"次の式I:上式中:破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり;X1はN、CR1、又はC2Oであり;X2はNであり;X3はC又はCR3であり;Aは、一又は複数のR5基で置換されていてもよい、X2及びX3に縮合した、5、6又は7員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり;R1及びR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから選択され;R4は、C6C20アリール、3-20の環原子を有するヘテロシクリル、及び5-20の環原子を有するヘテロアリールから選択され、それぞれは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2、CH2CH2、CH2CH3、CH2CN、CN、CF3、CH2OH、CO2H、CONH2、CONH、CON2、NO2、NH2、NHCH3、NHCOCH3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、NHCNHCH2、NHS2CH3、NCOC3、S2CH3、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び4メチルピペラジン1イルから独立して選択される一又は複数のR6基で置換されていてもよく;R5は、C1C12アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、、、C、-、及びから独立して選択され;又は2のジェミナルなR5基は、3、4、5、又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;morは:から選択され;F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2、C3、CH2OCH3、CHF2、CN、CF3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2C2OH、CHOH、CHOH、CH2CHCH3、C2OH、C2OCH3、CHF、CF2、CHF、C2F、CO2H、CONH2、CON2、COCH3、CON2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCH2CH3、NHCH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH2OH、NHS2CH3、NS2CH3、O、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、S2CH3、S2NH2、S2NHCH3、S2N2、及びCH2S2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよいから選択される化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩。式Ia、Ib、及びIn:から選択される、請求項1に記載の化合物。式Iaが次の構造:上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいから選択される、請求項2に記載の化合物。式Iaが次の構造:上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいから選択される、請求項2に記載の化合物。式Iaが、上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいである、請求項2に記載の化合物。R4が、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2、CN、CF3、CH2OH、CO2H、CONH2、CONH、CON2、NO2、NH2、NHCH3、NHCOCH3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、NHS2CH3、NCOC3、及びS2CH3から選択される一又は複数の基で置換されたフェニルである、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。R4が、1Hインダゾール、1Hインドール、インドリン2オン、1エタノン、1Hベンゾd123トリアゾール、1Hピラゾロ34bピリジン、1Hピラゾロ34dピリミジン、1Hベンゾdイミダゾール、1Hベンゾdイミダゾール2オン、1Hピラゾロ34cピリジン、1Hピロロ23cピリジン、3Hイミダゾ45cピリジン、7Hピロロ23dピリミジン、7Hプリン、1Hピラゾロ43dピリミジン、5Hピロロ32dピリミジン、2アミノ1Hプリン6オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン1オン、34ジヒドロイソキノリン1オン、34ジヒドロキノリン2オン、キナゾリン2オン、キノキサリン2オン、18ナフチリジン、ピリド34dピリミジン、及びピリド32bピラジンから選択される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。置換されていてもよいR4が、上式中、波線は結合部位を示すから選択される、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。R4が1Hインダゾール4イルである、請求項7に記載の化合物。R4が、2フラニル、3フラニル、2イミダゾリル、4イミダゾリル、3イソオキサゾリル、4イソオキサゾリル、5イソオキサゾリル、2オキサゾリル、4オキサゾリル、5オキサゾリル、3ピラゾリル、4ピラゾリル、2ピラジニル、3ピリダジニル、4ピリダジニル、5ピリダジニル、2ピリミジニル、5ピリミジニル、6ピリミジニル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2ピロリル、3ピロリル、2チエニル、3チエニル、5テトラゾリル、1テトラゾリル、2テトラゾリル、2チアゾリル、4チアゾリル、5チアゾリル、3トリアゾリル、及び1トリアゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基である、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。R4が2アミノピリミジン5イルである、請求項10に記載の化合物。置換されていてもよいR4が、上式中、波線は結合部位を示すから選択される、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。一又は複数のR5基が、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される、請求項1ないし12のいずれか1項に記載の化合物。二つのジェミナルなR5基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、シクロヘキシル、モルホリノ、又は11ジオキソチオピラン4イルを形成する、請求項1ないし13のいずれか1項に記載の化合物。morが、上式中、波線は結合部位を示し、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2、C3、CH2OCH3、CHF2、CN、CF3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2C2OH、CHOH、CHOH、CH2CHCH3、C2OH、C2OCH3、CHF、CF2、CHF、C2F、CO2H、CONH2、CON2、COCH3、CON2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCH2CH3、NHCH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH2OH、NHS2CH3、NS2CH3、O、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、S2CH3、S2NH2、S2NHCH3、S2N2、及びCH2S2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよいである、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の化合物。54メチルピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン、54ピリジル2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリジン2アミン、54ピリジル2アミン5ピリミジン2アミン、66ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、5ピリジン2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン5ピリミジン2アミン、589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリジン2アミン、5ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6h14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリミジン2アミン、5ピリミジン2イルアミン、56モルホリン4イル23,3a4テトラヒドロ1H5オキサ799bトリアザシクロペンタaナフタレン8イルピリミジン2イルアミン、4アニリン、1フェニル3メチルウレア、66ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4ピリジン2アミン、66ジメチル24モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、3フェノール、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、66ジメチル2イリジン4イル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nフェニルメタンスルホンアミド、66ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nフェニルアセトアミド、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、5ピリジン2オール、6ピリジン3アミン、589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン、589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン4NNジメチルベンズアミド、tertブチル4フェニルカルバマート、2フェニルアセトニトリル、66ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、66ジメチル4モルホリノ2フェニル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、2フェニル66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、66ジメチル2イリジン3イル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4ベンゾニトリル、5ニコチンアミド、5Nメチルピコリンアミド、2フェニル66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、3NNジメチルアニリン、66ジメチル2フェニル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、66ジメチル4モルホリノ2フェニル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nピリジン2イルアセトアミド、5ピコリンアミド、6ピリジン3オール、フェニルメタノン、Nシクロプロピル3ベンズアミド、5NNジメチルピラジン2アミン、1フェニル3エチルウレア、1フェニル3イソプロピルウレア、24モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン66ジイルジメタノール、27メチル4モルホリノ89ジヒドロピラジノ21eプリン6オン、24モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、389ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルフェノール、526ジメチルモルホリノ66ジメチル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン、566ジメチル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン、Nピリミジン2イルアセトアミド、52オキサ5アザビシクロ221ヘプタン5イル66ジメチル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン、26メチル4モルホリノ67ジヒドロピラジノ21eプリン8オン、5ピリミジン2アミン;及びピリミジン2イルアミンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物。化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤をさらに含有する、請求項17に記載の薬学的組成物。請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物を治療的有効量、患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法であって、癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である方法。癌が脳癌である、請求項19に記載の方法。化学療法剤、抗血管新生治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤を患者に投与することをさらに含む、請求項19又は20に記載の方法。付加的な治療剤がベバシズマブである、請求項21に記載の方法。治療的活性物質として使用される、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。癌を治療するための、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の使用。癌を治療する医薬を製造するための、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物の使用。癌の治療に使用される、請求項1ないし16のいずれか1項に記載の化合物。上述された発明。ここで、本発明のある種の実施態様を詳細に参照するが、その例は、添付の構造及び式において例証される。本発明は、列挙される実施態様に関連して記載されるが、本発明をその実施態様に限定することは意図していないことが理解されるであろう。逆に、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれ得る全ての代替物、改変物、及び均等物を網羅することが意図される。当業者であれば、本発明の実施に使用され得るここに記載されたものと類似しているか又は均等である多くの方法及び材料が分かるであろう。本発明は、記載された方法及び材料に決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の材料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義される用語、用語の使用法、記載される技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。ここで使用されるアルキルなる用語は、1ないし12の炭素原子の飽和直線状又は分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルキル基は、以下に記載する一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。他の実施態様において、アルキル基は1ないし8の炭素原子、又は1ないし6の炭素原子である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、1プロピル、2プロピル2、1ブチル、2メチル1プロピル2、2ブチルCH2CH3、2メチル2プロピル3、1ペンチル、2ペンチルCH2CH2CH3、3ペンチル2、2メチル2ブチル2CH2CH3、3メチル2ブチルCH2、3メチル1ブチル2、2メチル1ブチルCH2CH3、1ヘキシル、2ヘキシルCH2CH2CH2CH3、3ヘキシル、2メチル2ペンチル2CH2CH2CH3、3メチル2ペンチルCHCH2CH3、4メチル2ペンチルCH2CH2、3メチル3ペンチル2、2メチル3ペンチルCH2、23ジメチル2ブチル2CH2、33ジメチル2ブチルC3、1ヘプチル、1オクチル等々が含まれる。ここで使用されるアルキレンなる用語は、1ないし12の炭素原子の飽和直線状又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味し、ここでアルキレン基は、以下に記載する一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。他の実施態様において、アルキレン基は1ないし8の炭素原子、又は1ないし6の炭素原子である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン等が含まれる。アルケニルなる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素sp2二重結合を有する2ないし8の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよく、シス及びトランス配向、又はE及びZ配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル、アリル等々が含まれる。アルケニレンなる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素sp2二重結合を有する2ないし8の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は置換されていてもよく、シス及びトランス配向、又はE及びZ配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニレン又はビニレン、アリル等々が含まれる。アルキニルなる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素sp三重結合を有する2ないし8の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニル、プロピニル等々が含まれる。アルキニレンなる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素sp三重結合を有する2ないし8の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。例には、限定されないが、エチニレン、プロピニレン等々が含まれる。炭素環、カルボシクリル、環状炭素及びシクロアルキルという用語は、単環として3ないし12の炭素原子、又は二環として7ないし12の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を称する。7ないし12の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ45、55、56又は6,6系として配置され得、9又は10の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ56又は6,6系として、又はビシクロ221ヘプタン、ビシクロ222オクタン及びビシクロ322ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1シクロペンタ1エニル、1シクロペンタ2エニル、1シクロペンタ3エニル、シクロヘキシル、1シクロヘキサ1エニル、1シクロヘキサ2エニル、1シクロヘキサ3エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。アリールは、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される620の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基はArとして例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、12ジヒドロナフタレン、1234テトラヒドロナフチル等々が含まれる。アリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。アリーレンは、親芳香族環系の2の炭素原子から2の水素原子を取り除くことによって誘導される620の炭素原子の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリーレン基はArとして例示構造において表される。アリーレンは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基には、限定されないが、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、12ジヒドロナフタレン、1234テトラヒドロナフチル等々が含まれる。アリーレン基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。複素環、ヘテロシクリル及び複素環式環なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、3から約20の環原子の飽和又は部分的不飽和炭素環式基を称する。複素環は、3から7の環員を有する単環、又は7から10の環員を有する二環、例えば、ビシクロ45、55、56、又は66系でありうる。複素環は、PaquetteLeoAPrinciplesofModernHeterocyclicChemistry、特に1、3、4、6、7、及び9章;TheChemistryofHeterocyclicCompoundsAseriesofMonographs、特に13、14、16、19、及び28巻;及びJAmChemSoc825566に記載されている。ヘテロシクリルはまた、複素環基が、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環と縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、モルホリン4イル、ピペリジン1イル、ピペラジニル、ピペラジン4イル2オン、ピペラジン4イル3オン、ピロリジン1イル、チオモルホリン4イル、Sジオキソチオモルホリン4イル、アゾカン1イル、アゼチジン1イル、オクタヒドロピリド12aピラジン2イル、14ジアゼパン1イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2ピロリニル、3ピロリニル、インドリニル、2Hピラニル、4Hピラニル、ジオキサニル、13ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3アザビシクロ310ヘキサニル、3アザビシクロ410ヘプタニル、アザビシクロ222ヘキサニル、3Hインドリルキノリジニル及びNピリジルウレアが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。2の環原子がオキソ部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニル及び11ジオキソチオモルホリニルである。ここで複素環基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。ヘテロアリールなる用語は、5、6又は7員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む520原子の縮合環系を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、ここに記載の一又は複数の置換基で、独立して置換されていてもよい。複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素又は窒素結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの2、3、4、5、又は6位、ピリダジンの3、4、5、又は6位、ピリミジンの2、4、5、又は6位、ピラジンの2、3、5、又は6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、又はテトラヒドロチオフェンの2、3、4、又は5位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4、又は5位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの3、4、又は5位、アジリジンの2又は3位、アゼチジンの2、3、又は4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、又は8位、又はイソキノリンの1、3、4、5、6、7、又は8位で結合する。例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2ピロリン、3ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2イミダゾリン、3イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2ピラゾリン、3ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1Hインダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール、又はβカルボリンの9位で結合する。治療する及び治療なる用語は、治癒的治療と、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させることである予防的又は防止的手段の双方を称する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解を含む。治療は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。治療的有効量なる語句は、特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又はここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的有効量は、癌細胞の数を減少させ;腫瘍サイズを減少させ;周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し;腫瘍転移を阻害し;腫瘍増殖をある程度まで阻害し;及び/又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び/又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び/又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間を評価し、及び/又は奏功率を決定することにより測定することができる。癌なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を称する又は記載する。腫瘍は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。化学療法剤は、作用のメカニズムにかかわらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド類、細胞毒/抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、及びキナーゼ阻害剤が含まれる。化学療法剤には、標的治療及び従来からの化学治療に使用されている化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブGenentechOSIPharm、ドセタキセルSanofiAventis、5FU、ゲンシタビンLilly、PD0325901、シスプラチン、CAS番号15663271、カルボプラチン、パクリタキセルBristolMyersSquibbOncologyPrincetonNJ、ペメトレキセドEliLilly、トラスツズマブGenentech、テモゾロミドTEMODALScheringPlough、タモキシフェン24フェノキシNNジメチルエタナミン、NOLVADEXISTUBALVALODEX、及びドキソルビシン、Akti1/2、HPPD、及びラパマイシンが含まれる。化学療法剤のさらなる例には、オキサリプラチンSanofi、ボルテゾミブMillenniumPharm、スーテント、SU11248Pfizer、レトロゾールNovartis、イマチニブメシル酸塩,Novartis、XL518、ARRY886、SF1126、BEZ235、XL147、PTK787/ZK222584、フルベストラントAstraZeneca、ロイコボリン、ラパマイシンWyeth、ラパチニブ,GSK572016GlaxoSmithKline、ロナファーニブ、ソラフェニブBAY439006BayerLabs、ゲフィチニブ,AstraZeneca、イリノテカンCPT11Pfizer、ティピファニブ、アブブキサンTM、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤AmericanPharmaceuticalPartnersSchaumbergIllinois、バンデタニブAstraZeneca、クロラムブシル、AG1478、AG1571、テムシロリスムWyeth、パゾパニブ、カンフォスファミドTelik、チオテパ及びシクロホスファミドNEOSAR;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ;エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン;アセトゲニン;カンプトテシン;ブリオスタチン;カリスタチン;CC1065;クリプトフィシン;ドラスタチン;デュオカルマイシン;エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチン;スポンジスタチン;ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン;抗生物質、例えばエンジイン抗生物質33183186;ダイネマイシン、ダイネマイシンA;ビスホスホネート、例えばクロドロネート;エスペラマイシン;並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシンchromomycinis、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び5フルオロウラシル;葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリンアナログ、例えばフルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキセート;デフォファミン;デメコルシン;ジアジコン;エルホルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメト;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;222トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン、ベラクリンA、ロリジンA及びアングイジン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド;シクロホスファミド;チオテパ;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビンRoche;イバンドロネート;CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン;レチノイド、例えばレチノイン酸;及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。