"動物における筋萎縮を予防するため、または処置するための方法であって、動物における筋萎縮を予防するまたは処置するために効果的な量で、式、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を動物に投与することを含み、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは、0または1であり、R0は、存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、ここで、R1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR2aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は、水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は、共有結合しており、-NR12R13は、式、の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物が、ウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、1000mg/日より多いことを特徴とする方法。前記哺乳動物が、投与段階の前に、筋萎縮の処置のために必要に応じて、診断される、請求項1に記載の方法。前記化合物が、ウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713ではない、請求項1に記載の方法。前記化合物が、ウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である、請求項1に記載の方法。前記化合物が、ウルソル酸である、請求項1に記載の方法。前記化合物が、食料として投与されない、請求項1に記載の方法。動物において、投与が、筋肉量および/または筋肉強度を増加させる、請求項1に記載の方法。前記化合物が、式、を有し、式中、各R1aおよびR1bが、C1~C6アルキルであり、各R4、R5およびR6が、独立してC1~C6アルキルであり、R8が、C1~C6アルキルであり、R9aが、C1~C6アルキルであり、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、Zは、-O-および-NR13-から選択され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は、共有結合し、-NR12R13は、式、の部分を含み、Yは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14は、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される、請求項1に記載の方法。前記化合物が、式、を有する、請求項8に記載の方法。前記化合物が、式、を有し、式中、R1aが、-COZR10であり、R1bが、C1~C6アルキルであり、R2aおよびR2bの1つが、-OR11であり、他が水素であり、R4、R5およびR6のそれぞれが、独立して、C1~C6アルキルから選択され、R7が、C1~C6アルキルから選択され、R8が、水素およびC1~C6アルキルから選択され、R9aが、水素およびC1~C6アルキルから選択され、Zが、-O-および-NR13-から選択され、R10が、水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはZがNであり、R10およびR13が、共有結合し、-NR10R13が式、の部分を含み、Yが、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許容される場合、R11がシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R13が、水素およびC1~C4アルキルから選択され、R14が、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される、請求項1に記載の方法。前記化合物が、式、を有し、式中、R1aおよびR1bそれぞれが独立してC1~C6アルキルであり、R2aおよびR2bの1つが、-OR11であり、他が、水素であり、R3aおよびR3bの1つが、-OR11であり、他が、水素であり、R4、R5およびR6のそれぞれが、独立してC1~C6アルキルより選択され、R8が、C1~C6アルキルであり、R9aが、C1~C6アルキルであり、各R11が、独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許される場合、R11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12が、水素、および1~20炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zが、-O-および-NR13-から選択され、R13が、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZは、Nであり、R12およびR13は、共有結合しており、-NR12R13は、式、の一部を含み、Yが-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14が、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される、請求項1に記載の方法。1000mg/日より多い量で、哺乳動物における筋肉形成を増強するために効果的である、前記化合物が、式、を有し、式中、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許される場合、R11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12が、水素、および1~20炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zが、-O-および-NR13-から選択され、R13が、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13が、共有結合し、-NR12R13が式、の部分を含み、Yが、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14が、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体である、請求項1に記載の方法。前記化合物が、式、を有する、請求項12に記載の方法。前記化合物が、式、を有する、請求項12に記載の方法。前記化合物が、式、を有する、請求項12に記載の方法。R12が、式、を有する基を含み、式中、mが、0~10の整数であり、AAが、アミノ酸残基を表す、請求項12に記載の方法。AAが、フェニルアラニン残基である、請求項16に記載の方法。R12が、式、を有する基を含む、請求項16に記載の方法。請求項1にて定義されたような少なくとも1つの化合物を含む、薬学的組成物。請求項9にて定義されたような少なくとも1つの化合物を含む、薬学的組成物。本発明の目的にしたがって、本明細書で具体的かつ広く記述したように、1つの態様において、本発明は効果的な量のそのウルソル酸またはその誘導体を、それらを必要とする対象に提供することによって、筋萎縮を阻害し、筋肉量を増加させる方法にて有用である化合物、および本方法にて使用される化合物を含む薬学的組成物に関する。さらなる態様、本発明の目的において、本明細書で具体的かつ広く記述したように、本発明は、1つの態様において、筋成長を調節するための方法、筋萎縮を阻害し、筋肉量を増加させる方法、骨格筋肥大を誘導するための方法、組織増殖を増強するための方法にて有用な化合物、および本方法にて使用する化合物を含む、薬学的組成物に関する。動物における筋萎縮を予防、または処置するための方法が開示され、本方法には、動物における筋萎縮を予防する、または処置するために効果的な量で、式、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を動物に投与することが含まれ、式中、それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は、任意に存在し、nは、0または1であり、R0は、存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bは、C1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR2aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシルから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14は、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物がウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、1000/日より多い。動物における筋肉量および/または筋肉強度を増加させるための方法がまた開示され、本方法には、動物における筋肉量および/または筋肉強度を増加させるために効果的な量で、式、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を動物に投与することが含まれ、式中、それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は、任意に存在し、nは、0または1であり、R0は、存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bは、C1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR2aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシルから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は、式、の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物がウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多い。invitroでの組織増殖を増強するための方法がまた開示され、本方法には、組織の増殖を増強するために効果的な量で、式、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を組織に投与することが含まれ、式中、それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は、任意に存在し、nは、0または1であり、R0は、存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bは、C1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR2aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシルから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は、共有結合し、-NR12R13は、式、の部分を含み、Yは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14は、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。哺乳動物における筋肉形成を増強するための方法がまた開示されており、この方法には、約1000mg/日より多く、哺乳動物中の筋肉形成を増強するために効果的である量で、式、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を哺乳動物に投与することが含まれ、式中、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは、-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14は、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。動物内でのウルソル酸類似体の利用を増強する性能に関して試験するための方法も開示されており、方法には、a動物から生物学的試験試料を得ること、およびb超生理学的量の化合物が試験試料中に存在するかどうかを決定するために、試験試料中の式、の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体の量を測定すること、が含まれ、式中、それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は、任意に存在し、nは、0または1であり、R0は、存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bは、C1~C6アルキルから選択され、R2aおよびR2bの1つが、-OR11であり、他は、水素であり、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキルおよび-COZR12から選択され、R8は、水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが、同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、R10は、水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならば、R11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、試験試料中の前記超生理学的な量の化合物が、化合物の利用を増強させる性能の示唆である。動物における筋萎縮を予防または処置するために効果的な量で、薬学的に許容可能な担体と、効果的な量の、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を含む薬学的組成物がまた開示されており、式中、それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は、任意に存在し、nは、0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bは、C1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR2aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは、一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式、の部分を含み、Yは、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物がウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多い。式、によって表される構造を持つ少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体と、1つまたはそれ以上のaタンパク質サプリメント、b同化剤、c異化剤、d栄養補助食品、e筋肉消耗に関連した疾病を処置すると公知の少なくとも1つの薬剤、fコリン作用活性と関連した疾病を処置するための手引き、またはg筋肉量および/または筋肉強度を増加させるために、化合物を使用するための手引き、を含むキットがまた開示されており、式中、それぞれ、----は任意の共有結合であり、R0は、任意に存在し、nは、0または1であり、R0は、存在する場合、水素であり、R1aは、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bは、C1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR2aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は、共有結合し、-NR12R13は、式、の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14は、C1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。筋萎縮に関する医薬品、または少なくとも1つの開示された化合物、または少なくとも1つの開示された産物を薬学的に許容可能な担体または希釈液と混合することを含む、筋肉量を増加させるための必需品を製造するための方法も開示されている。筋萎縮と関連する疾病の処置のための医薬品または筋肉量を増加させるための必需品の製造における、開示された化合物または開示された産物の利用も開示されている。本発明の態様が、システム法定クラスのような、特定の法定クラスを記述および請求可能である一方で、利便性のためのみであり、当業者は、本発明のそれぞれの態様を、任意の法定クラスにて記述および請求可能であることを理解するであろう。他に言及しない限り、本明細書で説明した任意の方法または態様が、その段階を特定の順番で実施する必要があると理解される意図はない。したがって、方法請求項が、段階が特定の順番に制限されるべきであると、請求項または記述で特に言及しない場合、任意の観点で、順番が推測される意図はない。これは、段階または実施フローのアレンジメントに関する論理、文法的構成または句読点から由来する平易な意味、または本明細書で記述した態様の数または型を含む、解釈のための任意の可能な非発現基準を保留する。本明細書の一部に組み込まれ、構成する、付随する図面が、本発明の原理を説明するために役立つ記述とともに、種々の態様を説明する。本発明は、本発明の以下の詳細な記述と、そこに含まれる実施例を参照することによって、より簡単に理解可能である。本化合物、組成物、文献、システム、デバイスおよび/または方法が開示され、記述される前に、特定しない限り特定の合成方法、または特定しない限り特定の試薬に制限されず、もちろんそれらは変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用する語句は、特定の態様を記述する目的のためのみであり、制限の意味はないことも理解されるべきである。本明細書で記述された同様のまたは等価の任意の方法および物質が、本発明の実施において、または試験において使用可能であるけれども、典型的方法および物質を本明細書で記述する。本明細書で言及したすべての発行物が、その発行物が引用されたものと関連した方法および/または物質を開示し、記述するために、参考文献によって本明細書に組み込まれている。本明細書で議論した発行物は、本発明明細書の申請日前のそれらの開示に対してのみ提供される。本明細書のいずれもが、本発明が、先行技術発明のおかげでそのような発行物に先行する権利を与えられないことの承認として解釈されるべきでない。さらに、本明細書で提供された発行物の日付は、実際の発行日とは異なり得、独立した確認が必要であり得る。A.定義本明細書で使用するところの、有機化合物を含む化合物の用語体系は、用語体系に対する一般名、IUPAC、IUBMB、またはCAS推奨を用いて与えられてよい。1つまたはそれ以上の立体化学特徴が存在し、立体化学に対するCahn-Ingold-Prelogルールを用いて、立体化学優先度、E/Z特定などを指定可能である。当業者は、命名慣習を用いた化合物構造の合成全体減少によって、またはCHEMDRAWTMケンブリッジソフトコーポレーション、U.S.Aのような市販されているソフトウェアによってのいずれかで、名前が与えられた場合化合物の構造を簡単に確定可能である。本明細書および付随する請求項で使用するところの、単数形a、anおよびtheには、前後関係が他に明確に特定されてない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、官能基、アルキルまたは残基に対する参照には、2つまたはそれ以上のそのような官能基、アルキルまたは残基などが含まれる。範囲は、約1つの特定の値から、および/または約他の特定の値まで、のように本明細書で表現可能である。そのような範囲を表現する時に、さらなる態様には、1つの特定の値から、および/または他の特定の値へ、が含まれる。同様に、先行詞約の利用によって値がおよそとして表現される場合、特定の値がさらなる態様を形成すると理解される。各範囲の末端が、他の末端に関連して、そして他の末端と独立しての両方で明らかであることがさらに理解される。本明細書で開示された多数の値が存在すること、各値が、値それ自身に加えて約その特定の値としても本明細書で開示されることも理解される。例えば、値10が開示された場合、約10も開示される。2つの特定のユニット間の各ユニットも開示されることも理解される。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13および14も開示される。組成物中の特定の要素または構成要素の重量に対する部分に関する、本明細書と終結請求項における参照は、重量に対する部分が表現される組成物または文献中の要素または構成要素と、他の任意の要素または構成要素間の重量関係を意味する。したがって、構成要素Xの体重あたり2部分と、構成要素Yの体重あたり5部分を含む化合物において、XおよびYは、2:5の重量比として存在し、さらなる構成要素が化合物に含まれるかどうかにかかわらず、そのような比で存在する。正反対で特に言及されない限り、構成要素の重量パ-セントwt.は、構成要素が含まれる処方または組成物の総重量に基づく。本明細書で使用するところの語句任意のまたは任意には、それ以後記述された事象または環境が発生可能または発生不可能であること、および記述が、前記事象または環境が発生する場合、または発生しない場合を含むこと、を意味する。本明細書で使用するところの、ウルソル酸は、ウルソル酸と、リンゴ、トゥルシー、ビルベリー、クランベリー、エルダーフラワー、ペパーミント、ラベンダー、オレガノ、タイム、セージ、サンサジ、ベアベリーまたはスモモのような植物からのウルソル酸を含む抽出物を意味する。本明細書で使用するところの、ウルソル酸誘導体は、コロソル酸、ベツリン酸、ヘデラゲニン、ボスウェル酸、UA0713、置換ウルソル酸類似物、ウルサン化合物、またはヒトを含む動物における筋萎縮を予防し、筋萎縮を減少させ、筋肉量を増加させ、筋肉強度を増加させ、Aktリン酸化を増加させ、S6Kリン酸化を増加させ、またはAktリン酸化またはS6Kリン酸化を進めるまたは続くと公知の生化学的事象を刺激する任意の他のペンタ環状トリテルペン酸を意味する。例えば、限定はしないが、Aktリン酸化またはS6Kリン酸化を進めるまたは続くと公知の生化学的事象は、インスリン受容体リン酸化、IGF-1受容体リン酸化、インスリン受容体基質IRSタンパク質リン酸化、ホスホイノシチド-3キナーゼリン酸化、ホスホイノシチド-3キナーゼ活性化、ホスホイノシチド依存キナーゼ1活性化、ラパマイシン複合体2の哺乳動物標的活性化、アドレナリン受容体活性化、ヘテロトリメリックGタンパク質活性化、アデニレートシクラーゼ活性化、細胞内環状AMP増加、AMPキナーゼ活性化、タンパク質キナーゼA活性化、タンパク質キナーゼC活性化、CREB活性化、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路活性化、ラパマイシン複合体1の哺乳動物標的活性化、4E-BP1リン酸化、4E-BP1不活性化、GSK3βリン酸化、GSK3β不活性化、タンパク質合成増加、グルコース取込増加、Foxo転写因子リン酸化、Foxo転写因子不活性化、Cdkn1aリン酸化、Cdkn1a不活性化、アトロジン-1mRNA減少、MuRF1mRNA減少、VEGFAmRNA増加またはIGF1mRNA増加のような事象であり得る。本明細書で使用するところの語句対象は、投与の対象、例えば動物を意味する。したがって、本明細書で開示された方法の対象は、哺乳動物、魚、鳥、は虫類または両生類のような脊椎動物であり得る。あるいは、本明細書で開示された方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたは齧歯類であり得る。本語句は、特定の年齢または性別を意味しない。したがって、成体および新生対象、ならびに胎児は、オスであろうとメスであろうと、カバーされるように意図される。1つの態様において、対象は哺乳動物である。患者は、疾患または疾病を患っている対象を意味する。語句患者には、ヒトおよび脊椎対象が含まれる。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、投与段階の前に、1つまたはそれ以上の筋肉疾病の処置に対する必要性であると診断された。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、投与段階の前に、筋肉量を増加させることが必要であると診断される。開示された方法のいくつかの態様において、対象は、投与段階前に、筋肉量を増加させることが必要性であると診断される。本明細書で使用するところの語句処置は、疾患、病理的状態または疾病を治癒させる、緩和する、安定化させるまたは予防する意図を伴う、患者の医学的マネージメントを意味する。本語句には、能動的処置、すなわち疾患、病理的状態または疾病の改善を特に指向する処置が含まれ、また因果的処置、すなわち、関連する疾患、病理的状態または疾病の原因を取り除くことを指向する処置が含まれる。さらに、本語句には、苦痛緩和処置、すなわち疾患、病理的状態または疾病の治癒よりも、症状の緩和のためにデザインされた処置、保護処置、すなわち関連した疾患、病理的状態または疾病の発達を最小化すること、または部分的または完全に阻害することを指向する処置、サポーティブ処置、すなわち関連する疾患、病理的状態または疾病の改善を指向する他の特定の治療を補完するために使用する処置が含まれる。種々の態様において、本語句は、哺乳動物例えばヒトを含む対象の任意の処置をカバーし、i疾患にかかりやすいが、疾患を持つと診断はされていない対象において疾患が発生することを予防すること、ii疾患を阻害すること、すなわちその発達を停止すること、またはiii疾患を軽減すること、すなわち疾患の退行を引き起こすこと、が含まれる。1つの態様において、対象は、霊長類のような哺乳動物であり、さらなる態様において、対象はヒトである。語句対象はまた、家畜domesticated動物例えばネコ、イヌなど、家畜livestock例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど、および実験室動物例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエなどを含む。本明細書で使用するところの語句予防するまたは予防することは、とりわけ前もっての操作によって、あることが発生することを、起きないようにすること、回避すること、取り除くこと、未然に防ぐこと、停止させること、または妨害することを意味する。減少する、阻害するまたは予防するが本明細書で使用される場合、他に特に示唆しない限り、他の2つの語句の利用もまた明確に開示される。本明細書で使用するところの語句診断されたは、当業者、例えば医師による健康診断にかかり、本明細書で開示された化合物、組成物、または方法によって診断または処置可能である状態を持つことが発見されることを意味する。例えば、筋萎縮疾病を診断されたは、当業者、例えば医師による健康診断にかかり、筋肉量を増加させることが可能な化合物または組成物によって診断または処置可能な状態を持つことが発見されることを意味する。さらなる例として、筋肉量を増加させることが必要と診断されたは、当業者、例えば医師による健康診断にかかり、筋肉量の増加が当該対象に有益であり得る筋萎縮または他の疾患によって特徴付けられる状態を持つことが発見されることを意味する。そのような診断は、本明細書で議論したように、筋萎縮などのような疾病に関連し得る。本明細書で使用するところの表現疾病に対する処置が必要であると同定されたなどは、疾病の処置に対する必要性に基づいた対象の選別を意味する。例えば、当業者による初期診断に基づき、疾病例えば、筋萎縮に関連した疾病の処置に対する必要性があると対象を同定可能であり、その後、その疾病の処置にかけることが可能である。1つの態様において、同定は、診断を実施する人とは異なる人によって実施可能であることが企図される。さらなる態様において、投与が、続いて投与を実施する人によって実施可能であることが企図される。本明細書で使用するところの語句投与することおよび投与は、対象へ薬学的調製物を提供する任意の方法を意味する。そのような方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、直腸内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、口腔投与、および静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与のような注射可能を含む非経口投与を含むが、これらに限定はされない。投与は連続または断続的であり得る。種々の態様において、調製物は治療的に投与可能であり、すなわち、現存する疾患または疾病を処置するために投与可能である。さらなる種々の態様において、調製物は予防的に投与可能であり、すなわち疾患または状態の予防のために投与可能である。本明細書で使用するところの語句接触することは、化合物が、直接的、すなわち標的それ自身との相互作用によって、または間接的、すなわち他の分子、その上で標的の活性が依存する補因子、因子またはタンパク質との相互作用によってのいずれかで、標的例えば受容体、転写因子、細胞などの活性に影響を与えることができるような様式で、開示された化合物および細胞、標的受容体または他の生物学的実体を一緒に運ぶことを意味する。本明細書で使用するところの語句効果的量および効果的な量は、望む結果を達成するため、または望まない状態に効果を持つために十分な量を意味する。例えば、治療的に効果的な量は、望む治療的結果を達成するために、または望まない症状において効果を持つために十分であるが、一般的に副作用を引き起こすには不十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する特定の治療的に効果的な投与レベルは、処置している疾病、疾病の重症度、使用する特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的健康、性別および食事、投与時間、投与経路、使用する特定の化合物の排出速度、処置期間、使用する特定の化合物との組み合わせ、または同時に使用する薬物および医学領域で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存する。例えば、望む治療効果を達成するために必要なものよりも低いレベルで、化合物の投与を開始し、望む効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることが当業者の中で良く行われる。望むならば、効果的な毎日投与量を投与の目的で複数の用量に分割可能である。結果として、単一投与量組成物は、毎日投与量を構成するために、そのような量またはその約数を含んでよい。用量は、任意の禁忌の事象において、個々の医師によって調整され得る。用量は、変化可能であり、1日または数日にわたり、毎日1つまたはそれ以上の用量投与で投与可能である。当該クラスの薬学的産物に対する適切な用量に対して、文献中でガイドラインを見つけることが可能である。さらなる種々の態様において、調製物を、予防的に効果的な量にて、すなわち、疾患または状態の予防に効果的な量で投与可能である。本明細書で使用するところのEC50は、タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含む、生物学的工程、または工程の構成要素の50増強または活性化のために必要な基質例えば化合物または薬物の濃度または用量を意味する。EC50はまた、本明細書の他でさらに定義するように、invivoで50増幅または活性化のために必要な基質の濃度または用量を意味する。あるいは、EC50は、ベースラインと最大応答間の半分の応答を発揮する化合物の濃度または用量を意味することができる。応答は、対象の生物学的応答に対して便利で、適切であるように、invitroまたはinvivoシステムにて測定可能である。例えば、応答は、培養筋肉細胞を用いてinvitroで、または単離した筋肉線維を含む、exvivo器官培養システムにて測定可能である。あるいは、応答は、マウスおよびラットを含む齧歯類のような適切な研究モデルを用いて、invivoにて測定可能である。マウスまたはラットは、肥満または糖尿病のような対象の表現型特徴を持つ近交系種であってよい。