタ-1,3-ジエン、ヘクス-1-エニル、ヘクス-2-エニル、ヘクス-3-エニル、ヘクス-4-エニル、及びヘキサ-1,3-ジエニルが含まれる。アルコキシという用語は、式:-OR[式中、Rは、本明細書に定義されるようにさらに置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである]によって表される直鎖又は分岐鎖の一価残基を意味する。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ、ジ、及びトリ-フルオロメトキシ、及びシクロプロポキシが含まれる。アルキニルという用語は、少なくとも1つの不飽和部位即ち、炭素-炭素三重結合がある、直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素残基を意味し、ここで該アルキニル残基は、本明細書に記載される1以上の置換基で独立して置換されていてもよい。1つの例において、アルキニル残基は、2~18の炭素原子C2-C18である。他の例において、アルキニル残基は、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、又はC2-C3である。例には、限定されないが、エチニル-C≡CH、プロプ-1-イニル-C≡CCH3、プロプ-2-イニルプロパルジル、-CH2C≡CH、ブト-1-イニル、ブト-2-イニル、及びブト-3-イニルが含まれる。アルキレンは、元のアルカンの同じ又は2つの異なる炭素原子からの2つの水素原子の除去に由来する2つの一価残基中心を有する、飽和した分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。1つの例において、この二価アルキレン基は、1~18の炭素原子C1-C18である。他の例において、この二価アルキレン基は、C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4、又はC1-C3である。C0アルキレン基は、結合を意味する。例示のアルキレン基には、メチレン-CH2-、1,1-エチル-CHCH3-、1,2-エチル-CH2CH2-、1,1-プロピル-CHCH2CH3-、2,2-プロピル-CCH32-、1,2-プロピル-CHCH3CH2-、1,3-プロピル-CH2CH2CH2-、1,1-ジメチルエチ-1,2-イル-CCH32CH2-、1,4-ブチル-CH2CH2CH2CH2-、等が含まれる。アルケニレンは、元のアルケンの同じ又は2つの異なる炭素原子からの2つの水素原子の除去に由来する2つの一価残基中心を有する、不飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。1つの例において、アルケニレン基は、2~18の炭素原子C2-C18である。他の例において、アルケニレン基は、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、又はC2-C3である。例示のアルケニレン基には、1,2-エチレン-CH=CH-が含まれる。アルキニレンは、元のアルキンの同じ又は2つの異なる炭素原子からの2つの水素原子の除去に由来する2つの一価残基中心を有する、不飽和で分岐鎖又は直鎖の炭化水素基を意味する。1つの例において、アルキニレン残基は、2~18の炭素原子C2-C18である。他の例において、アルキニレン残基は、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、又はC2-C3である。例示のアルキニレン残基には、アセチレン-C≡C-、プロパルジル-CH2C≡C-、及び4-ペンチニル-CH2CH2CH2C≡C-が含まれる。アミジンは、基:-CNH-NHR式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-置換アルキル、又はヘテロシクリル-置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りであるを意味する。特別なアミジンは、基:-NH-CNH-NH2である。アミノは、置換されていてもよい、一級即ち、-NH2、二級即ち、-NRH、及び三級即ち、-NRRアミン式中、Rは、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-置換アルキル、又はヘテロシクリル-置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りであるを意味する。特別な二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、ここで該アルキルは、本明細書に定義される通りであって、置換されていてもよい。特別な二級及び三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。本明細書に使用するアミノ保護基は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われる間に、アミノ基を遮断又は保護するためによく利用される基の誘導体を意味する。そのような保護基の例には、それを外すと所望のアミン基を再生することができる、カルバメート、アミド、アルキル、及びアリール基、イミン、並びに、多くのN-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特別なアミノ保護基は、Pmbp-メトキシベンジル、Boctert-ブチルオキシカルボニル、Fmoc9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、及びCbzカルボベンジルオキシである。これらの基のさらなる例は、TWGreene及びPGMWuts有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2版、ジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク1991、第7章;EHaslam有機化学の保護基ProtectiveGroupsinOrganicChemistryJGWMcOmie監修プレナムプレス、ニューヨーク州ニューヨーク1973、第5章、及びTWGreene有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisジョンウィリーアンドサンズ、ニューヨーク州ニューヨーク1981に見出される。保護化アミノという用語は、上記のアミノ保護基の1つで置換されたアミノ基を意味する。アリールは、単独で、又は別の基の一部として使用されるとき、1以上の基へ縮合しているかいないかに拘らず、指定された炭素原子の数、又は数が指定されていなければ14までの炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を意味する。1つの例には、6~14の炭素原子を有するアリール基が含まれる。別の例には、6~10の炭素原子を有するアリール基が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、1H-インデニル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、等が含まれる例えば、ラングの化学ハンドブックLangsHandbookofChemistryDeanJA監修第13版、表7-2[1985]を参照のこと。特別なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書で特定される基より選択される、1、2、3、4、又は5、例えば、1~2、1~3又は1~4の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。1つの例において、アリール上にあってもなくてもよい置換基は、ハロゲンF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、保護化ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル例えば、C1-C6アルキル、アルコキシ例えば、C1-C6アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護化カルボキシ、カルボキシメチル、保護化カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護化ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護化アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は特定される他の基より選択される。これらの置換基中の1以上のメチンCH及び/又はメチレンCH2基もまた、上記に示す基に類似した基で置換されてもよい。置換フェニルという用語の例には、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、等のようなモノ若しくはジハロフェニル基;4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、これらの保護化ヒドロキシ誘導体、等のようなモノ若しくはジヒドロキシフェニル基;3又は4-ニトロフェニルのようなニトロフェニル基;シアノフェニル基、例えば、4-シアノフェニル;4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-エチルフェニル、3-n-プロピルフェニル、等のようなモノ若しくはジ低級アルキルフェニル基;モノ若しくはジアルコキシフェニル基、例えば、3,4-ジメトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-t-ブトキシフェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル、等;3又は4-トリフルオロメチルフェニル;4-カルボキシフェニルのようなモノ若しくはジカルボキシフェニル又は保護化カルボキシフェニル基;3-保護化ヒドロキシメチルフェニル又は3,4-ジヒドロキシメチルフェニルのようなモノ若しくはジヒドロキシメチルフェニル又は保護化ヒドロキシメチルフェニル;2-アミノメチルフェニル又は2,4-保護化アミノメチルフェニルのようなモノ若しくはジアミノメチルフェニル又は保護化アミノメチルフェニル;又は、3-N-メチルスルホニルアミノフェニルのようなモノ若しくはジN-メチルスルホニルアミノフェニルが含まれる。また、置換フェニルという用語は、置換基が異なる場合の二置換フェニル基、例えば、3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル、等、並びに、置換基が異なる場合の三置換フェニル基、例えば、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノ、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-6-フェニルスルホニルアミノ、及び、3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-5-メチル-6-フェニルスルホニルアミノのような、置換基が異なる場合の四置換フェニル基を表す。特別な置換フェニル基には、2-クロロフェニル、2-アミノフェニル、2-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-エトキシ-フェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3,4-ジエトキシフェニル、3-メトキシ-4-ベンジルオキシフェニル、3-メトキシ-4-1-クロロメチルベンジルオキシ-6-メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環も、置換アルキル基と同じやり方で、本明細書に特定される任意の例えば、1、2又は3の置換基で置換されてよい。癌及び癌性、新生物、腫瘍という用語は、典型的には非制御の細胞増殖を特徴とする、哺乳動物中の生理学的状態を意味するか又は記載する。腫瘍は、1以上の癌性細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ系悪性腫瘍が含まれる。そのような癌のより特別な例には、扁平細胞癌例、上皮扁平細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌NSCLC、肺の腺腫、及び肺の扁平上皮癌が含まれる肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌が含まれる胃又は腹部の癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頚部癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌又は腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、及びB細胞リンパ腫、脳並びに頭頚部の癌、及び関連する転移癌が含まれる。化学療法剤は、所与の障害、例えば、癌又は炎症障害の治療に有用な薬剤である。化学療法剤の例には、NSAID;グルココルチコイドのようなホルモン剤;ヒドロコーチゾン、酢酸ヒドロコーチゾン、酢酸コーチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコーチゾン-17-ブチレート、ヒドロコーチゾン-17-バレレート、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン-17-ブチレート、クロベタゾール-17-プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、及び酢酸フルプレドニデンのようなコルチコステロイド剤;フェニルアラニン-グルタミン-グリシンFEGとそのD-異性型feGIMULANBioTherapeuticsLLCのような免疫選択的抗炎症ペプチドImSAIDs;アザチオプリン、シクロスポリンシクロスポリンA、D-ペニシラミン、金塩類、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセートMTX、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミドのような抗リウマチ薬;エタネルセプトEnbrel、インフリキシマブRemicade、アダリムマブHumira、セルトリズマブペゴールCimzia、ゴリムマブSimponiのような腫瘍壊死因子αTNFαブロッカー;アナキンラKineretのようなインターロイキン1IL-1ブロッカー;リツキシマブRITUXAN登録商標のような、B細胞に対するモノクローナル抗体;アバタセプトOrenciaのようなT細胞副刺激ブロッカー;トシリズマブACTEMERA登録商標のようなインターロイキン6IL-6ブロッカー;レブリキズマブのようなインターロイキン13IL-13ブロッカー;ロンタリズマブのようなインターフェロンαIFNブロッカー;rhuMAbβ7のようなβ7インテグリンブロッカー;抗M1プライムのようなIgE経路ブロッカー;抗リンホトキシンαLTaのような分泌型ホモ三量体LTa3及び膜結合型ヘテロ三量体LTa1/β2ブロッカー;タモキシフェン、フィナステリド又はLHRHアンタゴニストのようなホルモンアンタゴニスト;放射活性同位体例、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212、及びLuの放射活性同位体;チオプラチン、PS-341、フェニルブチレート、ET-18-OCH3、又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤L-739749、L-744832のような種々の治験薬剤;クエルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、及びこれらの誘導体のようなポリフェノール;クロロキンのようなオートファジー阻害剤;チオテパ及びシクロホスファミドCYTOXAN登録商標のようなアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンのようなアルキルスルホネート;ベンゾドーパ、カルボクオン、メトウレドーパ、及びウレドーパのようなアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロメラミンが含まれる、エチレンイミン及びメチラメラミン;アセトゲニン特に、ブラタシン及びブラタシノン;δ-9-テトラヒドロカンナビノールドロナビノール、MARINOL登録商標;β-ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトテシン合成類似体のトポテカンHYCAMTIN登録商標、CPT-11イリノテカン、CAMPTOSAR登録商標、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び9-アミノカンプトテシンが含まれる;ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体が含まれる;ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸;テニポシド;クリプトフィシン特に、クリプトフィシン1とクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカルマイシン合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1が含まれる;エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンのようなニトロソ尿素;エンジイン抗生物質例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ11とカリケアマイシンωI1例えば、NicolaouetalAngewChemIntlEdEngl33183186を参照のこと;CDP323、経口α-4インテグリン阻害剤;ダイネマイシンダイネマイシンAが含まれる;エスペラマイシン;並びに、ネオカルジノスタチン発色団と関連するクロモプロテインエンジインの抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシンADRIAMYCIN登録商標、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射剤DOXIL登録商標、リポソームドキソルビシンTLCD-99MYOCET登録商標、PEG化リポソームドキソルビシンCAELYX登録商標、及びデオキシドキソルビシンが含まれる、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCのようなマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプレオマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような抗生物質;メトトレキセート、ゲンシタビンGEMZAR登録商標、テガフールUFTORAL登録商標、カペシタビンXELODA登録商標、エポチロン、及び5-フルオロウラシル5-FUのような代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートのような葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンのようなピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンのようなアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤;フロリン酸のような葉酸補充剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デホファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルフォルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシン及びアンサマイトシンのようなメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK登録商標多糖複合体JHSNaturalProducts,オレゴン州ユージーン;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2’-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン特に、T-2トキシン、ベラクリンA、ロリジンA、及びアングイジン;ウレタン;ビンデシンELDISINE登録商標、FILDESIN登録商標;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシドAra-C;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセルTAXOL登録商標、パクリタキセルのアルブミン結合性ナノ粒子製剤ABRAXANETM、及びドセタキセルTAXOTERE登録商標;クロラムブシル;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;シスプラチン、オキサリプラチン例、ELOXATIN登録商標、及びカルボプラチンのような白金薬剤;ビンブラスチンVELBAN登録商標、ビンクリスチンONCOVIN登録商標、ビンデシンELDISINE登録商標、FILDESIN登録商標、及びビノレルビンNAVELBINE登録商標が含まれる、チューブリン重合化が微小管を形成することを妨げるビンカアルカロイド;エトポシドVP-16;イホスファミド;ミトキサントロン;ロイコボリン;ノバントロン;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤、RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;ベキサロテンTARGRETIN登録商標が含まれる、フェンレチニド、レチノール酸のようなレチノイド;クロドロネート例えば、BONEFOS登録商標又はOSTAC登録商標、エチドロネートDIDROCAL登録商標、NE-58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネートZOMETA登録商標、アレンドロネートFOSAMAX登録商標、パミドロネートAREDIA登録商標、チルドロネートSKELID登録商標、又はリセドロネートACTONEL登録商標のようなビスホスホネート;トロキサシタビン1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体;アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、PKC-α、Raf、H-Ras、及び上皮増殖因子受容体EGF-Rのような、異常な細胞増殖に関与する可能性があるシグナル伝達経路中の遺伝子の発現を阻害するもの;THERATOPE登録商標ワクチンのようなワクチンと、遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN登録商標ワクチン、LEUVECTIN登録商標ワクチン、及びVAXID登録商標ワクチン;トポイソメラーゼ1阻害剤例、LURTOTECAN登録商標;rmRH例、ABARELIX登録商標;BAY439006ソラフェニブ;バイエル;SU-11248スニチニブ、SUTENT登録商標、ファイザー;ペリフォシン、COX-2阻害剤例、セレコキシブ又はエトリコキシブ、プロテオソーム阻害剤例、PS341;ボルテゾミブVELCADE登録商標;CCI-779;チピファルニブR11577;オラフェニブ、ABT510;オブリメルセンナトリウムGENASENSE登録商標のようなBcl-2阻害剤;ピキサントロン;EGFR阻害剤以下の定義を参照のこと;ロナファルニブSCH6636、SARASARTMのようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;及び、上記のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体;並びに、CHOP[シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの複合療法の略語];及びFOLFOX[5-FU及びロイコボリンと複合したオキサリプラチンELOXATINTMでの治療レジメンの略語]のような上記の2以上の組み合わせが含まれる。本明細書に定義されるような追加の化学療法剤には、癌の増殖を促進し得るホルモンの効果を調節、抑制、遮断、又は阻害するように作用する抗ホルモン剤又は内分泌治療薬が含まれる。それらは、それら自体がホルモンであり得て、限定されないが、混在したアゴニスト/アンタゴニスト特性がある抗エストロゲン[タモキシフェンNOLVADEX登録商標、4-ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェンFARESTON登録商標、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェンEVISTA登録商標、トリオキシフェン、ケオキシフェンが含まれる]とSERM3のような選択的エストロゲン受容体調節薬SERM;フルベストラントFASLODEX登録商標及びEM800のような、アゴニスト特性のない純粋な抗エストロゲン[このような薬剤は、エストロゲン受容体ER二量体化を妨げる、DNA結合を阻害する、ER代謝回転を高める、及び/又はERレベルを抑制する可能性がある];アロマターゼ阻害剤[ホルメスタン及びエキセメスタンAROMASIN登録商標のようなステロイド性アロマターゼ阻害剤とアナストラゾールARIMIDEX登録商標、レトロゾールFEMARA登録商標及びアミノグルテチミドのような非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が含まれて、他のアロマターゼ阻害剤には、ボロゾールRIVISOR登録商標、酢酸メゲストロールMEGASE登録商標、ファドロゾール、及び45-イミダゾールが含まれる];黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト[リュープロリドLUPRON登録商標及びELIGARD登録商標、ゴセレリン、ブセレリン、及びトリプテレリンが含まれる];性ステロイド[酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロンのようなプロゲスチン、ジエチルスチルベストロール及びプレマリンのようなエストロゲン、並びにフルオキシメステロン、全トランスレチノイン酸、及びフェンレチニドのようなアンドロゲン/レチノイドが含まれる];オナプリストン;抗プロゲステロン;エストロゲン受容体ダウンレギュレータERD;フルタミド、ニルタミド、及びビカルタミドのような抗アンドロゲンが含まれる。追加の化学療法剤には、アレムツズマブCampath、ベバシズマブAVASTIN登録商標、ジェネンテク;セツキシマブERBITUX登録商標、Imclone;パニツムマブVECTIBIX登録商標、アムジェン、リツキシマブRITUXAN登録商標、ジェネンテク/BiogenIdec、ペルツズマブOMNITARG登録商標、2C4、ジェネンテク、トラスツズマブHERCEPTIN登録商標、ジェネンテク、トシツモマブBexxar,Corixia、及び抗体-薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシンMYLOTARG登録商標、ワイスのような治療用抗体が含まれる。本発明の化合物と組み合わせる薬剤として治療ポテンシャルがある追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及び抗インターロイキン-12ABT-874/J695、ワイスリサーチ及びアボットラボラトリース[これは、インターロイキン-12p40タンパク質を認識するように遺伝子修飾された、専らヒトの配列で完全長の組換えIgG1λ抗体である]が含まれる。化学療法剤にはまた、EGFRへ結合するか又は他のやり方で直接それと相互作用して、そのシグナル伝達活性を妨げるか又は抑制して、あるいはEGFRアンタゴニストとも呼ばれる、EGFR阻害剤が含まれる。そのような薬剤の例には、EGFRへ結合する抗体及び低分子が含まれる。EGFRへ結合する抗体の例には、MAb579ATCCCRLHB8506、MAb455ATCCCRLHB8507、MAb225ATCCCRL8508、MAb528ATCCCRL8509米国特許第4,943,533号、Mendelsohnetalを参照のことと、キメラ化225C225又はセツキシマブ;ERBUTIX登録商標及び再形成ヒト225H225WO96/40210、ImcloneSystems社を参照のことのようなこれらの変異体;IMC-11F8[完全にヒトのEGFR標的化抗体Imclone];II型突然変異体EGFRへ結合する抗体米国特許第5,212,290号;米国特許第5,891,996号に記載のような、EGFRへ結合するヒト化及びキメラ抗体;並びに、EGFRへ結合する、ABX-EGF又はパニツムマブのようなヒト抗体WO98/50433、Abgenix/アムジェンを参照のこと;EMD55900StragliottoetalEurJCancer32A636640;EMD7200マツズマブ、EGFR結合についてEGFとTGF-αの両方と競合する、EGFRに対して指向されたヒト化EGFR抗体EMD/メルク;ヒトEGFR抗体、HuMax-EGFRGenMab;E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3、及びE7.6.3として知られて、US6,235,883に記載されている完全ヒト抗体;MDX-447Medarex社;及びmAb806又はヒト化mAb806JohnsetalJBiolChem2793037530384が含まれる。抗EGFR抗体は、細胞毒性薬とコンジュゲートして、それによりイムノコンジュゲートを産生する場合がある例えば、EP659,439A2,MerckPatentGmbHを参照のこと。EGFRアンタゴニストには、米国特許第5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008、及び5,747,498号、並びに以下のPCT公開公報:WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016、及びWO99/24037に記載される化合物のような低分子が含まれる。特別な低分子EGFRアンタゴニストには、OSI-774CP-358774,エルロチニブ、TARCEVA登録商標ジェネンテク/OSIPharmaceuticals;PD183805CI1033、2-プロペンアミド、N-[4-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-7-[3-4-モルホリニルプロポキシ]-6-キナゾリニル]-二塩酸塩、ファイザー社;ZD1839、ゲフィチニブIRESSA登録商標、4-3’-クロロ-4’-フルオロアニリノ-7-メトキシ-6-3-モルホリノプロポキシキナゾリン、アストラゼネカ;ZM1051806-アミノ-4-3-メチルフェニル-アミノ-キナゾリン、ゼネカ;BIBX-1382N8-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-N2-1-メチル-ピペリジン-4-イル-ピリミド[5,4-d]ピリミジン-2,8-ジアミン、ベーリインガーインゲルハイム;PKI-166R-4-[4-[1-フェニルエチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェノール;R-6-4-ヒドロキシフェニル-4-[1-フェニルエチルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;CL-387785N-[4-[3-ブロモフェニルアミノ]-6-キナゾリニル]-2-ブチンアミド;EKB-569N-[4-[3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ]-3-シアノ-7-エトキシ-6-キノリニル]-4-ジメチルアミノ-2-ブテンアミドワイス;AG1478ファイザー;AG1571SU5271;ファイザー;ラパチニブTYKERB登録商標、GSK572016又はN-[3-クロロ-4-[3-フルオロフェニルメトキシ]フェニル]-6[5-[[[2メチルスルホニルエチル]アミノ]メチル]-2-フラニル]-4-キナゾリンアミンのようなデュアルEGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、チロシンキナーゼ阻害剤も含まれて、それには、先のパラグラフにおいて注目したEGFR標的化薬;武田薬品より入手可能なTAK165のような低分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤;CP-724,714、ErbB2受容体チロシンキナーゼの経口選択阻害剤ファイザー及びOSI;EKB-569ワイスより入手可能のようなデュアルHER阻害剤これは、EGFRへ選好的に結合するが、HER2とEGFRの両方の過剰発現細胞を阻害する;ラパチニブGSK572016;グラクソスミスクラインより入手可能、経口HER2及びEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;PKI-166ノバルティスより入手可能;カネルチニブCI-1033;ファルマシアのような汎HER阻害剤;Raf-1シグナル伝達を阻害する、アンチセンス剤、ISIS-5132ISISPharmaceuticalsより入手可能のようなRaf-1阻害剤;メシル酸イマチニブGLEEVEC登録商標、グラクソスミスクラインより入手可能のような非HER標的化TK阻害剤;スニチニブSUTENT登録商標、ファイザーより入手可能のような多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤;バタラニブPTK787/ZK222584、ノバルティス/シェーリングAGより入手可能のようなVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤;MAPK細胞外調節キナーゼI阻害剤、CI-1040ファルマシアより入手可能;PD153035、4-3-クロロアニリノキナゾリンのようなキナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;ピロロピリミジンCGP59326、CGP60261、及びCGP62706のような;ピラゾロピリミジン、4-フェニルアミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン;クルクミンジフェルロイルメタン、4,5-ビス4-フルオロアニリノフタルイミド;ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD-0183805ワーナーランバート;アンチセンス分子例えば、HERをコードする核酸へ結合するもの;キノキサリン米国特許第5,804,396号;トリホスチン米国特許第5,804,396号;ZD6474アストラゼネカ;PTK-787ノバルティス/シェーリングAG;CI-1033ファイザーのような汎HER阻害剤;AffinitacISIS3521;Isis/リリー;メシル酸イマチニブGLEEVEC登録商標;PKI166ノバルティス;GW2016グラクソスミスクライン;CI-1033ファイザー;EKB-569ワイス;セマキシニブファイザー;ZD6474アストラゼネカ;PTK-787ノバルティス/シェーリングAG;INC-1C11Imclone、ラパマイシンシロリムス、RAPAMUNE登録商標;又は、以下の特許公開公報:米国特許第5,804,396号;WO1999/09016アメリカンサイナミッド;WO1998/43960アメリカンサイナミッド;WO1997/38983ワーナーランバート;WO1999/06378ワーナーランバート;WO1999/06396ワーナーランバート;WO1996/30347ファイザー社;WO1996/33978ゼネカ;WO1996/3397ゼネカ、及びWO1996/33980ゼネカのいずれかに記載のような化学療法剤が含まれる。NSAIDという用語と非ステロイド性抗炎症薬という用語は、鎮痛、解熱、及び抗炎症効果のある治療薬剤を意味する。NSAIDには、酵素:シクロオキシゲナーゼの非選択阻害剤が含まれる。NSAIDの具体例には、アスピリン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、及びナプロキセンのようなプロピオン酸誘導体、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクのような酢酸誘導体、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、及びイソキシカムのようなエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸のようなフェナム酸誘導体、並びに、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブのようなCOX-2阻害剤が含まれる。NSAIDは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨疼痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症及び組織損傷による軽度~中等度の疼痛、発熱、イレウス、及び腎仙痛のような状態の症状緩和に適用することができる。加えて、化学療法剤には、本明細書に記載の化学療法剤のいずれもの医薬的に許容される塩、酸、又は誘導体、並びに、それらの2以上の組合せが含まれる。シクロアルキルは、非芳香族、飽和又は一部不飽和の炭化水素環の基を意味し、ここでシクロアルキル基は、本明細書に記載される1以上の置換基で独立して置換されていてもよい。1つの例において、シクロアルキル基は、3~12の炭素原子C3-C12である。他の例において、シクロアルキルは、C3-C8、C3-C10、又はC5-C10である。他の例において、シクロアルキル基は、単環として、C3-C8、C3-C6、又はC5-C6である。別の例において、シクロアルキル基は、二環として、C7-C12である。別の例において、シクロアルキル基は、スピロ系として、C5-C12である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペント-1-エニル、1-シクロペント-2-エニル、1-シクロペント-3-エニル、シクロヘキシル、過重水素シクロヘキシル、1-シクロヘクス-1-エニル、1-シクロヘクス-2-エニル、1-シクロヘクス-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。7~12の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示の配置には、限定されないが、[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]又は[6,6]の環系が含まれる。例示の架橋二環式シクロアルキルには、限定されないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、及びビシクロ[3.2.2]ノナンが含まれる。スピロシクロアルキルの例には、スピロ[2.2]ペンタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、及びスピロ[4.5]デカンが含まれる。本明細書に使用するカルボキシ保護基は、その分子の他の位置での後続の反応複数の条件に対して安定であって、その分子の残部を壊すことなく適切な時点で外して、非保護化カルボキシ基を生じ得る基を意味する。カルボキシ保護基の例には、エステル基とヘテロシクリル基が含まれる。カルボン酸基のエステル誘導体を利用して、化合物上の他の官能基に対して反応を行っている間に、カルボン酸基を遮断するか又は保護することができる。そのようなエステル基の例には、置換アリールアルキル4-ニトロベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’-ジメトキシベンズヒドリル、2,2’,4,4’-テトラメトキシベンズヒドリルのような置換ベンジルが含まれる、アルキル又は置換アルキルエステルメチル、エチル、t-ブチルアリル又はt-アミル、トリフェニルメチルトリチル、4-メトキシトリチル、4,4’-ジメトキシトリチル、4,4’,4-トリメトキシトリチル、2-フェニルプロプ-2-イルのような、t-ブチルチオエステルのようなチオエステル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、2,2,2-トリクロロエチル、β-トリメチルシリルエチル、β-ジn-ブチルメチルシリルエチル、p-トルエンスルホニルエチル、4-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1-トリメチルシリルメチルプロプ-1-エン-3-イルのようなシリルエステル、及び類似の部分が含まれる。別のカルボキシ保護基の例は、1,3-オキサゾリニルのようなヘテロシクリル基である。これらの基のさらなる例は、TWGreene及びPGMWuts有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2版、ジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク1991、第5章;EHaslam有機化学の保護基ProtectiveGroupsinOrganicChemistryJGWMcOmie監修プレナムプレス、ニューヨーク州ニューヨーク1973、第5章、及びTWGreene有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisジョンウィリーアンドサンズ、ニューヨーク州ニューヨーク1981、第5章に見出される。保護化カルボキシという用語は、上記のカルボキシ保護基の1つで置換されたカルボキシ基を意味する。グアニジンは、基:-NH-CNH-NHR式中、Rは、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル-置換アルキル、又はヘテロシクリル-置換アルキルであり、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りであるを意味する。特別なグアニジンは、基:-NH-CNH-NH2である。本明細書に使用するヒドロキシ保護基は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われる間に、ヒドロキシ基を遮断又は保護するためによく利用されるヒドロキシ基の誘導体を意味する。そのような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル例、TBS、TBDPS基が含まれる。これらの基のさらなる例は、TWGreene及びPGMWuts有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2版、ジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク1991、第2~3章;EHaslam有機化学の保護基ProtectiveGroupsinOrganicChemistryJGWMcOmie監修プレナムプレス、ニューヨーク州ニューヨーク1973、第5章、及びTWGreene有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisジョンウィリーアンドサンズ、ニューヨーク州ニューヨーク1981に見出される。保護化ヒドロキシという用語は、上記のヒドロキシ保護基の1つで置換されたヒドロキシ基を意味する。複素環式基、複素環式、複素環、ヘテロシクリル、又はヘテロシクロは、単独で、及びヘテロシクロアルキル基のように複合基中の部分として使用されるとき、交換可能的に使用されて、3~20の環原子を有する、あらゆる単環式、二環式、三環式又はスピロで、飽和又は不飽和、芳香族ヘテロアリール又は非芳香族の環系を意味して、ここで環原子は、炭素であって、環又は環系中の少なくとも1つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択されるヘテロ原子である。1つの例において、ヘテロシクリルには、3~12の環原子が含まれて、単環、二環、三環、及びスピロ環の環系が含まれて、ここで環原子は、炭素であって、環又は環系中の少なくとも1つの原子は、窒素、イオウ、又は酸素より選択されるヘテロ原子である。1つの例において、ヘテロシクリルには、1~4のヘテロ原子が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、窒素、イオウ、又は酸素より選択される1以上のヘテロ原子を有する、3~7員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、窒素、イオウ、又は酸素より選択される1以上のヘテロ原子を有する、4~6員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、3員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、4員の単環が含まれる。別の例において、ヘテロシクリルには、5~6員の単環が含まれる。1つの例において、ヘテロシクリル基には、0~3の二重結合が含まれる。どの窒素又はイオウヘテロ原子も、酸化されていてもよく例、NO、SO、SO2、そしてどの窒素ヘテロ原子も、四級化されていてもよい例、[NR4]Cl-、[NR4]OH-。例示の複素環は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2-ジチエタニル、1,3-ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ-1H-ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、1,4-ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,1-ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、4,5,6,7-テトラヒドロ[2H]インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イミダゾリル、1,6-ジヒドロイミダゾール[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン-2,4-ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザスピロ[3.5]ノナニル、アザスピロ[2.5]オクタニル、アザスピロ[4.5]デカニル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。イオウ又は酸素原子と1~3の窒素原子を含有する5員複素環の例は、チアゾリルチアゾール-2-イル及びチアゾール-2-イルN-オキシドが含まれる、チアジアゾリル1,3,4-チアジアゾール-5-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イルが含まれる、オキサゾリル例えば、オキサゾール-2-イル、及びオキサジアゾリル1,3,4-オキサジアゾール-5-イル及び1,2,4-オキサジアゾール-5-イルのようなである。2~4の窒素原子を含有する例示の5員複素環には、イミダゾリルイミダゾール-2-イルのような;トリアゾリル1,3,4-トリアゾール-5-イル;1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,2,4-トリアゾール-5-イルのような;及び、テトラゾリル1H-テトラゾール-5-イルのようなが含まれる。例示のベンゾ縮合5員複素環は、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンズチアゾール-2-イル、及びベンゾイミダゾール-2-イルである。1~3の窒素原子と任意選択的にイオウ又は酸素原子を含有する、例示の6員複素環は、例えば、ピリジルピリド-2-イル、ピリド-3-イル、及びピリド-4-イルのような;ピリミジルピリミド-2-イル及びピリミド-4-イルのような;トリアジニル1,3,4-トリアジン-2-イル及び1,3,5-トリアジン-4-イルのような;ピリダジニル特に、ピリダジン-3-イル、及びピラジニルである。ピリジンN-オキシド及びピリダジンN-オキシドとピリジル、ピリミド-2-イル、ピリミド-4-イル、ピリダジニル、及び1、3、4-トリアジン-2-イル基は、他の例示の複素環基である。置換されていてもよい複素環の置換基には、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノが含まれる。ヘテロアリールは、単独で、及びヘテロアラルキル基のような複合基中の部分として使用されるとき、あらゆる単環式、二環式、又は三環式の環系を意味して、ここでは、少なくとも1つの環が、窒素、酸素、及びイオウより選択される1~4のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族環であって、例示の態様では、少なくとも1つのヘテロ原子が窒素である。例えば、ラングの化学ハンドブックLangsHandbookofChemistry上記、を参照のこと。この定義に含まれるのは、上記のヘテロアリール環のいずれかがアリール環へ縮合している、あらゆる二環式の基である。1つの態様において、ヘテロアリールには、1以上の環原子が窒素、イオウ、又は酸素である、4~6員の単環式芳香族基が含まれる。別の態様において、ヘテロアリールには、1以上の環原子が窒素、イオウ、又は酸素である、5~6員の単環式芳香族基が含まれる。例示のヘテロアリール基置換又は未置換のいずれでもには、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、イミダゾール[1,2-a]ピリミジニル、及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルが含まれる。ヘテロアリール基の追加例は、1,3-チアゾール-2-イル、4-カルボキシメチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-カルボキシメチル-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イルナトリウム塩、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イルナトリウム塩、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-ヒドロキシメチル-1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-メチルチオ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-1-ジメチルアミノエト-2-イル-1H-テトラゾール-5-イル、1-カルボキシメチル-1H-テトラゾール-5-イル、1-カルボキシメチル-1H-テトラゾール-5-イルナトリウム塩、1-メチルスルホン酸-1H-テトラゾール-5-イル、1-メチルスルホン酸-1H-テトラゾール-5-イルナトリウム塩、2-メチル-1H-テトラゾール-5-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾール-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-n-オキシド-ピリダズ-3-イル、6-ヒドロキシピリダズ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-ホルミルメチル-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イルナトリウム塩、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イルナトリウム塩、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、及び8-アミノテトラゾロ[1,5-b]-ピリダジン-6-イルである。ヘテロアリール基は、複素環について記載のように、置換されていてもよい。特別な態様において、ヘテロシクリル基は、そのヘテロシクリル基の炭素原子で付く。例を挙げると、炭素結合したヘテロシクリル基には、ピリジン環の2、3、4、5、又は6位、ピリダジンの3、4、5、又は6位、ピリミジン環の2、4、5、又は6位、ピラジン環の2、3、5、又は6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロピロール環の2、3、4、又は5位、オキサゾール、イミダゾール、又はチアゾール環の2、4、又は5位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾール環の3、4、又は5位、アジリジン環の2又は3位、アゼチジン環の2、3、又は4位、キノリン環の2、3、4、5、6、7、又は8位、又はイソキノリン環の1、3、4、5、6、7、又は8位での結合配置が含まれる。ある態様において、ヘテロシクリル基は、窒素で結合している。例を挙げると、この窒素結合性のヘテロシクリル又はヘテロアリール基には、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの9位での結合配置が含まれる。脱離基は、化学反応において第一反応体より置き換えられる、化学反応中の第一反応体の部分を意味する。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン原子、アルコキシ、及びスルホニルオキシ基が含まれる。例示のスルホニルオキシ基には、限定されないが、アルキルスルホニルオキシ基例えば、メチルスルホニルオキシメシレート基及びトリフルオロメチルスルホニルオキシトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基例えば、p-トルエンスルホニルオキシトシラート基、及びp-ニトロスルホニルオキシノシレート基が含まれる。置換されていてもよいは、他に特定されなければ、ある基が未置換であっても、その基について列挙される置換基の1以上例えば、0、1、2、3又は4によって置換されてもよいここで前記置換基は、同じでも異なってもよいことを意味する。ある態様において、置換されていてもよい基は、1の置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は、2の置換基を有する。別の態様において、置換されていてもよい基は、3の置換基を有する。ある態様では、二価の基が特定の結合配置なしに一般的に記載される例えば、-CH2CO-基。この一般的な記載には、他に特定されなければ、両方の結合配置が含まれることを意味すると理解される。例えば、R1-R2-R3基において、R2基が-CH2CO-として記載されるならば、この基は、他に特定されなければ、R1-CH2CO-R3としても、R1-COCH2-R3としても結合することができると理解される。添付文書は、治療用製品の使用に関する、適応症、使用法、投与量、投与法、禁忌、及び/又は警告についての情報を含有する、そのような治療用製品の市販包装品に通常含まれる説明書を意味する。医薬的に許容される塩には、酸付加塩と塩基付加塩がともに含まれる。医薬的に許容される酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持して、生物学的にも他の点でも望ましくなくはなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、等のような無機酸、並びに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、等のような、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族araliphatic、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸群の有機酸より選択され得る有機酸と共に形成される塩を意味する。医薬的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩、等のような無機塩基より誘導されるものが含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容される無毒性の有機塩基より誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂、等のような、一級、二級、及び三級アミン、置換アミン天然に存在する置換アミンが含まれる、環式アミンと塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に、無毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。滅菌製剤は、無菌性であるか又はすべての生きた微生物とその胞子がない。立体異性体は、同一の化学組成を有するが、原子又は基の空間における配置に関して異なる化合物を意味する。立体異性体には、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、等が含まれる。キラルが鏡像パートナーの重ね合わせ不能性の特性を有する分子に関連するのに対して、アキラルという用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせ可能である分子に関連する。ジアステレオマーは、2以上のキラル性の中心があって、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物理特性例、融点、沸点、スペクトル特性又は生理活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動やHPLCのようなクロマトグラフィーといった高分解能の分析手技の下で分離され得る。エナンチオマーは、重ね合わせ不能な互いの鏡像である、化合物の2つの立体異性体を意味する。本明細書で使用する立体化学の定義及び慣例は、SPParker監修マクグローヒル化学用語辞典McGrawHillDictionaryofChemicalTerms、マクグローヒルブックカンパニー、ニューヨーク;及びElielEandWilenS有機化合物の立体化学StereochemistryofOrganicCompoundsジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク1994に概ね従う。多くの有機化合物が光学活性型で存在する、即ち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物について記載する場合、接頭辞のD及びL、又はR及びSは、そのキラル中心複数に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞のd及びl又は及び-は、その化合物による平面偏光の回転の記号を明示するために利用されて、-又はlは、その化合物が左旋性であることを意味する。又はdの接頭辞がある化合物は、右旋性である。所与の化学構造では、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であること以外は、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと呼ばれる場合もあり、そのような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれるが、これは、化学反応又は製法において立体選択性も立体特異性もない場合に起こり得る。ラセミ混合物及びラセミ体という用語は、光学活性のない、2つのエナンチオマー分子種の等モル混合物を意味する。互変異性体又は互変異性型という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体プロトトロピック互変異性体としても知られるには、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のような、プロトンの移動による相互変換物が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子のいくつかの再構成による相互変換物が含まれる。溶媒和物は、1以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を生成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。水和物という用語は、溶媒分子が水である場合の複合体を意味する。被検者、個体、又は患者は、脊椎動物である。ある態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、酪農動物乳牛のような、狩猟動物、ペットネコ、イヌ、及びウマのような、霊長動物、マウス、及びラットが含まれる。ある態様において、哺乳動物は、ヒトである。治療有効量は、i特別な疾患、状態、又は障害を治療するか又は予防する、ii特別な疾患、状態、又は障害の1以上の症状を弱化させる、改善する、又は消失させる、又はiii本明細書に記載される特別な疾患、状態、又は障害の1以上の症状の発現を予防するか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞の数を低下させる;腫瘍サイズを縮小させる;癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害する即ち、ある程度まで遅らせて、好ましくは停止させる;腫瘍転移を阻害する即ち、ある程度まで遅らせて、好ましくは停止させる;腫瘍増殖をある程度まで阻害する;及び/又は、癌に関連した症状の1以上をある程度まで緩和する可能性がある。薬物が癌の増殖を妨げる、及び/又は既存の癌細胞を殺傷し得る程度に応じて、それは、細胞増殖抑制性、及び/又は細胞傷害性であり得る。癌療法では、効力は、例えば、疾患進行までの時間TTPを評価することによって、及び/又は応答率RRを決定することによって測定することができる。免疫学的障害の場合、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫及び/又は炎症疾患の症状、又は急性炎症反応例、喘息の症状を減らすか又は緩和するのに十分な量である。いくつかの態様において、治療有効量は、B細胞の活性又は数を有意に減らすのに十分な、本明細書に記載される化学成分chemicalentityの量である。治療及び、治療する又は治療することのような変形は、治療される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床介入を意味して、臨床病理の予防用に、又はその経過の間のいずれでも実施することができる。望ましい治療効果には、疾患の発生又は再発を予防すること、症状の緩和、疾患のあらゆる直接的又は間接的な病理学的結果の消失、疾患の状態の安定化即ち、悪化させないこと、転移を防ぐこと、疾患進行速度を減少させること、疾患状態の改善又は緩和、治療を受けない場合の予測生存期間に比べて生存期間を延長させること、並びに寛解又は予後改善が含まれる。いくつかの態様では、疾患又は障害の発症を遅らせるか又は疾患又は障害の進行を遅くするために本発明の化合物を使用する。治療を必要とする人々には、すでにその状態又は障害がある人々だけでなく、その状態又は障害を有する傾向がある例えば、遺伝突然変異によって人々、又はその状態又は障害を予防しなければならない人々が含まれる。この発明の化合物複数及び本発明の化合物複数という用語には、他に示さなければ、式Iの化合物とその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩例、医薬的に許容される塩、及びプロドラッグが含まれる。他に述べなければ、本明細書で図示される構造には、1以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物も含まれるものとする。例えば、1以上の水素原子が重水素又はトリチウムに置き換わっている、又は1以上の炭素原子が13C又は14C-濃縮炭素に置き換わっている式I、II、及びIIIの化合物も、本発明の範囲内にある。JAK1キナーゼの阻害剤本発明の1つの側面は、式I:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩を提供する[式中、Xは、N又はCR4であり;Yは、N又はCR5であり;R1は、非存在、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、C1-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、C6-14アリール、又は3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R2は、非存在、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、-C2-6アルキニレン-、-C0-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCONRbC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-、又は-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRbC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい;R3は、非存在、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、又は3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR3は、独立して、R6によって置換されていてもよい;R4は、水素、ハロゲン、又はC1-3アルキルであり;R5は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンSRa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-12シクロアルキル、-C0-3アルキレンC6-14アリール、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-CORa、-COORa、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaCONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-SO1-2Ra、-NRaSO2Ra、-SO2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3~7員ヘテロシクリル、又はC6-14アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンC6-14アリール{ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ、ハロゲン、ORg、又はNRgNRhによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンC6-14アリール{ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてそれぞれのRe、Rf、Rg、Rhは、独立して、水素であるか又はハロゲン又はオキソによって置換されていてもよいC1-6アルキルである]。ある態様において、R1とR2が非存在であるとき、R3、R4、及びR5の1つは、水素以外である。ある態様において、R1、R2、及びR3は、同時に非存在ではない。ある態様において、R2とR3が非存在であるとき、R1は、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、及びC1-12アルキニル以外である。ある態様において、R2とR3が非存在であるとき、R5は、OH以外である。ある態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる[ここで、Xは、N又はCR4であり;Yは、N又はCR5であり;R1は、非存在、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、C1-12アルキニル、C3-12シクロアルキル、フェニル、5~6員ヘテロアリール、又は3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R2は、非存在、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキレン-、-C2-6アルケニレン-、-C2-6アルキニレン-、-C1-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCONRbC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-、又は-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRbC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい;R3は、非存在、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、3~12員ヘテロシクリル、又は5~6員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、1~4のR6によって置換されていてもよい;R4は、水素、ハロゲン、又はC1-3アルキルであり;R5は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレンフェニル、-C0-3アルキレン3~7員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレン5~6員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-CORa、-COORa、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaCONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-SO2Ra、-NRaSO2Ra、-SO2NRaRb、-ORa、-NRaRb、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3~7員ヘテロシクリル、5~6員ヘテロアリール、又はフェニルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、5~6員ヘテロアリール、又はフェニル{ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、5~6員ヘテロアリール、又はフェニル{ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてそれぞれのRe、Rf、Rg、Rhは、独立して、水素であるか又はハロゲン又はオキソによって置換されていてもよいC1-6アルキルである]。ある態様において、R1とR2が非存在であるとき、R3、R4、及びR5の1つは、水素以外である。ある態様において、R1、R2、及びR3は、同時に非存在ではない。ある態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる[ここで、Xは、N又はCR4であり;Yは、N又はCR5であり;R1は、C4-7シクロアルキル又は4~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい;R2は、非存在、-C1-6アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCONRbC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-、又は-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい;R3は、非存在、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、フェニル、4~7員ヘテロシクリル、又は5~6員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、独立して、1~4のR6によって置換されていてもよい;R4は、水素、ハロゲン、又はC1-3アルキルであり;R5は、水素、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル又はC2-6アルキニル、-C0-3アルキレンC3-7シクロアルキル、-C0-3アルキレンフェニル、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロアリール、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレンCO4~6員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCONRaRbであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよく、そして前記シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい;R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-COC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい;それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル{ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、又は-NReRfによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;それぞれのRc及びRdは、独立して、水素であるか又はハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、又は-NRgRhによって置換されていてもよいC1-6アルキルであるか、又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてそれぞれのRe、Rf、Rg、Rhは、独立して、水素であるか又はハロゲン又はオキソによって置換されていてもよいC1-6アルキルである]。1つの態様において、Xは、CR4であり、Yは、Nであり、R1とR2は、非存在であり、そしてR3とR4は、水素である。1つの態様において、Xは、CR4であり、Yは、CR5であり、R1とR2は、非存在であり、そしてR3とR4は、水素である。1つの態様において、Xは、CR4であり、Yは、CR5であり、R1とR2は、非存在であり、そしてR3、R4、及びR5は、水素である。1つの態様において、Xは、CR4である。別の態様において、Xは、Nである。1つの態様において、Yは、CR5である。別の態様において、Yは、Nである。1つの態様において、Xは、CR4であり、Yは、CR5である。別の態様において、Xは、CR4であり、Yは、Nである。別の態様において、Xは、Nであり、Yは、CR5である。別の態様において、Xは、Nであり、Yは、Nである。1つの態様において、R1は、非存在である。1つの態様において、R1は、非存在であるが但し、R1、R2、及びR3は、すべてが同時に非存在ではない。1つの態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-C6アルキルである。1つの態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-C6アルキルである。1つの態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R1は、3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである。1つの態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロチエニル、ピロリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、イミダゾリジニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、ピペリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オキセパニル、及びアゼパニルより選択される。別の態様において、R1は、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、又はピペリジニルであり、ここでR1は、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R1は、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロ[2H]インダゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,1-ジオキソイソチアゾリジニル、オキサゾリジノニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、又はイミダゾリジノニルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R1は、ピペリジニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R1は、3~20員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいが但し、R5は、水素又は-OH以外である。別の態様において、R1は、3~12員ヘテロシクリルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロチエニル、ピロリジニル、2,3-ジヒドロ-1H-ピロリル、イミダゾリジニル、2H-ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、ピペリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、オキセパニル、アゼパニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オクタヒドロ-1H-インドリル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R1は、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。1つの態様において、R1は、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。別の態様において、R1は、1又は2のハロゲン、オキソ、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。別の態様において、R1は、1又は2のハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。別の態様において、R1は、1又は2のハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又はピペリジニルである。別の態様において、R1は、1又は2のハロゲン、オキソ、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい、モルホリニル、ピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又はピペリジニルである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、R1は、1又は2のハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、R1は、1又は2のハロゲン、オキソ、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、R1は、メチル、オキソ、フルオロ、又はメトキシによって置換されていてもよいピペリジニルである。別の態様において、R1は、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、2-メチルピペリジン-3-イル、又は2-メチルピペリジン-4-イルである。別の態様において、R1は、R-ピペリジン-3-イルである。別の態様において、R1は、S-ピペリジン-3-イルである。別の態様において、R1は、置換されたR-ピペリジン-4-イルであり、ここで前記ピペリジニルは、オキソ、C1-3アルキル、ハロゲン、又は-ORaより選択される1~3の基によって置換されている。別の態様において、R1は、置換されたS-ピペリジン-4-イルであり、ここで前記ピペリジニルは、オキソ、C1-3アルキル、ハロゲン、又は-ORaより選択される1~3の基によって置換されている。別の態様において、R1は、R-R-2-メチルピペリジン-4-イル、R-S-2-メチルピペリジン-4-イル、S-R-2-メチルピペリジン-4-イル、又はS-S-2-メチルピペリジン-4-イルである。別の態様において、R1は、R-R-3-フルオロピペリジン-4-イル、R-S-3-フルオロピペリジン-4-イル、S-R-3-フルオロピペリジン-4-イル、又はS-S-3-フルオロピペリジン-4-イルである。別の態様において、R1は、ピペリジノニル、2-メチルピペリジン-4-イル、3-メチルピペリジン-4-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、2-フルオロピペリジニル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3-メトキシピペリジン-4-イル、又は[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルであるが但し、R5は、水素又は-OH以外である。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであるが但し、R5は、水素又は-OH以外である。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであって、R2とR3はともに非存在であるが但し、R5は、水素又は-OH以外である。別の態様において、R1は、R-ピロリジン-3-イルである。別の態様において、R1は、S-ピロリジン-3-イルである。1つの態様において、R1は、C4-7シクロアルキルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである。1つの態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC4-7シクロアルキルである。1つの態様において、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。1つの態様において、R1は:[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいシクロヘキシルである。別の態様において、R1は、シクロヘキシルである。1つの態様において、R1は、シクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-メチルシクロヘキシル、又は4,4-ジフルオロシクロヘキシル、[式中、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよくて、式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R1は、より選択されて、R2-R3は、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R1は、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。ある態様では、R2とR3が非存在であって、R1は、[式中、R10は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり、式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。このパラグラフの別の態様において、R5は、水素又は-OH以外である。ある態様では、R2とR3が非存在であって、R1は、[式中、R10は、-OH、-NHCH2CF3、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、又はハロゲンであり、式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。このパラグラフの別の態様において、R5は、水素又は-OH以外である。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいシクロペンチルである。別の態様において、R1は、シクロペンチルである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC6-14アリールである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。別の態様において、R1は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-NRaRb、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいフェニルである。1つの態様において、R1は、4-シアノフェニルである。別の態様において、R1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、4-シアノフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、2-メチルピペリジン-4-イル、3-メチルピペリジン-4-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、2-フルオロピペリジニル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3-メトキシピペリジン-4-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、オクタヒドロ-1H-インドール-2-オニル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾロイル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、1R,5S-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。別の態様において、R1は、メチル、メチレン、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、4-シアノフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロヘクス-1-イル、2-ヒドロキシシクロヘクス-1-イル、3-ヒドロキシシクロヘクス-1-イル、4-ヒドロキシシクロヘクス-1-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、2-メチルピペリジン-4-イル、3-メチルピペリジン-4-イル、4-メチルピペリジン-4-イル、2-フルオロピペリジニル、3-フルオロピペリジン-4-イル、3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル、3-メトキシピペリジン-4-イル、2,2-ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン-2-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、アゼパニル、オクタヒドロ-1H-インドール-2-オニル、1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾロイル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾロイル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラニル、1R,5S-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R2は、非存在である。1つの態様において、R2は、非存在であるが但し、R1、R2、及びR3は、すべてが同時に非存在ではない。1つの態様において、R2とR3は、非存在である。1つの態様において、R2とR3は非存在であるが但し、R1、R2、及びR3は、すべてが同時に非存在ではない。1つの態様において、R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよく、そしてR3は、非存在である。1つの態様において、R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、又はアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよく、そしてR3は、非存在である。1つの態様において、R2は、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CCH32OH、-CH2CCH32OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、及び[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R2は、-C1-6アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C1-6アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C1-6アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、メチレン、エチレン、-CHCH3-、-CCH32-、プロピレン、又はブチレンであり、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、メチレン、エチレン、-CCH32-、及び[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R2は、-C0-6アルキレンCNであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよく、そしてR3は、非存在である。1つの態様において、R2は、-C1-6アルキレンCNであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよく、そしてR3は、非存在である。別の態様において、R2は、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CHCH3CN、又は-CHCH3CH2CNであり、そしてR3は、非存在である。別の態様において、R1は、3~20員ヘテロシクリル又はC3-12シクロアルキルであり、ここでR1は、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-3アルキレン、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよく、R2は、-CN、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CHCH3CN、又は-CHCH3CH2CNであり、そしてR3は、非存在であるが但し、R5は、水素又は-OH以外である。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-NH-、-NHCH2-、又は-NHCH2CH2-である。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-CH2O-、-CH2CCH22O-、又は-CH22O-である。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaCOC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンCONRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-CONH-、-CH2CONH-又は-CH2CONCH3-である。別の態様において、R2は、-NHCO-又は-NHCOCH2-である。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンOCONRaC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンNRaCOOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-NHCOO-、-NCH3COO-、-NHCOOCH2-、又は-NHCOOCH2CH2-である。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンCOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、[式中、波線は、付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンCOOC0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンOCOC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-COO-より選択される。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンSO1-2C0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-COCH2SO2、[式中、波線は、付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R2は、-C0-3アルキレンNRaSO1-2C0-3アルキレン-又は-C0-3アルキレンSO1-2NRaC0-3アルキレン-であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様において、R2は、-NHSO2-、-NCH3SO2-、又は-NHSO2CH2-である。1つの態様において、R2は、非存在、-NHSO2-、-NCH3SO2-、-NHSO2CH2-、-COCH2SO2、-COO-、-NHCOO-、-NCH3COO-、-NHCOOCH2-、-NHCOOCH2CH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CH2CONCH3-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-CH2O-、-CH2CCH22O-、-CH22O-、-NH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CN、-CH2CH2CN、-CHCH3CN、-CHCH3CH2CN、メチレン、エチレン、-CCH32-、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CCH32OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R2は、非存在、メチレン、エチレン、-CHCH3-、-NH-、-NHCH2-、-CH22O-、-COO-、-CONH-、-NHCOO-、-CH2CONCH3-、-NHSO2-、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。1つの態様において、R2は、非存在、メチレン、エチレン、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。1つの態様において、R3は、非存在である。1つの態様において、R3は、水素である。1つの態様において、-R2-R3は、-CHOである。1つの態様において、R2は、非存在であり、そしてR3は、水素である。1つの態様において、R1とR2は、非存在である。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよいC1-6アルキルである。別の態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-SO1-2C1-6アルキル、-ORa、-SRa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルである。別の態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルである。別の態様において、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はt-ブチルであり、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい。別の態様において、R3は、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHCH2CH3CH2OCH3、-CHCH3CH2CH2OH、-CH2CCH32OH、-CH2CCF32OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CH2CN、-CH22CN、-CH23CN、-CHCH3CH2CN、-CCH32CN、-CHCH3CN、-CH2NH2、-CHCH3NCH32、及び-CH2CH2NCH32より選択される。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよいC3-7シクロアルキルである。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、ハロゲン、-CN、-SO1-2C1-6アルキル、-ORa、-SRa、-NRaRb、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC3-7シクロアルキルである。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC3-7シクロアルキルである。別の態様において、R3は、1~3のオキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいシクロプロピルである。別の態様において、R3は、シクロプロピル、1-シアノシクロプロプ-1-イル、1-トリフルオロメチルシクロプロプ-1-イル、1-メチルシクロプロプ-1-イル、2-フルオロシクロプロプ-1-イル、2,2-ジメチルシクロプロプ-1-イル、2-シアノシクロプロピル、シクロブチル、4-カルボキシシクロブチル、1-シアノシクロブト-1-イル、4-アミノシクロブチル、シクロペンチル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、及び2-ヒドロキシシクロヘキシルより選択される。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよいC6-14アリールである。1つの態様において、R3は、1~3のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO1-2C1-6アルキル、-ORa、-SRa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC6-14アリールである。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよいフェニルである。1つの態様において、R3は、1~3のC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいフェニルである。別の態様において、R3は、フェニル、2-クロロ-4-シアノフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、3-フルオロフェニル、又は4-メトキシフェニルである。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO1-2C1-6アルキル、-ORa、-SRa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールである。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルである。1つの態様において、R3は、ピリジニル、ピリジン-3-イル、6-シアノピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、2-シアノピリジン-4-イル、4-シアノピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、3-フルオロピリジン-5-イル、チアゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1-メチルイミダゾール-2-イル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R3は、チアゾール-5-イル及びイソチアゾール-5-イルより選択される。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよい3~12員ヘテロシクリルである。1つの態様において、R3は、1~3のR6によって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルである。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO1-2Ra、-COORa、-ORa、-SRa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO2Ra、-COORa、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R3は、1~3のオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CN、-SO2Ra、-COORa、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、オキソ、ハロゲン、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R3は、オキセタン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-2-イル、N-メチルモルホリン-2-イル、1-メチルピロリジン-2-イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-イル、1-イソプロピルピロリジン-2-イル、2-メチルピロリジン-2-イル、1-メチルシアノピロリジン-2-イル、1-シクロブチルピロリジン-2-イル、モルホリニル、ピラン-4-イル、N-メチルピペラジニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R3は、S-1-メチルピロリジン-2-イルである。1つの態様において、R3は、N-エチルピペリジン-2-イル、N-2-メトキシエチルピペリジン-2-イル、N-メチルアゼパン-2-イル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R3は、非存在、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、又はモルホリニルであり、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい。1つの態様において、R3は、非存在、水素、メチル、-CF3、-CH2CN、-CH22CN、1-シアノシクロプロプ-1-イル、シクロプロピル、フェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、3-フルオロフェニル、6-シアノピリジニル、4-シアノピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、チアゾール-5-イル、又はオキサゾール-4-イルである。1つの態様において、R3は、非存在、水素、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CHCH2CH3CH2OCH3、-CHCH3CH2CH2OH、-CH2CCH32OH、-CH2CCF32OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CH2CN、-CH22CN、-CH23CN、-CHCH3CH2CN、-CCH32CN、-CHCH3CN、-CH2NH2、-CHCH3NCH32、-CH2CH2NCH32、シクロプロピル、1-シアノシクロプロプ-1-イル、1-トリフルオロメチルシクロプロプ-1-イル、1-メチルシクロプロプ-1-イル、2-フルオロシクロプロプ-1-イル、2,2-ジメチルシクロプロプ-1-イル、2-シアノシクロプロピル、シクロブチル、4-カルボキシシクロブチル、1-シアノシクロブト-1-イル、4-アミノシクロブチル、シクロペンチル、3-アミノシクロヘキシル、4-アミノシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、3-ヒドロキシシクロヘキシル、4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-ヒドロキシシクロヘキシル、フェニル、2-クロロ-4-シアノフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-メチルスルホニルフェニル、3-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ピリジニル、ピリジン-3-イル、6-シアノピリジニル、6-トリフルオロメチルピリジニル、2-シアノピリジン-4-イル、4-シアノピリジン-2-イル、5-シアノピリジン-2-イル、3-フルオロピリジン-5-イル、チアゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、1-メチルイミダゾール-2-イル、オキセタン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、N-メチルピペリジン-2-イル、N-メチルモルホリン-2-イル、1-メチルピロリジン-2-イル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-イル、1-イソプロピルピロリジン-2-イル、2-メチルピロリジン-2-イル、1-メチルシアノピロリジン-2-イル、1-シクロブチルピロリジン-2-イル、モルホリニル、ピラン-4-イル、N-メチルピペラジニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R4は、水素、メチル、又はFである。別の態様において、R4は、水素である。1つの態様において、R5は、水素である。ある態様において、R5は、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、-C0-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンSRa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレンC6-14アリール、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいが但し、R5は、OH以外である。ある態様において、R5は、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、-C0-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンSRa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレンC6-14アリール、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいが但し、R5は、OH以外である。1つの態様において、R5は、ハロゲンである。1つの態様において、R5は、Fである。1つの態様において、R5は、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-メチルブチル、3,3-ジフルオロブト-1-イル、イソブチル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CCH32OH、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって独立して置換されていてもよいC1-12アルキルである。1つの態様において、R5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルである。別の態様において、R5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又は2-メチルプロピルであり、ここでRaとRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニル基を形成する。別の態様において、R5は、メチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、又は2-メチルプロピルである。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンCNであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンCNであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C1-6アルキレンCNであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CN、-CCH32CNより選択される。1つの態様において、R5は、-CNである。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンORa又は-C0-3アルキレンSRaであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンORaであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンORaであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CCH32OH、-CH2CCH32OH、-CH2OCH2CHCH32、-CH2OCH2CCH33、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaRbであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaRbであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-NHCH2CH2OH、-CF2CH2NH2、-CH2CONH2、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンC3-12シクロアルキルであり、ここで前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキルであり、ここで前記アルキレン及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2シクロペンチル、-CH2シクロプロピル、-CH2CH2シクロプロピル、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、及びシクロブチルより選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンC3-7シクロアルキルである。別の態様において、R5は、シクロプロピル又はシクロブチルである。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンCONRaRbであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンCONRaRbであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2CONH2、-CH2CONHシクロペンチル、-CH2CONCH3シクロペンチル、CH2CONHCH3、-CHCH3CONHCHCH32、-CH2COピロリジン-1-イル、-CH2CO4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、-CH2COモルホリニル、及び[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンCONRaRbであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンCONRaRbであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく;そしてRaとRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル{ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、又は-NReRfによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、R5は、-CH2CONRaRb、-CH2CONHRaであり、そしてRaとRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、4~6員ヘテロシクリル{ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、又は-NReRfによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、R5は、-CH2CONHCH3、-CH2CONCH3シクロペンチル、-CH2CONHシクロペンチル、-CH2CONHイソプロピル、-CH2COピロリジン-1-イル、-CH2CO4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、-CH2COモルホリニル、又は[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaCORbであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaCORbであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2NHCOCH3、-CH2NHCOCHCH32、-CH2NHCOCH2CH3、-CH2NHCOCH2OCH3、-CH2NHCOピリジン-3-イル、-CH2NHCOピリジン-4-イル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rbであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rbであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH2CHCH32、-CH2NHSO2CHCH32、-CH2NHSO2CHCH3CH2CH3、-CH2NHSO2シクロプロピル、-CH2NHSO2シクロペンチル、-CH2NCH32SO2CH3、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2NHSO2CH2CH3、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン5~12員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレン及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン5~6員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレン及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2CH2トリアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、-CH2ピラゾリル、-CH2ピリジニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロアリールであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロアリールは、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、ピリジニルである。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレン及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン3~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレン及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、オキセタニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、-CH2CH21,1-ジオキソチオモルホリニル、-CH2CH2トリアゾリル、トリアゾリル、-CH2ピラゾリル、-CH2ピリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、-CH24-ヒドロキシピペリジン-1-イル、モルホリニル、アゼチジニル、2-アセチルピロリジン-3-イル、-CH2テトラヒドロピラニル、-CH2テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、-CH2テトラヒドロフラン-2-イル、-CH2CH2テトラヒドロフラニル、-CH2モルホリニル、1-アセチルピペリジン-4-イル、-COモルホリニル、-CH2COモルホリニル、-CH2CO1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、-CH2COピロリジニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2CO4~6員ヘテロシクリル又は-CH24~6員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。別の態様において、前記ヘテロシクリルは、オキセタニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、又は[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。別の態様において、R5は、ピリジン-3-イル、ピロリジン-1-イル、ピラン-4-イル、-CH2COピロリジン-1-イル、-CH2CO4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、-CH2モルホリニル、-CH2COモルホリニル、-CH2ピロリジン-2-オン-1-イル、又は[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンSO1-2Raであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンSO1-2Raであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2SO2CH3より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンC6-12アリールであり、ここで前記アルキレン及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンフェニルであり、ここで前記アルキレン及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2フェニル、フェニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンフェニルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記フェニルは、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaCOORbであり、ここで前記アルキレンは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCORc、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-C0-3アルキレンNRaCOORbであり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、-COORc、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R5は、-CH2NHCOOCH2CH3及び-CH2NHCOOCH3より選択される。1つの態様において、R5は、水素、フルオロ、メチル、エチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-メチルブチル、イソブチル、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CCH32OH、-CN、-CCH32CN、-CH2CH2OH、-CH2CCH32OH、-CH2OCH2CHCH32、、-CF2CH2NH2、-CH2CONH2、、-CH2シクロペンチル、-CH2シクロプロピル、-CH2CH2シクロプロピル、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、-CH2CONH2、-CH2CONHシクロペンチル、-CH2CONCH3シクロペンチル、-CH2CONHCH3、-CHCH3CONHCHCH32、-CH2COピロリジン-1-イル、-CH2CO4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル、-CH2COモルホリニル、、-CH2NHCOCH3、-CH2NHCOCHCH32、-CH2NHCOCH2CH3、-CH2NHCOCH2OCH3、-CH2NHCOピリジン-3-イル、-CH2NHCOピリジン-4-イル、、-CH2NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH2CHCH32、-CH2NHSO2CHCH32、-CH2NHSO2CHCH3CH2CH3、-CH2NHSO2シクロプロピル、-CH2NHSO2シクロペンチル、-CH2NCH32SO2CH3、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2NHSO2CH2CH3、、オキセタニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、-CH2CH21,1-ジオキソチオモルホリニル、-CH2CH2トリアゾリル、トリアゾリル、-CH2ピラゾリル、-CH2ピリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、2-アセチルピロリジン-3-イル、-CH2テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、-CH2CH2テトラヒドロフラニル、-CH2モルホリニル、1-アセチルピペリジン-4-イル、-COモルホリニル、-CH2COモルホリニル、-CH2CO1,1-ジオキソチオモルホリン-4-イル、-CH2COピロリジニル、、-CH2SO2CH3、-CH2NHCOOCH2CH3、-CH2NHCOOCH3、-CH2フェニル、フェニル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。ある態様において、Yは、CR5であり、R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シアノ、2-メチルブチル、N-2-ヒドロキシエチルアミノ、N-2-メトキシエチルアミノ、メチルスルホニルアミノメチル、2-メチルスルホニルアミノエチル、シクロプロピルメチル、2-[N-2-プロピルスルホニルアミノ]エチル、2-[N-シクロプロピルスルホニル-アミノ]エチル、2-シクロプロピルカルボニルアミノエチル、2-アセチルアミノエチル、2-メトキシメチル-カルボニルアミノエチル、シクロペントキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、2,2,2-トリフルオロエトキシメチル、シクロヘキシル、メチルアミノ、2-N,N-ジメチルアミノカルボニルエチル、2-N-アセチル-N-メチルアミノエチル、2-エトキシカルボニルアミノエチル、1-ヒドロキシエチル、N-アシルアミノメチル、2-アミノ-1,1-ジフルオロエチル、N,N-ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N-2,2,2-トリフルオロエチルアミノメチル、2-カルボキシシクロプロピルヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、アミノカルボニルメチル、メチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルメチル、1-ヒドロキシプロピル、1,2-ジヒドロキシエチル、N-2-メチルプロピルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、2-メトキシカルボニルアミノエチル、2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル、tert-ブチルアミノカルボニルメチル、シクロブチルアミノカルボニルメチル、2-ヒドロキシエトキシ、イソプロピルアミノカルボニルメチル、N-N’N’-ジメチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル-アミノカルボニルメチル、2,2-ジフルオロエチルアミノカルボニルメチル、N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルメチル、N-シクロペンチル-N-メチルアミノカルボニルメチル、2-アミノ-1,1-ジフルオロエチル、3-ピリジル、モルホリノメチル、モルホリノカルボニルメチル、2-シアノ-2-メチルエチル、トリフルオロメチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、1-N-イソプロピルアミノカルボニルエチル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、N-メチルスルホニル-N-メチルアミノメチル、ジフルオロメチル、2-2-ブチルスルホニルアミノエチル、2-4-フルオロフェニルカルボニルアミノエチル、2-シクロブチルカルボニル-アミノエチル、2-2-メチルブタノイルアミノエチル、2-ベンゾイルアミノエチル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、3-シアノベンジル、2-メチルプロポキシメチル、2-シクロプロピルエチル、3-ピリジルメチル、メチルスルホニルメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、3-ピリジルカルボニルアミノメチル、イソプロピルスルホニルアミノメチル、2-ピリジルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニル-アミノメチル、シクロペンチルスルホニルアミノメチル、2-メチルプロパノイルアミノメチル、シクロプロピルカルボニルアミノメチル、2-フルオロベンゾイルアミノメチル、3-フルオロベンゾイルアミノメチル、1-メチルプロピルスルホニルアミノメチル、2-メチルプロピルスルホニルアミノメチル、メトキシアセチルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、2-3,3,3-トリフルオロプロピルスルホニル-アミノエチル、2-2,2-ジフルオロシクロプロピルカルボニルアミノエチル、フルオロメチル、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、1-アミノエチル、2-エチルスルホニルアミノエチル、2,2-ジメチルプロポキシメチル、1-メトキシエチル、tert-ブチルスルホニルアミノメチル、2,2,2-トリフルオロエチル-アミノメチル、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。ある態様において、R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-CORa、-COORa、-NRaCORb、-CONRaRb、-NRaCONRaRb、-OCONRaRb、-NRaCOORb、-SO1-2Ra、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、-ORa、-SRa、-NRaRb、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3~7員へテロシクリル、又はC6-14アリールであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-SRc、-NRcRd、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-COC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NRaSO2C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又は3~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、R6は、独立して、オキソ、F、Cl、-CN、-OH、-COCH3、-CH2CN、-CH2CH2CN、シクロプロピル、シクロブチル、-CF3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-COOCH3、ピロリジニル、又はピロリジノニルである。1つの態様において、R6は、独立して、オキソ、ハロゲン、-CN、-COC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、C1-6アルキル、又はC3-6シクロアルキルであり、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R6は、ハロゲン、-SO2CH3、又は-CNである。1つの態様において、R3は、オキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、及びC1-6アルキルより独立して選択される1~3のR6によって置換されていてもよく、そしてここで前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい。1つの態様において、R3は、オキソ、ハロゲン、-CN、-COC1-6アルキル、-COOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NRaSO2C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、又は3~7員ヘテロシクリルより独立して選択される1~3のR6によって置換されていてもよく、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、-NRcRd、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。ある態様において、それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-3~12員ヘテロシクリル、-CO3~12員ヘテロシクリル、又は-C6-14アリール{ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ、ハロゲン、ORg、又はNRgNRhによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、-CO3~6員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、5~6員ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORe、-NReRf、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、sec-ブチル、-CF3、-CH2CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NCH32、-CH2NCH32、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピラゾリル、N-メチルピラゾリル、アゼチジニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピリジニル、シアノピリジニル、フェニル、及びフルオロフェニルより選択される。ある態様において、RaとRbは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ、ハロゲン、ORg、又はNRgNRhによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。1つの態様において、RaとRbは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。1つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、及び1,1-ジオキソモルホリニルである。1つの態様において、RaとRbは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択される4~6員ヘテロシクリルを形成する。1つの態様において、RaとRbは、独立して、水素、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロペンチルである。1つの態様において、RaとRbは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はC1-6アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルより選択される4~6員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-3~12員ヘテロシクリル、-CO3~12員ヘテロシクリル、又は-C6-14アリール{ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C3-6シクロアルキル、-3~6員ヘテロシクリル、-CO3~6員ヘテロシクリル、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、5~6員ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい。1つの態様において、それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、sec-ブチル、-CF3、-CH2CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NCH32、-CH2NCH32、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピラゾリル、N-メチルピラゾリル、アゼチジニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピリジニル、シアノピリジニル、フェニル、及びフルオロフェニルである。ある態様において、RcとRdは、独立して、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。1つの態様において、それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、メチル、又はエチルであり、フルオロ又はオキソによって置換されていてもよい。1つの態様において、それぞれのRc及びRdは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。1つの態様において、RcとRdは、それらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、-COC1-6アルキル、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。1つの態様において、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、モルホリニル、及び1,1-ジオキソモルホリニルである。1つの態様において、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、及びRhは、独立して、水素又はメチルである。1つの態様において、それぞれのRe、Rf、Rg、Rhは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり、ハロゲン又はオキソによって置換されていてもよい。1つの態様において、それぞれのRe、Rf、Rg、Rhは、独立して、水素、メチル、又はエチルである。