"選択的にキナーゼを阻害するのに有効な量の一般式[式中、R1はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、CNY1Y2、COR5、NY1Y2、NCR7、NCNY3Y4、NCOR7、NSO2R7、NSO2NY3Y4、SO2NY1Y2およびZ2R4から選択される1個またはそれ以上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールでありR2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Z1R8、CNY3Y4、CO2R8、NY3Y4、NCR7、NCNY3Y4、NCOR7、NSO2R7、NSO2NY3Y4および1種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルでありR3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、COR5またはCNY3YでありR4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CHO、CNY1Y2、COR5、NY1Y2、NCR7、NCNY3Y4、NSO2R7、NSO2NY3Y4、OR7および1個またはそれ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基により置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでありR5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでありR6は水素または低級アルキルでありR7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありR8は水素または低級アルキルでありX1はN、CH、Cハロ、CCN、CR7、CNY3Y4、COH、CZ2R7、CCOR5、CCNY3Y4、CNCR7、CSO2NY3Y4、CNSO2R7、Cアルケニル、CアルキニルまたはCNO2でありY1およびY2は独立して水素であるか、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、CNY3Y4、COR5、NY3Y4、NCR7、NCNY3Y4、NSO2R7、NSO2NY3Y4およびOR7から選択される1個またはそれ以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルでありまたはNY1Y2基は環状アミンを形成することができY3およびY4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでありまたはNY3Y4基は環状アミンを形成することができZ1はOまたはSでありZ2はOまたはSnでありnは0、1または2の整数であり但し、R1が置換アリールであり、R2がCNY3Y4、NCR7またはNCNY3Y4により置換される低級アルキルであり、R3が水素、ハロゲンまたは低級アルキルである場合、X1はCH以外であるの化合物、それらの相当するNオキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物およびそれらのNオキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体を1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物。化合物2フェニル1Hピロロ23bピリジン、23メチル1Hピロロ23bピリジン、4安息香酸メチルエステル、21Hピロロ23bピリジン、21Hピロロ23bピリジン、5メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、4メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、2ピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン、4安息香酸、23メチル1Hピロロ23bピリジン、23メチル1Hピロロ23bピリジン、4安息香酸イソプロピルエステル、2フェニル3メチル1Hピロロ23bピリジン、6フェニル5Hピロロ23bピラジン、65Hピロロ23bピラジン、65Hピロロ23bピラジン、65Hピロロ23bピラジン、3メチル6フェニル5Hピロロ23bピラジン、2メチル6フェニル5Hピロロ23bピラジンおよび7メチル6フェニル5Hピロロ23bピラジンを除く請求項1記載の式の化合物。R1は場合により置換されるヘテロアリールである請求項2記載の化合物。R1は場合により置換されるアザヘテロアリールである請求項3記載の化合物。R1は場合により置換されるインドリル、場合により置換されるフラニル、場合により置換されるピリジル、場合により置換されるピロリル、場合により置換されるピラゾリル、場合により置換されるキノリニル、場合により置換されるイソキノリニル、場合により置換されるイミダゾリル、場合により置換されるインダゾリル、場合により置換されるインドリジニル、場合により置換されるテトラヒドロインドリジニルまたは場合により置換されるインダゾリニルである請求項2記載の化合物。場合により存在するR1の置換基はアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R4、CR4、CNY1Y2、COR5、NY1Y2およびOR4から選択される1個またはそれ以上の基である請求項3~5の何れかの項記載の化合物。R1は場合により置換されるアリールである請求項2記載の化合物。R1はアルキレンジオキシ、ハロ、R4、NY1Y2およびOR4から選択される1個またはそれ以上の基により置換されるフェニルである請求項7記載の化合物。R2は水素である請求項2~8の何れかの項記載の化合物。R2はハロである請求項2~8の何れかの項記載の化合物。R2は場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、テトラゾリルまたはCONY3Y4により置換される低級アルキルである請求項2~8の何れかの項記載の化合物。R2は低級アルケニルである請求項2~8の何れかの項記載の化合物。R3は水素である請求項2~12の何れかの項記載の化合物。R3は場合により置換されるアリールである請求項2~12の何れかの項記載の化合物。R3は場合により置換されるフェニルである請求項2~12の何れかの項記載の化合物。R3は低級アルキルである請求項2~12の何れかの項記載の化合物。X1はNである請求項2~16の何れかの項記載の化合物。X1はCHである請求項2~16の何れかの項記載の化合物。X1はC低級アルコキシである請求項2~16の何れかの項記載の化合物。X1はCアリールである請求項2~16の何れかの項記載の化合物。X1はCClである請求項2~16の何れかの項記載の化合物。X1はCCNである請求項2~16の何れかの項記載の化合物。式[式中、R2、R3およびX1は請求項1で定義された通りでありR9は水素、R4、アルケニルまたはヘテロシクロアルキルでありR10はアルケニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、R4、CR4、CNY1Y2、OR4、NCR7、NSO2R7またはNY1Y2でありそしてpは0、1または2の整数であるの化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式の化合物の溶媒和物およびそれらのプロドラッグ。R2は水素である請求項23記載の化合物。R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項23または24記載の化合物。X1はCH、C低級アルコキシ、Cアリール、Cハロ、CCNまたはNである請求項23~25の何れかの項記載の化合物。R9は水素C14アルキルヒドロキシにより置換されるC14アルキルNCR7により置換されるC14アルキルCNY1Y2により置換されるC14アルキルまたはヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキルである請求項23~26の何れかの項記載の化合物。R10はヒドロキシR4がアルキルであるOR4R4がそれぞれ1個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルであるOR4R4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルであるOR4R4がそれぞれ1個またはそれ以上のカルボキシにより置換されるアルキルまたはシクロアルキルであるOR4R4がCNY1Y2により置換されるシクロアルキルであるOR4NCR7CONY1Y2カルボキシカルボキシにより置換されるアルキルヘテロアリールR4がアルキルであるCR4;またはテトラゾリルまたはNメチルテトラゾリルである請求項23~27の何れかの項記載の化合物。R10はインドリル環の5位に結合する請求項28記載の化合物。式[式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは請求項23で定義された通りであるの化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式の化合物の溶媒和物およびそれらのプロドラッグ。R2は水素である請求項30記載の化合物。R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項30または31記載の化合物。X1はCH、C低級アルコキシ、Cアリール、Cハロ、CCNまたはNである請求項30~32の何れかの項記載の化合物。R9は水素またはC14アルキルである請求項30~33の何れかの項記載の化合物。pは0である請求項30~34の何れかの項記載の化合物。式[式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは請求項23で定義された通りであるの化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式の化合物の溶媒和物およびそれらのプロドラッグ。R2は水素である請求項36記載の化合物。R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項36または37記載の化合物。X1はCH、C低級アルコキシ、Cアリール、Cハロ、CCNまたはNである請求項36~38の何れかの項記載の化合物。R9は水素またはC14アルキルである請求項36~39の何れかの項記載の化合物。pは1である請求項36~40の何れかの項記載の化合物。R10はアリールである請求項36~41の何れかの項記載の化合物。R10はピロール環の4位に結合する請求項42記載の化合物。式[式中、R2、R3、R10、X1およびpは請求項23で定義された通りであるの請求項2記載の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式の化合物の溶媒和物およびそれらのプロドラッグ。R2は水素、低級アルキル、CONY3Y4により置換される低級アルキル、カルボキシにより置換される低級アルキル、テトラゾリルにより置換される低級アルキル、またはヒドロキシにより置換される低級アルキルである請求項44記載の化合物。R3は水素、場合により置換されるアリールまたは低級アルキルである請求項44または45記載の化合物。X1はCH、C低級アルコキシ、Cアリール、Cハロ、CCNまたはNである請求項44~46の何れかの項記載の化合物。pは1である請求項44~47の何れかの項記載の化合物。R10はアルキルである請求項44~48の何れかの項記載の化合物。R10はフェニル環の4位に結合する請求項49記載の化合物。65Hピロロ23bピラジン11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸アミド21Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルメタノールからなる群より選択される請求項2記載の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びにこのような化合物の溶媒和物およびそれらのプロドラッグ。治療に使用される請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグ。Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改善することができる症状の患者の治療に使用される請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグ。Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改善することができる症状の患者の治療に使用される請求項1記載の組成物。炎症性疾患の治療に使用される請求項1記載の組成物。喘息の治療に使用される請求項1記載の組成物。乾癬の治療に使用される請求項1記載の組成物。関節炎の治療に使用される請求項1記載の組成物。炎症性腸疾患の治療に使用される請求項1記載の組成物。ガンの治療に治療に使用される請求項1記載の組成物。Sykキナーゼの触媒活性の阻害剤を投与することにより改善することができる症状の患者を治療するための薬剤の製造における請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。喘息を治療するための薬剤の製造における請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。乾癬を治療するための薬剤の製造における請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。関節炎を治療するための薬剤の製造における請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。炎症性腸疾患を治療するための薬剤の製造における請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。ガンを治療するための薬剤の製造における請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグの使用。Sykキナーゼの阻害剤を投与することにより改善することができる症状のヒトまたはヒトではない動物の患者に有効量の請求項2記載の化合物または相当するプロドラッグ、または薬学的に許容しうる塩、またはこのような化合物の溶媒和物またはそのプロドラッグを投与することからなる前記患者の治療法。実質的に実施例で記載した化合物。今般、本発明者らは有用な薬学的性質、特にプロテインキナーゼを阻害する能力、さらに詳しくはSykキナーゼを選択的に阻害する能力を有する新規な置換アザインドール群を見出した。したがって、一見地において、本発明は一般式I[式中、R1はそれぞれ場合によりアシル、アルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アリール、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ニトロ、R4、-C-NY1Y2、-C-OR5、-NY1Y2、-N-R7、-N-C-NY3Y4、-N-OR7、-N-SO2-R7、-N-SO2-NY3Y4、-SO2-NY1Y2および-Z2R4から選択される1個以上の基により置換されるアリールまたはヘテロアリールであり;R2は水素、アシル、シアノ、ハロ、場合によりシアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-Z1R8、-C-NY3Y4、-CO2R8、-NY3Y4、-N-C-R7、-N-C-NY3Y4、-N-C-OR7、-N-SO2-R7、-N-SO2-NY3Y4および1種またはそれ以上のハロゲン原子から選択される置換基により置換される低級アルケニルまたは低級アルキルであり;R3は水素、アリール、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、低級アルキル、-C-OR5または-C-NY3YでありR4はそれぞれ場合によりアリール、シクロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-CHO、-C-NY1Y2、-C-OR5、-NY1Y2、-N-C-R7、-N-C-NY3Y4、-N-SO2-R7、-N-SO2-NY3Y4、-OR7および1個またはそれ以上のヒドロキシおよびカルボキシから選択される基から選択される置換基により置換されるアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルでありR5は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでありR6は水素または低級アルキルでありR7はアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルでありR8は水素または低級アルキルでありX1はN、CH、C-ハロ、C-CN、C-R7、C-NY3Y4、C-OH、C-Z2R7、C-C-OR5、C-C-C-R7、C-SO2-NY3Y4、C-N-SO2-R7、C-アルケニル、C-アルキニルまたはC-NO2でありY1およびY2は独立して水素、場合によりアリール、ハロ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、-C=ONY3Y4、-C-OR5、-NY3Y4、-N-C-R7、-N-C-NY3Y4、-N-SO2-R7、-N-SO2-NY3Y4および-OR7から選択される1個以上の基により置換されるアルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアルキルでありまたは-NY1Y2基は環状アミンを形成しY3およびY4は独立して水素、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでありまたは-NY3Y4基は環状アミンを形成しZ1はOまたはSでありZ2はOまたはSnでありnは0、1または2の整数であるの化合物、それらの相当するN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体、並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物およびそれらのN-オキシド、プロドラッグおよび酸生物学的等価体を1種以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。別の見地において、本発明は化合物2フェニル1Hピロロ23bピリジン、23メチル1Hピロロ23bピリジン、4安息香酸メチルエステル、21Hピロロ23bピリジン、21Hピロロ23bピリジン、5メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、4メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、2ピリジン3イル1Hピロロ23bピリジン、4安息香酸、23メチル1Hピロロ23bピリジン、23メチル1Hピロロ23bピリジン、4安息香酸イソプロピルエステル、2フェニル3メチル1Hピロロ23bピリジン、5ブロモ2フェニル3メチル1Hピロロ23bピリジン、6クロロ2フェニル1Hピロロ23bピリジン、6クロロ4メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、4メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン3イルカルボキシアルデヒド、2フェニル1Hピロロ23bピリジン3イルアセトニトリル、2フェニル3プロパ1エニル1Hピロロ23bピリジン、4メチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン3イルカルボキシアルデヒド、ジメチルアミン、22′ジフェニル1H1′H33′ビピロロ23bピリジニル、2アセトアミド、3アリル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、アセトニトリル、2フェニル1Hピロロ23bピリジン3カルボアルデヒド、3モルホリン4イルメチル2フェニル1Hピロロ23bピリジン、N2エチルアセトアミド、6フェニル5Hピロロ23bピラジン、65Hピロロ23bピラジン、65Hピロロ23bピラジン、65Hピロロ23bピラジン、3メチル6フェニル5Hピロロ23bピラジン、2メチル6フェニル5Hピロロ23bピラジンおよび7メチル6フェニル5Hピロロ23bピラジンを除く上記で定義された式の化合物に関する。本発明の化合物は、プロテインキナーゼを阻害する能力、特にSykキナーゼを選択的に阻害する能力を有する。本明細書において、本発明の化合物および同等の表現は前記の一般式Iの化合物を包含することを意味し、情況が許せば、その表現にはプロドラッグ、薬学的に許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体に関しても、それが特許請求されていようとなかろうと情況が許せばそれらの塩および溶媒和物を包含する。明らかにするために、情況が許す特定の実例を本明細書中で表示する場合もあるが、これらの実例は単なる例示であり、情況が許す他の実例を除外することを意図していない。上記で使用されたように、本明細書全体を通して、次の用語は特に断りがなければ次の意味を有する;患者にはヒトおよび他の哺乳動物が含まれる。酸生物学的等価体acidbioisostereはカルボキシ基に対して幅広い同様の生物学的性質を生じさせる化学的および物理的類似点を有する基を意味するLipinskiの薬学設計における生物学的等価体、医化学年報、21、第283頁;Zhaoの薬物設計における主要化合物の生物学的等価体置換および開発、HuaxueTongbao,第34~38頁;Grahamの薬物設計に応用される理論研究:生物学的等価体の最初の電子分布、Theochem、343、第105~109頁。適当な酸生物学的等価体の例は-C-NHOH、-C-CH2OH、-C-CH2SH、-C-NH-CN、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、N-メトキシカルバモイル、3-ヒドロキシ-3-シクロブテン-12-ジオン、35-ジオキソ-124-オキサジアゾリジニルまたは複素環式フェノール、例えば3-ヒドロキシイソキサゾリルおよび3-ヒドロキシ-1-メチルピラゾリルである。アシルはH-CO-またはアルキル-CO-基ここで、アルキル基は下記で定義される通りであるを意味する。アシルアミノはアシル-NH-基ここで、アシルは上記で定義された通りであるである。アルケニルは炭素一炭素二重結合を含有し、炭素鎖に約2~約15個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は炭素鎖に2~約12個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に2~約6個の炭素原子例えば2~4個の炭素原子を有する。本明細書全体を通して使用される分枝状はメチル、エチルまたはプロピルのような1個以上の低級アルキル基が直鎖状炭素鎖、ここでは直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルは約2~約4個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭素鎖を意味する。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、n-ブテニル、i-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンンテニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニルおよびデセニルである。アルケニルオキシはアルケニル-O-基ここで、アルケニルは上記で定義された通りであるである。アルケニルオキシ基の例にはアリルオキシがある。アルコキシはアルキル-O-基ここで、アルキル基は下記で定義される通りであるを意味する。アルコキシ基の例はジフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシである。アルコキシカルボニルはアルキル-O-CO-基ここで、アルキル基は下記で定義される通りであるを意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシ-およびエトキシカルボニルである。アルキルは特に断りがなければ、炭素鎖に約1~約15個の炭素原子を有し、場合により1個以上のハロゲン原子により置換される直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。特にアルキル基は1~約6個の炭素原子を有する。基として、あるいは低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニル基の一部としての低級アルキルは特に断りがなければ、炭素鎖に1~約4個の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例はメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびドデシルである。1個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されたアルキル基の例にはトリフルオロメチルがある。アルキレンは直鎖状または分枝状アルキル基ここで、アルキル基は上記で定義された通りであるから誘導される二価の脂肪族基を意味する。アルキレン基の例はメチレン、エチレンおよびトリメチレンである。アルキレンジオキシは-O-アルキレン-O-基ここで、アルキレンは上記で定義された通りであるを意味する。アルキレンジオキシ基の例はメチレンジオキシおよびエチレンジオキシである。アルキルスルフィニルはアルキル-SO-基ここで、アルキル基は前記の通りであるを意味する。好ましいアルキルスルフィニル基はアルキル基がC14アルキルであるものである。アルキルスルホニルはアルキル-SO2-基ここで、アルキル基は前記の通りであるを意味する。好ましいアルキルスルホニル基はアルキル基がC14アルキルであるものである。アルキルスルホニルカルバモイルはアルキル-SO2-NH-C-基ここで、アルキル基は前記の通りであるを意味する。好ましいアルキルスルホニルカルバモイル基はアルキル基がC14アルキルであるものである。アルキルチオはアルキル-S-基ここで、アルキル基は前記の通りであるを意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオである。アルキニルは炭素一炭素三重結合を含有し、炭素鎖に約2~約15個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は炭素鎖に2~約12個の炭素原子を有し、より好ましくは炭素鎖に2~約6個の炭素原子例えば2~4個の炭素原子を有する。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル、n-ブチニル、i-ブチニル、3-メチルブタ-2-イニルおよびn-ペンチニルである。アロイルはアリール-CO-基ここで、アリール基は下記で定義される通りであるを意味する。アロイル基の例はベンゾイル、1-および2-ナフトイルである。アロイルアミノはアロイル-NH-基ここで、アロイルは上記で定義された通りであるである。基または基の一部としてのアリールはi約6~約14個の炭素原子の場合により置換される単環式または多環式芳香族炭素環部分、例えばフェニルまたはナフチル;あるいはiiアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の場合により置換される多環式芳香族炭素環部分、例えばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環を意味する。特に断りがなければ、アリール基は1個またはそれ以上の同一または異なるアリール基置換基で置換され、そのアリール基置換基は例えばアシル、アシルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アロイル、アロイルアミノ、アリール、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルチオ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、カルボキシまたは酸生物学的等価体、シアノ、ハロ、ヘテロアロイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアロイルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、-NY3Y4、-CONY3Y4、-SO2NY3Y4、NY3-Cアルキル、-NY3SO2アルキル、あるいは場合によりアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、または-NY3Y4で置換されるアルキルである。アリールアルキルはアリール-アルキル-基ここで、アリールおよびアルキル部分は前記の通りであるを意味する。好ましいアリールアルキル基はC14アルキル部分を含有する。アリールアルキル基の例はベンジル、2-フェネチルおよびナフタレンメチルである。アリールアルキルオキシはアリールアルキル-O-基ここで、アリールアルキル基は前記の通りであるを意味する。アリールアルキルオキシ基の例はベンジルオキシおよび1-または2-ナフタレンメトキシである。アリールアルキルオキシカルボニルはアリールアルキル-O-CO-基ここで、アリールアルキル基は前記の通りであるを意味する。アリールアルキルオキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルである。アリールアルキルチオはアリールアルキル-S-基ここで、アリールアルキル基は前記の通りであるを意味する。アリールアルキルチオ基の例はベンジルチオである。アリールオキシはアリール-O-基ここで、アリール基は前記の通りであるを意味する。アリールオキシ基の例はそれぞれ場合により置換されるフェノキシおよびナフトキシである。アリールオキシカルボニルはアリール-O-C-基ここで、アリール基は前記の通りであるを意味する。アリールオキシカルボニル基の例はフェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。アリールスルフィニルはアリール-SO-基ここで、アリール基は前記の通りであるを意味する。アリールスルホニルはアリール-SO2-基ここで、アリール基は前記の通りであるを意味する。アリールスルホニルカルバモイルはアリール-SO2-NH-C-R7、-C-OR7または-SO2R7であるから選択されるヘテロ原子含有基を含有し;またii別のアリール例えばフェニル、ヘテロアリール例えばピリジル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環と縮合して二環式または三環式環系を形成する3~8員の単環式シクロアルキル環系を意味する。環状アミンの例はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、インドリン、ピルインドリン、テトラヒドロキノリンなどである。シクロアルケニルは少なくとも1個の炭素一炭素二重結合を含有し、約3~約10個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。単環式シクロアルケニル環の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルである。シクロアルキルは約3~約10個の炭素原子からなり、場合によりオキソにより置換される単環式または二環式飽和環系を意味する。単環式シクロアルキル環の例はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのようなC38シクロアルキル環である。シクロアルキルアルキルはシクロアルキル-アルキル-基ここで、シクロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りであるを意味する。単環式シクロアルキルアルキル基の例はシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルである。ハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましくはフルオロおよびクロロである。ヘテロアロイルはヘテロアリール-C-基ここで、ヘテロアリール基は下記で定義される通りであるを意味する。ヘテロアロイル基の例はピリジルカルボニルである。ヘテロアロイルアミノはヘテロアロイル-NH-基ここで、ヘテロアロイル部分は上記で定義された通りであるを意味する。基または基の一部としてのヘテロアリールはi約5~約10個の環構成員からなり、1個またはそれ以上の環構成員が炭素以外の原子、例えば窒素、酸素または硫黄である場合により置換される単環式または多環式芳香族有機部分このような基の例は特に断りがなければ、場合により上記で定義されたような1個以上のアリール基置換基により置換されるベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニリル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、134-チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基である;iiヘテロアリールおよびシクロアルキルまたはシクロアルケニル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の場合により置換される多環式ヘテロ炭素環部分このような基の例は特に断りがなければ、場合により上記で定義されたような1個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されるピルインダニル基であるを意味する。場合により存在する置換基には特に断りがなければ、上記で定義されたような1個またはそれ以上のアリール基置換基が含まれる。