"下記一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩。XはCH、又はN原子を示し、R1はメチル基、又はエチル基を示し、R2は、置換基としてカルバモイル基若しくは不飽和複素環基を有していてもよい炭素数1~3アルキル基、置換基としてカルバモイル基を有していてもよいプロペニル基、N基、又はOR5基を示し、R3、R4は一方が水素原子を示し、他方が、置換基として飽和複素環基、又は不飽和複素環基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基を形成してもよく、R5は水素原子、メチル基、エチル基、tertブチル基、又はベンジル基を示す、請求項1に記載のピペラジン化合物又はその塩。XはCH、又はN原子を示し、R1はメチル基を示し、R2は置換基としてモルホリノカルバモイル基、又はトリアゾリル基のいずれかを有していてもよい炭素数1~3アルキル基、N基、又はOR5基を示し、該トリアゾリル基は置換基として炭素数1~6アルキル基を1~2個有していてもよく、R3、R4は一方が水素原子を示し、他方が、置換基としてモルホリノ基、又はピリジル基を有していてもよい炭素数1~3アルキル基を示すか、R3とR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成してもよく、R5は水素原子を示す、請求項1又は2に記載のピペラジン化合物又はその塩。XはCHを示し、R1はメチル基を示し、R2は、置換基として123トリアゾリル基、124トリアゾリル基、又は35ジメチル124トリアゾリル基のいずれかを有する直鎖状の炭素数1~3アルキル基を示すか、N基、又はOR5基を示し、R3とR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、R5は水素原子を示す、請求項1乃至3に記載のピペラジン化合物又はその塩。下記の群から選択される、請求項1に記載のピペラジン化合物又はその塩:4カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド6カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸4カルボニルNピリジン2イルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド請求項1~5のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。請求項1~5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するプロスタグランジンD合成酵素阻害剤。請求項1~5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患が、アレルギー疾患又は炎症性疾患である請求項8に記載の予防剤又は治療剤。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療方法。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患がアレルギー疾患又は炎症性疾患である、請求項10に記載の方法。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療における使用のための一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩。プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療のための一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩の使用。本発明の主たる課題は、低用量でプロスタグランジンD合成酵素、特にHPGDSを阻害する効果が高い、新規な化合物を提供することにある。また、本発明の付随的な課題は、HPGDS阻害作用に基づき、該酵素に由来するPGD2又はその代謝物介在性の疾患の予防治療に有効で,副作用の少なく安全性の高い医薬を提供することにある。本発明者らは、HPGDS阻害作用を有する化合物につき鋭意研究を行ったところ、下記一般式Iで表される新規ピペラジン化合物がHPGDSに対して極めて優れた阻害作用を有することを見出し、更に検討を重ねて、本発明を完成するに至った。本発明は、以下のピペラジン化合物、医薬組成物、プロスタグランジンD合成酵素阻害剤、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤を提供するものである。項1.下記一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩。項2.XはCH、又はN原子を示し、R1はメチル基、又はエチル基を示し、R2は、置換基としてカルバモイル基若しくは不飽和複素環基を有していてもよい炭素数1~3アルキル基、置換基としてカルバモイル基を有していてもよいプロペニル基、N基、又はOR5基を示し、R3、R4は一方が水素原子を示し、他方が、置換基として飽和複素環基、又は不飽和複素環基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基を形成してもよく、R5は水素原子、メチル基、エチル基、tertブチル基、又はベンジル基を示す、項1に記載のピペラジン化合物又はその塩。項3.XはCH、又はN原子を示し、R1はメチル基を示し、R2は置換基としてモルホリノカルバモイル基、又はトリアゾリル基のいずれかを有していてもよい炭素数1~3アルキル基、N基、又はOR5基を示し、該トリアゾリル基は置換基として炭素数1~6アルキル基を1~2個有していてもよく、R3、R4は一方が水素原子を示し、他方が、置換基としてモルホリノ基、又はピリジル基を有していてもよい炭素数1~3アルキル基を示すか、R3とR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成してもよく、R5は水素原子を示す、項1又は2に記載のピペラジン化合物又はその塩。項4.XはCHを示し、R1はメチル基を示し、R2は、置換基として123トリアゾリル基、124トリアゾリル基、又は35ジメチル124トリアゾリル基のいずれかを有する直鎖状の炭素数1~3アルキル基を示すか、N基、又はOR5基を示し、R3とR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成し、R5は水素原子を示す、項1乃至3に記載のピペラジン化合物又はその塩。項5.下記の群から選択される、項1に記載のピペラジン化合物又はその塩:4カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド6カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸4カルボニルNピリジン2イルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド4カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド項6.項1~5のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。項7.項1~5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するプロスタグランジンD合成酵素阻害剤。項8.項1~5のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徴とする、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の予防剤又は治療剤。項9.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患が、アレルギー疾患、又は炎症性疾患である項8に記載の予防剤又は治療剤。項10.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療方法。項11.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患がアレルギー疾患又は炎症性疾患である、項10に記載の方法。項12.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療における使用のための一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩。項13.プロスタグランジンD2又はその代謝物が関与する疾患の治療のための一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩の使用。本発明によれば、プロスタグランジンD合成酵素阻害剤、特にHPGDS阻害剤として有用な上記一般式Iで表される新規ピペラジン化合物又はその塩が提供される。本発明のピペラジン化合物又はその塩は、invitroにおいて優れたHPGDS阻害活性を有していた。さらに抗原誘発鼻炎モルモットにおいて、鼻腔洗浄液中のPGD2産生抑制作用を有し、且つ優れた鼻閉改善作用を示すことも明らかとなった。従って、本発明の該ピペラジン化合物又はその塩は、その優れたHPGDS阻害活性に基づいて、PGD2又はその代謝物が関与する疾病、例えば、アレルギー疾患或いは炎症性疾患等の予防及び/又は治療剤として有用であり、その他有用な薬効が期待できる。本発明のピペラジン化合物は、下記の一般式I式中、XはCH、又はN原子を示し、R1は炭素数1~6アルキル基を示し、R2は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基、N基、又はOR5基のいずれかを示し、R3、R4は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基を示すか、R3とR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、R5は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基もしくはアラルキル基を示す。で表されるピペラジン化合物又はその塩である。本発明の上記一般式Iで表されるピペラジン化合物は、Nアルキルピロール2イルカルボニル基と、ピペリジン4イルアミノカルボニル基を併せ有することを特徴とする化合物であり、前記先行技術文献等にも具体的に記載されていない新規化合物である。例えば、特許文献3国際公開WO2008122787号公報には、HPGDSを阻害するピペラジン化合物が広く記載されている。しかしながら、本発明化合物はピペリジン4イルアミノカルボニル基を有する点で相違しており、また本発明化合物の有するNアルキルピロール2イルカルボニル基を有するピペラジン化合物については、全く開示されていない。さらに後記の試験例で示すように、特許文献3に実施例として開示された化合物参考例12~17は、抗原誘発鼻炎モルモットにおいて鼻腔洗浄液中のPGD2産生抑制作用を示さなかった。特許文献4国際公開WO2007054623号公報には、ヘッジホッグシグナリングの阻害剤として、フリルカルボニルピペラジン構造を有するピペラジン化合物が記載されている。