"以下の式式中、Ar1は、任意に置換されたアリールであり、R1は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、R2は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R3は、任意に置換されたアルキルであり、R4は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであり、nは、1、2、3または4であるで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式A式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程または式B式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約-78°C~約0°Cの温度で、塩基および式ClCH2OCOR2の化合物ここで、前記式ClCH2OCOR2の化合物と前記式Bの化合物とのモル比は約1~約1.5であるで処理する工程またはa式Eで表される化合物から、式E1式中、X1は脱離基であるで表される化合物を調製する工程と、b還元条件下、前記式E1で表される化合物の存在下にて、式C式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を処理する工程または化合物D式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるを、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程または化合物Fのシリルエーテルを、非塩基性フッ化物試薬で処理する工程または式Gで表される化合物を、式R4COX2式中、X2は脱離基であるのアシル化剤で処理する工程またはc式Hで表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、d前記活性エステル中間体を、式Iで表される化合物と反応させる工程またはこれらの組み合わせを含む、プロセス。式A式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程を含む、請求項1に記載のプロセス。式B式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約-78°C~約0°Cの温度で、塩基および式ClCH2OCOR2の化合物ここで、前記式ClCH2OCOR2の化合物と前記式Bの化合物とのモル比は約1~約1.5であるで処理する工程を含む、請求項1に記載のプロセス。a式Eで表される化合物から、式E1式中、X1は脱離基であるで表される化合物を調製する工程と、b還元条件下、前記式E1で表される化合物の存在下にて、式C式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を処理する工程と、を含む、請求項1に記載のプロセス。化合物D式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるを、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含む、請求項1に記載のプロセス。式Gで表される化合物を、式R4COX2式中、X2は脱離基であるのアシル化剤で処理する工程を含む、請求項1に記載のプロセス。c式Hで表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、d前記活性エステル中間体を、式Iで表される化合物と反応させる工程と、を含む、請求項1に記載のプロセス。R1は、水素、ベンジルまたはC1~C4アルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R1は、水素である、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R2は、C1~C8アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R2は、n-ブチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R3は、C1~C4アルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R3は、メチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。Ar1は、フェニルまたはヒドロキシフェニルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。Ar1は、4-ヒドロキシフェニルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R4は、C1~C8アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R4は、メチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R5は、分岐状のC3~C6またはC3~C8シクロアルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R5は、イソプロピルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R6は、分岐状のC3~C6またはC3~C8シクロアルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R5は、sec-ブチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R7は、C1~C6アルキルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。R7は、メチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。一実施形態では、式Bで表される化合物を調製するためのプロセス式中、R5およびR6は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるなど、本明細書のさまざまな実施形態に記載された通りであり、R8は、C1~C6のn-アルキルであるであって、式Aで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程を含むプロセスが、記載される。式2の中間体シリルエーテルの過去に報告された調製物では、大幅に過剰なトリエチルシリルトリフルオロメチルスルホネートTESOTfおよびルチジンを使用することが説明されているたとえば、Peltieretal2006を参照のこと。報告されたプロセスでは、反応の生成物に対してクロマトグラフィーによる精製工程が必要になることが、見出された。この報告されたものとは対照的に、驚くべきことに、本明細書では、これよりも反応性の低い試薬であるTESClを使用できることが発見された。また、驚くべきことに、本明細書では、TESClは反応性の低い試薬であるが、それにもかかわらず、本明細書に記載のプロセスではほぼ理論量で使用できることも発見された。本明細書では、反応性が高めの試薬が安全上の問題となり得る大きな規模でプロセスを実施する場合に、反応性の低いTESClの使用が好都合なことがあることは自明である。また、ほぼ理論量でTESClを使用することで、クロマトグラフィーによる精製工程が不要になることも発見された。実施形態の代替例では、以後の精製なしでプロセスを実施する。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R5は、イソプロピルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R6は、sec-ブチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R8は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、シリルエーテルは、TESである。本明細書に記載のプロセスの一具体例では、化合物1を1.05当量のTESClおよび1.1当量のイミダゾールで処理する、シリルエーテル2を高収率で調製するためのプロセスが記載される。上記の例の一代替例では、化合物2を、クロマトグラフィーによって精製しない。もうひとつの実施形態では、式Cで表される化合物を調製するためのプロセス式中、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R8は、C1~C6のn-アルキルであり、R2は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択されるであって、式Bで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約-78°C~約0°Cの温度で、約1当量から約1.5当量の塩基と、約1当量から約1.5当量の式ClCH2OCOR2で表される化合物とで処理する工程を含むプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、式Bおよび式Cで表される化合物が、B’およびC’で以下のスキームに示す立体異性を有する、上記実施形態のプロセスが記載される。