"式D:式中、R1は、H、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルから選択され、Rxは、HおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyは、C1-C3アルキルから選択される。の化合物またはこの塩を調製する方法であって、a式B式中、RxおよびRyは上記に規定したとおりである。の3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンもしくはこの塩を、式A式中、はキラルC原子を意味し、R1は上記と同一であり、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、b場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程、およびc酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程を含む方法。式D’:式中、RxはHおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyは、C1-C3アルキルから選択される。の3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-3-フェニルプロピルアミン化合物またはこの塩を調製する方法であって、a式B式中、RxおよびRyは上記に規定したとおりである。の3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンもしくはこの塩を、式A’式中、はキラルC原子を意味し、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程、b場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程、およびc酸化試薬の存在下での酸化的脱炭酸化工程を含む方法。RxおよびRyが、イソプロピルである、請求項1または2に記載の方法。工程aおよびbがワンポット反応で進行する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。工程aにおける酸が、無機酸および有機スルホン酸から選択され、好ましくは硫酸、過塩素酸、C1-C6アルカンスルホン酸、フッ素化C1-C6アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、より好ましくはメタンスルホン酸および硫酸から選択され、場合により前記酸は、水および/または脂肪酸を用いて希釈され、好ましくは前記含水量は50w/w未満、より好ましくは30w/w未満である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。工程aのための反応溶液中に有機溶媒が含有されない、または加えられない、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。工程cの前に、工程aの酸反応溶液が5から9の範囲内のpHに調整され、次に水非混和性溶媒が加えられ、次に工程cが実施される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。工程cが、i反応性アルデヒド類およびケトン類から選択されるアミノ基転移試薬を使用する工程;iiラジカル触媒の存在下で酸素大気を使用する工程;iii相当に高い酸化状態にある金属カチオン類および相当に高い酸化状態にあるアニオン類の塩から選択される無機酸化剤を使用する工程のいずれか1つによって実施される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。工程cにおける酸化が、ベンゾキノン、グリオキサル酸およびピルビン酸ならびにこれらの塩およびエステル、無機過硫酸塩からなる群からなる任意の酸化剤を使用して、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調整されるペルオキソ二硫酸塩種を使用して実施される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。式E式中、R1は、H、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルであり、Rxは、HおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyは、C1-C3アルキルから選択されるR1は、好ましくはHであり、独立してRxおよびRyは、好ましくはイソプロピルである。。の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法であって、このとき式DもしくはD’式中、R1、RxおよびRyは、上記と同一である。の化合物は式Eの化合物を得るためにホルミル基の選択的還元にかけられ;場合により、さらに式Eの化合物の塩を形成する工程を含む方法。式E式中、R1はフェノール性ヒドロキシ基を規定するための水素である。の化合物に前記フェノール性ヒドロキシ基をアシル化するための反応を受けさせ、および場合により前記アシル化生成物の塩を形成する工程をさらに含む、請求項10に記載の方法。請求項3から9のいずれか一項に記載の、ヒドロキシトルテロジンまたはこの塩を調製する方法であって:3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロピルアミンを調製する工程、ヒドロキシトルテロジンHTを得るために還元工程を実施する工程、および場合によりHTをキラルR-HTに変換させる、またはHTもしくはR-HTをこれらの塩に変換させる工程を含む方法。調整されたヒドロキシトルテロジンHTもしくはキラルR-HTまたはこれらの塩がHTもしくはキラルR-HTのフェノール性ヒドロキシ基のアルカン酸によるアシル化にかけられる、および場合によりアシル化ヒドロキシトルテロジンもしくはこの塩を調製するために前記アシル化ヒドロキシトルテロジンがこの塩に変換させられる、請求項12に記載の方法。