"配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片またはこれを暗号化する遺伝子を有効成分として含有することを特徴とする、血管新生促進用組成物。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個~39個のアミノ酸からなるものであることを特徴とする、請求項1に記載の血管新生促進用組成物。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示されるものであることを特徴とする、請求項2に記載の血管新生促進用組成物。前記遺伝子は、配列番号7または配列番号8で表示される塩基配列を有するものであることを特徴とする、請求項1に記載の血管新生促進用組成物。前記遺伝子は、ベクターに挿入されたものであることを特徴とする、請求項1に記載の血管新生促進用組成物。配列番号3および配列番号4を含むFPRL1formylpeptidereceptor-like1の小さい干渉RNAsiRNA。請求項6に記載のsiRNAを有効成分として含むことを特徴とする、血管新生促進用組成物。請求項1~5および請求項7のいずれか1項に記載の血管新生促進用組成物を有効成分として含むことを特徴とする、狭心症、動脈硬化、脳卒中、脳血管性痴呆、慢性潰瘍、または創傷の予防または治療用組成物。配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体、および化合物からなる群より選択された1種以上;または前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子のmRNAに相補的に結合するアンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、siRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAから構成された群より選択された1種以上を含有することを特徴とする、血管新生抑制用組成物。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個~39個のアミノ酸からなるものであることを特徴とする、請求項9に記載の血管新生抑制用組成物。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示されるものであることを特徴とする、請求項10に記載の血管新生抑制用組成物。前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子は、配列番号7または配列番号8の塩基配列を有するものであり、前記アンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、siRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAは、前記配列番号7または配列番号8に対するmRNAの連続する15~30個の塩基からなる塩基配列に相補的に結合するものであることを特徴とする、請求項9に記載の血管新生抑制用組成物。請求項9~12のいずれか1項に記載の血管新生抑制用組成物を有効成分として含有することを特徴とする、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、または炎症の予防または治療用組成物。a配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子を含む細胞に候補化合物を処理するステップと、b前記遺伝子の発現程度を測定するステップとを含み、前記候補化合物を処理した細胞の遺伝子の発現程度が候補化合物を処理していない細胞に比べて減少した場合、前記候補化合物を血管新生抑制剤として決定することを特徴とする、血管新生抑制剤のスクリーニング方法。前記bステップの遺伝子の発現程度は、免疫蛍光法、酵素免疫分析法ELISA、ウェスタンブロットWesternBlottingおよびRT-PCRからなる群より選択された方法で測定するものであることを特徴とする、請求項14に記載のスクリーニング方法。前記血管新生抑制剤は、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、または炎症の予防または治療に使用するためのものであることを特徴とする、請求項14に記載のスクリーニング方法。配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片またはこれを暗号化する遺伝子の血管新生促進のための用途。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個~39個のアミノ酸からなるものであることを特徴とする、請求項17に記載の用途。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示されるものであることを特徴とする、請求項18に記載の用途。前記遺伝子は、配列番号7または配列番号8で表示される塩基配列を有するものであることを特徴とする、請求項17に記載の用途。前記遺伝子は、ベクターに挿入されたものであることを特徴とする、請求項17に記載の用途。前記血管新生促進剤は、狭心症、動脈硬化、脳卒中、脳血管性痴呆、慢性潰瘍、または創傷の予防または治療に使用されるものであることを特徴とする、請求項17~21のいずれか1項に記載の用途。配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体、および化合物からなる群より選択された1種以上;または前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子のmRNAに相補的に結合するアンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、siRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAから構成された群より選択された1種以上の血管新生抑制剤製造のための用途。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個~39個のアミノ酸からなるものであることを特徴とする、請求項23に記載の用途。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示されるものであることを特徴とする、請求項23に記載の用途。前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子は、配列番号7または配列番号8の塩基配列を有するものであり、前記アンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、siRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAは、前記配列番号7または配列番号8に対するmRNAの連続する15~30個の塩基からなる塩基配列に相補的に結合するものであることを特徴とする、請求項24に記載の用途。前記血管新生抑制剤は、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、または炎症の予防または治療に使用されるものであることを特徴とする、請求項23~26のいずれか1項に記載の用途。配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片またはこれを暗号化する遺伝子を、血管新生の促進を必要とする患者に投与するステップを含むことを特徴とする、血管新生促進方法。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個~39個のアミノ酸からなるものであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示されるものであることを特徴とする、請求項29に記載の方法。前記遺伝子は、配列番号7または配列番号8で表示される塩基配列を有するものであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。前記遺伝子は、ベクターに挿入されたものであることを特徴とする、請求項28に記載の方法。血管新生の促進を必要とする患者は、狭心症、動脈硬化、脳卒中、脳血管性痴呆、慢性潰瘍、または創傷の予防または治療を必要とする患者であることを特徴とする、請求項28に記載の方法。配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上のアミノ酸からなる結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体、および化合物からなる群より選択された1種以上;または前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子のmRNAに相補的に結合するアンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、siRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAから構成された群より選択された1種以上を、血管新生の抑制を必要とする患者に投与するステップを含むことを特徴とする、血管新生抑制方法。