"遺伝子の第1対立遺伝子多様体が前記遺伝子の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断する方法であって、前記第1対立遺伝子多様体は、SNP位置に第1のヌクレオチドを含み、前記第2対立遺伝子多様体は、前記SNP位置に第2のヌクレオチドを含み、第1の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第1の細胞、組織又は動物は、前記SNP位置における前記第1ヌクレオチドにとってホモ接合であり;第2の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第2の細胞、組織又は動物が前記SNP位置における前記第2ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記SNP位置における前記第1ヌクレオチド及び前記第2ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり;1又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記の各細胞、組織又は動物における前記対立遺伝子多様体の発現阻害度を測定し;及び前記遺伝子の前記第1対立遺伝子多様体が前記遺伝子の前記第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、1又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記の各細胞、組織又は動物における発現の阻害度を比較する、ことが含まれる方法。第3の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の前記薬剤と接触させるステップであって、前記の第3の細胞、組織又は動物は、前記SNP位置における前記第2ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記SNP位置における前記第1ヌクレオチド及び前記第2ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり、前記の第1の細胞、組織又は動物及び前記の第2の細胞、組織又は動物とは異なる遺伝子型を有するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。前記の第1対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子であり、前記の第2対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。前記の第1対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子であり、前記の第2対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子である、請求項1に記載の方法。前記突然変異対立遺伝子多様体が疾患と関連する、請求項3及び4に記載の方法。前記疾患が毒性機能を獲得した結果生じたものである、請求項5に記載の方法。前記疾患がハンチントン病である、請求項5に記載の方法。前記の第1ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項1に記載の方法。前記の第2ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項1に記載の方法。前記疾患関連突然変異がトリヌクレオチド反復拡大である、請求項8及び9に記載の方法。前記トリヌクレオチド反復拡大がCAG拡大である、請求項10に記載の方法。前記CAG拡大がHTT遺伝子においてである、請求項11に記載の方法。前記の第1ヌクレオチドがAである、請求項1に記載の方法。前記の第2ヌクレオチドがC、G又はTのいずれかである、請求項13に記載の方法。前記の第1ヌクレオチドがCである、請求項1に記載の方法。前記の第2ヌクレオチドがA、G又はTのいずれかである、請求項15に記載の方法。前記の第1ヌクレオチドがGである、請求項1に記載の方法。前記の第2ヌクレオチドがA、C又はTである、請求項17に記載の方法。前記の第1ヌクレオチドがTである、請求項1に記載の方法。前記の第2ヌクレオチドがA、C又はGである、請求項19に記載の方法。前記の第1ヌクレオチドが疾患関連突然変異と連鎖不平衡である、請求項13、15、17及び19に記載の方法。前記疾患関連突然変異がトリヌクレオチド反復拡大である、請求項21に記載の方法。前記トリヌクレオチド反復拡大がCAG拡大である、請求項22に記載の方法。前記疾患関連突然変異がCAG拡大である、請求項23に記載の方法。前記CAG拡大がHTT遺伝子においてである、請求項24に記載の方法。前記薬剤がアンチセンス化合物である、請求項1に記載の方法。前記アンチセンス化合物がアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項26に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがキメラである、請求項27に記載の方法。前記アンチセンスオリゴヌクレオチドがギャップマーである、請求項27に記載の方法。前記ギャップマーがウイング-ギャップ-ウイングモチーフを有する、請求項29に記載の方法。ウイング-ギャップ-ウイングモチーフが、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5、及び6-9-2から成る群の任意の1つである、請求項30に記載の方法。少なくとも1つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項26~31のいずれかに記載の方法。各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項29に記載の方法。少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項26~31のいずれかに記載の方法。修飾核酸塩基が5’-メチルシトシンである、請求項34に記載の方法。少なくとも1つのウィングの少なくとも1つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項30に記載の方法。各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項36に記載の方法。糖又は糖代用が2’-O-メトキシエチル修飾糖である、請求項36に記載の方法。少なくとも1つウィングに4’~2’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドの少なくとも1つが非二環式2’-修飾ヌクレオシドである、請求項36に記載の方法。非二環式2’-修飾ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチルヌクレオシドである、請求項39に記載の方法。4’~2’二環式ヌクレオシドが4’-CHCH3-O-2’二環式ヌクレオシドである、請求項39に記載の方法。前記の第1細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項1に記載の方法。前記の第2細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項1に記載の方法。前記の第3細胞が、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである、請求項2に記載の方法。前記繊維芽細胞株が、GM04022、GM04281、GM02171、及びGM02173Bから成る群のいずれかである、請求項42、43又は44に記載の方法。前記細胞、組織又は動物が、YAC18の細胞、組織若しくはマウス、BACHDの細胞、組織若しくはマウス、ヒトハンチントン病患者由来の細胞株、又はそれらの任意の組合せである、請求項1に記載の方法。前記SNP位置が、rs6446723、rs3856973、rs2285086、rs363092、rs916171、rs6844859、rs7691627、rs4690073、rs2024115、rs11731237、rs362296、rs10015979、rs7659144、rs363096、rs362273、rs16843804、rs362271、rs362275、rs3121419、rs362272、rs3775061、rs34315806、rs363099、rs2298967、rs363088、rs363064、rs363102、rs2798235、rs363080、rs363072、rs363125、rs362303、rs362310、rs10488840、rs362325、rs35892913、rs363102、rs363096、rs11731237、rs10015979、rs363080、rs2798235、rs1936032、rs2276881、rs363070、rs35892913、rs12502045、rs6446723、rs7685686、rs3733217、rs6844859、rs362331、rs1143646、rs2285086、rs2298969、rs4690072、rs916171、rs3025849、rs7691627、rs4690073、rs3856973、rs363092、rs362310、rs362325、rs363144、rs362303、rs34315806、rs363099、rs363081、rs3775061、rs2024115、rs10488840、rs363125、rs362296、rs2298967、rs363088、rs363064、rs362275、rs3121419、rs3025849、rs363070、rs362273、rs362272、rs362306、rs362271、rs363072、rs16843804、rs7659144、rs363120、及びrs12502045から成る群のいずれかである、請求項1に記載の方法。前記1又は複数の濃度は、2つの濃度、3つの濃度、4つの濃度、及び5つの濃度から成る群のいずれかである、請求項1に記載の方法。1つの細胞、組織又は動物における前記対立遺伝子多様体の阻害度が、別の細胞、組織又は動物と比較してどれだけ向上したかにより選択性が決定される、請求項1に記載の方法。遺伝子の第1対立遺伝子多様体が、前記遺伝子の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するための方法であって、前記の第1対立遺伝子多様体は、SNP位置において第1のヌクレオチドを含み、前記の第2対立遺伝子多様体は、前記SNP位置において第2のヌクレオチドを含み、第1の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第1の細胞、組織又は動物は、前記SNP位置における前記の第1ヌクレオチドにとってホモ接合であり;第2の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の前記薬剤と接触させ、前記の第2の細胞、組織又は動物は、前記SNP位置における前記の第2ヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又は前記SNP位置における前記の第1ヌクレオチド及び前記の第2ヌクレオチドにとってヘテロ接合であり;前記遺伝子の前記第1対立遺伝子多様体が前記遺伝子の前記第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、1又は複数の濃度の前記薬剤それぞれについて、前記細胞、組織又は動物それぞれにおける前記の発現阻害度を比較し、前記の第1及び第2の細胞、組織又は動物それぞれにおいて、前記薬剤のIC50値を計算し;及び前記の第1対立遺伝子多様体が前記の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、前記薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、前記IC50値を比較する、ことが含まれる方法。突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現が選択的に低減される、rs362306、rs362331、rs2298969、rs7685686、rs4690072、rs2024115又はrs363088から選択される一塩基多型を含む位置にある突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を、細胞、組織、又は動物に投与することを含む、細胞、組織又は動物の突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減する方法。rs362306、rs362331、rs2298969、rs7685686、rs4690072、rs2024115又はrs363088から選択される一塩基多型を含む対立遺伝子のあるポジションに位置する突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、動物への投与により突然変異ハンチンチン対立遺伝子を選択的に低減することにより、ハンチントン病を治療し、改善し、又は発症若しくは進行を遅らせる化合物を動物に投与することを含む、ハンチントン病の治療、改善、又は発症若しくは進行の遅延の方法。突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現が、野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現と比較して、少なくとも40、45、50、55、60、65、70は選択的に低減される、請求項51及び52に記載の方法。rs362306、rs362331、rs2298969、rs7685686、rs4690072、rs2024115又はrs363088から選択される一塩基多型部位を含むポジションにおける突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、1又は複数の追加の化合物を投与する、請求項51及び52に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが15~20連結ヌクレオシドから成り、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13,14、又は15が、一塩基多型と一致する、請求項51及び52に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し90相補的である、請求項55に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し95相補的である、請求項55に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し100相補的である、請求項55に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項55に記載の方法。少なくとも1つのヌクレオシド間連結が修飾ヌクレオシド間連結である、請求項55に記載の方法。各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項60に記載の方法。少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項55に記載の方法。少なくとも1つの修飾核酸塩基が5’-メチルシトシンである、請求項62に記載の方法。少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項55に記載の方法。修飾糖が高度親和性糖修飾である、請求項64に記載の方法。高度親和性糖修飾が二環式糖である、請求項65に記載の方法。各二環式糖に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれる、請求項66に記載の方法。少なくとも1つの修飾糖に2’-O-メトキシエチルが含まれる、請求項64に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドにウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれる、請求項55に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する各ヌクレオシドに2’-O-メトキシエチル修飾が含まれる、請求項69に記載の方法。ウイング-ギャップ-ウイングモチーフが、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5、及び6-9-2から成る群のいずれかである、請求項69に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドは、リボザイム、二本鎖siRNA、又はshRNAではない、請求項55に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが12~20連結ヌクレオシドから成る、請求項69に記載の方法。修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが15~19連結ヌクレオシドから成る、請求項69に記載の方法。ギャップ領域が7~11ヌクレオシド長であり、5’ウィング領域が1~6核酸塩基長であり、3’ウィング領域が1~6核酸塩基長である、請求項69に記載の方法。少なくとも1つのウィング領域の少なくとも1つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項69に記載の方法。各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項69に記載の方法。糖又は糖代用が2’-O-メトキシエチル修飾糖である、請求項77に記載の方法。ウィング領域の少なくとも1つに4’~2’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドの少なくとも1つが非二環式2’-修飾ヌクレオシドである、請求項69に記載の方法。非二環式2’-修飾ヌクレオシドが2’-O-メトキシエチルヌクレオシドである、請求項79に記載の方法。4’~2’二環式ヌクレオシドが4’-CHCH3-O-2’二環式ヌクレオシドである、請求項79に記載の方法。突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現の選択的低減を必要とする動物において突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減することを含むハンチントン病の治療法であって、15~20の連結ヌクレオシドから成り、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し完全に相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、rs6446723、rs3856973、rs2285086、rs363092、rs916171、rs6844859、rs7691627、rs4690073、rs2024115、rs11731237、rs362296、rs10015979、rs7659144、rs363096、rs362273、rs16843804、rs362271、rs362275、rs3121419、rs362272、rs3775061、rs34315806、rs363099、rs2298967、rs363088、rs363064、rs363102、rs2798235、rs363080、rs363072、rs363125、rs362303、rs362310、rs10488840、rs362325、rs35892913、rs1936032、rs2276881、rs363070、rs12502045、rs7685686、rs3733217、rs362331、rs2857936、rs12506200、rs762855、rs4690072、rs363081、rs363075、rs3025849、rs6855981、rs363144、rs3025838、rs2298969、rs362322、rs362307、rs362306、及びrs1006798から成る群における任意のSNP部位と一致する化合物を、動物に投与することを含むハンチントン病の治療法。修飾オリゴヌクレオチドが、rs762855、rs2298969、rs2798296、rs6446723、rs3856973、rs2285086、rs4690072、rs1263309、rs363092、rs108850、rs916171、rs6844859、rs362331、rs7691627、rs4690073、rs7685686、rs362307、rs2024115、rs2857936、及びrs11731237から成る群における任意のSNP部位と一致する、請求項82に記載の方法。15~20連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号6~285のいずれか一つの核酸塩基配列の12核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、ハンチンチンの一塩基多型と一致する化合物。修飾オリゴヌクレオチドは、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5、及び6-9-2から成る群の任意の1つのウイング-ギャップ-ウイングモチーフを含む、請求項84に記載の化合物。少なくとも1つのヌクレオシド間連結は修飾ヌクレオシド間連結である、請求項85に記載の化合物。各ヌクレオシド間連結がホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である、請求項86に記載の化合物。少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項85に記載の方法。修飾核酸塩基が5’-メチルシトシンである、請求項88に記載の化合物。少なくとも1つのウィング領域の少なくとも1つのヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項84に記載の化合物。各ウィング領域の各ヌクレオシドに修飾糖又は糖代用が含まれる、請求項90に記載の化合物。糖又は糖代用が2’-O-メトキシエチル修飾糖である、請求項91に記載の化合物。少なくとも1つのウィング領域には、4’~2’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドのうち少なくとも1つが、非二環式2’-修飾ヌクレオシドである、請求項85に記載の化合物。非二環式2’-修飾ヌクレオシドが、2’-O-メトキシエチルヌクレオシドである、請求項93に記載の化合物。4’~2’二環式ヌクレオシドが4’-CHCH3-O-2’二環式ヌクレオシドである、請求項93に記載の化合物。請求項84に記載の化合物を投与することを含む、突然変異ハンチンチンを選択的に低減する方法。15~20連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号6~285のいずれか一つの核酸塩基配列の12核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、ハンチントン病治療のためのハンチンチン一塩基多型と一致する化合物の利用。本発明の実施形態は、遺伝子又はDNA配列の対立遺伝子多様体のmRNA及びタンパク質発現を選択的に阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。ある実施形態では、対立遺伝子多様体には、一塩基多型SNPが含まれる。ある実施形態では、SNPは識別用多型である。ある実施形態では、SNPが突然変異対立遺伝子と関連している。ある実施形態では、SNPは、疾患と関連しているか、又は疾患の原因である別の多型と連鎖不平衡にある。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子は疾患と関連している。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子のmRNA及びタンパク質発現が疾患と関連している。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子の発現遺伝子産物は、疾患の原因である突然変異タンパク質凝集を生じさせる。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子の発現遺伝子産物は、疾患の原因となる機能を獲得させる。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子のmRNA及びタンパク質発現の選択的低減は、アンチセンス化合物で突然変異対立遺伝子に位置するSNPを標的とすることにより達成される。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、リボザイム、二本鎖siRNA、又はshRNAではない。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1又は複数の修飾糖、核酸塩基、又はヌクレオシド間連結を有してもよい。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SNP部位に対し相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SNP部位に対し相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SNP部位に対し、少なくとも65、70、75、80、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SNP部位に対し100相補的である。ある実施形態では、SNP部位は、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30核酸塩基長である。ある実施形態では、SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20とアニールする。ある実施形態では、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するよう設計されたアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の有効性及び選択性並びに集団遺伝学に基づいて作成される。ある実施形態では、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体のmRNA及びタンパク質発現の選択的低減は、細胞又は組織で起こる。