式Iの化合物又はその塩。式中、A1、A2及びA3は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、但しA1からA3のうち少なくとも2つはNであり、Bは、同一又は互いに異なって、CR3又はNであり、但し4つのBのうち少なくとも3つはCR3であり、R1は、NH低級アルキレンCOH又はL1L2Yであり、R2は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、OH、O低級アルキル、CN、又は、ハロゲン、OH、O低級アルキル及びCNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、nは、0から8の整数であり、R3は、同一又は互いに異なって、H、O低級アルキル、シアノ、N2、COH、CO低級アルキル、CN2、又は、OH、O低級アルキル、N2、COH、CO低級アルキル、CN2及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、R4は、同一又は互いに異なって、H、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、L1は、低級アルキニレン、NR5、NR5S2、NR5C、O、S又はSmであり、mは、同一又は互いに異なって、1又は2であり、L2は、結合、ALKX2、ALKNR6C、ALKNR6COALK、ALKSmX1又はALKCX2であり、ALKは、同一又は互いに異なって、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、X1は、結合、NR6又はNR6ALKであり、X2は、同一又は互いに異なって、結合、NR6、NR6ALK、O、S、NR6ALKO、NR6ALKCNR6又はNR6ALKCであり、R5は、同一又は互いに異なって、R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、R6は、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、N2、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、Yは、OH、O低級アルキル、N2及びCN2からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、D1群は、1ハロゲン、2OR8、3SR8、4CN、5NO2、6NR4R7、ここに、R7は、R8、CR8、CCN2、COR8及びS2R8であり、7CR8、8S2R8及びS2N2、9COR8、10CN2、11CCN2、12OCR8、OCNHCNH2及びOCN2、13L3シクロアルキル、L3アリール、L3芳香族ヘテロ環、及び、L3非芳香族ヘテロ環であって、ここに、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環は、それぞれ、OR6、CN、ハロゲン、N2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、S2低級アルキル、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル;オキソ;低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環;及び前記1から12記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、14オキソ、及び、15上記~14記載の置換基からなる群から選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、O低級アルキル及び低級アルケニルであり、L3は、同一又は互いに異なって、結合、O、S、NR5、NR5S2、NR5C、CNR5、Sm、ALK、OALK、ALKO、OALKO、SALK、ALKS、ALKSm、SmALK、NR5ALK、ALKNR5、CNR5ALK、CNR5ALKC、CNR5ALKOALK、NR5CALK、NR5CALKC、NR5CALKOALK、ALKCNR5、ALKNR5C、CO、ALKCO、COALK、CALK、ALKC、NR5CALKNR5又はCであり、R8は、同一又は互いに異なって、H;低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環;R9又はALKL4R9であり、ここに、R9は、OR6、SR6、CN、N2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、L4は、C、CNR5、NR5、NR5S2、NR5C、NR5CO、O、S又はSmである、但しR1が下記式IIであり、Bが全てCHであり、WがNH又はOであり、B1が結合又は低級アルキレンであり、且つ、B2が結合又は低級アルキレンである場合は、R10は、CO低級アルキルで置換された低級アルキレンS低級アルキル、C非芳香族へテロ環、C低級アルキレンNH低級アルキレン、C低級アルキレンNH、C低級アルキレンNH非芳香族へテロ環、C低級アルキレンNH又はC2及びNHCO低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されたシクロアルキルであるか、又は、R4及びR10がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1~4個含有する4~8員の単環ヘテロ環基を形成し、且つ、少なくとも1つのD2群から選択される置換基で置換されており、ここに、D2群は、O2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、O、及び、OALKL4R9、SR8、NO2、NR11R7、ここに、R7は、R8、CR8、CCN2、COR8及びS2R8であり、R11は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキルであり、CR8、S2R8及びS2N2、CO2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル、フェニル、ピリジル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、CO、及び、COALKL4R9、CN2、CCN2、OC2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル、フェニル、ピリジル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、OC、OCALKL4R9、OCNHCNH2及びOCN2、CN、N2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、S2低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換された芳香族ヘテロ環、及び低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換された非芳香族ヘテロ環である。R1が、NH低級アルキレンCOH又はL1L2Yであり、L1が、低級アルキニレン、NR5、NR5S2、NR5C、O、S又はSmであり、mが1又は2であり、L2が、結合、ALKX2、ALKNR6C、ALKNR6COALK、ALKSmX1又はALKCX2であり、ALKが、同一又は互いに異なって、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、X1が、結合、NR6又はNR6ALKであり、X2が、同一又は互いに異なって、結合、NR6、NR6ALK、O、S、NR6ALKO、NR6ALKCNR6又はNR6ALKCであり、R4が、同一又は互いに異なって、H、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、R5が、同一又は互いに異なって、R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、R6が、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、N2、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、Yが、OH、O低級アルキル、N2及びCN2からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、但し、L2が、ALKX2a、ALKNR6C、ALKNR6COALK、ALKSmX1又はALKCX2であり、ここに、X2aは、NR6、NR6ALK、O、S、NR6ALKO、NR6ALKCNR6又はNR6ALKCである場合は、Yは、さらに、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であってもよい、請求項1記載の化合物又はその塩。R1が、L1L2Yであり、L1が、NR5、NR5S2、NR5C又はOであり、ここにR5はH又は低級アルキルであり、L2が、結合、ALK、ALKS、ALKSmX1又はALKCX2であり、ここにX1は、結合又はNR6、X2は、結合、NR6、NR6ALK又はOであり、ALKは低級アルキレンであり、R6はH又は低級アルキルであり、Yが、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である請求項2記載の化合物又はその塩。L1L2が、NH又はOである請求項3記載の化合物又はその塩。Bが全てCH、nが0である請求項4記載の化合物又はその塩。A1及びA3がN、A2がCHである請求項5記載の化合物又はその塩。A2及びA3がN、A1がCHである請求項5記載の化合物又はその塩。化合物が、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバメート、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバメート、エチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバメート、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルテトラヒドロフラン2イルメタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルメタノン、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバメート、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバメート、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバメート、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イル2エタノン、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イル2エタノン、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシアゼチジン1イル2エタノン、メチル431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシレート、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシピロリジン1イルメタノン、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシピロリジン1イルカルボニル1メチルピロリジン2オン、2131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルエタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルメタノン、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルカルボニル1メチルピロリジン2オン、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イル2エタノン、531Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシアゼチジン1イルカルボニルピロリジン2オン、531Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルカルボニルピロリジン2オン、2131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルエタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルメタノン、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルカルボニル1メチルピロリジン2オン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルシス4シクロヘキシルメタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルトランス4シクロヘキシルメタノンである、請求項1に記載の化合物又はその塩。請求項1に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。