"式I:[式中、Jはを表し;Arはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれもC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、C1-4モノアルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立して選択される1個もしくは複数の基により場合によっては置換されることができ;QはNまたはCHであり;R1はH、フェニル、または非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-10アルキレンであり、ここで鎖中の1もしくは複数の炭素は、-O-、-N-およびSOnから独立して選択されるヘテロ原子1もしくは複数により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は:1つのオキソ基、および/または1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;R2aはH、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-8アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素は、-O-、-N-および/またはSOmから独立して選択されるヘテロ原子1もしくは複数により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており;R2bはH、ハロ、場合によってはOHにより置換されたC1-6アルコキシもしくはC1-6アルキルであり;Lは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1-6アルキレン鎖であり、ここで1もしくは複数の炭素が-O-および/またはSから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は1もしくは2個のオキソ基により場合によっては置換されており;XはC1-3アルキルもしくはC1-3ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり;R3はHまたはC1-4アルキルであり;R4はC1-10分枝もしくは非分枝の非環式もしくは脂環式アルキル鎖であり:nは0、1もしくは2であり;mは0、1もしくは2である]の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩。R1が、OHにより場合により置換された-C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルキルOCOCH3である、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチルまたはtert-ブチル、特にtert-ブチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が-CCH32CH2OHである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1がシクロプロピル、または1-メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または1-メチルシクロヘキシルまたはアダマンチルである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1がテトラヒドロピラニルまたは4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルである、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が-CF3、-CF2CF3または-CCl3である請求項1に記載の式Iの化合物。R1がフェニルである請求項1に記載の式Iの化合物。R2aが2,3もしくは4位すなわちオルト、メタもしくはパラ位、特にパラ4位である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位のメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチルまたはtert-ブチル、特にメチルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の-OHである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位のクロロのようなハロである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、ヒドロキシル基により置換された-CH2OHのような-C1-6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-OCH3のような-C1-6アルコキシである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-SCH3のような-SC1-6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位の、-SO2CH3のような-SO2C1-6アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位に位置する-OCF3である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aが例えば3もしくは4位に位置する-NR’Rであり、ここでR’がH、-C1-3アルキルまたは-SO2C1-3アルキルであり、そしてRがHまたは-C1-3アルキルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Jがフェニルであり、そしてR2aが例えば3もしくは4位のNHSO2CH3である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2bがHである請求項1ないし19のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2bが例えば2位もしくは3位のクロロのようなハロであり、特にJがフェニルであり、そしてR2bがである、請求項1ないし19のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R2aがクロロであり、そしてR2bがクロロであり、例えば3,4-ジクロロフェニルである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。例えばJがフェニルである場合、それぞれ3および4位のR2aがクロロであり、そしてR2bが-OCH3である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。例えばJがフェニルである場合、3および4位のR2aが-OCH3であり、そしてR2bが-OCH3である請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。