各々がヒトcMet受容体タンパク質に結合する、2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片を含む、生成物組合せ若しくは組成物であって、ここで該抗体又はそれらの抗原結合断片の少なくとも2つが、ヒトcMetタンパク質の別の非重複エピトープに結合し、且つ該生成物組合せ若しくは組成物が、ヒトcMet受容体タンパク質のHGF非依存性活性化を阻害する、前記生成物組合せ若しくは組成物。加えてヒトcMet受容体タンパク質のHGF依存性活性化を阻害する、請求項1記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記ヒトcMet受容体タンパク質に対する顕著な固有の作動活性を示さない、請求項1又は2記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片の各々が、ヒトcMet受容体タンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質である、請求項1~3のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域内のエピトープ、又はヒトcMetタンパク質のIPT領域内のエピトープに結合する第一の抗体又はそれらの抗原結合断片、及びヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含む、請求項1~4のいずれか一項記載の生成物組成物又は組合せ。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、HGFの、ヒトcMetタンパク質の高親和性HGF結合部位への結合をブロックし、且つ第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、HGFの、ヒトcMetタンパク質の低親和性HGF結合部位への結合をブロックする、請求項5記載の生成物組成物又は組合せ。前記ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域又はIPT領域内のエピトープに結合する、第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域又はIPT領域内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片により結合されたエピトープは、非重複である、請求項1~4のいずれか一項記載の生成物組成物又は組合せ。前記ヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片により結合されたエピトープは、非重複である、請求項1~4のいずれか一項記載の生成物組成物又は組合せ。前記第一の抗体が、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体48A2は、配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、及び/又はヒトcMetタンパク質のPSIIPT1領域内のペプチド配列内のエピトープへ結合する、請求項1~6のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体が、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで、参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、及び/又はヒトcMetのペプチド内のエピトープへ結合する、請求項1~6又は9のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号15又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1~6、9又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号XX3RIDPEX1GGTKYAQKFQG;及び/又はそれらの配列バリアントであり;並びに該可変重鎖CDR1配列が、配列番号XX6X1X2X3ID、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはM又はNであり、X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり、X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はVであり;並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項11記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号14又はその配列バリアント若しくは配列番号85又はその配列バリアントであり;並びに該可変重鎖CDR1配列が、配列番号13又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項12記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号YY1QQGX1SFPX2X3、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はWであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はLであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号YY3WASX1RES、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはI又はTであり;且つ該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号YY5KSSQSVLX1X2X3NX4KX5YLA、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはW、L又はFであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはR又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はPであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはQ又はHであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項11~13のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号87又はその配列バリアント、配列番号24又はその配列バリアント、配列番号139又はその配列バリアント、及び配列番号141又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項14記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号87又はその配列バリアント、配列番号139又はその配列バリアント、及び配列番号141又はその配列バリアントからなる群から選択され;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号23又はその配列バリアント若しくは配列番号26又はその配列バリアントであり;且つ該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号86又はその配列バリアント、配列番号137又はその配列バリアント、又は配列番号138又はその配列バリアント、配列番号140又はその配列バリアント、配列番号142又はその配列バリアント、及び配列番号143又はその配列バリアントからなる群から選択され、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項15記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号24又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号23又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号22又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項15記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号14又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列が、配列番号13又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号87又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号23又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号86又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項16記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号14又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列が、配列番号13又はその配列バリアントであり;並びに該軽鎖可変ドメインが:可変軽鎖CDR3配列が、配列番号24又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号23又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号22又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号87又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号137又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号139又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号138又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号141又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号140又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号141又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号142又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列は、配列番号86又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列は、配列番号143又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む、請求項17記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1~6又は9~19のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む、請求項1~6又は14~19のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75配列同一性、又は少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVκ配列を含む、請求項1~6又は9~21のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるVκアミノ酸配列を含む、請求項1~6又は9~13、20又は21のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、配列番号49として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号52として示されたアミノ酸配列又は配列番号89として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~6又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、配列番号49として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列、又はそのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~6又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、参照抗体48A2の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が:配列番号108として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号109として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号110として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号111として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号112として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号113として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号114として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号115として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号116として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号117として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号118として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号119として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号120として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号121として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156及び配列番号157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン:を含む、請求項1~6又は10のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号21又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1~6又は9~26のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号21又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号XX2VIAYDGSTX1YSPSLKS、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに該可変重鎖CDR1配列が、配列番号XX5X1NYYX2WS、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項27記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号21又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号20又はその配列バリアント若しくは配列番号83又はその配列バリアントであり;並びに該可変重鎖CDR1配列が、配列番号19又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項28記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号YY2ASYRX1X2X3X4X5X6V、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号YY4X1VX2X3RX4S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり、X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり、X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;並びに該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号YY6X1GX2X3X4X5X6GX7X8X9YX10S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項27~29のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号33又はその配列バリアント、配列番号145又はその配列バリアント、配列番号146又はその配列バリアント、配列番号147又はその配列バリアント、及び配列番号148又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項30記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号33又はその配列バリアント、配列番号145又はその配列バリアント、配列番号146又はその配列バリアント、配列番号147又はその配列バリアント、及び配列番号148又はその配列バリアントからなる群から選択され;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号32又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号31又はその配列バリアント、若しくは配列番号144又はその配列バリアントであり、並びに、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項31記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号21又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号20、配列番号83及び配列番号84又はそれらの配列バリアントからなる群から選択され;及び該可変重鎖CDR1配列が、配列番号19又はその配列バリアントであり;並びに該軽鎖可変ドメインが:可変軽鎖CDR3配列が、配列番号33又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列が、配列番号31又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号145又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列が、配列番号144又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号146又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列が、配列番号31又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号147又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列が、配列番号144又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号148又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列が、配列番号144又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む、請求項1~6又は9~32のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号51、88、92、94、96及び98からなる群から選択される配列と、少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1~6又は9~33のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号51、88、92、94、96及び98からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む、請求項1~6、9~26又は30~33のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1~6又は9~35のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるVλアミノ酸配列を含む、請求項1~6、9~29又は34~35のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号51又は配列番号88として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインが、配列番号55として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む、請求項1~6又は9~26のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又はそれらの抗原結合断片が、抗体36C4の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアント抗体が:配列番号92として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号93として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号94として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号95として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号96として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号97として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号98として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号99として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号88として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、並びに配列番号156、配列番号157、配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163及び配列番号164からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン:を含む、請求項1~6又は9~26のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体が、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~6のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体が、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体20F1は、配列番号48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~6又は40のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列が、配列番号6又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1~6、40又は41のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号6又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号XX1X1X2X3X4X5X6X7X8TYYAESMK、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はAであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはIであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはWであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はGであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはI、G又はSであり;及びX8は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;該可変重鎖CDR1配列が、配列番号XX4X1DYX2MX3、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はSであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はVであり;及びX3は、任意のアミノ酸、好ましくはT、N又はSであり;ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項42記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号6又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号5又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列が、配列番号4又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項43記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号YY2ASYRX1X2X3X4X5X6V、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号YY4X1VX2X3RX4S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号YY6X1GX2X3X4X5X6GX7X8X9YX10S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項42~44のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号39又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項45記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号39又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号38又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号37又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項46記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号6又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列が、配列番号5又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列が、配列番号4又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR3配列が、配列番号39又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列が、配列番号38又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列が、配列番号37又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項47記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号46として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む、請求項1~6又は40~48のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインが、配列番号46として示されたVHアミノ酸配列を含む、請求項1~6又は45~47のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号57として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む、請求項1~6又は40~50のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインが、配列番号57として示されたVλアミノ酸配列を含む、請求項1~6又は40~44のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第一の抗体又はそれらの抗原結合断片が、配列番号46として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1~6又は40のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで可変重鎖CDR3配列が、配列番号12又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む、請求項1~6又は40~53のいずれか一項記載の生成物組合せ若しくは組成物。前記第二の抗体又は抗原結合断片が、重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列が、配列番号12又はその配列ある実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物は、加えてヒトcMet受容体タンパク質のHGF依存性活性化を阻害する。更なる実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物は、ヒトcMet受容体タンパク質に対する顕著な固有の作動活性を示さない。