有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、且つa該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、b該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、またはc該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする請求項1に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液が、25mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン濃度であることを特徴とする請求項1または2に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤が、可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤である請求項1-3のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、1グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、2グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、3グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または4アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であることを特徴とする請求項1-4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、1グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、2グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、3グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または4アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であり、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする請求項1-4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、1グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、2グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、3グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または4アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であることを特徴とし、さらにa該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、b該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、またはc該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする請求項1-4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、1グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、2グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、3グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、または4アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、0.1mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であり、且つa該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられており、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、b該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、またはc該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする請求項1-4のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液が、0.1mLから2mLであり、その溶解時の浸透圧比が0.5から2.0であることを特徴とする請求項1-8のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤が、皮下または筋肉内注射用の製剤であることを特徴とする請求項1-9のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選ばれるいずれか少なくとも一種の化合物であることを特徴とする請求項1-10のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該非イオン性界面活性剤の存在量が、可溶性トロンボモジュリン10mgに対して0.01mg以上であることを特徴とする請求項1-11のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリンが、水に30mg/mL以上の濃度として溶解可能なペプチドであることを特徴とする請求項1-12のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。該可溶性トロンボモジュリンが、以下の配列の1つを含有するペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得るものであることを特徴とする請求項1-13のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめた製剤。i配列表配列番号3の19-132のアミノ酸配列。ii配列表配列番号7の19-132のアミノ酸配列。iii上記i、またはiiのアミノ酸配列に、少なくとも1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換されたアミノ酸配列。該可溶性トロンボモジュリンが、配列表配列番号4または8の55-396の塩基配列の相補DNAに対してストリンジェントな条件下にてハイブリダイズできるDNAによりコードされ得るペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得ることのできることを特徴とする請求項1-13のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤。可溶性トロンボモジュリンが、以下の配列の1つを含有するペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得るものであることを特徴とする請求項1-13のいずれかに記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤。i配列表配列番号1の19-516のアミノ酸配列。ii配列表配列番号5の19-516のアミノ酸配列。iii上記i、またはiiのアミノ酸配列に、少なくとも1つ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換されたアミノ酸配列。有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、20mg/mL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際して用いられるものであって、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制剤。これらの可溶性トロンボモジュリンを医薬組成物として使用する際には、各種の治療対象疾患や各種の投与方法が知られている。これらの全ての治療対象疾患や投与方法に適合する製剤の開発が待たれていた。本発明者らは、上記課題を解決するために、先ず可溶性トロンボモジュリン高濃度製剤の必要性を感じ、これを作成することとした。可溶性トロンボモジュリンを医薬組成物として広く安定的に供給するに際しては凍結乾燥製剤とすることが知られている。凍結乾燥製剤を注射用水などで再溶解し、高濃度の可溶性トロンボモジュリン溶液を作成するに際して、該溶液中に無数の微小な気泡が発生し、且つ気泡の消えが悪く、場合によっては白濁の外観を呈することが、本件発明者らにより始めて確認されたものである。勿論、医療現場で使用する場合、気泡を含有したまま投与することは到底できず、気泡が消えて澄明となるまで放置する時間を無用に取らせ、製剤として品質上問題となる。このような従来全く予想されていなかった問題点を見出し、その解決策を求めて本件発明者らが鋭意検討したところ、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液に起泡抑制添加剤として、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールを含有した製剤は、気泡の発生を抑制することを確認し、本件発明を完成するに至った。また、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であることも気泡の発生を抑制することを確認し、本件発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際し、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を存在せしめること、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。また、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10mgmL以上、好ましくは20mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際して用いられるものであって、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を有効成分とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制剤である。さらにまた、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめたキット製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤である。また、本発明者らは、可溶性トロンボモジュリン高濃度製剤を作成するに際し、従来の技術の問題点を検討した。すなわち、各種の治療対象疾患や各種の投与方法に広く適用可能な可溶性トロンボモジュリンの高濃度製剤の調製においては、例えば特に筋肉内投与や皮下投与の投与方法に採用できるためには、筋肉内や皮下に対して一定量以上の溶液量を投与することは困難である点が挙げられる。しかも、本発明者らが子細に検討したところ、該投与溶液の浸透圧が低すぎても高過ぎても疼痛が強く現れ好ましくないことが確認された。一方、トロンボモジュリンの凍結乾燥の過程で、可溶性トロンボモジュリン含有溶液を凍結乾燥すると、変性または会合等によって高分子化した多量体が生成することが明らかとなっている。従来、可溶性トロンボモジュリンの変性を防止する方法として、アミノ酸またはその塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種または二種以上を添加することが知られている特開平6321805号公報。しかしながら、同公報が具体的に開示する添加物やその添加量による組成物は、疼痛等の点において必ずしも好ましくないことが、本発明者らにより確認された。すなわち、特開平6321805号公報の開示する具体的な組成物例えば実施例20は、可溶性トロンボモジュリンを10mg以上含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤とし、皮下や筋肉内投与を念頭において01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解した場合、本発明者らの実験によれば疼痛を示すことが確認された。また、可溶性トロンボモジュリンに、マルトース、ラクトース、蔗糖、アルギニンを添加することも知られているが、このWO9516460号公報中では、マンニトールの添加は可溶性トロンボモジュリンの変性を防止することはできないと記載されているため、当業者には必ずしも好ましい添加物とも考えられていない状況であったが、本件発明者らが鋭意検討したところ、例えばWO9516460号公報中好ましくないと言われているマンニトールであっても、マンニトールにグルタミン酸またはその塩を共存させると、マンニトールを単独で添加するのに比べて、極めて高い安定性が達成されという顕著な相乗効果が認められ、浸透圧比を適当に調整できる濃度においても好ましい安定性が達成されるという事実を確認し、併せて、皮下や筋肉内投与をした場合でも疼痛が生じがたい製剤となることを確認して、以下の本件発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化方法であって、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化方法である。本発明によると、高濃度の可溶性トロンボモジュリン含有溶液において生ずる起泡を抑制することができ、臨床上有用である。また、そのような起泡の発生を抑制することのできる可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤およびキット製剤を提供できる。以下に本発明を詳細に説明する。本発明は、下記に示される起泡抑制方法、または起泡抑制剤である。すなわち、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際し、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を存在せしめること、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。該可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制手段としては、上記の、、のいずれかが好ましいが、好ましくはであり、さらに且つや、且つも好ましい。また且つも好ましく、且つ且つが特に好ましい例として挙げられる。以下先ず、上記のについて説明する。具体的に本発明は、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際し、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を存在せしめることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。また、さらに具体的には、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、または、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、のいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。本発明で可溶性トロンボモジュリンとしては、トロンビンに結合し、トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用を有し、界面活性剤の非存在下でも容易に溶解し得る物質であれば、特に限定されない。また可溶性トロンボモジュリンには、その他に、トロンビンによる凝固時間を延長する作用、および/またはトロンビンによる血小板凝集を抑制する作用が通常認められると、当業者は理解する。可溶性トロンボモジュリンの溶解性の好ましい例示としては、水、例えば注射用蒸留水に対してトリトンX100やポリドカノール等の界面活性剤の非存在下、通常は中性付近にて、1mgmL以上、または10mgmL以上が挙げられ、好ましくは15mgmL以上、または17mgmL以上が挙げられ、さらに好ましくは20mgmL以上、25mgmL以上、または30mgmL以上が例示され、特に好ましくは60mgmL以上が挙げられ、場合によっては、80mgmL以上、または100mgmL以上がそれぞれ挙げられる。可溶性トロンボモジュリンが溶解し得たか否かを判断するに当たっては、溶解した後に、例えば白色光源の直下、約1000ルクスの明るさの位置で、肉眼で観察した場合に、澄明であって、明らかに認められるような程度の不溶性物質を含まないことが端的な指標となるものと理解される。また、濾過して残渣の有無を確認することもできる。この溶解についての判断は、後述する起泡抑制添加剤や安定化添加剤やその他の添加剤等を含めて溶解する確認方法としても利用できる。