下記式II式中:R1及びR2は、それぞれ独立に水素、C17アルキル又はC310炭素環であり但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く;R3は、窒素、酸素及びイオウから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~11員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は任意独立に、C15アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C15アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C16アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R4は、水素、C13アルキル、ハロゲン又はニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、3~11員ヘテロ環、アリール、5~11員ヘテロアリール、CR6、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R6は、C38ヘテロ環又はNH5~6員ヘテロ環であり、それぞれ任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8は、それぞれ独立に水素、任意にC16アルキルで置換されていてもよい5~6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC310炭素環又はC16アルキルであり;R9、R10及びR11は、独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、3~6員ヘテロ環、C16アルコキシ、C16アルコキシOC16アルキル、CO2R12、CN又はSnC16アルキルで置換されていてもよい、C16アルコキシ、N、SnC16アルキル、CO2R12、CN、S2N、3~10員ヘテロ環式基任意に1~3個のC16アルキル基で置換されていてもよい、オキソ、CC13アルキルから選択され;R12及びR13は、それぞれ独立にH、C16アルキル、CC16アルキル、及び3~6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1~3個のC16アルキル基、OH、C16アルコキシ、CN、SnC16アルキル、CN、3~6員ヘテロ環式基、OC16アルキル、CF3で置換されていてもよく、或いはR12とR13が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環任意に1~3個のOH、CN、OC16アルキル又はオキソで置換されていてもよいを形成し;R14及びR15は、それぞれ独立にH及びC16アルキルから選択され;nは0、1又は2であるの化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R1及びR2は、それぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル又はチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C13アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C16アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;或いはR3は、ピリドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C13アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C13アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R4は水素、メチル又はフルオロであり;R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、CR6、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R6はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はNHピペリジニルであり、それぞれ任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8は、それぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5~6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC36炭素環、又はC15アルキルであり;R9、R10及びR11は、独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、3~6員ヘテロ環、C16アルコキシ、C16アルコキシOC16アルキル、CO2R12、CN又はSnC16アルキルで置換されていてもよいC16アルコキシ、N、SnC16アルキル、CO2R12、CN、S2N、3~8員ヘテロ環式基任意に1~3個のC16アルキル基で置換されていてもよい、オキソ、CC13アルキルから選択され;R12及びR13は、それぞれ独立にH、C16アルキル、CC16アルキル、及び3~6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1~3個のC16アルキル基、OH、C16アルコキシ、CN、SnC16アルキル、CN、3~6員ヘテロ環式基、OC16アルキル、CF3で置換されていてもよく;或いはR12とR13が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環任意に1~3個のOH、CN、OC16アルキル又はオキソで置換されていてもよいを形成することがあり;R14及びR15はそれぞれ独立にH及びC14アルキルから選択され;nは1又は2である、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R1及びR2はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである但し、R1とR2が両方とも水素ではない、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R3はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C13アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C15アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;或いはR3はピリドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニルである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、Cピペラジニル、Cピペリジニル、Cモルフォリニル、CNHピペリジニル、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8はそれぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5~6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC36炭素環又はC1C5アルキルであり;R9、R10及びR11は独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、モルフォリニル、ピペラジニル、C16アルコキシ、C13アルコキシOC13アルキル、CO2R12又はCNで置換されていてもよい、C13アルコキシ、N、SnC16アルキル、CO2R12、CN、S2N、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はオキセタニルそれぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい、オキソ、CCH3から選択され;R12及びR13はそれぞれ任意にH及びC16アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意に1~3個のOH、C16アルコキシ、CN又はSnC16アルキルで置換されていてもよく;R14及びR15はそれぞれ独立にH及びC14アルキルから選択され;nは2である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R1及びR2はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く;R3はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、メチル、メトキシ、CH2OH、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C14アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~2個の基で置換されていてもよく;或いはR3はピリドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニルであり;R4は水素であり;R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、Cピペラジニル、Cモルフォリニル、CNHピペリジニル、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8はそれぞれ独立に水素、任意にメチル基で置換されていてもよいピペリジニル、任意にヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル、メチル又はエチルであり;R9、R10及びR11は独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、モルフォリニル、ピペラジニル、C13アルコキシ、C13アルコキシOC13アルキル、CO2H又はCNで置換されていてもよい、C13アルコキシ、N、S2C12アルキル、CO2R12、CN、S2N、モルフォリニル、ピペラジニル、又はオキセタニルそれぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい、オキソ、CCH3から選択され;R12及びR13はそれぞれ独立にH及びC16アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意独立に1~3個のOH、C16アルコキシ、CN、又はS2C16アルキルで置換されていてもよく;R14及びR15はそれぞれ独立にH及びC14アルキルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R1はメチルであり、R2はメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される、請求項6に記載の化合物又は医薬的に許容できる塩。式中:R3は下記から選択される、請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよいピラゾリルである、請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R1はメチルであり、R2はメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;R3は下記から選択され、R4は水素であり、R5は下記から選択される、請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R2はシクロプロピル又はシクロブチルである、請求項10に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R2はメチル、エチル、イソプロピル及びtertブチルから選択される、請求項10に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R3は下記から選択される、請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R3は下記から選択される、請求項6に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。式中:R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり;R3は下記から選択され、R4は水素であり、R5は下記から選択される、請求項10に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。下記:から成る群より選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩。下記:から成る群より選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩。下記:から成る群より選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、又はその医薬的に許容できる塩と、医薬的に許容できる賦形剤及び/又は担体とを含む医薬組成物。ロイコトリエン媒介障害の治療方法であって、治療が必要な患者に、請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む方法。前記ロイコトリエン媒介障害は、心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維性疾患、腎疾患及び癌から選択される、請求項20に記載の方法。前記ロイコトリエン媒介障害がアテローム性動脈硬化症である請求項21に記載の方法。薬物として使用するための請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。ロイコトリエン媒介障害の治療のための請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維性疾患、腎疾患及び癌から選択されるロイコトリエン媒介障害の治療のための請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩。発明の詳細な説明本発明の第1の最も広い実施形態では、本発明は、下記式I:I式中:R1及びR2は、それぞれ独立に水素、C17アルキル又はC310炭素環であり但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く;R3は、窒素、酸素及びイオウから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~11員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は任意独立に、C15アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C15アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C16アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R4は、水素、C13アルキル、ハロゲン又はニトリルであり;R5は、C16アルキル、C310炭素環、3~11員ヘテロ環、アリール、5~11員ヘテロアリール、CR6、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R6は、C38ヘテロ環又はNH5~6員ヘテロ環であり、それぞれ任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8は、それぞれ独立に水素、任意にC16アルキルで置換されていてもよい5~6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC310炭素環又はC16アルキルであり;R9、R10及びR11は、独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、3~6員ヘテロ環、C16アルコキシ、C16アルコキシOC16アルキル、CO2R12、CN又はSnC16アルキルで置換されていてもよい、C16アルコキシ、N、SnC16アルキル、CO2R12、CN、S2N、3~10員ヘテロ環式基任意に1~3個のC16アルキル基で置換されていてもよい、オキソ、CC13アルキルから選択され;R12及びR13は、それぞれ独立にH、C16アルキル、CC16アルキル、及び3~6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1~3個のC16アルキル基、OH、C16アルコキシ、CN、SnC16アルキル、CN、3~6員ヘテロ環式基、OC16アルキル、CF3で置換されていてもよく、或いはR12とR13が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環任意に1~3個のOH、CN、OC16アルキル又はオキソで置換されていてもよいを形成し;R14及びR15は、それぞれ独立にH及びC16アルキルから選択され;nは0、1又は2であるの化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。