"パーキンソン病を罹患しているか又はパーキンソン病を発症する危険性がある患者又は被験体を同定する方法であって、前記被験体におけるS1292自己リン酸化のレベルを決定することを含んでなり、上昇レベルがパーキンソン病の罹患又はパーキンソン病を発症する危険性に相関する方法。被験体からLRRK2含有サンプルを得ること又は取得することを更に含んでなる請求項1に記載の方法。被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出することを更に含んでなる請求項2に記載の方法。被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを、一又は複数のコントロールサンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルと比較することを更に含んでなる請求項3に記載の方法。LRRK2モジュレーターに対する被験体の感受性、又はパーキンソン病の治療についてLRRK2モジュレーターの効果を予測する方法であって、前記被験体におけるS1292自己リン酸化のレベルを決定することを含んでなり、上昇レベルのS1292自己リン酸化が前記疾患の治療について前記阻害剤の効果と相関する方法。被験体から第一LRRK2含有サンプルを得ること又は取得することを更に含んでなる請求項5に記載の方法。被験体にLRRK2モジュレーターを投与することを更に含んでなる請求項6に記載の方法。被験体にLRRK2モジュレーターを投与した後、被験体から第二LRRK2含有サンプルを得ること又は取得することを更に含んでなる請求項7に記載の方法。第一被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出することを更に含んでなる請求項8に記載の方法。第二被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出することを更に含んでなる請求項9に記載の方法。第一被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを、第二被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルと比較することを更に含んでなる請求項10に記載の方法。前記LRRK2モジュレーターが式I:の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である請求項5に記載の方法rであり;R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C16アルキル又はハロで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;又はR1及びRaはそれらが結合している原子と共に、O、N及びSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ,ハロ又はC16アルキルで置換される3~6員の環を形成し得;R2は:ハロ;C16アルコキシ;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;R3は:OR4;ハロ;シアノ;C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;R4は:水素;C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;C16アルキル又はハロで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;R5は:水素;又はC16アルキルであり;nは0又は1であり;R6は:水素;C16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルC16アルキルであり;C36シクロアルキル,C36シクロアルキルC16アルキル,ヘテロシクリル及びヘテロシクリルC16アルキル各々は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4つの基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成し得;又はR5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、O、N及びSnから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい3~7員の環を形成し、それは:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;ハロ,ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4つの基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成し得;そしてR7は:ハロ;C16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;又はハロC16アルコキシである。前記LRRK2モジュレーターが式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である請求項5に記載の方法であり;R1は:C16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C16アルキルで一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル;又はR7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリルC16アルキルであり;又はX及びR1は共にC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルを形成し;又はR1及びRaはそれらが結合している原子と共に、R7で一又は複数回置換されていてもよい3~6員の複素環を形成し得;R2は:C16アルキル;ハロ;C16アルコキシ;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ORb;又はCRcであり;R3は:水素;C16アルキル;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;シアノC16アルキル;C16アルキルスルホニル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;アミノC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルスルホニル;R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;R8で一又は複数回置換されていてもよいアリール;アリールC16アルキル;R8で一又は複数回置換されていてもよいヘテロアリール;ヘテロアリールC16アルキル;又はYCRdであり;YはC26アルキレン又は結合であり;RdはC16アルキル、C16アルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、ジC16アルキルアミノ、ハロC16アルキルアミノ、ジハロC16アルキルアミノ、ハロC16アルキル、ヒドロキシC16アルキル、ヒドロキシ、C16アルコキシC16アルキル、シアノC16アルキル、C16アルキルスルホニルC16アルキル、アミノC16アルキル、R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC16アルキルであり;R4は:水素;C16アルキル;ハロ;シアノ;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;C16アルコキシ;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はYCRdであり;R5は:水素;又はC16アルキルであり;各R6は独立して:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;オキソ;シアノ;ハロ;又はYCRdであり;各R7は独立して:C16アルキル;ハロC16アルキル;ハロ;オキソ;C16アルコキシ;C16アルキルスルホニル;C16アルコキシC16アルキル;シアノ;YCRd;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はC36シクロアルキルスルホニルであり;そして各R8は独立して:オキソ;C16アルキル;ハロC16アルキル;ハロ;C16アルキルスルホニル;C16アルコキシ;C16アルコキシC16アルキル;シアノ;hetoeryclyl;ヘテロシクリルC16アルキル;YCRd;C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、又はC36シクロアルキルスルホニルである。パーキンソン病を罹患している被験者又はパーキンソン病を発症する危険性がある被験者を同定する方法であって、被験体からLRRK2含有サンプルを得ること又は取得すること;被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出すること;及び被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを、一又は複数のコントロールサンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルと比較することを含んでなる方法。LRRK2モジュレーターを伴う治療に応答性の被験体を決定する方法であって、被験体から第一LRRK2含有サンプルを得ること又は取得すること;被験体にLRRK2モジュレーターを投与すること;被験体にLRRK2モジュレーターを投与した後、被験体から第二LRRK2含有サンプルを得るか又は取得すること;第一被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出すること;第二被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを測定、モニタ又は他に検出すること;及び第一被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルを、第二被験体サンプルにおけるS1292自己リン酸化の量又はレベルと比較することを含んでなる方法。LRRK2活性の阻害のための化合物及び組成物をスクリーニングするためのアッセイであって、潜在阻害化合物へのLRRK2又はその断片の暴露;及びLRRK2上のS1292と関連するリン酸化のレベル又は量の検出を含んでなる方法。定義別段の定めがある場合を除き、明細書及び請求の範囲を含むこの出願において使用される以下の用語は、以下の定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲において使用される場合、単数形a、an、及びtheは、文脈が明瞭に示す場合を除き、複数形を含む。この明細書において使用される特定の用語の定義を下に提供する。他の用語の定義は、USDepartmentofEnergyOfficeofScienceHumanGenomeProjectに提供される用語集に見つけられうる。本発明の実施において、分子生物学、微生物学及び組換えDNAにおける多くの一般的技術使用される。これらの技術は良く知られており、例えばCurrentProtocolsinMolecularBiologyVolsIIIIAusubeledSambrook等MolecularCloningALaboratoryManualSecondEditionDNACloningAPracticalApproachVolsIandIIGloverDedOligonucleotideSynthesisGaitedNucleicAcidHybridizationHamesHigginsedsTranscriptionandTranslationHamesHigginsedsAnimalCellCultureFreshneyedImmobilizedCellsandEnzymesPerbalAPracticalGuidetoMolecularCloningtheseriesMethodsinEnzymolGeneTransferVectorsforMammalianCellsMillerCalosedsandMethodsinEnzymologyVols154and155WuGrossmanandWuedsrespectivelyに説明されている。ここで使用される場合、対立遺伝子なる用語は、特定の染色体位置での遺伝子又はDNA配列の特定の形態を意味する。ここで使用される場合、抗体なる用語は、限定するものではないが、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化又はキメラ抗体及び、タンパク質への抗体断片の結合に十分な生物学的に機能的な抗体断片を含む。抗体は変異体タンパク質及びペプチドの存在を決定するためにアッセイにおいて使用可能され得、発明の遺伝子多型は遺伝子のコード領域にある。ここで使用される場合、臨床反応なる用語は、次:反応、非反応、及び有害反応の定量的測定の何れか又は全てを意味する。ここで使用される場合、臨床治験なる用語は、特定の治療への反応に関する臨床データを収集するために設計された何れかの調査研究を意味し、限定するものではないがフェーズI、フェーズII及びフェーズIII臨床治験を含む。標準的な方法が、患者集団の定義及び被験体の登録に使用される。ここで使用される場合、化合物の有効量なる用語は、所望の治療及び/又は予防効果を達成するのに十分な量であり、例えば治療されている疾患、例えば、ここに記載されるLRRK2ミュータントポリヌクレオチド及びミュータントポリペプチドに関連する疾患と関連する症状の予防又は低下をもたらす量である。被験体に投与される化合物の量は、疾患のタイプ及び重症度、及び個体の特性、例えば一般的な健康状態、歳、性別、体重及び薬物に対する耐性に依存するだろう。それはまた、疾患の程度、重症度及びタイプに依存するだろう。当業者はこれら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定できるだろう。典型的には、治療又は予防効果を達成するために十分な本発明の化合物の有効量は、約0.000001mg/キログラム体重/日~約10,000mg/キログラム体重/日の範囲である。好ましくは、投与範囲は、約0.0001mg/キログラム体重/日~約100mg/キログラム体重/日である。本発明の化合物はまた、互いとの、又は一又は複数の更なる治療化合物との組合せにおいて投与されうる。ここで使用される場合、発現は、限定するものではないが次の一又は複数を含む:前駆体mRNAへの遺伝子の転写;成熟mRNAを生産するための前駆体mRNAのスプライシング及び他のプロセシング;mRNA安定化;タンパク質への成熟mRNAの翻訳;及び適切な発現及び機能に必要であれば翻訳産物のグリコシル化及び/又は他の修飾。ここで使用される場合、遺伝子なる用語は、プロモーター、エクソン、イントロン、及び発現をコントロールする他の非翻訳領域を含む、RNA産物の制御された生合成のための全ての情報を含むDNAのセグメントを意味する。ここで使用される場合、遺伝子型なる用語は、個体における対の相同染色体上の遺伝子座における一又は複数の多型部位に見られるヌクレオチド対のunphased5’~3’配列を意味する。ここで使用される場合、遺伝子型はフル遺伝子型及び/又はサブ遺伝子型を含む。ここで使用される場合、遺伝子座なる用語は、特定のLRRK2遺伝子における遺伝子又は身体的又は表現型特性に対応する染色体又はDNA分子上の位置を意味する。ここで使用される場合、LRRK2調節剤なる用語は、LRRK2調節剤の非存在におけるLRRK2ポリペプチドの発現レベル又は生物学的活性レベルと比較して、LRRK2ポリペプチドの発現レベル又は生物学的活性レベルを変更する何れかの化合物である。LRRK2調節剤は小分子、ポリペプチド、糖質、脂質、ヌクレオチド、又はその組合せでありうる。LRRK2調節剤は有機化合物又は無機化合物でありうる。ここで使用される場合、ミュータントなる用語は、一塩基多型など、変異の結果である野生型からの何れかの遺伝的変異を意味する。ミュータントなる用語は、明細書を通してマーカー、バイオマーカー、及び標的なる用語と互換的に使用される。ここで使用される場合、医学的状態なる用語は、限定するものではないが、治療が望まれる一又は複数の身体的及び/又は心理学的症状として現れる何れかの状態又は疾患を含み、過去及び新たに同定された疾患及び他の障害を含む。ここで使用される場合、ヌクレオチド対なる用語は、個体からの染色体の2コピー上の多型部位に見られるヌクレオチドを意味する。ここで使用される場合、多型部位なる用語は、集団において少なくとも2つの代替配列が見られる遺伝子座内の位置を意味し、その最多頻度は99以下の頻度を有する。ここで使用される場合、phasedなる用語は、遺伝子座における2以上の多型部位のヌクレオチド対の配列に適用する場合、遺伝子座の単一コピーにおけるそれらの多型部位に存在するヌクレオチドの組合せが知られていることを意味する。ここで使用される場合、多型なる用語は、集団において>1の頻度で存在する何れかの配列変異体を意味する。配列変異体は1より著しく大きい頻度、例えば5又は10異常で存在しうる。また、用語は、多型部位で個体において観察される配列変異体を指すために使用されうる。多型は、ヌクレオチド置換、挿入、欠失及びマイクロサテライトを含み、必ずしもではないが、遺伝子発現又はタンパク質機能において検出可能な差異を生じうる。ここで使用される場合、ポリヌクレオチドなる用語は、非修飾又は修飾RNA又はDNAでありうる何れかのRNA又はDNAを意味する。ポリヌクレオチドは、限定するものではないが、一及び二本鎖DNA、一及び二本鎖領域の混合であるDNA、一及び二本鎖RNA、一及び二本鎖領域の混合であるRNA、及び一本鎖又は、より典型的には、二本鎖又は一及び二本鎖領域の混合でありうるDNA及びRNAを含んでなるハイブリッド分子を含む。加えて、ポリヌクレオチドは、RNA又はDNA又はRNA及びDNA双方を含んでなる三本鎖領域を指す。ポリヌクレオチドなる用語はまた、一又は複数の修飾塩基を有するDNA又はRNA、及び安定性又は他の理由のために修飾された主鎖を有するDNA又はRNAを含む。ここで使用される場合、ポリペプチドなる用語は、ペプチド結合又は修飾ペプチド結合、すなわちペプチドアイソスターによって互いに連結された二以上のアミノ酸を含んでなる何れかのポリペプチドを意味する。ポリペプチドは、一般的にペプチド、グリコペプチド又はオリゴマーと呼ばれる短鎖、及び一般的にタンパク質と呼ばれる長鎖双方を指す。ポリペプチドは、20の遺伝子コード化アミノ酸以外のアミノ酸を含みうる。ポリペプチドは、天然プロセス、例えば翻訳後プロセシングによって、又は当分野で良く知られている化学的修飾技術によって修飾されたアミノ酸を含む。このような修飾は基本的なテキストに、及びより詳細なモノグラフ、並びに膨大な研究文献に良く記載されている。ここで使用される場合、リン酸化及び自己リン酸化なる用語は、ここでは互換的に使用され、LRRK2へのそのリン酸化部位、例えばセリン1292でのリン酸基の添加を一般的に指す。ここで使用される場合、SNP核酸なる用語は核酸配列を意味し、個体又は個体群間で他は同一なヌクレオチド配列内で可変であるヌクレオチドを含み、従って対立遺伝子として存在する。このようなSNP核酸は、好ましくは約15~約500ヌクレオチドの長さである。SNP核酸は染色体の一部であり得、又はそれらは例えばPCR又はクローニングを通したこのような染色体の一部の増幅による染色体の一部の正確なコピーでありうる。SNP核酸は以下単純にSNPと呼ばれる。SNPは、ゲノムにおける単一位置でのヌクレオチド多様性の発生であり、2つの代替塩基がヒト集団において適切な頻度で生じる。SNPは遺伝子内、又はゲノムの遺伝子間領域内で生じうる。発明によるSNPプローブはSNP核酸に相補的なオリゴヌクレオチドである。ここで使用される場合、被験体又は患者への物質又は薬物の投与は、自己投与及び他人による投与を含む。記載の医学的状態の治療又は防止の様々なモードはまた、実質的を意味することを意図することが理解され、完全だけでなく完全治療又は防止未満を含み、幾らかの生物学的又は医学的関連結果が得られる。ここで使用される場合、パーキンソン病は、運動能力、発話、及び/又は認知機能を害する中枢神経系の変性疾患を意味する。パーキンソン病の症状は、例えば筋硬直、震え、身体の動きの緩慢及び身体の動きの損失を含みうる。ここで使用される場合、レビー小体認知症、びまん性レビー小体病、皮質レビー小体病とも呼ばれるレビー小体病は、解剖学的に脳におけるレビー小体の存在によって特徴付けられる神経変性障害を意味する。ここで使用される場合、被験体とは哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、哺乳類クラスの何れかのメンバーを意味し、限定するものではないが、ヒト;非ヒト霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種;家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ;飼育動物、例えばウサギ、イヌ、及びネコ;実験動物、ネコ、マウス、及びモルモット等の齧歯類を含む;等を含む。非ヒト哺乳類の例は、限定するものではないがトリ等を含む。被験体なる用語は、特定の年齢又は性別を示さない。ここで使用される場合、治療的に有効な量とは、疾患状態を治療するために被験体に投与される場合、疾患状態に対しこのような治療が作用するのに十分な化合物の量を意味する。治療的に有効な量は化合物、治療されている疾患状態、治療される重症度又は疾患、被験体の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、主治医又は獣医、及び他の要因に依存して様々だろう。上に定義されるもの及びここに定義されるものなる用語は、可変のものを指す場合、可変のものの広義の定義、並びにもしあれば特定の定義を出典明記によって援用する。治療又は疾患状態の治療は、とりわけ、疾患状態の阻害、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症の抑止、及び/又は疾患状態の軽減、すなわち疾患状態又はその臨床症状の一時的又は永久的退縮を含む。ここに示される全ての特許及び刊行物は、出典明記によってその全体がここに援用される。LRRK2図1では、LRRK2タンパク質の略図が示され、N末端が左でありC末端が右である。LRRK2タンパク質は2527アミノ酸の長さであり、ROCOタンパク質スーパーファミリーに属する。LRRK2はANKドメイン、LRRドメイン、ROCドメイン、CORリンカードメイン、キナーゼドメイン、及びWD40ドメインを含む。S1292自己リン酸化部位は、図1に示すようにLRR及びROCドメイン間に一般的に位置する。R1441G変異はROCドメインに生じ、Y1699C変異はCORドメインに生じ、G2019S及びI2020Tはキナーゼドメインに見られる。ヒトLRRK2タンパク質及び対応する核酸配列は良く知られており、例えば公開出願US2010/0035251においてそれぞれ配列番号:2及び配列番号:1として開示されている。インビボ自己リン酸化部位としてのS1292の同定インビトロキナーゼアッセイを精製G2019S及びkinasedeadLRRK2を使用して実施した。反応をATP及びGTPgSの存在又は非存在において実施し、次いでSDSPAGEによって分離した。クーマシィー染色LRRK2バンドをゲル内トリプシン消化、その後液体クロマトグラフィータンデム質量分析に課した。データベース検索は、LRRKのホスホペプチドに確信的に一致する一連のスペクトルを示した。同定された部位の中で、何れもkinasedeadD1994ALRRK2との反応から観察されなかった。注目すべきは、LRRドメインのC末端部分のpSer1292で始まりROCドメインに延在するホスホペプチドのクラスタである。リン酸化をまたキナーゼ活性化ループ内の少なくとも一つの残基上に観察した。これらの結果は、少なくとも自己リン酸化活性の状況内では、LRRK2が、Serに対してThr残基を優先的に修飾するという前述を裏付ける。同定されたLRRK2自己リン酸化部位間で、異常な頻度のMet残基がLRRK2リン酸化部位の近傍に示され、9/14ペプチドは修飾残基の1及び5位置上流間にMetを提示した。ATP及びGTPgSを欠く反応においてホスホペプチドは観察されなかったが、唯一の例外はpSer1292に対応する配列SFPNEMGKLSKへのスペクトルマッチングだった図1B。インビトロでのリン酸化の相対存在量を評価するため、及びインビボでのこれらの修飾の検証を支援するために、一連の内部標準ペプチドを合成した。これらのペプチドは、同定されたLRRK2ホスホペプチドと同じ配列を含むが、安定性同位体において濃縮された単一アミノ酸を含んだ。これらの含まれるのは、pSer1292に向けられた同位体標識ペプチドであり、SFPNEMGKLSK13C615N1Leu;7.017Da、pThr1343LMIVGNTGSGK13C515N1Val;6.014Da、pThr1357TTLLQQLMKTK13C615N1Leu7.017Da、及びpThr1368SDLGMQSATVGIDVK13C515N1Val6.014Daだった。pSer1357及びpSer1368のリン酸化状態を包括的に評価するために、更なるペプチドがこれらの配列をフランキングするraggedend末端のために必要だった。次いでインビトロキナーゼ反応を精製WT、G2019S、及びR1441CLRRK2タンパク質を使用して実施した。時点を0、5、10、30及び60分で収集し、SDSPAGEで分離し、クーマシィーで染色した。G2019S反応からのpSer1292及びpThr1343ペプチドの抽出イオンクロマトグラムを、それらの対応する内部標準と比較して示す図1D,1E。ホスホマッピング研究に記載のように、わずかのSer1292が、キナーゼ反応の開始時に精製G2019SLRRK2においてリン酸化された。生MSデータは、各ホスホペプチドが大量に増加することを示し、プラトーに急速に達する前に0~10分増加するpThr1343と比較して、pSer1292は5~60分の安定した増加を示した。モニタした各位置で、G2019SはWT又はR1441CLRRK2より急速な自己リン酸化を受けたようである図1E,1F,1G,1H。興味深いことには、個々の部位は独特のキネティクスを示し、pThr1343及びpThr1357の自己リン酸化は急速にプラトーに達し、Ser1292及びThr1368のリン酸化は60分時点に達するほど頑強に継続する図1E,1F,1G,1H。少量であるが一定した差異がまた、WT及びR1441CLRRK2の活性間に観察される。生細胞におけるLRRK2自己リン酸化活性を検証するために、HEK293細胞において過剰発現されるFLAGLRRK2に関する実験を我々の定量LCMS/MSアッセイを使用して実施した。インビトロキナーゼアッセイから同定された大部分の自己リン酸化イベントは、セントリーとしてLRRK2同位体標準を使用しても免疫沈降LRRK2において検出不能だった。一つの例外はpSer1292だった。重pSer1292シグナルの抽出イオンクロマトグラムはFLAGG2019SLRRK2において低レベルのpSer1292を呈したが、FLAGD1994ALRRK2では異なった。