4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、肝細胞癌または肝がんの治療に使用する医薬組成物の製造のための、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、肝細胞癌または肝がんの治療に使用するための4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンもしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物。肝細胞癌または肝がんに罹患しているヒトの治療方法であって、かかる治療を必要としている前記ヒトに、一定の用量の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を投与することを含み、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、方法。4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンもしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含み、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が唯一の活性成分として使用される、肝細胞癌または肝がんの治療用医薬製剤。週間用量200~3000mgの4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンまたはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物が患者に投与される、請求項1に記載の使用、請求項2に記載の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン、または請求項3に記載の方法。前記週間用量が、1日量500mgの5日間投与と2日間無投与とからなる、請求項5に記載の使用、方法、4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。HCCが、バルセロナのHCCステージC、切除不能なHCC、局所手術後の進行性HCC、手術または局所療法もしくは局所手術に不適格なHCC患者、あるいは高血圧症および/または手足症候群もしくは手足皮膚反応を有するHCC患者からなる群から選択される、請求項1、5もしくは6に記載の使用、請求項3、5もしくは6に記載の方法、または請求項2、5もしくは6に記載の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記手足症候群または手足皮膚反応が、前記患者の別の治療法の下で発生したものである、請求項7に記載の使用、方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記別の治療法がソラフェニブであった、請求項8に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記患者が、別のHCC治療に非忍容性であるもしくはソラフェニブに非忍容性である、または別のHCC治療もしくはソラフェニブに無反応性である、または別のHCC治療もしくはソラフェニブでは難治性である、請求項5または6に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記患者の全生存期間の中央値が11か月以上である、請求項7に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記生存期間の中央値が12か月を超える、請求項11に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記生存期間の中央値が13か月を超える、請求項12に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記患者の全生存期間の中央値が6か月以上である、請求項8、9または10に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。前記患者の全生存期間の中央値が7か月以上である、請求項14に記載の使用または方法または4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン。唯一の成分としての4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オンが乳酸塩形態である、請求項1および5から15のいずれか一項に記載の使用、請求項3および5から15のいずれか一項に記載の方法、または請求項2および5から15のいずれか一項に記載の4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-4-メチルピペラジン-1-イル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-1H-キノリン-2-オン、請求項4に記載の医薬組成物。以下は例としての記載である。ヌードマウスの右側腹部に、50基底膜マトリックスBDMatrigelを含有するSigmaのハンクス平衡塩類溶液HBSS100μl中5×106個の細胞を皮下注射することによって、HUH-7腫瘍を形成する。HUH-7ヘパトーマhepatoma親細胞株は、本来男性のヒト肝癌livercarcinomaに由来する。HUH-7細胞を、10ウシ胎仔血清、5ウマ血清、1L-グルタミンおよび1ペネシリンPenecyllin/ストレプトアビジンを添加したRPMI1640培地中で培養する。細胞培養試薬は、BioConceptアルシュヴィル、スイスから購入する。腫瘍細胞の注射から12日後、腫瘍体積は138±24mm3である。この時点で試験1日目化合物Iでの治療を始める。21日連続で毎日治療した後で、最後の化合物投与の24時間後に、動物を安楽死させる。体重および腫瘍体積を週3回記録する。腫瘍体積は、ノギスで測定し、長さ×幅×高さ×π/6の式によって求める。