"A薬理上活性な薬物、Bメジアン径D50が40μm以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Cセルロース誘導体、及び、D糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。B成分のメジアン径D50が20μm以下である、請求項1に記載の製剤。B成分のメジアン径D50が10μm以下である、請求項1に記載の製剤。B成分のメジアン径D50が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、請求項1に記載の製剤。製剤中のB成分の含有量が15~80重量である、請求項1~4のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のB成分の含有量が20~50重量である、請求項1~4のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のB成分の含有量が25~45重量である、請求項1~4のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のA成分の含有量が2~35重量である、請求項1~7のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のC成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項1~8のいずれか1項に記載の製剤。ヒドロキシプロピルセルロースが、100メッシュ篩の通過率が99であるヒドロキシプロピルセルロースである、請求項9に記載の製剤。ヒドロキシプロピルセルロースが、150~400mPas又は1000~4000mPasの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、請求項9又は10に記載の製剤。製剤中のC成分の含有量が5~35重量である、請求項1~11のいずれか1項に記載の製剤。製剤中のD成分が糖類である、請求項1~12のいずれか1項に記載の製剤。糖類が、乳糖又は糖アルコールである、請求項13に記載の製剤。糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、請求項14に記載の製剤。製剤中のD成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、請求項1~12のいずれか1項に記載の製剤。非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、請求項16に記載の製剤。さらに、有機酸を含有する、請求項1~17のいずれか1項に記載の製剤。有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、請求項18に記載の製剤。有機酸がフマル酸であるである、請求項18に記載の製剤。A成分が塩基性薬物である、請求項1~20のいずれか1項に記載の製剤。A成分が、±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド、及び、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド、からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、請求項1~20のいずれか1項に記載の製剤。製剤の剤型が錠剤である、請求項1~22のいずれか1項に記載の製剤。本発明の課題は、消化管上部、特に胃の酸性環境と食物との共存下での消化管運動による機械的ストレスによる薬物の過量放出dosedumpingを回避し、かつ中性領域である消化管下部における薬剤の溶出性を改善することにより、1日1回又は2回の経口投与で確実に主薬理効果を発揮する薬物を主薬効成分として含有する経口投与用の徐放性製剤を提供することにある。本発明者らは、経口投与用の徐放製剤化の検討を重ねた結果、薬理上活性な薬物、pH依存性の高分子基剤、親水性ゲル形成性高分子物質及び賦形剤を含有し、酸性環境下での薬物の過量放出dosedumpingを回避し、かつ中性における溶出性を改善した徐放性マトリックス製剤を見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の1~54を提供するものである。1:A薬理上活性な薬物;BpH依存性の高分子基剤;C親水性ゲル形成性高分子物質;及びD賦形剤;上記A~Dを混合し、成型して得られる徐放性マトリックス製剤。2:0.01規定塩酸900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転及び毎分200回転で2時間溶出試験を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差パドル法毎分200回転-パドル法毎分50回転が10以下であるか、又は、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転が2.0以下である1に記載の徐放性マトリックス製剤。3:溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差パドル法毎分200回転-パドル法毎分50回転が5以下である2に記載の徐放性マトリックス製剤。4:溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転が1.5以下である2又は3に記載の徐放性マトリックス製剤。5:BpH依存性の高分子基剤が、腸溶性基剤である1~4のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。6:腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート又はメタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマーである5に記載の徐放性マトリックス製剤。7:腸溶性基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである5に記載の徐放性マトリックス製剤。8:BpH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=40μm以下のものである1~7のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。9:BpH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=20μm以下のものである1~7のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。10:BpH依存性の高分子基剤の平均粒子径が、D50=10μm以下のものである1~7のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。11:BpH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の10~95重量の範囲である1~10のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。12:BpH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の15~80重量の範囲である1~10のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。