"ナビロンおよびランダムにメチル化されたβシクロデキストリンRAMEBを1:60~1:140の重量比乾燥重量対乾燥重量で、好ましくは1:90~1:110の重量比で含む組成物であって、ナビロンおよびRAMEBが水溶性錯体として含まれている、前記組成物。ナビロンが0.01~100mg、好ましくは0.1~50mg、より好ましくは0.25~10mgの量で、より好ましくは30mgの量で存在する、請求項1に記載の組成物。前記の組成物が追加で錯体形成していないナビロンを含む、請求項1または2に記載の組成物。さらに少なくとも1種類の医薬的に許容できるキャリヤー、補助剤または添加剤を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。添加剤が崩壊剤である、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。崩壊剤が微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ケイ酸カルシウムから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。ステアリン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物、タルク、ソルビトール、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コリドン、カルボポールの群から選択される医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。溶液が25重量~30重量の濃度のRAMEBを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。ナビロンおよびRAMEBが凍結乾燥された錯体として含まれている、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。ナビロンおよびRAMEBの錯体、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物およびクロスポビドンを含む組成物。錠剤、カプセル、スプレー、溶液またはチューインガムの形態である、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。医薬品としての使用のための、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。経口、好ましくは舌下または口腔使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。吐き気、筋痙縮、多発性硬化症、子宮および腸の痙攣、運動障害、片頭痛が含まれる痛み、緑内障、喘息、炎症、不眠、高血圧、および/または食欲刺激に反応する状態、筋萎縮性側索硬化症の処置、抗癌、分娩促進oxytoxic、抗不安、抗痙攣、抗うつおよび抗精神病剤における使用のための、請求項1~13のいずれか1項に記載の組成物。RAMEBおよびナビロンの錯体を製造するための方法であって、前記のRAMEBが不均質な状態で、または固体状態でナビロンと組み合わせられ、凍結乾燥、噴霧乾燥、練合、粉砕、スラリー法、共沈、および中和、ならびに得られた錯体のあってもよい分離から選択される方法を用いることが含まれる、前記方法。ナビロンをRAMEBと錯体形成させる工程を含む、水溶性ナビロンを製造するための方法。ナビロンをRAMEBと錯体形成させ、得られた錯体を舌下または口腔投与可能な剤形として配合する工程を含んでなる、舌下または口腔投与される製剤においてナビロンの生物学的利用能を増大させるための方法。ナビロンとRAMEBを錯体形成させることによりナビロンの水溶液中での溶解度を増大させるための方法であって、前記ナビロンは約25または約30重量のRAMEBの存在下で約25°Cの一定の反応温度を維持しながら約96時間撹拌される、前記方法。10~15重量、好ましくは約11.5重量のナビロン-RAMEB錯体、60~95重量、好ましくは約87.5の崩壊剤、および0.5~5重量、好ましくは約1重量の医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。