下記式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、その水和物、若しくはその溶媒和物:式中:KはNH、O、S、SO、SO2、CH2、COであるか又は存在せず;Aはアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;mは0~4の整数であり;XはO、Sであり;R1は、水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、NR9R10、OR11、CO2R12、SR13、COR14、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基は任意にR32で置換されていてもよく;R32は、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、CO2H、無置換若しくはR33で置換されたアルキル、無置換若しくはR33で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR33で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR33で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR33で置換されたアリール、無置換若しくはR33で置換されたヘテロアリールであり;R9、R10、R11、R12、R13及びR14はそれぞれ独立に、水素、無置換若しくはR34で置換されたアルキル、無置換若しくはR34で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR34で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR34で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR34で置換されたアリール、無置換若しくはR34で置換されたヘテロアリールから選択され;R34は、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、CO2H、無置換若しくはR35で置換されたアルキル、無置換若しくはR35で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR35で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR35で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR35で置換されたアリール、無置換若しくはR35で置換されたヘテロアリールから選択され;R33及びR35はそれぞれ独立に、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、CO2H、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、又は無置換ヘテロアリールから選択され;R2は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、チオアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、C2C6アルキニル、C5C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式アリール、ヘテロアリール、C1C6トリフルオロアルキル、シアノであり、ここで、前記各置換基はそれぞれ独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換されており;R3は、下記置換基:アリールオキシ、アミノ、NHアルキル、N、NHアリール、N2、NHCOR9、CO2H、CO2アルキル、CO2アリール、CONHR9、CON、CONHアルキル、CON2、SO3H、SO2NH2、CF3、COR9又はCOアリール前記アルキル、アリール、アリール置換アルキル基及びヘテロ環式基はそれぞれさらに、ハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、CONH2、CHF2及びCF3から選択される0~3個の基で置換されている;水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、SO2NHR9、CF2H、OR11、SR13、CH2CN、CH2CH2OH、NHCOCH3、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール前記アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基は任意に、ハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、R25、CONH2及びCF3から独立に選択される0~3個の基で置換されていてもよいから選択され;R25はハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、COOH、NO、SH、NO2、オキソ基、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R4は水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はCOR5であり;ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基は互いに独立に、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHR5、N2、SR5、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルコキシ、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換されており;R5はアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基は互いに独立に、アリール、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシから選択される1~3個の基で置換されている。KがNH、O、S、CH2であるか又は存在しない、請求項1に記載の化合物。KがNHであるか存在しない、請求項2に記載の化合物。Aがアリール又はヘテロアリールである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。Aがフェニル、ナフチル、ピラゾリルから選択され、好ましくはAがフェニルである、請求項4に記載の化合物。R1が水素、ハロゲン、CN、NO2、NR9R10、OR11、CO2R12、SR13、COR14、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。R1が、無置換若しくはR32で置換されたアルキル、無置換若しくはR32で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたアリール、無置換若しくはR32で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項6に記載の化合物。R1が、無置換若しくはR32で置換されたC1C10アルキル、無置換若しくはR32で置換された2~10員ヘテロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたC3C8シクロアルキル、無置換若しくはR32で置換された3~8員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項7に記載の化合物。R1が、無置換若しくはR32で置換されたC1C5アルキル、無置換若しくはR32で置換された2~5員ヘテロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたC3C6シクロアルキル、無置換若しくはR32で置換された5又は6員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項8に記載の化合物。R1が、無置換C1C5アルキル、無置換C3C6シクロアルキル、無置換若しくはR32で置換された5又は6員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項9に記載の化合物。R1が、無置換C1C5アルキル、無置換チエニル、C1C4置換チエニルから選択される、請求項10に記載の化合物。R1が無置換C1C5アルキルから選択され、好ましくはR1がメチルである、請求項11に記載の化合物。R2がアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1C6トリフルオロアルキルから選択され、ここで、前記各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換されている、請求項1に記載の化合物。R2がハロゲン、アルコキシ、C1C6アルキル、C1C6トリフルオロアルキルから選択される、請求項13に記載の化合物。R2がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルから選択され、好ましくはR2がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチルである、請求項14に記載の化合物。R3が、無置換若しくはR25で置換されたアルキル、無置換若しくはR25で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR25で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR25で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR25で置換されたアリール、無置換若しくはR25で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。R3がC1C10アルキル、C2C10置換若しくは無置換ヘテロアルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。R3がメチル、エチル、プロピル、nブチルから選択され、好ましくはR3がメチルである、請求項17に記載の化合物。R4が水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基は互いに独立に、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルコキシ、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換されている、請求項1に記載の化合物。R4が、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換されたアリールである、請求項19に記載の化合物。R4が、ハロゲン、CF3から選択される0~3個の基で置換されたフェニルであり、好ましくはR4が3フルオロメチル4クロロフェニルである、請求項20に記載の化合物。前記化合物が下記化合物:から選択される、請求項1に記載の化合物。請求項1の化合物、その医薬的に許容できる塩、その水和物、その溶媒和物を含んでなる医薬組成物。前記組成物がいずれかの許容できる経口投与製剤又は注射製剤形態で存在する、請求項23に記載の医薬組成物。カプセル剤、錠剤、座剤、懸濁液、シロップ剤、水性懸濁液又は水溶液から選択される、請求項24に記載の経口投与製剤。タンパク質キナーゼと関連する種々の疾患の治療又は予防用の治療又は予防薬の製造における請求項1に記載の化合物の使用。前記疾患が、細胞の異常な増殖、細胞の異常な代謝、細胞の変性、C型肝炎及びアナフィラキシーの1つ以上から選択される、請求項26に記載の使用。請求項1に記載の化合物の調製方法であって、下記反応工程:下記構造を有するジクロロピリミジン誘導体:を下記構造を有するヘテロ環式アミン:と反応させて置換反応を起こして下記構造を有するピリミジン誘導体:を得る工程;必要に応じて、前記ピリミジン誘導体をアミノ保護剤と反応させて下記構造を有する式Vの化合物:式中、Rn及びRn’は互いに独立にH又はBocであるを得る工程;前記式Vの化合物を下記構造を有する式VIの化合物:式中、R1はニトロ又は保護されたアミノであり、mは0~4の整数であり;MはB2又はB2から選択され、Rはアルキルを表すと反応させて下記構造を有する式VIIの化合物式中、KはNH、O、S、SO、SO2、CH2、COであるか又は存在しないを得る工程;R1がニトロである場合、前記式VIIの化合物を還元反応に供し;或いはR1が保護されたアミノである場合、その中の保護基を除去して下記構造を有する式VIIIの化合物:を得る工程;前記式VIIIの化合物をイソシアナート又はイソチオシアナートと反応させて下記構造を有する式IXの化合物:式中、XはO、Sであるを得る工程;必要に応じて、前記式の化合物を酸性条件下で脱保護して下記構造を有する式の化合物を得る工程を含む方法。式Iの化合物を調製するための中間体である、下記構造を有する式IXの化合物:式中、KはNH、O、S、SO、SO2、CH2、COであるか又は存在せず;Aはアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;mは0~4の整数であり;XはO、Sであり;R1は置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R2は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、チオアルキル、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、C2C6アルキニル、C5C7シクロアルケニル、C1C6トリフルオロアルキル、シアノであり、ここで、前記各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換されており;R3は下記置換基:アリールオキシ、アミノ、NHアルキル、NHアリール、N2、CO2H、CO2アルキル、CO2アリール、CONHアルキル、CON2、SO3H、CF3、COR9又はCOアリール前記アルキル、アリール、アリール置換アルキル基及びヘテロ環式基はそれぞれさらに、好ましくはハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、CONH2、CHF2及びCF3から選択される0~3個の基で置換されている;水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、SO2NHR9、CF2H、CH2CN、CH2CH2OH、NHCOCH3、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール前記アルキル、アリール、アルキル置換アリール基及びヘテロ環式基は任意に、ハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、R25、CONH2及びCF3から独立に選択される0~3個の基で置換されていてもよいから選択され;R4は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はCOR5であり;ここで、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基は互いに独立に、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHR5、N2、SR5、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルコキシ、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換されている。