"密閉濾過システムであって、1入口端の入口および出口端の出口と、少なくとも一部が半透過性である保持液チャンバ壁とを備えた保持液チャンバと;2前記保持液チャンバを少なくとも部分的に密閉し、フィルタチャンバ内壁とフィルタチャンバ外壁とを備えた濾液チャンバであって、前記フィルタチャンバ内壁の少なくとも一部が前記保持液チャンバ壁の半透過性部分に対応し、前記濾液チャンバ外壁が濾液チャンバの外側を備える濾液チャンバと;3ポンプからの流体が前記保持液チャンバに入り、前記保持液チャンバからの流体がポンプに流入するように、保持液チャンバ出口の周囲に接続された交互流ポンプであって、外壁と、ダイアフラムと、前記ダイアフラムによって分離された2つのチャンバとを備えた交互流ポンプと;4前記濾液チャンバと前記保持液チャンバとの両方を少なくとも部分的に封着して密閉するが、保持液チャンバ入口に出入りする流体流を阻止しないように配置されたリアクタチャンバであって、リアクタチャンバ内壁とリアクタチャンバ外壁とを備え、前記リアクタチャンバ内壁が前記濾液チャンバの外側バリアを備え、前記リアクタチャンバ外壁が前記保持液チャンバの外側または前記濾液チャンバの外側に封着され、前記リアクタチャンバ外壁が任意選択として前記交互流ポンプの外壁に封着されたリアクタチャンバと;5流体が前記リアクタチャンバに出入りできるように前記リアクタチャンバ外壁に取り付けられた採取口とを備える、密閉濾過システム。前記密閉濾過システムはさらに、濾液リザーバと前記濾液チャンバとの間の直接の流体流が可能であるように前記濾液チャンバに接続された前記濾液リザーバを備え、前記リアクタチャンバ外壁は、前記濾液チャンバの外側に封着されるが、前記リザーバ内に開口する前記濾液チャンバの一部を密閉せず、前記リザーバは、前記リザーバ内に開口する前記濾液チャンバの一部を密閉し、前記リザーバは、前記リザーバと前記リアクタチャンバとの間に直接の流体交換がないように、前記リアクタチャンバから分離され、前記リアクタチャンバに接続された1つまたは複数の採取/追加口に加えて、前記システムは、前記濾液リザーバに接続され前記濾液リザーバ外側に延びる第2の組の1つまたは複数の口を備える、請求項1に記載の密閉濾過システム。前記密閉濾過システムはさらに、1第1の接続管路に接続されることに加えて、第2の接続管路を備える、保持液チャンバ入口端アダプタとしてのリザーバアダプタと;2前記密閉濾過システム外側の点まで延びて、前記ポンプの入口チャンバ内の保持液を前記システム外側で集めることができるようにした、2つの端部の一方で前記交互流ポンプの前記入口チャンバに接続された排水管とを備える、請求項1に記載の密閉濾過システム。密閉濾過システム方法であって、前記密閉濾過システム方法は、1流体を保持液チャンバから流体コネクタを介して槽貯蔵槽等に排出するステップであって、前記排出中に、前記流体の一部を半透過性バリアを介して濾液チャンバ内に向け、次に選択的バリアを介してリアクタチャンバ内に向け、前記排出は、前記流体コネクタに遠位の位置で前記保持液チャンバに接続されたダイアフラムポンプによって加えられた力によるものであるステップと;2前記ダイアフラムポンプによって加えられた前記力の方向を逆にして、前記槽からの少なくとも一部の流体を前記保持液チャンバに戻し、前記保持液チャンバからの少なくとも一部の流体を前記濾液チャンバに流入させるかつ、好ましくは前記濾液チャンバからの一部の流体を前記リアクタチャンバに流入させるようにするステップと;3ステップ1および2を少なくとも1度繰り返すステップであって、前記保持液チャンバから排出された流体は、懸濁液および溶液からなる群から選択され、前記保持液チャンバ、前記濾液チャンバ、前記リアクタチャンバ、および前記ダイアフラムポンプは、同一の密閉濾過システムの一部であるステップとを含む、密閉濾過システム方法。密閉バイオリアクタシステムであって、前記密閉バイオリアクタシステムは、1入口端の入口と出口端の出口とを備えたフィルタ要素であって、前記フィルタ要素はさらに、複数の濾過保持液チャンバ複数の中空糸等を備え、前記濾過保持液チャンバはそれぞれ、前記フィルタ要素の前記入口端の入口と前記フィルタ要素の前記出口端の出口とを備え、前記濾過保持液チャンバのそれぞれはさらに外壁を備え、前記外壁のそれぞれは半透過部を備え、前記フィルタ要素はさらに、前記濾過保持液チャンバ外壁の前記半透過部を密閉するが、前記濾過保持液チャンバの前記出口または前記入口を閉鎖しない濾液チャンバを備え、前記濾過保持液チャンバの前記外壁の前記半透過部も濾液チャンバ壁の一部になるようにするフィルタ要素と;2前記フィルタ要素および前記濾液チャンバを貫通して、流体が前記濾液チャンバから出るようにする濾液採取管と;3前記フィルタ要素の前記出口端に接続されて、ポンプからの流体が前記濾過保持液チャンバに入るようにする交互流ポンプであって、ポンプハウジングと、2つのチャンバと、前記チャンバを分離するダイアフラムとを備える交互流ポンプと;4前記フィルタ要素を密閉する処理チャンバであって、前記ポンプハウジングに封着して取り付けられた外壁を備え、前記外壁を前記採取管が貫通して、流体が前記濾液チャンバからリザーバチャンバ外側に流れることができるようにする処理チャンバと;5前記リザーバチャンバの壁を貫通して、流体を前記処理チャンバから採取もしくは除去、または前記処理チャンバに追加可能にする、1または複数の処理チャンバ採取管路および追加管路と;6微生物による前記リザーバチャンバの汚染を防止するための殺菌フィルタを備えた、酸素を前記リザーバチャンバに供給可能な前記リザーバチャンバのいずれかの壁の口と;7検出装置を前記処理チャンバに挿入可能な、前記処理チャンバの上板、外壁、または基部のいずれかの1または複数の口とを備える、密閉バイオリアクタシステム。密閉バイオリアクタシステムであって、前記密閉バイオリアクタシステムは、1入口端と出口端とを有する中空糸フィルタ要素であって、前記フィルタ要素はさらに、それぞれが開口端中空糸である複数の濾過保持液チャンバを備え、前記糸は、前記フィルタ要素の中心軸に平行に配置され、前記糸はそれぞれ、前記フィルタ要素の前記入口端に入口を有し、前記フィルタ要素の前記出口端に出口を有し、各糸は半透過性外壁を備え、前記フィルタ要素はさらに濾液チャンバを備え、前記濾液チャンバは、前記糸を密閉するが開口端を閉鎖せず、前記糸の前記半透過性外壁も濾液チャンバ壁の一部となるようにする中空糸フィルタ要素と;2好ましくは、前記フィルタ要素の前記中心軸に沿って配置された、前記フィルタ要素およびその濾液チャンバを前記フィルタ要素の前記入口端を介して貫通する濾液採取管と;3前記フィルタ要素の前記出口端に接続され、ポンプからの流体が前記濾過保持液チャンバに入るようにする交互流ダイアフラムポンプであって、ポンプハウジングと、2つのチャンバと、前記チャンバを分離するダイアフラムとを備える交互流ダイアフラムポンプと;4カートリッジを密閉する処理チャンバであって、基部と、外壁と、上板とを備え、前記基部は、前記外壁と前記ポンプハウジングとに封着して取り付けられ、前記上板は、前記外壁に封着して取り付けられ、前記上板を前記採取管が貫通して、流体が前記濾液チャンバからリザーバチャンバ外側に流れることができるようにする処理チャンバと;5前記処理チャンバの前記上板、前記外壁、または前記基部のいずれかを貫通して、流体を前記処理チャンバから採取もしくは除去、または前記処理チャンバに追加可能にする、1または複数の処理チャンバ採取管路および追加管路と;6微生物による前記処理チャンバの汚染を防止するための殺菌フィルタを備えた、酸素を前記処理チャンバに供給可能な前記処理チャンバの前記上板、前記外壁、または前記基部のいずれかの口と;7検出装置を前記処理チャンバに挿入可能な、前記処理チャンバの好ましくは前記上板、前記外壁、または前記基部のいずれかの1または複数の口とを備える、密閉バイオリアクタシステム。前記システムはさらに、前記フィルタ要素に直接接触しないように前記フィルタ要素の周りに配置された、前記処理チャンバ内の管状流体コネクタを備え、前記コネクタは、封着された端部と入口端とを備え、前記封着された端部は、前記処理チャンバの前記壁と入口フィルタ要素との間に配置され、前記流体コネクタを採取管が貫通し、前記封着された端部は、前記入口フィルタ要素から流れる流体を偏向させて、このような流体は、前記流体コネクタと前記フィルタ要素とを分離する空間を通って流れるようにするためのものであり、前記流体コネクタは、前記偏向された流体が前記リザーバチャンバに逃げることができる開口端を有する、請求項5または6に記載の密閉バイオリアクタシステム。前記システムはさらに、前記フィルタ要素の中心軸に沿って位置決めされ、前記濾液チャンバの内側から前記バイオリアクタの上部を通って前記バイオリアクタの外側へ延びる剛性採取管を備える、請求項5または6に記載の密閉バイオリアクタシステム。密閉バイオリアクタシステム処理方法であって、処理チャンバと、前記処理チャンバ内に密閉された複数の濾過保持液チャンバとの間で流体を行き来させて循環させるステップを含み、流体は、前記濾過保持液チャンバに接続されたポンプによって交互方向に駆動され、前記濾過保持液チャンバを通る前記流体の動きによって、前記濾過保持液チャンバと、半透過性膜によって前記濾過保持液チャンバから分離された濾液チャンバとの間で流体が移送され、前記濾液チャンバは、前記処理チャンバによって密閉される、密閉バイオリアクタシステム方法。マニホルドであって、1第1の端部および第2の端部を備えるチャネルと;2前記チャネルの第1の端部と管とに接続された交互流ダイアフラムポンプと;3前記チャネルの前記2つの端部間の位置で前記チャネルに配置された複数のプローブ口であって、前記チャネルの前記第2の端部が流体源に接続可能であるプローブ口とを備える、マニホルド。マニホルドサンプリング処理方法であって、1容器またはチャンバまたは区画からの流体をマニホルドチャネルに流入させるステップと;2次に、前記流体をほとんどまたは完全に前記チャネルから流出させて前記容器に戻すステップであって、前記流体の動きが交互流ダイアフラムポンプによって制御されるステップと;3前記流体が前記チャネルにある間に前記流体の特性を測定するステップであって、前記測定は、前記チャネルに接続されたプローブ装置によって達成され、前記プローブ装置は、前記流体の物理的または化学的特性を測定可能であるステップとを含む、マニホルドサンプリング処理方法。複式ポンプシステムであって、前記複式ポンプシステムは、12室ダイアフラムポンプである第1のポンプであって、前記第1のポンプは、流体源に接続可能なポンプリザーバチャンバである第1のチャンバを備え、前記第1のポンプはさらに、導管に接続可能な界面チャンバである第2のチャンバを備え、前記第1および第2のチャンバは、弾性変形可能なダイアフラムによって分離される、第1のポンプと;2前記第1のポンプの前記界面チャンバに接続された導管と;3前記導管に接続された界面チャンバを備えた、圧力制御機構に接続可能な第2のポンプであって、前記第2のポンプの界面チャンバは、弾性変形可能なダイアフラムまたは非弾性のピストン状可動壁からなる群から選択された可動要素を備える、第2のポンプとを備える、複式ポンプシステム。調節剤モジュールであって、1骨格と;2前記骨格に結合された調節剤の集団とを備える、調節剤モジュール。調節剤モジュールであって、1骨格と;2半透過性膜であって、前記膜と前記骨格との間に区画ができるように前記骨格を部分的または完全に囲む半透過性膜と;3前記区画内の調節剤の集団であって、前記半透過性膜が前記調節剤を透過しないが、前記膜を通過するのに十分に小さい分子を透過し、前記調節剤の集団が前記区画内に保持される集団とを備える、調節剤モジュール。本発明の目的は、特有のシステムを生み出し、厳密な濾過装置としての以前の使用を上回る、既存の装置に対する大きな改良を提供するように、システムの構成を修正することによって、膜全体にわたって流体を交換するための交互接線流濾過システムの能力を使用することである。後述するように、交互接線流濾過方法の特定の区画化によって、血液の処理を大きく改善させ、システムを使い捨て灌流バイオリアクタに変換し、ある生物学的反応および化学的反応を促進し、生物学的流体または他の流体からある成分を精製または単離するために使用され得るシステムを生み出すことができる。以下で明らかになるように、他の方法および用途も可能である。密閉濾過システムの発明は、2室フィルタ要素がリアクタチャンバと呼ばれるチャンバ内に密閉され、リアクタチャンバおよび1または両フィルタ要素チャンバが、口を介してシステム外側から接近可能なシステムである。フィルタ要素は、好ましくは、内側中空糸膜が半透過性でカートリッジ外壁が半透過性または全透過性である中空糸フィルタカートリッジである。1実施形態では、これによって、中間サイズの分子または錯体を濾液チャンバで集めることができ、さらに小さい分子または錯体をリアクタチャンバで集めることができる。流体流は交互流ポンプによって制御される。密閉バイオリアクタシステムは、3種類のチャンバ、すなわち、濾過保持液チャンバ、濾過保持液チャンバを基本的に囲むが保持液チャンバの入口端または出口端を塞ぐことのない濾液チャンバ、および濾液チャンバを基本的に囲むが保持液チャンバの入口端または出口端を塞ぐことのない処理チャンバを備える。処理チャンバは、濾過保持液チャンバの入口から逃げる液体を捕捉する密閉空間を提供する。処理チャンバからの液体に、チャンバ外側から接近可能な唯一の経路は、チャンバが処理チャンバ壁の1または複数の口を通るものである。濾液チャンバおよび濾過保持液チャンバが、濾過保持液チャンバの半透過性膜によって分離され、より小さい分子膜の細孔を通過するのに十分な小ささのものを濾過保持液チャンバおよび処理チャンバから濾液チャンバへ移動させることができ、この濾液チャンバより、分子をシステムから採取することができる。交互流ポンプは、濾過保持液チャンバを通してリザーバチャンバから前後に、交互方向に流体を駆動する。マニホルドの発明は、バイオリアクタ、発酵槽、または他の処理槽等の、流体源に接続可能であって、流体源から流体を引き出し、流体の大部分またはすべてを流体源に戻す装置であり、流体源とマニホルドとの間の流体流の方向が交互流ポンプによって制御され、マニホルドはさらに、流体分取物をサンプリングまたは他の目的のために除去することができ、あるいは流体源への移送のために追加することのできる口を有する。任意選択として、試験のために流体の低分子量物質を選択可能なフィルタ要素が、マニホルドの一部である。さらに、マニホルドは、センサを追加して装置内を流れる流体を監視するさらなる口を有する。任意選択として、センサを有する同様の口をマニホルドに追加して、フィルタ要素内の濾液を調べることができる。複式ポンプシステムの発明は、2つのポンプを直列に備え、その少なくとも1つ第1のポンプが交互流ダイアフラムポンプである。第1のポンプは、ポンプチャンバの1つを介して、バイオリアクタのチャンバに接続可能である。このポンプは、他方のチャンバを介して、システムの第2のポンプの第1のチャンバに接続される。第2のポンプも、交互流ダイアフラムポンプとすることができ、または交互流機械ポンプとすることができる。第2のポンプは、一般に電子動力下で圧力制御機構に接続可能であり、圧力制御機構は、第1のポンプに送られて、第1のポンプを介して密閉濾過システムまたは密閉バイオリアクタシステムのチャンバ等のバイオリアクタチャンバに送られる陽圧および陰圧を交互に発生する。近接センサ、機械センサ、電子センサ、光学センサ、位置センサまたは他の装置等のセンサを、好ましくは、第2のポンプ内のダイアフラムの位置を示すように第2のポンプに組み入れることができる。2つのポンプ間の非弾性結合を使用することによって、第1のポンプのダイアフラムの動作は、第2のポンプのダイアフラムの動作に対応する。