また、トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用は、例えば、特開昭646219号公報を初めとする各種の公知文献に明確に記載された試験方法によりプロテインCの活性化を促進する作用の活性量やその有無を容易に確認できるものである。また、トロンビンによる凝固時間を延長する作用、および/またはトロンビンによる血小板凝集を抑制する作用についても同様に容易に確認できる。可溶性トロンボモジュリンとしては、ヒト尿等を原料とするヒト由来のペプチドや、ヒト由来の遺伝子やDNA等からの変異、または誘導体が好ましい例として挙げられ、例えば、配列表配列番号3の19132のアミノ酸配列を該ペプチド中に包含していることが好ましく、この場合に、勿論、前述の通り、可溶性トロンボモジュリンであるとの性質が必要となる。この配列表配列番号3の19132のアミノ酸配列は、トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用等を有する限り自然または人工的に変異していてもよく、すなわち配列表配列番号3の19132のアミノ酸配列の1つ以上、すなわち1つまたは複数のアミノ酸、さらに好ましくは数個のアミノ酸配列が置換、欠失、付加していても良い。例えば配列表配列番号7の19132のアミノ酸配列、すなわち配列表配列番号3のアミノ酸配列中の125位のValがAlaに置換された配列からなるペプチド、またはそれらを包含するペプチドも本発明に用いることができる。許容される変異の程度は、活性を有する限り特に限定されないが、例えばアミノ酸配列として、50以上、好ましくは70以上、特に好ましくは80以上、さらに好ましくは90以上または95以上、さらには98以上の相同性が例示される。後述の通り、これらの変異については通常の遺伝子操作技術を用いれば容易に取得可能である。また、本発明に用いることのできる可溶性トロンボモジュリンとしては、例えば、配列表配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNAをベクターにより宿主細胞にトランスフェクトして調製された形質転換細胞より取得されるペプチドが挙げられる。この形質転換細胞により取得されるペプチドとしては、配列表配列番号1の19516位のアミノ酸配列からなるペプチドが好ましい例として挙げられる。また上述の通り、この配列表配列番号1の19516のアミノ酸配列は、トロンビンによるプロテインCの活性化を促進する作用を有する限り自然または人工的に変異していてもよく、すなわち配列表配列番号1の19516のアミノ酸配列の1つ以上、すなわち1つまたは複数のアミノ酸、さらに好ましくは数個のアミノ酸が置換、欠失、付加していても良い。例えば配列表配列番号5の19516のアミノ酸配列、すなわち配列表配列番号1のアミノ酸配列中の473位のValがAlaに置換された配列からなるペプチドも本発明に用いることができる。その他に宿主細胞によっては、シグナル部分がそのままのものや、前記配列表配列番号1、又は配列番号5の17516位のアミノ酸配列のそれぞれからなるペプチド、またはそれらの混合物等が産生され、それらのいずれであってもよい。勿論これらのペプチドは極めて溶解性が高く、前述の溶解性を十分に有するものである。本発明において、上記の配列表配列番号1の19516位、又は17516位のそれぞれのアミノ酸配列からなるペプチドは特に好ましい。また、可溶性トロンボモジュリンが、配列表配列番号4または8の55396の塩基配列の相補DNAに対してストリンジェントな条件下にてハイブリダイズできるDNAによりコードされるペプチドであり、トロンビンのプロテインCの活性化を促進する作用を有し、且つ界面活性剤の非存在下で溶解し得ることのできることも好ましい。ストリンジェントな条件とは、相補DNAが目的のDNAと特異的にハイブリダイズできる条件であって、例えば、相補DNAにDNA、RNA、合成DNAを用いてハイブリダイズさせ、その後、非特異的に目的のDNA以外にハイブリダイズした相補DNAを洗い流す条件を言う。例えば、Sambrooketalのシグナル配列を利用することができる国際公開889811号公報参照のこと。可溶性トロンボモジュリンをコードするDNA配列を宿主細胞へ導入する場合には、好ましくは可溶性トロンボモジュリンをコードするDNA配列を、ベクター、特に好ましくは、動物細胞において発現可能な発現ベクターに組み込んで導入する方法が挙げられる。発現ベクターとは、プロモーター配列、mRNAにリボソーム結合部位を付与する配列、発現したい蛋白をコードするDNA配列、スプライシングシグナル、転写終結のターミネーター配列、複製起源配列などで構成されるDNA分子であり、好ましい動物細胞発現べクターの例としては、RCMulliganらProcNatlAcadSciUSA782072が報告しているpSV2Xや、PMHowleyらMethodinEmzymology101387AcademicPressが報告しているpBP69Τなどが挙げられる。これらのペプチドを製造するに際して用いることのできる宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞、COS1細胞、COS7細胞、VERO細胞、BHK細胞、イヌ腎由来MDCK細胞、ハムスターAV12664細胞等が、またヒト由来細胞としてHeLa細胞、WI38細胞、ヒト293細胞等が挙げられる。CHO細胞においては、DHFRCHO細胞がさらに好ましい。また、遺伝子操作の過程やペプチドの製造過程において、大腸菌等の微生物も多く使われ、それぞれに適した宿主-ベクター系を使用することが好ましく、上述の宿主細胞においても、適宜のベクター系を選択することができる。遺伝子組換え技術に用いる可溶性トロンボモジュリンの遺伝子は、クローニングされており、そして可溶性トロンボモジュリンの遺伝子組換え技術を用いた製造例が開示されており、さらにはその精製品を得るための精製方法も知られている[特開昭646219号公報、特開平2255699号公報、特開平5213998号公報、特開平5310787号公報、特開平7155176号公報、JBiolChem2641035110353]。したがって本発明の可溶性トロンボモジュリンは、上記の報告に記載されている方法を用いることにより、あるいはそれらに記載の方法に準じることにより製造することができる。例えば特開昭646219号公報では、全長のトロンボモジュリンをコードするDNAを含むプラスミドpSV2TMJ2を含む、EscherichiacoliK12strainDH5が開示されている。また、この菌株を生命研現独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに再寄託した菌株を用いることもできる。この全長のトロンボモジュリンをコードするDNAを原料として、公知の遺伝子操作技術によって、本発明の可溶性トロンボモジュリンを調製することができる。本発明に用いられる可溶性トロンボモジュリンは、従来公知の方法またはそれに準じて調製すればよいが、例えば、前記山本らの方法[特開昭646219号公報]、または特開平5213998号公報を参考にすることができる。すなわちヒト由来の可溶性トロンボモジュリン遺伝子を遺伝子操作技術により、例えば、配列表配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNAとなし、さらに必要に応じた改変を行うことも可能である。この改変としては、メソッドインエンザイモロジー[MethodinEnzymology100468に記載の方法に従って、部位特異的変異を行う。例えば、配列表配列番号2の第1418位の塩基Tは、変異用合成DNAを用いて塩基Cに変換したDNAとなすことができる。このようにして調製したDNAを、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞に組み込んで、形質転換細胞とし、適宜選択し、この細胞を培養して得た培養液から、公知の方法により精製された可溶性トロンボモジュリンが製造できる。前述の通り配列表配列番号1のアミノ酸配列をコードするDNAを前記宿主細胞にトランスフェクトすることが好ましい。本発明に用いられる可溶性トロンボモジュリンの生産方法は、上記の方法に限定されるものではなく、例えば、尿や血液、その他体液等から抽出精製することでも可能であるし、また可溶性トロンボモジュリンを生産する組織またはこれら組織培養液等から抽出精製することも、また必要によりさらに蛋白分解酵素により切断処理することも可能である。次いで上記により取得された培養上清、または培養物からの可溶性トロンボモジュリンの単離精製方法は、公知の手法[堀尾武一編集、蛋白質酵素の基礎実験法]に準じて行なうことができる。例えば、可溶性トロンボモジュリンと逆の電荷を持つ官能基を固定化したクロマトグラフィー担体と、可溶性トロンボモジュリンの間の相互作用を利用したイオン交換クロマトグラフィーや吸着クロマトグラフィーの使用も好ましい。また、可溶性トロンボモジュリンとの特異的親和性を利用したアフィニティークロマトグラフィーも好ましい例として挙げられる。吸着体の好ましい例として、可溶性トロンボモジュリンのリガンドであるトロンビンや可溶性トロンボモジュリンの抗体を利用する例が挙げられる。これらの抗体としては、適宜の性質、或いは適宜のエピトープを認識する可溶性トロンボモジュリンの抗体を利用することができ、例えば、特公平542920号公報、特開昭6445398号公報、特開平6205692号公報などに記載された例が挙げられる。また、可溶性トロンボモジュリンの分子量サイズを利用した、ゲル濾過クロマトグラフィーや限外濾過が挙げられる。そしてまた、疎水性基を固定化したクロマトグラフィー担体と、可溶性トロンボモジュリンのもつ疎水性部位との間の疎水結合を利用した疎水性クロマトグラフィーが挙げられる。また、吸着クロマトグラフィーとしてハイドロキシアパタイトを担体として用いることも可能であり、例えば、特開平9110900号公報に記載した例が挙げられる。これらの手法は適宜組み合わせることができる。精製の程度は、使用目的等により選択できるが、例えば電気泳動、好ましくはSDSPAGEの結果が単一バンドとして得られるか、もしくは単離精製品のゲル濾過HPLCまたは逆相HPLCの結果が単一のピークになるまで純粋化することが望ましい。もちろん、複数種の可溶性トロンボモジュリンを用いる場合には、実質的に可溶性トロンボモジュリンのみのバンドになることが好ましいのであり、単一のバンドになることを求めるものではない。本発明における精製法を具体的に例示すれば、可溶性トロンボモジュリン活性を指標に精製する法が挙げられ、例えばイオン交換カラムのQセファロースFastFlowで培養上清または培養物を粗精製し可溶性トロンボモジュリン活性を有する画分を回収し、ついでアフィニティーカラムのDIPトロンビンアガロースカラムで主精製し可溶性トロンボモジュリン活性が強い画分を回収し、回収画分を濃縮し、ゲルろ過にかけ可溶性トロンボモジュリン活性画分を純品として取得する精製方法GomiKら、Blood、7513961399が挙げられる。指標とする可溶性トロンボモジュリン活性としては、例えばトロンビンによるプロテインC活性化の促進活性が挙げられる。その他に、好ましい精製法を例示すると以下の通りである。可溶性トロンボモジュリンと良好な吸着条件を有する適当なイオン交換樹脂を選定し、イオン交換クロマト精製を行なう。特に好ましい例としては、018MNaClを含む002Mトリス塩酸緩衝液で平衡化したQセファロースFastFlowを用いる方法である。適宜洗浄後、例えば03MNaCl含む002Mトリス塩酸緩衝液で溶出し粗精製品の可溶性トロンボモジュリンを得ることができる。次に、例えば可溶性トロンボモジュリンと特異的親和性を持つ物質を樹脂に固定化しアフィニティークロマト精製を行なうことができる。好ましい例としてDIPトロンビンアガロースカラムの例と、抗可溶性トロンボモジュリンモノクローナル抗体カラムの例が挙げられる。DIPトロンビンアガロースカラムは、予め、例えば、100mMNaClおよび05mM塩化カルシウムを含む20mMトリス塩酸緩衝液で平衡化せしめ、上記の粗精製品をチャージして、適宜の洗浄を行い、例えば、10MNaCl及び05mM塩化カルシウムを含む20mMトリス塩酸緩衝液で溶出し精製品の可溶性トロンボモジュリンを取得することができる。また抗可溶性トロンボモジュリンモノクローナル抗体カラムにおいては、予めCNBrにより活性化したセファロース4FFに接触させ、セファロース4FFに抗可溶性トロンボモジュリンモノクローナル抗体をカップリングさせた樹脂を充填したカラムを、予め例えば03MNaCl含む20mMリン酸塩緩衝液で平衡化し、適宜の洗浄の後、例えば、03MNaCl含む100mMグリシン塩酸緩衝液にて溶出せしめる方法が例示される。溶出液は適当な緩衝液で中和し、精製品として取得することもできる。次に得られた精製品をpH35に調整した後に、03MNaClを含む100mMグリシン塩酸緩衝液で平衡化した陽イオン交換体、好ましくは強陽イオン交換体であるSPセファロースFFファルマシア社にチャージし、同緩衝液で洗浄して得られた非吸着画分を得る。得られた画分は適当な緩衝液で中和し、高純度精製品として取得することができる。これらは、限外濾過により濃縮することが好ましい。さらに、ゲル濾過による緩衝液交換を行なうことも好ましい。例えば、50mMNaClを含む20mMリン酸塩緩衝液で平衡化せしめたSephacrylS300カラムもしくはS200カラムに、限外濾過により濃縮した高純度精製品をチャージし、50mMNaClを含む20mMリン酸塩緩衝液で展開分画し、トロンビンによるプロテインCの活性化の促進活性の確認を行ない活性画分を回収し緩衝液交換した高純度精製品を取得することができる。このようにして得られた高純度精製品は安全性を高めるために適当なウイルス除去膜、例えばプラノバ15N旭化成株式会社を用いてろ過することが好ましく、その後限外濾過により目的の濃度まで濃縮することができる。最後に無菌濾過膜により濾過することが好ましい。本発明の起泡抑制としては、可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解用水溶液で溶解して、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を得る際に、溶液中に発生する気泡を抑制することと通常理解される。本発明の起泡抑制方法により、気泡の発生がほぼ完全に防止されることが、勿論最も好ましいことではあるが、起泡抑制のための方策を行わなかった場合に比較して、本発明の起泡抑制を行った場合に、起泡の程度が改善されている場合には、起泡抑制効果があると理解される。起泡抑制の程度を知る方法としては、目視で濁り度合いを観察する方法があるが、例えば、以下の方法により、気泡の発生程度を濁度として波長650nmの透過率を測定することにより調べることができる。例えば、測定試料となる凍結乾燥製剤例えば3mLバイアル瓶、ゴム栓のゴム栓中央に、溶解用水溶液例えば日本薬局方注射用水、大塚製薬工場製1mLを吸引した注射用シリンジツベルクリン用1mL、注射針26G045×13mm、テルモ製を刺し、01mL秒の速度で溶解用水溶液を凍結乾燥物中央に注入する。注射用シリンジを刺したまま静置して溶解させる。注入終了の30秒後にバイアル瓶を逆さまにしてシリンジで凍乾物溶解液を約08mL吸引する。この吸引した溶解液を石英セルブラックセル、光路長10mm、光路幅2mm、ジーエルサイエンス製にセル壁を伝わらせて静かに注ぐ。素早く紫外可視分光光度計UV2500PC、島津製作所製を用いて、650nmの透過率事前に溶解用水溶液のみで650nmにおける透過率100を調整しておくを測定すればよい。測定の正確性を期すためには、溶解用水溶液を注入してから透過率を測定するまでの時間を一定とすべきであり、例えば凍乾物溶解液をバイアル瓶から吸引して透過率を測定するまでの時間は15秒程度とすることが好ましい例として挙げられる。起泡抑制の程度としては、目視で観察した場合、白濁して見えるほど気泡が発生していないことが通例好ましく、目視では気泡が確認できないことがさらに好ましい。さらに上記の機器を用いて濁度を測定する方法の場合、溶液の透過率が95以上が好ましく、97以上がさらに好ましく、特に好ましくは98以上、最も好ましくは99以上が挙げられる。本発明の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して得られる可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液において、可溶性トロンボモジュリン濃度の上限としては、溶解し得る濃度以下であれば特に制限は無いが、例えば、通常100mgmL以下、または80mgmL以下であり、好ましくは60mgmL以下、又は50mgmL以下、さらに好ましくは40mgmL以下が挙げられ、特に好ましくは30mgmL以下が挙げられる。可溶性トロンボモジュリン濃度の下限としては10mgmL以上、又は13mgmL以上が好ましく、15mgmL以上、又は16mgmL以上がさらに好ましい。17mgmL以上がさらに好ましく、20mgmL以上が特に好ましい。また25mgmL以上も好ましく、特に約30mgmL、またはそれ以上が好ましい例として挙げられる。なお、起泡抑制の効果を求める場合には、起泡の問題が生ずる濃度であることが好ましい。本発明の起泡を抑制する添加剤以下、起泡抑制添加剤と言うことがあるとして挙げた非イオン性界面活性剤は、医薬品の添加剤として利用可能なものであることが好ましいが、特に限定されるものではない。