薬学的に活性なペプチド化合物とキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む、薬学的組成物。前記水不溶性複合体の処方物が、前記薬学的に活性なペプチド化合物と前記キャリア巨大分子との間のイオン性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項1に記載の薬学的組成物。前記薬学的に活性なペプチド化合物がカチオン性であり、かつ前記キャリア巨大分子がアニオン性である、請求項2に記載の薬学的組成物。前記薬学的に活性なペプチド化合物がアニオン性であり、前記キャリア巨大分子がカチオン性である、請求項2に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の処方物が、前記薬学的に活性なペプチド化合物と前記キャリア巨大分子との間の疎水性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項1に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも1週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも2週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも3週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも4週間、該被験体に前記薬学的に活性なペプチドの持続した送達を提供する、請求項1に記載の薬学的組成物。前記薬学的に活性なペプチドが多価カチオン性またはアニオン性ペプチドである、請求項1に記載の薬学的組成物。前記ペプチドが5~20アミノ酸長である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記ペプチドが8~15アミノ酸長である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記ペプチドが8~12アミノ酸長である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリマーである、請求項1に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項1に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。乾燥した固体である、請求項1に記載の薬学的組成物。液体懸濁物または半固体分散体である、請求項1に記載の薬学的組成物。水不溶性複合体を含む薬学的組成物であって、ここで該水不溶性複合体が、薬学的に活性なペプチド化合物およびキャリア巨大分子から本質的になる、薬学的組成物。LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体からなる、薬学的組成物。前記水不溶性複合体の処方物が、前記LHRHアナログと前記キャリア巨大分子との間のイオン性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項22に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体が、前記LHRHアナログと前記キャリア巨大分子との間の疎水性相互作用により、少なくとも部分的に媒介される、請求項22に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも1週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも2週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも3週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも4週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項22に記載の薬学的組成物。前記LHRHアナログがLHRHアンタゴニストである、請求項22に記載の薬学的組成物。前記LHRHアナログがペプチド化合物を含み、ここで天然の哺乳動物LHRHの6位のアミノ酸に対応する該ペプチド化合物の残基がD-アスパラギン構造を含む、請求項29に記載の薬学的組成物。前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:A-B-C-D-E-F-G-H-I-Jを含むペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Aは、ピロ-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、またはAc-D-PalでありBは、His、または4-Cl-D-PheでありCは、Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal、D-PalN-O、またはD-TrpでありDは、SerでありEは、N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、LysiPr、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg、またはIleであり;Fは、ここでRおよびXは、独立してHまたはアルキルであり;そしてLは小極性部分を含み;Gは、Leu、またはTrpであり;Hは、LysiPr、Gln、Met、またはArgでありIは、Proであり;そしてJは、Gly-NH2、またはD-Ala-NH2である、請求項29に記載の薬学的組成物。Fが、D-Asn、D-GlnおよびD-Thrからなる群より選択される、請求項31に記載の薬学的組成物。FがD-Asnである、請求項31に記載の薬学的組成物。EがチロシンまたはN-メチルチロシンである、請求項31に記載の薬学的組成物。前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、LysiPr8、D-Ala10-LHRHを有する、請求項29に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子がアニオン性ポリマーである、請求項22に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項22に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項22に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項22に記載の薬学的組成物。前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項22に記載の薬学的組成物。乾燥した固体である、請求項22に記載の薬学的組成物。液体懸濁物または半固体分散体である、請求項22に記載の薬学的組成物。LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するためのパッケージ化処方物であって、以下:LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するための水不溶性複合体の使用説明書と合わせてパッケージ化された、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む、パッケージ化処方物。前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、LysiPr8、D-Ala10-LHRHを有し、前記キャリア巨大分子がカルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項43に記載のパッケージ化処方物。管腔を有するシリンジにおいて、改良が、該管腔に、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体の液体懸濁液を含むことである、シリンジ。前記LHRHアナログが、以下の構造:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、LysiPr8、D-Ala10-LHRHを有し、前記キャリア巨大分子がカルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項45に記載のシリンジ。薬学的処方物を調製する方法であって、該方法は、以下:ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を提供する工程;該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子とを、該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子との水不溶性複合体が形成するような条件下で組み合わせる工程;および該水不溶性複合体を含む薬学的処方物を調製する工程、を包含する、方法。