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号9のアミノ酸配列内の、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個~39個のアミノ酸からなるものであることを特徴とする、請求項34に記載の方法。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示されるものであることを特徴とする、請求項35に記載の方法。前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子は、配列番号7または配列番号8の塩基配列を有するものであり、前記アンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、siRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAは、前記配列番号7または配列番号8に対するmRNAの連続する15~30個の塩基からなる塩基配列に相補的に結合するものであることを特徴とする、請求項34に記載の方法。血管新生の抑制を必要とする患者は、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、または炎症の予防または治療を必要とする患者であることを特徴とする、請求項34に記載の方法。そこで、本発明者らは、炎症性サイトカインの一種である血管内皮細胞成長因子-Avascularendothelialgrowthfactor-A、VEGF-AとFPRL1formylpeptidereceptor-like1が関与する血管新生において、結合組織成長因子connectivetissuegrowthfactor、CTGFがFPRL1と結合することによって血管新生が誘導されることと、特に、CTGFがFPRL1と結合する部位を明らかにし、前記部位を通して血管新生が誘導されることを確認することによって本発明に至った。したがって、本発明の一例は、CTGF内のFPRL1との結合部位に相当する蛋白質断片および/またはこれを暗号化する遺伝子を含有する血管新生促進用薬学的組成物;CTGF内のFPRL1との結合部位に相当する蛋白質断片および/またはこれを暗号化する遺伝子の血管新生促進および/または血管新生促進剤製造のための用途;および/またはCTGF内のFPRL1との結合部位に相当する蛋白質断片および/またはこれを暗号化する遺伝子を、血管新生の促進を必要とする患者に投与するステップを含む血管新生促進方法を提供することを目的とする。他の例は、CTGF内のFPRL1との結合部位に相当する蛋白質断片および/またはこれを暗号化する遺伝子の抑制剤を含有する血管新生抑制用薬学的組成物;CTGF内のFPRL1との結合部位に相当する蛋白質断片および/またはこれを暗号化する遺伝子の抑制剤の血管新生抑制および/または血管新生抑制剤製造のための用途;および/またはCTGF内のFPRL1との結合部位に相当する蛋白質断片および/またはこれを暗号化する遺伝子の抑制剤を、血管新生の抑制を必要とする患者に投与するステップを含む血管新生抑制方法を提供することを目的とする。さらに他の例は、CTGF内のFPRL1との結合部位をターゲットとして用い、血管新生抑制剤をスクリーニングする方法を提供することを目的とする。上記の目的のために、本発明の一例は、配列番号9のアミノ酸配列内の、164番目のアミノ酸から201番目のアミノ酸までの部位である配列番号5WVCDEPKDQTVVGPALAAYRLEDTFGPDPTMIRANCLVのアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を含有する血管新生促進用薬学的組成物;前記結合組織成長因子蛋白質の断片の血管新生促進および/または血管新生促進剤製造のための用途;および前記結合組織成長因子蛋白質の断片を、血管新生の促進を必要とする患者に投与するステップを含む血管新生促進方法を提供する。他の例は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子を含有する血管新生促進用薬学的組成物;前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子の血管新生促進および/または血管新生促進剤製造のための用途;および前記結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子を、血管新生の促進を必要とする患者に投与するステップを含む血管新生促進方法を提供する。前記血管新生促進方法は、前記投与ステップの前に、血管新生の促進を必要とする患者を確認するステップを追加的に含むことができ、この時、血管新生の促進を必要とする患者は、狭心症、動脈硬化、脳卒中、脳血管性痴呆、慢性潰瘍、または創傷の予防または治療を必要とする患者であり得る。前記患者は、哺乳類、好ましくは、人間であり得る。さらに他の例は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体および化合物からなる群より選択された1種以上を含有する血管新生抑制用薬学的組成物;前記結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体および化合物の血管新生抑制および/または血管新生抑制剤製造のための用途;および前記結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体および化合物を、血管新生の抑制を必要とする患者に投与するステップを含む血管新生抑制方法を提供する。さらに他の例は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片の発現抑制剤を有効成分として含む血管新生抑制用薬学的組成物;結合組織成長因子蛋白質の断片の発現抑制剤の血管新生抑制および/または血管新生抑制剤製造のための用途;および結合組織成長因子蛋白質の断片の発現抑制剤を、血管新生の抑制を必要とする患者に投与するステップを含む血管新生抑制方法を提供する。例えば、前記発現抑制剤は、配列番号5のアミノ酸配列を暗号化する遺伝子の塩基配列配列番号7またはそのmRNA、例えば、前記mRNAのうち連続する15~30個、好ましくは、連続する20~25個の塩基からなる塩基配列に相補的に結合するアンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNA、および短いヘアピンRNAshorthairpinRNAから構成された群より選択された1種以上であり得る。前記血管新生抑制方法は、投与ステップの前に、血管新生の抑制を必要とする患者を確認するステップを追加的に含むことができ、この時、血管新生の抑制を必要とする患者は、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、または炎症の予防または治療を必要とする患者であり得る。前記患者は、哺乳類、好ましくは、人間であり得る。さらに他の例は、a配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子を含む細胞に候補化合物を処理するステップと、b前記遺伝子の発現程度を測定するステップとを含み、前記候補化合物を処理した細胞での前記遺伝子の発現程度が候補物質を処理していない細胞に比べて減少した場合、前記候補化合物を血管新生抑制剤として決定することを特徴とする、血管新生抑制剤のスクリーニング方法を提供する。以下、本発明をより詳細に説明する。本発明の血管新生促進用組成物は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を含有することを特徴とする。前記結合組織成長因子蛋白質connectivetissuegrowthfactor、CTGFの全長アミノ酸配列は、ヒト由来のもの例えば、accessionno.CAG46559.1であり得、配列番号9で表示され得る。従来の炎症性サイトカインの一種である血管内皮細胞成長因子-Avascularendothelialgrowthfactor-A、VEGF-AとFPRL1formylpeptidereceptor-like1が関与する血管新生において、前記結合組織成長因子蛋白質がFPRL1と結合することによって血管新生が誘導できる。具体的には、前記結合組織成長因子は、FPRL1に特異的なERKリン酸化を誘導する活性があり実験結果2参照、VEGF-Aによって発現が誘導される蛋白質であって実験結果3参照、FPRL1と結合することによって血管新生が誘導される実験結果11参照。特に、前記結合組織成長因子蛋白質がFPRL1と結合する部位は、結合組織成長因子蛋白質の全長アミノ酸配列である配列番号9の164番目のアミノ酸から201番目のアミノ酸までの部位で、配列番号5のアミノ酸配列で表示できる実験結果4参照。したがって、本発明の血管新生促進用薬学的組成物の有効成分である結合組織成長因子蛋白質の断片は、前記結合組織成長因子蛋白質の全長配列である配列番号9のアミノ酸配列の中において、前記配列番号9の164番目のアミノ酸から201番目のアミノ酸までの部位である配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含むものであり得る。