本発明の非イオン性界面活性剤を構造から分類すると例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが好ましい種類として挙げられる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばモノラウレートPolysorbate20、モノパルミテートPolysorbate40、モノステアレートPolysorbate60、トリステアレート、イソステアレート、モノオレートPolysorbate80、トリオレートなどが例示されるが、好ましくはPolysorbate20、Polysorbate40、Polysorbate60、Polysorbate80などであり、特に好ましくはPolysorbate80が挙げられる。また、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体としては、プロピレンオキサイドとエチレンオキサイドの重合度はそれぞれ任意であって特に制限は無いが、好ましくはPoloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer338、Poloxamer407などが例示され、特に好ましくはPoloxamer188、ポリオキシエチレン160ポリオキシプロピレン30グリコールが挙げられる。また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば高級アルコール部がラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどが挙げられ、酸化エチレンの重合度は任意であるが、ラウロマクロゴールポリオキシエチレンラウリルエーテルが好ましく、酸化エチレンの付加モル数が9、21、25のものなどがさらに好ましい。また、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、例えばモノラウレート、ジラウレート、モノステアレート、ジステアレート、モノオレート、ジオレートなどが例示されるが、ポリオキシエチレンモノステアレートが好ましく、酸化エチレンの付加モル数によりPolyoxyl12stearate、Polyoxyl20stearate、Polyoxyl40stearate、Polyoxyl50stearate、Polyoxyl100stearateなどがさらに好ましく、Polyoxyl40stearateが特に好ましい。また、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの付加モル数によりPolyoxyl20hydrogenatedcastoroil、Polyoxyl30hydrogenatedcastoroil、Polyoxyl40hydrogenatedcastoroil、Polyoxyl50hydrogenatedcastoroilポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60と記載することもある、Polyoxyl60hydrogenatedcastoroil、Polyoxyl80hydrogenatedcastoroil、Polyoxyl100hydrogenatedcastoroil、などが好ましく、Polyoxyl60hydrogenatedcastoroilが特に好ましい。これらの非イオン性界面活性剤を用いる場合は、1種類あるいは2種類以上を混合して用いることができるし、さらにベンジルアルコールやクロロブタノールと混合して用いることもできる。本発明の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用水溶液中に添加される起泡抑制添加剤の添加量は、起泡を抑制できる量であれば特に制限されるものではないが、可溶性トロンボモジュリンの濃度や、その他の添加剤の含有量により適宜判断すればよく、さらに、後述する該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、等の処置の有無によっても変化し得るので、例えば、上記の気泡の発生程度を波長650nmの透過率を測定する方法において、例えば95以上の透過率を示すようになる添加量を予め測定して添加量を決定することが好ましい。一例としては、起泡抑制添加剤の内、非イオン性界面活性剤の添加量は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10mgmLの可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際しては、この溶液中に存在する非イオン性界面活性剤の添加量の下限としては、例えば0001mg以上が好ましく、より好ましくは0005mg以上、さらに好ましくは001mg以上、場合によっては005mg以上、または01mg以上、さらには05mg以上である例が挙げられる。非イオン性界面活性剤の上限としては通常10mg以下であり、好ましくは5mg以下、さらに好ましくは1mg以下、場合によっては05mg以下が挙げられる。また、30mgmLの可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際しては、この溶液中に存在する非イオン性界面活性剤の添加量の下限としては、例えば0003mg以上が好ましく、より好ましくは0015mg以上、さらに好ましくは003mg以上、場合によっては015mg以上、または03mg以上、さらには15mg以上である例が挙げられる。非イオン性界面活性剤の上限としては、例えば通常30mg以下であり、好ましくは15mg以下、さらに好ましくは3mg以下、場合によっては15mg以下が挙げられる。さらに、172025mgmL等やそれら以外の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際しては、実際に添加量を測定することが好ましいが、例えば10mgmLと30mgmLの可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液中に存在する非イオン性界面活性剤の上記の添加量の例示を参考に、可溶性トロンボモジュリンの濃度に基づいて等比等の計算にて求めることも好ましい。また、複数の非イオン性界面活性剤を添加する場合にも、波長650nmの透過率を測定する方法において、95以上の透過率を示すような添加量を調べる等の方法により決定することができる。通常は、複数の非イオン性界面活性剤の合計量が、上記に例示された添加量とすることが簡便であろうし、若干濃い目に添加することも好ましい。本発明の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用水溶液中に添加される起泡抑制添加剤の内、ベンジルアルコール、クロロブタノール、または両物質を混合した時の添加量は、起泡を抑制できる量であれば特に制限されるものではないが、可溶性トロンボモジュリンおよびその他の添加剤の含有量により適量添加することができる。なお、ベンジルアルコール、クロロブタノールを使用して起泡抑制効果を発揮せしめるに際しては、溶解用水溶液中に、これらの化合物を添加することが好ましい。これらの添加量を検討する方法は、上述した通り、例えば、上記の波長650nmの透過率を測定し、95以上の透過率を示すような添加量を調べる方法が好ましい。具体的な一例としては、例えば、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解して、10mgmLの可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際しては、この溶液中に存在するベンジルアルコール、クロロブタノール、または両物質を混合した時の添加量の下限としては、例えば001mg以上が好ましく、より好ましくは005mg以上、さらに好ましくは01mg以上、場合によっては05mg以上、または1mg以上、さらには5mg以上である例が挙げられる。上限としては、例えば通常100mg以下であり、好ましくは50mg以下、さらに好ましくは10mg以下、場合によっては5mg以下が挙げられる。また、30mgmLの可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際しては、この溶液中に存在するベンジルアルコール、クロロブタノール、または両物質を混合した時の添加量の下限としては、例えば003mg以上が好ましく、より好ましくは015mg以上、さらに好ましくは03mg以上、場合によっては15mg以上、または3mg以上、さらには15mg以上である例が挙げられる。上限としては、通常300mg以下であり、好ましくは150mg以下、さらに好ましくは30mg以下、場合によっては15mg以下が挙げられる。さらに、上記以外の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製するに際しては、例えば10mgmLや30mgmLの可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液中に存在するベンジルアルコール、クロロブタノール等の上記の添加量の例示を参考に可溶性トロンボモジュリンの濃度に基づいて等比で計算にて求めることも好ましい例として挙げられる。本発明における溶解用水溶液としては、特に限定されないが、例えば蒸留水または注射用水、生理食塩液、ブドウ糖注射液、キシリトール注射液などが挙げられ、蒸留水が好ましい例として挙げられる。さらに、該溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめることも好ましい。上記の凍結乾燥製剤中に非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を含む場合には、溶解用水溶液としては、蒸留水、生理食塩液、またはブドウ糖注射液などを使用することが出来、またさらに非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を含んでいてもよい。通常、上記凍結乾燥製剤中には、ベンジルアルコール、クロロブタノールではなく、非イオン性界面活性剤が含有されることが凍結乾燥製剤においては好ましい。上記凍結乾燥製剤中に非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールを含まない場合は、溶解用水溶液には、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物を含ませることにより、起泡抑制作用を発揮させることが出来、その場合も好ましい。なお、溶解用水溶液中に起泡抑制添加剤を添加する場合の起泡抑制添加剤の添加量は、起泡抑制効果が有効に発揮するのであれば特に制限されるものではないが、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の可溶性トロンボモジュリン濃度に対する添加量として上記に例示した量が好ましい。溶解用水溶液に非イオン性界面活性剤を添加する際の添加量は、起泡抑制効果が有効に発揮するのであれば特に制限されるものではなく、前述の通り測定することにより適宜決定すればよいが、簡便のために、通常の可溶性トロンボモジュリン濃度等の条件において目安となる溶解用水溶液中の非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、またはクロロブタノールの添加量を提示すると以下が例示される。すなわち、非イオン性界面活性剤においては、通常添加量の上限としては、例えば蒸留水1mLに対して、通常100mg以下、または50mg以下、好ましくは30mg以下、又は10mg以下、特に好ましくは1mg以下が挙げられる。下限としては0001mg以上、好ましくは001mg以上、さらに好ましくは003mg以上、特に好ましくは005mg以上、または01mg以上が例示される。ベンジルアルコールの添加量は、例えば蒸留水1mLに対しての添加量の上限としては、通常、50mg以下、又は40mg以下、好ましくは30mg以下、さらに好ましくは20mg以下、又は10mg以下が挙げられる。下限としては01mg以上、又は1mg以上、好ましくは4mg以上、又は5mg以上、さらに好ましくは7mg以上、特に好ましくは10mg以上が例示される。また、クロロブタノールの添加量は、例えば蒸留水1mLに対しての添加量の上限としては、通常、20mg以下、又は15mg以下、好ましくは10mg以下、又は8mg以下、さらに好ましくは7mg以下、又は5mg以下が挙げられる。下限としては通常、01mg以上、又は1mg以上、好ましくは2mg以上、さらに好ましくは3mg以上、特に好ましくは5mg以上が例示される。また、溶解用水溶液の容量は、少量から大量まで特に限定されないが、皮下注射や筋肉内注射を考慮したときには、通常、01mL以上、好ましくは03mL以上、さらに好ましくは05mL以上が例示される。また、その容量の上限としては、通常10mL以下、好ましくは5mL以下、さらに好ましくは3mL以下、特に好ましくは2mL以下、または15mL以下が例示される。さらに、その容量は、通常は、約05mLから約1mLであることが特に好ましい。浸透圧比としては、製剤の投与時に疼痛を感じないことが望ましいが、通例05以上が好ましく、さらに好ましくは08以上が挙げられる。上限としては、20以下が好ましく、さらに好ましくは15以下、特に好ましくは12以下が挙げられる。本発明の起泡抑制方法、およびその効果を達成するためには、可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤において、前述した可溶性トロンボモジュリンと起泡抑制添加剤の他の組成は、起泡抑制に特別に障害とならない限り、特に限定されず、例えば、アルギニンを初めとする各種のアミノ酸またはその塩や、マンニトール、トレハロース等の糖類、さらには尿素が添加されていてもよく、その他の通常用いられる添加物を添加することができる。またさらに、それらの組成物を含有させず、可溶性トロンボモジュリンのみの凍結乾燥製剤、または可溶性トロンボモジュリンと起泡抑制添加剤とからなる凍結乾燥製剤であってもよい。しかし、後述のグルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤は安定性も好ましく、最適である。その他に、アルギニン、トレハロースまたは尿素の組成も好ましい例として挙げられる。すなわち、本発明は、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめられており、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。なお、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることが好ましい。また本発明は、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、尿素、または尿素およびアミノ酸、のいずれかを含有せしめられており、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。なお、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることが好ましい。さらに本発明は、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、アルギニン、グルタミン酸、プロリン、セリン、グリシン、ヒスチジン、アスパラギン、リジン、フェニルアラニンおよびバリン、およびそれらの塩、トレハロース、ラクトース、スクロースからなる群より選ばれた一種または二種を含有せしめられており、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の起泡抑制方法である。なお、本発明においては、起泡抑制添加剤が含有された可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液は、溶解時の起泡抑制だけでなく、振とうに対する消泡の効果も期待され、特にベンジルアルコールやクロロブタノールを含有せしめることが好ましい。次いで、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、について説明する。すなわち、本発明の起泡抑制方法においては、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていることが好ましい。本発明における該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器としては、医薬品の容器として使用可能なもので無菌充填することに適した材料、形状であれば特に限定されないが、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を封入するのに適した容器であることが好ましく、通常は、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を封入した容器を、溶解する際にもそのまま使用することが好ましい。本発明における該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の材質としては、例えばガラス又はポリプロピレン、ポリエチレン、環状ポリオレフィン、環状ポリオレフィンとαオレフィンの共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ABS樹脂、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリメチルペンテン、6フッ化樹脂、ポリメチルメタアクリレート、ポリカーボネイトなどのプラスチック類、ステンレススチール、金、アルミニウム、アルミニウム合金、チタニウムなどの金属類、セラミック類、炭素複合材料などの複合素材、石英などの中から選択することができるが、これらに限定されない。