第2の実施形態では、本発明は、上記最も広い実施形態に記載どおりであり、式中、R1及びR2は、それぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く;R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル又はチアゾリルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C13アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C16アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;或いはR3は、ピリドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C13アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C13アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R4は水素、メチル又はフルオロであり;R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、CR6、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R6はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル又はNHピペリジニルであり、それぞれ任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8は、それぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5~6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC36炭素環、又はC15アルキルであり;R9、R10及びR11は、独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、3~6員ヘテロ環、C16アルコキシ、C16アルコキシOC16アルキル、CO2R12、CN又はSnC16アルキルで置換されていてもよいC16アルコキシ、N、SnC16アルキル、CO2R12、CN、S2N、3~8員ヘテロ環式基任意に1~3個のC16アルキル基で置換されていてもよい、オキソ、CC13アルキルから選択され;R12及びR13は、それぞれ独立にH、C16アルキル、CC16アルキル、及び3~6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1~3個のC16アルキル基、OH、C16アルコキシ、CN、SnC16アルキル、CN、3~6員ヘテロ環式基、OC16アルキル、CF3で置換されていてもよく;或いはR12とR13が、それらが結合している窒素環と一緒にヘテロシクリル環任意に1~3個のOH、CN、OC16アルキル又はオキソで置換されていてもよいを形成することがあり;R14及びR15はそれぞれ独立にH及びC14アルキルから選択され;nは1又は2である、化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。第3の実施形態では、本発明は、上記の先行するいずれかの実施形態の記載どおりであり、式中:R1及びR2はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル又はシクロブチルである但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く、化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。第4の実施形態では、上記先行する実施形態のいずれかに記載の式の化合物であって、式中:R3はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、C13アルキル任意に1~3個のハロゲン原子で置換されていてもよい、C13アルコキシ、C13ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C15アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~3個の基で置換されていてもよく;或いはR3はピリドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第5の実施形態では、上記先行する実施形態のいずれかに記載どおりであって、式中:R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、Cピペラジニル、Cピペリジニル、Cモルフォリニル、CNHピペリジニル、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8はそれぞれ独立に水素、任意にメチルで置換されていてもよい5~6員ヘテロ環、任意にヒドロキシで置換されていてもよいC36炭素環又はC1C5アルキルであり;R9、R10及びR11は独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、モルフォリニル、ピペラジニル、C16アルコキシ、C13アルコキシOC13アルキル、CO2R12又はCNで置換されていてもよい、C13アルコキシ、N、SnC16アルキル、CO2R12、CN、S2N、モルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はオキセタニルそれぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい、オキソ、CCH3から選択され;R12及びR13はそれぞれ任意にH及びC16アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意に1~3個のOH、C16アルコキシ、CN又はSnC16アルキルで置換されていてもよく;R14及びR15はそれぞれ独立にH及びC14アルキルから選択され;nは2である化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第6の実施形態では、上記第2の実施形態に記載の式の化合物であって、式中:R1及びR2はそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル又はシクロブチルであり但し、R1とR2が両方とも水素である場合を除く;R3はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はピリミジニルであり、ここで、各ヘテロアリール環は任意独立に、メチル、メトキシ、CH2OH、トリフルオロメチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Oベンジル、オキソ、シアノ、アミノ、NHC36炭素環、C14アルキルアミノ及びC13ジアルキルアミノから選択される1~2個の基で置換されていてもよく;或いはR3はピリドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル又はピロロピラジニルであり;R4は水素であり;R5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、Cピペラジニル、Cモルフォリニル、CNHピペリジニル、ヒドロキシ又はNR7R8であり、ここで、各R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよく;R7及びR8はそれぞれ独立に水素、任意にメチル基で置換されていてもよいピペリジニル、任意にヒドロキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル、メチル又はエチルであり;R9、R10及びR11は独立に下記H、OH、ハロゲン、CN、CF3、C16アルキル任意に1~3個のOH、N、モルフォリニル、ピペラジニル、C13アルコキシ、C13アルコキシOC13アルキル、CO2H又はCNで置換されていてもよい、C13アルコキシ、N、S2C12アルキル、CO2R12、CN、S2N、モルフォリニル、ピペラジニル、又はオキセタニルそれぞれ任意にメチル基で置換されていてもよい、オキソ、CCH3から選択され;R12及びR13はそれぞれ独立にH及びC16アルキルから選択され、ここで、該アルキル基は任意独立に1~3個のOH、C16アルコキシ、CN、又はS2C16アルキルで置換されていてもよく;R14及びR15はそれぞれ独立にH及びC14アルキルから選択される、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第7の実施形態では、直前の実施形態に記載どおりであって、式中:R1はメチルであり、R2はメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される、化合物又は医薬的に許容できる塩を提供する。第8の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中:R3は下記から選択される、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第9の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中:R5は任意独立に、R9、R10及びR11から選択される1~3個の基で置換されていてもよいピラゾリルである、化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第10の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中:R1はメチルであり、R2はメチル、エチル、イソプロピル、tertブチル、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され;R3は下記から選択され;R4は水素であり、R5は下記:から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第11の実施形態では、上記第10の実施形態に記載どおりであり、式中:R2はシクロプロピル又はシクロブチルである化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第12の実施形態では、上記第10の実施形態に記載どおりであり、式中:R2はメチル、エチル、イソプロピル及びtertブチルから選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第13の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中:R3は下記から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第14の実施形態では、上記第6の実施形態に記載どおりであり、式中:R3は下記から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第15の実施形態では、上記第10の実施形態に記載どおりであり、式中:R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり;R3は下記から選択され;R4は水素であり、R5は下記から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。第16の実施形態では、式Iの化合物であって、式中R1はメチルであり、R2はシクロプロピルであり;R3は下記から選択され、R4は水素であり、R5は下記から選択される化合物又はその医薬的に許容できる塩を提供する。下記は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法で製造できる本発明の代表化合物である。表1一実施形態では、本発明は、上表1に示した化合物のいずれか又はその医薬的に許容できる塩に関する。表2に示すように、本発明の代表化合物は生物学的特性の評価セクションに記載のFLAP結合アッセイで活性を示す。表2本発明は、必要に応じて通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、活性物質として本発明の1種以上の化合物、又はその医薬的に許容できる誘導体を含む医薬製剤にも関する。本発明の化合物には、それらの同位体標識形も含まれる。本発明の組合せの活性薬の同位体標識形は、前記活性薬の1以上の原子が自然界に普通に見られる前記原子の原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっているという事実がなければ前記活性薬と同一である。容易に商業的に入手可能であり、かつ確立した手順に従って本発明の組合せの活性薬に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。1以上の上記同位体及び/又は他原子の他の同位体を含む本発明の組合せの活性薬、そのプロドラッグ、或いはそのどちらの医薬的に許容できる塩も本発明の範囲内であると企図される。本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る、1以上の不斉炭素原子を含む上記いずれの化合物の使用をも包含する。異性体はエナンチオマー及びジアステレオマーであると定義するものとする。これらの化合物の全ての該異性形は明示的に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素はR又はS配置、或いは配置の組合せであってよい。本発明の一部の化合物は複数の互変異性形で存在し得る。本発明は、全ての該互変異性体を使用する方法を包含する。本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で知られているそれらの通常の意味で解釈されるものとする。例えば、C16アルコキシは、末端酸素を有するC16アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等である。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、かつ特に指定のない限り、分岐又は非分岐であると解釈するものとする。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。用語アルキルは、分岐及び非分岐の両アルキル基を意味する。接頭辞alk又はアルキルを用いるいずれの組合せ用語もアルキルの上記定義に従う類似語を表すものと解釈すべきである。