ナルブフィン又はその医薬として許容される塩、並びに少なくとも1種の親水性造粒担体、1種の親水性結合剤及び1種の滑沢剤を含む即時放出性の経口医薬製剤。ナルブフィン又はその医薬として許容される塩のうちの1種、好ましくはナルブフィン塩酸塩のみを活性成分として含有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。親水性造粒担体が、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール又はその誘導体及びシリカ誘導体を含む群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬製剤。親水性造粒担体がラクトースである、請求項1から3までのいずれか一項に記載の医薬製剤。親水性結合剤が、ポリビニルピロリドン又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ゴム及びカルボマーを含む群から選択される、請求項1から4までのいずれか一項に記載の医薬製剤。親水性結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項1から5までのいずれか一項に記載の医薬製剤。滑沢剤が、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、無水コロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム及びタルカムを含む群から選択される、請求項1から6までのいずれか一項に記載の医薬製剤。製剤の総重量に対して少なくとも45重量の親水性造粒担体、好ましくは45~70重量、さらにより好ましくは55~65重量の造粒担体を含む、請求項1から7までのいずれか一項に記載の医薬製剤。製剤の総重量に対して10重量未満の親水性結合剤、好ましくは2~10重量、さらにより好ましくは4~8重量の結合剤を含む、請求項1から8までのいずれか一項に記載の医薬製剤。製剤の総重量に対して10重量未満の滑沢剤、好ましくは0.9~7重量、さらにより好ましくは2~3重量の滑沢剤を含む、請求項1から9までのいずれか一項に記載の医薬製剤。製剤の総重量に対して30重量未満のナルブフィン、好ましくは4~30重量のナルブフィン、さらにより好ましくは18~22重量のナルブフィンを含む、請求項1から10までのいずれか一項に記載の医薬製剤。-少なくとも1種の崩壊剤、及び場合により-少なくとも1種の添加剤をさらに含む、請求項1から11までのいずれか一項に記載の医薬製剤。-4~30重量のナルブフィン、-45~70重量のラクトース、-2~10重量のPVP、及び-0.9~7重量の少なくとも1種の滑沢剤を含む、請求項1から11までのいずれか一項に記載の医薬製剤。固体形態である、請求項1から13までのいずれか一項に記載の医薬製剤。錠剤、顆粒剤、ペレット剤、微粒剤、カプセル剤及びロゼンジ剤を含む群から選択される形態である、請求項14に記載の医薬製剤。疼痛の処置において使用するための、請求項1から15までのいずれか一項に記載の医薬製剤。疼痛がオピオイド嗜癖の処置により生じる、請求項16に記載の使用のための医薬製剤。オピオイド嗜癖の処置において使用するための、請求項1から15までのいずれか一項に記載の使用のための医薬製剤。本明細書において示す本発明の目的のうちの1つは、IV形態のものに近く十分に強い迅速な作用を有する経口形態のナブルフィンを臨床医に提供することである。今まで試験されてきた即時の製剤は、肝臓酵素系シトクロムp450の飽和を引き起こすボーラス効果が原因で低いバイオアベイラビリティーを示すことが観察されてきたこのことは、持続放出形態の開発の方にかなり着目した調査が行われてきた理由であるので、現在のところ、即時の経口製剤は事実上存在していない。経口形態のナルブフィンの使用の別の問題は、溶液中でのその直接的な使用を妨げる、活性成分の特に不快な強烈な味にある。これにより、当然、通常の調剤人工物着香又はコーティングで味を遮蔽することが必要となり、これらは、活性成分の即時放出に支障を及ぼす。したがって、調査は、ますます持続放出性製剤に関するものとなった。