化学療法剤の定義にまた含まれるものは、腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬、例えばタモキシフェン;タモキシフェンクエン酸塩、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTONクエン酸塩;副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE、AROMASIN、フォルメスタニ、ファドロゾール、RIVISOR、FEMARA、及びARIMIDEX;抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン;プロテインキナーゼ阻害剤、例えばMEK阻害剤;脂質キナーゼ阻害剤;アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばPKCα、Raf及びHRasのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばオブリメルセンGentaInc;;リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤及びHER2発現阻害剤;ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばALLOVECTIN、LEUVECTIN、及びVAXID;PROLEUKINrIL2;LURTOTECANのようなトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIXrmRH;抗血管新生剤、例えばベバシズマブ,Genentech;及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。また化学療法剤の定義には、治療用抗体、例えばアレムツズマブ、ベカシズマブGenentech;セツキシマズImclone;パニツムマブAmgen、リツキシマブGenentechBiogenIdec、ペルツズマブ、トラツズマブGenentech、トシツモマブ、及び抗体剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシンWyethが含まれる。本発明のPI3K阻害剤と組合せて、化学療法剤としての治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体には、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ、テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブが含まれる。代謝物は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される生成物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる生成物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、還元、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝生成物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物とこの発明の化合物を接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。パッケージ挿入物なる用語は、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び/又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。キラルなる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を称する一方、アキラルなる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を称する。立体異性体なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間におけるその原子又は基の配向に関して異なった化合物を称する。ジアステレオマーは、2又はそれ以上以上のキラリティーを有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を称する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。エナンチオマーは互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にSPParker編McGrawHillDictionaryofChemicalTermsMcGrawHillBookCompanyNewYork及びElielE及びWilenSStereochemistryofOrganicCompoundsJohnWileySonsIncNewYork1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びl又は及びは化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、又はlは化合物が左旋性であることを意味する。又はdの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。ラセミ混合物及びラセミ体なる用語は、光学活性を欠いている2つのエナンチオマー種の等モル混合物を称する。互変異性体又は互変異性形態なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を称する。例えば、プロトン互変異性体は、ケトエノール及びイミンエナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。ここで使用される薬学的に許容可能な塩なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を称する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び/又は一又は複数の対イオンを有しうる。本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばpトルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第1級、第2級、及び第3級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。薬学的に許容可能ななる語句は、物質又は組成物が、製剤に含有される他の成分、及び/又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び/又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。溶媒和物は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を称する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。この発明の化合物及び本発明の化合物及び式Iの化合物なる用語は、式Iの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。式Iの化合物を含む、ここで付与される任意の式又は構造は、水和物、溶媒和物、及びこのような化合物のポリマー、及びその混合物を表すことを意図している。式Iの三環式PI3K阻害剤化合物本発明は、PI3キナーゼにより調節される疾患、病状及び/又は障害の治療に有用でありうる、式Iの三環式PI3K阻害剤化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。特に本発明は、次の式I:上式中:破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり;X1は、S、O、N、NRa、CR1、C2、又はC2Oであり;X2は、C、CR2又はNであり;X3は、C、CR3又はNであり;Aは、一又は複数のR5基で置換されていてもよい、X2及びX3に縮合した、5、6又は7員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり;Raは、H、C1C12アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、、、C、-、及びであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;R1、R2、及びR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから選択され;R4は、C6C20アリール、320の環原子を有するヘテロシクリル、及び520の環原子を有するヘテロアリールから選択され、それぞれは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2、CH2CH2、CH2CH3、CH2CN、CN、CF3、CH2OH、CO2H、CONH2、CONH、CON2、NO2、NH2、NHCH3、NHCOCH3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、NHS2CH3、NCOC3、S2CH3、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び4メチルピペラジン1イルから独立して選択される一又は複数のR6基で置換されていてもよく;R5は、C1C12アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、、、C、-、及びから独立して選択され;又は2のジェミナルなR5基は、3、4、5、又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;morは:から選択され;F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2、C3、CH2OCH3、CHF2、CN、CF3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2C2OH、CHOH、CHOH、CH2CHCH3、C2OH、C2OCH3、CHF、CF2、CHF、C2F、CO2H、CONH2、CON2、COCH3、CON2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCH2CH3、NHCH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH2OH、NHS2CH3、NS2CH3、O、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、S2CH3、S2NH2、S2NHCH3、S2N2、及びCH2S2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよいの化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。特に本発明は、次の式I:上式中:破線は任意の二重結合を示し、少なくとも一つの破線は二重結合であり;X1は、S、O、N、NRa、CR1、C2、又はC2Oであり;X2は、C、CR2又はNであり;X3は、C、CR3又はNであり;Aは、一又は複数のR5基で置換されていてもよい、X2及びX3に縮合した、5、6又は7員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環であり;Raは、H、C1C12アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、、、C、-、及びであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;R1、R2、及びR3は独立して、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから選択され;R4は、C6C20アリール、C2C20ヘテロシクリル、及びC1C20ヘテロアリールから選択され、それぞれは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2、CH2CH2、CH2CH3、CH2CN、CN、CF3、CH2OH、CO2H、CONH2、CONH、CON2、NO2、NH2、NHCH3、NHCOCH3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、NHCNHCH2、NHS2CH3、NCOC3、S2CH3、ベンジル、ベンジルオキシ、モルホリニル、モルホリノメチル、及び4メチルピペラジン1イルから独立して選択される一又は複数のR6基で置換されていてもよく;R5は、C1C12アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、、、C、、及びから独立して選択され;又は2のジェミナルなR5基は、3、4、5、又は6員のカルボシクリル又はヘテロシクリル環を形成し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;morは:から選択され;F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2、C3、CH2OCH3、CHF2、CN、CF3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2C2OH、CHOH、CHOH、CH2CHCH3、C2OH、C2OCH3、CHF、CF2、CHF、C2F、CO2H、CONH2、CON2、COCH3、CON2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCH2CH3、NHCH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH2OH、NHS2CH3、NS2CH3、O、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、S2CH3、S2NH2、S2NHCH3、S2N2、及びCH2S2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよいの化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供する。さらに、ここで開示された特定の基X1、X2、X3、A、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びmorに関連した全ての実施態様は、ここで開示された他の基X1、X2、X3、A、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びmorに関連した任意の他の実施態様と組合せてもよい。本発明の化合物の例示的実施態様には、次の式Ian:が含まれる。本発明の化合物の例示的実施態様には、式Ia、Ib、Id、Ij及びInが含まれる。式Iの例示的実施態様には、上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいが含まれる。式Iaの例示的実施態様には、上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいが含まれる。式Iaの例示的化合物には、上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいが含まれる。例示的な式Iの化合物において、Aのヘテロシクリル環は、1、2又は3のR5基で置換されていてもよい例示的な式Iの化合物において、Aのヘテロシクリル環は、2のR5基で置換されていてもよい例示的な式Iの化合物には、上式中、Aのヘテロシクリル環は、一又は複数のR5基で置換されていてもよいが含まれる。例示的な式Iの化合物には、R4が、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2、CN、CF3、CH2OH、CO2H、CONH2、CONH、CON2、NO2、NH2、NHCH3、NHCOCH3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、NHS2CH3、NCOC3、及びS2CH3から選択される一又は複数の基で置換されたフェニルであるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、R4が、1Hインダゾール、1Hインドール、インドリン2オン、1エタノン、1Hベンゾd123トリアゾール、1Hピラゾロ34bピリジン、1Hピラゾロ34dピリミジン、1Hベンゾdイミダゾール、1Hベンゾdイミダゾール2オン、1Hピラゾロ34cピリジン、1Hピロロ23cピリジン、3Hイミダゾ45cピリジン、7Hピロロ23dピリミジン、7Hプリン、1Hピラゾロ43dピリミジン、5Hピロロ32dピリミジン、2アミノ1Hプリン6オン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、イソキノリン、イソキノリン1オン、34ジヒドロイソキノリン1オン、34ジヒドロキノリン2オン、キナゾリン2オン、キノキサリン2オン、18ナフチリジン、ピリド34dピリミジン、及びピリド32bピラジンから選択される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、任意に置換されたR4が、上式中、波線は結合部位を示すから選択されるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、任意に置換されたR4が、上式中、波線は結合部位を示すから選択されるものが含まれる。本発明の一実施態様において、R4は1Hインダゾール4イルである。例示的な式Iの化合物には、R4が、ピリジル、ピリミジニル又はピラゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、R4が、置換されていてもよいピリミジニルであるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、R4が、2フラニル、3フラニル、2イミダゾリル、4イミダゾリル、3イソオキサゾリル、4イソオキサゾリル、5イソオキサゾリル、2オキサゾリル、4オキサゾリル、5オキサゾリル、3ピラゾリル、4ピラゾリル、2ピラジニル、3ピリダジニル、4ピリダジニル、5ピリダジニル、2ピリミジニル、5ピリミジニル、6ピリミジニル、2ピリジル、3ピリジル、4ピリジル、2ピロリル、3ピロリル、2チエニル、3チエニル、5テトラゾリル、1テトラゾリル、2テトラゾリル、2チアゾリル、4チアゾリル、5チアゾリル、3トリアゾリル、及び1トリアゾリルから選択される、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール基であるものが含まれる。本発明の一実施態様において、R4は2アミノピリミジン5イルである。例示的な式Iの化合物には、任意に置換されたR4が、上式中、波線は結合部位を示すから選択されるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、任意に置換されたR4が、上式中、波線は結合部位を示すから選択されるものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、2のジェミナルなR5が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、シクロヘキシル、モルホリノ、又は11ジオキソチオピラン4イルを形成するものが含まれる。例示的な式Iの化合物には、morが、上式中、波線は結合部位を示し、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2、C3、CH2OCH3、CHF2、CN、CF3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2C2OH、CHOH、CHOH、CH2CHCH3、C2OH、C2OCH3、CHF、CF2、CHF、C2F、CO2H、CONH2、CON2、COCH3、CON2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCH2CH3、NHCH2、NHCH2CH2OH、NHCH2CH2OCH3、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH2OH、NHS2CH3、NS2CH3、O、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2、SH、NHCNHCH3、NHCNHCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、S2CH3、S2NH2、S2NHCH3、S2N2、及びCH2S2CH3から独立して選択される一又は複数のR7基で置換されていてもよいであるものが含まれる。本発明の一実施態様において、一又は複数のR5基は、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1C12アルキルである。本発明の一実施態様において、R5は、ここに記載の一又は複数の基で置換されていてもよいメチルである。一実施態様において、このような置換基は、F、OH及びOである。本発明の一実施態様において、一又は複数のR5基は、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、C3、CH2OH、CH2CH2OH、C2OH、CH2OCH3、CN、CH2F、CHF2、CF3、CO2H、COCH3、COC3、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、CON2、C2CONH2、NO2、NH2、NHCH3、N2、NHCOCH3、NHS2CH3、NC2CONH2、NCH2CH2S2CH3、O、OH、OCH3、S2N2、SCH3、S2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリノ、及び11ジオキソチオピラン4イルから独立して選択される。本発明の式Iの化合物は、本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。さらに本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式Iの化合物が二重結合又は縮合環を取り込んでいるならば、シス及びトランス形態、並びにその混合物も、本発明の範疇に含まれる。単一の位置異性体及び位置異性体の混合物も、本発明の範疇に含まれる。ここに示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考えられ本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を表す実線の楔又は破線によって特定されている場合、その立体異性体はそのように特定され定義される。本発明の化合物は、溶媒和していない、又は水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と溶媒和した形態で存在してよく、溶媒和した、及び溶媒和していない形態の双方を含むことを意図している。本発明の化合物は、種々の互変異性形態で存在してよく、このような形態の全てが本発明の範疇に含まれる。互変異性体又は互変異性形態なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を称する。例えば、プロトン互変異性体は、ケトエノール及びイミンエナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。本発明は、ここに列挙されたものと同一であるが、一又は複数の原子が、通常自然に見出される原子量及び質量数とは異なる原子量及び質量数を有する原子と置き換えられている、本発明の同位体標識された化合物も含む。定められるように、任意の特定の原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範疇に入ると考えられる。本発明の化合物に包含可能な例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iが含まれる。本発明のある同位体標識された化合物は、化合物及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化及び炭素14同位体は、調製及び検出の容易性において有用である。さらに、より重い同位体、例えば重水素を有する置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点を提供可能であり、よって、ある環境では好ましい。同位体が放射する陽電子、例えば15O、13N、11C、及び18Fは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、以下のスキーム及び/又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることにより、一般的に調製可能である。生物学的評価式Iの化合物のPI3キナーゼ活性の測定は、多くの直接的又は間接的な検出方法により可能である。ここに記載の所定の例示的化合物は、それらのp110α、及び他のアイソフォーム、PI3K結合活性、及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性についてアッセイされる。本発明の所定の例示的化合物は、10nM未満のPI3K結合活性IC50値を有する。本発明の所定の化合物は、100nM未満の腫瘍細胞ベース活性EC50値を有する。式Iの例示的化合物の細胞傷害又は細胞分裂阻害活性は、細胞培養培地中に増殖性の哺乳動物腫瘍細胞株を樹立し、式Iの化合物を加え、約6時間から約5日の期間、細胞を培養し;細胞生存率を測定することによって測定した実施例902。細胞ベースのインビトロアッセイを、生存率、つまり増殖IC50、細胞傷害性EC50、及びアポトーシス誘導カスパーゼ活性化を測定するために使用した。式Iの例示的化合物のインビトロ効力を、細胞増殖アッセイ、PromegaCorp.,Madison,WIから商業的に入手可能なCellTiterGlo発光細胞生存率アッセイによって測定した実施例902。この均一アッセイ法は鞘翅目ルシフェラーゼの組換え発現に基づいており米国特許第5583024号;米国特許第5674713号;米国特許第5700670号、代謝的に活性な細胞の指標である存在するATPの定量に基づいて培養中の生細胞数を決定するCrouch等JImmunolMeth1608188;米国特許第6602677号。CellTiterGloアッセイは、自動ハイスループットスクリーニングに適応したものにした96又は384ウェルの構成で実施したCree等AntiCancerDrugs6398404。均一アッセイ手順は、血清補填培地で培養した細胞に単一の試薬を直接添加することを含む。細胞洗浄、培地の除去及び複数回のピペット操作工程は必要ではない。システムは、試薬の添加と混合後10分で384ウェル構成においてわずか15細胞/ウェルを検出する。均一な添加混合測定法構成は細胞溶解と存在するATPの量に比例した発光シグナルの生成を生じる。ATPの量は培養中に存在する細胞数に直接比例する。CellTiterGlo登録商標アッセイは、細胞タイプ及び使用培地に応じて、一般に5時間より大なる半減期を有しているルシフェラーゼ反応によって生産されるグロータイプの発光シグナルを生成する。生存細胞は相対発光単位RLUで反映される。基質甲虫ルシフェリンは、組換えホタルルシフェラーゼによって酸化的に脱炭酸されて、光子の発生とAMPへのATPの同時の転換が生じる。延長された半減期は試薬注射器を使用する必要性をなくし、複数のプレートの連続的又はバッチモードのプロセシングに対して柔軟性をもたらす。この細胞増殖アッセイは様々な複数ウェル構成、例えば96又は384ウェル構成で使用することができる。データはルミノメーター又はCCDカメラ画像装置によって記録することができる。発光出力は経時的に測定された相対光単位RLUとして提示される。式Iの例示的化合物の抗増殖効果は、数種の腫瘍細胞株に対してCellTiterGlo登録商標アッセイによって測定した実施例902。効力EC50値を試験した化合物に対して樹立した。インビトロ細胞能活性の範囲は約100nMから約10μMであった。所定の試験化合物が、所定の腫瘍細胞株の増殖停止に1マイクロモル1μM未満のEC50値を有していた。ある種のADME特性は、Caco2透過性実施例903、肝細胞クリアランス実施例904、チトクロムP450阻害実施例905、チトクロムP450誘導実施例906、血漿タンパク質結合実施例907、及びhERGチャネル封鎖実施例908を含むアッセイによって所定の例示的化合物について測定した。所定の例示的化合物を、腫瘍を担持するTaconicNCRヌードマウスモデルにおける用量増大性における有効性について試験した。U87MGMerchantの皮下異種移植モデルを使用し、ビヒクルを用い、増大した用量で、式Iの化合物を試験した。腫瘍成長の遅延化を、<28日間、経口投与を毎日1回行った後に測定した。治療の経過中の体重変化を、安全性の指標として測定した。この同様の皮下腫瘍異種移植モデルにおける薬剤投与の用量及び時間依存性薬物動態的及び薬力学的反応も分析した。血管脳関門浸透性特性の可能性を、P糖タンパク質又はbcrp1で安定して形質移入されたMDCK細胞を使用し、インビトロでアッセイした。脳浸透性を、化合物の濃度を測定することにより、及び/又は単一のIV又は経口投与の後の、マウスの脳におけるPI3K経路の調節を測定することにより、インビボで測定した。脳腫瘍有効性をGS2により、実施例914で測定した。GS2頭蓋内移植の成長における1日1回の経口投与の効果を、磁気共鳴画像法で評価した。U87MG細胞の腫瘍異種移植を有するマウスに薬剤又はビヒクルを投与し、サンプルをPK、PD、及び/又はIHC分析について分析した。表1の、式Iの例示的化合物101-177を作製し、特徴付けし、PI3Kアルファの阻害性、及びこの方法による選択性をテストし、次の構造及び対応する名称を有する。式Iの化合物の投与本発明の式Iの化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む、経皮、直腸、経鼻、局所頬側及び舌下を含む、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が含まれる。局所的な免疫抑制治療用には、化合物は、移植前に、移植片と阻害剤とをかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、丸薬、カプセル、錠剤等として薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に処方することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態に処方することができる。ヒト患者を治療するための用量は、式Iの化合物で、約10mg~約1000mgの範囲とすることができる。