例えばJがフェニルである場合、それぞれ3および4位のR2aがクロロであり、そしてR2bが-OHである請求項1ないし8のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Arがナフチルである請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Arがフェニルである請求項1ないし25のいずれか1項に記載の式Iの化合物。LがOである請求項1ないし27のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Lが-OCH2-もしくは-OCH2CH2-を表す請求項1ないし27のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Xがピリジンである請求項1ないし29のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R3がHである請求項1ないし30のいずれか1項に記載の式Iの化合物。Jが:を表す請求項1ないし31のいずれか1項に記載の式Iの化合物。1もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わされた請求項1ないし32のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。医薬品としての使用のための請求項1ないし32のいずれか1項に記載の式Iの化合物。COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症対して二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防に使用するための請求項1ないし32のいずれか1項に記載の式Iの化合物。COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防のための医薬品の製造のための請求項1ないし32のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。有効量の請求項1ないし32のいずれか1項に記載の式Iの化合物または請求項33に記載の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる、COPD慢性気管支炎および肺気腫を包含する、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置法。N-4-2-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシエチルピリジン-2-イルアセトアミド;DCM1.0mL中のCDI416mg,2.57mmol懸濁液に、DCM2.0mL中の中間体A589mg,2.57mmol溶液を、1.5時間にわたり加え、そして1時間後、DCM6.0mL中の中間体B550mg,1.711mmol溶液を加え、そして反応混合物を室温で16時間維持した。反応混合物をシリカに直接乗せ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してSiO2,40g,イソヘキサン中のEtOAc,50-100,勾配溶出、表題化合物、実施例1を得た700mg,71:m/z577MHES.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.269H,s,2.083H,s,2.383H,s,3.202H,t,4.372H,t,6.341H,s,6.951H,d,7.151H,dd,7.352H,m,7.453H,重複するm,7.551H,m,7.601H,m,7.901H,d,8.203H,重複するm,8.571H,s,8.771H,sand10.401H,s.N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシメチルピリジン-2-イルアセトアミド;DCM/DMF10:1,1.1mL中の中間体C40mg,0.08mmolおよびDIPEA15μL,0.09mmolの混合物に、アセチルクロライド6μL,0.08mmolを加えた。室温で40分間攪拌した後、さらにDIPEA15μL,0.09mmolおよびアセチルクロライド6μL,0.08mmolを順次加え、そして攪拌を30分間続行した。反応混合物をAcOHで希釈し、そしてSCX捕捉および遊離による精製にかけた。そのようにして得た粗生成物を、DCMでトリチュレートして表題化合物、実施例2を淡いオレンジ色の固体として得た21mg,50;Rt3.86min方法1塩基性;m/z563MHES.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.299H,s,2.103H,s,2.393H,s,5.362H,s,6.351H,s,7.011H,d,7.231H,dd,7.362H,d,7.442H,d,7.57-7.633H,重複するm,7.921H,m,8.29-8.333H,重複するm,8.591H,s,8.791H,s,10.531H,s.N-4-4-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレイドナフタレン-1-イルオキシピリジン-2-イルアセトアミド;THF5.0mL中の1-4-2-アミノピリジン-4-イルオキシナフタレン-1-イル-3-3-tert-ブチル-1-p-トリル-1H-ピラゾール-5-イルウレア40mg,0.08mmolおよびDIPEA69μL,0.40mmolの混合物に、0°CでN2下にてアセチルクロライド22μL,0.08mmolを加え、そして混合物を0°Cで30分間維持し、ついで室温に16時間温めた。反応をMeOH中のNH31w/v,2.0mL溶液の添加でクエンチし、そして室温で45分後、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をSCX捕捉および遊離による精製、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製SiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH]、0-70,勾配溶出にかけた。このようにして得た不純物を再度、SCX捕捉および遊離およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製SiO2,12g,イソヘキサン中の[EtOAc中の5MeOH]、0-65,勾配溶出にかけて、表題化合物、実施例3を白色固体として得た12mg,27;Rt2.26min方法2;m/z549MHES.1HNMR400MHz,DMSO-d6δ:1.299H,s,2.013H,s,2.383H,s,6.391H,s,6.631H,dd,7.311H,d,7.362H,d,7.482H,d,7.561H,m,7.61-7.662H,重複するm,7.831H,d,7.961H,d,8.161H,d,8.191H,d,9.021H,s,9.301H,s,10.521H,s。