13:BpH依存性の高分子基剤の処方比率が、全処方量の20~50重量の範囲である1~10のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。14:C親水性ゲル形成性高分子物質が、セルロース誘導体である1~13のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。15:セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースである14に記載の徐放性マトリックス製剤。16:D賦形剤が、水溶性賦形剤である1~15のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。17:水溶性賦形剤が、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーである16に記載の徐放性マトリックス製剤。18:非イオン性の水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドンである17に記載の徐放性マトリックス製剤。19:糖類が、乳糖又は糖アルコール類である17に記載の徐放性マトリックス製剤。20:糖類が、糖アルコール類である17に記載の徐放性マトリックス製剤。21:糖アルコール類が、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである19又は20に記載の徐放性マトリックス製剤。22:さらに、有機酸を含有する1~21のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。23:有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である22に記載の徐放性マトリックス製剤。24:有機酸が、フマル酸であるである22に記載の徐放性マトリックス製剤。25:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~24のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.00001~0.6の範囲である。26:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~24のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.001~0.5の範囲である。27:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~24のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:中性状態7.5>pH>5の範囲における最低溶解度が、3mg/ml以下である。28:A薬理上活性な薬物が、以下の溶解度を示すものである、1~24のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤:中性状態7.5>pH>5の範囲における最低溶解度が、0.5mg/ml以下である。29:A薬理上活性な薬物が、塩基性薬物である1~28のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。30:A薬理上活性な薬物が、下記の±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド;からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である1~24のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。31:製剤が、錠剤又は顆粒剤である1~30のいずれか1に記載の徐放性マトリックス製剤。32:A薬理上活性な薬物、Bメジアン径D50が40μm以下であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Cセルロース誘導体、及び、D糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、を混合した後、成型して得られる徐放性製剤。33:B成分のメジアン径D50が20μm以下である、32に記載の製剤。34:B成分のメジアン径D50が10μm以下である、32に記載の製剤。35:B成分のメジアン径D50が10μm以下であり、かつ、D90が20μm以下である、32に記載の製剤。36:製剤中のB成分の含有量が15~80重量である、32~35のいずれか1に記載の製剤。37:製剤中のB成分の含有量が20~50重量である、32~35のいずれか1に記載の製剤。38:製剤中のB成分の含有量が25~45重量である、32~35のいずれか1に記載の製剤。39:製剤中のA成分の含有量が2~35重量である、32~38のいずれか1に記載の製剤。40:製剤中のC成分のセルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである、32~39のいずれか1に記載の製剤。41:ヒドロキシプロピルセルロースが、100メッシュ篩の通過率が99であるヒドロキシプロピルセルロースである、40に記載の製剤。42:ヒドロキシプロピルセルロースが、150~400mPas又は1000~4000mPasの粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースである、40又は41に記載の製剤。43:製剤中のC成分の含有量が5~35重量である、32~42のいずれか1に記載の製剤。44:製剤中のD成分が糖類である、32~43のいずれか1に記載の製剤。45:糖類が、乳糖又は糖アルコールである、44に記載の製剤。46:糖アルコールが、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールである、45に記載の製剤。47:製剤中のD成分が非イオン性の水溶性ポリマーである、32~43のいずれか1に記載の製剤。48:非イオン性の水溶性ポリマーがポビドンである、47に記載の製剤。49:さらに、有機酸を含有する、32~48のいずれか1に記載の製剤。50:有機酸が、フマル酸又はアルギン酸である、49に記載の製剤。51:有機酸がフマル酸であるである、49に記載の製剤。52:A成分が塩基性薬物である、32~51のいずれか1に記載の製剤。53:A成分が、±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド、及び、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド、からなる群より選ばれる化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物である、32~51のいずれか1に記載の製剤。54:製剤の剤型が錠剤である、32~53のいずれか1に記載の製剤。本発明によれば、薬理上活性な薬物を含有する、経口投与用の徐放性医薬組成物の提供が可能になる。従って、例えば、活性化血液凝固第X因子FXa阻害剤の化合物1を薬効成分として含有する持続性の経口マトリックス製剤が提供される。本発明の徐放性医薬組成物は、酸性溶液中における過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有する薬理上活性な薬物の持続的な溶出を維持する効果が得られる。以下に本発明を詳細に説明する。