ガラスは脱アルカリ処理ガラスを用いることも好ましい。脱アルカリ処理は、例えば、ガラスに硫酸アンモニウム水溶液を接触させて、高温加熱せしめ、洗浄する方法、あるいはガラス表面に高温状態で亜硫酸ガスなどの水溶性硫黄酸化物と接触させて、表面のアルカリ成分を微細な硫酸塩結晶とし、その後洗浄する方法により行うことができる。プラスチック類の中ではポリプロピレン、環状ポリオレフィン、環状ポリオレフィンとαオレフィンとの共重合体が好ましい。さらに環状ポリオレフィンが特に好ましい。本発明における該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁としては、容器を栓アンプル等の場合は熔閉した時に、容器の中で溶解液が接触可能な容器の部分を指す。本発明における該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁に施されるシリコーンでのコーティングとしては、通常の方法、通常の材料が使用可能である。シリコーンとしては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサンなどのシリコーンオイル、およびメチルワニスシリコーン、メチルフェニルワニスシリコーンなどが挙げられる。また本発明においてシリコーンをコーティングする方法としては、通常の方法、例えばシリコーン溶液に容器全体を浸漬する処理、またはシリコーン溶液を容器内壁にスプレーする処理、またはシリコーン溶液を容器に注入して内壁に接触させた後に余分のシリコーン溶液を排出する処理などの処理後に、溶媒を蒸発させることにより得ることができる。シリコーン溶液の溶媒としては、四塩化炭素や、トリクロルエチレンなどが挙げられるが、溶剤の安全性からはシリコーンを乳化させた水系エマルジョンを用いることも好ましい。水系エマルジョンの溶媒除去の場合は、ガラスにおいては100~800°Cの高温で加熱することが好ましく、250~350°Cの高温で加熱することがより好ましい。樹脂などにおいては軟化しない程度の温度が望ましい。また、シリコーンの量は、通常、付着させるシリコーン溶液の濃度によっても表わすことが簡便と考えられる。例えば、濃度1wvのシリコーン溶液を容器に付着させて溶媒を除去する場合に、1wvのシリコーンコーティングとして表示することとした場合には、容器内壁へのシリコーンコーティング量は、下限としては、例えば001wv以上が好ましく、より好ましくは005wv以上、さらに好ましくは01wv以上、場合によっては05wv以上、または1wv以上、さらには2wv以上が好ましい例として挙げられる。上限としては、通常10wv以下であり、好ましくは7wv以下、さらに好ましくは5wv以下、場合によっては2wv以下が挙げられる。または以下に、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、について説明する。すなわち、本発明の起泡抑制方法においては、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であることが好ましい。通常、容器内の圧力が大気圧より低いことと理解され、減圧状態を作る方法としては、どのような手段であってもよいが、例えば該凍結乾燥製剤を溶解する際に溶解用水溶液をシリンジで注入した後に、そのシリンジで容器内の気体を吸引して大気圧より減圧状態にする方法が挙げられる。また、溶解用水溶液をシリンジで注入した後に、真空ポンプ等の減圧装置を接続した注射針で容器内の気体を吸引する方法も挙げられる。また、溶解用水溶液をシリンジで注入する前に容器内を減圧しておくことも好ましく、凍結乾燥の製剤化工程において、減圧状態のままに栓をすることも検討しえることとなるが、例えば、空のシリンジや真空ポンプを接続した注射針で容器内の気体を溶解工程以前に予め吸引することも好ましい例として挙げられる。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力の減圧状態は、例えば大気圧760mmHgより200mmHg減圧された状態を200mmHgの減圧度と表記することがある。設定された溶解時の減圧度を達成するために、あらかじめ減圧しておく場合に、添加される溶解用水溶液等の容量の変化を確認して、初期減圧度を決め、溶解以前に初期減圧度まで減圧しておくことが好ましい。初期減圧度は、実施例に記載された方法や、その他の適宜の方法により決めればよい。該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際に、起泡抑制する好ましい容器内圧力は、容器の容量、形式や溶解用水溶液の量によって若干異なるため、上記の気泡の発生程度を濁度として波長650nmの透過率を測定する方法において、95以上の透過率を示すような減圧状態とすることが好ましく、特に限定されるものではない。例えば、3mLバイアル瓶中の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を1mLの溶解用水溶液で溶解する際は、容器内圧力の下限としては50mmHg以上が好ましく、100mmHg以上がさらに好ましく、場合によっては200mmHg以上、または300mmHg以上である例が挙げられる。上限としては通常600mmHg以下が例示され、好ましくは500mmHg以下、さらに好ましくは400mmHg以下、場合によっては300mmHg以下が挙げられる。さらに本発明は、前述の起泡抑制効果、および/または後述の安定化効果を有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、さらには、凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とが組み合わされたキット製剤を提供するものである。すなわち本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめたキット製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられているか、および/または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていること、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であること、の少なくともいずれかを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤である。本発明の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、またはそのキット製剤としては、上記の、、のいずれかが好ましいが、好ましくはであり、さらに且つや、且つも好ましい。また且つも好ましく、且つ且つが特に好ましい例として挙げられることは前記と同様である。さらに具体的には、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめたキット製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤は、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調整でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤である。また本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめたキット製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤は、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であり、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤である。この場合に、、または、それらの組み合わせであることが好ましいことは前述の通りである。さらに本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめたキット製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤は、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とし、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤である。この場合に、、または、それらの組み合わせであることが好ましいことは前述の通りである。またさらに本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤とその溶解用水溶液とを組み合わせしめたキット製剤であって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製されるためのものであって、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤は、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であり、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられており、さらに該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤の溶解用水溶液中に、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物が存在せしめられていることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤である。この場合に、、または、それらの組み合わせであることが好ましいことは前述の通りである。この発明においても、可溶性トロンボモジュリンに関する諸性質や濃度等について前述の起泡抑制方法と同様である。さらに本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化方法であって、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、のいずれかの組み合わせを含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上、好ましくは15または17mgmL以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化方法である。可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化効果を示す、例えば、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびリシンまたはその塩の2種を含む、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩の2種を含む、またはアスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールの2種を含む、等の添加剤を、以下安定化添加剤と言うことがある。本発明の安定化方法に適するより好ましい製剤としては以下が挙げられる。すなわち、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを10mgmL以上、好ましくは15または17mgmL以上含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤であって、グルタミン酸またはその塩、およびマンニトールを含有せしめ、且つ該製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得るものであって、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤である。また本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを10mgmL以上、好ましくは15または17mgmL以上含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤であって、グルタミン酸またはその塩、および、リシンまたはその塩を含有せしめ、且つ該製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得るものであって、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤である。また本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを10mgmL以上、好ましくは15または17mgmL以上含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤であって、グルタミン酸またはその塩、およびアスパラギン酸またはその塩を含有せしめ、且つ該製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得るものであって、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤である。また本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを10mgmL以上、好ましくは15または17mgmL以上含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤であって、アスパラギン酸またはその塩、およびマンニトールを含有せしめ、且つ該製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得るものであって、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン高濃度含有凍結乾燥製剤である。安定化効果を達成するに際しても、前述の可溶性トロンボモジュリンの性質、構造等が引用でき、また可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の濃度や溶解用水溶液等においても同様である。本発明の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の液量は、01mLから2mLであって、その溶液の浸透圧比が05から20であることが好ましい。浸透圧比としては製剤の投与時に疼痛を感じないことが望ましいが、通例05以上が好ましく、さらに好ましくは08以上が挙げられる。上限としては、20以下が好ましく、さらに好ましくは15以下、特に好ましくは12以下が挙げられる。本発明の浸透圧比は、生理食塩液の与えるオスモル濃度に対する試料溶液のオスモル濃度の比と定義第14改正日本薬局方、浸透圧測定法され、生理食塩液のオスモル濃度は一定286]。なお、オスモル濃度は、第14改正日本薬局方の浸透圧測定法、あるいはUSP24OSMOLARITYに記載の方法で求めることができ、単位はmOsmを用いて示す。本発明のグルタミン酸は、光学活性体であるD体、またはL体のいずれか、またはそれらの混合物であるラセミ体のいずれであっても良いが、L体であることが好ましい。グルタミン酸の塩としては、水溶性の塩であることが好ましく、例えばその酸付加塩が好ましい例として挙げられる。酸付加塩の場合、付加しうる酸として通常、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸などが例示されるが、好ましくは塩酸、酢酸、リン酸であり、さらに好ましくは塩酸が挙げられる。また、他の塩としては、アンモニウム塩が好ましい例として挙げられる。また、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属との塩も好ましい例として挙げられる。アルカリ金属としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどが挙げられ、好ましくはナトリウム、カリウムであり、さらに好ましくはナトリウムが挙げられる。また、アルカリ土類金属との塩も好ましい例として挙げられる。アルカリ土類金属としては例えばマグネシウム、カルシウム、ベリリウムなどが挙げられ、好ましくはマグネシウム、カルシウムであり、さらに好ましくはカルシウムである。これらのグルタミン酸およびその塩は、無水物の他、適宜の水和物が利用できる。具体的には、グルタミン酸ナトリウム一水和物が好ましい例として挙げられる。なお、これらのグルタミン酸およびその塩の添加量を考慮する際には、特別にことわりのない限り、フリー体のグルタミン酸としての換算値として表示する。また、マンニトールは、D体、またはL体のいずれか、またはそれらの混合物のいずれであっても良いが、Dマンニトールが好ましい例として挙げられる。また、トレハロースは、D体、またはL体のいずれか、またはそれらの混合物のいずれであっても良い。また、無水物の他、適宜の水和物が利用できる。具体的には、Dトレハロース二水和物が好ましい例として挙げられる。また、リシンリジンとも言うは、光学活性体であるD体、またはL体のいずれか、またはそれらの混合物であるラセミ体のいずれであっても良いが、L体であることが好ましい。リシンの塩としては、水溶性の塩であることが好ましく、例えばその酸付加塩が好ましい例として挙げられる。酸付加塩の場合、付加しうる酸として通常、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸などが例示されるが、好ましくは塩酸、酢酸、リン酸であり、さらに好ましくは塩酸が挙げられる。