前記化合物が下記化合物:から選択される、請求項29に記載の化合物。式Iの化合物を調製するための中間体である、下記構造を有する式VIIIの化合物:式中、KはNH、O、S、SO、SO2、CH2、COであるか又は存在せず;Aはアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;mは0~4の整数であり;R1は置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R2はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、チオアルキル、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、C2C6アルキニル、C5C7シクロアルケニル、C1C6トリフルオロアルキル、シアノであり、ここで、前記各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換されており;R3は下記置換基:アリールオキシ、アミノ、NHアルキル、NHアリール、N2、CO2H、CO2アルキル、CO2アリール、CONHアルキル、CON2、SO3H、CF3、COR9又はCOアリール前記アルキル、アリール、アリール置換アルキル基及びヘテロ環式基はそれぞれさらに、好ましくはハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、CONH2、CHF2及びCF3から選択される0~3個の基で置換されている;水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、SO2NHR9、CF2H、CH2CN、CH2CH2OH、NHCOCH3、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール前記アルキル、アリール、アルキル置換アリール基及びヘテロ環式基は任意に、ハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、R25、CONH2及びCF3から独立に選択される0~3個の基で置換されていてもよいから選択される。前記化合物が下記化合物:から選択される、請求項31に記載の化合物。式Iの化合物を調製するための中間体である、下記構造を有する式VIIの化合物:式中、KはNH、O、S、SO、SO2、CH2、COであるか又は存在せず;Aはアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり;mは0~4の整数であり;R1は置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R2はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、チオアルキル、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、C2C6アルキニル、C5C7シクロアルケニル、C1C6トリフルオロアルキル、シアノであり、ここで、前記各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換されており;R3は下記置換基:アリールオキシ、アミノ、NHアルキル、NHアリール、N2、CO2H、CO2アルキル、CO2アリール、CONHアルキル、CON2、SO3H、CF3、COR9又はCOアリール前記アルキル、アリール、アリール置換アルキル基及びヘテロ環式基はそれぞれさらに、好ましくはハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、CONH2、CHF2及びCF3から選択される0~3個の基で置換されている;水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、SO2NHR9、CF2H、CH2CN、CH2CH2OH、NHCOCH3、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール前記アルキル、アリール、アルキル置換アリール基及びヘテロ環式基は任意に、ハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、R25、CONH2及びCF3から独立に選択される0~3個の基で置換されていてもよいから選択される。前記化合物が下記化合物:から選択される、請求項33に記載の化合物。式Iの化合物を調製するための中間体である、下記構造を有する式Vの化合物:式中、R1は置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R2はアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、チオアルキル、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、C2C6アルキニル、C5C7シクロアルケニル、C1C6トリフルオロアルキル、シアノであり、ここで、前記各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換されている。前記化合物が下記化合物:から選択される、請求項35に記載の化合物。タンパク質キナーゼと関連する種々の疾患の治療又は予防の治療又は予防薬における請求項1、29、31、33及び35のいずれか1項に記載の化合物の使用。本発明の化合物は、1種以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することができ、それによって本発明の化合物は、タンパク質キナーゼと関連する多くの病態を治療することができる。発明の概要本発明は、下記一般式I:式中:KはNH、O、S、SO、SO2、CH2、COであるか又は存在せず、好ましくはNH、O、S、CH2から選択されるか又は存在せず、好ましくはNHであるか又は存在せず;Aはアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はヘテロアリール、好ましくはアリール又はヘテロアリール、さらに好ましくはフェニル、ナフチル又はピラゾリル、最も好ましくはフェニルであり;mは0~4の整数であり;XはO、Sであり;R1は、水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、NR9R10、OR11、CO2R12、SR13、COR14、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R1は、無置換若しくはR32で置換されたアルキル、無置換若しくはR32で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたアリール、無置換若しくはR32で置換されたヘテロアリールから選択されることがあり;好ましくは、R1は、無置換若しくはR32で置換されたC1C10アルキル、無置換若しくはR32で置換された2~10員ヘテロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたC3C8シクロアルキル、無置換若しくはR32で置換された3~8員ヘテロシクロアルキルであり;さらに好ましくは、R1は無置換若しくはR32で置換されたC1C5アルキル、無置換若しくはR32で置換された2~5員ヘテロアルキル、無置換若しくはR32で置換されたC3C6シクロアルキル、無置換若しくはR32で置換された5又は6員ヘテロシクロアルキルであり;さらに好ましくは、R1は無置換C1C5アルキル、無置換C3C6シクロアルキル、無置換若しくはR32で置換された5又は6員ヘテロシクロアルキル、例えば無置換C1C5アルキル、無置換チエニル、C1C4置換チエニルであり;最後に、好ましくは、R1は無置換C1C5アルキル、さらに好ましくはメチルであり;R32は、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、CO2H、無置換若しくはR33で置換されたアルキル、無置換若しくはR33で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR33で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR33で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR33で置換されたアリール、無置換若しくはR33で置換されたヘテロアリールであり;R9、R10、R11、R12、R13及びR14は、互いに独立に、水素、無置換若しくはR34で置換されたアルキル、無置換若しくはR34で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR34で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR34で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR34で置換されたアリール、無置換若しくはR34で置換されたヘテロアリールから選択され;各R34は独立に、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、CO2H、無置換若しくはR35で置換されたアルキル、無置換若しくはR35で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR35で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR35で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR35で置換されたアリール、無置換若しくはR35で置換されたヘテロアリールから選択され;R33及びR35は互いに独立に、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、CO2H、無置換アルキル、無置換ヘテロアルキル、無置換シクロアルキル、無置換ヘテロシクロアルキル、無置換アリール、又は無置換ヘテロアリールから選択され;R2は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、チオアルキル、スルホキシド、スルホン、スルファモイル、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、C2C6アルキニル、C5C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環式アリール、ヘテロアリール、C1C6トリフルオロアルキル、シアノであり、ここで、各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換され;好ましくは、R2は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、メルカプト、ハロゲン、アルコキシ、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C1C6トリフルオロアルキルであり、ここで、各置換基は互いに独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ又はシアノから選択される0~3個の基のいずれかで置換され;さらに好ましくは、R2は、ハロゲン、アルコキシ、C1C6アルキル、C1C6トリフルオロアルキルであり;R2は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピルから選択されることがあり、R2は好ましくはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メチルであり;R3は、下記置換基:アリールオキシ、アミノ、NHアルキル、N、NHアリール、N2、NHCOR9、CO2H、CO2アルキル、CO2アリール、CONHR9、CON、CONHアルキル、CON2、SO3H、CF3、COR9又はCOアリール該アルキル、アリール、アリール置換アルキル基及びヘテロアリール環基はそれぞれさらに、好ましくはハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、CONH2、CHF2及びCF3から選択される0~3個の基で置換されている;又は水素、ハロゲン、CN、NO、NO2、SO2NHR9、CF2H、OR11、SR13、CH2CN、CH2CH2OH、NHCOCH3、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、置換若しくは無置換ヘテロアリール一部の実施形態では、該アルキル、アリール、アルキル置換アリール基及びヘテロアリール環基はさらに、ハロゲン、NO2、CN、OH、メトキシ、NH2、CO2H、N、CONH2及びCF3から独立に選択される0~3個の基で置換されていてもよいから選択され;R3は、好ましくは無置換若しくはR25で置換されたアルキル、無置換若しくはR25で置換されたヘテロアルキル、無置換若しくはR25で置換されたシクロアルキル、無置換若しくはR25で置換されたヘテロシクロアルキル、無置換若しくはR25で置換されたアリール、又は無置換若しくはR25で置換されたヘテロアリールから選択され;R3は、C1C10アルキル、C2C10置換若しくは無置換ヘテロアルキルから選択されることがあり;R3はさらに好ましくはメチル、エチル、プロピル、nブチル、好ましくはメチルであり;R25はハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、SO2、COOH、NO、SH、NO2、オキソ基、置換若しくは無置換アルキル、置換若しくは無置換ヘテロアルキル、置換若しくは無置換シクロアルキル、置換若しくは無置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換アリール、又は置換若しくは無置換ヘテロアリールであり;R4は水素、アルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、又はCOR5であり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基は互いに独立に、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、NHR5、N2、SR5、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルコキシ、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換され;R4は、好ましくは水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル基は互いに独立に、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、NH2、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアルコキシ、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換され;さらに好ましくは、R4は、アルキル、ハロゲン、CN、NO2、CHF2、CF3、OCF3、OCF2Hから選択される0~3個の基で置換されたアリールであり;R4は好ましくは、ハロゲン、CF3から選択される0~3個の基で置換されたフェニルであり;R4は好ましくは3トリフルオロメチル4クロロフェニルであり;R5はアルキル、ヘテロアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル置換アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基は、互いに独立に、好ましくはアリール、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシから選択される1~3個の基で置換されているとして表される化合物、又はその医薬的に許容できる塩、その水和物、その溶媒和物を提供する。