前記ペプチド化合物の溶液と前記キャリア巨大分子の溶液とが、該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子との水不溶性複合体が沈殿するまで組み合わされる、請求項47に記載の方法。前記ペプチド化合物の前記溶液および前記キャリア巨大分子の前記溶液が、水溶液である、請求項48に記載の方法。前記ペプチド化合物の前記溶液と前記キャリア巨大分子の前記溶液とが、該ペプチド化合物と該キャリア巨大分子との水不溶性複合体が沈殿するまで、組み合わされ、そして加熱される、請求項48に記載の方法。前記水不溶性複合体を、γ線照射または電子線照射によって滅菌する工程をさらに包含する、請求項47に記載の方法。前記水不溶性複合体が、無菌の手順を使用して形成される、請求項47に記載の方法。前記ペプチド化合物がカチオン性であり、かつ前記キャリア巨大分子がアニオン性である、請求項47に記載の方法。前記ペプチド化合物がアニオン性であり、かつ前記キャリア巨大分子がカチオン性である、請求項47に記載の方法。前記ペプチド化合物が、多価カチオン性またはアニオン性ペプチドである、請求項47に記載の方法。前記ペプチド化合物が、LHRHアナログである、請求項47に記載の方法。前記LHRHアナログがLHRHアンタゴニストである、請求項56に記載の方法。前記LHRHアンタゴニストがペプチド化合物を含み、ここで天然の哺乳動物LHRHの6位のアミノ酸に対応する該ペプチド化合物の残基がD-アスパラギン構造を含む、請求項57に記載の方法。前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:A-B-C-D-E-F-G-H-I-Jを含むペプチド化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Aは、ピロ-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar、またはAc-D-PalでありBは、His、または4-Cl-D-PheでありCは、Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal、D-PalN-O、またはD-TrpでありDは、SerでありEは、N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、LysiPr、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg、またはIleであり;Fは、ここでRおよびXは、独立してHまたはアルキルであり;そしてLは小極性部分を含み;Gは、Leu、またはTrpであり;Hは、LysiPr、Gln、Met、またはArgでありIは、Proであり;そしてJは、Gly-NH2、またはD-Ala-NH2である、請求項57に記載の方法。Fが、D-Asn、D-GlnおよびD-Thrからなる群より選択される、請求項59に記載の方法。FがD-Asnである、請求項59に記載の方法。EがチロシンまたはN-メチルチロシンである、請求項59に記載の方法。前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、LysiPr8、D-Ala10-LHRHを有する、請求項57に記載の方法。前記キャリア巨大分子がアニオン性ポリマーである、請求項47に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項47に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項47に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項47に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。乾燥した固体である、請求項47に記載の方法。液体懸濁物または半固体分散体である、請求項47に記載の方法。請求項47~70のいずれか1項に記載の方法に従って調製された、薬学的処方物。LHRHアナログで処置可能な状態について被験体を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む薬学的処方物を投与する工程、を包含する、方法。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも1週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。前記水不溶性複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも2週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。前記水不溶性非共有結合複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも3週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。前記水不溶性非共有結合複合体の1回の用量が、前記薬学的組成物を被験体に投与した後少なくとも4週間、該被験体に前記LHRHアナログの持続した送達を提供する、請求項72に記載の方法。前記LHRHアナログがLHRHアンタゴニストである、請求項72に記載の方法。前記LHRHアンタゴニストが、以下の構造:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、LysiPr8、D-Ala10-LHRHを有する、請求項77に記載の方法。前記キャリア巨大分子がアニオン性ポリマーである、請求項72に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリアルコール誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項72に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、アニオン性ポリサッカリド誘導体、もしくはそのフラグメント、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項72に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、カルボキシメチルセルロースまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項72に記載の方法。前記キャリア巨大分子が、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、アニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、グリコール酸ナトリウムスターチ、ならびにそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。前記薬学的処方物が、前記被験体に非経口経路により投与される、請求項72に記載の方法。前記薬学的処方物が、前記被験体に経口的に投与される、請求項72に記載の方法。前記薬学的処方物が、筋肉内注射および皮下/皮内注射により投与される、請求項72に記載の方法。LHRHアナログで処置可能な前記状態が、ホルモン依存性癌である、請求項72に記載の方法。前記ホルモン依存性癌が前立腺癌である、請求項87に記載の方法。LHRHアナログで処置可能な前記状態が、良性前立腺肥大、性的早熟、子宮内膜症および子宮筋腫からなる群より選択される、請求項72に記載の方法。前記LHRHアナログが、体外受精または避妊目的で投与される、請求項72に記載の方法。薬学的に活性なペプチドをインビボで長期間にわたり継続的に投与するためのさらに持続した送達処方物が必要である。発明の要旨本発明は、ペプチド化合物など、好ましくは薬学的に活性なペプチド化合物、および複合体の投与の際にインビボでペプチド化合物の持続した送達を行い得るキャリア巨大分子からなる、安定な水不溶性複合体を含む薬学的組成物を提供する。従って、本発明の複合体は、長期間にわたって被験体への薬学的に活性なペプチド化合物の継続した送達を可能にし得る。さらに、ペプチド化合物とキャリア巨大分子との、強固で安定な複合体での会合は、処方物へのペプチド化合物の高濃度での添加を可能にする。本発明の複合体は、実質的に水不溶性複合体が形成されるような条件下で、ペプチド化合物とキャリア巨大分子とを組み合わせることにより形成される。複合体は、固体形態であっても良く、または粉末形態の複合体が安定な液体懸濁物または半固体分散体を形成するのに十分に細かく粉末化され得る。