適切に、応答は、疾患工程を再現するために、適切に、遺伝子または遺伝子類が導入されるか、ノックアウトされた、トランスジェニックまたはノックアウトマウスまたはラットにて測定可能である。本明細書で使用するところのIC50は、タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含む、生物学的工程、または工程の構成要素の、50阻害または減少のために必要な基質例えば化合物または薬物の濃度または用量を意味する意図がある。IC50はまた、本明細書の他でさらに定義するように、invivoで50阻害または減少のために必要な基質の濃度または用量を意味する。あるいは、IC50はまた、基質の半最大50阻害濃度ICまたは阻害用量を意味する。応答は、対象の生物学的応答に対して便利で、適切であるように、invitroまたはinvivoシステムにて測定可能である。応答は培養筋肉細胞を用いてinvitroで、または単離した筋肉線維を含む、exvivo器官培養システムにて測定可能である。あるいは、応答は、マウスおよびラットを含む齧歯類のような適切な研究モデルを用いて、invivoにて測定可能である。マウスまたはラットは、肥満または糖尿病のような対象の表現型特徴を持つ近交系種であってよい。適切に、応答は、疾患工程を再現するために、適切に、遺伝子または遺伝子類が導入されるか、ノックアウトされた、トランスジェニックまたはノックアウトマウスまたはラットにて測定可能である。語句薬学的に許容可能は、生物学的ではない、または望まない、すなわち許容できないレベルの望まない生物学的効果を引き起こすことなし、または有害な様式で相互作用することなしの、物質を記述する。本明細書で使用するところの語句誘導体は、親化合物例えば本明細書で開示された化合物の構造から誘導される構造を持ち、その構造が、本明細書で開示したものと十分の同様であり、類似性に基づき、請求した化合物と同一であるか、類似する活性および利便性を示唆し、または請求した化合物と同一であるか、または類似する活性および利便性を、前駆体として誘導することが当業者によって期待される、化合物を意味する。典型的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびN-オキシドが含まれる。本明細書で使用するとことの語句薬学的に許容可能な担体は、無菌水性または非水性溶液、分散、懸濁液または乳液、ならびに使用の直前に無菌注射可能溶液または分散内に再構成するための無菌粉末を意味する。好適な水性および非水性担体、希釈液、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのようなポリオール類、カルボキシメチルセルロースおよび好適なそれらの混合物、オリーブ油のような植物油およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルが含まれる。適切な流動性を、レシチンのようなコーティング物質を利用することによって、懸濁液の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を利用することによって、維持可能である。これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような添加剤を含んでよい。微生物の活性の防止を、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗生物質および抗菌剤の挿入によって確かなものにし得る。糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことも望ましい。注射可能薬学的形態の吸収の延長を、吸収を遅延するモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような薬剤の封入によって引き起こすことが可能である。注射可能貯蔵形態を、薬物の微小カプセルマトリックスを、ポリラクチド-ポリグリコシド、ポリオルトエステル類およびポリ無水物類のような生物分解性ポリマー内に形成させることによって作製する。ポリマーに対する薬物の比率、および使用する特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御可能である。貯蔵注射可能処方をまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはミクロエマルジョン中に入れることによって調製する。注射可能処方は、例えば、細菌残余フィルターを通した濾過によって、または利用の直前に、無菌水または他の無菌注射可能培地中に溶解または分散可能な無菌固体組成物の形態で、無菌薬剤を組み込むことによって滅菌可能である。好適な不活性担体には、ラクトースのような糖を含んでよい。望むように、活性成分の粒子の重量あたり少なくとも95が、0.01~10マイクロメーターの範囲で、効果的な粒子サイズを持つ。本明細書と終結請求項にて使用されるような、化学種の残基は、部分が実際に化学種から得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキーム中の化学種の得られる産物、または続く処方または化学産物である部分を意味する。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたかどうかにかかわらず、ポリエステル中の1つまたはそれ以上の-OCH2CH2O-ユニットを意味する。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、ポリエステルを得るために、セバシン酸またはそのエステルを反応させることによって残基を得るかどうかにかかわらず、ポリマー中の1つまたはそれ以上の-COCH28CO-部分を意味する。本明細書で使用するところの語句置換は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および未分岐、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。代表的置換基には、例えば以下で記述するものが含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して、1つまたはそれ以上であり、同一または異なってよい。本開示物の目的のために、窒素のようなヘテロ原子が、水素置換基、および/またはヘテロ原子の価数を満足させる、本明細書で記述した有機化合物の任意の許容可能な置換基を持ってよい。本開示物は、有機化合物の許容可能な置換基によって任意の様式で制限される意図はない。また、語句置換またはによって置換されたには、そのような置換基が、置換された原子と置換基の許容された価数にしたがってであり、置換が結果として安定化合物、例えば再配置、環化、除外などによってのような変化を自発的に受けない化合物となるという暗黙の条件を含む。特定の態様において、反対のことを明確に指摘しない限り、個々の置換基をさらに任意に置換すなわちさらに置換または未置換可能であることも企図される。種々の語句の同定において、A1、A2、A3およびA4を、種々の特定の置換基を表すための一般的シンボルとして本明細書で使用する。これらのシンボルは、任意の置換基であってよいが、本明細書に開示されたものに限定はせず、1つの例で特定の置換基であると定義する場合、他の例では、他の置換基として定義可能である。本明細書で使用するところの語句アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、s-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどのような、1~24炭素原子の分岐または未分岐飽和炭化水素基である。アルキル基は、環状または非環状であってよい。アルキル基は分岐しているか、分岐していなくてよい。アルキル基はまた飽和しているか、または飽和していなくてよい。例えば、アルキル基は、1つまたはそれ以上の本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキシまたはチオールを含む基によって置換されてよいが、それらに限定はされない。低級アルキル基は、1~6例えば1~4炭素原子を含むアルキル基である。本明細書の至る所で、アルキルは一般的に、非置換アルキル基および置換アルキル基両方を意味するために使用されるが、置換アルキル基はまた、アルキル基上の特定の置換基類を同定することによって本明細書で特に参照される。例えば、語句ハロゲン化アルキルまたはハロアルキルは特に、1つまたはそれ以上のハライド、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素で置換されたアルキル基を意味する。語句アルコキシアルキルは特に、以下で記述するような、1つまたはそれ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を意味する。語句アルキルアミノは特に、以下で記述するような1つまたはそれ以上のアミノ基などで置換されるアルキル基を意味する。アルキルが1つの例で使用される場合、アルキルアルコールのような特定の語が、他で使用され、語句アルキルがまた、アルキルアルコールなどのような特定の語を引用しないことを暗示する意味はない。本実施はまた、本明細書で記述した他の基に対して使用される。すなわち、シクロアルキルのような語句が、非置換および置換シクロアルキル部位両方を意味する一方で、置換部位が加えて、本明細書で特に同定可能であり、例えば、特定の置換シクロアルキルが、例えばアルキルシクロアルキルとして引用可能である。同様に、置換アルコキシが、例えばハロゲン化アルコキシとして特に引用可能であり、特定の置換アルケニルが、例えばアルケニルアルコールであり得、その他同様である。再び、シクロアルキルのような一般語句、およびアルキルシクロアルキルのような特定の語句を用いる実施は、一般語句が特定の語句も含まないことを暗示する意味はない。本明細書で使用するところの語句シクロアルキルは、少なくとも3つの炭素原子からなる、非芳香族炭素基礎環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが含まれるが、これらに限定されない。語句ヘテロシクロアルキルは、以上で定義したような1つの型のシクロアルキル基であり、語句シクロアルキルの意味内に含まれ、そこで環の炭素原子の少なくとも1つが窒素、酸素、硫黄またはリンのようなヘテロ原子で置換されるが、それらに限定はされない。シクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基は、置換されてよく、または未置換でよい。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書で記述したアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ-オキソ、またはチオールを含むがこれらの限定はされない、1つまたはそれ以上の基によって置換可能である。本明細書で使用するところの語句ポリアルキレン基は、他に連結した、2つまたはそれ以上のCH2基を持つ基である。ポリアルキレン基は、式-CH2a-によって表すことが可能であり、式中aは2~500の整数である。本明細書で使用するところの語句アルコキシおよびアルコキシルは、エーテル結合を通して結合したアルキルまたはシクロアルキル基を意味し、すなわちアルコキシ基は-OA1-として定義することができ、式中A1は以上で定義したようなアルキルまたはシクロアルキルである。アルコキシはまた、ただ記述したようなアルコキシ基のポリマーを含み、すなわち、アルコキシは、-OA1-OA2または-OA1-OA2a-OA3のようなポリエーテルであってよく、式中aは1~200の整数であり、A1、A2およびA3はアルキルおよび/またはシクロアルキル基である。本明細書で使用するところの語句アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む構造式を持つ、2~24の炭素原子の炭化水素基である。A1A2C=CA3A4のような非対称構造が、EおよびZ異性体両方を含むことを意図する。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式中で推測可能であり、または結合シンボルC=Cによって明確に示唆され得る。アルケニル基は、本明細書で記述したように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらに限定はされない1またはそれ以上の基によって置換可能である。本明細書で使用するところの語句シクロアルケニルは、少なくとも3つの炭素原子からなり、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、すなわちC=Cを含む、非芳香族炭素基礎環である。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが含まれるが、これらに限定はされない。語句ヘテロシクロアルケニルは、以上で定義したような、シクロアルケニル基の1つの型であり、語句シクロアルケニルの意味の中に含まれ、そこで環の少なくとも1つの炭素原子が、窒素、酸素、硫黄またはリンのような、しかしこれらに限定はされないヘテロ原子で置換される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換されてよく、未置換であってよい。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらの限定はされない1つまたはそれ以上の基で置換可能である。本明細書で使用するところの語句アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む構造式を持つ、2~24炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、未置換であってよく、または本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらの限定はされない1つまたはそれ以上の基で置換可能である。本明細書で使用するところの語句シクロアルキニルは、少なくとも7つの炭素原子からなり、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む、非芳香族炭素基礎環である。シクロアルキニル基の例には、シクロへプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが含まれるが、それらに限定はされない。語句ヘテロシクロアルキニルは、以上に定義したようなシクロアルケニル基の1つの型であり、語句シクロアルキニルの意味内に含まれ、そこで環の少なくとも1つの炭素原子が、窒素、酸素、硫黄またはリンのような、しかしこれらの限定はされないヘテロ原子で置換される。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、置換されてよく、または未置換であってよい。シクロアルキニル基およびヘテロシクロアルキニル基は、本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらの限定はされない1つまたはそれ以上の基で置換可能である。本明細書で使用するところの語句アリールは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含むが、これらに限定はされない、任意の炭素基礎芳香族基を含む一基である。語句アリールはまた、ヘテロアリールを含み、これは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも1つのヘテロ原子を持つ芳香族基を含む一基として定義される。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄およびリンが含まれるが、これらの限定はされない。同様に、また語句アリール内に含まれる、語句非ヘテロアリールは、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む一基を定義する。アリール基は、置換されてよく、または未置換であってよい。アリール基は、本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ-オキソまたはチオールを含むが、これらの限定はされない1つまたはそれ以上の基で置換可能である。語句ビアリールは、アリール基の特定の型であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレン中のように、融合環構造を介して一緒に結合する、またはビフェニル中のように、1つまたはそれ以上の炭素-炭素結合を介して接続する、2つのアリール基を意味する。本明細書で使用するところの語句アルデヒドは、-COHによって表される。本明細書の至る所で、COはカルボニル基に対する略語、すなわちC=Oである。本明細書で使用するところの語句アミンまたはアミノは、式-NA1A2によって表され、式中A1およびA2は独立して、本明細書にて記述したような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句アルキルアミノは、式-NH-アルキルによって表され、そこでアルキルは本明細書で記述されたものである。代表的な例には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、tert-ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などが含まれるが、これらに限定はされない。本明細書で使用するところの語句ジアルキルアミノは、式-N-アルキル2によって表され、アルキルは本明細書で記述されたものである。代表的な例には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジsec-ブチルアミノ基、ジtert-ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジtert-ペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、N-エチル-N-メチルアミノ基、N-メチル-N-プロピルアミノ基、N-エチル-N-プロピルアミノ基などが含まれるが、これらに限定はされない。本明細書で使用するところの語句カルボン酸は、式-COOHによって表される。本明細書で使用するところの語句エステルは、式-OCOA1または-COOA1によって表され、式中A1は本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句ポリエステルは、式-A1OOC-A2-COOa-または-A1OOC-A2-OCOa-によって表され、式中A1およびA2は独立して、本明細書で記述したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、aは1~500の整数である。ポリエステルは、少なくとも2つのカルボン酸基を持つ化合物と、少なくとも2つのヒドロキシル基を持つ化合物間の反応によって産出される基を記述するために使用される。本明細書で使用するところの語句エーテルは、式A1OA2によって表され、式中A1およびA2は独立して、本明細書で記述したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句ポリエーテルは、式-A1O-A2Oa-によって表され、式中A1およびA2は独立して、本明細書で記述したアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、aは1~500の整数である。ポリエーテル基の例には、酸化ポリエチレン、酸化ポリプロピレンおよび酸化ポリブチレンが含まれる。本明細書で使用するところの語句ハロゲン化物は、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。本明細書で使用するところの語句ヘテロ環は、環メンバーの少なくとも1つが炭素以外である、単環および多重環状芳香族または非芳香族環システムを意味する。ヘテロ環には、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,5-オキサジアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾールを含むオキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,2,4,5-テトラジンを含むテトラジン、1,2,3,4-テトラゾールおよび1,2,4,5-テトラゾールを含むテトラゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,5-チアジアゾールおよび1,3,4-チアジアゾールを含むチアジアゾール、チアゾール、チオフェン、1,3,5-トリアジンおよび1,2,4-トリアジンを含むトリアジン、1,2,3-トリアゾール、1,3,4-トリアゾールを含むトリアゾールなどが含まれる。本明細書で使用するところの語句ヒドロキシルは、式-OHによって表される。本明細書で使用するところの語句ケトンは、式A1COA2によって表され、式中A1およびA2は独立して、本明細書で記述したような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句アジドは、式-N3によって表される。本明細書で使用するところの語句ニトロは、式-NO2によって表される。本明細書で使用するところの語句ニトリルは、式-CNによって表される。本明細書で使用するところの語句シリルは、式-SiA1A2A3によって表され、式中A1、A2およびA3は独立して、水素または本明細書で記述したようなアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句スルホ-オキソは、式-SOA1、-SO2A1、-OSO2A1または-OSO2OA1によって表され、式中A1は水素、または本明細書で記述したようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書の至る所で、SOはS=Oに対する略語である。語句スルホニルは、式-SO2A1によって表されるスルホ-オキソ基を意味するために本明細書で使用され、式中A1は、水素または本明細書で記述したようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句スルホンは、式A1SO2A2によって表され、式中A1およびA2は独立して本明細書で記述したようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句スルホキシドは、式A1SOA2によって表され、式中A1およびA2は独立して、本明細書で記述したようなアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用するところの語句チオールは、式-SHによって表される。本明細書で使用するところの、nが整数である、R1、R2、R3、Rnは独立して、1つまたはそれ以上の以上で列記した基を有し得る。例えば、R1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の1つは、任意にヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物などによって置換可能である。選択される基に依存して、第一基が、第二基内に組み込まれてよく、あるいは、第一基が、第二基に対してぶら下がりすなわち接続可能である。例えば、語句アミノ基を含むアルキル基によって、アミノ基が、アルキル基の骨格内に組み込まれ得る。あるいは、アミノ基をアルキル基の骨格に接続可能である。選択される基の性質は、第一基が第二基に埋め込まれるか、または接続するかどうかを決定する。本明細書で使用するように、本発明の化合物は、任意に置換された部位を含んでよい。一般に、語句任意にが先行するかまたはせずに、語句置換されたは、指定された部位の1つまたはそれ以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。他に指摘しない限り、任意に置換された基は、基の各置換可能位置にて好適な置換基を持ってよく、任意の与えられた構造中の2つ以上の位置が、特定の基から選択された2つ以上の置換基で置換され得る時に、置換基は、すべての位置にて同一か異なるかいずれかであってよい。本発明によって想定された置換基の組み合わせが、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成となるものである。特定の態様において、反対に明確に示唆しない限り、個々の置換基は、さらに任意に置換可能であるすなわちさらに置換されるか、または未置換であってよいことも企図される。本明細書で使用するところの語句安定は、それらの産出、検出、および特定の態様において、それらの回収、精製、および1つまたはそれ以上の本明細書で開示した目的のための利用を許容するための条件にかけた時に、本質的に変化しない化合物を意味する。任意に置換された基の置換可能炭素原子上の好適な一価置換基は独立して、ハロゲン、-CH204R°、-CH204OR°、-OCH204Ro、-O-CH204COOR°、-CH204CHOR°2、-CH204SR°、R°によって置換され得る-CH204Ph、R°によって置換され得る-CH204OCH201Ph、R°によって置換され得る-CH=CHPh、R°によって置換され得る-CH204OCH201-ピリジル、-NO2、-CN、-N3、-CH204NR°2、-CH204NR°COR°、-NR°CSR°、-CH204NR°CONR°2、-NR°CSNR°2、-CH204NR°COOR°、-NR°NR°COR°、-NR°NR°CONR°2、-NR°NR°COOR°、-CH204COR°、-CSR°、-CH204COOR°、-CH204COSR°、-CH204COOSiR°3、-CH204OCOR°、-OCOCH204SR-、SCSSR°、-CH204SCOR°、-CH204CONR°2、-CSNR°2、-CSSR°、-SCSSR°、-CH204OCONR°2、-CONOR°R°、-COCOR°、-COCH2COR°、-CNOR°R°、-CH204SSR°、-CH204SO2R°、-CH204SO2OR°、-CH204OSO2R°、-SO2NR°2、-CH204SOR°、-NR°SO2NR°2、-NR°SO2R°、-NOR°R°、-CNHNR°2、-PO2R°、-POR°2、-OPOR°2、-OPOOR°2、SiR°3、各R0が以下で定義したように置換されてよく、独立して、水素、C1~6脂肪族化合物、-CH2Ph、-OCH201Ph、-CH2-5,6-員ヘテロアリール環、または5-6-員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4ヘテロ原子を持つアリール環、または以上の定義にもかかわらず、R0の2つの独立した存在が、その介在原子類と一緒に、以下で定義したように置換されてよい、3~12員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール一-または二環状環である、-C14直鎖または分岐アルキレンO-NR°2または-C14直鎖または分岐アルキレンCOO-NR°2である。R0上またはそれらの介在原子と一緒のR0の2つの独立した発生を取ることによって形成した環上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、-CH202R●、-ハロR●、-CH202OH、-CH202OR●、-CH202CHOR●2、-OハロR●、-CN、-N3、-CH202COR●、-CH202COOH、-CH202COOR●、-CH202SR●、-CH202SH、-CH202NH2、-CH202NHR●、-CH202NR●2、-NO2、-SiR●3、-OSiR●3、-COSR●、-C14直鎖または分岐アルキレンCOOR●、または-SSR●であり、各R●は未置換であり、またはハロが先立つ場合、1つまたはそれ以上のハロゲンによってのみ置換され、独立してC1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH201Ph、または5~6-員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール環である。R°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、=Oおよび=Sが含まれる。任意に置換された基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基には、以下の、=O、=S、=NNR2、=NNHCOR、=NNHCOOR、=NNHSO2R、=NR、=NOR、OCR223O-、または-SCR223S-が含まれ、Rの各独立した存在は、水素、以下で定義したように置換され得るC1~6脂肪族、または未置換5~6-員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール環から選択される。任意に置換された基の近接置換可能炭素に結合した好適な二価置換基には、-OCR223O-が含まれ、式中、Rの各独立した存在は、水素、以下で定義したように置換され得るC1~6脂肪族、または未置換5~6-員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール環から選択される。Rの脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、-R●、-ハロR●、-OH、-OR●、-OハロR●、-CN、-COOH、-COOR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、または-NO2が含まれ、式中各R●は未置換であるか、またはハロが先行する場合、1つまたはそれ以上のハロゲンで置換され、独立してC1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH201Ph、または5~6-員飽和、部分的不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール環である。任意に置換された基の置換可能窒素上の好適な置換基には、-R†、-NR†2、-COR†、-COOR†、-COCOR†、-COCH2COR†、-SO2R†、-SO2NR†2、-CSNR†2、-CNHNR†2、または-NR†SO2R†が含まれ、式中各R†は独立して、水素、以下で定義したように置換され得るC16脂肪族、未置換-OPh、または5~6-員飽和、不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール環、または以上の定義にもかかわらず、R†の2つの独立した存在が、その介在原子類と一緒に、未置換3~12員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール一-または二環状環を形成する。R†の脂肪族基上の好適な置換基には、独立してハロゲン、-R●、-ハロR●、-OH、-OR●、-OハロR●、-CN、-COOH、-COOR●、-NH2、-NHR●、-NR●2、または-NO2が含まれ、式中各R●は未置換であるか、またはハロが先行する場合、1つまたはそれ以上のハロゲンのみで置換され、独立してC1~4脂肪族、-CH2Ph、-OCH201Ph、または5~6-員飽和、部分不飽和、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択された0~4のヘテロ原子を持つアリール環である。語句脱離基は、安定種として移すことが可能である電子吸引性能を持ち、結合電子を持つ原子または原子の一群を意味する。好適な脱離基の例には、トリフラート、メシレート、トシレート、ブロシレートおよびハロゲン化物を含むが、これらに限定はされないハロゲン化物およびスルホン酸エステルが含まれる。語句加水分解性基および加水分解性部位は、例えば塩基性または酸性条件下、加水分解を受けることが可能な官能基を意味する。加水分解性残基の例には、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸および本技術分野で公知の種々の保護基例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene、P.G.M.Wuts、Wiley-Interscience、1999を参照のことが含まれるが、これらに限定はされない。語句有機残基は、残基を含む炭素、すなわち少なくとも1つの炭素原子を含む残基を定義し、本明細書以上で定義した炭素含有基、残基、またはラジカルが含まれるが、それらに限定はされない。有機残基は、酸素、窒素、硫黄、リンなどのような、種々のヘテロ原子を含んでよく、またはヘテロ原子を通して他の分子に結合してよい。