しかしながら、本発明化合物のNアルキルピロール2イルカルボニル基がフリルカルボニル基に限定されている点で相違し、HPGDS阻害作用についても全く記載がない。特許文献5国際公開WO99007672号公報には、カリウムチャネルと相互作用する化合物として、フリルカルボニルピペラジン化合物やベンゾイルピペラジン化合物等が記載されている。しかしながら本発明化合物のようにNアルキルピロール2イルカルボニル基を有する化合物は開示されておらず、HPGDS阻害作用についても全く記載がない。後記の試験例で示すように、Nアルキルピロール2イルカルボニル基を有しないピペラジン化合物については、HPGDS阻害作用を殆ど示さなかった。本願明細書において置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキルアルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキルアルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には1個、2個又は3個である。前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数1~6もしくは1~4の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の1個~全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、nブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルキル基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキル基で置換された炭素数1~6のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素-炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数2~6のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素-炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数2~6のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、nプロポキシ基、イソプロポキシ基、1メチルプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tertブトキシ基、2メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン2イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、11ジフルオロエトキシ基、22ジフルオロエトキシ基、222トリフルオロエトキシ基、1122テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、3フルオロ2フルオロメチルプロポキシ基、13ジフルオロプロパン2イルオキシ基、22333ペンタフルオロ1プロポキシ基等が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルコキシ基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキル基で置換された炭素数1~6のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示し、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、nブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルキルチオ基としては、好ましくは炭素数3~7のシクロアルキル基で置換された炭素数1~6のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数1~6の直鎖または分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。前記の置換基において、シクロアルキルアルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、nブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1~6のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、nブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1~6のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、nプロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、1メチルプロポキシカルボニル基、nブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tertブトキシカルボニル基、2メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン2イルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。前記の置換基において、カルバモイル基としては、CONH2基、モノ又はジアルキルカルバモイル基、モノ又はジアリールカルバモイル基、NアルキルNアリールカルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、好ましくは酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは1~4個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数6~14の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を1個又は2個有する単環性の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。一般式I中、R1で示される炭素数1~6アルキル基としては、炭素数1~6の直鎖状若しくは分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、nプロピル基、イソプロピル基、nブチル基、イソブチル基、tertブチル基、nペンチル基、nヘキシル基等が例示され、好ましくはメチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。一般式I中、R2で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基の炭素数1~6アルキル基としては、R1で示される炭素数1~6アルキル基が例示され、好ましくは炭素数1~3アルキル基であり、より好ましくは直鎖状の炭素数1~3アルキル基であり、メチル基、エチル基、nプロピル基である。R2で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基の置換基としては、前記の置換基が例示され、好ましくはカルバモイル基、又は不飽和複素環基であり、より好ましくはモルホリノカルバモイル基、トリアゾリル基であり、特に好ましくはモルホリノカルバモイル基、123トリアゾリル基、124トリアゾリル基ある。該不飽和複素環基は、置換基を有していてもよく、好ましい置換基はメチル基であり、その個数は1~2個である。R2で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基として特に好ましくは、モルホリノカルバモイルエチル基、123トリアゾリルエチル基、123トリアゾリルプロピル基、124トリアゾリルプロピル基、35ジメチル124トリアゾリルエチル基、35ジメチル124トリアゾリルプロピル基である。R2で示される置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基の炭素数2~6アルケニル基としては、前記の炭素数2~6アルケニル基が例示され、好ましくはビニル基である。R2で示される置換基を有していてもよい炭素数2~6アルケニル基の置換基としては、前記の置換基が例示され、好ましくは置換基を有していてもよいカルバモイル基であり、より好ましくはモルホリノカルバモイル基である。一般式I中、R3、R4で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基の炭素数1~6アルキル基としては、R1で示される炭素数1~6アルキル基が例示され、好ましくは炭素数1~3アルキル基であり、より好ましくはメチル基、又はエチル基である。R3、R4で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基の置換基としては、前記の置換基が例示され、好ましくは、飽和複素環基、又は不飽和複素環基であり、より好ましくはモルホリノ基、又はピリジル基である。R3、R4として好ましくは、一方が水素原子、他方が置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基であり、特に好ましくは、一方が水素原子、他方がモルホリノ基、又はピリジル基を有する炭素数1~3のアルキル基である。一般式I中、R3、R4が、これらが結合する窒素原子と一緒になって形成してもよい飽和複素環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等が例示され、好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基である。一般式I中、R5で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、tertブチル基、ベンジル基であるが、R5としては水素原子が好ましい。本発明のピペラジン化合物は、下記反応工程式1~7に従い製造することが出来る。本発明化合物の製造法一般式で表される化合物の代表的製造法を説明する。方法1上記反応工程式1においてXR1及びR2は前記に同じであり、Rはアミノ基の保護基又は水素原子を示す。<第一工程>式で示されるピペラジン化合物又はその塩と、式で示されるピロールカルボン酸化合物又はその活性種とを常法により縮合させることにより一般式で示されるアミド化合物を得ることができる。化合物の活性種としては、メチルエステル等の通常のエステル、酸クロリド等の酸ハライド、Nヒドロキシベンゾトリアゾール等との活性エステル、対称型酸無水物、アルキル炭酸等との混合酸無水物が挙げられる。また化合物を遊離酸で反応させるとき、或いは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるときは、1エチル3カルボジイミド塩酸塩、塩化44メチルモルホリニウム等の縮合剤を使用するのが好適である。式で示されるピペラジン化合物又はその塩1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~2モルの式で示されるカルボン酸化合物又はその活性種を用い、縮合剤を使用する場合、その使用量は式で示されるピペラジン化合物又はその塩1モルに対し、05~20モル、好ましくは08~3モルである。