"i1種類または複数種類の膵酵素と、ii3-ヒドロキシプロピオン酸、β-プロピオラクトンBPL、またはこれらの混合物とを含むことを特徴とするウィルス感染性を減少させた膵酵素調合物PEP。請求項1に記載の膵酵素調合物において、i1種類または複数種類の膵酵素と、ii3-ヒドロキシプロピオン酸とを含むことを特徴とする調合物。請求項1に記載の膵酵素調合物において、前記調合物が、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されない調合物よりも少なくとも1対数低いブタパルボウィルスPPVのウィルス感染価を有することを特徴とする調合物。請求項1に記載の膵酵素調合物において、前記調合物が、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されない調合物よりも少なくとも1対数低い非エンベロープウィルスのウィルス感染価を有することを特徴とする調合物。請求項1に記載の膵酵素調合物において、前記調合物が、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されない調合物よりも少なくとも1対数低いエンベロープウィルスのウィルス感染価を有することを特徴とする調合物。請求項1に記載の膵酵素調合物において、前記調合物が、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されない調合物よりも少なくとも1対数低いブタ脳心筋炎ウィルスEMCVのウィルス感染価を有することを特徴とする調合物。請求項1に記載の膵酵素調合物において、前記調合物が、PEP1g当たり約103FFID50未満のブタパルボウィルスPPVのウィルス感染価を有することを特徴とする調合物。請求項1乃至7のいずれか1項に記載の膵酵素調合物において、前記調合物中の少なくとも1種類の膵酵素が動物供給源から得られることを特徴とする調合物。請求項1乃至8のいずれか1項に記載の膵酵素調合物において、1種類または複数種類の酵素が、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼから選択されることを特徴とする調合物。請求項1乃至9のいずれか1項に記載の膵酵素調合物において、前記調合物がパンクレリパーゼを含むことを特徴とする調合物。請求項1乃至10のいずれか1項に記載の前記調合物と、任意選択で薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含むことを特徴とするウィルス感染価を減少させた医薬組成物。ウィルス感染価を減少させた膵酵素調合物PEPにおいて、i前記PEPが、約1,000~約60,000USPユニットのリパーゼ、約3,000~約360,000USPユニットのプロテアーゼ、および約3,000~約360,000USPユニットのアミラーゼを含み、かつii前記PEPが、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されないPEPよりも少なくとも1対数低いブタパルボウィルスPPVのウィルス感染価を有するPEPと、任意選択で1種類または複数種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含むことを特徴とする固体経口剤形。請求項12に記載の固体経口剤形において、前記剤形が、散剤、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、プリル剤、またはカプセル剤の形態であることを特徴とする剤形。ウィルス感染価を減少させた膵酵素調合物PEPにおいて、i前記PEPが、約1,000~約60,000USPユニットのリパーゼ、約3,000~約360,000USPユニットのプロテアーゼ、および約3,000~約360,000USPユニットのアミラーゼを含み、かつii前記PEPが、PEP1g当たり約100FFID50未満のPPV感染価を有するPEPと、任意選択で1種類または複数種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含むことを特徴とする固体経口剤形。ウィルスが減少/不活性化された膵酵素調合物PEPにおいて、i前記PEPが、約2,500~約45,000USPユニットのリパーゼ、約7,500~約270,000USPユニットのプロテアーゼ、および約7,500~約270,000USPユニットのアミラーゼを含み、かつii前記PEPが、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されないPEPよりも少なくとも1対数低いブタパルボウィルスPPVのウィルス感染価を有するPEPと、任意選択で1種類または複数種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含むことを特徴とする固体経口剤形。請求項15に記載の固体経口剤形において、前記剤形が、散剤、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、プリル剤、またはカプセル剤の形態であることを特徴とする剤形。ウィルスが減少/不活性化された膵酵素調合物PEPにおいて、i前記PEPが、約2,500~約45,000USPユニットのリパーゼ、約7,500~約270,000USPユニットのプロテアーゼ、および約7,500~約270,000USPユニットのアミラーゼを含み、かつii前記PEPが、PEP1g当たり約100FFID50未満のPPV感染価を有するPEPと、任意選択で1種類または複数種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含むことを特徴とする固体経口剤形。ウィルス感染価を減少させた膵酵素調合物PEPにおいて、i前記PEPが、約1,000~約60,000USPユニットのリパーゼ、約3,000~約360,000USPユニットのプロテアーゼ、および約3,000~約360,000USPユニットのアミラーゼを含み、かつii前記PEPが、β-プロピオラクトンBPLで前処理されており、かつBPLで処理されないPEPよりも少なくとも1対数低いブタパルボウィルスPPVのウィルス感染価を有するPEPと、3-ヒドロキシプロピオン酸、β-プロピオラクトンBPL、またはこれらの混合物と、任意選択で1種類または複数種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む固体経口剤形において、前記剤形が、散剤、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、プリル剤、またはカプセル剤の形態であることを特徴とする固体経口剤形。