別の態様において、Xは、CR4であり;Yは、N又はCR5であり;R1は、C1-3アルキレン又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり;R2は、非存在、C1-3アルキル、-NH-、-NHCH2-、-CH2O-、-CH22O-、-CONH-、-CH2CONH-、-CH2CONCH3-、-NHCOCH2-、-NHCOO-、-COO-、-COCH2SO2、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-CH2CO-、-CH22CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-SO2CH22-であり;R3は、非存在、オキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキル、オキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CF3、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいフェニル、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CF3、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、又はオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CF3、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルであり;R4は、水素、F、又はメチルであり;R5は、水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキル、-CH2CONRaRb、-CH2CONHRa、-CH2CO4~6員ヘテロシクリル、-CH24~6員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロアリール、又は-C0-3アルキレンフェニルであり、ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい;それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-3アルキル、又はC3-6シクロアルキル{ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてそれぞれのRc及びRdは、独立して、水素又はC1-6アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、Xは、CR4であり;Yは、N又はCR5であり;R1は、C1-3アルキレン、-CN、-ORa、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり;R2は、非存在、C1-3アルキル、-NH-、-NHCH2-、-CH2O-、-CH22O-、-CONH-、-CH2CONH-、-CH2CONCH3-、-NHCOCH2-、-NHCOO-、-COO-、-COCH2SO2、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-CH2CO-、-CH22CO-、-SO2-、-CH2SO2-、-SO2CH22-であり;R3は、非存在、水素、オキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキル;オキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、-NRaRb、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、-CF3、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいフェニル、オキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CF3、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、又はオキソ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CF3、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルであり;R4は、水素、F、又はメチルであり;R5は、水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい、C1-12アルキル又はC3-12シクロアルキル、-CH2CONRaRb、-CH2CONHRa、-CH2CO4~6員ヘテロシクリル、-CH24~6員ヘテロシクリル、-C0-3アルキレン4~6員ヘテロアリール、又は-C0-3アルキレンフェニル{ここで前記アルキレンは、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよく、そして前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、ハロゲン、C1-3アルキル、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよい}であり;それぞれのRa及びRbは、独立して、水素、C1-3アルキル、又はC3-6シクロアルキル{ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよい}であるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成し;そしてそれぞれのRc及びRdは、独立して、水素又はC1-6アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様において、R1は、C1-3アルキレン又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり;R2は、非存在であり;そしてR3は、水素である。別の態様において、R1は、C1-3アルキレン又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、又はシクロヘキシルであり;R2は、非存在であり;R3は、水素であり;そしてR5は、-CNであるか又はハロゲン又はオキソによって置換されていてもよいC1-3アルキルである。別の態様において、Xは、CHであり;Yは、CR5であり;R1は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでR1は、C1-3アルキレン、ハロゲン、-ORa、-CN、-NRaRb、又はオキソ、-ORa、-CN、-NRaRb、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよく;R2は、非存在であり;R3は、非存在であり;R5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、又は-NCH32によって置換されていてもよいC1-12アルキルであり;そして、それぞれのRa及びRbは、独立して、オキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルより選択される。別の態様において、Xは、CHであり;Yは、CR5であり;R1は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はシクロヘキシルであり、ここでR1は、C1-3アルキレン、ハロゲン、-OH、-NH2、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよく;R2は、非存在であり;R3は、非存在であり;そしてR5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、又は-NCH32によって置換されていてもよいC1-6アルキルである。別の態様において、Xは、CHであり;Yは、CR5であり;R1は、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ここでR1は、C1-3アルキレン、ハロゲン、-OH、-NH2、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-3アルキルによって置換されていてもよく;R2は、非存在であり;R3は、非存在であり;そしてR5は、[式中、波線は、式I中の付加点を表す]より選択される。別の態様において、R1は、C1-3アルキレン又はC1-3アルキルによって置換されていてもよいピペリジニルであり;R2は、オキソによって置換されていてもよいC1-3アルキルであり;R3は、オキソ、ハロゲン、又は-CNによって置換されていてもよいC1-6アルキル、フェニル、又はピリジニルであり、ここで前記フェニル及びピリジニルは、独立して、ハロゲン又は-CNによって置換されていてもよい。別の態様には、式IIa~IIc:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様には、式IIa~IIf:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様では、式IIにおいて、R2は、非存在、CO、又はSO2であり;そしてR3は、水素であるか又はハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよいC1-6アルキルである;又は、一緒になって、-R2-R3は、-CN、-OH、又は-NH2である。別の態様では、式IIにおいて、R2は、非存在であり;そしてR3は、水素、-ORa、-NRaRb、又はハロゲン、オキソ、-CN、-ORc、又は-NRcRdによって置換されていてもよいC1-6アルキルである;又は、一緒になって、-R2-R3は、-CN、-OH、又は-NH2である。別の態様では、式IIa~IIfにおいて、Yは、CR5であり;R5は、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンSRa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレンC6-14アリール、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいが但し、R5は、-OH以外である。別の態様では、式IIにおいて、Yは、CR5であり;R5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり、そしてそれぞれのRa及びRbは、独立して、水素又はハロゲン、オキソ、又は-CNによって置換されていてもよいC1-3アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様には、式II:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様では、式IIにおいて、R2は、非存在であり;そしてR3は、水素である。別の態様では、式IIにおいて、R2は、-CO-であり;そしてR3は、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、C1-3アルキル、オキソ、ハロゲン、又は-CNによって置換されていてもよい。別の態様では、式IIにおいて、Yは、CR5であり;R5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり、そしてRa及びRbは、独立して、水素又はC1-3アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様では、式IIにおいて、Yは、Nである。別の態様には、式III:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様には、式III-IIIa:の化合物、その立体異性体、互変異性体、及び医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様では、式IIIにおいて、R2は、非存在であり;そしてR3は、水素である。別の態様では、式IIIにおいて、R2は、-CH2-又は-CH2CH2-であり;そしてR3は、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記R3は、独立して、C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、又は-SO2C1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様では、式IIIにおいて、R2は、-SO2-であり;そしてR3は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、C1-3アルキル、オキソ、ハロゲン、又は-CNによって置換されていてもよく、そしてここで前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルは、独立して、C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、又は-SO2C1-6アルキルによって置換されていてもよい。別の態様では、式IIIにおいて、R2は、非存在であり;R3は、オキソ、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり;そしてRa及びRbは、独立して、水素又はC1-3アルキルである。別の態様では、式IIIにおいて、R2は、非存在であり;R3は、オキソ、C1-3アルキル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-3アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよい4~7員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキルは、ハロゲン又は-CNによって置換されていてもよく;そしてRa及びRbは、独立して、水素又はC1-3アルキルである。別の態様では、式IIIにおいて、R2は、-CO-であり;R3は、フェニル、4~6員ヘテロアリール、又は4~6員ヘテロシクリルであり、ここで前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びフェニルは、独立して、オキソ、C1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-SO2C1-6アルキル、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよく、ここで前記アルキルは、ハロゲン又は-CNによって置換されていてもよい;そしてRa及びRbは、独立して、水素又はC1-3アルキルである。別の態様では、式IIにおいて、R2は、-CH2-、-CH2CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-であり;そしてR3は、5~6員ヘテロシクリル又は5~6員ヘテロアリールであり、ここで前記R3は、独立して、C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、又は-SO2C1-3アルキルによって置換されていてもよい。別の態様では、式III-IIIaにおいて、R2は、-SO2-であり、R3は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、C1-3アルキル、オキソ、ハロゲン、又は-CNによって置換されていてもよく、そしてここで前記フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルは、独立して、C1-3アルキル、ハロゲン、-CF3、-CN、又は-SO2C1-6アルキルによって置換されていてもよい。Yは、CR5であり、そしてR5は、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C0-6アルキレンCN、-C0-3アルキレンNRaRb、-C0-3アルキレンORa、-C0-3アルキレンSRa、-C0-3アルキレンCORa、-C0-3アルキレンNRaCORb、-C0-3アルキレンCONRaRb、-C0-3アルキレンCOORa、-C0-3アルキレンOCORa、-C0-3アルキレンNRaCONRaRb、-C0-3アルキレンOCONRaRb、-C0-3アルキレンNRaCOORb、-C0-3アルキレンSO1-2Ra、-C0-3アルキレンNRaSO1-2Rb、-C0-3アルキレンSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンNRaSO1-2NRaRb、-C0-3アルキレンC3-6シクロアルキル、-C0-3アルキレンC6-14アリール、-C0-3アルキレン3~12員ヘテロシクリル、又は-C0-3アルキレンCO3~12員ヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、オキソ、-C0-3アルキレンCN、-C0-3アルキレンORc、-C0-3アルキレンNRcRd、-C0-3アルキレンCOORc、-C0-3アルキレンCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCORd、-C0-3アルキレンOCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCONRcRd、-C0-3アルキレンNRcCOORd、-C0-3アルキレンSO0-2Rc、-C0-3アルキレンNRcSO1-2Rd、-C0-3アルキレンSO1-2NRcRd、-C0-3アルキレンNRcSO1-2NRcRd、又はオキソ、-CN、又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよいが但し、R5は、-OH以外である。別の態様では、式IIIにおいて、Yは、CR5であり;R5は、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORa、又は-NRaRbによって置換されていてもよいC1-6アルキルであり、そしてRa及びRbは、独立して、水素又はC1-3アルキルであるか又はそれらが付く原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン、又はC1-3アルキルによって置換されていてもよい3~6員ヘテロシクリルを形成する。別の態様では、式IIIにおいて、Yは、Nである。ある態様において、-R1-R2-R3は、一緒になって:[式中、波線は、式I中の付加点を表す]である。別の態様には、実施例1~108より選択される化合物が含まれる。別の態様には、実施例1~578より選択される化合物が含まれる。別の態様には、実施例1~1014より選択される化合物が含まれる。別の態様には:1-[4-2-ヒドロキシ-エチル-ピペラジン-1-イル]-2-[1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノン;N-tert-ブチル-2-[1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-アセトアミド;S-1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-2-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノン;1R,5S,6S-1-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクス-6-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン;1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール-d11;トランス-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミン;イソプロピル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミン;1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール;及びN-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-5’-イル]-メタンスルホンアミドより選択される化合物が含まれる。別の態様には:シス-4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボニトリル;トランス-R-1-{1-[4-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール;トランス-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-アセトニトリル;1R,3R-3-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノール;トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリル;トランス-4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボニトリル;1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン;R-1-[S-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール;及び1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールより選択される化合物が含まれる。別の態様には:1-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン;2-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-エタノール;3-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-プロピオニトリル;N-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド;イソプロピル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミン;トランス-3-{[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル;1-フェニル-2-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-エタノン;1-8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]oct-3-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン;及び3-[4-2-イソプロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルより選択される化合物が含まれる。別の態様には:[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトニトリル;3-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロピオニトリル;R-1-[1-4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール;N-[2-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-アセトアミド;1-シクロヘキシル-2-R-1-メトキシ-エチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン;R-1-1-シクロペンチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール;R-1-[1-1-ブト-3-イニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール;2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノール;及び2-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより選択される化合物が含まれる。本発明の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含有してよい。従って、該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在してよい。該化合物の合成は、ラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを出発材料として、又は中間体として利用してよい。クロマトグラフィー又は結晶化の方法によって、特別なジアステレオマー化合物の混合物を分離しても、1以上の特別なジアステレオマーに濃縮してもよい。同様に、当該技術分野で知られた同じ技術又は他の技術を使用して、エナンチオマー混合物を分離しても、エナンチオマーで濃縮してもよい。不斉炭素又は窒素原子のそれぞれは、R又はS配置であってよく、これら配置のいずれも本発明の範囲内にある。別の側面には、生理学的条件の下で放出されて例えば、加水分解されて式Iの化合物を生じる、既知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基が含まれる、式Iの化合物のプロドラッグが含まれる。特別なプロドラッグの群は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジノ基中の窒素原子が、ヒドロキシOH基、アルキルカルボニル-CO-R基、アルコキシカルボニル-CO-OR、アシルオキシアルキル-アルコキシカルボニル-CO-O-R-O-CO-R基[式中、Rは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリール、又は式:-CO-O-CP1P2-ハロアルキルここでP1とP2は、同じであるか又は異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであるを有する基である]で置換されている化合物である。特別な態様において、窒素原子は、式Iの化合物のアミジノ基の窒素原子の1つである。プロドラッグは、式Iの化合物をアシル基のような活性化基と反応させて、例えば、式Iの化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示のカルボニルへ結合させることによって製造することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基へ結合した脱離基を含有するものであり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシドp-ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルのようなが含まれる。この反応は、一般に、不活性溶媒において-78~約50°Cのような低下した温度で行う。この反応はまた、無機塩基例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム又は有機塩基ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、等が含まれるアミンのようなの存在下に行ってよい。JAK1阻害化合物の合成式Iの化合物は、本明細書に記載の合成経路によって製造してよい。ある態様では、本明細書に含まれる記載に加えて、又はそれに照らして、化学の技術分野でよく知られた方法を使用することができる。出発材料は、アルドリッチケミカルズウィスコンシン州ミルウォーキーのような市販供給元より概して入手可能であるか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に製造される例えば、LouisFFieserandMaryFieser有機合成用の試薬ReagentsforOrganicSynthesis119巻、ウィリー、ニューヨーク19671999版、バイルシュタイン有機化学ハンドブックBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie4,Aufled.SpringerVerlagベルリン補遺を含むバイルシュタインオンラインデータベースからも利用可能、又は複素環式化学総説ComprehensiveHeterocyclicChemistryKatrizkyandRees監修、ペルガモンプレス1984において一般的に記載される方法によって製造される。式Iの化合物は、単独で製造しても、少なくとも2、例えば5~1,000の式Iの化合物、又は10~100の式Iの化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして製造してよい。式Iの化合物のライブラリーは、液相又は固相のいずれかの化学を当業者に知られた手順によって使用する、コンビナトリアルスプリットミックスspritandmixアプローチによるか又は多重並列合成によって製造することができる。このように、本発明のさらなる側面により、少なくとも2の式Iの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、化合物ライブラリーを提供する。例解の目的のために、下記に図示する反応スキーム1~22は、本発明の化合物、並びに主要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳しい記載については、以下の実施例セクションを参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を使用し得ることを理解されよう。具体的な出発材料及び試薬については下記のスキームに図示して考察するが、他の出発材料及び試薬を容易に代用して、多様な誘導体及び/又は反応条件を提供することができる。さらに、下記に記載の方法によって製造される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者によく知られた慣用の化学を使用して、さらに修飾することができる。本発明の化合物の製造では、中間体の離れた官能基例、一級又は二級アミンの保護化が必要であり得る。そのような保護基の必要性は、離れた官能基の性質と製造法の条件に依存して変動するものである。好適なアミノ保護基NH-Pgには、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBz、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocが含まれる。このような保護化の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用についての一般的な記載としては、TWGreene有機合成の保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisジョンウィリーアンドサンズ、ニューヨーク1991を参照のこと。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料より、下記の反応スキーム1~22に図解される一般法を使用して製造することができる。反応スキーム1反応スキーム1に示すように、式Iの化合物を製造することができる。例えば、市販品より入手可能な4-置換アザインドールここでXは、CR4である又はイミダゾピリジンここでXは、NであるLgは、脱離基、例えばクロロであるを適正なアミノ保護基Pgで保護化して、アミノ保護化1.2を得ることができる。1.2のニトロ化によって、ニトロ化合物1.3を得る。化合物1.3を好適に置換されたアミン式中、R1、R2、及びR3は、本明細書に定義されるで塩基の存在下に処理することによって、化合物1.4を製造することができる。化合物1.4を2つの異なる経路で環化させて、三環系の誘導体を入手することができる。1つの経路では、化合物1.4の還元、トリエチルオルトホルミル誘導体ここでR5は、本明細書に定義されるでの環化、及び脱保護化によって、化合物1.5を得る。別の経路では、化合物1.4の還元、亜硝酸n-ブチルでの環化、及び脱保護化によって、化合物1.7を得る。化合物1.5又は1.7を好適な切断条件で別個に処理して、化合物1.6又は1.8を得る。反応スキーム2式Iの化合物はまた、反応スキーム2に示すように合成することができる。例えば、アザインドールここでXは、CR4である又はイミダゾピリジンここでXは、Nである1.3を塩基の存在下に置換アミン、例えば-NH2R1と反応させて、化合物2.1を得ることができる。別個の還元、環化、及び脱保護化によって、化合物2.2又は2.3を別々に得る。化合物2.2又は2.3のさらに別個の誘導化によって、化合物2.4又は2.5を得る。反応スキーム2a式Iの化合物はまた、反応スキーム2aに示すように合成することができる。例えば、アザインドールここでXは、CR4である又はイミダゾピリジンここでXは、Nである1.3を塩基の存在下に置換アミン、例えば-NH2R1と反応させて、化合物2.1aを得ることができる。還元後、2つの一般法を使用して、イミダゾール生成を達成することができる。iEDCI又はHATUのような好適なカップリング試薬の存在下での酸塩化物又はカルボン酸での処理によるアミド結合形成によってアミドを得てから、氷酢酸のような試薬で処理することによってこれを脱水的に環化することができる。脱保護化によって、化合物2.3aが得られる。iiイミダートimidateでの処理に脱保護化を続けて、化合物2.3aを得る。化合物2.3のさらなる別個の誘導化によって、化合物2.4aを得る。反応スキーム3式Iの化合物はまた、反応スキーム3に示すように合成することができる。例えば、アザインドールここでXは、CR4である又はイミダゾピリジンここでXは、Nである1.4は、還元を受けて、アミン3.1を生成することができる。化合物3.1を、例えば塩化マロニルで環化させて、脱保護化して、化合物3.2を得ることができる。3.2の置換アミンここでRa及びRbは、本明細書に定義されるでのアミド化により、化合物3.3を得る。3.2の還元によって、アルコール3.4を得る。アルコール3.4は、アミノ化を受けて化合物3.5を得ることができるか、又はRa-LgここでLgは、脱離基であるでさらに誘導化して化合物3.6を得ることができる。反応スキーム4式Iの化合物はまた、反応スキーム4に示すように合成することができる。例えば、化合物3.1を、例えば酢酸2-クロロ-2-オキソエチルで環化させ、脱保護化して加水分解して、三環系アルコール化合物4.1を得ることができる。アルコール4.1は、アミノ化を受けて化合物4.2を得ることができるか、又はRa-LgここでLgは、脱離基であるでさらに誘導化して化合物4.3を得ることができる。反応スキーム5式Iの化合物、例えば5.7は、反応スキーム5に示すように合成することができる。例えば、市販品より入手可能な4-クロロアザインドールを4-ジメチルアミノピリジンDMAP及びトリエチルアミンの存在下に塩化フェニルスルホニルで保護化して、スルホンアミド5.1を得ることができる。化合物5.1を硝酸テトラブチルアンモニウム及び無水トリフルオロ酢酸TFAAでニトロ化して、ニトロ化合物5.2を得ることができる。化合物5.2を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、式:H2N[R1-R2-R3-R6n]ここでnは、0~4であるを有するアミンで、例えば、市販品より入手可能なR-1-ベンジル-3-アミノピペリジンここでR1はピペリジニルであり、R2はメチレンであり、R3はフェニルであり、そしてnは0であるで誘導化することができる。化合物5.3を塩化アンモニウムの存在下に鉄で還元して、ジアミン化合物5.4を得る。化合物5.4をp-トルエンスルホン酸の存在下にR5-置換オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチルここでR5は、水素であるで環化させて、1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン化合物5.5を得る。化合物5.5のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物5.6を得る。化合物5.6を還流メタノール中の水酸化パラジウムIIのような好適な触媒の存在下にギ酸アンモニウムのような好適な水素供給源で処理して、化合物5.7を得る。反応スキーム6反応スキーム6は、式Iの化合物、例えば化合物6.5の合成を図解する。化合物5.2を、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、好適に保護化されたジアミン、例えば市販品より入手可能な1-Boc-3-アミノアゼチジンで処理することによって、化合物6.1を製造することができる。化合物6.1をパラジウム担持カーボンの存在下に水素で還元することによって、ジアミン化合物6.2を得る。化合物6.2をp-トルエンスルホン酸の存在下にR5-置換オルトギ酸エステル、例えばオルトギ酸トリエチルここでR5は、水素であるで環化させて、三環系化合物6.3を得る。化合物6.3のメタノール/テトラヒドロフランTHF中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物6.4を得る。6.4のトリフルオロ酢酸のような酸での脱保護化によって、化合物6.5を得る。反応スキーム7反応スキーム7は、式Iの化合物、例えば化合物7.4の合成を図解する。亜硝酸n-ブチルを臭化銅IIの存在下に使用して保護化3,4-ジアミノアザインドール5.4を環化させて、1,6-ジヒドロピロロ[2,3-b][1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリジン化合物7.1を得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を使用する化合物7.1の脱保護化によって、化合物7.2を得る。化合物7.2の、還流メタノール中のギ酸アンモニウム及び水酸化パラジウムIIでの処理によって、化合物7.3を得る。ジクロロメタンDCM中のN-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDCI、及びDMAPのような好適なカップリング試薬の存在下に式:Lg-R2-R3ここでLgは、脱離基であるの化合物、例えば、式:R3CO2HここでR2は、-CO-であるのカルボン酸と反応させることによって、化合物7.3を誘導化することができる。反応スキーム8反応スキーム8は、化合物8.5の合成を図解する。例えば、保護化3,4-ジアミノアザインドール5.4をトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化マロニルエチルで処理してから酢酸の存在下に環化させて、イミダゾロ化合物8.1を得ることができる。化合物8.1を水素化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元して、アルコール8.2を得ることができる。メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液を使用する化合物8.2の脱保護化によって、化合物8.3を得る。還流メタノール中のギ酸アンモニウム及び水酸化パラジウムIIでの化合物8.3の処理によって、化合物8.4を得る。例えば、DCM中のHOBt及びEDCIのような好適なカップリング試薬の存在下にカルボン酸を使用して化合物8.4を変換して、化合物8.5を得ることができる。反応スキーム9反応スキーム9は、化合物9.4の合成を図解する。還流下に加熱したエタノール中の2-置換エテンを使用して5.7のようなアミノ化合物をアルキル化して、化合物9.1を得ることができる。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような好適な還元剤の存在下に、酢酸の存在又は非存在のいずれかの下で、適正なアルデヒドここでRは、水素である又はケトンここでRは、C1-3アルキルである、又はO=R2-R3のようなオキソ置換化合物を使用して化合物5.7をアルキル化して、化合物9.3を得ることができる。あるいは、THF中の炭酸カリウムのような塩基の存在下に化合物5.7を好適なハロアルカンここでLgは、ハロゲンのような脱離基であるでアルキル化して、9.4の化合物を得ることができる。反応スキーム10反応スキーム10は、化合物10.2及び10.3の合成を図解する。例えば、トリエチルアミンのような塩基の存在下にアミノ化合物10.1を様々な官能化塩化スルホニルで処理して、化合物10.2を得ることができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下に化合物10.1を様々な酸塩化物へカップリングさせて、化合物10.3を得ることができる。反応スキーム11反応スキーム11は、化合物11.1及び11.2の合成を図解する。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下にアミノ化合物10.1を4-クロロピリジンのような好適な塩化ヘテロアリールで処理して、化合物11.1を得ることができる。酢酸銅IIの存在下に、酸素雰囲気の存在又は非存在のいずれかでジクロロメタンのような好適な溶媒を使用して、化合物10.1をアリール又はヘテロアリールボロン酸へカップリングさせて、化合物11.2を得ることができる。反応スキーム12反応スキーム12は、化合物12.5の合成を図解する。化合物12.1のような好適に保護化された3,4-ジアミノアザインドールをエタノールのような好適な溶媒の存在下に好適なアミジンで環化させて、置換イミダゾロ化合物12.2を得ることができる。THFのような適合可能な溶媒中で水酸化リチウムのような水性塩基を使用して、化合物12.2を加水分解して、酸性塩化合物12.3を得ることができる。化合物12.3より、DMFのような適合可能な溶媒中のHATUのような好適なカップリング試薬の存在下に好適な一級又は二級アミンを使用して、化合物12.4を製造することができる。水酸化ナトリウム水溶液を使用して化合物12.4を加水分解して、化合物12.5を得ることができる。反応スキーム13反応スキーム13は、化合物12.5の代わりの合成を図解する。化合物14をエタノールのような適合可能な溶媒において上昇温度で、メチルアミンのような好適なアミンで処理して、アミド化合物12.4を直接得ることができる。水酸化ナトリウム水溶液を使用して化合物12.4を加水分解して、化合物12.5を得ることができる。反応スキーム14反応スキーム14は、化合物14.2の合成を図解する。化合物12.1のような保護化3,4-ジアミノアザインドールを、触媒のp-トルエンスルホン酸の存在下で延長して加熱して、オルト酢酸トリエチルのようなトリエチルオルトアルカンで環化させて、置換イミダゾロ化合物14.1を得ることができる。化合物14.1のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物14.2を得る。反応スキーム15反応スキーム15は、化合物15.3の合成を図解する。化合物12.1のような好適に保護化された3,4-ジアミノアザインドールをトリエチルアミンのような塩基の存在下に塩化アセトキシアセチルで処理してから酢酸の存在下に環化させて、置換イミダゾロ化合物15.1を得ることができる。THFのような適合可能な溶媒において水酸化リチウムのような水性塩基を使用して化合物15.1を加水分解して、アルコール化合物15.2を得ることができる。化合物15.2のメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物15.3を得る。反応スキーム16反応スキーム16は、化合物16.2の合成を図解する。例えば、アルコール化合物15.2をトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで処理することができて、生じる生成物を水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に、2-ピロリジノンのような適合可能なアミン又はラクタムと反応させて、化合物16.1を得ることができる。化合物16.1の水酸化ナトリウム水溶液での加水分解によって、化合物16.2を得る。反応スキーム17反応スキーム17は、化合物17.7の合成を図解する。化合物17.1の製造についてはすでに記載されているItohetalJHeterocyclicChem19513517を参照のこと。化合物17.1をトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで処理して、化合物17.2を得ることができる。硝酸テトラブチルアンモニウムを無水トリフルオ酢酸の存在下に使用する17.2のニトロ化によって、化合物17.3を得る。化合物17.3を適正な一級アミンと反応させて化合物17.4を得ることができて、次いでこれを塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理して、アニリン17.5を得ることができる。化合物17.5を環化させてイミダゾール17.6を得てから、これを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物17.7を得ることができる。反応スキーム18反応スキーム18は、化合物18.6の合成を図解する。化合物5.2をN-ブロモスクシンイミドのような臭素化試薬で処理して化合物18.1を得てから、これを適正な一級アミンで処理して、中間体18.2を得ることができる。化合物18.2を塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理してアニリン18.3を得てから、これを環化させて、イミダゾール18.4を得ることができる。化合物18.4を[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII及び炭酸水素ナトリウムの存在下に塩化亜鉛メチル及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、又はトリメチルボロキシンのようなアルキル化試薬で処理して、アルキル化した化合物18.5を得ることができる。次いで、化合物18.5を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物18.6を得ることができる。反応スキーム19反応スキーム19は、化合物19.5の合成を図解する。化合物5.2をSelect-Fluorのようなフッ素化試薬で処理して化合物19.1を得てから、これを適正な一級アミンで処理して、中間体19.2を得ることができる。次いで、化合物19.2を塩化アンモニウムの存在下に鉄のような還元剤で処理してアニリン19.3を得てから、これを環化させて、イミダゾール19.4を得ることができる。化合物19.4を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して、化合物19.5を得ることができる。反応スキーム20反応スキーム20は、化合物20.2の合成を図解する。例えば、化合物20.1をSelect-Fluorのようなフッ素化剤で処理して、化合物20.2を直接得ることができる。反応スキーム2121.1型の化合物より、例えば、オルトギ酸トリエチルでの環化によって、21.4及び21.5型の化合物を合成することができる。例えば、21.2をリチウムジイソプロピルアミドのような好適な塩基で処理してから、N-ハロスクシンイミドのような好適なハロゲン供給源で不活性化することによって、21.2のハロゲン化を達成することができる。21.3中のハロゲンをナトリウムメトキシドのような好適な求核試薬で置き換えることによって、21.4型の化合物を製造することができる。同様に、21.3中のハロゲンの、エタノールアミンのような好適なアミンでの置換によって、21.5型の化合物を製造することができる。反応スキーム2222.1型の化合物より、ジクロロメチレン-塩化ジメチルイミニウムのような試薬との反応によって、22.3型の化合物を直接製造することができる。あるいは、初めに22.1型の化合物をイソチオシアン酸アルキルのような試薬と反応させることによって、22.3型の化合物を製造することができる。1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩のような試薬との反応による、22.2型の化合物の環化によって、22.3型の化合物を製造することができる。適正な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその製造に使用するどの中間体も、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を利用する1以上の標準合成法によってさらに誘導化し得ることが理解されよう。特別な置換アプローチには、慣用のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順が含まれる。さらなる例では、一級アミン又は二級アミン基をアシル化によってアミド基-NHCOR’又は-NRCOR’へ変換してよい。アシル化は、ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような塩基の存在下での適正な酸塩化物との反応によって、又はジクロロメタンのような好適な溶媒におけるHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩のような好適なカップリング剤の存在下での適正なカルボン酸との反応によって達成し得る。同様に、ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような好適な塩基の存在下での適正な塩化スルホニルとの反応によって、アミン基をスルホンアミド基-NHSO2R’又は-NRSO2R’基へ変換し得る。ジクロロメタンのような好適な溶媒におけるトリエチルアミンのような好適な塩基の存在又は非存在下での適正なイソシアネートとの反応によって、一級又は二級アミン基を尿素基-NHCONR’R又は-NRCONR’Rへ変換することができる。例えば、酢酸エチル又はアルコール例、メタノールのような溶媒において、例えば、金属触媒例えば、カーボンのような支持体上でパラジウムの存在下で例えば水素を使用する接触水素化による、ニトロ-NO2基の還元によって、アミン-NH2を入手することができる。あるいは、この変換は、塩酸のような酸の存在下に、例えば、金属例、スズ又は鉄を使用する化学還元によって行ってよい。さらなる例では、エーテル例、テトラヒドロフランのような環状エーテルのような溶媒において、適正な温度例えば、約-78°C~その溶媒の還流温度で、例えば、金属触媒例えば、カーボンのような支持体上でパラジウム、又はラネーニッケルの存在下で例えば水素を使用する、例えば接触水素化によるニトリル-CNの還元によって、アミン-CH2NH2基を入手し得る。さらなる例では、カルボン酸基-CO2Hより、対応するアシルアジド-CON3への変換、クルチウス転位、及び生じるイソシアネート-N=C=Oの加水分解によって、アミン-NH2基を入手し得る。ハロゲン化炭化水素例えば、ジクロロメタン又はメタノールのようなアルコールといった溶媒において、必要な場合は、酢酸のような酸の存在下に、周囲温度付近でアミンとホウ水素化物例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム又はシアノホウ水素化ナトリウムを利用する還元アミノ化によって、アルデヒド基-CHOをアミン基-CH2NR’Rへ変換し得る。さらなる例では、適正なホスホラン又はホスホネートを当業者に知られた標準条件の下で使用するウィッティヒWittig又はワズワース-エモンズWadsworthEmmons反応の使用によって、アルデヒド基をアルケニル基-CH=CHR’へ変換し得る。アルデヒド基は、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエンのような好適な溶媒において使用するエステル基-CO2Etのような又はニトリル-CNの還元によって入手し得る。あるいは、アルデヒド基は、当業者に知られたどの好適な酸化剤でも使用する、アルコール基の酸化によって入手してよい。エステル基-CO2R’は、Rの特性に依存して、酸又は塩基触媒による加水分解によって、対応する酸基-CO2Hへ変換され得る。Rがt-ブチルであれば、例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって、又は水性溶媒中の塩酸のような無機酸での処理によって、酸触媒による加水分解を達成することができる。カルボン酸基-CO2Hは、ジクロロメタンのような好適な溶媒における、HATUのような好適なカップリング剤の存在下での適正なアミンとの反応によって、アミドCONHR’又は-CONR’Rへ変換し得る。さらなる例では、カルボン酸を、対応する酸塩化物-COClへの変換に続くアーントアイシュタートArndtEistert合成によって、1つの炭素だけホモログ化する即ち、-CO2Hから-CH2CO2Hへことができる。さらなる例では、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化金属錯体をジエチルエーテル又はテトラヒドロフランにおいて使用するか又はホウ水素化ナトリウムをメタノールのような溶媒において使用する還元によって、対応するエステル例、-CO2R’又はアルデヒド-CHOより-OH基を生成することができる。あるいは、例えば、水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフランのような溶媒において使用するか又はボランをテトラヒドロフランのような溶媒において使用することによる、対応する酸-CO2Hの還元によってアルコールを製造し得る。アルコール基は、当業者に知られた条件を使用して、ハロゲン原子、又はアルキルスルホニルオキシ例、トリフルオロメチルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ例、p-トルエンスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基といった脱離基へ変換し得る。例えば、アルコールをハロゲン化炭素水素例、ジクロロメタン中の塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を得ることができる。この反応では、塩基例、トリエチルアミンも使用してよい。別の例では、テトラヒドロフランのような溶媒において、ホスフィン例、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピル、又はジメチルのようなアクチベータの存在下で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミド基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、好適な塩基例、水素化ナトリウムを使用する脱プロトン化に続く、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤の後続の付加によって達成してよい。化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、テトラヒドロフランのような溶媒における、任意選択的に低温例、-78°C付近での塩基例えば、n-ブチル又はt-ブチルリチウムのようなリチウム塩基での処理によるハロゲン-金属交換へ処してから、求電子試薬で不活性化して、所望の置換基を導入することができる。このように、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドを求電子試薬として使用することによって、ホルミル基を導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属例、パラジウム又は銅触媒反応へ処して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ、又はアミノ置換基を導入してよい。利用し得る好適な手順には、ヘックHeck、鈴木Suzuki、スチルStille、ブッフバルトBuchwald、又はハートウィグHartwigによって記載されるものが含まれる。芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコールのような適正な求核試薬との反応に従う、求核置換を受けてもよい。有利にも、そのような反応は、マイクロ波照射の存在下に、上昇温度で行ってよい。分離の方法例示のスキームのそれぞれでは、反応生成物を互いから、及び/又は出発材料から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望される生成物は、当該技術分野で一般的な技術によって、所望される均質性の度合いまで分離及び/又は精製その後、分離される。典型的には、このような分離には、溶媒又は溶媒混合物からの多相抽出、結晶化、又は摩砕、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーが関与する。クロマトグラフィーには、あらゆる数の方法が関与する可能性があり、例えば:逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高速、中速、及び低速液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小スケール分析;擬似移動床式SMB及び分取用の厚層又は薄層クロマトグラフィー、並びに小スケールの薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術が含まれる。別の分離法の群は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応の副生成物、等へ結合するか又は他のやり方でそれらを分離可能にするように選択される試薬での混合物の処理に関与する。このような試薬には、活性炭、分子篩い、イオン交換媒体、等のような吸着剤又は吸収剤が含まれる。あるいは、この試薬は、塩基性材料の場合の酸、酸性材料の場合の塩基、抗体のような結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテルのような選択キレーター、液体/液体イオン交換試薬LIX、等であり得る。適正な分離法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例示の分離法には、蒸留及び昇華における沸点と分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は非存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の材料の安定性、等が含まれる。当業者は、所望される分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するものである。ジアステレオマー混合物は、その物理化学上の差異に基づいて、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化のような当業者によく知られた方法によって、これらの個々のジアステレオ異性体へ分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学活性化合物例、キラルアルコールのようなキラル補助基又はモッシャーMosherの酸塩化物との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へ変換すること、このジアステレオ異性体を分離すること、及び個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーへ変換すること例えば、加水分解することによって分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトルプ異性体例、置換ビアリールであり得て、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルHPLCカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することができる。光学活性のある分割剤を使用するジアステレオマーの生成のような方法を使用するラセミ混合物の分割によって、単一の立体異性体例、その立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーを入手することができるElielEandWilenS有機化合物の立体化学StereochemistryofOrganicCompoundsジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク1994;LochmullerCHJChromatogr113283302。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、1キラル化合物とのイオン性、ジアステレオマー塩の生成と分別結晶化又は他の方法による分離、2キラル誘導化試薬とのジアステレオマー化合物の生成、そのジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、及び3実質的に純粋であるか又は濃縮された立体異性体の直接的にキラル条件下での分離が含まれる、どの好適な方法によっても分離及び単離することができる。薬物の立体化学、分析法、及び薬理学DrugStereochemistryAnalyticalMethodsandPharmacologyIrvingWWainer監修、マーセルデッカー社、ニューヨーク1993を参照のこと。カルボン酸及びスルホン酸のような酸性官能基を担う不斉化合物とブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミンアンフェタミン、等のような鏡像異性的に純粋なキラル塩基の反応によって、ジアステレオマー塩を生成することができる。このジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導してよい。アミノ化合物の光学異性体の分離では、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸のようなキラルのカルボン酸又はスルホン酸の付加により、ジアステレオマー塩の生成をもたらすことができる。あるいは、分割すべき基質をキラル化合物の1つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマーの対を生成するElielEandWilenS有機化合物の立体化学StereochemistryofOrganicCompoundsジョンウィリーアンドサンズ社、ニューヨーク1994p322。メンチル誘導体のような鏡像異性的に純粋なキラル誘導化試薬と不斉化合物を反応させることに続く、そのジアステレオマーの分離と加水分解によってジアステレオマー化合物を生成して、純粋な、又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、メンチルエステル、例えば、-クロロギ酸メンチルのようなキラルエステルを塩基の存在下に作製すること、又はラセミ混合物のモッシャーMosherエステル、酢酸α-メトキシ-α-トリフルオロメチルフェニルJacobJOrgChem474165を作製すること、及びそのNMRスペクトルについて、その2つのアトルプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在を分析することに関わる。アトルプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトルプ異性体のナフチル-イソキノリンの分離の方法WO96/15111に従った、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離させて単離することができる。方法3では、キラル定常相を使用するクロマトグラフィーによって、2つのエナンチオマーのラセミ混合物を分離することができるキラル液体クロマトグラフィーChiralLiquidChromatographyWJLough監修チャップマンアンドホール、ニューヨーク1989OkamotoJofChromatogr513375378。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光度及び円二色性のような、不斉炭素原子のある他のキラル分子を判別するために使用される方法によって判別することができる。キラル中心及びエナンチオマーの絶対立体化学は、X線結晶学によって決定することができる。式Iの化合物とその合成中間体の位置異性体例えば、E型とZ型は、NMR及び分析用HPLCのような特性決定法によって観測され得る。相互変換のエネルギー障壁が十分に高いある種の化合物では、例えば、分取用HPLCによってE及びZ異性体を分離することができる。医薬組成物と投与別の態様は、本発明の化合物と治療上不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬品、並びに本発明の化合物を使用してそのような組成物及び医薬品を製造する方法を提供する。1つの例では、周囲温度で、適正なpHで、そして所望される純度の度合いで、生理学的に許容される担体、即ち、製剤の投与形態へ利用される投与量及び濃度ではレシピエントに対して無害である担体とともに混合することによって、式Iの化合物を製剤化することができる。製剤のpHは、化合物の特別な使用と濃度に主に依存するが、好ましくは、約3~約8のいずれの範囲でもある。1つの例では、式Iの化合物を酢酸緩衝液においてpH5で製剤化する。別の態様において、式Iの化合物は、無菌である。本化合物は、例えば、固体又は非結晶の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液剤として保存され得る。組成物は、良好な医療行為に一致したやり方で製剤化、投薬、及び投与される。この文脈での考慮のための要因には、治療される特別な障害、治療される特別な哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医療従事者に知られた他の要因が含まれる。1つの例では、非経口的に投与される本発明の化合物の投薬あたりの治療有効量は、約0.01~100mg/kg、あるいは、約0.1~20mg/kg患者体重/日の範囲にあり、使用される化合物の典型的な開始範囲は、0.3~15mg/kg/日である。別の態様では、錠剤及びカプセル剤のような経口の単位剤形は、約5~約100mgの本発明の化合物を含有する。本発明の化合物は、経口、局所頬内及び舌下が含まれる、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、鞘内、吸入、硬膜外、及び鼻腔内と、局所治療が所望されるならば、病巣内の投与が含まれる、どの好適な手段によっても投与されてよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。本発明の化合物は、どの簡便な投与形態例、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、シロップ剤、スプレー剤、吸入剤vapors、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤でも投与してよい。そのような組成物は、医薬調製時の慣用成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増嵩剤、及びさらなる活性薬剤を含有してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製する。好適な担体及び賦形剤は当業者によく知られていて、例えば、AnselHowardCetalアンセルの医薬剤形及び薬物送達系AnselsPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystemsフィラデルフィア:リッピンコット、ウィリアムズアンドウィルキンス2004;GennaroAlfonsoRetalレミントン:調剤の科学及び実践RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyフィラデルフィア:リッピンコット、ウィリアムズアンドウィルキンス2000;及び、RoweRaymondC医薬賦形剤の手引きHandbookofPharmaceuticalExcipientsシカゴ、ファーマシューティカルプレス2005に詳しく記載されている。製剤には、1以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤opaquingagents、滑剤、加工補助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤、及び薬物即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物の洗練された外観を提供するための他の既知の添加剤、又は医薬製品即ち、医薬品の製造における補助剤も含めてよい。好適な経口剤形の例は、約2mg、5mg、25mg、50mg、100mg、250mg、又は500mgの本発明の化合物を約95~30mgの無水乳糖、約5~40mgのクロスカルメロースナトリウム、約5~30mgのポリビニルピロリドンPVPK30、及び約例えば1~10mgのステアリン酸マグネシウムと複合して含有する錠剤である。初めに、粉末化した成分を一緒に混合してから、PVPの溶液剤と混合する。慣用の機器を使用して、生じる組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤の形態へ圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、本発明の化合物例えば、5~400mgを、所望されるならば、強壮剤tonicifier例、塩化ナトリウムのような塩を加えて、好適な緩衝溶液剤例、リン酸緩衝液に溶かすことによって調製することができる。この溶液剤は、不純物と混入物を除去するために、例えば、0.2ミクロンフィルターを使用して、濾過してよい。故に、ある態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物が含まれる。さらなる態様には、式Iの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、過剰増殖性疾患の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、癌の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、免疫学的障害の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患IBD、又は喘息の治療に使用の医薬組成物が含まれる。別の態様には、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、又は医薬的に許容される塩を含んでなる、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、IBD、及び移植拒絶の治療に使用の医薬組成物が含まれる。JAK1阻害剤での治療の方法とその使用式Iの化合物は、JAK1キナーゼの活性を阻害する。従って、式Iの化合物は、シグナル伝達兼転写活性化因子STATのJAK1キナーゼによるリン酸化、並びにSTAT媒介性のサイトカイン産生を阻害する。式Iの化合物は、IL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL-9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ、又はIFNγの経路のようなサイトカイン経路を介して、細胞中のJAK1キナーゼ活性を阻害するのに有用である。式Iの化合物は、異常なIL-6、IL-15、IL-7、IL-2、IL-4、IL9、IL-10、IL-13、IL-21、G-CSF、IFNα、IFNβ、又はIFNγのサイトカインシグナル伝達によって促進される免疫学的障害の治療に使用することができる。別の態様には、患者においてJAK1キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は状態を治療するか又はその重症度を軽減する方法が含まれる。この方法には、本発明の化合物の治療有効量を患者へ投与する工程が含まれる。1つの態様において、疾患又は状態は、癌、卒中、糖尿病、肝肥大、心臓血管系疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー障害、炎症、神経系障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連した状態、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、T細胞活性化が関与する病理学的免疫状態、CNS障害、又は骨髄増殖性障害である。1つの態様において、疾患又は状態は、癌である。1つの態様において、疾患は、骨髄増殖性障害である。1つの態様において、骨髄増殖性障害は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病CMLである。1つの態様において、癌は、乳房、卵巣、頚部、前立腺、精巣、陰茎、尿生殖器管の癌、精巣腫瘍、食道、喉頭、胃部、胃、胃腸、皮膚の癌、角化棘細胞腫、濾胞状腺癌、メラノーマ、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌NSCLC、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆管、腎臓、骨の癌、骨髄性障害、リンパ系障害、毛様細胞、頬腔及び咽頭口部、唇、舌、口腔、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰部、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系の癌、腹膜癌、肝細胞癌、頭部癌、頚部癌、ホジキン病、又は白血病である。1つの態様において、心臓血管系疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全である。1つの態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、並びに、外傷性損傷、グルタミン酸神経毒性、又は低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。1つの態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏性反応である。1つの態様において、自己免疫疾患は、狼瘡又は多発性硬化症である。1つの態様において、JAK1キナーゼの阻害へ応答する疾患又は状態は、関節リウマチである。1つの態様において、JAK1キナーゼの阻害へ応答する疾患又は状態は、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、IBD、又は移植拒絶である。別の態様には、癌の治療を必要とする哺乳動物においてそれを治療する方法が含まれ、ここで該方法は、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を前記動物へ投与することを含む。別の態様には、療法における使用のための、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様において、療法は、免疫学的障害、例えば、関節リウマチの治療である。別の態様において、療法は、癌の治療である。別の態様には、関節リウマチ、喘息、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、IBD、及び移植拒絶より選択される疾患を治療することにおける使用のための、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩が含まれる。別の態様には、本明細書に記載の疾患例、癌又は免疫学的障害の治療用医薬品の製造における、式Iの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の使用が含まれる。組合せ療法式Iの化合物は、単独で、又は他の治療用化学療法剤と組み合わせて利用してよい。本発明の化合物は、1以上の追加の薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、又は化学療法剤と組み合わせて使用することができる。この医薬複合製剤又は投薬レジメンの第二の化合物は、好ましくは、本発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような、相補的な活性を有する。そのような薬剤は、好適には、企図される目的に有効である量で組み合わせて存在する。これらの化合物は、単一の医薬組成物において一緒に、又は別々に投与されてよく、別々に投与されるとき、これは、同時的又は連続的に生じ得る。このような連続投与は、時間が接近していても離れていてもよい。1つの態様において、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンCからなる群より選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。別の態様において、細胞増殖抑制化合物は、ドキソルビシンである。別の態様において、本発明の化合物は、NSAID及びコルチコステロイドより選択される抗炎症剤と同時投与される。別の態様において、本発明の化合物は、抗リウマチ剤1つの例では、RITUXAN登録商標と同時投与される。別の態様において、本発明の化合物は、エタネルセプトEnbrel、インフリキシマブRemicade、アダリムマブHumira、セルトリズマブペゴールCimzia、ゴリムマブSimponi、アナキンラKineretのようなインターロイキン-1IL-1ブロッカー、リツキシマブRITUXAN登録商標のようなB細胞に対するモノクローナル抗体、アバタセプトOrenciaのようなT細胞同時刺激ブロッカー、トシリズマブACTEMERA登録商標のようなインターロイキン-6IL-6ブロッカー;レブリキズマブのようなインターロイキン-13IL-13ブロッカー;ロンタリズマブのようなインターフェロンαIFNブロッカー;rhuMAbβ7のようなβ7インテグリンブロッカー;抗M1プライムのようなIgE経路ブロッカー;抗リンホトキシンαLTaのような分泌型ホモ三量体LTa3及び膜結合型ヘテロ三量体LTa1/β2ブロッカーより選択される化学療法剤と同時投与される。本発明の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用することができる。放射線療法という句は、新生物の治療における電磁気又は粒子放射線の使用を意味する。放射線療法は、腫瘍組織と正常組織の両方において、増殖細胞の死を引き起こすのに十分高い放射線量を標的領域へ送達する。放射線投与量のレジメンは、一般に、吸収放射線量rad、時間、及び線量分割に関して決定されて、腫瘍専門医によって慎重に決定されなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な考慮事項に拠るが、このうち最も重要な考慮事項の2つは、身体の他の重要な構造又は臓器に対する腫瘍の位置と、腫瘍が拡大した程度である。放射線療法剤の例は、PrinciplesIandPracticeofOncology24875Devitaetal4thedvol11993中のHellmanPrinciplesofRadiationTherapyCancer癌放射線療法の原理に提供されている。放射線療法の別の形態には、三次元原体外部照射、強度変調放射線療法IMRT、定位放射線手術、及び小線源療法組織内放射線療法が含まれ、後者では、放射線の線源が移植種子として腫瘍の中へ直接置かれる。これらの代替の治療モダリティは、より多くの放射線量を腫瘍へ送達して、標準的な外部照射の放射線療法と比べるときの、その効能の増加を説明する。製造物品別の態様には、式Iの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には:a式i:[式中、R1、R2、R3、及びXは、式Iに定義される通りであり、そしてZは、水素又はアミノ保護基である]の化合物を式ii:CR5Lg3ii[式中、R5は、式Iに定義される通りであり、Lgは、脱離基である]の化合物と、式iii:の化合物を生成するのに十分な条件の下で反応させる工程;及びb任意選択的に前記アミノ保護基を脱保護化して、式Iの化合物を生成する工程が含まれる。別の態様には、式Iの化合物を製造する方法が含まれる。該方法には:a式iv:[式中、R1、R2、R3、及びXは、式Iに定義される通りであり、そしてZは、水素又はアミノ保護基である]の化合物を鉄粉、ギ酸、及びハロゲン塩と接触させて、式v:の化合物を生成する工程;及びb任意選択的に前記アミノ保護基を脱保護化して、式Iの化合物を生成する工程が含まれる。1つの態様において、前記接触させる工程は、鉱酸、例えば、HBr、HCl、及びH2SO4を含まない。1つの態様において、前記接触させる工程は、反応物を約50~120°Cの範囲の温度まで加熱する工程をさらに含む。別の態様において、前記接触させる工程は、溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ヘキサノール、又はシクロヘキサノールより選択されるプロトン性溶媒をさらに含む。1つの態様において、前記アルコールは、イソプロパノールである。1つの態様において、前記アルコールは、1-ブタノールである。1つの態様において,前記ハロゲン塩は、NaI、LiBr、LiCl、NaCl、及びNH4Clより選択される。1つの態様において、前記ハロゲン塩は、NH4Clである。1つの態様において、前記接触させる工程は、10当量の前記鉄粉、10当量の前記ハロゲン塩例えば、NH4Cl、ギ酸:溶媒例えば、ギ酸:イソプロパノール、あるいはギ酸:1-ブタノールの1:1混合物と、この反応物を約60~80°C、あるいは80~120°Cの範囲の温度まで加熱する工程をさらに含む。別の態様には、式vi-i又はvi-ii:[式中、RxとRyは、アミノ保護基、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CORa、-COORa、-CONRaRb、-SO1-2Ra、-SO1-2NRaRb、C3-6シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、又はC6-10アリールより独立して選択され、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよく;そして、Ra、Rb、Rg、及びRhは、式Iに定義される通りである]の化合物とその塩を製造する方法が含まれる。1つの態様において、RxとRyは、独立して、水素、メチル、又はアミノ保護基である。1つの態様において、基:-NRxRyは、-NHCOOtert-ブチルである。1つの態様において、基:-NRxRyは、-NH2である。この方法には、式vii-i又はvii-iiの化合物をエーテル生成条件の下で反応させて、式vi-i又はvi-iiの化合物を生成する工程が含まれる。1つの態様において、前記エーテル生成条件は、a式:PRv3の化合物を式:RwN=NRz[ここでRv、Rw、及びRzは、水素、ハロゲン、-ORg、-SRg、-NRgRh、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-12シクロアルキル、3~12員ヘテロシクリル、又はC6-14アリールより独立して選択され、ここで前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールは、独立して、ハロゲン、オキソ、-CN、-ORg、-NRgRh、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-OCONRgRh、-NRgCONRgRh、-NRgCOORh、-SO1-2Rg、-NRgSO1-2Rh、-SO1-2NRgRh、-NRgSO1-2NRgRh、C3-6シクロアルキル、3~6員ヘテロシクリル、フェニル、又はオキソ又はハロゲンによって置換されていてもよいC1-6アルキルによって置換されていてもよく;そして、Ra、Rb、Rg、及びRhは、式Iに定義される通りである]の化合物と式vii-i又はvii-iiより選択される化合物と、vi-i又はvi-iiの化合物を生成するのに十分な条件の下で接触させる工程を含む。1つの態様において、式:PRv3の化合物は:ホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、トリフルオロホスフィン、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリプロピル、トリシクロペンチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、及びトリブチルホスフィンより選択される。1つの態様において、式:RwN=NRzの化合物は、アゾジカルボン酸ジp-クロロベンジル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾカルボン酸ジエチル、アゾジカルボニルジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジル、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボサミド、テトライソプロピルアゾジカルボキサミド、及び4,4’-アゾピリジンより選択される。1つの態様において、十分な条件には、溶媒、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、及びジエチルエーテルより選択される溶媒が含まれる。1つの態様において、前記エーテル生成条件は、式vii-i[ここでRxは水素であり、Ryはアミノ保護基である]の化合物をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジイソプロピルと接触させて、式vi-iの化合物を生成する工程を含む。1つの態様において、式vi-i[ここでRx又はRyは、アミノ保護基である]の化合物は、前記アミノ保護基を外して式vi-i[ここでRxとRyは、水素である]の化合物を生成するのに十分な条件の下でさらに反応させる。別の態様には、JAK1キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を治療するためのキットが含まれる。このキットには:a式Iの化合物を含んでなる、第一の医薬組成物;及びb使用説明書が含まれる。別の態様において、このキットには:c化学療法剤が含まれる、第二の医薬組成物がさらに含まれる。1つの態様において、上記説明書は、前記第一の医薬組成物と前記第二の医薬組成物の、それを必要とする患者への同時、連続、又は分離投与について記載する。1つの態様において、第一の組成物と第二の組成物は、別々の容器に含まれる。1つの態様において、第一の組成物と第二の組成物は、同一の容器に含まれる。使用のための容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパック、等が含まれる。この容器は、ガラス又はプラスチックのような多様な素材より成型してよい。容器には、上記の状態を治療するのに有効である式Iの化合物又はその製剤が含まれて、無菌のアクセスポートを有してよい例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する、静脈内溶液剤のバッグ又はバイアルであり得る。容器には、少なくとも1つの式Iの化合物を含んでなる組成物が含まれる。このラベル又は添付文書は、その組成物が癌のような第一優先の状態を治療するために使用されることを示す。1つの態様において、ラベル又は添付文書は、式Iの化合物を含んでなる組成物が障害を治療するために使用し得ることを示す。加えて、ラベル又は添付文書は、治療される患者が、過活動又は不規則なキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示す場合がある。ラベル又は添付文書はまた、その組成物が他の障害を治療するために使用し得ることを示す場合がある。製造物品は、a式Iの化合物がその中に含まれる第一容器;及びb第二の医薬製剤がその中に含まれる第二容器を含んでよく、ここで第二の医薬製剤は、化学療法剤を含む。本発明のこの態様における製造物品は、第一及び第二の化合物が卒中、血栓、又は血栓症障害のリスク状態にある患者を治療するために使用し得ることを示す添付文書をさらに含んでよい。あるいは、又は追加的に、製造物品は、注射用静菌性水BWFI、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液のような医薬的に許容される緩衝液を含んでなる第二又は第三の容器をさらに含んでよい。さらにそれには、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めて、商業上及び使用者の視点より望まれる他の材料を含めてよい。本発明を例解するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本発明を制限するのではなくて、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎないと理解されたい。当業者は、記載の化学反応が他の式Iの化合物を製造するために容易に適用され得て、式Iの化合物を製造するための代替法も本発明の範囲内にあることを認められよう。例えば、本発明により例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾によって、例えば、干渉する基を適正に保護することによって、記載されるもの以外の当該技術分野で知られた他の好適な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件の定型的な修飾を行うことによって、成功裡に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されるか又は当該技術分野で知られた他の反応は、本発明の他の化合物を製造するための適用可能性を有するものと認められるものである。本発明は、以下の実施例を参照してより完全に理解されよう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されてはならない。本明細書に使用する略語は、以下の通りである:略語:aq.水性BnベンジルBoc2O二炭酸ジtert-ブチルCDCl3重水素化クロロホルムDCMジクロロメタンDIADアゾジカルボン酸ジイソプロピルDIPEAジイソプロピルエチルアミンDMAP4-ジメチルアミノピリジンDMAW90DCM/MeOH/AcOH/H2O90:18:3:2DMAW240DCM/MeOH/AcOH/H2O240:20:3:2DMSOジメチルスルホキシドDMSO-d6重水素化DMSODME1,2-ジメトキシエタンDMFジメチルホルムアミドEDCI1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩eq当量ESIエレクトロスプレーEtエチルEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールEt3NトリエチルアミンEt2Oジエチルエーテルh時間hr時間HATU2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HCl塩酸HM-NIsolute登録商標HM-Nは、珪藻土の改良型であるHOBtヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC高速液体クロマトグラフィーIMS工業用メチル化酒精IPAイソプロピルアルコールLDAリチウムジイソプロピルアミドLiOH水酸化リチウムmin分MeOHメタノールMeOD重水素化メタノールMgSO4硫酸マグネシウムNaH水素化ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNaHCO3重炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNEt3トリエチルアミンNH3アンモニアNH4Cl塩化アンモニウムp-TsOHパラ-トルエンスルホン酸RT保持時間分SCX-2充填済Isolute登録商標、化学結合型プロピルスルホン酸官能基付きシリカベース吸着剤SFC超臨界流体クロマトグラフィーSi-SPE充填済Isolute登録商標シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジSi-ISCO充填済ISCO登録商標シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジTBAFフッ化テトラブチルアンモニウムTBStert-ブチルジメチルシリルTBDMS-OTfトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステルTEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸TFAA無水トリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMSCl塩化トリメチルシリル全般的な実験条件:すべての温度は、摂氏°Cである。他に述べなければ、種々の操作は、室温又は周囲温度18~25°Cで行った。他に述べなければ、実施例の化合物を製造するときに使用する溶媒は、市販の無水グレード品であって、さらなる乾燥も精製もせずに使用した。1HNMRスペクトルは、示す場合は周囲温度又は80°Cで、以下の機器の1つを使用して記録した:三重共鳴5mmプローブ付きVarianUnityInova400MHz分光計、三重共鳴5mmプローブ付きBrukerAvanceDRX400400MHz分光計、1H及び13Cの検出用の標準5mm二周波プローブを装着したBrukerAvanceDPX300300MHz、BBI広帯域インバース5mmプローブを使用するBrukerAVIII400MHz、又はQNPQuadNucleus検出5mmプローブを使用するBrukerAVIII500MHz。化学シフトは、内部標準;テトラメチルシランppm=0.00に対するppmで表す。以下の略語を使用した:br=ブロードシグナル、s=一重項、d=二重項、dd=二重項の二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項。保持時間RTと関連の質量イオンmHを決定するための高速液体クロマトグラフィー-質量分析法LCMS実験は、以下の方法の1つを使用して実施した:方法A:PDAUV検出器付きWatersAcquityUPLCシステムへ連結したWatersMicromassZQ2000四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、40°Cで維持するAcquityBEHC181.7μm100x2.1mmカラム、又は40°Cで維持するAcquityBEHShieldRP181.7μm100x2.1mmカラムと0.4ml/分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の4分間、0.1ギ酸を含有する95の水溶媒Aと0.1ギ酸を含有する5のアセトニトリル溶媒Bであって、次の5.6分間にわたって5の溶媒Aと95の溶媒Bまでの勾配を続けた。これを0.8分間維持した後で、次の1.2分間にわたって95の溶媒Aと5の溶媒Bへ戻した。全体のランタイムは、8分であった。方法B:UVダイオードアレイ検出器及びオートサンプラー付きHewlettPackard1050LCシステムへ連結したFinniganAQAシングル四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex65蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna3ミクロンC18230x4.6mmカラムを周囲温度で、そして2.0ml/分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の0.5分間、0.1ギ酸を含有する95の水溶媒Aと0.1ギ酸を含有する5のメタノール溶媒Bであって、次の4.0分間にわたって5の溶媒Aと95の溶媒Bまでの勾配を続けた。これを1.0分間維持した後で、次の0.5分間にわたって95の溶媒Aと5の溶媒Bへ戻した。全体のランタイムは、6分であった。方法C:方法D:方法E:方法F:方法G:HPLC機器:WatersAcquityUPLC;移動相A:0.1ギ酸含有H2O;移動相B:0.1ギ酸含有CH3CN;カラム:AcquityUPLCBEHC18,1.7μm,2.1x30mm;カラム温度:80°C;LC勾配:1.4分で5~95B、0.3分で95;LC流速:800μL/分;UV波長:220nm及び254nm;質量分析計:WatersSQ検出器;イオン化:ESI;走査範囲:100~800amu。方法H:ダイオードアレイ検出器及び100ポジションオートサンプラー付きHewlettPackard1100LCシステムへ連結したWatersPlatformLC四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex85蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、PhenomenexLuna3ミクロンC18230x4.6mmカラムを周囲温度で、そして2.0ml/分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の0.5分間、0.1ギ酸を含有する95の水溶媒Aと0.1ギ酸を含有する5のアセトニトリル溶媒Bであって、次の4分間にわたって5の溶媒Aと95の溶媒Bまでの勾配を続けた。これを1分間維持した後で、次の0.5分間にわたって95の溶媒Aと5の溶媒Bへ戻した。全体のランタイムは、6分であった。方法I:Waters996ダイオードアレイ検出器付きWaters1525LCシステムへ連結したWatersZMD四重極質量分析計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex85蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna3ミクロンC18230x4.6mmカラムを周囲温度で、そして2.0ml/分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の0.5分間、0.1ギ酸を含有する95の水溶媒Aと0.1ギ酸を含有する5のアセトニトリル溶媒Bであって、次の4分間にわたって5の溶媒Aと95の溶媒Bまでの勾配を続けた。これを1分間維持した後で、次の0.5分間にわたって95の溶媒Aと5の溶媒Bへ戻した。全体のランタイムは、6分であった。方法J:方法K:方法L:方法M:方法N:方法O:方法P:方法Q:以下の条件を使用して化合物を分析した:UVダイオードアレイ検出器及び100ポジションオートサンプラー付きHewlettPackard1100LCシステムへ連結したWatersZMDシングル四重極質量分析計からなるシステムで実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。このシステムは、PhenomenexLuna3ミクロンC18230x4.6mmカラムを周囲温度で、そして2.0ml/分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の0.5分間、0.1ギ酸を含有する95の水溶媒Aと0.1ギ酸を含有する5のアセトニトリル溶媒Bであって、次の4.0分間にわたって5の溶媒Aと95の溶媒Bまでの勾配を続けた。これを1分間維持した後で、次の0.5分間にわたって95の溶媒Aと5の溶媒Bへ戻した。全体のランタイムは、6分であった。方法R:以下の条件を使用して化合物を分析した:ダイオードアレイ検出器及び100ポジションオートサンプラー付きHewlettPackard1050LCシステムへ連結したVGPlatformII四重極分光計で実験を実施した。この分光計は、陽イオン及び陰イオンの形式で作動するエレクトロスプレー源を有する。Sedex85蒸発光散乱検出器を使用して、追加の検出を実施する。このシステムは、Luna3ミクロンC18230x4.6mmカラムを周囲温度で、そして2.0ml/分の流速を使用する。開始の溶媒系は、最初の0.5分間、0.1ギ酸を含有する95の水溶媒Aと0.1ギ酸を含有する5のアセトニトリル溶媒Bであって、次の4分間にわたって5の溶媒Aと95の溶媒Bまでの勾配を続けた。これを1分間維持した後で、次の0.5分間にわたって95の溶媒Aと5の溶媒Bへ戻した。全体のランタイムは、6分であった。他に特定しなければ、以下の方法の1つを使用して、保持時間RTを決定するための分析用キラル超臨界流体クロマトグラフィーSFC実験を実施した。方法A1:方法A2:方法A3:方法A4:示す場合、逆相高速液体クロマトグラフィーHPLCを使用して化合物を精製した。他に示さなければ、条件は、以下の通りであった:示す定常相と移動相を使用し、PhenomenexGeminiC18カラム250x21.2mm,5ミクロンでの溶出、18ml/分の流速で操作して、GilsonUV/Vis155デュアルチャネル検出器とGilsonGX271自動化液体ハンドラーを使用する。マイクロ波実験は、単一モード共鳴器と動的場チューニングを使用する、BiotageInitiator20400WMAGNETRON登録商標を使用して行った。40~250°Cの温度が達成可能であって、20バールまでの圧力に到達可能である。生物学的実施例これまでの諸研究は、ヒトのJAK1、JAK2、JAK3又はTYK2の単離キナーゼドメインがinvitroキナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示したSaltzmanetalBiochemBiophysResCommun246627633。ヒトのJAK1、JAK2、JAK3、又はTYK2キナーゼドメインGenBank配列アセッション番号:P23458の番号付けによるJAK1アミノ酸残基:N852~D1154、GenBank配列アセッション番号NP_004963.1の番号付けによるJAK2アミノ酸残基:D812~G1132;GenBank配列アセッション番号P52333の番号付けによるJAK3アミノ酸残基:S783~S1124、及びGenBank配列アセッション番号P29597の番号付けによるTYK2アミノ酸残基:N873~C1187をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたSF9昆虫細胞の抽出物よりヒトのJAK1、JAK2、JAK3、又はTYK2の触媒的に活性なキナーゼドメインを精製した。JAK1、JAK2、JAK3、又はTYK2キナーゼドメインの活性は、ヒトのJAK3タンパク質に由来するペプチド基質のリン酸化の定量SaltzmanetalBiochemBiophysResCommun246627633が含まれる、いくつかの直接的及び間接的な方法によって測定することができる。JAK1、JAK2、JAK3、又はTYK2のキナーゼドメインの活性について、CaliperLabChip技術を使用してJAK3由来ペプチドのリン酸化をモニタリングすることによってinvitroで測定した。実施例AJAK2阻害アッセイプロトコール単離JAK2キナーゼドメインの活性について、CaliperLabChip技術CaliperLifeSciences,マサチューセッツ州ホプキントンを使用して、N末端が5-カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたJAK3由来ペプチドVal-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thrのリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数Kiを定量するために、化合物をDMSOで連続希釈して、0.2nM精製JAK2酵素、100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、1.5μMペプチド基質、25μMATP、10mMMgCl2、4mMDTTを2の最終DMSO濃度で含有する50μLキナーゼ反応液へ加えた。反応液を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて22°Cで30分間インキュベートしてから、25μLのEDTA含有溶液100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、150mMEDTAの添加によって止めて、50mMの最終EDTA濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、CaliperLabChip3000を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソンMorrison密着結合モデルMorrisonJFBiochimBiophysActa185269296;WilliamJWandMorrisonJFMethEnzymol63437467を使用して、Ki値を決定した。実施例BJAK1及びTYK2阻害アッセイプロトコール単離JAK1又はTYK2キナーゼドメインの活性について、CaliperLabChip技術CaliperLifeSciences,マサチューセッツ州ホプキントンを使用して、N末端が5-カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたJAK3由来ペプチドVal-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thrのリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数Kiを定量するために、化合物をDMSOで連続希釈して、1.5nMJAK1又は1nM精製TYK2酵素、100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、1.5μMペプチド基質、25μMATP、10mMMgCl2、4mMDTTを2の最終DMSO濃度で含有する50μLキナーゼ反応液へ加えた。反応液を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて22°Cで30分間インキュベートしてから、25μLのEDTA含有溶液100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、150mMEDTAの添加によって止めて、50mMの最終EDTA濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、CaliperLabChip3000を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソンMorrison密着結合モデルMorrisonJFBiochimBiophysActa185269296;WilliamJWandMorrisonJFMethEnzymol63437467を使用して、Ki値を決定した。実施例CJAK3阻害アッセイプロトコール単離JAK3キナーゼドメインの活性について、CaliperLabChip技術CaliperLifeSciences,マサチューセッツ州ホプキントンを使用して、N末端が5-カルボキシフルオレセインで蛍光標識されたJAK3由来ペプチドLeu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Argのリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数Kiを定量するために、化合物をDMSOで連続希釈して、5nM精製JAK3酵素、100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、1.5μMペプチド基質、5μMATP、10mMMgCl2、4mMDTTを2の最終DMSO濃度で含有する50μLキナーゼ反応液へ加えた。反応液を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートにおいて22°Cで30分間インキュベートしてから、25μLのEDTA含有溶液100mMHepespH7.2、0.015Brij-35、150mMEDTAの添加によって止めて、50mMの最終EDTA濃度とした。このキナーゼ反応の停止後、CaliperLabChip3000を製造業者の仕様書に従って使用して、リン酸化産物の比率をペプチド基質全体の画分として定量した。次いで、モリソンMorrison密着結合モデルMorrisonJFBiochimBiophysActa185269296;WilliamJWandMorrisonJFMethEnzymol63437467を使用して、Ki値を決定した。実施例D細胞ベースの薬理学アッセイJAK2依存型のシグナル伝達又は増殖を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をDMSOで連続希釈して、JAK2V617F突然変異タンパク質を発現するSet-2細胞ドイツ微生物及び細胞培養物コレクション[GermanCollectionofMicroorganismsandCellCultures;DSMZ];ブラウンシュバイク、ドイツとともに、RPMI培地中100,000個の細胞/ウェルの最終細胞密度と0.57の最終DMSO濃度で、37°Cで1時間インキュベートした。次いで、MesoScaleDiscoveryMSD技術メリーランド州ゲイザースバーグを製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、STAT5リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、EC50値を決定した。あるいは、連続希釈した化合物を、10胎仔ウシ血清を含むRPMI培地Invitrogen社;カリフォルニア州カールスバッドへ2500個の細胞/ウェルの最終細胞密度と0.3の最終DMSO濃度で384マイクロタイタープレートへ加えて、37°Cで72時間インキュベートした。次いで、CellTiter-Glo登録商標発光細胞生存度アッセイを製造業者のプロトコールプロメガ;ウィスコンシン州マジソンを使用して細胞生存度を定量して、EC50値を決定した。TYK2依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をDMSOで連続希釈して、NK92細胞アメリカンタイプカルチャーコレクションATCC;バージニア州マナッサスとともに、RPMI培地中100,000個の細胞/ウェルの最終細胞密度と0.57の最終DMSO濃度でインキュベートした。次いで、NK92細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへ10ng/mLの最終濃度でヒト組換えIL-12RDシステムズ;ミネソタ州ミネアポリスを加えて、このプレートを37°Cで1時間インキュベートした。次いで、MesoScaleDiscoveryMSD技術メリーランド州ゲイザースバーグを製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、STAT4リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、EC50値を決定した。JAK1又はJAK2依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。384ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をDMSOで連続希釈して、TF-1細胞アメリカンタイプカルチャーコレクションATCC;バージニア州マナッサスとともに、フェノールレッドを含まない、1活性炭/デキストラン処理済FBS、0.1mMNEAA、1mMピルビン酸ナトリウムのOptiMEM培地Invitrogen社;カリフォルニア州カールスバッド中100,000個の細胞/ウェルの最終細胞密度と0.2の最終DMSO濃度でインキュベートした。次いで、TF-1細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへヒト組換えIL-6RDシステムズ;ミネソタ州ミネアポリス又はEPOInvitrogen社;カリフォルニア州カールスバッドをそれぞれ30ng/mL又は10ユニット/mLの最終濃度で加えて、このプレートを37°Cで30分間インキュベートした。次いで、MesoScaleDiscoveryMSD技術メリーランド州ゲイザースバーグを製造業者のプロトコールに従って使用して、IL-6又はEPOの存在下でそれぞれインキュベートした細胞のライゼートにおいて、STAT3又はSTAT5のリン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、EC50値を決定した。実施例E代替的な細胞ベースの薬理学アッセイTYK2依存型のシグナル伝達を測定するように設計された細胞ベースのアッセイにおいて化合物の活性を定量した。384ウェルマイクロタイタープレートにおいて、化合物をDMSOで連続希釈して、NK92細胞アメリカンタイプカルチャーコレクションATCC;バージニア州マナッサスとともに、RPMI培地中50,000個の細胞/ウェルの最終細胞密度と0.2の最終DMSO濃度でインキュベートした。次いで、NK92細胞と化合物を含有するマイクロタイタープレートへ30ng/mLの最終濃度でヒト組換えIL-12RDシステムズ;ミネソタ州ミネアポリスを加えて、このプレートを37°Cで45分間インキュベートした。次いで、MesoScaleDiscoveryMSD技術メリーランド州ゲイザースバーグを製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞のライゼートにおいて、STAT4リン酸化に対する化合物媒介性の効果を測定して、EC50値を決定した。実施例1~3、5~28、及び30~1014の化合物について、JAK1キナーゼ活性を阻害するそれらの能力を試験した。実施例1~3、5~28、及び30~1014の化合物は、JAK1キナーゼ活性アッセイ実施例Bにおいて約500nM未満のKiを有することがわかった。実施例1、5~12、14、17~23、25、26、28~32、34~38、40~54、57~65、及び67~108の化合物は、JAK1キナーゼ活性アッセイ実施例Bにおいて約100nM未満のKiを有することがわかった。故に、本発明の化合物は、阻害剤ofJAK1キナーゼの阻害剤として有用である。製造の実施例実施例FN-3-フルオロ-ピリジン-4-イル-ベンズアミド3-フルオロピリジン-4-アミン2.20kg,19.6モルの無水テトラヒドロフラン25L溶液を-5°Cへ冷やして、窒素で満たした。この溶液にトリエチルアミン3.99kg/5.5L,39.4モルを入れた。内部温度を-5°Cと5°Cの間に維持しながら、塩化ベンゾイル3.173kg/2.62l,22.57モルを滴下漏斗より2時間にわたり滴下して、この反応混合物をそのままさらに2時間静置させた。次いで、この反応混合物を濾過して、乾燥テトラヒドロフラン5x20Lで洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液を真空下に濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチル及びヘキサンより再結晶させ、濾過して乾燥させて、N-3-フルオロ-ピリジン-4-イル-ベンズアミド3.90kg,92を得た。1HNMRδ851845839830789762753。ヨウ化4-ベンズアミド-1-エチル-3-フルオロ-ピリジニウムN-3-フルオロ-ピリジン-4-イル-ベンズアミド1.95kg,9.0モルの無水ジメチルホルムアミド10L溶液を窒素雰囲気下に置いて、70°Cで加熱した。温度をモニタリングしながら、この加熱した溶液にヨードエタン1.55kg/0.795L,9.9モルを滴下により入れた。この添加により発熱が生じて、反応機の内部温度は、この添加の間に110°Cへ上昇した。100°Cの温度をさらに2時間維持した後で、この反応物を室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチル50L,5°Cへ予冷へ注いで、1時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって採取して、酢酸エチル3x10Lで洗浄した。この黄色がかった固形物、ヨウ化4-ベンズアミド-1-エチル-3-フルオロ-ピリジニウムをトレー真空オーブンにおいて50°Cで乾燥させて、3.25kg97を得た。1HNMRδ1137941888873799772761452154。N-1-エチル-3-フルオロ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルベンズアミド内部の反応温度を-5°Cと10°Cの間に維持しながら、ヨウ化4-ベンズアミド-1-エチル-3-フルオロ-ピリジニウム6.45kg,17.3モルのメタノール40L溶液にホウ水素化ナトリウム1.82kg,43.3モルを5~6時間にわたり少量ずつ添加した。この添加に続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液10Lを加えて、この反応混合物を1時間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液12Lを加えて、この混合物をそのまま一晩静置させた。メタノールを真空下に除去して、生じる水溶液を酢酸エチル3x30Lで抽出し、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した有機層より、3.36kgのN-1-エチル-3-フルオロ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルベンズアミド78を得た。1HNMRδ778748317289265255113。N-3S,4R-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イルベンズアミド10LシュレンクSchlenckフラスコに[RuCODCF3CO22]52.6g,121ミリモルとR---1-[S-2-ジフェニルホスフィノフェロセニル]エチルジtert-ブチルホスフィンCAS:155830-69-6,68.8g,127ミリモルを入れて、5回の真空-アルゴン充填サイクルで処理した。この反応物へ乾燥及び脱気させたメタノール4.0L及びジクロロメタン2.5Lをカニューレより加えて、生じる懸濁液を40°Cで45分間撹拌した後で、室温へ冷やした。50Lオートクレーブを窒素でパージした。N-1-エチル-3-フルオロ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルベンズアミド6.00kg,24.16モルをメタノール19Lとジクロロメタン1Lに溶かして、この不活性オートクレーブへ移した。4回の高真空-窒素充填サイクルの後で、このオートクレーブへ調製済みの触媒溶液6.5Lを加えた。この反応物を水素ガスで20バールへ加圧して、そのまま1000rpmで、室温で20時間放置し、40°Cまで7時間加熱してから、25°Cへ冷やした。窒素パージに続いて、オートクレーブの内容物をメタノール2.0Lとともに60L反応機へ移した。デロキサンDeloxanTHPII2.4kg,40質量を加えて、500rpmで、室温で3日間撹拌した。この懸濁液をArbocel0.7kg上で高真空をかけて濾過し、濾過ケークをメタノール5.0Lで洗浄して、溶媒を20ミリバール及び45°Cで蒸発させた。6.58kgのN-3S,4R-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イルベンズアミドを入手して、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ783753745484425391337322310295260239232202179111。3S,4R-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-アミン二塩酸塩N-3S,4R-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-イルベンズアミド6.58kg,24.16モルの塩酸水溶液35L,209モル溶液を130°Cの外部温度まで10時間加熱しから、そのまま室温で一晩静置させた。沈殿した固形物を濾過して取って、水2Lで洗浄した。濾液を濃縮して、エタノール20Lを60°Cで加えた。この溶液を室温へ一晩ゆっくり冷やすと、結晶化が生じて、この黄色の懸濁液を0°Cへ1時間冷やし、ガラスフリット上で濾過し、冷却エタノール10L,0°Cとジエチルエーテル5Lで洗浄した。この黄褐色の固形物をフィルターより取って、真空オーブン中で乾燥させて、4.70kgの3S,4R-1-エチル-3-フルオロピペリジン-4-アミン二塩酸塩85を得た。1HNMRδ535432343332232140116。実施例G1-ベンジル-5,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル59.46g,0.2モル、EP2123651A1に従って製造の酢酸エチル600ml溶液を脱気して、アセトアルデヒド13.22g,0.3モルと10パラジウム担持活性炭6gを入れた。この混合物をそのまま大気下に3時間撹拌してから、CELITEに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、1-エチル-5,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸エチルエステルを得て、これを直ちに3N塩酸溶液470mlへ入れて、4時間加熱して還流させた。完了後すぐに、この反応物を室温へ冷やして真空下に濃縮して、43.5g100の1-エチル-3,3-ジフルオロ-4,4-ジヒドロキシ-ピペリジニウムを薄黄色の粉末として得た。LCMS方法F:RT013分mH18201HNMRδ1084693382360332315309207125。1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-オンオキシム1-エチル-3,3-ジフルオロ-4,4-ジヒドロキシ-ピペリジニウム10.213g,46.93ミリモルのエタノール80ml懸濁液にヒドロキシルアミン水溶液50重量,3.58ml,58.4ミリモルを入れて、そのまま一晩静置させた。濃厚な沈殿をエタノール20mlの添加と加熱で溶かした。次いで、この溶液を室温へ冷やした後で、氷上に置いた。次いで、沈殿した固形物を濾過によって採取して真空で乾燥させて、8.27g99の1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-オンオキシムを得た。LCMS方法F:RT014分mH17901HNMRδ407382353338313138。1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルアミン1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-オンオキシム6.186g,34.72ミリモルのテトラヒドロフラン300ml溶液を氷浴上で0°Cへ冷やして、テトラヒドロフラン中1Mテトラヒドロアルミン酸リチウム69.4ml,69.4ミリモルを入れて、そのまま一晩静置させて、徐々に室温へ温めた。この反応物を酒石酸カリウムナトリウムの1N水溶液70mlの添加で冷まして、そのままさらに一晩撹拌した。白色のスラリーを酢酸エチル50mlで2回、そしてジクロロメタン50mlで2回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、4.71g83の1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルアミンを得た。LCMS方法F:RT014分mH17901HNMRδ407382353338313138。実施例H2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸S-ジメチルMeOH7LへTMSClを0°Cでゆっくり加えて、この混合物を30分間撹拌してから、この混合物へL-グルタミン酸700g,4.76モルを加えた。この混合物を、完全な反応が観測されるまでTLCによってモニタリングする室温で撹拌した。0°Cへ冷却後、内部温度を25°C未満に保ちながら、この反応溶液へEt3N3130g,31モルとBoc2O1142g,5,23モルを順にゆっくり加えて、生じる溶液を16時間撹拌した。濃縮後、残渣を5Lの水へ注いで、酢酸エチル10Lで抽出した。有機相を4Lの20クエン酸と塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、粗製の2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸S-ジメチル1300gを薄黄色のオイルとして入手した。1,5-ジヒドロキシペンタン-2-イルカルバミン酸S-tert-ブチル20L反応機に10Lの乾燥THFとLiBH4400gを入れて、0°Cへ冷やした。次いで、内部温度を15°C未満に保ちながら、2-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン二酸S-ジメチルのTHF溶液1000g/3.63モル、2Lの乾燥THFに溶かしたを滴下した。この混合物を室温へゆっくり温めて、16時間撹拌した。0°Cへ冷やしてから、この反応混合物へMeOH10Lを滴下して、過剰量の還元試薬を不活性化した。濃縮して、残渣を5Lの水へ注いだ。酢酸エチルでの抽出後、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空で除去して、730gの粗製1,5-ジヒドロキシペンタン-2-イルカルバミン酸S-tert-ブチルを薄黄色のオイルとして得た。テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸S-tert-ブチル機械撹拌子を取り付けた20L反応機に1,5-ジヒドロキシペンタン-2-イルカルバミン酸S-tert-ブチル950g,4.33モル、Ph3P2272g,8.66モル、及びDCM10Lを入れた。次いで、この反応溶液へDIAD1751g,8.66モルを滴下した。この溶液を、反応が完了するまで、室温で48時間撹拌した、濾過と真空での濃縮の後で、石油エーテルを溶出液とするカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、550gのテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸S-tert-ブチルを白色の固形物として得た。1HNMRδ477378363338188174165151145。S-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン塩酸塩中間体のテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルカルバミン酸S-tert-ブチル414g,2.06モルをMeOHの6NHCl溶液4Lへ室温で加えて、反応が完了するまでTLCによってモニタリングするこの反応混合物を撹拌した。真空での濃縮後、283gのS-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン塩酸塩収率99.8,エナンチオマー過剰率>99を白色の固形物として入手した。1HNMRδ837387372370357354338312205189181160149。L-グルタミン酸にD-グルタミン酸を代用することによって、上記の手順を使用して、R-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン塩酸塩も合成した。生成物のエナンチオマー過剰率は、下記の記載のように決定した。S-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルシンナムアミドS-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン塩酸塩0.65g,4.7ミリモル、1.0当量の30mLのDCM溶液へ酸クロリド61.2g,7.2ミリモル.1.5当量とEt3N1.43g,14.4ミリモル、3.0当量を順に0°Cで滴下して、この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩水で洗浄して、有機相をNa2SO4で乾燥させた。濾過と濃縮の後で、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=10/1によって精製して、1.0g収率90のS-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルシンナムアミドを白色の固形物として得た。1HNMRδ763750742730641599422408384370368351198170168152。R及びS-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルシンナムアミドのe.e.分析のキラルHPLC条件:カラム:CHlRALPAKIA0.46cmx25cm,5μm移動相:n-ヘプタン/EtOH=80/20v/v検出器:UV214nm流速:0.7mL/分カラム温度:周囲温度S異性体の保持時間:10.2分R異性体の保持時間:13.4分実施例11-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-クロロ-7-アザインドール1.00g,6.55ミリモルのジクロロメタンDCM50ml中の撹拌懸濁液を4-ジメチルアミノピリジン80.0mg,0.66ミリモル、トリエチルアミン1.36ml,9.83ミリモル、及び塩化ベンゼンスルホニル0.93ml,7.21ミリモルで、周囲温度で処理した。この混合物をそのまま一晩静置させてから、DCMで希釈して、1MHCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。摩砕ジエチルエーテルによって、1.59g83の1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。LCMS方法B,ESI:RT448分mH29331HNMRδ831818778762756752745720672。1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン293mg,1.00ミリモルのDCM5ml中の撹拌溶液へDCM5mlに溶かした硝酸テトラブチルアンモニウム381mg,1.25ミリモルを-5°Cで滴下した。反応温度を0°C未満に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸180μl,1.29ミリモルを加えた。次いで、この混合物を-5°Cで30分間、周囲温度で5時間撹拌した後で、0.25当量の硝酸テトラブチルアンモニウム及び無水トリフルオロ酢酸を加えて、生じる混合物をそのまま周囲温度で18時間静置させた。DCMを加えて、この混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~25酢酸エチルによる精製によって、266mg79の1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンを得た。LCMS方法B,ESI:RT457分mH33841HNMRδ900823817794768762758752688685。1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン260mg,0.77ミリモル、R-1-ベンジル-3-アミノピペリジン175mg,0.92ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン197μl,1.16ミリモルのプロパン-2-オール5ml中の混合物をマイクロ波反応機において120°Cで10分間加熱した。この混合物をDCMで希釈してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~40酢酸エチルによって精製して、429mgの1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT358分mH49251HNMRδ953910819815769733668661424415354277227188174169152。1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミン約0.77ミリモル、鉄粉129mg,2.31ミリモル、及び塩化アンモニウム206mg,3.85ミリモルのエタノール/水8ml,3:1中の混合物を4時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をCELITE登録商標に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル中0~5メタノールによって精製して、303mg84の1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得た。LCMS方法B,ESI:RT248268分mH46261HNMRδ812808779755749746738737722647532526400387358346294228182167。6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン50.0mg,108μモル、オルトギ酸トリエチル45.0μl,271μモル、及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン1ml中の混合物を18時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによる精製によって、45.0mg88の6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT322分mH47261HNMRδ888831822818772756751748743735726662465368348312303279269263243223212203190188169。1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン40.0mg,85.0μモルをメタノール1ml中の水酸化ナトリウム6.80mg,170μモルで、周囲温度で処理して、2時間後に1M水酸化ナトリウム水溶液1mlの添加を続けて、さらに5時間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中2.5~5メタノールで溶出させるによる精製によって、22.0mg78の1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT192分mH33221HNMRδ995881829739731731722663486477365320278266250225215194192180。実施例21-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン125mg,0.38ミリモル、水酸化パラジウム20重量担持カーボン、26.0mg,40.0μモル、及びギ酸アンモニウム239mg,3.80ミリモルのメタノール10ml中の混合物を1.5時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をCelite登録商標に通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中5~10メタノール中2MNH3溶液で溶出させるによる精製によって、70.0mg76のR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT086分mH24221HNMRδ1184857834748745679464454327295287258223209181174172160。実施例33-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR-1-ベンジル-3-アミノピペリジンに1-Boc-3-アミノアゼチジンを代用すること以外は1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-アミンの製造について記載の手順に従うことによって、431mg88の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT479分mH47461HNMRδ923912820766760756750658475442391145。3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル425mg,898μモルのパラジウム10担持カーボン、95.0mg,90.0μモル含有THF15ml中の溶液を水素雰囲気下に周囲温度で24時間撹拌した。この混合物をCelite登録商標に通して濾過し、濾過ケークをTHFで徹底的に洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮して498mgの3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法B,ESI:RT404分mH4444。3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル898μモルであると仮定される、オルトギ酸トリエチル373μl,2.25ミリモル、及びp-トルエンスルホン酸一水和物17.0mg,90.0μモルのトルエン10ml中の混合物を密封管において110°Cで2時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加えて、生じる固形物を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して真空下に50°Cで乾燥させて、292mg72の3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。濾液残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー精製勾配:DCM中0~100酢酸エチルによって、さらに76mgの表題化合物も単離した。LCMS方法B,ESI:RT445分mH45441HNMRδ875866815811800771767762757716567448429143。3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル355mg,0.78ミリモルのメタノール10ml及びTHF10ml懸濁液を1MNaOH水溶液10mlで、周囲温度で90時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる水性の残渣を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、215mg88の3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを残した。LCMS方法A,ESI:RT300分mH31411HNMRδ1191860843749672568450435145。実施例4DCM5ml中の3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル185mg,0.59ミリモルをTFA5mlで、周囲温度で1時間処理した。溶媒を真空下に除去して、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3を使用して残渣を精製して、118mg94の1-アゼチジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT036分mH21421HNMRδ1184858836746694561554400。実施例5R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン34.0mg,140μモルのDCM8ml中の撹拌溶液へ0°Cでシアノ酢酸13.0mg,150μモル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール23.0mg,170μモル、4-ジメチルアミノピリジン26.0mg,210μモル、及び1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩41.0mg,210μモルを加えた。次いで、この混合物を周囲温度で24時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、単離した固形物を摩砕DCMして、27.0mg63の3-オキソ-3-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT193分mH30911HNMRδ1187860830751747695682490438417407394377357323267236205193163。実施例6R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,0.21ミリモル及びトリエチルアミン57.0μl,0.41ミリモルのDCM1ml中の撹拌懸濁液へ塩化ベンゾイル26.0μl,0.22ミリモルを周囲温度で加えた。次いで、この混合物を30分間撹拌して、この時点で溶媒を真空下に除去した。残渣をシクロヘキサンに18時間懸濁させて、溶媒をデカントした。残る固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノールによって精製して、黄色の固形物を得た。摩砕水によって粘稠なゴムを得て、これをDCMに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮して、12.8mg18のフェニル-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノンを得た。LCMS方法A,ESI:RT262分mH34611HNMRδ1144855820744732675477470446395348326317237228190175。実施例7フェニル酢酸33.0mg,0.24ミリモル、HATU91.0mg,0.24ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン75.0μl,0.44ミリモルのDMF1ml中の撹拌溶液へ1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン48.0mg,0.20ミリモルを加えた。生じる混合物を周囲温度で60時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によって精製して、47.5mg66の2-フェニル-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-エタノンを得た。LCMS方法A,ESI:RT273分mH36011HNMRδ1185857824746736721671491480464419381337292212204177。