好適な実施態様において、水不溶性複合体のペプチド化合物はLHRHアナログ、より好ましくはLHRHアンタゴニストであり、そしてキャリア巨大分子は、アニオン性ポリマー、好ましくはカルボキシメチルセルロースである。本発明の複合体は、インビボでの投与の前に、例えばγ線照射または電子線照射による滅菌化に適している。本発明のLHRHアナログ含有化合物を被験体へ投与することによる、LHRHアナログで処置可能な状態における被験体を処置するための方法もまた、提供される。好適な実施態様において、本発明の処置方法は、前立腺癌の処置に使用される。発明の詳細な説明本発明は、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子からなる、安定な水不溶性複合体を含む薬学的組成物、そのような組成物の作製法、およびそのような組成物の使用法に関する。本発明の薬学的組成物の利点は、薬学的に活性なペプチド化合物を、全身的または局所的のいずれかで、長期間にわたり送達し得ること、およびペプチド化合物を複合体へ高濃度で添加し得ること、を含む。本発明がより容易に理解され得るために、特定の用語をあらかじめ定義する。本明細書中で使用されるように、用語ペプチド化合物は、少なくとも部分的に、アミド結合により連結されたアミノ酸残基からなる化合物を示すことを意図する。用語ペプチド化合物は、ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質を包含することを意図する。代表的には、ペプチドは、約100よりも少ないアミノ酸からなり、より代表的には、約50よりも少ないアミノ酸残基からなり、さらにより代表的には、約25より少ないアミノ酸残基からなる。用語ペプチド化合物は、さらにペプチドアナログ、ペプチド誘導体、および天然に生じるアミノ酸からなるペプチドの化学構造を模倣したペプチド擬似物を包含することを意図する。ペプチドアナログの例は、1つ以上の非天然アミノ酸を含むペプチドを含む。ペプチド誘導体の例は、アミノ酸側鎖、ペプチド骨格、またはアミノもしくはカルボキシ末端が誘導体化されているペプチドを含む。ペプチド擬似物の例は、ペプチド骨格が1つ以上のベンゾジアゼピン分子で置換されているペプチド化合物Science2601937~1942を参照のこと、全てのLアミノ酸が対応するDアミノ酸で置換された反転ペプチド、アミノ酸配列が逆転しており、かつ全てのLアミノ酸が対応するDアミノ酸で置換された逆反転ペプチド、およびペプチド骨格擬似物のような他のアイソスター、または骨格連結を含むを含む。ψCH2S、ψCH2NH、ψCSNH2、ψNHCO、ψCOCH2、およびψまたはCHCHを含む、いくつかのペプチド骨格改変が公知である。上記で使用される名称において、ψはアミド結合が存在しないことを意味する。アミド基と置換される構造は、角括弧内に指定されている。他の可能な改変は、Nアルキル置換、骨格連結によるラクタムおよび他の環式構造の構築、並びにC末端ヒドロキシメチル誘導体、O修飾誘導体、およびN末端修飾誘導体を含む他の誘導体を含む。本明細書中で使用されるように、用語薬学的に活性なペプチド化合物は、その存在する形態またはインビボでのプロセシングに際してのいずれかにおいて、薬理学的活性を示すペプチド化合物を示すことを意図する。本明細書中で使用されるように、用語多価カチオン性ペプチド化合物および多価アニオン性ペプチド化合物は、それぞれ多重の正電荷または負電荷を含むペプチド化合物を示すことを意図する。二価カチオン性または二価アニオン性ペプチド化合物は、それぞれ2個の正電荷または負電荷を含むペプチド化合物を示すことを意図する。三価カチオン性または三価アニオン性ペプチド化合物は、それぞれ3個の正電荷または負電荷を含むペプチド化合物を示すことを意図する。本明細書中で使用されるように、用語LHRHアナログは、黄体形成ホルモン放出ホルモンの構造を模倣するペプチド化合物を包含することを意図する。LHRHアナログは、LHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストであり得る。本明細書中で使用されるように、LHRHアゴニストは、黄体形成ホルモンの放出を刺激するように黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターを刺激する化合物を示すことを意図するか、またはLHRHアンタゴニストは、黄体形成ホルモンの放出を阻害するようにLHRHRを阻害する化合物を示す。LHRHアゴニストの例は、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ナファレリン、ルトレリン、シストレリン、ゴナドレリン、およびヒストレリンを含む。本明細書中で使用されるように、用語LHRHアンタゴニストは、黄体形成ホルモンの放出を阻害するような黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターを阻害する化合物を示すことを意図する。LHRHアンタゴニストの例は、Antide、Cetrorelix、以下に記載される化合物:Folkersらの米国特許第5470947号;FolkersらによるPCT出願第WO8901944Havivの米国特許第5413990号;Havivの米国特許第5300492号;Koerberらの米国特許第5371070号;Hoegerらの米国特許第5296468号;Janakyらの米国特許第5171835号;Coyらの米国特許第5003011号;Coyの米国特許第4431635号;Deらの米国特許第4992421号;Roeskeの米国特許第4851385号Nestor、Jrらの米国特許第4801577号;およびRoeskeらの米国特許第4689396号、ならびに以下に開示される化合物:米国特許出願番号第08480494号、表題LHRHアンタゴニストペプチド、およびその対応するPCT出願、同じく表題LHRHアンタゴニストペプチドを含む。これらの内容はいずれも全て特に本明細書中で参考として援用される。特に好適なLHRHアンタゴニストは、以下の構造を含む:AcDNal1、4ClDPhe2、DPal3、NMeTyr5、DAsn6、Lys8、本明細書中でPPI149として示されるDAla10LHRH。本明細書中で使用されるように、用語キャリア巨大分子は、ペプチド化合物と複合化して水不溶性複合体を形成し得る巨大分子を示すことを意図する。ペプチド化合物と複合化する前は、代表的にはキャリア巨大分子は水溶性である。好ましくは、巨大分子は、少なくとも5kDa、より好ましくは10kDaの分子量を有する。用語アニオン性キャリア巨大分子は、アニオン性ポリマーのような負電荷を帯びた高分子量の分子を含むことを意図する。用語カチオン性キャリア巨大分子は、カチオン性ポリマーのような正電荷を帯びた高分子量の分子を含むことを意図する。本明細書中で使用されるように、用語水不溶性複合体は、本明細書中に記載される手順に従ってペプチド化合物およびキャリア巨大分子の適切な化合に際して形成される、物理的および科学的に安定な複合体を示すことを意図する。代表的には、この複合体は、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の水性調製物の化合において生成する沈殿の形態をとる。機構によって制限されることを意図しないが、本発明の好適な水不溶性複合体の形成は、ペプチド化合物がカチオン性であり、そしてキャリア分子がアニオン性であるか、またはその逆である状況に置けるイオン性相互作用を含むと考えられる。さらに、またはあるいは、本発明の水不溶性複合体の形成は、疎水性相互作用を含み得る。なおさらに、本発明の水不溶性複合体の形成は、共有相互作用を含み得る。水不溶性であるという複合体の記述は、それが水性溶液から沈殿することによって示されるように、複合体が実質的にまたは容易に水に溶解しないことを示すことを意図する。しかしながら、本発明の水不溶性複合体がインビトロでまたはインビボでの水性生理学的環境においてのいずれかで限られた水溶性を示し得ることが理解されるべきである。本明細書中で使用されるように、用語持続した送達は、投与に続く一定の期間、好ましくは少なくとも数日、1週間、または数週間に渡りインビボでの薬学的な薬剤の継続した送達を示すことを意図する。薬剤の持続した送達は、例えば、時間経過に伴う薬剤の継続した治療的効果により実証され得る。あるいは、薬剤の持続した送達は、時間経過に伴うインビボでの薬剤の存在の検出により実証され得る。本明細書中で使用されるように、用語被験体は、温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類、最も好ましくはヒトを含むことを意図する。本明細書中で使用されるように、用語被験体への投与は、被験体の所望の部位へ組成物を送達するための任意の適切な経路による、組成物の被験体への投薬、送達、または塗布を示すことを意図し、非経口もしくは経口経路、筋肉内注射、皮下/皮内注射、静脈注射、口内投与、直腸、結腸、膣、鼻内による経皮送達および投与、もしくは気道経路のいずれかによる送達を含む。