ある実施形態では、細胞又は組織は動物のである。ある実施形態では、動物はヒトである。ある実施形態では、突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現の選択的低減を必要とする動物において突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減することを含むハンチントン病の治療法であって、15~20の連結ヌクレオシドから成り、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し完全に相補的である修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、rs6446723、rs3856973、rs2285086、rs363092、rs916171、rs6844859、rs7691627、rs4690073、rs2024115、rs11731237、rs362296、rs10015979、rs7659144、rs363096、rs362273、rs16843804、rs362271、rs362275、rs3121419、rs362272、rs3775061、rs34315806、rs363099、rs2298967、rs363088、rs363064、rs363102、rs2798235、rs363080、rs363072、rs363125、rs362303、rs362310、rs10488840、rs362325、rs35892913、rs1936032、rs2276881、rs363070、rs12502045、rs7685686、rs3733217、rs362331、rs2857936、rs12506200、rs762855、rs4690072、rs363081、rs363075、rs3025849、rs6855981、rs363144、rs3025838、rs2298969、rs362322、rs362307、rs362306、及びrs1006798から成る群における任意のSNP部位と一致する化合物を、動物に投与することを含むハンチントン病の治療法を記載する。ある実施形態では、15~20連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号6~285のいずれか一つの核酸塩基配列の12核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、ハンチンチンの一塩基多型と一致する化合物を記載する。ある実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5、及び6-9-2から成る群の任意の1つのウイング-ギャップ-ウイングモチーフを含む。ある実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシド間連結が、修飾ヌクレオシド間連結である。ある実施形態では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である。ある実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシドには修飾核酸塩基が含まれる。ある実施形態では、修飾核酸塩基は、5’-メチルシトシンである。ある実施形態では、少なくとも1つのウィング領域の少なくとも1つのヌクレオシドには、修飾糖又は糖代用が含まれる。ある実施形態では、各ウィング領域の各ヌクレオシドには、修飾糖又は糖代用が含まれる。ある実施形態では、糖又は糖代用は、2’-O-メトキシエチル修飾糖である。ある実施形態では、少なくとも1つのウィング領域には、4’~2’二環式ヌクレオシドが含まれ、残りのウィングヌクレオシドのうち少なくとも1つが、非二環式2’-修飾ヌクレオシドである。ある実施形態では、非二環式2’-修飾ヌクレオシドは、2’-O-メトキシエチルヌクレオシドである。ある実施形態では、4’~2’二環式ヌクレオシドは、4’-CHCH3-O-2’二環式ヌクレオシドである。ある実施形態では、15~20の連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号6~285のいずれか一つの核酸塩基配列の12核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、ハンチンチンの一塩基多型と一致する化合物を投与することを含む、突然変異ハンチンチンの選択的低減法を記載する。ある実施形態では、15~20の連結ヌクレオシド長であり、ハンチンチンの一塩基多型を標的とし、配列番号6~285のいずれか一つの核酸塩基配列の12核酸塩基部分を含む修飾オリゴヌクレオチドを含み、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15が、ハンチントン病治療のためのハンチンチン一塩基多型と一致する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物の利用を記載する。一塩基多型SNP一塩基多型SNPは、遺伝的異質性の主要なソースを表すDNA配列中における1塩基対の代替であるGene.1999、234:177。SNP遺伝子型同定は、このような遺伝的多様体を調べるのに重要なツールであるGenomeRes.2000、10:895;TrendsBiotechnol.2000、18:77。ある実施形態では、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するよう設計されたアンチセンス化合物は、有用性、選択性、及び集団遺伝学の適用内容に基づき選択された。有効性ある実施形態では、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するよう設計されたアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の有効性に基づいて作成される。有効性とは、一般に、標的配列領域のアンチセンス阻害に対する感受性を指している。ある実施形態では、特定のSNP部位は、アンチセンス阻害に特異的に敏感であり得る。そのような感受性の高い特定のSNP部位は、遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するためのアンチセンス化合物の標的となり得る。有効性は、ベンチマークオリゴヌクレオチドによる突然変異体mRNAの阻害度と比較した、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる突然変異体mRNAの阻害度により示される。選択性ある実施形態では、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するよう設計されたアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の選択性に基づき作成される。選択性とは、一般に、野生型HTTタンパク質をコードするRNAと比べ、突然変異体HTTタンパク質をコードするRNA中の1又は複数の識別用多型SNPを優先的に標的とする特定の配列、モチーフ、及び化学修飾を含むアンチセンス化合物を指している。ある実施形態では、特定の配列、モチーフ、及び化学修飾は、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体を低減するのに特異的に選択する。特定の配列、モチーフ、及び化学修飾は、遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するのに利用される。選択性は、マイナー対立遺伝子又は野生型対立遺伝子と比較した、メジャー対立遺伝子又は突然変異対立遺伝子の発現を優先的に阻害するSNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの能力により示される。集団遺伝学ある実施形態では、SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体を選択的に低減するよう設計されたアンチセンス化合物は、疾患を患う集団の集団遺伝学に基づき作成される。集団遺伝学とは、特定の疾患を患う患者の疾患染色体にSNPが現れる頻度を意味する。ある実施形態では、疾患はハンチントン病である。アンチセンス化合物の有効性及び選択性が等しい場合、集団遺伝学的により関連性のあるSNP標的の方が、疾患染色体との関連が弱いSNPよりも好ましい。アンチセンス化合物オリゴマー化合物には、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、模倣オリゴヌクレオチド、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びsiRNAsが含まれてもよい。オリゴマー化合物は、標的核酸に対するアンチセンスでもよく、それはすなわち、水素結合により標的核酸をハイブリダイズできるということである。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、リボザイム、二本鎖siRNA、又はshRNAではない。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、5’から3’方向へ進む場合、標的対象である標的核酸の逆相補的標的セグメントを含む核酸塩基配列を有する。係る実施形態の特定の形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’から3’方向へ進む場合、標的対象である標的核酸の逆相補的標的セグメントを含む核酸塩基配列を有する。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、12~30サブユニット長である。言い換えれば、アンチセンス化合物は、12~30連結サブユニットである。他の実施形態では、アンチセンス化合物は、8~80、12~50、15~30、18~24、19~22、又は20連結サブユニットである。係る実施形態の特定の形態では、アンチセンス化合物は、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、若しくは80連結サブユニット長、又は上記の任意の2つの値により定められる範囲である。いくつかの実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、連結サブユニットは、ヌクレオシドである。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを短縮又は切断してもよい。例えば、単一サブユニットを、5’末端5’トランケーション、又は代わりに3’末端3’トランケーションから欠失させてもよい。核酸を標的とするアンチセンス化合物を短縮又は切断するのに、アンチセンス化合物の5’末端から2つのサブユニットを欠失させてもよく、又は代わりに、アンチセンス化合物の3’末端から2つのサブユニットをさせてもよい。その代替として、欠失ヌクレオシドをアンチセンス化合物内に分散させてもよく、例えば、1つのヌクレオシドを5’末端から欠失させ、もう1つのヌクレオシドを3’末端から欠失させたのでもよい。単一の追加サブユニットが、伸張されたアンチセンス化合物に存在する場合、追加サブユニットはアンチセンス化合物の5’末端又は3’末端に局在してもよい。2又はそれ以上の追加サブユニットが存在する場合、例えば、2つのサブユニットを5’末端に追加5’末端挿入するか、又は代わりに3’末端に追加3’末端挿入したアンチセンス化合物で、互いに隣接してもよい。その代替として、追加サブユニットをアンチセンス化合物内に分散させてもよく、例えば、1つのサブユニットを5’末端に挿入し、もう1つのサブユニットを3’末端に挿入したアンチセンス化合物でもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチド等のアンチセンス化合物の長さを伸張若しくは短縮し、及び/又は活性を除去することなくミスマッチ塩基を導入することは可能である。例えば、WoolfらProc.Natl.Acad.Sci.USA、89:7305-7309、1992は、一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドの13~25核酸塩基長が、卵母細胞注入モデルで標的RNAの切断を誘導できるかどうかを試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端付近に8個又は11個のミスマッチ塩基を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの25核酸塩基長は、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドと比べると程度では劣るが、標的mRNAの特異的切断を導くことができた。同様に、1個又は3個のミスマッチを有するものを含め、13核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドにより、標的特異的切断が達成された。GautschiらJ.Natl.CancerInst.93:463-471、3月号、2001年は、bcl-2mRNAに対し100相補性を有し、invitro及びinvivoでbcl-2及びbcl-xL双方の発現を低減するbcl-xLmRNAに対し3個ミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、invivoで抗腫瘍活性である可能性を示した。MaherとDolnickNuc.Acid.Res.16:3341-3358、1988は、一連のタンデム型14核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチド、並びに、2個又は3個のタンデム型アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列から成る28及び42核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドそれぞれに対し、ウサギ網状赤血球アッセイにおいてヒトDHFRの翻訳を停止させる能力を試験した。3つの14核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドはそれぞれ、28又は42核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドより程度は劣るが、単独で翻訳を阻害することができた。しかしながら、対立遺伝子多様体の発現の選択的低減は、標的核酸に含まれるSNPが、アンチセンス化合物のミスマッチの塩基ではなく、相補的塩基とアニールする場合に最適となる。さらに、選択性は一般に、SNP部位とアンチセンス化合物の間にほとんどミスマッチが存在しない場合に向上する。しかし、特定の数のミスマッチは許容範囲にあるといえる。アンチセンス化合物モチーフある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、阻害活性の強化、標的核酸への結合親和性の増加、又はinvivo核酸分解酵素による分解への耐性等の特性をアンチセンス化合物に付与するために、パターンやモチーフを調整した化学修飾サブユニットを有する。キメラアンチセンス化合物には、典型的に、核酸分解酵素による分解への耐性の向上、細胞吸収の増加、標的核酸への結合性親和性の増加、及び/又は阻害活性の強化のために修飾された少なくとも1つの領域が含まれる。キメラアンチセンス化合物の第2領域は、任意選択的に、RNA:DNA複製のRNA鎖を切断する、細胞エンド核酸分解酵素RNaseHの基質として機能し得る。ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物と考えられる。ギャップマーでは、RNaseH切断をサポートする複数のヌクレオチドを有する内部領域が、内部領域のヌクレオシドとは化学的に異なる複数のヌクレオチドを有する外部領域の間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、ギャップセグメントは通常、エンド核酸分解酵素切断の基質として機能し、一方で、ウィングセグメントには修飾ヌクレオシドが含まれる。SNPを含む遺伝子の対立遺伝子多様体オリゴ発現を選択的に低減するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、SNPはギャップセグメント内で核酸塩基とアニールする。ある実施形態では、SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14の核酸塩基とアニールするか、又はそれらに対し相補的である。この場合、ポジションとは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えた、アンチセンスオリゴヌクレオチド内の核酸塩基の定位を指している。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド内の最も5’末端側核酸塩基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの最初のポジションにある。ある実施形態では、SNPは、5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション6、7、8、9、又は10にある核酸塩基とアニールするか、又はそれらに対し相補的である。ある実施形態では、SNPは、5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション9又は10にある核酸塩基とアニールするか、又はそれらに対し相補的である。ある実施形態では、SNPは、ギャップセグメントのポジション1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10にある核酸塩基とアニールする。この場合ポジションは、ギャップセグメントの5’末端から数えて、ギャップセグメント内の核酸塩基の定位を指している。例えば、ギャップセグメント内の最も5’末端側核酸塩基は、ギャップセグメントの最初のポジションにある。ある実施形態では、SNPは、ギャップセグメントの5’末端から数えてポジション4、5、6、又は7にある核酸塩基とアニールする。ある実施形態では、SNPは、ギャップセグメントの5’末端から数え始めて4又は5番目のポジションにある核酸塩基とアニールする。ある実施形態では、ギャップマーの領域は、それぞれ異なる領域を含む糖部分のタイプにより区別される。ある実施形態では、ギャップマーの領域を区別するために用いられる糖部分のタイプには、β-D-リボヌクレオシド、β-D-デオキシリボヌクレオシド、2’-修飾ヌクレオシド2’-修飾ヌクレオシドには、とりわけ、2’-MOE及び2’-O-CH3が含まれてもよい、及び二環式糖修飾ヌクレオシド二環式糖修飾ヌクレオシドには、4’-CH2nO-2’ブリッジを有するものが含まれてもよく、式中、n=1又はn=2であるが含まれ得る。二環部分は、化学式4’-CHCH3-O-2’を有するcEtであってもよい。ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、しばしばX-Y-Zと記述され、Xは5’ウィング領域の長さを表し、Yはギャップ領域の長さを表し、Zは、3’ウィング領域の長さを表している。本明細書で使用される、X-Y-Zと記載されるギャップマーは、ギャップセグメントが5’ウィングセグメント及び3’ウィングセグメントそれぞれに直隣接するよう位置づけられた配置を有している。よって、5’ウィングセグメントとギャップセグメントの間に、又はギャップセグメントと3’ウィングセグメントの間に媒介ヌクレオチドは存在しない。本明細書に記載の任意のアンチセンス化合物は、ギャップマーモチーフを有し得る。いくつかの実施形態では、X及びZは同じであり、他の実施形態では、それらは異なる。ある実施形態では、Yは8ヌクレオチドと15ヌクレオチドの間である。ある実施形態では、Yはデオキシヌクレオチドから成る。X、Y、又はZは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、又はそれ以上のヌクレオチドのいずれかであり得る。よって、本発明のギャップマーには、例えば、1-10-1、1-18-1、2-8-2、2-9-6、2-10-2、2-13-5、2-16-2、3-9-3、3-9-5、3-10-3、3-14-3、4-8-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-12-3、4-12-4、5-8-5、5-9-5、5-10-4、5-10-5、又は6-8-6が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、アンチセンス化合物には、ウィングギャップ又はギャップ-ウィング配置、すなわち、上記のギャップマー配置のX-Y又はY-Z配置を有するウィングマーモチーフが存在する。よって、本発明のウィングマー配置には、例えば、5-10、8-4、4-12、12-4、3-14、16-2、18-1、10-3、2-10、1-10、8-2、2-13、5-13、5-8、又は6-8が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、2-9-6ギャップマーモチーフ又は6-9-2ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、3-9-3ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、3-9-5ギャップマーモチーフ又は5-9-3ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、4-9-5ギャップマーモチーフ又は5-9-4ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、4-10-5ギャップマーモチーフ又は5-10-4ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、4-11-4ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、5-9-5ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、5-8-6ギャップマーモチーフ又は6-8-5ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、6-7-6ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、6-8-5ギャップマーモチーフ又は5-8-6ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、3-9-4ギャップマーモチーフ又は4-9-3ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、5-7-5ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、4-7-4ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、5-10-5ギャップマーモチーフを有する。ある実施形態では、核酸を標的とするアンチセンス化合物は、ギャップ拡大型モチーフを有する。特定の混合ウィングある実施形態では、本発明は、1つのウィングの少なくとも1つのヌクレオシドに、同じウィングの少なくとも1つの他のヌクレオシドと比較して、異なる修飾が施されているギャップマー化合物を提供する。このアンチセンス化合物は、混合ウィングアンチセンス化合物と称される国際公開第2008/049085号を参照のこと。ある実施形態では、3’ウィングの1又は複数のヌクレオシドの修飾又は非修飾は、3’ウィングの1又は複数の他のヌクレオシドの修飾又は非修飾とは異なる。このアンチセンス化合物は、3’混合ウィングギャップマーと称され得る。ある実施形態では、5’ウィングの1又は複数のヌクレオシドの修飾又は非修飾は、5’ウィングの1又は複数の他のヌクレオシドの修飾又は非修飾と異なる。このアンチセンス化合物は、5’混合ウィングギャップマーと称され得る。ある実施形態では、3’ウィングの1又は複数のヌクレオシドの修飾又は非修飾は、3’ウィングの1又は複数の他のヌクレオシドの修飾又は非修飾と異なり、5’ウィングの1又は複数のヌクレオシドの修飾又は非修飾は、5’ウィングの1又は複数の他のヌクレオシドの修飾又は非修飾とは異なる。このアンチセンス化合物は、3’、5’混合ウィングギャップマーと称され得る。係る実施形態では、3’ウィングと5’ウィングにおける修飾及び修飾の組み合わせは、同じであってもよく、又は異なってもよい。ある実施形態では、混合ウィング化合物は所望の特性を有する。特定のヌクレオシド修飾は、アンチセンス化合物に所望の特性、例えば、標的ヘの親和性向上又は核酸分解酵素耐性を付与するだけでなく、毒素性の増加等の望ましくない特性ももたらす。特定の他のヌクレオシド修飾を組み入れる結果、異なる特性プロファイルを有するアンチセンス化合物となる。ある実施形態では、所望の特徴を最適化し、及び/又は望ましくない特徴を最小化するために、片方又は両方のウィングで修飾を組み合わせることもできる。ある実施形態では、混合ウィングアンチセンス化合物のウィングには、非修飾ヌクレオシドを含むアンチセンス化合物と比べて、標的核酸用アンチセンス化合物の親和性を増加させる第1の修飾を含む1又は複数のヌクレオシドが含まれ、また、全てに第1の修飾が含まれるヌクレオシドを含有するウィングを有するアンチセンス化合物と比べて、毒素性の低減をもたらす第2の修飾が含まれる1又は複数のヌクレオシドが含まれる。ある実施形態では、アンチセンス化合物には、少なくとも1つのMOE置換ヌクレオシド及び少なくとも1つの高度親和性修飾が含まれる少なくとも1つのウィングが含まれる。ある実施形態では、少なくとも1つのMOE置換ヌクレオシド及び少なくとも1つの高度親和性は、3’ウィングに存在する。係る実施形態の特定の形態では、少なくとも1つのMOE置換ヌクレオシド及び少なくとも1つの高度親和性は、5’ウィングに存在する。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、5’ウィング及び/又は3’ウィングに、1、2、又は3個の高度親和性修飾を含む。標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列ある実施形態では、ハンチンチンの対立遺伝子多様体は選択的に低減される。