発明の詳細な説明以下は、本発明で使用するいくつかの用語についての詳細な説明である。上述したように、本発明は、尿素で置換された4置換ピリミジン2アミノ関連誘導体を開示する。これらの化合物をinvivo又はinvitroで用いてカプサイシン受容体の活性を調節又は阻害することができる。本発明の化合物に関しては、標準的な命名法を採用する。化合物がキラル中心を有するとき、特に指定のない限り、化合物の全ての光学異性体及びその混合物が本発明の保護範囲内に入るであろう。さらに、炭素炭素二重結合を含む化合物はZ又はE配置を有することができ、特に指定のない限り、全ての異性体が同様に本発明の範囲内に入るであろう。化合物がその互変異性体を有し、化合物が特定の異性体に限定されない場合、化合物の全全ての異性体が本発明に含まれるものと考えることができる。本発明のいくつかの化合物が特定の一般式を用いて表されるとき、本化合物はその全ての可変形を包含するものとみなすされる。特に指定のない限り、各可変形は、互いに独立に特定の範囲から選択される。本発明に関しては、医薬的に許容できる形態は、その医薬的に許容できる塩、水和物、溶媒と形成された複合体、結晶形、多形、キレート、非共有結合、エステル及びプロドラッグ形等を含む。医薬的に許容できる塩は、酸形又は塩基形の塩を意味する。専門的には、医薬的に許容できる塩は、無毒、無刺激で、ヒト又は動物の組織に対してアナフィラキシーその他の副作用がないと考えられる。このような塩には、アミノ等の塩基性基の無機塩又は有機塩があり、カルボン酸等の酸性基の無機塩又は有機塩もある。医薬的に許容できる塩としては、限定するものではないが、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エチルジスルホン酸塩、2ヒドロキシエチルスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、2アセトキシ安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスコルビン酸塩、メチレンパモ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ベンゼン酢酸塩、アルカン酸塩、例えばHOOCnCOOHnは0~4の整数が挙げられる。医薬的に許容できるカチオンとしては、限定するものではないが、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、アルミニウムイオン、リチウムイオン及びアンモニウムイオンが挙げられる。酸又は塩基のこのような医薬的に許容できる塩は、酸又は塩基の本発明の化合物から従来の化学的方法により合成し得る。塩は、本発明の遊離形の酸又は塩基を水若しくは有機溶媒又はそれらの混合物中で特定当量の適切な塩基又は酸と反応させることによって得られる。典型的に、水以外の好ましい媒体は、エチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、エタノール、イソプロパノール及びアセトニトリルである。プロドラッグの構造は本発明の化合物と一致しない。プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは一般式に包含される化合物にinvivo変換され得る。プロドラッグは、アミノ、ヒドロキシ又はメルカプト基と形成される誘導体であり得、これらの誘導体は生物体内で変換されてアミノ、ヒドロキシル又はメルカプト基に戻り得る。例えば、本発明により提供される化合物のヒドロキシ及びアミノ基は、対応するアセチル化、ホルミル化、又はベンゾイル化誘導体を生成することができる。用語アルキルは、直鎖若しくは分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を意味する。この用語には、C1C8アルキル、C1C6アルキル、C1C4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、2ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2ヘキシル、3ヘキシル及び3メチルヘキシルが含まれる。用語C0C4アルキルは、単共有結合又は1、2、3若しくは4個の炭素原子から成るアルキルを意味する。用語C0C6アルキルは、単共有結合又はC1C6アルキルを意味する。用語C0C8アルキルは、単共有結合又はC1C8アルキルを意味する。いくつかの実施形態では、1つの置換アルキルが特定される。例えば、用語シアノC1C4アルキルは少なくとも1つのシアノ基で置換されていてよいC1C4アルキルを意味する。用語アルキレンは二価アルキル、すなわち、nRはH又はアルキルであるで表される基を意味する。用語アルケニルは直鎖若しくは分岐鎖アルケニルを意味する。アルケニル官能基としては、C2C8アルケニル、C2C6アルケニル及びC2C4アルケニルがあり、それぞれ2~8、2~6及び2~4個の炭素原子を含み、例えばビニル、アリル、イソプロペニルが挙げられる。用語アルキニルは直鎖若しくは分岐鎖アルキニルを意味し、1以上の不飽和炭素炭素結合、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む。アルキニルには、C2C8アルキニル、C2C6アルキニル基、C2C4アルキニルがあり、それぞれ2~8、2~6及び2~4個の炭素原子を含む。用語シクロアルキルは、全体的に炭素原子から成る飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。環上のいずれの炭素原子もいずれの指定置換基によっても置換され得る。例えば、これらの置換基はハロゲン、シアノ、C1C8アルキル、C1C8アルコキシ、C2C8アルカノイルであり得る。用語アルコキシは、アルキルが酸素原子に結び付いている、すなわち、アルキルOで表される基を意味する。アルコキシとしては、C1C6アルコキシ及びC1C4アルコキシがあり、それぞれ1~6及び1~4個の炭素原子を含む。例えば、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、secブトキシ、tertブトキシ、nペントキシ、2ペントキシ、3ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、nヘキシルオキシ、2ヘキシルオキシ、3ヘキシルオキシ、及び3メチルペントキシであってよい。用語チオヒドロカルビルは、アルキルが硫黄原子に結び付いている、すなわちヒドロカルビルSで表される基を意味し、これにはアルキルS、アルケニルS、アルキニルSがある。用語アルキルスルホニルは、一般式アルキル式中、硫黄原子は置換される基に直接結び付いているで表される基を意味する。アルキルスルホニルにはC1C6アルキルスルホニル及びC1C4アルキルスルホニルがあり、それぞれ1~6及び1~4個の炭素原子を含む。例えば、アルキルスルホニルはメチルスルホニルであってよい。用語アルキルスルホンアミドは、一般式N2式中、硫黄原子は置換される基に直接結び付いており、かつ各Rは互いに独立に水素又はアルキルから選択されるで表される基を意味する。用語モノ又はジアルキルスルホンアミドは、R基の一方がC1C6アルキルであり、他方が水素であるか又はC1C6アルキルから独立に選択されることを意味する。用語オキソは、ケトン基を意味する。基Cは、CH2を酸化することによって得られ、非芳香族炭素原子が酸素原子で置換されている。用語アルカノイルは、直鎖若しくは分岐鎖アルキルに結び付いているアシルアルキルを意味し、カルボニル上の炭素原子は置換される基に直接結び付いている。アルカノイルには、C2C8アルカノイル、C2C6アルカノイル及びC2C4アルカノイルがあり、それぞれ2~8、2~6又は2~4個の炭素原子を含む。用語C1アルカノイルはHを意味する。用語アルコキシアルキルは、直鎖若しくは分岐鎖エーテル置換基を意味する。アルコキシアルキルには、C2C8アルコキシアルキル、C2C6アルコキシアルキル及びC2C4アルコキシアルキルがあり、それぞれ2~8、2~6及び2~4個の炭素原子を含む。例えば、C2アルコキシアルキルの構造はCH2OCH3である。用語アルキルアミノは、NHアルキル又はNの構造を有する二級又は三級アミンを意味し、各アルキルは同一又は異なっていてよい。例えば、モノ若しくはジアルキルアミノは1~8個の炭素原子を含み、各アルキルは同一又は異なっていてよい。モノ若しくはジアルキルアミノ又はモノ若しくはジアルキルアミノは上記条件と同様である。用語アルキルアミノアルキルは、アルキルに結び付いたアルキルアミノ、例えばアルキルNHアルキル又はアルキルNの構造を意味し、各アルキルは互いに独立である。例えば、アルキルアミノアルキルはモノ及びジアミノC1C8アルキル、モノ及びジアミノC1C6アルキル、モノ及びジアミノC1C4アルキルであってよく、各アルキルは同一又は異なっていてよい。モノ又はジアミノC0C6アルキルは、モノ又はジアミノが、置換される基又はC1C6アルキルに直接結び付いていることを意味する。用語アミノカルボニルは、NH2の構造を有するアミノを意味する。用語モノ又はジアミノカルボニルは、該アミノの1又は2個の水素原子がC1C8アルキルで置換されているアミノカルボニルを意味する。アミノ上の2個の水素原子が両方とも置換されている場合、C1C8アルキル置換基は同一又は異なっていてよい。用語ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。ハロアルキルは、1個以上のハロゲン原子で置換されている分岐鎖、直鎖又は環式アルキルを意味する。例えば、C1C8ハロアルキルは1~8個の炭素原子を含み、C1C6ハロアルキルは1~6個の炭素原子を含む。ハロアルキル基には、モノ、ジ又はトリフルオロメチル;モノ、ジ又はトリクロロメチル;モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタフルオロエチル;モノ、ジ、トリ、テトラ又はペンタクロロエチル;1222テトラフルオロ1トリフルオロメチルエチルがある。用語ハロアルコキシは、酸素原子に結び付いているハロアルキルを意味する。C1C8ハロアルコキシは1~8個の炭素原子を含む。記号は2つの文字又は記号を結び付けるのではなく、置換される基と置換基との間の結合点を表す。例えば、CONH2は炭素原子に直接結び付くことを意味する。用語ヘテロ原子は酸素、硫黄、又は窒素原子を意味する。用語ヘテロシクロアルキルは、環上に少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和環式アルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルとして、例えばモルフォリニル、チオモルフォリニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。用語炭素環又は炭素環式基は、全体として炭素炭素結合から成る少なくとも1つの環式基を含み、ヘテロ環を含まない基を意味する。特に指定のない限り、各炭素環は飽和、一部飽和又は芳香族であってよい。炭素環は典型的に1~3個の縮合環、架橋環又はスピロ環式化合物、特にC3C8炭素環及びC5C7炭素環を有する。炭素環はさらに9~14員縮合環、架橋環又はスピロ環式化合物を含む。いくつかの代表的な炭素環はシクロアルキル、並びに芳香環である。炭素環上の炭素原子は、0、1若しくは2個の水素原子及び/又はいずれかの置換基、例えばヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニル、C1C8アルコキシ、C2C8アルコキシアルキル、C3C8アルカノイル、C1C8チオヒドロカルボニル、アミノ、モノ又はジアミノ、C3C7シクロアルキル、C0C4アルキル、ヘテロC1C8アルキル、ヘテロC1C8アルコキシ、アミノC1C8アルキル、ヒドロキシC1C8アルキル、C1C8アルカノイル、C1C8アルコキシカルボニル、COOH、CNH2、モノ又はジアミド、SNH2、モノ又はジスルホンアミド等で置換されていてもよい。本発明で述べるいくつかの炭素環は、C6C10アリールC0C6アルキルを含む。例えば、フェニル及びインデニルはそれぞれフェニル及びインデニルにC1C4又はC1C6アルキルを介して結び付いている。フェニルが親化合物に直接又はアルキルを介して結び付いている場合、それをフェニルC0C6アルキルと表すことができる。用語ヘテロ環又はヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つのヘテロ環を含む1~3つの縮合環、架橋環、スピロ環式化合物を意味する。ヘテロ環は1~4個のヘテロ原子を含み、いくつかの実施形態では、各ヘテロ環が1又は2個のヘテロ原子を含む。ヘテロ環は、9~14員縮合環、架橋環又はスピロ環式化合物を含む。ヘテロ環は任意に、炭素原子上にニトロ及び/又は種々の置換基、例えば上記炭素環等で置換されていてもよい。特に定義のない限り、ヘテロ環はヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであってよい。ヘテロ環は、いずれの環又は原子を介しても安定形態で他の基と結び付くことができる。用語ヘテロシクロC0C8アルキルは、ヘテロ環が親化合物に直接又はC1C8アルキルを介して結び付いていることを意味する。用語C1C6アルキルは、親化合物にC1C6アルキルを介して結び付いている3~10員ヘテロ環を意味する。