本明細書中で使用されるように、用語LHRHアナログで処置可能な状態は、LHRHアゴニストまたはLHRHアンタゴニストの投与が所望の効果をあげる疾患、障害、および他の状熊を含むことを意図する。LHRHアナログで処置可能な状態の例は、ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋肺、不妊症および受精を含む。本発明の1つの局面は、薬学的に活性なペプチド化合物とキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む薬学的組成物に関する。好適な実施態様において、水不溶性複合体の形成は、少なくとも部分的には薬学的に活性なペプチドとキャリア巨大分子との間のイオン性相互作用により媒介される。これらの実施態様において、薬学的に活性なペプチド化合物がカチオン性であり、キャリア巨大分子がアニオン性であるか、薬学的に活性なペプチド化合物がアニオン性であり、キャリア巨大分子がカチオン性であるかのいずれかである。別の実施態様において、水不溶性複合体の形成は、少なくとも部分的には薬学的に活性なペプチド化合物とキャリア巨大分子との間の疎水性相互作用により媒介される。好適な実施態様において、複合体に使用されるペプチド化合物は、二価または三価のカチオン性ペプチド化合物のような多価カチオン性ペプチド化合物であり、そしてキャリア巨大分子は、アニオン性巨大分子である。本発明の薬学的組成物は、被験体への組成物の投与後、インビボで被験体へのペプチド化合物の持続した送達を可能にし、ここで持続した送達の持続時間は、複合体を形成するために使用したペプチド化合物およびキャリア巨大分子の濃度に依存して変化し得る。例えば、1つの実施態様において、水不溶性複合体の1回の用量は、薬学的組成物が被験体に投与された後、少なくとも1週間被験体へペプチド化合物の持続した送達を提供する。別の実施態様において、水不溶性複合体の1回の用量は、薬学的組成物が被験体に投与された後、少なくとも2週間被験体へペプチド化合物の持続した送達を提供する。さらに別の1つの実施態様において、水不溶性複合体の1回の用量は、薬学的組成物が被験体に投与された後、少なくとも3週間被験体へペプチド化合物の持続した送達を提供する。さらに別の実施態様において、水不溶性複合体の1回の用量は、薬学的組成物が被験体に投与された後、少なくとも4週間被験体へペプチド化合物の持続した送達を提供する。さらに長期の、または短期の持続時間での持続した送達を提供する処方物もまた、本発明に包含される。数ヶ月にわたるペプチド化合物の継続した送達は、例えば、毎月繰り返して服用することにより達成され得、各服用がほぼ1ヶ月の間ペプチド化合物の持続した送達を提供する。ペプチド化合物が、ペプチド化合物とキャリア巨大分子との結合によりキャリア巨大分子との水不溶性非共有結合複合体を形成し得る限り、任意の大きさのペプチド化合物が複合体への使用に適するものであり得る。しかしながら、特定の好適な実施態様において、ペプチド化合物は、約5~約20アミノ酸長のペプチドであるか、約8~約15アミノ酸長のペプチドであるか、または約8~約12アミノ酸長のペプチドである。種々の薬学的に活性なペプチドが、処方物に使用され得、その非制限的な例は、LHRHアナログ、ブラジキニンアナログ、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、およびバソプレッシンアナログを含む。種々のキャリア巨大分子が本発明の水不溶性複合体の形成に適したものであり得るが、好ましい巨大分子はポリマーであり、好ましくは水溶性ポリマーである。好適な実施態様において、キャリア巨大分子は、アニオン性ポリアルコール誘導体のようなアニオン性ポリマー、またはそのフラグメント、およびその塩である。ポリアルコールが誘導体化され得るアニオン性部分は、例えば、カルボキシレート、ホスフェート、またはスルフェート基を含む。特に好適なアニオン性ポリマーは、アニオン性ポリサッカリド誘導体、またはそのフラグメント、およびその塩である。キャリア巨大分子は、単一の分子種または2つ以上の異なる分子種を含み得る。特定のアニオン性ポリマーの例は、カルボキシメチルセルロース、アルギン、アルギネート、アニオン性アセテートポリマー、アニオン性アクリル酸ポリマー、キサンタンガム、グリコール酸ナトリウムスターチ、およびそのフラグメント、誘導体、および薬学的に受容可能な塩、ならびにアニオン性カラギーナン誘導体、アニオン性ポリガラクツロン酸誘導体、ならびに硫酸化およびスルホン化ポリスチレン誘導体を含む。好適なアニオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩である。カチオン性ポリマーの例は、ポリLリジンおよび他の塩基性アミノ酸ポリマーを含む。本発明の特定の好適な実施態様において、水不溶性複合体のペプチド化合物は、LHRHアナログであり、例えばLHRHアゴニスト、または、より好ましくはLHRHアンタゴニストである。代表的には、そのようなLHRHアナログは、10アミノ酸長である。好ましいLHRHアンタゴニストは、ペプチド化合物を含むLHRHアンタゴニストを含み、ここで天然の哺乳動物のLHRHの6位におけるアミノ酸に対応するペプチド化合物の残基はDアスパラギン構造を含む。本明細書中で使用されるように、用語Dアスパラギン構造は、DAsn、ならびにDAsnの機能的活性を保持するそのアナログ、誘導体、および擬似物を含むことを意図する。他の好ましいLHRHアンタゴニストは、以下の構造を含むペプチド化合物を含むLHRHアンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩を含む:ABCDEFGHIJここでAは、ピロGlu、AcDNal、AcDQalAcSar、またはAcDPalでありBは、His、または4ClDPheでありCは、Trp、DPal、DNal、LNal、DPal、またはDTrpでありDは、SerでありEは、NMeAla、Tyr、NMeTyr、Ser、Lys、4ClPhe、His、Asn、MeLAla、Arg、またはIleであり;Fは、ここでRおよびXは、独立して、Hまたはアルキルであり;そしてLは、小極性部分を含み;Gは、Leu、またはTrpであり;Hは、Lys、Gln、Met、またはArgでありIは、Proであり;そしてJは、GlyNH2、またはDAlaNH2である。用語小極性部分は、小さな立体的かさ高さを有し、そして比較的極性である部分を示す。極性は、Pスケールによる親水性度として測定する。1オクタノールと水との間の分配係数、Pが、化合物の親水性度の測定に対する標準として使用されている。親水性度は、logP、分配係数の対数として表され得る;Fujitaら、J.Am.Chem.Soc.86:5175。多くの分子に対する親水性度の標準表、および多くの官能基に対する親油性度置換基定数が、編集されているを参照のこと。膨大な範囲の候補親水性部分の親水性度が、これらの表の助けによりかなり正確に予測され得る。例えば、ナフタレンのlogPの実測値は、345である。OHに対する置換基定数Pは、067である。従って、βナフトールに対するlogPの予測値は、345=278である。この値は、βナフトールに対するlogPの実測値、284と良く一致する。本明細書中で使用されるように、用語小極性部分は、1と2の間のlogP、およびTrpの立体的かさ高さよりも小さい立体的かさ高さを有する部分を示す。特定の実施態様において、Lは小極性部分を含むが、但しFはDCit、DHci、またはDCitあるいはDHciの低級アルキル誘導体ではない。好ましくは、Fは、DAsn、DGln、およびDThrからなる群より選択される。より好ましくは、FはDAsnである。好ましくは、Eは、チロシンまたはNメチルチロシンである。特定の好適な実施熊様において、LHRHアンタゴニストは以下の構造式を有する:AcDNal1、4ClDPhe2、DPal3、NMeTyr5、DAsn6、Lys8、DAla10LHRH。本発明の特定の好適な複合体は、PPI149およびカルボキシメチルセルロースを含む。水不溶性複合体に加えて、本発明の薬学的処方物はさらなる薬学的に受容可能なキャリアおよび/または賦形剤を含み得る。本明細書中で使用されるように、薬学的に受容可能なキャリアは、生理学的に適合性である、任意のそして全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張液および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、キャリアは静脈内、筋肉内、皮下または非経口投与に適している。賦形剤は、薬学的に受容可能な安定剤および崩壊剤を含む。キャリア巨大分子と複合体化したLHRHアナログの薬学的処方物に加えて、本発明はさらに、そのような複合体およびそのような複合体を含有するシリンジを含むパッケージ化処方物を包含する。