ハンチンチンをコードするヌクレオチド配列には、以下が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、1566000~1768000のヌクレオチドから切断されGENBANKアクセッション番号NT_006051と置換、配列番号1として本明細書に組み入れられたGENBANKアクセッション番号NT_006081.18、及び配列番号2として本明細書に組み入れられたNM_002111.6である。本明細書に含まれる実施形態の各配列番号に記載の配列は、糖部分に対する任意の修飾、ヌクレオシド間連結、又は核酸塩基からは独立していると理解される。そのように、配列番号により定義されるアンチセンス化合物には、糖部分に対する1又は複数の修飾、ヌクレオシド間連結、又は核酸塩基が独立して含まれ得る。Isis番号IsisNoにより記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列及びモチーフの組み合わせを示す。ある実施形態では、標的領域は、構造的に定義される標的核酸の領域である。例えば、標的核酸には、3’UTR、5’UTR、エキソン、イントロン、エキソン/イントロン交差、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終了領域、又はその他に定義される核酸領域が含まれ得る。構造的に定義されるハンチンチン領域は、NCBI等の配列データベースからアクセッション番号により入手可能であり、係る情報は、本明細書に引用により組み入れられる。ある実施形態では、標的領域には、標的領域内の1つの標的セグメントの5’標的部位から、同じ標的領域内の別の標的セグメントの3’標的部位までの配列が含まれ得る。標的決定には、所望の効果を生じるよう、アンチセンス化合物がハイブリダイズする少なくとも1つの標的セグメントの決定が含まれる。ある実施形態では、所望の効果は、特定の対立遺伝子多様体のmRNA標的核酸レベルの低減である。ある実施形態では、所望の効果は、標的核酸によりコードされるタンパク質のレベル又は特定の対立遺伝子多様体に関連する表現型変異の低減である。標的領域には、1又は複数の標的セグメントが含まれる。標的領域内の複数の標的セグメントは、重複してもよい。それに代わり、標的領域内の複数の標的セグメントは、重複していなくてもよい。ある実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、約300個以下のヌクレオチドで分離される。ある実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の約250個、約200個、約150個、約100個、約90個、約80個、約70個、約60個、約50個、約40個、約30個、約20個、若しくは約10個、又は各個数以下の、又はおよそ各個数以下の、又はこれら任意の2つの値により定められる範囲の個数のヌクレオチドで分離される。ある実施形態では標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上の5個以下又は約5個以下のヌクレオチドで分離される。ある実施形態では、標的セグメントは隣接している。本明細書に列記される任意の5’標的部位又は3’標的部位のいずれかが核酸の開始点となる範囲により定義される標的領域について考察が行われる。好適な標的セグメントは、5’UTR、コード領域、3’UTR、イントロン、エキソン、又はエキソン/イントロン交差内に認められる。開始コドン又は終止コドンを含む標的セグメントも好適な標的セグメントでもある。好適な標的セグメントは、開始コドン又は終止コドン等、構造的に定義される特定の領域を特異的に排除することもできる。好適な標的セグメントの決定には、ゲノム全体の中で、標的核酸配列とその他の配列を比較することが含まれる。例えば、BLASTアルゴリズムを用いて、異なる核酸間の類似領域を同定できる。この比較により、選択された標的核酸以外の配列すなわち、非標的配列又は対象外配列に非特異的にハイブリダイズできるアンチセンス化合物配列の選択を防ぐことができる。細胞株ある実施形態では、以下に記載の実験において、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株が使われる。GM04281細胞株は、17リピートを含む野生型HTT対立遺伝子及び69リピートを含む突然変異HTT対立遺伝子を有する。細胞株は、両親もまた疾患を患う患者由来である。GM02171細胞株は、GM04281に対する対照群として選ばれた。この細胞株は、片親のみ疾患を有する娘由来である。この娘はHDを発症していないが、発症リスクありと考えられた。GM02173B細胞株も患者由来であり、ハプロタイプ試験の対照として使用された。表1は、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株で発見されたSNPを示している。また、各SNP位置で発見された対立遺伝子多様体、各細胞株の遺伝子型、及び特定の対立遺伝子多様体を有するHD患者の割合も示している。例えば、SNPrs6446723の2つの対立遺伝子多様体はTとCである。GM02171細胞株は、ホモ接合型CCであり、GM02173細胞株は、ヘテロ接合型TCであり、GM04281細胞株は、ホモ接合型TTである。HD患者の50が、SNP位置rs6446723にTを有している。ハイブリダイゼーションいくつかの実施形態では、本明細書で開示するアンチセンス化合物とSNP部位の間でハイブリダイゼーションが起こる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合例えば、ワトソン-クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン水素結合等を含む。ハイブリダイゼーションは、様々な状況下で起こり得る。ストリンジェント条件は配列に依存し、ハイブリダイゼーション対象の核酸分子の性質及び構成により決定する。ある実施形態では、本明細書で提供するアンチセンス化合物は、特定の対立遺伝子多様体の核酸と特異的にハイブリダイズする。相補性所望の効果例えば、対立遺伝子多様体の遺伝子産物の選択的低減を生じるよう相当数のアンチセンス化合物の核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合し得る場合、アンチセンス化合物及び標的核酸は互いに相補的である。アンチセンス化合物と標的核酸の間の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物が標的核酸と特異的にハイブリダイズできる状態が維持される限り、許容され得る。さらに、アンチセンス化合物は、介入セグメント又は隣接セグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないよう例えば、ループ構造、ミスマッチ又はヘアピン構造、1又は複数の標的核酸のセグメントとハイブリダイズすることもできる。ある実施形態では、本明細書で提供するアンチセンス化合物、又はその特異的部分は、標的核酸、標的領域、標的セグメント、SNP部位、又はその特異的部分に対し、70、80、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100相補的であるか、又は少なくともそうである。標的核酸を有するアンチセンス化合物の相補性割合は、通常の方法により決定し得る。例えば、アンチセンス化合物の20個の核酸塩基のうち18個が標的領域と相補的であり、よって特異的にハイブリダイズするアンチセンス化合物は、90の相補性を表す。本実施例において、残りの非相補的核酸塩基をクラスター化してもよく、又は相補的核酸塩基と共に分散させてもよく、互いに又は相補的核酸塩基と隣接する必要はない。そのように、標的核酸に対し完全に相補的である2つの領域と隣接する4つの非相補的核酸塩基を有する18核酸塩基長であるアンチセンス化合物は、標的核酸に対し総じて77.8相補的であり、よって本発明の範囲内に該当する。標的核酸の領域を有するアンチセンス化合物の相補性割合は、通常用いられるBLASTプログラム基本的な局所的アラインメントサーチツール及び当技術分野で既知のPowerBLASTプログラムAltschulら、J.Mol.Biol.、1990、215、403-410;ZhangとMadden,GenomeRes.,1997、7、649-656により決定され得る。相同性割合、配列同一性又は相補性は、例えば、SmithとWatermanAdv.Appl.Math.,1981、2、482-489のアルゴリズムを使用し、Gapプログラムウィスコンシン配列解析パッケージWisconsinSequenceAnalysisPackage、Unix用バージョン8、GeneticsComputerGroup社、ウィスコンシン州マジソン、UniversityResearchParkのデフォルト設定により決定し得る。ある実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物、又はその特異的部分は、標的核酸、SNP部位、標的領域、標的セグメント、又はその特異的部分に対して完全に相補的すなわち、100相補的である。本明細書で使用される完全に相補的は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と正確な塩基対を形成し得るという意味である。例えば、20核酸塩基アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物に対し完全に相補的である標的核酸の対応する20核酸塩基部分が存在すれば、400核酸塩基長である標的配列に対して完全に相補的である。完全に相補的であるという用語はまた、第1及び/又は第2の核酸の特異的部分に関連して用いられ得る。例えば、30核酸塩基アンチセンス化合物の20核酸塩基部分は、400核酸塩基長である標的配列に対して完全に相補的であり得る。もし標的配列が対応する20核酸塩基部分を有し、各核酸塩基がアンチセンス化合物の20核酸塩基部分に対し相補的であるなら、30核酸塩基オリゴヌクレオチドの20核酸塩基部分は標的配列に対して完全に相補的である。同時に、30核酸塩基アンチセンス化合物全体が標的配列に対して完全に相補的であってもなくてもよいが、それは、アンチセンス化合物の残りの10核酸塩基も標的配列に対して相補的であるかどうかによる。非相補的核酸塩基の位置は、アンチセンス化合物の5’末端又は3’末端であり得る。その代わりとして、1又は複数の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物内の位置であってもよい。2又はそれ以上の非相補的核酸塩基が存在する場合、隣接すなわち、連結又は非隣接であってもよい。1つの実施形態では、非相補的核酸塩基はギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメントに局在する。ある実施形態では、核酸塩基長が12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30、又はそれ以下であるアンチセンス化合物には、標的核酸、SNP部位、又はその特異的部分と関連する6以下、5以下、4以下、3以下、2以下又は1以下の非相補的核酸塩基が含まれる。ある実施形態では、核酸塩基長が12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、若しくは30、又はそれ以下であるアンチセンスオリゴヌクレオチドには、標的核酸、SNP部位、又はその特異的部分と関連する6以下、5以下、4以下、3以下、2以下又は1以下の非相補的核酸塩基が含まれる。本明細書で提供されるアンチセンス化合物にはまた、標的核酸の部分に対して相補的なものが含まれる。本明細書で使用される部分は、標的核酸の領域又はセグメント内の定められた数の隣接すなわち、連結核酸塩基を指している。部分はまた、アンチセンス化合物の定められた数の隣接核酸塩基を指し得る。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも8核酸塩基部分に対し相補的である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも12核酸塩基部分に対して相補的である。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、標的セグメントの少なくとも15核酸塩基部分に対し相補的である。標的セグメントの少なくとも9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、若しくはそれ以上の核酸塩基部分、又はこれら数値の任意の2つの値により定められる範囲に対し相補的であるアンチセンス化合物についても考察が行われる。同一性本明細書で提供されるアンチセンス化合物はまた、特定のヌクレオチド配列、配列番号、又は特定のIsis番号で表される化合物若しくはその部分により表される化合物に対し、定められた割合の同一性を有し得る。本明細書で使用されるように、アンチセンス化合物は、核酸塩基の対形成能が同じであれば、本明細書で開示する配列に対して同一である。例えば、開示されるDNA配列のチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシルとチミジン双方ともアデニンと対形成するため、DNA配列と同一であると考えられる。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短縮版又は伸張版、並びに本明細書で提供されるアンチセンス化合物と関連する非同一塩基を有する化合物についても考察が行われる。非同一塩基は互いに隣接してもよく、又はアンチセンス化合物全体に分散してもよい。アンチセンス化合物の同一性割合は、比較対象の配列と関連する同一の塩基対形成を有する塩基数に従って算出される。ある実施形態では、アンチセンス化合物、又はその部分は、本明細書で開示される1又は複数のアンチセンス化合物又は配列番号、又はその部分に対し、少なくとも70、75、80、85、90、95、96、97、98、99又は100同一である。ある実施形態では、アンチセンス化合物の部分は、標的核酸の等長部分と比較される。ある実施形態では、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、又は25核酸塩基部分を、標的核酸の等長部分と比較する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの部分は、標的核酸の等長部分と比較される。ある実施形態では、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、又は25核酸塩基部分を、標的核酸の等長部分と比較する。修飾ヌクレオシドは、塩基-糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基塩基ともいう部分は、通常、ヘテロ環式塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合的に連結するリン酸基をさらに含んだヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むこれらヌクレオシドでは、リン酸基は、糖の2’、3’又は5’ヒドロキシ部分と連結し得る。オリゴヌクレオチドは、互いに隣接するヌクレオシドを共有結合的に連結させて形成され、線状高分子オリゴヌクレオチドを形成する。オリゴヌクレオチド構造において、リン酸基は一般にオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結を形成するものと称される。アンチセンス化合物の修飾には、ヌクレオシド間連結、糖部分、若しくは核酸塩基の置換又は変更が含まれる。例えば、細胞取込の向上、核酸標的への親和性向上、核酸分解酵素存在下での安定性向上、又は阻害活性の向上等の所望の特性の故に、修飾アンチセンス化合物は天然様式よりも好まれることが多い。化学的に修飾されたヌクレオシドはまた、標的核酸を対象とする短縮又は切断されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの結合親和性を向上させるために用いられ得る。その結果、より短いアンチセンス化合物でも化学修飾ヌクレオシドを有するのであれば、同等の結果が得られ得る。化学修飾ヌクレオシドはまた、対立遺伝子多様体の遺伝子産物の発現低減における選択性を向上させるためにも用いられ得る。修飾ヌクレオシド間連結RNA及びDNAの天然に発生するヌクレオシド間連結は、3’から5’へのホスホジエステル連結である。例えば、細胞取込みの向上、標的核酸への親和性向上、及び核酸分解酵素存在下での安定性向上等の所望の特性の故に、天然発生ヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物よりも、1又は複数の修飾ヌクレオシド間連結、すなわち、非天然発生のヌクレオシド間連結を有するアンチセンス化合物が選ばれることが多い。修飾ヌクレオシド間連結を有するオリゴヌクレオチドには、リン原子を持つヌクレオシド間連結、並びにリン原子を持たないヌクレオシド間連結が含まれる。典型的なリン含有ヌクレオシド間連結には、ホスホジエステル類、ホスホトリエステル類、メチルホスホン酸類、ホスホロアミド酸、及びホスホロチオ酸が含まれるが、これらに限定されない。リン含有及び非リン含有連結の製造方法は周知である。ある実施形態では、アンチセンス化合物には、1又は複数の修飾ヌクレオシド間連結が含まれる。ある実施形態では、修飾ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオ酸連結である。ある実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である。修飾糖部分本発明のアンチセンス化合物には、糖基が修飾された、1又は複数のヌクレオシドが任意選択的に含まれ得る。糖修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に対し、核酸分解酵素安定性の向上、結合親和性の増加、対立遺伝子多様体の選択性の向上、又はその他いくつかの有益な生物特性をもたらす可能性がある。ある実施形態では、ヌクレオシドには、化学的に修飾されたリボフラノース環部分が含まれる。化学的に修飾されたリボフラノース環の実施例として、置換基5’及び2’置換基、二環式核酸BNAを形成する非ジェミナル環原子の架橋、リボシル環の酸素原子のS、NR又はCR1R2との置換R=H、C1-C12アルキル又は保護基及びそれらの組み合わせを含むの挿入が含まれるが、これらに限定されない。化学修飾糖の実施例には、2’-F-5’-メチル置換ヌクレオシドその他の開示された5’、2’-bis置換ヌクレオシドに関しては、2008年8月21日に公開されたPCT国際出願の国際公開第2008/101157号を参照のこと又はリボシル環の酸素原子をSと、さらに2’位置換2005年6月16日に公開された米国特許出願公開第2005-0130923号を参照のこと又は、代替としてBNAの5’位置換2007年11月22日に公開されたPCT国際出願の国際公開第2007/134181号では、LNAが、例えば、5’-メチル又は5’-ビニル基で置換されているが含まれる。修飾糖部分を有するヌクレオシドの実施例として、5’-ビニル、5’-メチルR又はS、4’-S、2’-F、2’-OCH3及び2’-OCH22OCH3置換基を含むヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。2’位置換基はまた、アリル、アミノ、アジド、チオ、O-アリル、O-C1-C10アルキル、OCF3、OCH22SCH3、OCH22-O-NRmRn、及びO-CH2-C=O-NRmRnから選択され得、式中Rm及びRnはそれぞれ、独立して、水素又は置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。本明細書で使用される二環式ヌクレオシドは、二環式糖部分を含む修飾ヌクレオシドを指している。二環式ヌクレオシドの実施例には、4’と2’リボシル環原子間のブリッジを含有するヌクレオシドが含まれるが、これに限定されない。ある実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物には、ブッリジに4’~2’二環式ヌクレオシドが含まれる、1又は複数の二環式ヌクレオシドが含まれる。該4’~2’二環式ヌクレオシドの実施例として、以下の化学式のうち1つが含まれるが、これらに限定されない。すなわち、4’-CH2-O-2’LNA;4’-CH2-S-2’;4’-CH22-O-2’ENA;4’-CHCH3-O-2’及び4’-C-HCH2OCH3-O-2’及びその類似体;2008年7月15日に発行された米国特許第7,399,845号を参照のこと;4’-CCH3CH3-O-2’及びその類似体;2009年1月8日に公開された国際公開第2009/006478号を参照のこと;4’-CH2-NOCH3-2’及びその類似体;2008年12月11日に公開された国際公開第2008/150729号を参照のこと;4’-CH2-O-NCH3-2’2004年9月2日に公開された米国特許出願公開第2004-0171570号を参照のこと;Rが水素、C1~C12アルキル、又は保護基である4’-CH2-NR-O-2’2008年9月23日に発行された米国特許第7,427,672号を参照のこと;4’-CH2-CHCH3-2’Chattopadhyayaら、J.Org.Chem.、2009、74、118-134を参照のこと;及び4’-CH2-C=CH2-2’及びその類似体;2008年12月8日に公開された国際公開第2008/154401号を参照のことである。例えば、Singhら、Chem.Commun.、1998、4、455-456;Koshkinら、Tetrahedron、1998、54、3607-3630;Wahlestedtら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.、2000、97、5633-5638;Kumarら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998、8、2219-2222;Singhら、J.Org.Chem.、1998、63、10035-10039;Srivastavaら、J.Am.Chem.Soc.、129268362-83792007年7月4日;米国特許第7,053,207号;第6,268,490号;第6,770,748号;第6,794,499号;第7,034,133号;及び第6,525,191号;Elayadiら、Curr.OpinionInvens.Drugs、2001、2、558-561;Braaschら、Chem.Biol.、2001、8、1-7;及びOrumら、Curr.OpinionMol.Ther.、2001、3、239-243;及び米国特許第6,670,461号;国際公開第2004/106356号;国際公開第94/14226号;国際公開第2005/021570号;米国特許出願公開第2004-0171570号;米国特許出願公開第2007-0287831号;米国特許出願公開第2008-0039618号;米国特許第7,399,845号;米国特許出願第12/129,154号;第60/989,574号;第61/026,995号;第61/026,998号;第61/056,564号;第61/086,231号;第61/097,787号;第61/099,844号;国際出願PCT/US2008/064591号;PCT/US2008/066154号;PCT/US2008/068922号;及びPCT国際出願の国際公開第2007/134181号を参照のこと。前記二環式ヌクレオシドは、例えば、α-L-リボフラノース及びβ-D-リボフラノース及びβ-D-リボフラノースを含む、1又は複数の立体化学糖配置を有するよう調製され得る国際出願PCT/DK98/00393、1999年3月25日に国際公開第99/14226号として公開。ある実施形態では、BNAヌクレオシドの二環式糖部分には、ペントフラノシル糖部分の4’位と2’位の間に少なくとも1つのブリッジを有する化合物が含まれるがこれに限定されず、ブリッジは、-[CRaRb]n-、-CRa=CRb-、-CRa=N-、-C=NRa-、-C=O-、-C=S-、-O-、-SiRa2-、-S=Ox-、及び-NRa-から独立して選択される1又は2~4連結基を独立して含み、式中、xは0、1、又は2;nは1、2、3、又は4であり;Ra及びRbはそれぞれ、独立して、水素、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換C5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシルC=O-H、置換アシル、CN、スルホニルS=O2-J1、又はスルホキシルS=O-J1であり;並びにJ1及びJ2はそれぞれ、独立して、水素、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシルC=O-H、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル又は保護基である。ある実施形態では、二環式糖部分のブリッジは、-[CRaRb]n-、-[CRaRb]n-O-、-CRaRb-NR-O-又は-CRaRb-O-NR-である。ある実施形態では、該ブリッジは、4’-CH2-2’、4’-CH22-2’、4’-CH23-2’、4’-CH2-O-2’、4’-CH22-O-2’、4’-CH2-O-NR-2’及び4’-CH2-NR-O-2’-であり、式中Rは、独立して、水素、保護基、又はC1~C12アルキルである。ある実施形態では、二環式ヌクレオシドは、異性体配置によりさらに定義される。例えば、4’-2’メチレン-オキシブリッジを含むヌクレオシドは、α-L配置又はβ-D配置にあってもよい。先に、α-L-メチレンオキシ4’-CH2-O-2’BNA’sは、アンチセンス活性を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドにすでに組み入れられたFriedenら、NucleicAcidsResearch、2003、21、6365-6372。ある実施形態では、二環式ヌクレオシドには、下記に示すように、Aα-L-メチレンオキシ4’-CH2-O-2’BNA、Bβ-D-メチレンオキシ4’-CH2-O-2’BNA、Cエチレンオキシ4’-CH22-O-2’BNA、Dアミノオキシ4’-CH2-O-NR-2’BNA、Eオキシアミノ4’-CH2-NR-O-2’BNA、及びFメチルメチレンオキシ4’-CHCH3-O-2’BNA、Gメチレン-チオ4’-CH2-S-2’BNA、Hメチレン-アミノ4’-CH2-NR-2’BNA、Iメチル炭素環4’-CH2-CHCH3-2’BNA、Jプロピレン炭素環4’-CH23-2’BNA、及びKエチレン炭素環4’-CH2-CH2-2’カルバLNA又はcLNAが含まれるが、これらに限定されない。