"式Iのフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって以下の工程:aオクチルベンゼンと式Aの3-ニトロプロパン酸誘導体:であって、式中、Xがハロゲン、好ましくはCl、または無水物である誘導体とを反応させて、式12の3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン:を得る工程と;b3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12を還元剤で還元して3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールを得る工程と;c3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールのヒドロキシル基を保護して化合物13A:であって、式中Pがヒドロキシ保護基である化合物を得る工程と;d化合物14:を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物を用いる化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化、およびヒドロキシル保護基の除去と;e化合物14をフィンゴリモド1に還元する工程と;f必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。工程aが、フリーデルクラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で行われる、請求項1に記載のプロセス。前記フリーデルクラフツ触媒が、AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2およびBF3から選択され;有機酸の金属塩が、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートであり;かつプロトン酸がHF、H2SO4、CF3SO3Hおよびイオン交換樹脂、好ましくはNafionまたはゼオライトから選択される、請求項2に記載のプロセス。工程bの前記還元剤がNaBH4である、請求項1に記載のプロセス。化合物13A中の前記ヒドロキシ保護基PがアセチルCOCH3である、請求項1に記載のプロセス。工程cにおける3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールの保護が、塩基の存在下における無水酢酸または塩化アセチルによるアシル化によって行われる、請求項5に記載のプロセス。3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12の3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールへの前記還元、および化合物13Aへのその変換が、中間体の単離なしに一工程で行われる、請求項1~6のいずれかに記載のプロセス。工程dにおける、化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化が、塩基の存在下において、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで行われる、請求項1に記載のプロセス。工程dにおける、化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化および化合物14への脱保護が、中間体の単離なしに一工程で行われる、請求項1に記載のプロセス。前記還元工程eが、触媒の存在下において化合物14をフィンゴリモド1に水素化することを包含する、請求項1に記載のプロセス。工程e中の前記触媒が、Pd/Cである、請求項10に記載のプロセス。式1のフィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、以下の工程:a3-ニトロプロピルベンゼンと式Bのオクタン酸誘導体:であって、式中Xがハロゲン、好ましくはCl、または無水物である、誘導体とを反応させて、式17の1-4-3-ニトロプロピルフェニルノナン-1-オン:を得る工程と;b式18の化合物:を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物による化合物17のビス-ヒドロキシメチル化と;c化合物18をフィンゴリモド1に還元する工程と;d必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。工程aが、フリーデルクラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で行われる、請求項12に記載のプロセス。前記フリーデルクラフツ触媒が、AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2およびBF3から選択され;有機酸の金属塩が、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートであり;かつプロトン酸がHF、H2SO4、CF3SO3Hおよびイオン交換樹脂、好ましくはNafionまたはゼオライトから選択される、請求項13に記載のプロセス。工程cの前記還元剤が、触媒の存在下において化合物18をフィンゴリモド1に水素化することを包含する、請求項12に記載のプロセス。工程c中の前記触媒が、Pd/Cである、請求項15に記載のプロセス。工程bにおける化合物17のビス-ヒドロキシメチル化が、塩基の存在下において、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで行われる、請求項12に記載のプロセス。式1のフィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、以下の工程:a式19の化合物:を生成するための触媒の存在下における、ホルムアルデヒドまたはその等価物での3-ニトロプロピルベンゼンのビス-ヒドロキシメチル化と:b式20Aの構造:であって、ここでR1およびR2が各々独立してH、アルキルまたはアリールである構造によって示されるアセタールまたはケタールへの化合物19の変換と;c化合物20Aと式Bのオクタン酸誘導体であって、式中Xがハロゲン、好ましくはClまたは無水物である誘導体とを反応させ、それによって式21Aの化合物:を得る工程と;d化合物21Aを還元し、それに続いてケタールまたはアセタール基を除去してフィンゴリモド1を得る工程と;e必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。工程cが、フリーデルクラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で行われる、請求項18に記載のプロセス。前記フリーデルクラフツ触媒が、AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2およびBF3から選択され;有機酸の金属塩が、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートであり;かつプロトン酸がHF、H2SO4、CF3SO3Hおよびイオン交換樹脂、好ましくはNafionまたはゼオライトから選択される、請求項19に記載のプロセス。前記還元工程dが、触媒の存在下において化合物21Aをフィンゴリモド1に水素化することを包含する、請求項18に記載のプロセス。工程d中の前記触媒が、Pd/Cである、請求項21に記載のプロセス。式中、R1およびR2が各々CH3である、請求項18に記載のプロセス。工程aにおける3-ニトロプロピルベンゼンのビス-ヒドロキシメチル化が、塩基の存在下において、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで行われる、請求項18に記載のプロセス。