これらのリシンおよびその塩は、無水物の他、適宜の水和物が利用できる。具体的には、リシン水和物が好ましい例として挙げられる。なお、これらのリシンおよびその塩の添加量を考慮する際には、特別にことわりのない限り、フリー体のリシンとしての換算値として表示する。また、グルタミン酸またはその塩、および、リシンまたはその塩の組み合わせを実施する際においては、一括して、リシングルタミン酸塩無水物やリシングルタミン酸塩二水和物などを利用することも好ましい例として挙げられる。このリシングルタミン酸塩二水和物の量を考慮する際には、リシンとグルタミン酸とに分けての換算値として表示する。また、アスパラギン酸は、光学活性体であるD体、またはL体のいずれか、またはそれらの混合物であるラセミ体のいずれであっても良いが、L体であることが好ましい。アスパラギン酸の塩としては、水溶性の塩であることが好ましく、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属との塩も好ましい例として挙げられる。アルカリ金属としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウムなどが挙げられ、好ましくはナトリウム、カリウムであり、さらに好ましくはナトリウムが挙げられる。また、アルカリ土類金属との塩も好ましい例として挙げられる。アルカリ土類金属としては例えばマグネシウム、カルシウム、ベリリウムなどが挙げられ、好ましくはマグネシウム、カルシウムであり、さらに好ましくはカルシウムである。これらのアスパラギン酸およびその塩は、無水物の他、適宜の水和物が利用できる。具体的には、アスパラギン酸ナトリウム一水和物が好ましい例として挙げられる。なお、これらのアスパラギン酸およびその塩の添加量を考慮する際には、特別にことわりのない限り、フリー体のアスパラギン酸としての換算値として表示する。また、本発明のアルギニン、プロリン、セリン、グリシン、ヒスチジン、アスパラギン、フェニルアラニンおよびバリンにおいても、光学活性体であるD体、またはL体のいずれか、またはそれらの混合物であるラセミ体のいずれであっても良い。また、塩としては、水溶性の塩であることが好ましく、例えばアルカリ金属やアルカリ土類金属との塩も好ましい例として挙げられる。これらのアミノ酸およびその塩は、無水物の他、適宜の水和物が利用できる。例えばこれらのアミノ酸のうち、アルギニンについてはアルギニン塩酸塩が好ましい例として挙げられる。これらのアミノ酸およびその塩の添加量を考慮する際には、特別にことわりのない限り、フリー体のアミノ酸としての換算値として表示する。さらに、本発明の製剤中に添加される、上述の安定化添加剤の添加量の比は、互いに5050が特に好ましい例であり、また、6040~4060も好ましい例として挙げられ、さらにまた8020~2080も例示される。おのおのの添加量は、適宜選択できるが、例えば、可溶性トロンボモジュリン1mgあたりの添加量の下限として、通常00001mmol以上が例示され、好ましくは00003mmol以上、より好ましくは00007mmol以上、特に好ましくは0001mmol以上が例示される。また、可溶性トロンボモジュリン1mgあたりの添加量の上限として、通常1mmol以下が例示され、好ましくは07mmol以下、より好ましくは03mmol以下、特に好ましくは01mmol以下が例示される。上記の添加量としては、本発明の安定化効果を示し、且つ浸透圧比が05から20の範囲に調整できる添加量であれば特に限定されず、例えば塩酸塩やナトリウム塩のように水に溶解した時に電離解離する添加剤の場合は浸透圧比が高くなるので添加量を、上述の例示された添加量を適宜増減し、求められる浸透圧比に適宜調整することが好ましい。本発明で上記の起泡抑制添加剤、および/または安定化添加剤を含む可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤においては、上記起泡抑制添加剤や安定化添加剤の他に、その他の成分として医薬品の添加剤として許容できる、等張化剤、緩衝化剤、増粘剤、保存剤、防腐剤、無痛化剤、pH調整剤などを適宜添加しても良い。なお、起泡抑制添加剤としてベンジルアルコールやクロロブタノールを用いる場合には、無痛化剤としての作用も併せて示すことができるため、好ましい。界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールなどが挙げられる。本発明の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤の製造に際しては、適宜の方法が採用できるが、例えば、適当量の可溶性トロンボモジュリンと上述の添加物、またはその溶液を、同時または順次混合して全ての組成物の混合溶液を調製し、公知の方法により凍結乾燥することにより、調製することが可能である。例えば、上記起泡抑制添加剤、および/または安定化添加剤や、その他の成分の添加剤の添加方法は、直接可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液に添加する方法、または、あらかじめ起泡抑制添加剤、安定化添加剤や、その他の成分の添加剤を、水、注射用水、あるいは適当な緩衝液に溶解後、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液に添加する方法などが挙げられる。添加時期はいつでも良いが、好ましくは可溶性トロンボモジュリンの精製過程や濃縮過程、さらに好ましくは製剤化工程中が例示される。また、製剤化工程中で可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液のpHは、特に好ましくは中性付近が例示される。さらに、そのpHの下限としては、通常pH4以上、好ましくはpH5以上、より好ましくはpH6以上、特に好ましくはpH65以上が例示される。また、pHの上限としては通常pH11以下が例示され、好ましくはpH10以下、より好ましくはpH9以下、さらに好ましくはpH8以下、特に好ましくはpH75以下が例示される。前述のpHとなすためには、必要により、適宜のpH調整剤などを添加して調整すれば良い。pH調整剤としては、例えば塩酸、酢酸、クエン酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが例示され、好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムなどである。調整時期は特に限定されないが、無菌ろ過工程の直前が好ましい。また、可溶性トロンボモジュリンの精製過程や濃縮過程でも良い。調整方法は特に限定されないが、サンプリングした溶液のpHをpH測定装置で測り、例えばpHが低ければ水酸化ナトリウム水溶液を滴下してpHを調整すればよい。上記のように製剤化工程で調製した可溶性トロンボモジュリンおよび必要により添加される起泡抑制添加剤、および/またた安定化添加剤を含み、さらに所望により適宜のその他の添加剤を含有してなる溶液を、例えば022μmのフィルターを通して無菌ろ過することが好ましい。かくして得られた可溶性トロンボモジュリンおよび必要により添加される起泡抑制添加剤、安定化添加剤、またはその他の添加剤を含有してなる溶液を容器に充填し、そのまま密封して製剤としてもよいが、凍結乾燥することがより好ましい。凍結乾燥方法は特に制限はなく、通常の方法で凍結乾燥することができる。また、凍結乾燥の方法により、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤中に上記起泡抑制添加剤を存在せしめる場合には、起泡抑制添加剤としては非イオン性界面活性剤が好ましい。容器に充填され、凍結乾燥される溶液の量として、特に好ましくは05から10mLが例示される。すなわち、その下限としては01mL以上が好ましく、より好ましくは03mL以上、特に好ましくは05mL以上が例示される。また、溶液の量の上限としては通常10mL以下が例示され、好ましくは5mL以下、より好ましくは2mL以下、特に好ましくは1mL以下が挙げられる。本発明の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤は、可溶性トロンボモジュリンの量として、製剤あたり、5mg以上含むことが通常であり、10mg以上含むことが好ましく、15mg以上がさらに好ましい。またさらに、17mg以上が好ましく、20mg以上、または25mg以上がさらに好ましく、30mg以上含むことも特に好ましい例として挙げられる。容器としては、前述の通りであるが、医薬品の容器として使用可能なもので無菌充填することに適した材料、形状であれば特に限定されず、例えばガラス製バイアルおよび栓、ガラス製シリンジさらにゴム製キャップおよびストッパー、ガラス製アンプルなどが挙げられ、その他にプラスチック製容器を用いることもできる。本発明において、ガラス製バイアルに封入せしめた凍結乾燥製剤として提供することが好ましい。また、例えば凍結乾燥製剤に、溶解用水溶液が組み合わされた、又は添付されているキット製剤が好ましく、凍結乾燥製剤や、溶解用水溶液は、それぞれ別の容器に充填されており、例えば、凍結乾燥製剤が無菌充填されたガラス製バイアルと、溶解用水溶液が無菌充填されたプレフィルドシリンジの組み合わせからなるキット製剤が好ましい例として挙げられる。また、ガラス製またはプラスチック製のダブルチャンバーあるいはデュアルチャンバーと言われる2室式シリンジ1本のシリンジに2室があり、例えば1室に凍結乾燥物を、もう1室に溶解用水溶液が封入されているもキット製剤として好ましい。また、2室式シリンジの別タイプとして、製造や流通時は2室が分離しており、使用時に2室を組み合わせることにより1体となし溶解するタイプも好ましい。本発明の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤は、製剤として流通時または使用までの間、数ヶ月~数年間保存されることができる。その投与方法としては、一般的に使用されている投与方法、すなわち非経口投与方法、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与することができるが、特に筋肉内投与、皮下投与に用いることが最も好ましい。凍結乾燥製剤とした場合は、用時に、水、例えば蒸留水または、注射用水等にて溶解して患者に投与することができるが、前述の通りであって、特に筋肉内投与、皮下投与に用いる場合には、01mLから2mL、好ましくは03mLから15mL、特に好ましくは05mLから1mL程度が例示される。本発明の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の程度、投与経路などによっても異なるが、一般的に可溶性トロンボモジュリンの量として体重あたり0001から5mgkgの範囲であり、好ましくは002から2mgkg、さらに好ましくは005から1mgkg、特に好ましくは01から05mgkgが挙げられ、1日あたり1回または必要に応じて数回投与する。投与間隔は毎日でも良いが、好ましくは2日から14日間に1回、さらに好ましくは3日から10日間に1回、さらに好ましくは4日から7日に1回とすることも可能である。特に、筋肉内投与、皮下投与においては、血中濃度が長期間維持されることより、投与間隔を長くできるので、好ましい。また、本発明は、有効成分として可溶性トロンボモジュリンを含有する可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化方法であって、尿素、または尿素およびアミノ酸を含有せしめ、且つ該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤が、01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解し得て、10mgmL以上、好ましくは20mgml以上の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製でき、その溶解時の浸透圧比が05から20であることを特徴とする可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤における可溶性トロンボモジュリンの安定化方法であり、またそれに最適な製剤である。本発明の可溶性トロンボモジュリンは前述と同様であり、その製剤中での含有量も前述と同様であり、例えば、通常は10mgmL以上、15mgmL以上、または17mgmL以上含有することが例示され、20mgmL以上、25mgmL以上、または30mgmL以上含有することがさらに好ましい例として挙げられる。尿素は、酸付加塩であってもよく、例えば尿素リン酸塩、尿素硝酸塩などが挙げられるが、好ましくは尿素である。なお、これらの尿素およびその酸付加塩の添加量を考慮する際には、特別にことわりのない限り、フリー体の尿素としての換算値として表示する。尿素と組み合わすことのできるアミノ酸としては、グルタミン酸またはその塩、アスパラギン酸またはその塩が好ましい例として例示される。これらのアミノ酸やその塩についての詳細な例示は前述の通りである。添加物の比率、添加量、浸透圧比は前述と同様である。基本的に製造方法や投与方法、用量等は前述の開示が参考にできる。なお前述のとおり、これらの組成も、起泡抑制方法における可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤、又はそのキット製剤として利用することができる。以下、参考例、実施例、比較例、投与例および実験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。以下の参考例、実施例および比較例において、有効成分である可溶性トロンボモジュリンの他、次のような製剤原料を用いた。Lグルタミン酸ナトリウム一水和物特級、和光純薬工業株式会社、Dマンニトール特級、和光純薬工業株式会社、Lリシン塩酸塩特級、和光純薬工業株式会社、LリシンLグルタミン酸塩二水和物味の素株式会社、Lアスパラギン酸ナトリウム一水和物特級、和光純薬工業株式会社、尿素小堺製薬株式会社、Lアルギニン塩酸塩特級、和光純薬工業株式会社、スクロース特級、和光純薬工業株式会社、Dトレハロース二水和物特級、和光純薬工業株式会社、Polysorbate80日光ケミカルズ株式会社、Polysorbate20日光ケミカルズ株式会社、Poloxamer188BASF、Polyoxyethylenelaurylether日光ケミカルズ株式会社、Polyoxyl40stearate日光ケミカルズ株式会社、HCO60細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より上述あるいは定法の精製法にて、50mMNaClを含む20mMリン酸塩緩衝液で活性画分を回収した高純度精製品を取得した。さらに、限外濾過を行って可溶性トロンボモジュリン濃度が60mgmLであるTMD123Hを取得した。同様に、配列表配列番号3のアミノ酸配列をコードするDNA具体的には、配列表配列番号4の塩基配列よりなるを用いることにより、配列表配列番号3のアミノ酸配列の19132のアミノ酸を少なくとも有するペプチド以下、TME456Hと略することがあるを取得した。また、配列表配列番号2の塩基配列を含むDNA断片および配列表配列番号9に示された塩基配列を有する変異用合成DNAを用いて前述の部位特異的変異を行い、配列表配列番号5のアミノ酸配列をコードするDNA具体的には、配列表配列番号6の塩基配列よりなるを取得した。このDNA配列をCHO細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液より上述あるいは定法の精製法にて、50mMNaClを含む20mMリン酸塩緩衝液で活性画分を回収した高純度精製品を取得した。さらに、限外濾過を行って可溶性トロンボモジュリン濃度が60mgmLである配列表配列番号5のアミノ酸配列の19516のアミノ酸を少なくとも有するペプチド以下、TMD123HMと略すことがあるを取得した。同様に、配列表配列番号4の塩基配列を含むDNA断片および配列表配列番号9に示された塩基配列を有する変異用合成DNAを用いて前述の部位特異的変異を行い、配列表配列番号7のアミノ酸配列をコードするDNA具体的には、配列表配列番号8の塩基配列よりなるを取得した。このDNA配列をCHO細胞にトランスフェクションし、上述の方法にて配列表配列番号7のアミノ酸配列の19132のアミノ酸を少なくとも有するペプチド以下、TME456HMと略すことがあるを取得した。実施例1-1添加剤溶液調製20mLのメスフラスコに、Lグルタミン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmolを量り入れ表1に記載している添加剤量のそれぞれ50倍量にあたる、注射用水を加え溶解して20mLとした。試料溶液調製上記添加剤溶液4mLを15mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを5mLおよび注射用水を1mL加え、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25mLテルモ製を用い、孔径:022μmのフィルターを付けてろ過滅菌し、特別に限定しない限りシリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン3010、不二硝子製に1mLずつ分注した。凍結乾燥ゴム栓大協精工製半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン30mg、Lグルタミン酸ナトリウム一水和物005mmol、Dマンニトール005mmolを含む可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た実施例111。