"下記式1のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの治療有効量をヒトまたは動物に投与するステップを含む、神経疾患を治療するための方法。式1[式中、Yは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキレン基、C=O、SO、またはSO2であるか、あるいは存在せず、Xは、H、OR1、N-R22、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基例えばヘテロアリール基であり、Yが存在しないときXはHではなく、R1は、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のCH2-アリールであり、各R2は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、アリール基、OR1、CN、またはC=O-R3であり、R3は、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、Wは、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である]YはCH2であり、WはCH3であり、Xは、O-CH3、O-CH2-アリール、NH2、NH-CH3、N-CH32、NH-C=O-アリール、NH-C=O-CH3、NH-C=O-アリールOH、SO2Me、またはSOMeである、請求項1に記載の方法。YはC=Oであり、Xは、H、OH、NH2NH-CH3、N-CH32、NH-アリール、NMeOMe、NMeOH、またはCF3である、請求項1に記載の方法。前記テルペン類似体は、下記式1aの化合物によって表される、請求項1に記載の方法。式1a[式中、R4は、OH、アルコキシル基、アリールオキシル基、-NH2、-SO2アリール、SO2アルキル、SOアルキル、-SO2NHアリール、-NHSO2アリール、-NHアルキル、-Nアルキル2、または-NHCO-アリールであり、W、R5、およびR6は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である]Yは存在せず、Xは、-C=OH、-C=OCF3-COOH、-CHOHCF3、-COHCF32、-C=ONMeOMe、C=ONMeOH、-CONHアリール、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキル2-SO2アリール、-SO2アルキル、SOアルキル、-SO2NHアリール、-SO2Nアリール2、-SO2Nアルキル2、-SO2NHアルキル、またはSO2NH2であり、Wは、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である、請求項1に記載の方法。前記テルペン類似体は、E-1-メトキシ-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルオキシメチルベンゼン、3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルベンズアミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルアセトアミド、E-3,7-ジメチル-N-フェニルオクタ-2,6-ジエナミド、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル-2-ヒドロキシベンズアミド、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナミド、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、5-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-イル-2H-テトラゾール、E-2,6-ジメチル-1-メチルスルホニルヘプタ-1,5-ジエン、Z-N,N,2,6-テトラメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N,N,2,6-テトラメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N-メトキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチル-1-メチルスルホニルオクタ-2,6-ジエン、E-3,7-ジメチル-1-メチルスルフィニルオクタ-2,6-ジエン、E-N-ヒドロキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-2,6-ジメチル-1-メチルスルフィニルヘプタ-1,5-ジエン、E-N,2,6-トリメチルへプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、Z-N,2,6-トリメチルへプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、Z-2,6-ジメチル-1-メチルスルフィニルヘプタ-1,5-ジエン、E-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-2,6-ジメチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オン、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチル-2-トリフルオロメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール、Z-2,6-ジメチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-2,6-ジメチル-N-フェニルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N-ベンジル-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-アミン、E-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-アミン、E-6,10-ジメチルウンデカ-5,9-ジエン-4-アミン、E-2,5,9-トリメチルデカ-4,8-ジエン-3-アミン、E-2,5,9-トリメチルデカ-4,8-ジエン-3-オール、E-4-アミノ-6,10-ジメチルウンデカ-5,9-ジエン-1-オール、E-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、または、E-4,8-ジメチル-1-フェニルノナ-3,7-ジエン-2-アミンである、請求項1に記載の方法。前記テルペン類似体は、静脈内投与、局所的投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、筋肉内投与、皮内投与、膣内投与、または皮下投与用に製剤化される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。前記神経疾患は疼痛である、請求項1~7のいずれかに一項に記載の方法。前記疼痛は神経障害性疼痛である、請求項8に記載の方法。下記式1のテルペン類似体を含む、神経疾患を治療するための組成物。式1[式中、Yは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキレン基、C=O、SO、またはSO2である、あるいは存在せず、Xは、H、OR1、N-R22、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基例えばヘテロアリール基であり、Yが存在しないときXはHではなく、R1は、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のCH2-アリールであり、各R2は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、アリール基、OR1、CN、またはC=O-R3であり、R3は、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、Wは、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である]YはCH2であり、WはCH3であり、Xは、O-CH3、O-CH2-アリール、NH2、NH-CH3、N-CH32、NH-C=O-アリール、NH-C=O-CH3、NH-C=O-アリールOH、SO2Me、またはSOMeである、請求項10に記載の組成物。YはC=Oであり、Xは、H、OH、NH2NH-CH3、N-CH32、NH-アリール、NMeOMe、NMeOH、またはCF3である、請求項10に記載の組成物。前記テルペン類似体は、E-1-メトキシ-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルオキシメチルベンゼン、3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルベンズアミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルアセトアミド、E-3,7-ジメチル-N-フェニルオクタ-2,6-ジエナミド、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル-2-ヒドロキシベンズアミド、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナミド、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、5-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-イル-2H-テトラゾール、E-2,6-ジメチル-1-メチルスルホニルヘプタ-1,5-ジエン、Z-N,N,2,6-テトラメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N,N,2,6-テトラメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N-メトキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチル-1-メチルスルホニルオクタ-2,6-ジエン、E-3,7-ジメチル-1-メチルスルフィニルオクタ-2,6-ジエン、E-N-ヒドロキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-2,6-ジメチル-1-メチルスルフィニルヘプタ-1,5-ジエン、E-N,2,6-トリメチルへプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、Z-N,2,6-トリメチルへプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、Z-2,6-ジメチル-1-メチルスルフィニルヘプタ-1,5-ジエン、E-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-2,6-ジメチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オン、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチル-2-トリフルオロメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール、Z-2,6-ジメチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-2,6-ジメチル-N-フェニルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N-ベンジル-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-アミン、E-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-アミン、E-6,10-ジメチルウンデカ-5,9-ジエン-4-アミン、E-2,5,9-トリメチルデカ-4,8-ジエン-3-アミン、E-2,5,9-トリメチルデカ-4,8-ジエン-3-オール、E-4-アミノ-6,10-ジメチルウンデカ-5,9-ジエン-1-オール、E-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-4,8-ジメチル-1-フェニルノナ-3,7-ジエン-2-アミン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。前記テルペン類似体は、下記式1aの化合物である、請求項10に記載の組成物。