"式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、Z1は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、Z2はCR1bであるか、またはZ1はCR1bであり、Z2は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、同じでありまたは異なり、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;e場合によって置換されているアルキル;fアルコキシ;gハロアルコキシ;およびgハロアルキル;からなる群から選択され、A1は、a場合によって置換されているシクロアルキル;b場合によって置換されているヘテロシクロ;c場合によって置換されているアリール;およびd場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-e-CR2R3j-;f-NR4-;およびg-SO2NH-からなる群から選択され式中、出現ごとに、R2およびR3は、同じでありまたは異なり、水素、フルオロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、または各R2およびR3は、一緒になって、オキソ基を形成するか、または各R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、jは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Gは、a水素;bアルキル;cシアノ;からなる群から選択され式中、R5aおよびR5bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているヘテロシクロ;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gアラルキル;hヒドロキシアルキル;iシアノアルキル;jヘテロシクロアルキル;kヘテロアリールアルキル;lアミノアルキル;mアルキルアミノアルキル;nジアルキルアミノアルキル、およびo-CH2CH2Om-R15aからなる群から選択されるか、またはR5aおよびR5bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R6aおよびR6bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているヘテロシクロ;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gヒドロキシアルキルhヘテロシクロアルキル;iヘテロアリールアルキル;jアミノアルキル;kアルキルアミノアルキル;lジアルキルアミノアルキル;mカルボキサミドアルキル;nシアノアルキル、およびo-CH2CH2On-R15b;からなる群から選択されるか、またはR6aおよびR6bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R7は、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているヘテロシクロ;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gヘテロシクロアルキル;hヘテロアリールアルキル;iアミノアルキル;jアルキルアミノアルキル;kジアルキルアミノアルキル;およびl-CH2CH2Oo-R15c;からなる群から選択され、R8aおよびR8bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;およびc-CH2CH2Op-R15d;からなる群から選択され、Lは、-O-および-NR16-からなる群から選択され、R9は、水素、アルキルおよび-CH2CH2Oq-R15eからなる群から選択され、R15a、R15b、R15c、R15d、およびR15eは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R16は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、m、n、o、p、およびqは、それぞれ独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、wは、0、1、2、3、4または5であり、xおよびyは、それぞれ独立して1、2、3、または4である、Eは、a水素;bハロゲン;cアルキル;d場合によって置換されているヘテロアリール;e場合によって置換されているヘテロシクロ;fヒドロキシアルキル;からなる群から選択され式中、R17aおよびR17bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c-SO2R24a;d-COR24b;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gヘテロシクロアルキル;hヘテロアリールアルキル;iアミノアルキル;jアルキルアミノアルキル;kジアルキルアミノアルキル;lカルボキサミドアルキル;mシアノアルキル;およびnヒドロキシアルキル;からなる群から選択されるか、またはR17aおよびR17bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R18aおよびR18bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;およびhジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択されるか、またはR18aおよびR18bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R19は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R20aおよびR20bは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R20aおよびR20bのうちの少なくとも1つは、場合によって置換されているアルキルであり、R21aは、水素およびアルキルからなる群から選択され、R21bおよびR21cは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;およびhジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択されるか、またはR21bおよびR21cは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R22は、水素およびアルキルからなる群から選択され、R24aは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R24bは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、tおよびuは、それぞれ独立して、0、1、2、または3であり、vは、1、2、または3である、1GおよびEは、両方とも水素であることができず、2Gがアルキルの場合、Eはハロゲンではなく、3Gが、であり、wが0であり、Eが、である場合、R17bが水素またはアルキルであれば、R17aは水素またはアルキルではなく、4Gが、であり、wが0であり、Eが、である場合、uは、1、2、または3であり、5Gが、であり、R5aおよびR5bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成する場合、前記場合による置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ウレイド、グアニジノ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、6Gが、であり、wが0の場合、Eは、モルホリニル基ではない。式I:を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、Z1は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、Z2はCHであるか、またはZ1はCHであり、Z2は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、R1aは水素であり、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは、a-O-;b-CR2R3j-;c-SO2NH-;およびd-NHSO2-式中、jは0または1であるからなる群から選択され、A2は、非置換のフェニルであり、Gは、a水素;bシアノ;からなる群から選択され式中、R5aおよびR5bは、水素であり、R6aは、aヒドロキシアルキル;bヘテロシクロアルキル;cヘテロアリールアルキル;dアミノアルキル;eアルキルアミノアルキル;fジアルキルアミノアルキル;gカルボキサミドアルキル;およびhシアノアルキル;からなる群から選択され、R6bは、水素およびシアノアルキルからなる群から選択され、R7は-CH2CH2Oo-R15cであり、R8aおよびR8bは水素であり、Lは-O-であり、R15cは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、oは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、wは0であり、xは1または2であり、yは1である、Eは、a水素;bハロゲン;d場合によって置換されているピペラジン;eヒドロキシアルキル;からなる群から選択され式中、R17aは、水素およびアルキルからなる群から選択され、R17bは、a場合によって置換されているアリール;b場合によって置換されているヘテロアリール;cヘテロシクロアルキル;dヘテロアリールアルキル;eアミノアルキル;fアルキルアミノアルキル;gジアルキルアミノアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;jヒドロキシアルキル;およびk-SO2R24aからなる群から選択され、R18aおよびR18bは、水素または場合によって置換されているアルキルであり、R21aは、水素およびアルキルからなる群から選択され、R21bおよびR21cは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;およびhジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択されるか、またはR21bおよびR21cは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、tは0または1であり、uは0である、ただし、aGが水素、シアノ、またはG-1の場合、Eは場合によって置換されているピペラジン、ヒドロキシアルキル、E-1、またはE-5であるか、あるいはbEが水素またはハロゲンの場合、GはG-2、G-3、またはG-4であることを条件とする。式II:を有する請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式III:を有する請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式IV:を有する請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、Eは、a場合によって置換されているヘテロアリール;b場合によって置換されているヘテロシクロ;cヒドロキシアルキル;からなる群から選択される。式V:を有する請求項5に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式VI:を有する請求項5に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式VII:を有する請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式VIII:を有する請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式IX:を有する請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式X:を有する請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XI:を有する請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XII:を有する請求項11に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XIII:を有する請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XIV:を有する請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XV:を有する請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XVI:を有する請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XVII:を有する請求項17に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XVIII:を有する請求項17に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。Xが-O-である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。Xが-CR2R3j-であり、jが0または1であり、好ましくはjが0である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。Xが-SO2NH-である、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物。Xが-NR4-である、請求項1、および3から19のいずれか一項に記載の化合物。Xが-S-である、請求項1、および3から19のいずれか一項に記載の化合物。Xが-SO-または-SO2-である、請求項1、および3から19のいずれか一項に記載の化合物。A1が場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xが-O-であり、A2が場合によって置換されているフェニルである、請求項1または3から20のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XIX:を有する請求項1、2、11、12および26のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、R7は、-CH2CH2Oo-R15cであり、R15cはHである。式XX:を有する請求項1、12、14、15および26のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXI:を有する請求項28に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXII:を有する請求項28に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。A1が、a場合によって置換されているフェニル;b場合によって置換されているピリジン-2-イル;c場合によって置換されているピリジン-3-イル;およびd場合によって置換されているピリジン-4-イル.からなる群から選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。A1-X-A2-が、である、請求項1または31に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、R23a、R23b、R23c、R23d、R23eは、同じでありまたは異なり、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gアルキルアミノ;hジアルキルアミノ;iハロアルキル;jヒドロキシアルキル;kアルコキシ;lハロアルコキシ;mアリールオキシ;nアラルキルオキシ;oアルキルチオ;pカルボキサミド;qスルホンアミド;rアルキルカルボニル;sアリールカルボニル;tアルキルスルホニル;uアリールスルホニル;vウレイド;wグアニジノ;xカルボキシ;yカルボキシアルキル;zアルキル;aa場合によって置換されているシクロアルキル;bb場合によって置換されているアルケニル;cc場合によって置換されているアルキニル;dd場合によって置換されているアリール;ee場合によって置換されているヘテロアリール;およびff場合によって置換されているヘテロシクロ;からなる群から選択されるか、またはR23aとR23b、またはR23bとR23c、またはR23cとR23d、またはR23dとR23eは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。R1aおよびR1bがそれぞれ水素である、請求項1または3から32のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。Eが、である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。tが0または1である、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。R17aおよびR17bが、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c-SO2R24a;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;およびjヒドロキシアルキルからなる群から選択される、請求項1から35のいずれか一項に記載の化合物。Eが、である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。uが0である、請求項37に記載の化合物。R18aおよびR18bが、同じでありまたは異なり、a水素;およびb場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、請求項37および38のいずれか一項に記載の化合物。Eが、である、請求項1または3から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。vが1である、請求項40に記載の化合物。R19が水素である、請求項40および41のいずれか一項に記載の化合物。Eが、である、請求項1または3から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R20aおよびR20bが、同じでありまたは異なり、水素およびアルキルからなる群から選択される、請求項43に記載の化合物。Eが、である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R21aが水素である、請求項45に記載の化合物。R21bおよびR21cが同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているアリール;およびd場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、請求項45または46のいずれか一項に記載の化合物。Eが、である、請求項1または3から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R22が水素である、請求項48に記載の化合物。Eがヒドロキシアルキルである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。Eが1,2-ジヒドロキシエチルである、請求項50に記載の化合物。Eが場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。Eが場合によって置換されているヘテロシクリルである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。場合によって置換されているヘテロシクリルが、ピペラジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピリジルこれらのそれぞれが場合によって置換されていてもよいからなる群から選択される、請求項53に記載の化合物。Eがハロゲンである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。Eが水素である、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。式XXIV:を有する請求項1、2または31のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXV:を有する請求項1、2、31および57のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXVI:を有する請求項1、2、31および57のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXVII:を有する、請求項1、2、31、および34から36のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、tは0または1である。tが0であり、R17aが、a水素;bアルキル;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eヘテロシクロアルキル;fヘテロアリールアルキル;およびgジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択され、R17bが、a-SO2R24a;b-COR24b;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eヘテロシクロアルキル;fヘテロアリールアルキル;gジアルキルアミノアルキル;およびhカルボキサミドアルキル;からなる群から選択されるか、またはR17aおよびR17bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成する、請求項60に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。R5aおよびR5bが水素である、請求項1から7および57から61のいずれか一項に記載の化合物。R5aおよびR5bが水素であり、R17aが水素であり、R17bがカルボキサミドアルキルである、請求項2、60または61のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXVIII:を有する、請求項1または31に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、xは、1または2である。R6bが水素である、請求項1、2、または64のいずれか一項に記載の化合物。xが1である、請求項65または66のいずれか一項に記載の化合物。式XXIII:を有する請求項1、31または62に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、Eは、場合によって置換されているヘテロシクロである。前記場合によって置換されているヘテロシクロが、場合によって置換されているピペラジンである、請求項67に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXIX:を有する請求項1、2、31または39に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXX:を有する請求項69に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXXI:を有する請求項69に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。式XXXII:を有する、請求項1または31に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ式中、Eは、aヒドロキシアルキルb場合によって置換されているヘテロシクロ;からなる群から選択される。A1が、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1から72のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。A1が、a場合によって置換されているフェニル;b場合によって置換されているピリジン-2-イル;c場合によって置換されているピリジン-3-イル;およびd場合によって置換されているピリジン-4-イルからなる群から選択される、請求項73に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。以下の化合物2-2,5,8,11-テトラオキサドデシル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン;2-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサテトラコシル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン;1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;S-1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;R-1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;S-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル;R-4-2-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド;4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル;4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル;2-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル;R-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル;5-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;R-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル;R-5-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;1-6-4-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;1-6-4-6-メチルピリジン-3-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;S-5-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル;1R,1’R-1,1’-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2,4-ジイルビスエタン-1,2-ジオール;1-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルフェニルエタノン;R-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;S-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル;R-1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;S-1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;4-4-4,6-ビスS-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル;1S,1’S-1,1’-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2,4-ジイルビスエタン-1,2-ジオール;1-6-4-6-メチルピリジン-3-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;4-4-4,6-ビスR-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル;1-6-4-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール;S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミド;S-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;S-6-4-4-カルバモイル-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;S-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;R-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;S-6-4-4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;R-6-4-4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;S-6-4-4-シアノフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;R-6-4-4-シアノフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;S-6-4-5-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド;R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド;S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド;S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルピコリンアミド;6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-メチルフェニルアミノピコリンアミド;4-2-シアノエチルフェニルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド;6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-3-イルメチルアミノピコリンアミド;6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-4-イルメチルアミノピコリンアミド;6-4-4-フル現在入手可能な薬剤の限られた効力および/または許容できない副作用を考慮すると、ナトリウムチャネルを遮断することで作用する、より効果的で、より安全な鎮痛剤が緊急に必要とされる。本発明は、ナトリウムNaチャネルの遮断剤としての、以下の式Iで表される置換ピリジン化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物本明細書中では総称して本発明の化合物と呼ぶの使用に関連する。本発明はまた、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量を投与することによって、前記チャネルの過剰の活性を被っている哺乳動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療することにも関連している。本発明において有用な一部の化合物は、今までに報告されていない。したがって、本発明の一態様は、式Iの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とする。本発明の別の態様は、式Iの新規の化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、ナトリウムチャネルの遮断薬としての使用を対象とする。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛を治療するための方法を提供することである。具体的に、本発明は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、疼痛の早期療法または姑息療法のための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有効量を投与することによって、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するための方法を提供する。本発明のさらなる態様は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用な医薬組成物であって、本発明の化合物の有効量を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合して含有する前記医薬組成物を提供する。本発明の態様はまた、哺乳動物におけるナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛などの治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈の治療をすること、または哺乳動物における局所麻酔を提供することにおける使用のための本発明の化合物を提供することである。本発明のさらなる態様は、放射標識された本発明の化合物ならびに任意の適切に選択された競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。したがって、本発明は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本発明の化合物を用いて候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において,化合物は、3H、11C、または14Cで放射標識される。この競合的結合アッセイは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、スクリーニング法は、i固定された濃度の放射標識された化合物を、溶解性のあるまたは膜結合ナトリウムチャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に、放射標識された化合物がそのチャネル、サブユニットまたはフラグメントにそれぞれ結合するのを可能にする条件下で、導入することによって、コンジュゲートを形成するステップと、ii候補化合物と共にこのコンジュゲートを滴定するステップと、iii前記チャネル、サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物に置き換わる候補化合物の能力を判定するステップとを含む。本発明のさらなる態様は、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科的疼痛などの緩和的治療または早期治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明のさらなる態様は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的なてんかん、乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、または心不整脈を治療するための、または哺乳動物における局所麻酔を提供するための薬剤の製造における本発明の化合物を提供することである。本発明のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明から導かれるか、または本発明を実施することで学習することができる。本発明の実施形態および利点は、付随する請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現化および達成されることになる。前述の総括および以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり、特許請求された本発明を制限するものではないことを理解されたい。本発明の一態様は、式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物の、Naチャネル遮断剤としての使用に基づく。この特性を考慮して、式Iの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。本発明の本態様において有用な化合物は、式I:で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグである式中、Z1は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、Z2はCR1bであるか、またはZ1はCR1bであり、Z2は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、R1aおよびR1bは、同じでありまたは異なり、a水素;bハロゲン;cヒドロキシ;dシアノ;e場合によって置換されているアルキル;fアルコキシ;gハロアルコキシ;およびgハロアルキル;からなる群から選択され、A1は、a場合によって置換されているシクロアルキル;b場合によって置換されているヘテロシクロ;c場合によって置換されているアリール;およびd場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは、a-O-;b-S-;c-SO-;d-SO2-e-CR2R3j-;f-NR4-;およびg-SO2NH-からなる群から選択され式中、各出現ごとに、R2およびR3は、同じでありまたは異なり、水素、フルオロ、および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択されるか、またはR2およびR3は、一緒になって、オキソ、すなわち、C=O、群を形成するか、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3~8員の場合によって置換されているシクロアルキルまたは場合によって置換されているヘテロシクロを形成し、jは、0、1、2、または3であり、R4は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される、A2は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Gは、a水素;bアルキル;cシアノ;からなる群から選択され式中、R5aおよびR5bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているヘテロシクロ;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gアラルキル;hヒドロキシアルキル;iシアノアルキル;jヘテロシクロアルキル;kヘテロアリールアルキル;lアミノアルキル;mアルキルアミノアルキル;nジアルキルアミノアルキル、およびo-CH2CH2Om-R15aからなる群から選択されるか、またはR5aおよびR5bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R6aおよびR6bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているヘテロシクロ;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gヒドロキシアルキルhヘテロシクロアルキル;iヘテロアリールアルキル;jアミノアルキル;kアルキルアミノアルキル;lジアルキルアミノアルキル;mカルボキサミドアルキル;nシアノアルキル、およびo-CH2CH2On-R15b;からなる群から選択されるか、またはR6aおよびR6bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R7は、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているヘテロシクロ;e場合によって置換されているアリール;f場合によって置換されているヘテロアリール;gヘテロシクロアルキル;hヘテロアリールアルキル;iアミノアルキル;jアルキルアミノアルキル;kジアルキルアミノアルキル;およびl-CH2CH2Oo-R15c;からなる群から選択され、R8aおよびR8bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;およびc-CH2CH2Op-R15d;からなる群から選択され、Lは、-O-および-NR16-からなる群から選択され、R9は、水素、アルキルおよび-CH2CH2Oq-R15eからなる群から選択され、R15a、R15b、R15c、R15d、およびR15eは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R16は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、m、n、o、p、およびqは、それぞれ独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、wは、0、1、2、3、4または5であり、xおよびyは、それぞれ独立して1、2、3、または4である、Eは、a水素;bハロゲン;c場合によって置換されているアルキル;d場合によって置換されているヘテロアリール;e場合によって置換されているヘテロシクロ;fヒドロキシアルキル;からなる群から選択され式中、R17aおよびR17bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d-SO2R24a;e-COR24b;f場合によって置換されているアリール;g場合によって置換されているヘテロアリール;hヘテロシクロアルキル;iヘテロアリールアルキル;jアミノアルキル;kアルキルアミノアルキル;lジアルキルアミノアルキル;mカルボキサミドアルキル;nシアノアルキル;およびoヒドロキシアルキル;からなる群から選択されるか、またはR17aおよびR17bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R18aおよびR18bは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;hアミノアルキル;iアルキルアミノアルキル;jジアルキルアミノアルキル;kカルボキサミドアルキル;lシアノアルキル;およびmヒドロキシアルキル;からなる群から選択されるか、またはR18aおよびR18bは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R19は、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R20aおよびR20bは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、R20aおよびR20bのうちの少なくとも1つは、場合によって置換されているアルキルであり、R21aは、水素およびアルキルからなる群から選択され、R21bおよびR21cは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;hアミノアルキル;iアルキルアミノアルキル;jジアルキルアミノアルキル;kカルボキサミドアルキル;lシアノアルキル;およびmヒドロキシアルキル;からなる群から選択されるか、またはR21bおよびR21cは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、R22は、水素およびアルキルからなる群から選択され、R24aは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、R24bは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアリール、および場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、tおよびuは、それぞれ独立して、0、1、2、または3であり、vは、1、2、または3である。