式中、Bxは塩基部分であり、Rは独立して水素、保護基又はC1~C12アルキルである。ある実施形態では、式Iを有する二環式ヌクレオシドは、であり、式中、Bxは複素環塩基部分であり;-Qa-Qb-Qc-は、-CH2-NRc-CH2-、-C=O-NRc-CH2-、-CH2-O-NRc-、-CH2-NRc-O-又は-NRc-O-CH2であり;RcはC1~C12アルキル又はアミノ保護基であり;並びにTa及びTbはそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル保護基、結合基、反応性リン基、リン部分又は支持体への共有結合的付着である。ある実施形態では、式IIを有する二環式ヌクレオシドは、であり、式中Bxは、複素環塩基部分であり;Ta及びTbはそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル保護基、結合基、反応性リン基、リン部分又は支持体への共有結合的付着であり;Zaは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、置換C1~C6アルキル、置換C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール又は置換チオである。ある実施形態では、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJc、NJcJd、SJc、N3、OC=XJc、及びNJeC=XNJcJdから独立して選択される置換基を有する一置換又はポリ置換であり、式中、各Jc、Jd及びJeは、独立して、水素、C1~C6アルキル、又は置換C1~C6アルキルであり、Xは酸素又はNJcである。ある実施形態では、式IIIを有する二環式ヌクレオシドは、であり、式中、Bxは複素環塩基部分であり;Ta及びTbはそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル保護基、結合基、反応性リン基、リン部分又は支持体への共有結合的付着であり;Zbは、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、置換C1~C6アルキル、置換C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルキニル、又は置換アシルC=O-である。ある実施形態では、式IVを有する二環式ヌクレオシドは、であり、式中、Bxは複素環塩基部分であり;Ta及びTbはそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル保護基、結合基、反応性リン基、リン部分又は支持体への共有結合的付着であり;Rdは、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル又は置換C2~C6アルキニルであり;qa、qb、qc及びqdはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル又は置換C2~C6アルキニル、C1~C6アルコキシル、置換C1~C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1~C6アミノアルキル又は置換C1~C6アミノアルキルである。ある実施形態では、式Vを有する二環式ヌクレオシドは、であり、式中、Bxは複素環塩基部分であり;Ta及びTbはそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル保護基、結合基、反応性リン基、リン部分又は支持体への共有結合的付着であり;qa、qb、qe及びqfはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C1~C12アルコキシ、置換C1~C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C=OOJj、C=ONJjJk、C=OJj、O-C=ONJjJk、NHC=NHNJjJk、NHC=ONJjJk又はNHC=SNJjJkであり;又はqe及びqfは共に=Cqgqhであり;qg及びqhはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1~C12アルキル又は置換C1~C12アルキルである。メチレンオキシ4’-CH2-O-2’BNA単量体アデニン、シトシン、グアニン、5-メチル-シトシン、チミン及びウラシルの合成及び製造、並びにそれらのオリゴマー化、さらに核酸認識特性についてはすでに記載があるKoshkinら、Tetrahedron、1998、54、3607-3630。また、BNA及びその製造も、国際公開第98/39352号及び第99/14226号に記載されている。メチレンオキシ4’-CH2-O-2’BNAの類似体、メチレンオキシ4’-CH2-O-2’BNA及び2’-チオ-BNAsもすでに製造されているKumarら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1998、8、2219-2222。オリゴデオキシリボヌクレオチド二本鎖を核酸ポリメラーゼの基質として含むロックヌクレオシド類似体の製造に関する記載もあるWengelら、国際公開第99/14226号。さらに、2’-アミノ-BNAの合成、立体配置的制限のある新規の高度親和性オリゴヌクレオチド類似体についても、当技術分野ではすでに記載が存在するSinghら、J.Org.Chem.、1998、63、10035-10039。加えて、2’-アミノ-及び2’-メチルアミノ-BNA’sはすでに製造されており、それらの相補的RNA及びDNA鎖との二本鎖の熱安定性も先に報告されている。ある実施形態では、式VIを有する二環式ヌクレオシドは、であり、式中、Bxは複素環塩基部分であり;Ta及びTbはそれぞれ、独立して、水素、ヒドロキシル保護基、結合基、反応性リン基、リン部分又は支持体への共有結合的付着であり;qi、qj、qk及びqlはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C1~C12アルコキシル、置換C1~C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C=OOJj、C=ONJjJk、C=OJj、O-C=ONJjJk、NHC=NHNJjJk、NHC=ONJjJk又はNHC=SNJjJk;並びにqi及びqj又はql及びqkは共にCqgqhであり、式中、qg及びqhはそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、C1~C12アルキル又は置換C1~C12アルキルである。4’-CH23-2’ブリッジを有する、1つの炭素環二環式ヌクレオシド及びアルケニル類似体ブリッジ4’-CH=CH-CH2-2’については記載があるFrierら、NucleicAcidsResearch、1997、2522、4429-4443;Albaekら、J.Org.Chem.、2006、71、7731-7740。炭素環二環式ヌクレオシドの合成及び製造、並びにそれらのオリゴマー化及び生化学研究についても、すでに記載されているSrivastavaら、J.Am.Chem.Soc.2007、12926、8362-8379。本明細書で使用されている4’-2’二環式ヌクレオシド又は4’~2’二環式ヌクレオシドは、糖環の2’位炭素原子と4’位炭素原子を結合させるフラノース環の2個の炭素原子を結合するブリッジを構成するフラノース環を含む二環式ヌクレオシドを指している。本明細書で使用されている単環式ヌクレオシドは、二環式糖部分ではない修飾糖部分を含むヌクレオシドを指している。ある実施形態では、ヌクレオシドの糖部分、又は糖部分類似体は、任意の部位で修飾又は置換されてもよい。本明細書で使用されている2’-修飾糖は、2’位で修飾されたフラノシル糖を意味する。ある実施形態では、修飾には、置換及び非置換アルコキシ、置換及び非置換チオアルキル、置換及び非置換アミノアルキル、置換及び非置換アルキル、置換及び非置換アリル、並びに置換及び非置換アルキニル等のハロゲン化合物から選択される置換基を含むが、これらに限定されない。ある実施形態では、2’修飾は、n及びmが1~約10である、O[CH2nO]mCH3、OCH2nNH2、OCH2nCH3、OCH2nONH2、OCH2C=ONHCH3、及びOCH2nON[CH2nCH3]2を含む置換基から選択されるが、これらに限定されない。他の2’置換基もまた、C1-C12アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、O-アルカリル又はO-アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、RNA切断基、レポーター基、介入物、薬物動態特性を改善するための基、又はアンチセンス化合物の薬力学的特性を改善するための基、及び類似の特性を有するその他の置換基から選択され得る。ある実施形態では、修飾ヌクレオシドには2’-MOE側鎖が含まれるBakerら、J.Biol.Chem.、1997、272、11944-12000。2’-MOE置換基は、非修飾ヌクレオシド、並びに、2’-O-メチル、O-プロピル、及びO-アミノプロピル等の他の修飾ヌクレオシドと比較して、結合親和性を改善したものとして記述されている。2’-MOE置換基を有するオリゴヌクレオチドはまた、invivo利用に有望な特徴を有する、遺伝子発現のアンチセンス阻害剤となることが示されているMartin,P.、Helv.Chim.Acta、1995、78、486-504;Altmannら、Chimia、1996、50、168-176;Altmannら、Biochem.Soc.Trans.、1996、24、630-637;及びAltmannら、NucleosidesNucleotides、1997、16、917-926。本明細書で使用される修飾テトラヒドロピランヌクレオシド又は修飾THPヌクレオシドは、6員環テトラヒドロピランの糖を、正常なヌクレオシドのペントフラノシル残基糖代用物と置換したヌクレオシドを意味する。修飾THPヌクレオシドには、以下が含まれるがこれらに限定されない。すなわち、当技術分野でヘキシトール核酸HNA、アニトール核酸ANA、マニトール核酸MNALeumann、CJ.Bioorg.Med.Chem.200210:841-854を参照のことと称されているもの、フルオロHNAF-HNA又は式Xを有する諸化合物、式中、式Xの少なくとも1つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体それぞれは独立して、Bxは複素環塩基部分であり;T3及びT4はそれぞれ、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であるか、又はT3及びT4のうちいずれか一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、かつT3及びT4のもう片方は、水素、ヒドロキシル保護基、連結結合基、若しくは5’若しくは3’末端基であり;q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7はそれぞれ、独立して、水素、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル又は置換C2~C6アルキニルであり;並びにR1及びR2のうちいずれか片方は水素であり、もう片方はハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、式中XはO、S又はNJ1であり、J1、J2及びJ3はそれぞれ独立して水素又はC1~C6アルキルであるNJ1J2、SJ1、N3、OC=XJ1、OC=XNJ1J2、NJ3C=XNJ1J2及びCNから選択される。ある実施形態では、式Xの修飾THPヌクレオシドは、式中qm、qn、qp、qr、qs、qt及びquがそれぞれ水素であるものとして提供される。ある実施形態では、qm、qn、qp、qr、qs、qt及びquの少なくとも1つは、水素以外である。ある実施形態では、qm、qn、qp、qr、qs、qt及びquの少なくとも1つはメチルである。ある実施形態では、式XのTHPヌクレオシドは、式中R1及びR2のうち片方をFとして提供される。ある実施形態では、R1はフルオロ、R2は水素である;R1はメトキシ、R2は水素である;及びR1はメトキシエトキシ、R2は水素である。本明細書で使用される2’-修飾又は2’-置換は、2’位に水素又はOH以外の置換基を含む糖を含有するヌクレオシドを指している。2’-修飾ヌクレオシドには、糖環の2つの炭素原子を結合させるブリッジが、糖環の2’炭素と別の炭素を結合させる二環式ヌクレオシド;及び、アリル、アミノ、アジド、チオ、O-アリル、O-C1-C10アルキル、-OCF3、O-CH22-O-CH3、2’-OCH22SCH3、式中Rm及びRnはそれぞれ独立して水素又は置換若しくは非置換C1-C10アルキルであるO-CH22-O-NRmRn又はO-CH2-C=O-NRmRn等の非架橋2’置換基を有するヌクレオシドが含まれるが、これらに限定されない。2’修飾ヌクレオシドにはさらに、例えば、糖の他の部位及び/又は核酸塩基等にその他の修飾が含まれてもよい。本明細書で使用される2’-Fは、2’位にフルオロ基を有する糖を含有するヌクレオシドを指している。本明細書で使用される2’-OMe又は2’-OCH3又は2’-O-メチルはそれぞれ、糖環の2’位に-OCH3基を持つ糖を含有するヌクレオシドを指している。本明細書で使用されるMOE又は2’-MOE又は2’-OCH2CH2OCH3又は2’-メトキシエチルはそれぞれ、糖環の2’位に-OCH2CH2OCH3基を含む糖を含有するヌクレオシドを指している。本明細書で使用されるオリゴヌクレオチドは、複数の連結ヌクレオシドを含む化合物を指している。ある実施形態では、1又はそれ以上の複数ヌクレオシドは修飾されている。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドには、1又は複数のリボヌクレオシドRNA及び/又はデオキシリボヌクレオシドDNAが含まれる。その他のビシクロ及びトリシクロ糖代用環系の多くはまた、当技術分野において、アンチセンス化合物への組み入れのためヌクレオシドを修飾するために使用され得るとして既知である例えば、レビュー記事:Leumann、J.C,BioorganicMedicinalChemistry、2002、10、841-854を参照のこと。環系は、活性向上のために様々な追加置換を行うことができる。修飾糖の製造方法は、当業者の周知である。修飾糖部分を有するヌクレオチドでは、核酸塩基部分天然、修飾、又はそれらの組み合わせは、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために維持される。ある実施形態では、アンチセンス化合物には、修飾糖部分を有する1又は複数のヌクレオチドが含まれる。ある実施形態では、修飾糖部分は、2’-MOEである。ある実施形態では、2’-MOE修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフで配列される。ある実施形態では、修飾糖部分は、cEtである。ある実施形態では、cEt修飾ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフのウィング全体に配列される。修飾核酸塩基核酸塩基又は塩基の修飾又は置換は、天然発生又は合成未修飾の核酸塩基とは構造的に判別可能であるが、機能的には相互互換的である。天然及び修飾核酸塩基双方は、水素結合に関与し得る。核酸塩基修飾は、核酸分解酵素安定性、結合親和性、対立遺伝子多様体の選択性向上、又はアンチセンス化合物に対し有益なその他複数の生物特性を与えることができる。修飾核酸塩基には、例えば5-メチルシトシン5-me-C等の合成及び天然核酸塩基が含まれる。5-メチルシトシン置換を含む特定の核酸塩基置換は、特に、標的核酸のアンチセンス化合物の結合親和性を向上させるのに有益である。例えば、5-メチルシトシン置換は、0.6~1.2°Cの差で、核酸二本鎖の安定性を向上させることはすでに示されているSanghvi,Y.S.、Crooke,S.T.及びLebleu,B.編AntisenseResearchandApplications、CRCPress、BocaRaton、1993、276-278。追加の修飾核酸塩基には、5-ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2-アミノアデニン、アデニンとグアニンの6-メチル及び他のアルキル誘導体、アデニンとグアニンの2-プロピル及び他のアルキル誘導体、2-チオウラシル、2-チオチミン及び2-チオシトシン、5-ハロウラシル及びシトシン、5-プロピニル-CoC-CH3ウラシルとシトシン及びピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6-アゾウラシル、シトシン及びチミン、5-ウラシル偽ウラシル、4-チオウラシル、8-ハロ、8-アミノ、8-チオール、8-チオアルキル、8-ヒドロキシル及び他の8-置換アデニン類とグアニン類、5-ハロ特に5-ブロモ、5-トリフルオロメチル及び他の5-置換ウラシル類とシトシン類、7-メチルグアニン及び7-メチルアデニン、2-F-アデニン、2-アミノ-アデニン、8-アザグアニン及び8-アザアデニン、7-デアザグアニンと7-デアザアデニン及び3-デアザグアニンと3-デアザアデニンが含まれる。複素環塩基部分にはまた、プリン又はピリミジン塩基が、7-デアザ-アデニン、7-デアザグアノシン、2-アミノピリジン及び2-ピリドン等、他の複素環と置換されたものが含まれてもよい。アンチセンス化合物の結合親和性向上に特に有益な核酸塩基には、2アミノプロピルアデニン、5-プロピニルウラシル及び5-プロピニルシトシン等の、5-置換ピリミジン類、6-アザピリミジン類及びN-2,N-6及びO-6置換プリン類が含まれる。ある実施形態では、アンチセンス化合物には、1又は複数の修飾核酸塩基が含まれる。ある実施形態では、ギャップ拡大型アンチセンスオリゴヌクレオチドには、1又は複数の修飾核酸塩基が含まれる。ある実施形態では、修飾核酸塩基は、5-メチルシトシンである。ある実施形態では、各シトシンは5-メチルシトシンである。医薬組成物製剤のための組成物及び方法アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物の調製又は製剤のために薬剤的に許容できる活性又は不活性物質と混合してもよい。医薬組成物製剤のための組成物及び方法は、投与経路、疾患の度合い、又は投与量等、数多くの基準によるがこれらに限定されない。アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物を薬剤的に許容できる好適な希釈剤又は担体と結合させることにより医薬組成物として利用可能となる。薬剤的に許容可能な希釈剤には、リン酸緩衝生理食塩水PBSが含まれる。PBSは、非経口的に送達される組成物での利用に適した希釈剤である。従って、ある実施形態では、本明細書に記載の方法に使用されるのは、アンチセンス化合物及び薬剤的に許容できる希釈剤を含む医薬組成物である。ある実施形態では、薬剤的に許容できる希釈剤は、PBSである。ある実施形態では、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。アンチセンス化合物を含む医薬組成物には、任意の薬剤的に許容できる塩類、エステル類、若しくはエステル類の塩類、又は、ヒトを含む動物への投与で生物活性な代謝産物又はその残留物を直接的又は間接的に与えることができる任意の他のオリゴヌクレオチドが包含される。従って、例えば、本明細書の開示にはまた、アンチセンス化合物の薬剤的に許容できる塩類、プロドラッグ、プロドラッグの薬剤的に許容できる塩類、及びその他の生物学的同等物も含まれる。薬剤的に許容できる好適な塩類には、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグには、活性アンチセンス化合物を形成するために、体内の内在性核酸分解酵素により切断されたアンチセンス化合物の片方の端又は両端に、追加のヌクレオシドを組み入れることが含まれ得る。共役アンチセンス化合物アンチセンス化合物を、活性、細胞分布、対立遺伝子多様体の選択性、又は結果として得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞取込等を向上させる、1又は複数の部分又は共役体と共有結合的に連結させてもよい。典型的な共役基には、コレステロール部分及び脂質部分が含まれる。追加の共役基には、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及び染料が含まれる。アンチセンス化合物に対し、例えば核酸分解酵素安定性等の特性を向上させるために、アンチセンス化合物の片方の端又は両末端に通常は付着している、1又は複数の安定化基を有するよう修飾することもできる。安定化基には、キャップ構造が含まれる。これら末端修飾は、末端核酸を有するアンチセンス化合物をエキソヌクレアーゼ分解から保護し、送達及び/又は細胞内の局所化を支援することができる。キャップは、5’末端5’-キャップ、又は3’末端3’-キャップ、又は両末端に存在し得る。キャップ構造は、当技術分野において周知であり、例えば、逆位デオキシ脱塩基キャップが含まれる。さらに、核酸分解酵素安定性を供与するためにアンチセンス化合物の片方の端又は両端をキャップするのに使用され得る3’及び5’安定化基には、2003年1月16日に公開された国際公開第03/004602号に開示されたものも含まれる。細胞培養及びアンチセンス化合物処理アンチセンス化合物が標的核酸のレベル、活性、又は発現に対してもたらす効果を、様々な種類の細胞でinvitroに試験することができる。解析に使用される細胞の種類は、市販の業者例えば、AmericanTypeCultureCollection社、バージニア州マナッサス;Zen-Bio社、ノースカロライナ州リサーチトライアングルパーク;Clonetics社、メリーランド州ウォーカーズビルから入手可能であり、市販の試薬例えば、InvitrogenLifeTechnologies社、カリフォルニア州カールスバッドを用いて、業者のマニュアルに従って培養する。細胞の種類には、例えば、HepG2細胞、Hep3B細胞、及び初代肝細胞が含まれるが、これらに限定されない。細胞株の例として、GM04281、GM02171、及びGM02173B細胞が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドのinvitro試験本明細書に記載されるのは、他のアンチセンス化合物処理のために適切に修飾され得るアンチセンスオリゴヌクレオチドを有する細胞の処理方法である。細胞は、一般に、培養中で約60~80コンフルエントに達したときに、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理される。アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するために通常用いられる1つの試薬として、カチオン性脂質トランスフェクション試薬LIPOFECTINInvitrogen社、カリフォルニア州カールスバッドが含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、OPTI-MEM1でLIPOFECTINInvitrogen社、カリフォルニア州カールスバッドと混合し、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチド最終濃度と、通常100nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドにつき2~12μg/mLの範囲にあるLIPOFECTIN濃度を得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するために用いられる別の試薬として、LIPOFECTAMINEInvitrogen社、カリフォルニア州カールスバッドが含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、OPTI-MEM1血清使用量低減培地Invitrogen社、カリフォルニア州カールスバッドでLIPOFECTAMINEと混合し、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチド最終濃度と、通常100nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドにつき2~12μg/mLの範囲にあるLIPOFECTAMINE濃度を得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドを培養細胞に導入するために用いられる別の技法には、電気穿孔が含まれる。細胞は、通常の方法により、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理される。細胞は、典型的に、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理の16~24時間後に収穫され、その時点で、標的核酸のRNA又はタンパク質レベルを、当技術分野で既知であり、本明細書に記載される方法で測定される。一般に、複数の複製物で処理を行う場合、データは複製物処理の平均として提示される。使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は、細胞株により異なる。特定の細胞株に最適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を決定する方法は、当技術分野で周知である。LIPOFECTAMINEで形質移入される場合、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的に、1nM~300nMの範囲の濃度で使用される。電気穿孔を用いて形質移入される場合、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、625~20,000nMの範囲の高濃度で使用される。RNA単離RNA解析は、全細胞RNA又はポリAmRNAで行うことができる。RNA単離法は、当技術分野で周知である。RNAは、当技術分野で周知の方法、例えば、TRIZOL試薬Invitrogen社、カリフォルニア州カールスバッドを用いて、製造者が推奨するプロトコルに従って調製される。標的レベル又は発現の阻害の解析標的核酸の低減、阻害、又は発現を、当技術分野で既知の様々な方法でアッセイすることが可能である。例えば、標的核酸レベルを、ノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応PCR、又は定量的リアルタイムPCR等により定量化することができる。