式1a[式中、R4は、OH、アルコキシル基、アリールオキシル基、-NH2、-SO2アリール、SO2アルキル、SOアルキル、-SO2NHアリール、-NHSO2アリール、-NHアルキル、-Nアルキル2、または-NHCO-アリールであり、W、R5、およびR6は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である]前記組成物は、静脈内投与、局所的投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、筋肉内投与、皮内投与、膣内投与、または皮下投与のための剤型である、請求項10~14のいずれか一項に記載の組成物。前記神経疾患は疼痛である、請求項10~15のいずれか一項に記載の組成物。前記疼痛は神経障害性疼痛である、請求項16に記載の組成物。神経疾患の治療を必要とする被験体における、神経疾患の治療を目的とした下記式1のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの使用。式1[式中、Yは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキレン基、C=O、SO、またはSO2であるか、もしくは存在せず、Xは、H、OR1、N-R22、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基例えばヘテロアリール基であり、Yが存在しないときXはHではなく、R1は、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のCH2-アリールであり、各R2は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、アリール基、OR1、CN、またはC=O-R3であり、R3は、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、Wは、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である]YはCH2であり、WはCH3であり、Xは、O-CH3、O-CH2-アリール、NH2、NH-CH3、N-CH32、NH-C=O-アリール、NH-C=O-CH3、NH-C=O-アリールOH、SO2Me、またはSOMeである、請求項18に記載の使用。YはC=Oであり、Xは、H、OH、NH2NH-CH3、N-CH32、NH-アリール、NMeOMe、NMeOH、またはCF3である、請求項18に記載の使用。前記テルペン類似体は、下記式1aの化合物である、請求項18に記載の使用。式1a[式中、R4は、OH、アルコキシル基、アリールオキシル基、-NH2、-SO2アリール、SO2アルキル、SOアルキル、-SO2NHアリール、-NHSO2アリール、-NHアルキル、-Nアルキル2、または-NHCO-アリールであり、W、R5、およびR6は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である]前記テルペン類似体は、E-1-メトキシ-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルオキシメチルベンゼン、3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルベンズアミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルアセトアミド、E-3,7-ジメチル-N-フェニルオクタ-2,6-ジエナミド、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル-2-ヒドロキシベンズアミド、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナミド、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、5-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-イル-2H-テトラゾール、E-2,6-ジメチル-1-メチルスルホニルヘプタ-1,5-ジエン、Z-N,N,2,6-テトラメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N,N,2,6-テトラメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N-メトキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-3,7-ジメチル-1-メチルスルホニルオクタ-2,6-ジエン、E-3,7-ジメチル-1-メチルスルフィニルオクタ-2,6-ジエン、E-N-ヒドロキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド、E-2,6-ジメチル-1-メチルスルフィニルヘプタ-1,5-ジエン、E-N,2,6-トリメチルへプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、Z-N,2,6-トリメチルへプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、Z-2,6-ジメチル-1-メチルスルフィニルヘプタ-1,5-ジエン、E-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-2,6-ジメチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オン、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチル-2-トリフルオロメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール、Z-2,6-ジメチル-N-2,2,2-トリフルオロエチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-2,6-ジメチル-N-フェニルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-N-ベンジル-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホンアミド、E-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-アミン、E-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-アミン、E-6,10-ジメチルウンデカ-5,9-ジエン-4-アミン、E-2,5,9-トリメチルデカ-4,8-ジエン-3-アミン、E-2,5,9-トリメチルデカ-4,8-ジエン-3-オール、E-4-アミノ-6,10-ジメチルウンデカ-5,9-ジエン-1-オール、E-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン、または、E-4,8-ジメチル-1-フェニルノナ-3,7-ジエン-2-アミンである、請求項18に記載の使用。前記テルペン類似体は、静脈内投与、局所的投与、経口投与、経鼻投与、直腸投与、筋肉内投与、皮内投与、膣内投与、または皮下投与用に製剤化される、請求項18~22のいずれか一項に記載の使用。前記神経疾患は疼痛である、請求項18~23のいずれか一項に記載の使用。前記疼痛は神経障害性疼痛である、請求項24に記載の使用。本発明の目的は、神経疾患例えば一般的な疼痛、特に、神経障害性疼痛を治療するためのテルペノイド類似体と、かかる治療におけるテルペノイド類似体の使用とを提供することである。疼痛に対する有用性を示す化合物は、中枢神経系および末梢神経系における他の電気的障害electricaldisordersを治療する目的にも多用できる。一態様によれば、下記式1のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの治療有効量をヒトまたは動物に投与するステップを含む、神経疾患を治療するための方法が提供される。式1[式中、Yは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキレン基、C=O、SO、またはSO2である、もしくは存在せず、Xは、H、OR1、N-R22、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基例えばヘテロアリール基であり、Yが存在しないときXはHではなく、R1は、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のCH2-アリールであり、各R2は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、アリール基、OR1、CN、またはC=O-R3であり、R3が、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、Wが、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である]別の態様によれば、ヒトまたは動物における神経疾患を治療することを目的とした、下記式1のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルの使用が提供される。式1[式中、Yは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキレン基、C=O、SO、またはSO2である、もしくは存在せず、Xは、H、OR1、N-R22、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基例えばヘテロアリール基であり、Yが存在しないときXはHではなく、R1は、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のCH2-アリールであり、各R2は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、アリール基、OR1、CN、またはC=O-R3であり、R3が、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、Wが、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である]特定の実施形態において、テルペン類似体は、下記式1aによって表される。式1a[式中、R4は、OH、アルコキシル基、アリールオキシル基、-NH2、-SO2アリール、SO2アルキル、SOアルキル、-SO2NHアリール、-NHSO2アリール、-NHアルキル、-Nアルキル2、または-NHCO-アリールであり、W、R5、およびR6が、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である]特定の実施形態においては、テルペン類似体は異性体であり、この異性体は、例えば、テルペン類似体のZ-異性体またはE-異性体とすることができる。TRP一過性受容器電位バニロイドアンタゴニストは、疼痛が発生する末梢の侵害受容体を静めることによって、疼痛を防止する。本発明者は、本明細書に記載されているテルペノイド類似体が、神経の興奮と抑制のバランスを回復することによって、神経伝達系の障害例えば神経障害性疼痛を治療する目的に有用であり得ることを見出した。これは、ニューロンチャネル例えばナトリウムイオンチャネルおよびTRPの活動に作用することによって、達成することができる。さらに、本出願は、神経疾患を治療するための医薬組成物であって、下記式1のテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルを含む医薬組成物を提供する。式1[式中、Yは、置換もしくは非置換のC1~C20アルキレン基、C=O、SO、またはSO2である、もしくは存在せず、Xは、H、OR1、N-R22、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロサイクリル基例えばヘテロアリール基であり、Yが存在しないときXはHではなく、R1は、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のCH2-アリールであり、各R2は、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、アリール基、OR1、CN、またはC=O-R3であり、R3が、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基であり、Wが、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である]一実施形態においては、神経疾患を治療するための医薬組成物は、下記式1aのテルペン類似体、またはその薬学的に許容される異性体、塩もしくはエステルを含む。