式1のフィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、以下の工程:a式24Aのアルデヒドと、式23Aのウィッティヒ試薬または式25Aのリン酸塩;であって、式中YがOまたはH2であり;R1およびR2が各々独立してH、アルキルまたはアリールであり;R3およびR4が各々独立してアルキルまたはアリールであり;P’が窒素保護基であり;かつZが対イオン、好ましくはハロゲンである試薬またはリン酸塩とを;塩基の存在下において反応させ、それによって、式26Aの化合物;であって、ここでR1、R2、YおよびP’が上記のとおりである化合物を得る工程とを得る工程と;b化合物26Aを還元して、化合物27Aを得、続いてアセタールまたはケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド1を得る工程と;c必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。前記還元工程bが、触媒の存在下において、化合物26Aをフィンゴリモド1に水素化することを包含する、請求項25に記載のプロセス。工程bにおける前記触媒がPd/Cである、請求項26に記載のプロセス。前記窒素保護基P’がBocである、請求項25に記載のプロセス。請求項25に記載のプロセスであって、以下の工程:a式24のアルデヒドと、式23のウィッティヒ試薬または式25のリン酸塩とを、塩基の存在下において反応させて、式26の化合物であって、式中P’が上記のとおりである、化合物を得る工程と;b化合物26を還元させて化合物27を生成し、続いて、ケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド1を得る工程と;c必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。フィンゴリモドの前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項1~29のいずれか1項に記載のプロセス。スフィンゴシン-1-リン酸塩レセプターS1P-Rを修飾するために請求項1~30のいずれかのプロセスに従って生成されるフィンゴリモドの使用。再発寛解型多発性硬化症RRMSを処置するための請求項1~30のいずれかに記載のプロセスに従って生成されたフィンゴリモドの使用。以下の構造:によって提示され、式中、Pが、ヒドロキシル保護基であり、かつRがアルキルである、化合物。以下の構造:によって提示され、式中、Pが、ヒドロキシル保護基であり、かつRがアルキルである、化合物。Rがオクチルである、請求項33または34に記載の化合物。PがアセチルCOCH3である、請求項33または34に記載の化合物。以下の構造:によって提示され、式中、Rが、ヘプチルである、化合物。以下の構造:によって提示され、式中、Rが、H、CH3CH26CO-およびCH3CH27-から選択される、化合物。以下の構造:によって提示され、式中、P’が、窒素保護基であり;かつA-Bのいずれかが、CH=CHおよびR=CH3CH26CO-であるか;またはA-Bは、CH2-CH2であり、かつRがCH3CH27-である、化合物。式中、P’がBocである、請求項39に記載の化合物。式23Aまたは25Aの構造によって示され、式中YがOまたはH2であり;R3およびR4が各々独立してアルキルまたはアリールであり;かつZが対イオン、好ましくはハロゲンである、化合物。YがOであり、R3がフェニルであり、R4がエチルであり、かつZがハロゲン、好ましくは臭素である、請求項41に記載の化合物。従って、費用効果的であり、利用可能な試薬に基づき、容易に測定可能であり、かつ産業上実現可能である、フィンゴリモドを得るためのプロセスを開発する必要性が存在する。本発明者らは、本明細書において、このようなプロセスを開示する。発明の要旨本発明は、フィンゴリモドを調製するためのいくつかのプロセス、およびこのようなプロセスで形成される特定の新規な中間体を提供する。一実施形態では、本発明は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、本明細書においてプロセス1と命名され、本明細書において下のスキーム2で図示されるプロセスを提供する。このプロセスは、以下の工程:aオクチルベンゼンと、式Aの3-ニトロプロパン酸誘導体:であって、式中、Xがハロゲン、好ましくはCl、または無水物である誘導体とを反応させ、それによって式12の3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン:を得る工程と;b3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12を還元剤で還元して3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールを得る工程と;c3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールのヒドロキシル基を保護し、それによって化合物13A:であって、式中Pがヒドロキシ保護基である化合物を得る工程と;d触媒の存在下でホルムアルデヒドまたはその等価物を用いる化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化、およびヒドロキシル保護基の除去によって化合物14:を得る工程と;e化合物14をフィンゴリモド1に還元する工程と;f必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。いくつかの実施形態では、工程aは、フリーデルクラフツFriedel-Crafts触媒例えば、AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2およびBF3の存在下で行われる。他の実施形態では、工程aは、有機酸の金属塩例えば、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートの存在下で行われる。他の実施形態では、工程aは、プロトン酸例えば、HF、H2SO4、CF3SO3Hおよびイオン交換樹脂、好ましくはNafionまたはゼオライトの存在下で行われる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態では、工程bの還元剤は、NaBH4である。この工程に用いられ得る他の還元剤としては、他の複雑なヒドリド還元試薬、例えば、リチウム、カルシウム、または亜鉛のホウ素水素化物、または水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。ヒドロキシ保護基Pは、当該分野で公知の任意のヒドロキシル保護基であってもよい。現在好ましいヒドロキシル保護基は、アセチルCOCH3である。いくつかの実施形態では、工程c、すなわち、3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールの保護は、塩基の存在下における、塩化アセチルまたは無水酢酸でのアシル化によって行われる。3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12の3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールへの還元、およびその化合物13Aへの保護例えば、アシル化は、遊離のヒドロキシルを有する中間体の単離なしに、一工程で行われ得ることが有利である。いくつかの実施形態では、化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化工程dは、例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンであってもよい、式CH2nOのホルムアルデヒド誘導体を用いて行われる。いくつかの実施形態では、この反応は、塩基の存在下で行われる。他の実施形態では、化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化および化合物14への脱保護は、一工程で行われる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。いくつかの実施形態では、還元工程eは、触媒の存在下において、化合物14をフィンゴリモド1に水素化する工程を包含する。特定の実施形態では、この水素化工程は、触媒としてPd/Cの存在下で行われる。このプロセスの間に形成される特定の中間体は、新規であって、本発明のさらなる態様に相当する。従って、一実施形態では、本発明はさらに、本明細書に記載されるような式13Aの保護された誘導体に、さらに一般的には、以下の構造:によって示される化合物に関し、式中、Pは、ヒドロキシル保護基であり、かつRはアルキルである。