調節剤モジュールの発明は、システムの成分の一部またはあまり一般的ではないがすべてを調節するように、濾過システムおよびバイオリアクタシステム内で使用されるよう設計されたモジュールである。モジュールは、好ましくは柱状であり、骨格および調節剤の集団を含み、調節剤集団は同種すべての調節剤が同一または異種すべての調節剤が同一というわけではないである。調節剤の例として、抗体または酵素がある。調節剤集団を骨格に結合することができる。調節剤集団を骨格に結合しない場合には、モジュールは半透過性または全透過性膜をさらに備えて、膜が部分的または完全に骨格を囲み、骨格と膜との間に区画を形成するようにし、調節剤集団を区画内に保持した状態で、好ましくは骨格に対して積み重ねた状態で、リアクタまたは処理チャンバからの成分が膜全体にわたって1方向または両方向に通過して、1または複数の調節剤と相互作用できるようになっている。詳細な説明の内容一覧密閉濾過システムおよび方法の詳細な説明16ページ~密閉バイオリアクタシステムおよび方法の詳細な説明40ページ~マニホルドシステムおよび方法の詳細な説明56ページ~複式ポンプシステムの詳細な説明62ページ~調節剤モジュールシステムの詳細な説明76ページ~用語本発明のリアクタシステムによって処理される流体は、通常、懸濁粒子状物質細胞、細胞片、不溶性分子錯体、粒子または可溶性分子を含んでも含まなくてもよい水溶液である。流体は、流体に溶ける分子を含んでも含まなくてもよい。選択的透過性バリアまたは選択的透過性壁は、すべての粒子状物質を透過させることができるわけではなく、かつ/またはすべての溶解物質を通過させることができるわけではないバリアである。通常、本明細書で選択的透過性バリアは、中空糸フィルタカートリッジの一部である中空糸の壁を表すものとして使用される。選択的バリアは、選択的透過性バリアを表すために本明細書で使用される別の用語である。通常、本明細書で選択的バリアは、中空糸フィルタカートリッジの外壁を表すものとして使用される。全透過性バリアまたは壁は、粒子状または溶解した流体成分の透過を妨げることなく、バリアの1または複数の開口で、流体を透過させることのできるバリアである。全制限性バリアは、流体を透過させることができない。開位置の採取口等の開口をバリアに形成して、流体がバリアの一側から他側へ移動できるようにしなければならない。密閉バイオリアクタシステムでは、中空糸フィルタカートリッジの外壁すなわち、濾液チャンバの外壁を選択的透過性、全透過性、または全制限性とすることができる。最も一般的には全制限性である。密閉濾過システムおよび方法密閉濾過システムおよび以下で説明する密閉バイオリアクタシステムは、保持液チャンバおよび濾液チャンバを使用する。これを達成するための最も便利な方法は、中空糸フィルタを使用することである。このようなフィルタは、複数の中空糸HFを備えたカートリッジとして製造され、この中空糸は、カートリッジの長さに平行に延び、好ましくは注封剤によってカートリッジの各端部に埋め込まれる。HFの端部の内腔は開いたまま保持されるため、カートリッジの一端部から他端部へ、すなわち、カートリッジの入口端からカートリッジの出口端へ各内腔を通る連続通路が形成される。中空糸はカートリッジの外壁すなわち、カートリッジ壁と、端部の注封層とによって密閉される。その結果、カートリッジ壁とHFの外壁とによって結合されたチャンバが生じる。このチャンバを濾液チャンバとして使用することができる。HFの腔内内部空間は、まとめて本システムのそれぞれの保持液チャンバの一部を構成すると考えられる。保持液チャンバは、カートリッジの各端部に適合するアダプタによって、HFの内側空間を超えて延びる。各アダプタはカートリッジ端部とともに、保持液チャンバの一部である空間を画定する。糸を通る流体流の方向に応じて、この空間は、1流体が糸から出るときに流体を集める機能、または2外部源からの流体をHFの開放端に結びつけて、カートリッジ他端部へ向かう経路を連続させるためにHF間で流体を分配する機能を果たす。各アダプタは、カートリッジに装着される一端部と、槽またはポンプに接続可能な開口に装着される他端部との2つの端部を有する。通常、槽は、流体流を可能にする管路によってアダプタに接続されるが、希望に応じて、槽をアダプタに直接接続するか、またはアダプタが槽の一部を形成して、槽の内容物の一部または全部がアダプタ内に含まれ得るようにしてもよい。通常、アダプタは、ポンプに直接接続されるが、希望に応じて、アダプタを、流体流を可能にする管路を介してポンプに接続してもよい。接続管路をアダプタに追加するときには、保持液チャンバは、接続管路内の空間を含むように延長される。接続管路が一端部でアダプタに接続され、他端部で槽例えば、増殖培地に懸濁された細胞を含むものに接続されるときには、槽の内側を保持液チャンバのさらなる延長部分とみなすことができるが、本明細書における説明の目的で、槽および保持液チャンバを別個の要素とする。中空糸フィルタの内腔の壁は透過性であり、便利に全透過性または選択的透過性のバリアを提供する。選択的透過性の中空糸壁の選択性は膜孔のサイズの全範囲に及び、一般に等浸透圧膜、限外濾過、精密濾過からマクロ濾過に分類される。例えば、限外濾過範囲は、約10~約500kDaの分画分子量を含み得る。細胞を保持するが、代謝産物および他の分子または分子錯体が細孔を通過できるようにするために、0.2ミクロンの細孔径が一般に有用である。細胞だけでなく、細孔径よりも大きい分子および分子錯体を保持するためには、10kDa~500kDaの細孔径が好ましい。フィルタカートリッジの外壁は、多くは非透過性であり、一般に濾液を排出および/または交換可能な口を有する。しかし、密閉濾過システムの目的で、フィルタカートリッジは、おそらくは非選択的全透過性であるが好ましくは半透過性であるバリアの細孔径よりも大きい溶解物質例えば、分子および分子錯体がバリアを透過することができず、細孔径よりも大きい粒子状物質がバリアを透過することができないバリアを構成する外壁を備える。10kDa~500kDaの細孔径は、細孔径よりも大きい分子および分子錯体のみを保持するのに好ましい。しかし、細孔径を十分に小さくまたは大きくして、それぞれバリアの制限性を高めて、小さな塩類およびその成分、または500kDaよりも大きい分子または粒子のみが膜を透過できるようにしてもよい。このような膜の選択性は、細孔径だけでなく、供給量、疎水性膜構成、膜表面および細孔の極性等の他の膜特性に制限されている。密閉濾過システムは、一般的な態様では、1入口端の入口および出口端の出口と、少なくとも一部が半透過性である保持液チャンバ壁とを備えた保持液チャンバと、2前記保持液チャンバを少なくとも部分的に密閉し、フィルタチャンバ内壁とフィルタチャンバ外壁とを備えた濾液チャンバ例えば、中空糸の外側にある中空糸フィルタカートリッジの内側部分であって、フィルタチャンバ内壁の少なくとも一部が保持液チャンバ壁の半透過性部分に対応し、前記濾液チャンバ外壁が濾液チャンバの外側バリアおそらくは全透過性だが、好ましくは半透過性を備える濾液チャンバと、3ポンプからの流体が保持液チャンバに入り、保持液チャンバからの流体がポンプに流入するように、保持液チャンバ出口の周囲に接続された交互流ポンプであって、外壁と、ダイアフラムと、ダイアフラムによって分離された2つのチャンバとを備えた交互流ポンプと、4濾液チャンバと保持液チャンバとの両方を少なくとも部分的に封着して密閉するが、保持液チャンバ入口に出入りする流体流を阻止しないように配置されたリアクタチャンバであって、リアクタチャンバ内壁とリアクタチャンバ外壁とを備え、前記リアクタチャンバ内壁が濾液チャンバの外側バリアを備え、前記リアクタチャンバ外壁が保持液チャンバの外側または濾液チャンバの外側に封着され、前記リアクタチャンバ外壁が任意選択として交互ポンプ外壁に封着されたリアクタチャンバと、5流体がリアクタチャンバに出入りできるようにリアクタチャンバ外壁に取り付けられた採取口とを備えたシステムである。前述したように、濾液を除去するため、または濾液チャンバの濾液に追加するために、1または複数の口を通して濾液リザーバに接近することができる。封着された、封着して等の用語は、2つのチャンバまたは他のシステム部品の接合部が、その接合部を通る流体の漏れを許容しないものであることを示す。前記密閉濾過システムおよび濾液リザーバのある以下の変形形態を、図面および以下の図面の詳細な説明に例示する。濾液リザーバシステムと呼ばれる態様において、密閉濾過システムはさらに、リザーバと濾液チャンバとの間の直接の流体流が可能であるように濾液チャンバに接続された濾液リザーバを備えることができる。ここでは、リアクタチャンバ外壁が濾液チャンバの外側に封着されるが、リザーバ内に開口する濾液チャンバの一部を密閉しない。リザーバは、リザーバ内に開口する濾液チャンバの一部を密閉する。リザーバは、リザーバとリアクタチャンバとの間に直接の流体交換がないように、リアクタチャンバから分離される。リアクタチャンバに接続された採取/追加口第1の組の口に加えて、システムは、濾液リザーバに接続され濾液リザーバ外側に延びる第2の組の口を備える。濾液チャンバの外側バリアの細孔のサイズは、システムの使用目的に応じて変化させることができる。密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムにおいて、濾液またはリザーバチャンバに流体が出入り可能であるように濾液またはリザーバチャンバに取り付けられた第2の採取口があってもよい。ダイアフラムポンプは、2つのポンプチャンバと、その間のダイアフラムとを備える。1つのポンプチャンバが保持液チャンバに接続されて、保持液チャンバを通る流体流の方向がポンプによって限定され制御され得るようにする。他のポンプチャンバ、駆動チャンバは、交互に陽圧および陰圧になる源に接続される。密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムの場合、導管接続管路は、通常、チャンバと圧力コントローラとの接続の一部として、ダイアフラムポンプの外部接続チャンバ、または駆動チャンバに接続される。密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムの場合、接続管路は、通常、保持液チャンバの口に接続される。密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムの場合、管路は、外部バイオリアクタ、槽または保持液の他の容器に対する接続の一部として機能する。密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムの場合、必要に応じて、追加の接続管路および/または採取管路が使用される。このような可能性の多くすべてではないが、本明細書に例示される。加えて、密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムはさらに、プローブ、器具、または装置を挿入するため、かつ/または物質の追加および除去のための、保持液、濾液および/またはリアクタ区画への追加の口を備える。交互接線流濾過システムと同様に、密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムは、フィルタ全体を通る均一な流れを提供する。交互接線流濾過システムと同様に、本発明の密閉リアクタシステムを、種々のフィルタタイプで使用することができる。濾液チャンバと保持液チャンバとを組み合わせた装置を、本明細書ではフィルタ要素と呼ぶ。使用可能なフィルタ要素の1つは、中空糸HFフィルタであり、この使用について本明細書で広範囲にわたって説明する。これらは、多くのサイズ、構成、材料、細孔径、多孔率、およびハウジングで使用可能である。しかし、本発明のシステムは、中空糸フィルタを使用する必要はない。他の分離装置を使用することができる。1つのこのような装置は、板枠式フィルタである。別の装置は、分離膜としてのスクリーンメッシュから構成されたスクリーンモジュールである。リアクタチャンバが種々の機能について使用可能であることがわかる。例えば、リアクタチャンバを永久または一時貯蔵リザーバとして使用することができる。これにより、主工程に戻る前または採取前に、内容物を種々の調節または処理について使用可能にすることができる。本発明の密閉濾過リアクタシステムおよび後述する密閉バイオリアクタシステムを、限定されないが、腎臓透析、血液処理、浄水濃縮、流体交換、または種々の他の濾過の適用を含むさらなる適用で使用することができる。このような状況を腎臓透析の場合で例示すると、患者の循環システムを保持液チャンバに接続することができる。リアクタチャンバおよび/または濾液チャンバは、特定の流体成分電解液、生物活性成分、吸収剤等を、透析工程を促進するのに望ましい濃度または量で供給する源である。交互接線流工程中の固有の横方向流のため、チャンバ間の流動によって区画間の急速な平衡が促進される。保持液と濾液チャンバとの間の選択的透過性バリアによって、1つの制限性バリアが提供される。任意選択として、濾液チャンバとリアクタチャンバとの間の選択的バリアが第2の制限性バリアを提供し、したがって選択性と区画間の急速な平衡とを組み合わせた方法によって、循環から生じた不要な、または有毒な副産物、すなわち、保持液チャンバから濾液チャンバおよび/またはリアクタチャンバへ通るのに十分に小さいものを除去するためのより効率的な方法が提供される。本発明の密閉リアクタシステムを殺菌可能にし、殺菌に続いて十分に封着して貯蔵することによって、殺菌後にシステムの内側に入り得る外部微生物または他の汚染物によって内側が殺菌後に汚染されるのを防ぐことが望ましい。また、これらのシステムが、システムを使い捨てにする構成材料によって製造された構成であることが望ましい。密閉濾過システムを使用する本発明の方法密閉濾過システム方法は、一般的な態様では、1流体を保持液チャンバから流体コネクタを介して槽貯蔵槽等に排出するステップであって、前記排出中に、前記流体の一部を半透過性バリアを介して濾液チャンバ内に向け、次に選択的バリアを介してリアクタチャンバ内に向け、前記排出が流体コネクタに遠位の位置で保持液チャンバに接続されたダイアフラムポンプによって加えられた力によるものであるステップと、2ダイアフラムポンプによって加えられた力の方向を逆にして、槽からの少なくとも一部の流体を保持液チャンバに戻し、保持液チャンバからの少なくとも一部の流体を濾液チャンバに戻すかつ、好ましくは濾液チャンバからの一部の流体をリアクタチャンバに流入させるようにするステップと、3ステップ1および2を少なくとも1度繰り返すステップであって、保持液チャンバから排出された流体が、懸濁液および溶液からなる群から選択され、保持液チャンバ、濾液チャンバ、リアクタチャンバ、およびダイアフラムポンプが、同一の密閉濾過システム好ましくは、本明細書で前述した一般的な態様または第2の態様に記載されるものの一部であるステップとを含む。前記および以下の方法で、流体がバリアの一部を1方向に横切ることは、バリアの別の部分での反対方向の流体流を妨げないが、実際には多くの場合、これと関連する。通常、保持液、リアクタチャンバおよび/または濾液チャンバからの材料は、少なくとも1度採取される。