RNA解析は全細胞RNA又はポリAmRNAで行うことができる。RNA単離法は、当技術分野で周知である。ノーザンブロット解析もまた、当技術分野で日常的に行われている。定量的リアルタイムPCRは、PE-AppliedBiosystems社カリフォルニア州フォースター市から購入可能なABIPRISM7600、7700、又は7900配列検知システムSequenceDetectionSystemを用いて、製造業者のマニュアルに従って従来通りに行うことができる。標的RNAレベルの定量的リアルタイムPCR解析標的RNAレベルの定量は、ABIPRISM7600、7700、又は7900配列検知システムSequenceDetectionSystemPE-AppliedBiosystems社、カリフォルニア州フォースター市を用いた定量的リアルタイムPCRにより、製造業者のマニュアルに従って行うことができる。定量的リアルタイムPCR法は、当技術分野で周知である。リアルタイムPCRの前に、単離されたRNAに対し、相補的DNAをcDNAを生成し、その後リアルタイムPCR増幅用の基板として使用されている逆転写酵素RT反応を行う。RT及びリアルタイムPCR反応は、同じサンプルウェルで連続して行われる。RT及びリアルタイムPCR試薬は、Invitrogen社カリフォルニア州カールスバッドから取得する。RTリアルタイムPCR反応は、当業者に周知の方法で行われる。リアルタイムPCRで得られる遺伝子又は、RNA標的量は、シクロフィリンA等、発現が定常化している遺伝子の発現レベルを用いて、又はRIBOGREENInvitrogen社、カリフォルニア州カールスバッドを用いて全RNAを定量化するかのいずれかにより正規化される。シクロフィリンAの発現は、リアルタイムPCRにより、標的と同時に反応、増幅させることで、又は別々に行うことで定量化される。全RNAの定量化は、RIBOGREENRNA定量化試薬Invitrogen社、オレゴン州ユージーンを用いて行う。RIBOGREENによるRNAの定量化の方法は、Jones,L.J.ら、AnalyticalBiochemistry、1998、265、368-374により教授されている。CYTOFLUOR4000インスツルメントPE-AppliedBiosystems社を用いて、RIBOGREEN蛍光を測定する。標的核酸にハイブリダイズするよう、プローブ及びプライマーを設計する。リアルタイムPCRプローブ及びプライマーを設計する方法は、当技術分野で周知であり、PRIMEREXPRESSソフトウェアAppliedBiosystems社、カリフォルニア州フォースター市等のソフトウェアの利用も含まれ得る。タンパク質レベルの解析標的核酸の低減、阻害、又は発現は、標的タンパク質レベルを測定することによりアッセイ可能である。標的タンパク質レベルは、免疫沈降、ウェスタンブロット分析免疫ブロット、酵素結合免疫吸着測定法ELISA、定量タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ例えば、カスパーゼ活性アッセイ、免疫組織化学、免疫細胞化学又は蛍光活性化セルソーティングFACS等、当技術分野で周知の様々な方法で評価し又は定量化することができる。標的に向けられる抗体は、抗体のMSRSカタログAerie社、ミシガン州バーミンガム等、様々なソースで同定し、そこから取得することができ、或いは、当技術分野で周知の従来のモノクロナール又はポリクロナール抗体の生成方法を介して調製することもできる。マウス、ラット、サル、及びヒトタンパク質の検知に有益な抗体は、市販されている。アンチセンス化合物のinvivo試験アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子産物を選択的に低減又はその発現を阻害し、疾患症状の寛解等の表現型変異をもたらす能力を評価するために、動物で試験される。試験は、正常な動物、又は実験用疾患モデルで行ってもよい。動物への投与のために、リン酸緩衝生理食塩水等の薬剤的に許容できる希釈剤でアンチセンスオリゴヌクレオチドを調製する。投与には、腹腔内、静脈内、及び皮下投与等の非経口投与経路が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチド用量及び投与回数の算出は、当業者であれば可能であり、投与経路及び動物の体重等の要因により決められる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの処理期間終了後、RNA又はタンパク質を組織から単離し、標的核酸又はタンパク質発現における変化を測定する。投与ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物の投与方法は多数存在し得るが、それは、局所的処理又は全身性処理が所望であるかどうか、また処理対象の領域次第である。投与は、局所的眼部、膣部、直腸部、鼻腔内部を含む、経口、肺粉末の吸入若しくは吹込又はエアロゾルを含む、噴霧器、気管内、鼻腔内、表皮性、経皮性を含む又は、点滴、静脈内注射、若しくは皮下、腹腔内、眼内、硝子体内や筋肉内注射等の非経口であり得る。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物及び組成物は、非経口投与される。ある実施形態では、非経口投与は注入により行われる。注入は、長期若しくは連続、又は短期若しくは断続的であり得る。ある実施形態では、注入される医薬剤は、ポンプで送達される。ある実施形態では、非経口投与は注射により行われる。ある実施形態では、化合物及び組成物は中枢神経に送達される。ある実施形態では、化合物及び組成物は脳脊髄液に送達される。ある実施形態では、化合物及び組成物は脳実質に送達される。ある実施形態では、化合物及び組成物は、髄腔内投与又は脳室内投与により動物に送達される。実質内投与、髄腔内投与、脳室内投与により、本明細書に記載の化合物及び組成物を中枢神経系内に広汎に分布させることができる。ある実施形態では、非経口投与は注射により行われる。注射は、シリンジ又はポンプで送達されてもよい。ある実施形態では、注射はボーラス注射である。ある実施形態では、注射は、線条体、尾状核、大脳皮質、海馬、小脳等の組織に直接投与する。ある実施形態では、ボーラス注射等、医薬剤を特異的に局所化する方法は、20、25、30、35、40、45又は50の要因により、有効濃度中央値EC50を低下させる。ある実施形態では、アンチセンス化合物の医薬剤は本明細書でさらに記載される。ある実施形態では、標的組織は脳組織である。ある実施形態では、標的組織は線条体組織である。ある実施形態では、EC50を低下させることで、薬剤を必要とする患者に薬剤効果をもたらすのに必要な用量を低減するため、EC50を低下させることは望ましい。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、注射又は注入により、毎月、2ヶ月毎、90日毎、3ヶ月毎、6ヶ月毎、1年に2回、又は1年に1回送達される。特定の化合物及び表示本明細書で提供されるのは、突然変異対立遺伝子の阻害有効性及び選択性向上を提供する化合物及び方法である。有効性とは、ベンチマークオリゴヌクレオチドによる突然変異mRNAの阻害度と比較した、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドによる突然変異mRNAの阻害度で表される。選択性とは、マイナー対立遺伝子又は野生型対立遺伝子と比較して、メジャー対立遺伝子又は突然変異対立遺伝子の発現を優先的に阻害する、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの能力により示される。各SNP位置に異なる遺伝子型を有する3つの細胞株を利用することで、アンチセンスオリゴヌクレオチドを標的とする有効かつ選択的SNPを提供する設計ルールの決定が促進された。ある実施形態では、化合物は、本明細書でさらに記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドである。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SNP又は識別用多型を優先的に標的とする。様々な長さのオリゴヌクレオチドを試験し、SNPを標的とするのに有益な特定の長さを決定した。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、12~30核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、12~25核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、12~21核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、12~20核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、13~20核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、14~20核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、15~20核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、12~19核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、13~19核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、14~19核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、15~19核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、16~19核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、17~19核酸塩基長である配列を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、12、13、14、15、16、17、18、19、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30核酸塩基長である配列を有する。様々な長さのオリゴヌクレオチドに関して、SNP位置に対して相補的なヌクレオシドの位置をギャップ及びウィング内で移動させ、その効果を試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチド内の特定の位置は、SNPを標的とするのに有益であることが示された。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、又は少なくとも19核酸塩基長であり、SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて6~15番目のポジション、及び/又はギャップの5’末端から数えて1~9番目のポジションに相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、又は少なくとも19核酸塩基長であり、SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~14番目のポジション、及び/又はギャップの5’末端から数えて1~9番目のポジションに相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、又は少なくとも19核酸塩基長であり、SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~14番目のポジション、及び/又はギャップの5’末端から数えて4~7番目のポジションに相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、又は少なくとも19核酸塩基長であり、SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~10番目のポジション、及び/又はギャップの5’末端から数えて4~6番目のポジションに相補的である。ある実施形態では、SNPは、オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8、9、又は10番目のポジションに対し、又はギャップの5’末端から数えて4、5、又は6番目のポジションに対して相補的である。オリゴヌクレオチドの様々な長さに関して、ギャップ、5’ウィング、及び3’ウィングの長さの効果を試験した。あるウィング-ギャップ-ウィング組み合わせが、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドにとって有益であることが示された。ある実施形態では、ギャップは7~11核酸塩基長であり、各ウィングは独立して1~6核酸塩基長である。ある実施形態では、ギャップは、7~11核酸塩基長であり、各ウィングは独立して2~6核酸塩基長である。ある実施形態では、ギャップは、8~11核酸塩基長であり、各ウィングは独立して2~6核酸塩基長である。ある実施形態では、ギャップは、9~11核酸塩基長であり、各ウィングは独立して2~6核酸塩基長である。ある実施形態では、ギャップは、9核酸塩基長であり、各ウィングは独立して2~6核酸塩基長である。ある実施形態では、ギャップは、10核酸塩基長であり、各ウィングは独立して2~6、又は4~5核酸塩基長である。ある実施形態では、ギャップは、11核酸塩基長であり、各ウィングは独立して2~6、又は4~5核酸塩基長である。ある実施形態では、ウィング-ギャップ-ウィング配置は、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4のうちいずれか1つである。様々な長さのオリゴヌクレオチドに関して、特定の化学物質の効果を試験した。特定の化学修飾は、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドにとって有益であることが示された。ある実施形態では、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ウィングの各ヌクレオシドは、2’-MOE修飾を有する。ある実施形態では、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドの各ウィングの各ヌクレオシドは、高度親和性修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ウィングギャップマーと混合する。実施形態では、3’ウィング及び5’ウィングにおける修飾及び修飾の組み合わせは、同じであっても異なっていてもよい。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ウィングに1又は複数の2’-MOE修飾を有し、及び/又はウィングに1又は複数の高度親和性修飾を有する。ある実施形態では、高度親和性修飾は、cEt修飾である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて2、3、13、及び14番目のポジションに高度親和性修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのウィングに1、2、3、又は4の高度親和性修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’ウィング及び3’ウィングにそれぞれ独立して、1、2、3、又は4の高度親和性修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’ウィング及び3’ウィングのいずれか片方又は両方に、5’ウィングの5’末端及び3’ウィングの3’末端から数えて2及び3番目のポジションに高度親和性糖修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’ウィング及び3’ウィングのいずれか片方又は両方に、5’ウィングの5’末端及び3’ウィングの3’末端から数えて2、3及び4番目のポジションに高度親和性糖修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’ウィング及び/又は3’ウィングの5’ウィングの5’末端及び3’ウィングの3’末端から数えて1番目のポジションに高度親和性糖修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、5’ウィング及び3’ウィングの5’ウィングの5’末端及び3’ウィングの3’末端から数えて1番目のポジション及びウィングの他のポジションの少なくとも1つに高度親和性糖修飾を有する。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’ウィング及び3’ウィングの少なくともいずれかにおいて、2’-MOEと高度親和性糖修飾が交互に現れる。ある実施形態では、化合物には、上記の1又は複数の設計ルールを取り入れたアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。ある実施形態では、化合物には、12~30連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて6~15番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて1~9番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、一塩基多型部位には、識別用多型が含まれる。ある実施形態では、一塩基多型部位は、突然変異対立遺伝子上にある。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子は疾患と関連する。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、12~20連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて6~15番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて1~9番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、12~20連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~14番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて1~9番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、12~20連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~14番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて4~7番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、12~20連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~10番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて4~6番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、12~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~10番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて4~6番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、13~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~10番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて4~6番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、14~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~10番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて4~6番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて6~15番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて1~9番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、一塩基多型が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えて8~10番目のポジションのいずれか1つ、又は修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのギャップの5’末端から数えて4~6番目のポジションのいずれか1つと一致し、各ウィングの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、4-7-4、5-8-6、6-8-5、6-7-6、5-7-5、6-8-5、5-8-6、3-9-4、4-9-3、2-9-6、6,9,2、3-9-3、3-9-5、5-9-3、5-9-4、4-9-5、5-9-5、4-11-4、4-10-5及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えてポジション6、8、9、10、11、又は14が一塩基多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、ギャップセグメントのポジション1、4、5、6、7、又は9が一塩基多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドには修飾糖又は糖代用が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション6、7、8、9、10、11、又は12が一塩基多型と一致し、5’及び3’ウィングセグメントのポジション2及び3に、4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、ギャップセグメントのポジション3、4、5、6、7、8、又は9が一塩基多型と一致し、5’及び3’ウィングセグメントのポジション2及び3に、4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション6、7、8、9、10、11、又は12が一塩基多型と並列し、アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション2、3、13、及び14に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。化合物には、15~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、ギャップセグメントのポジション3、4、5、6、7、8、又は9が一塩基多型と一致し、アンチセンスアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション2、3、13、及び14に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、17~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション8、9又は10が一塩基多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドに2’-O-メトキシエチル糖が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、17~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、ギャップセグメントのポジション5、6又は7が一塩基多型と一致し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドに2’-O-メトキシエチル糖が含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、17~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション8、9、又は10が一塩基多型と一致し、5’及び3’ウィングセグメントのポジション2及び3に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、化合物には、17~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、ギャップセグメントのポジション5、6、又は7が一塩基多型と一致し、5’及び3’ウィングセグメントのポジション2及び3に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。化合物には、17~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、修飾オリゴヌクレオチドのポジション8、9、又は10が一塩基多型と一致し、アンチセンスアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション2、3、13、及び14に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。化合物には、17~19連結ヌクレオシドから成り、一塩基多型部位と完全に相補的である修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれ、修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドにはウイング-ギャップ-ウイングモチーフが含まれ、ギャップセグメントのポジション5、6、又は7が一塩基多型と一致し、アンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション2、3、13、及び14に4’-CHCH3-O-2’ブリッジが含まれている。