"分割された鏡像異性体若しくはジアステレオマーであってもよい、下記式に示す化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容されるその塩。式中、XはN又はCR10であり、YはNR3、O、S、SO、SO2、CO又はCH2であり、R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-NR3R4、-OR3、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、-NR3R4及び-OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、jは0、1又は2であるYがNHである請求項1に記載の化合物。XがCR10であり、R10が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項2に記載の化合物。R9が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項3に記載の化合物。Wがヘテロアリール、COOR3、CONR3R4、CONR4OR3及びCONR4SO2R3から選択され、前記ヘテロアリール、COOR3、CONR3R4、CONR4OR3又はCONR4SO2R3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル及びC3~C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよい請求項4に記載の化合物。WがCOOR3、CONHR3及びCONHOR3から選択され、前記COOR3、CONHR3及びCONHOR3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル及びC3~C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよく、R3が水素、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル及びC3~C6ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されている請求項4に記載の化合物。Wがから選択される請求項4に記載の化合物。R7がC1~C4アルキル、C2~C4アルケニル又はC2~C4アルキニルであり、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル及びC2~C4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。R8がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はSR11である前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。R1及びR2が独立に水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項9に記載の化合物。R1がハロゲン又はメチルであり、R2が水素であり、R8が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はSR11である前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。YがNHであり、R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2がHである請求項11に記載の化合物。XがNである請求項1に記載の化合物。R9が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項13に記載の化合物。WがCOOR3、CONHR3及びCONHOR3から選択され、前記COOR3、CONHR3及びCONHOR3のいずれかが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル及びC3~C6ヘテロシクロアルキルから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択でさらに置換されていてよく、R3が水素、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル及びC3~C6ヘテロシクロアルキルから選択され、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルのいずれかが、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されている請求項14に記載の化合物。Wがから選択される請求項14に記載の化合物。R7がC1~C4アルキル、C2~C4アルケニル又はC2~C4アルキニルであり、前記C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル及びC2~C4アルキニルが、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エトキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環が、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されていてよい請求項15又は16に記載の化合物。R8がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、アミノエチル、ジエチルアミノ、エチル、エトキシ又はSR11である請求項17に記載の化合物。R1及びR2が独立に、水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はエチルである請求項18に記載の化合物。R1がハロゲン又はメチルであり、R2が水素であり、R8が水素、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又はSR11である請求項17に記載の化合物。YがNHであり、R1がハロゲンであり、R8がハロゲンであり、R9がアルキル又はハロゲンであり、R2がYに隣接した位置にあり、R2が水素である請求項20に記載の化合物。分割された鏡像異性体若しくはジアステレオマーであってもよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容されるその塩を含む化合物。式中、R1、R2、R8及びR9は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、各R10は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-COR3、-COOR3、-SO2NR3R4、-CONR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、nは1又は2であり、jは0、1又は2である分割された鏡像異性体若しくはジアステレオマーであってもよい、下記式の化学構造を有する化合物、或いはその溶媒和物又は薬剤として許容されるその塩を含む化合物。式中、R1、R2、R8及び各R9は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10ア本発明は、過剰増殖性疾患の治療に有用な新規の複素環化合物並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを提供する。具体的には、本発明の一実施形態はMEK阻害剤として作用する式I~Vの化合物に関する。したがって、本発明は式I~Vの化合物並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物を提供する。但し、XはN又はCR10であり、YはNR3、O、S、SO、SO2、CO又はCH2であり、R1、R2、R8、及びR9は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10-シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、式I及びVにおいて、R10は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、式II及びIVにおいて、各R10は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-COR3、-COOR3、-SO2NR3R4、-CONR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-NR3R4、-OR3、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、-NR3R4及び-OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、jは0、1又は2である。本発明の他の態様では、本発明は式I~Vの化合物の1つ又は複数を含むMEKを阻害する組成物を提供する。本発明は、式I~Vの化合物の薬剤として許容されるプロドラッグ、薬剤として活性な代謝産物及び薬剤として許容される塩も対象とする。式I~Vの化合物を作製する方法を記載する。本発明の他の態様では、本発明は、本発明の化合物を医薬品として使用して、MEKによって媒介される疾患又は病状を治療する方法を提供する。例えば、本発明は、前記哺乳動物に式I~Vの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はプロドラッグの1つ又は複数を、前記過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害又は炎症状態を治療するための方法を提供する。他の態様では、本発明は、それを必要とするヒト又は動物に、式I~Vの化合物或いは薬剤として許容される塩、又はinvivoで切断可能なそのプロドラッグを含む薬剤組成物を、前記MEKに媒介された状態を治療又は予防するのに有効な量で投与することを含む、MEKに媒介された状態の治療又は予防を提供する。本発明の化合物は、さらに他の既知の治療薬と併用して有利に使用することができる。本発明は、式I~Vの化合物或いは薬剤として許容されるそのプロドラッグ、薬剤として活性な代謝産物又は薬剤として許容される塩から選択される化合物の有効量を含むMEKを阻害する薬剤組成物にも関する。本発明の別の態様は、MEKによって媒介された疾患又は病状に苦しむ温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのこのような障害の治療又は予防のための医薬品の調製における式I、式II、式III、式IV又は式Vの化合物の使用である。より具体的には、本発明は、哺乳動物における過剰増殖性障害又は炎症状態の治療又は予防のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用を含む。本発明の別の利点及び新たな特徴は、一部は以下の説明で示されるはずであり、一部は、以下の明細書の実施例によって当分野の技術者に明らかとなるか、或いは本発明を実施することによって習得することができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特に示されている手段、組合せ、組成及び方法によって理解し達成することができる。本明細書に組み込まれており、且つその一部を形成する添付の図面は、本発明の非限定的実施形態を例示し、且つ、詳細説明とともに本発明の原理を説明する助けとなるものである。本発明の式I~Vの化合物並びに本発明の薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグは過剰増殖性疾患の治療に有用である。特に、本発明の一態様はMEK阻害剤として作用する式I~Vの化合物に関する。一般に本発明の一態様は、一般式Iを有する化合物、並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、XはN又はCR10であり、YはNR3、O、S、SO、SO2、CO又はCH2であり、R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10-シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-NR3R4、-OR3、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、-NR3R4及び-OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、jは0、1又は2である。一実施形態では、Wはから選択される。図1~図3、図6、図7及び図10~図14は一般式Iを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。一般式Iの化合物に加えて、本発明は一般式IIの化合物並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物をさらに含む。式中、R1、R2、R8及びR9は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、各R10は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-COR3、-COOR3、-SO2NR3R4、-CONR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、nは1又は2であり、jは0、1又は2である。図5は一般式IIを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。別の実施形態では、本発明は一般式IIIの化合物並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、R1、R2、R8及び各R9は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、jは0、1又は2である。図8及び図9は一般式IIIを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。別の実施形態では、本発明は一般式IVの化合物並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、R1、R2、R8及びR9は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10-シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、各R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、各R10は独立に、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-COR3、-COOR3、-SO2NR3R4、-CONR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、mは0、1、2、3、4又は5であり、jは0、1又は2である。図5は一般式I~Vを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。別の実施形態では、本発明は一般式Vの化合物並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ及び溶媒和物に関する。式中、XはN又はCR10であり、R1、R2、R8、R9及びR10は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-SR11、-OR3、-COR3、-COOR3、-NR4COOR6、-OCOR3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-NR3R4、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、-SOjC1~C6アルキル、-SOjCR4R5m-アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-OCR4R5m-アリール、-NR4CR4R5m-アリール、-OCR4R5m-ヘテロアリール、-NR4CR4R5m-ヘテロアリール、-OCR4R5m-ヘテロシクリル又は-NR4CR4R5m-ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R7は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル環は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、C3~C6シクロアルキル、C3~C6ヘテロシクロアルキル、NR3R4及びOR3から選択される1個又は複数の基でさらに置換されていてよく、R3は水素、トリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C3~C10シクロアルキル、C3~C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ホスフェート又はアミノ酸残基であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されているか、或いはR3及びR4は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記炭素環、ヘテロアリール又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R4及びR5は独立に水素又はC1~C6アルキルであるか、或いはR4及びR5は、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル又は前記炭素環、ヘテロアリール及び複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R6はトリフルオロメチル、C1~C10アルキル、C3~C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分のいずれかは、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上では置換しない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR11SO2R14、-SO2NR11R12、-COR11、COOR11、-OCOR11、-NR11COOR14、-NR11COR12、-CONR11R12、-SR11、-SOR14、-SO2R14、-NR11R12、-NR11CONR12R13、-NR11CNCNNR12R13、-OR11、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、R11、R12及びR13は独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであり、R14は低級アルキル、低級アルケニル、アリール及びアリールアルキルであるか、或いはR11、R12、R13又はR14のいずれか2つは、それらが結合している原子と一緒に4員~10員の炭素環、ヘテロアリール又は複素環を形成しており、前記アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル炭素環、ヘテロアリール環又は複素環のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、Wはヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル又はCR3OR3であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOR3、-CONR3R4、-CONR4OR3、-COR4OR3、-CONR4SO2R3、-COC3~C10シクロアルキル、-COC1~C10アルキル、-COアリール、-COヘテロアリール、-COヘテロシクリル及びCR3OR3のいずれかは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、-NR3R4、-OR3、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、前記C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルのいずれかは、-NR3R4及び-OR3から独立に選択される1個又は複数の基で任意選択で置換されており、但し、XがCHである場合、WはCOアリール又はCOヘテロアリールであってはならず、さらに、XがCHである場合、WはCOOR3であり、R9はFであり、R7はHであってはならず、mは0、1、2、3、4又は5であり、jは0、1又は2である。図15~図34は一般式Vを有する本発明の化合物の合成の非限定的な例を示す。本明細書では、C1~C10アルキル、アルキル及び低級アルキルという用語は、1個から10個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基であって、上記アルキル基が以下で述べる1個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい基を指す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。C2~C10アルケニル、低級アルケニル及びアルケニルという用語は、2個から10個の炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基を指し、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、1-ブタ-3-エニル、1-ペンタ-3-エニル、1-ヘキサ-5-エニル等が含まれる。このアルケニル基は本明細書で述べる1個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてよく、cis及びtrans配向、或いはE及びZ配向を有する基を含む。C2~C10アルキニル、低級アルキニル及びアルキニルという用語は少なくとも1個の三重結合を含む2個から12個の炭素原子の直鎖又は分枝の一価の炭化水素基を指す。その例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン-2-イル等が含まれ、そのアルキニル基は本明細書で述べる1個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。アリルという用語は、式RC=CHCHR式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は本明細書で定義の置換基であるを有する基を指し、そのアリルは本明細書で述べる1個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。炭素環、カルボシクリル、シクロアルキル又はC3~C10シクロアルキルという用語は、3個から10個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を指す。シクロアルキルという用語には、多環式構造が任意選択で、飽和若しくは部分的に不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環或いはアリール又はヘテロアリール環と縮合した飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキルを含む、単環式及び多環式例えば二環式及び三環式シクロアルキル構造が含まれる。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル等が含まれる。シクロアルキルは、1つ又は複数の置換可能な位置において、様々な基で任意選択で独立に置換されていてよい。例えばこのようなシクロアルキル基は、例えばC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノC1~C6アルキルアミノ、ジC1~C6アルキルアミノ、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、アミノC1~C6アルキル、モノC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル又はジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルで任意選択で置換されていてよい。ヘテロアルキルという用語は、1個から12個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖の一価の炭化水素基であって、その炭素原子の少なくとも1つがN、O又はSから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、且つその基が炭素基又はヘテロ原子基であってよい基を指すすなわちヘテロ原子は基の中央又はその末端に出現してよい。ヘテロアルキル基は本明細書で述べる1個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。ヘテロアルキルという用語はアルコキシ及びヘテロアルコキシ基を包含する。ヘテロシクロアルキル、複素環又はヘテロシクリルという用語は3個から8個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の炭素環基を指す。その環原子のうち、少なくとも1つの環原子は窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はCであり、1個又は複数の環原子は以下で述べる1個又は複数の置換基で任意選択で独立に置換されていてよい。