請求項1に記載の化合物又はその塩、及び、製薬学的に許容される賦形剤を含有するを含有する種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は血液腫瘍の予防用若しくは治療用医薬組成物。種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は血液腫瘍の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び/又は治療のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患又は血液腫瘍の予防若しくは治療のための請求項1に記載の化合物又はその塩。請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、又は血液腫瘍の予防若しくは治療方法。医薬組成物、例えばPI3Kδ阻害作用を有する医薬組成物、特に種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び/又は治療用医薬組成物、並びに、該医薬組成物の有効成分として有用なへテロ環化合物を提供する。本発明者らはPI3Kδ選択的阻害作用及び/又はIL-2産生抑制作用及び/又はB細胞増殖抑制作用活性化抑制作用を含むについて鋭意検討した結果、新規なトリアジン又はピリミジン誘導体が優れたPI3Kδ選択的阻害作用及び/又はIL-2産生抑制作用及び/又はB細胞増殖抑制作用活性化抑制作用を含むを有し、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び/又は治療剤となりうることを知見して本発明を完成した。即ち、本発明は式Iの化合物又はその塩、並びに、該化合物又はその塩及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。式中、A1、A2及びA3は、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、但しA1からA3のうち少なくとも2つはNであり、Bは、同一又は互いに異なって、CR3又はNであり、但し4つのBのうち少なくとも3つはCR3であり、R1は、NH低級アルキレンCOH又はL1L2Yであり、R2は、同一又は互いに異なって、ハロゲン、OH、O低級アルキル、CN、又は、ハロゲン、OH、O低級アルキル及びCNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、nは、0から8の整数であり、R3は、同一又は互いに異なって、H、O低級アルキル、シアノ、N2、COH、CO低級アルキル、CN2、又は、OH、O低級アルキル、N2、COH、CO低級アルキル、CN2及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、R4は、同一又は互いに異なって、H、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、L1は、低級アルキニレン、NR5、NR5S2、NR5C、O、S又はSmであり、mは、同一又は互いに異なって、1又は2であり、L2は、結合、ALKX2、ALKNR6C、ALKNR6COALK、ALKSmX1又はALKCX2であり、ALKは、同一又は互いに異なって、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、X1は、結合、NR6又はNR6ALKであり、X2は、同一又は互いに異なって、結合、NR6、NR6ALK、O、S、NR6ALKO、NR6ALKCNR6又はNR6ALKCであり、R5は、同一又は互いに異なって、R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、R6は、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、N2、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、Yは、OH、O低級アルキル、N2及びCN2からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、D1群は、1ハロゲン、2OR8、3SR8、4CN、5NO2、6NR4R7、ここに、R7は、R8、CR8、CCN2、COR8及びS2R8であり、7CR8、8S2R8及びS2N2、9COR8、10CN2、11CCN2、12OCR8、OCNHCNH2及びOCN2、13L3シクロアルキル、L3アリール、L3芳香族ヘテロ環、及び、L3非芳香族ヘテロ環であって、ここに、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環は、それぞれ、OR6、CN、ハロゲン、N2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、S2低級アルキル、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル;オキソ;低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環;及び前記1から12記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、14オキソ、及び、15上記~14記載の置換基からなる群から選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、低級アルキル、O低級アルキル及び低級アルケニルであり、L3は、同一又は互いに異なって、結合、O、S、NR5、NR5S2、NR5C、CNR5、Sm、ALK、OALK、ALKO、OALKO、SALK、ALKS、ALKSm、SmALK、NR5ALK、ALKNR5、CNR5ALK、CNR5ALKC、CNR5ALKOALK、NR5CALK、NR5CALKC、NR5CALKOALK、ALKCNR5、ALKNR5C、CO、ALKCO、COALK、CALK、ALKC、NR5CALKNR5又はCであり、R8は、同一又は互いに異なって、H;低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロアルキル、フェニル、ピリジル又は非芳香族へテロ環;R9又はALKL4R9であり、ここに、R9は、OR6、SR6、CN、N2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、L4は、C、CNR5、NR5、NR5S2、NR5C、NR5CO、O、S又はSmである、但しR1が下記式IIであり、Bが全てCHであり、WがNH又はOであり、B1が結合又は低級アルキレンであり、且つ、B2が結合又は低級アルキレンである場合は、R10は、CO低級アルキルで置換された低級アルキレンS低級アルキル、C非芳香族へテロ環、C低級アルキレンNH低級アルキレン、C低級アルキレンNH、C低級アルキレンNH非芳香族へテロ環、C低級アルキレンNH又はC2及びNHCO低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されたシクロアルキルであるか、又は、R4及びR10がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1~4個含有する4~8員の単環ヘテロ環基を形成し、且つ、少なくとも1つのD2群から選択される置換基で置換されており、ここに、D2群は、O2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、O、及び、OALKL4R9、SR8、NO2、NR11R7、ここに、R7は、R8、CR8、CCN2、COR8及びS2R8であり、R11は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキルであり、CR8、S2R8及びS2N2、CO2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、CO、及び、COALKL4R9、CN2、CCN2、OC2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、シクロアルキル、フェニル及び非芳香族へテロ環からなる群から選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、OC、OCALKL4R9、OCNHCNH2及びOCN2、CN、N2、CR6、COR6、CN2、NCOR6、S2低級アルキル、シクロアルキル及びフェニルからなる群より選択される1以上の置換基で置換された低級アルキル、低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換された芳香族ヘテロ環、及び低級アルキル、OH、O低級アルキル、CN及びハロゲンからなる群より選択される1以上の置換基で置換された非芳香族ヘテロ環である。なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。また、本発明は式Iの化合物又はその塩を有効成分として含有する、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防用及び/又は治療用医薬組成物に関する。なお、当該医薬組成物は式Iの化合物又はその塩を含有する種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防剤及び/又は治療剤を包含する。ある態様としては、腎臓、肝臓及び心臓移植における拒絶反応の予防剤及び/又は治療剤である。別の態様としては慢性拒絶及び急性拒絶の予防剤及び/又は治療剤である。さらに別の態様としては、抗体関連型拒絶の予防剤及び/又は治療剤である。また、本発明は種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防用及び/又は治療用医薬組成物の製造のための式Iの化合物又はその塩の使用、及び、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防及び/又は治療のための式Iの化合物又はその塩の使用、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防用及び/又は治療のための式Iの化合物又はその塩、並びに、式Iの化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び血液腫瘍の予防若しくは治療方法に関する。なお対象とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他のほ乳動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。また、本発明は式Iの化合物又はその塩を含有するPI3Kδ選択的阻害剤及び/又はIL-2産生抑制剤及び/又はB細胞増殖抑制剤に関する。式Iの化合物はPI3Kδ選択的阻害作用、及び/又はIL-2産生抑制作用及び/又はB細胞増殖抑制作用活性化抑制作用を含むを有することから、種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患、及び血液腫瘍の予防又は治療剤として使用できる。以下、本発明を詳細に説明する。低級アルキルとは、直鎖又は分枝状の炭素数が1から6以後、C16と略すのアルキル、例えばメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、nペンチル、nヘキシル等である。別の態様としては、C14アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、tertブチルであり、またさらに別の態様としてはメチルである。低級アルケニルとは、直鎖又は分枝状のC26のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1メチルビニル、1メチル2プロペニル、13ブタジエニル、13ペンタジエニル等である。別の態様としては、C24アルケニルであり、さらに別の態様としては、プロペニルである。低級アルキレンとは、上記低級アルキルの任意の水素原子1個を除去してなる二価基である。従って、C16アルキレンとは、直鎖又は分枝状の炭素数が1~6のアルキレンであり、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルエチレン、エチルエチレン等であり、別の態様としてはメチレン、エチレンであり、さらに別の態様としてはメチレンである。低級アルケニレンとは、直鎖又は分枝状のC26のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、13ブタジエニレン、13ペンタジエニレン等である。別の態様としては、C24アルケニレンであり、さらに別の態様としては、プロペニレンである。低級アルキニレンとは、直鎖又は分枝状のC26のアルキニレン、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、13ブタジイニレン、13ペンタジイニレン等である。別の態様としては、C24アルキニレンであり、さらに別の態様としては、プロピニレンである。ハロゲンとは、F、Cl、Br、Iである。別の態様としては、Fであり、さらに別の態様としてはClである。シクロアルキルとは、C310の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよく、非芳香族ヘテロ環基とスピロ環を形成していてもよい。具体的には、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキセニル、シクロオクチル、ビシクロ330オクタン、ヘキサヒドロ1’Hスピロ13ジオキサン22’ペンタレン、14ジオキサスピロ45デカン、ビシクロ222オクチル、アダマンチル、アザスピロ55ウンデカニル、オクタヒドロシクロペンタcピロール、インダニル等である。