DNAポリメラーゼをコードする遺伝子のヌクレオチドが変異し、それにより該DNAポリメラーゼの少なくとも1つのアミノ酸が付加、置換、およびまたは欠失し、かつ変種がADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;ADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVからなる群より選択される一つまたは複数のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、ならびに他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、ならびにまたは抗HBV剤に対する減少した感受性を示す、単離B型肝炎ウイルスHBV変種。ADVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。LMVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。TFVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。FTCに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびLMVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびTFVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。LMVおよびTFVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。FTCおよびTFVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。FTCおよびLMVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびLMVおよびTFCに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびTFVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。LMVおよびTFVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびLMVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。ADVおよびFTCおよびTFVおよびLMVに対する感受性が減少する、請求項1記載の単離HBV変種。rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128Sから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項1記載の単離HBV変種。sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207Rから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項1または請求項17記載の単離HBV変種。rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256Gから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項1記載の単離HBV変種。sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、およびsL196Wから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項1または19記載の単離HBV変種。rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項1記載の単離HBV変種。sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項1または21記載の単離HBV変種。HBVポリメラーゼのrtN238T変異を含む、請求項1記載の単離HBV変種。エンベロープ抗原のsS53L変異を含む、請求項1または23記載の単離HBV変種。rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項1記載の単離HBV変種。sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項1または22記載の単離HBV変種。S遺伝子のヌクレオチドが変異し、それにより表面抗原の少なくとも1つのアミノ酸が付加、置換、およびまたは欠失し、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;およびまたはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVからなる群より選択される一つまたは複数のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、ならびに他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、ならびにまたは抗HBV剤に対する減少した感受性を示す、単離HBV変種。ADVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。LMVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。TFVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。FTCに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびLMVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびTFVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。LMVおよびTFVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。FTCおよびTFVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。FTCおよびLMVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびLMVおよびTFCに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびTFVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。LMVおよびTFVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびLMVおよびFTCに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。ADVおよびFTCおよびTFVおよびLMVに対する感受性が減少する、請求項27記載の単離HBV変種。rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128Sから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項27記載の単離HBV変種。sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207Rから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項27または43記載の単離HBV変種。rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256Gから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項27記載の単離HBV変種。sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、およびsL196Wから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項27または45記載の単離HBV変種。rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項27記載の単離HBV変種。sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項27または47記載の単離HBV変種。HBVポリメラーゼのrtN238T変異を含む、請求項27記載の単離HBV変種。エンベロープ抗原のsS53L変異を含む、請求項27または49記載の単離HBV変種。rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項27記載の単離HBV変種。sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項27または51記載の単離HBV変種。ADV、LMV、TFV、およびFTCから選択されるヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、または任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログに対するHBVの減少した感受性を示す可能性を決定する方法であって、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する段階;およびDNAポリメラーゼの任意の一つまたは複数のFドメインおよびA~Eドメインまたは該DNAポリメラーゼに近接し、且つ一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性または感受性の減少に関連する領域の少なくとも1つのアミノ酸が置換、欠失、およびまたは付加されるHBVDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングする段階を含み、ここで、このような変異の存在が、一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性の可能性を示す、方法。スクリーニングされる変異が、rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128S、またはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項53記載の方法。スクリーニングされる変異が、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207R、またはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項53または54記載の方法。スクリーニングされる変異が、rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256G、またはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項53記載の方法。スクリーニングされる変異が、sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、sL196W、およびsV14Aまたはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項53または56記載の方法。変種が、rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項53記載の方法。変種が、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項53または58記載の方法。スクリーニングされる変異が、HBVポリメラーゼのrtN238T変異、またはその組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項53記載の方法。スクリーニングされる変異が、エンベロープ抗原のsS53L変異、またはその組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項53または請求項60記載の方法。rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項53記載の単離HBV変種。sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項53または61記載の単離HBV変種。