生物学的試験:実験法酵素阻害アッセイ本明細書に開示する化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォアZ-LYTE、InvitrogenLtd.,ペーズリー、英国で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移FRETにより測定した。組換えリン酸化p38MAPKγMAPK12:InvitrogenをHEPES緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の試験化合物と混合し、そして室温で2時間インキュベートした。FRETペプチド2μMおよびATP100μMを酵素/化合物の混合物に添加し、そして1時間インキュベートした。発色試薬プロテアーゼを蛍光マイクロプレートリーダーVarioskan商標Flash,ThermoFisherScientificに添加してから1時間後に検出した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてFRETシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光アクセプターに対するクマリン発光ドナーの比を使用して計算し、高い比は高リン酸化そして低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に対して計算し、そして50阻害濃度IC50値をその後濃度反応曲線から計算した。p38MAPKαアイソフォームMAPK14:Invitrogenについて、酵素活性を下流の分子MAPKAP-K2の活性化/リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。p38MAPKαタンパク質を試験化合物と2時間、室温で混合した。p38α不活性標的MAPKAP-K2InvitrogenおよびMAPKAP-K2のリン酸化標的であるFRETペプチド2μM、およびATP10μMを次いで該酵素/化合物の混合物に添加し、そして生じた混合物を1時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして1時間、該混合物をインキュベートした後、蛍光による検出でアッセイプロトコルを終了した。細胞能力cellularPotencyアッセイ:1d-U937細胞におけるLPS誘導型TNFα/IL-8放出ヒト単球細胞株U937細胞を、ホルボールミリステートアセテートPMA;100ng/mlとの48から72時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と2時間プレインキュベートし、次いで0.1μg/mLのLPS大腸菌E.Coli:O111:B4由来、Sigmaで4時間刺激した。上清はサンドイッチELISADuo-set、RDsystemsによるTNFαおよびIL-8濃度の測定のために集めた。TNFα産生の阻害は、各濃度の試験化合物で10μg/mlのBIRB796により達成されたものを賦形剤対照との比較によりパーセントとして計算した。相対的50有効濃度REC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL-8生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。50阻害濃度IC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。2THP-1細胞におけるLPS-誘導型TNFα放出ヒト単核細胞株THP-1細胞を、3μg/mLのLPS大腸菌E.Coli:O111:B4由来、Sigmaで4時間刺激し、そして上清をサンドイッチELISADuo-set、RDsystemsによるTNFα濃度の測定用に回収した。TNFα産生の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。50阻害濃度IC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。3BEAS2B細胞におけるPolyI:C誘導型ICAM-1誘導PolyI:C1μg/mLInvivogeneLtd.,SanDiego,CAは、OligofectaminInvitrogen,Carlsbad,CAを用いてBEAS2B細胞ヒト気管支上皮細胞ATCCにトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物で2時間プレインキュベーションし、そして細胞表面上のICAM1発現レベルを細胞に基づくELISAにより測定した。PolyI:Cのトランスフェクションから18時間の時点で、細胞をPBS中4のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを0.1のアジ化ナトリウムおよび1の過酸化水素の添加により停止させた。細胞を洗浄バッファーPBS中0.1のTween:PBS-Tweenで洗浄した。そしてウェルをPBS-Tween中の5ミルクで1時間ブロッキングした後、細胞を抗-ヒトICAM-1抗体CellSignalingTechnology,Danvers,MAと1BSAPBS中で一晩、4°Cでインキュベートした。細胞をPBS-Tweenで洗浄し、そして2次抗体HRP-結合抗―ウサギIgG,DakoLtd.,Glostrup,Denmarkとインキュベートした。ICAM-1シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して655nmの参照波長に対する450nmの吸収を読み取ることにより検出した。次いで細胞をPBS-Tweenで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に595nmの吸収を読み取りにより測定し、そして1SDS溶液により溶出した。測定されたOD450-655の読み取りは、各ウェル中のOD595の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。ICAM-1発現の阻害は、賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。50阻害濃度IC50を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。MTTアッセイ:細胞生存能分化したU937細胞を各試験化合物とともに2通りの手順でプレインキュベートした:第一は5FCS中4時間、そして第二は10FCS中で24時間。上清を200μLの新たな培地で置き換え、そして10μLのMTTストック溶液5mg/mLを各ウェルに添加した。1時間のインキュベーション後に培地を除去し、200μLのDMSOを各ウェルに添加し、そしてプレートを1時間軽く振とうした後、550nmでの吸収を読み取った。細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤0.5DMSO処理に対して各ウェルについて計算した。その結果、賦形剤に対する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。上記のプロトコールを使用して測定した本明細書に開示する化合物実施例のインビトロプロファイルを以下に提示する表1。"