もうひとつの例示的な実施形態では、約1当量から約1.3当量の式ClCH2OCOR2の化合物を用いる、上記実施形態のいずれか1つのプロセスが記載される。もうひとつの具体例では、約1.2当量の式ClCH2OCOR2の化合物を用いる、上記実施形態のいずれか1つのプロセスが記載される。もうひとつの具体例では、R2がn-プロピルである、上記実施形態のいずれか1つのプロセスが記載される。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R2は、CH2CHCH32、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=CCH32またはCH3である。本明細書に記載のプロセスの一具体例では、N,O-アセタール3を調製するためのプロセスが記載される。もうひとつの具体例では、化合物2を、非プロトン溶媒中、約-45°Cで、1.1当量のカリウムヘキサメチルジシラザンKHMDSと、1.2当量のクロロメチルブタノエートとで処理する。もうひとつの具体例では、クロマトグラフィーによる精製なしで、上述の例のいずれかで形成される生成物を使用してもよい。もうひとつの実施形態では、式Dで表される化合物を調製するためのプロセス式中、R5およびR6は各々独立に、任意に置換されたアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、R8は、C1~C6のn-アルキルであり、R2は、任意に置換されたアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであるであって、a式Eで表される化合物から、式E1式中、X1は脱離基であるで表される化合物を調製する工程と、b還元条件下、式Cで表される化合物を式E1で表される化合物で処理する工程と、を含むプロセスが、記載される。一具体例では、化合物3とD-N-メチル-ピペコリン酸のペンタフルオロフェニルエステルとの混合物を、H2と、パラジウム炭素触媒Pd/Cを用いて還元し、化合物4を得る。本明細書では、ピペコリン酸の活性エステルのエピマー化が、反応時またはその調製時または過去に報告された反応条件下での還元時に起こり得ることが発見された。たとえば、エピマー化が起こらないとしている従来の報告たとえば、Peltier2006を参照のこととは対照的に、これらの報告されたプロセスを大規模に繰り返す際に、ここでは、相当量のエピマー化された化合物が形成されることが見出された。また、本明細書では、報告されたプロセスを用いて、ブチリル基から化合物8への転位によって形成される相当量の転位生成物が形成されることが発見された。最後に、本明細書では、過去に報告されたプロセスを用いる場合の所望の生成物の一般的な収率は、報告されたものの約半分にすぎないことも発見された。本明細書では、ジイソプロピルカルボジイミドDICと短い反応時間を用いることで、エピマー化反応に起因する不要な副生物と、転位反応に起因する副生物の両方の量が少なくなることが発見された。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、nは3である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R7はメチルである。一具体例では、ペンタフルオロフェニルD-N-メチル-ピペコレートを調製するための反応時間を約1時間に制限することで、ジアステレオマーのトリペプチド9の形成が少なくなることが見出された。また、10Pd/Cドライを、これよりも一般に用いられている湿触媒または湿った触媒に変えて、触媒として用いることで、還元時に形成されるエピマー9の量が少なくなることも発見された。また、10P/Cドライおよび/または短めの反応時間を用いることでも、転位されたアミド8の形成が少なくなることも発見された。第2級ヒドロキシル基から保護基を除去することで、以下のスキームに示すように、所望の生成物5と環状O,N-アセタール副産物の不可分の混合物になることが、過去に報告されている。さらに、報告されたプロセスを繰り返す際、本明細書では、塩基性の条件を用いてメチルエステルを除去した後、ヒドロキシル基をアセチル化すると、過去には報告されていない別の副産物であるイソ-7が生じることが発見された。この別の副産物は、検出するのが困難であり、所望の化合物7から分離するのが困難である。理論に拘泥されることなく、本明細書では、イソ-7が、以下に示すように、N-ヒドロキシメチル基から第2級ヒドロキシル基へのブチレート基の転位に起因するように思われる。2つの脱保護工程を並べ替え、各脱保護反応に異なる条件を用いると、以下にさらに示すように、第2級ヒドロキシル基へのR4CO基の導入後、化合物7など、式Hで表される化合物の収率が改善されることが発見された。もうひとつの実施形態では、式Fで表される化合物を調製するためのプロセス式中、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R2は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであるであって、化合物Dをヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含むプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、処理する工程が、水混和性溶媒に化合物Dを入れた溶液を、エステルの沈殿を最小限にする速度で、ヒドロラーゼ酵素を含有するバッファー溶液に加えることを含む前述のプロセス。もうひとつの実施形態では、約24時間から約100時間の時間をかけて、エステルを加える。もうひとつの実施形態では、約48時間から約100時間の時間をかけて、エステルを加える。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R8は、メチルである。もうひとつの実施形態では、ヒドロラーゼ酵素がエステラーゼである上述した実施形態のいずれか1つの実施形態が、記載される。もうひとつの実施形態では、エステラーゼが、ブタ肝臓エステラーゼである上述した実施形態のいずれか1つの実施形態が、記載される。一具体例では、化合物4のジメチルスルホキシドDMSO溶液を、90時間の時間をかけて、ブタ肝臓エステラーゼのバッファー溶液に加える。もうひとつの具体例では、バッファーは、リン酸バッファーである。もうひとつの具体例では、酵素の溶液は、pHが6.5~8.5である。もうひとつの具体例では、酵素の溶液は、pHが7.4~7.8である。使用するバッファー材料は、エステルを除去するのに用いられるヒドロラーゼ酵素に適合したどのようなバッファーであってもよいことは、自明である。もうひとつの実施形態では、式Gで表される化合物を調製するためのプロセス式中、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R2は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであるであって、化合物Fのシリルエーテルを、非塩基性フッ化物試薬で処理する工程を含むプロセスが、記載される。本明細書では、塩基性条件を用いることで、エステル基の転位に起因する副生物を生成して、化合物G’を得ることが可能であることが発見された。一具体例では、対応するアルコール6’の調製時に、化合物6をEt3N3HFで処理し、TES-エーテルを切断する。TES-エーテルを切断するためのピリジンHFなどを含むがこれに限定されるものではない、化合物Fのシリルエーテルを切断するための他の非塩基性フッ化物試薬を、本明細書に記載の方法およびプロセスで使用してもよいことは、理解できよう。もうひとつの実施形態では、式Hで表される化合物を調製するためのプロセス式中、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R2およびR4は独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであるであって、式Gで表される化合物を、式R4COX2式中、X2は脱離基であるのアシル化剤で処理する工程を含むプロセスが、記載される。得られる生成物は、化合物HおよびR4CO2Hのさまざまな量の混合アルデヒドを含有するものであってもよいことは、自明である。もうひとつの実施形態では、上記の実施形態に記載のプロセスが、反応生成物を水で処理して、無水物を全くまたは実質的に含まずに、Hを調製する工程をさらに含む。もうひとつの実施形態では、X2がR4CO2である上述した実施形態のプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、R4がC1~C4アルキルである上記実施形態のいずれか1つのプロセスが、記載される。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R4は、メチルである。もうひとつの実施形態では、R6がsec-ブチルである上記実施形態のいずれか1つのプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、R7がメチルである上記実施形態のいずれか1つのプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、R5がイソプロピルである上記実施形態のいずれか1つのプロセスが、記載される。