"式I:[式中、R1は、-OH基で置換された-C6-10アリールであって、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-XC=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される1または2個の基でさらに置換されていてもよい-C6-10アリールを表し;R2はHまたはハロゲンを表し;R3は、ai-C1-4アルキルここで、このアルキル基は、-OHまたは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;iiH;iii-C1-4ハロアルキル;iv-C1-4アルキレンOC1-4アルキル;またはv-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキルを表すか;あるいはb-C6-10アリールここで、この-C6-10アリールは非置換であるか、またはi-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-NO2;vi-CO2H;vii-C1-4ハロアルキル;viii-OC1-4ハロアルキル;ix-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキル;またはxハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されているを表し;XはOまたは-NR4を表し;かつR4はHまたは-C1-4アルキルを表す]で示される化合物、またはその塩。R1が、-OH基で置換されたフェニルであって、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-X=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される基でさらに置換されていてもよいフェニルを表す、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。R2がHまたはクロロを表す、請求項1または2に記載の式Iの化合物またはその塩。R3が、ai-C1-4アルキルここで、このアルキル基は、-OHまたは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;iiH;iii-C1-4ハロアルキル;iv-C1-4アルキレンOC1-4アルキル;またはv-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキルを表す、請求項1~3のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩。R3が、b-C6-10アリールここで、この-C6-10アリールは非置換であるか、またはi-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-NO2;vi-CO2H;vii-C1-4ハロアルキル;viii-OC1-4ハロアルキル;ix-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキル;またはxハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されているを表す、請求項1~3のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩。3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸;4-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}ブタン酸;{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}酢酸;3-{5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸;3-[6-クロロ-5-2’-ヒドロキシ-3’-メチル-4-ビフェニリル-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸;3-[6-クロロ-5-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]プロパン酸;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-フェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2,6-ジクロロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-3-クロロ-2-フルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-3-フルオロ-2-メチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2,3-ジメチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}ベンゾニトリル;6-クロロ-3-3-クロロ-2-メチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2-クロロ-6-メチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2,6-ジフルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[3-トリフルオロメチルフェニル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2-ヒドロキシエチル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[2-メチルオキシエチル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-2-メチルフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2-クロロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-3-クロロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2-フルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[3-メチルオキシフェニル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[4-メチルオキシフェニル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-4-フルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-4-クロロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-4-メチルフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-3-メチルフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;4-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}ベンゾニトリル;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-2-メチル-6-ニトロフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-[2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2,6-ジメチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2,3-ジクロロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-2-メチル-3-ニトロフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[3-メチルオキシプロピル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-[3,4-ビスメチルオキシフェニル]-6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-[3,5-ビスメチルオキシフェニル]-6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-3-2,4-ジメチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-2-ナフタレニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[2-メチルオキシフェニル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-2-メチル安息香酸;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-2-メチル安息香酸;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-5-メチルオキシ安息香酸;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[2-メチル-4-メチルオキシフェニル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-1-ナフタレニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-5-メチル安息香酸;3-2,3-ジメチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-3-クロロ-2-メチルフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-2-フルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-3’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-5’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-4’-フルオロ-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-4’-クロロ-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;6-クロロ-5-2’-ヒドロキシ-3’-メチル-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;5-2’-フルオロ-6’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-N-メチルプロパンアミド;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸エチル;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}安息香酸;4-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}安息香酸;3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸1-メチルエチル;{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}酢酸1-メチルエチル;{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}酢酸エチル;および2-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸からなる群から選択される請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。塩が薬学上許容される塩である、請求項1~6のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩。a請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩と、b1種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。治療に用いるための請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩。AMPKアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用。糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用。AMPKアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状の治療または予防に用いるための、請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩。糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される疾患の治療または予防に用いるための、請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩。治療または予防を必要とする被験体においてAMPKアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。治療または予防を必要とする被験体において糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の請求項7に定義される式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる、方法。実施形態の説明本明細書に記載される発明の総ての態様および実施形態は、特に断りのない限り式Iの化合物に関するものである。本発明の一態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-XC=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される1または2個の基でさらに置換されていてもよいフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換された-C6-10アリールであって、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-XC=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される基でさらに置換されていてもよい-C6-10アリールを表す。