"立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式I式中、R1は、a式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル又はO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは、非置換であるか又は1~5個のFによって置換されており;R7は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル若しくはO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はCN、C0-C2-アルキレン-SO2C1-C3-アルキル、C0-C2-アルキレン-NC1-C4-アルキル2、CO-NC1-C4-アルキル2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル-2-オン、1-ピペリジニル-2-オン、若しくは4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、C1-C5-アルキル若しくはO-C1-C5-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はCN、OH、O-フェニル、SO2C1-C3-アルキル、CO-C1-C4-アルキル、CO-NC1-C4-アルキル2、CO-1-ピペリジニル、CO-1-ピロリジニル、若しくはCO-4-モルホリニルであり;R9は、H、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであり;又はR6及びR7は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって5~6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はC1-C4-アルキル若しくはオキソ=Oによって一置換されており;又はR7及びR8は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって5~6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はC1-C4-アルキル若しくはオキソ=Oによって一置換されている]の残基;bエチレン-フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1若しくは2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;c2-フェニルシクロプロピル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1若しくは2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;dエチレン-C5-C7シクロアルキル;であり;R2は、H、F、Cl、又はCH3であり;R3は、H、F、又はO-CH3であり;R4は、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル又はピロリジン-3-イルであり、それらは非置換であるか又はC1-C3-アルキルそれは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されているによって一置換されており;R5はHであるか;又はR4及びR5は、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、C3-C5-シクロアルキル、C1-C4-アルキレン-OH又はC1-C4-アルキルであり、それは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されており;R12は、H、又はC1-C4-アルキルであり、R13は、H、C1-C4-アルキル、又はC3-C5-シクロアルキルであり;R14は、H、又はC1-C4-アルキルであるか;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロ-C3-C6-アルキルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NC1-C4-アルキル2、CO-C1-C6-アルキル、CO-C1-C4-アルキレン-OH、CO-C1-C4-アルキレン-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-O-C1-C4-アルキル、CO-NC1-C4-アルキル2、C3-C6-シクロアルキル、又はピリジルであり;R16は、H、又はC1-C4-アルキルであり;R17は、H、又はCH3であり;R18は、H、又はCH3であり;R19は、Hである]の残基;b窒素原子を介して結合される、2個の窒素原子を含む9~11員スピロ-ヘテロシクロアルキル;を表すの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物。R1がa式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル又はO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されており;R7は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル若しくはO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はCN、SO2C1-C3-アルキル、NC1-C4-アルキル2、1-ピペリジニル、若しくは4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、C1-C5-アルキル若しくはO-C1-C5-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はOH、O-フェニル、SO2C1-C3-アルキル、CO-C1-C4-アルキル、CO-NC1-C4-アルキル2であり;R9は、H、F、CH3、O-CH3であり;R10は、Hであり;又はR7及びR8は、一緒になってである]の残基;bエチレン-フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1~2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている;であり;R2がH、F、CH3であり;R3がH、O-CH3であり;R4がピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル又はピロリジン-3-イルであり、それらは非置換であるか又はC1-C3-アルキルそれは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されているによって一置換されており;好ましくは4-メチル-ピペリジン-4-イルであり、そしてR5がHであり;又はR4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、CH3、C3-C4-アルキル、又はC3-C4-シクロアルキルであり;R12は、Hであり;R13は、H、C1-C4-アルキル、又はC3-C4-シクロアルキルであり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロ-C3-C6-アルキル;好ましくは1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NC1-C4-アルキル2、CO-C1-C6-アルキル、CO-C1-C4-アルキレン-OH、CO-C1-C4-アルキレン-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-O-C1-C4-アルキル、CO-N-C1-C4-アルキル2、-C3-C6-シクロアルキル、又はピリジルであり;R16は、H、又はC1-C4-アルキルであり;R17は、Hであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基;b窒素原子を介して結合される、2個の窒素原子を含む9~11員スピロ-ヘテロシクロアルキル;を表す、請求項1に記載の式Iの化合物。R1が、a式Ia[式中R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、又はO-CH3であり;R7は、H、F、Cl、CH3、CH2-SO2-CH3、CF3、CN、CH2-NCH32、CO-NCH32、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、又は1-ピロリジニル-2-オンであり;R8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、CN、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、CO-NCH32、又はCO-1-ピペリジニルであり;R9は、H、Cl、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであり;又はR6及びR7は、一緒になってであり;又はR7及びR8は、一緒になってである]の残基;bフェネチル;c2-フェニルシクロプロピル;d2-シクロヘキシルエチル;であり、R2が、H、F、Cl、又はCH3であり;R3が、H、F、又はO-CH3であり;R4が、4-メチル-ピペリジン-4-イルであり;R5が、Hであり;又はR4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、CH3、C2H5、CH23-CH3、又はCH2-OHであり;R12は、H、又はCH3であり;R13は、H、CH3、又はCH2-CHCH32であり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NCH32、CO-CHC2H52、CO-CCH32-OH、CO-CCH32-CH2-OH、CO-CH22-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-OCH3、CO-NCH32、シクロプロピル、又はCO-3-ピリジルであり;R16は、H、又はCH3であり;R17は、Hであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基;b27-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イルを表す、請求項1又は2に記載の式Iの化合物。R1が、a式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、又はO-CH3であり;R7は、H、F、Cl、CH3、CF3、CN、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピペリジニル、又は4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、又はCO-NCH32であり;R9は、H、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであり;又はR7及びR8は、一緒になってである]の残基;bフェネチル;であり;R2が、H、又はCH3であり;R3が、H、又はO-CH3であり;R4が、4-メチル-ピペリジン-4-イルであり;R5が、Hであり;又はR4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、CH3、又はCH23-CH3であり;R12は、Hであり;R13は、H、CH3、又はCH2-CHCH32であり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と共に1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NCH32、CO-CHC2H52、CO-CCH32-OH、CO-CCH32-CH2-OH、CO-CH22-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-OCH3、CO-NCH32、シクロプロピル、又は3-ピリジルであり;R16は、H、又はCH3であり;R17は、Hであり;R11及びR12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基;b27-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イルを表す、請求項1~3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。R1が式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、又はO-CH3であり;R7は、H、F、Cl、CH3、CF3、CN、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピペリジニル、又は4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、又はCO-NCH32であり;R9は、H、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hである]の残基であり;R2が、Hであり;R3が、Hであり;R4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になって式Ib[式中、R11は、H、CH3、又はCH23-CH3であり;R12は、Hであり;R13は、H、CH3、又はCH2-CHCH32であり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、Hであり;R16は、H、又はCH3であり;R17は、Hであり;R11及びR12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基を表す、請求項1~4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。1[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン2[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン322-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン433-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン5[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-3-イソブチル-ピペラジン-1-イル-メタノン6[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン7[6-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン82S,5R-25-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン9[6-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン10S-2-エチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン11[6-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン12[6-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン13[6-2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン14[3-[2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン15{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン16R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン17[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン18[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-1R,2R-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン196-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノン201-3-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オン21[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-p-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン22{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン23[3-[E-2-3-ジメチルアミノ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン24{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-メタンスルホニル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン253-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-ベンゾニトリル26{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-ピペリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン27{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン28{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン294-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-ベンゾニトリル30[3-[2-3-クロロ-5-ピペリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン313-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド325-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン33[3-[2-23-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン343-{2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド356-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン36[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン37[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン38[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-m-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン39[3-[E-2-24-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン40[3-[E-2-35-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン41[3-[E-2-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン42{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン43[3-[E-2-24-ジメトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン44{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-フェノキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン45[3-[E-2-34-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン46{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン47[3-[E-2-4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン48[3-[E-2-3-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン49[3-[E-2-24-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン50[3-[E-2-25-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン51{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-イソプロピル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン52[3-[E-2-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン53[3-[E-2-4-エチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン54[3-[E-2-4-tert-ブチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン55[3-[E-2-3-フルオロ-4-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン56{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン571-4-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-エタノン58{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン59[3-[E-2-34-ジフルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン60{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン61[3-[E-2-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン62{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-345-トリメトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン63[3-[E-2-2-フルオロ-4-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン64[3-[E-2-23-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン65[3-E-2-ベンゾ[13]ジオキソール-5-イル-ビニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン664-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド67[3-[E-2-4-エトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン68{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン69[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-o-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン70[3-[2-35-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン71[3-[E-2-3-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン72[3-[E-2-2-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン73{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-メトキシ-3-メチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン744-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド756-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸4-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド76S-2-ブチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン77R-2-ブチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン7827-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン7969-ジアザ-スピロ[45]デカ-9-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン802-エチル-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-ブタン-1-オン811-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-モルホリン-4-イルエタノン824-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル83[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-[4-ピリジン-3-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-メタノン842-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-NN-ジメチル-アセトアミド854-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン862-ヒドロキシ-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン873-ヒドロキシ-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-22-ジメチル-プロパン-1-オン881-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-3-メトキシ-プロパン-1-オンからなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物。請求項1~6のいずれか1項に記載の少なくとも1つの式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物、及び薬学的に許容しうる担体を含む薬学的組成物。薬剤として使用するための請求項1~6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物。糖尿病及び糖尿病性合併症に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための請求項1~6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。腎症、神経障害、網膜症、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患及びがんを予防及び治療する薬剤を製造するための請求項1~6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。PKC受容体に関連する疾患を治療する薬剤を製造するための請求項1~6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物の使用。従って、本発明の主題は、その立体異性形態のいずれか、若しくは任意の比率の立体異性形態の混合物の式I式中、R1は、a式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル又はO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは、非置換であるか又は1~5個のFによって置換されており;R7は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル若しくはO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はCN、C0-C2-アルキレン-SO2C1-C3-アルキル、C0-C2-アルキレン-NC1-C4-アルキル2、CO-NC1-C4-アルキル2、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ピロリジニル-2-オン、1-ピペリジニル-2-オン、若しくは4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、C1-C5-アルキル若しくはO-C1-C5-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はCN、OH、O-フェニル、SO2C1-C3-アルキル、CO-C1-C4-アルキル、CO-NC1-C4-アルキル2、CO-1-ピペリジニル、CO-1-ピロリジニル、若しくはCO-4-モルホリニルであり;R9は、H、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであり;又はR6及びR7は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって5~6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はC1-C4-アルキル若しくはオキソ=Oによって一置換されており;又はR7及びR8は、それらが結合している2個の炭素原子と一緒になって5~6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、それは窒素及び酸素から選ばれる1又は2個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そしてここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はC1-C4-アルキル若しくはオキソ=Oによって一置換されている]の残基;bエチレン-フェニル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1若しくは2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;c2-フェニルシクロプロピル、ここにおいてフェニルは非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1若しくは2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており;dエチレン-C5-C7シクロアルキル;であり;R2は、H、F、Cl、又はCH3であり;R3は、H、F、又はO-CH3であり;R4は、ピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル又はピロリジン-3-イルであり、それらは非置換であるか又はC1-C3-アルキルそれは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されているによって一置換されており;R5はHであるか;又はR4及びR5は、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、C3-C5-シクロアルキル、C1-C4-アルキレン-OH又はC1-C4-アルキルであり、それは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されており;R12は、H、又はC1-C4-アルキルであり、R13は、H、C1-C4-アルキル、又はC3-C5-シクロアルキルであり;R14は、H、又はC1-C4-アルキルであるか;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロ-C3-C6-アルキルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NC1-C4-アルキル2、CO-C1-C6-アルキル、CO-C1-C4-アルキレン-OH、CO-C1-C4-アルキレン-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-O-C1-C4-アルキル、CO-NC1-C4-アルキル2、C3-C6-シクロアルキル、又はピリジルであり;R16は、H、又はC1-C4-アルキルであり;R17は、H、又はCH3であり;R18は、H、又はCH3であり;R19は、Hである]の残基;b窒素原子を介して結合される、2個の窒素原子を含む9~11員スピロ-ヘテロシクロアルキル;を表すの化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、又はそれらのすべての生理学的に許容しうる溶媒和物である。実施態様の別の群は、R1がa式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル又はO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか又は1~5個のFによって置換されており;又はR6は、H、F、Cl、CH3、CF3、若しくはO-CH3であり;又はR6は、Hであり;R7は、H、F、Cl、C1-C3-アルキル若しくはO-C1-C3-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はCN、SO2C1-C3-アルキル、NC1-C4-アルキル2、1-ピペリジニル、若しくは4-モルホリニルであり;又はR7は、H、F、Cl、CH3、CF3、CN、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピペリジニル、若しくは4-モルホリニルであり;又はR7は、Hであり;R8は、H、F、Cl、C1-C5-アルキル若しくはO-C1-C5-アルキルであり、ここにおいてC1-C3-アルキルは非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されており、又はOH、O-フェニル、SO2C1-C3-アルキル、CO-C1-C4-アルキル、CO-NC1-C4-アルキル2であり;又はR8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、若しくはCO-NCH32であり;又はR8は、Hであり;R9は、H、F、CH3、O-CH3であり;又はR9は、Hであり;R10は、Hであり;又はR7及びR8は、一緒になってである]の残基;bエチレン-フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1~2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている;であるか又はR1がフェネチルである、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R2がH、F、CH3であるか又はR2がH、CH3であるか又はR2がH、Fであるか、又はR2がHである、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R3がH、O-CH3であるか又はR3がHである、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R4がピペリジン-4-イル、ピペリジン-3-イル又はピロリジン-3-イルであり、それらは非置換であるか又は非置換であるか若しくは1~5個のFによって置換されたC1-C3-アルキルによって一置換されており;又はR4が4-メチル-ピペリジン-4-イルであり、そしてR5がHである、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、CH3、C3-C4-アルキル、又はC3-C4-シクロアルキルであり;又はR11は、CH3、若しくはCH23-CH3であり;又はR11は、Hであり;R12は、Hであり;R13は、H、C1-C4-アルキル、又はC3-C4-シクロアルキルであり;又はR13は、H、CH3、若しくはCH2-CHCH32であり;又はR13は、H若しくはCH3であり;又はR13はHであり;R14は、H、又はCH3であり;又はR14はHであり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロ-C3-C6-アルキル;好ましくは1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NC1-C4-アルキル2、CO-C1-C6-アルキル、CO-C1-C4-アルキレン-OH、CO-C1-C4-アルキレン-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-O-C1-C4-アルキル、CO-N-C1-C4-アルキル2-C3-C6-シクロアルキル、又はピリジルであり;又はR15は、H、CH2-CO-NCH32、CO-CHC2H52、CO-CCH32-OH、CO-CCH32-CH2-OH、CO-CH22-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-OCH3、CO-NCH32、シクロプロピル、若しくは3-ピリジルであり;又はR15は、Hであり;R16は、H、又はC1-C4-アルキルであり;又はR16は、H、若しくはCH3であり;又はR16は、Hであり;R17は、Hであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基;b窒素原子を介して結合された、2個の窒素原子を含む9~11員スピロ-ヘテロシクロアルキルを表わすか、又はR1が27-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イルである、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R1が、a式Ia[式中R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、又はO-CH3であり;R7は、H、F、Cl、CH3、CH2-SO2-CH3、CF3、CN、CH2-NCH32、CO-NCH32、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、又は1-ピロリジニル-2-オンであり;R8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、CN、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、CO-NCH32、又はCO-1-ピペリジニルであり;R9は、H、Cl、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであり;又はR6及びR7は、一緒になってであり;又はR7及びR8は、一緒になってである]の残基;bフェネチル;c2-フェニルシクロプロピル;d2-シクロヘキシルエチル;であり、又はR2が、H、F、Cl、又はCH3であり;又はR3が、H、F、又はO-CH3であり;又はR4が、4-メチル-ピペリジン-4-イルであり;R5が、Hであり;又はR4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、CH3、C2H5、CH23-CH3、又はCH2-OHであり;R12は、H、又はCH3であり;R13は、H、CH3、又はCH2-CHCH32であり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NCH32、CO-CHC2H52、CO-CCH32-OH、CO-CCH32-CH2-OH、CO-CH22-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-OCH3、CO-NCH32、シクロプロピル、又はCO-3-ピリジルであり;R16は、H、又はCH3であり;R17は、Hであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基;b27-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル=Bsp60を表す、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R1が、a式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、又はO-CH3であり;R7は、H、F、Cl、CH3、CF3、CN、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピペリジニル、又は4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、又はCO-NCH32であり;R9は、H、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであり;又はR7及びR8は、一緒になってである]の残基;bフェネチル;であり;R2が、H、又はCH3であり;R3が、H、又はO-CH3であり;R4が、4-メチル-ピペリジン-4-イルであり;R5が、Hであり;又はR4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になってa式Ib[式中、R11は、H、CH3、又はCH23-CH3であり;R12は、Hであり;R13は、H、CH3、又はCH2-CHCH32であり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と共に1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、H、CH2-CO-NCH32、CO-CHC2H52、CO-CCH32-OH、CO-CCH32-CH2-OH、CO-CH22-O-CH3、CO-CH2-4-モルホリニル、CO-OCH3、CO-NCH32、シクロプロピル、又は3-ピリジルであり;R16は、H、又はCH3であり;R17は、Hであり;R11及びR12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基;b27-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イルを表す、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、R1が式Ia[式中、R6は、H、F、Cl、CH3、CF3、又はO-CH3であり;R7は、H、F、Cl、CH3、CF3、CN、O-CH3、SO2CH3、NCH32、1-ピペリジニル、又は4-モルホリニルであり;R8は、H、F、Cl、CH3、CH2CH3、CHCH32、CCH33、CF3、OH、O-CH3、O-C2H5、O-CHF2、O-CF3、O-フェニル、SO2CH3、CO-CH3、又はCO-NCH32であり;R9は、H、F、CH3、又はO-CH3であり;R10は、Hであるの残基であり;R2が、Hであり;R3が、Hであり;R4及びR5が、それらを担持している窒素と一緒になって式Ib[式中、R11は、H、CH3、又はCH23-CH3であり;R12は、Hであり;R13は、H、CH3、又はCH2-CHCH32であり;R14は、H、又はCH3であり;又はR13及びR14は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;そしてR15は、Hであり;R16は、H、又はCH3であり;R17は、Hであり;R11及びR12は、それらを担持している炭素原子と一緒になって1-スピロ-シクロペンチルであり;R18は、Hであり;R19は、Hである]の残基を表す、式Iの化合物である。