アシル化がフェソテロジンを得るための塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施され、および場合によりフェソテロジンをこの塩、好ましくはフマレート塩に変換させる、フェソテロジンもしくはこの塩を調製するための請求項13に記載の方法。式G式中、Rxは、HおよびC1-C3アルキルから選択される;RyはC1-C3アルキルから選択される、およびRzはH、C1-C8-アルキルもしくはフェニルから選択される。の化合物またはこの塩を調製する工程をさらに含む、請求項2から9のいずれか一項に記載の方法であって、このとき式D’式中、RxおよびRyは上記と同一である。の化合物が、アシル化にかけられ、式F式中、Rx、RyおよびRzは上記と同一である。の中間体を得る工程、および式Gの化合物を得るためのホルミル基の選択的還元工程;場合によりさらに式Gの化合物の塩を形成する工程を含む方法。フェソテロジンまたはこの塩を調製する方法であって:aN,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンを式A’式中、はキラルC原子を意味し、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択される。である。によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と、酸の存在下で反応させる工程;b場合により、Hとは異なる場合はRおよびYを除去する工程;cこの後の、酸化剤の存在下で3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロピルアミンを得るための酸化的脱炭酸化工程;d形成された3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロピルアミンを還元させ、ヒドロキシトルテロジンHTを得る工程;およびe工程dにおいて得られたフェノール性ヒドロキシ基HTもしくはR-HTのアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施し、フェソテロジンを得る工程;f場合によりフェソテロジンをこの塩に、好ましくはフマレート塩に変換させる工程;または工程dからeが:d’工程cにおいて得られた3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロピルアミンのフェノール性ヒドロキシ基のアシル化を塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によって実施する工程;e’この後にホルミル基の選択的還元が行われる工程;の工程によって置換され、このとき場合により工程dからeまたはd’からe’の化合物のいずれかがエナンチオマーに分離され、好ましくは各R-エナンチオマーを単離する工程を含む方法。式式中、R1はH、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルであり、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、RxはHおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyはC1-C3アルキルから選択される。である。の化合物またはこの塩。R、R1およびYが水素であり、RxおよびRyがイソプロピルである、請求項17に記載の化合物。式式中、RxはHおよびC1-C3アルキルから選択される;RyはC1-C3アルキルから選択され、およびRzはH、C1-C8-アルキルもしくはフェニルから選択される。の化合物またはこの塩。Rx、RyおよびRzが、イソプロピルである、請求項19に記載の化合物。医薬品を調製するための方法における、請求項17から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを調製するための、場合によりエナンチオマー純粋形で調整するための、および場合によりこれらの塩を調製するための、請求項17から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンが、エナンチオマー純粋形、好ましくはこのR-配置で調製される、請求項22に記載の使用。ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を活性医薬成分として含む医薬組成物を調製するための方法であって、活性医薬成分としてヒドロキシトルテロジン、トルテロジンもしくはフェソテロジンまたはこれらの塩を提供するための請求項12から16のいずれか一項に記載の方法または請求項21から23のいずれか一項に記載の使用を実施する工程、および前記医薬組成物を調製するために前記活性医薬成分を医薬的に許容される担体を用いて調製する工程を含む方法。本発明は、式D:式中、R1は、H、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルから選択され、Rxは、HおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyは、C1-C3アルキルから選択され、好ましくはRxおよびRyは、イソプロピルである。の化合物またはこの塩の合成に関し、式B式中、RxおよびRyは上記に規定したとおりである。の3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンもしくはこの塩を、式A式中、はキラルC原子を意味し、R1はH、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルから選択され、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシ、好ましくは2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸ヒドロキシフェニルグリシンからなる群から選択される。である。