請求項18に記載の固体経口剤形において、前記PEPが、約2,500~約45,000USPユニットのリパーゼ、約7,500~約270,000USPユニットのプロテアーゼ、および約7,500~約270,000USPユニットのアミラーゼを含むことを特徴とする剤形。ウィルス感染価を減少させた膵酵素調合物PEPにおいて、i前記PEPが、約1,000~約60,000USPユニットのリパーゼ、約3,000~約360,000USPユニットのプロテアーゼ、および約3,000~約360,000USPユニットのアミラーゼを含み、かつii前記PEPが、PEP1g当たり約100FFID50未満のPPV感染価を有するPEPと、3-ヒドロキシプロピオン酸、β-プロピオラクトンBPL、またはこれらの混合物と、任意選択で1種類または複数種類の薬学的に許容できる医薬品添加剤とを含む固体経口剤形において、前記剤形が、散剤、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、プリル剤、またはカプセル剤の形態であることを特徴とする剤形。請求項20に記載の固体経口剤形において、前記PEPが、約2,500~約45,000USPユニットのリパーゼ、約7,500~約270,000USPユニットのプロテアーゼ、および約7,500~約270,000USPユニットのアミラーゼを含むことを特徴とする剤形。請求項11に記載の前記医薬組成物の治療に有効な量を患者に投与することを含むことを特徴とするそれを必要とする前記患者の膵機能不全の治療方法。膵酵素調合物PEPの調製方法において、aβ-プロピオラクトンBPLを、1種類または複数種類の膵酵素を含有する調合物と、前記調合物中のウィルス感染価を低減させるのに十分な時間のあいだ反応させるステップを含むことを特徴とする方法。請求項21に記載の方法において、BPLとの反応後の前記調合物中の非エンベロープウィルスの前記ウィルス感染価が、BPLとの反応前の前記調合物の非エンベロープウィルスの前記ウィルス感染価と比べて少なくとも1対数低いことを特徴とする方法。請求項21または22に記載の方法において、BPLとの反応後の前記調合物中のエンベロープウィルスの前記ウィルス感染価が、BPLとの反応前の前記調合物のエンベロープウィルスの前記ウィルス感染価と比べて少なくとも1対数低いことを特徴とする方法。請求項21乃至23のいずれか1項に記載の方法において、BPLとの反応後の前記調合物中のブタパルボウィルスPPVまたはブタ脳心筋炎ウィルスEMCVの前記ウィルス感染価が、BPLとの反応前の前記調合物のPPVまたはEMCVの前記ウィルス感染価と比べてそれぞれ少なくとも1対数低いことを特徴とする方法。請求項21乃至24のいずれか1項に記載の方法において、ステップaが、iBPLを、1種類または複数種類の膵酵素の前記調合物を含有する溶液または懸濁液に加えること、およびiiステップiの前記溶液中のBPLを、前記溶液中の前記ウィルス感染価を減少させるのに十分な時間のあいだインキュベートすることを含むことを特徴とする方法。請求項25に記載の方法において、ステップiが、1mL当たりPEPを約100~約200mg含む溶液または懸濁液に、BPLを約0.004~1.0v/v加えることを含むことを特徴とする方法。請求項21乃至26のいずれか1項に記載の方法において、前記反応が約30分間~約72時間行われることを特徴とする方法。請求項21乃至27のいずれか1項に記載の方法において、前記反応が約5~約50°Cの温度で行われることを特徴とする方法。請求項21乃至28のいずれか1項に記載の方法において、前記膵酵素を含有する前記調合物とBPLの前記反応後に、前記BPLをbインキュベートするステップをさらに含むことを特徴とする方法。請求項29に記載の方法において、ステップbが、ステップaで形成された前記溶液または懸濁液にBPL不活性化剤を加えることを含むことを特徴とする方法。請求項29に記載の方法において、ステップbが、ステップaで形成された前記溶液または懸濁液を凍結し、次いでそれを凍結乾燥することを含むことを特徴とする方法。請求項29に記載の方法において、ステップbが、ステップaで形成された前記溶液または懸濁液を、前記BPLを3-ヒドロキシプロピオン酸に分解するのに十分な時間インキュベートすることを含み、かつ前記溶液が水溶液であることを特徴とする方法。定義本発明によれば当業界の技術の中には非常に多くの手段および手法、例えば分子免疫学、細胞免疫学、薬理学、および微生物学で一般に使用されているものがある。例えば、Sambrookら著2001MolecularCloning:ALaboratoryManual.3rded.ColdSpringHarborLaboratoryPress:ColdSpringHarbor,NewYork、ならびにAusubelら編2005CurrentProtocolsinMolecularBiology.JohnWileyandSons,Inc.、ならびにHoboken,NJ、Bonifacinoら編2005CurrentProtocolsinCellBiology.JohnWileyandSons,Inc.、ならびにHoboken,NJ、Coliganら編2005CurrentProtocolsinImmunology,JohnWileyandSons,Inc.、ならびにHoboken,NJ、Coicoら編2005CurrentProtocolsinMicrobiology,JohnWileyandSons,Inc.、ならびにHoboken,NJ、Coliganら編2005CurrentProtocolsinProteinScience,JohnWileyandSons,Inc.、ならびにHoboken,NJ、およびEnnaら編2005CurrentProtocolsPharmacology,JohnWileyandSons,Inc.、ならびにHoboken,NJの記述、AnimalCellCultureFreshney編、1986年を参照されたい。用語患者は、ヒトまたは他の動物を指す。よく用いられる略語は下記の尺度、技法、特性、または化合物に対応する。すなわち、minは分を意味し、hまたはhrは時間を意味し、μLまたはμlはマイクロリットルを意味し、mLまたはmlはミリリットルを意味し、mMはミリモルを意味し、Mはモルを意味し、またmmolはミリモルを意味する。用語USPユニットは、ビタミンまたは薬物の効力、すなわちその予想される生物学的効果を測定するために用いられる単位を指す。この単位が適用される各物質に対して米国食品医薬品局は、1USPユニットの用量に関係する生物学的効果を決めている。次いでその物質の他の量もこの標準単位の観点から表すことができる。ほとんどの場合、USPユニットは国際単位IUに等しい。アミラーゼ活性の1USPユニットは、本明細書中に参照により援用されるパンクレリパーゼに関する公式モノグラフ2009年米国薬局方32/国民薬品集27に基づくアミラーゼ活性の測定法の条件下で0.16μEqのグリコシド結合が1分間に加水分解されるような初速度でデンプンを分解するパンクレリパーゼの量中に含まれる。リパーゼ活性の1USPユニットは、本明細書中に参照により援用されるパンクレリパーゼに関する公式モノグラフ2009年米国薬局方32/国民薬品集27に基づくリパーゼ活性の測定法の条件下で1.0μEqの酸をpH9.0および37°Cで1分間に遊離させるパンクレリパーゼの量中に含まれる。プロテアーゼ活性の1USPユニットは、本明細書中に参照により援用されるパンクレリパーゼに関する公式モノグラフ2009年米国薬局方32/国民薬品集27に基づくプロテアーゼ活性の測定法の条件下で、280nmにおいて15nmolのチロシンと同じ吸光度を与えるトリクロロ酢酸によって沈殿しないペプチドの量が1分間に遊離されるような初速度でカゼインを加水分解するパンクレリパーゼの量中に含まれる。膵酵素調合物PEP好適な膵酵素調合物PEPは、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼなどの消化酵素の混合物を含有することができる。これらPEPは動物供給源から得ることができる。動物から得られるPEPは、少なくとも1種類または複数種類のウィルス、例えばPPV、PCV-2、EMCV、VSV、およびインフルエンザAと、核酸とで汚染されていてもよい。PEPはまた、イソプロパノールIPAの残留量を含有することもできる。PEP中に存在することができる活性酵素には、これらに限定されないがパンクレリパーゼリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼの混合物またはパンクレアチンなどの膵酵素が挙げられる。PEP中に存在することができる他の活性酵素には、iこれらに限定されないが、トリプシンすなわちE.C.酵素委員会番号3.4.4.4と、キモトリプシンすなわちE.C.3.4.4.5と、キモトリプシンBすなわちE.C.3.4.5.6と、パンクレアトペプチダーゼEすなわちE.C.3.4.4.7と、カルボキシペプチダーゼAすなわちE.C.3.4.2.1と、カルボキシペプチダーゼBすなわちE.C.3.4.2.2とを含めた活性プロテアーゼ、iiこれらに限定されないが、グリセロールエステルヒドロラーゼリパーゼすなわちE.C.3.1.1.3と、ホスホリパーゼA2すなわちE.C.3.1.1.4と、ステロールエステルヒドロラーゼすなわちE.C.3.1.1.13とを含めた活性リパーゼ、iiiこれらに限定されないが、リボヌクレアーゼすなわちE.C.2.7.7.16およびデオキシリボヌクレアーゼすなわちE.C.3.1.4.5などのヌクレアーゼ、およびivα-アミラーゼすなわちE.C.3.2.1.1などの活性アミラーゼが挙げられる。一つの好ましい実施形態ではPEPは、プロテアーゼ、アミラーゼ、およびリパーゼを含めた膵酵素の混合物と、任意選択でリボヌクレアーゼなどのヌクレアーゼとを含む。これらの酵素は、ブタ、ヒツジ、およびウシなどの動物供給源から得ることができる。コリパーゼもまたPEP中に含まれてもよい。本明細書中で使用される用語酵素には、すでに活性化されている形態だけでなく、哺乳動物の小腸液中で活性形態に転換され得る酵素原前駆体もまた含まれることを理解されたい。一実施形態ではPEPは、約69~約120UUSP/mgのリパーゼ活性と、約216UUSP/mg以上のアミラーゼ活性と、約264UUSP/mg以上のプロテアーゼ活性と、約264UUSP/mg以上の総プロテアーゼ活性とを有するパンクレリパーゼである。PEPBPL処理前または後中のリパーゼ活性は、約1,000~約150,000国際単位Uの範囲であることができる。PEPBPL処理前または後中のアミラーゼ活性は、約3,000~約500,000Uの範囲であることができる。PEPBPL処理前または後中のプロテアーゼ活性は、約3,000~約500,000Uの範囲であることができる。別の実施形態ではPEPは、約2,000~約75,000USPユニットのリパーゼと、約8,000~約250,000Uのプロテアーゼと、約8,000~約250,000Uのアミラーゼとを含む。さらに別の実施形態ではPEPは、約2,000~約40,000USPユニットのリパーゼと、約8,000~約160,000Uのプロテアーゼと、約8,000~約160,000Uのアミラーゼとを含む。PEPBPL処理前または後中のリパーゼ活性は、約3,000~約25,000IU、約4,500~約25,000IU、例えば約4,500~約5,500IU、約9,000~約11,000IU、約13,500~約16,500IU、また約18,000~約22,000IUであることができる。PEPBPL処理前または後中のアミラーゼ活性は、約8,100~約180,000IU、例えば約8,000~約45,000IU、約17,000~約90,000IU、約26,000~約135,000IU、約35,000~約180,000IUであることができる。PEPBPL処理前または後中のプロテアーゼ活性は、約8,000~約134,000IU、例えば約8,000~約34,000IU、約17,000~約67,000IU、約26,000~約100,000IU、約35,000~約134,000IUであることができる。一実施形態ではリパーゼ活性が、約4,500~約5,500IUの範囲にあり、アミラーゼ活性が、約8,000~約45,000IUの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が、約8,000~約34,000IUの範囲にある。別の実施形態ではリパーゼ活性が、約9,000~約11,000IUの範囲にあり、アミラーゼ活性が、約17,000~約90,000IUの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が、約17,000~約67,000IUの範囲にある。さらに別の実施形態ではリパーゼ活性が、約13,500~約16,500IUの範囲にあり、アミラーゼ活性が、約26,000~約135,000IUの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が、約26,000~約100,000IUの範囲にある。