実施態様の別の群は、1[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン2[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン322-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン433-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン5[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-3-イソブチル-ピペラジン-1-イル-メタノン6[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン7[6-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン82S,5R-25-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン9[6-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン10S-2-エチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン11[6-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン12[6-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン13[6-2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン14[3-[2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン15{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン16R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン17[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン18[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-1R,2R-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン196-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノン201-3-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オン21[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-p-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン22{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン23[3-[E-2-3-ジメチルアミノ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン24{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-メタンスルホニル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン253-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-ベンゾニトリル26{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-ピペリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン27{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン28{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン294-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-ベンゾニトリル30[3-[2-3-クロロ-5-ピペリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン313-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド325-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン33[3-[2-23-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン343-{2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド356-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン36[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン37[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン38[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-m-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン39[3-[E-2-24-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン40[3-[E-2-35-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン41[3-[E-2-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン42{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン43[3-[E-2-24-ジメトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン44{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-フェノキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン45[3-[E-2-34-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン46{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン47[3-[E-2-4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン48[3-[E-2-3-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン49[3-[E-2-24-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン50[3-[E-2-25-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン51{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-イソプロピル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン52[3-[E-2-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン53[3-[E-2-4-エチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン54[3-[E-2-4-tert-ブチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン55[3-[E-2-3-フルオロ-4-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン56{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン571-4-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-エタノン58{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン59[3-[E-2-34-ジフルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン60{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン61[3-[E-2-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン62{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-345-トリメトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン63[3-[E-2-2-フルオロ-4-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン64[3-[E-2-23-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン65[3-E-2-ベンゾ[13]ジオキソール-5-イル-ビニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン664-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド67[3-[E-2-4-エトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン68{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン69[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-o-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン70[3-[2-35-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン71[3-[E-2-3-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン72[3-[E-2-2-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン73{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-メトキシ-3-メチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン744-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド756-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸4-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド76S-2-ブチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン77R-2-ブチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン7827-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン7969-ジアザ-スピロ[45]デカ-9-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン802-エチル-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-ブタン-1-オン811-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-モルホリン-4-イルエタノン824-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル83[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-[4-ピリジン-3-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-メタノン842-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-NN-ジメチル-アセトアミド854-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン862-ヒドロキシ-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン873-ヒドロキシ-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-22-ジメチル-プロパン-1-オン881-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-3-メトキシ-プロパン-1-オンからなる群より選ばれる化合物である。実施態様の別の群は、[6-4-ヒドロキシフェニル-3-2-フェニルエテニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]4-メチル-1-ピペラジニル-メタノン47-ジアザ-スピロ[2.5]オクタ-4-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノンからなる群より選ばれる化合物である。実施態様の別の群は、1[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン2[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン433-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン5[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-3-イソブチル-ピペラジン-1-イル-メタノン6[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン7[6-4-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[3、4-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン82S,5R-25-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン9[6-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン17[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン21[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-p-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン22{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン23[3-[E-2-3-ジメチルアミノ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン24{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-メタンスルホニル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン253-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-ベンゾニトリル26{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-ピペリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン27{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン37[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン38[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-m-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン39[3-[E-2-24-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン40[3-[E-2-35-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン41[3-[E-2-4-ジフルオロメトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン42{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン43[3-[E-2-24-ジメトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン44{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-フェノキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン45[3-[E-2-34-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン46{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン47[3-[E-2-4-ヒドロキシ-3-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン48[3-[E-2-3-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン49[3-[E-2-24-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン50[3-[E-2-25-ジメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン51{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-イソプロピル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン52[3-[E-2-2-クロロ-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン53[3-[E-2-4-エチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン54[3-[E-2-4-tert-ブチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン55[3-[E-2-3-フルオロ-4-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン56{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン571-4-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-エタノン58{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-トリフルオロメトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン59[3-[E-2-34-ジフルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン60{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン61[3-[E-2-4-フルオロ-2-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン62{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-345-トリメトキシ-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン63[3-[E-2-2-フルオロ-4-メチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン64[3-[E-2-23-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン65[3-E-2-ベンゾ[13]ジオキソール-5-イル-ビニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン664-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド67[3-[E-2-4-エトキシ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン68{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン69[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-2-o-トリル-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン71[3-[E-2-3-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン72[3-[E-2-2-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン73{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-4-メトキシ-3-メチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン744-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド756-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸4-メチル-ピペリジン-4-イル-アミド76S-2-ブチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン77R-2-ブチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン7827-ジアザ-スピロ[4.4]ノナ-2-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン7969-ジアザ-スピロ[45]デカ-9-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン802-エチル-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-ブタン-1-オン811-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-モルホリン-4-イル-エタノン824-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル83[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-[4-ピリジン-3-カルボニル-ピペラジン-1-イル]-メタノン842-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-NN-ジメチル-アセトアミド854-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン862-ヒドロキシ-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-メチル-プロパン-1-オン873-ヒドロキシ-1-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-22-ジメチル-プロパン-1-オン881-{4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-3-メトキシ-プロパン-1-オンからなる群より選ばれる化合物である。実施態様の別の群は、322-ジメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン10S-2-エチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン11[6-2-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-S-2-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン12[6-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン13[6-2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル-3-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン14[3-[2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン15{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン16R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン18[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-1R,2R-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン196-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノン201-3-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オン28{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[2-3-ピロリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン294-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-ベンゾニトリル30[3-[2-3-クロロ-5-ピペリジン-1-イル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン313-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド325-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン33[3-[2-23-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン343-{2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド356-{2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン36[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン70[3-[2-35-ジクロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンからなる系列から選ばれる化合物である。構成要素、例えば基、置換基、ヘテロ環員、数又は他の特徴、例えばアルキル基、式Iの化合物中で数回存在することができるR1、R2、R3などのような基は、全て互いに独立して記載された意味のいずれかを有することができ、そして各場合、互いに同一又は異なることができる。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なることができる。本明細書に使用されるように、含むincluding及び含むcomprisingという用語は、開かれた非限定的な意味で使用される。本明細書に使用されるように、C1-C8又はC5-C8などの用語は、それぞれ1~8個又は5~8個の炭素原子を有する部分のことである。C0-C6-アルキル又はC0-C6-アルキレンのような用語において、C0-アルキル又はC0-アルキレンは、結合のことであり、又は非置換のC0-アルキルの場合、水素のことである。本明細書に使用されるアルキルという用語は、一価の飽和炭化水素基のことである。本明細書に使用されるアルケニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む一価の炭化水素基のことであり、その際、それぞれの二重結合は、E又はZ配置を有することができる。本明細書に使用されるアルキニルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む一価の炭化水素基のことである。アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、線状、すなわち直鎖、又は分枝状であることができる。また、これは、それらが他の基、例えばアルキルオキシ基=アルコキシ基、O-アルキル基、アルキルオキシカルボニル基又はアルキル置換されたアミノ基の一部であるとき、又はそれらが置換されるときにも適用される。それぞれの定義に応じて、アルキル基中の炭素原子数は、1、2、3、4、5、6、7若しくは8個、又は1、2、3、4、5若しくは6個、又は1、2、3若しくは4個、又は1、2若しくは3個であることができる。アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルを含むプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含むブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びtert-ペンチルを含むペンチル、n-ヘキシル、33-ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシル、ヘプチル並びにオクチルである。アルケニル基及びアルキニル基中の二重結合及び三重結合は、あらゆる位置に存在することができる。本発明の一実施態様において、アルケニル基は1つの二重結合を含み、そしてアルキニル基は1つの三重結合を含む。本発明の一実施態様において、アルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも3個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重の結合の部分でない炭素原子を介して分子の残りに結合する。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロパ-1-エニル、プロパ-2-エニル=アリル、ブタ-2-エニル、2-メチルプロパ-2-エニル、3-メチルブタ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、プロパ-2-イニル=プロパルギル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル又はヘキサ-5-イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、個々の化合物が十分に安定であり、そして薬物物質としての使用といったような所望の目的に適切であれば、あらゆる位置で置換されることができる。特定の基及び式Iの化合物が薬物物質としての使用といったような所望の目的に十分に安定及び適切である必要条件は、式Iの化合物における全ての基の定義に関して一般に適用される。互いに独立して、そして他のすべての置換基と独立して、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、あらゆる位置にあることができる1つ又はそれ以上のフッ素置換基によって場合により置換されており、すなわち、前記基は、フッ素置換基によって非置換であるか、又はフッ素置換基によって、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12若しくは13個の、若しくは1、2、3、4、5、6、7、8若しくは9個の、若しくは1、2、3、4、5、6若しくは7個の、若しくは1、2、3、4若しくは5個の、若しくは1、2若しくは3の、若しくは1若しくは2個のフッ素置換基によって置換されることができる。フッ素置換された前記基の例は、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、222-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、333-トリフルオロプロピル、22333-ペンタフルオロプロピル、444-トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、-CHF-、-CF2-、-CF2-、CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CFCH3-、-CCF32-、-CCH32-CF2-、-CF2-CCH32-、1-フルオロシクロプロピル、22-ジフルオロシクロプロピル、33-ジフルオロシクロブチル、1-フルオロシクロヘキシル、44-ジフルオロシクロヘキシル、334455-ヘキサフルオロシクロヘキシルである。アルキル部分がフッ素置換されたアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、222-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び333-トリフルオロプロポキシである。本明細書に使用されるアルカンジイル又はアルキレンという用語は、二価の飽和炭化水素基のことである。本明細書に使用されるアルケンジイルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む二価の炭化水素基のことであり、その際、各二重結合はE又はZ配置を有することができる。本明細書に使用されるアルキンジイルという用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む二価の炭化水素基のことである。適用できる限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基に関する前記説明は、アルカンジイル、アルケンジイル及びアルキンジイル基に対応して適用され、従って、それらは同様に線状及び分枝状であることができる。二価のアルキル基の例は、-CH2-=メチレン、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CHCH3-、-CCH32-、-CHCH3-CH2-、-CH2-CHCH3-、-CCH32-CH2-、-CH2-CCH32-である。本明細書に使用されるシクロアルキルという用語は、特に明記しない限り、飽和又は部分的に飽和した炭化水素環系の一価基のことであり、これは単環式、二環式又は三環式であることができ、すなわち、1、2又は3個の環を含むことができる。二環式又は三環式環系は、2つの隣接する環が2個の隣接する炭素原子を共有する縮合環系であることができる。二環式又は三環環系は、2つの隣接する環が1個の炭素原子を共有する、スピロ環構造又はジ-スピロ環構造であることができる。また、三環式環系は、二環式スピロ環構造に別の環が縮合したものであることができ、それは、後者の環及びそれが結合しているスピロ環構造中の環が、2個の隣接する炭素原子を共有することを意味し;ここでは、後者の環は、芳香族の飽和又は部分的に飽和した環であることができる。また、二環式又は三環式系は、2つの隣接する環が2個の非隣接炭素原子を共有する非縮合又は架橋された環系であることもできる。二環式又は三環式環は、スピロ-又は橋頭原子を除くすべての環原子によって結合することができる。単環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、3、4、5、6、7又は8個であることができる。本発明の一実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、他のすべてのシクロアルキル基中の環炭素原子の数と独立して3、4、5又は6個、別の実施態様において3、4又は5個、別の実施態様において3又は4個、別の実施態様において3個、別の実施態様において5、6又は7個、別の実施態様において5又は6個、別の実施態様において6又は7個、別の実施態様において5個、別の実施態様において6個である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、6、7、8、9、10、11又は12個であることができる。本発明の一実施態様において、二環式シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、7、8、9、10又は11個、別の実施態様において8、9又は10個であることができる。三環式シクロアルキル基において、環炭素原子の数は、7、8、9、10、11、12、13、14又は15個であることができる。本発明の一実施態様において、三環式シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、10、11又は12個であることができる。典型的な二環式又は三環式縮合環シクロアルキルは、以下の環系:ビシクロ[310]ヘキサン、ビシクロ[410]ヘプタン、ビシクル[510]オクタン、ビシクロ[320]ヘプタン、ビシクロ[420]オクタン、オクタヒドロ-ペンタレン、オクタヒドロ-インデン、デカヒドロ-アズレン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロ-ベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロ-ヘプタレン、1233a46a-ヘキサヒドロ-ペンタレン、1234-テトラヒドロ-ペンタレン、233a457a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、233a477a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、3a45677a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、4567-テトラヒドロ-1H-インデン、インダン、12344a568a-オクタヒドロ-ナフタレン、12344a588a-オクタヒドロ-ナフタレン、124a588a-ヘキサヒドロ-ナフタレン、144a588a-ヘキサヒドロ-ナフタレン、1234-テトラヒドロ-ナフタレン、2344a5699a-オクタヒドロ-1H-ベンゾシクロヘプテン、2344a59a-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾシクロヘプテン、44a567899a-オクタヒドロ-1H-ベンゾシクロヘプテン、6789-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン、123455a67810a-デカヒドロ-ヘプタレン、ドデカヒドロ-as-インダセン及び233a499a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。典型的な二環式又は三環式スピロ環シクロアルキルは、以下の環系:スピロ[24]ヘプタン、スピロ[25]オクタン、スピロ[26]ノナン、スピロ[33]ヘプタン、スピロ[34]オクタン、スピロ[35]ノナン、スピロ[36]デカン、スピロ[44]ノナン、スピロ[45]デカン、スピロ[46]ウンデカン、スピロ[55]ウンデカン、スピロ[56]ドデカン、スピロ[66]トリデカン、ジスピロ[2242]ドデカン、ジスピロ[2232]ウンデカン、ジスピロ[2142]ウンデカン及びスピロ[55]ウンデカ-2-エン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。環が二環式スピロ系の1つの環に縮合した典型的なシクロアルキルは、以下の環系:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。典型的な非縮合又は架橋された二環式又は三環式環シクロアルキルは、以下の環系:ビシクロ[221]ヘプタン、ビシクロ[222]オクタン、ビシクロ[321]オクタン、ビシクロ[322]ノナン及びアダマンタンから誘導されるが、それらに制限されるわけではない。本明細書に使用されるヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリルという用語は、特に明記しない限り、スピロ原子が常に炭素原子であり、橋頭原子が炭素又は窒素原子のいずれかであれば、そしてヘテロシクロアルキル系が薬物物質としての使用といったような式Iの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定及び適切であれば、1、2、3又は4個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子によって置き換えられた上記定義されたシクロアルキルのことである。それぞれの複素環式基の定義に応じて、本発明の一実施態様において、複素環式基中に存在することができる環ヘテロ原子の数は、他のすべての複素環式基中の環ヘテロ原子の数と独立して1、2、3又は4個、別の実施態様において1、2又は3個、別の実施態様において1又は2個、別の実施態様において2個、別の実施態様において1個であり、その際、環ヘテロ原子は同一又は異なることができる。ヘテロシクロアルキル基は、スピロ又は橋頭原子を除く任意の環炭素原子又は飽和環窒素原子によって結合することができる。ヘテロシクロアルキル基中の環硫黄原子は、0、1又は2個のオキソ基を担持することができ、オキソ基を全く担持しない場合、それは非酸化型の硫黄原子Sであり、又は1個のオキソ基を担持する場合、SO基=スルホキシド基、S-オキシド基であり、又は2個のオキソ基を担持する場合、SO2基=スルホン基、SS-ジオキシド基である。典型的な単環式ヘテロシクロアルキルは、以下の環系:アジリジン、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、45-ジヒドロチアゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、14-ジオキサン、14-オキサチアン、1236-テトラヒドロピリジン、アゼパン、2347-テトラヒドロ-1H-アゼピン、27-ジヒドロ-1H-アゼピン、14-ジアゼパン、14-オキサゼパン、14-チアゼパン及び14-ジオキセパン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。一実施態様において、単環式ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又は14-ジアゼパン:から誘導される。典型的な二環式縮合環ヘテロシクロアルキルは、以下の環系:3-アザ-ビシクロ[310]ヘキサン、2-アザ-ビシクロ[410]ヘプタン、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[510]オクタン、3-アザ-ビシクロ[320]ヘプタン、2-アザ-ビシクロ[420]オクタン、オクタヒドロ-ピロロ[34-c]ピロール、オクタヒドロ-ピロロ[34-b]ピロール、オクタヒドロ-ピロロ[34-b]ピリジン、オクタヒドロ-チエノ[34-b]ピラジン、オクタヒドロ-フロ[34-b]ピリジン、オクタヒドロ-シクロペンタ[14]オキサジン、オクタヒドロ-ピロロ[12-a]ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[12-a]ピラジン、オクタヒドロ-シクロペンタ[e][14]オキサゼピン、デカヒドロ-キノキサリン、デカヒドロ-[16]ナフチリジン、オクタヒドロ-ベンゾ[14]オキサジン、オクタヒドロ-ベンゾ[14]チアジン、オクタヒドロ-ピリド[12-a]ピラジン、オクタヒドロ-ピラノ[32-b]ピリジン、デカヒドロ-1-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテン、1233a66a-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[b]ピロール、56-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェン、2344a77a-ヘキサヒドロ-1H-[2]ピリンジン、24a5677a-ヘキサヒドロ-1H-[1]ピリンジン、233a477a-ヘキサヒドロ-1H-インドール、1234-テトラヒドロキノキサリン、4567-テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾ[13]ジオキソール、344a788a-ヘキサヒドロ-2H-ベンゾ[14]オキサジン、12344a58、8a-オクタヒドロ-キノキサリン、4a588a-テトラヒドロ-2H-チオピラノ[32-b]ピリジン及び1234-テトラヒドロ-[15]ナフチリジン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。一実施態様において、二環式縮合環ヘテロシクロアルキルは、3-アザ-ビシクロ[310]ヘキサン、オクタヒドロ-ピロロ[34-c]ピロール、オクタヒドロ-ピロロ[34-b]ピロール、オクタヒドロ-チエノ[34-b]ピラジン、オクタヒドロ-ピロロ[12-a]ピラジン、デカヒドロ-キノキサリン、オクタヒドロ-ピリド[12-a]ピラジン又はデカヒドロ-[16]ナフチリジン:から誘導される。典型的な二環式又は三環式スピロ環ヘテロシクロアルキルは、以下の環系:4-アザ-スピロ[24]ヘプタン、5-アザ-スピロ[34]オクタン、1-アザ-スピロ[44]ノナン、7-オキサ-1-アザ-スピロ[44]ノナン、7-チア-1-アザ-スピロ[44]ノナン、4-アザ-スピロ[25]オクタン、5-アザ-スピロ[25]オクタン、6-アザ-スピロ[25]オクタン、5-アザ-スピロ[35]ノナン、6-アザ-スピロ[35]ノナン、7-アザ-スピロ[35]ノナン、47-ジアザ-スピロ[25]オクタン、58-ジアザ-スピロ[35]ノナン、69-ジアザ-スピロ[45]デカン、14-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、2-オキサ-69-ジアザ-スピロ[45]デカン、2-オキサ-6-アザ-スピロ[45]デカン、27-ジアザ-スピロ[35]ノナン、39-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、1-オキサ-49-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、1-オキサ-48-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、1-チア-49-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、1-チア-48-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、48-ジアザ-スピロ[26]ノナン、58-ジアザ-スピロ[36]デカン、2-アザ-スピロ[55]ウンデカ-7-エン、69-ジアザ-スピロ[46]ウンデカン、4-アザジスピロ[2142]ウンデカン、410-ジアザ-ジスピロ[2232]ウンデカン及び411-ジアザ-ジスピロ[2242]ドデカン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。一実施態様において二環式又は三環スピロ環ヘテロシクロアルキルは、47-ジアザ-スピロ[25]オクタン、6-アザ-スピロ[35]ノナン、58-ジアザ-スピロ[35]ノナン、69-ジアザ-スピロ[45]デカン、27-ジアザ-スピロ[35]ノナン、27-ジアザ-スピロ[44]ノナン、27-ジアザ-スピロ[45]デカン、28-ジアザ-スピロ[45]デカン、6-オキサ-29-ジアザ-スピロ[45]デカン、39-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン、1-オキサ-49-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン又は1-オキサ-48-ジアザ-スピロ[55]ウンデカン:から誘導される。環が二環式スピロ系の一方の環に縮合した典型的なヘテロシクロアルキルは、以下の環系:オクタヒドロ-スピロ[シクロペンタン-123H-キノキサリン]、14-ジヒドロ-スピロ[シクロペンタン-123H-キノキサリン]、1245-テトラヒドロ-スピロ[フラン-32H3-[3H]インドール]、13-ジヒドロ-スピロ[インデン-22-ピペラジン]、23-ジヒドロ-スピロ[1H-インデン-14-ピペリジン]及び12-ジヒドロ-5-スピロ[3H-インドール-34-ピペリジン]:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。一実施態様において、環が二環式スピロ系の一方の環に縮合したヘテロシクロアルキルは、3-ジヒドロ-スピロ[インデン-22-ピペラジン]、23-ジヒドロ-スピロ[1H-インデン-14-ピペリジン]又は12-ジヒドロ-5-スピロ[3H-インドール-34-ピペリジン]:から誘導される。典型的な非縮合又は架橋された二環式又は三環式環ヘテロシクロアルキルは、以下の環系:2-アザ-ビシクロ[221]ヘプタン、1-アザ-ビシクロ[222]オクタン、8-アザ-ビシクロ[321]オクタン、3-アザ-ビシクロ[321]オクタン、9-アザ-ビシクロ[331]ノナン、25-ジアザ-ビシクロ[221]ヘプタン、25-ジアザ-ビシクロ[222]オクタン、38-ジアザ-ビシクロ[321]オクタン及び37-ジアザ-ビシクロ[331]ノナン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。本明細書に使用されるアリールという用語は、フェニル又はナフチル=ナフタレニルのような芳香族炭化水素から1個の水素を除去することによって誘導される基のことである。本明細書に使用されるヘテロアリール又はhetアリールという用語は、1、2、3、4又は5個の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた芳香族単環式又は二環式環系から誘導される基のことである。環ヘテロ原子は、一般にN、O及びSから選ばれ、その際、Nには、水素原子又は置換基を担持する環窒素原子と同様に水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子が含まれる。複素環系が、薬物物質としての使用といったような式Iの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定及び適切であれば、環ヘテロ原子は、あらゆる位置にあることができる。ヘテロアリール基は、5員若しくは6員単環式環又は8員、9員若しくは10員二環式環、別の実施態様において5員若しくは6員単環式環又は9員若しくは10員二環式環、別の実施態様において5員又は6員単環式環から誘導される。典型的なヘテロアリール系は、以下の環系:ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール=[13]オキサゾール、イソオキサゾール=[12]オキサゾール、チアゾール=[13]チアゾール、イソチアゾール=[12]チアゾール、[123]トリアゾール、[124]トリアゾール、[124]オキサジアゾール、[134]オキサジアゾール、[124]チアジアゾール、[134]チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、[123]トリアジン、[124]トリアジン、[135]トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン[13]ベンゾオキサゾール、[13]ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、種々のナフチリジン、例えば[18]ナフチリジン、種々のチエノピリジン、例えばチエノ[23-b]ピリジン及びプリン:から誘導されるが、それらに制限されるわけではない。フェニル、ナフチル=ナフタレニル及び1つ又はそれ以上の置換基によって場合により置換された芳香族複素環の残基のような基は、非置換であるか又は例えば任意の位置にあることができる1、2、3、4若しくは5個、若しくは1、2、3若しくは4個、若しくは1、2若しくは3個、若しくは1若しくは2個、若しくは1個の同一又は異なる置換基によって置換されることができる。ピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール環のような5員環中、親環系において環窒素原子上に水素原子を担持する芳香族窒素複素環は、例えば、環炭素原子上で及び/又はこのような環窒素原子上で置換され得る。本発明の一実施態様において、このような環窒素原子上の置換基は、C1-C4-アルキル基から選ばれ、すなわち芳香族複素環中のこのような環窒素原子は、水素原子又はC1-C4-アルキル置換基を担持する。水素原子又は置換基を担持することができる芳香族複素環及び他のすべての複素環中の環窒素原子に関して記載するとき、このような環窒素原子は、水素原子若しくは置換基のいずれかを担持するか又は水素原子若しくは置換基を担持しない。水素原子又は置換基を担持する環窒素原子は、例えばピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール中、そして飽和環を含む非芳香環中に存在するように窒素含有芳香族5員環中に見出される。水素原子又は置換基を担持する環窒素原子に加えての任意のさらなる環窒素原子を含め、正に荷電した形態で存在していない限り水素原子又は置換基を担持しない環窒素原子は、例えばチアゾール、イミダゾール、ピリジン又はベンゾイミダゾールに存在するように芳香環中に、そして中でそれらが二重結合の一部である非芳香環中に見出され、そしてそれらは、それらを介して環が結合する環窒素原子として見出される。ピリジン環又はキノリン環中の環窒素原子のような式Iの化合物中の芳香族複素環中の適切な環窒素原子は、一般にN-オキシド又は第四級塩として、例えばN-メチル塩のようなN-C1-C4-アルキル塩として存在することもでき、その際、本発明の一実施態様において、このような第四級塩中のカウンターアニオンは、生理学的に許容しうる塩を形成する酸から誘導された生理学的に許容しうるアニオンである。一置換されたフェニル基において、置換基は、2位、3位又は4位にあることができる。二置換されたフェニル基において、置換基は、23位、24位、25位、26位、34位又は35位にあることができる。三置換されたフェニル基において、置換基は、234位、235位、236位、245位、246位又は345位にあることができる。ナフチルは、1-ナフチル=ナフタレン-1-イル又は2-ナフチル=ナフタレン-2-イルであることができる。一置換された1-ナフチル基において、置換基は、2、3、4、5、6、7又は8位にあることができる。一置換された2-ナフチル基において、置換基は、1、3、4、5、6、7又は8位にあることができる。二置換されたナフチル基において、置換基は、同様に、ナフチル基が結合している環及び/又は別の環の両方の任意の位置にあることができる。複素環式系が当分野で知られており、そして薬物物質としての使用といったような式Iの化合物の所望の目的にとってサブグループとして安定及び適切であれば、環ヘテロ原子はあらゆる位置にあることができる。