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-XC=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される基でさらに置換されていてもよいフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換された-C6-10アリールであって、かつ、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-XC=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される基でさらに置換された-C6-10アリールを表す。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、i-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-CO2H;vi-C1-4ハロアルキル;vii-OC1-4ハロアルキル;viii-XC=OC1-4アルキル;またはixハロゲンから独立に選択される基でさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、ハロゲンでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、フルオロでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、クロロでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、-C1-4アルキルでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、-CH3メチルでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、-C1-4アルコキシでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルであって、かつ、-OCH3メトキシでさらに置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1は、-OH基で置換されたフェニルを表す。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。一実施形態において、フェニル基はその2位において-OH基で置換されている。本発明の別の態様において、R1はを表す。本発明のさらなる態様において、R1はを表す。本発明の別の態様において、R1はを表す。本発明の一態様において、R2はHまたはクロロを表す。本発明の一態様において、R2はHを表す。本発明の別の態様において、R2はハロゲンを表す。さらなる態様において、R2はクロロを表す。本発明の一態様において、R3は、ai-C1-4アルキルここで、このアルキル基は、-OHまたは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;iiH;iii-C1-4ハロアルキル;iv-C1-4アルキレンOC1-4アルキル;またはv-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキルを表す。本発明のさらなる態様において、R3は、ai-C1-4アルキルここで、このアルキル基は、-OHまたは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;iiH;iii-C1-4アルキレンOC1-4アルキル;またはiv-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキルを表す。本発明の別の態様において、R3は-C1-4アルキルを表し、ここで、このアルキル基は、-OHまたは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている。本発明の別の態様において、R3は-C1-4アルキルを表し、ここで、このアルキル基は、-OHまたは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている。本発明の別の態様において、R3は-CH22OH、-CH23OH、-CH23CO2H、-CHCH3CO2H、CH2CO2Hまたは-CH22CO2Hを表す。本発明の別の態様において、R3は-CH22OH、-CH22OCH3または-CH22CO2Hを表す。本発明の別の態様において、R3はHを表す。本発明の別の態様において、R3は-C1-4ハロアルキルを表す。本発明の別の態様において、R3は-C1-4アルキレンOC1-4アルキルを表す。一実施形態において、R3はCH22OCH3またはCH23OCH3を表す。本発明の別の態様において、R3は-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキルを表す。本発明の別の態様において、R3は-CH22CO2Et、-CH22CO2iPr、-CH2CO2iPr、-CH2CO2Etまたは-CH22CONHMeを表す。本発明の別の態様において、R3は-C6-10アリールを表し、ここで、この-C6-10アリールは非置換であるか、またはbi-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-NO2;vi-CO2H;vii-C1-4ハロアルキル;viii-OC1-4ハロアルキル;ix-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキル;またはxハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されている。本発明の別の態様において、R3は非置換型のフェニル、またはbi-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-NO2;vi-CO2H;vii-C1-4ハロアルキル;viii-OC1-4ハロアルキル;ix-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキル;またはxハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、非置換型のフェニル、またはi-C1-4アルキルここで、このアルキル基は非置換であるか、または-OHもしくは-CO2Hから独立に選択される1または2個の基で置換されている;ii-C1-4アルコキシ;iii-OH;iv-CN;v-NO2;vi-CO2H;vii-C1-4ハロアルキル;viii-OC1-4ハロアルキル;ix-C1-4アルキレン=OXC1-4アルキル;またはxハロゲンから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、非置換型のフェニル、または-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、CO2Hおよびハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。さらなる態様において、R3は、非置換型のフェニル、または-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、CO2H、ClおよびFから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、非置換型のフェニル、または-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2もしくはハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、非置換型のフェニル、または-CH3、-OCH3、-CF3、-CN、-NO2、CO2Hおよびハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。さらなる態様において、R3は、非置換型のフェニル、または-CH3、-OCH3、-CF3、-CN、-NO2、CO2H、ClおよびFから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、非置換型のフェニル、または-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2もしくはハロゲンから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明のさらなる態様において、R3は、非置換のフェニル、または-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、FおよびClから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2またはハロゲンから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。本発明のさらなる態様において、R3は、-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、FおよびClから独立に選択される1または2個の基で置換されたフェニルを表す。本発明の別の態様において、R3は、-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2またはハロゲンから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明のさらなる態様において、R3は、-CH3、-OCH3、-OH、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、ClおよびFから独立に選択される基で置換されたフェニルを表す。本発明の一態様において、R3はナフチルを表す。本発明の一態様において、XはOを表す。本発明の別の態様において、Xは-NR4を表す。本発明の一態様において、R4はHを表す。本発明の別の態様において、R4は-C1-4アルキルを表す。本発明の別の態様において、R4は-CH3メチルを表す。本発明の一態様においては、以上に定義された式Iの化合物が提供される。ただし、式Iの化合物は、4-[6-クロロ-5-2’-ヒドロキシ-3’-メチル-4-ビフェニリル-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]ベンゾニトリル、6-クロロ-3-3-フルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンまたは6-クロロ-5-4’-クロロ-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンではない。本発明の各態様は、特に断りのない限り独立している。しかしながら、当業者ならば、本明細書に記載される態様の組合せの総てが本発明の範囲内にあることを理解するであろう。従って、本発明は本明細書に記載の好適な、好都合の、および具体的な態様の総ての組合せを包含すると理解されるべきである。本明細書においてアルキルとは、明示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐した飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、-C1-4アルキルは、少なくとも1、多くて4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐したアルキルを意味する。本明細書においてアルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、イソプロピルおよびt-ブチルが挙げられる。本明細書において、アルコキシ基とは、直鎖または分岐したO-アルキル基ここで、アルキルは上記で定義される通りを意味する。本明細書においてアルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ブトキシおよびブトbut-2-オキシが挙げられる。本明細書においてアルキレンとは、明示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。例えば、-C1-4アルキレンは、少なくとも1個、多くて4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素リンカー基を意味する。本明細書においてアルキレンとしては、限定されるものではないが、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-およびイソ-プロピレン-CCH32-が挙げられる。本明細書において、-C6-10アリールとは、6~10個の炭素環原子を含有する芳香族炭素環式部分を意味する。この用語には、単環式環構造と二環式環構造の双方が含まれ、二環式構造の少なくとも一方の部分は芳香族であり、もう一方の部分は飽和、部分飽和または完全不飽和である。本明細書においてアリール基の例としては、限定されるものではないが、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フルオレニルおよびフェニルが挙げられ、より具体的には、フェニルである。本明細書においてハロゲンまたはハロとは、フッ素フルオロ、塩素クロロ、臭素ブロモまたはヨウ素ヨード原子を意味する。本明細書においてハロアルキルとは、明示された数の炭素原子を有し、で、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子、例えば、フルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例えば、-C1-4ハロアルキルは、少なくとも1個、多くて4個の炭素原子と少なくとも1つのハロゲン原子、例えば、フルオロ原子を含有するアルキル基を意味する。本明細書で用いるハロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、トリフルオロメチル-CF3が挙げられる。本明細書において置換されたとは、命名された1または複数の置換基による置換を意味し、特に断りのない限り、多重置換も許容される。疑念を避けるため、独立にとは、複数の可能性のある置換基から2個以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。式Iの特定の化合物は塩基付加塩を形成し得る。薬用に好適な化合物Iの塩は、対イオンが薬学上許容されるものである。しかしながら、薬学上許容されない対イオンを有する塩も、例えば、式Iの他の化合物およびそれらの薬学上許容される塩の製造において中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。また、本発明には、薬学上許容される塩複合体も含まれる。本発明の特定の実施形態では、式Iに従う化合物の薬学上許容される塩は、このような塩が分子により大きな安定性または溶解度を付与し、それにより投与形への調剤を容易にすることから、個々の遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合がある。よって、本発明はまた、式Iの化合物の薬学上許容される塩を包含する。よって、本発明の一態様においては、式Iの化合物またはその塩ここで、この塩は薬学上許容される塩であるが提供される。