ヘテロアリールアルキルはヘテロアリール-アルキル-基ここで、ヘテロアリールおよびアルキル部分は前記の通りであるを意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基はC14アルキル部分を含有する。ヘテロアリールアルキル基の例はピリジルメチルである。ヘテロアリールアルキルオキシはヘテロアリールアルキル-O-基ここで、ヘテロアリールアルキル基は前記の通りであるを意味する。ヘテロアリールアルキルオキシ基の例は場合により置換されるピリジルメトキシである。ヘテロアリールオキシはヘテロアリール-O-基ここで、ヘテロアリール基は前記の通りであるを意味する。ヘテロアリールオキシ基の例は場合により置換されるピリジルオキシである。ヘテロアリールスルホニルカルバモイルはヘテロアリール-SO2-NH-C-基ここで、ヘテロアリール基は前記の通りである意味する。ヘテロシクロアルキルはiO、SおよびNY7から選択される1個以上のヘテロ原子またはヘテロ原子を含有する基を含有し、場合によりオキソにより置換される約3~7個の環構成員のシクロアルキル基;iiそれぞれ場合により1個またはそれ以上のアリール基置換基により置換されるアリールまたはヘテロアリール環およびヘテロシクロアルキル基が互いに縮合して環構造を形成する部分的に飽和の多環式ヘテロ炭素環部分このような基の例はクロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルおよびピルインドリニル基であるを意味する。ヘテロシクロアルキルアルキルはヘテロシクロアルキル-アルキル-基ここで、ヘテロシクロアルキルおよびアルキル部分は前記の通りであるを意味する。プロドラッグは生体内で代謝作用例えば加水分解により式Iの化合物そのN-オキシドを含むに変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含有する式Iの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。別法として、カルボキシ基を含有する式Iの化合物のエステルは生体内で加水分解により親分子に変換可能である。ヒドロキシ基を含有する式Iの化合物の適当なエステルは例えばアセテート、シノレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート、ゲンチゼート、イセチオネート、ジ-P-トルオイルタルトレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、P-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。カルボキシ基を含有する式Iの化合物の適当なエステルは例えばFJLeinweberのDrugMetabRes18第379頁1987年に記載されているものである。-L′-Y部分にカルボキシ基およびヒドロキシ基の両方を含有する式Iの化合物の適当なエステルにはこのカルボキシおよびヒドロキシ基から水が失われて生成したラクトンがある。このようなラクトンの例はカプロラクトンおよびブチロラクトンである。ヒドロキシ基を含有する式Iの化合物の特に有用なクラスのエステルはBundgaardらのJMedChem32第2503~2507頁1989年に記載のものから選択される酸部分から生成し、置換アミノメチル-ベンゾエート、例えば2つのアルキル基が一緒に結合し、そして/または酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断されるジアルキルアミノ-メチルベンゾエート、さらに詳しくはモルホリノ-メチルベンゾエート、例えば3-または4-モルホリノメチル-ベンゾエート、および4-アルキルピペラジン-1-イルベンゾエート、例えば3-または4-4-アルキルピペラジン-1-イルベンゾエートを含む。本発明の化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、塩基付加塩が生成し、これは使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は本質的に遊離酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基は好ましくは遊離酸と化合させると薬学的に許容しうる塩、すなわちそのカチオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がカチオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。本発明の範囲内でアルカリおよびアルカリ土類金属から誘導されるものを含む薬学的に許容しうる塩には次の塩基;水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、NN′-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチルアミンメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものがある。幾つかの本発明の化合物は塩基性であり、このような化合物は遊離塩基の形態またはその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は使用するのにより好都合な形態であり、実際、この塩形態の使用は本質的に遊離塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を製造するために使用することができる酸は好ましくは遊離塩基と化合させると薬学的に許容しうる塩、すなわちそのアニオンが塩の投与量において患者に対して非毒性であり、遊離塩基に固有の有益な阻害効果がアニオンに帰する副作用により損なわれない塩を生成するものである。この塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、すべての酸付加塩は特定の塩そのものが単に中間体生成物として必要な場合でも、例えば塩が精製や確認のためにだけ生成する場合、またはイオン交換法により薬学的に許容しうる塩を製造するための中間体として使用される場合に遊離塩基源として有用である。本発明の範囲内の薬学的に許容しうる塩には鉱酸および有機酸から誘導されるものがあり、ハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酒塩、メタン-スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。本発明の化合物の塩は活性化合物として有用なだけでなく、例えば塩と親化合物、副生成物および/または出発物質の溶解度の違いを利用して当業者に知られている方法により本化合物を精製するのに有用である。上記式Iに関して、好ましい特定の基は次の通りである:R1は特に場合により置換されるヘテロアリール、とりわけ場合により置換されるアザヘテロアリールである。場合により置換されるアザヘテロアリールの例はインドリル、フラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、テトラヒドロインドリジニルおよびインダゾリニルである。場合により存在する置換基にはアルキレンジオキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アリール、カルボキシまたは酸生物等価体、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、R4、-C-R4、-C-NY1Y2、-NY1Y2および-OR4から選択される1個またはそれ以上の基が含まれる。より好ましくは、R1は場合により置換されるインドリル、場合により置換されるインドリジニル、または場合により置換されるピロリルであり、とりわけ場合により置換されるインドール-3-イル、インドリジン-1-イルまたは場合により置換されるピロール-3-イルである。さらに、R1は特に場合により置換されるアリール、とりわけ場合により置換されるフェニルである。場合により存在する置換基にはアルキレンジオキシ、ハロ、R4、-NY1Y2および-OR4から選択される1個またはそれ以上の基が含まれる。さらに好ましくはR1は4-置換フェニル、とりわけ4-t-ブチルフェニルである。R2は特に水素である。さらに、R2は特にハロである。さらに、R2は特に場合によりカルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、テトラゾリルまたは-CONY3Y4により置換される低級アルキルである。さらに、R2は特に低級アルケニルである。R3は特に水素である。さらに、R3は特に場合により置換されるアリール、とりわけ場合により置換されるフェニルである。さらに、R3は特に低級アルキル例えばメチルである。X1は特にNである。さらに、X1は特にCHである。さらに、X1は特にC-低級アルコキシ、とりわけC-OCH3である。さらに、X1は特にC-アリール、とりわけC-フェニルである。さらに、X1は特にC-ハロ、とりわけC-Clである。さらに、X1は特にC-CNである。本発明はここで挙げた特定の好ましい基の適当な組合せのすべてを包含することは理解されよう。特に好ましい本発明の化合物群は式[式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり;R9は水素、R4、アルケニルまたはヘテロシクロアルキルであり;R10はアルケニルオキシ、カルボキシまたは酸生物学的等価体、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、R4、-C-R4、-C-C-R7、-Nの化合物が好ましい。R9が:水素;C14アルキル[例えば-CH3];ヒドロキシにより置換されるC14アルキル[例えば-CH2OH、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CH2OH];-NC-R7により置換されるC14アルキル[例えば-CH2CH2CH2NHCCH3];-C-NY1Y2により置換されるC14アルキル[例えばまたはヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル[例えばである式Iaの化合物が好ましい。R9が水素または-CH3である式の化合物が特に好ましい。R10が:ヒドロキシ;R4がアルキルである-OR4[例えば-OCH3];R4が1個以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである-OR4[例えば-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCHCH2OH、-OCH2CHCH3、-OCHCH2OHまたは-OCH2CHCH2OH];R4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである-OR4[例えば-OCHCH2OCH3];R4が1個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである-OR4[例えば-OCH2CO2H、-OCHCO2HまたはR4が-C-NY1Y2により置換されるシクロアルキルである-OR4[例えば-N-C-R7[例えば-NHCCH3];-CONY1Y2[例えば-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2、-CONHCH2CH2OH、CONHC2CH2OH、-CONHCH2CH2OCH3、-CONHCH2CH2CO2H、-CONHCH2CH2CONH2またはカルボキシカルボキシにより置換されるアルキル[例えば-CH2CH2CO2Hヘテロアリール[例えばまたはピリジル];R4がアルキルである-C-R4[例えば-C-CH3]である式の化合物が好ましい。R10が-OCH3、である式の化合物が特に好ましい。pが1である場合、R10は好ましくはインドリル環の5位に結合する。pが2である場合、R10基は好ましくはインドリル環の5および6位に結合する。好ましい本発明の化合物群は式[式中、R2は水素であり;R3は水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はCH、C-低級アルコキシ[特にC-OCH3]、C-アリール[特にC-フェニル]、C-ハロ[特にC-Cl]またはC-CNであり;R9はi水素、iiC14アルキル[例えば-CH3]、iiiヒドロキシにより置換されるC14アルキル[例えば-CH2OH、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CH2OH]、iv-NC-R7により置換されるC14アルキル[例えば-CH2CH2CH2NHCCH3]、v-C-NY1Y2により置換されるC14アルキル[例えばまたはviヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル[例えばであり;R10はiヒドロキシ、iiR4がアルキルである-OR4[例えば-OCH3]、iiiR4が1個以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである-OR4例えば-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CHCH2OH、-OCH2CHCH3、-OCHCH2OHまたはivR4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである-OR4例えば-OCHCH2OCH3]、vR4が1個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである-OR4[例えば-OCH2CO2H、-OCHCO2HまたはviR4が-C-NY1Y2により置換されるシクロアルキルである-OR4[例えばvii-N-C-R7[例えば-NHCCH3];viii-CONY1Y2[例えば-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2、-CONHCH2CH2OH、-CONHC2CH2OH、-CONHCH2CH2OCH3、-CONHCH2CH2CO2H、-CONHCH2CH2CONH2またはixカルボキシ、xカルボキシにより置換されるアルキル[例えば-CH2CH2CO2H]、xiヘテロアリール[例えばまたはピリジル]、xiiR4がアルキルである-C-R4[例えば-C-CH3]またはxiiテトラゾリルまたはN-メチルテトラゾリルであり;pが1である場合、R10基はインドリル環の5位に結合し、そしてpが2である場合、R10基はインドリル環の5および6位に結合する]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。さらに好ましい本発明の化合物群は式Ia[式中、R2は水素であり;R3は水素または低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はNであり;R9はi水素、iiC14アルキル[例えば-CH3]、iiiヒドロキシにより置換されるC14アルキル[例えば-CH2OH、-CH2CH2OHまたは-CH2CH2CH2OH]、iv-NC-R7により置換されるC14アルキル[例えば-CH2CH2CH2NHCCH3]、v-C-NY1Y2により置換されるC14アルキル[例えばまたはviヒドロキシにより置換されるシクロアルキルアルキル[例えばであり;R10はiヒドロキシ、iiR4がアルキルである-OR4[例えば-OCH3]、iiiR4が1個またはそれ以上のヒドロキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルアルキルである-OR4[例えば-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CHCH2OH、-OCH2CHCH3、-OCHCH2OHまたはivR4が1個またはそれ以上のアルコキシ基により置換されるアルキルである-OR4[例えば-OCHCH2OCH3]、vR4が1個またはそれ以上のカルボキシ基により置換されるアルキルまたはシクロアルキルである-OR4[例えば-OCH2CO2H、-OCHCO2HまたはviR4が-C-NY1Y2により置換されるシクロアルキルである-OR4[例えばvii-N-C-R7[例えば-NHCCH3];2、-CONHCH2CH2OH、-CONHC2CH2OH、-CONHCH2CH2OCH3、-CONHCH2CH2CO2H、-CONHCH2CH2CONH2またはixカルボキシ、xカルボキシにより置換されるアルキル[例えば-CH2CH2CO2H]、xiヘテロアリール[例えばまたはピリジル]、xiiR4がアルキルである-C-R4[例えば-C-CH3]またはxiiテトラゾリルまたはN-メチルテトラゾリルであり;pが1である場合、R10基はインドリル環の5位に結合し、そしてpが2である場合、R10基はインドリル環の5および6位に結合する]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。他の特定の本発明の化合物群は式Ib[式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは前記で定義された通りである]の化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式Ibの化合物の溶媒和物例えば水和物およびそれらのプロドラッグである。R2が水素である式Ibの化合物が好ましい。R3が水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素である式Ibの化合物が好ましい。X1がCH、C-低級アルコキシ例えばC-OCH3、C-アリール例えばC-フェニル、C-ハロ例えばC-Cl、C-CNまたはNである式Ibの化合物が好ましい。R9が水素である式Ibの化合物が好ましい。R9がC14アルキル[例えば-CH3]である式Ibの化合物もまた好ましい。pが0である式Ibの化合物が好ましい。好ましい本発明の化合物群は式Ib[式中、R2は水素であり;R3は水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はCH、C-低級アルコキシ[特にC-OCH3]、C-アリール[特にC-フェニル]、C-ハロ[特にC-Cl]またはC-CNであり;R9は水素またはC14アルキル[例えば-CH3]であり;pは0である]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。さらに、好ましい本発明の化合物群は式Ib[式中、R2は水素であり;R3は水素または低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はNであり;R9は水素またはC14アルキル[例えば-CH3]であり;pは0である]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。他の特定の本発明の化合物群は式Ic[式中、R2、R3、R9、R10、X1およびpは前記で定義された通りである]の化合物およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式Icの化合物の溶媒和物例えば水和物およびそれらのプロドラッグである。R2が水素である式Icの化合物が好ましい。R3が水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素である式Icの化合物が好ましい。X1がCH、C-低級アルコキシ例えばC-OCH3、C-アリール例えばC-フェニル、C-ハロ例えばC-Cl、C-CNまたはNである式Icの化合物が好ましい。R9がC14アルキル[例えば-CH3]である式Icの化合物もまた好ましい。pが1である式Icの化合物が好ましい。R10がアリール[例えばフェニル]である式Icの化合物が好ましい。R10は好ましくはピロール環の4位に結合する。好ましい本発明の化合物群は式Ic[式中、R2は水素であり;R3は水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はCH、C-低級アルコキシ[特にC-OCH3]、C-アリール[特にC-フェニル]、C-ハロ[特にC-Cl]またはC-CNであり;R9はC14アルキル例えば-CH3]であり;pは1であり;R10はアリール[例えばフェニル]であり、そしてR10はピロール環の4位に結合する]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。R3は水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はCH、C-低級アルコキシ[特にC-OCH3]、C-アリール[特にC-フェニル]、C-ハロ[特にC-Cl]またはC-CNである。さらに、好ましい本発明の化合物群は式Ic[式中、R2は水素であり;R3は水素であり;X1はNであり;R9はC14アルキル[例えば-CH3]であり;pは1であり;R10はアリール[例えばフェニル]であり、そしてR10はピロール環の4位に結合する]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。他の特定の本発明の化合物群は式Id式中、R2、R3、R10、X1およびpは前記で定義された通りであるの化合物およびそれらのプロドラッグおよび薬学的に許容しうる塩、並びに式Idの化合物の溶媒和物例えば水和物およびそれらのプロドラッグである。R2が水素、低級アルキル例えばメチル、-CONY3Y4により置換される低級アルキル例えば-CH2CH2CONH2または-CH2CH2CONHCH3、カルボキシにより置換される低級アルキル例えば-CH2CH2CO2H、テトラゾリルにより置換される低級アルキル例えばまたはヒドロキシにより置換される低級アルキル[例えば-CH2CH2CH2OH]である式Idの化合物が好ましい。R3が水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素である式Idの化合物が好ましい。X1がCH、C-低級アルコキシ例えばC-OCH3、C-アリール例えばC-フェニル、C-ハロ例えばC-Cl、C-CNまたはNである式Idの化合物が好ましい。pが1である式Idの化合物が好ましい。R10がアルキル[例えばt-ブチル]である式Idの化合物が好ましい。R10は好ましくは4位に結合する。好ましい本発明の化合物群は式Id[式中、R2は水素、低級アルキル例えばメチル、-CONY3Y4により置換される低級アルキル例えば-CH2CH2CONH2または-CH2CH2CONHCH3、カルボキシにより置換される低級アルキル例えば-CH2CH2CO2H、テトラゾリルにより置換される低級アルキル例えばまたはヒドロキシにより置換される低級アルキル[例えば-CH2CH2CH2OH]であり;R3は水素、場合により置換されるアリール例えばフェニルまたは低級アルキル例えばメチル、特に水素であり;X1はCH、C-低級アルコキシ[特にC-OCH3]、C-アリール[特にC-フェニル]、C-ハロ[特にC-Cl]またはC-CNであり;pは1であり;R10はアルキル[例えばt-ブチル]であり、そしてR10は4位に結合する]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。さらに、好ましい本発明の化合物群は式Id[式中、R2は水素、低級アルキル例えばメチル、-CONY3Y4により置換される低級アルキル例えば-CH2CH2CONH2または-CH2CH2CONHCH3、カルボキシにより置換される低級アルキル例えば-CH2CH2CO2H、テトラゾリルにより置換される低級アルキル例えばまたはヒドロキシにより置換される低級アルキル[例えば-CH2CH2CH2OH]であり;R3は水素であり;X1はNであり;pは1であり;R10はアルキル[例えばt-ブチル]であり、そしてR10は4位に結合する]の化合物および相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ;並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物例えば水和物およびそれらのN-オキシドおよびプロドラッグである。特定の本発明の式Iaの化合物は表1に示したアザインドールフラグメントA1~A28の1つの炭素原子Cを表2に示したフラグメントB1~B19の1つの5員環の炭素原子Cと結合させることにより、また表2に示したフラグメントB1~B19の1つのフェニル環の炭素原子Cを表3に示したフラグメントC1~C19の1つの酸素原子Oと結合させることにより生成する化合物から選択される。特定の本発明の式Iaの化合物はまた、表1に示したアザインドールフラグメントA1~A28の1つの炭素原子Cを表2に示したフラグメントB1~B19の1つの5員環の炭素原子Cと結合させることにより、また表2に示したフラグメントB1~B19の1つのフェニル環の炭素原子Cを表3に示したフラグメントC20~C44の1つの炭素原子Cと結合させることにより生成する化合物から選択される。特定の本発明の式Iaの化合物はまた、表1に示したアザインドールフラグメントA1~A28の1つの炭素原子Cを表2に示したフラグメントB1~B19の1つの5員環の炭素原子Cと結合させることにより、また表2に示したフラグメントB1~B19の1つのフェニル環の炭素原子Cを表3に示したフラグメントC45の窒素原子Nまたは水素原子H、フラグメントC46と結合させることにより生成する化合物から選択される。特定の本発明の式Ibの化合物は表1に示したアザインドールフラグメントA1~A28の1つの炭素原子Cを表2に示したインドリジンフラグメントB20またはB21の1つの5員環の炭素原子Cと結合させることにより、また表2に示したインドリジンフラグメントB20またはB21の1つの6員環の炭素原子Cを表3に示したiフラグメントC1~C19の1つの酸素原子O、iiフラグメントC20~C42の1つの炭素原子C、iiiフラグメントC45の窒素原子Nまたは水素原子H、フラグメントC46と結合させることにより生成する化合物から選択される。特定の本発明の式Ibの化合物はまた、表1に示したアザインドールフラグメントA1~A28の1つの炭素原子Cを表2に示したインドリジンフラグメントB22の炭素原子Cと結合させることにより生成する化合物から選択される。特定の本発明の式Icの化合物は表1に示したアザインドールフラグメントA1~A28の1つの炭素原子Cを表2に示したピロールフラグメントB23~B32の1つの炭素原子Cと結合させることにより生成する化合物から選択される。特定の本発明の式Idの化合物は表1に示したアザインドールフラグメントA29~A41の1つの炭素原子Cを表2に示したフラグメントB33~B44の1つの炭素原子Cと結合させることにより生成する化合物から選択される。特に好ましい例のフラグメントA、BおよびCを下記に示す:したがって、例えば上記のリストでA1-B1-C1と表示された化合物は表1のA1および表2のB1および表3のC1からなる組合せ、すなわち式下記の実施例1aの生成物である。特定の本発明の化合物は65メトキシ1メチル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン7イソプロピル6フェニル5Hピロロ23bピラジン21Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン2キノリン3イソキノリン61メチル1Hインドール5イル5Hピロロ23bピラジン62メチル5Hピロロ23bピラジン3メチル65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン6インドリジン1イル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン6フラン3イル5Hピロロ23bピラジンジメチル4フェニルアミン67メチル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン67メチル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン67メチル5Hピロロ23bピラジン64エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン6イミダゾール5イル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン764tブチルフェニル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン61メチル5フェニル1Hピラゾール3イル5Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン33インドール1イルプロパン1オール35メトキシ3インドール1イルプロパン1オール23インドール1イルエタノール25メトキシ3インドール1イルエタノール33インドール1イルプロピルアミン35メトキシ3インドール1イルプロピルアミンN33インドール1イルプロピルアセトアミド611Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン611Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン613プロピル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン1メチル31Hインドール5オール65Hピロロ23bピラジン3ベンズアルデヒド4ベンズアルデヒド3フェニルメタノール4フェニルメタノール65Hピロロ23bピラジン25メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノン5メトキシ3インドール1イル酢酸4メトキシ21Hピロロ23bピリジン4メトキシ21Hピロロ23bピリジン4クロロ21Hピロロ23bピリジン5フェニル21Hピロロ23bピリジン25メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノン11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸アミド11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸メチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸メチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸ビスアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド1メチル31Hインドール6カルボン酸アミド1メチル31Hインドール6カルボン酸アミド1メチル31Hインドール6カルボン酸アミド1メチル31Hインドール6カルボン酸アミド1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド365Hピロロ23bピラジン7イルNメチルプロピオンアミド365Hピロロ23bピラジン7イルNNジメチルプロピオンアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸2メトキシエチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸2チエン2イルエチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸2フルオロエチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸2カルボエトキシエチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸カルボメトキシメチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸2ヒドロキシエチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸メチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸ジメチルアミド1メチル31Hインドール5イルモルホリン4イルケトン4ヒドロキシ11メチル31Hインドール5イルカルボニルピペリジン31メチル31Hインドール5イルカルボニルアミノプロピオン酸メチルアミド1メチル31Hインドール5カルボン酸3ヒドロキシプロピルアミド364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メチルアミド365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メチルアミド364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオンアミド365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオンアミド365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メチルアミド1メチル31Hインドール5イルオキシ酢酸21メチル31Hインドール5イルオキシプロピオン酸11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸1メチル31Hインドール5カルボン酸1メチル31Hインドール5オール11311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸1メチル31Hインドール6カルボン酸31メチル31Hインドール5イルプロピオン酸1メチル31Hインドール5カルボン酸2メトキシ5フェノキシ酢酸32ジメチルアミノ5フェニルプロピオン酸21メチル31Hインドール5イルオキシエタノール21メチル31Hインドール5イルオキシプロパン1オール11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルメタノール2エタノール31メチル31Hインドール5イルカルボニルアミノプロピオン酸22メトキシ5フェノキシエタノール32ジメチルアミノ5フェニルプロパン1オール364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロパノール25メトキシ1メチル1Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン12ジオール31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン1オール31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン2オール21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン11メチル31Hインドール5イルエタノン21Hピロロ23bピリジン251メチル1Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン36メトキシ1メチル31Hインドール5イルオキシプロパン12ジオール6メトキシ1メチル31Hインドール5オール24フェニル1Hピロロ23bピリジン251メチル1Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジン21Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル4クロロ21Hピロロ23bピリジン1メチル31Hインドール5イルアミンN1メチル31Hインドール5イルメタンスルホンアミドN1メチル31Hインドール5イルアセトアミド153インドール1イルシクロブチルメタノール11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルメタノール265Hピロロ23bピラジン7イルエチル2Hテトラゾール365Hピロロ23bピラジン7イル2Hプロピオニトリル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオンアミド365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸365Hピロロ23bピラジン7イルプロパン1オール2メトキシ5フェノキシ酢酸エチルエステル2メトキシ5フェノール3フルオロ21Hピロロ23bピリジン365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸エチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオネート21Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル65Hピロロ23bピラジン65Hピロロ23bピラジン35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアミンN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアセトアミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルシクロプロピルカルボン酸アミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルブチルアミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルメトキシアセトアミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルチエン2イルカルボン酸アミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルN′プロピル尿素N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルN′カルボエトキシメチル尿素N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルN′N′ジエチル尿素N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルメタンスルホンアミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルチエン2イルスルホンアミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルジメチルイソキサゾール4イルスルホンアミドN35Hピロロ23bピラジン7イルプロピル1メチルイミダゾール4イルスルホンアミドおよび相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物およびそれらのNオキシドおよびプロドラッグである。