によって表されるヒドロキシフェニルグリシンもしくはこの誘導体と酸の存在下で反応させる工程、この後の式Dの対応するアルデヒドを得るために酸化試薬の存在下で酸化的脱水酸化工程を含む。式D式中、R、R1、YはHであり、Rx、Ryはイソプロピルである。の好ましい実施例では、化合物3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロピルアミンPHBは、市販のp-ヒドロキシフェニルグリシンおよびN,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンDIPCAから調製される。驚くべきことに、DIPCAとp-ヒドロキシフェニルグリシンとの反応によるPHBの収率が20より高い、好ましくは30より高いことが見いだされた。キラルC原子が存在するために、式Aの化合物はR-もしくはS-配置にあってよい、またはこれらの混合であってよい。本発明の重要な合成工程によって提供される該得られたPHBにおけるホルミル基の変換は、極めて容易であり、工業目的のために効率的である。例えば、および好ましくは、該アルデヒドPHBは次に還元工程においてヒドロキシトルテロジンHTへ変換させることができ、好ましくはさらにキラルR-HTへ変換させることができ、さらに場合によりHTまたはR-HTをこれらの塩に変換させることができる。有益には、キラルR-HTへの変換は、たった1つの化学工程および1つのキラル分離工程を含む方法によって実施することができる。1つの実施形態では、3-5-ホルミル-2-ヒドロキシフェニル-N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロピルアミンPHBの効率的な合成は、HTまたはこの塩を合成するために重要な中間体を得るために提供される。HTは、ムスカリン阻害剤の効率的阻害剤として使用することができ、好ましくは、HTはさらに有用な治療薬を得るために修飾することができる。例えば、HTは、尿失禁を治療するためのプロドラッグを生成するためにアシル化できる。詳細には、本発明は、PHBが適切にはHTを介して、最終的にはフェソテロジンまたはこれらの塩に変換される実施形態に関する。変換は、公知のプロトコールを使用して3工程だけで実施できる。これらの工程には、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元、該生成物のR-異性体へのR-2-アセトキシフェニル酢酸を用いたジアステレオマー塩形成による分解およびこの後のフェソテロジンへのエステル化が含まれる。フェソテロジンは、最後にこの塩に、好ましくはこのフマレート塩にフマル酸との反応によって変換させることができる。本発明の好ましい実施形態では、3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBは、2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸ヒドロキシフェニルグリシンとN,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンDIPCAとの、酸の存在下、好ましくは80から150°Cでの2-アミノ-2-3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシフェニル酢酸HFGを得るための反応、および適切な酸化剤との、好ましくは30から105°Cの水中でPHBを得るためのまた別の反応を含めて合成される。中間化合物HFGは、単離することができる。しかし有益には、および好ましくは、DIPCAからPHBへの合成は、HFGの中間単離を行わずにワンポット内で実施することができる。この手順をスキーム11の上方の列に略図で示す。スキーム11の手順は、式E式中、R1は、H、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルであり、Rxは、HおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyは、C1-C3アルキルから選択されるRxおよびRyは、好ましくはイソプロピルである。。の化合物を調製するためのより一般的な方法の、特別であるが限定されない実施例である。出発DIPCAはWO07/147547の公知の手順に従って塩化シンナミルから、または当業者には公知の方法によってシンナムアルデヒドもしくはシンナミルアルコールのような他のシンナミル誘導体から調製することができる。同様に、他のN-置換シンナムアミン類が調製される。ヒドロキシフェニルグリシンは、半合成β-ラクタム系抗生物質の調製において公知で使用されている安価な市販の出発材料である。好ましい実施形態では、DIPCAは、0.9から2、より好ましくは1から1.4モル当量の、上記に規定した式A、好ましくは式中、Cは、RもしくはS配置またはこれらの混合物を有し、R1はH、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルであり、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシもしくはベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシ、フルオレニルオキシである。である。のヒドロキシフェニルグリシン化合物と、濃強酸中で反応させられる。好ましくは、R、R1およびYは、Hである。強酸は、無機酸、例えば硫酸、過塩素酸もしくは有機スルホン酸、例えばC1-C6アルカンスルホン酸、フッ素化C1-C6アルカンスルホン酸、アレーンスルホン酸から選択され、好ましくは、該強酸はメタンスルホン酸および硫酸から選択される。強酸は、場合により水で好ましくは50w/w未満、最も好ましくは30w/w未満に、および/または脂肪酸、例えば酢酸を用いて希釈される。この反応は、50から200°C、好ましくは80から150°C、最も好ましくは110から130°Cで、2から72時間、好ましくは8から48時間、最も好ましくは20から24時間にわたって実施される。