"式I:[式中:Xは、-CR8=または-N=から選択され、ここでR8は水素、FまたはCNであり;R1は:C1-4アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、および[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチルからなる群から選択され、その各々は、Fおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される、原子価によって許容される、1以上の置換基で置換されていてもよく;R2は、水素およびメチルから選択され;R2が水素である場合、R3は、水素、FまたはClから選択され;R4は、水素、FまたはClから選択され;R5は、水素であり;R6は、水素またはFから選択され;そしてR7は、水素、FまたはClから選択され;但し、R3、R4、R6およびF7の少なくとも2つはFまたはClでなければならず、R3がFであれば、その場合は、R4、R6およびR7は全てが水素であってよく;そしてR4がClであれば、R7はClにはなり得ず;R2がメチルである場合、R3は、水素、メチル、F、Cl、またはBrから選択され;R4は、水素、メチル、FまたはClから選択され;R5は、水素またはFから選択され;R6は、水素またはFから選択され;そしてR7は、水素、メチル、FまたはClから選択され;但し、R5がFであれば、R3、R4、R6またはR7の少なくとも3つはFでなければならず;そしてR4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClにはなり得ない。]の化合物またはその医薬上許容される塩。Xが-N=である請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。Xが-CH=である請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。Xが-CCN=である請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。Xが-CF=である請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R1が、1~3のFまたはヒドロキシまたはその双方で置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R1が、イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-メチルプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピルおよび3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピルから選択される、請求項6に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R1が2,2,2-トリフルオロエチルである、請求項7に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R2が水素である、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つがFまたはClであり、但し、R4がClであれば、R7はClにはなり得ない、請求項9に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R3がFであり、R4、R6およびR7が水素である、請求項9に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R2がメチルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R5がFであり、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つがFである、請求項12に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R5が水素であり、R4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClにはなり得ない、請求項12に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。R3が、水素、メチル、FまたはClから選択され;R4が、水素、メチル、FまたはClから選択され;R5が、水素であり;R6が、水素またはFから選択され;そしてR7が、水素、メチル、FまたはClから選択され;但し、R4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClにはなり得ない、請求項12に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。以下の:表4表5表6から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。不活性担体、および請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。頭痛の治療用の医薬を製造するための、請求項1~16のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体の使用。前記頭痛が片頭痛である請求項18に記載の使用。本発明は、CGRP受容体の高度に効能があるアンタゴニストであって、片頭痛のようなCGRPが関係する疾患の治療または予防に有用なピペリジノンカルボキサミドアザインダン誘導体に向けられる。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびCGRPが関係するそのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも向けられる。本発明は、式I:[式中:Xは-CR8=または-N=から選択され、ここでR8は水素、FまたはCNであり;R1は:C1-4アルキル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルおよび[1-トリフルオロメチルシクロプロピル]メチルからなる群から選択され、その各々は、Fおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される、原子価によって許容される、1以上の置換基で置換されていてもよく;R2は、水素およびメチルから選択され;R2が水素である場合、R3は、水素、FまたはClから選択され;R4は、水素、FまたはClから選択され;R5は、水素であり;R6は、水素またはFから選択され;そしてR7は、水素、FまたはClから選択され;但し、R3、R4、R6およびF7の少なくとも2つはFまたはClでなければならず、R3がFであれば、その場合は、R4、R6およびR7は全てが水素であってよく;そしてR4がClであれば、R7はClになり得ず;R2がメチルである場合、R3は、水素、メチル、F、Cl、またはBrから選択され;R4は、水素、メチル、FまたはClから選択され;R5は、水素またはFから選択され;R6は、水素またはFから選択され;そしてR7は、水素、メチル、FまたはClから選択され;但し、R5がFであれば、R3、R4、R6またはR7の少なくとも3つはFでなければならず;そしてR4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClにはなり得ない]の化合物の属、またはその医薬上許容される塩に向けられる。該属内では、本発明は、Xが-N=である式Iの化合物の第一のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内において、本発明は、Xが-CH=である式Iの化合物の第二のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、本発明は、Xが-CCN=である式Iの化合物の第三のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、本発明は、R1が1~3のF、またはヒドロキシ、または双方で置換されていてもよいC1-4アルキルである式Iの化合物の第四のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。該第四のサブ属内では、本発明は、R1が:イソプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2-メチルプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピルおよび3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピルから選択される式Iの化合物の第一のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。該第一のクラス内では、本発明は、R1が2,2,2-トリフルオロエチルである式Iの化合物の第一のサブクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、本発明は、R2が水素である式Iの化合物の第五のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。該第五のサブ属内では、本発明は、R3、R4、R6およびR7の少なくとも2つがFまたはClであり、但し、R4がClであれば、R7はClにはなり得ない式Iの化合物の第二のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該第五のサブ属内では、本発明は、R3がFであり、R4、R6およびR7が水素である式Iの化合物の第三のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、本発明は、R2がメチルである式Iの化合物の第六のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。該第六のサブ属内では、本発明は、R5がFであり、R3、R4、R6およびR7の少なくとも3つがFである式Iの化合物の第四のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該第六のサブ属内では、本発明は、R5が水素であり、R4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClにはなり得ない式Iの化合物の第五のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該第六のサブ属内では、本発明は、R3が水素、メチル、FまたはClから選択され;R4が水素、メチル、FまたはClから選択され;R5が水素であり;R6が水素またはFから選択され;およびR7が水素、メチル、FまたはClから選択され;但し、R4がメチルまたはClであれば、R7はメチルまたはClにはなり得ない式Iの化合物の第六のクラス、またはその医薬上許容される塩を含む。また、該属内では、本発明は、Xが-CF=である式Iの化合物の第七のサブ属、またはその医薬上許容される塩を含む。本発明は、以下の:表4表5表6から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩も含む。本発明は、不活性な担体、および式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物も含む。本発明は、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、該患者において頭痛を治療する方法も含む。本発明の具体的な実施形態において、該頭痛は片頭痛である。本発明は、頭痛の治療用の医薬の製造のための、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体の使用も含む。本発明の具体的な実施形態において、該頭痛は片頭痛である。本発明は、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、片頭痛のようなCGRPが関係する疾患または障害を治療するための医薬または医薬組成物にも向けられる。本発明は、片頭痛のようなCGRPが関係する疾患または障害を治療するための式Iの化合物の使用にも向けられる。本発明は、さらに、式Iの化合物を、1以上の医薬上許容される担体と合わせることを含む、片頭痛のようなCGRPが関係する疾患または障害を治療するための医薬または組成物の製造方法に向けられる。本発明の化合物は、1以上の不斉中心を含有してもよく、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の種々の置換基の性質に依存して存在することができる。各々の不斉中心は、独立して、2つの光学異性体を生じ、そして混合物における、および純粋なまたは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全てが本発明の範囲内に包含することを意味する。具体的な立体化学が示されるのでなければ、本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含ませることを意図する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法の適当な修飾によって当分野において公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のx-線結晶学によって決定され得る。所望であれば、当該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するためのエナンチオマー的に純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いて、標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーのような当分野でよく知られた方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー方法によって直接分離することもでき、その方法は当分野でよく知られている。別法として、化合物のいずれのエナンチオマーも、当分野でよく知られている方法によって、光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成によって得ることができる。式Iの化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを呈することができ、または原子の1以上は、同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特別な同位体に人工的に豊富化されていてよい。本発明は、一般式Iの化合物の全ての適当な同位体変形を含めることを意味する。例えば、水素Hの異なる同位体形態は、プロチウム1Hおよびデューテリウム2Hを含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。デューテリウムについての豊富化は、インビボ半減期の増加または用量要件の低下のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を提供することができる。一般式I内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適切な同位体的に豊富化された試薬および/または中間体を用いる本明細書中においてスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって過度の実験なくして調製することができる。式Iにおいて定義された化合物の互変異性体もまた本発明の範囲内に含まれる、例えば、カルボニル-CH2CO-基を含めた化合物ケト形態は、互変異性化を受けて、ヒドロキシル-CH=COH-基エノール形態を形成することができる。双方のケトおよびエノール形態は本発明の範囲内に含まれる。本明細書において用いられるように、アルキルは、炭素間二重または三重結合を有しない線状または分岐状構造を意味することを意図する。従って、C1-4アルキルは、具体的には、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチルおよびtert-ブチルを含む、C1-4アルキルのような線状または分岐状配置の1、2、3または4の炭素を有する基と確認できるよう定義される。