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、2-9-6、3-9-3、3-9-5、4-9-5、4-11-4、及び5-10-4から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、11~20連結ヌクレオシド長であり、独立して、5’及び3’ウィングに2~5連結ヌクレオシド、ギャップに7~11連結ヌクレオシドを有する。SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14に、又はギャップセグメントの5’末端から数えて、ポジション1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10に相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、15~19ヌクレオシド長であり、独立して、5’及び3’ウィングに2~5連結ヌクレオシド、ギャップに7~11連結ヌクレオシドを有する。SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション6、7、8、9、又は10に、又はギャップセグメントの5’末端から数えてポジション4、5、6、又は7に相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、17連結ヌクレオシド長であり、独立して、5’及び3’ウィングセグメントに2~5連結ヌクレオシド、ギャップセグメントに9~11連結ヌクレオシドを有する。SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション8、9、若しくは10に相補的であるか、又はギャップセグメントの5’末端から数えてポジション5、6、若しくは7に相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、18連結ヌクレオシド長であり、独立して、5’及び3’ウィングセグメントに2~5連結ヌクレオシド、ギャップセグメントに9~11連結ヌクレオシドを有する。SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション8、9、若しくは10に相補的であるか、又はギャップセグメントの5’末端から数えてポジション5、6、若しくは7に相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、19連結ヌクレオシド長であり、独立して、5’及び3’ウィングセグメントに2~5連結ヌクレオシド、ギャップセグメントに9~11連結ヌクレオシドを有する。SNPは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの5’末端から数えてアンチセンスオリゴヌクレオチドのポジション8、9、若しくは10に相補的であるか、又はギャップセグメントの5’末端から数えてポジション5、6、若しくは7に相補的である。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、実施例に列記されたもののいずれかである。ある実施形態では、ISIS番号が示す配列及び化学作用により指定される。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、突然変異ハンチンチン対立遺伝子の少なくとも50、55、60、65、70、75、80、85、90、若しくは95を阻害するか、約50、55、60、65、70、75、80、85、90、若しくは95を阻害するか、約50超、約55超、約60超、約65超、約70超、約75超、約80超、約85超、約90超、若しくは約95超を阻害するか、又は50超、55超、60超、65超、70超、75超、80超、85超、90超、若しくは95超を阻害するとして実施例に列記されたもののいずれかである。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現に対し、突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、若しくは10倍は選択的に阻害するか、約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍若しくは10倍は選択的に阻害するか、約2倍超、約3倍超、約4倍超、約5倍超、約6倍超、約7倍超、約8倍超、約9倍超、若しくは約10倍超は選択的に阻害するか、又は2倍超、3倍超、4倍超、5倍超、6倍超、7倍超、8倍超、9倍超、若しくは10倍超は選択的に阻害するか、又は野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現と比較して少なくとも40、45、50、55、60、65、70、75、80を選択的に阻害するとして実施例に列記されたもののいずれかである。ある実施形態では、本発明は、本明細書に記載の1又は複数の医薬組成物を投与することを含む、個体の治療方法を提供する。ある実施形態では、個体は、疾患又は障害と関連する対立遺伝子多様体を有する。本明細書で提供される医薬組成物は、優先的にSNPを標的とする。ある実施形態では、SNPは識別用多型である。SNPが疾患関連対立遺伝子に特異的であるかどうか、またさらに具体的に、ヘテロ接合体の患者の対立遺伝子のSNP多様体が、遺伝子のmRNAの隔離領域にある疾患誘発性突然変異と同じ対立遺伝子上に存在するかどうかを決定する方法については、すでに記述がある国際公開第2008/147930号及び国際公開第2008/143774号。ある実施形態では、疾患は神経変性障害である、ある実施形態では、神経変性障害はハンチントン病である。ある実施形態では、標的SNPは、1又は複数のrs6446723、rs3856973、rs2285086、rs363092、rs916171、rs6844859、rs7691627、rs4690073、rs2024115、rs11731237、rs362296、rs10015979、rs7659144、rs363096、rs362273、rs16843804、rs362271、rs362275、rs3121419、rs362272、rs3775061、rs34315806、rs363099、rs2298967、rs363088、rs363064、rs363102、rs2798235、rs363080、rs363072、rs363125、rs362303、rs362310、rs10488840、rs362325、rs35892913、rs363102、rs363096、rs11731237、rs10015979、rs363080、rs2798235、rs1936032、rs2276881、rs363070、rs35892913、rs12502045、rs6446723、rs7685686、rs3733217、rs6844859、rs362331、rs1143646、rs2285086、rs2298969、rs4690072、rs916171、rs3025849、rs7691627、rs4690073、rs3856973、rs363092、rs362310、rs362325、rs363144、rs362303、rs34315806、rs363099、rs363081、rs3775061、rs2024115、rs10488840、rs363125、rs362296、rs2298967、rs363088、rs363064、rs362275、rs3121419、rs3025849、rs363070、rs362273、rs362272、rs362306、rs362271、rs363072、rs16843804、rs7659144、rs363120、及びrs12502045である。ある実施形態では、化合物は、ISIS460065、ISIS459978、ISIS460028、ISIS460209、ISIS460208、及びISIS460206である。ある実施形態では、本明細書に記載されるのは、本明細書に記載の化合物を細胞、組織、又は動物に投与することにより、細胞、組織又は動物の突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現を選択的に低減する方法である。ある実施形態では、化合物には、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に相補的な修飾オリゴヌクレオチドが含まれる。ある実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の一塩基多型を含む位置における突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対し相補的である。ある実施形態では、一塩基多型は、本明細書に記載のものから選択される。ある実施形態では、一塩基多型は、rs362306、rs362331、rs2298969、rs7685686、rs4690072、rs2024115又はrs363088から選択される。ある実施形態では、本明細書に記載されるのは、動物に本明細書に記載の化合物を投与することにより、ハンチントン病を治療し、改善し、又は発症若しくは進行を遅らせる方法である。ある実施形態では、化合物には、本明細書に記載の一塩基多型を含む対立遺伝子のあるポジションに位置する、突然遺伝子ハンチンチン対立遺伝子に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドが含まれる。ある実施形態では、一塩基多型は、rs362306、rs362331、rs2298969、rs7685686、rs4690072、rs2024115又はrs363088から選択される。ある実施形態では、動物に投与される化合物は、突然変異ハンチンチン対立遺伝子を選択的に低減することにより、ハンチントン病を治療し、改善し、又は発症若しくは進行を遅らせる。ある実施形態では、突然変異ハンチンチン対立遺伝子の発現は、野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現に対して、少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、若しくは10倍は選択的に低減するか、約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、若しくは10倍は選択的に低減するか、約2倍超、約3倍超、約4倍超、約5倍超、約6倍超、約7倍超、約8倍超、約9倍超、若しくは約10倍超は選択的に低減するか、又は2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、若しくは10倍超は選択的に低減するか、又は野生型ハンチンチン対立遺伝子の発現と比較して少なくとも40、45、50、55、60、65、70、75、80を選択的に低減する。ある実施形態では、rs362306、rs362331、rs2298969、rs7685686、rs4690072、rs2024115又はrs363088から選択される一塩基多型部位を含むポジションに位置する突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む、1又は複数の追加の化合物を投与する。ある実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書にさらに記載する特定の長さ、ギャップ、ウィング、化学作用及びSNP位置アラインメントを有する。ある実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、15~20の連結ヌクレオシドから成り、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端から数えて、修飾オリゴヌクレオチドのポジション5、6、7、8、9、10、11、12,13、14、又は15が一塩基多型と一致する。ある実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して90相補的である。修飾オリゴヌクレオチドが、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して95相補的である、請求項40に記載の方法。修飾オリゴヌクレオチドが、突然変異ハンチンチン対立遺伝子に対して100相補的である、請求項40に記載の方法。ある実施形態では、本明細書に記載されるのは、遺伝子の第1対立遺伝子多様体が遺伝子の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断する方法であって、第1の対立遺伝子多様体は、SNP位置に第1のヌクレオチドを含み、第2の対立遺伝子多様体は、SNP位置に第2のヌクレオチドを含み、i第1の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の薬剤と接触させ、第1の細胞、組織又は動物は、SNP位置における第1のヌクレオチドにとってホモ接合であり;ii第2の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の薬剤と接触させ、第2の細胞株がSNP位置における第2のヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又はSNP位置における第1及び第2のヌクレオチドにとってヘテロ接合であり;iii1又は複数の濃度の薬剤それぞれについて、各細胞、組織又は動物における対立遺伝子多様体の発現阻害度を測定し;及びiv遺伝子の第1対立遺伝子多様体が遺伝子の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、1又は複数の濃度の薬剤それぞれについて、各細胞、組織又は動物における発現の阻害度を比較する、ことが含まれる。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、第3の細胞、組織又は動物を、1又は複数の濃度の薬剤と接触させるステップを含み、第3の細胞、組織又は動物は、SNP位置における第2のヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又はSNP位置における第1及び第2のヌクレオチドにとってヘテロ接合であり、第1の細胞、組織又は動物及び第2の細胞、組織又は動物とは異なる遺伝子型を有する。ある実施形態では、細胞、組織又は動物はYAC18の細胞、組織若しくはマウス、BACHDの細胞、組織若しくはマウス、ヒトハンチントン病患者由来の細胞株、又はそれらの任意の組合せである。ある実施形態では、第1の対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子であり、第2の対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子である。ある実施形態では、第1の対立遺伝子多様体は野生型対立遺伝子であり、第2の対立遺伝子多様体は突然変異対立遺伝子である。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子多様体は疾患と関連する。ある実施形態では、疾患は毒性機能を獲得した結果生じたものである。ある実施形態では、疾患はハンチントン病である。ある実施形態では、第1のヌクレオチドは、疾患関連突然変異と連鎖不平衡である。ある実施形態では、第2のヌクレオチドは、疾患関連突然変異と連鎖不平衡である。ある実施形態では、疾患関連突然変異は、トリヌクレオチド反復拡大である。ある実施形態では、トリヌクレオチド反復拡大はCAG拡大である。ある実施形態では、CAG拡大は、HTT遺伝子においてである。ある実施形態では、第1のヌクレオチドはAであり、第2のヌクレオチドはC、G又はTのいずれかである。ある実施形態では、第1のヌクレオチドはCであり、第2のヌクレオチドは、A、G又はTのいずれかである。ある実施形態では、第1のヌクレオチドはGであり、第2のヌクレオチドは、A、C又はTのいずれかである。ある実施形態では、第1のヌクレオチドはTであり、第2のヌクレオチドは、A、C又はGのいずれかである。ある実施形態では、第1のヌクレオチドは、疾患関連突然変異と連鎖不平衡である。ある実施形態では、疾患関連突然変異は、CAGの拡大である。ある実施形態では、CAGの拡大は、HTT遺伝子においてである。ある実施形態では、薬剤はアンチセンス化合物である。ある実施形態では、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。ある実施形態では、ギャップマーはウイング-ギャップ-ウイングモチーフである。ある実施形態では、ウイング-ギャップ-ウイングモチーフは、5-10-5、2-9-6、3-9-3、3-9-4、3-9-5、4-7-4、4-9-3、4-9-4、4-9-5、4-10-5、4-11-4、4-11-5、5-7-5、5-8-6、5-9-3、5-9-5、5-10-4、5-10-5、6-7-6、6-8-5、及び6-9-2から成る群の任意の1つである。ある実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシド間連結は、修飾ヌクレオシド間連結である。ある実施形態では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオ酸ヌクレオシド間連結である。ある実施形態では、少なくとも1つのヌクレオシドに修飾核酸塩基が含まれる。ある実施形態では、修飾核酸塩基は5’-メチルシトシンである。ある実施形態では、少なくとも1つのウィング領域の少なくとも1つのヌクレオシドに、修飾糖又は糖代用が含まれる。ある実施形態では、各ウィング領域の各核酸塩基に、修飾糖又は糖代用が含まれる。ある実施形態では、糖又は糖代用は、2’-O-メトキシエチル修飾糖である。ある実施形態では、少なくとも1つのウィング領域に4’~2’二環式ヌクレオシドが含まれ、かつ残りのウィングヌクレオシドの少なくとも1つが非二環式2’-修飾ヌクレオシドである。ある実施形態では、非二環式2’-修飾ヌクレオシドは、2’-O-メトキシエチルヌクレオシドである。ある実施形態では、4’~2’二環式ヌクレオシドは、4’-CHCH3-O-2’二環式ヌクレオシドである。ある実施形態では、第1の細胞株は、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである。ある実施形態では、第2の細胞株は、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである。ある実施形態では、第3の細胞株は、線維芽細胞株、神経細胞株、又はリンパ芽細胞株から成る群のいずれかである。ある実施形態では、繊維芽細胞株は、GM04281、GM02171、及びGM02173Bから成る群のいずれかである。ある実施形態では、神経細胞株は、YAC18マウス由来の細胞株、BACHDマウス由来の細胞株、又はヒトハンチントン病患者由来の細胞株を含む。ある実施形態では、SNP位置は、rs6446723、rs3856973、rs2285086、rs363092、rs916171、rs6844859、rs7691627、rs4690073、rs2024115、rs11731237、rs362296、rs10015979、rs7659144、rs363096、rs362273、rs16843804、rs362271、rs362275、rs3121419、rs362272、rs3775061、rs34315806、rs363099、rs2298967、rs363088、rs363064、rs363102、rs2798235、rs363080、rs363072、rs363125、rs362303、rs362310、rs10488840、rs362325、rs35892913、rs363102、rs363096、rs11731237、rs10015979、rs363080、rs2798235、rs1936032、rs2276881、rs363070、rs35892913、rs12502045、rs6446723、rs7685686、rs3733217、rs6844859、rs362331、rs1143646、rs2285086、rs2298969、rs4690072、rs916171、rs3025849、rs7691627、rs4690073、rs3856973、rs363092、rs362310、rs362325、rs363144、rs362303、rs34315806、rs363099、rs363081、rs3775061、rs2024115、rs10488840、rs363125、rs362296、rs2298967、rs363088、rs363064、rs362275、rs3121419、rs3025849、rs363070、rs362273、rs362272、rs362306、rs362271、rs363072、rs16843804、rs7659144、rs363120、及びrs12502045から成る群のいずれかである。ある実施形態では、1又は複数の濃度は、2つの濃度、3つの濃度、4つの濃度、及び5つの濃度のいずれかである。ある実施形態では、選択性は、1つの細胞株における対立遺伝子多様体の阻害度が、別の細胞株と比較してどれだけ向上したかにより決定される。ある実施形態では、本明細書に記載されるのは、遺伝子の第1対立遺伝子多様体が、遺伝子の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するための方法であって、第1の対立遺伝子多様体は、SNP位置において第1のヌクレオチドを含み、第2の対立遺伝子多様体は、SNP位置において第2のヌクレオチドを含み、i第1の細胞株を1又は複数の濃度の薬剤と接触させ、第1の細胞株はSNP位置における第1のヌクレオチドにとってホモ接合であり;ii第2の細胞株を、1又は複数の濃度の薬剤と接触させ、第2の細胞株は、SNP位置における第2のヌクレオチドにとってホモ接合であるか、又はSNP位置における第1及び第2のヌクレオチドにとってヘテロ接合であり;iii1又は複数の濃度の薬剤それぞれについて、各細胞株における対立遺伝子多様体の発現阻害度を測定し;及びiv遺伝子の第1対立遺伝子多様体が遺伝子の第2対立遺伝子多様体に関連して発現するのを、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、1又は複数の濃度の薬剤それぞれについて、各細胞株における発現の阻害度を比較し、v第1の細胞株、第2の細胞株、及び第3の細胞株それぞれにおいて、薬剤のIC50値を計算し;及びvi第1の対立遺伝子多様体又は突然変異対立遺伝子の発現を、薬剤が選択的に阻害するかどうかを判断するために、IC50値を比較する、ことが含まれる。ある実施形態では、本明細書で提供するオリゴヌクレオチドを標的とするハンチンチンSNPは、突然変異対立遺伝子に対して選択的であり、ベンチマークPANASO、ISIS387916の少なくとも10倍、少なくとも9倍、少なくとも8倍、少なくとも7倍、少なくとも6倍、少なくとも5倍、少なくとも4倍、少なくとも3倍又は少なくとも2倍の有効性内で有効性を示す。ある実施形態では、本明細書で提供するオリゴヌクレオチドを標的とするSNPは、突然変異対立遺伝子に対してホモ接合である細胞株において、わずか6.5、6、5.5、5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1又は0.75のIC50を有する。ある実施形態では、本明細書で提供するオリゴヌクレオチドを標的とするSNPは、野生型対立遺伝子に対してホモ接合である細胞株において、突然変異対立遺伝子に対してホモ接合である細胞株におけるIC50より少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍又は10倍少ないIC50を有する。ある実施形態では、本明細書で提供するオリゴヌクレオチドを標的とするSNPは、突然変異対立遺伝子及び野生型対立遺伝子に対してヘテロ接合である細胞株において、突然変異対立遺伝子に対してホモ接合である細胞株におけるIC50よりも少なくとも1.4倍、1.7倍、2倍、2.2倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.8倍又は3倍少ないIC50を有する。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドを標的とするSNPは、ISIS番号435869、460069、460206、460019、460071、460207、460212、460218、460231、474892、460012、460208、435879、460065、460085、460209、474871、474891、474919、474923、476333、476337、435890、460026、460210、463571、476444を含むか、又はこれらから選択される。治療的有効量ある実施形態では、突然変異ハンチンチン対立遺伝子を標的とするアンチセンス化合物の治療的有効量投与には、アンチセンス化合物投与に対する個体反応を測定するため、個体の遺伝子産物の発現をモニタリングすることを伴う。ある実施形態では、遺伝子産物はハンチンチンmRNA又はタンパク質である。アンチセンス化合物の投与に対する個体の反応により、医師は、治療的介入の量及び期間を決定する。ある実施形態では、突然変異核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与により、mRNA又はタンパク質発現が、少なくとも15、20、25、30、35、40、45、55、60、70、75、80、85、90、95又は99、又はこれら値のうち任意の2つの値により定められる範囲の割合で低減する。ある実施形態では、突然変異核酸はハンチンチン核酸であり、mRNAはハンチンチンmRNAであり、タンパク質はハンチンチンタンパク質である。ある実施形態では、突然変異対立遺伝子を標的とするアンチセンス化合物を含有する医薬組成物は、ハンチントン病を患っている、又はハンチントン病にかかりやすい患者を治療するための薬物を調製するのに使用される。特定の併用治療ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物は、1又は複数の他の医薬剤と共投与される。ある実施形態では、係る1又は複数の他の医薬剤は、本発明の1又は複数の医薬組成物と同様、同じ疾患、障害又は状態を治療するよう設計される。ある実施形態では、係る1又は複数の他の医薬剤は、本発明の1又は複数の医薬組成物とは異なる疾患、障害又は状態を治療するよう設計される。ある実施形態では、係る1又は複数の他の医薬剤は、本発明の1又は複数の医薬組成物の所望でない副作用を治療するよう設計される。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物は、他の医薬剤の所望でない作用を処置するために、別の医薬剤と共投与される。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物は、併用効果を生じさせるために、別の医薬剤と共投与される。