例えば、本発明はLHRHアナログおよびキャリア巨大分子の水不溶性複合体を含み、LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するための水不溶性複合体の使用説明書と合わせてパッケージ化された、LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するためのパッケージ化処方物を提供する。別の実施態様において、本発明は管腔を有するシリンジを提供し、ここでLHRHアナログおよびキャリア巨大分子の水不溶性複合体は、管腔中に含まれる。本発明の複合体は、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の水不溶性複合体が形成するような条件下で、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を結合させることにより調製される。従って、本発明の別の局面は、薬学的処方物の調製法に関する。1つの実施態様において、この方法は以下を含む:ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を提供する工程;ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の水不溶性複合体が形成するような条件下で、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子を結合させる工程:および水不溶性複合体を含む薬学的処方物を調製する工程。例えば、ペプチド化合物の溶液とキャリア巨大分子の溶液とを、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の水不溶性複合体が溶液から沈殿してくるまで合わせる。特定の実施態様において、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の溶液は水性溶液である。あるいは、ペプチド化合物またはキャリア分子が2つの混合前に実質的に水溶性でない場合、ペプチド化合物および/またはキャリア巨大分子は、複合体の2つの成分を合わせる前に、アルコールのような水混和性溶媒に溶解され得る。水不溶性複合体の調製方法の別の実施態様において、ペプチド化合物の溶液とキャリア巨大分子の溶液とを、ペプチド化合物およびキャリア巨大分子の水不溶性複合体が溶液から沈殿してくるまで合わせ、そして加熱する。水不溶性複合体を得るために必要なペプチド化合物およびキャリア巨大分子の量は、使用される特定のペプチド化合物およびキャリア巨大分子、使用される特定の溶媒、および/または複合体を得るために使用する手順に依存して変化し得る。しかしながら、代表的には、ペプチド化合物はモルを基準にして、キャリア巨大分子に対して過剰である。しばしば、ペプチド化合物はまた、実施例において示されるように、重量/重量を基準にして過剰である。特定の実施態様において、キャリア巨大分子、およびペプチド化合物は、02:1のキャリア巨大分子:ペプチド化合物の比で合わされる。種々の他の実施態様において、キャリア巨大分子:ペプチド化合物の比は、例えば、05:1、04:1、03:1、025:1、015:1または01:1であり得る。本発明の水不溶性複合体の調製のための条件および手順の非制限的な例が、実施例1~5および8~9でさらに記載される。ペプチド化合物/巨大分子複合体が、いったん溶液から沈殿すると、沈殿物は、濾過、遠心分離などのような当該分野で公知の手段により溶液から取り出され得る。次いで、回収されたペーストが乾燥され得、そして固体が当該分野で公知の手段により粉砕または摩砕されて粉末にされ得る。粉砕または摩砕に続いて、粉末は網でふるいにかけられ、均一な粒子分布が得られ得る。さらに、回収されたペーストは、冷凍され、凍結乾燥して乾燥され得る。複合体の粉末形態は、キャリア溶液に分散されて注射に適した液体懸濁物または半固体分散体を形成し得る。従って、種々の実施態様において、本発明の薬学的処方物は、乾燥固体、液体懸濁物、または半固体分散体である。液体懸濁物における使用に適した液体キャリアの例は、生理食塩水溶液、グリセリン溶液、およびレシチン溶液を含む。別の実施態様において、本発明の薬学的処方物は滅菌処方物である。例えば、水不溶性複合体の形成に続いて、この複合体は、最適にはγ線照射または電子線滅菌により滅菌され得る。従って、上記で記載される薬学的処方物を調製するための本発明の方法はさらに、水不溶性複合体のγ線照射または電子線照射による滅菌を含み得る。好ましくは、処方物は少なくとも15KGyのγ線線量を使用するγ線照射により滅菌される。他の実施熊様において、処方物は少なくとも19KGyまたは少なくとも24KGyのγ線線量を使用するγ線照射により滅菌される。実施例11で実証されるように、本発明の処方物はγ線照射に際して十分に安定なままである。あるいは、滅菌薬学的処方物を調製するために、水不溶性複合体は従来の滅菌技術を使用して単離され得る。従って、上記で記載される薬学的処方物を調製するための方法の別の実施態様において、水不溶性複合体は無菌の手順を使用して形成される。本発明の水不溶性複合体の形成方法はさらに、実施例1~5および8~9に記載される。本発明の方法により調製される、粉末、液体懸濁物、半固体分散体、乾燥固体、およびそれらの滅菌形態を含む、薬学的処方物がまた、本発明に包含される。本発明のさらに別の局面は、水不溶性複合体に含まれる薬学的に活性なペプチド化合物により処置可能な状態を患っている被験体を処置するための、本発明の薬学的処方物の使用法に関する。従って、好適な実施態様において、本発明は、LHRHアナログとキャリア巨大分子との水不溶性複合体を含む薬学的処方物を被験体に投与する工程を含む、LHRHアナログで処置可能な状態の被験体を処置するための方法を提供する。薬学的処方物が、所望の治療的結果を得るために適した任意の経路により被験体に投与され得るが、好ましい投与経路は非経口経路、特に筋肉内注射および皮下/皮内注射である。あるいは、処方物は経口で被験体に投与され得る。他の適した非経口経路は、静脈内注射、口腔投与、直腸、膣、鼻内または気道経路による経皮送達および投与を含む。imまたはsc/id経路により数週間から数ヶ月の持続した送達を提供する処方物が、代替的な経路により投与される場合、他の生理学的機構による薬剤のクリアランスにより同等の時間の間の薬剤の持続した送達が起こらないかもしれない得るため、長期治療的効果がimまたはsc/id注射で観察されるものほど長い期間は観察されないことを注意するべきである。薬学的処方物は、治療的に有効な量のLHRHアナログを含有する。治療的に有効な量は、投薬において、そして必要な期間にわたり、所望の結果を得るために有効な量を示す。LHRHアナログの治療的に有効な量は、個体の疾患状態、年齢、および体重、ならびにLHRHアナログの個体において所望の応答を導き出す能力のような因子によって変化し得る。投薬レジメンは、最適の治療応答を提供するために調整され得る。治療的に有効な量はまた、治療的に有益な効果がアンタゴニストのどのような毒性または有害な影響にも勝る量である。LHRHアナログの治療的に有効な量に対する非制限的な範囲は、001~10mg/kgである。28日間の血漿テストステロンレベルの持続した減少のためのLHRHアナログPPI149の好適な投薬量は、ほぼ1mL以下の液体懸濁物の体積中、ほぼ01~10mgkg、より好ましくは03~12mg/kgである。投薬量の値が緩和されるべき状熊の重篤度によって変化し得ることが注意されるべきである。任意の特定の被験体に対して、特定の投薬レジメンが、個々の必要性によっておよび組成物の投与または投与の監督を行う個人の専門的判断によって、経時的に調整されるべきであること、および本明細書中で記述される投薬範囲が例示に過ぎず、そして請求の組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことが、さらに理解されるべきである。本発明の処置方法は、LHRHアナログの投与が所望の臨床的効果を有する種々の状態、疾患、および障害の処置に適用され得る。疾患および障害の例は、ホルモン依存性癌、良性前立腺肥大、性的早熟、子宮内膜症および子宮筋腫を含む。従って、本発明は、本発明の薬学的処方物の投与によりこれらの疾患および障害を処置する方法を提供する。さらに、LHRHアナログは排卵を変更するために使用され得る。従って、本発明の方法はまた、インビトロでの妊娠および避妊目的に使用され得る。特定の好適な実施態様において、この方法は、前立腺癌の処置のために使用され得、処方物に使用されるLHRHアナログはLHRHアンタゴニスト、最も好ましくはPPI149であり、そしてこの方法は筋肉内または皮下投与による投与後少なくとも4週間インビボでLHRHアナログの持続した送達を可能にする。本発明により処方されたLHRHアナログ、好ましくはPPI149は、前立腺癌を患っている被験体にLHRHアナログを投与することにより、前立腺癌細胞の成長を阻害するために使用され得る。さらに、本発明により処方されたLHRHアンタゴニスト、好ましくはPPI149は、LHRHアゴニスト治療を開始する前に前立腺癌を患っている被験体にLHRHアンタゴニスト、好ましくはPPI149を前投与することにより、LHRHアゴニストの使用に伴うテストステロンの急増を阻害するために使用され得る。