本明細書において薬学上許容されるとは、一般に生理学的に耐用性があり、かつ、被験体例えばヒトに投与された際に都合の悪い反応を一般にもたらさない、塩、分子部分および組成物のその他の成分を意味する。薬学上許容されるとはまた、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって認可されている、または被験体、より詳しくはヒトにおける使用に関して米国薬局方もしくはその他の一般に認知されている薬局方に挙げられていることを意味する。本明細書において被験体とは、動物、特に、哺乳類、より詳しくは、ヒトまたは飼い動物、または疾病モデルとして用いられる動物例えば、マウス、サルなどを意味する。一態様においては、被験体はヒトである。好適な薬学上許容される塩は当業者には自明であり、例えば、塩基付加塩例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩ナトリウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩カルシウム塩およびマグネシウム塩など、および第一級、第二級および第三級アミンイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンなどの塩を含む、有機塩基を伴った塩が挙げられる。好適な塩に関する総説としては、BergeetalJPharmSci197766119を参照。本発明はその範囲内に、式Iの化合物の、化学量論的および非化学量論的形態の塩を総て含む。有機化学の熟練者であれば、多くの有機化合物が、それらをその中で反応させる、またはそれから沈殿もしくは結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることが分かるであろう。これらの複合体は溶媒和物として知られる。式Iのある特定の化合物またはその塩は溶媒和物を形成し得る。本明細書において溶媒和物とは、溶質本発明では、式Iの化合物またはその塩と溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的でこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないと思われる。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いる溶媒は薬学上許容される溶媒である。最も好ましくは、用いる溶媒は水であり、溶媒和物はまた水和物とも呼ぶことができる。薬用に好適な式Iの化合物の溶媒和物は、その溶媒が薬学上許容されるものである。しかしながら、薬学上許容されない溶媒を含む溶媒和物も、例えば、式Iの他の化合物およびそれらの薬学上許容される塩の製造において中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。本明細書において本発明の化合物とは、式Iに従う化合物およびその薬学上許容される塩を意味する。本発明の化合物とは、以下に定義される本発明の化合物のいずれか1つを意味する。式Iの化合物のプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。一態様において、本発明は、唯一、式Iにより表される構造を有する化合物を含んでなる。本明細書においてプロドラッグとは、体内で、例えば血中で加水分解されることによって、医薬効果を有するその活性形態へと変換される化合物を意味する。薬学上許容されるプロドラッグは、THiguchiandVStellaProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14oftheACSSymposiumSeriesandinEdwardBRocheedBioreversibleCarriersinDrugDesignAmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress1987andinDFleishnerSRamonandHBarbaImprovedoraldrugdeliverysolubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugsAdvancedDrugDeliveryReviews19115130に記載されている。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが患者に投与された際にinvivoにおいて構造Iの化合物を放出する共有結合された任意の担体である。プロドラッグは一般に、官能基を、その修飾がinvivoにおいて開裂して親化合物を生じるように修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基が、患者に投与された際に開裂してヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸基を形成する任意の基に結合された本発明の化合物を含み得る。よって、プロドラッグの代表例としては、限定されるものではないが式Iの化合物のヒドロキシ、アミンまたはカルボン酸官能基のリン酸誘導体、カルバミン酸誘導体、酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる。ある特定の式Iの化合物は立体異性形で存在し得る例えば、それらは1以上の不斉炭素原子を含み得る。各立体異性体鏡像異性体およびジアステレオマーおよびその混合物またはラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式Iの化合物の配座異性体にも及ぶ。同様に、式Iの化合物は式に示されている以外の互変異性形で存在してもよいと理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。式Iのラセミ化合物は場合によりそれらの個々の鏡像異性体へと分離可能であると考えられる。このような分離は当技術分野で公知の標準法によって好都合に達成することができる。例えば、式Iのラセミ化合物はキラル分取HPLCによって分離可能である。また、個々の立体異性体は、適当であれば、対応する光学的に純粋な中間体から、または好適なキラル支持体を用いた対応する混合物の分離H.P.L.C.などにより、または対応する混合物を光学的に活性な好適な酸もしくは塩基と反応させることによって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶により作製することもできる。一態様において、本発明は、実施例1~67からなる群から選択される式Iの化合物またはその塩を含んでなる。さらなる態様において、本発明は、実施例1~3、7~33および47~61からなる群から選択される式Iの化合物またはその塩を含んでなる。本発明の化合物は、AMPKを活性化すことが見出され、従って、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療に有用であり得る。本発明の文脈において、本明細書に用いられる適応を記載する用語は、theMerckManualofDiagnosisandTherapy第17版および/またはtheInternationalClassificationofDiseases第10版に分類されている。ここに述べられている障害の様々なサブタイプも本発明の一部とみなされる。一態様において、本発明は、医薬療法に用いるための式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。一態様において、本発明は、AMPK活性化により媒介される疾患または症状の治療または予防のための薬剤の製造のための、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。一態様において、本発明は、AMPKの活性化により媒介される疾患または症状の治療のための薬剤の製造のための、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療または予防のための薬剤の製造のための、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療のための薬剤の製造のための、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。さらなる態様において、前記疾患または症状は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される。別の態様において、本発明は、II型糖尿病、脂質異常症および癌の治療または予防のための薬剤の製造のための、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、II型糖尿病、脂質異常症および癌の治療のための薬剤の製造のための、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、前記障害はII型糖尿病、異脂肪血症または癌のいずれかである。一態様において、本発明は、AMPKの活性化により媒介される疾患または症状の治療または予防に用いるための式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。別の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌の治療または予防に用いるための式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。さらに特定の態様において、本発明は、糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害または癌の治療に用いるための式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。さらなる態様において、前記疾患または症状は糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される。別の態様において、本発明は、II型糖尿病、脂質異常症および癌の治療または予防に用いるための式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。別の態様において、本発明は、II型糖尿病、脂質異常症および癌の治療に用いるための式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。一実施形態において、前記疾患はII型糖尿病、異脂肪血症または癌のいずれかである。一態様において、本発明は、治療または予防を必要とする被験体においてAMPKアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、治療を必要とする被験体においてAMPKアクチベーターにより改善を受け得る疾患または症状を治療する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、治療または予防を必要とする被験体において糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、治療を必要とする被験体において糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌を治療する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。さらなる態様において、前記疾患または症状は糖尿病、代謝症候群、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、高血圧症、脳虚血、認知障害および癌からなる群から選択される。別の態様において、本発明は、治療または予防を必要とする被験体においてII型糖尿病、脂質異常症および癌を治療または予防する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。別の態様において、本発明は、治療を必要とする被験体においてII型糖尿病、脂質異常症および癌を治療する方法であって、前記被験体に治療上有効な量の式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含んでなる方法を提供する。一実施形態において、前記疾患はII型糖尿病、脂質異常症または癌である。治療および療法という場合には急性処置を意味するものと理解される。予防という場合にはその疾患の進行の遅延を意味し、無症候患者における徴候再発の抑制を含み得ると理解される。医薬組成物本発明の方法において用いるために、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩は原薬として投与することができるが、例えば薬剤が意図する投与経路および標準的な製薬実践に関して選択された少なくとも1種類の薬学上許容される担体と混合された医薬処方物中に活性成分が存在することが好ましい。よって、本発明はまた、a式Iの化合物またはその薬学上許容される塩と、b1種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を含む。薬学上許容される担体とは、活性化合物が一緒に投与される希釈剤、賦形剤および/またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は2種類以上の担体の組合せを含み得る。このような医薬担体は、無菌の液体水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などおよび油石油、動物、植物または合成起源のものを含む、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などなどであり得る。特に注射溶液には、担体として水または生理食塩水、デキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が好ましく用いられる。好適な医薬担体または希釈剤は製薬分野において周知であり、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesbyEWMartin第18版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的な製薬実践に関して行うことができる。医薬組成物は、加えて、好適な任意の結合剤、滑沢剤、沈殿防止剤および/またはコーティング剤を担体として含み得る。前記担体、希釈剤および/または賦形剤は、その組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で薬学上許容されるものでなければならない。薬学上許容される賦形剤とは、一般に安全で無毒であり、かつ、生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではない医薬組成物を製造する上で有用な賦形剤を意味し、獣医学的用途ならびにヒト医薬用途に許容される賦形剤を含む。本発明の組成物に有用な薬学上許容される希釈剤の例としては、限定されるものではないが、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンが挙げられる。