本明細書における酸性溶液としては、胃などの消化管上部での溶出性を評価するために用いる酸性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第1液、米国薬局方に記載のUSP0.1規定塩酸、0.01規定塩酸、SimulatedGastricFluidwithoutEnzyme等を挙げることができるが、酸性溶出試験液は、これらに限られるものではない。本明細書における中性溶液としては、小腸、大腸などにおける薬剤の溶出性を評価するために用いる中性の溶出試験液を意味し、例えば、日本薬局方記載の溶出試験第2液やリン酸塩緩衝液pH6.8、米国薬局方記載のUSPPhosphateBufferpH6.8、SimulatedInterstinalFluidwithoutEnzyme、欧州薬局方記載のPhosphateBufferSolutionpH6.8等を挙げることができるが、中性溶出試験液としては、なんらpH6.8溶出試験液のみに限られるものではない。上記の溶出試験液は、各国の薬局方等に記載された方法で調製される。これらの溶出試験液のpHは、溶出試験液が緩衝液の場合、各溶出試験液に規定されたpHの±0.05以内となることが好ましい。本発明の徐放性マトリックス製剤の、消化管上部における溶出性評価のための酸性溶出液を用いたパドル法としては、例えば0.01規定塩酸900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転及び200回転で2時間溶出試験を行う方法を挙げることができる。上記のように、製剤中の薬理上活性な薬物が塩基性薬物の場合には、高い水溶性を示す消化管上部の酸性環境における食物との共存、消化管運動などによる機械的ストレスにより、製剤が崩壊するために生じる薬物の過量放出dosedumpingの問題がある。したがって、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率は、パドル法毎分200回転及び/又はパドル法毎分50回転においても、製剤強度を保ち、一定の範囲に溶出率を抑えるのが好ましい。2時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率が、パドル法で毎分200回転及び/又は毎分50回転のいずれにおいても、50以下が好ましく;40以下のものがさらに好ましく;30以下のものがさらに好ましい。また、2時間溶出試験方法を行ったときの、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の差パドル法毎分200回転-パドル法毎分50回転が25以下であればよく;20以下が好ましく;15以下がより好ましく;10以下がさらに好ましく;5以下が特に好ましい。また、2時間後の溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率の比パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転が、2.0以下が好ましく;1.5以下がより好ましく;1.3以下が特に好ましい。本発明の徐放性マトリックス製剤の、中性領域における溶出性評価のための中性溶出液を用いたパドル法としては、例えばリン酸塩緩衝液pH6.8;900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転で溶出試験を行う方法を挙げることができる。当該溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率としては、溶出試験開始後24時間以内に85を超える溶出率が好ましい。また、徐放性製剤としては、溶出試験開始後3時間で70以下、かつ溶出試験開始後24時間以内に85を超えるものが好ましく;溶出試験開始後3時間で50以下、かつ溶出試験開始後24時間以内に85を超えるものがより好ましい。溶出試験法としては、ヒト消化管内環境に近い条件での溶出試験法であるUSPApparatus3Bio-Dis法を用いてもよい。溶液中の薬物濃度は、後述の実施例に示す条件試験液、振とう速度及び測定時間を用いて測定することができる。溶出試験では、UV法などを用いて、溶出試験液中における薬理上活性な薬物の平均溶出率、溶出時間を算出することができる。なお、上記平均溶出率とは、1種の固形製剤について、少なくとも2個、好ましくは6個、さらに好ましくは12個の溶出率を測定し、それらの平均値を求めればよい。また、本発明の徐放性マトリックス製剤における、上記薬理上活性な薬物の溶出性は、invivo動物試験を用いで確認することができる。invivo動物試験としては、例えばイヌを用いたinvivo吸収性評価を挙げることができる。一般的に、経口投与された製剤は、胃及び小腸を通過後、大腸に長時間滞留するとされている。そのため、溶出時間の長い徐放性製剤にとって、長時間滞留する大腸において薬物放出が持続することは、非常に重要である。薬理上活性な薬物を含有する製剤の大腸内の吸収性を確認する方法として、イヌ大腸内に製剤を直接投与するイヌ大腸吸収性評価を挙げることができる。すなわち、投与後の血中濃度測定から、イヌ大腸内での吸収性を確認し、薬理上活性な薬物の水溶液経口投与時に対する比として、各錠剤の相対バイオアベイラビリティBA等で、評価することができる。本明細書における薬理上活性な薬物としては、製剤の処方中で主薬理効果を発揮する薬物であって、比較的水溶性の低い薬物が好ましい。薬理上活性な薬物の、中性化合物としては、分子中に酸性状態又は塩基性の状態においてもイオン化して解離する基を持たない化合物を意味し、また、酸性化合物としては、カルボキシ基、フェノール性水酸基、リン酸基、スルホン酸、テトラゾリル基などに代表される酸性基を有する薬物を意味する。さらに、塩基性薬物としては、分子内にアミノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基などに代表される塩基性窒素原子を有する薬物を意味する。本発明においては、特に塩基性薬物が好適である。塩基性薬物は、小腸、大腸での中性状態7.5>pH>5での溶解度が、胃などの酸性状態pH≦2での溶解度と比較して低下する物理化学的性質を有する。上記のように、塩基性薬物とは、上記の酸性状態における溶解度に比べて中性状態における溶解度が低下する薬物を指し、中性状態における溶解度の低下の割合としては、下記の範囲を挙げることができる。中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.00001~0.6の範囲のものが好ましく;中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.001~0.5の範囲のものがより好ましく;中性状態の溶解度/酸性状態の溶解度が、0.01~0.1の範囲のものがさらに好ましいが、これら範囲になんら限定されるものではない。本明細書における塩基性薬物の酸性領域日本薬局方溶出試験第1液:pH=1.2,20±5°Cでの溶解度としては、1~500mg/mlの範囲であり;かつ中性領域日本薬局方溶出試験第2液:pH=6.8,20±5°Cでの溶解度が、0.01~3000μg/mlの範囲が好ましく;酸性領域日本薬局方溶出試験第1液:pH=1.2,20±5°Cでの溶解度が、1~500mg/mlの範囲であり;かつ中性領域日本薬局方溶出試験第2液:pH=6.8,20±5°Cでの溶解度が、10~500μg/mlの範囲であるものがより好ましい。