内部標準において得られたMS/MSは重ペプチドのアイデンティティーを確認し、293細胞からのpSer1292の存在の確認に不可欠である天然ペプチドの完全なcoresolutionを伴った。適切に、類似なMS/MSスペクトルがこのペプチドの軽形態から収集されたが、別のイオンと共単離され、自動同定の試みを交絡させた。これらの2スペクトルのマニュアル検査及び比較は、このサンプル内のpSer1292のデコンボリューション及び更なる検証を可能にした。pSer1292がインビトロ及び培養細胞において最も頑強な自己リン酸化部位であったことから、このリン酸エピトープを特異的に認識するウサギポリクローナル抗体を生成した。293細胞を野生型、S1292A及びD1994ALRRK2コンストラクトでトランスフェクトした。抗pLRRK2抗体が、野生型LRRK2でトランスフェクトされた細胞の溶解物から特異的シグナルを検出するが、S1292A又はD1994A変異よるものでは検出されないことが分かり、抗pLRRK2抗体がリン酸化S1292エピトープに特異的であることを示す。更に、抗pLRRK2抗体は、野生型LRRK2を発現するBACトランスジェニックマウスの脳溶解物から特異的シグナルを検出したが、kinasedeadLRRK2を発現するものでは検出されなかった。これらの結果は、LRRK2キナーゼ活性がインビボにおけるS1292残基のリン酸化に必要であることを示す。パーキンソン変異はSer1292上のLRRK2自己リン酸化を増加させるLRRK2G2019Sの最も一般的な家族性変異は、MBP及びLRRKtideのリン酸化、自己リン酸化を含め、様々なインビトロキナーゼアッセイにおいてそのキナーゼ活性を増加させることが示されている。G2019S以外では、最も公開された結果は、R1441G/C、Y1699C及びI2020Tを含む他のPD変異は、LRRK2キナーゼ活性インビトロキナーゼを増加しないことを示す。どのようにPD変異がインビボでLRRK2キナーゼ活性に作用するかは、インビボ基質の欠如により未知のままである。Ser1292上のLRRK2自己リン酸化はそのキナーゼ活性に依存するため、LRRK2自己リン酸化レベルに関する異なるLRRK2PD変異の影響を、異なるパーキンソン変異を有するFlagタグLRRK2コンストラクトで293細胞をトランスフェクトすることによって試験した。全体細胞溶解物における全LRRK2及びpS1292のレベルをウエスタンブロッティングによって評価した。我々は、R1441G、Y1699C、G2019S及びI2020Tを含む、全ての4つの確認されたLRRK2家族性パーキンソン変異が、野生型LRRK2と比較して、S1292部位で増加LRRK2自己リン酸化を示すことを発見した。更に、同じコンストラクトにおける2PD変異R1441G及びG2019Sの組合せは、LRRK2自己リン酸化レベルを更に高く増加させた。注目すべきは、アジア人口に見られるPD危険因子変異であるG2385Rは、Ser1292における自己リン酸化を増加しなかった。我々はまた、PD変異がトランスジェニック動物においてLRRK2自己リン酸化を増加するかを試験した。我々は、野生型又はG2019SLRRK2タンパク質を発現するトランスジェニック動物からの脳組織におけるLRRK2自己リン酸化レベルを比較した。我々は、全LRRK2タンパク質レベルは2ラインのトランスジェニックマウスにおいて同等であり、リン酸LRRK2レベルは試験した全ての脳領域においてLRRK2G2019SBACトランスジェニックマウスからの組織においてかなり高いことを発見した。定量的には、S1292におけるLRRK2自己リン酸化は、野生型LRRK2を発現するものより、G2019SミュータントLRRK2を発現するトランスジェニック動物の全脳溶解物において10倍超高い。まとめると、これらのデータは、LRRK2のパーキンソン変異は培養細胞及び動物双方においてS1292におけるLRRK2自己リン酸化を増加させることを示す。LRRK2Ser1292自己リン酸化の生化学的メカニズムGTP結合がインビトロでのLRRK2キナーゼ活性化に必要であることが分かっている。LRRK2T1348N変異がインビトロでのGTP結合を廃止させることが示されている。しかしながら、どのようにGTP結合がインビボでLRRK2キナーゼ活性に作用するかは不明である。GTP結合がインビボでのLRRK2自己リン酸化に必要かを試験するために、LRRK2T1348N及びLRRK2G2019S/T1348Nミュータントコンストラクトでトランスフェクトされた293細胞におけるLRRK2自己リン酸化レベルを調査した。LRRK2S1292自己リン酸化は、T1348N変異を発現する細胞からの溶解物において検出不能だった。S1292リン酸化はまた、LRRK2G2019Sを発現するものと比較して、LRRK2G2019S/T1348Nトランスフェクト細胞において大きく低減される。これらの結果は、S1292におけるインビボLRRK2自己リン酸化がGTP結合を必要とすることを示す。LRRK2自己リン酸化のメカニズムは、2つの可能な経路によって生じうる。1つの可能性は、一LRRK2分子が別のLRRK2分子上のS1292をリン酸化し得うる。他の可能性は、LRRK2分子のキナーゼドメインがそれ自身のS1292をリン酸化しうる。これらの2つの可能性を区別するために、LRRK2S1292AミュータントミュータントをLRRK2D1994Aミュータントでトランスフェクトした。S1292A変異は自己リン酸化部位を無効にし、D1994A変異はLRRK2キナーゼ活性を無効にする。LRRK2自己リン酸化が分子間の場合、LRRK2S1292AはLRRK2D1994Aを、これらの2コンストラクトが共トランスフェクトされた場合、リン酸化でき、リン酸LRRK2シグナルが観察されただろう。しかしながら、LRRK2自己リン酸化はS1292A及びD1994A変異で共トランスフェクトされた293細胞の溶解物において観察されなかった。このデータは、LRRK2自己リン酸化が分子内であろうことを示唆する。分子内自己リン酸化を更に検証するために、完全長野生型LRRK2によるN末端切断LRRK2のリン酸化を試験した。野生型LRRK2及びN末端切断LRRK2をD1994A変異で共トランスフェクトした。わずかなS1292リン酸化がウェスタンブロットによって切断LRRK2D1994Aに検出された。従って、完全長野生型LRRK2は切断LRRK2をリン酸化できなかった。まとめると、これらのデータはLRRK2自己リン酸化が分子内であろうことを示す。LRRK2パーキンソン変異に誘発される神経毒性にSer1292が必要である。Ser1292残基はLRRK2のLRRドメイン及びGTPaseドメインの接合部に位置する。タンパク質相同性分析は、S1292が虫からヒトで保存され、全体のアミノ酸同一性は限定されることを示した。従って、生物学的機能のSer1292自己リン酸化の重要性を評価した。PD変異を保有するLRRK2タンパク質の発現は、培養一次ニューロンにおいて神経毒性を引き起こす。更に、観察された神経毒性はLRRK2のキナーゼ活性を必要とする。調査された神経突起形態及び異なるPD変異及びを保有するLRRK2cDNAによるE18のラット胚からの培養一次海馬ニューロンのトランスフェクションを、LRRK2R1441G/G2019S二重変異を発現する海馬ニューロンが、野生型LRRK2又はGFPのみを発現するものと比較して頑強な神経突起伸長不全を呈することを示すために実施した。公開された報告と一致して、LRRK2R1441G/G2019S二重変異へのkinasedead変異D1994Aの導入は、この表現型を無効にした。更に、LRRK2R1441G/G2019S二重変異におけるアラニンへのSer1292の変異はまた神経突起伸長不全を無効にし、Ser1292リン酸化が、LRRK2R1441G/G2019S誘発による神経突起伸長表現型に重要であることを示唆する。全神経突起長さの短縮を導くことに加え、LRRK2R1441G/G2019S二重ミュータントタンパク質の発現はまた、Sholl分析に示されるように、培養一次海馬ニューロンにおける樹状ツリーの複雑性を低減した。更に、LRRK2G2019S/R1441G/D1994Aミュータントタンパク質は、ニューロンの樹状複雑性を回復し、LRRK2キナーゼ活性が必要であることを示唆する。重要なことには、アラニンへのLRRK2自己リン酸化部位セリン1292の変異はまた、この表現型を寛解させた。まとめると、これらのデータは、LRRK2上のSer1292の自己リン酸化が、LRRK2PD変異誘発による神経毒性の媒介において重要な役割を果たすことを強く示唆する。Ser1292自己リン酸化はLRRK2PD変異誘発オートファジー障害に重要であるLRRK2PD変異によって誘発される神経毒性へのSer1292自己リン酸化の作用を調査した。我々はまず、Ser1292自己リン酸化がLRRK2キナーゼ活性に作用するかを考えた。Flagタグwt及びS1292ALRRK2タンパク質を、一過性にトランスフェクトされた293細胞から精製した。キナーゼ活性をインビトロキナーゼアッセイにおいて、基質としてLRRKtideと比較した。LRRK2WT及びS1292Aタンパク質間に有意な差異は観察されなかった。LRRK2PDミュータントタンパク質の細胞質内局在を次に調査した。FlagタグLRRK2R1441G/G2019S二重ミュータントコンストラクトを、培養一次皮質ニューロンにトランスフェクトした。免疫蛍光細胞化学を使用し、トランスフェクトニューロンにおけるFlagタグLRRK2タンパク質を検出した。WTLRRK2タンパク質はニューロンにおいて拡散分散を示すことが分かった。しかしながら、LRRK2R1441G/G2019S二重ミュータントでトランスフェクトされた80超のニューロンにおいて、LRRK2タンパク質は微小管マーカーと共局在するLRRKのフィラメント状分散を示した。更に、LRRK2ミュータントタンパク質はまた、幾つかのニューロンにおいて大きな点を形成した。フィラメント及び点の性質を同定するために、これらのニューロンを異なる細胞マーカーで共染色した。LRRK2フィラメントは、チューブリンとの共染色に示されるように、微小管と共局在することがわかった。更に、LRRK2フィラメント及び点の双方は、オートファジーアダプタータンパク質p62と共局在した。オートファジーの更なる細胞マーカーを調査した。LRRK2点はまた、オートファゴソームのマーカーであるLC3及びK63ポリユビキチンについて陽性だった。これらのデータは、LRRK2PD変異がニューロンにおいて基礎オートファジー活性を障害することを示唆する。LRRK2キナーゼ活性及び/又はLRRK2S1292自己リン酸化が、オートファジーへのLRRK2PD変異の作用を調節するかを試験するために、LRRK2R1441G/G2019S/D1994A及びLRRK2R1441G/G2019S/S1292Aミュータントタンパク質を、培養皮質ニューロンにおいて発現させた。キナーゼ活性の欠如は、微小管及びオートファゴソームへのLRRK2局在を無効にし、キナーゼ活性が、LRRK2PD変異によって引き起こされるオートファジー活性障害に重要であることを示す。興味深いことに、S1292A変異は微少管へのLRRK2局在を有意に低減させたが、LRRK2陽性オートファゴソームの形成への効果は少なかった。これらのデータは、S1292におけるLRRK2自己リン酸化が、LRRK2PD変異によって誘発されるオートファジー活性障害に寄与することを示唆する。LRRK2キナーゼ阻害剤は細胞においてS1292自己リン酸化を阻止するLRRK2キナーゼ阻害剤が細胞においてLRRK2自己リン酸化を阻止するかを試験するために、FLAGエピトープタグLRRK2R1441G/Y1699C/G2019S三重ミュータントタンパク質を発現する誘発HEK293細胞株を生成した。次いで、この細胞株を使用し96ウェルプレートベースアッセイを展開し細胞溶解物におけるリン酸S1292を定量化した。アッセイは電気化学発光検出技術を使用し、LRRK2を固相固定化抗FLAGモノクローナル抗体で捕獲し、その後抗pSer1292抗体及びルテニウムコンジュゲート抗ウサギ二次抗体によって検出した。こうして我々は、ドキシサイクリン誘発された細胞の溶解物におけるpS1292シグナルの有意な増加を検出できた。更に、ドキシサイクリン誘発LRRK2細胞を既知のLRRK2キナーゼ阻害剤であるスーテントでインキュベートしたとき、我々はpS1292シグナルの用量依存性低下を観察し、最大阻害は非誘発細胞からの溶解物において検出されたシグナルと等価だった。その後、我々はこれらの細胞に対し、LRRK2キナーゼアッセイにおける様々な効力を有する600超の化合物を試験した。pS1292シグナルの低下のIC50は、化合物のLRRK2の生化学Kiと頑強に相関した。これらのデータは、LRRK2キナーゼ阻害剤が細胞においてS1292自己リン酸化を阻止することを示し、pS1292が従ってインビボでのLRRK2キナーゼ阻害のマーカーとして使用できることを示す。強力であり選択的であり脳透過可能であるLRRK2キナーゼ阻害剤はLRRK2G2019SBACトランスジェニックマウス脳においてリン酸S1292を阻止するハイスループット化学スクリーニング及びリードオプチマイゼーションを通して、我々は極めて強力で選択的なLRRK2小分子阻害剤、3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノンを同定した。G1023の生化学Kiは約4nmである。LRRK2細胞ベースアッセイにおいて、G1023は用量依存的にpLRRK2レベルを効果的に低下させ、観察された細胞IC50は10nMだった。G1023がインビボでLRRK2キナーゼ活性を阻害できるかを試験するために、LRRK2G2019Sタンパク質を発現するBACトランスジェニックマウスに、単一用量のこの化合物を10、30及び100mg/kgで注射した。化合物濃度並びにリン酸LRRK2レベルを測定するために、末梢及び脳組織を注射の6時間後に収集した。G1023注射動物におけるLRRK2キナーゼ阻害を調査するために、脾臓、リンパ節及び脳組織を化合物注射の6時間後に収集し、リン酸LRRK2レベルを決定した。抹消組織では、脾臓及びリンパ節を含め、G1023は用量依存的にリン酸S1292を低減した。脳組織において、G1023はまたリン酸S1292レベルを効果的に低減したが、低減に必要な投与量はより高い。リン酸S1292低下に必要な脳におけるG1023の算出非結合濃度は、この化合物の細胞IC50と一致した。これらのデータは、G1023が高脳暴露を有し、インビボでLRRK2キナーゼ活性を阻止することを示す。更に、これらのデータはまた、Ser1292におけるLRRK2自己リン酸化が、インビボでのLRRK2キナーゼ阻害剤の効果を測定する薬力学マーカーとして使用できることを示す。LRRK2キナーゼ阻害剤はパーキンソン変異誘発による神経突起伸長不全を軽減させるLRRK2キナーゼ活性の阻害が、PD変異誘発による神経毒性を寛解させるかを試験するために、我々はLRRK2BACトランスジェニックマウス由来の培養胚性海馬ニューロンを使用した。これらのニューロンは、非トランスジェニック同腹子由来の海馬ニューロンと比較した場合、短い全神経突起長によって示される神経突起伸長不全を示した。我々は、神経培養物をLRRK2キナーゼ阻害剤G1023で処理した。我々は、G1023が用量依存性にLRRK2BACトランスジェニックマウス由来のニューロンの神経突起伸長不全を逆転させることを発見した。これらのデータは、LRRK2キナーゼ活性の化学阻害がLRRK2PD変異誘発による神経毒性を機能的に遮断できることを示す。S1292はインビボLRRK2自己リン酸化部位であるここに開示される結果から、S1292がインビボLRRK2自己リン酸化部位であることがわかる。幾つかのラインのエビデンスは、LRRK2キナーゼ活性がS1292のリン酸化に必要であることを裏付ける。第一に、kinasedead変異はインビトロ自己リン酸化アッセイ、トランスフェクト異種細胞、及びLRRK2を過剰発現するBACトランスジェニックマウスからの組織においてS1292リン酸化を無効にした。第二に、高度に特異的なLRRK2阻害剤は、LRRK2細胞株及びLRRK2トランスジェニックマウス双方においてS1292リン酸化を阻止する。最後に、多くの構造的に多様な小分子LRRK2キナーゼ阻害剤は細胞ベースアッセイにおいてS1292リン酸化を阻止し、LRRK2キナーゼ活性が細胞におけるS1292リン酸化に必要である化学的検証を提供する。重要なことには、pLRRK2低下に必要な濃度は、化合物のLRRK2生化学Kiに密接にかかわる。まとめると、全てのエビデンスは、S1292がインビボLRRK2自己リン酸化部位であることを示唆する。多くの他のLRRK2自己リン酸化部位が過去に報告されきたが、何れも細胞又は動物モデルにおいて、過剰発現状況においてさえ検出できなかった。S1292自己リン酸化はトランスフェクト細胞及びトランスジェニック動物からの溶解物において容易に検出可能である。S1292は、インビボにおいて有意な量で存在するこれまでに同定された唯一のLRRK2自己リン酸化部位である。S1292自己リン酸化部位の同定は、哺乳類被験体におけるLRRK2キナーゼ活性をモニタするための強力なバイオマーカーツールを提供する。家族性パーキンソン変異はS1292上のLRRK2自己リン酸化を増加させるR1441G、Y1699C、G2019S及びI2020Tを含むLRRK2の全ての確認された家族性パーキンソン病変異は、293T細胞において発現された場合、S1292自己リン酸化を増加させる。これらの家族性変異の内、G2019SのみがインビトロでLRRK2キナーゼ活性を増加させることを具体的に示されている。G2019Sはキナーゼ活性化ループに位置する。G2019S変異がキナーゼ活性化ループのコンホメーションを変化させ、それによってLRRK2キナーゼを活性化しうることが示唆されている。しかしながら、同様にキナーゼ活性化ループの近くにあるI2020Tは、インビトロでLRRK2キナーゼ活性を増加させることを一貫して見出されなかった。一つの可能な説明は、生化学アッセイにおいて使用された基質が内因性基質ではなかったことである。従って、これらのタンパク質のリン酸化は、インビボLRRK2キナーゼ活性を正確には代表しないかもしれない。ここでは、双方の変異が細胞ベース系においてS1292リン酸化を増加できることを示し、LRRK2キナーゼドメインにおける双方のPD変異がそのキナーゼ活性を増加させることを示唆する。R1441G及びY1699C変異はROCCORドメインに位置する。双方の変異はLRRK2GTPase活性を低下させることが示されている。GTP結合がインビトロでのLRRK2キナーゼ活性に必要であることが示されている。この開示は、GTP結合が細胞ベース系におけるS1292自己リン酸化に必要であることを示す。従って、R1441G及びY1699C変異に引き起こされるGTPase活性の低下は、GTP結合状態においてより多くのLRRK2タンパク質を生じ、S1292自己リン酸化を増加させるだろう。注目すべきは、WD40ドメインに位置する確認されたPD危険因子変異G2385Rは、S1292自己リン酸化を増加させることを見出されなかった。一つの単純な説明は、G2385R変異がLRRK2キナーゼ活性又は自己リン酸化に作用しないかもしれないことである。あるいは、293細胞におけるLRRK2の異種発現は、LRRK2自己リン酸化に適切な細胞環境を提供しないかもしれない。インビトロ、293細胞及び動物モデルにおいて、G2019S変異のS1292自己リン酸化レベルを比較した場合、増加のレベルはそれぞれ3、5及び10だった。これは、インビボS1292自己リン酸化がインビトロより高いことを示唆する。LRRK2PD変異誘発による神経毒性におけるS1292自己リン酸化の役割増加S1292自己リン酸化が全家族性パーキンソン変異の統一テーマだとすると、S1292自己リン酸化が、LRRK2機能及びPD病変形成におけるその役割にとって重要でありうると仮説することが合理的である。細胞ベースLRRK2モデルでは、パーキンソン変異は、細胞株及び一次ニューロン双方において細胞毒性を引き起こすことが示されている。重要なことには、キナーゼ活性は毒性に必要であることが示されている。胚性海馬ニューロンにおけるLRRK2R1441G/G2019S変異の発現が神経突起の長さ及び複雑性を低下させるという事実は、公表結果を確証させる。また、公表データと一致して、kinasedead変異は、神経突起伸長表現型を寛解させることが見出された。重要なことには、S1292A変異も神経突起伸長表現型を低下させた。S1292自己リン酸化は、細胞毒性を誘発するLRRK2キナーゼ活性の下流のメカニズムの一部でありうる。注目すべきは、S1292はLRRドメイン及びROCドメインの接合部に位置する。この部位のリン酸化は、タンパク質コンホメーション変化を誘発し、タンパク質タンパク質相互作用の変化を生じうる。LRRK2PD変異が神経毒性を誘発させるメカニズムは未知のままである。PD変異を保有するLRRK2タンパク質は、ニューロンにおいて発現される場合、微小管に蓄積することが見出された。これは、細胞株及び一次ニューロンにおける結果と一致する。これらの凝集は、選択的オートファジー基質p62について陽性である。p62陽性凝集の蓄積は、オートファジー機能障害の特徴である。ニューロンにおけるオートファジーカーゴはリソソームへ向かう微少管ネットワークに沿って輸送されると考えられるため、微小管上のp62の蓄積は、LRRK2PD変異を発現するニューロンにおけるオートファジー輸送障害を示唆しうる。LRRK2はp62、LC3及びLys63ポリユビキチンに染色が陽性である大きな点に蓄積することが観察されているため、オートリソソーム分解経路は障害されうる。オートファジーは分化ニューロンにおける重要なハウスキーピング機能であり、オートファジーの損失は神経変性を導き、神経学的異常をもたらす。これは、LRRK2PD変異がオートファジー障害を通して細胞毒性を導きうることを示唆する。興味深いことには、S1292A変異は、LRRK2陽性オートリソームの出現を寛解しないため、Ser1292リン酸化はオートリソーム分解の上流で機能しうる。重要なことには、kinasedead変異はLRRK2の微小管及びオートリソソーム蓄積双方を無効にし、キナーゼ活性が双方に必要であることを示唆する。LRRK2の基質がいまだ同定されていないままである。インビボLRRK2キナーゼ活性のマーカーとしてのLRRK2自己リン酸化S1292自己リン酸化は、インビボLRRK2キナーゼ活性について頑強なマーカーとして作用する。更に、S1292自己リン酸化は、LRRK2トランスジェニック動物からの組織溶解物において容易に検出できる。これは、インビボにおけるLRRK2キナーゼ活性をモニタするための薬力学アッセイを提供する。まとめると、S1292自己リン酸化は、LRRK2キナーゼ阻害剤の化合物スクリーニングツールを作成するために使用されうる。LRRK2モジュレーター発明と使用可能であるLRRK2モジュレーター又は阻害剤は、式Iの化合物又は式IIの化合物を含みうる。一実施態様では、LRRK2モジュレーターは式I:又はその薬学的に許容可能な塩であるrであり;R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C16アルキル又はハロで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;又はR1及びRaはそれらが結合している原子と共に、O、N及びSから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、オキソ,ハロ又はC16アルキルで置換される3~6員の環を形成し得;R2は:ハロ;C16アルコキシ;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;アセチル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;R3は:OR4;ハロ;シアノ;C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;R4は:水素;C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;C16アルキル又はハロで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルであり;R5は:水素;又はC16アルキルであり;nは0又は1であり;R6は:水素;C16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルC16アルキルであり;C36シクロアルキル,C36シクロアルキルC16アルキル,ヘテロシクリル及びヘテロシクリルC16アルキル各々は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4つの基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成し得;又はR5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、O、N及びSnから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい3~7員の環を形成し、それは:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;ハロ,ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2、3又は4つの基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成し得;そしてR7は:ハロ;C16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;又はハロC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、nは0である。式Iのある実施態様では、nは1である。式Iのある実施態様では、mは0~2である。式Iのある実施態様では、mは0又は1である。式Iのある実施態様では、mは0である。式Iのある実施態様では、mは1である。式Iのある実施態様では、rは0である。式Iのある実施態様では、rは2である。式Iのある実施態様では、XはNRa又はOである。式Iのある実施態様では、XはNRaである。式Iのある実施態様では、XはOである。式Iのある実施態様では、XはSnである。式Iのある実施態様では、XはNH又はOである。式Iのある実施態様では、Raは水素である。式Iのある実施態様では、RaはC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1は:C16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;アミノC16アルキル;又はC16アルキルスルホニルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はハロC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はC16アルコキシC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はアミノC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はC16アルキルで置換されていてもよいC16アルキルスルホニルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はC16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式Iのある実施態様では、R1はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1はテトラヒドロピラニルである。