HBV株がヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログに対する減少した感受性を示すかどうかを決定する方法であって、HBV由来のDNAまたは対応するmRNAを単離する段階;およびDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングする段階を含み、ここでFドメイン~Gドメイン、FドメインとAドメインとの間、Aドメイン、AドメインとBドメインとの間、Bドメイン、BドメインとCドメインとの間、Cドメイン、CドメインとDドメインとの間、Dドメイン、DドメインとEドメインとの間、およびEドメイン、またはこれらの組み合わせもしくは等価物から選択される領域の変異、一つまたは複数の他の変異の存在が変種を示し、該変種が、一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTC、任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログに対する感受性の減少を示す、方法。スクリーニングされる変異が、rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128S、またはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項64記載の方法。スクリーニングされる変異が、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207R、またはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項64または65記載の方法。スクリーニングされる変異が、rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256G、またはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項64記載の方法。スクリーニングされる変異が、sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、sL196W、およびsV14Aまたはこれらの組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項64または67記載の方法。変種が、rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項64記載の方法。変種が、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項64または69記載の方法。スクリーニングされる変異が、HBVポリメラーゼのrtN238T変異、またはその組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項64記載の方法。スクリーニングされる変異が、エンベロープ抗原のsS53L変異、またはその組み合わせもしくは等価な変異から選択される、請求項64または71記載の方法。変種が、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項64記載の方法。変種が、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項64または73記載の方法。複製適格有効量のプラスミドベクター中に含まれるHBV由来のゲノムを含む遺伝子構築物を作製し、その後細胞を該構築物でトランスフェクトする段階;該細胞を、トランスフェクション前、トランスフェクション中、およびまたはトランスフェクション後に試験すべき薬剤と接触させる段階;該薬剤に耐性を示す場合、該細胞を、HBVが複製し、遺伝子配列を発現し、およびまたはウイルスまたはウイルス様粒子をアセンブリし、およびまたは放出するのに十分な期間および条件下で培養する段階;ならびに細胞、細胞溶解物、または培養上清液をウイルスまたはウイルス成分の検出手段に供して、該薬剤の存在下でウイルスが複製し、遺伝物質を発現し、およびまたはアセンブリし、およびまたは放出するかどうかを決定する段階を含む、一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性または感受性の減少を示すHBVに対する阻害活性を示す薬剤の検出方法。HBV変種が、rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128Sから選択される変異を含む、請求項75記載の方法。HBV変種が、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207Rから選択される変異を含む、請求項75または76記載の方法。HBV変種が、rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256Gから選択される変異を含む、請求項75記載の方法。HBV変種が、sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、sL196W、およびsV14Aから選択される変異を含む、請求項75または78記載の方法。HBV変種が、rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択される変異を含む、請求項75または78記載の方法。変種が、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項75または80記載の方法。変種が、rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項75記載の方法。HBV変種が、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mから選択される変異を含む、請求項75または82記載の方法。HBV変異が、HBVポリメラーゼのrtN38T変異から選択される変異を含む、請求項75記載の方法。HBV変異が、エンベロープ抗原のsS53L変異から選択される変異を含む、請求項75または84記載の方法。変種が、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項75記載の方法。変種が、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項75または86記載の方法。1ウイルス因子viralagentまたは該ウイルス因子を含む生体サンプルに関連する少なくとも2つの特徴についての入力コードを受け取るコードであって、該特徴が、a特定の化合物または免疫剤に対する感受性の減少に対する耐性を示す能力;b野生型HBVから改変されたDNAポリメラーゼ;c野生型HBVから改変された表面抗原;またはd患者の罹患率または回復見込みから選択される、コード;2ウイルス変種または生体サンプルの値に対応する和を提供するために該入力コードを加算するコード;および3コードを記憶するコンピュータ読取り可能な媒体を含む、被験体における適切な治療プロトコールを決定するためのウイルス変種または該ウイルス変種を含む生体サンプルが有効である可能性を評価するためのコンピュータ製品。1機械読取り可能なデータにエンコードしたデータ記憶材料materialを含む機械読取り可能なデータ記憶媒体であって、該機械読取り可能なデータが、ウイルス変種または生体サンプルに関連する少なくとも2つの特徴についての入力コードを含み、該特徴が、a特定の化合物または免疫剤に対する感受性の減少に対する耐性を示す能力;b野生型HBVから改変されたDNAポリメラーゼ;c野生型HBVから改変された表面抗原;またはd患者の罹患率または回復見込みから選択される、機械読取り可能なデータ記憶媒体;2該機械読取り可能なデータの処理のための説明を記憶するためのワーキングメモリ;3該化合物の値に対応する該入力コードの和を提供するための該機械読取り可能なデータの処理のための該ワーキングメモリおよび該機械読取り可能なデータ記憶媒体に連結した中央演算処理装置;および4該値を受信するための該中央演算処理装置に連結した出力ハードウェアを含む、被験体において変種または該変種を含む生体サンプルが有効である可能性を評価するためのコンピュータ。入力コードが、一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対して耐性である、請求項88または89記載のコンピュータ製品または構成composition。入力コードが、rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128Sから選択される変異である、請求項88、または89、または90記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207Rから選択される変異である、請求項88、または89、または90、または91記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256Gから選択される変異である、請求項88、または89、または90記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、およびsL196Wから選択される変異である、請求項88、または89、または90、または93記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、rtI122V、rtA181T、rtH237HP、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択される変異である、請求項88、または89、または90記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mから選択される変異である、請求項88、または89、または90、または95記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、HBVポリメラーゼのrtN238T変異から選択される変異である、請求項88、または89または90記載のコンピュータ製品または構成。入力コードが、エンベロープ抗原のsS53L変異から選択される変異である、請求項88、または89または90、または97記載のコンピュータ製品または構成。変種が、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項88、または89、または90記載のコンピュータ製品または構成。変種が、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項88、または90、または99記載のコンピュータ製品。HBV感染の治療薬または予防薬の製造におけるHBV変種の使用。HBV変種が一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに耐性を示す、請求項101記載の使用。HBV変種が、rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128Sから選択される変異を含む、請求項101または102記載の使用。HBV変種が、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207Rから選択される変異を含む、請求項101、または102、または103記載の使用。HBV変種が、rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256Gから選択される変異を含む、請求項101または102記載の使用。HBV変種が、sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、sL196W、およびsV14Aから選択される変異を含む、請求項101、または102、または105記載の使用。HBV変種が、rtI122V、rtA181T、rtH237HP、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択される変異を含む、請求項101または請求項102記載の使用。HBV変種が、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択される変異を含む、請求項101、または102、または107記載の使用。HBV変異が、HBVポリメラーゼのrtN238T変異から選択される変異を含む、請求項101または102記載の使用。HBV変異が、エンベロープ抗原のsS53L変異から選択される変異を含む、請求項101、または102、または109記載の使用。変種が、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項101記載の使用。変種が、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項101または111記載の使用。ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;ADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVからなる群より選択されるヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログに曝露した被験体からHBVを単離する段階;該HBVを表面抗原に対する一つまたは複数の抗体のパネルに接触させる段階;および結合親和性または結合スペクトルの任意の変化をスクリーニングする段階を含む、免疫プロフィールの変化を示す変種HBVの検出方法。ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;ADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVからなる群より選択されるヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログに曝露した被験体から血清サンプルを単離する段階;血清をHBV表面抗原またはその抗体結合フラグメントのパネルに接触させる段階;および結合親和性または結合スペクトルの任意の変化をスクリーニングする段階を含む、免疫プロフィールの変化を示す変種HBVの検出方法。HBV変種が、rtT38K、rtA181V、rtR55H、rtY245H、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK21E、rtNH238H、rtT128N、rtN236T、rtL180M、rtM204V、rtQ215S、およびrtT128Sから選択される変異を含む、請求項113または114記載の方法。HBV変種が、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、sL173F、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、およびsSR207Rから選択される変異を含む、請求項113、または114、または115記載の方法。HBV変種が、rtN238T、rtl80L、rtI204M、rtN238T、rtI187V、rtN248Q、およびrtS256Gから選択される変異を含む、請求項113または114記載の方法。HBV変種が、sV14A、sL95W、sV96G、sI208TI、sL95W、sL196W、およびsV14Aから選択される変異を含む、請求項113、または114、または117記載の方法。HBV変種が、rtI122V、rtA181T、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253G、およびrtN238TAから選択される変異を含む、請求項113または114記載の方法。HBV変種が、sT47A、sW172Stop、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、およびsI195Mから選択される変異を含む、請求項113、または114、または119記載の方法。HBV変種が、rtN238T変異を含む、請求項113または114記載の方法。HBV変種が、sS53L変異を含む、請求項113、または114、または121記載の方法。変種が、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopSから選択されるDNAポリメラーゼの変異を含む、請求項113または114記載の方法。変種が、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopから選択されるエンベロープ抗原の変異を含む、請求項113、または114、または123記載の方法。改変DNAポリメラーゼ遺伝子およびまたはHBV変種上の改変された表面抗原遺伝子を検出することができる遺伝子剤geneticagentを含む、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対して耐性である変種HBVのアッセイキット。HBV表面抗原またはそれに対する抗体に結合することができるペプチドまたは抗体剤を含む、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対して耐性である変種HBVのアッセイキット。PCR試薬または他の核酸水素nucleicacidhydrogenをさらに含む、請求項124記載のキット。固定化オリゴヌクレオチドまたはオリゴペプチドをさらに含む、請求項124または126記載のキット。ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはその組み合わせに対するHBVの感受性が減少する可能性を決定する方法であって、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する段階;DNAポリメラーゼの、任意の一つまたは複数のFドメインおよびGドメイン、ならびにA~Eドメインまたはこれらに近接し、且つADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対する耐性または感受性の減少に関連する領域の少なくとも1つのアミノ酸が置換、欠失、およびまたは付加されるHBVDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングする段階を含み、ここで、このような変異の存在が、該ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対する耐性の可能性を示す、方法。請求項1~50のいずれか一項で定義した変種HBVの表面成分;請求項1~50のいずれか一項で定義した変種HBVと別の抗HBV剤との組み合わせ;ならびに請求項1~50のいずれか一項で定義した変種HBVの阻害剤から選択される薬剤を含むワクチン。好ましい態様の詳細な説明本発明は、ADVもしくはLMV、より詳細にはADVおよびLMVもしくはTFVおよびLMV、または任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、またはTFVもしくはFTCなどの他の抗HBV剤での患者の治療後のHBVのヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ耐性変種の同定および単離を一部前提とする。特に、ADVまたはADVおよびLMV治療患者は、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;ADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびFTC;ならびにまたはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対する感受性が減少または軽減したHBVの変種を生じる。ADVおよびまたはLMVおよびまたはFTCおよびまたはTFVに対する感受性に関する本明細書中で使用される用語減少するまたは軽減するには、ヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤に対する完全および実質的耐性ならびに部分的耐性が含まれ、ヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤の存在下で野生型を超える複製率または複製効率が含まれる。1つの局面では、治療中のウイルス負荷の増加によってこれを測定することが都合がよく、または、治療中の前治療HBVDNAレベル由来のHBVDNAウイルス負荷は実質的に減少しない治療に対する非応答。したがって、本発明の1つの局面は、DNAポリメラーゼをコードする遺伝子のヌクレオチドが変異し、それにより前記DNAポリメラーゼの少なくとも1つのアミノ酸が付加、置換、およびまたは欠失し、変種がADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;ADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVからなる群より選択される一つまたは複数のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、ならびに他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、ならびにまたは抗HBV剤に対する感受性が減少する、単離B型肝炎ウイルスHBV変種を意図する。本発明の別の局面は、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程;DNAポリメラーゼの任意の一つまたは複数のFドメインおよびA~Eドメインまたはこれらに近接し、且つ一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性または感受性の減少に関連する領域の少なくとも1つのアミノ酸が置換、欠失、およびまたは付加されるHBVDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングし、このような変異の存在が、一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性の可能性を示す、工程を含む、ADV、LMV、TFV、およびFTCから選択されるヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、その組み合わせ、または任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログに対するHBVの感受性が減少する可能性を決定する方法を提供する。本発明を詳細に説明する前に、他で示さない限り、本発明は成分の特定の処方物、製造方法、または投薬計画などに制限されず、変更することができると理解すべきである。本明細書中で使用される専門用語は特定の態様のみを説明することを目的とし、制限することを意図しないとも理解すべきである。本明細書中で使用される、文脈で明確に記載されていない限り、単数形a、an、およびtheには複数の局面が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、用語ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログには、1つのアナログならびに2つまたはそれ以上のアナログが含まれ、用語HBV変種には、2つまたはそれ以上のHBV変種などが含まれる。本発明の説明および特許請求の範囲への記載において、上記定義に従って以下の専門用語を使用する。用語アナログ、化合物、活性成分、薬理学的活性成分、医薬品medicament、活性物active、および薬物を、ウイルスの複製、感染、維持、アセンブリ、およびまたはHBVDNAポリメラーゼなどの酵素の機能の阻害などの所望の効果を含む化合物を言うために本明細書中で交換可能に使用する。これらの用語はまた、本明細書中に具体的に記載の活性成分の薬学的に許容されるおよび薬理学的に活性な成分塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝産物、およびアナログなどが含まれるが、これらに限定されないを含む。用語アナログ、化合物、活性成分、薬理学的活性成分、医薬品medicament、活性物、および薬物を使用する場合、これには、活性成分自体ならびに薬学的に許容されるおよび薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、アナログなどが含まれると理解すべきである。したがって、本発明は、HBVの複製、感染、維持、アセンブリ、およびまたはHBVDNAポリメラーゼなどの酵素の機能の阻害に有用な化合物を意図する。ADV、LMV、FTC、およびまたははTFVなどの用語アナログ、化合物、活性成分、薬理学的活性成分、医薬品medicament、活性物、および薬物には、ADVおよびLMV、TFVまたはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ならびにまたはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVなどの2つまたは複数のが含まれる。組み合わせには、薬剤が個別に供給されて投与されるか、個別に投薬するか、投薬前に混合する2成分またはそれ以上の多成分など抗HBV治療組成物も含まれる。本明細書中で使用される用語、薬剤の有効量および治療有効量は、HBVの複製、感染、維持、アセンブリ、およびまたはHBVDNAポリメラーゼなどの酵素の機能を阻害する所望の治療効果または生理学的効果を得るのに十分な薬剤の量を意味する。さらに、薬剤のHBV阻害有効量または症状改善有効量は、複製、感染、維持、アセンブリ、およびまたはHBVDNAポリメラーゼなどの酵素の機能を直接または間接的に阻害するのに十分な薬剤の量である。時折望ましくない効果例えば、副作用が所望の治療効果と共に出現するので、実施者は、適切な有効量の決定において潜在的なリスクに対する潜在的な利益のバランスをとる。正確な必要量は、被験体の種、年齢、および全体的な健康状態、ならびに投与様式に依存して被験体毎に変化する。したがって、正確な有効量を特定することは不可能である。しかし、当業者は、日常的な実験のみの使用によって、個別に適切な有効量を決定することができる。薬学的に許容されるキャリア、賦形剤、または希釈剤は、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない物質すなわち、この物質を、任意のまたは実質的な有害反応を引き起こすことなく選択された活性成分と共に被験体に投与することができるから構成される溶剤を意味する。キャリアには、賦形剤ならびに他の添加剤希釈剤、界面活性剤、着色料、湿潤剤または乳化剤、pH調整剤、および防腐剤などが含まれ得る。