好ましくは、有機溶媒は工程aのための反応溶液中には含有されない、または加えられないが、これは工程aの反応のより高い変換率およびより高い収率のために有益であるからである。式Cの中間生成物は、水を用いた希釈、水溶液のpHの5から9への、好ましくは約7への調整および場合により抽出によって単離することができる。単離は、得られた化合物を特徴付けるためにカラムクロマトグラフィーを用いた精製によって実施することができる。従って、本発明は、また別の態様では、式C式中、R1はH、C1-C6アルキル、アリール置換C1-C2アルキル、C1-C4-アルキル置換シリルであり、Rは水素、C1-C6アルキルもしくはアリール-C1-C4-アルキルであり、Yは水素もしくはCOR’式中、R’はC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ベンジルオキシ、p-置換ベンジルオキシおよびフルオレニルオキシからなる群から選択され、RxはHおよびC1-C3アルキルから選択される;およびRyはC1-C3アルキルから選択される。好ましくは、R1は水素であり、RxおよびRyはイソプロピル、式C’である。である。の化合物またはこの塩の提供に関する。本発明の最も好ましい分子としてのHFG式C’式中、R、YはHである。は、式A’式中、RおよびYは、Hとは異なる。のより一般的な出発化合物からさえ酸性状態下での縮合反応中の不安定なRおよびY基の同時開裂によって形成することができる。さもなければ、HFGの調製は、当業者にとってはルーチンであるRおよびY基開裂の追加の反応によって実施することができる。式Cの化合物は、従って医薬品、特に尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製する方法において有用である。化合物HFGの好ましい使用は、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを場合によりエナンチオマー純粋形として、およびさらに場合により塩の形態で調製するための使用である。本発明の好ましい実施形態では、中間生成物HFGの単離は必要ではなく、省かれる。この実施形態では、HFGは、この後の目的、例えばこの後の反応工程のための有用な中間体として最終的に使用される溶液中、場合により反応溶液中もしくは任意のワークアップ溶液中で提供することができる。HFGの単離を行わないこの後の加工処理においては、pHの5から9へ、好ましくは約7への調整後に、エーテル類もしくはエステル類、好ましくは酢酸エステル類から選択される水非混和性溶媒が加えられ、中間体はさらに該中間体をアルデヒドPHBへ変換させる試薬に接触させられる。化合物CまたはC’、特にHFGの酸化的脱炭酸化は、各化合物C、C’または特にHFGの形成と同時に、しかし好ましくは形成後に実施することができる。より詳細には、アミノ酸化合物HFGからアルデヒドPHBへの変換は、機構的には3工程反応である。第1工程では、アミノ基が酸化剤の処理によってイミノ化合物へ酸化される。該イミノ中間体は、水性媒体中でα-ケト酸へ同時に加水分解し、α-ケト酸は高温ではさらに標題アルデヒドへ脱炭酸化する。複雑な機構にもかかわらず、シンナミルアミンDIPCAの本発明の特殊条件下での4つの機構的工程による変換は、驚くべきことにアルデヒドPHBへの50を超える全変換率を生じさせる。反応スキーム12には式C式中、R1、YおよびRは、各々Hであり、RxおよびRyはイソプロピルである。の例示した化合物としてHFGだけが図示されているが、示したように異なるR1、RxおよびRy置換基を備える他の化合物もまた同様に使用できる。本発明の1つの実施形態では、酸化/脱アミノ化工程は反応性アルデヒド類および糖類好ましくは、アルドース類、例えばグルコース、キノン類例えばベンゾキノンから選択されるケトン類から選択されるアミノ基転移試薬によって実施されるが、好ましくは、アミノ基転移試薬はα-ケト置換カルボニル化合物、より好ましくはこれらのC2-C3アナログ、例えばグリオキサル酸、ピルビン酸、塩類、エステル類およびアルデヒド、最も好ましくはメチルグリオキサルから選択される。本発明のまた別の実施形態では、酸化は、有機化合物、例えばアスコルビン酸もしくはイサチンから選択される触媒量のラジカル触媒の存在下で酸素大気によって、または好ましくは銅II塩類から選択される遷移金属カチオン類によって実施される。酸素の導入は、大気環境内での強力な攪拌によって実施されるが、場合により大量が使用される場合は、導入は反応媒体中への大気または酸素を直接的に吹き込むことによって実施される。また別の実施形態では、アミノ酸は高い酸化状態にある相当に高い酸化状態にある。金属カチオン類を含む塩類つまり、典型的には相当に高い酸化状態にある金属カチオン異なる低い、および高い酸化状態において自然に発生する。を使用して、例えばFe3、または高度に酸化されたアニオン類つまり、典型的には相当に高い酸化状態にあるアニオン異なる低い、および高い酸化状態において自然に発生する。を使用して、例えば硝酸塩類および過硫酸塩類を含む塩類から選択される無機酸化剤によって酸化される。最も好ましい選択肢は、好ましくはアルカリ金属ペルオキソ二硫酸塩から選択される無機過硫酸塩の使用、または対応する硫酸塩および過酸化水素からインサイチューで調製されるペルオキソ二硫酸塩種を使用することである。好ましくは、ペルオキソ二硫酸カリウムまたはペルオキソ二硫酸ナトリウムが使用される。ケト酸化剤とは対照的に、無機酸化剤は酸化工程中に有機副生成物に変換されないので、精製方法にとって有益である。無機残留物は水によって単純に洗浄され、この場合には精製中の生成物の消失は収率の10から15以下である。酸化的脱アミノ化/脱炭酸化の反応は、室温以上、好ましくは60°C以上、より好ましくは還流温度約100°C、例えば105°Cまでで各々0.5から24時間、好ましくは2から10時間にわたって実施される。冷却後、相は分離し、生成物は従来法によって単離および精製される。この方法は限定されない1つの実施例によって例示できるが、この実施例では、有機相が塩酸溶液で抽出され、水相は7より高いpHへアルカリ化され、生成物は水非混和性溶媒または溶媒混合液によって再抽出され、場合によりこの後にカラムクロマトグラフィー精製が行われる。