一具体例では、化合物6’を、ピリジン中、無水酢酸で処理する。本明細書では、形成される式7aなどの過去には記載のない別のアシル化副産物の量を制限して、このプロセスのこの工程の時間を短くすることで、化合物Hの収率が改善されることが発見された。得られた生成物は、7と酢酸のさまざまな量の混合無水物を含むものであってもよいことは、自明である。もうひとつの実施形態では、上記の工程で得られる反応生成物を、ジオキサン中、水で処理すると、無水物を含まないまたは実質的に含まない化合物7が得られる。中間体混合無水物の加水分解時に、ジオキサンに代えて、他の溶媒を用いることも可能であることは、理解できよう。あるいは、この工程を溶媒なしで実施してもよい。もうひとつの実施形態では、ツブリシンTを調製するためのプロセス式中、Ar1は、任意に置換されたアリールであり、R1は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R3は、任意に置換されたアルキルであり、R2およびR4は独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであるであって、c式Hで表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、dこの活性エステル中間体を、式Iで表される化合物と反応させる工程とを含むプロセスが、記載される。本明細書では、この工程で、過去に報告されているようにIの遊離酸R1が水素である場合を用いると、所望の生成物Tが添加したアミノ酸Iと反応し、過去には報告のない副反応でアミノ酸Iの複数のコピーを含むポリアミノ酸副産物を形成可能であることが発見された。また、本明細書では、化合物Iの添加前に、余分な活性エステル形成剤を除去すると、この副反応が許容できるレベルまで少なくなるか全くなくなることも発見された。一実施形態では、化合物Hを、過剰量の活性エステル形成剤およびペンタフルオロフェノールで処理し、化合物Hのペンタフルオロフェノールエステルを形成した後、化合物Iを添加する前に余分な活性エステル形成剤を除去する。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、4-置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、RA-置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、4-ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R3は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R1は、水素である。一具体例では、化合物7を、過剰量のカルボジイミドのポリマーバージョンとペンタフルオロフェノールで処理し、7のペンタフルオロフェニルエステルを形成し、ポリマーカルボジイミドを濾過により除去し、溶液にアミノ酸S-ツブチロシンを加えて、ツブリシンBを得る。もうひとつの実施形態では、ポリマーカルボジイミドが、ポリスチレン-CH2-N=C=N-シクロヘキサンPS-DCCである上記実施形態のいずれか1つのプロセスが、記載される。もうひとつの実施形態では、式Dで表される化合物ここで、化合物は、式C-1で表される化合物を含まないまたは実質的に含まないが記載され、式中、R2、R5、R6、R7、R8は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである。理論に拘泥することなく、本明細書では、対応する化合物Cから、アシル転移によって、化合物C-1が形成されると思われる。もうひとつの実施形態では、化合物8および/または化合物9を含まないまたは実質的に含まない化合物4が、記載される。もうひとつの実施形態では、化合物4の光学的に単一の形態が、形成される。もうひとつの実施形態では、式オキサジン-2で表される化合物を含まないまたは実質的に含まない化合物Hが、記載される。もうひとつの実施形態では、R2、R5、R6、R7、R8が、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである、化合物Fが記載される。もうひとつの実施形態では、式6で表される化合物が、記載される。もうひとつの実施形態では、化合物G’を含まないまたは実質的に含まない化合物Gが記載され、式中、R2、R5、R6、R7は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである。もうひとつの実施形態では、以下に示すG’の異性体を含まないまたは実質的に含まない化合物6’が、記載される。もうひとつの実施形態では、化合物7aを含まないまたは実質的に含まない化合物7が、記載される。もうひとつの実施形態では、R4は、Meであり、R2、R5、R6、R7は、本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載した通りである、化合物Hが記載され、化合物Hは、R4およびR2がともにMeである化合物Hを含まないまたは実質的に含まない。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R5は、イソプロピルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R6は、sec-ブチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R8は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R2は、CH2CHCH32、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=CCH32またはCH3である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、nは、3である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R7は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R8は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R4は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、4-置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、RA-置換フェニルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、Ar1は、4-ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R3は、メチルである。上述した実施形態のもうひとつの代替例および本明細書に追加として記載した各実施形態では、R1は、水素である。本発明の例示としての実施形態を、以下に列挙した項において、さらに説明する。1.以下の式式中、Ar1は、任意に置換されたアリールであり、R1は、水素、アルキル、アリールアルキルまたはプロドラッグを形成する基であり、R2は、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R3は、任意に置換されたアルキルであり、R4は、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルであり、R5およびR6は、各々独立に、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択され、R7は、任意に置換されたアルキルであり、nは、1、2、3または4であるで表される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、式A式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程または式B式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約-78°C~約0°Cの温度で、塩基および式ClCH2OCOR2の化合物ここで、前記式ClCH2OCOR2の化合物と前記式Bの化合物とのモル比は約1~約1.5であるで処理する工程またはa式Eで表される化合物から、式E1式中、X1は脱離基であるで表される化合物を調製する工程と、b還元条件下、前記式E1で表される化合物の存在下にて、式C式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を処理する工程または化合物D式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるを、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程または化合物Fのシリルエーテルを、非塩基性フッ化物試薬で処理する工程または式Gで表される化合物を、式R4COX2式中、X2は脱離基であるのアシル化剤で処理する工程またはc式Hで表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、d前記活性エステル中間体を、式Iで表される化合物と反応させる工程またはこれらの組み合わせを含む、プロセス。