"モリンドンの調節放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのモリンドンと、pH依存性腸溶性ポリマー及びpH非依存性ポリマーから選択される少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の5重量以下である、モリンドンの調節放出性製剤。持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第1のモリンドン含有成分と、即時放出性成分、持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第2のモリンドン含有成分とを含む、請求項1に記載の製剤。1日1回投与のための、請求項1に記載の製剤。0.1mg~200mgのモリンドンを含む、請求項1に記載の製剤。前記製剤の5重量~95重量の少なくとも1つの腸溶性ポリマーを含む、請求項2に記載の遅延放出性成分。前記製剤の5重量~95重量のpH非依存性ポリマーを含む、請求項2に記載の持続放出性成分。前記第1の成分が複数の遅延放出性モリンドン含有ペレットを含み、前記第2の成分が、即時放出性ペレット、持続放出性ペレット及び遅延放出性ペレットから選択される複数のモリンドン含有ペレットを含む、請求項2に記載の製剤。前記遅延放出性ペレットが、DRコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記遅延放出性ペレットが、DRコーティングでコーティングされた持続放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記持続放出性ペレットが、pH非依存性ポリマーの層でコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項7に記載の製剤。前記持続放出性ペレットが、持続放出性マトリックスコアを含む、請求項7に記載の製剤。前記第2の成分が複数の遅延放出性ペレットを含み、成分1及び成分2が互いに異なる、請求項7に記載の製剤。前記第1の成分が複数の持続放出性モリンドン含有ペレットを含み、前記第2の成分が、即時放出性ペレット及び持続放出性ペレットから選択される複数のモリンドン含有ペレットを含む、請求項2に記載の製剤。成分1及び成分2の両方が複数の持続放出性ペレットを含み、成分1及び成分2が互いに異なる、請求項13に記載の製剤。前記第1の成分が、DRコーティングでコーティングされたモリンドン含有コアを含み、前記第2の成分が、該DRコーティングの上にコーティングされたIR薬物層又は持続放出性薬物層を含む、請求項2に記載の製剤。前記モリンドン含有コアが即時放出性コアである、請求項15に記載の製剤。前記モリンドン含有コアが持続放出性コアである、請求項15に記載の製剤。前記持続放出性コアが、pH非依存性ポリマーのコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項17に記載の製剤。前記持続放出性コアが、少なくとも1つのpH非依存性ポリマーと混和したモリンドンを含む、請求項17に記載の製剤。前記第2の成分が、前記IR薬物層の上にpH非依存性ポリマーのコーティングを更に含む、請求項15に記載の製剤。前記持続放出性薬物層が、少なくとも1つのpH非依存性ポリマーと混和したモリンドンを含む、請求項15に記載の製剤。成分1及び成分2が同一である、請求項2に記載の製剤。モリンドン及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む浸透圧コアと、該コアを直接取り囲む速度制御半透膜とを含む、請求項1に記載の製剤。前記半透膜の上にモリンドン含有層を更に含む、請求項23に記載の製剤。前記モリンドン含有層が即時放出性、持続放出性又は遅延放出性である、請求項24に記載の製剤。酸性化剤又は疎水化剤から選択される安定化剤を更に含む、請求項1に記載の製剤。前記酸性化剤を前記製剤に含有させることによって安定化される、請求項26に記載の製剤。前記酸性化剤がフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、希塩酸、希硝酸、希リン酸、希硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される、請求項27に記載の製剤。疎水化剤を前記製剤に組み入れることによって安定化される、請求項26に記載の製剤。前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油から選択される、請求項29に記載の製剤。少なくとも1つの賦形剤が、増量剤、充填剤、滑沢剤、湿潤剤及び溶解度向上剤、並びに分散剤から選択される低水分賦形剤である、請求項2に記載の製剤。前記pH依存性腸溶性ポリマーが、Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、Eudragit登録商標L100-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、Eudragit登録商標L30D-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー分散物、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック並びにゼインからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。