典型的な用量は、約100mg~約300mgの化合物とすることができる。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態的及び薬力学的特性に応じて、1日に1度、1日に2度、又はより頻繁に投与することができる。さらに毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、丸薬、カプセル又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。式Iの化合物を用いた治療方法本発明の式Iの化合物は、限定するものではないが、脂質キナーゼ、例えばPI3キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、過剰増殖性疾患、病状及び/又は障害の治療に有用である。従って、この発明の態様は、PI3を含む脂質キナーゼを阻害することにより治療又は予防可能な疾患又は病状を、治療又は予防する方法を含む。一実施態様において、本方法は、治療的有効量の式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の一実施態様は、治療的有効量のこの発明の化合物を、患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を含む、ここで、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である。一実施態様において、癌は脳癌である。本発明の一実施態様において、本方法は、化学療法剤、抗血管新生治療剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤を患者に投与することをさらに含む。本発明の一実施態様において、付加的な治療剤はベバシズマブである。一実施態様において、ヒト患者は、式Iの化合物、及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、該式Iの化合物は、PI3キナーゼ活性を検出可能な量で存在する。式Iの化合物は、PIM;固形腫瘍及びリンパ腫に関連している遺伝子Pim1、Pim2、及びPim3によりコードされるもの等、タンパク質キナーゼの過剰発現により特徴付けられる過剰増殖性疾患の治療にも有用であるCellvol37pp14150SeltenらEMBOJvol4pp17938vanderLugtらEMBOJvol14pp253644MikkersらNatureGeneticsvol32pp1539vanLohuizenらCellvol65pp73752。この発明の方法に従い治療可能な癌には、限定するものではないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病が含まれる。式Iの化合物は、インビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は哺乳動物細胞、生物体の治療、又は関連する病状、例えば全身性及び局所性の炎症、免疫炎症性疾患、例えば関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒絶、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、、シューグレン症候群、多発性硬化症、強皮症/全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病、抗好中球細胞質抗体血管炎、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、及び一般的な関節保護効果に有用である。式Iの化合物は、血管脳関門を通過して輸送される必要のある、脳及び中枢神経系の病状を治療するのに有用である。所定の式Iの化合物は、脳に送達させるために、血管脳関門を通過する、好ましい浸透性を有する。式Iの化合物で効果的に治療される脳の疾患には、転移性及び原発性脳腫瘍、例えばグリオブラストーマ及びメラノーマが含まれる。式Iの化合物は、眼に、局所的に送達されることにより、眼病、例えば乾性及び湿性の加齢黄斑変性及び網膜浮腫の治療に有用である。所定の式Iの化合物は、眼に送達される、又は取り込まれるのに好ましい特性を有している。所定の式Iの化合物は、ラニビズマブGenentech社及びベバシズマブGenentech社と組合せられて、湿性AMDの治療に対して反応する時間を長くし、有効性を高める。この発明の他の態様は、このような疾患又は病状に罹患した哺乳動物、例えばヒトにおいて、ここに記載した疾患又は病状の治療に使用される、この発明の化合物を提供する。また、このような疾患に罹患した哺乳動物、例えばヒト等の温血動物にて、ここに記載した疾患又は病状を治療する医薬の調製における、この発明の化合物の使用を提供する。本発明の付加的な態様は、治療的に活性な物質として使用される、この発明の化合物である。本発明の付加的な態様は、癌を治療するための、この発明の化合物の使用である。本発明の付加的な態様は、癌を治療する医薬を調製するための、この発明の化合物の使用である。本発明の付加的な態様は、癌の治療に使用される、この発明の化合物である。本発明の他の態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ癌、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆道癌、腎臓癌、腎癌、膵臓疾患、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌、咽頭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌、及び中枢神経癌、ホジキン病又は白血病である。本発明の他の態様において、癌は脳癌である。薬学的製剤ヒトを含む哺乳動物の治療的治療のための、式Iの化合物の使用について、それは通常、薬学的組成物としての標準的な薬務に従い処方される。本発明のこの態様においては、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と組合せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。本発明の一実施態様は、この発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤を含有する薬学的組成物を含む。本発明の一実施態様は、この発明の化合物と薬学的に許容可能な担体を組合せて含有する、薬学的組成物を作製する方法を含む。本発明の一実施態様は、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を治療する薬剤、肝臓疾患を治療する薬剤、抗ウイルス剤、血管疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、及び免疫不全疾患を治療する薬剤から選択される付加的な治療剤をさらに含有する、上述した薬学的組成物を含む。典型的な製剤は、式Iの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び/又は膨張性のポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳類に投与した際に安全であるように、当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は無毒の水性溶媒、例えば水、及び水に溶解又は混和する無毒の他の溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤を見栄え良く提供するための薬学的製品の製造を補助する他の公知の添加剤を含有することもできる。製剤は、従来からの溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質を、上述した一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には製薬投与される形態に処方されることで、薬剤の投与量の制御、及び処方レジメンを用いた患者の薬剤服用順守が容易になる。薬学的組成物は、薬剤の投与法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、分配用の物品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属製シリンダー等の物質が含まれる。また容器には、包装の内容物への軽率な接近を防止するための、不正開封防止が施されたアセンブリも含まれる。さらに、容器には、容器の内容物を記載したラベルが、そこに付与されている。また標識は、適切な警告を含むこともできる。本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及びタイプについて調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Iの化合物は、凍結乾燥された製剤、粉砕パウダー、又は水溶液において、場合によっては、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合可能である16版OsolA編。周囲温度、適切なpH、及び所望の純度にて、生理的に許容可能な担体、すなわち使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより、処方することができる。製剤のpHは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約3~約8の範囲とすることができる。pH5でのアセタートバッファーでの処方が、適切な実施態様である。ここで使用するためには、この発明の化合物は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。通常、本化合物は、固体状組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保管することができる。本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路にて、処方、服用及び投与されるであろう。こここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、患者個人の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の治療的有効量は、このような考慮により決定され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主、又はかなり出血しやすい宿主に対して毒性のある量以下である。一般的に、一回当たりに非経口投与される式Iの化合物も当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約0.01100mg/kg、例えば約0.120mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、0.315mg/kg/日である。許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒であり、ホスファート、シタラート、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤;低分子量ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体;及び/又はトゥイーンTM、プルロニクスTM、又はポリエチレングリコール等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は活性成分は、例えばコアセルベーション技術により、又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、コロイド状薬物送達系中又はマクロエマルションにおいて、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリマイクロカプセルに包括されていてもよい。このような技術は、RemingtonsPharmaceuticalSciences16版OsolA編に開示されている。式Iの化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例には、式Iの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル、又はポリ、ポリアクチド類、Lグルタミン酸とγエチルLグルタマートのコポリマー、非分解性エチレンビニルアセタート、分解性乳酸グリコール酸コポリマー、例えばLUPRONDEPOTTM、及びポリD3ヒドロキシ酪酸が含まれる。製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に、単位投与形態で提供可能であり、薬学の分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。一般的な技術及び処方は、RemingtonsPharmaceuticalSciencesに見出される。このような方法は、一又は複数の副成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に分割された固体状担体又は双方と、活性成分とを、均質にまた密接に併せることにより調製され、ついで、必要であるならば、製品に成形する。経口投与に適した、式Iの化合物の製剤は、それぞれ所定量の式Iの化合物を含有する個別単位、例えば丸薬、カプセル、カシェー又は錠剤として調製可能である。圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、又は分散剤と混合して圧縮することにより調製可能である。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した式Iの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム;顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア;及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療に対しては、製剤は、例えば0.075から20w/wの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に処方される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油型クリーム基剤を用いクリームに処方することができる。所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン13ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコールPEG400を含む及びその混合物のような2又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。この発明のエマルションの油性相は公知の方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一種の乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する脂質親和性乳化剤と共に含有せしめられる。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン60、スパン80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。式Iの化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド例えばレシチン、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアラート、長鎖脂肪族アルコール例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールとエチレンオキシドとの縮合生成物、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はnプロピルpヒドロキシベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。式Iの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた13ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は、治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約5から約95重量:重量と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ1から1000mgの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約30mL/hrの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液1ミリリットル当たり約3から500μgの活性成分を含みうる。非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液;及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは0.5から20w/w、約0.5から10w/w、又は約1.5w/wの濃度で存在する。口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ;及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば0.1から500ミクロン例えば0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等々のような増分ミクロンで0.1から500ミクロンの範囲の粒子径を含むの範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防に使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば滅菌水性担体の添加のみを必要とするフリーズドライ凍結乾燥条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。本発明はさらに獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。併用療法式Iの化合物は、単独で、又はここに記載の疾患又は障害、例えば過剰増殖性疾患の治療のための他の治療剤と組合せて使用されてよい。ある実施態様において、式Iの化合物は、抗過剰増殖活性を有する、又は過剰増殖性疾患の治療に有用な第2の化合物と共に、併用療法としての投与レジメン、又は薬学的組合せ製剤に組合せられてよい。投与レジメン又は薬学的組合せ製剤の第2の化合物は、好ましくは、互いに悪影響とならないように、式Iの化合物に対する相補活性を有する。このような化合物は、意図する目的に対して効果的な量で組合せられて、適切に存在する。一実施態様において、この発明の組成物は、ここに記載するような化学療法剤と組合せられて、式Iの化合物を含有する。併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の又は全ての活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用相乗作用のために低下させることができる。併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に相乗効果をもたらし、相乗的、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が、1同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され;2別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合;又は3ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジ、別個に丸薬又はカプセルで、又は別個に注入して、異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では2又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。抗癌治療の特定の実施態様において、式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグは、ここに記載したような例えばの化学療法剤、ホルモン又は抗体剤と、また外科治療及び放射線治療と組合せられる。よって、本発明の併用療法は、少なくとも一つの式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与、及び少なくとも一つの他の癌治療法の使用を含む。式Iの化合物の量及び他の薬学的に活性ナトリウム化学療法剤の量、及び投与の相対的タイミングは、所望する併用療法の効果を達成するように選択されるであろう。式Iの化合物の代謝物本発明の範疇には、ここに記載の式Iのインビボ代謝生成物も含まれる。このような生成物は、例えば投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により得ることができる。従って、本発明は、その代謝生成物を生じるのに十分な時間、哺乳動物とこの発明の化合物とを接触させることを含む方法により生成された化合物を含む、式Iの化合物の代謝物を含む。代謝生成物は典型的には、本発明の化合物の放射標識例えばC14又はH3された同位体を調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに検出可能な用量例えば約0.5mg/kg以上で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ典型的には約30秒から30時間、尿、血液又は他の生体試料からその転換生成物を単離することによって同定される。これらの生成物は、標識されているので容易に単離される他のものは代謝生成物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される。代謝生成物の構造は従来からの方式、例えばMS、LC/MS又はNMR分析によって決定される。一般に、代謝生成物の分析は当業者によく知られた従来からの薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換生成物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。製造品本発明の他の実施態様では、上述の疾患又は障害の治療に有用な物質を含む製造品、又はキットが提供される。キットは、式Iの化合物を収容する容器を具備する。キットは、容器上又はそれに付随したラベル又はパッケージ挿入物をさらに含んでなる。パッケージ挿入物なる用語は、このような治療用製品に関する指示、使用法、用量、投与、禁忌、及び/又は警告についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示書を称するために使用される。本発明の一実施態様は、この発明の化合物、及び使用のための指示書を含む、PI3K媒介性の病状を治療するためのキットを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、式Iの化合物、又は病状を治療するのに有用なその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい。組成物中の少なくとも一の活性剤は式Iの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。さらに、標識又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖性疾患、神経変性、心肥大、痛み、偏頭痛、又は神経外傷性疾患などの疾患を患っていることを示していてもよい。一実施態様において、標識又はパッケージ挿入物は、式Iの化合物を含有する組成物が、異常な細胞増殖が原因である疾患を治療可能であることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が他の疾患の治療に使用可能であることも示している。代替的に、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第2の容器をさらに具備していてもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。キットは、式Iの化合物、及び存在するならば第2の薬学的製剤を投与するための指示をさらに含んでよい。例えば、キットは、式Iの化合物を含有する第1の組成物、及び第2の薬学的組成物を含んでいる場合、キットは、第1及び第2の薬学的組成物を、それを必要とする患者に、同時、逐次又は別々に投与することについての指示をさらに含んでよい。他の実施態様において、キットは、経口用固体状形態の式Iの化合物、例えば錠剤又はカプセルの送達に適している。このようなキットは、多くの単位投薬を好ましくは含む。このようなキットは、それらの意図する使用の順番に置かれた投薬を有するカードを含んでいてよい。このようなキットの例はブリスター包装である。ブリスター包装は包装業界でよく知られており、薬学的単位投与形態に包装するために、幅広く使用されている。所望するならば、投薬が投与される治療スケジュールにおいて、日付を記したカレンダー挿入物を用い、又は数字、文字又は他のマーキングの形態で、記憶補助を提供することもできる。一実施態様において、キットはaそこに式Iの化合物を収容する第一の容器と;b抗過剰増殖活性を有する第2の化合物を含有する第2の薬学的製剤を収容する第2の容器とを具備しうる。代替的に、又は付加的に、キットは、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第三の容器をさらに具備していてもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。ある他の実施態様において、キットが式Iの組成物と第2の治療剤を含んでいる場合、キットは、別々の組成物を収容する容器、例えば分割ボトル又は分割ホイルパックを具備していてもよいが、別々の組成物は、単一の未分割容器に収容されていてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示を含む。別々の成分が異なる投与形態で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の滴定が、処方医に所望されている場合、キット形態は特に有利である。式Iの化合物の調製式Iの三環式化合物を、化学技術においてよく知られているものに類似したプロセスを含む合成経路により、特にここに含まれる記載に鑑みて合成した。出発物質は、AldrichChemicals等の商業的供給源から一般的に入手可能であるか、又は当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される又は補足を含む、BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie4AufledSpringerVerlagBerlinに記載された一般的方法により調製。ある種の実施態様において、式Iの化合物は、プリン化合物TetrahedronLett4828232827CernaらOrganicLetters853895392ChangらJMedChem4928612867YangらJCombChem7474482LiuらJCombChem7627636HocekらSynthesis1728692876HammarstromらTetrahedronLett4483618363HammarstromらTetrahedronLett4380718073BoothらJChemSocPerkinTrans1OrganicandBioOrganicChem715211526BoothらJChemSocChemicalCommunications15788789YonedaらJChemSocPerkinTrans1OrganicandBioOrganicChem1415471550TaylorらJOrgChem3632113217ListerJHFennMDThePurinesSupplementary1JohnWileySons1996Volume54TheChemistyofHeterocyclicCompoundsEditorsWeissbergerATaylorECWileyInterscience1971Volume24LegraverendMGriersonDSBioorgMedChem1439874006HocekMEurJOrgChem245254US7122665US6743919US5332744US4728644US3016378US20080058297US20030139427WO2008043031及び他の複素環で、ComprehensiveHeterocyclicChemistryIIEditorsKatritzkyandReesElsevier1997例えばVolume3LiebigsAnnalenderChemie191016HelveticaChimicaActa41105260ArzneimittelForschung40132831に記載されたものを調製するためによく知られた手順を使用して容易に調製されうる。式Iの化合物は、単一、又は少なくとも2、例えば5ないし1000の化合物、又は10ないし100の化合物を含有する化合物ライブラリとして調製されてよい。式Iの化合物のライブラリは、コンビナトリアルスプリット及びミックスアプローチにより、又は液相又は固相化学を使用する、複数の平行合成により、当業者に公知の手順により調製されてよい。よって、本発明のさらなる態様は、少なくとも2の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含有する化学ライブラリを提供する。例示的目的のために、一般的手順は、式Iの化合物、並びに重要な中間体を調製するために適用されうる一般的方法を示す。スキーム及び実施例の部分は、個々の反応工程のさらに詳細な記載を含む。当業者であれば、他の合成経路も、本発明の化合物を合成するのに使用可能であることは理解しているであろう。所定の出発物質の経路はスキーム、一般的手順及び実施例に示しているが、他の類似した出発物質及び経路に置き換えて、種々の誘導体及び/又は反応条件を提供することもできる。さらに、以下に記載の方法で調製された多くの化合物は、当業者によく知られている、従来からの化学を使用し、この開示を考慮してさらに修正することもできる。式Iの化合物の調製において、中間体の遠い官能基の保護が必要な場合もある。このような保護の必要性は、調製方法の条件、遠隔官能性の性質に応じて変化するであろう。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、tブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び9フルオレニルメチレンオキシカルボニルが含まれる。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用についての一般的記載は、TWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileySonsNewYorkThirdEd1999を参照。分離方法この発明の化合物を調製する方法において、反応生成物を、互いに及び/又は出発物質から分離するのが有利でありうる。