好ましい本発明の化合物は65Hピロロ23bピラジン11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸アミド21Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルメタノールおよび相当するN-オキシド、およびそれらのプロドラッグ並びにこのような化合物の薬学的に許容しうる塩および溶媒和物およびそれらのNオキシドおよびプロドラッグである。本発明の化合物は有用な薬理活性を示すため、医薬組成物中に含まれ、特定の病気にかかっている患者の治療において使用される。したがって、別の見地において、本発明は治療に使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。本発明の範囲内の化合物は文献に記載の、また下記の試験管内での方法に記載の試験においてキナーゼの触媒活性をブロックし、その試験結果はヒトおよび他の哺乳動物での薬理活性と相関関係があると考えられる。したがって、他の態様において、本発明はプロテインキナーゼ阻害剤例えばSyk、FAK、KDRまたはオーロラ2の投与により改善することができる症状の患者の治療において使用される本発明の化合物および本発明の化合物を含有する組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は炎症性疾患、例えば喘息;炎症性皮膚疾患例え乾せん、疱疹状皮膚炎、湿疹、壊死性および皮膚脈管炎、水泡性疾患;アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎;関節の炎症、例えば関節炎、リウマチ性関節炎および他の関節炎の症状、例えばリウマチ様脊推炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾せん性関節炎および骨関節炎の治療において有用である。本化合物はまた、慢性の閉塞性肺疾患COPD、急性滑膜炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、大腸炎、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、心血管疾患、多発性硬化症、再発狭搾症、B細胞ルンパ腫、全身紅斑性狼瘡、対宿主移植片反応および他の移植に伴う拒絶反応、ガンおよび腫瘍例えば結腸、直腸、前立腺、胸部、甲状腺、結腸および肺ガンおよび炎症性腸疾患の治療において有用である。さらに、本化合物は腫瘍の抗血管形成剤として有用である。本発明の治療法の特定の態様は喘息の治療である。本発明の治療法の他の特定の態様は乾せんの治療である。本発明の治療法の他の特定の態様は関節の炎症の治療である。本発明の治療法の他の特定の態様は炎症性腸疾患の治療である。本発明の治療法の特定の態様はガンおよび腫瘍の治療である。本発明の別の特徴によれば、プロテインキナーゼ阻害剤例えばSyk、FAK、KDRまたはオーロラ2の投与により改善することができる症状、例えば前記の症状のヒトまたは動物の患者に有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する組成物を投与することからなる前記患者の治療法が提供される。有効量はSyk、FAK、KDRまたはオーロラ2のようなプロテインキナーゼの触媒活性を阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ここで、治療は確立した症状の治療だけでなく予防的治療もまた包含する。本発明はまた、その範囲内に少なくとも1種の本発明の化合物を薬学的に許容しうる担体または賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を包含する。本発明の化合物は適当な手段で投与することができる。実際上、本発明の化合物は一般に非経口的に、局所的に、経腸的に、経口的に、または吸入により、特に経口ルートにより投与することができる。本発明の組成物は1種以上の薬学的に許容しうる補助剤または賦形剤を使用して慣用の方法により製造することができる。補助剤はとりわけ希釈剤、無菌の水性媒質および種々の非毒性有機溶媒である。本組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末、水性液剤または懸濁剤、注射用液剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で存在し、薬学的に許容しうる製剤を得るために甘味剤、芳香剤、着色剤または安定剤から選択される1種以上の物質を含有することができる。ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は一般に活性化合物の溶解度および化学的性質、投与方法および製薬実務で行われている慣例に従って決定される。例えば、錠剤を製造するのにラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよび崩壊剤、例えばスターチ、アルギン酸および特定のケイ酸塩複合体のような賦形剤をステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤と組み合わせて使用することができる。カプセル剤を製造する場合、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁剤を製造する場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルムまたはその混合物のような希釈剤もまた使用することができる。非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、落花生油またはオリーブ油、あるいは水およびプロピレングリコールのような水性-有機溶液、オレイン酸エチルのような注射用有機エステル中における本発明の生成物の乳濁液、懸濁液または溶液、並びに薬学的に許容しうる塩の滅菌水溶液が使用される。本発明の生成物の塩の溶液は特に筋肉内または皮下注射による投与において有用である。純粋な蒸留水中における塩の溶液からなる水溶液もまた、静脈内投与に使用することができるが、これらの溶液のpHは適当に調整され、また溶液は適切に緩衝剤で処理され、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線またはマイクロろ過により滅菌される。局所投与の場合、本発明の化合物を含有する水またはアルコールを基剤とするゲル剤、クリーム剤または軟膏剤を使用することができる。本発明の化合物はまた、経皮バリヤーを通して化合物の持続した放出を可能にするパッチ剤で使用するゲルまたはマトリックス基剤に含ませることができる。吸入投与の場合、本発明の化合物は噴霧器で使用される適当な担体または懸濁液や溶液のエアゾール剤中に溶解または懸濁することができ、あるいは乾燥粉末吸入噐で使用される適当な固体状担体上に吸収または吸着させることができる。経腸投与用固体組成物には少なくとも1種の本発明の化合物を含有し、既知方法に従って製剤化される座剤がある。本発明の組成物中における活性成分の百分率は変動し、適当な投与量となるような割合を構成する必要がある。明らかに、幾つかの単位投与形態をほぼ同時に投与することができる。使用される投与量は医者により決定され、所望の治療効果、投与経路、治療期間および患者の症状に依存する。成人では、その投与量は一般に吸入の場合は1日あたり約0001~約50、好ましくは約0001~約5mg/kg体重であり、経口投与の場合は1日あたり約001~約100、好ましくは01~70、とりわけ05~10mg/kg体重であり、そして静脈内投与の場合は約0001~約10、好ましくは001~1mg/kg体重である。それぞれの症例において、投与量は治療する患者に特有の要因、例えば年令、体重、全身の健康状態、および薬剤の効能に影響を与える他の特徴に従って決定される。本発明の化合物は所望の治療効果を達成するために必要に応じて頻繁に投与することができる。患者によっては高めまたは低めの投与量にすぐ反応する者もいれば、持続する程度の非常に少ない投与量で十分な者もいる。それぞれの患者の生理的な要求に従って1日あたり1~4回の投与で長期間の治療をする必要のある患者もいる。一般に、活性物質は1日あたり1~4回、経口投与される。もちろん、1日あたり1または2回以下の投与を指示する必要のある患者もいる。本発明の化合物は既知方法の適用または適合により製造することができ、ここで既知方法とは従来から使用されている、または文献記載の方法、例えばRCLarockの総合有機変換、VCH出版社に記載の方法を意味する。下記の方法において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物で所望される場合、反応へのこれらの望ましくない関与を回避するため、これらを保護する必要がある。慣用の保護基は標準法に従って使用することができ、例えばTWGreenおよびPGMWutsの有機化学の保護基、JohnWileySons社を参照。式に記載の方法の適用または適合により、例えば式Hであるの化合物を約-26°C以上の温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような適当な塩基と反応させ得られたアニオンを約-15°C~室温くらいの温度において式R1-CN式中、R1は前記で定義された通りであるのニトリルで処理することにより製造することができる。この方法は特に式の化合物もまた、ChangおよびBagのJOrgChem21第7030~7032頁に記載の方法の適用または適合により、例えば式式中、R1、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり、そしてX2はハロゲン原子、好ましくは沃素、またはトリフレート基であるの化合物を式2式中、R1は前記で定義された通りであるのボロン酸と反応させることにより製造することができる。カップリング反応は好都合には例えば還流温度までの温度において水性ジメチルホルムアミド中、テトラキスパラジウムのような金属錯体触媒および重炭酸ナトリウムの存在下で行なうことができる。本発明の化合物は他の本発明の化合物の相互変換により製造することもできる。したがって、例えばカルボキシ基を含有する式の化合物は相当するエステルの加水分解により製造することができる。加水分解は好都合には周囲温度~還流温度くらいの温度でジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性/有機溶媒混合物の存在下でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムのような塩基を使用してアルカリ加水分解により行なうことができる。エステルの加水分解は約50°C~約80°Cの温度でジオキサンまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒を使用する水性/不活性有機溶媒混合物の存在下で塩酸のような無機酸を使用して酸加水分解により行なうこともできる。他の例として、カルボキシ基を含有する式の化合物は標準反応条件を使用して、例えば室温くらいの温度でトリフルオロ酢酸と反応させて相当するtブチルエステルのtブチル基を酸触媒で除去することにより製造することができる。他の例として、カルボキシ基を含有する式の化合物は相当するベンジルエステルの水素化により製造することができる。反応は好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、還流温度くらいの温度でギ酸アンモニウムおよび炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えばパラジウムの存在下で行なうことができる。別法として、反応は好ましくはメタノールまたはエタノールのような溶媒中、場合により炭素のような不活性担体上に支持された適当な金属触媒、例えば白金またはパラジウムの存在下で行なうことができる。他の相互変換法の例として、-C-NY1Y2基を含有する式の化合物は標準ペプチドカップリング法を使用して、例えば室温でテトラヒドロフラン中、O--1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルアミンの存在下でカップリングすることによりカルボキシ基を含有する式の化合物を式HNY1Y2のアミンとカップリングしてアミド結合を生成して製造することができる。カップリングは室温くらいの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下でカルボキシ基を含有する式の化合物をN-メチレン-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシドと反応させ、次に式HNY1Y2のアミンと反応させることにより行なうこともできる-NH2基を含有する式の化合物の製造に塩化アンモニウムを使用することができる。他の相互変換法の例として、-CH2OH基を含有する式の化合物は-CHOまたは-CO2R7基を含有する相当する式の化合物を還元することにより製造することができる。例えば、還元は好都合には室温~還流温度くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で水素化リチウムアルミニウムと反応させることにより行なうことができる。他の相互変換法の例として、式の化合物は式の化合物を約-78°Cの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下でNフェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し得られたトリフレートを約1気圧の圧力および室温くらいの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当な触媒、13-ビスプロパン、トリエチルアミンおよびメタノールの存在下で一酸化炭素と反応させることにより製造することができる。この方法は特に式の化合物の製造に適している。他の相互変換法の例として、式の化合物は式の化合物を上記のようにしてNフェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し得られたトリフレートを約110~120°Cの温度でトルエンのような不活性溶媒中、ナトリウムtブトキシド、酢酸パラジウム、塩化リチウムおよびR-22′ビス-11′-ビナフチルの存在下でt-ブチルメルカプタンで処理し得られた式の化合物を室温くらいの温度でトルエンのような不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸および酢酸水銀と反応させ、次に硫化水素で処理し得られた式の化合物を室温くらいの温度で酢酸水溶液中の塩素と反応させ得られた式の化合物を式HNY1Y2のアミンと反応させることにより製造することができる。他の相互変換法の例として、式により置換されるアリールまたはヘテロアリールであるの化合物は式の化合物を上記のようにしてNフェニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理し、次に得られたトリフレートを約120~150°Cの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、適当な触媒および水性重炭酸ナトリウムの存在下でアリールボロン酸エステルと反応させることにより製造することができる。他の相互変換法の例として、式の化合物は相当する式の化合物を約0°C~室温くらいの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、三臭化ホウ素のようなルイス酸と反応させることにより製造することができる。他の相互変換法の例として、式の化合物は標準アルキル化条件を使用して相当する式の化合物を式R4-X3の化合物でアルキル化することにより製造することができる。アルキル化は例えば約0°C~約100°Cの温度でジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水素化物のような塩基の存在下で行なうことができる。別法として、式の化合物は相当する式の化合物を室温くらいの温度でトルエンのような不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン、およびジイソプロピルアセチレンジカルボキシレートまたはジメチルアセチレンジカルボキシレートのようなジアルキルアセチレンジカルボキシレートの存在下で適当な式R4-OH式中、R4は前記で定義された通りであるのアルコールと反応させることにより製造することができる。この方法は特に式の化合物の製造に適している。他の相互変換法の例として、式により置換されるアリールまたはヘテロアリールであるの化合物は相当する式により置換されるアリールまたはヘテロアリールであるの化合物をボランと反応させ、次に水酸化ナトリウムの存在下で過酸化水素と反応させることにより製造することができる。この方法は特に式OHおよび-OCH2CH2CH2OHにより置換されるインドリルであるの化合物の製造に適している。他の相互変換法の例として、式により置換されるアリールまたはヘテロアリールであるの化合物は相当する化合物を4メチルモルホリンN-オキシドの存在下で四酸化オスミウムと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には室温くらいの温度でアセトンのような不活性溶媒中で行なうことができる。他の相互変換法の例として、式NY1Y2、-OR6、-C-OR7、-NY1Y2により置換されるアルキルであるの化合物は前記のような標準アルキル化条件を使用して相当する式の化合物を適当な式R9-X4式中、R9はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または-CNY1Y2、-OR7、-C-OR5、-NY1Y2により置換されるアルキルであり、X4はハロゲン原子、好ましくは臭素であるのハロゲン化物でアルキル化することにより製造することができる。他の相互変換法の例として、-N-C-NY3Y4基ここで、R6およびY3は共に水素であり、Y4は前記で定義された通りであるを含有する式の化合物はアミノ基を含有する相当する式の化合物を室温くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で式O=C=NY4のイソシアネートと反応させることにより製造することができる。他の相互変換法の例として、スルホキシド結合を含有する式の化合物は-S-結合を含有する相当する化合物の酸化により製造することができる。例えば、酸化は好ましくは室温付近で、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中、3-クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸と反応させることにより、あるいは約0°C~室温で緩衝剤を加えて約pH5とした水性メタノールのような溶媒中のペルオキソモノ硫酸水素カリウムを使用することにより好都合に行なうことができる。この後者の方法は酸に不安定な基を含有する化合物の場合好ましい。他の相互変換法の例として、スルホン結合を含有する式の化合物は-S-またはスルホキシド結合を含有する相当する化合物の酸化により製造することができる。例えば、酸化は好ましくは室温付近で、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中、3-クロロ過安息香酸のようなペルオキシ酸と反応させることにより好都合に行なうことができる。他の相互変換法の例として、シアノ基を含有する式の化合物は-C-NH2基を含有する相当する式の化合物をトリエチルアミンの存在下で五塩化リンと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には還流温度くらいの温度においてテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行なうことができる。他の相互変換法の例として、テトラゾリル基を含有する式の化合物はシアノ基を含有する相当する式の化合物をアジドトリブチルスズと反応させることにより製造することができる。反応は好都合には還流温度くらいの温度においてトルエンのような不活性溶媒中で行なうことができる。他の相互変換法の例として、式の化合物は相当する式の化合物を臭化メチルマグネシウムと反応させ、次に約0°C~還流温度くらいの温度で1-クロロメチル-4-フルオロ-14-ジアゾニアビシクロ222オクタンビスと反応させることにより製造することができる。本発明の化合物が不斉中心を含有しうることは理解されよう。これらの不斉中心は独立してRまたはS配置のどちらかである。特定の本発明の化合物が幾何異性を示すこともまた当該技術分野では明らかである。本発明が上記式の化合物の個々の幾何異性体および立体異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物を包含することは理解されよう。このような異性体はクロマトグラフィー法および再結晶法のような既知方法の適用または適合によりそれらの混合物から分離することができ、あるいはそれらの中間体の適当な異性体から別々に製造される。本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により遊離塩基を適当な酸と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含有する水、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮により得ることができる。本発明の化合物の酸付加塩は既知方法の適用または適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの酸付加塩を重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液のようなアルカリで処理することにより再生することができる。本発明の化合物は既知方法の適用または適合によりそれらの塩基付加塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物はそれらの塩基付加塩を塩酸のような酸で処理することにより再生することができる。本発明の化合物は本発明の製造工程中に溶媒和物として好都合に製造または生成することができる。本発明の化合物の水和物は好都合にはジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用する水性/有機溶媒混合物からの再結晶により製造することができる。本発明の別の特徴によれば、本発明の化合物の塩基付加塩は既知方法の適用または適合により遊離酸を適当な塩基と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は適当な塩基を含有する水、アルコール水溶液または他の適当な溶媒に遊離酸を溶解し、その溶液を蒸発させて塩を単離することにより、あるいは遊離酸および塩基を有機溶媒中で反応させることにより製造することができ、後者の場合、塩は直接分離するか、または溶液の濃縮により得ることができる。出発物質および中間体は既知方法、例えば参照例に記載の方法またはそれらの明らかに化学的に等価な方法の適用または適合により製造することができる。式の化合物は約150°Cの温度においてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で相当する式R1-CHO式中、R1は前記で定義された通りであるの化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより製造することができる。式NY1Y2、-OR4、-C-OR7、-NY1Y2により置換されるアルキルであるにより表されるの化合物は標準アルキル化条件を使用して相当する式により表されるの1H-インドールを適当なハロゲン化アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルでアルキル化することにより製造することができる。アルキル化は例えば室温くらいの温度~約100°Cでジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、または水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で行なうことができる。式の化合物はピペリジン-2-カルボン酸を室温くらいの温度でギ酸および無水酢酸と反応させ得られたナトリウム-1-ホルミルピペリジン-2-カルボキシレートを室温くらいの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、塩化4-トルエンスルホニルで処理し室温くらいの温度においてトリエチルアミンの存在下でアクリロニトリルと反応させることにより製造することができる。式の化合物は標準反応条件を使用して、例えばジメチルホルムアミド中でオキシ塩化リンを用いるVilsmeierHaackホルミル化反応を使用して式R1-H式中、Rは上記で定義された通りであるの化合物をホルミル化することにより製造することができる。この方法は特に式の化合物の製造に適している。式V式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X2は沃素原子であるの化合物は式式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物の沃素化により製造することができる。沃素化反応は好都合にはSaulnierおよびGribbleのJOrgChem,47,1982に記載の方法の適用または適合により、例えば式の化合物を約-78°Cの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドで処理し、次に得られたアニオンを沃素と反応させることにより行なうことができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。式の化合物は式式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物の環化により製造することができる。環化反応は好都合には室温~還流温度くらいの温度でエタノールのような不活性溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在下で行なうことができる。式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物の環化により製造することができる。環化反応は好都合には約120°C~約200°Cの温度でNメチルアニリン中、ナトリウムアミドの存在下で行なうことができる。式により置換されるC14アルキルであるの化合物は式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、R11は水素により置換されるC13アルキルであり、X5はハロゲン原子、好ましくは臭素、またはトリフレート基であるの化合物の環化により製造することができる。環化は好都合には約60°C~約120°Cの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、テトラキスパラジウムのような金属錯体触媒、トリエチルアミンのような第3アミン、およびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下で行なうことができる。この方法は特に式の化合物の製造に適している。式の化合物は式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであり、X6はハロゲン原子、好ましくは沃素であるの化合物を約100°Cまでの温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、11′-ビスフェロセンパラジウムクロライドのような金属錯体触媒、塩化リチウムおよび炭酸ナトリウムの存在下で式R2-C≡C-SiMe3のアセチレンと反応させ、脱シリルすることにより製造することができる。式の化合物は式式中、R2、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物をギ酸および無水酢酸の混合物と反応させることにより製造することができる。式の化合物は相当する式の化合物を室温~還流温度くらいの温度でエタノール中、塩化水素のような酸触媒の存在下でトリエチルオルトホルメートと反応させることにより製造することができる。式の化合物は式の化合物を式R11CH=CH-CH2-X7式中、R11は前記で定義された通りであり、X7はハロゲン原子、好ましくは臭素であるの適当なハロゲン化アルケニルでアルキル化することにより製造することができる。アルキル化は好都合には室温くらいの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で行なうことができる。式の化合物はジメチルスルホキシド中における式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物の臭素化により製造することができる。式の化合物は式の化合物の沃素化により製造することができる。沃素化はWWSyのSynthComm22第3215~3219頁に記載の方法の適用または適合により行なうことができる。式の化合物は式式中、R2、R3およびX1は上記で定義された通りであるの化合物を約0°Cの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、Hunigs塩基の存在下で無水トリフル酸と反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。