このため、ホルミル中間体PHBは、グリニャール試薬および水素化物試薬を使用せずにワンポット法で安価なヒドロキシフェニルグリシン誘導体およびDIPCAから調製される。さらに、この変換にはフェノール基の保護は必要とされない。基本的に、アミノ酸からアルデヒドへの酸化的脱炭酸化は、当業者には公知であり、例えば、Ganesaetal.J.Org.Chem.vol.50,1985;p.1206-1212に記載されている。PHBは次に所望の化合物、特に抗コリン作用性化合物へ適切な合成工程によってさらに変換させることができる。1つの実施形態では、PHBは、ヒドロキシトルテロジンへ還元によって、好ましくは水素化アルミニウムもしくは水素化ホウ素を還元剤として使用することによって、より好ましくは例えばメタノールなどのアルコール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて変換させることができ、該生成物は、スキーム11右上から右下側への工程から明らかなように、従来法によって単離することができる。本発明の方法によって調製されたHTは、典型的に、ほとんどはラセミ形である。しかし式Aのキラル化合物、例えばキラルRまたはSヒドロキシフェニルグリシンを使用すると、わずかに、典型的には多くとも20のエナンチオマー過剰を達成することができた。このようなラセミ形HTまたはこのようなエナンチオマー過剰を有するHTを使用すると、Rエナンチオマーの分離は、キラル有機酸、好ましくはR-2-アセトキシフェニル酢酸を用いた結晶化によって実施することができるが、このときR-HTは、WO07/138440に記載されたように、高度に強化されたアッセイにおいてアルカリ化後に沈殿したジアステレオ異性体塩から単離される。または、および場合により、エナンチオマーはキラルカラムクロマトグラフィーによって、または当業者には公知の他のエナンチオマー分離法によって分離することができる。HT、好ましくはこのエナンチオマー形であるR-HTは、天然分子として固体状態で単離できる、または医薬上許容される塩に変換させることができる。好ましい塩は、マンデレートである。さらに、R-HTはプロドラッグ分子へ、アルカン酸の反応性誘導体によるフェノール性ヒドロキシ基のアシル化によって変換させることができるが、好ましくは、R-HTは、塩化イソブチリルもしくはイソ酪酸無水物によってイソ酪酸化プロドラッグへアシル化させることができる。好ましくは、フェソテロジンは、この塩に、好ましくはフマレート塩に変換させられる。フェソテロジンまたはこの塩このフマレート塩によって例示された。を調製する好ましい実施形態は、下記のスキーム13に表すことができる。この合成スキームは、PHBまたはHTから開始され、各々フェソテロジンを得るために3または2つの工程しか含んでいない。また別の態様における本発明は、式G式中、RxはHおよびC1-C3アルキルから選択される;RyはC1-C3アルキルから、およびRzはH、C1-C8-アルキルもしくはフェニルから選択される。の化合物またはこの塩の調製に関し、式D’式中、RxおよびRyは上記と同一である。の化合物を、式RzCOX式中、Rzは上記と同一であり、Xは、Cl、BrもしくはIから選択されるハロゲンから選択される離脱基である。、OCORq式中、RqはC1-C6ハロゲン化アルキルから選択される、またはRzと同一である。、OSO2Rw式中、RwはC1-C6アルキル、C1-C6置換アルキル、フェニルもしくは置換フェニルである。好ましくは、XはClもしくはOCOiPrである。の化合物を用いてアシル化し、式F式中、Rx、RyおよびRzは上記と同一である。の中間体を得る工程、この後に式Gの化合物を得るために、好ましくは水素化ホウ素によるホルミル基の選択的還元が行われる工程を含む。好ましい実施形態では、Rx、RyおよびRzは、イソプロピルである。フェソテロジン式G;Rx、RyおよびRzは、イソプロピルである。は、スキーム14に示したように調製されるが、このときいずれかの工程の化合物は、場合により、好ましくはR-エナンチオマーを単離して、キラル酸を用いたジアステレオ異性体塩の選択的沈殿によって、またはキラルカラムクロマトグラフィーによってエナンチオマーに分離される。従って、また別の態様における本発明は、式F式中、RxはHおよびC1-C3アルキルから選択される;RyはC1-C3アルキルから選択され、RzはH、C1-C8-アルキルもしくはフェニルから選択される。の化合物に関する。FSTALD式F’、Rx、RyおよびRzはイソプロピルである。は、本発明の最も好ましい分子である。式Fの化合物は、医薬品、特に尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬を調製する方法において有用である。化合物FSTALDの好ましい使用は、ヒドロキシトルテロジン、トルテロジンまたはフェソテロジンを場合によりエナンチオマー純粋形として、およびさらに場合により塩の形態で調製するための使用である。HT、またはHTの塩類もしくはフェストテロジンは、ムスカリン受容体阻害に関連する疾患を治療するため、例えば尿失禁または過活動膀胱を治療するための抗コリン作用薬として使用できる。従って、トルテロジン、HTもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類は、本明細書に開示したように得られ、引き続いて当業者には公知の医薬上許容される担体を用いて活性医薬成分として、例えば錠剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤および坐剤ならびにこれらの結合形にある医薬組成物を調製するために製造される。抗コリン薬、特にトルテロジン、HTもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類の上述した活性医薬成分としての量は、ムスカリン受容体阻害を実行するため、および特に尿失禁または過活動膀胱を治療するために有効であるように適切に選択される。