実施例8R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,210μモル、オキサゾール-4-カルボキサルデヒド40.0mg,414μモル及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム88mg,414μモルの1,2-ジクロロエタン/メタノール5ml,4:1中の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3上へロードして、塩基性の生成物を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中5~10メタノールによって精製して、32.0mg48の1-R-1-オキサゾール-4-イルメチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT126分mH32311HNMRδ1183857843832801744658476469361348311277260243217210205194174。実施例9R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,210μモル及びトリエチルアミン57.0μl,410μモルのDCM1ml中の撹拌懸濁液へ塩化メタンスルホニル17.0μl,220μモルを周囲温度で加えた。撹拌を30分間続けてから、溶媒を真空下に除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノールによって精製して、粗製の固形物を得た。摩砕水によって、42.7mg64の1-R-1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT218分mH32011HNMRδ1189860834750747675485476396359319302291234214197178。実施例10アクリロニトリル12.5μl,208μモル及びR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン10.0mg,41.0μモルのエタノール1ml中の混合物を80°Cで5時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によって精製して、10.0mg83の3-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT180分mH29521HNMRδ1006884879831745680488480331289274268261249232214185。実施例11R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,210μモルのTHF3ml中の撹拌溶液へ2-ブロモアセトアミド32.0mg,220μモルと炭酸カリウム86.0mg,620μモルを加えた。この混合物を周囲温度で18時間撹拌してから、50°Cまで24時間加熱した。この溶液をTHFで希釈し、濾過して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル中0~20メタノールによる残渣の精製と単離生成物の後続の真空下に45°Cでの乾燥によって、7.50mg12の2-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-アセトアミドを得た。LCMS方法A,ESI:RT109分mH29911HNMRδ1183858850746713680488479310299274242214209189184173。実施例12フェニルボロン酸50.0mg,414μモル、酢酸銅II一水和物4.00mg,20.7μモル、及び4Å分子篩いのDCM3ml懸濁液を密封バイアル中で5分間撹拌した。R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,210μモルを加えて、この混合物を酸素雰囲気下に40°Cで78時間加熱した。冷却後、DCMを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、6.00mg9の1-R-1-フェニル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT334分mH31811HNMRδ1188860838748745725719702684678668489481396366329324301292233215198186。実施例135mlマイクロ波バイアルにR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,210μモル、4-クロロピリジン塩酸塩39.0mg,259μモル、ジイソプロピルエチルアミン89.0μl,518μモル、及びプロパン-2-オール4mlを入れた。この混合物をマイクロ波反応機において150°Cで20分間、続いて180°Cで1時間加熱した。追加の4-クロロピリジン塩酸塩0.5当量及びジイソプロピルエチルアミン0.5当量を加えて、この混合物をマイクロ波反応機において180°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をDCMと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール中2MNH3溶液による精製によって残渣を得て、これを摩砕ジエチルエーテルして、28.0mg42のR-1-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4’]ビピリジニル-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT170分mH31911HNMRδ1188860833817746690668482472423396347314305232221194181。実施例141-[R-1-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.0mg,210μモル、4,6-ジクロロピリミジン39.0mg,259μモル、及びトリエチルアミン43.0μl,311μモルのDCM5ml中の混合物を周囲温度で6時間撹拌して、そのまま72時間静置させた。DCMを加えて、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、黄色の固形物を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、65.0mg89の1-[R-1-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT331分mH35431HNMRδ1010884845809745683665499475469424345325256241231211191185。1-R-1-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-[R-1-6-クロロ-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン62.0mg,175μモルのパラジウム10担持カーボン、19.0mg,18.0μモル含有エタノール6ml溶液を水素雰囲気下に周囲温度で18時間撹拌した。この混合物にパラジウム10担持カーボン、19.0mg,18.0μモルを再び入れて、撹拌を24時間続けた。この混合物をCelite登録商標に通して濾過して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、23.0mg41の1-R-1-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT164分mH32011HNMRδ1187861854834824747696683484477467436347322312236193185174。実施例15[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]酢酸エチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン350mg,0.76ミリモルのDCM20ml中の撹拌溶液へトリエチルアミン126μl,0.91ミリモルに続いて塩化マロニルエチル100μl,0.80ミリモルを0°Cで滴下した。この混合物を1時間撹拌して、溶媒を真空下に除去した。生じる残渣を酢酸10mlに溶かして、110°Cまで22時間加熱した。溶媒の除去後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、DCM3xで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中40酢酸エチルで溶出させるによって精製して、310mg73の[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸エチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT364分mH55851HNMRδ883823780759745736727697463442417404374351316267240215212169129118。2-[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノール[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸エチルエステル300mg,538μモルのTHF10ml中の撹拌溶液へ水素化アルミニウムリチウムTHF中1M溶液、404μl,404μモルを-10°Cで加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ3時間にわたり温めた。TLCが不完全な変換を示したので、この混合物を-10°Cへ再び冷やして、追加の水素化アルミニウムリチウム269μl,269μモルで処理して、さらに1時間撹拌した。この反応物を水約0.5mlの添加によって慎重に冷まし、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、生じる混合物を濾過して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、110mg40の2-[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールを得た。LCMS方法B,ESI:RT313327分mH51641HNMRδ879822779758752750743730690481448421389378343320258245180。2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノール2-[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノール105mg,204μモルのメタノール5ml溶液を2MNaOH水溶液3mlで、周囲温度で2.5時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を水で希釈して、酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、61mg80の2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT191分mH37621HNMRδ991870740720682484426425416374359323302237209181。実施例162-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、93mg71の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT093分mH28611HNMRδ1184853752749687495489459391322314311300282268260252203191177166。実施例172-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルエタノール48.0mg,168μモルのDCM10ml中の撹拌溶液へ0°Cで、シアノ酢酸16.0mg,185μモル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール27.0mg,202μモル、4-ジメチルアミノピリジン27.0mg,210μモル、及び1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩41.0mg,210μモルを加えた。この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3を使用して再精製して、39.0mg66の3-{R-3-[2-2-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソプロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT192分mH35311HNMRδ1186852748678501481481447424374345285212158。実施例186-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン300mg,0.65ミリモルのアセトニトリル6ml中の撹拌溶液を臭化銅II174mg,0.78ミリモルと亜硝酸n-ブチル114μl,0.97ミリモルで処理してから、70°Cまで2時間加熱した。冷却後、この反応物を1MHCl水溶液約5mlの添加によって冷まして、5分間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にして、酢酸エチル3xで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~60酢酸エチルによる精製によって、200mg65の6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを茶褐色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT338分mH47351HNMRδ918821782757753746730675488361325303257239217210187。1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン195mg,0.41ミリモルを1MNaOH水溶液5mlとメタノール5mlで、周囲温度で4時間処理した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、橙色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中50~80酢酸エチルで溶出させるによる精製によって、ガラス78mgを得た。後続の摩砕ジエチルエーテルによって、31mg23の1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT242分mH33321HNMRδ1234899755734717678510500372349322295257250232226209198183。実施例191-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、77mg76の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT039分mH24331HNMRδ1018911745690496355344320313288248240202194186171。3-オキソ-3-[R-3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]プロピオニトリルR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン72mg,297μモルのDCM15ml中の撹拌溶液へ0°Cでシアノ酢酸30.0mg,357μモル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール56.0mg,416μモル、4-ジメチルアミノピリジン58.0mg,475μモル、及び1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩91.0mg,475μモルを加えた。次いで、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。粗製の反応混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~6メタノールによって精製して、82mg92の3-オキソ-3-[R-3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT273分mH31011HNMRδ1238902764759712528496481431420370336296244168。実施例206-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-エトキシ-2-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン500mg,1.08ミリモル、オルト酢酸トリエチル394μl,2.16ミリモル、及びp-トルエンスルホン酸一水和物20.0mg,108μモルのトルエン10ml中の混合物を2時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~50酢酸エチルによる精製によって、481mg88の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-エトキシ-2-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT330分mH5324。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-エトキシ-2-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン375mg,705μモル及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン10ml中の混合物を18時間加熱して還流させた。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~7.5メタノールによる精製によって、282mg82の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT316分mH48641HNMRδ879823785742739448428362324303275248229215193176。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン275mg,566μモルのメタノール20ml中の混合物を1MNaOH水溶液5mlで処理して、そのまま周囲温度で18時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって残渣を得て、これを摩砕ジエチルエーテルして、137mg70の1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT183分mH34611HNMRδ1178846751740740728727696448362304262257223188。実施例212-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-N-メチルアセトアミド25mlマイクロ波バイアルに[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸エチルエステル250mg,448μモルとメチルアミンエタノール中33重量,5mlを入れた。この混合物をマイクロ波反応機において150°Cで30分間加熱して、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、231mg定量的な収率の2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-N-メチルアセトアミドを得た。LCMS方法B,ESI:RT319分mH54341HNMRδ883823789757727700462449393361316306283277266250229216189179。2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-N-メチルアセトアミド2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-N-メチルアセトアミド250mg,460μモルのメタノール10ml中の混合物を1MNaOH水溶液5mlで処理して、そのまま周囲温度で8時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~12メタノールによる精製によって残渣を得て、これを摩砕ジエチルエーテルして、163mg88の2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-N-メチルアセトアミドを得た。LCMS方法A,ESI:RT192分mH40311HNMRδ1182849819753741739728701456454395361304266252217191。実施例22酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン250mg,540μモル及びトリエチルアミン97.0μl,700μモルのDCM6ml中の混合物を塩化アセトキシアセチル64.0μl,596μモルで滴下処理して、周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、酢酸3mlに取って、密封管において100°Cで18時間加熱した。冷却後、酢酸を真空下に除去して、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによる精製によって、219mg75の酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT330分mH54441HNMRδ890823789758727540450437362313268252226216211192182。[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]メタノール酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル215mg,395μモルのTHF4ml溶液を1MLiOH水溶液514μl,514μモルで処理して、周囲温度で45分間激しく撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチル2x中へ抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、158mg80の[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]メタノールを得た。LCMS方法B,ESI:RT311分mH50241HNMRδ869820809776757744733574483467362304246230227212199186。[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]メタノール[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]メタノール75.0mg,150μモルのメタノール/THF1:1,10ml中の混合物を1MNaOH水溶液5mlで処理して、そのまま周囲温度で8時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって残渣を得て、これを摩砕ジエチルエーテルして、34mg63の[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]メタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT185分mH36211HNMRδ1186854754741739729727699565480467362306271249221218195185。実施例23[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸エチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン2.00g,4.33ミリモル及び3-エトキシ-イミノプロピオン酸エチル塩酸塩2.54g,13.0ミリモルのエタノール30ml中の混合物を18時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空下に除去して、生じる残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによる精製によって、2.08g86の[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸エチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT348分mH55841HNMRδ884823788760735442423418407361318307271252227211198184125。[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]酢酸リチウム[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸エチルエステル200mg,360μモルのTHF5ml溶液を1M水酸化リチウム水溶液430μl,430μモルで処理して、周囲温度で45分間激しく撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をトルエン2xと共沸させて、205mg定量的な収率の[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]酢酸リチウムを得た;LCMS方法B,ESI:RT334分mH53031HNMRδ855816800771764763754749727462442364353306290240223218206205194。2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-酢酸リチウム193mg,360μモルのDMF5ml溶液をモルホリン47.0μl,540μモル、DIPEA277μl,1.62ミリモル、及びHATU205mg,540μモルで処理して、周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、酢酸エチル3x中へ抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、231mg定量的な収率の2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノンを得た。LCMS方法B,ESI:RT323分mH59941HNMRδ881824788760726481468410380374363351315305267250232218193180。2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン216mg,360μモルのメタノール/THF4:1,8ml中の混合物を2MNaOH水溶液5mlで処理して、そのまま周囲温度で3時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、橙色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって残渣を得て、これを摩砕ジエチルエーテルして、109mg66の2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノンを得た。LCMS方法A,ESI:RT208分mH45911HNMRδ1182850754741739728727701448433425367352351344308299264252221211195184。実施例24メタンスルホン酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノール70.0mg,140μモル及びトリエチルアミン48.0μl,350μモルの混合物を塩化メタンスルホニル22.0μl,280μモルで、0°Cで処理した。1時間後、この混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、87mg定量的な収率のメタンスルホン酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルを残して、これを精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT342分mH5803。1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-ピロリジン-2-オン2-ピロリジノン18.0mg,212μモルのTHF1ml溶液を水素化ナトリウム鉱油中60分散液、8.00mg,212μモルで処理して、周囲温度で30分間撹拌した。メタンスルホン酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル82.0mg,141μモルをTHF4mlに含有する溶液を加えてから、2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、53mg66の1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-ピロリジン-2-オンを得た。LCMS方法B,ESI:RT326分mH56941HNMRδ88682478975672748270359333310303263250240230221202190173164。1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-ピロリジン-2-オン1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-ピロリジン-2-オン50.0mg,88.0μモルのメタノール/THF3:1,6ml中の混合物を2MNaOH水溶液5mlで処理して、そのまま周囲温度で3時間静置させた。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって残渣を得て、これを摩砕ジエチルエーテルして、15.0mg40の1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-ピロリジン-2-オンを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT218分mH42911HNMRδ949877745737732727722486481469363337316307288271243237224203192177167。表1に示す実施例25~108は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。表1実施例109S-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.6769g,2.004ミリモル、S-3-アミノ-1-Boc-ピペリジン0.4269g,2.132ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.45mL,2.6ミリモルのプロパン-2-オール12ml中の混合物をマイクロ波反応機において110°Cで20分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~30酢酸エチルによって精製して、853.7mg85のS-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法F,ESI:RT119分mH5023。6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-S-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンS-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.3036g,0.6053ミリモル及び鉄粉0.3399g,6.086ミリモルの混合物へ酢酸4mLと1,4-ジオキサン中4.0Mの塩化水素0.80mL,3.2ミリモルを加えた。この反応物を密封バイアル中に100°Cで20時間撹拌した。固形物を濾過によって採取してから、濃HCl水溶液2mLと酢酸2mLに再び溶かした。この混合物をマイクロ波反応機において120°Cで30分間加熱してから、油浴中で100°Cに15時間保った。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、68.5mg29の6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-S-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得て、これを精製せずに先へ進めた。LCMS方法F,ESI:RT053分mH3962。2-メチル-1-S-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-S-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン68.5mg,0.173ミリモルのメタノール2mL溶液へ水中5.0Mの水酸化ナトリウム0.20mL,1.0ミリモルを加えた。この反応混合物を50°Cで1.5時間撹拌してから、溶媒を真空で蒸発させた。粗製の残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。分取用HPLCによる精製によって、6.4mg14の2-メチル-1-S-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法C,ESI:RT205分mH25611HNMRδ1176845745686676449310292274265263245230201185177160。実施例110及び110a3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.6981g,2.067ミリモル、3-アミノ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.4752g,2.217ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.50mL,2.9ミリモルのプロパン-2-オール12mL中の混合物をマイクロ波反応機において120°Cで20分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~30酢酸エチルによって精製して、0.8869g83の3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法E,ESI:RT207分mH5162。3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼパン-1-カルバルデヒド3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル470.9mg,0.9133ミリモル、鉄粉0.5187g,9.288ミリモル、塩化アンモニウム0.4985g,9.319ミリモル、ギ酸8mL,200ミリモル、及び1-ブタノール8mL,90ミリモルの混合物を100°Cで2時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、鉄と無機固形物を除去し、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、371.3mgの3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼパン-1-カルバルデヒドを得て、これを精製せずに先へ進めた。LCMS方法F,ESI:RT056分mH3962。1-アゼパン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アゼパン-1-カルバルデヒド0.913ミリモルのメタノール8mL溶液へ水中10.0Mの水酸化ナトリウム1.0mL,10ミリモルを加えた。この反応混合物を50°Cで20時間撹拌した。メタノールを真空下に蒸発させて、粗製の残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配して、水層をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。分取用HPLCに続くキラルSFCによる精製によって、1-アゼパン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの分離したエナンチオマー13.5mg及び15.7mgを得た。第一溶出エナンチオマー:LCMS方法C,ESI:RT213分mH25611HNMRδ1179855835744679480326322322311298285271221212186173173160。第二溶出エナンチオマー:LCMS方法C,ESI:RT217分mH25611HNMRδ1179855835744679479324322312298287273229216210179172160。実施例111N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-クロロ-アセトアミド2,4-ジメトキシベンジルアミン1.50mL,10.0ミリモル及びトリエチルアミン2.00mL,14.3ミリモルのテトラヒドロフラン20mL溶液へ0°Cで塩化クロロアセチル0.80mL,10ミリモルを加えた。次いで、この反応物を0°Cで3時間撹拌した。粗製の反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配して、有機層を塩水と硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、2.2074g91のN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-クロロ-アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。LCMS方法E,ESI:RT143分mH2442。N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-ヨード-アセトアミドN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-クロロ-アセトアミド2.2074g,9.0584ミリモルのアセトン20mL溶液へヨウ化ナトリウム4.121g,27.49ミリモルを加えた。この反応混合物を50°Cで2時間撹拌してから、濾過して、無機塩を除去した。濾液を真空で蒸発させ、酢酸エチルに再懸濁させて、再び濾過した。濾液を真空で蒸発させて、4.01gのN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-ヨード-アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。LCMS方法E,ESI:RT146分mH33621HNMRδ717655647644436385380368。N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-4-エトキシ-2-オキソ-シクロヘクス-3-エニル-アセトアミド4.0mLTHF中のTHF中1.0Mリチウムヘキサメチルジシラジドの-78°C溶液0.90mLへ3-エトキシ-2-シクロヘキセン-1-オン0.100mL,0.687ミリモルを加えた。-78°Cで40分間撹拌後、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン1.0mL,8.3ミリモルを加えた。5分後、N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-ヨード-アセトアミド0.342g,1.02ミリモルを2.0mLTHF中の溶液として加えた。この反応物を-78°Cに1時間保ってから水で冷まして、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~100酢酸エチルによる精製によって、133.5mg56のN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-4-エトキシ-2-オキソ-シクロヘクス-3-エニル-アセトアミドを得た。LCMS方法E,ESI:RT157分mH33621HNMRδ717647639635532438430390382379277268259248237217172136。N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-4-オキソ-シクロヘクス-2-エニル-アセトアミドN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-4-エトキシ-2-オキソ-シクロヘクス-3-エニル-アセトアミド549mg,1.58ミリモルのTHF10mL溶液へ-78°Cでヘプタン中1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム2.0mLを加えた。次いで、この反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。水中5Mの塩化水素2.0mLを加えて、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配して、有機層を塩水と硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、471.8mg98のN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-4-オキソ-シクロヘクス-2-エニル-アセトアミドを得て、これを精製せずに先へ進めた。LCMS方法E,ESI:RT123分mH30421HNMRδ719684645597588438383380302251236236227223219208176162。1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ヘキサヒドロ-インドール-2,6-ジオンN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2-4-オキソ-シクロヘクス-2-エニル-アセトアミド469.8mg,1.549ミリモルのTHF15mL溶液へ水素化ナトリウム鉱油の60重量,245mg,6.12ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液で冷ました。次いで、この混合物をジクロロメタンで2回抽出して、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~10メタノールによる精製によって、365.0mg78の1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ヘキサヒドロ-インドール-2,6-ジオンを得た。LCMS方法E,ESI:RT122分mH30421HNMRδ711653648472404388381378277259238221210182。6-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ヘキサヒドロ-インドール-2,6-ジオン47mg,0.15ミリモルのメタノール中7.0Mのアンモニア10mL溶液へパラジウム活性炭の10重量,26mgを加えた。この反応混合物を1気圧の水素ガス下に室温で20時間撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトに通して濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:2トリエチルアミン含有ジクロロメタン中0~5メタノールによる精製によって、28.7mg61の6-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オンを得た。LCMS方法E,ESI:RT094分mH30521HNMRδ711652650644473413381377364256252249225219201183169125114。6-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン137.2mg,0.4062ミリモル、6-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン107.8mg,0.3542ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.10mL,0.57ミリモルのプロパン-2-オール1.5ml中の混合物をマイクロ波反応機において120°Cで20分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~100酢酸エチルによって精製して、152.3mg71の6-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オンを得た。LCMS方法E,ESI:RT181分mH6060。6-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン6-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン122mg,0.201ミリモル、鉄粉67.2mg,1.20ミリモル、塩化アンモニウム92.2mg,1.72ミリモル、1-ブタノール4.0mL、及びギ酸1.0mLの混合物を100°Cで6時間加熱した。ギ酸2mL、鉄粉131mg、及び塩化アンモニウム144mgを加えて、この反応混合物を100°Cでさらに2時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過して鉄と無機固形物を除去し、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~10メタノールによる精製によって、81.0mg69の6-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オンを得た。LCMS方法E,ESI:RT158分mH5862。6-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-オクタヒドロ-インドール-2-オン6-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン81.0mg,0.138ミリモルのアニソール2mL,20ミリモル溶液へトリフルオロ酢酸0.5mL,6ミリモルを加えた。この反応混合物を厚壁の反応容器に密封して、110°Cで20時間加熱した。粗製の反応混合物を真空で蒸発させてから、0.4mLの水中1M水酸化ナトリウムとともにメタノール3mLに再び溶かした。この反応混合物を50°Cで2.5時間撹拌してから、真空で蒸発させた。分取用HPLCによる精製によって、11.5mg28の6-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-オクタヒドロ-インドール-2-オンをラセミ混合物シスとして得た。LCMS方法C,ESI:RT253分mH29611HNMRδ1182857830779746678457390374258231212181。実施例112及び112a6-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン6-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン実施例111のように製造152.3mg,0.2515ミリモルのエタノール3mL溶液へ塩化アンモニウム59.0mg,1.10ミリモル、鉄粉70.4mg,1.26ミリモル、及び水5mLを加えた。この反応混合物をで70°Cで1.5時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物をセライトに通して濾過して、鉄と無機固形物を除去して、エタノールで濯いだ。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させて、134.5mg93の6-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オンを得て、これを精製せずに先へ進めた。LCMS方法E,ESI:RT143分mH5762。6-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン6-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オン134.5mg,0.2336ミリモルの酢酸1.5mL溶液へ鉄粉98.6mg,1.76ミリモルを加えた。この反応混合物を100°Cで22時間加熱した。この反応混合物をメタノールで希釈して、セライトに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~10メタノールによる精製によって、55.9mg40の6-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オンを得た。LCMS方法E,ESI:RT153分mH6002。6-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-オクタヒドロ-インドール-2-オン6-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-オクタヒドロ-インドール-2-オンを使用して、実施例111について記載した手順に従って、表題化合物を収率56.5で立体異性体の混合物として入手した。LCMS方法C,ESI:RT255分mH31011HNMRδ1178845784747660450383262233207195185。キラルSFCによる精製によって、6-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-オクタヒドロ-インドール-2-オンの分離したエナンチオマーを得た。実施例1131-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-シクロヘキシル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン10g,29.6ミリモル、シクロヘキシルアミン3.4ml,30.0ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン11ml,65.0ミリモルのプロパン-2-オール150ml中の混合物を80°Cで14時間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、6時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン-2-オール1x30mlで洗浄し、空気乾燥させて、1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-シクロヘキシル-アミン10.45g,90を得た。LCMS方法G,ESI:RT133分mH40121HNMRδ893891813782777766699412401202193176154155138133120。1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-シクロヘキシル-アミン10g,25.0ミリモル及びパラジウム担持カーボン2.7g,10湿重量,DegussaE101NEWのTHF及びエタノールの3:1混合物200ml中の懸濁液を水素雰囲気2~3バルーン下に50°Cで13時間撹拌した。この反応混合物25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン9.61g,100をバラ色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT083分,mH3712。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1.04g,2.82ミリモル及びオルト酢酸トリエチル1.29ml,7.05ミリモルのトルエン10ml溶液へp-トルエンスルホン酸一水和物0.429g,2.26ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を105°Cで13時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc及びヘプタンの1:1混合物2x125mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.57g,52をベージュ色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT099分mH39521HNMRδ880823780755747726690443425267230211211199199181157141。1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.574g,1.46ミリモルのCH3OH20ml溶液へ水酸化ナトリウム10mlの1.0M水溶液、10ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで14時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下にほぼ15ml容量へ濃縮した。次いで、この材料を水100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:120mL/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる残渣の精製によって、1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.181g,49を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT326分mH25511HNMRδ1177845745671453435262234218192178164136。実施例1141-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.433g,1.28ミリモル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミン塩酸塩0.242g,1.41ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.491ml,2.82ミリモルのプロパン-2-オール10ml中の混合物をマイクロ波反応機において110°Cで20分間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、水50mlとCH2Cl22x100mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる黄色の固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~60EtOAcによる精製によって、1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-アミン0.46g,82を黄色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT121分mH4371HNMRδ891883813784777766717439426229198183168。1-ベンゼンスルホニル-N-4-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-アミン0.46g,1.46ミリモル及びパラジウム担持カーボン0.300g,10湿重量,DegussaE101NEWのTHF及びエタノールの2:1混合物60ml中の懸濁液を水素雰囲気2バルーン下に50°Cで13時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の1-ベンゼンスルホニル-N-4-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを淡いピンク色のオイルとして得た。TLC:ヘプタン中40EtOAc,Rf=0.10。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。6-ベンゼンスルホニル-1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン先の工程で入手した粗製材料とオルト酢酸トリエチル0.73ml,4.00ミリモルのトルエン70ml溶液へp-トルエンスルホン酸一水和物0.240g,1.30ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を100°Cで4.5時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~10CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.29g,2工程で42を灰白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT092分mH43131HNMRδ881823783755747726693452437268266256246233213190。1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.286g,0.664ミリモルのCH3OH20ml溶液へ水酸化ナトリウム10mlの1.0M水溶液、10ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで3時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下にほぼ15ml容量へ濃縮した。次いで、この材料を水100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用HPLCによる残渣の精製によって、1-4,4-ジフルオロ-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.125g,65を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT323分mH29111HNMRδ1181847748665478466264259252235213206194。実施例1154-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.6g,46.2ミリモル、4-アミノ-1-Boc-ピペリジン10.18g,50.8ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン20.9ml,120ミリモルのプロパン-2-オール200ml中の混合物を80°Cで11時間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この黄橙色の残渣を水150mlとCH2Cl22x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル26.4g,114を黄橙色のフォームとして得た。この材料の一部11.2gを以下の次の工程に使用した。残りの材料をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~70EtOAcによって精製して、表題化合物13.49gを黄色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT124分mH50231HNMRδ910908819763752670422407401312217204169158147。4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル11.2g,22.4ミリモル及びパラジウム担持カーボン1.45g,10湿重量,DegussaE101NEWのTHF及びエタノールの2:1混合物150ml中の懸濁液を水素雰囲気2~3バルーン下に50°Cで18時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、赤橙色の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによって精製して、濃赤色のオイルを得た。この材料をCH2Cl240mlに溶かして、Et2O200mlを加えた。この混合物を減圧下にほぼ60ml容量へ濃縮して、ピンク色の固形物を得た。この材料を真空濾過によって採取し、Et2O2x30mlで洗浄し、空気乾燥させて、4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7.23g,69を得た。LCMS方法G,ESI:RT087分mH47231HNMRδ804799770765761755749678511437394386295254248192179140138127。4-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロペンチル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.00g,4.00ミリモルのCH2Cl260ml溶液へシクロペンチル酢酸0.532ml,4.24ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン1.5ml,8.50ミリモル、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.89g,4.70ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで9時間撹拌してから、1.0MHCl125mlとCH2Cl2125mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる残渣の精製によって、4-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロペンチル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.05g,40を灰白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT115分mH5825。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。N-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シクロペンチル-アセトアミド塩酸塩4-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロペンチル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.222g,0.382ミリモルの1,4-ジオキサン10ml溶液へHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液10mlを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで1時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シクロペンチル-アセトアミド塩酸塩を白色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シクロペンチル-アセトアミド粗製のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シクロペンチル-アセトアミド塩酸塩0.382ミリモル、先の工程で入手したのCH2Cl210ml溶液へジイソプロピルエチルアミン0.166ml,0.954ミリモルと塩化メタンスルホニル0.027ml,0.350ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで30分間撹拌してから、半飽和NaHCO375mlとCH2Cl2100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、N-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シクロペンチル-アセトアミドを白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT093分mH5603。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。6-ベンゼンスルホニル-2-シクロペンチルメチル-1-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン粗製のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シクロペンチル-アセトアミド0.382ミリモル、先の工程で入手したの氷酢酸6ml溶液を105°Cで8時間加熱した。次いで、この反応混合物を25°Cへ冷やし、その温度で一晩撹拌して、減圧下に濃縮して、粗製の6-ベンゼンスルホニル-2-シクロペンチルメチル-1-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT098分mH5423。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。2-シクロペンチルメチル-1-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン粗製の6-ベンゼンスルホニル-2-シクロペンチルメチル-1-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.382ミリモル、先の工程で入手したのEtOH10ml溶液へ水酸化ナトリウム5mlの1.0M水溶液、10ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下にほぼ7ml容量へ濃縮した。次いで、この材料を水100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中7~15CH3OHによる残渣の精製によって、灰白色の固形物を得た。この材料を、分取用HPLCカラム:Gemini-NX,3x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:60mL/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる追加の精製へ処して、2-シクロペンチルメチル-1-1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.023g,4工程で15を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT354分mH40211HNMRδ1182851750670479463381306299266253246231198186174172160160148136123。実施例116N-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-シクロペンチル-アセトアミド4-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロペンチル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.421g,0.724ミリモルのCH2Cl210ml溶液へトリフルオロ酢酸2mlを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで30分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣をDMF8mlに25°Cで溶かした。アクリロニトリル1.0ml,0.200ミリモルを加えて、この反応混合物を25°Cで18時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を水100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる残渣の精製によって、N-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-シクロペンチル-アセトアミド0.169g,63を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT070分mH5354。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-シクロペンチルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-シクロペンチル-アセトアミド0.316ミリモル、先の工程で入手したの氷酢酸6ml溶液を100°Cで13時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-シクロペンチルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT082分mH5174。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-2-シクロペンチルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル粗製の3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-シクロペンチルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.316ミリモル、先の工程で入手したのEtOH10ml溶液へ水酸化ナトリウム5mlの1.0M水溶液、10ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで3時間撹拌してから、25°Cへ冷やして、一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,3x10cm,10μm;検出:UV230nm,移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:60mL/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる残渣の精製によって、3-[4-2-シクロペンチルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.023g,4工程で19を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT295分mH37721HNMRδ1175849739698457445312296278275255243224192171172159160145138120。実施例1174-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シアノ-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.677g,1.44ミリモル、実施例115に記載のように製造のCH2Cl2及びDMFの6:1混合物7ml中の溶液へシアノ酢酸0.134g,1.58ミリモル、HATU0.600g,1.58ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.300ml,1.72ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで14時間撹拌してから、飽和NaHCO37mlを加えて、この混合物を1分間、手で激しく振り混ぜた。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の4-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シアノ-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT099分mH5393。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シアノ-アセトアミド塩酸塩4-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シアノ-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.44ミリモルの1,4-ジオキサン2ml溶液へHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液4mlを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで1時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シアノ-アセトアミド塩酸塩を茶褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-シアノ-アセトアミドN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シアノ-アセトアミド塩酸塩0.205ミリモルのCH2Cl22ml溶液へジイソプロピルエチルアミン0.107ml,0.615ミリモルと塩化1-プロパンスルホニル0.035ml,0.308ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで3時間撹拌してから、飽和NaHCO36mlとCH2Cl22mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-シアノ-アセトアミドを茶褐色のオイル/固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT088分mH5453。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アセトニトリルN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-シアノ-アセトアミド0.205ミリモルの氷酢酸3ml溶液を100°Cで6時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アセトニトリルを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT093分mH5273。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。2-{1-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アセトアミド{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アセトニトリル0.205ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml、1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで5時間撹拌してから減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,3x10cm,10μm;検出:UV230nm,移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:60mL/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる残渣の精製によって、2-{1-[1-プロパン-1-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アセトアミド0.011g,4工程で13を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT292分mH40511HNMRδ1183851771750712673470399386318310304206183169104。実施例118[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10g,50.0ミリモルのエタノール100ml溶液へアクリロニトリル3.6ml,55.0ミリモルとトリエチルアミン2滴を25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで3.5時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製の[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。TLC:CH2Cl2中5CH3OH,Rf=0.56;1HNMRδ442345282267249218194151136144。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル塩酸塩[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル50.0ミリモルの1,4-ジオキサン50ml溶液へHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液100mlを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで5時間撹拌してから、減圧下に濃縮して、粗製の3-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル塩酸塩を白色の固形物として得た。1HNMRδ1143848358350346332331321317313295215204186。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.35g,45.5ミリモル、3-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル塩酸塩9.48g,50.0ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン24.5ml,141ミリモルのプロパン-2-オール200ml中の混合物を80°Cで18時間加熱した。この混合物を25°Cへ冷やして、ほぼ40ml容量へ濃縮した。この材料を水2000mlとCH2Cl23x2000mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~6CH3OHによる残渣の精製によって、3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル19.3g,3工程で93を黄橙色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT069分mH4553。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル19.3g,4.25ミリモル及びパラジウム担持カーボン3.7g,10湿重量,DegussaE101NEWのEtOAc150ml懸濁液を水素2~3バルーン雰囲気下に50°Cで24時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過して、このCeliteをEtOAc2x20mlで洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~6CH3OHによる残渣の精製によって、3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル13.6g,75を灰色のフォームとして得た。1HNMRδ817809783754749741652476379366294282272251229212200158。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。2-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル}-エチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル4.2g,9.90ミリモルのDMF100ml溶液へFmoc-β-アラニン3.1g,9.90ミリモル、HATU3.8g,9.90ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン2.1ml,12.0ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで14時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3200mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMg2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる残渣の精製によって、2-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル}-エチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル6.89g,97を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT085分mH7185。1HNMRδ814784775760754750744737728652550470440433419364351339280247235230207193151。2-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル2-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル}-エチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル6.89g,9.60ミリモルの氷酢酸90ml溶液を95°Cで14時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる残渣の精製によって、2-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル3.00g,45を白色のフォームとして得た。LCMSRT094分mH7004。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。3-{4-[2-2-アミノ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル2-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル3.00g,4.29ミリモルのDMF40ml溶液へピペリジン2ml,20ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで1時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中5CH3OH、次いでCH2Cl22.0MNH3中5CH3OHによる残渣の精製によって、3-{4-[2-2-アミノ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル1.23g,6を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT047分mH47831HNMRδ884827814783757750745733448435327320310305279273265261235194183。N-2-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-メタンスルホンアミド3-{4-[2-2-アミノ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル0.161ミリモルのCH2Cl22ml溶液へジイソプロピルエチルアミン0.084ml,0.483ミリモルと塩化メタンスルホニル0.022ml,0.290ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで1.5時間撹拌してから、半飽和NaHCO36mlとCH2Cl23mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のN-2-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-メタンスルホンアミドをベージュ色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-2-{1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-メタンスルホンアミドN-2-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-メタンスルホンアミド0.161ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム0.5mlの1.0M水溶液,0.5ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで3.5時間撹拌してから、25°Cへ冷やした。次いで、1.0M塩酸水溶液0.5mlを加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。この残渣をDMF2mlに懸濁させて、0.45μMシリンジフィルターに通過させた。生じる溶液の分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV220nm及び質量、移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:35mL/分;勾配:10分にわたり5~85Bによる精製によって、N-2-{1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エチル-メタンスルホンアミド0.031g,2工程で46を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT218分mH41611HNMRδ1177851740718697458445347319313294278270260229191。実施例1194-{1-ベンゼンスルホニル-5-[2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.677g,1.44ミリモル、実施例115に記載のように製造のCH2Cl2及びDMFの6:1混合物7ml中の溶液へ2-3-メチルイソオキサゾール-4-イル酢酸0.223g,1.58ミリモル、HATU0.600g,1.58ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.300ml,1.72ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで14時間撹拌してから、飽和NaHCO37mlを加えて、この混合物を1分間、手で激しく振り混ぜた。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の4-{1-ベンゼンスルホニル-5-[2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT099分mH5954。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセトアミド塩酸塩4-{1-ベンゼンスルホニル-5-[2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセチルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.44ミリモルの1,4-ジオキサン2ml溶液へHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液4mlを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで1時間撹拌してから減圧下に濃縮して、粗製のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセトアミド塩酸塩を茶褐色の固形物として得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-メトキシ-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセトアミドN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセトアミド塩酸塩0.205ミリモルのCH2Cl22ml溶液へジイソプロピルエチルアミン0.107ml,0.615ミリモルと塩化メトキシアセチル0.028ml,0.308ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで3時間撹拌してから、飽和NaHCO36mlとCH2Cl22mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-メトキシ-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセトアミドを茶褐色のオイル/固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT073分mH5673。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メトキシ-エタノンN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-メトキシ-アセチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イル-アセトアミド0.205ミリモルの氷酢酸3ml溶液を100°Cで6時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メトキシ-エタノンを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT077分mH5493。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。2-メトキシ-1-{4-[2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン0.205ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで5時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:35mL/分;勾配:23分にわたり10~90Bによる残渣の精製によって、2-メトキシ-1-{4-[2-3-メチル-イソオキサゾール-4-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン0.0079g,4工程で9.4を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT287分mH40911HNMRδ1188853746643631495479468460422402339285273244233221184。実施例120N-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ブチルアミド3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.130g,0.306ミリモル、実施例118に記載のように製造のCH2Cl2及びDMFの4:1混合物5ml中の溶液へ酪酸0.029ml,0.321ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.065ml,0.375ミリモル、及びHATU0.122g,0.321ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで15時間撹拌してから、飽和NaHCO36mlとCH2Cl22mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ブチルアミドを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT059分mH4953。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-ブチルアミド0.306ミリモルの氷酢酸3ml溶液を95°Cで13時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT066分mH4773。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-2-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル粗製の3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.306ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム3mlの1.0M水溶液,3ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで5時間撹拌してから、25°Cへ冷やして、一晩撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:35mL/分;勾配:10分にわたり5~85Bによって精製して、3-[4-2-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.015g,3工程で14.5を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT245分mH33711HNMRδ1173849738697455444312294278271266255231190176102。実施例121及び121a1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.92g,2.7ミリモル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミン0.36ml,3.0ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.62ml,3.5ミリモルのプロパン-2-オール12ml中の混合物をマイクロ波反応機において110°Cで20分間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、水200mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる黄色のオイルのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~60EtOAcの精製によって、1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アミン1.1g,98を黄色の固形物として得たTLC:ヘプタン中50EtOAc;Rf=0.66。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。1-ベンゼンスルホニル-N-4-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アミン1.1g,2.7ミリモル及びパラジウム担持カーボン0.30g,10湿重量,DegussaE101NEWのTHF及びエタノールの2:1混合物60ml中の懸濁液を水素2バルーン雰囲気下に50°Cで24時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やし、Celiteに通して濾過して、このCeliteをTHF2x20mlで洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮して、粗製の1-ベンゼンスルホニル-N-4-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを橙色~茶褐色のオイルとして得た。この材料をさらなる精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン先の工程で入手した粗製材料とオルト酢酸トリエチル1.2ml,6.7ミリモルのトルエン100ml溶液へp-トルエンスルホン酸一水和物0.56g,3.0ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を100°Cで7時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~6CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.71g,2工程で65を灰白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT102分mH4073。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.71g,1.75ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物30ml中の溶液へ水酸化ナトリウム10mlの1.0M水溶液,10ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで2時間撹拌してから25°Cへ冷やして、0.5MHCl水溶液100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。引き続き、水相を飽和NaHCO3120mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、白色の固形物0.470gを得た。この材料の半分をDMF2mlで摩砕し、濾過して、採取した固形物をEt2O2x4mlで洗浄して空気乾燥させて、ラセミ体の1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.053g,23を得た。LCMS方法G,ESI:RT062分mH26711HNMRδ1175845742660656466267262254249241210200191174156151137。採取した固形物の他の半分のキラルSFCカラム:PhenomenexLuxCellulose1,21.2x250mm,5μm;検出:UV230nm,移動相:1:3CH3OH:CO2;流速:60g/分;ランタイム:6分による精製によって、表題化合物の分離した純粋なエナンチオマーを得た。実施例1223-メチル-ペンタン酸{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-アミド3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.54g,1.3ミリモル、実施例118に記載のように製造のDMF20ml溶液へラセミ体の3-メチルペンタン酸0.180ml,1.4ミリモル、HATU0.53g,1.4ミリモル,及びジイソプロピルエチルアミン0.46ml,2.7ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで4時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる残渣の精製によって、3-メチル-ペンタン酸{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-アミド0.706g,110を灰白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT073分mH5234。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メチル-ブチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-アミド0.300g,0.574ミリモルの氷酢酸8ml溶液を95°Cで14時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~6CH3OHによる残渣の精製によって、3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メチル-ブチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル0.051g,18を無色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT083分mH5053。この材料を、さらなる特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。3-{4-[2-2-メチル-ブチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メチル-ブチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル0.051g,1.0ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物4ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.5mlの1.0M水溶液、1.5ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで2時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。生じる固形物へCH3OH20mlを加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF1.5mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μMシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:0.1ギ酸含有水;移動相B:CH3CN;流速:35mL/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、3-{4-[2-2-メチル-ブチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル0.0087g,2工程で23を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT285分mH36521HNMRδ1173849817739698456442313296278274257230198188183152141133122092。実施例123[1-2-シアノ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10g,50.0ミリモルのエタノール120ml溶液へE-ブト-2-エンニトリル4.5ml,55.0ミリモルとトリエチルアミン2滴を25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を60°Cで1週間撹拌してから、25°Cへ冷やして減圧下に濃縮して、粗製の[1-2-シアノ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄褐色のオイルとして得た。1HNMRδ448342309295281261249239223194144118。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-ブチロニトリル塩酸塩[1-2-シアノ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル50.0ミリモルの1,4-ジオキサン50ml溶液へHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液100mlを25°Cで加えた。この反応混合物を45°Cで3.5時間撹拌してから、25°Cへ冷やして減圧下に濃縮して、粗製の3-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-ブチロニトリル塩酸塩をベージュ色の固形物として得た。1HNMRδ852421383368349325317223199142。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.33g,45.4ミリモル、3-4-アミノ-ピペリジン-1-イル-ブチロニトリル塩酸塩50.0ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン24.5ml,141ミリモルのプロパン-2-オール200ml中の混合物を80°Cで18時間加熱した。この混合物を25°Cへ冷やして、ほぼ25ml容量へ濃縮した。この材料を水200mlとCH2Cl22x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~6CH3OHによる残渣の精製によって、3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル11.3g,3工程で53を黄橙色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT070分mH4693。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル11.3g,24.1ミリモル及びパラジウム担持カーボン3.2g,10湿重量,DegussaE101NEWのEtOAc150ml懸濁液を水素2~3バルーン雰囲気下に50°Cで14時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過して、このCeliteをEtOAc2x20mlで洗浄した。濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる残渣の精製によって、3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル6.51g,61を灰色のフォームとして得た。TLC:CH2Cl2中5CH3OH,Rf=0.40;1HNMRδ812781756749748739652474375363313300290269251245232206161146119。N-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-プロピオンアミド3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル0.134g,0.305ミリモルのCH2Cl2及びDMFの4:1混合物5ml中の溶液へプロピオン酸0.0176ml,0.320ミリモル、HATU0.122g,0.320ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.062ml,0.358ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで14時間撹拌してから、飽和NaHCO34mlとCH2Cl23mlの間で分配した。相セパレータカラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-プロピオンアミドを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT060分mH4953。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリルN-{1-ベンゼンスルホニル-4-[1-2-シアノ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イルアミノ]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-プロピオンアミド0.305ミリモルの氷酢酸3ml溶液を95°Cで14時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮して、粗製の3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリルを茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT069分mH4773。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[4-2-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル0.305ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム3mlの1.0M水溶液、2ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで5時間撹拌してから25°Cへ冷やした。1.0M塩酸水溶液2mlと飽和NaHCO30.5mlを連続的に加えて、この混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μMシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV220nm及び質量、移動相A:0.1NH4OH含有水;移動相B:CH3CN;流速:35mL/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、3-[4-2-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル0.015g,4工程で15を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT239分mH33711HNMRδ1174849736734705453439321311307293278268263255246236190183134110。実施例1241-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.41ミリモル、BOC無水物91mg,0.41ミリモル、及びトリエチルアミン42μL,0.41ミリモルのDCE5mL及びDMF5滴中の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によって精製して、106mg75の4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT312分mH34221HNMRδ1186858831747676484474411311212199145。実施例1254-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン23.8g,70.5ミリモル、1-BOC-4-アミノピペリジン15.5g,77.5ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン17.0mL,98.7ミリモルのプロパン-2-オール250mL中の撹拌混合物をほぼ2時間加熱して還流させた。冷却後、生じる懸濁液を濾過して、固形物をプロパン-2-オールとジエチルエーテルで洗浄してから空気乾燥させて、33.6g95の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固形物として得た。1HNMRδ912909821766753669414401312211208165164148。4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル22.0g,43.9ミリモルの酢酸220mL溶液へ水酸化パラジウム20重量担持カーボン、2.2gを窒素下に加えた。この反応物を真空にして水素でパージして、この反応物を50°Cまで8時間温めた。この反応容器に水素ガスを再び入れて、室温で18時間撹拌した。次いで、この混合物をcelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣をDCMと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この残渣をメタノールで摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して空気乾燥させて、16.9g82の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδ814785754749745652480405386297261203146。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.00g,17.0ミリモル及びオルトギ酸トリエチル10.0g,67.8ミリモルの酢酸75mL溶液を120°Cまで2時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かして、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出して、残存する生成物を回収した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣を摩砕MeOHして、6.80g83の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδ893824801777759745674456440298223205151。4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7.00g,14.5ミリモルのメタノール35mL懸濁液を水10mL中の水酸化ナトリウム2.90g,72.5ミリモルで処理した。この混合物を50°Cで2時間撹拌した。冷却後、この混合物を真空で濃縮してから摩砕水して固形物を得て、これを空気乾燥させてから、60°Cで18時間真空乾燥させた。4.43g89の4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをクリーム色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT312分mH34221HNMRδ1048885797743666466443302231210152。実施例1261-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.40g,12.9ミリモルをトリフルオロ酢酸50mLで、周囲温度で1時間処理した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーSCX-2,MeOH中2MNH3溶液で溶出させるによって精製した。粗生成物を摩砕MeOH/Et2Oしてから空気乾燥させて、2.56g83の1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンをクリーム色の固形物として得た。1HNMRδ1185858827747678461312277227210195。ラセミ体の3-ピリジン-3-イル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸メチルエステル1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン500mg,2.07ミリモル、3-ピリジンカルボキサルデヒド195μL,2.07ミリモル、1-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-メトキシエテン904μL,4.14ミリモル、及びトリフェニルボラン26mg,5モルのDMSO4mL中の混合物を密封管において60°Cまで24時間加熱した。冷やした反応混合物を、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3を使用して精製した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール、次いで分取用HPLC勾配:0.1NH4OH含有水中5~70MeCNによってさらに精製して、21mg13のラセミ体の3-ピリジン-3-イル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオン酸メチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT182分mH40521HNMRδ1182854823780742667441423361317303289233197。実施例127ラセミ体のシス及びラセミ体のトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.01g,3.00ミリモル、1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イルアミン674mg,3.30ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン1.83mL,10.5ミリモルのプロパン-2-オール30mL中の混合物を1時間加熱して還流させた。この混合物をCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:トルエン中0~30酢酸エチルによる精製によって、990mg65のラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンを黄色のフォームとして、そして320mg21のラセミ体のトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンを黄色のフォームとして得た。ラセミ体のシスの分析:LCMS方法I,ESI:RT253分mH50641HNMRδ909898819761754749735717667418394318297236221198141120。ラセミ体のトランスの分析:LCMS方法I,ESI:RT256分mH50641HNMRδ907892815810780766738719702442389280257234224193158115。ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、820mg88のラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得た。LCMS方法H,ESI:RT205分mH47621HNMRδ813782747737732650467420377366331322295281250206202133。ラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、665mg80のラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法H,ESI:RT234分mH48621HNMRδ873849813798768760735718471459413317287267257232222211197187122。ラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンメタノール15mL及びTHF18mLの混合物中のラセミ体のシス6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン665mg,1.37ミリモルを1M水酸化ナトリウム水溶液6.9mLで、周囲温度で処理して、18時間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して、471mg99のラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT194分mH34611HNMRδ1184857830747737726675463416317293287267257228219201195125。実施例128ラセミ体のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、ラセミ体のトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、256mg85のラセミ体のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得た。LCMS方法I,ESI:RT203分mH47631HNMRδ800769761759747730726717669503435369344299290255241172109。ラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、236mg90のラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法H,ESI:RT234分mH48621HNMRδ874853815810801772766760736728722712496483366327319282267258228220214198123。ラセミ体のトランス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより表題化合物を製造して、169mg99のラセミ体のトランス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法A,ESI:RT194分mH34611HNMRδ1186858834749737727675495485370366330322327283270264227202125。実施例1293-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルβ-アラニンエチルエステル塩酸塩2.69g,17.5ミリモル、ベンズアルデヒド1.68mL,16.6ミリモル、及び硫酸ナトリウムのDCM30mL中の混合物へジイソプロピルエチルアミン3.35mL,19.3ミリモルを加えて、生じる混合物を周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮して、澄明なオイルとした。このオイルをメタノール30mLに再び溶かして、0°Cへ冷やしてから、ホウ水素化ナトリウム662mg,17.5ミリモルを加えた。生じる混合物を周囲温度まで温めて、16時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をDCMに溶かして、10クエン酸水溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して、2.45g71の3-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを澄明なオイルとして得た。LCMS方法I,ESI:RT149及び031分mH20831HNMRδ732725414368290255125。N-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステル3-ベンジルアミノ-プロピオン酸2.45g,11.8ミリモル及び塩化マロニルエチル1.89mL,14.8ミリモルのDCM30mL中の混合物へジイソプロピルエチルアミン3.09mL,17.7ミリモルを加えて、生じる混合物を周囲温度で60時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈して、10クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~50酢酸エチルによって精製して、3.63g96のN-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステル及びN-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸メチルエステルの混合物を得て、これを次の工程に直接使用した。1-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルN-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステル及びN-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸メチルエステルの生成混合物をトルエン中のナトリウムメトキシド2.97mL,13.0ミリモル、25溶液で、還流で18時間処理した。冷やした反応混合物を10硫酸で酸性化して、真空下に濃縮した。生じる残渣をDCMに溶かして、水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~2メタノールによって精製して、2.09g68の1-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルを得た。1HNMRδ729470464393334259。1-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオン1-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル2.09g,8.0ミリモルのMeCN250mL及び水20mL溶液を還流で76時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、1.60g98の1-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオンを黄色のオイルとして得た。1HNMRδ736724469348343254。ラセミ体の4-アリルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オン1-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオン508mg,0.25ミリモル、アリルアミン188μL,2.50ミリモル、及び4Å分子篩い500mgのDCE5mL中の混合物を周囲温度で5時間撹拌してから、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム106mg,0.50ミリモルを加えた。生じる混合物を16時間撹拌し、Celite登録商標に通して濾過して、真空下に濃縮した。生じる残渣をメタノール4mLに溶かして、ホウ水素化ナトリウム114mg,3.00ミリモルを加えた。この混合物を40時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をDCMに溶かして、5重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~80メタノール、次いでDCM中0~60メタノール中2MNH3溶液によって精製して、430mg70のラセミ体の4-アリルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを得た。1HNMRδ729589585520485461395368329325310275233199170157。ラセミ体の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンラセミ体の4-アリルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オン430mg,1.76ミリモル、1,3-ジメチルバルビツール酸824mg5.28ミリモル、及びPdPPh34204mg,0.18ミリモルのDCM20mL中の混合物を周囲温度で2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:DCM~DCM中5~60メタノール中2MNH3溶液によって精製して、260mg72のラセミ体の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを得た。LCMS方法H,ESI:RT035分mH20491HNMRδ729460334313274237223201164。ラセミ体の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンの手順に従って、ラセミ体の4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~25酢酸エチルによるさらなる精製で表題化合物を製造して、350mg57のラセミ体の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを得た。LCMS方法I,ESI:RT368分mH50621HNMRδ911819764755750731666477457446337302264234222207194。ラセミ体の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、ラセミ体の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、280mg85のラセミ体の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT262分mH47621HNMRδ801766758749734726676525460443329319272242206197172165。ラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン-2-オン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、240mg84のラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを灰白色のフォームとして得た。LCMSRT315分mH48611HNMRδ874848813799769761740728526483437352327302295232。ラセミ体の1-ベンジル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~6メタノール中2MNH3溶液に続く分取用HPLC勾配:水中25~75MeCNによるさらなる精製で表題化合物を製造して、29mg17のラセミ体の1-ベンジル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンを得た。LCMS方法A,ESI:RT279分mH34611HNMRδ1186859828747740727683527518482441355305236。実施例130ラセミ体の5-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンの手順に従って、5-アミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを使用して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~70酢酸エチルによるさらなる精製で表題化合物を製造して、680mg90のラセミ体の5-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを得た。LCMS方法H,ESI:RT357分mH50621HNMRδ907902818766761755750747727631471448432359329277264229210。ラセミ体の5-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、ラセミ体の5-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、570mg89のラセミ体の5-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT251分mH47611HNMRδ799766757729659524456441437428418337311250207197189177。ラセミ体の5-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン-2-オン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の5-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~6メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、560mg97のラセミ体の5-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT300分mH48611HNMRδ888824819780767751733625484449380373353273257245。ラセミ体の1-ベンジル-5-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の5-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-ベンジル-ピペリジン-2-オンより表題化合物を製造して、357mg90のラセミ体の1-ベンジル-5-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンを得た。LCMS方法A,ESI:RT249分mH34621HNMRδ1184857818737727653521512472443374358276267230。ラセミ体の5-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンラセミ体の1-ベンジル-5-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オン69.0mg,0.20ミリモルのTHF2mL懸濁液を液体アンモニアへ-40°Cで加えた。継続した青色が残るまでナトリウムを加えて、この混合物を-40°Cで5分間撹拌してから、固形の塩化アンモニウムの添加によって冷ました。生じる混合物を周囲温度で4時間撹拌してから、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈して、DCMで抽出した。水層を濾過して、24mg47の5-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンを採取した。LCMS方法A,ESI:RT081分mH25611HNMRδ1189859827771749683516507364250230。実施例1314-メチル-ピリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステルカリウムtert-ブトキシド32.8g,277ミリモルのTHF250mL溶液を3-アミノ-4-メチルピリジン10.0g,92.5ミリモルで、0°Cで処理して、生じる混合物を30分間撹拌した後で、炭酸ジメチル11.7mL,139ミリモルを加えた。この混合物を30分間撹拌してから水で冷まして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCMによって精製してからジエチルエーテルで摩砕して、9.42g62の4-メチル-ピリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT040分mH16741HNMRδ886828712712645380228。ラセミ体のシス-3-メトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-メチル-ピリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステル10.0g,60.2ミリモル及びRh/アルミナ5.00g,5モルのエタノール250mL中の混合物を4バールの水素下に70°Cで3.5日間加熱した。冷やした反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をDCM250mLに溶かして、BOC無水物14.5g,66.2ミリモルとジイソプロピルエチルアミン15.5mL,90.3ミリモルで処理して、周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈して、1MHCl水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~50酢酸エチルによって精製して、3.43g20のラセミ体のシス-3-メトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT402分mH2871HNMRδ475417401383373368286276265186171144125093。ラセミ体のシス-4-メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩ラセミ体のシス-3-メトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.00g,7.35ミリモルのジオキサン中4MHCl40mL溶液を周囲温度で1時間撹拌してから、真空下に濃縮した。生じる残渣をDCMと共沸させて、1.7g定量的のラセミ体のシス-4-メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩を得た。LCMS方法I,ESI:RT034分mH1734。ラセミ体のシス-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステルラセミ体のシス-4-メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステル塩酸塩7.35ミリモル、ベンズアルデヒド818μL,8.09ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン3.9mL,22.1ミリモル及び4Å分子篩い7gのDCE50mL中の混合物を周囲温度で5時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム2.34g,11.03ミリモルを加えた。生じる混合物を60時間撹拌してからCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2勾配:DCM~メタノール中2MNH3溶液に次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によって精製して、1.56g81のラセミ体のシス-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステルを澄明なオイルとして得た。LCMS方法H,ESI:RT153及び035分mH26391HNMRδ731723542378366345280277220212194172148138090。ラセミ体のシス-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イルアミンラセミ体のシス-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸メチルエステル1.56g,5.95ミリモル及び水酸化カリウム9.90mL,59.5ミリモル、6M溶液のメタノール50mL中の混合物を還流で48時間加熱した。冷やした反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~7メタノール中2MNH3溶液によって精製して、460mg38のラセミ体のシス-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イルアミンを得た。LCMS方法H,ESI:RT035分mH20491HNMRδ729728345276272220211197142091。ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン692mg,2.10ミリモル、ラセミ体のシス-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イルアミン460mg,2.30ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン1.25mL,7.20ミリモルのプロパン-2-オール30mL中の混合物を2時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物を濾過して、黄色の固形物を真空下に乾燥させて、940mg90のラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミンを得た。