一実施形態では、Pは、アセチルCOCH3である。別の実施形態では、Rはオクチルである。さらに別の実施形態では、PはアセチルCOCH3であり、かつRはオクチルである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。別の実施形態では、本発明は、式14の中間体またはさらに一般的には、以下の構造:によって示される化合物に関し、式中、Pはヒドロキシル保護基であり、かつRはアルキルである。別の実施形態では、Rはオクチルである。さらに別の実施形態では、PはアセチルCOCH3である。別の実施形態では、PはアセチルCOCH3であり、かつRはオクチルである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。あるいは、別の実施形態では、本発明は、フィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、本明細書においてプロセス2と命名され、本明細書において以降でスキーム3において図示される、プロセスを提供する。このプロセスは、本明細書においてプロセス2Aおよびプロセス2Bと命名される別の実施形態によって行われ得る。プロセス2Aは、以下の工程:a3-ニトロプロピルベンゼンと式Bのオクタン酸誘導体:であって、式中Xがハロゲン、好ましくはCl、または無水物である、誘導体とを反応させて、式17の1-4-3-ニトロプロピルフェニルノナン-1-オン:を得る工程と;b式18の化合物:を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物を用いた化合物17のビス-ヒドロキシメチル化と;c化合物18をフィンゴリモド1に還元する工程と;d必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。プロセス2Bは、本明細書において以降では、スキーム3でも図示されており、以下の工程:a式19の化合物:を生成するための触媒の存在下における、ホルムアルデヒドまたはその等価物を用いた3-ニトロプロピルベンゼンのビス-ヒドロキシメチル化と:b式20Aの構造:であって、ここでR1およびR2が各々独立してH、アルキルまたはアリールである構造によって示されるアセタールまたはケタールへの化合物19の変換と;c化合物20Aと式Bのオクタン酸誘導体であって、式中Xがハロゲン、好ましくはClまたは無水物である誘導体とを反応させ、それによって式21Aの化合物:を得る工程と;d化合物21Aを還元し、それに続いてアセタールまたはケタール基を除去してフィンゴリモド1を得る工程と;e必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。化合物163-ニトロプロピルベンゼンまたは20Aとオクタン酸誘導体とを反応させる工程は、フリーデルクラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で、プロセス1について上記した条件と同じまたは同様の条件を用いて行われ得る。さらに、化合物17または化合物19のビス-ヒドロキシメチル化は、式CH2nOのホルムアルデヒド誘導体、例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンを用いて、好ましくは塩基の存在下において、プロセス1について上記した条件と同じまたは同様の条件を用いて行われ得る。いくつかの実施形態では、化合物20Aまたは21AのR1およびR2は各々CH3である。このプロセスの間に形成される特定の中間体は、新規であり、かつ本発明のさらなる態様に相当する。従って、一実施形態では、本発明はさらに、式17の化合物、すなわち、以下の構造:によって示され、式中Rが、ヘプチルである化合物に関する。他の実施形態では、本発明は、式20Aまたは21Aによって提示される化合物に、さらに具体的には以下の構造:によって示される化合物であって、式中、Rが、H、CH3CH26CO-およびCH3CH27-から選択される化合物に関する。あるいは、別の実施形態では、フィンゴリモドは、さらに異なる方法によって、ウィッティヒWittigまたはホーナーワズワースエモンスHorner-Wadsworth-Emmons反応に基づいて、安価でかつ入手可能なトリスヒドロキシメチルアミノメタンTRISを出発材料として用いて調製され得る。このプロセスは、本明細書においてプロセス3と命名され、本明細書において以降のスキーム4に図示されており、以下の工程:a式24Aのアルデヒドと、式23Aのウィッティヒ試薬または式25Aのリン酸塩;であって、式中YがOまたはH2でありすなわち、C=Yは一緒になってメチレンCH2基を示す;R1およびR2が各々独立してH、アルキルまたはアリールであり;R3およびR4が各々独立してアルキルまたはアリールであり;P’が窒素保護基であり;かつZが対イオン、好ましくはハロゲンである試薬またはリン酸塩とを;塩基の存在下において反応させて、式26Aの化合物;であって、ここでR1、R2、YおよびP’が上記のとおりである化合物を得る工程とを得る工程と;b化合物26Aを還元して、化合物27Aを得、続いてアセタールまたはケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド1を得る工程と;c必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。いくつかの実施形態では、上記還元工程bは、触媒、例えば、Pd/Cの存在下において、化合物26Aを水素化することによって行われる。さらに、窒素保護基P’は、当該分野で公知の任意の保護基、例えば、Bocであってもよい。一実施形態では、プロセス3は、本明細書において以下のスキーム4Aにまとめられるとおり、以下の工程:a式24のアルデヒドと、式23のウィッティヒ試薬または式25のリン酸塩とを、塩基の存在下において反応させて、式26の化合物であって、式中P’が上記のとおりである、化合物を得る工程と;b化合物26を還元させて化合物27を生成し、続いて、ケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド1を得る工程と;c必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。このプロセスの間に形成される特定の中間体は、新規であり、かつ本発明のさらなる態様に相当する。従って、一実施形態では、本発明はさらに、式26Aまたは27Aの化合物、すなわち、以下の構造:によって提示され、ここでP’が窒素保護基、例えばBocであり;かつA-BがCH=CHであり、かつR=CH3CH26CO-であるか;またはA-BがCH2-CH2であり、かつRがCH3CH27-であるかのいずれかである化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式23Aまたは25Aの中間体:であって、式中YがOまたはH2であり;R3およびR4が各々独立してアルキルまたはアリールであり;かつZが対イオン、好ましくはハロゲンである、中間体に関する。一実施形態では、R3はフェニルであり、R4はエチルであり、かつZがハロゲン、好ましくは臭素である。所望の場合、プロセス1、2または3のいずれかによって調製されるフィンゴリモドはさらに、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩へ、当業者に公知の方式で変換され得る。さらに、本発明の実施形態および適用性の全範囲は、本明細書において以降に示される詳細な説明から明らかになる。しかし、その詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のために示しているに過ぎないことが理解されるべきである。なぜならこの詳細な説明によれば、当業者には、本発明の主旨および範囲内の種々の変化および改変が明白になるからである。発明の詳細な説明出願人らは、いくつかの新規なプロセスであって、それによって市販されている出発物質から製造規模でフィンゴリモドが調製され得るプロセスを見出した。これらのプロセスは、本明細書においては、プロセス1、プロセス2およびプロセス3と命名される。化学的な定義:アルキル基とは、直鎖および分岐鎖を含む任意の飽和脂肪族化合物を指す。