別の態様としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ222オクチル、アダマンチルであり、さらに別の態様としては、C38シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C36シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、シクロヘキシルであり、さらに別の態様としては、オクタヒドロペンタレンであり、またさらに別の態様としては、アダマンチルである。アリールとは、C614の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基である。例えば、フェニル、ナフチル等である。別の態様としては、フェニルである。芳香族へテロ環とは、O、N及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数5から6の芳香族へテロ環であり、当該芳香族へテロ環はベンゼン環若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい。例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、ジベンゾbdフラニル、ジベンゾbdチエニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、チエノピラジル、14ベンゾジオキシン2イル、124トリアゾロ43aピリジル、イミダゾ12aピリジル等が挙げられる。別の態様としては、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルである。非芳香族へテロ環とは、O、N及び、Sから選択される1つ以上のヘテロ原子を環構成原子として含む、環員数4から8の非芳香族へテロ環であり、一部の結合が不飽和であっても、架橋を有していてもよく、当該非芳香族へテロ環はベンゼン環若しくは芳香族へテロ環と縮合していてもよい。また、環構成原子である硫黄原子は酸化されていてもよい。例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、11ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、45ジヒドロチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリル、オキサゾリジニル、トロパン、39ジアザスピロ55ウンデカニル、28ジアザスピロ45デカニル、オクタヒドロピロロ12aピラジル、5678テトラヒドロ17ナフタリジル、34ジヒドロ2H14ベンゾオキサジニル、13ベンゾジオキソリル、クロメニル、14ベンゾチアジニル、45ジヒドロ13チアゾリル等が挙げられる。別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニルであり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニルであり、さらに別の態様としては、ピペリジニルであり、またさらに別の態様としては、ピロリジニルである。環状アミノとは、上記非芳香族ヘテロ環のうち、窒素原子を有する基であって、当該窒素原子上に結合手を有する非芳香族ヘテロ環基でありスピロ環を形成していてもよい。例えばピロリジン1イル、ピペリジン1イル、アゼパン1イル、ピペラジン1イル、13オキサゾリジン2オン、モルホリン4イル、チオモルホリン4イル、11ジオキシドチオモルホリン4イル、2オキサ6アザスピロ33ヘプト6イル、1オキサ3アザスピロ45デカン2オン、25ジアザビシクロ221ヘプタン、2オキサ5アザスピロ34オクタン、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン等が挙げられる。別の態様としては、ピロリジン1イルである。なお、R10及びR4がそれらが結合するNと共に、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1~4個含有する4~8員の単環ヘテロ環基を形成しにおける単環ヘテロ環基とは、前記、芳香族へテロ環並びに環状アミノにおける、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を1~4個含有する4~8員の単環基である。本明細書において、置換されていてもよいとは、無置換若しくは置換基を1から5個有していることを意味する。ある態様としては、無置換若しくは置換基を1から3個有しており、別の態様としては、無置換若しくは置換基を1個有しており、更に別の態様としては無置換である。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。ある態様としてはD1群は、1ハロゲン、2OH、3O低級アルキル、4CN、5NO2、6NR4aR7、ここに、R4aは、H又は低級アルキルであり、R7は、ハロゲン、OH、O低級アルキル及びアリールからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、C低級アルキル、C低級アルキレンN2、低級アルケニル、C低級アルキレンNH、C低級アルキレンNH、CO低級アルキル又はH、7C低級アルキル、8C低級アルキレンN2、9CO低級アルキル、10COH、11CN2、12OCNHCNH2、13L5シクロアルキル、L5アリール、L5芳香族ヘテロ環、及び、L5非芳香族ヘテロ環であって、ここに、シクロアルキル、アリール、芳香族ヘテロ環及び非芳香族ヘテロ環は、それぞれ、OH、ハロゲン、O低級アルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、OH、O低級アルキル、NH2、ハロゲン、CO低級アルキル、C低級アルキル、オキソ、NHS2低級アルキル、NHS2シクロアルキル、NHC低級アルキル、NR4CO、S2低級アルキル、NH、OHで置換されていてもよいシクロアルキル並びに非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、L5は、同一又は互いに異なって、結合、O、低級アルキレン、O低級アルキレン、O低級アルキレンO、CNH、NHC、C低級アルキレン又はCであり、別の態様としては、シクロアルキルは、ハロゲン、OH及びO低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、OH、O低級アルキル、NH低級アルキルOH、NH2、NHCO低級アルキル、NH低級アルキル並びにCO低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;アリールは、低級アルキル、ハロゲン、O低級アルキル及びCO低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;芳香族ヘテロ環は、低級アルキル及びNH2からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;さらに、非芳香族ヘテロ環は、OH、ハロゲン、O低級アルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、NH2、ハロゲン、CO低級アルキル、C低級アルキル、オキソ、NHS2低級アルキル、NHS2シクロアルキル、NHC低級アルキル、NR4CO、S2低級アルキル、NH、OHで置換されていてもよいシクロアルキル並びに非芳香族ヘテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、14オキソ、及び、15上記~14記載の置換基からなる群から選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキル、O低級アルキル及び低級アルケニルである。別の態様としては、D1群は、1ハロゲン、2OH、3O低級アルキル、4NR4aR7、ここに、R4aは、H又は低級アルキルであり、R7は、OHで置換されていてもよい低級アルキル、C低級アルキレンN2、C低級アルキレンNH、C、C低級アルキレンNHテトラヒドロピラン、C低級アルキレンN又はC低級アルキレンNH、5C低級アルキレンN2、6CO低級アルキル、7L5、8L5O低級アルキル、NHC低級アルキル、CO低級アルキル、C低級アルキル、S2低級アルキル、オキソ及びNH低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、9L5O低級アルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、及び、10上記~9記載の置換基からなる群から選択される1以上の置換基で、それぞれ置換されていてもよい低級アルキルである。さらに別の態様としては、D1群は、1OH、2O低級アルキル、3NR4aR7、ここに、R4aは、H又は低級アルキルであり、R7は、OHで置換されていてもよい低級アルキル、C、C低級アルキレンNHテトラヒドロピラン、C低級アルキレンN又はC低級アルキレンNH、4L5aO低級アルキル、NHC低級アルキル、CO低級アルキル、C低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、ここに、L5aは、結合、C低級アルキレン又はCであり、及び、5L5b、ここに、L5bは、結合又はCである。またさらに別の態様としては、D1群は、1L5aO低級アルキル、CO低級アルキル、C低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環、ここに、L5aは、結合、C低級アルキレン又はCであり、及び、2Cである。本発明の式Iの化合物のある態様を以下に示す。1A1、A2及びA3のある態様としては、A1、A2及びA3のいずれか1つはCHである。別の態様としては、A1及びA3がN、A2がCHである。さらに別の態様としては、A2及びA3がN、A1がCHである。2Bのある態様としては、全てのBがCR3であり、ここに、R3はH、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又はO低級アルキルである。別の態様としては、R3はH又は低級アルキルである。さらに別の態様としては、R3は低級アルキルであり、またさらに別の態様としてはR3はHである。さらに別の態様としては、Bの一つがN、その他はCHである。またさらに別の態様としては、全てのBがCHである。3R1のある態様としては、R1はL1L2Yである。4L1のある態様としては、L1はNR5、NR5S2、NR5C又はOである。別の態様としては、L1は、NH、N又はOである。さらに別の態様としては、NH又はOである。さらに別の態様としてはNHである。またさらに別の態様としてはOである。5L2のある態様としては、結合、-ALK、ALKS、ALKSmX1又はALKCX2、であり、ここに、X1は、結合又はNR6、X2は、結合、NR6、NR6ALK又はOであり、ALKは低級アルキレンであり、R6はH又は低級アルキルである。別の態様としては、L2は、結合、低級アルキレン又は低級アルキレンCNHである。さらに別の態様としては、結合又は低級アルキレンである。さらに別の態様としては結合である。さらに別の態様としては低級アルキレンである。またさらに別の態様としては、メチレンである。6Yのある態様としては、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。別の態様としては、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。さらに別の態様としては、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキルである。さらに別の態様としては、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である。さらに別の態様としては、シクロヘキシル又は環状アミノである。さらに別の態様としては、シクロヘキシルである。さらに別の態様としては、環状アミノである。さらに別の態様としてはピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルである。またさらに別の態様としては、ピロリジニル又はアゼチジニルである。7nのある態様としては、0又は1から2の整数である。別の態様としては、0である。8R2のある態様としては、同一又は互いに異なって、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。9上記1から8に記載の態様の二以上の組み合わせである化合物又はその塩である。本発明には、上記9に記載したように、上記1から8に記載の態様の二以上の組合わせである化合物又はその塩が包含されるが、その具体例として以下の態様も挙げられる。