さらに別の実施形態ではリパーゼ活性が、約18,000~約22,000IUの範囲にあり、アミラーゼ活性が、約35,000~約180,000IUの範囲にあり、かつプロテアーゼ活性が、約35,000~約134,000IUの範囲にある。さらに別の実施形態ではリパーゼ活性が、約5,000または約30,000リパーゼPhEurであることができる。PEPBPL処理前または後中のアミラーゼ/リパーゼUSPユニットの比は、約1.8~約8.2、例えば約1.9~約8.2、また約2.0~約8.2の範囲であることができる。PEPBPL処理前または後中のプロテアーゼ/リパーゼの比は、約1.8~約6.2、例えば約1.9~約6.1、また約2.0~約6.1の範囲であることができる。一実施形態ではPEPBPL処理前または後中のアミラーゼ:リパーゼの比は、約1~約10、例えば約2.38~約8.75の範囲であることができるただし、アミラーゼの定量はUSPに準拠して行う。PEPBPL処理前または後中のプロテアーゼ:リパーゼの比は、約1.00~約8.00、例えば約1.86~約5.13の範囲であることができるただし、プロテアーゼの定量はUSPに準拠して行う。一実施形態ではPEPは、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼを含有し、iPEP中のアミラーゼ対リパーゼの比が、約3:1~約6:1の範囲にあり、かつiiプロテアーゼ対リパーゼの比が、約3:1~約6:1USPユニットで測定されるの範囲にある。下記の表は、追加の好適な膵酵素混合物を提供する。ただし、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼの量は、USPユニットで与えられる。別の実施形態ではリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼの活性は、下記の表AおよびBに記載されたものであることができる。下記は、アミラーゼ、リパーゼ、およびプロテアーゼの単位を換算するための表である。これらの酵素は濃縮形態であることができる。これらの酵素はアモルファス粉末または結晶形であることができる。PEP溶液は製造中に濾過することができる。BPL処理後のPEP中のリパーゼ活性は、一般にPEP1mg当たり約24USPユニット以上、より好ましくはPEP1mg当たり約39USPユニット以上またはPEP1mg当たり約75USPユニット以上である。一実施形態ではBPL処理後のPEP中のリパーゼ活性は、PEP1mg当たり約86~約120ユニットである。BPL処理後のPEP中のプロテアーゼ活性は、一般にPEP1mg当たり約100ユニット以上、好ましくはPEP1mg当たり約200ユニット以上またはPEP1mg当たり約240USPユニット以上である。一実施形態ではBPL処理後のPEP中のプロテアーゼ活性は、PEP1mg当たり約280~約440USPユニットである。BPL処理後のPEP中のアミラーゼ活性は、一般にPEP1mg当たり約100USPユニット以上、好ましくはPEP1mg当たり約200USPユニット以上である。一実施形態ではBPL処理後のPEP中のアミラーゼ活性は、PEP1mg当たり約210~約570USPユニットである。PEP中に見出される感染性ウィルス粒子または感染性ウィルスは、ブタ供給源中に見出されるものを含めた任意の型のもの、例えばPPVであることができる。PPVは、非エンベロープ小型DNAウィルスBergeronらの論文、Virology,1993,1971:86~98、およびJ.Virol.1996April;704:2508~2515、ならびにSimpsonらの論文、J.Mol.Biol.,2002,3155:1189~98、ならびにParvovirusesKerrら編中のSzeleiらの記述2006Porcineparvoviruspp.434~445,HodderArnoldPubl.,London,UKであり、PEP中で見出されるウィルスの中では最も著名である。PPVは、環境中および製造中の高度の安定性を有し、それは加水分解酵素および比較的高い温度に対して抵抗性があり、かつ広いpH範囲にわたって感染性であり続ける。PPVは高度に抵抗性であるので、PEP中に見出すことができる他のウィルスのモデルウィルスであることができる。PEP中に見出すことができる他の非エンベロープウィルスには、EMCVブタ脳心筋炎ウィルス、これはまたMEVとしても知られる、ブタ肝炎ウィルスHEVブタ肝炎Eウィルスを含めた、SVDVブタ水疱性病ウィルス、これはまたPEV9としても知られる、水疱性発疹ウィルス、ブタサーコウィルス1PCV1ブタサーコウィルス1およびPCV2ブタサーコウィルス2を含めた、ブタロタウィルスロタA、レオウィルスレオ3として知られるレオウィルス3型を含めた、口蹄病ウィルス、ブタテッショウウィルスPTV1、これはまたPEV1としても知られる、ブタアデノウィルス、およびブタ呼吸器コロナウィルスが挙げられる。仮性狂犬病ウィルス、VSV水疱性口内炎ウィルス、IFAインフルエンザA、狂犬病ウィルス、アフリカブタコレラウィルス、伝染性胃腸炎ウィルス、ブタコレラウィルス、西ナイルウィルス、スイポックスウィルス、ハンタウィルス、ブタサイトメガロウィルス、ブタ向リンパ球性ヘルペスウィルス、ブタ内在性レトロウィルス、ブタ繁殖呼吸障害症候群ウィルス、パラミクソウィルス、およびニワトリ脳脊髄炎ウィルスなどのエンベロープウィルスもまたPEP中に見出すことができる。fdagov/ohrms/dockets/ac/cder08htmAntiviralDrugsでWorldWideWeb上で入手できる2008年12月に保存されたFDAAntiviralDrugsAdvisoryCommitteeMeetingからの情報を参照されたい。もしかするとPEPはまた、突発出現ウィルス、例えば突発出現エンベロープまたは非エンベロープ外来性物質例えばエボラウィルスまたは変異ウィルスを含有することもある。PEP中に見出すことができる他のウィルスには、仮性狂犬病ウィルス、ウシウィルス性下痢ウィルス、ピコルナウィルス科ブタピコルナウィルスを含めた、レオウィルス科ブタレオウィルスを含めた、アストロウィルス科ブタアストロウィルスを含めた、アデノウィルス科ブタアデノウィルスを含めた、およびヘペウィルス科ブタヘペウィルスを含めたが挙げられる。一実施形態では感染性PPVウィルスの許容レベルは、米国特許出願公開第2009/0226414号明細書に記載のPPVFFID感染性試験法によって測定されるPEP1g当たり約105FFID50未満約104.5TCID50に相当する、好ましくはPEP1g当たり約103FFID50未満、最も好ましくはPEP1g当たり約102FFID50未満である。