LCMS方法H,ESI:RT261分mH50621HNMRδ967894813775766730710454349283227207191147081。ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、820mg93のラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT216分mH47611HNMRδ802767758743731725718673530426407398346274255225206183171146089。ラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、356mg81のラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT261分mH48611HNMRδ908872816810794771766760737730503359349309299257225208163143048。ラセミ体のシス-1-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより表題化合物を製造して、273mg定量的のラセミ体のシス-1-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT239分mH34631HNMRδ1178891857742735730723687504361353304263220156054。実施例1324-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン750mg,2.20ミリモル、4-アミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル525mg,2.50ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン1.36mL,7.80ミリモルのプロパン-2-オール30mL中の混合物を65時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物を濾過して、黄色の固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~30酢酸エチルによってさらに精製して、910mg79の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法H,ESI:RT435分mH51621HNMRδ942895815784776766706357323308209180157139。4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、720mg844-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT321分mH48631HNMRδ803775767757668341322177156149136124。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、630mg86の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT354分mH49621HNMRδ878850817797770762704366257248238229213203177143。4-メチル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、440mg98の4-メチル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT327分mH35621HNMRδ1192862834744662576376366343331258246209198185145。実施例1333-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル3-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルの手順に従って、2,4-ジメトキシベンズアルデヒドより表題化合物を製造して、9.57g76の3-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを澄明なオイルとして得た。1HNMRδ713644413381380373285253125。N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステルN-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステルの手順に従って、3-2,4-ジメトキシ-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~60酢酸エチルによるさらなる精製で表題化合物を製造して、13.8g定量的のN-2,4-ジメトキシ-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステルを得た。1HNMRδ704646442419381365356258128。1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル1-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルの手順に従って、N-2,4-ジメトキシ-ベンジル-N-2-エトキシカルボニル-エチル-マロンアミド酸エチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、9.35g81の1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルを薄褐色のオイルとして得た。1HNMRδ727648642457391390382377340258。1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオン1-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオンの手順に従って、1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-2,4-ジオキソ-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~2.5メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、7.66g定量的の1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオンを黄色の液体として得た。1HNMRδ722646463381380354336251。ラセミ体の4-ベンズヒドリル-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オン1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2,4-ジオン2.63g,10.0ミリモル、ベンズヒドリルアミン1.72mL,10.0ミリモル、及び硫酸ナトリウム5gの酢酸2.29mL,40.0ミリモル及びDCM40mL中の混合物を周囲温度で6時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.18g,15.0ミリモルを加えた。生じる混合物を18時間撹拌してからCelite登録商標に通して濾過し、濾液を塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~2.5メタノールによって精製した。残渣を酢酸300μLとメタノール30mLに再び溶かして、シアノホウ水素化ナトリウム1.46g,23.2ミリモルで処理して、生じる混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、この残渣をDCMに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、3.3g77のラセミ体の4-ベンズヒドリル-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンをオイルとして得た。LCMS方法H,ESI:RT247分mH43131HNMRδ731641464440378374332313305295272230202192174157。ラセミ体の4-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンラセミ体の4-ベンズヒドリル-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オン3.30g,7.80ミリモル、10Pd担持カーボン410mg,0.39ミリモル、及び2MHCl水溶液4mL,8.15ミリモルのエタノール150mL中の混合物を水素の雰囲気下に周囲温度で23時間撹拌した。この反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、これをエタノールで洗浄して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中のメタノール中2MNH3溶液によって精製して、1.53g75の4-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンをオイルとして得た。LCMS方法I,ESI:RT157分mH26531HNMRδ715646642456380333322269221194159。ラセミ体の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミンの手順に従って、ラセミ体の4-アミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンより表題化合物を製造して、1.1g88のラセミ体の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンを得た。LCMS方法H,ESI:RT377分mH56621HNMRδ891886814809785779773768761711702657647458425379375341332324279261215200。ラセミ体の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、ラセミ体の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、930mg89のラセミ体の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンをクリーム色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT276分mH53641HNMRδ801768763761755749701676656649525450429378375324269239201169。ラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、840mg88のラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オンを白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT320分mH54581HNMRδ874846814809799769763756734712659651525471424381376351326317295230。ラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-2,4-ジメトキシ-ベンジル-ピペリジン-2-オン790mg,1.45ミリモル、TFA30mL、及びトリイソプロピルシラン300μLの混合物を60°Cで7時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、DCMと共沸させた。生じる残渣を、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3を使用して、次いでシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~12メタノールによって精製して、398mg70のラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンを白色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT246分mH39621HNMRδ874849815810798781769761735518344319314285272223。ラセミ体の4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンリチウム154mg,5.50ミリモル及びナフタレン775mg,6.05ミリモルのTHF4mL懸濁液を1時間音波処理すると、緑色の溶液を生じた。この溶液のアリコート1mL,1.35ミリモルをラセミ体の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オン59.0mg,0.15ミリモルのTHF3mL懸濁液へ-78°Cで加えた。生じる混合物を-78°Cで30分間、次いで室温で30分間撹拌した。この溶液を-78°Cへ再び冷やした後で、リチウム溶液のさらなるアリコート1mL,1.35ミリモルを加えた。生じる混合物を-78°Cで30分間、次いで室温で30分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で冷まして、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中のメタノール中2MNH3溶液によって精製して、18mg47のラセミ体の4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-2-オンを白色の粉末として得た。LCMS方法A,ESI:RT118分mH25621HNMRδ1186859828783747683516345323290281230223。実施例1341R,3R-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1R,3R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸1.00g,4.36ミリモル、ジフェニルホスホリルアジド1.41ml,6.54ミリモル、及びトリエチルアミン1.21ml,8.72ミリモルのトルエン15ml中の混合物を90°Cで2時間加熱してから、周囲温度へ冷やした。アリルアルコール1.63ml,24.0ミリモルとDMAP54.0mg,0.44ミリモルを加えて、生じる混合物を90°Cで18時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かした。この混合物を10クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄して、合わせた水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~12酢酸エチルによって精製して、890mg72の1R,3R-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδ723685590526516446441393383188165137。1R,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1R,3R-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル890mg,3.13ミリモル、1,3-ジメチルバルビツール酸1.47g,9.39ミリモル、及びPdPPh34181mg,0.15ミリモルのDCM30mL中の混合物を周囲温度で90分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中のメタノール中2MNH3溶液によって精製して、350mg56の1R,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法H,ESI:RT036分mH20091HNMRδ677390331187154137118。[1R,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミンの手順に従って、1R,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、700mg88の[1R,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法I,ESI:RT408分mH50211HNMRδ889812783776766717705461407398228220199155139。[1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、[1R,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、700mg定量的の[1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT267分mH47231HNMRδ802797766761751745697682521436396203180145138。[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、[1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、243mg63の[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT338分mH48241HNMRδ873849813801769762729719523411225196164140。[1R,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、165mg96の[1R,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT292分mH34231HNMRδ1183857830747720683524413226203168140。実施例1351R,3S-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1R,3R-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの手順に従って、1R,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸より表題化合物を製造して、760mg61の1R,3S-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδ722684590527516447442376214178171150144137127。1R,3S-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1R,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの手順に従って、1R,3S-3-アリルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール、次いでDCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、300mg56の1R,3S-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法I,ESI:RT032分mHBoc10121HNMRδ684377369321200178163150137117。[1R,3S-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミンの手順に従って、1R,3S-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、347mg69の[1R,3S-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法H,ESI:RT406分mH50221HNMRδ897890813782775765714704452388243208188175167151136。[1R,3S-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[1R,3S-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル347mg,0.69ミリモル、鉄粉308mg,5.52ミリモル、及びオルトギ酸トリエチル287μL,1.73ミリモルの酢酸5mL中の混合物を100°Cで1時間撹拌した。冷やした反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、これを酢酸で洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶かして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄して、合わせた水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール中2MNH3溶液によって精製して、102mg31の[1R,3S-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT340分mH48221HNMRδ873849813797768761729712511402265255221209198188174138。[1R,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、[1R,3S-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、71mg98の[1R,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT294分mH34231HNMRδ1182856831745716683515506404261224200176139。実施例1361S,3R-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1R,3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロペンタンカルボン酸1.0g,4.36ミリモル、ジフェニルホスホリルアジド1.41mL,6.54ミリモル、及びトリエチルアミン1.21mL,8.72ミリモルのトルエン15mL中の混合物を90°Cで3時間加熱してから、周囲温度へ冷やした。ベンジルアルコール2.48mL,23.98ミリモルとDMAP54mg,0.44ミリモルを加えて、生じる混合物を90°Cで16時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を10クエン酸水溶液と塩水で洗浄して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~30酢酸エチルによって精製して、635mg43の1S,3R-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδ736684500378214176153143137132120。1S,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1S,3R-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル635mg,1.90ミリモル及び10Pd担持カーボン202mg,0.19ミリモルのエタノール15mL中の混合物を水素の雰囲気下に周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、これをエタノールで洗浄して、濾液を真空下に濃縮して、390mg定量的の1S,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。LCMS方法H,ESI:RT038分mH20091HNMRδ682375366317198170149137131114。[1S,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3-イル-アミンの手順に従って、1S,3R-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、860mg97の[1S,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法H,ESI:RT405分mH50211HNMRδ897890813778768762713704452388243207191171159136。[1S,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、[1S,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、783mg97の[1S,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT272分mH47221HNMRδ800765757745692678523432426418387377231194180161150137。[1S,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、[1S,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製で表題化合物を製造して、800mg定量的の[1S,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT337分mH48231HNMRδ873849813797769761729716709514507408397259212188174172138。[1S,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、[1S,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルより表題化合物を製造して、97mg95の[1S,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT294分mH34231HNMRδ1182857831745716684515506403262224203178140。実施例137JOrgChem2004694538Tetrahedron1997533347;WO94/17090、及びOrgLett200024169の方法に従って製造されるラセミ体のトランス-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用して、[1R,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造に使用する方法に従って、表題化合物を製造した。LCMS方法A,ESI:RT292分mH34231HNMRδ1183857830747720683524413227203168140。実施例138JOrgChem2004694538Tetrahedron1997533347;WO2008/065021;WO94/17090;及びOrgLett200024169の方法に従って製造されるラセミ体のシス3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用して、[1R,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造に使用する方法に従って、表題化合物を製造した。LCMS方法A,ESI:RT294分mH34231HNMRδ1182856831745716683515506403261223201177139。実施例1394-[1-ベンゼンスルホニル-5-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-プロピオニルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル500mg,1.06ミリモル、3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-プロピオン酸300mg,1.15ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン363μL,2.12ミリモル、及びHATU440mg,1.15ミリモルのDCM10mL中の混合物を周囲温度で3.5時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノール、次いでDCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によって精製して、1.20gの4-[1-ベンゼンスルホニル-5-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-プロピオニルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT391分mH713。{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル4-[1-ベンゼンスルホニル-5-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-プロピオニルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.20gの酢酸10mL溶液を100°Cで2時間撹拌した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール、次いでDCM中10メタノール中2MNH3溶液によって精製した。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によってさらに精製して、{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。1HNMRδ889822818787757753747739727666587578512510490437424413404336324275268242226209197。{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルより、分取用HPLC勾配:0.1NH4OH含有水中5~75MeCNによるさらなる精製で表題化合物を製造して、50mgの{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT368分mH49731HNMRδ872793760740726641506465423410341323281248235217203191。1-{4-[2-2-アミノ-1,1-ジフルオロ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノン{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル30.0mg,60.0μモルのTFA2mL溶液を密封管において80°Cで1時間撹拌した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を1M水酸化リチウム水溶液250μLと0.1NH4OH含有水中のMeCNに溶かした。この残渣を分取用HPLC勾配:0.1NH4OH含有水中5~70MeCNによって精製して、16mg55の1-{4-[2-2-アミノ-1,1-ジフルオロ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-エタノンを得た。LCMS方法A,ESI:RT186分mH36321HNMRδ1214758641520502466410355341323282258234217194。実施例140トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル4.22g,8.70ミリモル、オルトギ酸トリエチル5.8mL,34.8ミリモル、及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン60mL中の混合物を110°Cで90分間撹拌した。冷やした反応混合物を濾過して、生じる固形物の沈殿をジエチルエーテルとメタノールで洗浄して真空下に乾燥させて、3.85g81のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT365分mH4964。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミントランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.85g,7.77ミリモルの水4mL及びTFA12mL中の溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、3.25gのトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミンを得た。LCMS方法B,ESI:RT214分mH3962。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン900mg,2.28ミリモルのピリジン10mL懸濁液へ0°Cでクロロギ酸p-ニトロフェニル733mg,3.65ミリモルを加えて、生じる混合物を90分間撹拌した。さらなるクロロギ酸p-ニトロフェニル229mg,1.14ミリモルを加えて、この混合物を45分間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、生じる沈殿を濾過によって採取した。濾液を水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中25~100酢酸エチルによって精製して、740mg58のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT372分mH5613。トランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル167mg,0.30ミリモルのシクロプロピルメタノール4mL懸濁液へ水素化ナトリウム119mg,3.0ミリモルを加えて、生じる混合物をマイクロ波反応機において100°Cで10分間加熱した。1MHCl水溶液2mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮した。生じる残渣を水とDCMの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、70mg66のトランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT286分mH35431HNMRδ1184857828747725670456453380353341222212206196158108050025。実施例141トランス-4-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル250mg,0.45ミリモルのMeCN4mL懸濁液へ4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル280mg,1.40ミリモルと水素化ナトリウム54mg,1.35ミリモルを加えて、生じる混合物をマイクロ波反応機において120°Cで15分間加熱した。2MNaOH水溶液1.5mLとメタノール2mLを加えて、生じる混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を水とDCMの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルで摩砕して、92mg42のトランス-4-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT272分mH4834。トランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルトランス-4-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルカルバモイルオキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル90mg,0.19ミリモルのジオキサン中4MHCl懸濁液を周囲温度で90分間撹拌してからメタノールで希釈して、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中10~20メタノールに次いでIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、34mg51のトランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸ピペリジン-4-イルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT171分mH38331HNMRδ1184857828747716669454346317297285221196187175159154144128。実施例142トランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ホルムアミド無水酢酸359μL,3.78ミリモル及びギ酸713μL,18.9ミリモルの混合物を50°Cまで5分間加熱してから0°Cへ冷やした後で、トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン500mg,1.26ミリモルとTHF2mLを加えて、生じる混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で冷まして、DCMで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。水層を濾過して、不溶性の固形物を採取して、水で洗浄した。これを濃縮した有機層と合わせて、550mg定量的のトランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ホルムアミドを得た。LCMS方法B,ESI:RT279分mH42431HNMRδ873848811810798797769766761760723470458382369202199167153。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミントランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ホルムアミド550mg,1.29ミリモル及びTHF中1Mボラン1.94mL,1.94ミリモルのTHF中の混合物を周囲温度で75分間撹拌してから60°Cまで2時間加熱した。さらなるTHF中1Mボラン6.45mL,6.45ミリモルを加えて、80°Cまで1時間加熱した。この反応混合物をメタノールで冷ましてから真空下に濃縮した。生じる残渣を水10mLと濃HCl2mLに溶かして、この混合物を100°Cで30分間加熱した。この混合物をメタノールで希釈して、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、454mg86のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミンを得た。LCMS方法B,ESI:RT212mH41031HNMRδ873847813797772768761760719464454273258233210186142136。トランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミン100mg,0.24ミリモル、塩化メタンスルホニル20μL,0.26ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン50μL,0.29ミリモルのMeCN2mL中の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。さらなる塩化メタンスルホニル7μL,0.10ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン21μL,0.12ミリモルを加えて、この混合物を30分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:クロロホルム中0~3メタノールによって精製して、98mg84のトランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドを得た。LCMS方法B,ESI:RT322分mH4883。トランス-N-メチル-N-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミドラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、トランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-N-メチル-メタンスルホンアミドより、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3とメタノールでの摩砕によるさらなる精製で表題化合物を製造して、66mg50のトランス-N-メチル-N-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミドを得た。LCMS方法A,ESI:RT231分mH34821HNMRδ1183856828747685461381294280220206202184。実施例143トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミン100mg,0.24ミリモル、クロロギ酸メチル28μL,0.36ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン125μL,0.72ミリモルのDCM3mL中の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~2メタノールによって精製して、125mg定量的のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT337分mH4683。トランス-メチル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステルラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ペンタン中50DCM、次いでDCM中1~5メタノールと酢酸エチルでの摩砕によるさらなる精製で表題化合物を製造して、41mg55のトランス-メチル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT259分mH32831HNMRδ1183857830747685470456418395362282221203179170。実施例1441-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン60mg,0.25ミリモル、S-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル65mg,0.30ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン60μL,0.37ミリモル、及びHATU115mg,0.30ミリモルのDMF2mL中の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によって精製して、85mg78のS-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT288分mH43911HNMRδ859834747694686505494488473438423351322299274263225221149145111。実施例145S-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの手順に従って、S-1-イソプロピル-ピロリジン-2-カルボン酸より表題化合物を製造して、55mg88のS-1-イソプロピル-ピロリジン-2-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノンを得た。LCMS方法A,ESI:RT157分mH38121HNMRδ1185857830747677489486483460370308276228164102。実施例146S-1-シアノメチル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルS-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩1.0g,7.75ミリモルの水5mL溶液へホルムアルデヒド780μL,10.0ミリモル、37水溶液及びシアン化カリウム390mgの水5mL中の混合物を加えて、生じる混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この反応混合物をクロロホルムで抽出して、合わせた有機物を水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、350mg27のS-1-シアノメチル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。1HNMRδ392375339312273224197。S-1-シアノメチル-ピロリジン-2-カルボン酸S-1-シアノメチル-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル100mg,0.60ミリモル及び水酸化リチウム16mg,0.66ミリモルのTHF2mL中の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を水5mLに溶かして、1MHCl水溶液で中和した。生じる溶液を凍結乾燥させて、S-1-シアノメチル-ピロリジン-2-カルボン酸を得た。1HNMRδ380353325285240194。{S-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-イル}-アセトニトリルS-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの手順に従って、S-1-シアノメチル-ピロリジン-2-カルボン酸より表題化合物を製造して、25mg79の{S-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-イル}-アセトニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT204分mH37821HNMRδ1185857829747679492484461423386360335309286260241239185132116。実施例147S-1-シクロブチル-ピロリジン-2-カルボン酸S-ピロリジン-2-カルボン酸1.0g,8.69ミリモル、シクロブタノン671mg,9.56ミリモル、及び10Pd/C44mgのMeOH10mL中の混合物を水素の雰囲気下に20時間撹拌した。この反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をジエチルエーテルで摩砕して、S-1-シクロブチル-ピロリジン-2-カルボン酸を得た。1HNMRδ441386378363278255257209191。S-1-シクロブチル-ピロリジン-2-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノンS-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの手順に従って、S-1-シクロブチル-ピロリジン-2-カルボン酸より表題化合物を製造して、40mg43のS-1-シクロブチル-ピロリジン-2-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノンを得た。LCMS方法A,ESI:RT168分mH39321HNMRδ859832747683498447360335306205。実施例148トランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.0g,44.4ミリモル、トランス-4-アミノシクロヘキサンエチルエステル8.36g,48.8ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン10.8mL,62.2ミリモルのプロパン-2-オール150mL中の撹拌混合物をほぼ2時間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空で除去して、残渣をDCMと水の間で分配した。水相のpHを7.0へ調整すると、この混合物が分離した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、22.4g定量的な収率のトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを橙色のフォームとして得た。1HNMRδ910901819761752669416391238226215164150128。トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル44.4ミリモルであると仮定されるの酢酸150mL溶液へ水酸化パラジウム20重量担持カーボン,2.5gを窒素下に加えた。この反応物を真空にして水素でパージして、この反応物を50°Cまで8時間温めた。この反応容器に水素ガスを再注入して、室温で18時間撹拌した。次いで、この混合物をcelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣をDCMと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー溶出:酢酸エチルによって精製して、16.2g83のトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを紫色の固形物として得た。1HNMRδ813783753745654475414368265232220209163133120。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル16.0g,36.1ミリモル及びオルトギ酸トリエチル21.4g,144ミリモルの酢酸50mL中の混合物を110°Cまで15分間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、生じる残渣をDCMに溶かして、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮して。残渣を摩砕MeOHし、洗浄ジエチルエーテルして空気乾燥させて、14.1g86のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを灰色の固形物として得た。1HNMRδ892823804783755747676444419247239230193172130。トランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル200mg,0.44ミリモルのTHF3mL溶液を臭化マグネシウムメチル714μL,0.71ミリモル、トルエン中1M溶液で処理して、生じる混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をDCMに溶かした。有機相を水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~2メタノールによって精製して、167mg86のトランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールを得た。LCMS方法H,ESI:RT300分mH43921HNMRδ891823799782755747678438238216185147140127。トランス-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、トランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールより表題化合物を製造して、81mg75のトランス-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールを得た。LCMS方法A,ESI:RT237分mH29911HNMRδ1183858828747674452419223196141112。実施例149ラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミンの手順に従って、ラセミ体の1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルアミンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~50酢酸エチルによるさらなる精製で表題化合物を製造して、2.05g定量的のラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-アミンを得た。1HNMRδジアステレオ異性体の混合物930及び90391181976075273672267141835734929326421019818617516310Hの複合積分099。ラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンN-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-アセトアミドラセミ体の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-アミン1.88g,3.7ミリモル、鉄粉1.68g,30.0ミリモル、及びオルトギ酸トリエチル1.66mL,10.0ミリモルの酢酸20mL中の混合物を100°Cで1時間加熱した。冷やした反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルに溶かして有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~3メタノールによって精製して、822mg46のラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン、523mg29のラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン、及び203mg10のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-アセトアミドを得た。ラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの分析:LCMS方法I,ESI:RT233分mH48631HNMRδ892826821796780756744735732729724670464362352320309288260248238227204083。ラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの分析:LCMS方法I,ESI:RT237分mH48631HNMRδ891826805796787777750735730679405360314304240185163154078066。N-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-アセトアミドの分析:LCMS方法I,ESI:RT226分mH51831HNMRδ819812808784779759737733726652389356248237220204182177095089。ラセミ体のシス-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によるさらなる精製とプロパン2-オールからの再結晶で表題化合物を製造して、248mg50のラセミ体のシス-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT200分mH34621HNMRδ1184859828745735726666479360350304283273267255247239236224199072。実施例150ラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液とシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル中0~20メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、240mg85のラセミ体のトランス-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。この少量の試料を二塩酸塩へ変換して、これをメタノールとジエチルエーテルより再結晶させた。LCMS方法A,ESI:RT206分mH34621HNMRδ898892775766754738448372365357346334282256089。実施例151ラセミ体の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンN-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-アセトアミド160mg,0.31ミリモル及びPOCl31mL,10.4ミリモルのDCE5mL中の混合物を還流で3時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によって精製した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル中0~5メタノールによってさらに精製して、89mg59のラセミ体の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。1HNMRδ878822778754747735731727672478470363352321315293286275244234224217201194103。ラセミ体の1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン二塩酸塩ラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液とシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル中0~20メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造した。残渣をジエチルエーテル中のHClでの処理によって二塩酸塩へ変換した。生じる固形物をメタノールとジエチルエーテルより再結晶させて、25mg41のラセミ体の1-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン二塩酸塩を得た。LCMS方法A,ESI:RT195分mH36021HNMRδ875776767755717457441391373357346335328296290263253117。実施例1521-アザ-スピロ[4.5]デカン-2,8-ジオン1,4-ジオキサ-9-アザ-ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-10-オンJOrgChem2004692755に従って製造500mg,2.4ミリモルのTHF7mL懸濁液を1MHCl水溶液7mLで処理して、生じる混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この反応混合物を1MNaOH水溶液7mLで冷まして、この混合物を真空下に濃縮した。生じる固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM、次いで酢酸エチル中2~10メタノールによって精製して、398mg定量的の1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2,8-ジオンを得た。LCMS方法B,ESI:RT163分1681HNMRδ395377371246244205203181165。8-アミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2,8-ジオン390mg,2.30ミリモル及びNH4OAc540mg,7.0ミリモルのTHF10mL及び酢酸1滴中の混合物を周囲温度で5分間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.49g,7.0ミリモルを加えた。生じる混合物を3.5時間撹拌した後で、さらなるNH4OAc180mg,2.3ミリモル、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム500mg,2.4ミリモル、及び酢酸3mLを加えた。生じる混合物を16時間撹拌してから、真空下に濃縮して、トルエンと共沸させた。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によって精製して、125mg32の8-アミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンを得た。LCMS方法B,ESI:RT038分mH169。8-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミンの手順に従って、8-アミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~7メタノールによるさらなる精製で表題化合物を製造して、88mg29の8-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンを得た。LCMS方法B,ESI:RT346及び351分mH4701HNMRδ911819762752668403245201193180176164。8-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの手順に従って、8-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンより表題化合物を製造して、72mg92の8-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンを得た。LCMS方法B,ESI:216226and244分mH4401HNMRδ867839810800788757744720669564481469449413389380360220204185160。8-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、8-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンより、分取用HPLC勾配:0.1ギ酸を含む水中5~95MeCNによるさらなる精製で表題化合物を製造して、19mg33の8-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンを得た。LCMS方法B,ESI:RT278and297分mH4501HNMRδ872846843812797770765760730473462229221203185179167。8-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、8-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンより、分取用HPLC勾配:0.1ギ酸を含む水中5~50MeCNによるさらなる精製で表題化合物を製造して、5mg43の8-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オンを得た。LCMS方法A,ESI:RT188及び214分mH3101HNMRδ1180855846828773744681666225209184。実施例1531-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン34.5g,102ミリモル、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン21.4g,112ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン245ml,143ミリモルのプロパン-2-オール1L中の混合物を還流で2時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、52.1gの1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンを橙色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1HNMRδ910819763758751733669400357284231211204。1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンを使用すること以外は1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの製造について記載の手順に従うことによって、表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT263分mH46233。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンと塩化ニコチノイルを使用すること以外は酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、258mg87の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT327分mH549381HNMRδ896885880825801793744741453437372352337305282264218206193182。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT202分mH40911HNMRδ1200890878868812766760742733727709440358301276262209198。1-ピペリジン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-ピリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、25mg44の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT131分mH319051HNMRδ1195889878866812764753708439314256254189。実施例154塩化テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸84mg,0.64ミリモルのDCM4mL溶液へ塩化オキサリル170μL,1.94ミリモルとDMF2滴を加えて、1.5時間撹拌した。この反応物を真空下に濃縮して、塩化テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルを得た。これをさらなる精製も分析もせずに使用した。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンと塩化テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニルを使用すること以外は酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、71mg24の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT328分mH556371HNMRδ867812768762757742733728466393362354345302243229222190178。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、40mg81の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT216分mH416101HNMRδ1180852753746736731725706460396364357347336304272260228187184。実施例1556-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒド[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノール100mg,200μモル及びトリエチルアミン111μl,800μモルのDMSO2ml中の混合物を三酸化イオウ-ピリジン錯体127mg,800μモルで処理して、周囲温度で4時間撹拌した。さらなる分量のトリエチルアミン55μl,400μモル及び三酸化イオウピリジン錯体64mg,400μモルを加えた。3時間後、この反応物を水で冷まして、酢酸エチル中へ抽出した。有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、無色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~6メタノールによる精製によって、89mg89の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒドを無色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT331分mH500311HNMRδ1001898823824809777760764755728733725561544361308299248236224214198188。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-モルホリン-4-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒド85.0mg,170μモル及びモルホリン22.0μl,255μモルのDCE3ml中の混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム54.0mg,255μモルで処理して、周囲温度で5時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、無色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~7メタノールによる精製によって、89mg92の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-モルホリン-4-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを無色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT328分mH571341HNMRδ867814771767761741731479387361350305238218191。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-モルホリン-4-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-モルホリン-4-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、33mg53の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT203分mH431141HNMRδ1184852754741740728698477385362353308240220189。実施例156ラセミ体の酢酸1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン4.0g,8.7ミリモル、塩化2-アセトキシプロピオニル1.32mL,10.44ミリモル、及びトリエチルアミン1.81mL,13.05ミリモルのDCM100mL中の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣を酢酸40mLに溶かして、120°Cまで16時間加熱した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮して、残渣をDCMに溶かした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~100酢酸エチルによって精製して、2.5g52のラセミ体の酢酸1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルエステルを得た。LCMS方法I,ESI:RT238mH5583。ラセミ体の1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールラセミ体のシス-1-1-ベンジル-2-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの手順に従って、ラセミ体の酢酸1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルエステルより表題化合物を製造して、1.20g81のラセミ体の1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法I,ESI:RT157分mH37611HNMRδ1181854752739727702566511486361305261217187161。ラセミ体の1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールラセミ体の1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール1.2g,3.14ミリモル、20PdOH2担持カーボン220mg、及びギ酸アンモニウム2.0g,31.4ミリモルのメタノール70mL中の混合物を2時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物をCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~20メタノール中2MNH3溶液によって精製して、600mg67のラセミ体の1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールを得た。LCMS方法H,ESI:RT056分mH28621HNMRδ1179854744702566513488317267242180163。ラセミ体の3-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリルラセミ体の1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール50mg,0.18ミリモル、3-ホルミルベンゾニトリル26mg,0.19ミリモル、酢酸22μL,0.35ミリモル、及び4Å分子篩い200mgのDCE5mL中の混合物を周囲温度で4時間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム57mg,0.26ミリモルを加えた。生じる混合物を16時間撹拌してからCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によって精製して、15mg21のラセミ体の3-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イルメチル}-ベンゾニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT198分40121HNMRδ856786776767762754753726524500498369316305291275237233197195174。実施例157ラセミ体の1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒド100mg,0.20ミリモルのTHF2.5ml溶液へ塩化マグネシウムメチル3.0M,90μL,0.27ミリモルをアルゴン下に0°Cでゆっくり加えて30分間撹拌した後で、さらなる塩化マグネシウムメチル3.0M,180μL,0.54ミリモルを加えた。これを0°Cで2時間撹拌した後で、周囲温度へ温めた。1MHClを加えた後で、この混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にして、酢酸エチル中へ抽出した。有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~7メタノールによる精製によって、67mg65のラセミ体の1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを無色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT244分mH516221HNMRδ870813769763758743738729575490361307300240222215189159。ラセミ体の1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールラセミ体の1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、30mg66の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT198分mH376101HNMRδ1183855753740728703567487362306264219188162。実施例158ラセミ体の1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールラセミ体の1-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール137mg,0.36ミリモル、水酸化パラジウム20重量担持カーボン、26.0mg、及びギ酸アンモニウム230mg,3.65ミリモルのメタノール15mL中の撹拌溶液を還流で1時間加熱した。冷却後、この混合物をcelite登録商標に通して濾過して、濾液をHMN上へ濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~20[MeOH中2MNH3]によって精製して、白色の固形物を残した。摩砕ジエチルエーテルと後続の45°Cでの真空乾燥によって、79.0mg76のラセミ体の1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT100分mH28621HNMRδ1175849741698562508485314264239177158。ラセミ体の3-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリルラセミ体の1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール28.0mg,98.0μモル及びアクリロニトリル19.0μL,294μモルのエタノール5mL中の撹拌溶液を密封管において80°Cまで2時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~15メタノールによって精製して、無色の残渣を残した。摩砕ジエチルエチルと40°Cでの真空乾燥によって、20.0mg61のラセミ体の3-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT138分mH33921HNMRδ1175850735695564508484309274266257220185158。実施例1596-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸エチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン250mg,0.54ミリモルのエタノール/THF1:1.5mL溶液へグリオキシル酸エチルトルエン中50,161μL,0.81ミリモルを加えて、30分間撹拌した。ヨウ素69mg,0.27ミリモルのエタノール/THF1:1.1mL溶液を加えて18時間撹拌した後で、2時間還流させた。冷やした反応物へ酢酸エチルを加えて、有機物をチオ硫酸ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによる精製によって、203mg69の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸エチルエステルを橙色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT272分mH54425。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸メチルアミド5mlマイクロ波バイアルに6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸エチルエステル196mg,0.36ミリモルとメチルアミンエタノール中33,5mLを入れた。この混合物をマイクロ波反応機において150°Cで8分間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによって精製して、76mg40の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸メチルアミドを黄色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT263分mH529271HNMRδ908883820816771763745738729574360304282246219212189。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸メチルアミド6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸メチルアミドを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、21mg40の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT240分mH389131HNMRδ1208898867762746736728710581361306283268265217188185。実施例1601-モルホリン-4-イル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノン2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノンを使用すること以外はR-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、57mg99の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT041分mH369241HNMRδ1178849745701440425363357348320312264239181。3-{4-[2-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル1-モルホリン-4-イル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノンを使用すること以外は3-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルの製造について記載の手順に従うことによって、47mg71の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT156分mH422151HNMRδ1175845736693435422359352344307273264253217187。実施例1613-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]アゼチジン-カルボン酸tert-ブチルエステルN-boc-アゼチジン-3-カルボキサルデヒドを使用すること以外は6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボン酸エチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、149mg44の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT291分mH627381HNMRδ888822787749739730435405361315306259221213179172144。3-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、49mg44の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT290分mH487241HNMRδ1186857754740728698438416362302255223182140。実施例162DCM2ml中の3-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]アゼチジン-カルボン酸tert-ブチルエステル40mg,0.08ミリモルをTFA2mlで、周囲温度で1時間処理した。溶媒を真空下に除去して、残渣をHPLC勾配:0.1水酸化アンモニウム含有水中0~75アセトニトリルによって精製して、2-アゼチジン-3-イル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT155分mH38721HNMRδ1178849748740730726720691431418392372357298256246217178168。実施例1636-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒドオキシム6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒド830mg,1.66ミリモルのエタノール/水8:2,10mL及びTHF5mL中の溶液へヒドロキシルアミン150mg,2.16ミリモルと酢酸ナトリウム177mg,2.16ミリモルを加えて、4時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5メタノールによる精製によって、996mg99の1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒドオキシムを橙色の残渣として得た。LCMS方法B,ESI:RT261分mH515271HNMRδ1220877838816770763743730542361317308299246214190。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボニトリル5mlマイクロ波バイアルに6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒドオキシム100mg,0.19ミリモルと無水酢酸1mLを入れた。この混合物をマイクロ波反応機において100°Cで6時間加熱した。冷やした反応物へ酢酸エチルを加えて、有機物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~50酢酸エチルによる精製によって、87mg90の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT272分mH49737。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボニトリル6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルボニトリルを使用すること以外は4-[2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、49mg44の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT257分mH357111HNMRδ1225871762736731724697475466358301250226205。実施例1642-シアノ-アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩マロンニトリル6.60g,100ミリモルのジエチルエーテル50mL溶液をメタノール4.40g,138ミリモルで処理して0°Cへ冷やした後で、HClガスを泡立てて5分間通した。生じる懸濁液を30分間撹拌した後で、固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、10.0gの2-シアノ-アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩を得た。3,3,3-トリメトキシ-プロピオニトリル2-シアノ-アセトイミド酸メチルエステル塩酸塩2.00g,15.0ミリモルのメタノール15mL溶液を周囲温度で16時間撹拌した。この懸濁液を濾過して、濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと2M炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を塩水でさらに洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、1.47g68の3,3,3-トリメトキシ-プロピオニトリルを得た。1HNMRδ336285。4-6-ベンゼンスルホニル-2-シアノメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル300mg,0.64ミリモル、3,3,3-トリメトキシ-プロピオニトリル277mg,1.91ミリモル、及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン5mL中の混合物を密封管において100°Cで90分間加熱した。冷やした反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによって精製して、297mg89の4-6-ベンゼンスルホニル-2-シアノメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT369分mH52131HNMRδ888823782757752746673462433418297254240203194158。4-[6-ベンゼンスルホニル-2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-シアノメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル100mg,0.19ミリモル、ヨウ化メチル76μL,1.16ミリモル、及び炭酸セシウム250mg,0.77ミリモルのDMF2mL中の混合物を100°Cで90分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~100酢酸エチルによって精製して、35mg33の4-[6-ベンゼンスルホニル-2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT421分mH54941HNMRδ889821779755747675503443298252201196158。4-[2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[6-ベンゼンスルホニル-2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル220mg,0.40ミリモル及びTBAF1.2mL,1.20ミリモル、THF中1M溶液のTHF5mL中の混合物を還流で6時間加熱した。冷やした反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、142mg87の4-[2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT327分mH4094。2-メチル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロピオニトリル4-[2-シアノ-ジメチル-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル135mg,0.33ミリモルのDCM5mL溶液をTFA2mLで処理して、生じる混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール中2MNH3溶液によって精製して、65mg64の2-メチル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT169分mH30931HNMRδ1195860752712482323272259257191186。2-メチル-2-[1-1-ピラジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロピオニトリル2-メチル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロピオニトリル60mg,0.20ミリモル、ピラジン-2-カルボキサルデヒド32mg,0.29ミリモル、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム62mg,0.29ミリモルのメタノール1mL及びDCE4mL中の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。さらなるピラジン-2-カルボキサルデヒド32mg,0.29ミリモル及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム62mg,0.29ミリモルを加えて、この混合物を48時間撹拌してからシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DMAW240によって精製した。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によってさらに精製してからジエチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を温MeCNで30分間スラリー化させ、濾過によって採取してから水でスラリー化させて濾過によって採取して、真空下に空気乾燥させて、27mg35の2-メチル-2-[1-1-ピラジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロピオニトリルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT216分mH40121HNMRδ1200886862761710484386315276240202192192。実施例165トランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸トランス-4-アミノシクロヘキシルカルボン酸2.5g,17.46ミリモル、水酸化ナトリウム1M溶液、34.9mL,34.9ミリモルの1,4-ジオキサン35mL溶液へ二炭酸ジtert-ブチル4.57g,20.95ミリモルを加えて、18時間撹拌した。この混合物を1M水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出して、水層を濃HClで酸性化した。生じる酸性層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を分離させて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、2.64gのトランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸を白色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT273分mH24211HNMRδ439342225206161149144113。トランス-4-イソプロピルカルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸1.32g,5.43ミリモル、HATU2.06g,5.43ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン2.79mL,16.3ミリモルのDMF50ml中の撹拌溶液へイソプロピルアミン925μL,10.86ミリモルを加えた。生じる混合物を周囲温度で72時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣を水で希釈して、DCM中へ抽出した。合わせた有機抽出物を1M水酸化ナトリウム、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、1.37g89のトランス-4-イソプロピルカルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT307分mHMeCN32631HNMRδ750666378313194178166137131111101。トランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドトランス-4-イソプロピルカルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.35g,4.75ミリモルlのDCM25ml中の混合物をTFA5mlで、周囲温度で1時間処理した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣を水で希釈して、酢酸エチル中へ抽出した。合わせた有機抽出物を1M水酸化ナトリウム、水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、400mg46のトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT043分mH185211HNMRδ750381375255194179169158135101099。トランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを使用すること以外は1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミンの製造について記載の手順に従うことによって、238mg63の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT389分mH486271HNMRδ889879813782775763701399381214204179175166146103。トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを使用すること以外は1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの製造について記載の手順に従うことによって、155mg70の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT250分mH456341HNMRδ801765757747669515509442380363210190178170159148131121102。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミド70mg,0.15ミリモルの酢酸1mL溶液へ亜硝酸ナトリウム12mg,0.17ミリモルを加えて、45分間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT358分mH46735。トランス-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、20mg40の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT316分mH327161HNMRδ1235899768760702502386224209190185107。実施例166トランス-[4-モルホリン-4-カルボニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルモルホリンを使用すること以外はトランス-4-イソプロピルカルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、1.62g95の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT287分mH313241HNMRδ674353343314248177164137135123。トランス-4-アミノ-シクロヘキシル-モルホリン-4-イル-メタノントランス-[4-モルホリン-4-カルボニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外はトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸イソプロピルアミドの製造について記載の手順に従うことによって、392mg37の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT039分mH213251HNMRδ351343244176161136107。トランス-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノントランス-4-アミノ-シクロヘキシル-モルホリン-4-イル-メタノンを使用すること以外はトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イルアミンの製造について記載の手順に従うことによって、330mg84の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT373分mH514221HNMRδ890880813782775767762704404351265209165150。トランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノントランス-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノンを使用すること以外は1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの製造について記載の手順に従うことによって、191mg62の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT229分mH4841HNMRδ801766756746669514509436365359340255202192171160151138127。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノントランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノン100mg,207μモル及びオルトギ酸トリエチル86.2μL,518μモルの酢酸1mL中の撹拌溶液を105°Cまで3時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去してトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノンを橙色の残渣として得て、これを精製せずに使用した。LCMS方法B,ESI:RT301分mH49435。モルホリン-4-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノントランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-モルホリン-4-イル-メタノンを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、44mg60の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT213分mH354161HNMRδ1183857824746679466457357343284276221202185175。実施例167N-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドTFA5mL中の1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン500mg,1.08ミリモルを5時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を真空下に濃縮して、N-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドを橙色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT268分mH55835。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンN-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド582mg,1.08ミリモル及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン10ml中の混合物を1.5時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を真空下に濃縮して、6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを橙色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT287分mH54028。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-トリフルオロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、240mg56の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT281分mH400071HNMRδ1226878770741729714458363308268224195192。実施例1684-1-ベンゼンスルホニル-5-イソブチリルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDCM15mL中の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.00g,2.12ミリモル、塩化イソブチリル225mg,2.12ミリモル、及びトリエチルアミン590μL,4.24ミリモルを周囲温度で2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄し、相セパレータに通して乾燥させて真空下に濃縮して、4-1-ベンゼンスルホニル-5-イソブチリルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを茶褐色の残渣として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT377分mH54236。4-6-ベンゼンスルホニル-2-イソプロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-1-ベンゼンスルホニル-5-イソブチリルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.15g,2.12ミリモル及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン20ml中の混合物を4時間加熱して還流させてから、120°Cで36時間、そして最後に130°Cで加熱した。冷却後、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~100酢酸エチルによる精製によって、130mg12の4-6-ベンゼンスルホニル-2-イソプロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。4-2-イソプロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-イソプロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、80mg85の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT271分mH3844。2-イソプロピル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-2-イソプロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は1-アゼチジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、6.6mg12の表題化合物を作製した。HPLC勾配:水中0~65アセトニトリルによるさらなる精製によって、2-イソプロピル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT112分mH284271HNMRδ1174850743701453344317273254175135。実施例1694-2-アセトキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.50g,3.18ミリモル及びトリエチルアミン660μl,4.77ミリモルのDCM40ml中の混合物を塩化アセトキシアセチル410μl,3.82ミリモルで滴下処理して、周囲温度で1時間撹拌した。この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をトルエン20mLに取って、トルエンスルホン酸一水和物60gm,0.318ミリモルで処理して、100°Cで3時間、次いでさらに120°Cで18時間加熱した。冷却後、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによる精製によって、1.30g74の4-2-アセトキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT397分mH554371HNMRδ891822780760753751744673543461441292243212188158。4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-2-アセトキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]メタノールの製造について記載の手順に従うことによって、1.08g91の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT355分mH512311HNMRδ870815795770761674576495481416300218193152。4-6-ベンゼンスルホニル-2-ホルミル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒドの製造について記載の手順に従うことによって、558mg52の表題化合物を作製した。1HNMRδ1008905825785759752681591438296244190158。4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシイミノ-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-ホルミル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒドオキシムの製造について記載の手順に従うことによって、410mg72の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT382分mH525261HNMRδ1224879843817798773768763677550422413294220197189152。4-6-ベンゼンスルホニル-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシイミノ-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル400mg,0.76ミリモル、TFAA169μL,1.22ミリモル、及びトリエチルアミン315μL,2.28ミリモルの溶液を還流で1時間加熱した。冷やした反応物へ酢酸エチルを加え、有機物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~50酢酸エチルによる精製によって、332mg86の4-6-ベンゼンスルホニル-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT405分mH507201HNMRδ893815773768765760729506417408314215147。4-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル密封管中の4-6-ベンゼンスルホニル-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルのTHF2mL溶液へフッ化テトラブチルアンモニウム1M,296μL,0.30ミリモルを加えて、1時間加熱して還流させた。冷やした反応物へ酢酸エチルを加え、有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~100酢酸エチルによる精製によって、24mg66の4-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT431分mH367211HNMRδ1232876759677508497416314235221213149。実施例1704-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は1-アゼチジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、48mg37の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT167分mH267211HNMRδ1223870757700477467313271228198。実施例1712-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロパン-2-オール6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-カルバルデヒド403mg,0.78ミリモルのTHF5ml溶液へ臭化マグネシウムメチル3.0M,340μL,1.02ミリモルをアルゴン下にゆっくり加えて、周囲温度で18時間撹拌した。この反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによる精製によって、307mg74の2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロパン-2-オールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT254分mH530331HNMRδ886822787747528517361317307271259222216192183180。2-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロパン-2-オール2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロパン-2-オールを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、158mg72の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT216分mH390311HNMRδ1182853754741729711547531362308267216187167。実施例1724-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミンの製造について記載の手順に従うことによって、21.3g100の表題化合物を作製した。1HNMRδ911819762754749735668515420404320217207162。4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル21.3g,40ミリモルの酢酸150mL溶液へ亜鉛24gを加えて、60°Cまで30分間加熱した。冷却後、この混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させた。生じる残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:100酢酸エチルによる精製によって、14.7g75の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを紫色の残渣として得た。1HNMRδ816811787758741735652513489411395384310296210205154140。4-6-ベンゼンスルホニル-2-エトキシカルボニルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル14.5gのエタノール100mL溶液へエトキシカルボンイミドイル-酢酸エチルエステル塩酸塩16.8gを加えて、18時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を真空下に濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中5~15アセトンによる精製によって、14.29g85の4-6-ベンゼンスルホニル-2-エトキシカルボニルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを黄色の残渣として得た。1HNMRδ885821768755750740660526450419411298244198127。ラセミ体の4-[6-ベンゼンスルホニル-2-1-エトキシカルボニル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルジイソプロピルアミン117μL,0.83ミリモルのTHF15mL溶液へn-ブチルリチウム2.5M,0.33mL,0.83ミリモルを-78°Cで加えて10分間撹拌した後で、0°Cへ30分間温めた。この反応物を-78°Cへ再び冷やして、4-6-ベンゼンスルホニル-2-エトキシカルボニルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル500mg,0.83ミリモルを加え、20分間撹拌してから、0°Cへさらに30分間温めた。ヨウ化メチル51.9μL,0.83mLを0°Cで加えた後で、周囲温度へ18時間温めた。この反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルの間で分配し、有機物を分離させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~50酢酸エチルによる精製によって、405mg79のラセミ体の4-[6-ベンゼンスルホニル-2-1-エトキシカルボニル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT406分mH616301HNMRδ890820766755744658526451418297247189178120。ラセミ体の2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロピオン酸リチウムラセミ体の4-[6-ベンゼンスルホニル-2-1-エトキシカルボニル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを使用すること以外は[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]酢酸リチウムの製造について記載の手順に従うことによって、表題化合物を作製した。残渣は、さらなる精製も分析もせずに、次の工程に使用した。ラセミ体の4-[ベンゼンスルホニル-2-1-イソプロピルカルバモイル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルラセミ体の2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-プロピオン酸リチウムとイソプロピルアミンを使用すること以外は2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-1-モルホリン-4-イル-エタノンの製造について記載の手順に従うことによって、204mg62の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT375分mH629411HNMRδ870811787770762745655523472426416380310298217193178158105。ラセミ体の4-[2-1-イソプロピルカルバモイル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルラセミ体の4-[ベンゼンスルホニル-2-1-イソプロピルカルバモイル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを使用すること以外は2-[1-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]エタノールの製造について記載の手順に従うことによって、96mg63の表題化合物を作製した。LCMS方法A,ESI:RT354分mH489231HNMRδ1180851810734628516466424410378309285232185172156103。ラセミ体のN-イソプロピル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロピオンアミド水0.15ml中の4-[2-1-イソプロピルカルバモイル-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル85mg,0.17ミリモルをTFA1.5mlで、65°Cで3時間処理した。溶媒を真空下に除去して、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3を使用して残渣を精製して、54mg87のラセミ体のN-イソプロピル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロピオンアミドをベージュ色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT052分mH355261HNMRδ1178854819745700445410384318267258244238176160162111。ラセミ体の2-{1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-N-イソプロピル-プロピオンアミドラセミ体のN-イソプロピル-2-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロピオンアミド50mg,0.14ミリモル、アクリロニトリル37.4mg,0.71ミリモル、及びエタノール1.5mLの溶液を80°Cまで3時間加熱した。冷却後、この混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~20MeOH中2MNH3によって精製してから、HPLC勾配:0.1水酸化アンモニウム含有水中5~50アセトニトリルによってさらに精製して、7.6mg13のラセミ体の2-{1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-N-イソプロピル-プロピオンアミドを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT192分mH408331HNMRδ1179855817739698445411384315278269257222216187173162111。実施例1733-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルイミド酸エチルエステル3-ヒドロキシ-3-メチルブチロニトリル5.0g,50.4ミリモルのジエチルエーテル20mL溶液とIMS3.48g,75.6ミリモルにHClgを0°Cで30分間泡立てて通した後で、そのまま-5°Cで一晩静置させた。この溶液を真空下に濃縮して、6.48g72の3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルイミド酸エチルエステルを得た。1HNMRδ1136466289151136。4,4,4-トリエトキシ-2-メチル-ブタン-2-オール3-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルイミド酸エチルエステル4.40gのエタノール50mL溶液をそのまま72時間静置させた。この混合物を濾過して、濾液を真空下に濃縮乾固させて4,4,4-トリエトキシ-2-メチル-ブタン-2-オールを得て、これをさらに精製も分析もせずに次の工程に使用した。4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル300mg,0.64ミリモル、4,4,4-トリエトキシ-2-メチル-ブタン-2-オール423mg,1.92ミリモル及びp-トルエンスルホン酸一水和物触媒量のトルエン10ml中の混合物を6時間加熱して還流させた後で、さらに4,4,4-トリエトキシ-2-メチル-ブタン-2-オール1当量を加えて、1時間還流させた。冷却後、酢酸エチルを加え、有機物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:トルエン中5MeOH中2MNH3による精製によって4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B,ESI:RT361分mH554451HNMRδ886822779756748673462439311292244186158139。4-[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを使用すること以外は4-2-シアノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造について記載の手順に従うことによって、150mg20の表題化合物を作製した。LCMS方法B,ESI:RT250分mH414381HNMRδ1184853738641496487417310298238188152126。2-メチル-1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロパン-2-オールDCM5ml中の4-[2-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル120mg,0.29ミリモルをTFA3mlで、周囲温度で1時間処理した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:トルエン中0~15MeOH中2MNH3によって精製して、48mg53の2-メチル-1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-プロパン-2-オールをベージュ色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT122分mH314261HNMRδ1186853751713498486356328315314263259208126。実施例1745mlマイクロ波バイアルにDMF2mL中の1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン95mg,0.39ミリモル、3,3,3-トリフルオロ-2-トリフルオロメチル-1,2-プロペンオキシド88mg,0.49ミリモル、及び炭酸カリウム108mg,0.78ミリモルを入れた。この混合物をマイクロ波反応機において150°Cで1時間加熱した。溶媒を真空下に除去して、単離した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~20MeOH中2MNH3によって精製してから、HPLC勾配:0.1水酸化アンモニウム含有水中5~75アセトニトリルによってさらに精製して、22mg13の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イルメチル]-プロパン-2-オールをベージュ色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT357分mH422161HNMRδ1185858829766748677460308302271224206。実施例1751-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン94.6mg,392μモル及びトリエチルアミン218μL,1.57ミリモルのDCM2mL中の撹拌懸濁液へ2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート113μL,0.784ミリモルを周囲温度で加えた。18時間後、LCMSは反応物を示さず、DMF2mLを加えて、この溶液を周囲温度で4時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10MeOH中2MNH3によって精製して、58mg46の1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを薄黄色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT274分mH324211HNMRδ1185858833748677461330312275220215205。実施例176トランス-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミンと2-クロロ-4-シアノピリジンを使用すること以外はR-1-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4’]ビピリジニル-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンの製造について記載の手順に従うことによって、7mg12の表題化合物を作製した。HPLC勾配:0.1水酸化アンモニウム含有水中5~65アセトニトリルによるさらなる精製によって、トランス-6-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-ニコチノニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT256分mH358201HNMRδ1180853838827762744673655464457395211158149。実施例1771-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.41ミリモル、S-2-クロロメチル-1-メチル-ピロリジン塩酸塩72mg,0.41ミリモル、トリエチルアミン143μL,1.03ミリモル、及びヨウ化ナトリウム12mg,0.08ミリモルのMeCN2mL及びDMF1mL中の混合物を100°Cまで1.5時間加熱した。炭酸カリウム141mg,1.03ミリモルを加えて、この混合物を100°Cで16時間加熱した。1MHCl水溶液2.2mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮した。生じる残渣を水とDCMの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール~DMAW90によって精製した。残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によってさらに精製して、46mg33の1-[1-S-1-メチル-ピロリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT124分mH33931HNMRδ1185858831747674455316301294233228222202194163。実施例1781-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン250mg,0.74ミリモル、2,2-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルアミン105mg,0.81ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン335μl,1.92ミリモルのプロパン-2-オール2.5ml中の混合物をガラスバイアルにおいて80°Cで12時間加熱した。この混合物を濃縮し、重硫酸カリウム溶液1N,3mLで希釈して、VarianChemelutTMカラムへ適用した。生成物をジクロロメタンで溶出させて濃縮して、黄色の固形物LCMS方法F,ESI:RT112分mH4312を得た。この固形物をエタノール20mLに溶かし、パラジウム10担持カーボン、40mg,0.037ミリモルを加えて、この混合物を水素の雰囲気下に室温で一晩水素化した。この混合物をCELITE登録商標に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、茶褐色の固形物LCMS方法F,ESI:RT071分mH4013を得た。この固形物を酢酸3mLとオルト酢酸トリエチル1.5mLに溶かした。この混合物を115°Cで10分間加熱した。この混合物を濃縮して、茶褐色の固形物LCMS方法F,ESI:RT085分mH4253を得た。この固形物をエタノール5mLと水酸化ナトリウム5mlに溶かして、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸0.5mLで冷まして、この混合物を真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中10メタノールで溶出させるによる精製によって、110.0mg4工程で52の1-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法C,ESI:RT295分mH28511HNMRδ1181847748669487388265248239233182137126。実施例1791-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン4.6g,14ミリモル、1-ベンジル-3,3-ジフルオロピペリジン-4-アミンEP2123651A1に従って製造、3.08g,13.6ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン6mL,34ミリモルのプロパン-2-オール100mL中の混合物を80°Cで12時間加熱した。この混合物を濃縮し、重硫酸カリウム溶液1N,100mLに懸濁させて濾過して、7.06gの黄色の固形物LCMS方法F,ESI:RT128分mH5283を得た。この固形物をエタノール90mLと水30mLに懸濁させ、鉄粉2.3g,41ミリモルと塩化アンモニウム3.6g,68ミリモルを加えて、この混合物を4時間還流させた。この混合物をCELITE登録商標に通して濾過し、濾過ケークをエタノールと酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~50酢酸エチル中20メタノールによる精製によって、4.6g68の1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを紫色の固形物として得た。LCMS方法F,ESI:RT083分mH4903。1HNMRδ802772762757750740722682517446427408369352304280260242231191185169。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン522mg,1.05ミリモルを酢酸6mLとオルト酢酸トリエチル3mLに溶かした。この混合物を115°Cで10分間加熱した。この混合物を濃縮して、茶褐色の固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~100酢酸エチルによる精製によって、442.0mg83の6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法F,ESI:RT105分mH50831HNMRδ875859812796769760745734731537511372320301289267257219。1-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン142.0mg,280.0μモルをエタノール5ml中の水酸化ナトリウム1N,4mL,4ミリモルで処理して、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸0.5mLで冷ましてこの混合物を真空下に濃縮して、白色の残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー酢酸エチル中20メタノールで溶出させるによる精製によって、66.0mg64の1-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法C,ESI:RT325分mH36811HNMRδ1178858838743741735734727691519381364325316303286274253220。実施例1801-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン60mg,0.16ミリモル、水酸化パラジウム20重量担持カーボン、12.0mg,16.0μモル、及びギ酸アンモニウム103mg,1.6ミリモルのエタノール5mL中の混合物を1.5時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物をCelite登録商標に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄して、真空下に濃縮した。分取用HPLCによる精製によって、15.0mg30の3,3-ジフルオロ-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルバルデヒドを得た。LCMS方法C,ESI:RT246分mH30601HNMRδ1182859836827815750740701562540462444429399370352321310274254246233。実施例1811-1-ベンジル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン69mg,0.18ミリモルのTHF6mL溶液を、ThalesNanoH-Cube登録商標連続流水素化反応機で、20PdOH2/Ccatcart登録商標1ml/分、全水素圧、80°Cを使用して水素化した。分取用HPLCによる精製によって、25.0mg47の1-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法C,ESI:RT198分mH2920。実施例182及び182a6-ベンゼンスルホニル-1-1-メトキシメチル-プロピル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン実施例179に従って合成、240mg,0.62ミリモルをTHF6mLに溶かした。