1a.R4は、任意に置換されたアルキルである、第1項に記載のプロセス。2.式A式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、塩化トリエチルシリルおよびイミダゾールで処理する工程を含む、第1項または第1a項に記載のプロセス。3.式B式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を、非プロトン溶媒中、約-78°C~約0°Cの温度で、塩基および式ClCH2OCOR2の化合物ここで、前記式ClCH2OCOR2の化合物と前記式Bの化合物とのモル比は約1~約1.5であるで処理する工程を含む、第1項または第1a項に記載のプロセス。4.a式Eで表される化合物から、式E1式中、X1は脱離基であるで表される化合物を調製する工程と、b還元条件下、前記式E1で表される化合物の存在下にて、式C式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるで表される化合物を処理する工程と、を含む、第1項または第1a項に記載のプロセス。5.化合物D式中、R8は、分岐状ではないC1~C6アルキルであるを、ヒドロラーゼ酵素で処理する工程を含む、第1項または第1a項に記載のプロセス。6.式Gで表される化合物を、式R4COX2式中、X2は脱離基であるのアシル化剤で処理する工程を含む、第1項または第1a項に記載のプロセス。7.c式Hで表される化合物から、活性エステル中間体を形成する工程と、d前記活性エステル中間体を、式Iで表される化合物と反応させる工程と、を含む、第1項または第1a項に記載のプロセス。8.R1は、水素、ベンジルまたはC1~C4アルキルである、第1項~第7項のいずれか1項または第1a項に記載のプロセス。9.R1は、水素である、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。10.R2は、C1~C8アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。11.R2は、n-ブチルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。12.R3は、C1~C4アルキルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。13.R3は、メチルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。14.Ar1は、フェニルまたはヒドロキシフェニルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。15.Ar1は、4-ヒドロキシフェニルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。16.R4は、C1~C8アルキルまたはC3~C8シクロアルキルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。17.R4は、メチルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。18.R5は、分岐状のC3~C6またはC3~C8シクロアルキルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。19.R5は、イソプロピルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。20.R6は、分岐状のC3~C6またはC3~C8シクロアルキルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。21.R5は、sec-ブチルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。22.R7は、C1~C6アルキルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。23.R7は、メチルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。24.R2は、CH2CHCH32、CH2CH2CH3、CH2CH3、CH=CCH32またはCH3である、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。25.Ar1は、置換フェニルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。26.Ar1は、4-置換フェニルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。27.Ar1は、RA-置換フェニルである、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。28.Ar1は、4-ヒドロキシフェニルまたはそのヒドロキシル保護形態である、上述の項のいずれか1項に記載のプロセス。本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、総称および単体の両方で、天然に生じるツブリシンと、ツブリシンの類縁体および誘導体とをいうことは、理解できよう。ツブリシンの具体例を表1に示す。本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は主に、本明細書に記載の化合物と、それらの類縁体および誘導体とをいう。また、上記のそれぞれにおいて、対応する薬学的に許容される塩も、本明細書に記載の例示的な実施形態に含まれることは理解できよう。このような誘導体は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、1つまたは2つ以上の保護基protectiongroupまたは保護する基protectinggroupを含む本明細書に記載の化合物本明細書に記載の他の化合物の調製に用いられる化合物などを含むものであってもよいことを理解できよう。また、本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体もいい、それらのさまざまな類縁体および誘導体のプロドラッグも含む。また、本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、本明細書に記載の化合物各々の非結晶の構造のみならず、すべての形態的な構造も合わせていう。また、本明細書で使用する場合、ツブリシンという用語は、本明細書に記載の化合物のすべての水和物または他の溶媒和物をいう。上述した実施形態の各々を、化学的に関連のある方法で組み合わせ、本明細書に記載の実施形態のサブセットを生成してもよいことは、理解できよう。したがって、このようなサブセットもすべて、本明細書に記載の発明の例示的な実施形態であることも理解できよう。本明細書に記載の化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を含むものであってもよいし、そうでなければ、複数の立体異性体として存在できるものであってもよい。一実施形態では、本明細書に記載の発明は、特定の立体化学要件に限定されるものではなく、化合物ならびに、これらを含む組成物、方法、用途、医薬剤は、光学的に単一であってもよいし、多岐にわたる立体異性混合物のいずれかエナンチオマーのラセミ混合物および他の混合物、他のジアステレオマー混合物などを含むであってもよいことは、理解できよう。また、立体異性体のこのような混合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心に単一の立体化学構造を含むと同時に、1つまたは2つ以上の他のキラル中心に立体化学構造の混合物を含むものであってもよいことも理解できよう。同様に、本明細書に記載の化合物は、cis、trans、E-二重結合およびZ-二重結合などの幾何学中心を含むものであってもよい。もうひとつの実施形態では、本明細書に記載の発明は、特定の幾何学異性体要件に限定されるものではなく、化合物ならびに、これらを含む組成物、方法、用途、医薬剤は、単一の異性体であってもよいし、多岐にわたる幾何学異性体混合物のいずれであってもよいことは、理解できよう。また、幾何学異性体のこのような混合物は、1つまたは2つ以上の二重結合に単一の構成を含んでもよいが、1つまたは2つ以上の他の二重結合に幾何学異性体の混合物を含むものであってもよいことは、理解できよう。本明細書で使用する場合、非プロトン溶媒という用語は、反応条件下で、溶質単数または複数にプロトンを供与しない溶媒をいう。非プロトン溶媒の具体例は、テトラヒドロフランTHF、2,5-ジメチル-テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノンNMPなどである。これらの溶媒の混合物を本明細書に記載のプロセスで使用してもよいことは自明である。本明細書で使用する場合、ある当量の試薬とは、開始材料を所望の生成物に変換するのに必要な理論量の試薬をいう。