"式1:[式中、R1は、シアノまたはC1-4アルキルであり;R2は、水素またはC1-4アルキルであり;R3は、水素またはC1-4アルキルであり;R4およびR5は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和C1-4ヒドロカルビルおよび飽和C1-4ヒドロカルビルオキシから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され、ここで、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、C1-2アルコキシでまたは1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく;R8は、水素またはC1-4アルキルであり;Qは、Ar部分と窒素原子Nの間の、炭素原子1~4個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個以上は場合により1または2個のC1-4アルキル基で置換されていてもよく、または前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個の炭素原子は場合により基-CH2CH2-で置換されていてもよく、この基は前記1個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;mは1、2、3または4であり;nは0または1であり;かつArは、O、NおよびSから選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む5~10環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されていてもよく;R13は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;および基Ra-Rbから選択され;Raは、結合、O、CO、X1CX2、CX2X1、X1CX2X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc、X1CX2、CX2X1またはX1CX2X1で置換されていてもよいであり;Rcは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキルで置換されていてもよいであり;X1は、O、SまたはNRcであり;かつX2は、=O、=Sまたは=NRcであり;ここで、R14はR13から選択されただし、置換基R14が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは1個以上の置換基R15で置換されている;かつ、R15はR13から選択されただし、R15を構成するまたはR15の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く;ただし、mが1の場合、nは0であり、かつ、R1はシアノである]の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。式1:[式中、R1は、シアノまたはC1-4アルキルであり;R2は、水素またはC1-4アルキルであり;R3は、水素またはC1-4アルキルであり;R4およびR5は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され、ここで、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、C1-2アルコキシでまたは1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく;R8は、水素またはC1-4アルキルであり;Qは、Ar部分と窒素原子Nの間の、炭素原子1~4個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個以上は場合により1または2個のメチル基で置換されていてもよく;mは1、2または3であり;nは0または1であり;かつArは、O、NおよびSから選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む5~10環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる1~4個の置換基R13で場R13は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;および基Ra-Rbから選択され;Raは、結合、O、CO、X1CX2、CX2X1、X1CX2X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記C1-12非環式ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc、X1CX2、CX2X1またはX1CX2X1で置換されていてもよいであり;Rcは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキルで置換されていてもよいであり;X1は、O、SまたはNRcであり;かつX2は、=O、=Sまたは=NRcであり;ここで、R14はR13から選択されただし、置換基R14が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは1個以上の置換基R15で置換されている;かつ、R15はR13から選択されただし、R15を構成するまたはR15の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く;ただし、mが1の場合、nは0であり、かつ、R1はシアノである]の請求項1に記載の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。Arが、場合により置換されていてもよいフェニル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含む、場合により置換されていてもよい5員および6員ヘテロアリール基から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。Arが、場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項1~3のうちいずれか一項に記載の化合物。各R13が、ハロゲン;シアノ;ニトロ;3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい;または基Ra1-Rb1からなる基13aから独立に選択され;Ra1が結合、O、CO、X1aCX2a、CX2aX1a、X1aCX2aX1a、S、SO、SO2、NRc1、SO2NRc1またはNRc1SO2であり;Rb1が、水素;3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-8ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-6ヒドロカルビル基の炭素原子の1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc1、X1aCX2a、CX2aX1aまたはX1aCX2aX1aで置換されていてもよいであり;Rc1が、水素;3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-8ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-8ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキルで置換されていてもよいであり;X1aが、O、SまたはNRc1であり;かつX2aが、=O、=Sまたは=NRc1であり;ここで、R14aはR13aから選択されただし、置換基R14aが、3~10個の環員を有する単環式炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは1個以上の置換基R15aで置換されている;かつ、R15aはR13aから選択されるただし、R15aを構成するまたはR15aの一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く、請求項1~4のうちいずれか一項に記載の化合物。各R13aが、塩素;フッ素;シアノ;O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含み、場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい、3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環;O、NおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含み、場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい、5員または6員アリール基またはヘテロアリール基;ならびに基Ra1-Rb1から独立に選択される、請求項5に記載の化合物。各R13aが塩素、フッ素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルアミノ、アミノ、モノ-C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル、シアノ、C1-4アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニル、N-C1-3アルキルホモピペラジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、ここで、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ置換基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1ー2アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。R1がシアノである、請求項1~7のうちいずれか一項に記載の化合物。R2が水素である、請求項1~8のうちいずれか一項に記載の化合物。R3が水素である、請求項1~9のうちいずれか一項に記載化合物。R4が水素またはメトキシである、請求項1~10のうちいずれか一項に記載化合物。R5が水素またはメトキシである、請求項1~11のうちいずれか一項に記載化合物。R6が水素または塩素である、請求項1~12のうちいずれか一項に記載化合物。R7が水素である、請求項1~13のうちいずれか一項に記載化合物。mが1であり、nが0であり、かつ、R1がシアノである、請求項1~14のうちいずれか一項に記載化合物。式1の化合物が式2:を有する、請求項1~15のうちいずれか一項に記載の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。式2の化合物が式3:式中、R3cは請求項1~16のうちいずれか一項に定義された基R13またはR13aであるを有する、請求項16に記載の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。式3の化合物が式4:式中、wは1または2であり;yは0、1、2、3または4であり;R16は水素またはC1-3アルキルであり;かつ、R17はC1-3アルキルであるを有する、請求項17に記載の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。化合物:1-[4-2-ベンジルアミノ-エチル-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-2-4-フルオロフェネチルアミノエチルフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル尿素;1-3-クロロ-4-{2-[4-フルオロ-ベンジル-メチル-アミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[S-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-イラジン-2-イル-尿素;1-[4-ベンジルアミノ-メチル-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-3-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロベンジルアミノ-エトキシ]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[R-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-イラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-モルホリン-4-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[2-2,4-ジフルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[4-フルオロ-ベンジル-メチル-アミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-[4-ベンジルアミノ-メチル-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-4-{2-[2-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-2-メトキシ-フェニル-尿素;1-[4-2-ベンジルアミノ-エチル-2-メトキシ-フェニル]-3-5-メチル-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{3-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-3-メチル-フェニル}-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-モルホリン-4-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-ブロモ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-ブロモ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-4-{2-[R-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-2-メトキシ-フェニル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-4-{2-[S-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-2-メトキシ-フェニル-尿素;1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-イソプロポキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-3-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-4-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-2-メトキシ-4-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-4-メトキシ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-4-{2-[ベンゾ[1,3]-ジオキソール-5-イルメチル-アミノ]-エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-2-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-[4-ベンジルアミノ-メチル-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[4-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[3-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{2-メトキシ-4-[4-メトキシ-ベンジルアミノ-メチル]-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{2-メトキシ-4-[3-メトキシ-ベンジルアミノ-メチル]-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{2-メトキシ-4-[2-メトキシ-ベンジルアミノ-メチル]-フェニル}-尿素;1-{5-クロロ-4-[4-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-4-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;および1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-3-メトキシ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素から選択される請求項1~18のうちいずれか一項に記載の化合物ならびにそれらの塩および互変異性体。請求項1~19のうちいずれか一項に定義された化合物と薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。場合により別の化学療法薬または放射線療法と組み合わせてもよい、増殖性疾患の治療に使用するための請求項1~19のうちいずれか一項に定義される化合物。本明細書に定義される実施形態1.0~1.80、2.1~2.14、3.1および4.1のうちいずれか1つに定義される発明。本発明は、Chk-1キナーゼ阻害剤として活性を有する化合物を提供する。よって、第1の実施形態実施形態1.0において、本発明は式1:[式中、R1は、シアノまたはC1-4アルキルであり;R2は、水素またはC1-4アルキルであり;R3は、水素またはC1-4アルキルであり;R4およびR5は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、飽和C1-4ヒドロカルビルおよび飽和C1-4ヒドロカルビルオキシから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され、ここで、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、C1-2アルコキシでまたは1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく;R8は、水素またはC1-4アルキルであり;Qは、Ar部分と窒素原子Nの間の、炭素原子1~4個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個以上は場合により1または2個のC1-4アルキル基で置換されていてもよく、または前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個の炭素原子は場合により基-CH2CH2-で置換されていてもよく、この基は前記1個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し;mは1、2、3または4であり;nは0または1であり;かつArは、O、NおよびSから選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む5~10環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる1~4個の置換基R13で場合により置換されていてもよく;R13は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;および基Ra-Rbから選択され;Raは、結合、O、CO、X1CX2、CX2X1、X1CX2X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc、X1CX2、CX2X1またはX1CX2X1で置換されていてもよいであり;Rcは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキルで置換されていてもよいであり;X1は、O、SまたはNRcであり;かつX2は、=O、=Sまたは=NRcであり;ここで、R14はR13から選択されただし、置換基R14が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは1個以上の置換基R15で置換されている;かつ、R15はR13から選択されただし、R15を構成するまたはR15の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く;ただし、mが1の場合、nは0であり、かつ、R1はシアノである]の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体を提供する。式1の特定の好ましい化合物は下記の実施形態に定義される通りである。実施形態1.0A:mが1、2または3である、実施形態1.0に記載の化合物。実施形態1.1:式1:[式中、R1は、シアノまたはC1-4アルキルであり;R2は、水素またはC1-4アルキルであり;R3は、水素またはC1-4アルキルであり;R4およびR5は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;R6およびR7は同一であるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され、ここで、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、C1-2アルコキシでまたは1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく;R8は、水素またはC1-4アルキルであり;Qは、Ar部分と窒素原子Nの間の、炭素原子1~3個の長さのアルキレン鎖であり、ここで、前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個以上は場合により1または2個のメチル基で置換されていてもよく;mは1、2または3であり;nは0または1であり;かつArは、O、NおよびSから選択される0、1、2、3または4個のヘテロ原子環員を含む5~10環員の単環式または二環式アリール基またはヘテロアリール基であり、前記アリール基またはヘテロアリール基は、同一であるかまたは異なる1~4個の置換基R13で場あり、R13は、ハロゲン;シアノ;ニトロ;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;および基Ra-Rbから選択され;Raは、結合、O、CO、X1CX2、CX2X1、X1CX2X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;Rbは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc、X1CX2、CX2X1またはX1CX2X1で置換されていてもよいであり;Rcは、水素;3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~12個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-12ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-12ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキルで置換されていてもよいであり;X1は、O、SまたはNRcであり;かつX2は、=O、=Sまたは=NRcであり;ここで、R14はR13から選択されただし、置換基R14が炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは1個以上の置換基R15で置換されている;かつ、R15はR13から選択されただし、R15を構成するまたはR15の一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く;ただし、mが1の場合、nは0であり、かつ、R1はシアノである]を有する実施形態1.0に記載の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。実施形態1.2:Arが、場合により置換されていてもよい単環式アリール基またはヘテロアリール基である、実施形態1.0~1.1のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.3:Arが、場合により置換されていてもよいフェニル、ならびにO、NおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含む、場合により置換されていてもよい5員および6員ヘテロアリール基から選択される、実施形態1.2に記載の化合物。実施形態1.4:Arが、場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから選択される、場合により置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール基である、実施形態1.3に記載の化合物。実施形態1.5:Arが、場合により置換されていてもよいフェニルであるか、またはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾールおよびピラゾールから選択される、場合により置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリール基である、実施形態1.4に記載の化合物。実施形態1.6:Arがフェニル、ピリジン、フランおよびチオフェンから選択され、それぞれ場合により実施形態1.1に定義される1個以上の置換基R13で置換されていてもよい、実施形態1.5に記載の化合物。実施形態1.7:Arが場合により置換されていてもよいフェニルまたは場合により置換されていてもよいピリジンである、実施形態1.6に記載の化合物。実施形態1.8:Arが場合により置換されていてもよいフェニルである、実施形態1.7に記載の化合物。実施形態1.9:Arが非置換型であるかまたは1~3個の置換基R13で置換されている、実施形態1.0~1.8のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.10:Arが非置換型であるかまたは1もしくは2個の置換基R13で置換されている、実施形態1.9に記載の化合物。