塩化2,2,6,6-テトラメチルピペリジニル塩化リチウムの溶液テトラヒドロフラン中1M,0.81mL,0.81ミリモルを0°Cで加えた。この反応物を0°Cで1.5時間撹拌した。アセトアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液0.85M,1.6mL,1.36ミリモルを加えた。この反応物を0°Cで2時間撹拌した。この反応物を塩化アンモニウム溶液で冷ました。この混合物をVarianChemElutカートリッジへ適用して、酢酸エチルで溶出させた。この混合物を濃縮した。分取用HPLCを使用して粗生成物を精製し、エタノール3mLと水酸化ナトリウム溶液水中1N,0.27mLに溶かして、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸0.1mLで冷まして、真空下に濃縮した。分取用HPLCを使用して粗生成物を精製して、2つの異性体を得た。1-[1-1-メトキシメチル-プロピル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールの第一溶出異性体12mg,47:LCMS方法A,ESI:RT293分mH28911HNMRδ1182855744658555517496395323227200164071。1-[1-1-メトキシメチル-プロピル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールの第二溶出異性体15mg,70:LCMS方法C,ESI:RT286分mH28911HNMRδ1181856743657555522469400383313233176165079。実施例1831-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン500mg,1.48ミリモル、4-アミノ-ベンゾニトリル192.4mg,1.628ミリモル、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0クロロホルム付加物0.038g,0.037ミリモル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル0.042g,0.088ミリモル、及び炭酸セシウム1.45g,4.44ミリモルの混合物を1,4-ジオキサン3.0mL,38ミリモルに懸濁させた。この試料にマイクロ波オーブンにおいて120°Cで30分間照射した。この混合物をCELITE登録商標に通して濾過し、濾過ケークをエタノールと酢酸エチルで洗浄した。この混合物を濃縮して、赤色の固形物LCMS方法F,ESI:RT112分mH4202を得た。この中間体をエタノール30mLに溶かし、パラジウム10担持カーボン、157mg,0.15ミリモルを加えて、この混合物を1気圧の水素下に室温で一晩水素化した。この混合物をCELITE登録商標に通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、969mgの茶褐色の固形物LCMS方法F,ESI:RT094分mH3902を得た。この固形物の画分307mgを酢酸6mLとオルト酢酸トリエチル3mLに溶かした。この混合物を115°Cで10分間加熱した。この混合物を濃縮して、茶褐色の固形物LCMS方法F,ESI:RT094分mH4142を得た。この固形物をエタノール5mLと水酸化ナトリウム5mlに溶かして、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸0.5mLで冷まし、この混合物を真空下に濃縮して、茶褐色の残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、8mg4工程で6の4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ベンゾニトリルを得た。LCMS方法C,ESI:RT303分mH27401HNMRδ1182857819791731579248。実施例1841-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2g,5.9ミリモル、R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イルアミン2.4g,15.3ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン6mL,35.4ミリモルのプロパン-2-オール50mL中の混合物を4時間加熱して還流させた。揮発性の成分を真空下に除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中0~5メタノールによって精製して、2.48g88のR-N-1-ベンジルピロリジン-3-イル-5-ニトロ-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミンを得た。LCMS方法J,ESI:RT098分MH47811HNMRδ929927910820817763757753749736725677676455454373363294291278277249241190188。1-ベンゼンスルホニル-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-アミン2.48g,5.2ミリモル及びラネーNi5.5gの酢酸エチル50mL中の混合物を25°Cで2.5時間水素化した。この混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、2.2g96の1-ベンゼンスルホニル-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-アミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法J,ESI:RT081分MH44791HNMRδ807805774746744739735725718652650430440356279276269259236225160170。6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-5-アミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-アミン2.2g,5.0ミリモル、オルトギ酸トリエチル1.2g,8.3モル、及びp-トルエンスルホン酸一水和物95mg,0.5ミリモル、触媒量のトルエン50mL中の混合物を16時間加熱して還流させた。揮発性の成分を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルに取って、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中10~15メタノールによる精製によって、1.9g83の6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法K,ESI:RT090分MH45811HNMRδ886840820821819777754754747743739736698540510390360340310270250230210。1-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンメタノール10ml中の6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1.7g,3.7ミリモルを1M水酸化ナトリウム水溶液11ml,11.1ミリモルで処理して、40°Cまで40分間加熱した。この混合物を真空下に一部濃縮して、生じる懸濁液を酢酸エチル2x50mlで抽出し、水と塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、1.1g94の1-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを黄色の固形物として得た。LCMS方法K,ESI:RT083分MH31801HNMRδ1070882825741731728726680550530382369321319291286255253217。R-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンMeOH50mL中の1-R-1-ベンジル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1.6g,5ミリモルへギ酸アンモニウム2.2g,35ミリモルと10PdOH22.5g,50H2O,0.83ミリモルを加えた。この混合物を窒素雰囲気下に24時間還流させた。この混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中10~20メタノールで溶出させるによる精製によって、960mg85のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法K,ESI:RT067分MH22801HNMRδ858834747746688687548538349348334331331330268251242235。1-{R-1-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-ピロリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンアセトニトリル50mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.44ミリモルへトリエチルアミン0.3mL,2.16ミリモルと2-ブロモ-エトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン250mg,1.05ミリモルを加えた。この混合物を70°Cまで5時間加熱して、真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中10~15メタノールで溶出させるによる精製によって、100mg60の1-{R-1-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-ピロリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法J,ESI:RT084分MH38621HNMRδ873821733731677676540520381379330320307303290270255265230210082081003000。2-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-エタノール酢酸エチル5mL中の1-{R-1-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-ピロリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.24ミリモルへ酢酸エチル中4NHCl3mLを加えて、この混合物をそのまま約15°Cで一晩撹拌した。生じる白色の固形物を濾過して取って、酢酸エチル5mLx3で洗浄して、50mg77の2-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-エタノールをHCl塩として得た。MS2723MH54282MH1HNMRδ1267111114957930775713711588585572404397393340331290263。実施例185アセトニトリル15mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン80mg,0.35ミリモルへトリエチルアミン0.2mL,4.1ミリモルと過剰の酸化イソブチレン3mLを加えた。この混合物を70°Cで一晩加熱して、真空下に濃縮して、残渣を残した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中10~15メタノールで溶出させるによる精製によって、50mg63の2-メチル-1-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-プロパン-2-オールを得た。MS300MH5992MH1HNMRδ1183856832745743692691530529329316289285253242220210113111。実施例186無水DCM5mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.44ミリモルへトリエチルアミン0.2mL,1.44ミリモル、2-シアノ-2-メチルプロパン酸100mg,0.88ミリモル、及びHATU334mg,0.88ミリモルを加えた。この混合物をそのまま約10°Cで1.5時間撹拌して、真空下に濃縮して、残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、65mg46の2,2-ジメチル-3-オキソ-3-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-プロピオニトリルをHCOOH塩として得た。LCMS方法K,ESI:RT089分MH32311HNMRδ1193859829826749683678560540393392380360267263156136。実施例187無水アセトニトリル5mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン80mg,0.35ミリモルへトリエチレンジアミン六水和物154mg,0.7ミリモルとアクリロニトリル22mg,0.42ミリモルを加えた。この混合物を80°Cまで2時間加熱して、真空下に濃縮して、残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、35mg36の3-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-プロピオニトリルを得た。LCMS方法L,ESI:RT083分MH38091HNMRδ117885282773973688687540520322313284280277270246244210200。実施例1880°Cへ冷やした無水N,N-ジメチル-ホルムアミド2mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン83.5mg,0.37ミリモルへトリエチルアミン0.2mL,1.48ミリモルと塩化アセチル46mg,0.58ミリモル、滴下を加えた。この混合物をそのまま約10°Cで30分間撹拌してからメタノール5mLを加えて、この混合物を濃縮して、残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、30mg20の1-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-エタノンを得た。LCMS方法L,ESI:RT092分MH26971HNMRδ1191859858828821748680674540409387381371356352257256249246200196。実施例189無水DCM10mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン110mg,0.48ミリモルへトリエチルアミン0.2mL,1.44ミリモル、3-シアノ-フェニル-酢酸85mg,0.53ミリモル、及びHATU201mg,0.53ミリモルを加えた。この混合物をそのまま約10で0.5時間撹拌してから濃縮して、残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、29.6mg17の3-{2-オキソ-2-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-ベンゾニトリルを得た。LCMS方法K,ESI:RT096分MH37101HNMRδ1188858857827820771769765764758745676675560540385380376374359249247。実施例190無水DCM10ml中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.44ミリモルへトリエチルアミン0.25mL,1.8ミリモルと塩化メタンスルホニル150mg,0.79ミリモルを加えた。この混合物をそのまま約10°Cで1.5時間撹拌してからメタノールを加えて、この混合物を濃縮して、残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、18.5mg17の1-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法L,ESI:RT103分MH30581HNMRδ1198867838758756689688555400395375364305267261。実施例191無水DCM10mL中のR-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン120mg,0.53ミリモルへトリエチルアミン0.2mL,1.44ミリモルと4-ブロモメチル-ベンゾニトリル103mg,0.53ミリモルを加えた。この混合物をそのまま約10°Cで1.5時間撹拌して濃縮して、残渣を残した。分取用HPLCによる精製によって、20mg17の4-[R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピロリジン-1-イルメチル]-ベンゾニトリルを得た。LCMS方法K,ESI:RT098分MH34301HNMRδ1189857842811784782766764746687549418337313296265238。実施例1921-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン240mg,1ミリモルへ無水DCMとEt3N0.28mL,5ミリモルを加えた。この混合物を0°Cへ冷やしてから、塩化2-メトキシアセチル129mg,1.2当量を滴下した。この混合物をそのまま約10°Cで2時間撹拌してからMeOHを加えて、この混合物を濃縮した。この残渣へ3mlのDMFを加えて、不溶性の固形物を濾過によって除去してから濾液を濃縮して、分取用HPLCによって精製した。21.3mg単離した収率:6.8の表題化合物を入手した。LCMS方法K,ESI:RT082分MH31371HNMRδ910880768707506512430440419423411414335339325291298232235220200。実施例1932-ブロモ-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-エタノン1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン120mg,0.49ミリモルをDCM10mLに溶かして、0°Cへ冷やした。TEA251mg,2.49ミリモルに続いて臭化2-ブロモアセチル130mg,0.647ミリモル、滴下を加えた。この混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を10mLメタノールの添加によって冷まして、生じる溶液を濃縮して、さらに精製せずに次の工程に使用した。2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-エタノン1-メチルピペラジン55.4mg,0.554ミリモルのCH3CN10mL中の撹拌溶液へ2-ブロモ-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-エタノン100mg,0.277ミリモルの溶液を滴下した。生じる混合物をそのまま3時間静置させてから、この混合物を濃縮して、HPLCより精製した。10.8mg単離した収率:5.7の所望の生成物を入手した。LCMS方法L,ESI:RT083分MH38201HNMRδ1180944891778780718720517519446457352377277282205249。実施例194[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-スルホニル]-酢酸メチルエステル無水DCMへ1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン120mg,0.5ミリモルに続いて2-クロロスルホニル酢酸メチル90mg,0.52ミリモル、1.05当量とEt3N0.2mL,1.44ミリモル、2.8当量を加えた。この混合物を0°Cまで1時間にわたりゆっくり温めた。LCMSは、51の所望の生成物があることを示した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラム分離によって精製して、130mg単離した収率:68.9の所望の生成物を入手した。1HNMRδ1185856830746678470490436383379372321326210221。2-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-スルホニル]-エタノール[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-スルホニル]-酢酸メチルエステル60mg,0.16ミリモルを無水MeOHに溶かした。LiBH435mg,1.6ミリモル、10当量を1時間ごとに5時間で全部で16ミリモル、50当量加えてから、水を加えて、この反応物を冷ました。残渣を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。6.0mgの所望の生成物単離した収率:9.9を入手した。LCMS方法K,ESI:RT084分MH34991HNMRδ1187857832747679511512475476410412380376314316212218。実施例1951-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン70mg,0.29ミリモルをDMFに溶かしてから、0.5mLH2Oに溶かした2-オキセタン-3-イリデンアセトニトリル55mg,0.58ミリモル、2当量及びNaOH50mg,1.25ミリモル、4.3当量を加えた。この混合物を80°Cまで一晩加熱した。この粗生成物をDCM中15~20MeOHで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、20mgの粗生成物を得た。HPLCによるさらなる精製によって、5.1mg単離した収率:5.2の所望の生成物を得た。LCMS方法L,ESI:RT129分MNa35881HNMRδ1183855828745674676455461448451438440304276280243251206215。実施例196及び196a1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン200mg,0.828ミリモルと1-メチルピペリジン-2-カルボン酸153mg,1.076ミリモルを20mlのDCMに溶かしてから、DIPEA409mg,4.14ミリモルとHATU534mg,1.076ミリモルを加えた。生じる混合物をそのまま室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、メタノールで摩砕した。この固形物を濾過によって単離してから、5mlのDMSOに溶かして、HPLCとキラルSFCより精製した。14.0mgと16.4mgの異性体的に純粋な所望の生成物をそれぞれ入手した。この異性体の絶対立体化学は、決定しなかった。LCMS方法L,ESI:RT089分MH36711HNMRδ1186856830746676485434332286215194197151167133。実施例197及び197aモルホリン-3-カルボン酸4-tert-ブトキシカルボニルモルホリン-3-カルボン酸180mg,0.78ミリモルをEtOAcに溶かして、室温で撹拌した。5mlのEtOAc中4NHClを加えて、この混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性の成分を真空で除去し、表題化合物をHCl塩として得て、これを次の工程の前にアンモニア水溶液で約8のpHへ調整した。1HNMRδ1000950421418407385378374372320319310304。4-メチルモルホリン-3-カルボン酸モルホリン-3-カルボン酸140mg,0.86ミリモル、1当量の上記の調製溶液へホルムアルデヒド水溶液0.1g,1ミリモル、37,1.2当量を加えて、この溶液を10パラジウム担持カーボン150mg,50水分の存在下、水素雰囲気下に室温で24時間撹拌した。反応の完了後、触媒を濾過して除いて、濾液を真空下に濃縮して、120mgの所望の4-メチルモルホリン-3-カルボン酸を得た。この粗製材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。1HNMRδ424422400399374364342338320319295。4-メチル-モルホリン-3-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノン5mlの無水DCMへ1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,0.41ミリモルを加えてから、4-メチルモルホリン-3-カルボン酸100mg,0.7ミリモル、1.7当量、HATU266mg,0.7ミリモル、1.68当量、及びDIPEA0.2mL,1.2ミリモル,3当量を加えて、この混合物を室温で5時間撹拌した。この粗製の反応混合物を分取用HPLCによって精製してラセミ体の表題化合物を得て、これをキラルSFCによってさらに精製して、4-メチル-モルホリン-3-イル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-メタノンの両方のエナンチオマー6.8mgと6.4mgをキラル的に純粋な形態で得た。1HNMRδ1036885795743742663662510490480470389375333330287284243239234210180173。実施例198R-1-ベンジル-3-アミノピペリジンの代わりに4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イルアミンUS2009/111800に従って合成したを使用して、実施例1に類似した実験方法を使用して、1-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-5-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを合成した。LCMSMH2791HNMRδ12251181853818739737663500493315303292284272267242234。実施例1995-ニトロ-1-フェニルスルホニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン4-クロロ-5-ニトロ-1-フェニルスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン11.10g,33.0ミリモルのイソプロパノールIPA100ml中の撹拌懸濁液をテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン塩酸塩5.0g,36.0ミリモルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン15.0mL,84.0ミリモルで処理して、82°Cで4時間撹拌した。次いで、この混合物を冷やして、そのまま5°Cで2時間静置させた。生じる沈殿を濾過によって採取して、IPAで洗浄した。摩砕水によって、11.7g89の5-ニトロ-1-フェニルスルホニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミンを得た。LCMS方法E,ESI:RT165分mH40321HNMRδ922911820769756760742676414398385362358227206186179163。1-フェニルスルホニル-N4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン5-ニトロ-1-フェニルスルホニル-N-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン11.7g,29.1ミリモルの酢酸エチル400mL溶液へ10パラジウム担持カーボン3.0g,3.0ミリモルを加えた。この混合物を水素の雰囲気下に周囲温度で16時間撹拌した。濾過と濃縮によって、10.2g94.2の1-フェニルスルホニル-N4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得た。LCMS方法E,ESI:RT116分mH37331HNMRδ825799784761735658504402382380355347286211193180174151。酢酸2R-1-オキソ-1-1-フェニルスルホニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノプロパン-2-イル1-フェニルスルホニル-N4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1.1g,3.0ミリモルのジクロロメタンDCM18mL溶液をアセチル-D-乳酸530mg,4.0ミリモル、2-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸塩VHATU1.24g,3.25ミリモル、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.13mL,6.5ミリモルで、室温で20時間処理した。次いで、この混合物を水中10NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーヘプタン中40~100酢酸エチルによる精製によって、830mg58の酢酸2R-1-オキソ-1-1-フェニルスルホニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノプロパン-2-イルを得た。LCMS方法E,ESI:RT137分mH48721HNMRδ813792766738661513494393371357350329317217161。酢酸1R-1-6-フェニルスルホニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルエチル酢酸2R-1-オキソ-1-1-フェニルスルホニル-4-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノプロパン-2-イル830mg,1.7ミリモルの酢酸10mL溶液を105°Cで5時間撹拌してからこの反応物を冷却して、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーヘプタン中40~100酢酸エチルによる精製によって、525mg66の酢酸1R-1-6-フェニルスルホニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルエチルを得た。LCMS方法E,ESI:RT149分mH46921HNMRδ825799784761735658504402382380355347286211193217180174151。R-1-[1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール酢酸1R-1-6-フェニルスルホニル-1-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルエチル300mg,0.6ミリモルのエタノール5mL溶液を1N水酸化ナトリウム3.0mL,3.0ミリモルで、60°Cで5時間処理した。次いで、この反応混合物を濃縮して、粗製材料を分取用キラルSFC条件については下記参照によって精製して、エピマー生成物実施例456、R-1-[R-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールより分離させて、65mg27のR-1-[S-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法C,ESI:RT269分mH2870キラルSFC方法A1:RT073分1HNMRδ1188855749685574514509495411397369266254208200174164。分取用キラルSFC条件実施例199a1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-S-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン100.0g,296.09ミリモルのイソプロパノール1.0L溶液へS-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン塩酸塩40.7g,296.09ミリモルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン130mL,760ミリモルを加えた。この混合物を75°Cの内部温度で4時間撹拌した。次いで、この混合物をそのままゆっくり冷却して、一晩静置させた。生じる固形物を濾過によって採取して、冷たいイソプロパノールで洗浄した。次いで、この固形物を真空オーブン中で24時間乾燥させて、114.0g95.7の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-S-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-アミンを黄色の固形物として得た。LCMS方法D,ESI:RT163分mH40321HNMRδ921892813777766702428388365356200193163153128。1-ベンゼンスルホニル-N-4-S-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-S-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-アミン115.0g,285.8ミリモルを酢酸エチル2.5Lに溶かして、10パラジウム担持カーボン30.0g,28.19ミリモルを加えた。この混合物を水素の雰囲気下に室温で48時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトのベッド上で濾過して、1Lのジクロロメタン中10メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、106.0g99.6の1-ベンゼンスルホニル-N-4-S-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得た。LCMS方法D,ESI:RT113分mH37321HNMRδ813784762738658502392380355347284200180173156。R-1-S-6-ベンゼンスルホニル-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム73.6g,376.0ミリモルのテトラヒドロフラン800mL懸濁液へR--ラクトアミド33.5g,376.0ミリモルを加えて、この混合物を1時間撹拌すると、その間にこの懸濁液は、澄明な溶液になった。次いで、この溶液を1-ベンゼンスルホニル-N-4-S-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン70.0g,188.0ミリモルのエタノール1.5L溶液へ加えて、この溶液を67°Cの内部温度で2時間撹拌した。次いで、この溶液を冷却して、500mlの酢酸エチルを加えた。この混合物を一晩静置させた。生じる固形物を濾過によって採取して、冷たい酢酸エチルで洗浄した。真空下に一晩乾燥させて、60.9g80.2のR-1-S-6-ベンゼンスルホニル-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールを得た。LCMS方法D,ESI:RT134分mH4272;R-1-[S-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールR-1-S-6-ベンゼンスルホニル-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール40.0g,93.8ミリモルをエタノール50mLに懸濁させて、9N水酸化ナトリウム溶液30mL,281.4ミリモルを加えた。この混合物を60°Cで1時間撹拌した。次いで、この混合物を濃縮して、エタノールを除去した。この水溶液を0°Cへ冷却して、濃塩酸水溶液で中和した。生じる固形物を濾過によって除去した。濾液を濃縮した。この残渣を200mlのエタノール及び酢酸エチルの1:1混合物に取った。生じる固形物を濾過によって除去して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して残渣を150mlのメタノールに溶かし、MP-カーボネート樹脂30gで処理して、残存するフェニルスルホン酸を除去した1HNMRによってモニタリングする。樹脂を濾過によって除去して、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。この残渣を温アセトニトリル20容量中で再結晶させた。この固形物を濾過によって採取して、冷たいアセトニトリルで洗浄した。この固形物を15mLの水に取って、濃縮して、10.6g39.5のR-1-[S-1-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT360分mH287001HNMRδ1188855749685574514509495411397369266254208200174164。実施例2006-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン2.00g,5.4ミリモル及び2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン3.18g,16.2ミリモルの酢酸6ml中の撹拌懸濁液を125°Cで20分間加熱した。この混合物を冷やし、DCMで希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、粗生成物を得た。摩砕ヘプタン/酢酸エチルによって、1.60g69の6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た:LCMS方法F,ESI:RT117分mH42921HNMRδ886823784751696487448237216212195191159137137116。N-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドDMF10mlに溶かした6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1.35g,3.15ミリモルの溶液へN-tert-ブトキシカルボニルメチルスルホンアミド0.92g,4.7ミリモルと炭酸カリウム0.87g,6.3ミリモルを加えた。この混合物を50°Cで20時間撹拌し、冷やして、水で希釈した。この固形物を、水で洗浄しながら、濾過によって採取した。次いで、この固形物をDCMに溶かし、水、塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。摩砕ヘプタン/酢酸エチルによって、1.4g,76のN-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-N-tert-ブトキシカルボニルメタンスルホンアミドを得た:LCMS方法F,ESI:RT128分M15883。この固形物を48HBr0.54mL及び酢酸10mLの混合物に懸濁させて、60°Cで2時間加熱した。冷やして水で希釈して、この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して乾燥させて、N-6-ベンゼンスルホニル1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド1.0g,86.2を得た:LCMS方法F,ESI:RT100M148831HNMRδ876823784766736696556464457437304231176156132。N-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドN-6-ベンゼンスルホニル1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド1.0gをイソプロパノール5mLと1NNaOH4.8mLに懸濁させて、50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やして、1NHCl4.8mLを加えて、この混合物を真空で濃縮した。逆相HPLCによる残渣の精製によって、N-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド0.61g,86を得た:LCMS方法C,ESI:RT818分mH3481。実施例2011-ベンゼンスルホニル-N4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1.30g,2.80ミリモル及びトリエチルアミン0.59mL,4.20ミリモルのDCM50mL中の氷冷混合物へ塩化クロロアセチル0.25mL,3.10ミリモルを加えて、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をフラッシュシリカゲル、0~5MeOH/DCMによって精製して、N-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-クロロ-アセトアミド1.10g,72を得た:LCMS方法E,ESI:RT12分m15382。6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-クロロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンN-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-クロロ-アセトアミド1.2g,2.2ミリモルの酢酸5mL中の混合物を100°Cで20時間加熱した。冷やし、EtOAcで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュシリカゲル、80EtOAc/ヘプタンによって精製して、6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-クロロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.50g,40を得た:LCMS方法E,ESI:RT123分m1521。1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-ピラゾール-1-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-クロロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.17g,0.33ミリモル及びピラゾール0.44g,0.65ミリモルのDMF3mL中の氷冷溶液へ60NaH分散液0.026mg,0.65ミリモルを加えて、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水1mLで冷まして、2時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-ピラゾール-1-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.047g,35を得た:LCMS方法C,ESI:RT299分m141221HNMRδ857783764717696629580488449359299258233210158。実施例202N-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-N-tert-ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-2-クロロメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.4g,0.08ミリモル、N-tert-ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド0.27g,2.40ミリモル、及び炭酸カリウム0.21g,1.50ミリモルのアセトニトリル10mL中の混合物を80°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、20~40EtOAc/ヘプタンによって精製して、N-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-N-tert-ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド0.25g,50を入手した:LCMS方法E,ESI:RT088分m15793。N-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミドN-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-N-tert-ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド0.25g,0.37ミリモルのTFA/DCM0.3mL/4mL中の混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣へメタノール5mL、水1mL、及び水酸化ナトリウム75mg,1.8ミリモルを加えて、この混合物を50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を濃縮乾固させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~10MeOH/DCMによって精製して、N-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミド0.06g,20を入手した:LCMS方法C,ESI:RT259分m143921HNMRδ1009866755727702686468449362310260239153。実施例203上記の反応物より、N-[1-1-ベンジル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-N-メチル-メタンスルホンアミド0.04g,20を単離した:LCMS方法C,ESI:RT279分m145321HNMRδ1024874763709489471362312295287265240220189。実施例2044-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.00g,2.10ミリモル及び2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン2mL,10ミリモルの酢酸5mL中の混合物を120°Cで20分間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄しし、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。摩砕ヘプタン/酢酸エチルによって、4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.00g,80を得た:LCMS方法E,ESI:RT176分m15313。1-ピペリジン-4-イル-2-ピラゾール-1-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.80g,2.00ミリモル及びピラゾール0.20g,3.00ミリモルのDMF5mL中の氷冷混合物へ60NaH分散液0.09g,2.30ミリモルを加えて、この混合物を20時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、この固形物を濾過によって採取して、4-6-ベンゼンスルホニル-2-ピラゾール-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.15g,20を得た。濾液を真空で濃縮して、粗製の4-2-ピラゾール-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.2g,30を得た。この中間体を4NHCl/ジオキサン5mLで1時間処理した。この固形物を濾過によって採取し、逆相HPLCによって精製して、1-ピペリジン-4-イル-2-ピラゾール-1-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン68mg,68を得た:LCMS方法C,ESI:RT231分m132211HNMRδ1187854784747698630580482455323291274222148。実施例2054-6-ベンゼンスルホニル-2-ピラゾール-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.12g,0.21ミリモルを4NHCl/ジオキサンで2時間処理した。溶媒を真空で除去して、残渣をDCM3mLに懸濁させ、トリエチルアミン0.30ml,3.00ミリモルとアクリロニトリル0.10mL,2.00ミリモルを加えて、50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~5MeOH/DCMによって精製して、3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ピラゾール-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.06g,58を入手した:LCMS方法E,ESI:RT116inm15152。上記の残渣をエタノール2mLに溶かして、1NNaOH1mLを加えて、50°Cで2時間加熱した。冷やし、濃縮して、逆相HPLCによる精製によって、3-[4-2-ピラゾール-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.02g,20を得た:LCMS方法C,ESI:RT244分m137511HNMRδ858785748742694630592568479456316300276267258238223210165154。実施例206N-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0g,2.8ミリモル、N-tert-ブトキシカルボニルメタンスルホンアミド0.55g,11ミリモル、及び炭酸カリウム0.78g,5.60ミリモルのアセトニトリル10mL中の混合物を90°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、30~100EtOAc/ヘプタンによって精製して、4-2-N-tert-ブトキシカルボニルメチルスルホンアミドメチル-6-フェニルスルホニルイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-16H-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.53g,53を得た:LCMS方法E,ESI:RT203分m16891。4-2-N-tert-ブトキシカルボニルメチルスルホンアミドメチル-6-フェニルスルホニルイミダゾ[4,5-d]ピロロ[2,3-b]ピリジン-16H-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.50g,0.72ミリモルの4NHCl/ジオキサン5mL中の混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルで洗浄し、エタノール3mL0.10gに懸濁させて、1NNaOH4mLを加えて、60°Cで2時間加熱した。冷やして真空で濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、N-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド0.012mg,25を得た:LCMS方法C,ESI:RT135分m134911HNMRδ1183854779744701476445316296276256246224192164。実施例2074-[2-アセチルアミノ-メチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.00g,2.12ミリモル、N-アセチルグリシン0.30g,2.5ミリモル、HBTU1.0g,2.8ミリモル、及びDIEA1.1mL,6.4ミリモルのDMF5mL中の混合物を周囲温度で20時間撹拌した。水で希釈して、この固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して、真空オーブンにおいて50°Cで20時間乾燥させて、4-[5-2-アセチルアミノ-アセチルアミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.20g,99を得た。この中間体を酢酸6mLに懸濁させて、100°Cで7時間加熱した。冷やし、DCMで希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、0~10MeOH/DCMによって精製して、4-[2-アセチルアミノ-メチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.26g,24を得た:LCMS方法E,ESI:RT153分m15532。N-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アセトアミド4-[2-アセチルアミノ-メチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.10g,0.18ミリモルを4NHCl/ジオキサン3mLで、周囲温度で20時間処理した。溶媒を除去して、残渣をエタノール3mlに溶かして、1NNaOH1mLを加えて、50°Cで3時間加熱した。冷やして、濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、N-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アセトアミド10mg,18を得た:LCMS方法C,ESI:RT140分m131311HNMRδ1184867839758734698474459453323311274255236188181163。実施例208N-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド0.30g,0.5ミリモル、アクリロニトリル0.3mL,4.5ミリモル、及びトリエチルアミン50μLのエタノール3ml中の混合物を60°Cで20時間加熱した。冷やし、濃縮して、残渣をエタノール5mLに溶かして1NNaOHを加えて、50°Cで2時間加熱した。冷やし、濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、N-{1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.10g,50を得た:LCMS方法C,ESI:RT215分m140211HNMRδ854741697476448322303285264266252223。実施例2093-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル5.0g,10.00ミリモル及び2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン13mL,71.00ミリモルの酢酸30mL中の混合物を120°Cの浴へ入れて、20分間加熱した。冷やし、DCMで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液上で撹拌した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。摩砕EtOAc/ヘプタンによって、3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3.8g,63.3を得た:LCMS方法F,ESI:RT067分m14832。3-[4-2-アミノメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3.8g,7.90ミリモル、アジ化ナトリウム2.60g,39.00ミリモルのDMF10mL中の混合物を周囲温度で20時間撹拌した。水を加えて、固形物を濾過によって採取して、水でよく洗浄した。この固形物をDCMに溶かし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80~100EtOAc/ヘプタンによって精製して、3-[4-2-アジドメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3.00g,79を得た:LCMS方法F,ESI:RT065分;m14903。この中間体をエタノール60mLに溶かして、10Pd-C0.5gを加えて、この混合物を1気圧のH2圧下に周囲温度で20時間撹拌した。触媒をcelite登録商標に通す濾過によって除去して、真空で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー0~102Nアンモニア-メタノール/DCMによって精製して、1.60g,44を得た:LCMS方法F,ESI:RT049分m14643。3-[4-2-アミノメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.10g,0.22ミリモルのDCM2mL溶液へTEA0.09mL,0.65ミリモルと塩化2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル0.06mg,0.40ミリモルを加えて、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液2mL上で撹拌し、有機層を分離させて、濃縮した。この残渣へ1NNaOH1mLを加えて、この混合物を50°Cで20時間加熱した。これへ1NHCl1mLを加えて、この混合物を真空で濃縮した。逆相HPLCによる精製によって、2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸{1-[1-2-シアノ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-アミド58.7mg,61.7を得た:LCMS方法C,ESI:RT241分m143221HNMRδ1182916916855745742695692486472460409318304281271272263263254226210193173。実施例2101-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.50g,1.50ミリモル及びテトラヒドロ-チオピラン-4-イルアミン0.19g,1.60ミリモル及びDIEA0.52mL,3.00ミリモルのIPA4mL中の混合物をマイクロ波反応機において120°Cで10分間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:0~30酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル-アミン0.53g,86を得た。1HNMRδ918903826812770746665407391288270249234205176。6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-テトラヒドロ-チオピラン-4-イル-アミン0.25g,0.60ミリモル及び亜鉛粉0.50g,8.00ミリモルのDCM5mL中の激しく撹拌した混合物へ酢酸0.50mlを加えた。15分の撹拌後、固形物をcelite登録商標に通す濾過によって除去して、濃縮した。この残渣を酢酸3mLに溶かして、オルト酢酸トリメチル0.50mL,4.00ミリモルを加えて、この混合物を120°Cで20分間加熱した。冷やし、濃縮して、メタノール/水中のオキソン1.10gで処理した。この固形物を濾過によって採取して、水で洗浄して、次の工程へ進めた。1-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン上記の固形物をエタノール5mLに懸濁させて、1NNaOH2mLを加えて、50°Cで20時間加熱した。この反応物を冷やして、真空で濃縮して、残渣を逆相HPLCによって精製して、6-ベンゼンスルホニル-1-1,1-ジオキソ-チオピラン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.05g,30を得た:LCMS方法C,ESI:RT25分m13051HNMRδ1182847839836750708500484370354313291266224。実施例2114-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.00g,2.1ミリモル及びオルトギ酸トリエチル1.76ml;10.6ミリモルの酢酸5mL中の混合物を120°Cで20分間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液上で撹拌した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。摩砕EtOAc/ヘプタンによって、4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0g,100を得た:LCMS方法E,ESI:RT16分m14822。6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.00g,2.1ミリモルのDCM溶液へ4NHCl/ジオキサン10mL,400ミリモルを加えて、周囲温度で20時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取して、6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンHCl塩0.72g,82を入手した:LCMS方法F,ESI:RT054分m13822。N-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-5’-イル]-メタンスルホンアミド6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンHCl塩0.25g,0.60ミリモル及び2-クロロ-5-ニトロ-ピリジン0.095g,0.6ミリモル及びDIEA0.15g,1.2ミリモルのIPA5ml中の混合物をマイクロ波反応機において120°Cで10分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、固形物を濾過によって採取した。この固形物をDCM5mLに溶かして、亜鉛粉0.39g,6.00ミリモルと酢酸を加えた。この混合物を15分間激しく撹拌して、固形物を濾過によって除去した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液上で撹拌し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この残渣をDCMに溶かして、ピリジン1mLと塩化メタンスルホニル0.10mLを加えて、この混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この反応混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をエタノール2mLに溶かして1NNaOH0.5mLを加えて、この混合物を50°Cで20時間加熱した。冷やし、濃縮して、逆相HPLC精製後に、N-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-5’-イル]-メタンスルホンアミド0.019g,8を得た:LCMS方法C,ESI:256分m141211HNMRδ1184858830804750740699668662497485451324313293225197。実施例2121-2-フルオロ-エチル-ピペリジン-4-イルアミンHClピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.00g,10.00ミリモル、ブロモフルオロエタン1.5g,12.00ミリモル、及び炭酸カリウム2.80g,20.00ミリモルのアセトニトリル50mL中の混合物を80°Cで20時間加熱した。冷やし、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この残渣をDCM10mLに溶かして、4NHCl/ジオキサン12mL,50.00ミリモルを加えて、この懸濁液を周囲温度で20時間撹拌した。固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルでよく洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、1-2-フルオロ-エチル-ピペリジン-4-イルアミンHCl塩1.70g,93を得た:1HNMRδ843502490489477356350346338326318302220209207189。1-[1-2-フルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン実施例110に記載の方法を使用して、1-[1-2-フルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを入手した:LCMS方法C,ESI:RT127分28811HNMRδ1184858831747675465464448316302278276265246234224203。実施例2133-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン40.00g,118.4ミリモル及び3-アミノ-シクロヘキサノール13.99g,121.5ミリモル、4種の立体異性体の混合物のイソプロピルアルコール150ml中の撹拌懸濁液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン30.94ml,117.65ミリモルで処理して、約82°Cで一晩加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをISCOカラムクロマトグラフィーヘプタン中0~100酢酸エチルにょって4つのバッチで精製し、8.84g収率16.2のラセミ体のトランス生成物を黄色の固形物として、そして27.97g収率52.5のラセミ体のシス生成物を黄色の固形物として得た。加えて、8.66gのラセミ体のシス及びトランス生成物の混合物42トランス、58シスを黄色の固形物として入手した。ラセミ体のトランス-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール:LCMS方法M,ESI:RT261分mH41721HNMRδ888812783776765718477436399199190177166159146125085。ラセミ体のシス-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール:LCMS方法M:RT247分mH41731HNMRδ889812785772765699489426414377205184174160128。酢酸3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルエステルDCM5mlに溶かしたラセミ体のトランス-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール8.84g,21.2ミリモルの溶液へN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.88ml,22.28ミリモルに続いて4-ジメチルアミノピリジン420.3mg,3.44ミリモルを室温で加えた。これへ塩化アセチル6.04ml,84.90ミリモルを室温で撹拌しながら滴下した。この混合物を室温で4時間撹拌して、減圧下に濃縮してオイルを得て、これをそのまま次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT307分mH4593。酢酸3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルエステル酢酸3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルエステルラセミ体のトランス9.72g,21.2ミリモル、塩化アンモニウム2.26g,42.40ミリモル、鉄粉5.92g,106ミリモル、及び水15.0mLのエタノール150ml中の混合物を80°Cで一晩加熱した。この反応は、LC/MSによって、完了まで追跡した。完了後すぐに、この反応混合物を、後処理なしに、そのまま次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT190分mH4289。酢酸3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステル上記の反応混合物へ80°Cでオルト酢酸トリエチル62ml,2.31ミリモルと酢酸11ml,193ミリモルを加えた。この反応混合物を90°Cで5日間加熱してから室温へ冷やして、CELITE登録商標に通して濾過した。この黒色の濾液を減圧下に濃縮して黒色のオイルを得て、これを75mlのジクロロメタンに溶かして、CELITE登録商標に通して濾過した。濾液を濃縮して黒色のオイルを得てから、これをシリカカラムクロマトグラフィーISCO,ジクロロメタン中0~10メタノールによって精製して、7.48g64.7の酢酸3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルラセミ体のトランスを黒色の泡状固形物として得た。LCMS方法M,ESI:RT161分mH4534。1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール酢酸3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルラセミ体のシス及びトランス生成物の混合物545.7mg,1.20ミリモルをメタノール5.0mLに溶かした。固体の水酸化ナトリウム483mg,12.0ミリモルを加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮して、逆相HPLCと分取用キラルSFC方法については下記参照によって精製して、8.9mg2.7の1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールを得た。LCMS方法C,ESI:RT2709分mH2711;キラルSFC方法A3:RT099分1HNMRδ1177844743667479421229206184178169。また単離したのは、1S,3S-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール、並びに2つのシス-異性体、実施例544及び545である。分取用キラルSFCの方法実施例213a1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン24.5g,72.6ミリモルのメタノール120ml中の撹拌懸濁液を1R,3R-3-アミノ-シクロヘキサノール8.9g,76.3ミリモルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン13.3mL,76.3ミリモルで処理して、65°Cで3時間撹拌した。次いで、この混合物を冷やして、10パラジウム担持カーボン7.6g,3.6ミリモルを加えた。この混合物を水素で100psiへ加圧して、50°Cで18時間撹拌した。濾過と濃縮によって所望の生成物を得て、これを次の工程へ直接進めた。LCMS方法P,ESI:RT217分mH3871。PBernardellietalTetrahedronAsymmetry1514511455に記載の手順に従って製造した。1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールアセトアミド7.1g,120ミリモルのテトラヒドロフランTHF124mL中のスラリーをテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム22.8g,116ミリモルで処理して、室温で1時間撹拌した。上記の混合物へ1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール31.0g,80.2ミリモルのエタノールEtOH217mL溶液を加えて、70°Cで2時間撹拌した。水150mLを加えて、この混合物を2-メチルテトラヒドロフランmeTHF2x250mLで抽出した。有機層を分離させて、濃縮乾固させた。EtOH200mLを加えて、粗製の固形物を加熱しながら溶かした後で、この溶液に結晶種0.1gを入れて、24.0g72.9の所望の生成物を結晶性の固形物として得た。LCMS方法P,ESI:RT252分mH41111HNMRδ879822778758741690448442399385268241148。1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール24.0g,58.5ミリモルのエタノール240mL中のスラリーを1N水酸化ナトリウム168mL,168.0ミリモルで処理して、50°Cで18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮してエタノールを除去して、メチルエチルケトンMEK250mLで抽出した。層を分離させた後で、水層をMEK250mLで再び抽出した。有機層を合わせて、塩水100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、濾過した。この溶液を濃縮乾固させて、生じる固形物をイソプロピルアルコールIPA50mL中で24時間スラリー化した。固形物を濾過して取って、真空下に18時間乾燥させて、所望の生成物を得た。LCMS方法C,ESI:RT2709分mH2711;キラルSFC方法A3:RT099分1HNMRδ1177844743667479421229206184178169。実施例214[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル5.0g,110.3ミリモルのエタノール50ml中の撹拌懸濁液へオルトギ酸トリエチル6.85ml,41.19ミリモルを加えて、82°Cで一晩還流させた。この反応物を室温へ冷やして減圧下に濃縮して、5.12g93.36の[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法M,ESI:RT237分mH4964。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン固体の[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル4.70g,9.48ミリモルへジオキサン中4MHCl11.85ml,50ミリモルを加えて、室温で一晩撹拌した。この反応物を減圧下に濃縮して、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液75mlに続いて水50mlで処理した。この混合物を10分間音波処理して、濾過した。この固形物を水2X20mLで洗浄して真空下に乾燥させて、4.054g88.72の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミンを白色の固形物として得た。LCMS方法M,ESI:RT138分mH3963。[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イソプロピル-アミン4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン51mg,0.129ミリモルのメタノール2.0ml溶液へアセトン7.49mg,0.129ミリモルに続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム43.7mg,0.20ミリモルと酢酸7.75mg,0.129ミリモルを加えて、この混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を後処理せずに次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT064分mH4383。イソプロピル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミン[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イソプロピル-アミン0.129ミリモルをメタノール中に含有する反応物へ固体の水酸化ナトリウム16.4mg,0.41ミリモルを室温で加えた。次いで、この反応物を一晩撹拌した。この反応は、LC/MSによって完了まで追跡した。次いで、この反応物を減圧下に濃縮して、HPLCによって精製して、24.6mgのイソプロピル-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT2369分mH29811HNMRδ1184856827746671459451293267215208190142129121100。実施例215N-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-3-メチル-ブチルアミド4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン100mg,0.253ミリモルのジクロロメタン3.0ml溶液へN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.050ml,0.29ミリモルに続いて4-ジメチルアミノピリジン3.0mg,0.025ミリモルを加えた。これへジクロロメタン0.5mL中の塩化イソバレリル30.49mg,0.253ミリモルを撹拌しながら滴下した。次いで、これを一晩撹拌した。この反応は、LC/MSによって完了まで追跡した。反応物を減圧下に濃縮して、残渣をそのまま次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT205分mH4804。3-メチル-N-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ブチルアミドメタノール3.0ml中のN-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-3-メチル-ブチルアミド0.253ミリモルに固体の水酸化ナトリウム345mg,8.626ミリモルを室温で加えた。次いで、この反応物を一晩撹拌した。この反応は、LC/MSによって完了まで追跡した。次いで、この反応物を減圧下に濃縮してHPLCによって精製して、20.0mgの3-メチル-N-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ブチルアミドを白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT3149分mH34011HNMRδ1187857830781748672458373217207194155089。実施例216及び216aシス及びトランス-4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.00g,9.21ミリモルのメタノール20ml及び酢酸1ml中の撹拌溶液をベンジルアミン1.106ml,10.013ミリモルで処理して、周囲温度で3時間撹拌した。次いで、この混合物をシアノホウ水素化ナトリウム0.8678g,13.81ミリモルで処理して、そのまま一晩静置させた。この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液20mlで冷まして、3分量のジクロロメタン50mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~60酢酸エチルによる精製によって、734mg26のトランス-4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと653mg23のシス-4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。トランス-データ:LCMS方法F:RT067分mH30921HNMRδ733444431384365353341317307280268234228185174139136130。シス-データ:LCMS方法F:RT063分mH30921HNMRδ732484469421406397386377309288285269265255207197172161148142138。トランス-4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-4-ベンジルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.170g,0.551ミリモルのメタノール2ml中の撹拌溶液をギ酸アンモニウム0.139g,2.20ミリモルと10パラジウム担持活性炭0.059g,0.055ミリモルで処理して、50°Cで1時間撹拌した。次いで、この混合物をCeliteに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、118mg100のトランス-4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法F:RT014分mH21901HNMRδ422401396368362352322294289277181163139128116。トランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン173mg,0.513ミリモル、トランス-4-アミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル112mg,0.513ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン211μl,1.16ミリモルのプロパン-2-オール2ml中の撹拌溶液を82°Cで一晩撹拌してから、室温へ冷やした。次いで、沈殿した固形物を濾過によって採取して、231mg87のトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法F:RT122分mH52001HNMRδ891813786783781772765720715488469457441433423402326302208196181169142。トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.231g,0.445ミリモルの酢酸エチル5ml中の撹拌溶液を10パラジウム担持活性炭0.025g,0.023ミリモルで処理して、50°Cで一晩撹拌した。次いで、この混合物を、Celiteに通して濾過し、少量のメタノールで洗浄して真空下に濃縮して、201mg92のトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法F:RT088分mH49001HNMRδ806799772764760754746687679533522460433413407380366326303196187141137132。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.540g,1.10ミリモル及びオルト酢酸トリエチル1.01ml,5.52ミリモルの酢酸5ml溶液を120°Cで10分間加熱した。次いで、この混合物を真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~10020メタノール:酢酸エチルによる精製によって、476mg84のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法F:RT107分mH51401HNMRδ866816794771762655644521488448435419407322305280266263231219219208149。トランス-3-フルオロ-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.476g,0.927ミリモルのエタノール5ml溶液、1M水酸化ナトリウム水溶液5ml、及びテトラヒドロフラン8mlを50°Cで2時間加熱した。次いで、この混合物を真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~10020メタノール:酢酸エチルによる精製によって、238mg69のトランス-3-フルオロ-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法F:RT014分mH37401HNMRδ866816794771762655644521488448435419407322305280266263231219219208149。トランス-1-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル238mg,0.758ミリモルのジオキサン5ml溶液にジオキサン中4M塩化水素1mlを入れて、そのまま室温で2時間静置させた。この反応混合物を真空下に濃縮して、粗生成物を得た。キラルSFC方法については下記参照による精製によって、2つの鏡像異性的に純粋なトランス生成物:56.9mg28及び65.9mg32を得た。分取用キラルSFCの方法第一溶出エナンチオマー:LCMS方法,D:RT370分mH2740;分析用キラルSFC方法A2:RT0891HNMRδ1183849747686540524524511471452359341315302271260207193。第二溶出エナンチオマー:LCMS方法,D:RT377分mH2740;分析用キラルSFC方法A2:RT1261HNMRδ1183849747686540524524511471452359341315302271260207193。表2に示す実施例217~578は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。表2実施例5791-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-メチル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.07g,3.01ミリモルをDCM/TFAに溶かして、30分間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:DCM中0~50[メタノール中2Mアンモニア]によって精製して、0.70g100の1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法I,ESI:RT028分mH2561HNMRδ118986383474970241228725197183。3-[4-メチル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン95.0mg,0.37ミリモル、シアノ酢酸35.0mg,0.41ミリモル、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩89.0mg,0.46ミリモル、及びHOBt102mg,0.74ミリモルのDCM中の混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~8[メタノール中2MNH3]によって精製して、20.0mg17の3-[4-メチル-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT200分mH32331HNMRδ119486383575066641037235234925225219182。実施例5804-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル28.0g,57.7ミリモル、オルト酢酸トリエチル15.8mL,86.5ミリモル、及び酢酸150mLの混合物を還流で1時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、酢酸エチルに取った。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄して、濃縮乾固させた。残渣を摩砕ジエチルエーテルし、濾過して空気乾燥させて、25.7g87の4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT370分mNa53211HNMRδ861815790771761695398318280228188145。6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル25.6g,50.2ミリモル及び水10mLのスラリーへトリフルオロ酢酸170mLを0°Cで加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をDCMと共沸させて、フォームを得た。この粗製材料をDCM中2ジイソプロピルエチルアミンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、有機相を分離させた。水層をDCM中2ジイソプロピルエチルアミンで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗製の6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法Q,ESI:RT220分mNa4323。6-ベンゼンスルホニル-1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン粗製の6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン50.2ミリモルであると仮定されると塩化メタンスルホニル3.89mL,50.2ミリモルのDCM250mL中の撹拌溶液へトリエチルアミン13.9mL,100ミリモルを0°Cで滴下した。撹拌を室温でさらに18時間続けた。塩化メタンスルホニル0.2当量とトリエチルアミン0.4当量を加えて、撹拌を1時間続けた。この混合物を真空で濃縮し、生じる残渣を摩砕水して、再び摩砕ジエチルエーテルして空気乾燥させて、23.3g95の6-ベンゼンスルホニル-1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンをベージュ色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT302分mH48831HNMRδ862815800770762721360319298282253234190。1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン23.3g,47.8ミリモルのメタノール350mL及びTHF350mL中の撹拌懸濁液へ水酸化ナトリウム溶液239mL,239ミリモル、1Mを加えた。この混合物を室温で7時間撹拌してから、真空で濃縮した。生じる固形物を摩砕水して、再び摩砕ジエチルエーテルし、空気乾燥させてから、アセトニトリルに還流で3時間懸濁させた。この混合物をそのまま18時間にわたり室温へ冷やしてから、濾過した。単離した固形物を冷たいアセトニトリルとジエチルエーテルで洗浄して、空気乾燥させて、13.3g80の1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンをベージュ色の粉末として得た。LCMS方法A,ESI:RT206分mH34811HNMRδ1182848748681362320298281267239195。実施例5814-メチル-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル330mg,0.65ミリモルの水酸化ナトリウム水溶液3.25ミリモル含有THF/メタノール中の混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、230mg90の4-メチル-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステルを得た。LCMS方法I,ESI:RT228分mH37021HNMRδ1183848739655403318280247227194145。2-メチル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-メチル-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル210mg,0.57ミリモルのDCM/TFA中の混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:DCM中0~50[メタノール中2Mアンモニア]によって精製して、150mg98の2-メチル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法I,ESI:RT032分mH27041HNMRδ846742726298288279259207193。3-[4-メチル-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル2-メチル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン60.0mg,0.222ミリモル及びアクリロニトリル75.0μL,1.11ミリモルのエタノール中の混合物を80°Cで3時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5[メタノール中2MNH3]によって精製して、54.0mg76の3-[4-メチル-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT139分mH32331HNMRδ1170846740733294285280277267244203192。実施例5824-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル485mg,1.00ミリモルの混合物を氷酢酸に溶かした。亜硝酸ナトリウム76.0mg,1.10ミリモルを1分量で加えて、この反応混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を真空下に減量させて、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10酢酸エチルによって精製して、370mg80の4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法H,ESI:RT405分mH49721HNMRδ927821816775765728359326259215178141。4-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.37g,0.75ミリモルの水酸化ナトリウム水溶液3.75ミリモル含有THF/メタノール中の混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、240mg90の4-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステルを得た。LCMS方法I,ESI:RT320分mH35731HNMRδ1246906763686362333271212185143。1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン4-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル200mg,0.56ミリモルのDCM/TFA中の混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣を、Isolute登録商標SCX-2カラムを使用するカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~50[メタノール中2MNH3]によって精製して、145mg100の1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法I,ESI:RT032158分mH25731HNMRδ1241904762704290279270205184。3-[4-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン75.0mg,0.29ミリモル及びアクリロニトリル95.5μL,1.45ミリモルのエタノール中の混合物を80°Cで5時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4.5[メタノール中2MNH3]によって精製して、64.0mg71の3-[4-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT191分mH31031HNMRδ1241904759708285266258249211185。実施例5831-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン70.0mg,0.27ミリモル及びトリエチルアミン42.0μL,0.30ミリモルのDCM中の混合物へ塩化メタンスルホニル23.0μL,0.30ミリモルを加えて、この反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5[メタノール中2MNH3]によって精製して、70.0mg78の1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イルを得た。LCMS方法A,ESI:RT309分mH33521HNMRδ1246907766693345306292284229184。実施例5846-ベンゼンスルホニル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル280mg,0.56ミリモルのDCM/TFA中の混合物を1時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:DCM中0~50[メタノール中2MNH3]によって精製して、205mg93の6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。1HNMRδ925819817776772765748283280255200182。6-ベンゼンスルホニル-1-[4-メチル-1-ピリジン-3-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン60.0mg,0.15ミリモルの混合物をDCMに溶かし、トリエチルアミン28.0μL,0.20ミリモルに続いて塩化ピリジン-3-スルホニル32.0mg,0.18ミリモルを加えて、この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、74mg91の6-ベンゼンスルホニル-1-[4-メチル-1-ピリジン-3-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法H,ESI:RT352分mH53831HNMRδ921884819810774762731345282267233169。1-[4-メチル-1-ピリジン-3-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-[4-メチル-1-ピリジン-3-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン74.0mg,0.14ミリモルの水酸化ナトリウム水溶液0.53ミリモル含有THF/メタノール中の混合物を64時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5[メタノール中2MNH3]によって精製して、15.0mg27の1-[4-メチル-1-ピリジン-3-スルホニル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法A,ESI:RT342分mH39821HNMRδ1245899886813765691349290275231175。実施例5854-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム855mg,4.50ミリモル及びR--ラクトアミド481mg,5.40モルの乾燥THF中の混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を真空下100ミリバール、40°Cに蒸発させて、希薄で澄明なオイルを得た。これへエタノール中の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル728mg,1.50ミリモルを加えて、この反応物を45°Cで20時間撹拌した。この反応物を真空下に濃縮し、DCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、オイルとした。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4MeOHによって精製して、0.75g93の4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法H,ESI:RT348分mH54021HNMRδ873815813793770769767755699551520439431410370338337236194166143。R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル750mg,1.39ミリモルのDCM/TFA中の混合物を1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:DCM中0~80[メタノール中2Mアンモニア]によって精製して、410mg67のR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法B,ESI:RT195分mH4401。R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール320mg,0.73ミリモルをTHFに溶かし、トリエチルアミン142μL,1.02ミリモルに続いて塩化メタンスルホニル68.0μL,0.874ミリモルを加えて、この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を真空下に少量とし、酢酸エチルで希釈し、固形物を濾過によって回収して乾燥させた。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4メタノールによって精製して、323mg67のR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法H,ESI:RT284分mH51821HNMRδ87581781380277177176376272255652235834832731928026025297199198168。R-1-[1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール323mg,0.62ミリモルの水酸化ナトリウム水溶液3.12ミリモル含有THF/メタノール中の混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、207mg88のR-1-[1-1-メタンスルホニル-4-メチル-ピペリジニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT213分mH37811HNMRδ1182854744676542516355346318315292283274271251199165。実施例5862,2-ジメチル-3-オキソ-プロピオニトリルクロロクロム酸ピリジニウム753mg,3.50ミリモルのDCM15.0mL溶液へ3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオニトリル278mg,2.90ミリモルを加えた。この混合物を18時間撹拌し、上澄液をEt2O50.0mLへ注いで、このように生成した懸濁液をシリカゲルに通過させ、Et2Oで溶出させた。この溶出液の500ミリバールでの蒸発によって無色のオイル292mgを得て、これは、所望の生成物、出発のアルコール、及び未同定成分の1:2:1混合物であることがNMRによって決定された。さらに精製せずに使用した。1HNMRδ953154。2,2-ジメチル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン120mg,0.50ミリモル、先の工程からの生成物280mg,ほぼ0.70ミリモル、及び酢酸60.0mg,1.00ミリモルのMeOH5mL中の混合物を1分間音波処理し、粉末化4Å分子篩いの添加とさらに3時間の撹拌を続けた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム159mg,0.75ミリモルを加えて、撹拌を一晩続けた。メタノールでの希釈に続けて、この混合物をSCX-2カートリッジ勾配溶出:MeOH~MeOH中2MNH3に通過させた。関連する画分を採取してゴムを残し、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10MeOHによってさらに精製して、53.0mgの2,2-ジメチル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT198分mH3232NMRδ1040882808745677457447328271262257238224140。実施例5872-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン100mg,392μモル及びトリエチルアミン218μL,1.57ミリモルのDCM/DMF4mL,1:1中の撹拌混合物へ2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート113μL,784μモルを室温で加えた。出発材料の消費が止むまで撹拌を続けた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10[MeOH中2MNH3]によって精製して、36.0mgの2-メチル-1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT290分mH33821HNMRδ1177845747685449335315273252188。実施例588{2,2-ジフルオロ-2-[1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル4-[1-ベンゼンスルホニル-5-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-プロピオニルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.20gの酢酸10mL溶液を100°Cで2時間撹拌した。冷やした反応混合物を真空下に濃縮してから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノール、次いでDCM中10メタノール中2MNH3溶液によって精製した。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によって、そして再びシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:1:1酢酸エチル:シクロヘキサン中0~5メタノール、次いで1:1酢酸エチル:シクロヘキサン中5~10[メタノール中2MNH3]によってさらに精製して、220mgの粗製の{2-[1-1-アセチル-ピペリジン-4-イル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルを白色の半固形物として得た。粗製材料220mg,370μモルのメタノール3mL及び1,2-ジクロロエタン1mL中の懸濁液を3-ピリジンカルボキサルデヒド44.0mg,470μモルとトリアセトキシホウ水素化ナトリウム166mg,740μモルでアルゴン雰囲気下に0°Cで処理した。1時間後、この混合物をそのまま周囲温度へ温めて、さらなる分量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム160mgを加えて、この混合物を18時間撹拌した。追加の3-ピリジンカルボキサルデヒド120mgとトリアセトキシホウ水素化ナトリウム320mgを加えて、さらに24時間後、溶媒を真空下に除去した。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、150mgの粗製の{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。粗製の{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-2,2-ジフルオロ-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル150mg,210μモルのメタノール2mL及びTHF2mL中の混合物を1M水酸化ナトリウム溶液4mLで処理して、周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、希HClで酸性化して、再濃縮した。逆相HPLC勾配:水0.1NH4OH中5~98MeCNによる精製によって、15.0mg13の{2,2-ジフルオロ-2-[1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT247分mH5464。2,2-ジフルオロ-2-[1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン{2,2-ジフルオロ-2-[1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸ベンジルエステル15.0mg,27.0μモルのTFA2mL溶液を80°Cで1時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を1M水酸化リチウム溶液250μLで処理した。逆相HPLC勾配:水0.1NH4OH中5~75MeCNによる精製によって、4.2mg38の2,2-ジフルオロ-2-[1-1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT144分mH412271HNMRδ1212870863851783764743709486367354308269224190。実施例589トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル10.0g,20.6ミリモル、オルト酢酸トリエチル15.0mL,82.4ミリモル、及び酢酸120mLの混合物を20分間加熱して還流させた。冷却後、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液3xと塩水で洗浄して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~純正酢酸エチル~酢酸エチル中5メタノールと摩砕ジエチルエーテルによる精製によって、8.30g79のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT329分mH51021HNMRδ859813801770761703692443353264217202188150142。トランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル6.00g,11.8ミリモル及び水酸化ナトリウム溶液29.4mL,58.8ミリモル、2Mのメタノール150mL及びTHF150mL中の溶液を室温で5時間撹拌した。この混合物をDCMと塩水の間で分配してから、分離させた。有機抽出物を真空で濃縮して、生じる残渣を摩砕DCMして空気乾燥させて、3.08g71のトランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを薄黄色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT218分mH37001HNMRδ1179845749694664442356262234205188151142。トランス-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミントランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.08g,8.34ミリモル及び水150μLのスラリーへトリフルオロ酢酸25mLを室温で加えた。この混合物を2時間撹拌してから、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3による精製によって、トランス-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミンを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法Q,ESI:RT055及び067分mH2701。トランス-3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-プロピオニトリルトランス-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン8.34ミリモルであると仮定される及びアクリロニトリル2.75mL,41.7ミリモルのエタノール100mL,IMSグレード中の混合物を80°Cまで2時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残渣を摩砕ジエチルエーテルし、酢酸エチルで洗浄して空気乾燥させて、固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中20[メタノール中2MNH3]と摩砕アセトニトリルによる精製によって、750mgのトランス-3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT124分mH32321HNMRδ1177844744669446286277262233208199135。実施例590トランス-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン120mg,445μモル及びクロトノニトリル182μL,2.23ミリモルのエタノール5mL,IMSグレード中の混合物を80°Cで24時間撹拌した。追加のクロトノニトリル182μL,2.23ミリモルを加えて、加熱を24時間続けた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10[メタノール中2MNH3]によって精製して、55.0mg37のトランス-3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-ブチロニトリルを薄黄色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT155分mH33731HNMRδ1177845744671445313284267255234206189165134115。実施例591トランス-4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン106mg,392μモル及びトリエチルアミン218μL,1.57ミリモルのDCM/DMF4mL,1:1中の撹拌溶液へ2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート113μL,784μモルを加えた。撹拌を室温で18時間続けて、この混合物を真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10[メタノール中2MNH3]に続く逆相HPLC水0.1NH4OH中5~60アセトニトリルによる精製によって、21.0mg15のトランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミンを得た。LCMS方法A,ESI:RT178分mH35231HNMRδ1177845745665445335280262242224210191137。実施例592トランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-3-2-メトキシ-エチル-1-メチル-尿素トリホスゲン32.0mg,0.11ミリモルのジクロロメタンDCM1mL溶液をトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミン89.0mg,0.22ミリモル及びトリエチルアミン30μL,0.22ミリモルのDCM1mL溶液で滴下処理した。この反応混合物を周囲温度で40分間撹拌してから、2-メトキシエチルアミン23μl,0.26ミリモル及びトリエチルアミン30μL,0.22ミリモルのDCM1mL溶液を滴下した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。追加の2-メトキシエチルアミン46μL,0.52ミリモルを加えて、この反応混合物を3.25時間加熱して還流させた。冷却後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、相を分離させた。水層をDCM2xで抽出して、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~8メタノールによる精製によって、35.0mg32のトランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-3-2-メトキシ-エチル-1-メチル-尿素を白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT306分mH51131HNMRδ893823809783756748679481440353343338283242232208186184171。トランス-3-2-メトキシ-エチル-1-メチル-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素トランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-3-2-メトキシ-エチル-1-メチル-尿素31.0mg,61.0μモルのメタノール1mL懸濁液を2M水酸化ナトリウム水溶液0.15mL,0.30ミリモルで処理して、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をDCMと水の間で分配した。相を分離させて、水層をDCMx2で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムさせて、濃縮乾固させた。この粗生成物を摩砕エーテルして、単離した固形物をエーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、17.0mg77のトランス-3-2-メトキシ-エチル-1-メチル-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素を灰白色の固形物として得た。LCMS方法A:RT235分mH37131HNMRδ1019883801742672485455438355345339284249240215196187173。実施例593トランス-モルホリン-4-カルボン酸[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミドトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン200mg,0.51ミリモルのDCM5.1mL溶液をジイソプロピルエチルアミン0.13mL,0.76ミリモルに続いて塩化モルホリン-4-カルボニル71.0μL,0.61ミリモルで処理した。この反応混合物を周囲温度で21時間撹拌してから、塩化モルホリン-4-カルボニル71μL,0.61ミリモルとジイソプロピルエチルアミン0.13mL,0.76ミリモルを加えて、この混合物をさらに24時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、相を分離させた。水層をDCMx2で抽出して、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~12メタノールに続く摩砕酢酸エチルによる精製によって、169mg66のトランス-モルホリン-4-カルボン酸[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミドを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT296分mH50941HNMRδ894824810783756748674449438433393381371336234208195155141。トランス-モルホリン-4-カルボン酸[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミドトランス-モルホリン-4-カルボン酸[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミド165mg,0.32ミリモルのメタノール3.2mL懸濁液を2M水酸化ナトリウム水溶液0.81mL,1.62ミリモルで処理して、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をDCM数滴のメタノールを含有すると水の間で分配して、相を分離させた。水層をDCM数滴のメタノールを含有するx2で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。第一の水層を10MeOH/DCMx4で抽出して、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物の第二バッチを得た。この粗生成物の2つのバッチを合わせて、摩砕処理酢酸エチルによって精製して、53.0mg44のトランス-モルホリン-4-カルボン酸[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アミドを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT211分mH36931HNMRδ1047884799742667458448435397386372337247230214201158145。実施例594トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール19.0g,49.2ミリモルを酢酸150mLに溶かして、オルトギ酸トリエチル32.7mL,197ミリモルを加えた。この混合物を110°Cで15分間撹拌してから室温へ冷やして、16時間静置させた。この固形の沈殿を濾過によって採取し、フィルター上で、酢酸とジエチルエーテルで連続的に洗浄してから、真空下に乾燥させた。生じる固形物をメタノール中2Mアンモニア中で少し撹拌してから、真空下に濃縮した。メタノールでの摩砕によって、13.0g67のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールを得た。最初の濾過からの母液を濃縮してから、残渣をジクロロメタンに溶かした。生じる溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。先のようなメタノール中2Mアンモニアでの処理とメタノールでの摩砕によって、さらに3.0gのトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールを得た。NMRδ893824805784756748677445385234225193163。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノントランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール354mg,0.89ミリモルのDCM9mL溶液をデスマーチンDessMartinペルヨージナン417μL,0.98ミリモルで、0°Cで処理した。この反応混合物を0°Cで1時間、次いで周囲温度で80時間撹拌した。この混合物をDCM中10メタノールと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、相を分離させた。水層をDCM中10メタノールx2で抽出して、合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。結晶化酢酸エチルによる精製によって、201mg57の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノンを乾燥後に淡黄褐色の固形物として得た。母液の濃縮と生じる固形物の摩砕ジエチルエーテルによって、生成物の第二の収穫物、113mg32を入手した。LCMS方法B,ESI:RT310分mH39521HNMRδ875850813803770761742526517294282241230。シス及びトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン163mg,0.41ミリモルのTHF4mL懸濁液をモルホリン40μL,0.46ミリモルに続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム132mg,0.62ミリモル、次いで酢酸24μL,0.41ミリモルで処理した。この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル、水、及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈して、相を分離させた。水層を酢酸エチルx2で抽出して、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、45.0mg23のシス-6-ベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン第一溶出異性体を淡黄褐色のガラスとして、そして36mg19のトランス-6-ベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン第二溶出異性体を淡黄褐色のガラスとして得た。シス異性体:LCMS方法B,ESI:RT224235分mH46631HNMRδ8698288137927667574703752362202152041861564H溶媒ピークによって不明瞭。トランス異性体:LCMS方法B,ESI:RT221231分mH46631HNMRδ8918247987827557476754454353802672532362312191951832H水ピークによって不明瞭。トランス-1-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセントランス-6-ベンゼンスルホニル-1-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン30.0mg,65.0μモルのメタノール1mL溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液0.16mL,0.32ミリモルで処理して、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をDCM数滴のメタノールを含有すると飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水層をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。摩砕ジエチルエーテルによる精製によって、14.0mg67のトランス-1-4-モルホリン-4-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT144分mH32601HNMRδ1001884797740667457447381276265254244232223201189173159。実施例595トランス2-メトキシ-エチル-カルバミン酸4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール100mg,0.25ミリモルのDCM1.5mL懸濁液をトリエチルアミン39μL,0.28ミリモルに続いて1-イソシアナート-2-メトキシエタン28.0mg,0.28ミリモルのDCM1mL溶液で処理した。この混合物を周囲温度で21時間撹拌してから、THF0.5mL、THF0.5mL中の1-イソシアナート-2-メトキシエタン25mg,0.25ミリモル、及びDMAP3.10mg,25.0μモルを加えた。この混合物を50°Cで2時間加熱した。追加のTHF0.1mL中の1-イソシアナート-2-メトキシエタン25mg,0.25ミリモルに続いてNaH鉱油中60分散液、11.0mg,0.28ミリモルを加えて、この混合物を50°Cで40分間、次いで周囲温度で88時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液とDCMで希釈して、相を分離させた。水層をDCM2xで抽出して、合わせた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~8メタノールによる精製と、逆相HPLC勾配:水0.1HCO2H中5~95MeCNによるさらなる精製によって、60.0mg48のトランス-2-メトキシ-エチル-カルバミン酸4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT324分mH49831HNMRδ893824804784756748676503482472450440348342335233205191172159。トランス-2-メトキシ-エチル-カルバミン酸4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルトランス-2-メトキシ-エチル-カルバミン酸4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステル53.0mg,0.11ミリモルのメタノール0.5mL及びTHF0.5mL中の懸濁液を2M水酸化ナトリウム水溶液0.27mL,0.53ミリモルで処理して、この混合物を50°Cで1時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をDCMと水の間で分配して、分離させた。水層をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。粗生成物を摩砕酢酸エチルし、濾過して、酢酸エチルで洗浄してから真空下に乾燥させて、21.0mg55のトランス-2-メトキシ-エチル-カルバミン酸4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT239分mH35831HNMRδ1002882800742670508487476460450349344335243234211198177163。実施例596R-ピロリジン-3-カルボニトリルR-1-N-Boc-3-シアノ-ピロリジン475mg,2.40ミリモルのDCM14mL溶液をトリフルオロ酢酸14mLで処理して、この混合物を周囲温度で40分間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をトルエンと共沸させてから、Isolute登録商標SCX-2カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー勾配:MeOH~MeOH中2MNH3によって精製して、240mg定量的のR-ピロリジン-3-カルボニトリルを橙色~ピンク色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ326308302286。トランス-R-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-カルボニトリル4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン300mg,0.76ミリモル、R-ピロリジン-3-カルボニトリル88.0mg,0.91ミリモル、及びチタンテトライソプロポキシド0.41mL,1.37ミリモルの混合物を80°Cで2時間加熱した。この混合物を0°Cへ冷やして、MeOH8mLに続いてホウ水素化ナトリウム29.0mg,0.76ミリモルで処理して、周囲温度で一晩撹拌した。追加のホウ水素化ナトリウム29.0mg,0.76ミリモルを加えて、この混合物を周囲温度で1時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をMeOH/DCMと水の間で分配して、不溶性の固形物を濾過によって除去した。相を分離させて、水層をDCMx2で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~11メタノールによる精製によって、153mg42のトランス-R-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-カルボニトリルを金色のゴムとして得た。LCMS方法B,ESI:RT233分mH47551HNMRδ8928247977837567476744474373082932742432111961822H水ピークによって不鮮明。トランス-R-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-カルボニトリルトランス-R-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-カルボニトリル139mg,0.29ミリモルのメタノール3mL溶液を周囲温度で40時間撹拌しながら、2M水酸化ナトリウム水溶液0.73mL,1.5ミリモルで処理した。溶媒を真空下に除去して、残渣をDCM数滴のMeOHを含有すると水の間で分配して、相を分離させた。水層をDCM中10MeOHx2で抽出して、合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この粗生成物を摩砕酢酸エチルし、濾過し、酢酸エチルで洗浄して真空下に乾燥させて、68.0mg69のトランス-R-1-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-カルボニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT144分mH33531HNMRδ1184857827746677463453330321287276261253235225223215211202189165153。実施例5974-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール2.20g,5.40ミリモルのDMSO22mL懸濁液をトリエチルアミン3.00ml,21.5ミリモルに続いて三酸化イオウ-ピリジン錯体2.56g,16.1ミリモルで処理して、この混合物を周囲温度で24時間撹拌した。トリエチルアミン0.75mL,5.40ミリモルと三酸化イオウ-ピリジン錯体0.43g,2.70ミリモルを加えて、この混合物を周囲温度で1.5時間撹拌してから、この混合物を水とDCMで希釈した。相を分離させて水層をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。摩砕酢酸エチルによって、2.05g94の4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノンを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT293分mH40941HNMRδ861813798770761727697520506292278270259245242233225216。ラセミ体のトランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-オール4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン300mg,0.74ミリモルの乾燥THF3.5mL懸濁液を窒素下にチタンテトライソプロポキシド0.33mLに続いてDL-ピロリジン-3-オール59.0μL,0.74ミリモルの乾燥THF140μL溶液で処理して、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。MeOH3.5mLに続いてホウ水素化ナトリウム56.0mg,1.47ミリモルを2分量で加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をDCMと水で処理して、不溶性の固形物を濾過によって除去した。相を分離させて、水層をDCMx2で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~20[メタノール中2NNH3]によって精製して、77.0mg22のラセミ体のトランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-オールを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT228分mH48051HNMRδ879822781755747684450430308290282273267262251248218216193190179167153。ラセミ体のトランス-1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-オールラセミ体のトランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-オール72.0mg,0.15ミリモルのメタノール0.5mL及びTHF1.1mL中の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液0.38mL,0.75ミリモルで処理して、この混合物を周囲温度で72時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣を水で摩砕して、この固形物を濾過して取り、水、酢酸エチル、及びエーテルで洗浄した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~20[メタノール中2NNH3]によるさらなる精製によって白色の固形物を得て、これをエーテルに懸濁させ、濾過して取り、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、19.0mg37のラセミ体のトランス-1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピロリジン-3-オールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT145分mH34031HNMRδ1178845746668469446425416291281280269261254248245243224214203187163141。実施例598トランス-{2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン313mg,0.77ミリモルをN-Boc-2-アミノアセトアルデヒド122mg,0.77ミリモルのTHF7.7mL溶液、酢酸44.0μL,0.77ミリモル、及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム243mg,1.20ミリモルで処理した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。