別の実施形態では別の感染性ウィルス、例えばEMCV、HEV、SVDV、PCV1、PCV2、VSV、およびIFAの許容レベルは、一般に利用可能な分析手法の検出限界未満例えば、PEP1g当たり感染性ウィルス粒子約102個未満、好ましくはPEP1g当たり感染性ウィルス粒子約0個である。ウィルス粒子のレベルは、下記で考察するようにBPLを用いたPEPの処理の前、後、または前および後の両方で測定することができる。これに加えてBPLは、抗微生物剤として例えば抗菌剤として働くこともできる。PEPは、例えば、意図する投与経路および標準製薬法に関して選択される適切な医薬品添加剤、増量剤、および/または担体と混ぜ合わせて医薬組成物中に組み込むか、医薬組成物の形にすることができる。本発明の組成物は、ヒトに使用する際に任意の好都合な方法で投与されるように製剤化することができる。PEPは、経口剤形として投与することができる。経口剤形には、散剤、錠剤、ミニタブレット、マイクロタブレット、非剤皮剤形、剤皮剤形、ミクロスフェア、プリル剤、キャプレッツ、ジェルキャップス、カプセル剤、および医療食が挙げられる。例えば錠剤は、当業界で知られている圧縮技術によって製造することができる。一般にはこれらの酵素は、酸が介在するリパーゼ不活性化を避けるために、また栄養分と同時の酵素の胃排出を確実にするために腸溶コーティングされたミニミクロスフェアの形態で経口投与される。好適な薬学的に許容できる医薬品添加剤には、これらに限定されないが増量剤、結合剤、滑沢剤、滑剤、崩壊剤、および着色剤が挙げられる。保存料、安定剤、染料、および香味料などの他の成分も剤形中に含めることができる。保存料の例には、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびp-ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。酸化防止剤および沈殿防止剤もまた含めることができる。治療に使用される薬学的に許容できる医薬品添加剤、増量剤、および担体は製薬業界で知られており、例えばRemington著、TheScienceandPracticeofPharmacy,LippincottWilliamsWilkinsA.R.Gennaroedit.2005に記載されている。β-プロピオラクトンBPLβ-プロピオラクトンBPL、2-オキセタノンは、四員環を有するラクトン系列の小有機化合物である。これは、わずかに甘い臭気を有する透明無色の液体であり、高度に水溶性である。その高い水溶解度および小さなサイズのためにBPLは、高粘度を有しかつ多粒子状物質を含む溶液、例えば高いタンパク質含量を有する溶液中に容易に拡散する。β-プロピオラクトンは水とゆっくり反応し、加水分解して非毒性化合物である3-ヒドロキシプロピオン酸ヒドロアクリル酸を生成する。したがってBPL活性は自己限定性であり、残余の毒性汚染物質は何も存在しない。一実施形態によればBPLは、PEPの患者への投与にとって許容できるレベルまでウィルス感染力を低減させるために、PEPを含有する水性または有機溶液または懸濁液に有効量が加えられる。例えば一実施形態では、1mL当たり約100~約200mgのPEPを含有する溶液に約0.004~約1.0v/vのBPLが加えられる。好ましい実施形態では、1mL当たり約100~約200mgのPEPを含有する溶液に約0.1~約0.8v/vのBPLが加えられ、または1mL当たり約100~約200mgのPEPを含有する溶液に約0.2~約0.4v/vのBPLが加えられる。いかなる特定の理論にも拘束されることなく本発明者らは、BPLがウィルスをアルキル化することによってそれらを不活性化すると理論づけている。したがって、BPLによる処理後のウィルス感染力の低減したPEPは、不活性ウィルスを含有することができる。このBPL含有PEPを、約30分~約48分または約72時間またはそれ以上インキュベートすることができる。一実施形態によればBPL含有PEPは、例えば約5~約50°Cで、約15~約40°Cで、あるいは室温または約25°Cで約24~約72時間、または約48時間インキュベートされる。別の実施形態ではBPL含有PEPは、例えば約15~約40°C、または室温、または約25°Cで約15分間~約2時間例えば約30分間インキュベートされる。別の実施形態ではBPL含有PEPは、約4°Cで約15分間~約12時間例えば約4時間インキュベートされる。インキュベーション後、このBPLを不活性化することもでき、かつ/またはPEPから除去することもできる。BPLは、水性媒体中でインキュベートして非毒性の3-ヒドロキシプロピオン酸を形成することによって不活性化することができる。水中でのBPLの最大半減期は、25°Cで約210分以下であるHoffmanおよびWarshowskyの論文、Beta-PropiolactoneVaporasaDisinfectant,ApplMicrobiol1958,6:358~362。BPL不活性化の速度は、緩衝液のpH、温度、およびイオン強度などの環境因子に左右されるBudowskyおよびZalesskayaの論文、PrinciplesofselectiveinactivationofviralgenomeVRationalselectionofconditionsforinactivationoftheviralsuspensioninfectivitytoagivenextentbytheactionofbeta-propiolactone,Vaccine1991,9:319~325。BPLは加水分解によって、また分子を不活性化に向けるアルキル化反応によって消費される。したがって20°Cで8時間のインキュベーション後、BPLのレベルを少なくとも8分の1に減らすことができる。i1種類または複数種類の膵酵素と、ii3-ヒドロキシプロピオン酸、BPL、またはこれらの混合物とを含有する、BPLによる処理後のウィルス感染力を低減させたPEPは、BPLで処理されない調合物よりも、下記で考察するウィルス感染活性の測定方法の一つ、例えば米国特許出願公開第2009/0226414号明細書に記載のPPVFFID感染性試験法によって測定される少なくとも約1対数低い、または少なくとも約2対数低い、または少なくとも約3対数低い、または約1対数低い、または約2対数低い、または約3対数低いウィルス感染力を有することができる。このPEPの関係のあるウィルス感染性は、そのPEP中の非エンベロープウィルス、エンベロープウィルス、全ウィルス、または特定のウィルス例えばPPVまたはEMCVのそれであることができる。BPLを迅速に不活性化する一つの方法は、BPL不活性化剤、例えばチオ硫酸ナトリウムをBPLに加えることによるものである。下記実施例中の100mMチオ硫酸ナトリウムの最終濃度は、4°Cで数分以内での完了に当たってBPLを不活性するのに十分以上であった。