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル類、アルコキシまたは置換アルコキシ、一または二置換アミノ、アミド基などが含まれるが、これらに限定はされない。有機残基は好ましくは、1~18の炭素原子、1~15炭素原子、1~12炭素原子、1~8炭素原子、1~6炭素原子または1~4炭素原子を含んでよい。さらなる態様において、有機残基は、2~18炭素原子、2~15炭素原子、2~12炭素原子、2~8炭素原子、2~4炭素原子または2~4炭素原子を含んでよい。語句残基の非常に近い類義語は、語句ラジカルであり、本明細書および終結請求項にて使用するように、どのように分子が調製されたかにかかわらず、本明細書で記述した分子の断片、基または基礎を意味する。例えば、特定の化合物中の2,4-チアゾリジンジオンラジカルが、チアゾリジンジオンが化合物を調製するために使用されるかどうかにかかわらず、構造を持つ。いくつかの実施形態において、ラジカル例えばアルキルはさらに、1つまたはそれ以上の置換ラジカルに結合することによって、改変可能であるすなわち置換アルキル。所与のラジカル中の原子数は、反対に本明細書他の場所で指摘しない限り、本発明に対して重大ではない。本明細書で定義し、使用する語句として有機ラジカルは、1つまたはそれ以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば1~26炭素原子、1~18炭素原子、1~12炭素原子、1~8炭素原子、1~6炭素原子または1~4炭素原子を持ち得る。さらなる態様において、有機ラジカルは、2~26炭素原子、2~18炭素原子、2~12炭素原子、2~8炭素原子、2~6炭素原子、または2~4炭素原子を持ち得る。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子の少なくともいくつかに結合した水素を持つ。無機原子を含まない有機ラジカルの1つの例は、5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどを含む、それに対して、またはそこで結合した1~10無機ヘテロ原子を含んでよい。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、置換アルキルカルボキシアミド、ジアルキルカルボキシアミド、置換ジアルコキシカルボキシアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環状または置換ヘテロ環状ラジカルが含まれるが、これらに限定はされず、そこで語句は本明細書他の場所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの2~3の非限定例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが含まれる。本明細書で定義し、使用する語句として無機ラジカルは、炭素原子を含まず、したがって炭素以外の原子のみでなる。無機ラジカルは、それらの化学的に安定な組み合わせ中で個々に、または一緒に結合して存在し得る、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウム、およびフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合組み合わせを含む。無機ラジカルは10以下、または好ましくは1~6、または1~4の、一緒に結合した以上で列記したような無機原子を持つ。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般に公知の無機ラジカルが含まれるが、それらに限定はされない。無機ラジカルは、そのような金属イオンがしばしば、硫酸、リン酸のようなアニオン性無機ラジカル、または類似のアニオン性無機ラジカルに対して薬学的に許容可能なカチオンとして働き得るけれども、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタノイド金属またはアクチノイド金属のような周期表の金属性要素にそこで結合していない。無機ラジカルは、本明細書の他の場所で特に指摘しない限り、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛またはテルリウムのようなメタロイド要素、または希ガス要素を含まない。本明細書で記述した化合物は、1つまたはそれ以上の二重結合を含んでよく、したがって、潜在的に、シス/トランスE/Z異性体、ならびに他の配座異性体を生じさせる。反対に言及しない限り、本発明は、すべてのそのような可能性のある異性体、ならびにそのような異性体の混合物を含む。それとは反対に記載しない限り、くさび状または点線としてではなく、実線としてのみで示した化学結合を持つ式が、各可能性ある異性体、例えば各エナンチオマーおよびジアステレオマー、ラセミまたはスケーレミック混合物のような異性体の混合物を企図する。本明細書で記述した化合物は、1つまたはそれ以上の不斉中心を含み得、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を潜在的に生じさせる。それとは反対に記載しない限り、本発明には、すべてのそのような可能性のあるジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ体混合物、それらの本質的に純粋な分解エナンチオマー、すべての可能性ある幾何異性体、およびそれらの薬学的許容可能な塩が含まれる。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物の調製をするために使用した、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を用いることにおける、合成手順の経過の間、そのような手順の産物は立体異性体の混合物であり得る。多くの有機化合物が、平面偏光の平面を回転させる能力を持つ光学的に活性な形態で存在する。光学的に活性な化合物を記述する際に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心周辺の分子の絶対配座を記述するために使用される。接頭辞dおよびlまたはおよび-は、化合物による平面偏光の回転の兆候を指定するために使用され、-は化合物が左旋性であることを意味する。またはdが接頭にある化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、他の重ね合わせることができないミラーイメージであることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物がラセミ混合物と呼ばれる。本明細書で記述した多くの化合物が、1つまたはそれ以上のキラル中心を持ち、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在可能である。望むのならば、キラル炭素は、アスタリスクで指定可能である。キラル炭素への結合が、開示された式中直線で描写される場合、キラル炭素のRおよびS配座両方、故に両方のエナンチオマーおよびその混合物が式内に含まれる。本技術分野で使用されるように、キラル炭素周辺の絶対配座を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の1つが、くさび形平面上の原子への結合として描写可能であり、他が、短い平行直線の連続またはくさび形平面下の原子への結合として描写可能である。Cahn-Inglod-Prelogシステムを、キラル炭素へのRまたはS配座を指定するために使用可能である。本明細書で記述した化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然存在度両方で原子を含む。開示された化合物は、記述されたものと同一の、同位体的に標識化された、または同位体的に置換された化合物であり得るが、ただし、1つまたはそれ以上の原子が天然に典型的に見られる原子量または質量数からは異なる原子量または質量数を持つ原子によって置換される事実に対するものである。本発明の化合物内に組み込むことが可能なアイソトープの例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18Fおよび36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープが含まれる。化合物はさらに、そのプロドラッグ、上記アイソトープを含む前記化合物の、または前記プロドラッグの薬学的に許容可能な塩を含み、および/または他の原子の他のアイソトープが本発明の範囲内である。例えば3Hおよび14Cのような放射活性アイソトープがその中に組み込まれたもののような、特定の同位体的に標識化された本発明の化合物が、薬物および/または基質組織分布アッセイにて有用である。トリチウム化すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cアイソトープが、それらの調製のしやすさ、および検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのようなより重いアイソトープでの置換が、より大きな代謝安定性の結果である特定の治療的な利点、例えば、invivo半減期の増加、または投与量要求の減少を提供し、したがっていくつかの環境で好ましい可能性がある。同位体的に標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグを一般的に、以下の手順を実施することによって、簡単に入手可能な同位体的に標識された試薬を、非同位体的に標識された試薬と取り替えることによって、調製可能である。本発明で記述した化合物は溶媒和物として存在可能である。いくつかの場合、溶媒和物を調製するために使用する溶媒は、水性溶液であり、溶媒和物はよってしばしば、水和物と呼ばれる。化合物は水和物として存在可能であり、例えば、溶媒から、または水性溶液からの結晶化によって得ることが可能である。これに関して、1、2、3または任意の数字の溶媒和物または水分子を、本発明にしたがった化合物と組み合わせて、溶媒和物および水和物を形成可能である。それとは反対に記載しない限り、本発明には、すべてのそのような可能性のある溶媒和物が含まれる。語句共結晶は、非共有相互作用を通してそれらの安定性を持つ2つまたはそれ以上の分子の物理的結合を意味する。本分子複合体の1つまたはそれ以上の構成要素が、結晶格子中の安定フレームワークを提供する。特定の例において、ゲスト分子が、無水物または溶媒和物として、結晶格子内に組み込まれ、例えばCrystalEngineeringoftheCompositionofPharmaceuticalPhases.DoPharmaceuticalCo-crystalsRepresentaNewPathtoImprovedMedicinesAlmarasson,O.,et.al.,TheRoyalSocietyofChemistry,1889-1896,2004を参照のこと。共結晶の例には、p-トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。本明細書で記述された特定の化合物が、互変異性体平衡として表すことができることも評価される。例えば、α-水素を持つケトンが、ケト形態とエノール形態の平衡で存在可能である。同様に、N-水素を持つアミドが、アミド形態とイミド酸形態の平衡で存在可能である。それとは反対に記載しない限り、本発明には、すべてのそのような可能性のある互変異性体が含まれる。化学基質が、多型形態または変更と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成することが公知である。多型基質の異なる変更が、それらの物理的特性を大きく変えることができる。本発明にしたがった化合物は、異なる多型形態で存在可能であり、純安定原子であるように特定の改変が可能である。それとは反対に記載しない限り、本発明はすべてのそのような可能性ある多型形態を含む。いくつかの態様において、化合物の構造は、式によって表すことができ、式と等価であると理解され、式中nは典型的には整数である。すなわちRnは5つの独立した置換基、Rn、Rn、Rn、Rn、Rnを表すと理解される。独立した置換基によって、各R置換基が、独立して定義可能であることが意味される。例えば、1つの例で、Rnがハロゲンである場合、Rnはその例において、ハロゲンである必要はない。本明細書で開示された特定の物質、化合物、組成物および構成要素が、市販され入手可能であるか、または当業者に一般的に公知の技術を用いて簡単に合成可能である。例えば、開示された化合物および組成物を調製するために使用する開始物質および試薬は、アルドリッチケミカル社AldrichChemicalCo.,、Milwaukee,Wis.、アクロスオーガニクスAcrosOrganics、MorrisPlains,N.J.、フィッシャーサイエンティフィックFisherScientific、Pittsburgh,PaまたはシグマSigma、St.Louis,Mo.のような市販供給業者より入手可能であるか、またはFieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis、Volumes1-17JohnWileyandSons、1991;Rodd’sChemistryofCarbonCompounds、Volumes1-5andSupplementalsElsevierSciencePublishers、1989;OrganicReactions、Volumes1-40JohnWileyandSons、1991;March’sAdvancedOrganicChemistry、JohnWileyandSons、4thEdition;andLarock’sComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersInc.、1989のような参考文献にて記載された手順にしたがって当業者に公知の方法によって調製される。他に明確に言及しない限り、本明細書で記載した任意の方法が、その段階が、特定の順番で実施されることを必要とするように解釈されることは全く意図されていない。したがって、方法請求項は、その段階が続くような順番を実際に列挙しておらず、または段階が特定の順番に制限されると請求項または記述中で他に特に言及されない場合、任意の態様において、順番が暗示されるとは全く意図されていない。これは、段階または操作フローのアレンジメントに関するロジックの問題、文法的構成または句読点から由来する単純な意味、および本明細書で記述された実施形態の数または型を含む、解釈のための任意の可能性ある非発現基礎に対して維持する。本発明の組成物を調製するために使用されるべき構成要素、ならびに本明細書で開示された方法内で使用されるべき組成物それ自身が開示される。これら、および他の物質が本明細書で開示され、これらの物質が組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが、それぞれ種々の個々および共同組み合わせ、およびこれらの化合物の置換の特定の参照が、明確に開示不可能である一方で、それぞれが、本明細書で特に企図され、記述されることが開示されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示され、議論され、当該化合物が含まれる多数の分子に対して実施可能である多数の改変が議論される場合、特にそれとは反対に指摘されない限り、可能である化合物および改変のそれぞれ、およびすべての組み合わせおよび置換が特に企図される。したがって、分子のクラス、A、BおよびCが開示され、分子のクラスD、EおよびFと、組み合わせ分子A~Dの例が開示される場合、それぞれが個々に引用されていなくても、それぞれが個々に、そして集合的に企図された意味の組み合わせ、A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-EおよびC-Fが考慮され、開示される。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせがまた開示される。したがって、例えば、A-E、B-FおよびC-Eのサブグループが考慮されて記述される。このコンセプトは、本発明の組成物を作製し、使用する方法における段階を含むが、それらに限定されない、本明細書のすべての態様に適用される。したがって、実施可能な種々のさらなる段階が存在する場合、これらのさらなる段階のそれぞれが、本発明の方法の任意の特定の実施形態、または実施形態の組み合わせで実施可能であることが理解される。本明細書で開示された組成物が、特定の機能を持つことが理解される。開示された機能を実施するための特定の構造的な要求が本明細書で開示され、様々な構造が、開示された構造に関連する同機能を実施可能であること、およびこれらの構造が、典型的に同一の結果を達成することが理解される。B.化合物1つの態様において、本発明は、必要としている対象に、効果的な量の、ウルソル酸またはその誘導体、および本方法で使用した化合物を含む、薬学的組成物を提供することによって、筋萎縮を阻害し、筋肉量を増加させる方法において有用な化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、筋肉増殖を調節するための方法、筋萎縮を阻害し、および筋肉量を増加させるための方法、骨格筋肥大を誘導するための方法、組織増殖を増強するための方法において有用な化合物、およびそれらの方法にて使用される化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの態様において、本発明の化合物は、筋肉疾病の処置において有用である。さらなる態様において、筋肉疾病は、栄養失調、筋肉不使用自発的および無意識の絶対安静に続発する、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症ニューロパシー、脊髄損傷または末梢神経損傷を含む神経系疾病、整形外科的損傷、キャスティングおよび他の四肢固定の手術後形態、がん、鬱血性心不全、慢性肺疾病、慢性腎不全、慢性肝疾病、糖尿病、クッシング症候群およびHIV/AIDSまたは結核のような慢性感染症を含む慢性疾患、やけど、敗血症、機械的通気を必要とする他の疾病、グルココルチコイド誘導ミオパシーおよびスタチン誘導ミオパシーのような薬物誘導筋疾患、筋ジストロフィーおよび筋硬直性ジストロフィーのようなまず骨格筋に影響を与える遺伝疾患、多発性筋炎および皮膚筋炎のような骨格筋に影響を与える自己免疫疾患、宇宙飛行、または加齢関連サルコペニアに続発する骨格筋萎縮であり得る。各開示された誘導体は、任意にさらに置換可能であることが企図される。任意の1つまたはそれ以上の誘導体が任意に本発明より除外されることも企図される。開示された化合物が、開示された方法によって提供可能であることが理解される。また開示された化合物が、開示された使用の方法にて利用可能であることも理解される。1.ウルソル酸誘導体ウルソル酸は、抗がん、抗酸化、抗炎症、抗アレルギー、肝臓保護、胃保護、低脂血症、低血糖、脂肪分解抗肥満、抗動脈硬化および免疫調節効果を含む、広い範囲の生物学的効果を有する、高水溶性五環性トリテルペン酸であるLiuJ1995Journalofethnopharmacology492:57-68;LiuJ2005Journalofethnopharmacology1001-2:92-94;WangZH,etal.2010Europeanjournalofpharmacology6281-3:255-260;JangSM,etal.2009IntImmunopharmacol91:113-119。しかしながら、骨格筋におけるその効果は今まで知られていなかった。分子レベルにおいて、ウルソル酸は、多くの他の記述された効果の他に、STAT3活性化経路を阻害し、グルココルチコイド受容体を介したマトリックスメタロプロテイナーゼ-9発現を減少させ、タンパク質チロシンホスファターゼを阻害し、インスリン模倣剤として働き、PPARαを活性化し、NF-κB転写因子を阻害し、ホルモン感受性リパーゼを、脂肪分解を刺激するように移行させ、肝臓ポリオール経路を阻害する。骨格筋とIGF-Iシグナル伝達におけるその効果は先に知られてはいなかった。医薬品として、ウルソル酸はよく認容性であり、局所および経口で使用可能である。ウルソル酸は、リンゴ、バジル、ビルベリー、クランベリー、エルダーフラワー、ペパーミント、ローズマリー、ラベンダー、オレガノ、タイム、サンザシ、プルーンを含む多くの植物中に存在する.リンゴの皮が、リンゴの抗がん活性に寄与する、多量のウルソル酸と関連化合物を含む。ウルソル酸はまた、抗腫瘍剤のような、より強力な生物活性誘導体の合成のための、開始物質として利用可能である。ウルソル酸の他の名前には、3-β-ヒドロキシ-ウルソ-12-エン-28-酸、ウルソン、プルノール、ミクロメロール、ウルソンおよびマロールが含まれる。構造は以下に示す。他の近縁関係にある、インスリン感作活性を持つ五員環状トリテルペン酸には、オレアノール酸Wangetal,2010、コロソリン酸Sivakumaretal,2009およびUA0713Zhangetat,2006が含まれる。1つの態様において、本発明は、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体に関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、任意に共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つが-OR11であり、他が水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、任意に共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意にC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、式中R1aおよびR1bがC1~C6アルキルであり、R2aおよびR2bの1つが-OR11であり、他が水素であり、R4、R5およびR6のそれぞれが独立して、C1~C6アルキルであり、R8が水素およびC1~C6アルキルから選択され、R9bがC1~C6アルキルであり、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、式中R1aが、C1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、R1bがC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bが共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換された3~7員スピロシクロアルキルを含み、R8がC1~C6アルキルであり、R9aがC1~C6アルキルであり、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、本発明は、式の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、式中R1aが-COZR10であり、R1bがC1~C6アルキルであり、R2aおよびR2bの1つが-OR11であり、他が水素であり、R4、R5およびR6のそれぞれが独立して、C1~C6アルキルから選択され、R7がC1~C6アルキルから選択され、R8が水素およびC1~C6アルキルから選択され、R9aが水素およびC1~C6アルキルから選択され、Zが-O-および-NR13-から選択され、R10が、水素およびC1~C6アルキルから選択され、R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R13が水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZがNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の一部を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、式中各R1aおよびR1bが独立してC1~C6アルキルであり、R2aおよびR2bの1つが-OR11であり、他が水素であり、R3aおよびR3bの1つが-OR11であり、他が水素であり、R4、R5およびR6のそれぞれが独立して、C1~C6アルキルから選択され、R8がC1~C6アルキルであり、R9aがC1~C6アルキルであり、各R11が、独立して水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、本発明は、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体に関し、式中R11が、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許される場合R11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12が水素、および1~20炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zが-O-および-NR13-から選択され、R13が、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13が共有結合し、-NR12R13が式の一部を含み、Yが-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、そしてR14がC1~C6アルキルでありシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、化合物は、動物における筋萎縮を予防または処置するために効果的な量で投与される。またさらなる態様において、化合物は、化合物がウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多くの量で投与される。またさらなる態様において、化合物は、哺乳動物内で筋肉形成を増強するのに効果的な、約1000mg/日より多くの量で投与される。さらなる態様において、本発明は、より選択される式の化合物に関する。a.R0基と任意の結合1つの態様において、任意の共有結合を---によって表すことが可能である。したがって、特定の態様において、特定の結合が存在し、それによって一重共有結合が提供される。さらなる態様において、特定の結合が存在し、それによって二重共有結合が提供される。さらなる態様において、特定の結合が存在せず、それによって二重共有結合が提供される。1つの態様において、R0は任意に存在する。すなわち、特定の態様において、R0は存在する。さらなる態様において、R0は存在しない。さらなる態様において、R0は、存在する場合、水素である。R0基および任意の結合の存在および/または不在は、隣接する化学部位の価数を満たすために働くことが理解される。b.R1基1つの態様において、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、式中R1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは共有結合し、中間炭素とともに、一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含む。さらなる態様において、R1aは-CO2Hである。さらなる態様において、R1bはメチルである。さらなる態様において、R1aおよびR1bは両方ともメチルである。1つの態様において、R1aは-COZR10である。さらなる態様において、R1aはC1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルから選択される。さらなる態様において、R1bは、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルから選択される。さらなる態様において、R1aとR1bは共有結合し、中間炭素とともに、一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含む。c.R2基1つの態様において、R2aおよびR2bは独立して、少なくとも1つのR2aとR2bが-OR11という条件で、水素および-OR11より選択され、またはR2aとR2bは一緒に=Oを含む。さらなる態様において、R2aは水素であり、R2bは-OR11である。さらなる態様において、R2aは-OR11であり、R2bが水素である。さらなる態様において、R2aおよびR2bは一緒に=Oを含む。さらなる態様において、R2aは水素である。さらなる態様において、R2aは-OR11であり、式中R11は、水素、C1~C6アルキルおよび-COR14から選択され、式中R14はC1~C6アルキルである。さらなる態様において、R2bは-OR11であり、式中R11は、水素、C1~C6アルキルおよび-COR14から選択され、式中R14はC1~C6アルキルである。さらなる態様において、R2bは-OR11であり、式中R11は水素である。さらなる態様において、R2bは水素である。さらなる態様において、R2aは-OR11であり、式中R11は水素、C1~C6アルキルおよび-COR14から選択され、式中R14はC1~C6アルキルである。さらなる態様において、R2aは-OR11であり、式中R11は水素である。d.R3基1つの態様において、各R3aおよびR3bは独立して、R3aとR3bが同時にヒドロキシルではない、という条件で、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含む。さらなる態様において、R3aは水素である。さらなる態様において、R3bは-OR11であり、式中R11は、水素、C1~C6アルキルおよび-COR14から選択され、式中R14はC1~C6アルキルである。e.R4基1つの態様において、R4は独立して、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルから選択される。さらなる態様において、R4はメチルである。さらなる態様において、R4、R5およびR6はすべてメチルである。f.R5基1つの態様において、R5は独立して、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルから選択される。さらなる態様において、R5はメチルである。g.R6基1つの態様において、R6は独立して、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルから選択される。さらなる態様において、R6はメチルである。h.R7基1つの態様において、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12、および-COZR12から選択される。さらなる態様において、R7はC1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらなる態様において、R7は-CH2OR12である。さらなる態様において、R7は-COZR12である。i.R8基1つの態様において、R8は、水素およびC1~C6アルキルから選択される。さらなる態様において、R8は水素である。さらなる態様において、R8はC1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。j.R9基1つの態様において、各R9aおよびR9bは独立して、R9aおよびR9bが同時に水素ではないという条件で、水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含む。さらなる態様において、R9aは水素である。さらなる態様において、R9aは、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらなる態様において、R9bは水素である。さらなる態様において、R9bは、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらなる態様において、R9bは、メチル、エチル、ビニル、n-プロピル、プロペン-2-イル、i-プロピル、2-プロペニル、n-ブチル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-3-イル、i-ブチル、1-ブテン-2-イル、1-ブテン-3-イル、s-ブチル、2-ブテン-1-イル、2-ブテン-2-イル、2-ブテン-3-イルおよびt-ブチルから選択される。さらなる態様において、R9aおよびR9bは共有結合し、中間炭素と一緒に、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含む。k.R10基1つの態様において、R10は、水素およびC1~C6アルキルから選択される。さらなる態様において、R10は水素である。さらなる態様において、R10は、C1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。