以下のものを含む制御放出経口剤形難溶性薬物膨潤性賦形剤酸性pH中のカチオン性ポリマー及び酸性pH中のアニオン性ポリマー。水吸収剤をさらに含む、請求項1記載の制御放出経口剤形。崩壊剤をさらに含む、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記崩壊剤が、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、又はクロスカルメロースナトリウムである、請求項3記載の制御放出経口剤形。前記膨潤性賦形剤が、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリエチレンオキシドである、請求項1~4のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記酸性pH中のカチオン性ポリマーが、キトサン、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、又はポリである、請求項1~5のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記キトサンが、約10000~約5000000Daの平均分子量を有する、請求項6記載の制御放出経口剤形。前記キトサンが、約10000~約2000000Daの平均分子量を有する、請求項6又は7記載の制御放出経口剤形。前記キトサンが、少なくとも70の脱アシル化度を有する、請求項6~8のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記キトサンが、少なくとも90の脱アシル化度を有する、請求項6~9のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記酸性pH中のアニオン性ポリマーがアルギネートである、請求項1~10のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記アルギネートがアルギン酸ナトリウムである、請求項11記載の制御放出経口剤形。前記酸性pH中のアニオン性ポリマーが、カラギーナン、又はカルボキシメチルセルロースの塩である、請求項1~10のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記難溶性薬物が、式の化合物である、請求項1~13のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記難溶性薬物が、式の化合物である、請求項1~13のいずれか一項記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約10重量の前記式の化合物、約36重量のポリエチレンオキシド、約15重量の塩化ナトリウム、約4重量のキトサン、約15重量のアルギン酸ナトリウム、約125重量のラクトース、約7重量のクロスカルメロースナトリウム、及び約05重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約10重量の前記式の化合物、約36重量のナトリウムカルボキシメチルセルロース、約15重量の塩化ナトリウム、約4重量のキトサン、約15重量のアルギン酸ナトリウム、約125重量のラクトース、約7重量のクロスカルメロースナトリウム、及び約05重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約10重量の前記式の化合物、約50重量のポリエチレンオキシド、約115重量のラクトース、約14重量のアルギン酸ナトリウム、約14重量のカラギーナン、及び約05重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約10重量の前記式の化合物、約36重量のポリエチレンオキシド、約115重量のラクトース、約14重量のアルギン酸ナトリウム、約14重量のキトサン、約14重量のヒドロキシエチルセルロース、及び約05重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約20重量の前記式の化合物、約328重量のポリエチレンオキシド、約104重量の塩化ナトリウム、約12重量のキトサン、約84重量のアルギン酸ナトリウム、約84重量のヒドロキシエチルセルロース、約76重量の微結晶性セルロース、及び約04重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約20重量の前記式の化合物、約34重量のポリエチレンオキシド、約12重量の塩化ナトリウム、約132重量のキトサン、約76重量のアルギン酸ナトリウム、約128重量のヒドロキシエチルセルロース、及び約04重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約20重量の前記式の化合物、約34重量のポリエチレンオキシド、約12重量の塩化ナトリウム、約132重量のポリ、約76重量のアルギン酸ナトリウム、約128重量のヒドロキシエチルセルロース、及び約04重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。前記剤形が、約20重量の前記式の化合物、約34重量のポリエチレンオキシド、約6重量の塩化ナトリウム、約132重量のポリ、約8重量のラクトース、約76重量のナトリウムカルボキシメチルセルロース、約108重量のヒドロキシエチルセルロース、及び約04重量のステアリン酸マグネシウムからなる、請求項1記載の制御放出経口剤形。本明細書で使用される場合、用語患者は、哺乳動物、特にヒトを指す。本明細書で使用される場合、用語医薬として許容し得る塩は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む、医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から調製される塩を指す。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語プロドラッグは、生物学的条件下で加水分解するか、酸化するか、又は別の形で反応して、化合物を生じさせることができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体加水分解性部分、例えば、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カルボネート、生体加水分解性ウレイド、及び生体加水分解性ホスフェート類似体を含む、本明細書で提供される化合物の誘導体及び代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグは、通常、周知の方法、例えば、1Burgerの医薬品化学及び創薬172178949982に記載の方法を用いて調製することができる。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カルボネート、生体加水分解性ウレイド、生体加水分解性ホスフェートは、1化合物の生物活性を妨害するのではなく、その化合物に、インビボでの有利な特性、例えば、取込み、作用の持続時間、もしくは作用の開始を付与することができるか又は2生物学的に不活性であるが、インビボで生物活性化合物に変換されるかのいずれかである化合物のアミド、エステル、カルバメート、カルボネート、ウレイド、又はホスフェートをそれぞれ意味する。生体加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、αアミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生体加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語ステレオマー的に純粋なは、化合物の1つの立体異性体を含み、かつその化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的なステレオマー的に純粋な化合物は、約80重量を超える該化合物の1つの立体異性体及び約20重量未満の該化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約90重量を超える該化合物の1つの立体異性体及び約10重量未満の該化合物の他の立体異性体、さらにより好ましくは、約95重量を超える該化合物の1つの立体異性体及び約5重量未満の該化合物の他の立体異性体、並びに最も好ましくは、約97重量を超える該化合物の1つの立体異性体及び約3重量未満の該化合物の他の立体異性体を含む。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、用語エナンチオマー的に純粋なは、キラル中心を1つ有する化合物のステレオマー的に純粋な組成物を意味する。本明細書で使用される場合、用語有害効果は、胃腸毒性、腎毒性、及び肝毒性、白血球減少症、例えば、血小板減少症による出血時間の増加、並びに妊娠の長期化、吐き気、嘔吐、眠気、無力症、目まい、催奇形性、錐体外路症状、静座不能、心血管障害を含む心毒性、炎症、男性の性的機能不全、並びに血清肝酵素レベルの上昇を含むが、これらに限定されない。用語胃腸毒性は、胃及び腸の潰瘍及びびらんを含むが、これらに限定されない。用語腎毒性は、乳頭壊死及び慢性間質性腎炎のような状態を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、別途示されない限り、語句有害効果を軽減又は回避する及び有害効果を軽減又は回避するは、本明細書で定義される1以上の有害効果の重症度の軽減を意味する。図示された構造とその構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれるということに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書で使用される用語結晶性及び関連用語は、化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物を説明するために使用される場合、別途規定されない限り、該化合物、物質、修飾、材料、成分、又は生成物が、X線回折で決定されたときに実質的に結晶性であることを意味する。例えば、Remingtonの文献薬学の科学及び実践第21版LippincottWilliamsandWilkinsBaltimoreMD米国薬局方第23版18431844を参照されたい。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、本明細書における用語結晶形態、結晶性形態、及び関連用語は、結晶性である固体形態を指す。結晶形態は、単一成分結晶形態及び多成分結晶形態を含み、かつ限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、及び又は他の分子複合体を含む。