当業者によく理解されるように、Fはフルオロを意味し、Clはクロロを意味し、およびBrはブロモを意味する。フレーズ医薬上許容されるは、本明細書中においては、合理的な利点/危険性比率に相応する、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題、または合併症なくして、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、健全な医学的判断の範囲内にある、化合物、物質、組成物、および/または投与形態をいうのに使用される。本明細書において用いるように、医薬上許容される塩とは、親化合物がその酸または塩基塩を作成することによって修飾される誘導体をいう。固体形態である塩は1を超える結晶構造にて存在することができ、そして水和物の形態でもあり得る。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩;等を含む。医薬上許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の慣用的な非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような慣用的な非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの;および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製された塩を含む。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。本発明の1つの局面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸である。本明細書において用いるように、式Iの化合物への言及は医薬上許容される塩も含むことを意味することが理解されよう。本発明の例示は、実施例および本明細書に開示された化合物の使用である。本発明内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示された化合物およびその医薬上許容される塩、およびその個々のジアステレオマーからからなる群から選択することができる化合物を含む。主題の化合物は、有効量の該化合物を投与することを含む、拮抗作用を必要とする哺乳動物のような患者においてCGRP受容体に拮抗させる方法で有用である。本発明は、CGRP受容体のアンタゴニストとしての本明細書中に開示された化合物の使用に向けられる。霊長類、特に、ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。本発明のもう1つの実施形態は、治療上有効量のCGRP受容体のアンタゴニストである化合物を患者に投与することを含む、患者においてCGRP受容体が関連する疾患または障害を治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる方法に向けられる。本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてCGRP受容体活性に拮抗する医薬の製造のための方法に向けられる。本発明の方法で治療される対象は、CGRP受容体活性の拮抗作用が望まれる、一般には、哺乳動物、例えば、ヒトの、雄または雌である。用語治療上有効量は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘導するであろう主題の化合物の量を意味する。本明細書において用いられるように、治療とは、特に、疾患または障害に素因がある患者における、述べられた症状の治療、および予防または予防療法の両方をいう。本明細書において用いられる用語組成物は、特定の成分を特定量含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組合せから直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物も含めることが意図される。医薬組成物に関連するそのような用語は、有効成分、および担体をなす不活性成分を含む生成物、ならびにいずれかの2以上の成分の組合せ、複合体形成または集合体から、または1以上の成分の解離から、または1以上の成分の反応または相互作用の他のタイプから直接的にまたは間接的に得られる任意の生成物も含むことが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を混合することによって作成された任意の組成物も含む。医薬上許容されるとは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害でないというのでなければならないことを意味する。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体であろう。従って、本発明の治療の方法において、用語、化合物の投与またはを投与するは、具体的に開示された化合物での、または具体的に開示されていないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物での、記載された種々の症状の治療を含むべきである。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、DesignofProdrugs、H.Bundgaard,Elsevier編,1985に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物の生物学的環境への導入に際して生じる活性種を含む。CGRP受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力は、それらを、ヒトおよび動物において、特にヒトにおいて、CGRPに関連する障害に対する有用な薬理学的薬剤とする。本発明の化合物は、以下の症状または疾患;頭痛、片頭痛;群発性頭痛、慢性緊張型頭痛;疼痛;慢性疼痛;神経原性炎症および炎症性疼痛;神経障害疼痛;目疼痛;歯疼痛;糖尿病;非インスリン依存性真性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気管支過敏性、喘息;ショック;敗血症;オピエート禁断症候群;モルヒネ耐性;男性および女性における顔面潮紅;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳外傷;癲癇;神経変性病;皮膚病;神経原性皮膚発赤、皮膚赤みおよび紅斑;肥満;炎症性腸病、刺激性腸症候群、膀胱炎;およびCGRP受容体の拮抗作用によって治療または予防され得る他の症状、の1以上を治療し、予防し、緩和し、制御し、またはその危険性を低下させるにおいて利用性を有する。特に重要なものの中には、片頭痛および群発性頭痛を含めた急性または予防的処置がある。主題の化合物は、さらに、本明細書中に記載された疾患、障害および症状を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる方法において有用である。主題の化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、前記した疾患、障害および症状を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させるための方法に有用である。本発明の化合物は、式Iの化合物または他の薬物が利用性を有し得る疾患または症状の治療、予防、制御、緩和、または危険性の低下において1以上の他の薬物と併せて用いることができ、ここで該薬物の組合せは、一緒になって、いずれの薬物単独よりも安全または有効である。そのような他の薬物は、式Iの化合物と同時にまたは順次に、通常はそのために用いられる経路および量にて投与することができる。式Iの化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような薬物および式Iの化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法は、式Iの化合物および1以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含んでよい。また、1以上の他の有効成分と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物および他の有効成分は、各々が単独で用いられる場合よりも低い用量で用いることができるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて、1以上の他の有効成分を含有するものを含む。例えば、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンのような抗片頭痛剤、または他のセロトニンアゴニスト、特に、5-HT1B/1Dアゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、PUN-142633のような5-HT1Dアゴニスト、およびLY334370のような5-HT1Fアゴニスト;選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤;非ステロイド抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダック、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等;またはグルココルチコイド等の化合物と併せて用いることができる。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセタミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィネのような鎮痛剤と共に投与することができる。加えて、本発明の化合物はインターロイキン-1阻害剤のようなインターロイキン阻害剤;NK-1受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント;NMDAアンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニン-1受容体アンタゴニスト;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン;レボメタジル酢酸またはメタジル酢酸のようなオピエートアゴニスト;5-リポキシゲナーゼ阻害剤のようなリポキシゲナーゼ阻害剤;アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン;アルファ受容体アゴニスト;バニロイド受容体アンタゴニスト;レニン阻害剤;グランザイムB阻害剤;サブスタンスPアンタゴニスト;エンドセリンアンタゴニスト;ノルエピネフリン前駆体;ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロルアゼペートのような抗不安剤;セロトニン5HT2受容体アンタゴニスト;コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニルのようなオピオドアゴニスト;mGluR5アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤;GABAA受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム;ニコチンを含めたニコチン様アンタゴニストまたはアゴニスト;ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト;選択的セロトニン再摂取阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム;抗鬱剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン;ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト;一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素合成阻害剤、と併せて用いることができる。また、本発明の化合物は、ギャップ結合阻害剤;シバミドのようなニューロンカルシウムチャネルブロッカー;LY293558のようなAMPA/KAアンタゴニスト;シグマ受容体アゴニスト;およびビタミンB2と併せて用いることができる。また、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ-α-エルゴクリプチン、ジヒドロ-β-エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α-エルゴクリプチン、β-エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと併せて用いることができる。加えて、本発明の化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等のようなベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト;MAO阻害剤、例えばフェネルジン;カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン;オランザピン、ドロぺリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピンのような神経弛緩剤;トピラメート、ゾニサミド、トナベルセートtonabersat、カラベルセートcarabersat、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウムのような抗痙攣剤;例えばロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチルのようなアンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシンIアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素阻害剤のような抗高血圧剤;またはボツリヌス菌トキシンAまたはB型と併せて用いることができる。本発明の化合物は、カフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムもしくはマグネシウムのような増強剤;オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシ-エフェドリンのような欝血除去薬;カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファンのような鎮咳薬;利尿剤;メトクロプラミドまたはドムペリドンのような消化管運動改善薬;アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンのような鎮静または非鎮静抗ヒスタミン剤と併せて用いることができる。本発明の化合物は鎮吐薬と併せて用いることもできる。本発明の実施形態において、本発明の化合物は:エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミンのごとき抗片頭痛剤;5-HT1アゴニスト、特に5-HT1B/1Dアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、および他のセロトニンアゴニスト;および選択的シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、と併せて用いられる。前記組合せは、本発明の化合物と、1つの他の活性な化合物のみならず、2以上の他の活性な化合物との組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または症状を予防し、治療し、制御し、緩和し、または危険性を低下させるのに用いられる他の薬物と組み合わせて用いることができる。そのような他の薬物は、そのために通常用いられる経路および量にて、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が1以上の他の薬物と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1以上の他の有効成分も含有するものを含む。