一実施形態において、本発明の化合物は、式Iを有する化合物であり、GおよびEは両方とも水素ではない。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Iを有する化合物であり、Gがアルキルの場合、Eはハロゲンではない。別の実施形態では、本発明の化合物は式Iを有する化合物であり、Gが、であり、wが0の場合、Eはモルホリニル基ではない。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Iを有する化合物であり、Gが、であり、wが0であり、Eがである場合、R17aおよびR17bは両方とも水素ではなく、R17aおよびR17bは両方ともアルキルではなく、R17bがアルキルの場合、R17aは水素ではなく、R17bが水素の場合、R17aはアルキルではない。別の実施形態では、本発明の化合物は式Iを有する化合物であり、Gがであり、wが0であり、Eがである場合、uは1、2、または3である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Iを有する化合物であり、Gがであり、wが0の場合、Eは、a場合によって置換されているヘテロアリール;b場合によって置換されているヘテロシクロ;cヒドロキシアルキルであり、EがE-1の場合、R17aおよびR17bのうちの少なくとも1つは、水素、または場合によって置換されているアルキルではなく、uは1、2、または3である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Iを有する化合物であり、Gがであり、R9が水素またはアルキルの場合、Eは、a場合によって置換されているヘテロアリール;b場合によって置換されているヘテロシクロ;cヒドロキシアルキルであり、EがE-1の場合、R17aおよびR17bのうちの少なくとも1つは、水素またはアルキルではなく、uは1、2、または3である。別の実施形態では、本発明の化合物は式Iを有する化合物であり、Gは、からなる群から選択される。Eは、aヒドロキシアルキル例えば、-CHOHCH2OH、-CHOHCHCH3OH、または-CH2CHOHCH2OHを含む;からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は式Iを有する化合物であり、Gが、であり、R5aおよびR5bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成する場合、前記場合による置換基は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ウレイド、グアニジノ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は式Iを有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである式中、Z1は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、Z2はCHであるか、またはZ1はCHであり、Z2は、NおよびN-オキシドからなる群から選択され、R1aは水素であり、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは、a-O-;b-CR2R3j-;c-SO2NH-;およびd-NHSO2-式中、jは0であるからなる群から選択され、A2は、非置換のフェニルであり、Gは、a水素;bシアノ;からなる群から選択され式中、R5aおよびR5bは、水素であり、R6aは、aヒドロキシアルキル;bヘテロシクロアルキル;cヘテロアリールアルキル;dアミノアルキル;eアルキルアミノアルキル;fジアルキルアミノアルキル;gカルボキサミドアルキル;およびhシアノアルキル;からなる群から選択され、R6bは、水素およびシアノアルキルからなる群から選択され、R7は-CH2CH2Oo-R15cであり、R8aおよびR8bは水素であり、Lは-O-であり、R15cは、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択され、oは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11であり、wは0であり、xは1または2であり、yは1である、Eは、a水素;bハロゲン;d置換されているピペラジン;eヒドロキシアルキル;からなる群から選択され式中、R17aは、水素およびアルキルからなる群から選択され、R17bは、a場合によって置換されているアリール;b場合によって置換されているヘテロアリール;cヘテロシクロアルキル;dヘテロアリールアルキル;eアミノアルキル;fアルキルアミノアルキル;gジアルキルアミノアルキル;hカルボキサミドアルキル;iシアノアルキル;およびjヒドロキシアルキル;からなる群から選択され、R18aおよびR18bは、水素であり、R21aは、水素およびアルキルからなる群から選択され、R21bおよびR21cは、同じでありまたは異なり、a水素;b場合によって置換されているアルキル;c場合によって置換されているシクロアルキル;d場合によって置換されているアリール;e場合によって置換されているヘテロアリール;fヘテロシクロアルキル;gヘテロアリールアルキル;およびhジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択されるか、またはR21bおよびR21cは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成し、tは0または1であり、uは0である、ただし、aGが水素、シアノ、またはG-1の場合、Eは置換されているピペラジン、ヒドロキシアルキル、E-1、またはE-5であるか、bEが水素またはハロゲンの場合、GはG-2、G-3、またはG-4であることを条件とする。別の実施形態では、本発明の化合物は、式II:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、G、およびEは、式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式III:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、G、およびEは、式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式IV:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R5a、R5b、Z1、Z2、およびwは、式Iに関連して上で定義された通りであり、Eは、a場合によって置換されているヘテロアリール;b場合によって置換されているヘテロシクロ;cヒドロキシアルキル;式中、R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、R21a、R21b、R21c、R22、t、u、およびvは、式Iに関連して上で定義された通りであるからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は、式IVを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、wは0である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式IVを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、Eはヒドロキシアルキルである。有用なヒドロキシアルキル基として、が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R5a、R5b、Z1、Z2、およびwは、式Iに関連して上で定義された通りであり、Eは、a場合によって置換されているヘテロアリール;b場合によって置換されているヘテロシクロ;cヒドロキシアルキル;式中、R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、R21a、R21b、R21c、R22、t、u、およびvは、式Iに関連して上で定義された通りであるからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Vを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、wは0である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Vを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、Eはヒドロキシアルキルである。有用なヒドロキシアルキル基として、が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Vを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、Eがであり、tが0であり、R17aが、a水素;bアルキル;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eヘテロシクロアルキル;fヘテロアリールアルキル;およびgジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択され、R17bが、a-SO2R24a;b-COR24b;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eヘテロシクロアルキル;fヘテロアリールアルキル;gジアルキルアミノアルキル;およびhカルボキサミドアルキル;からなる群から選択されるか、またはR17aおよびR17bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成する。別の実施形態では、本発明の化合物は、式Vを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、Eは、であり、uは1、2、または3である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式VI:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R5a、R5b、およびwは、式Iに関連して上で定義された通りであり、Eは、a場合によって置換されているヘテロアリール;b場合によって置換されているヘテロシクロ;cヒドロキシアルキル;式中、R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、R21a、R21b、R21c、R22、t、u、およびvは、式Iに関連して上で定義された通りであるからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は、式VIを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物であり、wは0である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式VII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R6a、R6b、E、Z1、Z2、およびxは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式VIII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R6a、R6b、E、およびxは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式IX:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R6a、R6b、E、およびxは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式X:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、Z1、Z2、R7、E、およびyは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XI:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R7、E、およびyは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R7、E、およびyは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XIII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R8a、R8b、E、Z1、Z2、およびLは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XIV:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R8a、R8b、E、およびLは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XV:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R8a、R8b、E、およびLは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XVI:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R9、Z1、Z2、およびEは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XVII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R9、およびEは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XVIII:を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である式中、A1、X、A2、R1a、R1b、R9、およびEは式Iに関連して上で定義された通りである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-S-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-SO-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-SO2-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは結合であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-CH2-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-NH-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-SO2NH-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-NHSO2-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、Xは-O-であり、A2は、場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、A1は、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピリジン-2-イル、場合によって置換されているピリジン-3-イル、および場合によって置換されているピリジン-4-イルからなる群から選択され、Xは-O-であり、A2は場合によって置換されているフェニルであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIIIのいずれか1つを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグであり、A1-X-A2-は、である式中、R23a、R23b、R23c、R23d、R23eは、同じでありまたは異なり、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gアルキルアミノ;hジアルキルアミノ;iハロアルキル;jヒドロキシアルキル;kアルコキシ;lハロアルコキシ;mアリールオキシ;nアラルキルオキシ;oアルキルチオ;pカルボキサミド;qスルホンアミド;rアルキルカルボニル;sアリールカルボニル;tアルキルスルホニル;uアリールスルホニル;vウレイド;wグアニジノ;xカルボキシ;yカルボキシアルキル;z場合によって置換されているアルキル;aa場合によって置換されているシクロアルキル;bb場合によって置換されているアルケニル;cc場合によって置換されているアルキニル;dd場合によって置換されているアリール;ee場合によって置換されているヘテロアリール;およびff場合によって置換されているヘテロシクロ;からなる群から選択されるか、またはR23aとR23b、またはR23bとR23c、またはR23cとR23d、またはR23dとR23eは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。別の実施形態では、R23a、R23b、R23c、R23d、R23eは、同じでありまたは異なり、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gアルキルアミノ;hジアルキルアミノ;iハロアルキル;jアルコキシ;kハロアルコキシ;lアルキルチオ;mカルボキサミド;nスルホンアミド;oアルキルカルボニル;pアルキルスルホニル;qアリールスルホニル;rウレイド;sグアニジノ;tカルボキシ;uカルボキシアルキル;およびv場合によって置換されているアルキル;からなる群から選択されるか、またはR23aとR23b、またはR23bとR23c、またはR23cとR23d、またはR23dとR23eは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。別の実施形態では、R23a、R23b、R23c、R23d、R23eは、同じでありまたは異なり、a水素;bハロ;cニトロ;dシアノ;eヒドロキシ;fアミノ;gアルキルアミノ;hジアルキルアミノ;iハロアルキル;jアルコキシ;kハロアルコキシ;lカルボキサミド;mスルホンアミド;nアルキルカルボニル;oアルキルスルホニル;pアリールスルホニル;qカルボキシアルキル;およびrアルキル;からなる群から選択されるか、またはR23aとR23b、またはR23bとR23c、またはR23cとR23d、またはR23dとR23eは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5または6員の場合によって置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。別の実施形態では、R23aとR23b、またはR23bとR23c、またはR23cとR23d、またはR23dとR23eは、一緒になって、-CH2CH2O-;-OCH2O-;-OCH2CH2CH2O-;-OCH2CH2O-;-CH2CH2CH2-;-CH2CH2CH2CH2-;-NR25aCH2CH2-;-CH2NR25bCH2-;-NR25cCH2CH2CH2-;または-CH2NR25dCH2CH2-を表し、R25a、R25b、R25c、およびR25dは、同じでありまたは異なり、水素および場合によって置換されているアルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、R1aおよびR1bは、それぞれ水素であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、場合によって置換されているヘテロアリールであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、場合によって置換されているヘテロシクロ、例えば、場合によって置換されているピペリジンまたは場合によって置換されているピペラジンであるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIIIのいずれか1つを有する化合物であり、Eはヒドロキシアルキルである。有用なヒドロキシアルキル基として、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であり、tは0であり、R17aは水素であり、R17bはカルボキサミドアルキル、例えば,であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式I-XVIII式中、Eは、であるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは場合によって置換されているヘテロアリールであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは場合によって置換されているヘテロシクロであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eはヒドロキシアルキルであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは、であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは、であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは、であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは、であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは、であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式V式中、wは0であり、Eは、であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XIX:式中、A1およびEは、式Iに関連して上で定義された通りであり、R7は、-CH2CH2Oo-R15cであり、R15cはHであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XX:式中、A1およびEは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXI:式中、A1およびEは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXII:式中、A1およびEは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXIII:式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、Eはヒドロキシアルキルであるを有する化合物である。有用なヒドロキシアルキル基として、ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXIV:式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXV:式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVI:式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVII:式中、A1、R5a、R5bR17a、R17b、およびtは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVII式中、A1、R5a、R5bR17a、およびR17bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、tは0または1であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVII式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、tは0であり、R17aは、a水素;bアルキル;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eヘテロシクロアルキル;fヘテロアリールアルキル;およびgジアルキルアミノアルキル;からなる群から選択され、R17bが、a-SO2R24a;b-COR24b;c場合によって置換されているアリール;d場合によって置換されているヘテロアリール;eヘテロシクロアルキル;fヘテロアリールアルキル;gジアルキルアミノアルキル;およびhカルボキサミドアルキル;からなる群から選択されるか、またはR17aおよびR17bが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換されている3~8員のヘテロシクロを形成するを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVII式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、tは0であり、R17aは水素であり、R17bはカルボキサミドアルキルであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVII式中、A1は場合によって置換されているアリールであり、R5aおよびR5bは水素であり、tは0であり、R17aは水素であり、R17bはカルボキサミドアルキルであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVIII:式中、A1、R6b、およびxは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXVIII式中、A1およびR6bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、xは1または2であるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXIII式中、Eは場合によって置換されているヘテロアリールであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。有用な、場合によって置換されているヘテロアリール基として、場合によって置換されているインドールが挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXIII式中、Eは場合によって置換されているヘテロシクロであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。一実施形態においてEは、式:式中、R32は、水素、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシアルキル、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルなどから選択されるを有する、場合によって置換されているピペラジニルである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXIX:式中、A1、R18a、およびR18bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXX:式中、A1、R18a、およびR18bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXXI:式中、A1、R18a、およびR18bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXXII:式中、A1、R5a、およびR5bは、式Iに関連して上で定義された通りであり、Eは、aヒドロキシアルキル;b場合によって置換されているヘテロシクロ;c場合によって置換されているヘテロアリール;式中、R17a、R17b、R18a、R18b、R19、R20a、R20b、t、u、およびvは、式Iに関連して上で定義された通りであるからなる群から選択されるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXXII式中、Eは、ヒドロキシアルキルであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXXII式中、Eは、場合によって置換されているヘテロアリール、例えば場合によって置換されているインドールであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XXXIII:式中、A1、R5a、R5b、R17a、およびR17bは、式Iに関連して上で定義された通りであるを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。一実施形態においてR17aは、水素、アルキル、および場合によって置換されているアリールから選択される。別の実施形態では、R17bは、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキサミドアルキル、シアノアルキルおよびヒドロキシアルキルから選択される。別の実施形態では、R17aは場合によって置換されているアリールであり、R17bはカルボキサミドアルキルである。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XIX-XXXIII式中、A1は、場合によって置換されているアリールおよび場合によって置換されているヘテロアリールからなる群から選択されるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、式XIX-XXXIII式中、A1は、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピリジン-2-イル、場合によって置換されているピリジン-3-イル、および場合によって置換されているピリジン-4-イルからなる群から選択されるのいずれか1つを有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物である。別の実施形態では、本発明の化合物は、表2の化合物cpd例、ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、および溶媒和物を含む。本発明の開示の目的で、アルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1~12個の炭素原子すなわち、C1-12アルキルまたは指定された数の炭素子を含有する、直鎖状または分枝鎖の脂肪族炭化水素を指すすなわち、C1アルキル、例えばメチル、C2アルキル、例えばエチル、C3アルキル例えばプロピルまたはイソプロピルなど。一実施形態において、アルキル基は、直鎖C1~10アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖C1~10アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖C1~6アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖C1~6アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖C1~4アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、分枝鎖C1~4アルキル基から選択される。別の実施形態では、アルキル基は、C2~4アルキル基から選択される。非限定的な例示的アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。非限定的な例示的C1~4アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソ-ブチルが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキルなどから独立して選択される、1、2、もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、場合によって置換されているアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているアルキルは、1つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているアルキル基として、-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPhなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、シクロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、3~12個の炭素原子すなわち、C3~12シクロアルキルまたは指定された数の炭素を有する1~3つの環を含有する、飽和したおよび部分的に不飽和の1または2つの二重結合を含有する環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、2つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、1つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキル基は、C3~C8シクロアルキル基から選択される。別の実施形態では、シクロアルキル基は、C3~C6シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているシクロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているシクロアルキルは、2つの置換基で置換されている。別の実施形態では、場合によって置換されているシクロアルキルは、1つの置換基で置換されている。非限定的な例示的、場合によって置換されているシクロアルキル基として、以下が挙げられる:本発明の開示の目的で、アルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2または3つの炭素-炭素二重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、C2~12アルケニル基から選択される。一実施形態において、アルケニル基は、C2~10アルケニル基から選択される。一実施形態においてアルケニル基は、C2~6アルケニル基から選択される。別の実施形態では、アルケニル基は、C2~4アルケニル基から選択される。非限定的な例示的アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアルケニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。本発明の開示の目的で、アルキニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1~3つの炭素-炭素三重結合を含有する、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、1つの炭素-炭素三重結合を有する。一実施形態においてアルキニル基は、C2~12アルキニル基から選択される。一実施形態においてアルキニル基は、C2~10アルキニル基から選択される。一実施形態においてアルキニル基は、C2~6アルキニル基から選択される。別の実施形態では、アルキニル基は、C2~4アルキニル基から選択される。非限定的な例示的アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、2-ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。本発明の開示の目的で,場合によって置換されているアルキニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される1、2もしくは3つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。本発明の開示の目的で、ハロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてアルキル基は、1、2、または3個のフッ素および/または塩素原子で置換されている。別の実施形態では、ハロアルキル基は、C1~4ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的ハロアルキル基として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。本発明の開示の目的で、ヒドロキシアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1つまたは複数、例えば、1、2、または3つのヒドロキシ基で置換されている、上で定義された通りのアルキル基を指す。一実施形態においてヒドロキシアルキルは、モノヒドロキシアルキルであり、すなわち1つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ジヒドロキシアルキルであり、すなわち2つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、C1~4ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的ヒドロキシアルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基、例えば1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルが挙げられる。本発明の開示の目的で、アルコキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルを指す。一実施形態においてアルコキシ基は、C1~4アルコキシ基から選択される。別の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1~4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、およびtert-ブトキシから選択される。本発明の開示の目的で、アルキルチオという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、場合によって置換されているアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態においてアルキルチオ基は、C1~4アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的アルコキシ基として、-SCH3、および-SCH2CH3が挙げられる。本発明の開示の目的で、アルコキシアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ-プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。本発明の開示の目的で、ハロアルコキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定的な例示的ハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。本発明の開示の目的で、アリールオキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、場合によって置換されているアリールを指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はPhO-である。