式の化合物は式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物を約5°Cの温度でジクロロメタンのような不活性溶媒中、メタクロロ過安息香酸と反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物は式式中、R3およびX1は前記で定義された通りであるの化合物を約-78°Cの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドと反応させ、次にジメチルホルムアミドと反応させることにより製造することができる。この反応は好都合には例えばトシル基で保護されたインドールNHを用いて行なわれる。式の化合物を11′ビスフェロセンパラジウムクロライドのような金属錯体触媒の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応させ、次に脱シリルすることにより製造することができる。式の化合物は式R1-X8の化合物を約-100°Cの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ホウ酸トリブチルの存在下でブチルリチウムのような適当な塩基と反応させることにより製造することができる。式の化合物は式の化合物を室温くらいの温度でテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ボランで処理することにより製造することもできる。式の化合物は場合により置換されるインドールを室温くらいの温度においてジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で臭素と反応させることにより製造することができる。式の化合物は場合により置換されるインドリンを室温くらいの温度において氷酢酸中で酢酸水銀と反応させることにより製造することができる。本発明を次の実施例および参照例により詳しく説明するが、これらに限定されない。400MHz1H核磁気共鳴スペクトルはVarianUnityINOVA装置で記録した。核磁気共鳴スペクトルにおいて、化学シフトはテトラメチルシランを基準とするppmで表わす。略語は次の意味を有するs=1重項d=2重項t=3重項m=多重項q=4重項dd=2重項の2重項ddd=2重の2重項の2重項。高圧液体クロマトグラフィーの保持時間は方法A、移動相として01トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物を用いたグラジエント溶離を使用するC18Phenomenexカラムまたは方法B、移動相として01ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物~5/95/01および04ml/分の流量を用いたグラジエント溶離を使用するYMCODSAQカラムまたは方法C、移動相として01ギ酸を含むアセトニトリルおよび水の混合物から5/95/01の水/アセトニトリル/ギ酸まで直線勾配、その後35分まで維持するを用いたグラジエント溶離を使用するカラムにより測定した。薄層クロマトグラフィーRF値はMerckシリカプレートを使用して測定した。実施例165Hピロロ23bピラジン窒素下、15°Cのテトラヒドロフラン中におけるジイソプロピルアミンの攪拌溶液を温度を10°C以下に維持しながらヘキサン中のnブチルリチウム溶液で25分にわたって処理した。30分間攪拌した後、混合物をメチルピラジンで15分にわたって処理し、1時間攪拌し、温度を10°C以下に維持しながら1時間にわたってテトラヒドロフラン中における5メトキシ1メチル1Hインドール3カルボニトリル53g、参照例1の溶液で処理した。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、次に水で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。2つの層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機物を水で洗浄し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を灰色の固体として得た。融点270~272°C。MS279。1メチルインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点264~266°C。元素分析値:計算値C7256、H487、N2257、実測値C7234、H468、N2228。3ブロモベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを無色の固体として製造した。融点247~249°C。MS276。2イソブチルピラジンおよびベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、7イソプロピル6フェニル5Hピロロ23bピラジンを無色の固体として製造した。融点216~218°C。MS238。4ブロモベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを無色の固体として製造した。融点326~329°C。MS276。213ジオキサンを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点288~289°C。TLCRF034。213ジオキサンを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点205~206°C。元素分析値計算値C6831、H537、N1494、実測値C6828、H546、N1502。2キノリンカルボニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、2キノリンを淡黄色の固体として製造した。融点293~295°C。MS247。元素分析値計算値C7316、H409、N2256、実測値C7276、H382、N2256。3イソキノリンカルボニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、3イソキノリンを緑色の固体として製造した。融点281~285°C。MS247。1メチル1Hインドール5カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、61メチル1Hインドール5イル。26ジメチルピラジンを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、62メチル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。MS293。1HNMR2SOδ122123854856750747696691391387および25725ジメチルピラジンおよび1メチル1Hインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、3メチル65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点170~175°C。MS263。1ベンジル5メトキシ1Hインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点240~244°C。TLCRF05。1メチル1Hピロール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点211~213°C。MS199。1メチル1Hピロール2カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点208~209°C。MS199。インドリジン1カルボニトリル参照例5を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、6インドリジン1イル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点224~225°C。MS235。3メチルインドリジン1カルボニトリル参照例6を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点233~235°C。MS249。1メチル5フェニル1Hピロール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点221~222°C。MS275。5678テトラヒドロインドリジン1カルボニトリル参照例8を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点236~238°C。MS239。3フロニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、6フラン3イル5Hピロロ23bピラジンをオレンジ色の固体として製造した。MS18679。TLCRF045。4NNジメチルアミノベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、ジメチル4フェニルアミンを黄色の固体として製造した。融点297~298°C。MS239。エチルピラジンを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、67メチル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点243~244°C。HPLCRT673分。4tブチルベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。LCMSRT329分252。2エチルピラジンおよび4tブチルベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、67メチル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点213~214°C。MS266。34ジメトキシベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色オレンジ色の固体として製造した。融点212~214°C。MS256。2エチルピラジンおよび4アミノベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、67メチル5Hピロロ23bピラジンを褐色の固体として製造した。融点330~332°C。MS225。4エトキシベンゾニトリル参照例51を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、64エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。MS254。HPLCRT164分。1H5シアノ1メチル2メチルチオイミダゾール参照例52を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、6イミダゾール5イル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点230°C。MS246。3シアノ1メチル1Hインダゾール参照例56を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。MS250、248。1HNMR2SOδ1251268388248217767487327294183シアノ1メチル4フェニル1Hピロール参照例56を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを固体として製造した。融点195°C。MS275。4フルオロベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンをオフホワイト色の固体として製造した。MS213。1HNMR2SOδ12384828057472MS2134メトキシベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンをオフホワイト色の固体として製造した。融点244~246°C。MS225。4ベンゾニトリルおよび41ブテン参照例59を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、64フェニル75Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点207~208°C。MS292。4ベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。1HNMR2SOδ12488378187987197112523メトキシベンゾニトリルを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点194~196°C。MS226。1メチル4シアノピラゾールに記載の方法に従って製造したを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点232~234°C。MS200。1メチル3シアノ5フェニルピラゾール参照例1を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンをオレンジ色の固体として製造した。融点222~223°C。HPLCRT736分。2シアノピリジンを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点234~235°C。1HNMR2SOδ8718388248177937417364シアノピリジンを使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点324~326°C。1HNMR2SOδ869845833800747実施例233インドール1イルプロパン1オール窒素下でテトラヒドロフラン中における613プロピル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン29g、参照例3の溶液をテトラヒドロフラン中におけるフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液で処理した。周囲温度で4時間攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で処理して固体を得、それをろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を黄褐色の固体として得た。融点220~221°C。MS293。613プロピル5メトキシ1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン参照例3を使用することを除けば上記実施例2と同様にして処理することにより、35メトキシ3インドール1イルプロパン1オールを黄色の固体として製造した。融点225~228°C。MS323。TLCRF016。612エチル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン参照例3を使用することを除けば上記実施例2と同様にして処理することにより、23インドール1イルエタノールを黄色の固体として製造した。融点272~273°C。MS279。612エチル5メトキシ1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン参照例3を使用することを除けば上記実施例2と同様にして処理することにより、25メトキシ3インドール1イルエタノールを灰色の固体として製造した。融点270~273°C。MS30943。実施例333インドール1イルプロピルアミン周囲温度でジクロロメタン中における33インドール1イルプロパン1オール12g、実施例2の溶液を5分にわたってジクロロメタン中におけるトリフェニルホスフィンの溶液で処理した。周囲温度で3時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、固体を少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液および洗浄液を蒸発させて褐色のゴム状物を得、それを密封した圧力容器中で液体アンモニアと混合し、周囲温度で18時間攪拌した。次に、容器を78°Cまで冷却し、注意しながらガス抜きをした。アンモニアを蒸発させ、残留物をジクロロメタン、メタノールおよび濃アンモニアの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。融点170°C。1HNMR2SOδ82881881076480972972369743225718935メトキシ3インドール1イルプロパン1オール実施例2を使用することを除けば上記実施例3と同様にして処理することにより、35メトキシ3インドール1イルプロピルアミンを黄色の固体として製造した。融点95~100°Cおよび150~160°C。MS322。TLCRF02。実施例4N33インドール1イルプロピルアセトアミド窒素雰囲気下、周囲温度で33インドール1イルプロピルアミン100mg、実施例3およびトリエチルアミンおよびジクロロメタンの溶液に塩化アセチルを滴加した。周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。融点260°C。MS334。実施例5611Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジンエチルメチルケトン中における33インドール1イルプロピルブロミド250mg、参照例4、モルホリン、炭酸カリウムおよび沃化カリウムの混合物を2時間加熱還流した。次に、混合物を16時間にわたって周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して黄色のガラス状物を得、それを酢酸エチルおよびペンタンで摩砕して表題化合物を黄色の固体として得た。融点180~185°C。MS362。ピペリジンを使用することを除けば上記実施例5と同様にして処理することにより、611Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジンを黄色の固体として製造した。融点240°C。MS360。実施例6613プロピル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン窒素雰囲気下、0°Cでテトラヒドロフラン中におけるトリフェニルホスフィンの溶液にテトラヒドロフラン中におけるジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液を2分にわたって滴加した。この温度で20分間攪拌した後、混合物を1分にわたってテトラヒドロフラン中における3ヒドロキシピリジンの溶液、次にテトラヒドロフラン中における33インドール1イルプロパン1オール200mg、実施例2の懸濁液で処理した。混合物を18時間にわたって周囲温度まで加温し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。融点208~209°C。MS370。実施例71メチル31Hインドール5オール65Hピロロ23bピラジン200mg、実施例1、臭化水素酸および氷酢酸の混合物を14時間加熱還流した。冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて混合物を中和した。得られた暗色の固体をろ過し、乾燥して表題化合物を黒色の固体として得た。融点289~290°C。MS264。実施例865Hピロロ23bピラジン78°Cまで冷却した、ジメトキシエタノール中における65Hピロロ23bピラジン100mg、実施例1の溶液をヘキサン中におけるnブチルリチウムの溶液で処理した。30分間攪拌した後、混合物を4トルエンスルホニルクロライドで処理し、周囲温度までゆっくりと加温し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黒色の固体として得た。MS313。1HNMR2SOδ1220839821754730696684382381実施例93ベンズアルデヒドジクロロメタン中における65Hピロロ23bピラジン16g、実施例1の溶液をトリフルオロ酢酸で処理した。得られた混合物を6時間加熱還流し、一晩冷却し、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して黄色の固体を得、それを酢酸エチルから再結晶して表題化合物を黄色の結晶性固体として得た。融点268~270°C。元素分析値計算値C6995、H406、N1882、実測値C6996、H392、N1869。65Hピロロ23bピラジン実施例1を使用することを除けば上記実施例9と同様にして処理することにより、4ベンズアルデヒド水和物を黄色の固体として製造した。融点295°C。元素分析値計算値C6723、H434、N1809、実測値C6757、H433、N1804。実施例103フェニルメタノールエタノール中における3ベンズアルデヒド04g、実施例9の懸濁液をホウ水素化ナトリウムで処理した。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、水で処理し、次に蒸発させた。残留固体を水で摩砕して淡黄色の固体を得、それを水で洗浄し、メタノールから再結晶して表題化合物を黄色の結晶性固体として得た。融点225~226°C。元素分析値計算値C6932、H492、N1865、実測値C6872、H473、N1844。4ベンズアルデヒド実施例9を使用することを除けば上記実施例10と同様にして処理することにより、4フェニルメタノールを黄色の固体として製造した。融点284~285°C。元素分析値計算値C6932、H492、N1865、実測値C6861、H465、N1828。実施例1165Hピロロ23bピラジンテトラヒドロフラン中における65Hピロロ23bピラジン50mg、実施例1の冷却溶液を液体アンモニア、次にナトリウムで処理した。78°Cで30分間攪拌した後、反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、水で処理し、次に酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を褐色の固体として得た。融点268~271°C。MS26524。実施例1225メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノン乾燥ジメチルホルムアミド中における65Hピロロ23bピラジン70mg、実施例11の攪拌溶液を水素化ナトリウムで処理した。30分間攪拌した後、混合物をジメチルホルムアミド中における4モルホリンの溶液で処理し、攪拌をさらに3時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体として得た。融点263~267°C。MS39221。実施例135メトキシ3インドール1イル酢酸5メトキシ311Hピロロ23bピリジン2イルインドール1イル酢酸エチルエステル467g、参照例13、メタノールおよび水酸化カリウム水溶液の混合物を7時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水で処理し、濃塩酸を加えてこの溶液のpHを7に調整した。得られた黄色の固体をろ過し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS320。HPLCRT667分。4メトキシ211Hピロロ23bピリジン参照例2を使用することを除けば実施例13と同様にして処理することにより、4メトキシ21Hピロロ23bピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点288~289°C。MS307。4メトキシ211Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば実施例13と同様にして処理することにより、4メトキシ21Hピロロ23bピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点294~295°C。MS294。4クロロ211Hピロロ23bピリジン参照例12を使用することを除けば実施例13と同様にして処理することにより、4クロロ21Hピロロ23bピリジンをクリーム色の固体として製造した。TLCRF071。1HNMR2SOδ125281679375072169613025フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例13を使用することを除けば実施例13と同様にして処理することにより、25フェニル1Hピロロ23bピリジンをクリーム色の固体として製造した。融点240~242°C。MS354。実施例1425メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノン乾燥ジメチルホルムアミド中における5メトキシ3インドール1イル酢酸60mg、実施例13の懸濁液をNメチレンNメチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートNオキシドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理した。室温で30分間攪拌した後、モルホリンを加え、混合物を周囲温度でさらに12時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中で懸濁した。沈殿した固体をろ過し、乾燥して表題化合物をすみれ色の固体として得た。融点243~247°C。MS391。11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸実施例15および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸アミドを薄いライラック色の固体として製造した。融点267~268°C。MS361。11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸実施例15およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸メチルアミドを薄いライラック色の固体として製造した。融点249~250°C。MS375。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸メチルアミドを薄いオレンジ色の固体として製造した。融点186°C。MS304。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点256~257°C。MS335。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および2アミノエチルモルホリンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを無色の固体として製造した。融点268~270°C。MS404。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびβアラニンアミドを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを無色の固体として製造した。融点286~288°C。MS362。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびジエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸ビスアミドを黄色の固体として製造した。融点230~232°C。MS379。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点330~332°C。MS291。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびトリスアミノメタンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点205~206°C。MS395。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および2アミノ2メチル13プロパンジオールを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点180~182°C。MS379。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および3アミノ12プロパンジオールを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点171~172°C。MS365。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および2アミノ2メチル1プロパノールを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点161~162°C。MS365。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびセリノールを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点178~179°C。MS36541。1メチル31Hインドール6カルボン酸実施例15および3アミノプロピオンアミド塩酸塩を使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール6カルボン酸アミドを薄い黄色の固体として製造した。融点277~280°C。MS362。1メチル31Hインドール6カルボン酸実施例15およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール6カルボン酸アミドを褐色の固体として製造した。融点264~267°C。MS335。1メチル31Hインドール6カルボン酸実施例15および1H124トリアゾール3イルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール6カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点343~345°C。MS358。1メチル31Hインドール6カルボン酸実施例15およびセリノールを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール6カルボン酸アミドを明褐色の固体として製造した。融点247~249°C。MS365。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および2アミノ2メチル1プロパノールを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。融点210~214°C。MS364。36プロピオン酸実施例25およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、36Nメチルプロピオンアミドをオフホワイト色の固体として製造した。融点222~228°C。MS337。36プロピオン酸実施例25およびジメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、36NNジメチルプロピオンアミドをオフホワイト色の固体として製造した。融点203~204°C。MS351。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および2メトキシエチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸2メトキシエチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS350。HPLCRT127分。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および2チエン2イルエチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸2チエン2イルエチルアミドを黄色の固体として製造した。MS402。HPLCRT145分。1メチル31Hインドール5カルボン酸15および2フルオロエチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸2フルオロエチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS338。HPLCRT130分。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびアラニンエチルエステル塩酸塩を使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸2カルボエトキシエチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS392。HPLCRT138分。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびセリンメチルエステル塩酸塩を使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸カルボメトキシメチルアミドをオレンジ色の固体として製造した。MS394。HPLCRT124分。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびエタノールアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸2ヒドロキシエチルアミドを黄色の固体として製造した。融点171~173°C。MS336。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸メチルアミドをベージュ色の固体として製造した。MS304。NMR1H溶媒δ8648598278178157827627213962821メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびジメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸ジメチルアミドを黄色の固体として製造した。MS320。NMR1H溶媒δ82681881576273726983943051メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15およびモルホリンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5イルモルホリン4イルケトンを黄色の固体として製造した。