他の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は変化させることができ、それは各成分の有効用量に依存するであろう。通常、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物をもう1つの剤と組み合わせる場合、他の剤に対する本発明の化合物の重量比率は、一般に、約1000:1~約1:1000、または約200:1~約1:200の範囲となろう。本発明の化合物および他の有効成分の組合せは、一般に、やはり前記範囲内となるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。そのような組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性な剤は、別々に、または併せて投与することができる。加えて、1つのエレメントの投与は、他の剤の投与に先立って、同時に、または引き続いて、かつ投与の同一または異なる経路を介することができる。本発明の化合物は、経口、非経口例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、またはインプラントによって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、頬もしくは局所の投与経路によって投与することができ、および投与の各経路に適した慣用的な非毒性の医薬上許容される担体、アシュバンドおよびビークルを含有する適当な投与単位製剤にて単独または一緒に投与することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトで用いるのに有効である。本発明の化合物の投与用の医薬組成物は、便宜には、投与単位形態で提供することができ、および製薬の分野でよく知られた任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、有効成分を、1以上の補助的成分を構成する担体に配合する工程を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕固体担体、または双方と均一かつ緊密に合わせ、次いで、要すれば、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物においては、活性な化合物は、疾患のプロセスまたは症状に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含有させる。本明細書において用いるように、用語組成物は、特定の成分を特定の量含む生成物、ならびに、特定の成分の特定量の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物も含めることを意図する。有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、溶液、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップ若しくはエリキシルとしての経口使用に適した形態とすることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当分野で公知の任意の方法に従って調製することもでき、およびそのような組成物は、医薬上エレガントなかつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1以上の剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤;造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸;結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアカシア;および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングされていなくてよく、またはそれらは胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによりより長い期間にわたって持続された作用を供することができるよう、公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。それらは、米国特許第4,256,108号;第4,166,452号;および第4,265,874号に記載された技術によってコーティングし、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、速溶融体錠剤またはウェハー、迅速溶解錠剤または速溶解フィルムのような即時放出のために製剤化することもできる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が水または油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして供することもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性な物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり;分散または湿潤剤は天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキサイドと長鎖脂肪酸アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、1以上の保存剤、例えば、エチル、またはn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、1以上の着色剤、1以上のフレーバー剤、およびスクロースまたはサッカリンのような1以上の甘味剤を含有してもよい。油性懸濁液は、植物油、例えば南京豆、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油に、または流動パラフィンのような鉱油に有効成分を懸濁させることによって製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。前記したもののような甘味剤およびフレーバー剤を加えて、味が良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化剤の添加によって保存することができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および1以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、前記にて既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させることもできる。本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態としてもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油または南京豆油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然ガム、例えばアカシアガムまたはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。該エマルジョンは甘味およびフレーバー剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースで処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存およびフレーバーおよび着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、滅菌注射水性もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、前記した適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液であってよく、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としてでもよい。使用することができる許容されるビークルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が、便宜には、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ-またはジグリセリドを含めた、任意の無刺激性不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製で用いる。本発明の化合物は、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であって、従って直腸中で融解して薬物を放出する、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。局所使用では、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される。同様に、経皮パッチを局所投与で使用することもできる。本発明の医薬組成物および方法は、前記された病理学的症状の治療に通常適用される本明細書中に記載された他の治療上活性な化合物をさらに含むことができる。CGRP受容体活性の拮抗作用を必要とする症状の治療、予防、制御、緩和、または危険性の低下において、適切な用量レベルは、1日につきkg患者体重当たり約0.01~500mgであり、一般に、単一または複数用量にて投与することができる。適切な用量レベルは、1日につき約0.01~250mg/kg、1日につき約0.05~100mg/kg、または1日につき約0.1~50mg/kgとすることができる。この範囲内では、該用量は1日につき0.05~0.5、0.5~5または5~50mg/kgとすることができる。経口投与では、組成物は、治療すべき患者への症状に応じた投与量の調整のために、1.0~1000ミリグラムの有効成分、特に、1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、および1000.0ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。当該化合物は1日当たり1~4回の投与レジメで投与することができるか、または1日当たり1回または2回投与することができる。本発明の化合物が適応とする頭痛、片頭痛、群発性頭痛、または他の疾患を治療し、予防し、制御し、緩和し、または危険性を低下させる場合、一般に、単一の日用量として、または1日当たり2~6回の分割用量、または持続放出形態を仮定すると、動物体重キログラム当たり約0.1ミリグラム~約100ミリキログラムの日用量で投与される場合に満足すべき結果が得られる。大型の哺乳動物では大抵、合計日用量は約1.0ミリグラム~約1000ミリグラム、または約1ミリグラム~約50ミリグラムである。70kg成人ヒトの場合には、合計日用量は、一般に、約7ミリグラム~約350ミリグラムとなろう。この投与レジメを調整して、最適な治療応答を供することができる。しかしながら、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与の頻度は変化し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、ダイエット、投与の形態および時間、排出の速度、薬物の組合せ、特定の症状の重篤度、および治療を受ける対象hostを含めた種々の因子に依存し得ることは理解されるであろう。本発明による化合物のCGRP受容体活性のアンタゴニストとしての利用性は、当分野で知られた方法によって示すことができる。受容体に対する125I-CGRPの結合の阻害、およびCGRP受容体の機能的拮抗作用は、以下のように決定した:天然受容体結合アッセイ:SK-N-MC細胞膜における受容体への125I-CGRPの結合は、実質的に記載されているように行ったEdvinssonetal.2001Eur.J.Pharmacol.415,39-44。簡単に述べれば、膜25μgを、10pMの125I-CGRPおよびアンタゴニストを含有する1mLの結合緩衝液[10mMHEPES、pH7.4、5mMMgCl2および0.2ウシ血清アルブミンBSA]中でインキュベートした。室温での3時間のインキュベーション後に、アッセイは、0.5ポリエチレンイミンでブロックされていたGFBガラス繊維フィルタープレートPerkinElmerを3時間通す濾過によって終了した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液10mMHEPES、pH7.4および5mMMgCl2で3回洗浄し、次いで、プレートを風乾した。シンチレーション流体50μLを加え、そして、放射活性を、TopcountPackardInstrumentでカウントした。データの分析は、プリズムを用いて行い、そして、KiはCheng-Prusoff式ChengPrusoff1973Biochem.Pharmacol.22,3099-3108を用いることによって決定した。組換え受容体:ヒトCL受容体Genbank受託番号L76380を5’NheIおよび3’PmeI断片として発現ベクターpIREShyg2BDBiosciencesClontechにサブクローニングした。ヒトRAMPIGenbank受託番号AJ001014を、5’NheIおよび3’NotI断片として発現ベクターpIRESpuro2BDBiosciencesClontechにサブクローニングした。HEK293細胞ヒト胚腎臓細胞;ATCCCRL-1573を、10胎児ウシ血清FBS、100単位/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補足した、4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸ナトリウムおよび2mMグルタミンを含むDMEM中で培養し、および37°Cおよび95湿度に維持した。細胞を、HBSS中の0.1EDTAを含む0.25トリプシンでの処理によって継代培養した。安定な細胞系世代は、75cm2フラスコ中で10μgのDNAを30μgのリポフェクタミン2000Invitrogenと共-トランスフェクトすることによって達成した。CL受容体およびRAMP1発現構築体を等量にて共-トランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後に、細胞を希釈し、および選択的培地増殖培地300μg/mLヒグロマイシンおよび1μg/mLピューロマイシンを翌日に加えた。クローン細胞系を、FACSVantageSEBectonDickinsonを利用する単一細胞沈積によって生じさせた。増殖培地を、細胞増殖のために、150μg/mLヒグロマイシンおよび0.5μg/mLピューロマイシンに調整した。組換え受容体結合アッセイ:組換えヒトCL受容体/RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄し、そして、50mMHEPES、1mMEDTAおよびCompleteTMプロテアーゼ阻害剤Rocheを含有する収穫緩衝液に収穫した。細胞懸濁液を実験室ホモゲナイザーで破壊し、そして48,000gで遠心して膜を単離した。ペレットを収穫緩衝液250mMスクロースに再懸濁させ、-70°Cで貯蔵した。結合アッセイでは、20μgの膜を、10pMの125I-hCGRPGEHealthcareおよびアンタゴニストを含有する1mLの結合緩衝液10mMHEPES、pH7.4、5mMMgCl2、および0.2BSA中で室温にて3時間インキュベートした。アッセイは、0.05ポリエチレンイミンでブロックされていた96ウェルのGFBガラス繊維フィルタープレートPerkinElmerを通す濾過によって終えた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液10mMHEPES、pH7.4、および5mMMgCl2で3回洗浄した。シンチレーション流体を加え、およびプレートをTopcountPackardでカウントした。非特異的結合を決定し、そして、データの分析は、以下の式に結合CPMデータをフィットさせる非線形最小自乗法を用いることによって決定される見掛けの解離定数Kiで行った:式中、Yは観察された結合CPMであり、Ymaxは合計結合カウントであり、Yminは非特異的結合カウントであり、Ymax-Yminは特異的結合カウントであり、Imaxは最大パーセント阻害であり、Iminは最小パーセント阻害であり、放射性標識はプローブであり、そしてKdはホットの飽和実験によって決定された受容体についての放射性リガンドに対する見掛けの解離定数である。