ある実施態様において、物質の結晶形態は、非晶質形態及び又は他の結晶形態を実質的に含んでいなくてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、重量ベースで約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50未満の1以上の非晶質形態及び又は他の結晶形態を含有していてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び又は化学的に純粋であってもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約99、98、97、96、95、94、93、92、91、又は90物理的に及び又は化学的に純粋であってもよい。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語溶媒和物及び溶媒和されたは、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。用語水和物及び水和されたは、溶媒が水を含む溶媒和物を指す。溶媒和物の多形は、特定の溶媒和物組成物について2種以上の結晶形態が存在することを指す。同様に、水和物の多形は、特定の水和物組成物について2種以上の結晶形態が存在することを指す。用語脱溶媒和された溶媒和物は、本明細書で使用される場合、溶媒和物から溶媒を除去することによって調製され得る物質の結晶形態を指す。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語約及び約は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される数値又は値の範囲、例えば、特定の温度又は温度範囲、例えば、融解、脱水、脱溶媒和、もしくはガラス転移事象を含む、例えば、DSC又はTGA熱事象を記述するものなど質量変化、例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など溶媒もしくは水含有量、例えば、質量もしくは百分率を単位とするもの又はピーク位置、例えば、IRもしくはラマン分光法もしくはXRPDによる分析でのものなどに関連して使用されるとき該値又は値の範囲が、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱し得るが、それでも該特定の固体形態を記述していることを示す。例えば、特定の実施態様において、用語約及び約は、この文脈で使用されるとき、別途規定されない限り、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、15、1、05、又は025以内で異なり得ることを示す。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、実質的に純粋であり、例えば、他の固体形態及び又は他の化学的化合物を実質的に含まない、特定の結晶形態又は非晶質形態を含む試料は、特定の実施態様において、約25重量、20重量、15重量、10重量、9重量、8重量、7重量、6重量、5重量、4重量、3重量、2重量、1重量、075重量、05重量、025重量、又は01重量未満の1以上の他の固体形態及び又は他の化学的化合物を含有する。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、1以上の他の固体形態及び又は他の化学的化合物を実質的に含まない試料又は組成物は、該組成物が、特定の実施態様において、約25重量、20重量、15重量、10重量、9重量、8重量、7重量、6重量、5重量、4重量、3重量、2重量、1重量、075重量、05重量、025重量、又は01重量未満の1以上の他の固体形態及び又は他の化学的化合物を含有することを意味する。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語治療する、治療する、及び治療は、疾患もしくは障害、又は該疾患もしくは障害と関連する1以上の症状の根絶又は寛解を指す。ある実施態様において、該用語は、そのような疾患又は障害を有する患者への1以上の予防剤又は治療剤の投与によってもたらされる、疾患又は障害の拡大又は悪化の最小化を意味する。いくつかの実施態様において、該用語は、他のさらなる活性剤の有無にかかわらず、特定の疾患の症状の発症後の、本明細書で提供される化合物の投与を指す。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語予防する、予防する、及び予防は、疾患もしくは障害、又はその1以上の症状の発症、再発、又は拡大の予防を指す。ある実施態様において、該用語は、他のさらなる活性化合物の有無にかかわらず、症状の発症前の、特に本明細書で提供される疾患又は障害のリスクがある患者への、本明細書で提供される化合物による治療又は該化合物の投与を指す。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含する。特に疾患の家族歴のある患者は、特定の実施態様での予防レジメンの候補である。さらに、症状再発の病歴を有する患者も、予防の潜在的候補である。この点で、用語予防は、用語予防的治療と互換的に使用することができる。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、用語管理する、管理する、及び管理は、疾患もしくは障害、又はその1以上の症状の進行、拡大、又は悪化の予防又は緩徐化を指す。多くの場合、患者が予防剤及び/又は治療剤から得る有益な効果は、該疾患又は障害の治癒をもたらさない。この点で、用語管理するは、特定の疾患に罹患してしまった患者を、該疾患の再発を予防又は最小化することを目指して治療することを包含する。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物の治療的有効量は、疾患もしくは障害の治療もしくは管理において治療的利益をもたらすのに十分な量、又は該疾患もしくは障害と関連する1以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、該疾患又は障害の治療又は管理において治療的利益をもたらす、単独又は他の治療と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語治療的有効量は、治療全体を改善する量、疾患もしくは障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。本明細書で使用される場合、別途規定されない限り、化合物の予防的有効量は、疾患もしくは障害を予防するか、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、該疾患の予防において予防的利益をもたらす、単独又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語予防的有効量は、予防全体を改善する量、又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含することができる。用語組成物は、本明細書で使用される場合、指定の成分を含む生成物、及び指定の量の指定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬として許容し得るとは、希釈剤、賦形剤、又は担体が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。本明細書で提供されるのは、難溶性薬物の制御放出経口剤形、固体形態の作製方法、並びに様々な疾患及び又は障害の治療のためのその使用方法である。本明細書で提供される制御放出経口剤形は、酸性pHの胃液中で拡大及び又は荷電し、かつこの系の中での難溶性薬物の放出を制御するポリマー賦形剤を含む。特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供される制御放出経口剤形は、消化管内での薬物の放出時間を増大させることによって、難溶性薬物のバイオアベイラビリティを向上させると考えられる。いくつかの実施態様において、難溶性薬物の放出時間の延長は、主に胃の中で起こる。ある実施態様において、本明細書で提供される剤形の放出プロファイルは、8~24時間かけて制御放出を達成する。いくつかの実施態様において、制御放出は、約8時間10時間12時間14時間16時間18時間20時間22時間又は24時間かけて達成される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される制御放出経口剤形は、正荷電ポリマー、負荷電ポリマー、及び膨潤性賦形剤を含み、これらは、特定の成分重量比で難溶性薬物と組み合わせたときに、難溶性薬物の制御放出をもたらす。特定の理論に束縛されるものではないが、難溶性薬物の制御放出は、膨潤性賦形剤の作用、並びに胃又は上部消化管の酸性pHでの負電荷を含有するポリマーと正電荷を含有するポリマーの相互作用によって達成される。一実施態様において、制御放出経口剤形は、以下のもの難溶性薬物膨潤性賦形剤酸性pH中のカチオン性ポリマー及び酸性pH中のアニオン性ポリマーの各々の1つ又は複数を含む。いくつかの実施態様において、制御放出経口剤形は、水吸収剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、制御放出経口剤形は、1以上のさらなる医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む。本明細書で提供されるように、酸性pH中のカチオン性ポリマー又は正荷電ポリマーは、酸性pHで正電荷を有するポリマーを指す。酸性pHは、pH<7を指す。いくつかの実施態様において、酸性pHは、0~70~51~50~41~40~3又は1~3のpHを指す。酸性pH中のカチオン性ポリマーの非限定的な例としては、キトサンS、並びにChitoclear2832、3504、3548、及び3568、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーL100、EudragitL10055、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーS100、ポリEPO、EudragitRLPO、EudragitRSPO、並びに架橋アクリル酸コポリマーが挙げられる。本明細書で提供されるように、酸性pH中のアニオン性ポリマー又は負荷電ポリマーは、酸性pHで負電荷を有するポリマーを指す。負荷電ポリマーの非限定的な例としては、アルギン酸ナトリウムLF120M、ProtanalLF200M、ProtanalLF200D、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸、カラギーナン209、Gelcarin379、グリコサミノグリカン、ムコ多糖、ペクチン、ゼラチン、及びヒアルロン酸が挙げられる。本明細書で提供されるように、膨潤性賦形剤は、液体、例えば、水溶液と接触したときに、膨潤するか又はサイズが大きくなる賦形剤を指す。