"抗VEGF薬と、一般式I:式中、Xはハロゲン原子又は水素原子を示し、R1及びR2は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。一般式I:式中、Xはハロゲン原子又は水素原子を示し、R1及びR2は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含み、抗VEGF薬と組み合わせて投与される、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。前記一般式Iで示されるヒダントイン誘導体が、2S,4S-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドである、請求項1又は2に記載の医薬。前記抗VEGF薬が、抗VEGF抗体、VEGFLigand阻害剤、VEGF受容体拮抗薬、及びVEGFに関連する核酸医薬からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。前記眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患が、加齢黄斑変性症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、及び血管新生緑内障からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬。請求項2に記載の医薬と、当該医薬を、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗VEGF薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書と、からなるキット。上述のように、抗VEGF薬の硝子体内注射剤は、広く臨床で使用されている治療薬であるものの、治療満足度の低い患者に対して投与量を増やすと、脳卒中等の副作用を引き起こし易くなる傾向がある。また、投薬の回数が増えると、患者及び診療側の精神的及び肉体的負担が増し、治療の中断を招く傾向がある。例えば代表的な抗VEGF薬であるラニビズマブは、その半減期が短く、ヒトの硝子体内に注射されたときの消失半減期は9日と報告されているラニビズマブの添付文書。そのことがラニビズマブの投与回数の増加に繋がっており、患者及び診療側における精神的、肉体的、及び医療経済的に大きな負担となっている。このことから、抗VEGF薬の臨床効果を高める方策、投与回数又は投与量を軽減する方策が求められている。したがって、本発明は、抗VEGF薬の用量削減、投与回数の軽減、及び有効性の向上を目的とする。上記課題に鑑み、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、抗VEGF薬と、アルドース還元酵素阻害薬として知られている下記一般式Iで示されるヒダントイン誘導体、中でも、フィダレスタットとを組み合わせることで、これらの目的を達成できることを見出し、当該発明を完成した。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。1抗VEGF薬と、一般式I:式中、Xはハロゲン原子又は水素原子を示し、R1及びR2は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示す。で示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。2一般式Iで示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含み、抗VEGF薬と組み合わせて投与される、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のための医薬。3前記一般式Iで示されるヒダントイン誘導体が、2S,4S-6-フルオロ-2’,5’-ジオキソスピロ[クロマン-4,4’-イミダゾリジン]-2-カルボキサミドである、1又は2に記載の医薬。4前記抗VEGF薬が、抗VEGF抗体、VEGFLigand阻害剤、VEGF受容体拮抗薬、及びVEGFに関連する核酸医薬からなる群から選択される少なくとも1種である、1~3のいずれかに記載の医薬。5前記眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患が、加齢黄斑変性症AMD、網膜静脈分枝閉塞症BRVO、網膜中心静脈閉塞症CRVO、糖尿病黄斑症、糖尿病網膜症、及び血管新生緑内障からなる群から選択される、1~4のいずれかに記載の医薬。