更なる実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物中の2以上の抗体又はそれらの抗原結合断片の各々は、ヒトcMet受容体タンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質である。更なる実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物は、ヒトcMet受容体タンパク質のHGF媒介性活性化を拮抗し、且つより詳細には、ヒトcMet受容体タンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質として挙動し得る。一実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域内のエピトープ、又はヒトcMetタンパク質のIPT領域内のエピトープに結合する第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含む。この生成物組合せ若しくは組成物の一実施態様において、第一の抗体又はそれらの抗原結合断片は、ヒトcMetタンパク質の高親和性HGF結合部位への、HGFの結合をブロックし、且つ第二の抗体又はそれらの抗原結合断片は、ヒトcMetタンパク質の低親和性HGF結合部位への、HGFの結合をブロックする。この生成物組合せ若しくは組成物の第一の実施態様において、該第一の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体48A2は、配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この実施態様において、該第二の抗体は好ましくは、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体であり、ここで参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この生成物組合せ若しくは組成物の第二の実施態様において、該第一の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この実施態様において、該第二の抗体は好ましくは、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体であり、ここで参照抗体20F1は、配列番号48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。更なる実施態様において、本生成物組成物又は組合せは、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域又はIPT領域内のエピトープに結合する第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域又はIPT領域内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片に結合されたエピトープは、非重複である。特定の実施態様において、該第一の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体48A2は、配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ該第二の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。更なる実施態様において、本生成物組成物又は組合せは、ヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープに結合する第一の抗体又は抗原結合断片、及びヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープに結合する第二の抗体又は抗原結合断片を含み、ここで該第一の抗体及び第二の抗体、又はそれらの抗原結合断片に結合されたエピトープは、非重複である。この生成物組合せ若しくは組成物の第一の実施態様において、該第一の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ該第二の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体20F1は、配列番号48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この生成物組合せ若しくは組成物の第二の実施態様において、該第一の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ該第二の抗体は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体34H7と競合するか、又は参照抗体34H7と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体34H7は、配列番号77として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号78として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。本発明の更なる態様に従い、ヒトcMetタンパク質に特異的に結合する多重特異性抗体が提供され、該多重特異性抗体は、軽鎖可変ドメインと対合した重鎖可変ドメインを含む第一の抗原結合領域、及び軽鎖可変ドメインと対合した重鎖可変ドメインを含む第二の抗原結合領域を含み、ここで該第一及び第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質の別の非重複エピトープへ結合し、且つ該多重特異性抗体は、ヒトcMet受容体のHGF非依存性活性化を阻害する。一実施態様において、該多重特異性抗体は加えて、ヒトcMet受容体のHGF依存性活性化を阻害する。一実施態様において、該多重特異性抗体は、ヒトcMet受容体に対する有意な固有の作動活性を示さない。特定の実施態様において、該多重特異性抗体に存在する抗原結合領域の少なくとも1つ及び好ましくは各々は、cMet受容体のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質であるか、又はcMet受容体のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質である抗体から得られる。本多重特異性抗体の一実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域内のエピトープ、又はヒトcMetタンパク質のIPT領域内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープへ結合する。この多重特異性抗体の一実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質の高親和性HGF結合部位へのHGFの結合をブロックすることができ、且つ第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質の低親和性HGF結合部位へのHGFの結合をブロックすることができる。この多重特異性抗体の第一の実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合することが可能であるか、又は参照抗体48A2と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合することが可能であり、ここで参照抗体48A2は、配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この実施態様において、第二の抗原結合領域は好ましくは、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合することが可能であるか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合することが可能である抗原結合領域であり、ここで参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この多重特異性抗体の一実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この実施態様において、第二の抗原結合領域は好ましくは、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗原結合領域であり、ここで参照抗体20F1は、配列番号48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この多重特異性抗体の更なる実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域又はIPT領域内のエピトープへ結合し、且つ該第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT領域又はIPT領域内の別のエピトープへ結合し、ここで第一及び第二の抗原結合領域により結合されたエピトープは非重複である。この多重特異性抗体の特定の実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体48A2は、配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体13E6は、配列番号46として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。本多重特異性抗体の更なる実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内のエピトープへ結合し、且つ第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質のSEMAドメイン内の別のエピトープへ結合し、ここで第一及び第二の抗原結合領域により結合されたエピトープは非重複である。この多重特異性抗体の一実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体20F1は、配列番号48として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号54として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この多重特異性抗体の更なる実施態様において、第一の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体36C4は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号55として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、且つ第二の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体34H7と競合するか、又は参照抗体34H7と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合し、ここで参照抗体34H7は、配列番号77として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号78として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体に存在する抗原結合領域は、各々ヒトcMetタンパク質へ特異的に結合し、且つ以下の特性の少なくとも2つ又は3つ全てを示すことができる:ヒトcMetタンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、ヒトcMetタンパク質のHGF非依存性活性化を阻害すること、及び細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。一実施態様において、本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体に存在する抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質へ特異的に結合し、且つ以下の特性を示すことができる:ヒトcMetタンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、ヒトcMetタンパク質のHGF非依存性活性化を阻害すること。一実施態様において、本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体に存在する抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質へ特異的に結合し、且つ以下の特性を示すことができる:ヒトcMetタンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、及び細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。一実施態様において、本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体に存在する抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質へ特異的に結合し、且つ以下の特性を示すことができる:ヒトcMetタンパク質のHGF非依存性活性化を阻害すること、及び細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。一実施態様において、本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体に存在する抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質へ特異的に結合し、且つ以下の特性の全てを示すことができる:ヒトcMetタンパク質のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質であること、ヒトcMetタンパク質のHGF非依存性活性化を阻害すること、及び細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないこと。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体は、完全にヒト配列を有するヒンジ領域を含むことができる。本生成物組合せ若しくは組成物中の個々の抗体、又は多重特異性抗体はまた、本明細書に定義されるように高いヒト相同性を有する。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は本明細書に提供する多重特異性抗体は、モノクローナル抗体、完全にヒトモノクローナル抗体、又はヒト化されたモノクローナル抗体のいずれかであることができる。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体は、ヒトcMetタンパク質に対し二価の結合を示すことができる。本明細書に提供する多重特異性抗体は、二重特異性抗体であることができる。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は多重特異性抗体中に存在する抗原結合領域は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含むことができ、ここでVH及びVLドメイン、又はそれらの1以上のCDRは、ラクダ科動物由来である。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は多重特異性抗体中に存在する抗原結合領域は、ラマVH及びVLドメイン、又はラマVH及びVLドメインの生殖細胞系列化バリアントを含むことができる。この抗体、又は抗原結合断片はまた、本明細書に定義したように高いヒト相同性を示すことができる。本生成物組合せ若しくは組成物に含まれる個々の抗体、又は多重特異性抗体は、各々、ラクダ科動物由来のVH及びVLドメイン、又はそれらのヒト化された若しくは生殖細胞系列化バリアントを含むか、或いはヒト抗体、特にヒトIgG1、IgG2、IgG3若しくはIgG4の定常ドメインに融合された、キメラ抗体であることができる。これらのキメラ抗体は、本明細書に定義された完全にヒト配列を有するヒンジ領域を含むことができる。以下の項目において、本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体中に包含するための、好ましい抗体、又はそれらの抗原結合領域は、構造上の特徴を参照し、更に定義されるであろう:48A2、48A2のバリアント、及び参照抗体48A2と同じヒトcMet上のエピトープに結合する抗体抗原結合領域ヒトcMetのPSIIPT領域内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、48A2、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体48A2と競合するか、又は参照抗体48A2と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。参照抗体48A2上のcMet抗原結合部位は、配列番号49として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインと、配列番号89として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインの対合により提供される。参照抗体48A2は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT1領域内のペプチド配列内のエピトープへ結合することが示されている。従って、ヒトcMetのPSIIPT1領域にまたがるこのペプチド配列内のエピトープに結合する48A2バリアント、又は競合する抗体抗原結合領域を使用することが好ましい。48A2バリアント又は競合する抗体抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質上の高親和性HGF結合部位への、HGFの結合をブロックすることができる。本生成物組合せ若しくは組成物中で使用するための、又は多重特異性抗体の成分としての48A2及び48A2バリアントの好ましい実施態様は、構造上の特徴を参照し以下に定義される:ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで可変重鎖CDR3配列は、配列番号15又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号XX3RIDPEX1GGTKYAQKFQG;及び/又はそれらの配列バリアントであり;並びに該可変重鎖CDR1配列は、配列番号XX6X1X2X3ID、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはM又はNであり、X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり、X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はVであり;並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号14又はその配列バリアント若しくは配列番号85又はその配列バリアントであり;並びに該可変重鎖CDR1配列は、配列番号13又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号YY1QQGX1SFPX2X3、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はWであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はLであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号YY3WASX1RES、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはI又はTであり;且つ該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号YY5KSSQSVLX1X2X3NX4KX5YLA、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはW、L又はFであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはR又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はPであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはQ又はHであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアント、配列番号24又はその配列バリアント、配列番号139又はその配列バリアント、及び配列番号141又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアント、配列番号139又はその配列バリアント、及び配列番号141又はその配列バリアントからなる群から選択され;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号23又はその配列バリアント若しくは配列番号26又はその配列バリアントであり;且つ該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号86又はその配列バリアント、配列番号137又はその配列バリアント、又は配列番号138又はその配列バリアント、配列番号140又はその配列バリアント、配列番号142又はその配列バリアント、及び配列番号143又はその配列バリアントからなる群から選択され、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号24又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号23又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号22又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号14又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号13又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号23又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号86又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号15又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号14又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号13又はその配列バリアントであり;並びに該軽鎖可変ドメインは:可変軽鎖CDR3配列が、配列番号24又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号23又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号22又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号87又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号137又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号139又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号138又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号141又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号140又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列が、配列番号141又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列が、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列が、配列番号142又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列は、配列番号86又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号87又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号26又はその配列バリアントであり;及び可変軽鎖CDR1配列は、配列番号143又はその配列バリアントであり、並びにここで配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、配列番号52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75配列同一性、又は少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVκ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、配列番号52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるVκアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号49、108、110、112、114、116、118及び120からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含み、且つ軽鎖可変ドメインは、配列番号52、89、109、111、113、115、117、119、121、149、150、151、152、153、154、155、156及び157からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも75配列同一性、又は少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVκ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、配列番号49として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号52として示されたアミノ酸配列又は配列番号89として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメインを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、配列番号49と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号52として示されたアミノ酸配列又は配列番号89として示されたアミノ酸配列と少なくとも75配列同一性、又は少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVκ配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。この抗体又は抗原結合領域は、配列番号49のCDR1、CDR2及びCDR3と同一である重鎖CDR、並びに配列番号89のCDR1、CDR2及びCDR3又は配列番号52のCDR1、CDR2及びCDR3と同一である軽鎖CDRを含むことができる一方で、フレームワーク領域内にアミノ酸配列の変動は示さない。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、配列番号49として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号89として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメインを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、参照抗体48A2の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアントは:配列番号108として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号109として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号110として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号111として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号112として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号113として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号114として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号115として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号116として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号117として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号118として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号119として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号120として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号121として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号49として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156及び配列番号157からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン:を含む。これらのバリアント48A2抗体又は抗原結合領域は、具体的アミノ酸配列を参照し定義されるVHドメインと、また具体的なアミノ酸配列を参照し定義されるVLドメインの組合せを含むとして定義される。列記された具体的なVHVL組合せの各々について、この定義は、言及されたVHアミノ酸配列と少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも97、又は少なくとも99の配列同一性を有するVHドメインと、言及されたVLアミノ酸配列と少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも97、又は少なくとも99の配列同一性を有するVLドメインの組合せにより形成される抗体又は抗原結合領域を含むと見なされるべきである。