反応溶媒は、使用する活性種や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、20°Cから150°C、好ましくは0°Cから100°Cで行うことができる。反応時間は1~24時間程度である。反応に際し、式で示されるピペラジン化合物又はその塩1モルに対し、05~20モル、好ましくは08~5モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリン、NNジメチルアニリン、4ピリジン、ピリジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。<第二工程>第二工程において、式で示されるアミド化合物のアミノ基の保護基Rを、通常公知の方法により脱保護し、式で示されるアミン化合物又はその活性種とを常法により縮合させることにより一般式で示される化合物を得ることができる。例えば保護基Rがホルミル基、tertブトキシカルボニル基等の場合には酸性条件下で脱保護することができ、Rがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合には接触還元法等で脱保護することができる。縮合に際しては、式で示されるアミン化合物又はその塩にトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下又は非存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、NN-ジメチルアセトアミド等の反応に不活性な溶媒中、50°Cから150°C、好ましくは20°C~100°Cで、トリホスゲン、11’カルボニルジイミダゾールCDI、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸4ニトロフェニル、クロロ蟻酸エチル等を作用させて調製される脱離基を有する活性種を使用するのが好適である。反応時間は1~24時間程度である。式活性種としては、例えば、脱離基を有するものがあげられ、単離して反応に用いる場合も、反応系中で調製して単離することなく反応に用いる場合もあるが、脱離基としては塩素原子、イミダゾリル基、フェノキシ基、ニトロフェノキシ基、又はエトキシ基が挙げられる。式で示されるアミン化合物の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸や炭酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、式で示されるアミン化合物又はその活性種1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~2モルの式で示されるアミン化合物又はその塩を用い、上記縮合剤を使用する場合、その使用量は式で示されるアミン化合物又はその塩1モルに対し、05~20モル、好ましくは08~3モルである。反応溶媒は、使用する活性種や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、50°Cから150°C、好ましくは20°Cから100°Cで行うことができる。反応に際し、式で示されるアミン化合物又はその活性種1モルに対し、05~20モル、好ましくは08~5モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Nメチルモルホリン、NNジメチルアニリン、4ピリジン、ピリジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。なお本発明化合物は、上記の第一工程と第二工程を入れ替えて製造することもでき、R2は必要に応じて通常公知の方法に従い変換することができる。また上記式で示されるピペラジン化合物又はその塩と、式で示されるピロールカルボン酸化合物又はその活性種、並びに式で示されるアミン化合物又はその塩は容易に入手可能であるか、又は公知方法に従って製造することができる。次に、上記反応工程式の化合物の製造方法を、反応工程式2、3、4及び5に示す。上記反応工程式2において、X、Rは前記に同じであり、R6は前記R5と同義またはtertブチルメチルシリル基等のシリル保護基が挙げられ、R7R8はR2で示される置換基を有していてもよい炭素数1~6のアルキル基の置換基と同義であり、特に飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示し、Y1、Y2、Y3は脱離性官能基を示す。<第一工程>第一工程の化合物のY1は、脱離性官能基であればいずれでもよく、例えばフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、pトルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。適当な溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~2モルの式で示されるピペリジン化合物又はその塩を用い、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~3モルの塩基存在下、20°Cから180°C、好ましくは0°Cから150°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示されるエステル基を有する化合物を得ることができる。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。塩基としては、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、及び、有機塩基、例えばピリジン、4ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、15ジアザビシクロ430ノン5エン、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン、tertブトキシカリウム等を用いることが出来る。Rが水素原子の場合、適当な溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~2モルのアミノ基保護試薬を用い、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~3モルの塩基存在下、20°Cから180°C、好ましくは0°Cから150°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示されるアミノ基に保護基を有する化合物を得ることができる。反応溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。アミノ基保護試薬としては、例えばクロル炭酸エチル、9フルオレニルメチルカルボニルクロリド、ジtertブチルジカーボネート、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンジルクロリド等を用いることが出来る。塩基としては、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、及び、有機塩基、例えばピリジン、4ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、15ジアザビシクロ430ノン5エン、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン、tertブトキシカリウム等を用いることが出来る。<第二工程>本工程では式で示されるエステル基を有する化合物を適当な溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、02~10モル、好ましくは05~5モルの還元剤存在下、80°Cから100°C、好ましくは50°Cから30°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる。反応溶媒としては反応に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、nヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン試薬及び水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。<第三工程>適当な溶媒中、式に示されるヒドロキシル基を有する化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~2モルの式で示される脱離性官能基を有する化合物を用い、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~3モルの塩基存在下もしくは非存在下、20~180°C、好ましくは0~150°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示される化合物を得ることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。式で示される脱離性官能基を有する化合物としては、例えば塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化pトルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル等を用いることが出来る。塩基としては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、及び、有機塩基、例えばピリジン、4ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、15ジアザビシクロ430ノン5エン、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン、tertブトキシカリウム等を用いることが出来る。<第四工程>続いて適当な溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~3モルの式で示されるアミン化合物又はその塩と、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~3モルの塩基存在下もしくは非存在下、20~180°C、好ましくは0~150°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示される化合物を得ることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限は無く、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、Nメチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。塩基としては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等、及び、有機塩基、例えばピリジン、4ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン、tertブトキシカリウム等を用いることが出来る。