"式I:式中、環Zは置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換の炭素環であり、環Aは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、ただし、環Zが置換もしくは非置換の炭素環である場合、環Aは式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1およびL2は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、R4aおよびR4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、R4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。環Zは置換もしくは非置換のピリジンである、請求項1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。環Aが式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1およびL2は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、R9は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Akは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであるである、請求項1または2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。環Aがである、請求項3記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。L1およびL2が単結合である、請求項3または4記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。環A’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Bが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、請求項3または4記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R1が炭素数1~3の非置換アルキルである、請求項1~6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R2aおよびR2bが共に水素である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するBACE1阻害活性を有する医薬組成物。請求項1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、BACE1活性を阻害する方法。BACE1活性を阻害するために使用する請求項1~8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。本発明の目的は、アミロイドβ産生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。本発明は、より好ましくは、BACE1阻害作用を有する新規化合物およびそれを含有する医薬を提供する。本発明は、以下に関する。1式I:式中、環Zは置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換の炭素環であり、環Aは置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、ただし、環Zが置換もしくは非置換の炭素環である場合、環Aは式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1およびL2は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアシル、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、R2aおよびR2bは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、R4aおよびR4bは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、R4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい。で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。2環Zは置換もしくは非置換のピリジンである、上記1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。3環Aが式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1およびL2は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、R9は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Akは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであるである、上記1または2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。4環Aがである、上記3記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。5L1およびL2が単結合である、上記3または4記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。6環A’が置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Bが置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである、上記3または4記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。7R1が炭素数1~3の非置換アルキルである、上記1~6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。8R2aおよびR2bが共に水素である、上記1~7のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。9上記1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。10上記1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するBACE1阻害活性を有する医薬組成物。11上記1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、BACE1の関与する疾患の治療または予防方法。12BACE1の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。13BACE1の関与する疾患を治療または予防するための、上記1~8のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。14上記1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、BACE1活性を阻害する方法。15BACE1活性を阻害するために使用する上記1~8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。16アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のための医薬である上記9または10記載の医薬組成物。17上記1~8のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療方法。18アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療のために使用する上記1~8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。19アルツハイマー症の治療のための医薬である上記9または10記載の医薬組成物。20上記1~8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療方法。21アルツハイマー症の治療のために使用する、上記1~8のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。22上記1~8のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キット等。23上記1~8のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キット等。24上記1~8のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キット等。本発明に係る化合物は、BACE1阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患アルツハイマー症等の治療剤および/または予防剤として有用である。以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。本明細書中、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。ハロゲノアルコキシ、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシカルボニルのハロゲン部分も上記ハロゲンと同様である。本明細書中、アルキルとは、炭素数1~15、例えば、炭素数1~10、例えば、炭素数1~6、例えば、炭素数1~3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニルおよびn-デシル等が挙げられる。アルコキシ、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルケニルオキシ、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、アルコキシイミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、炭素環アルキル、炭素環アルコキシ、炭素環アルコキシカルボニル、炭素環アルキルアミノ、炭素環アルキルカルバモイル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルカルバモイル、複素環アルキル、複素環アルコキシ、複素環アルキルアミノ、複素環アルコキシカルボニル、複素環アルキルカルバモイルのアルキル部分も上記アルキルと同様である。置換もしくは非置換のアルキルは置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい。ここで置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、炭素環式基および複素環式基それぞれの炭素環および複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で置換されていてもよいからなる群である。置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルの置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。ハロゲノアルキルの態様としては、トリフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。