一実施形態ではBPLの中和に使用されるチオ硫酸ナトリウムの最低濃度は、約1.7倍モル過剰量である例えば、0.4BPLv/v63.61mM溶液に、少なくとも10分の1の体積の1.08Mチオ硫酸ナトリウム溶液を混合することになる。BPL含有PEPはまた、凍結し、凍結乾燥してそのBPLを不活性化することもできる。試料を急速凍結してPPVとBPLの不活性化反応を停止することができる。凍結された材料の貯蔵の間にBPLは氷の存在下でゆっくり分解し、部分的に蒸発する可能性がある。これらの条件下で追加のPPV不活性化がゆっくり起こる可能性もまたある。例えばこの調合物を急速凍結用のアセトンとドライアイスの混合物中に置き、続いて-80°Cで貯蔵した後、-45°Cで約2日間凍結乾燥することができる。この実験における凍結乾燥の長さは、その試料の量に左右される。一般に量が少ないほど必要とする時間は短い。ウィルス感染活性の測定最初のまた処理後のPEP中のウィルスの活性は、当業界で知られている任意の方法で行うことができる。好ましくは1種類または複数種類のウィルス感染力は、処理されたPEP中で測定される。一実施形態ではPPV、EMCV、PCV-2、および/または他のウィルスのウィルス感染力が測定される。一実施形態では感染性試験は組織培養ウェル中で成長させた細胞培養液を使用し、それらに試料を加え、細胞の感染を観察する。例えば、2種類の調合物を1つの96ウェルプレート上でPPVまたは別のウィルスについて、陽性対照を別の並行プレート上でインキュベートしながら試験することができる。PPVの場合、塗布に先立って試料を細胞培地中で段階希釈例えば、合計8希釈度の場合、各段階で1:4し、その試料を細胞培養液と共に5CO2中で37°Cで少なくとも5日間インキュベートすることができる。試料を取り出し、パラホルムアルデヒドにより細胞を固定した後、各ウェルについてPPVまたは他のウィルス感染の存在を、抗PPV抗体により標準的な免疫蛍光測定法を用いて監視する。陽性に染まった細胞を含有するウェルの数を表に記録する。蛍光巣感染量FFID50をKarberの式FFID50=10D-0.5ddSに従って計算する。式中、D=その特定の希釈度での全反復測試験のあらゆるウェル中の少なくとも1個の感染蛍光巣の存在に基づき100感染をはっきり示す最高希釈度のlog10であり、d=希釈度の係数のlog10であり、またS=希釈度ごとのウェルの数に対する感染を有するウェルの総数の比である。すべてのデータを、1gの乾燥PEP、例えばパンクレリパーゼ、加工された試料の体積を考慮に入れた後の試料、および希釈度に関して計算し直す。幾つかの実施形態では6個の並行ウェルを用いて測定を数回繰り返して感染性ウィルスのレベルを定量化する。ウィルス感染力を測定するための他の測定法には、Mahy,B.W.J.およびKangro,H.O.編1996Virologymethodsmanual.AcademicPress,London,pp.25~46中のHierholzer,J.C.およびKillington,R.A.の記述、Virusisolationandquantitationで考察されているTCID50測定法が挙げられる。PEPの酵素の活性が、ウィルス感染力を検出するために使用される細胞に対して毒性である可能性があり、かつそれら酵素はまた、他の経路により試験細胞株のウィルス感染を阻害する可能性もある。調合物中に存在する他の化合物もまた、ウィルス、例えばPPVの感染を妨害する可能性がある。細胞の増殖がPPV複製にとっては必要であるので、これらの細胞増殖抑制剤または毒性酵素のいずれかの存在は、ウィルス感染の有効性をさらに低減させ、PEP試料中のウィルス感染力の正確な決定を妨げる可能性がある。したがってPPV活性の決定に先立ってPEP試料を処理することが役立つことがある。処理後、例えば下記で述べるように、試料を元の試料の量に等しいかまたはそれ未満の量の細胞培地中に溶解して感染性測定の感度を保つことができる。本明細書中に参照により援用される米国特許出願公開第2009/0226414号明細書は、酵素調合物例えば膵酵素調合物中のPPVなどの感染性非エンベロープウィルスを検出するための再現性のある、かつ効率的な方法を提供し、この方法は、そのウィルス感染力の決定に先立って調合物を処理することによる。この方法は、PEP試料から毒性のある酵素物質を実質的に取り除くと同時に感染性非エンベロープウィルスを保存する。この方法のステップは、a調合物の試料をクロロホルムで少なくとも2回抽出して上部相と下部相を有する清澄試料を生成するステップ、bステップaからの上部相の分割量をポリエチレングリコールPEGで沈殿させるステップ、cステップbからの生成物を緩衝液中に懸濁させるステップ、dステップcからの生成物をPEGで沈殿させるステップ、eステップdからの生成物を溶液中に懸濁させるステップ、f生成物eから余分のPEGおよび微粒子をクロロホルムによって除去するステップこれはiステップeにおいて、より少量の10分の1の量中に懸濁させて全体の感度を10倍まで増大させること、およびii最も希釈度の低いステップから大部分の毒性のある試料の残存する妨害物質を除去することを可能にする、およびgその溶液中の感染性ウィルスの存在を検出する、またはその量を測定するステップを含む。熱不活性化、長期貯蔵、超遠心分離、および他の抽出法もまた、ある種の環境下では感染性ウィルスの測定に先立つ試料の処理に役立つ可能性がある。PCV-2およびEMCVなどの他のウィルスの不活性化のレベルは、TCID50測定法Mahy,B.W.J.およびKangro,H.O.編1996Virologymethodsmanual.AcademicPress,London,pp.25~46中のHierholzer,J.C.およびKillington,R.A.の記述、Virusisolationandquantitationを用いて測定することができる。酵素活性の測定PEPの酵素例えばプロテアーゼ、リパーゼ、およびアミラーゼの酵素活性は、例えば米国薬局方USPモノグラフに基づく方法米国薬局方および国民薬品集USP31/NF26、2008年、RockvilleMD:UnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.を用いて求めることができる。PEPによる治療方法ウィルス感染力を低減させたPEPまたはそのPEPを含有する医薬組成物の有効量を投与して、患者の脂肪便を抑えること、あるいは部分的または完全な膵外分泌機能不全を有する患者を治療することができる。