膨潤性賦形剤の非限定的な例としては、ポリマー、繊維、及び崩壊剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロースG、NatrosolL、ポリエチレンオキシドN10、PolyoxN12K、PolyoxN80、PolyoxN205G、PolyoxN1105、及びPolyoxN750、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、PolyplasdoneXL、並びにKollidonXLが挙げられる。水吸収剤の非限定的な例としては、保湿剤、例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、高分子ポリオール、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、カラギーナン、ポリアクリル酸、及びヒドロゲルが挙げられる。増量剤及び加工助剤を本明細書で提供される制御放出剤形中で使用してもよい。増量剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤を本明細書で提供される制御放出剤形中で使用してもよい。界面活性剤の例としては、ラウラル硫酸ナトリウム及びエチレンオキシドプロピレンオキシドブロックコポリマーF108が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供されるように、難溶性薬物は、水性媒体中で限られた溶解度を有する薬物を指す。難溶性薬物は、経口投与されたとき、消化管から容易には吸収されない。本明細書で提供される難溶性薬物の例としては、N212メタンスルホニルエチル13ジオキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアセトアミド及びシクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドが挙げられる。Manらの文献に記載されているN212メタンスルホニルエチル13ジオキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアセトアミドは、以下の構造を有する。シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドは、以下の構造を有する。化合物A及び化合物Bの室温での水溶解度は、それぞれ、69μgmL及び20μgmLである。これまでの臨床研究において、1日当たり10mg~100mgの範囲の化合物Aの1日用量が約1000人の対象に投与された。10mgkgPOの用量で、サルにおける化合物Aの薬物動態パラメータは、t12が約2時間であることを示した。したがって、制御放出投薬は、化合物Aに明らかに必要である。一実施態様において、制御放出経口剤形は、難溶性薬物、キトサン、アルギネート、膨潤性賦形剤、及び任意に1以上のさらなる賦形剤を含む。一実施態様において、膨潤性ポリマーはNatrosolである。一実施態様において、膨潤性ポリマーはPolyoxである。一実施態様において、キトサンは、10000~5000000Daの平均分子量を有する。別の実施態様において、キトサンは、10000~2000000Daの平均分子量を有する。いくつかの実施態様において、キトサンは、少なくとも70の脱アシル化度を有する。他の実施態様において、キトサンは、少なくとも90の脱アシル化度を有する。一実施態様において、キトサンの粒径は、それが20メッシュのふるいを通過する程度のものである。一実施態様において、アルギネートは、アルギン酸の塩である。一実施態様において、アルギネートは、アルギン酸ナトリウムである。一実施態様において、制御放出経口剤形は、難溶性薬物、キトサン、カルボキシメチルセルロースの塩、膨潤性賦形剤、及び任意に1以上のさらなる賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、膨潤性賦形剤は、ポリエチレンオキシド又はヒドロキシエチルセルロースである。いくつかの実施態様において、制御放出経口剤形は、崩壊剤をさらに含む。ある実施態様において、崩壊剤はラクトースである。他の実施態様において、崩壊剤は微結晶性セルロースである。他の実施態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。他の実施態様において、崩壊剤はPrimojelである。本明細書で提供されるのは、患者におけるTNFαのレベルの低下によって改善される障害を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。特定の実施態様において、哺乳動物におけるTNFα産生の阻害によって改善される疾患又は障害としてはHIV肝炎成人呼吸窮迫症候群骨吸収疾患慢性閉塞性肺疾患慢性肺炎症性疾患喘息皮膚炎嚢胞性線維症敗血症性ショック敗血症内毒素性ショック血液力学的ショック敗血症症候群虚血後再灌流傷害髄膜炎乾癬乾癬性関節炎強直性脊椎炎ベーチェット病線維症悪液質移植拒絶反応自己免疫疾患リウマチ様脊椎炎関節炎状態、例えば、乾癬性関節炎、関節リウマチ、及び変形性関節症骨粗鬆症クローン病潰瘍性結腸炎炎症性腸疾患多発性硬化症全身性エリテマトーデス皮膚エリテマトーデス肺サルコイドーシスハンセン病における癩性結節性紅斑放射線障害喘息並びに高酸素肺胞傷害が挙げられるが、これらに限定されない。そのような障害としては、限定されないが、頭部、甲状腺、頸部、目、皮膚、口、喉、食道、胸部、骨、血液、骨髄、肺、結腸、S字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、副腎、皮下組織、リンパ節、心臓の癌、及びこれらの組合せを含む癌がさらに挙げられるが、これらに限定されない。本方法によって治療することができる具体的な癌は、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、悪性神経膠腫、白血病、及び固形腫瘍である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者における、限定されないが、固形腫瘍、血行性腫瘍、白血病、及び特に多発性骨髄腫を含む癌を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含み特に、該患者が、哺乳動物である、方法である。別の実施態様において、本明細書で提供されるのは、PDE4を阻害する方法であって、細胞内のPDE4を、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物と接触させることを含む、方法である。さらなる実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者におけるPDE4の阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含む、方法である。PDE4の阻害によって改善される障害としては、喘息、炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性肺炎症性疾患、皮膚エリテマトーデス、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、細胞内のcAMPレベルを制御する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物と接触させることを含む、方法である。本明細書で使用される場合、用語cAMPレベルを制御するは、細胞内のアデノシン35環状一リン酸の分解を妨げるか、もしくはその速度を低下させること、又は細胞、好ましくは哺乳動物細胞、より好ましくはヒト細胞内に存在するアデノシン35環状一リン酸の量を増加させることを含む。特定の方法において、cAMP分解速度は、本発明の化合物と接触させられていない同等の細胞における該速度と比較して、約10、25、50、100、200、又は500パーセント低下する。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、患者における鬱病、喘息、炎症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得るプロドラッグ、代謝物、多形、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物を投与することを含み特に、該患者が哺乳動物である、方法である。他の実施態様において、本明細書で提供されるのは、骨髄異形成症候群を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る溶媒和物、水和物、包摂化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。MDSは、多様な造血幹細胞障害群を指す。MDSは、形態及び成熟の障害を伴う細胞性骨髄と、末梢血血球減少と、無効な血球産生から生じる急性白血病への進行の変動リスクとを特徴とする。メルクマニュアル953、及びListらの文献、JClinOncol81424を参照されたい。また、本明細書で提供されるのは、骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、そのような治療又は予防を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る溶媒和物、水和物、包摂化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。骨髄増殖性疾患は、造血幹細胞のクローン性異常を特徴とする障害群を指す。例えば、最新の医療診断及び治療pp499を参照されたい。また、本明細書で提供されるのは、限定されないが、複合性局所疼痛症候群を含む疼痛を治療、予防、又は管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る溶媒和物、水和物、包摂化合物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法である。特定の実施態様において、該投与は、患者における複合性局所疼痛症候群の症状の軽減又は回避を目的とした手術又は理学療法の前、その間、又はその後に行なわれる。本明細書におけるいくつかの方法において、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る多形、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、もしくは包摂化合物は、少なくとも1つのさらなる治療剤と併用して投与される。さらなる治療剤の例としては、抗癌薬、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される制御放出剤形は、正荷電ポリマー、負荷電ポリマー、及び膨潤性賦形剤を含み、これらは、特定の成分重量比で難溶性薬物と組み合わせたときに、難溶性薬物の制御放出をもたらす。