式1a[式中、R4は、OH、アルコキシル基、アリールオキシル基、-NH2、-SO2アリール、SO2アルキル、-SOアルキル、-SO2NHアリール、-NHSO2アリール、-NHアルキル、-Nアルキル2、または-NHCO-アリールであり、W、R5、およびR6が、それぞれ独立して、H、置換もしくは非置換のC1~C20アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のアルキルアリール基である]特定の実施形態においては、テルペン類似体は異性体であり、この異性体は、例えば、テルペン類似体のZ-異性体またはE-異性体とすることができる。別の態様によれば、式1または式1aのテルペン類似体を、被験体への投与後に神経の興奮と抑制のバランスに影響を及ぼすうえで有効な量だけ含む医薬組成物が提供される。ナトリウム開口型イオンチャネルsodiumgatedionchannelおよびTRPチャネルの少なくとも一方の活動に作用することは、神経の興奮と抑制のバランスを回復することによって、神経伝達系の障害例えば神経障害性疼痛の治療に有用であり得ることが判明した。本明細書に記載されている治療用のテルペン類似体は、ナトリウムイオンチャネルおよびTRPチャネルの両方の活動に作用することで神経の興奮と抑制のバランスを回復するうえで有効な経路によって、被験体に投与することができる。適切な投与経路としては、静脈内、局所的、経口、経鼻、膣内、直腸内が挙げられる。本テルペン類似体は、薬学的に許容される担体を用いて投与することができる。特に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属している技術分野における通常の技能を有する者が一般的に理解している意味と同じである。構造または構造の一部分の立体化学が、例えば太線または破線によって示されていなければ、その構造または構造の一部分は、その立体異性体すべてを包含するものと解釈すべきことに留意されたい。構造または構造の一部分における、曲がった結合線または不規則な曲線状の結合線は、シス立体異性体およびトランス立体異性体すべてを包含するものと解釈されたい。さらに、図に示した原子が、満たされない原子価を有する場合、その原子は、原子価が満たされるだけの十分な水素原子と結合しているものと想定する。さらに、1本の破線に平行な1本の実線によって描かれている化学結合は、単結合および二重結合例:芳香族結合原子価の観点から可能な場合の両方を包含する。より詳細には、本明細書中に記載されている式は、その構造式によって記述される構造を有する化合物のみならず、特定のバリエーションまたは異なる形態も表すように意図されていることを理解されたい。特に、本明細書中に記載されている式の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、複数の異なる鏡像体として存在する。一般式の化合物のすべての光学異性体および立体異性体、ならびにこれらの混合物は、その式の範囲内であるものとみなされる。したがって、本明細書中に記載されている式は、ラセミ化合物、1つまたは複数の鏡像異性体、1つまたは複数のジアステレオマー、1つまたは複数のアトロプ異性体、およびこれらの混合物を表すように意図されている。さらには、特定の構造は、幾何異性体すなわちシス異性体およびトランス異性体、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在しうる。さらには、本明細書中に記載されている式は、そのような化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、ならびにこれらの混合物を表すように意図されている。本明細書において使用されている神経障害性疼痛は、さまざまな種類の神経損傷に起因する疼痛を意味する。本発明の方法によって治療することのできる神経障害性疼痛状態の例としては、以下に限定されないが、糖尿病性末梢神経障害、帯状疱疹、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、片頭痛、幻肢症候群、慢性疾患多発性硬化症、HIVなどによる神経障害性疼痛、外傷による神経障害性疼痛カウサルギー、部位が当たることによる神経障害性疼痛すなわち坐骨神経痛、手根管など、薬物曝露または毒性化学薬品曝露による神経障害性疼痛、感染症または感染症後による神経障害性疼痛、臓器機能不全による神経障害性疼痛、血管系疾患による神経障害性疼痛、代謝性疾患による神経障害性疼痛、癌または癌治療による神経障害性疼痛、自己免疫疾患による神経障害性疼痛、線維筋腫による神経障害性疼痛、原因不明の突発性の神経障害性疼痛が挙げられる。本明細書において使用されているテルペン化合物は、テルペン、テルペノイド、またはこれらの薬学的に許容される異性体、塩、エステル、もしくは溶媒和物を意味する。異性体には、例えば、テルペン化合物のZ-異性体またはE-異性体が含まれる。本明細書において使用されているテルペノイドは、化学修飾されたテルペンを意味する。テルペノイドの例としては、以下に限定されないが、テルペノイドアルデヒド、テルペノイド酸、テルペノイドエステル、テルペノイド酸化物が挙げられる。本明細書において使用されているテルペン類似体は、テルペン化合物の類似体またはテルペノイドの類似体を意味し、なぜなら、構造的および機能的にテルペン化合物またはテルペノイドに似ているためである。本明細書において使用されているアルキル基は、直鎖状、分岐状、または環状の1価炭化水素基例えばCfH2f1fは整数を意味し、1つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。例えば、アルキル基は、直鎖状、分岐状、または環状の1価のC1~C20炭化水素基である。用語アルキル基は、シクロアルキル部分、ヘテロアルキル部分、およびヘテロサイクリル部分を包含する。アルケニル基は、直鎖状、分岐状、または環状であり、かつ少なくとも1つの炭素間二重結合を備えており、1つまたは複数のヘテロ原子を含みうる炭化水素部分を意味する。アルキニル基は、直鎖状、分岐状、または環状であり、かつ少なくとも1つの炭素間三重結合を備えており、1つまたは複数のヘテロ原子を含みうる炭化水素部分を意味する。アリール基は、置換もしくは非置換の芳香環を含んだ部分例えば、ヘテロアリール部分、複数の共役芳香環を有する部分を意味する。オプションとして、アリール基は、1つまたは複数の非芳香環も含みうる。C5~C8アリール基は、1つまたは複数の共役芳香環の中に5~8個の炭素原子を有する置換もしくは非置換の芳香環を含んだ部分を意味する。アリール部分の例として、フェニル基が挙げられる。アルキレン基は、置換もしくは非置換の2価アルキル基例えば-CfH2f-fは整数を意味する。アルケニレン基は、2価アルケニル基例えば-CHCH-を意味する。アルキレン基は、1個または複数のヘテロ原子を含みうる。例えば、アルキレン基は、直鎖状、分岐状、または環状の2価のC1~C20炭化水素である。ヘテロサイクリル基は、1つまたは複数の芳香環の中に2~8個の炭素原子と少なくとも1個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の環状基を含んだ部分を意味する。本明細書において使用されているヘテロ原子は、炭素および水素以外の原子例えばO、S、Nを意味する。非芳香族複素環部分の例としては、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ジオキサニルが挙げられる。用語ヘテロサイクリル基には、ヘテロアリール部分が含まれる。ヘテロアリール基は、1つまたは複数の共役芳香環の中に3~8個の炭素原子と少なくとも1個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の芳香環を含んだ部分を意味する。ヘテロアリール部分の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリルが挙げられる。置換は、その存在が所望の機能または反応性を妨げることのない1つまたは複数の置換部分を有することを意味する。置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アミド、チオエーテル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、炭酸塩、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ハロ例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、アシルアミノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオカルボン酸塩、ジチオカルボン酸塩、硫酸塩、スルファト、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、ニトリル、アジド、ヘテロサイクリル、エーテル、エステル、チオエステル、またはこれらの組合せが挙げられる。置換基自体を置換することができる。例えば、アミノ置換基は、それ自体を、上に定義したさらなる置換基例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルによって一置換または独立的に二置換することができる。本明細書において使用されている用語組成物は、テルペン類似体を単独で含む製剤を意味しうる。この医薬組成物は、標準的な周知の技術を使用して調製することができる。本明細書に記載されている医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または賦形剤を必ずしも含む必要はないが、組成物の所望の特性に応じて、必要な場合にはこのような希釈剤または賦形剤を組成物に配合することができる。本出願の組成物は、単離または精製されたテルペン類似体例えば、式1の1つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される対応する塩、エステルまたは溶媒和物を有効成分として使用して調製する。用語溶媒和物は、水和物を含むものとする。本発明の組成物は、植物性材料の抽出物として得られる天然油ではない。しかしながら、このような合成組成物を調製するために使用されるテルペン類似体は、植物性材料から分離される1種類または複数種類の化合物を含むことができる。例示的なテルペン類似体としては、3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-オールのモノテルペノイド類似体が挙げられる。表1にこれらを示す。表1本出願の組成物は、幅広い剤形として例えば、以下に限定されないが、懸濁液、錠剤、ジェル、オイル、クリーム、パッチ、スプレー、またはエアロゾルの形の組成物として、調製および投与することができる。本組成物は、経口投与、局所投与、経鼻投与、経皮投与、膣内投与、および直腸投与に適するように製剤することができる。以下では、このような組成物の製造工程について簡潔に説明するが、これらの工程において採用される技術は、標準的なものであり当業者に周知である。以下の剤形は、式1または式1aの化合物、またはその薬学的に許容される対応する塩、エステルもしくは溶媒和物、またはこれらの任意の組合せを、有効成分として含み得ることが当業者には明らかであろう。式1または式1aのテルペン類似体から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかとすることができる。固体製剤としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェー、座薬、顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能しうる1種類または複数種類の物質とすることができる。粉末においては、担体は細粒状の固体であり、細粒状の有効成分と混合される。錠剤においては、必要な結合特性を有する担体と有効成分とを適切な割合で混合し、所望の形状および大きさに固める。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融解ワックス、カカオ脂などである。同様に、カシェーおよびトローチ剤も挙げられる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェー、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。座薬を調製する場合、低融解ワックス例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に融解し、その中に活性成分を攪拌によって均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を、都合のよい大きさの型に流し込み、放冷して固化させる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、エマルション、例えば、水または水/プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用の液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として製剤することができる。