各場合において、言及されたVH及びVLアミノ酸配列との配列同一性により定義されたVH及びVLドメインは、言及されたVH及びVLアミノ酸配列に存在するものと同一のCDR配列を保持することができる一方で、フレームワーク領域内のアミノ酸配列の変動を示す。36C4、36C4のバリアント、及び参照抗体36C4と同じヒトcMet上のエピトープに結合する抗体抗原結合領域ヒトcMetのSEMAドメイン内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、36C4、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体36C4と競合するか、又は参照抗体36C4と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。参照抗体36C4上のcMet抗原結合部位は、配列番号51として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインと、配列番号55として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインの対合により提供される。参照抗体36C4は、ヒトcMetのSEMAドメイン内のエピトープに、より詳細にはヒトcMetのペプチド内のエピトープに結合することが示されている。36C4又は36C4バリアントの抗体又は抗原結合領域はまた、ヒトcMetタンパク質のSEMAドメインのこのペプチド領域内のエピトープに結合することができる。ペプチドと共に含まれたSEMAドメインの領域は、cMetリガンドHGFの結合部位を含むことが分かっているので、この領域は重要である。36C4又は36C4バリアントの抗体又は抗原結合領域は、SEMAドメインのこの領域内のエピトープへの結合により、ヒトcMetタンパク質の低親和性HGF結合部位への、HGFの結合をブロックすることができる。本生成物組合せ若しくは組成物中で使用するための、又は多重特異性抗体の成分としての36C4及び36C4バリアントの好ましい実施態様は、構造上の特徴を参照し以下に定義される:ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで、該可変重鎖CDR3配列は、配列番号21又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号21又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号XX2VIAYDGSTX1YSPSLKS、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに該可変重鎖CDR1配列は、配列番号XX5X1NYYX2WS、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号21又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号20又はその配列バリアント若しくは配列番号83又はその配列バリアントであり;並びに該可変重鎖CDR1配列は、配列番号19又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号YY2ASYRX1X2X3X4X5X6V、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号YY4X1VX2X3RX4S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり、X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり、X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり、X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;並びに該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号YY6X1GX2X3X4X5X6GX7X8X9YX10S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号33又はその配列バリアント、配列番号145又はその配列バリアント、配列番号146又はその配列バリアント、配列番号147又はその配列バリアント、及び配列番号148又はその配列バリアントからなる群から選択され、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号33又はその配列バリアント、配列番号145又はその配列バリアント、配列番号146又はその配列バリアント、配列番号147又はその配列バリアント、及び配列番号148又はその配列バリアントからなる群から選択され;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号32又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号31又はその配列バリアント、若しくは配列番号144又はその配列バリアントであり、並びに、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号21又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号20、配列番号83及び配列番号84又はそれらの配列バリアントからなる群から選択され;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号19又はその配列バリアントであり;並びに該軽鎖可変ドメインは:可変軽鎖CDR3配列は、配列番号33又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列は、配列番号31又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号145又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列は、配列番号144又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号146又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列は、配列番号31又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号147又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列は、配列番号144又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むものか;又は可変軽鎖CDR3配列は、配列番号148又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR2配列は、配列番号32又はその配列バリアントであり;可変軽鎖CDR1配列は、配列番号144又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの:から選択されたCDRの組合せを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号51、88、92、94、96及び98からなる群から選択される配列と、少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号51、88、92、94、96及び98からなる群から選択されるVHアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインは、配列番号55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるアミノ酸配列と、少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインは、配列番号55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるVλアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号51、88、92、94、96及び98からなる群から選択される配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含み、且つ該軽鎖可変ドメインは、配列番号55、93、95、97、99、158、159、160、161、162、163及び164からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号51又は配列番号88として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインは、配列番号55として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号51又は配列番号88として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含み、且つ該軽鎖可変ドメインは、配列番号55として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントと少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。この抗体又は抗原結合領域は、配列番号51のCDR1、CDR2及びCDR3又は配列番号88のCDR1、CDR2及びCDR3と同一である重鎖CDR、並びに配列番号55のCDR1、CDR2及びCDR3と同一である軽鎖CDRを含むことができる一方で、フレームワーク領域内にアミノ酸配列の変動を示す。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、ここで該抗体又はそれらの抗原結合断片は、抗体36C4の生殖細胞系列化バリアント又は親和性バリアントであり、該バリアントは:配列番号92として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号93として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号94として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号95として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号96として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号97として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号98として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号99として示されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン;又は配列番号88として示されたアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、並びに配列番号156、配列番号157、配列番号158、配列番号159、配列番号160、配列番号161、配列番号162、配列番号163及び配列番号164からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン:を含む。これらのバリアント36C4抗体又は抗原結合領域は、具体的アミノ酸配列を参照し定義されるVHドメインと、また具体的なアミノ酸配列を参照し定義されるVLドメインの組合せを含むとして定義される。列記された具体的なVHVL組合せの各々について、この定義は、言及されたVHアミノ酸配列と少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも97、又は少なくとも99の配列同一性を有するVHドメインと、言及されたVLアミノ酸配列と少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも97、又は少なくとも99の配列同一性を有するVLドメインの組合せにより形成される抗体又は抗原結合領域を含むと見なされるべきである。各場合において、言及されたVH及びVLアミノ酸配列との配列同一性により定義されたVH及びVLドメインは、言及されたVH及びVLアミノ酸配列に存在するものと同一のCDR配列を保持することができる一方で、フレームワーク領域内のアミノ酸配列の変動を示す。参照抗体20F1と同じヒトcMet上のエピトープに結合する抗体抗原結合領域ヒトcMetのSEMA内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、20F1、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体20F1と競合するか、又は参照抗体20F1と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。参照抗体20F1上のcMet抗原結合部位は、配列番号48として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインと、配列番号54として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインの対合により提供される。本生成物組合せ若しくは組成物中で使用するための、又は多重特異性抗体の成分としての20F1及び20F1バリアントの好ましい実施態様は、構造上の特徴を参照し以下に定義される:ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで、該可変重鎖CDR3配列は、配列番号12又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号12又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号XX2VIAYDGSTX1YSPSLKS、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはY又はDであり;並びに該可変重鎖CDR1配列は、配列番号XX5X1NYYX2WS、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はTであり、及びX2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はYであり;ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号12又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号11又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号10又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号YY2ASYRX1X2X3X4X5X6V、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号YY4X1VX2X3RX4S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号YY6X1GX2X3X4X5X6GX7X8X9YX10S、又はそれらの配列バリアントであり、式中X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号30又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号30又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号29又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号28又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号12又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号11又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号10又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号30又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号29又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号28又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号48として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号48として示されたVHアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインは、配列番号54として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号54として示されたVλアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号48として示されたアミノ酸配列又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含み、且つ該軽鎖可変ドメインは、配列番号54として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号48として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含み、且つ該軽鎖可変ドメインは、配列番号54として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。参照抗体13E6と同じヒトcMet上のエピトープに結合する抗体抗原結合領域ヒトcMetのPSIIPT領域内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、13E6、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体13E6と競合するか、又は参照抗体13E6と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。参照抗体13E6上のcMet抗原結合部位は、配列番号46として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインと、配列番号57として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインの対合により提供される。本生成物組合せ若しくは組成物中で使用するための、又は多重特異性抗体の成分としての13E6及び13E6バリアントの好ましい実施態様は、構造上の特徴を参照し以下に定義される:ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列は、配列番号6又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号6又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号XX1X1X2X3X4X5X6X7X8TYYAESMK、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はAであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはIであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはWであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はGであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはI、G又はSであり;及びX8は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;該可変重鎖CDR1配列は、配列番号XX4X1DYX2MX3、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はSであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はVであり;及びX3は、任意のアミノ酸、好ましくはT、N又はSであり;ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号6又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号5又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号4又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号YY2ASYRX1X2X3X4X5X6V、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはS、I、R又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはA、S、T又はRであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はTであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはN、D、R又はKであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはA、V、Y、N又はHであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV、A、S又はGであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号YY4X1VX2X3RX4S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはD、A又はEであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはR、Y又はKであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはA、又はPであり;該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号YY6X1GX2X3X4X5X6GX7X8X9YX10S、又はそれらの配列バリアントであり、式中、X1は、任意のアミノ酸、好ましくはA又はTであり;X2は、任意のアミノ酸、好ましくはT又はSであり;X3は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はNであり;X4は、任意のアミノ酸、好ましくはS又はTであり;X5は、任意のアミノ酸、好ましくはD又はNであり;X6は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はIであり;X7は、任意のアミノ酸、好ましくはY、G、D又はNであり;X8は、任意のアミノ酸、好ましくはG又はYであり;X9は、任意のアミノ酸、好ましくはN又はYであり;X10は、任意のアミノ酸、好ましくはV又はLであり;ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号39又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号39又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号38又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号37又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号6又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号5又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号4又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号39又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号38又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号37又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号46として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖可変ドメインは、配列番号46として示されたVHアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、配列番号57として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、該軽鎖可変ドメインは、配列番号57として示されたVλアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、配列番号46として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列、又はそれらのヒト化若しくは親和性バリアントを含む軽鎖可変ドメインを含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、配列番号46として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む重鎖可変ドメイン、及び配列番号57として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。参照抗体34H7と同じヒトcMet上のエピトープに結合する抗体抗原結合領域ヒトcMetのSEMA内のエピトープへ結合する少なくとも1つの抗体又は抗原結合領域を含む、生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体の実施態様において、この抗体又は抗原結合領域は、34H7、又はそれらの生殖細胞系列化バリアント若しくは親和性バリアントであることができるか、或いはヒトcMetタンパク質への結合に関して参照抗体34H7と競合するか、又は参照抗体34H7と同じヒトcMetタンパク質上のエピトープへ結合する抗体又は抗原結合領域であることができる。参照抗体34H7上のcMet抗原結合部位は、配列番号77として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメインと、配列番号78として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインの対合により提供される。本生成物組合せ若しくは組成物中で使用するための、又は多重特異性抗体の成分としての34H7及び34H7バリアントの好ましい実施態様は、構造上の特徴を参照し以下に定義される:ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで該可変重鎖CDR3配列は、配列番号73又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメインを含み、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号73又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号72又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号71又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号76又はその配列バリアントであり、ここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は軽鎖可変ドメインを含み、ここで該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号76又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号75又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号74又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは、列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は、重鎖可変ドメインであって、ここで:該可変重鎖CDR3配列は、配列番号73又はその配列バリアントであり;該可変重鎖CDR2配列は、配列番号72又はその配列バリアントであり;及び該可変重鎖CDR1配列は、配列番号71又はその配列バリアントであり、並びにここで該配列バリアントは列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの;並びに、軽鎖可変ドメインであって、ここで該可変軽鎖CDR3配列は、配列番号76又はその配列バリアントであり;該可変軽鎖CDR2配列は、配列番号75又はその配列バリアントであり;及び該可変軽鎖CDR1配列は、配列番号74又はその配列バリアントであり、及びここで該配列バリアントは列挙された配列中に1、2又は3個のアミノ酸置換を含むもの;を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号77として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインが、配列番号77として示されたVHアミノ酸を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号78として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該軽鎖可変ドメインが、配列番号78として示されたVλアミノ酸配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号77として示されたアミノ酸配列と少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVH配列を含み;並びに、該軽鎖可変ドメインは、配列番号78として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性、又は少なくとも90配列同一性、又は少なくとも95配列同一性、又は少なくとも97、98若しくは99配列同一性を伴うVλ配列を含む。