濾液リザーバを含むシステムに適用可能な密閉濾過システム方法の変形形態では、方法が、1流体を保持液チャンバから流体コネクタを介して槽に排出するステップであって、前記排出中に、前記流体の一部を選択的透過性バリアを介して保持液チャンバから濾液チャンバ内に向け、濾液チャンバに向けられた前記流体の一部を、濾液チャンバ壁の開口を介して濾液リザーバに向け、濾液チャンバに向けられた前記流体の一部を、選択的バリアを介してリアクタチャンバに向け、前記排出が、流体コネクタに遠位の位置で保持液チャンバに接続されたダイアフラムポンプによって加えられた力によるものであるステップと、2ダイアフラムポンプによって加えられた力の方向を逆にして、槽からの少なくとも一部の流体を保持液チャンバに戻し、保持液チャンバからの少なくとも一部の流体を濾液チャンバに流入させ、濾液チャンバからの少なくとも一部の流体を濾液リザーバに流入させ、濾液チャンバからの少なくとも一部の流体をリアクタチャンバに流入させるステップと、3ステップ1および2を少なくとも1度繰り返すステップであって、保持液チャンバから排出された流体が、懸濁液および溶液からなる群から選択され、保持液チャンバ、濾液チャンバ、リアクタチャンバ、およびダイアフラムポンプが、同一の濾液リザーバシステム好ましくは、濾液リザーバシステムは本明細書で前述したものの一部であるステップとを含む。通常、保持液、濾液リザーバ、およびリアクタチャンバからの材料は、少なくとも1度採取される。図1a~図1hは、密閉濾過システムおよびこれに接続される装置の種々の図である。これらの図の1つで使用される参照符号例えば、保持液チャンバの45は、他のすべての図において同一の部品に適用される。図1aにおいて、密閉流体濾過システム1は、流体コネクタ3を介して、処理すべき流体材料または保持液9を含む処理槽2に接続される。図1a、図1bおよび図1hで、符号9は、システムが使用中で保持液を含む場合に、保持液自体ではなく保持液の位置を示す槽2内に示される保持液流体を除く。流体濾過システム1は、少なくとも3つのチャンバ、すなわち、濾過されていない材料を閉じ込める保持液チャンバ45図1b~図1hにさらに詳細に示す、フィルタ要素5例えば、中空糸フィルタ内の濾液チャンバ10図1b~図1hにさらに詳細に示す、および選択的透過性バリア19例えば、中空糸カートリッジ外壁または別の膜によってフィルタ要素から分離されるリアクタチャンバ11を備える。流体濾過システム1は、ハウジング15によって密閉され、ハウジング15の形状、サイズ、向きは、システムを密閉する必要に応じて変更することができる。ハウジング15は、ポリカーボネートまたはポリスルホン等の固体ポリマー、可撓性もしくは弾性材料、または他の材料もしくは材料の複合物を含む種々の材料から構成することができる。処理槽2は、処理すべき流体のための適切な容器とすることができる。例えば、処理槽2は、バイオリアクタ、循環システム、または液体を含むことのできるタンク、バッグ、フラスコ等を非限定的に含む他の槽とすることができる。処理槽2を、合成ポリマー、ステンレス鋼等の不活性金属、ガラス等を含む適切な材料または材料の組合せから構成することができる。結果として処理槽を構成するものであれば、剛性、可撓性もしくは弾性材料またはこれらの組合せを除外するものではなく、このような材料の形状、サイズ、構成を限定すべきではない。処理槽2は、接近性について限定されない。処理槽2を、内容物の槽への追加および槽からの除去を可能にするように修正してもよい。例えば、管路または管36、39を使用し、例えば、このような追加および除去を制御するためにポンプ14を使用して、内容物の処理槽2への追加および処理槽2からの除去を行うことができる。このような処理槽は、あらゆるサイズおよび構成で市販されており、当業者に周知である。流体コネクタ3は、流体を処理槽2から流体交換口35を介して、保持液チャンバ45の入口端に対応するフィルタ要素5の入口端42へ向けるように機能する。入口42は、チャンバ45への入口として機能しながら、保持液のためのリザーバとしても機能することができる。入口の形状および位置は、必要に応じて変更することができ、容量をダイアフラムポンプの変位量とほぼ等しくすることができ、リザーバ42およびポンプ間を促進させ、より高い保持液濃度および最終濃縮液の回収を容易にする図1b、中空糸フィルタの構成は、図1b~図1hを考慮することによって最もよく理解できる。口35は、入口端リザーバ42のための端部カバーとしても機能し得る入口端アダプタ40によって定位置で保持され、入口端リザーバ42は、フィルタ要素5のカバーおよび入口端として機能する。35、40、42は組み合わさって、フィルタ要素の入口端42に流体を向けるために、ハウジング15の上板16を通る導管アダプタとして機能する。リザーバとして、リザーバ42を上板16の上方、上板16を通して、または上板16の下方に配置することができ、その位置および構成は、濾液チャンバまたはリアクタチャンバの口を妨げることはない。流体流はさらに、フィルタチャネル17を通して方向付けされ、フィルタ要素5が中空糸フィルタに対応する場合にフィルタチャネル17は、中空糸フィルタの内腔の内側に対応する。フィルタチャネルは、まとめて流体濾過システム1の保持液チャンバ45に対応する。一方向で、流体流は、フィルタ要素5の出口端43に進み、出口端43から出る。フィルタ要素5および保持液チャンバ45の出口端43のアダプタ41は、流体をフィルタ要素出口端43からダイアフラムポンプ4の流体受けチャンバ7に向ける。アダプタ41は、図示した構成または形状に限定されず、ポンプ4に直接、またはポンプアダプタ29を通して接続されていてもよく、またはアダプタ41が、導管ここでは図示せずを通してフィルタ要素出口端43をポンプ4に接続してもよい。処理槽2とダイアフラムポンプ4交互流ポンプとの間のフィルタ要素5を通る流れが、特許文献1に記載されたように、ポンプ4によって発生する。ポンプ4は、好ましくは、内側ダイアフラム6によって、第1のチャンバまたは駆動チャンバとも呼ばれる第1の内側チャンバ8と、第2のチャンバまたは液体受けチャンバとも呼ばれる第2の内側チャンバ7とに分離されるポンプハウジング4を備える。図1aおよび図1bのポンプハウジング4は、第1のポンプハウジング部品25および第2のポンプハウジング部品24の2つのハウジング部品から構成される。部品は、フランジ26、27をそれぞれ備える。第1の内側チャンバ8内の圧力によって、第2の内側チャンバ7内の流体内容物を汚染することなく、ダイアフラムポンプ4内のダイアフラムを駆動する。図1aに空気駆動ポンプを示す。圧縮空気が、コントローラ54によって、管路管21、好ましくは殺菌フィルタ22および空気吸入口23を通してチャンバ8へ向けられる。処理槽2に対するチャンバ8内の空気圧の上昇によって、可撓性ダイアフラム6がチャンバ7内へ駆動され、チャンバ内の液体がフィルタ要素5を通して槽2へ駆動される。処理槽2からポンプ4への逆方向の流れが、チャンバ8内の圧力を槽2に対して低下させることによって発生する。サイクルが繰り返される。このようなポンプによって発生する交互流は、特許文献1に記載されている。密閉濾過システムの構成を容易にして、通常はクランプ機構を使用してチャンバ7、8を含む2つのポンプ半部のフランジ26、27間のダイアフラムを押し込むことによる漏れ防止接続によって、可撓性ダイアフラムの外側フランジ47図1fをポンプハウジング26、27図1b、図1fの周囲に固定することが好ましい。このような接続は、図1b、図1fに示す例のようにいくつかの方法で圧制することができる。図示したように、各ダイアフラムポンプ半部の周囲フランジ26、27が、ダイアフラム6のフランジ部にある相手側Oリングセグメント44を受けるように設計されたOリング溝28を含む。周囲フランジ26、27およびOリング溝28の好ましい実施形態は、周囲フランジ26、27の結合を可能にし、同時にダイアフラムのOリングフランジ47とフランジ26、27間のOリングセグメント44とを固定するものである。これは、以下のようにフランジ26、27の隣接面間の間隔を制御することによって達成することができる。すなわち、ダイアフラム6の外周から内側へ、ダイアフラムポンプ4の中心軸へ向かって、ダイアフラムポンプフランジ26、27が、Oリングセグメント44図1b、図1fを含むダイアフラム6のフランジセグメント47すなわち、ダイアフラムのフランジセグメントの対応する厚さよりもやや小さい距離だけ、互いに離間する。フランジ間の間隔からダイアフラムの厚さを引いたものを、圧縮距離と呼ぶ。ダイアフラム6の外周から外側へフランジ26、27の外周まで、フランジ26、27の対向面間の間隔が圧縮距離に等しい。したがって、2つの対向するフランジ26、27同士を押圧させると、フランジ26、27は、2つのフランジセグメント26、27間の接触面48を形成するのと同時に、ダイアフラムのフランジセグメント47およびOリングセグメント44を圧縮距離だけ圧縮する。接触すると、周囲フランジ26、27は、互いに接触面48に沿って結合可能となり、この方法では、ダイアフラム6は、ポンプセグメント間にしっかりと封着される。この方法によって、対応する隣接したポンプフランジセグメント間の圧縮距離を制御することによって、ダイアフラム6のフランジ47およびOリングセグメント44に対する圧縮のサイズを設定することができる。さらに、2つのダイアフラムポンプ半部のフランジが結合面48に沿って確実にしっかりと結合されたままにするため、結合をフランジ26、27の表面49に沿ってさらに強化することができる。これは、フランジ26、27の端部をハウジング15の内壁にしっかりと結合することによって、好ましくは漏れを防止するように表面49に沿った結合を形成することによって図1fに例示される。この手順によって、ポンプ内のダイアフラムの固定およびポンプの閉込め骨格への固定だけでなく、他の特有の利点が得られる。このような1つの利点は、流体濾過システム1の長さを延長させて、すべての不可欠な部品を含むシステム全体のための筐体を形成する円筒形ハウジング15を使用することを含む。円筒形のハウジング15は、システム全体のための台として機能し、システムを直立位置図示したようにまたは上下逆位置に維持することができる。周囲フランジ26、27のハウジング15への結合または固定によって、システム全体に、内容物を保護するための構造的支持が加えられる。別の利点は、図1bの基部25をリアクタチャンバ11に形成することである。加えて、筐体15に上部16を設けることによって、フィルタ要素5およびリアクタチャンバ11を完全に密閉することができる。筐体15および上部16は、所望の形状に構成することができ、種々の要素、付属品、または挿入物を受けるように設計して、チャンバ11に対して追加および/または除去を行い、内部の状態を監視し、または内部の状態に影響を与えるように設計することができる。これらは、図示するように、すべてシステムの汎用性を高めるものである。図1aは、壁15、基部25、上部16によって形成された筐体11の例を示し、一端部でポンプ4に接続され、他端部で、導管3への筐体上部16を通る通路を構成するアダプタ40に接続されたフィルタ要素5を含むシステムをさらに示す。上部16およびポンプフランジ26、27が筐体15に対して結合または封着された状態で、フィルタ要素5がリアクタチャンバ11内に位置決めされ、濾液チャンバ10およびフィルタ要素5が、共通の選択的バリア19を、それぞれの壁の一部としてリアクタチャンバ11と共有する濾液チャンバ10は、内腔17の表面、カートリッジ外壁19、および注封材料44で満たされた領域によって画定される。選択的バリア19の特性を制御することによって、非常に有用な選択的バリアをリアクタチャンバ11と濾液区画10およびこれによってフィルタ要素5を有するとの間に形成することができる。図示するように、フィルタ要素5の周知の機能と、濾液チャンバ10と保持液チャンバ45との間で成分の選択的分離を行う能力とを使用し、フィルタ要素5とリアクタチャンバ11との間に選択的バリア19をさらに設けることによって、複数の有用な機能を有する特有の装置が得られる。リアクタチャンバ11からの採取物が、採取口12に接続された管路13を介して集められ、流体がリアクタチャンバに出入りできるように、チャンバと管路との間の流体交換を可能にする上部16またはその等価物を通る採取口12またはその等価物の関係について図1bも参照。ハウジング15、ダイアフラムポンプ4、ダイアフラム6、弁、フィルタ、およびシステムの他の構成要素を、種々の材料から構成することができ、好ましくは流体濾過システム1の動作中に発生する圧力に耐える材料、好ましくは、化学的に蒸気または放射によって殺菌可能な材料から構成することができる。例えば、このような材料は、ステンレス鋼を含むことができる。しかし、ステンレス鋼の主な欠点の1つは、ハウジング15内またはダイアフラムポンプ4内の内容物を見ることができない点である。ステンレス鋼の他の欠点は、重量、コスト、特定の形状に形成することが困難な点である。したがって、特に使い捨てシステムが必要なときには、構造的強度および透明性に関して選択されたポリカーボネートまたはポリスルホン等の材料を使用することが好ましい。このような材料は、所望の形状に容易に成形することができ、軽量で比較的安価であり、化学的に蒸気または放射によって殺菌可能である。構成材料のさらなる望ましい特徴は、製造技術の適合性、包装、貯蔵、輸送への適用性、損傷または汚染に対する保護の提供である。図1a~図1hは、本発明に有用な中空糸フィルタ5を示す図1hに見られる構造的特徴は、図1bに示す同一の特徴よりも見やすくなっている。フィルタ5は、カートリッジとして製造され、カートリッジ入口端からカートリッジ出口端へカートリッジの長さに平行に延びる複数の中空糸HFを含む。中空糸のセグメントは、カートリッジの両端部で、中空糸カートリッジの製造に一般的な方法によって外部から注封される。中空糸は、カートリッジの壁およびカートリッジ端部の注封材料44によって密閉される。注封化合物の例は、エポキシおよびポリウレタンである。この結果、カートリッジ壁19の注封端44とHFの壁17とによって結合されたチャンバが生じる。このチャンバを本発明の濾液チャンバとして使用することができる。単一のHF腔内空間にそれぞれ対応する複数の保持液チャンバがあってもよい。しかし、説明の目的で、腔内空間は、本システムのそれぞれにおける保持液チャンバをまとめて構成するものと考えられる。図示した中空糸フィルタの内腔中空糸の壁17は、選択的透過性であり、システムの説明で言及される選択的透過性壁を便利に提供する。フィルタカートリッジカートリッジ壁の外壁19は、システムの説明で言及される選択的バリアを備え、このバリアも選択的透過性である。図2はさらに、図1a~図1hの密閉濾過システム1を示すが、カバー50、51によって拡大されている。図2では、密閉濾過システム1が、接続管路3すなわち、流体接続管路と、1または複数の採取口12を介して1または複数の採取管路13とに接続される。さらに、システムは、各端部でカバー50、51によって密閉されて、露出されるだろう端部が完全に密閉される。流体接続管路および1または複数の採取管路は、折り曲げられて示される。これは、この特別な例で、カバーによって密閉可能なように管路を折り曲げる必要があるからである。流体接続管路3および1または複数の採取管路13はそれぞれ、端部でシールド52によって保護される。図2の参照符号4、5、15は、図1a~図1hで示す同一の部品に該当する。図3は、図1a~図1hに示す密閉濾過システム1の変形形態を示す。図3に示すシステム501は、図1a~図1hのシステムにはない濾液リザーバ564を備える。図3で、濾液リザーバ564およびリアクタチャンバ511は、リザーバ564とチャンバ511との間の直接の流体交換を許可しない分離バリア560によって互いに分離される。濾液リザーバ564とリアクタチャンバ511とは、フィルタ要素505の濾液チャンバ510とは別に流体交換を受けることができる。濾液チャンバ510とリアクタチャンバ511との間の流体交換は、フィルタ要素505の一部を通して行われ、フィルタ要素505は、図1a~図1hのフィルタ要素515の外壁と同様の構造の外壁を有し、すなわちこれは選択的バリアである。逆に、濾液チャンバ510と濾液リザーバ564との間の流体交換は、濾液チャンバ510からリザーバ564への直接の導管を提供する開口561を通して行われ、濾液を採取口562第2の採取口および管路563を介して採取することができる。リアクタチャンバ511からの採取物が管路513を介して集められ、管路513は、口第1の採取口として機能する、リアクタチャンバ内に延びる管512を通してリアクタチャンバに接近可能である。図3のシステム501では、ハウジング515が図1a、図1bのハウジング15と同様である。図3は、流体コネクタセグメント503、採取管512、562、ポンプ504、フィルタ要素505、および他のシステム付属品を種々の形態で含む重要な接続が、カバー550、551によって密閉され完全に保護されている様子を示す。このようなカバーは、システムもしくはその種々の区画に接続された他の管路または装置も密閉することができる。これらは、チューブ、センサ、電線、フィルタ等を含むことができる。このような装置はさらに、二次シールドによって密閉され保護され得る。例えば、流体コネクタセグメント503および採取管563を、端部でシールド552によってさらに保護することができるため、カバー550が取り外され、流体コネクタセグメント503および採取管路563が露出されるときに、対応品に対する殺菌状態の接続を可能にしながら、内部容積が汚染から保護される。図1a~図1hで説明した密閉濾過システム1の多くの他の部品および特徴が、図3のシステム501にあることがわかる。例えば、フィルタ要素5のすべての部品は、図3のフィルタ要素505によって基本的に平行になっている。また、ダイアフラムポンプ4、504、およびフィルタ要素とポンプとの相互接続は、図1a、図1bだけでなく図3にも示される。このような共通の部品は、限定されないが、保持液チャンバ45、545および選択的透過性バリア19、519をさらに備える。さらに、図1a~図1hの流体交換口35が、図3に示される。図2、図3に示す密閉流体濾過システムおよび濾液リザーバシステムを、それぞれ汚染または取扱いの誤りに対するさらなる保護のために保護バッグにカプセル化することができる。システム全体を一度に殺菌することができる。このような安全性の特徴は、透析ならびに他の医療および細胞培養に関連した適用等の予想される適用で必須である。図1a~図1hおよび必要に応じて図2、図3で、流体コネクタ3の主な機能は、確実な、殺菌された、低剪断流体導管を提供することである。好ましくは、処理槽と流体濾過システム1との間で流れを双方向にすべきである。さらに、システムを使い捨てユニットとして使用するときには、このような使い捨てユニットと処理槽との間に確実で簡単な接続が形成されることが必須になる。流体コネクタ503の好ましい特徴は、流体濾過システム1と処理槽2との間に、殺菌された確実な方法で接続を形成、切断、または再形成可能な点である。流体コネクタを殺菌状態で結合しまたは切断するための周知の技術がいくつかあり、これには管溶接機の使用、SIP可能なSIPable弁アセンブリ、生物学的に安全なフード内での殺菌カップリングの結合または解放、クリーンパックポール社Pallcorp.製またはDAC登録商標GE社GE製等の殺菌コネクタ、さらに管セグメント間の殺菌接続または切断を許可する他の装置が含まれる。しかし、このような接続は、1または複数のコネクタが流体を密閉濾過システムに送出する機能を果たし、かつ1または複数のコネクタが流体を密閉濾過システムから送出する機能を果たす複数の流体コネクタを含み得る流体コネクタの使用を排除するものではない。このようなコネクタは、逆止弁、センサ、絞り弁等を含む種々の弁、カップリング、または導管を通る流れに影響を与える装置を含み得る。流体コネクタを仕切って、必要に応じて処理槽または複数の槽または複数の密閉リアクタシステムの複数の口に接近するようにしてもよい。流体コネクタは流量計等のプローブを組み込んで、コネクタ、プローブを通る流量、pH等、溶解酸素等を監視し、流体コネクタを通って流れる培養物の活力を監視することもできる。槽と密閉リアクタシステムとの間の急速な流れは、密閉リアクタシステムおよび処理槽内の状態を反映する。前記の組合せまたは流体コネクタに対する同様の修正を、当業者は使用することができる。密閉濾過システムおよび濾液リザーバシステムについて、接続管路は通常、保持液チャンバ入口端アダプタを介して保持液チャンバの入口端に接続される。修正されたアダプタ実施形態と呼ばれる密閉濾過システムの実施形態では、システムはさらに、1第1の接続管路に接続されるのに加えて、第2の接続管路を備える、保持液チャンバ入口端アダプタとしてのリザーバアダプタと、2密閉濾過システム外側の点まで延びて、ポンプの入口チャンバ内の保持液をシステム外側で集めることができるようにした、2つの端部の一方で交互流ポンプの入口チャンバに接続された排水管とを備える。密閉濾過システムの修正されたアダプタ実施形態の一例が図1iに示される。図1iは、図1a~図1hに示す密閉濾過システムの修正版と考えられることがわかる。ここで、システムは、リザーバアダプタ42を備える。リザーバアダプタに接続された接続管路71に加えて、リザーバアダプタに接続された第2の接続管路73がある。接続管路71を、槽等の流体の外部源に接続することができるが、カテーテルを介して人の血流に接続するのに特に適している。この場合、接続管路を血流に接続する。血液は、管路71を介して濾過システムに入り、管路73を介して濾過システムから出る。このモードでは、システムが血液および腎臓透析に適している。透析モードでは、システムの利点は、交互接線流濾過システムの利点を使用するが、患者の血流は常に同一の方向である点である。管路71がシステム外側の槽図1aの槽2等に接続されるときには、修正されたアダプタ実施形態は、連続濾過によって少量が生じる場合に、槽からこのような少量を回収するのに適している。修正されたアダプタ実施形態では、圧力センサをリザーバアダプタに加えることができる。実施形態が、2つの部分60、62をそれぞれ有すると考えられる排水管60、62を備えることが図1iからわかる。排水管は、保持液、特に最終的な保持液量を回収し、一般に保持液をサンプリングするのに使用可能である。また、排水管は、保持液を希釈するのにも使用可能である。リザーバアダプタの容量は、ダイアフラムポンプ4の変位量と等しいか、変位量よりもわずかに大きいことが好ましいが、どのようなサイズでもよい。ポンプ72、74によって、リザーバアダプタへの流体の追加、およびリザーバアダプタからの調節された濃縮された流体の除去速度を制御することができる。リザーバアダプタ42の加圧を可能にする方法で、2つのポンプを弁として使用することができる。したがって、システムを加圧することができ動作に真空を必要とせずに、これは多くの濾過の適用に有用である。ダイアフラムポンプリザーバポンプを、リザーバアダプタの定位置で使用可能であり、この場合、システムは、2つのこのようなポンプを備える。リザーバポンプは、そのチャンバの一方に接続された2つの接続管路を有する。他方のチャンバは、フィルタ要素に接続される。2つのポンプのダイアフラムは、同期して動く必要がある。密閉濾過システムの特徴によって、適用、貯蔵、および輸送可能性の範囲が広がる。図2、図3に示すように、例えば、システム全体を、自給式容器にひとまとめにすることができる。ポンプ、フィルタ、流体コネクタ、採取管路、調節剤モジュール、調節剤懸濁液を、すべて予め組立て、密閉し殺菌して便利に提供することができる。本発明の重要な特性は、密閉濾過システムの閉鎖性である後述する密閉バイオリアクタシステムの場合と同様。システムの密閉性によって、有害な材料すなわち、腐食性、可燃性、生物危害性等を使用する濾過の適用が可能になり、適切なフィルタおよび方法に適合した材料から形成された他のすべての部品を提供する。これは、金属、セラミック、または他の材料から形成されたフィルタの使用を含む。同様に、ダイアフラムおよびシステムの他の部品を、方法の必要性に適合した任意の数の材料から形成することができる。前述したように、すべての部品を、方法を完全に制限するような形で接続することができる。密閉バイオリアクタシステムおよび方法密閉バイオリアクタシステムは、好ましい態様において、1入口端と出口端とを有する中空糸フィルタ要素好ましくは、円筒形の中空糸フィルタカートリッジであって、それぞれはさらに開口端中空糸である複数の2以上の濾過保持液チャンバを備え、前記糸はフィルタ要素の中心軸中心軸は、フィルタ要素の一端部から他端部へシリンダの中心を通って延びるに平行に配置され、各糸はフィルタ要素の入口端に入口を有し、フィルタ要素の出口端に出口を有し、各糸は半透過性外壁を備え、前記フィルタ要素はさらに濾液チャンバを備え、濾液チャンバは前記糸を密閉するが開口端を閉鎖せず、糸の半透過性外壁も濾液チャンバ壁の一部となるようにする中空糸フィルタ要素と、2好ましくは、フィルタ要素の中心軸に沿って配置された、フィルタ要素およびその濾液チャンバをフィルタ要素の入口端を介して貫通する濾液採取管好ましくは剛性と、3フィルタ要素の出口端に接続されて、ポンプからの流体が濾過保持液チャンバに入るようにする交互流ダイアフラムポンプであって、ポンプハウジングと、2つのチャンバと、チャンバを分離するダイアフラムとを備える交互流ダイアフラムポンプと、4カートリッジを密閉する処理チャンバであって、基部と、外壁好ましくは円筒形と、基部と、上板とを備え、基部が外壁とポンプハウジングとに封着して取り付けられ、前記上板が外壁に封着して取り付けられ、上板を採取管が貫通して、流体が濾液チャンバからリザーバチャンバ外側に流れることができるようにする処理チャンバと、5処理チャンバの上板好ましい、外壁、または基部のいずれかを貫通して、流体を処理チャンバから採取もしくは除去、または処理チャンバに追加可能にする、1または複数の処理チャンバ採取管路および1または複数の処理チャンバ追加管路と、6微生物による処理チャンバの汚染を防止するための殺菌フィルタを備えた、酸素を処理チャンバに供給可能な処理チャンバの上板好ましい、外壁、または基部のいずれかの口と、7検出装置を処理チャンバに挿入可能な、処理チャンバの上板好ましい、外壁、または基部のいずれかの1または複数の口とを備える。好ましくは、密閉バイオリアクタシステムの前記好ましい態様は、処理チャンバ内の管状流体コネクタを備え、限定的ではないが好ましくは、前記フィルタ要素に直接接触しないようにコネクタがフィルタ要素の周りに配置され、前記コネクタが、封着された出口端または封着された端部と入口端とを備え、前記封着された端部が処理チャンバの上板とフィルタ要素の入口端との間に配置され、前記封着された端部を採取管が貫通し、前記封着された端部が、フィルタ要素入口から流れる流体を偏向させて、このような流体が、流体コネクタとフィルタ要素とを分離する分離空間を通って流れるようにするためのものであり、前記流体コネクタが、偏向された流体が処理チャンバに逃げることができる開口端を有する。密閉バイオリアクタシステムが、酸素を処理チャンバへ供給する口の一部として機能する複数のスパージャ孔を基部に有することが好ましい。また、流体または懸濁された細胞を含む流体を処理チャンバに追加可能なように、密閉バイオリアクタシステムが、リザーバチャンバの外壁、上板、または基部のいずれかに追加の口を備えることが好ましい。また、密閉バイオリアクタシステムが、リザーバチャンバ内側の、流体コネクタ管の全部または一部を囲む開口した吸出管両端部が開口、好ましくは円筒形によって例示される撹拌装置を備え、前記吸出管が流体コネクタ管に直接接触せず、前記吸出管が、リザーバチャンバの外壁に接続された支持フレームによって定位置に保持されることが好ましい。ポンプの出口が、好ましくは、微生物がポンプに入るのを防止するフィルタによって保護される。特定の実施形態では、流体コネクタ管の密閉された端部を修正して、処理チャンバから弁とフィルタ要素の入口端との間の空間に、流体の一部を直接1方向に移動させることのできるポペット弁を備えるようにする。しかし、ポペット弁は、流体を反対方向に流すことはできず、フィルタ要素入口から流れる流体を偏向させて、流体が、管とフィルタ要素とを分離させる空間を通って流れるようにし、フィルタ要素の入口端から出る流体を処理チャンバに向ける。密閉バイオリアクタシステムはさらに、一般的な態様では、1入口端の入口と出口端の出口とを備えたフィルタ要素であって、複数の濾過保持液チャンバ複数の中空糸等をさらに備え、濾過保持液チャンバはそれぞれ、フィルタ要素の入口端の入口とフィルタ要素の出口端の出口とを備え、前記濾過保持液チャンバのそれぞれはさらに外壁を備え、前記外壁のそれぞれは半透過部を備え、前記フィルタ要素は、濾過保持液チャンバ外壁の半透過部を密閉するが、濾過保持液チャンバの出口または入口を閉鎖しない濾液チャンバを備え、濾過保持液チャンバの外壁の半透過部も濾液チャンバ壁の一部になるようにするフィルタ要素と、2フィルタ要素および濾液チャンバを貫通して、流体が濾液チャンバから出るようにする濾液採取管と、3フィルタ要素の出口端に接続されて、ポンプからの流体が濾過保持液チャンバに入るようにする交互流ポンプであって、ポンプハウジングと、2つのチャンバと、チャンバを分離するダイアフラムとを備える交互流ポンプと、4フィルタ要素を密閉する処理チャンバであって、ポンプハウジングに封着して取り付けられた外壁を備え、前記外壁を採取管が貫通して、流体が濾液チャンバからリザーバチャンバ外側に流れることができるようにする処理チャンバと、5リザーバチャンバの壁を貫通して、流体を処理チャンバから採取もしくは除去、または処理チャンバに追加可能にする、1または複数の処理チャンバ採取管路および追加管路と、6微生物によるリザーバチャンバの汚染を防止するための殺菌フィルタを備えた、酸素をリザーバチャンバに供給可能なリザーバチャンバのいずれかの壁の口と、7検出装置を処理チャンバに挿入可能な、処理チャンバの上板好ましい、外壁、または基部のいずれかの1または複数の口とを備える。好ましくは、システムの一般的な態様を修正して、システムはさらに、好ましくは、前記フィルタ要素に直接接触しないようにフィルタ要素の周りに配置された、処理チャンバ内の管状流体コネクタを備え、前記コネクタが、封着された端部と入口端とを備え、前記封着された端部が処理チャンバの壁と入口フィルタ要素との間に配置され、前記流体コネクタを採取管が貫通し、前記封着された端部が、フィルタ要素入口から流れる流体を偏向させて、このような流体が、好ましくは流体コネクタとフィルタ要素とを分離する空間を通って流れるようにするためのものであり、前記流体コネクタが、偏向された流体がリザーバチャンバに逃げることができる開口端を有する。システムの一般的な態様を修正して、酸素を処理チャンバに供給する1または複数の孔を壁に有することが好ましい。また、システムの一般的な態様を修正して、流体または懸濁された細胞を含む流体をリザーバチャンバに追加可能なように、処理チャンバの壁に追加の口を有することが好ましい。また、システムの一般的な態様を修正して、処理チャンバ内側の、流体コネクタ管の全部または一部を囲む開口した吸出管両端部が開口によって例示される撹拌装置を備え、前記吸出管が流体コネクタ管に直接接触しないようにすることが好ましい。密閉バイオリアクタ発明の好ましい態様および一般的な態様では、ポンプから外部コントローラへ延びる管路はさらに、好ましくは、微生物がポンプに入るのを防止する殺菌フィルタを備える。さらに、両態様で、流体コネクタ管の封着された端部を修正して、処理チャンバから弁とフィルタ要素の入口端との間の空間に、流体を直接1方向に移動させることのできるポペット弁を備えるようにする。