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、これに限定されないが、より好ましくは、配列番号6のアミノ酸配列EWVCDEPKDQTVVGPALAAYRLEDTFGPDPTMIRANCLVで表示されたものであり得る。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、FPRL1と結合する部位で実験結果5参照、FPRL1に特異的なERKリン酸化を効果的に誘導し実験結果6参照、FPRL1を活性化して細胞内のCa2濃度を上昇させ実験結果7参照、最終的に血管生成を効果的に誘導する活性がある実験結果9参照。また、本発明の血管新生促進用薬学的組成物は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含み、連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子を含有するものであり得る。前記遺伝子は、これに限定されないが、好ましくは、結合組織成長因子蛋白質の全長アミノ酸配列において、164~201番目の部位である配列番号5のアミノ酸配列を暗号化するものであるか、前記配列番号5のアミノ酸配列が含まれている配列番号6のアミノ酸配列を暗号化するものであり得る。前記遺伝子は、より好ましくは、前記配列番号5のアミノ酸配列を暗号化する配列番号7の塩基配列164-TGGGTGTGTGACGAGCCCAAGGACCAAACCGTGGTTGGGCCTGCCCTCGCGGCTTACCGACTGGAAGACACGTTTGGCCCAGACCCAACTATGATTAGAGCCAACTGCCTGGTC-201で表示され得、前記配列番号6のアミノ酸配列を暗号化する配列番号8で表示される塩基配列163-GAGTGGGTGTGTGACGAGCCCAAGGACCAAACCGTGGTTGGGCCTGCCCTCGCGGCTTACCGACTGGAAGACACGTTTGGCCCAGACCCAACTATGATTAGAGCCAACTGCCTGGTC-201であり得る。前記遺伝子は、これに限定されないが、ベクター、好ましくは、組み換え発現ベクターに挿入されたものであり得、前記組み換え発現ベクターは、前記遺伝子およびこれと作動可能に連結されたプロモーターなどの発現調節因子を含むものであり得る。例えば、前記組み換え発現ベクターは、例えば、EcoRI-INSERT-XbaIinpAB-beeTM-FHvectorincludingsignalpeptideflagtagであり得るが、これに限定されるものではない。具体的には、前記ベクターは、1つの細胞から他の細胞にDNA切片を伝達する核酸分子に対して使用されるもので、これに限定されないが、プラスミド、バクテリオファージ、および植物または動物ウイルスからなる群より選択されたものに由来できる。前記発現ベクターは、目的とする暗号化配列および特定の宿主有機体で作動的に連結された、暗号化配列の発現に必要な適した核酸配列を含む組み換えDNAを言及し、原核細胞での発現に必要な核酸配列は、一般的に、他の配列と共に、プロモーター、オペレーター任意、およびリボソーム結合部位を含むことができ、真核細胞は、プロモーター、エンハンサー、および終結およびポリアデニル化シグナルを用いるものであり得、これに対する事項は当業界において公知である。前記組み換え発現ベクターは、適当な宿主細胞で目的蛋白質、本発明では、結合組織成長因子の断片を製造できる前記遺伝子が発現するように作動可能に連結された必須の調節要素を含む遺伝子構造体であり得る。前記作動可能に連結されたoperablylinkedとは、一般的な機能を果たすように核酸発現調節配列と目的とする蛋白質を暗号化する核酸配列が機能的に連結されていることをいう。例えば、プロモーターと蛋白質またはRNAを暗号化する核酸配列が作動可能に連結され、暗号化配列の発現に影響を与えることができる。組み換えベクターとの作動的連結は、当該技術分野においてよく知られた遺伝子組み換え技術を利用して製造することができ、部位-特異的DNAの切断および連結は、当該技術分野において一般的に知られた酵素などを使用する。好適な発現ベクターは、プロモーター、開始コドン、終結コドン、ポリアデニル化シグナルおよびエンハンサーのような発現調節エレメントなどを含み、目的に応じて多様に製造できる。開始コドンおよび終結コドンは、遺伝子作製物が投与された時、個体で必ず作用を示さなければならず、暗号化配列とインフレームinframeになければならない。前記血管新生促進用薬学的組成物は、これに限定されないが、血管新生が抑制されて発生する疾患、または血管新生が促進されることによって治癒可能な疾患の治療用として使用でき、例えば、狭心症、動脈硬化、虚血性脳卒中、脳血管性痴呆、慢性潰瘍、または創傷の治療用として使用できる。したがって、本発明の他の例は、前記血管新生促進用薬学的組成物を有効成分として含む狭心症、動脈硬化、虚血性脳卒中、脳血管性痴呆、慢性潰瘍、または創傷の予防および/または治療用組成物を提供する。一方、本発明の血管新生抑制用薬学的組成物は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体、および化合物からなる群より選択された1種以上を含有することを特徴とする。前記記載の通り、結合組織成長因子の全長蛋白質のアミノ酸配列である配列番号9において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片は、FPRL1と結合することによって血管新生を誘導する活性があるため、前記結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体および化合物からなる群より選択されたものは、血管新生を効果的に抑制する活性がある。前記結合組織成長因子蛋白質の断片は、前記結合組織成長因子蛋白質の全長配列である配列番号9のアミノ酸配列の中において、164~201番目の部位である配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含むものであり得、より好ましくは、前記配列番号5のアミノ酸配列が含まれている配列番号6のアミノ酸配列で表示されたものであり得る。前記結合組織成長因子蛋白質の断片がFPRL1と結合する部位を含むため、前記結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するポリペプチド、抗体または化合物は、前記結合組織成長因子蛋白質がFPRL1と結合することを遮断し、血管新生を効果的に抑制することができる。前記ポリペプチド、抗体または化合物は、前記結合組織成長因子蛋白質の断片に結合するものであれば、これに限定されないが、好ましくは、配列番号6、または配列番号5のアミノ酸配列と結合するものであり得、結合対象である結合組織成長因子蛋白質の断片のアミノ酸配列に従って当業者が容易に製造することができる。また、本発明の血管新生抑制用薬学的組成物は、配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子またはそのmRNA、例えば、前記mRNAのうち連続する15~30個、好ましくは、連続する20~25個の塩基からなる塩基配列に相補的に結合するアンチセンスヌクレオチド、小さい干渉RNAshortinterferingRNAおよび短いヘアピンRNAshorthairpinRNAから構成された群より選択されたものを含有することを特徴とする。前記siRNAは、センスRNA鎖と相補的なアンチセンスRNA鎖を含み、これら2つの鎖は、標準ワトソン-クリック塩基対の相互作用によって互いに結合annealingし、前記センス鎖は、標的mRNA内の標的配列に同一の核酸配列を含む。siRNAの標的配列を選択可能な技術は、例えば、文献TuschlT等、ThesiRNAUserGuiderevisedOct.11,2002に記述されている。前記siRNAのセンスおよびアンチセンス鎖は、2つの相補的かつ単一鎖single-strandedのRNA分子を含むか、2つの相補的な部分が塩基対を形成し、単一鎖のヘアピンhairpin領域によって共有結合された単一分子を含むことができる。前記後者の場合をshRNAshorthairpinRNAと呼び、前記shRNAは単一鎖で、インビボinvivo上でステム-ループstem-loop構造をなしている。前記shRNAは、一般的に、インビボ上でポリメラーゼIIIプロモーターPolIIIpromoterから相補的なDNAシークエンスDNAsequenceの転写によって合成される。Pol-IIIで誘導された転写は、明確な開始部位well-definedstartsiteから始まって、4個以上のチミジンthymidineからなる線上-TTTT-の二番目残基secondresidueで終結し、ノン-ポリA転写産物non-polyAtranscriptを生成する。ポリメラーゼIIIプロモーターは、全ての細胞で活性となり、shRNAの発現が可能である。転写後、shRNAは、Dicerによってループが切断され、siRNAのようにRISCRNA-inducedsilencingcomplexと作用する参照、Tuschl,T.2002,Cell1105:563-74。前記siRNAは、本発明の属する分野において通常の知識を有する者に知られた多くの技術を利用して取得できる。例えば、siRNAは、本発明の属する分野において知られた方法を用いて化学的に合成されたり組み換え方法によって生産できる。