例えば、アルコキシ、アルキルチオ等の用語は、2番目の基に酸素又はイオウ原子を介して結合しているアルキル基を意味する。アルカノイルは、カルボニル基に結合しているアルキル基を意味する。全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子は任意にO、S又はN等のヘテロ原子と置き換わり得る。Nが置換されていない場合、それはNHであると解釈するものとする。ヘテロ原子は、分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらとも置き換わり得るとも解釈するものとする。該基は、オキソ等の基で上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。本明細書では、窒素及びイオウは、窒素及びイオウのいずれの酸化形をも包含し、いずれの塩基性窒素の四級化形をも包含する。例えば、SC16アルキル基には、特に指定のない限り、SC16アルキル及びS2C16アルキルが含まれるものと解釈するものとする。また用語C13ヒドロキシはC13アルキルヒドロキシ又はC13アルキルOHを意味する。用語C310炭素環は、非芳香族3~10員単環式炭素環式基又は非芳香族6~10員縮合二環式、架橋二環式、若しくはスピロ環式炭素環式基を意味する。C310炭素環は、飽和又は部分的に不飽和のどちらであってもよく、炭素環は、安定構造の生成をもたらす、該環のいずれの原子によっても結合され得る。3~10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6~10員縮合二環式炭素環式基の非限定例として、ビシクロ330オクタン、ビシクロ430ノナン、及びビシクロ440デカニルが挙げられる。6~10員架橋二環式炭素環式基の非限定例として、ビシクロ222ヘプタニル、ビシクロ222オクタニル、及びビシクロ321オクタニルが挙げられる。6~10員スピロ環式炭素環式基の非限定例としては、限定するものではないが、スピロ33ヘプタニル、スピロ34オクタニル及びスピロ44ヘプタニルが挙げられる。用語C610アリール又はアリールは、6~10個の炭素環原子を含む芳香族炭化水素環を意味する。用語C610アリールには、単環式環及び二環式環環の少なくとも1つは芳香族であるが含まれる。C610アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。用語5~11員ヘテロ環は、安定な非芳香族4~8員単環式ヘテロ環式基又は安定な非芳香族6~11員縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式ヘテロ環式基を意味する。5~11員ヘテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1~4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、飽和又は部分的に不飽和のどちらであってもよい。非芳香族4~8員単環式ヘテロ環式基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルフォリニル、11ジオキソ1λ6チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6~11員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6~11員架橋二環式基の非限定例として、2アザビシクロ221ヘプタニル、3アザビシクロ310ヘキサニル、及び3アザビシクロ321オクタニルが挙げられる。非芳香族6~11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例として、7アザスピロ33ヘプタニル、7スピロ34オクタニル、及び7アザスピロ34オクタニルが挙げられる。用語5~11員ヘテロアリールは、芳香族5~6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7~11員ヘテロアリール二環式環環の少なくとも1つは芳香族であるを意味すると解釈するものとし、該ヘテロアリール環はN、O及びS等の1~4個のヘテロ原子を含む。5~6員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7~11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ2Hキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ23dピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ピリドオキサゾニル、ジヒドロピリドオキサゾニル、ジヒドロピロロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、及びベンゾチアゾリルが挙げられる。当然のことながら、C310炭素環式環、5~11員ヘテロ環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分のそれぞれの1~3個の炭素環成分は、独立にカルボニル、チオカルボニル、又はイミニル成分、すなわち、それぞれC、C及びCR8は前記定義どおりと置き換わり得る。用語ヘテロ原子は、本明細書では炭素以外の原子、例えばO、N、及びS等を意味すると解釈するものとする。用語ハロゲンは、本明細書では臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味すると解釈するものとする。定義ハロゲン化された、部分的又は完全にハロゲン化された;部分的又は完全にフッ素化された;1個以上のハロゲン原子で置換されたには、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルでは、非限定例はCH2CHF2、CF3等であろう。本明細書に記載の各アルキル、炭素環、ヘテロ環若しくはヘテロアリール、又はその類似体は、任意に部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいと解釈するものとする。本発明の化合物は、当業者により認められるように化学的に安定であると考えられる当該化合物のみである。例えば、ダングリング原子価、又はカルボアニオンを有するであろう化合物は、本明細書で開示される発明方法が企図する化合物ではない。本発明は、式の化合物の医薬的に許容できる誘導体を包含する。医薬的に許容できる誘導体とは、患者に投与されると、本発明に有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基を与え得るいずれの医薬的に許容できる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物とは、酵素的又は化学的に代謝され得る本発明のいずれの化合物をも意味すると解釈するものとする。これには、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基から誘導される当該塩がある。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンp硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン2硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それ自体は医薬的に許容性ではないが、本化合物及びそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製で利用可能である。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びN4塩がある。さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学変換によって改変されて本発明の化合物をもたらす当該化合物が含まれる。単純な化学変換としては加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは本明細書で上述した化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。式Iの化合物は、後述する一般的合成方法これも本発明の一部を構成するを利用して作製可能である。一般的合成方法本発明は、式の化合物の作製方法をも提供する。全てのスキームにおいて、特に指定のない限り、下記式中のR1、R2、R3、R4及びR5は、本明細書で上述した本発明の式中のR1、R2、R3、R4及びR5の意味を有するものとする。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて異なり得る。特に指定のない限り、溶媒、温度、圧力、その他の反応条件は、当業者が容易に選択可能である。合成例セクションには具体的手順を提供している。典型的に、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー又はLCMSでモニターすることができ、かつ中間体及び生成物はシリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び/又は分取HPLCで精製可能である。以下の実施例は例示であり、当業者が認めるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験をすることなく、個々の化合物の必要に応じて変更可能である。下記スキームにおいて、使用する出発物質及び中間体は、商業的に入手可能であるか或いは当業者が商業的に入手可能な物質から容易に調製される。下記スキーム1に従って式の化合物を合成することができる。スキーム1スキーム1に示すように、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下での式IIの化合物と、ボロン酸又は上記スキームに示す対応ボロン酸エステルとの反応が式の化合物を与える。Ra及びRbは水素であるか又はRaとRbが、それらが結合している酸素原子と一緒に、任意に2~4個のメチル基で置換されていてもよい5~6員環を形成している。或いは、標準的な反応条件下での式IIの化合物とジボランの反応が式IIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な触媒の存在下での式IIIの中間体とハロゲン化物又はトリフラートR3Xとのカップリングが式の化合物を与える。Xはクロロ、ブロモ、トリフラート、又はヨードである。下記スキーム2に従って式の化合物を調製することができる。スキーム2スキーム2に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式IVの化合物と酸塩化物R5COClとの反応が式の化合物を与える。或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール、又は他の適切なアミドカップリング試薬の存在下での式IVの化合物と酸R5COOHとの反応が式の化合物を与える。下記スキーム3に概要を示すように式IIの中間体を合成することができる。スキーム3スキーム3に示すように、適切な溶媒中、水素化ナトリウム又はカリウムtブトキシド等の適切な塩基の存在下での式Vのニトリルとハロゲン化物R1Xとの反応が式VIの置換ニトリルを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式VIの中間体とハロゲン化物R2Xとのさらなる反応が、式VIIの対応する二置換ニトリルを与える。Xはクロロ、ブロモ、又はヨードである。標準的な反応条件下での式VIIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応が式VIIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式VIIIの化合物と酸塩化物R5COClとの反応が式IIの化合物を与える。或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール、又は他の適切なアミドカップリング試薬の存在下での式VIIIの化合物と酸R5COOHとの反応が式IIの化合物を与える。或いは、式VIIIの化合物とカルボニルジイミダゾール等の試薬との反応が式II式中、R5はOHであるの化合物を与える。このOHのさらなる変換を技術上周知の手順により行なって式IIのさらなる化合物を与えることができる。当業者に周知の分割技術によって式VIIのニトリル中間体を分割してエナンチオマーVIIA及びVIIA’を与えることもできる。これらの各エナンチオマーは、上記スキーム3に示す反応順序で式Iの化合物にさらに変換可能である。下記スキーム4に示すように式IIの中間体を合成してもよい。スキーム4スキーム4に示すように、適切な溶媒中での式IXのカルボニル化合物とグリニャール試薬R2MgXとの反応が式Xのヒドロキシ化合物を与える。標準的手順を利用する式Xの化合物中のヒドロキシル基のシアノ基への変換が式VIIの化合物を与える。式VIIの化合物は、スキーム3に示す反応によって式IIの中間体に変換される。R2MgX中のXはクロロ、ブロモ又はヨードである。下記スキーム5に従って式IVの中間体を合成することができる。スキーム5上記スキーム5に示すように、適切な溶媒中、適切な触媒の存在下での式VIIのニトリルと、ボロン酸又は上記スキームに示す対応ボロン酸エステルとの反応が式XIの化合物を与える。Ra及びRbは水素であるか又はRaとRbが、それらが結合している酸素原子と一緒に、任意に2~4個のメチル基で置換されていてもよい5~6員環を形成している。標準的な反応条件下での式XIの化合物とヒドロキシルアミンとの反応が式IVの化合物を与える。下記スキーム6に従って式VIIのニトリル中間体を合成することができる。スキーム6スキーム6に示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XIIIのケトンとメチル化剤との反応が式XIVのエノールエーテルを与える。適切な条件下でのエノールエーテルXIVとオゾン等の酸化剤との反応が式XVのエステルを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式XVのエステルの加水分解が式XIIの酸を与える。このラセミ酸を分割してエナンチオマーXIIA及びXIIA’を得ることができる。或いは、適切な溶媒中で酸XIIを一級又は二級アミン等の有機塩基と反応させて、対応する塩を得ることができる。適切な溶媒中でのXIIのカルボン酸とアンモニア等の試薬との反応が式XVIIのアミドを与える。適切な溶媒中での式XVIIのアミドと適切な脱水剤との反応が式VIIのニトリルを与える。工程で有用な塩基の非限定例として、カリウムtブトキシド、ナトリウムtブトキシド、リチウムtブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムエトキシド、LDA、nブチルリチウム、secブチルリチウム又はtブチルリチウムが挙げられる。工程に有用な溶媒の非限定例として、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtertブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。工程で有用なアルキル化剤の非限定例として、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル、ブロモメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチル及びヨードメタンが挙げられる。工程で有用なシリル化剤の非限定例として、トリメチルクロロシラン、tertブチルジメチルクロロシラン、トリフェニルクロロシラン、及びトリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランが挙げられる。工程で有用な溶媒の非限定例として、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtertブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。