前記pH非依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、カルボマーホモポリマータイプANF;カルボマーホモポリマータイプBNF、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース;エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、ポリ酢酸ビニル並びに酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選択される、請求項1に記載の製剤。モリンドンが-エナンチオマーと--エナンチオマーとのラセミ混合物である、請求項1に記載の製剤。モリンドンが-エナンチオマーの形態である、請求項1に記載の製剤。モリンドンが--エナンチオマーの形態である、請求項1に記載の製剤。モリンドンが-エナンチオマーと--エナンチオマーとの混合物の形態であり、該-エナンチオマーの量が0~25である、請求項1に記載の製剤。モリンドンがR-エナンチオマーとS-エナンチオマーとの混合物の形態であり、該R-エナンチオマーの量が0~50である、請求項1に記載の製剤。モリンドンが-エナンチオマーと--エナンチオマーとの混合物の形態であり、該-エナンチオマーの量が0~75である、請求項1に記載の製剤。モリンドンが-エナンチオマーと--エナンチオマーとの混合物の形態であり、該-エナンチオマーの量が0~90である、請求項1に記載の製剤。モリンドンの即時放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのモリンドンと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の5重量以下である、モリンドンの即時放出性製剤。錠剤、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、スプリンクル剤、溶液及び懸濁液から選択される投薬形態である、請求項1又は41に記載の製剤。衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項1又は2に記載の製剤を投与することを含む、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を治療する方法。前記被験体がヒトである、請求項43に記載の方法。定義他に規定のない限り、a又はanは1つ又は複数を意味する。モリンドンという用語は、単一の-エナンチオマー、又は単一のエナンチオマーの形態、又はその両方のラセミ混合物の形態、又は様々な量の-エナンチオマーとエナンチオマーとを含むエナンチオマーの非ラセミ混合物の形態を含む、3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-メチル-5-モルホリノメチルインドール-45H-オン、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを意味する。即時放出性製剤とは、約1時間以内に約80重量以上の医薬を放出する製剤を指す。調節放出という用語は、即時放出とは異なる任意の放出様式を包含する。本願において、pH非依存性ポリマーという用語は、pHに依存しない溶解度を有するポリマーを意味するように使用され、pH依存性ポリマーという用語は、pHに依存する溶解度を有するポリマーを意味するように使用される。本願の目的上、pH依存性ポリマー及び腸溶性ポリマーという用語は、交換可能な用語として使用される。粒子という用語は、本明細書中で使用される場合、経口投薬形態に組み入れることのできる任意の粒子、球体、ビーズ、顆粒、ペレット、微粒子又は任意の構造単位を含むが、その性質及びサイズを限定するものではない。モリンドン塩は固体状態で化学的に安定であるが、モリンドン塩、例えば塩酸モリンドンは多くの一般に使用される医薬品賦形剤と相溶性を有しないようであるため、安定なモリンドンのIR製剤又はMR製剤の作製には重大な課題がある。モリンドンとこれらの賦形剤とを組み合わせて投薬形態を作製することによって、活性物質の重大な分解が生じる。賦形剤の存在下でのモリンドンの不安定性の問題が、製剤中の総水分量を製剤の5重量未満、好ましくは製剤の2重量未満という非常に低いレベルに維持することによって解決され得ることが予期せず発見された。安定なモリンドンのIR製剤及びMR製剤が、或る特定の賦形剤以下、安定化賦形剤と称するを用いて調製され得ることが更に発見された。本発明の一実施形態では、安定化賦形剤は、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、希塩酸、希硝酸、希リン酸、希硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂例えばアンバーライトIRP64、アンバーライトIRP69及びアンバーライトIRP88等からなる群から選択される酸性化剤である。本発明の別の実施形態では、安定化賦形剤は、疎水性誘導剤から選択される。これらの疎水性誘導剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアロイルマクロゴルグリセリド、ラウロイルマクロゴルグリセリド、ワックス及び硬化植物油等に代表され得る。安定化剤は、本発明の製剤に、個々の安定化剤について安定化剤の重量部と原薬の重量部との比率が0.1:1~50:1、好ましくは0.25:1~40:1、最も好ましくは0.4:1~25:1となるような量で含有させることができる。