その基は炭素基又はヘテロ原子基であってよい。この用語には、1個又は複数の芳香族基と縮合した複素環を含む縮合環系がさらに含まれる。ヘテロシクロアルキルも複素環基が1個又は複数の炭素環及び/又は複素環と縮合している基を含む。ヘテロシクロアルキル環の例には、これらに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリル及びキノリジニルが含まれる。スピロ部分も本定義の範囲内に包含される。まとめて先に述べた基から誘導される上記の基は、それが可能である場合、C-結合又はN-結合されていてよい。例えば、ピロールから誘導される基はピロール-1-イルN-結合又はピロール-3-イルC-結合であってよい。さらに、イミダゾールから誘導される基はイミダゾール-1-イルN-結合又はイミダゾール-3-イルC-結合であってよい。2つの環炭素原子がオキソ=O部分で置換されている複素環基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。本明細書では複素環基は、置換されていないか、或いは、1つ又は複数の置換可能な位置において、様々な基で指定されたように置換されている。例えば、このような複素環基は、例えばC1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアン、ニトロ、アミノ、モノC1~C6アルキルアミノ、ジC1~C6アルキルアミノ、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C1~C6ハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシ、アミノC1~C6アルキル、モノC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル又はジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルで任意選択で置換されていてよい。アリールという用語は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシで任意選択でモノ、ジ又はトリ置換されていてよい、単一の環例えばフェニル、複数の環例えばビフェニル又はその少なくとも1つが芳香族である多縮合環例えば1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチルを有する一価の芳香族炭素環を指す。ヘテロアリールという用語は、窒素、酸素又はイオウから選択される少なくとも1個、最大で4個のヘテロ原子を含有する5個~10個の原子の縮合環系を含む5員、6員又は7員環その内の少なくとも1つは芳香族であるの一価の芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。スピロ部分も本定義の範囲内に包含される。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヒドロキシで任意選択でモノ、ジ又はトリ置換されている。ハロゲンという用語は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を表す。アリールアルキルという用語は、1つ又は複数のアリール部分上記定義のようなで置換されたアルキル部分やはり上記定義のようなを意味する。より好ましいアリールアルキル基はアリール-C1~3-アルキルである。その例にはベンジル、フェニルエチル等が含まれる。ヘテロアリールアルキルという用語は、ヘテロアリール部分上記定義のようなで置換されたアルキル部分やはり上記定義のようなを意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は5員又は6員のヘテロアリール-C1~3-アルキルである。その例にはオキサゾリルメチル、ピリジルエチル等が含まれる。ヘテロシクリルアルキルという用語は、ヘテロシクリル部分上記定義のようなで置換されたアルキル部分やはり上記定義のようなを意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は5員又は6員のヘテロシクリル-C1~3-アルキルである。その例にはテトラヒドロピラニルメチルが含まれる。シクロアルキルアルキルという用語は、シクロアルキル部分上記定義のようなで置換されたアルキル部分やはり上記定義のようなを意味する。より好ましいヘテロシクリル基は5員又は6員のシクロアルキル-C1~3-アルキルである。その例にはシクロプロピルメチルが含まれる。Meという用語はメチルを意味し、Etはエチルを意味し、Buはブチルを意味し、Acはアセチルを意味する。アミノ酸残基という用語には、これらに限定されないが、3つの文字記号で通常指定される20個の天然由来のアミノ酸が含まれ、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、サーツリンcirtulline、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。一般に、式I~Vの化合物の様々な部分又は官能基は1個又は複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。本発明のために適した置換基の例には、これらに限定されないが、オキソ但し、アリール又はヘテロアリール上にはない、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-COR3、-COOR3、-OCOR3、-NR4COOR6、-NR4COR3、-CONR3R4、-NR3R4、-NR5CONR3R4、-NR5CNCNNR3R4、-OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが含まれる。但し、R3、R4及びR5は本明細書で定義の通りである。ある構造に結合している置換基を定義するのに2つ以上の基が続けて用いられている場合、その最初に表記した基を末端とし、最後に表記した基を当該の構造に結合されているとすることを理解されたい。したがって、例えば基アリールアルキルはアルキル基で当該の構造に結合している。本発明の化合物では、CR4R5mなどの表現を用いる場合、R4及びR5は1を超えるm回の各繰り返しで変化することができる。例えば、mが2である場合、CR4R5mという表現は、-CH2CH2-又は-CHCH3CCH2CH3CH2CH2CH3-、或いはR4及びR5の定義の範囲内の任意の数の同様の部分と同等である。本発明の化合物は1つ又は複数の不斉中心を有することができる。したがって、このような化合物は個別のR-又はS-立体異性体として、或いはその混合物として作製することができる。別段の指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記述又は命名は、その個別鏡像異性体の両方、ジアステレオマー混合物、ラセミ体などを含むものとする。したがって、本発明は、式1~Vのジアステレオマー混合物及び分割された鏡像異性体を含むすべてのこのような異性体も含む。ジアステレオマー混合物は、当分野の技術者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別晶出によって、その物理化学的差異をベースとして個別のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物例えばアルコールと反応させて鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体へ転換させる例えば加水分解してことによって分離することができる。立体化学性の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である有機化学の進歩AdvancedOrganicChemistry第4版の第4章、J.March、JohnWileyandSons、NewYork、1992年の考察を参照されたい。本発明は、式I~Vの化合物を含む薬剤組成物、及び本発明の化合物を投与することによって増殖性障害又は異常な細胞成長を治療する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は薬剤として許容されるプロドラッグに転換することができる。薬剤として許容されるプロドラッグは、生理学的条件下か、或いは指定された化合物又はこのような化合物の薬剤として許容される塩に、加溶媒分解によって転換することができる化合物である。プロドラッグは、アミノ酸残基又は2個以上例えば2個、3個又は4個のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とのアミド結合又はエステル結合を介して共有結合で連結されている化合物を含む。そのアミノ酸残基には、これらに限定されないが、3つの文字記号で通常指定される20個の天然由来のアミノ酸が含まれ、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルエチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、サーツリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンも含まれる。本発明の好ましい1つのプロドラッグはバリン残基に共有結合で結合した式I~Vの化合物である。プロドラッグの別のタイプも包含される。例えば、遊離カルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、AdvancedDrugDeliveryReviews、1996年、19、115に概要が示されているようにして、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物を、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミスクシネートジメチルアミノアセテート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニルに転換させることによってプロドラッグとして誘導体化することができる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも含まれる。同様に、カーボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルも含まれる。アシルオキシメチル及びアシルオキシエチルエーテルアシル基は、これらに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で任意選択で置換されていているアルキルエステルであってよいか、又はアシル基は上記のアミノ酸エステルであるとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグはJ.Med.Chem.、1996年、39、10に記載されている。より具体的な例には、C1~C6アルカノイルオキシメチル、1-C1~C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1~C6アルカノイルオキシエチル、C1~C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1~C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1~C6アルカノイル、α-アミノC1~C4アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル又はα-アミノアシル-α-アミノアシル但し、各α-アミノアシル基は天然由来のL-アミノ酸、POOH2、-POOC1~C6アルキル2又はグリコシルヘミアセタール形態の炭水化物からのヒドロキシル基の除去によって得られる基から独立に選択されるなどの基によるアルコール基の水素原子の置き換えが含まれる。遊離アミンはアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。例えば、プロドラッグを、アミン基中の水素原子を、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR’-カルボニル{R及びR’はそれぞれ独立に、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、ベンジルであるか、或いはR-カルボニルは天然α-アミノアシル又は天然α-アミノアシル-天然α-アミノアシル、-COHCOOYYはH、C1~C6アルキル又はベンジルである、-COY0Y1Y0はC1~C4アルキルであり、Y1はC1~C6アルキル、カルボキシC1~C6アルキル、アミノC1~C4アルキル又はモノ-N-若しくはジ-N,N-C1~C6アルキルアミノアルキルである、-CY2Y3Y2はH又はメチルであり、Y3はモノ-N-若しくはジ-N,N-C1~C6アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルであるである}などの基で置き換えることによって形成することができる。これらのプロドラッグ部分はすべて、これらに限定されないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基を含むことができる。さらに本発明は、式I~Vの化合物の溶媒和物、薬剤として活性な代謝産物及び薬剤として許容される塩も含む。溶媒和物という用語は、ある分子と1個又は複数の溶媒分子との集合体を指す。薬剤として活性な代謝産物は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝によって生成される薬理学的に活性な産物である。化合物の代謝産物は当技術分野で周知の定常的な技術を用いて特定することができ、その活性は本明細書で述べるものなどの試験を用いて決定することができる。化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は当技術分野で周知の定常的な技術を用いて特定することができる。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例として、例えば、aプロドラッグの設計DesignofProdrugs、editedbyH.BundgaardElsevier、1985年及びMethodsinEnzymology、Vol.42、309~396頁、editedbyK.WidderらAcademicPress、1985年;b薬剤の設計及び開発テキストブックATextbookofDrugDesignandDevelopment、editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard、Chapter5プロドラッグの設計及び応用DesignandApplicationofProdrugsbyH.Bundgaard113~191頁1991年;cH.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews、8、1~38頁1992年;dH.Bundgaardら、JournalofPharmaceuticalSciences、77:285頁1988年並びに、eN.Kakeyaら、Chem.Pharm.Bull.、32:692頁1984年を参照されたい。そのそれぞれを参照により本明細書に組み込む。本明細書で使用する薬剤として許容される塩という用語は、別段の指定のない限り、指定された化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持する塩であり、且つ生物学的又はその他で不都合でない塩が含まれる。本発明の化合物は十分に酸性である基、十分に塩基性である基、又はその両方の官能基を有することができ、したがって、多くの無機塩基又は有機塩基並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応して薬剤として許容される塩saleを形成することができる。薬剤として許容される塩の例には、本発明の化合物と鉱酸若しくは有機酸又は無機塩基との反応によって調製された塩が含まれる。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテートpheylacetate、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-酸塩、ナフタレン-2-酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。本発明の単一の化合物は2つ以上の酸性部分又は塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は単一の化合物中にモノ、ジ又はトリ塩を含むことができる。本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬剤として許容される塩は当技術分野で利用できる適切な任意の方法によって調製することができる。例えば、遊離塩基を、酸性化合物、特に無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或いは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸pyranosidylacid、クエン酸又は酒石酸などのαヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸などの芳香族酸、p-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸等で処理する方法である。本発明の化合物が酸である場合、所望の薬剤として許容される塩は、適切な任意の方法によって調製することができる。例えば、遊離酸を無機又は有機塩基で処理する方法である。好ましい無機塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属で形成させたものである。好ましい有機塩基の塩には、例えばアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2-ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス2-ヒドロキシエチルアンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル-エチレンジアミン等の塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、プロカイン、キニーネ及びNメチルグルソアミンを用いて形成される塩、さらに、グリシン、オルニリン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸を用いて形成される塩を含むことができる。式I、式II、式III、式IV及び式Vの化合物の作製方法を本発明の別の特徴として提供する。本発明の化合物は、容易に入手できるか又は当技術分野で周知の方法で合成できる出発材料を用い、当技術分野で利用できる技術を用いて以下に説明する反応経路及び合成スキームで調製することができる。本発明の化合物の調製の説明図を図1~図34に示す。図1は式Iの化合物の合成を示す。ピリドンエステル2は2つのステップのワンポット手順atwostepone-potprocedureで調製することができる。3-オキソ-ペンタン2酸ジエチルエステル1をオルトギ酸トリエチル及び酢酸で高温120~150°Cで処理すると中間体エノールエーテルが得られる。次いで、濃縮された反応残留物を冷却し、適当なアミンで低温約0°Cで処理することによって、エノールエーテル中間体の環化を行うことができる。ピリドンエステル2のハロゲン化を、POCl3、塩化チオニル、塩化オキサリル、PCl5、PBr3又はPh3P及びBr2で遂行することができる。この変換は、POCl3液でneat、又はトリエチルアミンのようなアミンの存在下、室温で実施することが好ましい。R9がCl又はFである場合、この段階で混ぜ込むことができる。ピリドンエステル3の塩素化は、DMF、MeCN又は混合溶媒系などの適切な有機溶媒中、室温でNCSを用いて遂行することができる。反応はDMF中で行うことが好ましい。フッ素化はピリドンエステル3を、適切な有機溶媒中の塩基の存在下、適当な温度で[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-ビステトラフルオロボレートで処理することによって実施することができる。最も好ましいのは約85°Cで塩基としてLiOH、溶媒としてMeCNを用いることである。引き続き図1を参照すると、R9の実体に関係なく、ピリドン酸4は、標準的な水性/有機性の混合溶媒系でLiOHかNaOHのどちらかを用いた標準的条件下での塩基性加水分解によって調製することができる。アニリン部分の組み込みはSNAr反応によって行うことができる。これは、THFなどの適切な有機溶媒中で、適切な温度-78°C~室温でLDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用いて行うことができる。アニリンはTHF中のLDA又はLiHMDSへ低温-20~-80°Cで加えることが好ましい。次いで、ピリドン4を加え、反応混合物を室温に温めてカルボン酸5を生成する。アミド6及びヒドロキサメート7は、これらに限定されないが、EDCI、HOBt又はPyBOP、及びDMF、THF又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、アミン又はヒドロキシルアミンを含む標準的カップリング手順を用いて調製することができる。いくつかの場合、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは標準的な保護基を含む。その場合、保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り除くことができる。図2はR9基が出発材料の3-オキソペンタン2酸ジエチルエステル8中に組み込まれている式Iの化合物の合成の概要を示す。この経路はR9がアルキルである類似体にとって特に有用である。類似体10の調製を図2に概要を示すが、これは、ピリドン9の活性化をトリフレートエステルへの転換によって行うことを加えて、図1について上記したようにして実施することができる。これは、ピリドン9を、THF又は塩化メチレン中で無水トリフリック酸又はN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド及びアミン塩基で処理して行うことができる。ZがCl又はBrである場合、図1に示すようにピリドン10を、アミド6又はヒドロキシメート7に転換することができる。或いは、ピリドン10は、図2に概要を示したアニリン部分をパラジウム媒介の交差カップリング化学反応を用いて組み込む経路でヒドロキサメート7に転換することができる。パラジウム媒介の交差カップリング化学反応は、THF、DMF、PhMe、DME又はMeCNなどの適切な有機溶媒中で高温で、適切なアニリンとピリドン10の混合物をPdOAc2、PdCl2dppf、PdPh3P4、Pd2dba3などのPd触媒、ホスフェンリガンド及び塩基と処理して行うことができる。PdOAc2、rac-2,2-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル及びCs2CO3をPhMe中、70~100°Cで使用することが最も好ましい。ヒドロキサメート7は、THFなどの適切な有機溶媒中低温で、ピリドンエステル11を適切なヒドロキシルアミン及びLDA、LiHMDS又はNaHMDSなどのアミド塩基で処理して調製することができる。LiHMDS溶液を、THF中0°Cで、ピリドンエステル11とヒドロキシルアミンの溶液に加えることが好ましい。次いで反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート7を得る。いくつかの場合、カップリング反応で使用するヒドロキシルアミンは標準的な保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。図3に出発材料として4,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸12を使用する式Iの化合物の調製を示すSanchezら、JHeterocylc.Chem.1993年、304、855~9頁。エステル13は2つのステップの手順で調製することができる。第1のステップは、LDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用いる、THFなどの適切な有機溶中での、適切な温度-78°C~室温での適切に置換されたアニリンのSNAr付加である。アニリンはTHF中で低温-20~-80°CでLDA又はLiHMDSに加えることが好ましい。次いで、ニコチン酸12を加え、反応混合物を室温に温めて対応するカルボン酸を生成する。次いで、メチルエステル13は、これらに限定されないが、MeOH中のTMSCl又はPhMe/MeOHなどの適切な有機溶媒中のTMSCHN2を含む標準的条件によって調製することができる。ピリドン14は2つの連続したステップで作製することができる。第1のステップでは、メチルエステル13は、MeOH若しくはTHF又はMeOH/THF混合物などの適切な有機溶媒中、0°C~40°Cの範囲の温度で、ナトリウムメトキシドを用いて処理する。ナトリウムメトキシドは、0°CでMeOH/THF中のメチルエステル13の溶液に加えることが好ましい。次いで、この混合物を室温に温め、40°Cに温めて所望のメトキシピリジンを得る。次いで脱メチル化は、これらに限定されないが、高温でのHCl水溶液、高温での酢酸中のpTsOH及び高温でのMeOH中のHBr水溶液を含む標準的条件で行うことができる。ピリドン14を得る脱メチル化は、メトキシピリジンを高温80~120°Cで酢酸中のHBrで処理して実施することが好ましい。