本発明の一実施態様において、2個の環酸素原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができず、別の実施態様において酸素及び硫黄から選ばれる2個の環ヘテロ原子は、任意の複素環の隣接する環位置に存在することができない。複素環式基において置換基は、あらゆる位置にあることができる。例えば、ピリジン-2-イル基において、置換基は、3位及び/又は4位及び/又は5位及び/又は6位にあることができ、ピリジン-3-イル基において置換基は、2位及び/又は4位及び/又は5位及び/又は6位にあることができ、ピリジン-4-イル基において、置換基は、2位及び/又は3位及び/又は5位及び/又は6位にあることができる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。本発明の一実施態様において、式Iの化合物中のすべてのハロゲンは、互いに独立してフッ素、塩素及び臭素から、別の実施態様において、フッ素及び塩素から選ばれるハロゲンであり、そしてさらに別の実施態様において、それはフッ素である。オキソ基が炭素原子に結合しているとき、それは、親系の炭素原子上で2個の水素原子と置き換わる。従って、鎖又は環中CH2基がオキソによって、すなわち二重結合の酸素原子によって置換される場合、それはCO基になる。オキソ基が、例えばフェニル基中のような芳香環中の炭素原子上で置換基として存在することができないことは、明らかである。複素環式基中の環硫黄原子が1又は2個のオキソ基を担持することができるとき、オキソ基を全く担持しない場合、それは非酸化型の硫黄原子Sであり、又は1個のオキソ基を担持する場合、それはSO基=スルホキシド基、S-オキシド基であり、又は2個のオキソ基を担持する場合、それはSO2基=スルホン基、SS-ジオキシド基である。本発明は、式Iの化合物の全ての立体異性形態並びにそれらの塩及び溶媒和物を含む。各キラル中心に関して、他のすべてのキラル中心と独立して、式Iの化合物は、S配置若しくは実質的にS配置で、又はR配置若しくは実質的にR配置で、又は任意の比率のS異性体及びR異性体の混合物として存在することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマー及び2つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば全ての比率のエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在することができる本発明による化合物は、左旋性及び右旋性対掌体の両方として鏡像異性的に純粋な形態で、並びにラセミ体を含む全ての比率における2つのエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えば二重結合又はシクロアルキル環のような環におけるE/Z異性、又はシス-トランス異性の場合、本発明は、E型及びZ型、又はシス型及びトランス型、並びに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。本発明の一実施態様において、2つ又はそれ以上の立体異性形態で存在することができる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋なそれぞれの立体異性体である。それぞれの立体異性体の製造は、例えば、慣用の方法による、例えばクロマトグラフィ若しくは結晶化による異性体の混合物の分離によって、合成において立体化学的に一様な出発物質を使用することによって、又は立体選択的合成によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離前に実施することができる。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の段階で又は出発物質若しくは合成中の中間体の段階で実施することができる。また、本発明は、式Iの化合物の全ての互変異性体の形態並びにその塩及び溶媒和物を含む。また、式Iの化合物が1つ又はそれ以上の酸性及び/又は塩基性基、すなわち造塩基を含む場合、本発明は、それらの対応する生理学的に又は毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を含む。さらに、本発明は、式Iの化合物の全ての溶媒和物、例えば水和物又はC1-C4-アルカノールのようなアルコール付加物、式Iの化合物の活性代謝物、並びにまたインビトロでは必ずしも薬理学的活性を示さなくてもよいが、インビボで薬理学的活性化合物に転換される、式Iの化合物のプロドラッグ及び誘導体、例えばカルボン酸基のエステル又はアミドを含む。本発明の化合物、PKC阻害剤は、他の薬理学的活性化合物、例えば、RoteListe2011に記載された全ての抗高血圧薬及び腎臓保護薬、RoteListe2011第12章に記載された抗糖尿病薬;RoteListe2011第1章に記載された全ての減量薬/食欲抑制薬;RoteListe2011第36章に記載された全ての利尿薬;RoteListe2011第58章に記載された全ての脂質低下薬と広く組み合わせることができる。それらは、特に作用の相乗的改善のため式Iの発明化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、患者に活性成分を別々に投与することによって又は複数の活性成分が1つ薬学的製剤中に存在する合剤の形態で投与することができる。活性成分を別々に投与することによって活性成分を投与するとき、これは、同時に又は逐次的に行うことができる。以下に記載されたほとんどの活性成分は、USANのUSP辞書及びInternationalDrugNamesUSPharmacopeiaRockville2006に記載されている。抗糖尿病薬には、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLuntuswwwlantuscom参照又はHMR1964若しくはLevemirインスリンデテミル、Humalogインスリンリスプロ、インスリンデグルデク、インスリンアスパルト、WO2009152128に記載されたようなポリエチレングリコール化されたpolyethyleneglycosidizedペグ化されたインスリンリスプロ、Humulin、VIAjectTM、SuliXen、VIAjectTM又はWO2005005477に記載されたものNovoNordisk、速効性インスリンUS6,221,633参照、吸入式インスリン、例えばExubera、NasulinTM、又は経口インスリン、例えばIN105又はOrallynTMインスリンMannKind又はCobalaminTM経口インスリン若しくはORMD0801又はWO2007128815、WO2007128817、WO2008034881、WO2008049711、WO2008145721、WO2009034117、WO2009060071、WO2009133099に記載されたようなインスリン若しくはインスリン前駆体、又は経皮的に投与することができるインスリンが含まれ;また、さらに含まれるのが、例えばWO2009121884に記載されたような二官能性リンカーによってアルブミンに結合したそれらのインスリン誘導体;GLP-1誘導体及びGLP-1アゴニスト、例えば例えばWO2008061355、WO2009080024、WO2009080032に記載されたようなエクセナチド又はその特定の製剤、リラグルチド、タスポグルチドR-1583、アルビグルチド、リキシセナチド又はNovoNordiskASによってWO98/08871、WO2005027978、WO2006037811、WO2006037810中、ZealandによってWO01/04156中若しくはBeaufourIpsenによってWO00/34331中に記載されたもの、プラムリンチド酢酸塩シムリン;AmylinPharmaceuticals、吸入式GLP-1MannKindからのMKC-253AVE-0010、BIM-51077R-1583、ITM-077、PC-DAC:エキセンディン-4組換え型ヒトアルブミンに共有結合したエキセンディン-4類似体、ビオチン化エキセンディンWO2009107900、US2009238879に記載されたようなエキセンディン-4の特定の製剤、CVX-73、CVX-98及びCVx-96GLP-1ペプチドに特異的な結合部位を有するモノクローナル抗体に共有結合したGLP-1類似体、CNTO-736抗体のFc部分を含むドメインに結合したGLP-1類似体、PGC-GLP-1ナノキャリアに結合したGLP-1、例えばDChen等ProcNatlAcadSciUSA104943中に記載されたようなアゴニスト又はモジュレーター、WO2006124529、WO2007124461、WO2008062457、WO2008082274、WO2008101017、WO2008081418、WO2008112939、WO2008112941、WO2008113601、WO2008116294、WO2008116648、WO2008119238、WO2008148839、US2008299096、WO2008152403、WO2009030738、WO2009030771、WO2009030774、WO2009035540、WO2009058734、WO2009111700、WO2009125424、WO2009129696、WO2009149148中に記載されたもの、ペプチド、例えばオビネピチドobinepitideTM-30338、経口活性GLP-1類似体例えばNovoNordiskからのNN9924、例えば、WO2007104789、WO2009034119中に記載されたようなアミリン受容体アゴニスト、WO2007120899、WO2008022015、WO2008056726中に記載されたようなヒトGLP-1の類似体、例えばWO2008101017、WO2009155257、WO2009155258中に記載されたようなGLP-1及びグルカゴン残基の両方を含むキメラペグ化ペプチド、WO2009153960中に記載されたようなグリコシル化GLP-1誘導体、並びに経口活性な血糖低下成分である。また、抗糖尿病薬には、ガストリン類似体、例えばTT-223が含まれる。さらに抗糖尿病薬には、例えばインターロイキン1ベータIL-1βに対するポリ又はモノクローナル抗体、例えばXOMA052が含まれる。さらに抗糖尿病薬には、例えば、WO2009049222中に記載されたようなヒト膵島ペプチドHIP受容体に結合することができるペプチドが含まれる。さらに抗糖尿病薬には、例えば、WO2006121860中に記載されたようなグルコース依存性インスリン分泌ポリペプチドGIP受容体のアゴニストが含まれる。また、抗糖尿病薬には、グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチドGIP、そしてまた例えば、WO2008021560、WO2010016935、WO2010016936、WO2010016938、WO2010016940、WO2010016944中に記載されたような類似化合物が含まれる。さらに、例えば、WO2009007714中に記載されたようなヒト膵ポリペプチドの類似体及び誘導体theivativesが含まれる。さらに抗糖尿病薬には、被包性インスリン産生性ブタ細胞encapsulatedinsulinproducingporcinecells、例えばDiabeCellが含まれる。また、抗糖尿病薬には、例えば、WO2009149171、WO2010006214中に記載されたような線維芽細胞成長因子21FGF-21の類似体及び誘導体が含まれる。経口活性な血糖低下成分としては、好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリンジオン、チアゾリジンジオン、PPAR及びRXRモジュレーター、グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、グルコキナーゼ活性化物質、フルクトース16-ビスホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4GLUT4のモジュレーター、グルタミンの阻害剤:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼGFAT、GLP-1アゴニスト、カリウムチャネル開口剤、例えばピナシジル、クロマカリム、ジアゾキシド、ジアゾキシドコリン塩、又はRDCarr等Diabetes52200325132518中、JBHansen等CurrentMedicinalChemistry11200415951615中、TMTagmose等JMedChem47200432023211中若しくはMJCoghlan等JMedChem44200116271653中に記載されたもの、又はNovoNordiskASによってWO97/26265及びWO99/03861中に記載されたもの、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルにおいて作用する活性成分、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP-IVの阻害剤、インスリン増感剤、糖新生及び/又は糖原分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2SGLT1、SGLT2のモジュレーター、11-ベータ-ヒドロキシステロイド脱水素酵素-111β-HSD1の阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1Bの阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、ホルモン感受性又は内皮リパーゼの阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼACC1及び/又はACC2の阻害剤又はGSK-3ベータの阻害剤が含まれる。また、含まれるのは、脂質代謝を改良する化合物、例えば活性抗高脂血症成分及び活性抗脂血症成分、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ファルネソイドX受容体FXRモジュレーター、フィブラート、コレステロール再吸収阻害剤、CETP阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、MTP阻害剤、エストロゲン受容体ガンマアゴニストERRγアゴニスト、シグマ-1受容体アンタゴニスト、ソマトスタチン5受容体SST5受容体のアンタゴニスト;食物摂取を低減する化合物、及び熱産生を高める化合物である。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、インスリン増感剤例えばPN-2034又はISI-113715と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルにおいて作用する活性成分、例えばスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド若しくはグリメピリド、又は例えばEP2103302中に記載されたそれらの製剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、急速に放出されるグリメピリド、及びより長期間にわたって放出されるメトホルミンの両方を含む錠剤と組み合わせて投与される例えば、US2007264331、WO2008050987、WO2008062273中に記載されている。一実施態様において、式Iの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミン又はその塩の1つと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、グアニジン、例えばベンジルグアニジン若しくはその塩の1つ、又はWO2009087395中に記載されたそれらのグアニジンと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニド又はミチグリニドと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、ミチグリニドとグリタゾン、例えばピオグリタゾン塩酸塩との合剤combinationと共に投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、ミチグリニドとアルファ-グルコシダーゼ阻害剤との合剤と共に投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、WO2007095462WO2007101060、WO2007105650中に記載されたような抗糖尿病性化合物と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、WO2007137008、WO2008020607中に記載されたような抗低血糖性化合物と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はDrReddysResearchFoundationによってWO97/41097中に記載された化合物、特に5-[[4-[34-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-24-チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、PPARガンマアゴニスト、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、Gl262570、R-483、CS-011リボグリタゾン、DRL-17564、DRF-2593バラグリタゾン、INT-131、T-2384、又はWO2005086904、WO2007060992、WO2007100027、WO2007103252、WO2007122970、WO2007138485、WO2008006319、WO2008006969、WO2008010238、WO2008017398、WO2008028188、WO2008066356、WO2008084303、WO2008089461-WO2008089464、WO2008093639、WO2008096769、WO2008096820、WO2008096829、US2008194617、WO2008099944、WO2008108602、WO2008109334、WO2008110062、WO2008126731、WO2008126732、WO2008137105、WO2009005672、WO2009038681、WO2009046606、WO2009080821、WO2009083526、WO2009102226、WO2009128558、WO2009139340中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、塩酸ピオグリタゾンと塩酸メトホルミンとの固形合剤solidcombination、CompetactTMと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ピオグリタゾンとグリメピリドとの固形合剤、TandemactTMと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、塩酸ピオグリタゾンとアンギオテンシンIIアゴニスト、例えばTAK-536との固形合剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、PPARアルファアゴニスト又は混合型PPARアルファ/PPARデルタアゴニスト、例えばGW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939、又はWO2001040207、WO2002096894、WO2005097076、WO2007056771、WO2007087448、WO2007089667、WO2007089557、WO2007102515、WO2007103252、JP2007246474、WO2007118963、WO2007118964、WO2007126043、WO2008006043、WO2008006044、WO2008012470、WO2008035359、WO2008087365、WO2008087366、WO2008087367、WO2008117982、JP2009023975、WO2009033561、WO2009047240、WO2009072581、WO2009080248、WO2009080242、WO2009149819、WO2009149820、WO2009147121、WO2009153496、WO2010008299、WO2010014771中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、混合型PPARアルファ/ガンマアゴニスト、例えばナベグリタザール、アレグリタザールaleglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847、AVE0897、CKD-501ロベグリタゾン硫酸塩、MBX-213、KY-201、BMS-759509、又はWO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004024726、WO2007099553、US2007276041、WO2007085135、WO2007085136、WO2007141423、WO2008016175、WO2008053331、WO2008109697、WO2008109700、WO2008108735、WO2009026657、WO2009026658、WO2009149819、WO2009149820若しくはJPBerger等TRENDSinPharmacologicalSciences282442512005中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、PPARデルタアゴニスト、例えばGW-501516、又はWO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172-WO2007039178、WO2007071766、WO2007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、WO2008016175、WO2008066356、WO2008071311、WO2008084962、US2008176861、WO2009012650、US2009137671、WO2009080223、WO2009149819、WO2009149820、WO2010000353中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、pan-SPPARM選択的PPARモジュレーターアルファ、ガンマ、デルタ、例えばGFT-505、インデグリタザールindeglitazar、又はWO2008035359、WO2009072581中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、メタグリダセン又はMBX-2044若しくは他の部分PPARガンマアゴニスト/アンタゴニストと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール若しくはアカルボーズ、又は例えばWO2007114532、WO2007140230、US2007287674、US2008103201、WO2008065796、WO2008082017、US2009076129中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えばPSN-357若しくはFR-258900、又はWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31、WO2005067932、WO2008062739、WO2008099000、WO2008113760、WO2009016118、WO2009016119、WO2009030715、WO2009045830、WO2009045831、WO2009127723中に記載されたものと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2009030715中に記載されたような肝グリコーゲンホスホリラーゼとタンパク質PPP1R3グリコーゲン関連のタンパク質ホスファターゼ1PP1のGLサブユニットとの相互作用の阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばA-770077若しくはNNC-25-2504、又はWO2004100875、WO2005065680、WO2006086488、WO2007047177、WO2007106181、WO2007111864、WO2007120270、WO2007120284、WO2007123581、WO2007136577、WO2008042223、WO2008098244、WO2009057784、WO2009058662、WO2009058734、WO2009110520、WO2009120530、WO2009140342、WO2010019828中に記載されたものと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、グルカゴン受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えばISIS-325568と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、グルコキナーゼの活性化物質、例えばLY-2121260WO2004063179、PSN-105、PSN-110、GKA-50、又は例えばWO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847、WO2007061923、WO2007075847、WO2007089512、WO2007104034、WO2007117381、WO2007122482、WO2007125103、WO2007125105、US2007281942、WO2008005914、WO2008005964、WO2008043701、WO2008044777、WO2008047821、US2008096877、WO2008050117、WO2008050101、WO2008059625、US2008146625、WO2008078674、WO2008079787、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008089892、WO2008091770、WO2008075073、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008084873、WO2008089892、WO2008091770、JP2008189659、WO2008104994、WO2008111473、WO2008116107、WO2008118718、WO2008120754、US2008280875、WO2008136428、WO2008136444、WO2008149382、WO2008154563、WO2008156174、WO2008156757、US2009030046、WO2009018065、WO2009023718、WO2009039944、WO2009042435、WO2009046784、WO2009046802、WO2009047798、WO2009063821、WO2009081782、WO2009082152、WO2009083553、WO2009091014、US2009181981、WO2009092432、WO2009099080、WO2009106203、WO2009106209、WO2009109270、WO2009125873、WO2009127544、WO2009127546、WO2009128481、WO2009133687、WO2009140624、WO2010013161、WO2010015849、WO2010018800中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、FR-225654、WO2008053446中に記載されたような糖新生の阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、フルクトース16-ビスホスファターゼFBPaseの阻害剤、例えばMB-07729、CS-917MB-06322若しくはMB-07803、又はWO2006023515、WO2006104030、WO2007014619、WO2007137962、WO2008019309、WO2008037628、WO2009012039、EP2058308、WO2009068467、WO2009068468中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、グルコース輸送体4GLUT4のモジュレーター、例えばKST-48DOLee等ArzneimForschDrugRes54835と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2004101528中に記載されたようなグルタミンの阻害剤:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼGFATと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ペプチダーゼIVDPP-IVジペプチジルの阻害剤、例えばビルダグリプチンLAF-237、シタグリプチンMK-0431、シタグリプチンリン酸、サクサグリプチンBMS-477118、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200メログリプチンmelogliptin、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279若しくはその別の塩、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、DSP-7238、アログリプチン安息香酸塩、リナグリプチンlinagliptin、メログリプチン、カルメグリプチン、又はWO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005037828、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006085685、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、WO2007015767LY-2463665、WO2007024993、WO2007029086、WO2007063928、WO2007070434、WO2007071738、WO2007071576、WO2007077508、WO2007087231、WO2007097931、WO2007099385、WO2007100374、WO2007112347、WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、WO2007115821、WO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、WO2007126745、WO2007136603、WO2007142253、WO2007148185、WO2008017670、US2008051452、WO2008027273、WO2008028662、WO2008029217、JP2008031064、JP2008063256、WO2008033851、WO2008040974、WO2008040995、WO2008060488、WO2008064107、WO2008066070、WO2008077597、JP2008156318、WO2008087560、WO2008089636、WO2008093960、WO2008096841、WO2008101953、WO2008118848、WO2008119005、WO2008119208、WO2008120813、WO2008121506、WO2008130151、WO2008131149、WO2009003681、WO2009014676、WO2009025784、WO2009027276、WO2009037719、WO2009068531、WO2009070314、WO2009065298、WO2009082134、WO2009082881、WO2009084497、WO2009093269、WO2009099171、WO2009099172、WO2009111239、WO2009113423、WO2009116067、US2009247532、WO2010000469、WO2010015664中に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、シタグリプチンリン酸塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤、JanumetTMと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ビルダグリプチンと塩酸メトホルミンとの固形合剤、Eucreasと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、アログリプチン安息香酸塩とピオグリタゾンとの固形合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、シタグリプチンの塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2007128801中に記載されたようなDPP-IV阻害剤とオメガ-3脂肪酸又はオメガ-3脂肪酸エステルとの合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009121945中に記載されたようなDPP-IV阻害剤と塩酸メトホルミンとの合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009123992中に記載されたようなDPP-IV阻害剤とGPR-119アゴニストとの合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009139362中に記載されたようなDPP-IV阻害剤とミグリトールとの合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、シタグリプチンの塩と塩酸メトホルミンとの固形合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、アロプリプチン安息香酸塩と塩酸ピオグリタゾンとの固形合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、インスリン分泌を強化する物質、例えばKCP-265WO2003097064、又はWO2007026761、WO2008045484、US2008194617、WO2009109259、WO2009109341中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、グルコース依存性インスリン分泌性insulinotropic受容体GDIRのアゴニスト、例えばAPD-668と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB-204990と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ナトリウム依存性グルコース輸送体1及び/又は2SGLT1、SGLT2のモジュレーター、例えばKGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE2268、SAR7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISI-388626、セルグリフロジン、ダパグリフロジンdapagliflozin若しくはレモグリフロジンエタボネートremogliflozinetabonate、カナグリフロジン、又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170、WO2007093610、WO2007126117、WO2007128480、WO2007129668、US2007275907、WO2007136116、WO2007143316、WO2007147478、WO2008001864、WO2008002824、WO2008013277、WO2008013280、WO2008013321、WO2008013322、WO2008016132、WO2008020011、JP2008031161、WO2008034859、WO2008042688、WO2008044762、WO2008046497、WO2008049923、WO2008055870、WO2008055940、WO2008069327、WO2008070609、WO2008071288、WO2008072726、WO2008083200、WO2008090209、WO2008090210、WO2008101586、WO2008101939、WO2008116179、WO2008116195、US2008242596、US2008287529、WO2009026537、WO2009049731、WO2009076550、WO2009084531、WO2009096503、WO2009100936、WO2009121939、WO2009124638、WO2009128421、WO2009135673、WO2010009197、WO2010018435、WO2010018438中に若しくはALHandloninExpertOpinTherPatents1515311540によって記載されたものと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、WO2009091082中に記載されたようなSGLT阻害剤とDPP-IV阻害剤との固形合剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2008136392、WO2008136393中に記載されたようなグルコース輸送の刺激物質と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、11-ベータ-ヒドロキシステロイド脱水素酵素111β-HSD1の阻害剤、例えばBVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92--ケトコナゾール又は例えばWO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005063247、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138508、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007029021、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810、WO2007057768、WO2007058346、WO2007061661、WO2007068330、WO2007070506、WO2007087150、WO2007092435、WO2007089683、WO2007101270、WO2007105753、WO2007107470、WO2007107550、WO2007111921、US2007207985、US2007208001、WO2007115935、WO2007118185、WO2007122411、WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、WO2007127693、WO2007127704、WO2007127726、WO2007127763、WO2007127765、WO2007127901、US2007270424、JP2007291075、WO2007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834、WO2007145835、WO2007146761、WO2008000950、WO2008000951、WO2008003611、WO2008005910、WO2008006702、WO2008006703、WO2008011453、WO2008012532、WO2008024497、WO2008024892、WO2008032164、WO2008034032、WO2008043544、WO2008044656、WO2008046758、WO2008052638、WO2008053194、WO2008071169、WO2008074384、WO2008076336、WO2008076862、WO2008078725、WO2008087654、WO2008088540、WO2008099145、WO2008101885、WO2008101886、WO2008101907、WO2008101914、WO2008106128、WO2008110196、WO2008119017、WO2008120655、WO2008127924、WO2008130951、WO2008134221、WO2008142859、WO2008142986、WO2008157752、WO2009001817、WO2009010416、WO2009017664、WO2009020140、WO2009023180、WO2009023181、WO2009023664、WO2009026422、WO2009038064、WO2009045753、WO2009056881、WO2009059666、WO2009061498、WO2009063061、WO2009070497、WO2009074789、WO2009075835、WO2009088997、WO2009090239、WO2009094169、WO2009098501、WO2009100872、WO2009102428、WO2009102460、WO2009102761、WO2009106817、WO2009108332、WO2009112691、WO2009112845、WO2009114173、WO2009117109、US2009264401、WO2009118473、WO2009131669、WO2009132986、WO2009134384、WO2009134387、WO2009134392、WO2009134400、WO2009135581、WO2009138386、WO2010006940、WO2010010157、WO2010010174、WO2010011917中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE1020040605424、WO2007009911、WO2007028145、WO2007067612-615、WO2007081755、WO2007115058、US2008004325、WO2008033455、WO2008033931、WO2008033932、WO2008033934、WO2008089581、WO2008148744、WO2009032321、WO2009109999、WO2009109998中に記載されたようなチロシンホスファターゼ-1BPTP-1Bの阻害剤と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2010014613中に記載されたようなチロシンキナーゼBTrk-Bの刺激薬と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、PhysiolBehav2004年9月15日8248996JClinInvest101238793CurrPharmaDes2001Sep7143349BioorganicMedicinalChemistryLetters第14巻第13号7月5日2004年第35253529頁中に記載されたようなベータ3アゴニストベータ-3アドレナリン受容体アゴニストとも称すると組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、GPR109AのアゴニストHM74A受容体アゴニスト;NARアゴニストニコチン酸受容体アゴニスト、例えばMK0524Aラロピプラント若しくはMK0524と併用するニコチン酸若しくは徐放性ナイアシン、又はWO2004041274、WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006085108、WO2006085112、WO2006085113、WO2006124490、WO2006113150、WO2007002557、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532、WO2007092364、WO2007120575、WO2007134986、WO2007150025、WO2007150026、WO2008016968、WO2008051403、WO2008086949、WO2008091338、WO2008097535、WO2008099448、US2008234277、WO2008127591中に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、ナイアシンとシンバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、MK-0524Aラロピプラントと併用するニコチン酸又は徐放性ナイアシンと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、MK-0524Aラロピプラント及びシンバスタチンと併用するニコチン酸又は徐放性ナイアシンと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ニコチン酸又は別のニコチン酸受容体アゴニスト及びプロスタグランジンDP受容体アンタゴニスト、例えばWO2008039882中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009149056中に記載されたようなナイアシンとメロキシカムとの固形合剤と組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2006067531、WO2006067532中に記載されたようなGPR116のアゴニストと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007013689、WO2007033002、WO2007106469、US2007265332、WO2007123225、WO2007131619、WO2007131620、WO2007131621、US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、WO2008001931、WO2008030520、WO2008030618、WO2008054674、WO2008054675、WO2008066097、US2008176912、WO2008130514、WO2009038204、WO2009039942、WO2009039943、WO2009048527、WO2009054479、WO2009058237、WO2009111056、WO2010012650中に記載されたようなGPR40のモジュレーターと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、GPR119Gタンパク質共役グルコース依存性インシュリン分泌性受容体のモジュレーター、例えばPSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982又は例えばWO2004065380、WO2005061489PSN-632408、WO2006083491、WO2007003960-62及びWO2007003964、WO2007035355、WO2007116229、WO2007116230、WO2008005569、WO2008005576、WO2008008887、WO2008008895、WO2008025798、WO2008025799、WO2008025800、WO2008070692、WO2008076243、WO200807692、WO2008081204、WO2008081205、WO2008081206、WO2008081207、WO2008081208、WO2008083238、WO2008085316、WO2008109702、WO2008130581、WO2008130584、WO2008130615、WO2008137435、WO2008137436、WO2009012275、WO2009012277、WO2009014910、WO2009034388、WO2009038974、WO2009050522、WO2009050523、WO2009055331、WO2009105715、WO2009105717、WO2009105722、WO2009106561、WO2009106565、WO2009117421、WO2009125434、WO2009126535、WO2009129036、US2009286812、WO2009143049、WO2009150144、WO2010001166、WO2010004343、WO2010004344、WO2010004345、WO2010004346、WO2010004347、WO2010004348、WO2010008739、WO2010006191、WO2010009183、WO2010009195、WO2010009207、WO2010009208、WO2010014593中に記載されたものと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えばEP1688138、WO2008066131、WO2008066131、WO2008103500、WO2008103501、WO2008139879、WO2009038204、WO2009147990、WO2010008831中に記載されたようなGPR120のモジュレーターと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009000087、WO2009070873中に記載されたようなGPR105のアンタゴニストと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、GPR43のアゴニスト、例えばESN-282と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178、WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357、WO2009009287中に記載されたようなホルモン感受性リパーゼHSL及び/又はホスホリパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007110216中に記載されたような内皮リパーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ホスホリパーゼA2阻害剤、例えばダラプラジブ若