安定化賦形剤の組合せは本発明の全ての実施形態で使用することができ、相乗的安定化作用をもたらし得る。安定化剤はモリンドンの製剤に様々な方法で組み入れることができる。安定化剤は原薬及び/若しくは他の賦形剤と混ぜ合わせてもよく、又はモリンドン含有基質上のコーティングの形態で提供してもよい。加工時に水分を除去又は低減することに注意しさえすれば、水性酸性化剤を本発明の製剤の調製に使用してもよい。代替的には、増量剤等の賦形剤を製剤に組み入れる前に安定化剤によって前処理してもよい。モリンドンの安定化は、薬物積層基質を、酸性溶液中に溶解又は分散させたコーティングポリマーでコーティングすることによっても達成することができる。これらの方法及び安定化剤を用いる更なる方法は、下記実施例に、より詳細に開示される。本発明による安定なモリンドン薬物製品を製剤化するために単独で又は組み合わせて使用することのできる更なる賦形剤としては、無水ラクトース又はラクトース一水和物すなわち、Supertab21AN、Ludipress、LudipressLCE、FastFloLactose、Supertose、Pharmatose、Respitose、ベヘン酸グリセリル、ヒプロメロース、アスコルビン酸、安息香酸、カルボマー、低水分微結晶性セルロースAvicel登録商標グレードPH-103、PH-112、PH-113、PH-200、コロイド状二酸化ケイ素、無水デキストレートdextrates、無水デキストロース、マルトール、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、無水ラクチトール、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、ポリエチレンオキサイド、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖compressiblesugar、粉砂糖、キシリトール等の増量剤;タルク、デンプン、及びコロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸金属塩等の流動促進剤;タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ポロキサマー、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ワックス及びステアリン酸金属塩から選択される滑沢剤;ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、PEGグリセリルエステル、レシチン、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリエチレン及びソルビタンエステル等の湿潤剤及び溶解度向上剤が挙げられる。上記のような安定化剤及び低水分レベルを用いることで、本発明者らは本発明の一目的である、水分が5を超えない安定なモリンドンのIR製剤の提供を達成することができた。また更なる実施形態では、本発明は、安定化賦形剤を含む安定なモリンドンのIR製剤を開示する。本発明の更なる目的は、本明細書中に記載の安定化技法を利用して、モリンドンと、pH非依存性ポリマーであっても、又はpH依存性の腸溶性ポリマーであってもよい少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、安定なモリンドンのMR製剤を提供することである。さらに、本発明は、製剤中の総残留水分量が製剤の5重量以下であるモリンドンと、少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含むモリンドンのMR製剤を提供する。XRプロファイル、又はXRプロファイルとDRプロファイルとの組合せ、又はこれらとIRプロファイルとの任意の組合せを示すモリンドンのMR製剤が本明細書中で開示される。これらの特異的な放出プロファイルは、モリンドンと、少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、1つ又は複数の賦形剤とを様々な本発明の製剤に製剤化することによって達成される。本発明の放出制御性ポリマーは、MR多粒子薬物製品若しくはMRマトリックス錠剤薬物製品を製剤化するために使用することのできる親水性速度制御化合物、及び限られた水溶性を示すか、若しくは水溶性を示さない疎水性速度制御化合物等のpH非依存性ポリマー、又はpH依存性溶解度を示す腸溶性ポリマーから選択することができる。かかる化合物の非限定的な例を下記に示す:親水性化合物:ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、アクリル酸誘導体例えば、カルボマーホモポリマータイプANF及びカルボマーホモポリマータイプBNF、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース及びそれらの組合せ。疎水性化合物:エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ワックス例えば、カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックス、硬化植物油、Compritol888ATOベヘン酸グリセリル、PrecirolATO5パルミトステアリン酸グリセリル、Gelucire50/1等のPEGグリセリルエステル、Eudragit登録商標NE30D又はEudragitNM30Dポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、Eudragit登録商標RS及びEudragit登録商標RLポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、ポリ酢酸ビニル、酢酸プロピオン酸セルロース、並びにそれらの組合せ。