工程で有用な塩基の非限定例として、18ジアザビシクロウンデカ7エン、トリエチルアミン、ピリジン、4メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミンが挙げられる。工程で有用な脱水剤の非限定例として、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、無水トリフルオロ酢酸、トルエンスルホニルクロリド、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム及び次亜塩素酸tertブチルが挙げられる。工程で有用な塩基の非限定例として、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化セシウムが挙げられる。工程で有用な溶媒の非限定例として、メタノール、メタノール水混合物、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセトニトリル、メチルtertブチルエーテル、酢酸イソプロピル、トルエン、及びシクロプロピルメチルエーテルが挙げられる。任意工程dに記載の式XIIのラセミ酸の分割は、技術上周知の方法、例えば、分別結晶及びキラルクロマトグラフィー等を用いて行なえる。一実施形態では、本発明は、中間体酸XII、XIIA又はXIIA’を上記スキーム6に従って作製する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、式XII、XIIA又はXIIA’の中間体酸に関する。上記方法で調製した式Iの化合物及び中間体を技術上周知の方法及び下記合成例セクションで例示する方法でさらなる中間体又は式Iの化合物にさらに変換することができる。合成例下記は、一般的合成スキーム、実施例、及び技術上周知の方法で作製できる本発明の代表化合物である。下記化合物のLCMS保持時間及び実測mzデータは下記方法の1つによって得られる。LCMS方法ALCMS方法BLCMS方法CLCMS方法DLCMS方法ELCMS方法F合成方法下記方法により本発明の化合物を調製することができる。最適な反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物に応じて異なり得る。特に指定のない限り、溶媒、温度、圧力その他の反応条件は、当業者が容易に選択可能である。合成例セクションで具体的手順を提供する。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー又はHPLCMSでモニターすることができる。中間体及び生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び/又は逆相HPLCで精製することができる。HPLC精製法は水中0~100の範囲でアセトニトリルを使用し、かつ01のギ酸、01のTFA又は02の水酸化アンモニウムを含んでよく、下記カラムの1つを使用した。aWatersSunfireOBDC185μM30x150mmカラムbWatersXBridgeOBDC185μM30x150mmカラムcWatersODBC85μM19x150mmカラムdWatersAtlantisODBC185μM19x50mmカラムeWatersAtlantisT3OBD5μM30x100mmカラムfPhenomenexGeminiAxiaC185μM30x100mmカラムgWatersSunFireC18PrepOBD5um19x100mmhWatersXBridgePrepC185um19x100mm出発物質及び試薬は商業的に入手可能であるか又は化学文献に記載の方法を利用して当業者が調製可能である。ニトリル中間体の合成223ジメチルブチロニトリルの合成R1のDMF中の溶液に0°CでNaHをゆっくり加える。次に混合物をさらに15分間撹拌して2ブロモプロパンを加える。反応混合物を室温に戻し、撹拌を2時間続けてから真空中で濃縮する。残渣をCH2Cl2とブラインに分配する。混ぜ合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI1を得る;mz23832402MM2H。I1をDMFに溶かす。混合物を0°Cに冷却し、NaHをゆっくり加える。次に混合物をさらに15分間撹拌し、ヨウ化メチルを加える。反応混合物を0°C~室温で2時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣を塩化メチレンとブラインに分配する。混ぜ合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;mz25232543MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。22シクロプロピルプロピオニトリルの合成R2のTHF中の溶液にMeMgBrの溶液を加える。溶液を30分間撹拌してからNaHCO3飽和水溶液で処理する。混合物をCH2Cl2とブラインに分配してから有機物を収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮してR3を得る。R3のCH2Cl2中の溶液にTMSCN及びInBr3を加える。反応を一晩撹拌してから20Na2CO3水溶液に注ぐ。混合物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;1HNMR400MHzDMSOd6ppm765752169141068058041。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。22シクロプロピルプロピオニトリルを以下のように調製することもできる。R2のTHF中の溶液にMeMgBrを78°Cで滴加する。混合物を78°Cで10分間、次に室温で2時間撹拌する。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液でクエンチしてEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗製化合物R3を得、さらに精製せずに次工程で使用する。R3のCH2Cl2中の溶液にBF3EtO2を78°Cで滴加する。混合物を同温度で30分間撹拌する。TMSCNを78°Cで滴加する。添加後、混合物を室温に戻して2時間撹拌する。反応混合物を冷却水でクエンチし、有機層を分離する。水相をCH2Cl2で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーで石油エーテルEtOAcを用いて精製して表題中間体を得る。22シクロプロピルプロピオニトリル及び22シクロプロピルプロピオニトリルの合成ChiralPakAYH300×20mmSFCカラム上でのI4の分割によりエナンチオマーI6及びI7を調製する。より速い溶出異性体をI7と判定する;1HNMR400MHzCDCl3d6ppm754750741737173126119074050;より遅い溶出異性体はI6である;1HNMR400MHzCDCl3d6ppm754750741737173126119074050。233ジメチルブチロニトリルの合成tBuMgBrの溶液にR4のTHF中の溶液を加える。溶液を10分間撹拌してからNaHCO3飽和水溶液で処理する。混合物を塩化メチレンとブラインに分配し、有機物を収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して黄色固体を得、ろ過後にヘプタン中でスラリーにすることによってさらに精製してR5を得る。R5のCH3CN中の溶液にイミダゾール、次いでPh3PBr2を加える。混合物を40°Cで6時間加熱してから23°Cに冷ましてEtOAcとNaHCO3飽和水溶液に分配する。有機物を収集し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をヘプタン中でスラリーにし、結果として生じる固体をろ過する。ろ液を収集し、揮発性物質を真空中で除去する。残渣をDMSOに溶かしてNaCNで処理する。混合物を140°Cに3時間加熱してから23°Cに冷ます。混合物をEt2Oと水に分配する。有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;1HNMR400MHzCDCl3ppm759733426135。カルボキサミジン中間体の合成2Nヒドロキシ23ジメチルブチルアミジンの合成I2のEtOH中の溶液を50ヒドロキシルアミン水溶液で処理する。反応を80°Cに一晩加熱してから真空中で濃縮する。固体をろ過し、水、次いでヘプタンで洗浄する。固体を収集し、EtOAcと摩砕してからろ過し、収集し、乾燥させて表題中間体を得る;mz28542872MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。24フェニルNヒドロキシ23ジメチルブタンイミドアミドの合成THF及びNa2CO3飽和水溶液中のI2、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、及びテトラキスパラジウムの溶液を80°Cで3時間加熱する。混合物を23°Cに冷却してからEtOAcとブラインに分配する。有機物を収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI20を得る。下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。I20をEtOHに溶かして50のヒドロキシルアミン水溶液で処理する。反応を80°Cで48時間加熱してから23°Cに冷却し、セライトを通してろ過する。ろ液をEtOAcと水に分配する。有機物を収集し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;mz3004MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。24フェニル2シクロプロピルNヒドロキシプロピオンアミジンの合成THF中のI6の混合物に5ピリミジン2イルアミン、テトラキスパラジウム及び2MNa2CO3を加える。混合物を80°Cに24時間加熱する。溶液を室温に冷ましてEtOAc及び水で抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をCH2Cl2に再懸濁させる。溶液から沈殿した固体をろ過で収集する。固体を乾燥させ、I28であることを確認する;mz2654MH。I28、KOH、及びヒドロキシルアミンのH2O中溶液の懸濁液を85°Cで48時間撹拌する。混合物を冷まして固体をろ過し、乾燥させて表題中間体を得る;mz2984MH。2シクロプロピルNヒドロキシ24フェニルプロピオンアミジンの合成5mlのマイクロ波反応容器内トルエン中で5ブロモ2ピリミジンとヘキサメチルジスタンナンを混ぜ合わせる。アルゴンを用いて混合物を脱気した後、テトラキスパラジウムを加える。反応をもう一度脱気し、蓋をして115°Cに1時間温める。周囲温度に冷ましたらすぐに、I6をテトラキスパラジウムと共に導入する。容器に蓋をして一晩115°Cに温める。この時間後、反応を冷まして濃縮する。結果として生じる固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI29ビスを得る;mz2794MH。I29ビスのEtOH中の懸濁液にヒドロキシルアミンのH2O中溶液を加えて85°Cで72時間撹拌する。混合物を冷まして濃縮し、水及び酢酸エチルで希釈する。白色固体をろ過し、乾燥させ、有機物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して固体と混ぜ合わせて表題中間体を得る;mz3124MH。臭化アリール中間体の合成323メチルブタン2イル5シクロプロピル124オキサジアゾールの合成I14とシクロプロピルカルボニルクロリドのピリジン中の混合物を室温で15分間撹拌した後、110°Cで18時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮してからCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液に分配する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題中間体を得る;mz3360MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。5323メチルブタン2イル124オキサゾール5イルピリミジンの合成ピリミジン5カルボン酸のピリジン中の溶液に塩化チオニルを加える。混合物を室温で15分間撹拌した後、I14を加える。結果として生じる混合物を110°Cで18時間加熱してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液に分配し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題化合物を得る;mz37303750MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。311シクロプロピルエチル5124オキサジアゾールの合成11カルボニルジイミダゾールを14ジオキサン中の1Hピラゾール4カルボン酸の混合物に加える。混合物を50°Cで30分間撹拌し、I16を加えて反応混合物を85°Cで48時間加熱する。反応混合物を室温に冷まし、NaHCO3飽和溶液に注ぎ、EtOAcで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;mz359361MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。311シクロプロピルエチル5124オキサジアゾールの合成封管に14ジオキサン中の1Hピラゾール4カルボン酸を添加した後に11カルボニルジイミダゾールを加える。反応混合物を55°Cで30分間撹拌する。次に14ジオキサン中のI17を上記混合物に加える。反応混合物を120°Cで18時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4下で乾燥させ、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;mz35903610MM2H。21シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成I59のDMF中の溶液にK2CO3及び2クロロNNジメチルアセトアミドを室温で加える。混合物を同温度で24時間撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残留残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中8のMeOHを用いて精製して表題中間体を得る;mz44424462MM2。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。a反応混合物を80°Cで48時間撹拌する。b対応するヨウ化物から出発して反応を行ない、混合物を80°Cで一晩撹拌する。311シクロプロピルエチル5124オキサジアゾールの合成バイアルに6mlのDMF中のI61、ヨードメタン及びK2CO3を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌してから水及びブラインに注ぎ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題中間体を得る;mz37403760MM2。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。24フェニルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成圧力バイアル内I62の14ジオキサン中の溶液にビスジボロン、KOAc及びテトラキスパラジウムを加える。反応混合物をAr下100°Cで4時間撹拌する。混合物を冷まして真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、セライトの栓を通過させ、EtOAcで徹底的にすすぐ。