塩基として式で示されるアミン化合物を過剰量使用してもよい。<第五工程>第五工程において、式で示される化合物のアミノ基の保護基Rを、通常公知の方法により脱保護することにより式で示される化合物を得ることができる。例えば保護基Rがホルミル基、tertブトキシカルボニル基等の場合には酸性条件下で脱保護することができ、Rがベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の場合には接触還元法等で脱保護することができる。なお、反応工程式2において使用する化合物、、及びは容易に入手可能であるか、また公知方法に従って製造することができる。上記反応工程式3において、Wはヒドロキシル基の保護基であり、R、R6、R7、R8、X及びY1、Y2、Y3は前記と同義である。<第一工程>本工程は反応工程式2<第一工程>と同様にして、式で示されるエステル基を有する化合物を得ることができる。<第二工程>本工程は反応工程式2<第二工程>と同様にして、式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる。<第三工程>本工程では式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を通常公知の方法により酸化してアルデヒド基を有する化合物を得ることができる。適当な溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、08~100モル、好ましくは1~30モルの酸化剤存在下、80°Cから180°C、好ましくは50°Cから150°Cで1~3日間程度反応させることにより、式で示されるアルデヒド基を有する化合物を得ることができる。適当な溶媒としては反応に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。酸化剤としてはクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジンコンプレックス、Swern酸化試薬、DessMartin試薬等が挙げられる。<第四工程>続いて適当な溶媒中、式で示されるアルデヒド化合物1モルに対し、08~10モル、好ましくは1~8モルの式で示されるWittig試薬を用い、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~5モルの塩基存在下、20°Cから150°C、好ましくは0°Cから80°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示される化合物を得ることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばnヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。式で示されるWittig試薬のヒドロキシル基の保護基Wとしては、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、tertブチルジメチルシリル基などが挙げられる。塩基としては、例えば、nブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tertブトキシカリウム、水素化ナトリウム等を用いることが出来る。<第五工程>続いて適当な溶媒中、式で示される化合物の水酸基の保護基を酸性条件により脱保護したのち、アルデヒド基を有する化合物を適当な溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、02~10モル、好ましくは05~5モルの還元剤存在下、80°Cから100°C、好ましくは50°Cから30°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる。反応溶媒としては反応に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、nヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。<第六工程>本工程は反応工程式2<第三工程>と同様にして、式で示される脱離基を有する化合物を得ることができる。<第七工程>本工程は反応工程式2<第四工程>と同様にして、式で示されるアミノ基を有する化合物を得ることができる。<第八工程>本工程は反応工程式2<第五工程>と同様にして、式で示されるアミノ基を有する化合物を得ることができる。なお、反応工程式3において使用する化合物、、、及びは容易に入手可能であるか、また公知方法に従って製造することができる。上記反応工程式4において、R9はエステル基の保護基であり、R、R6、R7、R8、X及びY1、Y2、Y3は前記と同義である。Zは、CH2PR103Y4、CHPR113またはCH2P2である。R10R11R12はメチル基、エチル基、ブチル基などの低級アルキル基またはフェニル基などの芳香族炭化水素基であり、Y4は塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子である。<第一工程>本工程は反応工程式2<第一工程>と同様にして、式で示されるエステル基を有する化合物を得ることができる。<第二工程>本工程は反応工程式2<第二工程>と同様にして、式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる。<第三工程>本工程は反応工程式3<第三工程>と同様にして、式で示されるアルデヒド基を有する化合物を得ることができる。<第四工程>続いて適当な溶媒中、式で示されるアルデヒド化合物1モルに対し、08~10モル、好ましくは1~8モルの式で示されるWittig試薬またはHornerEmmons試薬を用い、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~5モルの塩基存在下もしくは非存在下、20°Cから150°C、好ましくは0°Cから120°Cで1~24時間程度反応させることにより、αβ不飽和エステル基を有する化合物を得ることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばnヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。で示されるWittig試薬またはHornerEmmons試薬のエステル基の保護基R9としては、メチル基、エチル基、tertブチル基、tertブチルジメチルシリル基、ベンジル基などが挙げられる。塩基としては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、及び、有機塩基、例えばnブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tertブトキシカリウム、ジイソプロピルエチルアミン、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン等を用いることが出来る。続いてテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、蟻酸、酢酸等の有機酸又はそれらの混合溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、0001~1モル、好ましくは001~03モルの炭素担持パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなどの還元触媒存在下、0°C~120°C、好ましくは20°C~100°Cで水素ガスを常圧ないし加圧下作用させるか、水素ガスの代わりに式で示される化合物1モルに対し、05~20モル、好ましくは1~10モルの蟻酸や蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンなどを水素源として用い1~3日間程度反応させることにより、式で示されるエステル基を有する化合物を得ることができる。<第五工程>本工程は反応工程式1<第二工程>と同様にして、式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる。<第六工程>本工程は反応工程式2<第三工程>と同様にして、式で示される脱離基を有する化合物を得ることができる。<第七工程>本工程は反応工程式2<第四工程>と同様にして、式で示されるアミノ基を有する化合物を得ることができる。<第八工程>本工程は反応工程式2<第五工程>と同様にして、式で示されるアミノ基を有する化合物を得ることができる。なお、反応工程式4において使用する化合物、、、及びは容易に入手可能であるか、また公知方法に従って製造することができる。上記反応工程式5において、V1はCHCHまたはCH2CH2であり、R、R6、R7、R8、R9、X、Y1及びZは前記と同義である。<第一工程>本工程は反応工程式2<第一工程>と同様にして、式で示されるエステル基を有する化合物を得ることができる。<第二工程>本工程は反応工程式2<第二工程>と同様にして、式で示されるヒドロキシル基を有する化合物を得ることができる。<第三工程>本工程は反応工程式3<第三工程>と同様にして、式で示されるアルデヒド基を有する化合物を得ることができる。<第四工程>続いて適当な溶媒中、式で示されるアルデヒド化合物1モルに対し、08~10モル、好ましくは1~8モルの式で示されるWittig試薬またはHornerEmmons試薬を用い、式で示される化合物1モルに対し、05~10モル、好ましくは08~5モルの塩基存在下もしくは非存在下、20°Cから150°C、好ましくは0°Cから120°Cで1~24時間程度反応させることにより、式で示されるαβ不飽和エステル基を有する化合物を得ることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばnヘキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。で示されるWittig試薬またはHornerEmmons試薬のエステル基の保護基R9としては、メチル基、エチル基、tertブチル基、tertブチルジメチルシリル基、ベンジル基などが挙げられる。塩基としては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、及び、有機塩基、例えばnブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tertブトキシカリウム、ジイソプロピルエチルアミン、18ジアザビシクロ540ウンデク7エン等を用いることが出来る。<第五工程>本工程では、式で示されるエステル基を有する化合物のエステル基を通常公知の方法により脱保護することにより、式で示されるカルボン酸化合物を得ることができる。<第六工程>本工程では反応工程式1<第一工程>と同様にして、式で示されるアミン化合物又はその塩と縮合反応することにより、式で示されるアミド化合物を得ることができる。<第七工程>本工程において、式で示される化合物のV1がCHCHの場合、反応工程式2<第五工程>と同様にして、式で示されるアミノ基を有する化合物を得ることができる。