本発明の目的は、溶質形態のナルブフィンと等しい急速な可溶化及びバイオアベイラビリティーを可能にする、ナルブフィンを含む新規の固体の経口医薬製剤を提供することである。本発明は、したがって、ナルブフィン又はその医薬として許容される塩及び少なくとも1種の親水性造粒担体、1種の親水性結合剤及び1種の滑沢剤を含む即時放出性の経口医薬製剤に関する。《親水性》は、水又は極性溶媒に可溶性又は分散性の任意の物質を意味する。本発明の好ましい実施形態において、該医薬製剤は、ナルブフィン又はその医薬として許容される塩のうちの1種のみを活性成分として、好ましくはナルブフィン塩酸塩を含有する。本発明は、ナルブフィン及び少なくとも1種の親水性造粒担体、1種の親水性結合剤及び1種の滑沢剤を含む即時放出を有する経口医薬製剤が、経口投与される注射用のナルブフィンの溶液と等しい良好な溶解度、それ故、バイオアベイラビリティーを得ることを可能にするという本発明者らによる予想外の発見から得られる。本発明の製剤は、したがって、注射用の製剤のものと等しい疼痛の処置における効力を有し、疼痛の迅速な処置のための活性成分の即時放出を可能にする。本発明は、したがって、経口投与される溶液中の注射用のナルブフィン製剤のものに匹敵するinvivo結果を得ることを可能にするナルブフィンの経口即時放出製剤について記載している。《即時放出を有する》医薬製剤という表現は、その放出及び吸収の速度が調節されていない、特に任意の調剤操作を通した任意の持続放出性作用を有さない全ての医薬製剤を含む。この場合、即時放出は、該製剤の放出又は吸収を実質的に延長しない、医薬として許容される少なくとも1種の親水性造粒担体、1種の親水性結合剤及び1種の滑沢剤使用を通して達成される。《即時放出》という表現は、いわゆる《持続放出》、《延長放出》又は《制御放出》に適した製剤を排除する。1種の即時放出形態は、放出される物質の量が45分間で少なくとも75の形態であることが好ましい《Guidanceforindustry、dissolutiontestingofimmediatereleasesoliddosageforms1997、FDA、CDER》本発明の製剤は、活性成分の遅延放出に使用できるマトリックスを親水性化合物の存在下で形成することができる任意の架橋剤を含有していないことが好ましい。架橋剤は、例えば、グアーゴム、イナゴ豆ゴムを含めたホモ多糖、又はカチオン性架橋剤を意味する。1種の製剤は、そのinvitroにおける放出速度を特徴とすることができる。本発明の即時放出製剤は、45分間で80以上のinvitro放出速度を有することが好ましい。本発明の《ナルブフィン又はその塩》という表現は、ナルブフィン、ナブルフィン塩酸塩/HCl、ナルブフィンのエステル及びそれらの医薬として許容される塩、それらの複合体及び誘導体を含む。本発明のナルブフィンは、塩酸塩形態であることが好ましい。《医薬として許容される》という用語は、哺乳動物、特にヒトに投与したときに任意の有害なアレルギー性反応又は好ましくない反応を誘発しない分子及び製剤に関する。本発明の製剤は、親水性造粒担体、親水性結合剤及び滑沢剤を含む。親水性造粒担体、親水性結合剤及び滑沢剤は、活性成分の非常に急速な可溶化が可能となり、それにより疼痛の迅速な処置が可能となるように選択することが好ましい。優先的に、親水性造粒担体、親水性結合剤及び滑沢剤は、pHの変化に応じて活性成分の放出を調節しないように、それにより、胃のpHの変化を引き起こし得る摂食と無関係に本発明の製剤を摂取することが可能となるように選択される。本発明の製剤は、事実上、《瞬時》に近い活性成分の放出をもたらす。《造粒担体》という表現は、本発明の医薬製剤の造粒を可能にする全ての化合物を含む。《造粒》は、結晶粉末又は非晶質粉末の粒子が多少を問わない抵抗性及び多少を問わない多孔性の固体凝集体に転換されることを可能にする全てのプロセスを意味する。