腸溶性化合物:Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、Eudragit登録商標L100-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、Eudragit登録商標L30D-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー分散物、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。放出制御性ポリマーpH非依存性ポリマー、pH依存性ポリマー又はその両方の組合せは、製剤の5重量~95重量の量、好ましくは製剤の20重量~85重量の量、最も好ましくは製剤の30重量~75重量の量で製剤に含有させることができる。マトリックス又は即時放出性の多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるpH非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Eudragit登録商標RS及びEudragit登録商標RLポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、Eudragit登録商標NE30D又はEudragitNM30Dポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる:Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、Eudragit登録商標L100-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、Eudragit登録商標L30D-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー分散物、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。これらのポリマーを使用して、以下の様々なMR系を調製することができる。A医薬品有効成分モリンドン、又はモリンドン及び更なる有効成分と、少なくとも1つの放出制御性ポリマーと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを均一に混ぜ合わせてマトリックスを形成したマトリックス系上記に挙げた親水性ポリマー及び疎水性ポリマーを使用して、これらのモリンドン含有マトリックスを調製することができる。これらのマトリックスは、マトリックス錠剤、マトリックス多粒子の形態、又は基質上にコーティングされた層の形態で与えることができる。マトリックス製剤を作製するために使用され得るプロセスとしては、ローラー圧縮造粒、ミニ錠剤の直接圧縮、ホットメルト造粒、押出及び球形化による湿式造粒、ホットメルト押出、噴霧乾燥並びに凍結乾燥が挙げられる。マトリックス錠剤製剤は、単一の薬物放出プロファイル又は多重の薬物放出プロファイルをもたらすことが可能である。多重放出プロファイルをもたらすことが可能なマトリックス錠剤技術としては、多層錠剤例えば、二層又は三層の錠剤、錠剤技術内の錠剤、カプセル化ミニ錠剤、又は圧縮された放出制御性ペレットの錠剤が挙げられる。潜在的には、マトリックス製剤は、放出を更に調節するために更にコーティング又は膜を備えていてもよい。本実施形態の一変形形態では、この膜は、不水溶性の薬学的に許容されるポリマーを含む速度制御半透膜であり得る。好適な不水溶性ポリマーとしては例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。かかるポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノセルロースアルキル、ジセルロースアルキル及びトリセルロースアルキル、モノセルロースアロイル、ジセルロースアロイル及びトリセルロースアロイル等が挙げられる。1つ又は複数の孔を膜に開けてもよい。かかる製剤の一例を実施例8に示す。B不活性のコアと、このコア上にコーティングされた少なくとも1つの薬物含有層とを含む薬物積層系薬物含有層複数も可は、上記に挙げたものから選択される放出制御性ポリマーの層で更にコーティングしてもよい。薬物積層系の薬物含有層が任意の放出制御性ポリマーを含有せず、即時放出性である場合、本発明のMRプロファイルの達成には放出制御性コーティングが必要である。薬物含有層が上記のXRマトリックス層である場合、放出制御性コーティングは任意であり、放出プロファイルの更なる調節を可能にする。例えば、放出制御性コーティングを使用して、放出を調整するか初めは遅く、後に速くする;又は初めは速く、後に遅くする、又は放出の遅延をもたらすことができる。