"式4の化合物を式5の化合物と反応させることを特徴とする、式2の化合物を製造する方法:式中、R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のC1-C4アルキルであり;P1は、アミン保護基であり;それぞれのP2及びP3は、独立して、ベンジル基、メチル基、エチル基、i-プロピル基又はt-ブチル基であり;G1Oは離脱基である。a式4の化合物と式5の化合物に塩基を加えて、カップリング反応を行う工程、b酸を加え、環化反応を行って、式2aの化合物を得る工程、及びc得られた式2aの化合物を加水分解して、式2の化合物を得る工程、を含んでなる、請求項1に記載の方法。式中、R3、R4、R5、R6、P1及びP2は請求項1に定義された通りである。P2がt-ブチル基であり、そしてP3がメチル又はエチル基であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。G1Oが、トリフレート、メシレート、トシレート、ベシレート又はノナフレートであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。R3及びR4が水素であり、そしてR5及びR6がフッ素であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の方法。工程aで、塩基としてC1~C4トリアルキルアミンを用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。工程bで、酸として酢酸を用いることを特徴とする、請求項2に記載の方法。P1がBocであり、そしてP2がt-ブチルである式2aの化合物の場合、当該工程cの加水分解を塩基条件下で行い、P1とP2の保護基中のP2のみ選択的に除去して、式2の化合物を提供することを特徴とする、請求項2に記載の方法。塩基として水酸化ナトリウム水溶液を用いることを特徴とする、請求項8に記載の方法。a式7の化合物を還元して、1級アルコール化合物を得る工程;及びb上で得られたアルコール化合物を式2の化合物のG1O部分に対応するG1化合物と反応させて、式5の化合物を得る工程、を含んでなる、請求項1に記載の式5の化合物を製造する方法:式中、R3、R4、R5、R6及びP3は、上記請求項1に定義された通りであり、P4はベンジル基、メチル基、エチル基、i-プロピル基又はt-ブチル基である。工程aで、NaBH4を用いて還元することを特徴とする、請求項10に記載の方法。工程bで、G1化合物が、トリフロオロメタンスルホン酸無水物Tf2O、トリフルオロメタンスルホニルクロリドTfCl、メタンスルホニルクロリドMsCl、トルエンスルホニルクロリドTsCl、ブロモベンゼンスルホニルクロリドBsCl、CF3CF23SO2F及びCF3CF23SO22Oよりなる群から選ばれることを特徴とする、請求項10に記載の方法。a式8の化合物のカルボン酸にP2基を導入し、エステル基に変換して、式9の化合物を得る工程、b式9の化合物に存在するエステル基P5を選択的に還元して、式10の化合物を得る工程、c式10の化合物にG2O離脱基を導入して、式11の化合物を得る工程、d式11の化合物をアジド化合物と反応させて、式12の化合物を得る工程、及びe式12の化合物に水素化反応を行って、式4の化合物を得る工程、を含んでなる、請求項1に記載の式4の化合物を製造する方法:式中、P1及びP2は請求項1に定義された通りであり、P5はメチル基、エチル基、i-プロピル基又はt-ブチル基であり、G2Oは離脱基である。P1がBocであり、P2がi-プロピル基又はt-ブチル基であり、そしてG2Oがトリフレート又はノナフレートであることを特徴とする、請求項13に記載の方法。a式13のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、2級アミン化合物と反応させて、式14のアミド化合物を得る工程、b式14の化合物のアミド基を還元して、式15の3級アミン化合物を得る工程、及びc式15の3級アミン化合物に脱ベンジル化反応を行って、式4の化合物を得る工程、を含んでなる、請求項1に記載の式4の化合物を製造する方法:式中、P1及びP2は請求項1に定義された通りであり、P6はモノベンジルアミン、ジベンジルアミン、モノアリルアミン又はジアリルアミンである。a式13のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、窒素源化合物と反応させて、式16のアミド化合物を得る工程、b式16の化合物のアミド基を還元して、式17のニトリル化合物を得る工程、及びc式17のニトリル化合物に水素化反応を行って、式4の化合物を得る工程、を含んでなる、請求項1に記載の式4の化合物を製造する方法:式中、P1及びP2は請求項1に定義された通りである。P1がBocであり、P2がi-プロピル又はt-ブチルであることを特徴とする、請求項16に記載の方法。工程aで、活性化試薬としてクロロホルメート又はBoc2Oを用いることを特徴とする、請求項16に記載の方法。工程aで用いられる窒素源化合物がアンモニアガス又はアンモニウム塩であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。工程bで、トリフロオロメタンスルホン酸無水物とEt3N、又は塩化シアヌルとDMFを用いて還元することを特徴とする、請求項16に記載の方法。工程cで、パラジウム、塩化ニッケルI、酸化白金IV及び水酸化パラジウムから選ばれる金属を用いて水素化反応を行うことを特徴とする、請求項16に記載の方法。工程cで、水酸化パラジウム金属、酢酸及び水素を用いて水素化反応を行うことを特徴とする、請求項16に記載の方法。