凍結乾燥条件予備冷却15分かけて室温から15°C→本冷却2時間かけて15°Cから45°C→保持2時間45°C→真空開始18時間45°C→昇温20時間かけて45°Cから25°C→保持15時間25°C→昇温1時間かけて25°Cから45°C→保持5時間45°C→室温2時間かけて45°Cから25°C→復圧窒素充填100mmHgまで窒素で復圧→打栓→キャップ巻締め実施例1-1-2、実施例1-1-3、実施例1-1-4同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて実施例111のTMD123Hの代わりにTMD123HM実施例112、TME456H実施例113、およびTME456HM実施例114を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た。実施例1-2実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た実施例111、112、113、114に準じて、可溶性トロンボモジュリンの種類を変え、それぞれ実施例121、実施例122、実施例123、実施例124を調製した。実施例1-3実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例131、実施例132、実施例133、実施例134を調製した。実施例1-4実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例141、実施例142、実施例143、実施例144を調製した。実施例1-5実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例151、実施例152、実施例153、実施例154を調製した。実施例1-6実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例161、実施例162、実施例163、実施例164を調製した。実施例1-7実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例171、実施例172、実施例173、実施例174を調製した。実施例1-8実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例181、実施例182、実施例183、実施例184を調製した。実施例1-9実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例191、実施例192、実施例193、実施例194を調製した。実施例1-10実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1101、実施例1102、実施例1103、実施例1104を調製した。実施例1-11実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1111、実施例1112、実施例1113、実施例1114を調製した。実施例1-12実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1121、実施例1122、実施例1123、実施例1124を調製した。実施例1-13実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1131、実施例1132、実施例1133、実施例1134を調製した。実施例1-14実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1141、実施例1142、実施例1143、実施例1144を調製した。実施例1-15実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1151、実施例1152、実施例1153、実施例1154を調製した。実施例1-16実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1161、実施例1162、実施例1163、実施例1164を調製した。実施例1-17実施例1-1の試料溶液調製で試料溶液を無菌バイアルビンに分注する代わりに2室式シリンジアルテ製の1室に1mLずつ分注した。これらを、ミドル栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ミドル栓打栓の順で凍結乾燥工程凍結乾燥条件は実施例1-1と同様を行った。次にもう1室側に注射用水075mLを無菌的に充填し、ゴム栓で封印したのち、プランジャーロッドを取りつけ可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤のキット製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1171、実施例1172、実施例1173、実施例1174を調製した。実施例1-18実施例1-13の試料溶液調製で無菌バイアルビンの代わりに2室式シリンジアルテ製の1室に1mLずつ分注した。これらを、ミドル栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ミドル栓打栓の順で凍結乾燥工程凍結乾燥条件は実施例1-1と同様を行った。次にもう1室側に注射用水075mLを無菌的に充填し、ゴム栓で封印したのち、プランジャーロッドを取りつけ可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤のキット製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1181、実施例1182、実施例1183、実施例1184を調製した。実施例1-19実施例1-1で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに05mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1191、実施例1192、実施例1193、実施例1194を調製した。実施例1-20実施例1-1で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0333mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1201、実施例1202、実施例1203、実施例1204を調製した。実施例1-21実施例1-2で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに05mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1211、実施例1212、実施例1213、実施例1214を調製した。実施例1-22実施例1-2で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0333mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1221、実施例1222、実施例1223、実施例1224を調製した。実施例1-23実施例1-3で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに05mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1231、実施例1232、実施例1233、実施例1234を調製した。実施例1-24実施例1-3で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0333mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1241、実施例1242、実施例1243、実施例1244を調製した。実施例1-25実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1251、実施例1252、実施例1253、実施例1254を調製した。実施例1-26実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1261、実施例1262、実施例1263、実施例1264を調製した。実施例1-27実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1271、実施例1272、実施例1273、実施例1274を調製した。実施例1-28実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1281、実施例1282、実施例1283、実施例1284を調製した。実施例1-29実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1291、実施例1292、実施例1293、実施例1294を調製した。実施例1-30実施例1-1と同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1301、実施例1302、実施例1303、実施例1304を調製した。実施例1-31実施例1-13で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに05mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1311、実施例1312、実施例1313、実施例1314を調製した。実施例1-32実施例1-13で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0333mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1321、実施例1322、実施例1323、実施例1324を調製した。実施例1-33実施例1-25で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに05mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1331、実施例1332、実施例1333、実施例1334を調製した。実施例1-34実施例1-25で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0333mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1341、実施例1342、実施例1343、実施例1344を調製した。実施例1-35実施例1-26で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに05mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1351、実施例1352、実施例1353、実施例1354を調製した。実施例1-36実施例1-26で無菌ろ過した試料溶液を無菌バイアルビンに0333mLずつ分注した以外は同様の方法で、表1記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1361、実施例1362、実施例1363、実施例1364を調製した。実施例1-37添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLグルタミン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmolを量り入れ、注射用水を加え溶解して20mLとした。試料溶液調製上記添加剤溶液4mLを15mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを5mL可溶性トロンボモジュリンとして300mg含有するおよび50mMNaClを含む20mMリン酸塩緩衝液を1mL加え、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25mLテルモ製を用い、孔径:022μmMILLEXGV、ミリポア製のフィルターを付けてろ過滅菌し、無菌バイアルビン3010、不二硝子製に1mLずつ分注した。凍結乾燥ゴム栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た実施例1371。50mMNaClを含む20mMリン酸塩緩衝液の調製方法1000mLビーカーにリン酸を2306mg、塩化ナトリウムを2937mg量りいれる。注射用水を750mL加え撹拌溶解する。17水酸化ナトリウム溶液でpH73に調整し、注射用水を加え、1000mLとする。凍結乾燥条件予備冷却15分かけて室温から15°C→本冷却2時間かけて15°Cから45°C→保持2時間45°C→真空開始18時間45°C→昇温20時間かけて45°Cから25°C→保持15時間25°C→昇温1時間かけて25°Cから45°C→保持5時間45°C→室温2時間かけて45°Cから25°C→復圧窒素充填100mmHgまで窒素で復圧→打栓→キャップ巻締め同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて参考例1で得られたTMD123Hの代わりにTMD123HM実施例1372、TME456H実施例1373、およびTME456HM実施例1374を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た。実施例1-38Lグルタミン酸ナトリウム一水和物の代わりに、Lアスパラギン酸ナトリウム一水和物を量り入れる以外は実施例137と同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た実施例1371、1372、1373、1374に準じて、可溶性トロンボモジュリンの種類を変え、それぞれ実施例1381、実施例1382、実施例1383、実施例1384を調製した。実施例1-39添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLアスパラギン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate805mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、それぞれ実施例1391、実施例1392、実施例1393、実施例1394を調製した。実施例1-40添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLグルタミン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate805mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例1401を調製した。実施例1-41添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLアスパラギン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPoloxamer1885mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例1411を調製した。実施例1-42実施例113で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにPolysorbate80を01mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1421を調製した。実施例1-43実施例113で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにベンジルアルコールを10mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1431を調製した。実施例1-44実施例113で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにクロロブタノールを5mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。実施例1441を調製した。実施例1-45実施例11で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにPolysorbate80を01mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、それぞれ実施例1451、実施例1452、実施例1453、実施例1454を調製した。実施例1-46実施例11で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにベンジルアルコールを10mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1461を調製した。実施例1-47実施例11で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにクロロブタノールを5mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例147を調製した。