特に、マトリックス又は即時放出性の多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるpH非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Eudragit登録商標RS及びEudragit登録商標RLポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル-co-塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル、Eudragit登録商標NE30D又はEudragitNM30Dポリアクリル酸エチル-co-メタクリル酸メチル、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる:Eudragit登録商標FS30Dポリアクリル酸メチル-co-メタクリル酸メチル-co-メタクリル酸、Eudragit登録商標L及びEudragit登録商標Sポリメタクリル酸-co-メタクリル酸メチル、Eudragit登録商標L100-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、Eudragit登録商標L30D-55メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー分散物、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。限定する訳ではないが、本実施形態の製剤は、モリンドンについて種々の変更された薬物動態PKプロファイルをもたらす以下の変形形態によって例示することができる:IR粒子とDRコーティングされたXR粒子とを混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子IR/DR-XR。IR粒子が治療剤の初期放出をもたらし、続いてDRコーティングされたXR粒子からの遅延放出及び持続放出が起こるIR/DR-XR混合粒子集団。粒子が、IRコアを少なくとも1つのXRコートでコーティングし、これをDRコートでコーティングし、これに続いて薬物を積層したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いて粒子の残りの部分からの遅延放出及び持続放出が起こるIR/DR-XR単一粒子集団。急速放出性XR粒子を1つ又は複数のより徐放性のXR粒子と混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。急速XRXR-fが治療剤の初期放出をもたらし、続いて徐放性のXR粒子からの放出が起こるXR-f/XR-s混合粒子集団。粒子が、IRコアをDRコートでコーティングし、これを次いで薬物層でコーティングし、続いてXRコートでコーティングし、急速XR層を作製したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の急速XR層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてDRコアからの遅延放出が起こるXR-f/DR単一粒子集団。IR薬物層でコーティングされた、DRコーティングされたXR錠剤。1つの層がXR形態で薬物を含有し、第2の層がIR形態で薬物を含有する二層錠剤。1つの層がXR形態で薬物を含有し、第2の層がDR形態で薬物を含有する二層錠剤。DR/XRプロファイルをもたらすDRコーティングされたマトリックス錠剤。マトリックス系におけるモリンドンの安定性を最適化するために、製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式非水方法であり得る。圧縮可能な中間物すなわち、乾式粉末ブレンド、ローラー圧縮造粒物、ホットメルト造粒物等を本質的に速度制御性であるすなわち、薬物放出速度制御賦形剤複数も可を含むように製剤化するか、又は錠剤圧縮前に放出速度制御賦形剤複数も可と混合することができる。加えて、湿式造粒物を製造し、乾燥させ、マトリックス錠剤へ圧縮されるサイズにすることができる。例えば酸性pH媒体を用いた原薬の安定化技法が、非水媒体を湿式造粒プロセスに用いない場合、必要とされ得る。加えて、本発明の性質に応じて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のためにマトリックス内に酸性環境を作り出す賦形剤が好ましくは使用される。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性マトリックス系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。薬物積層系の作製に有用なプロセスとしては、不活性基質例えば糖又は微結晶性セルロースの球体への溶液又は乾燥粉末薬物の積層が挙げられる。上記で言及したように、モリンドンの化学的不安定性のために、薬物積層系に好ましい方法は、非水方法すなわち、乾式粉末薬物の積層、及び非水媒体を用いて加工することのできる方法であり得る。方法がプロセス例えば薬物積層中に水溶液を含む場合、例えば酸性pH水性媒体を用いる安定化技法が用いられ得る。加えて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。賦形剤におけるこれらの性質の組合せは、相乗的安定化作用をもたらすことができる。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性薬物積層系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。C浸透圧放出系本発明の更なる実施形態では、速度制御半透膜コーティングを通じた錠剤コアへの水の浸透速度によって薬物放出速度が決定される浸透圧錠剤の形態のXRモリンドン調製物が提供される。