本発明は、DPP-IV阻害剤として医薬的に使用できる式1の化合物の製造のための主要中間体としての式2の化合物を高い光学純度で製造する新しい方法を提供することを目的とする。従って、本発明は、DPP-IV阻害剤としての式1の化合物の製造に効果的に使用できる主要中間体としての式2の化合物の新しい製造方法を提供する。上記式において、R1は水素又はCF3であり、R2は、水素、置換又は非置換のC1-C10アルキル,置換又は非置換のC3-C10シクロアルキル、置換又は非置換のC4-C8アリール及び置換又は非置換のC3-C7ヘテロアリールよりなる群から選ばれ:そしてR3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、又は置換又は非置換のC1-C4アルキルである。上記式において、R3、R4、R5、R6は上で定義された通りであり、そしてP1はアミン保護基であり、好ましくは、P1はBocブチルオキシカルボニル、Cbzベンジルオキシカルボニル又はFmoc9-フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、より好ましくは、Bocである。前記式1及び2において、C1-C4アルキルが置換される場合は、ハロゲン、より好ましくは、フッ素で置換されていることが好ましい。1.式2の化合物の製造本発明による式2の化合物を製造する方法は、式4の化合物を式5の化合物と反応させることを特徴とし、さらに当該2つの化合物を反応させた後、式4の化合物由来のカルボン酸保護基を除去する工程を含む。上記式において、P1、R3、R4、R5及びR6は上で定義された通りであり;P2及びP3は、独立して、ベンジル基、メチル基、エチル基、i-プロピル基又はt-ブチル基であり;G1は、酸素と共に、優れた離脱基として機能し、G1Oは、トリフレートトリフルオロメタンスルホン酸、メシレート、トシレート、ベシレート又はノナフレートノナフルオロブタンスルホン酸であり、好ましくはトリフレート又はノナフレートである。本発明の方法は、式4の化合物と式5の化合物から式2aの化合物を経て式2の化合物を製造し、そして具体的に下記工程を含む:a式4の化合物と式5の化合物に塩基を加えて、カップリング反応を行う工程;b酸を加えて、環化反応を行って、式2a化合物を得る工程;及びc得られた式2aの化合物を加水分解し、カルボン酸保護基を除去して、式2の化合物を得る工程。本発明の方法は、下記反応式2及び3で表すことができる。上記式において、aは、Et3N、ヒューニッヒ塩基などの塩基であり;bは、AcOHなどの酸と、CH2Cl2などの有機溶媒であり;cは保護基によって異なるが、具体的には、P1がBoc、P2がt-ブチル基である場合、1H2SO4などの強酸とCH2Cl2、aq.NaOH、Boc2O、及び2NaOH、EtOH、H2O、還流の条件から選ばれ、又はP1がBoc、P2がベンジル基、メチル基、エチル基及びi-プロピル基である場合、上記の条件2に特定された塩基を用いる加水分解条件である。R3、R4、R5、R6、P1、P2、P3及びG1は上で定義された通りである。具体的に、工程aでは、塩基条件下に式4の化合物の保護されていない1級アミンを式5の化合物の離脱基を有する炭素原子とカップリングして、-OG1を脱離させる。この反応は、塩基として、C1~C4のトリアルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用いる。反応溶媒として、ジクロロエタン又はジクロロメタン、又は環状エーテル例えば、テトラヒドロフランTHF、ジオキサンのような一般的な有機溶媒を用いることができる。あるいは、反応を促進するために、用いる塩基を溶媒として機能させる。前記反応は0°Cと還流温度の間のどの温度でも遂行することができる。工程bでは、酸条件下で前記工程aで生成された化合物の2級アミン基と内部エステル基との環化反応を通して、式2aの化合物が合成される。この反応では、酸として、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、又はギ酸、酢酸、酒石酸などの有機酸を用いることができ、特に酢酸が好ましい。工程aに記載された溶媒及び温度条件をこの工程で用いることができる。前記工程a及び工程bは連続的に行われる。工程cでは、工程bで得られた式2aの化合物を加水分解して、式2の化合物を得る。具体的には、P1がBocであり、そしてP2がt-ブチル基である式2aの化合物の場合、まず、硫酸、塩酸、リン酸、TFAトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて両方の保護基を除去した後、塩基条件下でBoc保護基を再びアミン基に付加して所望の式2の化合物を得ることができる。あるいは、酸条件よりむしろ、塩基条件下での加水分解が、P1とP2の保護基からP2のみを選択的に除去して、式2の化合物の提供をもたらすことができて、この手順方法がより効率的である。好ましくは、塩基として水酸化ナトリウム溶液を用いる。反応完了後、酸を用いた酸性化を通して式2の化合物を固体産物として得ることができる。P1がBocであり、そしてP2がベンジル基、メチル基、エチル基又はi-プロピル基である化合物の場合には、塩基を用いて加水分解を実施できる。P1がCbzの場合、H2/Pd-Cを用いて脱保護反応を行い、又はP1がFmocの場合、Bu4NF-を利用して脱保護反応を行う。好ましくは、P2がt-ブチル基又はi-プロピル基、さらに好ましくは、t-ブチル基であり、そしてP3がメチル基又はエチル基のとき、式2の化合物が高い収率で得られる。