組換え受容体機能的アッセイ:細胞を、1g/LBSAおよび300μMイソブチルメチルキサンチンを補足したDMEM/F12Hycloneに再懸濁させた。次いで、細胞を2,000細胞/ウェルの密度にて384ウェルプレートProxiplatePlus384;509052761;Perkin-Elmer中におき、およびアンタゴニストと共に37°Cにて30分間インキュベートした。次いで、ヒトα-CGRPを1.2nMの最終濃度にて細胞に加え、そして37°Cにてさらに20分間インキュベートした。アゴニスト刺激に続き、製造業者の推奨したプロトコルHTRFcAMP動的2アッセイキット;62AM4PEC;Cisbioに従って2工程手法を用いてcAMP決定のために細胞を処理した。標準的な曲線を用いて生のデータをcAMPの濃度に変換し、次いで、用量応答曲線をプロットし、そして変曲点IP値を決定した。本発明の例示的な化合物についての組換え受容体結合アッセイにおける例示的なKi値は、以下の表において供される:米国特許第7,390,798号および米国公開番号第2010/0179166号に開示されたアナログのCGRP結合データを以下の表に示す:米国特許第7,390,798号の実施例32はサブナノモルの効果を保有したが、本明細書中に記載された本発明の化合物とは構造的に区別される。以下の略語をテキストを通じて用いる:Me:メチルEt:エチルt-Bu:tert-ブチルBu:ブチルi-Pr:イソプロピルAr:アリールPh:フェニルBn:ベンジルPy:ピリジルAc:アセチレートOAc:アセテートDCE:1,2-ジクロロエタンTFA:トリフルオロ酢酸TEA:トリエチルアミンBoc:tert-ブトキシカルボニルBOP:ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートDIEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミンHOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールEDC:N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩PyCIU:クロロジピロリジノカルベニウムn-BuLi:n-ブチルリチウムHATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートEDTA:エチレンジアミン四酢酸DMF:N,N-ジメチルホルムアミドHMDS:ヘキサメチルジシラザンTHF:テトラヒドロフランDMSO:ジメチルスルホキシドSEM:2-トリメチルシリルエトキシメチルSEMCl:塩化2-トリメチルシリルエトキシメチルPBPB:臭化過臭化ピリジニウムDMEM:ダルベッコの修飾イーグル培地高グルコースFBS:胎児ウシ血清BSA:ウシ血清アルブミンPBS:リン酸-緩衝化生理食塩水HEPES:N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸min:分h:時間aq:水性HPLC:高速液体クロマトグラフィーLCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析SFC:超臨界流体クロマトグラフィーNMP:1-メチル-2-ピロリジノンDMA:N,N-ジメチルアセタミドNBS:N-ブロモスクシンイミドdppf:1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンdba:ジベンジリデンアセトンMs:メタンスルホニルp-Ts:4-トルエンスルホニルtrisyl:2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルDMAP:4-ジメチルアミノピリジン本発明の化合物を調製するための方法は、以下のスキームおよび実施例において説明されている。出発物質は当分野で公知の手法に従って、または本明細書中に説明されたように作成される。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用い、以下のスキームおよび具体的な例、またはその修飾に従って容易に調製できる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べない変形を使用するのも可能である。本発明において特許請求された化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームを見て、当業者によって容易に理解し、そして認識され得る。本発明を、ある種の特別な実施形態を参照して記載し、そして説明してきたが、当業者であれば、手法およびプロトコルの種々の適合、変更、修飾、置換、欠損または付加を、本発明の精神および範囲を逸脱することなくなすことができることを認識するであろう。例えば、先に本明細書において記載した特定の用量以外の有効な用量を、先に示した本発明の化合物での適応症のいずれかについて治療されるべき哺乳動物の応答性における変形の結果として適用することができる。同様に、観察された具体的な薬理学的応答は、選択された特別な活性化合物、または医薬担体が存在するか否か、ならびに製剤のタイプおよび使用される投与の形態に従い、かつそれに依存して変化させることができ、そして結果のそのような予測される変形または差異は、本発明の目的およびプラクティスに従って意図される。従って、本発明は、後の特許請求の範囲の範囲によって定義され、そしてそのような特許請求の範囲は合理的な程度に広く解釈されることが意図される。反応スキーム本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手法を用いて、以下のスキームおよび特定の例、またはその修飾に従って容易に調製することができる。これらの反応において、当業者にそれ自体が公知であるが、より詳細には述べられていない変形を使用することも可能である。本発明において特許請求される化合物を作成するための一般的な手法は、以下のスキームを見て、当業者によって容易に理解し、そして認識され得る。スキーム1は、本発明の化合物を調製するのに用いることができるタイプ1.5の3-アミノピペリジノン中間体への経路を説明する。アリールアセトン1.1を、塩基性条件下でヨードアラニン誘導体1.2を用いてアルキル化して、ケトエステル1.3を得ることができる。還元的アミノ化、続いて環化およびエピマー化により、主としてラセミ混合物としてのシス-置換ラクタム1.4を得る。例えば、順相液体クロマトグラフィーを用いるキラル分割、およびEtOAcでのBoc保護基のHClでの除去により、3-アミノピペリジノン1.5を塩酸塩として得る。スキーム1タイプ1.5の3-アミノピペリジノン中間体への別法順序をスキーム2に示す。ケトエステル1.3のアンモニアでの還元的アミノ化、続いてエピマー化により、ほとんどシス置換されたラセミ混合物としての2.1が得られる。エナンチオマーのキラル分割により2.2が得られる。例えば、塩基としてLiHMDS、及びアルキルハライドまたはエポキシドでのN-アルキル化により2.3が得られる。次いで、Boc保護基のHClでの除去により、1.5が塩酸塩として得られる。スキーム2タイプ1.5の3-アミノピペリジノン中間体に対する第三の方法は、スキーム3に示される。塩基として炭酸セシウムおよびアルキルハライドを用いる5-ブロモ-6-メチルピリジン-21H-オン3.1のN-アルキル化、続いてニトロ化により3.2が得られる。次いで、アリールボロン酸とのパラジウム触媒交差カップリングにより3.3が得られる。酸性条件下で酸化白金を用いる水素化、およびほとんどシス置換されたラセミ生成物混合物のキラル分割により、1.5が単一のエナンチオマーとして得られる。スキーム3タイプ4.4の3-アミノピペリジノン中間体への合成経路がスキーム4に示される。塩基性条件下でアリールアセトニトリル4.1をヨードアラニン誘導体1.2を用いアルキル化して、シアノエステル4.2が得られる。水素および水酸化パラジウムカーボンまたはラネーニッケルを用いる還元的環化、エピマー化およびキラル分割により、シスラクタム4.3が単一のエナンチオマーとして得られる。次いで、N-アルキル化およびBoc保護基の除去により4.4が塩酸塩として得られる。スキーム4スキーム5は、タイプ4.4の3-アミノピペリジノン誘導体への別法経路を示す。上昇した温度にてアリールアセトニトリル5.1をアクリレート5.2と縮合させて、4-シアノブタノエートエステル5.3が得られる。ラネーニッケル触媒およびアンモニアのエタノール性溶液を用いるニトリル5.3の水素化により対応するアミン生成物が得られ、これは、典型的には、インジツにて環化して、ピペリジノン5.4が得られる。ラクタム5.4のN-アルキル化は有機合成の分野における当業者に知られた種々の方法によって達成することができ、条件の正確な選択はアルキル化剤R1Xの性質によって影響される。得られた置換ラクタム5.5の親電子性アジ化は、Evansおよび共同研究者Evansetal.1990J.Am.Chem.Soc.112,4011-4030によって記載されたのと同様な方法を用いて達成され、アジド5.6がジアステレオマー混合物として得られ、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。アジド5.6の所望のシスジアステレオマーは、二炭酸ジ-tert-ブチルの存在下で接触水素化によって還元して、対応するBoc-保護アミン5.7が得られ、そしてキラルHPLCまたはSFCを用いるエナンチオマーの分離により、3S,5S-異性体5.8に導かれる。最後に、標準的な脱保護により、所望の3-アミノピペリジノン中間体4.4を塩酸塩として得る。スキーム51.5のような3-アミノ-6-メチル-5-アリールピペリジン-2-オンを調製するのに特に有用な、対象の3-アミノピペリジノン中間体へのもう1つのアプローチを、スキーム6において概説する。ピリジン-21H-オン3.1を、塩基性条件下で適当な親電子体R1Xで処理し、N-置換ピリジノン6.1に変換することができる。次いで、ピリジノン6.1をボロン酸6.2とのスズキカップリングに付すことができ、そして、得られた5-アリールピリジノン6.3を、例えば、酸化白金IV触媒を用いて水素化して対応する5-アリールピペリジノン6.4を得ることができ、これは、通常、圧倒的にシス異性体として得られる。ピペリジノン6.4のさらなる綿密な構築は、スキーム5に記載されたのと同様な方法を用いて達成することができる。具体的には、親電子性アジ化、続いてワンポット還元およびBoc保護により、カルバメート6.6に導き、そして所望のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーを用いて得ることができる。いくつかの場合において、アジド6.5の所望のジアステレオマーは、3S,5S,6R-および3R,5R,6S-異性体のラセミ混合物として単離することができ、続いて、粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行い、この混合物はスキーム6に概説するように綿密に構築することができる。他の場合において、アジド6.5のジアステレオマーの混合物を対応するカルバメート6.6に向けるのが有利であろう。カルバメート6.6のジアステレオマーの混合物は、EtOH中で、炭酸カリウムのような塩基性条件下でエピマー化して、所望の3S,5S,6R-および3R,5R,6S-異性体が有意に豊富化された混合物を得ることができ、さらなる精製を使用して、本明細書中に概説した対象のエナンチオマーを得ることができる。スキーム6アザオキシンドールピリジン酸中間体7.4への合成経路をスキーム7に示す。その調製がWO2008/020902に記載されているアミノピリジン7.1をジアゾ化し、続いてヨウ化カリウムで処理しヨウ化物7.2が得られる。次いで、メタノール中でのパラジウムが触媒するカルボニル化によりエステル7.3が得られ、これを水酸化ナトリウムでケン化して、7.4を得ることができる。スキーム7アザオキシンドールピリジン酸中間体7.4の別法合成をスキーム8に示す。二酸8.1のエステル化、続いて臭素化により8.2が得られる。次いで、水素化ホウ素ナトリウムでの還元によりジオール8.3が得られる。保護されたアザオキシンドール8.4の、8.3から生じたビスメシレートでのアルキル化によりスピロ環8.5が得られる。メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化、続いてキラル分割により、エステル8.6が単一のエナンチオマーとして得られる。次いで、酸性条件下でSEM保護基を除去し、そして水酸化ナトリウムを用いるエステルの加水分解により7.4が得られる。スキーム8ジアザオキシンドールカルボン酸中間体9.7への合成経路をスキーム9に示す。酸9.1のエステル化に続いて、パラジウム触媒下でのビニル化によって、ジビニルピリジン9.2が得られる。次いで、水素化ホウ素還元的処理を伴うオゾン分解によりジオール9.3が得られる。メシル化および塩化ナトリウムでの処理の後に、得られたジクロロ中間体9.4を塩基性条件下にてオキシンドール9.5でアルキル化して、スピロ環9.6が得られ、エナンチオマーのキラル分割が続く。緩衝的水素化条件下での脱塩素化および酸性脱保護により酸9.7が得られる。スキーム9本明細書中に記載された中間体の有用な誘導体は、よく先に用いられた方法を用いて調製することができる。2つの例をスキーム10において示し、そこでは、アザオキシンドール中間体7.4が対応するニトリル誘導体10.2およびフルオロ誘導体10.6に変換され、これらは、共に、本発明の化合物を調製するのに用いることができる。三フッ化ホウ素二水和物中、7.4をN-ブロモスクシンイミドで臭素化しブロモ誘導体10.1が得られ、これを、示されたようにシアン化亜鉛およびパラジウム触媒を用いて所望のニトリル10.2に変換することができる。別法として、標準的な条件下で臭化物10.1を脱保護して、エステル10.3が得られ、そしてこれをビストリブチルスズおよびパラジウム触媒を用いて対応するトリブチルスタンナンアナログ10.4に変換することができる。Selectfluor登録商標[ビステトラフルオロホウ酸N-クロロメチル-N’-フルオロトリエチレンジアンモニウム]を利用し、Ritterおよび同僚Tangetal.2010J.Am.Chem.Soc.132,12150-12154によって記載された銀触媒条件下で、トリブチルスタンナン誘導体10.4をフッ化物10.5に変換することができる。最後に、SEM保護基の除去およびケン化により所望のフルオロアザオキシンドール10.6が得られる。スキーム10スキーム11は、11.1のような3-アミノピペリジノン中間体、およびカルボン酸中間体11.2をカップリングして、この場合はアミド11.3を生じさせるのに用いることができる条件を示す。これらの標準カップリング条件は、本発明の化合物を調製するのに用いる方法の代表である。スキーム11いくつかの場合において、有機合成の当業者が精通した種々の保護基戦略を使用して、本発明の特定の化合物の調製を可能とすることができる。別法をこれら鍵となる中間体の合成で使用することもできるのは理解される。例えば、ラセミ反応手順を利用し、続いて適当な段階でのキラル分離を利用して、本発明の化合物を提供することができる。試薬、溶媒、温度および他の反応条件の的確な選択は、意図した生成物の性質に依存する。いくつかの場合において、適当な保護基戦略を用いることができる。いくつかの場合において、最終生成物は、さらに、例えば、置換基の構築によって修飾することができる。これらの構築は、限定されるものではないが、当業者に通常知られた還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含むことができる。いくつかの場合において、これまでの反応スキームを行う順序を変更して、反応を促進し、または望まない反応生成物を回避することができる。加えて、種々の保護基戦略を使用して、反応を促進し、または望まない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、本発明がより十分に理解されるように提供する。これらの実施例は説明的なものに過ぎず、断じて、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。