本発明の開示の目的で、アラルキルオキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、末端酸素原子に結合した、アラルキル基を指す。非限定的な例示的アリールオキシ基はPhCH2O-である。本発明の開示の目的で、アリールという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、6~14個の炭素原子すなわち、C6~C14アリールを有する単環式または二環式芳香族環系を指す。非限定的な例示的アリール基として、フェニルPhに短縮、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態においてアリール基は、フェニルおよびナフチルから選択される。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているアリールという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択される、1~5つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているアリールは、場合によって置換されているフェニルである。一実施形態において場合によって置換されているフェニルは4つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは3つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは2つの置換基を有する。別の実施形態では、場合によって置換されているフェニルは1つの置換基を有する。非限定的な例示的置換されたアリール基として2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル、3-メトキシフェニル、2-エチル、3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル3,5-ジ-メチルフェニルおよび3,5-ジメトキシ、4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、および3-クロロ-4-フルオロフェニルが挙げられる。場合によって置換されているアリールという用語は、縮合された、場合によって置換されているシクロアルキルおよび縮合された場合によって置換されているヘテロシクロ環を有する基を含むことを意図する。例として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族という用語は、5~14個の環原子すなわち、C5~C14ヘテロアリールならびに酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香族環系を指す。一実施形態においてヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールはC5ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールはC6ヘテロアリールである。制限のない例示的なヘテロアリール基として、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニルbenzooxazonyl、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリルphenothiazolyl、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル例えば、チエン-2-イルおよびチエン-3-イル、フリル例えば、2-フリルおよび3-フリル、ピロリル例えば、1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル、イミダゾリル例えば、2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル、ピラゾリル例えば、1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル、ピリジル例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル、ピリミジニル例えば、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、およびピリミジン-5-イル、チアゾリル例えば、チアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル、イソチアゾリル例えば、イソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル、オキサゾリル例えば、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イルおよびイソオキサゾリル例えば、イソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イルから選択される。ヘテロアリールという用語はまた、可能なN-オキシドを含むことも意図する。例示的N-オキシドとしてピリジルN-オキシドなどが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているヘテロアリールという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上で定義された通りであるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択される、1~4つの置換基、例えば1または2つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。一実施形態において場合によって置換されているヘテロアリールは1つの置換基を有する。一実施形態において場合によって置換されているは、場合によって置換されているピリジル、すなわち、2-、3-、または4-ピリジルである。任意の使用可能な炭素または窒素原子は置換することができる。別の実施形態では、場合によって置換されているヘテロアリールは場合によって置換されているインドールである。本発明の開示の目的で、ヘテロシクロという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、2~12個の炭素原子すなわち、C2~C12ヘテロシクロならびに1または2個の酸素、硫黄および/または窒素原子を有する1~3つの環を含有する飽和したおよび部分的に不飽和の1または2つの二重結合を含有する環状基を指す。ヘテロシクロという用語は、環式ウレイド基、例えば2-イミダゾリジノンなどを含むことを意図する。一実施形態においてヘテロシクロ基は、1つの環および1または2個の酸素および/または窒素原子を含有する5または6員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して残りの分子に場合によって連結することができる。非限定的な例示的ヘテロシクロ基として、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびピロリジニルが挙げられる。本発明の開示の目的で、場合によって置換されているヘテロシクロという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書で使用される場合、上で定義された通りであるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、カルボキサミドアルキル、メルカプトアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルなどから独立して選択される1~4つの置換基で置換されているかのいずれかであることを意味する。置換は、任意の使用可能な炭素または窒素原子上で生じ得る。場合によって置換されているヘテロシクロは、アリール基に縮合することによって、上に記載のような場合によって置換されているアリールを提供することができる。一実施形態において、場合によって置換されているヘテロシクロは置換されたピペラジンである。非限定的な例示的、場合によって置換されているヘテロシクロ基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、アミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NH2を指す。本発明の開示の目的で、アミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的アミノアルキル基として、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2などが挙げられる。本発明の開示の目的で、ジアミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、2つのアミノ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。本発明の開示の目的で、アルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NHR26を指し、R26は任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるである。本発明の開示の目的で、ジアルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NR27aR27bを指し、R27aおよびR27bは、それぞれ独立して任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるである。本発明の開示の目的で、ヒドロキシアルキルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-NHR28を指し、R28は任意のヒドロキシアルキル基ヒドロキシアルキルは上で定義された通りであるである。本発明の開示の目的で、アルキルアミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のアルキル基アルキルアミノは上で定義された通りであるを指す。本発明の開示の目的で、ジアルキルアミノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、任意のジアルキルアミノ基ジアルキルアミノは上で定義された通りであるで置換された任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるを指す。本発明の開示の目的で、シアノアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1つまたは複数のシアノ、例えば-CN基で置換されている任意のアルキル基アルキルは上で定義された通りであるを指す。非限定的な例示的シアノアルキル基として、-CH2CH2CN,-CH2CH2CH2CN、および-CH2CH2CH2CH2CNが挙げられる。本発明の開示の目的で、カルボキサミドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-C=ONR33aR33bのラジカルを指し、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して水素、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されているヘテロアリールであるか、またはR33aおよびR33bは、これらが結合している窒素と一緒になって、3~8員のヘテロシクロ基を形成する。一実施形態においてR33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素または場合によって置換されているアルキルである。非限定的な例示的カルボキサミド基として、-CONH2、-CONHCH3、CONCH32、およびCONHPhが挙げられる。本発明の開示の目的で、カルボキサミドアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、カルボキサミドで置換されている基上述のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキサミドアルキル基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、スルホンアミドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-SO2NR34aR34bのラジカル式中、R34aおよびR34bは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはR34aおよびR34bは、これらが結合している窒素と一緒になって、3~8員のヘテロシクロ基を形成するを指す。非限定的な例示的スルホンアミド基として、-SO2NH2、-SO2NHCH3、および-SO2NHPhが挙げられる。本発明の開示の目的で、アルキルカルボニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち、-C=O-を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニル基は-COCH3である。本発明の開示の目的で、アリールカルボニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のいずれかで置換されたカルボニル基、すなわち-C=O-を指す。非限定的な例示的アリールカルボニル基は-COPhである。本発明の開示の目的で、アルキルスルホニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアルキル基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2を指す。非限定的な例示的アルキルスルホニル基は-SO2CH3である。本発明の開示の目的で、アリールスルホニルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、上述の場合によって置換されているアリール基のうちのいずれかで置換されたスルホニル基、すなわち、-SO2を指す。非限定的な例示的アリールスルホニル基は-SO2Phである。本発明の開示の目的で、メルカプトアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-SH基で置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。本発明の開示の目的で、カルボキシという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-COOHのラジカルを指す。本発明の開示の目的で、カルボキシアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、-COOHで置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非限定的な例示的カルボキシアルキル基は-CH2CO2Hである。本発明の開示の目的で、アラルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2、または3つの場合によって置換されているアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態においてアラルキル基は、1つの場合によって置換されているアリール基で置換されているC1~4アルキルである。非限定的な例示的アラルキル基として、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。本発明の開示の目的で、ウレイドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-NR29a-C=O-NR29bR29cのラジカル式中、R29aは水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、R29bおよびR29cは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであるか、またはR29bおよびR29cは、これらが結合している窒素と一緒になって、4~8員のヘテロシクロ基を形成するを指す。非限定的な例示的ウレイド基として、-NH-CC=O-NH2およびNH-CC=O-NHCH3が挙げられる。本発明の開示の目的で,グアニジノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-NR30a-C=NR31-NR30bR30cのラジカル式中、R30a、R30b、およびR30cは、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているアルキル、または場合によって置換されているアリールであり、R31は、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドであるを指す。非限定的な例示的グアニジノ基として、-NH-CC=NH-NH2、-NH-CC=NCN-NH2、-NH-CC=NH-NHCH3などが挙げられる。本発明の開示の目的で、アジドという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、式-N3のラジカルを指す。本発明の開示の目的で、ヘテロシクロアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2、または3つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されている上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。一実施形態においてヘテロシクロアルキル基は、1つの場合によって置換されているヘテロシクロ基で置換されているC1~4アルキルである。非限定的な例示的ヘテロシクロアルキル基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、ヘテロアリールアルキルという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、1、2、または3つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されている上述のアルキル基のいずれかを指す。一実施形態においてヘテロアリールアルキル基は、1つの場合によって置換されているヘテロアリール基で置換されているC1~4アルキルである。非限定的な例示的ヘテロアリールアルキル基として、が挙げられる。本発明の開示の目的で、アルキルカルボニルアミノという用語は、それ自体でまたは別の基の一部として使用される場合、アミノ窒素に結合しているアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的アルキルカルボニルアミノ基は-NHCOCH3である。本発明の開示の目的で、基-SO2NH-は、いずれかの方向においてもA1およびA2を接続することを意図し、すなわち、A1-SO2NH-A2-またはA1-NHSO2-A2-である。したがって、一実施形態においてXは-SO2NH-である。別の実施形態では、Xは-NHSO2-である。本明細書中で開示されている本発明はまた、開示されている化合物のいずれかのプロドラッグを包含することが意図されている。本明細書で用いる場合、プロドラッグとは、活性物質の親薬物をインビボで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。一般的に、このようなプロドラッグは、式I-XXXIIIのいずれかの化合物の官能基誘導体であり、必要とされる式I-XXXIIIの化合物に、例えば代謝によってインビボで容易に変換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に対する慣用的な手順は、例えば、DesignofProdrugsHBundgaardedElsevierDrugandEnzymeTargetingPartAKWidderetaledsVol112inMethodsinEnzymologyAcademicPressBundgaardDesignandApplicationofProdrugsChapter5inATextbookofDrugDesignandDevelopmentPKrogsgaardLarsenandHBundgaardedsHarwoodAcademicPublishersBundgaardetalAdvDrugDeliveryRevs8138BundgaardetalJPharmaceutSci77285およびKakeyaetalChemPharmBull32692において記載されている。プロドラッグの非限定的な例として、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する、式I-XXXIIIのいずれかの化合物のエステルまたはアミドが挙げられ、これらは、このような親化合物と、コハク酸無水物などの無水物とを反応させることによって調製することができる。本明細書中で開示されている本発明はまた、1つまたは複数の原子を、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えることによって、同位体標識されたすなわち、放射標識された開示化合物のいずれかを包含することを意図する。開示化合物へ組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなど、好ましくは3H、11C、および14Cが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、当技術分野で公知の方法で調製することができる。本発明はまた、3H、11C、または14C放射標識された式I-XXXIIIのいずれかの化合物、ならびにこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を対象とし、さらにカルシウムチャネルに結合するこれらの能力に対する放射リガンドとしてのこのような任意の化合物の使用を対象とする。例えば、本発明の標識化合物の1つの使用は、特定の受容体結合の特徴づけである。本発明の標識化合物の別の使用は、構造-活性関係のための動物試験の代替である。例えば、受容体アッセイでは本発明の標識化合物の濃度を固定して、競合アッセイにおいては試験化合物の濃度を次第に上げて実施することができる。例えば式I-XXXIIIのいずれかのトリチウム標識した化合物を、特定の化合物に、例えばトリチウムを用いた触媒による脱ハロゲン化により、トリチウムを導入することにより調製することができる。本方法は、適切な触媒の存在下、例えばPd/Cの存在下で、基剤の存在下または非存在下で、適切にハロゲン置換された化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを含んでもよい。トリチウム化した化合物を調製するための他の適切な方法は、FilerIsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciencesVol1LabeledCompoundsChapter6において見出すことができる。14C標識した化合物は、14C炭素を有する出発物質を利用することによって調製することができる。本明細書中に開示されているいくつかの化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミのおよび分解した形態およびこれらの混合物の使用を包含することが意図されている。個々の鏡像異性体は、本発明の開示を考慮して当業者に公知の方法に従い分離することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に指定のない限り、これらはE幾何異性体とZ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。すべての互変異性体が本発明に包含されることも意図されている。本明細書で用いる場合、立体異性体という用語は、空間中のこれらの原子の配位のみが異なる、個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。これは、鏡像異性体および互いにミラーイメージではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含むジアステレオマー。キラル中心という用語は、4つの異なる基が結合している炭素原子を指す。鏡像異性体および鏡像異性のという用語は、そのミラーイメージを重ね合わせることができない、したがって光学活性があり、鏡像異性体が一方向に偏光面を回転させ、そのミラーイメージ化合物が反対方向に偏光面を回転させている分子を指す。ラセミという用語は、鏡像異性体の等量の混合物であり、この混合物が光学不活性であるものを指す。分割という用語は、分子の2つの鏡像異性体の形態のうちの一方の分離または濃縮または減少を指す。aおよびanなどの用語は、1つまたは複数を指す。治療するまたは治療という用語は、早期療法および姑息療法を含め、回復または治癒の目的のために、対象に本発明の化合物を投与することを包含することを意図する。約という用語は、測定量に関連して本明細書で用いる場合、測定を行い、測定の目的と測定機器の精密さのレベルが釣り合うよう配慮する当業者により予想されるような測定量の正常な変動を指す。本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のすべての無毒性の、薬学的に許容されるその塩を含む、開示化合物の塩の使用を包含する。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ν,Ν’-ジベンジルエチレンジアミン塩など;無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など;有機酸塩、例えば、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など;スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニン酸塩、例えば、アスパラギネートasparginate、グルタミン酸塩などが挙げられる。酸付加塩は、特定の本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの溶液と混合することによって形成することができる。本明細書中に開示されている本発明はまた、開示化合物のいずれかの溶媒和物を包含することが意図される。溶媒和物は一般的に、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。本明細書で用いる場合溶媒和物という用語は、本発明の化合物と、溶媒分子、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などとの組合せ、物理的結合および/または溶媒和であり、溶媒分子と本発明の化合物の比は、それぞれ2:1、1:1または1:2である。この物理的結合は、異なる程度のイオン結合および水素結合を含めた共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子へと組み込まれた場合などに単離することができる。したがって、溶媒和物は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。式I-XXXIIIのいずれかの化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することができ、本発明は、式I-XXXIIIのいずれかの化合物の溶媒和した形態と溶媒和していない形態の両方を含むことが意図される。溶媒和物の1つの種類が水和物である。水和物は、溶媒分子が水である、ある特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、一般的に薬理学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製物は、当技術分野で公知である。例えば、フルコナゾールと、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製物について記載している、MCairaetalJPharmaceutSci93601611を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製物が、ECvanTonderetalAAPSPharmSciTech5Article12およびALBinghametalChemCommun603604に記載されている。一般的、非限定的な溶媒和物の調製方法は、式I-XXXIIIのいずれかの化合物を、所望の溶媒有機、水、またはその混合物中で、20°C~約25°Cより上の温度で溶解し、次いでこの溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、公知の方法、例えば濾過により結晶を単離することを含む。分析技術、例えば赤外分光学などを使用することによって、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。式I-XXXIIIの化合物は、ナトリウムNaチャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイオン流入で媒介されるいくつかの疾患および状態は、これら化合物を採用することによって治療することができる。したがって本発明は一般的に、前記障害に罹患した動物、または罹患するリスクが高い動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法であって、この動物に、定義された式I-XXXIIIのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を対象とする。本発明は、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルをモジュレートする方法であって、この動物に、定義された式I-XXXIIIのいずれかで表される少なくとも1個の化合物のモジュレート有効量、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法をさらに対象とする。より具体的には、本発明は、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、疼痛例えば、急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、片頭痛、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、もしくは心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は慢性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は術後痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は炎症性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は外科的疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の治療例えば、慢性疼痛、例えば神経障害性疼痛、術後痛もしくは炎症性疼痛、急性疼痛または外科的疼痛などの治療は早期である。別の実施形態において、疼痛の治療は緩和的である。いずれの場合も、このような治療の方法は、前記治療を成就するのに治療上効果的な本発明の化合物の量を、このような治療を必要とする動物に投与することを必要とする。一実施形態において、このような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに効果的な量である。慢性疼痛として、これらに限らないが、炎症性疼痛、術後痛、癌性疼痛、転移性癌に伴う変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性のヘルペス性神経およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性、および特発性疼痛症候群が挙げられる。慢性の体性痛は一般的に、組織傷害、例えば神経絞扼、外科手術、がんまたは関節炎などに対する炎症反応から生じるBrowerNatureBiotechnology200018387391。炎症過程は、組織傷害または外来性物質の存在に応答して活性化された複雑な一連の生化学的および細胞の事象であるLevineInflammatoryPainInTextbookofPainWallandMelzackeds3rded1994。炎症は、多くの場合傷害された組織の部位、または外来性物質において生じ、組織修復および治癒の過程の起因となる。炎症の基本的徴候として、紅斑赤み、熱、水腫腫れ、疼痛および機能喪失同書中に記載が挙げられる。炎症性疼痛を有する大多数の患者は、絶えず痛みを経験するわけではなく、むしろ炎症性部位が移動または接触した場合に痛みの増強を経験する。炎症性疼痛として、これらに限らないが、変形性関節炎および関節リウマチに伴うものが挙げられる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明確な外来性疾患状態である。慢性の神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介される可能性がある。この種類の疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の傷害から一般的に生じる。症候群として、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻影疼痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛ならびに腰痛が挙げられる。慢性疼痛は、患者が自発痛、継続的な表面の灼けつく痛みおよび/または深部痛の痛みとして記載することができる異常な痛覚を患うという点において、急性疼痛と異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械的痛覚過敏または熱アロジニア、冷アロジニア、または機械的アロジニアにより誘起し得る。神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の傷害または感染に起因し得る。これには、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、四肢切断、および脈管炎などからの疼痛が含まれるが、これらに限らない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン欠乏症からの神経損傷にも起因する。脳卒中脊髄または脳および脊椎損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発する可能性がある。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖の圧迫から生じる。さらに、化学療法および放射線治療を含めたがん治療もまた、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛には、これらに限らないが、神経損傷、例えば糖尿病患者が患う疼痛などに起因する。本発明はまた、前記障害に罹患した動物のナトリウムチャネルの遮断に応答した障害例えば上に列挙した障害のいずれかを治療するための薬剤の製造における、定義された式I-XXXIIIのいずれかで表される化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。本発明はまた、薬剤、特にそれを必要とする動物において、ナトリウムチャネルをモジュレートするための薬剤の製造における、定義された式I-XXXIIIで表される化合物のいずれか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を対象とする。化合物の一般的合成本発明の化合物は、本開示を考慮して、当業者に公知の方法を用いて調製する。例えば、式XXVまたはXXVIの化合物式中、R5aおよびR5bは水素であるは、一般的スキーム1に従い調製することができる。式XXXIIの化合物式中、R5aおよびR5bは水素であり、Eはヒドロキシアルキルであるは、一般的スキーム2に従い調製することができる。式XXVIIの化合物式中、tは0であり、R5aおよびR5bは水素であるは、一般的スキーム3に従い調製することができる。式XXIまたはXXIIの化合物式中、Eは水素であり、A1は場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであるは、一般的スキーム4に従い調製することができる。化合物の試験本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員および/または電気生理学的アッセイで評価する。本発明の一態様は、本明細書に記載されている化合物のナトリウムチャネル遮断剤としての使用に基づく。本特性に基づき、本発明の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する状態または障害、例えば、脳卒中、頭部外傷の結果として生じるニューロン損傷、てんかん、発作、熱性けいれんを伴う一般的てんかん、乳児期における重症ミオクローヌス性てんかん、全体的および限局性虚血に続くニューロン損失、片頭痛、家族性の原発性皮膚紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、失調、ジストニー、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、またはパーキンソン病、躁うつ病、耳鳴り、ミオトニー、運動障害、心不整脈を治療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本発明の化合物はまた、例えば急性疼痛、慢性疼痛神経障害性疼痛、術後痛、および炎症性疼痛が含まれるがこれらに限らない、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのに効果的であることが予想される。より具体的に、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である式I-XXXIIIの化合物を対象とする。本発明によると、これら化合物は、ナトリウム動員および/または電気生理学的アッセイにおいて、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8および/またはNav1.9に対して、IC50が約100μΜ以下、約50μΜ以下、約10μΜ以下、約5μΜ以下、または約1μΜ以下であることを示す、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Nav1.7に対するIC50が100μΜ以下、例えば、約50μΜ以下、約10μΜ以下、約5μΜ以下、約1μΜ以下、約0.5μΜ以下、または約0.1μΜ以下であることを示している。本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法を用いて、ならびに以下の蛍光画像および電気生理学的インビトロアッセイおよび/またはインビボアッセイにより、これらのNaチャネル遮断活性について試験することができる。インビトロアッセイプロトコルFLIPR登録商標アッセイ組換え型Nav1.7細胞株:ヒトNav1.7受託番号NM_002977のアルファサブユニットNav1.7、SCN9a、PN1、NEをコード化しているcDNAを発現する組換え型細胞株においてインビトロアッセイを実施した。細胞株は、YaleUniversityの研究者CumminsetalJNeurosci1896079619により提供された。Nav1.7発現クローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現していた。細胞株は、CMVの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の腎臓細胞株、HEK293を作り、限定希釈クローニングおよびネオマイシン類似体、G418を用いた抗生剤の選択を用いて、安定したクローンを選択した。組換え型ベータおよびガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種属からクローン化した組換え型のNav1.7を発現するさらなる細胞株もまた、単独で、または様々なベータサブユニット、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組み合わせて使用することができる。天然Nav1.7を発現する非組換え型細胞株:代わりに、インビトロアッセイは、天然の、非組換え型のNav1.7、例えば、ND7マウスニューロブラストーマXラット後根神経節DRGハイブリッド細胞株ND7/23、EuropeanCellCultureCollectionから入手可能Cat.No.92090903、Salisbury、Wiltshire、UnitedKingdomなどを発現する細胞株において実施することができる。アッセイはまた、様々な種属からの天然の、非組換え型Nav1.7を発現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種属から単離した後根神経節DRG細胞などの培養物においても実施することができる。他の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングもまた実施することができ、細胞株は、当技術分野で公知の方法を用いて作ることができ、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換え型または天然のチャネルのいずれかを発現させることができる。第一次カウンタースクリーニングは、HEK293宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの1つ、Nav1.2rBIIaであるIlyinetalBrJPharmacol144801812。これらカウンタースクリーニングに対する薬理学的プロファイリングを、以下に記述されている、第一次または代替のNav1.7アッセイと同様の条件下で行う。