しかし、ポペット弁は、流体を反対方向に流すことはできず、フィルタ要素入口から流れる流体を偏向させて、このような流体が、管とフィルタ要素とを分離させる空間を通って流れるようにする。密閉バイオリアクタ発明の好ましい態様および一般的な態様では、好ましい1実施形態で、システムはさらに、フィルタ要素の中心軸に沿って位置決めされ、濾液チャンバの内側からバイオリアクタの上部を通ってバイオリアクタの外側へ延びる剛性採取管を備える。密閉バイオリアクタシステムでは、処理チャンバをバイオリアクタとして使用することができる。バイオリアクタとして、処理チャンバを種々のタイプの細胞を培養するために使用することができる。フィルタ要素濾液チャンバおよび保持液チャンバは、使用済み培地を除去し、除去した培地を新鮮培地と交換する細胞分離装置として機能する。密閉バイオリアクタシステムを使い捨て灌流バイオリアクタとして使用することができる。このようなシステムは、連続培養方法を大きく単純化することができる。このシステムによって、バイオリアクタを有する細胞分離システムの設定に伴うしばしば複雑な設定をなくすことができる。このシステムによって、研究、開発、および製造の必要に応じて、連続培養における細胞管路の維持に伴う労力を減らすことができる。本発明の密閉リアクタシステムを殺菌し、殺菌に続いて十分に封着して貯蔵することによって、殺菌後にシステムの内側に入り得る外部微生物によって内側が殺菌後に汚染されるのを防ぐことが望ましい。また、これらのシステムが、システムを使い捨てにする構成材料によって製造された構成であることが望ましい。密閉バイオリアクタシステム方法は、一般的な態様では、処理チャンバと、処理チャンバ内に密閉された複数の濾過保持液チャンバとの間で流体を行き来させて循環させるステップを含み、流体は濾過保持液チャンバに接続されたポンプによって交互方向に駆動され、濾過保持液チャンバを通る流体の動きによって、濾過保持液チャンバと、半透過性膜によって濾過保持液チャンバから分離された濾液チャンバとの間で流体が移送される。通常、濾液チャンバからの材料は、培養処理中に少なくとも1度採取される。方法は、好ましくは、本明細書に記載した密閉バイオリアクタシステムを使用して実施される。図4a~図4eは、図1a~図1hに示す密閉濾過システムの多くの基本的特徴が保持される様子を示す。しかし、図4a~図4eの場合、処理チャンバ211を、動物細胞または他の微生物の培養物を含む細胞培養バイオリアクタとして使用することができ、このような内容物は、保持液209として機能する。図1a~図1hに示すように、フィルタ要素205があり、処理チャンバのサイズ、構造、および構成は、必要に応じて変更可能である。処理チャンバ211は、図1aに示す処理槽2と同一の機能を果たす。図1a~図1hのシステムとの別の類似点は、流体コネクタ203がリアクタチャンバ11と処理槽2との間に導管を設けるのと全く同様に、流体コネクタ203がフィルタ要素205と処理チャンバ211との間に導管を設ける点である。流体コネクタ203は、フィルタ要素205の入口端242からリザーバチャンバ211内へ流れを向ける。流体コネクタは、流体コネクタ入口と流体コネクタ出口とを備える。流体コネクタ203はさらに、チャンバ211に排出される流体を方向付けするように構成され、チャンバ内の混合を最大化し、剪断を最小化しつつチャンバ内の培養物への酸素の移送を増加させる。流体コネクタ203は、図4a、図4bの1形態に示すように、フィルタ要素205の壁219と流体コネクタ203との間の流体流を可能にする分離空間284を画定する。さらに、図1aでフィルタ要素5がポンプ4に接続されるのと同様に、処理チャンバ211の基部243および225のポンプ204がフィルタ要素205の出口端241に接続される図1のポンプの部品6、7、8、23、27、29、ポンプアダプタ、およびポンプハウジング、ポンプ空気吸入口が、図4a~図4eの部品206、207、208、223、227、229とそれぞれ同様である。図示した他の特徴は、殺菌フィルタ222および管路管221に限定されない。別の類似点は、流体コネクタ管203の流体受け端部がフィルタ要素入口端242上方に位置決めされる点である。図1a~図1hに示すシステムと、図4a~図4eに示すシステムとの主な相違点は、流体コネクタ管203が入口端242から延びる点である。図1aでは、流体コネクタが外部槽2に延び、図4a~図4eでは、流体コネクタ203が内側槽のリザーバチャンバ211内に延びる。流体コネクタ管203は、限定的ではないが好ましくは、フィルタ要素205の基部243に向かってフィルタ要素205と対称であり、基部225上方の処理チャンバで終端する。したがって、ポンプ204の圧力サイクル中に、流体がポンプチャンバ207から、フィルタリング保持液チャンバとして機能する中空糸内腔を通って流れる図4a、図4b、図4c、図1a~図1hの45、17も参照。流体は、その後、保持液チャンバの入口端271の入口270を介してフィルタ要素入口端242から排出される図4d。次に流体は、流体コネクタ203に向けられ、開口230を通る流体コネクタの他端部で処理チャンバに排出される図4a参照。図4aで、フィルタ要素入口端242と上板216との間に配置された流体コネクタ端部は、封着されている。したがって、フィルタ要素入口から生じる流体は、流体コネクタの端部を通って逃げることができず、開口230側へ偏向される。ダイアフラムポンプの排気サイクル中、流体流の方向が逆になり、処理チャンバ211から開口230を通って流体コネクタ203内に流れ、入口端242を通って中空糸に流れ、出口端273の出口272を介して糸から出て、ポンプチャンバ207に戻る糸の出口および出口端の位置については図1h参照。濾過方法のための接線流の提供に加えて、交互流は、リアクタチャンバ211へ排出される流体の速度によって処理チャンバ211内で混合を生じる。図4aで、ポンプ204と処理チャンバとの間の流体の可逆流によって発生する混合に加えて、さらに撹拌が必要となり得る。その例を図4a、図4bに示す。リアクタチャンバ内の混合を促進するために、処理チャンバ内に管状の開口した吸出管があること示される。吸出管は、流体コネクタ203の周りに配置されるが、流体コネクタから離れている。吸出管224は、開口した吸出管入口と開口した吸出管出口とを備える。吸出管の外周に対称に位置決めされた開口231を通って処理チャンバ内へ泡立って流れる空気または酸素は、流体に持ち上げるエネルギーを生じさせ、吸出管の両端部の周りに循環流を発生させる。この方法は、当分野でよく理解されるものであり、本明細書でさらに後述する。図1aで、バリア19は、好ましくは、濾液チャンバ10とリアクタチャンバ11との交換を調整する選択的バリアである。しかし、図4aのシステムでは、選択的バリア219を使用してもよいが、通常、バリア219は、隣接するチャンバ210、211間の混合を防止するための非透過性バリアである。濾液チャンバ210に種々の方法で接近することができ、またはフィルタリングされた材料を種々の手段によってシステムから除去できることが理解されるが、図4a、図4d、図4eは、好ましくは剛性濾液採取管214に接続された濾液採取管路213の例を示し、管路および管は、濾液チャンバ210から濾液例えば、細胞を含まない濾液を除去するための経路を提供する。濾液として培養物から除去された培地を、例えば、処理チャンバに接続された使用可能な口導管とも呼ばれるの1つに接続された追加管路281を介して、新鮮培地と交換する。採取ポンプ249は、濾液の除去速度を制御する。処理採取管路244は、システム外側から処理チャンバ211内へ延びる。任意選択として、管路244を後述する種類のマニホルドまたは別の管路に接続することができる。採取管路244に接続されたポンプを使用して、培養物を抽気bleedすることができる。これは、細胞濃度を制御するために一般に使用される手順である。システムに対する流体の追加または除去の制御は、手動で行っても、一般的なポンプシステム、手順、および制御を使用して自動化してもよい。複数の口および導管を処理チャンバの壁または上板に挿入することができ、または244等の管路に接続されたマニホルド図5aの口245、246、247の一部とすることができる。他のものを使用して、培地、補充物、基剤、気体または他の添加物を追加してもよい。他の口を1または複数の通気孔238として、またはサンプリング234のために使用してもよい図4a、図5aのマニホルドも。採取管214を濾液チャンバ210の中心に、すなわち、フィルタ要素205の中心軸に沿って配置することが有利となり得る図4a、図4d、図4e。このような配置によって、採取管が密閉バイオリアクタシステムを貫通する必要のある壁の数を最小にすることによって、システム全体の構成および組立てが容易になる。これによって、流体コネクタ203および処理チャンバ211の流路に垂直な採取管の配置によって生じ得るような、細胞が付着および蓄積し得る障害物がなくなるか、最小になる。濾液採取管214は、特に剛性であるときに、管が流体コネクタを貫通する点で、流体コネクタ203の取付点として使用することができる。後述するように、濾液採取管214は流体コネクタまたはシステムの他の部分を通る流れを制御するための流れ制御装置を配置するための機能を果たすこともできる。細胞を高い濃度および生存度で維持する必要のある図4a~図4eに示すようなシステムは、いくつか例を示す必須条件によって培養物を収容しなければならない。細胞培養または同様の適用の当業者は、必須条件が何かを知っているためである。酸素適切な酸素レベルは、高い細胞濃度で培養物を維持するために必要となる不可欠な要素である。酸化システムの例が図4a、図4b、図4cに示される。細孔231を通って処理チャンバ211にガスを排出するスパージャリング230が示される。スパージャリングを、リザーバチャンバ211の基部225またはポンプフランジ226内に対称に配置することができる。細孔から処理チャンバの外壁215へ効果的に延び得るチャネル232には、チャネル232を通ってガスが供給される。このチャネル232は、処理チャンバ壁215を横切り、入口にフィルタ233を備えて流入ガスを殺菌する。このような円形管状スパージャリング230および散布細孔231は、製造中にポンプフランジ226内に予め形成しておくことができる。細孔231がダイアフラムポンプに近位の処理チャンバ端部に配置されることがわかる。散布細孔231を基部225に沿って位置決めして、酸素の移送を最大化し、剪断を減らし、撹拌を増加させる。空気入口アセンブリの散布細孔231または他の部分は、1方向逆止弁を備えて、流れが確実に1方向のみになるようにし、スパージャリング230への逆流を停止させる。酸素を培養物へ送出するための別の方法図示せずは、吸出管224内へガスを送出するためのチャネルを吸出管支持フレーム252に形成することを含む。このような吸出管自体は、当業者に知られた方法で、吸出管に入る酸素が散布機構または拡散機構によって培養物に送出されるように構成され得る。撹拌懸濁液培養の不可欠な態様である培養物の混合は、いくつかの公知の機構によって行うことができ、図4a~図4bに示す一例では、吸出管224がフィルタ要素205を囲んで中心に配置される。散布細孔231と組み合わせて、上昇する気泡によって生じる上昇流によって、吸出管内の流体流が持ち上げられる。流体の上昇流は、吸出管224外側の気泡によって生じさせることができ、流体は、吸出管の基部とリアクタ基部225との間で開口229から出る吸出管の中心を通る下方流で戻り、循環流を再開させる。細胞蓄積のデッドゾーンの形成を最小限にし、培養物の循環流を促進するように、ダイアフラムポンプフランジ226およびリアクタ基部225が形成されることに注目されたい。液体がリザーバ内にあるときに、吸出管の上端部が液位237より下方で維持される。この撹拌の空気揚水方法はよく知られる方法であり、当業者によって変更可能である。吸出管の取付けおよび位置決めを、種々の方法によって達成することができる。図4aに示すように、吸出管を、吸出管支持フレーム252を通してリアクタ壁215に固定することができ、または他の取付具によって上板216または基部225に固定することができる。リアクタ上部の通気管238によって、追加されたガスまたは一般的なガス流のための通気孔が提供される。撹拌の別の考えられる形態は、ダイアフラムポンプによって生じる交互流を利用することを伴う。図4d、図4eに示すように、1方向逆止弁アセンブリ225を流体コネクタ203に組み込むことができ、これにより、流体コネクタを通る流れと処理チャンバ211内の流れ方向とを方向付けすることができる。図4a、図4dに示すように、ポンプ204の排気サイクル中、すべての流れが処理チャンバ211からポンプチャンバ207に向かう。流れの少なくとも一部が、ポペット弁開口246を通って向けられ、流れの一部が、前述したように開口230を通って進む。流体コネクタ内で発生したリアクタチャンバに対する陰圧と、その結果、処理チャンバ211から口246を通ってポンプチャンバ207へ向かう途中でフィルタ要素205に流れる流体の流れによって発生する力とによって、可撓性材料であり得るポペット弁228図4d、図4e参照が開口246から離される図4a参照。一方、ポンプ圧力サイクル中には、流れ方向が逆になると、ポンプチャンバ207から生じる流れがフィルタ要素205に流入し、フィルタ要素205は入口端242から出てポペット弁228を開口246に押し付け、開口を通るさらなる流体流を効果的に遮断し、これにより、流れが開口230から出る流体コネクタ203を通ってのみ進むことができる図4a参照。方法によって、処理チャンバ211内の循環流が発生し、混合が容易になる。弁225の向きまたはその構成を、必要に応じて変更することができる。他の形態の撹拌を使用して、処理チャンバ内の混合を促進してもよい。システムの温度制御は、熱ブランケット、水または空気ジャケット、加熱要素等の使用を含む種々の方法で達成することができる。前述した密閉バイオリアクタシステムシステムを、種々の用途に合わせて最適な結果を得るためにカスタマイズすることができる。密閉バイオリアクタシステムの別の例が図4fに示される。図4fの例は、処理チャンバ211がバッグ215内にあり、システム全体の筐体として機能する、図4aのシステムと類似した密閉バイオリアクタシステムを示す。しかし、フィルタ要素205の配置が、この例では水平である。また、図4にある吸出管224および空気散布細孔231がここにはなく、他の形態の撹拌および培養物への酸素送出が提供される。ポンプ204はフィルタ要素に、一端部の出口端243および他端部の入口端242で接続され、フィルタ要素は流体コネクタ203に接続され、または入口端がバッグに直接排出される。前述したように、ダイアフラムポンプによって発生した流体流が、フィルタ要素205を通ってポンプチャンバ207と処理チャンバ211との間を可逆的に流れる。フィルタリングされた採取物を、口212、採取管路213、およびポンプ204を使用して濾液チャンバ210から集めることができ、さらにシステムへの追加およびシステムからの除去は、必要であれば、他の管路246、247等を通して行うことができる。加えて、図4fで、部品54、206、208、219は、図4a、図4b、図4d、図4eの部品54、206、208、219と基本的に同一であるか、または機能的に同一である。符号を付していないが、図4fの他の部品が図4a、図4b、図4cおよび/または図4dと同一の意味を有することが明らかである。したがって、図4fの流体濾過システムは、図4aの流体濾過システムの簡易版であると考えることができる。図4fにないのは、フィルタ要素205を囲むコネクタ管203、円筒形の吸出管224、スパージャリング230、および酸素気泡が入るための細孔231である。システムの考えられる構成の一部全部ではないを示すための例を提示する。