62に記載の医薬と、当該医薬を、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗VEGF薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書と、からなるキット。本発明の医薬は、過剰な眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療に有効であり、抗VEGF薬の低用量化、薬力学的効果の増強、投与間隔の延長、及び薬効持続性を高めることができる。以下に、本発明の実施形態を更に詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本発明に係る医薬は、一般式Iで示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む。この医薬は、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために、抗VEGF薬と組み合わせて投与される。言い換えると、一般式Iで示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬は、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の抗VEGF薬による予防又は治療の効果増強剤として用いられる。本発明に係る医薬は、更に言い換えれば、抗VEGF薬と、一般式Iで示されるヒダントイン誘導体又はその薬理学的に許容される塩と、の組み合わせから構成される医薬である。この医薬も、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために投与される。一般式Iのヒダントイン誘導体及びその塩は、アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物であり、特開昭63-057588号公報に記載の合成方法に準じて製造することができる。式I中のXは、ハロゲン原子又は水素原子を示し、好ましくはフッ素原子等のハロゲン原子である。式I中のR1及びR2は、同時にあるいは別々に、水素原子又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、好ましくは水素原子又はC1-3アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である。特に、Xがフッ素原子であり、R1及びR2が水素原子である化合物であるフィダレスタットは、薬効及び安全性の面で優れている。VEGFとは、血管内皮細胞に作用する増殖因子である。VEGFが血管内皮細胞増殖因子受容体VEGF受容体に結合すると、血管内皮細胞が活性化し、血管内皮細胞が遊走増殖し、新生血管が形成される。また、VEGFは血管透過性を亢進させ、出血、血液中の成分の漏出、滲出物の貯留を起こす。抗VEGF薬は、血管内皮増殖因子VEGFの作用を減弱することにより血管新生の促進を抑制する薬剤である。抗VEGF薬は、この他に、血管透過性抑制、血管内皮細胞増殖抑制等の薬理作用を示すことがある。抗VEGF薬としては、抗VEGF抗体、VEGFLigand阻害剤、VEGF受容体の拮抗薬、及びVEGFに関連する核酸医薬等が挙げられる。VEGF受容体の拮抗薬は、VEGFと拮抗し、VEGFがVEGF受容体に結合することを阻害する。抗VEGF抗体、VEGFLigand阻害剤、及びVEGFに関連する核酸医薬の一部は、VEGFと複合体を形成することにより、VEGFとVEGF受容体が結合することを阻害する。その他のVEGFに関連する核酸医薬は、VEGFに関連するタンパク合成を阻害する。尚、抗VEGF抗体には、マウス抗VEGF抗体を遺伝子組み換えによりヒト化した抗VEGF抗体、そのフラグメント、又はそれらのアミノ酸配列を一部改変したものが含まれる。VEGFLigand阻害剤には、ヒト型VEGF受容体融合タンパク質が含まれる。抗VEGF抗体、VEGFLigand阻害剤、VEGF受容体の拮抗薬、及びVEGFに関連する核酸医薬等はすべてVEGFシグナルを抑制する作用をもつ点で共通している。VEGFLigand阻害剤の具体例としては、アフリベルセプトVEGF-Trap、及びVEGF-TrapEYEがある。抗VEGF抗体の具体例としては、ベバシズマブナトリウム、ラニビズマブ、ソラフェニブ、及びスニチニブがある。VEGFに関連する核酸医薬の具体例としては、アプタマー医薬であるペガプタニブナトリウム、及びsiRNAであるRTP801i-14などがある。尚、ベバシズマブナトリウム、ラニビズマブ、及びVEGF-TrapEYE等は、非選択的に全てのVEGFに幅広く結合することによりVEGFの受容体への結合を阻害することを特徴とする。