N-Boc-2-アミノアセトアルデヒド37.0mg,0.23ミリモルのTHF1mL溶液とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム81.0mg,0.38ミリモルを加えて、この混合物を周囲温度で4.5時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水層をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~11[メタノール中2MNH3]による精製によって、266mg63のトランス-{2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT265分mH55351HNMRδ880823781755747684494437333324290273267241217204191153134。トランス-N1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-エタン-1,2-ジアミントランス-{2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミノ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル260mg,0.47ミリモルのDCM2.5mL溶液をトリフルオロ酢酸2.5mLで処理して、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣をトルエンと共沸させた。Isolute登録商標SCX-2カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー勾配:メタノール~メタノール中2MNH3と後続の摩砕ジエチルエーテルによる精製によって、200mg94のトランス-N1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-エタン-1,2-ジアミンを薄黄色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT199分mH45341HNMRδ880823781755747684438289284272267243218205191149135。トランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イミダゾリジン-2-オントランス-N1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-エタン-1,2-ジアミン195mg,0.43ミリモルのTHF4.3mL懸濁液をカルボニルジイミダゾール105mg,0.65ミリモルで、還流で6時間処理した。この混合物を真空下に濃縮して、DCM微量のMeOHを含有すると飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水相をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~9メタノールによる精製によって、99.0mg48のトランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イミダゾリジン-2-オンを白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT275分mH47941HNMRδ860813803770761722699630452387374337325266229215203193191172。トランス-1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イミダゾリジン-2-オンギ酸塩トランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イミダゾリジン-2-オン94.0mg,0.20ミリモルのメタノール1mL懸濁液を2M水酸化ナトリウム水溶液0.49mL,0.98ミリモルとTHF0.5mLで、周囲温度で20時間処理した。溶媒を真空下に蒸発させて、生じる懸濁液を水で希釈した。この懸濁液を濾過して、固形物を水と酢酸エチルで洗浄した。この固形物をアセトニトリルと0.1ギ酸含有水に大部分取って、濾過して、不溶性の材料を除去した。この溶液を凍結乾燥させて、44.0mg67のトランス-1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-イミダゾリジン-2-オンギ酸塩を白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT203分mH33931HNMRδ1180846750670632450389378342322264247230204193191175。実施例599トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2-アセチルアミノ-エチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル140mgをTHF0.25mLに懸濁させて、トリエチルアミン104μL,0.75ミリモルを加えた。N-アセチルエタノールアミン230μL,2.5ミリモルを加えて、この混合物を65°Cで90分間撹拌した。1MHCl水溶液1.5mLを加えて、生じる混合物をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、白色の固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中8メタノールによるさらなる精製によって、74mg56のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2-アセチルアミノ-エチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT286分mH5253。トランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2-アセチルアミノ-エチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2-アセチルアミノ-エチルエステル74mg,0.14ミリモルをTHF1mLとメタノール1mLに溶かした。2MNaOH水溶液1mLを加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。1MHCl水溶液2mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中12メタノール中2MNH3と後続の酢酸エチルでの摩砕による精製によって、38mg70のトランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2-アセチルアミノ-エチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT200分mH3853NMRδ1184857828747733670454408351327219201157。実施例600トランス-酢酸1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルトランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.00g,4.12ミリモルをDCM20mLに溶かして、トリエチルアミン750μL,5.36ミリモルに続いて塩化アセトキシアセチル490μL,4.53ミリモルを加えた。この混合物を室温で30分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を酢酸20mLに溶かして、110°Cで3時間撹拌してから、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:1:1DCM:ペンタン~純正DCM~DCM中20[メタノール中2MNH3]による精製によって、1.33g69のトランス-酢酸1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT230分mH4684。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステルトランス-酢酸1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル338mg,0.72ミリモルをDCM5mLに溶かして、DIPEA246μL,1.44ミリモルに続いてクロロギ酸メチル84μL,1.08ミリモルを加えた。この混合物を16時間撹拌してから、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノールによる精製によって、290mg83のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT298分mH4844。トランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステル290mg,0.60ミリモルをメタノール1mLとTHF1mLに溶かした。2MNaOH水溶液2mLを加えて、この混合物を50°Cで1時間撹拌した。1MHCl水溶液4mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中12メタノール中2Mアンモニアと酢酸エチル及びアセトニトリルでの連続した摩砕による精製によって、33mg17のトランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸メチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT216分mH3443NMRδ1189853752726667569479467356240200155142。実施例601トランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-[4-4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルトランス-酢酸1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル617mg,1.32ミリモルをDCM5mLとピリジン5mLに溶かした。この混合物を0°Cへ冷やして、クロロギ酸4-ニトロフェニル319mg,1.58ミリモルを加えた。この混合物を0°Cで90分間撹拌してから、さらなるクロロギ酸4-ニトロフェニル319mg,1.58ミリモルを加えた。この混合物を1時間撹拌してそのまま室温へ温めてから、水で希釈した。この混合物をDCMx3中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~純正酢酸エチルによる精製によって、385mg46のトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-[4-4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT386分mH6334。トランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-[4-4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル204mg,0.32ミリモルをシクロプロピルメタノール1mLに懸濁させて、トリエチルアミン135μL,0.96ミリモルを加えた。この混合物を65°Cで30分間撹拌してから、室温へ冷やした。1MHCl水溶液1mLを加えて、生じる混合物をIsolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、127mg70の粗製のトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-シクロプロピルメトキシ-カルボニルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT372分mH5664。トランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-シクロプロピルメトキシ-カルボニルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル127mg,0.22ミリモルをTHF1mLとメタノール1mLに溶かした。2MNaOH水溶液1mLを加えて、この混合物を16時間撹拌した。1MHCl水溶液2mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3に続く酢酸エチルとアセトニトリルでの連続した摩砕による精製によって、53mg62のトランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸シクロプロピルメチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT277分mH3843NMRδ1187852751728666568478466380360236199157142107050049025。実施例602トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル200mg,0.36ミリモルをアセトニトリル0.8mLに懸濁させて、3-オキセタノール200mg,2.68ミリモルに続いて水素化ナトリウム54mg,鉱油中60分散液、1.42ミリモルを加えた。この混合物を、マイクロ波照射を120°Cで15分間使用して加熱してから、室温へ冷やした。1MHCl水溶液1.5mLを加えて、この混合物をIsolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、茶褐色の残渣を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10メタノール中2MNH3に続く酢酸エチルとアセトニトリルでの連続した摩砕によるさらなる精製によって、25mg20のトランス-5-ヒドロキシメチル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS方法A,ESI:RT192分mH3563NMRδ1184857829747683513463454372363348340222214180。実施例603トランス-3-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,1-ジメチル-尿素トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル200mg,0.36ミリモルをジメチルアミンのTHF1.5mL溶液ほぼ2Mに懸濁させた。この混合物を65°Cで30分間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに取って、酸性化1MHCl水溶液してから、Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、トランス-3-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,1-ジメチル-尿素168mg,定量的を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT302分mH4674。トランス-1,1-ジメチル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素トランス-3-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,1-ジメチル-尿素168mgをメタノール1.5mLとTHF1.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液1.5mLを加えて、この混合物を室温で90分撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を1MHCl水溶液3mLで中和してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、85mg71のトランス-1,1-ジメチル-3-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素を得た。LCMS方法A,ESI:RT213分mH3273NMRδ1186857830748665603452362280217210190170155。実施例604トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミントランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル540mg,1.08ミリモルを水0.5mLに懸濁させて、トリフルオロ酢酸5mLを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに取って、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、440mg99のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミンを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT206分mH4103。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン1.00g,2.44ミリモルをDCM8mLとピリジン8mLに溶かした。この混合物を0°Cへ冷やして、クロロギ酸4-ニトロフェニル986mg,4.88ミリモルを加えた。この混合物をそのまま室温へ戻して1時間撹拌してから、さらなるクロロギ酸4-ニトロフェニル986mg,4.88ミリモルを加えた。この混合物を1時間撹拌してから水で希釈して、DCMx3中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~純正酢酸エチル~2:3アセトン:酢酸エチルによる精製によって、880mg63のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT360分mH5754。トランス-3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,1-ジメチル-尿素トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル198mg,0.35ミリモルをジメチルアミンのTHF1.5ml溶液ほぼ2Mに懸濁させた。この混合物を60°Cで30分間加熱してから真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして1MHCl水溶液で酸性化してから、Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、135mg81トランス-3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,1-ジメチル-尿素を得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT283分mH4815。トランス-1,1-ジメチル-3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素トランス-3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,1-ジメチル-尿素135mg,0.28ミリモルをメタノール1.5mLとTHF1.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液1.5mLを加えて、この混合物を室温で2時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を1NHCl3mLで中和してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、51mg55のトランス-1,1-ジメチル-3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素を得た。LCMS方法A,ESI:RT213分mH3413NMRδ1180846749665606443375281264236208190166151。実施例605トランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン50.0g,148ミリモルをイソプロパノール400mLに懸濁させて、DIPEA35.0mL,207ミリモルに続いてトランス-4-アミノシクロヘキサノール18.7g,163ミリモルを加えた。この混合物を還流で2時間加熱してから冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をジクロロメタンに溶かして、水で洗浄した1NHClを加えて、pHを6~7とした。有機層を乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。残留のフォームをエタノールに取って、生じる沈殿を採取して、65.0g定量的の粗製のトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノールを得た。NMRδ910903819762752671395379378367222208159154。トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール粗製のトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール65.0g,ほぼ148ミリモルをエタノール1000mL,IMSグレードと水300mLに懸濁させた。塩化アンモニウム47.5g,888ミリモルを加えて、この混合物を50°Cで撹拌した。粉末化した鉄33.0g,592ミリモルをゆっくり加えて、生じる混合物を還流で2時間撹拌してから室温へ冷やした。この混合物を濾過して、濾過ケークをさらなるエタノールで洗浄してから、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣を水に懸濁させて、ジクロロメタンx2で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに次いで水で摩砕して、19.0g33のトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノールを得た。このメタノール母液を濃縮して、生じる残渣をアセトニトリルで摩砕して、さらに11.0g19のトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノールを得た。NMRδ804768759676568371191184134残留水のピークによって一部不明瞭なさらなるシグナル。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール10g,26ミリモルを酢酸100mLに溶かして、オルト酢酸トリエチル18.9mL,100ミリモルを加えた。この混合物を120°Cで15分間撹拌し、冷却後、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を飽和NaHCO3水溶液に懸濁させて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液と塩水で連続的に洗浄してから、乾燥Na2SO4させて濃縮して、10.5g98のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールを得た。LCMS方法B,ESI:RT271分mH4111NMRδ881823782756747681439397269226198176161。トランス-炭酸4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステル4-ニトロ-フェニルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール600mg,1.46ミリモルをピリジン5mLとDCM5mLに溶かした。この混合物を0°Cへ冷やして、クロロギ酸4-ニトロフェニル472mg,2.34ミリモルを加えた。1時間撹拌後、さらなるクロロギ酸4-ニトロフェニル443mg,2.19ミリモルを加えて、この混合物をそのまま室温へ戻して、1時間撹拌した。水を加えて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~純正酢酸エチル~1:4酢酸エチル:アセトンによる精製によって、334mg40のトランス-炭酸4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステル4-ニトロ-フェニルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT387分mH5763。トランス-ジメチル-カルバミン酸4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルトランス-炭酸4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステル4-ニトロ-フェニルエステル160mg,0.28ミリモルをジメチルアミンほぼ2M含有THF1.5mLに溶かした。この混合物を50°Cで20分間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして、1MHCl水溶液で酸性化してから、生じる混合物をIsolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、125mg93のトランス-ジメチル-カルバミン酸4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT327分mH3824。トランス-ジメチル-カルバミン酸4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルトランス-ジメチル-カルバミン酸4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステル125mg,0.26ミリモルをTHF1.5mLとメタノール1.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液1mLを加えて、この混合物を50°Cで45分間撹拌した。1MHCl水溶液2mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中4メタノール中2MNH3と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、60mg67のトランス-ジメチル-カルバミン酸4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT260分mH3423NMRδ1180845748668479457286264238215197174。実施例606トランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-ホルミルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルギ酸740μL,19.5ミリモルへ無水酢酸370μL,3.9ミリモルを0°Cで加えた。この混合物を50°Cで10分間撹拌してから、0°Cへ冷やした。トランス-酢酸1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル367mg,0.79ミリモルのTHF4mL溶液を加えた。この混合物を1時間撹拌したそのまま室温へ戻した。先のように50°Cで予め混合した無水酢酸370μL,3.9ミリモル及びギ酸740μL,19.5ミリモルのさらなる分量を加えて、この混合物を30分撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて真空下に濃縮して、346mg89の粗製のトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-ホルミルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT297分mH4823。トランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-ホルミルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステル315mg,0.64ミリモルをボランのTHF中1M溶液3.8mL,3.8ミリモルに溶かした。この混合物を1時間撹拌してから、メタノールを注意深く加えて、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を水10mLに懸濁させて、37濃HCl2mLを加えた。この混合物を100°Cで20分間加熱してから冷やして、Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、196mg70の粗製のトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT226分mH4403。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノール196mg,0.45ミリモルをDCM4mL懸濁させて、DIPEA230μL,1.35ミリモルに続いてクロロギ酸メチル87μL,1.12ミリモルを加えた。この混合物を室温で45分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに懸濁させて、1MHCl水溶液で酸性化してから、この混合物をIsolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、256mg定量的以上の粗製のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT315分mH4984。トランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステル256mg粗製、0.45ミリモルであると仮定されるをTHF2mLとメタノール2mLに溶かした。2MNaOH水溶液2mLを加えて、この混合物を50°Cで45分間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮してから、1MHCl水溶液4mLで中和して、濃縮した。2回のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10メタノール中2MNH3、次いでDCM~DCM中6メタノール中2MNH3に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、44mg26のトランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT245分mH3583NMRδ1189854753672568465461410365282243207188164。実施例607トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2,2-ジフルオロ-エチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸4-ニトロ-フェニルエステル250mg,0.44ミリモルを2,2-ジフルオロエタノール750μLに溶かして、トリエチルアミン182μL,1.32ミリモルを加えた。この混合物を60°Cで20分間撹拌してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノールによる精製によって、203mg89のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2,2-ジフルオロ-エチルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT327分mH5184。トランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2,2-ジフルオロ-エチルエステルトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2,2-ジフルオロ-エチルエステル180mg,0.35ミリモルをテトラヒドロフラン1.5mLとメタノール1.5mLに溶かして、2MNaOH水溶液1.5mLを加えた。この混合物を室温で2.5時間撹拌してから、1NHCl水溶液3mLで中和して、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3による精製と、逆相HPLC勾配:水0.1NH4OH中5~80アセトニトリルによるさらなる精製によって、53mg39のトランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-カルバミン酸2,2-ジフルオロ-エチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT257分mH3783NMRδ1178844763747663623447426361262234221179157。実施例608トランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ホルムアミド無水酢酸342μL,3.6ミリモルをギ酸680μL,18ミリモルに0°Cで溶かした。この混合物を5分間撹拌してから50°Cで10分間撹拌し、次いで0°Cへ冷やした。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシルアミン370mg,0.90ミリモルのTHF1mL溶液を加えて、この混合物を0°Cで1.75時間撹拌した。上記に記載のように予め混合したさらなる無水酢酸86μL,0.90ミリモル及びギ酸170μL,4.5ミリモルを加えて、この混合物を0°Cでさらに30分撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて真空下に濃縮して、390mg99のトランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ホルムアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法B,ESI:RT266分mH4383。トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミントランス-N-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ホルムアミド380mg,0.87ミリモルをTHF中1Mボラン5mLに溶かして、この混合物を室温で2時間撹拌した。さらに1mlのTHF中1Mボランを加えて、この混合物を1時間撹拌した。メタノールをゆっくり滴下してから、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を水10mLと37HCl水溶液2mLに懸濁させて、この混合物を100°Cで30分間加熱してから冷やした。Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3による精製によって、400mg109の粗製のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミンを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT211分mH4243。トランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,3-ジメチル-尿素トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メチル-アミン204mg,0.48ミリモルをアセトニトリル2mLに溶かして、DIPEA124μL,0.62ミリモルを加えた。N-スクシンイミジル-N-メチル-カルバメート124mg,0.72ミリモルを加えて、この混合物を50°Cで30分間撹拌してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中8メタノールによる精製によって、134mg58のトランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,3-ジメチル-尿素を得た。LCMS方法B,ESI:RT280分mH4814。トランス-1,3-ジメチル-1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素トランス-1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-1,3-ジメチル-尿素123mg,0.26ミリモルをTHF1.5mLとメタノール1.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液1mLを加えて、この混合物を室温で1時間、次いで50°Cで5分間撹拌した。この混合物を濃縮してから、1MHCl水溶液2mLで中和して、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中5メタノール中2MNH3に続く酢酸エチルとアセトニトリルでの連続した摩砕による精製によって、55mg63のトランス-1,3-ジメチル-1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-尿素を得た。LCMS方法A,ESI:RT208分mH3413NMRδ1180845749679628449426273262261241202177171。実施例609トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミントランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール5.00g,13.0ミリモルをDCM50mLに溶かして、2,6-ルチジン6.0mL,51.8ミリモルを加えた。この混合物を0°Cへ冷やして、tert-ブチルジメチルシリルトリフラート8.90mL,38.9ミリモルを滴下した。この混合物をそのまま室温へ戻して、16時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮してから、残渣をメタノール10mLに溶かした。この混合物を室温で90分間撹拌してから、濃縮した。この残渣を水に懸濁させて、DCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を10クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液、及び塩水で連続的に洗浄してから乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中25酢酸エチルによる精製によって、3.09g48のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得た。LCMS方法B,ESI:RT399分mH5011NMRδ814784754745655370235185146130089006。トランス-R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールR-ラクトアミド1.65g,18.5ミリモルをTHF28mLに溶かして、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム3.52g,18.5ミリモルを加えた。この混合物を室温で3時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をエタノール14mL,IMSグレードに溶かして、トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン3.09gのエタノール42mL,IMSグレード懸濁液へ加えた。この混合物を75°Cで3時間撹拌してから冷やして、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール42mLに溶かして、上記のように予め混合したさらなる分量のR-ラクトアミド1.65g,18.5ミリモル及びテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム3.52g,18.5ミリモルを無水エタノール14mL中の溶液として加えた。生じる混合物を75°Cで45分間撹拌してから、室温へ冷やした。飽和NaHCO3水溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:3:1シクロヘキサン:[1:1DCM:酢酸エチル]~1:4シクロヘキサン:[1:1DCM:酢酸エチル]~1:1DCM:酢酸エチルによる精製によって、3.31g97のトランス-R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT470分mH5553。トランス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセントランス-R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール1g,1.81ミリモルをTHF10mLに溶かして、炭酸t-ブチルアリル1.42g,8.05ミリモルを加えた。この混合物を真空にして、窒素x3でパージした。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン105mg,0.081ミリモルを加えて、この混合物を窒素下に85°Cで1時間加熱した。この混合物を濃縮してから、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン~1:2酢酸エチル:シクロヘキサンによる精製によって、715mg66のトランス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT536分mH59544。トランス-4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノールトランス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン710mgをエタノール10mL,IMSグレードに溶かして、37HCl水溶液100μLを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌してから、さらに100μLのHClを加えた。この混合物をさらに90分撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をシクロヘキサンで摩砕してから真空下に乾燥させて、490mg85のトランス-4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノールを得た。LCMS方法B,ESI:RT331分mH4814NMRδ888823784756748685587528519511491406389342245217203182172。トランス-ジメチル-カルバミン酸4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステルトランス-4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノール200mg,0.42ミリモルをTHF2.5mLに溶かして、カルボニルジイミダゾール135mg,0.84ミリモルを加えた。この混合物を室温で90分間撹拌した。ジメチルアミンのTHF溶液2.5mL,ほぼ2Mを加えて、この混合物を30分撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を飽和NaHCO3水溶液に懸濁させて、DCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:4:1~2:3シクロヘキサン:酢酸エチルによる精製によって、170mg74のトランス-ジメチル-カルバミン酸4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステルを得た。LCMS方法B,ESI:RT399分mH5525。トランス-ジメチル-カルバミン酸4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステルトランス-ジメチル-カルバミン酸4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステル100mg,0.18ミリモルをTHF2mLに溶かした。この溶液を真空にして、窒素x3でパージした。1,3-ジメチルバルビツール酸142mg,0.90ミリモルを加えてから、テトラキストリフェニルホスフィニルパラジウム021mg,0.018ミリモルを加えた。この混合物を窒素下に90°Cで2.5時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をIsolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、105mg114の粗製のトランス-ジメチル-カルバミン酸4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT330分mH5124。トランス-ジメチル-カルバミン酸4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステルトランス-ジメチル-カルバミン酸4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステル105mg,ほぼ.0.18ミリモルをTHF1mLとメタノール1mLに溶かした。2MNaOH水溶液1mLを加えて、この混合物を室温で1時間、次いで40°Cで30分間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして1MHCl水溶液2mLで中和してから、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、27mg2工程で36のトランス-ジメチル-カルバミン酸4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT268分mH3724NMRδ1187855751667567514485286245217198164。実施例6104-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノントランス-4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノール271mg,0.56ミリモルをDMSO4mLに溶かして、トリエチルアミン390μL,2.80ミリモルを加えた。この混合物を0°Cへ冷やして、三酸化イオウピリジン錯体356mg,2.24ミリモルを加えた。この混合物をそのまま室温へ戻して、2時間撹拌した。水を加えて、この混合物をDCMx2で抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で連続的に洗浄してから乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、204mg76の4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノンを得た。LCMS方法B,ESI:RT361分mH47941HNMRδ874813802771762717590528521513403280260241216168。トランス-R-1-{4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリル4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノン186mg,0.39ミリモルをメタノール0.75mLに溶かして、R-3-シアノピロリジン71mg,0.74ミリモルに続いてチタンイソプロポキシド209μL,0.70ミリモルを加えた。この混合物を室温で30分間、次いで80°Cで2時間撹拌した。室温へ冷却後、THF1mLを加えて、この混合物を-78°Cへ冷やした。ホウ水素化リチウム9mg,0.39ミリモルのTHF0.75mL懸濁液を加えて、この混合物を64時間撹拌したそのまま室温へ戻した。この混合物を真空で濃縮してから、水とDCMに懸濁させた。この混合物をCelite登録商標に通して濾過してから層を分離させて、水層をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~純正酢酸エチル~酢酸エチル中2メタノールによる精製によって、45mg21のトランス-R-1-{4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリルを得た。LCMS方法B,ESI:RT279分mH5595NMRδ872815811800772767761710588525513512472399327292278261218195163146。トランス-R-1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリルトランス-R-1-{4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリル40.0mg,72.0μモルをTHF2mLに溶かして、1,3-ジメチルバルビツール酸56.0mg,0.36ミリモルを加えた。この混合物を真空にして、窒素x3でパージした。テトラキストリフェニルホスフィニルパラジウム7.20μモルを加えて、この混合物を90°Cで4時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールと水に取って、Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、40mg定量的の粗製のトランス-R-1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT244分mH5195。トランス-R-1-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリルトランス-R-1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリル40.0mg,72.0μモルであると仮定されるをTHF0.5mLとメタノール0.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液0.5mLを加えて、この混合物を室温で3時間撹拌した。1MHCl水溶液1mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、11mg38のトランス-R-1-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピロリジン-3-カルボニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT150分mH3791NMRδ1185855747671566512483326325286285264263240217194163146。実施例611シス-1-{4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリル4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノン140mg,0.29ミリモルをトルエン2mLに懸濁させて、4-シアノピペリジン130μL,1.08ミリモルに続いて乾燥した4Å粉末化分子篩い250mgを加えた。この混合物を125°Cで16時間撹拌してから、冷やした。デカンティングによって固形物を除いて、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣をTHF4mLに溶かして、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム74mg,0.35ミリモルを加えた。この混合物を30分間撹拌してから、さらに31mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを加えて、この混合物をさらに1.5時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を加えて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから、乾燥Na2SO4させて濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~3:2シクロヘキサン:酢酸エチルによる精製によって、53mg32のシス-1-{4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法B,ESI:RT334分mH5735。シス-1-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリルシス-1-{4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリル70.0mg,0.12ミリモルをTHF2mLに溶かして、1,3-ジメチルバルビツール酸94.0mg,0.60ミリモルを加えた。この混合物を真空にして、窒素x3でパージした。テトラキストリフェニルホスフィニルパラジウム14mg,12.0μモルを加えて、この混合物を90°Cで3時間撹拌した。この混合物を冷やしてからメタノールと水で希釈し、Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、65mgの粗製のシス-1-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリルを得た。LCMS方法B,ESI:RT259mH5335。これをTHF0.5mLとメタノール0.5mLに溶かして、2MNaOH水溶液0.5mLを加えた。この混合物を室温で3時間、次いで50°Cで1時間撹拌した。1MHCl水溶液1mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中5メタノール中2MNH3に続くアセトニトリルとメタノールでの連続した摩砕による精製によって、12mg25のシス-1-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT186分mH3931NMRδ1174853791738565512489308269254224209195163溶媒ピークによって不鮮明な2つのシグナル。実施例612シス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノン305mg,0.64ミリモルをトルエン3mLに懸濁させて、DIPEA437μL,2.56ミリモルに続いて4-ジフルオロピペリジン塩酸塩403mg,2.56ミリモルを加えた。次いで、乾燥させた4Å粉末化分子篩い500mgを加えて、この混合物を120°Cで16時間撹拌してから、そのまま冷やした。この懸濁液をデカントして固形物を除去してから、濃縮した。この残渣をTHF6mLに溶かして、0°Cへ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム271mg,1.28ミリモルを加えて、この混合物を0°Cで1時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液を加えて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~1:1シクロヘキサン:酢酸エチルによる精製によって、93mg34のシス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法B,ESI:RT433分mH5844。シス-R-1-{1-[4-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールシス-1-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリルの手順に従って、93mg0.16ミリモルのシス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中5メタノール中2MNH3によるさらなる精製で、表題化合物を製造した。後続のアセトニトリルに次ぐメタノールでの摩砕によって、10mg16のシス-R-1-{1-[4-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT251分mH4041NMRδ1176853785729567513490271255238230210163。実施例6134-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノントランス-4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール1.11g,2.38ミリモルをDMSO20mLに溶かして、トリエチルアミン2.48mL,17.9ミリモルに続いて三酸化イオウピリジン錯体2.27g,14.3ミリモルを加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えて、この混合物をDCMx2で抽出した。合わせた有機抽出物を水に次いで塩水で洗浄してから、乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~1:4シクロヘキサン:酢酸エチルによる精製によって、792mg70の4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノンを得た。LCMS方法B,ESIRT353分mH4654NMRδ890825785757749668587533515492403280260236228。トランス-1-[4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピペリジン-4-カルボニトリル4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン250mg,0.54ミリモルをトルエン3mLに懸濁させて、4-シアノピペリジン302μL,2.70ミリモルに続いて乾燥した4Å粉末化分子篩い500mgを加えた。この混合物を120°Cで16時間撹拌してから、デカントして固形物を除去して、濃縮した。この残渣を酢酸3mLに取って、ホウ水素化ナトリウム22mg,0.60ミリモルを加えた。この混合物を45分間撹拌してから、飽和Na2CO3水溶液を加えた。この混合物をDCMx3で抽出して、合わせた有機物を乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~純正酢酸エチル~酢酸エチル中10メタノールによる精製によって、40mg13のトランス-1-[4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピペリジン-4-カルボニトリルを得た。LCMS方法B,ESI:RT268分mH5594。トランス-1-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピペリジン-4-カルボニトリルシス-1-{4-[2-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ピペリジン-4-カルボニトリルの手順に従って、40mg0.072ミリモルのトランス-1-[4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピペリジン-4-カルボニトリルより、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3と後続のアセトニトリルでの摩砕によるさらなる精製で表題化合物を製造して、13mg48のトランス-1-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-ピペリジン-4-カルボニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT159分mH3791NMRδ1185852746674564477465287274236285182256171157。実施例614トランス-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルR-ラクトアミド1.65g,3.60ミリモルをTHF25mLに溶かして、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム3.42g,18.0ミリモルを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を無水エタノール12mLに取って、[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.50g,5.15ミリモルの無水エタノール35mL懸濁液へ加えた。生じる混合物を75°Cで2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:3:1シクロヘキサン:酢酸エチル~純正酢酸エチル~酢酸エチル中7.5メタノールによる精製によって、3.00g108の粗製のトランス-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法I,ESI:RT319分mH5404。トランス-R-1-[1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル2g,3.71ミリモルをトリフルオロ酢酸10mL及び水1mLの混合物に溶かした。この混合物を室温で1時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに取って、Isolute登録商標SCXカラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、1.59g98のトランス-R-1-[1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法I,ESI:RT181分mH44034NMRδ885822782755747687516465307246228215206202187173144。トランス-R-1-{1-[4-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールトランス-R-1-[1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール200mg,0.46ミリモルをジクロロメタン2mLとDMF2mLに溶かした。トリエチルアミン254μL,1.84ミリモルに続いてトリフルオロエチルトリフラート131μL,0.91ミリモルを加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した。水を加えて、この混合物をDCMx3で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。この残渣をメタノール2mLとTHF2mLに溶かして、2MNaOH水溶液2mLを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。1MHCl水溶液4mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中8メタノール中2MNH3に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、77mg44のトランス-R-1-{1-[4-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT185分mH3822NMRδ1HNMRδ1184854747667566512483338283236212191163131。実施例615トランス-R-1-[1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール202mg,0.46ミリモルをエタノール2mL,IMSグレードに懸濁させて、アクリロニトリル120μL,1.84ミリモルを加えた。この混合物を80°Cで4時間撹拌した。さらなるアクリロニトリル30μL,0.46ミリモルを加えて、この混合物を80°Cで30分間撹拌してから、室温へ冷やした。この混合物を真空下に濃縮してからジエチルエーテルで摩砕して、白色のフォームを得た。これをTHF1.5mLとメタノール1.5mLに溶かして、と2MNaOH水溶液1.5mLを加えた。この混合物を45°Cで45分間撹拌してから、1MHCl水溶液3mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~8DCM中2MNH3に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって、64mg40のトランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT161分mH3534NMRδ1183854746672566512483287280262238237211191163129。実施例616トランス-N-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル-ホルムアミドトランス-酢酸6-ベンゼンスルホニル-1-4-ホルミルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチルエステルの手順に従って、トランス-R-1-[1-4-アミノ-シクロヘキシル-6-ベンゼンスルホニル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール600mg,1.37ミリモルより表題化合物を製造して、501mg74のトランス-N-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ホルムアミドを得た。LCMS方法H,ESI:RT283分mH4961。トランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールの手順に従って、トランス-N-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-ホルムアミド497mg,1.00ミリモルより表題化合物を製造した。酢酸エチルでの摩砕によるさらなる精製によって、403mg83のトランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法I,ESI:RT199分mH4541。トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-メチル-アミノ-プロピオニトリルトランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール178mg,0.39ミリモルをエタノール2mL,IMSグレードに溶かして、アクリロニトリル103μL,1.56ミリモルを加えた。この混合物を80°Cで4時間撹拌してから、さらなるアクリロニトリル25μL,0.39ミリモルを加えた。この混合物を80°Cで30分間撹拌してから、室温へ冷やして真空下に濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで摩砕して、白色のフォームを得た。これをTHF1.5mLとメタノール1.5mLに溶かして、2MNaOH水溶液1.5mLを加えた。この混合物を45°Cで1時間撹拌してから、室温へ冷やした。1MHCl水溶液3mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中7メタノール中2MNH3とDCMと酢酸エチルでの連続した摩砕による精製によって、45mg28のトランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-メチル-アミノ-プロピオニトリルを得た。LCMS方法A,ESI:RT162分mH3672NMRδ1183854746676566512481283276266240230196163156。実施例617トランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチルアミノ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール175mg,0.39ミリモルをDCM2mLとDMF2mLに溶かした。2,2,2-トリフルオロエチルトリフラート112μL,0.78ミリモルに続いてトリエチルアミン217μL,1.56ミリモルを加えた。この混合物を16時間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフラート168μL,1.17ミリモルを加えてからトリエチルアミン162μL,1.17ミリモルを加えて、この混合物をさらに24時間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフラート168μL,1.17ミリモルを加えてからトリエチルアミン162μL,1.17ミリモルを加えて、この混合物をさらに3日間撹拌してから、そのままさらに14日間静置させた。水を加えて、この混合物をDCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。この残渣をTHF2mLとメタノール2mLに溶かしてから、2MNaOH水溶液2mLを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。1MHCl水溶液4mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3に続くアセトニトリルでの摩砕による精製によって白色の残渣を得て、これをDCM/メタノールより結晶させて、白色の結晶性固形物を得た。逆相HPLC勾配:水0.1NH4OH中5~98アセトニトリルによるさらなる精製によって、19mg12のトランス-R-1-1-{4-[メチル-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミノ]-シクロヘキシル}-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT272分mH3962NMRδ1183854746674564512482328323289245243233195163162150。実施例618ラセミ体のトランス-[3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン16.9g,49.9ミリモル、ラセミ体のトランス-3-アミノ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10.0g,49.9ミリモル:JOrgChem2004694538Tetrahedron1997533347WO9417090及びOrgLett200024169に従って製造、及びジイソプロピルエチルアミン12.0mL,69.9ミリモルのプロパン-2-オール175mL中の混合物を還流で4時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、残渣を摩砕水して、23.7g94のラセミ体のトランス-[3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT425分mH50231HNMRδ889887812783776765717706462399224197156138。ラセミ体のトランス-[3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のトランス-[3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル23.7g,47.2ミリモル及び水酸化パラジウム2.44g,20の酢酸285mL中の混合物を水素の雰囲気下に50°Cで3時間、次いで室温で18時間撹拌した。この混合物をCelite登録商標に通して濾過してから、真空で濃縮した。この残渣をDCMに溶かしてから、洗浄飽和炭酸水素ナトリウム溶液3xと塩水して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~酢酸エチルによる精製によって、11.6g52のラセミ体のトランス-[3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを紫色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT285分mH47241HNMRδ800766757752745697682521435395213191179144137。ラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のトランス-[3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.80g,8.06ミリモルの酢酸50mL中の撹拌溶液へ亜硝酸ナトリウム612mg,8.87ミリモルを加えた。撹拌を室温で45分間続けてから、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄飽和炭酸水素ナトリウム3xと塩水して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~酢酸エチルによる精製によって、3.39g87のラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをベージュ色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT400分mH48331HNMRδ920815773763745715565421244216165140。ラセミ体のトランス-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.00g,4.14ミリモル、水酸化ナトリウム水溶液10.4mL,20.7ミリモル、2M、メタノール30mL、及びTHF50mLの混合物を周囲温度で45分間撹拌した。DCMを加えて、この溶液を洗浄水と塩水して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~酢酸エチルによる精製によって、902mg64のラセミ体のトランス-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT321分mH34331HNMRδ1234899760718703564423247220170140。ラセミ体のトランス-3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンラセミ体のトランス-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル900mg,2.63ミリモル、トリフルオロ酢酸5mL、水50.0μL、及びDCM10mLの混合物を周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、586mg92のラセミ体のトランス-3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンを白色のフォーム固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT036及び105分mH24331HNMRδ1235898759698567367252240225203154。ラセミ体のトランス-2-メトキシ-エチル-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-アミン塩酸塩ラセミ体のトランス-3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン95.0mg,392μモル、2-ブロモエチルメチルエーテル59.9mg,431μモル、炭酸カリウム108mg,780μモル、及びDMF2mLの混合物を、マイクロ波照射を使用して、135°Cまで15分間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10[メタノール中2MNH3]に続いて逆相HPLC水0.1NH4OH中5~50アセトニトリルによって精製した。無色の残渣をDCM中のメタノール中1.25MHCl2当量で処理して濃縮して、17.6mgのラセミ体のトランス-2-メトキシ-エチル-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-アミン塩酸塩を得て、ベージュ色のゴムとして単離した。LCMS方法A,ESI:RT192分mH30131HNMRδ1235899760700565359347328283247229217172。実施例619ラセミ体のトランス-3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン120mg,0.49ミリモルのDMF3mL中の撹拌溶液へ3,3,3-トリフルオロプロピオン酸53.0μL,0.60ミリモル、DMAP103mg,0.84ミリモル、HOBt100mg,0.74ミリモル、及びEDCI161mg,0.84ミリモルを加えた。撹拌を周囲温度で18時間続けた。この混合物を水で希釈して、カラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製した。単離した生成物を摩砕DCMし、水で洗浄して40°Cで18時間真空乾燥させて、79.8mg45のラセミ体のトランス-3,3,3-トリフルオロ-N-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-プロピオンアミドを灰色の粉末として得た。LCMS方法A,ESI:RT314分mH35331HNMRδ1237900853761700567448326255233218171。実施例6203-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン100mg,410μモル及びジイソプロピルエチルアミン284μL,1.65ミリモルのDCM3.0mL懸濁液をクロロギ酸2,2,2-トリフルオロメチル101μL,870μモルで処理して、アルゴン雰囲気下に4時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中20~100酢酸エチルに続いて酢酸エチル中5~10メタノールによって精製した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~100酢酸エチルによるさらなる精製。入手した生成物をジエチルエーテル/ペンタン混合物で摩砕して、逆相HPLC勾配:水0.1NH4OH中5~85アセトニトリルによってさらに精製して、19mg9のラセミ体のトランス-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸2,2,2-トリフルオロ-エチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT374分mH369251HNMRδ1235900803760703567467431252224175。実施例621ラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.00g,2.07ミリモル及びトリフルオロ酢酸4mLの混合物を周囲温度で90分間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、600mg76のラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT240分mH383。ラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸メチルエステルラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン150mg,390μモル及びジイソプロピルエチルアミン135μL,790μモルのDCM3mL中の撹拌混合物へクロロギ酸メチル31.0μL,0.40ミリモルを周囲温度で加えた。撹拌を4時間続けた。この混合物を真空下に濃縮して、入手した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ペンタン中0~100酢酸エチルによって精製して、171mg98のラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸メチルエステルを無色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT348分mH4413。ラセミ体のトランス-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸メチルエステルラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸メチルエステル171mg,380μモルのメタノール2mL及びTHF1mL中の溶液を1M水酸化ナトリウム溶液2mLで処理して、周囲温度で1.5時間撹拌した。希HClを加えて、この混合物をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によって精製した。入手した残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中50酢酸エチル、次いで酢酸エチル中0~10メタノールによってさらに精製した。生成物をジエチルエーテル/シクロヘキサンでの摩砕によってさらに精製して、48mg41のラセミ体のトランス-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT292分mH30131HNMRδ1235899760747703566428355250223173。実施例622ラセミ体のトランス3-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-1-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-尿素トリホスゲン121mg,400μモルのDCM3mL中の撹拌溶液へ3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イルシクロペンチルアミン200mg,520μモル及びトリエチルアミン333μL,2.39ミリモルのDCM3mL中の混合物を滴下して、周囲温度で1時間撹拌した。メチル2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩240mg,1.60ミリモルの遊離塩基のDCM2mL溶液を滴下して、1時間後、この反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で冷ました。2日間静置させた後で、相セパレータカートリッジを使用して有機相を乾燥させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~100酢酸エチルによって精製して、80mg29のラセミ体のトランス-3-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-1-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-尿素をゴムとして得た。LCMS方法B,ESI:RT370分mH5224。ラセミ体のトランス-1-メチル-3-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-尿素ラセミ体のトランス-3-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-1-メチル-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-尿素80.0mg,150μモル及び水酸化ナトリウム溶液1.5mL,1Nのメタノール1mL及びTHF1mL中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。希HClを加えて、この混合物をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によって精製した。入手した残渣をDCM/ジエチルエーテルでの摩砕によってさらに精製して、30mg51のラセミ体のトランス-1-メチル-3-[3-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-尿素を白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT340分mH382101HNMRδ1236900761700667566441409297250227179。実施例623[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル230mg,0.48ミリモル及びオルト酢酸トリエチル355μL,1.94ミリモルの酢酸4mL中の混合物を80°Cまで15分間加熱した。溶媒を真空で除去して、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液とDCMの間で分配した。塩素化した抽出物を洗浄水と塩水し、乾燥硫酸マグネシウムさせて、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中2メタノールによる精製によって、230mgの[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT345分mH4961。[1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル30.0mg,60.0μモル、水酸化ナトリウム水溶液2mL,1N、メタノール1mL、及びTHF1mLの混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をHCl水溶液2mL,1Nで処理して、濃縮乾固させた。逆相HPLC水0.1NH4OH中5~98アセトニトリルによる精製によって、5.70mgの[1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT291分mH356301HNMRδ1179845745725655520430263250238220199174141。実施例6241R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.15g,6.36ミリモルのDCM26mL中の混合物をトリフルオロ酢酸11mLで、周囲温度で20分間処理した。この混合物を真空で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、2.18g87の1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンを薄褐色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT211分mH39611HNMRδ876816810807772763711536409276247226183。1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン600mg,1.52ミリモルのメタノール9mL及びTHF9mL中の撹拌混合物へ水酸化ナトリウム水溶液3.80mL,7.60ミリモルを周囲温度で加えた。18時間後、溶媒を真空で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、黄色のシロップを得た。摩砕ジエチルエーテルによって、383mg99の1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンを灰色の固形物として得た。1HNMRδ1077873739657531402271266253230193169。3,3,3-トリフルオロ-N-[1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-プロピオンアミド1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン100mg,0.40ミリモルのDMF3mL中の撹拌溶液へ3,3,3-トリフルオロプロピオン酸42.4μL,0.48ミリモル、DMAP78.0mg,0.64ミリモル、HOBt86.5mg,0.64ミリモル、及びEDCI123mg,0.64ミリモルを加えた。撹拌を周囲温度で18時間続けた。この混合物をDCMで希釈し、洗浄水して、真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10メタノールと後続の単離生成物の結晶化アセトニトリルによる精製によって、71.5mg49の3,3,3-トリフルオロ-N-[1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-プロピオンアミドを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT231分mH36621HNMRδ1181857846746656518455328263256244225201173。実施例625[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-オキセタン-3-イル-アミン1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン200mg,505μモルのメタノール5.0mL溶液を塩化亜鉛275mg,2.02ミリモルと3-オキセタノン44.0μL,757μモルで処理して、氷浴で冷やした。シアノホウ水素化ナトリウム95.0mg,1.51ミリモルを加えて、この混合物を40°Cで5日間撹拌した。さらなる分量の3-オキセタノン90.0μLを加えて、40°Cでさらに24時間後、この反応物を、塩化アンモニウム/氷の混合物上へ注ぐことによって冷ました。水相を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10メタノールによって精製して、40.0mg18の[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-オキセタン-3-イル-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT224分mH4521HNMRδ885828784759758752669520493453409365272245244233200173。[1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-オキセタン-3-イル-アミン[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-オキセタン-3-イル-アミン62.0mg,1.37ミリモルのメタノール300μL及びTHF1.0mL中の溶液を2M水酸化ナトリウム溶液0.5mL,7.55ミリモルで処理して、周囲温度で8時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3溶液によって精製した。生成物をアセトニトリル摩砕によってさらに精製して、15.0mg6の[1R,3R-3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-オキセタン-3-イル-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT115分mH312191HNMRδ1180848746653521518469442399351264235232228216198189164162。実施例626ラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルラセミ体のトランス-[3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.50g,5.30ミリモル、オルト酢酸トリエチル3.45g,21.2ミリモルの酢酸30mL中の混合物を120°Cまで20分間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄飽和炭酸水素ナトリウム3xと塩水して、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~酢酸エチルによる精製によって、1.38g52のラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを薄黄色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT=350分mH49631HNMRδ859812796769760725701521427264235220201172141。ラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.38g,2.78ミリモル、トリフルオロ酢酸5mL、及びDCM10mLの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、生じる残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、1.01g92のラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンを橙色のフォーム固形物として得た。LCMS方法B,ESI:RT219分mH39631HNMRδ860812795769761691530373263234218203187155。ラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミンラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン155mg,392μモル及びトリエチルアミン218μL,1.57ミリモルのDCM/DMF4mL,1:1中の撹拌溶液へ2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート113μL,784μモルを加えた。撹拌を室温で18時間続けて、この混合物を真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10メタノールによる精製によって、157mg84のラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミンを薄黄色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT279分mH47841HNMRδ860812795769761692521359321269260234216205165。ラセミ体のトランス-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミンラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミン155mg,324μモル、水酸化ナトリウム水溶液0.81mL,1.62ミリモル、2M、メタノール3mL、及びTHF3mLの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物をDCMと水の間で分配し、有機物を分離させて塩水で洗浄してから、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10[メタノール中2MNH3]に続く逆相HPLC水0.1NH4OH中5~50アセトニトリルによる精製によって、25.1mgのラセミ体のトランス-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2,2,2-トリフルオロ-エチル-アミンを白色の残渣として得た。LCMS方法A,ESI:RT195分mH33831HNMRδ1179845744651521362328265261234221205167。実施例627ラセミ体のトランス-3-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミノ]-プロピオニトリルラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン176mg,445μモル及びアクリロニトリル147μL,2.23ミリモルのエタノール5mL,IMSグレード中の混合物を80°Cまで2時間加熱した。冷却後、この混合物を真空で濃縮して、195mg98のラセミ体のトランス-3-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミノ]-プロピオニトリルをクリーム色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT232分mH4494。ラセミ体のトランス-3-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミノ]-プロピオニトリルラセミ体のトランス-3-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミノ]-プロピオニトリル192mg,428μモル及びフッ化テトラブチルアンモニウム溶液1.28mL,1.28ミリモル、THF中1MのTHF3.72mL中の混合物を60°Cまで18時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加えて、この混合物を水3xで抽出した。合わせた水性抽出物をDCM/MeOH10:1で抽出して、有機層を分離させて、真空で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:クロロホルム~クロロホルム中10[メタノール中2MNH3]による精製によって、38.0mg29のラセミ体のトランス-3-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミノ]-プロピオニトリルを薄黄色のフォームとして得た。LCMS方法A,ESI:RT117分mH30931HNMRδ1178845743652519356279261242215201163。実施例628ラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2-メトキシ-エチル-アミンマイクロ波照射を使用して、ラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン155mg,392μモル、2-ブロモエチルメチルエーテル59.9mg,431μモル、炭酸カリウム108mg,780μモル、及びDMF2mLの混合物を、135°Cまで15分間加熱した。この混合物を濾過し、真空で濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~10メタノールDCM中によって精製して、88.0mg49のラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2-メトキシ-エチル-アミンをベージュ色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT229分mH45441HNMRδ860813795770761692518351341326269264232214204161。ラセミ体のトランス-2-メトキシ-エチル-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-アミンラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-2-メトキシ-エチル-アミン86.0mg,190μモル、水酸化ナトリウム水溶液0.48mL,950μモル、2M、メタノール3mL、及びTHF3mLの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物をDCMと水の間で分配し、有機物を分離させて塩水で洗浄してから、濃縮乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10[メタノール中2MNH3]に続く逆相HPLC水0.1NH4OH中5~50アセトニトリルによる精製によって、17.6mgのラセミ体のトランス-2-メトキシ-エチル-[3-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-アミンを無色のゴムとして得た。LCMS方法A,ESI:RT157分mH31431HNMRδ1178845743651517353342326270261242215201182163。実施例629ラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンラセミ体のトランス-[3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.12ミリモル、[1R,3R-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルと同様に製造したをトリフルオロ酢酸5mLで、周囲温度で1時間処理した。この混合物をカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、695mg86のラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンをベージュ色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT218分mH3820。ラセミ体のトランス-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンラセミ体のトランス-3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン230mg,600μモルのメタノール3mL及びTHF3mL中の撹拌溶液へ水酸化ナトリウム水溶液3mL,1Nを加えた。3時間後、この反応物をHCl水溶液約2mL,1Nの添加によって中和して、真空で濃縮した。カラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2MNH3による精製によって、150mg100のラセミ体のトランス-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミンをベージュ色のフォームとして得た。LCMS方法B,ESI:RT034分mH2420。ラセミ体のトランス-2-シアノ-N-[3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-アセトアミドラセミ体のトランス-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン100mg,0.41ミリモルのアセトニトリル3mL及びDCM3mL中の撹拌混合物へシアノ酢酸42.0mg,0.50ミリモル、EDCI127mg,0.66ミリモル、DMAP81.0mg,0.66ミリモル、及びHOBt79.0mg,0.58ミリモルを加えた。撹拌を18時間続けた。溶媒を真空で除去して、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中10メタノール、次いでDCM中5~10[メタノール中2MNH3]によって精製して、47.0mg37のラセミ体のトランス-2-シアノ-N-[3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-アセトアミドを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT187分mH309281HNMRδ1185857852832748680525436365226169。実施例630ラセミ体のトランス-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチルアミン94.6mg,392μモル及びトリエチルアミン109μL,784μモルのDCM2mL中の撹拌溶液へ塩化メタンスルホニル30.3μL,392μモルを加えた。次いで、この混合物を周囲温度で撹拌してから、濾過した。この固形物をDCMと水で洗浄してから、空気乾燥させた。この固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー勾配:クロロホルム~クロロホルム中10[メタノール中2MNH3]によって精製して、20.7mg17のラセミ体のトランス-N-[3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンチル]-メタンスルホンアミドをベージュ色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT189分mH32021HNMRδ1184856832747740683525404295244224205176。実施例631トランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノールトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル750mg,1.66ミリモル及びホウ水素化ナトリウム75.0mg,2.00ミリモルのTHF20mL及びMeOH0.5mL中の溶液を還流で8時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、残渣をNH4Cl水溶液25mLと酢酸エチル2x25mLの間で分配した。有機層を乾燥MgSO4させ、蒸発させて、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10MeOHによって精製して、143mgのゴムを得た。これは、所望の生成物と脱スルホニル化された出発エステルの3:1混合物であると決定された。LCMSmH4100NMRδ89282482080178175751749744677445435361252244239230215207189186142128。トランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノールTHF5mL中の粗製のトランス-[4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノール35.0mg,ほぼ0.09ミリモルへTHF中1MTBAF0.25mL,0.25ミリモルを加えて、この溶液を還流で3時間撹拌し、蒸発させて、残渣をSCX-2カートリッジ勾配溶出:MeOH~MeOH中2MNH3に通過させた。関連する画分を蒸発させて、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10MeOHに続く無水エタノールからの結晶化によって精製して、6.0mgのトランス-[4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESIRT200分mH2712NMRδ858830746679462351243232214205208194176165147134。実施例632トランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸12.5g,87.0ミリモルのメタノール400mL及び濃硫酸9.0mL中の溶液を室温で1週間撹拌した。次いで、この混合物を重炭酸ナトリウムで中和して、溶媒を真空下に濃縮した。この残渣を水に取って、DCMで連続的に18時間抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、9.20g67のトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルをオイルとして得た。1HNMRδ367267224202190155141119110。トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、及びトランス-4-5-アセチルアミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン13.1g,38.8ミリモル、トランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル6.70g,42.7ミリモル、プロパン-2-オール130mL、及びジイソプロピルエチルアミン9.30mL,54.3ミリモルの混合物を撹拌して、還流で1.5時間加熱した。この混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、17.7g99の粗製の4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを黄色の固形物として得た。1HNMRδ91090823816765759752669396384371241230222219211173160153140。この材料を酢酸150mLに懸濁させた。水酸化パラジウム担持カーボン2.50g,20触媒ローディングを加えて、不活性気体を水素に置き換えた。水素雰囲気を維持しながら、この混合物を50°Cで6.5時間加熱してから、室温で18時間撹拌した。この反応混合物をCelite登録商標のパッドに通して濾過した。このパッドをDCMで洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配してから、分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーDCM中0~100酢酸エチルで溶出させるによって精製して、12.0g72のトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを紫色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT244分mH42921HNMRδ801796766760752745671509433373361359230200187160147135121。また、2.20g5のトランス-4-5-アセチルアミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルも茶褐色の固形物として単離した。LCMS方法I,ESI:RT281分mH47121HNMRδ904808802771765761753684552379365359229201196186161145139124。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルトランス-4-5-アセチルアミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.20g,4.68ミリモル及びp-トルエンスルホン酸一水和物89.0mg,0.47ミリモルのトルエン30mL中の混合物を還流で64時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を水で洗浄してから、真空下に濃縮したいくらかの微細な固形物が有機相に懸濁した。残渣をエーテルとアセトニトリルで摩砕して、1.67g79のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを緑色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT300分mH45321HNMRδ860813793770761719460445366280260223206200190181165。トランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル200mg,0.44ミリモルのTHF4mL溶液へ0°Cで臭化マグネシウムメチルエーテル中3.0M溶液の737μL,2.21ミリモルを加えた。この混合物を撹拌して、そのまま周囲温度へ温めた。次いで、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理して、DCMで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して粗製のトランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールを橙色の半固形物として得て、これを精製せずに使用した。LCMS方法I,ESI:RT275分mH45331HNMRδ858811797768760705451436419263216185158146141130111。トランス-2-[4-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オール粗製のトランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オール0.44ミリモルであると仮定されるをフッ化テトラブチルアンモニウムの1MTHF溶液10mL,10.0ミリモルに溶かした。この混合物を還流で1時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を水で希釈した。Isolute登録商標C18カートリッジを使用する逆相カラムクロマトグラフィー水中10~100アセトニトリルで溶出させるに次ぐ逆相HPLC水中5~95アセトニトリルによる精製によって、55.0mg40のトランス-2-[4-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-イル-シクロヘキシル]-プロパン-2-オールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT239分mH31331HNMRδ1178845746668453432420262240220209188163150143129113。実施例633トランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノールトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル200mg,0.44ミリモルのDCM4mL中の冷たい0°C溶液を水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.0M溶液の906μL,0.91ミリモルで処理した。この混合物を冷たいまま1時間撹拌してから、10酒石酸ナトリウムカリウム水溶液2mLで処理した。この混合物を冷やさずに2時間撹拌してから、水とDCMの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10メタノールで溶出させるによって精製して、粗製のトランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノールを、静置時に固化する緑色のオイルとして得た。LCMS方法I,ESI:RT253分mH4253。トランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノール粗製のトランス-2-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノール0.44ミリモルであると仮定されるのTHF10mL溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1M溶液の880μL,0.88ミリモルで処理した。この混合物を還流で18時間加熱した。冷やした混合物を、Isolute登録商標SCX-2カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィー勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製した。生じる残渣を逆相HPLC水中5~95MeCNによって精製して、52.0mg41のトランス-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-メタノールを白色の固形物としてを得た。LCMS方法A,ESI:RT202分mH28531HNMRδ1177845745667460433262238220204187177161135120。重水素化TFAの添加:1HNMRδ881779690481458m1H3362942442212161951851651411222つの移動プロトンの非存在。実施例634トランス-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノールグリコールアミド1.88g,25.0ミリモルの乾燥THF30ml溶液を窒素下にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム4.45g,23.4ミリモルで処理して、この混合物を周囲温度で2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール15mLで処理して、トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン3.90g,7.80ミリモルの無水エタノール40mL懸濁液へ窒素下に加えた。この混合物を75°Cまで1.5時間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、相を分離させた。水相をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色のオイルを得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHで溶出させるによって精製して、脂肪族の不純物がいくらか混在した、2.50g60のトランス-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノールを灰白色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT435分mH54141HNMRδ884826818789762744683500467452393378320250238196093014。トランス-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセントランス-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノール2.30g,4.26ミリモル、炭酸アリルエステルtert-ブチルエステル3.40g,21.3ミリモルを乾燥THF20mLに取って、混合物を真空/アルゴンx3で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.25g,0.22ミリモルを加えて、混合物を70°Cで1時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮して橙色の固形物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~30酢酸エチルで溶出させるによって精製した。これにより、トランス-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン2.30g,93を灰白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT503分mH58111HNMRδ887827820786760743683595580534517483470456401392378242221217206201189170150093013。トランス-4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールトランス-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-1-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン2.30g,3.96ミリモル、エタノール50mL,IMSグレード、濃HCl1.3mLの混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して少量として、残渣をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。相を分離させた。水相をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、1.89g100のトランス-4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノールを灰白色のフォームとして得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ888829820785760744685595580534518485474460405391247219205194170150。トランス-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセントランス-4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール0.30g,0.64ミリモル、2,6-ジtert-ブチル-4-メチル-ピリジン0.46g,2.25ミリモル、銀トリフラート0.52g,1.99ミリモルの乾燥DCM5mL中の混合物を窒素下に0°Cへ冷やしてから、ヨードメタン0.13mL,2.09ミリモルを加えた。この混合物を0°Cで4時間撹拌して、そのまま室温で一晩撹拌した。薄緑色の固形物が沈殿して、この混合物をDCMで希釈して、濾過した。濾液を10クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100酢酸エチルによって精製して、0.12g39のトランス-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを灰白色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT345分mH4811。トランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールトランス-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.12g,0.25ミリモル、1,3-ジメチルバルビツール酸0.20g,1.25ミリモル、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム060.0mg,0.05ミリモルのDCM5mL中の混合物を70°Cで4時間撹拌してから、真空下に濃縮した。生じる残渣をIsolute登録商標SCX-2カラム勾配:DCM~DCM中5~60[メタノール中2MNH3]溶液によって精製して、72.0mg65のトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを得た。LCMS方法I,ESI:RT257分mH44111HNMRδ868817810798775757712573479476463359344334229213202189150131。トランス-[1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノール70.0mg,0.16ミリモルのメタノール3mL及びTHF2mL中の懸濁液を1M水酸化ナトリウム水溶液0.79mL,0.79ミリモルで処理して、この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて、水性の残渣をDCMx3で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10[MeOH中2MNH3]による精製によって、49.0mg98のトランス-[1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法A:RT220分mH30121HNMRδ1187854748670566478474464356346334243230227219199191148134。実施例635トランス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセントランス-4-[2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノール240mg,0.50ミリモル、2,6-ジtert-ブチル-4-メチルピペリジン360mg,1.75ミリモル、及びトリフルオロメタンスルホン酸銀400mg,1.55ミリモルの乾燥DCM中の混合物を0°Cへ冷やした。ヨードメタン102μl,1.63ミリモルを加えて、この反応混合物を0°Cで3時間に続いて室温で16時間撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濾液を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~70酢酸エチルによって精製して、140mg57のトランス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色のフォームとして得た。LCMS方法H,ESI:RT365分mH49531HNMRδ888823785755747686585526518501396346235195171148。トランス-R-1-[-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-2-R-1-アリルオキシ-エチル-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン120mg,0.24ミリモル及び1,3-ジメチルバルビツール酸190mg,1.21ミリモルの混合物をアルゴン下に乾燥THFに溶かした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム028.0mg,0.024ミリモルを加えて、この反応物を70°Cで2時間加熱した。溶媒を真空下に濃縮して、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~5MeOHによって精製して、88.0mgのトランス-R-1-[-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法B,ESI:RT288分mH45521HNMRδ870813797770761710575514484354221194161139。トランス-R-1-[1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-R-1-[-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール88.0mg,0.19ミリモルの水酸化ナトリウム水溶液0.95ミリモル含有THF/メタノール中の混合物を64時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、58.0mg97のトランス-R-1-[1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT234分mH31551HNMRδ1185854747669566512484354239224194163140。実施例636トランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステル1.50g,4.88ミリモルのTHF15mL及びメタノール15mL中の溶液へナトリウムメトキシドのメタノール溶液25溶液の6.0ml,約27.0ミリモルを加えた。この混合物を還流で6.75時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮してほとんどの溶媒を除去してから、水10mLで希釈した。次いで、この混合物を1M塩酸で慎重に中和してから、DCM3x20mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー9:1シクロヘキサン:酢酸エチルで溶出させるによって精製して、1.07g90のトランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδ436337332318207197184175156145144116096。トランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩トランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.41g,5.80ミリモルのDCM12mL溶液をトリフルオロ酢酸4mLで処理した。この混合物を1時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をエーテルに取って、全部で5回真空下に濃縮して、1.88gの粗製のトランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩を無色の残渣として得た。これはさらに精製しなかった。1HNMRδ748334322315300211200194183165150146131113096。トランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-アミン粗製のトランス-4-メトキシメチル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩1.88g,約5.80ミリモル、1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.80g,5.30ミリモル、プロパン-2-オール55mL、及びジイソプロピルエチルアミン4.33mL,25.4ミリモルの混合物を還流で撹拌して加熱した。4時間後、この混合物を冷やすと、黄色の固形物が沈殿した。これを濾過によって採取し、プロパン-2-オール2x5mLで洗浄して真空下に乾燥させて、1.92g75のトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-アミンを黄色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT412分mH44511HNMRδ889881812780775765697402390323317210200180170165151150135128114。トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミントランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-アミン1.92g,4.32ミリモル、鉄粉0.96g,17.3ミリモル、塩化アンモニウム1.39g,26.0ミリモル、及びメタノール/水90mL,3:1の混合物を還流で1時間撹拌して加熱した。冷やした混合物をCelite登録商標のパッドに通して濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させて、残渣をDCMに溶かしてから、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中20~50酢酸エチルで溶出させるによって精製して、1.79g99のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを灰色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT249分mH41521HNMRδ814781757739655470372355335324222211195185176150133107。トランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールグリコールアミド1.00g,13.9ミリモルのTHF20mL溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム2.47g,13.0ミリモルを加えた。この混合物を2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール20mLに取って、トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1.79g,4.30ミリモルの無水エタノール20mL懸濁液へ加えた。この混合物を75°Cで1時間加熱した。この混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をDCM及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物へ取ると、沈殿が生成して、濾過によって採取して、アセトニトリルで洗浄した。先の溶媒混合物へのエーテルを加えると、さらに固形物が沈殿した。これも濾過によって採取して、アセトニトリルで洗浄した。合わせた固形物を真空下に乾燥させて、1.72g87のトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを白色の固形物として得た。1HNMRδ86781379676976071057477472460328324223209196182132118。トランス-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノール150mg,0.33ミリモルのTHF3mL及びメタノール3mL中の懸濁液へ水酸化ナトリウム水溶液1.0M溶液の1.50ml,1.50ミリモルを加えた。この混合物を周囲温度で3日間撹拌した。生じる溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液1.5mLで処理して、有機溶媒を真空下に除去した。生じる懸濁液を濾過して、残渣を水とエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させて、83.0mg80のトランス-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT253分mH31521HNMRδ1184852746670564477470461329326240226200182135120。実施例637トランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルR-ラクトアミド2.25g,25.2ミリモルのTHF30mL溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム4.32g,22.5ミリモルを加えた。この混合物を室温で2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール60mLに取って、10分後、トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル3.21g,7.50ミリモルを加えた。この混合物を75°Cで2時間加熱した。この混合物が冷えるにつれて沈殿が生成し、この懸濁液を氷/水で冷却して、沈殿を濾過によって回収した。この固形の残渣を水に次いでアセトニトリルで洗浄してから、真空下に乾燥させた。次いで、このエタノール性の濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣を酢酸エチル30mLで希釈し、元の固形物の水及びアセトニトリル洗液と合わせてから、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mLで洗浄した。相を分離させて、水相を酢酸エチル30mLで抽出した。合わせた有機相において固形物が沈殿し始めて、これを真空下に濃縮して、ほぼ10mL容量とした。この固形物を濾過によって回収し、アセトニトリル10mLで洗浄し、真空下に乾燥させた。この2つの固形物の収穫物をそれぞれTHF100mLに溶かして、濾過した。合わせた濾液を真空下に濃縮した。生じる残渣をアセトニトリル5mLで洗浄して真空下に乾燥させて、2.84g77のトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT306分mH48321HNMRδ869814810793772766764757718574518509489477365287272226207199188171157。トランス-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.80g,5.80ミリモル及びイミダゾール0.60g,8.44ミリモルのDMF5.6mL懸濁液へtert-ブチルジメチルクロロシラン1.01g,6.7ミリモルを加えた。16時間撹拌後、さらなるイミダゾール0.60g,8.44ミリモル及びtert-ブチルジメチルクロロシラン1.01g,6.70ミリモルを加えた。この混合物をさらに4時間撹拌してから水15mLを加えて、酢酸エチル2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水2x10mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。残留したゴムをシクロヘキサンで摩砕し、真空下に乾燥させて、2.83g82のトランス-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT464分mH59741HNMRδ8848247837460752751745686539521409375266256241223207198182163161089012001。トランス-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキシル-メタノールトランス-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル597mg,1.00ミリモルのDCM20mL溶液を水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン中1.0M溶液の2.5ml,2.50ミリモルで、0°Cで処理した。この混合物を冷たいまま1時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液2.0mLで処理した。5分後、水20mLを加えて、相を分離させた。水相をDCM3x15mLで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー1:1エーテル:シクロヘキサン~エーテルで溶出させるによる精製によって、210mg37のトランス-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキシル-メタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT423分mH56941HNMRδ885826821782759753750744694545535518506361243226217206205195191179162135116089013001。トランス-6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセントランス-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキシル-メタノール250mg,0.36ミリモル、トリフルオロメチルスルホン酸銀287mg,1.12ミリモル、及び2,6-ジtert-ブチル-4-メチルピリジン260mg,1.26ミリモルのDCM5.4mL中の混合物を音波処理して、生じるスラリーを0°Cへ冷やした。この混合物をヨードメタン156mg,73.0μL,1.17ミリモルで処理して、冷たいまま3時間撹拌した。この混合物をそのまま室温へ温めてから、0.1M塩酸15mL,1.50ミリモルで処理した。この混合物をDCM2x15mLで抽出して、合わせた有機抽出物を濾過して、懸濁した固形物を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下に除去して、生じる生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー1:1シクロヘキサン:エーテルで溶出させるによって精製して、145mg67のトランス-6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色のフォームとして得た。LCMS方法I,ESI:RT499分mH58331HNMRδ88382821780758752750744693538516504341332241224215203202184161135115089012001。トランス-R-1-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-6-ベンゼンスルホニル-2-[R-1-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン145mg,0.25ミリモルのTHF3mL及びメタノール3mL中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1.5ml,1.50ミリモルを加えた。