10R1は、NH低級アルキレンCOH又はL1L2Yであり、L1は、低級アルキニレン、NR5、NR5S2、NR5C、O、S又はSmであり、mは1又は2であり、L2は、結合、ALKX2、ALKNR6C、ALKNR6COALK、ALKSmX1又はALKCX2であり、ALKは、同一又は互いに異なって、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、X1は、結合、NR6又はNR6ALKであり、X2は、同一又は互いに異なって、結合、NR6、NR6ALK、O、S、NR6ALKO、NR6ALKCNR6又はNR6ALKCであり、R4は、同一又は互いに異なって、H、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン及びシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、R5は、同一又は互いに異なって、R4、低級アルケニル又はシクロアルキルであり、R6は、同一又は互いに異なって、H、シクロアルキル、低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、又は、OH、O低級アルキル、CN、ハロゲン、N2、シクロアルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、Yは、OH、O低級アルキル、N2及びCN2からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環であり、但し、L2が、ALKX2a、ALKNR6C、ALKNR6COALK、ALKSmX1又はALKCX2であり、ここに、X2aは、NR6、NR6ALK、O、S、NR6ALKO、NR6ALKCNR6又はNR6ALKCである場合は、Yは、さらに、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環であってもよい、化合物又はその塩。11R1が、L1L2Yであり、L1が、NR5、NR5S2、NR5C又はOであり、ここにR5はH又は低級アルキルであり、L2が、結合、ALK、ALKS、ALKSmX1又はALKCX2であり、ここにX1は、結合又はNR6、X2は、結合、NR6、NR6ALK又はOであり、ALKは低級アルキレンであり、R6はH又は低級アルキルであり、Yが、D1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル又はD1群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環である10記載の化合物又はその塩。12L1L2が、NH又はOである11記載の化合物又はその塩。13Bが全てCH、nが0である12記載の化合物又はその塩。14A1及びA3がN、A2がCHである13記載の化合物又はその塩。15A2及びA3がN、A1がCHである13記載の化合物又はその塩。式の化合物又はその塩に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマート、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマート、エチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマート、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルテトラヒドロフラン2イルメタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルメタノン、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマート、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマート、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマート、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イル2エタノン、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イル2エタノン、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシアゼチジン1イル2エタノン、メチル431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルカルボニルピペリジン1カルボキシラート、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシピロリジン1イルメタノン、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシピロリジン1イルカルボニル1メチルピロリジン2オン、2131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルエタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルメタノン、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルカルボニル1メチルピロリジン2オン、131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イル2エタノン、531Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシアゼチジン1イルカルボニルピロリジン2オン、531Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルカルボニルピロリジン2オン、2131Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルエタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルメタノン、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルカルボニル1メチルピロリジン2オン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルシス4シクロヘキシルメタノン、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノピロリジン1イルトランス4シクロヘキシルメタノン、及びこれらの塩。式Iの化合物には、置換基の種類によって互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式Iの化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明はそれ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。また、式Iの化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式Iの化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。更に、本発明は式Iの化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、ProgMed521572161や医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻分子設計163198に記載の基が挙げられる。また、式Iの化合物は、置換基の種類によって酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合があり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。PI3Kδ選択的阻害剤とは、PI3Kδの阻害活性が、PI3Kαの阻害活性と比較してIC50値において10倍以上、別の態様としては30倍以上、さらに別の態様としては100倍以上の強力な活性を示す阻害剤を意味する。製造法式Iの化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体の段階で適当な保護基容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては、例えばグリーン及びウッツ著、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、式Iの化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式Iの化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。以下、式Iの化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行う事もできる。なお、各発明の製造法は以下に示した例に限定されない。第1製法式中、Xは脱離基を、R21はNH低級アルキレンCOH又はL1L2Yを、L1はNR5、NR5S2、NR5C、O、S又はSmを示す。以下同様。本発明化合物I-1は、化合物1と例えば、L1L2Yとのイプソ置換反応により得る事ができる。脱離基Xとしてハロゲン、メチルスルフィニル又はメチルスルホニル基等が挙げられる。本反応は、化合物1と例えば化合物L1L2Yとを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中又は、無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0°Cから100°Cにおいて、通常01時間~5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、NNジメチルホルムアミド、NNジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、NNジイソプロピルエチルアミン若しくはNメチルモルホリン等の有機塩基又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは、水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。文献SRSandler及びWKaro著、OrganicFunctionalGroupPreparations、第2版、第1巻、AcademicPressInc、1991年日本化学会編、第5版実験化学講座第14巻、丸善、2005年第2製法式I-2の化合物は、化合物2と化合物3との反応により得ることができる。反応条件は第1製法と同様である。第3製法式中、L12は低級アルキニレンを示す。本発明化合物I-3は、化合物4と末端アルキン誘導体との薗頭カップリング反応により得ることができる。脱離基Xとしてハロゲン等が挙げられる。本反応は、化合物4と末端アルキン誘導体とを当量、或いは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温~加熱還流下で、通常01時間~5日間撹拌する。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、12ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2プロパノール、ブタノール等のアルコール類、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは、水酸化カリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、塩化パラジウム11’ビスジフェニルホスフィノフェロセン等が好ましい。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。文献AdMeijere及びFDiederich編、MetalCatalyzedCrossCouplingReactions、第1版、VCHPublishersInc、1997年日本化学会編実験化学講座13巻式Iの化合物におけるR1上の種々の置換基は、式Iの化合物を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応又は、これらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、Oアルキル化、Nアルキル化、酸化、還元、還元的アルキル化、環化、加水分解、アミド化、アシル化、脱保護、エポキシ化等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。原料化合物の製造上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。原料合成1本製法は第一製法の原料化合物である1のうち、XがSmメチルである化合物9を製造する方法である。化合物7は、化合物5と化合物6との反応により得ることができる。反応条件は第1製法と同様である。化合物8は、化合物7と化合物3との反応により得ることができる。反応条件は第1製法と同様である。化合物9は、化合物8の酸化反応により得ることができる。本反応は、化合物を当量或いは、一方を過剰量用い、冷却下から加熱下で行うことができる。溶媒としては芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒を単独で、又は2種以上混合して用いることができる。酸化剤として、mクロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素水等が挙げられる。原料合成2本製法は第二製法の原料化合物である2のうち、XがSmメチル、R1がR21である化合物13を製造する方法である。化合物11は、化合物10と化合物6との反応により得ることができる。反応条件は第1製法と同様である。化合物12は、化合物11と例えば、L1L2Yとのイプソ置換反応により得る事ができる。反応条件は第1製法と同様である。化合物13は、化合物12の酸化反応により得ることができる。反応条件は原料合成1記載の酸化反応と同様である。その他の原料化合物、2及び4は、例えば以下の文献に記載の方法を参考に製造することができる。