親水性造粒担体は、ポリオール、例えば、マンニトール、ソルビトール、マルチトール又はキシリトール、ラクトース、リン酸二カルシウム、カーボネート、例えば炭酸カルシウム、カリウム、マグネシウム又はナトリウム、グルコネート、シリカ誘導体、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケートNeusilin登録商標UFL2などのシリケート、糖結晶、デンプン誘導体、ショ糖、ポリビニルピロリドンPVP又はその誘導体、セルロースの誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシ-メチルセルロース、ポリエチレングリコール又はそれらの誘導体のうちの1種を単独で又は混合物として含む群から選択することが好ましい。本発明の親水性造粒担体は、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はその誘導体及びシリカ誘導体の中から選択することがさらに好ましい。1つの好ましい実施形態において、該造粒担体は、マンニトールである。《少なくとも1種の造粒担体》という表現は、本発明の医薬製剤が、1種、2種、3種又はそれ以上の異なる造粒担体を含み得ることを示す。本発明の製剤は、少なくとも1種の親水性結合剤も含み得る。本発明の結合剤は、ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、ゼラチン、デンプン、マルトデキストリン、ポリエチレングリコール、例えばPEG4000又は6000、PVP又はその誘導体、ショ糖、グルコース又はソルビトールの溶液、ポリオール、ラクトース、カルボマー、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースの中から選択することができる。結合剤は、PVP又はその誘導体、ポリオール、ラクトース、セルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はその誘導体、ゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカント、並びにカルボマーを含む群から選択することが好ましい。本発明の結合剤は、PVPであることがさらに好ましい。《少なくとも1種の親水性結合剤》という表現は、本発明の医薬製剤が、1種、2種、3種又はそれ以上の異なる結合剤を含み得ることを示す。該製剤は、少なくとも1種の滑沢剤も含む。本発明の滑沢剤は、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、コロイド無水シリカ、ステアリルフマル酸ナトリウム又はタルカムから選択することができる。《少なくとも1種の滑沢剤》という表現は、本発明の医薬製剤が、1種、2種、3種又はそれ以上の異なる滑沢剤を含み得ることを示す。滑沢剤単数又は複数は、活性成分単数又は複数の放出の速度に全く影響を及ぼさないように選択される。1つの好ましい実施形態において、該製剤は、3種の異なる滑沢剤を含む。本発明の製剤は、例えば少なくとも1種の添加剤などの他の化合物を含有し得る。本発明の製剤において使用することができる添加剤は、着香剤又は矯味剤、甘味料、着色剤及びポリビニルピロリドンなどの崩壊剤の中から選択することが好ましい。ナルブフィンの不快な味を除去又は減衰させるために、着香及び矯味剤が本発明の製剤において特に望ましい。《着香剤》は、医薬産業において使用される、その味又は匂いを調節又は遮蔽するために製剤に添加することを意図した任意の物質を意味する。甘い味を有する天然又は合成製品の甘味料も使用することができる。砂糖代用品ポリオール誘導体、天然の誘導体:ステビアStevia等及び強化甘味料アスパルタムaspartam、シクラメート、サッカリン等などの医薬として許容される甘味料を使用することが好ましい。本発明の製剤は、特に、粘着性コーティングを形成して配合物の安定性を増大するため又は味を遮蔽するために少なくとも1種のフィルム形成剤をさらに含有し得る。フィルム形成剤は、セルロース誘導体、HPMC、ポリエチレングリコール誘導体、ポリビニルピロリドン誘導体、ワックス、アクリル誘導体例えばEudragit登録商標L、RL、S及びカルボマーの中から選択することが好ましい。フィルム形成剤は、より具体的には、味を遮蔽する一方、活性成分単数又は複数の放出速度に作用しないように選択される。