各工程又は一連の工程の所望の生成物が当該分野で一般的な技術によって所望の均質度まで分離され、及び/又は精製される以下、分離される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは例えば逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィー法及び装置;小規模分析;疑似移動床SMB及び調製用薄膜又は厚膜クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含みうる。他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発物質、反応生成物等に結合し又はこれらを分離可能にするように選択された試薬での混合物の処理を含む。そのような試薬には、吸着剤又は活性炭のような吸収剤、分子ふるい、イオン交換媒質等が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合の酸、酸性物質の場合の塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液/液イオン交換試薬LIX等でありうる。適した分離法の選択は関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、蒸留及び昇華における分子量、クロマトグラフィーでの極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒質中での物質の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成するのに最も可能性のある技術を利用するであろう。ジアステレオマー混合物は、当業者によく知られた方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別再結晶などにより、それらの物理的化学的差異に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物と反応させることにより、エナンチオマーマトリックスをジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換させることで分離可能である。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体であってよく、本発明の一部として考えられる。またエナンチオマーはキラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分解剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができるElielE及びWilenSStereochemistryofOrganicCompoundsJohnWileySonsIncNewYork1994;LochmullerCHJChromatogr113283302。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、1キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の生成と分別再結晶又は他の方法による分離、2キラル誘導体化試薬でのジアステレオマー化合物の生成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び3キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接分離を含む任意の好適な方法によって分離し単離することができる。DrugStereochemistryAnalyticalMethodsandPharmacologyIrvingWWainer編MarcelDekkerIncNewYorkを参照のこと。方法1では、ジアステレオマー塩は、エナンチオマー的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、αメチルβフェニルエチルアミンアンフェタミン等を、酸性官能基を担持する不斉化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は分別再結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離の場合は、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の付加がジアステレオマー塩の生成を生じうる。別法として、方法2によって、分割される基質をキラル化合物の一エナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成するE及びWilenSStereochemistryofOrganicCompoundsJohnWileySonsInc1994p322。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーの分離と加水分解によって、純粋な又は濃縮されたエナンチオマーを生じせしめることによって形成させることができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合体のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下でメンチルクロロホルマート、又はモーシャーエステル、αメトキシαフェニルアセタート474165を製造し、二つのアトロプ異性体エナンチオマー又はジアステレオマーの有無についてNMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチルイソキノリンの分離方法に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができるWO9615111。方法3によって、二つのエナンチオマーのラセミ混合物をキラル定常期を使用するクロマトグラフィーによって分離することができるChiralLiquidChromatographyWJLough編ChapmanandHallNewYork;OkamotoJChromatogr513375378。濃縮又は精製したエナンチオマーは、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法、例えば旋光及び円偏光二色性によって区別することができる。一般的調製手順一般的手順A鈴木カップリング:鈴木型カップリング反応は、2クロロプリン21のピリミジン環の2位での、単環式ヘテロアリール、縮合二環式複素環、縮合二環式ヘテロアリール、又はフェニルの結合に有用である。例えば、21は、1.5当量の41Hインダゾール24と組合せられ、約3当量の炭酸ナトリウムに、水及び同量のアセトニトリルに1モル溶液として溶解させてもよい。触媒量、又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビスパラジウムジクロリドを添加する。様々なボロン酸又はボロン酸エステルを、示したインダゾールボロン酸エステルの代わりに使用することができる。また、インダゾールの窒素を、例えばNTHP保護化合物41で保護してもよい。同様のケースにおいては、酢酸カリウムを炭酸ナトリウムの代わりに使用し、水層のpHを調節した。鈴木パラジウムカップリング反応は、マイクロ波条件下で最適化及び/又は加速しうる。反応体は、マイクロ波反応器、例えばBiotageOptimizerにおける圧力下、約10~30分、約100~150°Cで加熱されうる。内容物を冷却し、濃縮し、酢酸エチル、又は他の有機溶媒で抽出する。有機層を蒸発させた後、鈴木カップリング生成物、689置換された2プリン22、又は689置換された2プリン23を、シリカ、又は逆相HPLCで精製してもよい。置換基R2’、R3’は、定義されたようにR2、R3であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。様々なパラジウム触媒を、例示的抽出物22及び23を含む、化合物を形成させるための鈴木カップリング工程中に使用することができる。鈴木カップリングは、ボロン酸又はエステル、例えば41Hインダゾール24又は5ピリミジン2アミン25を用い、アリールハロゲン化物、例えば21のクロスカップリング反応を媒介するパラジウムである。PdCl22、Pd3、PdCl2dppfCH2Cl2、Pd4、Pd/PPh3、Cl2Pd2、Pd2、Cl2Pd、PdCl2、Cl2PdP32、Pd23/P3、Pd2/P3、Cl2PdP32、Cl2Pd2、Cl2PdP32、Cl2PdP32、Cl2PdP22、Cl2PdP22、及びカプセル化触媒PdEnCatTM30、PdEnCatTMTPP30、及びPdEnCatTMBINAP30を含む、低原子価Pd及びPd触媒を、鈴木カップリング反応に使用してよい。その一鈴木パラジウム触媒は、PdCl2として表される、ジクロロメタンとの複合体、11ビスフェロセンジクロロパラジウムである。一般的手順BC6窒素置換溶媒、例えばエタノールに26ジクロロプリン中間体27が入ったものに、モルホリノアミン及び非求核塩基、例えばトリエチルアミンを添加する。また、アセトニトリルを溶媒として使用し、炭酸カリウムを塩基として使用してもよい。反応混合物を室温で、約1時間又は一晩攪拌し、揮発性物質を真空で除去し、残留物をDCMとブラインの間に分配する。混合物が不溶性である場合は、超音波処理し、固体状生成物を濾過により収集する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、多くの場合は結晶性固形物として、又は倍散により、Nアミン置換された中間体28が得られる。置換基R2’及びR3’は、定義されたようにR2及びR3であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。一般的手順CN9窒素アルキル化9Hプリン中間体29をDMFに導入し、2当量の炭酸セシウムを反応混合物に添加する。反応体を50°Cまで加熱し、3当量のアルキルハロゲン化物R2’Xを反応混合物を添加する反応をTLC又はLC/MSによりモニターし、完了するまで、典型的には数時間攪拌する。反応混合物をEtOAcと水で抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次の反応に直接使用されるか、又は逆相HPLCで精製される、粗9アルキル化プリン30を得る。置換基R2’、R3’及びR4’は、定義されたようにR2、R3及びR4であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。一般的手順DTHP脱保護一般的に、N9テトラヒドロピラニル置換された31を、メタノール溶液に触媒量のパラトルエンスルホン酸が入ったもので処理し、テトラヒドロピラン基が除去されるまで、約50°Cで加熱し、化合物32を得る。反応をLCMS又はTLCでモニターしてもよい。置換基R3’及びR4’は、定義されたようにR3及びR4であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。一般的手順EBoc脱保護一般的に、Boc置換された33を、TFA又は4NのHClで処理し、tブトキシカルボニル基を除去し、反応を、完了について、LCMSによりモニターする。ついで、粗生成物を濃縮し、逆相HPLCで精製すると、純粋な固形物として、生成物34が生じる。置換基R2’及びR3’は、定義されたようにR2及びR3であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。一般的手順Fアミドカップリングnが1ないし3である、268置換された9アルキルカルボキシルプリン35を、1.5当量のHATU1133テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、過度のアルキルアミン、及び過度の炭酸セシウムが、ジメチルホルムアミドに入ったもので処理する。また、他のカップリング剤を使用してもよい。完了するまで、反応体を攪拌し、飽和重炭酸塩溶液を用いて、酢酸エチルにおいて抽出する。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、アシル化された粗中間体が生じ、逆相HPLCを介して精製して、生成物36が生じる。置換基R3’及びR4’は、定義されたようにR3及びR4であってよく、又は保護された形態、又はその前駆体であってよい。一般的手順Gピリミドオキサジン合成スキーム1式のピリミドオキサジンを、上述したスキーム1において以下に記載する手順、又は当該技術で公知の方法に従い調製する。式の保護されたトリクロロピリミジンは、文献に記載の方法を使用して調製されてよい。トリクロリドを、トリエチルアミン等の塩基の存在下、エタノール等の溶媒において、周囲温度にて、式の環状アミンと反応させ、式のジクロリドを得てもよい。メトキシピリミジンを、PG=Meについては、マイクロ波の照射下、DMF等の溶媒において、LiCl等の試薬を使用して脱保護するか、又はPG=pメトキシベンジルの場合は、DCM等の溶媒において、TFA等の酸を用いて処理することにより、式のフェノールを得る。ついで、式の三環式ピリミドオキサジンを、14ジオキサン等の溶媒において、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、DIAD等のアゾ化合物を用いて、式のジオール類から形成させてよい。また、化合物の形成は、まず、適切な離脱基にヒドロキシル基を転換させ、続いて、THF等の溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、メタンスルホニルクロリド等の試薬を用いて反応させることにより容易になる、分子内置換反応を行うことで達成される。式の化合物は、高温にて、エタノール等の溶媒溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、モルホリン誘導体と反応させることにより、化合物から調製されうる。n=2、A=Oについて、モルホリンの付加は位置特異的方式で生じるが、n=1、A=CH2については、この反応により、所望しない位置異性体に至る可能性がある。式のピリミドオキサジンは、150°Cまでの温度で、マイクロ波照射下、アセトニトリル等のような溶媒において、炭酸ナトリウム水ナトリウム等の塩基と、Pd2Cl2等の遷移金属触媒の存在下、ヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン等の、アリール又はヘテロアリールメタル化反応体と、式の化合物を反応させることで形成されうる。また、式のピリミドオキサジンは、以下のスキーム2に従い、調製されてもよい。式の保護されたトリクロロピリミジンは、14ジオキサン等の溶媒において、トリフェニルホスフィン等のホスフィンの存在下、DIAD等のアゾ化合物の存在下、pメトキシベンジルアルコール等のアルコールと反応させることにより、式の化合物から得られうる。また、式の化合物の形成は、DMF等の溶媒において、NNジメチルアミノピリジン等の添加剤と共に、トリエチルアミン等の塩基の存在下、tertブチルクロロジフェニルシラン等のシリルハロゲン化物で、化合物を処理することにより達成されうる。トリクロロピリミジン類を、周囲温度にて、エタノール等の溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、式の環状アミンと反応させ、式のジクロリドを得てもよい。式の化合物は、150°Cまでの温度で、マイクロ波照射下、アセトニトリル等のような溶媒において、炭酸ナトリウム水ナトリウム等の塩基と、Pd2Cl2等の遷移金属触媒の存在下、ヘテロアリールボロン酸、ボロン酸エステル又はスタンナン等の、アリール又はヘテロアリールメタル化反応体と、式の化合物を反応させることで形成されうる。巨大保護基、例えばPG=pメトキシベンゼン又はPG=tertブチルジフェニルシランについて、この置換は、式の2アリール又は2ヘテロアリール化合物を付与する、位置特異性コントロールを用いて生じる。式のフェノール類は、周囲温度にて、DCM等の溶媒において、TFA等の酸を使用し、化合物を脱保護することにより形成されうる。式の化合物は、スキーム1において、式の化合物に式の化合物を転換させることについて記載した方法を使用し、式の化合物に転換されうる。最後に、式のピリミドオキサジン類は、還流までの温度で、エタノール等の溶媒において、トリエチルアミン等の塩基の存在下、モルホリンと反応させることにより、式の化合物と反応して形成されうる。スキーム2実施例に記載した化学反応は、いくつかの本発明の他のPI3K阻害剤を調製するよう、容易に適合させてよく、この発明の化合物を調製するための代替的方法は、この発明の範疇に入るとみなされる。例えば、本発明の非例示的化合物の合成は、例えば、反応性官能基を適切に保護することにより、記載したもの以外の、当該技術で公知の他の適せつな試薬を使用することにより、及び/又は反応条件の常套的改変により、当業者にとっては明らかな改変により、成功裏に実施することができる。また、ここに開示、又は当該技術で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有していると認識されるであろう。以下に記載の実施例において、特に示さない限りは、全ての温度は摂氏で説明されている。試薬は、SigmaAldrichChemicalCompanyLancasterTCI又はMaybridge等の商業的供給者から購入し、特に示さない限りは、さらに精製することなく使用した。以下に説明する反応セットは、一般的に、窒素又はアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒において、乾燥チューブを用いて実施され、反応フラスコを、典型的には、シリンジを介した試薬及び基質を導入するために、ラバーセプタで固定した。ガラス器具をオーブン乾燥させ、及び/又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラム又はシリカPAKカートリッジを具備する、Biotagesystemにて実施した。1HNMRスペクトルを、参照標準体としてクロロホルムを使用し、重水素化CDCl3、d6DMSO、CH3OD、又はd6アセトン溶液において、400MHzで得た。ピークの多重度を報告する場合、以下の略語を使用する:s、d、t、m、br、dd、dt。付与される場合、カップリング定数はヘルツで報告される。HPLCを以下の例示的方法で実施した:LCMSショート法-10分操作HPLC-Agilent1200移動相A0.05のTFAが入った水移動相B0.05のTFAが入ったアセトニトリルAgilentZORBAXSDC18、1.8μmカラム2.130mmカラム温度40°CLC勾配3-95Bで8.5分、95で2.5分LC流量400μL/分UV波長220nmと254nm質量分析-Agilentquadrupole6140イオン化ESIポジティブスキャン範囲110800amuWatersAcquity/LCS長時間の方法-20分操作UPLC移動相A0.05のTFAが入った水移動相B0.05のTFAが入ったアセトニトリルAcquityUPLCBEHC18、AgilentZORBAXSDC18、1.7μmカラム2.150mmカラム温度40°CLC勾配395Bで17.0分、95で1.5分LC流量600μL/分UV波長254nm質量分析-WatersLCTPremierXEイオン化ESIポジティブスキャン範囲100-800amuLCMS2.5分のキラル法移動相A:CO2移動相B:メタノール均一濃度条件:25B流量:5mL/分出力圧力:120バール温度:40°Cカラム:ChiralCelOJUV:230nmシステム:BergerAnalyticalSFCMSキラル精製:条件A:移動相A:CO2移動相B:メタノール均一濃度条件:25B流量:60mL/分出力圧力:100バール温度:40°Cカラム:ChiralCelOJUV:230nmシステム:BergerMGII実施例126ジクロロ9メチル9Hプリン5アミノ1メチル1Hイミダゾール4カルボニトリル1のシアノ基を、硫酸においてアミドに加水分解し、5アミノ1メチル1Hイミダゾール4カルボキシアミド2を得、尿素を用い、9メチル1Hプリン26ジオン3に環化する。3の塩素化により、26ジクロロ9メチル9Hプリン4を生じさせる。実施例241Hインダゾール24-経路1クロロホルムに3ブロモ2メチルアニリンが入った溶液に、酢酸カリウムを添加した。無水酢酸を、氷冷水で冷却しつつ添加した。ちで、混合物を室温で10分攪拌し、その後、白色のゼラチン状固形物が形成された。18クラウン6を、続いて亜硝酸イソアミルを添加し、混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムと飽和した含水炭酸水素ナトリウムとの間に分配させた。組合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、分離させ、乾燥させた。粗生成物をシリカにおいて蒸発させ、20~40のEtOAcペトロールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物として1エタンAと、淡オレンジ色の固形物として4ブロモ1HインダゾールBを得た。A1HNMR2.80、7.41、7.50、8.15、8.40。B:1HNMR7.25、7.33、7.46、8.11、10.20。MeOHに1エタンAが入った溶液に、6Nの含水HClを添加し、混合物を室温で7時間攪拌した。MeOHを蒸発させ、混合物をEtOAcと水との間に分配させた。組合せた有機層をブラインで洗浄し、分離させ、乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、4ブロモ1HインダゾールBを得た。DMSOに、4ブロモ1HインダゾールBとビスジボロンが入った溶液に、酢酸カリウムとPdCl22を添加した。混合物をアルゴンで脱気し、80°Cで40時間加熱した。反応混合物を冷却し、水とエーテルとの間に分配させた。組合せた有機層をブラインで洗浄し、分離させ、乾燥させた。粗物質を30~40のEtOAcペトロールで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、41Hインダゾール24とインダゾールの非分離3:1混合物が得られ、黄色のガムとして単離され、スタンド上で凝固させて、オフホワイト色の固形物が提供された。1HNMR1.41、7.40、7.59、7.67、10.00、8.45、及びインダゾール:7.40、7.18、7.50、7.77、8.09;1.25で不純物。実施例341Hインダゾール24-経路2酢酸に2メチル3ニトロアニリンが入った溶液に、水に亜硝酸ナトリウムが入った溶液を添加した。2時間後、深赤色の溶液を氷/水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過して収集したところ、黄色の4ニトロ1HインダゾールCが生じた。4ニトロ1HインダゾールC、パラジウムチャコール及びエタノールの混合物を、水素バルーン下で4時間攪拌した。ついで反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去したところ、1Hインダゾール4イルアミンDが生じた。水に亜硝酸ナトリウムが入った溶液を、0°C以下で、6Mの塩酸に1Hインダゾール4イルアミンDが入った懸濁液に滴下した。30分攪拌した後、テトラフルオロホウ酸ナトリウムを反応混合物に添加した。得られた粘性のある溶液を濾過し、簡単に水で洗浄したところ、深赤色の固形物として1Hインダゾール4ジアゾニウムテトラフルオロボラートEが生じた。乾燥メタノールを、アルゴンを用いて5分パージした。これに、1Hインダゾール4ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩、ビスピナコラトジボロン、及び11ビスフェロセンパラジウムクロリドを添加した。反応混合物を5時間攪拌し、セライトを通して濾過した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、41Hインダゾール24が生じた。実施例4141Hインダゾール工程A:4クロロ1Hインダゾールの調製:攪拌棒を具備する250mLのフラスコ、に2メチル3クロロアニリン、酢酸カリウム及びクロロホルムを添加した。この混合物を、攪拌しつつ、0°Cまで冷却した。冷却混合物に無水酢酸を、2分以上かけて滴下した。反応混合物を25°Cまで温め、1時間攪拌した。この時点で、反応体を60°Cまで加熱し、亜硝酸イソアミルを添加し、反応体を60°Cで一晩攪拌した。完了して、水とTHFを添加し、反応体を0°Cまで冷却した。LiOHを添加し、反応体を0°Cで3時間攪拌した。水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を組合せ、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、オレンジ色の固形物として4クロロ1Hインダゾール、11.07gが生じた。1HNMRδ8.18、7.33、7.31、7.17。LCMSm/e153。工程B:4クロロ11Hインダゾールの調製:機械的攪拌棒を有する1Lのフラスコに、4クロロ1Hインダゾール、pトルエンスルホン酸ピリジニウム、CH2Cl2及び34ジヒドロ2Hピランを添加した。攪拌しつつ、この混合物を45°Cまで16時間加熱した。反応混合物の分析により、生成物の双方の異性体の生成が示された。反応体を25°Cまで冷却し、CH2Cl2を添加した。溶液を水と飽和NaHCO3で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、所定の乾燥度まで濃縮した。EtOAc/ヘキサNに溶解させることで粗生成物を精製し、SiO2を添加した。混合物を濾過し、ケーキをEtOAc/ヘキサンで洗浄した。有機物を真空で濃縮し、オレンジ色の固形物として4クロロ11Hインダゾール110.2gが生じた。異性体1:1HNMRδ8.10、7.50、7.29,7.155.714.023.552.512.021.55。LCMSm/e237;異性体2:1HNMRδ8.25、7.62、7.20、7.065.694.153.802.222.051.75。LCMSm/e237。工程C:141Hインダゾールの調製:攪拌棒を具備する500mlのフラスコに、4クロロ11Hインダゾール、DMSO、PdCl22、トリシクロヘキシルホスフィン、ビスジボロン及び酢酸カリウムを添加した。攪拌しつつ、混合物を130°Cまで16時間加熱した反応体を25°Cまで冷却し、EtOAcを添加し、水で洗浄した。有機物をMgSO4で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで真空で濃縮した。粗生成物をSiO2プラグにより精製し、10のEtOAc/ヘキサン及び30のEtOAc/ヘキサンで溶出させた。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチルの20溶液として、13.9gの141Hインダゾールを得た。1HNMRにより、約約20のビスジボロンの存在が示された。1HNMRδ8.37、7.62、7.60、7.315.654.053.752.592.152.051.751.34。LCMSm/e245。実施例5141Hインダゾール工程A:4ニトロ1Hインダゾールの調製:2メチル3ニトロアニリン、酢酸の混合物を、15-20°Cまで冷却し、水に亜硝酸ナトリウムが入った溶液を、30分以上かけてゆっくりと添加した。添加後、反応温度を25-30°Cまで上昇させ、反応体をこの温度で2-3時間攪拌した。反応の進行をTLCでモニターし、反応の完了後、生成物を濾過し、残留物を酢酸で洗浄した。酢酸を、80°C以下、真空下で蒸留し、水を添加し、25-30°Cまで冷却し、30分攪拌した。スラリーを濾過し、水で洗浄した。粗生成物を70-80°Cでの2時間の加熱下で乾燥させ、ついで、5の酢酸エチル/nヘキサン溶液に溶解させ、周囲温度で11.5時間攪拌した。懸濁液を濾過し5の酢酸エチル/nヘキサンの混合物で洗浄した。得られた生成物を80°C以下で10-12時間、真空下で乾燥させ、褐色の固形物として、4ニトロ1Hインダゾールが得られた:融点:200-203°C;1HNMRδ13.4、8.6、8.2-7.95、7.4。ESMSm/z164。純度:95。工程B:4アミノ1Hインダゾールの調製:EtOHに4ニトロ1Hインダゾールと10のパラジウム炭の混合物が入ったものを、周囲温度で水素化した。反応の完了後、触媒を濾過により除去した。溶媒を80°Cで以下、真空下で蒸発させ、室温まで冷却し、nヘキサンを残留物に添加し、30分攪拌した。単離された固形物を濾過し、nヘキサンで洗浄した。生成物を70-80°Cで1012時間、真空下で乾燥させ、褐色の固形物として4アミノ1Hインダゾールを得た。融点:136-143°C。1HNMRδ12、8.0、7.17.0、6.5、3.9。ESMSm/z134。純度:9095。工程C:4ヨード1Hインダゾールの調製:水と濃塩酸に4アミノ1Hインダゾールが入った混合物を、-10°Cまで冷却した。これに、水に亜硝酸ナトリウム入った溶液を、約3060分、-10°Cで滴下した。別のフラスコにおいて、水にヨウ化カリウムが入った混合物を室温で調製し、これに、上述の30-40°Cで冷却したジアゾニウム塩を約3040分で添加した。反応体を30°Cで1時間保持し、反応の完了後、酢酸エチルを添加し、反応混合物をセライトを通して濾過した。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。組合せた有機層を5のハイポ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色の固形物として4ヨード1Hインダゾールが提供された。融点:151-177°C:1HNMRδ12.4、8.0、7.6、7.1。ESMSm/z245。純度:9598。工程D:4ヨード1インダゾールの調製:CH2Cl2に、4アミノ1Hインダゾール、3,4ジヒドロ2Hピラン及びPPTSが入った混合物を、50°Cまで2時間加熱した。反応体を室温まで冷却し、水に注ぎ、層分離させ、水層をCH2Cl2で抽出した。組合せた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製し、油として4ヨード1インダゾールが提供された。1HNMRδ8.5、7.8、7.6、7.25、5.7、4.2-3.8、2.2-2.02.01.8。ESMSm/z329。工程E:141Hインダゾールの調製:DMSOに、4ヨード1インダゾール、ビスピナカロトジボラン、PdCl2及び酢酸カリウムが入った混合物を、80°Cまで2-3時間加熱した。完了後、反応体を室温まで冷却し、水を添加した。反応体を酢酸エチルで抽出し、組合せた有機層を蒸発させ、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘度のある褐色の油として141Hインダゾールが提供された。1HNMRδ8.5、7.8、7.6、7.25、5.7、4.2-3.8、2.2-2.02.0-1.81.4-1.2。ESMSm/z329。実施例64メチル5ピリミジン2イルアミンクロロホルムに4メチルピリミジン2イルアミンが入った溶液に、Nブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を暗所で18時間攪拌した。LC/MSにより、反応が完了したことが示された。混合物をDCMで希釈し、ついで、1NのNaOH水溶液とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5ブロモ4メチルピリミジン2イルアミンを得た。ジオキサンに、5ブロモ4メチルピリミジン2イルアミン、酢酸カリウム、4455テトラメチル2132ジオキサボロランが入った混合物を、窒素下、20分攪拌し、11ビスフェロセンパラジウムクロリドジクロロメタン付加物を、反応混合物に添加した。反応混合物を115°Cまで、窒素下で18時間加熱した。完了時、混合物を冷却し、EtOAcを添加した。得られた混合物を超音波処理し、濾過した。付加的なEtOAcを使用し、固形物を洗浄した。組合せた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物を20~100のEtOAc/ヘキサンで溶出させるクロマトグラフィーにより精製し、4.5gの4メチル5ピリミジン2イルアミンが生じた。1HNMR:δ8.28、6.86、2.35、1.25。