中間体16S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸表記化合物は以下に記載される方法Iまたは方法IIのいずれかによって調製することができる。方法I:工程A:6S-3-ヨード-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン亜硝酸ナトリウム36.1g、523ミリモルの水20mL中の溶液を、23°Cで、6S-3-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オンWO2008/020902に記載された手法に従って調製、66.0g、262ミリモルおよびp-トルエンスルホン酸149g、785ミリモルのアセトニトリル650mL中の溶液に5分間にわたって滴下した。30分間撹拌した後、ヨウ化カリウム109g、654ミリモルの水20mL中の溶液を5分間にわたって加えた。得られた混合物を23°Cにて40分間撹拌し、次いで、水1Lで希釈し、そして、撹拌しつつ、固体NaOH33.0g、824ミリモルの添加によって塩基性化した。ヨウ素副産物を、10チオ硫酸ナトリウム水溶液の添加によって減少させ、そしてさらに30分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物が得られ、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=363.9M1。工程B:6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸メチル6S-3-ヨード-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン51.0g、140ミリモル、酢酸ナトリウム23.0g、281ミリモルおよびジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロロメタン付加物2.9g、3.5ミリモルのMeOH560mL中の溶液を、23°CにてCOで120psiまで加圧し、次いで、撹拌しつつ、80°Cにて12時間加熱した。反応混合物を水1Lで希釈し、そして沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして窒素雰囲気下で乾燥して、表記化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。MS:m/z=296.1M1。工程C:6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸メチル30.0g、102ミリモルおよび6N水酸化ナトリウム水溶液50.8mL、305ミリモルのMeOH920mL中の混合物を還流下で1時間加熱した。混合物を23°Cまで放冷し、その後、それを1N塩酸水溶液でpH~6まで酸性化し、黒色沈殿が生じ、それを濾過によって除去した。濾液を減圧下で~100mLの容量まで濃縮し、次いで、水500mLおよび2-メチルテトラヒドロフラン2-MeTHF,250mLの間に分配した。水層を2-MeTHF5×250mLで抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=282.0M1。方法II:工程A:5-ブロモピリジン-2,3-ジカルボン酸ジメチル濃硫酸1L、18.7モルを、ピリジン-2,3-ジカルボン酸5.00kg、29.9モルのメタノール50L中の懸濁液に、10分間かけてゆっくりと加え、懸濁液を溶解させた。得られた混合物を還流下で48時間加熱し、次いで40°Cまで冷却した。臭素8.0kg、50モルをゆっくりと2時間かけて1kgずつ加え、温度を55°C未満に維持した。次いで、反応混合物を55°Cで24時間加熱し、50°Cまで冷却し、そしてさらなるBr24.0kg、25モルをゆっくりと1時間かけて1kgずつ加え、温度を55°C未満に維持した。反応混合物を55°Cで24時間加熱し、最小容量まで濃縮し内温~30°C、溶液は場合により泡立ってもよい、次いで、酢酸イソプロピル50Lで希釈し、そして飽和亜硫酸ナトリウム水溶液3×20L最終抽出物は~pH8である、続いて、水20Lで洗浄した。有機層をほぼ15Lまで濃縮し、次いでヘプタン40Lで希釈した。得られたスラリーを23°Cで24時間撹拌した。固体を濾過し、ヘプタン10Lで洗浄し、そして乾燥して、表記化合物を得た。工程B:5-ブロモピリジン-2,3-ジイルジメタノール水素化ホウ素ナトリウム15.9g、420ミリモルを、予め0°Cまで冷却した5-ブロモピリジン-2,3-ジカルボン酸ジメチル20g、73ミリモルのエタノール460mL中の溶液に30分間かけて少しずつ加えた。塩化カルシウム23.3g、209ミリモルの150mL中の溶液を0°Cにてゆっくりと加え、そして反応混合物を23°Cまで温め、そして一晩撹拌した。過剰の水素化ホウ素ナトリウムを、2NHCl水溶液230mL、460ミリモルのゆっくりとした添加、続いて23°Cでの2時間撹拌によってクエンチした。混合物を濃縮乾固した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、ほぼ7pHに到達するまで残渣に加えた。水性混合物を2-メチルテトラヒドロフラン4×200mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでジオキサン中の4NHClの溶液25mL、100ミリモルで処理した。得られた固体を濾過し、2-メチルテトラヒドロフランで洗浄し、そして乾燥して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=218.1M1。工程C:5-ブロモピリジン-2,3-ジイルジメタンジイルジメチルスルホネート0°Cで5-ブロモピリジン-2,3-ジイルジメタノール塩酸塩12.9g、59.2ミリモルのテトラヒドロフラン400mL中のスラリーを、トリエチルアミン37.1mL、266ミリモルで処理した。得られた混合物にメタンスルホン酸無水物30.9g、177ミリモルを少しずつ加え、温度を5°C未満に維持した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLおよび酢酸エチル500mLの間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して表記化合物を得た。MS:m/z=376.0M1。工程D:3-ブロモ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン5-ブロモピリジン-2,3-ジイルジメタンジイルジメタンスルホネート17.0g、45.4ミリモルを、1-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-オンWO2008/020902に記載された手法に従って調製、14.0g、53.0ミリモルおよび炭酸セシウム49.0g、150ミリモルの23°Cのエタノール500mL中の混合物に加え、そして得られた混合物を20時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し酢酸エチル500mLおよび水500mLの間に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタンから始め、100EtOAcまで徐々に上昇を介して精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=448.1M1。工程E:6S-2’-オキソ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸メチル3-ブロモ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2’1’H-オン22.0g、49.3ミリモル、PdCl2dppfCH2Cl22.012g、2.46ミリモル、および酢酸ナトリウム8.1g、99ミリモルのメタノール150mL中の混合物を一酸化炭素で300psiまで加圧し、次いで、85°Cにて72時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘプタンから始め、100EtOAcまで徐々に上昇を介して精製して、表記化合物をラセミ混合物として得た。MS:m/z=426.1M1。ChiralPak登録商標AD-Hカラムを用い、そしてCO2モディファイヤーとしての0.05ジエチルアミン中の40エタノールで溶出する超臨界流体クロマトグラフィーSFCによるエナンチオマーの分割により、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。工程F:6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸6S-2’-オキソ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸メチル[238g、559ミリモル]のメタノール2L中の溶液をHClガスで飽和させ、温度を55°Cまで上昇させた。反応混合物を23°Cまで冷却し、20時間撹拌し、次いで濃縮した。10N水酸化ナトリウム水溶液400mL、4モルを残渣のメタノール2L中の溶液に加え、そして得られた混合物を還流下で2時間加熱した。溶液を23°Cまで冷却し、そしてpHを濃塩酸で3に調整した。得られた固体を濾過し、水、次いでヘプタンで洗浄し、そして乾燥して、表記化合物を得た。MS:m/z=282.2M1。中間体26S-6’-オキソ-5,6’,7,7’-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-3-カルボン酸工程A:5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-6-クロロニコチン酸25.0g、106ミリモルのテトラヒドロフラン1.06L中の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル69.2g、317ミリモル、続いて4-ジメチルアミノピリジン12.9g、106ミリモルを加えた。16時間後、混合物を水で希釈し、そして塩酸水溶液を加えた106mL、1M、106ミリモル。混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水3×で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー100ジクロロメタン→10メタノール/ジクロロメタンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=294.1M1。工程B:5,6-ジエテニルピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル24.0g、82.0ミリモルのアセトニトリル615mLおよび水205mL中の溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム33.0g、246ミリモルおよびトリフェニルホスフィン-3,3’,3’’-トリスルホン酸三ナトリウム塩4.20g、7.38ミリモルを加えた。ジイソプロピルアミン88.0mL、615ミリモルを加え、続いて酢酸パラジウムII0.553g、2.46ミリモルを加えた。混合物を75°Cまで加熱した。16時間後、混合物を雰囲気温度まで冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物をジクロロメタン3×で洗浄し、そして合わせた有機物を、水、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー100ジクロロメタン→5メタノール/ジクロロメタンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=232.3M1。工程C:5,6-ビスヒドロキシメチルピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル-78°Cにて、5,6-ジエテニルピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル19.0g、82ミリモルのジクロロメタン821mL中の溶液にオゾンガスを加えた。飽和するまで1時間、オゾンを溶液に泡立たせた。次いで、窒素ガスを溶液に泡立たせた。混合物をメタノール821mLで希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム7.77g、205ミリモルを加えた。15分後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタン3×で洗浄した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー100ジクロロメタン→15メタノール/ジクロロメタンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=240.3M1。工程D:5,6-ビスクロロメチルピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル0°Cにて、5,6-ビスヒドロキシメチルピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル5.87g、24.5ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド146mL中の溶液にトリエチルアミン13.7mL、98ミリモルを加え、続いてメタンスルホン酸無水物12.8g、73.6ミリモルを加えた。15分後、水29.2mLおよび塩化ナトリウム8.60g、147ミリモルを加え、そして混合物を雰囲気温度まで温めた。16時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機物を、水3×、次いで食塩水3×で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー100ジクロロメタン→10メタノール/ジクロロメタンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=276.2M1。工程E:6S-4’-クロロ-6’-オキソ-5,6’,7,7’-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ][b]ピリジン-6,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-3-カルボン酸tert-ブチル5,6-ビスクロロメチルピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル1.80g、6.52ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド93.0mL中の溶液に、4-クロロ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン1.80g、10.62ミリモル、炭酸セシウム3.65g、11.21ミリモル、および臭化ナトリウム0.671g、6.52ミリモルを加えた。30分後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチル3×で洗浄した。合わせた有機物を、水3×、食塩水3×で洗浄し、そして、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー100ジクロロメタン→10メタノール/ジクロロメタンによる精製、次いでシリカゲルクロマトグラフィー100ジクロロメタン→30酢酸エチル/ジクロロメタンによる第二の精製によって、表記化合物をラセミ混合物として得た。個々のエナンチオマーのキラル分離は、10cmChiralPak登録商標ADカラム0.1ジエチルアミンを含む60EtOH/ヘキサンを用いるHPLCの使用によって達成され、表記化合物を第一の溶出するエナンチオマーとして得た。MS:m/z=373.2M1。工程F:6S-6’-オキソ-5,6’,7,7’-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,5’-ピロロ[2,3-b]ピリミジン]-3-カルボン酸tert-ブチル6S-4’-クロロ-6’-オキソ-5,6’,7,7’-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-3-カルボン酸tert-ブチル200mg、0.537ミリモルの乾燥酢酸エチル5.37mL中の溶液に、トリエチルアミン299μL、2.15ミリモルおよびパラジウムカーボン571mg、10、0.537ミリモルを加えた。