経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶かし、必要に応じて適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を加えることによって、製剤することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、細粒状の有効成分を、粘稠剤例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤とともに水に分散させることによって、製剤することができる。使用する少し前に、経口投与のための液体製剤に変換されるように意図された固体製剤とすることもできる。このような液体製剤としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料、天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。本出願の組成物の特に好ましい投与方法は、局所経路を介して皮膚表面に投与する方法である。このような組成物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏、または粉末の形で局所的に塗布される。例えば、本組成物は、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンからなるクリームとして製剤する、あるいは、白蝋または白色ワセリンをベースとして必要に応じて安定化剤および防腐剤を加えた軟膏に、1~10の範囲内の濃度で配合することができる。このような局所的組成物は、追加成分例えば、結合剤、賦形剤、抗酸化剤、染料を含むことができる。本製剤は、単位剤形であることが好ましい。単位剤形では、製剤を、適切な量の有効成分を含んだ単位用量に分割する。単位剤形は、パッケージ化された製剤とすることができ、パッケージは、特定の量の製剤を含んでおり、例えば、チューブ、バイアル、またはアンプルに小分けされたクリーム、ローション、軟膏、錠剤、カプセル、または粉末とすることができる。さらに、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェー、トローチ剤自体とすることもでき、あるいは、これらの任意の適切な数を1パッケージとすることができる。単位用量製剤中の有効成分の量は、特定の用途および有効成分の効能に従って変える、または調整することができる。しかしながら、投与量は、患者側の要件、治療する状態の重症度、および採用する化合物に応じて変えることができる。特定の状況における適切な投与量の決定は、当業者の範囲内である。治療は、一般的には、化合物の適量よりも少ない投与量から開始する。その後、その状況下での最適な効果に達するまで、投与量を少しずつ増やしていく。必要な場合、便宜のため、1日の総投与量をいくつかに分けて1日の中で投与することができる。以下では、本明細書に記載されている本発明を深く理解できるように、実施例について説明する。これらの実施例は、単に説明を目的としていることを理解されたい。したがって、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものではない。本発明のテルペン類似体の働き例えば、神経伝達に作用する能力は、本技術分野において公知のさまざまなアッセイを使用して評価することができる。例えば、特に有用なアッセイとして、ナトリウムチャネルのパッチクランプアッセイ、ゼブラフィッシュ知覚麻痺アッセイzebrafishanaesthesiaassay、TRPV1アッセイTRPV1assayが挙げられる。aナトリウムチャネル:イオンチャネルの活性もしくは機能またはその両方が生理活性物質によって変化する結果として、ニューロンの興奮性の変化を調べることができ、齧歯類の脳または脊髄から採取した一般的な薄片を使用する。bゼブラフィッシュ知覚麻痺アッセイ:ゼブラフィッシュDaniorerioモデル生物は、薬剤の毒性および安全性を評価する目的に使用されることが増えている。現在、膨大な研究によって、哺乳類の毒性プロフィールとゼブラフィッシュの毒性プロフィールとが著しく類似していることが確認されている。本発明者は、調整したゼブラフィッシュアッセイを使用することで、このアッセイが、鎮痛作用のスクリーニング手段として利用できる脊椎動物モデルであることを見出した。cTRPV1アッセイ:TRPV1一過性受容器電位バニロイド1型は、イオンチャネルのTRP一過性受容器電位ファミリーに属する。これらのチャネルは、膨大な感覚の相互作用例えば痛覚、炎症を仲介し、これらを調節することは、いくつかの関連する病理学一例として疼痛において有用である。したがって、TRPV1の調節は、鎮痛の分野における薬剤開発において魅力的な可能性である。TRPチャネルはカルシウムイオンに対して選択的であるため、Ca2の取り込みは、リガンドの有効性を評価するための機能アッセイを開発する基礎となる。[実施例1]下記例示化合物は、スキーム1に従って合成した。スキーム1NQ2976E-1-メトキシ-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエンNMP25mL中の水素化ナトリウム1.56g、0.038mol、60鉱油中分散の懸濁液に、NMP25mL中のゲラニオール5g、0.032molの溶液を0°Cで加えた。完全に加えた時点で冷却浴を除去し、溶液を1時間攪拌し、再び0°Cまで冷やした。次に、この反応物に、硫酸ジメチル4.65mL、0.048molを滴下した。反応物を16時間攪拌した後、水100mLでクエンチし、ヘキサン3×30mLで抽出し、ブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した後、真空中で濃縮し、無色のオイルとしてE-1-メトキシ-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン5.2g、0.031molを得た。1HNMRδ165163215343955154NQ2977NMP25mL中の水素化ナトリウム1.56g、0.038mol、60鉱油中分散の懸濁液に、NMP25mL中のゲラニオール5g、0.032molの溶液を0°Cで加えた。完全に加えた時点で冷却浴を除去し、溶液を1時間攪拌し、再び0°Cまで冷やした。次に、この反応物に、臭化ベンジル5.2mL、0.038molを滴下した。反応物を16時間攪拌した後、水100mLでクエンチし、ヘキサン3×30mLで抽出し、ブライン10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過した後、真空中で濃縮し、無色のオイルとしてE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルオキシメチルベンゼン8.29g、0.030molを得た。1HNMRδ1692154054737173NQ2978FlukaAldrichandCoの一事業部から、シス/トランス異性体の混合物として購入したFlukaのカタログ番号:48813、ゲラン酸工業グレード、異性体の混合物、ゲラン酸85以上。[実施例2]下記例示化合物は、スキーム2に従って合成した。スキーム2NQ2980THF15mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸0.50g、3.0mmol、メチルアミン溶液3.0mL、6.0mmol、2M、およびトリエチルアミン2.50mL、17.8mmolの溶液に、DPPA0.70mL、3.3mmolを加えて16時間攪拌した。この混合物を水10mLでクエンチし、酢酸エチル2×20mLで抽出した。有機相を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー50のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液に供して、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド0.40g、74を得た。NQ2980のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ1631712102875115565571CNMRδ18218726126641211831237132815431683NQ101320mlの乾燥THF中の0.50g3.0mmolのゲラン酸と4.2ml30.0mmolのトリエチルアミンの溶液に、1.2g14.9mmolのジメチルアミン塩酸塩を室温で加えた。10分後に、0.64ml3.0mmolのDPPAを加えた。反応物を一晩攪拌し、10mlの水でクエンチした後、酢酸エチル2×20mLで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー50のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液によって、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエナミド0.40g、70を得た。1HNMRδ16417119121430030351258013CNMRδ18218926226435138140111841240132614891693NQ101620mlの乾燥THF中の0.50g3.0mmolのゲラン酸と4.2ml30.0mmolのトリエチルアミンの溶液に、1.0g15.6mmolのメチルアミン塩酸塩を室温で加えた。10分後に、0.64ml3.0mmolのDPPAを加えた。反応物を一晩攪拌し、10mlの水でクエンチした後、酢酸エチル2×20mLで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー50のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液によって、E-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミド0.40g、75を得た。1HNMRδ16717221528751055655713CNMRδ18218726126426641211831237132815431683NQ101720mlの乾燥THF中の0.50g3.3mmolのNQ1009と2.1ml14.9mmolのトリエチルアミンの溶液に、1.13gのHATUを加えた。10分後、メタノール中の2.0ml14.9mmolの7Nのアンモニアを室温で加えた。反応物を一晩攪拌し、10mlの水でクエンチした後、酢酸エチル2×20mLで抽出し、水2×10mLで洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー60のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液によって、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナミド0.32g、60を得た。1HNMRδ16517221551154556413CNMRδ18218726126541311731235132915661695[実施例4]この化合物は、Aldrich社から単一異性体として購入したカタログ番号:412643Aldrichgeranylamine、単一異性体、90。[実施例5]下記例示化合物は、スキーム3に従って合成した。スキーム3NQ101530mlの乾燥ジクロロメタン中の0.5g3.2mmolのGeranylamineと0.48g16.0mmolのパラホルムアルデヒドの懸濁液に、アルゴン雰囲気下で1mlの酢酸を加えた。懸濁液を2時間攪拌した後、2.7g12.8mmolのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応物を一晩攪拌した後、20mlの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーアセチルアセテート中1のトリエチルアミンによって、E-N,N,3,7-テトラメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン0.12g、21を得た。1HNMRδ16317117526221835250753713CNMRδ1711822622654044894906021139123913281476[実施例6]下記例示化合物は、スキーム4に従って合成した。スキーム4THF15mL中の安息香酸0.32g、2.6mmolと、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン0.24ml、1.3mmolと、トリエチルアミン1.1mL、7.8mmolの溶液に、DPPA0.37mL、1.7mmolを加えて、反応物を16時間攪拌した。この混合物を水10mLでクエンチし、酢酸エチル2×20mLで抽出した。有機相を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空中で濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー20のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液に供して、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルベンズアミド0.30g、89を得た。