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して表題中間体を得る;mz4923。下記中間体を適切な試薬から同様に合成した。a11’ビスフェロセンジクロロパラジウムジクロロメタンを代用する。b11’ビスフェロセンジクロロパラジウムジクロロメタンを代用し、反応混合物を100°Cで一晩撹拌する。Bocピペリジン中間体の合成5フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イル2356テトラヒドロ12ビピラジニル4カルボン酸tertブチルエステルの合成250mlのRBフラスコに100mLのNMP中のR7を入れる。R8の添加後、トリエチルアミンを加える。反応を窒素下で一晩60°Cに加熱する。反応を室温に冷まし、氷水に注ぎ、沈殿したI76をろ過で単離する;mz3234MH。I76のエタノール中の撹拌溶液に5MNaOHを室温で加える。混合物が均質になると持続的に沈殿が生じ、固体塊になる。水を加えて混合物を4時間撹拌し、この時間後に反応が完了するように見える。明褐色スラッジをビーカーに注ぎ、水で処理する。AcOHを加えて酸性pHにして生成物をDCM中に抽出する。混ぜ合わせた有機物を無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して固体として生成物を得、ヘプタンに懸濁させる。固体をろ過で収集し、ヘプタンで洗浄してI77を得る;mz3094MH。I77のTHF中の懸濁液に11カルボニルジイミダゾールを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間後にI16を加え、結果として生じる混合物を80°Cで3時間加熱する。混合物を冷ましてAcOHで処理する。混合物を80°Cに温めて一晩撹拌する。室温に冷ましたらすぐに反応を濃縮し、水で希釈する。生成物をDCM中に抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させる。混合物をろ過かつ濃縮する。残留粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI78を得る。マイクロ波反応容器に15mlのDMF中のI78を添加した後、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル、テトラキスパラジウム及びNa2CO3水溶液を加える。反応混合物を85°Cで16時間撹拌する。この時間後、反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過してから真空中で濃縮して粗製物質を得る。フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;mz5704MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。514フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イル2356テトラヒドロ12ビピラジニル4カルボン酸tertブチルエステルの合成I77のTHF中の懸濁液に11カルボニルジイミダゾールを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間後、I19をTHF溶液として加え、結果として生じる混合物を80°Cで3時間加熱する。混合物を冷ましてAcOHで処理してから80°Cに温めて一晩撹拌する。この時間後、反応を室温に冷まし、濃縮し、水で希釈する。生成物をDCM中に抽出する。混ぜ合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI84を得る。5mlのマイクロ波反応容器内トルエン中で5アミノ2ブロモピラジンとヘキサメチルジスタンナンを混ぜ合わせる。アルゴンを用いて混合物を脱気した後、テトラキスパラジウムを加える。反応をもう一度脱気し、蓋をして115°Cに1時間温める。周囲温度に冷ましたらすぐに、I84をテトラキスパラジウムと共に導入する。溶液に蓋をして115°Cに一晩温める。この時間後、反応を冷まして濃縮する。粗製物をDCMMeOHに懸濁させ、シリカゲルで処理して濃縮する。結果として生じる固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る。4フルオロピリミジン2イルアミンの合成R9のCH3CN中の懸濁液にEt3N中のHFを室温で加える。溶液を80°Cで48時間加熱する。溶液を冷まして水を加える。溶液をEtOAc及びH2Oで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮してI86を得る;mz1139MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。5ブロモ4フルオロピリミジン2イルアミンの合成I86のCH3CN中の溶液にNブロモスクシンイミドを室温で加える。溶液を同温度で12時間撹拌する。溶液から沈殿した固体を収集し、乾燥させて表題中間体を得る;mz19191939MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。5ブロモ3トリフルオロメチルピリジン2イルアミンR10のDMF中の撹拌溶液にNブロモスクシンイミドをDMF溶液として加える。4時間後、反応を氷上に注ぐ。結果として生じる沈殿物をろ過で収集して生成物をオフホワイトの固体として得、これをDCMに溶かしてブラインで洗浄する。層を分け、有機相を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して表題中間体を得る;mz24122432MM2H。5ブロモ3フルオロピリジン2イルアミンの合成丸底フラスコにCH3CN中のR11を0°Cで添加した後、Nブロモスクシンイミドを加える。反応混合物を激しく15分間撹拌してから室温で1時間撹拌する。追加分のNブロモスクシンイミドを0°Cで添加してから反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、飽和Na2S2O3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る;mz1908919286MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。tertブチルアミンの合成バイアルにDMF中のR12を添加した後、K2CO3及びイソプロピルアミンを添加する。反応混合物を70°Cで3時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4下で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して表題中間体を得る;mz21602180MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。3ベンジルオキシ5ブロモピリジンバイアルにTHF中の3ブロモ5ヒドロキシピリジン、ベンジルアルコール及びトリフェニルホスフィンを0°Cで添加した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートを添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4下で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る;mz26402660MM2H。5ブロモ3トリフルオロメチルピラジン2イルアミンの合成Ar下で撹拌するDMSO中の2アミノ5ブロモピラジンの溶液にフェロセンを加え、Arで5分間脱気する。2mlの1NH2SO4を添加した後、DMSO中のCF3Iを加えて淡黄色溶液を得る。02mlの30H2O2をゆっくり添加し、反応が黄色から暗緑色になるようにする。反応をArで50°Cに2時間加熱する。室温への冷却後、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過してから真空中で濃縮する。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して70mgの表題化合物を得る;mz24202440。4ベンジルオキシ5ブロモピリミジン2イルアミンの合成20mlのマイクロ波反応容器にベンジルアルコールとナトリウムを入れる。容器に蓋をし、ナトリウムが消費されるまで周囲温度で撹拌する。この時間後、I90を加えて反応を130°Cに2時間温める。室温に冷ましたらすぐに、反応混合物を低体積に濃縮する。残留残渣を水で希釈する。水をデカントし、残留油をメタノールで処理する。沈殿固体をろ過で収集し、メタノールで洗浄して表題中間体を得る;mz2820MH。メチルアミンの合成20mlのマイクロ波反応容器に25ジブロモピリジンを入れ、メチルアミンで処理し、80°Cに3日間温める。この時間後、反応を濃縮し、残留固体を1MHCl及びDCMで処理する。層を分け、1NNaOHを用いて水相を塩基性にする。生成物をDCM中に抽出し、混ぜ合わせた有機物を乾燥させ、ろ過かつ濃縮して所望生成物I96ビスを得た。1HNMR275ppm644ppm672ppm751ppm805ppm。2414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成方法26の後にI97を調製する;mz5650MH。22414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルエチルイソインドール13ジオンの合成実施例48をDMF、2イソインドール13ジオン、及びCs2CO3で処理し、反応を一晩撹拌する。結果として生じる混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分ける。有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。結果として生じる残渣を0~10のメタノールCH2Cl2で溶出するシリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製してI98を得る。最終化合物の合成方法12フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イルピラジンI27のDMF中の溶液にヒューニッヒ塩基を添加した後、ピラジン2カルボニルクロリドを加える。反応混合物を120°Cで2時間加熱してから揮発性物質を真空中で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例2~5、表1実施例7、表1実施例117~118、表1実施例120、表1方法22アミノ5124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリジン3イルメタノールのの合成I58を14ジオキサンに懸濁させる。ビスジボラン、酢酸カリウム及び11ビスフェロセンジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を加える。この反応混合物を脱気し、アルゴン下100°Cで4時間加熱する。混合物を室温に冷ましてからEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機物を収集し、真空中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してI99を得る;mz42061M1。I99をDMFに溶かして2アミノ5ブロモ3ピリジン、テトラキスパラジウム、及びNa2CO3水溶液で処理する。この反応混合物を脱気し、アルゴン下100°Cで4時間加熱する。混合物を室温に冷ましてからEtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機物を収集し、真空中で濃縮して得た残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。方法35124オキサジアゾール3イル3メチルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの合成実施例7をMeOHに溶かす。MeOH中25のNaOMe溶液を加える。反応混合物を70°Cで6時間加熱してから揮発性物質を真空中で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例9、表1方法43フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イルピリジン2オンの合成I21を1メチル2ピロリジノンに溶かす。エチルジイソプロピルアミンの添加後に2クロロニコチニルクロリドを加える。反応混合物を120°Cで1時間加熱してから室温に冷ましてCH2Cl2と水に分配する。有機物を収集し、揮発性物質を真空中で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI100を得る;mz42148M1。I100を14ジオキサンに溶かす。10LiOH水溶液を加える。反応混合物を70°Cで2時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水に懸濁させる。沈殿物をろ過で収集し、水で洗浄し、空気乾燥させる。固体をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例10、表1方法55124オキサジアゾール3イル3メチルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの合成4メトキシニコチン酸を1メチル2ピロリジノンに溶かしてカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を15分間撹拌してからI21を加える。この反応混合物を120°Cで1時間加熱してから室温に冷まして水で希釈する。固体をろ過で収集し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成した。実施例13~15、表1実施例18~22、表1実施例25~29、表1実施例33~34、表1実施例37、表1実施例58、表1実施例67~69、表1実施例119、表151シクロプロピル15124オキサジアゾール3イルエチルフェニルピリミジン2イルアミンの合成1Hピラゾール4カルボン酸のTHF中の懸濁液に11カルボニルジイミダゾールを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。I29のTHF中の懸濁液を上記混合物に加え、結果として生じる混合物を還流下で24時間加熱する。混合物を冷まし、ろ過を用いて固体を収集する。次に固体をAcOHに室温で懸濁させる。混合物を90°Cに2時間加熱する。溶液を冷まして真空下で濃縮する。残渣をEtOAcに溶かして溶液をH2O及びNaHCO3飽和溶液で洗浄する。有機層を濃縮して表題化合物を得る。方法64フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル及び5124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの合成NBocイソニペコチン酸のTHF中の懸濁液にカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を55°Cで20分間加熱してからI21で処理する。反応混合物を55°Cで17時間加熱してからマイクロ波内で150°Cにて20分間加熱する。混合物を室温に冷却してから直接フラッシュクロマトグラフィーで精製して実施例109を得る。実施例109をCH2Cl2に溶かして14ジオキサン中のHCl溶液で処理する。混合物を室温で35時間撹拌し、結果として生じる固体を次にろ過し、CH2Cl2で洗浄し、収集し、乾燥させて表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例111~114、表1方法75124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの合成I47、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及び2MNa2CO3水溶液のDMF中の混合物をN2下で5分間脱気する。