式Iのある実施態様では、R1はテトラヒドロフラニルである。式Iのある実施態様では、R1はテトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニルである。式Iのある実施態様では、R1は又はオキセタンC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;イソブチル;33ジメチルプロピル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;シクロペンチルメチル;シクロプロピルエチル;メトキシエチル;オキセタニル;又はテトラヒドロフラニルメチルである。式Iのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;イソブチル;33ジメチルプロピル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;シクロペンチルメチル;シクロプロピルエチル;メトキシエチル;オキセタニル;又はテトラヒドロフラニルメチルである。式Iのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;イソブチル;33ジメチルプロピル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロペンチルメチル;メトキシエチル;オキセタニル;又はテトラヒドロフラニルメチルである。式Iのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;又はイソブチルである。式Iのある実施態様では、R1はメチル又はエチルである。式Iのある実施態様では、R1はメチルである。式Iのある実施態様では、R1はエチルである。式Iのある実施態様では、R1は:シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;シクロペンチルメチル;又はシクロプロピルエチルである。式Iのある実施態様では、R1は:シクロペンチル;シクロヘキシル;又はシクロペンチルメチルである。式Iのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;シアノ;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2は:ハロ;ハロC16アルキル;又はシアノである。式Iのある実施態様では、R2は:ハロ;又はハロC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2はハロである。式Iのある実施態様では、R2はC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R2はハロC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R2はハロC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2はC36シクロアルキルである。式Iのある実施態様では、R2はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2はテトラヒドロフラニルである。式Iのある実施態様では、R2はテトラヒドロフラニルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2はオキセタニルである。式Iのある実施態様では、R2はオキセタンC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R2はハロ、トリフルオロメチル又はシアノである。式Iのある実施態様では、R2はクロロ、トリフルオロメチル又はシアノである。式Iのある実施態様では、R2はフルオロ、クロロ又はブロモである。式Iのある実施態様では、R2はクロロである。式Iのある実施態様では、R2はフルオロである。式Iのある実施態様では、R2はブロモである。式Iのある実施態様では、R2はトリフルオロメチルである。式Iのある実施態様では、R2はメトキシである。式Iのある実施態様では、R2はシアノである。式Iのある実施態様では、R2はC26アルキニルである。式Iのある実施態様では、R2はC26アルケニルである。式Iのある実施態様では、R3はOR4である。式Iのある実施態様では、R3は:C16アルキル;又はハロC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R3は:ハロ;又はOR4である。式Iのある実施態様では、R3は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;C36シクロアルキルオキシ;又はC36シクロアルキルC16アルキルオキシである。式Iのある実施態様では、R3は:C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;C36シクロアルキルオキシ;又はC36シクロアルキルC16アルキルオキシである。式Iのある実施態様では、R3は:ハロ;C16アルコキシ;シアノ;又はハロC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R3は:ハロ;C16アルコキシ;又はハロC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R3は:メトキシ;ハロ;トリフルオロメトキシ;ジフルオロメトキシ;2ハロエトキシ又は222トリハロエトキシである。式Iのある実施態様では、R3は:メトキシ;又はハロである。式Iのある実施態様では、R3は:メトキシ;クロロ;又はフルオロである。式Iのある実施態様では、R3はメトキシである。式Iのある実施態様では、R3はクロロである。式Iのある実施態様では、R3はフルオロである。式Iのある実施態様では、R3は:C16アルコキシ;シアノ;又はハロC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R3は:C16アルコキシ;又はハロC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R3はC16アルコキシである。式Iのある実施態様では、R3はメトキシである。式Iのある実施態様では、R3はシアノである。式Iのある実施態様では、R3はC36シクロアルキルである。式Iのある実施態様では、R3はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R3はテトラヒドロフラニルである。式Iのある実施態様では、R3はテトラヒドロフラニルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R3はオキセタニルである。式Iのある実施態様では、R3はオキセタンC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルである;式Iのある実施態様では、R4は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4は:C16アルキル;ハロC16アルキル;又はC36シクロアルキルである。式Iのある実施態様では、R4はC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4はハロC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4はC16アルコキシC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4はC36シクロアルキルである。式Iのある実施態様では、R4はC36シクロアルキルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4はテトラヒドロフラニルである。式Iのある実施態様では、R4はテトラヒドロフラニルC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4はオキセタニルである。式Iのある実施態様では、R4は又はオキセタンC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R4は:メチル;エチル;イソプロピル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;2ハロエチル;又は222トリハロエチルである。式Iのある実施態様では、R4はメチルである。式Iのある実施態様では、R5は水素である。式Iのある実施態様では、R5はC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R5はメチルである。式Iのある実施態様では、R5はエチルである。式Iのある実施態様では、R6は水素である。式Iのある実施態様では、R6はC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R6はC16アルコキシC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R6はヒドロキシC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R6はアミノC16アルキルである。式Iのある実施態様では、R6は、C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよいC36シクロアルキルであり;又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R6はC36シクロアルキルC16アルキルであって、そのC36シクロアルキル部分は、C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。R6がヘテロシクリルである式Iの実施態様では、このようなヘテロ環は:アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;モルホリニル;チオモルホリニル;3オキサ8アザビシクロ321オクタ8イル;2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イル;又は8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イルであり得;各々はここに定義されるように置換されていてもよい。R6がヘテロシクリルである式Iの実施態様では、このようなヘテロ環は:アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;又はモルホリニルであり得;各々はここに定義されるように置換されていてもよく、すなわち、このようなheterocycylは:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R6は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよいヘテロシクリルであり;又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。R6がヘテロシクリルC16アルキルである式Iの実施態様では、そのヘテロシクリル部分は:アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;モルホリニル;チオモルホリニル;3オキサ8アザビシクロ321オクタ8イル;2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イル;又は8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イルであり得;各々はここに定義されるように置換されていてもよく、すなわち、このようなheterocycyl部分は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。R6がヘテロシクリルC16アルキルである式Iの実施態様では、そのヘテロシクリル部分は:アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;又はモルホリニルであり得;各々はここに定義されるように置換されていてもよい。式Iのある実施態様では、R6はヘテロシクリルC16アルキルであり、そのヘテロシクリル部分は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;ハロC16アルコキシ;ヒドロキシ;ヒドロキシC16アルキル;ハロ;ニトリル;C16アルキルカルボニル;C16アルキルスルホニル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルカルボニル;アミノ;又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよく;又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R6は:水素;メチル;エチル;イソプロピル;又はシクロプロピルである。式Iのある実施態様では、R6は:水素;メチル;エチル;イソプロピル;2アミノプロピル;オキセタン3イル;2メトキシエチル;2ヒドロキシエチル;シクロプロピル;ピペリジン4イル;1メチルピペリジン4イル;tertbutl;2ヒドロキシ2メチルプロピル;シクロブチル;1メチルシクロブチル;2ヒドロキシプロピル;1シアノシクロプロピル;33ジフルオロシクロブチル;シクロプロピルメチル;3フルオロシクロブチル;又は22ジフルオロエチルである;式Iのある実施態様では、R6は水素である。式Iのある実施態様では、R6はメチルである。式Iのある実施態様では、R6はエチルである。式Iのある実施態様では、R6はイソプロピルである。式Iのある実施態様では、R6は2アミノプロピルである。式Iのある実施態様では、R6はオキセタン3イルである。式Iのある実施態様では、R6は2メトキシエチルである。式Iのある実施態様では、R6は2ヒドロキシエチルである。式Iのある実施態様では、R6はシクロプロピルである。式Iのある実施態様では、R6はピペリジン4イルである。式Iのある実施態様では、R6は1メチルピペリジン4イルである。式Iのある実施態様では、R6はtertbutlである。式Iのある実施態様では、R6は2ヒドロキシ2メチルプロピルである。式Iのある実施態様では、R6はシクロブチルである。式Iのある実施態様では、R6は1メチルシクロブチルである。式Iのある実施態様では、R6は2ヒドロキシプロピルである。式Iのある実施態様では、R6は1シアノシクロプロピルである。式Iのある実施態様では、R6は33ジフルオロシクロブチルである。式Iのある実施態様では、R6はシクロプロピルメチルである。式Iのある実施態様では、R6は3フルオロシクロブチルである。式Iのある実施態様では、R6は22ジフルオロエチルである。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、O、N及びSnから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい3~7員の環を形成し、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、ハロ、ニトリル、C16アルキルカルボニル、C16アルキルスルホニル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、C36シクロアルキルカルボニル、又はヘテロシクリルから独立して選択される1、2又は3の基で置換されていてもよく、又は2つの基はそれらが結合する原子と共に5又は6員の環を形成しうる。R5及びR6がそれらが結合している窒素原子と共に、O、N及びSnから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい3~7員の環を形成する式Iの実施態様では、このような環は:アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;モルホリニル;チオモルホリニル;アゼピニル;3オキサ8アザビシクロ321オクタ8イル;2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イル;又は8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イルであり得;各々はここに定義されるように置換されていてもよい。R5及びR6がそれらが結合している窒素原子と共に、O、N及びSnから選択される更なるヘテロ原子を含んでいてもよい3~7員の環を形成する式Iの実施態様では、このような環は:アゼチジニル;ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;又はモルホリニルであり得;各々はここに定義されるように置換されていてもよい。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、ハロ、ニトリル、C16アルキルカルボニル、C16アルキルスルホニル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、C36シクロアルキルカルボニル、アミノ、又はヘテロシクリルから独立して選択される基で一又は二回置換されていてもよいモルホリニルを形成し、又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、ハロ、ニトリル、C16アルキルカルボニル、C16アルキルスルホニル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、C36シクロアルキルカルボニル、アミノ、又はヘテロシクリルから独立して選択される基で一又は二回置換されていてもよいピペリジニル基を形成し、又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、ハロ、ニトリル、C16アルキルカルボニル、C16アルキルスルホニル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、C36シクロアルキルカルボニル、アミノ、又はヘテロシクリルから独立して選択される基で一又は二回置換されていてもよいピペラジニル基を形成し、又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、C16アルキル、ハロC16アルキル、C16アルコキシ、ハロC16アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC16アルキル、ハロ、ニトリル、C16アルキルカルボニル、C16アルキルスルホニル、C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、C36シクロアルキルカルボニル、アミノ、又はヘテロシクリルから独立して選択される基で一又は二回置換されていてもよいピロリジニル基を形成し、又は2つの基はそれらが結合している原子と共に5又は6員の環を形成しうる。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に:モルホリン4イル;4ヒドロキシピペリジン1イル;オクタヒドロピリド12aピラジン2イル;2ヒドロキシピペリジン1イル;44ジメチルピペリジン1イル;35ジメチルピペリジン1イル;1ヒドロキシ1メチルエチルピペリジン1イル;3ヒドロキシピロリジン1イル;4メチルピペリジン1イル;ピペリジン1イル;アゼチジン1イル;44ジフルオロピペリジン1イル;3メチルピペリジン1イル;4メトキシピペリジン1イル;33ジフルオロピペリジン1イル;4シアノピペリジン1イル;4フルオロピペリジン1イル;3メトキシピペリジン1イル;4エチルピペラジン1イル;4アセチルピペラジン1イル;3トリフルオロメチルピペリジン1イル;4tertブチルピペリジン1イル;2ヒドロキシエチルピペラジン1イル;2メチルピロリジン1イル;4ヒドロキシメチルピペリジン1イル;2メチルピペリジン1イル;ピロリジン1イル;4メタンスルホニルピペラジン1イル;3トリフルオロメチルピロリジン1イル;4ピペラジン1イル;2メチルモルホリン4イル;3メチルモルホリン4イル;2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イル;8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イル;3メチルモルホリン4イル;4シクロプロパンカルボニルピペラジン1イル;4ピペリジン1イル;4シクロブチルピペラジン1イル;3ヒドロキシピロリジン1イル;4オキセタン3イルピペラジン1イル;3モルホリン4イルアゼチジン1イル;4ピペラジン1イル;33ジフルオロアゼチジン1イル;4ジメチルアミノピペリジン1イル;4ピペリジン4イルピペラジン1イル;;4メトキシピペリジン1イル;14オキサゼパン4イル;2R6S26ジメチルモルホリン4イル;3ヒドロキシアゼチジン1イル;3シアノピロリジン1イル;35ジメチルピペラジン1イル;ジメチルピペラジン1イル;3フルオロピロリジン1イル;3フルオロピロリジン1イル;ピペラジン1イル;33ジフルオロピロリジン1イル;33ジフルオロアゼチジン1イル;2266テトラフルオロモルホリン4イル;2メトキシメチルピロリジン1イル;2メトキシメチルピロリジン1イル;2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン5イル;34ジフルオロピロリジン1イル;34ジフルオロピロリジン1イル;及び3メトキシピロリジン1イルから選択される基を形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に:モルホリン4イル;4ヒドロキシピペリジン1イル;オクタヒドロピリド12aピラジン2イル;2ヒドロキシピペリジン1イル;44ジメチルピペリジン1イル;35ジメチルピペリジン1イル;1ヒドロキシ1メチルエチルピペリジン1イル;3ヒドロキシピロリジン1イル;4メチルピペリジン1イル;ピペリジン1イル;アゼチジン1イル;44ジフルオロピペリジン1イル;3メチルピペリジン1イル;4メトキシピペリジン1イル;33ジフルオロピペリジン1イル;4シアノピペリジン1イル;4フルオロピペリジン1イル;3メトキシピペリジン1イル;4エチルピペラジン1イル;4アセチルピペラジン1イル;3トリフルオロメチルピペリジン1イル;4tertブチルピペリジン1イル;2ヒドロキシエチルピペラジン1イル;2メチルピロリジン1イル;4ヒドロキシメチルピペリジン1イル;2メチルピペリジン1イル;ピロリジン1イル;4メタンスルホニルピペラジン1イル;3トリフルオロメチルピロリジン1イル;4ピペラジン1イル;2メチルモルホリン4イル;3メチルモルホリン4イル;2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イル;8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イル;3メチルモルホリン4イル;4シクロプロパンカルボニルピペラジン1イル;4ピペリジン1イル;4シクロブチルピペラジン1イル;3ヒドロキシピロリジン1イル;4オキセタン3イルピペラジン1イル;3モルホリン4イルアゼチジン1イル;4ピペラジン1イル;33ジフルオロアゼチジン1イル;4ジメチルアミノピペリジン1イル;及び4ピペリジン4イルピペラジン1イルから選択される基を形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にモルホリン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ヒドロキシピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にオクタヒドロピリド12aピラジン2イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2ヒドロキシピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に44ジメチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に35ジメチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に1ヒドロキシ1メチルエチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3ヒドロキシピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4メチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にアゼチジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に44ジフルオロピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3メチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4メトキシピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に33ジフルオロピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4シアノピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4フルオロピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3メトキシピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4エチルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4アセチルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3トリフルオロメチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4tertブチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2ヒドロキシエチルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2メチルピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ヒドロキシメチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2メチルピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4メタンスルホニルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3トリフルオロメチルピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2メチルモルホリン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3メチルモルホリン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3メチルモルホリン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4シクロプロパンカルボニルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4シクロブチルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3ヒドロキシピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4オキセタン3イルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3モルホリン4イルアゼチジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に33ジフルオロアゼチジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ジメチルアミノピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4ピペリジン4イルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に4メトキシピペリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に14オキサゼパン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2R6S26ジメチルモルホリン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3ヒドロキシアゼチジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3シアノピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に35ジメチルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にジメチルピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3フルオロピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に3フルオロピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共にピペラジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に33ジフルオロピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に33ジフルオロアゼチジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2266テトラフルオロモルホリン4イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2メトキシメチルピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2メトキシメチルピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン5イルを形成する。