NQ2982のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ1641661762102134105125346037457547791CNMRδ168182262269385400120212431273129013181323135214091678NQ2987THF20mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン0.50g、3.3mmolと、トリエチルアミン1.3ml、9.8mmolの溶液に、2-ヒドロキシ安息香酸0.45mL、3.3mmolを加えた後、DPPA0.46mlを加えた。反応物を一晩攪拌し、10mlの水でクエンチした後、酢酸エチル2×15mLで抽出し、水2×15mlで洗浄した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー20のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液によって、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル-2-ヒドロキシベンズアミド0.30g、33を得た。NQ2987のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ165172177207217408512534620687701737740124213CNMRδ1691822622683814001148119011911195124212571346141716201702[実施例7]下記例示化合物は、スキーム5に従って合成した。スキーム5NQ2985THF15mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-アミン0.2g、1.3mmolと、トリエチルアミン0.55mL、4.0mmolの溶液に、塩化アセチル0.14mL、2.0mmolを0°Cで加えた。反応物を2時間攪拌し、水10mLでクエンチし、酢酸エチル2×10mLで抽出し、水2×10mlで洗浄した。有機物を乾燥させ硫酸ナトリウム、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー65のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液に供して、E-N-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニルアセトアミド0.20g、80を得た。NQ2985のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ16316920020421338851052254413CNMRδ16718123726126938139912031243132214051703[実施例8]下記例示化合物は、スキーム6に従って合成した。スキーム6NQ2983ジクロロメタン30mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-オール3.0g、19.5mmolの溶液に、[ビスアセトキシヨード]ベンゼン6.3g、19.5mmolおよびTEMPO0.3g、1.9mmolを加えた。反応物を2時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム10mLでクエンチし、酢酸エチル3×30mLで抽出した。有機相を乾燥させ硫酸ナトリウム、濾過した後に真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー10のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液に供して、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール2.8g、93を得た。NQ2983のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ17217322123051059210013CNMRδ14017417520925425540212241272132816371912NQ2984DMSO20mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール0.50g、3.3mmolおよび2-メチル-2-ブテン3.5mL、32.8mmolの溶液に、水30mlの中の亜塩素酸ナトリウム3.0、32.8mmolおよびリン酸一ナトリウム2.8g、23.0mmolを室温で滴下し、16時間攪拌した。反応物を酢酸エチル2×40mLで抽出し、水2x30mlで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー20のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液に供して、E-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸0.40g、72を得た。NQ2984のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ16517222251057313CNMRδ18219626126541711561233133216351725NQ2986DMF20mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-オール400mg、2.4mmolと、アニリン1.1ml、11.9mLと、トリエチルアミン2.0mL、14.3mmolの溶液に、HATU0.9g、2.4mmolを室温で加えた。反応物を一晩攪拌し、水10mLでクエンチした後、酢酸エチル2×20mLで抽出した。有機相をHCL1M、3x20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー17のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液によって、E-3,7-ジメチル-N-フェニルオクタ-2,6-ジエナミド0.36g、62を得た。NQ2986のスペクトルデータは以下のとおりである。1HNMRδ16517222551357371271773675813CNMRδ182190262266415118612011235124312441294132913871573NQ305220mlのDMF中の0.5g3.0mmolのNQ2984の溶液に、1.3g3.0mmolのHATUと、1.25ml8.9mmolのトリエチルアミンと、0.44g4.5mmolのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、5分後に加えた。反応物を一晩攪拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、生理食塩水で3回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー20の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-N-メトキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミドNQ30520.4g、64を得た。1HNMRδ128164214220321369511613NQ305520mlのDMF中の0.5g3.0mmolのNQ2984の溶液に、1.3g3.0mmolのHATUと、1.25ml8.9mmolのトリエチルアミンと、0.37g4.5mmolのN-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、5分後に加えた。反応物を一晩攪拌した後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、生理食塩水で3回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー80の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-N-ヒドロキシ-N,3,7-トリメチルオクタ-2,6-ジエナミドNQ30550.4g、68を得た。1HNMRδ166173207222334512577877[実施例9]下記例示化合物は、スキーム7に従って合成した。スキーム7NQ300015mlのジクロロメタン中の3.0g19.5mmolのネロールの溶液に、6.3g19.5mmolのBAIBおよび0.3g1.9mmolのTEMPOを加えた。反応物を2時間攪拌した後、20mlの飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル3×40mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー10の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナールNQ30002.5g、84を得た。1HNMRδ16617420223026551659499513CNMRδ17324725226632212181282133216341904NQ300120mlのDMSO中の1.5g9.8mmolのZ-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナールの溶液に、10.4ml99mmolの2-メチル-2-ブテンを加え、20mlの水の中の8.9g99mmolの亜塩素酸ナトリウムおよび8.3g69mmolの亜塩素酸ナトリウムをゆっくりと加えた。反応物を2時間攪拌した後、20mlの飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー20のアセチルアセテートを含むヘキサン溶液によって、Z-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン酸NQ30010.50g、30を得た。1HNMRδ16517219622126851757213CNMRδ17725825927033911591237132616371718[実施例10]下記例示化合物は、スキーム8に従って合成した。スキーム8NQ299120mlのジクロロメタン中の0.53.3mmolのGeranylamineおよび0.7ml4.9mmolのトリエチルアミンの溶液に、0.72g6.9mmolの2-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリドを、氷水で冷却しながらゆっくりと加えた。反応物を1時間攪拌した後、50mlの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー50の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、化合物A1.1g、100を得た。20mlの無水THF中の0.1g3.9mmolの水素化ナトリウムの懸濁液に、氷水で冷却しながら化合物A1.1g、3.3mmolを加え、30分後に、0.24ml3.9mmolのヨードメタンを加えた。反応物を一晩攪拌した後、水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー30の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、化合物B1.0g、90を得た。30mlのアセトニトリル中の0.72g6.8mmolのチオフェノールの溶液に、アルゴン雰囲気下で、10mlの水の中の0.39g6.9mmolの水酸化カリウムを、氷水で冷却しながら加えた。混合物を10分間攪拌した後、1.1g3.1mmolの化合物Bを加えた。反応物を50°Cで2時間攪拌した後、100mlの水でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー150mlのアセトンの後、200mlのメタノールによって、化合物29910.30g、58を得た。1HNMRδ12716116621025935850753973313CNMRδ1701812612663184014641148123813261462[実施例11]下記例示化合物は、スキーム9に従って合成した。スキーム9NQ3045CH2Cl250mL中で、ゲラニオール3.086g、20mmol、BAIB6.44g、20mmol、およびTEMPO313mg、2mmolを、室温で3時間攪拌した。この溶液を、飽和Na2S2O3水溶液、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてB2.8g、92を得た。ピリジン/H2O4mL、1:1中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩584mg、8.4mmolおよび化合物B1.216g、8mmolを、室温で1時間攪拌した。