本明細書において有用な経口組成物用の薬学上許容される結合剤の例としては、限定されるものではないが、アラビアガム、セルロース誘導体例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、トラガカントガム、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウム-アルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトが挙げられる。本発明の組成物に有用な薬学上許容される滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。本発明の組成物に有用な薬学上許容される沈殿防止剤の例としては、限定されるものではないが、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂、乳化剤例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアガム、非水性ビヒクル食用油を含み得る例えば、アーモンド油、油性エステル例えば、グリセリン、プロピレングリコーまたはエチルアルコール、保存剤例えば、pヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸が挙げられる。本発明の組成物に有用な薬学上許容されるコーティング剤の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸ポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。これらの医薬組成物中に保存剤、安定剤、色素およびさらには香味剤を提供してもよい。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびp-ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。酸化防止剤および沈殿防止剤を使用してもよい。本発明は、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、II型糖尿病、脂質異常症または癌の治療または予防のための医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を含んでなる、II型糖尿病、脂質異常症または癌の治療のための医薬組成物に関する。本発明はさらに、a10~2000mgの式Iの化合物またはその薬学上許容される塩と、b0.1~2gの1種類以上の薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の化合物は、当技術分野で周知の従来の手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と合わせることによって製造される従来の投与形で投与することができる。これらの手順は、所望の剤形に適当であれば、成分を混合し、顆粒化し、かつ、圧縮または溶解させることを含み得る。本発明の医薬組成物は好適な任意の経路による投与のために処方することができ、ヒトを含む哺乳類への経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻腔、腸内または他の粘膜投与に適合された形態にあるものが挙げられる。これらの医薬組成物は1種類以上の薬学上許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で処方することができる。一態様においては、医薬組成物は経口投与用に処方される。前記組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤、例えば、経口用または無菌非経口用溶液または懸濁液の形態であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量剤形であり得、結合剤例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントガムまたはポリビニルピロリドン、増量剤例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤用滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤例えば、ジャガイモデンプン、またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった従来の賦形剤を含み得る。これらの錠剤は通常の製薬実践において周知の方法に従ってコーティングしてもよい。経口液体剤形は例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供してもよい。このような液体剤形には、沈殿防止剤例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用油脂、乳化剤例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアガム、非水性ビヒクル食用油を含み得る例えば、アーモンド油、油性エステル例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール、保存剤例えば、pヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸、および所望により従来の香味剤または着色剤といった従来の添加剤を含み得る。非経口投与の場合、本化合物と無菌ビヒクル水が好ましいを用いて液体単位投与形が調製される。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に懸濁させるか溶解させるかのいずれかが可能である。溶液を調製する場合には、本化合物を注射水に溶解させ、濾過除菌を行った後に好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えば、ヒトもしくは獣医薬に用いられるカカオ脂もしくはその他のグリセリドを含有する坐剤として、または例えば従来のペッサリー基剤を含有するペッサリーとして処方してもよい。本発明局所用処方物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾールとして提供してもよく、保存剤、薬物の浸透を助けるための溶媒、ならびに軟膏およびクリーム中の保湿剤といった適当な従来の添加剤を含み得る。示されているように、本発明の化合物は鼻腔内にまたは吸入により投与することができ、好都合には、好適な噴射剤、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134ATもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンHFA227EA、またはその混合物などのヒドロフルオロアルカンの使用を伴った加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからのドライパウダー吸入剤またはエアゾールスプレー剤形の形で送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は定量を送達するためのバルブを設けることにより定めることができる。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーは、例えばエタノールと噴射剤の混合物を溶媒として用いた活性化合物の溶液または懸濁液を含んでもよく、さらに滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを含んでもよい。吸入器または通気器に用いられるカプセルおよびカートリッジ例えば、ゼラチン製は、本化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含有させて処方することができる。有利には、局部麻酔剤、保存剤および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解させることができる。安定性を高めるために、本組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。次に、この乾燥凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を再構成するための注射水の付属バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液も、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって達成できないこと以外は、実質的に同様に調製される。本化合物は、無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝すことによって滅菌することができる。有利には、本化合物の均一な分布を促すために界面活性剤または湿潤剤を含ませる。本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、変更放出、持続放出、パルス放出または徐放性適用向けに投与することもできる。一態様において、経口組成物は緩徐放出、遅延放出または限局放出例えば、腸放出、特に結腸放出錠剤またはカプセル剤である。この放出特性は、例えば、胃内の条件には耐性があるが、病巣または炎症部位が確認されている結腸または胃腸管の他の部分では内容物を放出するコーティング剤の使用によって達成することができる。あるいは、遅延放出は、単純に崩壊の遅いコーティング剤によって達成することができる。あるいは、2つの特性遅延および限局放出を、1種類以上の適当なコーティング剤およびその他の賦形剤を選択することによって単一の処方物中に組み合わせることもできる。このような処方物は本発明のさらなる特徴をなす。遅延放出もしくは限局放出に好適な組成物および/または腸溶コーティング経口処方物としては、耐水性、pH感受性であり、腸管液により消化もしくは乳化され、または含水した際に遅いが低速で離脱する材料でコーティングされた錠剤処方物フィルムが含まれる。好適なコーティング剤としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸ポリマーおよびそのエステル、ならびにそれらの組合せが挙げられる。限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチンおよびヒマシ油などの可塑剤も使用可能である。このフィルムを着色するために色素を使用してもよい。坐剤は、カカオ脂などの担体、坐剤基剤例えば、SuppocireCおよびSuppocireNA50GattefosseDeutschlandGmbHDWeilamRheinGermanyにより供給、ならびに水素化パーム油およびパーム核油C8-C18トリグリセリドのエステル交換、グリセロールおよび特定の脂肪酸のエステル化またはポリグリコシル化グリセリドにより得られる他のSuppocireタイプの賦形剤、ならびにwhitepsol添加剤を含む水素化植物油誘導体を用いて調製される。浣腸は本発明による適当な活性化合物と懸濁液用の溶媒または賦形剤を使用することにより処方される。懸濁液は、微粉化した化合物と、懸濁液安定化剤、増粘剤および乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、アルギン酸プロピレングリコール、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、N-ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル-無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと2-エチルヘキシルアクリレートレシチンのコポリマー、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ならびにプルロニックおよびpH範囲6.5~8の適当なバッファー系を含有する適当なビヒクルとを用いて調製される。保存剤、マスキング剤の使用も好適である。微粉化粒子の平均直径は1~20μmの間であってよく、あるいは1μm未満であってもよい。化合物はまた、その水溶性塩の形態を用いることによって処方物内に組み込むこともできる。あるいは、材料を錠剤マトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルポリマーに組み込んでもよい。これらの材料は圧縮コーティングにより錠剤に塗布してもよい。本組成物は、投与方法に応じて0.1重量、好ましくは、10~60重量の活性成分を含み得る。本組成物が用量単位を含んでなる場合、各単位は好ましくは50~500mgの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる用量は、投与経路および頻度に応じて、好ましくは100~3000mg/日の間、例えば、1500mg/日である。このような用量は1.5~50mg/kg/日に相当する。好適には、用量は5~20mg/kg/日である。本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、それぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60純度、より好適には少なくとも75純度、好ましくは少なくとも85、特に少なくとも98純度は重量に対する重量であるで提供されることが容易に理解されるであろう。本化合物の不純な調製物は、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を調製するために使用可能であり、本化合物のこれらの純度の低い調製物は、少なくとも1、より好適には少なくとも5、好ましくは10~59の本発明の化合物を含むべきである。当業者には、本発明の化合物の最適量および用量範囲は、治療する症状の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療する特定の哺乳類によって決まること、また、このような最適値は従来の技術によって決定可能であることが認識されるであろう。また、当業者ならば、最適な治療クール、すなわち、所定の日数、1日あたりに投与される本発明の化合物の用量数は、従来の治療クール決定試験を用いて当業者により確認可能であることが変わるであろう。また、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩は他の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、さらなる態様において、a式Iの化合物またはその薬学上許容される塩と、b1種類以上のさらなる治療活性薬を含んでなる組合せを提供する。上記に言及した組合せは好都合には医薬組成物の形態で用いるために提供され得るものであり、従って、上記で定義される組合せを1種類以上のその薬学上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様に相当する。d本発明の化合物は他の治療活性薬と組み合わせて投与することができる。