また、本発明は、式2の化合物の製造に用いられる出発物質としての式4及び5の化合物を製造する方法を提供する。2.式5の化合物の製造式2の化合物を製造するために用いられる出発物質の一つとしての式5の化合物は、公知化合物である式7の化合物から製造でき、これは、特許文献1に開示されるように、式6の化合物から下記反応式4に示された方法で得ることができる。式5の化合物の製造方法は、a式7の化合物を還元して1級アルコール化合物を得る工程;及びb前記で得られたアルコール化合物と式2の化合物のG1O部分に対応するG1化合物とを反応させて、式5の化合物を得る工程を含む。この方法は、下記反応式5として表される。上記式において、aは、エチルアクリレートここで、P4はエチルである、Cu粉末、TMEDAテトラメチルエチレンジアミン、THFであり;Xは、Br、F又はClなどのハロゲンであり;P4は、ベンジル基、メチル基、エチル基、i-プロピル基又はt-ブチル基であり;R3、R4、R5、R6及びP3は上で定義された通りである。上記式において、aはNaBH4、及びEtOH又はMeOH又はi-PrOHであり;bはトリフロオロメタンスルホン酸無水物Tf2O、トリフルオロメタンスルホニルクロリドTfCl、メタンスルホニルクロリドMsCl、トルエンスルホニルクロリドTsCl、ブロモベンゼンスルホニルクロリドBsCl、CF3CF23SO2F又はCF3CF23SO22O、ピリジン又はトリアルキルアミン、及びCH2Cl2であり;R3、R4、R5、R6、P3、P4及びG1は上で定義された通りである。具体的には、前記工程aで、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4を用いて、カルボン酸を保護するP4のエステル基のみを選択的に還元して、1級アルコール化合物を得て、工程bで、これを、ピリジン又はトリアルキルアミンの存在下にCH2Cl2を溶媒として用い、式2の化合物のG1O部分に対応するG1化合物、即ち、トリフルオロメタンスルホン酸無水物Tf2O、トリフルオロメタンスルホニルクロリドTfCl、メタンスルホニルクロリドMsCl、トルエンスルホニルクロリドTsCl、ブロモベンゼンスルホニルクロリドBsCl、CF3CF23SO2F及びCF3CF23SO22Oよりなる群から選択されるG1化合物と反応させて、式5の化合物を得る。例えば、所望の式2の化合物のG1Oがトリフレートの場合、トリフロオロメタンスルホン酸無水物を用いて反応を行い、式5の化合物を得る。3.式4の化合物の製造一方、式2の化合物を製造するために用いられる出発物質の残りの一つとしての式4の化合物は下記方法のうちの何れかにより製造される。式4の化合物を製造する第1の方法は、a式8の化合物のカルボン酸基にP2基を導入し、エステル基に変換して、式9の化合物を得る工程、b式9の化合物に存在するエステル基P5を選択的に還元して、式10の化合物を得る工程、c式10の化合物にG2O離脱基を導入して、式11の化合物を得る工程、d式11の化合物をアジド化合物と反応させて、式12の化合物を得る工程、及びe式12の化合物を水素化して、式4の化合物を得る工程を含む。前記の式4の化合物を製造する第1の方法は、式8の化合物のエステル基が付加している炭素原子に、アミン基を導入する過程を含み、下記反応式6として表すことができる。上記式において、aは、DMAP、Boc2Oここで、P2はt-ブチル基である、及びt-BuOH又はTHFであり;bは、NaBH4、及びMeOH又はEtOHであり;cは、Tf2O、MsCl、TsCl、CF3CF23SO2F、又はCF3CF23SO22Oなど、ピリジン又はトリアルキルアミン、CH2Cl2であり;dは、NaN3、DMF又はNMP又はDMAc又はDMAc/EtOAc又はDMAc/H2O又はDMAc/MeOH、加熱であり;eは、条件1H2、Pd/C、MeOH又はEtOH、2NaBH4、Pd/C、MeOH、3PPh3、H2O、THF、及び4トリアルキルホスフィン又はトリアルキルホスファイト、H2O、THFから選ばれ;P5は、メチル基、エチル基、i-プロピル基又はt-ブチル基であり;G2は酸素と一緒になって、トリフレート、メシレート、トシレート、ベシレート、ノナフレートなどを含む優れた離脱基であり;P1、P2は上で定義された通りである。前記反応の工程aでは、P2を導入して式8のカルボン酸基をエステル基に変換して、式9の化合物を生成する。この反応では、溶媒としてt-BuOH又はTHFを用い、そして触媒量0.5モル~30モルの4-ジメチルアミノピリジンDMAPを用いる。例えば、P2がt-ブチル基のとき、P2を導入する場合、当量のBoc2Oを用い、室温~約40°Cの範囲で反応を行い、式9の所望のエステル化合物を得る。前記反応の工程bでは、式9の化合物にもともと存在していたエステル基、即ち、P5の位置に存在しているエステル基を水素化ホウ素ナトリウムNaBH4で選択的に還元して、式10の化合物を1級アルコールとして得る。この反応では、溶媒としてメタノール又はエタノールを用いる。前記反応の工程cでは、ピリジン又はトリアルキルアミン存在下に溶媒としての、CH2Cl2中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物Tf2O、トリフルオロメタンスルホニルクロリドTfCl、メタンスルホニルクロリドMsCl、トルエンスルホニルクロリドTsCl、ブロモベンゼンスルホニルクロリドBsCl、CF3CF23SO2F又はCF3CF23SO22Oと反応させて離脱基G2Oを導入して、式11の化合物を得る。前記反応の工程dでは、式11の化合物を1.0~2.0当量のアジ化ナトリウムと加温条件60°C~80°C下で反応して、式12の化合物を得る。