l.R11基1つの態様において、R11は水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、そこで許されるならば、R11はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、R11は水素である。さらなる態様において、R11は、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択される。さらなる態様において、R11はC1~C6アルキルである。さらなる態様において、R11は、C1~C5ヘテロアルキルである。さらなる態様において、R11は、C3~C6シクロアルキルである。さらなる態様において、R11は、C4~C6ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、R11は、フェニルである。さらなる態様において、R11は、ヘテロアリールである。さらなる態様において、R11は、-COR14である。さらなる態様において、R11は置換されていない。さらなる態様において、R11は、許容されるならば、0~2つの基によって置換される。さらなる態様において、R11は、許容されるならば、1つの基によって置換される。さらなる態様において、R11は、許容されるならば、2つの基によって置換される。m.R12基1つの態様において、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択される。さらなる態様において、R12は水素である。さらなる態様において、R12は1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択される。さらなる態様において、R12は3~12の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択される。さらなる態様において、R12は水素である。さらなる態様において、R12はアルキルである。さらなる態様において、R12はヘテロアルキルである。さらなる態様において、R12はシクロアルキルである。さらなる態様において、R12はヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、R12はアリールである。さらなる態様において、R12はヘテロアリールである。さらなる態様において、R12はシアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、R12は、式を持つ群を含み、式中mは0~10例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の整数であり、AAはアミノ酸残基を表す。さらなる態様において、R12は、AAはフェニルアラニン残基である。さらなる態様において、R12は式を持つ群を含む。n.R13基1つの態様において、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZがNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13が式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択される。さらなる態様において、R13は水素である。さらなる態様において、R13はC1~C4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。さらなる態様において、ZはNであり、-NR12R13が式の部分を含む。o.R14基1つの態様において、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、R14はC1~C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。さらなる態様において、R14は置換されない。さらなる態様において、許容されるのならば、R14は0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、許容されるならば、R14は1基によって置換される。さらなる態様において、許容されるならば、R14は2基によって置換される。p.AA基1つの態様において、AAはアミノ酸残基、例えばフェニルアラニンを表す。q.Y基1つの態様において、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、および-NCH3-から選択される。r.Z基1つの態様において、Zは-O-および-NR13-から選択される。さらなる態様において、Zは-O-である。さらなる態様において、Zは-NR13-であり、式中R13は水素である。さらなる態様において、Zは-NR13-であり、式中R13はC1~C4アルキルである。2.例示化合物1つの実施形態において、化合物は、1つまたはそれ以上の以下の構造として存在可能である。さらなる態様において、化合物は、1つまたはそれ以上の以下の構造として存在可能である。3.筋萎縮の阻害および筋肥大の誘導1つの態様において、開示された化合物は、筋萎縮を阻害する。さらなる態様において、開示された化合物は筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は筋肥大を誘導する。またさらなる態様において、開示された化合物は筋萎縮を阻害し、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、筋萎縮を阻害し、筋肥大を誘導する。さらなる態様において、筋萎縮の阻害は、動物においてである。またさらなる態様において、筋肉量の増加は動物においてである。またさらなる態様において、動物は哺乳動物である。またさらなる態様において、動物はヒトである。さらなる態様において、哺乳動物はマウスである。またさらなる態様において、哺乳動物は齧歯類である。さらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約200mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約300mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約400mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約500mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約750mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約1000mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約2000mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋萎縮を阻害する。さらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約200mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約300mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約400mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約500mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約750mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約1000mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、開示された化合物は、ヒトにおいて、約2000mg/日より多くの経口投与量にて投与された時に、筋肉量を増加させる。1つまたはそれ以上の化合物を、開示された本発明から任意に除外可能であることが企図される。C.化合物を作製する方法1つの態様において、開示された化合物は、本明細書で記述された合成方法の産物を含む。さらなる態様において、開示された化合物は、本明細書で記述された合成方法によって産出された化合物を含む。またさらなる態様において、本発明は、治療的に効果的な量の、開示された方法の産物およびその薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物を含む。またさらなる態様において、本発明は、任意の開示された化合物の少なくとも1つの化合物または開示された方法の少なくとも1つの化合物を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と混合することを含む、医薬品を製造するための方法を含む。1つの態様において、本発明は、筋萎縮を阻害し、筋肉量を増加させる方法において有用な、官能化されたウルサン化合物を作製する方法に関する。そのような化合物は、筋肉消費に関連する種々の疾患の処置において有用であり、筋肉量および/または筋肉強度を増加させるために有用であり、ならびに筋肉形成および/または筋肉性能を増強することにおいて有用であり得る。本発明の化合物は、文献中で公知であり、実験項目において例証され、当業者により明確である、他の標準操作に加えて、以下のスキームにて示したような反応を利用することによって調製可能である。明確化のために、単一の置換基を持つ実施例が示されているが、多数の置換基が、本明細書で開示されている定義の下、許容される。以下の実施例は、本発明がさらに完全に理解されるように提供され、例示のみであり、制限と解釈されるべきではない。1.経路1:アルキルエーテル化1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物は、一般的に以下に示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、経路1段階1は、遊離酸より開始する。適切な溶媒中、カルボン酸を脱プロトン化するのに十分な強度であるが、アルコールは脱プロトン化しない塩基例えばK2CO3、NaOHを加え、反応を、カルボン酸の脱プロトン化を確かにするのに効果的な温度にて、効果的な時間、実施する。適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化等価物を反応混合液に加え、反応を、カルボキシル基のアルキル化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。さらなる態様において、他の経路1段階1をまた、遊離カルボン酸より開始する。ジアゾメタンを加え、反応を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で、反応を実施する。さらなる態様において、経路1段階2で、アルキルエステルを、無水反応条件下、適切な乾燥溶媒中に溶解する。塩基を加え、反応を、脱プロトン化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間、実施する。ついで、適切なアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキル、またはハロゲン化等価物例えばR11Xを反応混合液に加える。反応完了するのを確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。さらなる態様において、経路1段階3にて、O-アルキル化ウルサン化合物アルキルエステルを、反応を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で、適切な有機-水性混合溶媒システム中、LiOHのような適切な塩基で加水分解する。ついで、反応混合液を、反応を確かにするのに十分な濃度の適切な水性酸にて、効果的な温度、効果的な時間で、好適なpHに酸性化可能である。2.経路2:アリールエーテル化1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物を、一般的に以下で示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、経路2段階1を、ウルサン化合物遊離カルボン酸で開始する。適切な溶媒中、カルボン酸を脱プロトン化するのに十分強力であるが、アルコール基は脱プロトン化しない塩基例えばK2CO3、NaOHを添加し、反応を、脱プロトン化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。ついで、適切なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化等価物を反応混合液中に加え、反応を、カルボキシル基のアルキル化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。さらなる態様において、他の経路2段階1を、適切な溶媒中、ウルサン化合物遊離カルボン酸で開始する。ジアゾメタンを添加し、反応を確かにするのに十分な温度、十分な時間で、反応を実施する。さらなる態様において、経路2段階2にて、ウルサン化合物アルキルエステルを適切な、乾燥溶媒に、フェノール、アリールアルコール、または適切なヘテロアリールアルコールと一緒に、無水反応条件下で溶解し、続いてトリフェニルホスフィンを加える。反応を、効果的な温度および効果的な時間で実施する。ついで、DIADまたはDEADのような適切なカップリング剤を加え、反応を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で反応を実施する。さらなる態様において、経路2段階3にて、O-アリール化またはヘテロアリール化ウルサン化合物アルキルエステルを、反応を完了することを確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で、適切な有機-水性混合溶媒システム中、LiOHのような適切な塩基で処置する。反応混合液をついで好適なpHまで酸性化することができる。3.経路3:アシル化1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物を、一般的に以下で示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、経路3段階1を、ウルソン化合物遊離カルボン酸で開始する。適切な溶媒中、カルボン酸を脱プロトン化するのに十分強力であるが、アルコール基は脱プロトン化しない塩基例えばK2CO3、NaOHを添加し、反応を、カルボン酸脱プロトン化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で進行させる。ついで、適切なハロゲン化ベンジルまたはハロゲン化等価物を反応混合液に加え、反応を、カルボキシル基の保護を確かにするために効果的な温度、効果的な時間で実施する。経路3段階2にて、ウルサン化合物ベンジルエステルを、無水反応条件下、適切な乾燥溶媒中に溶解させ、続いて適切な酸スカベンジャー弱塩基、例えばK2CO3またはDIEAを添加する。ハロゲン化アシル例えばR14COXまたは等価アシル化試薬をついで加える。反応を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で反応を実施する。さらなる態様において、他の経路3段階2にてウルサン化合物ベンジルエステルと好適なカルボン酸例えばR14CO2Hを、無水反応条件下、適切な乾燥溶媒中に溶解させる。塩酸エチル-N’,N’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDC、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtおよびトリアルキルアミンR3Nをついで加え、反応を確かにするのに十分な温度、十分な時間で反応を実施する。経路3段階3において、アシル化ウルサン化合物ベンジルエステルを、標準条件例えば好適なパラジウム触媒の存在下、水素ガスでの水素化下で還元し、それによってウルサン化合物遊離カルボン酸を遊離させる。4.経路4:エステル化1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物を、一般的に以下で示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、経路4段階1を、ウルサン化合物遊離カルボン酸で開始する。適切なアルコール例えばR12OHを添加し、反応を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で、反応を実施する。他の合成におけるさらなる態様において、経路4段階1を、乾燥反応条件下、乾燥溶媒中のウルサン化合物遊離カルボン酸で開始する。テトラヒドロピランTHPを、酸触媒例えばpTsOHとともに、添加する。反応を、ヒドロキシル基の保護を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。塩基例えばNaOHまたはNaHをついで、無水反応条件下、乾燥溶媒中で、THP-保護ウルサン化合物遊離カルボン酸に加える。反応を、カルボン酸脱プロトン化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。ついで、適切なハロゲン化アルキルすなわちR12Xまたは等価物を、反応混合物に加え、反応を、カルボキシル基のアルキル化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。経路4段階3を、アルコール溶媒中の、THP-保護ウルサン化合物アルキルエステルで開始する。酸触媒例えばpTsOHを加え、反応を、脱プロトン化を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。5.経路5:アミド形成1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物を、一般的に以下で示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、経路5段階1を、乾燥溶媒中、ウルサン化合物遊離カルボン酸で開始する。乾燥反応条件下、テトラヒドロピランTHPと酸触媒例えばpTsOHを加える。ついで、反応を、ヒドロキシル基の保護を確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で実施する。経路5段階2において、THP-保護ウルサン化合物遊離カルボン酸を、適切な乾燥溶媒中に溶解する。無水反応条件下、好適なアミン例えばR12R13NHを、塩酸エチル-N’,N’-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDC、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、およびトリアルキルアミンR3Nと一緒に添加し、反応を完了させるのを確かにするのに効果的な温度、効果的な時間で反応を実施する。経路5段階3にて、THP-保護ウルサン化合物アミドをついで、酸触媒例えばpTsOHの添加によって脱保護可能であり、反応を確かにするのに効果的な温度、効果的な量で反応を実施する。6.経路6:アルコールへの還元1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物を、一般的に以下で示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、乾燥溶媒中のウルサン化合物遊離カルボン酸を、乾燥反応条件下、リチウムアルミニウムヒドリドLiAlH4と反応させて、相当する一級アルコールを得ることが可能である。あるいは、乾燥溶媒中のウルサン化合物遊離カルボン酸を、乾燥反応条件下にて、ジボランB2H6と反応させて、相当する一級アルコールを得ることが可能である。必要であれば、保護基化学反応を使用して、これらの反応段階の間、敏感な遠位官能性を保護することが可能であることが理解される。7.経路7:ヒドロキシル反転1つの態様において、本発明の官能化ウルサン化合物を、一般的に以下で示したように調製可能である。化合物は、一般的形態で示され、置換基は、本明細書の他の場所での化合物の記述中で言及されたものである。より特定の実施例を以下に明記する。1つの態様において、光延反応条件下、ジエチルアゾジカルボキシレートDEADおよびトリフェニルホスフィンの存在のもと、適切なプロトン求核試薬との反応によって、隣接する炭素での立体化学を反転させる一方で、ヒドロキシル官能性を、他の基例えばアルコキシル、アシル、アミノなどで置換可能である。-OR11を示す一方で、さらなる部位例えばアセトキシル、アミノなどをプロトン求核試薬例えば酢酸、アンモニアなどの適切な選択によって、その部位で置換可能である。8.ウルソン酸誘導体の植物供給源以上で記述した合成方法におけるウルソル酸誘導体に対する合成前駆体として有用な多くの五員環状酸トリテルペンを、植物または植物から由来した物質のような、天然の供給源より単離および精製してよい。あるいは、ウルソル酸誘導体の調製において有用な特定の公知の合成前駆体をしばしば、商用供給源より得ることが可能である。ウルソル酸は、特定の開示された化合物を調製するために、合成前駆体として使用可能なウルソル酸誘導体に対する、有用な公知の合成前駆体である。例えば、ウルソル酸は、ホリーバジルOcimumsanctumL.、ペパーミント葉MenthapiperitaL.、ラベンダーLavandulaaugustifoliaMill.、オレガノOriganumvulgareL.、タイムThymusvulgarisL.、サンザシCrataeguslaevigataPoirDC、セイヨウバクチノキ葉PrunuslaurocerasusL.、ビワ葉EriobotryajaponicaL.、光沢イボタノキ葉Ligustrumlucidumait.L.、ビルベリーVacciunummyrtillusL.、デビルズクローHarpagophytumprocumbensDC、エルダーフラワーズEuropeanvar.;SambucusnigraL.およびツルニチニチソウVincaminorL.のような植物から単離可能である。種々の方法が、ウルソル酸およびウルソル酸誘導体を精製するために一般的に適用可能である。例えば、Nishimura,etal.J.Nat.Prod.1999,62,1061-1064は、2,3-ジヒドロキシ-24-ノル-ウルス-423、12-ジエン-28-酸および23-ヒドロキシウルソル酸の同定を記述した。Nishimuraは、これらの化合物を単離するための手順を記述した。本明細書で記述した手順は、これらの化合物を、実施例にて記述したように、フラッシュクロマトグラフィー画分3FCF3中に含めることを記述している。本明細書で記述した同様のHPLC手順を使用して、それぞれ移動相AおよびB、0.05TFA含有水と、0.05TFA含有アセトニトリルの勾配、C18BetaMaxNeutralカラム250×8mm;5umを用いることを含み、これらの化合物をさらに精製可能である。勾配は、5分間の40β定組成、ついで30分間およそ40~70のBからなってよい。当業者は、Nishimuraetalにて記述された方法の、ウルソル酸、ウルソル酸誘導体または構造的に関連する五員環状酸トリテルペン類いずれかを、種々の植物から効果的に単離するための一般的適応性を認識し得る。ウルソル酸およびウルソル酸誘導体を精製するために一般的に適用可能な他の典型的方法がまた公知である。例えば、Chaturvedula,etal.J.Nat.Prod.2004,67,p.899-901は、3-アセトキシ-2-ヒドロキシウルソル酸、3-p-コウマロイルウルソル酸、および2,3-ジアセトキシウルソル酸の単離を記述している。Adnyana,etal.J.Nat.Prod.2001,64,p.360-363は、2,3,6,19-テトラヒドロキシオレアノール酸、2,3,19-トリヒドロキシオレアノール酸、2,3,19,23-テトラヒドロキシウルソル酸、および2,3,23-トリヒドロキシオレアノール酸の単離を記述している。Iluta,etal.J.Nat.Prod.2003,66,p.1051-1054は、2,3-ジヒドロキシウルス-12-エン-11-オン-28-酸および2,3-ジヒドロキシ-11-メトキシウルス-12-エン-28酸の単離を記述している。例えば、米国特許第7,612,045号明細書にて記述されたもののような、同様のHPLC手順を、C18BetaMaxNeutralカラム250×8mm、5umにて、それぞれ移動相AおよびB、0.05TFA含有水と0.05TFA含有アセトニトリルでの勾配を用いることを含む、これらの化合物をさらに精製するために使用可能である。勾配は、5分間の40β定組成、ついで30分間およそ40~70のBからなってよい。最後に、ウルソル酸誘導体を調製するために、以上で記述した合成方法において有用な公知の合成前駆体の他の供給源は、商業的供給源または供給業者である。コロソル酸、ウルソル酸、オレアノール酸、マデカシ酸、アジア酸、ピジェニ酸A、BまたはC、カウロフィロゲニンおよびエチノシス酸の精製形態が、商業的供給業者から得ることができる。例えば、ウルソル酸およびオレアノール酸は、シグマ-アルドリッチケミカル社Sigma-AldrichChemicalCompanySt.Louis,Mo.,USAから購入可能であり、コロソル酸、アジア酸、マデカシ酸、ピジェニ酸A、BまたはC、カウロフィロゲニンおよびエチノシス酸は、クロマデックスChromadexSantaAna、Calif.,USAから購入可能である。商業的供給源から得た化合物を、必要に応じて、本明細書で記述したカラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーHPLC、および/または再結晶のような方法を用いて、さらに分離および精製してよい。前駆体の単離のさらなる方法が、米国特許第7,612,045号明細書、米国特許出願第10/355,201号明細書、米国特許出願第10/445,943号明細書にて記述されている。本発明の化合物を、直接合成によって得ることが可能であることがさらに見込まれる。直接合成には、総合成または半合成いずれかが含まれてよい。これらの化合物を得るための典型的な合成方法は以上に記述している。ウルソル酸誘導体の調製において有用なさらなる合成手順が、米国特許第3,903,089号明細書、米国特許第7,612,045明細書、米国特許出願第10/445,943号明細書、米国特許出願第10/355,201号明細書に記述されている。ウルソル酸誘導体の調製において有用なさらなる合成方法は、Meng,Y.,etal.2010Molecules15:4033-4040;Gao,Y.,etal.2010Molecules15:4439-4449;Sporn,M.B.,etal.2011JournalofNaturalProducts74:537-545;Chadalapaka,G.、etal.2008BiorganicandMedicinalChemistryLetters188:2633-2639;およびSun,H.,etal.2006BotanicalStudies47:339-368である。各開示された方法はさらに、追加の段階、操作および/または構成要素を含んでよいことが企図される。また、任意の1つまたはそれ以上の段階、操作および/または構成要素を、任意の本発明より削除可能であることも企図される。開示された方法は、開示された化合物を提供するために使用可能であることが理解される。また、開示された方法の産物を、開示された使用方法にて利用可能であることも理解される。D.薬学的組成物1つの態様において、本発明は、開示された化合物を含む薬学的組成物に関する。すなわち、薬学的組成物は、治療的に効果的な量の、少なくとも1つの開示された化合物、または少なくとも1つの開示された方法の産物と、薬学的に許容可能な担体を含んで提供され得る。1つの態様において、本発明は、動物において、筋萎縮を予防するまたは処置するために効果的な量で、薬学的に許容可能な担体と、効果的な量の、式によって表される構造を持つ化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を含む薬学的組成物に関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つは-OR11であり、他は水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、R3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物がウルソル酸、ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多い。1つの態様において、動物は動物である。さらなる態様において、動物は哺乳動物である。またさらなる態様において、哺乳動物は霊長類である。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、ヒトは患者である。さらなる態様において、動物は家畜化された動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は、家畜化された魚、家畜化された甲殻類、家畜化された軟体動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は家禽である。またさらなる態様において、家禽は、ニワトリ、シチメンチョウ、カモおよびガチョウから選択される。またさらなる態様において、家畜化された動物は家畜liverstockである。またさらなる態様において、家畜動物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、バイソンおよびヒツジより選択される。さらなる態様において、効果的な量は、治療的に効果的な量である。またさらなる態様において、効果的な量は、予防的に効果的な量である。またさらなる態様において、筋肉疾病は筋萎縮である。またさらなる態様において、筋肉疾病は、筋肉量の増加が必要となる状態である。またさらなる態様において、効果的な量は、化合物がウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多い。さらなる態様において、薬学的組成物は、筋萎縮の処置が必要な哺乳動物の同定に続いて投与される。またさらなる態様において、薬学的組成物は、筋萎縮の予防が必要な哺乳動物の同定に続いて投与される。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与段階の前さらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713ではない。またさらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である。特定の態様において、開示された薬学的組成物には、活性成分としてその薬学的に許容可能な塩類を含む開示された化合物、薬学的に許容可能な担体、および任意の他の治療成分またはアジュバントが含まれる。任意の所与の場合にもっとも好適な経路は、特定の宿主、および活性成分が投与されている状態の性質および重度に依存するけれども、即時組成物には、経口、直腸、局所および皮下、筋肉内および静脈内を含む非経口投与のために好適なものが含まれる。薬学的組成物は、ユニット投与量形態で都合よく存在し、薬学分野で周知の任意の方法によって調製可能である。本明細書で使用するところの語句薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な非毒性塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合、相当する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性塩基から都合よく調製可能である。そのような無機塩基から由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅酸化銅および硫酸銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸化マンガンおよび硫酸マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニア、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から由来する塩には、一級、二級および三級アミン類、ならびに環状アミン類、天然に存在するか、合成置換アミンのような置換アミンの塩が含まれる。それより塩を形成可能な他の薬学的に許容可能な有機非毒性塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、セオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのようなイオン交換樹脂が含まれる。