細胞メインテナンス:特に明示されていない限り、細胞培養試薬は、MediatechofHerndon、VAから購入した。10ウシ胎児血清FBS、Hyclone、ThermoFisherScientific、Logan、UT、100U/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン、2~4mMのL-グルタミン、および500mg/mLのG418を含有するDulbeccoの最小必須培地からなる成長培地の中で、組換え型Nav1.7/HEK293細胞を規定通りに培養した。天然の、非組換え型細胞株に対しては、選択的抗生剤を省略した。必要な場合には、さらなる培地配合物を適用することができる。アッセイ緩衝液:1Lボトルの新鮮な、無菌のdH2OMediatech、Herndon、VAから120mLを取り出し、CaまたはMgを含有しない、100mLの10XHBSSGibco、Invitrogen、GrandIsland、NYを添加し、続いて20mLの1.0MHepes、pH7.3FisherScientific、BP299-100を添加することによって、アッセイ緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、20mMHepes、pH7.3、1.261mMCaCl2、0.493mMMgCl2、0.407mMMgSO4、5.33mMKCl、0.441mMKH2P04、137mMNaCl、0.336mMNa2HPO4および0.556mMD-ブドウ糖からなりHanksetalProcSocExpBiolMed71196、シンプルな配合は通常、アッセイ全体すなわち、すべての洗浄および添加のステップを通して塩基性の緩衝液であった。第一次蛍光アッセイのためのCoroNa商標GreenAMNa染料:第一次蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞透過バージョンのCoroNa商標GreenInvitrogen、MolecularProbes、Eugene、ORであり、これは蛍光範囲の光を放出する染料であるHarootunianetalJBiolChem2641945819467。この発光の強度は波長範囲ではない、染料がNaイオンに曝露された場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前に、Nav1.7または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、CoroNa商標Green染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Naイオンが細胞外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれて、Naイオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、DMSO中保存濃度10mMにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、4×濃縮した標準溶液に希釈することで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が5μΜとなった。代替の蛍光アッセイのための膜電位染料:代替の蛍光アッセイにおいて使用することができる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAであり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想される。Nav1.7または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの30~60分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのKCl前刺激バージョンの場合には、アッセイ直前に染料およびすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置き換える。KCl前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる20×濃縮した保存液を形成する。アゴニスト:蛍光アッセイでは、2つのアゴニストすなわち、1ベラトリジン;および2イエロースコーピオン、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウスLeiurusquinquestriatushebraeusの毒を組み合わせて使用した。ベラトリジンは、不活化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネルに対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同族の標的チャネルの速い不活化を阻害する。アゴニストの保存液を、DMSO中40mMベラトリジンおよびdH2O中1mg/mLサソリ毒となるように調製し、次いで希釈して、アッセイ緩衝液中に4×または2×保存液特定のアッセイに応じてを作り,最終濃度を100μΜベラトリジンおよび10μg/mLサソリ毒とした。両方のアゴニストは、SigmaAldrich、St.Louis、MOから購入した。試験化合物:試験化合物をDMSO中に溶解して、10mM保存液を生成した。保存液は、10点を有する1:3段階希釈ステップで、DMSOを用いてさらに希釈した10,000μΜ、3,333μΜ、1,111μΜ、370μΜ、123μΜ、41μΜ、14μΜ、4.6μΜ、1.5μΜおよび0.5μΜ。保存液は、アッセイ緩衝液1:125中で、4×保存段階希釈とし、0.8のDMSO濃度アッセイにおいて、最終[DMSO]、化合物成分=0.2からでさらに希釈することによって、アッセイ中の化合物の最終濃度を、20μΜ、6.7μΜ、2.2μΜ、0.74μΜ、0.25μΜおよび0.08μΜ、0.03μΜ、0.01μΜ、0.003μΜおよび0.001μΜとした。ある特定の試験製品が特に強力に見えた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、10分の1に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。化合物希釈液は、染料添加ステップおよび前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、96-ウェルプレートの中央の80ウェルに渡り二重の列に添加し、その一方で完全に刺激され、完全に阻害された対照正および負は、アッセイプレートの左側および右側の上部4サイドのウェルおよび底部4サイドのウェルにそれぞれ置いた。データ解析:データは、当業者に公知の方法に従い、またはGraphPad登録商標Prism4.0プログラムGraphPadSoftware、SanDiego、CAから入手可能を用いて解析することによって、試験製品に対するIC50値を求めた。少なくとも1つの標準対照化合物を各実験中に評価した。KClおよび試験製品をプレインキュベートした、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム染料アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然の、Nav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型のHEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートした。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ていたが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし、50μL/ウェルアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、CoroNa商標GreenAMナトリウム染料細胞添加用およびKClと共にプレインキュベートした。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した:1最初に、化合物の希釈物および対照を、50μL/ウェルで、アッセイ緩衝液中に4×濃縮物として添加した;2CoroNa商標GreenAM染料を、保存液からアッセイ緩衝液4×濃縮物中20μΜに希釈し、50μL/ウェルでプレートに添加した;3最後に、2M保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって180mMKCl2×の溶液を調製し、溶液を100μL/ウェルで細胞に添加した。細胞はこれらの蛍光を測定する前に、暗所で、25°Cで30分間インキュベートした。次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、100μL/ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。100μL/ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始した。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはPMT光源励起波長=470~495nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた発光波長=515~575nM。この細胞ベースの、中程度から高いスループットのアッセイへの、化合物およびチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施し、結果相対蛍光単位で表示を、1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒ベースラインを実行し、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加した。NaイオンのCoroNa商標Green染料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約180秒間記録した。結果は、相対蛍光単位RFUで表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、またはアゴニストの全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば、10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験した。KClおよび試験製品プレインキュベーションを用いた、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標膜電位アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然のNav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型HEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの、黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて成長培地内でインキュベートする例えば、BenjaminetalJBiomolScreen10365373を参照。他の電位依存性ナトリウムチャネルのスクリーニングおよびカウンタースクリーニングについては、アッセイプロトコルは似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネルアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払い落とし50μL/ウェルアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチャネルの極性再形成および同期化のため、試験製品、膜電位染料細胞添加用、およびKClと共にプレインキュベートする。この染料添加および前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加する:1最初に、化合物の希釈物および対照を、50μL/ウェルで、アッセイ緩衝液中に4×濃縮物として添加する;2膜電位染料を、保存液から、アッセイ緩衝液4×濃縮物中で希釈し、50μL/ウェルでプレートに添加する;3最後に、2M保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、180mMKCl2×の溶液を調製し、溶液を100μL/ウェルで細胞に添加する。細胞は、これらの蛍光を測定する前に、暗所で、37°Cで30~60分間インキュベートする。次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレインキュベーション成分を取り出し、50μL/ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。50μL/ウェルアリコットの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを開始する。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはPMT光源励起波長=510~545nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける発光波長=565~625nM。次いで、この中への化合物の添加最初に、およびチャネルアクチベーターの添加後でを蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位RFUとして表した結果を、1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒ベースラインを実行し、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後約120秒間記録される。結果は、相対蛍光単位RFUで表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。このアッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば、10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。KClおよび試験製品プレインキュベーションなしでの、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム染料アッセイ:組換え型または非組換え型の、天然の、Nav1.7アルファサブユニットを発現する組換え型HEK293細胞または他の宿主細胞を、単独で、または様々なベータおよびガンマサブユニットと組み合わせて、約40,000細胞/ウェルの密度で、96-ウェルの黒い、底部が透明な、PDL-コーティングされたプレートにプレーティングすることによって、細胞を調製する。アッセイは所望する場合、より少ない細胞および培地を比例して用いて、384-ウェルまたは1,536-ウェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生剤と共に、または抗生剤なしで、37°C、5CO2、95湿度で一晩、アッセイに備えて、成長培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ているが、細胞、培地およびその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができる。その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払い落とし、50μL/ウェルのアッセイ緩衝液1×Hank平衡塩類溶液重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない、20mMHepes、pH7.3でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液中の新鮮に希釈された保存試料この時点で4×濃度から、96-ウェルプレート50μL/ウェルの各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、37°Cで、暗所で30~60分間、細胞をインキュベートする。次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する96-ウェルプレートをプレートリーダーに直接充填する。蛍光プレートリーダーFLIPRTETRA登録商標またはFLIPR384登録商標、MDS、MolecularDevices、Sunnyvale、CAを用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはPMT光源励起波長=510~545nMのいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける発光波長=565~625nM。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加最初に、4×保存プレートからの50μL/ウェル、次いでチャネルアクチベーターの添加後に、2X保存液からの100μL/ウェルを蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位RFUとして表した結果を1~3秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、15秒のベースラインが存在し、1.5秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の120秒のベースラインを行い、3秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液ベラトリジンおよびサソリ毒を含有を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の振幅の増加を、その後約120秒間記録する。結果は相対蛍光単位でRFU表し、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて、または全刺激期間の最大値から最小値を引くことにより、または全刺激期間に対する曲線下面積を出すことによって求めることができる。アッセイは、スクリーニングアッセイとしても実施することができ、試験製品は、第一次スクリーニング中にマルチ-ウェルプレートの1つまたは2つのウェルだけにしか標準量例えば10μΜで存在しない。このスクリーニングのヒットは、通常より徹底的に複数回プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電圧-ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタースクリーニングで試験する。電気生理アッセイ細胞:HEK-293細胞を発現するhNav1.7を標準DMEM培養培地Mediatech、Inc.、Hemdon、VA内の、ポリ-D-リジンでプレコートした35mmペトリ皿上にプレーティングし、5CO2インキュベーター内で、37°Cでインキュベートした。プレーティング後に培養細胞を約12~48時間使用した。電気生理:実験の当日、新鮮な記録培地をペトリ皿に持続的に潅流させる潅流システムを備えた、反転した顕微鏡のステージ上に35mmシャーレを置いた。重力駆動型表面潅流システムを使用して、評価中の細胞に試験溶液を直接適用した。このシステムは、電動式の水平なトランスレーターに接続されている一連のガラスピペットガラスからなる。シューターの出口は、目的の細胞から約100μmの所に位置した。Axopatch200B増幅器AxonInstruments、FosterCityCA、1322AA/D変換器AxonInstrumentsおよびpClampソフトウエアv.8;AxonInstrumentsを用いた全細胞パッチクランプ構成を用いて全細胞の流れを記録し、これをパーソナルコンピュータに保存した。Gigasealsを形成し、全細胞の構成を電圧固定モードで確立し、hNav1.7で生じた膜電流をギャップフリーモードで記録した。ピペット溶液を充填した場合、ボロシリケートガラスピペットは、1.5~2.0ΜΩの間の抵抗値を有し、直列抵抗<5ΜΩは75~80補正した。シグナルを50kHzでサンプリングし、3kHzでローパスフィルターにかけた。電圧プロトコル:電圧固定モードで全細胞構成を確立後、2つの電圧プロトコルを作動することによって、1保持電位、および2各細胞に対する試験電位を確立する。静止遮断:大多数のチャネルが安静時状態にある膜電位を求めるために、100msプレパルス×10mV脱分極ステップを用いて、標準的定常状態の不活化SSINプロトコルを作動させた。安静時の遮断Vh1を試験するための保持電位は、不活化プロトコルを用いて不活化が観察された第1の電位よりさらに20mV過分極させた。この保持電位から、標準的I-Vプロトコルを作動させることによって、最大電流Imaxが誘発される電位を求めた。この電位を試験電位Vtとした。化合物の試験プロトコルは、10~15秒ごとに反復する、Vh1SSINから求めたからVtI-Vプロトコルから求めたへの一連の10msの分極であった。安定したベースラインが確立した後、高濃度の試験化合物約50遮断を可能とする、またはこれを提供する最高濃度溶解性を加え、電流の遮断を評価した。定常状態の遮断を一度観察すると、対照溶液で表面かん流することによって化合物のウォッシュアウトを試みた。分別応答を以下の通り計算した:FR=I投薬後/I対照,Iは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数Krを予測するのに使用したKr=[薬物]{FR/1-FR},[薬物]は、薬物濃度である。不活化チャネルの遮断:不活化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じVtにパルス化した際に20~50の電流振幅が減少するように保持電位を脱分極した。この分極の規模は、初期の電流振幅およびゆっくりとした不活化による電流損失速度に依存する。これを第2の保持電位としたVh2。電流の減少を記録することによって、この電位での使用可能なチャネルの割合を求めたh。h=IVh2/Imax.この膜電圧で、ある割合のチャネルは、不活性化状態であり、したがって遮断剤による阻害は、静止と不活化チャネルの両方との相互作用を含む。不活化チャネル上での試験化合物の有効性を求めるため、10~15秒ごとに、Vh2からVtへの10ms電圧ステップにより、一連の電流を誘発した。安定したベースラインを確立後、低濃度の化合物を加えた。40~60の間の電流を遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度を適用することが必要となり得る。ベースラインを再び確立するためにウォッシュアウトを試みることになる。予測されたベースラインに対して分別応答を測定することによって、Kappを求めた。Kapp=[薬物]{FR/1-FR},[薬物]は薬物濃度である。このKapp値を、計算したKrおよびh値と共に使用することによって、以下の式を用いて不活化チャネルKiに対する化合物の親和性を計算した:Ki=1-h/1/Kapp-h/Kr.別法では、hNav1.7の電流を検査するための電圧固定プロトコルは以下の通りであった。最初に、一連の5ミリ秒長の正方形の形状の試験パルス10mVのステップで、膜電圧範囲-90mV~60mVに渡り、0.5Hzの刺激速度で増加により、細胞に保持電圧Vh-120mVのパルスを送ることにより、標準的電流電圧の関係を試験した。この手順により、最大電流を引き出す電圧Vmaxを求める。第2に、Vhを-120mVに再設定し、標準的二重パルスプロトコルで定常状態の不活化SSIN曲線を出した。100ms脱分極先行パルスを、10mVのステップ電圧範囲は-90mV~0mVで増加させ、これに続いてすぐに、刺激速度0.2Hzで、5ms長の試験パルスを-10mVにした。この手順で、完全な不活化の電圧Vfullを求める。第3に、細胞は、以下のプロトコルで、最初に試験化合物の非存在下、次いでその存在下で、反復して刺激した。プロトコルは、保持電位-120mVから、Vfull値に4.5秒の間細胞を脱分極させること、次いで細胞を保持電位に10msの間再分極化させ、それから試験パルスをVmaxまで5msの間加えることからなった。化合物の非存在下および存在下で、試験パルスにより誘発された電流振幅を比較することによって、試験化合物により生じた阻害の量を求めた。溶液および化学物質:電気生理学的記録のための外液は、10mMHEPESNaOHでpHを7.34に調整、重量オスモル濃度を320に調整を補充した標準DMEMまたは10mMHEPESNaOHでpHを7.4に調整;オスモル濃度=320を補充したTyrodes塩溶液Sigma、USAのいずれかであった。ピペットの内液は、単位mM:NaCl10、CsF140、CaCl21、MgCl25、EGTA11、HEPES10:pH7.4、305mOsmを含有した。化合物は、最初にDMSO中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外液に溶解した。最終希釈物中のDMSO含有量は、0.3を上回らなかった。この濃度では、DMSOは、ナトリウム流に影響を与えなかった。ベースラインを確立するために使用したビヒクル溶液はまた、0.3DMSOと接触させた。データ解析:ClampfitソフトウエアpClamp、v.8;AxonInstrumentsを用いてデータをオフラインで解析し、GraphPadPrizmv.4.0ソフトウエアを用いてグラフにした。疼痛についてのインビボアッセイ化合物は、HunskaaretalJNeurosciMethods146976に記載されているホルマリンモデルにおいてこれらの抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのSwissWebsterNIHマウス20~30g;Harlan、SanDiego、CAをすべての実験に使用することができる。実験当日は飼料を与えない。マウスをプレキシグラスジャーに少なくとも1時間置いて、環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを秤量し、i.p.もしくはp.o.で投与される目的化合物、または適切な量のビヒクル例えば、10Tween-80または0.9生理食塩水、および他の薬学的に許容されるビヒクルを対照として与える。i.p.投薬から15分後、およびp.o.投薬から30分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン20μLの生理食塩水中5ホルムアルデヒド溶液を注射する。マウスをプレキシグラスジャーに移し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を観察する。ホルマリン注射後、なめるおよびかみつく時間を5分間隔で1時間の間記録する。すべての実験は、光周期の中、光を遮断した形で行う。ホルマリン反応の初期段階を、0~5分間の間のなめる/かみつきとして測定し、15~50分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができるANOVA。P値<0.05は有意とみなされる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動の初期と第2期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性および慢性疼痛を治療するのに効果的とみなされる。炎症性または神経障害性疼痛に対するインビボアッセイ試験動物:各実験は、実験開始時に200~260gの体重のラットを使用する。ラットは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投薬前16時間の間飼料を取り去ることを除いて、すべての時点で飼料および水を自由摂取させる。対照群は、式I-XXXIIIの化合物で治療したラットとの比較としての役目を果たす。対照群には、試験化合物に使用した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体および試験化合物の量と同じである。炎症性疼痛:炎症性疼痛の治療に対する式I-XXXIIIの化合物の作用を評価するため、炎症性疼痛のFreund完全アジュバントFCAモデルを使用する。ラット後足のFCA誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的および熱的痛覚過敏の発生に伴うもので、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供するBarthoetalNaunynSchmiedebergsArchivesofPharmacol342666670。各動物の左後足に、50μLの50FCAの足底内注射を投与する。注射から24時間後、足引っ込め閾値PWTを求めることによって、侵害性の機械的刺激に対する反応について、または以下に記述されている足引っ込め潜時PWLを求めることによって、侵害性の熱的刺激に対する反応についてこの動物を評価する。次いで、試験化合物または30mg/Kgの陽性対照化合物インドメタシンのいずれかの1回の注入をラットに行う。注入から1、3、5および24時間後admin、侵害性の機械的または熱的刺激への反応を求める。各動物に対する痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する:神経障害性疼痛:神経障害性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するため、SeltzerモデルまたはChungモデルを使用した。Seltzerモデルでは、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットに神経因性痛覚過敏を起こすSeltzeretalPain43205218。左坐骨神経の部分的結紮を、吸入麻酔、例えばイソフルラン/O2下で実施した。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介して大腿部の上部に坐骨神経を露呈させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐する位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去した。7-0絹縫合糸を、例えば3/8湾曲した、逆カッティングのミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側1/3~1/2が結紮内に保持されるようしっかりと結紮した。創傷を例えば一重の筋肉縫合糸4-0ナイロンVicrylおよびvetbond組織接着剤で閉じた。手術に続いて、創傷部位に抗生剤粉末をまぶした。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置いた。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻した。手術前ベースライン、次いで手術直前、ならびに薬物投与から1、3、および5時間後、動物の後足に対して、以下に記述されているPWTを求めることにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価した。神経因性の痛覚過敏の逆転パーセンテージを以下のように定義する:以下の化合物を試験し、神経障害性疼痛のSeltzerモデルに30mg/kgp.oを投与した場合、示された時間点での足引っ込め閾値に統計学的に有意な増加が生じた。CpdNo.63ビヒクル:水中の10Tween80は、Seltzerモデルにおいて、30mg/kgp.o.で、足引っ込め閾値の統計学的に有意な増加を生じなかった。Chungモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏および接触性アロジニアを起こす。手術は、イソフルラン/O2吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、3cm切開を入れ、左の傍脊柱筋群をL4~S2レベルで棘突起から分離する。L6横突起を一対の小さな骨鉗子で慎重に取り除くことによって、L4-L6脊髄神経を目視により特定する。左のL5またはL5およびL6脊髄神経複数可を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチール止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経複数可を操作しなかった以外は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩を皮下s.c.注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末をまぶし、麻酔から回復するまでこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらのホームケージに戻す。手術ベースライン前、次いで手術直前ならびに式I-XXXIIIの化合物の投与から1、3、および5時間後、動物左後足について、以下に記述されているPWTを求めることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物はまた、以下に記述されているように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する反応についても評価することができる。神経障害性疼痛のためのChungモデルは、KimetalPain50355363に記載されている。触覚アロジニア:非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、触覚アロジニアを評価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージに移し、5~10分間順応させておいた。一連のvonFreyモノフィラメントを後足の足底表面に当てて、動物の引っ込め閾値を求める。使用する第1のフィラメントは、座屈重量9.1グラム0.96対数値を有し、引っ込め反応を誘発するかどうか見るために最高5回まで当てる。動物が引っ込め反応を有する場合、シリーズの次に軽いフィラメントを最高5回まで当てて、反応を誘発することができるかどうか判定する。反応がなくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、反応を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の9.1グラムのフィラメントから引っ込め反応を持たない場合、フィラメントが反応を誘発するまで、その次のより重い重量のフィラメントを当て、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物に対して、すべての時間点で3回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する。試験は、薬物投与前、ならびに薬物投与から1、2、4および24時間後に実施することができる。機械的痛覚過敏:侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラットにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答する後足引っ込め反応潜時PWTグラムで測定されるを、SteinBiochemistryBehavior31451455で記載されているアナルゲシメーターモデル7200、UgoBasileofItalyから市販を用いて求めた。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大250グラムまで重量を加える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対するPWTを一度求める。PWTは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない足の両方において測定することができる。一非限定的実施形態では、神経損傷誘発性疼痛神経障害性疼痛に伴う機械的痛覚過敏をラットで評価することができる。ラットは手術前に試験することによって、ベースライン、または通常のPWTを求める。ラットは、手術から2~3週後、薬物投与前、薬物投与後の異なる時間例えば1、3、5および24時間に再び試験する。薬物投与に続くPWTの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。抗痙攣作用に対するインビボアッセイ本発明の本発明の化合物は、最大電気ショック発作試験MESを含めた、マウスでのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、i.v.、p.o.、またはi.p.注射後、インビボの抗痙攣作用について試験することができる。15~20gの体重のオスのNSAマウスおよび200~225gの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して、電流マウスに対して:50mA、60パルス/sec、0.8msecパルス幅、1秒持続時間、D.C.;ラットに対して:99mA、125パルスs/sec、0.8msecパルス幅、2秒持続時間、D.C.を、UgoBasileECT装置Model7801を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これらの背側の表面上の弛んだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティングした角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に動くことが許され、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の出現について30秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から90度以上後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子力学形式で処理することができる。医薬組成物本発明の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて化合物を含有する医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。このような担体は、薬学的に許容される賦形剤および助剤から選択することができる。本発明の範囲内の医薬組成物は、本発明の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わせられているすべての組成物を含む。一実施形態において、化合物は、その意図する治療上の目的を成就するのに効果的な量で組成物中に存在する。個人の必要性は異なり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当技術分野でのスキルの範囲内である。通常、化合物は、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に、一日当たり、哺乳動物の体重1kgにつき約0.0025~約1500mgの用量で、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量を投与することによって、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与する本発明の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重1kgにつき約0.0025~約50mgであるか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、または溶媒和物の当量である。筋肉内投与に対して、用量は、通常経口用量の約2分の1である。単位経口用量は、約0.01~約50mg、好ましくは約0.1~約10mgの化合物を含み得る。単位用量は、例えばそれぞれ約0.01~約50mgの化合物を含有するか、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の当量を含有する、1つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、1日1回または複数回投与することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を有利な作用を経験し得る任意の動物に投与することができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、ただし本発明は、これらに制限されることを意図しない。本発明の医薬組成物は、その意図する目的を成就する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、鼻腔内、経粘膜的、直腸、膣内または口腔内の経路、または吸入により行うことができる。投与する投薬および投与経路は、特定の対象の状況に応じて、さらにレシピエントの年齢、性別、健康、および体重、治療を受ける状態または障害、もしある場合には同時に行う治療の種類、治療の頻度、および所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なることになる。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠、カプセル剤または経口用液剤調製物へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本発明の化合物を含む押出多粒子を含む。代わりに、本発明の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐剤に製剤化する。代わりに、本発明の医薬組成物は、注射で投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。本発明の医薬組成物は、体重に対して約0.01~99パーセントの活性化合物複数可および好ましくは体重に対して約0.25~75パーセントの活性化合物複数可を含有することができる。