この膵機能不全は、嚢胞性線維症CF、アルコールの使用または他の原因による慢性膵炎、重症急性壊死性膵炎、膵癌、外科手術膵頭十二指腸切除術またはホイップル法、ウィルズンク管によるまたはよらない注入、膵全摘術、閉塞膵管および胆管結石症、膵臓および十二指腸新生物、管狭窄、他の膵疾患例えば、遺伝性、外傷後、および同種移植膵炎、ヘモクロマトーシス、シュバックマン症候群、脂肪腫症、および副甲状腺機能亢進、セリアック病およびクローン病などの膵外性疾患、混和不良ビルロートII胃切除術、他の種類の胃バイパス手術、ガストリノーマ、ならびにI型およびII型糖尿病によって引き起こされるものであることができる。治療に有効な量とは、一般には、状態、障害、または健康状態を治療するために患者ヒトなどに投与される場合にそのような治療を行うのに十分な化合物または組成物の量を指す。この治療に有効な量は、化合物または組成物、疾患およびその重症度、ならびに年齢、体重、体調、および治療される動物の感応性によって変わることになる。BPLを用いたPPVおよびEMCVの不活性化を検討するために2組の実験を行った。実施例1~7は、BPLがPEP調合物中のPPVおよびEMCVを不活性化することを示す。実施例の第二の組実施例8~11は、BPLと共に25°Cで30分間インキュベートし、続いてチオ硫酸ナトリウムによって、または凍結とそれに続く凍結乾燥によって残余のBPLを不活性化した後のPEP調合物中のウィルス不活性化の度合いを求めた。BPL処理PEPの酵素活性は、実施例8~11で述べる試料についてもまた求めた。実施例1:PEP調合物中での0.1~0.8v/vの間の濃度を有するBPLによるPPVの不活性化PPVは希釈法を用いて滴定した2つの異なるロットからのパンクレリパーゼ散剤を、それぞれ100mMトリスpH=8.3中に100mg/mLの濃度で溶解した。38mLのパンクレリパーゼ溶液に、2mLの非精製PPVウィルスストック標準的プロトコルTijssen,P.編1990CRChandbookofparvoviruses,BocaRaton,FL:CRCPress,11~30中のArellaらの記述、Physicichemicalproperties,production,andpurificationofparvovirusesを用いて調製されたを加えた。このウィルスを、室温で1日間の緩やかな振とうを用いてPEPと混合した。このPPVをスパイクしたパンクレリパーゼストックから分割量を採取し、それぞれを異なる濃度のBPLSigma-Aldrich,St.Louis,MOから入手できる対照を除くと共に室温20°Cで48時間インキュベートした。ウィルス不活性化のレベルを、スパイクされたウィルスの力価が高いので1,000倍以上の段階希釈を用いたPPV感染力の滴定によって測定した。FFID50の決定は、米国特許出願公開第2009/0226414号明細書のPPVFFID感染性測定法に記載されている蛍光測定法を用いて行った。結果を表1に示す。実施例2:PEP調合物中での0.1~0.8v/vの間のBPL濃度を用いたEMCVの不活性化4つの異なるロットのパンクレリパーゼ散剤を100mMトリスpH=8.3中に100mg/mLの濃度で溶解した。EMCVウィルスストックMengXJ、PaulPS、VaughnEM、およびZimmermanJJの論文、Developmentofaradiolabelednucleicacidprobeforthedetectionofencephalomyocarditisvirusofswine、JVetDiagnInvest.1993,5:254~8により調製したをパンクレリパーゼと、そのパンクレリパーゼの最終濃度が100mg/mLになるように室温で1日間の緩やかな振とうを用いて混合した。このEMCVをスパイクしたパンクレリパーゼストックから分割量を採取し、それぞれを異なる濃度のBPLSigma-Aldrich,St.Louis,MOから入手できる対照を除くと共に室温20°Cで48時間インキュベートした。不活性化のレベルは、段階希釈を用いてVERO細胞に対するEMCV感染力を滴定し、Mahy,B.W.J.およびKangro,H.O.編1996VirologymethodsmanualAcademicPress,London,pp.25~46中のHierholzer,J.C.およびKillington,R.A.の記述、Virusisolationandquantitationに記載されているTCID50を求めることによって測定した。結果を表2に示す。実施例3:PEP調合物中での0.04~0.25v/vの間の濃度を有するBPLによるPPVの不活性化PPVはクロロホルム/PEG法を用いて滴定したPEGで精製したPPVを米国特許出願公開第2009/0226414号明細書に記載されている感染性測定法に対して使用したことを除いて実施例1で述べた実験を繰り返した。結果を表3に示す。もしかするとこれら方法10倍未満の初期希釈度を実施例1の場合の1,000倍希釈度の代わりに使用したの感度が高いせいで、多少高い残存感染力が観察された。表3は、0.25BPLがウィルスを元の感染力の約0.02約5,000~50,000分の1に減少まで不活性化させたことを示す。実施例4:PEP中でのBPL濃度0.04~0.25v/vによる内在性PPVの不活性化追加のPPVを加えなかったことを除いて実施例1で述べた実験を繰り返した。実施例3と同様に、感染性測定はPEG/クロロホルム精製後に行った。結果を表4に示す。表4は、BPLがPEPの内在性PPVを不活性化することを示す。実施例3では、0.002の残存感染力すなわち、0.25のBPLで約50,000分の1に不活性化を測定することができたが、実施例4では不活性化の完全な割合を測定するのに十分な内在性ウィルスが存在しないのでそれを得ることができなかった。米国特許出願公開第2009/0226414号明細書に記載されているPPVFFID感染性測定法を用いた場合、PEP1g当たり63FFID50がこの実験で検出することができるウィルスの最低レベルであった。実施例5:より高濃度のPEP中での0.004~0.4v/vの間のBPL濃度を用いたPPVの不活性化PPVは希釈法を用いて滴定したこの実験の焦点は、不活性化手順の効率に及ぼすPEP濃度の増加の影響を測定すること、およびより低濃度範囲のBPLを評価することであった。PPVウィルスストック標準的プロトコルTijssen,P.編1990CRChandbookofparvoviruses,BocaRaton,FL:CRCPress,11~30中のArellaらの記述、Physicochemicalproperties,production,andpurificationofparvovirusesを用いて調製されたを水で希釈し、この溶液1.42×1010FFID50PPVウィルスを含有するを用いて0.5gのPEP散剤を懸濁させ、PEP1mL当たり200mgの最終濃度を得た。