また、溶解度の絶対値としては、中性状態7.5>pH>5の範囲における最低溶解度が3mg/ml以下に低下する薬物が好ましく;1mg/ml以下に低下する薬物がより好ましく;0.5mg/ml以下に低下する薬物がさらに好ましい。薬理上活性な薬物の具体的な例としては、下記の抗凝固剤などを挙げることができる。抗凝固剤としては、活性化血液凝固第X因子FXa阻害剤が好ましく、FXa阻害剤の具体例としては、下記のa~lを挙げることができる。aDarexabanMaleatetanexaban,N-[2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアミド]フェニル]-4-4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルベンズアミド[薬食審査発1111第1号平成22年11月11日;Pre-publicationcopy,ProposedINN:List101;Researchanddevelopmentpipeline.YamanouchiPharmaceuticalCoLtd.CompanyWorldWideWebsite,11Feb2004,参照];brivaroxaban,5-クロロ-N-{5S-2-オキソ-3-[4-3-オキソ-4-モルホリニルフェニル]-1,3-オキサゾリジン-5-イル}メチル-2-チオフェンカルボキサミド[WFODrugInformation,Vol.18,No.3,2004,page260;SusanneR,etal,J.Med.Chem.,2005,48,5900-5908;D.Kubitzaetal,Multipledoseescalationstudyinvestigatingthepharmacodynamics,safety,andpharmacokineticofBay59-7939,anoral,directFactorXainhibitor,inhealthymalesubjects.Blood,2003,102;Abstract3004.参照];capixaban,1-4-メトキシフェニル-7-オキソ-6-[4-2-オキソピペリジン-1-イルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-3-カルボキサミド[WFODrugInformation,Vol.20,No.1,2006,page38;PintoDJP,OrwatMJ,LamPYS,etal,Discoveryof1-4-Methoxyphenyl-7-oxo-6-4-2-oxopiperidin-1-ylphenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamideApixaban,BMS-562247,ahighlypotent,selective,efficacious,andorallybioavailableinhibitorofbloodcoagulationfactorXa,J.Med.Chem.,5022,5339-56,2007,参照];dBetrixaban,N-5-クロロピリジン-2-イル-2-[4-N,N-ジメチルカルバムイミドイルベンズアミド]-5-メトキシベンズアミド[WFODrugInformation,Vol.22,No.3,2008,page226-227;ZhangP,HuangW,ZhuBY,etal.,DiscoveryofbetrixabanPRT054021,N-5-chloropyridin-2-yl-2-4-N,N-dimethylcarbamimidoylbenzamido-5-methoxybenzamide,ahighlypotent,selective,andorallyefficaciousfactorXainhibitor,BioorgMed.Chem.Lett.198,2179-85,2009,参照];eAX-1826,[S.Takehanaetal.JapaneseJournalofPharmacology2000,82Suppl.1,213P;T.Kayaharaetal.JapaneseJournalofPharmacology2000,82Suppl.1,213P];fHMR-2906,[XVIIthCongressoftheInternationalSocietyforThrombosisandHaemostasis,WashingtonD.C.,USA,14-21Aug1999;Generatinggreatervaluefromourproductsandpipeline.AventisSACompanyPresentation,05Feb2004];gOtamixaban,2R,3R-2-3-カルバムイミドイルベンジル-3-[[4-1-オキシドピリジン-4-イルベンゾイル]アミモ]ブタン酸メチル[WFODrugInformation,Vol.16,No.3,2002,page257,参照];hBIBT-986プロドラッグ:BIBT-1011,[AmericanChemicalSociety-226thNationalMeeting,NewYorkCity,NY,USA,2003];iDPC-602,[J.R.Pruittetal.J.Med.Chem.2003,46,5298-5313];jLY517717,N-[1R-2-[4-1-メチル-4-ピペリジニル-1-ピペラジニル]-2-オキソ-1-フェニルエチル]-1H-インドール-6-カルボキサミド[S.Young,MedicinalChemistry-12thRSC-SCISymposium,7-10September2003,Cambridge,UK;M.Wileyetal.228thACSNationalMeeting,Philadelphia,August22-26,2004,MEDI-252254,参照];kN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物,[国際公開2004/058715号パンフレット,参照];及びlN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物,[国際公開03/000657号パンフレット;国際公開03/000680号パンフレット;国際公開03/016302号パンフレット,参照]。上記の活性化血液凝固第X因子FXa阻害剤としては、下記の式1式中、R1は、N,N-ジメチルカルバモイル基又は[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル基を示す。で表される化合物[以下、化合物1と略する場合がある]が、より好ましい。化合物1はフリー体遊離塩基、又はその薬理学上許容される塩、それらの水和物であってもよい。式1で表される化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられる。式1で表される化合物の塩としては、マレイン酸、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩が好ましく、マレイン酸及びp-トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。式1で表される化合物として好ましいものとして、以下のN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミドモノマレイン酸塩;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド塩酸塩;N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物;を挙げることができる。