一実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてC1-C12-アルキルと命名される1~12個の炭素原子を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてC1-C6-アルキルと命名される1~6個の炭素原子を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてC1-C4-アルキルと命名される1~4個の炭素原子を有する。このアルキル基は、非置換であってもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される1つ以上の基によって置換されてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。アリール基は、6~14個の炭素原子を含む芳香族環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式などであってもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチルであり、これには、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどを含む。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。プロセス1:一実施形態では、本発明は、スキーム2:に図示されるような、プロセス1として本明細書に命名される、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。プロセス1の1つの非限定的な実施形態は、スキーム2A:に図示される。プロセス1のこの非限定的な実施形態によれば、フィンゴリモドは、スキーム2またはスキーム2Aに示され、および実験のセクションで図示されるようないくつかの工程によって式11の化合物から調製され得る。このプロセスは以下の工程:aオクチルベンゼンと式Aの3-ニトロプロパン酸誘導体であって、式中Xがハロゲン、好ましくはCl、または無水物である誘導体とを反応させて、式12の3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オンを得る工程と;b3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12を3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールに還元剤を用いて還元する工程と;c3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールのヒドロキシル基を保護して、化合物13Aを得る工程であって、ここでPがヒドロキシル保護基である工程と;d化合物14を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物での、化合物13Aの化合物13Aのビス-ヒドロキシメチル化、およびヒドロキシル保護基の除去と;e化合物14をフィンゴリモド1に還元する工程と;f必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。オクチルベンゼン11は、本明細書において原料として用いられる市販の試薬であるか、またはOrg.Lett.,2009,Vol.11,No.2,p.277もしくはWO2009/133045それらの各々の内容は、本明細書において参照によって援用されるに記載の周知の方法によって生成されてもよい。このプロセスの工程aは、オクチルベンゼンと3-ニトロプロパン酸誘導体例えば、無水物X=-OC=OR、式中のRはアルキル、アリールなどであるまたはハロここでハロは、F、Cl、BrまたはIから選択されるとを触媒の存在下において反応させることによって、オクチルベンゼンをフィンゴリモド中間体3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12へと変換することを包含する。3-ニトロプロパン酸誘導体による化合物11の12への直接の変換は、オクチルベンゼンとハロプロピオン酸誘導体とのカップリングによって、ハロ中間体を生成すること、続いて金属亜硝酸塩との反応を含む先行技術の方法この方法は、上記で概説したとおり種々の欠点を有するよりも有利であること言うべきである。本明細書に記載されるプロセスは、一工程で行われ、経済的にさらに魅力的である。なぜなら、このプロセスは市販の材料を用い、溶媒は1つしか使わずこれはリサイクル可能である、そして亜硝酸塩のような有害物質の使用を回避するからである。この反応は、フリーデルクラフツ触媒、例えば、AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2、BF3など;有機酸の金属塩、例えば、金属トリフラートハフニウムトリフラート、セリウムトリフラート、などまたはプロトン酸例えば、HF、H2SO4、CF3SO3Hの金属塩、イオン交換樹脂、例えば、Nafion、ゼオライトなどの存在下で行われてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。アシル化反応は、フリーデルクラフツFriedel-Crafts反応に適切な任意の溶媒、例えば、限定するものではないが、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジオキサン、ニトロアルカン類またはそれらの混合物中で行われる。この反応は、添加物、例えば、AgSbF6、AgBF6、好ましくは、LiClO4の存在下で行われてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。この反応はさらに、イオン液体を溶媒として用いることによって、かつマイクロ波照射下で加速され得る。この反応は、任意の温度、約0°C~約120°C、例えば、室温で、または還流温度でこれは用いられている溶媒次第で変化する行われてもよい。化合物12は、次の工程で用いるために十分純粋であるが、必要であれば、任意の適切な技術によって、例えば、蒸留によってまたはカラムクロマトグラフィーによって、さらに精製されてもよい。このプロセスの次の工程では、フィンゴリモド中間体13Aは、還元剤を用いて化合物12を還元することによって、続いてヒドロキシル基を保護することによって例えば、アシル化による調製される。この還元剤は、例えば、ボラン、およびそのジメチルスルフィドとの錯体、ピリジン、トリエチルアミンなど;リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムであって、ルイス酸の存在下における、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、アルミニウム-、チタニウム-もしくはコバルト-の塩化物など、またはトリメチルクロロシランもしくはオキシ塩化リンの存在下における;あるいはアルミニウム水素化物、例えば、AlH3およびそのアミンとの錯体、LiAlH4、ナトリウムビス2-メトキシエトキシアルミニウム水素化物Red-Alまたはジイソブチルアルミニウム水素化物であってもよい。好ましくは、この還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。この中間化合物3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールは、前述の還元工程によって形成され、脱水を受けて加熱または酸性触媒の補助のもとで、望ましくない3-ニトロプロパ-1-エニル-4-オクチルベンゼンを形成する場合があり、これは、全てが望ましくない反応である異性化、分解または重合化に供される場合がある類似の反応は、オノノボルNoboruOno,有機合成におけるニトロ基ThenitroGroupinOrganicSynthesis.Wiley-VCH,2001,p.38に記載される。式中、Oct=オクチルである。この理由で、この化合物を取り扱うには、専門的な注意が求められ、そしてこの化合物は、製造プロセスの間に時に必要とされるような、環境条件下では長期間保存できない。さらに、3-ニトロ-1-p-オクチルフェニルプロパン-1-オールは、蒸留することも、結晶化することも容易にできないので、精製するクロマトグラフィーによってのみことは困難である。