本明細書で使用するところの語句薬学的に許容可能な非毒性酸には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製された塩、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。実施において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、従来の薬学的配合技術にしたがって、薬学的担体との親密な混合物中の活性成分として組み合わせることが可能である。担体は、投与に対して望ましい調製の形態、例えば経口または静脈内を含む非経口に依存して、広く種々の形態を取りうる。したがって、本発明の薬学的組成物を、先に決定された量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、カシェーまたは錠剤のような経口投与に好適な個別のユニットとして存在可能である。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、油中水液体エマルジョンとして存在可能である。以上で説明した一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物、および/またはそれらの薬学的に許容可能な塩類をまた、徐放方法および/または伝達デバイスによって投与も可能である。組成物は任意の調剤学の方法によって調製可能である。一般に、そのような方法には、活性成分を、1つまたはそれ以上の必要な成分を構築する担体との結合に持って行く段階が含まれる。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体または両方と、均一かつ緊密に混合することによって調製される。産物をついで、望む形に都合よく成形可能である。したがって、本発明の薬学的組成物には、薬学的に許容可能な担体および本発明の化合物、または薬学的に許容可能な塩を含み得る。本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩はまた、1つまたはそれ以上の他の治療的に活性な化合物との組み合わせで、薬学的組成物中に含まれてよい。使用される薬学的な担体は例えば、固体、液体または気体であり得る。固体担体の例には、ラクトース、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。経口投与形態のための組成物を調製することにおいて、任意の従来の薬学的培地を使用可能である。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料などを、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物を形成するために使用可能であり、一方で、デンプン、糖、微晶質性セルロース、希釈液、顆粒剤、潤滑油、結合剤、崩壊剤などのような担体を、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体調製物を形成するために使用可能である。それらの投与の簡便さにより、錠剤およびカプセルが、好ましい経口投与ユニットであり、それによって固体薬学的担体が使用される。任意の、錠剤を、標準の水性または非水性技術によってコート可能である。本発明の組成物を含む錠剤を、任意に1つまたはそれ以上のアクセサリー成分またはアジュバントとともに、加圧または成形することによって調製可能である。加圧錠剤を、好適な機械の中で、任意に結合剤、潤滑油、不活性希釈液、界面活性剤または崩壊剤を混合した、粉末または顆粒のようなフリーフロー形態中で、活性成分を加圧することによって調製可能である。成形した錠剤を、好適な機械の中で、不活性液体希釈液にて湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製可能である。本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な担体、および任意に1つまたはそれ以上のさらなる治療薬剤またはアジュバントを含む。任意の所与の場合にもっとも好適な経路は、特定の宿主、および活性成分が投与されている状態の性質および重度に依存するけれども、即時組成物には、経口、直腸、局所および皮下、筋肉内および静脈内を含む非経口投与のために好適なものが含まれる。薬学的組成物は、ユニット投与量形態で都合よく存在し、薬学分野に周知の任意の方法によって調製可能である。非経口投与に対して好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製可能である。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような好適な界面活性剤が含まれ得る。分散液をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合液中に調製も可能である。さらに、保存剤を、微生物の有害な増殖を防止するために含めてよい。注射可能利用のために好適な本発明の薬学的組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、そのような無菌注射可能溶液または分散液の準備なしの調製のための無菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終注射可能形態は、無菌でなければならず、簡単にシリンジに添加するために、効果的に流体でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、したがって、好ましくは、細菌および真菌のような微生物の共雑活性に対して防止されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、植物油および好適なこれらの混合物を含む、溶媒または分散培地であり得る。本発明の薬学的組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、マウスウォッシュ、うがい薬などのような、局所利用のために好適な形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスでの使用に好適な形態であり得る。これらの処方は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、従来の処理方法を介して利用することによって調製可能である。例として、クリームまたは軟膏を、望む濃度を持つクリームまたは軟膏を産出するために、約5wt~約10wtの化合物と一緒に、親水性物質と水を混合することによって調製する。本発明の薬学的組成物は、担体が固体である、直腸投与のために好適な形態であり得る。混合物が、ユニット投与坐薬を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバター、および本技術分野で一般的に使用される他の物質が含まれる。坐薬は、まず組成物を、軟化または融解担体と混合し、続いて冷却して、鋳型中で成形することによって都合よく形成可能である。以上の担体成分に加えて、以上で記述した薬学的処方には、必要に応じて、希釈液、緩衝液、甘味剤、結合剤、界面活性剤、粘着剤、潤滑剤、抗酸化剤を含む保存剤などのような、1つまたはそれ以上のさらなる担体成分を含み得る。さらに、他のアジュバントを、処方を意図するレシピエントの血液と等張とするために、含めることが可能である。本発明の化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物をまた、粉末または液体濃縮形態中に調製可能である。筋成長に関する細胞機能の調節が要求される処置条件において、適切な投与レベルは一般的に、約0.01~500mg/kg患者体重/日であり、単一または多重投与量にて投与可能である。好ましくは、投与レベルは,約0.1~約250mg/kg/日、より好ましくは、0.5~100mg/kg/日である。好適な投与レベルは、約0.01~250mg/kg/日、約0.05~100mg/kg/日、または約0.1~50mg/kg/日である。この範囲内で、投与量は、0.05~0.5、0.5~5.0または5.0~50mg/kg/日である。経口投与のために、組成物は、処置されるべき患者の投与量の症状調節のために、1.0~1000ミリグラムの活性成分、とりわけ1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900および1000ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で好ましく提供される。化合物は、1~4回/日、好ましくは1~2回/日のレジメで投与可能である。この投与レジメは、最適な治療応答を提供するように調節可能である。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与レベルが、種々の要素に依存することが理解される。そのような要素には、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事が含まれる。他の因子には、投与時間および経路、排出速度、薬物の組み合わせ、治療を行っている特定の疾患の型と重度が含まれる。本発明はさらに、1つまたはそれ以上の開示された化合物、産物または薬学的に許容可能な担体または希釈液との組み合わせを含む、哺乳動物例えばヒトでの筋成長に関連する細胞活性を調節する例えば、筋不全または萎縮に関連した1つまたはそれ以上の疾病の処置ための医薬品の製造の方法を指向する。したがって、1つの態様において、本発明は、少なくとも1つの開示された化合物または少なくとも1つの開示された産物を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と混合することを含む、医薬品の製造のための方法に関する。開示された薬学的組成物はさらに、上述した病理学的状態の処置にて通常適用される、他の治療的に活性な化合物を含み得る。開示された組成物は、開示された化合物から調製可能であることが理解される。開示された組成物が、開示された利用の方法にて使用可能であることも理解される。E.化合物および組成物を利用する方法1.筋萎縮筋萎縮は、筋肉の量の減少として定義され、筋肉の部分的または完全な消費であり得る。筋萎縮の場合、力を発揮する能力は量に関連するので、筋肉の弱化を導く。筋萎縮は、種々の一般的な疾患の併存疾病であり、これらの疾患状況での悪疫質を持つ患者の予後が悪い。筋萎縮はまた、栄養失調、加齢、自発的および無意識の絶対安静、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症ニューロパシー、脊髄損傷または末梢神経損傷のような神経系疾病、四肢または関節に対する損傷、キャスティング、他の四肢固定の手術後形態または宇宙飛行のような筋肉不使用、がん、鬱血性心不全、慢性肺疾病、慢性腎不全、慢性肝疾病、糖尿病、グルココルチコイド過剰分泌およびHIV/AIDSまたは結核のような慢性感染症のような慢性疾患、やけど、敗血症、機械的通気を必要とする他の疾病、グルココルチコイド誘導ミオパシーおよびスタチン誘導ミオパシーのような薬物誘導筋疾患、筋ジストロフィーおよび筋硬直性ジストロフィーのようなまず骨格筋に影響を与える遺伝疾患、多発性筋炎および皮膚筋炎のような骨格筋に影響を与える自己免疫疾患によって引き起こされる骨格筋欠損または弱化でもあり得る。栄養失調、自発的および無意識の絶対安静、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症ニューロパシー、脊髄損傷または末梢神経損傷を含む神経系疾病、整形外科的損傷、キャスティングおよび他の四肢固定の手術後形態に続発する筋肉不使用、がん、鬱血性心不全、慢性肺疾病、慢性腎不全、慢性肝疾病、糖尿病、クッシング症候群およびHIV/AIDSまたは結核のような慢性感染症を含む慢性疾患、やけど、敗血症、機械的通気を必要とする他の疾病、グルココルチコイド誘導ミオパシーおよびスタチン誘導ミオパシーのような薬物誘導筋疾患、筋ジストロフィーおよび筋硬直性ジストロフィーのようなまず骨格筋に影響を与える遺伝疾患、多発性筋炎および皮膚筋炎のような骨格筋に影響を与える自己免疫疾患、宇宙飛行、および加齢を含む、筋萎縮を引き起こす多くの疾患および状態が存在する。筋萎縮は、タンパク質合成とタンパク質分解の間の正常のバランスにおける変化によって発生する。萎縮の間、タンパク質合成経路のダウンレギュレーションと、タンパク質分解経路の活性化が存在する。萎縮を受けている筋肉にて見られる多くの筋肉欠損に関与するとみられる特定のタンパク質分解経路は、ATP-依存、ユビキチン/プロテアソーム経路である。本システムにおいて、特定のタンパク質が、基質タンパク質上へ、ユビキチンと呼ばれる小さなペプチドの少なくとも4つのコピーのライゲーションによる破壊に対して標的化される。基質がしたがって、ポリ-ユビキチン化される場合、プロテアソームによる破壊に対して標的化される。ユビキチン/プロテアソーム経路における特定の酵素が、ユビキチン化を、いくつかのタンパク質を指向するように許容するが、他にはせず、特に、E3ユビキチンリガーゼに標的化タンパク質を連結することによって得られる。各E3ユビキチンリガーゼが、特定の一組の基質に結合し、それらのユビキチン化を引き起こす。例えば、骨格筋において、E3ユビキチンリガーゼアトロジン-1およびMuRF1が、タンパク質分解と筋萎縮において重要な役割を果たすことが公知である。筋萎縮は、筋肥大を誘導するシグナル伝達経路、または筋肉サイズの増加によって対抗可能である。したがって、運動が、筋肉量の増加を誘導する1つの方向が、反対の効果を持つ経路をダウンレギュレートするものである。筋萎縮に対する1つの重要なリハビリテーションツールには、下半身不随患者のリハビリテーションにてその成功が制限されてきた、筋肉を刺激するための、機能的電気刺激の利用が含まれる。ウルソル酸またはウルソル酸誘導体を、疾患関連および加齢関連筋萎縮のための治療として使用可能である。単独治療として、またはミオスタチン阻害Zhou,X.,etal.2010Cell1424:531-543のような、考慮されてきた他の戦略との組み合わせで有用であり得る。脂肪症、空腹時血糖および血症脂質レベルを減少させるその能力を考えると、ウルソル酸またはウルソル酸誘導体をまた、肥満、代謝性疾患および2型糖尿病に対する治療としても使用可能である。開示された化合物を、単独試薬として、または1つまたはそれ以上の薬物との組み合わせで、一緒の薬物の組み合わせが、いずれかの薬物のみよりもより安全で、より効果的であり、式Iの化合物または他の薬物が有用である、上記疾患、疾病および状態の処置、予防、制御、緩和またはリスクの減少において使用可能である。他の薬物類を、開示された薬物と同時に、または連続して、一般に使用される経路によって、そして量で投与可能である。開示された化合物が、1つまたはそれ以上の他の薬物と一緒に使用される場合、そのような薬物と開示化合物が含まれるユニット用量形態での薬学的組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ治療はまた、重なり合ったスケジュールにて投与可能である。1つまたはそれ以上の活性成分と、開示された化合物の組み合わせが、単独試薬としていずれかよりも、より効果的であることも想定される。非経口注射による、または経口消費によるウルソル酸の全身投与を、四肢および隔膜の筋肉を含む、すべての筋肉における筋肉成長を促進し、筋萎縮を減少させるために使用可能である。局所経路または局在注射によるウルソル酸の局所投与を、続いて局所の傷害または手術を必要とし得るように、局所筋肉増殖を促進するために使用可能である。1つの態様において、対象化合物を、インスリン、インスリン類似体、インスリン様増殖因子1、メタホルミン、チアゾラジンジオン類、スルホニルウレア類、メグリチニド類、レプチン、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、チロシン-タンパク質ホスファターゼ非1型受容体PTPN1a.k.a.PTP1B阻害剤、ミオスタチンシグナル伝達阻害剤、クレンブテロール、およびテストステロンおよび5-デヒドロエピアンドロステロンを含むアンドロゲンを含む、インスリンシグナル伝達、IGF1シグナル伝達および/または筋肉増殖を刺激する薬剤と併用可能である。誘導体は、コルソル酸、UA0713、または他の五員環トリテルペン酸であり得る。ウルソル酸、その誘導体または塩を、経口、筋肉内、静脈内または経動脈で投与可能である。ウルソル酸、その誘導体または塩は、本質的に純粋であり得る。ウルソル酸、その誘導体または塩を、約10mg/日~10g/日で投与可能である。他の態様において、対象化合物を、インスリン、インスリン類似体、インスリン様増殖因子1、メタホルミン、チアゾラジンジオン類、スルホニルウレア類、メグリチニド類、レプチン、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、チロシン-タンパク質ホスファターゼ非1型受容体PTPN1a.k.a.PTP1B阻害剤、ミオスタチンシグナル伝達阻害剤、クレンブテロール、およびテストステロンおよび5-デヒドロエピアンドロステロンを含むアンドロゲンを含む、インスリンシグナル伝達、IGF1シグナル伝達および/または筋肉増殖を刺激する薬剤との組み合わせで投与可能である。誘導体は、コルソル酸、UA0713、または他の五員環トリテルペン酸であり得る。ウルソル酸、その誘導体または塩を、経口、筋肉内、静脈内または経動脈で投与可能である。ウルソル酸、その誘導体または塩は、本質的に純粋であり得る。ウルソル酸、その誘導体または塩を、約10mg/日~10g/日で投与可能である。本発明の薬学的組成物および方法はさらに、上記病理学的状態の処置において通常適用される、本明細書で述べた他の治療的に活性な化合物をさらに含み得る。2.処置方法本明細書で開示された化合物は、種々の筋肉疾病を処置する、予防する、緩和する、リスクを制御するまたは減少させるために有用である。そのような筋肉疾病の例には、栄養失調、筋肉不使用自発的および無意識の絶対安静に続発する、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、重症ニューロパシー、脊髄損傷または末梢神経損傷を含む神経系疾病、整形外科的損傷、キャスティングおよび他の四肢固定の手術後形態、がん、鬱血性心不全、慢性肺疾病、慢性腎不全、慢性肝疾病、糖尿病、クッシング症候群およびHIV/AIDSまたは結核のような慢性感染症を含む慢性疾患、やけど、敗血症、機械的通気を必要とする他の疾病、グルココルチコイド誘導ミオパシーおよびスタチン誘導ミオパシーのような薬物誘導筋疾患、筋ジストロフィーおよび筋硬直性ジストロフィーのようなまず骨格筋に影響を与える遺伝疾患、多発性筋炎および皮膚筋炎のような骨格筋に影響を与える自己免疫疾患、宇宙飛行、または加齢関連サルコペニアに続発する骨格筋萎縮が含まれるが、これらの限定はされない。したがって、対象に、少なくとも1つの開示された化合物、少なくとも1つの開示された薬学的組成物、および/または少なくとも1つの開示された産物を、対象中の疾病を処置するために効果的な投与量および量で投与すること、を含む筋萎縮を処置すること、または予防することのための方法が提供される。また、対象に、少なくとも1つの開示された化合物、少なくとも1つの開示された薬学的組成物、および/または少なくとも1つの開示された産物を、対象中の疾病を処置するために効果的な投与量および量で投与すること、を含む筋肉量を増加させるための方法も提供される。a.筋萎縮の予防または処置1つの態様において、本発明は、動物における筋萎縮を予防する、または処置するための方法に関し、動物中の筋萎縮を予防するまたは処置するために効果的な量で、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を動物に投与することを含む方法に関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つは-OR11であり、他は水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシルから選択され、またはR3aおよびR3bは、任意に共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物がウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多い。さらなる態様において、投与される化合物は、開示された化合物、または化合物を作製する開示された方法の産物である。さらなる態様において、動物は哺乳動物である。またさらなる態様において、哺乳動物は霊長類である。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、ヒトは患者である。さらなる態様において、動物は家畜化された動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は、家畜化された魚、家畜化された甲殻類、家畜化された軟体動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は家禽である。またさらなる態様において、家禽は、ニワトリ、シチメンチョウ、カモおよびガチョウから選択される。またさらなる態様において、家畜化された動物は家畜である。またさらなる態様において、家畜動物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、バイソンおよびヒツジより選択される。さらなる態様において、効果的な量は、治療的に効果的な量である。またさらなる態様において、効果的な量は、予防的に効果的な量である。またさらなる態様において、筋萎縮が、化合物の投与によって予防される。またさらなる態様において、筋萎縮が、化合物の投与によって処置される。またさらなる態様において、方法にはさらに、筋萎縮の処置が必要な動物を同定する段階が含まれる。またさらなる態様において、方法にはさらに、筋萎縮の予防を必要とする哺乳動物を同定する段階が含まれる。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与段階の前に、筋萎縮の処置を必要とすると診断される。さらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713ではない。またさらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である。またさらなる態様において、化合物は、食品として投与されない。b.筋肉量および/または強度の増加1つの態様において、本発明は、動物における筋肉量および/または筋肉強度を増加させるための方法に関し、動物中の筋萎縮を予防するまたは処置するために効果的な量で、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を動物に投与することを含む方法に関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つは-OR11であり、他は水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒にC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、前記量が、化合物がウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、約1000mg/日より多い。さらなる実施態様において、投与される化合物は、開示された化合物または化合物を作製する開示された方法の産物である。さらなる態様において、投与される化合物は、開示された化合物、または化合物を作製する開示された方法の産物である。さらなる態様において、動物は哺乳動物である。またさらなる態様において、哺乳動物は霊長類である。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、ヒトは患者である。さらなる態様において、動物は家畜化された動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は、家畜化された魚、家畜化された甲殻類、家畜化された軟体動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は家禽である。またさらなる態様において、家禽は、ニワトリ、シチメンチョウ、カモおよびガチョウから選択される。またさらなる態様において、家畜化された動物は家畜である。またさらなる態様において、家畜動物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、バイソンおよびヒツジより選択される。さらなる態様において、効果的な量は、治療的に効果的な量である。またさらなる態様において、効果的な量は、予防的に効果的な量である。またさらなる態様において、筋萎縮が、化合物の投与によって予防される。またさらなる態様において、筋萎縮が、化合物の投与によって処置される。またさらなる態様において、方法にはさらに、筋萎縮の処置が必要な動物を同定する段階が含まれる。またさらなる態様において、方法にはさらに、筋萎縮の予防を必要とする哺乳動物を同定する段階が含まれる。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与段階の前に、筋萎縮の処置を必要とすると診断される。さらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713ではない。またさらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である。またさらなる態様において、化合物は、食品として投与されない。c.筋肉形成の増強1つの態様において、本発明は、動物における筋肉形成を増強さる方法に関し、哺乳動物中の筋肉形成を増強するために効果的な、少なくとも約200mg/kgの量で、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を哺乳動物に投与することを含む方法に関し、式中R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはR12およびR13は存在する場合共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、XはO、S、SO、SO2、NH、およびNCH3から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、投与される化合物は、開示された化合物、または化合物を作製する開示された方法の産物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、ヒトは患者である。またさらなる態様において、化合物の投与は、哺乳動物における筋萎縮を予防する。またさらなる態様において、化合物の投与は、哺乳動物における筋萎縮を処置する。またさらなる態様において、化合物の投与は、哺乳動物における筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、化合物の投与は、哺乳動物における筋肉強度を増加させる。さらなる態様において、効果的な量は、治療的に効果的な量である。またさらなる態様において、効果的な量は、治療的に効果的な量である。またさらなる態様において、効果的な量は、予防的に効果的な量である。またさらなる態様において、筋疾患が、化合物の投与によって予防される。またさらなる態様において、方法にはさらに、筋萎縮の処置が必要な動物を同定する段階が含まれる。またさらなる態様において、方法にはさらに、筋萎縮の予防を必要とする哺乳動物を同定する段階が含まれる。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与段階の前に、筋萎縮の処置を必要とすると診断される。さらなる態様において、動物は家畜化された動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は家畜である。またさらなる態様において、家畜動物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、バイソンおよびヒツジより選択される。さらなる態様において、化合物はウルソル酸ではない。またさらなる態様において、化合物はウルソル酸である。さらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713ではない。またさらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である。またさらなる態様において、化合物は、食品として投与されない。3.invitroでの組織増殖の増強1つの態様において、本発明は、invitroにて組織増殖を増強する方法に関し、組織の増殖を増強するために効果的な量で、式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体を組織に投与することを含む方法に関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つは-OR11であり、他は水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、投与される化合物は、開示された化合物、または化合物を作製する開示された方法の産物である。さらなる態様において、組織には動物細胞が含まれる。またさらなる態様において、動物細胞は筋肉細胞である。またさらなる態様において、筋肉細胞は、筋衛星細胞である。またさらなる態様において、筋衛星細胞は、足場上で増殖する。4.医薬品の製造1つの態様において、本発明は、治療的に効果的な量の開示された化合物、または開示された方法の産物を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と混合することを含む、哺乳動物中の筋萎縮を阻害するため、および筋肉量を増加させるための、医薬品の製造のための方法に関する。さらなる態様において、医薬品は、筋肉増殖を調節する。またさらなる態様において、医薬品は、筋萎縮を阻害する。またさらなる態様において、医薬品は筋肉量を増加させる。またさらなる態様において、医薬品は、骨格筋肥大を誘導する。5.性能増強利用のための試験方法1つの態様において、本発明は、動物におけるウルソル酸類似体の利用を増強する性能のための試験の方法に関し、超生理学的量の化合物が試験試料中に存在するかどうかを決定するために、a動物より生物学的試験試料を得ること、およびb式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体の量を測定することを含む方法に関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、任意に共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つは-OR11であり、他は水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、生物学的試験試料中の超生理学的量の化合物が、化合物の利用を増強する性能の示唆である。さらなる態様において、超生理学的量は、約1000mg/日のレベルでの投与からのピーク濃度よりも大きい。またさらなる態様において、超生理学的量は、200mg/日より大きなレベルでの化合物の投与からの結果である量である。またさらなる態様において、超生理学的量は、200mg/日より大きなレベルでの化合物の投与からの結果である量である。またさらなる態様において、生物学的試験試料は、化合物の投与後約12時間~約96時間で得られる。さらなる態様において、動物は哺乳動物である。またさらなる態様において、動物は家畜化された動物である。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、生物学的試料は血液、尿、唾液、毛、筋肉、皮膚、脂肪または息である。6.化合物の利用1つの態様において、本発明は、哺乳動物における筋肉量を増加させるための化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体の利用に関し、化合物は、式によって表される構造を持ち、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1bはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、任意に共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bの1つは-OR11であり、他は水素であり、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシから選択され、またはR3aおよびR3bは、任意に共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒にC3~C5シクロアルキルまたはC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはR12およびR13は、存在するとき、共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、XはO、S、SO、SO2、NH、およびNCH3から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、利用は哺乳動物の処置である。