浸透圧錠剤製剤におけるモリンドンの安定性については、コア錠剤の製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式方法であり得る。加えて、例えば酸性pH造粒媒体又は非水造粒媒体を用いた原薬の安定化技法を用いる場合、流動床造粒プロセスを使用することができる。低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために浸透圧投薬形態のコア錠剤内に酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、浸透圧錠剤製剤が胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達する場合に所望される属性であり得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。浸透圧錠剤の調製については、モリンドンを浸透圧剤複数も可、希釈剤及び滑沢剤等の錠剤化助剤、並びに他の一般に使用される賦形剤と混合する。混合物を直接圧縮又は造粒後の圧縮のいずれかによって錠剤化する。次いで、錠剤を速度制御半透膜でコーティングする。薬物含有コアを取り囲む速度制御半透膜は、不水溶性の薬学的に許容されるポリマーを含む。好適な不水溶性のポリマーとしては、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。かかるポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノセルロースアルキル、ジセルロースアルキル及びトリセルロースアルキル、モノセルロースアロイル、ジセルロースアロイル及びトリセルロースアロイル、並びにそれらの組合せが挙げられる。速度制御半透膜は、吹き付け、浸漬、流延、コーティング溶媒蒸発、成形又は圧縮コーティング等の標準的なコーティング技法を用いて錠剤に塗布される。レーザー錠剤孔開けシステム又は他の機械的手段を用いて錠剤コートに孔を開け、コアからの薬物の放出を可能にする。本発明の実施に使用される浸透圧剤は当該技術分野で既知であり、ポリオール;単糖、オリゴ糖、多糖及び糖アルコール等の炭水化物;塩;酸並びに親水性ポリマーによって代表されるが、これらに限定されない非膨潤性化合物が挙げられる。例えば、浸透圧剤は、マンニトール、マルトリン、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、イノシトール、ラクトース、グルコース、スクロース、ラフィノース、フルクトース、デキストラン、グリシン、尿素、クエン酸、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、シクロデキストリン及び誘導体、PEO及びPPOの非膨潤ブロックポリマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル、並びにそれらの組合せから選択することができる。本質的に酸性の浸透圧剤は、本発明の製剤において多面的機能を有し、同時に安定化剤として作用し得る。代替的に、浸透圧剤は更なる安定化剤との相乗的作用をもたらし得る。浸透圧錠剤は単層コア又は多層コアとして製剤化することができる。一実施形態では、浸透圧錠剤は二層コアを含み、ここで、1つの層が持続的に放出される可溶化剤等の薬物放出を調整する薬剤を含み、第2の層が薬物及び潜在的には薬物放出を調整する他の薬剤を含む。上記に挙げた安定化剤が、浸透圧製剤の少なくとも1つの層に含有されていてもよい。薬物のオーバーコートを浸透圧錠剤に機能性コーティングの後に塗布して、即時放出性成分を投薬形態に与えることができる。代替的には、浸透圧錠剤を、速度制御半透膜の上に腸溶性ポリマーでコーティングし、DR/XRプロファイルをもたらすことができる。本発明の浸透圧製剤の非限定的な例は実施例13に示す。上記に挙げた実施形態は、体内で薬物の治療レベルを4時間~24時間維持する製品をもたらす安定なモリンドンのMR製剤の単なる非限定的な例である。本発明の実施において使用されるモリンドンは、単一の-エナンチオマーの形態、又は単一のエナンチオマーの形態、又はラセミ混合物の形態、又は様々な量の-エナンチオマーとエナンチオマーとを含むエナンチオマーの非ラセミ混合物の形態であってもよい。一実施形態では、混合物における-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~90重量である。別の実施形態では、-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~75重量である。更なる実施形態では、-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~50重量である。また更なる実施形態では、-エナンチオマーの量は医薬品有効成分の0重量~25重量である。エナンチオマー分離の技法は当業者に既知であり、エナンチオ選択的固定相を用いたクロマトグラフ技法、キャピラリー電気泳動及び液液抽出技法が挙げられる。特定のエナンチオマーを、モリンドンの製造の合成反応から直接作製することもできる。本発明の一実施形態では、モリンドンの-エナンチオマーが、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないCNS障害の治療に使用される。本発明の他の実施形態では、モリンドンのエナンチオマーが、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないCNS障害の治療に使用される。