本発明の処方物が適用され得る、LHRHアゴニスト誘導テストステロン急増を阻害するための方法、およびLHRHアンタゴニストを使用する前立腺癌を処置するための他の方法は、米国特許出願番号第08573109号、表題LHRHアンタゴニストを使用する前立腺を処置するための方法およびその一部継続特許出願番号第08755593号、同じく表題LHRHアンタゴニストを使用する前立腺を処置するための方法においてさらに記載され、この両者の内容が公開PCT出願WO9722357号に援用される。米国出願および公開PCT出願の全内容が、参考として本明細書中に特に援用される。薬学的に活性なペプチド化合物のキャリア巨大分子との複合体化のための特定のプロセスが、以下の実施例1~5および8~9に記述される。LHRHアンタゴニスト含有複合体が、インビボで薬学的に活性なペプチドの持続した送達を可能にし得ることおよびLHRHアゴニスト誘導テストステロン急増を阻害し得ることを実証する試験結果もまた、記載される。本発明をさらに例示する以下の実施例は、制限として解釈されるべきではない。本出願全体にわたり引用される全ての参考文献、特許、および公開特許出願の内容は、参考として本明細書中に援用される。実施例1:LHRHアンタゴニストPPI149100ml溶液を、PPI149625mgmlを水に溶解して調製した。等量の米国薬局方カルボキシメチルセルロースナトリウム低粘度グレード、HerculesChemicalCoサンプルを、0125wvで調製し、溶解するまで混合した。各等量のPPI149およびCMC溶液を混合しのCMCペプチド比を与える、そして固体物質を得た。その固体物質を一晩撹拌し、その後045ミクロンのナイロンフィルターで濾過することで回収した。その溶液濾液のHPLC評価では、少なくとも95のPPI149化合物が固体複合体に変換したことを示した。溶液から取り除いた。回収した白色ペーストを水で2回すすぎ、そしてその後バイアルへ移し、減圧下で乾燥した。72時間の乾燥後、白色粉末を633mg得た。固体物質をその後、乳鉢および乳棒で粉末化した。元素分析は、複合体中に57のペプチドを示した。実施例2:PPI14925mgを1mlの水に溶解した。これに05カルボキシメチルセルロース溶液を1ml加えた。混合により、混合物が絹状の白色固体を形成した。混合物を加熱して5分間環流し、そして羊毛状白色沈殿を形成した。遠心分離/デカンテーションでこの物質を分離した。その固体を水中で再懸濁し、遠心分離を繰り返して回収した。その溶液濾液のHPLC評価は、少なくとも90のPPI149化合物が固体複合体へ変換したことを示した。その白色沈殿を減圧下乾燥し、そして固体物質を乳鉢および乳棒で粉末化した。元素分析は、複合体中に77のペプチドを示した。実施例3:PPI14950mgを2mlの5マンニトールに溶解し、そして2mlの05カルボキシメチルセルロース低粘度、米国薬局方、SpectrumQualityChemicalsと混合した。混合物を撹拌し、そして即座に白色沈殿が生成した。懸濁液を凍結し、そして凍結乾燥により乾燥し、PPI149持続送達複合体を得た。実施例4:PPI14925mgを1mlの水に溶解した。これに1mlの05アルギン酸ナトリウム、米国薬局方を加えた。混合後、混合物は即座に白色沈殿を形成した。遠心分離/デカンテーションでこの物質を単離した。その固体を水中で再懸濁し、遠心分離を繰り返して回収した。その白色沈殿を減圧下乾燥した。元素分析を実施して、66のペプチド含有量を得た。実施例5:PPI14925mgを1mlの水に溶解した。pHを110に調整するために、アンモニアを加えた。これに1mlの05アルギン酸、米国薬局方を加えた。混合後、混合物は即座に白色沈殿を形成した。遠心分離/デカンテーションでこの物質を分離した。その固体を水中で再懸濁し、遠心分離を繰り返して回収した。その白色沈殿を減圧下乾燥した。元素分析を実施して、79のペプチド含有量を得た。実施例6:LHRHアンタゴニストPPI149およびカルボキシメチルセルロースの水不溶性複合体を、前述の実施例に従って調製した。PPI149/CMC複合体の懸濁液を調製し、1回投与量をラットおよびイヌの筋肉内に注射した。ラットへの投与量は50μgkg日×60日であり、そしてイヌへの投与量は40μgkg日×28日であった。血漿テストステロンレベルを、動物におけるLHRHアンタゴニストの活性の尺度として種々の時点で決定した。図1のグラフに示した代表的な結果は、PPI149/CMC複合体の筋肉内注射が、ラットにおいては少なくとも42日間、およびイヌにおいては少なくとも28日間、血漿テストステロンレベルの抑制の持続に導くことを実証し、LHRHアンタゴニストの送達の持続を実証する。動物におけるPPI149の血漿レベルをまたモニターした図1中の黒い四角で示す。最初のPPI149急上昇が最初の約8日間に観察され、その時以後、PPI149は実質的に血漿中に検出不可能であった。約8日以降の血漿中のPPI149検出が不可能であるにもかかわらず、テストステロンレベル結果は、PPI149が、インビボにおいて実験の過程中、依然として治療上活性であったことを実証する。実施例7:LHRHアンタゴニストPPI149およびカルボキシメチルセルロースの水不溶性複合体を、前述の実施例に従って調製した。PPI149/CMC複合体の懸濁液を調製し、1回投与量をラットの筋肉内に、0日に注射した。30日に、LHRHアゴニストLupronTMロイプロリドをラットに注射した。血漿テストステロンレベルngmlにおいて;図2中の白い四角で示すを、動物におけるLHRHアンタゴニストの活性の尺度として種々の時点で決定した。動物におけるPPI149の血漿レベルをまたモニターした図2中の黒い四角で示す。図2のグラフに示した代表的な結果は、PPI149/CMC複合体での前処置が、速やかに血漿テストステロンを去勢レベルに減少させ、そしてその上LHRHアゴニスト誘導テストステロンの急激な上昇をブロックすることを実証する。約8日を越えると血漿中にPPI149が検出され得ないにもかかわらず、テスロステロンレベル結果は、PPI149が、インビボにおいて実験の過程中、依然として治療上活性であったことを実証する。実施例8:この実施例において、LHRHアナログPPI258およびカルボキシメチルセルロースとの間に、不溶性複合体を生成した。PPI258は、以下の構造を有する:アセチルDナフチルアラニルD4ClフェニルアラニルDピリジルアラニルLセリルLチロシルDアスパラギニルLロイシルLNeイソプロピルリジルLプロピルDアラニルアミド。PPI258/CMCデポ剤の調製のために、1748mg1486mg正味重量のPPI258を2972mLの水に加え、そして材料を撹拌し、ペプチドを懸濁させそして溶解した。この撹拌溶液に、185mlの2CMCナトリウム溶液を加えた。固体沈殿物が即座に認められた。加熱環流後、懸濁液が半透明になり、その後白色沈殿が現れる。5分間の環流後、反応物を冷却し、固体を遠心分離で分離した。固体を水ですすぎ、1晩減圧下乾燥した。乾燥粉末を乳鉢および乳棒で粉末化し、90ミクロンのステンレス綱のふるいを通してふるった。ふるった粉末を回収してキャラクタリゼーションした。総収量は乾燥粉末で1984mgであり、粉砕工程後、1108mgのサイズ調整された粉末を得た。キャラクタリゼーションは、以下の構成の複合体組成を提供した。:ペプチドPPI25880、CMC188、水66。実施例9:この実施例において、LHRHアナログCetrorelixTMSB75としてまた公知であるおよびカルボキシメチルセルロースとの間に、不溶性複合体を形成した。CetrorelixTMは、以下の構造を有する:アセチルDナフチルアラニルD4ClフェニルアラニルDピリジルアラニルLセリルLチロシルDシトルリルLロイシルLアルギニルLプロピルDアラニルアミド。CetrorelixTM/CMCデポ剤の調製のために、1028mg87mg正味重量のCetrorelixTMを174mLの水に加え、そして物質を撹拌して懸濁させ、そしてペプチドを溶解した。この撹拌溶液に、11mlの2CMCナトリウム溶液を加えた。固まり状の白色沈殿物が即座に認められた。懸濁液を5分間加熱環流し、冷却して白色固体沈殿を得た。固体を遠心分離で単離し、水ですすぎ、1晩減圧下乾燥した。乾燥粉末を乳鉢および乳棒で粉末化し、90ミクロンのステンレス綱のふるいを通してふるった。その粉末を回収してキャラクタリゼーションした。総収量は乾燥粉末で95mgであり、粉砕工程後、60mgのサイズ調整された粉末を得た。キャラクタリゼーションは、以下の構成の複合組成を提供した。:ペプチドCetrorelixTM75、CMC207、水65。実施例10:この実施例において、前述の3実施例で述べられたように、CMCデポ剤処方物として調製された、3種の異なるLHRHアナログPPI149、PPI258およびCetrorelixTMの持続放出をインビボにおいて試験した。