ヘテロ環として、例えばアクリジニル、アザシクロヘプチル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアゾリルカルバゾリル、ベンゾテトラゾリル、NHカルバゾリル、カルボリニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾピラニル、シンノリニル、デカヒドロキノリル、ジヒドロフロ23bテトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリル、14ジオキサ8アザスピロ458デシル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾジヒドロフラニル、イソジヒドロアザインデニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリル、モルフォリニル、15ナフチリジニル、オクタヒドロキノリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニ、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキスチニル、フェノキサジニル、23ジアザナフチル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドイソオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオモルフォリニル、及び硫黄原子が酸化されている種々の基が挙げられる。用語置換基は、親化合物の特定原子に共有結合によって結合している分子断片を意味する。置換される基は、安定して存在し得る。例えば、用語環上の置換基は、環上の炭素又は窒素原子に共有結合によって結合しているハロゲン、アルキル、ハロアルキル又は他の基を意味する。用語任意に置換されていてもよいは、1つ以上の置換基がいずれかの1つ以上の非水素位置、特に位置1、2、3、4、5で任意に置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一又は異なっていてよい。例えば、置換基はヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1C8アルカノイル、C2C8アルコキシ、C2C8アルコキシアルキル、C3C8アルカノイル、C1C8チオヒドロカルボニル、アミノ、モノ若しくはジアミノ、C1C8ハロアルキル、C1C8アルカノイル、C2C8アルカノイルオキシ、C1C8アルコキシカルボニル、COOH、CONH2、モノ若しくはジアミノカルボニル、SO2NH2、及び/又はモノ若しくはジアミノスルホニル、炭素環、ヘテロ環式置換基であり得る。用語任意に置換されていてもよいは、0~xの置換基で置換されていると表現することもでき、この場合、xは置換基の最大数である。用語アリールは、芳香族単環又は縮合二環各環は6~10個の炭素原子を含むを意味する。例えば、アリールはフェニル又はナフタレニルである。アリーレンはアリールの二価基である。用語ヘテロアリールは、環上に1個以上のヘテロ原子を含む芳香環を意味する。例えば、ヘテロアリールはC1C10ヘテロアリールであり、これにはピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ132オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル等がある。式Iの好ましい化合物は、下記構造の化合物から選択される。本発明の別の目的は、下記一般式:式中、K、A、m、R1、R2、R3、及びR4は、式Iの化合物の定義どおりであり、Rn及びRn’はそれぞれH又はBocであり、かつXはO、Sであるを有する式IXの新規化合物を提供することであり;式IXの化合物は好ましくは下記構造の化合物である。本発明の別の目的は、下記一般式:式中、K、A、m、R1、R2、R3、Rn、及びRn’は、式IXの化合物の定義どおりであるを有する式VIIIの新規化合物を提供することであり;式VIIIの化合物は好ましくは下記構造の化合物である。本発明の別の目的は、下記一般式:式中、K、A、m、R1、R2、R3、Rn、及びRn’は式IXの化合物の定義どおりであり、R1’はニトロ又は保護されたアミノであるを有する式VIIの新規化合物を提供することであり;式VIIの化合物は好ましくは下記構造の化合物である。本発明の別の目的は、下記一般式:式中、R1、R2、Rn、及びRn’は式IXの化合物の定義どおりであるを有する式Vの新規化合物を提供することであり;式Vの化合物は好ましくは下記構造の化合物である。本発明の別の目的は、式Iの化合物、その医薬的に許容できる塩、その水和物、その溶媒和物を含む医薬組成物を提供することであり、該組成物は、いずれの許容できる経口投与形態又は注射製剤形態でも存在し得る。上記経口製剤は、カプセル剤、錠剤、座剤、懸濁液、シロップ剤、水性懸濁液又は水溶液から選択される。本発明の別の目的は、タンパク質キナーゼと関連する種々の疾患該疾患は、下記:細胞の異常な細胞、細胞の異常な代謝、細胞の変性、C型肝炎及びアナフィラキシーの1つ以上から選択されるの治療又は予防用の治療又は予防薬の製造における式Iの化合物の使用法を提供することである。本発明の別の目的は、タンパク質キナーゼと関連する種々の疾患の治療又は予防で用いる治療又は予防薬の製造における式Iの化合物の使用法並びに式Iの化合物の製造における式IX、VIII、VII及びVの使用法を提供することである。本発明の化合物の調製以下、本発明の化合物の調製方法について詳述する。式Iの化合物には、種々の立体異性体、幾何異性体及び互変異性体が含まれる。当然のことながら、本発明は全ての異性体を包含する。尿素で置換された4置換ピリミジン2アミノ関連誘導体は従来法により合成できる。全ての原材料は商業的に入手可能であるか又は技術上周知の標準的プロセスにより調製される。反応式1反応式1は、式Iの化合物の合成法を表す:ジロロピリミジン誘導体の塩素原子をヘテロ環式アミンで置換して対応ピリミジン誘導体を形成し;必要に応じて、ピリミジン誘導体をアミノ保護剤と反応させて式Vの化合物を形成し;類似構造を有するニトロ置換アリールアミン又はホウ酸若しくはそのエステル2又はB2から選択され、Rはアルキルを表すと式Vの化合物との間のカップリング反応によって対応ニトロ含有二置換又は三置換ピリミジン誘導体を得;特定条件下では、式IVの化合物を式VIの化合物と直接反応させて式VIIの対応化合物を形成することができ;R1がニトロの場合、式VIIの化合物を炭素上パラジウム触媒又は他の標準的プロセスにより水素化して、そのニトロをアミノに還元して式VIIIの対応化合物を形成し;或いは、R1が保護されたアミノの場合、アミノ保護基を除去する従来法に式VIIの化合物を供して式VIIIの対応化合物を形成し;次に、式VIIIの化合物を種々のイソシアナート又はイソチオシアナートと反応させて式IXの対応化合物を形成し、結果として生じる式IXの化合物を酸性条件下で脱保護して4置換ピリミジン2アミノの尿素又はチオ尿素誘導体を形成し;場合によっては、化学変換によってR2を他の基に変換して、対応する所望化合物を形成する。一般に、実験ではより良い溶解度を有する不活性な溶媒を使用するのが好ましい。このような不活性な溶媒は、脂肪族炭化水素、例えばnヘキサン、nヘプタン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン及びキシレン;ハロゲン化炭化水素、特に芳香族及び脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロメタン、四塩化炭素、12ジクロロエタン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル及び炭酸ジエチル;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルジグリコール;ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン及びシクロヘキサノン;ニトロ化合物、ニトロアルカン、及びニトロ芳香族化合物、例えばニトロエタン、ニトロベンゼン;ニトリル、例えばアセトニトリル及びイソブチロニトリル;アミノ化合物、脂肪酸アミン、例えばホルムミド、ジメチルアミド、ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルリン酸トリアミド;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド及びシクロブチルスルホンである。実験の温度範囲は比較的広く、この範囲は典型的に50°C~100°Cである。本発明は、1種以上の活性化合物を含む製剤と医薬担体を提供する。本発明は、一般式Iで表される化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む医薬成分をも提供する。本発明の化合物は、いずれの許容できる経口投与製剤形態でも存在し得る。該製剤形態としては、カプセル剤、錠剤、座剤、懸濁液、シロップ剤、水性懸濁液又は水溶液が挙げられる。経口薬はいくつかの添加剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカント、ゼラチン等の結合剤;デンプン及びラクトース等の賦形剤;アルギン酸、トウモロコシデンプン等の崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム等の潤沢剤;コロイドシリカ等の流動促進剤;スクロース、サッカリン等の甘味剤;ペパーミントオイル、サリチル酸メチル、オレンジフレーバー等の風味向上剤を含む。製剤がカプセル剤の場合、脂肪油等の液状伝達媒体を添加してよい。他の製剤は、糖衣等の種々の異なる物理的形態にも関係がある。錠剤及び丸剤は、糖衣、シェラック又はケーシングでコーティングし得る。シロップ剤の活性成分に添加する医薬添加剤は医薬的に純粋であり、毒性及び副作用があってはならない。注射用薬物の規制によれば、これらの薬物の活性成分はその溶媒と適合しなければならない。該溶媒には以下の種類がある:滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロパンジオール又は他の合成溶液;抗菌剤、例えばベンジルアルコール、安息香酸メチル;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝液、例えば酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液;モディファイヤー、例えば塩化ナトリウム。注射用薬物は滅菌溶液、分散剤、エマルション、殺菌粉末を使用しなければならない。完成薬物は加工、製造及び貯蔵の過程で安定に存在しなければならない。完成薬物はさらに、細菌、真菌その他の微生物の増殖を抑制するために保護する必要がある。医薬担体としては、滅菌水、食塩水、グルコース、グルコース水溶液又は生理食塩水、モル比が30~35モルのエポキシエタン対1モルのヒマシ油のエポキシエタンとヒマシ油の混合物、酸性液体、低級アルカノール、モノ若しくはジグリセロール脂肪酸、リン脂質、例えばレシチン、エタンジオール、ポリエチレングリコール、例えば、メチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンの水性懸濁液形態が挙げられる。担体にはさらにアジュバント、例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤及び浸透に有利な同類のものが含まれる。注射用薬物は滅菌され、かつ注射用中空針の中を滑らかに流れなければならない。溶媒又は賦形剤の選択に基づいて粘度を適切に調整することができる。例えば、医薬分子又は粒子としてレシチンを用いるコーティングは適切な粘度を維持し得る。レシチンと同様に、分散粒子のサイズ及び材料の表面特性を適宜選択することができる。実施例下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。全ての実験は無水及びアルゴン保護条件下で行ない、無水及び無酸素基準に従って操作した。使用すべき炭酸ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液は両方とも飽和させた。UV下でpメトキシベンズアルデヒド、過マンガン酸カリウム又はリンモリブデン酸溶液のシリカゲルプレート上の発色反応によって反応をモニターした。化合物の特徴づけのため400MHzのNMRからのデータを使用する。特徴づけ定数は以下のように表される:化学シフト、多重度、結合定数、ピーク面積。補正しないスペクトログラムから結合定数を計算する。低分解能質量分析はエレクトロスプレーESイオン源を使用する。イオン化イオンピークは、MH、MNa又はフラグメントイオンの質量対電荷比の最大値である。高速液体クロマトグラフィーを適用して化合物を分析した。SHIMADZUSPDM10Aダイオードアレイ検出器を用い、分析カラムのタイプはPhenomenexSynergiPolarRP、4u、80A、150×46mmであった。移動相Aは水、Bはアセトニトリルであり、勾配は水中20→80、60分、及びABで10分間均衡を保った。UV検出器の波長はそれぞれ220nm及び254nmであった。実施例1:135クロロ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル3尿素の合成合成経路:工程1:化合物1a、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを20mLのエタノール溶液に加えてから室温で2日間撹拌した。不溶性物質を収集して化合物1b、MSM12440を得た。工程2:化合物1b、Et3N、DMAPを150mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液にBoc2Oを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1c、MSM14440を得た。工程3:化合物1c、1d、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを脱気フラスコに加えてからアルゴンの保護下で加熱して3時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1e、MSM14600を得た。工程4:化合物1e及び200mgのラネーニッケルを50mLのメタノールに加えてから2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して粗製化合物1f、MSM14300を得た。工程5:化合物1f、1g及びトリエチルアミンを10mLの無水ジクロロメタンに溶かしてから室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1h、MSM16510を得た。工程6:化合物1hを10mLの2M塩酸のメタノール溶液に加えてから混合物を室温で一晩撹拌した。不溶性固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して135クロロ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル3尿素の塩酸塩を得た。1HNMRδppm814803769762752736640232228MSM15511。実施例2:1335フルオロ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル尿素の合成合成経路2:工程1:化合物2a、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを20mLのエタノール溶液に加えてから室温で2日間撹拌した。