すなわち、1モルの開始材料を1モルの生成物に変換するのに、理論上1モルの試薬が必要とされる場合、試薬1当量は試薬1モルを表す。1モルの開始材料を1モルの生成物に変換するのに、理論上Xモルの試薬が必要とされる場合、試薬1当量は試薬Xモルを表す。本明細書で使用する場合、活性エステル形成剤という用語は主に、カルボン酸を活性エステルに変換するのに使用できる試薬または試薬の組み合わせをいう。本明細書で使用する場合、活性エステルという用語は主に、エステルの二価の酸素部分が脱離基であって、その結果、アミン、アルコールまたはスルフヒドリル基などの官能基を有する化合物と反応するための活性化エステルとなっている、カルボン酸エステル化合物をいう。活性エステル形成化合物の具体例は、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシフタルイミド、電子吸引性基で置換されたフェノール4-ニトロフェノールなどであるが、これに限定されるものではない、ペンタフルオロフェノール、N,N’-二置換イソ尿素、置換されたヒドロキシヘテロアリール2-ピリジノリンなどであるが、これに限定されるものではない、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザ-ベンゾトリアゾール、シアノメタノールなどである。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は穏やかである。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は、周囲温度または周囲温度未満で実施される。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は、強塩基を添加することなく実施される。たとえば、活性エステルを、アミノ基、ヒドロキシ基またはチオール基を有する化合物で置換するための反応条件は、共役酸のpKaが約11またはそれ未満、約10.5またはそれ未満などの第3級アミン塩基といった、第3級アミン塩基を添加して実施される。本明細書で使用する場合、アルキルという用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する場合、アルケニルおよびアルキニルという用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含み、それぞれ、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む。アルキニルが、1つまたは2つ以上の二重結合を含んでもよいことは理解できよう。また、特定の実施形態では、アルキルは、好都合なように長さが制限されているC1~C24、C1~C12、C1~C8、C1~C6、C1~C4などことも理解できよう。さらに、特定の実施形態では、アルケニルおよび/またはアルキニルは各々、好都合なように長さが制限されていてもよいC2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、C2~C4などことも理解できよう。本明細書では、アルキル基、アルケニル基および/またはアルキニル基の長さが短ければ短いほど化合物の親油性の増し方を小さくでき、よって薬物動態挙動も異なるものとなることは、自明である。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、シクロアルキルという用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含み、鎖の少なくとも一部が環状である。シクロアルキルアルキルがシクロアルキルのサブセットであることは、理解できよう。シクロアルキルが多環であってもよいことも理解できよう。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ-2-イル、アダマンチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、シクロアルケニルという用語は、任意に分岐した炭素原子の鎖を含み、かつ、少なくとも1つの二重結合を含み、この場合の鎖の少なくとも一部は環状である。1つまたは2つ以上の二重結合が、シクロアルケニルの環部分および/またはシクロアルケニルの非環部分にあってもよいことは、理解できよう。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々、シクロアルケニルのサブセットであることも理解できよう。シクロアルキルは多環であってもよいことも理解できよう。シクロアルケニルの例として、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン-2-イル、シクロヘプテニルプロペニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。また、鎖形成シクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルは、好都合なように長さが制限されているC3~C24、C3~C12、C3~C8、C3~C6、C5~C6などことも理解できよう。本明細書では、それぞれシクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成するアルキルおよび/またはアルケニル鎖が短ければ短いほど化合物の親油性の増し方を小さくでき、よって薬物動態挙動も異なるものとなることは、自明である。本明細書で使用する場合、ヘテロアルキルという用語は、炭素と少なくとも1つのヘテロ原子との両方を含み、任意に分岐した、原子の鎖を含む。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定のバリエーションでは、ヘテロ原子の例に、リンおよびセレンも含む。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含むシクロヘテロアルキルという用語は、ヘテロアルキルなど、炭素と少なくとも1つのヘテロ原子との両方を含み、任意に分岐した、原子の鎖を含む。この場合、鎖の少なくとも一部が環状である。ヘテロ原子の例として、窒素、酸素、硫黄があげられる。特定のバリエーションでは、ヘテロ原子に、リンおよびセレンも含む。シクロヘテロアルキルの例として、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、アリールという用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族炭素環および芳香族複素環基など、単環および多環の芳香族基を含む。本明細書で使用する場合、カルバリルという用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族炭素環基を含む。本明細書に記載の芳香族炭素環基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、ヘテロアリールという用語は、各々が任意に置換されていてもよい、芳香族複素環基を含む。芳香族複素環基の例として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キニキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、アミノという用語は、基NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノを含み、この場合、ジアルキルアミノの2つのアルキル基は同一であっても異なっていてもよいすなわち、アルキルアルキルアミノであってもよい。たとえば、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。また、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが別の用語を修飾するか、別の用語によって修飾される場合、アミノという用語の上記のバリエーションもそこに含まれることは、理解できよう。たとえば、アミノアルキルは、H2N-アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。たとえば、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。本明細書で使用する場合、アミノおよびその誘導体という表現は、本明細書に記載したようなアミノならびに、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、アシルアミノなど各々が任意に置換されているを含む。アミノ誘導体という用語は、尿素、カルバメートなども含む。本明細書で使用する場合、ヒドロキシおよびその誘導体という表現は、OHならびに、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、アシルオキシなど各々が任意に置換されているを含む。ヒドロキシ誘導体という用語は、カルバメートなども含む。本明細書で使用する場合、チオおよびその誘導体という表現は、SHならびに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、アシルチオなど各々が任意に置換されているを含む。