実施形態1.11:各R13が、ハロゲン;シアノ;ニトロ;3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい;または基Ra1-Rb1からなる基R13aから独立に選択され;Ra1が結合、O、CO、X1aCX2a、CX2aX1a、X1aCX2aX1a、S、SO、SO2、NRc1、SO2NRc1またはNRc1SO2であり;Rb1が、水素;3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、単環式炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-8ヒドロカルビル基ここで、前記非環式C1-6ヒドロカルビル基の炭素原子の1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc1、X1aCX2a、CX2aX1aまたはX1aCX2aX1aで置換されていてもよいであり;Rc1が、水素;3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基または複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい;ヒドロキシ;オキソ;ハロゲン;シアノ;ニトロ;カルボキシ;アミノ;モノ-またはジ-C1-8非芳香族ヒドロカルビルアミノ;ならびに3~10個の環員を有し、そのうち0、1、2、3または4個がO、NおよびSならびにそれらの酸化形態から選択されるヘテロ原子環員である、炭素環式基および複素環式基前記炭素環式基または複素環式基は場合により1個以上の置換基R14で置換されていてもよいから選択される1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい非環式C1-8ヒドロカルビル基ここで、前記C1-8ヒドロカルビル基の炭素原子の全てではないが1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキルで置換されていてもよいであり;X1aが、O、SまたはNRc1であり;かつX2aが、=O、=Sまたは=NRc1であり;ここで、R14aはR13aから選択されただし、置換基R14aが、3~10個の環員を有する単環式炭素環式基または複素環式基を含む場合、前記炭素環式基または複素環式基は非置換であるかまたは1個以上の置換基R15aで置換されている;かつ、R15aはR13aから選択されるただし、R15aを構成するまたはR15aの一部を形成する炭素環式基または複素環式基が炭素環式基または複素環式基を含むまたはからなる置換基を持ち得ない場合を除く、実施形態1.0~1.10のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.12:各R13aが、塩素;フッ素;シアノ;O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子環員を含み、場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい、3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環;O、NおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を含み、場合により1個以上の置換基R14aで置換されていてもよい、5員または6員アリール基またはヘテロアリール基;ならびに基Ra1-Rb1から独立に選択される、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.13:各R15またはR15aが炭素環式基または複素環式基を含まず、それぞれR13またはR13aから選択される、実施形態1.0~1.12のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.14:各R14またはR14aが炭素環式基または複素環式基を含まず、それぞれR14またはR14aから選択される、実施形態1.0~1.13のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.15:各R13aがハロゲン;基Ra2-C1-8非環式ヒドロカルビル;基Ra2-C1-8非環式ヒドロカルビル-Cy1;C1-8非環式ヒドロカルビル;基C1-8非環式ヒドロカルビル-Cy1;アミノ;カルバモイル;シアノ;O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含み、場合によりC1-4アルキル、オキソまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環;1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基前記C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよいで場合により置換されていてもよい5員または6員アリール環またはヘテロアリール環から独立に選択され;ここで、各非環式ヒドロカルビル部分には、場合により、O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2およびC=Oから選択される原子または基が挿入されていてもよく、各非環式ヒドロカルビル部分は場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシまたはC1-2アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;Ra2が結合、O、CO、X1bCX2b、CX2bX1b、X1bCX2bX1b、S、SO、SO2、NRc2、SO2NRc2またはNRc2SO2であり;X1bがO、S、NHまたはNMeであり;かつX2が=O、=S、=NHまたはNMeであり;Rc2が水素またはC1-4ヒドロカルビルであり;かつCy1がO、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含み、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルスルホニルで置換されていてもよい、3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環ここで、各場合において前記アルキルおよびアルコキシ基は場合によりフッ素、ヒドロキシおよびC1-2アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい;または場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよい5員または6員アリール環またはヘテロアリール環ここで、前記C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシまたはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよいである、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.15A:Rc、Rc1およびRc2がそれぞれ水素およびC1-4アルキルから選択される、実施形態1.0~1.15のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.16:R13aがフッ素;塩素;基Ra3-C1-6非環式ヒドロカルビル;基Ra3-C1-6非環式ヒドロカルビル-Cy1a;C1-6非環式ヒドロカルビル;基C1-6非環式ヒドロカルビル-Cy1a;アミノ;カルバモイル;シアノ;O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含み、場合によりC1-4アルキル、オキソまたはC1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、3~7員非芳香族炭素環式環または複素環式環;1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基前記C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよいで場合により置換されていてもよい5員または6員アリール環またはヘテロアリール環から独立に選択され;ここで、各ヒドロカルビル部分には、場合により、O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2およびC=Oから選択される原子または基が挿入されていてもよく、各ヒドロカルビル部分は場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシまたはC1-2アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;Ra3が結合、O、CO、S、SO、SO2、NH、N-C1-4アルキル、COO、OCO、NHCO、CONH、NHCONH、NC1-4アルキルCO、CONC1-4アルキル、SO2NHまたはNHSO2であり;かつCy1aがO、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含み、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルスルホニルで置換されていてもよい、3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環ここで、各場合において前記アルキルおよびアルコキシ基は場合によりフッ素、ヒドロキシおよびC1-2アルコキシから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい;または場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよい5員または6員アリール環またはヘテロアリール環ここで、前記C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素でさらに置換されていてもよいである、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.17:R13aが、ハロゲン;場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシで置換されていてもよいC1-8アルキル;場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよいC1-8アルコキシ;C1-8アシルアミノ;アミノ;モノ-C1-8アルキルアミノ;ジ-C1-8アルキルアミノ;カルバモイル;C1-8アルキルカルバモイル;ジ-C1-8アルキルカルバモイル;シアノ;C1-8アルコキシカルボニル;O、NおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含み、場合により1個以上のC1-4アルキル、オキソまたはC1-4アルコキシカルボニル置換基で置換されていてもよい、3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環;場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基で置換されていてもよい、5員または6員アリール環またはヘテロアリール環から独立に選択され、各アルキル基またはアルコキシ基に、場合により、O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2およびC=Oから選択される原子または基が挿入されていてもよい、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.17A:前記3~8員非芳香族炭素環式環または複素環式環がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニルまたはN-C1-3アルキルホモピペラジニル基であり、前記の各基が場合により1~4個のC1-3アルキル基置換基で置換されていてもよい、実施形態1.17に記載の化合物。実施形態1.17B:Arが、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニルまたはN-C1-3アルキルホモピペラジニルである単一置換基を有するフェニル基である、実施形態1.17Aに記載の化合物。実施形態1.17C:Arが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニルまたはN-C1-3アルキルホモピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である、実施形態1.17Bに記載の化合物。実施形態1.17D:Arが、ピペラジニルまたはN-C1-3-アルキルピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である、実施形態1.17Cに記載の化合物。実施形態1.17E:前記N-C1-3-アルキルピペラジニル基が4-メチルピペラジニル基である、実施形態1.17Cに記載の化合物。実施形態1.17F:Arが、ピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である、実施形態1.17Dに記載の化合物。実施形態1.17G:Arが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニルまたはN-C1-3-アルキルホモピペラジニル、ピペラジニル基である単一置換基を有するフェニル基である化合物以外のものである、実施形態1.0~1.17Aのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.18:各R13aが塩素、フッ素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルアミノ、アミノ、モノ-C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル、シアノ、C1-4アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ置換基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.18A:各R13aが塩素、フッ素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルアミノ、アミノ、モノ-C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル、シアノ、C1-4アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、前記C1-4アルキルおよびアルコキシ置換基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシまたはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.18B:各R13aが塩素、フッ素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アシルアミノ、アミノ、モノ-C1-4アルキルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ-C1-4アルキルカルバモイル、シアノ、C1-4アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、N-C1-3-アルキルピペラジニル、N-C1-3-アルキルホモピペラジニル、フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリルから独立に選択され、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシ置換基はそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子でまたはヒドロキシもしくはC1-2アルコキシでさらに置換されていてもよく、前記フェニル、ピリジル、フラニル、チエニルおよびピラゾリル置換基はそれぞれ場合により1個以上のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシ基でさらに置換されていてもよい、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.19:各R13aが塩素、フッ素、シアノ、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから独立に選択され、前記C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシはそれぞれ場合により1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態1.11に記載の化合物。実施形態1.20:Arが非置換型であるか、または塩素、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシから独立に選択される1もしくは2個の置換基R13aを有する、実施形態1.19に記載の化合物。実施形態1.20A:Arが非置換型であるか、またはフッ素およびメトキシから独立に選択される1もしくは2個の置換基R13aを有する、実施形態1.20に記載の化合物。実施形態1.21:Arが非置換型であるか、または1もしくは2個のフッ素原子置換基を有する、実施形態1.20に記載の化合物。実施形態1.21A:Arが単一のフッ素原子置換基を有する、実施形態1.21に記載の化合物。実施形態1.21B:Arが非置換型であるか、または1もしくは2個のメトキシ置換基を有する、実施形態1.2に記載の化合物。実施形態1.21B:Arが単一のメトキシ置換基を有する、実施形態1.21Bに記載の化合物。実施形態1.22:R1がシアノまたはメチルである、実施形態1.1~1.21のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.23:R1がシアノである、実施形態1.22に記載の化合物。実施形態1.24:R1がメチルである、実施形態1.22に記載の化合物。実施形態1.25:R2が水素またはメチルである、実施形態1.0~1.24のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.26:R2が水素である、実施形態1.25に記載の化合物。実施形態1.27:R3が水素またはメチルである、実施形態1.0~1.26のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.28:R3が水素である、実施形態1.27に記載の化合物。実施形態1.29:R4が水素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態1.0~1.28のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.30:R4が水素またはメトキシである、実施形態1.29に記載の化合物。実施形態1.31:R4が水素である、実施形態1.30に記載の化合物。実施形態1.31A:R4が飽和C1-4ヒドロカルビルおよび飽和C1-4ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態1.0~1.28のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.31B:R4が飽和C1-4ヒドロカルビルである、実施形態1.31Aに記載の化合物。実施形態1.31C:前記飽和C1-4ヒドロカルビルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態1.31Bに記載の化合物。実施形態1.31D:前記飽和C1-4ヒドロカルビルがメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態1.31Cに記載の化合物。実施形態1.31E:R4が飽和C1-4ヒドロカルビルオキシである、実施形態1.31Aに記載の化合物。実施形態1.31F:前記飽和C1-4ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルオキシから選択される、実施形態1.31Eに記載の化合物。実施形態1.31G:前記飽和C1-4ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシから選択される、実施形態1.31Fに記載の化合物。実施形態1.32:R5が水素、メチルおよびメトキシから選択される、実施形態1.0~1.31のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.33:R5が水素またはメトキシである、実施形態1.32に記載の化合物。実施形態1.34:R5が水素である、実施形態1.33に記載の化合物。実施形態1.34A:R5が飽和C1-4ヒドロカルビルおよび飽和C1-4ヒドロカルビルオキシから選択される、実施形態1.0~1.31Gのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.34B:R5が飽和C1-4ヒドロカルビルである、実施形態1.34Aに記載の化合物。実施形態1.34C:前記飽和C1-4ヒドロカルビルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、実施形態1.34Bに記載の化合物。実施形態1.34D:前記飽和C1-4ヒドロカルビルがメチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態1.34Cに記載の化合物。実施形態1.34E:R5が飽和C1-4ヒドロカルビルオキシである、実施形態1.34Aに記載の化合物。実施形態1.34F:前記飽和C1-4ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびシクロプロピルオキシから選択される、実施形態1.34Eに記載の化合物。実施形態1.34G:前記飽和C1-4ヒドロカルビルオキシがメトキシ、エトキシおよびイソプロピルオキシから選択される、実施形態1.34Fに記載の化合物。実施形態1.35:R6が水素、ハロゲン、CN、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択され、前記C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、C1-2アルコキシでまたは1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態1.0~1.34のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.36:R6が水素、塩素、フッ素、CN、メチルおよびメトキシから選択され、前記メチルおよびメトキシ基は場合により2または3個のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態1.35に記載の化合物。実施形態1.37:R6が水素または塩素である、実施形態1.36に記載の化合物。実施形態1.38:R6が水素である、実施形態1.37に記載の化合物。実施形態1.39:R6が塩素である、実施形態1.37に記載の化合物。実施形態1.40:R7が水素、ハロゲン、CN、C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシから選択され、前記C1-2アルキルおよびC1-2アルコキシはそれぞれ場合によりヒドロキシ、C1-2アルコキシでまたは1個以上のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態1.0~1.39のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.41:R7が水素、塩素、フッ素、CN、メチルおよびメトキシから選択され、前記メチルおよびメトキシ基はそれぞれ場合により2または3個のフッ素原子で置換されていてもよい、実施形態1.40に記載の化合物。実施形態1.42:R7が水素または塩素である、実施形態1.41に記載の化合物。実施形態1.43:R7が水素である、実施形態1.42に記載の化合物。実施形態1.44:R7が塩素である、実施形態1.42に記載の化合物。実施形態1.45:R6がベンゼン環上でウレイド基に対してメタ位にある、実施形態1.0~1.44のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.46:R7がベンゼン環上でウレイド基に対してメタ位にある、実施形態1.0~1.45のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.47:nが0である、実施形態1.0~1.46のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.48:nが1である、実施形態1.0~1.46のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.49:mが2である、実施形態1.0~1.48のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.50:mが3である、実施形態1.0~1.48のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.50A:mが4である、実施形態1.0~1.48のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.50B:mが2、3または4である、実施形態1.0~1.48のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.50C:mが2または3である、実施形態1.0~1.48のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.51:前記アルキレン鎖Qが炭素原子1~3個の長さである、実施形態1.0~1.50Bのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.52:前記アルキレン鎖Qが炭素原子1または2個の長さである、実施形態1.51に記載の化合物。実施形態1.53:前記アルキレン鎖Qが炭素原子1個の長さである、実施形態1.52に記載の化合物。実施形態1.54:前記アルキレン鎖Qが炭素原子2個の長さである、実施形態1.52に記載の化合物。実施形態1.55:前記アルキレン鎖Qが炭素原子3個の長さである、実施形態1.51に記載の化合物。実施形態1.56:前記アルキレン鎖Qが式-CH2j-式中、jは1~4であるを有する、実施形態1.0~1.55のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.56A:jが1である、実施形態1.56に記載の化合物。実施形態1.56B:jが2である、実施形態1.56に記載の化合物。実施形態1.56C:jが3である、実施形態1.56に記載の化合物。実施形態1.56D:jが4である、実施形態1.56に記載の化合物。実施形態1.57:前記アルキレン鎖Qの1~4個の炭素原子のうち1個以上が1または2個のメチル基で置換されている、実施形態1.0~1.55のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.57A:前記アルキレン鎖Qの1~4個の炭素原子のうち1個以上が1または2個のC1-4アルキル基で置換されているただし、少なくとも1つのC2-4アルキル基置換基が存在する、実施形態1.0および1.2~1.55のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.57B:前記C2ー4アルキル基がエチル、プロピルおよびイソプロピルから選択される、実施形態1.57Aに記載の化合物。実施形態1.57C:前記C2-4アルキル基がエチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態1.57Bに記載の化合物。実施形態1.57D:前記アルキレン鎖Qに0、1、2、3または4個のC1-4アルキル基置換基が存在する、実施形態1.0~1.57Cのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.57E:前記アルキレン鎖Qに0、1または2個のC1-4アルキル基置換基が存在する、実施形態1.57Dに記載の化合物。実施形態1.57F:前記アルキレン鎖の1~4個の炭素原子のうち1個の炭素原子が基-CH2CH2-で置換され、この基が前記の1個の炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する、実施形態1.0および1.2~1.55のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.58:前記アルキレン鎖Qの1~4個の炭素原子のうち1個だけが1または2個のメチル基で置換されている、実施形態1.57に記載の化合物。実施形態1.59:前記アルキレン鎖Qが-CHMe-で表される、実施形態1.58に記載の化合物。実施形態1.59A:前記化合物が前記基-CHMe-に関してR型立体化学配置を有する、実施形態1.59に記載の化合物。実施形態1.59B:前記化合物が前記基-CHMe-に関してS型立体化学配置を有する、実施形態1.59に記載の化合物。実施形態1.60:前記アルキレン鎖Qが-CMe2-で表される、実施形態1.58に記載の化合物。実施形態1.61:R8が水素またはメチルである、実施形態1.0~1.60のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.62:R8が水素である、実施形態1.61に記載の化合物。実施形態1.63:R8がメチルである、実施形態1.61に記載の化合物。実施形態1.64:mが1であり、nが0であり、かつ、R1がシアノである、実施形態1.0~1.19、1.25~1.47および1.51~1.63のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.65:前記式1の化合物が式2:を有する、実施形態1.0~1.64のうちいずれか1つに記載の化合物またはその塩、N-オキシドもしくは互変異性体。実施形態1.65A:Arがベンゾジオキソリル;非置換フェニル;およびハロゲン;場合により1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4Cアルコキシ;場合により1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルキル;および2個のヘテロ原子を含み、そのうち一方が窒素であって、他方が窒素および酸素から選択される6員飽和複素環式環前記複素環式環は場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよいから選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルから選択される、実施形態1.0~1.2、1.9~1.17および1.22~1.64に記載の化合物。実施形態1.65B:Arがベンゾジオキソリル;非置換フェニル;ならびにフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニルおよびN-メチルピペラジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルから選択される、実施形態1.65Aに記載の化合物。実施形態1.65C:非置換フェニル;ならびにフッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニルおよびN-メチルピペラジニルから選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルから選択される、実施形態1.65Bに記載の化合物。実施形態1.65D:Arが非置換フェニル;2-フルオロフェニル;3-フルオロフェニル;4-フルオロフェニル;2,3-ジフルオロフェニル;2,4-ジフルオロフェニル;2,5-ジフルオロフェニル;2-クロロフェニル;3-クロロフェニル;4-クロロフェニル;2-クロロフェニル;4-トリフルオロメトキシフェニル;2-メトキシフェニル;3-メトキシフェニル;4-メトキシフェニル;4-モルホリン-4-イルフェニル;4-4-メチルピペラジン-4-イルフェニル;4-ピペラジン-1-イルフェニル;およびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される、実施形態1.65Bに記載の化合物。実施形態1.65E:Arが非置換フェニル;2-フルオロフェニル;3-フルオロフェニル;4-フルオロフェニル;2,4-ジフルオロフェニル;4-クロロフェニル;2-クロロフェニル;4-トリフルオロメトキシフェニル;2-メトキシフェニル;3-メトキシフェニル;4-メトキシフェニル;4-モルホリン-4-イルフェニル;4-4-メチルピペラジン-4-イルフェニル;4-ピペラジン-1-イルフェニル;およびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される、実施形態1.65Bに記載の化合物。実施形態1.66:前記式2の化合物が式3:式中、R13cは前記実施形態のうちいずれか1つに定義される基R13またはR13aであるを有する、実施形態1.65に記載の化合物またはその塩、N-オキシドまたは互変異性体。実施形態1.66A:0、1または2個の置換基R13cが存在し、ハロゲン;場合により1個以上のフッ素原子で置換されていてもよいC1-4アルコキシ;場合により1個以上のフッ素原子が置換されていてもよいC1-4アルキル;ならびに2個のヘテロ原子を含み、そのうち一方が窒素であって、他方が窒素および酸素から選択される6員飽和複素環式環前記複素環式環は場合によりC1-4アルキルで置換されていてもよいから選択される、実施形態1.66に記載の化合物。実施形態1.66B:0、1または2個の置換基R13cが存在し、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリニル、ピペラジニルおよびN-メチルピペラジニルから選択される、実施形態1.66Aに記載の化合物。実施形態1.66C:置換基R13cが存在しないか、または1もしくは2個の置換基R3cが存在して2-フルオロ;3-フルオロ;4-フルオロ;2,3-ジフルオロ;2,4-ジフルオロ;2,5-ジフルオロ;2-クロロ;3-クロロ;4-クロロ;2-クロロ;4-トリフルオロメトキシ;2-メトキシ;3-メトキシ;4-メトキシ;4-モルホリン-4-イル;4-4-メチルピペラジン-4-イル;および4-ピペラジン-1-イルから選択される、実施形態1.66Bに記載の化合物。実施形態1.66D:置換基R3cが存在しないか、または1もしくは2個の置換基R13cが存在して2-フルオロ;3-フルオロ;4-フルオロ;2,4-ジフルオロ;4-クロロ;2-クロロ;4-トリフルオロメトキシ;2-メトキシ;3-メトキシ;4-メトキシ;4-モルホリン-4-イル;4-4-メチルピペラジン-4-イル;および4-ピペラジン-1-イルから選択される、実施形態1.66Cに記載の化合物。実施形態1.66E:前記式3の化合物が式4:式中、wは1または2であり;yは0、1、2、3または4であり;R16は水素またはアルキルであり;かつ、R17はC1-3アルキルであるを有する実施形態1.66に記載の化合物またはその塩、N-オキシドまたは互変異性体。実施形態1.66F:R16がメチルである、実施形態1.66Eに記載の化合物。実施形態1.66G:R16が水素である、実施形態1.66Eに記載の化合物。