このような問題を克服するため、および中間体の安定性を増大するため、この3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オール中間体のヒドロキシル基は、保護基によって保護されて、化合物13Aが生成され得る。適切なヒドロキシル保護基としては限定するものではないが、トリオルガノシリル、例えば、トリメチルシリルTMS、トリエチルシリルTES、t-ブチルジメチルシリルTBDMS、t-ブチルジフェニルシリルTBDPS、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリルなど、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、2-トリメチルシリルエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、t-ブチル、4-メトキシベンジルおよび類似の基が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。1つの好ましいヒドロキシル保護基は、アシル、さらに好ましくは、アセチルCOCH3であり、これは、アシル無水物、例えば、アセチル無水物、またはハロゲン化アセチル、例えば塩化アセチルとの、塩基の存在下における反応によって3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オールのヒドロキシルに結合され得る。塩基の例としては、限定するものではないが、有機の塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドなど、または無機の塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどが挙げられる。ヒドロキシル基の保護は、結晶化に関して安定な中間体を提供し、分解なしに移行した。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。他の適切なヒドロキシル保護基およびヒドロキシル保護基試薬は、Greene.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileySons,NewYork,1991その内容は本明細書において参照によって援用されるに開示されている。次に、式14のフィンゴリモド中間体を、1-置換のフェニル-3-ニトロ-プロパン-1-オール13またはさらに一般的には13Aと、ヒドロキシメチル化試薬CH2nO、例えばホルムアルデヒドが含有される有機溶媒または水ホルマリン、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンとを反応することによって調製する。この反応は、塩基の存在下において溶媒中で行ってもよい。好ましくは、この反応は、約-10°C~約50°C,さらに好ましくは、約20~25°Cの温度で行う。この反応は、任意の適切な溶媒中で行い、この溶媒は、例えば、C1~C5アルコール類、C2~C7エステル類、C4~C7エーテル類、Cl~C5カルボン酸アミド類、水、またはこれらの溶媒の適切な混合物からなる群より選択され得る。好ましい溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物である。この塩基の例としては、限定するものではないが、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、およびアルコキシド類、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど;アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジンDBU、DBN、テトラメチルグアニジンTMG、PRNCH2CH23NPAPなど;KF、n-Bu4NF、Al2O3-KF、塩基性樹脂、例えば、アンバーリストamberlystA-21、アンバーライトIRA-420が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。一実施形態では、この塩基は、固体塩基、例えばアンバーリストAmberlystである。固体塩基の使用により、反応収率が増大され得、これによってこの塩基は、さらに技術的にかつ経済的に適切に仕上げられ、リサイクルさせられる。この反応は、上述の塩基および相間移動触媒、例えば、NaOHおよびセチルトリメチルアンモニウムクロライドCTAClを用いて水中で行われてもよい。反応の終了後、保護基は、Greene.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileySons,NewYork,1991その内容は本明細書において参照によって援用されるに記載の方法によって除去してもよい。好ましいアセチル保護基は、約30°C~約70°C、さらに好ましくは、約40~50°Cの温度で、塩基性条件下で除去され得る。化合物14の調製は、一段階で、1-置換のフェニル-3-ニトロ-プロパン-1-オール13とホルムアルデヒドとを約20~25°Cで反応すること、次いで、約40~50°Cでのヒドロキシル基の脱保護によって、同じ溶媒および塩基を用いて、中間化合物の分離および精製なしに行ってもよい。最終的に、フィンゴリモドは、好ましくは有機溶媒および/または水中で、還元剤を用いる化合物14の還元によって調製される。化合物14の還元に用いられるべき還元剤の例としては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素H2遷移金属、例えば、パラジウム、ロジウムまたはルテニウム系の試薬の存在下における、例えば、Pd/C、酸化白金など;ラネーニッケル;および金属、例えば、鉄、亜鉛またはスズ酸性媒体または塩基性媒体中が挙げられる。化合物14の化合物1への還元は、以下の2つの部分を含む:ヒドロキシル基の還元およびニトロ基の還元。両方の基の還元は、同じ還元剤を用いて一工程で行われてもよい例えば、触媒の存在下においてH2を用いる水素化による。あるいは、各々の還元工程は、反応中間体の単離の有無において、同じまたは異なる還元剤を用いて、任意の順序で別々に行われてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。化合物14の還元に用いられるべき溶媒の例としては限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物が挙げられる。化合物14の還元は一般的には、約0°C~約70°Cの範囲の温度で進行し、ただしこの温度範囲よりも低いかまたは高い温度が必要に応じて選択されてもよい。この水素化は、約1~約30atmという水素圧で行われ得る。このように調製されたフィンゴリモドは、その薬学的な塩例えば、塩酸塩に、文献、例えば、欧州特許第0989113号、米国特許第6,284,915号;およびWO99/01419その各々の内容は、本明細書において参照によって援用されるに記載の方法によって変換され得る。プロセス2:あるいは、フィンゴリモドは、3-ニトロプロピルベンゼンから、塩化オクタノイルでのアシル化、ヒドロキシメチル化および還元プロセス2A:16→17→18→1スキーム3またはヒドロキシメチル化、保護、アシル化および還元プロセス2B:16→19→20A→21A→1スキーム3によって調製され得る。これらの代替的なプロセスは以下の工程を包含する:プロセス2A:a3-ニトロプロピルベンゼンと式Bのオクタン酸誘導体であって、式中Xがハロゲン、例えば、Cl、F、BrまたはI、好ましくはCl、または無水物である誘導体とを反応させて、式17の1-4-3-ニトロプロピルフェニルノナン-1-オンを生成する工程と;b式18の化合物を生成するための触媒の存在下における、ホルムアムドまたはその等価物による化合物17のビス-ヒドロキシメチル化と;c化合物18のフィンゴリモド1への還元と;d必要に応じて、フィンゴリモド1のその薬学的に許容される塩への変換と。