好ましい治療薬は以下の一覧:ビスグアニジン、メトホルミン、DPP-IV阻害剤、シタグリプチン、コレステロールエステルトランスフェラーゼ阻害剤CETP阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アクチベーターPPAR、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤ACAT阻害剤、カンナビノイド1拮抗薬、胆汁酸封鎖剤、コルチコステロイド、ビタミンD3誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン、表皮剥離剤、抗微生物薬、白金化学療法薬、抗代謝物質、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選択される。式Iの化合物またはその薬学上許容される塩を第2の治療活性薬と併用する場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合とは異なり得る。適当な用量は当業者には容易に分かるであろう。治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の最良にあることが分かるであろう。上記に言及した組合せは好都合には医薬処方物の形態で用いるために提供され得るものであり、従って、上記で定義される組合せを少なくとも1種類の薬学上許容される担体および/または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は本発明のさらなる態様を含む。このような組合せの個々の成分は、便宜な任意の経路により、個別または組み合わせられた医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。投与が逐次である場合、AMPKアクチベーターまたは第2の治療活性薬のいずれを最初に投与してもよい。投与が同時である場合、この組合せは同一の医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれで投与してもよい。同じ処方物中に組み合わせる場合、これら2種類の化合物は安定であり、かつ、互いに、またその処方物の他の成分と適合しなければならない。別個に処方する場合、それらは任意の便宜な処方物として、好都合には、このような化合物に関して当技術分野で知られているような方法で提供することができる。製造方法式Iの化合物およびその塩は、以下に概略を示す一般法または当技術分野で公知の任意の方法により製造することができ、これらの方法は本発明のさらなる態様をなす。R1~R4およびXは特に断りのない限り上記で定義される通りである。本明細書を通じて、一般式はローマ数字I、II、III、IVなどで示される。一般法において、式Iの化合物またはその塩R1および/またはR3がエステル基を含むもの以外は、反応スキーム1に従い、エタノールなどの好適な溶媒中好適には80~90°Cで、ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基である式IIの化合物またはその塩を反応させることによって製造され得る。スキーム1式IIの化合物またはその塩は、反応スキーム2に従い、キシレンまたはトルエンなどの好適な溶媒中好適には80~160°Cで、存在下で、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基である式IIIの化合物またはその塩を適当なイソシアネートIVと反応させることによって製造され得る。スキーム2式IVの化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。式IIの化合物またはその塩はまた、反応スキーム3に従い、室温にて後に加熱を伴うジクロロメタンなどの好適な溶媒中、カルボニルジイミダゾールの存在下か、または室温にて後に加熱を伴うジクロロメタン中、トリエチルアミンなどの好適な塩基を用いてトリホスゲンの存在下で、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基である式IIIの化合物またはその塩を適当なアミンVと反応させることによっても製造され得る。スキーム3式Vの化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。式IIの化合物またはその塩はまた、反応スキーム3aに従い、90°Cにてトルエン中、トリエチルアミンなどの好適な塩基を用い、アジドリン酸ジフェニルの存在下、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基である式IIIの化合物またはその塩を適当なカルボン酸XVIIIと反応させることによっても製造され得る。ジフェニルアゾドゥイホスフェートは50°Cでカルボン酸XVIIIと反応させた後、90°Cで式IIIの化合物またはその塩と反応させる。スキーム3a式XVIIIの化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。式IIIの化合物またはその塩は、スキーム4に従い、還流下、1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの無機塩基と触媒PdPh3P4などの存在下で、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基であり、L1がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である式VIの化合物またはその塩を適当なアリール-ボロン酸VIIと反応させることによって製造され得る。あるいは、式VIIの化合物を適当なジオキソボロラン化合物に置き換えてもよい。スキーム4式VIIの化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。式VIの化合物またはその塩は、反応スキーム5に従い、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基であり、P2がアセチルなどの好適な保護基であり、L1がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である式VIIIの化合物またはその塩の脱保護により製造され得る。P2がアセチルである場合、この工程は、エタノールなどの好適な溶媒中好適には還流下、HClなどの酸の存在下で、式VIIIの化合物を反応させることを含む。スキーム5式VIIIの化合物またはその塩は、反応スキーム6に従い、DCMなどの好適な溶媒中好適には室温にて、酢酸銅IIなどの銅触媒とピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基であり、P2がアセチルなどの好適な保護基である式IXの化合物またはその塩を、L1がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である適当なボロン酸Xと反応させることによって製造され得る。スキーム6式Xの化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。R2がハロである式IXの化合物式IXaは、反応スキーム7に従い、クロロホルムまたはTHFなどの好適な溶媒中好適には室温~35°Cの間で、R2がHである式IXの化合物式IXbを適当なN-ハロ-スクシンイミドXIと反応させることによって製造され得るここで、P1はアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基であり、P2はアセチルなどの好適な保護基であり、Xはハロである。スキーム7式XIの化合物は市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。式IXbの化合物は、スキーム7aに従い、0°C~室温にてアミンの存在下で、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基である式XIIの化合物またはその塩を、Xがハロであり、P2がアセチル例えば、塩化アセチルなどの好適な保護基である好適な保護基誘導体P2-XXIIIと反応させることによって製造され得る。スキーム7a式XIIおよびXIIIの化合物はいずれも、市販されているか、または文献で既知の方法もしくは当業者に公知のプロセスによって製造され得る。あるいは、式Iの化合物またはその塩はまた、反応スキーム8に従い、1,4-ジオキサンまたは1,4-ジオキサンおよび水などの好適な溶媒中好適には80~160°Cで、炭酸セシウムなどの無機塩基と触媒PdPh3P4などの存在下で、L1がブロモまたはヨードなどの好適な脱離基である式XIVの化合物またはその塩を適当なアリール-ボロン酸VIIと反応させることによっても製造され得る。スキーム8あるいは、式VIIの化合物を適当なジオキソボロラン化合物に置き換えてもよい。式XIVの化合物は、式VIIIの化合物から、反応スキーム2、次いで反応スキーム1に記載されるものと同様の方法に従って製造され得る。あるいは、R3が水素を表す式XIVの化合物は、式VIIIの化合物を高温下例えば250°C、尿素で処理することによって製造され得る。あるいは、式IIIの化合物またはその塩は、反応スキーム9に従い、エタノールなどの好適な溶媒中好適には還流下、HClなどの酸の存在下で、P1およびP2が以上に定義された通りである式XVIIの化合物またはその塩を反応させることによって製造され得る。スキーム9式XVIIの化合物またはその塩は、スキーム10に従い、還流下、1,4-ジオキサンなどの好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの無機塩基と触媒PdPh3P4などの存在下で、P1、P2およびL1が以上に定義された通りである式VIIIの化合物またはその塩を適当なアリール-ボロン酸VIIと反応させることによって製造され得る。あるいは、式VIIの化合物は対応するジオキソボロラン化合物に置き換えてもよい。スキーム10式IaR3が-C1-4アルキレンO-O-C1-4アルキルであるIの化合物またはその塩は、反応スキーム11に従い、塩酸の存在下好適には80~90°Cで、式IbR3が-COOH基で置換されたC1-4アルキルであるIの化合物またはその塩をアルコールC1-4アルキル-OHと反応させることによって製造され得る。スキーム11R1および/またはR3がC1-4アルキレンO-O-C1-4アルキルで置換されたC6-10アリールである式Iの化合物またはその塩は、対応するカルボン酸からスキーム11の方法と同様の方法に従って製造され得る。式IcR3が-C1-4アルキレンONHC1-4アルキルであるIの化合物またはその塩は、反応スキーム12に従い、室温にてジクロロメタンまたはDCMとTHFの混合物中、EDCIまたはHATUの存在下で、式Ibの化合物またはその塩を適当なアミンC1-4アルキル-NHと反応させることによって製造され得る。スキーム12R1および/またはR3がC1-4アルキレンONR4C1-4アルキルで置換されたC6-10アリールである式Iの化合物またはその塩は、対応するカルボン酸から、スキーム12の方法と同様の方法に従って製造され得る。式IIaR3がHであるIIの化合物またはその塩は、スキーム13に従い、100°Cにて溶媒としての酢酸と水の混合物中、P1がアルキルすなわち、エチルなどの好適な保護基である式IIIの化合物またはその塩をシアン酸ナトリウムと反応させることによって製造され得る。スキーム13式Iの化合物の製造に関するさらなる詳細は以下の実施例の節に示されている。本発明の化合物は単独で製造することもできるし、または少なくとも2種、例えば5~1,000種の化合物、より好ましくは10~100種の化合物を含んでなる化合物ライブラリーとして製造することもできる。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に公知の手順による、コンビナトリアル分割混合アプローチ、または液相もしくは固相化学のいずれかを用いた多重並列合成により製造され得る。よって、さらなる態様によれば、本発明の少なくとも2種類の化合物を含んでなる化合物ライブラリーが提供される。当業者ならば、式Iの化合物および/またはその溶媒和物の製造において、望ましくない副反応を回避するためにその分子または適当な中間体の1以上の感受性基を保護することが必要および/または望ましい場合があることが分かるであろう。本発明に従って用いられる好適な保護基は当業者に周知であり、従来の方法で使用可能である。例えば、TWGreeneandPGMWutsによるProtectivegroupsinorganicsynthesisまたはPJKocienskiによるProtectingGroupsを参照。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル、芳香族ウレタン型保護基例えば、ベンジルオキシカルボニルCbzおよび置換Cbz、脂肪族ウレタン保護基例えば、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmoc、t-ブチルオキシカルボニルBoc、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルおよびアルキルまたはアラルキル型保護基例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチルが挙げられる。目的化合物の合成は、当業者の周知の標準技術を用いて、最終の手前の中間体に存在する保護を除去することによって全うされる。その後、必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルでのHPLCなどの標準技術を用いて、または再結晶化によって最終生成物を精製する。限定されるものではないが式II、XIVおよびXIVIの特定の化合物を含む、上述のプロセスで用いられる種々の中間体化合物は本発明のさらなる態様をなす。定義AcOH酢酸BBr3三臭化ホウ素CH3CNアセトニトリルCDCl3重水素化クロロホルムDCMジクロロメタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOd6重水素化ジメチルスルホキシドDMSOジメチルスルホキシドEt3NトリエチルアミンEt2OジエチルエーテルEtOAc/AcOEt酢酸エチルEtOHエタノールh時間H2SO4硫酸H2O水HATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHCl塩酸HRMS高分解質量分析LCMS液体クロマトグラフィー質量分析MeOHメタノールNaHCO3炭酸水素ナトリウムNaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNMR核磁気共鳴RT室温Rt保持時間Sat.飽和SM出発材料THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー本発明の化合物およびプロセスは以下の実施例と関連してよりよく理解される。なお、これらの実施例は単に例示を意図するものであって、本発明の範囲を限定しない。当業者には開示されている実施形態の種々の変更および改変が自明であり、限定されるものではないが本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方物および/または方法に関するものを含む、このような変更および改変は本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。化合物の製造を本明細書にどのように表すかによらず、中間体の特定のバッチまたは2以上のバッチの混合物が次の製造工程で使用されたと断定することはできない。