実施形態1.66H:R17がメチルである、実施形態1.66E~1.66Gのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.66J:yが0である、実施形態1.66E~1.66Hのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.66K:yが1、2、3または4である、実施形態1.66E~1.66Hのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.66L:wが1である、実施形態1.66E~1.66Kのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.66M:wが2である、実施形態1.66E~1.66Kのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.67:R5が水素またはメトキシであり;R6が水素または塩素であり;nが0または1であり;mが1または2でありただし、nが1である場合、mは2である;R12が水素またはメチルであり;QがCH2、CHCH3またはCH2CH2であり;0~2個の部分R3cがベンゼン環に存在し、存在する場合には、塩素、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択される、実施形態1.66~1.66Mのうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.68:R5が水素またはメトキシであり;R6が水素または塩素であり;nが0であり;mが1または2であり;R12が水素であり;QがCH2、CHCH3またはCH2CH2であり;0~2個の部分R13cがベンゼン環に存在し、存在する場合には、塩素、フッ素およびメトキシから選択される、実施形態1.67に記載の化合物。実施形態1.69:R5がメトキシであり;R6が水素であり;nが0であり;mが1または2であり;R12が水素であり;QがCH2であり;0~1個の部分R13cがベンゼン環に存在し、存在する場合には、塩素、フッ素およびメトキシから選択される、実施形態1.68に記載の化合物。実施形態1.70:0~1個の部分R13cがベンゼン環に存在し、存在する場合には、フッ素から選択される、実施形態1.69に記載の化合物。実施形態1.70A:0~1個の部分R13cがベンゼン環に存在し、存在する場合には、メトキシから選択される、実施形態1.69に記載の化合物。実施形態1.71:化合物:1-[4-2-ベンジルアミノ-エチル-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-2-4-フルオロフェネチルアミノエチルフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[4-フルオロ-ベンジル-メチル-アミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[S-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-[4-ベンジルアミノ-メチル-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-3-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロベンジルアミノ-エトキシ]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-2-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[R-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-モルホリン-4-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[2-2,4-ジフルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[4-フルオロ-ベンジル-メチル-アミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-[4-ベンジルアミノ-メチル-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-4-{2-[2-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-2-メトキシ-フェニル-尿素;1-[4-2-ベンジルアミノ-エチル-2-メトキシ-フェニル]-3-5-メチル-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{3-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-3-メチル-フェニル}-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-3-クロロ-4-{2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3-モルホリン-4-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-クロロ-4-[2-3,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{3-ブロモ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-ブロモ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-4-{2-[R-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-2-メトキシ-フェニル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-4-{2-[S-1-4-フルオロ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-2-メトキシ-フェニル-尿素;1-{5-クロロ-2-エトキシ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-イソプロポキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-3-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-4-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-2-メトキシ-4-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ]-エチル}-フェニル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-4-メトキシ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-4-{2-[ベンゾ[1,3]-ジオキソール-5-イルメチル-アミノ]-エチル}-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-2-メトキシ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-[4-ベンジルアミノ-メチル-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[4-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[3-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{2-メトキシ-4-[4-メトキシ-ベンジルアミノ-メチル]-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{2-メトキシ-4-[3-メトキシ-ベンジルアミノ-メチル]-フェニル}-尿素;1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{2-メトキシ-4-[2-メトキシ-ベンジルアミノ-メチル]-フェニル}-尿素;1-{5-クロロ-4-[4-フルオロ-ベンジルアミノ-メチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-4-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素;1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-3-メトキシ-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素から選択される実施形態1.0または実施形態1.1に記載の化合物ならびにその塩および互変異性体。実施形態1.72:塩の形態である実施形態1.0~1.71のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.73:前記塩が酸付加塩である、実施形態1.72に記載の化合物。実施形態1.74:前記塩が薬学上許容される塩である、請求項1.72または請求項1.73に記載の化合物。実施形態1.75:1000までの分子量を有する、実施形態1.0~1.74のうちいずれか1つに記載の化合物。実施形態1.76:750未満の分子量を有する、実施形態1.75に記載の化合物。実施形態1.77:700未満の分子量を有する、実施形態1.76に記載の化合物。実施形態1.78:650未満の分子量を有する、実施形態1.77に記載の化合物。実施形態1.79:600未満または550未満の分子量を有する、実施形態1.78に記載の化合物。実施形態1.80:525未満、例えば500以下の分子量を有する、実施形態1.79に記載の化合物。定義本出願では、特に断りのない限り、下記の定義を適用する。本明細書において炭素環式および複素環式基とは、文脈がそうではないことを示さない限り、芳香環系および非芳香環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であり得、例えば3~12環員、より通常には5~10環員を含み得る。単環式基の例としては、3、4、5、6、7および8環員、より通常には3~7員、好ましくは5または6環員を含む基がある。二環式基の例としては、8、9、10、11および12環員、より通常には9または10環員を含むものがある。複素環式基は、O、Sおよびならびにそれらの酸化形態から選択される1~5個のヘテロ原子環員を有し得る。より一般には、前記複素環式基は、O、NおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員、例えば、1、2または3個、より通常には1または2個のヘテロ原子環員を有し得る。前記炭素環式基または複素環式基は、5~12環員、より通常には5~10環員を有するアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本明細書においてアリールとは、芳香性を有する炭素環式基を意味し、ヘテロアリールとは、本明細書で芳香性を有する複素環式基を表して用いられる。アリールおよびヘテロアリールとは、少なくとも1つの環が芳香族である限り、1個以上の環が非芳香族である多環式例えば二環式環系を包含する。このような多環式系において、前記基は芳香環により結合されていても、または非芳香環により結合されていてもよい。非芳香族基とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系および複素環式環系を包含する。不飽和および部分飽和は、その環構造が2価以上の結合を共有する原子を含む、すなわち、その環が少なくとも1個の多重結合、例えば、C=C、C≡CまたはN=C結合を含む環を意味する。完全飽和とは、環原子の間に多重結合が存在しない環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。ヘテロアリール基の例としては、5~12環員、より通常には5~10環員を含む単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、5員または6員単環式環、または5員環と6員環の縮合物もしくはまたは2つの6員環の縮合物から形成される二環式構造であり得る。各環は一般に窒素、硫黄および酸素から選択される約4個までのヘテロ原子を含み得る。一般にヘテロアリール環は3個までのヘテロ原子、より通常には2個まで、例えば、1個のヘテロ原子を含む。一実施形態では、ヘテロアリール環は少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環内のこれらの窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合には塩基性であり得、またはインドールもしくはピロール窒素の場合には本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ基置換基を含めて、5個未満である。5員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。6員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。二環式ヘテロアリール基は、例えば、aベンゼン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;bピリジン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;cピリミジン環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;dピロール環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;eピラゾール環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;fピラジン環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;gイミダゾール環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;hオキサゾール環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;iイソキサゾール環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;jチアゾール環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;kイソチアゾール環と、1または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;Iチオフェン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;mフラン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;nシクロヘキシル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物;およびoシクロペンチル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環との縮合物から選択される基であり得る。6員環と5員環の縮合物を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン例えば、アデニン、グアニン、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。2つの6員環の縮合物を含む二環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。非芳香族複素環式基の例としては、3~12環員、より通常には5~10環員を有する基がある。このような基は単環式または二環式であり得、例えば、また一般には、通常窒素、酸素および硫黄から選択される1~5個のヘテロ原子環員より通常には1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する。複素環式基は、例えば、環状エーテル部分例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合、環状チオエーテル部分例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合、環状アミン部分例えば、ピロリジンの場合、環状スルホン例えば、スルホランおよびスルホレンの場合、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ例えば、チオモルホリンを含み得る。非芳香族複素環式基の他の例としては、環状アミド部分例えば、ピロリドンの場合および環状エステル部分例えば、ブチロラクトンの場合が挙げられる。単環式非芳香族複素環式基の例としては。5員、6員および7員単環式複素環式基が挙げられる。特定の例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのS-オキシドおよびS,S-ジオキシド、ピペリジン例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニルおよび4-ピペリジニル、N-アルキルピペリジン例えば、N-メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニルおよび3-ピロリジニル、ピロリドン、アゼチジン、ピラン2H-ピランまたは4H-ピラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン例えば、4-テトラヒドロピラニル、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジンおよびN-アルキルピペラジン、例えば、N-メチルピペラジン、N-エチルピペラジンおよびN-イソプロピルピペラジンが挙げられる。非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素は特に好ましい。上記および以下に用いる式1の化合物の定義において、ヒドロカルビルとは、特に断りのない限り全て炭素の主鎖を有する脂肪族基、脂環式基および芳香族基を包含する一般用語である。ある特定の場合、本明細書に定義されるように、炭素主鎖を構成する炭素原子のうち1個以上は明示された原子または原子団で置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は非置換型であってもよいし、または示されている場合には、本明細書に定義される1個以上の置換基で置換されていてもよい。以下に示される例および選択肢は、文脈がそうではないことを示さない限り、式1の化合物に対する置換基の種々の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。非環式ヒドロカルビルとは、一般に、飽和すなわち、アルキル基か不飽和すなわち、二重結合および三重結合またはその混合を含む基のいずれかである非環式基を意味する。非環式ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基がある。一般に、例として、ヒドロカルビル基は、文脈上そうではない必要がなければ、12個までの炭素原子を有することができる。1~12個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のこのサブセット内で、特定の例は、C1-8ヒドロカルビル基、C1-6ヒドロカルビル基、例えば、C1-4ヒドロカルビル基例えば、C1-3ヒドロカルビル基またはC1-2ヒドロカルビル基であり、具体例としては、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7およびC8ヒドロカルビル基から選択される任意の個々の値または値の組合せである。非環式C1-12ヒドロカルビル基は直鎖またはまたは分岐型であり得、0、1、2、3または4個の多重すなわち、二重または三重結合を含み得る。一般に、非環式C1-12ヒドロカルビル基は0、1または2個の多重結合を含む。非環式C1-12ヒドロカルビル基の1つのサブセットでは、多重結合は存在しないすなわち、非環式C1-12ヒドロカルビル基はアルキル基である。非環式C1-12ヒドロカルビル基の別のサブセットでは、1または2個の多重結合が存在する。このサブセットはC2-12アルケニル基、C2ー12アルキニル基およびC2-12アルケニル-アルキニル基を包含する。アルキルとは、直鎖および分岐鎖の双方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチルおよびn-ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。1~8個の炭素原子を有するアルキル基のこのサブセット内で、特定の例は、C1-6アルキル基、例えば、C1-4アルキル基例えば、C1-3アルキル基またはC1-2アルキル基である。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニルビニル、1-プロペニル、2-プロペニルアリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタ-1,4-ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のこのサブセット内で、アルケニル基は2~8個の炭素原子を有し、特定の例は、C2-6アルケニル基、例えばC2-4アルケニル基である。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび2-プロピニルプロパルギル基が挙げられる。2~8個の炭素原子を有するアルキニル基のこのサブセット内で、特定の例は、C2-6アルキニル基、例えばC2-4アルキニル基である。ヒドロカルビル基が非環式ヒドロカルビルに限定されない場合には、それは上記に定義される非環式ヒドロカルビル基およびまた、シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基などの環式炭化水素部分、またはベンゼン環などのアリール基からなる、またはそれらを含むヒドロカルビル基も包含し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものがある。シクロアルキル基のこのサブセット内で、シクロアルキル基は3~8個の炭素原子を有し、特定の例は、C3-6シクロアルキル基である。シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のこのサブセット内で、シクロアルケニル基は3~8個の炭素原子を有し、特定の例は、C3-6シクロアルケニル基である。炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が挙げられる。シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。本明細書において非芳香族ヒドロカルビル基とは、非環式上記の通りであるか、またはシクロアルキルもしくはシクロアルケニルなどの1個以上の非芳香族環式基からなる、もしくはそれらを含む炭化水素基を意味する。非芳香族ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルシクロアルキルアルケニルおよびアルキルシクロアルキルアルキニルが挙げられる。ヒドロカルビル基および非芳香族ヒドロカルビル基により包含される基の範囲は、存在する炭素原子の数によって限定されると理解される。従って、C1-4ヒドロカルビルは、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ter-ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、エチニル、プロパルギル、ブチニル、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルメチル基を包含する。存在する場合、また、記載されている場合、ヒドロカルビル基の炭素原子の1個以上は場合によりO、S、SO、SO2、NRc、X1CX2、CX2X1またはX1CX2X1またはそのサブグループここで、X1およびX2は上記に定義された通りで置換されていてもよいただし、ヒドロカルビル基の炭素原子の少なくとも1個はそのままである。例えば、ヒドロカルビル基の1、2、3または4個の炭素原子が示されている原子または基の1つで置換されていてもよく、それらの置換原子または基は同じであっても異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらを置換する直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の炭素原子の1個以上が上記に定義された置換原子または基で置換された基の例としては、エーテルおよびチオエーテルCがOまたはSで置換、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステルC-CがX1CX2またはCX2X1で置換、スルホンおよびスルホキシドCがSOまたはSO2で置換、アミンCがNRcで置換が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネートおよびカルバメートC-C-CがX1CX2X1で置換が挙げられる。アミノ基が2個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、かつ、場合により窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒になって、連結して4~7環員の環構造を形成してもよい。本明細書において定義Ra-Rbには、炭素環部分または複素環部分に存在する置換基に関してか、または式1の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Raが、結合、O、CO、OCO、SCO、NRcCO、OCS、SCS、NRcCS、OCNRc、SCNRc、NRcCNRc、COO、COS、CONRc、CSO、CSS、CSNRc、CNRcO、CNRcS、CNRcNRc、OCOO、SCOO、NRcCOO、OCSO、SCSO、NRcCSO、OCNRcO、SCNRcO、NRcCNRcO、OCOS、SCOS、NRcCOS、OCSS、SCSS、NRcCSS、OCNRcS、SCNRcS、NRcCNRcS、OCONRc、SCONRc、NRcCONRc、OCSNRc、SCSNRc、NRcCSNRc、OCNRcNRc、SCNRcNRc、NRcCNRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcおよびNRcO2ここで、Rcは上記に定義された通りから選択される化合物が含まれる。部分Rbは水素であってもよいし、あるいは3~12環員一般に3~10環員、より通常には5~10環員を有する炭素環式基および複素環式基、ならびに上記に定義されたように場合により置換されていてもよいC1-8ヒドロカルビル基から選択される基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式基および複素環式基の例は上記で示された通りである。RaがOであり、RbがC1-8ヒドロカルビル基である場合、RaおよびRbは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ例えば、C1-6アルコキシ、より通常にはC1-4アルコキシ、例えば、トキシおよびメトキシ、シクロアルコキシ例えば、C3-6シクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシおよびシクロアルキルアルコキシ例えば、C3-6シクロアルキル-C1-2アルコキシ、例えば、シクロプロピルメトキシといった飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書に定義される種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合、ヒドロキシ例えば、ヒドロキシエトキシの場合、C1-2アルコキシ例えば、メトキシエトキシの場合、ヒドロキシ-C1-2アルキルヒドロキシエトキシエトキシの場合または環式基例えば、上記に定義されたシクロアルキル基または非芳香族複素環式基で置換されていてもよい。置換基として非芳香族複素環式基を有するアルコキシ基の例は、その複素環式基が飽和環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、C1-4アルキル-ピペラジン、C3-7-シクロアルキル-ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そのアルコキシ基がC1-4アルコキシ基、より一般にはC1-3アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシまたはn-プロポキシであるものである。アルコキシ基は、例えば、単環式基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン、ならびにそのN-置換誘導体、例えば、N-ベンジル、N-C1-4アシルおよびN-C1-4アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。特定の例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。Raが結合であり、RbがC1-8ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ra-Rbの例は上記に定義された通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の特定の例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル例えば、アルキル基は上記に定義された種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの1個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基特定の例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチルおよびペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチルが挙げられる、またはヒドロキシで置換されたアルキル基例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル、C1-8アシルオキシで置換されたアルキル基例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル、アミノおよびモノ-およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびtert-ブチルアミノメチル、アルコキシで置換されたアルキル基例えば、メトキシエチルの場合では、メトキシなどのC1-2アルコキシ、ならびに上記に定義されたシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。環式基で置換されたアルキル基の特定の例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、C1-4-アルキル-ピペラジン、C3-7-シクロアルキル-ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がC1-4アルキル基、より一般にはメチル、エチルまたはn-プロピルなどのC1-3アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、上記に定義されたように、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよびそのN-置換形態が挙げられる。アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の特定の例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基が挙げられる。RaがSO2NRcであるとき、Rbは例えば水素または場合により置換されていてもよいC1-8ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。RaがSO2NRcである場合のRa-Rbの例としては、アミノスルホニル、C1-4アルキルアミノスルホニルおよびジ-C1-4アルキルアミノスルホニル基、ならびにピペリジン、モルホリン、ピロリジン、または場合によりN置換されていてもよいピペラジン例えばN-メチルピペラジンといった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。RaがSO2である場合のRa-Rb基の例としては、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。特定の例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。RaがNRcである場合、Rbは例えば、水素または場合により置換されていてもよいC1-8ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であってよい。RaがNRcである場合のRa-Rb基の例としては、アミノ、C1-4アルキルアミノ例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジ-C1-4アルキルアミノ例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノならびにシクロアルキルアミノ例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノが挙げられる。塩本発明の化合物は塩の形態で提供してもよい。塩実施形態1.72~1.74に定義されるは一般に酸付加塩である。これらの塩は親化合物からPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUsePHeinrichStahlCamilleGWermuthISBN3906390268Hardcover388pagesAugust2002に記載の方法などの従来の化学法によって合成することができる。一般に、このような塩は遊離塩基形態の化合物を水中もしくは有機溶媒中、またはこの両者の混合物中の酸と反応させることにより製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が用いられる。酸付加塩実施形態1.73に定義されるは、無機および有機双方の幅広い酸で形成させ得る。酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸例えば、L-アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、酪酸、樟脳酸、カンファー-スルホン酸、-1S-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-二スルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、グルクロン酸例えば、D-グルクロン酸、グルタミン酸例えば、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-二スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂で形成された塩が挙げられる。本発明の化合物の塩形態は一般に薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、Bergeetal1977PharmaceuticallyAcceptableSaltsJPharmSciVol66pp119に述べられている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体形態として製造されてよく、その後、薬学上許容される塩に変換され得る。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に有用であり得、本発明の一部をなす。幾何異性体および互変異性体本発明の化合物はいくつかの異なる幾何異性型および互変異性型で存在する場合があり、実施形態1.0~1.80に定義される式1の化合物には、このような形態が全て含まれる。疑念を避けるため、化合物は、いくつかの幾何異性型または互変異性型のうち1つで存在でき、1つのみが具体的に記載または表示されている場合にも、やはり他の全てのものが式1またはそのサブグループ、サブセット、選択肢および例に含まれる。光学異性体前記式の化合物が1以上のキラル中心を含み、かつ、2以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、これらの化合物には、文脈上そうではない必要がなければ、その全ての光学異性型例えば、鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体を、個々の光学異性体、または混合物例えば、ラセミ混合物または2以上の光学異性体のいずれかとして含む。これらの光学異性体はそれらの光学活性によりすなわち、および-異性体、またはdおよびl異性体として特徴付けおよび同定することができるか、あるいは、それらの絶対的立体化学から、CahnIngoldandPrelogAdvancedOrganicChemistrybyJerryMarch4thEditionJohnWileySonsNewYork1992pages109114参照、また、CahnIngoldPrelogAngewChemIntEdEngl19665385415も参照によって開発されたRおよびS命名法を用いて特徴付けることができる。光学異性体は、キラルクロマトグラフィーキラル支持体上でのクロマトグラフィーをはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知である。キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体を、-酒石酸、--ピログルタミン酸、--ジ-トルオイル-L-酒石酸、-マンデル酸、--リンゴ酸、および--カンファースルホン酸などのキラル酸によりジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりそのジアステレオ異性体を分離した後、それらの塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより、分離することができる。本発明の化合物が2以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対のうち一方の鏡像異性体は他方の鏡像異性体よりも、例えば生物活性の点で優位性を示すことがある。従って、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の1つのみを治療薬として使用するのが望ましい場合がある。よって、本発明は、1以上のキラル中心を有する化合物を含有し、式1の化合物の少なくとも55例えば、少なくとも60、65、70、75、80、85、90または95が単一の光学異性体例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在している組成物を提供する。一般的な一実施形態では、式1の化合物の総量の99以上例えば、実質的に全部が単一の光学異性体例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体として存在し得る。同位体実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される本発明の化合物は、1以上の同位体置換を含み得、特定の元素は、その範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素の場合、その範囲内に1H、2HDおよび3HTを含む。同様に、炭素および酸素の場合は、それらの範囲内にそれぞれ12C、13Cおよび14Cと、16Oおよび18Oを含む。これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施形態では、これらの化合物は非放射性同位体を含む。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施形態では、これらの化合物は1以上の放射性同位体を含み得る。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。溶媒和物実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物は溶媒和物を形成し得る。好ましい溶媒和物は、無毒な薬学上許容される溶媒以下、溶媒和型溶媒と呼ぶの分子の本発明の化合物の固体状構造例えば、結晶構造への組み込みにより形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール例えば、エタノール、イソプロパノールおよびブタノールおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒和型溶媒を含有する溶媒または溶媒混合物で再結晶化させることによって作製することができる。ある任意の場合において溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶に対して、熱重量分析TGE、示差走査熱量測DSCおよびX線結晶学などの周知かつ標準的な技術を用いた分析を行うことによって判定することができる。溶媒和物は化学量論的溶媒和物であっても非化学量論的溶媒和物であってもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。溶媒和物ならびにそれらの製造および特性決定に用いる方法についてのさらに詳しい考察は、BrynetalSolidStateChemistryofDrugs第2版SSCIIncofWestLafayette刊行INUSA1999ISBN0967067103を参照。プロドラッグ実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物は、プロドラッグの形態で提供してもよい。プロドラッグとは、例えば、invivoにおいて、実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の生物学的に活性な化合物へと変換されるいずれの化合物も意味する。例えば、いくつかのプロドラッグは、有効化合物のエステル例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステルである。代謝の際、エステル基-C=OORは開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物に存在するヒドロキシル基のエステル化により形成でき、適当であれば、親化合物に存在する他の反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて有効化合物、またはさらなる化学反応の際に有効化合物を生じる化合物例えば、ADEPT、GDEPT、LIDEPTなどの場合を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体であってもよいし、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。複合体および包接体また、式1またはそのサブグループ、サブセット、選択肢および例には、該化合物の複合体例えば、シクロデキストリンなどの化合物との複合体もしくは包接体、または金属との複合体を含むが包含される。生物活性式1の化合物およびそれらのサブグループはChk-1の阻害剤であり、従って、種々の化学療法薬または放射線との併用において広範囲の増殖性障害を治療するのに有益であると思われる。式1の好ましい化合物は、Chk-1キナーゼに対して1μΜ未満のIC50値例えば、本明細書に記載のアッセイに従って測定した場合を有する化合物である。より好ましい化合物は、Chk-1キナーゼに対して0.1μΜ未満のIC50値を有するものである。特に好ましい化合物は、Chk-1キナーゼに対して0.01μΜ未満のIC50値を有するものである。よって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。実施形態2.1:薬剤または療法に使用するための実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物。実施形態2.2:Chk-1キナーゼ阻害剤として使用するための実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物。実施形態2.3:Chk-1キナーゼに対して1μΜ未満のIC50値例えば、本明細書に記載のアッセイに従って測定した場合を有する、実施形態2.2に定義される使用のための式1の化合物。実施形態2.4:Chk-1キナーゼに対して0.1μΜ未満のIC50値を有する、実施形態2.3に定義される使用のための式1の化合物。実施形態2.5:Chk-1キナーゼに対して0.01μΜ未満のIC50値を有する、実施形態2.3に定義される使用のための式1の化合物。実施形態2.5A:Chk-1キナーゼに対して0.001μΜ未満のIC50値を有する、実施形態2.3に定義される使用のための式1の化合物。実施形態2.6:癌などの増殖性疾患の治療において放射線療法または化学療法の治療効果を増強する上で使用するための実施形態1.0~1.80または2.3~2.6のうちいずれか1つに定義される式1の化合物。実施形態2.6A:癌などの増殖性疾患の治療において使用するための実施形態1.0~1.80または2.3~2.6のうちいずれか1つに定義される式1の化合物。実施形態2.7:癌などの増殖性疾患の治療において放射線療法または化学療法の治療効果を増強することを目的とする薬剤の製造のための、実施形態1.0~1.80または2.3~2.6のうちいずれか1つに定義される式1の化合物の使用。実施形態2.7A:癌などの増殖性疾患の治療を目的とする薬剤の製造のための、実施形態1.0~1.80または2.3~2.6のうちいずれか1つに定義される式1の化合物の使用。実施形態2.8:癌などの増殖性疾患の予防または治療方法であって、患者に放射線療法または化学療法と組み合わせて実施形態1.0~1.80または2.3~2.6のうちいずれか1つに定義される式1の化合物を投与することを含む、方法。実施形態2.8A:癌などの増殖性疾患の予防または治療方法であって、患者に実施形態1.0~1.80または2.3~2.6のうちいずれか1つに定義される式1の化合物を投与することを含む、方法。実施形態2.9:前記癌が癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、消化管系癌、または皮膚癌;造血系腫瘍、例えば、白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫;骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病;甲状腺瀘胞癌;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;甲状腺濾胞癌;またはカポジ肉腫から選択される、実施形態2.6~2.8Aのうちいずれか1つに定義される使用のための化合物、使用または方法。実施形態2.10:前記癌が乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、神経膠腫および白血病から選択される、実施形態2.9に記載の使用のための化合物。本発明のChk-1阻害剤は、突然変異例えば、p53におけるがG1/SDNA傷害チェックポイントの欠損をもたらした本出願の導入の節を参照腫瘍を治療するのに有用であり得る。よって、さらなる実施形態において、本発明は以下を提供する。実施形態2.11:p53陰性腫瘍またはp53突然変異腫瘍例えば、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、神経膠腫および白血病から選択される癌に罹患している患者の治療に、放射線療法または化学療法と併用するための、実施形態1.0~1.80または2.3~2.6Aのうちいずれか1つに定義される式1の化合物。実施形態2.12:実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物の投与に加えて、治療がエトポシド、ゲムシタビンおよびSN-38から選択される化学療法薬の患者への投与を含む、実施形態2.6または実施形態2.9または実施形態2.10または実施形態2.11に記載の使用のための化合物。実施形態2.13:p53陰性腫瘍またはp53突然変異腫瘍に罹患している患者の治療を目的とする薬剤の製造のための、実施形態1.0~1.80または2.3~2.6Aのうちいずれか1つに定義される式1の化合物。実施形態2.14:p53陰性腫瘍またはp53突然変異腫瘍に罹患している患者例えば、ヒト患者の治療方法であって、実施形態1.0~1.80または2.3~2.6Aのうちいずれか1つに定義される式1の化合物の治療上有効な量を患者に投与することを含む、方法。本発明のChk-1阻害剤化合物は、多剤耐性癌を有する被験体を治療するためにDNA傷害性抗癌薬および/または放射線療法と併用可能である。腫瘍は、薬物に最初に応答した後、その薬物で治療を受けている間に通常の腫瘍増殖速度を取り戻す場合に、薬物耐性であるとみなされる。腫瘍は、腫瘍塊の減少または腫瘍増殖速度の低下を示す場合に、薬物応答性であるとみなされる。式1の化合物の製造方法式1の化合物は、当業者に周知であり、本明細書に記載される合成方法に従って製造することができる。よって、別の実施形態実施形態3.1では、本発明は、実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される化合物の製造方法を提供し、その方法は、A式11:式中、PGは保護基であり、R4~R11、j、k、mおよびnは上記に定義された通りであるの化合物と式12:式中、LGはフェノキシなどの脱離基であり、R1、R2およびR3は上記に定義された通りであるの化合物を反応させること;またはB式11の化合物と式13:の化合物を反応させること;及び保護基PGをその後除去すること;またはC式11の化合物と式14:の化合物を反応させること、および場合により、式1のある化合物を式1の別の化合物に変換することを含む。保護基PGは、望まない副反応からアミノ官能基を保護することができる基であり、このような保護基の例は当業者に周知である以下に挙げる参照文献参照。特に好ましい保護基PGはtert-ブトキシカルボニルBoc基である。Boc基は、必要であれば、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸で処理することによって容易に除去することができる。方法の変形形態Aでは、脱離基LGはハロゲン、例えば塩素、またはより好ましくは、フェノキシ基または置換フェノキシ基、例えば、パラ-ニトロフェノキシ基であり得る。式11の化合物と式12の化合物の間の反応式中、LGはフェノキシであるは一般に、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中、加熱しながら例えば、80~100°Cの温度に行われる。式12の化合物は式15:の化合物とクロロギ酸フェニルを反応させることによって製造することができる。この反応は一般に、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどの非干渉塩基の存在下で加熱しながら例えば、40~60°Cの温度に行われる。式13の化合物は式13A:の対応するカルボン酸から、テトラヒドロフランTHFなどの極性非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの非干渉塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドと反応させることによって製造することができる。この反応は一般に室温で行われる。あるいは、このアジドは、カルボン酸の酸塩化物を形成し、その酸塩化物とアジ化ナトリウムを反応させることによって製造することができる。式14の化合物は、クルチウス条件下での式13の化合物の熱分解によって製造することができる。式11の化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元するのに好適な条件を用い、式16:のニトロ化合物の還元によって製造することができる。ニトロ基の還元は、例えば、酸例えば、塩化アンモニウムなどの弱酸の存在下で亜鉛末などの金属を用いて、または酸化白金またはラネーニッケルなどの金属触媒上での触媒的水素化によって、またはアルカリ金属亜ジチオン酸塩例えば、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤の使用によって行うことができる。当業者ならば、ニトロ基の還元に必要な試薬の種類および条件に十分想到するであろう。式16のニトロ化合物は、要素R8、R9、R10、R11、j、k、mおよびnの性質に応じた様々な合成経路によって製造することができる。例えば、nが0である化合物は、式17:の化合物と式18:の化合物の間の還元的アミノ化反応によって製造することができる。還元的アミノ化反応は、既知の方法に従って、水素化ホウ素ナトリウムまたはNaBOAc3Hなどの水素化ホウ素還元剤を用いて行うことができる。アルデヒド含有側鎖がニトロ基に対してパラ位でベンゼン環と結合している式17の化合物は、下記のスキーム1に示される一連の反応によって製造することができる。スキーム1スキーム1では、ニトロ-フルオロベンゼン19とマロン酸ジメチルを、N-メチルピロリドンなどの極性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、通常には加熱しながら例えば、70~90°Cの温度に反応させて、置換マロン酸エステル20を得る。次に、この置換マロン酸エステル20に対してモノ加水分解/脱炭酸工程を行い、塩化ナトリウム含有DMSO水溶液中で100~115°Cの範囲の温度に加熱することによって置換ニトロフェニル酢酸エステル21を得ることができる。この置換ニトロフェニル酢酸エステル21を、THFなどの乾燥極性非プロトン性溶媒中、水素化ホウ素リチウムなどの水素化ホウ素試薬を用いてアルコール22へと還元することができる。次に、このアルコール22を、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒溶媒中、デスマーチンペルヨージナンを用いて、アルデヒド23へと酸化することができる。上記手順の変形形態では、アルコール22を、当業者に周知の方法に従い、エーテルなどの溶媒中、PBr3と反応させることによって、対応するブロモ化合物24:へと変換することができる。あるいは、このブロモ化合物24は、アルコール22から臭素およびトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造することもできる。このブロモ化合物24をアミン18と反応させて式16の化合物を得ることができる。nが1であり、酸素原子がニトロ基に対してパラ位でベンゼン環と結合している式16の化合物は、式25:の化合物と式19の化合物化合物19の構造についてはスキーム1を参照の反応によって製造することができる。この反応は一般に、まず、式25の化合物と水素化ナトリウムを反応させてアルコレート陰イオンを形成し、次に、式20の化合物を加えることによって行う。これらの反応はジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で行うことができる。式19の化合物は、商業的に、または当業者に周知の標準的合成方法もしくはその類似のものを用いることで例えば、AdvancedOrganicChemistryJerryMarch第4版JohnWileySons1992、およびOrganicSyntheses第1~8巻JohnWileyJeremiahPFreeman編1995参照、また、下記の実験の節に記載される方法も参照入手することができる。R8およびR9が双方とも水素である式16の化合物は、Q’が炭素原子1~3個の長さのアルキレン鎖である式26:のアルデヒド化合物と式27:のアミノ化合物の還元的アミノ化反応を行った後、その生成物と、保護基PGを導入するのに好適な試薬ジ-tert-ブチル-カーボネートなどを反応させることによって製造することができる。この還元的アミノ化工程は一般に、上記のようにNaBOAc3Hなどのホウ化水素還元剤を用いる。H2N-CH2m-On-基がニトロ基に対してパラ位にあり、nが0であり、mが2である式16の化合物は、式28:の化合物と式18の化合物を、ヒドロキノンキノールの存在下で反応させることによって製造することができる。この反応はイソプロピルアルコールまたはn-ブタノールなどのアルコール溶媒中、一般に約80~90°Cの温度に加熱しながら行うことができる。式28の化合物は、式29:の化合物とエテニルトリフルオロホウ酸カリウムを、トリエチルアミンなどの非干渉塩基およびPdCI21,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンなどのパラジウム触媒の存在下で製造することができる。mが2であり、nが0であり、R12が水素であり、R5がメトキシであり、R6が塩素である式3の化合物は、下記のスキーム2で示される一連の反応によって製造することができる。スキーム2スキーム2では、ブロモ-クロロ-フルオロベンゼン30を、硫酸中で硝酸カリウムと反応させることによって硝化し、得られたニトロ化合物31をメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させて置換メトキシベンゼン32を得る。次に、この置換メトキシベンゼン32を、ジクロロメタン中、トリエチルアミンおよびパラジウム触媒PdCl21,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセンの存在下にて、エテニルトリフルオロホウ酸カリウムで処理してビニル-ベンゼン化合物33を得る。このビニル-ベンゼン化合物33を、約80~90°Cの温度でイソプロパノールまたはn-ブタノールなどの高沸点アルコール中、ヒドロキノンキノールの存在下、フェニルアルキルアミン34と反応させてアミン35を得る。アミン35のN-保護は、ジクロロメタン中の無水Boc/トリエチルアミンを用いて行い、N-保護化合物36を得る。次に、この化合物36のニトロ基を、メタノール中、亜鉛および塩化アンモニウムを用いて還元し、アミノ化合物37を得る。アミノ化合物37とシアノピラジニルカルバミン酸エステル38を、反応物を一緒にジメチルホルムアミド中、約80°Cの温度で加熱することによって反応させてboc-保護化合物39を得、次にこれを、ジオキサン中HClを用いて脱保護して生成物40を得る。ひと度形成されると、式1のある化合物またはその保護誘導体は、当業者に周知の方法によって式1の別の化合物へ変換することができる。ある官能基を別の官能基へ変換するための合成手順の例は、AdvancedOrganicChemistryandOrganicSyntheses上記参考文献を参照またはFiesersReagentsforOrganicSynthesis第117巻JohnWileyMaryFieser編などの標準的な文献に示されている。上記の反応の多くでは、分子上の望まれない場所で反応が起こらないように、1以上の基を保護する必要がある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに見出すことができる。上記の方法によって製造された化合物は当業者に周知の様々な方法のいずれかによって単離および精製可能であり、このような方法の例には、再結晶化ならびにクロマトグラフィー技術、例えば、カラムクロマトグラフィー例えば、フラッシュクロマトグラフィーおよびHPLCが含まれる。医薬製剤前記有効化合物は単独で投与することもできるが、医薬組成物例えば、製剤として提供するのが好ましい。よって、本発明の別の実施形態実施形態4.1では、実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の少なくとも1種類の化合物を薬学上許容される賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。薬学上許容される賦形剤は例えば、担体例えば、固体、液体または半固体担体、希釈剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、沈殿防止剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、矯味剤または医薬組成物に従来から用いられている他の任意の賦形剤であり得る。様々なタイプの医薬組成物に関する賦形剤の例を以下にさらに詳細に示す。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に調剤することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために調剤することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤エマルション製剤を発泡および安定化するため、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤と製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与用の医薬製剤はまた、沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液の形をとってもよい2004p201230。イオン性の薬物分子は、その薬物のpKaが製剤のpH値と十分に離れている場合には、pH調整により所望の濃度まで可溶化させることができる。許容される範囲は、静脈内投与および筋肉内投与ではpH2~12であるが、皮下ではpH2.7~9.0である。溶液pHは塩形態の薬物、塩酸もしくは水酸化ナトリウムなどの強酸/塩基、または緩衝剤溶液限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタンTRIS、または炭酸塩が挙げられるのいずれかにより制御される。注射製剤では多くの場合、水溶液と水溶性有機溶媒/界面活性剤すなわち、補助溶媒の組合せが用いられる。注射製剤に用いられる水溶性有機溶媒および界面活性剤としては、限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、グリセリン、ジメチルアセトアミドDMA、N-メチル-2-ピロリドンNMP;Pharmasolve、ジメチルスルホキシドDMSO、ソルトールHS15、クレモホールEL、クレモホールRH60およびポリソルベート80が挙げられる。このような製剤は、常にではないが、通常、注射前に希釈される。プロピレングリコール、PEG300、エタノール、クレモホールEL、クレモホールRH60、およびポリソルベート80は市販の注射製剤に用いられている、もっぱら水混和性有機溶媒および界面活性剤であり、互いに併用が可能である。得られた有機製剤は通常、IVボーラスまたはIV注入前に少なくとも2倍希釈される。あるいは、水に対する溶解度の上昇は、シクロデキストリンとの分子複合体形成によっても達成することができる。