治療期間中、腫瘍体積の変化を表示することに加え、抗腫瘍活性を、ΔT/ΔC治療した動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表す。化合物Iは、これを水中に分散させて処方し、透明な溶液が得られるまでボルテックスする。化合物を、毎日10、30および50mg/kgの遊離塩基等価量の濃度で、強制経口投与によって適用する。各群は動物8匹からなる。ビヒクル処置の動物には、毎日水を経口投与する。すべての実験において、適用容量は10ml/kgであった。適用可能な場合、データは、平均±SEMとして表示する。すべての検定について、有意水準をp<0.05に設定する。腫瘍サイズの平均増加値については、各群とビヒクル対照群との間の比較を、一元配置ANOVAとそれに続くDunnett検定を用いて行う。実験開始から終了までの群内での体重変化の有意水準を、対応のあるt検定を用いて求める。治療群とビヒクル対照群との間での体重変化の有意性を、一元配置ANOVAとそれに続くDunnett検定で求める。GraphPadPrism5.0GraphPadSoftwareInc.を使用して計算を行う。図1は、腫瘍増殖の用量依存的抑制を示し、それぞれT/Cが75、40および20で、30および50mg/kgが統計学的に有意であった。これらの用量の化合物での治療は、治療期間中の体重の増加で示した通り、忍容性が高かった。体重増加は、ビヒクル処置動物群も、化合物治療動物群も類似していた図2。雌のヌードマウスの右側腹部に、50基底膜マトリックスBDMatrigelを含有するSigmaのハンクス平衡塩類溶液HBSS100μl中5×106個の細胞を皮下注射することによって、PLC/PFR/5腫瘍を形成する。PLC/PFR/5細胞癌親細胞株は、本来肝癌の男性患者に由来する。PLC/PFR/5細胞を、10ウシ胎仔血清、5ウマ血清、1L-グルタミンおよび1ペネシリンpenecyllin/ストレプトアビジンを添加したRPMI1640培地中で培養する。細胞培養試薬は、BioConceptアルシュヴィル、スイスから購入する。腫瘍細胞の注射から14日後、腫瘍体積は145±20mm3である。この時点で試験1日目化合物Iでの治療を始める。24日連続で毎日治療した後で、最後の化合物投与の24時間後に、動物を安楽死させる。体重および腫瘍体積を週3回記録する。腫瘍体積は、ノギスで測定し、長さ×幅×高さ×π/6の式によって求める。治療期間中腫瘍体積の変化を表示することに加え、抗腫瘍活性を、ΔT/ΔC治療した動物の腫瘍体積の平均変化量/対照動物の腫瘍体積の平均変化量×100として表す。化合物Iは、これを水中に分散させて処方し、透明な溶液が得られるまでボルテックスする。この化合物を、毎日10、30および50mg/kgの遊離塩基等価量の濃度で、強制経口投与によって適用する。各群は動物8匹からなる。ビヒクル処置の動物には、毎日水を経口投与する。すべての実験において、適用容量は10ml/kgである。適用可能な場合、データは、平均±SEMとして表示する。すべての検定について、有意水準をp<0.05に設定する。腫瘍サイズの平均増加値については、各群とビヒクル対照群との間の比較を、一元配置ANOVAとそれに続くDunnett検定を用いて行う。実験開始から終了までの群内での体重変化の有意水準を、対応のあるt検定を用いて求める。治療群とビヒクル対照群との間での体重変化の有意性を、一元配置ANOVAとそれに続くDunnett検定で求める。GraphPadPrism5.0GraphPadSoftwareInc.を使用して計算を行う。図3は、腫瘍増殖の用量依存的抑制を示し、それぞれT/Cが67、47および19で、50mg/kgが統計学的に有意であった。これらの用量の化合物での治療は、ビヒクル処置群と比較した際に、体重に有意な効果はなかった図4。肝細胞癌HCCの成人患者における第一選択治療としてのドヴィティニブDovitinib対ソラフェニブの試験試験計画進行HCCの患者における第一選択治療として、化合物I対ソラフェニブの安全性および有効性を比較するための、アジア太平洋地域での、無作為化第II相非盲検多施設試験。患者約150人が無作為抽出される予定である1:1の比。患者は化合物Iまたはソラフェニブを、疾患が進行または容認不能な毒性が発現するまで投与される。腫瘍評価、安全性モニタリングはプロトコルに従う。患者母集団:手術または局所療法に不適格である、または手術もしくは局所療法後に疾患進行のあった進行HCCの成人患者。主要目的:全生存期間に対する化合物I対ソラフェニブの治療効果。副次的目的:腫瘍の無増悪期間についての2つの治療群の評価。試験治療:化合物I500mg、5日投与/2日中止、ソラフェニブ400mg経口。ソラフェニブ治療が不成功であった進行HCCの成人における、最善の支持療法bestsupportivecareの併用対プラセボと最善の支持療法との併用の有効性および安全性を評価するための、無作為化、二重盲検プラセボ試験試験計画以前ソラフェニブで治療を受け、ソラフェニブ治療中または後に疾患が進行した進行HCCの患者において、化合物I/BSC対プラセボ/BSCの安全性および有効性を比較する、無作為化第II相二重盲検プラセボ対照国際的試験。患者約150人がECOG0対1または2に従って無作為抽出される2:1の比。患者は化合物I/BSCまたはプラセボ/BSCを、疾患が進行または容認不能な毒性が発現するまで投与される。腫瘍評価、安全性モニタリングおよび他の試験手順は、プロトコルが規定したスケジュールに当然従う。中間解析を実施する予定はない。患者母集団:組織学的または細胞学的にHCCと確定診断され、ソラフェニブ治療中または後に疾患が進行した成人患者。主要目的:ソラフェニブ治療中またはその後疾患が進行した、またはソラフェニブに非忍容性である、進行HCCの患者における、全生存期間に対する化合物I/BSC対プラセボ/BSCの治療効果を評価すること。重要な副次的目的:無増悪期間TTPについて2つの治療群を評価すること放射線学的評価。重要な除外基準:任意の、HCCの、治験薬での全身治療または標的療法ソラフェニブを除くを受けたことのある患者。試験治療:化合物I500mg、5日投与/2日中止/BSC、対照は対応するプラセボ/BSCを指す。