チオ誘導体という用語は、チオカルバメートなども含む。本明細書で使用する場合、アシルという用語は、ホルミルならびに、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニル、など各々が任意に置換されているを含む。本明細書で使用する場合、カルボキシレートおよびその誘導体という表現は、基CO2Hおよびその塩、そのエステルおよびアミドならびに、CNを含む。任意に置換されたという表現は、本明細書で使用する場合、ラジカル上で水素原子を任意に置換された他の官能基にする置換を含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキルおよび/またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されている。本明細書で使用する場合、任意に置換されたアリールという表現は、アリール上で水素原子を任意に置換された他の官能基で置換することを含む。このような他の官能基の例として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カルボン酸およびそれらの誘導体などがあげられるが、これらに限定されるものではない。たとえば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキルおよび/またはスルホン酸のいずれも、任意に置換されている。置換基の例として、ラジカル-CH2xZX式中、xは0~6の整数であり、ZXは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されたアロイルオキシ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C3~C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C3~C8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、C3~C8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、C3~C8ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、C1~C6アルキルC1~C6アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-C1~C6アルキルアルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1~C6アルキルアミノアルキル、C1~C6アルキルC1~C6アルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N-C1~C6アルキルアルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、ニトロから選択されるか、あるいは、ZXは、-CO2R4および-CONR5R6式中、R4、R5、R6は各々独立に、出現する都度、水素、C1~C6アルキル、アリール-C1~C6アルキルから選択されるから選択されるがあげられるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグという用語は、本明細書で使用する場合、主に、生物系に投与されると、一つ又は複数の自然な化学反応、一つ又は複数の酵素による化学反応および/または一つ又は複数の代謝化学反応あるいは、これらの組み合わせのうちの1つまたは2つ以上の結果として、生物学的に活性な化合物を生成する化合物をいう。invivoでは、プロドラッグは一般に、酵素エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど、単純な生物化学または他のinvivoでのプロセスによって作用して、薬理学的に一層活性の高い薬剤を遊離または再生させる。この活性化は、被投与体の内在性酵素の作用によって起こることもあれば、プロドラッグの投与前、投与後あるいは投与時に被投与体に投与される非内在性の酵素の作用によって起こることもある。プロドラッグの使用に関するこれ以上の詳細については、米国特許第5,627,165号およびPathalketalEnzymicprotectinggrouptechniquesinorganicsynthesisStereoselBiocatal775797に記載されている。プロドラッグは、ターゲットデリバリー、安全性、安定性などの目的が達成されると、好都合なことにすぐに元の薬剤に変換され、その後すみやかにプロドラッグを形成している基の放出された残りが排出されることは、自明である。プロドラッグは、最終的にinvivoで切断されて、-OH-、-SH、-CO2H、-NR2などの化合物に存在する1つまたは2つ以上の官能基になる基を結合することによって、本明細書に記載の化合物から調製してもよいものである。プロドラッグの例として、基が、アルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボキシレートエステルならびに、結合した基が、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルがあげられるが、これらに限定されるものではない。活性エステルとも呼ばれるエステルの例として、1-インダニル、N-オキシスクシンイミド;アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β-アセトキシエチル、β-ピバロイルオキシエチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシプロピ-1-イル、1-アミノエチルカルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基;エトキシカルボニルオキシメチル、α-エトキシカルボニルオキシエチル、β-エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基;ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどの、ジ-低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基;2-イソブトキシカルボニルペンタ-2-エニル、2-エトキシカルボニルブタ-2-エニルなどの2-アルコキシカルボニル-2-アルケニル基;フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基があげられるが、これらに限定されるものではない。別のプロドラッグの例には、本明細書に記載の化合物の溶解性および/または安定性を高めるよう機能するアミドまたはリン基などの化学的な部分を含む。アミノ基用の別のプロドラッグの例として、C3~C20アルカノイル;ハロ-C3~C20アルカノイル;C3~C20アルケノイル;C4~C7シクロアルカノイル;C3~C6-シクロアルキルC2~C16アルカノイル;未置換のアロイルあるいは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基各々、1~3個のハロゲン原子のうちの1つまたは2つ以上で任意にさらに置換されるで置換されたアロイルなどの任意に置換されたアロイル;未置換のアリールラジカルあるいは、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基各々、1~3個のハロゲン原子で任意にさらに置換されるで置換されたアリールラジカルなどの任意に置換されたアリールC2~C16アルカノイル;未置換であるか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシからなる群から選択される1~3個の置換基各々、1~3個のハロゲン原子で任意にさらに置換されるで置換されたヘテロアリールラジカルなど、ヘテロアリール部分にO、S、Nから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に2~10個の炭素原子を有する、任意に置換されたヘテロアリールアルカノイルがあげられるが、これらに限定されるものではない。ここに例示した基は、あくまで例にすぎず、すべてを網羅したものではなく、従来のプロセスで調製できるものである。プロドラッグ自体は、有意な生物学的活性を持つのではなく、invivoへの投与後に、自然な化学反応単数または複数、酵素による化学反応単数または複数および/または代謝化学反応単数または複数あるいは、これらの組み合わせのうちの1つまたは2つ以上が生じて、生物学的に活性であるか、生物学的に活性な化合物の前駆体である、本明細書に記載の化合物を生成する場合もあることは、理解できよう。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であることは自明である。また、プロドラッグは、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善によって、薬剤の有効性または安全性を改善するよう機能し得ることが多いのも自明である。プロドラッグとは、望ましくない薬剤特性を単にマスクするか、薬剤の送達性を改善する基を含む本明細書に記載の化合物の誘導体もいう。