BPLの添加に先立って管を25°Cで1時間インキュベートした。BPLをPEP溶液に直接加える0.4体積の最終濃度の場合か、0.04体積および0.004体積の最終濃度の場合にはBPLを最初にそれぞれ10倍および100倍に希釈した。BPLの添加後、溶液をさらに混合し、25°Cで所定の時間1、2、4、6、または8時間インキュベートした。チオ硫酸ナトリウム溶液は、各不活性化実験の当日に新たにを調製された。BPL不活性化のこの期間が経過した後、余分のBPLの反応を止めるためにPEP溶液にチオ硫酸ナトリウムを加え、激しく混合し、4°Cで少なくとも6時間インキュベートした。このステップの後、米国特許出願公開第2009/0226414号明細書に記載されている感染性滴定実験を行った。すべての実験は、各時点について3個の並行試料を用いて行った。実施例6:4°Cにおける0.8v/vBPLによるPPVの不活性化実施例1の場合と同様に調製した試料を4°Cにおいて0.8v/vBPLで4時間処理した。実施例7:4°Cでの0.4BPLによるPEP試料の処理によるPPV不活性化の速度実施例1で述べたのと同じ方法で調製した試料を水性媒体すなわち水とイソプロピルアルコールの混合物中で4°Cで処理した。PPV感染力を希釈法によって求めた。表7に例示したように45分間の処理後に2対数の減少を得ることができる。実施例8~11振とう時を除いてその時間の大部分を氷上に保った50mLプラスチック管を頻繁に混合することによって、4.5gのパンクレリパーゼPEP散剤を44mLの氷冷100mMトリスpH=8.3中に溶解した。この溶解試料に、1mL2×0.5mLのPPVストック標準的プロトコルTijssen,P.編1990CRChandbookofparvoviruses,BocaRaton,FL:CRCPress,11~30中のArellaらの記述、Physicichemicalproperties,production,andpurificationofparvovirusesを用いてInstitutNationaldelaRechercheScientifique,Quebec,Canadaでて調製された、107FFID50/mLをスパイクし実施例8および表8参照、さらに10分間混合した。この溶解パンクレリパーゼの3分割量を管A~Cに移し、それらにABPLなし-対照、B0.4体積BPL、またはC0.8体積BPLを加えた。ボルテックスマシンによる短時間の混合の後、管を25°Cで30分間インキュベートした。インキュベーションの終りにそれら管を氷上に移し、直ちに各実験条件から4分割量を新しい管a~dに移した。これらの管を、急速凍結用のアセトン/ドライアイスの混合物中に入れた。その後、それら試料を-80°Cで貯蔵した。残りの溶液から、各実験3回測定を用いたからの分割量を、チオ硫酸ナトリウムを含有する細胞培地中で100倍に希釈し、微量のクロロホルムで補った。試料を短時間混合し、4°Cで少なくとも6時間保ってからFFID50感染価決定のためにさらに希釈した。実施例9を参照されたい。上記実験をもう2回繰り返した全体で実験1~3。これら凍結試料を-45°Cで2日間凍結乾燥し、そのパンクレリパーゼ散剤を4~10°Cに保った。すべての実験からの試料a~bを水に溶解した。感染性測定は、最も低い希釈段階として400倍希釈試料を用いる希釈試料で行ってFFID50を求めた。異なる実験の結果の比較を容易にするために、得られた感染価データのすべてを比感染価PEP1g当たりのFFID50に換算した。実施例10および表10を参照されたい。すべての実験からの試料c~dについては、USP31のモノグラフに基づく方法を用いてリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼの酵素活性を試験した。実施例11および表11を参照されたい。実施例8の結果:ストックPPVの生成および滴定新鮮なウィルスストックを生成し滴定した。PEP試料からのウィルスの回復をスパイク後にもまた求めた。同等のPPV力価がこれらの試料から回復された表8。実施例9の結果:BPLによるPPVの不活性化とそれに続くチオ硫酸ナトリウムを用いたBPLの不活性化表9は、BPLによる25°Cで30分間のPPVの不活性化、およびそれに続くBPL含有PEP溶液をチオ硫酸ナトリウムと共に4°Cで少なくとも6時間インキュベートすることによるそのBPLの不活性化の結果を提示する。上記で考察したようにPPVスパイク後のBPL不活性化についての3つの独立した実験の後に、チオ硫酸ナトリウムによるBPLの不活性化が続いた各実験に対して3回の並行繰返し。実施例10の結果:BPLによるPPVの不活性化とそれに続くそのBPLを不活性化するための試料の凍結/凍結乾燥BPLによる25°Cで30分間の不活性化、続いて凍結とその後に続く凍結乾燥により不活性化したPPVを含有するPEP試料の不活性化の結果を、表10に提示する。実施例11の結果:これら試料のBPL処理および凍結/凍結乾燥後の酵素活性表11は、25°Cで30分間のBPL処理とそれに続く凍結および凍結乾燥実施例10の試料の場合と同じ処理後のパンクレリパーゼの分割量のリパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼ活性を提示する。実施例8~11の考察パンクレリパーゼ試料を、BPLとそれに続くチオ硫酸ナトリウムによる処理を用いたPPV不活性化の直後に試験した場合、そのウィルス感染価は、0.4体積のBPL存在下で室温で30分間インキュベートすると60分の1未満に減少した。さらに0.8BPLは、同一条件下でPPVを3桁magnitudesoforder不活性化する。表9を参照されたい。表11に示すように0.4BPLおよび0.8BPLで処理した凍結乾燥試料は、リパーゼ、プロテアーゼ、およびアミラーゼ活性の大部分を維持した。これらの結果は、PEPがウィルス不活性化後に高い酵素活性を維持することができることを実証した。別段の定義がない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の熟練者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により援用される。前述の記述から当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、また本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更および修正を行って、それを様々な利用法および条件に適応させることができる。"