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物は、相乗効果を生じさせるために、別の医薬剤と共投与される。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物及び1又は複数の他の医薬剤は、同時に投与される。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物及び1又は複数の他の医薬剤は、別々に投与される。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物及び1又は複数の他の医薬剤を併せて単剤として製剤する。ある実施形態では、本発明の1又は複数の医薬組成物及び1又は複数の他の医薬剤は、別々に製剤する。非限定開示及び引用により含める本明細書に記載の特定の化合物、組成物及び方法は、特定の実施形態に従って具体的に記載したが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示することのみを目的とし、それを制限することを意図しない。本明細書で言及する又は引用する特許、出願、刊行物、及びその他の公開文献は、その全体を引用により本明細書に含めるものとする。ハンチンチンHTT遺伝子配列における一塩基多型SNP本明細書で配列番号1ヌクレオチドの1566000~1768000まで切断されたNT_006081.18と指定したHTT遺伝子配列を、EMBL-EBI配列データベースClustalW2、http://www.ebi.ac.uk/Tools/clustalw2/index.htmlを用いて、本明細書で配列番号2NM_002111.6と指定したHTTmRNAと一致させ、その結果を図1に示した。HTT遺伝子と関連するSNP位置Haydenら、国際公開第2009/135322号により同定を2本の配列にマップし、図1では、本明細書に引用により含まれる、米国生物工学情報センターNCBI、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrezdb=snpのEntrezSNPデータベースから取得した参照SNPのID番号別に示した。表2では、各SNPのさらなる詳細を提供する。参照SNPのID番号又はRS番号は、本明細書に引用により含まれるNCBIのEntrezSNPデータベースから取得した各SNPの指定番号である。SNP位置は、配列番号1のSNPのヌクレオチド位置を指している。多型は、SNP位置のヌクレオチド多様体のことである。メジャー対立遺伝子とは、メジャー対立遺伝子と関連するヌクレオチド、又はヒト集団の中の統計的に有意な割合の個体集団に存在するヌクレオチドのことである。マイナー対立遺伝子は、マイナー対立遺伝子と関連するヌクレオチド、又はヒト集団の中の比較的少数の個体集団に存在するヌクレオチドのことである。ハンチンチン遺伝子SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド及びCoriell製繊維芽細胞株GM04281、GM02171、及びGM02173BのHTTmRNAの阻害の設計表1に提示されたSNP位置と重複するヌクレオチドを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、Coriell製の3つのハンチンチン患者由来繊維芽細胞株、GM04281、GM02171、及びGM02173BCoriellInstituteforMedicalResearchより取得における有効性を試験した。ウェルあたり20,000個の細胞密度のGM04281培養細胞又はGM02171培養細胞又はGM02173B培養細胞を、電気穿孔を用いて、10,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約24時間処理した後、RNAを細胞から単離し、プライマープローブセットRTS2617配列番号3として指定されている順方向配列CTCCGTCCGGTAGACATGCT;配列番号4として指定されている逆方向配列GGAAATCAGAACCCTCAAAATGG;配列番号5として指定されているプローブ配列TGAGCACTGTTCAACTGTGGATATCGGGAXを用いて、定量リアルタイムPCRによりHTTmRNAレベルを測定した。RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って、HTTmRNAレベルを調整した。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNAの阻害度として提示されている。各試験には、ISIS387916TCTCTATTGCACATTCCAAG、5-10-5MOE配列番号6及びISIS388816GCCGTAGCCTGGGACCCGCC、5-10-5MOE配列番号7が、各SNP位置と重複するヌクレオチドを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性の比較対象となり得るベンチマークオリゴヌクレオチドとして含まれた。表3及び表4のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5-9-5MOEギャップマーとして設計された。ギャップマーは19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、その両端5’末端及び3’末端は、それぞれ5個のヌクレオチドを含むウィングと隣接している。5’ウィングセグメントの各ヌクレオチド及び3’ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、2’-MOE修飾を有する。各ギャップマーの中ではすべて、ヌクレオシド間連結はホスホロチオ酸P=S連結である。各ギャップマーの中ではすべて、全シトシン核酸塩基は5-メチルシトシンである。オリゴヌクレオチドについては、表3にさらに記載した。各細胞株のアンチセンスオリゴヌクレオチドによるHTTmRNAの阻害度については、表4に示した。標的対立遺伝子は、ギャップマーが、SNP位置のメジャー対立遺伝子を標的としているのか、又はマイナー対立遺伝子を標的としているのかを示している。括弧内の数字は、オリゴヌクレオチドの5’末端から数えた、SNP位置と相対するギャップマーのヌクレオチド位置を示している。開始部位は、ギャップマーが標的とする最も5’末端側ヌクレオチドを示す。終止部位は、ギャップマーが標的とする最も3’末端側ヌクレオチドを示す。表3及び表4に列挙された各ギャップマーは、配列番号1であるヒトHTTpre-mRNAを標的とする。Coriell製繊維芽細胞株のヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例2に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞株を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表5、表6、及び表7に記載したように、750nM、1,500nM、3,000nM、6,000nM、及び12,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示した。IC50値も表5、表6、及び表7で提供されている。Coriell製繊維芽細胞株におけるヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例2に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表8、表9、及び表10に記載されているように、750nM、1,500nM、3,000nM、6,000nM、及び12,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示した。IC50値も表8、表9、及び表10で提供されている。GM04281細胞におけるヒトHTTのアンチセンス阻害追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例4に記載の研究から選抜したギャップマーに基づき設計した。これらのオリゴヌクレオチドは、表8、表9、表10に記載のオリジナルギャップマーの少し上流及び下流すなわちマイクロウォークに移動させたギャップマーを作成することにより設計された。アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、MOEを共通とし、加えて様々なモチーフで、すなわち2-9-6MOE、3-9-3MOE、3-9-4MOE、3-9-5MOE、4-10-5MOE、4-11-4MOE、4-7-4MOE、4-9-4MOE、4-9-5MOE、5-10-4MOE、5-7-5MOE、5-8-6MOE、5-9-3MOE、5-9-5MOE、6-7-6MOE、6-9-2MOE、及び6-8-5MOEで作成された。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、SNPRS番号がrs2857936、rs12506200、rs762855、及びrs1006798であるものを標的とするよう設計された表2を参照のこと。オリゴヌクレオチドは、メジャー対立遺伝子又はマイナー対立遺伝子のいずれかを標的とし、SNP位置がギャップマーのポジション8又は10のいずれかと相対するよう設計された。これらギャップマーは、invitroで試験した。ウェルあたり25,000個の細胞密度のGM04281培養細胞を、電気穿孔を用いて、10,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約24時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。HTTmRNAレベルを、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整した。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として表11~19に提示されている。ギャップマーISIS435869、ISIS435870、ISIS435874、ISIS435879、及びISIS435890には、表の中で印を付した。新たに設計されたギャップマーの一部は、これらを元に設計されている。ISIS387916は、各SNP位置と重複するヌクレオチドを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性の比較対象となり得るベンチマークオリゴヌクレオチドとして本研究に含まれた。共通のMOEオリゴヌクレオチドは、15ヌクレオチド長である。2-9-6ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、2個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に隣接し、6個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。3-9-3ギャップマーは、15ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ3個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。3-9-4ギャップマーは、16ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、3個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、4個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。3-9-5ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、3個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、5個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。4-10-5ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、4個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、5個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。4-11-4ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、11個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ4個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。4-7-4ギャップマーは、15ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、7個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ4個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。4-9-4ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ4個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。4-9-5ギャップマーは、18ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、4個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、5個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。5-10-4ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、10個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、5個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、4個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。5-7-5ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、7個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ5個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。5-8-6ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、5個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、6個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。5-9-3ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、5個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、3個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。5-9-5ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ5個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。6-7-6ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、7個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ6個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。6-9-2ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、6個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、2個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。6-8-5ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、8個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、6個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向に、5個のヌクレオチドを含むウィングと3’方向に隣接している。各モチーフに関して、5’ウィングセグメントの各ヌクレオチド及び3’ウィングセグメントの各ヌクレオチドは2’-MOE修飾を有する。ギャップマーの中ではすべて、ヌクレオシド間連結はホスホロチオ酸P=S連結である。各ギャップマーの中ではすべて、全シトシン核酸塩基は5-メチルシトシンである。標的対象のSNPに従って、オリゴヌクレオチドを表にまとめた。開始部位は、ギャップマーが標的とする最も5’末端側ヌクレオチドを示す。終止部位は、ギャップマーが標的とする最も3’末端側ヌクレオチドを示す。標的対立遺伝子は、ギャップマーがメジャー対立遺伝子を標的としているのか、又はマイナー対立遺伝子を標的としているかを示す。括弧内の数字は、SNP位置と相対するオリゴヌクレオチドの位置を示している。Coriell製繊維芽細胞株におけるヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例5に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞株を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表20、表21、及び表22に記載されているように、750nM、1,500nM、3,000nM、6,000nM、及び12,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示した。IC50値も表20、表21、及び表22で提供されている。GM04281細胞及びGM02171細胞におけるヒトHTTのアンチセンス阻害追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例2に記載の研究から選抜されたギャップマーに基づき設計した。これらのオリゴヌクレオチドは、表4に記載のオリジナルギャップマーの少し上流及び下流すなわちマイクロウォークに移動させたギャップマーを作成することにより設計された。ギャップマーは、GM04281細胞株及びGM02171細胞株で試験された。ウェルあたり25,000個の細胞密度のGM04281培養細胞又はGM02171培養細胞を、電気穿孔を用いて、10,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約24時間処置した後RNAを細胞から単離し、プライマープローブセットRTS2617を用いて、定量リアルタイムPCRで測定した。HTTmRNAレベルを、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整した。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として提供されている。新たに設計されたオリゴヌクレオチドの由来元であるギャップマーもまたアッセイに含まれた。これらの親ギャップマー、すなわち、ISIS435294、ISIS435295、ISIS435301、ISIS435303、ISIS435304、ISIS435305、ISIS435308、ISIS435330、ISIS435331、ISIS435337、ISIS435339、ISIS435340、ISIS435341、ISIS435344、ISIS435862、ISIS435863、ISIS435864、ISIS435866、ISIS435867、ISIS435868、ISIS435871、ISIS435873、ISIS435875、ISIS435876、ISIS435878、ISIS435880、ISIS435881、ISIS435882、ISIS435884、ISIS435890、及びISIS435897には、表の中で印を付した。ISIS387916は、各SNP位置と重複するヌクレオチドを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性の比較対象となり得るベンチマークオリゴヌクレオチドとして本研究に含まれた。表23~48のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、5-9-5MOEギャップマーとして設計された。5-9-5ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ5個のヌクレオチドを含むウィングと5’方向及び3’方向に隣接している。5’ウィングセグメントの各ヌクレオチド及び3’ウィングセグメントの各ヌクレオチドは、2’-MOE修飾を有する。各ギャップマーの中ではすべて、ヌクレオシド間連結はホスホロチオ酸P=S連結である。各ギャップマーの中ではすべて、全シトシン核酸塩基は5-メチルシトシンである。標的とするSNP部位に従って、ギャップマーを表23~48にまとめた。開始部位は、ギャップマーが標的とする最も5’末端側ヌクレオチドを示す。終止部位は、ギャップマーが標的とする最も3’末端側ヌクレオチドを示す。標的対立遺伝子は、ギャップマーがメジャー対立遺伝子を標的としているのか、又はマイナー対立遺伝子を標的としているかを示す。括弧内の数字は、SNP位置に相対するオリゴヌクレオチドの位置を示している。Coriell製繊維芽細胞株のヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例7に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞株を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表49、表50、及び表51に記載されているように、750nM、1,500nM、3,000nM、6,000nM、及び12,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示した。IC50値も表49、表50、及び表51で提供されている。マイクロウォークにより設計されたオリゴヌクレオチドによるGM04281細胞のヒトHTTのアンチセンス阻害追加のギャップマーを、実施例4に記載の研究から選択されたギャップマーに基づき設計した。これらギャップマーは、表8、表9、表10に記載のオリジナルギャップマーの少し上流及び下流すなわちマイクロウォークに移動させたギャップマーを作成することにより設計された。ギャップマーはまた、3-9-3又は5-9-5モチーフで、及び様々なヌクレオシド位置の拘束6S-CH3-二環式核酸BNA分子で作成された。これらのギャップマーは、invitroで試験された。ウェルあたり25,000個の細胞密度のGM04281培養細胞を、電気穿孔を用いて、5,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約24時間処置した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示した。表52~56のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、3-9-3又は5-9-5ギャップマーとして設計された。親ギャップマー、すなわちISIS435869、ISIS435870、ISIS435874、ISIS435879、及びISIS435890は、新たに設計されたギャップマーの由来元であるが、表の中で印を付した。ISIS387916は、各SNP位置と重複するヌクレオチドを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性の比較対象となり得るベンチマークオリゴヌクレオチドとして本研究に含まれた。3-9-3ギャップマーは、15ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオシドから成り、それぞれ3個の糖修飾ヌクレオシドを含むウィングと、5’方向及び3’方向に隣接している。5-9-5ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオシドから成り、それぞれ5個の糖修飾ヌクレオシドを含むウィングと、5’方向及び3’方向に隣接している。各ギャップマーの中ではすべて、ヌクレオシド間連結はホスホロチオ酸P=S連結である。各ギャップマーの中ではすべて、全シトシン核酸塩基は5-メチルシトシンである。表52~56の中で太字及び下線を引いたヌクレオチドは、各ギャップマーにおける6S-CH3-BNA分子例えば、cEt分子の位置を示している。イタリック体のヌクレオチドは、MOEサブユニットである。開始部位は、ギャップマーが標的とする最も5’末端側ヌクレオチドを示している。終止部位は、ギャップマーが標的とする最も3’末端側ヌクレオチドを示している。標的対立遺伝子は、ギャップマーがメジャー対立遺伝子を標的としているのか、又はマイナー対立遺伝子を標的としているかを示す。括弧内の数字は、SNP位置に相対するオリゴヌクレオチドの位置を示している。Coriell製繊維芽細胞株のヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例9に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞株を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表75、表58、及び表59に記載されているように、312.5nM、625nM、1,250nM、2,500nM、5,000nM、及び10,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として提示されている。IC50値も表57、表58、及び表59で提供されている。マイクロウォークで設計されたオリゴヌクレオチドによるGM04281細胞及びGM02171細胞におけるヒトHTTの用量依存的アンチセンス阻害追加のギャップマーを、実施例10に記載の研究から選抜されたギャップマーに基づき設計した。