MS362。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および4ヒドロキシピペリジンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、4ヒドロキシ11メチル31Hインドール5イルカルボニルピペリジンを黄色の固体として製造した。MS376、398。31メチル31Hインドール5イルカルボニルアミノプロピオン酸実施例15およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルカルボニルアミノプロピオン酸メチルアミドを黄色の固体として製造した。MS377。HPLCRT120分。1メチル31Hインドール5カルボン酸実施例15および3ヒドロキシプロピルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸3ヒドロキシプロピルアミドを黄色の固体として製造した。MS350。HPLCRT122分。364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸実施例25およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メチルアミドを黄色の固体として製造した。MS339。HPLCRT149分。365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸実施例25およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メチルアミドをオフホワイト色の固体として製造した。1HNMR2SOδ12083827771383052625MS310364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸参照例25および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオンアミドを白色の固体として製造した。MS325。HPLCRT144分。365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸実施例30および塩化アンモニウムを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオンアミドを白色の固体として製造した。MS283。HPLCRT218分。365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸実施例25およびメチルアミンを使用することを除けば上記実施例14と同様にして処理することにより、365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メチルアミドをオフホワイト色の固体として製造した。1HNMR2SOδ12584827874312625MS298実施例151メチル31Hインドール5イルオキシ酢酸メタノール中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシ酢酸エチルエステル500mg、参照例15の溶液を水酸化カリウムで処理し、次に16時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で処理した。酢酸を加えてこの混合物のpHを7に調整し、得られた無色の固体をろ過により集め、乾燥して表題化合物を無色の固体として得た。融点300°C。MS322。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロピオン酸エチルエステル参照例15を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロピオン酸を無色の固体として製造した。融点177178°C。MS336。11メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステル参照例15を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸を無色の固体として製造した。融点168~169°C。MS362。1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボン酸メチルエステル参照例19を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸を黄色の固体として製造した。融点300°C。MS291。1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール参照例14を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5オールを黄色の固体として製造した。融点199~200°C。MS264。11311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステル参照例23を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、1131Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸を黄色の固体として製造した。融点240°C。MS444。1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール6カルボン酸メチルエステル参照例13を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール6カルボン酸を黄色の固体として製造した。融点359~361°C。MS292。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルプロピオン酸エチルエステル参照例38を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルプロピオン酸を黄色の固体として製造した。融点268~270°C。MS320。メチル1メチル31Hインドール5カルボキシレート参照例19を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸を褐色の固体として製造した。融点350°C。HPLCRT585分。2メトキシ5フェノキシ酢酸エチルエステル実施例27を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、2メトキシ5フェノキシ酢酸を白色の固体として製造した。融点330~332°C。MS300。エチル32ジメチルアミノ5フェニルプロピオネート参照例38を使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、32ジメチルアミノ5フェニルプロピオン酸をオレンジ色の固体として製造した。融点269~271°C。MS311。1メチル31Hインドール5カルボン酸2カルボエトキシエチルアミド実施例14および水酸化ナトリウムを使用することを除けば上記実施例15と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルカルボニルアミノプロピオン酸をオレンジ色の固体として製造した。MS364。HPLCRT124分。実施例1621メチル31Hインドール5イルオキシエタノール窒素雰囲気下、0°Cで乾燥テトラヒドロフラン中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシ酢酸エチルエステル120mg、参照例15の溶液を水素化アルミニウムリチウムで処理した。混合物を周囲温度まで加温し、次に3時間攪拌し、注意しながら水に注いだ。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を無色の固体として得た。融点209~210°C。MS308。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロピオン酸エチルエステル参照例15を使用することを除けば上記実施例16と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン1オールを無色の固体として製造した。融点164~165°C。MS320。11メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステル参照例15を使用することを除けば上記実施例16と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルメタノールを無色の固体として製造した。融点144~146°C。MS348。HPLCRT637分。酢酸参照例35を使用することを除けば上記実施例16と同様にして処理することにより、2エタノールを無色の固体として製造した。融点201~202°C。MS348。HPLCRT637分。元素分析値計算値C7028、H548、N1756、実測値C7068、H577、N1744。2メトキシ5フェノキシ酢酸エチルエステル実施例27を使用することを除けば上記実施例16と同様にして処理することにより、22メトキシ5フェノキシエタノールを黄色の固体として製造した。融点203~205°C。MS286。エチル32ジメチルアミノ5フェニルプロピオネート参照例38を使用することを除けば上記実施例16と同様にして処理することにより、32ジメチルアミノ5フェニルプロパン1オールを黄色の固体として製造した。融点203~204°C。MS297。364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸実施例25を使用することを除けば上記実施例16と同様にして処理することにより、364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロパノールを黄色の固体として製造した。MS312。HPLCRT29分。実施例1721Hピロロ23bピリジンメタノール中における211Hピロロ23bピリジン145g、参照例13の溶液を水酸化カリウムで処理し、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次に蒸発させた。残留物を水で処理し、得られた固体をろ過し、乾燥して表題化合物を淡褐色の固体として得た。融点226~227°C。MS278。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオール参照例16を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールを無色の固体として製造した。融点202~203°C。MS338。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン1オール参照例17を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン1オールを黄色の固体として製造した。融点192~193°C。MS322。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン2オール参照例17を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン2オールを黄色の固体として製造した。融点201~202°C。MS322。21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例20を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジンを黄色の固体として製造した。融点303°C。MS316。21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例21を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点299~300°C。MS330。21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例21を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点286~289°C。MS330。11メチル31Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエタノン参照例22を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルエタノンをベージュ色の固体として製造した。融点210°C。MS290。211Hピロロ23bピリジン参照例13を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21Hピロロ23bピリジンをベージュ色の固体として製造した。融点283~285°C。MS308。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオール参照例24を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールを無色の固体として製造した。融点182~185°C。MS338。31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオール参照例24を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、31メチル31Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールを無色の固体として製造した。融点153~156°C。MS338。251メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例25を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、251メチル1Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジンを黄色の固体として製造した。融点150~151°C。MS336。21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例27を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21メチル51Hインドール3イル1Hピロロ23bピリジンをクリーム色の固体として製造した。融点290~294°C。MS330。36メトキシ1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオール参照例24を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、36メトキシ1メチル31Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールをクリーム色の固体として製造した。MS368。HPLCRT581分。211Hピロロ23bピリジン参照例28を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、6メトキシ1メチル31Hインドール5オールを褐色の固体として製造した。MS294。HPLCRT637分。24フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例2を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、24フェニル1Hピロロ23bピリジンを黄色の固体として製造した。1HNMR2SOδ1198821794786759747739717693682384382251メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21メチル51Hインドール3イル41Hピロロ23bピリジンを黄色の固体として製造した。融点325~330°C。1HNMR2SOδ865820815804788772703696393211Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル参照例13を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、21Hピロロ23bピリジン4カルボニトリルをオレンジ色の固体として製造した。融点304~305°C。1HNMR2SOδ12608248077506966883913864クロロ211Hピロロ23bピリジン参照例13を使用することを除けば上記実施例17と同様にして処理することにより、4クロロ21Hピロロ23bピリジンを淡褐色の固体として製造した。融点250~252°C。MS312。実施例181メチル31Hインドール5イルアミンジクロロメタン中における1メチル31Hインドール5イルカルバミン酸tブチルエステル02g、参照例30の攪拌溶液をトリフルオロ酢酸で処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中で懸濁し、得られた固体をろ過し、乾燥して表題化合物を黄色の固体として得た。融点247~248°C。MS263。実施例19N1メチル31Hインドール5イルメタンスルホンアミドジクロロメタン中における1メチル31Hインドール5イルアミン524mg、実施例18の溶液をトリエチルアミン、次に塩化メタンスルホニルで処理した。周囲温度で16時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留固体をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を黄色の固体として得た。融点223~224°C。MS341。塩化アセチルを使用することを除けば上記実施例19と同様にして処理することにより、N1メチル31Hインドール5イルアセトアミドを黄色の固体として製造した。融点220~221°C。MS305。実施例20153インドール1イルシクロブチルメタノール窒素下、0°Cでテトラヒドロフラン中における11311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステル054g、参照例23の攪拌溶液をテトラヒドロフラン中におけるリチウムテトラヒドリドアルミネートの溶液で滴加処理した。0°Cで2時間攪拌した後、反応混合物を周囲温度でさらに18時間放置し、水で滴加処理し、次にHyfloSuperCel珪藻土を通してろ過した。ろ過パッドを酢酸エチルで洗浄し、2相のろ液を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、不溶物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物をクリーム色の固体として得た。融点165~166°C。MS418。11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルカルボン酸エチルエステルを使用することを除けば上記実施例20と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルメタノールを褐色の固体として製造した。融点267~271°C。MS349。実施例2121Hピロロ23bピリジンメタンスルホネートメタンスルホン酸を周囲温度でテトラヒドロフラン中における21Hピロロ23bピリジン300mg、実施例17の溶液に加えた。混合物を45分間攪拌し、得られた沈殿物をろ過により単離して表題化合物を黄色の固体として得た。融点256~257°C。元素分析値計算値C5790、H513、N1125、実測値C5760、H477、N1090。65Hピロロ23bピラジン実施例1を使用することを除けば上記実施例21と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジンメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点245~250°C。MS279。25メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノン実施例14を使用することを除けば上記実施例21と同様にして処理することにより、25メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノンメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点214~215°C。MS391。1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド実施例14を使用することを除けば上記実施例21と同様にして処理することにより、1メチル31Hインドール5カルボン酸アミドメタンスルホネートを黄色の固体として製造した。融点190~192°C。MS363。1メチル31Hインドール5カルボン酸アミド実施例14を使用することを除けば実施例21と同様にして処理することにより、251メチル1Hインドール3イル1Hピロロ23bピラジンメタンスルホネートを褐色の固体として製造した。融点240°C。1HNMR2SOδ85083783282978277776472039535923713825メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノンを使用することを除けば実施例21と同様にして処理することにより、25メトキシ3インドール1イル1モルホリン4イルエタノンメタンスルホネートを製造した。融点250°C。1HNMR2SOδ83282281191Hs75074470469391HdJ88Hz536390361231実施例2256エチル2Hテトラゾール窒素下、室温でトルエン中における36プロピオニトリル02g、実施例23の攪拌溶液にアジドトリブチルスズを加えた。反応混合物を117°Cで加熱した。24時間後、追加量のアジドトリブチルスズを加え、反応混合物をさらに24時間加熱した。反応混合物を氷酢酸で急冷し、15分間攪拌した後、水および酢酸エチルに分配した。2つの層を分離し、有機フラクションを水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS348。HPLCRT164分。実施例23362Hプロピオニトリル室温でテトラヒドロフラン中における36プロピオンアミド01g、実施例24の溶液にトリエチルアミンおよびオキシ塩化リンを加えた。反応混合物を30分間加熱還流し、10炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合一した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を最初に酢酸エチルおよびペンタンの混合物、次に酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。融点215~216°C。MS305。実施例2436プロピオンアミド窒素下、室温でジメチルホルムアミド中における36プロピオン酸051g、実施例25の溶液にOベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートおよびトリエチルアミンを加えた。アンモニア気体を溶液中で5分間泡立たせ、栓をした反応混合物を室温で一晩放置した。次に、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して表題化合物をさらに精製することなく白色の固体として得た。MS323。HPLCRT449分。実施例2536プロピオン酸メタノール中におけるジメチル36プロピオン11二酸11ジカルボキシレート04g、参照例44の溶液に1N水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を50°Cで6時間加熱し、次に室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて除去し、6N硫酸溶液を加え、反応混合物を2時間還流した。冷却した後、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてpH4とし、得られた沈殿物をろ過により単離し、真空下で乾燥して表題化合物をさらに精製することなくオフホワイト色の固体として得た。融点274~275°C。MS324。ジメチル36エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレート参照例44を使用することを除けば実施例25と同様にして処理することにより、364エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸を黄色の固体として製造した。MS326。HPLCRT156分。ジメチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレート参照例44を使用することを除けば実施例25と同様にして処理することにより、365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸をオフホワイト色の固体として製造した。1HNMR2SOδ123848278743127MS285ジメチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレート参照例44を使用することを除けば上記実施例25と同様にして処理することにより、365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸をオフホワイト色の固体として製造した。1HNMR2SOδ120838277713830526MS297実施例26365Hピロロ23bピラジン7イルプロパン1オールジオキサン中の4N塩酸およびメタノールの混合物に36プロピオン酸002g、実施例25を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発させた後、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチル中で懸濁した。相を分離し、有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発させた後、残留物をジエチルエーテル中で懸濁した。水素化リチウムアルミニウムを加え、懸濁液を2時間加熱還流した。追加量の水素化リチウムアルミニウムを加え、反応混合物をさらに1時間加熱した。水素の発生が止むまで硫酸水素カリウムの冷水溶液を滴加して反応混合物を急冷し、水で希釈し、エーテルで抽出した。合一した有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。融点187~189°C。MS310。実施例272メトキシ5フェノキシ酢酸エチルエステルジメチルホルムアミドおよび炭酸セシウム中における2メトキシ5フェノール05g、実施例28の溶液にクロロ酢酸エチルを加えた。反応混合物を50°Cで一晩加熱した。冷却した後、ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン中の25メタノールで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。この生成物をさらに酢酸エチルおよびペンタンの混合物で摩砕して表題化合物を白色の固体として得た。融点183~184°C。MS328。実施例282メトキシ5フェノールテトラヒドロフラン中における6フェニル5Hピロロ23bピラジン10g、参照例49の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、残留物を水中で懸濁した。得られた固体をろ過により集め、真空下で乾燥して表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。MS242。HPLCRT302分。実施例293フルオロ21Hピロロ23bピリジン0°Cで乾燥テトラヒドロフラン中における21Hピロロ23bピリジン01g、実施例17の溶液をメチルマグネシウムブロミドで処理し、0°Cでさらに20分間攪拌した後、この混合物を1クロロメチル4フルオロ14ジアゾニアビシクロ222オクタンビスで処理した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、室温で一晩放置し、40°Cで4時間加熱し、80°Cで2時間加熱し、次に室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物および分配した酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで摩砕して表題化合物を白色の固体として得た。融点248~250°C。1HNMR2SOδ1220824781779746727718690388380実施例30365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸メタノール中におけるジメチル36エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレート077g、参照例44の溶液に1N水酸化ナトリウム溶液を加えた。反応混合物を50°Cで6時間加熱し、室温で一晩放置した。溶媒を蒸発させて除去し、6N硫酸溶液を加え、反応混合物を12時間還流した。冷却した後、溶液を4N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にしてpH4とし、得られた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥して表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。MS284。HPLCRT23分。実施例31エチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオネートエタノール中における365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン酸実施例30の溶液を触媒量のパラトルエンスルホン酸で処理した。混合物を4時間還流し、溶媒を蒸発させて除去し、沈殿物をろ過した。次に、固体を酢酸エチル中に取り、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて黄色の固体を得、それを酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を得た。MS298。HPLCRT258分。実施例32および参照例10021Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル2ヨード11Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル参照例62を使用することを除けば参照例12と同様にして処理することにより、表題化合物を黄色の固体、融点303~304°C、TLCRF007として、また211Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル参照例100を褐色の油状物として製造した。MS443。TLCRF038。実施例3365Hピロロ23bピラジンジクロロメタン中における65Hピロロ23bピラジン02362g、実施例1の攪拌懸濁液をTBAオキソンで処理した。2時間後、得られたオレンジ色の溶液を蒸発させた。残留物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS258。1HNMR2SOδ1266841824782733281実施例3465Hピロロ23bピラジンジクロロメタン中における65Hピロロ23bピラジン0125g、実施例1の攪拌懸濁液をTBAオキソンで処理した。4時間後、反応混合物を蒸発させた。残留物をメタノールおよびジクロロメタンの混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS274。1HNMR2SOδ1278844828804740327実施例3535Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアミン乾燥テトラヒドロフラン中における36プロピオンアミド02g、実施例24の溶液をジエチルエーテル中における水素化リチウムアルミニウムの溶液で処理した。溶液を室温で24時間攪拌し、次に水で処理した。この混合物をセライトを通してろ過し、セライトを酢酸エチルで2回洗浄した。合一したろ液および洗浄液を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を黄色の固体として得た。MS309。HPLCRT254分。実施例36N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアセトアミドテトラヒドロフラン中における35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアミン実施例35の溶液を塩化アセチルおよびトリエチルアミンで処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、次に水および酢酸エチルで処理した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル、次に酢酸エチルおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。MS351。HPLCRT305分。シクロプロピルカルボニルクロライドを使用することを除けば上記実施例36と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルシクロプロピルカルボン酸アミドを黄色のゴム状固体として製造した。MS377。HPLCRT325分。nブチロイルクロライドを使用することを除けば上記実施例36と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルブチルアミドを黄色のゴム状固体として製造した。