本発明は、ナビロンおよびランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンRAMEBを1:60~1:140の重量比乾燥重量対乾燥重量で、好ましくは1:90~1:110の重量比で含む組成物を含み、ここでナビロンおよびRAMEBは水溶性錯体として含まれている。代替の態様として、その組成物はさらに追加の錯体形成していないナビロンを、具体的には約0.001~0.01:60の、より具体的には約0.001~0.01:140の範囲で含んでいてよい。あるいは、本発明はナビロンおよびRAMEBを含む組成物を提供し、ここでナビロンとRAMEBの間の重量比乾燥重量対乾燥重量は約1:60~1:140であり、好ましくはその重量比は約1:90~1:110である。本発明によれば、用語錯体は、包接体錯体、非包接体錯体、共沈物または凍結乾燥された錯体を意味する。好ましくは、それは凍結乾燥された錯体または包接錯体である。驚くべきことに、特定の範囲の重量比でのRAMEBの存在はナビロンの水溶性を著しく増大させることができることが分かった。従って、RAMEBの錯体形成剤としての特定の濃度範囲での使用は、ナビロンの水溶性の顕著な増大に必須であると考えられる。本発明により、先行技術によれば溶解度増進剤としての均等物である他のシクロデキストリン類はナビロンの溶解度に有意な作用を示さなかったことも示された。ナビロンのRAMEB中への包接は、結果としてメチル化されていないβ-CDを用いるよりも、またはそのトリメチル化された化合物を用いるよりもはるかに高い親和性をもたらす。RAMEBの選択は本発明に必須である。このように、水溶液中のナビロンの高い濃度を達成することができる。最も好ましい重量比乾燥重量対乾燥重量は1:60~1:140、好ましくは1:90~1:110である。RAMEBが水溶液として用いられる場合、そのような溶液は好ましくは約20~35重量、好ましくは約25~30重量の濃度のRAMEBを含有する。40重量以上の濃度のRAMEBは結果としてナビロンの溶解度の減少をもたらす。さらに、ナビロン-RAMEB錯体を有効成分として有し、従ってナビロンの水溶液中での増大した溶解度を提供し、多形の形態と関係するその薬物の不安定性を防ぐ、ナビロンを含む速崩壊錠のための配合物を提供することができる。具体的には、前記の錯体は包接および/または非包接錯体である。本発明の組成物は、さらに当技術で既知であるような医薬的に許容できるキャリヤー、補助剤または添加剤を含有することができる。その添加剤は例えば崩壊剤であることができる。崩壊剤は当技術で既知であり、例えばLudiflash登録商標は速崩壊投与形を提供するための周知の促進剤である。Ludiflash登録商標はマンニトール、クロスポビドン、ポビドンおよびポリビニルピロリドンを含む。具体的には、速崩壊錠FDTまたはカプセルのような経口投与形を作るために、崩壊剤、特に微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポビドンもしくはケイ酸カルシウムまたはそれらの組み合わせのような薬剤を用いることができる。ステアリン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物、タルク、ソルビトール、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コリドンおよびカルボポールのようなさらなる医薬的に許容できるキャリヤーが本発明の組成物中に存在することができる。当技術で周知であるように、その経口投与形の味を向上するために追加のさらなる成分を添加することもできる。より具体的には、そのナビロン/RAMEB錯体組成物は、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物およびクロスポビドンならびにそれらの組み合わせのような追加の薬剤を含んでいてよい。本発明の1態様によれば、10~15重量のナビロン-RAMEB錯体、60~95重量の崩壊剤および0.5~5重量の医薬的に許容できるキャリヤーを含むFDTが提供される。より具体的には、そのFDT配合物は約11.5のナビロン/RAMEB錯体、約87.5の崩壊剤および約1の医薬的に許容できるキャリヤーを含む。従って、あらゆる崩壊剤およびキャリヤー物質ならびにそれらのあらゆる組み合わせを用いることができる。