本発明による医薬組成物は、本明細書に開示したように得られたトルテロジン、HTもしくはフェソテロジンまたはこれらのいずれかの塩類の即時放出または調節放出のために適合する可能性がある。固体医薬組成物は、例えばペレット成形性を増加させる、または錠剤崩壊もしくは吸収を調節する目的でコーティングすることができる。医薬上許容される賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定剤、保存料、潤滑剤、香料、矯味剤、甘味料および製薬技術に分野において公知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。好ましくは、担体および賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、セルロース誘導体例えばヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリアクリレート類、炭酸カルシウム、デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび製薬技術の分野において公知の他の賦形剤からなる群から選択することができる。実験方法[実施例1]N,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンDIPCAの調製標題化合物は、WO2007/147547に記載の方法を使用して調製した。塩化シンナミル905mL、6.5mol、ジイソプロピルアミン1.37L、9.75mol、炭酸カリウム0.90kg、6.5mol、ヨウ化カリウム54g、0.325mol、トルエン2.1Lおよびメタノール0.50Lの混合液を還流温度で20時間にわたり攪拌した。この混合液を25°Cへ冷却し、水5.2Lを加えた。相を分離させ、有機相を食塩液で抽出した。有機相を減圧50°C下で濃縮し、次に水10.4Lおよびトルエン2.6Lを加え、pHを濃塩酸約500mLの添加によって2へ調整した。生じた混合液を15分間攪拌し、相を分離させた。水相をトルエン2×2.6Lで2回再抽出した。次に水相のpHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液750mLの添加によって12へ調整した。生じた白色懸濁液にヘプタン5.2Lを加え、この混合液を15分間にわたり攪拌した。相を分離させ、水相をヘプタン2×2.6Lで2回再抽出した。結合有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮し、1.32kg収率93のDIPCAを得た。[実施例2]2-アミノ-2-3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシフェニル酢酸HFGの調製DIPCA10.9g、50mmol、R-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸10.0g、60mmolおよびメタンスルホン酸26mL、0.40molの混合液を120°Cで20時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水50mLを加えた。次にこの溶液のpHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液約45mLの添加によって7へ調整し、水を加えると、最終容量は150mLとなった。この溶液の3mLアリコートを取り出し、クロマトグラフィーBiotageC18HS25Mカラム;10mMのNaH2PO4水溶液を用いた溶出:アセトニトリル100:0→0:100にかけ、370mg収率96のHFGを無色固体ジアステレオ異性体の混合物として得た。1HNMRD2O:δ0.99m,12H,2.28m,2H,2.66-2.87m,2H,3.37m,2H,4.17m,1H,4.512s,1H,6.71m,1H,6.95-7.09m,2H,7.11-7.22m,5H.13CNMRD2O:δ18.66,18.72,20.4,20.5,34.56,34.63,43.8,44.2,48.9,49.0,57.8,60.67,60.74,119.0,119.1,128.86,128.89,129.5,129.7,130.1,130.5,130.6,130.7,131.3,131.60,131.62,133.3,133.4,145.1,145.3,156.96,157.03,176.0,176.2.[比較例3]3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBを4-ヒドロキシベンズアルデヒドから調製する試みDIPCA1.09g、5mmol、4-ヒドロキシベンズアルデヒド2.44g、20mmolおよびメタンスルホン酸1.2mL、18molの混合液を100°Cで3時間にわたり攪拌した。この時間中に、反応混合液はゴム状のゲルの形態で固化する。この混合物を室温に冷却させ、16時間放置した。HPLC分析により、95面積の4-ヒドロキシベンズアルデヒド、3面積のDIPCAおよび15種を超える微量の生成物が明らかになった。[実施例4]3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBをDIPCAからワンポット法で調製する反応DIPCA10.9g、50mmol、R-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸10.0g、60mmolおよびメタンスルホン酸26mL、0.40molの混合液を120°Cで20時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水50mLを加えた。次にこの溶液のpHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液約45mLの添加によって7へ調整し、水を加えると、最終容量は150mLとなった。この溶液の3mLのアリコートを取り出し、水で希釈した下記の表を参照されたいa。。この溶液に必要であれば選択した試薬および触媒b下記の表を参照を加え、この混合液を選択した温度cで攪拌した。