MSm/e236.15、154.07。実施例7246トリクロロ5ヒドロキシピリミジン工程1:6ヒドロキシ5メトキシ1Hピリミジン24ジオンナトリウム窒素雰囲気下、ナトリウム金属を、40°Cで、エタノールに滴下し、溶液が形成されるまで、混合物を攪拌した。尿素を添加し、完全に溶解するまで、混合物を100°Cで15分加熱した。反応混合物をわずかに冷却し、メトキシメチルマロナートを添加し、ピンク/白色の沈殿物がすぐに形成された。さらに乾燥エタノールを添加し、攪拌混合物を保持した。得られた懸濁液を100°Cで4時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させ、分析又は精製をすることなく、次の工程で使用される、ピンク/白色の固形物として、6ヒドロキシ5メトキシ1Hピリミジン24ジオンナトリウム塩を得た。工程2:246トリクロロ5メトキシピリミジン6ヒドロキシ5メトキシ1Hピリミジン24ジオンナトリウム塩をオキシ塩化リンに懸濁させ、混合物を2つの20mLのマイクロ波反応バイアルに分けた。反応混合物を、マイクロ波照射を使用し、130-140°Cで30分加熱した。冷却した反応混合物を注意深く組合せ、温水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出し、組合せた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、結晶性の黄色/褐色の固形物として246トリクロロ5メトキシピリミジンが得られた。1HNMR:3.98。工程3:窒素雰囲気下、DCMに246トリクロロ5メトキシピリミジンが入った溶液を、0°Cまで冷却し、三臭化ホウ素で処理した。室温で18時間攪拌した後、LCMS分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を冷却し、メタノールを用いて注意深く希釈し、反応混合物を水で希釈した。水層をDCMで洗浄し、組合せた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、淡黄色の固形物として246トリクロロ5ヒドロキシピリミジンが得られた。13CNMR:149.23、145.25、145.08。LCMS:RT=2.65/2.77MH-=197/199。実施例10114フェニル3エチルウレア101工程1:無水NNジメチルホルムアミドに、24ジクロロ5Hピロロ32dピリミジン、メタンスルホン酸メチルエステル及び炭酸セシウムが入った混合物を、N2下、15時間、RTで攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を1:1の水/ブライン及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、2.50gの24ジクロロ5メチル5Hピロロ32dピリミジンを得た。MSm/z:202.2/204.1M1。工程2:NNジメチルホルムアミドに、24ジクロロ5メチル5Hピロロ32dピリミジン、モルホリン、及びNNジイソプロピルエチルアミンが入った混合物を、N2下、15時間、RTで攪拌した。反応混合物を1:1のジエチルエーテル/酢酸エチルで希釈し、有機層を1:1の水/ブライン及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、1.47gの4モルホリンを得た。MSm/z:253.1/255.1M1。工程3:室温にて、tertブチルアルコールと水に、4モルホリンが入った攪拌混合物に、NBSを添加した。反応混合物を30°Cで18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水とブラインとブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、固形物として、2.45gの77ジブロモ2クロロ5メチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンを得た。MSm/z:427M1。工程4:0°Cで、2Mの塩化アンモニウム水溶液とTHFに、77ジブロモ2クロロ5メチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンが入ったものに、亜鉛粉末を添加した。反応混合物をRTで30分攪拌し、ついでDCMで希釈した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。層分離させ、有機層を飽和したNaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、固形物として、679mgの2クロロ5メチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンを得た。MSm/z:269.2M1。工程5:N2下、-78°Cで、無水THFに2クロロ5メチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンが入ったものに、THFに1.0Mのリチウムヘキサメチルジシラジドが入ったものを滴下した。-78°C、N2下で60分、反応混合物を攪拌した。ついで、ヨウ化メチルを添加し、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を飽和したNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、20~100の酢酸エチル/ヘプタンで溶出させ、2の化合物:最初の溶離液として2クロロ577トリメチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オン;MSm/z:297.0M1、及び第2の溶離液として2クロロ57ジメチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オン;MSm/z:283.2M1が生じた。工程6:N2下、-78°Cで、無水THFに、2クロロ57ジメチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンが入ったものに、THFに1.0Mのリチウムヘキサメチルジシラジドが入ったものを滴下した。-78°C、N2下で60分、反応混合物を攪拌した。ついで、0.5mLのTHFに臭化アリルが溶解したものを添加し、反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を飽和したNH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、10~100の酢酸エチル/ヘプタンで溶出させ、84.3mgの7アリル2クロロ57ジメチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンを得た。MSm/z:323.1M1。工程7:0°Cまで冷却された、水と無水THFに、7アリル2クロロ57ジメチル4モルホリノ5Hピロロ32dピリミジン6オンが入った攪拌溶液に、NメチルモルホリンNオキシド、続いてtertブタノールに2.5の四酸化オシミウムが入ったものを添加した。N2下、16時間、反応混合物を周囲温度で攪拌した。ついで、亜硫酸ナトリウムを添加し、反応混合物をRTで20分攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ついで酢酸エチルで抽出した。組合せた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ついで、粗中間体を無水THF及び水で希釈した。過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、反応混合物を1分超音波処理し、ついでRTで2日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、80.4mgの2アセトアルデヒドを得た。MSm/z:325.1M1。工程8:0°Cで、THF及びメタノールに、2アセトアルデヒドが入った攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを1回で添加した。N2下、周囲温度で5時間、反応混合物を攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、15~100の酢酸エチル/ヘプタンで溶出させ、76mgの4モルホリンを得た。MSm/z:311.2M1。工程9:マイクロ波バイアルに、4モルホリン、4ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル、テトラキスパラジウム、炭酸ナトリウム、及び脱気された炭酸カリウムを配した。脱気されたアセトニトリルと脱気された水を添加した。120°Cで15分、反応混合物にマイクロ波照射を施した。冷却された反応体を酢酸エチルで希釈し、ついで、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、過度のPdを除去した。有機層を水とブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製にて、10~100の酢酸エチル/ヘプタンで溶出させ、75.3mgの4{3a6ジメチルヘキサヒドロ2Hフロ23bピロロ}32dピリミジン4イルモルホリンを得た。MSm/z:398.3M1。工程10:エタノールと水に、4{3a6ジメチルヘキサヒドロ2Hフロ23bピロロ}32dピリミジン4イルモルホリンが溶解した攪拌溶液に、塩化アンモニウム、続いて鉄を添加した。反応混合物を95°Cで2時間攪拌し、ついで、10のMeOH/DCM、及び飽和したNaHCO3水溶液で希釈した。反応混合物を超音波処理し、ついで、セライトパッドを通して濾過し、鉄を除去した。濾液をDCMで抽出し、組合せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、白色の泡として、68.0mgの4アニリンを得た。MSm/z:368.2M1。工程11:無水12ジクロロエタンに、4アニリンが入った攪拌溶液に、イソシアン酸エチルを添加し、N2下で2時間、50°Cで、反応混合物を攪拌した。MeOHで反応をクエンチした。減圧下で揮発性溶媒を除去し、粗物をHPLCにより精製し、白色の綿毛状固形物として、11.50mgの101を得た。1HNMRδ8.57、8.14、7.45、6.12、4.98、3.87、3.84-3.66、3.60-3.48、3.43-3.36、3.34-3.28、3.16-3.06、2.81、2.15、2.03-1.88、1.47、1.06。MSm/z:439.2M1。実施例10254メチルピリミジン2アミン102トルエンに、296モルホリノ9Hプリン8イルプロパン2オールとTFAが入った混合物を、110°Cで加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。分析用LCMSにより、環状生成物への転換、並びに副産物、26モルホリノ89Hプリン9イルエタノールの除去が示された。粗残留物をDMFに溶解させ、調製用rpHPLCにより精製した。このプロセスにより、302mgの102が提供された。MS:m/z397.4。1HNMRδ8.79、6.78、4.20、4.12、3.74、2.63、1.58。実施例1035ピリミジン2アミン103工程1:29Hプリン8イルプロパン2オールTHFにおいて、49Hプリン6イルモルホリンを-42°Cまで冷却した。nブチルリチウムの溶液を10分以上かけて滴下した。混合物は徐々に黄色になった。ついで、反応混合物を-42°Cで30分攪拌し、ついで、無水アセトンを1回で添加した。得られた反応混合物を、ゆっくりと0°Cまで、2時間以上かけて温めた。その後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させた。スラリーを濾過し、真空で濃縮し、黄色の固形物として、29Hプリン8イルプロパン2オールが提供されたMS:m/z382.129Hプリン8イルプロパン2オール。工程2:2クロロ66ジメチル4モルホリノ8,9ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン29Hプリン8イルプロパン2オールをMeOHに懸濁させ、触媒量のpトルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を50°Cまで加熱し、16時間攪拌した。加熱の延長により、溶液は均質になった。LCMSにより、THP脱保護生成物への、完全な転換が示された。反応混合物を、MeOHが完全に除去されるまで濃縮し、その後、得られた固形物を水とEtOAcで希釈した。相を分配させ、水相をEtOAcで3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗2プロパン2オールを、DMFに、12ジブロモエタンと炭酸セシウムが入ったもので処理した。反応混合物を90°Cで1.5時間加熱した。LCMSにより環状生成物への完全な転換が示され、~10のE2除去生成物が存在していた。反応混合物を室温まで冷却し、1NのHClとEtOAcを含有する分別漏斗に注いだ。水層をEtOAcで数回抽出し、組合せた有機物の一部を水で1回洗浄した。MgSO4上で乾燥させた後、濾過し、濃縮すると、油性の粗残留物が生じた。この物質を300-gISCOカラムに充填し、低勾配のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、高圧下で一晩、乾燥させ、14.3gの2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンを得た。MS:m/z324.2。1HNMRδ4.07、3.72、1.57。工程3:12ジメトキシエタンに2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが入ったものを、水に、5ピリミジン2アミン25と1.0Mの炭酸セシウムが入ったもので添加した。反応混合物を5分脱気し、窒素雰囲気で再循環させた。ついで、11ビスフェロセンパラジウムクロリドを添加し、混合物を脱気して、再度、再循環させた。ついで、140°Cで20分、反応バイアルにマイクロ波照射を施した。反応中に形成した固形状沈殿物を濾過し、過度の水ですすいだ。沈殿物をDCMに溶解させ、FCCにより精製し、黄色のパウダーとして、103を単離した。MS:m/z383.1。1HNMRδ9.09、7.00、4.23、4.13、3.79-3.68、2.50。実施例10454ピリジル2アミン1042クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと54ピリジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、104が得られた。LC/MS:m/z450。1HNMRδ8.47、6.82、6.70、4.19、4.11、3.71、1.59。実施例1055ピリミジン2アミン105工程1:49Hプリン6イルモルホリン-42°Cで、無水THFに49Hプリン6イルモルホリンとNNNNテトラメチレンジアミンが入った溶液に、ヘキサンに2.5Mのnブチルリチウムが入った溶液を、反応フラスコの側面に滴下した。反応体を低温で攪拌し、1時間保持し、その後、1クロロ2ヨードエタンを導入した。1.5時間、攪拌し続けた。LCMSにより、反応が、所望の生成物への完全な転換に達したことが示された。その後、反応混合物をクエンチし、飽和したNH4Cl水溶液でワークアップし、EtOAcで抽出し、、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、LC-Mにより、>90純度と測定された49Hプリン6イルモルホリンがえ得られた。MS:m/z450.1。工程2:4プロピル9Hプリン6イルモルホリンメタノールに49Hプリン6イルモルホリンが入った懸濁液に、触媒量のpトルエンスルホン酸を添加した。反応混合物を50°Cで一晩加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、真空蒸発により、メタノールの量を低減させた。得られた残留物を飽和したNaHCO3水溶液で希釈した。形成した沈殿物を濾過により収集した。無水DMFに溶解される、白色の固形物として、全体で、295mgの4モルホリンを得た。炭酸セシウムを添加し、混合物を23°Cで10分攪拌した。その後、13ブロモプロパンを混合物に導入した。得られた反応混合物を50°Cで2時間加熱した。この期間の終わりに、完全な転換が観察された。反応体を1NのHCl及びEtOAcで希釈して作製した。相分離させ、水層をEtOAcで2回抽出した。組合せた有機体の一部を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCCで精製し、淡黄色の固形物として、385mgの4プロピル9Hプリン6イルモルホリンを得た。MS:m/z508.0。工程3:2クロロ4モルホリノ89ジヒドロ-7H13オキサジノ23eプリンメタノールに、4プロピル9Hプリン6イルモルホリンが入ったものに、pトルエンスルホン酸を添加した。反応体を50°Cで30分加熱し、沈殿物で、シグナル伝達反応の完了を観察した。このことを分析用LCMSで確認した。反応混合物を真空で濃縮すると、3プロパン1オールを得た。ヨウ化銅、ピコリン酸及びリン酸カリウムを、オーブン乾燥させた50mLの丸底フラスコにおいて組合せ、N2雰囲気にて、排出/再循環させた。その後、3プロパン1オールを無水ジメチルスルホキシドに溶解させ、シリンジを介して導入した。全混合物を80°Cで20時間加熱した。LCMSにより、所望の生成物への良好な転換が示された。反応混合物を室温まで冷却し、水及びEtOAcで希釈し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をFCCで精製し、112mgの2クロロ4モルホリノ89ジヒドロ-7H13オキサジノ23eプリンを得た。MS:m/z296.2。工程4:水及びアセトニトリルに、2クロロ4モルホリノ89ジヒドロ-7H13オキサジノ23eプリン、5ピリミジン2アミン25、1Mの炭酸セシウムが入ったものを、10mLのCEMマイクロ波反応バイアルに配し、キャップした。フラスコを真空下でゆっくりと排気し、窒素雰囲気で置き換えた。テトラキスパラジウムを導入し、排出/N2サイクルを繰り返した。140°Cで20分、反応混合物にマイクロ波を照射した。LCMSにより、転換の完了が示された。混合物を、EtOAcを用いて溶出させる、セライトの短プラグを通して濾過し、その後、真空で濃縮した。残留物をrpHPLCにより精製し、105が提供された。MS:m/z355.1。実施例1065ピリミジン2アミン106工程1:42クロロ99Hプリン6イルモルホリンTHFに、49Hプリン6イルモルホリンとNNNNテトラメチルエチレンジアミンが入った溶液を、-42°Cまで冷却し、ヘキサンに2.5Mのnブチルリチウムが入った溶液を、5分以上かけて滴下して処理した。-42°Cで30分後、14ジブロモブタンを添加し、反応混合物を0°Cまで、1時間以上かけてゆっくりと温め、ついで、90分、周囲温度まで温めた。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルに抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、42クロロ99Hプリン6イルモルホリンが提供された。LC/MS:m/z459。工程2:42クロロ9Hプリン6イルモルホリンメタノールに、42クロロ99Hプリン6イルモルホリンが入った懸濁液を、pトルエンスルホン酸で処理し、50°Cで一晩加熱した。溶媒を真空で除去したところ、任意のさらなる精製をすることなく次の工程で使用される、白色の固形物として、42クロロ9Hプリン6イルモルホリンが提供された。LC/MS:m/z375。工程3:4モルホリンDMSOに、42クロロ9Hプリン6イルモルホリンが入った懸濁液を、炭酸セシウムで処理し、50°Cで1時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水とDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCMで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、4モルホリンが提供された。1HNMRδ4.28-4.03、4.00、3.69、2.90、2.011.86。LC/MS:m/z294。工程4:一般的手順に従い、MeCN及び1.0MのNa2CO3に、4モルホリン、5ピリミジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを懸濁させたものを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、106が提供された。1HNMRδ9.09、7.01、4.23、4.08、3.73、2.92、2.00、1.93。LCMS:RT=6.13分、MH=353.1。実施例1075ピリジン2アミン107MeCN及び1.0MのNa2CO3に、実施例106の4モルホリン、5ピリジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを懸濁させたものを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、107が提供された。1HNMRδ8.91、8.27、6.48、6.27、4.22、4.07、3.73、2.91、2.01、1.92。LCMS:RT=6.23分、MH=352.1。実施例10854ピリジル2アミン1082クロロ4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと54ピリジン2アミンを、マイクロ波鈴木カップリング条件下で反応させ、108が得られた。LC/MS:m/z422。1HNMRδ8.56-8.42、6.81、6.76、4.93、4.16、3.80-3.58。実施例1095ピリミジン2アミン109工程1:4モルホリン4モルホリンを、周囲温度で10分、DMFに炭酸セシウムが入ったものと共に攪拌した。臭化アリルを導入し、反応混合物を50°Cで2時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインとDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCMで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、4モルホリンが提供された。1HNMRδ5.94、5.76、5.19、4.79、4.69、3.73。LC/MS:m/z406。工程2:4モルホリン4モルホリンを、周囲温度で、ヘキサンに0.50Mの9ボラビシクロ3.3.1ノナンが入った溶液に添加した。THFを添加し、反応混合物を可溶化させた。ヘキサンに0.50Mの9ボラビシクロ3.3.1ノナンが入ったもので、転換は促進されず、反応混合物を15時間攪拌した。リン酸カリウム一水和物とテトラキスパラジウムを添加し、反応混合物を60°Cで15時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水とDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCMに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、固形物として、4モルホリンが提供された。LC/MS:m/z280。工程3:MeCN及び1.0MのNa2CO3に、4モルホリン、5ピリミジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを懸濁させたものを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、109が提供された。1HNMRδ8.99、7.75、6.95、6.92、6.88、6.02、5.85、4.65、4.50-4.36、3.73、2.24、1.44。LCMS:RT=3.48分、MH=339.1。実施例11066ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン1102クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと51Hピロロ23bピリジン。LC/MS:m/z406。1HNMRδ11.75、9.27、8.88、7.60-7.41、6.57、4.29、4.17、3.88-3.69、1.60。実施例1115ピリジン2アミン1112クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと5ピリジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、111が得られた。LC/MS:m/z382。1HNMRδ8.92、8.27、8.16、6.49、6.26、4.22、4.12、3.86-3.65、1.57。実施例125ピリミジン2アミン112工程1:1エチルシクロプロパノールジエチルエーテルに3プロパン酸エチルが入った溶液を、周囲温度で90分、チタニウムエトキシドで処理し、ついで、エーテルに3.0Mの臭化エチルマグネシウムが入ったものを滴下した。チタニウムエトキシドと、エーテルに3.0Mの臭化エチルマグネシウムが入ったものの添加により、部分的転換が促進された。2時間後、反応混合物を1.0MのHCl水溶液でクエンチし、セライトプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をEtOAcに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、無色の固形物として、1エチルシクロプロパノールが提供された。LC/MS:m/z324。工程2:1エチルシクロプロパノールTHFに、1エチルシクロプロパノールとNNNNテトラメチルエチレンジアミンが入った溶液を、-42°Cで、ヘキサンに2.5Mのnブチルリチウムが入った溶液を、5分以上かけて、滴下して処理した。-42°Cで30分後、1クロロ2ヨードエタンを添加し、反応混合物を、1時間以上かけてゆっくりと0°Cまで温めた。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルに抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、無色の固形物として、1エチルシクロプロパノールが提供された。LC/MS:m/z450。工程3:2クロロ4モルホリノ89ジヒドロスピロ13オキサジノ23eプリン71シクロプロパンヨウ化銅、ピコリン酸及びリン酸カリウムを、オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて組合せ、N2で排出/再循環させた。その後、DMSOに1エチルシクロプロパノールが溶解した溶液を、シリンジを介して導入した。反応混合物を80°Cで20時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をEtOAcに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、黄色の固形物として、2クロロ4モルホリノ89ジヒドロスピロ13オキサジノ23eプリン71シクロプロパンが提供された。LC/MS:m/z322。工程4:MeCN及び1.0MのNa2CO3に、2クロロ4モルホリノ89ジヒドロスピロ13オキサジノ23eプリン71シクロプロパン、5ピリミジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを懸濁させたものを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、112が提供された。1HNMRδ9.07、6.96、4.22、4.11、3.75-3.65、2.26、1.08、0.90。LCMS:T=3.7分、MH=381.1。実施例1135ピリミジン2アミン113工程1:2クロロ6モルホリノ99Hプリン8カルバルデヒド-78°Cで、THFに49Hプリン6イルモルホリンが入った混合物に、テトラメチルエチレンジアミン、続いて2.5MのnbuLiを滴下した。反応体を-78°Cで1時間攪拌し、ついで、NNジメチルホルムアミドを添加し、-78°Cで1時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をEtOAcで粉砕し、白色の固形物として、純粋な2クロロ6モルホリノ99Hプリン8カルバルデヒドが得られた。LC/MS:m/z353。工程2:9Hプリン8イルメタノールMeOHに2クロロ6モルホリノ99Hプリン8カルバルデヒドが入ったものを、テトラヒドロホウ酸ナトリウムで処理し、室温で1時間攪拌した。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を080のEtOAc/ヘキサンで精製し、純粋な9Hプリン8イルメタノールが得られた。LC/MS:m/z354。工程3:メタノールMeOHに9Hプリン8イルメタノールが入ったものを、触媒量のpトルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を50°Cまで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、メタノールが得られた。LC/MS:m/z271。工程4:2クロロ4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンDMFに、メタノール、12ジブロモエタン及び炭酸セシウムが入った混合物を、90°Cで12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を050のEtOAc/ヘキサンで精製し、2クロロ4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが得られた。LC/MS:m/z297。工程5:2クロロ4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと5ピリミジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、ある程度の副産物、6モルホリノ9ビニル9Hプリン8イルメタノールと共に、113が得られた。LC/MS:m/z355。1HNMRδ9.10、7.00、4.91、4.34-4.07、3.90-3.63。1HNMRδ9.10、7.35、7.05、6.47、5.73、5.28、4.71、4.27、3.88-3.63。実施例1145ピリミジン2アミン114工程1:39Hプリン8イルオキセタン3オール-78°Cで、THFに49Hプリン6イルモルホリンが入った混合物に、2.5MのnbuLiを滴下した。反応体を-78°Cで30分攪拌し、ついで、3オキセタンオンを添加し、-78°Cで2時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0100のEtOAc/ヘキサンを用いる、Iscoクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、39Hプリン8イルオキセタン3オールが得られた。LC/MS:m/z397。工程2:3オキセタン3オールMeOHに39Hプリン8イルオキセタン3オールが入ったものを、触媒量のpトルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を50°Cで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、3オキセタン3オールを得た。LC/MS:m/z312。工程3:2クロロ4モルホリノ89ジヒドロスピロ14オキサジノ34eプリン63オキセタンDMFに、3オキセタン3オール、12ジブロモエタン及び炭酸セシウムが入った混合物を、90°Cで12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。。