WO2002088112、EP1389617、WO2008032033、WO2008032036、WO2008032041、又はWO2008032060。式Iの化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式Iの化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法例えば、光学活性な塩基若しくは酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。式Iの化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。1.PI3Kδ酵素阻害活性実験にはPI3KinaseHTRFAssaykitMillipore社、カタログ番号33016とヒトPI3Kδ酵素Millipore社、カタログ番号14604を使用した。測定法は添付の説明書に従った。以下に概略を示す。PI3Kδ10ngwell、phosphatidylinositol45bisphosphate10μM、ATP30μM、及び試験化合物を384穴プレートで混和しtotal20μL、室温で30分間インキュベートした。EDTA及びbiotin化phosphatidylinositol345triphosphateを添加し、反応を停止させた。その後Europiumラベル化抗GST抗体、GST結合GRP1PHドメイン、及びstreptavidinAPCを添加し、終夜インキュベートした。HTRFプレートリーダーを用いてHTRFratioを測定した。酵素未添加時の抑制率を100、酵素添加で試験化合物未添加時の抑制率を0とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。2.PI3Kα酵素阻害活性ヒトPI3Kα12ngwell、Millipore社、カタログ番号14602、phosphatidylinositol02μgwell、及び試験化合物を反応バッファー50mMHepes、10mMNaCl、10mMMgCl2、2mMEGTA、2mMDTT、pH73中にて384穴プレートで混和しtotal10μL、37°Cで3時間インキュベーションした。反応後、KinaseGloPlus試薬プロメガ社、カタログ番号V3772を10μL添加し、発光をルミノメーターで測定した。酵素未添加時の抑制率を100、試験化合物未添加時の抑制率を0とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。いくつかの代表的な化合物のIC50値の結果を表1に示す。表中Exは被験化合物の後記実施例化合物番号を示す。3.ラットinvivoIL2産生抑制試験実験には雄性LEWCrlCrljラット日本チャールスリバー6週齢、体重130180gを使用した。試験化合物は05メチルセルロース溶液に懸濁させ、5mLkgを経口投与した。IL2産生は、コンカナバリンAフナコシ株式会社、カタログ番号L1000を15mgkgの用量で尾静注することにより惹起した。試験は以下に示すプロトコールにて行った。コンカナバリンAを投与する2時間又は16時間前に試験化合物をラットに経口投与した。コンカナバリンAを投与し、3時間後に採血を行った。血中のIL2濃度をELISAキットRDSystemsInc、カタログ番号DY502Eを用いて定量した。Vehicleを投与したコントロール群のIL2産生量に対する試験化合物投与群のIL2産生量から抑制率を算出した。その結果、いくつかの代表的な化合物、例えばコンカナバリンAを投与する2時間前に試験化合物10mgkgを投与した場合、実施例10、29、33、34、37、43-1及びA4の化合物はそれぞれ77、51、75、72、81、73、及び58の抑制活性を示し、優れたIL2産生抑制活性を有することが確認された。4.ラットB細胞増殖抑制試験雄性LEWCrlCrljラット日本チャールスリバーから調製した脾細胞、マウスF2フラグメント抗ラットIgM及び、DMSOに溶解させた試験化合物最終DMSO濃度01を、10FCS含有RPMI1640培地を用いて96穴プレートで混和したtotal200μL。CO2インキュベーター内で48時間培養し、培養終了の4時間前に3HThymidineを0037MBqwell添加した。セルハーベスターを用いて、GFCガラスフィルターに細胞を回収し、フィルター上の放射能を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。IgM未添加時のdpmを抑制率100、試験化合物未添加時のdpmを抑制率0とし、logistic法により化合物のIC50値を算出した。いくつかの代表的な化合物の結果を表2に示す。上記試験に示すように、いくつかの代表的な化合物は優れたPI3Kδ選択的阻害作用及び/又は、IL-2産生抑制作用及び/又は、B細胞増殖抑制作用活性化抑制作用を含むを有することが確認された。したがって式Iの化合物は種々の臓器移植における拒絶反応、アレルギー疾患、自己免疫疾患及び/又は、血液腫瘍の予防又は治療剤として使用しうる。また、式Iの化合物はPI3Kδ阻害作用がPI3Kα阻害作用よりも非常に強い選択的阻害剤であるので、PI3Kα阻害作用に基づくインスリン抵抗性を惹起しないすぐれた免疫抑制剤となりうる。種々の臓器の例として、腎臓、肝臓及び心臓が挙げられる。拒絶反応には、慢性拒絶及び急性拒絶が含まれ、そのメカニズムとしては、大きく抗体関連型拒絶及びT細胞関連拒絶に分類される。式Iの化合物又はその塩は、特に抗体関連型拒絶の予防及び/又は治療剤として有用である。式Iの化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の溶剤、懸濁剤、又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80局方名等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0001~100mgkg、好ましくは01~30mgkg、更に好ましくは01~10mgkgが適当であり、これを1回であるいは2回~4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約00001~10mgkgが適当で、1日1回~複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0001~100mgkgを1日1回~複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は001~100重量、ある態様としては001~50重量の有効成分である1種またはそれ以上の式の化合物又はその塩を含有する。式Iの化合物は、前述の式Iの化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。実施例以下、実施例に基づき式Iの化合物及びその原料化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式Iの化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式Iの化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。また製造例、実施例、及び後記表中以下の略号を用いることがある。PEx:製造例番号、Ex実施例番号、Syn:同様の方法で製造した実施例番号、PSyn:同様の方法で製造した製造例番号、Str構造式、DAT:物理化学データ、ESI質量分析におけるmz値、ESImz値、NMR1:DMSOd6中の1HNMRにおけるδ、NMR2:CDCl3中の1HNMRにおけるδ、s一重線スペクトル、d二重線スペクトル、t三重線スペクトル、q四重線スペクトル、br幅広線スペクトル例:brs、RTHPLCでの保持時間分、製造例及び実施例中のM:molL、SFC分取:分取超臨界流体クロマトグラフィー、DEAジエチルアミンを示す。また、例えば実施例表中のSynにおける2644との記載は、実施例26と同様の方法で製造し、引き続きその生成物を原料として実施例44と同様の方法で製造したことを示す。また、製造例表中、例えば製造例148のPSynの欄にSyn87が記載されているが、これは製造例148は実施例87と同様の方法で製造したことを示す。実施例表中、例えば実施例295のSyn欄にPSyn8が記載されているが、これは実施例295は製造例8と同様の方法で製造したことを示す。構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えば2HClは二塩酸塩であることを意味する。また、構造式中のMeはメチル基を、Etはエチル基を、Phはフェニル基を、iBuは、イソブチル基を、tBuは、tertブチル基を、Bocは、tertブトキシカルボニル基を示す。構造中にがある化合物は光学活性体であることを示す。製造例146ジクロロ2ピリミジンのNNジメチルホルムアミド50mL溶液に炭酸カリウム53gと21Hベンズイミダゾール39gを加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルにて精製し、16クロロ2ピリミジン4イル21Hベンズイミダゾール549gを白色粉末として得た。製造例216クロロ2ピリミジン4イル21Hベンズイミダゾール22gのNNジメチルホルムアミド11mL溶液に炭酸カリウム14gとモルホリン088mLを加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルにて精製し、2126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール21gを白色粉末として得た。製造例32126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール3gのジクロロメタン60mL溶液に、氷冷下mクロロ過安息香酸75、含水19gを加え、混合物を0°Cで15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにより精製し、2126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール28gを淡黄色アモルファスとして得た。製造例42126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール21gのジクロロメタン21mL溶液に、氷冷下mクロロ過安息香酸75、含水27gを加え、混合物を0°Cで15分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールにより精製し、2126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール227gを淡黄色アモルファスとして得た。製造例516クロロ2ピリミジン4イル21Hベンズイミダゾール1gとNNジメチルアセトアミド10mLの混合物にtertブチル4ピペリジン1カルバマート1g、及び炭酸セシウム3gを加え、混合物を120°Cで3時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ヘキサン-酢酸エチル11で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルにより精製し、tertブチル41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシメチルピペリジン1カルバマート680mgを白色アモルファスとして得た。製造例6Nピリミジン4イルアミノ5メチルフェニルアセトアミドをエタノールと14ジオキサンの混合溶媒に溶解し、6M塩酸を加えて3時間加熱還流した。室温にまで空冷した後に、飽和重曹水を用いてpH67とした。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、N16クロロ2ピリミジン4イル4メチルベンゼン12ジアミンを得た。製造例726ピリミジン4アミン、2ブロモ1メチル3ニトロベンゼン、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、ビス、炭酸セシウムのトルエン混合物を、マイクロウエーブ反応装置にて140°Cで1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しN26ピリミジン4アミンを黄色粉末として得た。製造例8N26ピリミジン4アミンをエタノールに溶解し、塩化鉄六水和物と活性炭を加え、80°Cで攪拌した。ヒドラジン1水和物を滴下し終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトろ過した。母液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、3メチルN226ピリミジン4イルベンゼン12ジアミンを淡黄色粉末として得た。製造例9tertブチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルアミノ41オキソブタン2イルカルバマートにヨウ化メチルを加え、室温で終夜攪拌した。ヨウ化メチルを減圧留去し、目的化合物3アミノ4トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルアミノ4オキソブチルスルホニウムヨージドを得た。