本発明の更なる実施形態では、衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害を含むが、これらに限定されないCNS障害の治療における様々な比率での-エナンチオマーとエナンチオマーとの混合物の使用が提供される。本発明の製剤は0.1mg~200mgのモリンドンを含有する。一実施形態では、製剤は3mg~150mgの有効成分を含有する。更なる一実施形態では、上記で開示されるモリンドンの製剤は、マジンドール、ビロキサジン、アンフェタミン、メチルフェニデート、及びADHDの治療について当該技術分野で既知の他の薬物から選択される更なる医薬品有効成分を含み得る。本実施形態の一変形形態では、更なる有効成分はビロキサジンであり、製剤中に0.1mg~800mgの量で組み入れることができる。本実施形態の別の変形形態では、更なる有効成分はマジンドールであり、製剤中に0.1mg~20mgの量で組み入れることができる。本発明を、決して限定されるものではないが、以下の実施例によって更に説明する。実施例1.塩酸モリンドンのpH依存性の安定性モリンドンはpH依存性の溶液状態安定性を示す。原薬は酸性pH条件でより安定である。pH6.0、pH6.8及びpH7.5すなわち、薬物放出試験の典型的な媒体pH条件のリン酸緩衝液系における37°Cでの安定性評価によって、24時間の曝露期間後にpH6.0では3の喪失、pH6.8では6.4の喪失、pH7.5では7.5の喪失が見られることが実証された。下記の実施例2~実施例5ではモリンドンのIR製剤に言及する。実施例2.即時放出性モリンドンカプセル塩酸モリンドンカプセル1.67mg、3.33mg、5.0mg及び6.67mgの成分及び組成を表1に示す。これらの製剤中の最終含水量は1.6w/wであると算出された。以下の安定性概要では、2a及び2dの製剤に言及する。40°C/75RHで2ヶ月間の加速安定性貯蔵条件での顕著なNPP非親ピーク形成の欠如及び安定したモリンドン含量は、安定な製剤であることを示す。実施例3.低い安定性を示す即時放出性カプセル製剤より高い含水量、安定化剤なし比較目的のために、高い含水量のために低い安定性を示すIRカプセル製剤を下記表4に例示する。この製剤中の最終含水量は7w/wであると算出された。実施例4.安定化賦形剤の調製本実施例は、活性原薬に対してより安定なpH環境を作り出すために、カプセル製剤又は錠剤製剤中の増量剤/希釈剤を酸性化する概念を実証する。以下の成分を使用した:無水ラクトース1940gEudragitL10060gイソプロピルアルコール462g脱イオン水28g製造プロセスを以下に簡潔に説明するが、任意の配合及びプロセスの変更は本発明の範囲内である。イソプロピルアルコールと脱イオン水とを混合する。60gのEudragitL100を添加し、それが溶液に完全に溶解するまで撹拌する。一連の適切な加工条件を用いて、EudragitL100溶液を流動床GCPG-1、GlattAirTechniqueで無水ラクトースに噴霧する。EudragitL100で前処理したラクトースを、塩酸モリンドン製剤の賦形剤として使用することができる。実施例5.即時放出性モリンドンHClカプセル3mgのバッチ処方モリンドンHClカプセル3mgの代表的なバッチのバッチ処方を下記表7に示す。この製剤中の最終含水量は1.3w/wであると算出された。実施例6~実施例15ではモリンドンの徐放性製剤に言及する。実施例6.錠剤B-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mg錠剤B-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mgの代表的なバッチのバッチ処方を下記表8に示す。この製剤中の最終含水量は0.8w/wであると算出された。実施例7.錠剤C-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mg錠剤C-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mgの代表的なバッチのバッチ処方を下記表9に示す。この製剤中の最終含水量は1.3w/wであると算出された。実施例8.錠剤D-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mg錠剤Dの製造プロセスは、コア錠剤錠剤Aの製造に続く速度制御半透膜による錠剤Aのコーティングを含み、その後レーザードリルによって1つの孔を開け、錠剤Dを製造した。コア錠剤A-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mgの代表的なバッチのバッチ処方を下記表10に示す。錠剤D-モリンドンHCl持続放出性錠剤9mgの代表的なバッチのバッチ処方を下記表11に示す。この製剤中の最終含水量は0.8w/wであると算出された。実施例6、実施例7、実施例8の安定性データ概要実施例9.実施例6~実施例8の持続放出性製剤の単回投与の薬物動態プロファイル実施例6~実施例8の3つのモリンドンXR製剤の単回投与の薬物動態プロファイルを、3分割用量で経口投与した実施例5のモリンドンIR製剤の薬物動態プロファイルと比較して評価した。研究は健常成人ヒトボランティアにおいて行った。研究の結果を図3に示す。実施例10.2つの安定化剤を含むマトリックス錠剤2つの安定化剤EudragitL100及びCarbopol71Gを含むマトリックス錠剤を調製した表15。