MS379。HPLCRT328分。メトキシアセチルクロライドを使用することを除けば上記実施例36と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルメトキシアセトアミドを白色の固体として製造した。MS381。HPLCRT315分。チエン2イルカルボニルクロライドを使用することを除けば上記実施例36と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルチエン2イルカルボン酸アミドを黄色の固体として製造した。MS419。HPLCRT328分。実施例37N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルNnプロピル尿素テトラヒドロフラン中における35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアミン実施例24の溶液をnプロピルイソシアネートで処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、次に水で処理した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、50°Cで真空乾燥して表題化合物をベージュ色の固体として得た。MS394。HPLCRT325分。エチルイソシアナトアセテートを使用することを除けば上記実施例37と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルNカルボエトキシメチル尿素を黄色の固体として製造した。MS437。HPLCRT318分。実施例38N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルNNジエチル尿素テトラヒドロフラン中における35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアミン00324ミリモル、実施例24の溶液をジエチルカルバミルクロライドおよびトリエチルアミンで処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の固体として得た。MS408。HPLCRT343分。実施例39N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルメタンスルホンアミドテトラヒドロフラン中における35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルアミン00324ミリモル、実施例24の溶液をメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンで処理した。溶液を室温で12時間攪拌し、水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を黄色の固体として得た。MS387。HPLCRT323分。チエン2イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルチエン2イルスルホンアミドを黄色の固体として製造した。MS455。HPLCRT356分。35ジメチルイソキサゾール4イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピルジメチルイソキサゾール4イルスルホンアミドを白色のゴム状固体として製造した。MS468。HPLCRT355分。1メチルイミダゾール4イルスルホニルクロライドを使用することを除けば上記実施例39と同様にして処理することにより、N35Hピロロ23bピラジン7イルプロピル1メチルイミダゾール4イルスルホンアミドを白色のゴム状固体として製造した。MS453。HPLCRT313分。参照例15メトキシ1メチル1Hインドール3カルボニトリル5メトキシ1メチル1Hインドール3カルボアルデヒド76g、参照例2およびヒドロキシルアミン塩酸塩を一緒にジメチルホルムアミド中で1時間攪拌しながら還流した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、次に蒸発させて表題化合物を淡褐色の固体として得た。融点100~104°C。1HNMR2SOδ817754709697382および3841メチル5フェニルピラゾール3カルボアルデヒド参照例53を使用することを除けば上記参照例1と同様にして処理することにより、1メチル3シアノ5フェニルピラゾールを製造した。参照例25メトキシ1メチル1Hインドール3カルボアルデヒド窒素下、ジメチルホルムアミド中における5メトキシインドール3カルボキシアルデヒドの溶液を15分にわたって水素化ナトリウムで少しずつ処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を10分にわたって沃化メチルで滴加処理し、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を注意しながら水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンで摩砕して表題化合物を淡褐色の固体として得た。融点133~134°C。1HNMR2SOδ986820760750696386および380インドール3カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、1メチル1Hインドール3カルボニトリルを無色の結晶性固体として製造した。融点61~63°C。インドール5カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、1メチル1Hインドール5カルボニトリルを無色の結晶性固体として得た。融点77~79°C。インドール3カルボニトリルおよびtブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、13プロピル1Hインドール3カルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。TLCRF06。1HNMRδ7707567397277224253491950870005メトキシ1Hインドール3カルボニトリル参照例1およびtブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、13プロピル5メトキシ1Hインドール3カルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。1HNMR2SOδ818755709695427382353195087000インドール3カルボニトリルおよびtブチルジメチルシランを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、12エチル1Hインドール3カルボニトリルを透明な無色の油状物として製造した。TLCRF065。5メトキシ1Hインドール3カルボニトリル参照例1および臭化ベンジルを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、1ベンジル5メトキシ1Hインドール3カルボニトリルを褐色の固体として製造した。MS26322。TLCRF08。5メトキシ1Hインドール3カルボニトリル参照例1および2ブロモエトキシジメチルtブチルシランを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、12エチル5メトキシ1Hインドール3カルボニトリルを淡黄色の固体として製造した。MS33123。TLCRF06。1Hピロール3カルボニトリルに記載のようにして製造したを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、1メチル1Hピロール3カルボニトリルを褐色の油状物として製造した。MS107。1HNMRCDCl3δ7096606403681Hピロール2カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、1メチル1Hピロール2カルボニトリルを無色の液体として製造した。MS106。1HNMRCDCl3δ6806676153792フェニル1Hピロール4カルボニトリルに記載のようにして製造したを使用することを除けば上記参照例2と同様にして処理することにより、1メチル2フェニル1Hピロール4カルボニトリルをクリーム色の固体として製造した。融点50~51°C。MS183。4メトキシ211Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば参照例2と同様にして処理することにより、4メトキシ211Hピロロ23bピリジンを暗色の油状物として製造した。HPLCRT949分。TLCRF050。24フェニル11Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば参照例2と同様にして処理することにより、24フェニル11Hピロロ23bピリジンを淡褐色の固体として製造した。1HNMR2SOδ839771763752744729694686682386371229参照例3613プロピル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジン13プロピル1Hインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、表題化合物を固体として製造した。1HNMR2SOδ121122827814810759809729723696433362203089000MS40713プロピル5メトキシ1Hインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、613プロピル5メトキシ1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジンを固体として製造した。TLCRF04。1HNMR82780875069669142938936120008900312エチル1Hインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、613エチル1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジンを固体として製造した。TLCRF03。MS393。12エチル5メトキシ1Hインドール3カルボニトリル参照例2を使用することを除けば上記実施例1と同様にして処理することにより、612エチル5メトキシ1Hインドール3イル5Hピロロ23bピラジンを褐色の固体として製造した。TLCRF04。MS423。参照例433インドール1イルプロピルブロミド周囲温度でジクロロメタン中における33インドール1イルプロパン1オール1g、実施例2および四臭化炭素の溶液に2分にわたってジクロロメタン中におけるトリフェニルホスフィンの溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、次に18時間放置し、蒸発させて表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用した。参照例5インドリジン1カルボニトリル2ピリジルアセトニトリルおよびクロロアセトアルデヒドの混合物を14ジオキサン中で55時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび塩酸に分配した。水層を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を無色の固体として得た。融点53~54°C。MS143。参照例63メチルインドリジン1カルボニトリル窒素下、5°Cでジエチルエーテルおよび14ジオキサン中におけるプロピオンアルデヒドの溶液を温度を5°Cに維持しながら2時間にわたって臭素で滴加処理した。添加終了後、反応混合物をさらに30分間攪拌し、注意しながら飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下、10°Cで濃縮し、次にアセトン中における2ピリジルアセトニトリルの溶液に直接加えた。得られた混合物を窒素下で6時間加熱還流し、周囲温度で一晩放置し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび塩酸に分配した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を白色の固体として得た。融点98~100°C。MS157。参照例7ナトリウム1ホルミルピペリジン2カルボキシレートギ酸中におけるピペリジン2カルボン酸の溶液に無水酢酸を滴加した。反応混合物を氷水浴中で冷却することにより発熱を制御した。周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、真空下で濃縮した。得られた油状物をメタノールおよびアセトニトリルの混合物に溶解した。水酸化ナトリウム溶液を加え、反応混合物を8時間攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、アセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄し、真空オーブンで乾燥して表題化合物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく直接使用した。参照例85678テトラヒドロインドリジン1カルボニトリル窒素下、周囲温度でジクロロメタン中におけるナトリウム1ホルミルピペリジン2カルボキシレートの溶液にパラトルエンスルホニルクロライドを加えた。10分間攪拌した後、混合物をアクリロニトリルおよびトリエチルアミンで滴加処理し、攪拌をさらに1時間続けて2回目のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を18時間攪拌し、ジクロロメタンを真空下で除去した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。合一した有機抽出物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。MS147。1HNMRδ648636391289198188参照例911Hピロロ23bピリジン乾燥トルエン中における7アザインドール、パラトルエンスルホニルクロライドおよび触媒量の硫酸テトラブチルアンモニウムの溶液に水酸化ナトリウムを加えた。2相の溶液を周囲温度で3時間攪拌し、トルエンで2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、60°Cで真空乾燥して表題化合物を薄黄色の固体として得た。融点136~138°C。4ニトロ1Hピロロ23bピリジン125861に記載の方法に従って製造したを使用することを除けば参照例9と同様にして処理することにより、4ニトロ11Hピロロ23bピリジンをオレンジ色の固体として製造した。融点145~146°C。HPLCRT1080分。4クロロ1Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば参照例9と同様にして処理することにより、4クロロ11Hピロロ23bピリジンを白色の固体として製造した。MS307。1HNMRδ8380578737267245ブロモ1Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば参照例9と同様にして処理することにより、5ブロモ11Hピロロ23bピリジンを白色の固体として製造した。融点138~140°C。4フェニル1Hピロロ23bピラジンを使用することを除けば参照例9と同様にして処理することにより、4フェニル11Hピロロ23bピラジンを白色の固体として製造した。それをさらに精製しなかった。1HNMR2SOδ844804798769757751744742692参照例102ヨード11Hピロロ23bピリジン78°Cに冷却した乾燥テトラヒドロフラン中における11Hピロロ23bピリジン544g、参照例9の溶液を20分間にわたってブチルリチウムのヘキサン溶液で処理した。溶液を78°Cで30分間維持し、次に沃素の色が持続するまでテトラヒドロフラン中における沃素の溶液を加えた。混合物をゆっくりと周囲温度まで加温し、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、水を酢酸エチルで再抽出した。有機抽出物を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で除去して黄色の固体を得、それをジエチルエーテルで摩砕して表題化合物を薄黄色の固体として得た。融点105~107°C。MS399。参照例113ブロモ5メトキシインドール1カルボン酸tブチルエステル周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド中における5メトキシインドールの溶液を温度が30°C以上に上昇しないようにして臭素で滴加処理した。混合物をトリエチルアミンおよび4ジメチルアミノピリジン、次に乾燥ジメチルホルムアミド中におけるジtブチルジカーボネートの溶液で直接処理し、攪拌をさらに4時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を無色の固体として得た。融点111~112°C。5シアノインドールを使用することを除けば上記参照例11と同様にして処理することにより、3ブロモ5シアノインドール1カルボン酸tブチルエステルを灰色の固体として製造した。融点172~174°C。MS322。56ジメトキシインドールを使用することを除けば上記参照例11と同様にして処理することにより、3ブロモ56ジメトキシインドール1カルボン酸tブチルエステルをライラック色の固体として製造した。TLCRF06。5ベンジルオキシ6メトキシインドールBenigniJDおよびMinnisRLの複素環3872に記載の方法に従って製造したを使用することを除けば上記参照例11と同様にして処理することにより、5ベンジルオキシ3ブロモ6メトキシインドール1カルボン酸tブチルエステルを無色の固体として製造した。MS433。HPLCRT1399分。5アミノインドールおよび過剰のジtブチルジカーボネートを使用することを除けば上記参照例11と同様にして処理することにより、3ブロモ5tブトキシカルボニルアミノインドール1カルボン酸tブチルエステルをオレンジ色の油状物として製造した。MS412。TLCRF08。1Hインドール6カルボン酸メチルエステル参照例31を使用することを除けば上記参照例11と同様にして処理することにより、3ブロモインドール16ジカルボン酸1tブチルエステル6メチルエステルを薄すみれ色の固体として製造した。融点117~119°C。MS355。参照例12211Hピロロ23bピリジン窒素下、テトラヒドロフラン中における3ブロモ5メトキシインドール1カルボン酸tブチルエステル50g、参照例11の攪拌溶液をトリブチルボレートで処理し、100°Cまで冷却し、温度を90°C以下に保持しながらnブチルリチウムのヘキサン溶液で処理した。添加が終了した後、混合物を1時間にわたって室温までゆっくりと加温し、氷を加えて急冷した。有機物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。得られたボロン酸、クリーム色の固体をジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を2ヨード11Hピロロ23bピリジン383g、参照例10、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次にテトラキスパラジウム0で処理した。混合物を4時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。残留物を水および酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留した褐色のゴム状物を酢酸エチルで摩砕して表題化合物を薄緑色の固体として得た。MS41843。3ブロモ5シアノインドール1カルボン酸tブチルエステル参照例11を使用することを除けば上記参照例12と同様にして処理することにより、311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボニトリルを無色の固体として製造した。融点209~214°C。MS413。3ブロモ56ジメトキシインドール1カルボン酸tブチルエステル参照例11を使用することを除けば上記参照例12と同様にして処理することにより、211Hピロロ23bピリジンを褐色の固体として製造した。MS446。5ベンジルオキシ3ブロモ6メトキシインドール1カルボン酸tブチルエステル参照例11を使用することを除けば上記参照例12と同様にして処理することにより、211Hピロロ23bピリジンを無色の固体として製造した。MS524。HPLCRT1009分。3ブロモ5tブトキシカルボニルアミノインドール1カルボン酸tブチルエステル参照例11を使用することを除けば上記参照例12と同様にして処理することにより、311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルカルバミン酸tブチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS503。TLCRF062。3ブロモインドール16ジカルボン酸1tブチルエステル6メチルエステル参照例11を使用することを除けば上記参照例12と同様にして処理することにより、311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール6カルボン酸メチルエステルを薄黄色の固体として製造した。融点214~216°C。MS446。2ヨード4フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例62を使用することを除けば参照例12と同様にして処理することにより、24フェニル11Hピロロ23bピリジンを白色の固体として製造した。HPLCRT1163分。MS494。4クロロ2ヨード11Hピロロ23bピリジン参照例62を使用することを除けば参照例12と同様にして処理することにより、4クロロ211Hピロロ23bピリジンを白色の固体として製造した。MS452。1HNMRδ84767573572696738232ヨード5フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例62を使用することを除けば参照例12と同様にして処理することにより、215フェニル1Hピロロ23bピリジンを製造した。MS494。4クロロ2ヨード11Hピロロ23bピリジン参照例62および4tブチルフェニルボロン酸を使用することを除けば参照例12と同様にして処理することにより、4クロロ211Hピロロ23bピリジンを白色の固体として製造した。MS439。TLCRF078。参照例135メトキシ311Hピロロ23bピリジン2イルインドール1イル酢酸エチルエステル窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド中における211Hピロロ23bピリジン66g、参照例12の溶液を水素化ナトリウムで処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物をクロロ酢酸エチルで滴加処理し、攪拌をさらに4時間続けた。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を黄色の固体として得た。MS504。HPLCRT1188分。沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、211Hピロロ23bピリジンを黄色の固体として製造した。融点103~105°C。MS432。311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボニトリル参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボニトリルを無色の固体として製造した。融点189~191°C。MS427。211Hピロロ23bピリジン参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、211Hピロロ23bピリジンを褐色の固体として製造した。MS462。211Hピロロ23bピリジン参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、211Hピロロ23bピリジンを無色の固体として製造した。MS538。HPLCRT1157分。311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルカルバミン酸tブチルエステル参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルカルバミン酸tブチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS517。TLCRF07。311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール6カルボン酸メチルエステル参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール6カルボン酸メチルエステルを淡褐色の固体として製造した。MS460。TLCRF06。211Hピロロ23bピリジン4カルボニトリルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、211Hピロロ23bピリジン4カルボニトリルを黄色の油状物として製造した。TLCRF040。MS457。4クロロ211Hピロロ23bピリジン参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、4クロロ211Hピロロ23bピリジンをオフホワイト色の固体として製造した。MS466。1HNMRδ83575673971673705695706639382325フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例12および沃化メチルを使用することを除けば上記参照例13と同様にして処理することにより、25フェニル11Hピロロ23bピリジンを黄色の固体として製造した。融点181~183°C。MS508。参照例141メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール窒素雰囲気下、0°Cでジクロロメタン中における211Hピロロ23bピリジン245g、参照例13の溶液にジクロロメタン中における三臭化ホウ素の溶液を加え、混合物を0°Cで1時間攪拌した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、攪拌を12時間続けた。炭酸ナトリウムの溶液を混合物に加え、激しい攪拌を3時間続けた。沈殿した固体をろ過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して表題化合物を無色の固体として得た。融点256~257°C。MS418。211Hピロロ23bピリジン参照例12を使用することを除けば上記参照例14と同様にして処理することにより、311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オールをベージュ色の固体として製造した。融点188~191°C。MS403。参照例15211Hピロロ23bピリジン乾燥ジメチルホルムアミド中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール21g、参照例14の溶液を窒素下、0°Cでカリウムtブトキシドで処理した。10分間攪拌した後、混合物を臭化アリルで処理し、周囲温度までゆっくりと加温した。攪拌をさらに6時間続け、その後混合物を注意しながら水に注ぎ、水相を酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機抽出物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の泡状物として得た。融点257~259°C。MS458。エチル2クロロアセテートを使用することを除けば上記参照例15と同様にして処理することにより、1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシ酢酸エチルエステルを黄色の固体として製造した。TLCRF045。MS504。エチル2ブロモプロピオネートを使用することを除けば上記参照例15と同様にして処理することにより、31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロピオン酸エチルエステルを黄色の固体として製造した。TLCRF047。MS519。エチル1ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上記参照例15と同様にして処理することにより、11メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステルを無色の固体として製造した。融点189~190°C。MS544。1メチル31Hインドール5オールおよびエチル1ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上記参照例15と同様にして処理することにより、11メチル31Hインドール5イルオキシシクロブチルカルボン酸エチルエステルを淡褐色の固体として製造した。TLCRF023。HPLCRT771分。参照例1631メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールアセトン中における211Hピロロ23bピリジン457mg、参照例15の溶液を水中における4メチルモルホリンNオキシドの溶液で処理した。次に、この混合物を四酸化オスミウムで処理し、混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機物をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を無色の固体として得た。TLCRF025。MS492。参照例1731メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン1オールおよび31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン2オール乾燥テトラヒドロフラン中における211Hピロロ23bピリジン91mg、参照例15の溶液をテトラヒドロフラン中におけるボランテトラヒドロフラン複合体の溶液で処理した。周囲温度で7時間攪拌した後、反応混合物をエタノール、5N水酸化カリウムおよび過酸化水素で処理し、攪拌を12時間続け、その間に白色の固体が沈殿した。反応混合物を水で希釈し、水酸化カリウム溶液を加えてこの混合物のpHを10に調整し、その後酢酸エチルで完全に抽出した。合一した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン1オールを無色の固体TLCRF015。MS476および31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン2オールを無色の固体として得た。TLCRF03MS476。参照例18トリフルオロメタンスルホン酸1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエステル窒素雰囲気下、78°Cに冷却したジクロロメタン中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール398mg、参照例14の懸濁液をトリエチルアミン、次にNフェニルイルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理した。得られた混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、攪拌をさらに12時間続け、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を無色の固体として得た。MS492。HPLCRT202分。1メチル31Hインドール5オールを使用することを除けば参照例18と同様にして処理することにより、21Hピロロ23bピラジンを紫色の固体として製造した。HPLCRT812分。1HNMR2SOδ1230832827823797776708396参照例191メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボン酸メチルエステル乾燥ジメチルホルムアミド、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物中におけるトリフルオロメタンスルホン酸1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエステル300mg、参照例18の溶液を酢酸パラジウムおよび13ビスプロパンで処理し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。セプタムを通して一酸化炭素を一定速度で反応容器に入れ、TLCにより出発物質の存在が確認されなくなるまで混合物を90°Cで加熱した。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。有機相を塩化リチウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を無色の固体として得た。MS460。HPLCRT1023分。21Hピロロ23bピラジンを使用することを除けば参照例19と同様にして処理することにより、メチル1メチル31Hインドール5カルボキシレートを褐色の固体として製造した。MS307。HPLCRT664分。参照例2021メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジントルエン中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボニトリル100mg、参照例13の溶液をトリメチルスズアジドで処理し、14時間加熱還流した。白色の沈殿物をろ過により集め、トルエンで洗浄し、乾燥して表題化合物を無色の固体として得た。