この混合物に、CH2Cl28mL中の硫酸銅256mg、1.6mmolおよびトリエチルアミン1.7g、16.8mmolを加えた。10分間攪拌した後、CH2Cl216mL中のDCCを加え、混合物を4時間攪拌した。反応物を1NのHClでクエンチし、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてC1.1g、92を得た。1HNMRδ16016820421422050151013CNMR17752108256025683859952311735122161332616508NMP15mL中の化合物C675mg、4.53mmol、アジ化ナトリウム1.176g、18.1mmol、および臭化亜鉛4.07g、18.1mmolを、アルゴン雰囲気下で170°Cにて一晩加熱した。室温まで冷やした後、混合物をEtOAcおよび1NのHClで希釈し、混合物をブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、NQ3045Z/E混合物300mg、収率34を得た。NQ3045のZ異性体1HNMRδ15916420222226951363913CNMR177319772494260234251067012332133241531615419NQ3045のE異性体1HNMRδ15916622222623050964113CNMR177319772569261740811059812283132741534915411[実施例12]下記例示化合物は、スキーム10に従って合成した。スキーム10NQ3047-78°Cに冷やしたTHF30mL中のメチルスルホニルメタン564mg、6mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン3.6mL、7.2mmol中の2.0Mのn-BuLiを加えた。得られた溶液を0°Cで30分間攪拌した後、-78°Cまで戻した。クロロりん酸ジエチル0.72mL、5mmolを加えて、温度をゆっくりと室温まで戻し、3時間攪拌した。次に、NaH252mg、10mmolを加えた。室温で1時間攪拌した後、溶液に6-メチルヘプト-5-エン-2-オン0.74mL、5mmolを加え、混合物を一晩攪拌した。次に、NH4Cl30mLの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水層をCH2Cl23x15mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてNQ3047343g、34を得た。1HNMRδ16217021822129550550661213CNMR17171789256125694025438012208125211333415828NQ3050およびNQ3051-78°Cに冷やしたTHF40mL中のN,N-ジメチルメタンスルホンアミド984mg、8mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン4.8mL、9.6mmol中の2.0Mのn-BuLiを加えた。得られた溶液を0°Cで30分間攪拌した後、-78°Cまで戻した。ジフェニルホスフィン酸クロリド1.5mL、8mmolを加えて、温度をゆっくりと室温まで戻し、3時間攪拌した。次に、NH4Cl30mLの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、水層をCH2Cl23x15mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてB1.2g、46.4を得た。1HNMRδ29240975275575976178378613CNMR3746506651001287712884130881310613112131481325213254NQ3047、OMB3050、およびNQ3051について概説した同じ方法は、いずれも出発原料としてN,N-ジメチルメタンスルホンアミドを用いることもできる。NQ3051の1HNMRデータ1HNMRδ16216921221322327650450558613CNMR17881803258225893758406911816122561331515679NQ3050の1HNMRデータ1HNMRδ16817320022122626326628351959113CNMR17712482257326873260375811836123041327715712[実施例13]下記例示化合物は、スキーム11に従って合成した。スキーム11NQ3053およびNQ3054アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン溶液15mL中のナトリウムチオメトキシド280mg、4mmolに、-20°Cでゲラニルブロミド0.76mL、4mmolを加えた。得られた混合物を-20°Cで3時間攪拌し、室温までゆっくりと暖めた。次に、ブラインを加え、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物A626mg、85を得た。1HNMRδ17718318622122322833033252754313CNMR144616211788258926673125398112041124141318413902メトール20mL中の化合物41.64g、8.91mmolに、過酸化水素H2O中30、1.36mL、13.37mmolを-10°Cで加えた。得られた混合物を-10°Cで2時間攪拌し、室温までゆっくりと暖めた。次に、混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。NQ3054が主生成物であり、NQ3053が副生成物である。NQ30531HNMRδ16517317922028637851054013CNMR167117772578260938873968547211093123341323414619NQ30541HNMRδ15916617221025133934435435850352313CNMR168617722573262037083970534111098123511320214527[実施例14]下記例示化合物は、スキーム12に従って合成した。スキーム12NQ3057およびNQ3062アセトン6mL中のホスホン酸ジエチルメチルチオメチル1.69g、8.5mmolの溶液に、水25mlの中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム1.91g、8.9mmolの溶液を、0°Cで滴下した。混合物を4時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をCH2Cl2で乾燥させた。有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そのスルホキシドを無色のオイルとして得た。1HNMRδ1412903303434204271637164241264129508951976298630063036305-78°Cに冷やしたTHF25mL中のホスホリルスルホキシド1.78g、8.32mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン5mL、10mmol中の2.0Mのn-BuLiを加えた。得られた溶液を-78°Cで20分間攪拌した後、溶液に6-メチルヘプト-5-エン-2-オン1.23mL、8.32mmolを加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液でクエンチし、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、NQ3057およびNQ3062を得た。NQ30571HNMRδ16317219421221822122723223825526326150650961113CNMR17742325257626443399403512258131991333115196NQ30621HNMRδ16517310422122226451061113CNMR17791871256425713906402612261130941329115208[実施例15]スキーム13-78°Cに冷やしたTHF60mL中のエチルメタンスルホン酸3.72mg、30mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン16.5mL、33mmol中の2.0Mのn-BuLiを加えた。得られた溶液を-78°Cで30分間攪拌した後、クロロりん酸ジエチル3.61mL、25mmolを加えた。温度をゆっくりと室温まで戻し、1時間攪拌した。次に、NaH1.2g、50mmolを加えた。室温で1時間攪拌した後、溶液に6-メチルヘプト-5-エン-2-オン3.7mL、25mmolを加え、混合物を一晩攪拌した。反応物をNH4Clの飽和水溶液によってクエンチし、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてA2.7g、46.6を得たZ/E混合物。1HNMRδ15617918723223324043652253162313CNMR15081793185325712585402466141203912222133561592325mLの無水アセトンにビニルスルホン酸エステルA2.13g、9.18mmolを溶かし、Bu4NI3.38g、9.18mmolを加えた。得られた混合物を3日間にわたり還流で攪拌した。真空下で回転式エバポレーターによってアセトンを除去し、粗生成物としてのビニルスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩Bを得たこの生成物はさらに精製せずに使用した。粗生成物としてのビニルスルホン酸テトラブチルアンモニウム塩B1g、2.26mmolを10mLのCH2Cl2に溶かし、0°Cに冷やした。PPh31.57mg、6mmolおよびSOCl20.44mL、6molを加えた。得られた反応混合物を0°Cで1時間攪拌した後、室温まで暖め、さらに2時間攪拌した。混合物を回転式エバポレーターによって濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによってCを得たZ/E混合物、1:3。1HNMRδ16617522523550766113CNMR1782188425482573400412142129501340716218下記例示化合物は、スキーム13に従って合成した。NQ3060CH2Cl2中のE-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリド240mg、1.08mmolおよびトリエチルアミン0.15mL、1.08mmolの溶液に、アルゴン雰囲気下で、メチルアミンEtOH中8M、1mL、1mmolを0°Cで加えた。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物NQ3060220mg、94を得た。1HNMRδ16517321622222427644650851060113CNMR17291730252125232844398112147121781326715561NQ3061NQ3061は、Z-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリドを使用して、上記と同じ方法を用いて合成した。1HNMRδ16116719221622025525827243751259813CNMR17742453257826592912324412252123001329415641NQ3063THF中のE-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリド280mg、1.26mmolの溶液に、水酸化アンモニウム水溶液水における30、2mLを、室温で加えた。得られた混合物を1時間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物NQ3063200mg、78を得た。1HNMRδ16616821722122248551062813CNMR1781180025672576400512225125811332715471NQ3064メタノール中の2,2,2-トリフルオロエチルアミン塩酸塩500mg、3.69mmolおよびトリエチルアミン1mL、7.18mmolの溶液に、E-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリド230mg、1.03mmolを、室温で加えた。得られた混合物を2時間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体として化合物NQ3064200mg、51を得た。1HNMRδ16617421622122537137850551061313CNMR17761795256125694024439044184446447412212122611234412482127041333515663NQ3069NQ3069は、NQ3064と同じ方法を用いて、ただしZ-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリドを使用して得た。