これらの製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供してもよいし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ凍結乾燥状態で保存してもよい。医薬製剤は、式1の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥させることによって製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順を意味する。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。典型的な方法としては、化合物を可溶化させ、得られた製剤を明澄化し、濾過除菌し、凍結乾燥に適当な容器例えば、バイアルに無菌的に移すことである。バイアルの場合には、リオストッパーで部分的に栓をする。製剤は標準的な条件下で凍結するまで冷却し、凍結乾燥を行った後に密閉キャップをし、安定な凍結乾燥製剤を形成させることができる。この組成物は一般に残留水分含量が低く、例えば、凍結乾燥物の重量の5重量未満、例えば1重量未満である。この凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、酸化防止剤、保存剤、および張力調整剤を含み得る。典型的な緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンが挙げられる。酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、二亜硝酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミン四酢酸塩が挙げられる。保存剤としては、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムが挙げられる。必要に応じて張力調整のために、これまでに挙げた緩衝剤ならびにデキストロースおよび塩化ナトリウムを使用することができる。凍結乾燥技術では一般に、プロセスを容易にするため、かつ/または凍結乾燥塊に嵩および/または機械的強度をもたせるために増量剤を用いる。増量剤は、化合物またはその塩とともに凍結乾燥した際に物理的に安定な凍結乾燥塊を生じ、より好適なフリーズドライプロセスとし、さらに、迅速かつ完全な再構成をもたらす、水溶性の高い固体粒子希釈剤を意味する。増量剤はまた、溶液を等張とするためにも利用することができる。水溶性増量剤は、凍結乾燥に一般に用いられる薬学上許容される不活性の固体材料のいずれであってもよい。このような増量剤としては、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよびラクトースなどの糖類;ソルビトールまたはマンニトールなどの多価アルコール;グリシンなどのアミノ酸;ポリビニルピロリジンなどのポリマー;およびデキストランなどの多糖類が挙げられる。有効化合物の重量に対する増量剤の重量比は一般に、約1~約5、例えば、約1~約3の範囲、例えば、約1~2の範囲である。あるいは、医薬製剤は、濃縮および好適なバイアルへの密封が可能な溶液の形態で提供することもできる。投与形の滅菌は、調剤工程の適当な段階で濾過によるか、またはバイアルとその内容物のオートクレーブ処理によって行うことができる。供給される調剤は、例えば、好適な無菌注入パック中で希釈するなど、送達前にさらなる希釈または調製が必要な場合がある。即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。本発明の1つの好ましい実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射または注入によるi.v.投与に好適な形態である。もう1つの好ましい実施形態では、医薬組成物は皮下s.c.投与に好適な形態である。経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハースまたはパッチ剤およびバッカルパッチ剤が挙げられる。式1の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術に従って調剤することができる例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyEastonPAUSA参照。従って、錠剤組成物は、単位用量の有効化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール;および/または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース、滑沢剤例えば、ステアリン酸塩、保存剤例えば、パラベン、酸化防止剤例えば、BHT、緩衝剤例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液、および発泡剤、例えば、クエン酸塩/炭酸水素塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は周知のものであり、ここでは詳細に述べる必要はない。カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。固形投与形例えば、錠剤、カプセル剤などはコーティングを施しても施さなくともよいが、一般には例えば、保護フィルムコーティング例えば、ワックスまたはワニスまたは放出制御コーティングなどのコーティングを施す。コーティング例えば、Eudragit商標型ポリマーは、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のpH条件下で分解して、選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出するように選択することができる。コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固相マトリックス中に薬剤を提供することができる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、その投与形が胃腸管を通過する際に実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー例えば、無水マレイン酸ポリマーの形態をとることができる。さらなる別法としては、有効化合物を、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系に調剤することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出もしくは徐放性製剤は当業者に周知の方法に従って調製することができる。実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物またはそのプロドラッグは担体を用いて調剤し、ナノ粒子の形態で投与してもよい。ナノ粒子は細胞に直接浸透する可能性を与える。ナノ粒子薬物送達系は、NanoparticleTechnologyforDrugDeliveryRamBGuptaandUdayBKompella編InformaHealthcareISBN97815744485732006年3月13日刊行に記載されている。薬物送達用のナノ粒子はまた、JControlRelease200391167172、およびSinhaeralMolCancerTherAugust151909にも記載されている。医薬製剤は、単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ患者パックとして患者に提供してもよい。患者パックは、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では通常見ることができない添付文書をいつでも見ることができるという点で、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点がある。添付文書を封入しておけば、医師の指示に対する患者のコンプライアンスが改善されることが示されている。局所使用用組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ剤、ゲル剤、液滴および挿入物例えば、眼内挿入物が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って調剤することができる。非経口投与用組成物は、一般には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは、無菌注射水で即時構成するための微細無菌粉末の形態で提供してもよい。直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、有効化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、一般には有効化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。式1の化合物は一般に単位投与形で提供され、それ自体、一般に所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含んでいる。例えば、製剤は1ナノグラム~2グラムの有効成分、例えば、1ナノグラム~2ミリグラムの有効成分を含み得る。この範囲内で、化合物の特定の部分範囲は、0.1ミリグラム~2グラムの有効成分より通常には、10ミリグラム~1グラム、例えば、50ミリグラム~500ミリグラム、または1マイクログラム~20ミリグラム例えば、1マイクログラム~10ミリグラム、例えば、0.1ミリグラム~2ミリグラムの有効成分である。経口投与に関しては、単位投与形は1ミリグラム~2グラム、より一般には、10ミリグラム~1グラム、例えば、50ミリグラム~1グラム、例えば、100ミリグラム~1グラムの有効化合物を含み得る。有効化合物は、それを必要とする患者例えば、ヒトまたは動物患者に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。治療方法本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物は、ある範囲の増殖性病態または症状の予防または治療において、単独でまたは化学療法薬特にDNA傷害性薬剤または放射線療法と併用して有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記で示されている。式1の化合物は、単独で投与される場合であれ、DNA傷害性薬剤および他の抗癌薬および療法と併用投与される場合であれ、一般にこのような投与を必要とする被験体、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトに投与される。実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物と同時投与可能な化学療法薬の例としては下記のものが挙げられる。トポイソメラーゼI阻害剤代謝拮抗物質チューブリン標的化剤DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤アルキル化剤モノクローナル抗体抗ホルモンシグナル伝達阻害剤プロテアソーム阻害剤DNAメチルトランスフェラーゼサイトカインおよびレチノイド低酸素誘発性DNA傷害性薬剤例えば、チラパザミン実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物と併用投与可能な化学療法薬の特定の例としては、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファランおよびクロラムブシル;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびセムスチン;エチレンイミン/メチルメラミン化合物、例えば、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミドおよびヘキサメチルメラミン;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン;トリアジン、例えば、ダカルバジン;代謝拮抗物質、例えば、葉酸塩、メトトレキサート、トリメトレキサート、5-フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、5-アザシチジン、2、2’-ジフルオロデオキシシチジン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アザチオプリン、2’-デオキシコホルマイシン、エリスロヒドロキシノニル-アデニン、リン酸フルダラビンおよび2-クロロデオキシアデノシン;I型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトテシン、トポテカンおよびイリノテカン;II型トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン例えば、エトポシドおよびテニポシド;有糸分裂阻害剤、例えば、パクリタキセル、タキソテール、ビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびエストラムスチン例えば、リン酸エストラムスチン;抗生物質、例えば、アクチノマイシンD、ダウノマイシンルビドマイシン、ドキソルビシンアドリアマイシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシンCおよびダクチノマイシン;酵素、例えば、L-アスパラギナーゼ;サイトカインおよび生物反応修飾物質、例えば、インターフェロンα、β、γ、インターロイキン-2G-CSFおよびGM-CSF:レチノイド、例えば、レチノイン酸誘導体例えば、ベキサロテン;放射線増感剤、例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ニコチンアミド、5-ブロモデオキシウリジン、5-ヨードデオキシウリジンおよびブロモデオキシシチジン;白金化合物、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、スピロプラチン、イプロプラチン、オナプラチン、テトラプラチンおよびオキサリプラチン;アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン;尿素、例えば、ヒドロキシ尿素;ヒドラジン誘導体、例えば、N-メチルヒドラジンおよびプロカルバジン;副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタンおよびアミノグルテチミド;副腎皮質ステロイドおよび拮抗薬、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびアミノグルテチミド;プロゲスチン、例えば、ヒドロキシプロゲステロン例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン例えば、酢酸メドロキシプロゲステロンおよびメゲストロール例えば、酢酸メゲストロール;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール;抗エストロゲン作用薬、例えば、タモキシフェン;アンドロゲン、例えば、テストステロン例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン;抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミドおよびロイプロリド;非ステロイド系抗アンドロゲン作用薬、例えば、フルタミド;およびシグナル伝達阻害剤、例えば、PARP阻害剤[例えば、CancerRes66に開示]、Mek阻害剤[例えば、Blood2008September1511224392449に開示]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤[例えば、Blood2005Feb15105170616に開示]、ラパマイシンおよびSrc阻害剤[例えば、Blood2011Feb10117194757に開示]が挙げられる。本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のChk-1阻害剤化合物と併用可能な化学療法薬の例としては、BlasinaetalMolCancerTher2008723942404AshwelletalClinCancerRes20081440324037、AshwelletalExpertOpinInvestigDrugs20081713311340、TrendsinMolecularMedicineFebruary2011Vol17No2およびClinCancerRes16January152010に記載されている化学療法薬が挙げられる。本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のChk-1阻害剤化合物と併用可能な化学療法薬の特定の例としては、代謝拮抗物質例えば、ゲムシタビンおよびシタラビン、トポイソメラーゼ-I阻害剤例えば、SN38、トポテカン、イリノテカン、白金化合物例えば、カルボプラチンおよびシスプラチン、トポイソメラーゼ-II阻害剤例えば、ドキソルビシンおよびエトポシド、チミジル酸シンターゼ阻害剤例えば、5-フルオルウラシル、有糸分裂阻害剤例えば、パクリタキセルおよびアルキル化剤例えば、マイトマイシンCが挙げられる。本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のChk-1阻害剤化合物と併用可能な化学療法薬のさらなるセットには、複製フォークの停止を誘発する薬剤AshwelletalClinCancerRes上記が含まれ、このような化合物の例としては、ゲムシタビン、5-フルオロウラシルおよびヒドロキシ尿素が挙げられる。本発明の化合物および上記のような化学療法薬または放射線療法との組合せは、有益な治療効果を維持するために長期にわたって投与してもよく、または短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらはパルス的にまたは持続的様式で投与してもよい。本発明の化合物は、有効量、すなわち、単独で単剤療法でまたは1種類以上の化学療法薬または放射線療法と組み合わせて所望の治療効果をもたらすのに有効な量で投与される。例えば、有効量は、単独でまたはDNA傷害性薬剤または他の抗癌薬と一緒に癌に罹患している被験体に投与した際に、腫瘍成長を緩慢にする、疾病の症状を改善する、かつ/または寿命を延長する化合物量であり得る。より詳しくは、放射線療法、DNA傷害性薬剤または他の抗癌薬と併用する場合、本発明のChk-1阻害剤の有効量は、そのChk-1阻害剤がDNA傷害性抗癌薬および/または放射線療法とともに投与される場合に、そのDNA傷害性抗癌薬および/または放射線療法が単独で投与される場合に比べて、より大きな応答が達せられる量である。併用療法として用いる場合、DNA傷害性薬剤の有効量および/または有効な線量が被験体に投与されるが、これは抗癌作用が通常達成される量である。本発明のChk-1阻害剤およびDNA傷害性抗癌薬は、同じ医薬組成物の一部として、あるいはまた別個の医薬組成物として被験体にともに投与することができる。別個の医薬組成物として投与される場合、本発明のChk-1阻害剤およびDNA傷害性抗癌薬および/または放射線療法はChk-1阻害剤の増強効果が保持される限り、同時にまたは異なる時点で投与することができる。一実施形態では、本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つの化合物は、DNA傷害性抗癌薬の投与前例えば、8時間前までまたは12時間前までまたは1日前までに投与される。別の実施形態では、本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つの化合物は、DNA傷害性抗癌薬の投与後例えば、8時間後までまたは12時間後までまたは24時間後までまたは30時間後までまたは48時間後までに投与される。別の実施形態では、DNA傷害性抗癌薬の投与1日後に本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つの化合物の第1の用量が投与され、DNA傷害性抗癌薬の投与2日後に前記化合物の第2の用量が投与される。さらなる実施形態では、DNA傷害性抗癌薬の投与1日後に、本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つの化合物の第1の用量が投与され、DNA傷害性抗癌薬の投与2日後に前記化合物の第2の量が投与され、DNA傷害性抗癌薬の投与3日後に前記化合物の第3の量が投与される。本明細書に定義される実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つの化合物とDNA傷害性抗癌薬の投与を含む特定の投与計画は、WO2010/118390ArrayBiopharmaに示されている通りであってよく、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。被験体に投与される本発明のChk-阻害剤化合物と併用療法の場合DNA傷害性抗癌薬の量および線量は、DNA傷害性抗癌薬の性質および効力、疾患または症状のタイプおよび重篤度、ならびに被験体の特徴、例えば、健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性によって異なる。当業者ならば、これらおよび他の因子によって適当な用量を決定することができる。慣用される抗癌薬および放射線療法の有効用量は当業者に周知である。式1の化合物の典型的な一日用量は、それ自体、単剤療法で投与される場合であれDNA傷害性抗癌薬と併用投与される場合であれ、100ピコグラム~100ミリグラム/体重キログラム、より一般には5ナノグラム~25ミリグラム/体重キログラム、より通常には10ナノグラム~15ミリグラム/キログラム例えば、10ナノグラム~10ミリグラム、より一般には1マイクログラム/キログラム~20ミリグラム/キログラム、例えば、1マイクログラム~10ミリグラム/キログラムの範囲であり得るが、必要であれば、それより高いまたは低い用量を投与してもよい。前記化合物は毎日、または例えば、2日もしくは3日もしくは4日もしくは5日もしくは6日もしくは7日もしくは10日もしくは14日もしくは21日もしくは28日おきの反復で投与することができる。しかしながら、最終的に、投与される化合物の量および用いられる組成物のタイプは、治療される疾患または生理学的症状の性質に比例し、医師の裁量下にある。診断方法実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つに定義される式1の化合物の投与に先立ち、患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌が、化学療法薬例えば、DNA傷害性薬剤とChk-1キナーゼに対して活性を有する化合物との組合せによる処置に感受性があるものであるかどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。より詳しくは、患者が罹患しているかまたは罹患している可能性のある癌が、p53の突然変異を特徴とするかまたはp53陰性癌であるかどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。p53の突然変異またはp53の不在を特徴する癌は、例えば、AllredetalJNatCancerInstituteVol85No3200206に記載されている方法、および本出願の導入部に挙げられている文献に記載されている方法によって同定することができる。例えば、p53タンパク質は、免疫染色などの免疫組織化学的方法によって検出することができる。診断試験は一般に、腫瘍生検サンプル、血液サンプル遊離腫瘍細胞の単離および富化、検便、痰、染色体分析、胸膜液、腹腔液または尿から選択される生体サンプルで行われる。従って、実施形態1.0~1.80のうちいずれか1つの化合物は、スクリーニングを受け例えば、前記患者から採取した1以上の生体サンプルを検査することによる、かつ、p53の突然変異を特徴とする癌またはp53陰性癌に罹患していると判明した患者の部分集団のメンバーを治療するために使用することができる。以下、下記の実施例に記載される特定の実施形態により本発明を説明するが、これらに限定されるものではない。これらの実施例では、下記の略号を用いる。Boc2Oジ-tert-ブチルジカーボネートDCMジクロロメタンDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEtOAc酢酸エチルHCl塩化水素IPAイソプロピルアルコールLiBH4水素化ホウ素リチウムMeOHメタノールNa2SO4硫酸ナトリウムNH4Cl塩化アンモニウムNMR核磁気共鳴RT室温TEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランプロトン磁気共鳴1HNMRスペクトルは、特に断りのない限り、27°C、DMSO-d6またはMeOH-d4示されている通り中、400MHzで作動するBruker400装置で記録し、下記のように報告する:化学シフトδ/ppm多重度は、=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=幅広、陽子数。残留するプロトン性溶媒を内部標準として用いた。液体クロマトグラフィーおよび質量分析は、下記に示すシステムおよび作動条件を用いて行った。異なる同位体を有する原子が存在し、単一の質量が引用される場合には、その化合物に関して引用される質量はモノアイソトピック質量であるすなわち、35Cl;79Brなど。分析的HPLC/MS条件下記の例に示されるLCMSデータは、下記の方法B、C、D、EもしくはFのうち1つ、または示されている場合には下記の方法Aを用いて得られたものである。LCMS方法Aサンプルを、Waters2795AllianceHTHPLC、MicromassZQ質量分析計およびWaters996フォトダイオードアレイUVデテクターを用いた逆相HPLC-MSによって分析した。このLC-MSでは、下記のように、エレクトロスプレーイオン化と6種類の異なるクロマトグラフィー系のうち1つを用いた。溶媒:C=2.5L水2.5mLアンモニア溶液中、1.58gギ酸アンモニウムD=2.5Lアセトニトリル132mL5溶媒C2.5mLアンモニア溶液クロマトグラフィー:カラムPhenomenexGeminiC18、5μm、4.6×30mm注入量5μL流速2.0mL/分UV検出220~400nmカラム温度35°C質量分析計:イオン化モード:ポジティブネガティブキャピラリー電圧:3.20kV-3.00kVコーン電圧:30V-30Vイオン源温度:110°C110°C脱溶媒和温度:350°C350°Cコーンガス流速:30L/時30L/時脱溶媒和ガス流速:400L/時400L/時スキャン時間:0.50秒0.50秒スキャン間隔:0.20秒0.20秒質量範囲:80~1000AMU80~1000AMULCMS方法B装置ShimadzuLCMS2010EVカラムXbridgeC18250×4.6mm、5μ波長266nm流速1.0mL/分サンプル調製水:アセトニトリル中250ppm移動相AHPLC級の水中0.1TFABグラジエントグレードメタノール中0.08TFALCMS方法CLCMSは、XBridgeC1815×4.6mm、5ミクロンカラムを用いて267nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒は、HPLC級の水中0.1TFAAおよびHPLC級アセトニトリル中0.1TFABであり、注入量は10μLであった。サンプル調製はアセトニトリル中500ppmであった。LCMS方法DLCMSは、XBridgeC18150×4.6mm、5ミクロンカラムにて254nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒はHPLC級の水中0.05CH3COONH4AおよびHPLC級メタノール中0.05CH3COONH4Bであり、注入量は10μLであった。LCMS方法E/FLCMSは、XBridgeC1850×4.6mm、2.5ミクロンカラムを用いて209nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒は水中0.1アンモニウム溶液Aおよびアセトニトリル中0.1アンモニウム溶液Bであり、注入量は30μLであった。分析的HPLC条件下記の例に示されるHPLCデータは、下記の方法B、CもしくはDのうち1つ、または示されている場合には下記の方法Aを用いて得られたものである。HPLC方法AHPLCは、PhenomenexLunaC18250×4.6mm、5ミクロンにて267nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒はHPLC級の水中0.1TFAAおよびグラジエントグレードメタノール中0.1TFABであり、注入量は10μLであった。サンプル調製は水:メタノール中250ppmであった。HPLC方法B:HPLCは、カラムX-bridgeC18250×4.6mm、5ミクロンを用い、Waters600コントローラーにて267nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒は水中0.1TFAAおよびグラジエントグレードアセトニトリル中0.08TFABであり、注入量は10μLであった。サンプル調製は水:メタノール中250ppmであった。HPLC方法C:HPLCは、カラムX-bridgeC18250×4.6mm、5ミクロンを用い、Agilent-1200にて267nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒は水中0.1TFAAおよびメタノール中0.08TFABであり、注入量は10μLであった。サンプル調製は水:メタノール中250ppmであった。HPLC方法D:HPLCは、SunfireC18-2504.65μカラムを用いて253nmで行った。カラム流速は1mL/分であり、使用溶媒は水中0.1ギ酸Aおよびアセトニトリ中0.1ギ酸Bであり、注入量は10μLであった。分取HPLC条件分取HPLC方法1装置Water600コントローラーカラムGeminiC18250×19mm、5μ波長266nm流速21.0mL/分サンプル調製水:メタノール中30.38mg/mL移動相AHPLC級の水中0.1TFABHPLC級メタノール中0.1TFA分取HPLC方法2装置Water600コントローラーカラムGeminiC18100×21.2mm、5μ波長266nm流速21.0mL/分サンプル調製水:メタノール中30.38mg/mL移動相AHPLC級の水中0.1TFABHPLC級アセトニトリル中0.1TFA実施例1~65下記表1に示される実施例1~65の化合物を製造した。それらのNMR、HPLCおよびLCMS特性およびそれらの製造に用いた方法を表2に示す。表1a実施例5は、最終工程に実施例22Fに関して記載された方法を用いたこと以外は、合成方法Bを用いて製造した。b実施例7は、分取HPLC方法2を用いて精製した。合成経路A、B、C、D、E、F、G、H、IおよびJは以下に記載する。合成経路A実施例1:1-[4-2-ベンジルアミノ-エチル-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素に関して説明する。実施例11A.ベンジル-[2-4-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-4-ニトロ-フェニル-エチルアミン20mmolおよびベンズアルデヒド20mmolをN,N-ジメチルアセトアミド50ml中で混合し、酢酸5ml、次いでNaBHOAc322mmolを加えた。