好ましくは、前記siRNAは、適切に保護されたリボヌクレオシドホスホラミダイトribonucleosidephosphoramiditesと従来のDNA/RNA合成器を用いて化学的に合成できる。siRNAは、相補的かつ分離された2つのRNA分子または2つの相補的な領域を有する1つのRNA分子として合成できる。他の方法として、siRNAはまた、適切なプロモーターを用いて組み換えDNAプラスミドから発現できる。プラスミドから前記siRNAを発現させるのに適切なプロモーターは、例えば、U6またはH1RNApolIIIプロモーター配列および巨大細胞ウイルスプロモーターを含む。また、前記組み換えプラスミドは、特定の組織または特定の細胞内環境でsiRNAを発現させるために、誘導性または調節可能なプロモーターを含むことができる。前記siRNAは、組み換えプラスミドから相補的かつ分離された2つのRNA分子または2つの相補的な領域を有する1つのRNA分子として発現できる。本発明のsiRNAを発現させるのに適切なプラスミドの選択、siRNAを発現させるための核酸配列をプラスミド内に挿入する方法、および組み換えプラスミドを目的とする細胞に伝達する方法は、本発明の属する分野における技術範囲内にある。例えば、文献[Tuschl,T.2002,Nat.Biotechnol,20:446-448];[BrummelkampTR等2002,Science296:550-553];[MiyagishiM等2002,Nat.Biotechnol.20:497-500];[PaddisonPJ等2002,GenesDev.16:948-958;LeeNS等2002,Nat.Biotechnol.20:500-505];および[PaulCP等2002,Nat.Biotechnol.20:505-508]を参考にすればよく、前記文献は、本発明において参考文献として記載されている。例えば、本発明の一実現例においては、FPRL1のsiRNAとしてターゲット部位をAAUUCACAUCGUGGUGGACAU配列番号10とする二重鎖RNA分子例えば、Sense:UUCACAUCGUGGUGGACAUdTdT配列番号3およびAnti-sense:AUGUCCACCACGAUGUGAAdTdT配列番号4を使用することができる。本発明の血管新生抑制用薬学的組成物は、血管新生に関連する疾病の予防および/または治療に使用できる。前記血管新生に関連する疾病は、例えば、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性膜網症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、炎症などからなる群より選択された疾患または症状であり得る。したがって、本発明の一例は、前記血管新生抑制用薬学的組成物を有効成分として含有する、癌の成長および転移、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、炎症などからなる群より選択された疾患または症状の予防または治療用組成物を提供する。本発明の血管新生促進用薬学的組成物または血管新生抑制用薬学的組成物は、投与のために、前記記載した有効成分のほか、追加的に薬剤学的に許容可能な担体を1種以上含んで製造することができる。薬剤学的に許容可能な担体は、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、リポソームおよびこれら成分のうちの1成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、他の通常の添加剤を添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができ、標的器官に特異的に作用できるように標的器官特異的抗体またはその他リガンドを前記担体と結合させて使用することができる。ひいては、当該技術分野における適正な方法により、またはレミントンの文献Remington’sPharmaceuticalScience最新版、MackPublishingCompany、EastonPAに開示されている方法を用い、各疾患に応じてまたは成分に応じて好ましく製剤化することができる。本発明の血管新生促進用薬学的組成物または血管新生抑制用薬学的組成物は、経口、局所、非経口、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、経皮などの投与を目的として製造できる。好ましくは、注射可能な形態で使用できる。これにより、特に処理される領域には、直接的な注入のために、注射可能な組成物のための任意の薬学的に許容される媒介体と混合できる。本発明の組成物は、特に、等張滅菌溶液または滅菌水または適切な生理食塩水の添加によって注射可能な溶液の組成を可能にする凍結乾燥組成物を含むことができる。患者の腫瘍への直接的な注入は、治療効率を感染した組織に集中させるようにするため有利である。使用される投与量は、多様なパラメータ、特に、遺伝子、ベクター、使用される投与方式、問題視される疾病または代案的に要求される治療期間によって調節できる。また、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などによってその範囲が多様である。1日投与量は、約0.0001~10mg/kgであり、好ましくは0.001~1mg/kgであり、1日1回~数回に分けて投与することが好ましい。一方、本発明の血管新生抑制剤のスクリーニング方法は、a配列番号9のアミノ酸配列の中において、配列番号5のアミノ酸配列を含む連続する38個以上、例えば、連続する38個~140個例えば、103番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、連続する38個~100個例えば、103番目から202番目のアミノ酸までの部位の中から選択、または連続する38個~80個例えば、163番目から242番目のアミノ酸までの部位の中から選択、好ましくは、連続する38個~39個のアミノ酸を含む結合組織成長因子蛋白質の断片を暗号化する遺伝子を含む細胞に候補化合物を処理するステップと、b前記遺伝子の発現程度を測定するステップとを含み、前記候補化合物を処理した細胞での前記遺伝子の発現程度が候補物質を処理していない細胞に比べて減少した場合、前記候補化合物を血管新生抑制剤として決定することを特徴とする。前記aステップにおいて、結合組織成長因子蛋白質の断片は、例えば、配列番号5または配列番号6のアミノ酸配列で表示され得る。前記候補化合物は、これに限定されないが、ペプチド、蛋白質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出物、植物抽出物、または動物組織抽出物であり得、新規な物質のみならず、広く知られたものであってもよい。前記aステップにおける細胞は、前記遺伝子を含む組み換え発現ベクターで形質転換された細胞であり得、このような形質転換方法は、当業界において幅広く公知されている。前記bステップにおいて、遺伝子の発現程度は、免疫蛍光法、酵素免疫分析法ELISA、ウェスタンブロットWesternBlottingおよびRT-PCRから構成された群より選択されたいずれか1つで測定することが好ましいが、これに限定されない。前記遺伝子の発現程度は、これに限定されないが、好ましくは、前記発現に伴う蛋白質の量を確認する方法として抗体を用いる場合には、標的蛋白質に特異的かつ検出可能な標識に連結された第2抗体を添加することができ、検出はまた、第2抗体を添加した後、第2抗体に対する結合親和度を有し、検出可能な標識に連結された第3抗体を添加することもできる。第2抗体または第3抗体に検出可能な標識は、適切な発色性基質と培養時に発色を示す酵素が使用できる。検出可能な部分は、分光学的、酵素的、光化学的、生化学的、生体電子工学的、免疫化学的、電気的、光学的または化学的手段で検出可能な組成物を含むことができ、例えば、蛍光マーカーおよび染料、磁性標識、連結された酵素、質量分光タグ、スピン標識、電子伝達供与者および受容者などがあるが、これに限定されるものではない。前記候補化合物を処理した細胞での前記遺伝子の発現程度が候補化合物を処理していない対照群に比べて減少した場合、前記候補化合物は、血管新生抑制剤として選別できる。前記血管新生抑制剤は、リウマチ関節炎、乾癬、糖尿病性膜網症、糖尿病性腎臓病、高血圧、子宮内膜症、脂肪症、癌、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管緑内障、増殖性網膜症、血友病性関節、ケロイド、傷顆粒化、血管接着、骨関節炎、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝硬病症、糸球体腎炎、悪性腎硬化症、器官移植拒否、腎糸球体病症、糖尿病、炎症などからなる群より選択された疾患の予防または治療に使用されるものであり得るが、これに限定されない。前記本発明のスクリーニング方法を用いる場合、短時間に前記メカニズムに関与する治療剤を選別し、これを立証する実験を通し、血管新生による疾患の予防および/または治療を必要とする患者に有用な予防剤および/または治療剤を提供することができる。本発明で明らかにした結合組織成長因子蛋白質の断片は、FPRL1と結合する部位で、FPRL1に特異的なERKリン酸化を効果的に誘導し、FPRL1を活性化して細胞内のCa2濃度を上昇させ、最終的に血管生成を効果的に誘導する活性があり、これにより、結合組織成長因子蛋白質の断片は、血管新生促進用薬学的組成物に有用に使用でき、反面、前記結合組織成長因子蛋白質の断片と結合するポリペプチド、抗体または化合物は、血管新生抑制用薬学的組成物に有用に使用できる。