特定の態様によれば、その崩壊剤はLudiflash登録商標および/またはクロスカルメロースであり、その医薬的に許容できるキャリヤーは炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物および/またはタルクである。特定の組成物は、1:60~1:140の重量比乾燥重量対乾燥重量の、好ましくは1:90~1:110の重量比のナビロンおよびランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンRAMEBここでナビロンおよびRAMEBは水溶性錯体として含まれている、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物ならびにクロスポビドンまたはそれらのあらゆる組み合わせを含有していてよい。さらなる態様として、錯体形成していないナビロンが追加で前記の組成物中に含まれていてよい。加えて、口腔送達のための粘膜付着性ポリマー、例えばアガロース、キトサン、ゼラチン、ヒアルロン酸、様々なガム類、CMC、チオール化CMC、HEC、HPC、HPMCのようなセルロース誘導体;ポリアクリレート類、メタクリレート類、ポリオキシエチレン、PVA、チオール化ポリマー類またはそれらの組み合わせも本発明の組成物中に含まれることができる。本発明の組成物はナビロンを投与するのに有用なあらゆる形態であることができ、具体的にはそれは錠剤、例えば口腔送達のための生体接着性錠剤、カプセル、スプレー、溶液またはチューインガムの形態であることができる。あるいは、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液のようなその組成物の局所投与も提供され、ここでその組成物は医薬的に許容できるキャリヤーと一緒に配合される。あるいは、肺または鼻内投与形を提供することもできる。その錯体が溶液の形態である場合、その溶液は好ましくは約30重量のRAMEBを含む。RAMEBを錯体形成剤として用いる場合、25~35、具体的には25以上35以下、好ましくは約30のRAMEBを含む溶液はナビロンの非常に増大した水溶性をもたらすことが示されている。その組成物は、医薬品、具体的には経口投与のための、より具体的には舌下または口腔使用のための医薬品として用いられる医薬組成物であることができる。錠剤が選択された投与形である場合、本発明は速崩壊錠の製造のための最適化された方法も提供し、ここで圧縮力が前記のナビロンを含有する錠剤の硬度および崩壊時間を最適化しており、それはその有効薬剤の最適な利用可能性を増大させることができる。その圧縮力は約1.2kNであり、本発明のナビロン-RAMEB錯体を含有する速崩壊錠の製造に特に好都合であるようである。ナビロンの療法的用量は、その個人の年齢および体重、ならびに処置されるべき個々の病気および投与の様式に依存して様々であってよい。当業者はその用量を容易に決定することができる。特定の態様によれば、経口使用のための組成物中に存在するナビロンの量は、0.01mg~5g、好ましくは0.01mg~100mg、好ましくは0.1~50mg、より好ましくは0.25~15mg、より好ましくは約0.3mgの量であることができる。その組成物は、場合に応じて1日に数回与えることができる。本発明のナビロン-RAMEB錯体組成物の増大した生物学的利用能のため、そして初回通過代謝による有効薬剤の喪失を克服することにより、より少ない投与量のナビロンを投与することもできる。本発明の組成物は、合成カンナビノイドの投与が適用可能であるあらゆる疾患の処置のために用いることができる。例えば、それは吐き気、筋痙縮、多発性硬化症、子宮および腸の痙攣、運動障害、片頭痛が含まれる痛み、緑内障、喘息、炎症、不眠、高血圧の処置のために、および/または食欲刺激に反応する状態、筋萎縮性側索硬化症の処置、抗癌、分娩促進oxytoxic、抗不安、抗痙攣、抗うつおよび抗精神病剤のために用いることができる。本発明は、RAMEBおよびナビロンの錯体を製造するための方法も提供し、ここで前記のRAMEBは不均質な状態で、または固体状態で、凍結乾燥、噴霧乾燥、練合、粉砕、スラリー法、共沈、および中和、ならびに場合により得られた錯体の分離から選択される方法を用いることにより、ナビロンと組み合わせられる。RAMEBおよびナビロンを含有する液体を凍結乾燥することにより、ナビロンを優秀な溶解特性を有する均質な粉末として提供することができる。