この混合物を一晩撹拌した。次に、飽和NaHCO3100mlを注意深く加えた後、Boc2O22mmolを加え、その後、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この生成物をDCMで抽出し3回、有機層を合わせ、ブラインで洗浄した3回。有機抽出液を乾燥させNa2SO4、濃縮し、ヘキサン中0~50のEtOAcの勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル-[2-4-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1B.[2-4-アミノ-フェニル-エチル]-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルベンジル-[2-4-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル100mmolをTHF20mlに溶解させ、1気圧下で一晩水素化した。この反応混合物を濾過し、THFで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、そのまま実施例1Dの手順に用いた。1C.5-シアノ-ピラジン-2-イル-カルバミン酸フェニルエステル2-アミノ5-シアノピラジン0.25g、2.08mmolをTHFおよびDCM3:1、40mLに溶解させ、ピリジン0.49g、6.2mmolを加えた。この混合物を15分間撹拌した。クロロギ酸フェニル0.97g、6.2mmolを加え、この反応混合物を50°Cで2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、DCM40mLおよび水25mLをを加えた。分離した有機層を水2×25mL、ブライン25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で蒸発させた。この生成物を、ヘキサン中15~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物0.29g、54を得た。1D.ベンジル-2-{4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-フェニル}-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-4-アミノ-フェニル-エチル]-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2mmolを1,4-ジオキサン中5-シアノ-ピラジン-2-イル-カルバミン酸フェニルエステル2mmolと混合し、この混合物に130°Cで15分間マイクロ波加熱を行った。次に、この反応混合物を濃縮し、ヘキサン中0~100酢酸エチルを用いた中性シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物ベンジル-2-{4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-フェニル}-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。1E.1-[4-2-ベンジルアミノ-エチル-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素ベンジル-2-{4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-フェニル}-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1mmolをジオキサン中4NHCl10mlで処理し、一晩室温で撹拌した。この生成物を乾燥エーテルの添加により沈殿させた。この粗物質を、DCM中0~1007NNH3/MeOHを用いるカラムにより精製し、標題化合物を遊離塩基として得た。合成経路B実施例4:1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素に関して説明する。実施例44A.2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-マロン酸ジメチルエステル3-クロロ4-フルオロニトロベンゼン5.0g、28.48mmolおよびマロン酸ジメチル3.3mL、36.17mmolをN-メチルピロリジノン131.5mLに溶解させた。水酸化ナトリウム2.4g、60mmolを室温で加え、この溶液を80°Cで2時間加熱した。この反応混合物を5°Cに冷却し、1NHCl溶液を加えてpHを2とした。水526mLを加え、得られた混合物を15分間撹拌したところ、その間に淡黄色固体が析出した。この沈殿を濾取した後、水2×10mLで洗浄した。得られた固体塊をDCM50mLに溶解させ、乾燥させNa2SO4、その後、揮発性物質を減圧下で除去して標題化合物5.5g、67を得た。この生成物を精製せずにそのまま次の工程で用いた。4B.2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-酢酸メチルエステル2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-マロン酸ジメチルエステル6.0g、20.9mmolおよび塩化ナトリウム2.2g、37.6mmolを、DMSO100mLと水0.38mL、20.9mmolの混合物に加え、この反応混合物を110°Cで8時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水500mLに注いだ。この混合物にEtOAc200mLを加えた後、15分間撹拌した。分離した水相をEtOAc100mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中3~6EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物2.9g、60を得た。4C.2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エタノール2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-酢酸メチルエステル17g、74mmolを乾燥THF85mLに溶解させ、0°Cに冷却した。THF中LiBH4の溶液2M、75mL、148mmolを0°Cで滴下し、この反応混合物を室温で5時間維持した。反応が完了した後、この反応混合物にNH4Cl溶液2mLを加え、その後、15分間撹拌した。EtOAc170mLおよび水85mLを加え、10分間撹拌した。分離した水層をEtOAc85mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で蒸発させて黄色オイルを得た。このオイルを、ヘキサン中5~0EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物10g、55を得た。4D.2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-アセトアルデヒドDCM92mL中、1,1,1-トリスアセチルオキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-N-ベンゾジオキソール-31H-オンデスマーチンペルヨージナン25.24g、59mmolの撹拌懸濁液に、DCM30mL中、2-2-クロロ4-ニトロ-フェニルエタノール10g、49mmolの溶液を室温で加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、炭酸水素ナトリウム溶液を加え、この混合物を15分間撹拌した。分離した有機層を水2×50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して標題化合物9.5g、95を得た。4E.[2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-アミン2-2-クロロ4-ニトロ-フェニルアセトアルデヒド3.0g、15.03mmolおよび4-フルオロベンジルアミン1.88g、15.02mmolを室温でメタノール45mLに加え、15分間撹拌した。この反応混合物を0°Cに冷却し、酢酸15mL、次いで固体NaBH40.56g、15.0mmolを加えた。この反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌を続けた。その後、揮発性物質を減圧下で除去した。ジクロロメタン60mLおよび水60mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。分離した有機層を水60mL、ブライン60mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して標題化合物3.1g、67を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。4F.[2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-アミン塩酸塩DCM31mL中、[2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-アミン3.1g、10mmolの懸濁液に、ジオキサン中15HCl2.4mL、10mmolを0°Cで加え、この混合物を1時間0°Cで維持した。塩の形成が完了した後、揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣に4:1ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物50mLを加え、これを15分間撹拌した。溶媒を濾去し、固体を減圧下で乾燥させて粗標題生成物2.8g、80を得た。4G.[2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルDCM22mL中、N-[2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-アミン塩酸塩2.2g、6.38mmolの懸濁液に、トリエチルアミン1.78mL、12.7mmol、次いでBoc2O1.67g、7.6mmolを加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した後、DCM22mLおよび水11mLを加え、この反応混合物を15分間撹拌した。分離した有機層を水11mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、ヘキサン中1~3EtOAcを用いる中性シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.2g、46を得た。4H.[2-4-アミノ-2-クロロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルメタノール18mL中、[2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.6g、1.4mmolの溶液に、飽和NH4Cl溶液18mL、次いで亜鉛末0.41g、7.3mmolを加え、この反応混合物を45°Cで1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、この濾液にEtOAc60mLおよび水100mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。分離した有機相を水80mL、ブライン80mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して標題化合物0.49g、88を得た。4I.2-2-クロロ-4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-フェニル}-エチル-4-フルオロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル2-4-アミノ-2-クロロ-フェニル-エチル]-4-フルオロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.49g、1.29mmolおよび5-シアノ-ピラジン-2-イル-カルバミン酸フェニルエステル0.46g、1.94mmol実施例1CをDMF4.9mLに溶解させ、75°Cで10時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この反応混合物に水24mLおよびEtOAc12mLを加え、有機層を分離した。この有機層を水24mL、ブライン24mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、揮発性物質を減圧下で除去した。この生成物を、ヘキサン中10~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.29g、42.7を得た。4J.1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素DCM18mL中、2-{2-クロロ-4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-フェニル}-エチル-4-フルオロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.18g、0.34mmolの溶液に、TFA0.26mL、3.4mmolを10°Cで加えた。この混合物を4時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン8mLおよびEtOAc2mLの混合物を加え、得られた混合物を15分間撹拌した。溶媒をデカントし、揮発性物質を真空下、40°Cで除去して標題化合物をTFA塩として得た0.12g、84。このTFA塩を、下記の手順により遊離塩基へ変換した。1-{3-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素トリフルオロアセテート0.11g、0.2mmolをEtOAc11mLに溶解させ、この混合物を0°Cに冷却した。この反応混合物にIPA中NH3の溶液0.11mL、1.0mmolを加え、温度を1時間0°Cに維持した。揮発性物質を減圧下で除去し、水1mLを加え、この反応混合物を15分間撹拌して沈殿を得た。この沈殿を回収し、水2×0.2mLで洗浄した後、減圧下40°Cで乾燥させて標題化合物0.075g、95を得た。合成経路C実施例6:1-{3-クロロ-4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素に関して説明する。実施例66A.2-2,4-ジフルオロベンジルアミノエタノール参照:国際公開第2003106440号メタノール50mL中、2,4-ジフルオロベンズアルデヒド2.0g、14.07mmolの溶液に、エタノールアミン0.86g、14.07mmolを室温で加えた。炭酸水素ナトリウム7.0g、83.33mmolを加え、この反応混合物を還流下で24時間撹拌した。この混合物を0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム0.32g、8.42mmolを、混合物の温度を0~5°Cに維持しながら、分割して加えた。この反応混合物を4時間かけて室温まで温めた。次に、この反応混合物をDCM50mLで希釈し、ブライン2×30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して標題化合物1.79g、69を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で用いた。6B.2,4-ジフルオロベンジル2-ヒドロキシエチルカルバミン酸tert-ブチル参照:国際公開第2005/026111号1M水酸化ナトリウム溶液14mLに2-2,4-ジフルオロベンジルアミノエタノール1.79g、9.57mmolを加え、得られた混合物を0°Cに冷却した。ジ-t-ブチルジカーボネート2.08g、9.57mmolおよびDCM50mLを-5°Cの温度で加え、この反応混合物を、室温まで昇温させながら、6時間激しく撹拌した。分離した有機層を水3×30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で蒸発させて標題化合物2.34g、90を無色のオイルとして得た。6C.2-2-クロロ-4-ニトロフェノキシエチル2,4-ジフルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル参照:欧州特許第1852423A1号窒素下、-5~0°Cで、Ν,Ν-ジメチルホルムアミド20mLに水素化ナトリウム0.101g、3.83mmol、油中95を加えた。この懸濁液を10分間撹拌し、得られた冷混合物に、N,N-ジメチルホルムアミド10mL中、2,4-ジフルオロベンジル2-ヒドロキシエチルカルバミン酸terf-ブチル1.1g、4.21mmolの溶液を、添加中、温度を-5~0°Cに維持しながら加えた。この反応混合物をさらに20分間撹拌した後、Ν,Ν-ジメチルホルムアミド10mL中、3-クロロ-4-フルオロ-ニトロベンゼン0.67g、3.83mmolの溶液を、温度を-5~0°Cの範囲に維持しながら滴下した。この反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。次に、この反応混合物に水300mLを加え、得られた混合物をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン2×30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で蒸発させた。この残渣を、ヘキサン中5~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.8g、60を得た。6D.2-4-アミノ-2-クロロフェノキシエチル2,4-ジフルオロベンジルカルバミン酸terf-ブチル70水性エタノール30mL中、2-2-クロロ-4-ニトロフェノキシエチル-2,4-ジフルオロベンジル-カルバミン酸tert-ブチル1.8g、4.06mmolの溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム2.87g、16.25mmolを加え、この反応混合物を3時間加熱還流した。この温反応混合物を濾過し、この残渣をEtOAc30mLで洗浄した。合わせた有機抽出液をブライン2×20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して標題生成物1.6g、95を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で用いた。6E.2-2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェノキシエチル2,4-ジフルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル室温で、N,N-ジメチルホルムアミド4mL中、2-4-アミノ-2-クロロフェノキシエチル2,4-ジフルオロベンジル-カルバミン酸tert-ブチル1.6g、3.87mmolの溶液に、5-シアノピラジン-2-イルカルバミン酸フェニル1.39g、5.81mmol実施例1CおよびΝ,Ν,Ν-ジイソプロピルエチルアミン0.751g、5.81mmolを加えた。この反応混合物を60°Cで1.5時間加熱した後、この反応混合物を氷水100mLに注ぎ、30分間静置した。得られた沈殿を回収し、水で洗浄し、風乾した。この粗生成物を、DCM中0~2メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.53g、収率26を得た。6F.1-{3-クロロ-4-[2-2,4-ジフルオロ-ベンジルアミノ-エトキシ]-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素0°Cで、テトラヒドロフラン5mL中、2-2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェノキシエチル-2,4-ジフルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル0.53g、0.95mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸1.19g、9.5mmolを加え、得られた混合物を40°Cで12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去すると残渣が残り、これを分取HPLC分取HPLC方法1により精製して標題化合物44mg、10を得た。合成経路D実施例13:1-{3-クロロ-4-[2-3-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩に関して説明する。実施例1313A.1-2-ブロモエチル-2-クロロ-4-ニトロベンゼン標題化合物を2-2-クロロ-4-ニトロ-フェニル-エタノール実施例4Cの臭素化により製造した。13B.2-2-クロロ-4-ニトロフェニル-N-3-クロロベンジルエタンアミンDMSO20mL中、1-2-ブロモエチル-2-クロロ-4-ニトロベンゼン0.6g、1.84mmolの溶液に、3-クロロベンジルアミン1.21g、4.61mmolを室温で加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、水80mLを加え、この反応物をEtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物を、ヘキサン中5~15EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.43g、55を固体として得た。13C.1-{3-クロロ-4-[2-3-クロロ-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩この合成は、実施例4に記載の合成工程および化学法を用いて完遂された。合成経路E実施例19:1-{5-クロロ-4-[2-3-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩に関して説明する。実施例1919A.1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼンDMF20mL中、カリウムtert-ブトキシド3.0g、26.9mmolの混合物に、メタノール0.79g、24.8mmolを0°Cで加えた。この反応混合物を0°Cで15分間撹拌した後、0°Cで、DMF20mL中、1-クロロ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン4.0g、20.7mmolの溶液を加え、この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物に水200mLを加え、この反応物をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水80mL、ブライン80mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この生成物を、ヘキサン中20~25EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物3g、71を固体として得た。19B.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチルN-メチルピロリジノン50mLに、1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン3.05g、14.83mmolおよびマロン酸ジメチル2.5g、18.84mmolを室温で加えた。水酸化ナトリウム1.25g、31.14mmolを加え、80°Cに昇温し、2時間維持した。この反応物を5°Cに冷却した後、1NHCl溶液を加えてpHを2に調整した。水300mLを加え、この混合物を5°Cで15分間撹拌した。沈殿を濾取し、水2×10mLで洗浄し、DCM60mLに溶解させ、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中10~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物3.2g、68を固体として得た。19C.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸メチルエステルDMSO50mLおよび水0.17mL、9.44mmol中、2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチル3.0g、9.44mmolおよび塩化ナトリウム0.99g、16.99mmolの混合物を120°Cで5時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水400mLおよびEtOAc50mLを加え、撹拌を15分間続けた。分離した水層をEtOAc50mLで抽出した後、合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、ヘキサン中15~25EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的物質1.5g、61を固体として得た。19D.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルエタノールTHF20mL中、0°Cの2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルエタノール1.0g、3.85mmolの溶液に、LiBH4溶液THF中2.0M、3.8mL、7.7mmolを加えた。この溶液を室温まで温め、撹拌を5時間続けた。NH4Cl溶液を加え、撹拌を15分間続けた後、EtOAc25mLおよび水25mLを加えた。分離した水層をEtOAc25mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中20~30EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物0.65g、73を固体として得た。19E.1-2-ブロモエチル-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロベンゼンDCM20mL中、2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルエタノール0.85g、3.67mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン1.54g、5.9mmolおよび四臭化炭素1.46g、4.4mmolを加えた。この反応混合物を室温で7時間維持し、水50mLとEtOAc80mLとで分液した。分離した水相をEtOAc80mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この生成物を、ヘキサン中5~15EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.9g、83を固体として得た。19F.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル-N-3-フルオロベンジルエタンアミンDMSO20mL中、1-2-ブロモエチル-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロベンゼン0.8g、2.71mmolの溶液に、3-フルオロベンジルアミン0.85g、6.8mmolを室温で加えた。この反応混合物を室温で5時間撹拌した後、水80mLを加え、この混合物をEtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中10か~15EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.7g、87を固体として得た。19G.2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチル3-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルジクロロメタン20mL中、2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル-N-3-フルオロベンジル-エタンアミン0.7g、2.07mmolの懸濁液に、トリエチルアミン0.52g、5.16mmolおよび無水BOC0.54g、2.5mmolを加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をDCM50mLと水50mLとで分液した後、分離有機相を水50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中6~8EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.8g、88を固体として得た。19H.4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシフェネチル3-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルメタノール30mL中、2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチル3-フルオロベンジル-カルバミン酸tert-ブチル0.7g、1.59mmolの溶液に、飽和NH4Cl溶液30mL、次いで亜鉛末0.52g、7.98mmolを加え、この混合物を45°Cで1.0時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した後、EtOAc25mLと水50mLとで分液した。分離した水相をEtOAc50mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物0.48g、74を得た。191.2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシフェネチル3-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルDMF30mL中、4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシフェネチル3-フルオロベンジル-カルバミン酸tert-ブチル0.3g、0.74mmolおよびフェニル-5-クロロピラジン-2-イルカルバメート0.18g、0.74mmolの溶液を100°Cで2時間加熱した。この混合物を水200mLとEtOAc50mLとで分液し、分離した水層をEtOAc50mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水200mL、ブライン200mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中20~30EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.19g、47を固体として得た。