不溶性物質を収集して化合物2b、MSM12280を得た。工程2:化合物2b、Et3N、DMAPを150mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液にBoc2Oを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2c、MSM14280を得た。工程3:化合物2c、化合物1d、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを脱気フラスコに加えてからアルゴンの保護下で加熱して3時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2d、MSM14441を得た。工程4:化合物2dと400mgのラネーニッケルを50mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して粗製化合物2eを得た。MSM14141。工程5:化合物2e、化合物1g及びトリエチルアミンを10mLの無水ジクロロメタンに溶かしてから室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物2fを得た。MSM16351。工程6:化合物2fを10mLの2M塩酸のメタノール溶液に加えてから室温で一晩撹拌した。不溶性固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して1335フルオロ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル尿素の塩酸塩を得た。1HNMRδppm802798768760752735633230MSM15351。実施例3:134メチル345トリフルオロメチルピリミジン2イルアミノフェニル尿素の合成合成経路3:工程1:化合物3a、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを20mLのエタノール溶液に加えてから室温で6時間撹拌した。不溶性物質を収集して化合物3bを得た。1HNMRδppm848642s1H234。MSM12781。工程2:化合物3b、Et3N、DMAPを40mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液にBoc2Oを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3cを得た。1HNMRδppm848779693259168MSM13781。工程3:化合物3c、化合物1d、Pd23、キサントホス及びCs2CO3及びジオキサンを脱気フラスコに加え、アルゴンの保護下で加熱して5時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3dを得た。1HNMRδppm868835801761743734635243234165MSM14942。工程4:化合物3dと13mgのパラジウム炭素を15mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して粗製化合物3eを得、そのまま次の合成工程で使用した。工程5:前工程から得た粗生成化合物3e、化合物1g及びトリエチルアミンを10mLの無水ジクロロメタンに溶かしてから室温で1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物3fを得た。1HNMRδppm830793761752748741726631234222157MSM16853。工程6:化合物3fを10mLの2M塩酸のメタノール溶液に加えてから室温で一晩撹拌した。不溶性固体を収集し、MTBEで洗浄して134メチル345トリフルオロメチルピリミジン2イルアミノフェニル尿素の塩酸塩を得た。1HNMRδppm830804772763748737671248231MSM15852。実施例4:134メチル34ピリミジン2イルアミノフェニル尿素の合成合成経路4:工程1:化合物4a、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンをエタノール溶液に加えてから室温で2日間撹拌した。不溶性物質を収集して化合物4bを得た。1HNMRδppm12141030816620222MSM12101。工程2:化合物4b、Et3N、DMAPを20mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液にBoc2Oを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4cを得た。MSM14102。工程3:化合物4c、化合物1d、Pd23、キサントホス及びCs2CO3及びジオキサンを脱気フラスコに加え、アルゴンの保護下で加熱して3時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4dを得た。MSM14262。工程4:化合物4dと50mgの10PdCを20mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して330mgの粗製化合物4eを得た。MSM13963。工程5:前工程から得た化合物4eの粗生成物、化合物1g及びトリエチルアミンを10mLの無水ジクロロメタンに溶かしてから室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物4fを得た。MSM16173。工程6:化合物4fを10mLの2M塩酸のメタノール溶液に加えてから室温で一晩撹拌した。不溶性固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して134メチル34ピリミジン2イルアミノフェニル尿素の塩酸塩を得た。1HNMRδppm804790769763748738658639238231MSM15172。下記化合物は、化合物1、2、3、及び4の調製方法に従って調製することができる。R1R2R3CH3、KNH、Aがフェニルであり、かつXOのとき、R4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3mトリル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素ベンゾ13ジオキソラン5イル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3ピリド4イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3ピリミジン5イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素4ピリミジン2アミノフェニルウレイド安息香酸133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3尿素シクロヘキシル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素tertブチル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3尿素3メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3チアゾール5イル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3キノリン8イル尿素メチル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3ピペリド4イル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素ブチル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素2ベンジル3ピリミジン2アミノフェニルウレイド3オキソプロピオン酸13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3チエン2イル尿素1フラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル3尿素ベンゾフラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素1ベンゾbチエン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素1シクロペンチル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素1シクロブチル33メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素。R2R3CH3、R44クロロ3トリフルオロメチルフェニル、KNH、XO、かつAがフェニルであるとき、R1を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル3尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸135メチル64メチル6ピリミジン2アミノピリド3イル尿素1446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル3尿素5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル3尿素1446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル3尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル3尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素132Hピラゾール3アミノピリミジン2アミノフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4イルアミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド5ウレイド2メチルフェニルアミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミジン132Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素13446メチルピリミジン2アミノ3メチルフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2アミノフェニル尿素。R2H、R3H、R44クロロ3トリフルオロメチルフェニル、KNH、XO、かつAがピリジルであるとき、R1を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3尿素5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素132Hピラゾール3アミノピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル134メチル54メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド5ウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミジン132Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イル尿素。R2H、R3H、R44クロロ3トリフルオロメチルフェニル、KNH、XS、かつAがピリジルであるとき、R1を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3チオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3チオ尿素5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3チオ尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3チオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1546メチルピリミジン2アミノピリド2イル3チオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素132Hピラゾール3アミノピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素3546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル134メチル54メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド5チオウレイドピリジン3アミノ6メチルピリミジン4アミノ1Hピロール3ホルムアミジン132Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素13546メチルピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素1354メチル6ピリミジン2アミノピリド2イルチオ尿素。実施例5:1335フルオロ4ピリミジン2イル4メチルフェニル尿素の合成合成経路5:工程1:空気の置換後、窒素の保護下で化合物10a、化合物10b、PdCl2及びKOAcを20mLの14ジオキサン溶液に加え、一晩撹拌しながら加熱して還流させた。混合物を室温に冷ました。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して12gの化合物5cを93の収率で得た。1HNMRδppm862815731265138。工程2:化合物2c、化合物5c、PdCl2、Na2CO3、ジオキサン及び水を脱気フラスコに加え、アルゴンの保護下で加熱して3時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5dを得た。MSM15293。工程3:化合物5dと400mgのラネーニッケルを50mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して粗製化合物5eを得た。MSM14993。工程4:前工程から得た化合物5eの200mgの粗生成物、化合物1g及びトリエチルアミンを10mLの無水ジクロロメタンに溶かして室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物5fを得た。MSM17203。工程5:化合物5fを10mLの2M塩酸のメタノール溶液に加えて室温で一晩撹拌した。不溶性固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して1335フルオロ4ピリミジン2イル4メチルフェニル尿素の塩酸塩を得た。1HNMRδppm11181006964870814791761746728652237226MSM15202。