上記の好ましい化合物の中で、下記の式1a[以下、化合物1aと略する場合がある]及び式1b[以下、化合物1bと略する場合がある]で表される、N1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミドモノマレイン酸塩1a;及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミドモノp-トルエンスルホン酸塩1水和物1bが特に好ましい。これらの化合物1は、文献に記載の方法又はそれに準じる方法によって製造することができるWO2003-000657号パンフレット;WO2003-000680号パンフレット;WO2003-016302号パンフレット;WO2004-058715号パンフレット。化合物1の遊離塩基フリー体とは、化合物1と、たとえば上記の塩酸付加塩、及び/又は水和物を形成している酸付加塩の酸及び水和物の水を除いた化合物を意味し、例えば化合物1a及び化合物1bの遊離塩基フリー体とは、下記の式1a-1及び式1b-1で表されるN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-[1S,2R,4S-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}-4-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルシクロヘキシル]エタンジアミド1a-1及びN1-5-クロロピリジン-2-イル-N2-1S,2R,4S-4-[ジメチルアミノカルボニル]-2-{[5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルボニル]アミノ}シクロヘキシルエタンジアミド1b-1を意味する。また、本発明のA薬理上活性な薬物の好ましい例として、下記の式2[以下、化合物2と略する場合がある]で表される±-1-カルバゾール-4-イルオキシ-3-[[2-o-メトキシフェノキシエチル]アミノ]-2-プロパノール3CAS番号:72956-09-3、その薬理上許容される塩、又はそれらの水和物を挙げることができる。本願発明におけるBpH依存性の高分子基剤としては、製剤分野で用いられるpH依存的な溶解特性を示す高分子基剤を挙げることができる。pH依存性の高分子基剤は、さらに、腸溶性基剤と胃溶解性基剤に分けることができ、腸溶性基剤が好ましい。腸溶性基剤としては、胃内等のpH環境下で溶解しにくく、主な吸収部位である小腸、大腸など中性のpH環境下で徐々に溶解するものが好ましい。pH依存性の高分子基剤の具体例としては、以下の1~3を挙げることができる。1メタアクリル酸系コポリマー:ここで、メタアクリル酸系コポリマーとは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸及びアクリル酸エステルからなる群より選ばれる2種以上のモノマーのコポリマーを意味し、上記モノマーの組み合わせ、使用モノマーの数等によって限定されない。2ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCAS:3カルボキシメチルエチルセルロース。本願発明のBpH依存性の高分子基剤としては、上記の1メタアクリル酸系コポリマー及び2HPMCASが好ましく:2HPMCASがより好ましい。1のメタアクリル酸系コポリマーとしては、メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマーが好ましく;メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマーがより好ましい。メタクリル酸-メチルメタクリル酸コポリマーの好ましい具体例としては、オイドラギットEUDRAGITを挙げることができ、市販品として、オイドラギットL100-55、オイドラギットL100を挙げることができる。2のHPMCASとしては、AQOAT商品名として、信越化学株式会社から購入することができる。HPMCASのグレードは、LF、MF、HF、LG、MG及びHG等が入手可能であるが、HPMCASとしては、LFグレードのものが好ましい。また、本発明のBpH依存性の高分子基剤としてのHPMCASの粒径の好ましいものとしては、平均粒子径メジアン径としてD50=40μm以下のものが好ましく;D50=20μm以下のものがより好ましく;D50=10μm以下のものがさらに好ましく;D50=5μm以下のものが特に好ましいものとして挙げることができる。さらに具体的には、HPMCASの粒径としては、D50=40μm以下のものが好ましく;D50=20μm以下のものがより好ましく;D50=10μm以下のものがさらに好ましく;D50=5μm以下のものが特に好ましい。また、粒子の累積分率が90、すなわち90積算粒子径であるD90としては、D90=20μm以下のものが好ましく;D90=11μm以下のものがさらに好ましい。HPMCASを使用する場合の添加量としては、医薬組成物処方の10~95重量で使用できるが;医薬組成物処方の15~80重量がより好ましく;医薬組成物処方の20~50重量がさらに好ましい。本発明におけるC親水性ゲル形成性高分子物質としては、セルロース誘導体が好ましい。セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC:ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、エチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができ;ヒプロメロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましく;HPCがより好ましい。HPCとしては、市販のものを使用すればよく、例えば日本曹達株式会社のカタログによれば、通常品40メッシュの篩の通過率が99:平均粒度=350ミクロンと微粉品100メッシュの篩の通過率が99:平均粒度=150ミクロンの2種類の粒度のものを入手でき、通常品は湿式造粒用に適し、また微粉品は直打又は乾式造粒用として適する。それぞれの粒度で、HPCの粘度グレード[HPC濃度2;20°Cでの粘度値mPas]としては、低粘度の順にSSL2.0~2.9、SL3.0~5.9、L6.0~10、M150~400及びH1000~4000が入手できる。親水性ゲル形成性高分子物質としてHPCを用いる場合、粒度としては、微粉品100メッシュの篩の通過率が99:平均粒度=150ミクロンで、粘度としてはM150~400mPasグレード又はHグレード1000~4000mPasのものが好ましい。また、HPCは、本発明のマトリックス製剤をコーティングする場合の結合剤としても使用し、HPCを結合剤として用いる場合、通常、水又はアルコールなどの有機溶媒に溶解し、溶液として使用する。したがって、ヒドロキシプロピルセルロースの粒度は通常品で問題なく、粘度としては、Lグレード6.0~10.0、SLグレード3.0~5.9及びSSLグレード2.0~2.9グレードのものが好ましく;[SLグレード3.0~5.9]のものがより好ましい。本発明におけるD賦形剤としては、水溶性賦形剤及び水不溶性賦形剤を意味する。このうち、水溶性賦形剤としては、下記の1及び2を挙げることができる。