プロセス2B:a式19の化合物を生成するための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物での3-ニトロプロピルベンゼンのビス-ヒドロキシメチル化と;b式20Aの構造によって示されるアセタールまたはケタールへ化合物19を変換することであって、式中R1およびR2が各々独立してH、アルキルまたはアリールである構造によって示されるアセタールまたはケタールへの変換と;c化合物20Aと式Bのオクタン酸誘導体とを反応させることであって、式中Xがハロゲン、例えば、Cl、F、BrもしくはI、好ましくはCl、または無水物であり、それによって式21Aの化合物を生成すること;d化合物21Aを還元すること、続いて、アセタールまたはケタール基の除去であってそれによってフィンゴリモド1を得ることと;e必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換することと。このプロセス工程アシル化、ヒドロキシメチル化、還元は、プロセス1スキーム2について示される反応について記載される条件と同様の条件下で行ってもよい。プロセス2の1つの特定であり、非限定的な実施形態は、スキーム3A:に図示する。プロセス3あるいは、フィンゴリモドは、トリスヒドロキシメチルアミノメタンTRISおよび安価でかつ市販されている出発材料から、ウィッティヒ反応またはホーナーワズワースエモンス反応を用いて、スキーム4に図示されるように調製され得る。このプロセスは以下の工程:a式24Aのアルデヒドと、式23Aのウィッティヒ試薬または式25Aのリン酸塩であって、式中YがOまたはH2でありすなわち、C=YがCH2メチレン基に相当する;R1およびR2が各々独立してH、アルキルまたはアリールであり;R3およびR4が各々独立してアルキルまたはアリールであり;P’が窒素保護基であり;かつZが対イオン、好ましくはハロゲンである試薬またはリン酸塩とを;塩基の存在下において反応させて、式26Aの化合物を得る工程と;b化合物26Aを還元して、式27Aの化合物を得、続いてアセタールまたはケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド1を得る工程と;c必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。スキーム4のZは、対イオンであって、これは、好ましくはハロゲン例えば、F、Cl、BrまたはIである。他の適切な対イオンとしては、限定するものではないが、スルホン酸塩類、トリフルオロアセテート類[Bull.KoreanChem.Soc.2001,第22巻、第4351号]などが挙げられる。一実施形態では、YはOである。別の実施形態では、Yは、H2であり、すなわち、それが結合されている炭素と一緒になって、メチレンCH2基を形成する。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。プロセス3の1つの具体的でかつ非限定的な実施形態は、スキーム4Aに図示される。このプロセスは以下の工程:a式24のアルデヒドと、式23のウィッティヒ試薬または式25のリン酸塩とを、塩基の存在下において反応させて、式26の化合物を得る工程と;b化合物26を還元させて化合物27を生成し、続いて、ケタールおよび窒素保護基の除去によって、フィンゴリモド1を得る工程と;c必要に応じて、フィンゴリモド1をその薬学的に許容される塩に変換する工程と;を包含する。保護基P’は、任意の窒素保護基、例えば、カルバミン酸塩類、アミド類、N-ベンジル誘導体、およびイミン誘導体であってもよい。窒素-保護基の非限定的な例は、アセチルCOCH3、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルCbz、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、tert-ブトキシカルボニルBoc、tert-ブチルアセチル、およびトリフェニルメチルトリチル、フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc、p-ニトロベンゼンスルホエトキシカルボニルプロパルギルオキシカルボニル、ピコリニル、プレニル、o-ニトロベンジルオキシメチル、4-メトキシフェノキシメチル、グアヤコールメチル、シロキシメチル、例えばトリイソプロピルシロキシメチル、2-シアノエトキシメチルcyanoethyoxymethyl、2-キノリニルメチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、2-[4-ニトロフェニル]エチルスルホナートなどである。他の適切な窒素保護基および窒素保護基試薬は、Greene.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版,JohnWileySons,NewYork,1991その内容は本明細書において参照によって援用されるに開示される。トリスヒドロキシメチルアミノメタンTRISは、公知の方法、例えば、Tetrahedron,2001,57,p.6531によって化合物24Aに変換され得る。2個のリン含有の前駆体23Aおよび25Aの調製は、それらの類似の化合物について記載された方法有機リン試薬:化学の実際的アプローチOrganophosphorusReagents:APracticalApproachInChemistry,P.J.Murphy,OxfordUniversityPress,USA,2004,第288頁;有機合成における有機リン試薬Organophosphorusreagentsinorganicsynthesis,編集.J.I.G.Cadogan,AcademicPress,London;NewYork:1979,第608頁によって、臭化誘導体22を、出発材料として用いて米国特許第5,604,229号、またはさらに一般的には、式22Aの化合物であってXが、遊離基、例えばハロゲンまたはスルホン酸塩である化合物を用いて、達成されてもよい。これらの引用文献の各々の内容は、本明細書において参照によって援用される。特定の実施形態では、R1およびR2は各々メチルであり、式24Aの化合物は、化合物24の構造によって示される。また化合物23Aおよび25Aの特定の実施形態は、それぞれ構造23または25によって示されるスキーム4A。次に、式26Aのフィンゴリモド中間体は、ウィッティヒ試薬23Aまたはリン酸塩25Aとアルデヒド24Aとの、適切な溶媒中に含有される塩基の存在下における反応によって調製される。特定の実施形態では、式26のフィンゴリモド中間体は、ウィッティヒ試薬23またはリン酸塩25とアルデヒド24との反応によって調製されるスキーム4A。この反応のための溶媒の例としては限定するものではないが、エーテル類ジエチル、ジイソプロピル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、プロピオニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドンが挙げられる。これらのうちでも、極性の溶媒が現在では好ましく、THF-DMF混合物が現在の好ましい例である。この反応のための適切な例としては、限定するものではないが、アルカリ金属およびアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物およびアルコキシド類、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど;アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、DNU、DBN、DABCOなど;塩基性樹脂などが挙げられる。いくつかの実施形態では、この塩基は、アルカリ金属の炭酸塩およびアルコキシド類;例えば、炭酸カリウムまたはカリウムtert-ブトキシドから選択される。この反応は典型的には、約20°C~約100°C、例えば、約40°C~80°C、または約60~70°Cの温度範囲で行われる。化合物26または26Aは、従来の手段によって、例えば、2つの相を得るための抽出、有機層を分離すること、およびこの有機層をエバポレートして残渣を得ることによって反応混合物から単離してもよい。エバポレーションは、約45°~約60°Cの上昇した温度で、および/または約1気圧未満の圧力で行ってもよい。この粗生成物は、必要に応じて、任意の適切な技術によって、例えば、蒸留、結晶化、またはカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。