下記化合物は、化合物5の調製方法に従って調製することができる。R2H、R3CH3、R44クロロ3トリフルオロメチルフェニル、Kが存在せず、XO、かつAがフェニルであるとき、R1を変えて得られる化合物は以下のとおりである:1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素144ピリミジン2イル3メチルフェニル3尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルフェニルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素144ピリミジン2イル3メチルフェニル3尿素5ウレイド2メチルフェニルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素144ピリミジン2イル3メチルフェニル3尿素144ピリミジン2イル3メチルフェニル3尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素144ピリミジン2イル3メチルフェニル3尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素132Hピラゾール3アミノピリミジン2イルフェニル尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルフェニルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素1344ピリミジン2イルフェニル尿素13446メチルピリミジン2イルフェニル尿素1344ピリミジン2イルフェニル尿素5ウレイドフェニルピリミジン4イルメチル1Hピラゾール3イルアセタート5ウレイドフェニルピリミジン4イルメチル1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2メチルフェニルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド5ウレイド2メチルフェニルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミジン132Hピラゾール3アミノピリミジン2イル3メチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素1344ピリミジン2イル3メチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルフェニル尿素。実施例6:134メチル35メチル4ピリミジン2イルアミノフェニル尿素の合成合成経路6:工程1:化合物6a、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを20mLのジオキサン溶液に加え、加熱して一晩還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6bを得た。1HNMRδppm1218931797637225212MSM12241。工程2:化合物6b、Et3N、DMAPを20mLのジクロロメタンに溶かし、この溶液にBoc2Oを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6cを得た。1HNMRδppm851646249224156145and842602230226160145MSM14242。工程3:化合物6c、化合物1d、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを脱気フラスコに加え、アルゴンの保護下で加熱して3時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6dを得た。NMRδppm902840776727693649251238220156145MSM15403。工程4:化合物6dと10PdCを20mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して粗製化合物6eを得、そのまま次工程で使用した。MSM15103。工程5:前工程から得た化合物6eの粗生成物、化合物1g及びトリエチルアミンを5mLの無水ジクロロメタンに溶かして室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物6fを得た。1HNMRδppm819811788763757731685663657249201193151142MSM17313。工程6:化合物6fを10mLの2M塩酸のメタノール溶液に加えて室温で一晩撹拌した。不溶性固体を収集し、酢酸エチルで洗浄して134メチル35メチル4ピリミジン2イルアミノフェニル尿素の塩酸塩を得た。1HNMRδppm1244102610061004962810779760756737727607214212210MSM15312。実施例7:134メチル35メチル45ニトロピリミジン2イルアミノフェニル尿素の合成合成経路7:工程1:化合物7aとEt3Nを30mLのテトラヒドロフランに溶かし、この溶液にBoc2Oを滴加した。混合物を60°Cで一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7bを得た。1HNMRδppm807750723681253153。工程2:化合物7bと10PdCを30mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮して化合物7cを得た。1HNMRδppm697694651634362212153MSM551671。工程3:化合物7d、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを40mLのジオキサン溶液に加えて室温で1時間撹拌した。溶媒の濃縮後、残渣をエタノールで洗浄し、ろ過して化合物7eを得た。1HNMRδppm919673241MSM12550。工程4:化合物7e、化合物7c、Pd23、キサントホス、Cs2CO3及びジオキサンを脱気フラスコに加え、アルゴンの保護下で加熱して3時間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物7fを得た。1HNMRδppm901753738719592219211149MSM14412。工程5:4mLのTFAを12mLのジクロロメタンに滴加し、室温で1時間撹拌した。溶媒の濃縮後、結果として生じた粗製化合物7gをそのまま次の反応に用いた。工程6:前工程から得た化合物7gの粗生成物、化合物1g及びトリエチルアミンを10mLの無水ジクロロメタンに溶かして室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して134メチル35メチル45ニトロピリミジン2イルアミノフェニル尿素を得た。1HNMRδppm121810361014910809760746725584214200MSM15622。実施例8:134メチル35メチル45アミノピリミジン2イルアミノフェニル尿素の合成合成経路8:化合物7bと10PdCを5mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して134メチル35メチル45アミノピリミジン2イルアミノフェニル尿素を得た。1HNMRδppm804770762750734650244231MSM15322。実施例9:1335メトキシ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル尿素の合成合成経路9:工程1:化合物9a、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを25mLのジオキサン溶液に加えて室温で48時間撹拌した。溶媒の濃縮後、残渣をエタノールで洗浄し、ろ過して化合物9bを得た。MSM12401。工程2:化合物9b、化合物1d及びpトルエンスルホン酸を35mLのジオキサン溶液に加え、加熱して撹拌することによって4日間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物9cを得た。1HNMRδppm885783775742626394243222MSM13561。工程3:化合物9cと10PdCを30mLのメタノールに加え、2atmの水素雰囲気下で室温にて一晩反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮し、結果として生じた粗製化合物9dをそのまた次の反応に用いた。工程4:前工程から得た化合物9dの粗生成物、化合物1g及びトリエチルアミンを20mLの無水ジクロロメタンに溶かして室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1335メトキシ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル尿素を得た。1HNMRδppm796769762749721618390226220MSM15472。実施例10:135ベンジルオキシ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル3尿素の合成合成経路10:工程1:触媒量の濃硫酸を化合物10aのエタノール中の溶液に加えた。反応を加熱して一晩還流させた。溶媒を濃縮し、結果として生じた残渣を酢酸エチルに溶かしてから炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を収集して無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を濃縮して化合物10bを得た。工程2:ナトリウムを500mLのトルエンに加えた。次にギ酸エチルと化合物10bを上記溶液に30°C未満の温度で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、結果として生じた残渣を300mLのエタノールに溶かし、この溶液にグアニジン塩酸塩を加えた。反応を加熱して一晩還流させた。溶媒を濃縮し、100mLの水を残渣に加え、これを1NHClでpH2に調整した。不溶性固体を収集し、乾燥させて化合物10cを得た。MSM12191。工程3:化合物10cを100mLのPOCl3に加え、加熱して5時間還流させた。蒸留してPOCl3部分を除き、残渣に氷水を加えた。10°C未満の温度でアンモニア水を用いてpH7~8になるまで混合物を調整してから酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を濃縮して化合物10dを得た。MSM12551。工程4:化合物10d、3アミノ5メチルピラゾール及びジイソプロピルエチルアミンを20mLのエタノール溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで分離して化合物10eを得た。MSM13161。工程5:化合物10e、化合物1d及び触媒量のpトルエンスルホン酸を10mLのジオキサン溶液に加え、撹拌しながら加熱して7日間還流させた。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで分離して粗製化合物10fを得た。MSM14321。工程6:化合物10f、亜鉛粉末及び塩化アンモニウムをメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒に加えてから室温で5時間反応させた。固体をろ過し、ろ液を濃縮して粗製化合物10gを得た。MSM14021。工程7:化合物10g、化合物1g及びEt3Nを無水テトラヒドロフランに加えてから室温で2時間撹拌した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のカラム分離で精製して135ベンジルオキシ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル3尿素を得た。1HNMRδppm803795766746734646524236228MSM16230。実施例11:1335ヒドロキシ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル尿素の合成合成経路11化合物10、10PdC及び3滴の濃塩酸を10mLのメタノールと10mLの酢酸エチルの溶媒に加え、標準水素雰囲気下で室温にて3時間反応させた。反応生成物の形成をLCMSで判定した後、ろ過して固体を取り除き、ろ液を濃縮し、結果として生じた粗生成物を分離し、分取TLCで精製して1335ヒドロキシ4ピリミジン2イルアミノ4メチルフェニル尿素を得た。1HNMRδppm803764743733652245230MSM15330。下記化合物は、上記化合物の調製方法に類似の方法に従って調製することができる。R1R2R3CH3、KXOかつAがフェニルであるとき、R4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3mトリル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素ベンゾ13ジオキソラン5イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3ピリド4イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3ピリミジン5イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素4ピリミジン2イルオキシフェニルウレイド安息香酸133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素シクロヘキシル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素tertブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素3メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3チアゾール5イル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3キノリン8イル尿素メチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3ピペリド4イル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素ブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素2ベンジル3ピリミジン2イルオキシフェニルウレイド3オキソプロピオン酸13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3チエン2イル尿素フラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素ベンゾフラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素ベンゾbチエン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素シクロペンチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素シクロブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素。