下記の表に記載した時間d後、サンプルを取り出し、HPLC分析にかけた。結果を下記の表に要約する。[実施例5]3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBの調製DIPCA10.9g、50mmol、R-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸10.0g、60mmolおよびメタンスルホン酸26mL、0.40molの混合液を130°Cで23時間にわたり攪拌した。この溶液を冷却させ、水250mLを加えた。この溶液のpHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液約45mLの添加によって7へ調整した。この溶液に水200mL、酢酸イソプロピル200mLおよびペルオキソ二硫酸カリウム18.9g、70mmolを加え、この混合液を還流温度78°Cで4時間攪拌した。この混合液を25°Cへ冷却させ、相を分離させた。有機相を10mM塩酸水溶液100mLで抽出した。水相を結合し、pHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって9へ調整した。この混合液をジクロロメタン:メタノール8:2混合液4×300mLを用いて4回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィーシリカゲル;ジクロロメタン:メタノール=10:1を用いた溶出によって精製し、6.33g収率37のPHBを得た。1HNMRCDCl3:δ1.11d,6H,J=6.5Hz,1.18d,6H,J=6.6Hz,2.16m,1H,2.42m,2H,2.78m,1H,3.34hept,2H,J=6.6Hz,4.53dd,1H,J=4.5Hz,J=11.0Hz,6.84d,1H,J=8.4Hz,7.07brs,1H,7.14-7.31m,5H,7.52m,1H,9.55s,1H.13CNMRCDCl3:δ18.8,19.3,32.6,39.5,42.6,49.4,118.8,126.4,126.8,128.3,128.4,130.7,130.8,132.8,143.7,166.8,190.7.[実施例6]3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBの調製DIPCA10.9g、50mmol、R-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸10.0g、60mmolおよび70硫酸19gの混合液を105°Cで44時間にわたり攪拌した。この混合液を冷却させ、水250mLを加えた。この溶液のpHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液約50mLの添加によって8へ調整した。この溶液に水200mL、酢酸イソプロピル200mLおよびペルオキソ二硫酸ナトリウム19.0g、80mmolを加え、この混合液を還流温度76°Cで4時間攪拌した。この混合液を25°Cへ冷却させ、相を分離させた。有機相を10mM塩酸水溶液2×50mLで2回抽出した。水相を結合し、pHを8Mの水酸化ナトリウム水溶液の添加によって9へ調整した。この混合液をジクロロメタン:メタノール8:2混合液4×300mLを用いて4回抽出した。濃縮後、この生成物をクロマトグラフィーシリカゲル;ジクロロメタン:メタノール=10:1を用いた溶出によって精製し、5.19g収率31のPHBを得た。[実施例7]3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBの調製実施例6による方法に従ったが、DIPCA10.9g、50mmolおよびS-2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸10.0g、60mmolを使用した。PHBの収量:5.6g33。[実施例8]3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBの調製実施例6による方法に従ったが、DIPCA10.9g、50mmolおよびラセミ形2-アミノ-2-4-ヒドロキシフェニル酢酸10.0g、60mmolを使用した。PHBの収量:3.9g25。[実施例9]2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシメチルフェノールHTの調製標題化合物は、WO2007/147547に記載の方法を使用して調製した。メタノール40mL中のPHB6.33g、18.6mmolの溶液を0°Cに冷却させた。冷却した溶液に水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、この溶液を2時間にわたり攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮させ、ジクロロメタン50mLおよび1Mの塩酸水溶液30mLを加えた。この混合液を5分間攪拌し、pHを1Mの水酸化ナトリウム水溶液を用いて8へ調整した。相を分離させ、水相をジクロロメタン4×30mLで4回再抽出した。結合有機相を濃縮させ、生成物をクロマトグラフィーシリカゲル;ジクロロメタン:メタノール=1:1によって精製し、5.44g収率86のHTを得た。1HNMRCDCl3:δ1.09d,6H,J=6.7Hz,1.15d,6H,J=6.7Hz,2.10m,1H,2.37m,2H,2.74m,1H,3.25hept,2H,J=6.7Hz,4.42s,2H,4.52dd,1H,J=3.5Hz,J=11.0Hz,6.74d,1H,J=2.1Hz,6.90d,1H,J=8.2Hz,7.06dd,1H,J=2.1Hz,J=8.2Hz,7.19-7.36m,5H.13CNMRCDCl3:δ19.5,19.9,33.1,39.4,41.9,47.9,65.3,118.5,126.2,126.5,127.5,128.3,128.5,132.5,132.8,144.4,155.5.