フィルム形成剤は、親水性であることが好ましい。本発明の製剤は、それにより《瞬時効果》を有する経口放出形態を得ることができる添加剤の特定の組合せを表す。この《瞬時効果》の放出により、非常に急速な活性成分単数又は複数の放出が可能となる。実際に、本発明の製剤を用いると、放出物質の量は、15分以内で少なくとも95である。従来の即時放出形態については、放出される物質の量は、45分以内で少なくとも75である《Guidanceforindustry、dissolutiontestingofimmediatereleasesoliddosageforms1997、FDA、CDER》。1つの好ましい実施形態において、本発明の製剤は、-少なくとも1種の崩壊剤、-少なくとも1種の添加剤をさらに含む。本発明の製剤は、添加剤、例えば圧縮剤単数又は複数により完成させることができる。一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して30重量未満のナルブフィン、好ましくは4~30重量のナルブフィン、さらに好ましくは18~22重量のナルブフィンを含む。一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して少なくとも45重量の親水性造粒担体、好ましくは45~70重量、さらに好ましくは55~65重量の親水性造粒担体を含む。一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して10重量未満の親水性結合剤、好ましくは2~10重量、さらに好ましくは4~8重量の結合剤を含む。一部の好ましい実施形態において、本発明の医薬製剤は、製剤の総重量に対して10重量未満の滑沢剤、好ましくは0.9~7重量、さらに好ましくは2~3重量の滑沢剤を含む。本発明の1つの他の好ましい実施形態において、該製剤は、特に、-4~30重量のナルブフィン、-45~70重量のラクトース、-2~10重量のPVP、及び-0.9~7重量の少なくとも1種の滑沢剤を含み、添加剤により完成する。本発明の医薬製剤は、経口投与を意図したものである。本発明の医薬製剤は、固体形態であることが好ましい。本発明の固体形態は、特に、錠剤、顆粒剤、ペレット剤、微粒剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、舌下錠、ロゼンジ剤、丸薬、散剤、糖衣錠を含む。本発明の固体形態は、錠剤、顆粒剤、ペレット剤、微粒剤、軟カプセル剤及びロゼンジ剤を含む群から選択することが好ましい。軟カプセル剤又は錠剤などの使用者が直接飲み込むことを意図した本発明の製剤の形態が特に好ましい。この投与方式により、使用者がナルブフィンの不快な味に由来する不快感に苦しむことなく該製剤を十分に急速に摂取することが可能となる。本発明の製剤の固体形態を得るために使用する技術は、固体形態の製剤を得られることが当業者に知られている任意の方法からなることができる。特に、これらの方法は、湿式及び乾式造粒、直接プレス成形、流動床造粒、フィルムコーティング及び噴霧乾燥の技術の中から選択することができる。本発明の製剤により、良好なナルブフィンバイオアベイラビリティーが可能となることが好ましい。《良好なバイオアベイラビリティー》は、該製剤に含有されているナルブフィンの吸収された量のうち十分な割合が体内で効果的に作用し、所望の治療効果がもたらされることを意味する。1つの特定の実施形態において、本発明は、上で定義したものなどの医薬製剤の疼痛の処置、好ましくは非慢性疼痛の処置における医薬品としての使用に関する。前記の使用に関する本発明の即時放出製剤の利点は、持続放出性製剤とは逆の、疼痛の迅速な処置が可能となることである。本発明の医薬製剤で処置することができる疼痛は、任意の原因によるもの、例えばオピオイド嗜癖処置、癌、自己免疫疾患、感染及び外傷等により生じる疼痛とすることができる。本発明の製剤で処置する疼痛は、オピオイド嗜癖の処置により生じるものであることが好ましい。1つの好ましい実施形態において、本発明は、上で定義した医薬製剤のオピオイド嗜癖の処置における薬物としての使用に関する。