実施例1-48添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLアスパラギン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate8025mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにPolysorbate80を005mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1481を調製した。実施例1-49添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLアスパラギン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate8025mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにベンジルアルコールを5mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1491を調製した。実施例1-50添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLアスパラギン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate8025mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにクロロブタノールを25mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1501を調製した。実施例1-51添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLグルタミン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate8025mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにPolysorbate80を005mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1511を調製した。実施例1-52添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLグルタミン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate8025mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにベンジルアルコールを5mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1521を調製した。実施例1-53添加剤溶液調製20mLのメスフラスコにLグルタミン酸ナトリウム一水和物25mmolおよびDマンニトール25mmol、およびPolysorbate8025mgを量りいれ、注射用水を加え溶解して20mLとした。実施例11の添加剤溶液を上記とする以外は同様の方法で得た可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにクロロブタノールを25mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た。前述と同様に、実施例1531を調製した。比較例1-120mLのメスフラスコにLアルギニン一塩酸塩20mmolおよびスクロース20mmolを量り入れ、注射用水を加え溶解して20mLとした。ここから75mLを15mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを25mL加え、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25mLテルモ製を用い、孔径:022μmのフィルターを付けてろ過滅菌し、特別に限定しない限りシリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン3010、不二硝子製に1mLずつ分注した。凍結乾燥ゴム栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で実施例1-1記載の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン15mg、Lアルギニン一塩酸塩075mmol、スクロース075mmolを含む組成物を得た。比較例1-220mLのメスフラスコにLアルギニン一塩酸塩20mmolおよびスクロース20mmolを量り入れ、注射用水を加え溶解して20mLとした。ここから5mLを15mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123Hを167mL可溶性トロンボモジュリンとして100mg含有するおよび注射用水333mL加え、混合攪拌した以外は比較例1-1と同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-315mLのアシストチューブに、参考例1で得られたTMD123Hを5mL可溶性トロンボモジュリンとして300mg含有するおよび注射用水5mL加え、混合攪拌した以外は比較例1-1と同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-4実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を125mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-5実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を125mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-6実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を25mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-7実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を25mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-8実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を375mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-9実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を375mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-10実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を125mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-11実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を25mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。比較例1-12実施例1-1の添加剤溶液調製で、表1記載の添加剤を375mmol量り入れる以外は同様の方法で、表1記載の組成物を得た。投与例1実施例111で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水075mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。投与例2実施例112で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水075mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。投与例3実施例113で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水075mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。投与例4実施例114で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水075mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。投与例5実施例121で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水10mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。投与例6実施例111で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水15mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。投与例7実施例111で得た可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を、注射用水05mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。比較投与例1生理食塩液を投与用組成物とした。比較投与例2塩化ナトリウム900gを注射用水に溶解して100mLとし、投与用組成物を得た。比較投与例3比較例1-1で得た組成物を、注射用水10mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。比較投与例4比較例1-2で得た組成物を、注射用水20mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。比較投与例5比較例1-3で得た組成物を、注射用水10mLを加えて再溶解し、投与用組成物を得た。実験例1疼痛試験表2に示された投与例又は比較投与例の投与溶液の疼痛の程度をQuartaroliMらの方法JPharmacolExpTher290158691999に準じて評価した。CDマウスのオスモル濃度は一定であることから次式で計算した浸透圧比=試料溶液のオスモル濃度286。なお、オスモル濃度は、第14改正日本薬局方の浸透圧測定法にしたがって求めた。すなわち、浸透圧測定装置を用いて、以下の方法に従ってあらかじめ二点校正法により装置の校正を行い、装置の適合性を確認したのちに試料溶液のオスモル濃度を測定した。装置の校正法注射用水大塚製薬製でゼロ補正を行い、次に装置校正用オスモル濃度標準液200mOsmおよび400mOsmで装置の校正を行った。装置校正用オスモル濃度標準液200mOsmの調製塩化ナトリウム和光純薬を600°Cで50分間乾燥し、デシケーターシリカゲル中で放冷する。この塩化ナトリウム0626gを正確に量り、注射用水100gを加えて溶かした。装置用オスモル濃度標準液400mOsmの調製塩化ナトリウム和光純薬を600°Cで50分間乾燥し、デシケーターシリカゲル中で放冷する。この塩化ナトリウム1270gを正確に量り、注射用水100gを加えて溶かした。装置の適合性300mOsm標準液を6回繰り返し測定を行って、6回の相対標準偏差が2以内であり、測定値が291~309mOsmであることを確認した。試料溶液の測定各投与溶液を専用サンプルカップに採取し測定を行った。なお、比較投与例234で得られた投与溶液は注射用水でそれぞれ10103倍に希釈して、この液につき同様な測定を行い、得られたオスモル濃度を10103倍した。表2にその結果を示した。表2から明らかなように、投与例1から7の各投与溶液は、マウスにおいて疼痛時間は非常に短く、比較投与例1の生理食塩液とほぼ同等であり、疼痛の程度は大きいものではないことがわかった。比較投与例2から4の投与溶液は、疼痛時間が長いものであり、従って疼痛の程度が大きく好ましくないことが確認された。実験例2の浸透圧比を調べてみたところ表2で示したとおり疼痛時間の短い組成物は浸透圧比が1付近にあり、顕著に疼痛時間が長い組成物は浸透圧比が高いまたは低いものであった。表2から明らかなように、実施例で得られた可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を01mLから2mLの溶解用水溶液に溶解したときの浸透圧比がほぼ1となり、該製剤は例えば筋肉内投与や皮下投与方法の投与方法に採用できることが明確となった。実験例3以下に、実施例で得られた可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤および比較例で得た組成物を60°Cの恒温器に保存し、2週間目に該製剤を再溶解し、その投与用薬剤の会合体生成率を測定した。会合体生成率の測定法可溶性トロンボモジュリンの会合体生成率をHPLC分析ゲルろ過法により測定した。つまり、移動相は01mmolL硫酸ナトリウムを含む50mmolLリン酸塩緩衝液pH73に調製したものを用い、カラムはTSKgel3000SWXL東ソー株式会社を用い、カラム温度は25°C付近の一定温度で行った。流量は、可溶性トロンボモジュリンの保持時間が9分となるように調整した。サンプル溶液は、可溶性トロンボモジュリンの含有量が1mgmLとなるように01mmolL硫酸ナトリウムを含む50mmolLリン酸塩緩衝液の移動相を加えて希釈し調製した。この液015mLを注入した。紫外可視吸光光度計測定波長:280nmで可溶性トロンボモジュリンのピーク面積および約7から8分に現れる会合体のピーク面積を求め、100×Bより会合体生成率を算出した。表3にその結果を示した。表3から明らかなように、添加剤を加えない場合比較例1-3には会合体の生成率は高く、比較例1-4から1-11のように単独で添加する場合に比べて、実施例のように2種の添加剤を組み合わせることにより、極めて高い安定性が達成されという顕著な相乗効果が認められた。また、実施例1-19から1-38で得られた可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤、および実施例1-1から1-18で得られたTME456HまたはTME456HMを含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤についても表3と同様に会合体の生成率を抑える結果が得られた。従って、本発明の実施例は会合体の生成率が低く、かつ投与するために溶解した場合に疼痛が少ないものであることが確認された。実験例4実施例1391から1531で得られた可溶性トロンボモジュリンTMD123H高濃度含有製剤またはキット製剤につき、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を調製し、実験例2又は実験例3と同様の方法で浸透圧比および会合体生成率を求め、表4にその結果を示した。可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の調製法実施例1391から1411で得られた可溶性トロンボモジュリンがTMD123Hである高濃度含有製剤について、注射用水1mLを加えて再溶解し、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を得た。また、実施例1421から1531で得られた可溶性トロンボモジュリンがTMD123Hである高濃度含有製剤のキット製剤について、ディスポシリンジ1mLテルモ製を用いて溶解用水溶液1mLを吸引し、バイアルビンに注入して再溶解し、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を得た。表4の結果から明らかなように、実施例で得られた可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液の浸透圧比がほぼ1となり、会合体の生成率を抑える結果が得られた。また、実施例1392から1394で得られた可溶性トロンボモジュリンがTTMD123HMまたはTME456HまたはTME456HMを含有する可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤またはキット製剤についても、表4と同様に浸透圧比がほぼ1となり、さらに会合体の生成率を抑える結果が得られた。従って、本発明の実施例は会合体の生成率が低く、かつ投与するために溶解した場合に疼痛が少なく、例えば筋肉内投与や皮下投与方法の投与方法に採用できることが確認された。実施例2-1添加剤溶液調製20mLのメスフラスコに、Polysorbate805mgを量り入れ表5の組成の欄に記載した添加量の50倍量にあたる、注射用水を加え溶解して20mLとした。試料溶液調製上記添加剤溶液4mLを15mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123H可溶性トロンボモジュリン濃度:60mgmL5mLを同アシストチューブに入れ可溶性トロンボモジュリンとして表5の添加量の欄に記載の10倍量にあたる、さらに注射用水を加え合わせて10mLとし、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25mLテルモ製を用い、孔径:022μmのフィルターを付けてろ過滅菌し、特別に限定しない限りシリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン容量3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製に1mLずつ分注した。