望むなら、置換されたピリドン15を得るためのピリドン14のアルキル化は、アルキルハライドを組み込む標準的塩基性アルキル化条件で実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF中でのK2CO3、THF中でのNaH又はMeOH/PhMe中でのNaOMe、或いは例えばNaOH及びBu4NIを用いた相間移動条件が含まれる。アルキル化は、ピリドン14をDMF中0°CでLiHで処理し、続いて臭化アルキルを加え、室温に温めることによって実施することが好ましい。次いで、カルボン酸15を、標準的な水性/有機性の混合溶媒系でLiOH又はNaOHなどの標準的けん化条件を用いて調製することができる。図1に示すようにしてピリドン15をアミド6又はヒドロキシメート7に転換することができる。図4は式Iの化合物の類似体の調製における最初のステップを示す。3-オキソペンタン2酸ジエチルエステル8を、高温120~150°Cでケテンアセタール及び酢酸を用いて処理して中間体エノールエーテルを得る。次いでエノールエーテル中間体の環化を、濃縮された反応残留物を冷却し、低温約0°Cで適切なアミンで処理して行ってピリドン16を得ることができる。R9がCl又はFであることを望む場合、図1に示したようにこの時点で塩素化又はフッ素化のステップを組み込むことができる。さらに、ピリドン16は、図1に示すSNAr化学反応chemistryによって、或いは、図2に示すパラジウム媒介の交差カップリング化学反応によってアミド6又はヒドロキサメート7に転換することができる。図5に式II及びIVの化合物の合成を示す。ピリドン18を得るためのピリドン17図2及び図4で説明したようにして調製の臭素化は適切な有機溶媒中のNBSなどの標準的条件を用いて実施することができる。ラクタム19を形成するための環化は適切な有機溶媒中、周囲温度から若干高い温度の範囲で、アンモニア又は第一アミンで処理して行うことができる。この環化はMeOH又はEtOHなどのアルコール系溶媒中で行うことが好ましい。ピリドン18は、DMF、THF、MeOH又はEtOHなどの適切な有機溶媒中で、置換若しくは非置換のヒドラジン又はt-ブチルカルバゼートで処理して、ピリダジノン20及び21に転換させることができる。次いで、ピリダジノン20及び21は、アルキルハライドを用いた標準的塩基性アルキル化条件でさらに置換することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、室温又は高温でのアセトン又はDMF中のK2CO3、周囲温度又は高温でのTHF又はDMF中のNaH、及び高温でのMeOH/PhMe中のNaOMeが含まれる。次いでピリダジノン21は、これらに限定されないが、塩化メチレン中のTFA又はジオキサンなどの適切な有機溶媒中のHClを含む標準的条件下で脱保護することができる。図6はXがNである式1の化合物の調製を示す。図6では、4-ヒドロキシ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル24Schoberら、J.Heterocycle.Chem.1989年、26、169~176頁を2つの手順の1つでジヒドロピリダジン25に転換させることができる。第1の方法は、ハロゲン化、続くSNAr反応及びその場でのけん化を含む。ピリダジンエステル24のハロゲン化はPOCl3、塩化チオニル、塩化オキサリル、PCl5、PBr3、又はPh3P及びBr2で行うことができる。この変換はPOCl3だけで高温約85°Cで実施することが好ましい。R9がCl又はFであることを望む場合、図1に示す塩素化又はフッ素化をこの時点で組み込むことができる。第2のステップでは、アニリン付加及びけん化を同一ポット内で行うことができる。SNAr反応は、1,2-ジクロロベンゼン、キシレン又はトルエンなどの適切な有機溶媒中で、Cs2CO3又はK2CO3などの塩基の存在下、高温80~200°Cで行うことができる。SNAr反応は、ハロゲン化したピリダジンを1,2-ジクロロベンゼン中でアニリンとCs2CO3で処理し、180°Cで24時間加熱して実施することが好ましい。ジヒドロピリダジン25を生成するためのけん化は、室温で撹拌しながら粗反応混合物に水を加えて行う。第2の方法は、ピリダジンエステル24のハロゲン化又は活性化、続くパラジウム媒介の交差カップリングを含む。ハロゲン化は上記のようにして行う。活性化は、THF又は塩化メチレン中で、ピリダジンエステル24を、無水トリフリック酸又はN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド及びアミン塩基で処理して行うことができる。ハロゲン化を用いる場合、R9がCl又はFであることを望む場合には、図1に示した塩素化又はフッ素化のステップをこの時点で組み込むことができる。パラジウム媒介の交差カップリング反応は、これらは限定されないがハロゲン化又は活性化されたピリダジンを、THF、DMF、PhMe、DME又はMeCNなどの適切な有機溶媒中、高温で、アニリン、PdOAc2、PdCl2dppf、PdPh3P4、Pd2dba3などのPd触媒、ホスフェンリガンド及び塩基で処理することを含む標準的方法によって実施することができる。ジヒドロピリダジン25を生成するためのけん化は、上記したように室温で撹拌しながら粗反応混合物に水を加えるか、或いは、標準的な水性/有機性の混合溶媒系でLiOH又はNaOHのどちらかを用いた標準的条件下での塩基性加水分解によって実施することができる。ジヒドロピリダジン25は、図1又は図2に示した標準的方法でアミド26又はヒドロキシメート27に転換することができる。X=Nである式Iの化合物の調製を図7に示す。置換されたヒドラジン28は2つのステップの手順によってヒドラゾノ-プロピオン酸エチルエステル29に転換することができる。第1のステップでは、ヒドラジン28を、クロロホルム又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中、0°C~周囲温度の範囲の温度で、MgSO4の存在下などの標準的脱水条件下で、ピルビン酸エチルと縮合させる。第2のステップでは、アシル化を、THF、DMF、ジオキサン又はMeCNなどの適切な有機溶媒中低温で、塩基を用いて処理し、続いてメチルマロニルクロリドを加えて実施する。ヒドラゾンをTHF中のLiHで0°Cで処理し、続いてメチルマロニルクロリドを加えて室温に温めることが好ましい。5-ヒドロキシ-2H-ピリダジン-3-オン31は強塩基の条件下の環化、続くけん化及び脱炭酸によってヒドラゾノ-プロピオン酸エチルエステル29から調製する。環化は、THF又はMeCNなどの適切な有機溶媒中、室温でヒドラゾノ-プロピオン酸エチルエステル29をDBU、LDA又はNaHなどの強塩基で処理することによって行うことができる。環化は室温でMeCN中でDBUを用いて行うことが好ましい。5-ヒドロキシ-2H-ピリダジン-3-オン31を形成させるための脱炭酸は、5-ヒドロキシ-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボン酸メチルエステル30を、濃厚HClの存在下でジオキサン若しくはデカリン又はジオキサン/デカリン混合物などの適切な有機溶媒中で高温に加熱して行うことができる。5-クロロ-2H-ピリダジン-3-オン32は、5-ヒドロキシ-2H-ピリダジン-3-オン31からPOCl3、塩化チオニル、塩化オキサリル又はPCl5で処理して調製することができる。この変換はPOCl3だけで高温約85°Cで行うことが好ましい。R9がCl又はFであることを望む場合、図1に示したような塩素化又はフッ素化のステップは、脱炭酸後か又は塩素化後のどちらかに組み込むことができる。カルボン酸33は、これらに限定されないが、水中でのKMnO4、ジオキサン、キシレン又はピリジンのような有機溶媒中でのSeO2、H2SO4水溶液中でのNaOCl/RuCl3、CrO3及び水中のK2Cr2O7及びNa2Cr2O7を含む標準的条件下で調製することができる。この変換はK2Cr2O7-H2SO4を用いて行うことが好ましい。カルボン酸33は、図1、図2及び図6に示したものなどの標準的方法を用いてアミド26又はヒドロキシメート27に転換させることができる。図8は式IIIの化合物の調製を示す。ピリドン11は、これらに限定されないが、CCl4又は水などの適切な溶媒中で、AcOH、H2O2、シリカ、AlCl3及びt-BuNH2などの様々な助剤を用いるか又は用いないNBS又は臭素を含む標準的条件でブロミド34に転換させることができる。ケトン35の合成は2つのステップの手順で行うことができる。第1のステップでは、パラジウム媒介のアルキン交差カップリング反応を用いて対応するアルキン中間体を生成させる。このパラジウム媒介の交差カップリング反応は、ブロミド34を、これらに限定されないが、THF、DMF、PhMe、DME又はMeCNなどの適切な有機溶媒中、高温で、所望のアルキン、PdOAc2及びPh3P、PdCl2dppf、PdPh3P2Cl2、PdPh3P4、Pd2dba3及びPh3PなどのPd触媒、Cul並びにEt3N、Et2NH又はiPr2NHなどのアミン塩基で処理することを含む標準的方法によって実施することができる。ブロミド34及びアルキンを、THF又はDMF中、50~100°CでPdPh3P2Cl2、Cul及びアミン塩基で処理することがより好ましい。第2のステップでは、中間体アルキンを、これらに限定されないが、H2SO4、TFA、トリフルオロスルホンアミド、FeCl3又はHgSO4/H2SO4を含む標準的方法でケトン35へ加水分解する。ピリドピリダジンジオン36を生成するための環化は、ケトン35を、EtOH、iPrOH、DMF、DME又はその混合物などの適切な有機溶媒中、周囲温度から約100°Cの範囲の温度で、置換又は非置換ヒドラジンで処理して行うことができる。式IIIの化合物は図9に概要を示すようにして調製することができる。ブロミド37は、ピリドン9から、塩素化に続く芳香族臭素化によって合成することができる。塩素化はPOCl3、塩化チオニル、塩化オキサリル、PCl5、PBr3又はPh3P及びBr2で行うことができる。この変換はPOCl3だけで、高温約85°Cで行うことが好ましい。R9がCl又はFである場合、図1に示したような塩素化又はフッ素化ステップをこの時点で組み込むことができる。芳香族臭素化は、これらに限定されないが、CCl4又は水などの適切な溶媒中、AcOH、H2O2、シリカ、AlCl3及びt-BuNH2などの様々な助剤を用いるか用いないNBS又は臭素を含む標準的条件で行うことができる。ケトン38及びピリド-ピリダジンジオン39は図8のようにして調製することができる。ピリドピリダジン-ジオン40は、パラジウム媒介の交差カップリング化学反応によってピリドピリダジン-ジオン39から作製することができる。パラジウム媒介の交差カップリング反応は、ピリドピリダジン-ジオン39を、THF、DMF、PhMe、DME又はMeCNなどの適切な有機溶媒中高温で、これらに限定されないが適切なアニリン、PdOAc2、PdCl2dppf、PdPh3P4、Pd2dba3などのPd触媒、ホスフィンリガンド及び塩基で処理することを含む標準的方法で行うことができる。図10~12は本発明の式Iの化合物の調製を示す。ここで、Wは複素環又は複素芳香族である。ヒドラジン42は、これらに限定されないが、DMF、THF又はジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中で、EDCI、HOBt又はPyBOP及びヒドラジンを含む標準的カップリング手順によってカルボン酸41から調製することができる。アミノオキサジアゾール43はヒドラジン42から、ジオキサン及び水などの適切な二相性溶媒系で室温で、BrCN及びNaHCO3などの塩基で処理して調製する。オキサジアゾロン44はヒドラジン42から、DMF、PhMe、塩化メチレン又はその混合物などの適切な有機溶媒中で、CDI、ホスゲン又はホスゲン同等物のいずれかを用いて調製することができる。オキサジアゾロン44を生成するための環化はヒドラジン42をDMF中室温でCDIで処理して行うことが好ましい。アミノトリアゾール45は、ヒドラジン42をシアンアミドで処理し、続いてジクロロメタン中でPPh3、TEA及びCCl4を用いて環化させることによって調製することができる。同様に、トリアゾール46は、ヒドラジン42をエチルアセトイミデートで処理し、続いてジクロロメタン中でPPh3、TEA、及びCCl4を用いて環化させることによって調製することができる。図11に概要を示すように、置換されたアミノオキサジアゾール47は、オキサジアゾロン44から2つのステップの手順で調製することができる。オキサジアゾロン44は、MeOH、EtOH又はiPrOHなどのアルコール系溶媒中、高温で、第一又は第二アミンで処理する。第一又は第二アミンは、約90°CでEtOH中のオキサジアゾロン44と撹拌することが好ましい。次いで開環している中間体を、ジクロロメタン中のPPh3、TEA、及びCCl4で処理することによって環化させて、置換されたアミノオキサジアゾール47を得る。いくつかの場合、追加のステップで使用する第一又は第二アミンは、標準的保護基での保護を必要とする官能基を含む。その場合、保護基を標準的条件下で取り外して所望の置換アミノオキサジアゾール47を得ることができる。チアゾール48は、図12に概要を示すように、チオセミカルバジドを用いて標準的EDCIカップリング条件、続くジクロロメタン中でPPh3、TEA及びCCl4を用いた得られた中間体の環化によってカルボン酸41から調製することができる。図13は式Iの化合物の調製を示す。アシルスルホンアミド49は、これらに限定されないが、DMF、THF又はジクロロメタンなどの適切な有機溶媒中、塩基の存在下、CDI若しくはEDCI、HOBt又はPyBOP及び適切なスルホンアミドを含む標準的カップリング手順を用いてカルボン酸41から調製することができる。カルボン酸41は、DMF中のCDIで室温で処理し、続いて数時間後、適切なスルホンアミド及びDBUを加えることが好ましい。図14はWがケトンである式Iの化合物の合成を示す。ケトン51は、メチルエステル50を、テッベのTebbe’s試薬、続いて酸水溶液で処理するか、或いは対応するアルデヒドへのアルキルリチウム又はグリニャール試薬添加を用いる4つのステップの酸化的還元ピロトコルのいずれかによって調製することができる。4ステップピロトコルは以下のようにして行うことができる。メチルエステル50をEtOH中、室温でNaBH4を用いて還元し、続いてTHF:アセトン中、50°CでMnO2で酸化して対応するアルデヒドを得る。次いで、-78°Cでグリニャール試薬か又はアルキルリチウムをアルデヒドに添加して第二アルコールを調製する。次いでケトン51をTHF:アセトン中50°Cで対応する第二アルコールをMnO2酸化して調製する。図15では、XがCHであり、R9がH又はFである式Vの化合物の合成を示す。ここでは、出発材料として2,6-ジクロロニコチン酸又は2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸を使用する。ニコチン酸52を、2N水性NaOH中で還流させ、続いて米国特許第3682932号に記載の手順で、モノクロロ酸53に転換させる。53のアルキル化は、2当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでN-アルキルピリドンエステルと位置異性のO-アルキルピリジンエステルの混合物これはカラムクロマトグラフィーで容易に分離されるをもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF中室温又は高温でのK2CO3、或いは、THF中周囲温度又は高温でのNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。このアルキル化は、DMF中0°CでのLiH、続く臭化アルキル又はヨウ化アルキルの添加及び室温への加温によって実施することが好ましい。適切に置換されたアニリン部分の組み込みはSNAR反応によって行われる。これは、THFなどの適切な有機溶媒中、LDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用い、適切な温度-78°C~室温で行うことができる。アニリンは、THF中、低温-20~-80°CでLDA又はLiHMDSに加えることが好ましい。次いでピリドンを加え、混合物を低温で撹拌してエステル54を得る。次いで、カルボン酸55は、標準的な水性/有機性の混合溶媒系で、LiOH又はNaOHなどの標準的けん化条件を用いて調製することができる。ヒドロキサメート56及びアミド57は、これらに限定されないが、DMF、THF又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、EDCI、HOBt、又はPyBOP及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンを含む標準的カップリング手順を用いて調製することができる。カップリングは、DMF中でHOBt及びEDCIを用いて行うことが好ましい。いくつかの場合、カップリング反応で使用されるアミン又はヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は、当技術分野の標準的条件で取り外すことができる。図16では、XがCHであり、R9がH又はFである式Vの化合物の代替の合成法を示す。ここでは、出発材料として2,6-ジクロロニコチン酸又は2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸を使用する。この経路はR7がMe又はEtでない類似体のために特に有用である。ニコチン酸52は、5つのステップの手順に従って、N-アルキルピリドンメチルエステル54に転換することができる。その手順では、2,6-ジクロロニコチン酸52をまずメトキシピリジン酸に転換させ、それをエステル化してメチルエステルを得、次いで脱保護してモノクロロエステル58を得る。メトキシピリジン酸への転換は、カリウムブトキシドをMeOH中の酸52の溶液に加え、次いでこの混合物を還流下で数日間加熱して行うことが好ましい。メチルエステルを得るためのエステル化は、これらに限定されないが、フィッシャーエステル化MeOH、H2SO4、MeOH中のTMSCl又はPhMe/MeOHなどの適切な有機溶媒中のTMSCHN2を含む標準的条件下で実施することができる。次いで、メトキシピリジンの脱メチル化は、これらに限定されないが、高温でのHCl、酢酸中高温でのpTsOH及びMeOH中高温でのHBr水溶液を含む標準的条件によって行うことができる。ピリドン58を得るための好ましい脱メチル化は、メトキシピリジンを、酢酸中高温80~120°CでHBr水溶液を用いて処理して行う。58のアルキル化は、1当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでN-アルキルピリドンエステルと位置異性の0-アルキルピリジンエステルの混合物これはカラムクロマトグラフィーで容易に分離されるをもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF中室温又は高温でのK2CO3、或いは、THF中周囲温度又は高温でのNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。このアルキル化は、DMF中0°CでのLiH、続く臭化アルキル又はヨウ化アルキルの添加及び室温への加温によって実施することが好ましい。適切に置換されたアニリン部分の組み込みはSNAR反応によって行われる。これは、THFなどの適切な有機溶媒中、LDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用い、適切な温度-78°C~室温で行うことができる。アニリンは、THF中、低温-20~-80°CでLDA又はLiHMDSに加えることが好ましい。次いでピリドンを加え、混合物を低温で撹拌してエステル54を得る。ヒドロキサメート56は、THFなどの適切な有機溶媒中、適切な温度-78°C~室温で、適切なヒドロキシルアミン及びLDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用いて、メチルエステル54から直接調製することができる。LiHMDSの溶液は、THF中0°Cでメチルエステル54とヒドロキシルアミンの溶液に加えることが好ましい。次いで反応混合物を室温に温めて所望のヒドロキサメート56を得る。いくつかの場合、カップリング反応で使用するヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。図17では、XがCHであり、R9がH又はFであり、R7がHである式Vの化合物の他の代替の合成法を示す。ここでは、出発材料として2,6-ジクロロニコチン酸又は2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチン酸を使用する。59の生成は、SNAR反応でニコチン酸52に適切に置換されたアニリン部分を組み込むことによって実施することができる。これは、THFなどの適切な有機溶媒中、適切な温度-78°C~室温でLDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用いて行うことができる。アニリンは、THF中低温-20~-80°CでLDA又はLiHMDSに加えることが好ましい。次いで、ニコチン酸52を加え、混合物を低温で撹拌してカップリングされた生成物を得る。メチルエステルを得るためのエステル化は、これらに限定されないが、フィッシャーのエステル化MeOH、H2SO4、MeOH中のTMSCl、又はPhMe/MeOHなどの適切な有機溶媒中のTMSCHN2を含む標準的条件下で実施することができる。ピリドン54は2つの連続した一連のステップで行うことができる。第1のステップでは、メチルエステル59を、ナトリウムメトキシドをMeOH若しくはTHF又はMeOH/TBF混合物などの適切な有機溶媒中、0°Cから還流温度の範囲の温度で処理する。ナトリウムメトキシドは、メチルエステル59のMeOH中の溶液に室温で加えることが好ましい。次いで、この混合物を4日間還流させて所望のメトキシピリジンを生成する。次いでメトキシピリジンの脱メチル化は、これらに限定されないが、高温でのHCl、高温での酢酸中のpTsOH及び高温でのMeOH中のHBr水溶液を含む標準的条件で実施することができる。ピリドン54を得るための好ましい脱メチル化は、メトキシピリジンを酢酸中、高温80~120°CでHBr水溶液を用いて実施する。次いで、カルボン酸55、並びにヒドロキサメート56及びアミド57を、図15に示すようにして調製することができる。図18では、XがCHであり、R8がHではない式Vの化合物の合成を示す。ここでは、出発原料として2,6-ジクロロニコチン酸を使用する。ピリドンエステル54の臭素化は、Br2及び酢酸か、又はDMFなどの適切な有機溶媒中でのNBSを用いて行うことができる。NBSを、ピリドンエステル54のDMF中の溶液に加えて60を得ることが好ましい。カルボン酸55並びにヒドロキサメート56及びアミド57R9はBrであるへの60の転換は、図15及び/又は図16のようにして実施することができる。R9がアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ及びアニリノである式Vの化合物へのブロミド60の転換は、Pd媒介交差カップリング条件を用いて実施することができる。R9がアルケニル又はアルキニルである場合、適切な還元剤を用いてこれらをさらに還元してR9にアルキル置換基を提供することができる。一般に、この化学反応は、広い範囲のPd触媒及びリガンドを用いて、塩基を添加するかしないで、DMF、PhMe、DME、THF、CH3CNなどの適切な有機溶媒中、高温で行うことができる。カップリング相手はR9の特性に依存することになる。これらのPd媒介交差カップリングは文献によく記載されており、当技術分野のどんな技術者にも周知のものである。カルボン酸55並びにヒドロキサメート56及びアミド57への54の転換は、図15及び/又は図16のようにして実施することができる。図19では、XがNである式Vの化合物の合成を示す。図21又は図22に示すようにして合成できるピラジノンエステル61は、標準的な水性/有機性の混合溶媒系でLiOH又はNaOHなどの標準的けん化条件を用いてカルボン酸62に転換することができる。ヒドロキサメート63及びアミド64はDMF、THF又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、これらに限定されないが、EDCI、HOBt、又はPyBOP及び適切なアミン又はヒドロキシルアミンを含む標準的カップリング手順を用いて調製することができる。いくつかの場合、カップリング反応で使用するアミン又はヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。図20では、XがNである式Vの化合物の合成を示す。図21又は図22に示すようにして合成できるピラジノンエステル61は、THFなどの適切な有機溶媒中、適切な温度-78°C~室温で、適切なヒドロキシルアミン及びLDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用いて、直接ヒドロキサメート63に転換することができる。いくつかの場合、カップリング反応に使用するヒドロキシルアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。図21では、図19及び図20で出発材料として使用するピラジノンエステル61の合成を示す。アニリン部分は、パラジウム媒介の交差カップリング化学反応を用いてアミノピラジノン65中に組み込む。パラジウム媒介の交差カップリング化学反応は、アニリンとアミノピラジノン65の混合物を、THF、DMF、PhMe、DME又はMeCNなどの適切な有機溶媒中、高温で、PdOAc2、PdCl2dppf、PdPh3P4、Pd2dba3などのPd触媒、ホスフェンリガンド及び塩基で処理して行うことができる。R8がBr又はIである場合、臭素化又はヨウ素化のステップは交差カップリング反応の後に組み込むことができる。