この錠剤の安定性データを表16に示す。この製剤中の最終含水量は1.8w/wであると算出された。実施例11.二層錠剤:IR/XR1.8mgの用量の塩酸モリンドンに相当する実施例5のIR製剤粉末ブレンド108mgと、7.2mgの用量に相当する実施例6又は実施例7のXR製剤160mgとを、従来の二層錠剤プレスKilianS250-SZ錠剤プレスを用いて二層錠剤に圧縮し、IR成分とXR成分とを有するMR錠剤を作製する。実施例12.多粒子:持続放出性ミニ錠剤実施例8のコア錠剤Aの製剤を、目標錠剤重量10mgで2mmのDツーリングを用いてPiccolaRiva錠剤プレスでミニ錠剤に圧縮する。圧縮された10mgミニ錠剤を、従来のパンコーティング技法を用いて、3~5の重量増加まで防水コーティング系例えば、Aquarius登録商標MG、AshlandAqualonFunctionalIngredientsでコーティングする。次いで、防水コーティングされたミニ錠剤を、従来のパンコーティング技法を用いて、所望のinvitro溶解プロファイルを達成する目標重量増加まで、アセトン中の酢酸セルロース及びPEG3350を含有する持続放出性ポリマー溶液でコーティングする。酢酸セルロースでコーティングされたミニ錠剤を、塩酸モリンドンの目標用量に必要とされる充填量まで、手作業で又は従来のペレット充填装置を用いて適切なサイズの硬植物性カプセルにカプセル化する。実施例13.モリンドンの浸透圧錠剤粉末ブレンドの製造1.無水ラクトースNF、マンニトールUSP及びコロイド状二酸化ケイ素NFを同時に40メッシュの篩に通し、同じ容器に入れる。2.工程1の篩にかけた成分のおよそ半分を、8qt容のV-ブレンダーシェルに投入する。3.塩酸モリンドン成分及びEudragitL100成分を、同時に50メッシュの篩にかけて同じ容器に入れた後、工程2の篩にかけた成分を含有する8qt容のV-ブレンダーシェルに投入する。4.工程1の篩にかけた成分の残りの部分を、工程2及び工程3において投入した成分を含有する8qt容のV-ブレンダーシェルに投入する。5.合わせた成分を25RPMで45分間ブレンドする。6.ステアリン酸マグネシウムNFを40メッシュの篩に通し、工程5の成分混合物を含有する8qt容のV-ブレンダーシェルに投入する。7.合わせた成分を25RPMで9分間ブレンドする。8.最終粉末ブレンドを8qt容のV-ブレンダーシェルから取り出し、原薬アッセイ及び非親ピーク試験のためにサンプリングする。錠剤圧縮1.最終粉末ブレンドを、目標錠剤重量200mgで5/16’’の円形Dツーリングを用いてPiccolaRiva錠剤プレスで圧縮する。2.錠剤圧縮実行時に錠剤をサンプリングし、錠剤の摩損度、個々の錠剤の重量、平均錠剤重量及び個々の錠剤の硬度の値について試験する。3.圧縮した錠剤を手作業で粉塵除去した後、金属探知器に通す。4.金属探知の後、バルク錠剤をサンプリングし、薬物放出試験、含量均一性、原薬アッセイ及び非親ピーク分析情報のみについて評価する。錠剤のコーティング及び穴開け1.アセトンNF中の酢酸セルロースNF及びクエン酸トリエチルNFの溶液を、適切なサイズのステンレス鋼製の容器内でオーバーヘッドプロペラミキサーを用いて調製する。2.工程1において調製した溶液を、単一のノズルアセンブリを有するパンコーターを用いて、5.2w/w~5.6w/wの範囲のコーティング重量増加が達成されるまでコア錠剤に塗布する。3.コーティングした錠剤に、60μmの開口を有するマスクを用いて、レーザードリルによって1つの穴を開ける。4.穴を開けたバルク錠剤をサンプリングし、薬物放出試験及び原薬アッセイ及び非親ピーク分析について評価する。実施例14.15人の健常被験体におけるパイロット用量線形性PK研究錠剤C9mg実施例7を、無作為化クロスオーバーパイロット用量線形性PK研究において15人の健常ヒト被験体に投与した。評価した用量は9mg1×9mg錠剤、18mg2×9mg錠剤、27mg3×9mg錠剤及び36mg4×9mg錠剤であった。4回の処理の平均PKプロファイルから、錠剤C製剤が9mg~36mgの用量範囲にわたって用量線形性を示すことが実証される図7。実施例15.健常被験体におけるパイロット薬物製品比例性PK研究及びパイロット薬物製品線形性PK研究パイロットPK研究を健常被験体において行い、図2に表したモリンドンHClXR錠剤製剤のうちの4つの用量強度:3mg、9mg、18mg及び36mgの比例性及び線形性を評価した。用量線形性研究の結果実施例7に基づいて、invitro溶解プロファイルが一致した様々なXR錠剤の用量強度が、用量比例性及び用量線形性を有するinvivoPKプロファイルを示すと推定された。薬物製品比例性研究を、36mgの総単回用量すなわち、12×3mg錠剤、4×9mg錠剤、2×18mg錠剤及び1×36mg錠剤で行った。4回の処理の平均PKプロファイルから、4つの錠剤製剤が用量比例性を示すことが実証される図8。薬物製品線形性研究を、3mg~36mgの投与量強度範囲すなわち、1×3mg錠剤、1×9mg錠剤、1×18mg錠剤及び1×36mg錠剤で行った。4回の処理の平均PKプロファイルから、4つの錠剤製剤が用量線形性を示すことが実証される図9。上述の内容は特に好ましい実施形態を表しているが、本発明はそれに限定されないことが理解されるだろう。開示された実施形態に対して様々な修正を行うことができること、及びかかる修正が本発明の範囲内のものであることが意図されることに当業者は気付くであろう。本明細書中で引用された刊行物、特許出願及び特許の全てについて、その全体が参照により本明細書に援用される。"