これに対し、ペガプタニブナトリウムは、眼内の病的新生血管に最も関わりあるVEGF165と選択的に結合することを特徴とする。式Iのヒダントイン誘導体又はその塩及び抗VEGF薬を組み合わせて投与することにより発揮される薬効は、抗VEGF薬単独の投与により発揮される薬効と実質的に同一の範囲である。本発明に係る医薬の一実施形態は、過剰な血管新生を伴う眼疾患、即ち、眼内血管新生性疾患に対して有効な医薬である。眼内血管新生性疾患としては、滲出型加齢黄斑変性症滲出型-AMD、網膜静脈分枝閉塞症BRVO、網膜中心静脈閉塞症CRVO、糖尿病網膜症、血管新生緑内障、近視性脈絡膜新生血管症、網膜色素変性症、未熟児網膜症及び光凝固誘発性脈絡膜新生血管等の眼内血管新生性疾患が挙げられる。本発明に係る医薬の別の一実施形態は、眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対しても有効な医薬である。眼内血管透過性亢進を伴う疾患としては、滲出型加齢黄斑変性症滲出型-AMD、網膜静脈分枝閉塞症BRVO、網膜中心静脈閉塞症CRVO、糖尿病黄斑症、網膜色素変性症、糖尿病網膜症、及び網膜光凝固法汎網膜光凝固、格子状光凝固、GridPattern凝固による浮腫が挙げられる。眼内血管新生性疾患及び眼内血管透過性亢進を伴う疾患は、これらに限定されるものではない。本発明に係る医薬は、これら抗VEGF薬の投与が有効と考えられる眼内血管新生性疾患及び眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対し、相乗的な薬効を示す。加齢黄斑変性症とは、黄斑の加齢に伴う変化によっておこる疾患で、脈絡膜から発生する新生血管脈絡膜新生血管の有無で滲出型と萎縮型に分類される。本発明は特に滲出型加齢黄斑変性症に有効である。滲出型は黄斑部を中心とする部位に異常な新生血管CNVが発生することによって起こる。これらの新生血管は、出血や滲出を生じ血管透過性亢進、視力に関係する黄斑部の組織変性を来たし、機能不全に陥らせ、組織を瘢痕化させることがある。VEGFは眼内新生血管への関与が強いといわれている。糖尿病黄斑症とは、血管透過性亢進による黄斑浮腫で起こる黄斑部障害、毛細血管の閉塞又は色素上皮細胞の障害による黄斑部障害を総称する。主病変は黄斑浮腫である。黄斑浮腫を有する患者では眼内のVEGF量が高値であること、またVEGFが極めて強い血管透過性亢進作用を有することから、VEGFは糖尿病黄斑症の浮腫への関与が強いといわれている。本発明に係る医薬の有効成分として用いられる式Iのヒダントイン誘導体及び抗VEGF薬は、それぞれ別々の複数の製剤に含まれていてもよいし、1つの製剤として同一の製剤に含まれていてもよい。組み合わせから構成される医薬組み合わせからなる医薬とは、複数の医薬又はその有効成分が、組み合わせて投与される医薬、言い換えれば、併用で投与される医薬である。投与する複数の有効成分が別々の複数の製剤に含まれる場合には、必ずしも、これら複数の製剤が同時に患者に投与される場合だけに限られない。このような併用投与によれば、一方の医薬その有効成分が血中有効濃度又は組織内有効濃度を維持していなくても併用効果を十分に引き出すことができるため、それぞれの薬物が血中有効濃度又は組織内有効濃度を維持している期間が重複するような投与方法でなくてもよい。通常、それぞれの製剤は、それぞれの本来の投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。上記医薬の投与形態を例示すると、1抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを両方含む単一製剤の投与、2抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与、6抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での異なる投与間隔における投与、及び、7抗VEGF薬と一般式Iで示されるヒダントイン誘導体とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での異なる投与間隔における投与が挙げられる。尚、5の投与形態としては、まず抗VEGF薬を投与し、一定時間経過後、次にフィダレスタット等の一般式Iで示されるヒダントイン誘導体を投与する、という順序での投与、又はその逆の順序での投与を例示することができる。6又は7の投与形態としては、まず抗VEGF薬を投与し、次に抗VEGF薬を投与するまでの間、一般式Iで示されるヒダントイン誘導体を毎日投与する、という投与間隔での投与、又はまず一般式Iで示されるヒダントイン誘導体を毎日投与し、次に抗VEGF薬を投与し、その後引き続き上記ヒダントイン誘導体を毎日投与する、という投与間隔での投与を例示することができる。