この粉末中で、ナビロンはRAMEBと錯体形成して包接体inclusionbodiesを形成している。ナビロンの溶解速度は、RAMEBの優秀な溶解度および溶解特性のために増大している。従って、本発明は、ナビロンをRAMEBと錯体形成させる工程を含む、水溶性ナビロンを製造するための方法を提供する。ナビロンをRAMEBと錯体形成させ、得られた錯体を舌下または口腔投与可能な剤形として配合する工程を含む、舌下または口腔投与される製剤中のナビロンの生物学的利用能を増大させるための方法も提供される。代替の態様として、本発明はさらに、ナビロンおよびRAMEBを錯体形成させることによりナビロンの水溶液中での溶解度を増大させるための方法も提供し、ここでナビロンは約25~約30重量のRAMEBの存在下で約25°Cの一定の反応温度を維持しながら約96時間撹拌される。本明細書で記述された実施例は本発明を説明するものであり、その限定であることを意図していない。本発明の様々な態様が本発明に従って記述されてきた。本明細書で記述および説明した技法に対して、本発明の精神および範囲から逸脱せずに多くの修正および変更がなされてよい。従って、その実施例は単に説明的なものでしかなく、本発明の範囲に対する限定ではないことは理解されるべきである。材料ナビロンはLobaFeinchemieオーストリア、フィスチャメンドから得た。ガンマ-シクロデキストリンγ-CD;GammaW8医薬品用、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHP-β-CD;CavasolW7HP医薬品用およびランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンRAMEB;Cavasol登録商標W7MはWackerChemieドイツ、ミュンヘンから購入した。アルファ-シクロデキストリンα-CD;CavamaxW6およびベータ-シクロデキストリンβ-CD;KleptoseはそれぞれInternationalSpecialtyProductsIncドイツ、ケルンおよびRoquetteフランス、レストロンから得た。β-CDスルホブチルエーテルナトリウム塩SBE-β-CD;CaptisolはCydexPharmaceuticals米国、レネクサにより提供された。HPLCに関して、再蒸留水はBuechiFontavapor285ドイツ、エッセンを用いて調製し、一方でアセトニトリルはSigmaオーストリア、ウィーンから得た。FDT配合物の調製に関して、Ludiflash登録商標はBASFオーストリア、ウィーンから得た。架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウムNa-CMC、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウムCroscarmelosesodium登録商標はFMCベルギー、ブリュッセルから得た。炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸無水物はKwizdaオーストリア、ウィーンから得た。方法ナビロン-シクロデキストリン包接錯体の調製溶解度等温線の作成のため、余剰のナビロンをシクロデキストリン類の蒸留水中における希釈系列に添加した。その余剰のナビロンは、理論的にそのシクロデキストリン溶液中で溶解させることができるナビロンの最大量のおおよそ130であった。標準曲線の作成のため、正確に量ったナビロンをRAMEB水溶液に添加した。次いで、その懸濁液を600rpmで、低温室中で、または環境模擬実験チャンバー中で一定温度4°C~40°Cにおいて、示した期間の間撹拌した。その後、その試料を10,000rpmで遠心分離し、濾過して溶解しなかった粒子を除去した後、凍結乾燥またはHPLC分析を行った。ナビロン-シクロデキストリン包接錯体の凍結乾燥ナビロン-シクロデキストリン錯体の濾過した溶液を、メタノール-ドライアイス浴中で、丸底ガラス容器の内側上で薄膜として凍結させた。HetoPowerDryLL3000機器ThermoFisherScientificを用いて凍結乾燥を20時間実施した。凍結乾燥物中のナビロン含有量の概算凍結乾燥された生成物をアセトニトリルと共に30分間撹拌して錯体の解離およびナビロンの抽出を促進した。