ヒトcMet受容体タンパク質に結合する抗体又は抗原結合領域であって、該抗体又は抗原結合領域は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで該重鎖可変ドメインは、配列番号77として示されたVHアミノ酸配列を含み;且つ、軽鎖可変ドメインは、少なくとも、配列番号78として示されたアミノ酸配列と少なくとも80配列同一性、又は少なくとも85配列同一性を伴うVλ配列を含む。本出願において別に指定しない限りは、2つのアミノ酸配列間の配列同一性は、最適な様式で並置され、且つそこで比較されるべきアミノ酸配列は、これら2つの配列間の最適なアラインメントのために参照配列に関して付加又は欠失を含むことができる、これら2つの配列を比較することにより決定することができる。同一性の比率は、アミノ酸残基が2つの配列間で同一である同一位置の数を決定し、この同一位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数で除算し、且つこれら2つの配列間の同一性の百分率を得るために、得られた結果を100倍することにより計算される。例えば、これはBLASTプログラムBLAST2Sequences、FEMSMicrobiolLett174247250を使用し可能であり、このプログラムはサイトhttpwwwncbinlmnihgovgorfbl2html上で入手可能であり、且つ使用したパラメータは、デフォルトで供されたものであり、比較されるべき2つの配列間の同一性は、本プログラムにより直接計算される。限定するものではないが、例として、本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物、又は多価の抗体に包含される抗体又は抗原結合領域の組合せは、以下のものである:36C4及びそれらのバリアントと組合せた48A2及びそれらのバリアント;13E6及びそれらのバリアントと組合せた48A2及びそれらのバリアント;20F1及びそれらのバリアントと組合せた36C4及びそれらのバリアント;並びに34H7及びそれらのバリアントと組合せた36C4及びそれらのバリアント。48A2及びそれらのバリアントの36C4及びそれらのバリアントとの組合せは、生成物組合せ若しくは組成物及び多重特異性抗体の両方として、特に好ましい。本明細書における36C4及びそれらのバリアントと48A2及びそれらのバリアントの組合せの言及は、36C4バリアント及び前述の競合する抗体のいずれかと組合せた、48A2バリアント及び前述の競合する抗体のいずれかにより形成される組合せを包含するとみなされるべきである。例証的実施態様において、生成物組合せ若しくは組成物は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT1領域中のペプチド配列内のエピトープに結合する第一の抗体、及びヒトcMetのSEMAドメイン中のペプチド内のエピトープに結合する第二の抗体36C4を含むことができる。本多重特異性抗体は、ヒトcMetタンパク質の中のPSIIPT1領域中のペプチド内のエピトープに結合する第一の抗原結合領域、及びヒトcMetのSEMAドメイン中のペプチド内のエピトープに結合する第二の抗原結合領域36C4を含むことができる。48A2と36C4の組合せは、HGF非依存性cMet活性化の非常に強力な阻害を示し、またcMet受容体のHGF依存性活性化を拮抗する一方で、また極めて低レベルの作動活性を示すので、48A2と36C4の組合せは特に有利である。また48A2と36C4の組合せは、ヒトcMet上の高親和性HGF結合部位へのHGF結合、及びヒトcMet上の低親和性HGF結合部位へのHGF結合の両方をブロックすることができるので、48A2と36C4の組合せは特に有利である。本明細書に提供された生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体は、各々、以下の特性/特徴の1以上、又は任意の組合せを示すことができる:本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体は、ヒトcMet受容体のHGF非依存性活性化の阻害物質として作用する。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体は、ヒトcMetタンパク質のHGF非依存性二量体化を、より特定するとホモ二量体化及び/又はヘテロ二量体化を阻害することができる。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体は、ヒトcMet受容体のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質として作用する。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体に存在する個々の抗体は、細胞表面上にヒトcMetタンパク質を発現している細胞に対し、抗体依存性細胞性細胞傷害作用、補体依存性細胞傷害作用及び抗体依存性細胞性貪食作用から選択された1以上のエフェクター機能を示すことができる。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体に存在する個々の抗体は、cMet中毒した癌細胞に対しADCCを示すことができる。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体に存在する個々の抗体は、未変性のヒトFcドメインを含む等価抗体である参照抗体と比べ、増強されたADCC機能を示すことができる。非限定的実施態様において、ADCC機能は、未変性のヒトFcドメインを含む参照抗体と比べ、少なくとも10倍増強され得る。この文脈において等価とは、増強されたADCC機能を伴う抗体は、実質的に同一の抗原結合特異性を提示し、及び/又はADCCを増強する目的で何らかの改変が成されることを除き、参照抗体と同一のアミノ酸配列を共有することを意味するとみなすことができる。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体に存在する個々の抗体は、ヒトIgGの、最も好ましくはヒトIgG1の、ヒンジ領域、CH2ドメイン及びCH3ドメインを含むことができる。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体に存在する個々の抗体は、本明細書の別所に記載したように、Fc領域に改変を含むことができる。特に本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性抗体に存在する個々の抗体は、非フコシル化IgGであることができる。更なる態様において、本発明はまた、本生成物組合せ若しくは組成物中に存在する個々の抗体をコードしているポリヌクレオチド分子、又は多重特異性抗体の成分をコードしているポリヌクレオチド分子、加えて該ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、該ベクターを含む宿主細胞及びcMet抗体の組換え発現/生成の方法を提供する。また更なる態様において、本生成物組合せ若しくは組成物は、ヒト治療での使用が意図された医薬組成物として提供されることができる。本発明は更に、本明細書記載の多重特異性抗体及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。また更なる本発明の態様は、特にHGF依存性癌及びHGF非依存性癌の両方を含む癌の治療における、本生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体を使用する医学治療の方法に関する。生成物組合せ若しくは組成物-本明細書で使用する用語生成物組合せ若しくは組成物とは、各々がヒトcMet受容体タンパク質に結合する、2以上の抗体、又はそれらの抗原結合断片を含む任意の生成物又は組成物をいう。組成物は、2以上の成分cMet抗体を単純に混合することにより形成することができる。この混合物中の2以上の成分cMet抗体の相対的割合は、変動してよい。2つのcMet抗体を含有する組成物の場合、これらの成分抗体は、およそ1:1混合物で存在することができる。用語組成物は、ヒト治療での使用が意図された組成物を包含することができる。用語生成物組合せは、2以上の成分抗体が、単独の生成物又は製品中に一括されているが、必ずしも混合されてはいない、組合せ生成物を包含することができる。抗体又は免疫グロブリン-本明細書で使用する用語免疫グロブリンは、比較的特異的な免疫反応性を有するかどうかに関わらず、2本の重鎖及び2本の軽鎖の組合せを有するポリペプチドを含む。抗体とは、関心対象の抗原に対し有意な既知の特異的免疫反応活性を有するそのような集成体をいう。用語cMet抗体は、ヒトcMetタンパク質に関して免疫学的特異性を示す抗体を意味するように本明細書において使用する。本明細書の別所に記載するように、ヒトcMetに関する特異性は、cMetの種相同体との交差反応を除外しない。抗体及び免疫グロブリンは、軽鎖と重鎖の間の鎖内共有結合を伴う又は伴わずに、軽鎖及び重鎖で構成される。脊椎動物系の基本的免疫グロブリン構造は、かなり良く理解されている。一般的用語免疫グロブリンは、生化学的に区別することができる抗体の5つの別個のクラスを含む。抗体の5つのクラスは全て、本発明の範囲内であり、下記の考察は概して免疫グロブリン分子のIgGクラスに関する。IgGに関して、免疫グロブリンは、分子量およそ23000ダルトンの2本の同一のポリペプチド軽鎖、及び分子量53000~70000の2本の同一の重鎖を含む。これら4本の鎖は、Y字配置でジスルフィド結合により連結され、ここで軽鎖は、Y字の口で始まり且つ可変領域を通じて続く重鎖を腕木で支えている。抗体の軽鎖は、カッパ又はラムダのいずれかとして分類される。各重鎖クラスは、κ軽鎖又はλ軽鎖のいずれかと結合される。一般に軽鎖及び重鎖は、互いに共有結合され、これら2本の重鎖の尾部分は、共有ジスルフィド結合により、又は免疫グロブリンがハイブリドーマ、B細胞若しくは遺伝子操作された宿主細胞のいずれかにより作製される場合は非共有結合により、互いに結合されている。重鎖において、アミノ酸配列は、Y字配置の分岐端であるN末端から、各鎖の底のC末端へと並んでいる。当業者は、重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロンとして分類され、その一部はサブクラスに分類されることを理解するであろう。これは、抗体のクラスを、各々、IgG、IgM、IgA、gG、又はIgEと決定する鎖の性質である。免疫グロブリンサブクラス、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1などは、良く特徴付けられ、機能的特化をもたらすことがわかっている。これらのクラス及びアイソタイプの各々の改変された型を、本開示を考慮し、当業者は容易に識別でき、従ってこれらは本発明の範囲内である。前述のように、抗体の可変領域は、その抗体が、抗原上のエピトープを選択的に認識し、且つ特異的に結合することを可能にする。すなわち、抗体のVLドメインとVHドメインは一緒に、三次元的に抗原結合部位を規定する可変領域を形成する。この4つ一組の抗体構造は、Y字の各アームの端に存在する抗原結合部位を形成する。より詳細には、抗原結合部位は、VH鎖及びVL鎖の各々の上の3つの相補性決定領域により規定される。cMetタンパク質又はcMet受容体-本明細書で使用する用語cMetタンパク質又はcMet受容体又はcMetは、互換的に使用し、且つその野生型で、肝細胞増殖因子に結合する受容体チロシンキナーゼをいう。用語ヒトcMetタンパク質又はヒトcMet受容体又はヒトcMetは、互換的に使用し、ヒト宿主において及び/又はヒト培養細胞株の表面に天然に発現された未変性のヒトcMetタンパク質、更にはそれらの組換え型及び断片、並びにまた天然の突然変異型、多形体バリアント及び機能活性突然変異型を含む、ヒトcMetをいう。ヒトcMetの具体例は、例えば、GenBank寄託番号NM000245で提供されたヌクレオチド配列によりコードされたヒトポリペプチド、又はGenBank寄託番号NP000236で提供されたポリペプチド配列によりコードされたヒトタンパク質、又はそれらの細胞外ドメインを含む。1本鎖の前駆体cMetタンパク質は、翻訳後切断され、α及びβサブユニットを生成し、これらはジスルフィド結合され、成熟型受容体を形成する。本明細書に提供するcMet抗体は、典型的には、細胞表面上に発現された、例えばヒト胃細胞株MKN45上に発現された成熟型ヒトcMetタンパク質、及び組換えヒトcMetタンパク質の両方に結合する。結合部位-本明細書で使用する用語結合部位は、関心対象の標的抗原への選択的結合に係わっているポリペプチドの領域を含む。結合ドメイン又は結合領域は、少なくとも1つの結合部位を含む。結合ドメインの例は、抗体可変ドメインが挙げられる。本明細書に記載の抗体分子は、1つの抗原結合部位又は複数の抗原結合部位を含むことができる。から誘導された-本明細書で使用する用語である指定のタンパク質から誘導されたとは、そのポリペプチドの起源をいう。一実施態様において、特定の出発ポリペプチドから誘導されたポリペプチド又はアミノ酸配列は、CDR配列又はそれらに関連した配列である。一実施態様において、特定の出発ポリペプチドから誘導されたアミノ酸配列は、近接していない。例えば一実施態様において、1、2、3、4、5又は6のCDRが、出発抗体から誘導される。一実施態様において、特定の出発ポリペプチド又はアミノ酸配列から誘導されるポリペプチド又はアミノ酸配列は、出発配列のアミノ酸配列又はそれらの部分と本質的に同一であるアミノ酸配列であって、ここで該部分は、少なくとも3~5個のアミノ酸、少なくとも5~10個のアミノ酸、少なくとも10~20個のアミノ酸、少なくとも20~30個のアミノ酸、又は少なくとも30~50個のアミノ酸からなるアミノ酸配列、又はそうでなければ当業者が、出発配列にその起源を有するとして同定可能であるアミノ酸配列を有する。一実施態様において、出発抗体から誘導された1以上のCDR配列は、変更され、バリアントCDR配列、例えば親和性バリアントを生じ、ここで該バリアントCDR配列は、cMet結合活性を維持している。ラクダ科動物由来の-いくつかの好ましい実施態様において、本明細書に記載のcMet抗体分子は、cMet抗原によるラクダ科動物の能動免疫により生じたラクダ科動物通常型抗体から誘導されたフレームワークアミノ酸配列及び/又はCDRアミノ酸配列を含むことができる。しかし、ラクダ科動物由来のアミノ酸配列を含むcMet抗体は、ヒトアミノ酸配列又は他の非ラクダ科の哺乳動物種から誘導されたフレームワーク配列及び/又は定常領域配列を含むように操作することができる。例えば、ヒト又は非ヒト霊長類フレームワーク領域、重鎖部分、及び/又はヒンジ部分を、対象のcMet抗体に含むことができる。一実施態様において、1以上の非ラクダ科動物アミノ酸が、ラクダ科動物由来のcMet抗体のフレームワーク領域に存在することができ、例えばラクダ科動物フレームワークアミノ酸配列は、その中に対応するヒト又は非ヒト霊長類アミノ酸残基が存在する1以上のアミノ酸突然変異を含むことができる。更にラクダ科動物由来のVHドメイン及びVLドメイン、又はヒト化されたそれらのバリアントは、ヒト抗体の定常ドメインに連結され、本明細書の別所に広く記載するキメラ分子を作製することができる。保存的アミノ酸置換-保存的アミノ酸置換は、その中のアミノ酸残基が、類似側鎖を持つアミノ酸残基で置き換えられているものである。類似側鎖を持つアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野において定義されており、塩基性側鎖、酸性側鎖、非荷電極性側鎖、非極性側鎖、β分枝側鎖、及び芳香族側鎖を含む。従って免疫グロブリンポリペプチド内の非必須アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーの別のアミノ酸残基と置き換えることができる。別の実施態様において、アミノ酸の列は、側鎖ファミリーメンバーの順番及び/又は組成は異なる構造的に類似した列で置き換えることができる。重鎖部分-本明細書で使用する用語重鎖部分は、免疫グロブリン重鎖の定常ドメインから誘導されたアミノ酸配列を含む。重鎖部分を含むポリペプチドは、以下の少なくとも1つを含む:CH1ドメイン、ヒンジドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン、又はそれらのバリアント若しくは断片。一実施態様において、本発明の結合分子は、免疫グロブリン重鎖のFc部分を含むことができる。別の実施態様において、本発明の結合分子は、定常ドメインの少なくとも一部分を欠いている。いくつかの実施態様において、少なくとも1つ、及び好ましくは全ての定常ドメインが、ヒト免疫グロブリン重鎖から誘導されている。例えば好ましい一実施態様において、重鎖部分は、完全にヒトヒンジドメインを含む。別の好ましい実施態様において、重鎖部分は、完全にヒトFc部分を含む。いくつかの実施態様において、重鎖部分の構成的定常ドメインは、異なる免疫グロブリン分子に由来している。例えば、ポリペプチドの重鎖部分は、IgG1分子から誘導されたCH2ドメイン、及びIgG3又はIgG4分子から誘導されたヒンジ領域を含むことができる。他の実施態様において、定常ドメインは、異なる免疫グロブリン分子の部分を含むキメラドメインである。例えば、ヒンジは、IgG1分子由来の第一の部分、及びIgG3又はIgG4分子由来の第二の部分を含むことができる。先に示したように、当業者には、重鎖部分の定常ドメインは、天然の免疫グロブリン分子から、アミノ酸配列が変動するように、改変され得ることは理解されるであろう。すなわち、本明細書に開示された本発明のポリペプチドは、1以上の重鎖定常ドメインに、及び/又は軽鎖定常ドメインに、変更又は改変を含むことができる。改変の例としては、1つ以上のドメイン内の1個以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換が挙げられる。キメラ-キメラタンパク質は、本来は天然には連結しない第二のアミノ酸配列に連結された第一のアミノ酸配列を含む。これらのアミノ酸配列は、融合ポリペプチドにおいて一緒にされた個別のタンパク質において正常に存在することができるか、或いはこれらは同じタンパク質内において正常に存在するが、融合ポリペプチド内では新たな並びで配置されることができる。キメラタンパク質は、例えば、キメラ合成によるか、又はその中にペプチド領域が所望の関係でコードされているポリヌクレオチドの作製及び翻訳により作製することができる。キメラcMet抗体の例としては、ヒト抗体、例えばヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4の定常ドメインに融合された、ラクダ科動物由来のVHドメイン及びVLドメイン、又はそれらのヒト化されたバリアントを含む融合タンパク質が挙げられる。可変領域又は可変ドメイン-用語可変とは、可変ドメインVH及びVLのある部分は、抗体間で配列が大きく異なるという事実をいい、且つ特定の抗体の各々のその標的抗原に対する結合及び特異性において使用される。しかしその可変性は、抗体の可変ドメインを通じて均等には分散していない。これは、抗原結合部位の一部を形成しているVLドメイン及びVHドメインの各々において超可変ループと称される3つのセグメントに集中されている。Vλ軽鎖ドメインの第一、第二及び第三の超可変ループは、本明細書においてL1、L2及びL3と称され、且つVLドメインにおいて残基2433、4953及び9096を含むと定義され得る。Vκ軽鎖ドメインの第一、第二及び第三の超可変ループは、本明細書において、L1、L2及びL3と称され、且つVLドメインにおいて残基2533、4953及び9097を含むと定義され得る。VHドメインの第一、第二及び第三の超可変ループは、本明細書において、H1、H2及びH3と称され、且つVHドメインにおいて残基2533、5256及び91105を含むと定義され得る。用語L1、L2及びL3は、別に指摘されない限りは、各々、VLドメインの第一、第二及び第三の超可変ループを意味し、且つVκ及びVλ両アイソタイプから得られた超可変ループを包含している。用語H1、H2及びH3は、各々、VHドメインの第一、第二及び第三の超可変ループを意味し、且つγ、ε、δ、α又はμを含む、公知の重鎖アイソタイプのいずれかから得られた超可変ループを包含している。前述の超可変ループL1、L2、L3、H1、H2及びH3は、各々、以下に規定するように、相補性決定領域又はCDRの一部を含むことができる。超可変ループは構造を基に規定されるのに対し、相補性決定領域は配列可変性を基に規定されるので、用語超可変ループ及び相補性決定領域は、厳密には同義語ではなく、第5版、PublicHealthService、米国国立衛生研究所、ベセスダ、MD、1983、且つHVとCDRの境界は、一部のVHドメイン及びVLドメインにおいて異なることができる。前記VL及びVHドメインのCDRは、典型的には、下記のアミノ酸を含むと定義されることができる:軽鎖可変ドメイン中の残基2434、5056及び8997、並びに重鎖可変ドメイン中の残基3135又は3135b、5065及び95102;Kabatらの文献、免疫学的関心のあるタンパク質の配列、第5版、PublicHealthService、NIH、ベセスダ、MD、。従ってこれらのHVは、対応するCDR内に含まれることができ、且つ別に指摘されない限りは、本明細書におけるVH及びVLドメインの超可変ループの言及は、対応するCDRも包含すると解釈されなけばならず、その逆もまた同様である。可変ドメインのより高度に保存された部分は、以下に定義したように、フレームワーク領域と称される。未変性の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、各々、3つの超可変ループにより接続された、βシート配置を主として採用している4つのFRを含む。各鎖内の超可変ループは、これらのFRにより密に近接して保持され、且つ他方の鎖由来の超可変ループと一緒に、抗体の抗原結合部位の形成に貢献する。抗体の構造解析は、相補性決定領域により形成された結合部位の配列と形状の関係を明らかにした;Tramontanoらの文献、JMolBiol215175182。それらの高度な配列可変性にもかかわらず、これら6つのループの5つは、カノニカル構造と称される、主鎖コンホメーションの小さいレパトアのみを採用している。これらのコンホメーションは、まず第一にループの長さにより決定され、且つ第二に、それらのパッキング、水素結合又は通常でない主鎖コンホメーションを推定する能力を通じ、コンホメーションを決定するループ内及びフレームワーク領域内の特定位置での重要残基の存在により決定される。CDR-本明細書で使用する用語CDR又は相補性決定領域は、重鎖及び軽鎖の両ポリペプチドの可変領域内に認められる近接していない抗原結合部位を意味する。これらの特定の領域は、Kabatらの文献、JBiolChem25266096616、及びKabatらの文献、免疫学的関心のあるタンパク質の配列、及びChothiaらの文献、JMolBiol196901917、及びMacCallumらの文献、JMolBiol262732745に説明されており、そこでこれらの定義は、互いに比較した場合のアミノ酸残基の重複又はサブセットを含んでいる。先に引用した各参考文献により定義されたCDRを包含しているアミノ酸残基を、比較のために示す。好ましくは、用語CDRは、配列比較を基にKabatにより定義されるCDRである。フレームワーク領域-本明細書で使用する用語フレームワーク領域又はFR領域は、可変領域の一部であるが、CDRの一部ではない、アミノ酸残基を含む。従って、可変領域フレームワークは、長さが約100~120個のアミノ酸であるが、CDRの外側のそれらのアミノ酸のみを含む。重鎖可変領域の具体例及びKabatらにより定義されたCDRについて、フレームワーク領域1は、アミノ酸130を包含する可変領域のドメインに相当し;フレームワーク領域2は、アミノ酸3649を包含する可変領域のドメインに相当し;フレームワーク領域3は、アミノ酸6694を包含する可変領域のドメインに相当し、且つフレームワーク領域4は、アミノ酸103からその可変領域の末端までの可変領域のドメインに相当している。軽鎖のフレームワーク領域は同様に、軽鎖可変領域CDRの各々により隔てられている。同様に、Chothiaら又はMcCallumらによるCDRの定義を使用し、フレームワーク領域の境界は、先に説明したように、各CDR末端により隔てられる。好ましい実施態様において、CDRは、Kabatにより定義されている。抗体は水性環境においてその三次元立体配置を推定するので、天然の抗体において、各モノマー抗体中に存在する6つのCDRは、抗原結合部位を形成するように特異的に配置されているアミノ酸の短い近接しない配列である。重鎖及び軽鎖可変ドメインの残りは、アミノ酸配列においてより少ない内部分子の可変性を示し、且つフレームワーク領域と称される。これらのフレームワーク領域は大部分、βシートコンホメーションを採用し、且つこれらのCDRは、βシート構造に接続し、場合によってはβシート構造の一部を形成しているループを形成する。従ってこれらのフレームワーク領域は、鎖内非共有相互作用により正確に方向付けられた6つのCDRの配置を供するスカフォールドを形成するように働く。配置されたCDRにより形成された抗原結合部位は、免疫反応性抗原上のエピトープに対する表面相補性を規定する。この相補性表面は、免疫反応性抗原エピトープに対する抗体の非共有結合を促進する。当業者により、CDRの位置は、容易に同定され得る。ヒンジ領域-本明細書で使用する用語ヒンジ領域は、CH1ドメインをCH2ドメインに接続する重鎖分子の部分を含む。このヒンジ領域は、およそ25の残基を含み、且つ柔軟性があり、結果的に2つのN末端抗原結合領域が独立して動くことを可能にしている。ヒンジ領域は、上部、中央、及び下部ヒンジドメインの3つの別のドメインに更に分割することができる。完全にヒトヒンジ領域を含むcMet抗体は、下記表2に示したヒンジ領域配列の一つを含むことができる。CH2ドメイン-本明細書で使用する用語CH2ドメインは、慣習的番号付けスキームを使用し、例えば抗体のほぼ残基244から残基360まで伸びる重鎖分子の部分を含む。CH2ドメインは、別のドメインと密に対合しない点で独特である。むしろ、2つのN連結した分岐した糖鎖が、無傷の未変性のIgG分子の2つのCH2ドメイン間に差し挟まれている。また、CH3ドメインは、CH2ドメインから、IgG分子のC末端まで伸びていて、およそ108残基を含むことも良く実証されている。断片-用語断片とは、無傷の又は完全な抗体又は抗体鎖よりも、より少ないアミノ酸残基を含む抗体又は抗体鎖の一部又は部分をいう。用語抗原結合断片とは、抗原結合について、抗原に結合するか、又は無傷の抗体と競合する、免疫グロブリン又は抗体のポリペプチド断片をいう。本明細書で使用する用語抗体分子の断片とは、抗体の抗原結合断片、例えば、抗体軽鎖可変ドメイン、抗体重鎖可変ドメイン、単鎖抗体、F2断片、Fab断片、Fd断片、Fv断片、単一ドメイン抗体断片、1アーム抗体、又はそのような抗原結合断片の組合せ、集成又は複合により形成された任意の抗原結合分子を含む。断片は、例えば、無傷の又は完全な抗体又は抗体鎖の化学処理若しくは酵素処理によるか、又は組換え手段により得ることができる。結合価-本明細書で使用する用語結合価とは、ポリペプチド中の可能性のある標的結合部位の数をいう。各標的結合部位は、1つの標的分子又は標的分子上の特異的部位に特異的に結合する。ポリペプチドが2以上の標的結合部位を含む場合、各標的結合部位は、同じ又は異なる分子に特異的に結合することができる。生成物組合せ若しくは組成物の成分として存在する個々の抗体は、好ましくはヒトcMet分子に特異的な結合部位を少なくとも1つ有するのに対し、本明細書に提供する多重特異性抗体は、定義により、異なる結合特異性を有するヒトcMetへの少なくとも2つの異なる結合部位を有する。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物の成分として本明細書に提供するcMet抗体は、少なくとも二価であることができる。特異性-用語特異性とは、所与の標的、例えばcMetと特異的に結合する能力をいう。ポリペプチドは、単一特異性であり、且つ標的に特異的に結合する結合部位を1以上含むことができるか、又はポリペプチドは、多重特異性であり、且つ同じ又は異なる標的に特異的に結合する2以上の結合部位を含むことができる。生成物組合せ若しくは組成物の成分として存在する個々の抗体は、2以上の標的に特異的であることができ、例えばこれらは、cMet及び腫瘍細胞上に発現された第二の分子に結合することができる。別の実施態様において、ヒトcMetの2以上の結合部位に結合する本発明の多重特異性抗体は、例えば腫瘍細胞上に発現された第二の分子について、更なる結合特異性を有することができる。腫瘍細胞上に発現された抗原に結合する抗原結合部位を含む抗体の例は、当該技術分野において公知であり、且つそのような抗体由来の1以上のCDRは、本発明の抗体に含むことができる。合成の-ポリペプチドに関して本明細書で使用する用語合成のは、天然ではないアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。例えば、天然ではないポリペプチドは、天然のポリペプチドの改変された形態であるか、又は事実上天然には連結されない第二のアミノ酸配列に、アミノ酸の線状配列で連結された第一のアミノ酸配列を含む。操作された-本明細書で使用する用語操作されたは、合成手段による、核酸又はポリペプチド分子の操作を含む。好ましくは、本発明の抗体は操作されており、例えば、ヒト化及び/又はキメラ抗体、並びに抗原結合、安定性及び/又は半減期又はエフェクター機能などの1以上の特性を改善するために操作されている抗体を含む。改変された抗体-本明細書で使用する用語改変された抗体は、天然に生じないように改変された抗体の合成の形態を含み、例えば、少なくとも2つの重鎖部分を含むが2つの完全重鎖は含まない抗体;2以上の異なる抗原又は単独の抗原上の異なるエピトープに結合するように改変された抗体の多重特異性形態;scFv分子に結合された重鎖分子などがある。scFv分子は、当該技術分野において公知であり、且つ例えば米国特許第5892019号に説明されている。加えて、用語改変された抗体は、抗体の多価の形態を含む。別の実施態様において、本発明の改変された抗体は、CH2ドメインを欠く少なくとも1の重鎖部分を含み、且つ受容体リガンド対の一員の結合部分を含むポリペプチドの結合ドメインを含む融合タンパク質である。用語改変された抗体は、cMet抗体のアミノ酸配列バリアントを意味するように本明細書で使用することもできる。当業者には、cMet抗体は、それが誘導されたcMet抗体に比べ、アミノ酸配列が変動しているバリアントcMet抗体を生じるように改変することができることは、理解されるであろう。例えば、保存的置換又は非必須アミノ酸残基での変化につながるヌクレオチド又はアミノ酸の置換を行うことができる。アミノ酸置換は、1以上のアミノ酸の、天然の又は非天然のアミノ酸との置き換えを含むことができる。ヒト化置換-本明細書で使用する用語ヒト化置換とは、VH又はVLドメイン抗体cMet抗体中の特定の位置に存在するアミノ酸残基が、参照ヒトVH又はVLドメイン中の同等の位置に生じるアミノ酸残基と置き換えられるアミノ酸置換をいう。参照ヒトVH又はVLドメインは、ヒト生殖細胞系列によりコードされたVH又はVLドメインであってよく、この場合置換された残基は、生殖細胞系列化置換と称される。ヒト化/生殖細胞系列化置換は、本明細書に定義されたように、cMet抗体のフレームワーク領域及び/又はCDRに行うことができる。親和性バリアント-本明細書で使用する用語親和性バリアントとは、参照cMet抗体と比べアミノ酸配列に1以上の変化を示すバリアント抗体をいい、ここで該親和性バリアントは、ヒトcMetタンパク質について参照抗体と比べ改変された親和性を示す。典型的には、親和性バリアントは、ヒトcMetについて参照cMet抗体と比べ改善された親和性を示すであろう。