1糖類:果糖、精製白糖、白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、無水乳糖、白糖デンプン球状顆粒、半消化体デンプン、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、粉糖、プルラン、β-シクロデキストリン、マンニトール、キシリトール、エリスリトール等;及び2非イオン性の水溶性ポリマー:ポビドンPVP;ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールPEG、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド等。水不溶性の賦形剤としては、L-アスパラギン酸、アルギン酸、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、粉末セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウムヒドロキシプロピルスターチ結晶セルロース、小麦粉、コムギデンプン、コムギ胚芽粉、小麦胚芽油、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、酸化チタン、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、第三リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン造粒物、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸二水素カルシウム等を挙げることができる。本発明におけるD賦形剤としては、水溶性賦形剤が好ましく;水溶性賦形剤としては、糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーが好ましい。非イオン性の水溶性ポリマーとしては、ポビドンPVP:ポリビニルピロリドンが好ましい。本発明におけるポビドンとしては、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物を意味するものであり、1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物であるクロスポビドンではない。ポビドンとしては、例えば市販のコリドン30BASFジャパンを好ましいものとして挙げることができる。糖類としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。乳糖としては、乳糖水和物及び乳糖無水物のいずれをも包含するものであり、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく;マンニトールが特に好ましい。本発明におけるD賦形剤としては、水溶性賦形剤が好ましく;水溶性賦形剤としては糖類及び非イオン性の水溶性ポリマーのポビドンが好ましい。糖類としては、乳糖及び糖アルコールが好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール及びエリスリトールが好ましく;マンニトールが特に好ましい。本発明の徐放性マトリックス製剤は、A薬理上活性な薬物;BpH依存性の高分子基剤;C親水性ゲル形成性高分子物質;及びD賦形剤;の他に、さらに有機酸として1種又は2種以上を含むことができ、大腸など、水分の少ない環境の消化管下部における、固形製剤の溶出性を改善するのに有効である。本発明における有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、L-アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、DL-リンゴ酸、酒石酸が好ましく;フマル酸及びアルギン酸がより好ましく;フマル酸が特に好ましい。本発明の徐放性マトリックス製剤は、A薬理上活性な薬物;BpH依存性の高分子基剤;C親水性ゲル形成性高分子物質;及びD賦形剤;の他に、さらに本発明の効果に影響を与えない範囲内で、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。崩壊剤としては、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、ステアリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、無水クエン酸、リン酸二水素カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、アメ粉、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、加水分解ゼラチン末、加水分解デンプン加軽質無水ケイ酸、果糖、含水二酸化ケイ素、カンテン末、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、小麦粉、コムギデンプン、米粉、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、常水、ショ糖脂肪酸エステル、精製ゼラチン、ゼラチン、D-ソルビトール、デキストリン、デンプン、トウモロコシデンプン、トラガント、トラガント末、濃グリセリン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ビニルピロリドン酢酸ビニル共重合物、ピペロニルブトキシド、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、プルラン、ポリビニルアルコール完全ケン化物、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリリン酸ナトリウム等が挙げられる。流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができる。滑沢剤としては、カカオ脂、カルナウバロウ、含水二酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン脂肪酸エステル、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、サラシミツロウ、酸化マグネシウム、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルアルコール、ステアリン酸ポリオキシル40、セタノール、ダイズ硬化油、ゼラチン、タルク、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ミツロウ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ラウリル酸ナトリウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、β-カロチン、黒酸化鉄、食用青色1号、食用青色2号、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用黄色4号、食用黄色5号等を挙げることができる。光沢化剤としては、カルナウバロウ、硬化油、酢酸ビニル樹脂、サラシミツロウ、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸マグネシウム、精製セラック、精製パラフィンカルナウバロウ混合ワックス、セタノール、タルク、中金箔、白色セラック、パラフィン、ポビドン、マクロゴール1500、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ミツロウ、モノステアリン酸グリセリン、ロジン等が挙げられる。本発明の徐放性マトリックス製剤は、経口投与可能な固形製剤であればその剤形は特に制限されないが、錠剤又は顆粒剤が好ましく;錠剤がより好ましい。