粗物質を080のEtOAc/ヘキサンでiscoにより精製し、2クロロ4モルホリノ89ジヒドロスピロ14オキサジノ34eプリン63オキセタンを得た。LC/MS:m/z339。工程4:2クロロ4モルホリノ89ジヒドロスピロ14オキサジノ34eプリン63’オキセタンと5ピリミジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、114が得られた。LC/MS:m/z397。1HNMRδ9.10、7.02、4.97、4.72、4.29、4.16、3.90-3.62。実施例1155ピリミジン2アミン115工程1:3プロパン酸エチルDMFに4モルホリンが入った溶液を、炭酸セシウムで処理し、周囲温度で10分攪拌した。3ブロモプロパン酸、エチルエステルを導入し、反応混合物を50°Cで2時間加熱した。炭酸セシウム及び3ブロモプロパン酸、エチルエステルの添加により、部分的転換が促進され、反応混合物を70°Cで加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ブラインとDMCで希釈し、層分離させた。水相をEtOAcに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、3プロパン酸エチルが提供された。LC/MS:m/z340。工程2:42メチルブタン2オール0°Cで、THFに3プロパン酸エチルが入った溶液を、THFに3.0Mのメチルマグネシウムクロリドが入った溶液を滴下して処理した。0°Cで90分後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液で処理し、ブラインとDCMで希釈し、層分離させた。水素をDCMに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、42メチルブタン2オールが提供された4。LC/MS:m/z326。工程3:42メチルブタン2オールTHFに、42メチルブタン2オールとNNNNテトラメチルエチレンジアミンが入った溶液を、-42°Cまで冷却し、ヘキサンに2.5Mのnブチルリチウムが入った溶液を、5分以上かけて滴下して処理した。-42°Cで30分後、1クロロ2ヨードエタンを添加し、反応混合物を0°Cまで、1時間以上かけてゆっくりと温めた。混合物をNH4Clの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルに抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、42メチルブタン2オールが提供された。LC/MS:m/z452。工程4:2クロロ77ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ7H13オキサジノ23eプリンヨウ化銅、ピコリン酸及びリン酸カリウムを、オーブン乾燥させた丸底フラスコにおいて組合せ、N2で排出/再循環させた。その後、DMSOに42メチルブタン2オールが溶解した溶液を、シリンジを介して導入した。反応混合物を80°Cで20時間加熱した。ヨウ化銅、ピコリン酸及びリン酸カリウムの添加により、部分的転換が促進され、反応混合物を80°Cで20時間攪拌し続けた。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相をEtOAcに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、2クロロ-77ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ-7H13オキサジノ23eプリンが提供された。LC/MS:m/z324。工程5:MeCN及び1.0MのNa2CO3に、2クロロ77ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ-7H13オキサジノ23eプリン、5ピリミジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを懸濁させたものを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、115が提供された。1HNMRδ9.06、6.95、4.18-4.06、3.75-3.65、2.15、1.46。LCMS:RT=2.75分、MH=383.1。実施例116589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリジン2アミン116実施例139と140の2クロロ4モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、及び5ピリジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、116が得られた。LC/MS:m/z422。1HNMRδ8.94、8.28、6.50、6.32、5.87、4.49-4.10、3.75。実施例1175ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン117工程1:29Hプリン8イル13ヘキサジュウテリオ-プロパン2オール-78°Cで、THFに49Hプリン6イルモルホリンが入った混合物に、2.5MのnbuLiを滴下した。反応体を-78で30分攪拌し、ついで、アセトンd6を添加し、-78°Cで2時間攪拌し続けた。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0100のEtOAc/ヘキサンを用いる、Iscoクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、純粋な29Hプリン8イル13ヘキサジュウテリオプロパン2オールが得られた。LC/MS:m/z389。工程2:213ヘキサジュウテリオ-プロパン2オールMeOHに29Hプリン8イル13ヘキサジュウテリオ-プロパン2オールが入ったものを、触媒量のpトルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を50°Cまで一晩加熱し、ついで減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、213ヘキサジュウテリオ-プロパン2オールが得られた。LC/MS:m/z304。工程3:2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンDMFに、213ヘキサジュウテリオ-プロパン2オール、12ジブロモエタン及び炭酸セシウムが入った混合物を、90°Cで12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を080のEtOAc/ヘキサンで精製し、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが得られた。LC/MS:m/z231。工程4:2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと5ピリミジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、117が得られた。LC/MS:m/z389。1HNMRδ9.09、7.00、4.23、4.10、3.85-3.67。実施例1185ピリミジン2アミン118工程1:29Hプリン8イルブタン2オールTHFに49Hプリン6イルモルホリンが入った溶液を-42°Cまで冷却し、ヘキサンに2.5Mのnブチルリチウムが入った溶液を、5分以上かけて滴下して処理した。-42°Cで5分後、2ブタノン添加し、反応混合物を0°Cまで、2時間以上かけてゆっくりと温めた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルに抽出し、組合せた有機体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄オレンジ色の泡として、29Hプリン8イルブタン2オールが提供された。LC/MS:m/z396。工程2:2ブタン2オールメタノールに、29Hプリン8イルブタン2オールが入った懸濁液を、pトルエンスルホン酸で処理し、50°Cで一晩加熱した。溶媒を真空で除去したところ、任意のさらなる精製をすることなく次の工程で使用される、白色の固形物として、2ブタン2オールが提供された。LC/MS:m/z312。工程3:2クロロ6エチル6メチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2ブタン2オールをDMFに溶解させ、12ジブロモエタン及び炭酸セシウムで処理した。反応混合物を90°Cで2時間加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物を水とDCMで希釈し、層分離させた。水相をDCMに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の固形物として、2クロロ6エチル6メチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが提供された。1HNMRδ4.22、4.01、3.78-3.63、2.01、1.87-1.73、1.49、0.77。LC/MS:m/z338。工程4:MeCN及び1.0MのNa2CO3に、2クロロ6エチル6メチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、5ピリミジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを懸濁させたものを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物を、30分以上、35mL/分にて、SFCにより精製し、2つのエナンチオマー118と120を分離させ、白色の固形物として、118が提供された。1HNMRδ9.09、7.00、4.29-4.01、3.80-3.68、2.00、1.84、1.52、0.82。LCMS:RT=9.49分、MH=397.1。エナンチオマー118と120を分析し、キラルLCMSで分離させた。rt=1.20分及び1.65分で、移動相A=CO2、移動相B=メタノール、均一濃度25B、5ml/分の流量、40°C、ChiralCelOJピリミジン2アミン119工程1:26モルホリノ9Hプリン9イルプロパン酸メチル2プロパン2オールをDMFに溶解させ、炭酸セシウムと2ブロモプロパン酸メチルで処理し、50°Cで3時間加熱した。炭酸セシウムと2ブロモプロパン酸メチルの添加により、部分的転換を促進させ、反応混合物を50°Cで20時間加熱した、。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、層分離させた。水相を酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、黄色の泡として、26モルホリノ9Hプリン9イルプロパンが提供された。LC/MS:m/z384。工程2:26モルホリノ9Hプリン9イルプロパンナル26モルホリノ9Hプリン9イルプロパン酸メチルをTHFに溶解させ、-78°Cまで冷却した。反応混合物を、THFにテトラヒドロアルミン酸リチウムが入った1.0M溶液で処理し、-78°Cで1時間攪拌した。NH4Clの飽和溶液を添加し、混合物をDCMで希釈した。反応混合物をロッシェル塩の飽和溶液で処理し、周囲温度で1時間、高速で攪拌した。層分離させ、水相をDCM/MeOHに抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、白色の泡として、26モルホリノ9Hプリン9イルプロパナルが提供された。LC/MS:m/z384。工程3:2クロロ669トリメチル4モルホリノ6H14オキサジノ34eプリントルエンに26モルホリノ9Hプリン9イルプロパナルが入った溶液を、トリフルオロ酢酸で処理し、110°Cで4時間加熱した。トリフルオロ酢酸の添加により部分的転換が促進され、混合物を110°Cで一晩攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をDCMに再溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製用にセライトに吸収させ、固形物として、2クロロ669トリメチル4モルホリノ6H14オキサジノ34eプリンが提供された。LC/MS:m/z336/338。工程4:MeCN及び1.0MのNa2CO3に、2クロロ669トリメチル4モルホリノ6H14オキサジノ34eプリン、5ピリミジン2アミン、及びテトラキスパラジウムを、140°Cで15分、マイクロ波照射下で加熱した。冷却した反応混合物を、真空で、所定の乾燥度になるまで濃縮した。得られた残留物をHPLCを介して精製し、白色の固形物として、119が提供された。LC/MS:m/z395。1HNMRδ9.06、7.03、6.34、4.24、3.80-3.70、2.52、1.62。LCMS:RT=4.57分、MH=395.2。実施例1205ピリミジン2アミン120実施例118の手順に従い、Rエナンチオマー120を単離した。実施例1215ピリミジン2イルアミン121工程1:4モルホリン3イルメタノールIMSに、246トリクロロ5メトキシピリミジン、モルホリン3イルメタノールヒドロクロリド及びトリエチルアミンが入った混合物を、RTで3時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、4モルホリン3イルメタノールが提供された。LCMS:RT=2.63分、MH=294/296。工程2:13ジクロロ568a9テトラヒドロ8H710ジオキサ244bトリアザフェナントレン無水DMFに、4モルホリン3イルメタノールと塩化リチウムが入った混合物を、マイクロ波反応器において、160°Cで10分加熱し、ついで、真空で濃縮し、24ジクロロ6ピリミジン5オールを得た。DIADを、14ジオキサンに24ジクロロ6ピリミジン5オールとトリフェニルホスフィンが入った溶液に添加し、混合物をRTで1時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、13ジクロロ568a9テトラヒドロ8H710ジオキサ244bトリアザ-フェナントレンが提供された。LCMS:RT=2.91分、MH=262/264。工程3:3クロロ1モルホリン4イル568a9テトラヒドロ8H710ジオキサ244bトリアザ-フェナントレンIMSに、13ジクロロ568a9テトラヒドロ8H710ジオキサ244bトリアザフェナントレン、モルホリン及びトリエチルアミンが入った混合物を、マイクロ波反応器において、140°Cで25分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3クロロ1モルホリン4イル568a9テトラヒドロ8H710ジオキサ244bトリアザ-フェナントレン提供された。LCMS:RT=2.92分、MH=313。1HNMR:δ4.37、4.19、3.99、3.88、3.80、3.75、3.66-3.53、3.24、3.00。工程4:アセトニトリルに、3クロロ1モルホリン4イル568a9テトラヒドロ8H710ジオキサ244bトリアザフェナントレン、5ピリミジン2イルアミン、PdCl22及び炭酸ナトリウムが入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、120°Cで30分加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsoluteSCX2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに2Mのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCにより精製し、白色の固形物として、121が提供された。LCMS:RT=3.08分、MH=372。1HNMR:δ9.11、5.18、4.55、4.22、4.05、3.88、3.81、3.69-3.56、3.29、3.02。実施例12256モルホリン4イル23,3a4テトラヒドロ1H5オキサ-799bトリアザ-シクロペンタaナフタレン8イルピリミジン2イルアミン122工程1:1ピロリジン2イル-メタノールIMSに、246トリクロロ5メトキシピリミジン、1ピロリジン2イルメタノール及びトリエチルアミンが入った混合物を、RTで20分攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、1ピロリジン2イル-メタノールが提供された。LCMS:RT=2.98分、MH=278/280。工程2:68ジクロロ233a4テトラヒドロ1H5オキサ799bトリアザシクロペンタaナフタレン無水DMFに、1ピロリジン2イルメタノールと塩化リチウムが入った混合物を、マイクロ波反応器において、160°Cで10分加熱し、ついで、真空で濃縮し、24ジクロロ62ヒドロキシメチルピロリジン1イルピリミジン5オールを得た。DIADを、14ジオキサンに24ジクロロ62ヒドロキシメチルピロリジン1イルピリミジン5オールとトリフェニルホスフィンが入った溶液に添加し、混合物をRTで1時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、68ジクロロ23,3a4テトラヒドロ1H5オキサ799bトリアザシクロペンタaナフタレンが提供された。LCMS:RT=2.98分、MH=246/248。工程3:IMSに、68ジクロロ233a4テトラヒドロ1H5オキサ799bトリアザ-シクロペンタaナフタレン、モルホリン及びトリエチルアミンが入った混合物を、マイクロ波反応器において、140°Cで20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルに再溶解させ、5ピリミジン2イルアミン、PdCl22及び炭酸ナトリウムを添加した。反応混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、120°Cで30分加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsoluteSCX2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに2Mのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCにより精製した。LCMS:RT=3.34分、MH=356。1HNMR:δ9.15、5.14、4.48、3.87-3.68、3.62、3.31、2.211.94、1.50。また、位置異性体、58モルホリン4イル233a4テトラヒドロ1H5オキサ799bトリアザシクロペンタaナフタレン6イルピリミジン2イルアミンも単離した。RT=2.47分、MH=356。1HNMR:δ9.09、5.14、4.49、3.80-3.65、3.66、3.34、2.201.94、1.48。実施例1234アニリン123アセトニトリルに、実施例103の2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、及び一般的手順Aのものが入ったものに、水に4アミノフェニルボロン酸、ピナコールエステル及び1.0Mの炭酸セシウムが入ったものを添加した。反応混合物を5分脱気し、窒素雰囲気で再循環させた。その後、ビスホスフィンパラジウムジクロリドを添加し、混合物を脱気し、再度、再循環させた。ついで、マイクロ波照射に、反応バイアルを100°Cで25分かけた。管を室温まで冷却し、EtOAcで2回抽出した。MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。rpHPLCにより精製し、123が提供された。MS:m/z381.2。1HNMRδ8.08、6.59、5.42、4.22、4.11、3.80-3.67、1.57。実施例1241フェニル3メチルウレア12412ジクロロエタンに、4アニリン123が入った溶液に、トリエチルアミンを添加し、反応混合物を0°Cまで冷却した。トリホスゲンをゆっくりと添加し、ついで、混合物を70°Cまで1時間温めた。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、THFに2.0Mのメチルアミンを添加し、得られた反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。LCMSにより、転換が完了し、結果として、反応混合物が水とEtOAcで希釈されたことを示された。相分離させ、水相をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を収集し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。rpHPLCにより精製し、124が提供された。MS:m/z438.2。1HNMRδ8.68、8.24、7.48、6.04、4.25、4.14、3.82-3.67、2.66、1.58。実施例12566ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン125一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、41Hピラゾール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、125を得た。1HNMRδ12.98、8.23、8.01、4.22、4.10、3.80-3.67、1.57。LCMS:RT=3.67分、MH=356。実施例1264ピリジン2アミン126一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4ピリジン2アミン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、126を得た。1HNMRδ7.99、7.41、7.38、5.97、4.27、4.15、3.82-3.71、1.59。LCMS:RT=3.64分、MH=382。実施例12766ジメチル24モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン127一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1メチル41Hピラゾール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、127を得た。1HNMRδ8.23、7.93、4.21、4.10、3.88、3.73、1.57。LCMS:RT=3.94分、MH=370。実施例1283フェノール128一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、3フェノール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、128を得た。1HNMRδ9.41、7.82、7.28-7.20、6.82、4.26、4.19-4.08、3.82-3.71、1.59。LCMS:RT=4.46分、MH=382。実施例129266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン129一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、51Hインダゾール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、129を得た。1HNMRδ13.11、8.81、8.48-8.43、8.19、7.58、4.29、4.17、3.82-3.74、1.60。LCMS:RT=4.47分、MH=406。実施例13066ジメチル2ピリジン4イル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン130一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1メチル4ピリジン2イルピペラジン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、130を得た。1HNMRδ8.21、7.68、7.56、4.27、4.16、3.77、3.55、2.46、2.25、1.59。LCMS:RT=3.40分、MH=465。実施例131Nフェニルメタンスルホンアミド131一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nフェニルメタンスルホンアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、131を得た。1HNMRδ12.87、8.58、7.60、7.48、7.22、4.26、4.16、3.78、3.07、1.62。LCMS:RT=5.36分、MH=459。実施例13266ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン132一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4ピリジン2イルモルホリン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、132を得た。1HNMRδ9.11、8.42、6.89、4.24、4.14、3.74、3.55、1.60。LCMS:RT=3.79分、MH=452。実施例133266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン133一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1ベンジル41Hピラゾール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、133を得た。1HNMRδ8.37、7.99、7.35、7.29、5.37、4.21、4.09、3.74、1.58。LCMS:RT=4.82分、MH=446。実施例134266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン134一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、2イソプロポキシ3ピリジン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、134を得た。1HNMRδ8.20、8.03、7.07-6.99、5.43-5.31、4.22、4.11、3.73、1.59、1.26。LCMS:RT=4.56分、MH=425。実施例135Nフェニルアセトアミド135一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nフェニルアセトアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、135を得た。1HNMRδ12.45、8.53、8.44、7.40、7.15、4.23、4.16、3.78、2.21、1.62。LCMS:RT=5.16分、MH=423。実施例136266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン136一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、3,5ジメチル41Hピラゾールe、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、136を得た。LCMS:RT=3.81分、MH=384。実施例1375ピリジン2オール137一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、5ピリジン2オール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、137を得た。1HNMRδ11.82、8.34、8.27、6.41、4.22、4.12、3.75、1.57。LCMS:RT=3.95分、MH=383。実施例1386ピリジン3アミン138一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、6ピリジン3アミン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、138を得た。1HNMRδ9.20、8.91、8.22、8.07、7.25、4.25-3.97、3.74、1.55。LCMS:RT=3.44分、MH=382。実施例139及び140589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン139及び589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン140工程1:19Hプリン8イル222トリフルオロエタノン-78°Cで、THFに49Hプリン6イルモルホリンが入った混合物に、テトラメチルエチレンジアミン、ついで2.5MのnbuLiを滴下した。反応体を-78°Cで30分攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸エチルを添加し、-78°Cで2時間攪拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブライン洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を0100のEtOAc/ヘキサンを用い、ISCOで精製し、白色の固形物として、19Hプリン8イル222トリフルオロエタノンが得られた。LC/MS:m/z421。工程2:19Hプリン8イル222トリフルオロエタノールMeOHに19Hプリン8イル222トリフルオロエタノンが入ったものを、テトラヒドロホウ酸ナトリウムで処理し、室温で1時間攪拌した。反応体を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を080のEtOAc/ヘキサンを用い、ISCOで精製し、純粋な19Hプリン8イル222トリフルオロエタノールが得られた。LC/MS:m/z423。工程3:1222トリフルオロエタノールMeOHに19Hプリン8イル222トリフルオロエタノールが入ったものを、触媒量のpトルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を50°Cで一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、1222トリフルオロエタノールが得られた。LC/MS:m/z338。工程4:2クロロ4モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンDMFに、1222トリフルオロエタノール、12ジブロモエタン及び炭酸セシウムが入った混合物を、90°Cで12時間加熱した。反応混合物を濾過し、水とEtOAcの間に分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を050のEtOAc/ヘキサンを用い、iscoで精製し、純粋な2クロロ4モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが得られた。LC/MS:m/z364。工程5:2クロロ4モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと5ピリミジン2アミンを、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、エナンチオマー139とエナンチオマー140に分離する、ラセミ589ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミンが得られた。LC/MS:m/z423。1HNMRδ9.11、7.05、5.88、4.38、4.35-4.09、3.76。実施例141266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン141一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1エチル41Hピラゾール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、141を得た。