同様に、本明細書中で提供される化合物の薬理学的に許容される塩、エステル、エミドemide、プロドラッグ、または誘導体は、生物学的またはその他の点で望ましくないわけではない塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または誘導体である。本明細書中で使用される、用語治療treatingおよび治療treatmentは、症状の重症度およびまたは頻度の軽減、症状およびまたは根本にある原因の消失、症状およびまたは根本にある原因の発現の防止、ならびにHBV感染に関する損傷の改善もしくは治癒をいう。したがって、例えば、患者の治療は、HBV感染の防止ならびにHBVの複製、感染、維持、アセンブリ、およびまたはHBVDNAポリメラーゼなどの酵素の機能の阻害によるHBVの臨床症状のある個体の治療を含む。したがって、例えば、HBV感染患者またはHBV感染症を発症する傾向のある患者の治療方法は、HBV感染の防止およびHBV感染またはその症状の治療の両方を含む。任意の事象において、本発明は、HBV感染の治療または予防を意図する。本明細書中で使用される、患者は、本発明の処方物および方法から恩典を得ることができる動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは霊長類下等霊長類が含まれる、さらにより好ましくはヒトをいう。ヒトまたは非ヒト動物に関係なく、患者を、個体、被験体、動物、宿主、またはレシピエントということができる。本発明の化合物および方法は、ヒト用薬物、動物用薬物、および一般に家畜または野性動物の酪農で適用される。便宜上、動物には、家禽類などの鳥類アヒル、ニワトリ、シチメンチョウ、およびガチョウが含まれる、ペットの鳥aviarybird、または狩猟鳥が含まれる。非ヒト動物における病態は天然に存在するHBV感染でないかもしれないが、HBV様感染を誘導し得る。上記のように、好ましい動物は、ヒト、非ヒト霊長類マーモセット、ヒヒ、オランウータン、ツピアtupiaなどの下等霊長類など、家畜、実験動物、ペット、または捉えられた野生動物である。ヒトが最も好ましい標的である。しかし、非ヒト動物モデルを使用することができる。実験動物の例には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびハムスターが含まれる。ウサギならびにラットおよびマウスなどのげっ歯類は、霊長類および下等霊長類と同様の都合の良い試験系または動物モデルを得ることができる。家畜には、ヒツジ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ、およびロバが含まれる。家禽類、ゼブラフィッシュ、両生類オオヒキガエルが含まれる、およびキイロショウジョウバエなどのショウジョウバエ属などの非哺乳動物も意図される。生きた動物モデルの代わりに、試験系は、組織培養系も含み得る。抗HBV剤には、ヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、タンパク質、化合物、RNAもしくはDNA、またはRNAiもしくはsiRNAオリゴヌクレオチドDNA由来または合成のいずれかが含まれる。好ましくは、感受性の減少は、ADVに関する。または、感受性の減少は、LMVに関する。または、感受性の減少は、TFVに関する。または、感受性の減少は、FTCに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびLMVに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびTFVに関する。または、感受性の減少は、LMVおよびTFVに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびFTCに関する。または、感受性の減少は、FTCおよびTFVに関する。または、感受性の減少は、FTCおよびLMVに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびLMVおよびTFVに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびTFVおよびFTCに関する。または、感受性の減少は、LMVおよびTFVおよびFTCに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびLMVおよびFTCに関する。または、感受性の減少は、ADVおよびFTCおよびTFVおよびLMVに関する。本明細書中の用語抗HBV剤には、ウイルスの複製、維持、感染、アセンブリ、または放出を阻害するか妨害するヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログならびに免疫試薬例えば、HBV表面成分に対する抗体、化学物質、タンパク質薬、および核酸薬が含まれる。本明細書中の用語核酸には、センスもしくはアンチセンス分子、RNAもしくはDNA、オリゴヌクレオチド、RNAiおよびsiRNA分子、ならびにこれらを含む複合体が含まれる。DNAポリメラーゼをコードする遺伝子の変異に加えて、HBVゲノムの性質の重複により図1、表面抗原HBsAgをコードするS遺伝子をコードする遺伝子中に対応する変異も生じ、それにより、HBsAgに対する抗体および免疫細胞などの免疫試薬の相互作用性が減少し得る。ウイルス表面成分に対する免疫試薬の相互作用性の減少には、一般に、ウイルス表面成分を認識するか実質的に認識するための免疫記憶が存在しないことが含まれる。したがって、本発明は、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ならびにまたはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対する感受性が減少するか、HBsAgに対する免疫試薬の相互作用が減少したHBV変種であって、前記変種が以下のADVおよびまたはLMVの組み合わせまたは連続治療後に選択される、HBV変種に及ぶ。この点において、用語連続的は、ADVの後にLMVおよびまたはTFV、およびまたはFTC、LMVの後にADVおよびまたはTFV、およびまたはFTC、またはADV、LMV、およびまたはTFV、およびまたはFTCの複数の連続投与を意味する。したがって、ウイルス変種は、DNAポリメラーゼ遺伝子のみまたはDNAポリメラーゼ遺伝子およびS遺伝子の両方にA変異を保有し得る。用語変異は、その最も広い文脈で読み取るべきであり、複数の変異が含まれる。本発明は、変異およびHBVDNAポリメラーゼの任意のドメインに及び、特に、F領域およびG領域、A~Eドメインの変異により、ADVおよびまたはLMVおよびまたはTFVまたはその組み合わせに対する感受性が減少する。本明細書では、A~Eドメインによって定義されたDNAポリメラーゼの保存領域を特にいう。A~E領域を、AustralianPatentNo734831中の式IIに記載のアミノ酸配列によって定義する。好ましくは、変異により、任意の一つまたは複数のHBVDNAポリメラーゼのF~GドメインならびにA~Eドメインまたはその近位の領域中のアミノ酸配列が変化する。本発明の別の局面は、そのゲノム中の重複読取り枠の変異を含むHBV変種であって、一つまたは複数のHBVDNAポリメラーゼのFドメインおよびGドメイン、A~Eドメインによって定義された領域が変異し、前記変種がADV、LMV、TFV、もしくはFTC;ADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ならびにまたはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤に対する感受性が減少する、HBV変種を提供する。本発明の別の好ましい局面は、HBsAg中のアミノ酸配列が付加、置換、およびまたは欠失するHBsAgをコードするヌクレオチド配列の変異を含むHBV変種であって、前記変種がADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;ならびにまたはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはこれらの組み合わせに対する感受性が減少する、HBV変種を意図する。より詳細には、本発明は、基準または野生型HBV由来の表面抗原と比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含む変種HBVであって、基準または野生型表面抗原に対して生成された抗体がHBV変種の中和能力が減少し、前記変種が、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはこれらの組み合わせへの被験体の曝露によって選択される、HBV変種を提供する。用語併用療法は、ADV、LMV、FTC、およびまたはTFVの組み合わせを同一の組成物として同時投与するか、個別の組成物として同時に投与することを意味する。用語連続療法は、2つの薬剤を相互にいずれかの順序で数秒、数分、数時間、数日、または数週間以内に投与することを意味する。連続療法はまた、ADV、LMV、FTC、またはTFVのうちのいずれかを使用した治療単位therapeuticcourseの完了およびADV、LMV、FTC、またはTFVの残りを使用したその後の治療単位の完了を含む。したがって、本発明の別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明の別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをLMV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをFTC治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のなおさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADVおよびLMV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のなおさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADVおよびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらなる局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをLMVおよびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明の別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADVおよびFTC治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをTFVおよびFTC治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをFTCおよびLMV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のなおさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADV、LMV、およびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のなおさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADV、LMV、およびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらなる局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADV、LMV、およびFTC治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明の別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをFTC、LMV、およびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADV、FTC、およびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。本発明のなおさらに別の局面は、前治療HBVと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失もしくは短縮されたアミノ酸配列を有する表面抗原を含むHBV変種であって、変種HBVをADV、LMV、FTC、およびTFV治療または一つまたは複数の他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤による治療への被験体の曝露によって選択する場合、前治療HBVと比較して変種HBVの表面抗原の免疫プロフィールが変化している、HBV変種を意図する。好ましくは、変種は、天然に存在する体液から離れた少なくとも1つの精製工程を受けた単離形態である。または、変種を、単離体液中に維持することができるか、DNA形態であり得る。本発明はまた、変種HBVのゲノムまたはその一部を含む感染性分子クローンを意図する。さらに、本発明は、変種HBV由来の単離成分単離HBsAgなどであるが、これに限定されないを提供する。