この混合物を18時間撹拌してから、塩酸1.0M水溶液の5.0ml,5.0ミリモルを加えて、撹拌を24時間続けた。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和してから、減圧下に濃縮して残留の水相を得て、これをDCM3x10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。入手したゴム状の残渣は、摩砕シクロヘキサン時に固化して、真空下に乾燥させて、70.0mg85のトランス-R-1-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを淡黄褐色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT267分mH32911HNMRδ1182854746671566516507489476330327243229203185163134119。実施例638トランス-{N-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミド}-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノール200mg,0.44ミリモルをTHF5mLに溶かして、N-Boc-メタンスルホンアミド189mg,0.97ミリモルに続いてトリフェニルホスフィン231mg,0.88ミリモルを加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル173μL,0.88ミリモルを加えて、この混合物を室温で64時間撹拌した。水を加えて、この混合物を酢酸エチルx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:9:1シクロヘキサン:酢酸エチル~3:1シクロヘキサン:酢酸エチルによる精製によって、383mg138の粗製のトランス-{N-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミド}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法Q,ESI:RT443分mH6322。トランス-N-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミドトランス-{N-6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミド}-カルバミン酸tert-ブチルエステル278mg,0.44ミリモルをDCM3mLに溶かして、トリフルオロ酢酸3mLを加えた。この混合物を室温で1.5時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、182mg78のトランス-N-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミドを得た。LCMS方法Q,ESI:RT357分mH5322NMRδ870814798771761711463458329325297215194127。トランス-N-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミドトランス-N-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミド182mg,0.34ミリモルをTHF1.5mLとメタノール1.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液1.5mLを加えて、この混合物を45°Cで1時間撹拌した。1MHCl水溶液3mLを加えて、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中6メタノール中2MNH3と後続のアセトニトリルでの摩砕による精製によって、54mg41のトランス-N-[1-4-メトキシメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル]-メタンスルホンアミドを得た。LCMS方法A,ESI:RT279分mH3921NMRδ1188855777748671462456329325297234196128。実施例639トランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-酢酸エチルエステルトランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.03g,4.80ミリモルの乾燥トルエン38mL懸濁液を窒素雰囲気下に酢酸ロジウム110mg,200μモルで処理して、還流で加熱した。ジアゾ酢酸エチル600μL,5.70ミリモルの乾燥トルエン9mL溶液を1.5時間にわたり滴下した。次いで、この混合物を還流でさらに30分間撹拌して、そのまま周囲温度へ一晩冷やした。この反応物をさらなる分量の酢酸ロジウム50mgで処理して、再加熱して還流させた。乾燥トルエン5mL中のさらなるジアゾ酢酸エチル300μLを1時間にわたり滴下した。加熱を30分間続けてから、冷やした混合物を真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~35酢酸エチルによって精製して、720mg50のトランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-酢酸エチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT363分mH32401HNMRδ435421409344332204144128113。トランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-酢酸トランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-酢酸エチルエステル720mg,2.40ミリモルのメタノール18mL及び水6mL中の溶液を水酸化リチウム一水和物210mg,5.00ミリモルで処理して、周囲温度で2.25時間撹拌した。メタノールを真空下に除去して、残渣を酢酸エチルと1MHClの間で分配した。相を分離させて、水相を酢酸エチル2x中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、600mg92のトランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-酢酸を白色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT296分mH29601HNMRδ438412341204144115。トランス-4-カルバモイルメトキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルオキシ-酢酸600mg,2.20ミリモル及びトリエチルアミン400μL,2.90ミリモルのTHF22mL溶液を0°Cで、クロロギ酸エチル250μL,2.60ミリモルで滴下処理した。30分後、水酸化アンモニウム2.20mL,170ミリモルを滴下した。この金色の溶液を周囲温度で30分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を1MHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、550mg92のトランス-4-カルバモイルメトキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT282分mH29501HNMRδ652555438396344330203144138116。トランス-4-シアノメトキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-4-カルバモイルメトキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル500mg,1.80ミリモル及びトリエチルアミン510μL,3.70ミリモルのDCM9mL懸濁液を0°Cで、塩化2,2,2-トリクロロアセチル310μL,2.80ミリモルのDCM1mL溶液で滴下処理した。この添加の後で、この混合物を周囲温度で45分間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、相を分離させた。水相をDCM2xで抽出して、合わせた有機相を10クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~40酢酸エチルによる精製によって、280mg60のトランス-4-シアノメトキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT353分mH25501HNMRδ437427347205144138118。トランス-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩トランス-4-シアノメトキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル280mg,1.10ミリモルのDCM22mL溶液をトリフルオロ酢酸22mLで処理して、周囲温度で30分間撹拌した。この混合物をトルエンで希釈して、真空下に濃縮した。この残渣をトルエンと共沸させて、450mg定量的な収率のトランス-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩を無色のオイルとして得た。LCMS方法Q,ESI:RT059分mH15401HNMRδ775443335295199190125。トランス-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルオキシ]-アセトニトリル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン340mg,1.00ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン440μL,2.50ミリモルのプロパン-2-オール懸濁液をトランス-4-アミノ-シクロヘキシルオキシ-アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩300mg,1.10ミリモルで処理して、マイクロ波照射を使用して、120°Cで2x10分間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈してから、真空下に濃縮した。入手した残渣をDCMと水の間で分配して、相を分離させた。水相をDCM2xで抽出した。合わせた抽出物を10クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~50酢酸エチルによる精製によって、350mg76のトランス-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルオキシ]-アセトニトリルを黄色のゴムとして得た。LCMS方法Q,ESI:RT422分mH45611HNMRδ911908820762752669431400364219157126。トランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルオキシ]-アセトニトリルトランス-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルオキシ]-アセトニトリル350mg,770μモルのエタノール2.5mL及び水800μLの混合物中の懸濁液を塩化アンモニウム250mg,4.60ミリモルと鉄粉170mg,3.10ミリモルで処理して、80°Cで90分間加熱した。この反応混合物を熱いままCelite登録商標に通して濾過して、エタノール/水で数回洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、この残渣を水で希釈して、DCM3x中へ抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。鉄入りの濾過ケークをDCM中20メタノールにおいて撹拌し、濾過して、さらなる生成物が抽出されなくなるまで繰り返した。合わせた濾液を水で洗浄して、相を分離させた。水相をDCM2xで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して、上記に単離した材料と合わせて、300mg91のトランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルオキシ]-アセトニトリルを黄色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT276分mH42611HNMRδ814783753749745652472430373358280216148133。トランス-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ}-アセトニトリルテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム400mg,2.10ミリモルの乾燥DCM3.2mL懸濁液を窒素雰囲気下にR--ラクトアミド200mg,2.30ミリモルで処理して、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を真空下に濃縮して、残渣を無水エタノール1.5mL中で撹拌した後で、トランス-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシルオキシ]-アセトニトリル300mg,710μモルの無水エタノール5.3mL懸濁液で処理した。この混合物を75°Cで2時間加熱し、冷やして、真空下に濃縮した。入手した残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分配して、水相を酢酸エチル2xで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~72MNH3/メタノール溶液による精製によって、280mg82のトランス-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ}-アセトニトリルを白色のフォームとして得た。LCMS方法Q,ESI:RT335分mH48011HNMRδ886822786755747680516472461438380276236204175161。トランス-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ}-アセトニトリルトランス-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ}-アセトニトリル280mg,580μモルのメタノール3mL溶液を2M水酸化ナトリウム溶液1.5mL,3.00ミリモルで処理して、周囲温度で1時間撹拌した。このメタノールを真空下に除去し、水相を水で希釈して、酢酸エチル2x中へ抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~15[メタノール中2MNH3]による精製。摩砕アセトニトリルによるさらなる精製によって、48.0mg24のトランス-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルオキシ}-アセトニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT241分mH34011HNMRδ1187855749669567514485459387241227197163150。実施例640トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸アミドマイクロ波照射を使用して、トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル226mg,0.50ミリモルのメタノール性NH37M;5mL懸濁液を120°Cで1時間加熱した。追加のMeOH中NH37M,5mLを加えて、150°Cでの加熱を6時間再開した。蒸発時の残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10MeOHへ処して、30.0mg14のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸アミドを薄黄色の固形物として得た。LCMSmH4240NMRδ889821818795779756750748742673578447438240226222214202192174。トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸アミド50.0mg,0.12ミリモル及びイミダゾール25.0mg,0.37ミリモルのピリジン2mL中の撹拌溶液へ氷-MeOH浴で冷却しながら、オキシ塩化リン130mg,0.84ミリモルを加えた。この混合物をそのまま2時間にわたり室温へ温め、蒸発させて、残渣をNH4Cl水溶液10mLと酢酸エチル3x10mLの間で分配した。有機層を乾燥MgSO4させて蒸発させて、52.0mgの粗製のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリルをゴムとして得た。LCMSmH4060NMRδ869835817813793762752712475462288275240221206190。トランス-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリル50.0mg,0.12ミリモルのTHF5mL溶液へTHF中1MTBAF1mL,1.00ミリモルを加えて、この混合物を還流で1.5時間撹拌した。蒸発時に残った残渣をIsolute登録商標SCX-2カートリッジに通過させた勾配溶出:MeOH~MeOH中2MNH3。関連する画分を蒸発させ、生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~10MeOHによって精製して、プロパン-2-オールより結晶させて、10.3mgのトランス-4-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリルを白色の結晶として得た。LCMS方法A,ESI:RT223分mH2662NMRδ85882774768548046829227924623021195。実施例641トランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩WO2009/145719に概説される手順に従って、トランス-4-t-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸より、トランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルのTFA塩のジエチルエーテル摩砕による単離と濾過の3工程で表題化合物を製造して、白色の固形物を63の全体収率で得た。1HNMRδ793303266205192158131。トランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトリフルオロ酢酸塩6.36g,26.7ミリモル、1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン8.21g,24.3ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン12.5mL,73.0ミリモルのプロパン-2-オール200mL中の混合物を還流で3時間加熱した。冷やした混合物を濾過して、沈殿をプロパン-2-オールで洗浄して、9.04g87のトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリルを山吹色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT415分mH42601HNMRδ911907820763753667406266224183158。トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリル5.00g,11.8ミリモル、鉄粉約325メッシュ、2.59g,47.0ミリモル、及び塩化アンモニウム3.74g,70.5ミリモルのエタノール及び水の混合物3:1,400mL中の懸濁液を還流で4時間機械的に撹拌した。冷やした混合物をCelite登録商標に通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して容量を減らして、残渣をDCM3x中へ抽出した。合わせた抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。ジエチルエーテル摩砕による精製によって、4.51g97のトランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリルを淡灰色の固形物として得た。LCMS方法Q,ESI:RT269分mH39611HNMRδ802765757747676509436376270204194172129。トランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリルテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム5.36g,28.2ミリモル及びR--ラクトアミド2.85g,32.0ミリモルの乾燥THF40mL懸濁液を窒素雰囲気下に周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮し、無水エタノール70mL中で10分間撹拌し、トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリル4.00g,10.1ミリモルで処理して、還流で2時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を酢酸エチルで摩砕して、5.25gのトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリルを灰白色の固形物として得た。さらに精製せずに使用した。LCMS方法Q,ESI:RT333分mH45031HNMRδ871813794769761725574514485323220185162。トランス-4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]シクロヘキサンカルボニトリル1.20g,2.67ミリモルのメタノール/THF1:1,150mL溶液を1M水酸化ナトリウム溶液20mLで処理して、室温で3時間撹拌した。有機溶媒を真空下に除去して、水性の残渣を酢酸エチル3x中へ抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:酢酸エチル中0~10[メタノール中2MNH3]による精製と、逆相HPLC勾配:水0.1NH4OH中5~75アセトニトリルによるさらなる精製で、149mg18のトランス-4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT230分mH310101HNMRδ1185854745679565513485317232195181164。実施例642トランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルグリコールアミド1.37g,18.3ミリモルのTHF25mL溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム3.26g,17.2ミリモルを加えた。この混合物を2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール50mLに取って、トランス-4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.45g,5.73ミリモルを加えた。次いで、この混合物を、75°Cで1.25時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。次いで、水相をDCM中10メタノールで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、固形物を残した。いくらかの沈殿固形物が水相に残って、濾過によって回収した。合わせた固形物を摩砕アセトニトリルして、2.46g92のトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを薄灰色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT295分mH46921HNMRδ867815811794769763758719573478474464365280269225207200192173159。トランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルトランス-4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.21g,4.72ミリモルのDCM50mL懸濁液へ塩化tert-ブチルジメチルシリル2.50g,2.17mL,9.44ミリモルと2,6-ルチジン1.52g,1.64mL,14.2ミリモルを加えた。この混合物を1.5時間撹拌してから、クエン酸水溶液100mLで希釈した。相を分離させて、水相をDCMで抽出した。合わせた塩素化抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をエーテルに取って真空下に濃縮して、フォームを得た。これを摩砕シクロヘキサンして、2.65g96のトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT456分mH58331HNMRδ889824785759753751745684500479466375264252240225211202179166088010。トランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルカルバルデヒド-78°Cに維持したトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル435mg,0.75ミリモルのDCM15mL溶液へ水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液トルエン中1.0M溶液の1.12ml,1.12ミリモルを15分にわたり滴下した。この混合物を-78°Cで7時間の間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液2mLを加えた。次いで、この混合物を、そのまま周囲温度へゆっくり温めた。この混合物を水で希釈して、相を分離させた。水相をDCMで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーペンタン中10~95エーテルで溶出させるによって精製して、155mg38のトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルカルバルデヒドを得た。1HNMRδ976889824785755749683500477465259248242225217208162149088010。トランス-4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6,-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチルシラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルカルバルデヒド155mg,0.28ミリモル及びヒドロキシルアミン塩酸塩23.0mg,0.34ミリモルのギ酸3mL中の混合物を還流で1時間加熱した。この混合物を真空下に濃縮した。この残渣O-ホルミル化生成物と非ホルミル化生成物の混合物をTHF2mL、メタノール2mL、及び1.0M水酸化ナトリウム水溶液1mLに取った。この混合物を周囲温度で1日間、次いで40°Cで6時間撹拌した。冷やした混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液1mLで処理してから、水で希釈した。この混合物を凍結乾燥させて、生じる残渣を逆相HPLC水中5~95MeCNによって精製して、55.0mg67のトランス-4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6,-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサンカルボニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT216分mH29631HNMRδ118685274668056547847646532130824239221202192191175。実施例643[4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシリデン]-アセトニトリルカリウムtert-ブトキシド87.3mg,0.78ミリモルの乾燥THF8mL懸濁液を0°Cで、ホスホン酸シアノメチルジエチル0.13mL,0.78ミリモルでゆっくり処理して、この混合物を0°Cで1時間撹拌した。4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン0.30g,0.65ミリモルの乾燥THF4mL溶液を約15分にわたりゆっくり加えてから、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度で3時間撹拌した。DCMと水を加えて、相を分離させた。水相をDCMx2で抽出して、合わせた有機抽出物を10クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、0.42g100の[4-2-アリルオキシメチル-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシリデン]-アセトニトリルを、ほとんどすぐに結晶化する金色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法I,ESI:RT352分mH48811HNMRδ890827820787761745666594580540518500483402328317274263258232229211。[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシリデン]-アセトニトリルトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メトキシ-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールで使用したのと類似の手段によって表題化合物を製造して、74.0mg68の[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシリデン]-アセトニトリルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT301分mH44711HNMRδ871818809806777755686579570510494483298287274252233207。[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトニトリル[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシリデン]-アセトニトリル50.0mg,0.120ミリモルのDMF/THF3:1ml中の混合物を窒素下に10パラジウム/カーボン25.0mg,0.024ミリモルのパラジウムで処理した。この混合物を水素ガスでパージして、水素バルーンの雰囲気下に24時間撹拌した。触媒をCelite登録商標より濾過して取って、濾過ケークをDMFで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、50.0mg50の[4-6-ベンゼンスルホニル-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトニトリルを灰白色の半固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT299分mH4501。[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトニトリルトランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルで使用したのと類似の方法によって表題化合物を製造して、25.0mg72の[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトニトリルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT233分mH31011HNMRδ1186854850750744680665577565484475475462282and260243134残るシグナルは、シス及びトランス幾何異性体の混合。実施例644トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルDCM50mL中のトランス-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3.49g,15.0ミリモルをピリジン4.98mL,60.8ミリモルで処理した。この混合物を0°Cへ冷やして、塩化メタンスルホニル2.36mL,30.4ミリモルを5分にわたり滴下した。この混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、この混合物を真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水相を酢酸エチルx2で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシクロヘキサンで摩砕してから真空下に乾燥させて、白色の固形物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー1:1シクロヘキサン/酢酸エチルで溶出させるによるさらなる精製によって、4.17g90のトランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδ437402339300211200191181177164143118105。トランス-4-シアノメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステル0.93mg,3.00ミリモル及びシアン化ナトリウム0.44g,9.00ミリモルのDMSO10mL中の混合物を90°Cで4時間撹拌した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと塩水の間で分配して、水相を酢酸エチルx2で抽出した。合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、0.72g100のトランス-4-シアノメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδ438345333226210202196187171157145126103。トランス-4-アミノ-シクロヘキシル-アセトニトリルトランス-4-シアノメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.71g,3.00ミリモルのDCM15mL溶液をトリフルオロ酢酸2mLで処理して、この混合物を周囲温度で2.5時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を、IsoluteSCX-2カートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーMeOHに次いでMeOH中2MNH3で溶出させるによって精製した。関連する画分を合わせて真空下に濃縮して、0.40g97のトランス-4-アミノ-シクロヘキシル-アセトニトリルを得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ352342269260226194183170157124106。トランス{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-アセトニトリルトランス-4-アミノ-シクロヘキシル-アセトニトリルを使用する以外は、トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを製造するのに使用したのに類似した経路に従って表題化合物を製造して、0.19g40のトランス-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-アセトニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT242分mH32421HNMRδ10138807467406745295214764653502692492462262021821601146。実施例645トランス-4-アミノ-シクロヘキシル-アセトニトリルを使用して、グリコールアミドをR--ラクトアミドの代わりに利用する以外は、トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを製造するのに使用したのに類似した経路に従って表題化合物を製造して、55.0mg35のトランス-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-アセトニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT228分mH31021HNMRδ1184851745673669565478473462259244229209191152134。実施例646トランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-アクリロニトリルカリウムtert-ブトキシド49.0mg,0.44ミリモル及びTHF1.0mLの混合物を0°Cへ冷やして、シアノメチルホスホン酸ジエチル78.0mg,71μL,0.44ミリモルを加えた。この混合物を冷たいまま1時間撹拌してから、トランス-4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシルカルバルデヒド226mg,0.40ミリモルのTHF4mL懸濁液を加えた。この混合物を1時間撹拌してから、塩水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのクロマトグラフィー1:1エーテル:ペンタン~エーテルで溶出させるによって精製して、190mg82のトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-アクリロニトリルを無色のオイルとして得た。LCMS方法I,ESI:RT456分mH5762。トランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-アクリロニトリル190mg,0.33ミリモルの酢酸エチル10mL溶液へ10パラジウム担持カーボン33.0mgを加えた。この混合物を水素雰囲気下に24時間撹拌した。次いで、この混合物を不活性気体下にCelite登録商標のパッドに通し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下に濃縮して、176mg92のトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを無色のオイルとして得た。LCMS方法I,ESI:RT449分mH57831HNMRδ887824784756748689497475462248241225213194182166133118089010。トランス-3-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロピオニトリルトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-tert-ブチル-ジメチル-シラノキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリル176mg,0.30ミリモルのTHF3mL及びメタノール3mL中の溶液へ水酸化ナトリウム水溶液1.0M溶液の1.5ml,1.50ミリモルを加えた。この溶液を18時間撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水溶液1mLで処理した。この混合物を真空下に濃縮して、懸濁液を得た。この固形物を濾過によって採取して、Isolute登録商標NH2カートリッジでのカラムクロマトグラフィーDCM中10メタノールで溶出させるによって精製して、59.0mg61のトランス-3-[4-2-ヒドロキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル]-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT250分mH32421HNMRδ1186853748668565477472460261241225203187174154132118。実施例647トランス-4-ホルミル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10.0g,43.7ミリモルのDCM225mL中の混合物をジメチルスルホキシドDMSO75mLで処理してから、0°Cへ冷やした。ジイソプロピルエチルアミン30.4mL,0.17モルを加えて、三酸化イオウピリジン錯体27.8g,0.17モルのDMSO75mL中の微細懸濁液の滴下を続けた。この混合物を周囲温度で10分間撹拌してから、氷浴で冷やしながら、ジエチルエーテルと1N塩酸水溶液で希釈した。相を分離させて、水層をエーテルx2で抽出して、合わせた有機相を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。ペンタンでの摩砕によって、9.36g94のトランス-4-ホルミル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ962440351328220199144138116。トランス-E及びZ-[4-2-シアノ-ビニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルカリウムtert-ブトキシド5.54g,49.5ミリモルの乾燥THF110mL懸濁液へ0°Cでホスホン酸シアノメチルジエチル8.00mL,49.5ミリモルをゆっくり滴下して、この混合物を0°Cで1時間撹拌した。トランス-4-ホルミル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル9.36g,41.2ミリモルの乾燥THF290mL溶液を約15分にわたりゆっくり加えてから、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて、相を分離させた。水相を酢酸エチルx2で抽出して、合わせた有機相を10クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、12.6g>定量的のトランス-[4-2-シアノ-ビニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを、ホスホン酸エステル残渣がいくらか混在したE-異性体とZ-異性体の約1:2の混合物として得た。この金色のオイルは、ほとんどすぐに結晶化して、さらに精製せずに次の工程に使用した。E-異性体:1HNMRδ664529439426352328208183144135110。Z-異性体:1HNMRδ628525439426352328208183144135110。トランス-[4-2-シアノ-エチル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-E及びZ-[4-2-シアノ-ビニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル4.00g,16.0ミリモルのエタノール50mL,IMSグレード中の混合物を窒素下に10パラジウム/カーボン1.60g,1.50ミリモルパラジウムで処理した。この混合物を水素ガスでパージして、水素バルーンの雰囲気下に64時間撹拌した。この混合物をCelite登録商標に通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/シクロヘキサン1:3による精製によって、2.68g3工程で76のトランス-[4-2-シアノ-エチル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1HNMRδ437338236203179156144136119098。トランス-3-4-アミノ-シクロヘキシル-プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩トランス-[4-2-シアノ-エチル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.68g,10.6ミリモルのDCM30mL溶液をトリフルオロ酢酸30mLで処理して、この混合物を周囲温度で30分間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をトルエンx3と共沸させて、生じるオイルを摩砕ジエチルエーテルして固形物を得て、それをエーテルで洗浄して乾燥させて、2.75g97のトランス-3-4-アミノ-シクロヘキシル-プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。1HNMRδ788301237208189159149135104。トランス-3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-プロピオニトリル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン3.17gのプロパン-2-オール32mL中の撹拌懸濁液へトランス-3-4-アミノ-シクロヘキシル-プロピオニトリルトリフルオロ酢酸塩2.75g,10.3ミリモルとジイソプロピルエチルアミン4.09mL,23.5ミリモルを加えた。この混合物を還流で16時間撹拌してから、0°Cへ冷やした。この懸濁液を濾過して、この固形物プロパン-2-オールx2とエーテルで洗浄してから空気乾燥させて、3.83g90のトランス-3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-プロピオニトリルを山吹色の固形物として得た。1HNMRδ910899819766759752667391380240224196166155139m3H123110。トランス-3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-プロピオニトリルトランス-3-[4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-プロピオニトリル3.83g,8.50ミリモルのエタノール28.5mL,IMSグレード懸濁液を水9.5mLに続いて塩化アンモニウム2.71g,50.7ミリモルと鉄粉1.89g,33.8ミリモルで処理して、この混合物を80°Cまで45分間加熱した。この固形物を濾過して、エタノールIMSグレードで洗浄した。濾過ケークをDCMで反復的に抽出した。このDCM抽出物を水で洗浄して、水層をDCMx2で逆抽出した。合わせたDCM抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、2.08gの粗生成物を得た。上記からの濾過ケークをMeOH中2MNH3で反復的に抽出した。この洗液を真空下に濃縮して、後処理して、さらに190mgの粗生成物を得た。残っている濾過ケークをDCM35mLとともに撹拌して、DCMをデカントして捨ててから、DCM中20[MeOH中2NNH3]を加えた。合わせた塩素化抽出物をCelite登録商標に通して濾過して、微量の鉄残渣を除去して真空下に濃縮して、粗生成物の第三バッチ0.66gを得た。この粗生成物の3つのバッチをDCMに溶かし、合わせて、真空下に濃縮して、2.97g83のトランス-3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-プロピオニトリルを薄褐色の固形物として得て、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。1HNMRδ8017667577547466665104333683562011911811721501381191171042H溶媒ピークによって不明瞭。トランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルR--ラクトアミド2.00g,22.5ミリモルの乾燥THF31mL溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム4.00g,21.2ミリモルを加えて、この混合物を周囲温度で1.75時間撹拌した。溶媒を真空下に除去して、残渣を無水エタノール13mLに溶かして、トランス-3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキシル]-プロピオニトリル2.97g,7.00ミリモルの無水エタノール47mL懸濁液へ加えた。この混合物を75°Cまで1時間加熱してから、真空下に濃縮した。この残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配して、分離させた。水相を酢酸エチルx2で抽出して、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、茶褐色のオイルを得た。このオイルをアセトニトリルと酢酸エチルに溶かして、1N水酸化ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中2~5メタノールで溶出させるによる精製によって、2.29g68のトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを灰白色のフォームとして得た。1HNMRδ870813800770761706575517508489477259224209201187174156129115。トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリル2.29g,4.80ミリモルのメタノール24mL中の撹拌溶液へ2N水酸化ナトリウム水溶液12mL,24.0ミリモルを周囲温度で加えた。2時間後、追加の2N水酸化ナトリウム溶液12mLを加えて、この混合物を15分間撹拌した。この混合物を真空下に一部濃縮して、水性の残渣を酢酸エチルx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~12[MeOH中2NNH3]による精製によって、0.80gのトランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。上記の手順を同一のやり方で繰り返して、さらに0.44gのトランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。この生成物の2つのバッチをMeOH/DCMに溶かして、真空下に濃縮した。生じる固形物を摩砕アセトニトリルし、アセトニトリルとエーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、1.18g2工程で50のトランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT261分mH33821HNMRδ1185855748668566516507489477261244229204187175157131116。実施例6483-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸DCPrydeetalJMedChem2006494409の手順に従って製造した。1HNMRδ448438353339248237232224202192191182144143116111099。3-カルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸3.15g,13.0ミリモル及びN-メチルモルホリン1.52g,15.0ミリモルのTHF40mL溶液へ氷-メタノール浴中で冷やしながら、クロロギ酸イソブチル2.06g,15.0ミリモルを滴下した。30分間撹拌後、メタノール性アンモニア7M,5mLを加えた。この混合物をそのまま室温へ温めて、そのまま一晩静置させた。溶媒の蒸発時に残っている残渣をNH4Cl水溶液150mLとDCM150mLの間で分配した。有機層に懸濁した固形物を採取し、濾液を蒸発させて、合わせた固形物をメタノールより結晶させて、2.0766の3-カルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の板状粉platesとして得た。1HNMRδ665659340328235223201192191180180171142140121119105。3-シアノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル氷-メタノール浴中で冷やしたピリジン40mL中のオキシ塩化リン4.60g,30.0ミリモル及びイミダゾール1.22g,18.0ミリモルの混合物へ3-カルバモイル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.45g,6.00ミリモルをゆっくり加えた。この反応物を3時間撹拌し、そのまま室温へ温めた。この懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、固形物を合わせた後で、NH4Cl水溶液30mLとEtOAc3x30mLの間で分配した。合わせた有機層を乾燥MgSO4させて蒸発させて、930mg69の3-シアノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルをゴムとして得て、これを次の工程に直接使用した。1HNMRδ453429350333258244242233209199199177144139130118102。3-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリル3-シアノ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.74g,3.30ミリモルをTFA/DCMに溶かして、1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、3-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリルを茶褐色の固形物として得た。この粗製材料をさらに精製せずに使用した。LCMS方法H,ESI:RT035分mH1250。3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.01g,3.00ミリモル、3-アミノ-シクロヘキサンカルボニトリル3.30ミリモルと仮定される及びジイソプロピルエチルアミン2.60mL,15.0ミリモルのプロパン-2-オール30mL中の混合物を2時間加熱して還流させた。冷やした反応混合物を濾過して、黄色の固形物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:トルエン中0~10酢酸エチルによってさらに精製して、300mg23のシス-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノシクロヘキサンカルボニトリルを得た。1HNMRδ890880813784776766709411310228198179150。先の濾液を濃縮して、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:トルエン中0~10酢酸エチルによって精製して、220mg17のトランス-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノシクロヘキサンカルボニトリルを得た。LCMS方法I,ESI:RT376分mH42611HNMRδ892813788777765699427326218199191183158。シス-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリルシス-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノシクロヘキサンカルボニトリル730mg,1.72ミリモル、塩化アンモニウム552mg,10.3ミリモル、及び鉄粉384mg,6.88ミリモルのメタノール/H2O3:1,v/v中の混合物を85°Cで3.5時間加熱した。冷やした反応混合物をセライトに通して濾過して、濾液を真空下に濃縮した。この残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮してフォームとした。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4MeOHによって精製して、0.55g81のシス-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LCMS方法H,ESI:RT245分mH39611HNMRδ801766757749675514436372298222201184175153136122。ラセミ体のシス-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキサンカルボニトリルテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム800mg,4.20ミリモル及びR--ラクトアミド450mg,5.04モルの乾燥THF中の混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を真空100ミリバール、40°C下に蒸発させて、希薄で澄明なオイルを得た。これへエタノール中のシス-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボニトリル550mg,1.40ミリモルを加えて、この反応物を45°Cで2時間撹拌した。この反応物を真空下に濃縮し、DCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮してオイルとした。生じる残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~4MeOHによって精製して、650mgのラセミ体のシス-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキサンカルボニトリルを得た。LCMS方法I,ESI:RT294分mH45011HNMR異性体1δ871814799769769762720578514486302228211190162154;異性体2δ871814799769769762720571514486302228211190162154。ラセミ体のシス-3-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボニトリルシス-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-シクロヘキサンカルボニトリル650mg,1.40ミリモルと仮定されるの水酸化ナトリウム水溶液7.00ミリモル含有THF/メタノール中の混合物を16時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させて少量とし、残渣をDCMに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。生じる残渣をカチオン交換シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM中0~100[MeOH中2MNH3]によって精製して、303mg70のラセミ体のシス-3-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサンカルボニトリルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT236240分mH31021HNMR異性体1δ1190856750675570513487311245230214205173164158;異性体2δ1190856750675564513487311245230214205173164158。実施例6494-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸ベンジルエステル4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキサンカルボン酸0.50g,2.27ミリモル、トリエチルアミン0.46mL,3.29ミリモルをトルエン10mLに溶かしてから、ホスホルアジド酸phosphorazidicacidジエチルエステル0.66mL,3.09ミリモルを加えて、この混合物を室温で1時間撹拌した。ベンジルアルコール1.17mL,11.4ミリモルを加えて、この混合物を80°Cで18時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、溶媒を真空下に蒸発させて、濃厚なオイル3.04gを得た。この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:シクロヘキサン中0~60酢酸エチルによって精製して、0.54g73の4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸ベンジルエステルを澄明なオイルとして得た。LCMS方法H,ESI:RT299分mNa3481。4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシルアミンエタノール15mL,IMSグレード中の4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシル-カルバミン酸ベンジルエステル0.54g,1.66ミリモルを窒素下に10パラジウム/カーボン0.18g,0.17ミリモルで処理した。この混合物を水素ガスでパージして、水素バルーンの雰囲気下に16時間撹拌した。触媒をCelite登録商標に通して濾過して取って、濾過ケークをエタノールで数回濯いだ。濾液を濃縮してから、Isolute登録商標SCX-2カートリッジでのカラムクロマトグラフィーMeOHに次いでMeOH中2MNH3で溶出させるによって精製した。関連する画分を合わせ、真空下に濃縮して、0.32g95の4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシルアミンを澄明なオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS方法I,ESI:RT035分mH1919。R-1-[1-4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシルアミンを使用する以外は、トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルを製造するのに使用したのと類似の経路に従って表題化合物を製造して、90.0mg54のR-1-[1-4-メタンスルホニルメチル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールのシス及びトランス異性体の混合物を灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT211及び216分mH37711HNMRδ1000及び989878873743738675and659525516475455333305304及び301280185182及び178156140。実施例650シス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステルシス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.00g,4.70ミリモルのDCM10mL溶液をトリエチルアミン1.29mL,9.30ミリモルで処理して、この混合物を0°Cへ冷やした。塩化メタンスルホニル0.54mL,7.00ミリモルを滴下して、この混合物を0°Cで15分間撹拌した。水を加えて、相を分離させた。水相をDCMx2で抽出して、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、1.39g定量的のシス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステルを桃色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ489446353301205184173158145。トランス-チオ酢酸S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステルカリウムtert-ブトキシド0.78g,7.00ミリモル及びDMF10mLの撹拌懸濁液へチオ酢酸0.50mL,7.0ミリモルを0°Cで加えた。この混合物を約5分間撹拌してから、シス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステル1.36g,4.70ミリモルのDMF4.1mL溶液を加えた。この混合物を80°Cまで3.75時間加熱してから、酢酸エチル50mL及び水50mLの混合物の中へ注いだ。相を分離させて、水相を酢酸エチルx2で抽出した。合わせた有機抽出物を10クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/シクロヘキサン、1:6による精製によって、325mg26のトランス-チオ酢酸S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステルを橙色の固形物として得た。1HNMRδ438342333229202144126125。トランス-4-メチルスルファニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-チオ酢酸S-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステル1.31g,4.80ミリモルのメタノール31mL中の撹拌溶液をナトリウムメトキシド1.04g,19.2ミリモルに続いてヨウ化メチル0.45mL,7.2ミリモルで処理した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。相を分離させて、水相を酢酸エチルx2で抽出した。合わせた有機抽出物を10クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーシクロヘキサン中10酢酸エチルによる精製によって、516mg44のトランス-4-メチルスルファニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδ436344272262240209145124110。トランス-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-4-メチルスルファニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.51g,2.10ミリモルのメタノール7mL溶液を0°Cへ冷やして、オキソン1.28g,4.20ミリモルの水3.1mL懸濁液で処理した。この混合物を周囲温度で20分間撹拌してから、酢酸エチルと水で希釈した。相を分離させて、水相を酢酸エチルx2で抽出した。合わせた有機抽出物を10クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、412mg71のトランス-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ439343283278225167144128112。トランス-4-メタンスルホニル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩トランス-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.40g,1.40ミリモルのDCM5mL懸濁液をトリフルオロ酢酸5mLで処理して、この混合物を周囲温度で30分間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣をトルエンx2と共沸させて、生じるオイルを摩砕ジエチルエーテルして固形物を得て、これをエーテルてで洗浄して乾燥させて、386mg93のトランス-4-メタンスルホニル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩を白色の固形物として得た。1HNMRδ786311298292218202156143143128。トランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-アミントランス-4-メタンスルホニル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩383mg,1.32ミリモル、1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン536mg,1.60ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.69mL,4.0ミリモルのプロパン-2-オール5.5mL中の混合物を、マイクロ波照射を使用して、120°Cで10分間加熱した。この混合物を0°Cへ冷やして濾過し、生じる固形物をプロパン-2-オールとエーテルで洗浄してから真空下に乾燥させて、588mg93のトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-アミンを山吹色の固形物として得た。1HNMRδ911899820764753666395295291240185152。トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミントランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-アミン585mg,1.20ミリモル及びエタノール4mL,IMSグレードの懸濁液を水1.3mLに続いて塩化アンモニウム393mg,7.30ミリモルと鉄粉274mg,4.90ミリモルで処理した。この混合物を80°Cまで45分間加熱した。生じる固形物を単離して、エタノール/水で繰り返し洗浄した。濾液を真空下に一部濃縮してから、DCMと水で希釈した。相を分離させて、水相をDCMx2で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、505mg92のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを薄褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。1HNMRδ801770764755747676513372306293209163133トランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-4,5-ジアミンを使用すること以外は、トランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルで使用したのと同様の手順によって製造して、160mg57のトランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを灰白色の固形物として得た。1HNMRδ871814793772767761726578517487365302232226205173161。トランス-R-1-[1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールトランス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを使用してメタノール及びTHF3:2の混合物を溶媒として使用すること以外は、トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルで使用したのと同様の手順によって製造して、29.0mg2工程で14のトランス-R-1-[1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT203分mH36321HNMRδ1188856746682571517487361304240206175164。実施例651トランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンと、R--ラクトアミドの代わりにグリコールアミドを使用すること以外はトランス-3-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルに似た手順によって製造した。イミデートテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムとグリコールアミドの反応によって生成されるでの最初の処理の後に出発材料が依然として残っていたので、同じやり方で第二分量のイミデートを製造して、この反応混合物へ75°Cで加えた。これにより、111mg41のトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを白色の固形物として得た。1HNMRδ869815794771763727576481474362302236216207176。トランス-[1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールトランス-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを使用すること、MeOH及びTHF3:2の混合物を溶媒として使用すること、及びこの混合物を50°Cまで温めること以外は、トランス-3-{4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキシル}-プロピオニトリルでの方法に似た方法によって製造して、47.0mg65のトランス-[1-4-メタンスルホニル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-メタノールを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT188分mH34921HNMRδ1188854747682568480473359304247229208178。実施例652トランス-[4-2-メタンスルホニル-ビニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルホスホン酸メタンスルホニルメチルジエチル900mg,3.90ミリモルのTHF20mL溶液を水素化ナトリウム鉱油中60分散液の160mg,4.00ミリモルで処理した。この混合物を1時間撹拌して、濃厚なスラリーを得た。トランス-4-ホルミル-シクロヘキシルカルバミン酸tertブチルエステル975mg,4.30ミリモルを加えて、このスラリーを薄めた。この混合物を2時間撹拌した。数滴のメタノールを加えて、5分後、溶媒を真空下に除去した。残渣を水25mLとDCM25mLの間で分配した。水相をDCM2x10mLで洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、1.30g100の粗製のトランス-[4-2-メタンスルホニル-ビニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た1HNMRは、二重結合幾何異性体の約4:1の混合物を示した。主要異性体1HNMRδ688632439340293221198191178144135109。副次異性体では、以下のシグナルが明瞭に識別可能であった:δ620612及び296。他のシグナルは、主要異性体のそれと完全に一致したか又は不明確であった。トランス-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルトランス-[4-2-メタンスルホニル-ビニル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.00g,3.30ミリモルをエタノール15mL,IMSグレードに溶かして、10パラジウム担持カーボン100mgに続いてギ酸アンモニウム1.25g,19.8ミリモルを加えた。この混合物を90°Cで45分間加熱してから、室温へ冷やした。さらに100mgのパラジウム担持カーボンを加えて、この混合物を95°Cで16時間加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、濾過して真空下に濃縮した。この残渣を水に取って、酢酸エチルx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて真空下に濃縮して、928mg92のトランス-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法Q,ESI:RT335分mH2041NMRδ436338301289207198182172144136108。トランス-4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシルアミントランス-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル900mg,2.95ミリモルをDCM7mLに溶かして、トリフルオロ酢酸7mLを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌してから、濃縮した。この残渣をメタノールに取って、Isolute登録商標SCX-2カラム勾配:メタノール~メタノール中2MNH3によって精製して、594mg98のトランス-4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシルアミンを得た。LCMS方法Q,ESI:RT048分mH2061NMRδ309293248241178164158151130118103082。トランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-アミントランス-4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシルアミン563mg,2.75ミリモルをプロパン-2-オール10mLに溶かして、トランス-1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン805mg,2.39ミリモルに続いてDIPEA623μL,3.60ミリモルを加えた。この混合物を110°Cで90分間加熱してから、冷やした。この固形の沈殿を濾過によって採取し、プロパン-2-オールで洗浄して真空下に乾燥させて、1.05g87のトランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-アミンを得た。LCMS方法Q,ESI:RT404分mH5071NMRδ890881813782776766699398314296206180163143123。トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミントランス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-アミン1.04g,2.05ミリモルをエタノール10mL,IMSグレード及び水3.3mLの混合物に懸濁させた。塩化アンモニウム658mg,12.3ミリモルに続いて鉄粉、460mg,8.20ミリモルを加えて、この混合物を100°Cで2時間加熱した。この混合物を室温へ冷やしてから、DCM:メタノール中2Mアンモニアの4:1混合物で希釈して、Celite登録商標に通して濾過した。濾過ケークをさらなる4:1DCM:メタノール中2Mアンモニアで洗浄して、合わせた濾液を真空下に濃縮した。この残渣を水に懸濁させて、DCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて濃縮して、1.04g定量的の粗製のトランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得て、これをさらに精製せずに直接使用した。LCMS方法Q,ESI:RT262分mH4771。トランス-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノールグリコールアミド173mg,2.31ミリモルをTHF6mLに溶かして、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム399mg,2.10ミリモルを加えた。この混合物を室温で1.75時間撹拌してから、濃縮した。この残渣を無水エタノール3mLに溶かして、トランス-1-ベンゼンスルホニル-N4-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン500mg,1.05ミリモルの無水エタノール9mL溶液へ加えた。生じる混合物を80°Cで90分間撹拌してから室温へ冷やして、そのまま16時間静置させた。この混合物を真空下に濃縮してから、残渣を飽和NaHCO3水溶液に懸濁させて、DCMx3で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してから乾燥Na2SO4させて、真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:1:1DCM:ペンタン~DCM~DCM中5メタノールによる精製によって、465mg86のトランス-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノールを得た。LCMS方法Q,ESI:RT310分mH5171NMRδ868813812798770769762761709573478468321299216195170151127。トランス-{1-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノールトランス-{6-ベンゼンスルホニル-1-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノール258mg,0.50ミリモルをTHF2.5mL及びメタノール2.5mLに溶かした。2MNaOH水溶液2.5mLを加えて、この混合物を50°Cで45分間撹拌した。この混合物を冷やして、1MHCl水溶液5mLを加えてから、この混合物を濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:DCM~DCM中7メタノール中2MNH3による精製によって、73mg39のトランス-{1-[4-2-メタンスルホニル-エチル-シクロヘキシル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メタノールを得た。LCMS方法A,ESI:RT216分mH3771NMRδ1186853747671565478468324299238197172127。実施例653トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステルトランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2.15g,10.0ミリモルのDCM25mL及びトリエチルアミン1.42g,1.95mL,14.0ミリモル中の撹拌懸濁液へ塩化メタンスルホニル1.37g,929μL,12ミリモルを滴下した。2.5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLを加えて、相を分離させた。水相をDCM2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、3.13g100のトランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステルを灰白色の固形物として得た。1HNMRδ466456437346300218202174161143131119。シス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1,2,4-トリアゾール194mg,2.80ミリモルのDMF5mL溶液へ水素化ナトリウム鉱油中60分散液の104mg,2.60ミリモルを少量ずつ加えた。5分後、トランス-メタンスルホン酸4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステル587mg,2.00ミリモルを加えた。次いで、この反応混合物を65°Cで3日間加熱した。冷やした混合物を氷冷水75mLへ注いでから、これを酢酸エチル2x25mLで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水75mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのクロマトグラフィー酢酸エチル中0~5メタノールで溶出させるによって精製して、260mg49のシス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT260分MH26701HNMRδ855795689432422358220207188177169156139。シス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-4-イル-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-アミンシス-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルエステル250mg,0.94ミリモルのDCM2mL溶液をトリフルオロ酢酸660mg,430μL,5.70ミリモルで処理した。この混合物を1時間撹拌してから真空下に濃縮して、粗製のトリフルオロ酢酸アミン塩を得た。これをプロパン-2-オール10mLに取って、ジイソプロピルエチルアミン853mg,1.15mL,6.60ミリモルで処理した。1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン886mg,2.62ミリモルを加えて、この混合物を75°Cで2時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーDCM中0~10酢酸エチルで溶出させるによって精製した。0.40g86のシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-4-イル-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-アミンを黄色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT340分MH46801HNMRδ942914826811814796769759754674444431226209209192。シス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンシス-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3b]ピリジン-4-イル-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-アミン400mg,0.86ミリモルのメタノール22.5mL懸濁液へ塩化アンモニウム276mg,5.14ミリモルの水7.5mL溶液を加えた。粉末化した鉄193mg,3.43ミリモルを加えて、この混合物を85°Cで3.5時間加熱した。冷やした混合物をCelite登録商標のパッドに通して濾過し、濾過ケークをDCMで洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLとDCM3x20mLの間で分配した。合わせた有機抽出物を塩水20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、410mg約100のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの粗生成物を赤色の固形物として得た。1HNMRδ819809796787759741657511439427420408287229184。シス-R-1-[1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールR-ラクトアミド274mg,3.00ミリモルのTHF10mL溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム550mg,2.81ミリモルを加えた。この混合物を3時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣を無水エタノール10mLに取って、粗製のシス-1-ベンゼンスルホニル-N4-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン410mg,0.86ミリモルの無水エタノール10mL中の混合物へ加えた。生じる混合物を75°Cで1.5時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液25mLとDCM3x25mLの間で分配した。合わせた有機抽出物を塩水25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、460mgの粗製のシス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。LCMS方法I,ESI:RT259分MH4921。粗製のシス-R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールをメタノール10mLに溶かして、炭酸カリウム水溶液2M溶液の3.10ml,6.20ミリモルを加えた。この混合物を70°Cで1.5時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、残渣を水25mLと酢酸エチル3x25mLの間で分配した。合わせた有機抽出物を1M水酸化ナトリウム水溶液25mL、水25mL、及び塩水25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10のメタノール中2MNH3で溶出させるによる精製によって、24.0mg8のシス-R-1-[1-4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを灰白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT211分MH35211HNMRδ116989185082271556754652051150149046345828327245232223208187177164。実施例6544-6-ベンゼンスルホニル-2-ブロモ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.92g,4.00ミリモルのTHF16mL溶液を-78°Cで、2MLDAの溶液3.6mL,7.20ミリモルで滴下処理した。この混合物を-78°Cで40分間撹拌してから、N-ブロモスクシンイミド1.45g,8.10ミリモルを加えた。生じる混合物を冷たいまま40分間撹拌し、次いで外部冷却なしに40分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム1.00g,5.25ミリモルの水20mL溶液を加えてから、この混合物をDCM1x15mL、次いで2x10mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーDCM中0~20酢酸エチルで溶出させるによって、そして摩砕アセトニトリルによって精製して、0.88g39の4-6-ベンゼンスルホニル-2-ブロモ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT395分mH560356231HNMRδ882822780756748672491475450430305280253230190180158。4-[2-ヒドロキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-ブロモ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル256mg,0.45ミリモルのエタノールアミン4mL懸濁液を130°Cで6時間加熱した。この混合物を冷やして真空下に濃縮して、ほとんどの過剰のエタノールアミンを除去した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーDCM中10、次いで20メタノールで溶出させるによって精製した。単離した生成物を摩砕アセトニトリルによってさらに精製して、真空下に乾燥させて、105mg58の4-[2-ヒドロキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを淡黄褐色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT275分mH40131HNMRδ1150819728661627487469457425410364342292239223178150。実施例6552-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン4-6-ベンゼンスルホニル-2-ブロモ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル400mg,0.70ミリモル及び25ナトリウムメトキシドのメタノール8mL中の混合物を60°Cで4時間の間加熱した。この混合物を冷やして、飽和塩化アンモニウム水溶液10mLで処理した。生じる混合物を真空下に元の容量のほぼ50へ濃縮してから、水10mLで希釈した。この混合物をジクロロメタン3x15mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー1:1酢酸エチル:ジクロロメタン~酢酸エチルで溶出させるへ処した。単離した生成物を摩砕アセトニトリルして、155mgの粗製の4-2-メトキシ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-asインダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT237分mH372。この粗製材料をDCM3mLに懸濁させて、TFA1mLを加えた。この溶液を周囲温度で1.5時間撹拌してから真空下に濃縮した。この残渣を初めはカラムクロマトグラフィーSCX-2,勾配:メタノール~メタノール中2Mアンモニアによって精製して、シリカゲルでのクロマトグラフィーDCM中0~20[メタノール中2MNH3]で溶出させるによってさらに精製して、最後は摩砕アセトニトリルして、91.0mg47の2-メトキシ-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを淡黄褐色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT067分mH27241HNMRδ1166834742682678455445413315308272262235220180171。3-[4-2-メトキシ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル2-メトキシ-1-ピペリジン4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン65.0mg,0.24ミリモル、アクリロニトリル64.0mg,79μL,1.50ミリモル、及びエタノール5mL,IMSグレードの混合物を80°Cで3時間加熱した。この反応混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣を摩砕シクロヘキサン、次いでアセトニトリルしてから真空下に乾燥させて、62.0mg80の3-[4-2-メトキシ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT148分mH32531HNMRδ116783574167745843741431430527927271265249238232222190182。実施例6564-6-ベンゼンスルホニル-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル472mg,1.00ミリモルのTHF8mL懸濁液へ塩化ジクロロメチレン-ジメチルイミニウム200mg,1.25ミリモルを加えた。この懸濁液を薄めて、ジイソプロピルエチルアミン517mg,0.70mL,4.00ミリモルを加えた。この混合物を濃化して、周囲温度で4時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣を水20mLとDCM20mLの間で分配した。水相をDCM10mLで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて真空下に濃縮して、黄色のガラスを得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー1:1酢酸エチル:DCMで溶出させるによる精製によって、185mg35の4-6-ベンゼンスルホニル-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT333分mH52531HNMRδ87481977375374666746245045042529429483250235186180157。4-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル185mg,0.35ミリモルのTHF3mL、メタノール3mL、及び1M水酸化ナトリウム水溶液2mL中の溶液をそのまま66時間静置させた。次いで、この混合物を真空下に濃縮してほとんどの有機溶媒を除去してから、水5mLと飽和塩化アンモニウム水溶液1mLで希釈した。固形の粗生成物より水相をデカントしてから、それを少しの水で洗浄した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー2:1DCM:酢酸エチル~酢酸エチル、次いで酢酸エチル中20メタノールで溶出させるによる精製によって、無色のガラスを得た。アセトニトリルでの摩砕によって白色の固形物を得て、これを真空下に乾燥させて、115mg85の4-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMS方法A,ESI:RT310分mH38531HNMRδ1173839742730634471460414303285243228193175150。ジメチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アミン4-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル60.0mg,0.15ミリモルのDCM3mL溶液へトリフルオロ酢酸1mLを加えた。この混合物を2時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,メタノール中2MNH3で溶出させるによって精製して、42.0mg98のジメチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT064分mH28531HNMRδ840744707468458335328296286263189。3-[4-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルジメチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-アミン42.0mg,0.15ミリモル、アクリロニトリル、及びエタノール5mL,IMSグレードの混合物を還流で2.5時間加熱した。冷やした混合物を真空下に濃縮して、アセトニトリルで摩砕した。生じる生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー酢酸エチルに次いで酢酸エチル中2.5メタノールで溶出させるによって精製して、31.0mg60の3-[4-2-ジメチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT161分mH33831HNMRδ1167838739687447435312284276269266254231221189179。実施例6574-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル472mg,1.00ミリモルのTHF8mL懸濁液へ2-メトキシエチルイソチオシアネート118mg,110μL,1.00ミリモルを加えた。この混合物を還流で4時間加熱してから、2-メトキシエチルイソチオシアネートの第二アリコート59.0mg,55.0μL,0.50ミリモルを加えた。この混合物をさらに5時間加熱した。LCMS方法I,ESIRT356分mH5894を示したは、所望のチオ尿素中間体と一致した。冷やした混合物を1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩200mg,1.05ミリモルで処理して、周囲温度で撹拌した。2日後、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の第二アリコート200mg,1.05ミリモルを加えて、撹拌を3日間続けた。この混合物を濾過して、残渣をTHF10mLで洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮して粗生成物を得た。これをDCMに取って、水で洗浄した。この水をDCMで抽出して、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー酢酸エチルで溶出させるによって、次いでシクロヘキサンでの摩砕によって精製して、490mg88の4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを灰白色の固形物として得た。LCMS方法H,ESI:RT283分mH55531HNMRδ861819770758751750741663450420378364342301281243226188143。4-[2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル300mg,0.54ミリモル、1M水酸化ナトリウム水溶液2.5mL,2.50ミリモル、THF5mL、及びメタノール5mLの混合物を50°Cで3時間加熱した。冷やしたピンク色の溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液1mLで処理すると、その色が褪せた。次いで、この溶液を真空下に濃縮して、白色のスラリーを残した。これを水で希釈して、固形物を濾過によって回収した。この固形物を水5mLとアセトニトリル5mLで洗浄してから真空下に乾燥させて、190mg85の4-[2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT295分mH41541HNMRδ1150820728665627470457423410358347330304281238225176150。2-メトキシ-エチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-アミン4-[2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル150mg,0.36ミリモルをジオキサン中4MHCl3mL,12.0ミリモルに懸濁させた。この混合物を4時間撹拌してから、真空下に濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィーSCX-2,メタノール/ジクロロメタンをローディング、メタノール~メタノール中2MNH3で溶出させるによって精製して、単離した生成物を最少量のアセトニトリルで摩砕してから真空下に乾燥させて、110mg97の2-メトキシ-エチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT149分mH31531HNMRδ11428187346856816614494373603473303192311267237167。実施例6584-6-ベンゼンスルホニル-2-メチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル4-[6-ベンゼンスルホニル-2-2-メトキシ-エチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの手順に従って、メチルイソチオシアネート220mg,3.00ミリモルと4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル943mg,2.00ミリモルを使用して表題化合物を製造して、1.00g98の4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステルを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT268分mH51111HNMRδ862818769752745661450422313298280242222193180154。6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メチル-アミン4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチルアミノ-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル550mg,1.08ミリモル、DCM3.75mL、及びトリフルオロ酢酸1.25mLの混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を真空下に濃縮して、Isolute登録商標NH2カラムを使用するカラムクロマトグラフィーDCM中5~20メタノールで溶出させるによって精製して、440mg99の6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メチル-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法I,ESI:RT154分mH41131HNMRδ828810787768759728680449438342320290277222176。{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メチル-アミン6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メチル-アミン225mg,0.50ミリモルのTHF40mL及びジイソプロピルエチルアミン129mg,175μL,1.00ミリモル中の撹拌懸濁液へ2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート116mg,75μL,0.50ミリモルのTHF5mL溶液を30分間隔で、2分量で加えた。次いで、この混合物を還流で18時間加熱した。2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート70μL,約0.50ミリモルのさらなるアリコートを加えて、加熱を24時間続けた。次いで、この混合物を冷やして、真空下に濃縮した。この残渣をIsolute登録商標NH2カートリッジDCM中10メタノールで溶出させるに通過させて、粗製の単離生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中10メタノールで溶出させるによって精製した。アセトニトリルでの摩砕によって、150mg60の{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メチル-アミンを得た。LCMS方法I,ESI:RT265分mH49301HNMRδ830811791768760706687677445433341329313291262255233181170。メチル-{1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アミン{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-メチル-アミン150mg,0.30ミリモルのTHF4mL、メタノール4mL、及び1M水酸化ナトリウム水溶液2mL,2.00ミリモル中の溶液を3日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液5mLを加えて、この混合物を真空下に濃縮すると、最後に沈殿が生成した。この固形物を濾過によって回収し、水相をDCM3x5mLで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下に濃縮して、残渣を、濾過によって入手した材料と合わせて、粗生成物を得た。これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中5、次いで10メタノールで溶出させるによって精製して、85.0mg80のメチル-{1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-アミンを白色の固形物として得た。LCMS方法A,ESI:RT280分mH35331HNMRδ1148820738670658443428340325314290263248179170。実施例659及び6601-ベンゼンスルホニル-N-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンシクロヘキシルアミンに3-アミノテトラヒドロフランを代用すること以外は1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン実施例113の製造について記載した手順に従うことによって、722mgの表題化合物を作製した。1HNMRδ817810784758740659489459449398374283237224199188。酢酸R-1-[1-ベンゼンスルホニル-4-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチルエステルR-2-アセトキシプロパン酸0.306g,2.32ミリモルを塩化メチレン20mL,200ミリモルに溶かした。トリエチルアミン0.42mL,3.0ミリモルに続いて、N,N-ジメチルホルムアミド2mL,20ミリモルに溶かしたN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩0.972g,2.56ミリモルを加えた。15分後、1-ベンゼンスルホニル-N-テトラヒドロフラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.728g,2.03ミリモルを加えて、この反応物を室温で64時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣を100mlのEtOAcに溶かした。これを50mlの飽和NaHCO3水溶液と振り混ぜた。層を分離させて、水相をEtOAc2x50mlで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。次いで、この材料を最少量のCH2Cl2に溶かして、ヘプタンで平衡化させた40gシリカゲルカラム上へ注入した。次いで、これをヘプタン中0~100酢酸エチルの勾配で溶出させた。生成物含有画分を合わせて減圧下に蒸発させて、表題化合物0.596g,62を澄明なオイルとして得た。1HNMRδ815788760743721662511495459448401374233221219203195159。酢酸R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-テトラヒドロフラン-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルエステル酢酸R-1-[1-ベンゼンスルホニル-4-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチルエステル0.566g,1.20ミリモルを酢酸10mL,200ミリモルに溶かして、120°Cまで4時間加熱した。揮発物質を減圧下に除去して、残渣をEtOAc50mlに溶かした。これを飽和NaHCO3水溶液2x25mlで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲル上へ濾過して濃縮した。次いで、この材料を、25gのカラムをヘプタン中0~100の酢酸エチルの勾配で使用するシリカゲルクロマトグラフィーへ処した。生成物含有画分を合わせて減圧下に蒸発させて、所望の材料0.24g,44を得た。1HNMRδ892821780758742722631619550535447429406396382260232210182。R-1-[S-1-テトラヒドロフラン-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール、及びR-1-[R-1-テトラヒドロフラン-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール酢酸R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-テトラヒドロフラン-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルエステル235mg,0.517ミリモルをエタノール2.0mL,34ミリモルに溶かした。1.00Mの水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えて、この溶液を60°Cまで5時間加熱した。揮発物質を除去して、分取用HPLCに続くキラルSFCによる精製によって、分離したジアステレオマー46.8mgと43.3mgを得た。ピーク1実施例660LC/MS方法C:2549分M27301HNMRδ1183856745687680589577571519437412393378249239164。ピーク2実施例659LC/MS方法C:2484分M27301HNMRδ1183856745691685588574574558518441431422408386248237164。実施例661R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N4-R-1-ベンジル-ピペリジン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンの製造について記載した手順に従って、R-1-ベンジル-3-アミノピペリジンに3-アミノピペリジン-1-カルボン酸R-tert-ブチルを代用することによって、表題化合物を作製した。1HNMRδ80176676752749676513435380363293277203192170161109。R-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンにR-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用すること以外はR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール実施例671の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。1HNMRδ872814796775758721585575519508499486427417415398236221206197190162151138。R-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールR-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル8.09g,15.4ミリモルを塩化水素の4.0M1,4-ジオキサン溶液150mLにおいて3時間撹拌した。揮発物質を減圧下に除去して、固形物をEt2O3x100mlで洗浄して濾過した。生じる吸湿性の白色粉末、R-1-R-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールの塩酸塩をさらなる精製も特性決定もせずに先へ進めた。先に製造したR-1-R-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールの塩酸塩を水酸化ナトリウムの水100mL及びエタノール100mL中1M溶液に溶かして、60°Cまで8時間加熱した。次いで、この粗製の反応混合物をシリカゲル上へ濃縮した。次いで、この材料を、125gのカラムをジクロロメタン中0~20のメタノール中2MNH3の勾配で使用するカラムクロマトグラフィーへ処した。生成物含有画分を合わせて減圧下に蒸発させて、R-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール2.695g,61を得た。1HNMRδ1182854747684565516505493481344335303276248239192172158164。3-{R-3-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピオニトリルR-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール60.0mg,0.210ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン10.0mg,0.0818ミリモル、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩77mg,0.40ミリモルをN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL,13ミリモルに溶かした。この溶液を室温へ冷やしてから、シアノ酢酸0.40ミリモルへ加えた。最後に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン80.0μL,0.459ミリモルを加えて、この溶液を室温で一晩撹拌した。この材料を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによって精製して、表題化合物を得た。LC/MS方法C:2697分M3531。1HNMRδ1191857832749680525506500480457425404394375303289212189186171165。実施例662R-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールR--ラクトアミドにS---ラクトアミドを代用すること以外はR-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール実施例661の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。1HNMRδ1183854748684566517504486343336317302275246238203180164170157。3-{R-3-[2-S-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-3-オキソ-プロピオニトリルR-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール97.7mg,0.342ミリモル、シアノ酢酸50.8mg,0.597ミリモル、及びN,N,N’,N’-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩189.9mg,0.4994ミリモルを反応バイアル中へ秤量した。N,N-ジメチルホルムアミド1.5mL,19ミリモルに次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン125μL,0.718ミリモルを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製材料を、NH4OH水溶液の緩衝液中5CH3CNで平衡化したC18カラムを使用する分取用HPLCによって精製した。この材料を5~50CH3CNの勾配で溶出させた。生成物含有画分を真空で濃縮して、所望の材料を得た。LC/MS方法C:2597分M3531。1HNMRδ1192858750680582560534520512478499478455425373341294215190169160。実施例663R-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール46.5mg,0.163ミリモルを2-プロペンニトリル0.5mL,8ミリモルに溶かして、80°Cまで2時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、揮発物質を減圧下に除去した。残渣を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによって精製して、表題化合物を得た。LC/MS方法C:2307分M3391。1HNMRδ1184855747681573562520495313288280262244227194176163。実施例664R-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール100.6mg,0.3526ミリモル、1-ブロモ-2-フルオロエタン0.1265g,0.9964ミリモル、及び炭酸カリウム91.0mg,0.658ミリモルをテトラヒドロフラン3.0mL,37ミリモルに溶かして、70°Cまで28時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、揮発物質を減圧下に除去した。残渣を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによって精製して、表題化合物を得た。LC/MS方法N:598分M3322。1HNMRδ1187855748682569517508508496463455454446312292286265246229199187182169163。実施例665及び666R--ラクトアミドに1-Boc-L-プロリンアミドを代用すること、そして1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンに1-ベンゼンスルホニル-N-4-テトラヒドロ-ピラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを代用すること以外はR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール実施例671の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。キラルSFCによる精製によって、分離したジアステレオマーを得た。ピーク1実施例666LC/MS方法C:2516分M3121。1HNMRδ1187854750685499485463411403390376363306287256236205187。ピーク2実施例665LC/MS方法C:2600分M3121。1HNMRδ1187854750686499485463410398370304287264252238201197174。実施例667及び6681-Boc-L-プロリンアミドに1-Boc-D-プロリンアミドを代用すること以外はR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール実施例665の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。キラルSFCによる精製によって、分離したジアステレオマーを得た。ピーク1実施例667LC/MS方法C:2476分M3121。1HNMRδ1185852748685502488453412396370299280262252236223217204196171。ピーク2実施例668LC/MS方法C:2594分M3121。1HNMRδ1185852749685502488452409404392370295280263253241228217200198170。実施例6691-Boc-L-プロリンアミドに1-Boc-D-アラニンアミドを代用すること以外はR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール実施例665の製造について記載した手順に従うことによって、表題化合物を作製した。キラルSFCによる精製によって、2種のジアステレオマーの1つだけを得た:LC/MS方法C:2414分M2861。1HNMRδ1129881748690499485453442433418397383369286265225207201182168。実施例670R-1-R-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール108.0mg,0.3785ミリモルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン100μL,0.6ミリモルをN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL,13ミリモルに溶かした。[B]クロロギ酸メチル35.0μL,0.453ミリモルを1分量で加えて、この反応を一晩続けた。粗製の反応物を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによって精製して、表題化合物を得た。LC/MS方法C:2903分M3441。1HNMRδ1188856748678571518508500487431419413362312209189163。実施例671R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールR--ラクトアミド0.267g,3.00ミリモルのTHF25ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム0.569g,3.00ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで2時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH10mlに溶かして、生じる溶液をEtOH4ml中の1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.370g,1.00ミリモルへ25°Cで加えた。この反応混合物を75°Cで1時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる精製によって、R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.20g,95を灰色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT099分mH4253。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。R-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノールR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.20g,0.48ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物10ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる残渣の精製によって、R-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.046g,34を灰白色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT656分mH285311HNMRδ1184855747674566512491476241222202184180164158142。実施例672シクロヘキシルアミン-d11塩酸塩アジ化ナトリウム3.73g,57.4ミリモルの水15ml溶液へシクロヘキシルブロミド-d115.0g,28.7ミリモルと臭化テトラブチルアンモニウム0.926g,2.87ミリモルを25°Cで連続的に加えた。生じる二相性の混合物を5.5時間加熱して還流させてから、25°Cへ冷やした。ベンゼン20mlを加えて相を分離させた。水相をベンゼン20mlで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過した。亜リン酸トリエチル4.92ml,28.7ミリモルを加えて、この反応混合物を35°Cで3時間加熱してから、25°Cで一晩撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮して、残渣へ水28mlと12MHCl水溶液、6mlを連続的に加えた。生じる黄色の溶液を95°Cで2時間加熱してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。メタノール100mlを加えて、この混合物を再び減圧下に濃縮した。この方法をさらに4回繰り返して、不純なシクロヘキシルアミン-d11塩酸塩9.33g,200を白色の固形物として得た。75の実収率と仮定して、この材料を追加の精製なしで次の工程に使用した。1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-シクロヘキシル-アミン-d111-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7.26g,21.5ミリモル、シクロヘキシルアミン-d11塩酸塩3.15g,21.5ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン15ml,86.0ミリモルのプロパン-2-オール150ml中の混合物を80°Cで18時間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、6時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン-2-オール1x30mlで洗浄して空気乾燥させて、1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-シクロヘキシル-アミン-d117.23g,81を得た。1HNMRδ893891813782777766699。1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン-d111-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-シクロヘキシル-アミン-d1110g,25.0ミリモル及びパラジウム担持カーボン1.1g,10湿重量,Degussa,E101NEWのTHF及びエタノールの3:1混合物80ml中の懸濁液を水素2~3バルーン雰囲気下に50°Cで13時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン-d113.96g,100を濃紫色のフォームとして得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール-d11R--ラクトアミド0.175g,1.96ミリモルのTHF15ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム0.373g,1.96ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで1.5時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH15mlに25°Cで溶かして、生じる溶液へ1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.300g,0.786ミリモルを加えた。この反応混合物を75°Cで1時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる精製によって、R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール-d11を灰色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT099分mH4364。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。R-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール-d11R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール-d110.786ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物16ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣のEt2O10mlでの摩砕によって固形物を得て、これを濾過し、Et2Oで洗浄して空気乾燥させて、R-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール-d110.072g,2工程で31を灰色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT325分mH29621HNMRδ1182855747673564518508164。実施例6736-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-d111-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン-d110.436g,1.14ミリモル及びオルト酢酸トリエチル0.524ml,2.86ミリモルのトルエン15ml溶液へp-トルエンスルホン酸一水和物0.239g,1.26ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を105°Cで3時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-d110.32g,70をベージュ色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT100分mH4064。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-d116-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-d110.322g,0.794ミリモルのEtOH及びTHFの1:1混合物16ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の3ml,3ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで2時間撹拌してから、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をEtOAc8mlで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Et2O15mlで洗浄して空気乾燥させて、1-シクロヘキシル-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-d110.100g,47を灰白色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT825分mH26611HNMRδ1177846745671263。実施例6746-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール-d112-ヒドロキシアセトアミド0.101g,1.35ミリモルのTHF15ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム0.256g,1.35ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで1.5時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH15mlに25°Cで溶かして、生じる溶液へ1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン-d110.206g,0.540ミリモルを加えた。この反応混合物を75°Cで1時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール-d11を灰色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT100分mH4224。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール-d116-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール-d110.54ミリモルのEtOH及びTHFの1:1混合物10ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をEt2O10mlで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Et2O10mlで洗浄して空気乾燥させて、1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール-d110.0063g,2工程で4を灰白色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT321分mH28211HNMRδ1183853748673562478。実施例6756-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール2-ヒドロキシアセトアミド0.101g,1.35ミリモルのTHF15ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム0.256g,1.35ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで1.5時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH15mlに25°Cで溶かして、生じる溶液へ1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.200g,0.540ミリモルを加えた。この反応混合物を75°Cで1時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノールを灰色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT095分mH4113。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール0.54ミリモルのEtOH及びTHFの1:1混合物10ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をEt2O10mlで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Et2O10mlで洗浄して空気乾燥させて、1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール0.026g,2工程で18を灰白色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT581分mH27101HNMRδ1183853747674567555478475461239220202187186174162137。