したがって、66のハロゲン化を、DMF、MeCN又は混合溶媒系などの適切な有機溶媒中、室温でNIS又はNBSを用いて行って61を提供することができる。図22では、図19及び図20で出発材料として使用されるピラジノンエステル61の代替合成法を示す。硫酸の存在下で亜硝酸を用いた61のジアゾ化によってジアゾニウム塩が得られ、これを、さらにHBr及びCuBrと反応させてブロミド67を得ることができる。次いで、SNAR反応で、適切に置換されたアニリン部分をブロミド67中に組み込むことによって61の生成をもたらすことができる。これは、THFなどの適切な有機溶媒中、適切な温度-78°C~室温でLDA、LiHMDS、NaHMDS又はKHMDSなどのアミド塩基を用いて行うことができる。アニリンは、低温-20~-80°CでTHF中のLDA又はLiHMDSに加えることが好ましい。次いでブロミド67を加え、その混合物を低温で攪拌してカップリング生成物61を生成する。図23~図27では、図21及び図22で出発材料として使用されるアミノピラジノン65の複数の合成法をR9の実体に応じて示す。図23はR9がHであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。3-アミノ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸エチルエステル68は文献JournalofOrganicChenzistiy1975年、40、2341~2346頁に記載の方法によって合成することができる。68のアルキル化は、1当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んで、N-アルキルピラジノン65R9はHと位置異性のO-アルキルピラジンの混合物これらはカラムクロマトグラフィーで分離することができるを得る標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件は、これらに限定されないが、室温又は高温でのアセトン又はDMF中のK2CO3、或いは、周囲温度又は高温でのTHF中のNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。図24はR9がMeであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。3-アミノ-6-メチルピラジン-2-カルボン酸エチルエステルN-オキシド69は文献J.HeterocyclicChemistry1987年、24、1621~1628頁に記載のようにして合成することができる。N-オキシド69の転位は、無水酢酸と酢酸か又はトリフルオロ無水酢酸とトリフルオロ酢酸を用い、次いでMeOH又はEtOHで脱保護して70を得ることができる。70のアルキル化は、1当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでN-アルキルピラジノン65R9はMeと位置異性のO-アルキルピラジンの混合物これはカラムクロマトグラフィーで分離できるをもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF中、室温又は高温でのK2CO3、或いは、THF中、周囲温度又は高温でのNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。図25はR9=Meであるアミノピラジノンコア部の合成も示す。3-アミノ-5-クロロ-6-メチルピラジン-2-カルボニトリル71は文献J.HeterocyclicChemistry1987年、24、1621~1628頁に記載のようにして合成することができる。ピラジノン72は2つの連続した一連のステップで作製することができる。第1のステップでは、ピラジン71を、MeOH若しくはTHF又はMeOH/THF混合物などの適切な有機溶媒中、0°Cから還流温度の温度範囲でナトリウムメトキシドを用いて処理する。次いで、72を提供するためのメトキシピラジンの脱メチル化は、これらに限定されないが、高温での酢酸中のpTsOH又は高温でのMeOH中のHBr水溶液を含む標準的条件で実施することができる。72のアルキル化は、1当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでN-アルキルピラジノン73と位置異性のO-アルキルピラジンの混合物これはカラムクロマトグラフィーで分離できるをもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF中、室温又は高温でのK2CO3、或いはTHF中、周囲温度又は高温でのNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。ニトリル73の加水分解に続くエステル化によってエステル65R9=Meが得られる。ニトリルの加水分解は、これらに限定されないが、HCl、KOH又はNaOHの水溶液を含む酸又は塩基の水溶液で行うことができる。メチルエステル65R9はMeを得るためのエステル化は、これらに限定されないが、フィッシャーのエステル化MeOH、H2SO4、MeOH中のTMSCl又はPhMe/MeOHなどの適切な有機溶媒中のTMSCHN2を含む標準的条件下で実施することができる。図26はR9がC=OHであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。保護されたオキシム類似体の3-アミノ-6-ベンジルイミノメチル-ピラジン-2-カルボン酸エチルエステルN-オキシド74は、ヒドロキシルアミンの代わりにO-ベンジルヒドロキシルアミンを用いて、文献JustusLiebigsAnnalenderChemie1969年、726、100~102頁に記載のようにして合成することができる。標準的保護基を用いたオキシム官能基の保護には、これに限定されないが、O-ベンジルが含まれる。続いて、無水酢酸及び酢酸か、又はトリフルオロ無水酢酸及びトリフルオロ酢酸を用いてN-オキシド74の転位を行う。75のN-アシル官能基の除去を、MeOH又はEtOHで行って76を提供することができる。76のアルキル化は、1当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでN-アルキルピラジノン77と位置異性のO-アルキルピラジンの混合物これはカラムクロマトグラフィーで分離できるをもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF中室温又は高温でのK2CO3、或いはTHF中周囲温度又は高温でのNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。オキシム77の脱保護によって切断されてアルデヒド65R9=COHとなる。オキシムの脱保護は、選択した保護基の特性の影響を受ける。選択した保護基がベンジルである場合、その保護基は、これらに限定されないが、適切な有機溶媒中水素雰囲気下で、Pd-C又はPtO2を含む適切なPd又はPt触媒を用いた触媒的水素化条件下で取り外すことができる。オキシムのアルデヒド65R9=COHへの転換は、これらに限定されないが、ジオキサンなどの適切な有機溶媒中、HCl水溶液を含む加水分解下で行うことができる。図27はR9がClであるアミノピラジノンコア部の合成を示す。3-アミノ-6-クロロ-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸メチルエステル78は文献J.MedicinalChemistry1967年、10、66~75年に記載のようにして合成することができる。78のアルキル化は、1当量の適切なアルキルハライド及び塩基を用いてアルキルハライドを組み込んでN-アルキルピラジノン65R9=Clと位置異性のO-アルキルピラジンの混合物これはカラムクロマトグラフィーで分離できるをもたらす標準的塩基性アルキル化条件によって実施することができる。これらの条件には、これらに限定されないが、アセトン又はDMF室温又は高温でのK2CO3、或いはTHF中周囲温度又は高温でのNaH、続くアルキルハライドの添加が含まれる。図28では、XがNである式Vの化合物の合成を示す。クロリド79の化合物61R9がアリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ又はアニリノであってよいへの転換は、Pd媒介交差カップリング条件を用いて行うことができる。一般に、この化学反応は、DMF、PhMe、DME、THF、CH3CNなどの適切な有機溶媒中、高温で、塩基を加えるか又は加えないで、広範囲のPd触媒及びリガンドを用いて実施することができる。カップリング相手はR9の特性に左右されることになる。これらのPd媒介交差カップリングは文献によく記載されており、当技術分野のどんな技術者にも周知のものである。R9がアルケニル又はアルキニルである場合、適切な還元剤を用いてこれらをさらに還元してR9にアルキル置換基を提供することができる。図29~図32はXがNである式Vの化合物の合成を示す。これらの合成では、アルデヒド61R9=COHを様々な他の官能基に転換する。図29はアルデヒド61のアミン80への転換を示す。これは、アルデヒドと所望のアミン及びAcOHとの反応、続く、これらに限定されないが、CH3CNなどの適切な有機溶媒中、周囲温度でのMe4NBHOAc3を含む適切な還元剤を用いた還元による還元的アミノ化によって実施することができる。次いで、R9がCH2NR3R4であるカルボン酸62並びにヒドロキサメート63及びアミド64を図19及び図20に示したようにして80から調製することができる。図30はアルデヒド61R9=COHのアルコール81及びエーテル82への転換を示す。これらに限定されないが、NaBH4を含む適切な還元剤を用いたアルデヒド61R9=COHの還元によってアルコール81が提供される。アルコール81は、これらに限定されないが、NaHのアルコール81への添加、続く、臭化アルキル又はヨウ化アルキルの添加を含む、適切な塩基及び所望のアルキルハライドを用いた反応によって、エーテル82へ転換させることができる。アルコール81は、ハロゲン化又は活性化、続く所望のアルコールの添加によってもエーテル82に転換させることができる。ハロゲン化は、POCl3、塩化チオニル、塩化オキサリル、PCl5、PBr3又はPh3P及びBr2で行うことができ、活性化はアルデヒド61R9=COHの、これらに限定されないがMsCl又はTsClとの反応によって行うことができる。ハロゲン化と活性化の両方のステップに続いて所望のアルコールを加えて82を生成する。次いでR9がCH2OH又はCH2ORであるカルボン酸62並びにヒドロキサメート63及びアミド64は、図19及び図20のようにして81又は82から調製することができる。図31はアルデヒド61R9=COHのアミド84への転換を示す。これらに限定されないが、KMnO4、CrO3又はNa2Cr2O7を含む適切な酸化剤を用いたアルデヒド61R9=COHの酸化によってカルボン酸83が提供される。酸83のアミド84への転換は、これらに限定されないが、DMF、THF又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、EDCI、HOBt又はPyBOP及び適切なアミンを含む標準的カップリング手順を用いて実施することができる。いくつかの場合、カップリング反応で使用されるアミンは標準的保護基を含む。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。次いでR9がCONR3R4であるカルボン酸62並びにヒドロキサメート63及びアミド64は図19及び図20に示すようにして84から調製することができる。図32はアルデヒド61R9=COHのアルキル85への転換を示す。標準的ウィティッヒWittig反応条件下でのアルデヒド61R9=COHの反応、続く、得られるアルケンの還元によってアルキル85が提供される。ウィティッヒ反応はTHFなどの適切な有機溶媒中での、所望のリンイリド、R2C-PC6H53のアルデヒドへの添加を伴う。所望のリンイリドの生成のための条件は文献によく記載されており、当技術分野のどんな技術者にも周知のものである。アルケンの85への還元は水素雰囲気下でPtO2又はPd/Cなどの適切な触媒を用いて実施することができる。R9がCH2CR2であるカルボン酸62並びにヒドロキサメート63及びアミド64は図19及び図20に示すようにして85から調製することができる。図33では、Wが複素環である式Vの化合物の合成を示す。カルボン酸55又は62は、これらに限定されないが、DMF、THF又は塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、EDCI、HOBt又はPyBOP及びヒドラジンを含む標準的カップリング手順を用いてヒドラジン86に転換することができる。次いでヒドラジン86を、適切な試薬を用いた環化によって、複数の所望の複素環類似体に転換することができる。86のアミノオキサジアゾール87への転換は、ジオキサン及び水などの適切な二相性溶媒系で室温で臭化シアン及びNaHCO3などの塩基を用いて行うことができる。86のオキサジアゾロン88への転換はホスゲン、CDI又はホスゲン同等物を用いた反応で行うことができる。86のアミノトリアゾール89への転換は2つのステップの手順で実施することができる。まず、NH3CN及びHCl水溶液と反応させ、続いてトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素で環化させる。86のメチルトリゾール90への転換は2つのステップの手順で実施することができる。まず、シアンアミド又はエチルアセトイミデートなどの適切なカップリング剤と反応させ、続いてジクロロメタン中でトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素で環化させる。最後に、カルボン酸55又は62のアミノチアゾール91への転換は、EDCIなどの標準的カップリング条件を用いたチオセミカルバジド、続くジクロロメタン中でのトリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素での環化で行うことができる。図34では、Wが複素環である式Vの化合物の合成を示す。所望のアミンを用いてオキサジアゾロン88の開環をEtOH中で還流条件下で行って92を得ることができる。この92はジクロロメタン中で、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及び四塩化炭素を用いて93へ再環化させることができる。いくつかの場合、開環反応で使用されるアミンは標準的保護基を含む可能性がある。その場合、この保護基は当技術分野で周知の標準的条件で取り外すことができる。本発明は、治療上有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための薬剤組成物に関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦人科学系癌又は甲状腺癌などの癌の治療のためである。別の実施形態では、前記薬剤組成物は皮膚の良性過形成例えば乾癬、再狭窄又は前立腺例えば良性前立腺肥大BPHなどの非癌性の過剰増殖性障害の治療のためである。本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、膵炎若しくは腎臓疾患増殖性糸球体腎炎及び糖尿病誘発腎臓疾患を含むの治療、又は哺乳動物の疼痛の治療のための薬剤組成物に関する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の未分化胚芽細胞の着床を防止するための薬剤組成物に関する。本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する疾患の治療のための薬剤組成物にも関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患又は関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの他の炎症状態、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸及び扁平上皮の癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。本発明は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、睾丸、婦人科学系癌又は甲状腺癌などの癌の治療に関する。別の実施形態では、前記方法は、皮膚例えば乾癬、再狭窄又は前立腺例えば良性前立腺肥大BPHの良性過形成などの非癌性の過剰増殖性障害の治療に関する。本発明は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される抗癌剤と併用して、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法にも関する。本発明は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の膵炎又は腎臓疾患の治療方法にも関する。本発明は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の未分化胚芽細胞の着床の阻止方法にも関する。本発明は、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物を投与することを含む、前記哺乳動物の脈管形成又は血管形成に関連する疾患の治療方法にも関する。一実施形態では、前記方法は、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、メラノーマ、カポジ肉腫並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸及び扁平上皮の癌からなる群から選択される疾患を治療するためである。本発明は、治療有効量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物並びに薬剤として許容される担体を含む、哺乳動物の炎症性疾患、自己免疫性疾患、破骨性destructivebone障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患に関連する疾患又は状態の治療のための薬剤組成物にも関する。上記疾患及び/又は状態の例には、これらに限定されないが、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹及び強皮症などの皮膚疾患、糖尿病及び糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連黄斑変性症、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそくアレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性反応、腎疾患及び腎障害、多嚢性腎臓疾患、急性冠不全症候群、鬱血性心不全、変形性関節症、神経線維腫症、臓器移植拒否反応、悪液質及び疼痛などが含まれる。上記疾患及び状態に苦しむ温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのこのような障害の治療における医薬品として使用するための、式I、式II、式III、式IV又は式Vの化合物をさらに提供する。上記疾患及び状態に苦しむ温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトのこのような障害の治療における医薬品の調製における、式I、式II、式III、式IV又は式Vの化合物の使用も提供する。本発明の方法によって、本発明の化合物又は前記化合物の薬剤として許容される塩、プロドラッグ及び水和物で治療できる患者には、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、BPH、肺癌、骨肉腫、CMML、膵臓癌、皮膚癌、頭部及び頚部の癌、皮膚又は眼球のメラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、睾丸、婦人科腫瘍例えば子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮粘膜の癌腫、子宮頚管の癌腫、膣の癌腫又は外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌例えば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性の白血病、小児の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌例えば腎細胞癌腫、腎盂の癌腫又は中枢神経系の腫瘍例えば原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫と診断された患者が含まれる。本発明は、ある量の化学療法薬と併用したある量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物若しくはプロドラッグを含む、哺乳動物の異常細胞成長を阻害するための薬剤組成物にも関する。その化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ、並びに化学療法薬の量は、異常な細胞成長を一緒に阻害するのに有効な量である。当技術分野では現在多くの化学療法薬が知られている。一実施形態では、化学療法薬は有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入intercalating抗生物質、成長因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤及び抗男性ホルモン物質からなる群から選択される。本発明はさらに、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するか、又は過剰増殖性障害を治療する方法に関する。この方法は、哺乳動物に、放射線療法と併用して、ある量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む。その化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの量は、放射線療法と一緒に、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するか、又は過剰増殖性障害を治療するのに有効な量である。放射線療法を施すための技術は当技術分野で周知であり、これらの技術を本明細書で述べる治療と併用して使用することができる。この併用治療における本発明の化合物の投与は本明細書で述べるようにして決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞を死滅させ且つ/又は細胞の増殖を阻害するための放射線による治療により敏感になるようにすることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物或いは薬剤として許容されるその塩又は溶媒和物若しくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物の異常な細胞を、放射線を用いた治療に敏感にさせるための方法に関する。その量は、放射線で治療するのために異常な細胞を敏感化させるのに有効な量である。本方法での化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明細書で述べるこのような化合物の有効な量を確定するための手段によって決定することができる。本発明は、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和物、プロドラッグ、或いは同位体で標識化したその誘導体と、ある量の抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤及び増殖抑制剤から選択される1種又は複数の物質を含む、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するための方法、及びそれを阻害する薬剤組成物にも関する。MMP-2マトリックス-メタロプロティナーゼ2阻害剤、MMP-9マトリックス-メタロプロティナーゼ9阻害剤及びCOX-IIシクロオキシゲナーゼII阻害剤などの抗血管形成剤を、本発明の化合物及び本明細書で述べる薬剤組成物と併用して使用することができる。有用なCOX-II阻害剤の例には、CELEBREX商標アレコキシブalecoxib、バルデコキシブvaldecoxib及びロフェコキシブrofecoxibが含まれる。有用なマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤の例は、WO96/33172、WO96/27583、欧州特許第818442号、同EP1004578号、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、欧州特許第606046号、同EP931788号、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99/07675、欧州特許第945864号、米国特許第5863949号、同5861510号及び欧州特許第780386号に記載されている。これらすべての全体を参照により本明細書に組み込む。好ましいMMP-2及びMMP-9阻害剤はMKT-1を阻害する活性がほとんどないか又はまったくないものである。より好ましいのは、他のマトリックス-メタロプロテイナーゼすなわち、MMR-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及びMMP-13に対してMMP-2及び/又はMMP-9を選択的に阻害するものである。異常な細胞成長及び過剰増殖性障害という用語は、本明細書では同義的に用いる。本明細書で使用する異常な細胞成長は、別段の指定のない限り、正常制御因子の機序に依存しない細胞成長を指すものとする例えば接触阻害の喪失。