本工程において、式で示される化合物のV1がCH2CH2の場合、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、蟻酸、酢酸等の有機酸又はそれらの混合溶媒中、式で示される化合物1モルに対し、0001~1モル、好ましくは001~03モルの炭素担持パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなどの還元触媒存在下、0°C~120°C、好ましくは20°C~100°Cで水素ガスを常圧ないし加圧下作用させるか、水素ガスの代わりに式で示される化合物1モルに対し、05~20モル、好ましくは1~10モルの蟻酸や蟻酸アンモニウム、シクロヘキセンなどを水素源として用い1~3日間程度反応させたのちに、反応工程式2<第五工程>と同様にして、式で示されるアミノ基を有する化合物を得ることができる。なお、反応工程式5において使用する化合物、、及びは容易に入手可能であるか、また公知方法に従って製造することができる。また、反応工程式3~5において使用する化合物、4e及びは下記反応工程式6に示すように製造することも出来る。上記反応工程式6において、Rはアミノ基の保護基であり、X及びY1は前記と同義である。本工程は反応工程式2<第一工程>と同様にして、式で示されるエステル基を有する化合物の代わりに式で示されるアルデヒド基を有する化合物を用いることにより、式で示されるアルデヒド基を有する化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のうち、ある種の官能基を有するものは、下記反応工程式7に示すように、その官能基を化学修飾することにより、他の本発明化合物に変換することができる。上記反応工程式7において、V2は炭素数0~3のアルキレン基またはCHCHであり、R1、R6、R7、R8及びXは前記と同義である。炭素数0のアルキレン基は単結合を意味する。本工程では、式で示されるエステル基を有する化合物のエステル基を通常公知の方法により脱保護することにより得られるカルボン酸化合物又はその活性種を、反応工程式1<第一工程>と同様にして、式で示されるアミン化合物又はその塩と縮合反応することにより、式で示されるアミド化合物を得ることができる。また、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物Iには、不斉炭素が1個または複数個存在する場合には不斉炭素に由来する光学異性体エナンチオマー、ジアステレオマー、その他の異性体が存在する場合があるが、本発明はそれら異性体を分割したもの或いはそれらの混合物をも全て包含する。また、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物Iには、薬理学的に許容されるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解等の化学的条件下又は生理学的条件下で本発明の医薬の有効成分である化合物Iのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基などの官能基に変換できる官能基を有する化合物である。プロドラッグを形成する代表的官能基としては、医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻163198に記載されている基などが挙げられる。さらに、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物Iは酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基やメチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに本発明は、本発明の医薬の有効成分として有用な化合物I並びにその製薬学的に許容される塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。本発明のピペラジン化合物又はその塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。賦形剤としては、乳糖、白糖、Dマンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、1プロパノール、2プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、αデンプン液、ゼラチン液、Dマンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80等が挙げられる。注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Dマンニトール、グリセリン等が挙げられる。坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約005~1000mg、注射剤では約001~500mg、坐剤では約1~1000mg程度である。また、前記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人体重50kg1日あたり約005~5000mg程度であり、01~1000mgが好ましく、これを1日1回又は2~3回程度に分けて投与するのが好ましい。本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより、例えば哺乳動物,特にヒトにおいて,HPGDS阻害作用を有することから本酵素に由来するPGD2又はその代謝物によって引き起こされる疾患を治療、予防又は改善する上で有用である。本発明化合物を含有する薬剤で治療、予防又は改善される疾患としては、気管支喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、食物アレルギーなどのアレルギー疾患が挙げられる。また慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、炎症性腸疾患、皮膚の障害乾癬、湿疹、紅斑、かゆみ症、及びニキビなど、筋肉炎、筋ジストロフィー、PTCA後再狭窄、慢性閉塞性動脈性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応などの炎症性疾患、粘液分泌障害、生殖障害、血液凝固障害、睡眠障害、痛み、視覚の問題、肥満並びに免疫疾患、及び自己免疫疾患を治療,予防又は改善する上で有用である。本発明化合物を含有する薬剤は、アルツハイマー病或いは脳損傷の増悪の予防作用、及び/又は脳損傷の予後の改善作用も期待でき、細胞悪性形質転換及び転移腫瘍成長を阻害できることから、癌治療において用いることができる。さらに線維芽細胞増殖、糖尿病性網膜症、及び腫瘍血管新生で生じるものなどPGD2又はその代謝物介在性の増殖障害の治療及び/又は予防においても有用であり、PGD2誘発平滑筋収縮も抑制できることから、不妊症、月経困難症、早産及び好酸球関連障害の治療及び/又は予防に用いることができる。以下に参考例、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、1HNMRスペクトルは、TMSテトラメチルシランを内部標準として測定し、δ値ppmで化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内に吸収パターン、カップリング定数、プロトン数を示した。また、吸収パターンに関して、次の記号を使用する。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=クワルテット、dd=ダブルダブレット、m=マルチプレット、br=ブロード、brsブロードシングレット。また、化合物の構造式に関して、次の記号を使用する。Me=メチル、Et=エチル。実施例14安息香酸tertブチルエステル4フルオロ安息香酸tertブチルエステルをジメチルスルホキシド以下、DMSOに溶解し、炭酸カリウム、4アミノピペリジンを加え、120°Cにて17時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて析出する固体を濾取することにより、4安息香酸tertブチルエステルを乳白色固体として得た。1HNMR:δ115175157183204281302372394685785実施例14カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸tertブチルエステルクロロ蟻酸4-ニトロフェニルをテトラヒドロフラン以下、THFに溶解し30°C下、実施例1で得られた4安息香酸tertブチルエステルのTHF溶液を滴下した。同温にて30分間攪拌した後、1カルボニルピペラジン塩酸塩、トリエチルアミンを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム01~130にて精製することにより、4カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸tertブチルエステルを乳白色固体として得た。1HNMR:δ140168157198217291308335353379368400433606618630641668678685786実施例14カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸化合物1実施例1で得られた4カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸tertブチルエステルを蟻酸に溶解し、60°Cにて5時間攪拌した。減圧下濃縮して得られた残留物に水を加え、析出した固体を濾取することにより4カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸を乳白色固体として得た。