ポンプが上方位置にありフィルタ要素がポンプ下方にあるシステムを想定する。ダイアフラムポンプから排出された流体は、フィルタ要素の上部に流入し、フィルタの下端部でリアクタチャンバから排出される。このような実施形態が図4gに示される。図4gで、柱250および管路244の口が上板216の下方のみで見られることに注目されたい。これらの口は、上板216上方に延びるが、上板より上方の口の一部は、図4gでは見られない。図示の目的で、ポンプフランジの一部を含む円筒形の部品226がこれらの口を見えなくしているためである。ダイアフラムポンプがフィルタ要素に直接接続されるのではなく、導管を通して接続されるシステムをさらに想定する。他の例も可能である。サンプリングマニホルドおよび方法マニホルドの発明は、一般的な態様では、1第1の端部および第2の端部を備えるチャネル管の内側チャネル等と、2前記チャネルの第1の端部と管とに接続された交互流ダイアフラムポンプと、3チャネルの2つの端部間の位置でチャネルに配置された複数2以上のプローブ口であって、チャネルの第2の端部が流体源槽またはリアクタチャンバ等に接続可能であるプローブ口とを備える。口によって、チャネル内の流体をサンプリングまたは監視するためにプローブまたはセンサを挿入可能な場所が提供される。また口によって、チャネル内の内容物に対して追加または除去可能な場所が提供される。サンプリングのために使用するときには、各プローブ口がプローブ装置に接続される。各プローブ装置は、チャネル内の流体の物理的または化学的特性を測定する装置である。測定は、限定されないが、流体内にある特定の材料の圧力、pH、または濃度を含み得る。マニホルドの発明はさらに、チャネル内のフィルタ要素と、フィルタ要素と1または複数の口との間に配置された濾液チャンバとを備える。フィルタ要素は、例えば、中空糸フィルタカートリッジである。フィルタカートリッジの外壁は好ましくは全透過性であり、より小さい物質についてのサイズ選択工程が、中空糸の半透過性膜壁によって制御される。本発明のマニホルドサンプリング方法は、1容器またはチャンバまたは区画からの流体をマニホルドチャネルに流入させるステップと、2次に、流体をほとんどまたは完全に前記チャネルから流出させて容器に戻すステップであって、流体の動きが交互流ダイアフラムポンプによって制御されるステップと、3前記流体が前記チャネルにある間に前記流体の特性を測定するステップであって、前記測定が前記チャネルに接続されたプローブ装置によって達成され、前記プローブ装置が前記流体の物理的または化学的特性を測定可能であるステップとを含む。方法は、好ましくは、前述したマニホルドシステムを使用して実行される。本明細書で説明した交互接線流方法における濾液と保持液区画またはチャンバとの間の急速な流体平衡によって、このような測定が容易になり、同一の試料流中の保持液および濾液をサンプリングすることができるようになる。図5a、図5bは、サンプリングマニホルド259、260の2つの実施形態を示す。マニホルドから処理槽への接続244によって、マニホルドのバイオリアクタからの切断またはバイオリアクタへの接続が容易になり、このような手順を殺菌して行うことが容易になる。バイオリアクタシステム例えば、図4a、図4fの使い捨て性が取外し可能なサンプリングマニホルドの使用によって向上する。サンプリングマニホルドは、図4aの管路244を介して、例えば、バイオリアクタに可逆的に接続される。プローブを処理チャンバ211に直接挿入可能であるが図4a、これは便利ではない。個々のプローブは高価であり、バイオリアクタとともに提供する場合、システムのコストが非常に高くなる。プローブを予め殺菌したバイオリアクタに直接挿入することは汚染の危険があり、このようなプローブは、流れの途中で機能しなくなるか、較正が次第にずれて役に立たなくなるおそれがあるため、培養物を危険に晒す。必要であれば、プローブを大きくして、小さな培養システムに容易に収容されないようにすることができる。したがって、培養物を頻繁にサンプリングして、試料を分析することによって培養物の状態を監視する、単一の殺菌接続が可能な本マニホルドの発明等の装置を組み込むことが有利である。このようなサンプリングは、培養物の急速な変化を監視するのに十分に急速に行われなければならない。図5a、図5bに示すマニホルド259、260は、261、263、264、265等の複数の異なるプローブを保持することができる。プローブからの出力を、例えば管路262を介して、コントローラ装置またはこのような出力を監視可能な装置図示せずに接続して、データ出力を提供し、pH、DO、CO2等の培養パラメータの能力を制御することができる。マニホルド259、260は、チャネル例えば、管266、279をそれぞれ備え、チャネルは一端部第1の端部でポンプ274に接続され、他端部第2の端部で管路244を通して、例えばバイオリアクタ、バイオリアクタシステム、または濾過システムに接続可能であり、マニホルドとバイオリアクタとの間を流体が流れることができるようにする。チャネル266、279は、ダイアフラムポンプ274に接続される。このようなポンプは、ダイアフラムポンプ4、204と同様であり、ダイアフラム276によって分離された2つのチャンバ277、278を有する。ポンプ274は、ポンプ7、207について前述したように、ポンプチャンバ277および処理チャンバ211を通して流体を受け、排出することができる図4a参照。管路244およびプローブマニホルドを通る、槽およびポンプ間の流体循環の頻度は、ダイアフラムポンプ274の循環頻度を制御することより制御可能である。これにより、培養サンプリング速度を制御するための便利な方法が提供される。検出端部をマニホルドチャネル266または279に露出させた状態で、プローブ261、263、264、265をマニホルド260内に固定することができる。マニホルドチャネル266または279内の流体を、これにより調査し監視することができる。マニホルド内のプローブの配置は、外部源からのマニホルド内の流体の汚染を防止し、マニホルド内の流体の逃げを制限するようになされなければならない。あまり好ましくはないが、蠕動ポンプ等の連続ポンプを使用して、分析のためにマニホルド260を通して試料を方向付けする1つの導管を通して培地を除去した後、別の導管を通して試料を培養槽に戻すことを記述しても概念の範囲を逸脱していない。説明したサンプリングマニホルド260の他の実質的な利点がある。以下は、いくつかの例である。1サンプリングマニホルドは、例えば管路234、245または247、および例えばポンプ248を介してバイオリアクタ内の培養物に対して追加および除去を行うための267等の複数の口を組み込むこともできる。これにより、密閉リアクタシステムに追加するのに必要な口の数を大幅に減らすことができ、システムの構成を容易にし、その使用を単純化する。2サンプリングマニホルド260と図4aに示す201等の密閉リアクタシステムとの間の単一の接続管路244によって、一般的な管溶接機または同様の殺菌コネクタを使用して、サンプリングマニホルドを槽に対して迅速に取り付けまたは取り外すことができるようになる。プローブが故障した場合や較正が必要な場合には、サンプリングマニホルドを別のものに迅速に交換することができ、培養物に対する危険を大幅に減少させることができる。3このようなサンプリングマニホルドを、図4aに示す201等のバイオリアクタとは別に準備し殺菌することができ、使用および殺菌の便利さが大きく向上する。4サンプリングマニホルドを使い捨てバッグとともに容易に使用することができる。使い捨てバッグの1つの制限は、複数のプローブをバッグに配置することが難しく、バッグ内の培養状態を監視し制御することが難しい点である。説明したプローブマニホルドは、この不利な条件を軽減させることができる。5説明したマニホルドを、図5aに示すように、チャネル266内にフィルタ要素285中空糸フィルタカートリッジ等を備えるように修正することができる。フィルタ要素285を使用するときに、フィルタ要素を囲み、口263、264、267と流体接触するマニホルド濾液チャンバまたは区画286を使用することが好ましい。図5aのフィルタ要素285の位置は、1つの位置である。しかし、フィルタ要素および濾液チャンバ286を、チャネル266内の他の位置に同様に位置決めしてもよい。培地は、培養物を含むチャンバ211とポンプチャンバ277との間を可逆的に流れる。6バイオリアクタから培養試料を除去可能であることによって、バイオリアクタ内の固定プローブでは容易でない追加の診断能力がユーザに提供される。例えば、バイオリアクタからポンプへ流れる試料流をある期間停止させて、その間に、培養状態を反映する酸素濃度の減衰率を監視することができ、同様に、他の培養パラメータ、グルコース、CO2、pH等の変化率を、培養を妨げることなく繰り返し監視することができる。バイオリアクタから試料を繰り返し除去する必要がないため、試料の汚染および変化の危険が減少する。7フィルタ要素285によりフィルタリングされた流れを形成できることによって、濾液管路247による流れをHPLCまたは他の分析器等の二次分析装置に向けることができる。フィルタ要素285を、2つのOリング258によってチャネル266内で定位置に保持することができる。しかし、フィルタを、接着剤を使用して、または機械的にチャネル266内に位置決めまたは封着することもできる。フィルタとチャネル266の壁との間に形成されたマニホルド濾液チャンバ286を、チャネル266に露出したプローブによって調査することができる。好ましくは、フィルタ要素285が全透過性外壁を有する。チャンバ211、277間の交互流によって、保持液とマニホルド260の濾液区画との間の流体の流れが促進されるマニホルドの保持液区画は、例えば、フィルタ要素285の中空糸内の空間およびフィルタ要素によって占められていないチャネル266の部分。バイオリアクタとポンプ274との間のマニホルドを通る交互流によって、プローブマニホルドが、培養状態を正確に反映することができる。この概念を広げて、保持液、濾液、またはシステムの処理チャンバ、および希望に応じて平行流内の培養状態の監視を含むことができる。細胞残屑のないフィルタリングされた流れの培養状態を監視することによって、プローブへの残屑の蓄積を最小にすることによってプローブの寿命が延び得る。フィルタリングされた流れを、フィルタリングされた試料を必要とする他の分析装置に向けることもできる。これにより、ユーザは、細胞増殖および培養活動を継続的に監視することができる。このような装置は図5a、図5bに示される。複式ポンプシステム複式ポンプの発明別の発明は、複式ポンプシステムであり、前記システムは、12室ダイアフラムポンプである第1のポンプであって、流体源に接続可能なポンプリザーバチャンバである第1のチャンバを備え、導管に接続可能な界面チャンバである第2のチャンバをさらに備え、前記第1および第2のチャンバが、弾性変形可能なダイアフラムによって分離される第1のポンプと、2前記第1のポンプの界面チャンバに接続された導管と、3前記導管に接続された界面チャンバを備えた、圧力制御機構に接続可能な第2のポンプであって、前記第2のポンプの界面チャンバが、弾性変形可能なダイアフラムまたは非弾性のピストン状可動壁からなる群から選択された可動要素を備える第2のポンプとを備える。1実施形態では、前記圧力制御機構が、第2のポンプのみに接続される第1のポンプには接続されない。別の実施形態では、前記圧力制御機構が、例えば蠕動ポンプを使用して第1のポンプおよび第2のポンプの両方に接続される。流体源の例は、バイオリアクタチャンバに限定されず、例えば、前述した密閉流体濾過システムまたは密閉バイオリアクタシステムの保持液チャンバを含む。1実施形態では、第2のポンプが交互流ダイアフラムポンプであって、ポンプが弾性変形可能なダイアフラムを備えるようになっている。別の実施形態では、第2のポンプが機械ポンプであって、ポンプが可動壁を備え、可逆移動およびポンプ動作が十分に確立された方法によって行われる。多くの考えられる機械ポンプの一例として、可動壁がピストンピストン壁であり、このピストンが、モータまたはステップモータに結合されたカム機構によって駆動されるピストンポンプの一部であるポンプがある。可逆ピストン移動は、カムストロークによって決定されることが十分に理解される。考えられる機械ポンプの別の実施形態では、可動壁が直接または間接的にねじまたはねじ切り駆動軸に結合され、ねじまたはねじ切り駆動軸はモータまたはステッパモータに結合される。駆動軸の回転によって、ねじのように、壁が移動する。軸回転の方向およびしたがって、壁移動の方向、ならびに壁の移動距離を、電気機械回転装置の回転方向および期間によって、かつ/またはねじ軸の構成によって制御することができる。前記2つの実施形態のいずれかのピストン移動速度を、モータ回転速度によって、ねじのピッチおよびピッチ方向だけ制御することができる。すべてのエネルギーを第1のポンプに伝えるために、第2のポンプチャンバおよび壁を封着して漏れを防止しなければならないことを理解されたい。第1のポンプの界面チャンバが2つのポンプシステムのポンプの他のチャンバよりも大きく、これにより、第1のダイアフラムポンプ内でのダイアフラムの移動が制限されることが好ましい。好ましくは、第1のポンプの界面チャンバ、第2のポンプの界面チャンバ、およびこれらを接続する導管が、好ましくは非圧縮性媒体、好ましくは液体で満たされる。任意選択として、複式ポンプシステムはさらに、1または複数のチャンバ、特に第2のダイアフラムポンプの界面チャンバに、ポンプ動作を追加制御するためのセンサを備える。また任意選択として、複数のポンプシステム内の1または複数のポンプ動作を制御可能な空気、液体、または機械結合によって、1または複数の追加のポンプを複式ポンプシステムの2つのポンプに接続する。複式ポンプの汲上げ方法は、第1および第2のポンプを1または複数のポンプサイクルを通して循環させるステップを含み、ポンプが各界面チャンバによって互いに接続され、第1のポンプが、界面チャンバに加えて、外部流体源に接続されたポンプリザーバチャンバを備えた2室ダイアフラムポンプであり、第2のポンプの界面チャンバが、外部流体源の圧力よりも交互に小さくなり、または大きくなる外部圧力源圧力制御機構から生じる圧力に晒される。空気圧例えば図1a、図4aによって駆動される単一のポンプシステム例えば、二重ポンプシステムではないを使用することは、特に大規模で非常に効果的であることがわかっている。しかし、確実性およびポンプの正確さに悪影響を与えるいくつかの特徴がある。このような欠点は、固有の空気圧縮性から生じる。例えば、図1a、図1bを参照して、圧力サイクル中、ガス通常は空気がポンプの第1のチャンバ8に流入し、ここでガスを加圧および圧縮する。ポンプの空気の第1のチャンバ8と第2のチャンバ7との間に可撓性ダイアフラム6を有することで、チャンバの内容物を分離し、加圧中に第1のチャンバ8を膨張可能にし、同時に液体を第2のチャンバ7から処理槽2側へ駆動する。これによる流量は、第1のチャンバ8と処理槽2との間の圧力差ΔΡの関数である。説明の目的で、槽2内の圧力が一定のままであると仮定すると、ダイアフラム6を特定の速度で駆動するのに必要なチャンバ8内の圧力は、用語駆動圧力である。したがって、ΔΡが増加し、これにより駆動圧力、したがって流量が増加すると、ダイアフラム位置の制御がより困難になる。稼働空気圧のわずかな変化、センサ、調節器、弁またはコントローラ電子素子の反応の固有の遅れは、圧力サイクル端部のダイアフラムの最終位置に影響し得る。排気サイクル中に、同様の困難が生じる。ポンプの第1の内側チャンバ8内のガス圧力が処理槽2に対して低下すると、流れ方向が槽2からダイアフラムポンプ4へ向かって逆になる。流量は、槽2とダイアフラムポンプ4との間のΔΡに応じて決まり、負の駆動圧力と呼ばれる。