実施例6763-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.3g,45.4ミリモル、3-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.00g,49.9ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン25ml,140ミリモルのプロパン-2-オール200ml懸濁液を80°Cで20時間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、12時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン-2-オール1x30mlで洗浄して空気乾燥させて、3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル19.7g,87を得た。LCMS方法G,ESI:RT125分mH5023。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-アミン塩酸塩1,4-ジオキサン30mlに溶かした3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.11g,12.2ミリモルへHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液60mlを25°Cで加えた。生じる懸濁混合物を50°Cで2時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣へトルエン80mlを加えて、この混合物を再び減圧下に濃縮して、粗製の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-アミン塩酸塩を黄色の固形物として得た。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル粗製の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-ピペリジン-3-イル-アミン塩酸塩5.34g,12.2ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン5.31ml,30.5ミリモルのCH2Cl2100ml溶液へFmoc-Cl3.16g,12.2ミリモルを0°Cで加えた。この反応混合物を25°Cまで温めて18時間撹拌してから、半飽和NaHCO3225mlとCH2Cl22x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~70EtOAcによって精製して、3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル7.09g,93を黄色の固形物として得た。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル7.09g,11.4ミリモル及びパラジウム担持カーボン2.1g,10湿重量,Degussa,E101NEWのTHF及びEtOHの4:1混合物100ml中の懸濁液を水素2バルーン雰囲気下に50°Cで6時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、Celiteに通して濾過した。このCeliteをTHF2x25mlで洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる残渣の精製によって、いくらかの不純物を依然として含有する、3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル5.76g,85,紫色のフォームを得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロプロピル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1.78g,3.00ミリモルのDMF50ml溶液へシクロプロピル酢酸0.300g,3.00ミリモル、HATU1.14g,3.00ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.627ml,3.60ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで1.5時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3125mlとEtOAc2x150mlの間で分配した。合わせた有機層をMg2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の3-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロプロピル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを茶褐色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT124分mH6764。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。3-6-ベンゼンスルホニル-2-シクロプロピルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル上記に製造した粗製の3-[1-ベンゼンスルホニル-5-2-シクロプロピル-アセチルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル3.00ミリモルの氷酢酸40ml溶液を95°Cで14時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x225mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる残渣の精製によって、3-6-ベンゼンスルホニル-2-シクロプロピルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル0.758g,3工程で38を茶褐色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT131分mH6584。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。2-シクロプロピルメチル-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン3-6-ベンゼンスルホニル-2-シクロプロピルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル0.758g,1.15ミリモルのEtOH及びTHFの1:2混合物30ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の15ml,15ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を60°Cで12時間撹拌してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x150mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中6CH3OH、次いでCH2Cl22.0MNH3中6CH3OHによる残渣の精製によって、2-シクロプロピルメチル-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.117g,34を黄色~茶褐色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT017分mH2962。3-[3-2-シクロプロピルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル2-シクロプロピルメチル-1-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.117g,0.396ミリモルのDMF8ml溶液へシアノ酢酸0.034g,0.396ミリモル、HATU0.151g,0.396ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.083ml,0.475ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで2時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。残渣を半飽和NaHCO3100mlとCH2Cl22x100mlの間で分配した。合わせた有機層をMg2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をDMF2mlに溶かして、分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、3-[3-2-シクロプロピルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル0.022g,15を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT312分mH36311HNMRδ1186853748678468453418406394391375343335312276210181174160125113063048037020。実施例6673-アセチルアミノ-N-1-ベンゼンスルホニル-4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-プロピオンアミド1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.250g,0.675ミリモルのCH2Cl215ml溶液へ3-アセチルアミノプロピオン酸0.089g,0.675ミリモル、HATU0.256g,0.675ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン0.141ml,0.840ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで18時間撹拌してから、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をEtOAc10mlで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Et2O10mlで洗浄して空気乾燥させて、3-アセチルアミノ-N-1-ベンゼンスルホニル-4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-プロピオンアミド0.183g,56を灰白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT082分mH4843。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-[2-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-アセトアミド3-アセチルアミノ-N-1-ベンゼンスルホニル-4-シクロヘキシルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-プロピオンアミド0.183g,0.378ミリモルの氷酢酸6ml溶液を95°Cで16時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによって精製して、N-[2-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-アセトアミド0.060g,34を白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT093分mH4663。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。N-[2-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-アセトアミドN-[2-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-アセトアミド0.060g,0.13ミリモルのEtOH及びTHFの1:1混合物12ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1.5時間撹拌してから、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をEt2O10mlで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Et2O10mlで洗浄して空気乾燥させて、N-[2-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-アセトアミド0.020g,48を灰白色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT766分mH32611HNMRδ1180851808746673451356346310239220200184182164142。実施例678、679、及び6801-ベンゼンスルホニル-N-4-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-アミン8.06g,17.3ミリモル及びパラジウム担持カーボン2.5g,10湿重量,Degussa,E101NEWのTHF及びEtOHの3:1混合物200ml中の懸濁液を水素2~3バルーン雰囲気下に50°Cで18時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、1-ベンゼンスルホニル-N-4-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン4.39g58をバラ色のフォームとして得た。濾過ケークをDMF100mlにおいて25°Cで2時間撹拌して、生じる混合物を再びCeliteに通して濾過した。濃褐色の濾液を減圧下に濃縮して、追加の3.7g49の表題化合物を茶褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT048分mH4363。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。{2-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N-4-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン3.5g,8.04ミリモルのDMF60ml溶液へFmoc-β-アラニン2.5g,8.03ミリモル、HATU3.06g,8.05ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン1.76ml,9.76ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで1.5時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMg2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~5CH3OHによる残渣の精製によって、{2-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル5.52g,94を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT092分mH7294。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。{2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル{2-[1-ベンゼンスルホニル-4-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル5.50g,7.57ミリモルの氷酢酸60ml溶液を115°Cで23時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x225mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる残渣の精製によって、{2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1.07g,25を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT080分mH5714。1HNMRδ10761039875773757746711691664619604552529504470450448437436428421395376349309271256257239231192117。2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン{2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1.07g,1.88ミリモルのDMF40ml溶液へピペリジン1.11ml,11.2ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで30分間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中8CH3OH、次いでCH2Cl22.0MNH3中9CH3OHによる残渣の精製によって、2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン0.46g,70を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT019分mH3493。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。{2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸エチルエステル2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン0.060,0.17ミリモルのCH2Cl23ml溶液へジイソプロピルエチルアミン0.048ml,0.28ミリモルとクロロギ酸エチル0.020ml,0.21ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで30分間撹拌してから、飽和NaHCO30.50mlを加えた。25°Cでさらに30分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量,移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、{2-[1-1-エチル-3,3-ジフルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸エチルエステル0.031g,42を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT271分mH42121HNMRδ1171852741724667509492398358346324308302266254246236206196120106。この材料の一部をキラルSFCカラム:PhenomenexLuxCellulose1,21.2x250mm,5μm;検出:UV230nm,移動相:1:3CH3OH:CO2;流速:60g/分;ランタイム:6分により精製して、表題化合物の分離した純粋なエナンチオマーより速い異性体=実施例679;より遅い異性体=実施例680;絶対配置は不明を得た。実施例6811-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン15.35g,45.5ミリモル、3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルアミン二塩酸塩6.30g,29.0ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン21.0ml,120ミリモルのプロパン-2-オール200ml中の混合物を80°Cで14時間加熱した。この混合物を25°Cへ冷やして、その温度で4時間撹拌した。生じる黄色の沈殿を真空濾過によって採取し、Et2O1x30mlで洗浄して空気乾燥させて、1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-アミン11.5g,3工程で90を黄色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT069分mH44831HNMRδ935912829811769759752726665486428405327313297287252249237229215198112。1-ベンゼンスルホニル-N-4-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-アミン11.5g,25.7ミリモル及びパラジウム担持カーボン2.8g,10湿重量,Degussa,E101NEWのTHF及びEtOHの3:1混合物120ml中の懸濁液を水素2~3バルーン雰囲気下に50°Cで14時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やしてから、Celiteに通して濾過した。このCeliteをTHF2x30mlで洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮して、1-ベンゼンスルホニル-N-4-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン11.3g,103を黄褐色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT047分mH4183。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。{2-[1-ベンゼンスルホニル-4-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1-ベンゼンスルホニル-N-4-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン4.5g,11.0ミリモルのDMF100ml溶液へFmoc-β-アラニン3.4g,11.0ミリモル、HATU4.10g,11.0ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン2.20ml,13.0ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで2時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x200mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の{2-[1-ベンゼンスルホニル-4-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルを黄褐色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT087分mH7114。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル粗製の{2-[1-ベンゼンスルホニル-4-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルカルバモイル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル11.0ミリモルの氷酢酸80ml溶液を95°Cで14時間加熱した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x225mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~6CH3OHによる残渣の精製によって、{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1.55g,2工程で20をベージュ色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT088分mH6934。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステル1.55g,2.24ミリモルのDMF30ml溶液へピペリジン1.11ml,11.2ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで1時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中9CH3OH、次いでCH2Cl22.0MNH3中9CH3OHによる残渣の精製によって、2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン0.409g,40を白色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT047分mH47131HNMRδ882820776758739726486468443355336336320318295265251239223200181124109。エタンスルホン酸{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-アミド2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチルアミン0.080,0.17ミリモルのCH2Cl22ml溶液へジイソプロピルエチルアミン0.065ml,0.375ミリモルと塩化エタンスルホニル0.029ml,0.306ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで2時間撹拌してから、半飽和NaHCO34mlとCH2Cl26mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製の{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-アミドを得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。エタンスルホン酸{2-[1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-アミド粗製の{2-[6-ベンゼンスルホニル-1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-アミド0.17ミリモルのEtOH3ml溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで2時間撹拌してから、25°Cへ冷やした。1.0MHCl1mlと飽和NaHCO30.5mlを連続的に加えた。25°Cでさらに30分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量,移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、エタンスルホン酸{2-[1-3S,4R-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エチル}-アミド0.029g,2工程で40を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT233分mH42311HNMRδ1170850740719678488467359339329312307303294237226196188119108。実施例6824-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR--ラクトアミド2.83g,31.8ミリモルのTHF100ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム6.04g,31.8ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで1.5時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH90mlに25°Cで溶かして、4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6.00g,12.7ミリモルを加えた。この反応混合物を75°Cで2時間加熱してから、25°Cへ冷やして減圧下に濃縮した。この残渣をEtOAc225mlに溶かして、半飽和NaHCO32x150mlで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる精製によって、未知の不純物が依然として混在している、4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.25g,150を得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール上記で製造した、1,4-ジオキサン30mlに溶かした、4-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの1分量6.68gへHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液35mlを25°Cで加えた。生じる白色の懸濁混合物を25°Cで4時間撹拌してから、フリット媒質amediumfritに通して濾過した。採取した白色の固形物をEt2O2x25mlで洗浄して空気乾燥させた5.95g単離した。この固形物の1分量3.10gを半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x250mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をEt2O20mlで摩砕して、生じる固形物を濾過によって採取し、Et2O2x20mlで洗浄して一晩空気乾燥させて、R-1-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール1.83gを白色の固形物として得た。1HNMRδ870818810801774766766757743575514500482317265235214182161。R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.15g,0.35ミリモル及び3-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒド0.064ml,0.635ミリモルの1,2-ジクロロエタン6ml溶液を65°Cで5分間加熱してから、そのまま45°Cへ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.187g,0.882ミリモルを加えて、この反応混合物をそのまま25°Cへ冷やした。25°Cで2時間撹拌後、この混合物を半飽和NaHCO37mlと1,2-ジクロロエタン2mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のR-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールを黄褐色のオイルとして得た。LCMS方法G,ESI:RT064分mH5353。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。R-1-{1-[1-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール粗製のR-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.35ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物4ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから、25°Cへ冷やした。1.0MHCl1mlと飽和NaHCO30.5mlを連続的に加えた。25°Cでさらに10分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、R-1-{1-[1-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.055g,2工程で40を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT247分mH39511HNMRδ1179853844776750742691564514507487477385311266254231186161。実施例6833-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3-[4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル3.14g,7.40ミリモルの氷酢酸50ml溶液へ2-クロロ-1,1,1-トリエトキシエタン7.06ml,37.0ミリモルを25°Cで加えた。この混合物を125°Cで30分間加熱してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x225mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をCH2Cl220mlで摩砕して固形物を得た。この材料を濾過によって採取し、Et2O2x20mlで洗浄して空気乾燥させて、{3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル2.24g,63をベージュ色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT069分mH48331HNMRδ875815792771762748522476466314281271248236230202192。3-{4-[2-2,2-ジメチル-プロポキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル2,2-ジメチル-1-プロパノール0.182g,2.07ミリモルのTHF3ml溶液へナトリウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M溶液の1.90ml,1.9ミリモルを25°Cで加えた。生じる溶液を25°Cで5分間撹拌してから、{3-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロピオニトリル0.250g,0.518ミリモルのTHF8ml溶液を加えた。この反応混合物を50°Cまで20分間加熱してから、25°Cへ冷やした。1.0MHCl2mlと飽和NaHCO30.5mlを連続的に加えた。25°Cでさらに10分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量,移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、3-{4-[2-2,2-ジメチル-プロポキシメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-プロピオニトリル0.086g,42を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT321分mH39521HNMRδ1187856744697481469457318316311278269266255224194186089。実施例684エンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-カルバミン酸ベンジルエステルエンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-カルボン酸2.36g,1.68ミリモル及びトリエチルアミン7.04ml,50.5ミリモルのTHF110ml溶液へクロロギ酸エチル3.22ml,33.7ミリモルを0°Cで加えた。生じる懸濁液を0°Cで45分間撹拌してから、アジ化ナトリウム3.28g,50.5ミリモルの水15ml溶液を滴下漏斗より15分にわたり滴下した。この反応混合物を25°Cまで温めて1.5時間撹拌してから、水200mlとEtOAc2x225mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、薄黄色の液体を得た。この材料をベンゼン50mlに25°Cで溶かして、生じる溶液を2時間還流させた。25°Cへ冷却後、この反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色のオイルを得た。この材料をCH2Cl245mlに25°Cで溶かして、トリエチルアミン4.68ml,33.6ミリモルとベンジルアルコール1.91ml,18.5ミリモルを連続的に加えた。この混合物を18時間還流させてから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ヘプタン中0~60EtOAcによる残渣の精製によって、エンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-カルバミン酸ベンジルエステル1.20g,29を白色の固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT074分mH24611HNMRδ746728654631526488449424250226086。エンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミンエンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-カルバミン酸ベンジルエステル1.10g,4.48ミリモル及びパラジウム担持カーボン0.30g,10湿重量,Degussa,E101NEWのTHF30ml懸濁液を水素2バルーン雰囲気下に25°Cで3.5時間撹拌した。この反応混合物をCeliteに通して濾過して、このCeliteをTHF2x20mlで洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮して、粗製のエンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミンを無色のオイルとして得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。エンド-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1.44g,4.26ミリモル、粗製のエンド-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミン4.48ミリモル、ジイソプロピルエチルアミン0.89ml,5.11ミリモルのプロパン-2-オール25ml懸濁液を85°Cで18時間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、4時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、プロパン-2-オール1x20mlで洗浄して空気乾燥させて、エンド-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アミン1.54g,2工程で87を得た。LCMSRT108分mH4152。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。エンド-1-ベンゼンスルホニル-N-4-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンエンド-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-アミン1.54g,3.72ミリモル及びパラジウム担持カーボン0.40g,10湿重量,Degussa,E101NEWのDMF160ml懸濁液を水素2バルーン雰囲気下に50°Cで13時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、Celiteに通して濾過した。このCeliteをDMF1x20mlで洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中2~9CH3OHによる残渣の精製によって、エンド-1-ベンゼンスルホニル-N-4-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1.50g,104を黒色のフォームとして得た。この材料の1分量を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。エンド-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンエンド-1-ベンゼンスルホニル-N-4-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.384g,1.00ミリモル及びオルト酢酸トリエチル0.458ml,2.50ミリモルのトルエン15ml溶液へp-トルエンスルホン酸一水和物0.209g,1.10ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を105°Cで2時間加熱してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~8CH3OHによる精製によって、エンド-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを灰白色のフォームとして得た。LCMSRT082分mH4093。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。エンド-2-メチル-1-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンエンド-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1.00ミリモルのEtOH及びTHFの1:1混合物12ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の3ml,3ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで2時間撹拌してから、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をDMF3mlで摩砕して固形物を得て、これを濾過によって採取し、Et2O15mlで洗浄して空気乾燥させて、エンド-2-メチル-1-7-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.023g,3工程で9を灰色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT576分mH26901HNMRδ1184848748665524513482273247243231196184182168158145142131。実施例685R-2-メトキシ-プロピオンアミドR-2-メトキシ-プロピオン酸1.0g,9.60ミリモル及びDMF1滴のCH2Cl220ml溶液へ塩化オキサリルCH2Cl2中2.0M溶液の5.28ml,10.6ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで1.5時間撹拌してから、アンモニア1,4-ジオキサン中0.5M溶液の86.4ml,43.2ミリモルを加えた。25°Cで4時間撹拌後、この混合物を濾過して、採取した固形物をCH2Cl21x25mlで洗浄した。濾液を減圧下にへ濃縮してほぼ30ml容量とすると、ここで白色の沈殿が現れた。ヘプタン70mlを加えて、生じる固形物を濾過によって採取して空気乾燥させて、R-2-メトキシ-プロピオンアミド0.611g,62を白色の固形物として得た。1HNMRδ653618374341140。6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-R-1-メトキシ-エチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンR-2-メトキシ-プロピオンアミド0.181g,1.75ミリモルのTHF25ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム0.333g,1.75ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで1.5時間撹拌してから減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH15mlに溶かして、生じる溶液をEtOH4ml中の1-ベンゼンスルホニル-N-4-シクロヘキシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン0.260g,0.702ミリモルへ25°Cで加えた。この反応混合物を75°Cで1時間加熱してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x100mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-R-1-メトキシ-エチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを緑色がかった固形物として得た。LCMS方法G,ESI:RT115分mH4393。この材料を、追加の特性決定をせずに以下の次の工程に使用した。1-シクロヘキシル-2-R-1-メトキシ-エチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-2-R-1-メトキシ-エチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.702ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物16ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから25°Cへ冷やして、半飽和NaHCO3100mlとEtOAc2x125mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残渣のEtOAc15mlでの摩砕により固形物を得て、これを濾過し、Et2O10mlで洗浄して空気乾燥させて、1-シクロヘキシル-2-R-1-メトキシ-エチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.091g,2工程で42を灰色の固形物として得た。LCMS方法N,ESI:RT367分mH299111HNMRδ1190858750676500494475463326245226204193187180163157145。実施例686R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン8.16g,24.2ミリモル、R-3-アミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5.00g,26.8ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン5.14ml,29.5ミリモルのプロパン-2-オール150ml懸濁液を80°Cで13時間加熱した。次いで、この混合物を25°Cへ冷やして、4時間撹拌した。生じる黄色の固形物を真空濾過によって採取し、ヘプタン1x20mlで洗浄して空気乾燥させて、R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル9.90g,88を得た。LCMS方法G,ESI:RT119分mH4883。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル9.90g,20.3ミリモル及びパラジウム担持カーボン1.0g,10湿重量,Degussa,E101NEWのTHF及びEtOHの4:1混合物150ml中の懸濁液を水素2バルーン雰囲気下に50°Cで18時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やして、Celiteに通して濾過した。このCeliteをTHF1x20mlで洗浄して、合わせた濾液と洗液を減圧下に濃縮して、R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル9.81g,99を茶褐色のフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT083分mH4583。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。R-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルR--ラクトアミド2.86g,32.2ミリモルのTHF100ml溶液へテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム6.11g,32.2ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで1.5時間撹拌してから、減圧下に濃縮して、オイルを得た。この材料をEtOH100mlに25°Cで溶かして、生じる溶液へR-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル9.81g,21.4ミリモルを加えた。この反応混合物を75°Cで1時間加熱してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x225mlの間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~7CH3OHによる残渣の精製によって、いくらかの不純物を依然として含有する、R-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル20.6g,187;濃褐色のオイルを得た。LCMS方法G,ESI:RT099分mH5124。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。R-1-R-6-ベンゼンスルホニル-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール上記で製造した、1,4-ジオキサン20mlに溶かした、R-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル20.6gへHClの1,4-ジオキサン中4.0M溶液20mlを25°Cで加えた。生じる茶褐色の懸濁混合物を25°Cで3.5時間撹拌してから、減圧下に濃縮した。この残渣を半飽和NaHCO3150mlとEtOAc2x250mlの間で分配した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この残渣をヘプタン20mlで摩砕して、生じる固形物を濾過によって採取して一晩空気乾燥させて、R-1-R-6-ベンゼンスルホニル-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール1.49g,2工程で17をベージュ色の固形物として得た。この材料を追加の特性決定も精製もせずに以下の次の工程に使用した。実施例687R-1-R-6-ベンゼンスルホニル-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.200g,0.486ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物4ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから、25°Cへ冷やした。次いで、1.0MHCl1mlと飽和NaHCO30.50mlを連続的に加えた。25°Cでさらに10分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、R-1-R-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.026g,20を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT118分mH2720。R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールR-1-R-6-ベンゼンスルホニル-1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.300g,0.729ミリモル及びジイソプロピルエチルアミン0.254ml,1.46ミリモルのCH2Cl28ml溶液へ塩化メタンスルホニル0.062ml,0.802ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで4時間撹拌してから、半飽和NaHCO35mlとCH2Cl22mlの間で分配した。相分離カラムBiotageを使用して相を分離させて、有機層を減圧下に濃縮して、粗製のR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。R-1-[1-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール粗製のR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール0.729ミリモルのTHF及びEtOHの1:1混合物4ml中の溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから、25°Cへ冷やした。次いで、1.0MHCl1mlと飽和NaHCO30.50mlを連続的に加えた。25°Cでさらに10分間撹拌後、この反応混合物を減圧下に濃縮した。このように入手した固形物をDMF2mlに懸濁させて、生じる混合物を0.45μmシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによって精製して、R-1-[1-R-1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール0.062g,2工程で24を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT177分mH35021HNMRδ1190858751673582575518392378373365348308276260244165。実施例6886-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N4-シクロヘキシル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン7.80g,21ミリモルのオルトギ酸トリエチル48ml懸濁液を82°Cで一晩加熱した。LC/MSは、反応が完了していることを示す。この反応物を室温へ冷やして減圧下に濃縮して、紫色の黒色がかった固形物を得てから、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、120g,ISCO,60mL/分、24分でヘプタン中0~100酢酸エチル、25分間100酢酸エチルによって精製して、5.34g67.6の6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを白色の固形物として得た。LCMS方法M,ESI:RT227分mH3813。1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-2-ベンジルオキシ-エタノール6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン5.34g,14.0ミリモルを無水テトラヒドロフラン100mlに窒素雰囲気下で溶かした。この反応混合物を0°Cへ冷やしてから、塩化2,2,6,6-テトラメチルピペリジンマグネシウム-塩化リチウム錯体のテトラヒドロフラン中1M溶液16.8mL,16.8ミリモルを加えて、窒素下に0°Cで1時間撹拌した。次いで、この冷たい反応混合物をベンジルオキシアセトアルデヒド3.95mL,28.07ミリモルのテトラヒドロフラン35mL溶液へ0°Cで加えて、撹拌を一晩続けて、この方法で室温へ温めた。LC/MSは、反応が完了していることを示す。この反応物を、50mL飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって冷まして、酢酸エチル3X75mLで抽出した。合わせた酢酸エチル層を固形の無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、茶褐色がかった泡状の固形物を得た。次いで、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカ、ISCO,120g,60mL/分,24分でヘプタン中0~100酢酸エチル、25分間100酢酸エチルによって精製して、6.56g87.9の1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-2-ベンジルオキシ-エタノールラセミ体の混合物を泡状の灰白色の固形物として得た。LCMS方法M,ESI:RT271分mH5313。S-2-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール、及びR-2-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール1-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-2-ベンジルオキシ-エタノールラセミ体の混合物6.56g,12.4ミリモルのエチルアルコール50.0ml溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液24.72mL,24.72ミリモルを加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、入手した残渣を1NHClで中和してから減圧下に濃縮して、残渣をエチルアルコール2X50mLと共沸させた。次いで、この残渣を100mlのエチルアルコールで処理して濾過して、濾液を濃縮して泡状の灰白色の固形物を得てから、以下の条件を使用するキラルSFCによってこれを精製して、指定量の表題化合物を得た。移動相A:CO2移動相B:メタノール0.1ジメチルアミン30移動相Bでの定組成条件流速:200mL/分カラム:LuxCellulose1,3x25cm,5μm出口圧力:100バール温度:40°Cシステム:Thar350Uv:230nmランタイム:5.2分2.12g43.9のS-1-S-2-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール。LCMS方法N,ESI:RT1069分mH39111HNMRδ1182853818760746740724673592517479466456405393231186147、及び1.53g31.7のR-2-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール。LCMS方法N,ESI:RT1065分mH39111HNMRδ1182853746738725673592517479459405393231186147。S-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタン-1,2-ジオールS-2-ベンジルオキシ-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール2.064g,5.288ミリモルをParrボトル500mLにおいて20分間の音波処理によってエタノール25mL及びメタノール25mLの混合物に溶かした。次いで、この反応混合物へカーボン中20水酸化パラジウム371.2mgを加えて、続けて、Parr反応機において水素ガスで50psiへ加圧した。この反応混合物をParr反応機において2日間振り混ぜた。LC/MSは、反応が完了していることを示す。この反応物をセライト545に通して濾過して、減圧下に濃縮した。次いで、この残渣を逆相HPLCとSFCによって精製して、253.1mg16.9のS-1-1-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタン-1,2-ジオールを得た。LCMS方法N,ESI:RT507分mH30111HNMRδ1182854818746674577494483390231194180150。実施例6891R,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノシクロヘキサノール1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.92g,8.65ミリモル及び1R,3R-3-アミノ-シクロヘキサノール1.00g,8.68ミリモルのイソプロピルアルコール30ml中の撹拌懸濁液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.27ml,13ミリモルで処理して、82°Cで一晩加熱した。LC/MSは、反応が完了していることを示す。この反応物を室温へ冷やして、そのまま次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT252分mH41731H。1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール1R,3R-3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノシクロヘキサノール8.65ミリモルをイソプロピルアルコール30mLに含有する、上記の工程からの反応混合物へ10パラジウム担持活性炭718mgを加えた。次いで、この反応混合物に水素ガスバルーン付き3口ガラス栓で蓋をした。このフラスコを開けて2分間真空にして、続いて水素へ開いた。このパージ/フラッシュサイクルを3回繰り返した後で、水素雰囲気下に室温で2日間撹拌した。LC/MSは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を、セライト545に通して濾過して濃縮して、黒色の泡状の固形物を得て、これをそのまま次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT144分mH3868。R-2-ヒドロキシ-プロピオンイミド酸エチルエステルR-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド1.27g,14.3ミリモルの無水テトラヒドロフラン30mL溶液へ窒素雰囲気下にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム2.79g,14.3ミリモルを加えた。この反応混合物を、それが均質になるまで、室温で2時間撹拌してから、そのまま次の工程に使用した。1R,3R-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノールR-2-ヒドロキシ-プロピオンイミド酸エチルエステル14.3ミリモルをテトラヒドロフラン30mLに含有する反応混合物へエチルアルコール50ml中の1R,3R-3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサノール8.65ミリモルを加えて、75°Cで18時間加熱した。この反応は、LC/MSによって、完了まで追跡した。この反応混合物を室温へ冷やして、減圧下に濃縮した。次いで、この残渣を50mlの酢酸エチルに溶かして、50mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。次いで、この混合物を2時間撹拌してから、酢酸エチル3x50mLで抽出して、合わせた酢酸エチル層を固形の無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、この混合物を濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、黒色のオイルを得た。このオイルを1NHCl溶液75mLとヘキサン25mLで処理して、続いて30分間撹拌して、その後でヘキサン層をデカントして、捨てた。このヘキサン洗浄を2回以上繰り返してから、この1NHCl層を減圧下に濃縮して黒色のオイルを得て、これをそのまま次の工程に使用した。LCMS方法M,ESI:RT172分mH4412。1R,3R-3-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノール1R,3R-3-[6-ベンゼンスルホニル-2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノール8.65ミリモルのエチルアルコール30.00mL懸濁液へ1N水酸化ナトリウム溶液52mL,52ミリモルを加えて、40°Cで18時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、1NHCl溶液44mL,44ミリモルで中和してから、減圧下に濃縮した。この残渣をエチルアルコール25mLで処理し、撹拌して、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、残渣を分取用SFCによって2回、次い逆相HPLC以下の条件によって精製して、1.34g50.7の1R,3R-3-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-シクロヘキサノールを得た。LCMS方法O,ESI:RT269分mH30111HNMRδ1180852745666562532510468422245228198176169161。SFC精製法1:移動相A:二酸化炭素移動相B:メタノール0.1NH4OH20移動相Bでの定組成条件で操作した。カラム:PeekeScientificからのDioL,3x15cm,15μm。流速:300ml/分背圧設定:100バール温度:40°CUv:230nmシステム:Thar350SFC精製法2:移動相A:二酸化炭素移動相B:メタノール30移動相Bでの定組成条件で操作した。カラム:ChiralTechnologiesからのChiralpakIA,5x25cm,20μm。流速:300ml/分背圧設定:100バール温度:40°CUv:230nmシステム:Thar350逆相HPLC精製法:移動相A:H2O0.1NH4OH移動相B:ACN10分で5~85の勾配を操作し、11分で95に達し、2分間維持してから、最初の5へ戻って、2分間維持した。カラム:Gemini-NX3x10cm,10μm流速:60mL/分Uv:230nmシステム:Galaxieソフトウェア付きのVarianprostar。実施例6902-メチル-プロパン-2-スルフィン酸6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メタノール0.320g,0.78ミリモルの溶液へDCM10ml中のデスマーチンペルヨージナン0.360g,0.86ミリモルを25°Cで加えた。生じる懸濁液を25°Cで2時間撹拌してから濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、固形物を得た。この材料をDCM5mLに懸濁させて、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド0.200g,2.00ミリモル、硫酸マグネシウム1.00g,8.30ミリモルを加えて、生じる懸濁液を25°Cで20時間撹拌した。硫酸マグネシウムを濾過によって除去して、濾液へホウ水素化ナトリウム0.10g,3.00ミリモルと数滴のメタノールを加えて、25°Cで20分間撹拌した。この反応混合物を水で冷まし、DCM50mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:CH2Cl2中0~20アセトンによる精製によって、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド0.15g,60を得た。LCMS方法G,ESI:RT106分mH5143。この材料を、追加の特性決定をせずに、以下の次の工程に使用した。2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド0.15g,0.29ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる残渣の精製によって、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド0.035g,32を灰白色の固形物として得た。LCMS方法C,ESI:RT366分mH37411HNMRδ1184854747673591469455449238220193179149114。実施例691ベンゼンスルホニル-1-[1-2-フルオロ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.15g,0.35ミリモルのアセトン2mL懸濁液へ2NHCl/エーテル0.200mLを加えて、20分間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮した。この残渣をメタノールに溶かして、フルオロアセトン0.10g,1.00ミリモルとシアノホウ水素化ナトリウム0.06g,1.00ミリモルを加えて、周囲温度で20時間撹拌した。生じる反応混合物を水で希釈して、EtOAc50mLで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、加圧下で濃縮した。生じる固形物のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中5MeOHによる精製によって、R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-フルオロ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.06g,60を得た。LCMS方法G,ESI:RT06分mH4863。この材料を、追加の特性決定をせずに、以下の次の工程に使用した。1-{1-[1-2-フルオロ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールR-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-フルオロ-1-メチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.15g,0.35ミリモルのEtOH2ml溶液へ水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1ml,1ミリモルを25°Cで加えた。この反応混合物を50°Cで1時間撹拌してから25°Cへ冷やして、減圧下に濃縮した。生じる固形物の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10MeOHと残渣のEtOAc/ヘプタンでの摩砕による精製によって、0.02g,20を灰白色の固形物として得た。LCMS方法D,ESI:RT24分mH34511HNMRδ1178854746696572560519506494476466431315298270253198175163107。実施例692ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル250mL丸底フラスコ中の4-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.0g,21.2ミリモル及び1,1,1-トリエトキシクロロエタン20.0g,100ミリモルの酢酸30mL中の混合物を125°Cの浴へ下げて、20分間加熱した。この反応混合物を冷やし、DCM200mLで希釈して、発泡が止むまで、飽和重炭酸ナトリウム上で撹拌した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。EtOAc/ヘプタンでの摩砕によって、4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル10.5g,93.4を茶褐色の固形物として得た。M153131HNMRδ887822780752673489477455442296246204197157。ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドHCl塩4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル5.00g;9.40ミリモル、N-boc-メタンスルホンアミド2.20g,11.0ミリモル、及びK2CO32.60g,19.0ミリモルのDMF50mL中の混合物を50°Cで24時間加熱した。冷やし、水で希釈して、固形物を濾過によって採取した。この固形物をDCM20mLに溶かして、4NHCl/ジオキサン20mLを加えて、25°Cで20時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルで洗浄して、風量可変式vavオーブンにおいて50°Cで乾燥させて、N-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドHCl塩3.2g,65を得た。LCMS方法G,ESI:RT058分mH4893。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド4-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドHCl塩0.20g,0.38ミリモル、トリフルオロエタノールトリフラート0.11g,0.46ミリモル、及びトリエチルアミン0.16mL,1.10ミリモルのDMF3mL中の混合物を50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、DCMで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。生じる残渣のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーCH2Cl2中0~10MeOHによる精製によって、N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.05g,23を得た。この残渣をエタノール1mLと水酸化ナトリウム0.5mL,1Mに溶かして、50°Cで20時間加熱した。冷やして、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中102Nアンモニア/MeOHによる残渣の精製によって、N-{1-[1-2,2,2-トリフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.01g,27を得た。LCMS方法D,ESI:RT815分mH43111HNMRδ964867733693685467455438323301275246175162。実施例6932-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-メタンスルホニルアミノ-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドHCl塩0.67g,1.30ミリモル、2-ブロモイソ酪酸エチル0.50g,2.60ミリモル、及びK2CO30.53g;3.8ミリモルのDMF10mL中の混合物を80°Cで20時間加熱した。この反応混合物冷やし、水50mLで希釈して、トルエン-EtOAc混合物100mlで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHによる残渣の精製によって、2-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-メタンスルホニルアミノ-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル0.42g,55をフォームとして得た。LCMS方法G;ESI:RT074分m16034。N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド2-{4-[6-ベンゼンスルホニル-2-メタンスルホニルアミノ-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル0.50g,0.80ミリモルの乾燥THF10mL中の氷冷溶液へ水素化アルミニウムリチウム0.8mL;2.00ミリモル、THF中2Mを加えて、1時間撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム10mL;1Nで冷まして、EtOAc50mLで抽出した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.4g,80を入手した。LCSM方法G;ESI:RT06分m15613。この材料をさらに精製せずに以下の次の工程に使用した。N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミドN-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.15g,0.27ミリモルのDCM20mL溶液へDAST0.2mL,2.0ミリモルを加えて、20分間撹拌した。この反応混合物を水とDCMの間で分配して有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHでの精製によって、N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.10g;70を得た。LCMS方法G;ESI:RT069分m15634。N-{1-[1-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド上記に記載のように1M水酸化ナトリウムを使用して、N-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.10g;0.2ミリモルをN-{1-[1-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-メタンスルホンアミド0.03g,40へ変換した。LCMS方法D;ESI:RT255分m14231。実施例694N-[1-ベンゼンスルホニル-4-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シアノ-アセトアミド1-ベンゼンスルホニル-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン1.00g,2.61ミリモルのDMF10ml溶液へシアノ酢酸0.267g,3.14ミリモル、HATU1.29g,3.40ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン1.37ml,7.84ミリモルを25°Cで連続的に加えた。この反応混合物を25°Cで18時間撹拌し、水で希釈して、固形物を採取した。この固形物をDCM100mLに溶かして、有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーヘプタン中10~40アセトンによる残渣の精製によって、N-[1-ベンゼンスルホニル-4-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シアノ-アセトアミド0.7g,58を得た。LCMS方法G,ESI:RT102分mH4503。この材料を追加の精製も特性決定もせずに以下の次の工程に使用した。6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-アセトニトリル酢酸3mL中のN-[1-ベンゼンスルホニル-4-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルアミノ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-2-シアノ-アセトアミド0.7g,1.5ミリモルを100°Cで6時間加熱した。冷やし、DCM100mLで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液上で撹拌した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10アセトンによる残渣の精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-アセトニトリル0.3g,44をフォームとして得た。LCMS方法G,ESI:RT107分mH43231HNMRδ886822782763740678466447419278256235208192167156135。2-6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチルアミンラネーニッケル懸濁液の噴出液asquirtを水2;2mLで洗浄して、これへ6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-アセトニトリル0.25g,0.58ミリモル、エタノール5mLを加えて、水素バルーン雰囲気下に撹拌した。この反応混合物をCeliteに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮して、粗製の2-6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチルアミン0.15g,59を茶褐色のフォームとして得た。この材料を追加の精製も特性決定もせずに後続の反応に使用した。N-[2-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-メタンスルホンアミド2-6-ベンゼンスルホニル-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチルアミン0.10g,0.23ミリモルのDCM3mL及びDIEA0.9mL,0.52ミリモル中の溶液へ塩化メタンスルホニル0.032mL;0.41ミリモルを加えて、この混合物を25°Cで20時間撹拌した。この反応混合物をDCMと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。この残渣へ水酸化ナトリウム1M溶液の0.7ml,0.7ミリモルとエタノール3mLを加えて、50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHと後続のEtOAc/ヘプタンでの摩砕による精製によって、N-[2-1-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エチル]-メタンスルホンアミド0.02g;20を灰白色の固形物として得た:LCMS方法D;ESI:RT840分m137411HNMRδ850742658467357328305296268252211198194175157155145141128。実施例6953-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル3-4-{2-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル0.29g;0.62ミリモル、トリフルオロエタノールトリフラート0.14g;0.62ミリモル、及びTEA0.2g;2.0ミリモルのDMF5mL中の混合物を60°Cで1時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水とEtOAc:ヘプタンの1:1混合物100mLの間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHによる残渣の精製によって、3-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル0.19g,56を得た。LCMS方法G;ESI:RT075分m15463。3-4-{2-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル上記に記載のように水酸化ナトリウムを使用して、3-4-{6-ベンゼンスルホニル-2-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル0.19g,0.34ミリモルを3-4-{2-[2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ-メチル]-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル}-ピペリジン-1-イル-プロピオニトリル0.07g;30へ変換した。LCMS方法:D;ESI:RT261分m140611HNMRδ935875739713471456426343326325311292272263249218200186。実施例6966-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-2-1,1-ジオキソ-イソチアゾリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンC-6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-メチルアミン0.30g;0.7ミリモル及びDIEA0.19mL,1.1ミリモルのDCM10mL溶液へ塩化3-クロロプロパン-1-スルホニル0.16g,0.88ミリモルを加えて、25°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を水とDCMの間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHによる残渣の精製によって、3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド0.2g,50を得た。LCMS方法G;ESI:RT110分m15503。1-シクロヒル-2-1,1-ジオキソ-1,1,6-イソチアゾリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸6-ベンゼンスルホニル-1-シクロヒル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル-アミド0.2g,0.35ミリモルの水酸化ナトリウム2mL,1N及びエタノール5mL中の溶液を50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やして、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHと後続のヘプタン/EtOAcでの摩砕による精製によって、1-シクロヒル-2-1,1-ジオキソ-1,1,6-イソチアゾリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.08g;63を得た。LCMS方法D,ESI:RT368mim137411HNMRδ950877739687475461452331320250227207184170160156142。実施例6971-2-フルオロ-プロピル-ピペリジン-4-イルアミンHCl4-N-Boc-アミノ-ピペリジン1.0g,5.0ミリモル、2-ヒドロキシブロモプロパン1.0g;7.5ミリモル及びTEA0.76g,7.5ミリモルのAcCN20mL中の混合物を60°Cで4日間加熱した。この反応混合物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~52Mアンモニア-MeOHによる残渣の精製によって、[1-2-ヒドロキシ-プロピル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.76g,59をオイルとして得た。LCMS方法G;ESI:RT049分m12593。[1-2-ヒドロキシ-プロピル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.70g,2.7ミリモルのDCM30mL中の冷たい溶液へDAST1.1mL,8.1ミリモルを加えて、この混合物を25°Cで20時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して、[1-2-フルオロ-プロピル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.5g,70を得た。LCMS方法G;ESI:RT053分m12613。これをさらに精製せずに以下で使用した。[1-2-フルオロ-プロピル-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.5g,1.9ミリモルをDCM10mLに溶かして、HCl-ジオキサン3.4mL4M;10ミリモルを加えた。生じる混合物を25°Cで20時間撹拌した。この固形物を濾過によって採取して、さらに精製せずに以下で使用した。1-{1-[1-2-フルオロ-プロピル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール実施例110及び671に記載の方法を使用して、1-{1-[1-2-フルオロ-プロピル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールを入手した:LCMS方法D;ESI:RT228分m134621HNMRδ1180854747694566518506504478319307276252237220192177163144125。実施例6986-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.3g;0.8ミリモル、2,2-ジメチル-4-トルエン-4-スルホニルメチル-[1,3]ジオキソラン0.26g;0.91ミリモル、TEA0.32mL;2.3ミリモルのDMF2mL中の混合物を80°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、DCMで希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHによる残渣の精製によって、6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.15g;40を得た。LCMS方法G;ESI:RT069分m15104。1-[1-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンIPA3mL中の6-ベンゼンスルホニル-1-[1-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.15g,0.3ミリモルへ水酸化ナトリウム1M溶液の0.6ml;0.6ミリモルを加えて、この混合物を50°Cで20時間加熱した。生じる混合物を冷やして、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHによる残渣の精製によって、1-[1-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.09g;81を得た:LCMS方法G;ESI:RT041分m13704。3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1,2-ジオール1-[1-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-メチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.09g,0.24ミリモルをMeOH2mLに溶かして、HCl1Mの1.5ml;1.0ミリモルを加えた。生じる混合物を50°Cで2時間加熱した。生じる反応混合物を減圧下に濃縮して、アンモニア-メタノール7M溶液の1mLを加えた。この混合物を濾過して、減圧下に濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,21.2x100mm,10μm;検出:UV254nm及び質量、移動相A:水0.1ギ酸;移動相B:CH3CN;流速:35ml/分;勾配:9.5分にわたり5~85Bによる精製によって、3-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-1,2-ジオール0.07g,72を得た。LCMS方法C;ESI:RT111分m133021HNMRδ1174845744687465451451439377361344314262258250238218194176。実施例699及び700実施例110及び671に記載の方法を使用して1-[1-テトラヒドロフラン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールを製造して、シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHによってジアステレオマーを分離させた:第一溶出:LCMS方法D;ESI:RT265分m128711HNMRδ1173852741672554541525505472454441425377349214192188170163。第二溶出LCMSRT273分m128711HNMRδ1174852741670558544516505465445435417389375367349220174163。実施例7011-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-2-オール6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン0.48g,1.2ミリモル、2-ヒドロキシブロモエタン0.34g;2.4ミリモル、及びTEA0.34mL,2.4ミリモルのAcCN20mL中の混合物を70°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、EtOAcと水の間で分配した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHによる残渣の精製によって、1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-2-オール0.42g,76を得た:LCMS方法G;ESI:RT061分m14543。実施例200に記載のように水酸化ナトリウムを使用して1-[4-6-ベンゼンスルホニル-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-2-オール0.42g,0.93ミリモルを脱保護化して、1-[4-2-メチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-プロパン-2-オール0.21g,72を得た:LCMS方法D;ESI:RT178分m131421HNMRδ1173845744690451440436390380310264260251243216191179117。実施例702R-1-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.08g,0.28ミリモルをNMP2mLに溶かして、6-クロロピリジン-2-カルボニトリル0.06g,0.43ミリモルを加えた。生じる混合物を100°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、DCM10mLで希釈してMP-TsOH1.5gを加えて、30分間撹拌した。濾過して、その樹脂をアンモニア-メタノールメタノール中7M,5mL上で撹拌した。濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中10MeOHと後続のEtOAcでの摩砕による残渣の精製によって、4-[2-R-1-ヒドロキシ-エチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピリジニル-6’-カルボニトリル0.02g,10を得た:LCMS方法D;ESI:RT356分m138811HNMRδ854782742731720590571520462318199167。実施例703R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾl-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノールR-1-6-ベンゼンスルホニル-1-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル-エタノール0.3g,0.7ミリモル、5-クロロメチル-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール0.11g,0.85ミリモル、及びTEA0.20mL,1.4ミリモルのDMF3mL中の混合物を50°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水とヘプタン及びEtOAcの1:1混合物の間で分配した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHによる残渣の精製によって、R-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾl-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.34g,90を得た:LCMS方法G;ESI:RT085分m15225。エタノール2mL中のR-1-{6-ベンゼンスルホニル-1-[1-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾl-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.34g,0.65ミリモルへ水酸化ナトリウム1M溶液の2.0mL,2.00ミリモルを加えて、50°Cで4時間加熱した。冷やし、EtOAcと水の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。分取用HPLCカラム:Gemini-NX,5x10cm,10μm;検出:UV254nm,移動相A:水0.1NH4OH;移動相B:CH3CN;流速:120ml/分;勾配:15分にわたり5~95Bによる残渣の精製によって、R-1-{1-[1-3-メチル-[1,2,4]オキサジアゾl-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル}-エタノール0.13g,52を得た:LCMS方法D;ESI:RT259分m138221HNMRδ855749690566519504491478404312271254248239239197180162。実施例704R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-3-フルオロ-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールR-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-3R,4S-3-フルオロ-1-オキサゾール-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノールHCl0.18g,0.38ミリモル及び5-オキサゾールカルボキサルデヒド0.055g,0.56ミリモルのメタノール5mL中の混合物へシアノホウ水素化ナトリウム0.07g,1.10ミリモルを加えて、25°Cで20時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHによる残渣の精製によって、R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-3-フルオロ-1-オキサゾール-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール0.18g,91を得た。LCMS方法G;ESI:RT069分m15253。R-1-[6-ベンゼンスルホニル-1-3-フルオロ-1-オキサゾール-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール0.18g,0.34ミリモル及びK2CO30.15g,1.1ミリモルのMeOH5mL中の混合物を25°Cで20時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮して、水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~10MeOHによる残渣の精製によって、1-[1-3-フルオロ-1-オキサゾール-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イル]-エタノール0.06g,40を得た:LCMS方法D;ESI:RT219分m138521HNMRδ1162852837737714682579553525475395371320304274222192174163。実施例7054-[6-ベンゼンスルホニル-2-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-6-ベンゼンスルホニル-2-クロロメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.5g,9.4ミリモルをAcCN10mLに溶かして、4-ヒドロキシピペリジン0.11g,1.1ミリモルとK2CO3を加えて、生じる混合物を80°Cで20時間加熱した。この反応混合物を冷やし、EtOAcと水の間で分配した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下に濃縮した。シリカでのカラムクロマトグラフィーDCM中0~5MeOHによる精製によって、4-[6-ベンゼンスルホニル-2-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.4g,76を得た。LCMS方法G;ESI:RT084分m15954。実施例692に記載の方法を使用して、4-[6-ベンゼンスルホニル-2-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イルメチル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.2g,0.4ミリモルを1-{1-[1-2,2-ジフルオロ-エチル-ピペリジン-4-イル]-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-2-イルメチル}-ピペリジン-4-オール0.025g,10へ変換した。LCMS方法D;ESI:RT212分m141921HNMRδ941875738705618583484469385382366332308297270256239234220198179158142。実施例7063-カルバモイル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3-メチル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル1.5g,6.2ミリモルのテトラヒドロフランTHF50mL溶液を-15°Cへ冷やした。4-メチルモルホリン0.744mL,6.82ミリモルとクロロギ酸イソブチル0.9mL,6.82ミリモルを加えると、白色の固形物が沈殿した。この混合物をそのまま-15°Cで30分間撹拌した。次いで、上記の混合物へアンモニア水溶液28,1.3mL,9.3ミリモルを-15°Cで加えた。この混合物を低温でさらに30分間撹拌してから、室温まで2時間ゆっくり温めて、濃縮した。この残渣を酢酸エチルに溶かし、1M硫酸水素カリウム溶液50mLx2、飽和重炭酸ナトリウム、及び塩水で洗浄した。最後に、次の工程のためにさらに精製しない、粗製の3-メチル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル1.0g,66を入手した。1HNMRδ7036903433403233203203001901701501371371000086084。3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸アミド塩酸塩粗製の3-メチル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル1.0g,4.1ミリモルのメタノール5mL溶液へ酢酸エチル中4N塩酸塩20mLを加え、この混合物をそのまま25°Cで2時間撹拌してから濃縮して、最後に、さらに精製しない、約740mg100の3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸アミドを塩酸塩として入手した。3-カルバモイル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸アミド塩酸塩740mg,4.1ミリモルの1,4-ジオキサン及び水の共溶媒12mL,v:v=5:1中の溶液へ炭酸ナトリウム1.6g,15ミリモルを加えた。この混合物を0°Cへ冷やし、クロロギ酸ベンジル900mg,0.53ミリモルを加えて、この混合物をそのまま室温で3時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されていることを示した。揮発性の成分を除去して、残渣を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールで溶出させるによって精製して、600mg53の3-カルバモイル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法K,ESI:RT118分mNa29881HNMRδ732723507503430410410390310240165175160130125115109。3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルアセトニトリル10mL中の3-カルバモイル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル500mg,1.81ミリモルを[ビストリフルオロアセトキシルヨード]ベンゼンPIFA800mg,1.86ミリモルと水2mLで処理し、この混合物をそのまま25°Cで3時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されていることを示し、この混合物を70°Cまで30分間加熱して、過剰のPIFAを分解させた。この混合物をカラムクロマトグラフィージクロロメタン中30~50メタノールで溶出させるによって精製して、420mg93の3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法K,ESI:RT095分mH2490。3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン580mg,1.7ミリモルのn-ブタノール20mL溶液へジイソプロピルエチルアミンDIPEA1.4mL,8.4ミリモルと3-アミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル420mg,1.7ミリモルを加えた。この混合物を一晩加熱して還流させると、LCMSは、1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンが消費されていることを示した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィーヘキサン中30~35酢酸エチルで溶出させるによって精製して、400mg43の3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法J,ESI:RT132分mH54981HNMRδ960910820770750740730534390380230220190150。3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル400mg,0.73ミリモル及びラネーニッケル1.0gの酢酸エチル20mL中の混合物を25°Cで1.5時間水素化した。この混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて真空下に濃縮して、さらに精製しない、約380mg100の3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法J,ESI:RT104分mH5198。3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル380mg,0.73ミリモル、オルトギ酸トリエチル3mL,過剰、及び酢酸2mL,触媒量のエタノール10mL中の混合物を2.5時間加熱して還流させた。揮発性の成分を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かして、この混合物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下に濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー勾配:ジクロロメタン中10~15メタノールによる精製によって、酢酸が残存する約500mg100の3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法J,ESI:RT116分mH5298。3-メチル-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-3-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル粗製、500mg,0.73ミリモルのメタノール10mL溶液を1M水酸化ナトリウム水溶液6.25mL,6.25ミリモルで、40°Cで30分間処理した。この混合物を約7のpHへ調整して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールで溶出させるによって精製して、230mg81の3-メチル-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。LCMS方法K,ESI:RT111分mH3898。1-3-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン3-メチル-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル230mg,0.59ミリモル及び10Pd/C300mg,水分50のエタノール10mL中の混合物を25°C、55psiで24時間水素化した。この混合物をCeliteに通して濾過し、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液と洗液を合わせて、真空下に濃縮して、さらに精製しない、約150mg100の1-3-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法J,ESI:RT01~17分mH2560。3-[3-メチル-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリルラセミ体1-3-メチル-ピペリジン-3-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン110mg,0.43ミリモル、シアノ酢酸80mg,0.94ミリモル、DIPEA200mg,1.55ミリモル、及びHATU300mg,0.79ミリモルのジクロロメタン10mL中の混合物を室温で3時間撹拌した。LCMS方法K,ESI:RT084分MH3228。この混合物をカラムクロマトグラフィージクロロメタン中10メタノールで溶出させるによって精製して、粗生成物を得た。粗製の3-[3-メチル-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリル60mg,0.19ミリモルをジクロロメタン10ミリモルに溶かして、二炭酸ジtert-ブチル52mg,0.24ミリモル、DIPEA0.1mL,0.6ミリモル、及びジメチルアミノピリジン2.4mgを加えた。この混合物をそのまま30°Cで1時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されていることを示した。この混合物を逆相分取用HPLCカラム:GraceC1821.5150mm5μm;移動相A:H2O0.1ギ酸、移動相B:純正アセトニトリル;28~58へ;流速:22mL/分,勾配時間:11.2分によって精製して、10.1mg7,2工程の3-[3-メチル-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-ピペリジン-1-イル]-3-オキソ-プロピオニトリルを入手した。LCMS方法J,ESI:RT084分MH42321HNMRδ870860830827750749708707480470442430420410399355350295285228195180179160150。実施例7073H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール20g,0.123ミリモルのメタノール1L溶液へパラジウム担持カーボン2.0g,10を加え、この反応混合物を水素50psi下に25°Cで一晩撹拌した。この反応混合物をCeliteパッドに通して濾過し、メタノールで濯いだ。次いで、塩酸塩のメタノール溶液4N,800mlを加えて、生じる溶液を20°Cで3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、25g100の3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩を得た。1HNMRδ1181966793790755。4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンエタノール100mL中の3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩5.5g,32.5ミリモルへ10パラジウム担持カーボン5.6g,水分50を加えて、この混合物を72時間水素化6.5MPaした。特異的なHPLC移動相:水中0.1TFA溶媒Aとアセトニトリル中0.1TFA溶媒B、90溶媒Bで10分間、1.0ml/分の流速で保持する;カラム:AtlantisHILICシリカ1504.6mm,5μmは、この反応混合物が64の3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンRT:357分と22の4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンRT:672分を含有することを示した。反応時間を延長しても、より多くの4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンを観測しなかった。触媒を濾過して取って、濾液をカラムクロマトグラフィージクロロメタン中20~25メタノールで溶出させるによって精製して、2.5g56の4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミンを得た。1HNMRδ877375374324319285280229228215200。1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-アミン1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン1g,3ミリモル及び4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン450mg,3.3ミリモルのエタノール50ml溶液へDIPEA1ml,9.9ミリモルを加えた。この混合物を1時間加熱して還流させた。揮発性の成分を除去して、残渣を酢酸エチルで抽出し、水と塩水で洗浄し、有機層をカラムクロマトグラフィージクロロメタン中10~20メタノールで溶出させるによって精製して、0.75g57の1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-アミンを得た。LCMS方法J,ESI:RT095mH43891HNMRδ920915905817814805800765748755745680675460450330320295280230200。1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-アミン700mg,1.60ミリモルのメタノール20ml溶液へラネーニッケル1gを加えた。この混合物を30分間水素化15psiすると、この溶液は無色になった。触媒を濾過して取って溶媒を濃縮して、500mg76の1-ベンゼンスルホニル-N-4-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法J,ESI:RT095mH4088。6-ベンゼンスルホニル-1-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン1-ベンゼンスルホニル-N-4-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4,5-ジアミン500mg,1.23ミリモル、オルトギ酸トリエチル1.5ml、及び酢酸1mlのエタノール10mL中の混合物を1.5時間加熱して還流させた。LCMSは、出発材料が消費されていることを示した。揮発性の成分を真空下に除去して、粗製の500mgの6-ベンゼンスルホニル-1-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法K,ESI:RT105分mH4188。1-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンメタノール10mL中の6-ベンゼンスルホニル-1-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン粗製、500mg,1.2ミリモルを水酸化ナトリウム水溶液1.5M,3.2mL,3ミリモルで、30°Cで4時間処理した。この溶液を希塩酸で約8のpHへ中和して、濃縮した。この粗生成物を逆相分取用HPLCカラム:XBridge30150mm,5~35:アセトニトリル水中0.05NH4OH,10分、25ml/分によって精製して、11.3mg3.4,2工程の1-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル-1,6-ジヒドロ-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセンを得た。LCMS方法K,ESI:RT1660分mH27911HNMRδ858818762761743742674673525515340310300280275240。実施例708実施例709実施例7103-アジド-シクロペンタノン酢酸20g,0.33モルのジクロロメタン375mL溶液へトリメチルシリルアジド38g,0.33モルを加えて、この混合物を室温で20分間撹拌した。次いで、この反応混合物へシクロペント-2-エノン9g,0.11モルに続いてトリエチルアミン2.22g,0.022モルを加えて、この混合物を室温で48時間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で3回洗浄して、カラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1:3によって精製して、7.2gの3-アジド-シクロペンタノンTLCは、2つのスポットを示したを無色の液体として得て、これを次の工程に直接使用した。1HNMRδ431426246208。3-アジド-シクロペンタノール3-アジド-シクロペンタノン約7.2g,57.6ミリモルのメタノール250mL溶液へホウ水素化ナトリウム11g,288ミリモルを0°Cで、5分量で加えてから、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じる混合物を水で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液TLCは、1つのスポットを示したを濃縮して、残渣を次の工程に使用した。1HNMRδ425430395380。3-アミノ-シクロペンタノール3-アジド-シクロペンタノールの溶液工程2で生じる溶液へメタノール50mLとパラジウム担持カーボン1g,10を加えた。この反応混合物を水素45psi下に一晩撹拌し、触媒を濾過して取って、有機溶液を濃縮した。この残渣TLCは、1つのスポットを示したを次の工程に使用した。3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール3-アミノ-シクロペンタノール約2.5gのエタノール50mL溶液へ1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン7g,20.4ミリモルとジイソプロピルエチルアミンDIPEA7.2g,60ミリモルを加えてから、この反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=3:1によって精製して、7.4g76の3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノールを得た。1HNMRδ956954819816762756682681456450225196。3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール6g,15ミリモルのメタノール250mL溶液へパラジウム担持カーボン1g,10を加えてから、この反応混合物を水素45psi下に室温で3時間撹拌した。触媒を濾過して取って、この有機溶液を減圧下に濃縮して、4.6g83の3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノールを得た。1HNMRδ812805774752732664653443440430429294284202190190173。3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール2.0g,4.7ミリモルのエタノール50mL溶液へオルトギ酸トリエチル4.7mL,28ミリモルと酢酸1mLを加えてから、この反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。室温へ冷却後、この混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶かして水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1:1によって精製して、1.9g93の3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノールを固形物として得た。LCMS方法K,ESI:RT0916分mH3831。3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール1g,2.6ミリモルのメタノール10mL溶液へ水酸化ナトリウム260mg,6.5ミリモルの水2mL溶液を加えてから、この反応混合物を60°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を希塩酸でpH=7まで中和した。この反応混合物を逆相分取用HPLCカラム:WatersXbridgeC1815030mm5μm,5~35:アセトニトリル水中0.05NH4OH,10分,25mL/分によって精製して、250.2mg39の3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノールを得た。LCMS方法K,ESI:RT0836分mH2428。1S,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール1R,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール200mgをSFC機器:BergerMultiGramTMSFC,MettlerToledoCo社:カラム:AD250mm20mm,5μm;移動相:A:臨界CO2,B:EtOH0.05DEA,40mL/分でA:B=45:55;カラム温度:38°C;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60°C;エバポレーター温度:20°C;トリマ温度:25°C;波長:220nmによって分離させて、15.0mgの1S,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール[LCMS方法K,ESI:RT0861分mH2430]と13.8mgの1R,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール[LCMS方法K,ESI:RT0770分mH2431]を得た。1HNMRδ1180853830742741686685513511509434432253246225211199187。実施例711実施例7123アミノシクロペンタノール塩酸塩3-ヒドロキシ-シクロペンチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.6g,3.1ミリモルの酢酸エチル5mL溶液へ塩酸の酢酸エチル溶液4M,15mLを加えた。次いで、この反応混合物を室温で3時間撹拌して減圧下に濃縮して、0.9g100の3-アミノ-シクロペンタノール塩酸塩を得た。3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール3-アミノ-シクロペンタノール塩酸塩0.9g,5.9ミリモル、1-ベンゼンスルホニル-4-クロロ-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン2.0g,5.9ミリモル、及びジイソプロピルエチルアミン2.3g,17.7ミリモルのエタノール100mL中の混合物を80°Cで3時間撹拌した。この反応混合物をカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=3:1によって精製して、2.6g76の3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノールを得た;1HNMRδ956954819816762756682681456450225196。3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール3-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール2.6g,6.47ミリモルのエタノール100mL溶液へパラジウム担持カーボン10,1gを加えてから、この反応混合物を水素45psi下に室温で3時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮して、1.7g83の3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノールを得た。1HNMR812805774752732664653443440430429294284202190190173。3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール3-5-アミノ-1-ベンゼンスルホニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロペンタノール0.95g,2.55ミリモルの酢酸10mL及びエタノール30mL中の溶液へオルトギ酸トリエチル1.13g,7.63ミリモルを加えてから、この反応混合物を80°Cで3時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1:1によって精製して、830mg93の3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノールを固形物として得た。LCMS方法K,ESI:RT0978分mH3830。1R,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール1S,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール3-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール730mg,1.9ミリモルのメタノール25mL溶液へ水酸化ナトリウム191mg,4.7ミリモルの水5mL溶液を加えてから、この反応混合物を60°Cで2時間撹拌して、希塩酸でpH=7まで中和した。この反応混合物を逆相分取用HPLCカラム:WatersXbridgeC1815030mm5μm,5~30:アセトニトリル水中0.05NH4OH,10分、25mL/分によって精製して、260mg39の3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノールを得た。これをSFC機器:BergerMultiGramTMSFC,MettlerToledoCo社:カラム:AD250mm20mm,5μm;移動相:A:臨界CO2,B:EtOH0.05DEA,40mL/分でA:B=45:55;カラム温度:38°C;ノズル圧力:100バール;ノズル温度:60°C;エバポレーター温度:20°C;トリマ温度:25°C;波長:220nmによって分離させ、37.4mgの1R,3R-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール[LCMS方法K,ESI:RT0730分mH24311HNMRδ118585682974674567669529525488487442441241238222214202199172167]と、57.5mgの1S,3S-3-6H-1,3,5,6-テトラアザ-as-インダセン-1-イル-シクロペンタノール[LCMS方法K,ESI:RT0722分mH24311HNMRδ118585682974674567669529525488487442441241238222214202199172167]を得た。実施例713実施例714酢酸4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル4-1-ベンゼンスルホニル-5-ニトロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2.0g,4.7ミリモルの酢酸40mL溶液へ亜硝酸ナトリウム390mg,5.6ミリモルを加えてから、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、カラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1:1によって精製して、酢酸4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル1.8g,収率88エステルを固形物として得た。LCMS方法J,ESI:RT1141分mH4400。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール酢酸4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキシル800mg,1.82ミリモルの水5mL溶液へ濃塩酸36,15mLを加えてから、この反応混合物を60°Cで30分間撹拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で約8のpHへ塩基性にした。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して、680mgの4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール94を固形物として得た。1HNMRδ920825823791790759757752748689688479475394389232224171158。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン塩化オキサリル665.5mg,5.24ミリモルの無水ジクロロメタン40mL溶液へ無水ジメチルスルホキシド0.44mL,9.12ミリモルを窒素下に-78°Cで加えて、続いて15分間撹拌した。次いで、反応温度を-20°Cまで温めて、4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール750mg,1.94ミリモルの無水ジクロロメタン10mL溶液を滴下した。この混合物を-20°Cで15分間撹拌して、室温まで温めた。トリエチルアミン2.15g,19.4ミリモルを加えて、この混合物を90分間撹拌した。この反応混合物を水で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮して粗生成物を得て、これをエタノールより結晶させて、600mg78の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノンを固形物として得た。1HNMRδ929824822781764567565291283252249。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-1-メチル-シクロヘキサノール4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン400mg,1.01ミリモルの無水テトラヒドロフラン20mL溶液へ臭化マグネシウムメチルジエチルエーテル中3M,2.3mL,7.07ミリモルを滴下して、続いて窒素下に0°Cで30分間撹拌した。この反応物を室温まで温めて、さらに90分間撹拌した。生じる混合物を水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を次の工程に使用した。LCMS方法K,ESI:RT1318分及び1359mH4118。1-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール、及び1-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-1-メチル-シクロヘキサノールの溶液先の工程で生じる溶液へ水酸化ナトリウム178mg,4.45ミリモルの水2mL溶液を加えてから、この反応混合物を50°Cで2時間撹拌して、希塩酸でpH=7まで中和した。この反応混合物を逆相分取用HPLCカラム:WatersXbridgeC1815030mm5μm,25~55:アセトニトリル水中0.05NH4OH,10分,25mL/分によって精製して、20mg12の1-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール[LCMS方法K,ESI:RT0725分mH27211HNMRδ1000910909745744682680497493239234206200182174144]と、22mg14の1-メチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール[LCMS方法K,ESI:RT1023分mH27211HNMRδ10651063911744744717716504497280270205193177169140]を得た。実施例715実施例7166-ベンゼンスルホニル-1-4-メチレン-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム1.0g,2.5ミリモルのテトラヒドロフラン10mL溶液へn-ブチルリチウムジエチルエーテル中2.5M,1mL,2.5ミリモルを-78°Cでゆっくり加えてから、この反応混合物を窒素下に1時間撹拌した。この反応混合物へ4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノン400mg,1.01ミリモルをゆっくり加えてから、この反応混合物を窒素下に3時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液で冷ました。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機相を減圧下に濃縮して、200mg76の6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチレン-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセンを得た。1HNMRδ918815812772768763759744743522476249241226223205202。4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノール6-ベンゼンスルホニル-1-4-メチレン-シクロヘキシル-1,6-ジヒドロ-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン200mg,0.51ミリモルのテトラヒドロフラン8mL溶液へ水4mLとピリジン4mLを加えて、続けて15分間撹拌した。次いで、この反応混合物へ四酸化オスミウム30mg,0.12ミリモルを加え、続けて室温で17時間撹拌した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウムNa2SO3水溶液で冷まして、酢酸エチルで抽出した。この有機相をシリカゲル酢酸エチル:ヘキサン=10:1により精製して、70mg35の4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノールを得た。LCMS方法K,ESI:RT1053分mH4281。1-ヒドロキシメチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール1-ヒドロキシメチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール4-6-ベンゼンスルホニル-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-1-ヒドロキシメチル-シクロヘキサノール200mg,0.47ミリモルのメタノール25mL溶液へ水酸化ナトリウム46.8mg,1.17ミリモルの水5mL溶液を加えてから、この反応混合物を60°Cで3時間撹拌して、希塩酸でpH=7まで中和した。この反応混合物を逆相分取用HPLCカラム:WatersXbridgeC1815030mm5μm,0~25:アセトニトリル水中0.05NH4OH,10分,25mL/分によって精製して、15.9mg39の1-ヒドロキシメチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール[LCMS方法K,ESI:RT0873分mH28801HNMRδ897757696514507462457431425352225218218215193190162151]と、19.3mg39の1-ヒドロキシメチル-4-6H-1,2,3,5,6-ペンタアザ-as-インダセン-1-イル-シクロヘキサノール[LCMS方法K,ESI:RT0889分mH28811HNMRδ1232896757717501498467438254246188163]を得た。表3に示す実施例717~1014は、上記に記載の実施例に概ね従って、必要な場合に非本質的な変更を行って、製造した。各化合物について使用する一般的な合成法を示す。表3式Iの代表的な化合物に対応するJAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2の阻害度を表4に示す。表4特に参考になるのは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号61/294,4042010年1月12日出願である。特に参考になるのは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号61/366,7852010年7月22日出願である。本発明について、ある度合いの特殊性で記載して例解してきたが、本開示は、実施例を介してのみなされたのであって、当業者には、特許請求項によって明確化されるような本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、種々の部分の組合せ及び配置において数多くの変更をなし得ることが理解される。"