この改善は、ヒトcMetについてより低いKD、又はヒトcMetについてより早いオフレート、又は非ヒトcMet相同体との交差反応性のパターンの変更のいずれかであることができる。親和性バリアントは典型的には、参照cMet抗体と比べ、CDRのアミノ酸配列に1以上の変化を示す。そのような置換は、CDRの所定の位置に存在する当初のアミノ酸の、天然のアミノ酸残基又は非天然のアミノ酸残基であってよい異なるアミノ酸残基との置き換えを生じることができる。このアミノ酸置換は、保存的又は非保存的であることができる。高ヒト相同性-重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体は、このVHドメイン及びVLドメインが一緒に、最も良くマッチしているヒト生殖細胞系列VH配列及びVL配列と少なくとも90のアミノ酸配列同一性を示す場合に、高ヒト相同性を有するとみなされるであろう。高ヒト相同性を有する抗体は、例えば、ラクダ科動物の通常型抗体のVH及びVLドメインを含む抗体、加えてそのような抗体の操作され、特にヒト化されたバリアント及びまた完全にヒト抗体を含む、ヒト生殖細胞系列配列と十分に高い配列同一性を示す、未変性の非ヒト抗体のVH及びVLドメインを含む抗体を含むことができる。一実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメインは、フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4にわたり、1つ以上のヒトVHドメインと、80以上のアミノ酸配列同一性又は配列相同性を示すことができる。他の実施態様において、本発明のポリペプチドのVHドメインと最も良くマッチしているヒト生殖細胞系列VHドメイン配列の間のアミノ酸配列同一性又は配列相同性は、85以上、90以上、95以上、97以上、又は最大99若しくは100でさえであることができる。一実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメインは、フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4にわたり、最も近いマッチしたヒトVH配列と比べ、1以上のアミノ酸配列ミスマッチを含むことができる。別の実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVLドメインは、フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4にわたり1つ以上のヒトVLドメインと、80以上の配列同一性又は配列相同性を示すことができる。他の実施態様において、本発明のポリペプチドのVLドメインと最も近いマッチしたヒト生殖細胞系列VLドメイン配列の間のアミノ酸配列同一性又は配列相同性は、85以上、90以上、95以上、97以上、又は最大99若しくは100でさえであることができる。一実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVLドメインは、フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4にわたり、最も近いマッチしたヒトVL配列と比べ、1以上のアミノ酸配列ミスマッチを含むことができる。高ヒト相同性を伴う抗体と、ヒト生殖細胞系列VH及びVLの間の配列同一性を解析する前に、そのカノニカルフォールドを決定することができ、このことは、H1及びH2又はL1及びL2に関するカノニカルフォールドの同一の組合せを伴うヒト生殖細胞系列セグメントファミリーの同定を可能にする。引き続き、関心対象の抗体の可変領域と最高度の配列相同性を有するヒト生殖細胞系列ファミリーのメンバーが、配列相同性のスコア化のために選択される。超可変ループL1、L2、L3、H1及びH2のショティアカノニカルクラスの決定は、ウェブページwwwbioinforgukabschothiahtmlの頁上で公に利用可能なバイオインフォマティクスツールにより実行することができる。このプログラムのアウトプットは、データファイルにおける重要残基の必要要件を示す。これらのデータファイルにおいて、重要残基の位置は、各位置で可能なアミノ酸と共に示される。関心対象の抗体の可変領域の配列は、インプットとして入力され、且つカバット番号付けスキームを割り当てるために、最初にコンセンサス抗体配列と並置される。このカノニカルフォールドの解析は、Martin及びThorntonにより開発された自動化された方法によりもたらされた重要残基鋳型のセットを使用する。H1及びH2又はL1及びL2に関するカノニカルフォールドの同じ組合せを使用する、公知の特定のヒト生殖細胞系列Vセグメントにより、配列相同性に関するベストマッチングファミリーメンバーを決定することができる。関心対象の抗体のVH及びVLドメインフレームワークアミノ酸配列と、ヒト生殖細胞系列によりコードされた対応する配列の間の配列同一性は、バイオインフォマティクスツールにより決定することができるが、実際にはこれらの配列の手作業によるアラインメントも適用することができる。ヒト免疫グロブリン配列は、VBase又はPluckthunHoneggerデータベースのような、いくつかのタンパク質データベースから同定することができる。ヒト配列を関心対象の抗体のVH又はVLドメインのV領域と比較するために、配列アラインメントアルゴリズム、例えばwwwexpasychtoolsalignなどのウェブサイトを介して利用可能なものを使用することができるが、同じく配列の限定されたセットとの手作業によるアラインメントも行うことができる。カノニカルフォールドの同じ組合せを持ち、且つ各鎖のフレームワーク領域1、2、及び3との最高度の相同性を伴うこれらのファミリーのヒト生殖細胞系列軽鎖及び重鎖配列が選択され、且つ関心対象の可変領域と比較され;またこのFR4は、ヒト生殖細胞系列JH及びJK又はJL領域に対してチェックされる。全体の配列相同性の計算において、FR1、FR2及びFR3の残基は、カノニカルフォールドの同じ組合せを持つヒト生殖細胞系列ファミリーから最も近いマッチング配列を用いて評価されることに留意されたい。カノニカルフォールドの同じ組合せを持つ最も近いマッチングの又は同じファミリーの他のメンバーと異なる残基のみが、スコア化される。しかしヒト化の目的のためには、カノニカルフォールドの同じ組合せを有さない他のヒト生殖細胞系列ファミリーのメンバーと同じフレームワーク領域内の残基は、先に説明されるストリンジェントな条件に従いネガティブとスコア化されるという事実にもかかわらず、これらはヒトと考えることができる。この前提は、Quと同僚並びにOnoと同僚により研究されたように、FR1、FR2、FR3及びFR4の各々が、その最も近いマッチングのヒト生殖細胞系列配列と個別に比較され、その結果ヒト化された分子は、異なるFRの組合せを含むという、ヒト化のためのミックス及びマッチ法を基本にしている。個々のフレームワーク領域の境界は、ショティア番号付けスキームの改変である、IMGT番号付けスキームを用いて割り当てることができる;httpimgtcinesfr。高ヒト相同性を伴う抗体は、以下に詳細に考察するように、ヒト又はヒト様のカノニカルフォールドを有する超可変ループ又はCDRを含むことができる。一実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメイン又はVLドメインのいずれかの中の少なくとも1つの超可変ループ又はCDRは、非ヒト抗体、例えばラクダ科の種由来の通常型抗体のVHドメイン又はVLドメインから得るか又は誘導することができ、その上ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す。ヒト生殖細胞系列によりコードされたVHドメイン及びVLドメインの両方に存在する超可変ループの一次アミノ酸配列は、定義により、高度に可変性であるが、VHドメインのCDRH3以外の全ての超可変ループは、カノニカルフォールドと称されるわずかに数種類の独特な構造のコンホメーションを採用し;Tramontanoらの文献、Proteins638294、これは超可変ループの長さ及びいわゆるカノニカルアミノ酸残基の存在の両方に左右されることは、当該技術分野においてよく確立されている。無傷のVH又はVLドメイン中の超可変ループの実際のカノニカル構造は、構造解析により決定することができるが、特定の構造に特徴的である重要なアミノ酸残基を基に、カノニカル構造を予測することも可能である。本質的に、各々のカノニカル構造を決定する残基の特異的パターンは、そのカノニカル構造が未知の構造のVH又はVLドメインの超可変ループにおいて認められることを可能にする署名を形成し;その結果カノニカル構造は、一次アミノ酸配列だけを基に予測することができる。高ヒト相同性を伴う抗体中のいずれか所定のVH又はVL配列の超可変ループに関して予測されたカノニカルフォールド構造は、wwwbioinforgukabschothiahtml、wwwbiochemuclacukmartinantibodieshtml、及びwwwbiocunizhchantibodySequencesGermlinesVbasehVkhtmlから公に利用可能であるアルゴリズムを用いて解析することができる。これらのツールは、クエリーVH又はVL配列を、公知のカノニカル構造のヒトVH又はVLドメイン配列に対して並置すること、並びにクエリー配列の超可変ループに関してカノニカル構造の予測を行うことを可能にする。VHドメインの場合、H1及びH2ループは、少なくとも下記の第一の判定基準、好ましくは両方の判定基準が満たされる場合、ヒト抗体において生じることがわかっているカノニカルフォールド構造と実質的に同一のカノニカルフォールド構造を有するものとして、スコア化することができる:1残基の数により決定された、最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスと、同一の長さ、2対応するヒトH1及びH2のカノニカル構造クラスに関して説明された重要なアミノ酸残基との、少なくとも33の同一性、好ましくは少なくとも50の同一性。。前記解析は、関心対象の抗体のH1及びH2ループのカノニカル構造の予測に頼っている。例えばX線結晶解析を基に関心対象の抗体のH1及びH2ループの実際の構造がわかっている場合は、関心対象の抗体のH1及びH2ループはまた、そのループの長さが最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスの長さと異なるが、関心対象の抗体のH1及びH2ループの実際の構造がヒトカノニカルフォールドの構造とマッチする場合に、ヒト抗体において生じることがわかっているカノニカルフォールド構造と実質的に同一のカノニカルフォールド構造を有するものとしてスコア化することができる。ヒトVHドメインの第一及び第二の超可変ループに関してヒトカノニカル構造クラスにおいて認められた重要なアミノ酸残基は、Chothiaらの文献に記載されており、この文献の内容はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。特に、引用により本明細書中に具体的に組み込まれているChothiaらの文献の802頁の表3は、ヒト生殖細胞系列において認められたH1カノニカル構造の重要な位置での好ましいアミノ酸残基を列記しているのに対し、同じく具体的に引用により本明細書中に組み込まれている803頁の表4は、ヒト生殖細胞系列において認められたCDRH2カノニカル構造の重要な位置での好ましいアミノ酸残基を列記している。一実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメイン中のH1及びH2の両方は、ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す。高ヒト相同性を伴う抗体は、そこで超可変ループH1及びH2が、少なくとも1つのヒト生殖細胞系列VHドメインにおいて生じることがわかっているカノニカル構造の組合せと同一であるカノニカルフォールド構造の組合せを形成するVHドメインを含むことができる。H1及びH2でのカノニカルフォールド構造のある種の組合せのみが、ヒト生殖細胞系列によりコードされたVHドメインにおいて実際に生じることが認められている。ある実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメイン中のH1及びH2は、非ヒト種、例えばラクダ科種のVHドメインから得ることができ、その上ヒト生殖細胞系列又は体細胞変異されたVHドメインにおいて生じることがわかっているカノニカルフォールド構造の組合せと同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造の組合せを形成する。非限定的実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメイン中のH1及びH2は、非ヒト種、例えばラクダ科種のVHドメインから得ることができ、且つ下記のカノニカルフォールド組合せのひとつを形成する:11、12、13、16、14、21、31及び35。高ヒト相同性を伴う抗体は、ヒトVHと高い配列同一性/配列相同性の両方を示し、且つヒトVHと構造相同性を示す超可変ループを含むVHドメインを含むことができる。高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメイン中のH1及びH2に存在するカノニカルフォールド、並びにそれらの組合せに関して、全体の一次アミノ酸配列の同一性の観点で、高ヒト相同性を伴う抗体のVHドメインと最も近いマッチングを示すヒトVH生殖細胞系列配列に関して補正されることは有利である。例として、最も近い配列マッチングがヒト生殖細胞系列のVH3ドメインとである場合、H1及びH2に関して、ヒトVH3ドメインにおいても自然に生じるカノニカルフォールドの組合せを形成することが有利であることができる。非ヒト種から誘導された高ヒト相同性を伴う抗体、例えば、ラクダ科動物の通常型抗体から誘導されたVH及びVLドメインを含む抗体、特にヒト化されたラクダ科動物のVH及びVLドメインを含む抗体の場合、このことは特に重要である。従って一実施態様において、高ヒト相同性を伴うcMet抗体のVHドメインは、フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4にわたりヒトVHドメインと80以上、85以上、90以上、95以上、97以上、又は最大99若しくは100でさえもの配列同一性又は配列相同性を示すことができ、且つ加えて、同じ抗体のH1及びH2は、非ヒトのVHドメインから得られるが、同じヒトVHドメインにおいて天然に生じることがわかっているカノニカルフォールド組合せと同じである予測された又は実際のカノニカルフォールド構造の組合せを形成する。他の実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVLドメインのL1及びL2は、各々、非ヒト種のVLドメインから得られ、且つ各々、ヒト抗体において生じるカノニカルフォールド構造と実質的に同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造を示す。前述のVHドメインと同様に、Vλ型及びVκ型の両方のVLドメインの超可変ループは、長さにより、及びあるカノニカル位置での重要なアミノ酸残基の存在によっても一部決定される、限られた数のコンホメーション又はカノニカル構造を採用することができる。高ヒト相同性を有する関心対象の抗体内の、非ヒト種、例えばラクダ科種のVLドメインから得られたL1、L2及びL3ループは、少なくとも下記の第一の判定基準、好ましくは両方の判定基準が満たされる場合、ヒト抗体において生じることがわかっているカノニカルフォールド構造と実質的に同一のカノニカルフォールド構造を有するものとして、スコア化することができる:1残基の数により決定された、最も近いマッチングのヒトの構造クラスと、同一の長さ、2Vλ又はVκレパトアのいずれかからの、対応するヒトL1又はL2のカノニカル構造クラスに関して説明された重要なアミノ酸残基との、少なくとも33同一性、好ましくは少なくとも50同一性。。前記解析は、関心対象の抗体のVLドメインのL1、L2及びL3ループのカノニカル構造の予測に頼っている。例えばX線結晶解析を基にL1、L2及びL3ループの実際の構造がわかっている場合は、関心対象の抗体から誘導されたL1、L2又はL3ループはまた、そのループの長さが最も近いマッチングのヒトカノニカル構造クラスの長さと異なるが、これらのラクダ科ループの実際の構造がヒトカノニカルフォールドとマッチする場合に、ヒト抗体において生じることがわかっているカノニカルフォールド構造と実質的に同一のカノニカルフォールド構造を有するものとして、スコア化することができる。ヒトVλ及びVκドメインのCDRに関してヒトカノニカル構造クラスにおいて認められた重要なアミノ酸残基は、Moreaらの文献、Methods20267279、及びMartinらの文献、JMolBiol263800815に説明されている。同じくヒトVκドメインの構造的レパトアは、Tomlinsonらの文献、EMBOJ1446284638に、並びにVλドメインの構造的レパトアは、Williamsらの文献、JMolBiol264220232に説明されている。これらの論文の全ての内容は、引用により本明細書中に組み込まれている。高ヒト相同性を伴う抗体のVLドメイン中のL1及びL2は、ヒト生殖細胞系列VLドメインにおいて生じることがわかっているカノニカルフォールド構造の組合せと同一である予測された又は実際のカノニカルフォールド構造の組合せを形成することができる。非限定的実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVλドメイン中のL1及びL2は、下記のカノニカルフォールド組合せのひとつを形成することができる:117、137、147、1211、1411及び1212に規定され、且つhttpwwwbiocuzhchantibodySequencesGermlinesVBasehVLhtmlに示されている。非限定的実施態様において、Vκドメイン中のL1及びL2は、下記のカノニカルフォールド組合せのひとつを形成することができる:21、31、41及び61に規定され、且つhttpwwwbiocuzhchantibodySequencesGermlinesVBasehVKhtmlに示されている。更なる実施態様において、高ヒト相同性を伴う抗体のVLドメインのL1、L2及びL3の3つは全て、実質的なヒト構造を示すことができる。高ヒト相同性を伴う抗体のVLドメインは、ヒトVLと高い配列同一性配列相同性の両方を示すこと、同じくVLドメイン中の超可変ループはヒトVLと構造相同性を示すことは好ましい。一実施態様において、高ヒト相同性を伴うcMet抗体のVLドメインは、フレームワーク領域FR1、FR2、FR3及びFR4にわたりヒトVLドメインと80以上、85以上、90以上、95以上、97以上、又は最大99若しくは100でさえもの配列同一性を示すことができ、且つ加えて、超可変ループL1及び超可変ループL2は、同じヒトVLドメインにおいて天然に生じることがわかっているカノニカルフォールド組合せと同じである予測された又は実際のカノニカルフォールド構造の組合せを形成することができる。当然、ヒトコードされたVHVL対合と最大の配列及び構造の相同性を伴うVHVL対合を含む高ヒト相同性を伴う抗体を提供するために、ヒトVHと高い配列同一性配列相同性及びまたヒトVHの超可変ループと構造相同性を示すVHドメインは、ヒトVLと高い配列同一性/配列相同性及びヒトVLの超可変ループと構造相同性を示すVLドメインと組合せられることが認識されている。厳密な拮抗物質-本明細書に定義されるように、cMet受容体のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質として作用するか又は作用することが可能である抗体又は抗原結合領域は、以下の特性を有する:cMet受容体のHGF媒介性活性化の拮抗物質であること、及び有意な固有の作動活性を示さないこと。本明細書で使用する用語cMet受容体のHGF媒介性活性化の拮抗物質とは、適切なアッセイシステムにおいてHGF依存性cMet活性化/シグナル伝達を阻害することが可能である、cMet抗体などの分子をいう。有効な拮抗物質抗体は、例えば、HGF依存性cMetリン酸化のアッセイ、又はHGF誘導した腫瘍細胞増殖のアッセイ、細胞生存アッセイなどを含む、HGF依存性cMet活性化又はシグナル伝達を検出することが可能である少なくとも1つのアッセイシステムにおいて、HGF最大作用を少なくとも50、又は少なくとも60、又は少なくとも70、又は少なくとも75、又は少なくとも80阻害することが可能であることができる。本明細書に提供したcMet抗体はまた、得られた拮抗活性が、参照抗体c224G11により得られる活性と少なくとも同じくらい強力である場合、cMet受容体のHGF媒介性活性化の強力な拮抗物質として認めることができ、この参照抗体は、配列番号43として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号44として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、及びヒンジ改変されていない、すなわちヒトIgG1の野生型ヒンジ領域を含むヒト定常領域を含む、IgG1アイソタイプのマウス-ヒトキメラ抗体である。本明細書で使用する用語cMet抗体の固有の作動活性とは、リガンドHGFの非存在下でcMet受容体を活性化する抗体の能力をいう。固有の作動活性は、好適なアッセイシステム、例えば、HGFの存在下及び非存在下でのcMetリン酸化のアッセイで試験することができる。一実施態様において、抗体は、HGFの非存在下で生じた作動作用が、同じアッセイシステムにおける最大HGF作用の20より大きい、又は16よりも大きい場合に、有意な固有の作動活性を示す。逆にcMet抗体は、HGFの非存在下で生じた作動作用が、同じアッセイシステムにおける最大HGF作用の20未満、又は16未満、又は10未満、又は5未満である場合、有意な固有の作動活性を示さないとみなされる。例として、cMet抗体の拮抗活性及び固有の作動活性は、HGFの存在下及び非存在下で細胞分散アッセイを実行することにより、評価することができる。厳密な拮抗物質抗体、すなわち有意な固有の作動活性を欠いているものは、典型的には、HGFの非存在下では検出可能な分散作用を生じないが、同じアッセイシステムにおいて、HGF誘導した分散の強力な阻害を示すであろう。固有の作動活性はまた、本出願の実施例9に説明したリン酸化アッセイを用いて評価することもできる。cMet抗体は好ましくは、このアッセイシステムにおいて、最大HGF作用の20未満を示す。本明細書に提供する個々のcMet抗体はまた、HGFの非存在下で生じた作動作用が、参照抗体c224G11により得られる作用と等しいか又はより低い場合、有意な固有の作動活性を示さないとみなされ、この参照抗体は、配列番号43として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号44として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、及びヒンジ改変されていない、すなわちヒトIgG1の野生型ヒンジ領域を含むヒト定常領域を含む、IgG1アイソタイプのマウス-ヒトキメラ抗体である。本生成物組合せ若しくは組成物は、ヒトcMet受容体タンパク質に特異的に結合する高ヒト相同性を有する単離された抗体を含むことができ、ここで該抗体は、cMet受容体のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質である。本発明の生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体に含まれ得るcMet抗体及び抗原結合領域の特性及び特徴を、ここで更に詳細に説明する。ヒトcMet受容体タンパク質に特異的に結合する高ヒト相同性を有する単離された抗体は、典型的には、ヒトcMetについて、より特定するとヒトcMetの細胞外ドメインについて、約10nM以下、又は1nM以下、又は01nM以下、又は10pM以下の結合親和性を示し、且つ103s1以下、又は104s1以下のヒトcMet結合の解離のオフレートを示すことができる。結合親和性及び解離速度は、付随する実施例に説明するように、例えば表面プラスモン共鳴などの、当業者に周知の標準技法を用いて測定することができる。本明細書に記載のcMet抗体は、ヒトcMet、より詳細にはヒトcMetの細胞外ドメインへの結合に関して免疫学的特異性を示すが、cMetの非ヒト相同体との交差反応性は排除されない。cMetの非ヒト霊長類相同体で示された結合親和性は、典型的には、ヒトcMetの結合親和性よりも、1~10倍、例えば5~10倍より低い。別所記載のように、本明細書に提供する個々のcMet抗体及びまたそのような抗体の2以上の組合せ、及び本明細書に記載の多重特異性抗体は、先に示した定義に従い、ヒトcMet受容体のHGF媒介性活性化の厳密な拮抗物質であることができる。個々のcMet抗体及びまたそのような抗体の2以上の組合せ、及び本明細書に記載の多重特異性抗体は、最小の作動活性と共に、HGF媒介性cMet活性化の強力な拮抗性を示すことができる。先に明らかにされているように、マウスモノクローナル抗体224G11のキメラ型における作動活性の獲得に付随するインビトロ拮抗活性の喪失は、インビボ拮抗活性の著しい喪失を生じ得るので、この高拮抗活性と最小固有の作動活性の間の均衡は、cMet抗体の治療上の有用性には重要である。HGF媒介性cMet活性化の拮抗性及び/又はcMet抗体の作動活性及びそれらの組合せを試験するのに適している多くのインビトロ及びインビボアッセイは、当該技術分野において説明されており、且つ当業者は容易に利用可能であろう。好適なアッセイは、例えば、分散アッセイ、創傷治癒アッセイ、増殖アッセイ、cMetリン酸化アッセイ、分岐形態形成アッセイ、及び成長阻害/アポトーシスを基にしたアッセイを含む。本明細書に記載の生成物組合せ若しくは組成物及び多重特異性抗体は、cMet受容体のHGF非依存性活性化を阻害する能力を有する。cMet受容体のHGF非依存性活性化を試験するのに適したインビトロアッセイは、付随する実施例に説明している。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物及びまた多重特異性抗体は、HGF非依存性cMet受容体活性化を阻害することができ、且つより詳細には、ヒト胃癌細胞株MKN45においてcMetのHGF非依存性リン酸化を阻害することができる。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物及びまた多重特異性抗体は、HGF非依存性cMet受容体活性化の少なくとも40、又は少なくとも50、又は少なくとも60、少なくとも70又は少なくとも80阻害を示すことができる。より詳細には、本生成物組合せ若しくは組成物は、リン酸化アッセイにより、例えばヒト胃細胞株MKN45で実行される本明細書に記載のリン酸化アッセイにより測定して、cMetのHGF非依存性自己リン酸化の少なくとも40、又は少なくとも50、又は少なくとも60、又は少なくとも70又は少なくとも80阻害を示すことができる。本生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、好ましくは、参照抗体c224G11と少なくとも同じ効力を示さなければならず、且つ好ましくは特にMKN45細胞のリン酸化アッセイにより測定される場合、参照抗体c224G11よりもcMetのHGF非依存性活性化のより強力な阻害を示さなければならない。いくつかの本明細書に提供されたcMet抗体、特に36C4、48A2及びそれらの生殖細胞系列化バリアントの抗原結合ドメインを含むものは、参照抗体c224G11よりもcMetのHGF非依存性自己リン酸化のより強力な阻害物質であるが、依然参照抗体c224G11よりもHGF依存性cMet活性化の同等の拮抗性を、並びに参照抗体c224G11よりも固有の作動活性のより低いレベルを発揮することが示されている。更に、48A2と混合された36C4の組合せは、個別に試験したいずれかの成分抗体よりも、依然より強力である。本明細書別所に注記するように、参照抗体c224G11は、配列番号181として示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン、及び配列番号182として示されたアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン、及びヒンジ改変されない、すなわちヒトIgG1の野生型ヒンジ領域を含むヒト定常領域を含む、IgG1アイソタイプのマウス-ヒトキメラ抗体である。本明細書に提供するcMet抗体はまた、このアッセイシステムにおいていかなる阻害も示していない参照抗体5D5よりも、cMetのHGF非依存性自己リン酸化の実質的により強力な阻害を示す。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、cMet受容体の二量体化を阻害する能力を、及びより特定すると腫瘍細胞の細胞表面上に存在する膜結合型cMet受容体のホモ二量体化及び又はヘテロ二量体化を阻害する能力を示すことが好ましい。cMet二量体化を阻害する抗体は、HGF非依存性cMet関連した癌、加えてHGF依存性活性化されたcMet癌の治療において有用であるので、cMet二量体化を阻害する能力は、cMet抗体の治療上の有用性に関連している。cMetのヘテロ二量体化は、Trusolinoらの文献、NatureReviewsMolecularCellBiology201011834848において考察されている。cMet抗体のcMet二量体化を阻害する能力を試験するのに適したアッセイは、当該技術分野において説明されており、且つ当業者には容易に利用可能であろう。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、例えばEBC1細胞などの、Met中毒細胞株におけるcMet二量体化の阻害を示すことができる。特に、cMet抗体は、EBC1細胞などのcMet中毒細胞株において、cMet二量体化の少なくとも20、又は少なくとも25、又は少なくとも30、又は少なくとも35、又は少なくとも40、又は少なくとも45、又は少なくとも50の阻害を示すことができる。Met中毒の表現型は、Smolenらの文献、PNASvol103pp231623212006に記載されているように、MET癌遺伝子の安定した染色体増幅を示す細胞株において起こる。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないことが好ましい。所定のcMet抗体の細胞表面ヒトcMetタンパク質のダウンレギュレーションを誘導する能力は、例えばMKN45などのcMetを発現している細胞株においてフローサイトメトリーを使用し評価することができる。一実施態様において、本明細書に提供するcMet抗体が、このアッセイシステムにおいてcMetタンパク質の20未満、又は15未満、又は10未満、又は5未満のダウンレギュレーションを誘導する場合、これらは、細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないとみなされる。また本明細書に提供するcMet抗体が、本明細書に記載の参照抗体c224G11と等しい又はより少ないcMetタンパク質のダウンレギュレーションを誘導する場合も、これらは、細胞表面ヒトcMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないとみなされる。細胞表面cMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないcMet抗体、生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体は、抗体エフェクター機能、すなわちADCC、CDC、ADCP、及び特に増強されたエフェクター機能から恩恵を受ける治療的適用に特に適し得る。