しくはA-002、又はWO2008048866、WO20080488867、US2009062369中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ミリシトリン、リパーゼ阻害剤WO2007119827と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばUS2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117、WO2007073117、WO2007083978、WO2007120102、WO2007122634、WO2007125109、WO2007125110、US2007281949、WO2008002244、WO2008002245、WO2008016123、WO2008023239、WO2008044700、WO2008056266、WO2008057940、WO2008077138、EP1939191、EP1939192、WO2008078196、WO2008094992、WO2008112642、WO2008112651、WO2008113469、WO2008121063、WO2008121064、EP-1992620、EP-1992621、EP1992624、EP-1992625、WO2008130312、WO2009007029、EP2020232、WO2009017452、WO2009035634、WO2009035684、WO2009038385、WO2009095787、WO2009095788、WO2009095789、WO2009095792、WO2009145814、US2009291982、WO2009154697、WO2009156857、WO2009156859、WO2009156860、WO2009156861、WO2009156863、WO2009156864、WO2009156865、WO2010013168、WO2010014794中に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ-3ベータGSK-3ベータの阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼPEPCKの阻害剤、例えば、WO2004074288中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ホスホイノシチドキナーゼ-3PI3Kの阻害剤、例えばWO2008027584、WO2008070150、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2009010530、WO2009026345、WO2009071888、WO2009071890、WO2009071895中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2006072354、WO2007093264、WO2008009335、WO2008086854、WO2008138448中に記載されたような血清/グルココルチコイド調節キナーゼSGKの阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2008057855、WO2008057856、WO2008057857、WO2008057859、WO2008057862、WO2008059867、WO2008059866、WO2008059865、WO2008070507、WO2008124665、WO2008124745、WO2008146871、WO2009015067、WO2009040288、WO2009069736、WO2009149139中に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ミネラルコルチコイド受容体MRのモジュレーター、例えばドロスピレノン、又はWO2008104306、WO2008119918中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、プロテインキナーゼCベータPKCベータの阻害剤、例えばルボキシスタウリン、又はWO2008096260、WO2008125945中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、プロテインキナーゼDの阻害剤、例えばドキサゾシンWO2008088006と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007062568、WO2008006432、WO2008016278、WO2008016730、WO2008020607、WO2008083124、WO2008136642、WO2009019445、WO2009019446、WO2009019600、WO2009028891、WO2009065131、WO2009076631、WO2009079921、WO2009100130、WO2009124636、WO2009135580、WO2009152909中に記載されたようなAMP-活性化プロテインキナーゼAMPKの活性化剤/モジュレーターと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2007112914、WO2007149865中に記載されたようなセラミドキナーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2007104053、WO2007115822、WO2008008547、WO2008075741中に記載されたようなMAPK-相互作用キナーゼ1又は2MNK1又は2の阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022057、WO2004022553、WO2005097129、WO2005113544、US2007244140、WO2008099072、WO2008099073、WO2008099073、WO2008099074、WO2008099075、WO2009056693、WO2009075277、WO2009089042、WO2009120801中に記載されたようなI-カッパBキナーゼの阻害剤IKK阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、NF-カッパBNFKB活性化の阻害剤、例えばサルサラートと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2008016131、WO2009123986中に記載されたようなASK-1の阻害剤アポトーシスシグナル調節キナーゼ1と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、HMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、L-659699、BMS-644950、NCX-6560、又はUS2007249583、WO2008083551、WO2009054682中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、ファルネソイドX受容体FXRモジュレーター、例えばWAY-362450又はWO2003099821、WO2005056554、WO2007052843、WO2007070796、WO2007092751、JP2007230909、WO2007095174、WO2007140174、WO2007140183、WO2008000643、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、JP2008214222、JP2008273847、WO2008157270、US2008299118、US2008300235、WO2009005998、WO2009012125、WO2009027264、WO2009062874、US2009131409、US2009137554、US2009163552、WO2009127321、EP2128158中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007092965、WO2008041003、WO2008049047、WO2008065754、WO2008073825、US2008242677、WO2009020683、US2009030082、WO2009021868、US2009069373、WO2009024550、WO2009040289、WO2009086123、WO2009086129、WO2009086130、WO2009086138、WO2009107387、US2009247587、WO2009133692、WO2008138438、WO2009144961、WO2009150109中に記載されたような肝臓X受容体LXRのリガンドと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、又はWO2008093655中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラートのコリン塩SLV-348;TrilipixTMと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラートのコリン塩TrilipixTM及びHMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばロスバスタチンと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、ベザフィブラート及びジフルニサルと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、フェノフィブラート又はその塩とシンバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ピタバスタチン又はアトロバスタチンでとの固形合剤と組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、フェノフィブラートとメトホルミンとの固形合剤、Synordiaと組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、WO2009090210中に記載されたようなメトホルミンとMTP阻害剤の固形合剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、コレステロール再吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシドtiqueside、パマクエシドpamaqueside、FM-VP4シトスタノール/カンペステロールアルコルビルリン酸;ForbesMediTech、WO2005042692、WO2005005453、MD-0727MicrobiaInc、WO2005021497、WO2005021495又はWO2002066464、WO2005000353KotobukiPharmaceuticalCoLtd若しくはWO2005044256若しくはWO2005062824MerckCo若しくはWO2005061451及びWO2005061452AstraZenecaAB及びWO2006017257Phenomix若しくはWO2005033100LipideonBiotechnologyAG中に記載されたような、若しくはWO2002050060、WO2002050068、WO2004000803、WO2004000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2004097655、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163、WO2007059871、US2007232688、WO2007126358、WO2008033431、WO2008033465、WO2008052658、WO2008057336、WO2008085300、WO2008104875、US2008280836、WO2008108486中に記載されたような化合物と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、NPC1L1アンタゴニスト、例えばWO2008033464、WO2008033465中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとシンバスタチンとの固形合剤、VytorinTMと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとアトロバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エゼチミブとフェノフィブラートとの固形合剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばUS6,992,067又はUS7,205,290中に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、スタチン、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、アトロバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンと組み合わせた、例えばUS6,992,067又はUS7,205,290中に記載されたようなジフェニルアゼチジノン誘導体である。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ラパキスタット、スクアレンシンターゼ阻害剤とアトロバスタチンとの固形合剤と組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、HMG-CoA還元酵素阻害剤アトロバスタチンとレニン阻害剤アリスキレンWO2009090158とからなる接合体conjugateと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、CETP阻害剤、例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ若しくはJTT-705ダルセトラピブdalcetrapib、又はWO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2007088996、WO2007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、WO2006097169、WO2007041494、WO2007090752、WO2007107243、WO2007120621、US2007265252、US2007265304、WO2007128568、WO2007132906、WO2008006257、WO2008009435、WO2008018529、WO2008058961、WO2008058967、WO2008059513、WO2008070496、WO2008115442、WO2008111604、WO2008129951、WO2008141077、US2009118287、WO2009062371、WO2009071509中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤腸胆汁酸輸送体IBATの阻害剤例えば、US6,245,744、US6,221,897又はWO00/61568参照、例えばHMR1741、又はDE1020050330991及びDE1020050331009、DE102006053635、DE102006053637、WO2007009655-56、WO2008058628、WO2008058629、WO2008058630、WO2008058631中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、GPBAR1のアゴニストGタンパク質共役胆汁酸受容体1;TGR5、例えばINT-777又は例えばUS20060199795、WO2007110237、WO2007127505、WO2008009407、WO2008067219、WO2008067222、FR2908310、WO2008091540、WO2008097976、US2009054304、WO2009026241、WO2009146772、WO2010014739、WO2010014836中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、ヒストンデアセチラーゼのモジュレーター、例えばWO2009011420中に記載されたようなウルソデオキシコール酸と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2008097504、WO2009038722中に記載されたようなTRPM5チャネルTRPカチオンチャネルM5の阻害剤/モジュレーターと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばUS2009176883、WO2009089083、WO2009144548中に記載されたようなTRPA1チャネルTRPカチオンチャネルA1の阻害剤/モジュレーターと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2009084034、WO2009130560中に記載されたようなTRPV3チャネルTRPカチオンチャネルV3の阻害剤/モジュレーターと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム塩酸塩と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、コレセベラム塩酸塩及びメトホルミン又はスルホニル尿素又はインスリンと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、トコトリエノール及びインスリン又はインスリン誘導体と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、フィトステロールを含むチューインガムReductolTMと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ミクロソームトリグリセリド転送タンパクの阻害剤MTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733、JTT-130、又はWO2005085226、WO2005121091、WO2006010423、WO2006113910、WO2007143164、WO2008049806、WO2008049808、WO2008090198、WO2008100423、WO2009014674中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、WO2008030382又はWO2008079398中に記載されたようなコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、及びトリグリセリド転送タンパク質の阻害剤MTP阻害剤、例えばインプリタピドの合剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、活性抗高トリグリセリド血症成分、例えばWO2008032980中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、ソマトスタチン5受容体SST5受容体のアンタゴニスト、例えばWO2006094682中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ACAT阻害剤、例えばアバシミブ、SMP-797若しくはKY-382、又はWO2008087029、WO2008087030、WO2008095189、WO2009030746、WO2009030747、WO2009030750、WO2009030752、WO2009070130、WO2009081957、WO2009081957中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007063012、WO2007096251ST-3473、WO2008015081、US2008103182、WO2008074692、WO2008145596、WO2009019199、WO2009156479、WO2010008473中に記載されたような肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-1L-CPT1の阻害剤と組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばUS2009270500、US2009270505、WO2009132978、WO2009132979中に記載されたようなカルニチンO-パルミトイルトランスフェラーゼIICPT2の阻害剤と組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2008031032、WO2008046071、WO2008083280、WO2008084300中に記載されたようなセリンパルミトイルトランスフェラーゼSPTのモジュレーターと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤、例えばBMS-188494、TAK-475ラパキスタット酢酸エステル、又はWO2005077907、JP2007022943、WO2008003424、WO2008132846、WO2008133288、WO2009136396中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ISIS-301012ミポメルセン、アポリポタンパクB遺伝子を調節することができるアンチセンスオリゴヌクレオチドと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、アポリポタンパクApoBSNALP、siRNAApoB遺伝子に対するを含む治療生成物と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2008092231中に記載されたようなApoA-1遺伝子の刺激薬と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、アポリポタンパクC-III合成のモジュレーター、例えばISIS-APOCIIIRxと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、LDL受容体誘導物質inducerUS6,342,512参照、例えばHMR1171、HMR1586、又はWO2005097738、WO2008020607中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、HDLコレステロール上昇剤cholesterolelevatingagent、例えばWO2008040651、WO2008099278、WO2009071099、WO2009086096、US2009247550中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2006072393、WO2008062830、WO2009100326中に記載されたようなABCA1発現増強剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、リポタンパクリパーゼモジュレーター、例えばイブロリピムNO-1886と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、リポタンパクaアンタゴニスト、例えばゲムカベンCI-1027と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオーリスタット又はセチリスタットATL-962と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、アデノシンA1受容体アゴニストアデノシンA1R、例えばCVT-3619又は例えばEP1258247、EP1375508、WO2008028590、WO2008077050、WO2009050199、WO2009080197、WO2009100827、WO2009112155中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、アデノシンA2B受容体アゴニストアデノシンA2BR、例えばATL-801と組み合わせて投与される。本発明の別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007111954、WO2007121918、WO2007121921、WO2007121923、WO2008070661、WO2009010871中に記載されたようなアデノシンA2A及び/又はアデノシンA3受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2008064788、WO2008064789、WO2009080198、WO2009100827、WO2009143992中に記載されたようなアデノシンA1/A2B受容体のリガンドと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、US2007270433、WO2008027585、WO2008080461、WO2009037463、WO2009037467、WO2009037468、WO2009118759中に記載されたようなアデノシンA2B受容体アンタゴニストアデノシンA2BRと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、アセチル-CoAカルボキシラーゼACC1及び/又はACC2の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691、WO2007095601-603、WO2007119833、WO2008065508、WO2008069500、WO2008070609、WO2008072850、WO2008079610、WO2008088688、WO2008088689、WO2008088692、US2008171761、WO2008090944、JP2008179621、US2008200461、WO2008102749、WO2008103382、WO2008121592、WO2009082346、US2009253725、JP2009196966、WO2009144554、WO2009144555、WO2010003624、WO2010002010中に記載されたものと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、ミクロソームのアシル-CoAのモジュレーター:グリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼ3GPAT3、WO2007100789中に記載又はミクロソームのアシル-CoAのモジュレーター:グリセロール-3-リン酸アシルトランスフェラーゼ4GPAT4、WO2007100833中に記載又はWO2010005922中に記載されたミトコンドリアグリセロール-3-リン酸O-アシルトランスフェラーゼのモジュレーターと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、キサンチンオキシドレダクターゼXORのモジュレーターと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2008051873、WO2008051875、WO2008073623、WO2008094869、WO2008112022、WO2009011872、WO2009049154、WO2009049157、WO2009049165、WO2009073772、WO2009097476、WO2009111207、WO2009129508、WO2009151800中に記載されたような可溶性エポキシドヒドロラーゼsEHの阻害剤と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、CARTモジュレーターCocaineamphetamineregulatedtranscriptinfluencesenergymetabolismanxietyandgastricemptyinginmiceAsakawaA等HormoneandMetabolicResearch33554558参照;NPYアンタゴニスト、例えば4-[4-アミノキナゾリン-2-イルアミノメチル]-シクロヘキシルメチルナフタレン-1-スルホンアミド塩酸塩CGP71683A若しくはベルネペリト又はWO2009110510中に記載されたもの;NPY-5受容体アンタゴニスト/受容体モジュレーター、例えばL-152804若しくはBanyuからの化合物NPY-5-BY、又は例えばWO2006001318、WO2007103295、WO2007125952、WO2008026563、WO2008026564、WO2008052769、WO2008092887、WO2008092888、WO2008092891、WO2008129007、WO2008134228、WO2009054434、WO2009095377、WO2009131096中に記載されたもの;例えばWO2007038942中に記載されたようなNPY-4受容体アンタゴニスト;例えばWO2007038943、WO2009006185、US2009099199、US2009099243、US2009099244、WO2009079593、WO2009079597中に記載されたようなNPY-2受容体アンタゴニスト/モジュレーター;ペプチドYY3-36PYY3-36若しくは類似化合物、例えばCJC-1682Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合したPYY3-36若しくはCJC-1643インビボで血清アルブミンに結合するPYY3-36の誘導体、又はWO2005080424、WO2006095166、WO2008003947、WO2009080608中に記載されたもの;例えばWO2009080608中に記載されたようなNPY-2受容体アゴニスト;WO2006096847によって記載されたようなペプチドオベスタチンobestatinの誘導体;CB1Rカンナビノイド受容体1アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えばリモナバント、スリナバントSR147778、SLV-319イビピナバント、AVE-1625、タラナバントMK-0364若しくはそれらの塩、オテナバントCP-945,598、ロソナバントrosonabant、V-24343又は例えばEP0656354、WO00/15609、WO2001/64632-64634、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,5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167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2004089307、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052、JP2007131570、EP-1842846、WO2007096186、WO2007096763、WO2007141343、WO2008007930、WO2008017852、WO2008039418、WO2008087186、WO2008087187、WO2008087189、WO2008087186-WO2008087190、WO2008090357、WO2008142319、WO2009015867、WO2009061411、US2009076029、US2009131465、WO2009071101、US2009305960、WO2009144432、WO2009151383、WO2010015972中に記載されたもの;例えばWO2009010299、WO2009074157中に記載されたようなMC4受容体モジュレーターメラノコルチン-4受容体モジュレーター;オレキシン受容体1アンタゴニストOX1Rアンタゴニスト、オレキシン受容体2アンタゴニストOX2Rアンタゴニスト若しくは混合型OX1R/OX2Rアンタゴニスト例えば1-2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル-3-[15]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩SB-334867-A、又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224、WO2007085718、WO2007088276、WO2007116374、WO2007122591、WO2007126934、WO2007126935、WO2008008517、WO2008008518、WO2008008551、WO2008020405、WO2008026149、WO2008038251、US2008132490、WO2008065626、WO2008078291、WO2008087611、WO2008081399、WO2008108991、WO2008107335、US2008249125、WO2008147518、WO2008150364、WO2009003993、WO2009003997、WO2009011775、WO2009016087、WO2009020642、WO2009058238、US2009186920、US2009203736、WO2009092642、WO2009100994、WO2009104155、WO2009124956、WO2009133522、WO2009156951、WO2010017260中に記載されたもの;ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト/インバースアゴニスト例えば3-シクロヘキシル-1-44-ジメチル-1467-テトラヒドロイミダゾ[45-c]ピリジン-5-イルプロパン-1-オンシュウ酸塩WO00/63208、又はWO200064884、WO2005082893、WO2005123716、US2005171181例えばPF-00389027、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213、WO2007049798、WO2007055418、WO2007057329、WO2007062999、WO2007065820、WO2007068620、WO2007068641、WO2007075629、WO2007080140、WO2007082840、WO2007088450、WO2007088462、WO2007094962、WO2007099423、WO2007100990、WO2007105053、WO2007106349、WO2007110364、WO2007115938、WO2007131907、WO2007133561、US2007270440、WO2007135111、WO2007137955、US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、WO2008005338、WO2008012010、WO2008015125、WO2008045371、EP1757594、WO2008068173、WO2008068174、US20080171753、WO2008072703、WO2008072724、US2008188484、US2008188486、US2008188487、WO2008109333、WO2008109336、WO2008126886、WO2008154126、WO2008151957、US2008318952、WO2009003003、WO2009013195、WO2009036132、WO2009039431、WO2009045313、WO2009058300、WO2009063953、WO2009067401、WO2009067405、WO2009067406、US2009163464、WO2009100120、WO2009105206、WO2009121812、WO2009126782、WO2010011653、WO2010011657中に記載されたもの;ヒスタミンH1/ヒスタミンH3モジュレーター、例えばベタヒスチン又はその二塩酸塩;例えばWO2008002816、WO2008002817、WO2008002818、WO2008002820中に記載されたようなヒスタミンH3輸送体の又はヒスタミンH3/セロトニン輸送体のモジュレーター;例えばWO2009126305中に記載されたような小胞モノアミン輸送体2VMAT2のモジュレーター;例えば、WO2007117399、US2009156613中に記載されたようなヒスタミンH4モジュレーター;CRFアンタゴニスト例えば[2-メチル-9-246-トリメチルフェニル-9H-139-トリアザフルオレン]ジプロピルアミンWO00/66585又はWO2007105113、WO2007133756、WO2008036541、WO2008036579、WO2008083070、WO2010015628、WO2010015655中に記載されたそれらのCRF1アンタゴニスト;CRFBPアンタゴニスト例えばウロコルチン;ウロコルチンアゴニスト;ベータ-3アドレナリン受容体のモジュレーター、例えば1-4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル-2-[2-23-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシエチルアミノ]エタノール塩酸塩WO01/83451若しくはソラベグロンGW-427353若しくはN-5984KRP-204、又はJP2006111553、WO2002038543、WO2002038544、WO2007048840-843、WO2008015558、EP1947103、WO2008132162中に記載されたもの;MSHメラニン細胞刺激ホルモンアゴニスト;MCHメラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト例えばNBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71AMG-071、AMG-076、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430、又はWO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649、WO2007092416;WO2007093363-366、WO2007114902、WO2007114916、WO2007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、WO2007146759、WO2008001160、WO2008016811、WO2008020799、WO2008022979、WO2008038692、WO2008041090、WO2008044632、WO2008047544、WO2008061109、WO2008065021、WO2008068265、WO2008071646、WO2008076562、JP2008088120、WO2008086404、WO2008086409、US2008269110、WO2008140239、WO2009021740、US2009011994、US2009082359、WO2009041567、WO2009076387、WO2009089482、WO2009103478、WO2009119726、WO2009120655、WO2009123194、WO2009137270、WO2009146365、WO2009154132中に記載されたそれらの化合物;CCK-ACCK-1モジュレーター例えば{2-[4-4-クロロ-25-ジメトキシフェニル-5-2-シクロヘキシルエチル-チアゾール-2-イルカルバモイル]-57-ジメチルインドール-1-イル}酢酸トリフルオロ酢酸塩WO99/15525若しくはSR-146131WO0244150若しくはSSR-125180又はWO2005116034、WO2007120655、WO2007120688、WO2007120718、WO2008091631中に記載されたもの;セロトニン再取り込み阻害剤例えばデクスフェンフルラミン、又はWO2007148341、WO2008034142、WO2008081477、WO2008120761、WO2008141081、WO2008141082、WO2008145135、WO2008150848、WO2009043834、WO2009077858中に記載されたもの;混合型セロトニン/ドーパミン再取り込み阻害剤例えばブプロピオン、又はWO2008063673中に記載されたもの、又はブプロピオンとナルトレキソンとの若しくはブプロピオンとゾニサミドとの固形合剤;混合型再取り込み阻害剤、例えばDOV-21947又はWO2009016214、WO2009016215、WO2009077584、WO2009098208、WO2009098209、WO2009106769、WO2009109517、WO2009109518、WO2009109519、WO2009109608、WO2009145357、WO2009149258中に記載されたもの;混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物例えばWO00/71549;5-HT受容体アゴニスト、例えば1-3-エチルベンゾフラン-7-イルピペラジンシュウ酸塩WO01/09111;混合型ドーパミン/ノルエピネフリン/アセチルコリン再取り込み阻害剤例えばテソフェンシン、又は例えばWO2006085118、WO2008150480中に記載されたもの;例えばWO2008079838、WO2008079839、WO2008079847、WO2008079848中に記載されたようなドーパミンアンタゴニスト;例えばUS2008076724、WO2009062318中に記載されたようなノルエピネフリン再取り込み阻害剤;例えばWO2009006227、WO2009137679、WO2009137732中に記載されたような5-HT1A受容体モジュレーター;例えばWO2007138343中に記載されたような5-HT2A受容体アンタゴニスト;5-HT2C受容体アゴニスト例えばロルカセリンlorcaserine塩酸塩APD-356若しくはBVT-933、又はWO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006004937、US2006025601、WO2006028961、WO2006077025、WO2006103511、WO2007028132、WO2007084622、US2007249709;WO2007132841、WO2007140213、WO2008007661、WO2008007664、WO2008009125、WO2008010073、WO2008108445、WO2009063991、WO2009063992、WO2009063993、WO2009079765中に記載されたもの;5-HT6受容体モジュレーター、例えばE-6837、BVT-74316、PF-3246799若しくはPRX-07034、又は例えばWO2005058858、WO2007054257、WO2007107373、WO2007108569、WO2007108742-744、WO2008003703、WO2008027073、WO2008034815、WO2008054288、EP1947085、WO2008084491、WO2008084492、WO2008092665、WO2008092666、WO2008101247、WO2008110598、WO2008116831、WO2008116833、WO2008117169、WO2008136017、WO2008147812、EP2036888、WO2009013010、WO2009034581、WO2009053997、WO2009056632、WO2009073118、WO2009115515、WO2009135925、WO2009135927、WO2010000456、WO2010012806、EP2145887中に記載されたもの;例えばWO2007131005、WO2008052709中に記載されたようなエストロゲン受容体ガンマERRγアゴニストのアゴニスト;例えばWO2008109727中に記載されたようなエストロゲン受容体アルファのアゴニストERRα/ERR1アゴニスト;例えばWO2009055734、WO2009100335、WO2009127686中に記載されたようなエストロゲン受容体ベータのアゴニストERRβアゴニスト;例えばWO2007098953、WO2007098961、WO2008015266、WO2008055932、WO2008055933、WO2009071657中に記載されたようなシグマ-1受容体アンタゴニスト;例えばWO2007110782、WO2008041184中に記載されたようなムスカリン3受容体M3Rアンタゴニスト;例えばWO2008051404、WO2008051405、WO2008051406、WO2008073311中に記載されたようなボンベシン受容体アゴニストBRS-3アゴニスト;ガラニン受容体アンタゴニスト;成長ホルモン例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604;成長ホルモン放出化合物tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1-2-ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル-34-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレートWO01/85695;成長ホルモン分泌促進物質受容体アンタゴニストグレリンアンタゴニスト、例えばA-778193、又はWO2005030734、WO2007127457、WO2008008286、WO2009056707中に記載されたもの;成長ホルモン分泌促進物質受容体モジュレーターグレリンモジュレーター、例えばJMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951、又はWO2006012577例えばYIL-781又はYIL-870、WO2007079239、WO2008092681、WO2008145749、WO2008148853、WO2008148854、WO2008148856、WO2009047558、WO2009071283、WO2009115503中に記載されたもの;TRHアゴニスト例えば、EP0462884参照;デカップリングタンパク質2又は3モジュレーター例えば、WO2009128583中に記載;化学的デカップラーchemicaldecouplers例えばWO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026;レプチン受容体アゴニスト例えば、LeeDanielWLeinungMatthewCRozhavskayaArenaMarinaGrassoPatriciaLeptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesityDrugsoftheFuture26873881参照;例えばWO2009019427、WO2009071658、WO2009071668、WO2009071677、WO2009071678、WO2009147211、WO2009147216、WO2009147219、WO2009147221中に記載されたようなレプチン受容体モジュレーター;DAアゴニストブロモクリプチン、ブロモクリプチンメシラート、ドオプレキシン又はUS2009143390中に記載されたもの;リパーゼ/アミラーゼ阻害剤例えばWO00/40569、WO2008107184、WO2009049428、WO2009125819;ジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼDGATの阻害剤、例えばBAY-74-4113又は例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538、WO2007060140、JP2007131584、WO2007071966、WO2007126957、WO2007137103、WO2007137107、WO2007138304、WO2007138311、WO2007141502、WO2007141517、WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、WO2008011130、WO2008011131、WO2008039007、WO2008048991、WO2008067257、WO2008099221、WO2008129319、WO2008141976、WO2008148840、WO2008148849、WO2008148851、WO2008148868、WO2009011285、WO2009016462、WO2009024821、US2009076275、WO2009040410、WO2009071483、WO2009081195、WO2009119534、WO2009126624、WO2009126861、WO2010007046、WO2010017040中に記載されたもの;例えばWO2008038768中に記載されたようなモノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2-アシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ;MGATの阻害剤;脂肪酸合成酵素FASの阻害剤、例えばC75、又はWO2004005277、WO2008006113中に記載されたもの;例えばWO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124、WO2007056846、WO2007071023、WO2007130075、WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、WO2007143824、WO2008003753、WO2008017161、WO2008024390、WO2008029266、WO2008036715、WO2008043087、WO2008044767、WO2008046226、WO2008056687、WO2008062276、WO2008064474、WO2008074824、WO2008074832、WO2008074833、WO2008074834、WO2008074835、WO2008089580、WO2008096746、WO2008104524、WO2008116898、US2008249100、WO2008120744、WO2008120759、WO2008123469、WO2008127349、WO2008128335、WO2008135141、WO2008139845、WO2008141455、US20080255130、US2008255161、WO2008141455、WO2009010560、WO2009016216、WO2009012573、WO2009024287、JP2009019013、WO2009037542、WO2009056556、WO2009060053、WO2009060054、WO2009070533、WO2009073973、WO2009103739、WO2009117659、WO2009117676、US2009253693、US2009253738、WO2009124259、WO2009126123、WO2009126527、WO2009129625、WO2009137201、WO2009150196、WO2009156484、WO2010006962、WO2010007482中に記載されたようなステアロイル-CoAデルタ9デサチュラーゼSCD1の阻害剤;例えばWO2008089310中に記載されたような脂肪酸デサチュラーゼ1デルタ5デサチュラーゼの阻害剤;WO2008145842中に記載されたようなモノグリセリドリパーゼMGLの阻害剤;WO2008039087、WO2009051119中に記載されたような低血糖/高トリグリセリド血症のhypoglycemichypertriglyceridemicインドリン化合物;脂肪細胞脂肪酸結合タンパクaP2の阻害剤、例えばBMS-309403又はWO2009028248中に記載されたもの;例えばWO2006082978、WO2008105533、WO2008136173中に記載されたようなアディポネクチン分泌の活性化剤;例えばWO2007125946、WO2008038712中に記載されたようなアディポネクチン産生の促進剤;例えばWO2008121009中に記載されたような改質アディポネクチンmodifiedadiponectins;オキシントモジュリン若しくはその類似体例えば、TK-1225;オレオイル-エストロン又は甲状腺ホルモン受容体のアゴニスト又は部分アゴニスト甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、例えば:KB-2115エピロチローム、QRX-431ソベチロームsobetirome若しくはDITPA、又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125、WO2007110225、WO2007110226、WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、WO2008001959、WO2008106213、JP2009155261中に記載されたもの;又は甲状腺ホルモン受容体ベータTR-ベータのアゴニスト、例えばMB-07811若しくはMB-07344、又はWO2008062469中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、エピロチロームとエゼチミブとの合剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、site1プロテアーゼS1Pの阻害剤、例えばPF-429242と組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、US2008146523、WO2008092785中に記載されたような微量アミン関連受容体1TAAR1のモジュレーターと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2008067270中に記載されたような成長因子受容体結合タンパク質2GRB2の阻害剤と組み合わせて投与される。