アルキリデンとは、上記アルキルの2価の基を包含し、例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等である。アルケニルとは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2~15、例えば、炭素数2~10、例えば、炭素数2~6、例えば、炭素数2~4の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。アルキニルとは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2~10、例えば、炭素数2~8、例えば、炭素数3~6の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。アルケニルオキシ、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシアルケニルオキシ、アルケニルチオ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニルおよびアルケニルアミノのアルケニル部分は上記アルケニルと同様である。アルキニルオキシ、アルキニルオキシカルボニル、アルコキシアルキニルオキシ、アルキニルチオ、アルキニルアミノ、アルキニルスルフィニル、アルキニルスルホニルのアルキニル部分は上記アルキニルと同様である。置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニルの置換基としては上記置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。Akにおける置換もしくは非置換のアルケニルおよび置換もしくは非置換のアルキニルの置換基としては、具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノおよびニトロからなる群から選択される1以上の基が挙げられる。好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、シアノおよびニトロからなる群から選択される1以上の基である。より好ましくはアルコキシである。置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイルおよび置換もしくは非置換のスルファモイルの置換基としては、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、炭素環式基および複素環式基等から選択される1~2個の基が挙げられる。アシルとは、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル、シクロヘキサンカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル、チオフェンカルボニル、ベンゾチアゾールカルボニル、ピラジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、チオモルホリノ等が例示される。アシルオキシおよびアシルアミノのアシル部分は上記アシルと同様である。置換もしくは非置換のアシルおよび置換もしくは非置換のアシルオキシの置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。また、炭素環カルボニルおよび複素環カルボニルの環部分は、アルキル、置換基群α、および置換基群αから選択される1以上の基により置換されたアルキルから選択される1以上の基により置換されていてもよい。炭素環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。シクロアルキルとは炭素数3~10、例えば、炭素数3~8、例えば、炭素数4~8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルスルファモイル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルカルバモイル、シクロアルキルアルキルカルバモイル、シクロアルキルアルコキシカルボニルおよびシクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分も上記シクロアルキルと同様である。シクロアルケニルとは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。アリールとは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが挙げられる。非芳香族縮合炭素環式基とは、上記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される2個以上の環状基が縮合した非芳香族基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。環Zにおける炭素環とは、芳香族炭素環、ジヒドロピリジン環との縮合位置において必ず二重結合を有するシクロアルケンおよびジヒドロピリジン環との縮合位置において必ず二重結合を有する非芳香族縮合炭素環を包含する。ここで芳香族炭素環とは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびフェナントレン等が挙げらる。シクロアルケンとは炭素数3~10、例えば、炭素数3~8、例えば、炭素数4~8の炭素環中の任意の位置に1以上の二重結合を有している環を包含する。例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテンおよびシクロヘキサジエン等が挙げられる。非芳香族縮合炭素環とは、シクロアルカン、シクロアルケンおよび芳香族炭素環から選択される2個以上の環状基が縮合し、ジヒドロピリジン環との縮合位置において必ず二重結合を有する非芳香族環を包含する。シクロアルカンとはシクロプロパン、シクロブタンシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。環Zにおける炭素環の1つの態様としてはベンゼンが挙げられる。環Z以外の場合における炭素環とは、上記シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族炭素環および非芳香族炭素環を包含する。炭素環オキシ、炭素環アルキル、炭素環アルコキシ、炭素環アルコキシカルボニル、炭素環チオ、炭素環アミノ、炭素環アルキルアミノ、炭素環カルボニル、炭素環スルファモイル、炭素環スルフィニル、炭素環スルホニル、炭素環カルバモイル、炭素環アルキルカルバモイルおよび炭素環オキシカルボニルの炭素環部分も炭素環式基と同様である。アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールチオ、アリールアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルキルアミノ、アリールスルホニル、アリールスルファモイル、アリールカルバモイルおよびアリールアルキルカルバモイルのアリール部分も上記アリールと同様である。複素環式基としては、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5~6員のヘテロアリール;ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等の非芳香族複素環式基;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、イミダゾピラゾリル、ピラゾロピリジル、ピラゾロピラジニル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル、等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、等の3環の縮合複素環式基等を包含する。例えば、5~6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。複素環、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環チオ、複素環カルボニル、複素環オキシカルボニル、複素環アルコキシ、複素環アミノ、複素環スルファモイル、複素環スルフィニル、複素環スルホニル、複素環カルバモイル、複素環オキシカルボニル、複素環アルキルアミノ、複素環アルコキシカルボニルおよび複素環アルキルカルバモイルの複素環部分も上記複素環式基と同様である。上記複素環式基の結合手はいずれの環に位置していてもよい。ヘテロアリールとは、上記複素環式基のうち、芳香族環式基であるものを包含する。本明細書中、環Aは例えば以下の式で示される基が挙げられる。式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1、L2およびL3が各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、=W1は=O、=Sまたは=NR9であり、W2はO、SまたはNR8であり、R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、R9は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルでありAkは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、のとき、L1の構成炭素原子とL2の構成炭素原子、またはL1の構成炭素原子とW2のN原子が、置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、のとき、2個のW2のN原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、のとき、L1の構成炭素原子とL2の構成炭素原子が置換もしくは非置換のアルキレンを介して結合して環を形成してもよく、pが1または2であり、複数のL3、複数のW2、複数のR9または複数のR11が存在する場合には、各々独立して異なっていてもよいより具体的には、式中、Lは各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、環Tは置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよい5~6員の環であり、その他の各記号は前記と同義で示される基が挙げられる。より具体的には、式中、各記号は前記と同義式中、各記号は前記と同義で示される基が挙げられる。