遷移金属、例えば、パラジウム、ロジウムまたはルテニウム系の試薬、例えば、Pd/C、酸化白金などを用いる、例えば、水素化、および化合物27の脱保護による、化合物26または26Aの還元後、このように調製したフィンゴリモドを、文献、例えば、欧州特許第0989113号、米国特許第6,284,915号;およびWO99/01419その各々の内容は本明細書において参照によって援用されるに記載の方法によってその薬学的な塩例えば、塩酸塩に変換されてもよい。実験のセクション本発明の代表である特定の化合物を、以下の実施例および反応順序のとおり調製した。いずれの反応で得られる収率を最適化する試みも行わなかった。別段注記しない限り、本実施例で用いる材料は、容易に入手可能な市販の供給業者から入手するか、または化学合成の当業者に公知の標準的な方法によって合成した。各々の工程における仕上げの処理を、典型的な方法によって適用してもよく、ここでは、単離および精製は、必要に応じて、従来の方法、例えば、結晶化、再結晶化、蒸留、分配、カラムクロマトグラフィー、分取HPLCなどを選択または組み合わせることによって行う。本明細書に開示される全ての引用文献は、あたかも本明細書に詳細に示されるかのようにその全体が参照によって明白に援用される。プロセス1:実施例1-5実施例1.3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン12の調製乾燥フラスコ中で、3-ニトロプロパン酸[市販されているか、またはSilva,P.C;Costa,J.S.;Pereira,V.L.P.Synth.Commun.2001,31,595に従って調製10.0g,85.0mmolを、SOCl2100mlとともに一晩撹拌した。無水トルエンの添加後、その溶液を、共沸蒸留して、過剰のSOCl2を除去した。その残渣を、アシル化のために直接用いるか、または蒸留して80~83°C/0.1~0.2mbar[SYNTHESIS2009,No.5,p.715]、純粋な3-ニトロプロパノイルクロライドを透明な液体として得た。AlCl312.0g、89.0mmolを、15mlの塩化メチレンに添加して、0~5°Cに冷却し、続いて3-ニトロプロパノイルクロライド11g、80mmolを添加した。オクチルベンゼン17.10g、89.0mmolが含有される40mlのCH2Cl2を滴下して、その溶液をTLCモニタリングしながら室温で撹拌した。反応終了後、その混合物を氷に注ぎ、2MのHClの添加によってpH2まで酸性にして、CHCl2を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を再度、2MのHClおよび水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、その溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、これを再結晶してヘキサン3-ニトロ-1-フェニルプロパン-1-オン76を得た;融点59~62°C,ESIMS292[MH]。実施例2.3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロピルアセテート13の調製メタノール25ml中の3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロパン-1-オン125.00gの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.8gを0°Cで添加して、その混合物を4.5時間室温に置いた。その懸濁液を酢酸エチルで蒸留して、1NのHCl、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。酢酸エチル層を無水Na2SO4で乾燥して、濃縮した。この残渣にピリジン1.5当量、ジクロロメタン10vおよび無水酢酸10当量を添加し、その混合物を室温に一晩おいた。その反応混合物に氷水を添加し、その混合物を、酢酸エチルで抽出して、1NのHCl、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。この残渣は、次の工程への変換のために十分純粋であるか、またはヘキサン-エチルアセテートを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。収率=94、ESIMS358.2[MNa]。実施例3.2-ニトロ-2-[2-4-オクチルフェニルエチル]プロパン-1,3-ジオール14の調製パラホルムアルデヒド0.13mol、9当量、4ml1.5当量のトリエチルアミンが含有される40mlの1,4-ジオキサンの混合物に、3-ニトロ-1-4-オクチルフェニルプロピルアセテート135g,0.015molが含有される50mlの1,4-ジオキサンを、RTで攪拌しながら滴下して、その混合物を70°Cまでゆっくり加熱して、この温度で24時間、TLCの制御下で攪拌した。この反応混合物に、水を添加して、その混合物のpHを約9~10に調節し、脱保護のために40°Cで16時間撹拌したTLCおよびHPLCモニタリング。反応終了後約2~3時間、混合物を酢酸エチルで抽出して、1NのHCl、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。その酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣は、次の工程への変換のために十分に純粋であるか、または結晶化またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン-エチルアセテートを、溶出液として用いることによって精製して白色固体を得た融点80~82°C、ESIMS376.2[MNa]。実施例4.2-アミノ-2-[2-4-オクチルフェニルエチル]プロパン-1,3-ジオールフィンゴリモドの調製250mlのメチルアルコール中の14.1g0.04molの3-ヒドロキシメチル-3-ニトロ-1-p-オクチルフェニルブタン-1,4-ジオールに、30mlの濃塩酸を添加し、続いて、触媒10のパラジウム-炭素を添加した。その混合物を、20kg/cm2の水素圧力で、2日間室温で撹拌した。次いでその混合物を濾過し、メチルアルコールを蒸留して、その残渣を水に溶解して、pHを、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて8に調節して、酢酸エチルで抽出した100ml×3。その酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過してエバポレートした。その残渣を、エタノール50ml中に溶解して、1Nの塩酸50mlをそこに添加した。その混合物を1時間撹拌し、その溶媒を蒸留して、その得られた固体をエタノールから再結晶化してフィンゴリモド塩酸塩を得た。実施例5:2-ニトロ-2-[2-4-オクチルフェニルエチル]プロパン-1,3-ジオール14からフィンゴリモド塩酸塩を調製するための別の方法A.2-ニトロ-2-4-オクチルフェネチルプロパン-1,3-ジオールの調製手順:化合物140.5g,1.4mmol,1当量を、10のPd/C0.3g.60w/wおよび濃HCl1.2ml、48mmol、10当量が含有され得るメタノール50ml,30容積を用いて水素圧力80psiのもとで、RTで20時間、TLC上で出発材料が消失するまで処理した溶媒系50のEtOAcをpetエーテル中に含有、生成物Rf=0.7。仕上げ:反応の終了の際、Pd/Cを、セライトのベッドを通した濾過によって除去し、次いでメタノール15mL×3で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、飽和Na2CO3と反応させて、pHを約8に調節し、次いで酢酸エチル50mL×4を用いて抽出した50mL×4。その有機層を無水Na2SO4で乾燥して、減圧下でエバポレートして、所望の生成物2-ニトロ-2-4-オクチルフェネチルプロパン-1,3-ジオールを得た。B.2-アミノ-2-4-オクチルフェネチルプロパン-1,3-ジオール塩酸塩の調製を得た。手順:2-ニトロ-2-4-オクチルフェネチルプロパン-1,3-ジオール0.12g、0.3mmol、1当量を、10のPd/C0.12g.100w/w濃HCl1.2ml、20mmol、67当量が含有されるメタノール15ml,125容積を用いて、水素圧力100psiのもとで、50°Cで20時間、TLCで出発材料が消失するまで処理した。