1HNMR:δ1321601751952823103663154066006126306486856976957761221実施例24カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物2実施例1で得られた4カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸440mg10mmolをNNジメチルホルムアミド以下、DMF30mlに溶解し、1エチル3カルボジイミド塩酸塩以下、WSCD230mg12mmol、1ヒドロキシベンズトリアゾール1水和物以下、HOBt168mg11mmol、3アミノメチルピリジンを加え、60°Cにて3時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体を濾取し、減圧下加熱乾燥することにより4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド:δ136160198218285308330348378365400437450464606614631639641656667676688720735759778847865実施例34カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物3実施例2に準じ、3アミノメチルピリジンの代わりにアミノエチルモルホリンを用いることにより、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ141163199217238269287309333360379362400445605614629640655678690768実施例44カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物4実施例2に準じ、3アミノメチルピリジンの代わりにモルホリンを用いることにより、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ140167201224287303334357379359400432445605614630639668677689734実施例54カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物5実施例2に準じ、3アミノメチルピリジンの代わりにピペリジンを用いることにより、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ140174200219279303338405379433444602611631638672689732実施例64カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物6実施例2に準じ、3アミノメチルピリジンの代わりにピロリジンを用いることにより、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ138172182221282305340402378434448605612631636668664688748実施例74安息香酸エチルエステル実施例1に準じ、4フルオロ安息香酸tertブチルエステルの代わりに4フルオロ安息香酸エチルエステルを用いることにより、4安息香酸エチルエステル:δ133140136193285296383432474690791実施例74安息香酸エチルエステル実施例7で得られた4安息香酸エチルエステルをTHFに溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、次いでベンジルオキシカルボニルクロリドを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた固体を濾取し、減圧下乾燥することにより、4安息香酸エチルエステルを白色固体として得た。1HNMR:δ136138162204210298375385432471511685726736791実施例74ベンズアルデヒド実施例7で得られた4安息香酸エチルエステルをジクロロメタンに溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液を加え、-78°Cで1時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、飽和食塩水を加え攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去して得られた残留物をジクロロエタンに溶解し、ニ酸化マンガンを加え、60°Cで21時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することにより4ベンズアルデヒドを白色固体として得た。1HNMR:δ143156208310380390470511691726736774977実施例7Nフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドをTHFに溶解し0°C下、nブチルリチウムヘキサン溶液を滴下し、30分間攪拌した。次いで実施例7で得られた4ベンズアルデヒドを加え、室温で17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーNHシリカゲル酢酸エチル:ヘキサン14にて精製することにより、粗エノールエーテル体を混合物として得た。得られた混合物を酢酸エチルに溶液し、6N塩酸水溶液を加え、1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去して得られた残留物をTHFメタノールに溶液し、水素化ホウ素ナトリウムを加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮し得られた残留物に水を加え、析出した固体を濾取することにより、Nフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンを白色固体として得た。1HNMR:δ143159206276285353380470480511688711726736実施例7N-フェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン実施例7で得られたNフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンをピリジンに溶解し、氷冷下、塩化pトルエンスルホニルを加え4時間攪拌した。反応液に水を加えることにより析出した固体を濾取することによりN-フェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン:δ148162206243278289352365415482511681699729730738771実施例7Nエチルフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジン実施例7で得られたN-フェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンに123トリアゾールを加え90°Cにて2時間攪拌した。反応液にメタノールを加え1時間加熱還流した後、室温まで放冷して析出した固体を濾取することによりNエチルフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンを白色固体として得た。1HNMR:δ150165207284312354367457469511684696730738761実施例7Nエチルフェニル4アミノピペリジン実施例7で得られたNエチルフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンをメタノール、THFに溶解し、10パラジウム炭素以下、PdCを加え、水素ガス雰囲気下、室温にて24時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧下溶媒留去することによりNエチルフェニル4アミノピペリジンを白色固体として得た。1HNMR:δ160165190195266275300320360370450460684701765802実施例74カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物7実施例1に準じ、4安息香酸tertブチルエステルの代わりにNエチルフェニル4アミノピペリジンを用いることにより、4カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ148165209286312341345361376390432458609634672685697727762実施例84--桂皮酸エチルエステル4フルオロベンズアルデヒド37g030molをDMSO300mlに溶解し、炭酸カリウム124g089mol、4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン66g033molを加え、120°Cで12時間加熱撹拌した。反応液にホスホノ酢酸トリエチル134g060molを加えて更に25時間加熱撹拌した。反応液に水900ml加えて、室温まで冷却した後、析出した固体を濾取して水300mlとヘキサン300mlで洗浄することにより、4--桂皮酸エチルエステル110g99を白色固体として得た。1HNMR:δ132143154203205290296371375424445626687741760実施例84--ジヒドロ桂皮酸エチルエステル実施例8で得られた4--桂皮酸エチルエステル126g033molをエタノール1Lに溶解し、10PdC485gを加え、水素雰囲気下18時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧留去することにより4--ジヒドロ桂皮酸エチルエステル107g85を白色固体として得た。1HNMR:δ123129158202205255259277288353357412447686708実施例8Nフェニル4tertブトキシカルボニルアミノピペリジン実施例8で得られた4--ジヒドロ桂皮酸エチルエステル68g018molをトルエン1Lに溶解し、78°Cに冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムヘキサン溶液607ml06molを滴下した。15時間撹拌した後、メタノール10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液550mlを加えて3時間撹拌し、不用物をセライトを用いて濾別した。濾液を溶媒留去して得られた残留物をメタノール500mlとTHF250mlに溶解し、0°C下で水素化ホウ素ナトリウム69g018molを加えた。1時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒留去することにより、Nフェニル4tertブトキシカルボニルアミノピペリジン60g98を得た。1HNMR:δ145150161182189202205260264277283348366448687708実施例8N-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン実施例7に準じ、Nフェニル4ベンジルオキシカルボニルアミノピペリジンの代わりにNフェニル4tertブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いることにより、N-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン59を得た。1HNMR:δ146149152187194202205245256276282350355402447681695734779実施例8Nプロピルフェニル4tertブトキシカルボニルアミノピペリジン実施例8で得られたN-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン330mg068mmolをアセトニトリル5mlとDMF5mlの混合溶媒に溶解し、124トリアゾール54mg081mmolと炭酸カリウム187mg135mmolを加え、60°Cで1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて析出した固体を濾取することにより、Nプロピルフェニル4tertブトキシカルボニルアミノピペリジン192mg74を得た。1HNMR:δ145151161201204215223252257277282356359415494687704793804実施例8Nプロピルフェニル4アミノピペリジン実施例8で得られたNプロピルフェニル4tertブトキシカルボニルアミノピペリジン180mg047mmolを0°C下トリフルオロ酢酸5mlに溶解し、室温下で1時間撹拌した。