他の態様として、環Aおよび環Bにおける置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のベンゼン、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンおよび置換もしくは非置換のピラジンの置換基としては、置換基群αから選択される基例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、アルキルアミノおよび/またはアルキルチオ等、置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルコキシイミノからなる群から選択される1以上の基で置換されたアルキルここで置換基としては例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよび/またはアルコキシカルボニル等、もしくは非置換アルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノアルキルここで置換基としては例えば、アシル、アルキルおよび/またはアルコキシ等、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル、ハロゲンおよび/またはハロゲノアルコキシカルボニル等、もしくは非置換アルケニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルここで置換基としては例えば、アルコキシカルボニル等、もしくは非置換アルキニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシここで置換基としては例えば、ハロゲン、カルバモイル、アルキルカルバモイルおよび/またはヒドロキシアルキルカルバモイル等、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシアルコキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルオキシここで置換基として例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび/またはアルキルアミノ等、もしくは非置換アルケニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシアルケニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルオキシここで置換基として例えば、ハロゲンおよび/またはヒドロキシ等、もしくは非置換アルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシアルキニルオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルチオ、もしくは非置換アルキルチオ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルチオ、もしくは非置換アルケニルチオ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルチオ、もしくは非置換アルキニルチオ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルアミノ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルケニルアミノ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキニルアミノ、置換基群αおよびアルキリデンから選択される1以上の基で置換されたアミノオキシ、もしくは非置換アミノオキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアシル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルスルホニル、もしくは非置換アルキルスルホニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキルスルファモイル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環式基例えばシクロアルキル、アリール等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環式基、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルキル例えばシクロアルキルアルキル、アリールアルキル等、もしくは非置換炭素環アルキル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルキル、もしくは非置換複素環アルキル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環オキシ例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等、もしくは非置換炭素環オキシ例えばシクロアルキルオキシ、アリールオキシ等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環オキシ、もしくは非置換複素環オキシ、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルコキシ例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等、もしくは非置換炭素環アルコキシ例えばシクロアルキルアルコキシ、アリールアルコキシ等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換されが複素環アルコキシ、もしくは非置換複素環アルコキシ、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルコキシカルボニル例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等、もしくは非置換炭素環アルコキシカルボニル例えばシクロアルキルアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルコキシカルボニル、もしくは非置換複素環アルコキシカルボニル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環チオ例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等、もしくは非置換炭素環チオ例えばシクロアルキルチオ、アリールチオ等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環チオ、もしくは非置換複素環チオ、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アミノ例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等、もしくは非置換炭素環アミノ例えばシクロアルキルアミノ、アリールアミノ等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アミノ、もしくは非置換複素環アミノ、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルキルアミノ例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等、もしくは非置換炭素環アルキルアミノ例えばシクロアルキルアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルキルアミノ、もしくは非置換複素環アルキルアミノ、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環スルファモイル例えばシクロアルキルスルファモイル、アリールスルファモイル等、もしくは非置換炭素環スルファモイル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環スルファモイル、もしくは非置換複素環スルファモイル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環スルホニル例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等、もしくは非置換炭素環スルホニル例えばシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環スルホニル、もしくは非置換複素環スルホニル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環カルバモイル例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等、もしくは非置換炭素環カルバモイル例えばシクロアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル等、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環カルバモイル、もしくは非置換複素環カルバモイル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環アルキルカルバモイル例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、もしくは非置換炭素環アルキルカルバモイル例えばシクロアルキルアルキルカルバモイル、アリールアルキルカルバモイル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環アルキルカルバモイル、もしくは非置換複素環アルキルカルバモイル、置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された炭素環オキシカルボニル例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等、もしくは非置換炭素環オキシカルボニル例えばシクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル等置換基群α、アジド、アルキルおよびハロゲノアルキルからなる群から選択される1以上の基で置換された複素環オキシカルボニル、もしくは非置換複素環オキシカルボニル、ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、もしくは非置換アルキレンジオキシ、オキソ、アジド等が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。環A’および環Bにおける置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のベンゼン、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンおよび置換もしくは非置換のピラジンの置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシ、非置換アルコキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアミノ、非置換アミノ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたカルバモイル、非置換カルバモイル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルコキシカルボニルおよび非置換アルコキシカルボニル等から選択される1以上の基である。環A’における、置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のベンゼン、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のピリジンの置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノおよびシアノから選択される1以上の基である。具体的には、置換基としては、例えば、ハロゲンである。環Bにおける置換もしくは非置換の炭素環、置換もしくは非置換のベンゼン、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジン、置換もしくは非置換のピラジンの置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシアノから選択される1以上の基である。環Zにおける置換もしくは非置換のピリジンおよび置換もしくは非置換の炭素環の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルおよび置換もしくは非置換の複素環スルホニルから選択される1以上の基である。上記の環A、環A’、環Bおよび環Z以外において置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニル、置換もしくは非置換の複素環スルホニル、置換もしくは非置換の炭素環および置換もしくは非置換の複素環の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基が挙げられる。