19J.1-5-クロロ-4-2-3-フルオロベンジルアミノエチル-2-メトキシフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素塩酸塩0°Cで、DCM30mL中、2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシフェネチル3-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル0.22g、0.4mmolの溶液に、1,4-ジオキサン中HClの溶液0.5mLを加え、この混合物を10°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると固体残渣が残り、これをメタノール2×5mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物100mg、51を灰白色固体として得た。合成経路F実施例20:1-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-尿素に関して説明する。実施例2020A.2-3-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸標題化合物を、JMedChem20075038413850に記載の方法を用いて製造した。20B.2-3-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸メチルメタノール200mL中、2-3-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸4.6g、21.78mmolおよび濃H2SO42滴の溶液を3時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を水100mLとEtOAc100mLとで分液した後、分離した有機層を炭酸水素ナトリウム溶液100mL、ブライン200mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で蒸発させて標題化合物4.5g、92を固体として得た。20C.4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-3-メトキシフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル標題化合物を、実施例19D、19E、19F、19G、19H、19Iの合成に関して記載した合成工程および化学法を用いて製造した。20D.N-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-3-メトキシフェネチル-2,2,2-トリフルオロ-N-4-フルオロベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート10°Cで、DCM100mL中、4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-3-メトキシフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル1.5g、2.88mmolの溶液に、TFA1.64g、14.42mmolを加え、この反応物を4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して標題化合物1.5g、97を得た。20E.2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェネチル2-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチル0°Cで、DCM80mL中、N-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-3-メトキシフェネチル-2,2,2-トリフルオロ-N-4-フルオロベンジルアセトアミドトリフルオロアセテート1.5g、2.80mmolの溶液に、液体NH35.0mLを加え、この混合物を0°Cで1時間維持した。この混合物を水100mLとEtOAc100mLとで分液し、分離した有機層を水100mL、ブライン150mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で蒸発させて標題化合物0.80g、68を得た。20F.2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェネチル2-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチル塩酸塩-10°Cで、DCM80mL中、2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェネチル2-メトキシベンジルカルバミン酸tert-ブチル1.1g、2.61mmolの溶液に、1,4-ジオキサン3.5mL中、HClの溶液を加えた。この混合物を-10°Cで1時間撹拌した後、ペンタン100mLを加えた。得られた沈殿を濾取し、減圧下で乾燥させて標題化合物0.95g、92を白色固体として得た。合成経路G実施例22:1-[4-ベンジルアミノ-メチル-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素に関して説明する。実施例2222A.4-ブロモメチル-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼンTHF5ml中、4-ニトロ-3-メトキシベンジルアルコール1.0g、5.46mmolの溶液を0°Cに冷却し、四臭化炭素3.62g、10.92mmolおよびトリフェニルホスフィン1.57g、6.00mmolを加えた。この反応混合物を0°Cで2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中5~8EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.25g、93を得た。22B.ベンジル-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンジル-アミンTHF15ml中、4-ブロモメチル-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン1.0g、4.06mmolの溶液に、室温で、トリエチルアミン1.23g、12.19mmolおよびベンジルアミン1.3g、12.19mmolを加え、この反応物を2時間撹拌した。この反応混合物を水50mlとEtOAc25mlとで分液し、分離した水層をEtOAc15mlで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中15~25EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.0g、91を得た。22C.ベンジル-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルDCM5mL中、ベンジル-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンジルアミン1.0g、3.67mmolの懸濁液に、無水Boc0.96g、4.4mmolを加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。DCM5mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液10mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン5mlで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物3g、95を得た。22D.4-アミノ-3-メトキシ-ベンジル-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステルメタノール24mL中、ベンジル-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.2g、3.22mmolの溶液に、飽和NH4Cl水溶液24mLおよび亜鉛末1.05g、16.11mmolを加えた。この反応物を60°Cで2時間加熱した後、この反応物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、この残渣を、EtOAc24mLと水24mLとで分液した。分離した水層をEtOAc12mlで抽出した後、合わせた有機抽出液を水24mL、ブライン24mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物0.94g、85を得た。22E.ベンジル-{4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-3-メトキシ-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル4-アミノ-3-メトキシ-ベンジル-ベンジル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.25g、0.73mmolおよび5-シアノピラジン-2-イルカルバミン酸フェニル0.21g、0.87mmol実施例1CをDMF2.5mLに溶解させ、80°Cで2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却した後、水15mLとEtOAc25mLとで分液した。分離した水層をEtOAC25mlで抽出した後、合わせた有機抽出液を水15mL、ブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中15~25EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.24g、67を得た。22F.1-[4-ベンジルアミノ-メチル-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素DCM12.5mL中、ベンジル-{4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-3-メトキシ-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.125g、0.25mmolの溶液に、TFA0.097mL、1.28mmolを加えた。この溶液を2時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。この塩85mgをメタノール17mLに溶解させ、この反応混合物に、室温で、炭酸テトラアルキルアンモニウム樹脂119mgを加えた。この反応混合物を2時間撹拌した後、この反応混合物を濾過し、この樹脂をメタノール8.5mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して標題生成物60mg、91を白色固体として得た。合成経路H実施例37:1-{5-クロロ-4-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル]-2-メトキシ-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素に関して説明する。37A.1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼントルエン100mL中、カリウムtert-ブトキシド15.07g、134.3mmolの懸濁液に、適当なアルコール、この場合にはメタノール3.80g、118.7mmolを0°Cで加え、15分間撹拌した。トルエン50mL中、適当な1-置換2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン、この場合には1-クロロ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン20.0g、103.3mmolの溶液を0°Cで加え、室温で5時間撹拌した。水1000mLを加え、この混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水150mL、ブライン150mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗残渣を、ヘキサン中5~10EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物11.0g、52を固体として得た。37B.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチルN-メチルピロリジノン110mL中、1-クロロ-2-フルオロ-4-メトキシ-5-ニトロベンゼン11.0g、53.5mmolおよびマロン酸ジメチル8.976g、67.9mmolの撹拌溶液に、水酸化ナトリウム4.49g、112.3mmolを室温で加えた。この混合物を80°Cで2時間加熱した後、5°Cに冷却した。この混合物のpHを1NHCl水溶液を用いて2に調整した後、水600mLを、5°Cで15分かけて撹拌しながら段階的に加えた。沈殿した固体を濾取し、水2×20mLで洗浄した。濾過した固体をジクロロメタン150mLに溶解させ、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物15.5g、91を得た。37C.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルエタノールDMSO200mL中、2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチル15.5g、48.7mmol、塩化ナトリウム5.70g、97.5mmolおよび水0.876mL、48.7mmolの溶液を2時間120°Cに加熱した。冷却した反応混合物を水1000mLとEtOAc200mLとで分液し、分離した水相をEtOAc200mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン150mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中3~10EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物10.2g、86を固体として得た。37D.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルエタノール2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル酢酸メチル10.2g、41.86mmolを乾燥THF200mLに溶解させ、0°Cに冷却した。THF中2MのLiBH4溶液41.86mL、83.73mmolを0°Cで20分かけて加えた後、この混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。この反応物に飽和NH4Cl溶液を注意深く加え、さらに15分間撹拌した後、EtOAc150mLおよび水150mLを加えた。分離した水相をEtOAc100mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0~2メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物7.0g、72を固体として得た。37E.1-2-ブロモエチル-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロベンゼンDCM150mL中、2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニルエタノール7.0g、30.22mmol、トリフェニルホスフィン12.68g、48.3mmolおよび四臭化炭素14.03g、42.3mmolの溶液を室温で2時間撹拌した。この混合物を水150mLとEtOAc100mLとで分液した後、分離した水相をEtOAc100mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水80mL、ブライン80mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、DCM中0~1メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物8.0g、90を固体として得た。37F.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル-N-4-フルオロベンジルエタンアミンDMSO100mL中、1-2-ブロモエチル-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロベンゼン7.0g、23.7mmolの溶液に、トリエチルアミン8.25mL、59.2mmolおよび4-フルオロベンジルアミン3.56g、28.5mmolを室温で加え、この混合物を5時間撹拌した。反応が完了した後、水500mLを加え、この混合物をEtOAc2×150mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン中15~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.5g、19を固体として得た。37G.2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルDCM40mL中、2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル-N-4-フルオロベンジル-エタンアミン2.5g、7.3mmolの懸濁液に、トリエチルアミン1.87g、18.4mmolおよび無水Boc1.90g、8.7mmolを室温で加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物をDCM80mLと水80mLとで分液した後、分離した有機相を水80mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0~2メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物3.0g、93を得た。37H.4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルメタノール120mL中、2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチル4-フルオロベンジル-カルバミン酸tert-ブチル3.0g、6.84mmolの溶液に、飽和NH4Cl90mL溶液を室温で加えた。亜鉛末2.23g、34.2mmolを室温で加え、45°Cに昇温し、1時間維持した。この反応物反応物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。濾液をEtOAc250mLと水500mLとで分液した後、分離した水相をEtOAc100mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物2.7g、92を得た。37I.2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルDMF100mL中、4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル2.7g、6.61mmolおよび5-クロロピラジン-2-イルカルバミン酸フェニル3.172g、13.22mmolの溶液を100°Cで2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水200mLとEtOAc200mLとで分液した。分離した水相をEtOAc200mLで抽出し、合わせた有機抽出液を水200mL、ブライン200mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中0~3メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物2.24g、61を固体として得た。37J.1-5-クロロ-4-2-4-フルオロベンジルアミノエチル-2-メトキシフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素塩酸塩0°Cで、DCM5mL中、2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシフェネチル4-フルオロベンジル-カルバミン酸tert-ブチル0.03g、0.4mmolの溶液に、1,4-ジオキサン0.05mL中、HClの溶液を加えた。この溶液を10°Cまで温め、この温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール2×5mLで洗浄して標題化合物0.017g、68を白色固体として得た。合成経路I実施例50:1-5-クロロ-2-メトキシ-4-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルベンジルアミノエチルフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素塩酸塩に関して説明する。実施例5050A.1-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン-5°Cで、濃縮硫酸50mL中、1-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロベンゼン5g、24mmolの撹拌溶液に、硝酸カリウム2.91g、28.8mmolを段階的に加えた。この反応物を10時間撹拌した後、砕いた氷に撹拌しながらゆっくり注いだ。生じた沈殿を濾取し、減圧下で乾燥させて標題化合物4.7g、77を固体として得た。50B.1-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン0°Cで、メタノール2mL中、1-ブロモ-2-クロロ-5フルオロ-4-ニトロベンゼン0.2g、0.8mmolの撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド0.043g、0.8mmolをゆっくり加えた。この反応物を0°Cで1.5時間撹拌した後、水30mLを加え、この混合物をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4および減圧下で濃縮して標題化合物0.15g、75を得た。50C.1-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロ-2-ビニルベンゼンn-プロパノール130mL中、1-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロベンゼン13.0g、49.24mmol、PdCl2dppf.DCM0.804g、0.98mmol、エテニルトリフルオロホウ酸カリウム7.88g、59.09mmolおよびトリエチルアミン6.87mL、49.24mmolの混合物を4時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水500mLに注いだ。この混合物をDCM2×300mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ヘキサン中1~2酢酸エチルを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物7.8g、75を白色固体として得た。50D.2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル-N-4-4-メチルピペラジン-1-イルベンジルエタンアミンn-ブタノール8mL中、1-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロ-2-ビニルベンゼン0.42g、1.95mmol、4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミン1.2g、5.85mmolおよびキノール0.043g、0.39mmolの混合物をN2雰囲気下で12時間加熱還流した。水100mLを加え、この反応混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中3~5メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.35g、43を固体として得た。50E.2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシフェネチル4-4-メチルピペラジン-1-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル標題化合物を、実施例19G、19H、19Iの合成に関して記載した合成工程および化学法を用いて製造した。50F.1-5-クロロ-2-メトキシ-4-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルベンジルアミノエチルフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素塩酸塩5°Cで、アセトニトリル50mL中、2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシフェネチル4-4-メチルピペラジン-1-イルベンジルカルバミン酸tert-ブチル0.5gの撹拌溶液に、1,4-ジオキサン10mL中3NのHCl溶液を加えた。この反応混合物を室温まで温め、撹拌を1時間続けた。ジエチルエーテル150mlを加え、沈殿固体を濾取した。この固体をジエチルエーテル、メタノール、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、減圧下で乾燥させて標題化合物0.35g、70を黄色固体として得た。合成経路J実施例56:1-[4-ベンジルアミノ-メチル-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩に関して説明する。実施例5656A.1-クロロ4-メトキシ-2-メチル-5-ニトロベンゼンDMF6mL中、水素化ナトリウム1.2mmolの懸濁液に、4-クロロ3-メチル6-ニトロフェノール1.0mmolを0°Cで加えた。この反応混合物を0°Cで15分間撹拌した後、ヨウ化メチルを0°Cで加え、この混合物を室温で4時間撹拌した。水60mLを加え、この混合物をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中5~8EtOAcを用いるシリカでのカラムクロマトグラフィーのより精製して標題化合物87を固体として得た。56B.2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸水100mL中、1-クロロ-4-メトキシ-2-メチル-5-ニトロベンゼン1mmolおよび過マンガン酸カリウム4mmolの溶液を還流温度で48時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、pHを2に調整した。この溶液をEtOAc2×100mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物78を固体として得た。56C.2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチルメタノール200mL中、2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸1mmolおよび濃硫酸0.02mmolの溶液を42時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、この残渣をEtOAc25mLと水25mLとで分液した。分離した水相をEtOAc3×25mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物71を固体として得た。56D.2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-メタノール0°Cで、乾燥THF10mL中、2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル1mmolの撹拌溶液に、THF中2MのLiBH4溶液2mmolを滴下した。この混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。この混合物にEtOAc10mL、次いで飽和NH4Cl溶液2mLを加え、撹拌を15分間続けた。この混合物をEtOAc10mLと水10mLとで分液し、分離した水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物89を得、これをそれ以上精製せずに用いた。56E.1-[4-ベンジルアミノ-メチル-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩標題化合物を、実施例22A、22B、22C、22D、22E、22Fの合成に関して記載した合成工程および化学法を用いて製造した。56F.1-[4-ベンジルアミノ-メチル-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル]-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩5°Cで、DCM50mL中、1-5-クロロ-4-4-フルオロベンジルアミノメチル-2-メトキシフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素1mmolの溶液に、1,4-ジオキサン中飽和HCl溶液1.2mmoLを加えた。この反応混合物を5°Cで2時間撹拌した後、n-ペンタン100mLを加え、撹拌を15分間続けた。得られた固体を濾取した後、メタノール2×10mL、次いでn-ペンタン10mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物56を白色固体として得た。実施例341-5-シアノ-ピラジン-2-イル-3-{3-[2-4-フルオロ-ベンジルアミノ-エチル-フェニル-尿素34A.E-1-2-メトキシビニル-3-ニトロベンゼン無水THF50mL中、塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム6.79g、19.85mmolの混合物を-20°Cに冷却し、カリウムtert-ブトキシド2.67g、23.82mmolを分割して加え、赤色反応物を得た。この混合物を-30°Cに冷却し、トルエン15mL中、3-ニトロベンズアルデヒド2.0g、12.12mmolの溶液を30分かけて段階的に加えた。この混合物を1時間撹拌した後、EtOAc2mL、次いで飽和塩化アンモニウムを0°Cで加えた。この反応混合物をEtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗化合物を、DCMを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.8g、76を固体として得た。34B.2-3-ニトロフェニルアセトアルデヒドTHF60mL中、1-2-メトキシビニル-3-ニトロベンゼン1.8g、10.06mmolの溶液に6NHCl6.03mLを加え、この混合物を100°Cで2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて固体を得た。