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、ヒトは患者である。またさらなる態様において、利用は、筋萎縮を予防するための、哺乳動物への化合物の投与である。またさらなる態様において、利用は、哺乳動物における筋肉強度を増加させるための化合物の投与である。またさらなる態様において、哺乳動物は家畜化された動物である。またさらなる態様において、家畜化された動物は家畜である。またさらなる態様において、家畜動物は、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、バイソンおよびヒツジより選択される。さらなる態様において、利用は効果的な量での化合物の投与である。さらなる態様において、効果的な量は、治療的に効果的な量である。またさらなる態様において、効果的な量は、予防的に効果的な量である。またさらなる態様において、使用の前に筋萎縮の処置が必要な哺乳動物を同定する。またさらなる態様において、使用の前に筋萎縮の予防が必要な哺乳動物を同定する。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与段階の前に、筋萎縮の処置を必要とすると診断される。さらなる態様において、化合物はウルソル酸ではない。またさらなる態様において、化合物はウルソル酸である。さらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713ではない。またさらなる態様において、化合物は、ウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である。またさらなる態様において、化合物は、食品として投与されない。またさらなる態様において、化合物がウルソル酸、ベータ-ボスウェル酸、コロソル酸、ベツリン酸またはUA0713である場合に、化合物は、約1000mg/日より多い量で利用される。7.キット1つの実施形態において、本発明は、式によって表される構造を持つ少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型体と、1つまたはそれ以上の、aタンパク質サプリメント、b同化剤、c異化剤、d栄養補助食品、e少なくとも1つの、筋肉消費に関連した疾病を処置することが公知の薬剤、fコリン活性に関連した疾病を処置するための指示、またはg筋肉量および/または筋肉強度を増加させるための化合物の利用のための指示を含むキットに関し、式中それぞれ----は任意の共有結合であり、R0は任意に存在し、nは0または1であり、R0は存在する場合、水素であり、R1aはC1~C6アルキルおよび-COZR10から選択され、そこでR1aはC1~C6アルキルから選択され、またはR1aおよびR1bは、共有結合しており、中間炭素とともに、任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R2aおよびR2bは、少なくとも1つのR1aおよびR2bが-OR11であるという条件で、独立して水素および-OR11から選択され、またはR2aおよびR2bは一緒に=Oを含み、各R3aおよびR3bは、R3aおよびR3bが同時にヒドロキシルではないという条件で、独立して、水素、ヒドロキシル、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルコキシルから選択され、またはR3aおよびR3bは、共有結合し、中間炭素と一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、各R4、R5およびR6は独立してC1~C6アルキルから選択され、R7は、C1~C6アルキル、-CH2OR12および-COZR12から選択され、R8は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R9aおよびR9bは、R9aとR9bが同時に水素ではないという条件で、独立して水素およびC1~C6アルキルから選択され、またはR9aおよびR9bは、共有結合しており、中間炭素とともに一緒に任意に置換されたC3~C5シクロアルキルまたは任意に置換されたC2~C5ヘテロシクロアルキルを含み、R10は水素およびC1~C6アルキルから選択され、各R11は独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C5ヘテロアルキル、C3~C6シクロアルキル、C4~C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリールおよび-COR14から選択され、許されるならばR11は、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換され、R12は、水素および1~20の炭素を持つ任意に置換された有機残基から選択され、Zは-O-および-NR13-から選択され、R13は、水素およびC1~C4アルキルから選択され、またはZはNであり、R12およびR13は共有結合し、-NR12R13は式の部分を含み、Yは-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-NCH3-から選択され、R14はC1~C6アルキルであり、シアノ、アシル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシル、アセトキシル、メトキシル、エトキシル、プロポキシルおよびブトキシルから選択された0~2個の基によって置換される。さらなる態様において、キットは、開示された化合物または開示された方法の産物を含む。さらなる態様において、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬剤を、共処方する。さらなる態様において、少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬剤を一緒にパッケージする。キットにはまた、他の構成要素と一緒にパッケージされる、共処方される、および/または一緒に伝達される化合物および/または産物を含むことができる。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調合店、または薬剤師が、開示された化合物および/または産物、および患者への伝達のための他の構成要素を含むキットを提供可能である。開示されたキットを、開示された作製方法、開示された利用方法および/または開示された組成物に関連して使用可能であることが企図される。8.非医用利用ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物中の、筋肥大の調節物、または筋萎縮関連活性の阻害剤の効果の評価のために、invitroおよびinvivo試験システムの開発と標準化における薬理学的ツールとして、筋肉量を増加させるおよび/または筋肥大を阻害する新規治療薬剤の探索の一部として、開示された化合物および産物の利用も提供される。F.実験以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、記事、デバイスおよび/または方法がどのように作製され、評価されるか、の完全な開示および記述を当業者に提供するために提出され、本発明者等が、なにを発明者等の発明と見なしているかの範囲を制限する意図はない。しかしながら、当業者は、本開示物に関して、開示され、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、類似のまたは同様の結果を得る、特定の実施例において多くの変化を行うことが可能であることを理解すべきである。数字例えば量、温度などに関連して正確さを確かにする努力が行われて来たが、いくつかの間違いおよび偏差が考慮されるべきである。他に指摘しない限り、部分は重量部であり、温度は、°Cであるか、大気温度であり、圧力は大気圧であるか、その近辺である。特定の物質、試薬およびキットを、以下で示すような特定の業者より得、適切に業者カタログ、物品を特定する部分または他の数字を示す。以下に指摘した業者は、次のようなものである。Ambionはライフテクノロジーズ社LifeTechnologiesCorporationAustin,TexasUSAの一部門であるアンビオンである。AppliedBiosystemsは、ライフテクノロジーズ社LifeTechnologiesCorporationCarlsbad,California,USAの一部門である、アプライドバイオシステムズである。BoehringerMannheimは、べーリンガーマンハイム社BoehringerMannheimCorporation、Indiapolis,Indiana,USAである。CardinalHealthはカーディナルヘルス社CardinalHealth,Inc.、Dublin,Ohio,USAである。CellSignalingはセルシグナリングテクノロジー社CellSignalingTechnologyInc.、Berverly,Massachussetts、USAである。ColumbusInstはコロンブスインストゥルメンツインターナショナルColumbusInstrumentsInternational、Columbus,Ohio,USAである。HarlanはハーランラボラトリーズHarlanLaboratoriesIndianapolis,Indiana,USAである。Instrumedicsはインストゥルメディクス社Instrumedics,Inc.、Richmond,Illinois,USAである。Invitrogenは、インビトロジェン社InvitrogenCorporation、Carlsbad,California,USAである。Micromは、サーモフィッシャーサイエンティフィック社ThermoFisherScientificInc.Rockford,Illinois,USAのミクロム部門Walldorf,Germanyである。Milliporeは、ミリポア社MilliporeCorporation、Billerica,Massachussetts,USA、メルクKGaAMerckKGaA、Darmstadt,Germanyの一部門である。Orthoは、オルソクリニカルダイアグノスティックスOrthClinicalDiagnosticsRochester,NewYork、USAである。Pierceは、ピアスバイオテクノロジーズ社PierceBiotechnology、Inc.、Milwaukee,Wisconsin,USA、サーモフィッシャーサイエンティフィック社の一部門である。RDシステムズは、RDシステムズ社RDSystemsInc.、Minneapolis,Minnesota,USAである。RocheDiagnosticsは、ロッシュダイアグノスティックス社RocheDiagnosticsCorporation、Indianapolis,Indiana,USAである。Sakuraは、サクラファインテックUSA社SakuraFinetekUSA,Inc.、Torrance,California,USAである。SantaCruzは、サンタクルズバイオテクノロジー社SantaCrusBiotechnologyInc.,SantaCruz,California、USAである。Simgaはシグマ-アルドリッチ社Sigma-AldrichCorporation,SaintLouis、Missouri,USAである。1.一般法a.ヒト対象プロトコール本明細書で引用した研究は、theInstitutionalReviewBoardattheUniversityofIowaによって許可され、参加前にインフォームドコンセントを取った7人の健康成人が参加した。絶食研究の1週間前に、対象を、身体測定、各対象の通常の食物摂取および食物の好みを確立するための食事インタビュー、およびBM/Hitachi911アナライザーBoehringerMannheimを用いた、血液ヘモグロビンHbAlc比濁免疫阻害のベースメント測定、Elecsys登録商標SystemRocheDiagnosticsを用いる、電気化学発光免疫アッセイによる、血漿トリグリセリドおよび血漿遊離T4およびTSH、RocheCobasIntegra登録商標高感度アッセイRocheDiagnosticsを用いる、免疫比濁アッセイによる血漿CRP、およびQuantikine登録商標KitRDSystemsを用いる血漿TNF-αレベルのために、ClinicalResearchUnitCRUに1回訪問させた。対象が、絶食試験の前にその通常の食事を取ることを確かにするために、対象は、絶食試験前48時間、食事インタビューに基づきCRU栄養士によって準備された食事のみを食した。絶食試験を、t=0時間で開始し、対象がCRUに収容され、絶食が開始された。絶食の間、対象はCRUに滞在し、その通常の運動を維持するように奨励された。水は自由裁量で与えられたが、カロリー摂取は許可されなかった。約40時間の時点で、超音波ガイダンス下、Temno登録商標BiopsyNeedleCardinalHealth;Cat番号T1420を用いて、外側広筋より経皮的生検をとった。ついで対象は、CRU-調製混合食をとり、t=46時間で、筋肉生検を、反対側の外側広筋よりとった。血漿グルコースおよびインスリンレベルを、t=36、40、42および46時間で測定し、Elecsys登録商標システムを使用して、血漿インスリンを定量した。脊髄損傷を伴うヒトの本発明者らのプロトコールは先に記述されているAdamsCM,etal.2011MuscleNerve.431:65-75。b.ヒト骨格筋MRNAレベルのマイクロアレイ解析回収後、骨格筋試料をすぐにRNAlaterAmbionに配置し、さらなる利用まで-80°Cで保存した。総RNAをTRIzol溶液Invitrogenを用いて抽出し、マイクロアレイハイブリダイゼーションを、先に記述されたLambJ,etal.2006ScienceNewYork,N.Y3135795:1929-1935ようにアイオワ大学DNAの研究所で実施した。本明細書で示したように、log2ハイブリダイゼーションシグナルが、個々のmRNAに特異的なすべてのエクソンプローブの平均シグナル強度を反映する。どのヒト骨格筋mRNAが有意に絶食によって変化するかP≦0.02を決定するために、対となるt-検定を使用して、絶食および食事log2シグナルを比較した。そのマウス骨格筋mRNAが有意にウルソル酸によって変化するかP≦0.005を決定するために、対でないt-検定を使用して、対照餌、またはウルソル酸を加えた餌を給餌されたマウス中のlog2シグナルを比較した。高く発現しているmRNAsを、log2シグナル>8から抑制するかまたは誘導された有意に変化したmRNAとして定義した。ヒトおよびマウスからのこれらの生のマイクロアレイデータを、NCBIのGeneExpressionOmnibusGEO中に預け、それぞれ、GEOSeries登録番号GSE28016およびGSE28017をとしてアクセス可能である。マウス骨格筋における絶食の効果、およびヒト骨格筋の脊髄損傷の効果のエクソンアレイ研究が、すでに記述されているAdamsCM,etal.2011Musclenerve431:65-75;EbertSM,etal.2010MolecularEndocrinology244:790-799。c.定量性リアルタイムRT-PCRQPCRTRIzol-抽出mRNAを、TurboDNAフリーキットAmbionを用いて、DNaseIで処理した。ヒトmRNAおよびマウスIGF-ImRNAのqPCR解析を、TaqManGeneExpressionAssaysAppliedBiosystemsを用いて実施した。第一鎖cDNAを、HighCapacitycDNAReverseTranscriptionKitApplicedBiosystems,番号4368814を用いて、2μgのRNAから合成した。リアルタイムPCRは、最終用量20μlで、20ngの逆転写RNA、1μlの20×TaqManGeneExpressionAssayおよび10μlのTaqManFastUniversalPCRMasterMixApplicedBiosystems、パート番号4352042を含んだ。qPCRを、9600懸濁液モードにて、7500FastReal-TimePCRSystemAppliedBiosystemsを用いて実施した。マウスアストロジン-1およびMuRF1mRNAレベルのqPCR解析を、先に記述されたEbertSM、etal.2010MolecularEndocrinology244:790-799ように実施した。すべてのqPCR反応を、三重で実施し、サイクル閾値Ct値を、最終結果を得るために平均化した。データを解析するために、△Ct法を使用し、不変対照として、36B4mRNAのレベルを使用した。d.マウスプロトコールオスC57BL/6マウス、6~8週齢を、NCIより得て、12時間明/12時間暗サイクルでコロニーケージ内で飼い、それぞれの到着から3週間以内に実験に使用した。他に指摘しない限り、マウスを、標準食事Harlan;TekladDiet、Formula7013、NIH-31ModifiedOpenFormulaMouse/RatSterilizableDietで維持した。メトフォルミンSigmaを0.9NaCl中に、250mg/mlの濃度で溶解させた。ウルソル酸EnzoLifeSciencesを、200mg/mli.p.注射のための濃度でトウモロコシ油中で溶解させ、あるいはウルソル酸を、カスタマイズ食事として標準食事Harlan;TekladDiet、Formula7013または標準高脂食Harlan;TekladDiet、FormulaTD.93075に直接加えた。オレアノール酸Sigmaを、200mg/mlの濃度でトウモロコシ油中に溶解させた。マウスを、24時間食物を取り除くことで絶食させたが、水は与えた。絶食血液グルコースレベルを、ACCU-CHEK登録商標AvivaグルコースメーターRocheDiagnosticsで、尾静脈より得た。片側後肢筋脱神経を、麻酔下で、座骨神経を切断することによって実施し、続いて、ウルソル酸200mg/kgまたは賦形剤のみトウモロコシ油を、1日2回、7日間、i.p.注射を介して投与した。Forelimbグリップ強度を、三角形プルバーColumbusInst.を備えたグリップ強度メーターを用いて測定した。各マウスを、ピーク値を得るために、5連続試験にかけた。血漿IGF-Iレプチンレベルを、VanderbiltUniversityHormoneAssayCoreFacilityにて、RIAによって測定した。血漿コレステロール、トリグリセリド、クレアチニン、ビリルビンおよびALTを、VITROS登録商標350ChemistrySystemOrthoを用いて測定した。すべての動物手順は、theInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheUniversityofIowaによって許可された。e.組織学的研究回収に続いて、組織をすぐに、液体N2にて-160°Cまで冷却したイソペンタン中に配置した。筋肉を、組織凍結培地中に埋め込み、中腹から10μm切片を、CryoJane切断システムを備えたMicromHM505EクリオスタットInstrumedicsを用いて調製した。脂肪組織を10中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン中に埋め込み、ついでMicromHM355S電動ミクロトームMicromを用いて4μm切片を調製した。ヘマトキシリンとエオシン染色を、DRS-601自動化スライド染色器Sakuraを用いて実施し、DP-70カメラを備えたOlympusIX-71顕微鏡上で試験した。イメージ解析を、ImageJソフトウェアパブリックドメイン、NationalInstituesofHealth,USAより入手可能を用いて実施した。筋線維直径を、他で記述されたDubowitzV、etal.2007Musclebiopsy:apracticalapproachSaundersElsevier,Philadelphia3rdEdppXIII,611sように、レーザー直径法を用いて測定した。f.IGF-Iおよびインスリン-仲介タンパク質リン酸化の解析マウス大腿四頭筋を、液体N2中で即時凍結し、Triton-X100可溶性タンパク質抽出物を先に記述されたようにEbertSM、etal.2010Molecularendocrinology244:790-799調製した。マウスC2Cl2筋芽細胞をAmericanTypeCultureCollectionATCCより得、抗生物質100ユニット/mlペニシリン、100μg/ml硫酸ストレプトマイシンおよび10v/vウシ胎児血清FBSを含むダルベッコ改変イーグル培地DMEM;ATCC30-2002中で維持した。0日に、筋芽細胞を2.5×105細胞/ウェルの密度で、6-ウェルプレート中に設定した。2日に、筋管への分化を、2ウマ血清で10FBSを置換することによって誘導した。7日に、筋管を、リン酸緩衝食塩水で2回洗浄することによって血清をなくし、ついで新鮮な血清を含まない培地に加えた。血清をなくした16時間後に、DMSO中に調製した10mMストックからの10μMウルソル酸、または等量のDMSOを、10nMマウスIGF-ISigma、カタログ番号I8779または10nMウシインスリンSigma、カタログ番号I6634あり、またはなしで直接培地に加えた。Akt、S6K、ERKおよびFoxOリン酸化の解析のために、筋管を、ウルソル酸、IGF-Iおよび/またはインスリンの存在下、または存在しないところで、20分間インキュベートし、ついでSDS溶解緩衝液10mMTris-HCl、pH7.6、100mMNaCl、1w/vSDS、1μg/mlペプスタチンA、2μg/mlアプロトニン、10μg/mlロイペプチン、200μMフッ化フェニルメチルスルホニルおよびホスファターゼ阻害剤カクテル3Sigmaの1:100希釈液内に回収した。各筋肉抽出物または細胞溶解物の分液を、0.25容量の試料緩衝液250mMTris-HCl、pH6.8、10SDS、25グリセロール、0.2w/vブロモフェノールブルーおよび5w/v2-メルカプトエタノールと混合し、95°Cにて5分間熱し、一方で異なる分液を、BCAキットPierceによって、タンパク質濃度を決定するために使用した。試料25μgを、8SDS-PAGEにかけ、ついでHybond-CエクストラニトロセルロースフィルターMilliporeに移した。免疫ブロットを、総Akt、ホスホ-AktSer473、総S6K、ホスホ-S6KT421/S424、総ERK1/2、ホスホ-ERKT202/Y204、FoxO3aまたはホスホ-FoxO1T24/FoxO3aT32Cellsignalingを検出する抗体の1:2000希釈液を用いて、4°Cにて16時間実施した。IGF-1受容体またはインスリン受容体リン酸化の解析のために、筋管を、ウルソル酸、IGF-1および/またはインスリンの存在下、または存在しない状態で2分間インキュベートし、ついで、RIPA緩衝液10mMTris-HCL、pH7.4、150mMNaCl、0.1w/vSDS、1w/vTritonX-100、1Naデオキシコレート、5mMEDTA、1mMNaF、1mMNaオルソバナデート、1μg/mlペプスタチンA、2μg/mlアプロトニン、10μg/mlロイペプチン、200μMフッ化フェニルメチルスルホニル、ホスファターゼ阻害剤カクテル2Sigmaの1:100希釈液およびホスファターゼ阻害剤カクテル3Sigmaの1:100希釈液内に回収した。タンパク質濃度を、BCAキットを用いて測定し、その後、抽出物を、RIPA緩衝液最終容量500μl中の1mg/mlの濃度まで希釈した。ついで、2μg抗-IGF-1受容体β抗体CellSignalingまたは2μg抗-インスリン受容体β抗体SantaCruzを、50μlタンパク質GプラスセファロースビーズSantaCruzとともに加え、ついで試料を4°Cにて16時間回転させた。免疫沈殿物を、1mlRIPA緩衝液にて20分間、3回洗浄し、ついで100μl試料緩衝液50mMTris-HClpH6.8、2SDS、5グリセロール、0.04w/vブロモフェノールブルーおよび5w/v2-メルカプトエタノールと混合し、ついで5分間煮沸した。免疫沈殿物を、8SDS-PAGEにかけた。総IGF-1受容体、ホスホ-インスリン受容体および総インスリン受容体の解析のために、タンパク質をHybond-CエクストラニトロセルロースフィルターMilliporeに移した。ホスホ-IGF-1受容体の解析のために、タンパク質をPVDF膜Bio-Radに移した。免疫ブロットを、抗IGF-1受容体β抗体の1:2000希釈液、マウス抗-ホスホ-チロシン4G10モノクローナル抗体Milliporeの1:5000希釈液、抗インスリン受容体βの1:2000希釈液、または抗-ホスホ-インスリン受容体βY1162/1163SantaCruzの1:2000希釈液を用いて室温で実施した。g.RNA干渉を介したPTP1B阻害プラスミドpCMV-miR-PTP1B1とpCMV-miR-PTP1B2を、PTPN1-特異的オリゴヌクレオチド二本鎖Invitrogenを、遺伝工学的に改変したプレmiRNAとEmGFPの共シストロン発現を駆動しているCMVプロモーターを含む、pcDNA6.2GW/EmGFPmiRプラスミドInvitrogen内にライゲーションすることによって作製した。pCMV-miR-対照は、pcDNA6.2GW/EmGFPmiRプラスミド内に、非標的化プレ-miRNAヘアピン配列miR-neg対照;Invitrogenをコードしている。オスC57BL/6マウスを、6~8週齢にてNCIより得、その到着から3週間以内に実験に使用した。マウス前脛骨筋の電気泳動と、骨格筋RNAの単離を、先に記述されたように実施したEbertSM、etal.2010Molecularendocrinology244:790-799。第一鎖cDNAを、2μgのRNA、ランダムヘキサマープライマー、およびHighCapacitycDNA逆転写キットAppliedBiosystemsの構成要素を含む、20μl反応液中で合成した。PTPN1mRNAレベルのqPCR解析を、先に記述されたEbertSM,etal.2010Molecularendocrinology244:790-799ように、Taqman発現アッセイを用いて実施した。qPCRを、7500FastReal-TimePCRSystemAppliedBiosystemsを用いて実施した。すべてのqPCR反応を三重で実施し、サイクル閾値Ctを平均化して最終結果を得た。ホールド変化を△Ct法によって決定し、36B4mRNAのレベルを、不変対照として使用した.骨格筋切片を調製し、トランスフェクトしたEmGFP-陽性筋線維を、先に記述されたように同定し、測定したEbertSM、etal.2010Molecularendocrinology244:790-799。h.血清ウルソル酸レベルの測定ウルソル酸を、ヘキサン:プロパノールの10:1混合液回収>90を用いて血清より抽出し、ついでそのカルボン酸基を介して、TUVと蛍光検出を増強する部分である、2-2,3-ナフタルイミノエチルトリフルオロメタンスルホン酸Invitrogen;Ne-OTfに共役させた。誘導された試料をついで、1.8μmビーズWatersPartNo.186003533とTUV検出器を持つ100×2.1mmC18HSSカラムを備えるWatersAcquityUPLC上で解析した。2.筋萎縮を措置するための治療の同定骨格筋萎縮は、薬理学的治療を欠く、一般的で消耗性の状態である。この病理学的状態に対する新規の治療アプローチを同定するために図1、低分子、遺伝子および疾患を連結する遺伝子発現シグナチャーを使用するアプローチが使用された。簡単に記すと、63のmRNAを、ヒトおよびマウス筋肉両方で絶食によって制御されたとして同定し、29のmRNAが、ヒト筋肉中、絶食および脊髄損傷両方によって制御されたとして同定した。筋萎縮のこれらの2つのバイアスのかかっていないmRNA発現シグナチャーを使用して、ConnectivityMap、筋萎縮の遺伝子シグナチャーデータセットを低分子、遺伝子、疾患間の関係を見つけ出すために使用可能にするアルゴリズムにクエリーを行う。ヒトおよびマウスにおける骨格筋mRNAレベルのグローバル萎縮関連変化を特徴付けるための3つの無料の試験が実施された。これらの3つの研究は、Aヒト骨格筋mRNAレベルにおける絶食、Bヒト骨格mRNAレベルにおける脊髄損傷SCIAdamsCM,etal.2011Musclenerve431:65-75、Cマウス骨格筋mRNAレベルにおける絶食EbertSM,etal.2010Molecularendocrinology244:790-799の効果を決定した。各試験において、エクソン発現アレイを使用して、16,000mRNAレベル未満を定量した。各試験において多くの有意な変化が存在したが、解析はそのレベルが、少なくとも2つの萎縮モデルにて同様に変化したmRNAに焦点を当てた。したがって、ヒトおよびマウス骨格筋における絶食の効果を比較することによって、2つの組のmRNAが同定された。a両方の種において、絶食によって増加した31mRNA、およびb両方の種で絶食によって減少した32mRNA。これらの進化的保存、絶食制御骨格筋mRNAを、萎縮シグナチャー-1と命名した。次に、ヒト骨格筋における絶食およびSCIの効果を測定し、2つの組のmRNAを同定した。a絶食およびSCLによって増加した18mRNA、およびb絶食およびSCIにより減少した17mRNA。この第二の群のmRNAを萎縮シグナチャー-2と名付けた。萎縮シグナチャー-1および-2におけるほとんどすべてのmRNAは、通常のまたは萎縮骨格筋において、すでに特徴付けられてはいない役割を持つ。ついで、細胞mRNAレベルにおけるそれらの効果が、萎縮シグナチャー-1および-2とは反対である薬学的化合物が、骨格筋萎縮を阻害し得ると仮定した。候補化合物を同定するために、ConnectivityMapLambJ,etal.2006ScienceNewYork,N.Y3135795:1929-1935を使用して、萎縮シグナチャー-1および-2を、>1300生物活性低分子のmRNA発現シグナチャーと比較した。これらの結果は、ウルソル酸を含む、ヒト骨格筋萎縮の種々の予想される阻害剤を同定した。本明細書で記述した萎縮シグナチャー-1および-2の利用のプルーフオブコンセプトとして、ウルソル酸の効果をマウスで査定し、驚くべきことに、ウルソル酸が、筋萎縮を阻害し、筋肥大を促進したことが発見された。3.ヒトにおける骨格筋mRNA発現における絶食の効果長期絶食が筋萎縮を誘導するが、ヒト骨格筋中のグローバルmRNA発現におけるその効果は今まで公知ではなかった。グローバルmRNA発現とヒト骨格筋状態間の関係を決定するために、25~69歳平均=46歳範囲の年齢の7人の大人健康人ボランティア3人の男性、4人の女性を試験した。総研究デザインを図2Aにて示している。これらの対象の平均体重指数±SEMは25±1であった。彼らの平均体重は、69.4±4.8kgであった。ヘモグロビンA1cHbA1c、トリグリセリドTG、甲状腺刺激ホルモンTSH、遊離チロキシン遊離T4、C-応答性タンパク質CRPおよび腫瘍壊死因子-αTNF-αの基線循環レベルは、平均制限内であった図2A。表図2A、挿入は、基線循代謝および炎症マーカーを示している。グラフは、血漿グルコールおよびインスリンレベルを示している図2A。データは、7人の研究対象からの平均値±SEMである。いくつかの場合、エラーバーは小さすぎて見えない。UniversityofIowaClinicalResearchUnitに滞在する間、対象は食事を与えず40時間絶食してもらい、ただし水は与えた。絶食の間の平均体重減少は、1.7±0.1kg初期体重の3±0であった。40時間の絶食の後、筋肉生検を、対象の外側広筋VLから得た。筋肉生検直後に、混合食を与えた。5時間後第一生検から6時間後、彼らの反対側のVLから第二筋肉生検を得た。したがって各対象より、絶食および非絶食状態下の筋肉生検を得た。予想したように、血漿グルコースおよびインスリンレベルは、40時間の絶食の終了時点で低く、食事の後上昇し、第二生検の時点までに、基線まで戻った図2A。これらのデータは、第一絶食および第二非絶食筋肉生検の時点での、血漿グルコースおよびインスリンの同等のレベルを示唆している。骨格筋mRNA発現における絶食の効果を決定するために、RNAを、対となる筋肉生検より単離し、エクソン発現アレイで解析した。統計学的有意差に対する基準として対となるt-検定によるP≦0.02を用いて、281のmRNAが絶食状態でより高く、277がより低かったことが発見された測定した>17,000mRNAのうち、図2Bを参照のこと。