アルキレンとは、炭素数1~10、例えば、炭素数1~6、例えば、炭素数1~3の直鎖状または分枝状の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等である。アルキレンジオキシのアルキレン部分も上記アルキレンと同様である。アルケニレンとは、任意の位置に二重結合を有する直鎖または分枝状の炭素数2~10、例えば、炭素数2~6、例えば、炭素数2~4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレン等が挙げられる。アルキニレンとは、任意の位置に三重結合を有し、さらに二重結合を有していてもよい、直鎖または分枝状の炭素数2~10、例えば、炭素数2~6、例えば、炭素数2~4の2価の炭素鎖を包含する。具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレン等が挙げられる。置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレン、置換もしくは非置換のアルキニレンの置換基としては置換基群αから選択される1以上の置換基が挙げられ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。R4aおよびR4bが、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成する場合とは、である場合等を包含する。これらは、置換基群αから選択される1以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αからなる群から選択される1以上の基で任意の位置が置換されていてもよい。式Iで示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体例えば、ケト-エノール異性体、イミンエナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等やラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば、式IにおいてR2aが水素である化合物は、以下のような互変異性体を包含する。また、式Iで示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。好ましくはである。式Iの化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィー、または光学活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成のような、既知の技術によって得ることができる。後述の式Ia~Ieで示される化合物についても同様の互変異性体が包含される。さらに、式Iで示される化合物の一つ以上の水素、炭素および/または他の原子は、それぞれ水素、炭素および/または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123Iおよび36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式Iで示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式Iで示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該放射性標識体を製造するための放射性標識化方法も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および/または診断のツールとして有用である。式Iで示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式Iのトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Iの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式Iの化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書IsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciences,Vol.1,LabeledCompoundsPartA,Chapter61987年を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。式Iで示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式Iで示される化合物と、アルカリ金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等、アルカリ土類金属例えば、カルシウム、バリウム等、マグネシウム、遷移金属例えば、亜鉛、鉄等、アンモニア、有機塩基例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等およびアミノ酸との塩、または無機酸例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等、および有機酸例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。本発明の式Iで示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物例えば、水和物等および/または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。溶媒和物は、式Iで示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子例えば、水分子等と配位していてもよい。式Iで示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式Iで示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。本発明の式Iで示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式Iで示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式Iで示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばDesignofProdrugs,Elsevier,Amsterdam1985に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。式Iで示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、m-NaOOCPhCOO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CHNH2COO-、CH2NCH32COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-が挙げられる。式Iの化合物は、式Ia~式Ieで示される以下の化合物を包含する。式中、Rは各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであり、mは0~3の整数であり、nは0~4の整数であり、その他の記号は前記と同義である。本発明に係る式IおよびIa~Ieで示される化合物は、例えば下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。下記すべての工程において、反応の障害となる置換基例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等を有する場合には、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreene等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。1化合物Iの合成式中、Halはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である第一工程市販または公知の方法により調整できる化合物1をトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、オキザリルクロリド、塩化チオニル等と触媒量のN,N,-ジメチルホルムアミドの存在下、もしくは非存在下、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~30°Cで、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させた後、反応液に28アンモニア水、またはアンモニアジオキサン溶液、またはアンモニアエーテル溶液等のアンモニア源を加え、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させることにより、化合物2を得ることが出来る。第二工程化合物2をトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~30°Cで、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の塩基とトリフルオロ酢酸無水物などの脱水剤を加え、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させることにより化合物3を得ることが出来る。式中、波線は二重結合に対してシス体およびトランス体を包含し、各記号は前記と同義である第三工程トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、トリフェニルホスホニウムブロミドとカリウム‐t‐ブトキシドまたはナトリウム‐t‐ブトキシド等の塩基を作用させ、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させる。反応液に、市販または公知の方法で得られる化合物4のトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の溶液を加え、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させることにより化合物5を得ることが出来る。第四工程トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、化合物5にビスジボロン等のボロン試薬、酢酸カリウム等の塩基、11′ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の2価パラジウム試薬を順次加え、室温~溶媒の還流温度、好ましくは室温から80°Cにて01時間~24時間反応させることにより化合物6を得ることが出来る。第五工程トルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、化合物6に、第二工程で得た化合物3、2M炭酸カリウムまたは2M炭酸ナトリウム水溶液と11′ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の2価パラジウム試薬を加え、室温~溶媒の還流温度にて01時間~24時間反応させることにより化合物7を得ることが出来る。第六工程塩化アンモニウムまたは酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等のアンモニア源をトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、トリメチルアルミニウム等の金属試薬を加え、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させる。