本発明の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するための方法は、本発明の化合物と組み合わせて動物に第2の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量で投与する。他の治療薬の有効量は当業者には公知である。しかし、他の治療薬の最適な効果的な量の範囲を決定するのは、十分に当業者の範囲である。本発明の化合物すなわち、第1の治療薬および第2の治療薬は、付加的に、または一実施形態において相乗的に作用することができる。代わりに、第1の治療薬が投与される対象となる障害または状態とは異なる障害または状態、および本明細書中で定義された状態または障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または状態を治療するために、第2の治療薬を使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、第2の治療薬と同時に投与する;例えば、式I-XXXIIIのいずれかの化合物の有効量と、第2の治療薬の有効量の両方を含む単一組成物を投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、第2の治療薬、および薬学的に許容される担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。代わりに、式I-XXXIIIのいずれかの化合物の有効量を含む第1の医薬組成物と、第2の治療薬の有効量を含む第2の医薬組成物とを同時に投与することもできる。別の実施形態において、本発明の化合物の有効量は、第2の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。本実施形態において、本発明の化合物は、第2の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、または第2の治療薬は、本発明の化合物が障害または状態を治療するためのその治療的効果を発揮している間に投与する。第2の治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛作用物質、Cox-II阻害剤、β-アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗癌剤、嗜癖障害を治療するための作用物質、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための作用物質、不安を治療するための作用物質、てんかんを治療するための作用物質、発作を治療するための作用物質、脳卒中を治療するための作用物質、掻痒状態を治療するための作用物質、精神病を治療するための作用物質、ALSを治療するための作用物質、認知障害を治療するための作用物質、片頭痛を治療するための作用物質、嘔吐を治療するための作用物質、ジスキネジーを治療するための作用物質、またはうつを治療するための作用物質、またはこれらの混合物であってよい。有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限定されないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォンdiamorphone、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物から選択される。有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、および薬学的に許容されるその塩およびこれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤の例として、以下の非限定的化学薬品類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる:アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラアミノフェンノールaminophennol誘導体;インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを含むインドールおよびインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸フェナム酸;オキシカムピロキシカム、テノキシカム、およびピラゾリジンジオンフェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾンを含むエノール酸;ならびにナブメトンを含むアルカノン。NSAIDのより詳細な説明については、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている以下を参照されたい:PaulAInselAnalgesicAntipyreticandAntiinflammatoryAgentsandDrugsEmployedintheTreatmentofGoutinGoodmanGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeutics61757およびGlenRHansonAnalgesicAntipyreticandAntiInflammatoryDrugsinRemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyVolII11961221。適切なCox-II阻害剤および5-リポキシゲナーゼ阻害剤、ならびにこれらの組合せは、参照により本明細書にその全体が組み込まれる米国特許第6,136,839号に記載されている。有用なCoxII阻害剤の例として、これらに限定されないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが挙げられる。有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限定されないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、およびこれらの混合物が挙げられる。有用なβ-アドレナリン遮断薬の例として、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、およびキシベノロールが挙げられる。有用な抗痙攣剤の例として、これらに限定されないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、4-アミノ-3-ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロルメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトサクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ギャバペンチン、5-ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メスクシミド、5-メチル-5-3-フェナントリル-ヒダントイン、3-メチル-5-フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリッド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、およびゾニサミドが挙げられる。有用な抗うつ剤の例として、これらに限定されないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、S-シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、L-トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが挙げられる。有用な抗癌剤の例として、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシラート、ビセレシン、ブレオマイシンスルフェート、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロランブシル、シロレマイシン、およびシスプラチンが挙げられる。嗜癖障害を治療するのに有用な治療薬として、これらに限定されないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、3-フェノキシピリジン、またはセロトニンアンタゴニストが挙げられる。パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルビドパ/レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、および塩酸トリヘキシフェニジルが挙げられる。不安を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム;非ベンゾジアゼピン剤、例えば、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロン;トランキライザー、例えばバルビツール酸塩、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタール;およびプロパンジオールカルバメート、例えば、メプロバメートおよびチバメートが挙げられる。てんかんまたは発作を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ-ビニルGABA、アセタゾラミド、およびフェルバメートが挙げられる。脳卒中を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ヘパリンなどの抗凝血剤、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノゲンアクチベーターなどの凝血塊を壊す薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイド、およびアスピリンなどの腫れを減少させる薬剤が挙げられる。掻痒状態を治療するための有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、ナルトレキソン;ナルメフェン;ダナゾール;三環系、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなど;例えば以下に挙げるものなどの抗うつ剤:メントール;カンファー;フェノール;パラモキシン;カプサイシン;タール;ステロイド;ならびに抗ヒスタミン剤が挙げられる。精神病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、フェノチアジン、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレート、および塩酸トリダジンなど;チオキサンテン、例えば、クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセン;クロザピン;リスペリドン;オランザピン;クエチアピン;フマル酸クエチアピン;ハロペリドール;デカン酸ハロペリドール;コハク酸ロキサピン;塩酸モリンドン;ピモジド;ならびにジプラシドンなどが挙げられる。ALSを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、ベンゾジアゼピン、例えば、クロナゼパンおよびダントロレンなどが挙げられる。認知障害を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、認知症を治療するための薬剤、例えば、タクリンなど;ドネペジル;イブプロフェン;抗精神病薬物、例えば、シオリダジンおよびハロペリドールなど;ならびに抗うつ剤薬物、例えば以下に挙げられたものなどが挙げられる。片頭痛を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、スマトリプタン;メチセルジド;エルゴタミン;カフェイン;ならびにβ受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、ベラパミル、ならびにジバルプロエックスなどが挙げられる。嘔吐を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、5-HT3受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなど;ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドンペリドンなど;グルココルチコイド、例えばデキサメタゾンなど;ならびにベンゾジアゼピン、例えばロラゼパムおよびアルプラゾラムなどが挙げられる。ジスキネジーを治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、レセルピンおよびテトラベナジンが挙げられる。うつ病を治療するために有用な治療薬の例として、これらに限定されないが、三環式抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンなど;選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、シタロプラム、S-シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなど;モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなど;ならびに精神刺激剤、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどが挙げられる。本発明の医薬組成物は、本開示を考慮して、それ自体公知の形式、例えば、慣用的な混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出し、または凍結乾燥工程を用いて製造されるのが好ましい。したがって、経口使用のための医薬組成物は、活性化合物と固体賦形剤を合わせることによって得ることができ、所望する場合または必要な場合、適切な助剤を添加後、場合によって生成された混合物を粉砕し、顆粒剤の混合物を加工することによって、錠剤または糖衣錠のコア部を得ることができる。適切な賦形剤として、充填剤、例えばサッカライド例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、リン酸カルシウム例えば、リン酸三カルシウムまたはカルシウムリン酸水素、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、ライスデンプン、またはバレイショデンプンを用いる、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなどが挙げられる。所望する場合、1つまたは複数の崩壊剤、例えば、上述のデンプン、さらにカルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどを添加することができる。助剤は、通常流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、およびポリエチレングリコールなどである。糖衣錠コア部には、胃液に耐性がある適切なコーティングを施す。この目的で、濃縮したサッカライド溶液を使用することができ、この濃縮したサッカライド溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、適切なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピメチル-セルロースなどの溶液を使用することができる。染料材または顔料は、例えば、識別のためまたは活性化合物の用量の組合せを特徴づけるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。経口的に使用することができる他の医薬品の例として、ゼラチンで作ったプッシュフィットカプセル剤、またはゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどで作った軟質の、密閉カプセル剤が挙げられる。このプッシュフィットカプセル剤は、顆粒形態の化合物これを、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに、場合によって、安定剤と混合してもよいまたは押出多粒子形態の化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、例えば脂肪油または流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さらに、安定剤を添加することもできる。直腸投与のための可能な医薬品として、例えば、1つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な坐剤基剤として、中でも天然および合成トリグリセリド、ならびにパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、基剤物質、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素などとの組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。非経口投与に適した製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などが挙げられる。代わりに、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することもできる。懸濁液などに適した親油性溶媒またはビヒクルとして、脂肪油例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル例えば、オレイン酸エチル、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール-400PEG-400などが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる1つまたは複数の物質を含有してもよく、これらの物質は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランなどを含む。懸濁液は、安定剤を場合によって含有してもよい。以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかな様々な条件およびパラメータの適切な修正および適応は、本発明の趣旨および範囲内にある。実施例1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.3および関連するエタン-1,2-ジオール-含有化合物の合成スキーム1に記載されている通り、化合物12.4g、10mmol、Aldrichを、n-BuLiヘキサン中2.5N、5mL、AldrichのTHF20mL中溶液に-70°Cで40分間に渡り添加した。1時間後、化合物22g、Aldrichを添加し、この反応混合物を-70°Cで30分間維持した。この反応物をMeOH4mLおよびHCl4mLでクエンチし、3時間室温に温めた。この反応混合物を水で希釈し、NaOH2Nで中和し、CHCl33×50mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOH10/0.2で精製することによって、黄色の油として化合物4を得た。1HNMR7627467404824863943983793843743762342422ジメトキシプロパン6mL、8.4mmol、Aldrichおよびトルエンスルホン酸0.50g、Aldrichを化合物48g、1.0当量のDMF150mL中溶液に添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。K2CO32gを添加し、この反応混合物を真空下、40°Cで1時間濃縮した。残渣を200mLのEtOH0.5mLの水およびK2CO314gで希釈し、4-ヒドロキシフェニルボロン酸化合物13、1.05当量、AccelaChembioおよび[o-トリル3P]2PdCl21g、Aldrichを添加した。この反応混合物をアルゴンでフラッシュし、80°Cで16時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を濾過し、濃縮し、0.2NHCl100mLで希釈し、CHCl3500mLで抽出した。有機層を濃縮し、精製することによって、茶色の油として化合物6を得た。化合物60.3g、1.1mmol、4-ヨードベンゾトリフルオリド0.35g、Aldrich、K2CO3およびCuI0.1gのDMF5mL中混合物を110°Cで48時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈し、CHCl3で抽出し、濃縮することによって、茶色の油を得た。茶色の油をTHF/MeOH4mL/1mL中に溶解し、室温で10時間、1NHCl、5mLで処理した。溶媒を蒸発させ、CHCl320mLで希釈し、1NNaOHで中和し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーCHCl3/MeOH10/1で精製することによって、白色固体として、1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.3を得た200mg、収率50。1HNMR79279677576753756723703711481484391395374378LCMSmz3765MH特に示さない限り、本明細書中で報告されるすべての1HNMR化学シフトは、デルタδスケールにより表示される。1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.8および関連化合物化合物実施例No.9、10、12、15、16、20、および29の合成のための一般的手順:スキーム2に記載されているように、化合物6200mg、1.0当量、1.05当量の2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリジン化合物8a;Maybridge;2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物8b;MatrixScientific;4-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物8c;MatrixScientific;3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン8d;Aldrich;2-クロロ-3-トリフルオロメチルピリジン化合物8e;Oakwood;4’-フルオロ-3’-トリフルオロメチルアセトフェノン化合物8f;MatrixScientific;4-フルオロベンゾニトリル化合物8g;Aldrich;または5-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物8h;Oakwood、K2CO34当量およびDMF5mLの混合物を110°Cで16時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を水20mLで希釈し、CHCl33×20mLで抽出し、濃縮した。残渣をTHF/MeOH10mL/4mL中に溶解し、室温で12時間、HCl1N、3mLで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl320mLで希釈し、NH4OH28水性で中和し、カラムクロマトグラフィーCH3Cl/MeOH10/1で精製することによって、以下を得た:1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例16、白色固体1HNMR8417888017857887727767627272570148148445391395374378265LCMSmz3774MH2-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例10、白色固体:1HNMR80681798799785774778768748722726702484488394397377382LCMSmz4015MH4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例9、白色固体:1HNMR80181776785767744748718722703484488394397377382LCMSmz4014MH1-6-4-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例15、白色固体:1HNMR826803807782768745725729484488392395376381LCMSmz4115MH1-6-4-3-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例29、白色固体:1HNMR82823796803777762741711721476481385389369374LCMSmz3774MH1-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルフェニルエタノン化合物実施例20、白色固体:1HNMR83804811784768748718721702484488394397377382262LCMSmz4185MH4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル化合物実施例8、白色固体:1HNMR83801802784764766744714717706709484488394397377387LCMSmz3335MH5-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例12、白色固体:1HNMR8068178577976974475733737718722484488394398378382LCMSmz4014MH1-6-4-6-メチルピリジン-3-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.17および1-6-4-6-メチルピリジン-3-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.27の合成のための一般的手順スキーム3に記載されているように、化合物6200mg、1.0当量、化合物9aまたは9b1.1当量、Combi-Blocks、LLC、トリエチルアミン4当量、CuOAc20.3当量、Aldrich、および4Åモレキュラーシーブ0.4g、AldrichのDCM10mL中混合物を40°Cで96時間撹拌した。室温まで冷却後、この混合物を濾過し、水20mLで希釈し、CHCl33×20mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をTHF/MeOH10mL/4mL中に溶解し、室温で12時間、HCl1N、3mLで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl320mLで処理し、NH4OH28水性で中和し、カラムクロマトグラフィーCH3Cl/MeOH10/1で精製することによって、以下を得た:1-6-4-6-メチルピリジン-3-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.27、茶色の固体、20::1HNMR81678879179680377475673572871670708476479385389369374247LCMSmz3231MH1-6-4-6-メチルピリジン-3-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.17、白色の固体、30::1HNMR8479680177475976273874271714476479385389369374LCMSmz3771MHR-1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.23および関連化合物化合物実施例No.6、11、13、14、18、22、および24の合成スキーム4に記載されている通り、n-BuLi22mL、ヘキサン中2.5Nを、化合物1119g、AldrichのTHF300mL中懸濁液に-30°Cで添加した。この混合物を、アルゴン下、-20°Cで1時間撹拌することによって、黄色溶液を得て、次いでこれに化合物1010g、AccelaChembioのTHF50mL中溶液を5分間に渡り添加した。この反応混合物を1時間に渡り室温に温め、35°Cで10時間加熱した。この反応物を水150mLでクエンチし、CHCl33×150mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーCHCl3/ヘキサン1/2で精製することによって、無色の油として化合物12を得た7g:1HNMR74272772666617544化合物124.5g、K2CO310g、134gおよびPd[o-トリル3P]2Cl2400mgのEtOH100mL中混合物を、アルゴン下、60°Cで24時間加熱した。室温まで冷却後、この反応物を水100mLでクエンチし、CHCl32×200mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮することによって、茶色の固体として化合物14を得た。化合物140.3g、1.0当量、化合物8a1.0当量、およびK2CO33当量のDMF4mL中混合物を95°Cで24時間撹拌した。この反応混合物を水20mLで希釈し、CHCl32×40mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、CHCl3/MeOH10/0.5で精製することによって、白色固体として化合物15を得た200mg、収率:40:1HNMR84804807785765754718722698683617544Admix-α0.43g、Aldrichを、化合物150.1gの30mLt-BuOH/水1/1中溶液に0°Cで添加した。この反応混合物を2日間ゆっくりと室温まで温めた。この反応混合物を水40mLで希釈し、CHCl3で抽出した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc/ヘキサン1/1で精製することによって、白色固体として、R-1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.23を得た70mg、収率60:1HNMR8357968017927627471872270347748138539037374LCMSmz3774MH化合物8aの代わりに化合物8c、8g、および8hを用いて、化合物実施例No.23と同じ手順に従い、化合物実施例No.11、13、および14を調製した:R-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.11、白色固体:1HNMR79280177776676272771271569448248544439239637537925LCMSmz4010MHR-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル化合物実施例No.13、白色固体:1HNMR79679977676175575872470971269970248248544939239637537926LCMSmz3331MHR-5-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.14、白色固体:1HNMR792803777766762724735711714482485444392396375379255LCMSmz4010MHAdmix-αの代わりに化合物8a、8c、8g、および8hおよびAdmix-βAldrichを用いて、化合物実施例No.23に対する同じ手順に従い化合物実施例No.6、18、22、および24を調製した:S-1-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.24、白色固体:1HNMR8357968017927627471872270347748138539037374LCMSmz3774MHS-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.22、白色固体:1HNMR79980179377776676272771271569448248544439239637537925LCMSmz4010MHS-4-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル化合物実施例No.6、白色固体:1HNMR79679977676175575872470971269970248248544939239637537926LCMSmz3331MHS-5-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.18、白色固体:1HNMR792803777766762724735711714482485444392396375379255LCMSmz4010MHR-1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.5およびS-1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.4の合成のための一般的手順スキーム5に記載されている通り、化合物14200mg、1.0当量、化合物161.1当量、Combi-Blocks、LLC、トリエチルアミン4当量、CuOAc20.3当量、Aldrich、および4Åモレキュラーシーブ0.4g、AldrichのDCM15mL中混合物を40°Cで96時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を濾過し、水20mLで希釈し、CHCl33×20mLで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をt-BuOH/水10mL/10mL中に溶解し、氷水槽内で冷却し、Admix-αまたはAdmix-β、1.5当量Aldrichを添加した。この反応混合物を一晩に渡り室温に温め、2日間室温で維持した。この反応混合物を水30mLで希釈し、CHCl33×30mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、CHCl3/MeOH10/0.5で精製することによって、白色固体として生成物を生成した2つのステップで約30:R-1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.5:1HNMR801803785768761763747713717484487393397377382LCMSmz3765MHS-1-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.4:1HNMR793796776761753755739704709476479385389369374LCMSmz3765MHS-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシル-フェニル]-ピリジン-2-イルメチル}-アミノプロピオンアミド化合物実施例No.88の合成スキーム6に記載されているように、NaOAc3BH216mg、1.02mmolを、アルデヒド200mg、0.68mmol、トリエチルアミン0.94mL、0.68mmol、L-アラニンメチルエステル95mg、0.68mmolのジクロロエタン15mL中溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。この反応混合物を15時間室温で撹拌した。この反応が完了した後、酢酸エチル8.0mLを反応混合物に添加し、次いでこれをsat.NaHCO3で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で取り除くことによって、油性の残渣を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけるとによって、エステルを得た228mg、88収率。Rf:0.3EtOAc:ヘキサン=1:1、LC/MS:m/z=381[MH]。エステル60mg、0.16mmolを7NNH3/MeOH5mL中に溶解し、2時間撹拌した。この反応が完了した後、溶媒を取り除いた。残渣を分取TLCで精製することによって、白色固体として、S-2-{6-[4-4-フルオロ-フェノキシル-フェニル]-ピリジン-2-イルメチル}-アミノプロピオンアミド化合物実施例No.88を得た43mg、74収率。LCMSmz366MH1HNMR80678277173270371839133135S-1-{4-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジオール化合物実施例No.26およびR-1-{4-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジオール化合物実施例No.19の合成スキーム7に記載されているように、スクリュートップセプタムを備えた50mLバイアル内で、4-4’-フルオロフェノキシフェニルピナコールボロネート化合物A3g、9.55mmolと、2,4,6-トリクロロピリジン化合物B1.73グラム、9.55mmol、SigmaAldrich、炭酸ナトリウム2g、19.1mmol、およびPdCl2PPh32335mg、0.48mmol、SigmaAldrichとを、ジメトキシエタン2部、エタノール1部、および水2部からなる20mL溶液中で反応させた。この反応混合物を80°Cで一晩加熱した。LC/MSで示された通りこの反応が完了したら、この混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した2×100mL。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ登録商標によりクロマトグラフィー220グラムのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンにかけることによって、ろう状の固体1g、3mmolとして、2,4-ジクロロ-6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン化合物Cが提供された。1HNMR797792760757727724711699LCMSmz333スキーム8に記載されているように、圧着キャップセプタムを備えた、20mLのマイクロ波処理可能なバイアル内で、窒素下、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム2.5mL、THF中1M、SigmaAldrichおよびジメチルホルムアミド0.3mLの溶液中で、化合物C824mg、2.47mmolをビニルボロン酸ピナコールエステル化合物D953mg、4.94mmol、SigmaAldrich、およびPdCl2dppfCH2Cl2202mg、0.247mmol、SigmaAldrichで処理した。この混合物を120°Cで30分間加熱した。この反応が完了したら、この混合物をシリカゲル上に吸着させ、コンビフラッシュ登録商標によりクロマトグラフィー40グラムシリカゲル、0~40EtOAc/ヘキサンにかけることによって、透明な油として2-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4,6-ジビニル-ピリジン化合物Eが提供された435mg、1.37mmol。スキーム9に記載されているように、スクリュートップセプタムを備えた50mLバイアル内で、化合物E103mg、0.325mmolを、tert-ブタノール3mLと水3mLの1:1溶液中に懸濁させ、10分間氷水槽内で冷却した。ADMixアルファ884mg、SigmaAldrichをこの懸濁液に一度に添加した。この混合物を室温まで温めておき、18時間撹拌した。反応が完了したら、この混合物を20mLの水で希釈し、酢酸エチル2×20mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、コンビフラッシュ登録商標によりクロマトグラフィー40グラムのシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサンにかけることによって、白色固体としてS-1-{4-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジオール化合物実施例No.26、29mg、0.075mmolが提供された。1HNMR809803769744732723718711711705552547543538485478474469467458381372358347LCMSmz385スキーム10に記載されているように、スクリュートップセプタムを備えた50mLバイアル内で、化合物E331mg、1.04mmolを、tert-ブタノール3mLと水3mLの1:1溶液中に懸濁させ、氷水槽内で10分間冷却した。ADMixベータ2.84g、SigmaAldrichを懸濁液に一度に添加した。この混合物を室温まで温めておき、18時間撹拌した。反応が完了したら、この混合物を水20mLで希釈し、酢酸エチル2×20mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、コンビフラッシュ登録商標によりクロマトグラフィー40グラムのシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサン分にかけることによって、白色固体として、R-1-{4-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}-エタン-1,2-ジオール化合物実施例No.19、177mg、0.46mmolが提供された。1HNMR809803769744732723718711711705552547543538485478474469467458381372358347LCMSmz3852-2,5,8,11-テトラオキサドデシル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン化合物実施例No.1および2-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサテトラコシル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン化合物実施例No.2の合成スキーム11に記載されているように、化合物1190mg、0.55mmolのDMF20mL中溶液に、室温でNaH40mg、1.6mmolを添加し、結果として生じた混合物を、窒素下、室温で15分間撹拌した。