これらのギャップマーは、表57,表58、及び表59に記載のオリジナルギャップマーの少し上流及び下流すなわちマイクロウォークに移動させたギャップマーを作成することにより設計された。ギャップマーはまた、4-9-4MOE又は5-9-5MOEモチーフで、及び様々なヌクレオチド位置の拘束6S-CH3-二環式核酸BNA分子で作成された。これらギャップマーは、GM04281細胞株及びGM02171細胞株で試験された。ウェルあたり25,000個の細胞密度のGM04281培養細胞又はGM02171培養細胞を、電気穿孔を用いて2,500nM又は5,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約24時間処理した後、RNAを細胞から単離し、定量リアルタイムPCRでHTTmRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示された。表60、表61、及び表62のキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、3-9-3、4-9-4、又は5-9-5MOEギャップマーとして設計された。親ギャップマー、すなわちISIS435890、ISIS460210、ISIS435879、ISIS460209、ISIS435870、及びISIS460207は、新たに設計されたギャップマーの由来元であるが、表の中では印を付した。ISIS387916は、各SNP位置と重複するヌクレオチドを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの有効性の比較対象となり得るベンチマークオリゴヌクレオチドとして本研究に含まれた。3-9-3ギャップマーは、15ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ3個のヌクレオチドを含むウィングと、5’方向及び3’方向に隣接している。4-9-4ギャップマーは、17ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ4個のヌクレオチドを含むウィングと、5’方向及び3’方向に隣接している。5-9-5ギャップマーは、19ヌクレオチド長であり、中央ギャップセグメントは、9個の2’-デオキシヌクレオチドから成り、それぞれ5個のヌクレオチドを含むウィングと、5’方向及び3’方向に隣接している。各ギャップマーの中ではすべて、ヌクレオシド間連結はホスホロチオ酸P=S連結である。各ギャップマーの中ではすべて、全シトシン核酸塩基は5-メチルシトシンである。表60、表61、及び表62の中で、太字及び下線を引いたヌクレオチドは、各ギャップマーにおける6S-CH3-BNA分子例えば、cEt分子の位置を示している。イタリック体のヌクレオチドは、MOEサブユニットである。標的とするSNP部位に従って、ギャップマーを表60、表61、及び表62にまとめた。開始部位は、ギャップマーが標的とする最も5’末端側ヌクレオチドを示す。終止部位は、ギャップマーが標的とする最も3’末端側ヌクレオチドを示す。標的対立遺伝子は、ギャップマーがメジャー対立遺伝子を標的としているのか、又はマイナー対立遺伝子を標的としているかを示す。括弧内の数字は、SNP位置と相対するオリゴヌクレオチドの位置を示している。Coriell製繊維芽細胞株のヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例11に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞株を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表63、表64、及び表65に記載されているように、625nM、1,250nM、2,500nM、5,000nM、及び10,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として示した。IC50値も表63、表64、及び表65で提供されている。有効性及び選択性に基づくアンチセンスオリゴヌクレオチドの選択戦略上記の各研究由来のギャップマーを、有効性及び選択性に基づくさらなる解析のために選抜した。有効性は、ベンチマークオリゴヌクレオチドISIS387916により達成されるHTTmRNAの阻害度と比較した、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドにより達成されるHTTmRNAの阻害度に基づいた。選択性は、マイナー対立遺伝子ではなく、メジャー対立遺伝子の発現を阻害するSNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの能力に基づいた。各SNP位置に異なる遺伝子型を有する3つの細胞株を利用することにより、このプロセスを促進させた。ISIS4600655’-ATAAATTGTCATCACCAG-3’配列番号199は、オリゴヌクレオチドのポジション9のSNPrs7685686メジャー対立遺伝子A、マイナー対立遺伝子Gを標的とする4-9-5MOEギャップマーである。GM04281細胞株は、SNP位置rs7685686でホモ接合AAである。GM02173B細胞株は、SNP位置rs7685686でヘテロ接合AGである。GM02171細胞株は、SNP位置rs7685686のホモ接合GGである。よって、ISIS460065は、GM04281においてHTTmRNAを阻害する可能性があり、GM02173においてはHTTmRNA阻害の可能性は低く、GM02171においては有意なHTTmRNA阻害はほとんど認められない若しくは皆無であれば、選択性が示されたことになる。表20、21、及び22から引用し、また下記の表66に示したIC50値により、ホモ接合AA細胞株において発現が最も低減し、ヘテロ接合AG細胞株において適度に低減され、ホモ接合GG細胞株ではあまり低減されなかったという、3つの細胞株における阻害度の違いが確認された。IC50は、50阻害HTTmRNAに求められるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度である。IC50値の単位は、μMである。ISIS4599785’-ACAGTGCTACCCAACCT-3’は、オリゴヌクレオチドのポジション9のSNPrs4690072メジャー対立遺伝子T、マイナー対立遺伝子Gを標的とする2-9-6MOEギャップマーである。GM04281細胞株は、SNP位置rs4690072でホモ接合TTである。GM02173B細胞株は、SNP位置rs4690072でヘテロ接合TGである。GM02171細胞株は、SNP位置rs4690072でホモ接合GGである。よって、ISIS459978は、GM04281においてHTTmRNAを阻害する可能性があり、GM02173においてはHTTmRNA阻害の可能性は低く、GM02171においては有意なHTTmRNA阻害はほとんど認められない若しくは皆無であれば、選択性が示されたことになる。表20、表21、及び表22から引用し、また下記の表67に示したIC50値により、ホモ接合TT細胞株において発現が最も低減し、ヘテロ接合TG細胞株において適度に低減され、ホモ接合GG細胞株ではあまり低減されなかったという、3つの細胞株における阻害度の違いが確認された。IC50は、50阻害HTTmRNAに求められるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度である。IC50値の単位は、μMである。ISIS4600285’-GAGCAGCTGCAACCTGGCA-3’配列番号149は、オリゴヌクレオチドのポジション10のSNPrs362306メジャー対立遺伝子G、マイナー対立遺伝子Aを標的とする4-11-4MOEギャップマーである。GM04281細胞株は、SNP位置rs362306でホモ接合GGである。GM02173B細胞株及びGM02171細胞株は、SNP位置rs362306でヘテロ接合GAである。よって、ISIS460028は、GM04281においてHTTmRNAを阻害する可能性があり、GM02173及びGM02171においてはHTTmRNA阻害の可能性は低くければ、選択性が示されたことになる。表20、表21、及び表22から引用し、下記の表68に示したIC50値により、ホモ接合GG細胞株において発現が最も低減し、ヘテロ接合AG細胞株においてあまり低減されなかったという、GM04281細胞株とGM02173B及びGM02171細胞株の阻害度の違いが確認された。IC50は、50阻害HTTmRNAに求められるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度である。IC50値の単位は、μMである。有効性及び選択性に基づくcEtモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの選択戦略上記の各研究由来のギャップマーを、有効性及び選択性に基づくさらなる解析のために選抜した。有効性は、ベンチマークオリゴヌクレオチドISIS387916により達成されるHTTmRNAの阻害度と比較した、SNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドにより達成されるHTTmRNAの阻害度を基にした。選択性は、マイナー対立遺伝子ではなく、メジャー対立遺伝子の発現を阻害するSNPを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの能力を基にした。各SNP位置に異なる遺伝子型を有する3つの細胞株を利用することにより、このプロセスを促進させた。ISIS4602095’-TAAATTGTCATCACC-3’配列番号203は、オリゴヌクレオチドのポジション8のSNPrs7685686メジャー対立遺伝子A、マイナー対立遺伝子Gを標的とし、ポジション2、3、13、及び14にcEtサブユニットを有する3-9-3ギャップマーである。GM04281細胞株は、SNP位置rs7685686でホモ接合AAである。GM02173B細胞株は、SNP位置rs7685686でヘテロ接合AGである。GM02171細胞株は、SNP位置rs7685686でホモ接合GGである。よって、ISIS460209は、GM04281においてHTTmRNAを阻害する可能性があり、GM02173においてはHTTmRNA阻害の可能性は低く、GM02171においては有意なHTTmRNA阻害はほとんど認められない若しくは皆無であれば、選択性が示されたことになる。表57、表58、及び表59から引用し、下記の表69に示したIC50値により、ホモ接合AA細胞株において発現が最も低減し、ヘテロ接合AG細胞株において適度に低減され、ホモ接合GG細胞株ではあまり低減されなかったという、3つの細胞株における阻害度の違いが確認された。IC50は、50阻害HTTmRNAに求められるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度である。IC50値の単位は、μMである。ISIS4602085’-CAGTGCTACCCAACC-3’配列番号177は、オリゴヌクレオチドのポジション8のSNPrs4690072メジャー対立遺伝子T、マイナー対立遺伝子Gを標的とし、ポジション2、3、13、及び14にcEtサブユニットを有する3-9-3ギャップマーである。GM04281細胞株は、SNP位置rs4690072でホモ接合TTである。GM02173B細胞株は、SNP位置rs4690072でヘテロ接合TGである。GM02171細胞株は、SNPrs4690072のホモ接合GGである。よって、ISIS460208が、GM04281においてHTTmRNAを阻害する可能性があり、GM02173においてはHTTmRNA阻害の可能性は低く、GM02171においては有意なHTTmRNA阻害はほとんど認められない若しくは皆無であれば、選択性が示されたことになる。表57、表58、及び表59から引用し、下記の表70に示したIC50値により、ホモ接合TT細胞株において発現が最も低減し、ヘテロ接合TG細胞株において適度に低減され、ホモ接合GG細胞株ではあまり低減されなかったという、3つの細胞株における阻害度の違いが確認された。IC50は、50阻害HTTmRNAに求められるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度である。IC50値の単位は、μMである。ISIS4602065’-GCAGCTGCAACCTGG-3’配列番号231は、オリゴヌクレオチドのポジション8のSNPrs362306メジャー対立遺伝子G、マイナー対立遺伝子Aを標的とし、ポジション2、3、13、及び14にcEtサブユニットを有する3-9-3ギャップマーである。GM04281細胞株は、SNP位置rs362306でホモ接合GGである。GM02173B及びGM02171細胞株は、SNP位置rs362306でヘテロ接合GAである。よって、ISIS460206が、GM04281においてHTTmRNAを阻害する可能性があり、GM02173及びGM02171においてはHTTmRNA阻害の可能性は低くなれば、選択性が示されたことになる。表57、表58、及び表59から引用し、下記の表71に示したIC50値により、ホモ接合GG細胞株において発現が最も低減し、ヘテロ接合AG細胞株においてはあまり低減されなかったという、GM04281細胞株とGM02173B及びGM02171細胞株の阻害度の違いが確認された。IC50は、50阻害HTTmRNAに求められるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度である。IC50値の単位は、μMである。ハンチントン病に関連する様々な細胞株とマウスモデルにおけるSNPの比較ハンチントン病と関連する様々なSNP位置の遺伝子型を、上記実施例で使用された3つのCoriell製細胞株の間で、並びにGM04022繊維芽細胞、BACHDマウスモデル及びYAC18マウスモデルと比較した。ドナー患者のGM04022繊維芽細胞株は、SNP位置rs363125NCBIEntrezSNPデータベースでヘテロ接合であり、A対立遺伝子アデニン及びC対立遺伝子シトシンを配列番号2のヌクレオチド5310に有していたvanBilsen,P.H.J.ら、HumanGeneTherapy.19:710-718、2008。YAC18マウスは、ヒトハンチンチン遺伝子を含有するYAC導入遺伝子で開発したHodgson,ら、Hum.Mol.Genet.5:1875-85、1996。BACHDマウスは、バクテリア人工染色体のコントロール下で、97グルタミン反復で全長突然変異ハンチンチン遺伝子を発現させて開発したGray,M.ら、J.Neurosc.28:6182-95、2008。4つの細胞株及びマウスモデルにおける指定SNP位置の遺伝子型を比較できるよう表72に示した。BacHD皮質ニューロンで測定された対立遺伝子特異的阻害ヒトHTTのSNPrs7685686を標的とするISIS4602095’-TAAATTGTCATCACC-3’配列番号203、及びISIS387916TCTCTATTGCACATTCCAAG配列番号6で、非ヒト又はマウスSNP標的部位を有しないアンチセンスオリゴヌクレオチドのHttタンパク質レベルに対する効果について、invitroで試験した。ISIS387916を、ミスマッチ1つを有する標的の開始部位5763で、ネズミHttmRNAGENBANKアクセッション番号NM_010414.1、本明細書で配列番号286と指定と相互反応させる。ISIS460209を、3つのミスマッチを有する標的開始部位6866で、ネズミHttmRNAと相互反応させる。ヒトHtt及びマウスHttを発現する原発性BacHD皮質ニューロンを、以下のように単離した。E15.5~E17.5の妊娠マウスから胚を切除した。皮質を切除して、氷冷二価遊離ハンクス平衡塩類溶液Invitrogen社、14025-134に浸した。皮質を細かく切り、37°Cで8分間、0.05のトリプシン-EDTAInvitrogen社、25300-120で消化させた。完全neurobasal培地Invitrogen社、10888-022を追加し、消化を中断した。培地で細胞を再懸濁し、DNAseIInvitrogen社、18047-019で処理した。100ulのピペットチップを介して滴定した後、細胞をneurobasal培地の中でB27サプリメントInvitrogen社、17504-044で再懸濁し、カウントした。ウェルあたり1.7×105細胞をポリ-D-リジンBDBiosciences社、354210でプレコートしたウェルプレート24枚に播種した。ニューロンは、2日目にinvitroで、B27を使い、200μlのneurobasal培地で培養した。ISIS460209又はISIS387916を、0.7μM、1.4μM又は1.5μM最終濃度で、division2でニューロンへと培養された補足培地に加えた。8日後に、セルスクレーパーを用いて1mLの培地に細胞を収穫した。2,500rpmで5分間4°Cで細胞を遠心分離し、50mMTris、pH=8.0、150mMNacl、1Igepal、40mMβ-グリセロリン酸塩、10mMNaF、1×ロッシュ完全プロテアーゼ阻害Rochecompleteproteaseinhibitor、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、及び800μMPMSFの緩衝液でペレットを再懸濁した。15分間インキュベートした後、ライセートを遠心分離し、タンパク質濃度をDCアッセイBioRadで測定した。タンパク質ライセートを低ビス濃度ゲルで電気泳動し、ハンチンチン対立遺伝子を分離した分解ゲル-2001:アクリルアミド:BIS10アクリルアミド、0.5BIS、375mMTrispH8.8;濃縮用ゲル-4アクリルアミド-BIS29:1、156mMTrispH6.8;泳動用緩衝液-25mMTris,190mMグリシン、0.1SDS10μMβ-メルカプトエタノール用時調製。電気泳動の後、ゲル中のタンパク質をニトロセルロース膜Hybond-CExtra;GEHealthcareBio-Science社に90Vで40分間移動させ、試料を濃縮ゲルに浸透させ、その後190Vで2.5時間タンパク質を分解した。ヒトHtt及びマウスカルネキシンタンパク質に特異的な原発性抗体を1:10,000希釈で使用した。HRP標識抗マウス二次抗体1:10,000、JacksonImmunoResearch研究所を使用して、スーパーシグナルウェストピコ化学発光基質SuperSignalWestPicoChemiluminescentSubstrateThermoScientific社を用いてタンパク質を可視化した。ImageJのソフトウェアを用いてタンパク質のバンドを定量化し、カルネキシンのレベルに正規化した。タンパク質のバンドをImageJのソフトウェアを用いて定量化した。表73では、陰性対照試料に対する阻害度の推定値を示した。また、ヒトHttタンパク質及びマウスHttのタンパク質の阻害度の比較を示した。Coriell製の繊維芽細胞株におけるヒトハンチンチンmRNAレベルの用量依存的アンチセンス阻害実施例3、4、10,及び12に記載の研究由来のギャップマーを選抜し、GM04281細胞株、GM02171細胞株、及びGM02173B細胞株において様々な用量で試験した。各細胞株を、ウェルあたり25,000個の細胞密度で播種し、電気穿孔を用いて、表72、表73、及び表74に記載されているように、0.4747nM、1.5011nM、4.7463nM、15.0079nM、45.455nM、150.0527nM、474.4673nM、1,500.27nM、4,743.833nM、及び15,000nMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで形質移入した。約16時間処理した後、RNAを細胞から単離し、HTTmRNAレベルを定量リアルタイムPCRで測定した。ヒトHTTプライマープローブセットRTS2617を用いて、mRNAレベルを測定した。HTTmRNAレベルは、RIBOGREENで測定したRNAの全内容物に従って調整された。結果は、未処理対照細胞に対するHTTmRNA阻害度として提示されている。IC50値も表72、表73、及び表74で提供されている。分子ビーコンアッセイによるヒトハンチンチンのSNPを標的とするISISオリゴヌクレオチドの特異性検証実施例17に記載の研究由来のギャップマーの一部をGM04022繊維芽細胞CoriellInstituteforMedicalResearch製で試験した。ISIS435879、ISIS460209、及びISIS476333により、GM04022繊維芽細胞のHTTmRNAの対立遺伝子特異的抑制を検証するために、vanBilsenらによる文献vanBilsen、P.H.J.ら、HumanGeneTherapy.19:710-718、2008に記載の分子ビーコンアッセイを、蛍光体及び消光剤と連結した分子ビーコン合成オリゴヌクレオチドを用いて行った。GM04022繊維芽細胞を電気穿孔で、表75~77に記載されているように、アンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を0.06μM、0.19μM、0.56μM、1.67μM、5μM及び15μMとし、ISIS435879、ISIS460209又はISIS476333で形質移入した。ベンチマークオリゴヌクレオチドとしてISIS387916をアッセイに含めた。アニーリング温度56.5°CでA対立遺伝子用の分子ビーコンのqRT-PCRアッセイを行った。アニーリング温度62.0°CでC対立遺伝子用の分子ビーコンのqRT-PCRアッセイを行った。プライマープローブセットRTS2617を用いて、HTTmRNAの総低減量を測定した。アッセイの結果は、表77~79に、PBS対照に対する阻害度として提示した。結果として、SNP特異的ISISオリゴヌクレオチドは、A対立遺伝子と比べて、rs7685686のC対立遺伝子を特異的に標的とすることが示された表80。BACHDマウス及びYAC18マウス由来の皮質ニューロンで測定した対立遺伝子特異的阻害ヒト対立遺伝子特異的ISISオリゴヌクレオチドのスクリーニングに有望なSNPを同定するために、YAC18マウス及びBACHDマウスのHTTmRNAをGoldengate96SNPアッセイにより配列決定した。BACマウス及びYACマウスは、いくつかの主要SNP位置表72に異なる対立遺伝子を擁し、よって、対立遺伝子特異的ノックダウンのスクリーニングツールとして用いられ得ると判断した。マウス種における標的に選ばれた各SNP位置もヒトHD染色体と比較した。各標的に関して、ヒトHD集団の約50は、YAC18マウスではなく、BACHDマウスで発現する標的に対しヘテロ接合である。ISISオリゴヌクレオチド実施例2、9、17及び18に記載の対立遺伝子特異性を検証するために、アンチセンスオリゴヌクレオチド類、すなわち、SNPrs362331を標的とするISIS460207、SNPrs7685686を標的とするISIS460209、SNPrs7685686を標的とするISIS435879、SNPrs7685686を標的とするISIS476333、SNPrs2298969を標的とするISIS460210、SNPrs4690072を標的とするISIS435874、SNPrs4690072を標的とするISIS460208、SNPrs2024115を標的とするISIS435331、及びSNPrs363088を標的とするISIS435871に対し、これらがBACHD及びYAC18皮質ニューロンのHTTタンパク質レベルに及ぼす効果について試験した。ISIS387916は、ヒト又はマウスSNP標的部位を有さず、ベンチマークとして使用した。ISIS387916を、ミスマッチ1つを有する標的開始部位5763で、マウスHTTmRNAGENBANKアクセッション番号NM_010414.1、本明細書において配列番号286と指定と相互反応させた。対立遺伝子特異的アンチセンスオリゴヌクレオチドでの治療により、YAC18ニューロンにおいてではなく、BACHDニューロンにおいてHTTmRNAを有意に阻害することが予測された。また、ISIS387916での治療により両セットのニューロンにおいてHTTmRNAを阻害することが予測された。YAC18培養物は、YAC18ライン60、/の雄マウスで交配させたE16.5の妊娠雌マウスYAC18ライン60,/から作成した。よって、子孫はすべてホモ接合型YAC18ライン60であり、プールド皮質培養を促進する。BACHDのE16.5胚を、妊娠BACHD/-雄マウスと交配させた妊娠BACHD/-マウスから単離し、マウス胎仔単独培養して遺伝子型同定を行った。試料の相互汚染防止のため、単一皮質を単離した。分離された各皮質を用いて、6ウェルプレートの5つのウェルに播種した。遺伝子型同定後、ASO処置にはBACHD/-培養のみを用いた。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、division2でニューロンへと培養された補足培地に加えた。8日後に、セルスクレーパーを用いて1mLの培地に細胞を収穫した。2,500rpmで5分間4°Cで細胞を遠心分離し、50mMTris、pH=8.0、150mMNacl、1Igepal、40mMβ-グリセロリン酸塩、10mMNaF、1×ロッシュ完全プロテアーゼ阻害Rochecompleteproteaseinhibitor、1mMオルトバナジン酸ナトリウム、及び800μMPMSFの緩衝液でペレットを再懸濁した。15分間インキュベートした後、ライセートを遠心分離し、タンパク質濃度をDCアッセイBioRadで測定した。タンパク質ライセートを低ビス濃度ゲルで電気泳動し、ハンチンチン対立遺伝子を分離した分解ゲル-2001:アクリルアミド:BIS10アクリルアミド、0.5BIS、375mMTrispH8.8;濃縮用ゲル-4アクリルアミド-BIS29:1、156mMTrispH6.8;泳動用緩衝液-25mMTris、190mMグリシン、0.1SDS10μMβ-メルカプトエタノール用時調製。電気泳動の後、ゲル中のタンパク質をニトロセルロース膜Hybond-CExtra;GEHealthcareBio-Science社に90Vで40分間移動させ、試料を濃縮ゲルに浸透させ、その後190Vで2.5時間タンパク質を分解した。ヒトHTT及びマウスカルネキシンタンパク質に特異的な原発性抗体を1:10,000希釈で使用した。HRP標識抗マウス二次抗体1:10,000、JacksonImmunoResearch研究所を使用して、スーパーシグナルウェストピコ化学発光基質SuperSignalWestPicoChemiluminescentSubstrateThermoScientific社を用いてタンパク質を可視化した。ImageJのソフトウェアを用いてタンパク質のバンドを定量化し、カルネキシンのレベルに正規化した。表81~91では、未処理対照試料に対する阻害度を示した。また、BACHDニューロン及びYAC18ニューロンにおけるヒトHTTタンパク質レベルの阻害度を提示した。"