式Iのある実施態様では、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に34ジフルオロピロリジン1イル;34ジフルオロピロリジン1イル;及び3メトキシピロリジン1イルを形成する。式Iのある実施態様では、R7はハロである。式Iのある実施態様では、R7はC1-6アルキルである。式Iのある実施態様では、R7はC1-6アルコキシである。式Iのある実施態様では、R7はハロC1-6アルキルである。式Iのある実施態様では、R7はハロC1-6アルコキシである。式Iのある実施態様では、R7はハロ又はメトキシである。式Iのある実施態様では、R7はフルオロ、クロロ又はメトキシである。式Iのある実施態様では、R7はフルオロ又はクロロである。式Iのある実施態様では、R7はメトキシである。式Iのある実施態様では、R7はクロロである。式Iのある実施態様では、R7はフルオロである。式Iのある実施態様では、LRRK2モジュレーター化合物は:43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシNNジメチルベンズアミド4Nシクロプロピル3メトキシベンズアミド43メトキシフェニルメタノン43ジフルオロメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル4ピペリジン1イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルピペリジン1イルメタノンアゼチジン1イル43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン143メトキシベンゾイルピペリジン4カルボニトリル43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン1{443メトキシベンゾイルピペラジン1イル}エタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル4ピペラジン1イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルピロリジン1イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル4ピペラジン1イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルピペラジン1イルメタノン43ジフルオロメトキシフェニルメタノン43エトキシフェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシベンズアミド4Nエチル3メトキシベンズアミド4Nイソプロピル3メトキシベンズアミド43メトキシNメチルベンズアミド43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニル3メチルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル3メチルモルホリン4イルメタノンN43メトキシベンズアミド43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル4ピペリジン1イルメタノン43メトキシフェニルメタノン143メトキシベンゾイルピペリジン4カルボニトリル43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル4ピペラジン1イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニル3ヒドロキシピロリジン1イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43イソプロポキシフェニルモルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43ヒドロキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43シクロブトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43シクロブトキシフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノンアミノピリミジン2イルアミノ}3メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノンアミノピリミジン2イルアミノ}3メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43メトキシフェニル22ジジュウテロ3メチルモルホリン4イルメタノン43フェニルモルホリン4イルメタノン45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3フェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニル22ジジュウテロ3メチルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニル4ピペラジン1イルメタノン43トリフルオロメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン3クロロ4フェニルモルホリン4イルメタノン43エトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン{45ブロモ4ピリミジン2イルアミノ3エトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン43メトキシNオキセタン3イルベンズアミド43メトキシNベンズアミド{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3シクロブトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45ブロモ4ピリミジン2イルアミノ3シクロブトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43イソプロポキシフェニルモルホリン4イルメタノン3ブロモ4フェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニル4ピペリジン1イルメタノン3メトキシフェニルピロリジン1イルメタノン13メトキシベンゾイルピペリジン4カルボニトリルピリミジン2イルアミノフェニルメタノンN4ピリミジン2イルアミノ3メトキシベンズアミド3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン{45ブロモ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン5クロロ42メトキシNNジメチルベンズアミド5クロロ42メトキシベンズアミド5クロロ4N2メトキシベンズアミド5クロロ42メトキシNベンズアミド5クロロ42メトキシNメチルベンズアミド5クロロ4Nシクロプロピル2メトキシベンズアミド5クロロ42メトキシフェニルメタノン5クロロ42メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロNシクロプロピル42メトキシベンズアミド5クロロ42メトキシNベンズアミド5クロロ42メトキシフェニルピペラジン1イルメタノン5クロロ42メトキシフェニルメタノン5クロロ42メトキシフェニルメタノン5クロロ42メトキシNオキセタン3イルベンズアミド5クロロNシクロプロピル2メトキシ4ベンズアミド5クロロ42メトキシNベンズアミド5クロロ42メトキシフェニルピロリジン1イルメタノンNtertブチル5クロロ42メトキシベンズアミド5クロロ2メトキシNNジメチル4ベンズアミド5クロロ42メトキシNNメチルベンズアミド5クロロ4N2メトキシベンズアミド5クロロ42メトキシフェニルメタノン5クロロ42メトキシフェニルメタノン5クロロ4N2メトキシNメチルベンズアミド5クロロ42メトキシNベンズアミド5クロロ42メトキシフェニル14オキサゼパン4イルメタノン5クロロ42メトキシフェニル26ジメチルモルホリン4イルメタノン15クロロ42メトキシベンゾイルピペリジン4カルボニトリル5クロロ4N2メトキシベンズアミド5クロロ42メトキシフェニルメタノン5クロロ4N2メトキシベンズアミド15クロロ42メトキシベンゾイルピロリジン3カルボニトリル5クロロ42メトキシフェニルジメチルピペラジン1イルメタノン5クロロ2メトキシ4Nベンズアミド5クロロ2メトキシ4Nオキセタン3イルベンズアミド5クロロN2メトキシ4ベンズアミド5クロロ2メトキシ4フェニルピペラジン1イルメタノン15クロロ2メトキシ4ベンゾイルピロリジン3カルボニトリル12フルオロ5メトキシ4ベンゾイルピロリジン3カルボニトリル5クロロ2エトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ5メトキシNメチル4ベンズアミド5クロロN2メトキシNメチル4ベンズアミド3メトキシフェニルメタノン1{22メトキシ4フェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5イル}エタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45ブロモ4ピリミジン2イルアミノ2フルオロ5メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45ブロモ4ピリミジン2イルアミノ3イソプロポキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3シクロブトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン43シクロペンチルオキシフェニルメタノン43シクロペンチルオキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルメタノン2フェニルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル22メトキシフェニルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル43シクロプロピルフェニルモルホリン4イルメタノン4N3メトキシベンズアミド4Nシクロプロピルメチル3メトキシベンズアミド243フルオロピロリジン1カルボニル2メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル43メトキシNメチルベンズアミド43メトキシNNジメチルベンズアミド4NNジエチル3メトキシベンズアミド4Nイソプロピル3メトキシベンズアミド22メトキシ4フェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル242メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル4Nエチル3メトキシベンズアミド22メトキシ4フェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル4N3メトキシベンズアミドNtertブチル43メトキシベンズアミド4NエチルNイソプロピル3メトキシベンズアミド242メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル242メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル243フルオロピロリジン1カルボニル2メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル4Nエチル3メトキシNメチルベンズアミド242メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル4Nイソプロピル3メトキシNメチルベンズアミド{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン3イソプロポキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン3エトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン43シクロプロポキシフェニルモルホリン4イルメタノン43シクロプロポキシフェニルモルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン2425ジメトキシフェニル1モルホリン4イルエタノン2425ジメトキシフェニル1モルホリン4イルエタノン243メトキシフェニル1モルホリン4イルエタノン23メトキシ4フェニル1モルホリン4イルエタノン2425ジメトキシフェニル1モルホリン4イルエタノン243メトキシフェニル1モルホリン4イルエタノン243メトキシフェニル1モルホリン4イルエタノン225ジメトキシ4フェニル1モルホリン4イルエタノンN5クロロ42メトキシベンズアミド{45ブロモ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン4ピリミジン2イルアミノNN3triメチルベンズアミドピリミジン2イルアミノ3メチルフェニルメタノンピリミジン2イルアミノ3メチルフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノ3フェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノ3フェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノ5フルオロ2メトキシフェニルメタノン2フルオロ5メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシNNジメチルベンズアミド5ピリミジン2イルアミノ2フルオロ3メトキシフェニルメタノン2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン5イル5ピリミジン2イルアミノ2フルオロ3メトキシフェニルメタノン2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン5イル5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5クロロ42メトキシNメチルベンズアミド234ジフルオロピロリジン1カルボニル2メトキシフェニルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン2フルオロN5メトキシNメチル45ピリミジン2イルアミノベンズアミド26ジメチルモルホリノ5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノ3イソプロポキシフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノ2フルオロ3イソプロポキシフェニルメタノンピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニルメタノンピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン43メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン3クロロ4フェニルモルホリン4イルメタノン2クロロ5メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン{45クロロ4ピリミジン2イルアミノ3メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン5クロロN2メトキシ4ベンズアミド5クロロN2メトキシ4ベンズアミド5クロロ2メトキシ4フェニルメタノン3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン3シクロブトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノンN3メトキシ4ベンズアミド3メトキシ4Nオキセタン3イルベンズアミド3メトキシ4フェニルメタノン3メトキシ4フェニルメタノン3メトキシ4フェニルピロリジン1イルメタノンNNジエチル3メトキシ4ベンズアミド3メトキシ4フェニルメタノン3メトキシ4フェニルメタノン13メトキシ4ベンゾイルピペリジン4カルボニトリル3メトキシ4フェニル4ピペラジン1イルメタノン3メトキシ4フェニルメタノン3メトキシN4ベンズアミド3メトキシ4NベンズアミドN3メトキシ4ベンズアミド43フェニルモルホリン4イルメタノン3シクロプロピルメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン3シクロブチルメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノンNエチル3メトキシNメチル4ベンズアミド45クロロ2メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン3シクロプロピル4フェニルモルホリン4イルメタノン3ブロモ4フェニルモルホリン4イルメタノン3クロロ4フェニルモルホリン4イルメタノン2クロロ5メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン2クロロ45メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン42クロロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノンピリミジン2イルアミノ2メトキシフェニルメタノン5クロロ2メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン34フェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシフェニルメタノン5エトキシ2フルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシNNメチル4ベンズアミド43メトキシNNメチルベンズアミド2フルオロ5メトキシNNメチル4ベンズアミド42フルオロ5メトキシNNメチルベンズアミド2フルオロ5メトキシ4フェニル2メトキシメチルピロリジン1イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニル2メトキシメチルピロリジン1イルメタノンNエチル42フルオロ5メトキシNベンズアミドNエチル2フルオロ5メトキシN4ベンズアミド5エトキシ42フルオロフェニルモルホリン4イルメタノン5ピリミジン2イルアミノ3イソプロポキシフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノ3フェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン2フェニルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル4メトキシ22メトキシ4フェニルアミノピリミジン5カルボニトリル4エチルアミノ25フルオロ2メトキシ4フェニルアミノpyrimdine5カルボニトリル25フルオロ2メトキシ4フェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル2426ジメチルモルホリン4カルボニル5フルオロ2メトキシフェニルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル2426ジメチルモルホリン4カルボニル5フルオロ2メトキシフェニルアミノ4エチルアミノピリミジン5カルボニトリル42フルオロ5メトキシNNジメチルベンズアミド5クロロ2メトキシ4フェニル4ピペラジン1イルメタノン5クロロ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン5メトキシ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ5メトキシ4フェニルメタノン2フルオロ5メトキシ4フェニル8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニル8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イルメタノン2フルオロ5メトキシNメチル4Nベンズアミド2フルオロ5メトキシ4フェニルメタノン43ヒドロキシフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ2ヒドロキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ5メトキシ4フェニル2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメタノン23ジフルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン423ジフルオロフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニル2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメタノン5クロロ2メトキシ4フェニル2オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメタノン25ジフルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン425ジフルオロフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロN5メトキシベンズアミド42フルオロN5メトキシNメチルベンズアミド5クロロ2メトキシ4フェニルメタノンNtertブチル43メトキシベンズアミド3フルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ2メトキシ4フェニルメタノン5クロロ2メトキシ4フェニルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5フルオロN2メトキシ4ベンズアミド45フルオロN2メトキシベンズアミド5フルオロN2メトキシNメチル4ベンズアミド45フルオロN2メトキシNメチルベンズアミド425ジフルオロフェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ45メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルメタノン2フルオロN5メトキシ4ベンズアミド34ジフルオロピロリジン1イル2フルオロ5メトキシ4フェニルメタノン42フルオロ5メトキシNメチルベンズアミド2フルオロN3メトキシ4ベンズアミド52メトキシ4フェニルメタノン5クロロ2メトキシ4フェニルメタノン423ジフルオロフェニルモルホリン4イルメタノン45メトキシ2メチルフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42メトキシフェニルメタノン45メトキシ2メチルフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロN5メトキシベンズアミドNtertブチル43メトキシベンズアミド3ジフルオロメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ54フェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5フェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ5メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン423ジフルオロフェニルモルホリン4イルメタノン425ジフルオロフェニルモルホリン4イルメタノン2クロロ5フルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン4エチルアミノ243フルオロピロリジン1カルボニル2メトキシフェニルアミノピリミジン5カルボニトリル5クロロ2メトキシNメチル4Nベンズアミド425ジメトキシフェニルメタノン43フェニルモルホリン4イルメタノン2メトキシ5メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン2クロロ45フルオロフェニルモルホリン4イルメタノン3クロロ2フルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン452メトキシフェニルメタノン426ジフルオロ3メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン26ジフルオロ3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン25ジメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン45フルオロメトキシ2メトキシフェニルメタノン5メトキシ42トリフルオロメチルフェニルモルホリン4イルメタノン45メトキシ2トリフルオロメチルフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ2フルオロ4フェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロ5フェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42メチルフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42フルオロメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5フルオロ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42フルオロフェニルモルホリン4イルメタノン{2フルオロ442フルオロシクロプロピルアミノ5トリフルオロメチルピリミジン2イルアミノ5メトキシフェニル}モルホリン4イルメタノン2フルオロ5メトキシ4フェニルメタノン3シクロプロポキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ2ジフルオロメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ2ジフルオロメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン4エチルアミノ25フルオロ43フルオロピロリジン1カルボニル2メトキシフェニルアミノピリミジン5カルボニトリル4エチルアミノ22フルオロ43フルオロピロリジン1カルボニル5メトキシフェニルアミノピリミジン5カルボニトリル3クロロ26ジメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン3メトキシ4フェニルメタノン52メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン52メトキシ4フェニルピロリジン1イルメタノン5ピリミジン2イルアミノ2メトキシフェニルメタノン425ジメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5フルオロメトキシ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン{4エチルアミノ5フルオロメトキシ2メチルフェニル}モルホリン4イルメタノン5フルオロメトキシ2メトキシ4フェニルピロリジン1イルメタノン42フルオロ5メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ5メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン45メトキシ2メチルフェニルモルホリン4イルメタノン45メトキシ2メチルフェニルモルホリン4イルメタノン2フルオロ5フルオロメトキシ4フェニルピロリジン1イルメタノン4シクロプロピルアミノ243フルオロピロリジン1カルボニル2メトキシフェニルアミノピリミジン5カルボニトリル4エチルアミノ243フルオロピロリジン1カルボニル2メトキシ5メチルフェニルアミノピリミジン5カルボニトリル4エチルアミノ22フルオロ43フルオロピロリジン1カルボニルフェニルアミノピリミジン5カルボニトリル5イソプロポキシ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン5エトキシ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン5フルオロメトキシ2メチル4フェニルピロリジン1イルメタノン5クロロ42フルオロメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン45フルオロ2メチルフェニルモルホリン4イルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン4N5メトキシ2メチルベンズアミド42フルオロN5メトキシベンズアミド22クロロ43フルオロピロリジン1カルボニル5メチルフェニルアミノ4エチルアミノピリミジン5カルボニトリル22クロロ43フルオロピロリジン1カルボニルフェニルアミノ4エチルアミノピリミジン5カルボニトリル5シクロプロピルメトキシ2メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン5フルオロメトキシ2メトキシ4フェニルピペリジン1イルメタノン5クロロ42フルオロメトキシフェニルピロリジン1イルメタノン45フルオロ2メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン5クロロ42メトキシフェニルモルホリン4イルメタノン42フルオロN5メトキシベンズアミド42フルオロN5メトキシベンズアミドN5メトキシ2メチル4ベンズアミド22クロロ43フルオロピロリジン1カルボニル5メトキシフェニルアミノ4エチルアミノピリミジン5カルボニトリル42フルオロ5メチルフェニルモルホリン4イルメタノン45フルオロメトキシ2メチルフェニルピロリジン1イルメタノン5フルオロメトキシ2メトキシNNジメチル4ベンズアミド45フルオロ2フルオロメトキシフェニルピロリジン1イルメタノン3フルオロ26ジメトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノン5ピリミジン2イルアミノ2フルオロ5メトキシフェニルメタノン5メトキシ42トリフルオロメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン425ジメトキシフェニルモルホリン4イルメタノン2クロロ5メチル4フェニルモルホリン4イルメタノン5ピリミジン2イルアミノ2フルオロ5メトキシフェニルメタノン5ピリミジン2イルアミノフェニルメタノン45メトキシ2メチルフェニルモルホリン4イルメタノン又は25ジメチル4フェニルモルホリン4イルメタノンである。別の実施態様では、LRRK2モジュレーターは式II又はその薬学的に許容可能な塩であるであり;R1は:C16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C16アルキルで一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル;又はR7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリルC16アルキルであり;又はX及びR1は共にC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルを形成し;又はR1及びRaはそれらが結合している原子と共に、R7で一又は複数回置換されていてもよい3~6員の複素環を形成し得;R2は:C16アルキル;ハロ;C16アルコキシ;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ORb;又はCRcであり;R3は:水素;C16アルキル;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;シアノC16アルキル;C16アルキルスルホニル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;アミノC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;C36シクロアルキルスルホニル;R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;R8で一又は複数回置換されていてもよいアリール;アリールC16アルキル;R8で一又は複数回置換されていてもよいヘテロアリール;ヘテロアリールC16アルキル;又はYCRdであり;YはC26アルキレン又は結合であり;RdはC16アルキル、C16アルコキシ、アミノ、C16アルキルアミノ、ジC16アルキルアミノ、ハロC16アルキルアミノ、ジハロC16アルキルアミノ、ハロC16アルキル、ヒドロキシC16アルキル、ヒドロキシ、C16アルコキシC16アルキル、シアノC16アルキル、C16アルキルスルホニルC16アルキル、アミノC16アルキル、R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル、又はヘテロシクリルC16アルキルであり;R4は:水素;C16アルキル;ハロ;シアノ;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;C16アルコキシ;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はYCRdであり;R5は:水素;又はC16アルキルであり;各R6は独立して:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;オキソ;シアノ;ハロ;又はYCRdであり;各R7は独立して:C16アルキル;ハロC16アルキル;ハロ;オキソ;C16アルコキシ;C16アルキルスルホニル;C16アルコキシC16アルキル;シアノ;YCRd;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はC36シクロアルキルスルホニルであり;そして各R8は独立して:オキソ;C16アルキル;ハロC16アルキル;ハロ;C16アルキルスルホニル;C16アルコキシ;C16アルコキシC16アルキル;シアノ;hetoeryclyl;ヘテロシクリルC16アルキル;YCRd;C36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、又はC36シクロアルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、XはNRa又はOである。式IIのある実施態様では、XはNRaである。式IIのある実施態様では、XはOである。式IIのある実施態様では、XはNH又はOである。式IIのある実施態様では、XはNHである。式IIのある実施態様では、XはOである。式IIのある実施態様では、Raは水素である。式IIのある実施態様では、RaはC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1は:C16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1は:C16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;アミノC16アルキル;又はC16アルキルスルホニルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はC16アルキル又はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はアミノC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はC16アルキルで置換されていてもよいC16アルキルスルホニルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はC16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R1はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである。R1がヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルであり得、各々はここで定義されるように置換されていてもよい。R1がヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルであり得、各々はここで定義されるように置換されていてもよい。式IIのある実施態様では、R1はテトラヒドロフラニルである。式IIのある実施態様では、R1はテトラヒドロピラニルである。式IIのある実施態様では、R1はテトラヒドロフラニルC16アルキル又はオキセタニルである。式IIのある実施態様では、R1はテトラヒドロフラニルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1はオキセタニルである。式IIのある実施態様では、R1は又はオキセタンC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;イソブチル;33ジメチルプロピル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;シクロペンチルメチル;シクロプロピルエチル;メトキシエチル;オキセタニル;テトラヒドロピラニル;22ジフルオロエチル;又はテトラヒドロフラニルメチルである。式IIのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;イソブチル;33ジメチルプロピル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;シクロペンチルメチル;シクロプロピルエチル;メトキシエチル;オキセタニル;テトラヒドロピラニル;22ジフルオロエチル;又はテトラヒドロフラニルメチルである。式IIのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;イソブチル;33ジメチルプロピル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロペンチルメチル;メトキシエチル;オキセタニル;テトラヒドロピラニル;又はテトラヒドロフラニルメチルである。式IIのある実施態様では、R1は22ジフルオロエチルである。式IIのある実施態様では、R1は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;又はイソブチルである。式IIのある実施態様では、R1はメチル又はエチルである。式IIのある実施態様では、R1はメチルである。式IIのある実施態様では、R1はエチルである。式IIのある実施態様では、R1は:シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;シクロペンチルメチル;又はシクロプロピルエチルである。式IIのある実施態様では、R1は:シクロペンチル;シクロヘキシル;又はシクロペンチルメチルである。式IIのある実施態様では、R1は:シクロプロピルである。式IIのある実施態様では、R1及びRaはそれらが結合している原子と共に3~6員の複素環を形成しうる。式IIのある実施態様では、R1及びRaはそれらが結合している原子と共に3員の複素環を形成しうる。式IIのある実施態様では、R1及びRaはそれらが結合している原子と共に4員の複素環を形成しうる。式IIのある実施態様では、R1及びRaはそれらが結合している原子と共に5員の複素環を形成しうる。式IIのある実施態様では、R1及びRaはそれらが結合している原子と共に6員の複素環を形成しうる。式IIのある実施態様では、X及びR1は共にC1-6アルキル;C1-6アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;又はC3-6シクロアルキルC1-6アルキルを形成する。式IIのある実施態様では、X及びR1は共にC1-6アルキルを形成する。式IIのある実施態様では、X及びR1は共にC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-6シクロアルキルを形成する。式IIのある実施態様では、X及びR1は共にC3-6シクロアルキルC1-6アルキルを形成する。式IIのある実施態様では、R2は:C16アルキル;ハロ;C16アルコキシ;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ORb;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;ハロC16アルコキシ;C36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;テトラヒドロフラニル;テトラヒドロフラニルC16アルキル;オキセタニル;又はオキセタンC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;シアノ;C26アルキニル;C26アルケニル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;シアノ;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2は:ハロ;C16アルコキシ;ハロC16アルキル;C36シクロアルキル;又はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2は:ハロ;ハロC16アルキル又はシアノである。式IIのある実施態様では、R2は:フルオロ;ブロモ;クロロ;ヨード;トリフルオロメチル;又はシアノである。式IIのある実施態様では、R2は:クロロ;トリフルオロメチル;又はシアノである。式IIのある実施態様では、R2は:ハロ;又はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2はハロである。式IIのある実施態様では、R2はC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、R2はハロC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、R2はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2はC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R2はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2はテトラヒドロフラニルである。式IIのある実施態様では、R2はテトラヒドロフラニルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2はオキセタニルである。式IIのある実施態様では、R2はオキセタンC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R2はフルオロ、クロロ又はブロモである。式IIのある実施態様では、R2はクロロである。式IIのある実施態様では、R2はフルオロである。式IIのある実施態様では、R2はブロモである。式IIのある実施態様では、R2はブロモである。式IIのある実施態様では、R2はヨードである。式IIのある実施態様では、R2はトリフルオロメチルである。式IIのある実施態様では、R2はメトキシである。式IIのある実施態様では、R2はシアノである。式IIのある実施態様では、R2はC26アルキニルである。式IIのある実施態様では、R2はC26アルケニルである。式IIのある実施態様では、R2はORbである。式Iのある実施態様では、R2はCRcである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;シアノC16アルキル;C16アルキルスルホニル;C16アルキルスルホニルC16アルキル;アミノC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;R8で一又は複数回置換されていてもよいアリール;R8で一又は複数回置換されていてもよいヘテロアリール;又はYCRdである。式IIのある実施態様では、R3は:水素;C16アルキル;ハロC16アルキル;C26アルケニル;C26アルキニル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;シアノC16アルキル;C16アルキルスルホニル;C16アルキルスルホニルアルキル;アミノC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;アリール;ヘテロアリール;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ハロC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;又はCRbである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;R7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;又はCRdである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリルC16アルキル;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヘテロシクリル;又はヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3は:C16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;又はC16アルコキシC16アルキルである。R3がヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルでありうる。R3がヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルであり得、各々はここに定義されるR7で一又は複数回、又は一又は二回置換されていてもよい。R3がヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルでありうる。R3がヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルであり得、各々はここに定義されるR7で一又は複数回、又は一又は二回置換されていてもよい。式IIのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;2メトキシエチル;オキセタン3イル;2エチル;2ヒドロキシ2メチルプロパン1イル;テトラヒドロピラン4イル;又はモルホリン4イルカルボニルである。式Iのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;2メトキシエチル;オキセタン3イル;2エチル;2ヒドロキシ2メチルプロパン1イル;又はテトラヒドロピラン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は水素である。式IIのある実施態様では、R3はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はC26アルケニルである。式IIのある実施態様では、R3はC26アルキニルである。式IIのある実施態様では、R3はヒドロキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はR6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R3はC16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R3はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はR7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリルである。式IIのある実施態様では、R3はヘテロシクリルである。式IIのある実施態様では、R3はヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はCRcである。式IIのある実施態様では、R3はシアノC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はC16アルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3はC16アルキルスルホニルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はアミノC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R3はR8で一又は複数回置換されていてもよいアリールである。式IIのある実施態様では、R3はアリールである。式IIのある実施態様では、R3はR8で一又は複数回、又は一又は二回置換されていてもよいフェニルである。式IIのある実施態様では、R3はR8で一又は複数回、又は一又は二回置換されていてもよいヘテロアリールである。式IIのある実施態様では、R3はヘテロアリールである。