反応液に化合物7のトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶液を加え、室温~溶媒の還流温度にて1時間~48時間、好ましくは1時間~30時間反応させることにより化合物8を得ることが出来る。第七工程化合物8を硫酸または塩酸、工業硫酸等の酸に溶解し、0~60°C、好ましくは0~40°Cで、1時間~48時間、好ましくは1時間~30時間反応させる。さらに10~40°Cで、硝酸を加え、01時間~24時間、好ましくは、01時間~6時間反応させることにより化合物Iを得ることが出来る。得られた化合物IのNR2aR2bが、例えばt-ブトキシカルボニル等のアミノ保護基で保護されたアミノである場合には、得られた化合物を、塩酸メタノール溶液、トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液、塩酸ジオキサン溶液、ギ酸等に溶解し、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、01時間~48時間、好ましくは05時間~12時間反応させることにより、脱保護された化合物Iを得ることが出来る。その他、アミノ基の保護基はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で脱保護できる。2化合物Igの合成式中、Bocはt-ブトキシカルボニルであり、その他の各記号は前記と同義である化合物Ifをトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒に懸濁または溶解し、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、二炭酸ジ‐t‐ブチルを加え、1時間~48時間、好ましくは1時間~30時間反応させる。反応液に40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、メタノール、蒸留水、鉄、塩化アンモニウムを順次加え、室温~溶媒の還流温度にて01時間~48時間、好ましくは05時間~6時間反応させることにより化合物Igを得ることが出来る。アミノ基の保護基としてはProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および脱保護できる置換基であればよく、例えば低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。その他、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、アミノ基を保護した化合物Ifに10パラジウム/炭素等の接触還元触媒を加え、常圧~5気圧、好ましくは常圧~2気圧の水素雰囲気下、30°C~120°C、好ましくは50°C~80°Cで0.5時間~48時間、好ましくは6時間~20時間反応させる、または、ComprehensiveOrganicTransformationsRichardCLarock等記載の方法によってニトロ基の還元を行ない化合物Igを得ることが出来る。3化合物Iiの合成式中、Rpはアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義である化合物Ihにトルエン、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、目的物に対応するカルボン酸、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基、O‐‐NNN′N′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩またはWSCD、CDI等の縮合剤を加え、40°C~溶媒の還流温度、好ましくは10~40°Cで、01時間~48時間、好ましくは05時間~6時間反応させることにより化合物Iiを得ることが出来る。4化合物Ikの合成式中、Halはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義である環Aにハロゲンを有する化合物Ijに、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン等の溶媒中、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム等とトリtert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン等のホスフィン配位子を加え、10~30°Cにてリチウムヘキサメチルジシラジド、ベンゾフェノンイミン等の目的とする化合物に対応する置換基を有する試薬を加え、30°C~溶媒の還流温度、好ましくは50~100°Cで05~48時間、好ましくは3~20時間、反応させることにより化合物Ikを得ることが出来る。5化合物Imの合成式中、Rpはアミノ保護基であり、その他の各記号は前記と同義であるアミノ基保護化合物IlをProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreene等に記載の方法で脱保護し、式で示される化合物を得ることができる。アミノ保護基としてはProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で脱保護できる置換基であればよく、例えばアルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、アシル、メタンスルホニル、トリフルオロエタンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。6化合物Inの合成化合物InはA法またはB法を用いて製造することができる。式中、各記号は前記と同義であるA法:酸性条件下での縮合市販品であるか、あるいは公知Tetrahedron、2009年、第65巻、757~764頁の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物Imをメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、酢酸、水などの溶媒中、またはそれらの混合溶媒中、塩化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸などの酸を加え、0°C~溶媒の還流温度、好ましくは20°C~140°Cで、0.1時間~120時間、好ましくは、0.5時間~72時間反応させることにより、化合物Inを得ることができる。B法:塩基性条件下での縮合市販品であるか、あるいは公知Tetrahedron、2009年、第65巻、757~764頁の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できるアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと化合物Imをトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、メタノール等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基存在下、0°C~溶媒の還流温度、好ましくは20°C~140°Cで、0.5時間~100時間、好ましくは、0.5時間~72時間反応させることにより化合物Inを得ることができる。また、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム、酢酸パラジウム、または系内で調製されるパラジウム等とトリフェニルホスフィン、トリtert-ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルビフェニルホスフィン、99-ジメチル-45-ビスジフェニルホスフィノキサンテンXantphos、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-246-トリイソプロピルビフェニルX-Phos、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-26-ジイソプロポキシ11′ビフェニルRuphos等のホスフィン配位子を加えて反応を行なってもよい。この場合、マイクロ波の照射下または非照射下において、0°C~150°C、好ましくは10°C~100°Cで0.5時間~72時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物Inを得ることができる。7化合物Ipの合成式中、各記号は前記と同義である環Aにカルボキシを有する化合物Ioに、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の脱水縮合剤存在下に目的とする化合物に対応する置換基を有する第一アミンまたは第二アミンアニリン、2-アミノピリジン、ジメチルアミン等と、-80°C~100°C、好ましくは-20°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物Ipを得ることができる。また、化合物Iの光学活性体は、光学活性な原料を用いる、適当な段階で不斉合成を行い光学活性な中間体を得る、または各ラセミ体の中間体もしくは最終物を適当な段階で光学分割することにより製造することができる。光学分割の手法としては、光学活性カラムを用いて光学異性体を分離する方法、酵素反応等を利用した速度論的光学分割、キラルな酸、キラルな塩基を用いての塩形成によるジアステレオマーの晶析分割、優先晶出法等がある。本発明化合物Iの具体的な実施形態として、以下の化合物が挙げられる。式Iにおいて、環Zとしては、置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のベンゼンが挙げられる。環Zは、例えば各々独立して選択される0~3個の置換基で置換されていてもよいピリジンここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のチオカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルフィニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアルケニルスルホニル、置換もしくは非置換のアルキニルスルホニル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環チオ、置換もしくは非置換の炭素環アルキル、置換もしくは非置換の炭素環アルコキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の炭素環スルホニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシ、置換もしくは非置換の複素環チオ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換の複素環アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環スルフィニルまたは置換もしくは非置換の複素環スルホニルであるが挙げられる。環Zは、例えば各々独立して選択される0~2個の置換基で置換されていてもよいピリジンここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであるである。環Zは、例えば各々独立して選択される0~2個の置換基で置換されていてもよいピリジンここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノであるである。環Zは、例えば各々独立して選択される0~2個の置換基で置換されていてもよいピリジンここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノであるである。以下の式Ia~Ie:において、各記号が以下のものである化合物が挙げられる。環Aとしては、式中、各記号は前記と同義であるが挙げられる。環Aは、例えば式中、各記号は前記と同義であるである。環Aは、例えば式中、各記号は前記と同義であるである。