3種の異なる処方物ビヒクルを生理食塩水、グリセリン15グリセリン/4デキストロースおよびレシチンでテストした。SpragueDawleyラットを使用し、そしてLHRHアナログの有効性を血漿テストステロンレベルの減少に基づいて決定した。投与の投与量および経路は以下のとおりであった:ペプチドの実際の投与量は300μgkg日を30日間であり、これは1回200μLの筋肉内もしくは皮下注射として与え、27mgラットであった。5ラット/グループに注射するために必要な総体積は、135mgmLの活性ペプチド濃度で13mLであった。以下に示すように、注射の体積を一定に保ち、そして粉体の重量を以下のように総ペプチド含量について調整した:試験品目の1回の200μL筋肉内、もしくは皮下注射は、それぞれ左後肢の上部側面もしくは肩胛骨間の皮下に、麻酔下で0日に行った。血漿テストステロンレベルをテストするために、血液約04mLを後眼窩洞から投与後1日および3、7、14、21、28および35日に取り出した。標準的な方法でテストステロン血漿レベルを決定するために血液を処理して血漿にし、そしてドライアイス上で凍結した。図3A3Cに示される代表的な結果は、オスSpragueDawleyラットにおける血漿テストステロンレベルが少なくとも28日間、そして50日間ほど、CMCデポ剤処方物として調製されたLHRHアナログPPI149、PPI258およびCentrolixTMの持続放出に応答して減少し、そして低いレベルで保持されることを実証するそれぞれ、図3A、3Bおよび3Cに示す。これらの結果は、3種の処方物全てが、インビボにおいて血漿テストステロンレベルの減少に有効であり、長時間にわたり減少した血漿テストステロンレベルを保持することを示す。実施例11:この実施例においてPPI149CMC処方物を、殺菌の目的でガンマ線照射に曝露し、その後、照射処方物の物理的および化学的性質の両方から評価を行った。以下に述べたデータは、ガンマ線照射がPPI149CMCデポ剤の殺菌に実現性のある方法であることを示している。ペプチド安定性各約40mgの、2個の分離されたPPI149CMCロットを多数のTypeIのガラスバイアルに別々に詰め空気頭部空隙下、ゴムストッパーおよびアルミニウムシールでシールした。バイアルをその後種々のみかけの線量のガンマ線照射にさらした。2つのロットのそれぞれについて、各ガンマ照射曝露の各レベルにおいて、2個のバイアルを、ペプチド純度で表すについて分析した。その結果は、γ線照射線量24KGy以下において、PPI149CMCが一貫してペプチド純度において2未満の減少を示したHPLC不純物プロフィールで決定したことを示した。より高いガンマ曝露線量の利用の第2の研究を、追加的なPPI149CMCの実験室ロットで実施した。PPI149CMCは、高いガンマ線量に曝露した場合、著しく良好な化学的安定性を実証した。次の予備処方の研究は、PPI149CMCγ線照射後に得た分解プロフィールと、PPI149注射可能溶液1mgmLのオートクレーブ後に得た分解プロフィールとを比較するために実行した。2個のサンプルを調製した:a19KGyのγ線照射に曝露したPPI149CMC;bオートクレーブ121°C20分に供されたPPI149溶液1mgmL。2個のサンプルのHPLCクロマトグラムは、2個のサンプルについての分解プロフィールが定性的に同様でありそうであることを実証した同様の主要ピークの相対保持時間が与えられた。ガンマ線照射後のストレス下安定性保存ストレスを受けた保存予備処方物の研究が、ガンマ線照射後のバイアルにおいてまた実施された。2個のPPI149CMCの実験室ロットからの密封されたバイアルを19KGyのガンマ線照射に曝露し、1ヶ月まで25°C、37°Cおよび50°Cで保存した。これらの予備処方物研究における化学的安定性データは、投与量19KGyのγ照射後のストレスを受ける保存安定性が、高度にストレスを受ける保存状態下例えば、50°Cで1週間でさえ、主たる化学的不安定性をもたらさなかったことを示した。データはγ照射線量19KGy以下を示し、28日まで50°C以下でのPPI149CMCの保存は一貫してペプチド純度において2未満の減少を示したHPLC不純物プロフィールで決定した。研究した2個のロット間の初期水分含量の明らかな差異にもかかわらず、初期の予備処方安定サンプルもしくは1ヶ月まで保存したもののどちらにも、ペプチド純度における顕著な差が測定されなかった。PPI149CMC粒子サイズ分析レーザー光散乱を用いた粒子サイズ法が発達しており、PPI149CMCのサイズ研究に適用できる。その方法の使用を例示するために、PPI149CMCの粒子サイズへのガンマ線照射の影響を調べるために実施した予備処方実験を示す。この実験は、アモルファス固体物質は保存により粒子凝集する傾向であり得るという以前の理解で考えた。PPI149CMC実験室ロットの2個の試料をtypeIのガラスバイアルに詰め、灰色のブチルゴムストッパーで閉め、アルミニウムシールで密封した。粒子評価を、投与量155KGyのγ線照射への曝露の前および後に実施した。粒子評価はレーザー光散乱逆フーリエレンズを備えたMalvernMastersizerSTMを使用で実施した。レーザー光散乱による粒子サイズ分析のための20mgのサンプルを、約05mLの脱イオン水へ激しく撹拌することにより分散し、その後周囲温度の浴で5分間超音波処理した。バックグラウンド計算を実行後、定性実験法を実施した。サンプル分散液を約20の暗黒化が得られるまで、連続フィードリザーバー公称体積約60mLへ滴下した。ミキサー回転速度は、実験バックグラウンド確認も加えてを通して2700rpmで保持された。この速度でボルテックス由来の泡は生じなかったが、十分に安定した分散液を保持した。8スキャンを行った。得られたデータの分析は、とった任意のデータポイントの極値として003以下の標準偏差を示した。サンプル分散液をリザーバーに15分間保持し、そしてその後再測定した場合、顕著な変化は得られず、実験の過程を通して粒子溶解が無かったことを示した。サンプルを、上記に挙げた実験パラメータを使用して分析した。8スキャンを実行し、そして平均粒子直径データを測定した。2つの異なるサイズ分布が見られ、そして全てが粒子サイズの高端で明らかなカットオフを有しており、粒子凝集の無いことを示した。PPI149CMCの1ロットは、ガンマ線照射前では、サンプルのガンマ線照射後よりも明らかに低い平均体積直径を有した。この予備処方研究は、殺菌プロセス中にいくらかの粒子凝集が起こったことを示すように考えられる。実施例12:この実施例では、PPI149CMCの固体状態形態に対するγ線照射および温度/湿度の両方のストレスに対する有効性を研究するために、種々の予備処方実験を行った。X線粉末回折最初の実験においては、2個の60mgのPPI149CMCサンプルをエアーヘッドスペース下airheadspaceで、I型ガラスバイアル中にパックし、灰色のブチルゴムストッパーで閉め、そしてアルミニウムシールでシールした。次いで、一つのサンプルを、190KGyのγ線照射線量に曝露した。次に、固体状態形態の2個の60mgのサンプルをX線粉末回折によって研究した。回析図を190Kgyのγ線照射線量に曝露する前および後で比較した。次の研究では、PPI149CMCの60mgサンプルγ線照射後をI型ガラスバイアル中に置き、そして予め平衡化した50°C/75相対湿度の一定湿度インキュベーター中に5日間置いた。インキュベーターから回収した後すぐに、サンプル容器を灰色のブチルゴムのストッパーで閉め、そしてアルミニウムシールでシールした。次いで、このストレスにさらしたサンプルのX線粉末回折を、容器中にて室温に維持した同じロットの別のサンプルと比較した。グラファイトモノクロメーターおよび50kV、40mAで操作されているCuλ=154ÅX線源を備えた、SiemensD500自動化PowderDiffractometerを用いて、これらのサンプルを分析した。2θ走査範囲は、4~40°であり、005°12秒段階の段階走査窓を用いる。ビームスリットはNo.11°、21°、31°、4015°および5015°の幅にセットした。2θ校正をNBSマイカ標準SRM675を用いて行った。サンプルを、ゼロバックグラウンドサンプルプレートを用いて分析した。データはγ線照射の前には、PPI149CMCは、明らかな結晶構造、または擬結晶構造を有さないことを示した。実際、アモルファス固体に特徴的なX線粉末回折パターン回析図中の2°~20°20の間の有意なピークのない幅広のハンプを示した。照射後のPPI149CMCサンプルは、非照射サンプルと非常に類似の回析パターンを生じ、これはガンマ線照射処理19KGyまでおよび19KGyを含む線量が、明らかに物質中での固体状態の多型転移を誘導しないことを示す。類似の様式で、PPI149CMCの温度/湿度ストレスをかけたサンプルは、非照射サンプルおよび照射サンプルの両方と非常に類似の回析パターンを生成し、このことはppI149CMCが、物質内での固体状態多型転移を過度に誘導する傾向がないことを強く示唆する。