これには例えば、1異変チロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞腫瘍;2異常チロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞;3受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍;4異常セリン/スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍;並びに5異常セリン/スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性の細胞の異常増殖が含まれる。本明細書で使用する治療するtreatingという用語は、別段の指定のない限り、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の1つ又は複数の徴候の進行を逆転させるか、弱めるか、又は阻害するか、或いはその障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の1つ又は複数の徴候を防止することを意味する。本明細書で使用する治療という用語は、別段の指定のない限り直ぐ上で治療することを定義したように治療行為では作用を指す。このような量に相当する所与の薬剤の量は、具体的な化合物、治療を必要とする哺乳動物の疾患状態及びその重症度、実体例えば体重などの要素によって変わることになるが、それでも、当分野の技術者は通常の形で決定することができる。治療するは、MEKの活性によって、少なくとも部分的に影響されているヒトなどの哺乳動物の疾患状態を少なくとも緩和させることを意味するものとし、それには、これらに限定されないが、特に哺乳動物が、疾患状態になりやすいことが分かっているが、まだ疾患状態になっていると診断されていない場合に哺乳動物に疾患状態が発生するのを防止すること、疾患状態を調節及び/又は阻害すること、及び/又は疾患状態を緩和することが含まれる。ヒトを含む哺乳動物の治療的処置予防的処置を含むに、式I~Vの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はプロドラッグを使用するために、その化合物は、通常標準の薬剤学的実務によって薬剤組成物として製剤される。本発明のこの態様によれば、上記で定義したように、薬剤として許容される希釈剤又は担体と一緒に、式I~Vの化合物或いは薬剤として許容されるその塩又はプロドラッグを含む薬剤組成物を提供する。本発明による薬剤組成物を調製するために、治療又は予防に有効な量の式I~Vの化合物或いは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物、代謝産物又はプロドラッグ単独か又は追加の治療薬と一緒には、投与薬剤doseを作製するための通常の薬剤配合技術によって、薬剤として許容される担体と密に混合することが好ましい。担体は、投与例えば経口又は非経口でに望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。適切な担体の例には、任意且つすべての溶媒、分散媒体、補助剤、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤、甘味剤、安定剤長期保存性を高めるため、乳化剤、結合剤、増粘剤、塩、保存剤、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤、香味剤並びに特定の治療用組成物を調製するために必要となることがあるバッファー及び吸収剤などの補助材料が含まれる。薬剤として活性な物質とともにこのような媒体及び薬剤を使用することは、当技術分野でよく知られている。従来のいずれの媒体又は薬剤も式I~Vの化合物と適合しない場合を除いて、治療用組成物及び製剤におけるその使用が考えられる。補足的活性成分を、本明細書で述べる組成物及び製剤に含むこともできる。本発明の組成物は、経口使用例えば錠剤、トローチ剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として、局所使用例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、或いは水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤として、吸入による投与例えば細粒粉剤又は液体エアロゾルとして、吹送による投与例えば細粒粉剤として、或いは非経口投与例えば静脈内、皮下又は筋肉内投薬用の殺菌した水性若しくは油性の溶液として、或いは直腸投薬用の座剤としてに適した形態であってよい。例えば、経口使用のための組成物は、例えば1種又は複数の着色剤、甘味剤、香味剤及び/又は保存剤を含むことができる。錠剤用製剤用の適切な薬剤として許容される賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、とうもろこしデンプン又はアルギン酸algenicacidなどの顆粒化剤及び崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑剤;エチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸などの保存剤並びにアスコルビン酸などの抗酸化剤が含まれる。胃腸管内でのその崩壊及び後続の活性成分の吸収を調節するか、或いはその安定性及び/又は外観を改善するために、錠剤用剤形は、コーティングしないか又はコーティングしていてもよいどちらの場合も、当技術分野で周知のコーティング剤及び手順を用いる。経口使用のための組成物は、その中で活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤か、或いは、その中で活性成分が水又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油などのオイルと混合される軟質ゼラチンカプセル剤の形態であってよい。水性懸濁剤は一般に、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの1種又は複数の懸濁化剤;レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、或いはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、或いはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、或いはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどの分散剤又は湿潤剤と一緒に、微粉末形態の活性成分を含む。水性懸濁剤は、1種又は複数の保存剤エチル若しくはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸など、抗酸化剤アスコルビン酸など、着色剤、香味剤及び/又は甘味剤スクロース、サッカリン又はアスパルテームなども含むことができる。油性懸濁剤は、活性成分を、植物油ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はココナッツ油など中又は鉱油流動パラフィンなど中に懸濁させて製剤することができる。油性懸濁剤は蜜ろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むこともできる。上述したものなどの甘味剤、及び香味剤を加えて口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することができる。水の添加による水性懸濁剤の製剤に適した分散性粉剤及び顆粒剤は一般に、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種又は複数の保存剤と一緒に含む。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤はすでに上述したもので例示されている。甘味剤、香味剤及び着色剤などの追加の賦形剤が存在していてもよい。本発明の薬剤組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相はオリーブ油若しくはラッカセイ油などの植物油、又は例えば流動パラフィンなどの鉱油或いはこれらのいずれかの混合物であってよい。適切な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然由来のゴム、大豆、レシチンなどの天然由来のリン脂質、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル若しくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物であってよい。乳剤は甘味剤、香味剤及び保存剤も含むことができる。シロップ剤及びエリキシル剤はグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム又はスクロースなどの甘味剤を用いて製剤することができ、粘滑薬、保存剤、香味剤及び/又は着色剤も含むことができる。薬剤組成物は、1種又は複数の上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の手順によって製剤できる殺菌した注射可能な水性若しくは油性の懸濁剤の形態であってもよい。殺菌した注射可能な製剤は非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、例えば1,3-ブタンジオールの溶液中の殺菌した注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。座剤用剤形は活性成分を、通常の温度では固体であるが、直腸の温度で液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。適切な賦形剤には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤及び水性若しくは油性の液剤又は懸濁剤などの局所用剤形は一般に、活性成分を、当技術分野で周知の通常の手順を用いて通常の局所的に許容される媒体又は希釈剤で製剤することによって得ることができる。吹送による投与のための組成物は、例えば30μm又はそれよりずっと小さい平均径の粒子を含む細粒粉剤の形態であってよく、その粉剤自体は、活性成分を単独で含んでいても、1種又は複数のラクトースなどの生理学的に許容される担体で希釈されて含んでいてもよい。次いで、吹送用の粉剤を、ターボ吸入器で使用するため、例えば既知の薬剤のクロモグリク酸ナトリウムの吹送に使用するために1~50mgの活性成分を含むカプセル剤中に好都合に保持する。吸入による投与のための組成物は、細粒固体か又は液滴を含むエアロゾルとして活性成分を分注するようになされた、従来の加圧化されたエアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素などの通常のエアロゾル噴射剤を使用することができ、エアロゾル装置は定量的な量の活性成分を分注するように好都合になされている。剤形に関する他の情報については、Chapter25.2inVolume5ofComprehensiveMedicinalChemistryCorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard、PergamonPress1990年を参照されたい。これを特に参照により本明細書に組み込む。単一の剤形を作製するために1種又は複数の賦形剤と一緒にされる本発明の化合物の量は、治療する対象、障害又は状態の重症度、投与の速度、化合物の性質及び処方をする医師の裁量に応じて必然的に変わることになる。しかし、効果的な投与量は、単一用量又は分割用量で約0.001~約100mg/体重kg/日、好ましくは約1~約35mg/体重kg/日の範囲である。これは、70kgのヒトに対して約0.05~7g/日、好ましくは約0.05~約2.5g/日の量ということになる。ある場合には、上記範囲の下限を下回る投与量レベルで十分以上であり、他の場合、もっと多い用量を有害な副作用を引き起こすことなく用いることができる。但し、このようなより多い用量は、投与のために日間でまず複数の少用量に分割することが前提となる。投与の経路及び投与期間に関する他の情報については、総合医薬品化学ComprehensiveMedicinalChemistryCorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard第5巻の第25.3章、PergamonPress1990年を参照されたい。これを特に参照により本明細書に組み込む。治療又は予防のための式I~Vの化合物の投与規模は、周知の医薬品の原則により、動物又は患者の状態の特性及び重症度、年齢及び性別、並びに投与の経路によって当然変化することになる。本発明の化合物は単独で、MEKの阻害によって利益を受ける疾患状態の治療に使用される他の薬物及び治療法と一緒に使用することができる。このような治療には、本発明の化合物に加えて、従来の外科処置又は放射線治療又は化学療法が含まれる。このような化学療法は以下の範疇の抗癌剤の1種又は複数を含むことができる。i内科的腫瘍学で用いられるような、抗増殖性薬物/新生物治療薬及びその組合せ、例えば、アルキル化剤例えばcis-プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンnitorgenマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素;代謝拮抗物質例えば葉酸拮抗薬、例えば、5-フルオロウラシル及びテガフルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、又はN5-[N-3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル-N-メチルアミノ]-2-テノイル-L-グルタミン酸などの欧州特許出願第239362号に開示されている好ましい代謝拮抗剤のうちの1つ;抗腫瘍抗生物質例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルブシン、イダルビシン、ミトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン;抗分裂剤例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタクソール及びタクソテールのようなタクソイド;並びにトポイソメラーゼ阻害剤例えばエプトポシドeptoposide及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシンcampothecin:ii抗エストロゲンなどの細胞増殖抑制剤例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェンiodoxyfene、エストロゲン受容体ダウン制御因子例えば、フルベストラトラントfulvestratrant抗男性ホルモン物質例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロキセロンアセテートcyproxeroneacetate及びCasodex登録商標4’-シアノ-3-4-フルオロフェニルスルホニル-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-トリフルオロメチルプロピオンアニリド、LHRH拮抗薬又はLHRH作用薬例えば、ゴセレリン、ロイポレリンleuporelin及びブセレリン、プロゲストゲン例えば、酢酸メゲストロール、アロマターゼ阻害剤例えば、アサナストロゾールasanastrozole、レトロゾール、ボラゾールvorazole及びエクセメスタン並びにフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤;iii癌細胞侵襲を阻害する薬剤例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノゲンplasminogne活性化因子受容体機能阻害剤;iv成長因子抗体、成長因子受容体抗体のような成長因子機能の阻害剤例えば、anti-erbB2抗体トラスツムザブtrastumuzab[Herceptin登録商標]及びanti-erbB1抗体セツキシマブ[C225]、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン-スレオニンキナーゼ阻害剤例えば、N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-メトキシ-6-3モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンゲフィチニブ、AZD1839、N-3-エチニルフェニル-6,7-ビス2-メトキシエトキシキナゾリン-4-アミンエルロチニブ、OSI-774及び6-アクリルアミド-N-3-クロロ-4-フルオロフェニル-7-3-モルホリノプロポキシキナゾリン-4-アミンCI1033のなどの上皮成長因子ファミリーチロシンキナーゼの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤及び肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤;v血管内皮成長因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin登録商標]、PCT出願番号WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354に開示のものなどの化合物及び他の機序で作用する化合物例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、MMP阻害剤、COX-2阻害剤及びアンギオスタチン;vi血管損傷用剤vasculardamagingagent、例えばコンブレタスタチンA4並びにPCT出願番号WO99/02166、WO0/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示の化合物;viiアンチセンス療法例えば、ISIS2503などの上記にまとめた標的に特異的なもの、及び抗rasアンチセンス;viii例えば異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるGVAX登録商標アプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT遺伝子特異的酵素プロドラッグ治療アプローチ、及び多薬物耐性遺伝子治療などの化学療法又は放射線治療への患者の耐容性を増大させるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ;並びにixインターフェロン;x例えば、インターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などサイトカインを用いた形質移入などの、エクスビボ及びinvivoで患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるアプローチ、T-細胞アネルギーを低減させるアプローチ、サイトカイン形質移入した樹状細胞などの形質移入した免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン形質移入した腫瘍細胞系を用いるアプローチ、並びに抗イディオタイプの抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。このようなコジョイント治療は、治療の個々の成分を同時に、逐次的又は別個の形で投薬することによって行うことができる。このような併用製品は、本明細書で先に述べた用量範囲内の本発明の化合物と、承認されたその用量範囲内の薬剤として活性な他方の薬剤を含む。本発明のこの態様によれば、上記定義の式I~Vの化合物と、癌のコジョイント治療のための上記定義の追加の抗癌剤を含む癌の薬剤製品を提供する。式I~Vの化合物は温血動物ヒトを含むでの使用のための治療薬として主に価値があるが、これらは、MEKの効果を阻害するのに必要ないかなる場合にも有用である。したがって、これらは、新規の生物学的試験の開発及び新規の薬物の研究に使用する薬理学的標準として有用である。本発明の化合物活性は以下の手順で決定することができる。N末端6Hisタグした構成的に活性なMEK-12-393を大腸菌中に発現させ、タンパク質を従来の方法で精製するAhnら、Science1994年、265、966~970頁。MEK1の活性を、MEK-1の存在下での、γ-33P-ホスフェートのγ-33P-ATPからN末端HisタグERK2これは、大腸菌中に発現させ、従来の方法で精製するへの取りこみを測定することによって評価する。アッセイを96-ウェルポリプロピレンプレート中で実施する。インキュベーション混合物100μLは25mMHepes、pH7.4、10mMMgCl2、5mMβ-グリセロールホスフェート、100μMNa-オルトバナデート、5mMDTT、5nMMEK1及び1μMERK2を含む。阻害剤をDMSO中に懸濁させ、対照を含むすべての反応を1DMSOの最終濃度で行う。10μMATP0.5μCiγ-33P-ATP/ウェルでを加えて反応を開始させ、周囲温度で45分間インキュベートする。等容積の25TCAを加えて反応を停止させ、タンパク質を沈澱させる。沈澱したタンパク質をガラス繊維Bフィルタープレート上に捕捉し、TomtecMACHIIIハーベスターを用いて過剰の標識化ATPを洗い落とす。プレートを空気乾燥させ、続いて30μL/ウェルのPackardMicroscint20を加え、PackardTopCountを用いてプレートのカウントを行う。このアッセイでは、本発明の化合物は50マイクロモル未満のIC50を示した。本発明で包含される本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、実施例の化合物及び薬剤として許容されるその酸若しくは塩基付加塩又はそのプロドラッグが含まれる。以下に示す実施例は本発明の特定の実施形態を例示しようとするものであり、本明細書又は添付の特許請求の範囲を制限しようとするものではまったくない。特許を含むすべての論文及び文献の本明細書における開示を参照により本明細書に組み込む。本発明を説明するために、以下の実施例を含む。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示すことのみを意味していることを理解すべきである。記載した化学反応は本発明の他の多くのMEK阻害剤を調製するために容易に適応でき、本発明の化合物を調製する他の代わりうる方法は本発明の範囲内にあるとみなされていることを、当業者は認識するであろう。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば妨害する基を適切に保護することにより、記載した試薬以外にも当業者に知られている他の適切な試薬を利用することにより、及び/又は反応条件を所定のように変更することにより、うまく行うことができる。また本明細書に記載した、又は当技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適応できると認識されるであろう。以下に記載した実施例において、他に断らない限り、全ての温度は摂氏温度で示している。試薬は、アルドリッチ化学社、ランカスター、TCI又はメイブリッジなどの商業供給者から購入し、他に断らない限り更には精製せずに使用した。テトラヒドロフランTHF、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジクロロメタン、トルエン、ジオキサン及び1,2-ジフルオロエタンは、シュアシールボトル入でアルドリッチから購入し、入手したまま使用した。以下に示した反応は、通常窒素又はアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中乾燥チューブ他に断らない限りを用いて行い、注射器を通して基質及び試薬を導入するために、反応フラスコにはゴム製セプタが通常取り付けられていた。ガラス器具をオーブン乾燥及び/又は加熱乾燥した。シリカゲルカラムを有するBiotageシステム製造業者:Dyax社で又はシリカSepPakカートリッジウォーターズで、カラムクロマトグラフィーを行った。400MHzで動作するVarian機器で1H-NMRスペクトルを記録した。参照標準7.25ppmとしてクロロホルムを用いて、CDCl3溶液ppmで記録として1H-NMRスペクトルを得た。必要に応じて、他のNMR溶媒を使用した。ピーク多重度を報告する際、以下の略語を使用している:s一重線、d二重線、t三重線、m多重線、br広幅、dd二重線の二重線、dt三重線の二重線。与えられる際、結合定数はヘルツHzで報告する。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ステップA:4-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:オルトギ酸トリエチル45.82mL、275.5mmol及び無水酢酸52.08mL、550.9mmolを、ジエチルアセトンジカルボキシレート50mL、275.5mmolに加え、135°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣を0°Cに冷却し、攪拌しながらメチルアミン水中40を加えた。水200mLを加えた後、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をEtOAc300mLで希釈し、得られた層を分離した。水相を10HCl溶液で中和すると、所望の生成物が白色沈殿物として得られ、これを濾過し、水で洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、濃縮すると、白色固体が得られた。