細胞表面cMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しないcMet抗体は、インターナリゼーションされず、従ってインターナリゼーションされたcMet抗体よりも有意により長く、細胞表面cMetに結合され続けることができる。インターナリゼーションの低下した割合は、ADCC、CDC又はADCPの少なくとも1つを介してエフェクター機能を示すcMet抗体の、明確な利点である。従って、エフェクター機能を示し、且つ細胞表面cMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しない本明細書に記載のcMet抗体は、いくつかの治療的適用、例えば、抗体エフェクター機能から恩恵を受ける癌治療に特に有利であることができる。本明細書に記載のcMet抗体は、ヒトcMetの細胞外ドメイン内のエピトープに結合し、且つHGFのcMetの細胞外ドメインへの結合を、変動する程度でブロックする。本明細書に提供されたcMet抗体のHGFのcMetへの結合をブロックする能力は、競合アッセイにより測定することができる。典型的には、cMet抗体は、HGFのcMetへの結合をIC5005nM以下でブロックする。用語エピトープとは、それに抗体又は抗体断片が結合するペプチド又はタンパク質上に配置されたアミノ酸の特異的配置をいう。エピトープは、アミノ酸又は糖側鎖などの分子の化学的に活性のある表面の基群からなることが多く、且つ特異的な三次元構造の特徴に加え、特異的な電荷の特徴を有する。エピトープは、線状、すなわちアミノ酸の1つの配列への結合に関与するか、又はコンホメーション、すなわち必ずしも近接していない抗原の様々な領域において、アミノ酸の2以上の配列への結合に関与するかであることができる。本生成物組合せ若しくは組成物に存在するcMet抗体又は多重特異性抗体の抗原結合領域は、ヒトcMetタンパク質の細胞外ドメイン内の異なるエピトープに結合することができる。本生成物組合せ若しくは組成物に存在するcMet抗体又は多重特異性抗体の抗原結合領域のいくつかは、ヒトcMetのSEMAドメイン内のエピトープに結合することができる。SEMAドメインは、成熟型ヒトcMetタンパク質のアミノ酸残基1491内に含まれ、且つcMetリガンドHGFへの結合部位を含むことが当該技術分野において認められている。一つの特定の実施態様において、本明細書に提供するcMet抗体は、ヒトcMetのペプチド内のエピトープに結合することができる。特に、36C4と記される抗体及びそれらの生殖細胞系列化バリアント及び親和性バリアントは全て、SEMAドメインのこのペプチド領域内のエピトープに結合する。SEMAドメインのこの領域は、cMetリガンドHGFの結合部位を含むことがわかっているので、重要である。ヒトcMetのSEMAドメイン内のこのペプチドエピトープに結合し、且つ細胞表面cMetタンパク質の有意なダウンレギュレーションを誘導しない、cMet抗体、例えば36C4又はそれらの生殖細胞系列化若しくは親和性バリアントの抗原結合領域を含む抗体は、特に有利である。そのような抗体は更に、ADCC、CDC及びADCPから選択された1以上のエフェクター機能、又は増強されたエフェクター機能を示す。本生成物組合せ若しくは組成物に存在する他のcMet抗体又は多重特異性抗体の抗原結合領域は、ヒトcMetのIPT領域内のエピトープに結合することができる。このIPT領域は、シグナルペプチドを欠いている成熟型ヒトcMetタンパク質のアミノ酸残基544909を含むことがわかっている。IPT領域それ自身は、図25に示したように、IPTドメイン1、2、3及び4に更に分割されている。エピトープマッピングにより、本明細書に記載のいくつかのcMet抗体は、ヒトcMetのIPTドメイン12内のエピトープに結合するのに対し、他のものは、ヒトcMetのIPTドメイン23内のエピトープに結合し、並びに残りは、cMetのIPTドメイン34内のエピトープに結合することが決定された。IPTドメイン34は、リガンドHGFの高親和性結合部位を含むものとして同定されているが、今日まで、IPTドメイン34に結合し且つcMetのHGF媒介性活性化を拮抗することが可能な抗体は説明されていない。IPTドメイン、特にIPTドメイン12、23及び34へ結合するか、又はヒトcMetのPSIIPT領域へ結合する、強力で厳密な拮抗性のcMet抗体は、現在本明細書に提供されている。重要なのは、これらの抗体は、本明細書に定義されるように高ヒト相同性を示すことができ、且つ著しく拮抗活性を損なうか又は作動活性を得ることなく、特にヒトIgG1アイソタイプの、完全にヒトヒンジ領域及びFcドメインを含む組換え型を提供することができる。更に他の本明細書に提供するcMet抗体は、ヒトcMetのIPT領域内の認識部位の一部又は全てを持つコンホメーションエピトープに結合することができる。特異的治療上の有用性は、cMet抗体の、先に定義したIPTドメインへの、又はIPTドメイン間の接合部への、又はヒトcMetのIPT領域内の認識部位の一部又は全てを持つコンホメーションエピトープへの標的化により達成することができる。本生成物組合せ若しくは組成物に存在する他のcMet抗体又は多重特異性抗体の抗原結合領域は、PSIドメインとIPTドメイン1の間の接合部にまたがるヒトcMetの領域内のエピトープに結合することができる。ヒトcMetのPSIドメインは、成熟型ヒトcMetタンパク質のアミノ酸残基492543にまたがるのに対し、IPTドメイン1は、成熟型ヒトcMetの残基544632にまたがる。一つの特定の実施態様において、cMet抗体は、ヒトcMetタンパク質のPSIIPT1領域内のアミノ酸配列内のエピトープに結合することができる。特に、本明細書において48A2と記されるcMet抗体、並びに本明細書に記載の48A2の生殖細胞系列化バリアント及び親和性バリアントは、ヒトcMetのPSIIPT1ペプチド内のコンホメーションエピトープに結合することが明らかにされている。cMet抗体のPSIIPT1領域内のエピトープへの結合、及びより詳細には抗体48A2及びそのバリアントにより結合されたエピトープへの結合は、cMetリガンドHGFのIPT領域内の結合部位への結合をブロックすること、及び通常HGFのcMetへの結合に付随するコンホメーション変化を妨害することの両方により、作用をもたらすことができる。本生成物組合せ若しくは組成物に存在する抗体又は多重特異性抗体の抗原結合領域は、ヒトcMet抗原による、非近交系ラクダ科動物、例えばラマの能動免疫により得られた、VH及び/又はVLドメイン、又はそれらのCDRなどの、ラクダ科ファミリーの種のVHドメイン又はVLドメインから得られる、少なくとも1つの超可変ループ又は相補性決定領域を含むことができる。ラクダ科ファミリーの種のVHドメイン又はVLドメインから得られる超可変ループ又は相補性決定領域は、その超可変ループ又はCDRが、ラクダ科免疫グロブリン遺伝子によりコードされている超可変ループ又はCDRのアミノ酸配列と同一であるか、又は実質的に同一であるアミノ酸配列を有することを意味する。この文脈において、免疫グロブリン遺伝子は、生殖細胞系列遺伝子、再編成を受けている免疫グロブリン遺伝子、及び同じく体細胞変異された遺伝子を含む。従って、ラクダ科種のVH又はVLドメインから得られたHV又はCDRのアミノ酸配列は、成熟したラクダ科通常型抗体に存在するHV又はCDRのアミノ酸配列と同一であることができる。この文脈において用語から得られたとは、cMet抗体のHV又はCDRは、ラクダ科免疫グロブリン遺伝子により当初コードされたアミノ酸配列を具現化するという意味での構造的関係を暗示している。しかしこれは、cMet抗体の調製に使用される製造方法の観点から特定の関係を必ずしも暗示していない。ラクダ科動物由来のcMet抗体は、とりわけ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、ヴィクーニャ、グアナコ又はラクダを含む、任意のラクダ科動物の種に由来することができる。ラクダ科動物由来のVH及びVLドメイン、又はそれらのCDRを含むcMet抗体は、典型的には組換えにより発現されたポリペプチドであり、且つキメラポリペプチドであることができる。用語キメラポリペプチドとは、そうでなければ近接して生じることのない2つ以上のペプチド断片の並立により作製される人工のポリペプチドをいう。この定義に含まれるのは、例えばラクダ科動物とヒトのような、2以上の種によりコードされたペプチド断片の並立により作製された種キメラポリペプチドである。ラクダ科動物由来のCDRは、配列番号121、7173若しくは8385として示されたCDR配列の1つ、又は配列番号2242、7476、86、87若しくは137148として示されたCDR配列の1つを含むことができる。一実施態様において、全VHドメイン及び/又は全VLドメインは、ラクダ科ファミリーの種から得ることができる。特定の実施態様において、ラクダ科動物由来のVHドメインは、配列番号45、46、47、48、49、50、51、77又は88として示されたアミノ酸配列を含むのに対し、ラクダ科動物由来のVLドメインは、配列番号52、53、54、55、56、57、58、78、89又は149164として示されたアミノ酸配列を含む。次にラクダ科動物由来のVHドメイン及び/又はラクダ科動物由来のVLドメインは、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失がラクダ科動物アミノ酸配列に導入されるタンパク質操作に供される。これらの操作された変化は、ラクダ科動物配列に対するアミノ酸置換を含むことが好ましい。このような変化は、ラクダ科動物コードされたVH又はVLドメイン中の1個以上のアミノ酸残基が、相同のヒトコードされたVH又はVLドメイン由来の同等の残基と置き換えられるヒト化又は生殖細胞系列化を含む。ヒトcMet抗原によるラクダ科動物の能動免疫により得られた単離されたラクダ科動物VH及びVLドメインは、本発明に従い抗原結合ポリペプチドを操作するための基礎として使用することができる。無傷のラクダ科動物VH及びVLドメインから出発し、この出発ラクダ科動物配列から逸脱する1つ以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失を操作することが可能である。いくつかの実施態様において、そのような置換、挿入又は欠失は、VHドメイン及び/又はVLドメインのフレームワーク領域中に存在することができる。一次アミノ酸配列におけるそのような変化の目的は、恐らく好ましくない特性、可能性のある生成物の不均一性及び/又は不安定性の位置を減らすか、或いはこの分子のいくつかの他の好ましい特性を増強することである。別の実施態様において、一次アミノ酸配列の変化は、能動免疫により得られたラクダ科VH及び/又はVLドメインの1つ以上の超可変ループにおいて操作することができる。このような変化は、抗原結合親和性及び/若しくは特異性を増強するために、又は恐らく好ましくない特性、例えばヒト宿主における免疫原性、可能性のある生成物の不均一性及び/又は不安定性の位置、グリコシル化、脱アミド化、異性体化などを減少するために、又はこの分子のいくつかの他の好ましい特性、例えば溶解度、安定性、生物学的利用能などを増強するために導入することができる。従って一実施態様において、本発明は、ラクダ科動物由来のVH又はVLドメインと比べ、VHドメイン又はVLドメインのいずれかの少なくとも1つのフレームワーク又はCDR領域に少なくとも1つ個のアミノ酸置換を含む、バリアントcMet抗体を提供し、その例は、配列番号45、46、47、48、49、50、51、77又は88として示されたアミノ酸配列を含むラクダ科動物VHドメイン、及び配列番号52、53、54、55、56、57、58、78、89又は149164として示されたアミノ酸配列を含むラクダ科動物VLドメインを含むが、これらに限定されるものではない。他の実施態様において、ラクダ科動物由来のVH及びVLドメイン並びに非ラクダ科動物の抗体由来の1つ以上の定常ドメイン、例えばヒトコードされた定常ドメインを含む、キメラ抗体分子を提供する。そのような実施態様において、VHドメイン及びVLドメインは両方とも、ラクダ科動物の同じ種から得ることが好ましく、例えば、VH及びVLの両方がラマグラマ由来であるか、又はVH及びVLの両方がラマパコス由来であることができることは好ましい。そのような実施態様において、VH及びVLドメインの両方は、単独の動物、特にヒトcMet抗原により能動免疫化された単独の動物に由来することができる。ラクダ科VH及び/又はVLドメインの一次アミノ酸配列において変化を操作する代わりに、個別のラクダ科動物由来の超可変ループ若しくはCDR、又はそれらの組合せを、ラクダ科動物VHVLドメインから単離し、且つCDRグラフティングすることにより、代替フレームワーク、例えばヒトVHVLフレームワークへ移すことができる。特に非限定的実施態様において、ラクダ科動物由来のCDRは、配列番号121、7173若しくは8385として示されたアミノ酸配列を有するCDR、又は配列番号2242、7476、86、87若しくは137148として示されたアミノ酸配列を有するCDRから選択することができる。ラクダ科動物由来のVH及びVLドメイン、又はそれらのCDRを含むcMet抗体は、VHドメイン及びVLドメインの両方が存在する様々な異なる実施態様をとることができる。本明細書において用語抗体は、最も広い意味で使用され、且つそれらがヒトcMetタンパク質について適切な免疫学的特異性を示す限りは、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体を包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用する用語モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわちその集団を構成する個々の抗体は、少量存在し得る可能性のある天然の変異を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異性があり、単独の抗原部位に対し向けられている。更に、抗原上の異なる決定基に対し向けられた様々な抗体を典型的には含む通常型抗体調製品とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単独の決定基又はエピトープに対して向けられる。抗体断片は、完全長抗体の一部、一般にそれらの抗原結合又は可変ドメインを含む。抗体断片の例は、Fab、Fab、F2、二重特異性Fab、及びFv断片、ダイアボディ、線状抗体、単鎖抗体分子、単鎖可変部断片、ドメイン抗体及び抗体断片から形成された多重特異性抗体を含むを参照することとし、その内容は引用により本明細書中に組み込まれている。。非限定的実施態様において、ラクダ科動物由来のVH及びVLドメイン、又はそれらのCDRを含むcMet抗体は、CH1ドメイン及び/又はCLドメインを含むことができ、それらのアミノ酸配列は、完全に又は実質的にヒトである。本発明の抗原結合ポリペプチドが、ヒト治療上の使用が意図された抗体である場合、これは、その抗体の定常領域全体、又は少なくともそれらの一部について典型的には、完全に又は実質的にヒトアミノ酸配列を有する。従って、CH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCLドメインの1つ以上若しくは任意の組合せは、そのアミノ酸配列に関して完全に又は実質的にヒトであることができる。有利なことに、CH1ドメイン、ヒンジ領域、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCLドメインは全て、完全に又は実質的にヒトアミノ酸配列を有することができる。ヒト化又はキメラ抗体、又は抗体断片の定常領域の文脈において、用語実質的にヒトとは、ヒト定常領域との少なくとも90、又は少なくとも95、又は少なくとも97、又は少なくとも99のアミノ酸配列同一性をいう。この文脈において用語ヒトアミノ酸配列は、生殖細胞系列、再編成された及び体細胞変異された遺伝子を含む、ヒト免疫グロブリン遺伝子によりコードされたアミノ酸配列をいう。本発明はまた、完全にヒトヒンジ領域の存在が明確に必要とされるそれらの実施態様を除き、ヒト配列に関して1つ以上のアミノ酸の付加、欠失又は置換により変更されているヒト配列の定常ドメインを含むポリペプチドも意図している。本生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性抗体中に存在するcMet抗体の完全にヒトヒンジ領域の存在は、該抗体の免疫原性を最小化し且つ安定性を最適にするという両方の恩恵がある。本明細書の別所において考察するように、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入又は欠失は、重鎖及び/又は軽鎖の定常領域内、特にFc領域内に作製されることが意図されている。アミノ酸置換は、置換されたアミノ酸の、異なる天然のアミノ酸との、又は非天然若しくは改変されたアミノ酸との置き換えを生じることができる。例えばグリコシル化パターンの変化などの、他の構造上の改変も許容される。抗体の意図された用途に応じて、Fc受容体へのその結合特性に関して本発明の抗体を改変すること、例えばエフェクター機能を調節することが望ましいことがある。例えば、システイン残基は、Fc領域に導入することができ、これによりこの領域内での鎖内ジスルフィド結合形成が可能になる。こうして作出されたホモ二量体型抗体は、改善されたインターナリゼーション能並びに/又は増強された補体媒介性細胞傷害作用及び抗体依存性細胞性細胞傷害作用を有し得る。Caronらの文献、JExpMed17611911195及びShopesBの文献、JImmunol14829182922を参照されたい。あるいはcMet抗体は、二重Fc領域を有し、且つこれにより増強された補体溶解能及びADCC能を有し得るよう、操作することができる。Stevensonらの文献、AntiCancerDrugDesign3219230を参照されたい。本発明はまた、化学療法薬、毒素、又は放射性同位元素などの、細胞毒性物質に複合された、本明細書に記載の抗体を含む免疫複合体も意図している。またChan及びCarterにより説明されているように、Fc領域を、半減期を延長するように操作することもできる。本明細書に記載のように、タンパク質操作によりFc領域が改変されているバリアントcMet抗体はまた、Fc改変を伴わない等価抗体と比べ、有効性の改善を示すことができる。更に別の実施態様において、Fc領域は、抗体依存性細胞性細胞傷害作用を媒介する抗体の能力を増大し、及び/又は1以上のアミノ酸の改変によりFcγ受容体に対する抗体の親和性を増加するように改変される。また別の実施態様において、該抗体のグリコシル化が改変される。例えば、無グリコシル化抗体を作製することができる。グリコシル化は、例えば、cMet標的抗原に対する抗体の親和性を増大するように、改変することができる。そのような糖改変は、例えば抗体配列内の1以上のグリコシル化部位の変更により達成することができる。例えば、1以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の排除を生じ、これによりその部位でのグリコシル化を排除する1以上のアミノ酸置換を行うことができる。そのような無グリコシル化は、抗原に対する抗体の親和性を増加することができる。またフコシル基の量が減少した低フコシル化抗体又はフコシル化されていない抗体、又は増加した二分岐GlcNac構造を有する抗体などの、変更されたグリコシル化型を有するバリアントcMet抗体が、想定されている。そのような変更されたグリコシル化パターンは、抗体のADCC活性を増大し、典型的には未変性のヒトFcドメインを含む等価抗体と比べADCCの10倍の増強を生じることが明らかにされている。そのような糖改変は、例えば、変更されたグリコシル化酵素機構を持つ宿主細胞において抗体を発現することにより達成することができる。cMet抗体のまた更なる実施態様は、抗体のFc部分は、天然にエフェクター機能を欠いているか、又はヒトIgG1、例えば、ヒトIgG2若しくはヒトIgG4よりも著しくより弱いエフェクター機能を示すアイソタイプであるから、或いはArmourKLらの文献に記載のように、抗体のFc部分が、エフェクター機能を低下するか又は実質的に排除するように操作されているからといういずれかの理由により、エフェクター機能を欠くことがある。また更なる実施態様において、cMet抗体のFc部分は、異なる可変ドメインを含む2本の抗体重鎖が対合し二重特異性抗体のFc部分を形成する、二重特異性抗体の優先的形成を促進するように操作することができる。そのような改変の例は、RidgwayJB、PrestaLG、CarterPの文献、重鎖ヘテロ二量体化のために抗体CH3ドメインのノブイントゥホール操作、ProteinEng1996Jul;961721、及びMerchantAM、ZhuZ、YuanJQ、GoddardA、AdamsCW、PrestaLG、CarterPの文献ヒト二重特異性IgGへの効率的経路、NatBiotechnol1998Jul;1667781により説明されたノブイントゥホール改変を含む。本発明は、いくつかの実施態様において、キメララクダ科/ヒト抗体、及び特にVH及びVLドメインが完全にラクダ科動物の配列のものであり、且つその抗体の残りが完全にヒト配列のものであるキメラ抗体を包含している。cMet抗体は、ラクダ科動物由来のVH及びVLドメイン、又はそれらのCDRのヒト化又は生殖細胞系列化バリアント、並びにVH及びVLドメインが、ヒトcMet抗原によるラクダ科動物の能動免疫により得られたラクダ科動物VH及びVLドメインと比べ、そのフレームワーク領域内に1つ以上のアミノ酸置換を含む、ラクダ科動物/ヒトキメラ抗体を含むことができる。そのようなヒト化は、出発のラクダ科VH又はVLドメイン中のミスマッチしたアミノ酸残基を、ヒト生殖細胞系列コードされたVH又はVLドメイン中に認められた等価残基と置き換えることにより、ヒト生殖細胞系列VH又はVLドメインとの配列同一性を増大する。cMet抗体はまた、ラクダ科動物抗体、例えばヒトcMetタンパク質による能動免疫により生じたラクダ科動物cMet抗体に由来した、又はそうでなければラクダ科動物遺伝子によりコードされたCDRが、ヒトVH及びVLフレームワーク上にグラフティングされており、その抗体の残りも完全にヒト起源である、CDRグラフティング抗体も包含している。そのようなCDRグラフティングcMet抗体は、配列番号121、7173若しくは8385として示されたアミノ酸配列を有するCDR、又は配列番号2242、7476、86、87若しくは137148として示されたアミノ酸配列CDRを含むことができる。前述のヒト化抗体、キメラ抗体及びCDRグラフティングcMet抗体、特にヒトcMet抗原によるラクダ科動物の能動免疫から誘導された超可変ループ又はCDRを含む抗体は、関心対象のポリペプチドを作出するように操作され、且つ非限定的に細菌細胞、酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞を含む、原核又は真核宿主細胞を使用し、通常型組換えDNA操作及び発現技術を用い、容易に産生することができ、それらの一部は本明細書に説明され且つ付随する実施例において例示されている。ラクダ科動物由来のcMet抗体は、VHドメイン及び/又はVLドメインの超可変ループ又はCDRは、ヒトcMetに対し生じた通常型ラクダ科動物抗体から得られるが、該超可変ループ又はCDRの少なくとも1つは、ラクダ科動物コードされた配列と比べ1つ以上のアミノ酸の置換、付加又は欠失を含むように操作されている、バリアントを含む。そのような変化は、超可変ループ/CDRのヒト化を含む。この方式で操作されているラクダ科動物由来のHVCDRは、ラクダ科動物コードされたHVCDRのアミノ酸配列と実質的に同一であるアミノ酸配列を依然示すことができる。この文脈において、実質的同一性とは、ラクダ科動物コードされたHVCDRとの、わずかに1つ、又はわずかに2つのアミノ酸配列ミスマッチを容認することができる。cMet抗体の特定の実施態様は、配列番号121、7173若しくは8385として示されたCDR配列のヒト化されたバリアント及び/又は配列番号2242、7476、86、87若しくは137148として示されたCDR配列のヒト化されたバリアントを含むことができる。本明細書に提供するラクダ科動物由来のcMet抗体は、任意のアイソタイプであることができる。ヒト治療上の使用が意図された抗体は、典型的にはIgA、IgD、IgE、IgG、IgM型であり、頻繁にはIgG型であり、その場合これらは4種のサブクラスIgG1、IgG2a及びb、IgG3又はIgG4のいずれかに属することができる。これらのサブクラスの各々において、そのFc部分内に1つ以上のアミノ酸の置換、挿入若しくは欠失を生じるか、又は例えばFc依存型機能性を増強若しくは低下させるために、他の構造上の改変を生じることが可能である。ラクダ科動物通常型抗体は、引用により本明細書中に組み込まれているUS12497239に考察されているように、以下の要因のために、ヒト治療薬としての有用性のある抗体の調製のための有利な出発点を提供する:1ラクダ科動物VH及びVLドメインとそれらのヒト対応物の間の高い配列相同性;2ラクダ科動物VH及びVLドメインのCDRと、それらのヒト対応物の間の高度な構造相同性。ラクダ科動物のプラットフォームはまた、得ることができるcMet抗体の機能多様性に関して著しい利点を提供する。ヒト治療に関するラクダ科動物VHドメイン及び/又はラクダ科動物VLドメインを含むcMet抗体の有用性は、例えば、それらのヒト宿主に対する免疫原性を少なくするために、天然のラクダ科動物VH及びVLドメインのヒト化又は生殖細胞系列化により更に改善することができる。ヒト化の全般的目的は、ヒト対象へ導入された場合に、親のVH及びVLドメインにより形成された抗原結合部位の特異性及び親和性は維持しつつも、VH及びVLドメインが最小の免疫原性を示す分子を生じることである。ヒト化、いわゆる生殖細胞系列化の一つの手法は、ラクダ科動物VH又はVLドメインのアミノ酸配列において、これをヒトVH又はVLドメインの配列に近いものにする変化を操作することに関与している。ラクダ科動物VHドメインとヒトVHドメインの間の相同性の決定は、変化されるべきラクダ科動物アミノ酸残基の選択及び適切な代替アミノ酸残基の選択の両方について、ヒト化プロセスの重要な工程である。ラクダ科動物通常型抗体をヒト化するための手法は、多数の新規ラクダ科動物VHドメイン配列、典型的には標的抗原に結合することがわかっている体細胞変異されたVHドメインの、ヒト生殖細胞系列VH配列、ヒトVHコンセンサス配列、加えてラマパコスから入手可能な生殖細胞系列配列情報とのアラインメントを基に、開発されている。以下の節は、ラクダ科動物由来のVH若しくはVLドメイン又はそれらのCDRにおける置き換えのためのラクダ科動物アミノ酸残基を選択すること、及びいずれか所定のラクダ科動物VHドメインをヒト化する場合に、置換するための置き換えヒトアミノ酸残基を選択することに適用することができる原理を概説している。この手法を使用し、配列番号121、7173若しくは8385として示されたアミノ酸配列を有するラクダ科動物由来のCDR又は配列番号2242、7476、86、87若しくは137148として示されたアミノ酸配列を有するラクダ科動物由来のCDRのヒト化されたバリアント、並びにまた配列番号4551、77若しくは88として示された配列を有するラクダ科動物由来のVHドメインの及び配列番号5258、78、89若しくは149164として示された配列を有するラクダ科動物由来のVLドメインのヒト化のためのものを調製することができる。工程1ヒト化されるべき成熟型ラクダ科動物配列と最高の相同性/同一性を示す、ヒトファミリー及びこのファミリーのメンバーの選択。いずれか所定のラクダ科動物VHドメインと最も近いマッチのヒト生殖細胞系列を同定するための全般的手順が、以下に概説されている。工程2生殖細胞系列化に使用される特異的ヒト生殖細胞系列ファミリーメンバーの選択。これは、最高の相同性を伴う生殖細胞系列、又は同じファミリー由来の別の生殖細胞系列ファミリーメンバーであることが好ましい。工程3選択されたヒト生殖細胞系列に最も近いラクダ科動物生殖細胞系列に関するアミノ酸利用の表を基にした生殖細胞系列化について考えられる好ましい位置の同定。工程4最も近いヒト生殖細胞系列から逸脱しているラクダ科動物生殖細胞系列におけるアミノ酸を変更する試み;FR残基の生殖細胞系列化は、CDR残基よりも好ましい。a生殖細胞系列化に使用される選択されたヒト生殖細胞系列から逸脱している位置が好ましく、これについてラクダ科動物配列に認められたアミノ酸は、選択された生殖細胞系列とマッチせず、且つ同じサブクラスの他の生殖細胞系列においては認められない。b選択されたヒト生殖細胞系列ファミリーメンバーから逸脱しているが、同じファミリーの他の生殖細胞系列において使用される位置も、生殖細胞系列化プロセスにおいて扱うことができる。c選択されたヒト生殖細胞系列への追加のミスマッチも、扱うことができる。以下の手法を使用し、所定のラクダ科動物VHドメインについて、最も近いマッチのヒト生殖細胞系列を決定することができる:ラクダ科とヒト生殖細胞系列VH及びVLの間の配列同一性を分析する前に、それらのカノニカルフォールドを最初に決定することができ、これはH1及びH2又はL1及びL2についてカノニカルフォールドの同一の組合せを持つヒト生殖細胞系列セグメントのファミリーの同定を可能にする。引き続き、関心対象のラクダ科可変領域との最高度の配列相同性を有するヒト生殖細胞系列ファミリーメンバーを、配列相同性のスコア化のために選択する。超可変ループL1、L2、L3、H1及びH2のショティアカノニカルクラスの決定を、ウェブページwwwbioinforgukabschothiahtmlの頁において公に入手可能なバイオインフォマティクスツールにより実行することができる。このプログラムのアウトプットは、データファイルにおける重要な残基必要要件を示している。これらのデータファイルにおいて、重要な残基の位置が、各位置で容認されるアミノ酸と共に示される。該抗体の可変領域の配列は、インプットとして入力し、且つカバット番号付けスキームに割りあてるために、最初にコンセンサス抗体配列と並置する。カノニカルフォールドの分析は、Martin及びThorntonにより開発された自動化された方法により誘導された重要残基鋳型のセットを使用する。個々のフレームワーク領域の境界は、ショティアの番号付けスキームの改変であるIMGT番号付けスキーム;httpimgtcinesfrを用いて割りあてることができる。H1及びH2又はL1及びL2についてのカノニカルフォールドの同じ組合せを使用する、既知の特定のヒト生殖細胞系列Vセグメントにより、配列相同性に関して最良のマッチングのファミリーメンバーを決定することができる。ラクダ科VH及びVLドメインフレームワークアミノ酸配列とヒト生殖細胞系列によりコードされた対応する配列の間の配列同一性は、バイオインフォマティクスツールを用いて決定することができるが、配列の手作業のアラインメントも使用することができる。ヒト免疫グロブリン配列は、VBase又はPluckthunHoneggerデータベースなどのいくつかのタンパク質データベースから同定することができる。ヒト配列をラクダ科VH又はVLドメインのV領域と比較するために、wwwexpasychtoolsalignなどのウェブサイトを介して入手可能であるような配列アラインメントアルゴリズムを使用することができるが、また手作業のアラインメントを、限定された配列セットで行うこともできる。カノニカルフォールドの同じ組合せ、並びに各鎖のフレームワーク領域1、2及び3との最高度の相同性を持つファミリーのヒト生殖細胞系列軽鎖及び重鎖配列を選択し、且つ関心対象のラクダ科可変領域と比較することができ;またFR4は、ヒト生殖細胞系列JH及びJK又はJL領域に対しチェックされる。全体の配列相同性の計算において、FR1、FR2及びFR3の残基は、カノニカルフォールドの同一の組合せを持つヒト生殖細胞系列ファミリーからの最も近いマッチした配列を用いて評価されることに留意されたい。