実施例および中間体は、当業者が本発明を理解することを助けるために、その製造に好適な合成経路を例示することを意図するものである。当業者に認識されるように、類似または同様の手順の使用に関して参照がなされる場合には、このような手順は例えば、反応温度、試薬/溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件など、軽微なバリエーションを含み得る。分析法LC-MSa分析的HPLCは、X-terraMSC18カラム2.5μm3×30mm径にて、40°Cの温度、流速1.1mL/分で、水中0.01M酢酸アンモニウム溶媒Aおよび100アセトニトリル溶媒Bでの、以下の溶出勾配:0~4分5B~100B;4~5分100Bを用いた溶出により行った。質量スペクトルMSは、MicromassZQ-LC質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化[MH分子イオンを与えるESve]またはエレクトロスプレーネガティブイオン化[M-H-分子イオンを与えるES-ve]モードを用いて記録した。またはb分析的HPLCは、X-TerraMSC18カラム3.5μm30×4.6mm径にて、流速1.4ml/分で、水中0.01M酢酸アンモニウム溶媒Aおよび100メタノール溶媒Bでの、以下の溶出勾配:0~7.5分10~100B;7.5~10分100B;10.5~12分10Bを用いた溶出により行った。質量スペクトルMSは、WatersZQ質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化[MH分子イオンを与えるES]またはエレクトロスプレーネガティブイオン化[M-H-分子イオンを与えるES-]モードを用いて記録した。分析的LC-HRMS方法:a分析的HPLCは、LUNA3uC18カラム2.5μm30×3mm径にて、40°Cの温度、流速1.3mL/分で、水中0.01M酢酸アンモニウム溶媒Aおよび100アセトニトリル溶媒Bでの、以下の溶出勾配:0~0.5分5B;0.5~3.5分5B~100B;3.5~4分100B;4~4.5分100B~5B;4.5~5.5分5Bを用いた溶出により行った。質量スペクトルMSは、MicromassLCT質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化[MH分子イオンを与えるESve]またはエレクトロスプレーネガティブイオン化[M-H-分子イオンを与えるES-ve]モードを用いて記録した。またはb分析的HPLCは、X-BridgeC18カラム2.5μm30×3mm径にて、40°Cの温度、流速1.3mL/分で、水中0.01M酢酸アンモニウム溶媒Aおよび100アセトニトリル溶媒Bでの、以下の溶出勾配:0~0.5分5B;0.5~3.5分5B~100B;3.5~4分100B;4~4.5分100B~5B;4.5~5.5分5Bを用いた溶出により行った。質量スペクトルMSは、MicromassLCT質量分析計にて、エレクトロスプレーポジティブイオン化[MH分子イオンを与えるESve]またはエレクトロスプレーネガティブイオン化[M-H-分子イオンを与えるES-ve]モードを用いて記録した。1HNMRスペクトルは、300MHzおよび400MHzBruker分光計にて採取した。サンプルをDMSO-d6またはCDCl3に溶かし、δ=0ppmでのTMSシグナルに対する化学シフトをppmで報告した。結合定数はヘルツHzの単位である。分裂パターンは見掛けの多重度を示しており、1重線、d2重線、t3重線、q4重線、dd2重の2重線、dt2重の3重線、m多重線、br幅広と表記する。以下の限定されない例は本発明を例示する。中間体1:3-アセチルアミノ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル0°Cにて、DCM50mL中、3-アミノ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩1g、4.98mmol、Combi-Blocksから市販の懸濁液に、トリエチルアミン2mL、14.43mmolおよび塩化アセチル0.45mL、6.31mmolを滴下した。次に、この反応混合物を0°C~室温で12時間撹拌した後、1NHClで急冷した。有機層を分離し、飽和NaHCO3およびブラインで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をIscoCompanionRFでのクロマトグラフィーにより精製した。このサンプルを100gBiotageシリカカラムにのせ、次いで、DCM/MeOH100/0~90/10を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空蒸発させて目的生成物である3-アセチルアミノ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル0.99g、5.05mmol、収率100を黄色固体として得た。LCMS197Rt193分中間体2:3-アセチルアミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル室温にて、DCM20mL中、4-ブロモフェニルボロン酸2.03g、10.09mmol、3-アセチルアミノ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩0.99g、5.05mmol;中間体1およびピリジン0.81mL、10.04mmolの溶液に、酢酸銅II1.37g、7.57mmolを加えた。この反応混合物を24時間撹拌した。4-ブロモフェニルボロン酸2.03g、10.09mmol、酢酸銅II1.38g、7.57mmolおよびピリジン0.81mL、10.04mmolをこの順序で再び加え、この混合物をさらに72時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、粗抽出物をIscoCompanionRFでのクロマトグラフィーにより精製した。このサンプルを100gBiotageシリカカラムにのせ、次いで、シクロヘキサン/EtOAc100/0~50/50を用いて精製を行った。適当な画分を合わせ、真空濃縮して目的生成物である3-アセチルアミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル1.36g、3.87mmol、収率77を無色の油状物固化したとして得た。LCMS351353Rt328分中間体3:3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩エタノール50mL中、3-アセチルアミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体2;1.15g、3.27mmolおよび濃HCl4mL、48.7mmolの溶液を2時間還流させた後、減圧下で濃縮した。この粗固体を温CH3CN中で摩砕し、固体を濾過し、乾燥させて目的化合物である3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩0.62g、1.79mmol、収率54.8を白色固体として得た。LCMS309311Rt319分中間体4:3-アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩1,4-ジオキサン150mL、水150mL中、3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩3.5g、11.32mmol;中間体3の懸濁液に、[2-ヒドロキシ-3-メチルオキシフェニル]ボロン酸11.41g、67.9mmol、パラジウムテトラキス0.13g、0.11mmol、炭酸セシウム12.91g、39.6mmolを加えた。この反応物を還流下で2時間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、1NHCl溶液で処理した。ジオキサンを蒸発させ、化合物を酸性相から沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。標題化合物3-アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩3.9g、11.07mmol、収率98をクリーム色の固体として得た。LCMS353Rt325分中間体5:3-アセチルアミノ-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル3-アセチルアミノ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体1;40g、204mmolをクロロホルム250mLに溶かし、N-クロロスクシンイミド28.6g、214mmolを少量ずつ加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、2時間かけて35°Cまで温めた。次に、この混合物を水に注ぎ、DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。この混合物をDCM中で摩砕し、沈殿を濾過し、少量のDCMで洗浄し、Et2Oで洗浄して3-アセチルアミノ-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル20g、収率42を白色固体として得た。LCMS231Rt232分中間体6:3-アセチルアミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルDCM5mL中、3-アセチルアミノ-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体5;200mg、0.87mmolおよびモレキュラーシーブス4Å500mg、0.87mmolの懸濁液に、4-ブロモフェニルボロン酸192mg、0.95mmol、酢酸銅II173mg、0.95mmolおよびEt3N0.18mL、1.30mmolを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。4-ブロモフェニルボロン酸計192mg、0.95mmol、4当量を2時間おきに加え、反応を完了させた。この混合物をシリカパッドで濾過しDCMおよびMeOH、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルinterchim12gでのクロマトグラフィーDCM/MeOH100/0~99/1により精製して生成物3-アセチルアミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル350mg、0.86mmol、収率99を淡黄色固体として得た。LCMS385387Rt383分中間体7:3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩エタノール630mL中、3-アセチルアミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体6;29.3g、76mmolの溶液に、濃HCl31mL、0.38molを加えた。この混合物を4時間還流させた後、真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕して3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩27.09g、収率93.8を灰色の固体として得た。1HNMRδ767723605395097中間体8:3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルアルゴン下で、1.4-ジオキサン412mLおよび水50mL中、3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩中間体7;14.85g、39.1mmolの溶液に、[2-ヒドロキシ-3-メチルオキシフェニル]ボロン酸9.87g、58.7mmol、炭酸セシウム38.21g、117mmolおよびパラジウムテトラキス451mg、391μmolを加えた。この反応物を還流下で1時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、DCMに溶かし、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc90/10、80/20および70/30により精製して標題化合物3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル13.64g、収率90.3をベージュ色の固体として得た。1HNMRδ8767672698695885639386091下記一般式の中間体9~11は、中間体8に関して記載したものと同様の方法により、適当なボロン酸またはジオキソボロラン化合物を用いて製造した。中間体12:5-クロロ-3-[{[3-エチルオキシ-3-オキソプロピル]アミノ}カルボニルアミノ]-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルトルエン30mL中、3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体8;0.45g、1.16mmolの溶液に、N-オキソメチリデン-β-アラニンエチル0.25g、1.75mmolを加え、この反応物を80°Cで一晩撹拌した。冷却後、溶媒を真空濃縮し、化合物を、勾配としてシクロヘキサン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物5-クロロ-3-[{[3-エチルオキシ-3-オキソプロピル]アミノ}カルボニルアミノ]-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル430mg、0.81mmol、収率69.7を無色の泡沫として得た。LCMS528Rt368分下記一般式の中間体13~15は、中間体12に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。中間体16は、中間体12に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。中間体17:3-{[2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルトルエン10mL中、3-アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩中間体4;150mg、0.43mmolの溶液に、1-フルオロ-2-イソシアナトベンゼン0.06mL、0.51mmolを加え、この反応物を還流下で48時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を、勾配としてDCM/MeOH95/5を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して極性不純物だけを除去した。標題化合物3-{[2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル170mg、0.35mmol、収率82を得た。LCMS488Rt381分中間体18および19は、中間体17に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。