このようにして得られた式12の化合物のアジド基を、様々な反応条件e下での水素化反応を通してアミン基に変換して、式4の化合物を得る。特に、P1がBoc、P2がi-プロピル基又はt-ブチル基、そしてG2Oがトリフレート又はノナフレートのとき、式4の化合物を高収率で得ることができる。式4の化合物を製造する第2の方法は、a式13のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、これを2級アミン化合物と反応させて、式14のアミド化合物を得る工程、b式14化合物のアミド基を還元して、式15の3級アミン化合物を得る工程、及びc式15の3級アミン化合物に脱ベンジル化反応を行って、式4の化合物を得る工程を含む。この方法は、下記反応式7として表される。上記式において、aは、条件1i-BuOCOCl、NMMN-メチルモルホリン、Bn2NH又はBnNH2又はジアリルアミン又はアリルアミン;及び2i-BuOCOCl、NMM、ジアリルアミンから選ばれ;bは、条件1反応触媒としてOsCO12、RuCO12、RuCl2CO2PPh32又はRuH2CO2PPh32、Et3SiH、トルエン、還流、2反応触媒として、RuHCOPPh33、Ru3CO12又はRuClPPh33、Ph2SiH2、PMHSポリジメチルシロキサン、THF又は2-MeTHF、1,4-ジオキサン、エチルエーテル、トルエン、39-BBN9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン、THF、還流、及び4BH3.DMS又はBH3.THF、トルエン、加熱;から選ばれ;P6はモノベンジルアミン又はジベンジルアミン又はモノアリルアミン又はジアリルアミンであり、P1及びP2は上で定義された通りである。前記反応の工程aでは、式13のカルボン酸化合物を、イソブチルクロロホルメートと塩基との作用で活性化されたエステルに変換し、その後、Bn2NH、ジアリルアミンなどの2級アミンと反応させて、好都合に式14のアミド化合物を得ることができる。前記反応の工程bでは、式14のアミド化合物のアミド基を、関連技術分野で公知の様々な方法を通して還元でき、式15の3級アミン化合物を得ることができる。例えば、アミド基をアミンに変換する方法は、以下ように公知である:方法b-1例えば、TetrahydronLett2001421945を参照されたい方法b-2例えば、TetrahydronLett1998391017を参照されたい方法b-3例えば、OrgLett19991799及びTetrahydronLett1999403673を参照されたい方法b-3例えば、BioorgMedChem2006146586及びChemEurJ2006126910及びSynthesis20052281を参照されたい。例えば、P1がBocであり、そしてP2がt-ブチルである式14の化合物の場合は、前記b-1の様々な触媒条件下で、所望の式15の化合物を得ることができる。また前記b-2に記載の触媒と条件を用いて、所望の式15の化合物を得ることができる。特にRu3CO12触媒下にPh2SiH2を用いるとき、Ru3COを0.5モル~30モル、及びPh2SiH2を5.0当量用い、THF溶媒の存在下80°Cで反応を行って、所望の式15化合物を得ることができる。前記b-3の条件下では、還元反応の進行率が多少低くなる最大25の進行率。前記b-4の反応条件下では、BH3.DMSを2.0当量用い、トルエン溶媒下で50°Cで反応を行うとき、収率面で最も良い結果を得ることができる14:15:15a=11.4:61.2:10.7。そのなかでも、式15aの化合物を、Pd/C系触媒の存在下で水素化により脱ベンジル化して、前記式4の化合物を得ることができる。反応工程cでは、式15の化合物は、例えば、H2、Pd/Cを用いるベンジル保護基の脱ベンジル化反応で、又はPdCl2/1,3-ジメチルバルビツール酸を用いる脱アリール化反応によって、ベンジル保護基を脱ベンジル化して、式4の化合物を得ることができる。式4の化合物を製造する第3の方法は、a式13のカルボン酸化合物を活性化エステルに変換した後、窒素源化合物と反応させて、式16のアミド化合物を得る工程、b式16のアミド化合物のアミド基を還元して、式17のニトリル化合物を得る工程、及びc式17のニトリル化合物に水素化反応を行って、式4の化合物を得る工程を含む。この方法は、下記反応式8として表される。式中の、aは、条件1EtOCOCl、NMM、NH3g、及び2Boc2O、NH4HCO3、ピリジン、DMFから選ばれ;bは、条件1CF3CO2O、Et3N、及び2シアヌル酸、DMFから選ばれ;cは、条件1Pd/C、H2、AcOH、45psi、2NiCl.6H2O、NaBH4、3CF3CO2H、NaBH4、4PtO2、H2、AcOH、5PtO2、H2、EtOH、CHCl3、6PdOH2、H2、MeOH:AcOH1:1又はAcOH:トルエン1:1、及び7PdOH2、H2、AcOHから選ばれ;P1、P2は上で定義された通りである。具体的に、工程aでは、出発化合物である式13の化合物のカルボン酸基は、塩基条件下にクロロホルメート又はBoc2Oを活性化試薬として用いて活性化エステル基に変換した後、アンモニアガス、又はアンモニウム塩例えば、重炭酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等のような窒素源化合物と反応させて、式16のアミド化合物を得る。この場合、式13の化合物の、P1がBocであり、P2がi-プロピル基又はt-ブチル基のとき、反応結果は収率の側面で好ましい。