この固体をEtOAc45mLに溶解させ、水50mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。分離した水相をEtOAc30mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を5炭酸水素ナトリウム25mL、ブライン30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去した。この粗化合物を、ヘキサン中15~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物1.2g、90を得た。34C.N-4-フルオロベンジル-2-3-ニトロフェニルエタンアミン2-3-ニトロフェニルアセトアルデヒド1.2g、7.33mmolをメタノール50mLに溶解させ、4-フルオロベンジルアミン1.88g、14.67mmolを15°Cで加えた後、1~2滴の氷酢酸を加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム0.14g、3.66mmolを0~10°Cで分割して加え、この溶液を室温まで温め、さらに2時間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液75mLに注ぎ、15分間撹拌した。この混合物をEtOAc2×60mLで抽出した後、合わせた有機抽出液をブライン50mLで洗浄し、乾燥させたNa2SO4。溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、これを、DCM中1~2メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.793g、40を得た。34D.4-フルオロベンジル3-ニトロフェネチルカルバミン酸tert-ブチルDCM25mL中、N-4-フルオロベンジル-2-3-ニトロフェニルエタンアミン0.793g、2.89mmolの溶液に、トリエチルアミン0.584g、5.79mmolおよび無水Boc0.757g、3.47mmolを室温で加え、この混合物を1時間撹拌した。DCM22mLおよび水15mLを加え、撹拌を15分間続けた。分離した有機相を水15mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物0.9g、83を得、これをそれ以上精製せずに用いた。34E.3-アミノフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチルメタノール18mL中、4-フルオロベンジル3-ニトロフェネチルカルバミン酸tert-ブチル0.9g、2.41mmolの溶液に、飽和NH4Cl溶液18mLを室温で加えた。亜鉛末0.784g、12.1mmolを加え、45°Cに昇温し、この反応混合物をこの温度で1時間維持した。この反応物を室温まで冷却し、この溶液をセライトで濾過した。EtOAc60mLおよび水100mLを加え、撹拌をさらに15分間続けた。分離した水相をEtOAc20mLで抽出し、合わせた有機抽出液を水80mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を減圧下で除去して標題化合物0.7g、86を得、これをそれ以上精製せずに用いた。34F.3-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸terf-ブチルDMF10mL中、3-アミノフェネチル4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル0.5g、1.45mmolおよび5-シアノピラジン-2-イルカルバミン酸フェニル0.313g、1.30mmolの溶液を2時間80°Cに加熱した。この反応物を室温まで冷却した後、水25mLおよびEtOAc25mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。分離した水相をEtOAc25mLで抽出した後、合わせた有機抽出液を水25mL、ブライン25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中10~20EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.3g、42を得た。34G.1-5-シアノピラジン-2-イル-3-3-2-4-フルオロベンジルアミノエチルフェニル尿素TFA塩3-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイドフェネチル-4-フルオロベンジルカルバミン酸tert-ブチル0.3g、0.61mmolをジクロロメタン20mLに溶解させ、この反応混合物を10°Cに冷却した。この撹拌反応混合物に10°CでTFA0.69g、6.11mmolを加え、4時間10°Cで維持した。溶媒を減圧下で除去して粗TFA塩を得た。ヘキサン8mLおよびEtOAc2mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。溶媒をデカントし、揮発性物質を減圧下で除去して標題化合物0.23g、75を白色固体として得た。34H.1-5-シアノピラジン-2-イル-3-3-2-4-フルオロベンジルアミノエチルフェニル尿素1-5-シアノピラジン-2-イル-3-3-2-4-フルオロベンジルアミノエチルフェニル尿素TFA塩0.23g、0.46mmolをDCM15mLに加え、この反応物を0°Cに冷却した。この反応物にTHF中15のNH30.3mLを0°Cで加え、0°Cで1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗最終化合物を得た。水10mLおよびEtOAc25mLを加え、この混合物を15分間撹拌した。分離した水相をEtOAc25mLで抽出した後、合わせた有機抽出液をブライン15mLで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。この残渣を溶媒精製により精製して標題化合物100mg、56を白色固体として得た。実施例521-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-エチルアミノ]-エチル-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩52A.[S-1-4-ブロモ-フェニル-エチル]-[2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-アミンn-ブタノール6mL中、S-1-4-ブロモフェニルエチルアミン0.94g、4.69mmol、1-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロ-2-ビニルベンゼン実施例50C0.5g、2.34mmolおよびキノール0.1g、0.94mmolの溶液を18時間加熱還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後、この残渣をEtOAc40mLと水30mLとで分液した。分離した水相をEtOAc3×40mLで抽出した後、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、DCM中0~1MeOHを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.55g、57を得た。52B.[S-1-4-ブロモ-フェニル-エチル]-[2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルDCM6mL中、[S-1-4-ブロモ-フェニル-エチル]-[2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-アミン0.55g、1.33mmolの溶液に、トリエチルアミン0.56mL、4.0mmolおよび無水BOC0.436g、2.0mmolを室温で加え、この混合物を6時間撹拌した。反応が完了した後、DCM30mLおよび水30mLを加え、撹拌を15分間続けた。分離した有機相を水2×20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物0.66g、97を得た。52C.4-[4-S-1-tert-ブトキシカルボニル-[2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-アミノ-エチル-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1,4-ジオキサン5mL中、[S-1-4-ブロモ-フェニル-エチル]-[2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.66g、1.17mmol、N-Bocピペラジン0.44g、2.34mmol、炭酸セシウム0.96g、2.92mmolおよびdevphos46.1mg、0.117mmolの溶液をアルゴンで脱気した。Pd2dba30.054g、0.058mmolを加え、この混合物をアルゴン雰囲気下で3時間加熱還流した。この混合物室温まで冷却し、水30mLで希釈し、EtOAc3×30mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中20EtOAcを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.33g、46を得た。52D.4-[4-S-1-{[2-4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-エチル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-エチル-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルメタノール12mL中、4-[4-S-1-{tert-ブトキシカルボニル-[2-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロ-フェニル-エチル]-アミノ}-エチル-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.32g、0.53mmolの溶液に、飽和NH4Cl溶液8mLおよび亜鉛末0.175g、2.66mmolを室温で加え、この反応物を80°Cで2時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、綿花で濾過した。水50mLを加え、この混合物をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン20mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物0.28g、89を得、これをそれ以上精製せずに用いた。52E.4-4-{S-1-[tert-ブトキシカルボニル-2-{2-クロロ-4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-5-メトキシ-フェニル}-エチル-アミノ]-エチル}-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF18mL中、4-[4-S-1-{[2-4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシ-フェニル-エチル]-tert-ブトキシカルボニル-アミノ}-エチル-フェニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.28g、0.475mmolおよび5-シアノピラジン-2-イルカルバミン酸フェニル0.091g、0.38mmolの撹拌溶液を1時間100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水50mLで希釈し、EtOAc2×40mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水3×40mL、ブライン40mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中25EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物0.16g、46を得た。52F.1-5-クロロ-2-メトキシ-4-{2-[S-1-4-ピペラジン-1-イル-フェニル-エチルアミノ]-エチル}-フェニル-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素二塩酸塩0°Cで、EtOAc100mL中、4-4-{S-1-[tert-ブトキシカルボニル-2-{2-クロロ-4-[3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-ウレイド]-5-メトキシ-フェニル}-エチル-アミノ]-エチル}-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1gの撹拌溶液に、EtOAc中4NのHCl溶液18mLをゆっくり加えた。この混合物を室温まで温め、8時間撹拌した。ジエチルエーテル50mLを加え、撹拌を15分間続けた。上清をデカントし、単離された固体を再びジエチルエーテル50mLでトリチュレートした。この固体を減圧下で乾燥させた後、メタノールに溶解させ、ジエチルエーテルを用いて再び溶液から析出させた。単離された固体をさらにジエチルエーテルでトリチュレートした後、減圧下で乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル、アセトン、エタノール、次いでジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標題化合物0.025g、34を白色固体として得た。実施例641-{5-クロロ-2-メトキシ-4-[2-4-ピペラジン-1-イル-ベンジルアミノ-エチル]-フェニル}-3-5-シアノ-ピラジン-2-イル-尿素塩酸塩64A.4-4-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルイソプロピルアルコール16mL中、4-4-アミノメチル-フェニル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.531g、1.82mmol、1-クロロ-4-メトキシ-5-ニトロ-2-ビニルベンゼン実施例50C0.3g、1.40mmolおよびキノール61.8mg、0.562mmolの撹拌溶液を30時間100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中2メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.460g、65を得た。64B.4-4-tert-ブトキシカルボニル2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルDCM10mL中、4-4-2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.460g、0.91mmolの溶液に、トリエチルアミン0.380mL、2.75mmolおよび無水BOC0.3g、1.37mmolを室温で加え、この混合物を1時間撹拌した。反応が完了した後、DCM10mLおよび水20mLを加え、撹拌を15分間続けた。分離した有機相を水2×30mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中30EtOAcを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.480g、86を得た。64C.4-4-4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシフェネチルtert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルメタノール15mL中、4-4-tert-ブトキシカルボニル2-クロロ-5-メトキシ-4-ニトロフェネチルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.480g、0.793mmolの溶液に、飽和NH4Cl溶液10mLおよび亜鉛末0.257g、3.96mmolを室温で加え、この反応物を70~80°Cで1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。この濾液に水40mLを加え、この混合物をEtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機抽出液をブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮して標題化合物0.440g、97を得た。64D.4-4-tert-ブトキシカルボニル2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシ-フェネチルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルDMF18mL中、4-4-4-アミノ-2-クロロ-5-メトキシフェネチルtert-ブトキシカルボニルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.46g、0.800mmolおよび5-シアノピラジン-2-イルカルバミン酸フェニル0.153g、0.64mmolの撹拌溶液を1.5時間100°Cに加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水40mLで希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。合わせた有機抽出液を水3×15mL、ブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、DCM中1.5メタノールを用いる中性シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.25g、43を得た。64E.1-5-クロロ-2-メトキシ-4-2-4-ピペラジン-1-イルベンジルアミノエチルフェニル-3-5-シアノピラジン-2-イル尿素二塩酸塩0°Cで、アセトニトリル5mL中、4-4-tert-ブトキシカルボニル2-クロロ-4-3-5-シアノピラジン-2-イルウレイド-5-メトキシ-フェネチルアミノメチルフェニルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル0.1gの溶液に、1,4-ジオキサン中3NのHCl溶液0.4mLを加えた。この混合物を室温まで温めた後、撹拌を1時間続けた。ジエチルエーテル25mLを加え、撹拌を15分間続けた後、上清をデカントし、得られた固体をジエチルエーテル25mLでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて黄色固体を得た。この固体をさらにメタノール、次いでジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて標題化合物0.05g、60を灰白色固体として得た。生物活性実施例66Chk-1キナーゼ阻害活性本発明の化合物のChk-1キナーゼに対する活性を、下記に示す材料およびプロトコールを用いて試験した。反応バッファー:基本反応バッファー:20mMHepespH7.5、10mMMgCl2、1mMEGTA、0.02Brij35、0.02mg/mlBSA、0.1mMNa3VO4、2mMDTT、1DMSO各キナーゼ反応物に、必要な補因子を個々に加える。反応手順:i新しく調製した基本反応バッファー中に、示された基質を調製する。ii必要な補因子を上記の基質溶液に加える。iii示されたキナーゼを上記の基質溶液に加え、穏やかに混合する。ivDMSO中の化合物を上記のキナーゼ反応混合物に加える。v33P-ATP最終比活性0.01μCi/μLを上記の反応混合物に加え、反応を開始させる。viキナーゼ反応物を室温で120分間インキュベートする。vii反応物をP81イオン交換紙Whatman3698-915上にスポットする。viiiフィルターを0.1リン酸中でよく洗浄する。ixフィルターを乾燥させ、シンチレーションカウンターで計数する。キナーゼについて:CHK-1-Genbank受託番号AF016582組換え全長構築物、N末端GSTタグ付き、昆虫細胞から精製このキナーゼを活性化させるために特殊な手段は採らなかった。アッセイの終濃度=0.5nM基質:CHKtideペプチド配列:KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPRアッセイの終濃度=20μΜこの反応混合物に付加的補因子は加えない。上記のプロトコールに従って得られた結果から、実施例1~65の各化合物のChk-1キナーゼに対するIC50値を決定した。実施例1~64の化合物は全て、1μΜ未満のIC50値を持っていた。これらのうち、9、15、19、20、21、30、31、33、35、37、38、40、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、60、61、62、63、64および65の化合物は全て、0.01μΜ未満のIC50値を持っていた。実施例2、4、5、6、7、8、10、12、13、14、16、17、18、22、23、24、25、26、27および28の化合物は全て、0.01~0.1μΜの範囲のIC50値を持っており、実施例1、3、11および29の化合物は全て、0.1~1μΜの範囲のIC50値を持っていた。実施例1~65の各化合物は表3に示すIC50値を持っていた。抗癌薬のDNA傷害性作用に対する癌細胞の増感多くの抗癌薬がDNA傷害を引き起こすことによりそれらの抗癌作用を遂行するが、このような薬物に対する耐性が深刻な問題となり得る。薬剤耐性の原因となる1つの機構は、修復のための時間をとるために細胞周期を停止させ、修復を助けるために遺伝子の転写を誘導し、それにより急速な細胞死を回避する、チェックポイント経路の重要な活性化の制御により細胞周期進行を妨げることである。Chk-1キナーゼはチェックポイント停止の制御に関与し、Chk-1の活性を阻害することによってチェックポイント停止を妨げ、それにより、DNA修復が完了する前に有糸分裂を行わせることでDNA傷害性薬剤の作用を増強することができるはずである。下記は、p53遺伝子の欠失またはp53遺伝子の突然変異のいずれかを伴う癌細胞の限定されない例である。実施例67抗癌薬イリノテカンの活性代謝物であるDNA傷害性化合物7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンSN38の、HT29細胞における細胞増殖を阻害する能力に対する本発明の化合物の増感作用を試験するための研究を行った。下記のプロトコールを用いた。aHT29細胞を96ウェルプレートに3000細胞/ウェルの密度で播種し、一晩接着させた後に化合物またはビヒクル対照を添加した。bSN38は10mMDMSO原液から、1μΜ、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nMの範囲の濃度およびビヒクル対照となるように調製した。c試験化合物は10mMDMSO原液から、一般に3μΜ、1μΜ、0.3μΜ、0.1μΜ、0.03μΜの範囲の終濃度およびビヒクル対照となるように調製した。最終的なDMSO含量は0.4であった。d試験化合物を細胞とともに、37°C、5CO2、加湿雰囲気下で72時間インキュベートした。eその後、アラマーブルー10v/vを加え、さらに6時間インキュベートし、蛍光生成物をBMGFLUOstarプレートリーダーを用いて検出した。fデータはGraphPadPrismにて4パラメーターロジスティック方程式を用いて分析した。増感は、Chk-1キナーゼ阻害剤の添加によるSN38のIC50の増強によって測定する。上記のプロトコールにおいて、様々な用量のChk-1阻害剤の存在下でSN-38のIC50を測定する。倍率のシフトは、それ自体効果のないChk-1阻害剤用量でのSN-38のIC50の低下を表す。実施例1、2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、14、15、20、22、23、26、27、31、33、34、38、39、40および60の各化合物は、3μΜ、または実施例4の場合には1.25μΜの濃度、SN38のIC50値に少なくとも3倍のシフトをもたらした。実施例7、13、16、17、18、35、37、42、48、49、50および57の各化合物は、1μΜの濃度でのSN38のIC50値に少なくとも2倍のシフトをもたらした。実施例29の化合物は、10μΜの濃度でのSN38のIC50値に4倍のシフトをもたらした。実施例8、9、12、15、20、22、23、37、42、48、49、57および60の化合物は、3μΜの濃度でのSN38のIC50値に10倍を越えるシフトをもたらした。これらの結果は、本発明の化合物がHT29細胞培養物をSN-38の作用によって誘発されるDNA傷害に増感させ得ることを示す。この増感は、G2/Mの回避およびp53障害細胞の増感をもたらすChk-1阻害に関わる機構に即したものである。本発明の化合物の増感作用はHT29細胞を用いて例示したが、この細胞種に限定されず、他の細胞種例えば、p53障害細胞種も本発明の化合物によりDNA傷害性薬剤に対して増感されると考えられる。このような細胞種の例としては、Colo205、SKMel28、H322、OvCar3、MDAMB231およびU373MGが挙げられる。実施例68エトポシド、ゲムシタビンおよびSN-38のDNA傷害作用に対する癌細胞の増感実施例67で示した一般プロトコールを用い、実施例4の化合物を、数種の異なるDNA傷害性抗癌薬と組み合わせて種々の細胞系統に対する増強アッセイで試験した。結果を下表に示す。実施例69MOLM-13細胞およびMV4-11細胞における細胞増殖の阻害に対する化合物の作用を試験するための研究を行った。下記のプロトコールを用いた。a細胞を96ウェルプレートに2500/ウェルMOLM-13および10,000/ウェルMV4-11の細胞密度で播種した。次に、細胞を一晩インキュベートした後に化合物またはビヒクル対照を添加した。b試験化合物は10mMDMSO原液から、10μΜ、3μΜ、1μΜ、0.3μΜ、0.1μΜ、0.03μΜ、0.01μΜ、0.03μΜ、0.01μΜの範囲の終濃度およびビヒクル対照となるように調製した。DMSO含量は0.1で一定とした。c試験化合物を細胞とともに、37°C、5CO2、加湿雰囲気下で72時間インキュベートした。dその後、アラマーブルー10v/vを加え、さらに4時間インキュベートし、蛍光生成物をBMGFLUOstarプレートリーダーを用いて検出した。e培地だけのバックグラウンド値を差し引き、データをGraphPadPrismにて4パラメーターロジスティック方程式を用いて分析した。上記プロトコールに従って得られた結果から、MOLM-13細胞およびMV4-11細胞に対する、実施例20、21、22、25、33、35、37、38、44、48、49、50、51、53、54および55の化合物のIC50値を測定した。選択した各化合物は表4に示すIC50値を有する。実施例70比較試験iメチルピラジニル基をシアノピラジニル基で置換することの効果国際公開第02/070494号Icosは、ジアリール尿素Chk-1キナーゼ阻害剤種を開示している。国際公開第02/070494号の化合物338は下記の構造を有する。本発明の化合物を、上記のHT-29細胞においてChk-1キナーゼアッセイおよびおよびSN38増感アッセイの双方で、化合物338に対して試験した。化合物33のメチルピラジニル環を本発明のシアノピラジニル環で置換することの効果の比較を下表に示す。これらのデータは、メチル基がシアノ基に変わると、Chk-1酵素に対する効力におよそ12倍の改善、および同じ濃度のChk-1阻害剤化合物における細胞増強に10倍の改善をもたらすことを示す。iiアリールアミノアルキル側鎖の鎖長を延長することの効果国際公開第02/070494号の化合物338はベンジルアミノメチル側鎖を有する。下表に示されているように、この側鎖を1個以上の炭素原子で延長すると、活性に実質的かつ予期されない増大がもたらされることが判明した。実施例30および実施例1に関するデータは、中央のベンゼン環と炭素原子1~2個のアミノ基との間のアルキレン鎖の長さが延長すると、Chk-1酵素に対する効力におよそ3倍の改善、およびより低い阻害剤濃度で同じ細胞増強が得られることを示す。国際公開第02/070494号の化合物338および本発明の実施例32に関するデータは、中央のベンゼン環と炭素原子1~2個のアミノ基との間のアルキレン鎖の長さが延長すると、Chk-1に対する効力におよそ3倍の改善が得られることを示す。実施例71医薬製剤i錠剤製剤式1の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトースBP197mgと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。iiカプセル製剤カプセル製剤は、式1の化合物100mgとラクトース100mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明のゼラチン硬カプセルに充填することにより製造される。iii注射製剤I注射による投与のための非経口組成物は、式1の化合物例えば、塩の形態を、10プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が1.5重量となるように溶解させることにより製造することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。iv注射製剤II注射用非経口組成物は、式1の化合物例えば、塩の形態2mg/mlおよびマンニトール50mg/mlを水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な1ml容のバイアルまたはアンプルに充填することにより製造される。v注射製剤III注射または注入による静脈送達用製剤は、式1の化合物例えば、塩の形態を水に20mg/mlで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。vi注射製剤IV注射または注入による静脈送達用製剤は、式1の化合物例えば、塩の形態を、バッファー例えば、0.2M酢酸塩pH4.6を含有する水に20mg/mlで溶解させることにより製造することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。vii皮下注射製剤皮下投与用組成物は、式1の化合物を、濃度が5mg/mlとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより製造される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。viii凍結乾燥製剤式1の調剤したアリコートを50ml容のバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール-45°Cを用いて凍結させる。アニーリングのために-10°Cまで昇温した後、-45°Cまで引き下げて凍結させ、次いで、25°Cで約3400分間一次乾燥し、その後、温度が50°Cになれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は80ミリトルに設定する。均等上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は全て本出願に含まれるものとする。"