カノニカルフォールドの同じ組合せを持つ同じファミリーの最も近いマッチのメンバー又は他のメンバーとは異なる残基のみ、スコア化される。しかし、ヒト化の目的のために、カノニカルフォールドの同じ組合せを有さない、他のヒト生殖細胞系列ファミリーのメンバーと同一のフレームワーク領域の残基は、前述のストリンジェントな条件に従いネガティブとスコア化されるという事実にも関わらず、これらはヒト化のために考慮することができる。この仮定は、Qu及びその同僚及びOno及びその同僚により実施されたように、FR1、FR2、FR3及びFR4の各々がその最も近いマッチしているヒト生殖細胞系列配列と個別に比較され、且つその結果ヒト化された分子は、異なるFRの組合せを含むという、ヒト化のためのミックス及びマッチ手法を基にしている。単に例として、配列番号4551、77又は88として示されたアミノ酸配列を持つVHドメインのヒト化されたバリアントは、下記表に列記された位置の1以上で生じるアミノ酸残基が、ヒトVHドメイン、例えばヒト生殖細胞系列コードされたVHドメインにおいて同等の位置に生じるアミノ酸残基により置き換えられているバリアントを含むことができることが意図されている。適切なアミノ酸置換は、前述のヒト化に関する一般的プロトコールに従い、誘導することができる。単に例として、配列番号5258、78、89又は137148として示されたアミノ酸配列を持つVLドメインのヒト化されたバリアントは、下記表に列記された位置の1以上で生じるアミノ酸残基が、ヒトVLドメイン、例えばヒト生殖細胞系列コードされたVLドメインにおいて同等の位置に生じるアミノ酸残基により置き換えられているバリアントを含むことができることが意図されている。適切なアミノ酸置換は、前述のヒト化に関する一般的プロトコールに従い、誘導することができる。本明細書に開示された分子と交差競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片は、本cMet抗体が結合する部位と同一の、又はその部位と重複する部位でヒトcMetに結合するものである。競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片は、例えば抗体競合アッセイにより、同定することができる。例えば、精製された又は部分的に精製されたヒトcMetの試料は、固形支持体に結合することができる。次に本発明の抗体化合物又はそれらの抗原結合断片、及びそのような本発明の抗体化合物と競合し得ることが疑われるモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片が添加される。これら2種の分子の一方は、標識されている。標識化合物及び非標識化合物が、cMet上の個別の離れた部位に結合する場合、標識化合物は、疑わしい競合する化合物が存在するかどうかに関わらず、同じレベルで結合するであろう。しかしこの相互作用の部位が同じ又は重複する場合、非標識化合物は競合し、且つ該抗原に結合した標識化合物の量は減少するであろう。非標識化合物が過剰に存在する場合、結合するとしても非常にわずかな標識化合物が結合するであろう。本発明の目的のために、競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片は、本抗体化合物のcMetへの結合を、約50、約60、約70、約80、約85、約90、約95、又は約99減少するものである。そのような競合アッセイを実行する手順の詳細は、当該技術分野において周知であり、且つ例えばHarlow及びLaneの著書抗体、実験マニュアル、ColdSpringHarborLaboratoryPress社、コールドスプリングハーバー、ニューヨーク州、567569頁、ISBN0879693142において認めることができる。そのようなアッセイは、精製された抗体を用い、定量的に実行することができる。標準曲線は、1つの抗体の、それ自身に対する滴定により確立され、すなわち、標識物と競合物の両方で同じ抗体が使用される。非標識の競合するモノクローナル抗体又はそれらの抗原結合断片が、プレートへの標識分子の結合を阻害する能力が、滴定される。これらの結果は、プロットされ、所望の結合阻害度を達成するために必要な濃度が比較される。本発明はまた、本生成物組合せ若しくは組成物に存在するcMet抗体をコードしているポリヌクレオチド分子、又は多重特異性抗体の抗原結合領域をコードしているポリヌクレオチド分子、同じく宿主細胞又は無細胞発現システムにおいて本抗原結合ポリペプチドの発現を可能にする調節配列に機能的に連結された本発明のcMet抗体をコードしているヌクレオチド配列を含む発現ベクター、並びにこの発現ベクターを含む宿主細胞又は無細胞発現システムも提供する。特定の実施態様において、本生成物組合せ若しくは組成物に存在するcMet抗体をコードしているポリヌクレオチド分子、又は多重特異性抗体の抗原結合領域をコードしているポリヌクレオチド分子は、その配列が、cMet抗体のVH又はVLドメインをコードしている配列番号5970、7982、90、91、122135若しくは165180として示されたポリヌクレオチド配列の1以上、又はcMet抗体の機能性VH又はVLドメインをコードしているバリアント配列を含むことができ、ここで該バリアント配列は、配列番号5970、7982、90、91、122135若しくは165180の1つと最適に並置される場合、少なくとも80、85、90、95、97又は99の配列同一性を示す。この文脈において、2つのポリヌクレオチド配列間の配列同一性は、最適な様式で並置され、且つ比較されるべきポリヌクレオチド配列がこれら2つの配列間の最適アラインメントのための参照配列に関して付加又は欠失を含み得る、これら2つの配列を比較することにより決定することができる。同一性は、これら2つの配列間でヌクレオチド残基が同一である同一位置の数を決定し、この同一位置の数を、比較ウインドウ内の位置の総数で除算し、且つこれら2つの配列間の同一性の比率を得るために、得られた結果に100を積算することにより、算出される。例えば、サイトhttpwwwncbinlmnihgovgorfbl2html上で入手可能であるBLASTプログラム、BLAST2Sequences、FEMSMicrobiolLett174247250を使用し、パラメータはデフォルトで示されたものを使用し、比較されるべき2つの配列の間の同一性を、このプログラムにより直接計算することが可能である。本生成物組合せ若しくは組成物に存在するcMet抗体をコードしているポリヌクレオチド分子、又は多重特異性抗体の抗原結合領域をコードしているポリヌクレオチド分子は、例えば、組換えDNA分子を含む。用語核酸、ポリヌクレオチド又はポリヌクレオチド分子は、本明細書において互換的に使用され、且つ1本鎖又は二本鎖のいずれかのDNA又はRNA分子、及び1本鎖の場合、その相補配列の分子をいう。核酸分子の考察において、特定の核酸分子の配列又は構造は、5から3方向で配列が提供される通常の慣習に従い本明細書において説明する。本発明の一部の実施態様において、核酸又はポリヌクレオチドは、単離されている。この用語は、核酸分子に適用される場合、それが起源とする生物の天然のゲノム内でそれが直ぐ近接している配列から分離されている核酸分子をいう。例えば単離された核酸は、プラスミドベクター若しくはウイルスベクターなどのベクターに挿入されたDNA分子、又は原核細胞又は真核細胞若しくは非ヒト宿主生物のゲノムDNAに組み込まれたDNA分子を含むことができる。RNAに適用される場合、用語単離されたポリヌクレオチドとは、主に先に定義された単離されたDNA分子によりコードされたRNA分子をいう。あるいは、この用語は、その自然の状態ではそれが会合されるであろう他の核酸から精製/分離されたRNA分子をいうことができる。単離されたポリヌクレオチドは、生物学的手段又は合成手段により直接作製され、且つその作製時に存在する他の成分から分離された分子を更に表すことができる。本発明のcMet抗体の組換え生成に関して、これをコードしている組換えポリヌクレオチドは、調製され、且つ選択された宿主細胞、又は無細胞発現システムにおいて発現するために、複製可能なベクターに挿入されることができる。好適な宿主細胞は、原核細胞、酵母細胞、又はより高等な真核細胞、具体的には哺乳動物細胞であることができる。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、SV40により形質転換されたサル腎CV1株;ヒト胎児腎株;ベビーハムスター腎細胞;チャイニーズハムスター卵巣細胞DHFR;マウスセルトリ細胞;マウス骨髄腫細胞SP20AG14又はNSO;サル腎細胞;アフリカミドリザル腎細胞;ヒト子宮頸癌細胞;イヌ腎細胞;バッファロー系ラット肝細胞;ヒト肺細胞;ヒト肝細胞;マウス乳癌;TRI細胞;MRC5細胞;FS4細胞;並びに、ヒト肝癌株、更にはDSMのPERC6細胞株である。これらの宿主細胞の各々における使用に適した発現ベクターも、概して当該技術分野において公知である。用語宿主細胞は一般に、培養された細胞株をいうことは留意しなければならない。本発明の抗原結合ポリペプチドをコードしている発現ベクターが導入されているヒト全体は、宿主細胞の定義から明白に除外される。本発明のcMet抗体を産生する方法は、cMet抗体の発現が可能である条件下で、cMet抗体をコードしているポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培養すること、及び発現されたcMet抗体を回収することを含む。この組換え発現プロセスは、ヒト治療上の使用が意図されたモノクローナル抗体を含む、本発明のcMet抗体の大規模製造において使用することができる。インビボ治療上の使用に適した組換え抗体の大規模製造に好適なベクター、細胞株及び製造プロセスは、一般に、当該技術分野において入手可能であり、且つ当業者には周知であろう。本明細書に提供する生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性cMet抗体は、HGF依存性及びHGF非依存性の両方の癌の治療に使用することができる。cMetの不適切な活性化は、特異的な遺伝子病変、転写のアップレギュレーション又はリガンド依存性オートクリン若しくはパラクリン機構により誘導される。本生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性cMet抗体により治療され得るHGF依存性及びHGF非依存性の癌は、胃癌、食道癌、髄芽腫、結腸癌から肝臓への転移、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、乳癌及び結腸直腸癌、膠芽細胞腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含むが、これらに限定されるものではない。用語治療する又は治療は、症状、障害、状態又は疾患の重症度を遅延、中断、阻止、管理、停止、軽減することを意味するが、必ずしも全ての疾患に関連した症状、状態又は障害の全体の排除に関与しない。ヒト治療上の使用に関して、本明細書記載の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性cMet抗体は、有効量で治療を必要とするヒト対象へ投与することができる。用語有効量は、ヒト患者への単回又は反復投与量での投与時に、疾患の治療における治療的有効性を提供するcMet抗体の量又は投与量をいう。cMet抗体の生成物組合せ若しくは組成物、又は多重特異性cMet抗体の治療的有効量は、1回の投与量当たり約01mgkg~約20mgkgの範囲の量を含むことができる。任意の個々の患者に関する治療的有効量は、腫瘍組織内の細胞表面cMetなどのバイオマーカーに対するcMet抗体の作用を、又は腫瘍退縮などの症状をモニタリングすることにより、医療の専門家により決定することができる。いずれか所定の時点で投与される抗体の量は、単独での使用又は他の治療薬との組合せての使用かに関わらず、cMet抗体の最適量が、治療過程で投与されるように、変動することができる。併用療法として、他の癌治療と組合せて、本明細書に記載の生成物組合せ若しくは組成物又は多重特異性cMet抗体、又はそのような抗体を含有する医薬組成物を投与することも意図される。本発明の範囲は、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と共に製剤化された、本発明のcMet抗体、又はそれらの抗原結合断片の組合せを含有する医薬組成物を含む。そのような組成物は、本明細書に記載のcMet抗体の任意の組合せを含むことができる。例えば、本発明の医薬組成物は、ヒトcMet上の異なるエピトープに結合する抗体の組合せ、例えば、ヒトcMetのPSIIPTドメイン内で結合する抗体と組合せたヒトcMetのSEMAドメインに結合する抗体を含有することができる。特に好ましいのは、48A2、又は本明細書に定義された48A2バリアント、又は参照抗体48A2と競合する抗体、又は参照抗体48A2と同じヒトcMet上のエピトープと結合する抗体である第一の抗体若しくはそれらの抗原結合断片、並びに36C4、又は本明細書に定義された36C4バリアント、又は参照抗体36C4と競合する抗体、又は参照抗体36C4と同じヒトcMet上のエピトープと結合する抗体である第二の抗体若しくはそれらの抗原結合断片の組合せ又は混合物を含有する医薬組成物である。本医薬組成物は、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と混合された、48A2、又は本明細書に定義された48A2バリアント、又は参照抗体48A2と競合する抗体、又は参照抗体48A2と同じヒトcMet上のエピトープと結合する抗体である第一の抗体若しくはそれらの抗原結合断片、並びに36C4、又は本明細書に定義された36C4バリアント、又は参照抗体36C4と競合する抗体、又は参照抗体36C4と同じヒトcMet上のエピトープと結合する抗体である第二の抗体若しくはそれらの抗原結合断片を含有することができる。併用医薬品は、48A2、又は本明細書に定義された48A2バリアント、又は参照抗体48A2と競合する抗体、又は参照抗体48A2と同じヒトcMet上のエピトープと結合する抗体である第一の抗体若しくはそれらの抗原結合断片、並びに36C4、又は本明細書に定義された36C4バリアント、又は参照抗体36C4と競合する抗体、又は参照抗体36C4と同じヒトcMet上のエピトープと結合する抗体である第二の抗体若しくはそれらの抗原結合断片を含むことができ、ここで第一の抗体及び第二の抗体は、混合されているのではなく、個別に包装されている。ヒト治療上の使用のためのモノクローナル抗体の製剤技術は、当該技術分野において周知であり、且つ例えば、Wangらの文献、JournalofPharmaceuticalSciences第96巻、126頁、2007年において検証されている。本発明は、以下の非限定的な実験的実施例を参照し、更に理解されるであろう。ラマの免疫化及び末梢血リンパ球の収集に加え、引き続きのRNA抽出及び抗体断片の増幅を、DeHaardとその同僚により説明されたように行った。8頭のラマを、cMetを過剰発現しているヒト胃細胞株MKN45により免疫化したを使用するフローサイトメトリーにより確認した。別の2頭のラマを、肺癌細胞株NCIH441細胞により免疫化した。これらのラマは、6週間にわたる1週間に1回頸部への筋肉内注射により免疫化した。およそ107個細胞を、頸筋に注射し、且つフロイントの不完全アジュバントを、これらの細胞の注射部位から数cm離れた位置の第二の領域に注射した。免疫応答を調べるために、血液試料10mlを免疫化前及び後に採取した。最後の免疫化から3~4日後、血液400mlを採取し、且つ総RNAを、フィコールパク勾配法及びChomczynskiPらの文献に説明された方法を用い、調製したPBLから抽出した。平均RNA収量は、450μgであった。その後DeHaardHらの文献に説明されたようにFab含有ファージミドライブラリーを構築するために、抽出されたRNAを、重鎖及び軽鎖V領域のランダムcDNA合成及びPCR増幅に使用した。得られたライブラリーは、良好なレベルの多様性を示した。MKN45細胞又はNCIH441細胞に対する免疫応答を、フローサイトメトリーを用いて調べた。希釈した血清100μlウェルを、これらの細胞に添加し、4°Cで30分間インキュベーションした。PBS及び1BSAで洗浄した後、FITC複合されたヤギ抗ラマ抗体01μg100μlウェルを添加し、4°Cで30分間インキュベーションした。PBS及び1BSAで洗浄した後、FACSCalibur上で結果を読み取り、平均蛍光を、血清の希釈に対してプロットした。cMetに対する特異的免疫応答を、免疫前及び免疫後血清を使用する、固定した組換えcMetによるELISAを用い決定した。固定されたcMetに結合したラマIgG1を、マウス抗ラマIgG1及びHRP複合されたロバ抗マウス抗体を用いて検出した。図2は、10頭の免疫化したラマのうちの4頭の免疫応答を示す。同様の免疫応答が、MKN45細胞で免疫化した別のラマ4頭で認められたが、NCIH441細胞で免疫化したラマについては認められなかった。Fabを発現しているファージを、標準プロトコールに従い作製し、更に固定された組換え二量体cMet又はcMetの組換え細胞外ドメイン上で選択した。トリプシンによるcMet結合ファージの総溶出を、標準ファージディスプレイプロトコールに従い行った。2~4回の選択を行い、ファージにより発現されたcMet特異性Fabを濃厚化した。個々のコロニーを単離し、ペリプラスム画分を、標準プロトコールに従い全てのライブラリーからIPTG誘導により生成した。固定されたcMetへの結合に関する成熟型HGFとの競合についてのcMet特異性Fabのスクリーニングは、ELISAベースの競合アッセイを用いて行った。ヤギ抗ヒトFcγ抗体2μgmlを、マキシソーブプレート上に固定し、PBS中の1カゼインで2時間ブロックした後、組換え二量体cMet100ngmlを添加し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄後、Fab含有ペリス50μlを添加し、捕獲されたcMetへ結合させ、その後N末端ビオチニル化した成熟型HGF25ngmlを添加した。N末端ビオチニル化は、ThermoScientific社により提供されたプロトコールに従い、50mMリン酸緩衝液中、5倍過剰なNHSLCビオチンにより、4°Cで24時間行った。ビオチニル化された成熟型HGFを、室温で1時間インキュベーションし、その後洗浄し、ホースラディッシュ複合されたストレプトアビジンを添加し、更に1時間インキュベーションした。TMBを添加し、このプレートを620nmで読み取った。関係のないペリプラスム抽出物及び50倍過剰なコールドHGFを、全てのプレートにおいて陽性対照として含んだ。HGFと競合するFab含有ペリスの例を、図3に示す。HGF競合するクローンを、VH領域及びVL領域において配列決定し、VHのCDR3の配列を基にVHファミリーへ分割した。これらのVHファミリーを更に、解離及びSEMAPSI又はcMet細胞外ドメインの認識について、表面プラスモン共鳴により試験した。1000~2000RUの間の二量体cMet、SEMAPSI又はデコイcMetを、酢酸ナトリウム緩衝液中のアミンカップリングにより、VIAチップ上に固定した。Fab含有ペリスを、流量30μl分で添加し、且つRUの増加が認められる場合、Fabを結合しているものとみなした。koffは、各試料について2分間測定した。表8には、様々なVHファミリーに関するドメイン認識及びkoffをまとめている。いくつかのVHファミリーは、SEMAPSIドメインを認識したのに対し、他のものは、デコイcMetのみを認識した。これらのFabは、103~104s1の範囲のkoffを有し、最良のものはkoff13×104s1を有した。拮抗性クローンのVHドメイン及びVLドメインを、ヒト定常IgG1ドメインと、並びにヒトCκドメイン及びCλドメインと融合させ、特許出願WO2009145606において説明されたシステムにおいて、二価モノクローナル抗体として作製し、その発現は、プロテインA精製後、15~30μgmlを生じた。cMetの異なるエクトドメインを、マキシソーブプレート上に、PBS中、4°Cで一晩固定した。抗体を、1μgmlで開始する3倍希釈で添加し、室温で1時間結合させた。この反応をH2SO4で停止した後、結合をHRP複合されたプロテインA及びTMBにより明らかにし、450nmで読み取った。この結合の結果を基に、デコイcMetのみに結合し且つ試験した他のドメインのいずれにも結合しなかったいくつかのmAbを除き、mAbをcMetの異なるドメインにマッピングすることができた。デコイcMetにのみ結合する幾つかの抗体は、IPT23領域又は組換えcMetタンパク質断片には認められないコンホメーションエピトープに結合することができる。IPT12ドメインに結合する抗体40B8の例は、図4Aに示し、且つSEMAドメインに結合する36C4は、図4Bに示している。血清欠乏状態のヒト膵臓癌細胞を、96ウェルプレートに、7000個細胞ウェルで播種した。2日目に、抗体を濃度30、10、3及び1μgmlで3つ組で添加し、且つこれらの細胞を30分間インキュベーションし、その後125ngmlHGFウェルを添加した。HPAF細胞をまた、HGFの非存在下で、抗体と一緒にインキュベーションした。3日目に、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。分散量のスコア化を、3回独立して、二人の別人が行った。結果は、mAbによるHGF誘導した分散の投与量依存性の阻害を示し、試験した13のうち8つの抗体について強力なブロックを示し、そのうちの5つは、30μgmlで分散の完全なブロックを示した。また8つの拮抗性mAbは全て、HGFの非存在下、30μgmlで、作動作用を欠いていた。図5は、媒体対照及びHGF対照と比較した、HGFの存在及び非存在下での、38H10の分散の結果の例を示している。アカゲザルcMetECD及びマウスcMetへの交差反応を、結合ELISAにおいて行った。アカゲザルECDを、PBS中で、96ウェルマキシソーブプレート上に固定し、且つ4°Cで一晩インキュベーションした。PBS中1カゼインでブロックした後、10μgmlから開始する希釈した抗体を添加し、室温で1時間結合させた。プレートを洗浄し、且つヤギ抗ヒトFcγ抗体を添加し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄後、TMBを添加し、プレートを620nmで読み取った。マウスcMetはまたFc部分を含むので、それらのmAbを、96ウェルマキシソーブプレート上に4°Cで一晩固定し、且つブロックした後、100ngmlのマウスcMetを添加し、室温で1時間インキュベーションした。HRP複合されたマウス抗His抗体を添加し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄後、TMBを添加し、プレートを620nmで読み取った。ビオチニル化されたヤギ抗マウスcMet抗体は、マウスcMetの陽性対照としてストレプHRPを使用し、明らかにした。マウスcMetへの有意な結合は、いずれのmAbについても認められなかった。試験した6つのmAbは全て、アカゲザルcMetECDとの交差反応性を示し、ヒトECDcMetに対する交差反応性と比べ、ほぼ同じ結合を伴った。固定されたcMetへの結合に関するN末端ビオチニル化されたHGFとの競合は、ELISAベースの競合アッセイを用いて行った。マウス抗His抗体5μgmlを、マキシソーブプレート上に固定し、PBS中の1カゼインにより2時間ブロックした後、組換え二量体cMet100ngmlを添加し、室温で1時間インキュベーションした。洗浄後、抗体の希釈物を添加し、捕獲されたcMetに30分間結合させ、その後N末端ビオチニル化HGF25ngmlを添加した。ビオチニル化されたHGFを、室温で1時間インキュベーションし、その後洗浄した。ホースラディッシュ複合されたストレプトアビジンを添加し、更に1時間インキュベーションした。TMBを添加し、プレートを620nmで読み取った。マウスの5D5抗体に加え、アイソタイプ対照を、対照として含んだ。競合は、対照と比べた競合率として表し、抗体の濃度に対してプロットした。IC50は、GraphPadPrismを用いて算出した。抗体13E6及び20A11は、部分的にのみHGFに取って代わり、これはこれら2つのmAbがcMet上で認識するエピトープに関連し得る。図6は、cMet結合に関してHGFと競合する抗cMet抗体の例を示している。ヒト膵臓BxPC3細胞は、HGFに反応し、更に8種の候補mAbを調べる増殖アッセイに使用した。簡単に述べると、15000個の細胞を、血清の存在下で播種し、次に接着後血清を一晩欠乏させた。mAbを投与量20ngml~40μgmlで、拮抗性及び作動性を試験するために、各々、HGF75ngmlの存在下又は非存在下で添加した。3日間インキュベーション後、これらの細胞にアラマーブルーを添加し、37°Cで4時間インキュベーションし、その後励起波長550nm及び発光波長590nmで蛍光を読み取り、これにより細胞増殖に関する測定値を得た。このアッセイを3回繰り返した。作動性に関して独立して行った1つの実験の例、及び拮抗性について行った1つの例は、候補mAb及びキメラ224G11を含むベンチマークmAbについて示した。増殖は、HGF75ngmlで得られた増殖の百分率として表した。3種のmAbは、20未満の誘導された増殖を示し、38H10はベンチマークc224G11と同じ範囲であった。VL鎖シャッフリングを使用し、2つのmAbである38H10及び48A2の親和性を向上した。この方法において、親クローンの重鎖を、ファージミド軽鎖ライブラリーに再度導入した。この重鎖は、選択手順における親軽鎖の混入を更に避けるために、展示に必要なバクテリオファージ由来の遺伝子3を欠いている発現ベクターから抽出した。重鎖をファージミド軽鎖ライブラリーにクローニングし、且つライゲーションされたDNAを、大腸菌TG1細胞へ電気穿孔させ、軽鎖シャッフリングライブラリーを作製した。このライブラリーのサイズは、108ファージを上回った。オフレート洗浄と組合せた親和性選択を行い、cMetについて向上された親和性を持つ鎖シャッフリングされたFabを選択した。異なる量のFab発現しているファージを、溶液中で異なる濃度のFcMetと共にインキュベーションする設定を選択した。望ましい親和定数よりも低い濃度だが、ファージを上回る過剰なcMetの添加により、より高い親和性のファージの結合にとって好都合であった。次にFcMetファージ複合体を、抗FcmAbによりコートされたマイクロタイタープレート上で捕獲した。捕獲されたFcMetへの解離したファージの再度の結合を防止するために、このプレートを、デコイMetにより37°Cで洗浄した。比較的低親和性バリアントを洗浄除去することによりより良いオフレートを持つファージを選択するために、各ラウンドで、洗浄時間を延長した。ファージは、トリプシンで溶出し、大腸菌TG1細胞の感染に使用した。合計で5ラウンドの選択を実行した。加えて投入したファージの量は、後続のラウンドで減少し、一方でバックグラウンドを減少し、且つ他方でmAb濃度をより低くし、これにより選択のストリンジェンシーを増大した。選択ラウンドIII、IV及びVからの少なくとも30クローンのスクリーニングを実行した。これらのクローンを、深いウェルプレートにおいて増殖し、且つペリプラスム画分を調製した。これらのペリプラスム抽出物を、ELISAにおいてHGFとの競合について最初に試験した。38H10について、低いELISAシグナルを生じる競合するクローンの頻度は、後続の選択ラウンドにおいて増加し、これらの異なるラウンドにおいてこの競合物質は明らかに濃厚化している。その後これらのクローンを、表面プラスモン共鳴により、それらの解離定数について試験した。ペリプラスム抽出物から明らかな結合プロファイルを得るために、FcMetのおよそ3000RUをCM5チップ上に直接固定した。向上したオフレートを有するクローンは、配列決定に送った。当初の対合した軽鎖を、軽鎖シャッフリング後に得たが、親Fabを上回る向上したオフレートは、38H10バリアント48A2についてのみ認められた。36C4に関して、親和性の向上は得られず、そのため親mAbを更なる作業のために保持した。多くのVLが、38H10重鎖可変ドメインを共有するFabとシャッフリングした。シャッフリングされた軽鎖を、対応するFabに関するオフレートと一緒に、以下に列記している。多くのVLが、36C4Q重鎖可変ドメインを共有するFabとシャッフリングした。シャッフリングされた軽鎖を、対応するFabに関するオフレートと一緒に、以下に列記している。更にmAbを調べるために、HGF依存性NSCLCA549細胞を使用するリン酸化アッセイを設定した。これらの細胞を、各抗体の作動活性を評価するためにHGFの非存在下で、更には各抗体の拮抗力を評価するためにHGFの存在下の両方で、インキュベーションした。簡単に述べると、40000個の細胞を播種し、且つプレートへの接着後血清を一晩欠乏させた。その後細胞を、mAbにより、37°Cで15分間処理した。拮抗性アッセイについては、HGF100ngmlを添加し、37°Cで更に15分間インキュベーションした。またHGF単独を、この実験に関する参照値を提供するために試験した。細胞を、冷PBSで洗浄し、且つPMSFを含有する弱い溶解緩衝液により、氷上で15分間溶解した。この溶解液50μlを、ヤギ抗cMet抗体で予備コートされた96ウェルプレートの1ウェルにつき添加し、且つ1カゼインPBSによりブロックした。次にこの溶解液中のcMetを4°Cで一晩結合させた。ホスホcMetは、ウサギ抗pY12341235抗体及びHRP複合されたヤギ抗ウサギ抗体により明らかになった。TMBを添加し、その反応を1MH2SO4により停止し、450nmで読み取った。これらの抗体は、異なる濃度で2つ組で試験し、且つ陽性対照及び陰性対照としてのHGFのみ及び細胞のみと平行して、対照mAbU16、キメラ224G11及びマウス224G11を、各試行において含んだ。図8ABは、対照と比べ、3つのmAbの低い作動作用を示している。ベンチマークc224G11と比べ、抗体38H10、48A2及び36C4は全て、より低いレベルのリン酸化されたcMetを生じている。図9は、ベンチマークc224G11と比べた、HGF誘導したリン酸化のブロックにおけるmAb48A2、36C4及び40B8の効力を示し、36C4が最良のブロック能を有している。リン酸化の比率は、HGF100ngmlにより誘導された最大リン酸化の百分率として表している。BxPC3細胞を使用するリン酸化アッセイを、A549細胞について同じ方式で行い、前記結果は、A549細胞について得られた結果と非常に良く相関していた。構成的に活性化された細胞におけるリン酸化を阻害するmAbの能力を試験するために、本発明者らは、胃MKN45細胞を使用した。これらの細胞は、cMet遺伝子増幅を有し、結果的にcMetの過剰発現を生じ、これにより構成的、すなわちHGFに非依存式のリン酸化を生じる。簡単には、5000個の細胞を、血清存在下で播種し、異なる濃度のmAbと一緒に37°Cで24時間インキュベーションした。リン酸化されたcMetの定量には、実施例8に記載したように、ELISAを行った。図10において、mAbのMKN45細胞におけるcMetリン酸化のブロック作用を認めることができる。この反応は、陰性対照mAbU161に対して規準化した。SIMPLE抗体36C4は、MKN45細胞におけるHGF非依存性リン酸化の最も強力な阻害物質であると結論づけることができる。c224G11は、36C4及び48A2程は強力ではなかった。40B8のみは、最高濃度でおよそ40ブロックし、急激に横ばいになった。MKN45細胞200000個を、抗体添加の前日に播種した。抗体の希釈物を細胞に添加し、且つ60分間予備インキュベーションし、その後エフェクター細胞を、E:T比:標的細胞株5:1で添加した。PBMC中のNK細胞の小集団を、各ドナーについてフローサイトメトリーにより、抗CD16対抗CD56の比として決定した。