本願発明の別の態様について以下に説明する。本願発明の徐放性製剤は、A薬理上活性な薬物、B平均粒子径としてD50=20μm以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCAS、CヒドロキシプロピルセルロースHPC又はヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、及び、D糖類又は非イオン性の水溶性ポリマー、を混合した後、成型して得られる徐放性製剤である。本発明の製剤は、A成分、B成分、C成分及びD成分を混合した後、成型して得られることに特徴があり、例えば、A成分、C成分及びD成分を混合した後、成型して得られた製剤にB成分を含有するコーティングを施した製剤は本発明には包含されない。ただし、例えば、A成分、B成分、C成分及びD成分を混合した後、成型して得られた製剤に、B成分含有するコーティングを施した製剤は本発明に包含される。本願発明の製剤に使用されるA成分である薬理上活性な薬物としては、上述の化合物を挙げることができ、また体内で薬理上活性な薬物に変換されるプロドラッグであってもよい。本願発明の製剤中のA成分の含有量は、0.1~60重量が好ましく、1~50重量がより好ましく、2~35重量がさらにより好ましく、3~25重量が特に好ましい。本願発明の製剤に使用されるB成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASとしては、上述の物質を挙げることができる。HPMCASのグレードは、HF、MF又はLFが好ましく、LFがより好ましい。また、本発明の製剤に使用されるB成分であるHPMCASの平均粒子径D50は20μm以下であり、10μm以下が好ましく、5μm以下がより好ましい。また粒子の累積分率が90、すなわち90積算粒子径であるD90としては、D90=20μm以下が好ましく、D90=11μm以下がより好ましい。さらに、HPMCASの粒径としては、D50=10μm以下で、かつD90=20μm以下が好ましく、D50=5μm以下で、かつD90=11μm以下がより好ましい。なお、本明細書においてD50とは、レーザー回折式の測定装置であるHELOS株式会社日本レーザーを使用して測定した場合に、積算分布曲線の中央値に相当する粒子径、すなわちメジアン径をいう。また、本明細書においてD90とは、上記HELOSを使用して測定した場合に、積算分布曲線の90に相当する粒子径をいう。例えば、D90が20μmであるとは、測定した粉体のうち90が20μm以下の粒子径であり、残りの10が20μmより大きい粒子径を有していることをいう。本願発明の製剤中のB成分の含有量は、10~95重量が好ましく、15~80重量がより好ましく、20~50重量がさらにより好ましく、25~45重量が特に好ましい。本願発明の製剤に使用されるC成分であるのセルロース誘導体としては、上述の物質を挙げることができ、ヒドロキシプロピルセルロースHPC及びヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCが好ましく、HPCがより好ましい。C成分としてHPCを用いる場合、微粉品100メッシュの篩の通過率が99、かつ、M粘度=150~400mPasグレード又はHグレード粘度=1000~4000mPasのものが好ましい。本願発明の製剤中のC成分の含有量は、3~50重量が好ましく、4~40重量がより好ましく、5~35重量がさらにより好ましい。また、また、本願発明の製剤においては、HPCをB成分に用いる以外に、結合剤としてHPCを用いることもできる。この場合、HPCは微粉品であっても通常品であってもよく、粘度も結合剤として使用できる限り限定されないが、Lグレード6.0~10.0mPas、SLグレード3.0~5.9mPas、SSLグレード2.0~2.9mPasグレードなどが好ましく、SLグレードがより好ましい。本願発明の製剤に使用されるD成分である糖類又は非イオン性の水溶性ポリマーとしては、上記物質を挙げることができる。糖類としては、乳糖又は糖アルコールが好ましい。乳糖は、乳糖水和物又は乳糖無水物のいずれあってもよいが、乳糖水和物が好ましい。糖アルコールとしては、マンニトール、キシリトール又はエリスリトールが好ましく、マンニトールがより好ましい。非イオン性の水溶性ポリマーとしては、上記の物質を挙げることができるが、ポビドンPVP:ポリビニルピロリドンが好ましい。D成分に使用されるポビドンは、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物であり、1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物であるクロスポビドンではない。本願発明の製剤中のD成分の含有量は、5~50重量が好ましい。D成分が乳糖である場合、製剤における乳糖の含有量は、10~20が好ましい。D成分が糖アルコールである場合、製剤における糖アルコールの含有量としては、5~35が好ましく、10~33がより好ましい。D成分がポビドンである場合、製剤におけるポビドンの含有量は、20~45が好ましい。本発明の製剤は、A~D成分に加えて、さらに有機酸を含有してもよい。有機酸としては、フマル酸、コハク酸、アルギン酸、アジピン酸、クエン酸、L-アスパラギン酸、マロン酸、マレイン酸、DL-リンゴ酸又は酒石酸が好ましく、フマル酸又はアルギン酸がより好ましく、フマル酸がさらにより好ましい。本発明の製剤が有機酸を含有する場合、製剤中の有機酸の含有量は10~40重量が好ましい。本発明の製剤は、本発明の効果に影響を与えない範囲内で、上述の崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤、光沢化剤等を配合してもよい。本願発明の製剤は、A~Dを混合した後に、成型して製造される。又は、A~Dを混合して造粒した後に成型して製造される。混合、造粒及び成型は、当該分野で周知の方法を用いて行えばよいが、成型として圧縮成型する場合は、6~15kNの圧力で圧縮することが好ましい。本発明の製剤には、コーティングを施しても良い。コーティングを施す場合、本発明の製剤を成型した後、コーティング液を錠剤に噴霧することで製造することができる。コーティングの方法は当該分野で周知の方法を用いて行えばよい。本願発明の製剤にその他の添加剤を配合する場合、混合工程、造粒工程、打錠工程又はコーティング工程のいずれの工程で配合しても良い。本発明の製剤の形状は、特に制限はないが、レンズ型、円盤型、円形、楕円形、アーモンド型、涙のしずく型teardrop、三角形、菱形等の多角形のものが好ましい。本願発明のA~D成分を含有する組成物は、酸性溶液中において過剰放出を防ぐ良好な錠剤強度を持ち、かつ中性溶液中で良好な溶出性を持つことから、十二指腸、小腸から下部消化管に至るまで、含有するA成分である薬理上活性な薬物の持続的な溶出を維持する効果が得られる。次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。実施例において使用する略号は以下の通りである。