本発明のさらなる実施態様において、式Iの化合物は、PCSK9プロタンパクコンベルターゼサブチリシン/ケキシンタイプ9に対するRNAisiRNA治療剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、Omacor又はLovazaTMオメガ-3脂肪酸エステル;エイコサペンタエン酸の及びドコサヘキサエン酸の高度に濃縮されたエチルエステルと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、リコペンと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、抗酸化剤、例えばOPC-14117、AGI-1067サクシノブコール、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β-カロテン若しくはセレニウム又はWO2009135918中に記載されたものと組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、式Iの化合物は、ビタミン、例えばビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、1つを超える上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボーズ、レパグリニド及びメトホルミンPrandiMet、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009032249中に記載されたような可溶性グアニル酸シクラーゼsGCの活性化剤と組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、カルボアンヒドラーゼcarboanhydraseタイプ2炭酸脱水酵素タイプ2の阻害剤、例えばWO2007065948、WO2009050252中に記載されたものと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、WO2008027557、US2009304789中に記載されたようなトピラマート又はその誘導体と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、トピラマートとフェンテルミンとの固形合剤QnexaTMと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、グルココルチコイド受容体の産生を阻害するアンチセンス化合物、例えばISIS-377131と組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばEP1886695、WO2008119744中に記載されたようなアルドステロン合成酵素阻害剤及びグルココルチコイド受容体のアンタゴニスト、コルチゾール合成阻害剤及び/又はコルチコトロピン放出因子のアンタゴニストと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2007035355、WO2008005576中に記載されたようなRUP3受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、血管拡張性失調症変異ATMプロテインキナーゼをコード化する遺伝子の活性化剤、例えばクロロキンと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2007119463、WO2009035159、WO2009035162中に記載されたようなタウタンパクキナーゼ1阻害剤TPK1阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、c-Jun-N末端キナーゼ阻害剤JNK阻害剤、例えばB1-78D3又は例えばWO2007125405、WO2008028860、WO2008118626中に記載されたものと組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、エンドセリンA受容体アンタゴニスト、例えばアボセンタンSPP-301と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、例えば、WO2009138122、WO2009135526中に記載されたような中性エンドペプチダーゼの阻害剤NEP阻害剤と組み合わせて投与される。一実施態様において、式Iの化合物は、グルココルチコイド受容体GRのモジュレーター、例えばKB-3305又は例えばWO2005090336、WO2006071609、WO2006135826、WO2007105766、WO2008120661、WO2009040288、WO2009058944、WO2009108525、WO2009111214中に記載されたそれらの化合物と組み合わせて投与される。一実施態様において、さらなる活性成分は、バレニクリン酒石酸塩、アルファ4-ベータ2ニコチン性アセチルコリン受容体の部分アゴニストである。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009018551、WO2009071519、WO2009071576、WO2009071577中に記載されたようなアルファ7-ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである。一実施態様において、さらなる活性成分は、トロデュスケミンである。一実施態様において、さらなる活性成分は、酵素SIRT1及び/又はSIRT3NAD依存性タンパク質脱アセチル化酵素のモジュレーターであり;この活性成分は、例えば適切な製剤中のレズベラトロル又はWO2007019416例えばSRT-1720、WO2008073451、WO2008156866、WO2008156869、WO2009026701、WO2009049018、WO2009058348、WO2009061453、WO2009134973、WO2009146358、WO2010003048中に明記されたそれらの化合物であってよい。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、DM-71ベタネコール入りのN-アセチル-L-システインである。一実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2004000803、WO2006000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2005113496、WO2007059871、WO2007107587、WO2007111994、WO2008052658、WO2008106600、WO2008113796、US2008280836、WO2009113952、US2009312302中に記載されたような抗高コレステロール血症化合物と組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、SREBPステロール調節エレメント結合タンパク質の阻害剤、例えばファトスタチン、又は例えばWO2008097835中に記載されたものと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007101146、WO2007133828中に記載されたようなVPAC2受容体の環式ペプチドアゴニストと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007112069中に記載されたようなエンドセリン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、AKP-020ビスエチルマルトラトオキソバナジウムIVと組み合わせて投与される。別の実施態様において、式Iの化合物は、例えばWO2007099200、WO2007137874中に記載されたような組織選択的アンドロゲン受容体モジュレーターSARMと組み合わせて投与される。さらなる実施態様において、式Iの化合物は、例えば、JP2008024673中に記載されたようなAGE糖化最終産物阻害剤と組み合わせて投与される。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンであり;例えば、PerspectivesinthetherapeuticuseofleptinSalvadorJavierGomezAmbrosiJavierFruhbeckGemaExpertOpiniononPharmacotherapy216151622参照。本発明の別の実施態様において、さらなる活性成分は、プラムリンチドと組み合わせたメトレレプチン組換え型メチオニル-レプチンである。本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、テトラペプチドISF-402である。一実施態様において、さらなる活性成分は、デキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミン又はWO2008034142中に記載されるそれらの誘導体である。一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ゲニポシド酸WO2007100104又はその誘導体JP2008106008である。別の実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009038012中に記載されたようなニューロペプチドFF2アゴニストである。一実施態様において、さらなる活性成分は、経鼻カルシウムチャネル遮断薬、例えばジルチアゼム、又はUS7,138,107中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、ナトリウム-カルシウムイオン交換の阻害剤、例えばWO2008028958、WO2008085711中に記載されたものである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、WO2008033431、WO2008033447、WO2008033356、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008033468、WO2008073461中に記載されたようなカルシウムチャネル、例えばCaV32又はCaV22の遮断薬である。一実施態様において、さらなる活性成分は、カルシウムチャネルのモジュレーター、例えばWO2008073934、WO2008073936、WO2009107660中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、カルシウム代謝の阻害剤、例えば、US2009124680中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2008033431、WO2008110008、US2008280900、WO2008141446、US2009270338、WO2009146540、US2009325979、WO2009146539中に記載されたようなT型カルシウムチャネルの遮断薬である。一実施態様において、さらなる活性成分は、KCNQカリウムチャネル2又は3の阻害剤、例えば、US2008027049、US2008027090中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、KCNNカリウムチャネル1、2又は3のモジュレーターSK1、SK2及び/又はSK3チャネルのモジュレーター、例えばUS2009036475中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、カリウムKv13イオンチャネルの阻害剤、例えば、WO2008040057、WO2008040058、WO2008046065、WO2009043117中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、カリウムチャネルモジュレーター、例えばWO2008135447、WO2008135448、WO2008135591、WO2009099820中に記載されたものである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、過分極活性化環式ヌクレオチド依存性HCNカリウム-ナトリウムチャネル阻害剤、例えばUS2009069296中に記載されたものである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、ナトリウム-カリウム-2クロリドNKCCl共輸送体の阻害剤、例えば、WO2009130735中に記載されたものである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤、例えば、WO2009049180、WO2009049181中に記載されたものである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、MCP-1受容体単球化学走化性タンパク質-1MCP-1のモジュレーター、例えばWO2008014360、WO2008014381中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体3SSTR3のモジュレーター、例えばWO2009011836中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体5SSTR5のモジュレーター、例えばWO2008019967、US2008064697、US2008249101、WO2008000692、US2008293756、WO2008148710中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、ソマトスタチン受容体2SSTR2のモジュレーター、例えばWO2008051272中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、レチノール結合タンパク4RBP4の量を減らすことができる化合物、例えばWO2009051244、WO2009145286中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、エリトロポエチンEPO受容体アゴニストとして作用するエリトロポエチン模倣ペプチドである。このような分子は、例えばWO2008042800中に記載されている。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、食欲抑制/低血糖性化合物、例えばWO2008035305、WO2008035306、WO2008035686中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、リポ酸合成酵素の誘導物質、例えばWO2008036966、WO2008036967中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、内皮一酸化窒素合成酵素eNOSの刺激薬、例えばWO2008058641、WO2008074413中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、炭水化物及び/又は脂質代謝のモジュレーター、例えばWO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026中に記載されたものである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばWO2008062905、WO2008067378、WO2008062905中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、スフィンゴシン1-リン酸受容体S1Pのアゴニスト、例えばWO2008064315、WO2008074820、WO2008074821、WO2008135522、WO2009019167、WO2009043013、WO2009080663、WO2009085847、WO2009151529、WO2009151621、WO2009151626、WO2009154737中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、胃排出を遅らせる薬剤、例えば4-ヒドロキシイソロイシンWO2008044770である。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009014972中に記載されたような消化管運動性を調節するトリトファン-5-ヒドロキシラーゼ阻害剤-1TPH1阻害剤である。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2008090200中に記載されたような筋弛緩性物質である。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、モノアミンオキシダーゼBMAO-Bの阻害剤、例えばWO2008092091、WO2009066152中に記載されたものである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、モノアミンオキシダーゼAMAO-Aの阻害剤、例えばWO2009030968中に記載されたものである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、SCP-2タンパク質ステロールキャリアタンパク質-2へのコレステロール及び/又はトリグリセリドの結合の阻害剤、例えばUS2008194658中に記載されたものである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、三量体GTP結合タンパク質のβ-サブユニットに結合する化合物、例えばWO2008126920中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009070740中に記載されたような尿酸陰イオン交換体阻害剤1である。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009108657中に記載されたようなATP輸送体のモジュレーターである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、インスリン産生細胞への自己免疫性損傷を予防するリソフィリンである。さらに別の実施態様において、さらなる活性成分は、EP1955701中に記載されたような成分サイトピロイン入りのコセンダングサBidenspilosaからの抽出物である。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2008150486中に記載されたようなグルコシルセラミド合成酵素の阻害剤である。本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009117829、WO2009155753中に記載されたようなグリコシダーゼ阻害剤である。別の実施態様において、さらなる活性成分は、US2009042813、EP2044852中に記載されたような植物ホーディアゴルドニーHoodiaGordoniiからの成分である。一実施態様において、さらなる活性成分は、抗糖尿病薬、例えばD-タガトースである。一実施態様において、さらなる活性成分は、WO2009079902中に記載されたようなクルクミンの亜鉛錯体である。一実施態様において、さらなる活性成分は、WO2009143391中に記載されたようなcAMP応答エレメント結合タンパク質CREBの阻害剤である。別の実施態様において、さらなる活性成分は、WO2009124746中に記載されたようなブラジキニンB1受容体のアンタゴニストである。さらなる実施態様において、さらなる活性成分は、糖尿病性末梢神経障害DPNを調節することができる化合物である。このようなモジュレーターは、例えばFK-1706若しくはSB-509、又はWO1989005304、WO2009092129、WO2010002956中に記載されたものである。一実施態様において、さらなる活性成分は、糖尿病性腎症を調節することができる化合物である。このような化合物は、例えば、WO2009089545、WO2009153261中に記載されている。一実施態様において、さらなる活性成分は、US2009196825中に記載されたようなCD38の阻害剤例えば抗CD38抗体である。一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、WO2009046141中に記載されたようなヒト線維芽細胞成長因子受容体4FGFR4の阻害剤である。本発明のさらなる実施態様において、さらなる活性成分は、ベータ細胞を保護する化合物、例えば14-アルファ-リポリル-アンドログラホリドAL-1である。本発明のさらに別の実施態様において、さらなる活性成分は、INGAP膵島新生関連タンパク質ペプチド、真性糖尿病の患者においてインスリン産生を回復するペプチドである。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、US2009246137、US2009264433、US2009264441、US2009264471、US2009264481、US2009264486、WO2010019239中に記載されたようなCFTR嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターである。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、インスリン放出を刺激/調節する化合物、例えばWO2009109258、WO2009132739、US2009281057、WO2009157418中に記載されたものである。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009125071中に記載されたようなスナヂグミからの抽出物である。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えばWO2009133458中に記載されたような黄蓮Huanglian及び苦丁茶KuDingChaからである。別の実施態様において、さらなる活性成分は、US2009238900中に記載されたようなCipadessabacciferaからの根抽出物である。本発明の一実施態様において、さらなる活性成分は、例えば、US2010016213中に記載されたような植物SDH-V、イボツヅラフジTinosporacrispa種から単離することができるボラペトシドA及び/又はボラペトシドCである。一実施態様において、式Iの化合物は、増量剤、好ましくは不溶性増量剤と組み合わせて投与される例えば、CarobCaromax182306CaromaxisacarobcontainingproductfromNutrinovaNutritionSpecialtiesFoodIngredientsGmbHIndustrieparkHoechst65926FrankfurtMain参照。カロマックスとの組み合わせは、1つの製剤中で又は式Iの化合物及びカロマックスを別々に投与することによって可能である。また、これに関して、カロマックスは、例えばベーカリー製品又はムースリバーmueslibarsのような食料製品の形態で投与することもできる。本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により1つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明がもたらす保護範囲内に包含されるとみなすことが理解される。また、合剤について以下の活性成分が適切である:RoteListe2011第15章に明記された全ての抗てんかん薬;RoteListe2011第17章に明記された全ての抗高血圧薬;RoteListe2011第19章に明記された全ての低張剤hypotonics;RoteListe2011第20章に明記された全ての抗凝固剤;RoteListe2011第25章に明記された全ての動脈硬化症薬;RoteListe2011第27章に明記された全てのベータ受容体、カルシウムチャネル遮断薬及びレニンアンギオテンシン系の阻害剤;RoteListe2011第36章及び第37章に明記された全ての利尿薬及び灌流促進薬;RoteListe2011第39章に明記された全ての離脱薬withdrawaldrugs/嗜癖障害を治療するための薬物;RoteListe2011第55章及び第60章に明記された全ての冠状動脈薬及び胃腸薬;RoteListe2011第61章第66章及び第70章に明記された全ての片頭痛薬、神経障害製剤及びパーキンソン薬。本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により1つ又はそれ以上の他の薬理学的活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明がもたらす保護範囲内に包含されるとみなすことが理解される。PKC阻害剤は、薬剤として単独で、他のものとの混合物で、又は薬学的組成物の形態で動物、特にヒトを含む哺乳動物に投与することができる。投与は、例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、顆粒剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、水性、アルコール性及び油性液剤を含む液剤、ジュース、点滴剤、シロップ剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口的に、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は例えば皮下、筋肉内若しくは静脈内注射若しくは注入のための溶液、特に水溶液の形態で非経口的に実施することができる。経口投与に適した薬学的化合物は、個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤lozenges又は錠剤であってもよく、それらは、それぞれ散剤若しくは顆粒剤として;水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として;又は水中油若しくは油中水型エマルションとして所定量の式Iの化合物を含む。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分及び担体それは、1つ又は以上のさらなる成分からなってもよいを接触させる工程を含むなんらかの適切な薬学的方法によって製造される。組成物は、一般に活性成分を液体及び/又は微粉固体担体と一様及び均一に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を必要に応じて1つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態の化合物を必要に応じて適切な装置中で結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は1つ又はそれ以上の界面活性剤/分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあって不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成形することによって製造することができる。経口舌下投与に適した薬学的組成物には、矯味矯臭剤、典型的にショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントと共に式Iの化合物を含むロゼンジ剤、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又はショ糖及びアラビアゴム中に化合物を含むパステル剤pastillesが含まれる。また、コーティング製剤及びコーティングされた遅延放出製剤、特に酸及び胃液抵抗性の製剤も、本発明の構成内に属する。胃液に対して抵抗性である適切なコーティングとしては、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。直腸投与に適した薬学的組成物は、好ましくは一回量の坐剤の形態である。これは、式Iの化合物を1つ又はそれ以上の慣用の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することによって製造することができる。非経口投与に適した薬学的組成物としては、好ましくは式Iの化合物の無菌水性製剤が含まれ、それは対象となるレシピエントの血液と等張性であることが好ましい。この製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内又は皮内注射によっても投与することができる。これらの製造は、好ましくは化合物を水と混合し、そして生成した溶液を無菌及び血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に、0.1~5質量の活性化合物を含む。他の適切な投与形態は、例えば、例えば軟膏剤、乳剤、チンキ剤、スプレー、パウダー若しくは経皮治療システムの形態で経皮若しくは局所投与、又は例えば鼻腔用スプレー若しくはエアロゾル混合物の形態、若しくはマイクロカプセル、インプラント若しくはロッドのような形態で吸入投与である。皮膚上での局所使用に適した薬学的組成物は、好ましくは軟膏剤、乳剤、ローション剤、ペースト剤、スプレー、エアロゾル又はオイルの形態である。使用される担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の2つ又はそれ以上の組み合わせであってもよい。活性成分は、一般に組成物の0.1~15質量、例えば0.5~2の濃度で存在する。また、経皮投与も可能である。経皮的使用に適した薬学的組成物は、患者の表皮と長期的に密接に接触するのに適した単一パッチ形態であってもよい。このようなパッチは、必要に応じて緩衝化され、接着剤中に溶解及び/又は分散された又はポリマー中に分散された水溶液中の活性成分を適切に含む。適切な活性成分濃度は、約1~35、好ましくは3~15である。特定の選択肢として、例えばPharmaceuticalResearch2318中に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレシスによって放出される活性成分がある。さらにPKC阻害剤は、局所的薬物送達システムにおいて、例えばステント内再狭窄を予防若しくは低減するためのコーティングされたステント中に又はカテーテルによって局所的にそれを適用することによって使用することができる。適切な投与形態は、とりわけ、治療する疾患及びその重症度に左右される。望ましい治療効果を達成するためのPKC阻害剤の投薬は、多くの要因、例えば選択された具体的化合物、意図する使用、投与方式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に1日当たり、そして体重1キログラム当たり0.3mg~100mg典型的に3mg~50mg、例えば3~10mg/kg/日の範囲にある。静脈内用量は、例えば0.3mg~1.0mg/kgの範囲であってもよく、これは、1キログラム当たり、そして1分当たり10ng~100ngの注入液として適切に投与することができる。これらの目的に適した注入液は、例えば1ミリリットル当たり0.1ng~100mg、典型的に1ng~100mgを含んでもよい。一回量は、例えば活性成分1mg~10gを含んでもよい。従って、注射用のアンプルは、例えば、1mg~100mgを含んでもよく、そして経口投与可能な一回量製剤、例えば錠剤又はカプセル剤は、例えば1.0~1000mg、典型的に10~600mgを含んでもよい。前記状態を治療するため、式Iの化合物それ自体を化合物として使用してもよいが、それは薬学的組成物の形態で適合しうる担体と共に存在することが好ましい。当然、担体は、組成物の他の成分と適合し、そして患者の健康にとって有害でないという点で許容しうるものでなければならない。担体は、固体若しくは液体又は両方であってもよく、そして化合物と共に一回量として、例えば活性成分0.05~95質量を含みうる錠剤として処方されるのが好ましい。他の式Iの化合物を含む他の薬学的活性物質は、同様に存在してもよい。本発明の薬学的組成物は、成分を薬理学的に許容しうる担体及び/又は賦形剤で混合することから本質的になる知られている薬学的方法の1つによって製造することができる。本発明は、新規な及び強力なPKC阻害剤を提供する。本発明の化合物は、他のキナーゼよりもPKCに選択的であり、そしてアイソザイム選択的である。選択的PKC阻害剤は、糖尿病及び糖尿病性合併症に関連する疾患例えば糖尿病性心筋症、糖尿病性腎症、糖尿病性微小血管及び大血管合併症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症、好ましくは糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害及び糖尿病性網膜症、心臓血管疾患、高血圧及び非高血圧関連の及び虚血性及び非虚血性の末端器官損傷に関連する疾患例えば心筋梗塞、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓及び腎臓肥大、脳卒中、炎症及び線維形成に関連する疾患、中枢神経系障害例えば神経因性疼痛、皮膚疾患、自己免疫疾患例えば乾癬、I型糖尿病並びにがん例えば血液学的腫瘍、神経膠腫、胃及び腸がん、皮膚がん及び肺がんの予防及び治療に有用である。本発明の別の主題は、式Iの化合物並びにその塩及び溶媒和物の製造方法であり、それによって化合物を入手することができ、そしてそれを以下に説明する。スキーム1は、式Iの化合物の第1の製造方法を示し、ここにおいて、R1は、式Iaの残基であり、そして式VI、VII、VIII、IX、X、XI及びXIIの化合物中の基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8R9及びR10は、式Iの化合物において上記定義された通りである。式IX、X及びXIIの化合物中の基R4a及びR5aは、互いに独立して、式I中の基R4及びR5として定義されるか又は式I中の基R4及びR5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基R4及びR5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式II、IIa、III、IV、V及びVIIの化合物中の基G1は、例えばメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式V、VII、VIII、X及びXIIの化合物中の基G2は、例えば、2-テトラヒドロピラニル-基、トリメチルシリルエトキシメチル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル、25-ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式VIの化合物中の基G3は、水素、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステル、例えばである。式XI及びXIIの化合物中の基G4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基、2-テトラヒドロピラニル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル若しくは25-ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式XIの化合物中の基G5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は上記のような環式ボロン酸エステルである。当業者に知られているように、本発明に使用される保護基は、その後の全ての工程にとって望しい反応条件と適合しうるように選択しなければならない。上記及び下記の全ての変換に使用される全ての保護及び脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして、文献中、例えばPJKocienskiProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgart1994又はTWGreenePGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyNewYork1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。式IIの化合物は、酸、例えば水性塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸の存在下、約20°C~約120°Cの温度で3-アミノピラゾールを式IIaの2-オキソコハク酸誘導体又はその互変異性体及び/又は塩と共に加熱することによって得ることができる。反応は、ニート条件neatconditionsで又は適切な不活性溶媒中で実施することができる。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に30分から48時間まで、好ましくは30分から16時間までである。溶媒及び適用される条件に応じて式IIの好ましい位置異性体は、反応混合物から沈殿によって容易に単離することができる。式IIIの化合物は、式IIの化合物をオキシ塩化リンのような塩素化剤と反応させることによって得られる。この反応は、ニート条件で又は適切な不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエン、若しくは塩素化炭化水素、例えば1,2-ジクロロエタン中で50°C~110°Cの間の温度で加熱することによって実施することができる。続いて式IVの化合物を得るための式IIIの化合物のヨウ素化は、水又は不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びジオキサン又は溶媒の混合物中、塩基、例えばNa2CO3、NaHCO3、tBuOKの存在下でヨウ素により処理することによって実施することができる。好ましくは、このヨウ素化反応は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中、室温で1~3日間ヨウ素を用いて実施して式IVの化合物を得、これを、当業者によく知られている慣用の化学を用いて適切なG2によりピラゾール環窒素上で保護して式Vの化合物を得ることができる。G2が環式エーテル保護基例えば、テトラヒドロピラン基である場合、知られている条件下でこのような基を適用し、その後、除去してもよい。このような環式エーテルは、適切な酸例えば、p-トルエンスルホン酸一水和物又はメタンスルホン酸、及び溶媒例えば、ジクロロメタンの存在下でそのエノールエーテル例えば、34-ジヒドロ-2H-ピランを介して窒素部分及びヒドロキシル基に結合してもよい。ヨウ素でC-3位を官能基化し、そしてピラゾール環窒素を適切な保護基G2で保護した後、適切な触媒、リガンド、及びビニルアリール種を用いてスズキ-タイプ又はヘック-タイプの反応を通してピラゾール環のC-3位を所望のビニル性R1基に合成して式VIIの化合物を得ることができる。G3がボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである式Vの化合物と式VIの化合物との間のスズキ-タイプの反応は、不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン若しくはキシレン又はエーテル、例えばTHF、ジオキサン若しくはDME、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができるパラジウムII塩、例えば酢酸パラジウムII若しくは塩化パラジウムII、又はパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、パラジウム0ビストリ-tert-ブチルホスフィン若しくはビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリドの存在下で、そして都合良くは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、約20°Cから約200°Cまでの温度で、例えば約80°Cから約110°Cまでの温度で実施される。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて、一般に30分から24時間まで、好ましくは30分から16時間までである。スズキ-タイプのカップリング反応を実施するために選ばれた反応条件に応じて、式VIIの化合物のカルボン酸基をその場で脱保護して式VIIIの化合物を直接得ることができる。選ばれたスズキ条件でG1保護基が維持される場合、続いて好ましくは塩基性媒体例えば、水性水酸化ナトリウム中でカルボン酸基を脱保護して式VIIの化合物を式VIIIの化合物に変換することができる。別法として、ビニル結合は、ヘック-タイプの反応を通して触媒、例えば酢酸パラジウムII、リガンド、例えばトリ-o-トリルホスフィン、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又はNN-ジイソプロピルエチルアミン及び溶媒、例えばアセトニトリル又はDMFの存在下で式Vの化合物をG3が水素である式VIの化合物と共に加熱して式VIIの化合物を得ることによって導入することができる。続いて上記のG1保護基を除去して式VIIIの化合物を得る。式Xのアミドを形成するための式VIIIの化合物と式IXのアミンとの反応は、適切な不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、14-ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、又はエステル、例えば酢酸エチル若しくは酪酸エチル又はアミド、例えばNN-ジメチルホルムアミド若しくはNN-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチル-ピロリジノン中、又は溶媒の混合物中、活性化剤、例えばCDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP又はそれらの組み合わせ、及び場合によりさらなる塩基、例えばTEA、DIPEA又はN-メチルモルホリンの存在下で一般に実施される。この場合の反応温度は、一般に30°Cから200°Cまで、好ましくは-20°Cから80°Cまで、より好ましくは0°Cから20°Cまでである。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて、一般に15分から6日まで、好ましくは15分から16時間までである。式VIIIの酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。また、アミンとのカップリング前に、標準変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物又は酸無水物に変換することもできる。式IXのアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩又はトリフラート塩として反応にかけることができ、その場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。式XIIの化合物への式Xの化合物と式XIの化合物との反応は、スズキ-タイプの反応であり、そしてすでに上記したように不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン又はエーテル、例えばTHF、ジオキサン若しくはDME、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができるパラジウムII塩、例えば酢酸パラジウムII若しくは塩化パラジウムII、又はパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、パラジウム0ビストリ-tert-ブチルホスフィン若しくはビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリドの存在下で、そして都合良くは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、例えば約20°Cから約200°Cまでの温度で、約80°Cから約120°Cまでの温度で一般に実施される。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に30分から48時間まで、好ましくは30分から16時間までである。式XIIの化合物は、基G2、G4、R4a及びR5aの意味に応じて1つの工程で又はいくつかの工程で式Iの化合物に変換することができる。基R4a及び/又はR5aが水素化によって切断することができる保護基、例えばベンジル基若しくは4-メトキシベンジル基を含む場合又は基G2及び/又はG4がそれらの保護基からなる場合、式Iaの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、接触水素化又は移動水素化であることができる。基R4a及び/又はR5aが酸による処理によって切断することができる保護基、例えば2-テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル-基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル-基、4-メトキシベンジル基、24-ジメトキシベンジル基又はtert-ブトキシカルボニル基を含む場合又は基G2及び/又はG4がそれらの保護基からなる場合、式XIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、酸脱保護であることができる。基R4a及び/又はR5aが適切なフッ化物供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、例えば2-トリメチルシリルエトキシメチル-基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基による処理によって切断することができる保護基を含む場合又は基G2及び/又はG4がそれらの保護基からなる場合、式XIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、適切なフッ化物供給源による脱保護であることができる。基R4a及び/又はR5aが保護基を含む又は基G2及び/又はG4が保護基からなる式XIIの化合物から式Iの化合物への上記変換において使用される全ての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばPJKocienskiProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgart1994又はTWGreenePGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyNewYork1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。また、基R4a及び/又はR5aが基R4及び/又はR5への前駆体である式XIIの化合物から式Iの化合物への変換は、標準方法による、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩への転換、及びその他による官能基化又は含まれる官能基の修飾を含むこともできる。例えば、保護されたヒドロキシ基から脱保護によって得ることができるヒドロキシ基は、エステル化してカルボン酸エステル若しくはスルホン酸エステルを得るか、又はエーテル化することができる。