環A’としては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。環A’は、例えば置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基である。環A’は、例えば置換もしくは非置換のベンゼンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基である。環Bとしては、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環が挙げられる。環Bは、例えば置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1以上の基である。環Bは、例えば置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピラジンである。ここで置換基は、例えばハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1以上の基である。L1およびL2としては、各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。L1およびL2は、例えば各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレンが挙げられる。L1およびL2は、例えばともに単結合が挙げられる。Rとしては、各々独立してハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の炭素環式基、置換もしくは非置換の炭素環オキシ、置換もしくは非置換の炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の炭素環スルフィニル、置換もしくは非置換の複素環式基、置換もしくは非置換の複素環オキシまたは置換もしくは非置換の複素環オキシカルボニルであり、mは0~3の整数であり、nは0~4の整数である。Rは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、mまたはnは0~2の整数である。Rは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノであり、mまたはnは0~2の整数である。Rは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはアミノであり、mまたはnは1である。R1としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、シアノ、置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基が挙げられる。R1は、例えば、置換もしくは非置換のアルキルである。R1は、例えば、炭素数1~3の非置換アルキルである。R2aおよびR2bとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。R2aおよびR2bは、例えば、共に水素である。R4aおよびR4bとしては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。R4aおよびR4bは、例えば、水素である。式Iで示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の1~6が挙げられる。1環Zが置換もしくは非置換のピリジンであり、環Aが式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1およびL2は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、R8は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、R9は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルまたは置換もしくは非置換のアシルであり、Akは置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキルであり、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素であるで示される化合物、2環Zが置換もしくは非置換のピリジンであり、環Aが式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、L1およびL2は各々独立して単結合、置換もしくは非置換のアルキレンまたは置換もしくは非置換のアルケニレンであり、R8は水素であるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキルであり、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素であるで示される化合物、3環Zが置換もしくは非置換のピリジンであり、環Aが式中、環A’および環Bは各々独立して置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり、R8は水素であるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキルであり、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素であるで示される化合物、4環Zが置換もしくは非置換のピリジンであり、環Aが式中、環A’は置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、環Bは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、R8は水素であるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキルであり、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素であるで示される化合物、5環Zが各々独立して選択される0~2個の置換基で置換されていてもよいピリジンであり、ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルコキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシル、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアシルオキシ、シアノ、カルボキシ、置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換基群αから選択される1以上の基で置換されていてもよいアミノであり、環Aが式中、環A’は置換もしくは非置換のベンゼンまたは置換もしくは非置換のピリジンであり、ここで置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキルおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基であり、環Bは置換もしくは非置換のピリジン、置換もしくは非置換のピリミジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、ここで置換基はハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1以上の基であり、R8は水素であるであり、R1は置換もしくは非置換のアルキルであり、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素であるで示される化合物、6環Zがハロゲンで置換されていてもよいピリジンであり、環Aが式中、環A’はハロゲンで置換されていてもよいベンゼンであり、環Bは置換もしくは非置換のピリジンまたは置換もしくは非置換のピラジンであり、ここで置換基はハロゲン、シアノ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシおよびアルキニルオキシからなる群から選択される1以上の基であり、R8は水素であるであり、R1は非置換のアルキルであり、R2a、R2b、R4aおよびR4bは水素であるで示される化合物。本発明に係る化合物は、BACE1阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患、例えばアルツハイマー型認知症アルツハイマー症、アルツハイマー型老年認知症等、ダウン症、記憶障害、プリオン病クロイツフェルトヤコブ病等、軽度認知障害MCI、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、血管性変性混合型認知症、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療剤および/または予防剤、症状改善剤として有用である。本発明化合物は、BACE1阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。aCYP酵素例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等に対する阻害作用が弱い。b高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。c代謝安定性が高い。dCYP酵素例えば、CYP3A4に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。e変異原性を有さない。f心血管系のリスクが低い。g高い溶解性を示す。h脳移行性が高い。i経口吸収性が高い。j半減期が長い。k非タンパク結合率が高い。lAmes試験が陰性である。本発明化合物は、BACE1に対する阻害活性が高い、および/または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05~100mg/kg/日であり、好ましくは0.1~10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005~10mg/kg/日であり、好ましくは0.01~1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回~数回に分けて投与すれば良い。本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ等の他のアルツハイマー症治療剤以下、併用薬剤と略記すると組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量部用いればよい。併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。MeメチルEtエチルBzベンゾイルBoct-ブトキシカルボニルTHFテトラヒドロフラン各実施例で得られたNMR分析は300MHzで行い、DMSO-d6、CDCl3を用いて測定した。また、1HNMRは重クロロホルムCDCl3溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数はHzで標記した。データ中、sは一重線、dは二重線、tは三重線、mは多重線、brは幅広線、brsは幅広一重線を意味する。表中にRTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。化合物I-1~I-10、I-27~I-34カラム:XBridgeC185μm、i.d.4.6x50mmWaters流速:3mL/分UV検出波長:254nm移動相:[A]は0.1ギ酸含有水溶液、[B]は0.1ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント:3分間で10-100溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100溶媒[B]を維持した。