工程bでは、こうして得られた式16の化合物のアミド基を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物/Et3N又はシアヌル酸/DMFと反応させて、ニトリル基-CNを有する式17の化合物を得ることができる。工程cでは、パラジウム、ニッケルIクロリド、酸化白金IV又は水酸化パラジウムから選ばれる金属を用いて水素化反応を行い、式4の1級アミン化合物を得ることができる。以下、製造例及び実施例を通して、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は如何なる方法によってもこれらの製造例及び実施例により限定されるものではない。本発明の方法は、ジペプチジルペプチダーゼIVの作用により誘発される糖尿病などの疾患の治療又は予防のための薬剤として使用できる式1の化合物を高い光学純度で製造するための中間体としての高い光学純度を有する式2の化合物を製造できる。製造例1:2,2-ジフルオロペンタン二酸ジエチルの合成エチルブロモジフルオロアセテート33.2gのテトラヒドロフラン94.0g溶液に、エチルアクリレート8.2gと銅粉末10.9gを加えた。50°Cに加熱した後、TMEDA9.5gを滴加して、反応混合物を3時間、同じ温度で撹拌した。出発物質であるエチルアクリレートが消失したら、反応溶液にメチルt-ブチルエーテルMTBE、73.7gを加え、次いで、10塩化アンモニウム水溶液49.8gを滴加後、混合物を30分間撹拌した。残りの銅残渣をセライトろ過で除去した後、メチルt-ブチルエーテルMTBE、66.3gを加えて層分離した。分離した有機層を10NH4Cl水溶液66.3g、及び3Nの塩酸水溶液99.6gで順に洗浄した後、減圧蒸留して、所望の表題化合物55.0gを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.26t,J=7.2Hz,3H,1.37t,J=7.2Hz,3H,2.37-2.49m,2H,2.55t,J=7.2Hz,2H,4.16q,J=7.2Hz,2H,4.29q,J=7.2Hz,2H製造例2:4,4-ジフルオロ-5-ヒドロキシペンタン酸エチルの合成前記製造例1で得られた化合物14.8gをエタノール20.4gとテトラヒドロフラン69.1gで希釈した後、0°Cに冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4、3.5gを内部温度30°C以下に保持しながら段階的にゆっくり滴加した。反応完了を1HNMRで確認後、反応液の温度を10°Cに冷却し、10塩化アンモニウム水溶液77.7gをゆっくり加えた。残っているホウ素化合物をセライトろ過後、減圧蒸留してテトラヒドロフランを除去した。次いで、酢酸エチル105.2gを加えて層分離後、有機層を減圧蒸留して、表題化合物10.8gを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.23t,J=7.2Hz,3H,2.15-2.29m,2H,2.49t,J=7.2Hz,2H,3.69t,J=12.0Hz,2H,4.12q,J=4.0Hz,2H.実施例1:4,4-ジフルオロ-5-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}ペンタン酸エチルの合成前記製造例2で得られた化合物10.8gをジクロロメタン100.2gに溶かした溶液に、ピリジン7.0gを加えた後、混合物を-5.0°Cに冷却した。冷却完了後、トリフロオロメタンスルホン酸無水物20.1gを6.3°C以下の反応温度を保持しながらゆっくり滴加した。反応溶液を30分間撹拌後、1.5Nの塩酸溶液を0°Cで滴加して層分離した。分離した水層をジクロロメタン33.4gで2回逆抽出し、抽出物を前記に分離した有機層と合わせた後、減圧蒸留して、表題化合物19.7gを黄色油状物として得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.27t,J=7.2Hz,3H,2.29-2.39m,2H,2.59t,J=7.6Hz2H,4.18q,J=7.2Hz,2H,4.55t,J=11.6Hz,2H.実施例2-1:4,4-ジフルオロ-5-{[ノナフルオロブチルスルホニル]オキシ}ペンタン酸エチルの合成前記製造例2で得られた化合物100.0gをジクロロメタン300.0mLに溶かした溶液に、ピリジン65.7gを加え、次いで混合物を-10.0°Cに冷却した。冷却完了後、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物477.4gをゆっくり滴加した。反応液を3時間撹拌後、1.0Nの塩酸溶液300.0mLを滴加して層分離した。分離した水層をジクロロメタン500.0mLで1回逆抽出し、抽出物を前記に分離した有機層と合わせた後、減圧蒸留して、表題化合物177.5gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.26t,3H,J=7.3Hz,2.30-2.36m,2H,2.58t,2H,J=7.4Hz,4.16q,2H,J=7.3Hz,4.57t,2H,J=11Hz.実施例2-2:4,4-ジフルオロ-5-{[ノナフルオロブチルスルホニル]オキシ}ペンタン酸エチルの合成前記製造例2で得られた化合物500.0gをジクロロメタン1000.0mLに溶かした溶液にトリエチルアミン389.0gを加え、次いで混合物を0°Cに冷却した。冷却完了後、ペルフルオロブタンスルホニルクロリド948.8gをゆっくり滴加した。反応溶液を室温で3時間撹拌し、反応液を減圧蒸留して、メチルt-ブチルエーテルMTBE、3000.0mLに溶かした後、水で3回洗浄した。