本発明に係る医薬は、複数の有効成分が別々の複数の製剤に含まれるものであっても、1つの製剤として同一の製剤に含まれるものであっても、通常の製剤技術により、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤として、製剤化される。製剤化された医薬は、経口的に、又は注射剤若しくは点眼剤等として非経口的に投与することができる。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びアラビアゴム等を用いることができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、及び着色剤等を配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、及び保存剤等を用いることができる。本発明に係る医薬の投与量は、抗VEGF薬又は一般式Iで示されるヒダントイン誘導体の通常の投与量に準じて、投与対象、投与ルート、対象疾患、剤形等により、適宜選択することができる。一般式Iで示されるヒダントイン誘導体、特にフィダレスタットは、症状、年齢、投与法、剤型等により異なるが、成人患者1人あたり、通常0.1mg/日~450mg/日、好ましくは1mg/日~300mg/日を1回又は数回に分けて連日投与される。経口投与する場合の投与量は、成人患者1人あたり、通常0.1mg/日~450mg/日、好ましくは1mg/日~400mg/日、更に好ましくは、1mg/日~200mg/日である。抗VEGF薬の投与量は、薬物によって異なる。ベバシズマブナトリウムの投与量は、成人患者1人あたり、0.1mg/回~2.5mg/回の硝子体内投与である。ペガプタニブの投与量は、成人患者1人あたり、通常0.1mg/回~3mg/回、好ましくは0.3mg/回の硝子体内投与である。ラニビズマブの投与量は、成人患者1人あたり、通常0.1mg/回~0.5mg/回、好ましくは0.5mg/回の硝子体内投与である。VEGF-TRAPEYEの投与量は、成人患者1人あたり、通常0.1mg/回~4mg/回の硝子体内投与である。なお、抗VEGF薬の投与は、硝子体内投与の場合は1回/月から1回/2~3カ月の投与を基本とする。あるいは、病変が悪化もしくは再燃した場合には必要に応じて投与する。抗VEGF薬を一般式Iのヒダントイン誘導体と組み合わせて投与することにより、抗VEGF薬を単独で投与する場合と比較して、抗VEGF薬の用量削減、及び投与回数の軽減が可能である。本発明の医薬は、一般式Iのヒダントイン誘導体等を含む医薬と、該医薬を、眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患の予防又は治療のために抗VEGF薬と組み合わせて投与するための方法が記載された説明書とから、キットを構成することもできる。キットの説明書には、一般式Iのヒダントイン誘導体等を含む医薬を抗VEGF薬と組み合わせて投与する場合の、用法及び用量等に関する説明文が記載される。尚、その用法及び用量は、前述の通りである。本発明は、以下の実験例によって、さらに詳しく説明される。ただし、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の趣旨を逸脱しない範囲で変化させてもよい。1.実験1:血管新生及び血管透過性亢進抑制に関する予防的効果-抗マウスVEGF抗体とフィダレスタットとの併用効果-レーザー照射によって実験的に脈絡膜血管新生以下CNVという。を誘導するマウスモデルCNVモデルを用いて、CNVの容積に対する有効性を評価した。CNVモデルは、レーザー照射による炎症の惹起でマクロファージが遊走される。その結果としてVEGFが産生され、新生血管が発生し、血管透過性亢進がみられることから、CNVモデルは、VEGFを産生させるモデルの一つである。換言すれば、CNVモデルは、VEGFを介する眼内血管新生及び/又は眼内血管透過性亢進を伴う疾患に対する有効性を示す実験モデルである。方法体重約20g6週齢の雄性C57BL/6Jマウスの両眼にレーザーを照射1眼当たり4~6スポット照射して実験的にCNVを誘導した。薬物は、後述のように、抗VEGF抗体及び/又はフィダレスタットを投与した。フィダレスタットの用量は32mg/kg/日であり、フィダレスタットはこの用量で最大薬効を示す。抗VEGF抗体は、RDSystems社より購入した抗マウスVEGF抗体を使用した。例数は1群当たり3匹~4匹とし以下の4群を設定した。