式IIのある実施態様では、R3はC36シクロアルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3は:水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;シクロプロピル;シクロプロピルメチル;シクロブチル;メタンスルホニル;エチルスルホニル;シクロプロピルスルホニル;secブチルスルホニル;モルホリン4イルエチル;オキセタン3イル;2メトキシエチル;2ヒドロキシ2メチルプロピル;3ヒドロキシ2メチルプロパン2イル;2メトキシプロピル;テトラヒドロ2Hピラン4イル;テトラヒドロフラン3イル;26ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4イル;テトラヒドロ2Hピラン3イル;フェニル;4フェニル;4シアノフェニル;4フルオロフェニル;4クロロフェニル;35ジフルオロフェニル;4フェニル;4フェニル;222トリフルオロエチル;2フルオロエチル;ジフルオロメチル;2ジメチル13ジオキサン5イル;1メチルシクロプロピルカルボニル;3メチルピリジン4イル;2メチルピリジン4イル;ピリジン2イル;ピリミジン2イル;ピリミジン5イル;ピリジン2イルメチル;1エチル;シクロプロピルスルホニル;1シアノ1メチルエチル;2シアノエチル;1シアノエチル;2シアノ2メチルプロピル;1ピペリジン4イル;1アゼチジン3イル;メチル;8オキサビシクロ321オクタン3イル;1ピペリジン4イル;1アセチルピペリジン4イル;1ピペリジン4イル;1メチルピペリジン4イル;1メチル2オキソピペリジン5イル;2オキソピペリジン5イル;1ピペリジン4イル;1アゼチジン3イル;1ピペリジン4イル;2メトキシシクロペンチル;3メトキシシクロペンチル;1メトキシ2メチルプロパン2イル;テトラヒドロ2H11ジオキソチオピラン4イル;3フルオロ1ピペリジン4イル;1メトキシプロパン2イル;1アゼチジン3イル;1ピロリジン3イル;1イソプロピルアゼチジン3イル;3フルオロ1メチルピペリジン4イル;1エチル3フルオロピペリジン4イル;1メチルピロリジン3イル;2メトキシエチルピペリジン4イル;1メチル1エチル;2メチル2モルホリノプロピル;44ジフルオロシクロヘキシル;モルホリン4イルカルボニル;ジメチルアミノカルボニルメチル;メチルアミノカルボニルメチル;1メチル1エチル;ピロリジンイルカルボニル;1シアモシクロプロピル;1エチル;1エチル;1エチル;11メチルエチル;11メチルエチル;11メチルエチル;11メチルエチル;1シクロブチル;11メチルエチル;1シアノシクロブチル;2メトキシ1メチルエチル;1メチル1エチル;2メトキシ2メチルプロパン1イル;1ピロリジン3イル;イソプロピルスルホニル;ブタン2スルホニル;1ピペリジン4イル;3フルオロ1メチルピペリジン4イル;1エチル3フルオロピペリジン4イル;ピリジン3イルメチル;6メチルピリジン2イルメチル;211ジメチルエチル;pyrimdin2イルメチル;3フルオロ1ピペリジン4イル;1ピペリジン3イル;1ピペリジン4イル;ピリダジン3イルメチル;ピペリジン3イル;ピラジン2イルメチル;2ヒドロキシ3メチルブタン1イル;1ピロリジン3イル;ピリミジン4イルメチル;1メチル1Hピラゾール3イルメチル;1メチル1エチル;1メチル1エチル;3フルオロピペリジン4イル;2ヒドロキシシクロペンチル;ジメチル13ジオキサン5イル、2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;又は1メチル1Hピラゾール4イルである。式IIのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;シクロプロピル;シクロプロピルメチル;シクロブチル;メタンスルホニル;エチルスルホニル;シクロプロピルスルホニル;secブチルスルホニル;モルホリン4イルエチル;オキセタン3イル;2メトキシエチル;2ヒドロキシ2メチルプロピル;3ヒドロキシ2メチルプロパン2イル;2メトキシプロピル;テトラヒドロ2Hピラン4イル;テトラヒドロフラン3イル;26ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4イル;テトラヒドロ2Hピラン3イル;フェニル;4フェニル;4シアノフェニル;4フルオロフェニル;4クロロフェニル;35ジフルオロフェニル;4フェニル;4フェニル;222トリフルオロエチル;2フルオロエチル;ジフルオロメチル;2ジメチル13ジオキサン5イル;1メチルシクロプロピルカルボニル;3メチルピリジン4イル;2メチルピリジン4イル;ピリジン2イル;ピリミジン2イル;ピリミジン5イル;ピリジン2イルメチル;1エチル;シクロプロピルスルホニル;1シアノ1メチルエチル;2シアノエチル;1シアノエチル;2シアノ2メチルプロピル;1ピペリジン4イル;1アゼチジン3イル;メチル;8オキサビシクロ321オクタン3イル;1ピペリジン4イル;1アセチルピペリジン4イル;1ピペリジン4イル;1メチルピペリジン4イル;1メチル2オキソピペリジン5イル;2オキソピペリジン5イル;1ピペリジン4イル;1アゼチジン3イル;1ピペリジン4イル;2メトキシシクロペンチル;3メトキシシクロペンチル;1メトキシ2メチルプロパン2イル;テトラヒドロ2H11ジオキソチオピラン4イル;3フルオロ1ピペリジン4イル;1メトキシプロパン2イル;1アゼチジン3イル;1ピロリジン3イル;1イソプロピルアゼチジン3イル;3フルオロ1メチルピペリジン4イル;1エチル3フルオロピペリジン4イル;1メチルピロリジン3イル;2メトキシエチルピペリジン4イル;1メチル1エチル;2メチル2モルホリノプロピル;44ジフルオロシクロヘキシル;モルホリン4イルカルボニル;ジメチルアミノカルボニルメチル;メチルアミノカルボニルメチル;1メチル1エチル;ピロリジンイルカルボニル;1シアモシクロプロピル;1エチル;1エチル;1エチル;11メチルエチル;11メチルエチル;11メチルエチル;11メチルエチル;1シクロブチル;11メチルエチル;1シアノシクロブチル;2メトキシ1メチルエチル;1メチル1エチル;2メトキシ2メチルプロパン1イル;1ピロリジン3イル;イソプロピルスルホニル;ブタン2スルホニル;1ピペリジン4イル;3フルオロ1メチルピペリジン4イル;1エチル3フルオロピペリジン4イル;ピリジン3イルメチル;6メチルピリジン2イルメチル;211ジメチルエチル;pyrimdin2イルメチル;3フルオロ1ピペリジン4イル;1ピペリジン3イル;1ピペリジン4イル;ピリダジン3イルメチル;ピペリジン3イル;ピラジン2イルメチル;2ヒドロキシ3メチルブタン1イル;1ピロリジン3イル;ピリミジン4イルメチル;1メチル1Hピラゾール3イルメチル;1メチル1エチル;1メチル1エチル;3フルオロピペリジン4イル;2ヒドロキシシクロペンチル;ジメチル13ジオキサン5イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;2プロパン2イル;又は1メチル1Hピラゾール4イルである。式IIのある実施態様では、R3は:水素;メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;2メトキシエチル;オキセタン3イル;2ヒドロキシ2メチルプロパン1イル;テトラヒドロピラン4イル;又はモルホリン4イルカルボニルである。式IIのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;nプロピル;イソプロピル;2メトキシエチル;オキセタン3イル;2ヒドロキシ2メチルプロパン1イル;又はテトラヒドロピラン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;イソプロピル;2メトキシエチル;オキセタン3イル;又は2ヒドロキシ2メチルプロパン1イルである。式IIのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;イソプロピル;2メトキシエチル;オキセタン3イル;又は2ヒドロキシ2メチルプロパン1イルである。式IIのある実施態様では、R3は:メチル;エチル;又はイソプロピルである。式IIのある実施態様では、R3は水素である。式IIのある実施態様では、R3はメチルである。式IIのある実施態様では、R3はエチルである。式IIのある実施態様では、R3はnプロピルである。式IIのある実施態様では、R3はイソプロピルである。式IIのある実施態様では、R3は2メトキシエチルである。式IIのある実施態様では、R3はオキセタン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は2ヒドロキシ2メチルプロパン1イルである。式IIのある実施態様では、R3はテトラヒドロピラン4イルである。式IIのある実施態様では、R3はモルホリン4イルカルボニルである。式IIのある実施態様では、R3はブチルである。式IIのある実施態様では、R3はシクロプロピルである。式IIのある実施態様では、R3はシクロプロピルメチルである。式IIのある実施態様では、R3はシクロブチルである。式IIのある実施態様では、R3はメタンスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3はエチルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3はシクロプロピルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3はsecブチルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3はモルホリン4イルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は2ヒドロキシ2メチルプロピルである。式IIのある実施態様では、R3は3ヒドロキシ2メチルプロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は2メトキシプロピルである。式IIのある実施態様では、R3はテトラヒドロ2Hピラン4イルである。式IIのある実施態様では、R3はテトラヒドロフラン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は26ジメチルテトラヒドロ2Hピラン4イルである。式IIのある実施態様では、R3はテトラヒドロ2Hピラン3イルである。式IIのある実施態様では、R3はフェニルである。式IIのある実施態様では、R3は4フェニルである。式IIのある実施態様では、R3は4シアノフェニルである。式IIのある実施態様では、R3は4フルオロフェニルである。式Ivのある実施態様では、R3は4クロロフェニルである。式IIのある実施態様では、R3は35ジフルオロフェニルである。式IIのある実施態様では、R3は4フェニルである。式IIのある実施態様では、R3は4フェニルである。式IIのある実施態様では、R3は222トリフルオロエチルである。式IIのある実施態様では、R3は2フルオロエチルである。式IIのある実施態様では、R3はジフルオロメチルである。式IIのある実施態様では、R3は2ジメチル13ジオキサン5イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチルシクロプロピルカルボニルである。式IIのある実施態様では、R3は3メチルピリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は2メチルピリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリジン2イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリミジン2イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリミジン5イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリジン2イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は1エチルである。式IIのある実施態様では、R3はシクロプロピルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3は1シアノ1メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は2シアノエチルである。式IIのある実施態様では、R3は1シアノエチルである。式IIのある実施態様では、R3は2シアノ2メチルプロピルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1アゼチジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3はメチルである。式IIのある実施態様では、R3は8オキサビシクロ3.2.1オクタン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1アセチルピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチルピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル2オキソピペリジン5イルである。式IIのある実施態様では、R3は2オキソピペリジン5イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1アゼチジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は2メトキシシクロペンチルである。式IIのある実施態様では、R3は3メトキシシクロペンチルである。式IIのある実施態様では、R3は1メトキシ2メチルプロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3はテトラヒドロ2H11ジオキソチオピラン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は3フルオロ1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メトキシプロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は1アゼチジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピロリジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は1イソプロピルアゼチジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は3フルオロ1メチルピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1エチル3フルオロピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチルピロリジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は2メトキシエチルピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は2メチル2モルホリノプロピルである。式IIのある実施態様では、R3は44ジフルオロシクロヘキシルである。式IIのある実施態様では、R3はジメチルアミノカルボニルメチルである。式IIのある実施態様では、R3はメチルアミノカルボニルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1エチルである。式IIのある実施態様では、R3はピロリジンイルカルボニルである。式IIのある実施態様では、R3は1シアノシクロプロピルである。式IIのある実施態様では、R3は1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は11メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は11メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は11メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は11メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は1シクロブチルである。式IIのある実施態様では、R3は11メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は1シアノシクロブチルである。式IIのある実施態様では、R3はジメチル13ジオキサン5イルである。式IIのある実施態様では、R3は2メトキシ2メチルプロパン1イルである。式IIのある実施態様では、R3は2メトキシ1メチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は1オキセタン3イルピロリジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3はイソプロピルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R3はブタン2スルホニルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は3フルオロ1メチルピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1エチル3フルオロピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリジン3イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は6メチルピリジン2イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は211ジメチルエチルである。式IIのある実施態様では、R3はpyrimdin2イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は3フルオロ1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピペリジン4イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリダジン3イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3はピペリジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3はピラジン2イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は2ヒドロキシ3メチルブタン1イルである。式IIのある実施態様では、R3は1ピロリジン3イルである。式IIのある実施態様では、R3はピリミジン4イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1Hピラゾール3イルメチルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1エチルである。式IIのある実施態様では、R3は3フルオロピペリジン4イル;2ヒドロキシシクロペンチルである。式IIのある実施態様では、R3は2プロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は2プロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は2プロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は2プロパン2イル;2プロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は2プロパン2イルである。式IIのある実施態様では、R3は1メチル1Hピラゾール4イルである。R3がアリールである式IIの実施態様では、このようなアリールは非置換フェニルであるか、又はR8で一又は複数回、ある実施態様では、C1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノから独立して選択される基で1、2又は3回置換されたフェニルでありうる。R3がヘテロアリール又はヘテロアリールC1-6アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロアリール部分はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、oxadiaolyl、チアジアゾリル又はテトラゾリルであり得、各々は非置換であるか、又はR8で一又は二回置換されているか、又はある実施態様では、C1-6アルキルで一又は二回置換されている。R3がヘテロアリール又はヘテロアリール-C1-6アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロアリール部分はピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はoxadiaolylであり得、各々は非置換であるか、又はR8で一又は二回置換されているか、又はある実施態様では、C1-6アルキルで一又は二回置換されている。R3がヘテロアリール又はヘテロアリールC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロアリール部分はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり得、各々は非置換であるか又はR8で一又は複数回置換されている。R3がヘテロシクリルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリル部分はピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得、各々は非置換であるか又はR7で一又は複数回置換されている。R3がヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリル部分はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得、各々は非置換であるか又はR7で一又は複数回置換されている。式IIのある実施態様では、R3はYCRdである。式IIのある実施態様では、Yは結合である。式IIのある実施態様では、YはC26アルキレンである。式IIのある実施態様では、Yはイソプロピリジンである。式IIのある実施態様では、Yはメチレンである。式IIのある実施態様では、Yはエチレンである。式IIのある実施態様では、YはC2である。式IIのある実施態様では、YはCH2である。式IIのある実施態様では、YはCHである。式IIのある実施態様では、YはCH2C2である。式IIのある実施態様では、YはC2CH2である。式IIのある実施態様では、RdはC16アルキル、C16アルコキシ、アミノ、又はヘテロシクリルである。式IIのある実施態様では、RdはC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、Rdはアミノである。式IIのある実施態様では、RdはハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはヒドロキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはシアノC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはC16アルキルスルホニルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはアミノC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはR6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、RdはC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、RdはR7で一又は複数回置換されていてもよいヘテロシクリルである。式IIのある実施態様では、RdはヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、Rdは1メチルシクロプロピル;メチルアミノ;ジメチルアミノ;ピロリジン1イル;メトキシ;シクロプロピルメチル;エチル;222トリフルオロエチル;tertブチル;又はイソプロピルである。式IIのある実施態様では、Rdは1メチルシクロプロピルである。式IIのある実施態様では、Rdはメチルアミノである。式IIのある実施態様では、Rdはジメチルアミノである。式IIのある実施態様では、Rdはピロリジン1イルである。式IIのある実施態様では、Rdはメトキシである。式IIのある実施態様では、Rdはシクロプロピルメチルである。式IIのある実施態様では、Rdはエチルである。式IIのある実施態様では、Rdは222トリフルオロエチルである。式IIのある実施態様では、Rdはtertブチルである。式IIのある実施態様では、Rdはイソプロピルである。Rdがヘテロシクリル又はヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル又はオキセタニルであり得、各々はここに定義されるR7で一又は複数回、又は一又は二回置換されていてもよい。Rdがヘテロシクリルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリル部分はピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得、各々は非置換であるか又はR7で一又は複数回置換されている。RdがヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリル部分はピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルであり得、各々は非置換であるか又はR7で一又は複数回置換されている。式IIのある実施態様では、R4は:水素;C16アルキル;ハロ;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R4は:C16アルキル;ハロ;ハロC16アルキル;C16アルコキシC16アルキル;ヒドロキシC16アルキル;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R4は:水素;C16アルキル;ハロ;C16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキル;C36シクロアルキルC16アルキル;又はCRcである。式IIのある実施態様では、R4は:水素;C16アルキル;ハロ;又はC16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R4は水素又はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4は水素である。式IIのある実施態様では、R4はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4はハロである。式IIのある実施態様では、R4はシアノである。式IIのある実施態様では、R4はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4はC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4はヒドロキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4はC16アルキルで置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R4は水素又はメチルである。式IIのある実施態様では、R4はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4はCRcである。式IIのある実施態様では、R4はCRcである。Rcがヘテロシクリルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルでありうる。Rcがヘテロシクリルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルでありうる。式IIのある実施態様では、R4は:水素;メチル;イソプロピル;シクロプロピル;クロロ;又はモルホリン4イルカルボニルである。式IIのある実施態様では、R4は:水素;メチル;イソプロピル;シクロプロピル;又はクロロである。式IIのある実施態様では、R4は水素である。式IIのある実施態様では、R4はメチルである。式IIのある実施態様では、R4はイソプロピルである。式IIのある実施態様では、R4はシクロプロピルである。式IIのある実施態様では、R4はクロロである。式IIのある実施態様では、R4はモルホリン4イルカルボニルである。式IIのある実施態様では、R4は2フルオロエチルである。式IIのある実施態様では、R4はR6で一又は複数回、又は一又は二回置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R4はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R4はYCRdである。式IIのある実施態様では、又はR3及びR4はそれらが結合している原子と共に、O、N及びSから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい5又は6員の環を形成しうる。式IIのある実施態様では、R5は水素である。式IIのある実施態様では、R5はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R5はメチルである。式IIのある実施態様では、各R6は独立してC16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;シアノ;又はハロである。式IIのある実施態様では、R6はC16アルキル;ハロC16アルキル;C16アルコキシ;又はハロである。式IIのある実施態様では、R6はC16アルキル;ハロC16アルキル;又はハロである。式IIのある実施態様では、R6はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R6はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R6はC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、R6はシアノである。式IIのある実施態様では、R6はハロである。式IIのある実施態様では、R6はYCRdである。式IIのある実施態様では、R6はオキソである。式IIのある実施態様では、各R7は独立してC16アルキル;ハロC16アルキル;ハロ;C16アルキルスルホニル;C16アルコキシC16アルキル;シアノ;ヘテロシクリル;又はC36シクロアルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はハロである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はシアノである。式IIのある実施態様では、R7はYCRdである。式IIのある実施態様では、R7はヘテロシクリルである。式IIのある実施態様では、R7はC36シクロアルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R7はオキソである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、R7はヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R7はC36シクロアルキルC16アルキルである。R7がヘテロシクリルである式IIのある実施態様では、このようなヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルでありうる。R7がヘテロシクリルC16アルキルである式IIのある実施態様では、このようなヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルでありうる。式IIのある実施態様では、各R8は独立してオキソ;C16アルキル;ハロC16アルキル;ハロ;C16アルコキシ;C16アルコキシC16アルキル;シアノ;R6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキル、C36シクロアルキルC16アルキル、又はC36シクロアルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R8はオキソである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はハロである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、R7はC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はシアノである。式IIのある実施態様では、R7はhetoeryclylである。式IIのある実施態様では、R7はYCRdである。式IIのある実施態様では、R7はR6で一又は複数回置換されていてもよいC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R7はC36シクロアルキルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R7はC36シクロアルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R8はオキソである。式IIのある実施態様では、R8はC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R8はハロC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R8はハロである。式IIのある実施態様では、R8はC16アルキルスルホニルである。式IIのある実施態様では、R8はC16アルコキシである。式IIのある実施態様では、R8はC16アルコキシC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R8はシアノ;hetoeryclylである。式IIのある実施態様では、R8はヘテロシクリルC16アルキルである。式IIのある実施態様では、R8はYCRdである。式IIのある実施態様では、R8はC36シクロアルキルである。式IIのある実施態様では、R8はC36シクロアルキルC16アルキルC36シクロアルキルスルホニルである。R8がヘテロシクリルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルでありうる。R8がヘテロシクリルC16アルキルである式IIの実施態様では、このようなヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、13ジオキソラニル又はテトラヒドロチオピラニルでありうる。式IIのある実施態様では、化合物は、N2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4ピリミジン2アミンN4メチル5N2ピリミジン24ジアミン5クロロN4ピリミジン2アミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミンN45ピリミジン2アミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロ4メトキシN1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン5クロロ4メトキシN3メチル1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン5クロロ4メトキシN5メチル1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミン2メチル15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン2オール2メチル15クロロピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン2オールN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミン5クロロN4メチルN21Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN25フルオロN4メチルピリミジン24ジアミン5フルオロN4メチルN2ピリミジン24ジアミン5フルオロN4メチルN4ピリミジン24ジアミンN25フルオロN4メチルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミン5クロロ4メトキシNピリミジン2アミン5クロロN4メチルN2ピリミジン24ジアミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミン5クロロN2N4メチルピリミジン24ジアミン5クロロN4メトキシピリミジン2アミン5クロロ4メトキシN1Hピラゾール4イルピリミジン2アミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロ4メトキシNピリミジン2アミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン5クロロ4メトキシNフェニル1Hピラゾール4イルピリミジン2アミンN4エチルN25ピリミジン24ジアミン5クロロN4ピリミジン2アミン5クロロ4Nピリミジン2アミン5クロロN4ピリミジン2アミン5クロロ4メトキシN1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン3メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノン5メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノン43メチル1Hピラゾール1イルベンゾニトリル5クロロ4メトキシN1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン5クロロN5メチル1Hピラゾール4イル4メトキシピリミジン2アミン5クロロN3メチル1Hピラゾール4イル4メトキシピリミジン2アミン25メチル1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリル23メチル1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリル5クロロ4エトキシN1Hピラゾール4イルピリミジン2アミン13メチル1Hピラゾール4イルアミンアミンアミンアミンアミン5メチル11Hピラゾール4イルアミン443メチルピラゾール1イルNNジメチルベンズアミド445メチルピラゾール1イルNNジメチルベンズアミド445メチルピラゾール1イルベンゾニトリルN2N4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン5クロロ11Hピラゾール4イルアミン{11ピペリジン4イル3メチル1Hピラゾール4イル}アミンN215メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN213メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN25ヨードN4メチルピリミジン24ジアミンN4メチルN2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN21Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN21Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミンN4エチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4エチルN21Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピリミジン24ジアミン2メチル15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパン2オール5クロロN4メチルN21Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミン5ブロモN4エチルN21Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン5ブロモN4エチルN2ピリミジン24ジアミン5ブロモN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチルピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピリミジン24ジアミンN4メチルN2アゼチジン3イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピリミジン24ジアミン5クロロN4メチルN2メチル1Hピラゾール4イルピリミジン24ジアミン5ブロモN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチルピリミジン24ジアミン5ブロモN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチルピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミン5ブロモN2N4メチルピリミジン24ジアミン5ブロモN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチルピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2フェニル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2フェニル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN28オキサビシクロ3.2.1オクタン3イル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン15ピリミジン2イルアミノ3メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンシクロプロピル5ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノンシクロプロピル5ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノン15ピリミジン2イルアミノ5メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルエタノンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール3イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN2メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN21Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン45ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルベンゾニトリル45ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルベンゾニトリルN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミン55ピリミジン2イルアミノ5メチル1Hピラゾール1イル1メチルピペリジン2オン55ピリミジン2イルアミノ3メチル1Hピラゾール1イル1メチルピペリジン2オン55ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルピペリジン2オン55ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルピペリジン2オンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンNNジメチル45ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルベンズアミド45ピリミジン2イルアミノ5メチル1Hピラゾール1イルNNジメチルベンズアミドN4エチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN2フェニル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン45ピリミジン2イルアミノ5メチル1Hピラゾール1イルベンゾニトリルN4エチルN2フェニル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンNNジメチル45ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルベンズアミドN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN2フェニル5メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN21Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN2メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5ピリミジン24ジアミン5クロロN4N2ピリミジン24ジアミン5クロロ4メチルNフェニル1Hピラゾール4イルピリミジン2アミンN2フェニル5メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5ピリミジン24ジアミン2メチル15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルピペリジン1イルプロパン1オンN4エチルN25ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN2メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン15ピリミジン2イルアミノ5メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イル2メチルプロパン1オンN4エチルN2アゼチジン3イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンシクロプロピル5ピリミジン2イルアミノ3メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノンシクロプロピル5ピリミジン2イルアミノ5メチル1Hピラゾール1イルピペリジン1イルメタノン15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オールN4エチルN25ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミン2メチル15ピリミジン2イルアミノ51Hピラゾール1イルプロパン2オール2メチル15ピリミジン2イルアミノ31Hピラゾール1イルプロパン2オールN2ピペリジン4イル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オールN4メチルN2アゼチジン3イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2ピロリジン3イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN25ピリミジン24ジアミンN4エチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2ピロリジン3イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン1メチル45ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール5カルボニトリルN4エチルN23メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN25メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン15ピリミジン2イルアミノ3イソプロピル1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オールN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2エチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2エチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN21Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミン15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オール15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オール15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オール25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルN2ジメチルプロパンアミドN2ピペリジン4イル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN2ピペリジン4イル5メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN21Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN21Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN23メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN25メチル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN21Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミンN21メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパン1オールN23メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン2メチル13メチル4ピラゾール1イルプロパン2オールN213メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN215メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン5ブロモN2N4メチルピリミジン24ジアミンN4メチルN23メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン5ブロモN2N4メチルピリミジン24ジアミン5ブロモN2N4メチルピリミジン24ジアミン5ブロモN2N4エチルピリミジン24ジアミン5ブロモN215メチル1Hピラゾール4イルN4メチルピリミジン24ジアミン5ブロモN4メチルN2ピリミジン24ジアミン5ブロモN213メチル1Hピラゾール4イルN4メチルピリミジン24ジアミンN2N4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン543メチルピラゾール1イルピペリジン2オン443メチルピラゾール1イルNNジメチルベンズアミドN213メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン443メチルピラゾール1イルベンゾニトリルN4エチルN213メチル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン1{445メチルピラゾール1イルピペリジン1イル}2メチルプロパン1オン1{443メチルピラゾール1イルピペリジン1イル}2メチルプロパン1オンN4メチルN23メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN212メトキシプロピル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN215メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN213メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN212メトキシ1メチルエチル5メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN212メトキシ1メチルエチル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN23メチル11オキセタン3イルピロリジン3イル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25メチル11オキセタン3イルピロリジン3イル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN215メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN25メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2N4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2N4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN2{11ピペリジン4イル3メチル1Hピラゾール4イル}5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN2{11ピペリジン4イル5メチル1Hピラゾール4イル}5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2{11ピペリジン4イル5メチル1Hピラゾール4イル}N4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2{11ピペリジン4イル3メチル1Hピラゾール4イル}N4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN25クロロ11Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン{11ピペリジン4イル5メチル1Hピラゾール4イル}アミンN4メチルN23メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN213メチル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN215メチル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン145メチルピラゾール1イル2メチルプロパン2オール143メチルピラゾール1イル2メチルプロパン2オールN213メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN213メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN213メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4シクロプロピルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4シクロプロピルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン13クロロ4ピラゾール1イル2メチルプロパン2オール243メチルピラゾール1イルNメチルイソ酪酸アミドN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN25クロロ11Hピラゾール4イルN4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN25クロロ11Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN25メチル11オキセタン3イルピペリジン3イル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN23メチル11オキセタン3イルピペリジン3イル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN25メチル11メチルピペリジン3イル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN23メチル11メチルピペリジン3イル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン35クロロ4ピラゾール1イル22ジメチルプロピオニトリルN4メチルN25メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン35クロロ4ピラゾール1イル22ジメチルプロピオニトリルN4エチルN213メチル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン3メチル15メチル4ピラゾール1イルブタン2オール3メチル13メチル4ピラゾール1イルブタン2オールN213メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN23メチル11Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン33クロロ4ピラゾール1イル22ジメチルプロピオニトリルN4エチルN2{3メチル11メチル1エチル1Hピラゾール4イル}5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN215メチル1Hピラゾール4イルN4エチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN25トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN2N4メチル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN2{3メチル11メチル1エチル1Hピラゾール4イル}5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4メチルN2{3メチル11メチル1エチル1Hピラゾール4イル}5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミンN4エチルN213メチル1Hピラゾール4イル5トリフルオロメチルピリミジン24ジアミン25メチル4ピラゾール1イルシクロペンタノール23メチル4ピラゾール1イルシクロペンタノールN4エチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4エチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN4メチルN2プロパン2イル1Hピラゾール4イル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN2N4メチル5ピリミジン24ジアミンN2プロパン2イル3メチル1Hピラゾール4イルN4メチル5ピリミジン24ジアミン24メチルアミノピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル2ピペリジン4イル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル23メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル23メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル23メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル23メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル25メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル421Hピラゾール4イルアミノピリミジン5カルボニトリル421Hピラゾール4イルアミノピリミジン5カルボニトリル421Hピラゾール4イルアミノピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル24メトキシピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル24メトキシピリミジン5カルボニトリル42ピリミジン5カルボニトリル24ピリミジン5カルボニトリル23メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル25メチル1Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル21Hピラゾール4イルアミノ4ピリミジン5カルボニトリル24メチルアミノピリミジン5カルボニトリル24エチルアミノピリミジン5カルボニトリル215メチル1Hピラゾール4イルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル4メチルアミノ2ピリミジン5カルボニトリル4メチルアミノ2ピリミジン5カルボニトリル4メチルアミノ2ピリミジン5カルボニトリル215メチル1Hピラゾール4イルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリル42ピリミジン5カルボニトリル213メチル1Hピラゾール4イルアミノ4メチルアミノピリミジン5カルボニトリルNNジメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNNジメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルアセトアミドNN2トリメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オン2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルシクロプロパンカルボニトリル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オンNNジメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オン35ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル35ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリルメチル2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパノエイトメチル2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパノエイト25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オンNNジメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル1プロパン1オンNNジメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル2ピリミジン2イルアミノ3メチル1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリル22ジメチル35ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル22ジメチル35ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンニトリル15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルシクロプロパンカルボニトリルNtertブチル2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNプロパンアミド25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルNエチル2メチルプロパンアミドN2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミドN2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミドNエチル15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルシクロブタンカルボキサミドNイソプロピル2メチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルシクロブタンカルボニトリル25ピリミジン2イルアミノ3メチル1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリルN2ジメチル25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルプロパンアミド15ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イルシクロプロパンカルボニトリル245メチルピラゾール1イル2メチルプロピオン酸メチルエステル243メチルピラゾール1イル2メチルプロピオン酸メチルエステルNNジメチル23メチル4ピラゾール1イルプロピオンアミドR23メチル4ピラゾール1イルプロピオニトリル243シクロプロピルピラゾール1イル2メチルプロピオニトリル25メチル4ピラゾール1イルプロピオニトリルNエチル23メチル4ピラゾール1イルイソ酪酸アミドNエチル25メチル4ピラゾール1イルイソ酪酸アミド15メチル4ピラゾール1イルシクロブタンカルボン酸エチルアミド25メチル4ピラゾール1イルNイソ酪酸アミドNイソプロピル23メチル4ピラゾール1イルイソ酪酸アミドNメチル25メチル4ピラゾール1イルイソ酪酸アミド15メチル4ピラゾール1イルシクロブタンカルボニトリルNtertブチル25メチル4ピラゾール1イルイソ酪酸アミド245メチルピラゾール1イルNメチルイソ酪酸アミド243メチルピラゾール1イルNメチルイソ酪酸アミド245メチルピラゾール1イルNメチルイソ酪酸アミド243メチルピラゾール1イル2メチルプロピオニトリル又は25ピリミジン2イルアミノ1Hピラゾール1イル2メチルプロパンニトリルでありうる。実験実施例質量分析切除ゲル小片を還元し、アルキル化し、そして一晩トリプシン消化に課した。ホスホマッピング分析では、消化ペプチドを抽出し、乾燥させ、10アセトニトリル/5ギ酸に再懸濁させた。定量分析では、同位体標識内部標準ペプチドの混合物をペプチドを抽出するより前に消化ゲル小片に導入し、次いで抽出後、メチオニンを有するペプチドの完全な酸化のために、分析の少なくとも30分より前に乾燥ペプチドを3アセトニトリル/5ギ酸/10H2O2に再懸濁させた。ペプチドをnanoAcquityUPLCによって送達されるH2O/アセトニトリル/ギ酸から成る標準勾配を使用して分離し、前述の条件を使用してLTQOrbitrapXL質量分析計において分析した。本研究では、質量分析計を、Orbitrapにおいて収集される60,000分解能フルMSスキャン及びイオントラップにおいて収集される8の最高強度イオンのためのMS/MSと共にデータ依存モードにおいて実施した。スペクトルデータをmzxmlに変換し、ヒトUniprotデータベースに対し標的デコイ方策を使用して検索し、線形判別分析を使用して5FDRにおよそフィルタリングした。推測リン酸化部位の局在を最適化し、信頼スコアをAScoreアルゴリズムを使用して割当て、13及び19のスコアはそれぞれ95及び99の信頼レベルを表す。不確かな局在を伴う確信的一致ホスホペプチドAscore<13は報告されなかった。残るペプチドスペクトルマッチでは、各ユニークホスホペプチド配列について少なくとも一つの代表スペクトルのマニュアル検証をここでの包含に必要とした。定量分析では、フルMSスキャンをQualbrowserソフトウェアを使用して統合し、各LRRK2ホスホペプチドの最も豊富な荷電状態の重及び軽m/zイオンについてピーク面積を決定した。ウエスタンブロッティング培養細胞及びマウス脳を、Completeproteaseandphosphotaseinhibitorcocktailを有するRIPAバッファー150mMNaCl1NP401デオキシコール酸ナトリウム01SDSにおいてホモジナイズした。細胞/組織溶解物を4°Cで30分間20,000gでの遠心分離によってクリアにした。上澄みのタンパク質濃度をBCAアッセイを使用して測定した。20ugの溶解物を3~8TrisAcetateゲル又は4~12BisTrisゲルにロードし、以下の抗体:リン酸LRRK2、LRRK2、FLAG、Tubulinによってイムノブロットした。LiCorOdysseyシステムをウェスタンブロット検出に使用した。安定LRRK2細胞株の生成FLAGタグ完全長ヒトLRRK2をpTre2Hygroベクターに挿入した。QuickChange部位特異的変異誘発キットを、3つのパーキンソン変異、R1441G、Y1699C及びG2019Sを導入するために使用した。テトラサイクリン制御TetOnシステムを、LRRK2安定細胞株を生成するために使用した。HEK293TetOn細胞を、GFPと共に上記のLRRK2プラスミドによってトランスフェクトした。ハイグロマイシンを安定細胞選択に使用し、48の単一クローンをクローンディスクを使用して選択した。最も発現される株を同定するためにウェスタンブロットを使用してLRRK2発現レベルを比較した。選択に使用されるハイグロマイシンの濃度を死滅曲線アッセイによって決定した。GossenMelalScience26817661769。LRRK2細胞の阻害剤処理HEK293TetOnLRRK2G2019S/R144G/Y1699C誘発安定細胞株をcompletemediaにおいて増殖させた。細胞を37°Cで16時間、1ug/mLのドキシサイクリンによって誘導した。細胞を1時間阻害剤で処理し、次いで冷却MSDTrisLysisBufferで溶解させた。アムのアッセイ抗FLAGM2抗体を標準Binding96WellSmallSpotPlate上に固定化した。抗体を低塩TBSバッファーにおいて333ug/mLに希釈し、5ulをスポットし、一晩乾燥させた。プレートをSeaBlockで1時間ブロックし、MSDTrisWashBufferで洗浄した。細胞溶解物をアッセイプレートに移し、室温で2時間インキュベートした。MSDWashBufferで洗浄後、抗リン酸Ser1292pLRRK抗体をCompleteAssayBufferにおいて0.370ug/mLに希釈し、加え、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、SULFOTAGヤギ抗ウサギ抗体をCompleteAssayBufferにおいて1ug/mLに希釈し、加え、室温で1時間インキュベートした。MSDWashBufferでプレートを洗浄後、1xMSDReadBufferTを加え、プレートを製造者の指示に従いMSDSectorImager6000において測定した。海馬培養及びトランスフェクション解離海馬ニューロン培養物を記載のように調製した。簡潔には、200海馬ニューロンmm-2を30μg/mlポリDリジン及び2μg/mlラミニンを用い8ウェル培養チャンバー又はコートされた24ウェルクリアプレートにプレーティングした。IHCでは、細胞を室温で10分間、PBSにおいて4ホルムアルデヒド、4スクロースにおいて固定した。抗体をGDBバッファーに適用した。画像をLSM710共焦点システム又はGEInCell自動撮像装置を使用して取得した。画像分析をInCellDeveloperを使用して実施した。GJBrewer等OptimizingsurvivalofhippocampalneuronsinB27supplementedNeurobasalanewserumfreemediumcombinationJNeuroMeth170181187。ニューロンをLipofectamine2000を使用してインビトロにおいて6日でGFP及びLRRK2で共トランスフェクトした。免疫蛍光細胞をリン酸緩衝食塩水において4パラホルムアルデヒド/4スクロースで固定化した。透過処理、ブロッキング及び一次抗体インキュベーション後、抗体をAlexa405、Alexa488又はAlexa568にコンジュゲートされた二次抗体を使用して可視化した。次の抗体を一次免疫染色に使用した:マウス抗FLAG、ウサギ抗Flag、ニワトリ抗GFP、ウサギ抗MAP2、ウサギβチューブリン、ウサギ抗P62、ウサギ抗LC3、ウサギLys63特異性抗ユビキチン。画像取得及び定量分析神経突起伸長定量化では、ニューロンをトランスフェクションの11日後、固定した。細胞を樹状突起観察のためにGFP及びMAP2で染色した。トランスフェクトニューロンの共焦点画像をZeissLSM71020X対物を使用して得た。ニューロンからの樹状突起をNeurolucidaソフトウェアを使用してトレースした。Sholl分析及び全樹状突起長をNeurolucidaExplorerで分析した。統計分析をJMP9ソフトウェアを使用して実施した。P値をを使用して得た。全画像取得及び分析を盲検法で実施した。LRRK2細胞局在化では、ニューロンをトランスフェクションの3-4日後固定化した。トランスフェクトニューロンの共焦点画像をZeissLSM710100X又はLeicaSP5共焦点顕微鏡63Xを使用して得た。様々なLRRK2コンストラクトの細胞内局在の定量分析を実験条件に対して盲検で実施した。動物試験G1023を水中において1RC591に溶解した。処理グループにおけるマウスは10、30、又は100mg/kgの腹腔内注射を受けた。ビヒクルグループは1RC591を受けた。投与体積を動物の体重に基づいて計算し、500ulを超えなかった。動物を投与の6時間後、解体した。脳、脾臓、及びリンパ節を迅速に収集し、解剖した。全動物をIACUCガイドラインに従って取り扱った。MSDプレットフォームを使用した細胞ベースアッセイ前述に基づき、細胞ベースアッセイを、MesoScaleDiscoveryプレートにおいて抗リン酸セリン1292LRRK2抗体及びLRRK2の抗FLAG抗体捕獲を使用して実施し、下の実施例における手順に従い、MSDセクターリーダーを使用してMSDsulfotagヤギ抗ウサギ抗体により捕獲抗リン酸セリン1292LRRK2抗体を検出した。図5Aは、1ug/mLのドキシサイクリンでの処理によりLRRK2を発現するテトラサイクリンOn誘発によるLRRK2R1441G/Y1699C/G2019S三重ミュータント細胞株のためのウェスタンブロットを示し、抗リン酸セリン1292LRRK2抗体を第一列、抗FLAGエピトープを第二列に示す。図5Bは図5Aのウェスタンブロット図のグラフ表示であり、相対ルミネセンスを縦軸に示す。LRRK2阻害剤スーテントによるアッセイを使用して、LRRK2活性を抗リン酸セリン1292LRRK2抗体の検出によって測定した。インビボでのLRRK2自己リン酸化の阻害S1292自己リン酸化へのLRRK2阻害剤のインビボ効果、従ってLRRK2阻害は、発明によって可能である。LRRK2G2019Sを過剰発現する3才のBACトランスジェニックマウスに、LRRK2阻害剤3メトキシ4フェニルモルホリン4イルメタノンを経口で10mg/kg、30mg/kg及び100mg/kgで投与した。6時間後、海馬、リンパ節及び脾臓組織を収集し、S1292の自己リン酸化のレベルを記載のように抗リン酸セリン1292LRRK2抗体を検出することによって決定した。HEK293R1441G/Y1699C/G2019SLRRK2HEK293TetOn細胞株標準変異誘発技術を使用して、R1441G、Y1699C、G2019S変異及びN末端FLAGタグを完全長ヒトLRRK2配列に導入した。LRRK23MをNotI及びEcoRV制限部位を使用してpTre2Hygベクターにクローン化した。次いで、pCaggsGFPとの組合せにおけるpTre2HygLRRK23Mを、ClontechのTetOnHEK293細胞にそれらの標準プロトコルに従って導入した。LRRK23M細胞株の取扱い及び誘発手順材料高グルコースのDMEMGlutamax100XNEAA100XTetsystemFBSH2O溶存G418100mg/mlストックPen/StrepH2O溶存ドキシサイクリン1mg/mlハイグロマイシンB100mg/mlストックオンライン入手可能HEK293TetOnLRRK2TripleMutantGFP細胞のためのDMEM培地:グルタミン含有DMEM100mlのTetsystemFBS,fc10の添加10mlの100×pen/strep溶液の添加10mlの100×Glutamaxの添加10mlの100×NEAAの添加1mlの100mg/mlG418,fc100ug/mlの添加300ulの100mg/mlハイグロマイシンB,fc30ug/mlの添加1日目:20コンフルエンスで細胞をプレーティング2日目:プレーティングの16~20時間後、1ug/mlf.c.のDoxをもたらす培養ウェルにドキシサイクリン1mg/mlストックを直接加えた。取扱い体積が少な過ぎる場合、最初に培養培地においてストックDoxを10X又は100Xに希釈する3日目:Dox誘発の24時間後、細胞は化合物処理が可能である。pLRRK2抗体ウサギを標準手順に従いペプチドCPNEMGKLpSKIWDLPLアミドで免疫化した。免疫化されたウサギからの血清をまず、ペプチドCPNEMGKLpSKIWDLPLアミドでコンジュゲートされたアガロースカラムを通過させることによって精製した。カラムに結合した抗体を溶出した。次いで、非リン酸化ペプチド交差反応する抗体を吸収するために、精製物質をペプチドCPNEMGKLSKIWDLPLアミドでコンジュゲートされたアガロースカラムを通過させた。BACマウスG2019S及び/又は他のパーキンソン病変異を過剰発現するBACマウスは、MarshalletalinGenerationofBACtransgenicmouseMethodsinMolBiolVol256pp159182の手順によって一般的に調製される。MesoScaleDiscoveryプラットフォームを使用したアッセイHEK293細胞を、CMVプロモーターのコントロール下でFLAGエピトープタグ完全長LRRK2cDNAを有するプラスミドで一過性にトランスフェクトした。トランスフェクションを製造者の指示に従いFugene6試薬を使用して10cmディッシュにおいて実施した。トランスフェクションの24時間後、細胞を収集し、カウントし、96ウェルプレートに播種し、化合物の添加より前に1時間付着させた。細胞を1時間化合物で処理し、次いで培地を除去し、細胞を、プロテアーゼ及びリン酸化阻害剤で補充されたMSD溶解バッファーにおいて溶解した。アッセイ検出プレートを、96ウェルMSDプレートの各ウェルに2ugの抗FLAGモノクローナル抗体をスポットし、SeaBlockでブロッキングすることによって調製した。細胞溶解物をMSDプレートに移し、2時間インキュベートし、次いで洗浄した。捕獲リン酸LRRK2を、抗リン酸Ser1292LRRK2の添加、2時間のインキュベーション、その後の洗浄によって検出した。MSDSectorリーダーを使用したMSDSulfotagヤギ抗ウサギ抗体による捕獲抗体の検出を、製造者の指示に従って実施した。他のアッセイフォーマット上記アッセイフォーマットのバリエーションでは、細胞溶解物におけるリン酸Serの決定は、全て又は一部のLRRK2タンパク質をコードするcDNAでトランスフェクト又はウィルス性に形質導入された細胞を使用して得られる。細胞溶解物からの過剰発現LRRK2又はLRRK2の断片の捕獲は、LRRK2配列、他のエピトープタグ又は融合タンパク質に対する固定化タンパク質を用いて実施される。捕獲の固相マトリックスは、ELISAプレート、MesoScaleDiscoveryプレート、膜を含む。方法によるリン酸Ser1292に対する抗体を用いた捕獲リン酸Ser1292LRRK2の検出は、ELISA、DELFIA、電気化学発光、蛍光を含む。上記アッセイフォーマットの別のバリエーションは、固定化抗リン酸Ser1292LRRK2抗体を用いた細胞溶解物からのリン酸Ser1292LRRK2の捕獲、その後のLRRK2配列、エピトープタグ又は融合タンパク質パートナーに対する抗体を用いた捕獲LRRK2の検出を利用する。上記のフォーマットの何れかにおける細胞溶解物からの内因性リン酸Serのプレートベース検出は、抗LRRK2及び抗リン酸Ser抗体を使用しうる。インタクトな細胞におけるリン酸Serのプレートベース検出は、蛍光強度の顕微鏡的検出及び定量化による固定化及び透過処理細胞におけるリン酸Serの免疫蛍光検出によって、又はバルク蛍光によって実施されうる。インタクトな細胞におけるリン酸Serのプレートベース検出は、固定化及び透過処理細胞に結合する抗リン酸Serの比色/免疫組織化学検出及び定量化;抗リン酸Serによる免疫沈降内因性又はトランスフェクトLRRK2又は全細胞溶解物のウエスタンブロッティング;又は抗リン酸Ser抗体により免疫沈降されたタンパク質のウエスタンブロッティングとその後の融合タンパク質/エピトープタグに対する抗体又は抗LRRKによる検出を利用しうる。本発明をその特定の実施態様を参照して記載したが、様々な変化が為され得、均等なものが発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換されうることが当業者によって理解されるだろう。加えて、多くの修飾が、本発明の目的の精神及び範囲に対して特定の状況、物質、物質の組成物、プロセス、プロセス工程又は工程を適応するために為されうる。全てのこのような修飾は、ここに添付される請求の範囲内であることが意図される。"