R1R2R3CH3、KS、XO、かつAがフェニルであるとき、R4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3mトリル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1ベンゾ13ジオキソラン5イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3ピリド4イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3ピリミジン5イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素4ピリミジン2イルチオフェニルウレイド安息香酸133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3尿素1シクロヘキシル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1tertブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3尿素3メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3チアゾール5イル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3キノリン8イル尿素メチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3ピペリド4イル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素ブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素2ベンジル3ピリミジン2イルチオフェニルウレイド3オキソプロピオン酸13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3チエン2イル尿素フラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3尿素ベンゾフラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1ベンゾbチエン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素シクロペンチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1シクロブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素。R2R3CH3、KS、XO、かつAがフェニルであるとき、R1及びR4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル尿素13446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3mトリル尿素5ウレイド2メチルフェニルチオ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3ベンゾ13ジオキソラン5イル尿素56メチル22メチル4フェニルチオピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素13メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル3ピリミジン5イル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素46メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニルウレイド安息香酸1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素シクロヘキシル3446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル尿素1tertブチル3446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル尿素133メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素12Hピラゾール3アミノピリミジン2イルチオフェニル3チアゾール5イル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素56メチル22メチル4フェニルチオピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステルメチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3ピペリド4イル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素5ウレイド2メチルフェニルチオ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5242メチルフェニルチオ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2メチルフェニルチオ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド2ベンジル36メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニルウレイド3オキソプロピオン酸12Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3チエン2イル尿素フラン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル3尿素ベンゾフラン2イル3446メチルピリミジン2イルチオ3メチルフェニル尿素ベンゾbチエン2イル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素シクロペンチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素1シクロブチル33メチル44メチル6ピリミジン2イルチオフェニル尿素。R2CH3、R3CF3、KXO、かつAがフェニルであるとき、R1及びR4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素13446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3mトリル尿素5ウレイド2トリフルオロメチルフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸1344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3ベンゾ13ジオキソラン5イル尿素56メチル242トリフルオロメチルフェノキシピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド1344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素144メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3ピリミジン5イル尿素1344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素46メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニルウレイド安息香酸1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素1シクロヘキシル3446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素tertブチル3446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素12Hピラゾール3アミノピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3チアゾール5イル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素56メチル242トリフルオロメチルフェノキシピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル1メチル344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3ピペリド4イル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素5ウレイド2トリフルオロメチルフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5242トリフルオロメチルフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2トリフルオロメチルフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド2ベンジル36メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニルウレイド3オキソプロピオン酸12Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3チエン2イル尿素1フラン2イル344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3尿素1ベンゾフラン2イル3446メチルピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1ベンゾbチエン2イル344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1シクロペンチル344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素1シクロブチル344メチル6ピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル尿素。R2CH3、R3Cl、KXO、かつAがフェニルであるとき、R1及びR4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3mトリル尿素5ウレイドフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3クロロフェニル3ベンゾ13ジオキソラン5イル尿素522クロロ4フェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド133クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3ピリミジン5イル尿素13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素46メチルピリミジン2イルオキシフェニルウレイド安息香酸1446メチルピリミジン2イルオキシ3クロロフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3クロロフェニル3尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3シクロヘキシル尿素1tertブチル3446メチルピリミジン2イルオキシ3クロロフェニル尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3尿素3クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル尿素13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3尿素12Hピラゾール3アミノピリミジン2イルオキシ3トリフルオロメチルフェニル3チアゾール5イル尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3尿素522クロロ4フェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3メチル尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3ピペリド4イル尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル3尿素5ウレイド2クロロフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5242クロロフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2クロロフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド36メチルピリミジン2イルオキシ3クロロフェニルウレイド3オキシ2ピリド4イルメチルプロピオン酸12Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2イルオキシフェニル3チエン2イル尿素13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3フラン2イル尿素13クロロ446メチルピリミジン2イルオキシ3フェニル3尿素1ベンゾフラン2イル33クロロ446メチルピリミジン2イルオキシフェニル尿素1ベンゾbチエン2イル33クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3シクロペンチル尿素13クロロ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3シクロブチル尿素。