1無処置群2フィダレスタット投与群:フィダレスタット32mg/kg/日を含有する粉末飼料を自由摂取3血管内皮増殖因子VEGF中和抗体投与群:抗VEGF抗体1ngを硝子体内に投与4併用群:2フィダレスタット投与群と同様のフィダレスタット摂取抗VEGF抗体1ngの硝子体内への投与フィダレスタットの投与はレーザー照射の2日前から照射7日後まで行い、抗VEGF抗体はレーザー照射直後に硝子体内に投与した。レーザー照射終了後、通常飼育を7日間行い、その後眼球を摘出して脈絡膜中に発現したCNVの容積を測定した。尚、CNVの誘導及び評価方法は以下のようである。[レーザー照射による実験的CNVの誘導]トリブロモエタノール0.30mLをマウスの腹腔内に投与して麻酔した後、散瞳薬と局所麻酔薬とを点眼した。その後マウスの両眼にレーザー光凝固装置Lumenisを用いてレーザー波長532nm、出力200mW、照射時間100ms、スポットサイズ100μmを片眼に付き4~6発照射した。レーザー照射によりCNVが発現し、その後CNVの容積が増大した。[CNV容積の評価]レーザー照射7日後にトリブロモエタノール麻酔下で安楽死後、マウスの左右眼球を摘出した。摘出した眼球を用いて、常法に従ってフラットマウントを作製した。CNVの染色はFITC-Griffoniasimplicifoliaisolectin-B4を用いて行った。CNVの容積は、CNV近傍の画像を共焦点レーザー顕微鏡ZeissLSM5Pascalで取り込み、画像解析ソフトNIHImageJを用いて測定した。容積はμm3で表した。結果レーザー照射7日後の脈絡膜血管新生CNV容積を図1に示す。抗VEGF抗体1ng投与群では、無処置群と比較して、CNVに対する有意な抑制効果はみられなかった。フィダレスタット投与群では、無処置群と比較して、CNVに対する有意な抑制効果がみられたp<0.05。一方、フィダレスタット及び抗VEGF抗体1ngの併用群では、無処置群と比較して、CNVに対する顕著な抑制効果がみられたp<0.01。抗VEGF抗体が最大薬効を示す用量である10ngから1/10に減じた1ngの用量にフィダレスタットを併用すると、その効果は有意に増強され、低用量でもCNVに対する顕著な抑制効果がみられた。考察今回の成績は、単独ではCNVに対する有効性がみられない低用量の抗VEGF薬にフィダレスタットを併用すると、それぞれ単独投与の場合に比べて極めて顕著な併用効果が見られることを示すものである。抗VEGF抗体の最大薬効を示す用量は10ngであるから、この併用により、抗VEGF薬の投与量を1/10に減らすことが可能になり、抗VEGF薬の副作用の軽減につながることが期待される。今回の成績はまた、抗VEGF抗体の血中濃度又は組織内濃度の低下により臨床効果が減弱又は消失した状態でフィダレスタットを併用しても、効果が増強されることを示すものである。この結果は、抗VEGF薬の硝子体内濃度が10分の1以下にまで低下しても、フィダレスタットを併用することにより、効果の減弱が起きないことを意味するものである。このような併用による効果の増強によれば、抗VEGF薬の効果の持続性、並びに効果減弱及び再燃による再投与までの間隔が延長されるため、抗VEGF薬の硝子体内への注射回数を減らすことに繋がる。即ち、今回の併用群における成績は、臨床的に治療効果が認められた患者の有効性をさらに高め、その結果として抗VEGF薬の再投与までの間隔の延長、すなわち効果の持続をもたらす。また、現行の抗VEGF薬の治療で効果が不十分な患者に対しても、併用により、優れた血管新生の抑制効果が期待できる。あるいは、抗VEGF薬の投与量を減らしても十分な治療効果をもたらすことが期待できる。尚、今回の実験に使用した抗マウスVEGF抗体は、全てのVEGFアイソフォームを阻害する点で、臨床で使用されている抗VEGF抗体と共通する。従って、抗マウスVEGF抗体の効果は、ヒトで使用する場合はヒト型の抗VEGF抗体の効果と読み替えることができる。2.実験2:血管透過性亢進に対する治療的効果-抗マウスVEGF抗体とフィダレスタットとの併用効果-方法実験1と同様にCNVを誘導する処置をしたマウスに抗VEGF抗体及び/又はフィダレスタットを投与した。抗VEGF抗体10ngは最大薬効を示す用量である。例数は1群当たり3匹~4匹とし以下の5群を設定した。1無処置群2フィダレスタット投与群:フィダレスタット16mg/kgを1日2回強制経口投与32mg/kg/日3抗VEGF抗体2ng投与群:抗VEGF抗体2ngを硝子体内に投与4抗VEGF抗体10ng投与群:抗VEGF抗体10ngを硝子体内に投与5併用群:抗VEGF抗体2ngを硝子体内に投与フィダレスタット投与16mg/kgを1日2回強制経口投与32mg/kg/日フィダレスタット投与はレーザー照射日照射後20~30分から照射7日後まで行い、抗VEGF抗体はレーザー照射直後に硝子体内に投与した。