化合物I-11~I-26カラム:ACQUITYUPLC登録商標BEHC181.7μmi.d.2.1x50mmWaters流速:0.8mL/分UV検出波長:254nm移動相:[A]は0.1ギ酸含有水溶液、[B]は0.1ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント:3.5分間で10-100溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100溶媒[B]を維持した実施例1化合物I-5の合成式中、波線は二重結合に対してシス体およびトランス体を包含する第一工程3ブロモイソニコチン酸をテトラヒドロフランに懸濁し、0度にて二塩化オキサリルとジメチルホルムアミドを加え、1時間半攪拌した。反応液に28アンモニア水を加えて40分撹拌した。その後、酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して化合物を得た。1HNMRδ744783808860879第二工程化合物をジクロロメタンに懸濁し、0度にてトリエチルアミンとトリフルオロ酢酸無水物を加え、1時間撹拌した。その後、水、ジクロロメタンを加え、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ755871894第三工程トリフェニルホスホニウムブロミドをテトラヒドロフランに懸濁し、0度にてカリウム‐t‐ブトキシドを加え、10分間撹拌した。0度にて反応液に2フルオロアセトフェノンのテトラヒドロフラン溶液を加え、1時間半撹拌した。その後、飽和塩化アンモニア水、エーテルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ210and219632and639701734第四工程化合物をジオキサンに溶解し、室温下ビスジボロン、酢酸カリウムと11′ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体を加え、65度にて18時間撹拌した。その後、ろ過して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ109and131218and237553and561695709714730第五工程化合物をテトラヒドロフランに溶解し、室温にて化合物、2M炭酸カリウム水溶液と11′ビスフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体を加え、70度にて14時間撹拌した。その後、水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ226and232675697756817and888842and866第六工程塩化アンモニウムをトルエンに懸濁し、0度にてトリメチルアルミニウムを加え、室温下1時間撹拌した。反応液に化合物のトルエン溶液を加え、100度にて26時間撹拌した。その後、0度にて酒石酸ナトリウムカリウム四水和物と2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下1時間撹拌した。クロロホルムを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ222and226665666687740801and871835and858第七工程化合物を硫酸に溶解し、室温下14時間半撹拌した。さらに0度にて硝酸を加え、1時間撹拌した。その後、反応液を氷に注いだ後に2M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ153318330715731810855863868第八工程化合物をテトラヒドロフランに懸濁し、室温にて二炭酸ジ‐t‐ブチルを加え、15時間撹拌した。室温下、反応液にメタノール、蒸留水、鉄と塩化アンモニウムを加え、70度にて1時間半撹拌した。反応液をろ過後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、化合物を得た。1HNMRδ1601843193473696326406456788008428531055第九工程化合物をテトラヒドロフランに溶解し、0度にて5シアノピコリン酸一水和物、トリエチルアミン、O‐‐NNN′N′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を加え、室温下、1時間半撹拌した。その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製し、化合物を得た。1HNMRδ1631893273777077397737798028198378508548889701072第十工程化合物をギ酸に溶解し、室温下14時間撹拌した。その後、0度にて2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトグラフィーで精製した後、メタノール、酢酸エチル、nヘキサンで固体を析出させろ取し、化合物を得た。1HNMRδ175313362708764770777834842846850904上記と同様にして以下の化合物を合成する。以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。試験例1:BACE1阻害作用の測定96穴ハーフエリアプレート黒色プレート;コースター社製の各ウェルに485μlの基質ペプチドビオチンXSEVNLDAEFRHDSGCEu:Xεアミノnカプロン酸、Euユーロピウムクリプテート溶液を入れ、05μlの本発明化合物および1μlの組み替えヒトBACE1をそれぞれ添加した後30°Cにて3時間反応した。基質ペプチドはビオチンXSEVNLDAEFRHDSGCペプチド研究所製にクリプテートTBPCOOHmonoSMPCISbiointernational社製を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は18nmolL、組み替えヒトBACE1の最終濃度は74nmolLとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液50mmolL酢酸ナトリウムpH50、0008TritonX100を用いた。反応終了後、リン酸緩衝液に溶解した80μgmlのストレプトアビジンXL665を各ウェルに50μlずつ添加し、30°Cにて1時間静置した。その後、蛍光強度励起波長320nm、測定波長620nmおよび665nmをワラック1420マルチラベルカウンターPerkinElmerlifesciences社製を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率10000xカウント665カウント620から求め、酵素活性を50阻害する用量を算出した。化合物I-1:IC50値0.054μmol/L化合物I-27:IC50値0.308μmol/L化合物I-30:IC50値0.147μmol/L化合物I-2~26、33、34はIC50が1μmolL以下、I-28、29、31、32は3μmolL以下であった。試験例2:細胞におけるβアミロイド産生抑制作用の測定ヒト野生型βAPPを過剰発現させた神経芽細胞腫SHSY5Y細胞を8×105セルmLに調整し、1ウェルあたり150μlずつ96ウェル培養プレートに蒔き、37°C、5炭酸ガスインキュベータ内で2時間培養した。その後、本発明化合物を2μl50μl培地となるようにあらかじめ添加懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終DMSO濃度が1、細胞培養液は200μlとなった。被検化合物添加から24時間インキュベートした後、培養上清を100μlずつ回収し、その中に含まれるAβ量を測定した。Aβ量の測定方法は、384ウェルハーフエリアプレート測定試薬から求め、Aβ産生を50阻害する用量を少なくとも異なる6用量から算出した。化合物I-7:IC50値0.002μmol/L化合物I-30:IC50値0.046μmol/L化合物I-34:IC50値0.020μmol/L化合物I-1~6、8~21、23~27、29~34はIC50が1μmol/L以下、I-28は3μmolL以下であった。試験例3:ラット脳内βアミロイド減少作用本発明化合物を0.5メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度2mg/mLとなるように調製し、雄性Crj:SDラット7~9週齢に対し、10mg/kgとなるように経口投与する。基剤対照群は0.5メチルセルロースのみを投与し、各群3~8匹で投与試験を実施する。投与3時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで-80°Cにて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン登録商標製ホモゲナイザーに移し、重量の5倍容量の抽出バッファー1CHAPS{3-3-クロルアミドプロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート}、20mmolLTris-HClpH8.0、150mmolLNaCl、CompleteRoche社製プロテアーゼ阻害剤含有を加え、上下動を繰り返し2分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、3時間以上氷上にて放置し、その後、100,000xg、4°C、20分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド40測定用のELISAプレート和光純薬工業製:製品番号294-62501に移す。ELISA測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド40に対する割合として算出する。試験例4:CYP3A4蛍光MBI試験CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素大腸菌発現酵素により7ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン7-BFCが脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン7-HFCが生じる。7-HFC生成反応を指標として行う。反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L7-BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25°C室温;CYP3A4含量大腸菌発現酵素、プレ反応時62.5pmol/mL、反応時6.25pmol/mL10倍希釈時;本発明化合物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L6点。96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液pH7.4中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始しプレ反応無、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/LTrisトリスヒドロキシアミノメタン=4/1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始しプレ反応有、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/LTrisトリスヒドロキシアミノメタン=4/1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定したEx=420nm、Em=535nm。本発明化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール100とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。