仕上げ:反応の終了の際、Pd/Cを、セライトのベッドを通した濾過によって除去し、次いでメタノール15mL×3で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、エタノール5ml中に25~30°Cで溶解した。塩酸エーテルを、この混合物に滴下して、pH=4に調節した。その混合物を、45~55°Cで、真空下で減圧して、粗生成物を得た。その粗生成物を、エタノール/エーテル1:4、2.5mlによって48時間結晶化して、粗生成物80mgを得た。MS、1Hおよび13C-NMRをこの構造で実施した。プロセス2:実施例6~14:実施例6.3-ニトロ-1-フェニルプロパン-1-オン15の調製表題の化合物を、実施例2によって、ベンゼンおよび3-ニトロプロパノイルクロライドから調製して、化合物15を得た収率は78、融点72-74°C。実施例7.3-ニトロプロピルベンゼン16の調製不活性雰囲気下で、3-ニトロ-1-フェニルプロパン-1-オン1512.5g、70.0mmolを、TFA100mlおよびEt3SiH30mlに溶解した。この混合物を室温でTLCおよびGCの制御下で撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧下で濃縮して、残滓を真空中で蒸留して、3-ニトロプロピルベンゼン16を得た収率は、88、沸点120~123°C/4mm。実施例8.1-4-3-ニトロプロピルフェニルオクタン-1-オン17の調製表題の化合物を、実施例2によって、3-ニトロプロピルベンゼン16および塩化オクタノイルから調製して、73の収率で化合物17を得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。実施例9.1-4-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-3-ニトロブチルフェニルオクタン-1-オン18の調製a1-4-3-ニトロプロピルフェニルオクタン-1-オン1710mmolが含有されるエタノール15mlおよび1,4-ジオキサン5mlの混合物、1NのNaOH0.05ml、ならびに37のホルムアルデヒド水溶液1.70mlを、室温で一晩撹拌した。37のホルムアルデヒド水溶液0.50mlの添加後、その混合物を、50°Cで5~6時間撹拌した。その反応混合物をエバポレートして、EtOAcで再構成した。その有機溶液を、水、ブラインで洗浄して、乾燥して、エバポレートした。その粗化合物を、特に精製することなく次の工程に移行した。b化合物18を、AstleおよびAbbo[J.Org.Chem.21,12281956]に記載の手順に従って、強力に塩基性の陰イオン交換樹脂アンバーライトAmberliteIRA-4010H-の存在下で、エタノール中の1-4-3-ニトロプロピルフェニルオクタン-1-オン17に対するホルムアルデヒド37水溶液のヘンリーHenry付加によって調製した。所望の精製物の収率は、65であった。実施例10.フィンゴリモド塩酸塩の調製表題の化合物は、実施例4に従って、1-4-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-3-ニトロブチルフェニルオクタン-1-オン18から82の収率で調製した。実施例11.2-ニトロ-2-フェネチルプロパン-1,3-ジオール19の調製化合物19は、実施例8bに従って、3-ニトロプロピルベンゼンおよびホルムアルデヒドから72の収率で調製した。実施例12.2,2-ジメチル-5-ニトロ-5-フェネチル-1,3-ジオキサン20の調製DMF40ml中の2-ニトロ-2-フェネチルプロパン-1,3-ジオール1940.0mmolの懸濁液に、2,2-ジメトキシプロパン6.0ml,50mmolおよびp-トルエンスルホン酸一水和物400mg、2.0mmolを添加して、一晩撹拌を続けた。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。その残渣は、次の工程への変換のために十分純粋であるか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。実施例13.1-4-2-2,2-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジオキサン-5-イルエチルフェニルオクタン-1-オン21の調製表題の化合物は、2-ジメチル-5-ニトロ-5-フェネチル-1,3-ジオキサン20および塩化オクタノイルから、実施例2によって調製して、68の収率で化合物21を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。実施例14.化合物21からのフィンゴリモド塩酸塩の調製表題の化合物を、80の収率で、1-4-2-2,2-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジオキサン-5-イルエチルフェニルオクタン-1-オン21から、実施例4によって調製した。プロセス3:実施例15~17:実施例15.tert-ブチル[2,2-ジメチル-5-4-オクタノイルスチリル-1,3-ジオキサン-5-イル]カルバメート26,X=Oの調製ウィッティヒ試薬23,X=Oは、相当する臭化物およびトリフェニルホスフィンが含有されるアセトンから調製した還流,8-10時間。ホスホン酸塩25,X=0は、相当する臭化物およびトリエチルホスファイト1.5当量が含有されるトルエンから調製した還流,8-10時間。tert-ブチル-5-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イルカルバメート24を、Ooiら[J.Org.Chem.2004,69,7765-7768]に記載の手順によって調製した。THF3mlおよびDMF1mlの混合物中のウィッティヒ試薬23,X=Oまたはリン酸塩0.3mmol、アルデヒド240.33mmol、およびK2CO30.9mmolの混合物を、70~75°Cで、TLCおよびHPLCモニタリングのもとで加熱した。反応の終了後、THFをエバポレートして、反応混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。精製後、表題の化合物26を白色固体として回収した収率は72、融点82-83°C。実施例16.tert-ブチル2,2-ジメチル-5-4-オクチルスチリル-1,3-ジオキサン-5-イルカルバメート26,X=2Hの調製化合物26,X=2Hを、相当するウィッティヒ試薬またはリン酸塩から、実施例13に従って、81の収率で調製した。実施例17.化合物26からのフィンゴリモド塩酸塩の調製a化合物26,X=Oから中間体tert-ブチル2,2-ジメチル-5-4-オクチルフェネチル-1,3-ジオキサン-5-イルカルバメート27の分離なしに、フィンゴリモド塩酸塩を、実施例4に従って水素化によって調製した。b化合物26,X=Oから、中間体tert-ブチル2,2-ジメチル-5-4-オクチルフェネチル-1,3-ジオキサン-5-イルカルバメート27を分離して、化合物26,X=Oを、水素化ホウ素ナトリウム2.5~3当量が含有されるメタノールによって、5~10°Cで、実施例2に従って還元し、続いて、10Pd/C30重量によって、室温でおよび1atmの水素圧力で、7~10時間、水素化して、触媒の濾過および精製の後、白色の固体融点62~64°Cを得た。化合物26,X=2Hは、同じ方式で水素化して、化合物27を白色固体として得た。化合物2730mmolが含有されるCH2Cl260ml、TFA50ml、および水30mlの溶液を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、NaHCO3溶液を用いてクエンチして、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機溶液を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮して、フィンゴリモド遊離塩基95を白色固体として得た融点120~124°C。その遊離の塩基を、実施例4によってその塩酸塩に変換した。本発明を詳細に記載してきたが、当業者は、多くの改変および変更が可能であることを理解するであろう。従って、本発明は、詳細に記載された実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲および概念は、添付の特許請求の範囲を参照すればさらに容易に理解されよう。"