4時間インキュベーションした後、プレートを、DeadCellプロテアーゼキット細胞傷害アッセイを用いて読み取り、溶解した細胞の比率を得た。図11は、c224G11と比べた、投与量反応で試験した3種のmAbである48A2、40B8及び36C4により誘導された特異的溶解を示している。3種の試験したmAbのEC50は、同じ範囲のc224G11と同じであった。36C4誘導したADCC脱フコシル化された36C4を、PotelligentCHO細胞において作製し、且つプロテインAにより精製した。3名のドナーからのヒト末梢血単核細胞を、標準フィコール分離によりヘパリン処理した全血から個別に精製し、エフェクター細胞として使用した。これらの細胞を、ヒトIL2200Umlを含有する培地内に2×106個mlで浮遊させ、37°Cで一晩インキュベーションした。翌日、接着細胞及び非接着細胞を収集し、且つ培養培地において1回洗浄した。標的対エフェクター比1:50を使用した。これらの細胞を、5×106個細胞mlで浮遊させ、1ウェルにつき100μl添加した。106個の標的細胞NCIH441を、FCS05ml中の51Cr100μCiと一緒に、水浴中、37°Cで60分間インキュベーションした。細胞を洗浄し、1mlFCS中に再浮遊させ、水浴中37°Cで30分間インキュベーションした。その後細胞を、培地で2回洗浄し、最終容積2×105個細胞mlとし、1ウェルにつき50μlを添加した。このアッセイは3つ組で実行した。標識した細胞50μlを、エフェクター細胞100μl及び抗体50μlと一緒にインキュベーションした。51Crの自発的放出を制御するために、96ウェルプレートの1列は、標的細胞のみを含んだ。別の96ウェルプレートにおいて、ウェルの1列は、1TritonXで処理した標的細胞のみを含み、51Crの最大放出の読み値を生じた。37°Cで4時間インキュベーションした後、上清50μlを収集し、Lumaplate96に移し、乾燥させ、且つβ線カウンターによりカウントした。溶解率を、次式により決定した:溶解=/×100。図12は、正常にフコシル化された36C4に対する、Potelligent36C4によるNCIH441細胞の溶解率を示している。脱フコシル化された36C436C4は、NCIH441細胞の優れた溶解を誘導し、IC50は013ngmlであったのに対し、正常にフコシル化された36C4は、NCIH441細胞のいかなる溶解も誘導しなかった。c224G11により誘導された溶解率は、非常に低かった。明らかに36C4の脱フコシル化は、そのNCIH441細胞のADCCの誘導能を劇的に増強する。Potelligent技術による非フコシル化mAbは、マウスのインビボにおいて有意な作用を有さない。しかし、Fc突然変異は、インビボにおいて作用を有し、マウスFcγRIII、CD16に対する親和性の増大によりmAbのADCC作用を増強することが示された。S239D、I332E突然変異を、特異的プライマーによる部位特異的突然変異誘発を使用し、36C4のIgG1へ挿入し、36C4Eを作製した。36C4Eは、HEK293E細胞を使用し親36C4と同じ方式で生成し、且つプロテインAを用いて精製した。突然変異後のELISAベースの競合アッセイにおいて、親36C4と比べ、生成レベル又はHGF置換レベルにおいて、差異は存在しなかった。ADCC作用は、NCIH441細胞に対する51Cr放出アッセイで調べた。36C4の作用は存在せず、且つPotelligent36C4は、ADCC増強されたFc突然変異体36C4Eよりもわずかに低い溶解率を示した。36C4POT対36C4EのEC50は、004μgml対026μgmlであった。6~8週齢のCD1ヌードマウスに、MKN45細胞300万個を皮下注射した。注射の8日後、腫瘍は測定可能となり、9日目に、異なる量の被験抗体の1週間に2回の腹腔内注射により治療を開始した。6匹のマウス群に、36C4Eを注射し、腫瘍容積を測定した。c224G11に加え、IgG1アイソタイプ対照を、対照に含み、両方共最高濃度30mgkgであった。細胞の注射後23日目に、腫瘍容積に対する投与量依存性作用が、36C4Eで治療したマウスにおいて認められた。c224G11は、アイソタイプ対照と比べ、腫瘍成長に対する作用を有さなかった。前記mAbのドメイン認識のマッピングのために、ヒトラマグラマキメラcMetECD融合タンパク質を、ヒト及びラマグラマcMetのIPTドメインを交換することにより構築した。この構築は、標準組換えDNA法及びPCR法を用いて行った。ラマグラマ及びヒトのcMetを、各種の2匹のドナーからの末梢血リンパ球由来のRNAから増幅しcDNAへ変換した。ラマ及びヒトcMetECDを、HEK293細胞による可溶性タンパク質の発現のためにHisタグを持つ真核生物発現ベクターへクローニングした。スプライシング及び重複伸長PCRを使用し、ラマ由来のIPT14を、ヒトcMet内のヒトIPT14と交換し、且つ逆にヒトIPT14をラマcMet内のラマIPT14と交換した。4種の構築体であるラマcMet、ラマヒトIPT、ヒトcMet、ヒトラマIPTを全て、HEK293細胞において発現し、IMACカラムを用いて精製した。図15は、ヒトcMetの2匹のドナー由来のPBLから増幅されたラマグラマcMetとのアラインメントを示している。異なるキメラ組換えcMetタンパク質200ngを、マキシソーブプレート上に4°Cで一晩固定した。PBSで洗浄後、プレートを01カゼインにより室温で2時間ブロックし、その後mAbを添加し、cMetへ室温で1時間結合させた。洗浄後、HRP複合されたヤギ抗ヒト抗体を添加し、室温で1時間インキュベーションし、その後追加洗浄し、且つTMBを添加した。620nmでの吸光度を読み取り、これらの値をmAb濃度に対しグラフに示した。図16Aは、36C4のヒトcMet及びヒトラマIPT14への結合を示し、結果的にSEMAPSI領域へ結合することを示している。図16Bは、mAb13E6のヒトcMet及びラマヒトIPT14への結合を示している。いずれのmAbについても、ラマcMetへの結合は認められなかった。48A2も試験したが、ヒトSEMAPSIを持つ構築体との結合が主に示され、且つヒトIPTを持つ構築体とは一部結合し、これはPSIIPTドメインの重複領域への結合が存在することを指摘している。2種のmAb、36C4及び48A2が非重複エピトープへ結合するかどうかを調べるために、36C4又は48A2の3000RUを、CM5チップにカップリングさせた。40μgmlモノマー性デコイMetの60μlを注入し、チップ上に複合体を形成した。10μgml36C4の60μlを注入した。図16Aに示したように、Met:48A2複合体のみへの結合が認められた。同様に、48A2mAbのMet:36C4複合体及びMet:48A2複合体への結合を、CM5チップにカップリングした36C4又は48A2の3000RUを使用し行った。40μgmlデコイMetの60μlを注入し、チップ上に複合体を形成した。その後10μgml48A2の60μlを注入した。図16Bに示したように、Met:36C4複合体のみへの結合が認められた。これらの結果は、mAb36C4及び48A2の非重複エピトープの認識を示している。Biacoreにより示されるようにcMet上の非重複エピトープを認識する2つのmAb36C4及び48A2を、実施例10に記載のようにHGF非依存性MKN45細胞を使用するリン酸化アッセイにおいて、比1:1で一緒にした。この抗体混合物を、cMet自己リン酸化をブロックする能力について、濃度範囲にわたり、36C4及び48A2と比較した。この組合せは、個々のmAbと比較して、cMet自己リン酸化の有意により良い阻害を示した。078nMmAbで、36C4及び48A2単独では42及び32であるのに比べ、この混合物はリン酸化の75阻害を示した。36C4及び48A2の組合せはまた、NSCLCEBC1細胞の自己リン酸化のブロックで、個々の抗体よりもより強力であった。NSCLCA549細胞を使用するリン酸化アッセイを、mAb36C4及び48A2を、組合せて又は個別のいずれかで、それらの作動活性及び拮抗活性について調べるために、実施例9のように試行した。作動性レベルは、組合せの方がこれらのmAbのいずれか単独よりもより低く、且つHGF誘導したリン酸化のブロック作用は、組合せについて、これらのmAbのいずれか単独と比べ有意に増加した。36C4mAbのインビボにおける腫瘍成長に対する阻害作用を調べるために、オートクリンHGFを伴うU87MG細胞3×106個を、ヌードCD1nunuマウスの右後方横腹に皮下注射した。腫瘍が70~120mm3に達した時点で、マウスを階層化し、36C4、c224G11又はアイソタイプ対照抗体の1週間に2回の30mgkgの腹腔内投与による治療を開始した。この治療を、腫瘍細胞注射後35日目まで継続し、この時点で実験を終了した。mAbが投与される実験期間中は、腫瘍サイズを定期的に測定し、結果を図19に示している。比較用mAbc224G11に加え、36C430mgkgは、U87MG腫瘍成長を阻害した。36C4及び48A2のVH配列及びVL配列を、ヒト生殖細胞系列VH配列及びVL配列に対し芽細胞化し、且つ36C4は、IGHV430401及びIGLV21802の生殖細胞系列配列と密接に関連していた。48A2は、IGHV14601及びIGKV4101の生殖細胞系列配列と密接に関連していた。生殖細胞系列化のプロセスは、WO2010001251及びBacaらの文献2721067810684及びTsurushitaらの文献295919に説明されている。これは、その中にヒト及びラマの両方の残基に関して逸脱しているFR残基が組み入れられている、ライブラリーファージディスプレイ手法である。VH36C4又は48A2並びにVL36C4及び48A2の生殖細胞系列化されたライブラリーを、いくつかの位置に特異的突然変異を持つ重複しているオリゴヌクレオチドを使用し、PCRベースの遺伝子集成により作製した。これらの突然変異は、ヒトに加えラマのアミノ酸をコードするために、縮重し、このことはその野生型残基が高親和性結合にとって決定的である場合の結合の完全な喪失を防いでいる。集成された遺伝子は、ヒトCH及びCLを持つファージミドベクターにクローニングし、且つTG1大腸菌を形質転換し、全体のサイズ109クローンのライブラリーを作製した。機能性Fabを選択するために、ストリンジェントな選択条件を適用するファージディスプレーを使用した。個々のクローンを、オフレートについてスクリーニングし、且つベストヒットを配列決定し、ヒト配列同一性を決定した。>94のヒト同一性を持つクローンを、HEK293E細胞のトランスフェクション時の一過性発現により作製し、生成が>15μgmlであった場合、これらを更に特徴付けた。36C4に関して、4種の生殖細胞系列化されたクローンを、実施例9に説明したようにA549リン酸化アッセイにおける作動特性及び拮抗特性について、更に特徴付けた。図20Aに示したように、親36C4と比べ、生殖細胞系列化されたmAbである55A1254E及び53E254Eの作動特性の増加は存在しなかった。生殖細胞系列化バリアント53E3及び53A11は、同じ結果を示した。生殖細胞系列化mAbの拮抗作用は、55A1254E及び53E254Eにより例示された図20Bに示したようにいずれも有意には変更されなかった。PBS002Tween80中のIgG3mgmlの安定性を、4°C、室温及び37°Cで貯蔵後、0、1、7、14、28、56日目に調べた。全ての試料を、それらの効力について表面プラスモン共鳴により、カップリングされたcMetへの結合を調べ、流量30μl分での100~130秒の間の勾配を決定することにより試験した。機能性mAbの比率を、参照を基に計算した。図21は、様々な温度でのインキュベーションの56日後に、機能の有意な喪失が存在しないことを示しており、且つこれら4種の生殖細胞系列化mAbの間に有意差は存在しないように見える。生殖細胞系列化36C4及び48A2mAbの熱耐性を、様々な温度で1時間インキュベーションし、その後試料を、15000~17000RUデコイcMetをカップリングさせたCM5チップ上を流し、流量30μl分での100~130秒の間の勾配を決定することにより調べた。機能性mAbの比率を、100と設定した参照を基に計算した。図22Aに示したように、生殖細胞系列化mAbの融解温度は、36C4について672°C、55A1254Eについて671°C、53E254Eについて661°C、53E3について682°C、及び53A11について655°Cであった。48A2、生殖細胞系列化mAb56F3について、654°Cから711°Cへの融解温度の有意な改善が存在した。mAb36C4及び48A2が結合しているcMetアミノ酸の一部配列を更に規定するために、ヒトからラマcMetへのおよそ20~300個のaa交換を含むキメラcMet構築体を、PCR増幅、並びにFlagタグ及びストレプタグを持つヒトcMetを含むベクターへのライゲーションを用いて調製した。図23Aは、SEMAドメインに結合する36C4のペプチドマッピングに使用したキメラcMet構築体を示しているのに対し、図23Bは、PSIIPT1ドメインに結合する48A2のペプチドマッピングのためのキメラcMet構築体を示している。ラマヒトcMetキメラは、HEK293E細胞において生成し、且つストレプタクチンセファロースHPを用いて精製し、その後結合していないタンパク質を洗浄した。結合したタンパク質を、25mMデスチオビオチンpH82により溶出し、15ml画分を収集した。タンパク質濃度を、Nanodropにより決定した。タンパク質は、SDSPAGEにより品質管理した。ELISAを試行し、mAbの異なるキメラへの結合を調べた。36C4又は48A2の2μgmlを固定し、ブロックした後、cMetキメラを添加し、110000ストレプトアビジンHRPにより明らかにした。また表面プラスモン共鳴を用い、mAbの異なるラマヒトcMetキメラへの結合を調べた。36C4、48A2及びHGFの3000RUを、10mMNaAc中のCM5チップにカップリングさせた。異なるcMetキメラ10μgml溶液の60μlを、このチップ上を流量30μl分で流し、且つ2分間の会合を評価した。チップは、20mMNaOH及び1MNaClにより再生した。表16は、ヒトcMetとラマcMetペプチドと交換されたアミノ酸を含むキメラ、並びにプラスモン共鳴及びELISAを使用する結合の結果を示している。これらの結果は一貫しており、且つ36C4結合はaa199で停止することを示し、これはヒトcMetのaa98199内に認識部位があることを示唆している。これは、Stamosらにより公表された結晶構造で示されたように、HGFβ鎖結合部位を含むSEMAドメインの一部である。48A2mAbは、PSIドメインとIPT1ドメインの両方の部分を対象としている、ヒトcMetのaa523633に結合し、これは両方のドメイン内のコンホメーションエピトープを認識することを示唆している。還元条件下で試行したcMetによるウェスタンブロットを使用し、36C4及び48A2が、線状エピトープ又はコンホメーションエピトープに結合したかどうかを調べた。36C4又は48A2について結合は認められず、これはコンホメーションエピトープを認識することを示唆し、このことはキメラcMetタンパク質により確認した。mAb36C4により認識されたヒトcMetペプチドの配列配列番号181mAb48A2により認識されたヒトcMetペプチドの配列配列番号136mAbとのインキュベーション後にMKN45細胞の表面上に存在する総cMetの量を、フローサイトメトリーを用いて測定した。96ウェルプレート中の25000個MKN45細胞ウェルを播種し、且つ37°C、5CO2で24時間インキュベーションした。これらの細胞を8時間血清欠乏させ、その後mAb及び血清非含有培地中に希釈した10又は1μgmlのHGFを3つ組で添加した。マウス5D5抗体及びHGFを、総cMetのダウンレギュレーションに関する対照として含んだ。陰性対照は、36C4及び48A2と同じ様式で生成された無関係のIgG1mAbであった。これらの細胞を、PBSで洗浄し、且つ酵素非含有細胞解離溶液50μlウェルを添加し、37°Cで15分間インキュベーションした。細胞を、FACSプレート中に収集し、且つ結合緩衝液100μlを添加し、その後2000rpmで3分間遠心分離した。この時点から細胞を4°Cで維持した。細胞を結合緩衝液で2回洗浄し、次にマウス抗cMet抗体25μgmlを添加した。その後細胞を、4°Cで振盪しながら1時間インキュベーションし、引き続き結合緩衝液で2回洗浄した。APC複合されたヤギ抗マウス抗体を、濃度1500で添加し、且つ細胞を振盪しながら1時間インキュベーションした。次に細胞を、結合緩衝液で洗浄し、FACSCaliburで読み取った。2000事象を収集し、そのダウンレギュレーションを、培地対照におけるダウンレギュレーションに対する百分率として表した。図24は、一晩のインキュベーション後両方共50~60のcMetのダウンレギュレーションを誘導する5D5又はHGFのいずれかと比較して、mAb36C4及び48A2は、MKN45細胞の表面上のcMetの有意なダウンレギュレーションを誘導しないことを示している。2種のcMetmAbの組合せによる作動特性を更に調べるために、HGF依存性NSCLCA549細胞を使用するリン酸化アッセイを設定した。このアッセイは、各抗体試験物質の作動活性を評価するために、HGF非存在下で実行した。細胞40000個を蒔き、且つプレートに接着後、血清を一晩欠乏させた。次に細胞を、mAbにより、37°Cで15分間処理した。またHGF単独を、実験に関する参照値を提供するために試験した。細胞を、冷PBSで洗浄し、且つPMSF含有する弱い溶解緩衝液により、氷上で15分間溶解した。この溶解液50μlを、ヤギ抗cMet抗体で予備コートされた96ウェルプレートの1ウェルにつき添加し、且つ1カゼインPBSによりブロックし、且つこの溶解液中のcMetを4°Cで一晩結合させた。ホスホcMetは、ウサギ抗pY12341235抗体及びHRP複合されたヤギ抗ウサギ抗体により明らかにした。TMBを添加し、その反応を1MH2SO4により停止し、450nmで読み取った。この抗体組合せを、異なる濃度で2つ組で、及びmAb単独を単独試料として試験した。HGF及び細胞のみのバックグラウンド対照に加え、対照mAbU16、及びキメラ224G11を、各試行において含んだ。図26ACは、異なるmAb組合せの作動作用を示している。図26Aは、SEMAドメイン上の非重複エピトープに結合する2つのmAbを組合せた場合の、36C4及び48A2のmAb単独及び組合せと比べ、減少した作動作用を示しており、ここで36C4はSEMAドメインに結合し、且つ48A2はIPTドメインに結合する。2つのSEMA結合物質の組合せは、試験した個別のmAbの単独と比べ、有意な作動性レベルの低下を示している。図26Bは、1つのSEMA結合物質と1つのIPT結合物質の組合せは、組合せた場合に作動性反応の有意差を生じ得ることを示している。36C4と48A2の組合せは、34H7と13E6の組合せよりも、作動性が有意に低い。図26Cは、36C4と48A2の組合せと比べた、2つのIPT結合物質13E6と48A2の組合せを示している。再度、36C448A2組合せは、13E648A2組合せよりも、より低いレベルの作動性を示し、13E648A2組合せは驚くべきことに、単独で添加した場合よりも組合せた場合により高い作動性を示している。リン酸化の比率は、HGF100ngmlにより誘導された最大リン酸化の百分率として表している。mAbの構成的に活性化された細胞におけるリン酸化を阻害する能力を試験するために、本発明者らは、胃MKN45細胞を使用した。これらの細胞は、cMet遺伝子増幅を有し、結果的にcMetの過剰発現を生じ、これにより構成的、すなわちHGFに非依存式のリン酸化を生じる。5000個の細胞を、血清存在下で播種し、異なる濃度のmAb組合せ又はmAb単独と一緒に37°Cで24時間インキュベーションした。A549細胞に関する実施例において説明したように、リン酸化されたcMetの定量には、ELISAを行った。図27ACにおいて、様々な濃度での試験したmAb組合せのMKN45細胞におけるcMetリン酸化のブロック作用を認めることができる。この反応は、陰性対照mAbU161に対して規準化した。全てのmAb組合せは、MKN45細胞におけるリン酸化の阻害作用を示したと結論することができる。図27Aは、SEMAドメイン上の非重複エピトープに結合する2つのmAbの組合せの阻害作用を示し、これは800nMで80に達し、これは36C4と48A2の組合せと同じ位強力である。図27Bにおいて、36C4と48A2の組合せは、1つはSEMA結合物質及び1つはIPT結合物質の他の組合せよりも、リン酸化のブロックにおいてより有効である。図27Cにおいて、2つのIPT結合物質は、個々のmAb単独よりもより良くリン酸化を阻害するが、36C448A2組合せと同じ程度ではない。c224G11は、36C4と48A2の組合せ程強力ではない。40B8のみは、最高濃度でおよそ40ブロックし、急激に横ばいとなった。血清欠乏したヒト膵臓癌細胞を、96ウェルプレートに、7000個細胞ウェルで蒔いた。2日目に、抗体を濃度30、10、3及び1μgmlで、3つ組で添加し、細胞と一緒に30分間インキュベーションし、その後40ngmlHGFウェルを添加した。またHPAF細胞を、HGF非存在下で、抗体と共にインキュベーションした。3日目に、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。分散の量を、独立して3回、異なる人物2名によりスコア化した。図28の結果は、36C4と48A2の組合せのブロック作用は、個々のmAb単独と比べ、HGFが誘導した分散のブロックが10倍優れていることを示している。作動特性は認められなかった。調べた他の組合せは、36C4と48A2の組合せのようにブロックする能力はなかった。ラクダ科動物由来の抗体-抗体は一般に、非常に高いレベルで発現される。加えて、機能性Fabの選択時に、同じVLと対合するVHファミリーが一般に単離され、このことから本発明者らは、VH及びVLの両方はエピトープ結合に関与していると考えた。この知見は、一般に当初のVLのバリアントのみ明らかにする、機能性の高親和性Fabが選択されるVLシャッフリング実験の結果により、裏付けられた。SIMPLE抗体のこれらの特性を基に、本発明者らは、2つの異なる抗体の同時発現により、正確なVH1Vλ及びVH2Vκ対合を持つ比較的高いレベルの二重特異性抗体が形成されるであろうと推論した。本発明者らは、不正確に対合しているVH鎖及びVL鎖の強制的発現は、mAbを生じるかどうかを調べ、またエピトープ結合試験においてそれらの機能性を決定した。本発明の二重特異性抗体を合成するために、cMet標的の異なるドメインを認識する、対合したVλVH又はVκVH結合部位を有するモノクローナルラクダ科動物由来の抗cMET抗体のパネルを、利用した。VλVH及びVκVH結合部位を持つ抗体をコードしているプラスミドを、以下の比率で混合した:1=36C440B8プラスミド比112=36C438H10プラスミド比113=20F140B8プラスミド比114=20F138H10プラスミド比115=36C440B8プラスミド比216=36C438H10プラスミド比21HEK293E細胞50mlを、プラスミド混合物合計25μgによりトランスフェクションし、且つmAbを6日間生成し、その後プロテインAビーズによりmAb精製した。精製後、親mAb及び特異的mAbの混合物を得た。ELISAを、図29の概略図に従い設定した。SEMAPSIをコートし、カゼインによるブロック後、親mAbの対照に加え、該mAbを希釈物中に添加した。1時間インキュベーションし、洗浄した後、マウス抗ヒトCκ又はHRP複合されたヤギ抗ヒトFcのいずれかを添加し、更に1時間インキュベーションした。マウス抗ヒトCκを、HRP複合されたロバ抗マウス抗体により検出した。λを含む親抗体は固定されたSEMAPSIを認識することができるが、κを含む親抗体は認識できないので、このアッセイは、結合した二重特異性抗体のみを明らかにするであろう。他方で、抗ヒトCκ抗体の代わりにヤギ抗ヒトFc抗体を使用することにより、機能性mAbの全ての組合せはSEMAPSIに結合する。要約すると、SEMAPSIへ結合する第一のアーム及び第二のアームにより結合する二重特異性mAbは、Vκドメインに融合されたCκドメインに結合するマウス抗ヒトCκ抗体により特異的に検出される。培養上清のプロテインAカラムへの適用後、05~2mgの間のmAbが精製され、これは親mAbに関して通常の生成範囲であった。VλVH結合部位を含むSEMA特異的mAbである36C4及び20F1を、図30に示したように、結合は抗ヒトFc抗体により明らかにされるので、プロテインA精製した抗体混合物中で生成した。予想されたように、親36C4及び20F1抗体は、SEMAPSIに特異的に結合したが、親38H10又は40B8抗体は結合せず、これらはIPT特異性であった。図31において、精製された抗体混合物を、図29のELISA設定を用い、二重特異性抗体の存在について試験した。二重特異性mAbを、図3に認めることができるトランスフェクションのために、36C4の、38H10又は40B8プラスミドのいずれかとの混合により作製し、ここで36C4のVλVH結合部位はSEMAPSIドメインに結合し、且つ38H10又は40B8のVκVH結合部位はIPTドメインに結合している。これらの抗体は、VκVH結合部位のVκドメインに融合されたCκドメインに結合する抗ヒトCκ抗体により検出した。単一特異性40B8又は38H10親mAbについて、或いは第二の抗体について、結合は認められず、これにより二重特異性結合を明らかにするアッセイがバリデーションされた。二重特異性抗体は20F138H10及び20F140B8混合物から低レベルで作製されるが、これらも二重特異性ELISAにおいて検出することができる。ラクダ科動物由来の二重特異性cMET抗体の精製を促進するために、3工程カラム精製法を利用した。最初に、抗体を、プロテインAセファロースカラム上で精製し、2本の重鎖及び2本の軽鎖を含む、適切に集成されたMabのみ選択した。次に精製された抗体画分を、最初にλセレクトビーズ上で、次にκセレクトビーズ上で更に精製し、これにより親Mabを二重特異性Mabから分離した。誤った組合せを伴う以下の混合物について、20mlスケールでのトランスフェクションを実行した:1=VH36C4VK40B8プラスミド比112=VH40B8VL36C4プラスミド比113=VH36C4VK38H10プラスミド比114=VH38H10VL36C4プラスミド比11機能性二重特異性を、以下のプラスミド組合せを使用する、200mlスケールでのトランスフェクションにより得た:5=VHVL36C4VHVK40B8プラスミド比11116=VHVL36C4VHVK38H10プラスミド比1111重要なことに、重鎖にL108Q突然変異を持つ36C4結合部位バリアントをここで使用した。この突然変異体は、その野生型又はMabよりもより高度に発現されることがわかった。実際、このバリアントの発現レベルは、40B8及び38H10Mabの発現レベルと同等である。HEK293E細胞の培養物を、36C4及び38H1040B8の各々HC及びLCをコードしているプラスミドの混合物により、又はこれらのmAbのVH及びVLの強制的誤組合せによりトランスフェクションした。トランスフェクション後、培養物上清を収穫し、プロテインAセファロースビーズ上で精製した。引き続きこの抗体調製物を、VH及びVLの強制的誤組合せを発現している培養物について、λセレクトビーズ又はκセレクトビーズ上で更に精製し、他方で二重特異性抗体について抗体画分を、最初にλセレクトビーズ上で、引き続きκセレクトビーズ上で精製した。これらの精製工程の収量を表18に示している。精製物の試料を、還元条件下、すなわちDTT含有試料緩衝液中で煮沸した条件下、又はDTTを含まない非還元条件下のいずれかで、クマーシーブリリアントブルー染色したゲル上で分析した。比較的大量の抗体を生成し、VH及びVLの強制的誤組合せによりトランスフェクションした細胞の培養物から精製した。プロテインA、それに続くκセレクト又はλセレクトの精製は、これらの誤対合された結合部位は、重鎖及び軽鎖の両方を持つ適切な抗体を形成することを明らかにし、このことはこの誤対合された軽鎖型がこの集団に存在することを示唆している。特に、VL36C4を伴う強制的誤組合せのフロースルー画分は、自在重鎖を含むことが明らかであるが、非還元試料において、追加のバンドは、マーカーの最も高いバンドの下側に移動することを明らかにした。機能性二重特異性画分は、還元した試料のゲル上で明らかに認めることができるので、軽鎖の混合物を含むことがわかった。全てのトランスフェクションされた培養物の精製された画分を、検出のために固定されたSEMAドメイン及び抗ヒトCκ抗体を使用する、図29の二重特異性ELISAにおいて試験した。平行して、これらの画分を、同じELISAにおいて、しかし36C4親及び二重特異性抗体フォーマットの両方の検出のために、抗ヒトFc抗体を使用して、試験した。38H10及び40B8二重特異性抗体とは対照的に、VH及びVLの強制的誤組合せは、コートされたSEMAドメインに結合することができない。従って、例えVH及びVLの強制的誤組合せが、重鎖及び軽鎖の両方を持つ抗体を形成することができるとしても、これらは、SEMAドメインに結合する適切なパラトープを形成するようにはみえない。従って誤対合された組合せは、機能性結合部位を形成せず、このことはVHドメイン及びVLドメインの両方が結合に寄与することを示唆している。図34に示されたELISAは、各精製工程は、親抗体の除去により、二重特異性抗体を濃厚化したことを明らかにしている。従って、κセレクト及びλセレクトでの精製時に、生成された二重特異性mAbは、親mAbからうまく分離することができるが、恐らく一部の誤対合された抗体組合せは同時精製されるであろうことを結論づけることができる。これらの実施例は、cMET受容体の異なるドメインを認識するラクダ科動物由来のVHVκ及びVHVλ結合部位の両方を含む二重特異性構築体の作製を説明している。HEK293細胞のトランスフェクションを、2つのcMet抗体のVH及びVLをコードしているプラスミドの混合物により実行し、且つSIMPLE抗体のいくつかの組合せを作製した。トランスフェクトした細胞の培養物上清中の二重特異性抗体の存在は、SEMA結合がVHVλ含有抗体について検出され、且つ検出がIPT特異的SIMPLE抗体を認識する抗ヒトCκ抗体により実行される専用のELISAを用い明らかにされる。実際、予想外に高いレベルの二重特異性抗体も生成された。いずれか特定の理論に結びつけられるものではないが、親抗体の高い発現レベルは、大量の二重特異性抗体の生成を可能にすると考えられる。誤対合した二重特異性抗体が生成されるが、強制的誤VHVL組合せを持つ単独の抗体は、SEMAに結合せず、これにより抗原との相互作用におけるラクダ科動物由来の抗体の軽鎖の重要性が明らかにされることは強調されるべきである。更に、二重特異性ELISAにおけるより高いシグナルを基に結論づけられるように、引き続きのκセレクト及びλセレクトにおける精製は、二重特異性抗体の更により高い濃度をもたらす。CBB染色したゲルにおいて、精製した抗体は実際に、2本の異なる軽鎖を有することを明らかにした。既に数十年前に、2つの親抗体、1つの抗原結合アームを持つフォーマット及び全ての非機能性組合せを排除するために、逐次的順番で、2つの抗原ベースのアフィニティ精製カラムに適用し、その結果二重特異性抗体を完全に精製された形態で得ることが示唆されている。この混合物の中の抗体のほとんどは、この精製手法において排除されるので、抗体の非常に良好な発現レベル、更には生存可能なプロセスを有するために、費用効果のよい精製方法を有することは重要である。好ましい解決法は、逐次精製のための、機能性抗体を特異的に認識する抗イディオタイプ抗体又は抗体断片の使用である。一価のFab断片の適用は、アフィニティ精製時により低いストリンジェントでの溶出を可能にするので、これは完全長二価IgGフォーマットよりも好ましい。結論として、ラクダ科動物由来の抗体の極めて良好な発現収量は、ハイブリッドハイブリドーマについて認められた生成の問題点を克服している。