この生成物の第2収得物をEt2Oですすぎ、最初の収得物と合わせ、乾燥させると、所望の生成物29g54が得られた。ステップB:4-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:トリエチルアミン7.07mL、50.7mmolを、4-ヒドロキシ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル10.0g、50.7mmolとPOCl327.85mL、304.3mmolとの懸濁液に加えた。16時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を氷に注ぎ入れ、飽和K2CO3溶液で注意深く中和し、EtOAcで希釈した。層分離し、水相をEtOAcで更に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、きれいな所望の生成物7.3g67が得られた。ステップC:4-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:4-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル0.925g、4.29mmolのTHF:MeOHの4:1混合物20mL溶液に、LiOHの1M溶液8.6mLを加えた。30分間攪拌後、反応混合物を10HClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、きれいな所望の生成物0.732g91が得られた。ステップD:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:i-Pr2NH0.39mL、2.80mmolのTHF4mL溶液に、0°Cでn-BuLi1.1mL、2.80mmol、ヘキサン中2.5M溶液を加えた。15分間攪拌後、混合物を-78°Cに冷却した。4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミン0.38g、2.0mmolを加えた。10分間激しく攪拌した後、4-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.15g、0.80mmolのTHF5mL混合物を加えた。ドライアイス浴を30分後に除去し、反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応混合物を10HCl水溶液15mLで処理し、EtOAcで抽出し、乾燥MgSO4させ、濃縮した。塩化メチレンで摩砕すると、所望の生成物0.21g77が得られた。前述の実施例において、実施例1のステップDにおける4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミンの代わりに、種々のアニリン類を使用することができる。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドの調製:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.078g、0.229mmol、EDCI0.13g、0.69mmol、及びHOBt0.093g、0.69mmolのDMF5mL混合物を30分間攪拌した。O-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン0.060g、0.69mmolを、続いてEt3N0.096mL、0.69mmolを加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥MgSO4させ、濃縮すると、きれいな所望の生成物83mg89が得られた。前述の実施例において使用したどのヒドロキシルアミン類も、実施例2に記載した通りにカップリングできる。一部の例において、最終の脱保護ステップが必要である。これらの脱保護は、標準の文献による方法により行うことができる。実施例3は最終の脱保護ステップが必要な1つの例である。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドステップA:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-l-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ビニルオキシエトキシ-アミドの調製:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.120g、0.352mmol、EDCI0.10g、0.53mmol、及びHOBt0.071g、0.53mmolのDMF5mL混合物を3時間攪拌した。O-2-ビニルオキシ-エチル-ヒドロキシルアミン0.071mL、0.70mmolを、続いてEt3N0.098mL、0.70mmolを加えた。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中3MeOHにより精製すると、きれいな所望の生成物0.078g52が得られた。ステップB:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドの調製:1NのHCl溶液0.36mLを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-l-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ビニルオキシエトキシ-アミド0.077g、0.181mmolのEtOH:THFの1:1混合物6mL攪拌溶液に加えた。1時間後、2NのNaOH溶液を用いて、反応混合物のpHを5から7に合わせた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、乾燥MgSO4させ、濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物55mg76が白色固体として得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミドの調製:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.069g、0.202mmol、EDCI0.12g、0.61mmol、及びHOBt0.082g、0.61mmolのDMF5mL混合物を30分間攪拌した。NH4Cl0.033g、0.61mmolを、続いてEt3N0.085mL、0.61mmolを加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥MgSO4させ、濃縮すると、きれいな所望の生成物52mg76が灰白色固体として得られた。実施例1のステップAにおけるメチルアミンの代わりにベンジルアミンを用い、実施例1のステップBにおけるEt3Nを用いずに、実施例1、2及び3に記載した通りに、以下の化合物を調製した。1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシアミド塩素化ステップを加えて、前述した通りに以下の化合物を調製した。かかる塩素化の実施例を以下に記載する。4-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.00g、4.64mmol及びNCS0.68g、5.10mmolのDMF30mL混合物を1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.1NのHCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、4,5-ジクロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.10g95が得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシアミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドフッ素化ステップを加えて、前述した通りに以下の化合物を調製した。かかるフッ素化の実施例を以下に記載する。4-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.00g、4.64mmol、LiOH0.22g、9.30mmol及び[1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン-ビステトラフルオロボレート3.30g、9.30mmolのMeCN50mL混合物を85°Cで1時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー60:40ヘキサン:EtOAcにより出発物を除去した。次いで部分的に精製したエチルエステルを、4:1のTHF:MeOH10mLに溶解することにより加水分解し、続いて1MのLiOH溶液2.8mLで処理した。1時間後、反応混合物を、10HCl溶液でpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、濃縮すると、4-クロロ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.25g2ステップで26が得られ、これはジエチルエーテルで摩砕することにより更に精製できた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド5-フルオロ-4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド5-フルオロ-4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメチル-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルアミド5-フルオロ-4-2-フルオロ-4-メチルスルファニル-フェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド2-フルオロ-4-メチルスルファニル-フェニルアミンを用いて前述の通りに調製し、これは国際公開特許第03/062191号に従って調製した。5-フルオロ-4-2-フルオロ-4-メチルスルファニル-フェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド5-フルオロ-4-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド5-フルオロ-4-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブトキシアミドをTFAを介して脱保護することにより、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブトキシ-アミド35mg、0.081mmolをTFA0.63mLで処理した。4日間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中10MeOHにより精製し、続いて生成物の酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3溶液で洗浄すると、きれいな所望の生成物10mg、33が得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミドS-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-プロポキシ-アミド4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミドS-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-プロポキシ-アミド実施例1のステップAにおけるメチルアミンの代わりに適切なアミンを用いることにより、以下の化合物を前述の通りに調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-メトキシ-エトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルアミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドR-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-プロポキシ-アミドS-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-プロポキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシブトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:オルトギ酸トリエチル3.85mL、23.12mmol及び無水酢酸4.37mL、46.25mmolを、2-メチル-3-オキソ-ペンタン2酸ジエチルエステルCaliskanら、Aust.J.Chem.、1999年、52巻、11号、1013~1020頁5.0g、23.1mmolに加え、反応混合物を135°Cに加熱した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を0°Cに冷却し、メチルアミン水中40、5.0mL、57.81mmolを攪拌しながら加えた。水20mLを加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、10HCl水溶液で水層をpH2に酸性化した。酸性化した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、濃縮して固体を得た。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物4.88g55が得られた。4-ヒドロキシ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルを、実施例1、ステップB~Dに記載した通りに進めた。実施例1ステップB~D、2、3及び63に記載した通りに、以下の化合物を調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-2,4-ジクロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-2,4-ジクロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドR-4-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2,3-ジヒドロキシプロポキシ-アミド4-2,4-ジクロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-2,4-ジクロロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-シアノ-エチル-アミド4-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブトキシ-アミドを実施例37に記載した通りにTFA脱保護することにより、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ステップA:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-5-フルオロ-ニコチン酸の調製:nBuLi14.7mL、36.7mmol、ヘキサン中2.5M溶液を、ジイソプロピルアミン5.15mL、36.7mmolのTHF20mL攪拌溶液に0°Cで加えた。20分後、反応混合物を-78°Cに冷却し、4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミン4.65g、24.5mmolのTHF10mL溶液を加えた。20分後、4,6-ジクロロ-5-フルオロ-ニコチン酸Sanchezら、J.Heterocylc.Chem.、1993年、30巻、4号、855~9頁2.57g、12.25mmolのTHF10mL溶液を加えた。10分後、反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。反応混合物を10HCl20mLでクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。塩化メチレンで摩砕すると、きれいな所望の生成物3.21g72が得られた。ステップB:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-5-フルオロ-ニコチン酸メチルエステルの調製:TMSCH2N29.46mL、18.9mmolのヘキサン溶液を、3:1のTHF:MeOH48mL溶液中の4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-5-フルオロ-ニコチン酸4.59g、12.62mmolに0°Cで加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。AcOHでクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層分離し、有機層を水、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥MgSO4させ、濃縮すると、きれいな所望の生成物4.40g92が得られた。ステップC:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステルの調製:ナトリウムメトキシド2.20g、40.8mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-5-フルオロ-ニコチン酸メチルエステルの4:1のMeOH:THF20mL攪拌溶液に0°Cで加えた。反応混合物を室温に加温し、17時間攪拌し、次いで40°Cに加温し、5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。一部出発物を不純物として含む、所望の生成物を精製せずに次に進めた。ステップD:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:臭化水素酸5.82mL、51.5mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステル0.64g、1.72mmolと酢酸5.9mL、103mmolとの混合物に加えた。反応混合物を90°Cで20分間攪拌し、次いで室温に冷却した。水を混合物に加えた後、白色沈殿物が形成された。白色固体を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄すると、きれいな所望の生成物0.60g97が得られた。ステップE:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:水素化リチウム14mg、1.64mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.190g、0.529mmolのDMF5mL攪拌溶液に0°Cで加えた。30分間攪拌後、3-ブロモメチル-ピリジン臭化水素塩0.14g、0.53mmolを加えた。反応混合物を室温に加温し、16時間攪拌した。氷水でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中1MeOHにより精製すると、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルが得られた。メチルエステルを4:1のTHF:MeOH5mLに溶解し、1MのLiOH溶液1.1mLを加えた。1時間後、10HCl水溶液を用いて反応混合物をpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物0.160g2ステップで69が得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸から、実施例2に記載した通りに調製した。適切なハロゲン化アルキルを用いて、実施例1、2、3、90及び91に記載した通りに、以下の化合物を調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸プロポキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロプロピルメチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-アミノ-エトキシ-アミド塩化水素42-{[1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニル]-アミノオキシ}-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを標準条件下で脱保護することにより、1-ベンジル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-アミノ-エトキシ-アミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロヘキシルメチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロヘキシルメチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-シクロヘキシルメチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-2-メトキシエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-2-メトキシエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-2-ヒドロキシエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-[2-tert-ブチル-ジメチルシラニルオキシ-エチル]-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドを標準条件下で脱保護することにより、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-2-ヒドロキシエチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-2-シクロプロピルエチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-2-モルホリン-4-イル-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-2-シクロプロピルエチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-2-モルホリン-4-イル-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-2-シクロプロピルエチル-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-1H-イミダゾール-4-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-6-メチルピリジン-2-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-6-メチル-ピリジン-2-イルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸3-アミノプロポキシ-アミド塩化水素3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニル]-アミノオキシ}-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを標準条件下で脱保護することにより、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸3-アミノプロポキシ-アミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピラジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピラジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピラジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピラジン-2-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸プロポキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリダジン-3-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1-ピリミジン-4-イルメチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メタンスルホニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドステップA:求電子剤としてクロロメチルスルファニルメタンを用いて、前述の通りに4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチルスルファニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを調製した。