試料を遠心分離し、その残留物を再度アセトニトリルで2回洗浄した。アセトニトリル上清を合わせて真空下で蒸発させ、その残留物を定められた量のアセトニトリル中で溶解させた。遠心分離10,000rpm、5分間後、ナビロンの含有量をHPLCを用いて測定し、最初の反応溶液1mlに関連付けた。ナビロン-RAMEB錯体の分析HPLCナビロン-RAMEB錯体のHPLC分析を、標準的な手順に従って実施した。近赤外分光法NIR12.500~4.000cm-1領域における近赤外スペクトルを、BrukerMPAFT-NIR分光計BrukerOpticsIncを用いて得た。繊維光学モジュールFibreOpticModuleをナビロン、RAMEB、または凍結乾燥したナビロン-RAMEB錯体の粉末状の試料の中に挿入することにより、測定を実施した。フーリエ変換赤外分光法FTIRFTIRスペクトルを、液体窒素で冷却された水銀-カドミウム-テルル化物MCT検出器を備えたBrukerTensor27FTIR機器BrukerOptics,マサチューセッツ州ビレリカを用いて測定した。RAMEBおよびナビロン-RAMEB錯体の2水溶液、ならびにナビロンのアセトニトリル中における0.1溶液を調製し、20μlのそれぞれの試料をBioATRIIセル中に装填した。900~4,000cm-1の範囲のスペクトル走査を得て、溶媒のスペクトルをバックグラウンドとして減算することにより補正した。データはその機器により提供されたOPUSソフトウェアを用いて収集および分析された。分子モデリング最初に、ナビロンの質量中心をβ-CD分子の質量中心の中に挿入し、続いてその包接錯体のMMの最適化をHyperChemソフトウェアパッケージを用いて行った。この予備的な構造を、GAUSSIAN03プログラムパッケージに実装されているより高度なDFT密度関数理論法B3LYP/6-31Gd,pによるナビロン-CD錯体の幾可学的形状geometryの最適化のための出発点として用いた。その錯体の両方の単離された分子ナビロンおよびβ-CDもこの方法により最適化し、次の等式に従ってエネルギーの差を計算して相互作用エネルギーを得た:Eint=E錯体-ECD-Eナビロンナビロン-RAMEB錯体を含有するFDT配合物の調製ナビロン-RAMEB錯体の凍結乾燥30RAMEB溶液を余剰のナビロンと共に25°Cで前に記述したように撹拌した。懸濁液を0.22μm膜を通して濾過した後、その濾液をドライアイスおよびメタノールを用いて凍結させた。凍結乾燥を上記で記述したように実施し、錯体形成したナビロンの含有量をHPLCにより決定した。配合定められた重量を有する錠剤を、30mgの凍結乾燥したRAMEBまたはナビロン-RAMEB錯体、1タルクw/w、錠剤の質量に基づくおよび異なる量のLudiflash登録商標を含有する配合物を直接圧縮することにより調製した表1。その構成要素を常法で混合し、KorschEK0機器HottingerBaldwinMesstechnikによる機器装備Instrumentation-DCMplus,ソフトウェア:BEAMを用いて錠剤を圧縮形成した。そのような錠剤の重量は500mgを超えるべきでないと推奨する経口崩壊錠のためのFDAの指針に従うため、500mgを錠剤の重量の上限として選択した。加えて、いくつかの260mgの錠剤を、Ludiflash登録商標の10をクロスカルメロースナトリウム登録商標または炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸無水物の混合物で置き換えて調製した。さらに、様々な硬度の特徴を有する錠剤を製造するため、その圧縮力を変化させた。FDTの特徴硬度その錠剤の硬度を、PharmaTestPTB311装置ドイツ、ハインブルクを用いて制御した。崩壊FDAは経口崩壊錠を、口腔中で急速に崩壊し、インビトロでの崩壊時間が一般に用いられるUSP崩壊試験法に基づいておおよそ30秒以下である固体経口製剤と記述している。しかし、この方法はFDTの試験に関して常に適切であるわけではないようであり、インビボの条件を十分に反映することができない。従って、USP崩壊法は以下のように修正された。錠剤を2mlの25°Cまたは37°Cの蒸留水中に沈めることにより、崩壊を監視した。口腔の条件を模擬的に再現するため、その試料をInova4000振盪機を用いて40rpmで水平に振盪した。