この混合物にPdCl22を加える。混合物を80°Cで18時間撹拌してからEtOAcと水に分配する。有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例125、表1-I38とアミノピリミジン5ボロン酸、PdCl2dppf及びdppfとの反応により実施例128の代わりに実施例125だけを形成する。実施例126~133、表1実施例139、表1実施例143、表1実施例146~157、表1方法854ピリジン3イル124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの合成圧力管内エタノールトルエン中のI33、2アミノピリミジン5ボロン酸及び2MNa2CO3水溶液の懸濁液に11’ビスフェロセンジクロロパラジウム及び11’ビスフェロセンを加える。反応混合物を90°Cで2時間撹拌する。反応混合物をセライトの栓を通してろ過し、EtOAc及びCH2Cl2で洗浄する。収集したろ液を真空中で濃縮する。分取HPLCで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例135~138、表1実施例140~141、表1方法924フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成実施例21のDMF中の溶液にK2CO3及び2クロロNNジメチルアセトアミドを加える。反応混合物を室温で20時間撹拌してから分取HPLCで直接精製して表題化合物を得る。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。a反応混合物を50°Cで加熱する。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例30、表1実施例43、表1実施例60、表1実施例75~76、表1実施例79、表1実施例97~99、表1実施例106、表1実施例271、表1-対応する臭化物から出発して反応を130°Cで48時間行なう。2414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成実施例48のDMF中の溶液に2クロロNNジメチルアセトアミド及びK2CO3を室温で加える。混合物を同温度で2時間撹拌する。水を加えて混合物をEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残留固体を少量のアセトニトリルに10分間再懸濁させる。固体をろ過で収集して冷アセトニトリルで洗浄する。結果として生じる固体を真空下で乾燥させ、表題化合物であることを確認する。所望により、表題化合物をさらにエタノール、メタノール又はTHFからの再結晶により精製する。或いは、遊離塩基をエタノール又はイソプロピルアルコールに溶解させた後、その溶液に塩酸水溶液を添加することによって表題化合物をその塩酸塩に変換する。方法102フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イルアミノエタノールの合成I21のトルエン中の溶液に無水トリクロロ酢酸を加える。反応混合物を加熱して25時間還流させてから室温に冷ます。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮してI101を得る;mz4263142822MM2H。I101とKOHのDMSO中の溶液にエタノールアミンを加える。反応混合物を室温で1時間撹拌してから水で処理する。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例8183、表1実施例84、表1-実施例83を形成するために行なわれる反応から単離される副生物実施例86、表1-意図したアミン誘導体は単離されず、単離されるのはアミド副生物のみ実施例87、表1実施例89、表1実施例90、表1-実施例89を形成するために行なわれる反応から単離される副生物実施例91、表1-意図したアミン誘導体は単離されず、単離されるのはアミド副生物のみ実施例134、表1実施例171、表1方法1115フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラジン2イルアミノ2メチルプロパン2オールの合成NMP中5クロロピラジン2カルボン酸の溶液にカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を50°Cで05時間撹拌してからI23で処理し、110°Cで2時間加熱する。混合物を室温に冷まし、水で処理し、18時間撹拌する。結果として生じる固体をろ過し、乾燥させ、収集してI102を得る。1HNMRδppm94092087585581076074072067516517515503075。I102を1アミノ2メチルプロパン2オールに溶かして80°Cで4時間加熱する。混合物を室温に冷まして水で処理する。結果として生じる固体をろ過し、収集し、さらにCH3CNからの再結晶により精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例42、表1実施例45、表1実施例35~36、表1実施例73~74、表1実施例162~163、表1方法12541シクロプロピル1アミノピリジン3イル124オキサジアゾール3イルエチルフェニルピリミジン2アミンの合成6クロロニコチン酸のNMP中の溶液にカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を室温で1時間撹拌してからI23で処理し、130°Cで2時間加熱する。混合物を室温に冷まして水で処理する。結果として生じる固体をろ過し、乾燥させ、収集してI103を得る;mz41933MH。I103を2メトキシエチルアミンに溶かして80°Cで2時間加熱する。混合物を室温に冷まし、水で処理して残留物を得る。水をデカントして残留物を分取HPLCで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例39~41、表1実施例70~72、表1方法1314フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イル2メチルプロパン2オールの合成DMF中のI47と炭酸カリウムの懸濁液に1クロロ2メチルプロパン2オールを加える。反応混合物を80°Cで16時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をCH2Cl2で抽出し、NH4Cl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮してI104を得る;mz434MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。I104、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及び2MNa2CO3水溶液のDMF中の混合物をN2下で5分間脱気する。この混合物にビスパラジウムクロリドを加える。混合物を80°Cで18時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をCH2Cl2で抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例142、表1実施例144、表1実施例158、表1実施例161、表1方法141フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イルシクロプロパンカルボン酸の合成DMF中の溶液I21に1クロロカルボニル1シクロプロパンカルボン酸メチルエステルのDMF中の溶液を加える。反応混合物を室温で15分間撹拌してから120°Cで2時間加熱する。混合物を冷ましてから水で処理し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI105を得る;mz408MH。I105のMeOH中の溶液にNaOH水溶液を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcと水に分配してから水層を1MHCl水溶液で酸性にしてpHを約4にする。水性混合物をEtOAcで抽出し、真空中で濃縮して得られる残渣を分取HPLCで精製して表題化合物を得る。方法151フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イルシクロヘキサンカルボン酸の合成シクロヘキサン11ジカルボン酸モノエチルエステル、HATU及びトリエチルアミンのDMF中の混合物を5分間撹拌してからI14を加える。混合物を室温で2時間、次に90°Cで18時間撹拌してから真空中で濃縮する。結果として生じる残渣を1MHCl水溶液とEtOAcに分配する。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI106を得る;mz449451MM2H。I106、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及び2MNa2CO3水溶液のDMF中の混合物をN2下で5分間脱気する。この混合物にビスパラジウムクロリドを加える。混合物を80°Cで1時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI107を得る;mz464MH。11のTHF水中のI107の溶液にLiOHH2Oを加える。反応混合物を室温で2日間撹拌してから真空中でTHFを除去する。水性混合物をEtOAcで洗浄してからNH4Cl飽和水溶液で酸性にする。この水性混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。結果として生じる固体をEt2Oと摩砕してからろ過し、収集し、乾燥させて表題化合物を得る。方法1634フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イル22ジメチルプロパン酸の合成I47と3クロロ22ジメチルプロピオン酸エチルエステルのDMF中の混合物にCs2CO3及びテトラブチルアンモニウムヨージドを加える。混合物を80°Cで36時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液に分配する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI108を得る;mz489491MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。aDMF中のK2CO3を用いて反応を80°Cで8時間行なう。I108、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及び2MNa2CO3水溶液のDMF中の混合物をN2下で5分間脱気する。この混合物にビスパラジウムクロリドを加える。混合物を80°Cで3時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI109を得る;mz50490MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。I109、LiOHH2O、メタノール、THF及び水の混合物を40°Cで8時間加熱してから真空中で濃縮する。残渣を分取HPLCで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例160、表1方法176フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イル1メチルピリジン2オンの合成2カルボン酸6オキソピリジンのDMF中の溶液にカルボニルジイミダゾールを加える。混合物を50°Cで20分間撹拌してからI14で処理し、110°Cで3時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI110を得る;mz38995M1。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。I110のTHF中の溶液にK2CO3及びMeIを加える。混合物を40°Cで20時間撹拌し、追加のMeIを用いて3時間及び15時間で処理する。混合物を飽和アンモニア水及びMeOHで処理してから揮発性物質を真空中で除去する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI111を得る;mz40385M1。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。I111、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及び2MNa2CO3水溶液のDMF中の混合物をN2下で5分間脱気する。この混合物にPdCl22を加える。混合物を80°Cで3時間撹拌してから真空中で濃縮する。残渣をEtOAcで抽出し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例166~167、表1-I110ビスとI111ビスの混合物から出発して反応を行なう。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより実施例166及び167を得る。方法182414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルNNジメチルアセトアミド及び2414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イル1Hピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成ChiralpakADH半分取HPLCカラムで実施例59を分割してエナンチオマー115及び116を調製する。より速く溶出するエナンチオマー115は約35分の保持時間を有し、より遅く溶出するエナンチオマー116は約73分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例115及び実施例116を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例23~24、表1実施例31~32、表1-01のジエチルアミンを含む70EtOHヘプタンで溶出実施例61~62、表1実施例65~66、表1実施例77~78、表1実施例102~103、表1実施例104~105、表1-ヘプタン中95のEtOH005のジエチルアミン、8ml分、40°Cで実施例107~108、表1実施例115~116、表1-ヘプタン中95のEtOH005のジエチルアミン、55ml分で実施例121~122、表1-ヘプタン中95のEtOH04のジエチルアミン、55ml分で実施例123~124、表1実施例227~228、表1実施例230~231、表1実施例233~234、表1実施例254~255、表1実施例257~258、表1実施例282~283、表1方法1953メチル25124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリミジン2アミン及び53メチル25124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの調製エナンチオマー46及び47をChiralpakADH半分取HPLCカラムで250バールにて実施例15の分割により調製する。より速く溶出するエナンチオマー46は約5分の保持時間を有しADH分析用HPLCカラム46×100mm、より遅く溶出するエナンチオマー47は約13分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例46及び実施例47を得る。下記化合物が同様に分割される。実施例16~17、表1実施例48~49、表1方法202514フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラジン2イルアミノ2メチルプロパン1オール及び2514フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラジン2イルアミノ2メチルプロパン1オールの調製エナンチオマー56及び57をRegisPak半分取HPLCカラムで250バールにて実施例45の分割により調製する。