したがって、本発明は、HBsAgがADV、LMV、FTC、およびもしくはTFV、または任意で一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドアナログ、もしくは他の抗HBV剤への被験体の曝露によって選択される変種HBVに由来する、単離HBsAgまたはその組換え形態、誘導体、もしくは化学的等価物を提供する。より詳細には、本発明のさらに別の局面は、単離HBsAgまたはその組換え形態、誘導体形態、もしくは化学的等価物が基準HBV由来のHBsAgと比較して免疫プロフィールが変化し、HBsAgが一つまたは複数のADV、LMV、FTC、およびもしくはTFV、または任意で一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドアナログ、もしくは他の抗HBV剤への被験体の曝露によって選択される変種HBVに由来する、単離HBsAgまたはその組換え形態、誘導体形態、もしくは化学的等価物に関する。さらにより詳細には、本発明は、単離HBsAgまたはその組換え形態、誘導体形態、もしくは化学的等価物が基準HBV由来のHBsAgと比較して一つまたは複数のアミノ酸が置換、付加、およびまたは欠失、もしくは短縮したアミノ酸配列を含み、基準HBVに指向する中和抗体が変異HBsAgを保有するHBVに対する中和活性を示さないか減少し、HBsAgが一つまたは複数のADV、LMV、FTC、およびもしくはTFV、または任意で一つまたは複数のヌクレオシド、ヌクレオチドアナログ、もしくは他の抗HBV剤への被験体の曝露によって選択される変種HBVに由来する、単離HBsAgまたはその組換え形態、誘導体形態、もしくは化学的等価物に関する。HBVDNAポリメラーゼの好ましい変異には、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV治療後にHBVが再発した患者から選択された変種が含まれる。ヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV薬を、移植手順例えば、骨髄移植BMTまたはOLTの間、後、もしくは前または肝炎と診断された患者の治療後に示すことができる。変種の選択後、ウイルス負荷を、治療中に類似レベルから前治療レベルのレベルで得ることができるか、増加する。rt領域の有用な変異体には、1つの態様では、rtT38K、rtR55H、およびrtA181Vが含まれ、別の態様では、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238H、およびrtY245Hが含まれ、さらに別の態様では、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtI122VおよびrtA181Tが含まれ、さらに別の態様では、tL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253Gが含まれ、さらに別の態様では、rtT128NおよびrtN236Tが含まれ、さらに別の態様では、tL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtT128S、rtL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtI80L、rtI204M、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtN238TAが含まれ、さらに別の態様では、rtI187Vが含まれ、さらに別の態様では、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopS、またはその組み合わせもしくは等価な変異が含まれる。このようなHBV変種は、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、もしくはその組み合わせに対する感受性が減少すると提案する。アミノ酸の位置についての命名システムは、YMDDモチーフ中のメチオニン残基に基づいており、コドンrtM204と指定されることに留意すべきである。このナンバリングシステムは、ポリメラーゼ遺伝子内のYMDDモチーフ中のメチオニン残基をコドン550と指定したAustralianPatentNo734831のナンバリングシステムと異なる。これに関して、rtL180MおよびrtM204Vは、それぞれAustralianPatentNo734831中のL526MおよびM550Vに対応する。一つまたは複数のPreS1、PreS2、およびSなどのエンベロープ遺伝子で対応する変異が起こり得る。ADVおよび他の非環式リン酸ヌクレオシドの別の潜在的な作用様式は、免疫刺激の作用様式であるCalioetalAntiviralRes2377891994。多数の変異により、免疫回避に関連し得るHBV変種で検出されたエンベロープ遺伝子が変化した。これらの変化には、1つの態様では、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、およびsL173Fが含まれ、別の態様では、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、sSR207Rが含まれ、さらに別の態様では、sV14A、sL95W、sV96G、およびsI208TIが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172Stopが含まれ、さらに別の態様では、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mが含まれ、さらに別の態様では、sS53Lが含まれ、さらに別の態様では、sP120Tが含まれ、さらに別の態様では、sN40S、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sQ101R、sI195M、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sL95WおよびsL196Wが含まれ、さらに別の態様では、sV14Aが含まれ、さらに別の態様では、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stop、ならびにその組み合わせもしくは等価な変異が含まれる。本発明の変種の同定により、このような変種を検出するための一連のアッセイを作製することが可能である。このような変種の検出は、適切な化学療法形態を決定し、そしてまたはワクチン接種プロトコールをモニタリングするか、新規または修正ワクチン調製物を開発するための耐性変種の同定で重要であり得る。本発明のさらに別の局面は、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程;DNAポリメラーゼの任意の一つまたは複数のFドメインおよびGドメイン、ならびにA~Eドメインまたはこれらに近接し、且つADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤に対する耐性または感受性の減少に関連する領域の少なくとも1つのアミノ酸が置換、欠失、およびまたは付加されるHBVDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングし、このような変異の存在が、前記ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤に対する耐性の可能性を示す、工程を含む、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、または他の抗HBV剤に対するHBVの感受性が減少する可能性を決定する方法を意図する。したがって、本発明の別の局面は、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程;DNAポリメラーゼの任意の一つまたは複数のFドメインおよびA~Eドメインまたはこれらに近接し、且つ一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性または感受性の減少に関連する領域の少なくとも1つのアミノ酸が置換、欠失、およびまたは付加されるHBVDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングし、このような変異の存在が、一つまたは複数のADV、LMV、TFV、およびまたはFTCに対する耐性の可能性を示す、工程を含む、ADV、LMV、TFV、およびFTCから選択されるヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、または任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログに対するHBVの感受性が減少する可能性を決定する方法を提供する。好ましくは、アッセイは、一つまたは複数の以下の変異を検出する:1つの態様では、rtT38K、rtR55H、およびrtA181Vが含まれ、別の態様では、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238H、およびrtY245Hが含まれ、さらに別の態様では、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtI122VおよびrtA181Tが含まれ、さらに別の態様では、tL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253Gが含まれ、さらに別の態様では、rtT128NおよびrtN236Tが含まれ、さらに別の態様では、rtL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtT128S、rtL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtI80L、rtI204M、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtN238TAが含まれ、さらに別の態様では、rtI187Vが含まれ、さらに別の態様では、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopS、またはその組み合わせもしくは等価な変異が含まれ、一つまたは複数の他の変異が、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはその組み合わせに対する感受性の減少を示す変種を示す。したがって、本発明の別の局面は、HBV由来のDNAまたは対応するmRNAを単離する工程;およびDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列およびまたはS遺伝子の対応する領域の変異をスクリーニングし、以下から選択される変異1つの態様では、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、およびsL173Fが含まれ、別の態様では、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、sSR207Rが含まれ、さらに別の態様では、sV14A、sL95W、sV96G、およびsI208TIが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172stopが含まれ、さらに別の態様では、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mが含まれ、さらに別の態様では、sS53Lが含まれ、さらに別の態様では、sP120Tが含まれ、さらに別の態様では、sN40S、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sQ101R、sI195M、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sL95WおよびsL196Wが含まれ、さらに別の態様では、sV14Aが含まれ、さらに別の態様では、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172stopが含まれ、なおさらに別の態様では、rtT38K、rtR55H、およびrtA181Vが含まれ、別の態様では、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238H、およびrtY245Hが含まれ、さらに別の態様では、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtI122VおよびrtA181Tが含まれ、さらに別の態様では、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253Gが含まれ、さらに別の態様では、rtT128NおよびrtN236Tが含まれ、さらに別の態様では、tL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtT128S、rtL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtI80L、rtI204M、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtN238TAが含まれ、さらに別の態様では、rtI187Vが含まれ、さらに別の態様では、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopS、またはその組み合わせもしくは等価物が含まれる一つまたは複数の他の変異の存在が、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはその組み合わせに対する感受性の減少を示す変種を示す、工程を含む、HBV株がヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤に対する感受性が減少するかどうかを決定する方法を実現する。