この混合物に、化合物2170mg、0.72mmolのDMF1mL中溶液を添加した。15分間室温で撹拌後、この反応混合物を50°Cに加熱し、2時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィー12グラムのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、2-2,5,8,11-テトラオキサドデシル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン化合物実施例No.1を得た39mg、0.079mmol。1HNMR801770759744714477363381353357338LCMSmz492MHスキーム12に記載されているように、化合物2の代わりに化合物3を用いて、化合物実施例No.1と同様に2-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサテトラコシル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン化合物実施例No.2を合成した。1HNMR807787774767748717473356379333LCMSmz668MH1-2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.62の合成ステップ1:1-フルオロ-4-4-ニトロフェノキシベンゼン化合物1の合成方法A:スキーム13で述べたように、500mL丸底フラスコに、4-フルオロフェノール11.2g、0.1mmol、4-フルオロ-4-ニトロベンゼン14.1g、0.1モル、K2CO327.6g、0.2モルおよびDMF50mLを充填した。この反応混合物を120°Cで4時間激しく撹拌し、室温に冷却し、次いで300mLの水に注ぎ入れた。結果として生じた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物1を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した23.3g、100収率、m/zH=234。方法B:スキーム13で述べたように、4-フルオロフェノール30g、0.27モル、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン38g、0.27モルおよびK2CO337.8g、0.27モルのDMF300mL中混合物を、95°Cで一晩加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル150mLで希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって油性の残渣を得た。この残渣を、CombiFlash登録商標系ヘキサン中5EtOAcを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、茶色の結晶として化合物1を得た44g、70収率、Rf=0.7、溶出剤ヘキサン中30ジエチルエーテル、1HNMR82704717699ステップ2:4-4-フルオロフェノキシアニリン化合物2の合成方法A:化合物123.3g、0.1モルを約50mLのMeOH中に溶解し、この溶液に2へら分の炭素担持パラジウム5約50mgを添加した。この反応混合物を窒素および水素3回でパージし、水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。炭素担持パラジウムを濾過で取り除き、濾液を回転式蒸発により濃縮することによって、オフホワイト色の固体として化合物2を得た20.4g、100収率、m/zH=204。方法B:化合物110g、42.9mmolをメタノール250mL中10酢酸エチルに溶解し、10炭素担持パラジウム2.0gを添加した。この反応混合物を室温で5.0時間撹拌した。反応完了後、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、赤茶色の固体として化合物2を得た。これを精製なしで次のステップで使用した8.5g、97収率、Rf=0.2、溶出剤ヘキサン中25酢酸エチル。ステップ3:1-フルオロ-4-4-ヨードフェノキシベンゼン化合物3の合成方法A:化合物220.4g、0.1モルのDME272mL溶液に、H2SO4204mLのH2O中の41mLの濃縮H2SO4の溶液を添加した。結果として生じた混合物を0°Cに冷却し、NaNO210.3g、0.15モルのH2O68mL中溶液を20分間に渡り添加した。添加完了後、この反応混合物を0°C~5°Cでさらに30分間撹拌し、NaI75g、0.5モルのH2O204mL中溶液を0°Cで滴加した。添加完了後、この混合物をさらに30分間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を収集し、Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発で取り除き、残渣を即時固化した。この青白い固体の生成物化合物3を、次のステップでさらなる精製なしに使用した96収率、m/zH=315。方法B:p-TsOH.H2O56.0g、300mmolのアセトニトリル500mL中溶液に、化合物2を添加した。懸濁液を0~5°Cに冷却し、15分間撹拌した。NaNO213.8g、200mmolおよびKI41.5g、250mmolのH2O150mL中溶液をこれにゆっくりと添加した。添加中、N2が生成された。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、飽和したNaHCO3を添加することによって、pHを9~10に調整し、2MNa2S2O36.0mLを添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、CombiFlash登録商標系ヘキサン中10酢酸エチルを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の結晶として化合物3を得た19.3g、67収率、Rf=0.8、溶出剤ヘキサン中25酢酸エチル、LC/MS:m/z=315[MH]ステップ4:2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン化合物4の合成方法A:100mL丸底フラスコに、化合物3Netchem、5g、15.9mmol、ピナコールジボラン4.43g、17.4mmol、KOAc4.68g、47.7mmol、pddppfCl2402mg、0.49mmolおよびジオキサン60mLを充填した。この反応混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、90°Cで20時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcを蒸発させ、この残渣をシリカゲルヘキサン/EtOAc上でのカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として化合物4を得た2.5g、50収率、m/zH=315。方法B:化合物310g、31.8mmolのジオキサン320mL中懸濁液に、PddppfCl2CH2Cl20.82g、1.0mmolを添加し、アルゴン/真空周期を繰り返すことによって反応混合物を脱気した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、ビスピナコラトジボロン8.9g、35.0mmolおよび酢酸カリウム0.97g、95.4mmolを添加し、この反応混合物を、アルゴン下、90°Cで18時間加熱した。室温へと冷却した時点で、この混合物を、セライトのパッドを介して濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣を、CombiFlash登録商標系ヘキサン中5酢酸エチルを用いて、シリカゲル上での自動化カラムクロマトグラフィーにより精製することによって、薄茶色の固体として化合物4を得た9.0g、90収率、Rf=0.4、溶出剤ヘキサン中10酢酸エチル、LCMSmz315MH1HNMRδ767706696693133ステップ5:化合物6の合成スキーム17に従って、100mL丸底フラスコに、化合物43.14g、10mmol、ブロモピリジンアルデヒド5Aldrich、1.86g、10mmol、PddppfCl2408mg、0.50mmolおよびTBAFのTHF溶液THF中1Nを充填した。この混合物をアルゴンでパージし、次いでアルゴン下で、60°Cで20時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを分離し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcの対象とすることによって、白色固体として化合物6を得た収率75m/zH294。ステップ6:1-2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オンの合成スキーム18に従い、化合物6100mg、0.34mmolとアミン944mg、0.34mmolのTHF5mL中混合物を室温で14時間撹拌した。NaBH413mg、0.34mmolをこれに添加し、この混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:EtOAc/MeOHの対象とすることによって、1-2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.62を得た100mg、72。LCMSmz407MH1HNMR79577076719697063833173192702-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチル2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノアセトニトリル化合物実施例No.69の合成スキーム19に従い、化合物実施例No.62300mg、0.73mmol、2-ブロモアセトニトリル106mg、0.88mmolおよびTEAのDMF5mL中混合物を40°Cで3時間撹拌した。この混合物をEtOAcおよび水で希釈した。EtOAcを単離し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:EtOAcの対象とすることによって、2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチル2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノアセトニトリル化合物実施例No.69を得た300mg、92。LCMSmz446MH1HNMR80278377274069701391384323342812-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチル2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノアセトアミド化合物実施例No.72の合成スキーム20に従い、化合物実施例No.62100mg、0.25mmol、2-ブロモアセトアミド34mg、0.25mmolおよびDIEA0.1mLを1.5mLのDMF中に溶解した。マイクロ波オーブン内で、この混合物を140°Cで20分間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで後処理した。このEtOAcを取り除き、残渣をEtOAc/MeOHから再結晶化することによって、白色の固体として、2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチル2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノアセトアミド化合物実施例No.72を得た100mg、87。LCMSmz464MH1HNMR880778785757357047296253803073322601-2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.61の合成ステップ1:化合物7の合成スキーム21に従い、50mL丸底フラスコに4-ヒドロキシルフェニルボレート2.2g、10mmol、6-ブロモピリジンアルデヒド1.86g、10mmol、PdPPh32Cl20.5mmol、Na2CO32.76g、20mmolおよびDME/EtOH/H2O5mL/2.5mL/5mLを充填した。この混合物をアルゴンでパージし、アルゴン下、90°Cで14時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、conc.HClでpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAcを単離し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcの対象とすることによって、黄色の固体として化合物7を得た収率75m/zH200。ステップ2:1-2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オンの合成スキーム22に従い、20mL丸底フラスコに、DMF3mL中の化合物7150mg、0.75mmol、4-フルオロトリフルオロベンゼン123mg、0.75mmol、およびK2CO3138mgg、1mmolを充填した。この混合物を80°Cで3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで後処理を行った。EtOAc層を単離し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を次のステップにさらなる精製なしで使用した258mg、収率100m/zH=344。化合物8117mg、0.34mmolおよびアミン944mg、0.34mmolのTHF5mL中混合物を室温で14時間撹拌した。NaBH413mg、0.34mmolをこれに添加し、この混合物を室温で20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、溶離液:EtOAc/MeOHの対象とすることによって、1-2-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.61を得た108mg、70。LCMSmz457MH1HNMR8187797807707367157234113343512804-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル化合物実施例No.67の合成スキーム23に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、4-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシベンゾニトリル化合物実施例No.67を収率60で合成した。LCMSmz414MH1HNMR81778577787372713403283502841-2-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.68の合成スキーム24に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、1-2-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.68を収率75で合成した。LCMSmz458MH1HNMR7078137627807137287093873133392652764-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.65の合成スキーム25に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、4-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシ-3-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.65を収率75で合成した。LCMSmz482MH1HNMR8238277879774737133352852-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.63の合成スキーム26に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、2-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシ-5-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.63を収率75で合成した。LCMSmz482MH1HNMR8258177579472873771440233352861-2-6-4-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.66の合成スキーム27に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、1-2-6-4-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.66を収率75で合成した。LCMSmz492MH1HNMR8368328187787887307363993333472841-2-6-4-4-メチルスルホニルフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.71の合成スキーム28に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、1-2-6-4-4-メチルスルホニルフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.71を収率65で合成した。LCMSmz467MH1HNMR8137958073874721729452353603353473155-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.70の合成スキーム29に従い、スキーム22の化合物実施例No.61の方法と同様の方法で、5-4-6-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピリジン-2-イルフェノキシ-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル化合物実施例No.70を収率86で合成した。LCMSmz482MH1HNMR8037637707547327207257087154483403463413463303372871-2-2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルエチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.64の合成ステップ1:化合物15の合成スキーム30に従い、0°Cで、Ph3PCH2OMeCl0.16g,0.46mmolのTHF10mL中懸濁液を、アルゴン下で、t-BuOK57.8mg、0.6mmolで一度に処理した。赤オレンジ色の懸濁液をさらに10分間撹拌し、次いで化合物6を3回に分けて添加した。この混合物を0°Cでさらに15分間撹拌し、H2O/HCl2Nでクエンチし、エーテルで後処理を行った。エーテルを取り除き、化合物14を次のステップにさらなる精製なしで使用した。化合物14をメタノール中に溶解し、0°Cに冷却した。NaBH4水溶液2Nを上記混合物に滴加した。この反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcの除去、これに続くフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcによって、粘着性の油として化合物15を得た2ステップに渡り収率70m/zH310。ステップ2:化合物16の合成スキーム31に従い、化合物15100mg、0.32mmolおよびTEA0.1mLをDCM3mL中に溶解し、0°Cに冷却した。MsCl37mg、0.34mmolをこの混合物にゆっくりと添加し、結果として生じた混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いでDCMで後処理を行った。DCMの除去により化合物16を得た。これを次のステップにさらなる精製なしで使用したm/zH388。ステップ3:1-2-2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルエチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オンの合成スキーム32に従い、化合物1650mg、0.13mmol、2-アミノエチルイミダゾリドン化合物1730mg、0.13mmol、およびK2CO350mg、0.36mmolのアセトニトリル3mL中混合物を40°Cで14時間撹拌し、EtOAcで後処理を行い、逆相C18カラムクロマトグラフィーH2O/ACNと0.1TFAで精製することによって、白色固体として、1-2-2-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルエチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.64を得た収率70。LCMSmz421MH1HNMR7579687329361-2-2-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.105の合成スキーム33に従い、LC/MSが化合物93および94への完全な変換を示すまで、化合物84100mg、0.29mmolのMeOH2mL中溶液に、固体NaBH4を数回に分けて添加した。この混合物をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~80EtOAc/ヘキサンで精製することによって化合物94を得た72mg、0.24mmol。化合物実施例No.51に記載されているように化合物94からトシレート化合物95を調製し、2-アミノエチルイミダゾリドンと反応させることによって、1-2-2-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルメチルアミノエチルイミダゾリジン-2-オン化合物実施例No.105を得た。1HNMR869801798745706718440342356332LCMSmz4076-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-3-フェニルウレイドピコリンアミド化合物実施例No.84および2-3-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルウレイド酢酸化合物実施例No.87の合成ステップ1:ピリジンアミド10の合成スキーム34に従い、100mL丸底フラスコに、ジフェニルエーテルボレート43.14g、10mmol、2,4-ジクロロピリジンエステルAstatech、2.05g、10mmol、PddppfCl2408mg、0.50mmolおよびTBAFTHF中1NのTHF溶液を充填した。この混合物をアルゴンパージし、アルゴン下、60°Cで14時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを単離し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcの対象とすることによって、白色固体として化合物9を得た収率75m/zH358。化合物9を、MeOH中の7NNH3の中に溶解し、室温で14時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、化合物10を得た。これを次のステップにさらなる精製なしで使用したm/zH343。ステップ2:化合物12の合成スキーム35に従い、10mLマイクロ波処理可能なバイアルに、化合物10250mg、0.73mmol、2,4-ジメトキシベンジルアミンAldrich、0.54mL、3.63mmol、Pd2dba321mg、0.036mmol、NaOBu-t140mg、1.46mmol、BINAP45mg、0.07mmolおよびジオキサン/DMF3mL/1mLを充填した。この混合物をアルゴンでパージし、次いでマイクロ波下、160°Cで20分間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。EtOAcを単離し、MgSO4上で乾燥させた。EtOAcを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcの対象とすることによって、白色固体として化合物11を得た収率55m/zH474。化合物11をTFA中に溶解し、室温で2時間撹拌した。TFAを取り除き、残渣をEtOAc中に溶解し、sat.NaHCO3およびブラインでこれを洗浄した。このEtOAcを単離し、濃縮することによって、粗製12を得た。これを次のステップにさらなる精製なしで使用したm/zH324。ステップ3:6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-3-フェニルウレイドピコリンアミドの合成スキーム36に従い、25mL丸底フラスコに、化合物1240mg、0.124mmol、フェニルイソシアネート0.013mL、0.124mmol、DIEA0.1mLおよびDMF2mLを充填した。この混合物を60°Cで一晩撹拌し、次いでEtOAcで後処理を行った。EtOAcの除去、これに続くフラッシュカラムクロマトグラフィーヘキサン/EtOAcによって、オフホワイト色の固体として6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-3-フェニルウレイドピコリンアミド化合物実施例No.84を得た収率75。LCMSmz443MH1HNMR758568752-3-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルウレイド酢酸化合物実施例No.87の合成スキーム37に従い、およびスキーム36の化合物実施例No.84の手順と同様の手順に従い、中間体13を合成した。化合物1343.8mg、0.2mmolをTHF2mLおよび0.5mLの0.5NNaOH中に懸濁させた。この混合物を60°Cで2時間撹拌し、次いで0°Cで、1NHClで酸性化した。沈殿物を真空濾過で収集し、乾燥させることによって、オフホワイト色の固体として、2-3-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルウレイド酢酸化合物実施例No.87を得た収率90。LCMSmz425MH1HNMR959188796388384-アミノ置換されたピリジンの一般的合成文献JOrgChem19986317401741で報告された手順に従い、スキーム38において示されているように、化合物18を合成した。化合物18、アミンNHR1R25当量、K3PO43当量、Pd2dba30.08当量、BINAP0.16当量のジオキサン0.45mLおよびDMF0.05mL中懸濁液を、アルゴンできれいにし、次いでマイクロ波オーブンBiotage、Initiator2.5内で、160°Cで10~30分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をカラムクロマトグラフィー4gのシリカゲル、20~60EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物19を得た。化合物19のEtOH2mLおよびH2O2mL中溶液に、白金触媒0.01当量、Stremを添加し、100°Cの油浴で10分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をEtOAc4×20mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離液としてMeOH/CH2Cl21NH3を含有を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはC18カラムクロマトグラフィー逆相HPLCのいずれかにより、残渣を精製することによって、化合物20を得た。6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-モルホリノエチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.53の合成スキーム38の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-モルホリノエチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.53を調製した。1HNMR8077297072374343267257LCMSmz4374-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノニトリル化合物実施例No.110の合成スキーム38の一般的手順に従い、4-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノニトリル化合物実施例No.110を調製した。1HNMR89778877076070718440336225LCMSmz4146-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルピコリンアミド化合物実施例No.55の合成スキーム39に従い、化合物62スキーム38の一般的手順に従い調製を、室温で5時間、CH2Cl2中10TFAで処理し、この反応混合物を濃縮し、C18カラム逆相HPLCを介して残渣を精製することによって、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルピコリンアミド化合物実施例No.55を取得した。1HNMR808763747706718384341LCMSmz393化合物実施例No.55の合成において、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-イルメタノン化合物実施例No.78を微量の不純物として単離した。1HNMR7857317126937093933823753306327LCMSmz4624-4-カルバムイミドイルピペラジン-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.80の合成スキーム40に従い、化合物実施例No.55180mg、0.46mmol、化合物64143mg、0.68mmol、Aldrich、DIEA254μL、1.38mmolのTHF4mLおよびDMF0.04mL中溶液を100°CBiotage、Initiator、2.5マイクロ波で10分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物63を得た。室温で、化合物63を1,4-ジオキサンAldrich中4NHClで処理することによって、Boc保護基を取り除いた。結果として生じた混合物を濃縮し、C18逆相HPLCで精製することによって、4-4-カルバムイミドイルピペラジン-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.80を得た66mg、0.15mmol。1HNMR780756734723701712391371LCMSmz4354-2-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキシミドアミド化合物実施例No.83の合成スキーム41に従い、化合物65266mg、0.56mmolスキーム38の一般的手順に従い調製のEtOAc6mL中溶液を1,4-ジオキサン2mL、8モル中4NHClに添加した。生成した溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を取り除き、沈殿物をEtOAcですすいだ。HCl塩として化合物66を取得した246mg、0.55mmol、2HCl。化合物6698mg、0.24mmol、化合物6450mg、およびEt3N0.3mL,2mmolのDMF3mL中溶液を油浴内で、90°Cで12時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をC18逆相HPLCで精製することによって、黄色固体として、4-2-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキシミドアミド化合物実施例No.83を得た4.7mg、0.01mmol。1HNMR798738735728703717372LCMSmz4176-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.57の合成スキーム38の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペリジン-4-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.57を調製した。1HNMR784743712723345304211156LCMSmz4214-2-1,1-ジオキシドチオモルホリノエチルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.48の合成スキーム38の一般的手順に従い、4-2-1,1-ジオキシドチオモルホリノエチルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.48を調製した。1HNMR805729701716339304314282LCMSmz4854-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.54の合成スキーム38の一般的手順に従い、4-3-1H-イミダゾール-1-イルプロピルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.54を調製した。1HNMR889778761751722696710432339222LCMSmz4326-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.58の合成スキーム38の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.58を調製した。1HNMR832817814706720406367323LCMSmz4364-1-22-アミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イルメチルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.52の合成スキーム42に従い、化合物実施例No.57174mgHCl塩、0.4mmolおよびDIEA0.173mL1.2mmolのCH2Cl25mL中溶液に、化合物6754mg、0.4mmolを添加した。結果として生じた溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~50MeOH/CH2Cl2で精製し、C18逆相カラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、4-1-22-アミノ-2-オキソエチルピペリジン-4-イルメチルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.52を得た40mg、0.08mmol。1HNMR793714690705306289283206172156133LCMSmz4786-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルピコリンアミド化合物実施例No.74の合成スキーム38の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-4-ピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルピコリンアミド化合物実施例No.74を調製した。1HNMR838807796794767716704711659557403363LCMSmz4716-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリミジン-2-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.49の合成スキーム38の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリミジン-2-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.49を調製した。1HNMR882783746710725491LCMSmz4164-2-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.82および4-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.73の合成スキーム43に従い、4NHCl中化合物66266mg、0.56mmolの1,4-ジオキサン5mL中溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を取り除き、固体をEtOAc/ヘキサンで洗浄した。白色固体HCl塩として化合物68を取得した246mg、0.5mmol。化合物6895mg、0.21mmolおよびEt3N0.151mL、1.05mmolのCH2Cl2中溶液に、化合物6918mg、0.21mmolを添加し、結果として生じた溶液を室温で10分間撹拌した。水による後処理なしでこの混合物をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、4-2-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミドを得た化合物実施例No.82。1HNMR783691702414394354348112LCMSmz460化合物実施例No.82のEtOH2mLおよびH2O2mL中溶液に、白金触媒を添加し、この反応混合物を油浴内で、100°Cで10分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をEtOAc4×20mLで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、MeOH/CH2Cl2,0~20と1NH3で精製することによって、4-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.73を得た29mg、0.06mmol。1HNMR801745728694707614383350346110LCMSmz4784-4-カルバモイルピペリジン-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.56の合成スキーム44に従い、化合物7089mg、0.2mmolスキーム38の一般的手順に従い調製および白金触媒のEtOH2.5mLおよびH2O1mL中溶液を、100°Cで15分間加熱したBiotage、Initiator、2.5マイクロ波。室温まで冷却後、この反応混合物をEtOAc4×20mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー12シリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物7169mg、0.14mmolを得た。化合物7147mg、0.1mmolを室温で24時間、メタノール中7NNH3で処理した。濃縮後、結果として生じた固体をメタノール中で再結晶化することによって、4-4-カルバモイルピペリジン-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.56を得た11mg、0.025mmol。1HNMR808794753735702715417304252193179LCMSmz4351-2-カルバモイル-6-4-4-フェノキシフェニルピリジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸化合物実施例No.59の合成スキーム45に従い、化合物7122mg、0.047mmolの水性2NNaOH2mL、4mmolおよびMeOH1mL中溶液を室温で48時間撹拌した。次いでメタノールを真空下で取り除いた。残渣を水性HClでpH3に調整し、次いでEtOAc2×5mLで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、1-2-カルバモイル-6-4-4-フェノキシフェニルピリジン-4-イルピペリジン-4-カルボン酸化合物実施例No.59を得た15mg、0.034mmol。1HNMR830818767749733720712412315197165LCMSmz4364-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.76の合成スキーム46に従い、化合物実施例No.55404mg、0.87mmol、2HCl塩、72137mg、1mmol、およびEt3N0.63mL、4.3mmolのDME10mLおよびDMSO1mL中溶液を70°Cで12時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~50MeOH、CH2Cl2で精製することによって、白色固体として、4-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.76を得た130mg、0.30mmol。