このようにして得られた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、セライトろ過後、減圧蒸留して、表題化合物960.0gを得た。実施例3:2S-2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-オキソペンタン酸メチルの合成出発物質3S-3-[t-ブトキシカルボニルアミノ]-4-オキソペンタン酸25.0gにt-ブタノール96.9gを加え、Boc2O25.4gとジメチルアミノピリジンDMAP、62.0g、0.5モルを室温で加えた後、反応混合物を40°Cで23時間撹拌した。反応が完了した後、t-ブタノール中の二塩化エチレン62.3gを加え、混合物を減圧蒸留して、表題化合物30.7gを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ1.45s,9H,1.47s,9H,2.71dd,J=4.8,16.4Hz,1H,2.88dd,J=4.4,16.4Hz,1H,3.75s,3H,4.53m,1H,5.44brd,J=8.0Hz,1H.実施例4:3S-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-ヒドロキシブタン酸‐tert-ブチルの合成前記実施例3で得られた化合物30.7gをエタノール112.3gに溶かし、内部温度を10.5°Cに下げた後、水素化ホウ素ナトリウムNaBH4、5.7gをゆっくり滴加した。この反応液を22°C以下の温度を保持しながら撹拌した。反応の完了を1HNMRとTLCで確認した後、反応溶液に内部温度10°Cで、3.0Nの塩酸溶液30.7gをゆっくり滴加し、次いで希釈した0.2の塩酸溶液100.0gを加えた。反応溶液に9.0塩酸水溶液を加え、pHを3~4に調整した後、酢酸エチル100.0gとトルエン44.0gで2回逆抽出をした。このようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題化合物25.1gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.44s,9H,1.45s,9H,2.48-2.57m,2H,3.69d,J=4.9Hz,1H,3.97m,1H,5.22bs,1H.実施例5:3S[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-[メチルスルホニルオキシ}ブタン酸‐tert-ブチルの合成前記実施例4で得られた化合物25.1gにジクロロメタン133.0gとトリエチルアミン148.0gを加えた後、混合物を0°Cに冷却した。この反応溶液にジクロロメタン39.9gに希釈したメタンスルホニルクロリド11.8gを12°C以下の内部温度を保持しながら50分間かけてゆっくり滴加した。反応完了後、反応溶液を0.5Nの塩酸水溶液120.0gと水100.4gで洗浄した後、減圧蒸留して、表題化合物31.5gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.44s,9H,1.46s,9H,2.62d,J=6.0Hz,2H,3.04s,3H,4.21m,1H,4.30d,J=5.2Hz,2H,5.16brd,J=7.2Hz,1H.実施例6:3S-4-アジド-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ブタン酸‐tert-ブチルの合成アジ化ナトリウムNaN3、11.6gをジメチルアセトアミドDMAc、260.0gで希釈した。内部温度を80°Cに昇温した後、ジメチルアセトアミドDMAc、45.0gで希釈した前記実施例5で得られた化合物31.5gの溶液をそこに加えた。80°Cで2時間反応させた。反応溶液にトルエン251.0gと水320.0gを加えて層分離した。そのようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題の化合物24.0gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.47s,9H,1.49s,9H,2.49d,J=6.0Hz,2H,3.44-3.55m,2H,4.09brs,1H,5.14brs,1H.実施例7:3S-4-アミノ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ブタン酸‐tert-ブチルの合成前記実施例6で得られた化合物21.0gにテトラヒドロフラン93.3gを加え、次いで40°CでトリフェニルホスフィンPPh3、21.0gを加え、混合物を同温で2時間撹拌後、水3.8gをそこに加えた。反応溶液を減圧蒸留し、生成したトリフェニルホスフィンオキシド固体をトルエン26.0g及びn-ヘキサン41.0gで希釈した後、ろ過した。ろ液を、10Nの塩酸水溶液110.0gでpHを2~3に調整した後、層分離した。残ったトリフェニルホスフィンオキシド固体を除去するために、前記で得られた水層をジクロロメタン100.0gで洗浄した後、28のアンモニア水溶液7.6gでpHを8~9に調整した。このようにして得られた水溶液をジクロロメタン100.0gで抽出し、減圧蒸留して、表題の化合物8.5gを白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ1.44s,9H,1.45s,9H,2.45d,J=6.1Hz,2H,2.77d,J=5.5Hz,2H,3.87brs,1H,5.22brs,1H.