融点240~243°C。MS633。参照例2121メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジンおよび21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン沃化メチルを周囲温度で21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン620mg、参照例20の溶液に加えた。次に、混合物を周囲温度で4時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび石油エーテルの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジンを無色の固体1HNMR2SOδ83979779679078077075673072268241940223として、また21メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジンを無色の固体として得た。融点215~218°CMS506。参照例2211メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエタノン窒素下、周囲温度で乾燥、ガス抜きしたジメチルホルムアミドにトリフルオロメタンスルホン酸1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエステル22g、参照例18、トリエチルアミン、nブチルビニルエーテル、13ビスおよび酢酸パラジウムを連続して加えた。混合物を2時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、塩酸に加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。融点177~178°C。MS444。参照例232522ジメチル13ジオキソラン4イルメトキシ1メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン乾燥ジメチルホルムアミド中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール117g、参照例14の溶液を炭酸セシウムおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理した。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を22ジメチル13ジオキソラン4イルメチルパラトルエンスルホネートで処理し、120°Cで一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に分配し、水層をジクロロメタンで抽出した。合一した有機相をブラインで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の油状物として得た。MS532。1HNMR2SOδ13013722937639039439841044167469169872572974475676378179283322ジメチル13ジオキソラン4イルメチルパラトルエンスルホネートを使用することを除けば上記実施例23と同様にして処理することにより、2522ジメチル13ジオキソラン4イルメトキシ1メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジンを黄色の油状物として製造した。MS532。1HNMR2SOδ133137229377388397399411441674694697725729744757763795833211Hピロロ23bピリジン参照例28を使用することを除けば上記実施例23と同様にして処理することにより、2522ジメチル13ジオキソラン4イルメトキシ6メトキシ1メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジンをクリーム色の固体として製造した。MS548。HPLCRT1160分。311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール参照例14およびエチル1ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用することを除けば上記実施例23と同様にして処理することにより、11311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステルをクリーム色の固体として製造した。MS657。1HNMR2SOδ83579748728724671668664512413403366264182115094参照例2431メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールメタノール中における2522ジメチル13ジオキソラン4イルメトキシ1メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン104g、参照例23の溶液を塩酸で処理し、3時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を透明な油状物として得た。TLCRF02。MS492。2522ジメチル13ジオキソラン4イルメトキシ1メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例23を使用することを除けば実施例24と同様にして処理することにより、31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールを透明な油状物として製造した。MS492。1HNMR2SOδ8337927627567457297256966926754934665133883803462232522ジメチル13ジオキソラン4イルメトキシ6メトキシ1メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン参照例23を使用することを除けば上記実施例24と同様にして処理することにより、36メトキシ1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシプロパン12ジオールをクリーム色の固体として製造した。MS522。HPLCRT815分。参照例25251メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン乾燥トルエン中におけるトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルジアゾジカルボキシレートの溶液を1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5オール150mg、参照例14、次に1メトキシ2プロパノールで処理した。得られた混合物を5時間加熱還流し、冷却し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を透明な油状物として得た。TLCRF065。MS480。参照例26Nヒドロキシ1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボキシアミジン周囲温度でエタノール中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボニトリル211g、参照例13の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩および炭酸カリウムで処理した。反応混合物を窒素下で15時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を蒸発させて表題化合物を暗緑色の固体として得た。MS460。HPLCRT619分。参照例2721メチル51Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン窒素下、周囲温度でトルエン中におけるNヒドロキシ1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボキシアミジン07g、参照例26の懸濁液に無水酢酸を加えた。反応混合物を45時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を蒸発させて表題化合物を暗赤色の油状物として得、それをさらに精製することなく直接使用した。参照例28211Hピロロ23bピリジンアセトニトリル中における211Hピロロ23bピリジン626g、参照例13の溶液を沃化ナトリウム、次に塩化トリメチルシリルで処理した。混合物を40°Cで3時間攪拌し、次に追加の沃化ナトリウムおよび塩化トリメチルシリルで処理した。40°Cでさらに12時間攪拌した後、反応混合物を蒸発させた。残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留する褐色の泡状物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで摩砕して表題化合物を明褐色の固体として得た。融点211~214°C。HPLCRT930分。参照例2916メトキシ1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルオキシシクロブタンカルボン酸エチルエステル水素化ナトリウムを窒素雰囲気下、周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド中における211Hピロロ23bピリジン400mg、参照例28の攪拌溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、エチル1ブロモシクロブタンカルボキシレートで処理し、攪拌を一晩続けた。追加の水素化ナトリウムおよびエチル1ブロモシクロブタンカルボキシレートを加え、次に混合物を50°Cで5時間加熱した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。黄色の残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の油状物として得た。MS576。HPLCRT1107分。参照例301メチル31Hインドール5イルカルバミン酸tブチルエステルメタノール中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルカルバミン酸tブチルエステル03g、参照例13の溶液を水酸化カリウム溶液で処理し、4時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で摩砕して表題化合物を淡褐色の固体として得た。MS263。TLCRF03。参照例311Hインドール6カルボン酸メチルエステルメタノール中における1Hインドール6カルボン酸の溶液を濃硫酸で処理し、蒸気浴で10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンに分配した。水層をさらにジクロロメタンで2回抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。融点79~81°C。MS176。参照例32ジメチルアミン0°Cでテトラヒドロフラン中におけるジメチルアミンの溶液を氷酢酸、次にホルムアルデヒドで処理した。0°Cで10分間攪拌した後、この混合物を6フェニル5Hピロロ23bピラジン0195g、実施例2、次にテトラヒドロフランで処理して完全に溶解した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩酸で3回抽出した。合一した酸抽出物を水酸化カリウム溶液の添加によりpH6~7に調整した。得られた薄黄色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を薄黄色の固体として得た。融点191~192°C。参照例33沃化トリメチルアンモニウム0°Cで酢酸エチル中におけるジメチルアミン51g、参照例32の溶液をエタノール中におけるヨードメタンの溶液で処理した。得られた混合物を0°Cで2時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル、次にジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を黄色の固体として得た。融点224~225°C。参照例346フェニル5Hピロロ23bピラジン7イルアセトニトリル水中におけるシアン化カリウムの溶液をジメチルホルムアミド中における沃化トリメチルアンモニウム11g、参照例33の攪拌溶液に素早く加え、混合物を75°Cで6時間加熱した。冷却した溶液を水で希釈し、沈殿した固体をろ過して表題化合物を黄色の固体として得た。融点247~248°C。参照例35酢酸水酸化カリウム中におけるアセトニトリル70mg、参照例34の溶液を100°Cで15時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、濃塩酸を加えて酸性にしてpH1とした。得られた薄黄色の固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を黄色の固体として得た。融点276~277°C。参照例361メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボアルデヒド0°Cでテトラヒドロフラン中における1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボニトリル500mg、参照例13の溶液に窒素雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウムを加えた。次に、得られた溶液を周囲温度まで加温し、この温度で2時間攪拌した。次に、反応混合物を冷1N塩酸水溶液に注いだ。1時間後、混合物を飽和水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を白色の固体として得た。融点188~189°C。MS430。参照例3731メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルアクリル酸エチルエステルトリエチルホスホノアセテートを0°Cでジメトキシエタン中における水素化ナトリウムの懸濁液に加えた。得られた懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した。ジメトキシエタン中の1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5カルボアルデヒド120mg、参照例36を加え、攪拌を3時間続けた。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、合一した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して表題化合物を黄色の固体として得た。融点159~162°C。MS500。参照例3831メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルプロピオン酸エチルエステルパラジウムを工業用変性アルコール中における31メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルアクリル酸エチルエステル100mg、参照例37の懸濁液に加えた。次に、得られた懸濁液を水素雰囲気下で16時間攪拌した。次に、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。得られた固体を水で摩砕し、ろ過し、乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。融点280~282°C。MS502。エチル32ジメチルアミノ5フェニルプロパ2エノネートを使用することを除けば上記実施例38と同様にして処理することにより、エチル32ジメチルアミノ5フェニルプロピオネートをオレンジ色のゴム状物として製造し、それを次の反応で直接使用した。1HNMR2SOδ833817794782720703407338300270119参照例394メトキシ211Hピロロ23bピリジン24メトキシ11Hピロロ23bピリジンを使用することを除けば実施例18と同様にして処理することにより、表題化合物を淡褐色の固体として製造した。HPLCRT849分。MS448。参照例4024メトキシ11Hピロロ23bピリジン窒素下、70°Cでテトラヒドロフラン中におけるジイソプロピルアミンの攪拌溶液を温度を65°C以下に維持しながら5分間にわたってnブチルリチウムのヘキサン溶液で処理した。1時間攪拌した後、温度を25°C以下に維持しながら混合物を30°Cでテトラヒドロフラン中における4メトキシ11Hピロロ23bピリジンの溶液に加えた。1時間かけて15°Cまで加温した後、温度を10°C以下に維持しながらテトラヒドロフラン中における塩化亜鉛の溶液を加えた。30分後、反応混合物をテトラキスパラジウム0および3ブロモ5メトキシインドール1カルボン酸tブチルエステル、152mgで処理し、60°Cで16時間攪拌し、水で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の泡状物として得た。TLCRF034。HPLCRT972分。参照例414メトキシ11Hピロロ23bピリジン4ニトロ11Hピロロ23bピリジン参照例9、077gおよび乾燥ジメチルホルムアミドの混合物をナトリウムメトキシドで処理し、50°Cで16時間攪拌した。次に、追加のナトリウムメトキシドを加え、攪拌を8時間続け、ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水ブライン混合物で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物をクリーム色の固体として得た。HPLCRT973分。1HNMR2SOδ822796771739689672393230参照例424フェニル1Hピロロ23bピリジンテトラヒドロフラン中における11Hピロロ23bピリジニウムテトラフルオロボレートの懸濁液をテトラヒドロフラン中におけるフェニルマグネシウムブロミドの溶液で処理し、室温で72時間攪拌し、水を加え、テトラヒドロフランを真空下で除去した。残留物をクロロホルムで抽出し、合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS195。1HNMR2SOδ827778757748719660参照例4311Hピロロ23bピリジニウムテトラフルオロボレート過塩素酸中におけるエチルO246トリメチルスルホニルアセトヒドロキサメートの混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンを加えた。混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで3回素早く抽出した。合一した有機物をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、有機物をジクロロメタン中における1Hピロロ23bピリジンの溶液にゆっくりと加えた。ろ過により1アミノ1Hピロロ23bピリジニウム246トリメチルフェニルスルホネートを得、それを次の工程で直接使用した。濃塩酸中における1アミノ1Hピロロ23bピリジニウム246トリメチルフェニルスルホネートおよび3アセチル6メチル2Hピラン24ジオンの混合物を還流下で4時間攪拌し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、ジエチルエーテル中におけるテトラフルオロホウ酸の溶液で希釈し、室温で1時間攪拌した。ろ過により表題化合物を白色の固体として得た。融点247~248°C。1HNMR2SOδ924913808793722683196参照例44ジメチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレート窒素下、0°CでNメチルピロリジノンに溶解したマロン酸ジメチルの溶液に水素化ナトリウムを加えた。10分後、沃化65Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウム112g、参照例45の溶液を加え、反応混合物を室温まで加温し、3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機フラクションを硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。1HNMRδ948842816764758445363358140沃化6エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウム参照例45を使用することを除けば上記参照例44と同様にして処理することにより、ジメチル36エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレートをベージュ色の固体として製造した。MS398。1HNMRCDCl3δ101841816762703464445378360141沃化65Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウム参照例45を使用することを除けば上記参照例44と同様にして処理することにより、ジメチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレートをオフホワイト色の固体として製造した。NMRDMSO12284827874443736MS357沃化65Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウム参照例45を使用することを除けば上記参照例44と同様にして処理することにより、ジメチル365Hピロロ23bピラジン7イルプロピオン11二酸11ジカルボキシレートをオフホワイト色の固体として製造した。MS369。参照例45沃化65Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウム窒素下、40°Cでテトラヒドロフラン中における65Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミン08g、参照例46の溶液に沃化メチルを加えた。反応混合物を4時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンで追跡し、真空下で乾燥して表題化合物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の反応で直接使用した。6エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミン参照例46を使用することを除けば上記参照例45と同様にして処理することにより、沃化6エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウムをベージュ色の固体として製造し、それをさらに精製することなく直接使用した。65Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミン参照例46を使用することを除けば上記参照例45と同様にして処理することにより、沃化65Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウムを黄色の固体として製造した。1HNMR2SOδ130858477763129MS28565Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミン参照例46を使用することを除けば上記参照例45と同様にして処理することにより、沃化65Hピロロ23bピラジン7イルメチルトリメチルアンモニウムをオフホワイト色の固体として製造した。MS297。参照例4665Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミン0°Cでジメチルアミンおよび酢酸の溶液にホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を10分間攪拌した。テトラヒドロフラン中における65Hピロロ23bピラジン69g、実施例1の溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物をテトラヒドロフランおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を黄色の固体として得た。MS309。HPLCRT193分。64エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン実施例1を使用することを除けば上記参照例46と同様にして処理することにより、6エトキシフェニル5Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミンをベージュ色の固体として製造した。65Hピロロ23bピラジン実施例1を使用することを除けば上記参照例46と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミンをオフホワイト色の固体として製造した。1HNMR2SOδ120858277763929MS27065Hピロロ23bピラジン実施例1を使用することを除けば上記参照例46と同様にして処理することにより、65Hピロロ23bピラジン7イルメチルジメチルアミンをオフホワイト色の固体として製造した。MS282。参照例47エチル32ジメチルアミノ5フェニルプロパ2エノネートシュレンク管において乾燥ジメチルホルムアミド中における6フェニル5Hピロロ23bピラジン01g、参照例48の溶液にアクリル酸エチル、酢酸パラジウム、トリホスフィンおよびトリブチルアミンを加えた。管を密封し、95°Cで24時間加熱し、室温でさらに24時間放置した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮した後、得られたオレンジ色のゴム状物をトルエンで摩砕して表題化合物をオレンジ色の固体として得た。TLCRF046。1HNMR2SOδ124083883480278972271968191HdJ165Hz423278130参照例486フェニル5Hピロロ23bピラジンクロロホルム中における4ベンゾニトリルの攪拌溶液にピリジンを加え、クロロホルム中における臭素の溶液を45分にわたって滴加した。添加終了後、混合物をさらに30分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、蒸発させて黄色の油状物の3ブロモ4ジメチルアミノベンゾニトリルを得、それをテトラヒドロフランに溶解した。一方、窒素下、15°Cでテトラヒドロフラン中におけるジイソプロピルアミンの攪拌溶液を温度を10°C以下に維持しながら30分にわたってnブチルリチウムのヘキサン溶液で処理した。30分間攪拌した後、混合物を15分にわたってメチルピラジンで処理し、1時間攪拌した。温度を10°C以下に維持しながら3ブロモ4ベンゾニトリルの溶液を1時間にわたって加えた。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、水で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を水および酢酸エチルの混合物で処理し、その混合物を15分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過により集め、水酢酸エチルで完全に洗浄して表題化合物を黄色の固体として得た。TLCRF041。参照例496フェニル5Hピロロ23bピラジン窒素下、15°Cでテトラヒドロフラン中におけるジイソプロピルアミンの攪拌溶液を温度を10°C以下に維持しながら30分にわたってnブチルリチウムのヘキサン溶液で処理した。30分間攪拌した後、混合物を15分にわたってメチルピラジンで処理し、1時間攪拌し、温度を10°C以下に維持しながら1時間にわたってテトラヒドロフラン中における3tブチルジメチルシリルオキシ4メトキシベンゾニトリルの溶液で処理した。反応混合物を2時間にわたって室温まで加温し、一晩放置し、水で処理した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、得られた混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。2層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を淡褐色の固体として得、それを次の工程で直接使用した。1HNMR2SOδ812796744733693684363082001参照例503tブチルジメチルシリルオキシ4メトキシベンゾニトリルジメチルホルムアミド中におけるイソバニリンの溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、1時間加熱還流した。ジメチルホルムアミドを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。水性フラクションを酢酸エチルで完全に抽出し、合一した有機フラクションを硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して褐色の固体を得、それをテトラヒドロフランに溶解した。水素化ナトリウムで処理した後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン中におけるtブチルジメチルシリルクロライドの溶液を加え、混合物を窒素下で一晩攪拌した。混合物を水およびジエチルエーテルに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、ペンタンおよびジクロロメタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して表題化合物を無色の油状物として得、それを次の反応で直接使用した。1HNMR2SOδ730711701370081001参照例514エトキシベンゾニトリルヘキサメチレンテトラミン中における4シアノベンゼンの溶液を周囲温度で攪拌して溶解した。次に、25水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られた溶液を周囲温度で30分間攪拌した。沃化1メチルエチルを滴加し、得られた溶液を周囲温度で5時間攪拌し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合一した有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。MS162。1HNMR2SOδ758684462138参照例521H5シアノ1メチル2イミダゾールジメチルホルムアミド中における1H1メチル2イミダゾール5カルボキシアルデヒド参照例53の溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理した。混合物を4時間還流し、周囲温度まで冷却し、水に注いだ。酢酸エチルを加え、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物をベージュ色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。融点115°C。MS154。参照例531H1メチル2イミダゾール5カルボキシアルデヒドジクロロメタン中における1H1メチル2イミダゾール5イルメタノール参照例54および二酸化マンガンの攪拌溶液を7時間還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。ジクロロメタンを蒸発させて表題化合物を黄色の固体として得、それを次の反応で直接使用した。1メチル5フェニルピラゾール3イルメタノール参照例66を使用することを除けば上記参照例53と同様にして処理することにより、1メチル5フェニルピラゾール3カルボアルデヒドとして製造した。融点106~108°C。参照例541H1メチル2イミダゾール5イルメタノールメタノール中における1H1メチル2イミダゾール5イルメタノール参照例55の攪拌懸濁液に、室温で1N水酸化ナトリウム溶液を滴加した。懸濁液を周囲温度で10分間攪拌した。ヨードメタンを滴加し、攪拌を12時間続けた。メタノールを蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに溶解し、水を加えた。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルから結晶させて表題化合物を白色の固体として得た。融点51°C。参照例551H1メチル2イミダゾール5イルメタノール128gのジヒドロキシアセトン二量体、207gのカリウムチオシアネートおよび124gのメチルアミンの混合物を16mlの酢酸および100mlのブタノールの溶液に加えた。得られた白色の混合物を70時間攪拌し、その後それを50mlの水中で懸濁し、ろ過した。固体を水、次にジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。融点204°C。参照例563シアノ1メチル1Hインダゾール水素化ナトリウムを窒素雰囲気下、周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド中における3シアノ1Hインダゾールの溶液に加えた。混合物を1時間攪拌し、沃化メチルで処理し、攪拌を1時間続けた。次に、反応混合物を氷水に注いだ。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物をベージュ色の固体として得た。融点73°C。1HNMR2SOδ7917607424213シアノ4フェニル1Hピロール参照例58を使用することを除けば上記参照例56と同様にして処理することにより、3シアノ1メチル4フェニル1Hピロールを製造した。参照例573シアノ1Hインダゾール1N塩酸水溶液中におけるシアン化oアミノベンジルの溶液を1N亜硝酸ナトリウム水溶液で処理した。室温で15分間攪拌した後、反応混合物をろ過した。固体をエタノールから再結晶して表題化合物を黄色の固体として得た。融点138~140°C。