製造例1046ジクロロ2ピリミジンとtertブチルカルバマートをジメチルアセトアミドに溶解して、NNジイソプロピルエチルアミンを加えて、100°Cで7時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却して水を加えて酢酸エチルで抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的の化合物tertブチルピリミジン4イルアミノ4メチルフェニルカルバマートを白色粉末として得た。製造例11tertブチルピリミジン4イルアミノ4メチルフェニルカルバマートを14ジオキサンに溶解し、4M塩化水素/14ジオキサン溶液を加えて室温で8時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液及び4M水酸化ナトリウム水溶液を加えてクエンチ及びフリー化を行い、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去しN26クロロ2ピリミジン4イル4メチルベンゼン12ジアミンを黄色粉末として得た。製造例12N26クロロ2ピリミジン4イル4メチルベンゼン12ジアミンとジフルオロ酢酸無水物をアセトニトリルに溶解して、室温で1時間攪拌した。原料の消失を確認後、4M塩化水素14ジオキサンを加えて100°Cで10時間攪拌した。反応を終了して室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し16クロロ2ピリミジン4イル26メチル1Hベンズイミダゾールを白色粉末として得た。製造例1355ジメチルヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキサン22ペンタレン5オールと1Hイソインドール13ジオンとトリフェニルホスフィンをテトラヒドロフランに溶解して0°Cで22Mアゾジカルボン酸ジエチルのテトラヒドロフラン溶液を滴下した。0°Cで1時間、室温で4時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加え濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、255ジメチルヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキサン22ペンタレン5イル1Hイソインドール13ジオンを白色粉末として得た。製造例14エチル41ピペラジンカルボキシラート、水素化ホウ素ナトリウムとテトラヒドロフランの混合物に氷冷、窒素気流下、ヨウ素とテトラヒドロフランの混合物を加え、同温で1時間攪拌した後、更に3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、6M塩酸水を加えpH1に調整した。反応液を70°Cで30分攪拌した。放冷後、水酸化ナトリウムを加えpH10に調整した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを用いて粉末化させエチル44フェニル1ピペラジンカルボキシラートを得た。製造例152126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール21gを塩化メチレン21mLに溶かし、氷冷下mクロロ過安息香酸75、含水27gを加えて0°Cで15分攪拌した。飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム:メタノールを用いて精製し、2126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール227gを淡黄色アモルファスとして得た。製造例16255ジメチルヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキサン22ペンタレン5イル1Hイソインドール13ジオンをテトラヒドロフランとエタノールの混合物に、ヒドラジン1水和物を加え2時間加熱還流を行なった。不溶物をセライトろ過をすることにより除き、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加え硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、55ジメチルヘキサヒドロ1Hスピロ13ジオキサン22ペンタレン5アミンを白色粉末として得た。製造例17ベンジル9オキソ3アザスピロ55ウンデカン3カルボキシラートをメタノール、塩化メチレンに溶解して酢酸アンモニウムを加え室温で10分攪拌した。続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え室温で終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、ベンジル9アミノ3アザスピロ55ウンデカン3カルボキシラートを得た。製造例80トランス4シクロヘキサノール、2テトラヒドロ2Hピラン、粉末水酸化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロミドをキシレンに懸濁させ、室温で2時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、有機層を抽出し飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィープロポキシシクロヘキサンアミンを得た。製造例81トランスNNジベンジル43プロポキシシクロヘキサンアミンをメタノールに溶解し、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を加えて室温で2時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して、3トランス4シクロヘキシルオキシプロパン1オール110mgを得た。製造例823トランス4シクロヘキシルオキシプロパン1オールに氷冷下、塩化トシル及びピリジンを加え室温で1時間攪拌した。反応混合物にNNジメチルホルムアミド、炭酸カリウム及びピロリジンを加えて室温で終夜撹拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、有機層を抽出し、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、トランスNNジベンジル43プロポキシシクロヘキサンアミンを得た。製造例83トランスNNジベンジル43プロポキシシクロヘキサンアミンをエタノールに溶解させ、20水酸化パラジウムカーボン50wetを加えて水素雰囲気下3気圧で室温で4時間接触還元を行った。窒素置換後触媒をろ去した後、減圧濃縮し、トランス43プロポキシシクロヘキサンアミンを得た。製造例84ホスホノ酢酸トリエチルをテトラヒドロフランに溶かし、60水素化ナトリウムを加えて室温で30分撹拌した。tertブチルカルバマートのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水洗浄後無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル3トランス4アミノシクロヘキシルアクリレートを得た。製造例8560水素化ナトリウムを12ジメトキシエタンに懸濁し、tertブチル4ヒドロキシベンジルカルバマート、15クラウン5エーテルを加え室温で30分攪拌した。46ジクロロ2ピリミジンを加え80°Cで終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後塩化アンモニウム水溶液へ加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、tertブチル4オキシベンジルカルバマートを得た。製造例8646ジクロロ2ピリミジン、24エトキシ1Hベンズイミダゾール、炭酸カリウム及びNNジメチルホルムアミドとの混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、16クロロ2ピリミジン4イル24エトキシ1Hベンズイミダゾール及び112ピリミジン46ジイルビス24エトキシ1Hベンズイミダゾールを得た。112ピリミジン46ジイルビス24エトキシ1Hベンズイミダゾールは酢酸エチルに懸濁させ加温した。放冷後、不溶物をろ取し112ピリミジン46ジイルビス24エトキシ1Hベンズイミダゾール製造例86-2を得た。製造例87トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキサンアミン及びNNジメチルホルムアミドの混合物にNNメチルLメチオニン、1Hベンゾトリアゾール1オール及びN3プロピルNエチルカルボジイミド塩酸塩を加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=90104060にて精製し、tertブチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルアミノ41オキソブタン2イルメチルカルバマートを得た。製造例88メチル1アミノシクロヘキシルアミノ41オキソブタン2イルカルバマート、塩化メチレン及びメタノールの混合物にヨウ化メチルを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧流去し、残渣とジメチルホルムアミドの混合物に炭酸セシウムを加え、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を有飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣にエタノール加えて生じた固体ををろ取、減圧乾燥し、メチル1トランス4アミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートを得た。製造例89112ピリミジン46ジイルビス21HベンズイミダゾールのNNジメチルアセトアミド溶液にtertブチル3ピロリジン1カルボキシラート及び炭酸セシウムを加え、60°Cで5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水に加え、析出した固体をろ取した。乾燥後、ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tertブチル31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシメチルピロリジン1カルボキシラートを得た。製造例9016クロロ2ピリミジン4イル21Hベンズイミダゾール、メチル12オキソピロリジン3イルカルバマート塩酸塩、炭酸カリウム、NエチルNイソプロピルプロパン2アミン及びNNジメチルアセトアミドの混合物を60°Cで終夜撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ取し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、残渣と不溶物をあわせ、酢酸エチルを加え懸濁撹拌した後、ろ取、水で洗浄及び乾燥することにより、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートを得た。実施例12ジフルオロメチル126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール770mg、tertブチル3アミノピロリジン1カルボキシラート525mg、炭酸カリウム390mg、及びNNジメチルアセトアミド19mLの混合物をマイクロウェーブ反応装置にて100°Cで1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80205050により精製し、tertブチル31Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルピリミジン2イルアミノピロリジン1カルボキシラート310mgを淡黄色アモルファスとして得た。実施例222126モルホリン4イルピリミジン4イル1Hベンズイミダゾール100mg、1ベンジル3ピロリジン93mg、炭酸カリウム50mg及びNNジメチルアセトアミド25mLの混合物をマイクロウェーブ反応装置にて100°Cで1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却したのち水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80205050により精製し、目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。残渣を14ジオキサンに溶解し、4M塩化水素の14ジオキサン溶液61μLを加えた。さらにジイソプロピルエーテル10mLを加えた。生じた粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、N421Hベンズイミダゾール1イルNメチル6モルホリン4イルピリミジン2アミン塩酸塩28mgを淡黄色粉末として得た。実施例26421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピロリジン3イルピリミジン2アミン二塩酸塩58mgとNNジメチルホルムアミド12mLの混合物にフェニルアセトアルデヒド21mg、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド75mg及び、酢酸029mLを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=80205050、続いてクロロホルム:メタノール10008020により精製し、421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルN1ピロリジン3イルピリミジン2アミン30mgを白色粉末として得た。