特定の理論に束縛されるものではないが、難溶性薬物の制御放出は、膨潤性賦形剤の作用、並びに胃又は上部消化管の酸性pHでの負電荷を含有するポリマーと正電荷を含有するポリマーの相互作用によって達成される。ある実施態様において、本明細書で提供される剤形の放出プロファイルは、8~24時間かけて制御放出を達成する。本明細書で提供される制御放出剤形は、組成物が水と接触したときにインサイチュで相互浸透ネットワークを形成し、該剤形の外殻で徐々にゲル系を形成する、反対の電荷を有するポリマー賦形剤を使用している。水吸収剤は、水浸透の速度を高め、相互浸透系の膨潤を短時間で促進する。さらに、膨潤に寄与する特定の賦形剤によって、荷電を有する相互浸透ネットワーク系との相乗的膨潤比が得られる。本明細書で提供される制御放出経口剤形は、以下のもの難溶性薬物膨潤性賦形剤酸性pH中のカチオン性ポリマー及び酸性pH中のアニオン性ポリマーの各々の1つ又は複数を含む。いくつかの実施態様において、該制御放出経口剤形は、水吸収剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、該制御放出経口剤形は、1以上のさらなる医薬として許容し得る賦形剤をさらに含む。膨潤性賦形剤と組み合わされた特定のpH感受性ポリマーだけが、本明細書で提供される有益な胃内保持系を達成することができる。本明細書で提供される制御放出剤形において、胃のpHで正電荷及び負電荷を担持する特定のポリマーが選択され、特定の膨潤成分とともに、該系は、1つ又は複数の薬物の持続制御放出のためのマトリックスを膨潤させることにより胃内保持効果を示す。さらに、いくつかの実施態様において、該系からの薬物の放出速度は、成分、例えば、荷電ポリマーと膨潤性賦形剤の比を変化させることによって制御することができる。相互浸透系におけるポリマーの分子量の範囲は、薬物の制御放出パターンにも寄与することができる。キトサンは、本明細書で提供される経口剤形中で使用し得る例示的な正荷電ポリマーである。キトサンは、制御放出系のための医薬成分として文献中に記載されている。例えば、EurJPharmSci20031934553を参照されたい。しかしながら、キトサンの使用は、胃内保持系ではなく、結腸での薬物送達のための制御放出系に限定される。これらの系で記載される胃内保持時間は非常に短く薬物は、放出される前に、胃の吸収域を通過する。本明細書で提供されるように、キトサンの分子量、粒径、及び脱アセチル化度は、放出速度に影響を及ぼし、かつ薬物の吸収域を拡張し得る因子である。いくつかの実施態様において、本明細書における製剤中で使用されるキトサンの脱アセチル化度は、90を上回る。従来技術では、キトサンは、顆粒をまず酸溶液に溶解させ、その後、乾燥させて塊にし、ホモジナイズすることによって調製された。本明細書で提供されるように、キトサン顆粒は、再加工しないで直接使用される。本明細書で提供される制御放出剤形は、胃の中での長時間の膨潤及び保持に必要とされる全賦形剤の量が、系が制御放出様式で薬物を送達するように決定されるように開発される。正荷電ポリマー、負荷電ポリマー、及び膨潤性成分又はNatrosolの特定の組合せは、相乗的制御放出系であることが分かっている。そのような組成物は、Distek溶解装置を用いたUSPIのインビトロ溶解法によって持続制御放出プロファイルをもたらす。実施例4~6を参照されたい。本明細書で提供される医薬組成物及び剤形は、通常、1以上の医薬として許容し得る賦形剤、希釈剤、又は担体も含む。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される医薬組成物は、1以上の固体形態、本明細書で提供される化合物、及び少なくとも1つのさらなる治療剤を含む。さらなる治療剤の例としては限定されないが、本明細書で提供されているものを含む、抗癌薬及び抗炎症療法が挙げられるが、これらに限定されない。経口剤形の例としては錠剤カプレット剤カプセル剤、例えば、軟弾性ゼラチンカプセル剤カシェー剤トローチ剤ロゼンジ剤分散剤エアゾール剤ゲル剤懸濁剤、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与に好適な液体剤形が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて異なる。これらのバリエーションは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Remingtonの医薬科学第18版MackPublishingEastonPAを参照されたい。典型的な医薬組成物及び剤形は1以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、薬学の当業者に周知であり、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書で提供される。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組込みに好適であるかどうかは、限定されないが、該剤形が患者に投与される方法を含む、当技術分野で周知の種々の因子によって決まる。例えば、経口剤形、例えば、錠剤は、非経口剤形中での使用に適していない賦形剤を含有していてもよい。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的な活性成分によっても決まり得る。本発明のラクトース不含組成物は、当技術分野で周知であり、かつ例えば、米国薬局方SPNFに記載されている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤増量剤、及び滑沢剤を医薬として適合しかつ医薬として許容し得る量で含む。好ましいラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。本発明は、活性成分を含む無水医薬組成物及び剤形をさらに包含するが、それは、水が一部の化合物の分解を促進し得るからである。例えば、水の添加は、有効期間又は時間経過に伴う製剤の安定性などの特徴を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として製薬技術において広く認められている。例えば、JensTCarstensenの文献、薬物安定性原理及び実践第2版MarcelDekkerNYNY1995pp37980を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速する。したがって、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用時には、通常、水分及び又は湿気に曝されるので、製剤に対する水の作用は、非常に重大であり得る。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分、及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、及び又は貯蔵の間に水分及び又は湿気との実質的な接触が予想される場合、ラクトースと、1級又は2級アミンを含む少なくとも1つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、無水であることが好ましい。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製及び貯蔵すべきである。したがって、無水組成物は、それを好適な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を用いて包装されることが好ましい。好適な包装の例としては、密閉されたホイル、プラスチック、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される剤形は、活性成分が分解する速度を低下させる1以上の化合物をさらに含むことができる。そのような化合物は、本明細書では安定化剤と呼ばれ、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。賦形剤の量及び種類と同様に、、剤形中の活性成分の量及び具体的な種類は、限定されないが、それが患者に投与されることになっている経路などの因子によって異なり得る。しかしながら、本明細書で提供される典型的な剤形は、午前中の1日1回の単回用量として、しかし、好ましくは、1日を通した分割用量として与えられる、1日当たり約1mg~約1000mgの範囲内にある。より具体的には、1日用量は、等分割用量で1日に2回投与される。具体的には、1日用量範囲は、1日当たり約5mg~約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg~約200mgであることができる。患者の管理において、治療は、低用量、おそらくは、約1mg~約25mgから始め、患者の全身的な応答に応じて、必要であれば、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり約200mg~約1000mgにまで増大させることができる。本明細書で提供される経口剤形は、個別剤形、例えば、限定されないが、錠剤、カプレット剤、カプセル剤、及び液体として提供することができる。そのような剤形は、所定量の活性成分を含有しており、当業者に周知の薬学の方法によって調製することができる。一般に、Remingtonの医薬科学第18版MackPublishingEastonPAを参照されたい。本明細書で提供される典型的な経口剤形は、従来の医薬配合技術に従って、少なくとも1つの賦形剤と密接に混合させて活性成分を組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態を取ることができる。例えば、経口液又はエアゾール剤形中での使用に好適な賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固体経口剤形中での使用に好適な賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合には、固体賦形剤が利用される。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に混合し、その後、必要であれば、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、好適な機械の中で圧縮することによって調製することができる。成形錠は、不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械の中で成形することによって作製することができる。ある実施態様において、本明細書で提供される剤形は、5mg錠、10mg錠、15mg錠、20mg錠、25mg錠、30mg錠、40mg錠、50mg錠、60mg錠、75mg錠、100mg錠、150mg錠、200mg錠、250mg錠、300mg錠、400mg錠、500mg錠、750mg錠、又は1000mg錠である。