吸湿性PPI149CMC照射後での予備処方研究を、一定温度25°Cで種々の相対湿度の条件下で平衡湿気取り込み重量増加によって測定を決定するためによって行った。相対湿度RHの関数としての平衡湿気水の分析は、湿気の含量が約80相対湿度まで徐々に増加することを示した。高い相対湿度95RHにおいて、PPI149CMCは、有意な湿分吸収が可能であった。80RH以下の相対湿度において、湿気からの保護という点で有意な予防策は、不必要であると考えられる;従って、特定の製造工程は周囲湿度条件下で行い得るただし、極端な湿度は避ける。実施例13:この実施例において、PPI149CMCの融解研究を行った。実験はシンクを用いる条件、およびシンクを用いない条件の両方を利用して行った。PPI149CMCは、25°Cで、pH73の01Mリン酸緩衝化生理食塩水に約100μgmlの溶解度遊離ペプチドとして測定され表されるを有した。シンク条件下において所定の温度での、この系での飽和溶解度の<10として定義される、撹拌しない場合でさえ、PPI149CMCは迅速に溶解した遊離のペプチドとして測定、および示した。類似の実験において、PPI149CMCの平衡溶解度を25°CでpH73の01Mリン酸緩衝化生理食塩水中で決定し、遊離のペプチドとして測定、および示しこれには3個のサンプルを用いた:PPI149CMC単独、さらに10重量のPPI149遊離のペプチドとして示したが、酢酸と結合したPPI149として導入したが存在する場合でのPPI149CMC、およびさらに50重量米国薬局方カルボキシメチルセルロースナトリウムが存在する場合でのPPI149CMC。3つのサンプルは全て、表面上は類似のペプチド平衡溶解度を示した。選択された緩衝液系は生理学的条件下に近いので、PPI149CMC中に存在するさらに遊離のカルボキシメチルセルロースまたはペプチド種の存在は、溶解性に影響を与えそうにないと考えられる。実施例14:この実施例において、PPI149CMCの反復した皮下および筋肉内IM用量での薬物動力学、薬力学、および安全性をイヌにおいて特徴付けた。3ヶ月間行った最初の研究において、種々の再構成ビヒクル中のPPI149CMCの月一回IM注射またはSC注射を、12mgkg1日目、03mgkgまたは06mgkg29日目、および12mgkg57日目で用いて、40匹の雄ビーグル犬を評価した。5匹のイヌの8グループを以下に示すように本研究に割り当てた:a再構成ビヒクルをPPI149CMCを粒子懸濁物として再構成するのに用いた。これらは以下を含む水中に:1.グリセリン=15グリセリン/5デキストロース2.PEG=4ポリエチレングリコール3350/4マンニトール3.レシチン=05レシチン/5マンニトールb記号:臨床研究に用いられる再構成ビヒクルは09塩化ナトリウム米国薬局方c全用量はペプチド含量に関して示す。d.完全な解剖学的組織学および顕微鏡学的組織学用に3匹の動物を85日目に屠殺した。この研究は、異なるビヒクル中での初回用量でのPPI149CMCの効力が、処置の最初の1ヶ月の間に評価されるように設定した。研究中の2ヶ月目の間、この計画において、有効な維持用量を決定することを試みるために、イヌはより低い投与量のPPI149CMCを受けた。3ヶ月目は、PPI149CMCの長期安全性および効力特性を評価するために計画した。再構成ビヒクルの1つの中に処方されたPPI149CMCのIMもしくはSC用量、またはコントロール体のIM用量を、各投与日に右後ろ足の上部側面IMへ、または肩甲部の中央SCに投与した。物質を23gの短いベベル針を備えた1ccのツベルクリンシリンジに引き込んだ。投与の直前に注射部位をアルコール綿棒で拭く。注入する用量は、ペプチドkg体重の特定用量に基づいていた。全ての用量は、投与されたPPI149ペプチドの量をいうということに留意するべきである。実験の間はずっと、毒性または薬理学的効果および通常の行動および様子における変化の明らかな徴候について、各動物を1日少なくとも2回観察した。全ての臨床的に異常な所見を記録した。初回用量の投与の前、および投与後の種々の時点で、全血球算定CBC、血清化学分析、ならびに週に2回の放射イムノアッセイによるPPI149濃度およびテストステロン濃度の決定のために、血液を回収した。研究の3ヶ月後、9匹の動物を屠殺し、そしてそれらの組織を、全体的な病理学的分析および組織病理学的分析のために回収した。屠殺のため、ビヒクルコントロールグループ、IM投与グループの1つ、およびSC投与グループの1つから、動物を選択した。3ヶ月目の屠殺物の、全体的な病理学および組織病理学のために回収した組織は:投与部位SCまたはIM、副腎、大動脈、骨、骨髄、脳、横隔膜、精巣上体、食道、視神経付きの眼、心臓、腎臓、大腸盲腸、結腸、胆嚢を有する肝臓、気管支付きの肺、リンパ節、膵臓、脳下垂体、尿道付きの前立腺、唾液腺、座骨神経、骨格筋、皮膚、小腸十二指腸、空腸、回腸、脊髄、脾臓、胃、精巣、胸腺、副甲状腺付きの甲状腺thryoidgland、舌、気管、膀胱urinarybladdr、および全体的な病変。実験の間、処置動物またはコントロール動物のいずれも、血液学または血液化学的にはベースラインから有意な変化はなかった。3ヶ月目の全体的なおよび組織学的評価において、屠殺物はこのLHRHアンタゴニストに期待されたような、精巣および前立腺中の変化を除いては、PPI149CMC処理イヌおよびコントロールビヒクル処置動物との間の明らかな差を示さなかった。PPI149CMCの薬物力学に関して、種々の再構築ビヒクル中の再懸濁した12mgkgPPI149CMCで処理し、およびIMまたはSCを投与した全てのイヌは、類似の血漿PPI149の薬物動力学プロフィールを示した血漿濃度は最初の2日間にピークを有し、次いで次の月の間ゆっくりと、指数関数的に減少する。この研究に用いた3個の再構築したビヒクルの任意のものに再懸濁した場合、PPI149CMCは、PPI149の類似の血漿分布を示した。PPI149CMCの内分泌効力に関して、全てのイヌにおいて、去勢レベル<06ngmLのテストステロンが、PPI149CMC投与の開始24時間以内に観察され、そしてレベルは、一般に投与経路または再構築ビヒクルの選択に関わらず、最初の1ヶ月間を通じて去勢範囲を維持した。35匹のうち26匹のイヌ75が、29日目のPPI149CMCの第2用量の投与直前に得た血液サンプル中のテストステロンの去勢レベルを有した。これらの結果は、イヌの12mgkgの初回用量が首尾良く血漿テストステロンの迅速で長期間持続する抑制>28日を誘導することを示す。投与の2月目において、維持用量の効力初回用量より低い用量を研究した場合、結果はPPI149CMCの03mgkgまたは06mgkgの投与が、35匹中30匹のイヌの20日以上の間のテストステロンの去勢レベルの維持を示した。処置の2ヶ月目の最後57日目で、35匹中21匹のイヌ60が去勢レベルを維持し、一方14動物が正常範囲>06ngmLのテストステロンを有した。3ヶ月目の初めに12mgkgの用量を投与した。PPI149の血漿濃度は、続く28日間維持され、一方テストステロンの血漿レベルは再び去勢であった。3ヶ月目の最後85日目までに、テストステロンの血漿レベルは35匹のPPI149CMC処置イヌの30匹が去勢範囲にあることが示された。要約すると、35匹のイヌが、種々の再構築ビヒクルで、IMまたはSC投与を用いて、1日目に12mgkgのPPI149CMC、29日目に03mgkgまたは06mgkgのPPI149CMC、ならびに57日目に12mgkgのPPI149CMCを受けた。これらの35匹のうち19動物54が、治療の全経過を通じて去勢範囲を維持した血漿テストステロンレベルを有した。従って、28日の間隔でのPPI149CMCの投与は、血漿テストステロンの完全な抑制を生じることができた。これは迅速全動物が24時間以内に去勢レベルを有したであり、そして長期間持続する投与の経過にわたって維持された。上記と類似の研究を、PPI149CMCの長期的な安全性および効力の特徴をさらに評価するため、6ヶ月間イヌで行った。動物は、IMまたはSCのいずれかで12mgkgPPI149CMCの初回用量を受け、そして28日の間隔で5回の続く用量03gkg、06mgkg、または12mgkgのいずれかの濃度を受けた。血漿テストステロンレベルおよびPPI149レベルを、放射イムノアッセイによって一定間隔で評価した。代表的な結果を図4SC処置についておよび図5IM処置についてに示すこれは、血漿テストステロンレベル白四角およびPPI149レベル黒四角を例示する。PPI149CMCの各投与に用いた特定の投薬量をグラフに示す。図4および図5に例示した結果は、28日間隔でのPPI149CMCの投与が、血漿テストステロンの完全な抑制を生じ得たことをさらに実証する。これは迅速でかつ長く持続し、6ヶ月もの長い間、減少した血漿テストステロンレベルを維持する。等価物当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の実施態様に対する多くの等価物を、日常的実験以外を用いることなく認識するか、または確認しうる。このような等価物は、以下の請求の範囲に包含されることが意図される。