1HNMR856805761743731711718370349LCMSmz4366-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-4-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルピコリンアミド化合物実施例No.77の合成スキーム38の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-4-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イルピペラジン-1-イルピコリンアミド化合物実施例No.77を調製した。1HNMR7874726987137353318LCMSmz4754-4-2-アミノ-2-オキソエチルピペラジン-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.75の合成4-4-2-アミノ-2-オキソエチルピペラジン-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.75を、スキーム42の化合物実施例No.52と同様に合成した。1HNMR809754736702716357309271LCMSmz4502-4-2-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルピペラジン-1-イルアセトアミド化合物実施例No.109の合成2-4-2-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルピペラジン-1-イルアセトアミド化合物実施例No.109を、スキーム42の化合物実施例No.52と同様に合成した。1HNMR779690706669343298258LCMSmz441R-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルエタン-1、2-ジオール化合物実施例No.21の合成スキーム47に従い、化合物731.2g、6.25mmol、Aldrich、化合物741.2g、6.25mmol、Aldrich、Et3N0.9mL、6.25mmolのTHF10mLおよびDMF3mL中溶液を室温で4時間撹拌した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~10EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物75を得た615mg、1.8mmol。化合物75357mg、1.1mmol、化合物2a337mg、1.1mmol、PdCl2dppf270mg、0.08mmol、AldrichのTBAF5mL、5mmol中懸濁液を70°Cで1時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~20EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物76を得た293mg、0.6mmol。化合物76293mg、0.6mmol、化合物992mg、0.6mmol、およびPdCl2dppf239mg、0.05mmolのTBAF2mL、2mmol中懸濁液を80°Cで5時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、後処理なしで、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物77と76の混合物を取得した。この混合物をさらなる精製なしで使用した。化合物77のt-ブタノール1mLおよびH2O1mL中乳状懸濁液に、0°CでADMix-α816mgを一度に添加した。結果として生じた混合物を室温で48時間激しく撹拌した。この反応混合物をEtOAc2×5mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、20~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物78を得た44mg、0.087mmol。化合物78を、1,4-ジオキサン0.5mLおよびEtOAc1mL中4NHClで12時間処理した。濃縮後、C18逆相HPLCを介して残渣を精製することによって、TFA塩として、R-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イルエタン-1、2-ジオール化合物実施例No.21を得た28mg、0.068mmol。1HNMR776727722705718488400381339LCMSmz410R-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-モルホリノエチルアミノピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.111の合成スキーム47の化合物実施例No.21と同様に、R-1-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-モルホリノエチルアミノピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオール化合物実施例No.111を合成した。1HNMR8397827107257006914933923823333033LCMSmz454R-4-2-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.7の合成スキーム48に従い、4NHCl中化合物76220mg、0.46mmolの1,4-ジオキサン2mL、8モルおよびEtOAc5mL中溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をEtOAcですすぎ、溶媒を取り除くことによって、HCl塩として化合物79を得た217mg、0.46mmol。化合物79150mg、0.33モルおよびEt3N0.142mL、0.99mmolのCH2Cl25mL中溶液に、化合物690.031mL、0.36mmolを添加した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物80を得た。スキーム47の化合物実施例No.21に対して使用した経路と同様に、化合物80をR-4-2-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド化合物実施例No.7に変換した。1HNMR780685706463379361347341106LCMSmz4952-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-2-ピペリジン-1-イルエチルカルバモイルイソニコチン酸化合物実施例No.85、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N2-2-ピペリジン-1-イルエチルピリジン-2,4-ジカルボキサミド化合物実施例No.81および6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピペリジン-1-イルエチル-4-2H-テトラゾール-5-イルピコリンアミド化合物実施例No.86の合成スキーム49に従い、1.0MTBAFTHF溶液10mL中の化合物311.1g、5.9mmol、Aldrich、4-4’-フルオロフェノキシフェニルピナコールボロネート1.85g、5.9mmol、Pddppf2Cl2385mg、0.47mmol、Aldrichの溶液を75°Cで3時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物32を得た1.0g、3.2mmol。化合物321g、3.2mmolおよびSeO232mmol、Aldrichのピリジン100mL中混合物を100°Cで48時間加熱した。ピリジンを真空下で取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、50EtOAc/ヘキサン、次いで30MeOH/CH2Cl2で精製することによって、化合物33165mg、0.44mmolを得て、化合物32を回収した。化合物33165mg、0.45mmol、2-ピペリジン-1-イル-エタンアミン73μL、0.5mmol、HOBt60mg、0.45mmol、Aldrich、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩86mg、0.45mmol、Aldrich、およびDIEA166μL、0.9mmolのCH2Cl25mL中溶液を室温で12時間撹拌した。この反応混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~30MeOH/CH2Cl2で精製することによって、化合物34を得た100mg、0.21mmol。化合物3460mg、0.125mmolのMeOH2mL中溶液に、2NNaOH水溶液0.5mLを添加し、結果として生じた混合物を24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、H2O1mLを添加し、混合物を超音波処理し、水溶液を取り除いた。固体を溶媒30EtOAc/ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-2-ピペリジン-1-イルエチルカルバモイルイソニコチン酸化合物実施例No.85を得た34mg、0.07mmol。1HNMR8468267270363267257167152LCMSmz4647NNH3中化合物3440mg、0.084mmolのメタノール2mL中溶液を室温で12時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣を溶媒30EtOAc/ヘキサンで洗浄し、次いで真空下で乾燥させることによって、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N2-2-ピペリジン-1-イルエチルピリジン-2,4-ジカルボキサミド化合物実施例No.81を得た16mg、0.035mmol。1HNMR846830707239037534130220182157LCMSmz463化合物3639mg、0.084mmol、Et3N36μL、0.24mmolのCH2Cl22mL中溶液に、0°CでTFAA0.16mmolを添加した。5分後、この混合物をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物38を得た27mg、0.061mmol。化合物3864mg、0.14mmol、NaN314mg、0.22mmol、ZnBr250mg、0.22mmolのDMF1.5mLおよびH2O1mL中懸濁液を、マイクロ波Biotage、Initiator内で、120°Cで10分間加熱した。この混合物を真空下で濃縮乾燥させ、残渣をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、15~50MeOH/CH2Cl2で精製することによって、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピペリジン-1-イルエチル-4-2H-テトラゾール-5-イルピコリンアミド化合物実施例No.86を得た40mg、0.082mmol。1HNMR8668568297072380315183165LCMSmz4886-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ヒドロキシメチル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルピコリンアミド化合物実施例No.79の合成スキーム50に従い、出発物質が残留していないことをLCMSが示すまで、化合物33313mg、0.85mmolのMeOH5mL中溶液に、NaBH4を固体としていくつかのバッチに分けて添加した。次いでこの反応物を、HCl希釈水溶液を用いてpH6に0°Cでクエンチした。メタノールを真空下で取り除き、残渣をH2O20mLで希釈した。水層をEtOAc3×50mLで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させることによって、化合物37を得た238mg、0.7mmol。化合物3777mg、0.23mmol、2-ピペリジン-1-イル-エタンアミン37μL、0.25mmol、HOBt30mg、0.23mmol、Aldrich、1-[3-ジメチルアミノプロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩43mg、0.23mmol、Aldrich、およびDIEA166μL、0.9mmolのCH2Cl25mL中溶液を室温で12時間撹拌した。この混合物を、後処理なしでカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~15MeOH/CH2Cl2で精製し、次いでC18逆相カラムクロマトグラフィーで精製することによって、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ヒドロキシメチル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルピコリンアミド化合物実施例No.79を得た30mg、0.067mmol。1HNMR81289569670469377363329291188171LCMSmz4502-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-メチル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルイソニコチンアミド化合物実施例No.107の合成化合物実施例No.79の合成中に2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-メチル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルイソニコチンアミド化合物実施例No.107を単離した。1HNMR7967927557270371361327290260188171146LCMSmz4342-5-2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-メチルピリジン-4-イル-2H-テトラゾール-2-イルアセトアミド化合物実施例No.108の合成スキーム51に従い、化合物32345mg、1mmolおよび7NNH3のMeOH2mL中溶液を12時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー12グラムのシリカゲル、0~20MeOH/CH2Cl2で精製することによって化合物40を得た330mg、1mmol。化合物40330mg、1.0mmolのCH2Cl22mL中溶液に、Et3N0.288mL、2mmolおよびTFAA0.168mL、1.2mmolを0°Cで添加した。結果として生じた溶液を0°Cで1時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー12グラムのシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物41を得た168mg、0.55mmol。化合物41のDMF2mLおよびH2O1mL中溶液に、NaN340mg、0.61mmolおよびZnBr2137mg、0.61mmolを添加した。結果として生じた混合物を、マイクロ波オーブンBiotage、Initiator内で、120°Cで10分間加熱した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー12グラムのシリカゲル、0~15MeOH/CH2Cl2で精製することによって、化合物42を得た110mg、0.34mmol。化合物42110mg、0.34mmolのTHF0.5mL中溶液に、室温でTMS2NNa0.51mL、0.51mmolを添加し、続いて化合物440.033mL、0.36mmolを添加した。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をメタノール2mL中7NNH3に室温で溶解し、12時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー12グラムのシリカゲル、0~50MeOH/CH2Cl2で精製することによって、2-5-2-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-メチルピリジン-4-イル-2H-テトラゾール-2-イルアセトアミド化合物実施例No.108を得た9mg、0.022mmol。1HNMR81879477969670547259LCMSmz4056-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルメチルピコリンアミド化合物実施例No.51の合成スキーム52に従い、化合物8213.7g、0.1モルのCH2Cl2中溶液に、室温でH2O220mL、50v/v、Aldrich、およびメチルトリオキソレニウムMTO、250mg、1mmol、Aldrichを添加した。結果として生じた混合物を室温で12時間撹拌した。MnO225mgを添加し、この混合物を室温で1時間、またはこの混合物からそれ以上ガスO2が放出されなくなるまで放置した。この混合物の有機層を分離し、水層をCH2Cl2100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣を30EtOAc/ヘキサンで洗浄し、固体を真空下で乾燥させることによって、化合物83を得た12.7g、84mmol。化合物83576mg、3.76mmol、化合物14500mg、1.9mmol、PdOAc243mg、0.19mmol、Aldrich、PtBu3HBF4165mg、0.57mmol、AldrichおよびK2CO3524mg、3.8mmolのトルエン6mL中懸濁液を24時間加熱還流した。室温まで冷却後、この反応混合物を、後処理なしで、カラムクロマトグラフィー40gのシリカ、EtOAcで精製することによって、化合物84を得た265mg、0.78mmol。化合物84265mg、0.78mmolのCH2Cl22mL中溶液に、TMSCN196mg、1.98mmol、AldrichおよびClCONMe2181μL、1.98mmol、Aldrichを室温で添加した。結果として生じた混合物を室温で12時間撹拌した。アセトン1mL、続いてメタノール0.5mLを順次添加した。この混合物を濃縮乾燥し、残渣をカラムクロマトグラフィー40g、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物85120mg、0.34mmolおよび84100mg、0.29mmolを得た。化合物86への変換が完了したことをLCMSが示すまで、化合物85120mg、0.34mmolのメタノール5mL中懸濁液に、0°Cで、固体NaBH4をいくつかのバッチに分けて添加した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって化合物86を得た114mg、0.34mmol。化合物86114mg、0.34mmolのCH2Cl22mL中溶液に、Et3N77μL、0.53mmolおよび塩化p-トルエンスルホニル75mg、0.4mmol、Aldrichを添加した。結果として生じた混合物を室温で6時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー4gのシリカゲル、10~40EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物87を得た114mg、0.24mmol。化合物8793mg、0.196mmolのCH2Cl22mL中溶液に、Et3N69μL、0.48mmolおよびt-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートを添加した。結果として生じた混合物を室温で12時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー4gのシリカゲル、20~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物88を得た90mg、0.18mmol。化合物8890mg、0.18mmolおよび白金触媒のEtOH1.5mLおよびH2O1.5mL中懸濁液を、マイクロ波オーブン内で、100°Cで15分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をEtOAc4×10mLで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~60EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物89を得た。化合物89を室温で12時間、1,4-ジオキサン1mLおよびEtOAc2mL中4NHClで処理した。溶媒の除去後、残渣をEt2Oで洗浄し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることによって、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピペラジン-1-イルメチルピコリンアミド化合物実施例No.51を得た68mg、0.14mmol、2HCl塩。1HNMR826825813709720424348322LCMSmz4072-4-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルメチルピペラジン-1-イル酢酸化合物実施例104の合成スキーム53に従い、化合物実施例No.5168mg、0.14mmolのTHF2mL中溶液に、TMS2NNa1mL、1.0M、1mmol、Aldrichおよび化合物9154mg、0.28mmol、Aldrichを添加した。結果として生じた混合物を50°Cで2時間加熱した。この混合物をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、20~100EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物92を得た。化合物92を室温で2時間、1,4-ジオキサン1mLおよびEtOAc2mL中4NHClで処理した。真空下で溶媒を除去後、固体をEt2Oで洗浄し、次いで真空下で乾燥させることによって、HCl塩として、2-4-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルメチルピペラジン-1-イル酢酸化合物実施例No.104を得た7.4mg、0.014mmol。1HNMR811800696710393331316292LCMSmz4656-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピコリノニトリル化合物実施例No.106の合成t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに、アミンとして1-2-アミノエチルイミダゾリン-2-オンを用いて、スキーム52の化合物実施例No.51と同様に、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピコリノニトリル化合物実施例No.106を合成した。1HNMR824813784707720443325358LCMSmz4326-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピコリンアミド化合物実施例No.60の合成t-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートの代わりに、アミンとして1-2-アミノエチルイミダゾリン-2-オンを用いて、スキーム52の化合物実施例No.51と同様に、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-2-2-オキソイミダゾリジン-1-イルエチルアミノメチルピコリンアミド化合物実施例No.60を合成した。1HNMR819804705720396348338279LCMSmz4506-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-メチルスルホンアミドメチルピコリンアミド化合物実施例No.50の合成化合物9643mg、0.092mmol、スキーム52の化合物88と同様に合成およびDIEA55μL、0.3mmolのCH2Cl22mL中溶液に、MeSO2Cl11.5μL、0.15mmol、Aldrichを添加した。結果として生じた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、0~20MeOH/CH2Cl2で精製することによって、化合物97を得た。化合物97を室温で12時間、トリフルオロ酢酸TFA、2mL、Aldrichで処理した。真空下で溶媒を除去後、残渣をカラムクロマトグラフィー12gのシリカゲル、5~10MeOH/CH2Cl2で精製することによって、化合物98を得た。以前に述べたような方法を用いて、化合物98を6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-メチルスルホンアミドメチルピコリンアミド化合物実施例No.50に変換した。1HNMR820807706719445301LCMSmz416ボロネートの合成:化合物5a~5f化合物2a:4-フルオロフェノール30g、0.27モル、Aldrich、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン38g、0.27モル、AldrichおよびK2CO337.8g、0.27モルのDMF300mL中混合物を95°Cで一晩加熱した。この反応後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル150mLを添加した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、油性の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーヘキサン中5EtOAcで精製することによって、茶色の結晶として化合物2aを得た44g、70。1HNMR82704717699化合物3a:化合物2a10g、42.9mmolを、メタノール250mL中10酢酸エチルの中に溶解し、10炭素担持パラジウム2.0gを添加した。真空を介してこの混合物を脱気し、次いでアルゴン真空/アルゴンを充填した。脱気後、この混合物を水素バルーンで処理し、室温で5.0時間撹拌し、水素の陽圧がこの反応期間全体を通して維持されるよう、この期間中にバルーンに水素を再充填した。この反応が完了した後、水素バルーンを取り除いた。この混合物を真空下で脱気し、アルゴンを充填した。次いでセライトのパッドを介してこの混合物を濾過した。濾液を濃縮することによって、赤茶色の固体として、化合物3aを得た8.5g、97。化合物4a:p-TsOH.H2O56.0g、300mmolのアセトニトリル500mL中溶液に、化合物3aを添加し、0~5°Cに冷却した。懸濁液を0°Cで15分間撹拌し、NaNO213.8g、200mmol、KI41.5g、250mmolのH2O150mL中溶液をこれにゆっくりと添加した。添加中、N2が生成した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了した後、NaHCO3飽和水溶液を添加することによって、pHを9~10に調整し、2MNa2S2O36.0mLをこれに添加した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中10酢酸エチルで精製することによって、薄茶色の結晶として、化合物4aを得た19.3g、67。LC/MS:m/z=315[MH]。化合物5a:化合物4a10g、31.8mmolのジオキサン320mL中懸濁液に、Pddppf2Cl2.CH2Cl20.82g、1.0mmol、Aldrichを添加し、vac./アルゴンで繰り返し脱気した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、ビスピナコラトジボロン8.9g、35.0mmol、NetChem、Inc.および酢酸カリウム0.97g、95.4mmolをこれに添加した。この反応混合物を、90°Cで18時間、アルゴン下で加熱した。室温まで冷却した時点で、セライトのパッドを介してこの混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン中5酢酸エチルで精製することによって、薄茶色の固体として化合物5aを得た9.0g、90。1HNMR767706696693133LCMSmz315MH化合物5b:5aに対して記載されている同じ方法で化合物5bを合成した。1HNMR847813783721715138化合物5c:5aに対して記載されている同じ方法で化合物5cを合成した。1HNMR769757703125LCMSmz365MH化合物5d:化合物62.1g、10.9mmol、化合物72.4g、10.9mmolおよびCs2CO33.5g、10.9mmolのDMF14mL中混合物を100°Cで4時間加熱した。室温まで冷却後、シリカゲルのプラグを介して、この混合物を濾過し、プラグをEtOAc50mLで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサンで精製することによって、化合物5dを取得した2.3g、6.9mmol。1HNMR781763726717698128化合物5e:化合物953g、0.28モル、Aldrich、化合物864g、0.29モル、Aldrichおよび炭酸ナトリウム45g、0.42モルのDMF中懸濁液を100°Cで12時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をH2O600mLで希釈し、EtOAc2×300mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾燥させた。生成物を真空濾過で収集し、DCMで洗浄することによって、第1のバッチの結晶性化合物10aを得た約75g。化合物10a20g、0.051モル、ビスピナコールボロネート13g、0.051モル、NetChem、KOAc10g、0.10モル、AldrichおよびPdCl2dppf2CH2Cl22.1g、2.57mmol、Aldrichの1,4-ジオキサン75mL、Aldrich中懸濁液を100°Cで12時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を水500mLで希釈し、EtOAc2×300mで抽出した。有機層をブラインで洗浄し250mL、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーシリカゲル、20EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、茶色の油として化合物5eを得た11.45g、0.029モル。1HNMR793787778773737733711704717712136LCMSmz389MH化合物5f:9の代わりに9’を用いて、5eに対して記載されている同じ方法で化合物5fを合成した。1HNMR797788768708691136LCMSmz390MH4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-フェノキシフェニルピコリンアミドの合成のための一般的手順一般的方法1:耐圧瓶に、4,7-ジクロロピコリン酸61.3g、6.76mmol、Astatech、化合物5c2.46g、6.76mmol、PdCl2PPh32379mg、0.5mmol、Aldrich、Cs2CO34.4グラム、13.5mmol、Aldrich、DME16mL、EtOH8mL、およびH2O16mLを添加した。この混合物をアルゴン下に置き、次いで油浴内で、60°Cで3.5時間加熱した。室温まで冷却後、ブライン150mLを添加し、4NHCl水溶液を用いて、この混合物のpHをpH1に調整した。次いでこの混合物をEtOAc250mLで抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をMeOH中に溶解し、1,4-ジオキサン1mL中の4NHClを添加し、この混合物を室温で12時間撹拌した。濃縮後、残渣を、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~50EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、黄色の液体として化合物8cを得た1.8g、4.4mmol。耐圧瓶に、化合物8c1.8g、4.6mmol、化合物91.4mL、8.36mmol、Aldrich、PdCl2dppf2300mg、0.37mmol、AldrichおよびTBAF14mL、14mmol、Aldrichを添加した。この混合物をアルゴン下に置き、80°Cの油浴で3時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサン、コンビフラッシュ登録商標を介して精製することによって、黄色の液体として化合物10cを得た680mg。化合物10c680mg、1.7mmolのi-PrOH5mLおよびH2O5mL中乳状懸濁液に、ADMix-α2.09g、Aldrichを室温で一度に添加した。結果として生じた混合物を室温で12時間激しく撹拌した。この反応混合物をEtOAc5×20mLで抽出し、有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~100EtOAc/Hexanを介して精製することによって、化合物11cを得た526mg、1.2mmol。化合物11c526mg、1.2mmolを、メタノール5mL、35mmol、Aldrich中7NNH3の中に溶解し、室温で12時間撹拌した。この混合物を濃縮乾燥し、残渣をEtOAcのヘキサン中混合物と共に粉砕し、超音波処理することによって、沈殿を誘発した。透明な溶液の除去後、固体として化合物12cを取得した300mg、0.7mmol。一般的方法2:耐圧瓶に、化合物18420mg、1.29mmol、化合物9299mg、1.94mmol、PdCl2dppf285mg、0.1mmolおよびTBAF3.89mL、3.89mmolを添加した。この混合物をアルゴン下に置き、80°Cの油浴で3時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をシリカゲルカラム上に注ぎ、クロマトグラフィー40gのシリカゲル、10~20EtOAc/ヘキサンを介して精製した。所望の生成物21を固体として取得した。化合物21のt-BuOH5mLおよびH2O5mL中乳状懸濁液に、ADMix-α1.69g、Aldrichを0°Cで一度に添加した。添加後、氷浴を取り除き、結果として生じた混合物を室温で12時間激しく撹拌した。この混合物をEtOAc5×20mLで抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~100EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、化合物22を得た350mg、1mmol。化合物22350mg、1mmolのEtOH2mLおよびH2O2mL中乳状懸濁液に、Pt触媒Stremを添加し、次いでこの混合物を100°C油浴で10分間加熱した。室温まで冷却後、結果として生じた混合物をEtOAc3×20mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、50~100EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、化合物12aを得た。S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノニトリル化合物実施例No.112の合成実施例57の一般的な方法2に従い、S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノニトリルを合成した。1HNMR80279876869670471362LCMSmz351S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.41の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR820809808707719551486373LCMSmz369R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノニトリル化合物実施例No.138の合成実施例57の一般的な方法2に従い、R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリノニトリルを合成した。1HNMR809793764495394371LCMSmz351R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.40の合成実施例57の一般的な方法2に従い、R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR829828803798767728716708561485470356LCMSmz369S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.139の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR837818803721712709476365LCMSmz420R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.132の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR848828817734723492377LCMSmz420S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.30の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR816800758710476364LCMSmz419R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.103の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR816800758710476364LCMSmz419S-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.31の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR823803788741726720476364LCMSmz444R-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.127の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-6-4-4-シアノ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR834814803753737731484368LCMSmz444S-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.33の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR821802780753733718475365LCMSmz444R-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.34の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR821802780753733718475365LCMSmz444S-6-4-4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.35の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-6-4-4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR830817812793726714485374LCMSmz444R-6-4-4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.36の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-6-4-4-シアノ-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR832817812793726714485374LCMSmz444S-6-4-4-カルバモイル-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.32の合成化合物5fを用いて、実施例57の一般的な方法2に従い、S-6-4-4-カルバモイル-2-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR832812723711378LCMSmz462S-6-4-4-シアノフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.37の合成実施例57の一般的方法1に従い、S-6-4-4-シアノフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR818800764713704474364LCMSmz376R-6-4-4-シアノフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.38の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-6-4-4-シアノフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR818800764713704474364LCMSmz376S-6-5-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.39の合成実施例57の一般的な方法1に従い、S-6-5-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR811797721708701475363LCMSmz403R-6-5-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例No.123の合成実施例57の一般的な方法1に従い、R-6-5-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミドを合成した。