ヒドロキシ基のエーテル化は、不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド若しくはN-メチルピロリジノン若しくはアセトンのようなケトン若しくはブタン-2-オン中、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムの存在下で個々のハロゲン化合物、例えば臭化物若しくはヨウ化物を用いた又は上記引用したミツノブ反応条件下で個々のアルコールを用いたアルキル化によって都合良く実施することができる。ヒドロキシ基は、ハロゲン化剤による処理によってハロゲン化物に転換することができる。ハロゲン原子は、置換反応においてさまざまな基で置き換えることができ、また、それは遷移金属触媒化反応であってもよい。ニトロ基は、例えば接触水素化によってアミノ基に還元することができる。保護されたヒドロキシ基から脱保護によって得ることができるアミノ基は、アルキル化のための標準条件下で、例えばハロゲン化合物との反応によって若しくはカルボニル化合物の還元的アミノ化によって、又はアシル化若しくはスルホニル化のための標準条件下で、例えば酸塩化物若しくは無水物若しくはスルホン酸塩化物のような反応性カルボン酸誘導体との反応若しくは活性化剤、例えばCDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP若しくはそれらの組み合わせの存在下でカルボン酸との反応によって又はカルバモイル化のための標準条件下で、例えばイソシアネートとの反応によって修飾することができる。カルボン酸エステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解してカルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は、上記のような反応性誘導体に活性化又は変換し、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応させてエステル又はアミドを得ることができる。第一級アミドを脱水してニトリルを得ることができる。例えばアルキル-S-基中又は複素環式環中の硫黄原子は、過酸化水素又は過酸のような過酸化物を用いて酸化してスルホキシド部分SO又はスルホン部分SO2を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば複合水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウムによってアルコールに還元することができる。式Iの化合物の上記合成に用いられる全ての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献、例えばHoubenWeylMethodenderOrganischenChemieThiemeVerlagStuttgart又はOrganicReactionsJohnWileySonsNewYorkに従って又は同様に標準条件下で実施することができる。スキーム2は、式Vの化合物から出発する式Iの化合物の第2の製造方法を示し、ここにおいて、R1は、式Iaの残基であり、そして式XI、XII、XVI及びXVIIの化合物中の基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8R9及びR10は、式Iの化合物において上記定義された通りである。式IX、XII、XIV、XV及びXVIIの化合物中の基R4a及びR5aは、互いに独立して、式I中の基R4及びR5として定義された通りであるか、又は式I中の基R4及びR5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基R4及びR5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式Vの化合物中の基G1は、例えばメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式V、XII、XIII、XIV、XV及びXVIIの化合物中の基G2は、例えば、2-テトラヒドロピラニル-基、トリメチルシリルエトキシメチル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル、25-ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式XI及びXIIの化合物中の基G4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基、2-テトラヒドロピラニル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル若しくは25-ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式XIの化合物中の基G5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである。式XVIの化合物中の基G6は、例えばヨウ化物、臭化物若しくは塩化物のようなハロゲン化物又はスルホナート、例えばトリフルオロメタンスルホナートのようなヘック-タイプの反応で置き換えることができる脱離基である。式XIIIの化合物は、式Vの化合物を例えば水性水酸化ナトリウム中でカルボン酸脱保護にかけることによって得られる。続いて式XIVのアミドを形成するための式XIIIの化合物と式IXのアミンとの反応は、適切な不活性溶媒、例えば炭化水素又は塩素化炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン、14-ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ジメトキシエタン、又はエステル、例えば酢酸エチル若しくは酪酸エチル又はアミド、例えばNN-ジメチルホルムアミド若しくはNN-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチル-ピロリジノン中又は溶媒の混合物中、活性化剤、例えばCDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP又はそれらの組み合わせ、及び場合によりさらなる塩基、例えばTEA、DIPEA又はN-メチルモルホリンの存在下で一般に実施される。この場合の反応温度は、一般に30°Cから200°Cまで、好ましくは-20°Cから80°Cまで、より好ましくは0°Cから20°Cまでである。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に15分から6日まで、好ましくは15分から16時間までである。式XIIIの酸は、その塩、例えばそのナトリウム塩の形態で反応にかけることができる。また、それは、アミンとのカップリング前に標準変換によって活性化誘導体、例えば酸塩化物又は酸無水物に変換することもできる。式IXのアミンは、その塩の形態で、例えば塩酸塩又はトリフラート塩として反応にかけることができ、この場合、通常、さらなる当量の塩基が反応に加えられる。続いて、ピラゾール環のC-3位は、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、NN-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン又は溶媒の混合物中、適切なCH2=CH-有機金属試薬、例えばCH2=CH-スズ試薬、例えばトリブチルビニルスタナン又はCH2=CH-ホウ素試薬、例えばカリウムビニルトリフルオロボレート、及び適切な触媒、例えばパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0若しくはビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド、若しくはジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリドを用いてCH2=CH-ホウ素試薬、例えばカリウムビニルトリフルオロボレート、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はNN-エチルジイソプロピルアミンを使用するときは、好ましくは塩基の存在下で、約20°Cから約120°Cまでの温度で式XIVの化合物を処理することによって式XVの化合物に至る所望のビニル基に合成することができる。ヘック-タイプの反応は、触媒、例えば酢酸パラジウムII、リガンド、例えばトリ-o-トリルホスフィン、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又はNN-ジイソプロピルエチルアミン、及び溶媒、例えばアセトニトリル又はジメチルホルムアミドの存在下で式XVの化合物を式XVIの化合物と共に加熱して式XIIの化合物を得ることによって実施される。式XIIの化合物への式XVIIの化合物と式XIの化合物との反応は、スズキ-タイプの反応であり、そして一般にすでに上記したように、不活性溶媒、例えば炭化水素、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン又はエーテル、例えばTHF、ジオキサン若しくはDME、又は水、又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばホスフィン、例えばトリシクロヘキシルホスフィン若しくはトリフェニルホスフィンの存在下で使用することができるパラジウムII塩、例えば酢酸パラジウムII若しくは塩化パラジウムII又はパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、パラジウム0ビストリ-tert-ブチルホスフィン若しくはビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリドの存在下、そして都合良くは塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はリン酸三カリウムの存在下で、約20°Cから約200°Cまでの温度で、例えば約80°Cから約120°Cまでの温度で実施される。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に30分から48時間まで、好ましくは30分から16時間までである。式XIIの化合物は、本発明の第1の方法においてすでに上記したような1つ又はいくつかの工程で式Iの化合物に変換することができる。さらに、スキーム3及び4は、本発明の一部でもある別法の2つの例を示し、ここでは、スキーム2に示した種々の合成工程の順序を変更して式Iの化合物を製造しており、ここにおいて、スキーム3中及びスキーム4中、R1は、式Iaの残基であり、そして式XI、XII、XVI、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII及びXXIVの化合物中の基R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8R9及びR10は、式Iの化合物において上記定義された通りである。式IX、XII及びXXIIIの化合物中の基R4a及びR5aは、互いに独立して、式Iにおいて基R4及びR5として定義された通りであるか又は式I中の基R4及びR5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基R4及びR5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式V、XVIII,XIX、XX及びXXIIの化合物中の基G1は、例えばメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式V、XII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII及びXXIVの化合物中の基G2は、例えば、2-テトラヒドロピラニル-基、トリメチルシリルエトキシメチル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル、25-ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式XI、XII、XX、XXI、XXII、XXIII及びXIVの化合物中の基G4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基、2-テトラヒドロピラニル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル若しくは25-ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式XIの化合物中の基G5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである。式XVIの化合物中の基G6は、例えばヨウ化物、臭化物若しくは塩化物のようなハロゲン化物又はスルホナート、例えばトリフルオロメタンスルホナートのようなヘック-タイプの反応で置き換えることができる脱離基である。スキーム3に示したように、そして以前の方法に記載されたものと同様の方法を用いて、式Vの化合物をC-3位で直接ビニル化して式XVIIIの化合物を得ることができ、続いて式XVIの適切な化合物を用いたヘック-タイプの反応により式XIXの化合物となる。本発明において以前に示した方法を用いて、式XIの適切な化合物を用いたスズキ-タイプの反応により式XXの化合物を得、カルボン酸基を脱保護して式XXIの化合物を得、それを式IXのアミンとのカップリングによって式XIIのアミドに変換する。式XIIの化合物は、本発明の第1の方法スキーム1参照においてすでに上記したような1つ又はいくつかの工程で式Iの化合物に変換することができる。スキーム4に示したように、そして本発明において以前に記載された方法を用いて、Vのビニル化を通して得られた式XVIIIの化合物を、式XIの化合物を用いたスズキ-タイプの反応にかけて式XXIIの化合物を得ることができる。続いてG2保護基を切断して式XXIIIの化合物を得た後、式IXのアミンとのカップリングによって式XXIVのアミドを得る。続いて式XVIの化合物を用いたヘック-タイプの反応により式XIIの化合物を得、その後、これを本発明の第1の方法スキーム1参照に記載された1つ又はいくつかの工程で式Iの所望の化合物に変換する。本発明の別の部分として、R1がエチレン-フェニルであり、ここにおいて、フェニルは非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1若しくは2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されている式Iの化合物は、式Iの対応するビニル化合物の還元によって、例えば接触水素化によって1つの工程で得ることができ、それはスキーム1、2、3及び4に説明した合成順序に従って製造することができる。本発明の別の部分として、スキーム5は、式Iの化合物の製造方法を示し、ここにおいて、R1は2-フェニルシクロプロピルであり、ここにおいて、フェニルは非置換であるか又はF、Cl、CH3、O-CH3、CF3、O-CF3、CN、SO2CH3、CO-CH3、及びCO-NCH32から選ばれる1若しくは2個の同一若しくは異なる置換基によって置換されており、そして式XXVI、XXVII及びXXVIIIの化合物中の基R2、R3は、式Iの化合物に定義された通りである。式IX及びXXVIIIの化合物中の基R4a及びR5aは、互いに独立して、式Iにおいて基R4及びR5として定義された通りであるか、又は式I中の基R4及びR5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基R4及びR5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式XXVI、XXVII及びXXVIIIの化合物中の基G4は、水素又は例えばトリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基、2-テトラヒドロピラニル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル若しくは25-ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式XXVのアミノピラゾール化合物WO2008021924に記載の通り製造と式XXVIのベンズアルデヒド及びピルビン酸との反応は、酸の存在下で、好ましくは氷酢酸中で還流させて実施される。溶媒及び適用される条件に応じて式XXVIIの好ましい位置異性体は、反応混合物からの沈殿によって容易に単離することができる。式XXVIIの化合物は、スキーム1において以前に記載したカップリング方法を用いて式IXのアミンとのカップリングによって式XXVIIIのアミドに変換され、式VIIIの化合物は式XIIの化合物に変換される。式XXVIIIの化合物は、G4がHである場合、そしてR4aがR4であり、そしてR5aがR5である場合、すでに式Iの化合物であることができる。式XXVIIIの化合物がまだ式Iの化合物でない場合、基G4、R4a及びR5aの意味に応じて1つの工程で又はいくつかの工程で式Iの化合物に変換することができる。基R4a及び/又はR5aが水素化によって切断することができる保護基、例えばベンジル基若しくは4-メトキシベンジル基を含む場合又は基G4がそれらの保護基からなる場合、式XXVIIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、接触水素化又は移動水素化であることができる。基R4a及び/又はR5aが酸による処理によって切断することができる保護基、例えば2-テトラヒドロピラニル基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル-基、4-メトキシベンジル基、24-ジメトキシベンジル基若しくはtert-ブトキシカルボニル基を含む場合又は基G4がそれらの保護基からなる場合、式XXVIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、酸脱保護であることができる。基R4a及び/又はR5aが適切なフロリド供給源による処理によって切断することができる保護基、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、例えばトリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基を含む場合又は基G4がそれらの保護基からなる場合、式XXVIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、適切なフッ化物供給源による脱保護であることができる。基R4a及び/又はR5aが保護基を含む又は基G4が保護基からなる式XIIの化合物から式Iの化合物への上記変換に用いられる全ての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばPJKocienskiProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgart1994又はTWGreenePGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyNewYork1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。本発明の別の部分として、スキーム6は、式Iの化合物の製造方法を示し、ここにおいて、R1はエチレン-C5-C7シクロアルキルであり、そして式XI、XXXIII及びXXXIVの化合物中の基R2及びR3は、式Iの化合物において上記定義された通りである。式IX、XXXII、XXXIII及びXXXIVの化合物中の基R4a及びR5aは、互いに独立して、式Iにおいて基R4及びR5として定義された通りであるか、又は式I中の基R4及びR5の前駆体であり、例えば保護された形態の官能基若しくは転換して最終的な基R4及びR5を得ることができる官能基を含むことができるかのいずれかである。式V及びXXXの化合物中の基G1は、例えばメチル、エチル、プロピル、tert-ブチル又はベンジルのようなカルボン酸の保護基、好ましくはメチル又はエチルである。式V、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII及びXXXIVの化合物中の基G2は、例えば、2-テトラヒドロピラニル-基、トリメチルシリルエトキシメチル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル、25-ジメトキシベンジル基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基のようなピラゾール窒素の保護基として定義される。式XI、XXXIII及びXXXIVの化合物中の基G4は、水素又は例えば、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基、2-テトラヒドロピラニル-基、ベンジル基、4-メトキシベンジル若しくは25-ジメトキシベンジル基のようなフェノール性ヒドロキシル基の保護基として定義される。式XIの化合物中の基G5は、ボロン酸又はボロン酸エステル又は環式ボロン酸エステルである。式XXXの化合物のアルキン結合は、典型的なソノガシラ反応条件下、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばTHF、ジオキサン又はアミド、例えばNN-ジメチルホルムアミド又は溶媒の混合物中、触媒パラジウム化合物、例えばパラジウム錯体、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0の存在下で、そして都合良くは塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下で、そして都合良くは銅Iハロゲン化物、例えばヨウ化銅Iの存在下で、約20°Cから約200°Cまでの温度で、例えば約20°Cから約110°Cまでの温度で式Vの化合物を式XXIXのω-アルキン誘導体と共を加熱することによって導入することができる。反応時間は、混合物の組成及び選ばれた温度範囲に応じて一般に30分から24時間まで、好ましくは30分から16時間までである。続いて好ましくは塩基性条件例えば、水性水酸化ナトリウム下でG1保護基を除去して式XXXIの化合物を得、これを式IXのアミンとのカップリングによって式XXXIIのアミドに転換し、その後、本発明の第1の方法スキーム1参照において式Xの化合物から式XIIの化合物へ変換するために上記された条件を用いることによって、式XIの化合物を用いた典型的なスズキ-タイプの反応により式XXXIIIの化合物を得る。式XXXIIIの化合物を、還元、例えばパラジウム化合物の存在下で接触水素化により式XXXIVの化合物に変換する。式XXXIVの化合物は、基G2、G4、R4a及びR5aの意味に応じて1つの工程で又はいくつかの工程で式Iの化合物に変換することができる。基R4a及び/又はR5aが水素化によって切断することができる保護基、例えばベンジル基若しくは4-メトキシベンジル基を含む場合又は基G2及び/又はG4がそれらの保護基からなる場合、式Iaの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、接触水素化又は移動水素化であることができる。基R4a及び/又はR5aが酸による処理によって切断することができる保護基、例えば2-テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル-基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル-基、4-メトキシベンジル基、24-ジメトキシベンジル基又はtert-ブトキシカルボニル基を含む場合又は基G2及び/又はG4がそれらの保護基からなる場合、式XIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、酸脱保護であることができる。基R4a及び/又はR5aが適切なフロリド供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、例えば2-トリメチルシリルエトキシメチル-基、トリアルキルシリル基、例えばtert-ブチルジメチルシリル基による処理によって切断することができる保護基を含む場合又は基G2及び/又はG4がそれらの保護基からなる場合、式XIIの化合物から式Iの化合物への変換における1つの工程は、適切なフッ化物供給源による脱保護であることができる。基R4a及び/又はR5aが保護基を含む又は基G2及び/又はG4が保護基からなる式XXXIVの化合物から式Iの化合物への上記変換中に用いられる全ての脱保護反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばPJKocienskiProtectingGroupsGeorgThiemeVerlagStuttgart1994又はTWGreenePGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyNewYork1999中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。本発明の別の部分として、式I、II、III、IV、XXVII及びXXVIIIの化合物は、2H-ピラゾロ[34-b]ピリジン誘導体として別の互変異性形態で存在してもよく、その際、式I、II、III、IV、XXVII及びXXVIII中でピラゾロ[34-b]ピリジン環系の1位において環窒素原子に結合している移動水素原子は、ピラゾロ[34-b]ピリジン環系の2位において環窒素原子に結合している。適用できる限り、式Iの化合物の製造において生じている全ての化合物がそれらの式中に表されたものとは別のいずれかの互変異性形態で存在することができることは、それらの全ての化合物に適用される。適用できる限り、そして特に明記しない限り、式Iの化合物の製造において生じる全ての酸性又は塩基性化合物がそれらの塩の形態で存在することができることは、それらの全ての化合物に適用される。式Iの化合物の上記合成に用いた全ての反応は、それ自体で当業者によく知られており、そして文献中、例えばHoubenWeylMethodenderOrganischenChemieThiemeVerlagStuttgart又はOrganicReactionsJohnWileySonsNewYork中に記載された方法に従って又は同様に標準条件下で実施することができる。必要に応じて、得られた式Iの化合物と同様にすべての中間体化合物は、慣用の精製方法によって、例えば再結晶又はクロマトグラフィによって精製することができる。すでに記載したように、酸性又は塩基性の基を含む、上記合成に使用される全ての出発化合物及び中間体は、塩の形態で使用することもでき、そして全ての中間体及び最終的な目標化合物は、塩の形態で得ることもできる。上記と同様に、特定の場合の状況に応じて、化合物の合成中の反応又は副反応の望ましくない経過を回避するために保護基を導入することによって一時的に官能基をブロックし、その後の合成段階でそれを脱保護するか、又は後で所望の官能基に転換される前駆体基の形態で官能基を導入することは、一般に必要であるか又は有益でありうる。保護基の例としてアミノ保護基を挙げることができ、それはアシル基又はアルキルオキシカルボニル基、例えばトリフルオロ酢酸=TFAによる処理によって除去することができるtert-ブチルオキシカルボニル基=Boc、接触水素化によって除去することができるベンジルオキシカルボニル基、又はピペリジンによる処理によって除去することができるフルオレン-9-イルメトキシカルボニル基、及びエステル基として保護することができるカルボン酸基の保護基、例えばトリフルオロ酢酸による処理によって脱保護することができるtert-ブチルエステル、又は接触水素化によって脱保護することができるベンジルエステルであることができる。前駆体の例としてニトロ基の群を挙げることができ、それは還元によって、例えば接触水素化によってアミノ基に転換することができる。このような合成戦略並びに特定の場合に適した保護基及び前駆体基は、当業者に知られている。本発明の別の主題は、それらの立体異性形態のすべてにおける式II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIII、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXX、XXXI、XXXII、XXXIII及びXXXIV式中、R1、R2、R3、R4、R5、R4a、R5a、G1、G2、G3、G4、G5及びG6は、上記定義された通りであるの化合物又はすべての比率の立体異性形態の混合物、及びそれらの塩、及びそれらのすべての溶媒和物を含む、式Iの化合物の合成において生じる新規な出発化合物及び中間体、並びに中間体としてのそれらの使用である。また、本発明は、前記中間体及び出発化合物の全ての互変異性形態を含む。上記の全ての説明、そして式Iの化合物に関して上に明記された実施態様は、前記中間体及び出発化合物に対応して適用される。本発明の別の主題は、特に、本明細書に記載された新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが遊離化合物として及び/又は特定の塩として記載されているかどうかにかかわらず、遊離化合物の形態及びそれらの塩の形態、そして特定の塩が記載される場合、さらにこの特定の塩の形態の両方、そしてそれらのすべての溶媒和物の形態におけるそれらは、本発明の主題である。実施例以下の実施例は、本発明を説明する。塩基性基を含む実施例化合物を逆相RPカラム物質上で分取高圧液体クロマトグラフィHPLCによって精製し、そして、慣用のとおり、溶離液がトリフルオロ酢酸TFAを含む水及びアセトニトリルの勾配混合物であるとき、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的にトリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式においてこのように含まれるトリフルオロ酢酸は、なんら明記されていない。塩基性を含む実施例化合物が酸脱保護工程の後に得られるとき、それらは、塩基を用いた洗浄工程又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的に塩酸とそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式においてこのように含まれる塩酸は、明記されることもあるし、又はなんら明記されないこともある。製造された化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフデータ、特に質量スペクトルMS及びHPLC保持時間Rt;分によって特徴付けし、それらは、複合分析HPLC/MS特性評価LC/MS、及び/又は核磁気共鳴NMRスペクトルによって得た。NMR特性評価では、ピークの化学シフトδppm、水素原子の数及び多重度s=一重線、d=二重線、dd=二重の二重線、t=三重線、dt=二重の三重線、q=四重線、m=多重線;br=ブロードを得た。MS特性評価では、一般に使用したイオン化方法に応じて形成された分子イオンM、例えばM、又は関連イオン、例えばイオンM1、例えば[M1]、すなわちプロトン化された分子イオン[MH]のピーク質量数m/zを得た。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化ESIであった。使用したLC/MS条件は、以下の通りであった。方法LC1:カラム:WatersXbridgeC184.6mm×50mm,2.5μM;流量:1.7ml/分;溶媒A:水0.05トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル0.05トリフルオロ酢酸;勾配0.2分間95A5B、そして2.2分のうちに95A5Bから5A95Bへ、そして1.1分間5A95B;MSイオン化方法:ESI方法LC2:カラムWatersXbridgeC184.6mm×50mm,2.5μM;流量:1.3ml/分;溶媒A:水0.1ギ酸;溶媒B:アセトニトリル0.1ギ酸;勾配3.5分のうちに97A3Bから40A60Bへ、そして0.5分のうちに2A98Bへ;そして1.0分間2A98B;そして0.2分のうちに97A3Bへ、そして1.3分間97A3B;MSイオン化方法:ESI方法LC3:カラム:BEHC182.1×50mm;1.7μm;流量:0.9ml;溶媒A:水0.1ギ酸;溶媒B:アセトニトリル0.08ギ酸;勾配1.1分のうちに95A5Bから5A95Bへ;そして0.6分間5A95B;MSイオン化方法:ESI方法LC8:機器:WatersAcquityUPLCSQD;カラム:BEHC182.150mm,1.7μm;50°C;0.8mL/分;溶媒:A:H2O0.1HCO2H;溶媒B:ACN0.1HCO2H:勾配:t=0:5B;t=0.05分:6B;t=2.5分:100B;MSイオン化方法:ESI又はESI-方法LC9:UPLCTOF-カラムAcquityBEHC1850×2.1mm;1.7μm;40°C;勾配3分;;1.0ml/分;溶媒A:H2O0.05TFA;溶媒B:ACN0.035TFA;勾配:T0:98A-T1.6~T2.1分:100B-T2.5~T3分:98A;MSイオン化方法:ESI又はESI-方法LC10:機器:HPLCZQ;カラムKromasilC18502,1mm;35μm;40°C;0.8mL/分;溶媒A:CH3COONH45mM3ACN;溶媒B:ACN;勾配:T0:100A-T5,5~T7分:100B-T7,1~T10分:100A;MSイオン化方法:ESI又はESI-方法LC11機器:HPLCZMD;カラムXBridge4.6×30mm,3μm,1ml/分;勾配10分;1.0ml/分;勾配A0.1HCO2H/H2O/B0.1HCO2H~ACN:t=0:5B;t=5.5分:100B;t=7分:100B;MSイオン化方法:ESI又はESI-略語のリストBEP2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロボレートBOCtert.ブトキシカルボニルCDINN-カルボニルジイミダゾールDCC13-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDEAジエチルアミンDMFNN-ジメチルホルムアミドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールexpNo実施例番号h時間HOAt1-ヒドロキシ-アザ-ベンゾトリアゾールHOBt1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高圧液体クロマトグラフィLC液体クロマトグラフィMeOHメタノールMin分MS質量分析Rt保持時間r.t.室温sep.分離TBTU[ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-ジメチルアミノメチレン]-ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートTEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTOTUO-シアノエトキシカルボニルメチレンアミノ-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート実施例1:[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン1.1:6-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル水1L中の3-アミノピラゾール224g,2.7molの溶液に水1.3L中のオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩567g,2.7molの溶液、次いで酢酸を4つに分けて0.8L加えた。反応混合物を85°Cで15時間加熱してから室温に冷却し、そして濾過した。沈殿を水で洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を橙色固形物159g,28として得た。1HNMRδ1354366698161.2:6-クロロ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル6-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル116.4g,0.562mol及びオキシ塩化リン500mLの混合物を110°Cで6時間加熱し、次いで室温に冷却した後、減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして沈殿を濾過した。トリエチルアミン500mLを用いて濾液を中和し、そして生成した塩を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そしてトルエン/EtOAcの9/1混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物をかけて表題化合物を黄色固形物26.3g,21として得た。1HNMRδ144437608371.3:6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル1Lの一つ口フラスコ中に6-クロロ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル10g,44.3mmol及びジオキサン400mlを入れた。この生成した懸濁液に炭酸水素ナトリウム0.5M,260ml及びヨウ素11.2g,44.3mmolの飽和溶液を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いでヨウ素25g,97.5mmolを加え、そして撹拌を48時間続けた。次に脱色decolourationが完了するまでチオ硫酸ナトリウム水溶液0.9Mを加え、そしてpH=2で氷及びHClの溶液中に注いだ。混合物を濾過して表題化合物を黄色固形物14.7g,95として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.53分;m/z=351[MH]1.4:6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル0°Cの無水クロロホルム200ml中の6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル14g,39.8mmol及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.75g,3.9mmolの溶液に34-ジヒドロ-2H-ピラン5.45ml,59.7mmolを滴加した。反応混合物を室温に温まるのにまかせ、一夜撹拌し、そして減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-20の段階的勾配を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物を黄色固形物9.4g,54として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.08分;m/z=351[MH-THP]1.5:6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸ジオキサン51ml中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル2g,4.59mmolの溶液にトランス-2-4-クロロフェニルビニルボロン酸0.83g,4.59mmol、及び炭酸セシウムの水溶液0.3M,8.26mmolを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.26g,0.23mmolを加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、塩化メチレン及び水を加え、そして混合物をpH=2に酸性化した。有機層を水で洗浄し、そして塩化メチレンを用いて水相を抽出した。生成した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色の泡状物foamとして表題化合物2gを得、それをさらになんら精製することなく使用した。LC/MS方法LC8:Rt=2.10分;m/z=334[MH-THP]1.6:4-[6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル無水テトラヒドロフラン42ml及びNN-ジメチルアセトアミド10mlの混合物中の6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸2g,4.79mmolの溶液に1-boc-ピペラジン0.98g,5.27mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.06g,0.48mmol、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩0.91g,4.79mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水及びジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-45の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物1.51g,54として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.34分;m/z=586[MH]1.7:4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジオキサン38ml中の4-[6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.5g,2.56mmolの溶液に4-ヒドロキシフェニルボロン酸0.39g,2.81mmol及び炭酸セシウム0.3M,4.6mmolの水溶液を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.14g,0.13mmolを加え、そして反応混合物を3時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。生成した粗混合物を、シクロヘキサン中の酢酸エチル0-45の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて白色固形物として表題化合物1.32g,80を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.25分;m/z=644[MH]1.8:[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン乾燥メタノール20ml中の4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.32g,2.05mmolの溶液にジオキサン中の4NHCl5.1ml,20mmolを加えた。反応混合物を30分間還流に加熱してから室温に冷却し、そして濾過した。沈殿を単離し、そして乾燥して表題化合物の塩酸塩を橙色固形物0.9g,90として得た。LC/MS方法LC10:Rt=3.47分;m/z=458[M-H]以下の実施例は、すぐ上に記載された[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの合成と同様のやり方で製造した。第5の工程では、トランス-2-4-クロロフェニルビニルボロン酸の代わりにトランス-スチリルボロン酸を用いて6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸を得たLC/MS方法LC8:Rt=1.88分;m/z=300.1[MH-THP]。これを第6の工程でそれぞれのピペラジンとそして第7の工程でそれぞれのフェニルボロン酸と反応させ、そして第8の工程で脱保護した:実施例14:[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン14.1:6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸14-ジオキサン200mL中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル25g,57mmolの溶液に水酸化ナトリウム水溶液1M,180mLを加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌し、次いでHCl水溶液1M,200mLを注意深く加えた。水140mLを加え、そして5分撹拌した後、沈殿を濾過し、水、シクロヘキサンで洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を黄色固形物17.1g,73として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.48分;m/z=324[MH-THP]14.2:4-[6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン250mL及びN,N-ジメチルアセトアミド40mLの混合物中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸17g,42mmolの溶液に1-boc-ピペラジン8.6g,46mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.56g,4.2mmol及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩8.03g,42mmolを加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いでTHFを真空下で蒸発させた。次いで炭酸水素塩200mLの水溶液を加え、そして混合物を1時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を黄色固形物24g,100として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.75分;m/z=436[MH-THP-tBu]14.3:4-[6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1Lの一つ口フラスコ中に4-[6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル21.3g,37mmol、無水テトラヒドロフラン370ml及びトリブチルビニルスタナン11.9ml,40.7mmolを入れた。アルゴンを用いて混合物を15分間脱気し、次いでジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム1.3g,1.8mmolを加えた。生成した溶液をアルゴン下80°Cで一夜加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び5フッ化カリウム水溶液を残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を回収し、そして二層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-40の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗生成物を精製して表題化合物を茶色の泡状物12.3g,70として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.74分;m/z=475[MH]14.4:3-ヨードベンジル-ジメチル-アミン無水ジクロロメタン130ml中3-ヨード-ベンズアルデヒド3g,12.9mmolの冷0°C溶液に酢酸1.9ml及びNN-ジメチルアセトアミドを加えた。黄色溶液を0°Cで10分間撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド6.85g,32.33mmolを少しずつ加えた。生成した混合物を室温で90分間撹拌し、そして減圧下で蒸発乾固した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素水溶液を残留物に加え、そして二層を分離した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して茶色の油として3-ヨードベンジル-ジメチルアミン3.05g,90を得た。LC/MS方法LC8:Rt=0.86分;m/z=262[MH]14.5:4-[6-クロロ-3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル250mlの丸底フラスコに4-[6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.2g,2.52mmol、3-ヨード-ベンジル-ジメチル-アミン1.64g,6.3mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド0.32g,1mmol、炭酸水素ナトリウム0.53g,6.3mmol及び無水ジメチルホルムアミド42mlを入れた。アルゴンを用いて混合物を10分間脱気し、次いで酢酸パラジウム0.05g,0.25mmolを加えた。生成した溶液をアルゴン下100°Cで一夜加熱した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、ジクロロメタン及び水を残留物に加え、有機層を抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ジクロロメタン中のメタノール0-5の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上でさらに精製して表題化合物を茶色の固形物0.44g,29として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.17分;m/z=609[MH]14.6:4-[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-[6-クロロ-3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.7に記載された方法を用いて、4-[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固形物0.25g,52として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.22分;m/z=667[MH]14.7:[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン乾燥メタノール5ml中の4-[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.25g,0.37mmolの冷溶液0°Cに6NHCl0.7ml,3.8mmol水溶液を滴加した。