実施例43421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピリミジン2アミン400mgの12ジクロロエタン8mL溶液に4フルオロシクロヘキサノン210mgを加え、混合物を室温で10分間攪拌した。続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド382mgを加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル70304060により精製し、下記の2種類の化合物をそれぞれ白色粉末として得た。421Hベンズイミダゾール1イルN1ピペリジン4イルメチル6ピリミジン2アミン109mg本化合物のアミノシリカゲルTLCヘキサン:酢酸エチル=50:50におけるRf値は035であった。421Hベンズイミダゾール1イルN1ピペリジン4イルメチル6ピリミジン2アミン87mg本化合物のアミノシリカゲルTLCヘキサン:酢酸エチル=50:50におけるRf値は028であった。上記で得られた421Hベンズイミダゾール1イルN1ピペリジン4イルメチル6ピリミジン2アミン80mgをクロロホルム15mL及びメタノール03mLの混合溶媒に溶解し、4M塩化水素14ジオキサン溶液037mLを加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮することにより421Hベンズイミダゾール1イルN1ピペリジン4イルメチル6ピリミジン2アミン二塩酸塩実施例43-1、87mgを白色粉末として得た。同様にして、上記で得られた421Hベンズイミダゾール1イルN1ピペリジン4イルメチル6ピリミジン2アミン62mgから421Hベンズイミダゾール1イルN1ピペリジン4イルメチル6ピリミジン2アミン二塩酸塩実施例43-2、70mgを白色粉末として得た。実施例44421Hベンズイミダゾール1イル6Nメチルピリミジン2アミン38mgをクロロホルム075mL及び、メタノール035mLの混合物に4M塩化水素の14ジオキサン溶液02mLを加え、混合物を室温で10分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、421Hベンズイミダゾール1イル6Nメチルピリミジン2アミン二塩酸塩43mgを白色粉末として得た。実施例45421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピロリジン3イルピリミジン2アミン二塩酸塩75mgとNNジメチルホルムアミド15mLの混合物に2エチルブロミド26mg及び炭酸カリウム85mgを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル50500100、続いてクロロホルム:メタノール10008020により精製し、目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。残渣を14ジオキサン05mLに溶解し、4M塩化水素の14ジオキサン溶液80μLを加えた。さらにジイソプロピルエーテル10mLを加えた。生じた粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、421Hベンズイミダゾール1イルN12エチルピロリジン3イル6モルホリン4イルピリミジン2アミン二塩酸塩10mgを白色粉末として得た。実施例52421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピリミジン2アミン100mgとエタノール2mLの混合物に2オキシラン19μL及びNNジイソプロピルエチルアミン79μLを加え、混合物をマイクロウェーブ反応装置にて120°Cで1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:ヘキサンにより精製し、1{41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルピペリジン1イル}3フルオロプロパン2オール81mgを白色粉末として得た。実施例53tertブチル31Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルピリミジン2イルアミノピロリジン1カルボキシラート300mgと14ジオキサン3mLの混合物に4M塩化水素の14ジオキサン溶液15mLを加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル10mLを加えた。生じた粉末をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピロリジン3イルピリミジン2アミン二塩酸塩354mgを淡黄色粉末として得た。実施例54tertブチル41Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルピリミジン2イルアミノピペリジン1カルボキシラート42mgとメタノール084mLの混合物に4M塩化水素の14ジオキサン溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル5050により精製し、421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピペリジン4イルピリミジン2アミン27mgを淡黄色粉末として得た。実施例66421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピペリジン4イルピリミジン2アミン18mgとNNジメチルホルムアミド036mLの混合物にNNジメチルグリシン48mg、1ヒドロキシベンゾトリアゾール62mg及びN3プロピルNエチルカルボジイミド塩酸塩88mgを加え、混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル、続いてクロロホルム:メタノール964により精製し、目的物のフラクションを集め減圧濃縮した。残渣に少量のジイソプロピルエーテルを加えて固化し、421Hベンズイミダゾール1イルN1アセチルピペリジン4イル6モルホリン4イルピリミジン2アミン9mgを白色粉末として得た。実施例71421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルN135トリアジン2アミン50mgとピリジン2mLの混合物に無水酢酸14μLを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にトルエンを加えて減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解してシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、続いてクロロホルム:メタノールにより精製し、Nメチル421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イル135トリアジン2アミン44mgを白色粉末として得た。実施例74421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピリミジン2アミン50mgと12ジメトキシエタン1mLの混合物に、ブロモベンゼン24μL、トリスジパラジウム65mg、ジシクロヘキシル246トリイソプロピルビフェニル2イルホスフィン11mg及び、リン酸カリウムを加え、混合物をマイクロウェーブ反応装置にて130°Cで1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液にシリカゲルを加え減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチルにより精製し、421Hベンズイミダゾール1イル6Nメチルピリミジン2アミン39mgを白色粉末として得た。実施例80tertブチル41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシメチルピペリジン1カルバマート240mg、モルホリン03mL、及びNNジメチルアセトアミド2mLの混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル70305050により精製し、tertブチル41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシメチルピペリジン1カルバマート246mgを白色粉末として得た。実施例8214クロロ6ピリミジン2イル21Hベンズイミダゾールをジメチルホルムアミドに溶解して3メトキシプロプ1イン、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム0、ヨウ化銅、炭酸カリウムを加えてマイクロウェーブ反応装置にて80°Cで1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液とクロロホルムを加えて有機層を抽出、飽和食塩水にて有機層を洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒を加えて生じた固体をろ取後、更にヘキサンにて洗浄し2146ピリミジン2イル1Hベンズイミダゾールを黄色粉末として得た。実施例83メチルトランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルシクロヘキサンカルボキシラートをメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で1M塩酸を反応液が弱酸性となるまで加えて、0°Cで1時間攪拌した。生じた固体をろ取、ヘキサンで洗浄し、トランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸を白色粉末として得た。実施例843アミノ4トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルアミノ4オキソブチルスルホニウムヨージドをテトラヒドロフランに溶かし、窒素気流下0°Cに冷却し、16Mヘキサメチルジシラザンリチウムのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、0°Cで2時間攪拌した。更に16Mヘキサメチルジシラザンリチウムのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、0°Cで1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、tertブチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートを得た。実施例85Nメチル421Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2アミンをエタノールに溶解してNNジイソプロピルエチルアミン、22ジメチルオキシランを加えマイクロウェーブ反応装置を用いて120°Cで1時間、140°Cで1時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、11Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルビシクロ222オクト1イルアミノ2メチルプロパン2オールを白色アモルファスとして得た。実施例8616メチル1Hベンズイミダゾール1イル63メチルモルホリン4イルピリミジン2イルアミノメチルシクロヘキシルアミノ2メチルプロパン2オールをテトラヒドロフランに溶解してジ1Hイミダゾール1イルメタノンとトリエチルアミンを加えて、加熱還流下3時間攪拌した。反応終了後、水を加えて酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、3トランス46メチル1Hベンズイミダゾール1イル63メチルモルホリン4イルピリミジン2イルアミノメチルシクロヘキシル55ジメチル13オキサゾリジン2オンを白色粉末として得た。実施例873アミノ1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルピロリジン2オンとトリエチルアミン、ジクロロメタンにメチルクロロカーボネートを加え室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートを白色粉末として得た。実施例883アミノ1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルピロリジン2オンとNエチルNイソプロピルプロパン2アミン、12ジクロロエタンにメタンスルホニルクロリドを加え室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、N1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルメタンスルホンアミドを淡黄色粉末として得た。実施例892ブロモNトランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルアセトアミドをジメチルホルムアミドに懸濁して炭酸カリウム及びシクロブチルアミンを加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、N2シクロブチルNトランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルグリシンアミド79mgを得た。