1HNMRδ16817419822322626126437437749651861213CNMR1769244725712642297532514394442244504478122611227812386124831331915669NQ3070CH2Cl2中のベンジルアミン0.3ml、2.86mmolおよびトリエチルアミン0.3ml、2.16mmolの溶液に、E-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリド295mg、1.32mmolを、室温で加えた。得られた混合物を1時間攪拌した後、ブラインを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物NQ3070350mg、90を得た。1HNMRδ16617421221321542449650860173274013CNMR1783179225672577402046921224012356127921279712875133111368815542NQ3071CH2Cl2中のフェニルアミン0.91ml、15.3mmolの溶液に、E-2,6-ジメチルヘプタ-1,5-ジエン-1-スルホニルクロリド340mg、1.53mmolを、室温で加えた。得られた混合物を4時間攪拌した後、希HClを加えた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させNa2SO4、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとして化合物3071410mg、96を得た。1HNMRδ159167205209213214217495489861471671972473613CNMR177317982565256640251210312212122791249912937133161369515727[実施例16]下記例示化合物は、スキーム14に従って合成した。スキーム14NQ306520mlの無水THF中の0.5g3.3mmolのNQ2983の溶液に、アルゴン雰囲気下で、0.53ml3.6mmolのトリフルオロメチルトリメチルシランおよび0.1g0.66mmolのフッ化セシウムを加えた。反応物を一晩攪拌した後、水および10mlの6NのHClでクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オールNQ30650.6g、82を得た。1HNMRδ16517318520821647351153213CNMRδ17117725726039667811701232126013241465NQ306610mlのジクロロメタン中の0.5g2.3mmolのE-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オールの溶液に、0.73g2.3mmolのヨードベンゼンジアセタートおよび0.035g0.2mmolのTEMPOを加え、室温で4時間攪拌した。反応物を10mlの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル3×20mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー6の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オンNQ30660.5g、100を得た。この最終生成物を、再びフラッシュカラムクロマトグラフィー10のジクロロメタンを含むヘキサン溶液によって精製したところ、プロトンNMRにおいて、低フィールドにおいて識別できないピークが見られた。1HNMRδ16617422823551163613CNMRδ178212257259421115011741222133417201798NQ306720mlの無水THF中の0.5g2.3mmolのE-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチルノナ-3,7-ジエン-2-オール2の溶液に、アルゴン雰囲気下で、0.37ml2.5mmolのトリフルオロメチルトリメチルシランおよび0.07g0.45mmolのフッ化セシウムを加えた。反応物を一晩攪拌した後、水および10mlの6NのHClでクエンチした。混合物を酢酸エチル2×10mLで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、すべての溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-1,1,1-トリフルオロ-4,8-ジメチル-2-トリフルオロメチルノナ-3,7-ジエン-2-オールNQ30670.5g、76を得た。1HNMRδ16617321021829150952813CNMRδ177178256261415111312171228124013261503[実施例17]下記例示化合物は、スキーム15に従って合成した。スキーム15NQ308920mlの無水エチルエーテル中の0.5g19.7mmolのマグネシウムおよび数個のヨウ素結晶の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で、0.8ml6.6mmolの臭化ベンジルを加えた。反応物を煮沸しながら30分間攪拌し、室温まで戻した後、1.0g6.6mmolのゲラニルアルデヒドを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応物を、氷水で冷却しながら、水と10mlの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー15の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-4,8-ジメチル-1-フェニルノナ-3,7-ジエン-2-オールA1.0g、62を得た。30mlの無水THF中の1.4g5.3mmolのトリフェニルホスフィンおよび0.8g5.3mmolのフタルイミドの溶液に、アルゴン雰囲気下で、1.0gの化合物Aおよび0.9ml5.3mmolのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を一晩攪拌し、翌日にすべての溶媒を除去した。残留物をエチルエーテル/ヘキサン1/1、2x15mlで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10の酢酸エチル1のエチルエーテルを含むヘキサン溶液によって、E-2-4,8-ジメチル-1-フェニルノナ-3,7-ジエン-2-イルイソインドリン-1,3-ジオンB0.6、39を得た。20mlの無水エタノール中の0.5g1.4mmolのE-2-4,8-ジメチル-1-フェニルノナ-3,7-ジエン-2-イルイソインドリン-1,3-ジオンBの溶液に、1.0ml8.4mmolの8Nのメチルアミンを加えた。反応物を4時間還流した後、溶媒を除去した。ジクロロメタン/ヘキサン1:1に溶かした後、混合物を濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10のメタノール1のエチルエーテル0.5のトリエチルアミンを含むジクロロメタン溶液によって、NQ30890.1g、30を得た。1HNMRδ15516317320726838651272473113CNMRδ1681812612694004515131245126612871288129012921299132013671395[実施例18]下記例示化合物は、スキーム16に従って合成した。スキーム16NQ308510mlの無水THF中の8.8ml15.7mmolの1.8Mのフェニルリチウムの溶液に、アルゴン雰囲気下で、氷水で冷却しながら、2.0g13.1mmolのゲラニルアルデヒドを加えた。反応物を30分間攪拌し、室温まで戻した。反応物を、氷水で冷却しながら、水と10mlの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル2×20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー20の酢酸エチルを含むヘキサン溶液によって、E-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエン-1-オールA2.7g、90を得た。30mlの無水THF中の1.1g4.3mmolのトリフェニルホスフィンおよび0.6g4.3mmolのフタルイミドの溶液に、アルゴン雰囲気下で、1.0gの化合物Aと、0.7ml4.3mmolのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えた。反応物を一晩攪拌し、翌日にすべての溶媒を除去した。残留物をエチルエーテル/ヘキサン1/1、2x15mlで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10の酢酸エチル5のエチルエーテルを含むヘキサン溶液によって、E-2-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエニルイソインドリン-1,3-ジオンB0.15、10を得た。20mlの無水エタノール中の0.5g1.4mmolのE-2-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエニルイソインドリン-1,3-ジオンBの溶液に、1.0ml8.4mmolの8Nのメチルアミンを加えた。反応物を4時間還流した後、溶媒を除去した。ジクロロメタン/ヘキサン1:1に溶かした後、混合物を濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー10のメタノール1のエチルエーテル0.5のトリエチルアミンを含むジクロロメタン溶液によって、E-3,7-ジメチル-1-フェニルオクタ-2,6-ジエン-1-アミンNQ30850.2g、63を得た。1HNMRδ16016817520321147850953672473473813CNMRδ16617725726439653212401263126712851294131613581459[実施例19]下記例示化合物は、スキーム17に従って合成した。スキーム17NQ3078乾燥THF20mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール1.52g、10mmolに、グリニャール試薬であるエチルマグネシウムクロリド6.5mL、13mmolを0°Cで加え、混合物を2時間攪拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてE-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-オール1.69g、93を得た。1HNMRδ1HNMRδ093145147153163171173206210213217431436513520978166617742574264030593962700612395127721317213875乾燥THF40mL中のE-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-オール910mg、5mmol、フタルイミド956mg、6.5mmol、およびPPh31.73g、6.5mmolの溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD、1.28mL、6.5mmolを、室温で4時間かけて加えた。反応物をブラインでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、E-2-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-イルイソインドリン-1,3-ジオン900mg、58を得た。1HNMRδ08915716417119119419820420720948949250650951177077178278313CNMR110016561769256526252634394350801227912304123891316313208133731396016830ETOH5mL中で、E-2-5,9-ジメチルデカ-4,8-ジエン-3-イルイソインドリン-1,3-ジオン540mg、1.74mmolおよびMeNH2EtOH中8M、1.1mL、8.8mmolを、70°Cで3時間攪拌した。溶液を濃縮し、混合物に20mLのヘキサンを加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてNQ3078300mg、95を得た。1HNMRδ09013013514715116116516919920220821134434750050951113CNMR1061164717712571265331373967507612418130101314613568NQ3079NQ3079は、メチルマグネシウムブロミドを使用して、同様の方法で得た。1HNMRδ11112616116616919719920721037337650751113CNMR161617622417255926543948447412415131381316313440NQ3081NQ3082は、プロピルマグネシウムブロミドを使用して、同様の方法で得た。