たとえば、1つまたは2つ以上の本明細書に記載の化合物が、うまくゆけば抑制されまたは最低限に抑えられるような、望ましくない特性を示し、薬剤の臨床応用時に、薬剤の経口吸収率の低さ、部位特異性の欠如、化学的不安定さ、毒性、患者による許容しくにさ味が悪い、臭い、注射部位の痛みなどといった、薬理学的、薬学的または薬物動態学的障壁になるかもしれない。本明細書では、プロドラッグまたは可逆的誘導体を用いる他の戦略が、薬剤の臨床用途を最適化するにあたって有用なものとなり得ることは自明である。本明細書で使用する場合、処理する、接触させるまたは反応させるという表現は、化学反応についていう場合、2種類または3種類以上の試薬を、適当な条件下で添加または混合し、表記の生成物および/または所望の生成物を生成することを意味する。表記の生成物および/または所望の生成物を生成する反応が、必ずしも、最初に添加した2種類の試薬の組み合わせから直接的に生じるとはかぎらない、すなわち、最終的に表記の生成物および/または所望の生成物の形成につながる混合物で生成される1つまたは2つ以上の中間体が存在することもあるのは、自明であろう。本明細書で使用する場合、組成物という用語は主に、指定の成分を指定の量で含む生成物のみならず、直接的または間接的に、指定の成分を指定の量で用いた組み合わせから得られる生成物をいう。本明細書に記載の組成物を、本明細書に記載の単離された化合物から調製してもよいし、本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物および他の形態から調製してもよいことは、理解できよう。また、本明細書に記載の化合物のアモルファス、非アモルファス、部分結晶性、結晶性および/または他の形態などから組成物を調製してもよいことも理解できよう。また、本明細書に記載の化合物のさまざまな水和物および/または溶媒和物から組成物を調製してもよいことも理解できよう。したがって、本明細書に記載の化合物に関連するこのような薬学的組成物は、本明細書に記載の化合物のさまざまな形態的な構造および/または溶媒和物または水和物の構造の各々または組み合わせを含むものと理解される。たとえば、組成物は、1種類または2種類以上のキャリア、希釈剤および/または賦形剤を含むものであってもよい。本明細書に記載の化合物またはこれらを含む組成物を、治療有効量で、本明細書に記載の方法に適した従来の剤形で調製してもよい。本明細書に記載の化合物またはこれらを含む組成物このような調製物などは、本明細書に記載の方法に合った多岐にわたる従来の経路かつ、多岐にわたる剤形で、既知の手順概要については、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyを参照のことを用いて、投与できるものである。ジペプチド3の合成4.9gのジペプチド111.6mmolを、ジクロロメタン60mLに溶解させ、得られた溶液に0°Cでイミダゾール0.87g、12.7mmolを加えた。反応混合物をわずかに温め、すべての固体を溶解させて再度0°Cまで冷却した。TESCl2.02mL、12.1mmolを0°Cで滴下して加え、反応混合物をアルゴン中で攪拌し、2時間かけて室温まで温めた。TLC3:1ヘキサン/EtOAcによって、完全に変換されたことがわかった。反応物を濾過してイミダゾールHCl塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水性相をジクロロメタンで逆洗浄し、ひとつにした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過してNa2SO4を除去し、減圧下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、6.4gの粗生成物2vsは理論収率の5.9gを得た。この粗生成物2を再度トルエンと同時蒸発させ、それ以上精製することなく使用した。TES保護したジペプチドを38mLのTHF無水、阻害剤を含有せずに溶解させ、-45°Cまで冷却し、KHMDSトルエン中0.5M、25.5mL、12.8mmol、1.1当量を滴下して加える前に15分間攪拌した。KHMDSの添加が完了した後、反応混合物を-45°Cで15分間攪拌し、クロロメチルブチレート1.8mL、1.2当量、14mmolを加えた。反応混合物は、明るい黄色から青みがかった色に変化した。TLC20EtOAc/石油エーテルにより、開始材料の大部分が変換されたことがわかった。LC-MSでは、約7の開始材料が残っていることが示された。3mLのMeOHを加えて反応を停止させ、混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮して油性の残渣を得た。この残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグを通してカリウム塩を除去した。プラグを13EtOAc/石油エーテルで洗浄し、回収した溶出液をひとつにして、減圧下で濃縮した。この粗アルキル化生成物を別のシリカプラグに通し生成物/シリカ=1:50、13EtOAc/石油エーテルで溶出して、残った開始材料を除去し、5.7gの生成物3を得た二工程、収率76。トリペプチド4の合成アルキル化ジペプチド34.3g、7.0mmol、N-メチルピペコリナートMEP4.0g、28.0mmol、4当量、ペンタフルオロフェノール5.7g、30.8mmol、4.4当量をフラスコに加えた。N-メチルピロリドンNMP、86mLを混合物に加えた。この混合物に、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、4.77mL、30.8mmol、4.4当量を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した。Pd/C10、乾燥、1.7gを加えた。フラスコを水素中30~35psiで5時間振盪した。反応混合物をHPLCで分析した。開始材料が3未満であることが明らかになった。この混合物を珪藻土で濾過した。珪藻土を酢酸エチル200mLで抽出した。濾液と酢酸エチル抽出物とをひとつにし、分液漏斗に移し、1NaHCO3/10NaCl溶液で洗浄200mL×4した。有機層を単離し、ロータリーエバポレーターで減圧下にて蒸発させた。粗生成物を40mLのMeOH/H2O3:1に溶解させた。粗生成物溶液をBiotageC18カラムフラッシュ65i、350g、450mL、65×200mmに流し、バッファーA[10mMNH4OAc/ACN1:1]およびBACN、アセトニトリルで溶出した。画分を回収し、ロータリーエバポレーターで揮発させて有機溶媒を除去した。10NaCl溶液100mLと、メチルtert-ブチルエーテルMTBE100mLとをフラスコに加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層を単離し、無水Na2SO4上で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。2.5gのトリペプチド中間体4が得られた収率50。トリペプチド酸6の合成30°Cの0.05MホスフェートpH=7.42Lに、3.6gのブタ肝臓エステラーゼ17単位/mgを加えた。3.0gのメチルエステル4を100mLのDMSOに溶解させた。この溶液の最初の50mLを1.1mL/時の速度で加え、残りの半分を1.2mL/時の速度でシリンジポンプにて加えた。添加完了後、反応混合物を30°Cで数時間攪拌しておいた。反応混合物のEtOAc抽出物のHPLCによって、反応が完了したことがわかった。反応混合物を1Lずつ反応容器から抜き、EtOAcで抽出3×1Lした。ひとつにした抽出物をブラインで洗浄し、Mg2SO4上で脱水し、減圧下にて濃縮した。2.8gの生成物6が回収された95。この生成物は、前の反応から持ち込まれたペンタフルオロフェノール以外、UPLC分析では不純物が無いようにみえた。中間体6のスペクトルデータ:LCMSMH69731HNMR802594548493465363291267253214214194194174174150128117102083071055。ツブリシンBの合成1.4g2.01mmolのトリペプチド6を8.4mLのTHFに溶解させ、327.4μL2.01mmolの3HFNEt3を加え、反応混合物を30分間攪拌した。LC-MS分析10~100アセトニトリル、pH7のバッファーで、TES基の完全な脱保護を確認した。THFを減圧下で除去した。残渣を高真空下で5分間乾燥させた。粗生成物を乾燥ピリジン8.4mLに溶解させた。2.85mL30.15mmol、15当量のAc2Oを0°Cで加えた。得られた透明な溶液を室温にて3.5時間攪拌した。LC-MS分析10~100アセトニトリル、pH7.0では、>98変換されたことが示された。56mLのジオキサン/H2Oを加え、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発3×させ、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物7を直接、次の反応に使用した。中間体7のスペクトルデータ:LCMSMH62521HNMR80060058454046330926022021220918618016315911910308113CNMR176217421721169115551252714696566555443377371364320312256237210209207193165142110方法A。