実施例90トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキサンアミンをエタノールに溶かし、アセトアルデヒドを加えて室温で5時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、更に室温で1時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシNエチルシクロヘキサンアミンを得た。実施例91N2エチル421Hベンズイミダゾール1イル6135トリアジン2アミンを塩化メチレンに溶解して0°Cでmクロロ過安息香酸を加え10分攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、N2エチル421Hベンズイミダゾール1イル6135トリアジン2アミンを白色粉末として得た。実施例922162ピリミジン4イル1Hベンズイミダゾールをジクロロメタンに溶解してmクロロ過安息香酸712mgを0°Cで加え30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、モルホリンを加え室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2162ピリミジン4イル1Hベンズイミダゾールを白色粉末として得た。実施例932162ピリミジン4イル1Hベンズイミダゾールをテトラヒドロフランと水の混合溶媒に溶解し、4メチルベンゼンスルホン酸1水和物を加え室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシメチルシクロヘキサノンを白色粉末として得た。実施例94N2エチル421Hベンズイミダゾール1イル6135トリアジン2アミンを塩化メチレンに溶解して0°Cでmクロロ過安息香酸を加え10分攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、N2エチル421Hベンズイミダゾール1イル6135トリアジン2アミンを白色粉末として得た。実施例23731Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシアゼチジン1イルメタノンの塩化メチレン溶液に、氷冷下デスマーチン試薬を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、431Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシアゼチジン1イルカルボニルシクロヘキサノンを得た。実施例2384ベンゼンスルホンアミドをNNジメチルアセトアミドに溶解して60水素化ナトリウムを加えて室温で30分攪拌した。反応混合液に16クロロ2ピリミジン4イル21Hベンズイミダゾールを加え120°Cで1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液、酢酸エチル及びテトラヒドロフランを加え、10硫酸水素カリウム水溶液で中和後、有機層を抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー1Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イル4ベンゼンスルホンアミドを得た。実施例239トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノシクロヘキサンカルボン酸をテトラヒドロフランに溶解し、0°Cでクロロギ酸イソブチル、4メチルモルホリンを加え0°Cで30分、室温で2h攪拌した。続いて0°Cで28アンモニア水を加え2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノシクロヘキサンカルボキサミドを得た。実施例240N421Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルシクロヘキサン13ジアミンのジメチルアセトアミド14mL溶液に、トリエチルアミン及びビスエーテルを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、421Hベンズイミダゾール1イル6N3シクロヘキシルピリミジン2アミンを得た。実施例241421Hベンズイミダゾール1イル6モルホリン4イルNピロリジン3イルピリミジン2アミン2塩酸塩と塩化メチレンの混合物に氷冷下、窒素気流下、トリエチルアミン、塩化ベンゾイルを加えて同温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。これを酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで固化させた後、ろ取、乾燥し31Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノピロリジン1イルメタノンを白色粉末として得た。実施例242トランスN426メチル1Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルシクロヘキサン14ジアミンのエタノール溶液に、1H123ベンゾトリアゾール1イルメタノールを加えて室温で5時間撹拌した。この混合物にナトリウムボロヒドリドを加え、さらに室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分割及び精製し、トランスN426メチル1Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルNNジメチルシクロヘキサン14ジアミン及びトランスN426メチル1Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルNメチルシクロヘキサン14ジアミンを得た。実施例243トランスN426メチル1Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルシクロヘキサン14ジアミンの塩化メチレン溶液にトリエチルアミン及び塩化4クロロブチリルを加えて水浴下で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン、60水素化ナトリウムを加え0°Cで30分、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、1トランス46メチルl1Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノシクロヘキシルピロリジン2オンを得た。実施例244tertブチルN421Hベンズイミダゾ1イル6ピリミジン2イルLアラニナートと塩化メチレンの混合物に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を加えて4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去後、乾燥し、N421Hベンズイミダゾ1イル6ピリミジン2イルLアラニン塩酸塩を得た。実施例2452エチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートのメタノール溶液に10パラジウム炭素50wetを加え、水素雰囲気下、3気圧、室温で終夜撹拌した。触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=1000928にて精製し、2ヒドロキシエチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートを得た。実施例246メチル241Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルピペリジン1イルシクロペンタンカルボキシラートとテトラヒドロフランの混合物に、0°Cにて106Mメチルリチウムジエチルエーテル溶液を加え、同温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン酢酸エチル120100にて精製し、21Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルピペリジン1イルシクロペンチルプロパン2オールを得た。実施例247トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキサノールをNNジメチルホルムアミドに懸濁し、11カルボニルジイミダゾールを加え、60°Cで2時間撹拌した。さらに11カルボニルジイミダゾールを加え、60°Cで2時間撹拌した。この混合物に室温で炭酸グアニジンを加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トランス41Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルオキシシクロヘキシルカーバミミドイルカルバマートを得た。実施例2482126ピリミジン4イル1Hベンズイミダゾールとメチル12オキソピロリジン3イルカルバマート塩酸塩と炭酸カリウムとNエチルNジイソプロピルプロパン2アミンとNNジメチルアセトアミドの混合物を100°Cで6時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール10008020にて精製し、メチル1トランス41Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノシクロヘキシル2オキソピロリジン3イルカルバマートを白色粉末として得た。実施例249N621Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4アミンをNNジメチルホルムアミドに溶解させ、4メトキシシクロヘキサンカルボン酸、ONNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、NNジイソプロピルエチルアミンを加えて室温で3時間攪拌した。反応混合液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、乾燥剤をろ去後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分割精製し、31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルメタノン及び31Hベンズイミダゾール1イル2ピリミジン4イルアミノアゼチジン1イルメタノンを得た。製造例422メチル241Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルピペリジン1イルシクロペンタンカルボキシラートとテトラヒドロフランの混合物に、0°Cにて101M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液を加え、同温で6時間攪拌した。反応混合液にメタノール及び硫酸ナトリウム10水和物を加え、室温で1時間撹拌した。不要物を濾去後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する事により、目的の1Hベンズイミダゾール1イル6ピリミジン2イルアミノメチルピペリジン1イルシクロペンチルメタノールを得た。製造例432ラセミ体のN621Hベンズイミダゾール1イルl2ピリミジン4イル1アゼパン4アミンを、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて光学分割し光学活性体N621Hベンズイミダゾール1イルl2ピリミジン4イル1アゼパン4アミン137mgを各々白色アモルファスとして得た。SFC分取:ADH46×250mmCO275MeOH25Flow3mlminConc2mgmLrt676min803min実施例A11メチルピペリジン4アミン46mgのNNジメチルホルムアミド200μL溶液にNNジイソプロピルエチルアミン87μLのNNジメチルホルムアミド50μL溶液及び14クロロ6135トリアジン2イル21Hベンズイミダゾール92mgのNNジメチルホルムアミド300μL溶液を加え、80°Cにて終夜攪拌した。反応混合物に室温にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分液操作を行い、有機層を減圧濃縮した。残渣をHPLCにて分取精製を行い、421HベンズイミダゾールイルN6135トリアジン2アミン111mgを得た。実施例B11エタノン54mgのNNジメチルホルムアミド200μL溶液に炭酸カリウム69mg及び14クロロ6135トリアジン2イル21Hベンズイミダゾール92mgのNNジメチルホルムアミド300μL溶液を加え80°Cにて終夜攪拌した。反応液に室温にて水、クロロホルムを加え分液操作を行い、有機層を減圧留去した。残渣をHPLCにて分取精製を行い、141Hベンズイミダゾール1イル6135トリアジン2イルオキシフェニルエタノン14mgを得た。実施例A1及びB1のRTを求めるために行ったHPLCの条件を以下に示す。カラム:WakosilII5C18AR和光純薬粒径:5μm、内径:20mm、長さ:30mm移動相:A液5mMトリフルオロ酢酸水溶液、B液メタノール流速:12mLmin;検出波長:254nm;カラム温度:350°C;注入量:5μL上述の製造例及び実施例と同様にして、後記表に示す製造例及び実施例化合物を製造した。以下の表4~表34に製造例化合物の化学構造式、製造方法及び物理化学的データを示す。また、以下の表35~表139に実施例化合物の化学構造式を、表140~表161には、実施例化合物の製造方法及び物理化学的データを示す。また、実施例A1の方法と同様にして製造した各実施例化合物の構造及び物理化学的データを表162~306に、実施例B1の方法と同様にして製造した各実施例化合物の構造及び物理化学的データを表307~337に示す。