実施例8:N,N-ジベンジル-L-NBoc-アスパルトアミド4-tert-ブチルエステルの合成N-Boc-L-アスパラギン酸4-t-ブチルエステル29.0g、0.10モルをTHF200mLに加えた。反応溶液を-5°C以下の温度に冷却した後、、イソブチルクロロホルメート13.0mL、0.10モルを加え、N-メチルモルホリン12.0mL、0.10モルを滴加した後、反応混合物を30分間以上撹拌した。反応混合物にジベンジルアミン21.1mL、0.11モルを滴加した後、混合物を3時間以上撹拌し、反応の進行をTLCEtOAc:Hexane=1:4で観察した。反応完了後、反応液に酢酸エチル300.0mLと1Nの塩酸を加えて撹拌して層分離し、減圧蒸留して固体を析出した。固体をろ過し、酢酸エチル100mLで洗浄し、洗浄液を再び減圧蒸留して濃縮した。次いで残渣をシリカゲルカラムに付して精製された目的物質41.7g、0.89モルを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.32m,5H,7.20m,5H,5.39d,J=7.2Hz,1H5.30m,1H,4.87-4.77m,2H,4.48-4.39m,2H,2.72dd,J=15.8Hz,J=8.0Hz,1H,2.56dd,J=15.8Hz,J=64Hz,1H,1.43s,9H,1.37s,9H.MassESI,m/z:491MNa,469MH,413M-55.実施例9:N,N-ジアリル-L-NBoc-アスパルトアミド4-tert-ブチルエステルの合成L-NBoc-アスパラギン酸4-t-ブチルエステル5.00g、17.3ミリモルをTHF50mLに加えた。反応液を-5°C以下の温度に冷却した後、イソブチルクロロホルメート2.26mL、173ミリモルを加えた後、N-メチルモルホリン1.90mL、173ミリモルを滴加して、反応混合物を30分間以上撹拌した。反応混合物にジアリルアミン2.35mL、19.0ミリモルを滴加し、次いで混合物を3時間以上撹拌して、反応の進行をTLCEtOAc:Hexane=1:4で観察した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル60mLと1Nの塩酸を加え、撹拌して、層分離した後、減圧蒸留して濃縮した。次いで残渣をシリカゲルカラムに付して精製された目的物質6.0g、16.3ミリモルを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:5.78m,2H,5.30m,1H,5.23-5.11m,1H,5.30m,1H,4.93m,1H,4.11-3.84m,4H,2.68dd,J=15.8Hz,J=8.0Hz,1H,2.51dd,J=15.8Hz,J=8.0Hz,1H,1.44s,9H,1.42s,9H.MassESI,m/z:391MNa,369MH,313M-55.実施例10:N,N-ジベンジル-4-アミノ-3S-NBoc-アミノブタン酸4-tert-ブチルエステルの合成上記実施例8で得られた化合物10.0g、Ru3CO12136mg、1モル及びジフェニルシラン19.7mL、106.7ミリモルをテトラヒドロフラン50mLに加えて、反応溶液を還流下40時間以上撹拌した。反応溶液を酢酸エチル200mLで抽出し、減圧蒸留して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付して精製された目的物質4.7g、10.5ミリモルを得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ:7.31-7.20m,10H,5.12bs,1H,3.90bs,1H,3.63d,J=12.0Hz,2H,3.48d,J=12.0Hz,2H,3.24m,1H,3.16bs,1H,2.42m,2H,1.81m,1H,1.59m,9H,1.46s,9H,1.06s,9H.MassESI,m/z:455MH,441M-13.実施例11:3S-4-アミノ‐3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-オキソブタン酸‐tert-ブチルの合成出発物質のN-Boc-AspO-t-BuOH360.0gを、Boc2O353.0g及び重炭酸アンモニウムNH4HCO3、123.9gとともにジメチルホルムアミド1174.6gに加え、室温でそこにピリジン61.0gを滴加した後、反応混合物を約3時間撹拌した。反応完了後、水1440mLとトルエン1800mLを反応溶液に加え、30分間撹拌して層分離した。このようにして得られた有機層を減圧蒸留し、t-ブタノールとトルエンを除去して、表題の化合物を得て、直接次の反応に用いた。実施例12:S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シアノプロパン酸‐tert-ブチルの合成実施例11で得られた化合物にジメチルホルムアミド1019.5gを加え、次いで、塩化シアヌル112.0gを25°C以下の温度で、1時間30分かけて滴加した。室温で反応溶液を1時間撹拌後、0.1Nの水酸化ナトリウム水溶液1850.0gとトルエン1860mLをそこに加えて層分離した。そのようにして得られた有機層を水700mLでもう一度洗浄し、減圧蒸留して、表題の化合物318.3gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ:1.44s,9H,1.45s,9H,2.45d,J=6.1Hz,2H,2.77d,J=5.5Hz,2H,3.87brs,1H,5.22brs,1H.