本明細書で提供される経口剤形中で使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形中での使用に好適な結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末トラガカント、グアーガム、セルロース及びその誘導体、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される医薬組成物及び剤形中での使用に好適な増量剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は増量剤は、通常、該医薬組成物又は剤形の約50~約99重量パーセントで存在する。微結晶性セルロースの好適な形態としては、AVICELPH101、AVICELPH103、AVICELRC581、AVICELPH105として販売されている材料、及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、例えば、AVICELRC581として販売されている、微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの混合物である。好適な無水又は低水分の賦形剤又は添加物としては、AVICELPH103及びStarch1500LMが挙げられる。崩壊剤を本明細書における組成物中で用いて、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。多過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は貯蔵中に崩壊する場合があり、一方、少な過ぎる崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。したがって、活性成分の放出を悪く変化させるほど多過ぎることも少な過ぎることもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固体経口剤形を形成するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類に基づいて異なり、かつ当業者に容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約05~約15重量パーセントの崩壊剤、具体的には、約1~約5重量パーセントの崩壊剤を含む。本明細書で使用し得る崩壊剤としては、寒天寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用し得る滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、syloidシリカゲル、合成シリカの凝集エアゾール、CABOSIL、及びこれらの混合物が挙げられる。使用されるとしても、滑沢剤は通常、それが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。化合物を含む剤形は、制御放出手段によるか、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。例としては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第3536809号第3598123号第3845770号第3916899号第4008719号第5059595号第5073543号第5120548号第5354556号第5591767号第5639476号第5674533号及び第5733566号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を用いて、例えば、所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを様々な割合で用いて、1以上の活性成分の低速又は制御放出を提供することができる。本明細書に記載のものを含む、当業者に公知の好適な制御放出製剤を、本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することができる。したがって、本発明は、限定されないが、制御放出に適している錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及びカプレット剤などの、経口投与に好適な単一単位剤形を包含する。制御放出医薬製品は全て、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物治療を改善させるという共通の目的を有する。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、最小限の原薬を用いて最小限の時間で状態を治癒させる又は制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投薬頻度の低下、及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を用いて、作用発現時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすことができ、したがって、副作用の発生に影響を及ぼすことができる。ほとんどの制御放出製剤は、所望の治療効果を素早くもたらす量の薬物を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬物を徐々にかつ継続的に放出するように設計されている。この一定の薬物レベルを体内で維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄される薬物の量を補う速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定されないが、pH、温度、酵素、水、又は他の生理的条件もしくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。本発明は、患者におけるTNFαのレベルの低下によって改善される疾患又は障害を治療、予防、及び管理する方法であって、そのような治療、予防、又は管理を必要としている患者に、治療的又は予防的有効量の本明細書で提供される制御放出経口剤形を投与することを含む、方法を包含する。TNFαの阻害によって改善される障害としては心疾患、例えば、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、エンドトキシン媒介性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応、及び心筋梗塞鬱病、喘息、炎症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、皮膚エリテマトーデス、強直性脊椎炎、炎症性皮膚疾患、再灌流による炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎限定されないが、肉腫、上皮性悪性腫瘍、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫を含む固形腫瘍並びに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病ALL、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病AML、急性前骨髄球性白血病APL、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病CML、慢性リンパ球性白血病CLL、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、並びに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、及び骨髄球性白血病を含む血行性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される具体的な方法は、さらなる治療剤の投与をさらに含む。さらなる治療剤の例としては、抗癌薬、例えば、限定されないがアルキル化剤、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、及び抗癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。具体的なさらなる治療剤としてはアシビシンアクラルビシン塩酸アコダゾールアクロニンアドゼレシンアルデスロイキンアルトレタミンアンボマイシン酢酸アメタントロンアミノグルテチミドアムサクリンアナストロゾールアントラマイシンアスパラギナーゼアスペルリンアザシチジンアゼテパアゾトマイシンバチマスタットベンゾデパビカルタミド塩酸ビサントレンジメシル酸ビスナフィドビゼレシン硫酸ブレオマイシンブレキナールナトリウムブロピリミンブスルファンカクチノマイシンカルステロンカラセミドカルベチマーカルボプラチンカルムスチン塩酸カルビシンカルゼレシンセデフィンゴールクロラムブシルシロレマイシンシスプラチンクラドリビンメシル酸クリスナトールシクロホスファミドシタラビンダカルバジンダクチノマイシン塩酸ダウノルビシンデシタビンデキソルマプラチンデザグアニンメシル酸デザグアニンジアジコンドセタキセルドキソルビシン塩酸ドキソルビシンドロロキシフェンクエン酸ドロロキシフェンプロピオン酸ドロモスタノロンデュアゾマイシンエダトレキセート塩酸エフロルニチンエルサミトルシンエンロプラチンエンプロメートエピプロピジン塩酸エピルビシンエルブロゾール塩化エソルビシンエストラムスチンリン酸エストラムスチンナトリウムエタニダゾールエトポシドリン酸エトポシドエトプリン塩酸ファドロゾールファザラビンフェンレチニドフロクスウリジンリン酸フルダラビンフルオロウラシルフルロシタビンホスキドンホストリエシンナトリウムゲムシタビン塩酸ゲムシタビンヒドロキシ尿素塩酸イダルビシンイホスファミドイルモホシンインターロイキンII、インターフェロンα2aインターフェロンα2bインターフェロンαn1インターフェロンαn3インターフェロンβIaインターフェロンγIbイプロプラチン塩酸イリノテカン酢酸ランレオチドレトロゾール酢酸ロイプロリド塩酸リアロゾールロメトレキソールナトリウムロムスチン塩酸ロソキサントロンマソプロコールメイタンシン塩酸メクロレタミン酢酸メゲストロール酢酸メレンゲストロールメルファランメノガリルメルカプトプリンメトトレキセートメトトレキセートナトリウムメトプリンメツレデパミチンドミドミトカルシンミトクロミンミトギリンミトマルシンマイトマイシンミトスペルミトタン塩酸ミトキサントロンミコフェノール酸ノコダゾールノガラマイシンオルマプラチンオキシスランパクリタキセルペガスパルガーゼペリオマイシンペンタムスチン硫酸ペプロマイシンペルホスファミドピポブロマンピポスルファン塩酸ピロキサントロンプリカマイシンプロメスタンポルフィマーナトリウムポルフィロマイシンプレドニムスチン塩酸プロカルバジンピューロマイシン塩酸ピューロマイシンピラゾフリンリボプリンログレチミドサフィンゴール塩酸サフィンゴールセムスチンシムトラゼンスパルホセートナトリウムスパルソマイシン塩酸スピロゲルマニウムスピロムスチンスピロプラチンストレプトニグリンストレプトゾシンスロフェヌルタリソマイシンテコガランナトリウムテガフール塩酸テロキサントロンテモポルフィンテニポシドテロキシロンテストラクトンチアミプリンチオグアニンチオテパチアゾフリンチラパザミンクエン酸トレミフェン酢酸トレストロンリン酸トリシリビントリメトレキセートグルクロン酸トリメトレキセートトリプトレリン塩酸ツブロゾールウラシルマスタードウレデパバプレオチドベルテポルフィン硫酸ビンブラスチン硫酸ビンクリスチンビンデシン硫酸ビンデシン硫酸ビネピジン硫酸ビングリシネート硫酸ビンロイロシン酒石酸ビノレルビン硫酸ビンロシジン硫酸ビンゾリジンボロゾールゼニプラチンジノスタチン塩酸ゾルビシンが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗癌薬としては20エピ125ジヒドロキシビタミンD35エチニルウラシルアビラテロンアクラルビシンアシルフルベンアデシペノールアドゼレシンアルデスロイキンALLTKアンタゴニストアルトレタミンアムバムスチンアミドクスアミホスチンアミノレブリン酸アムルビシンアムサクリンアナグレリドアナストロゾールアンドログラホリド血管新生阻害剤アンタゴニストDアンタゴニストGアンタレリクス抗背方化形態形成タンパク質1抗アンドロゲン、前立腺癌薬抗エストロゲン薬アンチネオプラストンアンチセンスオリゴヌクレオチドグリシン酸アフィディコリンアポトーシス遺伝子モジュレーターアポトーシス調節因子アプリン酸araCDPDLPTBAアルギニンデアミナーゼアスラクリンアタメスタンアトリムスチンアキシナスタチン1アキシナスタチン2アキシナスタチン3アザセトロンアザトキシンアザチロシンバッカチンIII誘導体バラノールバチマスタットBCRABLアンタゴニストベンゾクロリンベンゾイルスタウロスポリンβラクタム誘導体βアレチンベタクラマイシンBベツリニン酸bFGF阻害剤ビカルタミドビサントレンビスアジリジニルスペルミンビスナフィドビストラテンAビゼレシンブレフレートブロピリミンブドチタンブチオニンスルホキシイミンカルシポトリオールカルホスチンCカンプトテシン誘導体カナリア痘IL2カペシタビンカルボキサミドアミノトリアゾールカルボキシアミドトリアゾールCaRestM3CARN700軟骨由来阻害剤カルゼレシンカゼインキナーゼ阻害剤カスタノスペルミンセクロピンBセトロレリクスクロルルンクロロキノキサリンスルホンアミドシカプロストcisポルフィリンクラドリビンクロミフェン類似体クロトリマゾールコリスマイシンAコリスマイシンBコンブレタスタチンA4コンブレタスタチン類似体コナゲニンクラムベスシジン816クリスナトールクリプトフィシン8クリプトフィシンA誘導体クラシンAシクロペンタントラキノンシクロプラタムシペマイシンシタラビンオクホスフェート細胞溶解因子サイトスタチンダクリキシマブデシタビンデヒドロジデムニンBデスロレリンデキサメタゾンデキシホスファミドデクスラゾキサンデクスベラパミルジアジコンジデムニンBジドックスジエチルノルスペルミンジヒドロ5アザシチジンジヒドロタキソール、9ジオキサマイシンジフェニルスピロムスチンドセタキセルドコサノールドラセトロンドキシフルリジンドロロキシフェンドロナビノールデュオカルマイシンSAエブセレンエコムスチンエデルホシンエドレコロマブエフロルニチンエレメンエミテフールエピルビシンエプリステリドエストラムスチン類似体エストロゲンアゴニストエストロゲンアンタゴニストエタニダゾールリン酸エトポシドエキセメスタンファドロゾールファザラビンフェンレチニドフィルグラスチムフィナステリドフラボピリドールフレゼラスチンフルアステロンフルダラビン塩酸フルオロダウノルニシンホルフェニメクスホルメスタンホストリエシンホテムスチンガドリニウムテキサフィリン硝酸ガリウムガロシタビンガニレリクスゼラチナーゼ阻害剤ゲムシタビングルタチオン阻害剤ヘプスルファムヘレグリンヘキサメチレンビスアセトアミドヒペリシンイバンドロン酸イダルビシンイドキシフェンイドラマントンイルモホシンイロマスタットイミダゾアクリドンイミキモド免疫刺激ペプチドインスリン様成長因子1受容体阻害剤インターフェロンアゴニストインターフェロンインターロイキンイオベングアンヨードドキソルビシンイポメアノール、4イロプラクトイルソグラジンイソベンガゾールイソホモハリコンドリンBイタセトロンジャスプラキノリドカハラリドF三酢酸ラメラリンNランレオチドレイナマイシンレノグラスチム硫酸レンチナンレプトールスタチンレトロゾール白血病阻害因子白血球アルファインターフェロンロイプロリドエストロゲンプロゲステロンロイプロレリンレバミソールリアロゾール直鎖状ポリアミン類似体親油性二糖ペプチド親油性白金化合物リソクリンアミド7ロバプラチンロムブリシンロメトレキソールロニダミンロソキサントロンロバスタチンロキソリビンラルトテカンルテチウムテキサフィリンリソフィリン溶解性ペプチドマイタンシンマンノスタチンAマリマスタットマソプロコールマスピンマトリライシン阻害剤マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤メノガリルメルバロンメテレリンメチオニナーゼメトクロプラミドMIF阻害剤ミフェプリストンミルテホシンミリモスチムミスマッチのある二本鎖RNAミトグアゾンミトラクトールマイトマイシン類似体ミトナフィドマイトトキシン線維芽細胞成長因子サポリンミトキサントロンモファロテンモルグラモスチムモノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピンモノホスホリル脂質Aマイコバクテリア細胞壁skモピダモール多剤耐性遺伝子阻害剤多発性腫瘍抑制因子1に基づく療法マスタード抗癌剤マイカペルオキシドBマイコバクテリア細胞壁抽出物ミリアポロンNアセチルジナリンN置換ベンズアミドナファレリンナグレスチプナロキソンペンタゾシンナパビンナフテルピンナルトグラスチムネダプラチンネモルビシンネリドロン酸中性エンドペプチダーゼニルタミドニサマイシン酸化窒素モジュレーターニトロキシド抗酸化剤ニトルリンO6ベンジルグアニンオクトレオチドオキセノンオリゴヌクレオチドオナプリストンオンダンセトロンオンダンセトロンオラシン経口サイトカイン誘導物質オルマプラチンオサテロンオキサリプラチンオキサウノマイシンパクリタキセルパクリタキセル類似体パクリタキセル誘導体パラウアミンパルミトイルリゾキシンパミドロン酸パナキシトリオールパノミフェンパラバクチンパゼリプチンペガスパルガーゼペルデシンポリ硫酸ペントサンナトリウムペントスタチンペントロゾールペルフルブロンペルホスファミドペリリルアルコールフェナジノマイシン酢酸フェニルホスファターゼ阻害剤ピシバニル塩酸ピロカルピンピラルビシンピリトレキシムプラセチンAプラセチンBプラスミノーゲン活性化因子阻害剤白金錯体白金化合物白金トリアミン錯体ポルフィマーナトリウムポルフィロマイシンプレドニソンプロピルビスアクリドンプロスタグランジンJ2プロテアソーム阻害剤プロテインAに基づく免疫モジュレータータンパク質キナーゼC阻害剤タンパク質キナーゼC阻害剤、微細藻類タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤プルプリンピラゾロアクリジンピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体rafアンタゴニストラルチトレキセドラモセトロンrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤ras阻害剤rasGAP阻害剤脱メチル化レテリプチンレニウムRe186エチドロネートリゾキシンリボザイムRIIレチナミドログレチミドロヒツキンロムルチドロキニメックスルビギノンB1ルボキシルサフィンゴールサイントピンSarCNUサルコフィトールAサルグラモスチムSdi1模倣薬セムスチン老化由来阻害因子1センスオリゴヌクレオチドシグナル伝達阻害剤シグナル伝達モジュレーター単鎖抗原結合タンパク質シゾフィランソブゾキサンナトリウムボロカプテートフェニル酢酸ナトリウムソルベロールソマトメジン結合タンパク質ソネルミンスパルフォス酸スピカマイシンDスピロムスチンスプレノペンチンスポンギスタチン1スクアラミン幹細胞阻害剤幹細胞分裂阻害剤スチピアミドストロメリシン阻害剤スルフィノシン過剰活性型血管作用性腸ペプチドアンタゴニストスラジスタスラミンスワインソニン合成グリコサミノグリカンタリムスチンタモキシフェンメチオジドタウロムスチンタザロテンテコガランナトリウムテガフールテルラピリリウムテロメラーゼ阻害剤テモポルフィンテモゾロミドテニポシドテトラクロロデカオキシドテトラゾミンタリブラスチンチオコラリントロンボポイエチントロンボポイエチン模倣薬チマルファシンチモポイエチン受容体アゴニストチモトリナン甲状腺刺激ホルモンスズエチルエチオプルプリンチラパザミン二塩化チタノセントプセンチントレミフェン全能性幹細胞因子翻訳阻害剤トレチノイントリアセチルウリジントリシリビントリメトレキセートトリプトレリントロピセトロンツロステリドチロシンキナーゼ阻害剤チルホスチンUBC阻害剤ウベニメクス尿生殖洞由来成長阻害因子ウロキナーゼ受容体アンタゴニストバプレオチドバリオリンBベクター系、赤血球遺伝子療法ベラレソルベラミンベルジンベルテポルフィンビノレルビンビンキサルチンビタキシンボロゾールザノテロンゼニプラチンジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における実施態様は、患者におけるTNFαの阻害によって改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法をさらに包含する。そのような疾患及び障害としては心疾患、例えば、鬱血性心不全、心筋症、肺水腫、エンドトキシン媒介性敗血症性ショック、急性ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応、及び心筋梗塞鬱病、喘息、炎症、慢性もしくは急性閉塞性肺疾患、慢性もしくは肺炎症性疾患、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット病、又は結腸炎が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、治療又は予防されるべき疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患である。本明細書で提供される具体的な方法は、さらなる治療剤、例えば、限定されないが、抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、及び充血除去剤の投与を含むことができる。