1HNMR2SOδ789776748741参照例583シアノ4フェニル1Hピロールエーテルおよびジメチルスルホキシドの混合物中におけるシンナモニトリルおよびメチルイソシアニドの溶液をエーテル中における水素化ナトリウムの攪拌懸濁液に滴加した。発熱反応が起こった。次に、反応混合物を室温で2時間攪拌し、水で希釈し、この混合物をエーテルで3回抽出した。合一した抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物、次に酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカパッド上のろ過クロマトグラフィーに付した。所望の物質を含有するフラクションを蒸発させ、残留物を攪拌しながらペンタン中で懸濁し、ろ過して表題化合物を固体として得た。融点120~122°C。MS167。参照例594ピラジニル1ブテンリチウムジイソプロピルアミンの溶液35°Cでブチルリチウムのヘキサン溶液およびジイソプロピルアミンから製造したを20°Cで乾燥テトラヒドロフラン中における2メチルピラジンの溶液で処理した。混合物を20°Cで1時間攪拌し、78°Cまで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン中における臭化アリルの溶液で処理した。この混合物を室温まで加温し、この温度で2時間攪拌し、一晩放置し、飽和塩化アンモニウム溶液、次に水で処理した。次に、混合物をエーテルで2回抽出した。合一した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を蒸留して表題化合物を無色の油状物として得た。沸点70°C1mmHg。参照例60251メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン251メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン、エタノールおよびパラジウム炭素の混合物を水素の存在下で4時間攪拌し、室温で一晩放置した。数日後、追加量のパラジウム炭素を加え、攪拌を水素の存在下でさらに8時間続けた。室温で4日間放置した後、反応混合物をハイフロを通してろ過し、ろ過パッドをエタノールでよく洗浄した。合一したろ液および洗浄液をパラジウム炭素で処理し、混合物を水素の存在下で攪拌した。混合物をハイフロを通してろ過し、ろ過パッドをエタノールでよく洗浄した。合一したろ液および洗浄液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を明褐色の固体として得た。融点82~85°C。参照例61251メチル1Hインドール3イル11Hピロロ23bピリジン窒素下、ベンジル136ジヒドロ4ピリジンカルボキシレートに記載の手順に従って製造した、ジクロロ11ビスフェロセンパラジウムIIおよび炭酸カリウムの混合物をジメチルホルムアミド中におけるトリフルオロメタンスルホン酸1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエステル16g、参照例18の溶液で処理した。混合物を80°Cで4時間加熱し、追加量のトリフルオロメタンスルホン酸1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエステルで処理し、還流温度で4時間加熱し、室温で一晩放置した。追加量のトリフルオロメタンスルホン酸1メチル311Hピロロ23bピリジン2イル1Hインドール5イルエステル015g、参照例18を加え、混合物を還流温度でさらに4時間加熱し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびペンタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を明褐色の粘稠な液体として得、それをさらに精製することなく使用した。参照例622ヨード11Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル窒素下、70°Cでテトラヒドロフラン中におけるジイソプロピルアミンの攪拌溶液を温度を65°C以下に維持しながら5分にわたってnブチルリチウムのヘキサン溶液で処理した。20分間攪拌した後、混合物を70°Cでテトラヒドロフラン中における11Hピロロ23bピリジン4カルボニトリルの溶液に加え、70°Cで45分間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン中における沃素の溶液を70°Cで加えた。反応混合物を1時間にわたって室温まで加温し、18時間攪拌し、水で処理した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。不溶物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を白色の固体として得た。ろ液を分離し、有機物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物をクリーム色の固体として得た。TLCRF043。MS424。4クロロ11Hピロロ23bピリジン参照例9を使用することを除けば参照例62と同様にして処理することにより、4クロロ2ヨード11Hピロロ23bピリジンをオフホワイト色の泡状物として製造した。MS432。1HNMRδ8258057371571245フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例67を使用することを除けば参照例62と同様にして処理することにより、2ヨード5フェニル11Hピロロ23bピリジンを明褐色の固体として製造した。4フェニル11Hピロロ23bピリジン参照例9を使用することを除けば参照例62と同様にして処理することにより、2ヨード4フェニル11Hピロロ23bピリジンを白色の固体として製造した。1HNMR2SOδ843804798769756744742692それをさらに精製することなく使用した。参照例6311Hピロロ23bピリジン4カルボニトリル11Hピロロ23bピリジニウムテトラフルオロボレートおよび水の混合物を飽和シアン化カリウム水溶液で処理し、室温で48時間攪拌した。トルエン中におけるトルエン4スルホニルクロライドの溶液、水中における水酸化ナトリウムの溶液および硫酸水素テトラブチルアンモニウムを加え、室温で72時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合一した有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体、TLCRF0601HNMR2SOδ854808795744731682239;としてまた1Hピロロ23bピリジン4カルボニトリルを白色の固体、TLCRF0241HNMR2SOδ1019844759740678として得た。参照例644クロロ1Hピロロ23bピリジン1Hピロロ23bピリジンNオキシドをオキシ塩化リン中で8時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発させ、残留物を水に取り、溶液をpH8~9にし、得られた沈殿物をろ過し、自然乾燥して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。MS152。1HNMRδ82757266参照例651Hピロロ23bピリジン7オキシドジクロロメタン中における3クロロ過安息香酸の溶液を0°Cまで冷却した。これにジクロロメタン中における1Hピロロ23bピリジンの溶液を30分にわたって滴加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶液を濃縮し、メタノールで希釈し、10炭酸カリウム水溶液で処理した。スラリーをろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン中の20メタノールで中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を淡褐色の固体として得た。MS135。1HNMRδ131827657470655参照例661メチル5フェニルピラゾール3イルメタノール乾燥テトラヒドロフラン中におけるホウ水素化ナトリウムの攪拌懸濁液を塩化カルシウムで処理した。混合物を1時間攪拌し、乾燥テトラヒドロフラン中におけるエチル1メチル5フェニルピラゾール3イルカルボキシレート217~220に記載の方法に従って製造したの溶液で処理した。室温で3日間、還流温度で8時間攪拌した後、混合物を水酸化ナトリウム溶液で処理した。この混合物を室温で1時間攪拌し、蒸発させて有機溶媒を除去し、ジクロロメタンで3回抽出した。合一した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて表題化合物を白色の固体として得た。融点95~99°C。参照例675フェニル11Hピロロ23bピリジン窒素下、フェニルボロン酸、5ブロモ11Hピロロ23bピリジン5g、参照例9、トリフェニルホスフィンパラジウム0、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジメチルホルムアミドの混合物を還流温度で一晩加熱した。反応混合物をハイフロを通してろ過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物をペンタンおよびエーテルの混合物で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーに付して表題化合物を白色の固体として得た。融点151~152°C。MS335。試験管内での試験法A.SYKの対する試験管内での試験法1.Sykキナーゼにおける化合物の阻害効果時間分解ケイ光アッセイを使用してSykキナーゼにおける化合物の阻害効果を測定した。Sykキナーゼの触媒ドメイン残基A340~N635を酵母細胞の融合タンパク質として発現させ、精製して均質化した。キナーゼ活性は50mMのNaCl、5mMのMgCl2、5mMのMnCl2、1μMのアデノシントリホスフェートおよび10μMの合成ペプチドビオチン-β-アラニン3-DEEDYEIPP-NH2を含有する50mMのトリス-HCl緩衝液pH70中で測定した。ストレプトアビジン-XL665抱合体およびユウロピウムクリプテートに記載されている。合成ペプチドがSykによりリン酸化された時にだけ発生するXL-665の特定の長時間の信号をパッカードディスカバリーマイクロプレート分析器で測定した。本発明の化合物によるSyk活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表わした。特定の本発明の化合物は100ミクロモル~10ナノモルにIC50でSyk活性を阻害する。好ましい本発明の化合物は100ナノモル~10ナノモルのIC50でSyk活性を阻害する。2.[3H]5-ヒドロキシトリプタミンセロトニンの放出により測定される抗原が誘発するラット好塩基球性白血病RBL細胞の脱顆粒21RBL-2H3細胞の細胞培養、標識およびアッセイの実施24-ウエルの培養プレートを設置し、細胞数が6×106個のRBL-2H3細胞を洗浄し、25μlの1mCi/ml[3H]-セロトニン最終濃度05μCi/mlおよび1μg/ml15mlの抗-DNPIgEを含有する15mlのDMEM-10で再懸濁した。05mlの細胞懸濁液を24-ウエルプレートの各ウエルに入れた。細胞を37°Cで2日間インキュベートして融合させた。培養液を各ウエルから穏やかに吸引し、次に細胞をアッセイ緩衝液で洗浄した。次に、最終容量が200mlのアッセイ緩衝液または-適当な濃度の試験化合物を三重反復試験の各ウエルに加えた。次に、100ng/mlのDNP抗原をすべてのウエル陰性の、すなわち受容体架橋のない自然の[3H]-セロトニン放出を測定するための対照ウエルを除くに加えた。細胞を37°Cで30分間インキュベートし、各試料の上澄み100μlを氷の上に置いた液体シンチレーションマイクロタイタープレートに移して反応を停止させた。次に、200μlのシンチラント-40をマイクロタイタープレートの各ウエルに加え、プレートをトップカウント溶液シンチレーションカウンターで読取った。22結果の計算各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差を計算した。最大反応は抗原最小反応は抗原および化合物の両方を含まない対照ウエルであった。これらの値をそれぞれ最大値および最小値用量-反応曲線をプロットし、化合物のIC50を計算した。本発明の化合物は100ミクロモル~001ミクロモルのEC50で抗原が誘発するラット好塩基球性白血病RBL細胞の脱顆粒を阻害する。B.KDRに対する試験管内での試験法1.KDRにおける化合物の阻害効果KDR-基質のリン酸化アッセイにおける化合物の阻害効果はフラッシュプレート96-マルチウエルプレート、ニューイングランド、ニュークリアアッセイを使用して測定した。ヒト酵素の細胞質ドメインをpFastBacGSTダグ付きが予め塗布されたCytostar96-マルチウエルプレートAmershamにおいて5000個の細胞/ウエルとなるように接種した。第2日に、完全細胞培地5のウシ胎児血清FCSおよび成長因子カクテルを補足した基礎培地を最少培地5のFCSを補足した基礎培地に代え、細胞をさらに24時間インキュベートした。第3日に、培地を100ng/mlのVEGFRDシステムを補足した、または補足しない、本発明の化合物および01μCiの[14C]-チミジンを含む、または含まない200μlの新しい最少培地に代えた。細胞を37°C、5CO2で4日間インキュベートした。次に、放射能を計数することにより[14C]-チミジン吸収を定量した。アッセイは三重反復試験ウエルで行った。アッセイのDMSOの最終濃度は01である。阻害率はとして計算した。22VEGFに依存しないHDMEC増殖における本発明の分子効果第1日に37°C、5CO2でHDMEC5000個の細胞/ウエルを付着因子AFCascadBiologicsが予め塗布されたCytostar96-マルチウエルプレートAmershamにおいて完全培地CMに接種した。次に、完全培地を除去し、細胞を本発明の分子および[14C]-チミジン01μCiを含有する200μlの完全培地でインキュベートした。3日間のインキュベーション後、ワラックベータプレートを使用して[14C]-チミジンの吸収を定量した。阻害率はとして計算した。C.オーロラ2に対する試験管内での試験法1.オーロラ2キナーゼにおける化合物の阻害効果オーロラ2キナーゼにおける化合物の阻害効果はニッケル-キレートフラッシュプレート放射性アッセイを使用して測定した。N-末端にHis-タグが付いた全長組み換えオーロラ2を大腸菌Ecoliで発現させ、精製してほぼ均質にした。N-末端にHis-タグが付いたNuMA分裂装置と会合する核タンパク質C-末端フラグメントQ1687H2101を大腸菌Ecoliで発現させ、ニッケルキレートクロマトグラフィーにより精製し、オーロラ2キナーゼアッセイで基質として使用した。キナーゼ活性を測定するために、NuMA基質をファーマシアPD10カラムでのクロマトグラフィーにより10v/vのグリセロールおよび005w/vのNP40を補足したキナーゼ緩衝液50mMのトリス-HCl、pH75、50mMのNaCl、10mMのMgCl2中で新たに平衡させた。オーロラ2のキナーゼ活性をニッケルキレートフラッシュプレートニューイングランドニュークリア、SMP107モデルで測定した。各ウエルは100μlの次の溶液を含有した:002μMのオーロラ2;05μMのNuMA基質;05μCiの[γ-33P]-ATPを補足した1μMのATP。溶液を37°Cで30分間インキュベートした。次にアッセイ緩衝液を捨て、各ウエルを300μlのキナーゼ緩衝液で2回洗浄した。パッカードモデルトップカウントNXT測定器を使用して各ウエルの放射能を測定した。他の試料よ同様に処理したキナーゼ緩衝液中に放射性ATPだけを含有する二重反復試験ウエルの放射能を測定してバックグラウンドの信号を推定した。試験化合物のない完全アッセイカクテルATP、オーロラ2およびNuMA基質を含有する二重反復試験ウエルの放射能を測定して対照活性を推定した。本発明の化合物によるオーロラ2活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表した。スタウロスポリンを阻害対照として各プレートに入れた。用量-反応曲線をプロットして本発明の化合物のIC50を計算した。IC50はキナーゼ活性の50を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。特定の本発明の化合物は100ミクロモル~03ミクロモルのIC50でオーロラ2活性を阻害する。C.FAKに対する試験管内での試験法1.FAKにおける化合物の阻害効果時間分解ケイ光アッセイを使用してFAKキナーゼ-自己リン酸化アッセイ-における化合物の阻害効果を測定した。ヒト酵素の全長cDNAをpFastBacHTcバクロウィルス表現ベクターにつなぎクローン化した。タンパク質を発現させ、精製して約70の均質性とした。キナーゼ活性は10mMのMgCl2、100μMのNa3VO4、15μMのアデノシントリホスフェートを含有する50mMのヘペスpH75中で測定した。XL665で標識された抗-6His抗体FAKはHis-タグ付きであるおよびユウロピウムクリプテートEu-Kと結合した単クローン性チロシンリン特異抗体を含有し、04MのKF、133mMのEDTA、01BSAを含有するヘペス緩衝液pH70を加えて酵素反応を停止させた。2種のケイ光物質、XL-665およびEu-KはGMathisらの抗ガン研究、17、第3011~3014頁1997年に記載されている。FAK酵素が自己リン酸化した時にだけ発生するXL-665の特定の長時間の信号をパッカードディスカバリーマイクロプレート分析器で測定した。本発明の化合物によるFAK活性の阻害は試験化合物の不在下で示した対照活性の阻害百分率として表した。2.14Cチミジンの吸収により測定されるヒト黒色腫SK-Mel-28細胞の増殖/生存率21SK-Mel-28細胞の細胞培養、標識およびアッセイの実施第1日に37°C、5CO2で5000個の細胞/ウエルのSK-Mel-28をCytostar96-マルチウエルプレートAmershamにおいて接種した。第2日に、細胞培地を10FCS、1非必須アミノ酸、1ピルビン酸ナトリウムを補足した培地であり、01μCiの[14C]-チミジンを含有し、200μlの最終容量で化合物の濃度を増加させる新しいイーグルの最少必須培地MEMに代えた。細胞を37°C、5CO2で48時間インキュベートした。処理を開始してから48時間後に放射能を計数することにより[14C]-チミジン吸収を定量した。アッセイは三重反復試験ウエルで行った。22結果の計算各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差を計算した。最大反応は細胞を含有するが化合物を含まない陽性の対照ウエルであった。最小反応は細胞および化合物の両方を含まない対照ウエルであった。これらの値をそれぞれ最大値および最小値用量-反応曲線をプロットし、化合物のIC50[14C]-チミジンの吸収を50減少させる薬物の濃度を計算した。3.フィブロネクチンマトリックスにおけるヒト黒色腫SK-Mel-28細胞の移動31細胞培地およびアッセイの実施SK-Mel-28250000個の細胞を37°C、5CO2において増加する濃度の化合物で15分間前処理した。次に、これらを12μmの12-マルチウエル走化性ボイデンチェンバーBectonDickinsonの上室に化合物の存在下で入れ、37°C、5CO2で24時間。RPMI基礎培地に化学誘引物質としてフィブロネクチン10μg/mgを含有する下室に移動させた。次に、細胞をディフークイックDiffQuickFix、IおよびII溶液、DadeBehringで固定染色し、上室側の細胞を除去した。下室側の付着細胞から色素を溶解させ、光学濃度を測定して細胞の移動を定量した。アッセイは二重反復試験ウエルで行った。32結果の計算各組の三重反復試験ウエルの平均±標準誤差を計算した。最大反応は細胞を含有するが化合物を含まず、フィブロネクチンに向かう移動が可能な陽性の対照ウエルである。最小反応は細胞を含有するが化合物を含まず、化学誘引物質のない基礎培地に向かう移動が可能な対照ウエルである。これらの値をそれぞれ最大値および最小値用量-反応曲線をプロットし、化合物のIC50細胞の移動をを50減少させる薬物の濃度を計算した。特定の本発明の化合物は100ミクロモル~03ミクロモルのIC50でFAK活性を阻害する。生体内での試験法1.抗原が誘発する気道炎症の阻害-1日および数日の経口投与試験本発明の化合物をアレルギーのブラウンノルウェーラットで評価した。これらの生体内試験で使用したモデルはアレルギー性気道疾患の病状に関してよく似ている。これらの試験により、本発明の化合物は抗原吸入の24時間後のアレルギー性気道において炎症性細胞の蓄積を阻害することが証明された。気管支肺胞の洗浄液BALF、すなわち肺消化液、および組織病理学的分析により定量されるような組織における炎症性白血球の出現を測定の終点とした。感作および抗原投与のプロトコル第0、12および21日に、水酸化アルミニウム100mg、腹腔内と共にオボアルブミン100μg、腹腔内を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1エアゾールに30分間暴露した。その後、動物を小屋に戻した。投与のプロトコルアレルゲン吸入投与を開始する1時間前に試験薬物を経口投与した。抗原の吸入を投与を終了してから4時間後、2回目の薬物投与を経口的に行った。所定量の化合物を半分にして3~100mg/kgの分割量で投与した。別の試験では、抗原の吸入前に薬物を1日に2回、4日間投与した。これらの試験でも、抗原投与の4時間後に化合物の最終投与を行った。気管支肺胞の洗浄BALによる回収のプロトコル抗原吸入投与の24時間後に、動物を安楽死させ、その肺を5mlのRPMI/FCSで3回洗浄することにより細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄により回収した。洗浄液をそれぞれ30秒間肺の中に留めてからゆっくり取り出した。3つの試料をプールし、BAL試料のすべての白血球百分率数を測定した。ARGOSシステムを使用して全細胞を評価し、ライト-ギームザ法により染色した細胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。肺の組織病理学のプロトコルBALの直後、肺に30cmの水圧で10中性緩衝ホルマリン液NBFを注入した。肺を取り出し、10NBFの広口びんの中に入れた。10NBF中で少なくとも24時間固定した後、肺を等級アルコールで処理してワックスロックに入れた。肺を縦にブロックし、各動物について主要な気管支のレベルで1個の2μmの縦断面を切り取った。次に、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。断片の病理学的評価を行い、気管支上皮および粘膜下組織について等級を付けた。肺消化のプロトコルある試験では、組織中に局在する炎症性細胞を回収するために、肺そのものが消化された。これらの試験において、細胞はBAL直後に細胞の血液プールを除去するために左肺をRPMI/FCSで潅流することにより得られた。これらの試験において、組織病理学分析のために右手側の肺に緩衝ホルマリンを注入し、固定した。300mgの肺組織切片を採取し、それをコラギナーゼ消化に暴露することにより全動物の消化される肺を標準化した。これにより肺組織中の細胞は自由になり、回収が可能になった。これらの回収した細胞について、すべての白血球百分率を測定した。結果抗原吸入後、薬物で処置していないグループの好酸球および好中球の数が有意に増加した。このことは肺の組織病理学スコアだけでなく、BALおよび組織消化液中の好酸球および好中球の数の有意な増加によってもまた立証された。抗原投与または薬物処理によるBALのマクロファージ/単球の細胞数の変化は観察されなかった。上記の3つの方法のすべてで証明されたように、本化合物は薬物で処理していない対照と比べて抗原投与の24時間後の好中球および好酸球の浸潤を有意に阻害することができた。有効な投与量は経口で3~100mg/kg範囲である。薬物投与を数日間行なう実験では、1日だけの実験と定量的に同様の細胞流入の阻害が観察された。これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する白血球浸潤ラットモデルにおいて予防的に投与されると抗炎症活性を示すことがわかる。2.抗原が誘発する気道炎症の阻害-1日の腹腔内投与試験感作および抗原投与のプロトコル第0、12および21日に、水酸化アルミニウム100mg、腹腔内と共にオボアルブミン100μg、腹腔内を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1エアゾールに30分間暴露した。その後、動物を小屋に戻した。投与のプロトコル試験薬物を経口よりはむしろ腹腔内的に4回投与した。その投与時間はアレルゲン吸入投与の30分前と2、4および8時間後であった。気管支肺胞の洗浄BALによる回収のプロトコル抗原吸入投与の24時間後に、動物を安楽死させ、その肺を5mlのRPMI/FCSで3回洗浄することにより細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄により回収した。洗浄液をそれぞれ30秒間肺の中に留めてからゆっくり取り出した。3つの試料をプールし、BAL試料のすべての白血球百分率数を測定した。ARGOSシステムを使用して全細胞を評価し、ライト-ギームザ法により染色した細胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。肺の組織病理学のプロトコルBALの直後、肺に30cmの水圧で10中性緩衝ホルマリン液NBFを注入した。肺を取り出し、10NBFの広口びんの中に入れた。10NBF中で少なくとも24時間固定した後、肺を等級アルコールで処理してワックスロックに入れた。肺を縦にブロックし、各動物について主要な気管支のレベルで1個の2μmの縦断面を切り取った。次に、切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。断片の病理学的評価を行い、気管支上皮および粘膜下組織について等級を付けた。肺消化のプロトコルある試験では、組織中に局在する炎症性細胞を回収するために、肺そのものが消化された。これらの試験において、細胞はBAL直後に細胞の血液プールを除去するために左肺をRPMI/FCSで潅流することにより得られた。これらの試験において、組織病理学分析のために右手側の肺に緩衝ホルマリンを注入し、固定した。300mgの肺組織切片を採取し、それをコラギナーゼ消化に暴露することにより全動物の消化される肺を標準化した。これにより肺組織中の細胞は自由になり、回収が可能になった。これらの回収した細胞について、すべての白血球百分率を測定した。結果抗原吸入後、薬物で処置していないグループの好酸球および好中球の数が有意に増加した。このことは肺の組織病理学スコアだけでなく、BALおよび組織消化液中の好酸球および好中球の数の有意な増加によってもまた立証された。上記の3つの方法のすべてで証明されたように、本発明の化合物は薬物で処理していない対照と比べて抗原投与の24時間後の好中球および好酸球の浸潤を有意に阻害することができた。有効な投与量は経口で3~100mg/kg範囲である。これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する白血球浸潤ラットモデルにおいて予防的に経口または腹腔内投与されると抗炎症活性を示すことがわかる。3.アレルギーのラットにおける抗原が誘発する急性気管支収縮の阻害感作および抗原投与のプロトコル第0、12および21日に、水酸化アルミニウム100mg、腹腔内と共にオボアルブミン100μg、腹腔内を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。試験当日、肺の機構を測定するためにラットを外科的に処置し、機械的に換気した。5分間の平衡期間後、動物にオボアルブミンの濃縮塊1mg/ラットを投与した。次に、動物を15分間追跡し、ベースラインの耐性からのピーク変化を抗原投与に対する反応として記録した。投与のプロトコル濃縮塊のオボアルブミンの静脈注射の24および2時間前に、試験薬物を経口または腹腔内投与した。これらの試験における化合物の投与量は経口で10~100mg/kgの範囲である。結果抗原投与後、薬物で処置していない動物および対照のブテソニドで処置した動物において、気道の耐性がベースラインを越えて有意に増加した。対照的に、本発明の化合物は抗原が誘発する気管支収縮を有意に阻害した。これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発する気管支収縮を阻害することがわかる。4.アレルギーラットにおけるセファデックスが誘発するラット肺浮腫およびサイトキン遺伝子発現の阻害セファデックス投与のプロトコル雄のスプレーグドーリーラット400gにハロタン麻酔下酸素中4、3分間、1ml/kgの投与量でビヒクル生理的食塩水またはセファデックス5mg/kgを気管内投与した。投与のプロトコル1ml/kgの投与量のセファデックス気管内投与の1時間前および5時間後に薬物を経口投与した。終点として浮腫を評価するためのプロトコルセファデックス投与の24時間後に、動物をユーサタールEuthatai1ml/kg、腹腔内で致死させ、心臓および肺を一塊として取り出した。湿量の増加を浮腫の指数として使用した。湿量を測定し。100gの初期体重に対して補正した。RT-PCRサイトキン遺伝子発現の測定のプロトコルRNAをグアニジウムチオシアネート-フェノール-クロロホルム抽出法により肺組織から単離した。AMV逆転写酵素を使用してRNAをcDNAに逆転写した。既知の塩基配列から合成したオリゴヌクレオチド配列Gibcoを使用してIL-5、IL-4、エオタキシンおよびGAPDH対照遺伝子のcDNAをPCRにより増幅した。PCR試薬の上に鉱油を重ね、そして95°Cで1分間変性し、55~65°Cで1分間アニールし、72°Cで7分間延長するサイクルを25~35回行って増幅した。PCR生成物を臭化エチジウムで染色し、2アガロースゲル中で電気泳動にかけてcDNAバンドを可視化した。それぞれの標的フラグメントのバンドを紫外線透過法により可視化し、写真を撮った。写真を濃度計でスキャンし、各バンドの積分した光学密度OD×mmを画像分析ソフトウエアイメージマスター、Pharmaciaにより計算した。各動物について、それぞれのサイトキンPCR生成物の量を正規化してGAPDHPCR生成物の量とした。結果セファデックス点滴注入だけが有意な32の浮腫を引き起こした。本発明の化合物は10、30および100mg/kgの投与量で浮腫の発生を投与量に依存して阻害した。セファデックスは抗原投与の24時間後の肺中でCCケモキンエオタキシンと共にTh-2サイトキンIL-4およびIL-5の発現の増加を引き起こした。IL-5およびエオタキシンmRNAの発現において増加傾向があった。L-4mRNAの発現は本発明の化合物により投与量に依存して阻害された。本発明の化合物はセファデックスが誘発するラットの肺浮腫を阻害し、このことはIL-4のセファデックス誘導の減少と関係がある。5.アレルギーのブラウンノルウェーラットにおける抗原が誘発するヒスタミン放出の阻害感作および抗原投与のプロトコル第0、12および21日に、水酸化アルミニウム100mg、腹腔内と共にオボアルブミン100μg、腹腔内を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。試験当日、抗原を注入するためにラットを外科的に処置した。5分間の平衡期間後、動物にオボアルブミンの濃縮塊1mg/ラットを投与した。オボアルブミンの投与の2分後に血液試料を採取し、ヒスタミンELISAを使用して血漿中のヒスタミン量を測定した。投与のプロトコル試験薬物をオボアルブミン投与の30分前に腹腔内投与した。この試験では、腹腔内で30mg/kgの濃度を1回だけ使用した。結果抗原投与後、Sykキナーゼ阻害剤はビヒクルで処置したグループと比べて抗原が誘発するヒスタミン放出を有意に阻害した。これらの結果から、本発明の化合物は抗原が誘発するヒスタミン放出を阻害することがわかる。6.ラット肺組織のED-1肺胞マクロファージの阻害感作および抗原投与のプロトコル第0、12および21日に、水酸化アルミニウム100mg、腹腔内と共にオボアルブミン100μg、腹腔内を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1エアゾールに30分暴露した。その後、動物を小屋に戻した。投与のプロトコル濃縮塊のオボアルブミンの静脈注射の24および2時間前に、試験薬物を経口または腹腔内投与した。これらの試験における化合物の投与量は経口で10~100mg/kgの範囲である。ED1定量のプロトコル肺組織切片を包埋したパラフィン中でED-1抗体を用いて免疫染色した後、肺胞マクロファージを定量した。結果オボアルブミン投与により、肺胞床のED1マクロファージの数が10倍増加した。。Sykキナーゼの阻害はオボアルブミンが誘発するED1肺胞マクロファージの増加を投与量に依存して有意に減少させた。本発明の化合物の経口投与はオボアルブミン投与後のED-1肺胞マクロファージの投与量と関係のある減少を引き起こした。7.ブラウンノルウェーラットにおける抗原が誘発する気道の好中球増加症の阻害感作および抗原投与のプロトコル第0、12および21日に、水酸化アルミニウム100mg、腹腔内と共にオボアルブミン100μg、腹腔内を投与してブラウンノルウェーラットを感作した。第30日に、ラットをオボアルブミンの1エアゾールに30分間暴露した。その後、動物を小屋に戻した。薬物投与のプロトコル抗原投与の1時間前に、薬物をラットに経口投与した。この試験における化合物の投与量は経口で1~100mg/kgの範囲である。細胞分析のプロトコル抗原投与の4時間後に、細胞を気道の内腔から気管支肺胞洗浄前記のようなRPMI/FCSにより回収した。洗浄直後に、肺をRPMI/FCSで潅流して細胞の血液プールを除去した。300mgの組織を切り刻み、細胞を酵素的コラゲナーゼ分解により回収した。ライト-ギームザ染色法により染色した細胞遠心標本の光学顕微鏡検査法を使用して白血球百分率数を測定した。結果抗原投与の4時間後BALおよび肺組織の両方において好中球の有意な増加が観察された。肺組織ではないがBAL中のオボアルブミンが誘発する好中球の増加は、本発明の化合物により有意に抑制された。"