本発明のさらなる局面は、HBV由来のDNAまたは対応するmRNAを単離する工程;およびDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列およびまたはS遺伝子の対応する領域の変異をスクリーニングし、以下から選択される変異1つの態様では、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、およびsL173Fが含まれ、別の態様では、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、sSR207Rが含まれ、さらに別の態様では、sV14A、sL95W、sV96G、およびsI208TIが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172Stopが含まれ、さらに別の態様では、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mが含まれ、さらに別の態様では、sS53Lが含まれ、さらに別の態様では、sP120Tが含まれ、さらに別の態様では、sN40S、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sQ101R、sI195M、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sL95WおよびsL196Wが含まれ、さらに別の態様では、sV14Aが含まれ、さらに別の態様では、sL42R、SQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stopが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172stopが含まれ、なおさらに別の態様では、rtT38K、rtR55H、およびrtA181Vが含まれ、別の態様では、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238H、およびrtY245Hが含まれ、さらに別の態様では、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtI122VおよびrtA181Tが含まれ、さらに別の態様では、tL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253Gが含まれ、さらに別の態様では、rtT128NおよびrtN236Tが含まれ、さらに別の態様では、rtL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtT128S、rtL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtI80L、rtI204M、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtN238TAが含まれ、さらに別の態様では、rtI187Vが含まれ、さらに別の態様では、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopS、その組み合わせまたはは等価物が含まれる、一つまたは複数の他の変異の存在が、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはその組み合わせに対する感受性の減少を示す変種を示す、工程による、HBV株がヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは他の抗HBV剤に対する感受性が減少するかどうかを決定する方法を実現する。細胞、細胞溶解物、培養上清液、および体液中のHBVまたはその成分を、任意の都合の良い手段任意の核酸ベースの検出手段例えば、核酸ハイブリッド形成技術または一つまたは複数のポリメラーゼ連鎖反応PCRによるが含まれるによって検出することができる。用語体液には、血液、リンパ液、組織または器官系血清、全血、生検、および生検液が含まれる、臓器外植片、および肝臓懸濁液などの器官懸濁液が含まれる。本発明は、核酸ベースの検出手段特に、制限酵素断片長多型RFLP、増幅断片長多型AFLP、一本鎖多型SSCP、増幅およびミスマッチ検出AMD、分散型反復鎖ポリメラーゼ連鎖反応interspersedrepetitivesequencepolymerasechainreaction854185441989またはAD細胞HepAD32細胞またはHepAD79細胞としても公知YingetalViralHepat71611652000である。バキュロウイルスベクターが本発明の実施で特に有用であるが、本発明は、一連の他のベクターアデノウイルスベクターなどであるが、これに限定されないに及ぶ。本発明は、さらに、HBVゲノムの全部もしくは一部または遺伝子もしくは遺伝子の一部を含む遺伝子構築物を保有する細胞株例えば、2215細胞またはAD細胞に及ぶ。本発明はまた、抗ウイルス薬のスクリーニングのための本HBV変種の使用を提供する。これらの抗ウイルス薬は、ウイルスを阻害する。用語阻害するには、感染、複製、アセンブリ、およびまたは放出の拮抗または防止が含まれる。好ましい抗ウイルス薬には、ヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログまたは抗HBV剤が含まれるが、本発明は、非ヌクレオシド分子に及ぶ。さらに、合理的薬物デザインはまた、ヌクレオシドを模倣するか特定のヌクレオチド配列または特定のヌクレオチドと相互作用する化学分子を同定するか作製することを意図する。コンビナトリアルケミストリーおよび2ハイブリッドスクリーニングは、潜在的な治療薬または診断薬の同定に使用することができる多数の技術のうちのいくつかである。1つの例では、ポリメラーゼまたは表面抗原の結晶構造またはNMR構造を使用して、機能およびまたは抗原性に必要である分子の重要な領域と相互作用する可能性が高い小化学分子を合理的にデザインする。このような薬剤は、ポリメラーゼ活性のインヒビターとして有用であり、そしてまたは表面抗原上のエピトープを変化させることができる。HIV由来の逆転写酵素との類似性に起因するいくつかのHBVポリメラーゼモデルが調製されているDasetalJVirol75477147792001BartholomeuszetalIntervirology403373421997AllenetalHepatology27167016771998。耐性変異体および野生型ウイルスをコードするHBVに有効な新規の薬剤の合理的薬物デザインのためにHBVポリメラーゼモデルを使用することができる。デザインされた合理的薬物を、耐性に関連する変異体をコードするHBVの選択で使用される薬剤などの既存の抗ウイルス薬の改変に基づいてデザインする。変異をコードするHBVゲノム物質を発現するウイルスまたはクローンを使用して、新規の抗ウイルス薬をスクリーニングすることもできる。別の態様では、本発明はまた、インビトロポリメラーゼアッセイにおいてHBVポリメラーゼに対して阻害活性を示す薬剤の検出方法を意図する。HBVポリメラーゼ活性を、確立されたアッセイを使用して試験することができるGaillardetalAntimicrobAgentsChemother46100510132002XiongetalHepatology28166916731998。上記のように、マイクロアレイテクノロジーはまた、定義されたHBV内部または外部成分と相互作用することができる薬剤の有用な同定手段である。例えば、異なるアミノ酸変種を有するHBVDNAポリメラーゼまたはそのペプチドフラグメントのアレイを使用して、これらの分子と結合するか相互作用することができる薬剤をスクリーニングすることができる。これは、HBV変種間の薬剤の異なる結合パターンの都合のよい決定方法である。抗体のアレイを使用して、変化したHBsAg分子をスクリーニングすることもできる。マイクロアレイはまた、HBV成分と相互作用する能力を有する抗体、インターフェロン、またはサイトカインなどの分子を同定するためのタンパク質分析で有用である。DNA分子およびRNA分子のマイクロアレイを使用して、HBVゲノムまたはその転写物上の遺伝子領域のセンス分子およびアンチセンス分子を同定することもできる。上記方法は、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、その他の抗HBV剤、またはこれらの組み合わせに対して耐性を示すか感受性が減少するHBVのインヒビターの同定で特に有用である。したがって、本発明は、インヒビターの組成物に及ぶ。インヒビターはまた、RNAiの同時抑制または誘導のための抗体またはリボザイム、アンチセンス分子、およびまたはセンス分子などの遺伝子分子の形態であり得るか、他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、または公知のアナログの誘導体であり得る。用語RNAiには、短い干渉RNAsiRNAが含まれ、全てのRNAi型分子はDNA誘導型または合成型であり得る。用語組成物には、薬学的組成物または処方物が含まれる。インヒビターは、以下の有効成分または活性化合物をいい、上記のインヒビターのリストから選択することができる。組成物には、HBVの抗原成分、欠損HBV変種、または天然産物スクリーニングもしくは合理的な薬物デザインコンビナトリアルケミストリーが含まれるによって同定された薬剤が含まれる。薬学的に許容されるキャリアおよびまたは希釈剤には、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬、抗真菌薬、等張剤、および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が有効成分と適合しない範囲を除いて、治療組成物におけるその使用が意図される。副成分supplementaryactiveingredientを組成物に組み込むこともできる。薬学的組成物はまた、アスパルチルプロテアーゼインヒビターをコードすることができる核酸分子を保有する標的細胞にトランスフェクトすることができるベクターなどの遺伝子分子を含み得る。例えば、ベクターは、ウイルスベクターであり得る。注射に適切な薬学的形態には、滅菌水溶液水溶性の場合および液体注射剤の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染に対して維持されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなどを含む溶媒または希釈媒体、その適切な混合物、および植物油であり得る。例えば、界面活性剤superfactantの使用によって適切な流動性を維持することができる。種々の抗細菌薬および抗真菌薬例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チロメサールthirmerosalなどによって微生物作用を防止することができる。多くの場合、等張剤例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の吸収を、組成物中の吸収遅延剤例えば、モノステアリン酸アンモニウムおよびゼラチンの使用によって延長することができる。滅菌注射液を、有効成分および必要に応じて任意で他の有効成分を含む必要量の適切な溶媒中への活性化合物の組み込みおよびその後の濾過滅菌または他の滅菌手段によって調製する。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、適切な調製方法には、有効成分および任意のさらなる望ましい成分の粉末が得られる真空乾燥技術および凍結乾燥技術が含まれる。有効成分が安定に保護される場合、有効成分を、例えば、不活性希釈剤または同化性可食キャリアとともに経口投与することができるか、軟質または硬質ゼラチンカプセル中に封入することができるか、打錠することができる。治療薬の経口投与のために、有効成分を賦形剤と共に組み込み、摂取用錠剤、口腔剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、およびウェハースなどの形態で使用することができる。このような組成物および調製物は、少なくとも1重量の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の比率は、勿論、変化し得るが、約5重量と約80重量との間が都合がよい。