反応物をパール装置上、50psi水素ガス下に置いた。16時間後、窒素雰囲気下で、反応混合物をCelite登録商標で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、表記化合物が、1当量のトリエチルアミン塩酸塩と共に得られた。MS:m/z=339.3M1。工程G:6S-6’-オキソ-5,6’,7,7’-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-3-カルボン酸先の工程からの1当量のトリエチルアミン塩酸塩を含有する固体状の6S-6’-オキソ-5,6’,7,7’-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-3-カルボン酸tert-ブチル255mg、0.536ミリモルに、塩酸溶液20mL、ジオキサン中4Mを加えた。16時間後、混合物を濃縮して、1当量のトリエチルアミン塩酸塩と共にビス塩酸塩としての表記化合物を得た。MS:m/z=283.2M1。1HNMR500MHz,DMSO:δ11.75s,1H;9.50s,1H;8.90s,1H;8.80s,1H;8.40s,1H;8.20s,1H;3.50-3.40m,4H。中間体36S-5’-シアノ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸工程A:6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体1において記載1.03g、3.66ミリモルの三フッ化ホウ素二水和物12mL中の撹拌混合物に、N-ブロモスクシンイミド1.37g、7.70ミリモルを加え、そして得られた混合物を50°Cにて2時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、そしてN-ブロモスクシンイミド1.83g、10.3ミリモルを加えた。得られた混合物を50°Cにて16時間加熱し、雰囲気温度まで放冷し、そして粗混合物H2O:CH3CN:TFA-95:5:0.1~65:35:0.1のグラジエントで溶出するC-18カラム上の逆相HPLCによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=361.9M1。工程B:6S-5’-シアノ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸352mg、0.98ミリモル、シアン化亜鉛150mg、1.28ミリモル、および亜鉛20mg、0.31ミリモルのN,N-ジメチルアセタミド6mL中の撹拌混合物に、アルゴンを10分間泡立てた。得られた混合物にトリスジベンジリデンアセトン二パラジウム020mg、0.022ミリモル及び1,1’ビスジフェニルホスフィノフェロセン16mg、0.029ミリモルを加え、そして該混合物にさらにアルゴンを5分間泡立たせた。反応混合物を120°Cにて18時間加熱し、雰囲気温度まで冷却し、そして、H2O:CH3CN:TFA-95:5:0.1~65:35:0.1のグラジエントで溶出するC-18カラム上の逆相HPLCによって直接的に精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=306.9M1;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.71s,1H、8.91d,1H,J=1.9Hz、8.61d,1H,J=2.0Hz、8.14d,1H,J=1.8Hz、8.03d,1H,J=1.8Hz、3.49-3.34m,4H。中間体43S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン工程A:2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-3-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチル炭酸セシウム9.80g,30.1ミリモルおよびN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニンメチルエステル9.90g、30.1ミリモルのDMF75mL中の混合物を23°Cにて45分間撹拌し、その後、1-3-クロロフェニルプロパン-2-オン6.09g、36.1ミリモルおよびさらなる炭酸セシウム9.80g、30.1ミリモルを加えた。得られた混合物を2.5時間撹拌した。次いで、DMFの大部分を減圧下<40°Cの浴温度で除去した。濃縮された混合物を水500mLおよび酢酸エチル2×200mLの間に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して表記化合物がジアステレオマーの1:1ラセミ混合物として得られ、これをさらなる精製なくして用いた。MS:m/z=314.1M-t-Bu1。工程B:[3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルジアステレオマーの1:1ラセミ混合物としての2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-3-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチル11.1g、30.0ミリモル、2,2,2-トリフルオロエチルアミン9.59mL、120ミリモル、酢酸10.3mL、180ミリモル、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム25.4g、120ミリモルおよび火炎乾燥4Åモレキュラーシーブ50gの1,2-ジクロロエタン300mL中のスラリーを、23°Cにて8時間撹拌した。さらなる2,2,2-トリフルオロエチルアミン9.59mL、120ミリモル、酢酸10.3mL、180ミリモル、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム25.4g、120ミリモルを加え、そして撹拌を20分間継続した。反応混合物をジクロロメタン200mLで希釈し、次いで水500mLに注いだ。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、有機層を水3×500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のエタノール200mL中の溶液を、固体炭酸カリウム12.4g、90ミリモルの存在下、60°Cにて2時間、次いで23°Cにて16時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、そして残存するスラリーを水500mLおよび酢酸エチル300mLの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をヘキサンおよびエチルエーテルの2:1混合物から結晶化して、表記化合物をラセミ体として得た。エタノール中の40ヘキサンから始めエタノール中の20ヘキサンモディファイヤーとして用いた0.1ジエチルアミンまで段階的に変化させて溶出する、ChiralPak登録商標ADカラムを用いる順相HPLCを用いてエナンチオマーを分離して、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。MS:m/z=421.2M1。工程C:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン[3S,5S,6R-5-3-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル2.75g、6.53ミリモルおよび20wt.の水酸化パラジウムカーボン~50wt.湿潤、700mg、0.50ミリモルのメタノール100mL中の混合物を、水素バルーン下で23°Cにて16時間撹拌した。触媒をCelite登録商標濾過によって除去し、そしてメタノールおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液の濃縮に続き、残渣の予め0°Cまで冷却した酢酸エチル100mL中の溶液に、HClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、そして酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ、23°Cまで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。HRMS:C14H18F3N2Oとしてm/z=287.1361、計算されたm/z=287.1366。1HNMR500MHz,CD3ODδ7.39t,2H,J=7.3Hz、7.31t,1H,J=7.3Hz、7.27d,2H,J=7.3Hz、4.81-4.73m,1H、4.24dd,1H,J=12.0,6.8Hz、3.94p,1H,J=6.0Hz、3.76-3.67m,2H、2.56q,1H,J=12.7Hz、2.42m,1H、1.00d,3H,J=6.3Hz。中間体53S,5S,6R-3-アミノ-5-2-フルオロ-3-メチルフェニル-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン工程A:5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン5-ブロモ-6-メチルピリジン-21H-オン10.0g、53.2ミリモル、炭酸セシウム20.8g、63.8ミリモル、およびメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル18.5g、80.0ミリモルのジオキサン266mL中の混合物を、66°Cにて1.5時間加熱した。混合物を23°Cまで放冷し、次いでジクロロメタン266mLで希釈した。テトラフルオロホウ酸ニトロニウム21.2g、160ミリモルを加え、そして得られた混合物を16時間撹拌した。次いで、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液500mLおよび酢酸エチル1Lの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサンから始めヘキサン中の50EtOAcまで徐々に変化させて溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。MS:m/z=315.0M1。工程B:5-2-フルオロ-3-メチルフェニル-6-メチル-3-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン5-ブロモ-6-メチル-3-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン2.00g、6.35ミリモル、2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸1.95g、12.7ミリモル、フッ化カリウム2.43g、41.9ミリモル、およびビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム00.333g、0.652ミリモルのTHF32mL中の脱酸素混合物を、66°Cにて30分間加熱した。反応混合物を23°Cまで放冷し、次いで、水200mLおよび酢酸エチル200mLの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサンから始めヘキサン中の50EtOAcまで徐々に変化させて溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。MS:m/z=345.1M1。工程C:3S,5S,6R-3-アミノ-5-2-フルオロ-3-メチルフェニル-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン5-2-フルオロ-3-メチルフェニル-6-メチル-3-ニトロ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン1.95g、5.66ミリモル、酸化白金IV0.643g、2.83ミリモル、および濃塩酸水溶液12M、4.72mL、56.6ミリモルのメタノール57mL中の混合物を、50psiの水素下で23°Cにて5時間振盪した。触媒をCelite登録商標濾過によって除去し、そしてメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、ジクロロメタンから始めジクロロメタン中の5MeOH塩基性化された0.1濃水酸化アンモニウム水溶液まで徐々に変化させて溶出する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物をラセミ体として得た。エナンチオマーを、エタノール中の40ヘキサンモディファイヤーとして用いた0.1ジエチルアミンで溶出するChiralCel登録商標ODカラムを用いる順相HPLCによって分離して、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。MS:m/z=319.2M1。中間体63S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-2-メチルフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン工程A:N-tert-ブトキシカルボニル-4-2-メチルフェニル-5-オキソノルロイシンメチルエステルN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニンメチルエステル1.58g、4.80ミリモルのDMF24mL中の溶液に、炭酸セシウム1.56g、4.80ミリモルを加え、そして混合物を23°Cで45分間撹拌した。1-2-メチルフェニル-プロパン-2-オン0.783g、5.28ミリモルおよび炭酸セシウム2.35g、7.20ミリモルを加え、そして得られた混合物を18時間撹拌した。混合物を濾過し、そして水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を水3×、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー5酢酸エチル→40酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=350.1M1。工程B:[3S,5S,6R-6-メチル-5-2-メチルフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-4-2-メチルフェニル-5-オキソノルロイシンメチルエステル1.60g、4.58ミリモルのジクロロエタン23mL中の溶液に、氷酢酸0.524mL、9.16ミリモル、2,2,2-トリフルオロエチルアミン1.83mL、22.9ミリモルおよび4Åモレキュラーシーブ500mgを加えた。混合物を23°Cで20分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム4.85g、22.89ミリモルを加えた。混合物を23°Cで18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル3×で抽出した。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、そして合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣のエタノール45mL中の溶液を、固体炭酸カリウム1.86g、13.49ミリモルの存在下で60°Cにて2時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、次いで、残存するスラリーを水25mLおよび酢酸エチル150mLの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー5酢酸エチル→50酢酸エチル/ヘキサンによる精製、続いてエタノール中の20ヘキサンモディファイヤーとして用いた0.1ジエチルアミンで溶出するChiralPak登録商標ADカラムを用いる順相HPLCを用いるエナンチオマーの分離を行って、表記化合物を溶出する第二のエナンチオマーとして得た。