ステップB:以下の通りに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチルスルファニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルから、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メタンスルホニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを調製した。オキソン登録商標84mg、0.14mmolの水2mL溶液を、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチルスルファニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル38mg、0.091mmolのMeOH2mL攪拌溶液に室温で滴下添加した。4日間攪拌後、反応混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中0.5MeOHにより精製すると、きれいな所望の生成物25mg、61が得られた。ステップC:前述の通りに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メタンスルホニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルから、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メタンスルホニルメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.10g、0.278mmolの4:1のTHF:MeOH5mL攪拌溶液を、1MのLiOH溶液0.75mLで処理した。8時間後、1NのHClを用いて反応混合物をpH1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物0.095g99が白色固体として得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸から、実施例2に記載した通りに調製した。5-5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンステップA:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドラジドの調製:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸70mg、0.195mmol、EDCI112mg、0.585mmol、及びHOBt79mg、0.585mmolのDMF3mL混合物を30分間攪拌した。ヒドラジン19mg、0.585mmolを、続いてEt3N0.082mL、0.585mmolを加えた。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥MgSO4させ、濃縮すると、所望の生成物64mg89が得られた。ステップB:5-5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オンの調製:臭化シアン36mg、0.31mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドラジド63mg、0.169mmolのジオキサン2mL懸濁液に加え、続いてNaHCO3水溶液0.09M溶液2mLを加えた。17時間後、更に臭化シアン14mgを加えた。19時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。結晶化MeOH:THFし、続いて摩砕Et2O:MeOH5:1すると、きれいな所望の生成物が白色固体として得られた60mg、89。適切なカルボン酸を用いて、以下の化合物を同様に調製した。5-5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-4-4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン5-5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-ピラジン-2-イルメチル-1H-ピリジン-2-オン5-5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン5-5-アミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-4-4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-1H-ピリジン-2-オン1,1’-カルボニルジイミダゾール275mg、1.70mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドラジド728mg、1.62mmol82純度の物質のDMF2mL攪拌溶液に加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。一部の生成物が沈殿し、濾取した。濾液を1NのHClで希釈し、層分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、所望の生成物が得られ、これを初期に得られた生成物と合わせた。きれいな所望の生成物を合わせた収量は482mg75であった。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-[5-2-ヒドロキシエチルアミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピリジン-2-オンエタノールアミン0.037mL、0.61mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-5-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-1H-ピリジン-2-オン81mg、0.20mmolのEtOH2mL懸濁液に加えた。反応混合物を攪拌しながら90°Cに17時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー5のステップで20MeOHに増加する、塩化メチレン中5MeOHにより精製すると、所望の中間体付加物58mg、62が得られた。中間体56mg、0.12mmolを、2:1塩化メチレン:MeCN4.5mLに懸濁させ、PPh398mg、0.37mmol、Et3N0.14mL、1.0mmol及びCCl40.036mL、0.37mmolを加えた。得られた混合物を攪拌しながら55°Cに30分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにより精製すると、きれいな所望の生成物24mg、45が得られた。適切なアミンを用いて、以下の化合物を同様に調製した。一部の例において、最終の標準脱保護ステップが必要であった。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-5-[5-2-メチルアミノエチルアミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1H-ピリジン-2-オン5-[5-2-アミノ-エチルアミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-1H-ピリジン-2-オン4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-5-[5-2-ヒドロキシエチルアミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン5-[5-2-アミノ-エチルアミノ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル]-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン塩化水素4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-5-1H-テトラゾール-5-イル-1H-ピリジン-2-オンステップA:3-{5-[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-テトラゾール-1-イル}-プロピオニトリルの調製:PPh383mg、0.32mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-シアノ-エチル-アミド51mg、0.12mmolのMeCN1.5mL攪拌懸濁液に加えた。DIAD0.065mL、0.31mmol及びTMSN30.045mL、0.32を滴下添加した。22時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、きれいな所望の生成物33mg、61が得られた。ステップB:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,3-ジメチル-5-1H-テトラゾール-5-イル-1H-ピリジン-2-オンの調製:DBU0.030mL、0.21mmolを、3-{5-[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル]-テトラゾール-1-イル}-プロピオニトリル30mg、0.069mmolの塩化メチレン1.5mL溶液に加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのHClで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕すると、きれいな所望の生成物20mg、77が得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-5-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-1H-ピリジン-2-オンステップA:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸N’-1-イミノ-エチル-ヒドラジドの調製:アセトイミド酸エチルHCl塩40mg、0.32mmol及びEt3N0.049mL、0.35mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドラジド0.10g、0.27mmolの2:1のTHF:DMF3mL攪拌懸濁液に0°Cで加えた。0°Cで1.5時間及び室温で17時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、希薄HCl水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。塩化メチレンで摩砕すると、所望の生成物が得られた。ステップB:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-5-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-1H-ピリジン-2-オンの調製:PPh30.12g、0.45mmol、Et3N0.17mL、1.21mmol、及びCCl40.044mL、0.45mmolを、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸N’-1-イミノ-エチル-ヒドラジド0.073g、0.18mmolの塩化メチレン2mL攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を50°Cで2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥MgSO4させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中4MeOHにより精製すると、きれいな所望の生成物30mg、50が得られた。5-5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸200mg、0.557mmol、EDCI214mg、1.11mmol及びHOBt151mg、1.11mmolの混合物を、DMF10mL中で30分間攪拌した。チオセミカルバジド51mg、0.562mmol及びEt3N0.116mL、1.5mmolを加えた。1時間後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中5から10MeOHにより精製すると、部分的に純粋な中間体付加物70mgが得られた。PPh378mg、0.30mmol、Et3N0.10mL、0.74mmol、及びCCl40.029mL、0.30mmolを、中間体付加物40mg、0.093mmolの1:1の塩化メチレン:MeCN4mL攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を50°Cに5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー2回塩化メチレン中4MeOHにより精製すると、きれいな所望の生成物10mg、33が得られた。5-5-アミノ-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル-4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-3-フルオロ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ヒドラジド100mg、0.268mmol、10HCl水溶液0.19mL及びシアナミド0.04mL、0.515mmolの混合物を、3日間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、水で洗浄した。DMF10mLを水層に加え、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、所望の中間体付加物35mgが得られた。PPh376mg、0.29mmol、Et3N0.10mL、0.74mmol、及びCCl40.028mL、0.29mmolを、中間体付加物30mg、0.072mmolの塩化メチレン2mL攪拌懸濁液に加えた。反応混合物を50°Cに5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中4MeOHにより、続いて塩化メチレン摩砕により精製すると、きれいな所望の生成物1mg、4が得られた。MSAPCIm/z397、399M、Brパターンを検出。N-[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド以下の通りに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸から、N-[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.040mg、0.113mmolのDMF1.5mL溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール0.074mg、0.456mmolを加えた。2時間攪拌後、α-トルエンスルホンアミド0.079mg、0.461mmolを、続いてDBU0.070mL、0.459mmolを加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc及び1NのHCl溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAc2回で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中2MeOHにより精製すると、きれいな所望の生成物0.039g68が得られた。N-[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニル]-メタンスルホンアミド以下の通りに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸から、N-[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボニル]-メタンスルホンアミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.041mg、0.115mmolのDMF1mL溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール0.039mg、0.241mmolを加えた。2時間攪拌後、メタントルエンスルホンアミド0.023mg、0.242mmolを、続いてDBU0.035mL、0.230mmolを加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAc及び1NのHCl溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAc2回で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中15MeOHにより精製すると、きれいな所望の生成物0.028g57が得られた。4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドステップA:4-ヒドロキシ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:2-メチル-3-オキソ-ペンタン2酸ジエチルエステル10.0g、46.3mmol、1,1-ジエトキシ-エテン12.8mL、92.5mmol及びナトリウムメトキシド0.026mg、0.481mmolの混合物を85°Cに9時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣に、メチルアミン1.91mL、55.5mmol、40H2Oを加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。10HCl溶液で水相をpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥MgSO4させ、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン中3MeOHにかけると、所望の生成物3.55g34が得られた。ステップB:4-クロロ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:オキシ塩化リン20.0mL、216mmolを、4-ヒドロキシ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルに加え、80°Cに加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を氷に注ぎ入れ、飽和NaHCO3で注意深く中和し、EtOAcで希釈した。16時間攪拌後、有機層を分離し、水層をEtOAcで繰り返し再抽出した。水層のpHを飽和K2CO3でpH11に合わせ、EtOAc2回で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、きれいな所望の生成物3.42g89が得られた。ステップC:4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:2-フルオロ-4-メチルフェニルアミン0.259g、2.07mmol、酢酸パラジウムII0.046g、0.205mmol、rac-2,2-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.192g、0.308mmol、及び炭酸セシウム1.00g、3.08mmolを、封止バイアル中4-クロロ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル0.50g、2.05mmolのトルエン7mL溶液に加えた。10分間攪拌した後、混合物を80°Cに加熱した。24時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー20:1塩化メチレン/MeOHにより精製すると、所望の生成物0.048g71が得られた。ステップD:4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドの調製:O-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン0.046g、0.527mmolを、4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル0.070g、0.211mmolのTHF2mL溶液に加えた。溶液を0°Cに冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミド1.05mL、ヘキサン中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温した。1時間攪拌した後、NaHCO3の飽和水溶液を加えることにより反応物をクエンチし、EtOACとブラインとの間で分配した。水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー30:1塩化メチレン/MeOHにより精製すると、所望の生成物0.032g40が黄色固体として得られた。4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド適切なヒドロキシルアミンを用いて実施例148に記載した通りに、続いて標準の文献法を用いて脱保護を行うことにより、4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドを調製した。4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2,5-ジオンステップA:2-ブロモメチル-4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,2,5-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル0.150g、0.451mmolのDMF5mL溶液に、N-ブロモスクシニミド0.084g、0.474mmolを加えた。30分間攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮すると黄色残渣が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレンにより精製すると、黄色残渣0.122g66が得られた。ステップB:4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,3-ジメチル-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-2,5-ジオンの調製:2-ブロモメチル-4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル0.016g、0.040mmolのMeOH0.50mL溶液に、アンモニア0.006mL、0.040mmol、MeOH中7M溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を40°Cに8時間加熱した。得られた白色沈殿物を濾過すると、きれいな所望の生成物0.005g、46が得られた。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドステップA:3-オキソ-2-フェニル-ヒドラゾノ-ペンタン2酸ジメチルエステルの調製:Schoberらの手順J.HeterocylicChem.、1989年、26巻、169頁に従い、3-オキソ-ペンタン2酸ジメチルエステル7.02mL、45.9mmolから3-オキソ-2-フェニル-ヒドラゾノ-ペンタン2酸ジメチルエステルを調製すると、所望の生成物8.81g72が得られた。ステップB:4-ヒドロキシ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:3-オキソ-2-フェニル-ヒドラゾノ-ペンタン2酸ジメチルエステル4.38g、15.7mmolの1,2-ジクロロベンゼン15mL混合物を還流した。20時間後、反応混合物を減圧下に濃縮すると、所望の生成物3.83g99が得られた。ステップC:4-クロロ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:4-ヒドロキシ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル3.83g、15.6mmolとオキシ塩化リン50mLとの混合物を85°Cに加熱した。20時間後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残渣を水でクエンチした。沈殿物を濾過し、EtOAcに溶解し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物3.44g84が得られた。ステップD:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸の調製:4-クロロ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチルエステル0.250g、0.944mmolの1,2-ジクロロベンゼン3.8mL混合物に、4-ブロモ-2-フルオロアニリン0.561g、3.78mmol、及び炭酸セシウム0.615mg、1.89mmolを加えた。反応混合物を加熱還流した。1時間後、反応混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで希釈した。