反応混合物を室温に温まるのにまかせ、そして撹拌を2時間続けた後、減圧下で濃縮した。水性6NHCl0.7ml,3.8mmolを粗混合物に加え、そしてさらに1時間撹拌を続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、メタノール及びジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そして乾燥して表題化合物の塩酸塩を橙色固形物0.21g;95として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.68分;m/z=483[MH]実施例15:{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン3-ヨード-ベンジル-ジメチル-アミンを1-ヨード-3-[メチルスルホニルメチル]-ベンゼンWO0015609に記載のとおり製造で置き換えることを除いて実施例14の記載と同じ合成順序を用いて、{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノンを塩酸塩として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.8分;m/z=518[MH]実施例16R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン16.1:6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル無水テトラヒドロフラン115ml中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル5.00g,11.48mmolの溶液にトリブチルビニルスタナン3.52ml,12.05mmolを加えた。アルゴンを用いて混合物を15分間脱気し、次いでジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム0.40g,0.57mmolを加えた。生成した溶液をアルゴン下80°Cで一夜加熱し、そして減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び5フッ化カリウム水溶液を残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を回収し、そして二層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-10の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗生成物を精製して表題化合物を黄色固形物3.24g,84として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.97分;m/z=251[MH-THP]16.2:6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル4-[6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルで、そして3-ヨードベンジル-ジメチルアミンをヨードベンゼンで置き換えることを除いて実施例14.5に記載された方法を用いて、6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを黄色固形物2.8g,65として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.22分;m/z=412[MH]16.3:6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸ジオキサン60ml中の6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル2.8g,6.80mmolの溶液に4-ヒドロキシフェニルボロン酸1.03g,7.48mmol及び炭酸セシウムの水溶液0.4M,30mLを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.71g,0.61mmolを加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、塩化メチレン及び水を加え、そして混合物をpH=2に酸性化した。有機層を水で洗浄し、そして塩化メチレンを用いて水相を抽出した。生成した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色固形物として表題化合物2.37g,79を得、それをさらになんら精製することなく使用した。LC/MS方法LC8:Rt=1.92分;m/z=442[MH]16.4:R-3-ヒドロキシメチル-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸を6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸で、そして1-boc-ピペラジンをR-3-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.6に記載された方法を用いてR-3-ヒドロキシメチル-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.16g,28を黄色固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.86分;m/z=640[MH]16.5:R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをR-3-ヒドロキシメチル-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.8に記載された方法を用いて、R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノンの塩酸塩を赤色固形物0.12g,91として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.8分;m/z=456[MH]実施例17:[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン17.1:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-2-4-クロロフェニルビニルボロン酸をトランス-2-フェニルビニルボロン酸で置き換えることを除いて第7の工程まで実施例1に記載された方法を用いて、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.99分;m/z=610[MH]17.2:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル乾燥メタノール40ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.74g,1.22mmolの溶液にPd/C150mgを加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を乾燥メタノール30ml中に溶解し、そしてPd/C150mgを加えた。混合物を1バールの水素圧にかけ、そして1時間撹拌し、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物0.72g,96を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.10分;m/z=612[MH]17.3:[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.8に記載された方法を用いて、[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの塩酸塩を黄色固形物0.5g,定量的として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.73分;m/z=428[MH]実施例18:±-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン18.1:±-3-オキソ-3トランス-2-フェニル-シクロプロピル-プロピオニトリル乾燥ジオキサン60mL中の水素化ナトリウム油中60,2.03g,50.78mmolの懸濁液にアセトニトリル2.65mL,50.78mmolを滴加した。30分後、乾燥ジオキサン30ml中の±-エチルトランス-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレート8.05g,42.31mmolの溶液を反応混合物に滴加した。懸濁液を100°Cで3時間加熱し、0°Cに冷却した後、水及びジクロロメタンを加えた。1MHCl水溶液を加えて混合物をpH=5に酸性化した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc0-30の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して無色の油として表題化合物3.17g,40を得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.28分;m/z=186[MH]18.2:±-5-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イルアミンエタノール70mL中の±-3-オキソ-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-プロピオニトリル3.15g,17mmolの溶液にヒドラジン一水和物0.82mL,17mmolを加えた。反応混合物を85°Cで2.5時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して黄色の油として表題化合物3.25g,96を得た。LC/MS方法LC8:Rt=0.71分;m/z=200[MH]18.3:±-6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸±-5-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イルアミン3.24g,16.26mmol、4-ヒドロキシベンズアルデヒド1.98g,16.26mmol、ピルビン酸1.13ml,16.26mmol及び氷酢酸25mlを窒素下で還流に1.5時間加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して茶色の固形物として粗表題化合物4g,67を得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.53分;m/z=372[MH]18.4:±-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン29mL及びNN-ジメチルアセトアミド3mLの混合物中の±-6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸1.2g,3.23mmolの溶液に1-boc-ピペラジン0.72g,3.88mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール52mg,0.39mmol、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩0.74g,3.88mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAc及びクエン酸の水溶液を加えた。有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc20-60の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色のロウ0.09g,9として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.68分;m/z=540[MH]18.5:±-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンSAR240501Aメタノール3.3ml中の±-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.12g,0.23mmolの溶液にジオキサン0.3ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.09g,80を得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.82分;m/z=440[MH]実施例19:6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノン19.1:4-ヨードフェニル-ピペリジン-1-イル-メタノンジクロロメタン25mL中の4-ヨードベンゾイルクロリド2.00g,7.51mmolの懸濁液にピペリジン1.85mL,18.76mmolを加えた。反応混合物を還流で1.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。有機層を水性1MHCl溶液、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して白色固形物として表題化合物2.37g,100を得た。1HNMRδ14016531836870671076677019.2:6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸ジオキサン54mL中の実施例16.1に記載された6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル2.00g,5.96mmolの溶液に4-ヒドロキシフェニルボロン酸0.90g,6.55mmol及び炭酸セシウム0.4M,27mL,10.8mmolの水溶液を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.62g,0.54mmolを加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、水を加え、次いで混合物をpH=2に酸性化した。水相をテトラヒドロフラン及びEtOAcの混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して茶色の泡状物として表題化合物3.13gを得、これをさらに精製することなく用いた。LC/MS方法LC8:Rt=1.57分;m/z=366[MH]19.3:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン44mL中の6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸3.12g,6.62mmolの溶液に1-boc-ピペラジン1.35g,7.28mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.09g,0.66mmol、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩1.27g,6.62mmolを加えた。2時間後、NN-ジメチルアセトアミド3ml、1-boc-ピペラジン0.24g,1.32mmol及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩0.25g,1.32mmolを反応混合物に加えた。1時間後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水及びジクロロメタンを加えた。有機層を1MHCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール0-5の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物3.17g,90として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.77分;m/z=534[MH]19.4:4-[6-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジクロロメタン22ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.15g,5.90mmolの溶液にイミダゾール0.96g,14.17mmol及びtert-ブチルクロロジメチルシラン1.07g,7.08mmolを加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンを加えた。水層を分離し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc0-30の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物2.05g,53として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.41分;m/z=648[MH]19.5:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF2.1mL中の4-[6-[4-tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.3g,0.46mmolの溶液に4-ヨード-フェニル-ピペリジン-1-イル-メタノン0.175g,0.56mmol、トリo-トリルホスフィン28mg.0.09mmol及びトリエチルアミン2.1mLを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いで酢酸パラジウム5mg,0.02mmolを加え、そして反応混合物を125°Cで一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水中に溶解し、次いでpH=1に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。ジクロロメタン中のメタノール0-3の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を薄茶色の固形物0.25g,65として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.92分;m/z=721[MH]19.6:6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノンメタノール5ml中の4-[4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1カルボン酸tert-ブチルエステル0.25g,0.35mmolの溶液にジオキサン0.9ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.175g,82を得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.89分;m/z=537[MH]実施例20:1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オン20.1:4-ブロモ-N-3-ヨード-フェニル-ブチルアミド0°Cのジクロロメタン28mL中の3-ヨードアニリン1.5g,6.85mmol及びトリエチルアミン1.34mL,9.59mmolの溶液に4-ブロモブチリルクロリド0.99mL,8.56mmolを滴加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。有機抽出物を1MHCl水溶液、1MNaOH水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮してシクロヘキサン中のEtOAc0-15の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して粘着性の固形物を得た。シクロヘキサン及びエーテルの混合物中で摩砕し、次いで濾過して表題化合物を固形物1.61g,64として得た。1HNMRδ21723325835436870370873275179620.2:1-3-ヨード-フェニル-ピロリジン-2-オン0°Cの乾燥DMF20mL中の4-ブロモ-N-3-ヨード-フェニル-ブチルアミド1.60g,4.36mmolの溶液に水素化ナトリウム油中60,0.20g,5.01mmolを少しずつ加えた。次いで0°Cで15分後、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が不完全であるとTLCによって判断されたため、水素化ナトリウム油中60,45mg,1.09mmolを加えた。2時間後、水40mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液40mLを反応混合物に加えた。水相をEtOAcで抽出し、次いで有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc0-30の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色固形物0.94g,75として得た。1HNMRδ2142232633857174875176677079620.3:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[3-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF2.55mL中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.30g,0.56mmolの溶液に1-3-ヨード-フェニル-ピロリジン-2-オン0.19g,0.67mmol、トリo-トリルホスフィン34mg,0.11mmol及びトリエチルアミン2.55mLを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いで酢酸パラジウム6mg,0.03mmolを加え、そして反応混合物を125°Cで一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水中に溶解し、次いでpH=1に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。シクロヘキサン中のEtOAc0-100の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して表題化合物を淡褐色の固形物0.26g,66として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.89分;m/z=693[MH]20.4:1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オンメタノール5ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[3-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.246g,0.36mmolの溶液にジオキサン0.9ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.19g,93を得た。LC/MS方法LC10:Rt=2.98分;m/z=509[MH]以下の実施例は、すぐ上に記載された1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オンの合成と同様のやり方で製造した。第3の工程では、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをそれぞれのハロゲン化アリールと反応させ、そして第4の工程で脱保護した:実施例34:3-{E-2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド34.1:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様のやり方で4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.86分;m/z=562.3[MH]34.2:3-{E-2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オンの合成と同様のやり方で3-{E-2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミドを製造した。第3の工程では、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-ヨード-NN-ジメチル-ベンズアミドと反応させ、そして第4の工程で脱保護した。LC/MS方法LC9:Rt=0.78分;m/z=525[MH]実施例35:6-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン35.1:6-ブロモ-2-メチルイソインドリン-1-オンTHF6.5mL中の5-ブロモ-2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル1.00g,3.25mmolの溶液にTHF中のメチルアミンの溶液2M,8.12mL,16.24mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、次いで有機層を1MHCl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して黄色固形物として表題化合物0.73g,100を得た。1HNMRδ31943273176379635.2:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メチル-3-オキソ-23-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-3-ヨード-フェニル-ピロリジン-2-オンを6-ブロモ-2-メチルイソインドリン-1-オンで置き換えることを除いて実施例20.3に記載された方法を用いて黄色固形物として表題化合物を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.62分;m/z=679[MH]35.3:6-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オンメタノール4ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メチル-3-オキソ-23-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.19g,0.28mmolの溶液にジオキサン0.7ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.15g,96を得た。LC/MS方法LC10:Rt=2.82分;m/z=495[MH]実施例36:[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン36.1:6-クロロ-3-シクロヘキシルエチニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルTHF7.65mL中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル1.0g,2.30mmol及びトリエチルアミン1.92mL,13.77mmolの溶液を、アルゴンを用いて3分間脱気した。次いで、シクロヘキシルアセチレン0.45mL,3.44mmol、ヨウ化銅I0.08g,0.46mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.13g,0.11mmolを加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてシクロヘキサン中の酢酸エチル0-5の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で残留物を精製して表題化合物を淡褐色の固形物0.93g,97として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.27分;m/z=416[MH]36.2:3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを6-クロロ-3-シクロヘキシルエチニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルで置き換えることを除いて実施例16.3に記載された方法を用いて3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸0.93g,97を淡褐色の固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.91分;m/z=446[MH]36.3:4-[3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸を3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸で置き換えることを除いて実施例1.6に記載された方法を用いて4-[3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.72g,96を黄色固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.06分;m/z=614[MH]36.4:4-[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルメタノール15ml中の4-[3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.34g,0.56mmolの溶液にPd/C10,12mg,0.01mmolを加えた。反応混合物を4バールで18時間水素化し、Pd/C10,12mg,0.01mmolを加え、そしてさらに8時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して灰色の固形物として表題化合物0.33g,95を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.17分;m/z=618[MH]36.5:[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.8に記載された方法を用いて[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの塩酸塩を黄色固形物0.15g,58として得た。LC/MS方法LC10:Rt=3.47分;m/z=434[MH]実施例37:[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン1-フルオロ-4ヨード-ベンゼン0.25mmolを反応管に計り込んだ。炭酸水素ナトリウム2.5mmolを固形物として、続いてDMF0.5ml中のテトラブチルアンモニウムフルオリド0.25mmol及びDMF1ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1mmolを加えた。管をアルゴンでパージした。DMF0.25mmol中の酢酸パラジウムII0.01mmolを加え、管をスクリューキャップで閉じ、そして80°Cで8時間撹拌した。新たな酢酸パラジウムII0.01mmolを加え、そして100°Cで1時間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、そして水20mlで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をTHF5ml及びメタノール1ml中に溶解し、そしてシリカ結合したプロパンチオールスカベンジャー100mgと共に室温で4時間振盪した。混合物を濾過し、フィルターをTHFで洗浄し、濾液を蒸発させ、そして残留物をSFC精製にかけた。精製した生成物をジオキサン中のメタノール3ml及び4NHCl0.5ml中に溶解した。混合物を65°Cで30分間撹拌した。冷却した溶液をジエチルエーテル10mlでゆっくり希釈して生成物を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテル1mlで洗浄し、そして真空で乾燥して[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン18mg,37を得た。LC/MS方法LC1:Rt=1,74分;m/z=444.17[MH]1HNMR27232734354224446927117237327617798099295以下の実施例は、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びそれぞれのアリールヨウ化物又は臭化物を用いてすぐ上に記載された[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの合成と同様のやり方で製造した:実施例74:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミドピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド0.24mmolを反応管に計り込み、そしてTHF1ml中に溶解/懸濁した。6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸0.24mmolを含むDMF保存溶液1ml、N-メチルモルホリン1mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.01mmol及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.3mmol、続いてEDC0.3mmolを加えた。管を閉じ、そして50°Cで一夜振盪した。THFを蒸発させたままにし、TFA0.1mlを加え、DMFを用いて体積を2mlに調節した。溶液を濾過し、そして分取RPHPLC精製にかけて4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミドを得た。トリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に変換するため、そして他の例については、酸不安定な保護基を切断するため、上で得た生成物をメタノール3ml及びジオキサン中4MHCl0.5mlと共に65°Cで30分間振盪した。次いで、ジエチルエーテル10mlを冷却した溶液にゆっくり加え、そして形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテル1mlで洗浄し、そして真空で乾燥して4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド0.085mmol35を得た。LC/MS方法LC2:Rt=3,82分;m/z=497.26[MH]1HNMR2702142342903403304069172072974275677080910以下の実施例は、6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸及びそれぞれのアミンを用いてすぐ上に記載された4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの合成と同様のやり方で製造した:PKCβII阻害の測定以下のプロトコールに従ってPKCβII阻害を測定した:活性ヒト完全長組換え型PKCβII及びペプチド基質、フルオレセイン-RFARKGSLRQKNVを、インビトロゲン社,ダルムシュタット,ドイツInvitrogenGmbHDarmstadtGermanyから購入した。アデノシン-5-三リン酸ATP、ウシ血清アルブミンBSA、ジメチルスルホキシドDMSO、4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-エタンスルホン酸Hepes、トライトンX-100、12-ジオレイル-sn-グリセロールDAG、L-α-ホスファチジル-L-セリンPS、塩化カルシウムCaCl2、及びプルロニックF-68は、シグマアルドリッチ,ミュンヘン,ドイツSigmaAldrichMunichGermanyから購入した。塩化マグネシウム、1M水酸化ナトリウム溶液、1M塩酸溶液及びEDTAは、メルクバイオサイエンス,ダルムシュタット,ドイツMerckBiosciencesDarmstadtGermanyから入手した。試験化合物を緩衝液130mMHepes-NaOH,pH7.4,0.01プルロニックF-68及び3v/vDMSO中で試験濃度の3倍に希釈した。PKCβII酵素を緩衝液230mMHepes-NaOH,pH7.4,15mMMgCl2,150μMCaCl2,150μg/mlPS,60μg/mlDAG,及び0.045w/vトライトンX-100中で30ng/mlの濃度に希釈した。ペプチド基質及びATPを緩衝液2中でそれぞれ3μM及び120μMの濃度に希釈した。化合物溶液2μlを384ウェル小容量マイクロタイタープレートグライナー,バイオワン,フリッケンハウゼン,ドイツGreinerBioOneFrickenhausenGermany中の希釈された酵素2μlと混合し、そしてペプチド基質及びATPを含む溶液2μlを添加することによってキナーゼ反応を開始した。32°Cで60分インキュベーションした後、130mMHepes-NaOH、pH7.4、0.0195v/vBrij-35、6.5mMEDTA、0.13チップコーティング試薬3キャリパーライフサイエンス社,ホプキントン,MACaliperLifescienceIncHopkintonMA及び6.5v/vDMSOを含む溶液20μlを添加することによって反応を停止した。次いで、本質的にPommereau等409416によって記載されたCaliper3000機器において基質ペプチドのリン酸化を検出した。分離条件は以下のとおりであった:圧力-0.8psi、上流電位-3000V、下流電位-800V。陽性対照化合物の代わりに緩衝液1及び陰性対照化合物の代わりに緩衝液1、そしてキナーゼ溶液の代わりに緩衝液2を各プレート上でパラレルに実施した。リン酸化ペプチド生成物のピーク高さを非リン酸化基質及びリン酸化生成物ピーク高さの合計で割ったものとして代謝回転率fractionalturnoverRを測定した。試験化合物についてのパーセント-阻害値は、式阻害=1001-R化合物-R陰性対照/R陽性対照-R陰性対照を用いて測定した。以下の表では、1.14μM±0.15μMの最終濃度で実施例化合物により観察された阻害値を記載する:実施例以下の実施例は、本発明を説明する。塩基性基を含む実施例化合物を逆相RPカラム物質上で分取高圧液体クロマトグラフィHPLCによって精製し、そして、慣用のとおり、溶離液がトリフルオロ酢酸TFAを含む水及びアセトニトリルの勾配混合物であるとき、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的にトリフルオロ酢酸とのそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式においてこのように含まれるトリフルオロ酢酸は、なんら明記されていない。塩基性を含む実施例化合物が酸脱保護工程の後に得られるとき、それらは、塩基を用いた洗浄工程又は凍結乾燥条件のような処理の詳細に応じて部分的に塩酸とそれらの酸付加塩の形態で得られた。実施例化合物の名称及びそれらの構造式においてこのように含まれる塩酸は、明記されることもあるし、又はなんら明記されないこともある。製造された化合物は、一般に分光学的データ及びクロマトグラフデータ、特に質量スペクトルMS及びHPLC保持時間Rt;分によって特徴付けし、それらは、複合分析HPLC/MS特性評価LC/MS、及び/又は核磁気共鳴NMRスペクトルによって得た。NMR特性評価では、ピークの化学シフトδppm、水素原子の数及び多重度s=一重線、d=二重線、dd=二重の二重線、t=三重線、dt=二重の三重線、q=四重線、m=多重線;br=ブロードを得た。MS特性評価では、一般に使用したイオン化方法に応じて形成された分子イオンM、例えばM、又は関連イオン、例えばイオンM1、例えば[M1]、すなわちプロトン化された分子イオン[MH]のピーク質量数m/zを得た。一般に、イオン化方法は、エレクトロスプレーイオン化ESIであった。使用したLC/MS条件は、以下の通りであった。方法LC1:カラム:WatersXbridgeC184.6mm×50mm,2.5μM;流量:1.7ml/分;溶媒A:水0.05トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル0.05トリフルオロ酢酸;勾配0.2分間95A5B、そして2.2分のうちに95A5Bから5A95Bへ、そして1.1分間5A95B;MSイオン化方法:ESI方法LC2:カラムWatersXbridgeC184.6mm×50mm,2.5μM;流量:1.3ml/分;溶媒A:水0.1ギ酸;溶媒B:アセトニトリル0.1ギ酸;勾配3.5分のうちに97A3Bから40A60Bへ、そして0.5分のうちに2A98Bへ;そして1.0分間2A98B;そして0.2分のうちに97A3Bへ、そして1.3分間97A3B;MSイオン化方法:ESI方法LC3:カラム:BEHC182.1×50mm;1.7μm;流量:0.9ml;溶媒A:水0.1ギ酸;溶媒B:アセトニトリル0.08ギ酸;勾配1.1分のうちに95A5Bから5A95Bへ;そして0.6分間5A95B;MSイオン化方法:ESI方法LC8:機器:WatersAcquityUPLCSQD;カラム:BEHC182.150mm,1.7μm;50°C;0.8mL/分;溶媒:A:H2O0.1HCO2H;溶媒B:ACN0.1HCO2H:勾配:t=0:5B;t=0.05分:6B;t=2.5分:100B;MSイオン化方法:ESI又はESI-方法LC9:UPLCTOF-カラムAcquityBEHC1850×2.1mm;1.7μm;40°C;勾配3分;;1.0ml/分;溶媒A:H2O0.05TFA;溶媒B:ACN0.035TFA;勾配:T0:98A-T1.6~T2.1分:100B-T2.5~T3分:98A;MSイオン化方法:ESI又はESI-方法LC10:機器:HPLCZQ;カラムKromasilC18502,1mm;35μm;40°C;0.8mL/分;溶媒A:CH3COONH45mM3ACN;溶媒B:ACN;勾配:T0:100A-T5,5~T7分:100B-T7,1~T10分:100A;MSイオン化方法:ESI又はESI-方法LC11機器:HPLCZMD;カラムXBridge4.6×30mm,3μm,1ml/分;勾配10分;1.0ml/分;勾配A0.1HCO2H/H2O/B0.1HCO2H~ACN:t=0:5B;t=5.5分:100B;t=7分:100B;MSイオン化方法:ESI又はESI-略語のリストBEP2-ブロモ-1-エチルピリジニウムテトラフルオロボレートBOCtert.ブトキシカルボニルCDINN-カルボニルジイミダゾールDCC13-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDEAジエチルアミンDMFNN-ジメチルホルムアミドEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EtOAc酢酸エチルEtOHエタノールexpNo実施例番号h時間HOAt1-ヒドロキシ-アザ-ベンゾトリアゾールHOBt1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールHATUO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHPLC高圧液体クロマトグラフィLC液体クロマトグラフィMeOHメタノールMin分MS質量分析Rt保持時間r.t.室温sep.分離TBTU[ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-ジメチルアミノメチレン]-ジメチルアンモニウムテトラフルオロボレートTEAトリエチルアミンTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTOTUO-シアノエトキシカルボニルメチレンアミノ-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート実施例1:[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン1.1:6-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル水1L中の3-アミノピラゾール224g,2.7molの溶液に水1.3L中のオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩567g,2.7molの溶液、次いで酢酸を4つに分けて0.8L加えた。反応混合物を85°Cで15時間加熱してから室温に冷却し、そして濾過した。沈殿を水で洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を橙色固形物159g,28として得た。1HNMRδ1354366698161.2:6-クロロ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル6-ヒドロキシ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル116.4g,0.562mol及びオキシ塩化リン500mLの混合物を110°Cで6時間加熱し、次いで室温に冷却した後、減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc中に溶解し、そして沈殿を濾過した。トリエチルアミン500mLを用いて濾液を中和し、そして生成した塩を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そしてトルエン/EtOAcの9/1混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに残留物をかけて表題化合物を黄色固形物26.3g,21として得た。1HNMRδ144437608371.3:6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル1Lの一つ口フラスコ中に6-クロロ-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル10g,44.3mmol及びジオキサン400mlを入れた。この生成した懸濁液に炭酸水素ナトリウム0.5M,260ml及びヨウ素11.2g,44.3mmolの飽和溶液を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いでヨウ素25g,97.5mmolを加え、そして撹拌を48時間続けた。次に脱色decolourationが完了するまでチオ硫酸ナトリウム水溶液0.9Mを加え、そしてpH=2で氷及びHClの溶液中に注いだ。混合物を濾過して表題化合物を黄色固形物14.7g,95として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.53分;m/z=351[MH]1.4:6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル0°Cの無水クロロホルム200ml中の6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル14g,39.8mmol及びp-トルエンスルホン酸一水和物0.75g,3.9mmolの溶液に34-ジヒドロ-2H-ピラン5.45ml,59.7mmolを滴加した。反応混合物を室温に温まるのにまかせ、一夜撹拌し、そして減圧下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-20の段階的勾配を用いて残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて表題化合物を黄色固形物9.4g,54として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.08分;m/z=351[MH-THP]1.5:6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸ジオキサン51ml中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル2g,4.59mmolの溶液にトランス-2-4-クロロフェニルビニルボロン酸0.83g,4.59mmol、及び炭酸セシウムの水溶液0.3M,8.26mmolを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.26g,0.23mmolを加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、塩化メチレン及び水を加え、そして混合物をpH=2に酸性化した。有機層を水で洗浄し、そして塩化メチレンを用いて水相を抽出した。生成した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色の泡状物foamとして表題化合物2gを得、それをさらになんら精製することなく使用した。LC/MS方法LC8:Rt=2.10分;m/z=334[MH-THP]1.6:4-[6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル無水テトラヒドロフラン42ml及びNN-ジメチルアセトアミド10mlの混合物中の6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸2g,4.79mmolの溶液に1-boc-ピペラジン0.98g,5.27mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.06g,0.48mmol、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩0.91g,4.79mmolを加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水及びジクロロメタンを加えた。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-45の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物1.51g,54として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.34分;m/z=586[MH]1.7:4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジオキサン38ml中の4-[6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.5g,2.56mmolの溶液に4-ヒドロキシフェニルボロン酸0.39g,2.81mmol及び炭酸セシウム0.3M,4.6mmolの水溶液を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.14g,0.13mmolを加え、そして反応混合物を3時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。