錠剤の完全な崩壊に必要な時間を記録した。溶解ナビロンのFDT配合物からの溶解を監視するため、1錠剤装填charge中の含有量に相当する量のナビロン-RAMEB錯体を秤量した。秤量した錯体およびFDTの両方を1mlの水中で可溶化し、その上清中のナビロンの含有量をHPLCを用いて定量化した。結果ナビロンのアセトニトリル中でのHPLC分析正確に秤量したナビロンのアセトニトリル中における希釈系列を、HPLCを用いて分析した。図2は結果として得られた標準曲線を示す。異なるナビロン-シクロデキストリン錯体の比較多くのシクロデキストリン類およびシクロデキストリン誘導体はアセトニトリル中で不溶性であり、対照的にそれはナビロンに関する最適な溶媒であり、ナビロン-シクロデキストリン錯体のHPLCを用いた分析を妨げる。ナビロンに対する錯体形成能力に関して、異なるシクロデキストリン類を直接比較するために、シクロデキストリン-ナビロン錯体を凍結乾燥し、その後その薬物をその錯体からアセトニトリルを用いて抽出することが決定された。表2は、1mlの6種類の異なるシクロデキストリン類により可溶化されたナビロンの量μg/mlを示す。シクロデキストリン溶液の濃度は水中でのそれらの溶解度に適合させた。可能である場合は常に15、20、および30の濃度が選択された。一般に、試験したシクロデキストリン溶液のほとんどは、γ-CDおよびSBE-β-CDの溶液を除いて、水0.5μg/ml未満と比較した場合にナビロンの溶解度を増大させた。一方で、β-CDはナビロンの溶解度を約4倍増大させ1.5において2.3±0.3μg/ml、α-CDの使用は結果として30倍の増大をもたらした12において17.1±1.3μg/ml。それに対し、1mlの30HP-β-CDは44.5±0.8μgのナビロンを可溶化した90倍の増大。注目すべきことに、RAMEBを錯体形成剤として用いることにより、ナビロンの水溶性の顕著な増大が達成された。RAMEB水溶液は、このプロトコルを用いて決定した際に、ナビロンの溶解度を用量依存的に9,000倍に至るまで増大させ、結果として30RAMEBにおいて4,460±180μg/mlのナビロンをもたらした。これらの実験に基づいて、RAMEBをさらなる研究のための溶解度増進剤として選択した。ナビロン-RAMEB錯体の標準曲線RAMEBのナビロンとの顕著な錯体形成能力に加えて、RAMEBはそのアセトニトリル中での可溶性に関しても有益であり、それはその錯体の直接的なHPLC分析を可能にする。図3は、HPLCを用いて分析したナビロン-RAMEB錯体の希釈系列を示す。1mg/mlのナビロンより上での測定は線形性の範囲を超えることが分かり、これはナビロン-RAMEB錯体の試料を1mg/ml未満に希釈する必要性を示している。注目すべきことに、図2および図3におけるデータの類似性は、ナビロン-RAMEB錯体のHPLCの結果は実際にナビロンのRAMEBの空洞中への包接に起因することを示している。ナビロン-RAMEB錯体の溶解度等温線他の試験したシクロデキストリン類とは対照的に、RAMEBはナビロンの水溶性を顕著に増大させ、凍結乾燥および溶媒抽出という遠回りをせずにその錯体を直接HPLC分析することを可能にした。図4は、25°Cにおける錯体形成のための様々な期間後の、増大する濃度のRAMEBによるナビロンの溶解度の増大を示す。96時間後の溶解度等温線から、K=270,000の溶解度定数が算出された。ナビロンの水中での溶解度0.5μg/mlに基づいて、ナビロンのRAMEB中への包接30、92時間は結果として10,000倍より大きく増大した溶解度の値7.14mg/mlをもたらした。図5は、そのデータを反応時間の関数として示す。4日間の撹拌の後、その後はナビロンの溶解度の増大が観察されなかったため、その包接プロセスは終了したようである。図6は、30より上のRAMEB濃度を用いてもナビロンの溶解度のさらなる増大はもたらされなかったことを示している。対照的に、40または50のRAMEBを用いることは、ナビロンの溶解度のわずかな減少を引き起こした。図7は、反応温度のRAMEBおよびナビロンの間の錯体形成への影響を示す。その結果は、25°Cの反応温度は試験した全ての濃度においてナビロンのRAMEB溶液中での溶解度の最も高い増大を誘導したことを明確に示している。注目すべきことに、ナビロン-RAMEB錯体形成は25より上の温度、すなわち32°Cまたは40°Cでは著しく減少した。