錠剤形態の医薬製剤の調製9タイプの製剤例1、例2、例3、例4、例5、例6、例7、例8、及び例9を調製するための組成及び方法を以下に記載している。例130mgの錠剤この製剤は、以下の手順に従って得た。-原材料の秤量秤、-ナルブフィン、精製水及びポビドンを混合する螺旋型撹拌機、-混合物を可溶化及び錯化するGPCG3流動床、Wurster及び蠕動ポンプ、-マンニトールを混合物でコーティングし、コーティングされたマンニトールを乾燥させて顆粒を得る、-顆粒をスクリーニングするメッシュサイズ直径600μm、揺動篩、630、500及び400μmのメッシュ、-タルクを添加することにより顆粒を潤滑するErwekaミキサー及び8L立方容器、-顆粒をマンニトール、ポビドン、クロスポビドン、無水コロイドシリカ、ステアリルフマル酸ナトリウムと混合し、潤滑するErwekaミキサー及び8L立体容器、-混合物から錠剤を得るSVIACRP2080回転式プレス、13mm打抜型。例230mgの錠剤この製剤は、以下の手順に従って得た。-原材料を秤量する秤、-ナルブフィン、タルク及びTablettose登録商標及びAvicel登録商標を混合する、-ポビドン及び精製水を混合することにより結合剤溶液を得る、-結合剤溶液を第1の混合物に噴霧して粒状体を得る、-得られた粒状体を空気流動床で乾燥させる、-ステアリン酸マグネシウム及び無水コロイドシリカを添加することによる潤滑、XL、均質化及び粒状体への組込み-混合物の直接打錠、-フィルムコーティング懸濁液の調製:Sepifilm登録商標LP014及びアルコール、-フィルムコーティングし、次いで、乾燥させる。例310mgの錠剤この製剤は、以下で示す手順に従って得た。-原材料を秤量する秤、-立体ミキサー8Lで、150rpmで5分間均質化するナルブフィン、Avicel登録商標PH200、タルク、Aerosil登録商標200、Tablettose登録商標80及びPVPK30、-150rpmで1分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する、-Korsch装置G009、直径9で混合物を圧縮する、-磁性板の上でSepifilmLP014及び精製水を用いてコーティング溶液を調製する、-圧縮された混合物のLAFGPCG1での水性コーティング。例3-150mgの錠剤この製剤は、以下で示す手順に従って得た。-原材料を秤量する秤、-立体ミキサー8Lで、150rpmで5分間均質化するナルブフィン、Avicel登録商標、ラクトース、PVPCL及び着香剤、-150rpmで1分間、混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する、-KorschG009、直径9で混合物を圧縮する、-磁性板でSepifilmIR777、精製水及び着香剤を用いてコーティング混合物を調製する、-圧縮された混合物のLAFGPCG1での水性コーティング。例410mgのペレットこの製剤は、以下で示す手順に従って得た。-原材料を秤量する秤、-PEG400、ナルブフィン、スクラロース、矯味剤、カラメル香料をエタノールに分散させる撹拌機、-NeusilinUFL2へのこの混合物の含浸ミキサー及び蠕動ポンプ、調整振動ローター及び乾燥流動床乾燥器、表面噴霧、-PVP30及び精製水を添加し、得られた混合物を造粒する流動床乾燥器、表面噴霧容器、-ペレットを調整する振動ローター及び800μmのメッシュ、-SepifilmLP104及び水を添加して粒子をコーティングし、乾燥させる流動床造粒機、Wurster容器、-コーティングされた粒子をタルクで潤滑する立体ミキサー。例530mgの錠剤この製剤は、以下の手順に従って得た。-原材料を秤量する秤、-ナルブフィン、タルク及びTablettose登録商標造粒担体を混合する、-精製水をPVPK30と混合することにより結合剤溶液を得る、-結合剤溶液を第1の混合物に噴霧して粒状体を得る、-得られた粒状体を空気流動床で乾燥させる、-Avicel登録商標、Aerosil登録商標及びPolyplasdoneを混合するXL、均質化及び粒状体への組込み、-ステアリン酸マグネシウム及び無水コロイドシリカを添加することによる潤滑、-混合物の直接打錠、-フィルムコーティング懸濁液の調製:Sepifilm登録商標LP014及び精製水、-フィルムコーティングし、次いで、乾燥させること。