そのようなさらなる治療剤の例としては限定されないが、エタノールアミン、エチレンジアミン、ピペラジン、及びフェノチアジンを含む抗ヒスタミン薬抗炎症薬限定されないが、アスピリン、サリチレート、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、フェナメート、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ピラゾロン誘導体を含むNSAIDS並びに限定されないが、副腎皮質ステロイド及び副腎皮質ステロイドを含むステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。上で明記したように、本明細書で提供される剤形は、広範な疾患及び状態の治療又は予防で使用することができる。疾患又は状態の急性又は慢性管理における本発明の特定の活性成分の予防的又は治療的用量の大きさは、該疾患又は状態の性質及び重症度、並びに該活性成分が投与される経路によって異なり得る。用量、及びおそらく、投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によって異なる。好適な投与計画は、そのような因子を十分に考慮して当業者により容易に選択されることができる。一般に、本明細書に記載の状態のための推奨される1日用量範囲は、1日1回の単回用量として、好ましくは、1日を通した分割用量として与えられる、1日当たり約1mg~約1000mgの範囲内にある。より具体的には、1日用量は、等分割用量で1日に2回投与される。具体的には、1日用量範囲は、1日当たり約5mg~約500mg、より具体的には、1日当たり約10mg~約200mgであり得る。具体的には、1日用量は、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、50mg、又は100mg剤形で投与することができる。患者の管理において、治療は、低用量、おそらくは、約1mg~約25mgから始め、患者の全身的な応答に応じて、必要であれば、単回用量又は分割用量のいずれかとして、1日当たり約200mg~約1000mgにまで増大させるべきである。或いは、1日用量は、001mgkg~100mgkgである。当業者に明らかなように、いくつかの例では、本明細書に開示される範囲を外れる活性成分の投薬量を使用する必要がある場合がある。さらに、臨床医又は治療医は、個々の患者応答に併せて、どのようにして、いつ、治療を中断、調整、又は終了すべきかを知っていることに留意されたい。本発明は、医師によって使用された場合に、患者への適量の活性成分の投与を簡素化することができるキットを包含する。本発明の典型的なキットは、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る固体形態もしくはプロドラッグの単位剤形、及び第二の活性成分の単位剤形を含む。第二の活性成分の例としては、本明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のキットは、活性成分を投与するために使用される装置をさらに含むことができる。そのような装置の例としては、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のキットは、1以上の活性成分を投与するために使用することができる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、該活性成分を溶解させて、非経口投与に好適である微粒子不含滅菌溶液を形成させることができる好適なビヒクルの密封容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例としては注射用水USP水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンガー注射液水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施態様は、以下の非限定的な実施例によって例証される。本出願は、米国特許第6962940号の全体を、その中に提供された実施例を含めて、引用により組み込んでいる。2メチルスルホニルエチル4アセチルアミノイソインドリン13ジオンの合成12メチルスルホニルエチルアミン及び3アセトアミドフタル酸無水物の酢酸撹拌溶液を還流しながら15時間加熱した。溶媒を真空中で除去すると、油状物が得られた。得られた油状物のクロマトグラフィーによって、生成物が黄色の固体として得られたmp、144°C212メチルスルホニルエチル4アセチルアミノイソインドリン13ジオンの合成10PdC、3ニトロフタル酸、及びエタノールを窒素雰囲気下で25LのParr水素化装置に仕込んだ。水素を55psiまで該反応容器に仕込んだ。水素圧を50~55psiに保持しながら、混合物を13時間振盪させた。水素を放出させ、混合物を窒素で3回パージした。懸濁液をセライト床に通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮した。得られた固体をエーテル中で再スラリー化し、真空濾過により単離した。固体を真空中で一定重量まで乾燥させると、54gの3アミノフタル酸が黄色の生成物として得られた。1Lの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備し、3アミノフタル酸及び無水酢酸を仕込んだ。反応混合物を3時間加熱還流し、約25°Cに冷却し、さらにもう1時間0~5°Cに冷却した。結晶性固体を真空濾過により回収し、エーテルで洗浄した。固体生成物を真空中で周囲温度で一定重量まで乾燥させると、75gの3アセトアミドフタル酸無水物が白色の生成物として得られた。エト2イルアミンの分割3Lの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備し、21エト2イルアミン、NアセチルLロイシン、及びメタノールを仕込んだ。撹拌スラリーを1時間加熱還流した。撹拌混合物を周囲温度に冷却しておき、周囲温度でさらに3時間撹拌し続けた。スラリーを濾過し、メタノールで洗浄した。固体を風乾させ、その後、真空中で周囲温度で一定重量まで乾燥させると、1095gの粗生成物が得られた。粗固体及びメタノールを1時間還流させ、室温に冷却し、周囲温度でさらに3時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。固体を風乾させ、その後、真空中で30°Cで一定重量まで乾燥させると、496gの21エト2イルアミンNアセチルLロイシン塩が得られた。キラルHPLC184分、255分。500mLの3つ口丸底フラスコに、機械撹拌器、温度計、及び冷却器を装備した。該反応容器に、21エト2イルアミンNアセチルLロイシン塩、3アセトアミドフタル酸無水物、及び氷酢酸を仕込んだ。混合物を一晩還流させ、その後、<50°Cに冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を水、飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、エタノール及びアセトンを含有する二成分溶媒から再結晶化させた。固体を真空濾過により単離し、エタノールで洗浄した。生成物を真空中で60°Cで一定重量まで乾燥させると、194gのS212メチルスルホニルエチル4アセトアミドイソインドリン13ジオンが98eeで得られた。キラルHPLC254分、295分。化合物Aの特定の多形固体形態を、米国特許公開第20080234359号に記載の通りに、本明細書で提供される剤形中で使用することができる。12メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドの合成2メチル6ニトロ安息香酸及びオルト酢酸トリメチルの混合物を窒素下で約20~25°Cで3Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を徐々に加熱し、反応中に生成した低沸点成分を95~100°Cの内部温度まで留去した。2時間後、反応混合物を1~2時間かけて20~25°Cに冷却した。ヘプタンを10~15時間かけて反応混合物に仕込んだ後、該反応混合物が混濁してきたときに、それにメチル2メチル6ニトロベンゾエートをシードした。懸濁液を05~1時間かけて0~5°Cに冷却し、0~5°Cでさらに15~2時間保持した。固体を真空下での濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、100~120torrの真空下、30~35°Cでトレイ中で一定重量まで乾燥させた。メチル2メチル6ニトロベンゾエートの収量は、3000gの2メチル6ニトロ安息香酸に基づくと、2920gであった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した>99の純度、及びカールフィッシャー滴定により測定した<01の水含有量を有することが分かった。メチル2メチル6ニトロベンゾエート、13ジブロモ55ジメチルヒダントイン、及び酢酸メチルの混合物を窒素下で約20~25°Cで3Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を05~1時間還流させた後、22アゾビスイソブチロニトリルの100mLの酢酸メチル溶液を15~30分間かけて仕込んだ。未反応の2メチル6ニトロベンゾエートの量が5~10未満になるまで、反応混合物を65~8時間還流させた。該反応混合物を15~18°Cに冷却し、15~18°Cで50~60分間保持した。固体を濾過し、該固体中に残るメチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートが3未満になるまで、冷たい酢酸メチルで洗浄した。次に、ヘプタンを濾液に仕込んだ後、上層の有機相を、HPLCによる測定によって未反応の55ジメチルヒダントインが05未満になるまで2のブライン及び脱イオン水で洗浄した。該溶液を減圧下で濃縮して、約180~190Lの酢酸メチルを除去した後、メチルtertブチルエーテルを仕込んだ。反応混合物を65~70°Cで10~15分間還流させた後、溶液を05~1時間かけて50~55°Cに冷却し、45~50°Cで500mgのメチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートをシードした。懸濁液を20~25°Cに冷却し、20~25°Cで2~3時間保持した。固体を濾過により回収し、5~10°Cの12の容量比のヘプタンとMTBEの冷たい混合物で洗浄し、100~120torrの真空下で20~25°Cで一定重量まで乾燥させた。メチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートの収量は、2000gの投入量のメチル2メチル6ニトロベンゾエートに基づくと、1852gであった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した>98の純度、及びカールフィッシャー滴定により測定した<01の水含有量を有することが分かった。