しかし、ガスの圧縮性のため、同様のΔΡまたは-ΔΡを圧力および排気サイクル中にそれぞれ発生することによって、両方向に同様の流れが生じることはない。チャンバ8に出入りする流量を決定するために、以下の式を使用することができる。流量=チャンバ8の変位量/変位時間チャンバ8に出入りする流量を同一に維持することによって、各圧力および排気サイクルの期間が同様にはならず、チャンバ8を槽2に対して加圧することによって、チャンバ内のガスが圧縮され、これによりチャンバ内のガス質量が増加し、逆に、排気サイクルへの移行によってチャンバ8内の圧力が低下して、チャンバ8からのガス質量を除去するのによって長い時間が効果的に必要となることが明らかである。加圧および排気中に一定のサイクル期間を確立することはできるが、異なるガス流量で、望ましくない結果が得られる。ガスを使用して単一のポンプ交互接線流システムを駆動する別の効果が、サイクル移行中に観察される。圧力サイクルへ移行すると、第1の内側チャンバ8内の圧力が全排気から圧力駆動圧力へ切り替わる必要があり、同様に、排気サイクルへ移行すると、チャンバ8内の圧力が全圧力から負の駆動圧力へ切り替わる必要がある。このような交互流サイクル中の大幅な圧力変化によって、サイクル移行中に短時間の遅れが生じ、これはソフト移行softtransitionと呼ばれる。このような遅れは高流量で大きくなり、流体流の運動量が移行の中断時にますます大きくなる。サイクル流れ制御の精度を非常に複雑にし得るいくつかの要因がある。ソフト移行は多くの適用で有利となり得るが、多くの他の適用では有利ではない。例えば、ソフト移行中の接線流の減少技術的に効率の低い全量濾過に戻るによって、フィルタの寿命が短くなり、その濾過能力が低下することが周知である。中断されない、または遅れのないサイクル移行がより望ましく、特により均一な交互接線流が必須であり、このような遅れのないサイクル移行はハード移行と呼ばれる。1つのダイアフラムポンプを使用するさらに別の考えられる問題が、単一のダイアフラムを使用してポンプを空気駆動チャンバと液体チャンバとに分離することにある。ダイアフラムが破裂すると、加圧された空気が処理槽に制限なしに流入し、危険となり得る状態が生じる。また、液体がコントローラ側へ流れ、工程を汚染しコントローラに損傷を与えることがある。空気駆動単一ポンプシステムの説明した欠点のいくつかを、種々の制御式センサ、空気装置、工程の修正、または他の可能な方法によって補うことができる。それにもかかわらず、ダイアフラムサイクルまたは流量を、交互流サイクル中により高い精度および確実性で制御することができれば、より望ましい。また、ダイアフラムが破裂しても、密閉リアクタシステムの完全性がそのままで汚染されないことが好ましい。場合によっては、特に、圧縮空気または真空の供給が限定され使用できない場合に、圧縮空気または真空以外の汲上げエネルギー源を使用してポンプを駆動すれば非常に望ましい。図3a、図3b、図3c、図3eは、説明した直接空気駆動単一ポンプシステム以外の方法の例を示す。図3aは、ダイアフラムポンプ104のみの使用に対する改良である、複式ポンプシステムを備えた密閉濾過システム101を示す。しかし、図1a~図1hに示す密閉濾過システム1の多くの特徴が、図3aに示すシステム101にあることがわかる。例えば、図1aの部品3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14が、それぞれ部品103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、114として存在する。さらなる例として、図1aの部品15、16、19、24、25、29、40、41、42、43が、それぞれ部品115第2のポンプ144を含むように十分に長くなっているが、116断面図であるためクロスハッチングが必要であるが、119、124、125、129、140、141、142、143として存在する。図1aおよび図3aに共通の前記部品のすべてが、図3bにも存在する。しかし、図3aでは、第2のポンプ144が組み込まれて複式ポンプシステムを形成し、2つのポンプは、導管135を通って直列に接続される。図3aに示すように、導管135を短くして、2つのポンプ間の接続長さを最小にすることができる。これにより、密閉リアクタシステム全体を両ポンプと組み合わせて1つのモジュールにすることができる。図3bに示すように、導管135を長くして、2つのポンプを分離させることができる。導管のいずれの選択肢によっても、限定されないが、空気、モータ駆動装置、または他の機械装置の使用を含む、ポンプ駆動方法の選択肢に関してより大きな柔軟性が得られる。図3a、図3bで、複式ポンプシステムの例は、第1のポンプ104と同様の、すなわち、2室ダイアフラムポンプでもある第2のポンプ144の使用を示す。第1のポンプ104と同様に、第2のポンプ144は、ダイアフラム136によって分離された2つのチャンバ137、138を含む。第1のポンプ104のチャンバ107本明細書でポンプリザーバチャンバとも呼ばれるは、前述したように同一のままである。チャンバ107は、槽例えば図1aの槽102参照に対して流入または流出する保持液を受け、または排出するためのリザーバとして存続する。しかし、前述した空気駆動システムと異なり、第1のポンプ104のチャンバ108本明細書で第1のポンプの界面チャンバとも呼ばれるは、導管135を通って第2のポンプ144のチャンバ137第2のポンプの界面チャンバとも呼ばれるに接続する。加えて、第1のポンプ104のチャンバ108、第2のポンプのチャンバ137、および導管135は、好ましくは非圧縮性媒体、好ましくは液体139は、このような実施形態を使用するときの液体の位置を示すで満たされる。チャンバ138に出入りする空気の流れを使用し、または説明した他の機構によってチャンバ137の容量を変えることによって、第2のポンプ144の第2のチャンバ138は交互ポンプ104のサイクルを駆動する。ポンプ144の第2のチャンバ138を、任意選択として、殺菌フィルタ122および管路121を介して、第2のチャンバの内容物に陽圧または陰圧を加えることのできる空気圧制御機構または装置154に接続することができる。ガスを使用する場合、ガスをチャンバ138に加えることによってダイアフラム136を駆動し、チャンバを膨張させる。これにより、チャンバ137内の液体を導管135を通して外側へチャンバ108内へと駆動し、チャンバ108を膨張させる。前述したように、チャンバ108内の圧力が槽102内よりも高い場合に、チャンバ108の膨張によってチャンバ107内の保持液を槽102側へ駆動する。逆に、チャンバ138を排気させてその圧力を槽102に対して低下させることによって、位置139の非圧縮性流体が第1のポンプの界面チャンバ108から第2のポンプの界面チャンバ137へ流れ、次に、保持液が槽102から第1のポンプチャンバ107へ流入する。以下は、説明した複式ポンプシステムのいくつかの利点である。1つの利点は、位置139の非圧縮性液体を適用に応じて変更可能である点である。例えば、細胞培養システムで使用するときに、位置139の非圧縮性液体をPBSリン酸緩衝生理食塩水または培地自体とすることができる。さらなる保護として、位置139の非圧縮性液体を、密閉リアクタシステム全体と同時に殺菌することができ、またはポンプチャンバに追加してから専用の口図示せずを通して殺菌することができる。したがって、ダイアフラム106が破裂した場合でも、位置139の非圧縮性液体は、培養物を害することなく保持液通路109に流出する。ダイアフラム106または136が別々に破裂した場合でも、培養物は全損から保護され、実際に流れが安全モードで完了するまで培養を継続することができ、または損傷した密閉リアクタシステムを新しい密閉リアクタシステムと交換することができる。図3aに示す複式ポンプシステムの別の利点は、異なるサイズのチャンバ107、137の使用を伴うことである。例えば、チャンバ107の容量を、チャンバ108、137よりも大きくすることができる。これは、例えばダイアフラム106がチャンバの壁まで延びるのを防ぐために、ダイアフラム106のチャンバ107内への膨張を制限しなければならない場合に有用となる。互いの非弾性流体結合を使用したチャンバ108、137の小さい最大容量は、チャンバ107の最大容量よりも小さい容量を変位させる。チャンバ107は、容量差の分だけ満たされないままとなる。高流量で一般的なように、予めチャンバ108が過度に加圧されると、ダイアフラム106の位置を制御するのがやや困難になる。ダイアフラムは、一般にチャンバ107の壁まで延びるように押されて、培養細胞に悪影響を与える可能性がある。修正されたシステムでは、より小さいチャンバ137を有する第2のポンプ144が、ダイアフラム106のこのような過度の延長をなくす。複式ポンプシステムの他の利点は、交互接線流の制御におけるさらなる柔軟性を含む点である。図3aでは、例えば、2つのポンプ間の導管135が非弾性であり、第1のポンプ104を遠隔の第2のポンプ144で制御する手段を提供する。センサ146、147を第2のポンプ144に組み込んで、内部のダイアフラムを位置決めすることが可能になる。この情報を使用して、第1のポンプ104内のダイアフラムの正確な位置決めおよび制御を行うことができる。殺菌されたままでなければならない単一ポンプを使用することによって、センサの使用または挿入が大きく制限される。第2のポンプの使用によって、この制限が取り除かれる。位置決め装置、または多くのセンサのうち近接センサ、圧力センサ、接触センサ、光学センサを、好ましくは、第1のポンプまたは内部の培養物に悪影響を与えることなく、方法に対する最小の影響で第2のポンプに組み入れることができる。これは、2つのポンプが非透過性ダイアフラムによって分離されるため、システムの殺菌前または後に達成可能である。加えて、第2のポンプの使用によって、殺菌方法によって損傷を受け得る高感度センサまたは位置決め装置の使用可能性が開かれる。この場合、第1のポンプは通常の手段で殺菌されるが、第2のポンプは不安定な非殺菌センサを受けることができる。前述したように、ポンプが非透過性バリアによって分離されているため、センサを第2のポンプ内に配置することはあまり重要ではない。2つのポンプ間の位置139の液体により提供される液体カップリングを保持することによって、生じ得る汚染物を中和可能な薬剤を液体内に含むことができる。提案されたシステムは、高度のポンプ制御を保持しつつ培養物を汚染から保護する。前述したように、複式ポンプシステムの別の利点は、密閉リアクタシステムを圧縮空気または真空以外のエネルギー源に結合可能である点を含む。第1のポンプ104を、第2のポンプ144に関する液体カップリングを通して第2のダイアフラムポンプ144に結合することができ、第2のポンプ駆動システムが図3b、図3cに示すように電動モータによって提供される。図3bは、電気ここでは蠕動peristalticポンプ152を介して第1のポンプ104に接続された第2のポンプ178を示す。第2のポンプチャンバ176と第1のポンプチャンバ108との間の液体流が、電気ポンプ152例えば、可逆蠕動ポンプによって、導管171、例えば両ポンプの界面チャンバに接続するチューブを通して発生する。蠕動ポンプ152は、液体をチャンバ176からチャンバ108へ1方向の圧力サイクルで汲み上げる。チャンバ176内の液体が汲み出されると、チャンバ176のセンサ179が汲上げ方向の変化を知らせる。同様に、センサ180は、排気サイクルの終了を知らせる。蠕動ポンプの代わりに任意の数の汲上げ機構を使用することができる。図3aにも見られる図3bにおける符号は、すべてではないが、2つの図のシステムに共通の多くの部品を表す。図3bのシステムの他の部品は、第1のポンプコネクタ管170、第2のポンプコネクタ管172、第2のポンプハウジング部品173、174、第2のポンプダイアフラム175、第2のポンプの第1のチャンバ界面チャンバ176、第2のポンプの第2のチャンバ177である。図3c、図3dは、図3aに示す複式ポンプシステムの変形形態を示す。図3e、図3fは、図3aに示す複式ポンプシステムの別の変形形態を示す。図3c、図3dの第2のポンプおよびその構造は、当技術で周知である。図3c、図3dでは、第2のポンプ644がピストンポンプである。複式ポンプシステムの2つのポンプ間に液体カップリング621例えばチューブがある。図3c、図3dに2つの異なる構成挿入物の左および右で示すカム機構2つの構成の部品に符号638、630、634が付されているがモータ駆動軸630に接続され、このカム機構を使用してローブ634を介して偏心ストロークを発生させることができる。第2のポンプ644のピストン636第2のポンプのピストン壁とも呼ばれるに結合されると、このカム機構を使用して排気および圧力ストロークを発生させることができる。カム638がピストン636をポンプチャンバ637内に移動させると圧力サイクルが生じ、チャンバの内容物を第1のポンプ104のチャンバ108側へ排出する。排気サイクルは、カム機構の連続回転およびチャンバ637からのピストン636の引出しによって発生する。方法では、チャンバ637がチャンバ108から流れる流体を受けて膨張する。チャンバ637の容量はチャンバ108の容量に等しく設定されるため、第1のポンプ104のダイアフラム変位ストロークが設定される。さらに、電気ポンプの回転速度を制御することによって、流体流量を正確に制御することができる。図3e、図3fは、第2のポンプ656が、可逆ねじ駆動装置658によって駆動されるピストンポンプである別の例を示す。可逆ねじ駆動装置は、モータ駆動軸652に結合される。ポンプハウジング657内でのピストン653第2のポンプのピストン壁とも呼ばれるの直線移動は、モータの回転速度、ポンプチャンバ654のサイズ、可逆ねじ658のピッチおよび長さによって確立される。ねじ658をピストン653に直接または間接的に結合することができる。第1の場合には、ピストン653のねじ切り開口659を貫通して、ねじがピストンに結合され、ねじの回転によってピストンが移動する。第2の場合には、ピストンがねじ軸658図示せずのねじのない部分に加えられる。別個のねじカップリングが、第1の場合と同様に軸のねじ部分に配置され、軸の回転によって、ねじカップリングが移動する。ねじカップリングとピストンとの結合によって、ねじカップリングがピストン上へ移動する。表面間の封着を単純化することによる間接的な結合が好ましい。ねじカップリングの封着が複雑になり得る場合、Oリング、ガスケット、機械カップリング等を使用して、円形管状物であるピストン開口659を、可逆ねじ658の円形軸部に対して封着することが、より簡単で確実となる。同様に、円形ピストンの周囲径を、円形の内部ポンプチャンバ壁657に対して封着することができる。エネルギーを導管651を通して第1のポンプチャンバ108へ伝えるために、図3e、図3fのポンプチャンバ654および図3c、図3dのチャンバ637を封着しなければならないことが理解される。漏れをなくすことによって、液体変位の正確な制御またはチャンバ637およびチャンバ108に対する流れ制御が可能になる。複式ポンプシステムの2つのポンプのための液体導管651例えばチューブがある。第2のポンプ、例えば、ポンプ144は、液体を第1のポンプ104のチャンバ108内に可逆的に汲み上げるための手段として機能する限り、特定の形状を呈する必要はなく、特定の材料から構成する必要はない。図3c~図3dおよび図3e~図3fで、636および653はそれぞれ可動ピストンであり、中心の斜線はOリングまたは他のガスケットを表す。チャンバ637、654は、図1aのチャンバ7と同様である。