凍結乾燥工程ゴム栓V5F8、大協精工製半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で以下の条件にて凍結乾燥工程を行い、1容器中に可溶性トロンボモジュリン30mg、およびPolysorbate8001mgを含む可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た実施例211。凍結乾燥条件予備冷却15分かけて室温から15°C→本冷却2時間かけて15°Cから45°C→保持2時間45°C→真空開始18時間45°C→昇温20時間かけて45°Cから25°C→保持15時間25°C→昇温1時間かけて25°Cから45°C→保持5時間45°C→室温2時間かけて45°Cから25°C→復圧窒素充填100mmHgまで窒素で復圧→打栓→キャップ巻締め溶解時の減圧度の確認あらかじめ、空のバイアルビンを100mmHgでゴム栓打栓、キャップ巻締めを行い、このバイアルビンに注射用水1mLを注入した後、U字型真空計U400、岡野製作所製で減圧度を確認したところほぼ大気圧となることを確認した。実施例2-1-2、実施例2-1-3、実施例2-1-4同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて実施例211のTMD123Hの代わりにTMD123HM実施例212、TME456H実施例213、およびTME456HM実施例214を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た。実施例2-2実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た実施例211に準じて、実施例221を調製した。実施例2-3実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例231を調製した。実施例2-4実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例241を調製した。実施例2-5実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例251を調製した。実施例2-6実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例261を調製した。実施例2-7実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例271を調製した。実施例2-8実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例281を調製した。実施例2-9実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例291を調製した。実施例2-10実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2101を調製した。実施例2-11実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2111を調製した。実施例2-12実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2121を調製した。実施例2-13実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2131を調製した。実施例2-14実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2141を調製した。実施例2-15実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2151を調製した。実施例2-16実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2161を調製した。実施例2-17実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2171を調製した。実施例2-18実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2181を調製した。実施例2-19実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2191を調製した。実施例2-20実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2201を調製した。実施例2-21実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2211を調製した。実施例2-22実施例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2221を調製した。実施例2-23バイアルビンを01wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例218と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2231を調製した。実施例2-24バイアルビンを05wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例218と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2241を調製した。実施例2-25バイアルビンを10wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例218と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2251を調製した。実施例2-26バイアルビンを20wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例218と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2261を調製した。実施例2-27実施例218と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2271を調製した。また、下記の方法により、該製剤を再溶解する際の減圧度が200mmHgとなるように減圧度を初期減圧度まで減圧した。真空ポンプLV140、日東工器株式会社製の吸引に際して、U字型真空計U400、岡野製作所製にて減圧度を確認した。あらかじめ、空のバイアルビンにゴム栓とキャップをし、ポンプに接続した注射針を刺し、真空ポンプのスイッチを入れて容器内を減圧し初期減圧度、注射用水1mLをバイアル内に注入した直後の減圧度が200mmHgとなる初期減圧度を求めた。各製剤を初期減圧度になるまで減圧した。実施例2-28バイアルビンを20wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例218と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2281を調製した。また、実施例227と同様に、該製剤を再溶解する際の減圧度が200mmHgとなるように初期減圧度を調整した。実施例2-29バイアルビンを20wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例211と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2291を調製した。また、実施例227と同様に、該製剤を再溶解する際の減圧度が200mmHgとなるように初期減圧度を調整した。実施例2-30バイアルビンを20wvのシリコーンコーティングバイアルビン3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製とする以外は実施例215と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン高濃度含有製剤を得た前述と同様に、実施例2301を調製した。また、実施例227と同様に、該製剤を再溶解する際の減圧度が200mmHgとなるように初期減圧度を調整した。実施例2-31実施例214の、添加剤溶液でPolysorbate80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにベンジルアルコールを10mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た前述と同様に、実施例2311を調製した。実施例2-32実施例214の、添加剤溶液でPolysorbate80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにベンジルアルコールを5mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た前述と同様に、実施例2321を調製した。実施例2-33実施例214の、添加剤溶液でPolysorbate80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにクロロブタノールを5mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た前述と同様に、実施例2331を調製した。実施例2-34実施例214の、添加剤溶液でPolysorbate80を添加しない以外は同様の方法で得た表5の組成の欄に記載の可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤と、溶解用水溶液として注射用水1mLにクロロブタノールを25mg含有する溶液を1mL無菌的に充填してなるアンプルとを組み合わせしめた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤のキット製剤を得た前述と同様に、実施例2341を調製した。実施例2-35実施例21の試料溶液調製で試料溶液を無菌バイアルビンに分注する代わりに2室式シリンジアルテ製の1室に1mLずつ分注した。これらを、ミドル栓半打栓→凍結乾燥→窒素充填→ミドル栓打栓の順で凍結乾燥工程凍結乾燥条件は実施例2-1と同様を行った。次にもう1室側に注射用水10mLを無菌的に充填し、ゴム栓で封印したのち、プランジャーロッドを取りつけ可溶性トロンボモジュリンTMD123H高濃度含有製剤のキット製剤実施例2351を得た。比較例2-1試料溶液調製参考例1で得られたTMD123H可溶性トロンボモジュリン濃度:60mgmLを167mL可溶性トロンボモジュリンとして表5の添加量の欄に記載の10倍量にあたる100mgを含有するを15mLアシストチューブに入れ、さらに注射用水を加え合わせて10mLとし、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25mLテルモ製を用い、孔径:022μmのフィルターを付けてろ過滅菌し、シリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン容量3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製に1mLずつ分注した。凍結乾燥工程ゴム栓半打栓V5F8、大協精工製→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で実施例2-1記載の条件にて凍結乾燥工程を行い、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。比較例2-2比較例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。比較例2-3比較例2-1と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。比較例231同様に、可溶性トロンボモジュリンの種類を変えて比較例231のTMD123Hの代わりにTMD123HM比較例232、TME456H比較例233、およびTME456HM比較例234を用いて、それぞれ上記の方法にしたがって組成物を得た。比較例2-4添加剤溶液調製20mLのメスフラスコに、Lグルタミン酸ナトリウム一水和物500mg、Dマンニトール500mgを量り入れ、注射用水を加え溶解して20mLとした。試料溶液調製上記添加剤溶液4mLを15mLのアシストチューブに入れ、参考例1で得られたTMD123H可溶性トロンボモジュリン濃度:60mgmLを5mL可溶性トロンボモジュリンとして表5の添加量の欄に記載の10倍量にあたる300mgを含有するを同アシストチューブに入れ、さらに注射用水を加え合わせて10mLとし、混合攪拌した。この試料溶液をディスポシリンジ25mLテルモ製を用い、孔径:022μmのフィルターを付けてろ過滅菌し、シリコーンコーティング未処理の無菌バイアルビン容量3mL、18×33mm、口内径91mm、ナミコス製に1mLずつ分注した。凍結乾燥工程ゴム栓半打栓V5F8、大協精工製→凍結乾燥→窒素充填→ゴム栓打栓→キャップ巻締めの順で実施例2-1記載の条件にて凍結乾燥工程を行い、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。比較例2-5比較例2-4と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。比較例2-6比較例2-4と同様の方法で、表5の組成の欄に記載の組成物を得た。実験例4表5に示す実施例21から実施例234で得られた可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤またはキット製剤、および比較例21から比較例26で得られた組成物を表5の溶解用水溶液の欄に記載した溶解用水溶液1mLで再溶解し、その時の起泡抑制効果を下記の濁度測定により透過率で求め、その代表的な結果を表5に示した。濁度の測定方法測定試料となる凍結乾燥製剤のゴム栓中央に、溶解用水溶液1mLを吸引した注射用シリンジツベルクリン用1mL、注射針26G045×13mm、テルモ製を刺し、01mL秒の速度で溶解用水溶液を凍結乾燥物中央に注入する。注射用シリンジを刺したまま静置する。注入終了の30秒後にバイアル瓶を逆さまにしてシリンジで可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を約08mL吸引する。この吸引した溶解液を石英セルブラックセル、光路長10mm、光路幅2mm、ジーエルサイエンス製にセル壁を伝わらせて静かに注ぐ。素早く紫外可視分光光度計UV2500PC、島津製作所製を用いて、650nmの透過率事前に溶解用水溶液のみで650nmにおける透過率100を調整しておくを測定する。凍乾物溶解液をバイアル瓶から吸引して透過率を測定するまでの時間は15秒間とする。なお、特別に記載しない限り、透過率は3回の測定値の平均として表される。表中の記号の説明1:溶解用水溶液W;注射用蒸留水1mLBe10;注射用蒸留水1mLベンジルアルコール10mgBe05;注射用蒸留水1mLベンジルアルコール5mgCh50;注射用蒸留水1mLクロロブタノール5mgCh25;注射用蒸留水1mLクロロブタノール25mg2:シリコーンコーティング-;未処理のバイアル01;01wvのシリコーンコーティングバイアル05;05wvのシリコーンコーティングバイアル10;10wvのシリコーンコーティングバイアル20;20wvのシリコーンコーティングバイアル3:減圧度-;溶解の際に実質的に減圧状態となっていない;溶解の際に200mmHgの減圧状態となっている表5の透過率の欄に示した結果から、可溶性トロンボモジュリンが10mgmL以上の高濃度製剤において非イオン性界面活性剤を含有する場合には、比較例231に示した非イオン性界面活性剤を含有しない場合及び陰イオン性界面活性剤比較例25や陽イオン性界面活性剤比較例26を添加した場合と比べて透過率が高く、気泡の発生を抑制していることが確認された。なお、比較例232から比較例234におけるTMD123HM、TME456HまたはTME456HMを含有する各凍結乾燥組成物の透過率は、比較例231と同程度であった。また、実施例2351で得た2室式シリンジキット製剤については、プランジャーロッドを半打栓位置まで押し込み約01mL秒の一定速度、凍結乾燥物のある1室に注射用水を注入後から30秒後に、さらにプランジャーロッドを押し込み、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液を石英セルにセル壁を伝わらせて静かに注ぎ、前述の方法に従い透過率を求めたが、表5と同様に高い透過率を示した。以上より、可溶性トロンボモジュリン高濃度含有溶液に起泡抑制添加剤として、非イオン性界面活性剤、ベンジルアルコール、クロロブタノールを含有した製剤が気泡の発生を抑制することを確認し、また、該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器の内壁がシリコーンでコーティングされていること、または該可溶性トロンボモジュリン含有凍結乾燥製剤を溶解する際の容器内圧力が減圧状態であることも気泡の発生を抑制することが確認された。実験例5表1に示す実施例111から実施例1381で得られた可溶性トロンボモジュリンTMD123H含有凍結乾燥製剤と、表6に示す溶解用水溶液と組み合わせたキット製剤を作り、上記実験例4と同様の方法で、起泡抑制効果を確認したところ、気泡の発生を抑制していることが確認された。