図8は、5種類の異なる反応温度におけるナビロン-RAMEB錯体の溶解度等温線を示す。その溶解度等温線は、わずかにシグモイド形状および高い決定係数R2=0.940~0.997を特徴とする。FDTの特徴Ludiflash登録商標の量のFDTの特徴への作用前の実験は、0.3mgナビロンの一回量を提供するために、1個のFDT剤形の調製に関して約30mgのナビロン-RAMEB錯体を用いるべきであることを示した。RAMEBのあらゆるFDT配合物への添加は結果として著しく増大した崩壊時間をもたらすことが分かった。FDTの調製のため、Ludiflash登録商標をマンニトール、可溶性結合剤および超崩壊剤を含有するすぐに使える賦形剤として用いた。FDT配合物のために用いられるLudiflash登録商標およびRAMEBの間の比率を最適化するため、Ludiflash登録商標の量を増大することの30mgの凍結乾燥されたRAMEBを含有するFDTの硬度および崩壊時間への作用を調べた。この目的のため、錠剤を1.2kNの圧縮力で圧縮した。結果として、増大する量のLudiflash登録商標は錠剤の硬度および錠剤の崩壊時間を有意に減少させた。500mgの錠剤は260mgの錠剤よりも速く崩壊したが、400mg以上の錠剤は非実用的であるように思われたため、後者をさらなる開発のために選択した。ここで、記述したインビトロでの方法を用いて監視されるような崩壊時間は実際のインビボでの崩壊時間を反映しそうにないことを思い出す必要があるようである。予備的なインビボでの実験において、30mgのRAMEBを含有する260mgのFDTの崩壊時間はインビトロでの方法と比較して有意に減少することが観察されている。260mgの錠剤に関する適切な圧縮力の選択30mgの凍結乾燥されたRAMEB、2.6mgのタルクおよび277.5mgのLudiflash登録商標を含有する260mgの錠剤を、異なる圧縮力を用いて調製した。0.5kNで圧縮した錠剤は60秒の崩壊時間を示したが、それらの硬度15N未満は包装プロセスおよび投与に十分でない可能性があると思われる。まとめると、1.2kNの圧縮力はナビロン-RAMEB錯体を含有するFDTの製造に適しているようである。超崩壊剤のFDTの特徴への影響260mgの錠剤の崩壊時間をさらに向上させるため、追加の超崩壊剤および発泡剤の影響を調べた。10のLudiflash登録商標をクロスカルメロースナトリウム登録商標または炭酸水素Naおよびクエン酸無水物のブレンドにより置き換えた。1.2kNの圧縮力を用いて錠剤を圧縮形成した。FDTからのナビロンの溶解表4において示したように、ナビロンのその錯体およびそのFDTからの溶解の間に違いは観察されず、これは用いたFDT賦形剤はナビロンの溶解を妨げないことを示唆している。結論結論として、ナビロンの水溶性をシクロデキストリン類と包接錯体を形成させることにより高めるアプローチは有望であるようである。ここで、RAMEBの使用はα-CD、β-CD、γ-CD、HP-β-CD、またはSBE-β-CDのような他のシクロデキストリン類の使用よりも好ましい。最適化された錯体形成条件には、以下:25または30RAMEBの使用、2ナビロンと共に96時間撹拌すること、および325°Cの一定の反応温度を維持することが含まれる。それにより、ナビロンの水溶液中での溶解度を、ナビロンの水中での極めて低い溶解度0.5μg/mlと比較して10,000倍より大きく増大させることができる。さらに、そのナビロン-RAMEB錯体は容易にFDTに加工することができる。0.3mgナビロンの1回量を提供するために、1個のFDT剤形の調製に関して約30mgのナビロン-RAMEB錯体を用いることを予想することができる。RAMEBのFDTへの添加は崩壊の速度に干渉するため、その配合物の組成は錠剤化に関する圧縮力と同様に最適化された。1つの実現可能な配合には、130mgのナビロン-RAMEB錯体、21のタルク、323mgの炭酸水素Naおよびクエン酸無水物のブレンド、ならびに4Ludiflash登録商標で100とし、これを1.2kNで圧縮して260mgのFDTにすることが含まれる。これらの製造条件はFDTの速い崩壊およびその錯体の水性体液中での完全な溶解を提供することが示された。FDT剤形中のナビロン-RAMEB錯体の使用はナビロンの安定性ならびに生物学的利用能に有利に影響を及ぼすであろうと予想される。"