以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するものであって、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。下記の実施例において、全てのデータは、平均±標準偏差で表現し、Student’sttestにより統計比較し、p<0.05の場合、統計的に有意なものと考慮した。<実験方法>1.実験材料Phospho-ERK1/2Thr202/Tyr204およびERK1/2抗体をCellSignalingTechnologyBeverly、MA、USA社から購入し、HumanCTGF抗体および抗フラッグanti-Flag抗体をそれぞれAbcamCambridge、MA、USAおよびSigmaSt.Louis、MO、USA社から購入した。組み換えhumanCTGFをBioVendorLaboratoryMedicineInc.Brno、CzechRepublic社から購入した。組み換えhumanVEGF-A165、anti-VEGF-AmAb、anti-VEGFR-1mAb、およびanti-VEGFR-2mAbはRDSystemsMinneapolis、MN、USA社から入手した。FPRL1に対するsiRNAsense:UUCACAUCGUGGUGGACAUdTdT配列番号3、anti-sense:AUGUCCACCACGAUGUGAAdTdT配列番号4およびルシフェラーゼluciferaseに対するsiRNAsense:CGUACGCGGAAUACUUCGAdTdT配列番号11、anti-sense:UCGAAGUAUUCCGCGUACGdTdT配列番号12をDharmaconResearch,Inc.Chicago、IL社で合成した。また、WKYMVm配列番号1、WRWWWW配列番号2、WRW4、およびbiotinylatedWKYMVmはAPEPIncSeoul、Koreaで合成し、純度が95を超えた。humanCTGFリンク部位のアミノ酸配列が含まれているリンカーポリペプチドEWVCDEPKDQTVVGPALAAYRLEDTFGPDPTMIRANCLV配列番号6-NH2はAnygenCo.Ltd.Gwangjoo、Koreaで合成し、純度が99.1程度であった。2.細胞培養ヒトの臍帯静脈内皮細胞Humanumbilicalveinendothelialcells、HUVECsを従来公知の方法Ferrero,E.etal.Transendothelialmigrationleadstoprotectionfromstarvation-inducedapoptosisinCD34CD14circulatingprecursors:evidenceforPECAM-1involvementthroughAkt/PKBactivation.Blood101,186-193,2003によってコラーゲン分解酵素collagenaseSigma、St.Louis、MO、USAを処理し、臍帯umbilicalcordST.MARY’SHospital、Seoul、Koreaから分離した。前記分離されたHUVECsを、Medium199Sigma、St.Louis、MO、USA1w/vペニシリン/ストレプトマイシンおよび20v/vの熱で非活性化されたウシ胎仔血清が含有されているを用い、0.2w/vゼラチンがコーティングされたディッシュdishで培養した。本実験のために、各細胞は飽和subconfluence状態に達するように培養し、3継代passages~5継代のものを使用した。FPRL1を発現するratbasophilleukemiaRBL-2H3FPRL1/RBL細胞、FPRを発現するRBL-2H3FPR/RBL細胞、およびRBL-2H3vector/RBL細胞FPRL1またはFPRreceptorがoverexpressionしない細胞以上、ATCC、Manassas、VA、USAを、1ペニシリン/ストレプトマイシン、20v/vの熱で非活性化されたウシ胎仔血清およびG418Geneticin500ug/mlが追加された高濃度のブドウ糖が含まれているDMEM培地Sigma、St.Louis、MO、USAに維持させた。前記細胞を、37°Cにて、5CO2で培養した。3.条件培地Conditionedmediumウシ胎仔血清FBSが含まれていないMedium199で培養されたHUVECs3継代~5継代から条件培地ConditionedMediaを収得した。前記条件培地を遠心分離して残存細胞を除去し、使用時まで-80°Cにて保管した。4.ウェスタンブロット分析WesternblotanalysisVector/RBL細胞、FPR/RBL細胞、FPRL1/RBL細胞、およびHUVECsを飽和するまで培養し、血清を枯渇serum-starvedさせた。前記刺激された細胞1×105cellsをPBSで2回水洗し、サンプルバッファー50mMTris-HCl、100mMNaCl、0.1SDS、1NonidetP-40、50mMNaF、1mMNa3VO4、1μg/mlアプロチニン、1μg/mlペプスタチン、および1μg/mlロイペプチンleupeptin1mlに溶かし、95°Cにて30秒間加熱した後、SDS-PAGEで分離してから、ニトロセルロース膜に移した。Anti-ホスホ-ERKextracellularsignalregulatedkinase1/2Thr202/Tyr204CellSignalingTechnology、Beverly、MA、USA、anti-ERK1/2CellSignalingTechnology、Beverly、MA、USA、anti-CTGFAbcam、Cambridge、MA、USA、anti-ActinSigma、St.Louis、MO、USA、またはanti-FlagSigma、St.Louis、MO、USA抗体で免疫ブロットを行った後、前記膜を化学発光chemiluminescencesubstrate、AmershamPharmacia基質で視角化した。5.FPRL1formylpeptidereceptor-like1活性化蛋白質の同定HUVECから収得した条件培地CMをHLBカートリッジwatersにローディングし、逆相カラムreversephaseRPC18columnを用いて分離した。RPC18HPLCカラム218TP5215;2.1mm×150mm、Vydacを、水water/0.1w/vTFAで均一化equilibratedした。ACN/0.1w/vTFAを、0w/vから100w/vまで濃度勾配をおいて150ulの分画物を収得した。前記得られた活成分画物にトリプシンを処理し、37°Cにて一晩中培養した。前記活成分画物のMSおよびMS/MSデータを収得するために、ナノESIソースnano-ESIsourceが用意されたUltimateHPLCシステムLCPackingsおよびaQSTARPULSARIhybridQ-TOFMS/MSシステムAppliedBiosytems/PESCIEXから構成されたナノnano-LCMSを使用した。前記QSTARを、24時間、一定の質量で、8000~10000の解像度で作動させた。スプレーチップspraytipを、電圧を2300Vに設定し、QSTARによって感知された全ての質量数値は、AppliedBiosystemsAB社から提供されたAnalystQSソフトウェアを用いて測定した。MS/MS分析のために、質量数値スペクトルcommonmassvaluesspectraを、MASCOT検索エンジンMASCOTsearchengine、version1.7、in-houseを用い、非冗長non-redundantデータベースを通して分析して配列情報を収得した。前記のように収得したMASCOT結果は、ランダムマッチrandommatchによって指示されたものより高いMOWSE数値を有するようにしたp<0.05。6.プラスミドの製造、形質感染および蛋白質の精製Ala41までのコーディン信号ペプチドchordinsignalpeptide以降に、フラッグタグFlag-tag配列が含まれているpCS2発現ベクターに挿入されたジェノパスXenopusCTGFの全長および欠失変異体を、E.M.DeRobertisUniversityofCalifornia、LosAngeles、CAから提供されたEcoRI-Chordinsignalpeptide-20N.terminalAAsofchordin-FLAGepitopeDYKDDDDK-XhoI-INSERT-XbaIinpCS2Abreu,J.G.,Ketpura,N.I.,Reversade,B.DeRobertis,E.M.Connective-tissuegrowthfactorCTGFmodulatescellsignalingbyBMPandTGF-[beta].NatCellBiol4,599-604,2002。前記欠失変異体は、CTGF/I-II-L、CTGF/II-L、CTGF/II、CTGF/L、CTGF/L-III-IV、およびCTGF/I-L-III-IVと命名し、その具体的な欠失内容は図8に示した欠失した部位は点線で表示する。前記フラッグタグFlag-tagされた分泌蛋白質は、製造会社の指示に従って、リポフェクトアミンInvitrogen、Carlsbad、CAを用い、HEK293T細胞ATCC、Manassas、VA、USAを核酸伝達感染transienttransfectionさせることによって収得した。