これらの絶食応答性mRNAの完全リストを表1中以下で示している変化は、絶食および食事状態間でのlog2変化または差違を意味する。表1中のデータは、そのレベルが、絶食によって増加または減少した、本研究におけるすべてのmRNAに対してである対となるt-検定によってP≦0.02。代表的な絶食応答性ヒト骨格筋mRNA、およびAffymetrisHumanExon1.0STアレイによって査定されたような、それらのlog2ハイブリッド形成シグナルにおける絶食の効果を、図2Bにて示している。各対象において、絶食シグナルを、同一の対象からの非絶食シグナルに対して標準化した。データは、7人の対象からの平均値±SEMである。示したすべてのmRNAに対する対となるt-検定によるP≦0.02。458の絶食応答性mRNAの完全組を表1にて示している。絶食によって変化したと同定された、ほとんどが異なって発現したmRNAは、驚くべきことに、筋萎縮において先に公知である役割を持たなかった。しかしながら、絶食が、脂肪酸化、逆コレステロール輸送、熱発生、タンパク質合成の阻害、自食作用、ユビキチン仲介タンパク分解、グルタミン輸送およびヘモ異化のような、異化作用工程における公知の役割を持つタンパク質をコードしている種々のmRNAを増加させた図2B。これらのうち、アトロジン-1、MuRF1およびZFAND5mRNAが、マウスにおける骨格筋萎縮に必要であろうと公知のタンパク質をコードしているBodineSC,etal.2001ScienceNewYork,N.Y2945547:1704-1708;HishiyaA,etal.2006TheEMBOjournal253:554-564。反対に絶食は、グリコーゲン合成、脂質合成および取込、ポリアミン合成、鉄取込、血管新生およびミトコンドリア生合成のような同化工程において公知の役割を持つタンパク質をコードしている種々のRNAを有意に減少させた図2B。これらのうち、PGC-1αmRNAは、マウスにおける、萎縮関連遺伝子発現と、骨格筋萎縮を阻害するタンパク質をコードしているSandriM、etal.2006ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica10344:16260-16265。結果をさらに、qPCRを用いて立証し、7人の健康ヒト対象からの対の絶食および食事骨格筋生検試料からのRNAを解析した図3を参照のこと。データは、平均値±SEMである。対となるt-検定によってP≦0.01。各対象において、絶食mRNAレベルを、1と設定した、非絶食レベルに対して標準化した。ミオスタチンをコードしているmRNAMSTNは、エクソン発現アレイによって査定されたように、そのレベルが絶食によって変化しなかった対照転写物である。総合すれば、これらのデータにより、ヒト骨格筋における絶食のmRNA発現シグナチャーを確立した。4.絶食誘導筋萎縮の阻害剤としてのウルソル酸の同定ConnectivityMapは、種々の培養細胞系におけるグローバルmRNA発現における>1300の生物活性低分子の効果を記述しており、化合物特異的mRNA発現シグナチャーと、対象のmRNA発現シグナチャー間の比較を許容するサーチアルゴリズムを含むLambJ、etal.2006ScienceNewYork,N.Y3135795:1929-1935。本明細書で、絶食のmRNA発現シグナチャー萎縮シグナチャー-1でのConnectivityMapのクエリングが、萎縮関連遺伝子発現の阻害剤を同定し、したがって、筋萎縮の潜在的阻害剤を同定すると仮定した。また、クエリーの特異性の増加が、アウトプットを増強することが、本明細書で理由付けされた。この目的を達成するために、本明細書で記述したように、絶食の進化的に保存されたmRNA発現シグナチャーを、ヒト骨格筋における絶食の効果を、マウス骨格筋における24時間絶食の効果と比較することによって探索した。マウス研究を、先に記述されたように実施したEbertSM,etal.2010Molecularendocrinology244:790-799。完全に、絶食によって増加した35のmRNAと、絶食によって減少した40のmRNAが、ヒトおよびマウス骨格筋両方で同定された表2;変化とラベルされたカラム中のデータが、指摘された種に対する、絶食および食事状態間のlog2ハイブリッド形成シグナルにおける平均変化を示し、[絶食に対する平均log2mRNAレベル]-[非絶食における平均log2mRNAレベル]、p-値は対となるt-検定にて決定した。表2にて示したデータには、そのレベルが、ヒト筋肉P≦0.02およびマウス筋肉P≦0.05において、絶食によって増加したすべてのmRNAと、ヒト筋肉P≦0.02およびマウス筋肉P≦0.05において、絶食によって減少したすべてのmRNAが含まれる。表2で示したmRNAのうち、63のmRNAが、ConnectivityMap中で使用したHG-U133Aアレイ上で表されている図4A。これらのmRNA31が絶食により増加、32が絶食により減少を使用して、筋萎縮の候補低分子阻害剤に対して、ConnectivityMapに対してクエリーした。図4Bの左側は、骨格筋における絶食の効果に対して、もっとも有意に正の相関P<0.004である、10のConnectivityMap事例またはデータ組を示している。y-軸上に示した結合性スコアは、相関の強度の測定でありLambJ,etal.2006ScienceNewYork,N.Y3135795:1929-1935、化合物および細胞株を、ConnectivityScoreを表しているバーの下に示している。これらのうち、6つはウォルトマニンまたはLY-294002ホスホイノシチド3-キナーゼPI3Kの阻害剤またはラパマイシンラパマイシン複合体1の哺乳動物標的mTORC1の阻害剤に関連した。PI3KおよびmTORC1は、インスリンおよびIGF-Iの効果を仲介し、インスリン/IGF-Iシグナル伝達が、筋萎縮と、骨格筋mRNA発現における萎縮関連変化を阻害するBodineSC,etal.2001NatCellBiol311:1014-1019;SandriM、etal.2004Cell1173:399-412ことから、これらの結果は、ConnectivityMapが、筋萎縮の可能生ある阻害剤を同定するために使用しうることの確かさを添える。図4Bの右側は、骨格筋における絶食の効果に対して、もっとも有意に負の相関P<0.004を持つ、10のConnectivityMap事例を示している。その培養細胞株における効果が、筋肉における絶食の効果と反対であるこれらの化合物には、メトフォルミン2型糖尿病を処置するために広く使用されるインスリン感受性薬剤ならびにウルソル酸が含まれる。さらなる実験でメルフォルミンとウルソル酸に焦点を当てた。メトフォルミンとウルソル酸が、絶食誘導型筋萎縮を減少させうるという仮説を試験するために、それぞれの化合物、または賦形剤のみを、C57BL/6マウスにi.p.注射を介して投与した。ついでマウスを絶食させ、絶食の12時間後に、マウスに第二用量の化合物または賦形剤を与えた。24時間の絶食後、血中グルコースを測定し、筋肉を回収した。図4C~4Hに示したデータは、16匹のマウスからの平均値±SEMである。メトフォルミン250mg/kgとウルソル酸200mg/kg両方は、絶食血中グルコースを有意に減少させた図4Cおよび4D。メトフォルミンとウルソル酸の絶食誘導筋萎縮における効果、すなわち下部後肢骨格筋両側前脛骨筋TA筋、腓腹筋、およびひらめ筋、図4E~4Gを参照のことの湿重量における24時間絶食アドリブ給餌に相当における効果もまた試験した。メトフォルミンおよびウルソル酸が存在しない場合、絶食は筋肉重量を9まで減少させた図4E。メトフォルミンは絶食ラットにおける筋肉重量を変化させなかった図4Fが、ウルソル酸は、7±2まで増加させた図4G。さらに、本明細書で記述した絶食誘導遺伝子発現における予想された阻害効果と一致して、ウルソル酸は、絶食マウスのTA筋肉におけるアトロジン-1およびMuRF1mRNAレベルを減少させた図4H、示したデータは、1と設定した、賦形剤処理マウスにおけるレベルに対して標準化している。図4E~4Hにおいて、それぞれのデータ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均を意味する。図4C~4Hにおいて、P-値は、対になっていないt-検定を用いて決定した。したがって、ウルソル酸が絶食誘導筋萎縮を減少させたが、メトフォルミンではしなかった。5.ウルソル酸は、脱神経誘導筋萎縮を減少させるConnectivityMapに、第二mRNA発現シグナチャー、萎縮シグナチャー-2以上で記述でクエリーし、この筋萎縮シグナチャーが、他の化合物のうち、ウルソル酸に相関するかどうかを決定した。以上で記述したように、萎縮シグナチャー-2は、絶食によって、また脊髄損傷SCIによって誘導されるか、抑制されたヒト骨格筋mRNAに対して、本明細書で記述したように同定されたmRNA発現シグナチャーであった。SCIの、ヒト骨格筋遺伝子発現における効果の研究はすでに記述されているAdamsCM,etal.2011MuscleNerve.431:65-75。本明細書で記述された筋萎縮発現シグナチャーで、このアプローチを用いて、絶食およびSCIによって増加した18のヒトmRNA、絶食およびSCIによって減少した17のヒトmRNAが存在し、表3にて示している変化は、示したように、例えば絶食-食事と標識されたカラムに対して絶食および食事状態、または未訓練-訓練と標識されたカラムに対して、未訓練および訓練の対に対する、log2ハイブリッド形成シグナルにおける平均変化を表す。表3中のデータは、そのレベルが、絶食によってP≦0.02、およびSCIによってP≦0.05増加したすべてのmRNAと、絶食によってP≦0.02、およびSCIによってP≦0.05減少したすべてのmRNAとを含む。表3におけるP値は、対となるt-検定で決定した。表3に列記したmRNAのうち、29が、ConnectivityMapにて使用したHG-U133Aアレイ上で示されているが図5A、10のみが、萎縮シグナチャー-1に対して上記した第一ConnectivityMapクエリーにて使用された63のmRNAに共通であったIGF-IR、NOX4、SUPT6H、MRPS15、PDE7B、PGC-1a、TSPAN13、TTLL1、VEGFAおよびZNF280B。図5Aにて列記したmRNAは、ヒト筋萎縮シグナチャー-2を表しており、mRNAはヒト筋肉において、絶食およびSCI両方によって変化した。これらのmRNAを、上記したように、ConnectivityMapをクエリーするために使用した。試験対象基準は、t-検定によって絶食ヒト筋肉にてP≦0.02、t-検定によって未訓練、まひ筋肉に対してP≦0.05、およびHG-U133Aアレイ上、優遇プローブの存在であった。ヒト筋肉中の絶食およびSCIの効果に対するもっとも有意な正のおよび負の相関をもつConnectivityMap事例。すべての化合物に対してP<0.005を図5Bで示す。結果は、第一検索の結果と部分的に重なり、両方の検索戦略が、萎縮誘導ストレスの予測された模倣として、LY-294002、ウォルトマニンおよびラパマイシンを同定し、予測された阻害剤としてウルソル酸メトフォルミンではないを同定した図5B。萎縮シグナチャー-2がSCI対象からのデータを利用したので、ウルソル酸が、脱神経誘導筋萎縮を減少しうると仮設した。これを試験するために、マウスにおける左後肢筋、脱神経誘導骨格筋萎縮モデルを使用した。簡単に記すと、0日にて、C57BL/6マウスの左後肢を、左座骨神経を切断することによって脱神経した。このアプローチにより、右後肢が、対象内対照として役立つことが可能になる。ついでマウスにウルソル酸200mg/kgまたは等用量容量の賦形剤のみとうもろこし油をi.p.注射によって7日間、1日2回投与した。この間、マウスに食物に対してアドリブで接触できるようにした。7日目に、筋肉組織を解析のために回収し、両方の群ウルソル酸対賦形剤投与における左脱神経および右神経支配後肢筋肉を比較した。ウルソル酸は有意に脱神経誘導筋肉欠損を減少させた図5C。図5Cにおいて、左脱神経下部後肢筋肉を、同一のマウスの右神経支配下部後肢筋肉に対して標準化した。各データ点は、1匹のマウスを示しており、水平バーは平均を意味し、P-値を、対になっていないt-検定を用いて決定した。組織学的に、ウルソル酸のこの効果は、脱神経化腓腹筋DおよびTAE筋肉における、脱神経化骨格筋線維直径の大きさの増加として反映されたそれぞれ図5Dおよび5E。図5Dおよび5Eにて示したデータは、>2500筋肉線維/状態からであり、対ではないt-検定によってP<0.0001である。したがって、ウルソル酸は、脱神経誘導筋萎縮を減少させた。6.ウルソル酸は、骨格筋肥大を誘導する脱神経誘導マウス筋萎縮モデルからの結果は、ウルソル酸が、筋萎縮を減少させることを示唆しており、したがって、ウルソル酸が、萎縮誘導ストレスが存在しない場合、筋肥大を促進するという仮説が合理的であった。マウスには、標準食対照餌または0.27ウルソル酸を含む標準食ウルソル酸餌のいずれかを、グリップ強度を測定し、組織を回収する前5週間、アドリブでのアクセスを与えた。5週間後、ウルソル酸を与えたマウスは、下部後肢筋肉重量図6A、大腿四頭筋重量図6Bおよび上部前肢筋肉三頭筋および二頭筋重量図6Cを増加させた。図6A~6Cにおける各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均値を意味する。骨格筋線維サイズ分布における、本研究でのウルソル酸の効果を図6Dに示している。各分布は、7匹の動物からの>800三頭筋線維の測定>100測定/動物、P<0.0001を表している。体重に対して標準化したピークグリップ強度におけるウルソル酸の効果を図6Eに示している。各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは、平均を意味する。非標準化グリップ強度データは、157±9g対照餌および181±6gウルソル酸餌であったP=0.04。さらに、食事ウルソル酸は、exvivoで筋肉によって発生した特定の力を増加させた図7。簡単に記すと、6週齢オスC57BL/6マウスに、安楽死させる前に、16週間、標準食または0.27ウルソル酸含有食いずれかを与えた。下部後肢を大腿骨を通した中間で、上部後肢を切断することによって除去し、95O2および5CO2で通気したKrebs溶液中に配置した。腓腹筋、ひらめ筋および前脛骨筋、ならびに脛骨および排骨の遠位半分をついで除去し、破棄し、それらのオリジンおよび挿入を持つ長趾伸筋および腓骨筋を無傷のままとした。縫合を、近位腱を通して配置し、遠位大腿骨断片に対してしっかり固定した。このexvivo調製をついで、縫合をセルボ制御レバー上方に接続し、中足骨をクランピング上方することによって、水ジャケット浴AuroraScientific1200AIntactMuscleTestSystem、通気Kerbs溶液で満たす中で垂直にマウントした。受動筋肉力を、1gのベースラインに調節し、ついで筋肉を、100Hzにて最大上電圧80Vで刺激した。安楽死から、最大強縮力測定までの平均時間は10分間であった。力測定の後、筋肉を取り出し、特定のチタン力を計算するために計量した。最大強縮力および筋肉重量は、2つの群間で変わらなかったそれぞれP=0.20および0.26。データは、5~6匹マウス/食事からの、平均値±SEMである。P-値を、t-検定にて決定した。一緒に、図6および7でのデータが、ウルソル酸が骨格筋肥大を誘導した形態学的および機能的証拠を提供する。7.ウルソル酸は、骨格筋遺伝子発現における栄養変化を誘導する以上の結果は、ウルソル酸が、骨格筋遺伝子発現を変化させうることを示唆した。この仮説を試験するために、不偏アプローチを使用し、とくにエクソン発現アレイを使用して、ウルソル酸を欠くか、または含む食事を5日間与えられたマウスにおける、腓腹筋mRNA発現を解析した。マウスには、標準食対照餌または0.27ウルソル酸を含む標準食ウルソル酸餌のいずれかを、腓腹筋RNAを回収し、AffymetrixMouseExon1.0STアレイn=4アレイ/餌によって解析する前5週間、アドリブでのアクセスを与えた。各アレイは、2匹のマウスからのプールした腓腹筋RNAを査定した。厳しい基準を、mRNAレベルにおける、ウルソル酸誘導効果に対して使用しP<0.005、低レベルの発現を持つmRNAを無視したすなわち、平均log2ハイブリッド形成シグナル≧8まで増加した、または平均log2ハイブリッド形成シグナル≧8から抑制された転写のみ含めた。結果は、ウルソル酸が、解析した>16,000mRNAのうち18のmRNAを減少させ、51のmRNAを増加させたということであった。結果を表4に示している変化は、ウルソル酸餌と対照餌における、マウス間の平均log2変化または差である、すなわち[ウルソル酸餌平均log2mRNAレベル]-[対照餌平均log2mRNAレベル]。以上で議論したように、アトロジン-1およびMuRF1は、萎縮誘導ストレスによって転写的にアップレギュレートされ図2BおよびSacheckJM,etal.2007FasebJ211:140-155参照のこと、これらは、筋萎縮にとって必要であるBodineSC,etal.2001ScienceNewYork,N.Y2945547:1704-1708。さらに、以上で本明細書にて記述したように、絶食マウスの研究において、ウルソル酸は、アトロジン-1およびMuRF1mRNAを減少させた図4H。発見と一致して、アレイにより、餌ウルソル酸が、アトロジン-1mRNAを減少させ、もっとも大きく抑制されたmRNAであったことが示唆された図8A。図8Aにて示した結果は、ウルソル酸に対する応答において、発現レベルのもっとも大きな増加または減少を持った、表4からのmRNAのサブセットを表している。MuRF1mRNAは、これらの実験で使用したアレイによって測定されなかったが、qPCR解析により、餌ウルソル酸が、アトロジン-1およびMuRF1mRNA両方を抑制することが確認された図8B、データは平均値±SEM。興味深いことに、もっとも高くアップレギュレートされた筋肉mRNAはIGF1であり図8Aおよび8B、インスリン様増殖因子-IIGF-I、局所に産出されるオートクリン/パラクリンホルモンをコードしている。IGF1mRNAは、肥大筋肉において転写的に誘導されると知られているHameedM,etal.2004TheJournalofphysiology555Pt1:231-240;AdamsGRHaddadF1996JApplPhysiol816:2509-2516;GentileMA,etal.2010Journalofmolecularendocrinology441:55-73。さらに、増加した骨格筋IGF1発現は、脱神経誘導筋萎縮を減少させShavlakadzeT,etal.2005NeuromusculDisord152:139-146、筋肥大を刺激するBarton-DavisER,etal.1998ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica9526:15603-15607;MusaroA,etal.2001NatureGenetics272:195-200。さらに、骨格筋インスリン/IGF-Iシグナル伝達を刺激することによって、IGF-Iは、アトロジン-1およびMuRFmRNASacheckJM,etal.2004AmJPhysiolEndocrinolMetab2874:E591-601;FrostRA,etal.2009JCellBiochem1085:1192-1202.、ならびにDDIT4LmRNAibidを抑制し、これは、アトロジン-1mRNAの後、ウルソル酸処理マウスからの筋肉中の第二のもっとも高く抑制されたmRNAであった図8A。したがって、5週間のウルソル酸は、萎縮を減少させ、肥大を促進することが公知の様式で、骨格筋遺伝子発現を変化させ、筋肉特異的IGF1誘導が、おそらくウルソル酸誘導筋肥大における寄与機構として浮かび上がる。血漿IGF-Iレベルにおけるウルソル酸の効果もまた測定し、主として、成長ホルモン仲介肝臓IGF-I産出を反映するYakarS,etal.1999ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica9613:7324-7329。0.14または0.27ウルソル酸を含む餌が、筋肉量を増加させたけれども以下でより詳細に記述された、図10A、血漿IGF-Iは増加させなかった図8C。図8Cにおけるデータに関して、血漿IGF-Iレベルを測定する前7週間、マウスに標準食対照餌または示唆した濃度のウルソル酸を含む標準食いずれかに対するアドリブのアクセスを提供した。各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均を意味する。P-値を、Dunnettの事後テストでの一方向ANOVAによって決定した。注目すべきことに、エクソン発現アレイが、ウルソル酸が、すべての測定したIGF1エクソンエクソン2~6、図9Aのレベルを増加させたことを示唆した。図9Aにおけるデータは、表2で記述したアレイからの平均エクソン-特異的log2ハイブリッド形成シグナルである。しかしながら、ウルソル酸は、筋肉量を減少させる、例えばLeeSJ2004AnnuRevCellDevBiol20:61-86を参照のことミオスタチン、または発達の間IGF-Iによって誘導される、例えばDupontJ,etal.2001TheJournalofbiologicalchemistry27628:26699-26707;TureckovaJ,etal.2001TheJournalofbiologicalchemistry27642:39264-39270を参照のことツイストまたはミオゲニンをコードしているmRNAのレベルを変化させなかった。さらに、ウルソル酸は、脂肪組織におけるIGF1mRNAの量を変化させなかった図9B。簡単に記すと、図9Bにおいて示したデータは、以下のように得た。後腹膜脂肪組織を、IGF1mRNAのqPCR定量のために回収する前、7週間、マウスに標準食対照餌または0.27ウルソル酸ウルソル酸餌を含む標準食いずれかに対するアドリブのアクセスを提供した。示したデータは、5匹/群からの平均値±SEMである。特定の理論に制約されず、ウルソル酸仲介IGF1誘導は、骨格筋に対して局在化しうる。8.ウルソル酸は、骨格筋IGF-Iシグナル伝達を増強する筋肉特異的IGF1誘導は、筋肉肥大の特徴であり、寄与するが、他の刺激によって開始された後に肥大を促進する比較的後期の事象であり得るAdamsGR,etal.1999JApplPhysiol875:1705-1712。特定の理論に制約されず、ウルソル酸は、インスリン/IGF-Iシグナル伝達におけるより近位の効果を持ちうる可能性がある。非筋肉細胞株の先の研究においてCHO/IRおよび3T3-L1細胞、ウルソル酸は、インスリン仲介Akt活性化を増強したJungSH,etal.2007TheBiochemicaljournal4032:243-250。ウルソル酸が骨格筋にて同様の効果を持ちうるかどうかを決定するために、リン酸化Aktのレベルを、ウルソル酸を含まない、または含む餌を与えたマウスの大腿四頭筋にて査定した。簡単に記すと、マウスに標準食対照餌または0.27ウルソル酸ウルソル酸餌を含む標準食いずれかに対するアドリブのアクセスを16週間、提供した。大腿四頭筋からの総タンパク質抽出物を、示唆したように、SDS-PAGE、つづいてリン酸化および総Aktに対する免疫ブロット解析にかけた。代表的免疫ブロットを図8Dにて示している。免疫ブロットデータを以下のように定量化した。各マウスにおいて、ホスホ-Aktのレベルを、総Aktのレベルに対して標準化した。これらの比をついで、対照マウスからの平均ホスホ-Akt/総Akt比に対して標準化し、結果を図8Eにて示しているデータは9匹のマウス/餌からの平均値±SEMである。P-値は対とならないt-検定によって決定した。データは、大腿四頭筋において、ウルソル酸が、1.8倍までAktリン酸化を増加させたことを示している。Akt活性化におけるウルソル酸の効果を、よく確立された骨格筋のinvitroモデルである、C2Cl2骨格筋管にて試験したSandriM,etal.2004Cell1173:399-412;StittTN,etal.2004MolCell143:395-403。C2Cl2骨格筋管のようなinvitroシステムの利用は、非筋肉組織からの可能性ある混同効果をさけ、IGF-Iまたはインスリンが、ウルソル酸の効果に対して必要であったかどうかの決定を可能にした。後者の考慮は、循環IGF-Iおよびインスリンがいつも健康な動物中に存在するので、重要であった。invitroシステムの利用によりまた、明らかに定義された濃度のウルソル酸10μM、明確に定義されたインキュベーション時間20分の間、ConnectivityMapにて使用したもの8.8μMと同様の試験を可能にした。これらの考慮は、ウルソル酸のinvivo薬物動態特性がまだ公知ではないので、重要であった。図8F~8Kにて示したデータに対して、血清を含まないC2Cl2筋管を、示唆したように、ウルソル酸10μMおよび/またはIGF-I10nMが存在しない場合、またはする場合で処理した。IGF-I受容体の研究に対して、細胞を2分後に回収し、タンパク質抽出物を、抗IGF-I受容体β抗体での免疫沈降、続いて抗-ホスホ-チロシンまたは抗-IGF-I受容体β抗体での免疫ブロット解析にかけ、それぞれ、ホスホ-および総IGF-I受容体を査定した。他の研究に対して、細胞を、ウルソル酸および/またはIGF-Iの添加20分後に回収し、免疫ブロット解析を、総細胞タンパク質抽出物と、示唆したリン酸化または総タンパク質に特異的な抗体を用いて実施した。Akt図8F、S6K図8GおよびIGF-I受容体図8HのIGF-I-仲介リン酸化におけるウルソル酸の効果を示している代表的な免疫ブロット。免疫ブロットからのデータを以下のように定量化した。ウルソル酸とIGF-Iの存在下のレベルを、1に設定したIGF-Iのみ存在下でのレベルに対して標準化し、点線によって示している。図8Iにて示したデータは、≧3実験からの平均値±SEMである。図9C~9Fにて示したデータに関して、示唆したように、血清を含まないC2Cl2筋管を、ウルソル酸10μM、インスリン10nM、および/またはIGF-I10nMの存在しない場合、存在する場合で処理した。インスリン受容体の研究に関して、細胞を2分以降に回収し、タンパク質抽出物を、抗インスリン受容体β抗体での免疫沈降、続いて抗-ホスホ-インスリン受容体βY1162/1163または抗インスリン受容体β抗体での免疫ブロット解析にかけ、それぞれホスホ-および総インスリン受容体を査定した。他の研究に関して、細胞をウルソル酸、インスリンおよび/またはIGF-Iの添加20分後に回収し、免疫ブロット解析を、総細胞タンパク質抽出物、および示唆したリン酸化または総タンパク質に対して特異的な抗体を用いて実施した。血清を含まない筋管を、ウルソル酸のみで処理した時に、Aktリン酸化は増加しなかった図8F。しかしながら、IGF-I存在下、ウルソル酸は、1.9倍までAktリン酸化を増加させた図8Fおよび8I。ウルソル酸はまた、インスリンの存在下、Aktリン酸化を増加させた図9C。したがって、ウルソル酸は、IGF-I仲介およびインスリン-仲介Aktリン酸化を増強した。ウルソル酸が、invivoおよびinvitroにて筋肉Akt活性を増強したという発見は、ウルソル酸のmRNA発現シグナチャーが、Aktのインスリン/IGF-Iシグナル伝達上流を阻害する、LY-294002およびウォルトマニンのmRNA発現シグナチャー図4Bおよび5Bと負に相関するという発見と一致した。しかしながら、ウルソル酸のシグナチャーはまた、Aktのインスリン/IGF-Iシグナル伝達下流を阻害する、ラパマイシンのシグナチャーと負に相関した。ウルソル酸のみは、S6Kリン酸化を増加させなかったが図9D、IGF-I仲介およびインスリン仲介S6Kリン酸化を増強した図8G、8Iおよび9D。機構をさらに調査するために、IGF-I受容体におけるウルソル酸の効果を試験した。ウルソル酸は、IGF-Iの存在下でIGF-I受容体リン酸化を増加させたが、IGF-Iが存在しない場合増加させなかった図8Hおよび8I。同様に、ウルソル酸は、インスリンの存在下、インスリン受容体リン酸化を増加させたが、インスリンが存在しない場合増加させなかった図9E。これらの効果の両方が迅速であり、ウルソル酸と、IGF-Iまたはインスリンいずれかの添加後2分以内に発生した。IGF-Iおよびインスリンのレベルにおけるシグナル伝達の増強と一致して、ウルソル酸がまた、IGF-I仲介およびインスリン仲介ERKリン酸化を増強した図8Jおよび9F。さらに、ウルソル酸は、アトロジン-1およびMuRF1mRNAの転写を活性化する、FoxO転写因子のIGF-I仲介リン酸化阻害を増強した図8K、SandriM,etal.2004Cell1173:399-412;StittTN,etal.2004MolCell143:395-403。特定の理論に制約されず、ウルソル酸は、IGF-Iおよびインスリン受容体の活性を増加させることによって、萎縮関連遺伝子発現を抑制し、筋肥大を促進する。9.ウルソル酸が脂肪症を減少させるマウスに、組織を解析のために回収する前7週間、示唆した濃度食事中重量パーセント、図10にて示唆したように0.14または0.28いずれかのウルソル酸を加えた標準食に対するアドリブのアクセスを提供した。データは、10匹マウス/食事からの平均値±SEMである。骨格筋大腿四頭筋三頭筋の重量、精巣上体脂肪、腹膜後脂肪および心臓の重量におけるウルソル酸の効果に対するデータを図10Aにて示している。直線傾向に対して事後テストでの一方向ANOVAによって決定したP-値は、筋肉に対して<0.001であり、精巣上体および腹膜後脂肪に対してそれぞれ0.01および0.04、心臓に対して0.46であった。データは、餌ウルソル酸の7週間が、0.14ウルソル酸でピーク効果を持ち、用量依存様式で骨格筋重量を増加させたことを示している。興味深いことに、ウルソル酸が筋肉重量を増加させるけれども、総体重は増加させなかった図10B、P値は、初期および最終重量に関して、それぞれ0.71および0.80であった。図10Aで示したデータはまた、7週間の餌ウルソル酸が、精巣上体および腹膜後脂肪貯蔵の重量を減少させ、0.14でピーク効果であることを示している。他の研究において、マウスに、5週間、マウスに標準食対照餌または0.27ウルソル酸を含む標準食ウルソル酸餌に対するアドリブのアクセスを提供した。骨格筋重量四頭筋、三頭筋、二頭筋、TA、腓腹筋およびひらめ筋と、腹膜後脂肪重量間の関係を図10Cにて示している。図10Cにおける各データ点は、1匹のマウスを表し、対ではないt-検定により筋肉および脂肪両方に対して、P<0.001。データは、5週間のウルソル酸投与0.14がまた、脂肪重量を減少させたことを示している。したがって、筋肉および脂肪重量は、反比例した。特定の理論に制約されず、ウルソル酸処理マウスは、部分的にウルソル酸がAkt活性を増加させるので図8および9を参照のこと、ほとんど脂肪を含まず、Akt活性における筋肉特異的増加が、筋肥大の第二の結果として、脂肪症を減少させるLaiKM,etal.2004Molecularandcellularbiology2421:9295-9304;IzumiyaY,etal.2008Cellmetabolism72:159-172。図10D~10F中のデータによって示したように、ウルソル酸は、含脂肪細胞サイズを減少させることによって、脂肪重量を減少させた。図10Dは、示唆したように、対照データまたは0.27ウルソル酸を含む食事を与えた動物に対する、腹膜後脂肪の代表的なHE染色を示している。図10D中のデータは、含脂肪細胞直径に関して、図10Eにて定量的に示されており、データ点は1匹のマウスからの≧125腹膜後含脂肪細胞の平均直径を表している。腹膜後含脂肪細胞サイズ分布。各分布は、図10Eからの組み合わせ含脂肪細胞測定>1000/餌を表している。含脂肪細胞サイズにおける変化には、脂肪重量に非常に近く相関する、血漿レプチンレベルにおける有意な減少が付随して起こる図10Gおよび10Hを参照のこと。図10Gにおいて、各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均を表す。P-値は、t-検定によって決定した。図10Hにおいて、各データ点は、1匹のマウスを表す。重要なことに、ウルソル酸はまた、血漿トリグリセリド図10Iおよびコレステロール図10Jを有意に減少させた。図10Iおよび10Jにおいて、各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均を意味する。P-値は対ではないt-検定によって決定した。ウルソル酸がレプチンを減少させたけれども、食物取込は変えなかった図11A。この研究において、マウスには、4週間、標準食事対照餌または0.27のウルソル酸を含む標準食事ウルソル酸餌いずれかに対するアドリブでのアクセスを提供した。マウスをついで包括的動物代謝モニタリングシステムCLAMS:ColumbusInstruments,Columbus,OHに写し、同一の餌に対するアドリブでのアクセスを提供した。食物消費を、48時間測定した。データは、6匹マウス/群からの平均値±SEMである。