生成した粗混合物を、シクロヘキサン中の酢酸エチル0-45の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて白色固形物として表題化合物1.32g,80を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.25分;m/z=644[MH]1.8:[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン乾燥メタノール20ml中の4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.32g,2.05mmolの溶液にジオキサン中の4NHCl5.1ml,20mmolを加えた。反応混合物を30分間還流に加熱してから室温に冷却し、そして濾過した。沈殿を単離し、そして乾燥して表題化合物の塩酸塩を橙色固形物0.9g,90として得た。LC/MS方法LC10:Rt=3.47分;m/z=458[M-H]以下の実施例は、すぐ上に記載された[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの合成と同様のやり方で製造した。第5の工程では、トランス-2-4-クロロフェニルビニルボロン酸の代わりにトランス-スチリルボロン酸を用いて6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸を得たLC/MS方法LC8:Rt=1.88分;m/z=300.1[MH-THP]。これを第6の工程でそれぞれのピペラジンとそして第7の工程でそれぞれのフェニルボロン酸と反応させ、そして第8の工程で脱保護した:実施例14:[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン14.1:6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸14-ジオキサン200mL中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル25g,57mmolの溶液に水酸化ナトリウム水溶液1M,180mLを加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌し、次いでHCl水溶液1M,200mLを注意深く加えた。水140mLを加え、そして5分撹拌した後、沈殿を濾過し、水、シクロヘキサンで洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を黄色固形物17.1g,73として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.48分;m/z=324[MH-THP]14.2:4-[6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン250mL及びN,N-ジメチルアセトアミド40mLの混合物中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸17g,42mmolの溶液に1-boc-ピペラジン8.6g,46mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.56g,4.2mmol及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩8.03g,42mmolを加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次いでTHFを真空下で蒸発させた。次いで炭酸水素塩200mLの水溶液を加え、そして混合物を1時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥して表題化合物を黄色固形物24g,100として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.75分;m/z=436[MH-THP-tBu]14.3:4-[6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1Lの一つ口フラスコ中に4-[6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル21.3g,37mmol、無水テトラヒドロフラン370ml及びトリブチルビニルスタナン11.9ml,40.7mmolを入れた。アルゴンを用いて混合物を15分間脱気し、次いでジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム1.3g,1.8mmolを加えた。生成した溶液をアルゴン下80°Cで一夜加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び5フッ化カリウム水溶液を残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を回収し、そして二層を分離し、有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-40の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗生成物を精製して表題化合物を茶色の泡状物12.3g,70として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.74分;m/z=475[MH]14.4:3-ヨードベンジル-ジメチル-アミン無水ジクロロメタン130ml中3-ヨード-ベンズアルデヒド3g,12.9mmolの冷0°C溶液に酢酸1.9ml及びNN-ジメチルアセトアミドを加えた。黄色溶液を0°Cで10分間撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド6.85g,32.33mmolを少しずつ加えた。生成した混合物を室温で90分間撹拌し、そして減圧下で蒸発乾固した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素水溶液を残留物に加え、そして二層を分離した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して茶色の油として3-ヨードベンジル-ジメチルアミン3.05g,90を得た。LC/MS方法LC8:Rt=0.86分;m/z=262[MH]14.5:4-[6-クロロ-3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル250mlの丸底フラスコに4-[6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.2g,2.52mmol、3-ヨード-ベンジル-ジメチル-アミン1.64g,6.3mmol、テトラブチルアンモニウムブロミド0.32g,1mmol、炭酸水素ナトリウム0.53g,6.3mmol及び無水ジメチルホルムアミド42mlを入れた。アルゴンを用いて混合物を10分間脱気し、次いで酢酸パラジウム0.05g,0.25mmolを加えた。生成した溶液をアルゴン下100°Cで一夜加熱した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、ジクロロメタン及び水を残留物に加え、有機層を抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ジクロロメタン中のメタノール0-5の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上でさらに精製して表題化合物を茶色の固形物0.44g,29として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.17分;m/z=609[MH]14.6:4-[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-[6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-[6-クロロ-3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.7に記載された方法を用いて、4-[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固形物0.25g,52として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.22分;m/z=667[MH]14.7:[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン乾燥メタノール5ml中の4-[3-[E-2-3-ジメチルアミノメチル-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.25g,0.37mmolの冷溶液0°Cに6NHCl0.7ml,3.8mmol水溶液を滴加した。反応混合物を室温に温まるのにまかせ、そして撹拌を2時間続けた後、減圧下で濃縮した。水性6NHCl0.7ml,3.8mmolを粗混合物に加え、そしてさらに1時間撹拌を続けた。溶媒を真空下で蒸発させ、メタノール及びジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そして乾燥して表題化合物の塩酸塩を橙色固形物0.21g;95として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.68分;m/z=483[MH]実施例15:{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノン3-ヨード-ベンジル-ジメチル-アミンを1-ヨード-3-[メチルスルホニルメチル]-ベンゼンWO0015609に記載のとおり製造で置き換えることを除いて実施例14の記載と同じ合成順序を用いて、{6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-3-メタンスルホニルメチル-フェニル-ビニル]-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル}-ピペラジン-1-イル-メタノンを塩酸塩として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.8分;m/z=518[MH]実施例16R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン16.1:6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル無水テトラヒドロフラン115ml中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル5.00g,11.48mmolの溶液にトリブチルビニルスタナン3.52ml,12.05mmolを加えた。アルゴンを用いて混合物を15分間脱気し、次いでジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム0.40g,0.57mmolを加えた。生成した溶液をアルゴン下80°Cで一夜加熱し、そして減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び5フッ化カリウム水溶液を残留物に加え、生成した沈殿を濾過した。濾液を回収し、そして二層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、そして真空下で濃縮した。シクロヘキサン中の酢酸エチル0-10の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗生成物を精製して表題化合物を黄色固形物3.24g,84として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.97分;m/z=251[MH-THP]16.2:6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル4-[6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルで、そして3-ヨードベンジル-ジメチルアミンをヨードベンゼンで置き換えることを除いて実施例14.5に記載された方法を用いて、6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを黄色固形物2.8g,65として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.22分;m/z=412[MH]16.3:6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸ジオキサン60ml中の6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル2.8g,6.80mmolの溶液に4-ヒドロキシフェニルボロン酸1.03g,7.48mmol及び炭酸セシウムの水溶液0.4M,30mLを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.71g,0.61mmolを加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、塩化メチレン及び水を加え、そして混合物をpH=2に酸性化した。有機層を水で洗浄し、そして塩化メチレンを用いて水相を抽出した。生成した有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色固形物として表題化合物2.37g,79を得、それをさらになんら精製することなく使用した。LC/MS方法LC8:Rt=1.92分;m/z=442[MH]16.4:R-3-ヒドロキシメチル-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸を6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸で、そして1-boc-ピペラジンをR-3-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.6に記載された方法を用いてR-3-ヒドロキシメチル-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.16g,28を黄色固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.86分;m/z=640[MH]16.5:R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノン4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをR-3-ヒドロキシメチル-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.8に記載された方法を用いて、R-2-ヒドロキシメチル-ピペラジン-1-イル-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-メタノンの塩酸塩を赤色固形物0.12g,91として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.8分;m/z=456[MH]実施例17:[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン17.1:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルトランス-2-4-クロロフェニルビニルボロン酸をトランス-2-フェニルビニルボロン酸で置き換えることを除いて第7の工程まで実施例1に記載された方法を用いて、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.99分;m/z=610[MH]17.2:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル乾燥メタノール40ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.74g,1.22mmolの溶液にPd/C150mgを加えた。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を乾燥メタノール30ml中に溶解し、そしてPd/C150mgを加えた。混合物を1バールの水素圧にかけ、そして1時間撹拌し、濾過し、そして真空下で濃縮して表題化合物0.72g,96を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.10分;m/z=612[MH]17.3:[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.8に記載された方法を用いて、[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-フェネチル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの塩酸塩を黄色固形物0.5g,定量的として得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.73分;m/z=428[MH]実施例18:±-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン18.1:±-3-オキソ-3トランス-2-フェニル-シクロプロピル-プロピオニトリル乾燥ジオキサン60mL中の水素化ナトリウム油中60,2.03g,50.78mmolの懸濁液にアセトニトリル2.65mL,50.78mmolを滴加した。30分後、乾燥ジオキサン30ml中の±-エチルトランス-2-フェニルシクロプロパンカルボキシレート8.05g,42.31mmolの溶液を反応混合物に滴加した。懸濁液を100°Cで3時間加熱し、0°Cに冷却した後、水及びジクロロメタンを加えた。1MHCl水溶液を加えて混合物をpH=5に酸性化した。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥しMgSO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc0-30の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して無色の油として表題化合物3.17g,40を得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.28分;m/z=186[MH]18.2:±-5-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イルアミンエタノール70mL中の±-3-オキソ-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-プロピオニトリル3.15g,17mmolの溶液にヒドラジン一水和物0.82mL,17mmolを加えた。反応混合物を85°Cで2.5時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、次いで有機層をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して黄色の油として表題化合物3.25g,96を得た。LC/MS方法LC8:Rt=0.71分;m/z=200[MH]18.3:±-6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸±-5-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イルアミン3.24g,16.26mmol、4-ヒドロキシベンズアルデヒド1.98g,16.26mmol、ピルビン酸1.13ml,16.26mmol及び氷酢酸25mlを窒素下で還流に1.5時間加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解し、沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して茶色の固形物として粗表題化合物4g,67を得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.53分;m/z=372[MH]18.4:±-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン29mL及びNN-ジメチルアセトアミド3mLの混合物中の±-6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸1.2g,3.23mmolの溶液に1-boc-ピペラジン0.72g,3.88mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール52mg,0.39mmol、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩0.74g,3.88mmolを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAc及びクエン酸の水溶液を加えた。有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc20-60の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色のロウ0.09g,9として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.68分;m/z=540[MH]18.5:±-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンSAR240501Aメタノール3.3ml中の±-4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-トランス-2-フェニル-シクロプロピル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.12g,0.23mmolの溶液にジオキサン0.3ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.09g,80を得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.82分;m/z=440[MH]実施例19:6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノン19.1:4-ヨードフェニル-ピペリジン-1-イル-メタノンジクロロメタン25mL中の4-ヨードベンゾイルクロリド2.00g,7.51mmolの懸濁液にピペリジン1.85mL,18.76mmolを加えた。反応混合物を還流で1.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。有機層を水性1MHCl溶液、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して白色固形物として表題化合物2.37g,100を得た。1HNMRδ14016531836870671076677019.2:6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸ジオキサン54mL中の実施例16.1に記載された6-クロロ-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル2.00g,5.96mmolの溶液に4-ヒドロキシフェニルボロン酸0.90g,6.55mmol及び炭酸セシウム0.4M,27mL,10.8mmolの水溶液を加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.62g,0.54mmolを加え、そして反応混合物を一夜還流させた。ジオキサンを真空下で除去し、水を加え、次いで混合物をpH=2に酸性化した。水相をテトラヒドロフラン及びEtOAcの混合物で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して茶色の泡状物として表題化合物3.13gを得、これをさらに精製することなく用いた。LC/MS方法LC8:Rt=1.57分;m/z=366[MH]19.3:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルテトラヒドロフラン44mL中の6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸3.12g,6.62mmolの溶液に1-boc-ピペラジン1.35g,7.28mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.09g,0.66mmol、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩1.27g,6.62mmolを加えた。2時間後、NN-ジメチルアセトアミド3ml、1-boc-ピペラジン0.24g,1.32mmol及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩0.25g,1.32mmolを反応混合物に加えた。1時間後、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、次いで水及びジクロロメタンを加えた。有機層を1MHCl水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール0-5の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物3.17g,90として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.77分;m/z=534[MH]19.4:4-[6-[4-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルジクロロメタン22ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.15g,5.90mmolの溶液にイミダゾール0.96g,14.17mmol及びtert-ブチルクロロジメチルシラン1.07g,7.08mmolを加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次いで水及びジクロロメタンを加えた。水層を分離し、そして有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc0-30の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色の泡状物2.05g,53として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.41分;m/z=648[MH]19.5:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF2.1mL中の4-[6-[4-tert-ブチルジメチル-シラニルオキシ-フェニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.3g,0.46mmolの溶液に4-ヨード-フェニル-ピペリジン-1-イル-メタノン0.175g,0.56mmol、トリo-トリルホスフィン28mg.0.09mmol及びトリエチルアミン2.1mLを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いで酢酸パラジウム5mg,0.02mmolを加え、そして反応混合物を125°Cで一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水中に溶解し、次いでpH=1に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。ジクロロメタン中のメタノール0-3の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を薄茶色の固形物0.25g,65として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.92分;m/z=721[MH]19.6:6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-イル-メタノンメタノール5ml中の4-[4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[4-ピペリジン-1-カルボニル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1カルボン酸tert-ブチルエステル0.25g,0.35mmolの溶液にジオキサン0.9ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.175g,82を得た。LC/MS方法LC9:Rt=0.89分;m/z=537[MH]実施例20:1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オン20.1:4-ブロモ-N-3-ヨード-フェニル-ブチルアミド0°Cのジクロロメタン28mL中の3-ヨードアニリン1.5g,6.85mmol及びトリエチルアミン1.34mL,9.59mmolの溶液に4-ブロモブチリルクロリド0.99mL,8.56mmolを滴加した。次いで、反応混合物を室温で一夜撹拌した。有機抽出物を1MHCl水溶液、1MNaOH水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮してシクロヘキサン中のEtOAc0-15の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して粘着性の固形物を得た。シクロヘキサン及びエーテルの混合物中で摩砕し、次いで濾過して表題化合物を固形物1.61g,64として得た。1HNMRδ21723325835436870370873275179620.2:1-3-ヨード-フェニル-ピロリジン-2-オン0°Cの乾燥DMF20mL中の4-ブロモ-N-3-ヨード-フェニル-ブチルアミド1.60g,4.36mmolの溶液に水素化ナトリウム油中60,0.20g,5.01mmolを少しずつ加えた。次いで0°Cで15分後、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が不完全であるとTLCによって判断されたため、水素化ナトリウム油中60,45mg,1.09mmolを加えた。2時間後、水40mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液40mLを反応混合物に加えた。水相をEtOAcで抽出し、次いで有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮した。シクロヘキサン中のEtOAc0-30の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で粗残留物を精製して表題化合物を黄色固形物0.94g,75として得た。1HNMRδ2142232633857174875176677079620.3:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[3-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルDMF2.55mL中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.30g,0.56mmolの溶液に1-3-ヨード-フェニル-ピロリジン-2-オン0.19g,0.67mmol、トリo-トリルホスフィン34mg,0.11mmol及びトリエチルアミン2.55mLを加えた。生成した溶液を、アルゴンを用いて脱気し、次いで酢酸パラジウム6mg,0.03mmolを加え、そして反応混合物を125°Cで一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を水中に溶解し、次いでpH=1に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。シクロヘキサン中のEtOAc0-100の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して表題化合物を淡褐色の固形物0.26g,66として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.89分;m/z=693[MH]20.4:1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オンメタノール5ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-{E-2-[3-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-ビニル}-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.246g,0.36mmolの溶液にジオキサン0.9ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.19g,93を得た。LC/MS方法LC10:Rt=2.98分;m/z=509[MH]以下の実施例は、すぐ上に記載された1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オンの合成と同様のやり方で製造した。第3の工程では、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをそれぞれのハロゲン化アリールと反応させ、そして第4の工程で脱保護した:実施例34:3-{E-2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド34.1:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを用いて4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様のやり方で4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.86分;m/z=562.3[MH]34.2:3-{E-2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミド1-3-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-フェニル-ピロリジン-2-オンの合成と同様のやり方で3-{E-2-[4-22-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-NN-ジメチル-ベンズアミドを製造した。第3の工程では、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの代わりに4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-33-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-ヨード-NN-ジメチル-ベンズアミドと反応させ、そして第4の工程で脱保護した。LC/MS方法LC9:Rt=0.78分;m/z=525[MH]実施例35:6-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オン35.1:6-ブロモ-2-メチルイソインドリン-1-オンTHF6.5mL中の5-ブロモ-2-ブロモメチル-安息香酸メチルエステル1.00g,3.25mmolの溶液にTHF中のメチルアミンの溶液2M,8.12mL,16.24mmolを加えた。反応混合物を50°Cで4時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、次いで有機層を1MHCl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過し、真空下で濃縮して黄色固形物として表題化合物0.73g,100を得た。1HNMRδ31943273176379635.2:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メチル-3-オキソ-23-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1-3-ヨード-フェニル-ピロリジン-2-オンを6-ブロモ-2-メチルイソインドリン-1-オンで置き換えることを除いて実施例20.3に記載された方法を用いて黄色固形物として表題化合物を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.62分;m/z=679[MH]35.3:6-{E-2-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-4-ピペラジン-1-カルボニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-3-イル]-ビニル}-2-メチル-23-ジヒドロ-イソインドール-1-オンメタノール4ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-[E-2-2-メチル-3-オキソ-23-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.19g,0.28mmolの溶液にジオキサン0.7ml中の4NHClを加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加え、生成した沈殿を濾過し、そしてジエチルエーテルで1回洗浄して橙色固形物として表題化合物の塩酸塩0.15g,96を得た。LC/MS方法LC10:Rt=2.82分;m/z=495[MH]実施例36:[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン36.1:6-クロロ-3-シクロヘキシルエチニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルTHF7.65mL中の6-クロロ-3-ヨード-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル1.0g,2.30mmol及びトリエチルアミン1.92mL,13.77mmolの溶液を、アルゴンを用いて3分間脱気した。次いで、シクロヘキシルアセチレン0.45mL,3.44mmol、ヨウ化銅I0.08g,0.46mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.13g,0.11mmolを加え、そして反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてシクロヘキサン中の酢酸エチル0-5の勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で残留物を精製して表題化合物を淡褐色の固形物0.93g,97として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.27分;m/z=416[MH]36.2:3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸6-クロロ-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルを6-クロロ-3-シクロヘキシルエチニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステルで置き換えることを除いて実施例16.3に記載された方法を用いて3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸0.93g,97を淡褐色の固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=1.91分;m/z=446[MH]36.3:4-[3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル6-クロロ-3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸を3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸で置き換えることを除いて実施例1.6に記載された方法を用いて4-[3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.72g,96を黄色固形物として得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.06分;m/z=614[MH]36.4:4-[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルメタノール15ml中の4-[3-シクロヘキシルエチニル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.34g,0.56mmolの溶液にPd/C10,12mg,0.01mmolを加えた。反応混合物を4バールで18時間水素化し、Pd/C10,12mg,0.01mmolを加え、そしてさらに8時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して灰色の固形物として表題化合物0.33g,95を得た。LC/MS方法LC8:Rt=2.17分;m/z=618[MH]36.5:[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン4-[3-[E-2-4-クロロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを4-[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで置き換えることを除いて実施例1.8に記載された方法を用いて[3-2-シクロヘキシル-エチル-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの塩酸塩を黄色固形物0.15g,58として得た。LC/MS方法LC10:Rt=3.47分;m/z=434[MH]実施例37:[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン1-フルオロ-4ヨード-ベンゼン0.25mmolを反応管に計り込んだ。炭酸水素ナトリウム2.5mmolを固形物として、続いてDMF0.5ml中のテトラブチルアンモニウムフルオリド0.25mmol及びDMF1ml中の4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1mmolを加えた。管をアルゴンでパージした。DMF0.25mmol中の酢酸パラジウムII0.01mmolを加え、管をスクリューキャップで閉じ、そして80°Cで8時間撹拌した。新たな酢酸パラジウムII0.01mmolを加え、そして100°Cで1時間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、そして水20mlで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残留物をTHF5ml及びメタノール1ml中に溶解し、そしてシリカ結合したプロパンチオールスカベンジャー100mgと共に室温で4時間振盪した。混合物を濾過し、フィルターをTHFで洗浄し、濾液を蒸発させ、そして残留物をSFC精製にかけた。精製した生成物をジオキサン中のメタノール3ml及び4NHCl0.5ml中に溶解した。混合物を65°Cで30分間撹拌した。冷却した溶液をジエチルエーテル10mlでゆっくり希釈して生成物を沈殿させ、それを濾過し、ジエチルエーテル1mlで洗浄し、そして真空で乾燥して[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン18mg,37を得た。LC/MS方法LC1:Rt=1,74分;m/z=444.17[MH]1HNMR27232734354224446927117237327617798099295以下の実施例は、4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-3-ビニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びそれぞれのアリールヨウ化物又は臭化物を用いてすぐ上に記載された[3-[E-2-4-フルオロ-フェニル-ビニル]-6-4-ヒドロキシ-フェニル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノンの合成と同様のやり方で製造した:実施例74:4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミドピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド0.24mmolを反応管に計り込み、そしてTHF1ml中に溶解/懸濁した。6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸0.24mmolを含むDMF保存溶液1ml、N-メチルモルホリン1mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.01mmol及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.3mmol、続いてEDC0.3mmolを加えた。管を閉じ、そして50°Cで一夜振盪した。THFを蒸発させたままにし、TFA0.1mlを加え、DMFを用いて体積を2mlに調節した。溶液を濾過し、そして分取RPHPLC精製にかけて4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミドを得た。トリフルオロ酢酸塩を塩酸塩に変換するため、そして他の例については、酸不安定な保護基を切断するため、上で得た生成物をメタノール3ml及びジオキサン中4MHCl0.5mlと共に65°Cで30分間振盪した。次いで、ジエチルエーテル10mlを冷却した溶液にゆっくり加え、そして形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテル1mlで洗浄し、そして真空で乾燥して4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミド0.085mmol35を得た。LC/MS方法LC2:Rt=3,82分;m/z=497.26[MH]1HNMR2702142342903403304069172072974275677080910以下の実施例は、6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボン酸及びそれぞれのアミンを用いてすぐ上に記載された4-[6-4-ヒドロキシ-フェニル-3-E-スチリル-1H-ピラゾロ[34-b]ピリジン-4-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸ジメチルアミドの合成と同様のやり方で製造した:PKCβII阻害の測定以下のプロトコールに従ってPKCβII阻害を測定した:活性ヒト完全長組換え型PKCβII及びペプチド基質、フルオレセイン-RFARKGSLRQKNVを、インビトロゲン社,ダルムシュタット,ドイツInvitrogenGmbHDarmstadtGermanyから購入した。アデノシン-5-三リン酸ATP、ウシ血清アルブミンBSA、ジメチルスルホキシドDMSO、4-2-ヒドロキシエチルピペラジン-1-エタンスルホン酸Hepes、トライトンX-100、12-ジオレイル-sn-グリセロールDAG、L-α-ホスファチジル-L-セリンPS、塩化カルシウムCaCl2、及びプルロニックF-68は、シグマアルドリッチ,ミュンヘン,ドイツSigmaAldrichMunichGermanyから購入した。塩化マグネシウム、1M水酸化ナトリウム溶液、1M塩酸溶液及びEDTAは、メルクバイオサイエンス,ダルムシュタット,ドイツMerckBiosciencesDarmstadtGermanyから入手した。試験化合物を緩衝液130mMHepes-NaOH,pH7.4,0.01プルロニックF-68及び3v/vDMSO中で試験濃度の3倍に希釈した。PKCβII酵素を緩衝液230mMHepes-NaOH,pH7.4,15mMMgCl2,150μMCaCl2,150μg/mlPS,60μg/mlDAG,及び0.045w/vトライトンX-100中で30ng/mlの濃度に希釈した。ペプチド基質及びATPを緩衝液2中でそれぞれ3μM及び120μMの濃度に希釈した。化合物溶液2μlを384ウェル小容量マイクロタイタープレートグライナー,バイオワン,フリッケンハウゼン,ドイツGreinerBioOneFrickenhausenGermany中の希釈された酵素2μlと混合し、そしてペプチド基質及びATPを含む溶液2μlを添加することによってキナーゼ反応を開始した。32°Cで60分インキュベーションした後、130mMHepes-NaOH、pH7.4、0.0195v/vBrij-35、6.5mMEDTA、0.13チップコーティング試薬3キャリパーライフサイエンス社,ホプキントン,MACaliperLifescienceIncHopkintonMA及び6.5v/vDMSOを含む溶液20μlを添加することによって反応を停止した。次いで、本質的にPommereau等409416によって記載されたCaliper3000機器において基質ペプチドのリン酸化を検出した。分離条件は以下のとおりであった:圧力-0.8psi、上流電位-3000V、下流電位-800V。陽性対照化合物の代わりに緩衝液1及び陰性対照化合物の代わりに緩衝液1、そしてキナーゼ溶液の代わりに緩衝液2を各プレート上でパラレルに実施した。リン酸化ペプチド生成物のピーク高さを非リン酸化基質及びリン酸化生成物ピーク高さの合計で割ったものとして代謝回転率fractionalturnoverRを測定した。試験化合物についてのパーセント-阻害値は、式阻害=1001-R化合物-R陰性対照/R陽性対照-R陰性対照を用いて測定した。以下の表では、1.14μM±0.15μMの最終濃度で実施例化合物により観察された阻害値を記載する:"