HEK293T細胞から全長および欠失変異体Flag-CTGFを、抗フラッグM2アフィニティanti-FlagM2affinityゲルカラムを用いて親和精製し、製造会社の指示に従ってFlagペプチドを溶離した。前記蛋白質の純度は、SilverStainPlusキットBio-Radを用い、銀染色によって決定した。7.ビオチン化およびフローサイトメトリー分析humanCTGFのリンク部位に対応してリンカーポリペプチドの結合程度を評価するために、製造会社の指示に従って、EZ-リンクマイクロスルホ-NHS-LC-ビオチン化キットPierceChemicalCo.、Rockford、IL、USAを用い、リンカーポリペプチドを標識した。リンカーポリペプチドは、常温にて1時間、PBSに9mMスルホ-NHS-LC-ビオチンPierceChemicalCo.、Rockford、IL、USAと共に培養した。ビオチン化する間、vector/RBLcells、FPR/RBLcells、FPRL1/RBLcells、またはHUVECsをトリプシン処理し、収集した後、常温にて30分間、ウサギ血清を処理した。氷で30分間ビオチン化したリンカーポリペプチドを培養した後、前記細胞をice-coldPBSに氷で短く水洗し、antihumanfluoroscein-5-isothiocyanateFITC-conjugatedストレプトアビジンPierceChemicalCo.で培養した後、ice-coldPBSで水洗し、1ホルムアルデヒド溶液で固定した。以降、従来知られた方法によってCellQuestおよびWinMDI2.9ソフトウェアでFACSCaliberシステムBDBiosciences、SanJose、CAを用いて分析した。He,R.,Sang,H.Ye,R.D.SerumamyloidAinducesIL-8secretionthroughaGprotein-coupledreceptor,FPRL1/LXA4R.Blood101,1572-1581,20038.Ca2測定FPRL1/RBL、vector/RBLまたはFPR/RBL細胞を、37°Cにて1時間、0.03w/vplutonicF-127が含有されているfluo-3-AMworkingsolutionMolecularProbesで培養した。この時、fluo-3-AMの最終濃度は20uM/Lとなるようにした。前記培養後、細胞でfluo-3-AM蛍光がhigh-powerArレーザによって488nmで発し、放出バンドをphotomultiplierによって530nmで測定した。蛍光信号をニコンE-600エクリプス顕微鏡NikonE-600Eclipsemicroscopeが備えられた共焦点顕微鏡confocallaserscanningsystem、LSM510Meta;CarlZeiss、Jena、Germanyを用いて感知した。蛍光強度は、CTGFの追加前F0および追加後Fの両方とも特定した。細胞内のCa2濃度[Ca2]iの変化はF/F0比率で表現した。各細胞から50~120個のイメージをスキャンした。9.血管生成分析invitroangiogenesisassay増殖度分析proliferationassayのために、HUVECsを、ゼラチンでコーティングされた24ウェル培養ディッシュに2×104細胞/ウェルで平板培養し、一晩中接着されるようにした。血清が枯渇した4時間後に、前記細胞に多様なマイトジェンCTGFリンカーポリペプチド、CTGFを48時間処理した。[3H]-チミジン1μCi、AmershamInternationalを、培養最後の6時間前に各ウェルに添加した。挿入された[3H]-チミジンを、37°Cにて1時間、0.2MNaOHおよび0.1SDS溶液から抽出した。液体閃光計数器liquidscintillationcounter、BeckmannInstrumentsを用いて放射能を測定し、その結果を3回繰り返して1分あたり平均±標準偏差で表現した。HUVECsの傷移動woundingmigrationおよびチューブ形成活性を下記のように確認した。具体的には、60-mm培養ディッシュ上に飽和状態confluenceで接種されたHUVECsをピペットの端で傷付け、1血清と1mMチミジンが追加されたMedium199で、これにリンカーポリペプチド10-1~102nMまたは組み換えCTGFrecombinanthumanCTGF、rhCTGF;BioVendorRD、NC、USA101または102nMを処理した。16時間培養した後、参照線referencelineを越えて移動した細胞を数えて移動程度を定量化し、前記細胞を50倍に拡大して撮影した。一方、チューブ形成分析のために、従来重合されたMatrigelBDBiosciences層に、HUVECsを一定量のリンカーポリペプチド、rhCTGFまたはVEGF-A165と共に接種した。18時間培養後、細胞形態を位相差顕微鏡phase-contrastmicroscopyを通して観察し、40倍に拡大して撮影した。image-ProPlusv4.5MediaCybernetics、SilverSpring、MDを用い、各ウェルで5回ランダムに選択されたLPFlow-powerfieldsでチューブの長さを測定することにより、チューブの形成程度を定量化した。10.CAMchorioallantoicmembrane分析インビボでのCAM分析は、従来公知の方法によって行ったLee,M.-S.etal.AngiogenicActivityofPyruvicAcidininvivoandinVitroAngiogenesisModels.CancerRes61,3290-3293,2001。受精した卵を、37°Cにて一定の湿度に設定されたエッグブリーダーeggbreederで培養した。培養後3日目に、皮で発現したCAMを切り離すために、18ゲージの皮下針で約2mlの卵アルブミンを抽出した。6日間追加培養した後、サンプルの入ったthermanoxcoverslipsNuncを空気中で乾燥させ、これをリンカーポリペプチドまたはrhCTGFによる新生血管形成活性を試験するために、CAMの表面に適用した。3日後、1-2mlの10w/v脂肪乳剤Intraliposeを漿尿膜chorioallantoisに注入し、顕微鏡でこれを観察した。11.FPRL1の転写に対するsiRNAの製造および形質感染siRNAを用いてhumanFPRL1の転写を抑制するために、FPRL1に対するsiRNAsense:UUCACAUCGUGGUGGACAUdTdT配列番号3、anti-sense:AUGUCCACCACGAUGUGAAdTdT配列番号4を使用した。前記siRNA配列をBLASTsearchした結果、データベース上のいかなる他の配列とも有意な類似性がないことを確認した。前記オリゴヌクレオチドは、類似の結果を示した。HUVECsをsiRNA形質感染過程に使用した。前記細胞を最終濃度20nMFPRL1siRNA配列番号3および配列番号4または対照群としてルシフェラーゼluciferasesiRNA配列番号11および配列番号12で形質感染した。この時、製造会社の指示に従って、リポフェクタミン試薬Lipofectaminereagent、InvitrogenLifeTechnologiesを使用した。前記細胞を無血清培地で水洗し、20v/vFBSを含有する培地が追加された形質感染混合物で4.5時間培養した。前記細胞を培養して24時間および48時間後に収集し、FPRL1の発現程度をRT-PCR分析によって確認した。12.RT-PCR分析製造会社の指示に従って、商業的に利用可能なTRI試薬MolecularResearchCenterを用い、前記形質感染したHUVECsで全てのRNAを分離した。3ugの各DNA-freetotalRNA試料およびoligodT15とMoloneymurineleukemiavirus逆転写酵素Promega、WI、USAを用い、製造会社の指示に従ってfirst-strandcDNAを合成した。以降、1xPCRバッファー、200uMdNTPs、10uMの各特異的プライマ-sFPRL1:5’-GACCTTGGATTCTTGCTCTAGTC-3’配列番号13、asFPRL1:5’-GGATCAGTCTCTCTCGGAAGTC-3’配列番号14、sCTGF:5’-TTCCAGAGCAGCTGCAAGTACCA-3’配列番号15、asCTGF:5’-TTGTCATTGGTAACCCGGGTGGA-3’配列番号16、および1.25unitsTaqDNA重合酵素Perkin-Elmerが含有されている50ulの反応溶液で同量のcDNAを増幅した。増幅産物を1.5アガロースゲル上で電気泳動し、EtBrethidiumbromideで染色して赤外線透視で現像化した。<実験結果>1.VEGF-Aが処理されたHUVECsの条件培地によるERKリン酸化の誘導活性炎症性サイトカインの一種である血管内皮細胞成長因子-Avascularendothelialgrowthfactor-A、VEGF-Aは、血管新生angiogenesisの調節において、G-蛋白質連結受容体G-protein-coupledreceptorであるFPRL1formylpeptidereceptor-like1と多くの細胞機能を共有する。しかし、VEGF-AとFPRL1が具体的にどのように相互作用するかについては知られていない。