しかしながら、ウルソル酸は、心臓図10A、肝臓または腎臓図11Bおよび11Cの重量を変えず、肝臓毒性および腎臓毒性の血漿マーカーアラニンアミノトランスフェラーゼ、ビリルビンおよびクレアチニン、図11D~11Fを参照のことを上昇させなかった。図11B~11Fにおけるデータは、以下のように得た。示唆した測定のために組織および血漿を回収する前5週間、マウスに標準食対照餌または0.27ウルソル酸を含む標準食ウルソル酸餌に対するアドリブのアクセスを提供した。各データ点は1匹のマウスを表し、水平バーは平均値を意味する。図11に関して、P-値を対になっていないt-検定で決定した。したがって、餌ウルソル酸は、2つの主要な効果、骨格筋肥大および脂肪の減少を持った。10.ウルソル酸は、体重増加および白色脂肪組織を減少させるウルソル酸が、骨格筋を増加させ、脂肪を減少させたという発見は、ウルソル酸がエネルギー消費を増加させ、肥満耐性を導きうることを示唆した。これを試験するために、C57BL/6マウスに、0.27のウルソル酸を含まないか、含む高脂肪餌HFD;TekladTD.93075;脂肪から55カロリーに対するアドリブアクセスを与えた。7週間後、各群からのマウスを、包括的研究所動物モニタリングシステムCLAMS;ColumbusInstrumentsにおいて、3日間研究した。CLAMSにおいて、マウスを、同一の餌で維持し、実験の開始から食べていた。CLAMSに続き、組織を解析のために回収した。高脂肪食マウスにおいて、ウルソル酸は、体重増加を劇的に減少させ、この効果は、1週間以内で明らかであった図12A。ウルソル酸と標準食を食べたマウスにおいて先に観察されたように図6、ウルソル酸は、グリップ強度と筋肉量を増加させた図12Bおよび12C。さらに、ウルソル酸は、腹膜後および精巣上体脂肪を減少させた図12Dおよび12E。興味深いことに、白色および発熱茶色脂肪の混合物を含む、肩甲脂肪パッドにおいて、ウルソル酸が白色脂肪を減少させた図12Fが、茶色脂肪を増加させた図12G。重要な事に、骨格筋の増加と茶色脂肪組織は、エネルギー消費を増加させることが予想された。実際、CLAMSは、ウルソル酸が、エネルギー消費を増加させたことを明らかにし図12H、どのようにしてウルソル酸が脂肪症および肥満を減少させたかの説明を提供している。著しく、CLAMS解析は、ほとんど体重増加がなかったけれども図12A、ウルソル酸処理マウスが、より食事を消費したこと図12Iを明らかにした。図12Aにて示したデータに関して、データは、12対照マウスおよび15処理マウスからの平均値±SEMを意味し、いくつかのエラーバーは、小さすぎて見られないことに気がつくべきである。1週間および各続く時間点でP<0.01。図12B~12Iにおいて、各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均値を意味する。P-値は対ではないt-検定で決定した。11.ウルソル酸は、肥満関連前糖尿病、糖尿病、脂肪肝疾患および高コレステロール血症を減少させる研究を以下のように実施した。C57BL/6マウスに、0.27ウルソル酸を含まないか、または含む高脂肪食HFD、TekladTD.93075;脂肪から55カロリーに対するアドリブでのアクセスを与えた。5週間後、尾静脈から血中グルコースを測定した後、16時間マウスを絶食させた図13A。正常の絶食血中グルコース:≦100mg/dl。B-I7週間後、肝臓および血漿を解析のために回収した図13B~13I。図13Aで示したデータは、6週間ウルソル酸無しのHFDを食したほとんどのマウスが、障害のある絶食グルコース前糖尿病または糖尿病を発達させたことを示唆している。重要な事に、これは、ウルソル酸によって防止された図13A。さらに、ウルソル酸なしのHFDを食したマウスが、肝臓重量の増加でも明らかなような脂肪肝疾患1500mgの正常マウス肝臓重量よりも>30増加、図13B、肝細胞脂質集積図13C、20×倍率でのHE染色、図13D、10×倍率での脂質染色オスミウム、および血漿肝臓機能試験の上昇図13E、AST;13F、ALT;13G、アルカリホスファターゼ以後Alk.Phos.と表記および13H、コレステロールを発達させた。しかしながら、ウルソル酸は、これらの肝臓変化のすべてを予防した図13B~13G。さらに、ウルソル酸は、肥満関連高コレステロール血症を減少させた図13H。図13A、13Bおよび13E~13Hにおいて、各データ点は、1匹のマウスを表し、水平バーは平均値を意味する。12.オレアノール酸は、骨格筋重量を増加させない骨格筋重量および肝重量におけるウルソル酸の効果を、オレアノール酸およびメトフォルミンによる効果と比較した。メトフォルミンは、萎縮シグナチャー-2ではなく、萎縮シグナチャー1より同定された化合物であった。オレアノール酸は、ウルソル酸と同様、五員環状酸トリテルペンである。これは、ウルソル酸と構造的に同様の化合物である。しかしながら、2つの化合物は異なり、オレアノール酸は、位置20で2つのメチル基を持ち、一方で、ウルソル酸は、位置19および20のそれぞれで、単一メチル基を持つ図14Aと14Dを比較のこと。ウルソル酸とオレアノール酸両方が血中グルコース、脂肪および肝硬変を減少させるWangZH,etal.2010Europeanjournalofpharmacology6281-3:255-260;JayaprakasamB,etal.2006JAgricFoodChem541:243-248;deMeloCL,etal.2010ChemBiolInteract1851:59-65。さらに、ウルソル酸とオレアノール酸両方が、タンパク質チロシンキナーゼ類のほぼ等価の阻害を含む、多数の細胞効果と生化学標的を有するPTP、ZhangW,etal.2006Biochimicaetbiophysicaacta176010:1505-1512;QianS,etal.2010JNatProd7311:1743-1750;ZhangYN,etal.2008BioorgMedChem1618:8697-8705を参照のこと。しかしながら、これらの化合物の骨格筋重量における効果は知られていなかった。いくつかのPTPs特にPTP1Bがインスリン受容体を脱リン酸化不活性化するので、PTP阻害は、インスリンシグナル伝達のウルソル酸仲介増強を説明するための、可能性のある機構を表した。したがって、オレアノール酸とウルソル酸は、PTP1Bと、invitroで同様の効果および有効性を持つ他のPTPsを阻害するためQianS,etal.2010JNatProd7311:1743-1750;ZhangYN,etal.2008BioorgMedChem1618:8697-8705、オレアノール酸の骨格筋重量における効果を試験することは、PTP阻害の潜在的役割を試験する。ウルソル酸またはオレアノール酸いずれもが、invivoにてPTPsを阻害するとは知られておらず、これらの化合物いずれもが、IGF-Iシグナル伝達を増強するとは公知ではないことに留意すべきである。さらに,ウルソル酸の、PTPsを阻害するキャパシティーは、ウルソル酸が、培養細胞中のインスリン受容体脱リン酸化を遅延させないことJungSH,etal.2007TheBiochemicaljournal4032:243-250、およびインスリン模倣体として働くウルソル酸のキャパシティーJungSH,etal.2007TheBiochemicaljournal4032:243-250に基づいて議論となってきている。さらに、グローバルおよび筋肉特異的PTP1Bノックアウトマウスは、筋肉量の増加を持たず、一方肥満および肥満関連疾患に対して耐性であるDelibegovicM,etal.2007Molecularandcellularbiology2721:7727-7734;KlamanLD,etal.2000Molecularandcellularbiology2015:5479-5489。さらに、ウルソル酸は、おそらくその抗炎症効果を介して、膵臓ベータ細胞重量およびinvivoでの血清インスリンレベルを増加させるWangZH,etal.2010Europeanjournalofpharmacology6281-3:255-260;JayaprakasamB,etal.2006JAgricFoodChem541:243-248;deMeloCL,etal.2010ChemBiolInteract1851:59-65。重要な事に、炎症はここで、筋萎縮、代謝症候群、肥満、脂肪肝疾患および2型糖尿病における、中心となる病因機構であると認識される。したがって、存在するデータは、ウルソル酸のinvivoでのインスリンシグナル伝達を増加させるためのキャパシティーを説明するための少なくとも4つの機構、PTP阻害、インスリン受容体の直接刺激、インスリン産出の増加、および炎症の減少を示唆する。これらの4つの可能性ある機構のうち、後ろの3つのみが、invivoにて立証されてきた。ウルソル酸とオレアノール酸の、骨格筋および肝臓重量における効果を比較するために、C57BL/6マウスに、i.p.注射を介して、ウルソル酸200mg/kg、オレアノール酸200mg/kgまたは賦形剤のみトウモロコシ油を与えた。ついでマウスを絶食させ、絶食12時間後、マウスに、第二用量のウルソル酸、オレアノール酸または賦形剤を与えた。絶食の24時間後、下部後肢骨格筋および肝臓を回収し、計量した。先に示したように、ウルソル酸は、骨格筋重量を増加させたが図14B、肝臓重量は増加させなかった図14C。反対に、オレアノール酸は肝臓重量を増加させたが図14F、骨格筋重量は増加させなかった図14E。興味深いことに、メトフォルミン250mg/kgは、生物学的効果において、オレアノール酸と共通点があり、肝臓重量を増加させる図14Iが、筋肉重量は増加させなかった図14H。特定の理論に制約されず、ウルソル酸は、PTP阻害が関与しない経路によって、骨格筋を増加させ、筋萎縮を阻害する。13.PTP1Bの標的化阻害は、骨格筋肥大を誘導しない骨格筋肥大におけるPTP1B阻害の可能性ある役割をさらに排除するために、PTP1B発現を、RNA干渉構造物を発現させるために構築したプラスミドDNAをトランスフェクトすることによって、マウス骨格筋にて特異的に減少させた。簡単に記すと、C57BL/6マウス三頭筋前部筋肉に、20μgpCMV-miR-対照左TA中にトランスフェクトした対照プラスミド、または20μgpCMV-miR-PTP1B1miR-PTP1B1をコードしている、右TAにトランスフェクト、または20μgpCMV-miR-PTP1B2miR-PTP1B2をコードしている、右TAにトランスフェクトいずれかをトランスフェクトした。miR-PTP1B1およびmiR-PTP1B2は、PTP1BmRNAの異なる領域を標的とする2つの異なるRNA干渉RNAi構築物をコードしている。組織をトランスフェクト後10日で回収した。図15Aに関する注目すべきは、mRNA測定を全TA筋肉から行ったことである。エレクトロポレーションは、筋肉線維の一部のみをトランスフェクトするので、データは、トランスフェクトされた筋肉線維内のPTP1Bノックダウンを過小評価する。図15Aにおいて、右TA中のmRNAレベルを、1と設定した左TA中のレベルに対して標準化した。データは3匹のマウスからの平均値±SEMである。図15Bにおいて、各TA筋肉中、>300のトランスフェクトした線維の平均直径を決定した。データは、3TA筋肉/条件からの平均値±SEMである。図15Aおよび15B両方に関して、P-値は、片側対になるt-検定で決定した。両方のmiR-PTP1B構造物が、PTP1BmRNAを減少させた図15Aけれど、いずれも骨格筋線維直径を増加させなかった図15B。これらのデータは、標的化PTP1B阻害が、筋肉線維肥大を引き起こさないことを示唆している。特定の理論に制約されず、ウルソル酸は、PTP1Bを阻害することによって骨格筋を増加させない。14.ウルソル酸血清レベルは、筋肉量の増加および脂肪症の減少に関連した餌ウルソル酸と筋肉および脂肪重量間の用量応答性関係を決定するために、C57BL/6マウスに、7週間、種々の量のウルソル酸を含む標準食を与えた。マウスからの血清ウルソル酸レベルを上記のように測定した。図10Aですでに示したように、用量依存的様式で、ウルソル酸は、骨格筋重量を増加させ、腹膜後および精巣上体脂肪パッドの重量を減少させたが、心臓重量は変化させなかった図16A、データは平均値±SEM。ウルソル酸のこれらの効果は、0.035ウルソル酸にて認識され、用量≧0.14ウルソル酸で最大であった。血清をこれらの同一のマウスから、脂肪解剖の時点で回収し、ついで、超高性能液体クロマトグラフィーUPLCを介して、ランダム血清ウルソル酸レベルを測定した。データは、0.25~0.5μg/mlの範囲でウルソル酸血清レベルが、筋肉量を増加させ、脂肪症を減少させるのに十分であることを示唆している図16B、データは平均値±SEMである。注目すべきは、0.5μg/mlが、1.1μMウルソル酸に等しく、上記したConnectivityMap8.8μMにて、およびC2C12実験10μMにて使用した用量と近かった。本明細書で記述したデータは、ウルソル酸がマウスにおける筋萎縮を減少させ、筋肥大を刺激したことを示唆している。重要なことに、筋肉におけるウルソル酸の効果には、脂肪症、絶食血液グルコースおよび血漿レプチン、コレステロールおよびトリグリセリドの減少、ならびに骨格筋の脂肪に対する比、茶色脂肪の量、茶色脂肪と白色脂肪の比の増加、およびエネルギー消費の増加を伴った。特定の理論に制約されず、ウルソル酸は、骨格筋IGF-I発現とIGF-Iシグナル伝達を増進させ、萎縮関連骨格筋mRNA発現を阻害することによって、筋萎縮を減少させ、筋肥大を刺激した。本明細書で開示し、請求したすべての組成物および/または方法を、本開示に照らして、不必要な実験なしに作製し実行可能である。当業者によって、種々の改変および変法を、本発明の範囲または精神から逸脱することなしに、本発明で実施可能であることが理解されるであろう。よりとりわけ、化学的および生理学的両方に関連した特定の試薬を、同一または同様の結果を達成可能である、本明細書で記述した試薬に対して置換可能である。当業者にとって明かなすべてのそのような同様の置換および改変は、付随する請求項によって定義させるように、本発明の精神、範囲およびコンセプトの範囲内と見なされる。本発明の他の実施形態が、本明細書で開示された本発明の明細および実施例の考慮により、当業者に理解されるであろう。明細および実施例が例示のみとして考慮され、以下の請求項によって示唆されている本発明の真の範囲および精神であることが意図される。G.参考文献本明細書で記載されたものに補助的な典型的手順または他の詳細を提供する範囲で、以下の参考文献が、参考文献にて本明細書に特に組み込まれる。1BodineSCetalAktmTORpathwayisacrucialregulatorofskeletalmusclehypertrophyandcanpreventmuscleatrophyinvivoNatCellBiol3101410192SandriMetalFoxotranscriptionfactorsinducetheatrophyrelatedubiquitinligaseatrogin1andcauseskeletalmuscleatrophyCell1173994123StittTNetalTheIGF1PI3KAktpathwaypreventsexpressionofmuscleatrophyinducedubiquitinligasesbyinhibitingFOXOtranscriptionfactorsMolCell143954034HuZetalEndogenousglucocorticoidsandimpairedinsulinsignalingarebothrequiredtostimulatemusclewastingunderpathophysiologicalconditionsinmiceTheJournalofclinicalinvestigation119305930695DobrowolnyGetalMuscleexpressionofalocalIgf1isoformprotectsmotorneuronsinanALSmousemodelTheJournalofcellbiology1681931996KandarianSCJackmanRWIntracellularsignalingduringskeletalmuscleatrophyMusclenerve331551657HiroseMetalLongtermdenervationimpairsinsulinreceptorsubstrate1mediatedinsulinsignalinginskeletalmuscleMetabolismclinicalandexperimental502162228PallafacchinaGetalAproteinkinaseBdependentandrapamycinsensitivepathwaycontrolsskeletalmusclegrowthbutnotfibertypespecificationProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica99921392189SandriMSignalinginmuscleatrophyandhypertrophyPhysiology2316017010GlassDJSkeletalmusclehypertrophyandatrophysignalingpathwaysTheinternationaljournalofbiochemistrycellbiology371974198411LeckerSHetalMultipletypesofskeletalmuscleatrophyinvolveacommonprogramofchangesingeneexpressionFasebJ18395112SacheckJMetalRapiddisuseanddenervationatrophyinvolvetranscriptionalchangessimilartothoseofmusclewastingduringsystemicdiseasesFasebJ2114015513JagoeRTetalPatternsofgeneexpressioninatrophyingskeletalmusclesresponsetofooddeprivationFasebJ161697171214SandriMetalPGC1alphaprotectsskeletalmusclefromatrophybysuppressingFoxO3actionandatrophyspecificgenetranscriptionProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica103162601626515WenzTetalIncreasedmusclePGC1alphaexpressionprotectsfromsarcopeniaandmetabolicdiseaseduringagingProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica106204052041016BodineSCetalIdentificationofubiquitinligasesrequiredforskeletalmuscleatrophyScience1704170817LagirandCantaloubeJetalTheinitiationfactoreIF3fisamajortargetforatrogin1MAFbxfunctioninskeletalmuscleatrophyTheEMBOjournal271266127618CohenSetalDuringmuscleatrophythickbutnotthinfilamentcomponentsaredegradedbyMuRF1dependentubiquitylationTheJournalofcellbiology1851083109519AdamsVetalInductionofMuRF1isessentialforTNFalphainducedlossofmusclefunctioninmiceJournalofmolecularbiology384485920LegerBetalHumanskeletalmuscleatrophyinamyotrophiclateralsclerosisrevealsareductioninAktandanincreaseinatrogin1FasebJ2058358521DoucetMetalMuscleatrophyandhypertrophysignalinginpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseAmericanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine17626126922LevineSetalRapiddisuseatrophyofdiaphragmfibersinmechanicallyventilatedhumansTheNewEnglandjournalofmedicine3581327133523AdamsCMetalAlteredmRNAexpressionafterlongtermsoleuselectricalstimulationtraininginhumanswithparalysisMusclenerve43657524EbertSMetalThetranscriptionfactorATF4promotesskeletalmyofiberatrophyduringfastingMolecularendocrinology2479079925LambJetalTheConnectivityMapusinggeneexpressionsignaturestoconnectsmallmoleculesgenesanddiseaseScience1929193526FrighettoRTSetalIsolationofursolicacidfromapplepeelsbyhighspeedcountercurrentchromatographyFoodChemistry10676777127LiuJPharmacologyofoleanolicacidandursolicacidJournalofethnopharmacology49576828LiuJOleanolicacidandursolicacidresearchperspectivesJournalofethnopharmacology100929429WangZHetalAntiglycativeeffectsofoleanolicacidandursolicacidinkidneyofdiabeticmiceEuropeanjournalofpharmacology62825526030JangSMetalUrsolicacidenhancesthecellularimmunesystemandpancreaticbetacellfunctioninstreptozotocininduceddiabeticmicefedahighfatdietIntImmunopharmacol911311931JungSHetalInsulinmimeticandinsulinsensitizingactivitiesofapentacyclictriterpenoidinsulinreceptoractivatorTheBiochemicaljournal40324325032ZhangWetalUrsolicacidanditsderivativeinhibitproteintyrosinephosphatase1BenhancinginsulinreceptorphosphorylationandstimulatingglucoseuptakeBiochimicaetbiophysicaacta17601505151233GoldsteinBJetalTyrosinedephosphorylationanddeactivationofinsulinreceptorsubstrate1byproteintyrosinephosphatase1BPossiblefacilitationbytheformationofaternarycomplexwiththeGrb2adaptorproteinTheJournalofbiologicalchemistry2754283428934DelibegovicMetalImprovedglucosehomeostasisinmicewithmusclespecificdeletionofproteintyrosinephosphatase1BMolecularandcellularbiology277727773435ZabolotnyJMetalTransgenicoverexpressionofproteintyrosinephosphatase1BinmusclecausesinsulinresistancebutoverexpressionwithleukocyteantigenrelatedphosphatasedoesnotadditivelyimpairinsulinactionTheJournalofbiologicalchemistry279248442485136SivakumarGetalPlantbasedcorosolicacidfutureantidiabeticdrugBiotechnolJ41704171137EbertSMetalThetranscriptionfactorATF4promotesskeletalmyofiberatrophyduringfastingMolecularEndocrinology2479079938DubowitzVetalMusclebiopsyapracticalapproach3rdEdppXIII611s39HishiyaAetalAnovelubiquitinbindingproteinZNF216functioninginmuscleatrophyTheEMBOjournal2555456440AdamsCMetalAlteredmRNAexpressionafterlongtermsoleuselectricalstimulationtraininginhumanswithparalysisMuscleNerve43657541HameedMetalTheeffectofrecombinanthumangrowthhormoneandresistancetrainingonIGFImRNAexpressioninthemusclesofelderlymenTheJournalofphysiology55523124042AdamsGRHaddadFTherelationshipsamongIGF1DNAcontentandproteinaccumulationduringskeletalmusclehypertrophyJApplPhysiol812509251643GentileMAetalAndrogenmediatedimprovementofbodycompositionandmusclefunctioninvolvesanovelearlytranscriptionalprogramincludingIGF1mechanogrowthfactorandinductionofbetacateninJournalofmolecularendocrinology44557344ShavlakadzeTetalInsulinlikegrowthfactorIslowstherateofdenervationinducedskeletalmuscleatrophyNeuromusculDisord1513914645SacheckJMetalIGFIstimulatesmusclegrowthbysuppressingproteinbreakdownandexpressionofatrophyrelatedubiquitinligasesatrogin1andMuRF1AmJPhysiolEndocrinolMetab287E59160146FrostRAetalRegulationofREDD1byinsulinlikegrowthfactorIinskeletalmuscleandmyotubesJCellBiochem1081192120247LeeSJRegulationofmusclemassbymyostatinAnnuRevCellDevBiol20618648DupontJetalInsulinlikegrowthfactor1inducedtwistexpressionisinvolvedintheantiapoptoticeffectsoftheIGF1receptorTheJournalofbiologicalchemistry276266992670749TureckovaJetalInsulinlikegrowthfactormediatedmuscledifferentiationcollaborationbetweenphosphatidylinositol3kinaseAktsignalingpathwaysandmyogeninTheJournalofbiologicalchemistry276392643927050YakarSetalNormalgrowthanddevelopmentintheabsenceofhepaticinsulinlikegrowthfactorIProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica967324732951AdamsGRetalTimecourseofchangesinmarkersofmyogenesisinoverloadedratskeletalmusclesJApplPhysiol871705171252LaiKMetalConditionalactivationofaktinadultskeletalmuscleinducesrapidhypertrophyMolecularandcellularbiology249295930453IzumiyaYetalFastGlycolyticmusclefibergrowthreducesfatmassandimprovesmetabolicparametersinobesemiceCellmetabolism715917254JayaprakasamBetalAmeliorationofobesityandglucoseintoleranceinhighfatfedC57BL6micebyanthocyaninsandursolicacidinCorneliancherryJAgricFoodChem5424324855deMeloCLetalOleanolicacidanaturaltriterpenoidimprovesbloodglucosetoleranceinnormalmiceandamelioratesvisceralobesityinmicefedahighfatdietChemBiolInteract185596556QianSetalSynthesisandbiologicalevaluationofoleanolicacidderivativesasinhibitorsofproteintyrosinephosphatase1BJNatProd731743175057ZhangYNetalOleanolicacidanditsderivativesnewinhibitorofproteintyrosinephosphatase1BwithcellularactivitiesBioorgMedChem168697870558KlamanLDetalIncreasedenergyexpendituredecreasedadiposityandtissuespecificinsulinsensitivityinproteintyrosinephosphatase1BdeficientmiceMolecularandcellularbiology205479548959ReaganShawSNihalMAhmadNDosetranslationfromanimaltohumanstudiesrevisitedFasebJ2265966160BartonDavisERetalViralmediatedexpressionofinsulinlikegrowthfactorIblockstheagingrelatedlossofskeletalmusclefunctionProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica95156031560761MusarioAetalLocalizedIgf1transgeneexpressionsustainshypertrophyandregenerationinsenescentskeletalmuscleNatureGenetics2719520062ZhouXetalReversalofcancercachexiaandmusclewastingbyActRIIBantagonismleadstoprolongedsurvivalCell14253143"