1HNMRδ8.26、7.95、4.28-4.12、4.10、3.78-3.69、1.58、1.40。LCMS:RT=4.13分、MH=384。実施例1424NNジメチルベンズアミド142一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、NNジメチル4ベンズアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、142を得た。1HNMRδ8.42、7.49、4.28、4.16、3.81-3.73、3.06-2.87、1.60。LCMS:RT=4.60分、MH=437。実施例143tertブチル4フェニルカルバマート143一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、tertブチルメチルフェニルカルバマート、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、143を得た。LCMS:RT=6.07分、MH=495。実施例1442フェニルアセトニトリル144一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、2フェニルアセトニトリル、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、144を得た。1HNMRδ8.37、8.35、7.50、7.43、4.28、4.21-4.11、3.84-3.70、1.59。LCMS:RT=5.11分、MH=405。実施例14566ジメチル4モルホリノ289ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン145一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4フェニルモルホリン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、145を得た。1HNMRδ7.96、7.86、7.32、7.04、4.25、4.15、3.77、3.21-3.12、1.59。LCMS:RT=4.66分、MH=451。実施例14666ジメチル4モルホリノ2フェニル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン146一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4ベンジルモルホリン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、146を得た。1HNMRδ8.30、8.27、7.46-7.34、4.27、4.16、3.83-3.72、3.58、3.55、2.38、1.59。LCMS:RT=3.84分、MH=465。実施例1472フェニル66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン147一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、2フェニル4455テトラメチル132ジオキサボロラン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、147を得た。1HNMRδ8.00-7.94、7.50、7.44-7.37、7.37-7.30、7.14-7.07、5.20、4.21、4.15、3.82-3.69、1.59。LCMS:RT=6.33分、MH=472。実施例148266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン148一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1イソブチル41Hピラゾールe、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、148を得た。1HNMRδ8.24、7.95、4.22、4.10、3.95、3.78-3.69、2.15、1.57、0.86。LCMS:RT=4.67分、MH=412。実施例14966ジメチル2ピリジン3イル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン149一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1メチル4ピリジン2イルピペラジン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、149を得た。1HNMRδ9.08、8.39、6.89、4.24、4.14、3.81-3.70、3.64-3.52、2.442.36、2.23、1.58。LCMS:RT=3.45分、MH=465。実施例150266ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン150一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、41Hインダゾール24、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、150を得た。1HNMRδ13.16、8.91、8.20、7.64、7.45、4.28、4.17、3.85-3.75、1.61。LCMS:RT=4.61分、MH=406。実施例1514ベンゾニトリル151一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、4ベンゾニトリル、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、151を得た。1HNMRδ8.54、7.94、4.28、4.16、3.77、1.60。LCMS:RT=5.53分、MH=391。実施例1525ニコチンアミド152一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、5ニコチンアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、152を得た。1HNMRδ9.61、9.08、9.02、8.30、7.65、4.30、4.18、3.81-3.71、1.60。LCMS:RT=3.71分、MH=410。実施例1535N-メチルピコリンアミド153一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nメチル5ピコリンアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、153を得た。1HNMRδ9.51、8.81、8.798.72、8.13、4.28、4.17、3.78、2.86、1.60。LCMS:RT=4.64分、MH=424。実施例1542フェニル66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン154一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、2フェニル4455テトラメチル132ジオキサボロラン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、154を得た。1HNMRδ8.31、7.48、7.41、7.34、7.10、5.17、4.25、4.14、3.81-3.71、1.58。LCMS:RT=6.21分、MH=472。実施例1553NNジメチルアニリン155一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、NNジメチル3アニリン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、155を得た。1HNMRδ7.80、7.71、7.26、6.82、4.25、4.234.06、3.84-3.69、2.96、1.59。LCMS:RT=3.88分、MH=409。実施例15666ジメチル2フェニル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン156一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1メチル4フェニルピペラジン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、156を得た。1HNMRδ8.22、6.98、4.24、4.13、3.80-3.72、3.26-3.20、2.482.43、2.23、1.58。LCMS:RT=3.76分、MH=464。実施例15766ジメチル4モルホリノ2フェニル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン157一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、1フェニルピペリジン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、157を得た。1HNMRδ8.21、6.96、4.23、4.13、3.81-3.69、3.27-3.21、1.61、1.58。LCMS:RT=4.13分、MH=449。実施例158Nピリジン2イルアセトアミド158一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、Nピリジン2イルアセトアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、158を得た。1HNMRδ10.64、9.23、8.63、8.17、4.27、4.15、3.81-3.71、2.12、1.59。LCMS:RT=3.95分、MH=424。実施例1595ピコリンアミド159一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、5ピコリンアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、159を得た。1HNMRδ9.52、8.81、8.14、8.12、7.69、4.29、4.18、3.83-3.71、1.60。LCMS:RT=4.39分、MH=410。実施例1606ピリジン3オール160一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、6ピリジン3オール、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、160を得た。1HNMRδ8.24、7.24、6.62、4.25、4.14、3.81-3.70、1.59。LCMS:RT=3.73分、MH=383。実施例161フェニルメタノン161一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、フェニルメタノン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、161を得た。1HNMRδ8.43、7.47、4.28、4.214.08、3.82-3.71、3.62、2.33、2.20、1.60。LCMS:RT=3.64分、MH=492。実施例162Nシクロプロピル3ベンズアミド162一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、N-シクロプロピル3ベンズアミド、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、162を得た。1HNMRδ8.77、8.53、8.50、7.84、7.53、4.28、4.17、3.84-3.70、2.88、0.760.67、0.640.54。LCMS:RT=4.68分、MH=449。実施例1635NNジメチルピラジン2アミン163一般的手順Aに従い、2クロロ66ジメチル4モルホリノ89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン、NNジメチル5ピラジン2アミン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを反応させ、163を得た。1HNMRδ9.04、8.21、4.24、4.14、3.81-3.66、3.15、1.59。LCMS:RT=3.93分、MH=411。実施例16727メチル4モルホリノ89ジヒドロピラジノ21eプリン6オン167工程1:2クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8カルボン酸メチルアミド乾燥THFに、2クロロ6モルホリン4イル99HプリンとNNNNテトラメチルエチレンジアミンが入った溶液を-78°Cまで冷却した。ブチルリチウムを滴下し、暗黄色の溶液を、-78°Cで45分攪拌した。NスクシンイミジルNメチルカルバマートを、少量のTHFに、懸濁液として添加し、混合物を室温まで温めつつ、18時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、1Mの塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、2クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8カルボン酸メチルアミドが得られた。LCMSRT=3.26、MH=381/383。工程2:2クロロ6モルホリン4イル9Hプリン8カルボン酸メチルアミド2クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8カルボン酸メチルアミドをメタノールに懸濁させ、pトルエンスルホン酸一水和物を添加した。混合物を室温で68時間攪拌し、ついで、水で希釈し、含水重炭酸ナトリウムで中和した。固体状沈殿物を濾過し、真空下、50°Cで乾燥させ、2クロロ6モルホリン4イル9Hプリン8カルボン酸メチルアミドが得られた。LCMSRT=2.43、MH=297/299。工程3:3クロロ7メチル1モルホリン4イル67ジヒドロ5H244b79ペンタアザフルオレン8オンDMFに、2クロロ6モルホリン4イル9Hプリン8カルボン酸メチルアミド12ジブロモエタン及び炭酸セシウムが入った混合物を、100°Cで2時間加熱し、ついで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで5回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで2回粉砕し、固形物を真空下で乾燥させ、3クロロ7メチル1モルホリン4イル67ジヒドロ5H244b,79ペンタアザフルオレン8オンが得られた。LCMSRT=2.36、MH=323/325。工程4:14ジオキサン及び水に、3クロロ7メチル1モルホリン4イル67ジヒドロ5H244b79ペンタアザフルオレン8オン、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、及び炭酸セシウムが入った混合物を、アルゴンでパージした。テトラキスパラジウムを添加し、混合物をアルゴンで再度パージし、ついで、100°Cで一晩加熱した。混合物を冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで、エタノールで粉砕した。固形物を濾過し、乾燥させ、167が得られた。LCMSRT=2.47、MH=382。1HNMR:δ9.38、4.794.06、4.44、3.90、3.80、3.11。実施例1685ピリミジン2イルアミン168工程1:7ブロモチエノ32dピリミジン24ジオンチエノ32dピリミジン24ジオンを酢酸に溶解させ、臭素を添加した。反応体を80°Cで3.5時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿物を濾過し、真空で一晩乾燥させ、7ブロモチエノ32dピリミジン24ジオンが得られた。工程2:7ブロモ24ジクロロチエノ32dピリミジン7ブロモチエノ32dピリミジン24ジオンをPOCl3に溶解させ、20°Cで、取り付けられたビグリュー濃縮カラムで、110°Cで20時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。氷水にゆっくりと注ぎ、沈殿物を濾過した。生成物を、CombiFlashRfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮し、7ブロモ24ジクロロチエノ32dピリミジンが得られた。工程3:4モルホリン7ブロモ24ジクロロチエノ32dピリミジンをメタノールに溶解させ、モルホリンを添加し、反応混合物を1.5時間攪拌した。反応の完了をLCMSで確認した。真空で濃縮し、水で希釈した。DCMで抽出し、真空で再度濃縮した。生成物を、CombiFlashRfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮し、4モルホリンが得られた。1HNMRδ7.78、4.01、3.85。工程4:4モルホリン4モルホリン、トリN-ブチルスズ、Pd4、及び14ジオキサンを、密封チューブにおいて組合せ、100°Cで19.5時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。真空で濃縮し、CombiFlashRfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮し、4モルホリンが得られた。工程5:2エタノール4モルホリンをテトラヒドロフランに溶解させ、窒素雰囲気下で、0°Cまで冷却した。ヘキサンに0.5Mの9bBNが入ったものを添加し、反応体を室温まで温め、一晩攪拌した。LCMSにより、反応体を0°Cまで再度冷却し、ヘキサンに0.5Mの9bBNが入ったものを添加し、室温まで温め、一晩攪拌するのに、最も一般的な出発物質であることが示された。20Mの過酸化水素、ついで水に5Mの水酸化ナトリウムが入ったものを添加した。反応体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、CombiFlashRfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮し、2エタノールが得られた。工程6:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2オール2エタノールをテトラヒドロフランに溶解させ、窒素雰囲気下で、-40°Cまで冷却した。ヘキサンに2.5MのnbuLiが入ったものを添加し、1時間攪拌した。アセトンを添加し、-40°Cで5時間、再度攪拌した。反応は完了しておらず、飽和した塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2オールの未精製混合物を得た。工程7:3クロロ88ジメチル1モルホリン4イル58ジヒドロ6H7オキサ9チア24ジアザフルオレン不純な24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2オールをトルエンに溶解させた。トリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を120°Cで2時間加熱した。反応の完了をLCMSで確認した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で濃縮し、アミンカラムを使用するCombiFlashRfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮し、3クロロ88ジメチル1モルホリン4イル58ジヒドロ6H7オキサ9チア24ジアザフルオレンが得られた。工程8:3クロロ88ジメチル1モルホリン4イル58ジヒドロ6H7オキサ9チア24ジアザフルオレンをアセトニトリルに溶解させ、水に1Mの炭酸ナトリウムが入ったもの、5ピリミジン2アミン、及びビスホスフィンジクロロパラジウムを添加した。反応体を120°Cで15分、Biotageマイクロ波に配した。水層をピペットで取り、有機層を真空で濃縮し、塩基性アルミナカラムを使用するCombiFlashRfシステムにおいて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、真空で濃縮し、168が得られた。M1:399.3。1HNMRδ9.30、5.34、4.08、4.01、3.87、2.95、1.62。実施例16924モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン169工程1:4モルホリノ21Hインダゾール4イル689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン実施例139及び140の2クロロ4モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと141Hインダゾールを、PdCl2フェロセンジクロロパラジウム、ジクロロメタンとの複合体及び炭酸セシウムと、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、4モルホリノ21Hインダゾール4イル689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが得られた。LC/MS:m/z530。工程2:MeOHに4モルホリノ21Hインダゾール4イル689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンが入ったものを、触媒量のpトルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を50°Cで一晩加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残留物を水とEtOAcの間に分配させた。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、所定の乾燥度になるまで濃縮し、169が得られた。LC/MS:m/z446。1HNMRδ13.16、8.92、8.22、7.66、7.47、5.93、4.554.17、3.80。実施例170389ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルフェノール170実施例139及び140の2クロロ4モルホリノ689ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリンと3フェノールを、PdCl2及び炭酸セシウムと、マイクロ波下、鈴木パラジウム条件で反応させ、170が得られた。LC/MS:m/z422。1HNMRδ7.967.74、7.26、6.83、5.89、4.514.08、3.77、1.230.98。実施例171526ジメチルモルホリノ66ジメチル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン171工程1:26ジクロロ99HプリンTHFに、26ジクロロ9Hプリン、34ジヒドロ2Hピラン及びpトルエンスルホン酸一水和物が入った混合物を、100°Cで18時間加熱し、ついでRTまで冷却し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色の固形物として、26ジクロロ99Hプリンが得られた。1HNMR:δ8.33、5.77、4.19、3.78、2.17、2.09、1.98、1.871.69。工程2:226ジクロロ99Hプリン8イルプロパン2オールBuLiを、-78°Cで、無水THFに、26ジクロロ99HプリンとTMEDAが入った溶液に滴下した。得られた暗色溶液を-78°Cで45分攪拌し、ついでアセトンを添加し、反応混合物を-78°Cで30分、ついで室温で30分攪拌した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、暗色の固形物として、226ジクロロ99Hプリン8イル-プロパン2オールが得られた。1HNMR:δ6.19、4.26、3.77、2.87、2.09、1.901.71。工程3:2プロパン2オールHClを、DCMとメタノールの混合物に、226ジクロロ99Hプリン8イル-プロパン2オールが入った溶液に添加し、得られた溶液をRTで1時間攪拌し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、暗色の固形物として、2プロパン2オールが得られた。LCMS:RT=2.12分、M-H=245/247。1HNMR:δ1.50。工程4:13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン炭酸セシウムと12ジブロモエタンを、DMFに2プロパン2オールが入った溶液に添加し、反応混合物を100°Cで2時間加熱し、ついで、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として、13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンが得られた。1HNMR:δ4.26、4.19。工程5:3クロロ126ジメチルモルホリン4イル88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンIMSに、13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン、26ジメチルモルホリン及びトリエチルアミンが入った混合物を、マイクロ波反応器において、140°Cで20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、3クロロ126ジメチルモルホリン4イル88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンが得られた。LCMS:RT=3.62分、MH=352。工程6:アセトニトリルに、3クロロ126ジメチルモルホリン4イル88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン、5ピリミジン2イルアミン、PdCl22及び炭酸ナトリウムが入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、120°Cで30分加熱し、ついで、熱的に100°Cで18時間加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsoluteSCX2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに2Mのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCにより精製し、白色の固形物として、171が提供された。LCMS:RT=4.14分、MH=411。1HNMR:δ9.26、5.49-5.30、5.20、4.21、4.15、3.75、2.80、1.67、1.30。実施例172566ジメチル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン172工程1:3クロロ188ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンIMSに、13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン、2,2ジメチルモルホリン及びトリエチルアミンが入った混合物を、マイクロ波反応器において、140°Cで20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色の固形物として、3クロロ188ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンが得られた。LCMS:RT=3.51分、MH=352。工程2:アセトニトリルに、3クロロ188ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン、5ピリミジン2イルアミン、PdCl22及び炭酸ナトリウムが入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、120°Cで30分加熱し、ついで、100°Cで18時間加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsoluteSCX2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに2Mのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCにより精製し、白色の固形物として、172が提供された。LCMS:RT=4.00分、MH=411。1HNMR:δ9.25、5.20、4.46-4.13、3.88、1.66、1.28。実施例17452オキサ5アザビシクロ221ヘプタン5イル66ジメチル89ジヒドロ6H14オキサジノ34eプリン2イルピリミジン2アミン174工程1:3クロロ88ジメチル12オキサ5アザビシクロ2.2.1ヘプト5イル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンIMSに、13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン及びトリエチルアミンが入った混合物を、マイクロ波反応器において、140°Cで20分加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として、3クロロ88ジメチル12オキサ5アザビシクロ221ヘプト5イル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレンが得られた。LCMS:RT=2.81分、MH=336。工程2:14ジオキサンと水の混合物に、3クロロ88ジメチル12オキサ5アザビシクロ221ヘプト5イル56ジヒドロ8H7オキサ244b9テトラアザフルオレン、5ピリミジン2イルアミン、Pd4及び炭酸セシウムが入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、130°Cで20分加熱した。反応混合物を、メタノールで洗浄されたIsoluteSCX2カートリッジに充填し、生成物をメタノールに2Mのアンモニアが入ったものを用いて溶出させた。塩基性フラクションを組合せ、真空で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLCにより精製し、白色の固形物として、174が提供された。LCMS:RT=3.31分、MH=395。1HNMR:δ9.08、6.54、5.75、4.71、4.12、3.87、3.79、3.75、1.95、1.59。実施例17526メチル4モルホリノ67ジヒドロピラジノ21eプリン8オン175工程1:12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエタノン乾燥THFに、2クロロ6モルホリン4イル99HプリンとNNNNテトラメチルエチレンジアミンが入った溶液を-78°Cまで冷却した。nbuLiを滴下し、混合物を-78°Cで45分攪拌した。NメチルNメトキシアセトアミドを滴下し、混合物を-78°Cで1.5時間攪拌し、ついで、-30°Cまで温めた。水、ついで1Mの含水HCLを添加し、混合物を酢酸エチルで7回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエタノン。LCMSRT=3.57、MH=366/368。工程2:12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イル-エタノールエタノールとTHFに12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエタノンが入った攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと含水重炭酸ナトリウムに溶解させ、相分離させた。