中間体20:5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[フェニルアミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸塩エチルキシレン5mL中、3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体8;100mg、0.26mmolの溶液に、イソシアナトベンゼン0.04mL、0.34mmolを加えた。反応はマイクロ波照射下、140°Cで15分間行った。この懸濁液を濾過して標題化合物5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[フェニルアミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル78mg、0.15mmol、収率59.6を灰白色固体として得た。LCMS506Rt402分中間体21~35は、中間体20に関して記載したものと同様の方法により、適当なイソシアネートを用いて製造した。中間体36は、中間体20に関して記載したものと同様の方法により、適当な中間体およびイソシアネートを用いて製造した。中間体37~56は、中間体20に関して記載したものと同様の方法により、80°Cにて、トルエン中、適当なイソシアネートを用いて製造した。中間体57:5-4-ブロモフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩中間体3;500mg、1.62mmolおよび尿素1748mg、29.1mmolの混合物を砂浴中で30分間、250°Cに加熱した。冷却後、この生成物をエタノール/水の混合物で洗浄し、濾過して標題化合物5-4-ブロモフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン400mg、1.31mmol、収率81をクリーム色の粉末として得た。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。LCMS306308Rt397分中間体58:3-[アミノカルボニルアミノ]-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル酢酸10mL/水10mLの混合物中、3-アミノ-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩中間体7;200mg、0.53mmolの溶液に、シアン酸ナトリウム51.3mg、0.79mmolを加えた。この反応物を100°Cで18時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶かし、1NHCl溶液で洗浄した。有機相を真空濃縮して標題化合物3-[アミノカルボニルアミノ]-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た150mg、0.39mmol、収率73.7。LCMS386388Rt328分中間体59:5-4-ブロモフェニル-6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンエタノール50mL中、ナトリウム8.92mg、0.39mmolの溶液に、3-[アミノカルボニルアミノ]-1-4-ブロモフェニル-5-クロロ-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体58;150mg、0.39mmolを加えた。この反応物を90°Cで8時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、1NHCl溶液中に取り、沈殿が生じるまで置いた。この生成物を濾過し、乾燥させて標題化合物5-4-ブロモフェニル-6-クロロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン45mg、0.13mmol、収率34.1を淡黄色固体として得た。LCMS340342Rt267分中間体60:5-[2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン1,4-ジオキサン2.5mL/水1.5mL中、5-4-ブロモフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン中間体57;300mg、0.98mmolの溶液に、[2-フルオロ-6-メチルオキシフェニル]ボロン酸167mg、0.98mmol、炭酸セシウム958mg、2.94mmolおよびパラジウムテトラキス56.6mg、0.05mmolを加えた。反応はマイクロ波照射下、160°C15分間行った。次に、この混合物をDCMに注ぎ、1NHCl溶液で洗浄した。有機層を蒸発させた。粗生成物をメタノール中で加熱し、濾過し、得られた固体をアセトン中で摩砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させた。標題化合物5-[2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンを灰白色固体として得た85mg、0.24mmol、収率24.69。LCMS352Rt272分中間体61:5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[{4-メチル-3-[メチルオキシカルボニル]フェニル}アミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルトルエン20mL中、4-メチル-3-[メチルオキシカルボニル]安息香酸100mg、0.52mmolの溶液に、トリエチルアミン0.14mL、1.03mmolおよびアジドリン酸ジフェニル0.13mL、0.62mmolを加えた。この反応混合物を90°Cで5時間撹拌した。冷却後、3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体8;200mg、0.52mmolを加え、この反応物を50°Cで3日間撹拌した。この反応物に水を加え、トルエンを真空蒸発させた。DCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた後、生成物を勾配としてシクロヘキサン/EtOAc90/10~80/20を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮して標題化合物5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[{4-メチル-3-[メチルオキシカルボニル]フェニル}アミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル100mg、0.17mmol、収率33.5を白色固体として得た。LCMS578Rt403分中間体62および63は、中間体61に関して記載したものと同様の方法により製造した。中間体64:5-クロロ-3-{[{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノカルボニル]アミノ}-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルトルエン50mL中、3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体8;200mg、0.52mmolの溶液に、3-イソシアナト安息香酸エチル148mg、0.78mmolを加え、この反応物を80°Cで18時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させて標題化合物5-クロロ-3-{[{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノカルボニル]アミノ}-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル250mg、0.43mmol、収率84を黄色固体として得た。LCMS578Rt429分式IIの中間体65は、中間体64に関して記載したものと同様の方法により製造した。中間体66:5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[{[1-メチル-2-メチルオキシ-2-オキソエチル]アミノ}カルボニルアミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルトルエン50mL中、3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体8;200mg、0.52mmolの溶液に、N-オキソメチリデンアラニンメチル67mg、0.52mmolを加え、この反応物を80°Cで18時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空蒸発させて標題化合物5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[{[1-メチル-2-メチルオキシ-2-オキソエチル]アミノ}カルボニルアミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル250mg、0.49mmol、収率94を橙色の油状物を得た。LCMS516Rt353分中間体67:4-クロロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸DCM中、市販の[4-クロロ-2-メチルオキシフェニル]ボロン酸1.0g、5.36mmolの溶液に、三臭化ホウ素DCM中1M溶液、10.73mL、10.73mmolを加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。氷を加えることにより反応を止め、有機相を分離した。水相をDCMでし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。標題化合物4-クロロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸を白色粉末として得た800mg、4.64mmol、収率87。LCMS171Rt440分中間体68:5-クロロ-3-{[2,4-ジメチルフェニルアミノ]カルボニル}アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル標題化合物は、中間体20に関して記載したものと同様の方法により、80°Cにてトルエン中、3-アミノ-5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体8および1-イソシアナト-2,4-ジメチルベンゼンを用いて製造した。LCMS534Rt397分中間体69:1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[3-ピリジニルアミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルDCM中、カルボニルジイミダゾール103mg、0.64mmolの溶液に、DCM中、3-ピリジンアミン50mg、0.53mmolの溶液を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌した。次に、DMF3mL中、3-アミノ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル塩酸塩中間体4;150mg、0.43mmolを加え、この混合物を80°Cで一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗標題化合物を、DCM/MeOH100/0~90/10を用いるクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[3-ピリジニルアミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル40mg、0.09mmol、収率15.94を褐色油状物として得た。LCMS473Rt336分中間体70:5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-3-ピリジニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンエタノール5mL中、1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[3-ピリジニルアミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体69;40mg、0.09mmolの溶液に、エタノール5mL中、ナトリウム3.89mg、0.17mmolの溶液を加えた。この反応物を80°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、水に取った。次に、沈殿が生じるまで酢酸を加えた。この生成物を濾過し、乾燥させ、勾配としてDCM/MeOH100/0~90/10用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分をを合わせ、真空濃縮して標題化合物5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-3-ピリジニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンを褐色粉末として得た5mg、0.01mmol、収率13.85。LCMS427Rt271分HRMSC24H19N4O4の理論値4271406実測値4271432Rt246分実施例1:3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸エタノール50mL中、5-クロロ-3-[{[3-エチルオキシ-3-オキソプロピル]アミノ}カルボニルアミノ]-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体121.08g、2.04mmolの溶液に、ナトリウム0.19g、8.15mmolを加えた。この反応物を90°Cで2時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、0.5NH2SO4溶液で酸性化した。この化合物を濾過し、水で洗浄した。固体を1NNaOH溶液に溶かし、DCMで抽出し、塩基性相を濃HClで酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。エタノールから再結晶化させて標題化合物3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸430mg、0.94mmol、収率46.3をクリーム色の固体として得た。LCMS456Rt256分HRMSC22H19ClN3O6の理論値4560962実測値4560946Rt228分下記一般式の実施例2~4は、実施例1に関して記載したものと同様の方法により製造した。下記一般式の実施例5および6は、実施例1に関して記載したものと同様の方法により製造した。