本発明者らは、これを確認するために、VEGF-Aが処理されたヒトの臍帯静脈内皮細胞HUVECから条件培地CMを収得し、これをFPRL1-過発現する細胞のFPRL1/RBLに10ng/mlまたは50ng/mlで8時間処理した。この時、陽性対照群としてFPRL1の作用ペプチドagonisticpeptideのWKYMVmTrp-Lys-Tyr-Met-Val-D-Met、配列番号1を10nMで処理した。前記処理後、anti-phosphoERKextracellularsignalregulatedkinase1/2およびanti-ERK1/2抗体CellSignalingTechnology、Beverly、MA、USAでニトロセルロース膜に移された細胞溶解物に対して免疫ブロットを行った後、前記膜を化学発光chemiluminescencesubstrate、AmershamPharmacia基質で視角化した結果を図1に記載した。前記図1に記載したように、VEGF-Aが処理されたHUVECsから収得した条件培地は、濃度依存的にERKリン酸化を増加させることが分かる。一方、前記条件培地またはVEGF-Aを、前記記載したvector/RBL、FPR/RBL、またはFPRL1/RBL細胞に10ng/mlで8時間それぞれ処理し、また、陽性対照群として作用ペプチドagonisticpeptideのWKYMVm配列番号1を10nM処理した。以降、前記と同様の方法で免疫ブロットを行い、その結果を図2に記載した。前記図2に記載したように、条件培地、VEGF-Aおよび陽性対照群は、いずれもFPRL1を過発現させるFPRL1/RBL細胞でのみERKリン酸化を増加させることが分かる。したがって、前記条件培地によるERKリン酸化は、FPRL1に特異的であることが分かる。2.条件培地でERKリン酸化誘導活性がある蛋白質の同定前記<実験方法5>に記載したように、前記条件培地のHPLC分画物40ugをFPRL1/RBL細胞に5分処理し、前記<実験結果1>のようにERKリン酸化の有無を確認した結果を図3に記載した。前記図3に記載したように、B12~C4が含まれている分画物がFPRL1/RBL細胞でERKリン酸化を誘導することが分かり、B11からC4までの各分画物の活性ピークを調べた結果、B12、C3分画物でのみピークが観察されることが分かる。前記結果から、FPRL1/RBL細胞でERKリン酸化を誘導できる活性のある蛋白質はB12に含有されていると仮定し、前記B12分画物に対して前記<実験方法5>に記載されたMS/MS分析を実施し、その結果を図4に記載した。前記図4に記載したように、ヒトの結合組織成長因子connective-tissuegrowthfactor、CTGFのアミノ酸配列と一致する5個のポリペプチド配列図4の下線部分が検出された。したがって、FPRL1/RBL細胞でERKリン酸化を誘導できる活性のある蛋白質は、CTGFであることが分かる。3.VEGF-AによるCTGFの発現誘導前記<実験結果2>を通し、本発明者らは、VEGF-Aが処理されたHUVECsから分泌した条件培地でCTGFがFPRL1と結合し、FPRL1/RBL細胞でERKリン酸化を誘導できる活性があるものと考えた。これを確認するために、本発明者らは、前記実験方法に記載したRT-PCRおよびウェスタンブロット分析を実施した。具体的には、VEGF-Aが処理されたHUVECsにおいて細胞溶解物または条件培地でのCTGFの発現程度をVEGF-Aの処理時間に応じて分析した結果、またはVEGF-Aの処理量に応じて分析した結果を、それぞれ図5および図6に記載した。前記図5に記載したように、RT-PCR分析結果、VEGF-AをHUVECsに処理して0.5時間が経過した時からCTGFmRNAが増加することが分かり、ウェスタンブロット分析結果、細胞溶解物では2時間経過した時からCTGF数値が増加し、さらに、条件培地では4時間経過した時からCTGF数値が増加することが分かる。また、図6に記載したように、RT-PCRおよびウェスタンブロット分析結果、VEGF-Aの処理量に比例してCTGF数値が増加することが分かる。一方、本発明者らは、VEGF-A受容体がCTGFの合成に関与するか否かを追加的に確認した。具体的には、VEGF-ARDSystems、Minneapolis、MN、USA、VEGFreceptor-1VEGFR-1RDSystems、Minneapolis、MN、USA、VEGFreceptor-2VEGFR-2RDSystems、Minneapolis、MN、USAの中和抗体、そして、対照群としてIgG抗体をHUVECsに5ug/mlで30分間処理し、VEGF-Aを20ng/ml処理した。2時間経過後、細胞溶解物を収得し、抗-humanCTGF抗体で免疫ブロットを行い、その結果を図7に記載した。前記図7に記載したように、VEGF-A受容体に対する抗体を投与した場合、CTGFの発現が顕著に減少することが分かる。したがって、前記結果に基づき、VEGF-AによるCTGFの発現誘導は、受容体カップリングによって調節されることが分かる。4.FPRL1に対するCTGF結合部位の決定本発明者らは、FPRL1に対するCTGF結合部位を決定するために、前記<実験方法6>に記載した方法で、図8に記載したように、全長CTGF蛋白質またはその一部の欠失蛋白質を暗号化する遺伝子が、CTGF/I-II-L、CTGF/II-L、CTGF/II、CTGF/L、CTGF/L-III-IV、およびCTGF/I-L-III-IVが挿入されたプラスミドを製造し、これをHEK293T細胞ATCC、Manassas、VA、USAに形質感染し、これによって各蛋白質を精製した。前記精製された蛋白質がFPRL1/RBL細胞でERKリン酸化を誘導するか否かを、前記<実験結果1>のように免疫ブロットを行い、その結果を図9に記載した。前記図9に記載したように、CTGF/IIを除いては、全てERKリン酸化を誘導することが分かる。前記結果に基づき、CTGF/IIを除いた欠失蛋白質の共通部位を導き出すことにより、全長CTGF蛋白質MTAASMGPVRVAFVVLLALCSRPAVGQNCSGPCRCPDEPAPRCPAGVSLVLDGCGCCRVCAKQLGELCTERDPCDPHKGLFCDFGSPANRKIGVCTAKDGAPCIFGGTVYRSGESFQSSCKYQCTCLDGAVGCMPLCSMDVRLPSPDCPFPRRVKLPGKCCEEWVCDEPKDQTVVGPALAAYRLEDTFGPDPTMIRANCLVQTTEWSACSKTCGMGISTRVTNDNASCRLEKQSRLCMVRPCEADLEENIKKGKKCIRTPKISKPIKFELSGCTSMKTYRAKFCGVCTDGRCCTPHRTTTLPVEFKCPDGEVMKKNMMFIKTCACHYNCPGDNDIFESLYYRKMYGDMAの164~201番目の部位太い文字で表示、配列番号5がFPRL1に対するCTGF結合部位であることが分かる。5.CTGFリンカーポリペプチドのFPRL1の結合の有無確認本発明者らは、前記<実験結果4>で確認したCTGF結合部位が含まれているリンカーポリペプチド配列番号6、EWVCDEPKDQTVVGPALAAYRLEDTFGPDPTMIRANCLV、配列番号5のN末端側のアミノ酸1個Eを追加的に含む10nMを、<実験方法7>のようにビオチン化し、これをFPRL1/RBL、vector/RBLまたはFPR/RBL細胞と共に培養した後、フローサイトメトリー分析を実施し、その結果を図10に記載した。前記図10に記載したように、前記CTGFリンカーポリペプチドは、FPRL1/RBL細胞にのみ結合することが分かる。また、図1に記載したように、FPRL1拮抗剤のWRW4配列番号210uMを、FPRL1/RBL、vector/RBLまたはFPR/RBL細胞に処理し、30分間培養した場合、FPR/RBL細胞で前記リンカーポリペプチドの結合が阻害されることが分かる。したがって、前記結果に基づき、CTGFリンカーポリペプチドがFPRL1に特異的に結合することが分かり、これにより、前記リンカーポリペプチドがFPRL1によるERKのリン酸化やCa2濃度を上昇できることが分かる。6.CTGFリンカーポリペプチドによるERKリン酸化の促進CTGFリンカーポリペプチドがERKリン酸化を効果的に誘導するか否かを組み換えCTGFrecombinanthumanCTGF、rhCTGFと比較した。具体的には、FPRL1/RBL細胞にCTGFリンカーポリペプチドとrhCTGFを5分間多様な濃度で処理してERKリン酸化の有無を測定し、その結果を図11に記載した。前記図11に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドがrhCTGFに似た水準でERKリン酸化を誘導することが分かる。また、前記CTGFリンカーポリペプチドまたはrhCTGF10nMをFPRL1/RBL細胞に添加する時、WRW4を10uM添加するか添加しない場合、ERKリン酸化程度を比較して図11に記載した。前記図11に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドLKと表示は、rhCTGFCTGFと表示に似た水準でERKリン酸化を誘導することが分かり、特に、FPRL1拮抗剤のWRW4を処理した場合、ERKリン酸化が抑制されることが分かる。7.CTGFリンカーポリペプチドによるCa2濃度の上昇FPRL1が活性化されると、細胞内のCa2濃度が上昇するため、本発明者らは、CTGFリンカーポリペプチドによってFPRL1が活性化され、最終的に細胞内のCa2濃度が上昇するか否かを<実験方法8>を通して確認し、その結果を図12に記載した。