1HNMRδ09012513113814216016316719820020720935235350050750913CNMR14181638176819422568264739634079489212415130481314313528NQ3082NQ3082は、イソプロピルマグネシウムブロミドを使用して、同様の方法で得た。1HNMRδ08509212615215616116416820120321021232622850450913CNMR16541770186419022572264934833981548712424128551314213584[実施例20]下記例示化合物は、スキーム18に従って合成した。スキーム18NQ3084TsOH955mg、5mmolを含んだ塩化メチレン50mL中の3-ブロモ-1-プロパノール6.9g、50mmolおよびジヒドロピラン5.04g、60mmolの溶液を、室温で一晩攪拌した。この溶液をヘキサンで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによって、透明なオイルとして生成物B10.7g、96を得た。1HNMRδ15216317117518118521421735235938739046213CNMR19512543306230753291622964899892THF20mL中のマグネシウム粉末1.44g、60mmolを、1,2-ジブロモエタン0.2mLを加えて10分間攪拌することによって活性化した。次に、THF30mL中の臭化物B4.46g、20mmolを室温で30分間かけて加えた。混合物をさらに30分間攪拌した。このグリニャール試薬を0°Cに冷やした。3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナールを加え、混合物を3時間かけて室温まで徐々に暖めた後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をヘキサンで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィによって、透明なオイルとして生成物D4.11g、70を得た。1HNMRδ15316116317418218720220521021634334735335837838338739243944446251152113CNMR1772195019512543257225832594263630623064348039576220676067646836684298771239712784131661381913821乾燥THF40mL中のD2.24g、7.57mmolと、フタルイミド1.45g、9.84mmolと、PPh32.58g、9.98mmolの溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIAD、1.94mL、9.84mmolを、室温で4時間かけて加えた。反応物をブラインでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、E1.38g、43を得た。エタノール10mL中のTHPエーテルE500mg、1.18mmolおよびTsOH23mg、0.12mmolの溶液を、50°Cで5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。この粗生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。EtOH5mL中で、F280mg、0.82mmolおよびMeNH2EtOH中8M、1.0mL、8mmolを、70°Cで3時間攪拌した。溶液を濃縮し、混合物に20mLのヘキサンを加えた。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、オイルとしてNQ3084120mg、72を得た。1HNMRδ14515215416416516817419820120721126535436136336750951113CNMR16521788258726633056363939704937628812415130131317713561[実施例21]NQ3083は、スキーム19に従って合成した。スキーム19乾燥THF20mL中のE-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエナール0.76g、5mmolに、グリニャール試薬であるイソプロピルマグネシウムクロリド3.5mL、7mmolを0°Cで加え、混合物を2時間攪拌した。反応物を飽和NH4Clでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色のオイルとしてNQ3083695mg、71を得た。1HNMRδ08809714516316717320520821121440951252113CNMR16841784181518532585265134643991737612416126471317713907[実施例22]ホールセルパッチクランプ技術を使用しての、ラットDRGニューロンにおけるナトリウムNaチャネルの解析単離したDRGニューロンを初代ニューロン基本培地primaryneuronbasalmediaに懸濁させ、37°C、5CO2の湿気環境下において、ガラスのカバースリップ上に置いてインキュベートした。細胞を含んだカバースリップを倒立顕微鏡Zeiss社の試料槽に移し、124mMのNaCl、2.5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgSO4、25mMのNaHCO3、1mMのNaH2PO4、および10mMのグルコースを含んだ酸素化人工脳脊髄液ACSFで、2~3ml/分の割合で連続的に灌流した。全細胞膜電流を室温で記録した。145mMのグルコン酸カリウム、5mMのNaCl、1mMのMgCl2、0.2mMのEGTA、10mMのHEPES、2mMのMg-ATP、0.1mMのNa-GTP、および10mMのクレアチンリン酸を含んだ内液で、記録ピペット4~6MΩを満たした。Na電流を分離するため、5mMの塩化テトラエチルアンモニウムTEA、100μMの塩化セシウムCsCl、および1mMの塩化カドミウムCdClを含んだACSFによって、DRGニューロンを表面灌流しsuperfused、カリウム電流およびカルシウム電流を遮断した。TEA、CsCl、およびCdClを含んだASCFに、NQ化合物を新たに溶かした後、試料槽を介して適用した。Na電流を記録するため、細胞を-60mVに保持した後、-90mVまでのコンディショニング過分極化conditioninghyperpolarizingステップ50msを行い、電位開口型Naチャネルを再活性化した。コンディショニングパルス後、脱分極試験パルス150msを10mV単位で50mVまで高めた。薬剤の非適用時と、薬剤を適用して3分後と、3分間の回復時間の後に、Na電流を記録した。IC50値を測定した。観察された範囲を表2に示す。表2IC50の範囲A≦0.1mMB=0.1~1mMC=1~5mMD=5~10mME≧10mM図1は、ナトリウムチャネルのパッチクランプアッセイを示している。この図は、化合物NQ2981の場合の代表的な抑制曲線を示しており、NQ2981の濃度に対するナトリウム電流の割合のプロットをコントロールと比較して示している。IC50の計算値は62nMである。注:OBM2981=NQ2981[実施例23]ゼブラフィッシュ反応アッセイ最近の研究結果によると、特定のゼブラフィッシュ胚の表現型読み出しphenotypicreadouts、接触反応の低減、および自発的なとぐろ巻きcoilingの低減は、鎮痛作用との相関関係があることが示されており、これにより、神経障害性疼痛を調節できる化合物の作用の同定および特性評価のための、脊椎動物の貴重なinvivo前臨床バイオアッセイが提供されるデータは示していない。簡潔に言えば、ゼブラフィッシュ胚アッセイでは、精油、留分、または個々の化合物を、発生段階のゼブラフィッシュ胚に適用した後、胚の接触反応/遊泳挙動を監視し、各物質の用量-反応関係を評価する。胚の挙動を、4点スケールを使用して記述し表4、最初の解析では、反応/挙動の変化を監視および記録することと、生理活性のレベルを評価することに重点を置いた。胚の50において完全な知覚麻痺が生じる有効濃度EC50を、以下の手順で評価した。発生段階のAB野生型ゼブラフィッシュ胚54hpf/-2hpfに対して、10~400μMの範囲内の濃度で化合物を試験した。各化合物を95のエタノールまたはDMSO担体で希釈してストック溶液を調製し、このストック溶液から、標準胚E3培地standardembryoE3mediaで適切な希釈を行う。24ウェルプレートの1つのウェル内の10個の野生型AB胚に、各濃度または適切な担体コントロールを1000μl加えたデュプリケート。希釈した化合物中で、28°C胚の成長に最適な温度において90分間、胚をインキュベートした。すべてのウェル内の各胚について、接触反応および遊泳挙動を、4点スケール表4を使用して評価した。化合物の有効性は、それぞれの濃度において胚の50において完全な知覚麻痺スケール:1を生じさせる能力EC50に基づく。GraphPadPrismソフトウェアを使用してEC50値を計算し、対数用量反応曲線を解析した。これらは表3に示してある。図3は、ゼブラフィッシュ胚アッセイの用量反応曲線存在する化合物の割合に対する反応の割合を示している。注:OBM2976=NQ2976、OBM2978=NQ2978、OBM2979=NQ2979、OBM2980=NQ2980表3表4[実施例24]TRPV1アッセイのプロトコルカルシウムのイメージング簡潔に言えば、ポリエルリジンでコーティングされた、ガラスボトム型の24ウェルプレートに細胞を播種しウェルあたり1×105個の細胞、所望のコンフルエントとなるように標準的な培養条件下で一晩インキュベートした。培地を取り除き、細胞をHBSで2回洗浄した後、HBS中のFura-2-AMおよびプルロニック酸からなる標識化混合物を使用して、37°Cで15~60分間インキュベートした。データの収集は、8分間かけて行い、同一の一般手順に従った。装填後、1μMのカプサイシンアゴニストを2分間加えることによって細胞を刺激し、一連の濃度の0.5、5、10、50μg/mlなどの試験試料を加え、イメージングをさらに5分間継続した。カプサゼピン20μMを既知の標準アンタゴニストとし、モック処理細胞またはベヒクルDMSOなどのみが添加される細胞をネガティブコントロールとした。イメージング時、CCDデジタルカメラZeiss社のAxiocamMRmを搭載した倒立型落射蛍光顕微鏡例:Zeiss社のAxiovert200のステージ上にプレートを置いた。細胞内のカルシウム流を捕捉するため、プレートのウェルごとに、一連の対の画像340nmおよび380nmで励起を取得した。一連の画像をImageJNIHで解析し、各試験条件において6個の代表的な細胞について、平均ピクセル強度を計算して平均蛍光強度を得た。表5にIC50を示す。表5図2は、HEK-TRPV細胞の存在下におけるさまざまな濃度でのNQ2983のCa2イメージングを示しているIC50:493mM。[要約]要約すれば、本研究の結果によると、式1および式1aのテルペノイド類似体は、神経の興奮と抑制のバランスを回復することによって、神経伝達系の障害の治療に使用できることが実証される。これは、ニューロンチャネル例えばナトリウムイオンチャネルおよびTRPの活動に作用することによって達成することができる。作用のメカニズムを解明する目的で、イオンチャネルの興奮性もしくは減衰またはその両方の変化を調べるため、公知の受容体アンタゴニストおよびアゴニストのbathapplicationによって化合物を試験した。化合物は、膜電流を大きく低下させる能力と、鎮痛効果に関連付けられる兆候とを示した。さらに、パッチクランプ試験では、後根神経節ニューロンで測定されるナトリウムチャネル電流に対して化合物が強く影響することが示された。電位開口型ナトリウムチャネルは、神経障害性疼痛の薬物標的であることが知られており、なぜなら、このイオンチャネルのファミリーは、活動電位発火の発生を支配しているためである非特許文献2。鎮痛作用の指標として使用できる条件および表現型読み出し例:接触反応、遊泳挙動を確立および識別するため、さまざまな濃度でゼブラフィッシュ胚を試験した。本発明による化合物は、用量依存的かつ可逆的に、接触反応を抑制することが判明した。さらに、本発明による化合物は、TRPV1チャネルにおいて、さまざまな程度のアゴニスト作用およびアンタゴニスト作用を示す。本明細書に記載されているすべての出版物、特許、および特許出願は、本発明が属している技術分野の当業者に理解されるものであり、それぞれの個別の出版物、特許、または特許出願は、参照により援用されることを特に個別に明記されている場合と同じように、参照により本明細書に援用する。以上、本発明について説明したが、本発明は様々な方法で変更変形できることが明らかである。かかる変形態様は、本発明の要旨および範囲から逸脱するものではなく、このようなすべての変更は、当業者には明らかであり、特許請求の範囲内に含まれるものである。"