IC50値の差が5μM以上の場合をとし、3μM以下の場合を-とした。化合物I-1:-試験例5:CYP阻害試験市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化CYP1A2、トルブタミドのメチル-水酸化CYP2C9、メフェニトインの4’-水酸化CYP2C19、デキストロメトルファンのO脱メチル化CYP2D6、テルフェナジンの水酸化CYP3A4を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/LエトキシレゾルフィンCYP1A2、100μmol/LトルブタミドCYP2C9、50μmol/LS-メフェニトインCYP2C19、5μmol/LデキストロメトルファンCYP2D6、1μmol/LテルフェナジンCYP3A4;反応時間、15分;反応温度、37°C;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mgタンパク質/mL;本発明化合物濃度、1、5、10、20μmol/L4点。96穴プレートに反応溶液として、50mmol/LHepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始した。37°C、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1v/v溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィンCYP1A2代謝物を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体CYP2C9代謝物、メフェニトイン4’水酸化体CYP2C19代謝物、デキストロルファンCYP2D6代謝物、テルフェナジンアルコール体CYP3A4代謝物をLC/MS/MSで定量した。薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール100とし、残存活性を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。化合物I-2:5種>20μM試験例6:FluctuationAmesTest凍結保存しているネズミチフス菌SalmonellatyphimuriumTA98株、TA100株20μLを10mL液体栄養培地2.5OxoidnutrientbrothNo.2に接種し37°Cにて10時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心2000×g、10分間して培養液を除去する。9mLのMicroF緩衝液K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、NH42SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO47H20:0.1g/Lに菌を懸濁し、110mLのExposure培地ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物DMSO溶液最高用量50mg/mLから2~3倍公比で数段階希釈、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2-2-フリル-3-5-ニトロ-2-フリルアクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9mix90μLの混合液を混和し、37°Cにて90分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37°Cにて3日間、静置培養する。アミノ酸ヒスチジン合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを-、陽性のものをとして示す。試験例7:溶解性試験本発明化合物の10mMDMSO溶液の2倍希釈系列12pointsを媒体JP-I,JP-IIに添加2し、4時間後の濁度晶析情報から、溶解性を3段階評価High;>40μM,Medium;3~40μM,Low;<3μMした。化合物I-9:HighJP-I、JP-II試験例7-2:溶解性試験本発明化合物の溶解度は、1DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液6μLをpH6.8人工腸液0.2mol/Lリン酸二水素カリウム試液250mLに0.2mol/LNaOH試液118mL、水を加えて1000mLとする594μLに添加する。25°Cで16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水=1/1V/Vにて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いて濾液中濃度を測定する。試験例8:代謝安定性試験市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液50mmol/LTris-HClpH7.4、150mmol/L塩化カリウム、10mmol/L塩化マグネシウム中で、1mmol/LNADPH存在下で37°C、0分あるいは30分間反応させる酸化的反応。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1v/v溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100として計算する。化合物I-5:88試験例9:hERG試験心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、humanether-a-go-gorelatedgenehERGチャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K電流IKrへの本発明化合物の作用を検討した。全自動パッチクランプシステムPatchXpress7000A,AxonInstrumentsInc.を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80mVの膜電位に保持し、-50mVのリーク電位を与えた後、40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液NaCl:135mmol/L、KCl:5.4mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl22H2O:1.8mmol/L、MgCl26H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES4-2-hydroxyethyl-1-piperazineethanesulfonicacid、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸:10mmol/L、pH=7.4を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフトDataXpressver.1、MolecularDevicesCorporationを使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群0.1ジメチルスルホキシド溶液と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価する。試験例10:粉末溶解度試験適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP-1液塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする、JP-2液pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加える、20mmol/Lタウロコール酸ナトリウムTCA/JP-2液TCA1.08gに水を加え100mLとするを200μLずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜本発明化合物を追加する。密閉し37°Cで1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量する。試験例11:BA試験経口吸収性の検討実験材料と方法1使用動物:マウスまたはSDラットを使用する。2飼育条件:マウスまたはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。3投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する化合物ごとで投与量は変更有。経口投与1~30mg/kgn=2~3静脈内投与05~10mg/kgn=2~34投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。5投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。6評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLCMSMSを用いて測定する。7統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin登録商標を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積AUCを算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物バイオアベイラビリティBAを算出する。試験例12:脳移行性試験ラットに0.5mg/mL/kgの用量で本発明化合物を静脈内投与し、30分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。その後、脳を摘出し、蒸留水で20-25のホモジネートを調製する。一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を1:1で添加し、それぞれのサンプルをLC/MS/MSを用いて測定する。得られた測定時のエリア比脳/血漿を脳Kp値とする。試験例13:Ames試験サルモネラ菌SalmonellatyphimuriumTA98、TA100、TA1535、1537および大腸菌EscherichiacoliWP2uvrAを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてAmes試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。試験例14:P-gp基質試験ヒトMDR1発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェルの片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。Apical側からBasal側方向A→BとBasal側からApical側方向B→Aの膜透過係数を算出し、MDR1発現細胞と親細胞のEffluxRatioER;B→AとA→Bの膜透過係数の比値を算出した後、MDR1発現細胞と親細胞のER値を比較し、P-gp基質を判断する。製剤例以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。製剤例1錠剤本発明化合物15mg乳糖15mgステアリン酸カルシウム3mgステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。製剤例2カプセル剤本発明化合物10mgステアリン酸マグネシウム10mg乳糖80mgを均一に混合して粉末又は細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。製剤例3顆粒剤本発明化合物30g乳糖265gステアリン酸マグネシウム5gよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。"