このような治療で有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬量が得られる量である。本発明の好ましい組成物または調製物を、経口投与単位形態が約01μgと200mgとの間の活性化合物を含むように調製する。別の投薬量には、約1μgと1000mgとの間および約10μgと500mgとの間が含まれる。これらの投薬量は、個体あたりまたはkg体重あたりであり得る。投与は、1時間、1日、1週間、1ヶ月、または1年あたりであり得る。錠剤、トローチ、丸薬、およびカプセルなどはまた、以下に列挙した成分を含み得る。ガム、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤、第二リン酸カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、スクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味料を添加することができるか、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはチェリーフレーバーなどの香味物質を添加することができる。投薬単位形態がカプセルである場合、上記材料型に加えて、液体キャリアを含むことができる。種々の他の材料は、コーティングとして存在し得るか、投薬単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、シェラック、糖、またはその両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、および香味物質を含み得る。勿論、任意の投与単位形態の調製で使用される任意の材料は薬学的に純粋であり、且つ使用量で実質的に無毒であるべきである。さらに、活性化合物を、徐放性調製物および処方物に組み込むことができる。上記のように、本発明は、さらに、本明細書中に記載のHBV変種由来の単離HBsAgに及ぶ。より詳細には、本発明は、HBsAgまたはその組換え形態、誘導体、もしくは化学的等価物を提供する。単離表面化合物、より詳細には単離表面抗体またはその組換え物、誘導体、または化学的等価物は、ワクチン処方物などの生物学的組成物の開発で有用である。本発明の別の態様は、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、または変種HBV由来のHBV表面抗原、その組換え形態、誘導体形態、もしくはその化学的等価物に対する耐性を示す変種HBV、ならびに一つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアおよびもしくは希釈剤を含む組成物を提供する。このような組成物は治療組成物と見なすことができ、免疫応答液性応答が含まれるの発生において有用である。一般に、HBV変種は欠損しており、それ自体では被験体中で感染を持続することができない。上記のように、変種HBV薬に対する抗体を生成し、これらのウイルスによる感染に対する受動的または直接ワクチン接種に使用することができる。抗体を、ヒトまたは非ヒト動物で生成することができる。後者の場合、非ヒト抗体は、使用前に脱免疫化deimmunizeするかより明確にヒト化する必要があり得る。脱免疫化には、例えば、ヒトコンセンサスフラグメント抗体結合Fabポリペプチドへのマウスまたは非ヒト動物抗HBV抗体の可変領域由来の相補性決定領域CDRのグラフティングが含まれる。または、抗体の可変領域中のエピトープを決定するアミノ酸を、エピトープがもはやヒトMHCII複合体に認識されないように変異することができる。リボザイム、アンチセンス、または同時抑制RNAisiRNA、またはその複合体の範囲で、抑制が関連する場合、これは、都合良く転写後遺伝子スプライシングを目的とする。DNAまたはRNAを投与するか、RNAiまたはHBVmRNAに特異的なその化学的アナログを含む複合体を、使用することができる。全てのこのような分子を、薬学的組成物に組み込むことができる。別の態様では、本発明は、変種HBV、変種HBV由来のHBsAg、L、M、もしくはSタンパク質、またはその組換え形態、誘導形態、もしくはその化学的等価物を含む生物学的組成物を提供する。一般に、HBVを使用する場合、HBVを最初に弱毒化する。本発明のこの局面の生物学的組成物は、一般に、一つまたは複数の薬学的に許容されるキャリアおよびまたは希釈剤をさらに含む。生物学的組成物は、HBsAgまたは1つのHBV変種由来の同様の分子を含み得るか、組成物はHbsAg、またはL、M、もしくはSタンパク質または一連のADVおよびまたはLMVおよびまたはTFCおよびまたはTFV耐性HBV変種由来の同様の分子のカクテルであり得る。組成物がHBVである類似の含有物inclusionを適用する。本発明は、さらに、特定のヌクレオチド配列を有するか特定のポリメラーゼ、表面抗原、またはL、M、もしくはSタンパク質をコードするHBV株による感染に対して個体にワクチン接種するための治療ワクチンの製造における欠損HBVワクチンの使用に関する。適切なワクチン候補の例は、以下から選択される変異1つの態様では、rtT38K、rtR55H、およびrtA181Vが含まれ、別の態様では、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238H、およびrtY245Hが含まれ、さらに別の態様では、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtI122VおよびrtA181Tが含まれ、さらに別の態様では、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253Gが含まれ、さらに別の態様では、rtT128NおよびrtN236Tが含まれ、さらに別の態様では、tL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtT128S、rtL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtI80L、rtI204M、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtN238TAが含まれ、さらに別の態様では、rtI187Vが含まれ、さらに別の態様では、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopS、またはその組み合わせもしくは等価な変異が含まれ、さらなる態様では、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、およびsL173Fが含まれ、別の態様では、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、sSR207Rが含まれ、さらに別の態様では、sV14A、sL95W、sV96G、およびsI208TIが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172Stopが含まれ、さらに別の態様では、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mが含まれ、さらに別の態様では、sS53Lが含まれ、さらに別の態様では、sP120Tが含まれ、さらに別の態様では、sN40S、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sQ101R、sI195M、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sL95WおよびsL196Wが含まれ、さらに別の態様では、sV14Aが含まれ、さらに別の態様では、sL42R、sQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216Stop、またはその組み合わせもしくは等価な変異が含まれるを含むHBV変種の欠損形態である。1つの態様では、例えば、そのポリメラーゼ中にヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログに対する耐性または感受性の減少を付与する特定の変異を有するHBV変種を同定することができる。次いで、この変種を、欠損させるすなわち、弱毒化するか感染することができないように変異させることができる。次いで、このような欠損ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ耐性ウイルスを、そのポリメラーゼ中に同一の変異を有するビルレントウイルスに対する治療ワクチンとして使用することができる。本発明は、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに耐性を示す変種HBVのアッセイ用キットに及ぶ。このようなキットは、例えば、PCRもしくは他の核酸ハイブリッド形成テクノロジー由来の試薬または免疫学ベースの検出技術のための試薬を含み得る。特に有用なアッセイには、固定化オリゴヌクレオチドまたはオリゴペプチド媒介検出系に必要な試薬および成分が含まれる。本発明のさらに別の局面は、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程;DNAポリメラーゼの任意の一つまたは複数のFドメインおよびGドメイン、ならびにA~Eドメインまたはこれらに近接し、且つADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対する耐性または感受性の減少に関連する領域の少なくとも1つのアミノ酸が置換、欠失、およびまたは付加されるHBVDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングし、このような変異の存在が、前記ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFVに対する耐性の可能性を示す、工程を含む、ADV、LMV、TFV、もしくはFTC;またはADVおよびLMV;ADVおよびTFV;LMVおよびTFV;FTCおよびADV;FTCおよびTFV;FTCおよびLMV;またはADVおよびLMVおよびTFV;またはADVおよびFTCおよびTFV;TFVおよびFTCおよびLMV;ADVおよびLMVおよびFTC;またはADVおよびFTCおよびLMVおよびTFV、ならびにまたは任意で他のヌクレオシドもしくはヌクレオチドアナログ、他の抗HBV剤、またはその組み合わせに対するHBVの感受性が減少する可能性を決定する方法を意図する。潜在的ウイルス変種の評価は、適切な治療プロトコールの選択に重要である。このような評価は、特に、特定の化合物または免疫剤に対するウイルス変種の耐性または感受性に対応する値を得るためのウイルス変種に関連する少なくとも2つの特徴をコードするソフトウェアでプログラミングされたコンピュータ支援を使用して容易にすることが適切である。値を、a特定の化合物または免疫剤に対する感受性の減少に対する耐性を示す能力;b野生型HBVから改変されたDNAポリメラーゼ;c野生型HBVから改変された表面抗原;またはd患者の罹患率または回復見込みから選択することができる。したがって、本発明によれば、このような特徴についての値を、特定のウイルス変種またはウイルス変種を含む生物試料についての値を得るためにデータを処理することができる機械読取り可能な記憶媒体に記憶させる。したがって、別の局面では、本発明は、1ウイルス因子viralagentまたは前記ウイルス因子を含む生体サンプルに関連する少なくとも2つの特徴についての入力コードを受け取るコードであって、前記特徴が、a特定の化合物または免疫剤に対する感受性の減少に対する耐性を示す能力;b野生型HBVから改変されたDNAポリメラーゼ;c野生型HBVから改変された表面抗原;またはd患者の罹患率または回復見込みから選択される、コード;2ウイルス変種または生体サンプルの値に対応する和を得るために前記入力コードを加算するコード;および3コードを記憶するコンピュータ読取り可能な媒体を含む、被験体における適切な治療プロトコールを決定するためのウイルス変種または前記ウイルス変種を含む生体サンプルが有効である可能性を評価するためのコンピュータプログラム製品図3を意図する。関連する局面では、本発明は、1機械読取り可能なデータにエンコードしたデータ記憶材料materialを含む機械読取り可能なデータ記憶媒体であって、前記機械読取り可能なデータが、ウイルス変種または生体サンプルに関連する少なくとも2つの特徴についての入力コードを含み、前記特徴が、a特定の化合物または免疫剤に対する感受性の減少に対する耐性を示す能力;b野生型HBVから改変されたDNAポリメラーゼ;c野生型HBVから改変された表面抗原;またはd患者の罹患率または回復見込みから選択される、機械読取り可能なデータ記憶媒体;2機械読取り可能なデータの処理のための説明を記憶するためのワーキングメモリ;3前記化合物の値に対応する前記入力コードの和を得るための前記機械読取り可能なデータの処理のための前記ワーキングメモリおよび前記機械読取り可能なデータ記憶媒体に連結した中央演算処理装置;および4前記値を受信するための前記中央演算処理装置に連結した出力ハードウェアを含む、被験体においてウイルス変種または前記ウイルス変種を含む生体サンプルが有効である可能性を評価するためのコンピュータに及ぶ。