反応液を減圧留去し得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーNHシリカゲルメタノール:クロロホルム19にて精製することにより、Nプロピルフェニル4アミノピペリジン127mg95を得た。1HNMR:δ126135168176199206241245250270353356415684701796851実施例84カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物8実施例1に準じ、4安息香酸tertブチルエステルの代わりにNプロピルフェニル4アミノピペリジンを用いることにより、4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド45を白色固体として得た。1HNMR:δ153157206210218222254257284287343345360363375390412416438610635672688704795797実施例9Nプロピルフェニル4アミノピペリジン実施例8および実施例8に準じ、124トリアゾールの代わりに35ジメチル124トリアゾールを用いることにより、Nプロピルフェニル4アミノピペリジン52を白色固体として得た。1HNMR:δ145157191194209216230233256271285358361395687704実施例94カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物9実施例1に準じ、4安息香酸tertブチルエステルの代わりにNプロピルフェニル4アミノピペリジンを用いることにより、4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド45をアモルファス状固体として得た。1HNMR:δ156165209217230232256282288342345358362377390395435609610634672687705実施例10Nプロピル-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン実施例8に準じ、124トリアゾールの代わりに123トリアゾールを用いることにより、Nプロピル-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン33を白色固体として得た。1HNMR:δ146151157203206218226257279284436448688706750771実施例10Nプロピル-フェニル-4-アミノピペリジン実施例8に準じ、Nプロピル-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりにNプロピル-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンを用いることにより、Nプロピル-フェニル-4-アミノピペリジン83を油状物として得た。1HNMR:δ145161190194218226257272284359363437688705750770実施例104カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物10実施例1に準じ、4安息香酸tertブチルエステルの代わりにNプロピル-フェニル-4-アミノピペリジンを用いることにより、4カルボニルNプロピルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド42を白色固体として得た。1HNMR:δ156160207210220224258283289342345359362377380434439609610634635672688706751771実施例114-桂皮酸実施例8で得られた4--桂皮酸エチルエステル27g72mmolをエタノール40mlに溶解し、4M水酸化ナトリウム水溶液36mlを加え、12時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水40mlを加え、10クエン酸水溶液で中和して析出した固体を濾取することにより、4--桂皮酸19g77を白色固体として得た。1HNMR:δ134143175178280286332348376379624683690742763実施例11フェニル1オキソ2プロペン1イルモルホリン実施例11で得られた4--桂皮酸をNNジメチルアセトアミド以下、DMAに溶解し、HOBt、WSCD、モルホリンを加え、80°Cにて16時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えて析出した固体を濾取することにより、フェニル1オキソ2プロペン1イルモルホリンを白色固体として得た。1HNMR:δ145149155203206288295372447666687741764実施例11フェニル1オキソ2プロペン1イルモルホリン実施例8に準じ、Nプロピル-フェニル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジンの代わりにフェニル1オキソ2プロペン1イルモルホリンを用いることにより、フェニル1オキソ2プロペン1イルモルホリン68を油状物として得た。1HNMR:δ143153169192195283292371377666687742764実施例114カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物11実施例1に準じ、4安息香酸tertブチルエステルの代わりにフェニル1オキソ2プロペン1イルモルホリンを用いることにより、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド64を白色固体として得た。1HNMR:δ147157207210293298342344372390430432609610633635666671672688742764実施例124カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物12実施例11で得られた4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド100mg019mmolをTHF20ml、メタノール5mlに溶解し、10PdC39mgを加え、水素雰囲気下12時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧留去することで、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド84mg84を白色固体として得た。1HNMR:δ153159205207255259283292333351359362377386433609634671672687710実施例136ニコチン酸エチルエステル6クロルニコチン酸エチルエステルをDMFに溶解し、炭酸カリウム、4アミノピペリジンを加え、80°Cにて3時間、100°Cにて1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去することにより、6ニコチン酸エチルエステルを薄褐色油状物として得た。1HNMR:δ120165136183200284315433423447660799879実施例136カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸エチルエステル実施例1に準じ、4安息香酸tertブチルエステルの代わりに6ニコチン酸エチルエステルを用いることにより、6カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸エチルエステルを乳白色固体として得た。1HNMR:δ127150136197218300317331348365385379387406433428452606615629640661667677801879実施例136カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸化合物13実施例13で得られた6カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸エチルエステルをエタノールTHFに溶解し2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を2M塩酸水で中和しメタノール:クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去することにより、6カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸を乳白色固体として得た。1HNMR:δ130152201221300322332353365387379390411430455606615630639663668676804885実施例144カルボニルNピリジン2イルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物14実施例13で得られた6カルボニル1ピペラジンカルバモイルピペリジン1イルニコチン酸132mg03mmolをDMF20mlに溶解し、WSCD69mg036mmol、HOBt51mg033mmol、モルホリンを加え、60°Cにて16時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム150~115にて精製することにより、4カルボニルNピリジン2イルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ132154200219296315334350355407379426448604615630642666668679760826実施例154安息香酸tertブチルエステルクロロ蟻酸フェニルをアセトニトリルに溶解し、氷冷下実施例1で得られた4安息香酸tertブチルエステルのアセトニトリルDMA溶液を滴下した。トリエチルアミンを加え、同温にて2時間攪拌した後、水を加えて析出する固体を濾取することにより、4安息香酸tertブチルエステルを乳白色固体として得てそのまま次の反応に用いた。実施例1541ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸tertブチルエステル実施例15で得られた4安息香酸tertブチルエステルをアセトニトリルに溶解し、氷冷下、N-ベンジルオキシカルボニルピペラジン18ジアザビシクロ540ウンデク7エンを加え、室温にて19時間攪拌した後、水を加えて析出する固体を濾取することにより、41ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸tertブチルエステルを乳白色固体として得た。1HNMR:δ1441572032729230233433835035178392431515684731738785実施例1541ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸実施例15で得られた41ピペラジンカルバモイルピペリジン1イル安息香酸tertブチルエステルを蟻酸に溶解し、60°Cにて3時間撹拌した。減圧下溶媒留去して得られた残留物に水を加えて析出する固体を濾取することにより、4ピペラジ1カルボキサミドピペリジン1イル安息香酸を乳白色固体として得た。