例6様々な造粒担体を有する配合による錠剤の崩壊時間の比較研究原材料の量は、例5の組成のものに非常に近い。コーティング錠のこの組成において造粒担体のみを変えた。上記組成の錠剤及び例5の組成の錠剤を試験する。それらを溶解装置において37.0°C/-0.5°Cに維持した媒体中で一定に撹拌する。試料は、ピストンポンプ及び試料収集器により5、10、15、30及び60分で採取する。次いで、これらの試料をHPLCにより分析する。溶解条件は以下の通りである。-装置1USP<711>バスケットを備えた装置-回転速度:50rpm。-溶解媒体:HCl0.1N-体積:500Ml。-試験試料:30mgの錠剤。これらのコーティング錠の崩壊時間は、8時間30分超である。同じ動作条件下での例5の崩壊時間は、5分と8分の間に位置する。例7様々なpHを有する媒体中での溶解の研究。動作条件は、先の比較研究で使用したものと同一である。この研究の間、様々なpHを有する複数の媒体を試験した。pH1.2、4.5及び6.8のHCl0.1N図1。媒体のpH及び性質は、事実上、該製剤の溶解プロファイルに影響を及ぼさないことが分かる。例8各製剤の溶解度製剤のバイオアベイラビリティーの増大は、剤形の溶解に関連して推定する。即時放出形態は、放出される物質の量が45分間で少なくとも75の形態である《Guidanceforindustry、dissolutiontestingofimmediatereleasesoliddosageforms1997、FDA、CDER》。様々な製剤の溶解プロファイルは、溶解測定により得られる。この目的のために、羽根車を備えた溶解装置を使用する。各製剤を、500mlの精製水を含有する容器中で50rpmで一定に撹拌し、37°Cで保持する。試料は、1時間にわたって所定の時点で採取し、次いで、285nmの波長での紫外線検出によりHPLC分析する。これらの実験の結果から分かるように、示した様々な製剤は、その定義に一致するように、非常に急速な溶解時間を実現するように明確に開発したものである。例9薬物動態研究以下の製剤を用いて2つの群によるオープン第I相試験を実行した。-例1の経口製剤30mgの錠剤-経口投与されるナルブフィンの静脈内形態IV8人の絶食した健康な男性ボランティア各群4人のボランティアへの単一用量の投与を含む試験を実行した。様々なパラメーターを測定した。Tmax溶解した製剤の量が最大となる時間、Cmax溶解した製剤の最大量及びAUC濃度/時間、曲線下面積。以下の結果を得た。本発明の固体経口形態については、ナルブフィンの溶液と比較してTmaxがわずかに時間シフトすることが判明している。Tmaxのわずかな違いを除いて、本発明の固体形態及び経口溶液の薬物動態パラメーターは同等であることが判明している。これらのデータは、試験した経口形態が経口投与されたIV形態で観察されたものに近いバイオアベイラビリティーを示すことを示し、Tmaxのわずかな違いは観察されるが、得られる放出は非常に急速であり、このことは、所望の治療効果に悪影響を及ぼすものではない。例10比較研究対標準経口溶液前述の研究のデータを、参考文献で示されているデータと比較した。投与用量の直線性に基づいて、以下の値が得られる。相乗平均値から推論すると、ナルブフィンの経口溶液に関して述べたバイオアベイラビリティーは、固体形態に関して観察されたものに匹敵する。例11比較研究対経口標準溶液例2の経口製剤30mgの錠剤に対して単一の群による第2の第I相研究を実行した。この研究は、30mgのナルブフィンの単一用量を胃が空の12人の健康な男性のボランティアに投与することにより完了した。様々なパラメーターを測定した。Tmax溶解した製剤の量が最大となる時間、Cmax溶解した製剤の最大量及びAUC濃度対時間曲線の下に位置する面積。観察されたデータを、経口投与されるナルブフィンの静脈内形態IVに関する例9の研究の間に得られたデータと比較した。ここでもまた、観察された値は同様である。Cmax及びAUCの値が互いに近いことが分かる。Tmaxは、例2の製剤に関しては短い。