実施例13:3S-4-アミノ-3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]ブタン酸‐tert-ブチルの合成前記実施例12で得られた化合物212.1gに酢酸4000mLを加え、次いで、20wtのPdOH21.1gを40°Cで加えた。混合液を内部温度45°C以下及び水素3気圧を保持しながら8時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧蒸留して酢酸を除去し、トルエン640Lで希釈した後、セライトろ過を行った。ろ液に0.25Nの塩酸水溶液1060mLを加えて層分離した。そのようにして得られた水層をアンモニア水溶液543.1gで塩基性化した後、メチルt-ブチルエーテルMTBE、1000mLで抽出した。そのようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題化合物185.0gを得た。実施例14:3-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-5,5-ジフルオロ-2-オキソ-ピペリジン-1-イル-酪酸t-ブチルエステル合成前記実施例1又は2-1又は2-2で得られた化合物16.0gと前記実施例7又は13で得られた化合物14.1gにトリエチルアミン13.2gを加えた後、混合液を40°Cで21時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン154.8gと酢酸18.3gを加え、混合液を室温で5時間撹拌した。得られた反応溶液に0.5Nの塩酸水溶液116.8gを加えた後、混合液を30分間撹拌して層分離した。このようにして得られた有機層を減圧蒸留して、表題化合物23.6gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ:1.42s,9H,1.46s,9H,2.27m,2H,2.40-2.64m,4H,3.20dd,J=4.3,13.5Hz,1H,3.56-3.70m,2H,3.76-3.91m,2H,4.16m,1H,5.20d,J=8.6Hz,1H.実施例15:3-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-5,5-ジフルオロ-2-オキソ-ピペリジン1-イル-酪酸の合成前記実施例14で得られた化合物23.6gをジクロロメタン20.0gに加えた後、H3PO430.0gを加えて、混合液を室温で16時間撹拌した。全てのt-ブチル基とt-ブチルオキシカルボニル基が離脱したことを確認した後、反応溶液を10Nの過酸化水素水でpH7.0~8.0に調整して、Boc2O16.0gをそこに加えた。添加完了後、10Nの過酸化水素水で反応溶液のpHを8.0~9.0に保持した。3時間撹拌後、生成したリン酸ナトリウムをろ過し、ろ液を3.0Nの塩酸水溶液でpH2.0~3.0に調整した。生成した固体をろ過し、窒素下で乾燥して、表題化合物14.5gを得た。1HNMR500MHz,CDCl3δ:1.32s,9H,2.20-2.43m,6H,3.26-3.31m,2H,3.61m,1H,3.81m,1H,4.02m,1H,6.73d,J=8.6Hz,1H,12.16s,1H.上で得た表題化合物に対して、その鏡像異性体、即ち、S体とR体をHPLC高性能液体クロマトグラフィーで測定した後、鏡像異性体S体対R体の過剰率鏡像異性体過剰率;eeを算出したところ、eeは>99であった。その一方、下記のように、特許文献1に基づく従前方法に従って製造された比較例の場合、鏡像異性体S体対R体の過剰率eeは80であった。このことから、本発明の方法により、光学的に高純度の式2の化合物を得ることができることが確認できる。比較例1:3-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-5,5-ジフルオロ-2-オキソ-ピペリジン1-イル-酪酸t-ブチルエステルの合成比較例1-1:5-アミノ-4,4-ジフルオロペンタン酸メチル塩酸塩の合成実施例1で得られた化合物10.0gに無水アンモニア溶液メタノール中7M溶液40mLを加えて、混合液を室温で3時間撹拌した。反応溶液を蒸留し、メタノールで飽和した塩酸溶液30mLをそれに滴加した。反応混合液を室温で撹拌した後、蒸留して、表題化合物72gを白色個体として得た。1HNMR500MHz,CD3ODδ:2.35m,2H,2.59t,J=7.6Hz,2H,3.49t,J=15.3Hz,2H,3.68s,3H.比較例1-2:3-t-ブトキシカルボニルアミノ-4-5,5-ジフルオロ-2-オキソ-ピペリジン1-イル-酪酸t-ブチルエステルの合成前記実施例4で得られた化合物1.93gをジクロロメタン20.0gとH2O4.0gに溶かした溶液に、NaBr0.8gとTEMPO11mg、1モルを加えた。この反応溶液に5のNaOCl11.5gとNaHCO31.7gをH2O12.0gに溶かした溶液を5°C以下の温度を保持しながら約2時間かけて滴加した。滴加完了後、反応溶液を30分間撹拌して層分離した。そのようにして得られた有機層に、上記比較例1-1で得られた化合物1.6gを加えた。室温で15分間撹拌後、NaBHOAc32.23gを反応溶液に加えた。約19時間撹拌後、10のNaHCO3水溶液20.0gと0.5Nの塩酸水溶液20.0gを反応溶液に滴加して層分離した。そのようにして得られた有機層を無水MgSO4で脱水して、実施例14と同じ表題化合物2.0g、収率73を黄色固体として得た。前記から得られた表題化合物に対して、その鏡像異性体、すなわち、S体とR体をHPLC高性能液体クロマトグラフィーで測定した後、鏡像異性体S体対R体の過剰率eeを算出したところ、eeは80であった。"