実施例7:6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-フェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンエタノール20mL中、5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[フェニルアミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体20;78mg、0.15mmolの溶液に、エタノール5mL中、ナトリウム8.86mg、0.39mmolの溶液を加えた。この混合物を還流温度で1時間30分加熱した後、冷却し、酢酸で酸性化し、真空濃縮した。残渣を水およびDCMで洗浄した。アセトニトリルから固体を再結晶化させて標題化合物6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-フェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン46mg、0.1mmol、収率64.9を灰白色固体として得た。LCMS460Rt319分HRMSC25H19ClN3O4の理論値4601064実測値4601088Rt291分下記一般式の実施例8~40は、実施例7に関して記載したものと同様の方法により製造した。実施例41:5-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-2-メチル安息香酸エタノール40mL中、5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-{[{4-メチル-3-[メチルオキシカルボニル]フェニル}アミノカルボニル]アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体61;100mg、0.17mmolの溶液に、1N水酸化ナトリウム溶液0.69mL、0.69mmolを加え、この反応物を90°Cで一晩撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、1NHCl溶液で酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、エタノールから再結晶化させて標題化合物5-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-2-メチル安息香酸40mg、0.08mmol、収率44.6を得た。LCMS518Rt268分HRMSC27H21ClN3O6の理論値5181119実測値5181110Rt239分下記一般式の実施例42~46は、実施例41に関して記載したものと同様の方法により製造した。式Iの実施例47~49は、中間体70に関して記載したものと同様の方法により製造した。実施例50:5-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン1,4-ジオキサン5mL/水3mL中、5-4-ブロモフェニル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン中間体57;200mg、0.65mmolの溶液に、-2-ヒドロキシフェニルボロン酸108mg、0.78mmol、炭酸セシウム639mg、1.96mmolおよびPdPh3P42.27mg、1.96μmolを加えた。この反応容器を密封し、マイクロ波にて20分間160°Cに加熱した。冷却後、有機層を蒸発させた。残渣をMeOH/AcOH90/10、温CH3CNで摩砕し、DMF/H2O90/10から再結晶化させて標題化合物5-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン25mg、0.07mmol、収率11.38を褐色結晶として得た。LCMS320Rt256分HRMSC18H12N3O3の理論値3180879実測値3180860Rt228分下記一般式の実施例51~58は、実施例50に関して記載したものと同様の方法により、適当なボロン酸を用いて製造した。実施例59:5-2’-フルオロ-6’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン0°Cにて、DCM5mL中、5-[2’-フルオロ-6’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオン中間体60;80mg、0.21mmolの溶液に、BBr30.62mL、0.62mmolを加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。この混合物を蒸発させ、110mgの粗生成物を得た。この生成物を、勾配としてDCM/MeOH100/0~90/10を用いるクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合わせ、真空濃縮し、ジエチルエーテル中で摩砕した後に標題化合物5-2’-フルオロ-6’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンを白色固体として得た10mg、0.03mmol、収率90。LCMS338Rt248分HRMSC18H13FN3O3の理論値3380941実測値3380937Rt230分実施例60:3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-N-メチルプロパンアミドDCM10mLとテトラヒドロフラン10mLの混合物中、3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸実施例1150mg、0.33mmolの懸濁液に、HATU188mg、0.49mmolを加え、5分間メチルアミン気泡を通した。この反応物を室温で一晩撹拌した。不溶物を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、勾配としてDCM/MeOH95/5を用いるクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、真空濃縮した。化合物を水中で沈殿させ、濾過し、乾燥させて標題化合物3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}-N-メチルプロパンアミド30mg、0.06mmol、収率19.44を灰白色固体として得た。LCMS469Rt287分HRMSC23H22ClN4O5の理論値4691279実測値4691248Rt256分実施例61:3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸エチルエタノール100mL中、3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸370mg、0.81mmol;実施例1の溶液にHCl気泡を通した。次に、この反応物を80°Cで4時間撹拌し、真空濃縮した。生成物を、勾配としてDCM~DCM/MeOH90/10を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮し、残渣をエタノール1mLに溶かし、水20mL中で沈殿させた。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸エチル240mg、0.50mmol、収率61.1を灰白色粉末として得た。LCMS484Rt332分HRMSC24H23ClN3O6の理論値4841275実測値4841259Rt288分実施例62:3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}安息香酸エタノール20mL中、5-クロロ-3-{[{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノカルボニル]アミノ}-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体64;250mg、0.43mmolの溶液に、ナトリウム29.8mg、1.3mmolを加えた。この反応物を90°Cで8時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、1NHCl溶液で酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を、勾配としてDCM~DCM/MeOH90/10を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮し、残渣をエタノール1mLに溶かし、水中で沈殿させた。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}安息香酸60mg、0.12mmol、収率27.5を灰白色固体として得た。LCMS504Rt255分HRMSC26H19ClN3O6の理論値5040962実測値5040929Rt235分下記一般式の実施例63は、実施例62に関して記載したものと同様の方法により、適当な中間体を用いて製造した。実施例64:3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸1-メチルエチルイソプロパノール20mL中、3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸420mg、0.92mmol;実施例1の溶液に、塩酸気泡を通した。この反応物を80°Cで4時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮した。生成物を、勾配としてDCM~DCM/MeOH90/10を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮した。沈殿を濾過し、EtOH、次いでEt2Oで洗浄し、乾燥させて標題化合物3-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸1-メチルエチル450mg、0.90mmol、収率98を白色粉末として得た。LCMS498Rt344分HRMSC25H25ClN3O6の理論値4981432実測値4981389Rt297分実施例65:{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}酢酸1-メチルエチルイソプロパノール100mL中、{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}酢酸実施例3;200mg、0.45mmolの溶液に、塩化水素気泡を通した。この反応物を80°Cで4時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮した。生成物を、勾配としてDCM~DCM/MeOH90/10を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮し、エタノール1mLに希釈した後、水中で沈殿させた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}酢酸1-メチルエチル60mg、0.12mmol、収率27を橙色の粉末として得た。LCMS484Rt340分HRMSC24H23ClN3O6の理論値4841275実測値4841238Rt295分下記一般式の実施例66は、実施例65に関して記載したものと同様の方法により、適当な出発材料を用いて製造した。実施例67:2-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸エタノール20mL中、5-クロロ-1-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-3-[{[1-メチル-2-メチルオキシ-2-オキソエチル]アミノ}カルボニルアミノ]-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル中間体66;200mg、0.39mmolの溶液に、ナトリウム27mg、1.16mmolを加えた。この反応物を90°Cで8時間撹拌した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、1NHCl溶液で酸性化した。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、勾配としてH2O/CH3CN10/90~50/50を用いるシリカゲル逆相C18でのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を真空濃縮して標題化合物2-{6-クロロ-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル}プロパン酸70mg、0.15mmol、収率40を灰白色固体として得た。LCMS456Rt242分HRMSC22H19ClN3O6の理論値4560962実測値4560966Rt226分生物学的アッセイAMPK酵素アッセイヒト組換えAMPKインビトロジェンPV4673およびPV4675をFRETアッセイ形式Z’Lyte-インビトロジェンで用いる。アッセイ条件は次の通り:Z’Lyteキナーゼバッファー中、ATP100μM、ペプチドインビトロジェンPR86502μM、終濃度1のDMSO。0.2~0.8ngのAMPKを添加することにより反応を開始させ、30°Cで1時間インキュベートした。30°Cでさらに1時間、現像試薬インビトロジェンPR5194とともにインキュベーションを行う。次に、FRETシグナルを測定し、Z’Lyteにより与えられた計算法に従ってペプチドリン酸化率に変換する。化合物の評価は濃度反応曲線を用いて行う。最終データは、化合物条件と基底条件の間のペプチドリン酸化率の比を算定する活性化率で表す。あるいは、pEC200-Log2倍のAMPK活性増をもたらす化合物濃度を濃度反応曲線の当てはめにより作成する。データは総て、少なくとも2回の独立した実験の平均値である。実施例1~67の化合物を上記のアッセイで試験したところ、5.5を越えるpEC50値が得られた。このアッセイで試験した場合、本発明の特定の化合物のpEC50値は6.0以上であった。このアッセイで試験した場合、本発明の特定の化合物のpEC50値は7.0以上であった。例えば、実施例化合物24および50では、平均pEC50値はそれぞれ5.7および5.9であった。化合物:4-[6-クロロ-5-2’-ヒドロキシ-3’-メチル-4-ビフェニリル-2,4-ジオキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-3-イル]ベンゾニトリルのpEC50値は、上記のアッセイで試験した場合5.4であった。化合物6-クロロ-3-3-フルオロフェニル-5-[2’-ヒドロキシ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニリル]-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンのpEC50値は、上記のアッセイで試験した場合5.3であった。化合物6-クロロ-5-4’-クロロ-2’-ヒドロキシ-4-ビフェニリル-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,43H,5H-ジオンのpEC50値は、上記のアッセイで試験した場合4.5であった。"