1HNMR811797721708701475363LCMSmz403S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルピコリンアミド化合物実施例No.42の合成化合物22a65mg、0.18mmolおよび触媒量のTsOHのアセトン中溶液を室温で3時間撹拌した。真空下で溶媒を除去後、残渣を、90°Cで2時間、水性2NNaOHで処理した。室温まで冷却後、溶媒を取り除くことによって、化合物50aと50bの混合物を得た。化合物50aと50bの混合物を、HOBT24.3mg、0.18mmol、カップリング剤、DIEA99μL、0.54mmolおよびCH2Cl2中化合物4723mg、0.18mmolで12時間処理した。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィー12シリカ、CH2Cl2中0~30MeOHを含有する1NH3水溶液を介して精製することによって、S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-N-2-ピペリジン-1-イルエチルピコリンアミドを得た化合物実施例No.4212mg、0.025mmol。1HNMR81279779669670474363356252273161145LCMSmz480R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミド化合物実施例No.89の合成化合物58500mg、2.89mmol、Aldrich、化合物3a908mg、2.89mmol、PdCl2dppf2169mg、0.23mmol、AldrichのTBAF9mL、9mmol、Aldrich中溶液を、加圧下でアルゴン下に置き、次いで油浴内で、60°Cで2時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を、水性の後処理なしでカラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~30EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、液体として、化合物59と59’の混合物0.7gを取得した。化合物59と59’の混合物、PdCl2dppf2141mg、0.17mmol、AldrichのTBAF6mL、6mmol、Aldrich中溶液をアルゴン下に置き、油浴内で、80°Cで0.5時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を、水性の後処理なしで、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~20EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、化合物60と59’の混合物540mgを取得した。化合物60と59’の混合物540mg、1.7mmolの2-PrOH5mLおよびH2O5mL中乳状懸濁液に、ADMix-β2.21g、Aldrichを一度に添加し、結果として生じた混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物をEtOAc4×20mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー40gのシリカゲル、0~80EtOAc/ヘキサンを介して精製することによって、化合物61を得た。化合物61のEtOH2mLおよびH2O2mL中溶液に、白金触媒を添加し、この反応混合物を、油浴内で、100°Cで10分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をEtOAc4×20mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化させることによって、白色固体としてR-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミド化合物実施例No.89を得た86mg、0.23mmol。1HNMR801777707794479387371LCMSmz369S-2-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミド化合物実施例No.97の合成実施例78に記載されているように、R-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミドと同様に、S-2-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルイソニコチンアミドを合成した。1HNMR83581778377272771556484738357LCMSmz369S-6-1,2-ジヒドロキシエチル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.95の合成実施例57の一般的方法1に記載されている方法を用いて、S-6-1,2-ジヒドロキシエチル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR8380777371871565494735LCMSmz369R-6-1,2-ジヒドロキシエチル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.96の合成実施例57の一般的方法1に記載されている方法を用いて、R-6-1,2-ジヒドロキシエチル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR8380777371871565494735LCMSmz369R-4-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.134の合成実施例57の一般的方法1に記載されている方法を用いて、R-4-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR809785770730718710470400340304280LCMSmz383S-4-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.135の合成実施例57の一般的方法1に記載されている方法を用いて、S-4-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを合成した。1HNMR809787770730718710470400340304280LCMSmz3834-1S,2S-1,2-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.129の合成S-4-2,3-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドの合成中に、4-1S,2S-1,2-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを副生成物として単離した。1HNMR8398127847677277167115404504010LCMSmz3834-1R、2R-1,2-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例No.131の合成化合物実施例No.133の合成中に、4-1R、2R-1,2-ジヒドロキシプロピル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミドを副生成物として単離した。1HNMR8398177847707327207165404504010LCMSmz3836-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-3-イルメチルアミノピコリンアミド、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-4-イルメチルアミノピコリンアミド、および6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-2-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.45-47の合成実施例24の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-3-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.45を白色固体として収率80で合成した。1HNMR82897679687548415実施例24の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-4-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.46を白色固体として収率80で合成した。1HNMR897679687548実施例24の一般的手順に従い、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-ピリジン-2-イルメチルアミノピコリンアミド化合物実施例No.47を合成した。1HNMR844789771738723719706690451LCMSmz4156-4-4-フルオロフェノキシフェニル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[4,4’-ビピリジン]-2-カルボキサミド化合物実施例No.122の合成メチル4-クロロ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリネート化合物A0.5g、1.4mmolを含有するフラスコに、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボキシレート化合物B0.45g、1.47mmol、ジメトキシエタン1.4mL、およびエタノール0.7mLを添加した。炭酸ナトリウム0.296g、2.8mmolを水1.4mL中に溶解し、この溶液をこの反応混合物に添加した。次いでこの反応混合物を排出し、アルゴンで3回フラッシュした。ビストリフェニルフィンジクロロパラジウムを添加し、この反応混合物を60°Cで1.5時間加熱し、この時点でこの反応混合物のアリコットの分析が反応の完了を示した。エタノールを減圧下で取り除き、残渣を酢酸エチル50mLと水50mLの間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル20mLで洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ硫酸マグネシウム、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル勾配による精製により、化合物Cのメチルエステルとエチルエステルの約1対1混合物を生成した。この物質を次のステップにそのまま使用した。化合物Cを、スキーム63由来のエステル混合物として、メタノール中7Nアンモニア5mL中に溶解し、60°Cで18時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の固体を生成した。これを、ジクロロメタン10mLおよびトリフルオロ酢酸2mL中に取り込んだ。この反応混合物を周辺温度で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル;メタノール/酢酸エチル勾配で精製することによって、6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[4,4’-ビピリジン]-2-カルボキサミド化合物実施例No.122を得た。6-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-メチルフェニルアミノピコリンアミド化合物実施例431HNMR79376375674773972571270267935LCMSmz4144-2-シアノエチルフェニルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例441HNMR812769761751743738724712701659431285LCMSmz4534-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-メチルフェニルアミノピコリンアミド化合物実施例1131HNMR819758751734725715704340LCMSmz4146-4-4-フルオロフェノキシフェニル-4-メチルフェニルアミノピコリン酸化合物実施例1141HNMR1280750740732719705696674340LCMSmz4156-2-シアノエチルフェニルアミノ-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例1151HNMR824817756740727714706702420280LCMSmz4534-6-カルバモイル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルメチルアミノ安息香酸化合物実施例1161HNMR828808770750740732720710350LCMSmz4586-4-カルボキシフェニルメチルアミノ-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例1171HNMR801778751732720711360LCMSmz4594-2-シアノエチルフェニルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例1181HNMR762752744738724712701662425292LCMSmz4544-4-4-フルオロフェノキシフェニル-6-メチルフェニルアミノピコリン酸化合物実施例1191HNMR818760742734721715350LCMSmz4156-4-カルボキシフェニルメチルアミノ-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例1201HNMR812801744732727713708350LCMSmz4596-カルボキシメチルフェニルアミノ-4-4-4-フルオエオフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例1211HNMR812760744730720712470LCMSmz4594-2-カルバモイル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルメチルアミノ安息香酸化合物実施例911HNMR795790761755723712704681350LCMSmz4584-カルボキシメチルフェニルアミノ-6-4-4-フルオエオフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例921HNMR759755746734721712703678470LCMSmz4591-2-カルボキシ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-1H-インドール-3-カルボン酸化合物実施例931HNMR86183181180579787271270LCMSmz469実施例102a6-2-シアノエチルフェニルアミノ-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例941HNMR819760746730719711706430285LCMSmz454実施例102b6-2-アミノ-2-オキソエチルフェニルアミノ-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例981HNMR81581076673072544LCMSmz4574-4-シアノ-1H-インドール-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例991HNMR868865821812807790775748730720715698LCMSmz4496-4-シアノ-1H-インドール-1-イル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例1001HNMR850847812790778749729727170LCMSmz4494-4-シアノ-1H-インドール-1-イル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例1011HNMR901855810797770740729719712690LCMSmz4504-2-アミノ-2-オキソエチルフェニルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例1021HNMR783773758758745734721713702675442LCMSmz4576-4-シアノ-1H-インドール-1-イル-4-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリン酸化合物実施例1261HNMR82681080775746730717709695LCMSmz4491-2-カルボキシ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イル-1H-インドール-6-カルボン酸化合物実施例1301HNMR92582481179677975072972071367LCMSmz468S-6-4-3-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニル-N-2,3-ジヒドロキシプロピルピコリンアミド化合物実施例901HNMR822802793780753733718377359350340LCMSmz458S-4-6-1,2-ジヒドロキシエチルピリジン-2-イル-N-4-フルオロフェニルベンゼンスルホンアミド化合物実施例1041HNMR817791782757712698484394378LCMSmz389S-6-4-4-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例1401HNMR821809742727722710486374LCMSmz403MHR-6-4-4-クロロ-2-フルオロフェノキシフェニル-4-1,2-ジヒドロキシエチルピコリンアミド化合物実施例1411HNMR8117987317177116994755364LCMSmz403MH4-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミドの合成化合物実施例1422-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン250ml丸底フラスコに、ジオキサン15ml中4-フルオロ-3’-ヨードフェニルエーテル5g、Synquest、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボラニル]4g、15.9mmol、酢酸カリウム4.68g、47.7mmol、および0PdCl2dppfCH2Cl20.649g、0.8mmolを充填した。フラスコを窒素でパージし、100°Cまで20時間加熱した。反応が完了したら、この混合物をブライン500mlで希釈し、ジエチルエーテル2×250mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。120グラムのシリカカラムおよびヘキサン中のEtOAc40max勾配を用いたコンビフラッシュにより、ボロネートをクロマトグラフィーにかけた。濃縮した残渣を最小限のIPA中に取り込み、懸濁液が溶解するまで水槽内で加熱し、次いで室温まで冷却させておいた。冷却した溶液を超音波処理することによって、沈殿物を得た。固体を真空濾過で収集することによって、オフホワイト色の固体として、極めて高い純度で1.9gの2-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランが提供された収率30。1HNMR757751744739737731709692135131LCMSmz314M4-クロロ-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルスクリュートップセプタムを備えた50mlバイアル内で、2-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン0.500g、1.59mmolをDME6ml、EtOH3ml、および水6ml中に溶解した。次いでボロネートを、1当量の4,6-ジクロロ-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルAnichem、PdCl2PPh320.078g、0.11mmol、および炭酸セシウム1.04g、3.18mmolで処理した。バイアルをアルゴンでパージし、90°Cで10時間加熱し、この時点で反応が完了した。この反応混合物を水50mlで希釈し、水層を4Nの水性HCl約10mlで酸性化した。所望の物質をEtOAc2×50mlで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。40グラムのシリカカラムおよびヘキサン中EtOAc100maxの勾配を用いたコンビフラッシュで残渣を精製することによって、0.445gの4-クロロ-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルが提供された。4-クロロ-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミドスクリュートップセプタムを備えた50mlバイアル内で、4-クロロ-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル0.445gを、メタノール3ml中に溶解した。7NNH3/MeOH6mlをこの溶液に添加し、3時間撹拌し、この時点で反応が完了した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール約3ml中に懸濁した。懸濁液を真空濾過で収集し、冷たいメタノールで洗浄することによって、極めて純粋な黄色固体として、0.267gの4-クロロ-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミドが提供された65収率。6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4-ビニル-ピリジン-2-カルボン酸アミド密閉した5mlマイクロ波管に、3当量のTBAF/THF中の4-クロロ-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド0.267g、0.78mmol、ビニルボロン酸ピナコールエステル0.180g、1.17mmol、Aldrichを充填した。この混合物をマイクロ波で120°Cまで45分間加熱した。クロロホルム中メタノール最大30勾配を有する40グラムシリカカラムを用いたコンビフラッシュにより、後処理なしで、この混合物をクロマトグラフィーにかけることによって、透明な油として、優れた純度で、0.130gの6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4-ビニル-ピリジン-2-カルボン酸アミドが提供された50収率。4-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミドシンチレーションバイアルに、6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4-ビニル-ピリジン-2-カルボン酸アミド0.066g、IPA5ml、水5ml、およびADMixベータ0.270gを添加した。酸化反応の完了後、この混合物を、水50mlとEtOAc50mlの間に分配した。有機層を分離し、低真空度で濃縮させ、溶離液としてクロロホルム中MeOHの勾配0~40を用いた、12グラムシリカカラムを用いたコンビフラッシュによるクロマトグラフィーにかけた。prepTLC100EtOAcで化合物をさらに精製し、続いてクロロホルムおよびヘキサンからの結晶化によって、白色固体として、極めて高い純度で、0.019gの4-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[3-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミドが提供された26収率。1HNMR880873822814779774771764756747731703555547486480477469355344LCMSmz368M4-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルピリジン-2-カルボン酸化合物実施例No.154の合成ステップ1:4-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニルの合成アルゴンパージすることによって脱気したTHF90mLに、4-フルオロヨードベンゼン4.5g、20.2mmol、4-ブロモフェニルボロン酸4g、20.2mmol、およびフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1M、40.5mL、40.5mmolを添加し、この混合物を再び脱気した。PddppfCl2732mg、1mmolを添加し、この混合物を15分間再び脱気した。この反応混合物を油浴内で、65°Cで一晩加熱した。TLCヘプタン溶離液は、反応物が完了したことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、濃縮することによって、粗生成物を生成した。カラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカ、ヘプタン溶離液による精製によって、3.2gの4-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニルを生成した。ステップ2:2-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成アルゴンでパージすることによって脱気したDMF32mLに、4-ブロモ-4’-フルオロ-1,1’-ビフェニル3.2g、12.7mmol、ビスピナコラトジボロン3.56g、14.0mmolおよび酢酸カリウム3.76g、30.0mmolを添加し、この混合物を再び脱気した。PddppfCl2276mg、0.38mmolを添加し、この混合物を5分間再び脱気した。油浴内で、53°Cで一晩この反応混合物を加熱した。この反応をTLCヘプタン溶離液でチェックすると、不完全であることが示されたので、65°Cまでさらに4時間加熱した。TLCは、いくらかの出発物質が残っていることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を取得した。カラムクロマトグラフィー60~120メッシュシリカゲル、0~5酢酸エチル/ヘプタン溶離液による精製によって、3.1gの2-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを生成した。ステップ3:メチル6-クロロ-4-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルピコリネート化合物Iおよびメチル4-クロロ-6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルピコリネート化合物IIの合成アルゴンパージすることによって脱気したTHF62mLに、2-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン3.1g、10.3mmol、メチル4,6-ジクロロピコリネート2.132g、10.3mmolおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF中1M、20.7mL、20.7mmolを添加し、この混合物を再び脱気した。PddppfCl2372mg、0.51mmolを添加し、この反応混合物を15分間再び脱気した。油浴内で、この反応混合物を50°Cで一晩加熱した。TLCシリカゲル、4/1ヘプタン/酢酸エチルは、この反応が完了まで及んでいないことを示した。55°Cでさらに4時間加熱後、TLCは、反応がほとんど完了したことを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を取得した。これをカラムクロマトグラフィー230~400メッシュシリカゲルで精製することによって、ヘプタン中0~6酢酸エチルで溶出した化合物I1.0gと、ヘプタン中8~12酢酸エチルで溶出した化合物II0.80gとを得た。ステップ4:メチル6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-ビニルピコリネートの合成アルゴンパージすることによって脱気したTHF16mLに、メチル4-クロロ-6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルピコリネート化合物II、800mg、0.83mmol、ビニルボロン酸ピナコールエステル360mg、2.9mmol、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド1MTHF、4.68mLを添加し、この反応混合物を脱気した。PddppfCl285.6mg、0.04mmolを添加し、この反応物をさらに15分間脱気した。油浴内で、この反応混合物を60°Cで一晩加熱した。TLCシリカゲル、4/1ヘプタン/酢酸エチルは、この反応が完了まで及んでいないことを示した。さらなる反応時間によっても影響がなかったので、この反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで抽出した。有機層を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空下で濃縮することによって、粗生成物を取得した。これをカラムクロマトグラフィー230~400メッシュシリカゲル、溶離液としてヘプタン中0~8酢酸エチルにより精製することによって、600mgのメチル6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-ビニルピコリネートを生成した。ステップ5:6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-ビニルピコリンアミドの合成メチル6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-ビニルピコリネート600mg、1.8mmolを気圧管内でメタノール10mL中に溶解した。-20°C~-30°Cで約10mLのアンモニアを管内へと凝縮した。気圧管をしっかりと閉め、結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。TLCシリカゲル、クロロホルム中10メタノールは、この反応が完了に及んだことを示した。アンモニアを窒素パージにより取り除き、メタノールを減圧下で取り除くことによって、300mgの6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル-4-ビニルピコリンアミドを取得した。これは、精製なしで次のステップで追って使用するのに十分な位高い純度を有した。ステップ6:S-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルピコリンアミドの合成AD-mixアルファ0.8gのIPA10mLと水10mLの1:1混合物中透明な溶液に、6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル-4-ビニルピコリンアミド0.2g、0.78mmolを添加した。結果として生じたスラリーを室温で一晩撹拌した。TLCクロロホルム中20メタノールは、反応が完了まで及んでいないことを示した。10mLの10NaHSO3水溶液を添加することによってこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製の化合物を取得した。カラムクロマトグラフィー230~400メッシュシリカゲル、CHCl3中0~5メタノールによる精製によって、130mgのS-4-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イルピコリンアミドを生成した。1HNMR835822798789789778770725562472375LCMSmz453M1上に記載されている合成方法を用いて以下の化合物を調製した。{6-カルバモイル-4-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}フェニル-アミノ-酢酸化合物実施例1431HNMR80579574572771270869240LCMSmz458M13-{6-カルバモイル-4-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-2-イル}フェニル-アミノ-プロピオン酸化合物実施例1441HNMR124936842780768740705736720695345255LCMSmz472M13-{2-カルバモイル-6-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-ピリジン-4-イル}フェニル-アミノ-プロピオン酸化合物実施例1451HNMR124916812755750738736720720702345255LCMSmz472M14-[4-4-シアノ-フェノキシ-フェニル]-6-メチル-フェニル-アミノ-ピリジン2-カルボン酸アミド化合物実施例1461HNMR838822770765752745730730718360LCMSmz421M16-[4-4-シアノ-フェノキシ-フェニル]-4-メチル-フェニル-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1471HNMR795784770758748740730723719682LCMSmz421M16-メチル-フェニル-アミノ-4-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1481HNMR838818778763748742727727712360LCMSmz464M14-メチル-フェニル-アミノ-6-[4-4-トリフルオロメチル-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1491HNMR797775750745730723718682360LCMSmz464M16-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4-{フェニル-[2-2H-テトラゾール-5-イル-エチル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1501HNMR815772758745730720725712703662432315LCMSmz496M14-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-6-{フェニル-[2-2H-テトラゾール-5-イル-エチル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1511HNMR815758750742738735720715705423315LCMSmz496M16-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-4-{フェニル-[2-2H-テトラゾール-5-イルエチル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸化合物実施例1521HNMR760758748738720715702423315LCMSmz497M14-[4-4-フルオロ-フェノキシ-フェニル]-6-{フェニル-[2-2H-テトラゾール-5-イルエチル]-アミノ}-ピリジン-2-カルボン酸化合物実施例1531HNMR80875574173272271471870433335LCMSmz497M14-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1551HNMR835822798789789778735562472375LCMSmz353M16-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-4-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1561HNMR838828805800742718562487472375LCMSmz435M16-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-4-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1571HNMR838828805800742718562487472375LCMSmz435M16-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-4-[4-3-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1581HNMR838828805800768755723716715708562487472375LCMSmz435M14-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1591HNMR835816795785768748742727718562487375LCMSmz435M16-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-4-4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1601HNMR842838814803787778772738730562487472375LCMSmz453M14-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-4-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1611HNMR835816795785768748742727718562487375LCMSmz435M16-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-4-4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1621HNMR842838814803787778772738730562487472375LCMSmz453M14-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-3-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1631HNMR840822798792775762732722722718562487375LCMSmz435M14-R-1,2-ジヒドロキシ-エチル-6-[4-3-トリフルオロメトキシ-フェノキシフェニル]-ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物実施例1641HNMR835817792788768755726718718710562487375LCMSmz435M1S-2-2-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルアミノプロパンアミド化合物実施例165LCMSmz3772MH1HNMR794760736731724722712707699416406135S-2-4-シアノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-2-イルアミノプロパンアミド化合物実施例166LCMSmz3771MH1HNMR812747742734731724718712701697684446436134S-4-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピコリンアミド化合物実施例167LCMSmz3951MH1HNMR816809757752731722721708705701410401135S-2-2-S-1,2-ジヒドロキシエチル-6-4-4-フルオロフェノキシフェニルピリジン-4-イルアミノプロパンアミド化合物実施例168LCMSmz4122MH1HNMRδ792751729722715710709705683671664529525481473449444399374364348339133本発明の代表的な化合物は、上記に詳細に記載されている、ナトリウムチャネル遮断活性についてのKClアッセイと共に、FLIPR登録商標またはFLIPRTETRA登録商標ナトリウム色素アッセイで試験した。代表的な値を表3に提示する。これまでに本発明を完全に記載してきたが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響することなく、広い範囲および相当する範囲の条件、配合物および他のパラメータ内で同じことを実施できることは、当業者であれば理解されよう。本発明の他の実施形態は、明細書の検討材料から、および本明細書に開示されている本発明の実施から、当業者には明らかとなろう。明細書および実施例は、例示目的のみであるとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の請求項により示されることが意図されている。本明細書中に引用されたすべての特許および公開は、これら全体が本明細書中に参照により完全に組み込まれている。"