これらのチャンバ内の液体は、チャンバから第1のポンプチャンバ8へ流れて、第1のポンプ内のダイアフラムを駆動する。図3e~図3fで、658が、ピストン653を可逆的に駆動する可逆ねじである。この特性によって、カムまたは可逆ねじがピストンのストロークを設定するため、モータが回転すると、ピストンは、設定距離だけ前後に移動する。図3a、図3bのように、空気がダイアフラムポンプまたは可逆蠕動ポンプによって駆動されるため、コントローラは、ストロークがいつ終了するかを知る必要があり、したがって、センサ等の装置を使用して、コントローラにいつサイクルが終了するか、および方向が逆になる時間を知らせる。図3aにも示される図3c、図3d、図3eおよび/または図3fの符号は、図示されるシステムに共通の部品を表す。符号のない共通の部品もすべて、共通の部品と認めることができる。本明細書のポンプの説明は、第1のポンプ104と直列または並列に使用可能なポンプの数を限定していない。例えば、第3のポンプを使用して、非圧縮性結合によって第2のダイアフラムポンプを駆動することができる。第2のダイアフラムポンプを、同様に非圧縮性結合によって第1のポンプに結合することができる。第3のポンプは、ピストンまたはダイアフラムポンプとすることができ、電気モータまたは他の手段によって駆動可能である。例えば、前述したように、図3aの第2のダイアフラムポンプ144のチャンバ138を、液体導管を通して第3のポンプのピストンまたはダイアフラムチャンバに結合することができる。チャンバ138は、第3のポンプのピストンまたはダイアフラムの循環によって循環する。第2のポンプ144は、前述したように液体カップリングを通して第1のポンプ104を駆動する機能を果たす。このようなシステムの利点は、第1および第2のダイアフラムポンプおよびこれらの間の液体接続を完全に殺菌し、さらに第2および第3のポンプ間の殺菌されない液体接続を維持することができる点である。このように、第1のポンプまたは第2のポンプのダイアフラムが破裂した場合でも、殺菌環境を保持することができ、同時に汲上げ精度および電気ポンプによる制御を保持することができる。このようなシステムは、透析の適用、または他の医療もしくは重要な非医療の適用において必要な高度の確実性を提供することができる。調節剤モジュールの発明この発明は、システム内の部品の一部またはあまり一般的ではないがすべてを修正するように、濾過およびバイオリアクタシステム内で使用されるよう設計された調節剤モジュールである。調節剤モジュール好ましくは柱状は、一般的な態様で、1骨格と、2前記骨格に結合された調節剤の集団とを備える。任意選択として、モジュールはさらに、調節剤の集団を囲み、骨格とともに集団を密閉する半透過性膜を備える。調節剤モジュール好ましくは円筒形は、別の一般的な態様で、1骨格と、2半透過性膜であって、前記膜と前記骨格との間に区画ができるように前記骨格を部分的または完全に囲む半透過性膜と、3前記区画内の調節剤の集団であって、半透過性膜が調節剤を透過しないが、膜を通過するのに十分に小さい分子を透過し、調節剤集団が区画内に好ましくは骨格に積み重ねられて保持される集団とを備える。調節剤の例は、抗体または酵素である。骨格に結合された調節剤集団は、骨格の表面を覆うことができる例えば、調節剤が樹脂である場合。調節剤集団は、ビードの一部であるかまたはビードに取り付けられ、特に、骨格に結合されずに、膜と骨格との区画内で定位置に保持される。調節剤は、好ましくは、抗体、酵素、非酵素触媒、受容体、リガンド、生体分子を調節する化学物質、親和性樹脂、イオン交換樹脂、生物学的受容体、生物学的受容体に結合可能なリガンド、および生体分子を調節する化学物質からなる群から選択される。腎臓および血液内に望ましくないレベルまで蓄積して、本明細書に記載した密閉濾過システム等の濾過システムを使用して除去可能なもの等の、成分を結合または調節可能な調節剤が、特に対象となる。望ましくないと考えられる成分は、限定されないが、一般的な毒素、炎症性タンパク質血漿C反応性タンパク質CRPおよびアミロイドASAA、コロニー刺激または成長因子、ケモカインCXC、CC、C、およびCX3Cケモカインとしても知られる白血球誘導性サイトカイン等の要素等、炎症性インターロイキン例えば、IL-1、IL-6、腫瘍壊死因子-αTNF-α、膵分泌性トリプシンインヒビターPSTI、HDLコレステロールHDL、低比重リポタンパクコレステロールLDL、ホルモン、尿素、塩類、薬剤、およびビタミンを含む。本発明の調節方法は、1流体を本発明の調節剤モジュールに接触させるステップと、2半透過性膜を使用して流体を濾過するステップであって、調節剤モジュールが、濾過システムまたはバイオリアクタシステム、好ましくは本発明の密閉濾過システムまたは密閉バイオリアクタシステムのチャンバ内にあるステップとを含む。本明細書に記載した本発明の密閉濾過システムによれば、調節剤の好ましい位置はリアクタチャンバであり、好ましい順序はステップ1に続いてステップ2である。1実施形態では、方法はさらに、濾過され調節された流体を、特に透析を介して注射または経口で人に投与するステップ3を含む。リアクタチャンバ流体および他の流体の調節調節剤モジュール351の考えられる適用が図6aに示される。この図では、リアクタチャンバ311が調節剤モジュール350を受けるように設計され、調節剤モジュール350の主な機能は、チャンバ内の流体の組成に影響を与えることである。したがって、図6aは、本発明の密閉濾過システムの実施形態を示す。図6aの密閉リアクタシステム301の多くの特徴が、図1a、図1b、図1c、図1d、図1e、図1fのシステム1にある。部品303、306、307、308、309、312、313、314、315、316、321、322、323、324、325、326、327、329、335、340、341、342、343は、図1a、図1b、図1c、図1d、図1e、図1fの部品3、6、7、8、9、12、13、14、15、16、21、22、23、24、25、26、27、29、35、40、41、42、43とそれぞれ同一である。図6aに追加で示された部品について以下で説明する。調節剤モジュールは、例えば、以下のように構成される。調節剤モジュールの主な部分は、骨格本体354および調節剤集団352から構成することができる。任意選択として、モジュールはさらに、調節剤の集団を囲み、骨格とともに集団を密閉する半透過性膜を備える。半透過性膜353は、チャンバ311からの成分が横切って調節剤352と反応する膜である。蛇腹状のカバー362が骨格本体を囲んで、骨格本体を外部環境の汚染から隔離する図6a、図6c参照。調節剤モジュール全体を密閉して、汚染から保護する必要がある。カバー362は、可撓性で蛇腹状の、最も内側の保護層である。蛇腹362図6cは、図6aに折りたたまれた形で示される。調節剤が開口358を通ってリアクタチャンバに挿入されると、挿入中にカバー362または370が、内部の調節剤に晒されることなく折りたたまれる。カバー365、366は、剛性筐体を提供する。ポジショナ367は、剛性ハウジング365内で調節剤を位置決めし保持する機能を果たす。本体355は、レッジ367に固定される。アダプタ356のチャネル358は、リアクタ上部の口331を通して、調節剤骨格端部354をリアクタチャンバ内に向ける。調節剤集団352は骨格本体354の一部とすることができ、骨格本体354に直接取り付けても、取り付けなくてもよいが、保持多孔性全透過性膜または半多孔性半透過性膜353によって骨格本体354に対して密閉する好ましくは積み重ねることができる。図6a~図6dでは調節剤集団352は、非常に概略的に表される。調節剤は、フィルタシステム、骨格、および図に示す他の要素よりもはるかに小さいからである。図6cで、各調節剤は、小さな六角形で表される。調節剤が抗体である場合、例えば、調節剤集団を表すのに必要な六角形の数が非常に多く、六角形を認識できない。しかし、図6cによって、図6a~図6dのうち、調節剤と骨格および調節剤を囲む半透過性膜との幾何学的関係を説明するのに最も明確な根拠が提示される。図6cでは、調節剤集団352が、2つの亜集団、すなわち骨格354に接触する調節剤の亜集団、および半透過性膜353に接触する調節剤の亜集団からなる。このように、図6cは、区画内で膜によって保持され、骨格354に対して積み重ねられた、積重ね調節剤集団の概略を示すものと考えられる。図6cでは、半透過性膜353に接触する調節剤の亜集団をなくすことによって、調節剤集団が骨格に結合される実施形態の概略が示される。この場合、半透過性膜353を任意選択として除去することができ、このような膜による濾過が望ましいか否かに部分的に基づいて決定される。図6a、図6b、図6dは、骨格に結合される調節剤集団の概略図である。骨格354の一部は、骨格構造ヘッド355として機能し得る。図6b、図6cに示すように、骨格ヘッドは、膜362を取り付けるための場所として機能することができる。骨格ヘッドは、図6cに示すように、骨格ヘッドの下部よりも骨格の上部で大きい直径を有する。これにより、モジュールが必要になるまで殺菌された調節剤モジュールを貯蔵するように構成されたケースである、貯蔵ケース371のハウジング365に取り付けられたモジュール支持リング367に着座し得るリップが提供される。図6cで、貯蔵ケース371は、調節剤モジュールを定位置に保持するように設計された追加の特徴を有する。ハウジング365内にある下部アダプタ356は、ホルダ356および貯蔵ケース371のハウジング365に取り付けられた円形ホルダリング368によって固定される。膜353の目的は、調節剤集団352を骨格に対して保持し、壁全体にわたる流体交換を可能にすることである。したがって、図6cに示すモジュール351が、図6aのモジュール351として図6aのシステム301のチャンバ311に挿入される場合、リアクタチャンバ311の流体が、多孔膜353全体にわたって自由に流れて調節剤集団352に接触することによって、リアクタチャンバ流体内の成分が調節剤集団と反応することができる。調節剤集団は、リアクタチャンバ流体の選択された成分と反応または相互作用可能な調節剤を含むことができる。例えば、調節剤は抗体とすることができ、この場合、リアクタチャンバ流体内のいくつかの成分に対して反応するものとして選択される。しかし、代わりに抗体等の調節剤をある固体樹脂に結合することがより効果的となり得る。この場合の樹脂は、骨格354に直接結合するか、骨格354に被覆することができる。スクリーン細孔径は、樹脂よりも小さく、樹脂を保持して表面全体にわたる自由な交換を可能にする。スクリーンまたは膜353の両端部が、骨格本体に対して封着されて、樹脂を完全に密閉し保持する。工程中に発生する濾液を、自由に、またはバリア319の細孔318を通る選択的な方法で、リアクタチャンバ311に流入させ、調節剤モジュール350を浸漬させることができる。樹脂に付着した抗体が、培養細胞によって生じる分泌調節剤に対するものであると仮定した場合、調節剤は、抗体によって捕捉され、リアクタチャンバ流体から選択的に除去される。図6aに示すシステム301は、多くの用途を有し、その1つは透析である。カテーテルは、人の静脈に挿入されると、システムと人との間に直接または間接的な流体コネクタ333を提供する。この例では、リアクタチャンバが画定された透析液を備える。このような透析液を、ユーザを保護し、透析工程を支援し、調節剤の有効性を高め、他のいくつかの方法で工程に影響を与えるようにカスタマイズすることができる。この場合、フィルタ要素の保持液チャンバ345例えば、HFフィルタカートリッジの糸は、マイクロフィルタ膜またはウルトラフィルタ膜とすることができる。バリア壁319の特性も選択的とし、血液成分のさらなる分別を促進して、所望の分子のみがリアクタチャンバ内に逃げて調節剤と反応するようにする。血液が、交互ポンプ304と静脈系との間を、フィルタ要素305を通って可逆的に循環する。前述したように、交互接線流濾過サイクル中に、流体は、中空糸の内腔を通って流れるだけでなく、保持液と濾液チャンバとの間の濾過膜317全体にわたって、濾液とリアクタチャンバ310、311との間のバリア319全体にわたって、およびバリア353または調節剤モジュールの一部である他のバリアにわたって双方向の流体流を促進する。したがって、交互流によって、システム区画間の混合が増進される。適切なMWCO分画分子量による中空糸は、血液の基本成分、細胞片、タンパク質等の選択的保持のために使用可能である。膜のMWCOに応じて、他の選択的な分子成分を、膜/選択的透過性バリア317の表面全体にわたって交換することができる。尿素、あるタンパク質、ホルモン、毒素、副生産物等をフィルタ膜317全体にわたって交換することができるようになる。選択的な膜319および選択的となり得る膜353を使用して、濾液チャンバ310からリアクタチャンバ311への特定の成分の流れをさらに調整する。膜/バリア319の選択性を、その電荷特性、透過性、多孔性、化学的性質等を制御することによって確立することができる。バリア319の構成を修正して、その表面積を大きくしてもよい。リアクタチャンバ311に入ると、対象の生産物は、バリア353全体にわたって自由に交換され、調節剤集団352と反応または結合する。結合すると、選択された生産物は、保持液または血流に戻ることが防止される。別の可能性は、1または複数の酵素を抗体の代わりに調節剤として使用することである。酵素は、循環における特定の有害成分について選択的であり、患者に有利な重要な代謝反応に影響する。成分は、1または複数の選択的膜全体にわたる循環からリアクタチャンバへ流入すると、付着された1または複数の酵素の調節剤と反応するために使用可能となる。不活性化された、またはより強力な変更成分は、バリア353、319、317全体にわたって自由に交換し、さらなる流体の調節または除去のために、保持液または血流に再び入るか、またはリアクタチャンバの第2の調節剤モジュール図示せずと反応する。同様の方法で、本発明の説明した構成についての多くの他の使用を、医療または他の分野で予測することができる。また、殺菌システムが、予め殺菌された1または複数の調節剤モジュール350、351を別個に備えていてもよいことが予測される。種々の調節剤モジュールから、システムの柔軟性をさらに高める選択肢がある。必要が生じたときに、または即座の必要に基づき、選択的調節剤モジュール351をリアクタチャンバ311に挿入することができるようになる。このモジュールの概念は、種々の考えられるモジュール351から選択する機能を提供することに加えて、タンパク質等の不安定な調節剤集団352を含む調節剤モジュール351の使用を可能にする。調節剤モジュール351を、通常は殺菌してシステムと予め組み立てることができないが、他の厳密でない手段によって殺菌または消毒することができる。例えば、調節剤モジュール351を別に組み立てることは、モジュール351の安定部分についての蒸気、放射等の使用を伴い、かつ不安定な成分を殺菌する濾過および殺菌環境における両者の組立ての使用を伴い得る。抗生物質または他の防腐剤の使用によって、他の衛生化の選択肢が提供される。または、不安定な調節剤を、凍結または凍結乾燥等の安定した形で貯蔵して、使用前に調節剤集団を水和または活性化することができる。本発明の密閉バイオリアクタシステムへの調節剤モジュールの挿入は、戸外で、保護されず殺菌されない環境において、システムを汚染する可能性のある手順で行わなければならないことがある。説明した密閉バイオリアクタシステムは、手順を無菌で行う機能を提供する。このようなコネクタは、市販されているクリーンパックポール社Pall,Inc製およびDACGE社GE製であり、このようなコネクタの使用に慣れた人は、調節剤モジュールを密閉リアクタシステムに殺菌状態で効果的に挿入することができる。"