MS:m/z=423.2MNa。工程C:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-2-メチルフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン予め0°Cまで冷却した、[3S,5S,6R-6-メチル-5-2-メチルフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル152mg、0.37ミリモルの酢酸エチル10mL中の溶液に、HClガスを1分間注入した。反応混合物を0°Cにて30分間放置した。次いで混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=301.3M1。中間体73S,5S-3-アミノ-5-2-フルオロフェニル-1-2-メチルプロピルピペリジン-2-オン工程A:N-tert-ブトキシカルボニル-4-2-フルオロフェニル-5-ニトリロノルバリンメチルエステルN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニンメチルエステル5.00g、15.19ミリモルのDMF20mL中の溶液に、炭酸セシウム5.44g、16.71ミリモルを加え、そして混合物を23°Cにて2時間撹拌した。2-フルオロフェニルアセトニトリル5.87mL、45.6ミリモルおよび炭酸セシウム7.42g、22.8ミリモルを加え、そして得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、そして水を濾液に加えた。混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を水3×、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0酢酸エチル→50酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって、表記化合物をシスおよびトランスジアステレオマーのラセミ混合物として得た。MS:m/z=378.1MCH3CN1。工程B:[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-4-2-フルオロフェニル-5-ニトリロノルバリンメチルエステル3.88g、11.5ミリモルのエタノール50mL中の溶液に、ラネーニッケル水中のスラリー、約10gを加えた。混合物を水素のバルーン下に置き、そして反応物を23°Cにて4時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濃縮して、4つのジアステレオ異性体の混合物を得た。この残渣のエタノール100mL中の溶液を、固体炭酸カリウム1.30g、9.44ミリモルの存在下で60°Cにて2時間撹拌した。エタノールのバルクを減圧下で除去し、そして残存するスラリーを水で希釈して白色沈殿を得た。沈殿を濾過し、水で洗浄し、次いで真空下で40°Cにて18時間乾燥した。エタノール中の40ヘキサンモディファイヤーとして用いた0.1ジエチルアミンで溶出するChiralPak登録商標ADカラムを用いる順相HPLCを用い、エナンチオマーを分離し、表記化合物を溶出する第二の主要なエナンチオマーとして得た。MS:m/z=331.1MNa。工程C:[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-1-2-メチルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル0.85g、2.76ミリモルの予め0°Cに冷却されたテトラヒドロフラン:N-メチル-2-ピロリジノン2:1、18mL中の溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド3.58mL、3.58ミリモル、THF中1Mを加え、そして混合物を0°Cにて30分間撹拌した。1-ヨード-2-メチルプロパン0.48mL、4.13ミリモルを加え、そして得られた混合物を0°Cにて2時間撹拌し、次いで、23°Cまで温め、そしてさらに18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0酢酸エチル→70酢酸エチル/ヘキサンによる精製、続いてChiralPak登録商標ADカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、二酸化炭素中の20エタノールで溶出するシス/トランスジアステレオマーの分離を行って、表記化合物を溶出する第二のジアステレオマーとして得た。MS:m/z=387.2MNa。工程D:3S,5S-3-アミノ-5-2-フルオロフェニル-1-2-メチルプロピルピペリジン-2-オン予め0°Cまで冷却した、[3S,5S-5-2-フルオロフェニル-1-2-メチルプロピル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル150mg、0.41ミリモルの酢酸エチル20mL中の溶液に、HClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、そして酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ、23°Cまで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=265.1M1。中間体83S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-2-オン工程A:2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-3-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチル炭酸セシウム9.80g、30.1ミリモルおよびN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニンメチルエステル9.90g、30.1ミリモルのDMF75mL中の混合物を23°Cにて45分間撹拌し、その後、1-3-クロロフェニルプロパン-2-オン6.09g、36.1ミリモルおよびさらなる炭酸セシウム9.80g、30.1ミリモルを加えた。得られた混合物を2.5時間撹拌した。次いで、DMFの大部分を、減圧下、<40°Cの浴温度で除去した。濃縮された混合物を水100mLおよび酢酸エチル2×200mLの間に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、表記化合物がシスおよびトランスジアステレオマーの1:1ラセミ混合物として得られ、これをさらなる精製なくして用いた。MS:m/z=392.1MNa。工程B:[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルラセミのシスおよびトランス2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-3-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチル1.80g、4.87ミリモルのDCE24mL中の混合物に、氷酢酸1.39mL、24.3ミリモル、3,3,3-トリフルオロプロピルアミン1.10g、9.73ミリモルおよび4Åモレキュラーシーブ500mgを加えた。混合物を23°Cにて20分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.09g、14.6ミリモルを加えた。混合物を23°Cにて18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル3×で抽出した。モレキュラーシーブを濾過によって除去し、そして合わせた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー5酢酸エチル→100酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって6つの異性体の混合物を得た。異性体のこの混合物に、エタノール100mL中の10wt.のパラジウム炭素315mg、0.294ミリモルを加え、水素のバルーン下で23°Cにて16時間撹拌した。触媒をCelite登録商標濾過によって除去し、そしてエタノールおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。残渣を、0.1トリフルオロ酢酸での逆相クロマトグラフィーC-18、5アセトニトリル→95アセトニトリル/水により精製し、続いて、ChiralPak登録商標ICカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーを用い、そして85二酸化炭素中の10メタノールおよび5アセトニトリルで溶出する異性体の分離を行い、表記化合物を、溶出する第七番目の異性体として得た。MS:m/z=423.2MNa。工程C:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-2-オン予め0°Cまで冷却された、[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1-3,3,3-トリフルオロプロピルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル152mg、0.380ミリモルの酢酸エチル10mL中の溶液に、HClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、そして酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ、23°Cまで温めた。次いで、混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=301.3M1。中間体9[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル工程A:2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-4-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチルN-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-L-アラニンメチルエステル215g、652ミリモルおよび4-クロロフェニルアセトン100g、593ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド1.5L中の溶液に、室温にて炭酸セシウム483g、1.48モルを加えた。次いで、4時間後、混合物をpH7の緩衝液およびEtOAcの撹拌溶液に加えた。水層をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をpH7の緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー10酢酸エチル/ヘプタン→30酢酸エチル/ヘプタンによって精製して、表記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。MS:m/z=392.1MNa。工程B:[5-4-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-4-クロロフェニル-5-オキソヘキサン酸メチル21.6g、58.4ミリモルのメタノール200mL中の溶液に、酢酸アンモニウム45.0g、584ミリモル、酢酸50.2mL、876ミリモル、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム5.51g、87.7ミリモルを加えた。混合物を60°Cで合計4時間加熱した。次いで、混合物を雰囲気温度まで放冷し、そして炭酸水素ナトリウムおよび水を加えた。混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。エタノール240mLおよび炭酸カリウム40.4g、292ミリモルを加えた。混合物を60°Cで1.5時間撹拌して、所望のエピマーへのエピマー化を行った。水を加え、続いて酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0.1水酸化アンモニウムを含む100ジクロロメタン→90ジクロロメタン/メタノールによる精製によって、表記化合物を異性体の混合物として得た。MS:m/z=361.2MNa。工程C:[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル[5-4-クロロフェニル-6-メチル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル12.1g、35.7ミリモルのメタノール179mL中の溶液に、10パラジウム活性炭7.6g、7.1ミリモルを加えた。得られた混合物を1気圧の水素下で6.5時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濃縮した。エタノール180mL、トリエチルアミン4.98mL、35.7ミリモルおよび10パラジウム活性炭7.6g、7.1ミリモルを加えた。混合物を水素雰囲気下50psiの圧力にて2時間15分撹拌し、次いで、濾過し、そして濃縮した。ジクロロメタン350mL、トリエチルアミン2.49mL、17.9ミリモル、および二炭酸ジ-tert-ブチル2.07mL、8.93ミリモルを加え、そして混合物を30分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして混合物をジクロロメタン2×で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0.1水酸化アンモニウムを含む100ジクロロメタン→90ジクロロメタン/メタノールによる精製によって、表記化合物を異性体の混合物として得た。混合物をHPLCChiralPak登録商標ADカラム、0.1ジエチルアミンを含む60エタノール/ヘキサンによって精製した。逆相クロマトグラフィーC-18、0.1トリフルオロ酢酸を含む90水/アセトニトリル→5水/アセトニトリルによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=327.3MNa。中間体103S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2-メチルプロピル-5-フェニルピペリジン-2-オン工程A:[3S,5S,6R-6-メチル-1-2-メチルプロパ-2-エン-1-イル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル予め0°Cに冷却された、[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル中間体9に記載、工程C、0.20g、0.657ミリモルのテトラヒドロフラン:N-メチル-2-ピロリジノン2:1、4.0mL中の溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド0.735mL、0.735ミリモル、THF中1Mを加え、そして混合物を0°Cで10分間撹拌した。3-ブロモ-2-メチルプロペン0.31mL、3.29ミリモルおよびヨウ化ナトリウム0.098g、0.66ミリモルを加え、そして得られた混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いで、23°Cに温め、そしてさらに18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー20酢酸エチル→80酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=381.3MNa。工程B:[3S,5S,6R-6-メチル-1-2-メチルプロピル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル[3S,5S,6R-6-メチル-1-2-メチルプロパ-2-エン-1-イル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル0.129g、0.364ミリモルのエタノール15mL中の溶液に10wt.