より速く溶出するエナンチオマー56は約5分の保持時間ADH分析用HPLCカラム46×100mmを有し、より遅く溶出するエナンチオマー57は約13分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例56及び実施例57を得る。下記化合物が同様に分割される。実施例50~51、表1-CO2中55のMeOHで溶出実施例52~53、表1-CO2中45の3101のMeOHイソプロパノールイソプロピルアミンで溶出実施例54~55、表1-CO2中55のEtOHで溶出実施例56~57、表1-45の11のメタノールイソプロパノールで溶出実施例100~101、表1-150にて05のイソプロピルアミンを含む40の共溶媒11のメタノールイソプロパノールで溶出実施例63~64、表1方法215124オキサジアゾール3イルブタン2イルフェニルピリミジン2アミンの合成I14とカルボニルジイミダゾールの混合物にアセトニトリルを加える。反応混合物を75°Cで18時間加熱する。この時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製してI112を得る;mz31123132MM2H。I112のピリジン中の溶液にPOCl3を加える。反応混合物を90°Cで18時間加熱する。反応混合物を室温に冷まして慎重に氷水に注いでからEtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI113を得る;1HNMRδppm75073526216008306。I113のDMSO中の溶液に1メチルピペラジンを加えて反応混合物を室温で15時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせて水で洗浄してからブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI114を得る;mz39303950MM2H。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。a12当量のアミンと12当量のジイソプロピルエチルアミンを用いる。b12当量のアミンと25当量のジイソプロピルエチルアミンを用いる。c二塩酸塩として12当量のアミンと5当量のジイソプロピルエチルアミンを用いる。I114、2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステル及びテトラキスパラジウムの混合物入りのバイアルを排気してからArを3回詰め戻す。次にTHF及びNa2CO3飽和水溶液を加えて混合物を65°Cに18時間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して実施例96を得る。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。a反応をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例168、表1実施例169、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで1時間行なった。実施例170、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例186、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例192、表1実施例198~202、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例208~209、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例212~213、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例218、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例235、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内100°Cで2時間行なった。実施例236~237、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例260、表1実施例261~262、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例264、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例266、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。実施例269~270、表1-最後の工程をマイクロ波オーブン内110°Cで45分間行なった。方法224フェニル3メチルブタン2イル124オキサジアゾール5イル22ジメチルブタン酸の合成I21のDMF中の溶液に22ジメチルグルタル酸無水物を加える。反応混合物を120°Cに25時間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせて水で洗浄してからブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してから熱MeOH中で摩砕して実施例85を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例9294、表1方法2351シクロプロピル15124オキサジアゾール3イルエチルフェニルピラジン2イルアミンの合成工程1:冷メタノールに1mlの塩化アセチルを加える。添加が完了したら、I83をメタノール溶液として加える。徐々にRTに戻して一晩撹拌する。この時間後に7Nアンモニアを用いて反応を塩基性にして濃縮乾固させる。残留残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してI135を得る。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例214、表1-粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製実施例267、表1実施例268、表1-粗製物を濃縮乾固させ、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。工程2:ChiralPakADHカラムを用いてI135のキラル分割を行なった。1のイソプロピルアミンを含むメタノールIPAで150バールにて溶出して実施例195を得た。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例196、表1-キラル分割を862kPaで行なう。実施例210、表1-溶出剤にイソプロピルアミンを含めずにキラル分割を862kPaで行なう。方法241フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イル2メチルプロパン2オールの合成R13のTHF中の懸濁液に11カルボニルジイミダゾールを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。この時間後にI21を加え、結果として生じる混合物を加熱して3時間還流させる。この時間後に反応をRTに冷まし、HOAcで処理し、80°Cに温める。3日間の撹拌後、混合物をRTに冷まして濃縮する。残留残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例229、表1-反応混合物にAcOHを添加せず実施例232、表1-反応混合物にAcOHを添加せず方法255124オキサジアゾール3イルエチルフェニルピリミジン2イルアミンの合成5124オキサジアゾール3イルエチルフェニルピリミジン2イルアミンの合成1トリチル1Hイミダゾール4カルボン酸のTHF中の懸濁液に11カルボニルジイミダゾールを室温で加える。混合物を50°Cで30分間撹拌する。I23のTHF中の懸濁液を上記混合物に加え、結果として生じる混合物をマイクロ波反応器内で130°Cにて2時間加熱する。混合物を冷まして真空下で濃縮する。残渣をH2O及びEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製してI144を得る;mz374Mトリチル基。I144のCH2Cl2中の溶液にTFAを室温で加える。溶液を同温度で24時間撹拌する。溶液を真空下で濃縮してI145を得る;mz374MH。丸底フラスコにDMF中I145、3ヨードオキセンタン及びK2CO3を加える。反応混合物を80°Cで12時間撹拌する。反応を冷まして水を加える。溶液をEtOAc及びH2Oで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてTBME中10のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る。方法2624フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成I69のDMF中の溶液にI87、テトラキスパラジウム及び2MNa2CO3を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100°Cに1時間加熱する。混合物を冷ましてH2O及びEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例175、表1-反応を120°Cで行なう実施例176~180、表1-反応を120°Cで行なう実施例184~185、表1-反応を120°Cで行なう実施例187~189、表1-反応を120°Cで行なう実施例191、表1-反応を120°Cで行なう実施例239~243、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例244~246、表1実施例247、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例249250、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例251、表1-反応を85°Cで一晩行なう実施例253、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例256、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例265、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例273、表1-反応を油浴内で100°Cにて6時間行なう実施例275、表1実施例279、表1実施例280~281、表1-反応を81°Cで48時間行なう実施例284~286、表1実施例289~291、表1実施例292、表1-反応を85°Cで16時間行なう実施例293~294、表1実施例298、表1方法272414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドマイクロ波バイアルにDMF中のI63を添加した後、2アミノピリジン5ボロン酸ピナコールエステル、テトラキスパラジウム及び2MNa2CO3水溶液を加える。反応混合物をマイクロ波反応器内で120°Cにて1時間撹拌する。残渣をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4下で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例173~174、表1実施例181、表1実施例183、表1実施例263、表1-反応を80°Cで一晩行なう方法285124オキサジアゾール3イルプロピルフェニルピリミジン2イルアミンの合成I141をDCMに溶かし、14ジオキサン中4NのHClを加えて反応混合物を室温で3時間撹拌する。この時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeOHに溶かし、生成物をPLHCO3MP樹脂カラムを通して遊離塩基に移す。ろ液を真空中で濃縮し、溶媒混合物として10MeOHDCMを用いて粗製物を分取TLCで精製して表題化合物を得る;mz4224M1。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例222、表1方法2924フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルピペラジン1イルNNジメチルアセトアミドの合成24フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルピペラジン1イルNNジメチルアセトアミドの合成方法9と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例211、表1方法301フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルピペリジン4カルボン酸の合成合成は、方法14工程2で用いた条件と同様であり、適切な試薬を使用する;mz4374M1。化合物を熱MeOHから摩砕により精製する。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例272、表1方法311フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イル3メチルアゼチジン3オールの合成13112ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルアゼチジン3オンの合成方法21工程3と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう:mz364MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。13112ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イル3メチルアゼチジン3オールの合成I147の78°CのTHF中の冷却溶液にTHF中3Mのメチルマグネシウムクロリドを加える。反応混合物を78°Cで10分間撹拌してから室温で20分間撹拌する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して表題化合物を得る;mz380MH。下記中間体を適切な試薬から同様に合成する。1フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イル3メチルアゼチジン3オールの合成方法21工程4と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例216、表1実施例238、表1実施例276、表1方法3224フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピペラジン1イルエタノールの合成311シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5オールの合成方法21、工程1と同様の条件で適切な試薬を用いて合成を行なう;mz307MH。311シクロプロピルエチル5クロロ124オキサジアゾールの合成マイクロ波バイアル内でI149のDCM中の溶液にPOCl3及びピリジンを加える。反応混合物をマイクロ波オーブン内で120°Cにて1時間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、CH2Cl2で2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題中間体を得る。1HNMRδppm7573151406050403。21シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピペラジン1イルエタノールの合成合成は、適切な試薬を用いて方法21工程3と同様の条件である;mz421423MM2H。24フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピペラジン1イルエタノールの合成マイクロ波バイアル内でI151とPd4の混合物に2アミノピリミジン5ボロン酸ピナコールエステルと2MNa2CO3水溶液のDMF溶液を加える。反応混合物をArでパージしてからマイクロ波オーブン内で110°Cにて45分間加熱する。この時間後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。有機物を混ぜ合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例204205、表1実施例248、表1実施例252、表1実施例259、表1実施例274、表1実施例287~288、表1実施例297、表1方法33114フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルピペリジン4オール及び114フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5イルピペリジン4オールの合成実施例223及び実施例224をRegisPak半分取HPLCカラムで100バールにて実施例262の分割により調製する。より速く溶出するエナンチオマー実施例223は207分の保持時間を有し、より遅く溶出するエナンチオマー実施例224は268分の保持時間を有する。溶出液を濃縮して実施例223及び実施例224を得る。方法34:541シクロプロピル1511Hピラゾール4イル124オキサジアゾールイルエチルフェニルピリミジン2イルアミンの合成実施例48をジメチルアミン塩酸塩、Cs2CO3、及びDMFで処理し、結果として生じる混合物を60°Cで1時間撹拌する。この時間で混合物をジメチルアミン塩酸塩、Cs2CO3で処理し、1時間以上撹拌する。次に反応を直接10~60のアセトニトリル水01トリフルオロ酢酸で溶出するC18シリカ上フラッシュクロマトグラフィーで精製する。結果として生じる半純粋物質をCH2Cl2とNaHCO3飽和水溶液で処理し、相を分ける。結果として生じる水相をさらに5回CH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して得られる残渣をさらに8メタノールCH2Cl2で溶出する分取TLCで精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例215、表1方法352414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イル13メトキシピロリジン1イルエタノンの合成414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イル酢酸エチルエステルの合成実施例48を方法9に従ってアルキル化する;mz460MH。414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イル酢酸の合成I152を方法16の最終工程に従って加水分解する;mz432MH。I153を3メトキシピロリジン、HATU、DIEA、及びDMFで処理し、結果として生じる混合物を1時間撹拌する。反応を30~70のアセトニトリル水01ギ酸で溶出する逆相分取HPLCで直接精製して表題化合物を得る。下記化合物を適切な中間体から同様に合成する。実施例194、表1実施例221、表1方法362414フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成I97をエタノールに溶かしてパールマン触媒で処理する。容器を脱気して水素下に置く。変換が完了したら、セライトの栓を通して反応をろ過し、固体をメタノールで洗浄する。混ぜ合わせたろ液を濃縮し、残留粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。方法37541511Hピラゾール4イル124オキサジアゾール3イル1シクロプロピルエチルフェニルピリミジン2イルアミンの調製中間体I98をエタノール及びTHFで処理してからヒドラジンを加える。結果として生じる混合物を50°Cで2時間撹拌する。結果として生じる混合物をエタノールですすぎながらろ過し、酢酸エチルと水で希釈し、相を分ける。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣を10~80のアセトニトリル水トリフルオロ酢酸で溶出する逆相分取HPLCで精製して表題化合物を得る。方法3824フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミド及び24フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成I69の14ジオキサン中の混合物に26ジフルオロピリジン3ボロン酸、PdCl22及び2MNa2CO3溶液を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100°Cに1時間加熱する。溶液を冷ましてH2O及びEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMg2SO4で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製してI154を得る。I154をMeOH中のNH3に溶かして溶液を100°Cに72時間加熱する。溶液を冷まして濃縮する。残渣を分取シリカゲルTLCで精製して表題化合物を得る。方法3924フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成I69のDMF中の溶液に2アミノ5ブロモ6クロロピラジン、テトラキスパラジウム及び2MNa2CO3溶液を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100°Cに1時間加熱する。混合物を冷ましてH2O及びEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製してI155を得る。マイクロ波反応容器内でI155をDMFに溶かす。シアン化亜鉛及びPd4を加えてマイクロ波内で溶液を120°Cに2時間加熱する。溶液を冷まして水に注ぎ、生成物をEtOAc中に抽出する。混ぜ合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る。方法4024フェニル1シクロプロピルエチル124オキサジアゾール5イルピラゾール1イルNNジメチルアセトアミドの合成2ブロモ6アミノピリジンのDMF中の溶液にZn2及びPd4を室温で加える。溶液をマイクロ波反応器内で120°Cにて2時間加熱する。溶液を冷まして水を加える。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させてろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製してI156を得る。I156のCH3CN中の溶液にNBSを室温で加える。溶液を同温度で12時間撹拌する。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHで精製してI157を得る。I69のDMF中の溶液にI157、テトラキスパラジウム及び2MNa2CO3を加える。混合物をマイクロ波反応器内で100°Cに1時間加熱する。混合物を冷ましてH2OとEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで溶出剤としてCH2Cl2中10のMeOHを用いて精製して表題化合物を得る。方法41:314フェニル12ジメチルプロピル124オキサジアゾール5オールの合成DMF中モルフォリン4カルボニルクロリドの懸濁液にI21を加える。反応混合物を室温で20分間撹拌してからヒューニッヒ塩基を加え、反応混合物を55°Cで1時間加熱してからマイクロ波オーブン内150°Cで30分間加熱する。この時間後、反応混合物を真空中で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー、次に分取TLCで精製して実施例88を白色固体として得る;mz3260MH。最終化合物:表3生物学的特性の評価1結合アッセイシンチレーション近接アッセイ形式によってヨウ素化FLAP阻害薬の化合物特異的置換を測定する結合アッセイにおいて、FLAPに結合する能力について化合物を評価する。組換えヒトFLAPタンパク質を発現するsf9昆虫細胞から産生した細胞ペレットを緩衝液A15mMトリスHCl2mMMgCl203mMEDTA1mMPMSFに再懸濁させる。Dounceホモジナイザーで細胞を溶解させ、この物質を10000xgで10分間遠心分離させる。次に上清を収集して100000xgで60分間遠心分離させる。アッセイ用の膜タンパク質を調製するため、100000xgペレットの一定分量を1mlの緩衝液Aに再懸濁させ、Dounceホモジナイズし、最後にポリトロンミキシングに供する。膜タンパク質をWGASPAビーズと混合して1時間撹拌する。アッセイプレートに、結合緩衝液100mMトリス140mMNaCl5グリセロール2mMEDTA05mMTCEP005Tween20中で調製した25μlの試験化合物、25μlの125IL691831及び最後に50μlのビーズタンパク質混合物を加える。。プレートを2時間振盪させた後、Microbetaプレートリーダーで解読する。10μMの非放射性L691831化合物を添加して非特異的結合を判定する。一般的に、化合物の上記アッセイで好ましい効力範囲は01nM~10μMであり、さらに好ましい効力範囲は01nM~1μMであり、最も好ましい効力範囲は01nM~100nMである。2全血アッセイ:さらにヒト全血アッセイで化合物を試験して、細胞系におけるLTB4の合成を阻害する化合物の能力を決定する。ヘパリン処置したヒト全血と化合物を混ぜ合わせて37°Cで15分間インキュベートする。次にカルシマイシンを加えて混合物を37°Cでさらに30分間インキュベートする。サンプルを低速で5分間遠心分離させて血漿層を除去する。次に血漿中LTB4濃度を抗体に基づいた均一時間分解蛍光測定法を用いて測定する。使用方法本発明の化合物は5リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の有効な阻害薬であるので、本化合物がロイコトリエン産生を阻害することを示唆している。従って、本発明の一実施形態では、本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩を用いてロイコトリエン媒介障害を治療する方法を提供する。別の実施形態では、本発明の化合物又はそれらの医薬的に許容できる塩を用いて心血管疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、肺疾患及び線維性疾患、腎疾患及び癌を治療する方法を提供する。理論によって拘束されることを望むものではないが、FLAPの活性を阻害することによって、本発明の化合物は、5LOによるアラキドン酸の酸化に起因するLTの産生及び引き続く代謝を遮断する。従って、FLAP活性の阻害は、LTによって媒介される種々の疾患を予防及び治療するための魅力的手段である。これらの疾患としては以下のものが挙げられる:心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、大動脈瘤、鎌状赤血球クリーゼ、虚血再灌流障害、肺動脈性肺高血圧症及び敗血症など;アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など;線維性疾患、例えば喘息における気道リモデリング、特発性肺線維症、強皮症、石綿肺症など;肺症候群、例えば成人呼吸促迫症候群、ウイルス性細気管支炎、閉塞型睡眠時無呼吸、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、及び気管支肺異形成症など;炎症性疾患、例えば関節リウマチ、変形性関節症、痛風、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、乾癬、炎症性腸疾患、炎症性疼痛、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、炎症性及びアレルギー眼疾患など;癌、例えば固形腫瘍、白血病及びリンパ腫など;並びに腎疾患、例えば糸球体腎炎など。上記疾患及び状態の治療のため、治療的に有効な用量は、一般的に本発明の化合物の投薬当たり約001mg~約100mgkg;好ましくは、投薬当たり約01mg~約20mgkgである。例えば、70kgのヒトへの投与では、用量範囲は本発明の化合物の投薬当たり約07mg~約7000mg、好ましくは投薬当たり約70mg~約1400mgであろう。最適の投与レベル及び投薬パターンを決定するためには、ある程度のルーチン的な用量の最適化が必要かもしれない。活性成分を1日1~6回投与してよい。一般的投与及び医薬組成物医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、典型的に医薬組成物の形で投与される。該組成物は、製薬技術で周知の手順を用いてを調製可能であり、本発明の少なくとも1種の化合物を含む。本発明の化合物は単独で投与してもよく、或いは本発明の化合物の安定性を高め、特定の実施形態では本化合物を含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、拮抗活性を高め、補助治療をもたらす等のアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物を単独で使用するか或いは本発明の他の活性物質と共に、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質とも併せて使用してよい。一般に、本発明の化合物を治療的に有効な量で投与するが、診断その他の目的のためには、より少ない量で投与してよい。医薬組成物の一般に認められているいずれの投与態様を利用しても本発明の化合物の投与を行なうことができる。従って、投与は、例えば、経口、口腔、経鼻、非経口、局所、経皮、腟内、又は経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥散剤、又は液体剤形、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟弾性ゼラチンカプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態、好ましくは正確な薬用量の簡単な投与に適した単位剤形の形態で行なわれる。医薬組成物は、一般的に通常の医薬担体又は賦形剤と、活性薬としての本発明の化合物とを含み、さらに、他の薬用剤、医薬、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はその組合せを包含し得る。このような医薬的に許容できる賦形剤、担体又は添加剤並びに種々の態様又は投与用の医薬組成物の製造方法は当業者に周知である。最新技術は、例えば、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy20thEditionAGennaroLippincottWilliamsWilkins2000HandbookofPharmaceuticalAdditivesMichaelIreneAshGower1995HandbookofPharmaceuticalExcipientsAHKibbeAmericanPharmaceuticalAss’n2000HCAnselandNGPopovishPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems5thedLeaandFebiger1990から明らかであり、これらの文献はそれぞれ、最新技術をより良く記述するため、その全体が参照によってここに援用される。当業者が予想するように、特定の医薬製剤で利用される本発明の化合物の形態は、該製剤が有効であるために必要とされる適切な物理的特性を有する形態から選択される。