水層を分離し、10HCl溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮し、摩砕すると、所望の生成物0.153g43が得られた。ステップE:4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドの調製:実施例2に記載した通りに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸から4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミドを調製した。4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド実施例3に記載した通りに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1-フェニル-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸から調製した。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ステップA:2-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:米国特許第3,682,932号に記載された手順に従い、ジクロロニコチン酸3.00g、15.6mmol、アルドリッチから2-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を調製すると、所望の生成物1.31g48が得られた。ステップB:2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:2-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.644g、3.71mmolのDMF20mL溶液に、水素化リチウム95、0.078g、9.28mmolを加え、反応混合物をN2下40分間攪拌した。次いでヨウ化メチル0.508mL、1.16g、8.16mmolを加え、反応混合物を更に45分間攪拌した。pHが6~7になるまで、反応混合物を2MのHClを用いてクエンチした。反応混合物をEtOAc及び飽和NaClで希釈し、層分離した。水層をEtOAc1回で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮すると、粗製の黄色固体が得られた。HPLC分析は、2種の生成物が4:1の比であることを示し、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/EtOAc、15:1から10:1により分離すると、純粋な所望の生成物0.466g62が白色結晶性固体として得られた。少ない方の生成物も淡黄色結晶性固体として単離し、2-クロロ-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステルの位置異性体と同定された。ステップC:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミン0.192g、1.01mmolのTHF5mL溶液に、N2下-78°Cで、リチウムビストリメチルシリルアミド1.50mL、1.50mmol、ヘキサン中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を-78°Cで1時間攪拌した。次いで2-クロロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.202g、1.00mmolをTHF5mL溶液として滴下添加し、反応混合物を-78°Cで1時間攪拌した。H2Oを加えることにより反応混合物をクエンチし、飽和NH4ClでpHを7に合わせ、次いでEtOAcで希釈した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/EtOAc、15:1により精製すると、純粋な所望の生成物0.232g65が白色結晶性固体として得られた。ステップD:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルのMeOH1.5mL溶液に、1MのNaOH800μL、0.902mmolを加えた。反応混合物を60°Cで4時間、次いで室温で16時間攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、pHが1~2になるまで2MのHClで酸性化し、次いでEtOAcで希釈した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物0.053g97が淡オレンジ色固体として得られた。前述の実施例において、実施例153のステップCにおける4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミンの代わりに種々のアニリン類を用いることができる。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.022g、0.064mmol、EDCI0.019g、0.097mmol、及びHOBt0.019g、0.097mmolのDMA1mL混合物を、N2下室温で30分間攪拌した。O-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン0.017g、0.19mmolを、続いてEt3N0.022mL、0.016g、0.16mmolを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液及び飽和NaClで洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール、20:1により精製すると、純粋な所望の生成物0.015g57が黄色固体として得られた。2-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドステップA:2-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ビニルオキシエトキシ-アミドの調製:2-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.050g、0.17mmolのTHF1.5mL溶液に、N2下O-2-ビニルオキシ-エチル-ヒドロキシルアミン0.044g、0.43mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミド0.86mL、0.86mmol、ヘキサン中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温した。40分間攪拌した後、NaHCO3を加えることにより反応混合物をクエンチし、EtOAcと飽和NaClとの間で分配した。層分離し、水層をEtOAcで再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール、20:1により精製すると、純粋な所望の生成物0.048g77が灰白色発泡性固体として得られた。ステップB:2-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドの調製:2-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ビニルオキシエトキシ-アミド0.048g、0.13mmolのエタノール5mL溶液に、2MのHCl水溶液0.332mL、0.664mmolを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。1MのNaOHを用いて反応混合物のpHを7に合わせた。反応混合物をEtOAcとH2Oで希釈した。有機層を分離し、飽和NaClで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮すると、純粋な所望の生成物0.044g100が淡黄色発泡性固体として得られた。前述の実施例において使用した何れのヒドロキシルアミンも、実施例154又は実施例155に記載した通りにカップリングできる。一部の例において、最終の脱保護ステップが必要である。これらの脱保護は、標準の文献法により行うことができる。実施例155は最終の脱保護ステップが必要な1つの例である。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドステップA:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ビニルオキシエトキシ-アミドの調製:O-2-ビニルオキシ-エチル-ヒドロキシルアミンを用いて、実施例154に前述した通りに、2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.020g、0.059mmolをカップリングさせると、純粋な所望の生成物0.015g60が黄色固体として得られた。ステップB:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミドの調製:実施例155のステップBに前述した通りに、2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ビニルオキシエトキシ-アミド0.015g、0.035mmolを脱保護すると、純粋な所望の生成物0.010g70が暗黄色固体として得られた。2-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メトキシ-アミドO-メチル-ヒドロキシルアミンを用いて、実施例155に前述した通りに、2-2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルをカップリングさせた。MSESIm/z418M1検出。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド実施例153のステップBにおいてヨウ化エチルを用い、実施例153のステップB~Cに記載した手順に従い、2-クロロ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルに変換させた。次いで2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを実施例155に記載した通りにカップリングさせると、所望の生成物が黄褐色固体として得られた。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド実施例153のステップA~Cに記載した手順に従い、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-ニコチン酸ランカスター合成を2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルに変換させた。次いで2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-5-フルオロ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルを実施例155に記載した通りにカップリングさせると、所望の生成物が黄色固体として得られた。5-ブロモ-2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ステップA:5-ブロモ-2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.390g、1.34mmolのDMF10mL溶液に、N-ブロモスクシニミド0.263、1.48mmolを加えた。反応混合物を室温で25分間攪拌し、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウムでクエンチした。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc/ジエチルエーテルと飽和NaClとの間で分配した。層分離し、水層をEtOAc1回で再抽出した。合わせた有機層を乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/EtOAc、15:1により精製すると、純粋な所望の生成物0.424g85が薄紫色発泡性固体として得られた。ステップB:5-ブロモ-2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:5-ブロモ-2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.030g、0.069mmolのメタノール1mL懸濁液に、1MのNaOH0.346mL、0.346mmolを加えた。反応混合物を60°Cに12時間加熱した。反応混合物をH2Oで希釈し、1MのHClでpHを1~2に合わせた。溶液から沈殿してきた固体を集め、H2Oで洗浄し、真空下に乾燥させると、純粋な所望の生成物0.021g72が淡黄色固体として得られた。5-ブロモ-2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸2-ヒドロキシエトキシ-アミド実施例156に記載した手順に従い、5-ブロモ-2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.018g、0.043mmolを所望の生成物に変換すると、純粋な所望の生成物0.009g45が暗黄色固体として得られた。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ステップA:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-ニコチン酸の調製:4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミン10.4g、54.7mmolのTHF25mL溶液に、-78°CでN2下15分かけて、リチウムビストリメチルシリルアミド83.3mL、83.3mmol、ヘキサン中1M溶液を滴下添加した。反応混合物を-78°Cで1時間攪拌した。次いで2,6-ジクロロ-ニコチン酸5.00g、26.0mmolを、THF15mL溶液として滴下添加し、反応混合物を-78°Cから室温に加温し、16時間攪拌した。H2Oを加えることにより反応混合物をクエンチし、6NのHClでpHを0~2に合わせ、次いでEtOAcで希釈した。有機層を分離し、H2O、飽和NaClで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルで数回摩砕し、得られた固体を集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物7.50g83が暗ピンク色固体として得られた。ステップB:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-ニコチン酸メチルエステルの調製:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-ニコチン酸5.00g、14.5mmolのメタノール/ベンゼン1:1、100mL懸濁液に、N2下気体の発生によって引き起こされる泡立ちが無くなるまで、トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M溶液を滴下添加した。固体が溶液から沈殿してきた。反応物を1時間攪拌した。氷酢酸を滴下添加することにより過剰のトリメチルシリルジアゾメタンをクエンチした。沈殿した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して少容量とし、更に固体が溶液から沈殿し、これを濾過し、メタノールで洗浄した。固体を合わせ、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物4.82g93が暗ピンク色固体として得られた。ステップC:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステルの調製:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-クロロ-ニコチン酸メチルエステル2.00g、5.56mmolとナトリウムメトキシド0.791g、13.9mmolとの混合物に、MeOH50mLを加えるとスラリー液が得られ、これをN2下60~65°Cで16時間攪拌した。更にナトリウムメトキシド0.791g、13.9mmolを加え、反応混合物を60~65°Cで更に3日間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、pHが7になるまで氷酢酸を滴下添加した。得られた懸濁液を濾過し、H2Oで洗浄すると、ピンク色の固体が得られ、これを集めて、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物1.74g88が得られた。ステップD:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステルの調製:封止フラスコ中の2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-メトキシ-ニコチン酸メチルエステル1.00g、2.82mmolに、氷酢酸10mL及びHBr10mL、H2O中48重量を加えた。反応混合物を90~95°Cで2時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O、飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジクロロメタン/メタノールで2回摩砕し、得られた固体を集めて、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物0.756g79が白色固体として得られた。ステップE:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルエステル0.050g、0.147mmolのメタノール1.5mL懸濁液に、1MのNaOH1.47mL、1.47mmolを加えた。反応混合物を75~80°Cで2日間攪拌した。反応混合物をH2Oで希釈し、1MのHClでpHを1~2に合わせた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaClで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をジエチルエーテル/ジクロロメタンで摩砕し、得られた固体を集めて、真空乾燥させると、純粋な所望の生成物0.033g69が黄色固体として得られた。2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸シクロプロピルメトキシ-アミド実施例154に記載した手順に従い、2-4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸0.025g、0.076mmolを所望の生成物に変換すると、純粋な所望の生成物0.023g76が淡黄色固体として得られた。4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,3-ジメチル-7,8-ジヒドロ-1H,6H-ピリド[2,3-d]ピリダジン-2,5-ジオン2-ブロモメチル-4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1当量のMeOH溶液に、ヒドラジン1.10当量を加える。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を40°Cに8時間加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製物が得られ、これを摩砕により又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が必要に応じて得られる。4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,3,8-トリメチル-1H,6H-ピリド[2,3-d]ピリダジン-2,5-ジオンステップA:2-ブロモ-4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.00当量のDMF溶液に、室温でNBS1.20当量を加える。室温で16時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、粗製物が得られ、これを摩砕又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が必要に応じて得られる。ステップB:4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-2-トリメチルシラニルエチニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:2-ブロモ-4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.00当量、トリメチルシリルアセチレン1.20当量及びiPr2NH2.00当量のTHF混合物に、CuI0.10当量、続いてPdPPh32Cl20.10当量を加える。反応混合物を16時間還流下に攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮する。必要に応じてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物が得られる。ステップC:2-アセチル-4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステルの調製:4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-2-トリメチルシラニルエチニル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.00当量、HgSO41.00当量及びH2SO42.00当量の6:1のアセトン:水混合物を3時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残渣をTHFと酢酸エチルとの混合物で希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮する。必要に応じてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物が得られる。ステップD:2-アセチル-4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の調製:2-アセチル-4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルエステル1.00当量のTHF:水4:1溶液に、1MのLiOH水溶液2.05当量を加える。30分後、1NのHCl溶液を用いて、反応混合物をpH~1に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮すると、所望の生成物が得られ、これを更には精製せずに直接使用する。ステップE:4-クロロ-1,3,8-トリメチル-1H,6H-ピリド[2,3-d]ピリダジン-2,5-ジオンの調製:2-アセチル-4-クロロ-1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸1当量及びヒドラジン1水和物3.30当量のTHF溶液に、1NのHCl0.80当量を加える。16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥MgSO4させ、減圧下に濃縮する。摩砕又はフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製すると、所望の生成物が必要に応じて得られる。ステップF:4-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ-1,3,8-トリメチル-1H,6H-ピリド[2,3-d]ピリダジン-2,5-ジオンの調製:2-フルオロ-4-メチルフェニルアミン1.10当量、酢酸パラジウムII0.10当量、rac-2,2-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.15当量、及び炭酸セシウム1.50当量を、封止バイアル中、4-クロロ-1,3,8-トリメチル-1H,6H-ピリド[2,3-d]ピリダジン-2,5-ジオン1.00当量のトルエン溶液に加える。10分間攪拌後、混合物を80°Cに加熱する。24時間後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈する。得られた沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液をEtOAcで希釈し、水で洗浄する。水層をEtOAcで再抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物が得られる。前述の明細書本文は、本発明の原理のみを説明していると認識される。更に、多くの修正や変更が当業者に容易に明らかなので、以上に記載した通りに示される構成やプロセスに本発明を制限することを意図するものではない。従って、全ての適切な修正やそれに類するものは、引き続く特許請求の範囲により定義されている通り、本発明の範囲内にあると訴えられるであろう。本明細書に、及び以下の特許請求の範囲に使用される用語構成する、構成している、含む、含まれている、及び含むは、定まった特色、整数、成分、又はステップの存在を特定することを目的としているが、1つ又はそれ以上の他の特色、整数、成分、ステップ、又はこれらの群の存在又は付加を除外するものではない。"