水相を酢酸エチルで2回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエタノールを得た。LCMSRT=3.20分、MH=368/370。工程3:82クロロ6モルホリン4イル99Hプリン12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエタノールを、無水トルエンとDMFに溶解させ、溶液を氷で冷却した。ジフェニルホスホリルアジドを添加し、ついで18ジアザビシクロ540ウンデセ7エンを滴下した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついで酢酸エチル、さらに水で希釈し、相分離させた。水相を酢酸エチルで2回抽出し、組合せた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。より小さな規模で、同様に実施した反応からの粗生成物9Hプリン8イル-エタノールと共に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、2の別々のジアステレオマー対として、82クロロ6モルホリン4イル99Hプリンが得られた。LCMSRT=4.05分、MH=393/395。LCMSRT=4.16分、MH=393/395。工程4:12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチルアミンTHFと水に82クロロ6モルホリン4イル99Hプリンが入った溶液に、トリフェニルホスフィンを添加した。反応混合物を70°Cで2時間加熱し、ついでRTまで冷却した。酢酸エチルを添加し、相分離させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。より小さな規模で、同様に実施した反応からの粗生成物2クロロ6モルホリン4イル99Hプリンと共に、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけた。表題の化合物を含有する物質が溶出し、トリフェニルホスフィンオキシドをフラッシュクロマトグラフィーにかけ、2つのカラムからの清浄な物質を組合せたところ、12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチルアミンを得た。LCMSRT=2.15分、MH=367/369。工程5:2ブロモN{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}アセトアミド無水DCMに、12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチルアミンが入った溶液に、臭化ブロモアセチルとトリエチルアミンを添加した。混合物をRTで攪拌した。2時間後、臭化ブロモアセチルの他の部分を添加し、1.5時間攪拌し続けた。水を添加し、相分離させ、水相をDCMで2回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、さらなる精製をすることなく、次の工程で使用される、2ブロモN{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}アセトアミドを得た。LCMSRT=3.45分及び3.52分、MH=487/489/491。工程6:2ブロモN1エチルアセトアミド2ブロモN{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}アセトアミドを、メタノールに溶解させ、pトルエンスルホン酸一水和物を添加した。混合物をRTで16時間攪拌した。水を添加し、含水重炭酸ナトリウムを添加してpH7にし、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、2ブロモN1エチルアセトアミドが得られた。水性濾液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離させ、乾燥させ、真空で濃縮し、あまり純粋でない群2ブロモN1エチルアセトアミドが提供された。LCMSRT=2.57、MH=403/405/407。工程7:3クロロ8メチル1モルホリン4イル78ジヒドロ244b,79ペンタアザフルオレン6オン無水DMFに、2ブロモN1エチルアセトアミドと炭酸セシウムが入った混合物を、RTで2時間攪拌し、ついで、水で希釈し、酢酸エチルで5回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、3クロロ8メチル1モルホリン4イル-78ジヒドロ244b79ペンタアザフルオレン6オンが得られた。LCMSRT=2.41分、MH=323/325。工程8:無水14ジオキサンに、3クロロ8メチル1モルホリン4イル78ジヒドロ244b,79ペンタアザフルオレン6オン、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、フッ化カリウム及びPd4が入った混合物を、100°Cで16時間加熱した。RTまで冷却した後、混合物を水で希釈し、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物をメタノール、DCM、最後のアセトニトリルで粉砕したところ、175が得られた。LCMSRT=2.59分、MH=382。1HNMR:δ9.11、8.68、7.05、4.84、4.76、4.69、4.25、3.75、1.56。実施例1765ピリミジン2アミン176工程1:{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}カルバミン酸tertブチルエステル無水DCMに12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチルアミンが入った溶液に、トリエチルアミン及びジtertブチルジカルバマートを添加した。混合物をRTで2時間攪拌し、ついで、10の含水クエン酸で洗浄した。水相をDCMで3回抽出し、組合せた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集し、乾燥させ、{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}カルバミン酸tertブチルエステルが得られた。LCMSRT=4.06及び4.13分、MH=467/469。工程2:{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}メチルカルバミン酸tertブチルエステル無水THFに{12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}カルバミン酸tertブチルエステルが入った溶液を、0°Cまで冷却した。水素化ナトリウムを添加し、混合物を0°Cで30分攪拌した。ヨードメタンを添加し、混合物をRTで16時間攪拌した。反応混合物を、210mgのカルバマート出発物質から類似した方法で調製した他の混合物と組合せ、水で希釈した。1Mの含水HCl及び含水重炭酸ナトリウムの添加によりpHを7に調節した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。組合せた抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、表題の化合物とカルバマート出発物質の2:1混合物が得られた。この混合物を無水THFに溶解させ、上述したように、水素化ナトリウムとヨードメタンで処理した。上述したようにして、さらなるヨードメタンを添加し、8時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、中和し、抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}メチルカルバミン酸tertブチルエステルが得られた。LCMSRT=4.48分、MH=481/483。工程3:1エチルメチルアミンメタノールに、12クロロ6モルホリン4イル99Hプリン8イルエチル}メチルカルバミン酸tertブチルエステルとpトルエンスルホン酸一水和物が入った混合物を、室温で3時間攪拌し、ついで56時間放置した。反応混合物を、少量になるまで真空で濃縮し、ついでDCMとトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物をRTで4.75時間攪拌した。他の部分のトリフルオロ酢酸を添加し、2時間攪拌し続けた。混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで3回粉砕した。得られた固形物を、DCMにメタノールが入った10溶液と含水重炭酸ナトリウムとの間に分配させた。相分離させ、水相を、DCMにメタノールが入った10溶液で4回抽出した。組合せた有機フラクションを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、1エチル-メチルアミンが得られた。LCMSRT=1.68分、MH=297。工程4:3クロロ78ジメチル1モルホリン4イル5678テトラヒドロ244b79ペンタアザフルオレンDMFに、1エチルメチルアミン、炭酸セシウム及び12ジブロモエタンが入った混合物を、RTで4時間攪拌した。他の部分の12ジブロモエタンを添加し、20時間攪拌し続けた。反応混合物を水で希釈し、エーテルで7回抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、3クロロ78ジメチル1モルホリン4イル5678テトラヒドロ244b79ペンタアザフルオレンが得られた。LCMSRT=1.82分、MH=323/325。工程5:14ジオキサンと水に、3クロロ78ジメチル1モルホリン4イル5678テトラヒドロ244b79ペンタアザフルオレン、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及び炭酸セシウムが入った混合物を、アルゴンでパージした。Pd4を添加し、混合物をアルゴンで再度パージし、ついで、100°Cで16時間加熱した。さらなるボロン酸エステルとPd4を添加し、5.5時間攪拌し続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで5回抽出した。組合せた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけたところ、176が得られた。LCMSRT=2.11、MH=382。1HNMR:δ9.08、7.01、4.24、4.20、4.00、3.75、3.55、3.21、2.78、2.43、1.50。実施例1775ピリミジン2イルアミン177工程1:7ベンゼンスルホニル24ジクロロ7Hピロロ23dピリミジン無水THFに24ジクロロ7Hピロロ23dピリミジンが入った溶液を、0°Cで、無水THFに水素化ナトリウムが懸濁した懸濁液を添加した。反応混合物を0°Cで45分攪拌した、塩化ベンゼンスルホニルを滴下した。反応混合物を周囲温度まで温め、RTで1時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサンで粉砕したところ、黄色の固形物として、7ベンゼンスルホニル24ジクロロ7Hピロロ23dピリミジンが提供された。1HNMR:δ8.24、7.76、7.69、7.58、6.69。工程2:2プロパン2オールリチウムジイソプロピルアミドを、-78°Cで、無水THFに7ベンゼンスルホニル24ジクロロ7Hピロロ23dピリミジンが入った溶液に滴下した。得られた溶液を-78°Cで90分攪拌し、ついでアセトンを添加し、反応混合物を-78°Cで30分攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組合せた有機抽出物を乾燥させ、真空で濃縮すると、2プロパン2オールが提供された。イソプロピルアルコールと水の混合物に、2プロパン2オールが入った溶液に、水酸化ナトリウムを添加した。得られた混合物をRTで2時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、2プロパン2オールが得られた。LCMS:RT=2.70分、M-=244/246。工程3:3クロロ88ジメチル1モルホリン4イル56ジヒドロ8H7オキサ244bトリアザフルオレン炭酸セシウムと12ジブロモエタンを、DMFに2プロパン2オールが入った溶液に添加し、反応混合物を100°Cで45分加熱し、ついで、水と酢酸エチルの間に分配させた。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、ついで乾燥させ、真空で濃縮すると、13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244bトリアザフルオレンが提供された。IMSに、13ジクロロ88ジメチル56ジヒドロ8H7オキサ244bトリアザフルオレン、モルホリンe及びトリエチルアミンが入った混合物を、還流で3時間加熱し、ついで、真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3クロロ88ジメチル1モルホリン4イル56ジヒドロ8H7オキサ244bトリアザフルオレンが提供された。LCMS:RT=3.13分、MH=323。工程4:アセトニトリルに、3クロロ88ジメチル1モルホリン4イル56ジヒドロ8H7オキサ244bトリアザフルオレン、5ピリミジン2イルアミン、ビスホスフィンジクロロパラジウム及び炭酸ナトリウムが入った混合物を脱気し、マイクロ波反応器において、150°Cで30分加熱し、ついで真空で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー、ついで、逆相HPLCにより精製し、オフホワイト色の固形物として、177が提供された。LCMS:RT=3.50分、MH=382。1HNMR:δ9.27、6.12、5.27、4.21、4.14、3.97、3.88、1.62。実施例901p110PI3K結合アッセイ結合アッセイ:最初の偏光実験を、アナリストHT96384で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー10mMのトリスpH7.5、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、0.05のChaps、及び1mMのDTT中の20μg/mLの最終濃度で開始するp110αPI3Kの1:3段階希釈物を、10mMの最終濃度のPIP2に加えることによって調製した。室温での30分のインキュベーション時間後、それぞれ100nM及び5nMの最終濃度のGRP1及びPIP3TAMRAプローブを加えることによって反応を止めた。384ウェルの黒の低容量プロキシプレートPerkinElmerWellesleyMA中のローダミンフルオロフォアλex=530nm;λem=590nmについて標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraphソフトウェアを使用してデータを4パラメータ式にフィットさせることによってEC50値を得た。この実験はまた阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。PIP210mMの最終濃度と合わせた0.04mg/mLのp110αPI3K最終濃度を、偏光バッファー中の25mMの最終濃度のATP中のアンタゴニストの1:3段階希釈物を含むウェルに加えることによって、阻害剤のIC50値を決定した。室温で30分のインキュベーション時間後、それぞれ100nM及び5nMの最終濃度のGRP1及びPIP3TAMRAプローブを加えることによって反応を止めた。384ウェルの黒の低容量プロキシプレート中のローダミンフルオロフォアλex=530nm;λem=590nmについて標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、AssayExplorerソフトウェアでデータを4パラメータ式にフィットすることによってIC50値を得た。別法では、精製した組換え酵素及びATPを1μMの濃度で使用する放射測定アッセイでPI3Kの阻害を決定した。式I化合物を100のDMSOで段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で1時間インキュベートし、PBSを添加することによって反応を終了させた。続いて、IC50値を、シグモイド用量応答曲線の当てはめ可変勾配を使用して決定した。例を表1に示す。実施例902:インビトロ細胞増殖アッセイ式Iの化合物の効能を、次のプロトコルCancerRes6254855488を用いた細胞増殖アッセイによって測定した:1.培地中に約104の細胞を含む細胞培養物PC3、Detroit562、又はMDMB361.1の100μlのアリコートを、384ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに沈着させた。2.培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した。3.化合物を実験ウェルに加え、3-5日間インキュベートした。4.プレートを室温に約30分間平衡化した。5.各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のCellTiterGlo試薬を加えた。6.内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘発した。7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。8.発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフで報告した。別法では、細胞を96ウェルプレートに最適密度で播き、試験化合物の存在下で4日間インキュベートした。続いて、アラマーブルー商標をアッセイ培地に加え、細胞を6時間インキュベートした後、544nmの励起、590nmの発光で読み取った。シグモイド用量反応曲線の当てはめを使用してEC50値を計算した。EC50なる用語は半数効果濃度を意味し、薬剤がある特定の曝露時間後にベースラインと最大との間の中間の応答を誘導する濃度である。これは薬剤の効能の指標として一般に使用される。式Iの例示的化合物の抗増殖効果を、次のものを含む様々な腫瘍細胞株に対してCellTiter-Gloアッセイによって測定した:実施例903:Caco-2透過率Caco-2を1×105細胞/cm2でミリポアマルチスクリーンプレート上に播種し、20日間培養する。化合物透過性の評価を続いて実施する。化合物を細胞単層の頂端膜側Aに塗布し、基底外側Bコンパートメントへの化合物透過を測定した。これを逆方向B-Aで行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Pappを計算する。化合物を、確立されたヒト吸収性を持つコントロール化合物との比較に基づき低いPapp</=1.0×106cm/s又は高いPapp>/=1.0×106cm/s吸着電位に分類する。能動流出を被る化合物の能力の評価では、Bに対するAと比較した頂端膜側側Aに対する基底膜側B輸送の比を決定した。B-A/A-B>/=1.0の値が能動細胞流出の発生を示す。実施例904:肝細胞クリアランス凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用する。5×106個の生存細胞/mLの細胞密度で1mM又は3μMの化合物濃度でインキュベーションを実施する。インキュベーション中の最終DMSO濃度は約0.25である。コントロールインキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素的分解を明らかにする。2組の試料50μLを、0分、5分、10分、20分、40分及び60分コントロール試料は60分のみでインキュベーション混合物から取り除き、MeOH含有内部標準100μLに加え、反応を終了させる。トルブタミド、7ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを、コントロール化合物として使用することができる。試料を遠心分離し、各時点での上清をLCMSMSによる分析のためにプール化する。時間に対するlnピーク面積比親化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積のプロットから、固有クリアランスCLintを次のように計算する:CLintμl/分/106細胞=V×kここで、kは、時間に対してプロットしたln濃度の勾配から得た排出速度定数であり、Vは、インキュベーション体積から算出される体積タームであり、uL106細胞1として表される。実施例905チトクロムP450阻害式Iの化合物を、約100uMの最大濃度で、重複して、約10濃度にてCYP450標的に対してスクリーニングしてよい。標準的阻害剤、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾールを対照体として使用してよい。蛍光方式において、BMGLabTechnologiesPolarStarTMを使用して、プレートを読み取ってもよい。実施例906:チトクロムP450誘導単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、3通りの濃度の式Iの化合物の添加前に約48時間培養し、72時間インキュベートすることができる。CYP3A4及びCYP1A2のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前、30分間及び1時間加える。72時間で、細胞及び培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をLCMS/MSによって定量化する。実験を、一つの濃度で3組でインキュベートした個々のP450の誘導物質を使用することによって制御する。実施例907:血漿タンパク質結合式Iの化合物の溶液5μm、0.5の最終DMSO濃度を、バッファー及び10血漿バッファー中のv/v中で調製する。96ウェルHT透析プレートを、各ウェルが半透性セルロース膜によって2つに分割されるように構成する。バッファー溶液を膜の一側に加え、血漿溶液を他側に加える。ついで、37°Cで2時間にわたり3組、インキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を2つの群血漿非含有及び血漿含有に組合わせ、ついで血漿非含有6ポイント及び血漿含有溶液7ポイントについての2セットの較正標準を使用してLCMSMSによって分析する。化合物についての画分未結合値を計算する。実施例908:hERGチャネル遮断式Iの化合物は、確立されたフラックス法を使用して、hERGカリウムチャネルを安定して発現しているHEK294細胞からのルビジウム流出を調節する能力について評価する。RbClを含む培地中で細胞を調製し、96ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを3×100μLのプレインキュベーションバッファー低[K]を含むで室温で洗浄することによって流出実験を開始する。最後の吸引後、50μLの操作用ストック2×化合物を各ウェルに加え、室温で10分間インキュベートする。ついで、50μLの刺激バッファー高[K]を含むを各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。ついで、細胞プレートを室温で更に10分間インキュベートする。ついで、各ウェルからの80μLの上清を96ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分光法によって分析する。化合物を、100μMの最高濃度からの10ポイントの二組のIC50曲線n=2としてスクリーニングする。実施例909インビボ腫瘍異種移植NCRヌードマウスを、HBSS/マトリゲルにおいて、500万のU87MGMerchant細胞を用い、右外側胸部に、皮下的に播種した。腫瘍異種移植を担持するマウスに、薬剤又はビヒクルを、<28日間、経管栄養により経口的に毎日投与した後、類似した大きさの腫瘍の異なる用量グループに分けた。研究中、腫瘍サイズを少なくとも週に2回記録した。また、マウスの体重も週に2回記録し、マウスを毎日観察した。腫瘍量を、UltraCalIVノギスを使用し、2つの垂直方向に測定し、Excelv112を使用して分析した。腫瘍阻害グラフをGraphPadPrismTMVersion50cを使用してプロットした。腫瘍体積は以下の式によって算出した:腫瘍サイズmm3=長い方の測定値×短い方の測定値t2×0.5。AdventurerProAV812スケールを用いて動物の体重を測定した。KaleidaGraphバージョン3.6を使用してグラフを作成した。重量変化の割合は以下の式を使用して算出した:群重量変化の割合=1-最初の重量/新たな重量×100。腫瘍体積が2000mm3を上回わるか又は体重喪失が開始時の重量の20以上であるマウスを、規定のガイダンスに従って安楽死させた。試験の終了時の腫瘍増殖阻害割合は以下の式を使用して算出した:TGI=Treatment÷Control×100ここで、AUC/日は、自然スケールを研究の日数により割った適合腫瘍増殖曲線の下の面積である。Log2腫瘍量増殖痕跡を、固定時間に対する制限三次スプラインを使用し、各用量グループに適合させた。Rversion2120のPパッケージnlmeを使用する、線形混合効果モデルを介して、適合を行った。部分応答を、研究の任意の日で、決して完全応答しない出発腫瘍量において、>50低減として定めた。CRは、研究の任意の日で、出発腫瘍量において、>100低減として定めた。研究腫瘍発生率は、最後の腫瘍量測定について、測定可能な腫瘍を有するグループ中の動物の数を表す。また、線形混合効果分析を、経時的なパーセント体重変化、及び用量に対する応答性のモデルにも使用した。実施例910:ホスホAKT誘導アッセイ6ウェル組織培養プレートに細胞を一晩かけてウェル当たり5×105細胞で播種した。細胞を式I化合物のEC80で処理した。処理後、細胞を冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤RocheMannheiMGermany、1mMのPMSF、及びSigmaStLouisMO製のホスファターゼ阻害剤カクテル1及び2を補填したBiosourceCarlsbadCA製の1×細胞抽出バッファーで可溶化させた。タンパク質濃度の決定は、PierceBCAプロテインアッセイキットRockfordILを使用して実施した。pAktSer473及び全Aktのレベルを、BiosourceCarlsbadCA製のビーズキット及びLuminexBioPlexシステムBioRadHerculesCAを使用して評価した。実施例911血管脳関門活性/浸透アッセイMDCKI-MDRI及びMDCKIIbcrp1アッセイヒトPag又はマウスBcrp1のいずれかを異種的に発現するディンダービーイヌ腎臓細胞を使用し、化合物がこれらのトランスポーターの基質であるかどうかを測定し、よって血管脳関門浸透についての可能性を評価する。MDR1MDCKI細胞はNCIから認可されており、一方、Bcrp1MDCKII細胞は、NetherlandsCancerInstitutesから得た。細胞を、使用前の4日間、24ウェルミリポアフィルタープレートに、1.3x105細胞/mLの播種密度で播種した。化合物を、先端部から基底部、及び基底部から先端部の方向に、5μLにてテストした。化合物を、10mMのHEPESを含有する、ハンクバランス塩溶液からなる、移動用バッファーに溶解させた。ルシファーイエローを、傍細胞マーカーとして使用した。A-B及びB-A方向における、見かけの浸透性を、以下の等式を使用して算出した:Papp=×1/C0×1/AここでdQ/dtは、受容区画における化合物の出現率であり、C0は供給区画における濃度であり、Aは挿入物の表面積である。Papp/PappABで定められる流出速度を使用し、テストされたトランスポーターを有する化合物による受ける、活性流出の程度を評価した。化合物をLCMS/MSで分析した。実施例912脳における化合物濃度の測定各時点にて、3の異なる動物から、投与の1及び6時間後の脳を収集し、氷冷生理食塩水ですすぎ、計量し、分析まで-80°Cで保管した。化合物の定量について、マウスの脳を3容量の水とホモジナイズした。ホモジナートを、内部標準を含有するアセトニトリルを用い、タンパク質沈降により抽出した。LCMS/MS分析を実施した。脳ホモジナート濃度を、脳対血漿比率の算出に、脳の濃度に変換した。実施例913脳におけるPI3K経路の調節の測定PI3K経路の測定の分析について、10mMのトリス、pH7.4、100mMのNaCl、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1mMのNaF、20mMのNa4P2O7、2mMのNa3VO4、1のトリトンX100、10のグリセロール、0.1のSDS、及び0.5のオキシコラートを含有する細胞抽出用バッファーに、ホスファターゼ、プロテアーゼ阻害剤、及び1mMのPMSFを補足し、凍結した脳バイオプシーに添加した。投与の1及び6時間後に収集した脳を、小さな乳棒と共にホモジナイズし、氷上で簡単に超音波処理し、20000gで20分、4°Cで遠心分離した。BCAタンパク質アッセイを使用し、タンパク質濃度を測定した。電気泳動により、タンパク質を分離させ、NuPageニトロセルロース膜に移動させた。LicorOdysseyTM赤外線検出システムを使用し、タンパク質発現を評価し、定量した。PI3K経路マーカーを、pAktser473及び全Aktを使用する、免疫ブロット法により評価した。実施例914脳腫瘍のインビボ有効性アッセイCD1ヌードマウスを、HBSSにおいて、ルシフェラーゼを発現するよう、院内で操作されたGS2細胞を、定位手術下で、頭蓋内に接種した。細胞接種の4週間後、磁気共鳴画像により脳の異種移植が確認されたマウスに、薬剤又はビヒクルを、28日間、経管栄養により経口的に毎日1回投与し、その後、類似した大きさの腫瘍のグループに分けた。MRIを、28日の投与期間の終わりに繰り返し、治療に対する応答性を評価した。マウスの体重を週に少なくとも2回記録し、マウスを毎日観察した。動物の体重をAdventurerProTMAV812scaleを使用して測定した。グラフをGraphPadPrismVersion50cを使用して作製した。パーセント体重変化を式:個々のパーセント体重変化=-1x100、を使用して算出した。出発時の体重の20を超えて失われたマウスを、規制ガイドラインに従い、安楽死させた。腫瘍量変化を、各動物が考えられる2の時点で線状であるように、モデリングした。線状混合効果モデルを、Rパッケージnlme、3197版を使用し、これらのデータに適合させた。混合効果モデルでは、経時的に個々のマウスにおける繰り返し測定を考慮しており、マウス内の適切な相関性を処理している。また、線状混合効果分析を、経時的な体重のパーセント変化のモデルに使用した。血漿及び濃サンプルを、薬物動態的、薬力学的、及び/又は免疫組織化学的分析用に、最終治療の投与の2及び8時間後に収集した。実施例915インビボ腫瘍異種移植PK/PD研究NCRヌードマウスを、HBSS/マトリゲルTM、BDBiosciencesにおいて、500万のU87MGMerchant細胞を用い、右外側胸部に、皮下的に播種した。腫瘍異種移植>600mm3を担持するマウスに、薬剤又はビヒクルを1回投与した後、類似した大きさの腫瘍のグループに分けた。血漿、皮下腫瘍異種移植、骨格筋、及び脳のサンプルを、PK、PD、及び/又はIHC分析用に、治療投与の1、4、12及び24時間後に収集した。含むcomprise、含むcomprising、含むinclude、含むincluding及び含むincludesという語は、本明細書及び次の特許請求の範囲において使用される場合、記載された特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図しており、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程、又はその群の存在又は付加を排除するものではない。"