R2CH3、R3OMe、KXO、かつAがフェニルであるとき、R1及びR4を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル尿素13446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3mトリル尿素5ウレイド2メトキシフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸133メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3ベンゾ13ジオキソラン5イル尿素522メトキシ4フェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド33メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素13メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3ピリミジン5イル尿素133メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素46メチルピリミジン2イルオキシフェニルウレイド安息香酸1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素1シクロヘキシル3446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル尿素tertブチル3446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル尿素133メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素12Hピラゾール3アミノピリミジン2イルオキシフェニル3チアゾール5イル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素522メトキシ4フェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル13メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル3メチル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3ピペリド4イル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素5ウレイド2メトキシフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセタート5242メトキシフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2メトキシフェノキシ6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド36メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニルウレイド3オキソ2ピリド4イルメチルプロピオン酸12Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3チエン2イル尿素1フラン2イル33メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素1446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル3尿素1ベンゾフラン2イル3446メチルピリミジン2イルオキシ3メトキシフェニル尿素1ベンゾbチエン2イル33メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素シクロペンチル33メトキシ44メチル6ピリミジン2イルオキシフェニル尿素1シクロブチル33メトキシ44ピリミジン2イルオキシフェニル尿素。R2CH3、R3H、R44クロロ3トリフルオロメチルフェニル、KCH2、XO、かつAがピリジルであるとき、R1を変えて得られる化合物は以下のとおりである:13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル3尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素5ウレイドピリド3イルメチル6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル3尿素5ウレイドピリド3イルメチル6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル3尿素1546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル3尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル3尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素132Hピラゾール3アミノピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素5ウレイドピリド3イルメチル6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル134メチル54メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素5ウレイドピリジン3イルメチル6メチルピリミジン4イルメチル1Hピラゾール3イルアセタート5ウレイドピリジン3イルメチル6メチルピリミジン4イルメチル1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイドピリジン3イルメチル6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド5ウレイドピリジン3イルメチル6メチルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミジン132Hピラゾール3アミノ6メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354メチル6ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素。R2H、R3CH3、R44クロロ3トリメチルフェニル、KCH2、XO、かつAがフェニルであるとき、R1を変えて得られる化合物は以下のとおりである:1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素144ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル3尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルベンジルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ギ酸133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素144ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル3尿素5ウレイド2メチルベンジルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミド134メチル54ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素144ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル3尿素144ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル3尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素144ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル3尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素132Hピラゾール3アミノピリミジン2イルメチルフェニル尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素5ウレイド2メチルベンジルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3カルボキシミド酸メチルエステル134メチル54ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素13546メチルピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素1354ピリミジン2イルメチルピリド2イル尿素5ウレイドピリミジン3イルメチルピリミジン4イルメチル1Hピラゾール3イルアセタート5ウレイドベンジルピリミジン4イルメチル1Hピラゾール3ギ酸エチルN5ウレイド2メチルベンジルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3イルアセトアミド5ウレイド2メチルベンジルピリミジン4アミノ1Hピラゾール3ホルムアミジン132Hピラゾール3アミノピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素1344ピリミジン2イルメチル3メチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素133メチル44ピリミジン2イルメチルフェニル尿素。キナーゼ活性の阻害についてのアッセイ実験試薬:25mMHEPES、10mMMgCl2、001トリトンX100、100μgmLのBSA、25mMDTT、pH74の緩衝溶液;ATPはUSSigmaから入手可能;GloPlusキナーゼ試薬はUSPromegaから入手可能;ADPGlo試薬はUSPromegaから入手可能であった。GloPlusキナーゼ及びADPGloキナーゼの検出実験の手順:キナーゼ、基質、ATP及び試験すべき化合物を384ウェル培養プレート上で混合し、混合物の総体積は10μLであり、プレートリーダーから値を読み取り;それから培養プレートを30°Cで1時間インキュベートした。GloPlusキナーゼ活性の試験:1ウェル当たり10μLのGloPlusキナーゼを混合物に加えてから27°Cで20分間インキュベートした。ADPGloキナーゼ活性の試験:1ウェル当たり10μLのADPGloを培養プレートに加えてから27°Cで40分間インキュベートした。次にキナーゼ検出試薬を培養プレートに加え、これを27°Cで30分間インキュベートした。プレートリーダーから値を読み取って阻害データを決定した。Caliperキナーゼの生物学的手順:キナーゼ、基質、ATP及び試験すべき化合物を96ウェルプレート内で混合し、混合物の総体積は50μLであり、次に培養プレートを30°Cで1時間インキュベートした。20μLの35mMEDTAを培養プレートに添加した。26μLの反応混合物の溶液を384ウェル培養プレートに移し、プレートリーダーで値を読み取って阻害データを決定した。特定化合物は、AuroraAキナーゼ及びRaf1キナーゼを阻害するという好ましい活性を示した。下表を参照されたい。表1化合物2、6、8、及び9のAuroraAキナーゼ及びRaf1キナーゼに対する阻害活性NA:該当なし腫瘍細胞の阻害活性についての試験細胞毒性は、細胞又は化学物質に起因する単純な細胞殺害現象であり、アポトーシス又は壊死という細胞死のメカニズムに左右されない。該メカニズムを用いて特定物質の特定細胞に対する毒性を検出できるので、該メカニズムは生物製剤の研究開発において重要な研究手段である。非臨床薬研究の究極の目標は、試験物質の臨床効果及び安全性を予測してその臨床試験への利用可能性を決定すること、並びに臨床試験のデザイン及び臨床的に妥当な投与の基準を提供することである。従って、細胞毒性試験は下記態様:1臨床試験の開始用量の推定;2試験物質の臨床適応症又は標的組織の予測;3試験物質の毒性反応の性質、程度及び可逆性の予測;4臨床試験プログラムの策定基準の提供において新薬の研究開発の十分な科学的証拠を提供する。試薬及び消耗品:1腫瘍細胞はHDBiosciencesCoLtdから入手可能であり、マイコプラズマを含まないことを検出した;2RPMI1640培地、USInvitrogenから入手可能、コード番号:31800022;3F12K培地、USInvitrogenから入手可能、コード番号:21127022;4DMEM培地、USInvitrogenから入手可能、コード番号:12100046;5ウシ胎仔血清、USHycloneから入手可能、コード番号:CH3016003;6ペニシリンストレプトマイシン液、USInvitrogenから入手可能、コード番号:15140122;7ゲムシタビン、UKTocrisから入手可能、コード番号:3259;8DMSO、USSigmaから入手可能、コード番号:D4540;996ウェル細胞培養プレート、USCorningから入手可能、コード番号:3610;10CellTiterGlo発光細胞生存度アッセイ、USPromegaから入手可能、コード番号:G7571;11プレートリーダー、USPerkinElmerから入手可能、EnVisionマルチラベルプレートリーダー。細胞培地:1RPMI1640全細胞培地:10ウシ胎仔血清並びに100Uのペニシリン及び100μgmLのストレプトマイシンを含むRPMI1640培地;2F12K全細胞培地:10ウシ胎仔血清並びに100Uのペニシリン及び100μgmLのストレプトマイシンを含むF12K培地;3DMEM全細胞培地:10ウシ胎仔血清並びに100Uのペニシリン及び100μgmLのストレプトマイシンを含むDMEM培地。化合物の調製:1試験化合物を10mMの濃度で調合して母液とし、この母液を一定分量に分けて80°Cで冷凍した。230mMの濃度の試験化合物の母液をDMSOで勾配濃度の一連の溶液に希釈した。これらの勾配濃度には25mM、5mM、1mM、200μM、40μM、8μM、16μM、032μMが含まれた。次に勾配濃度の調合溶液を全細胞培地で5倍希釈すると、試験化合物の勾配濃度には20DMSOに溶解した5mM、1mM、200μM、40μM、8μM、16μM、032μM、0064μMが含まれた。3実験開始前にのみ、一連の勾配濃度の試験化合物の調製溶液を無菌条件下、全細胞培地で100倍希釈した。これらの試験化合物の勾配濃度には50μM、10μM、2μM、04μM、008μM、16nM、32nM、064nMが含まれ;これらは2×化合物溶液であり、これらを用いて細胞を処理することができた。4ゲムシタビン溶液を50mMの調合母液からサブパッケージした。まず脱イオン水を用いて勾配濃度の一連の溶液を調合し、次に無菌条件下で全細胞培地を用いて2×溶液を調製し、それらを用いて細胞を処理することができた。手順:1化合物を処理する前の日に腫瘍細胞を96ウェル細胞培養プレート内でインキュベートした。インキュベーション密度は2000個の細胞/50μL/ウェル又は4000個の細胞/50μL/ウェルであった。2二日目、調製した2×化合物溶液を細胞培養プレートに1ウェル当たり50μLの濃度で添加した。3細胞プレートを穏やかに振とうさせ、37°Cのインキュベーターに入れて72時間インキュベーションを続けた。4インキュベーションの終了後、調合試薬をCellTiterGlo試薬説明書の要件に従って細胞プレートに添加し、十分に混合した後、室温で10分間暗所インキュベーションを行なった。5分析のため細胞プレートをピレートリーダーに入れた。化学発光を読み取るように設定し、データを記録した。データプロセス:各ウェルで読み取ったデータを細胞生存度に変換する必要があった。公式を用いて細胞生存度を計算することができた。処理データを用いて非線形回帰分析を行ない、用量反応曲線を得、各細胞に対する試験化合物の半成長阻害濃度を計算するということになる。細胞レベルで腫瘍を阻害することに関して特定化合物は好ましい活性を示した。これらについて下表に示す。表2細胞レベルで腫瘍を阻害する化合物2、及び6の活性ND:未決定