レーザー照射終了後、通常飼育を7日間行い、フルオレセイン蛍光眼底造影FAを撮影した。尚、フルオレセイン蛍光眼底造影の方法は以下のようである。[フルオレセイン蛍光眼底造影]レーザー照射7日後にトリブロモエタノール麻酔下にて、1フルオレセインを0.1mL腹腔内投与した。眼底カメラで両眼を撮影し、得られた眼底写真を以下の基準に従って盲検的に評価した。grade0:nonleaky、血管からの漏出なしgrade1:questionableleakage、弱い漏出ありgrade2:leaky、漏出ありgrade3:pathologicallysignificantleakage、広範囲で鮮明な漏出あり個々の眼におけるFAgrade3の病変数の割合を算出し、算出された割合の各群における平均値を求めた。蛍光色素フルオレセイン投与後、眼底写真を撮影すると血管網が鮮明に観察できる。正常の場合、血管からの血液成分の漏出leakageはみられないが、血管に異常があると血管外への漏出がみられる。結果フルオレセイン蛍光眼底造影におけるFAgrade3病変数の割合を図2に示す。抗VEGF抗体投与群では、用量依存的に病変数の割合の有意な減少がみられたp<0.001。抗VEGF抗体10ng投与群では、病変数の割合は6であった。このことから、本モデルにおける血管透過性はVEGFが寄与するモデルであることが分かる。一方、抗VEGF抗体2ng投与群では、その割合は26であった。フィダレスタット投与群でも有意な減少がみられたが、抗VEGF抗体2ng投与群とほぼ同程度の割合を示した。抗VEGF抗体2ngフィダレスタット併用群では、その効果が3倍以上増強し、抗VEGF抗体10ng投与群と同程度の抑制効果がみられた。考察フィダレスタット投与群におけるFAgrade3病変数の割合は、抗VEGF抗体2ng投与群とほぼ同程度であったにもかかわらず、それらを併用すると、抗VEGF抗体2ng投与群の1/3以下に低下することが示された。この併用によるFAgrade3病変数の割合の低下効果は、抗VEGF抗体の最大効果に匹敵する、ほぼ完全な血管透過性抑制効果であった。通常、同程度の低下効果を示す用量で2種類の抗VEGF薬を併用しても、1種類の抗VEGF薬を投与したときと比べて、FAgrade3病変数の割合は、1/2しか低下しないと予想されるが、今回の結果はその予想を超える割合にまで低下していた。更に抗VEGF抗体の用量を1/5に低減しても、フィダレスタットと併用することによって、抗VEGF抗体の最大薬効と同程度の効果が得られることを示したのは驚くべきことである。今回の成績は、抗VEGF薬とフィダレスタットを併用することにより、血管新生のみならず血管外漏出に対しても優れた抑制効果が得られることを示すものである。血管外漏出、つまり、血管透過性亢進は浮腫の発現を意味し、これを抑制することは浮腫病変への有効性を強く示唆するものである。特に、抗VEGF薬は硝子体中の薬物消失半減期が短いことから、臨床効果の持続性に問題があり、頻回の硝子体注射が必要である。フィダレスタットを併用することにより、血管透過性亢進に基づく浮腫病変に対する効果を持続させ、その結果として抗VEGF薬の硝子体注射の再投与までの間隔を延長する、即ち再投与の回数を減少させられることが示唆された。まとめ抗VEGF薬の効果は、異常なVEGF産生が完全に抑制されたとき、又は、VEGFシグナルが完全に抑制されたときに最大となる。すなわち、産生系及びシグナル系のうち一方を完全に抑制すれば効果は最大となり、このときに更にもう一方を抑制したとしても、効果の更なる増強は見込めないと考えられる。抗VEGF抗体10ngはVEGFシグナルを抑制したときの最大薬効を示す用量と考えられる。また、フィダレスタット32mg/kgも異常なVEGF産生を抑制したときの最大薬効を示す用量と考えられる。したがって、例えばフィダレスタット32mg/kgに対して抗VEGF抗体を追加したとしても、その効果は増強されないと当業者であれば予測するところである。ところが、このような予測に反して、実験1及び2では、単独で最大薬効を示す用量のフィダレスタット投与群と比較して、フィダレスタットと抗VEGF抗体の併用により更に強い効果が認められた。これらの結果は、単独の薬の用量を増やすだけでは達成できない効果を、併用により達成できることを示している。このような効果が奏されることは、VEGFを抑制する効果だけでは説明できない。VEGFとは異なる何らかの血管新生及び/又は血管透過性亢進のメカニズムを抑制する作用が働いていると考えられる。このようなVEGFに対する最大薬効以上の作用は、非糖尿病及び糖尿病のいずれにおいても当業者の予測を超えたものである。"