1HNMR:δ1391511761802872963293343683733868915096356957287377751215実施例154ベンジルオキシカルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド実施例15で得られた4ピペラジ1カルボキサミドピペリジン1イル安息香酸233g50mmolをDMF100mlに溶解し、WSCD105g55mmol、HOBt804g525mmol、2アミノエチルモルホリンを加え、60°Cにて3時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去することにより、4ベンジルオキシカルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ146157204207248251258290300334338350355370380443514663666689731738767実施例15Nフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド実施例15で得られた4ベンジルオキシカルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドをメタノールTHFに溶解し、10PdC30gを加え、水素雰囲気下17時間室温にて撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、不溶物をセライトを用いて濾別した後、濾液を減圧留去することで、Nフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ150160202205245261282300331335349356370390488685686690769実施例154カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物151エチルピロール2カルボン酸をDMF30mlに溶解し、WSCD230mg12mmol、HOBt168mg12mmol、実施例15で得られたNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを加え、80°Cにて14時間加熱攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーメタノール:クロロホルム130~110にて精製することにより、4カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドを乳白色固体として得た。1HNMR:δ136146157204208248251258293301339342349355370393416456610630679690767実施例164カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド化合物16実施例7に準じ、1カルボニルピペラジン塩酸塩の代わりに1カルボニルピペラジン塩酸塩を用いることにより、4カルボニルNエチルフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミド:δ138151157206209280290312340344358363376390418438758610632679685697728762MethodA実施例15に準じ、1エチルピロール2カルボン酸の代わりに対応するカルボン酸を用いることにより、標記化合物を得た。MethodB実施例15で得られたNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドをTHFとクロロホルムに懸濁し、トリエチルアミン、対応する酸クロリドを加え、室温にて攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、減圧下溶媒留去して得られた残留物を中圧シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標記化合物を得た。参考例14カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:391HNMR:δ142160200215245270288305340402443627653665680705767955参考例24カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:221HNMR:δ137163170187200212230267273298315400562636947698071073参考例34カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:381HNMR:δ140162198215242267288307333405366453622630650673690695703767参考例44カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:581HNMR:δ140162197215238265288305335404456664690700711725733741752767参考例54カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodB収率:551HNMR:δ142162197218240268288305330402461655670690713724733742749760767参考例64カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodB収率:711HNMR:δ140163197215237267286308335400468650660677689703743756767参考例74カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:471HNMR:δ140165197213238266288307333400463654658675689739751760778参考例84カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodB収率:431HNMR:δ138163192213239268285308338403477658675681689766833参考例94カルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:461HNMR:δ140163195218240270285310335428389450669690696704768参考例104シクロペンチルカルボニルNフェニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodB収率:651HNMR:δ140192199215242268288310325398440658675690768参考例114ベンゾイルNファニルピペリジン4イル1ピペラジンカルボキサミドMethodA収率:131HNMR:δ139163200215242267287306328405451655672690730753767参考例124ピペラジン1カルボン酸アミド参考例134ピペラジン1カルボン酸アミド参考例144ピペラジン1カルボン酸アミド参考例154ピペラジン1カルボン酸アミド参考例164ピペラジン1カルボン酸アミド参考例174ピペラジン1カルボン酸アミド参考例12~17は、国際公開WO2008122787号公報の方法に準じて合成した。参考例18NメトキシNメチル4に準拠して実施した。すなわち、反応液;100mMTrisHCl、1mM還元型グルタチオン、01mgmLγ-グロブリン、ヒトHPGDS適量及び化合物終濃度:001~100μMを25°Cで5分間プレインキュベーションした。なお、溶媒対照群Control群には終濃度1DMSO溶液を添加した。次いで、14CプロスタグランジンH21μLを添加することで反応を開始した。反応開始1分後に20°Cの反応停止液ジエチルエーテルメタノール1Mクエン酸250μLを添加することで反応を停止させた。反応停止後の上層部有機溶媒層の50μLをTLCプレートにアプライし、20°Cで45分間展開した展開剤:ジエチルエーテルメタノール酢酸。TLCプレートを乾燥後、イメージングプレートに1時間から一昼夜露光し、プロスタグランジンD2PGD2に相当する放射活性をイメージアナライザー富士フイルムで解析した。PGD2のバンドの1レーン当たりに占める割合を算出し、各実験で設けたControl群に対する実施例化合物01μMにおける抑制率、及びHPGDSに対する50阻害濃度を算出し、この結果を表1及び表2に示した。参考例1~11は、本発明化合物の特徴であるNアルキルピロール2イルカルボニル基が、別の複素環等の置換基に変換された化合物である。第1表に示すように、本発明化合物のようにNアルキルピロール2イルカルボニル基を有するピペラジン化合物は、強いHPGDS阻害効果を示したのに対し、参考例1~11は阻害効果を殆ど示さなかった。また参考例12~16は、本発明化合物と類似する構造、すなわちフルオロベンゾイル基及びアミノカルボニル基を併せ有し、且つ高いGST2阻害活性RangeAを有する化合物であり、参考例17はフルオロピリジンカルボニル基及びアミノカルボニル基を併せ有し、マウスにおいてメタボリックシンドロームに対する有用性を有する化合物であり、いずれも特許文献3に開示された化合物である。本発明化合物は、これら参考例12~17よりも強いHPGDS阻害効果を示すことが明らかとなった。試験例2抗原誘発鼻炎モルモットの鼻腔内PGD2産生抑制作用5週齢雄性StdHartley系モルモットに1mgmLの卵白アルブミン生理食塩溶液1mLbodyを背部皮下注射して能動感作した初回感作。初回感作1週間後及び2週間後、マイクロピペットを用いて10mgmL卵白アルブミン生理食塩溶液を20μLずつ両側の鼻腔内に投与した点鼻感作。初回感作3週間後、マイクロピペットを用いて10mgmL卵白アルブミン生理食塩溶液を20μLずつ両側の鼻腔内に投与して鼻炎反応を惹起した。鼻炎反応惹起30分後に、ペントバルビタールナトリウム麻酔下で鼻腔洗浄を行った。ペリスタポンプGILSON社を用いて流速1mLminで、気管から上気道方向へ、鼻腔洗浄用液3mMEDTA及び10μMインドメタシン含有phosphatebufferedsalineを流し、鼻腔から流出する液を1分間回収した。回収された液を遠心分離し、その上清を鼻腔洗浄液とした。鼻腔洗浄液中のPGD2濃度をEIAkitProstaglandinD2MOXEIAkit,CaymanChemicalを用いて測定した。供試化合物30mgkgは鼻炎反応惹起1時間前に経口投与した。鼻腔洗浄液中PGD2低下率を算出する計算式を以下に示す。鼻腔洗浄液中PGD2低下率={対照群のPGD2濃度-化合物投与群のPGD2濃度÷対照群のPGD2濃度-正常群のPGD2濃度}×100PGD2産生抑制作用の発現の有無については各群8例以上を確保し、対照群の鼻腔洗浄液中のPGD2濃度と、各化合物投与群のそれとを比較した結果を第2表に示す。なお有意水準が005未満の場合に作用有りとして表中で示し、陽性対照物質としては、HPGDS阻害剤として公知の参考例18を用いた。第2表の結果、本発明化合物は、陽性対照物質である参考例18と同等のPGD2濃度の低下率を示した共に有意差あり。一方、特許文献3に開示された参考例12~17については、有意なPGD2濃度の低下を示さなかった。"