前記図12に記載したように、共焦点顕微鏡で調べた結果、CTGFリンカーポリペプチドが処理されたFPRL1/RBL細胞でのみCa2濃度が上昇することが分かる。さらに、実際にFPRL1/RBL細胞内のCa2濃度を測定した結果、CTGFリンカーポリペプチドに濃度依存的に増加することが分かり、このような活性は、rhCTGFより効果的で陽性対照群であるFPRL1の作用剤のWKYMVmWmと表示と類似することが分かる。また、FPRL1の拮抗剤であるWRW4を10uMを投与した結果、CTGFリンカーポリペプチドによる細胞内のCa2濃度の増加程度が減少することが分かる。前記結果に基づき、CTGFは、前記リンカー部位を通してFPRL1と直接結合し、これによってFPRL1を活性化させることが分かる。8.HUVECsでCTGFリンカーポリペプチドのFPRL1結合および活性化の確認本発明者らは、ヒトの臍帯静脈内皮細胞HUVECsでFPRL1を多量発現するため、VEGF-Aが処理されたHUVECsからCTGFを分泌するか否かを確認し、これによって血管新生の有無を調べた。HUVECs細胞で前記CTGFリンカーポリペプチドがFPRL1に結合するか否かを前記<実験方法7>のように調べ、その結果を図13に記載した。具体的には、HUVECs細胞に前記CTGFリンカーポリペプチドを10nMで処理し、30分間培養した後、前記<実験方法7>のようにフローサイトメトリー分析を実施した。この時、10uMのWRW4を共に処理した。前記図13に記載したように、HUVECsに前記CTGFリンカーポリペプチドを処理した場合、処理しなかった場合vehicleのみを処理した場合に比べて、平均数値が右側に移動することが分かる。しかし、FPRL1拮抗剤であるWRW4を処理した場合、このような移動は観察されなかった。一方、前記CTGFリンカーポリペプチドまたはrhCTGFを多様な濃度でHUVECsに5分間処理し、細胞溶解物を収得した後、前記記載したように、抗-phosphoERK1/2抗体で免疫ブロットを行い、その結果を図14に記載した。前記図14に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドをHUVECsに処理した場合にも、ERKリン酸化が効果的に誘導され、FPRL1の拮抗剤のWRW410uMを処理すると、ERKリン酸化が抑制されることが分かる。また、前記CTGFリンカーポリペプチドまたはrhCTGFを多様な濃度でHUVECsに1時間処理し、前記記載したように、細胞内のCa2濃度が増加するか否かを確認し、その結果を図15に記載した。前記図15に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドは、濃度依存的に細胞内のCa2濃度を増加させるが、FPRL1の拮抗剤であるWRW410uMを処理した場合、そうでないことが分かる。前記結果から、CTGFは、リンカー部位を通してHUVECsでもFPRL1と特異的に結合し、これによってHUVECsを活性化させることが分かる。9.CTGFリンカーポリペプチドの血管生成誘導効果血管生成angiogenesisが進行すると、内皮細胞の増殖、既存血管の発芽に伴う移動および管形態の構造が形成されるためCarmeliet,P.Jain,R.K.Angiogenesisincancerandotherdiseases.Nature407、249-257、2000、本発明者らは、CTGFリンカーポリペプチドが前記のような血管生成を誘導するか否かを<実験方法9>を通して確認し、その結果を図16~図18に記載した。前記図16に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドが濃度依存的にHUVECsの増殖を誘導するが、その程度が統計学的には意味があるわけではなかった。また、前記図17に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドは、濃度依存的にHUVECsの移動を組み換えCTGFより効果的に誘導することが分かり、さらに、FPRL1の拮抗剤であるWRW410uMを処理した場合、このような細胞の移動を誘導しないことが分かる。なお、前記図18に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドは、HUVECsの管形態構造の形成を組み換えCTGFより効果的に誘導することが分かり、さらに、FPRL1の拮抗剤であるWRW410uMを処理した場合、このような管形態構造の形成を誘導しないことが分かる。このような結果を通し、CTGFリンカーポリペプチドが細胞の増殖よりは移動および管形態の構造を全長CTGFより効果的に誘導するため、血管生成を促進することが分かる。そこで、本発明者らは、このような結果に基づき、インビボで血管生成活性があるか否かを<実験方法10>を通して確認し、その結果を図19に記載した。前記図19に記載したように、CTGFリンカーポリペプチドは、インビボでも濃度依存的に血管生成を非常に強く誘導することが分かり、その結果として、いわゆる車輪状形態の血管が形成されることが分かる。しかし、FPRL1の拮抗剤であるWRW410uMを処理した場合、このような血管形成が誘導されないことが分かる。したがって、CTGFは、リンカー部位を通してFPRL1に結合し、これによってinvitroおよびインビボで血管生成を誘導することが分かる。10.VEGF-AのFPRL1の発現促進効果本発明者らは、前記のような結果に基づき、血管生成過程でCTGF/FPRL1結合体がVEGF-Aの活性を仲裁できるものと考えた。そこで、VEGF-AがHUVECs細胞でFPRL1の発現を誘導するか否かを確認した。具体的には、HUVECsに20ng/mlVEGF-Aを処理し、多様な時間培養した後、前記<実験方法12>によってRT-PCRを行ってFPRL1の発現程度を測定し、その結果を図20に記載した。また、<実験方法7>によってフローサイトメトリー分析を行い、その結果を図20に記載した。さらに、HUVECsに多様な濃度でVEGF-Aを処理し、培養した後、前記<実験方法12>によってRT-PCRを行ってFPRL1の発現程度を測定し、その結果を図21に記載した。また、<実験方法7>によってフローサイトメトリー分析を行い、その結果を図21に記載した。前記図20および図21に記載したように、VEGF-AがHUVECsで濃度依存的にFPRL1の発現を誘導することが分かる。11.VEGF-AのCTGF/FPRL1結合体を通した血管生成誘導効果本発明者らは、FPRL1拮抗剤のWRW4によってVEGF-Aによる血管生成が抑制されるか否かを追加的に確認した。これにより、VEGF-Aによる血管形成にFPRL1の活性化が関与することが分かった。まず、HUVECsにVEGF-Aを20ng/mlで投与し、前記<実験方法9>を通し、細胞の増殖程度、細胞の移動、または管形態構造の形成の有無を確認し、その結果を図22~図24に記載した。この時、FPRL1拮抗剤であるWRW4を追加的に添加した。前記図22に記載したように、VEGF-AがHUVECsの増殖を誘導することが分かるが、VEGF-AによるHUVECsの増殖にFPRL1の拮抗剤であるWRW4が統計学的な意味を有するほどの抑制能を示していなかった。また、前記図23に記載したように、VEGF-Aは、HUVECsの移動を誘導することが分かり、さらに、FPRL1の拮抗剤であるWRW410uMを処理した場合、このような細胞の移動を誘導しないことが分かる。なお、前記図24に記載したように、VEGF-Aは、HUVECsの管形態構造の形成を誘導することが分かり、さらに、FPRL1の拮抗剤であるWRW410uMを処理した場合、このような管形態構造の形成を誘導しないことが分かる。一方、前記<実験方法11>に記載したように、FPRL1siRNAを用いてFPRL1の発現を抑制し、前記<実験方法12>によってRT-PCRを行ってFPRL1の発現程度を測定し、その結果を図25に記載した。前記図25に記載したように、FPRL1siRNAをHUVECsに処理した結果、FPRL1の発現が抑制されることが分かり、対照群としてルシフェラーゼLuciferasesiRNAを処理した場合は、そうでないことが分かる。これにより、前記FPRL1siRNAをHUVECsに処理した場合、VEGF-Aによる細胞の移動や管形態構造の形成が抑制されるか否かを確認し、その結果を図26および図27に記載した。前記図26および図27に記載したように、前記FPRL1siRNAをHUVECsに処理した場合、対照群のルシフェラーゼLuciferasesiRNAを処理した場合に比べて、VEGF-Aによる細胞の移動や管形態構造の形成が抑制されることが分かる。また、インビボでFPRL1拮抗剤10ug/CAMを処理した場合、VEGF-A25ng/CAMによる血管生成活性が抑制されるか否かを<実験方法10>を通して確認し、その結果を図28に記載した。前記図28に記載したように、FPRL1拮抗剤は、VEGF-Aによる血管生成を非常に抑制することが分かる。前記結果を通し、FPRL1がVEGF-Aによる血管生成に重要な因子であることが分かり、FPRL1の活性化を誘導するためには、CTGFが重要な因子であることが分かる。つまり、VEGF-Aによって誘導されたCTGFとFPRL1は、これらの間の結合によって血管内皮細胞の移動と管構造の形成を促進することにより、VEGF-Aによる新生血管形成に関与することが分かる。"