粗トリペプチド酸7をEtOAc無水28mLに溶解させ、740mg4.02mmol、2.0当量のペンタフルオロフェノールを加えた後、1.04g5.03mmol、2.5当量のDCCを加えた。得られた反応混合物を室温にて1時間攪拌した。LC-MS5~80アセトニトリル、pH=2.0、ギ酸分析では、>95変換されたことが示された。尿素副生物を濾別し、EtOAcを減圧下で除去し、残渣を高真空下にて5分間乾燥させた。この残渣を8.4mLのDMFに溶解させ、ツブチロシン塩酸塩Tut-HCl、678.7mg、2.61mmol、1.3当量を加えた後、DIPEA2.28mL、13.07mmol、6.5当量を加えた。得られた透明な溶液を室温にて10分間攪拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、分取HPLCXbridgeカラム、10mMNH4OAc、pH=6.3、25~100アセトニトリルで精製した。純粋な画分をひとつにし、アセトニトリルを減圧下で除去し、EtOAcで抽出3×し、Na2SO4上で脱水した。EtOAcを減圧下で除去し、残渣を高真空下にて1時間乾燥させて、所望の生成物513mgを得た6からの合計収率31。方法B。トリペプチド7229mg、0.367mmolをEtOAc無水、134に溶解させた。ペンタフルオロフェノール9mg0.733mmol、2.0当量を加えた後、樹脂上で970mg1.84mmol、5.0当量のDCCを加えた。得られた反応混合物を室温にて16時間攪拌した。LC-MS分析では、>96変換されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、高真空下にて5分間乾燥させた。残渣を3.5mLのDMFに溶解させ、Tut-HCl123.9mg、0.477mmol、1.3当量を加えた後、DIPEA0.42mL、2.386ミリモル、6.5当量を加えた。得られた透明な溶液を室温にて10分間攪拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、分取HPLCXbridgeカラム、10mMNH4OAc、25~100、2ランで精製した。純粋な画分をひとつにし、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をEtOAcで抽出2×し、ひとつにしたEtOAc抽出物をNa2SO4上で脱水した。EtOAcを減圧下で除去した。残渣を高真空下にて1時間乾燥させて、所望の生成物175mgを得た6からの合計収率58。ジペプチド3の大規模合成10.2gのジペプチド125.6mmolをジクロロメタン130mLに溶解させ、得られた溶液に0°Cでイミダゾール1.9g、28.1mmolを加えた。反応混合物をわずかに温め、すべての固体を溶解させて再度0°Cまで冷却した。TESCl4.5mL、26.8mmolを0°Cで滴下して加え、反応混合物をアルゴン中で攪拌し、2時間かけて室温まで温めた。TLC3:1ヘキサン/EtOAcによって、完全に変換されたことがわかった。反応物を濾過してイミダゾールHCl塩を除去し、脱イオン水で抽出し、水性相をジクロロメタンで逆洗浄し、ひとつにした有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濾過してNa2SO4を除去し、減圧下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させ、高真空下で一晩乾燥させて、12.2gの生成物2を得た。この粗生成物2を再度トルエンと同時蒸発させ、それ以上精製することなく使用した。TES保護したジペプチドを80mLのTHF無水、阻害剤を含有せずに溶解させ、-45°Cまで冷却し、KHMDSトルエン中0.5M、50mL、25.0mmol、1.05当量を滴下して加える前に15分間攪拌した。KHMDSの添加が完了した後、反応混合物を-45°Cで15分間攪拌し、クロロメチルブチレート3.6mL、1.2当量、28.3mmolを加えた。反応混合物は、明るい黄色から青みがかった色に変化した。TLC20EtOAc/石油エーテルにより、反応が完了したことがわかった。20mLのMeOHを加えて反応を停止させ、混合物を室温まで温め、減圧下で濃縮して油性の残渣を得た。この残渣を石油エーテルに溶解させ、短いシリカプラグを通してカリウム塩を除去した。プラグを13EtOAc/石油エーテルで洗浄し、回収した溶出液をひとつにし、減圧下で濃縮して、12.1gの生成物3を得た二工程、収率76。トリペプチド4の大規模合成アルキル化ジペプチド37.6g、12.4mmol、N-メチルピペコリナートMEP7.0g、48.9mmol、4当量、ペンタフルオロフェノール10.0g、54.3mmol、4.4当量をフラスコ二加えた。N-メチルピロリドンNMP、152mLを混合物に加えた。この混合物に、ジイソプロピルカルボジイミドDIC、8.43mL、54.4mmol、4.4当量を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した。Pd/C10、乾燥、3.0gを加えた。フラスコを水素中30~35psiで5時間振盪した。反応混合物をHPLCで分析した。反応が完了した。混合物をセライトで濾過した。このセライトを酢酸エチル500mLで洗浄した。これらの溶液をひとつにして、分液漏斗に移し、1NaHCO3/10NaCl溶液で洗浄250mL×4した。有機層を単離し、ロータリーエバポレーターで減圧下にて蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、尿素を濾過した。粗生成物溶液をTeledyneRedisepSilicaColumn330gに通し、CombiFlashフラッシュクロマトグラフィー系にてEtOAc/石油エーテルで精製した。画分を回収し、有機溶媒を揮発させて除去し、トリペプチド5.0gを得た61。NMRおよび質量スペクトルデータは、実施例で測定したものと一致していた。トリペプチド酸6の大規模合成30°Cの0.05MホスフェートpH=7.42Lに、3.6gのブタ肝臓エステラーゼ17単位/mgを加えた。3.0gのメチルエステル4を100mLのDMSOに溶解させた。この溶液の最初の50mLを1.1mL/時の速度で加え、残りの半分を1.2mL/時の速度でシリンジポンプにて加えた。添加完了後、反応混合物を30°Cで数時間攪拌しておいた。反応混合物のEtOAc抽出物のHPLCによって、反応が完了したことがわかった。反応混合物を1Lずつ反応容器から抜き、94EtOAc-6MeOHvol./vol.溶液で抽出3×1Lした。ひとつにした抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下にて濃縮した。2.8gの生成物6が回収された95。この生成物は、前の反応から持ち込まれたペンタフルオロフェノール以外、UPLC分析では不純物が無いようにみえた。ツブリシンBの大規模合成3.0g4.30mmolのトリペプチド6を18mLのTHFに溶解させ、0.70mL4.30mmolの3HFNEt3を加え、反応混合物を30分間攪拌した。LC-MS分析10~100アセトニトリル、pH7のバッファーで、TES基の完全な脱保護を確認した。THFを減圧下で除去した。残渣を高真空下で5分間乾燥させた。粗生成物を乾燥ピリジン18mLに溶解させた。6.11mL64.50mmol、15当量のAc2Oを0°Cで加えた。得られた透明な溶液を室温にて5時間攪拌した。LC-MS分析10~100アセトニトリル、pH7.0では、>98変換されたことが示された。117mLのジオキサン/H2Oを加え、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンと同時蒸発3×させ、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物7を直接、次の反応に使用した。LCMSMH6252;NMRスペクトルデータは、構造7と一致していた。方法B。粗トリペプチド酸72.67g、4.30mmolを43mLのDCM無水に溶解させ、ペンタフルオロフェノール1.59g8.6mmol、2.0当量を加えた後、樹脂上で9.33g21.5mmol、5.0当量のDCCを加えた。得られた反応混合物を室温にて16時間攪拌した。LC-MS分析では、>96変換されたことが示された。反応混合物を濾過し、濃縮乾固し、高真空下にて5分間乾燥させた。残渣を16.5mLのDMFに溶解させ、Tut-HCl1.45g、5.59mmol、1.3当量を加えた後、DIPEA4.88mL、27.95mmol、6.5当量を加えた。得られた透明な溶液を室温にて10分間攪拌した。反応混合物を分取HPLCXbridgeカラム、50mMNH4HCO3、25~100、6ランで精製した。純粋な画分をひとつにし、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣をEtOAcで抽出2×し、ひとつにしたEtOAc抽出物をNa2SO4上で脱水した。EtOAcを減圧下で除去した。残渣を高真空下にて1時間乾燥させて、所望の生成物1.35gを得た4からの合計収率38。NMRスペクトルデータは、ツブリシンBと一致していた。"