[実施例10]R-2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシメチルフェノールR-HTの調製t-アミルアルコール82mL中のHT5.12g、15mmolの溶液を70°Cへ加熱し、t-アミルアルコール20mL中のR-アセトキシフェニル酢酸1.36g、7mmolの溶液を1時間かけて加えた。生じた混合液を25°Cへ徐々に冷却させ、一晩攪拌した。生じたスラリーを濾過し、ケーキをt-アミルアルコール2×20mLで2回洗浄した。白色固体を40°Cの減圧下で乾燥させ、3.17g収率85のR-2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシメチルフェノールR-アセトキシフェニルアセテートを得た。この塩の一部2.16g、4.0mmolをトルエン22mL中に懸濁させ、50°Cへ加熱し、炭酸カリウム25mLの8水溶液を加えた。生じた混合液を50°Cで強力に1時間攪拌し、相を分離させた。有機相を水4mLで洗浄し、減圧下で濃縮させ、1.3g収率81のR-HTを得た。[実施例11]R-2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシメチルフェノールS-マンデレートR-HTS-MAの調製2-プロパノール中のR-HT1.11g、3.25mmolの溶液に2-プロパノール中のS-マンデル酸0.48g、3.0mmolの溶液を加えた。無水ジエチルエーテル2.5gを加え、生じた溶液を25°Cで2時間にわたり攪拌した。生じた白色沈殿物を濾過し、2-プロパノール/ジエチルエーテル1:1混合液2×5mLで2回洗浄し、40°Cの減圧下で乾燥させ、1.39g収率94のR-2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシメチルフェノールS-マンデレートを得た。[実施例12]2-[3-N,N-ジイソプロピルアミノ-1R-フェニルプロピル]-4-ヒドロキシメチルフェニル2-メチルプロピオネートヒドロフマル酸塩の調製ジクロロメタン10mL中のR-HT0.85g、2.5mmolおよびトリエチルアミン0.37mL、2.65mmolの溶液を0°Cに冷却し、ジクロロメタン中の塩化イソブチリル0.28mL、2.5mmolの溶液を滴下した。この溶液を0°Cで15分間および25°Cで30分間攪拌した。水4mLを加え、相を分離させた。有機相を5炭酸水素ナトリウム水溶液4mLで洗浄し、減圧下で濃縮させると、0.99g収率96のイソブチリル化生成物R-BHTが得られた。2-ブタノン1.8mL中の事前に調製した中間体0.84g、2.04mmolの溶液を50°Cへ加熱し、フマル酸0.24g、2.04mmolを加えた。攪拌を10分間継続し、シクロヘキサン0.4mLを加えた。この混合液を25°Cで18時間および0°Cで3時間攪拌した。生じたスラリーを濾過し、固体をシクロヘキサン/2-ブタノン1mL;9:1v/v混合液で洗浄した。固体を30°Cの減圧下で乾燥させ、0.86g収率80の標題化合物を得た。[実施例13]2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ホルミルフェニルイソブチレートFSTALDの調製ジクロロメタン105mL中のPHB9.0g、26.6mmolの氷温-15°C溶液にトリエチルアミン4.43mL、32mmolおよびジクロロメタン32mL中の塩化イソブチリル3.2mL、29mmolの溶液を10分間かけて滴下した。この溶液を0°Cで20分間および20から25°Cで60分間攪拌した。水40mLを加え、相を分離させた。有機相を5炭酸水素ナトリウム水溶液40mLで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、減圧下で濃縮させ、10.8g収率100の2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ホルミルフェニルイソブチレートFSTALDを得た。1HNMRCDCl3:δ0.92m,12H,1.29d,3H,J=7.1Hz,1.34d,3H,J=7.0Hz,2.19m,2H,2.37m,2H,2.82m,1H,2.99m,2H,4.23t,1H,J=7.7Hz,7.15-7.29m,6H,7.75dd,1H,J=2.0Hz,J=8.2Hz,7.93d,1H,J=1.8Hz,9.96s,1H.[実施例14]2-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシメチルフェニルイソブチレートの調製2-プロパノール20mL中のFSTALD2.05g、5mmolの氷温0°C溶液に水素化ホウ素ナトリウム284mg、7.5mmolを加え、生じた混合液を0°Cで3時間にわたり攪拌した。トルエン50mLを加え、次に飽和リン酸二水素カリウム水溶液10mLを加えた。相を分離させ、有機相を水2×10mLを用いて2回、およびこの後に食塩液10mLを用いて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濾過し、濃縮させ、1.90g収率92のフェソテロジンを油として得た。[比較例WO2007/147547、実施例12]:3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBの調製2.04gのN,N-ジイソプロピル-3-フェニルプロプ-2-エン-1-アミンを4.76gのp-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび3.1gのメタンスルホン酸に加え、130°Cへ23時間にわたり加熱した。固体の塊が得られた。フラスコを壊し、生じた固体を乳鉢内で崩壊させた。粉末状になった塊に水40mLおよびトルエン400mLを加え、Na2CO3を用いてpHを9.5へ調整した。トルエン層を単離し、水40mLで洗浄した。トルエン相の濃縮は、150gの油性の塊ある程度の固体物質を含む。を生じさせた。この残留物のHPLCは、3-3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドPHBを生じなかった。"