HPC-M微粉:ヒドロキシプロピルセルロースMグレード微粉品100メッシュの篩を99通過日本曹達株式会社製HPC-SL通常:ヒドロキシプロピルセルロースSLグレード通常品40メッシュの篩を99通過日本曹達株式会社製HPC-H微粉:ヒドロキシプロピルセルロースHグレード微粉品100メッシュの篩を99通過日本曹達株式会社製HPMCAS-LF:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートLFグレードD50=5μm、D90=11μm信越化学株式会社製HPMCAS-LG:ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートLGグレードD50=49μm、D90=100μm信越化学株式会社製D50及びD90は、レーザー回折式粒子径分布測定装置HELOSRODOS株式会社日本レーザーを用いて、分散圧3bar、測定レンジR4で測定した。酸性溶液又は中性溶液中での溶出性試験は次のように行った。酸性溶液中での溶出試験0.01規定塩酸900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転及び200回転で溶出試験を行い、経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。各回転数での平均溶出率、2時間溶出試験を行い、薬物平均溶出率の差パドル法毎分200回転-パドル法毎分50回転:D2h,200rpm-D2h,50rpm、平均溶出率の比パドル法毎分200回転/パドル法毎分50回転:D2h,200rpm/D2h,50rpmを算出した。中性溶液中での溶出試験pH6.8のリン酸緩衝液900mL中、37±0.5°Cにおいて、パドル法毎分50回転で溶出試験を行い経時的に溶出液中の薬物平均溶出率を算出した。実施例1表1に示す処方1及び処方1aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表2、図1及び図2に示した。中性溶液の結果を図3及び図4に示した。<試験結果>図3及び4から明らかなように、中性溶液中において、処方1及び処方1aともに持続的な溶出性を示した。一方、酸性溶液中においては、処方1aは、パドル回転数の影響を大きく受けるのに対し、処方1は、酸性溶液中においてもパドル回転数の影響を受け難いことが示された。実施例2表3に示す処方1及び2aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験を行った。その結果を表4、図1及び図5に示した。<試験結果>粒子径の小さいHPMCASを用いた処方1は、粒子径の大きいHPMCASを用いた処方2aと比較し、酸性溶液においてパドル回転数の影響を受ける程度が小さく、HPMCASの粒子径の小さいものが錠剤強度の維持に効果的であった。実施例3表5に示す処方1及び処方3aについて、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、中性溶液での溶出試験、USPApparatus3を用いた溶出試験及びイヌのinvivo吸収性評価を行った。中性溶液での溶出試験の結果を図6に示した。<試験結果>図6に示すように、マンニトールを使用しても結晶セルロースを使用しても中性溶液中で持続した薬物溶出を示した。一方、USPApparatus3を用いた溶出試験においては、マンニトールを使用した処方1は持続した薬物溶出を示したのに対し、結晶セルロースを使用した処方3aは溶出率が100未満で停滞する傾向を示した。また、イヌを用いたinvivo吸収性評価において、マンニトールを使用した処方1がバイオアベイラビリティーBA向上に有効であった。実施例4表6に示す処方1、処方4a及び処方5aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表7及び図7に示し、中性溶液の結果を図8に示した。<試験結果>酸性溶液中において、いずれの処方においても、パドル回転数の影響を受けにくいことを確認した。また、中性溶液中において、いずれの処方においても持続的な溶出性を示した。実施例5表8に示す処方2及び処方6aにつき、各成分を、乳鉢を用いて混合した後、直接打錠法によって錠剤を製造し、酸性溶液又は中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を図9及び11に示し、中性溶液の結果を図10及び12に示した。<試験結果>HPMCAS-LFを使用した処方2は、酸性溶液中でのパドル回転数の影響を受けにくく、かつ、中性溶液中で持続的な溶出性を示した。一方、図10及び12に示すように、HPMCAS-LFを使用していない処方6aは酸性及び中性溶液中での溶出が早く、徐放効果が見られなかった。実施例6表9に示す処方2、処方7a及び処方7bにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表10、図9、図13及び図14に示した。<試験結果>図13に示したように、処方7aの溶出率は、処方2に比べてパドル回転数の影響が大きかった。また、図14に示したように、処方8aは、処方2及び処方7aより溶出が速く、30分以内に80以上が溶出し、徐放効果が見られなかった。実施例7表11に示す処方9a、処方9b及び処方9cにつき、HPC-SL通常とフマル酸ステアリン酸ナトリウムを除く成分を流動層造粒機に投入して混合し、HPC-SL通常を水に溶解して得られた結合液を噴霧して湿式造粒を行った。得られた造粒物を乾燥して造粒顆粒を得た後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機を用いて混合し、打錠用顆粒を得た。これをロータリー打錠機を用いて打錠杵型:10mmφし、素錠を得た。素錠に、ヒプロメロース2910、タルク、酸化チタン及びポリエチレングリコールからなるコーティング基剤の水分散液を、パンコーティング機にて噴霧してフィルムコーティング錠を得た。得られた錠剤について、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験を行った。酸性溶液の結果を表12、図15、図16及び図17に示し、中性溶液の結果を図18、19及び20に示した。<試験結果>酸性溶液での溶出挙動について、表12、図15に示したように、処方9aは、処方9b及び処方9cに比べて、酸性溶液中における溶出率の差がやや大きかった。中性溶液での溶出挙動については、図18に示したように、処方9aは約8時間程度でほぼ100の溶出を示し、処方9b図19及び処方9c図20に比べてやや早かった。一方、処方9a~9cの製剤は、ヒト健常人を用いた臨床試験において、いずれの処方も同一薬物量の水溶液投与と比較してCmaxの低減と、トラフ濃度24時間後濃度の増大が認められ、徐放剤としての求められる性質を持つことが確認できた。実施例8表13に示す処方10につき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液及び中性溶液での溶出試験をおこなった。酸性溶液の結果を表14及び図21に、中性溶液の結果を図22に示した。<試験結果>表14及び図21に示したように、処方10は酸性溶液中で回転数の影響を受けにくく、また図22に示したように中性溶液中において持続的かつ良好な溶出性を有することがわかった。さらに、処方10のイヌにおけるバイオアベイラビリティーBAは、化合物2の既存徐放製剤CoregCRと比較して1.42倍の高いパフォーマンスを示し、また血漿中の薬物濃度推移は徐放性製剤として好ましい持続的なものであった。実施例9表15に示す処方11aにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造し、酸性溶液での溶出試験をおこなった。その結果を表16及び図23に示した。<試験結果>処方11aは、酸性溶液中の溶出における回転の影響を受けにくいことがわかった。製造例表17に示す処方11b、処方12a及び処方12bにつき、各成分を乳鉢で混合し、直接打錠法により錠剤を製造する。"