12メタンスルホニルエチルアミンの調製12メタンスルホニルエチルアミンNアセチルLロイシン塩、脱イオン水、及びジクロロメタンの混合物を反応容器に仕込んだ後、水酸化ナトリウムの100Lの脱イオン水溶液を15~25°Cで約5分間かけて該反応容器に仕込んだ。得られた混合物を15~25°Cで少なくとも10分間撹拌し、その後、水相及び有機相を分離させておいた。上部の水相のpHをpH13~14に維持又は調整した。該相を分離し、上部の水相をDCMで抽出した。抽出の間ずっと、該水相のpHを13~14に維持した。DCM抽出物を合わせ、該水相のpHが11以下に達するまで脱イオン水で洗浄した。DCMを真空下で35°C未満で除去した。残留固体の水含有量は、カールフィッシャー滴定で測定したとき、<01wwとなるべきである。該残留固体をさらなるDCMで共沸乾燥させた。該固体を真空中で30~35°Cで一定重量まで乾燥させると、12メタンスルホニルエチルアミンが白色の粉末として得られた。7ニトロ212エチルイソインドリン1オンの調製7ニトロ212エチルイソインドリン1オンを以下の手順により調製した。メチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエート、12メタンスルホニルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、及びジメチルホルムアミドの混合物を窒素下で室温で1Lの3つ口フラスコに仕込んだ。反応混合物を、未反応のメチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートが<2未満になるまで、70~75°Cの内部温度まで2時間、徐々に加熱した。該反応混合物を95~100°Cの内部温度まで18時間、徐々に加熱した。該反応混合物を20~25°Cに冷却し、1Lの滴下漏斗に移した。精製水を5Lの3つ口フラスコに仕込んだ後、滴下漏斗中の反応混合物を、内部温度を30°C未満に維持しながら、室温で1~2時間かけて5Lの3つ口フラスコ中の水に添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。固体を真空下で完全に濾過し、水及びメタノールで洗浄し、その後、2Lの3つ口フラスコに仕込み、その後、メタノールを仕込んだ。混合物を1時間還流させた。該混合物を室温に冷却した。固体を真空下で濾過により回収し、200mLのメタノールで洗浄し、100~120torrの真空下で40~45°Cで一定重量まで乾燥させた。7ニトロ212エチルイソインドリン1オンの収量は、1000gの投入量のメチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートに基づくと、1230gであった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した>99の純度、及びカールフィッシャー滴定により測定した<01の水含有量を有することが分かった。7ニトロ212エチルイソインドリン1オンの別の調製7ニトロ212エチルイソインドリン1オンを以下の手順によっても調製した。メチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエート、12メタンスルホニルエチルアミン、及び炭酸カリウム粉末の混合物を室温でアセトニトリルに懸濁させた。反応混合物を、未反応のメチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートが2未満になるまで81~83°Cで約2時間還流させた。該反応混合物を45~50°Cに冷却した後、メタノールを5~10分間かけて仕込んだ。該混合物を20~25°Cに冷却しておき、2時間撹拌させた後、脱イオン水を05~1時間かけて仕込み、20~25°Cで30分間、及び0~5°Cで1~2時間撹拌した。固体を濾過し、脱イオン水で洗浄し、カールフィッシャー滴定で測定したとき<10の水含有量になるまで乾燥させた。該固体をメタノールに懸濁させ、1~15時間還流させた。該懸濁液を15~2時間かけて0~5°Cに冷却し、0~5°Cで1~15時間保持した。固体を濾過し、0~5°Cのメタノール及びヘプタンで洗浄し、その後、真空下で40~45°Cで一定重量まで乾燥させた。7ニトロ212エチルイソインドリン1オンの収量は、1000gの投入量のメチル2ブロモメチル6ニトロベンゾエートに基づくと、1480gであった。生成物は、面積率に基づいてHPLCにより測定した>99の純度、及びカールフィッシャー滴定により測定した<01の水含有量を有することが分かった。7ニトロ212エチルイソインドリン1オン、10PdC、酢酸エチルの混合物を窒素下で室温でParr容器に仕込んだ。該混合物を窒素で3回及び水素で3回パージした後、反応混合物を40°Cに加熱し、その後、熱を除去した。該反応混合物を、ヒドロキシルアミン中間体が≦3になるまで、40~45psiの圧力で4~6時間かけて水素とともに撹拌した。該反応混合物を20~25°Cに冷却した。該反応混合物をセライト床に通して濾過し、その後、床を酢酸エチルで洗浄した。濾液を、50mLの滴下漏斗を備えた3Lの3つ口フラスコに移した。NNジイソプロピルエチルアミンを該フラスコに仕込んだ後、滴下漏斗にシクロプロピルカルボニルクロリドを仕込んだ。該シクロプロピルカルボニルクロリドは、室温で1~2時間かけて、30°C未満の内部温度で添加した。反応混合物を室温で2~4時間撹拌した。ヘプタンを添加した後、反応混合物を4~6時間撹拌した。固体を真空下で濾過により回収し、2NHCl、水、及びその後、ヘプタンで洗浄した。粗生成物を100~120torrの真空下で40~45°Cで一定重量まで乾燥させた。粗化合物の収量は、600gの投入量の7ニトロ212エチルイソインドリン1オンに基づくと、58gであった。粗化合物及びテトラヒドロフランの混合物を窒素下で20~25°Cで3Lのフラスコに仕込んだ。懸濁液を溶解が達成されるまで60~65°Cに加熱した。該懸濁液を45~50°Cで濾過し、固体を、45~55°Cで予め温めておいた95mLのTHFですすいだ。約950~1150mLのTHFを標準圧力で30~60分間かけて留去した後、無水エタノールを55~60°Cで5~10分間かけて仕込んだ。約350~400mLの溶媒を、内部温度が72~74°Cに上昇するまで、標準圧力で除去した。得られた懸濁液を72~75°Cで30~60分間還流させ、1~2時間かけて20~25°Cに冷却し、20~25°Cでさらに1~2時間保持した。固体を真空下で濾過により回収し、無水エタノール及びヘプタンで洗浄し、その後、130~140torrの真空中で50~55°Cでトレイ中で一定重量まで乾燥させた。オフホワイト色の結晶性生成物の収量はであった。本明細書に記載の化合物は、その開示がその全体として引用により本明細書に組み込まれている、米国特許公開第20100168475号に記載のプロセスによって調製することもできる。化合物Aを直接圧縮により500mg錠中に製剤化した。薬物充填は10である。下記のデータは、胃内保持系及び制御放出固体投薬のための膨脹性ポリマー系の放出プロファイル及び水取込のインビトロ評価を示す。錠剤の薬物溶解実験を、pH40の10mMNaAcを含む900mLの溶解媒体、1Tween80溶液中で、100RPMで、USPIのバスケット法を用いて実施した。錠剤中の薬物含有量は10であった。結果を図1に示す。錠剤製剤1~3の膨潤比を重量増加パーセントにより決定した。錠剤の水取込を、pH40の10mMNaAcを含む37°Cの500mL溶液中で、Distek溶解系を用いて実施した。化合物Aを直接圧縮により500mg錠中に製剤化した。薬物充填は10である。下記のデータは、胃内保持系及び制御放出固体投薬のための膨脹性ポリマー系の放出プロファイル及び水取込のインビトロ評価を示す。錠剤の薬物溶解実験を、pH40の10mMNaAcを含む900mLの溶解媒体、02SLS中で、100RPMで、USPIのバスケット法を用いて実施した。結果を図2に示す。錠剤製剤4~7の膨潤比を重量増加パーセントにより決定した。錠剤の水取込を、001NHCl溶液を含む37°Cの500mL溶液中で、Distek溶解系を用いて実施した。化合物Aを直接圧縮により250mg錠中に製剤化した。薬物充填は20である。下記のデータは、胃内保持系及び制御放出固体投薬のための膨脹性ポリマー系の放出プロファイル及び水取込のインビトロ評価を示す。錠剤の薬物溶解実験を、pH40の10mMNaAcを含む900mLの溶解媒体、02SLS中で、100RPMで、USPIのバスケット法を用いて実施した。結果を図3に示す。錠剤製剤8~11の膨潤比を重量増加パーセントにより決定した。錠剤の水取込を、001NHCl溶液を含む37°Cの500mL溶液中で、Distek溶解系を用いて実施した。下に示すデータは、膨潤作用のない制御放出錠である、製剤12~15のインビトロ放出プロファイルを示す。製剤12~15の組成は、重量パーセントで示されている。薬物充填は20である。錠剤の薬物溶解実験を、pH40の10mMNaAcを含む900mLの溶解媒体、02SLS中で、50RPMで、USPIIのパドル法を用いて実施した。結果を図4に示す。下に示すデータは、膨潤作用のない制御放出錠である、製剤16~21のインビトロ放出プロファイルを示す。製剤16~21の組成は、重量パーセントで示されている。薬物充填は20である。錠剤の薬物溶解実験を、pH40の10mMNaAcを含む900mLの溶解媒体、02SLS中で、50RPMで、USPIIのパドル法を用いて実施した。結果を図5に示す。下記の錠剤は、本明細書に記載の方法に従って調製され、重量増加パーセント及び薬物放出パーセントについて試験された化合物Aのさらなる製剤を示す。パルス薬物放出及び又は即時放出の後に制御放出を達成するために、二層錠を調製した。制御放出層を有する即時放出層を該二層錠用に調製した。該二層錠は、以下のように調製された胃内保持部分を型に充填して、手動で圧縮し100mgの即時放出層をその上に充填しCarverPressを用いて圧縮する。3000lbの力での二層錠対50mg錠の放出プロファイルを図18に示す。1つの用量単位中で胃内保持機能と持続放出プロファイルとを組み合わせるために、二層錠を調製した。製剤13、14、及び16を各々持続放出層として使用した。胃内保持層の製剤は、以下のように表2に提供されている。二層錠は、以下のように調製された胃内保持部分を型に充填して、手動で圧縮し250mgの持続放出層をその上に充填しCarverPressを用いて圧縮する。二層型胃内保持錠を製剤94、95、及び96のように調製した。該二層錠の放出プロファイルを図19に示す。本発明は特定の実施態様に関して記載されているが、特許請求の範囲に定義されているような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行ない得ることが当業者に明白であろう。そのような修正もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に記載された米国特許、米国特許出願公開、外国特許、及び外国公開出願の各々は、その全体が引用により本明細書に組み込まれる。