本発明では任意の汎用または特殊目的のコンピュータシステムを意図し、メモリおよび少なくとも1つの入力出力デバイス端末などの両方を具備する電気通信プロセッサを具備する。図3は、一般的に適切なコンピュータシステムを示す。このようなシステムには、パーソナルコンピュータ、ワークステーション、またはメインフレームが含まれるが、これらに限定されない。プロセッサは、汎用プロセッサもしくはマイクロプロセッサまたはRAMメモリに存在するプログラムを実行する専用プロセッサであり得る。プログラムを、ディスクまたは事前にプログラムされたROMメモリなどの記憶デバイスからRAMに取り込むことができる。1つの態様では、RAMメモリを、データ記憶およびプログラムの実行の両方のために使用する。コンピュータプログラムはまた、プロセッサおよびメモリが異なる物理的実体に存在するが、ネットワークによって電気的に通信するシステムを含む。別の態様では、プログラムは、変異1つの態様では、rtT38K、rtR55H、およびrtA181Vが含まれ、別の態様では、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238H、およびrtY245Hが含まれ、さらに別の態様では、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtI122VおよびrtA181Tが含まれ、さらに別の態様では、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、rtV253Gが含まれ、さらに別の態様では、rtT128NおよびrtN236Tが含まれ、さらに別の態様では、rtL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtT128S、tL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、さらに別の態様では、rtI80L、rtI204M、rtN238Tが含まれ、さらに別の態様では、rtN238TAが含まれ、さらに別の態様では、rtI187Vが含まれ、さらに別の態様では、rtN123NI、rtS135Y、rtV214AV、およびrtQ215QPStopS、またはその組み合わせもしくは等価な変異が含まれ、さらなる態様では、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、およびsL173Fが含まれ、別の態様では、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、sSR207Rが含まれ、さらに別の態様では、sV14A、sL95W、sV96G、およびsI208TIが含まれ、さらに別の態様では、sT47AおよびsW172Stopが含まれ、さらに別の態様では、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mが含まれ、さらに別の態様では、sS53Lが含まれ、さらに別の態様では、sP120Tが含まれ、さらに別の態様では、sN40S、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sQ101R、sI195M、sS207Rが含まれ、さらに別の態様では、sL95WおよびsL196Wが含まれ、さらに別の態様では、sV14Aが含まれ、さらに別の態様では、sL42R、sQ102QR、sT115TS、sS207SR、sL215R、およびsL216stop、またはその組み合わせもしくは等価な変異が含まれるから選択される変異をスクリーニングする。本発明を、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。実施例1:HBVの重複ゲノムHBVの重複ゲノムを、図1に示す。DNAポリメラーゼをコードする遺伝子は、ウイルスエンベロープ遺伝子PreS1およびPreS2と重複し、X遺伝子およびコアC遺伝子と部分的に重複する。HBVエンベロープは、小、中程度、および大きなタンパク質HBV表面抗原を含む。大きなタンパク質成分を、HBV表面抗原HBsAgといい、S遺伝子配列によってコードされる。PreS1およびPreS2遺伝子配列は、他のエンベロープ成分をコードする。実施例2:ADV治療を受けた患者およびHBVDNA分析患者A:ADV治療中に、配列決定によって固有のHBV変異が検出された表4。これには、rtT38KおよびrtA181Vでの固有の変異が含まれる。ポリメラーゼrtR55Hおよび重複エンベロープ遺伝子中に多数の他の変化も検出された表4、図4、5、および6。HBsAgの変化には、sQ30K、sE44G、sA47T、sI126T、sA159V、およびsL173Fが含まれる。これらの固有の変化を、7つの各遺伝子型A~G由来の基準配列および前治療由来のコンセンサス配列と比較して固有の変化を決定した。患者B:ADV治療中のHBV変異を、表5および図7、8、および9に列挙する。HBVDNAポリメラーゼのrt領域の固有の変化には、rtY245Hが含まれる。ADV治療中のHBVポリメラーゼの他の変化には、rtST78S、rtV80L、rtNS118N、rtNK139K、rtE142V、rtAT181A、rtI204M、rtQPSStop215S、rtEK218E、rtNH238Hが含まれる。ADV治療中のHBsAgの変化には、sF55S、sCStop69C、sCY76Y、sIV110I、sNT131N、sN134Y、sStopW172W、sStopW196W、sSR207Rが含まれる。患者C:ADV治療前およびADV治療中のHBV変異を、表6および図10、11、および12に列挙する。ADV治療中のHBVDNAポリメラーゼのrt領域の固有の変化には、rtN238Tが含まれる。HBsAgの固有の変化には、sV14A、sL95W、sV96G、およびsI208TIが含まれる。患者D:ADV治療中のHBV変異を、表7および図13、14、および15に列挙する。HBVDNAポリメラーゼの固有の変化には、rtI122VおよびrtA181Tが含まれる。表面の固有の変化には、sT47AおよびsW172stopが含まれる。患者E:この患者を、ラミブジンで予め治療し、LMV中の固有の変異rtH237HPが選択された。この患者は、ADV治療に応答しなかった。ADV治療中のポリメラーゼの変化には、rtL180M、rtAV200V、rtM204V、rtV214A、rtH237HP、およびrtV253Gが含まれる。表面の固有の変化には、PreS2T6S、sT47A、sP62L、sLF192F、sI195Mが含まれる。NB:TFV治療し、応答した患者。ADVによる変化を、表8および図16、17、および18に列挙する。患者F:ADV治療中の固有の変化には、ポリメラーゼ変異rtN238Tおよびエンベロープの変異sS53Lが含まれる。ADVによる変化を、表9および図19、20、および21に列挙する。患者G:ADV治療中の固有の変異には、ポリメラーゼの変化rtT128NおよびrtN236Tならびにエンベロープの変化sP120Tが含まれる。ADVによる変化を、表10および図22、23、および24に列挙する。患者H:ADV治療中のポリメラーゼ遺伝子の変異には、rtL180M、rtM204V、rtQ215Sが含まれる。エンベロープ遺伝子の変化には、sN40S、sS207Rが含まれる。ADVによる変化を、表11および図25、26、および27に列挙する。患者I:ADV治療中のポリメラーゼ遺伝子の変異には、rtT128S、rtL180M、rtM204V、およびrtQ215Sが含まれ、エンベロープ遺伝子の変異には、sQ101R、sI195M、sS207Rが含まれる。ADVによる変化を、表12および図28、29、および30に列挙する。患者J:ADV治療中のポリメラーゼ遺伝子の変異には、rtI80L、rtI204M、およびrtN238Tが含まれ、エンベロープの変異には、sL95WおよびsL196Wが含まれる。ADVによる変化を、表13および図31、32、および33に列挙する。患者K:Adv治療中にポリメラーゼ遺伝子の変異rtN238TAが検出された。治療中にエンベロープの変化は検出されなかった。ADVによる変化を、表14および図34、35、および36に列挙する。患者L:ADV治療中にポリメラーゼ遺伝子の変異rtI187Vが検出された。エンベロープ遺伝子の変異sV14Aも検出された。ADVによる変化を、表15および図37、38、および39に列挙する。患者Mは、HIVの抗レトロウイルス療法の一部としてテノフォビルおよびラミブジンで治療したHIVHBV同時感染患者である。これら2つの薬剤はまた、HBVの治療で有用である。この患者を、ADVで治療しなかった。3つの配列サンプルを配列決定し、患者を抗ウイルス薬で治療した。1つのサンプルでは、ポリメラーゼ中に固有の変化rtN123NI、rtS135Y、およびrtQ215QPstopSが存在した。エンベロープ遺伝子の固有の変化sL42R、sQ102QR、sT115TSが検出された。これらの変化を、表16および図40、41、および42に列挙する。残りの2つのサンプルは、互いにポリメラーゼ遺伝子およびエンベロープ9HBsAg遺伝子が同一であった。TFVおよびLMV治療中にポリメラーゼ中の固有の変化がrtS135YおよびrtV214AV、およびrtS207SRで検出され、エンベロープ遺伝子の固有の変化が、sQ102QR、sL215R、およびsL216Stopで検出された。これらの変化を、表16および図43、44、および45に列挙する。変化rtQ215QPStopSおよびrt214AVがADV治療患者で以前に検出されていた。したがって、これらの変異は、重要な変異であり、ADVおよびTFVの両方に対して潜在的に交差耐性を示し得る。実施例3:ウイルスマーカーの検出B型肝炎表面抗原HBsAg、B型肝炎e抗原、抗HBeおよびB型肝炎コア抗原特異的IgGおよびIgMを、市販の免疫アッセイを使用して測定した。B型肝炎ウイルスDNAレベルを、製造者の説明書にしたがって捕捉ハイブリッド形成アッセイを使用して測定した。製造者が記載した臨床試料中のHBVウイルス血症の検出カットオフは、07×106コピーmlまたは25pgmlであったHendricksetalAmJClinPathol104537461995。HBVDNAレベルを、Cobas増幅HBVモニターキットなどの他の市販のキットを使用して定量することもできる。実施例4:HBVDNAの配列決定以前にAyeetalJHepatol26114811531997に記載のように、HBVDNAを100μlの血清から抽出した。GeneworksAdelaideAustraliaによってオリゴヌクレオチドを合成した。HBVポリメラーゼ遺伝子の増幅は、Ayeetal1997前記に記載されている。特定の増幅産物を、MOBIOLaboratoriesIncのPCR精製カラムを使用して精製し、BigDyeterminatorCyclesequencingReadyReactionKitを使用して直接配列決定した。PCR産物の内部領域を配列決定するための配列決定プライマーとしてPCRプライマーを使用した。実施例5:アデフォビルジピボキシルADVADV以前は、BispomPMEAは、HBV複製の強力なインヒビターである。ADVの構造を図2に示し、その合成は、BenzariaetalJMedChem39495849651996に記載されている。当業者は、本明細書中に記載の本発明を具体的に記載したもの以外の変形形態および修正形態が可能であることを認識している。本発明はこのような変形形態および修正形態の全を含むと理解すべきである。本発明はまたは、個別または集合的に本明細書中に言及または記載の全ての工程、特徴、組成物、および化合物を含み、任意の2つ以上の前記工程または特徴の任意および全ての組み合わせを含む。ADV治療中に検出された患者AのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者BのRTおよびポリメラーゼの変異ADV治療中に検出された患者CのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者DのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者EのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者FのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者GのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者HのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者IのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者JのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者KのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異ADV治療中に検出された患者LのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異TFVおよびLMV治療中に検出された患者MのHBVポリメラーゼおよびエンベロープの変異文献