のパラジウムカーボン39mg、0.036ミリモルを加え、そして混合物を水素のバルーン下にて23°Cで1時間撹拌した。触媒をCelite登録商標濾過によって除去し、そしてエタノールおよび酢酸エチルで徹底的に洗浄した。有機物の濃縮により表記化合物が得られ、それをそのまま用いた。MS:m/z=361.2M1。工程C:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2-メチルプロピル-5-フェニルピペリジン-2-オン予め0°Cまで冷却された、[3S,5S,6R-6-メチル-1-2-メチルプロピル-2-オキソ-5-フェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル140mg、0.39ミリモルの酢酸エチル10mL中の溶液に、HClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、そして酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ23°Cまで温めた。次いで混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=261.3M1。中間体11[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル工程A:2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-シアノ-4-2,3-ジフルオロフェニルブタン酸メチル0°Cで、2,3-ジフルオロフェニルアセトニトリル18.6g、122ミリモルのN,N-ジメチルホルムアミド243mL中の溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60分散液4.37g、109ミリモルを加えた。20分後、N-tert-ブトキシカルボニル-3-ヨード-D-アラニンメチルエステル20.0g、60.8ミリモルを加え、そして得られた混合物を50分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、そして混合物を雰囲気温度まで温めた。水を加え、そして混合物を酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を、水3×、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー100ヘキサン→20ヘキサン/酢酸エチルによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=377.3MNa。工程B:[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル2-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-4-シアノ-4-2,3-ジフルオロフェニルブタン酸メチル11.0g、31.0ミリモルのメタノール621mL中の溶液に、粉末水酸化パラジウムカーボン20パラジウム、水分約605.45g、3.10ミリモルを加えた。混合物を水素雰囲気下で50psiまで加圧した。90分後に混合物を濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーChiralPak登録商標AD登録商標カラム、0.1ジエチルアミンを含む60エタノール/ヘキサンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=349.3MNa。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.11-6.96m,3H;5.87s,1H;5.47s,1H;4.22-4.16m,1H;3.63-3.52m,2H;3.38t,J=11.2Hz,1H;2.70s,1H;2.09q,J=12.3Hz,1H;1.45s,9H。中間体123S,5S-3-アミノ-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-[2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-2-オン工程A:{3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-[2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-3-イル}カルバミン酸tert-ブチル予め-30°Cに冷却された、[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル中間体11に記載、工程B、56mg、0.172ミリモルのテトラヒドロフラン:N-メチル-2-ピロリジノン2:1、0.8mL中の溶液に、リチウムビストリメチルシリルアミド0.22mL、0.22ミリモル、THF中1Mを加え、そして混合物を-30°Cで30分間撹拌した。2S-2-トリフルオロメチルオキシラン19mg、0.172ミリモルを加え、そして得られた混合物を-30°Cで2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0酢酸エチル→90酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって、表記化合物を得た。MS:m/z=461.2MNa。工程B:3S,5S-3-アミノ-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-[2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-2-オン予め0°Cまで冷却された、{3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-[2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル]ピペリジン-3-イル}カルバミン酸tert-ブチル39mg、0.089ミリモルの酢酸エチル5mL中の溶液に、HClガスを~1分間注入した。氷浴を取り除き、そして酸性溶液を、撹拌を2時間継続しつつ23°Cまで温めた。次いで混合物を濃縮乾固して、表記化合物を塩酸塩として得た。MS:m/z=339.1M1。中間体133S,5S-3-アミノ-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:4-シアノ-4-2,3-ジフルオロフェニルブタン酸エチル2,3-ジフルオロフェニルアセトニトリル40.5g、265ミリモル、アクリル酸エチル24mL、220ミリモル、およびヒドロキノン50mg、0.45ミリモルの混合物にKOHMeOH中2M、2.0mL、4.0ミリモルを加え、そして得られた混合物を160°Cで16時間加熱し、次いで雰囲気温度まで放冷した。粗製混合物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~50:50のグラジエントで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=207.9M-OEt。工程B:5-2,3-ジフルオロフェニルピペリジン-2-オン4-シアノ-4-2,3-ジフルオロフェニルブタン酸エチル18.5g、73.1ミリモル、ラネーニッケル水中のスラリー、約30g、およびアンモニアEtOH中2.0M、550mLの混合物を、水素雰囲気下約1気圧で18時間激しく撹拌した。EtOHで洗浄しつつ、反応混合物をCelite登録商標のパッドで濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。EtOAcからの再結晶によって表記化合物を得た。MS:m/z=211.9M1。工程C:5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン0°Cで5-2,3-ジフルオロフェニルピペリジン-2-オン8.88g、42ミリモルのTHF250mLおよびNMP170mL中の撹拌溶液に、反応混合物の内温を5°C未満に維持しつつ、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M、48mL、48ミリモルを加えた。得られた混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで、反応混合物の内温を5°C未満に維持しつつ、2,2,2-トリフルオロエチルトリフレート11.2g、48ミリモルを滴下した。反応混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、そして撹拌を3時間継続した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液800mLおよびEtOAc1Lの間に分配した。有機層を除去し、そして水層をEtOAc500mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、水、次いで食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=293.9M1。工程D:3R,5R及び3S,5S-3-アジド-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン-78°Cで、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M、26.3mL、26.3ミリモルのTHF120mL中の撹拌溶液に、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン6.42g、21.9ミリモルの冷-78°CTHF100mL中の溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで、アジ化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルHarmonetal.1973、J.Org.Chem38,11-168.81g、28.5ミリモルの冷-78°CTHF80mL中の溶液を、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ滴下した。反応混合物を-78°Cで45分間撹拌し、次いで、AcOH6.0mL、105ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1LおよびCH2Cl21.5Lの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~40:60のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=334.9M1。工程E:[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル3R,5R及び3S,5S-3-アジド-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン6.14g、18.4ミリモルおよび二炭酸ジ-tert-ブチル4.81g、22.0ミリモルのEtOH160mL中の混合物に、10パラジウムカーボン0.98g、0.92ミリモルを加え、そして得られた混合物を水素雰囲気下約1気圧で18時間激しく撹拌した。反応混合物をCelite登録商標のパッドにてEtOHで洗浄しつつ濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して粗製固体を得た。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc-100:0~60:40のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、EtOH:ヘキサン:Et2NH-60:40:0.04で溶出するChiralcel登録商標ADカラム上のHPLCによって達成して、第一の主要なピークとしての[3R,5R-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル、および第二の主要なピークとしての表記化合物である[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。MS:m/z=431.0MNa。工程F:3S,5S-3-アミノ-5-2,3-ジフルオロフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩0°Cで、[3S,5S-5-2,3-ジフルオロフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル1.50g、3.67ミリモルのEtOAc30mL中の溶液を、HClgで飽和させ、そして30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=309.0M1;1HNMR500MHz,CD3ODδ7.29-7.17m,3H、4.36-4.25m,2H、4.12dq,1H,J=15.1,9.3Hz、3.84m,1H、3.75ddd,1H,J=12.0,5.4,1.7Hz、3.64t,1H,J=11.6Hz、2.46m,1H、2.37q,1H,J=12.2Hz。中間体143S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:5-ブロモ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン3-ブロモ-6-ヒドロキシ-2-メチルピリジン25.0g、133ミリモルおよび炭酸セシウム52.0g、160ミリモルの1,4-ジオキサン600mL中の撹拌混合物に、2,2,2-トリフルオロエチルトリフレート40.1g、173ミリモルを加え、そして得られた混合物を50°Cで4時間加熱し、次いで雰囲気温度まで放冷した。得られた混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc-100:0~60:40のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=269.9M1。工程B:6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピリジン-21H-オン5-ブロモ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピリジン-21H-オン9.43g、34.9ミリモルのTHF280mL中の撹拌溶液に、アルゴンを15分間泡立てた。この溶液に、2,3,5-トリフルオロフェニルボロン酸12.3g、69.8ミリモル、次いでフッ化セシウム10.6g、69.8ミリモル、そして最後にビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム0892mg、1.75ミリモルを加え、そして、各添加後、混合物にアルゴンを5分間泡立てた。反応混合物を雰囲気温度にて90分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLおよびEtOAc600mLの間に分配した。有機層を除去し、そして水層をEtOAc300mLでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=322.0M1。工程C:5S,6R及び5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピリジン-21H-オン3.73g、11.6ミリモルおよび酸化白金IV659mg、2.90ミリモルのMeOH200mL中の混合物を、水素雰囲気下約45psiでパール水素化装置にて2時間振盪した。反応混合物を、Celite登録商標のパッドにて、MeOHで洗浄しつつ濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:Et2O-100:0~0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=326.0M1。工程D:5S,6R及び5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン-78°Cで、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M、36mL、36ミリモルのTHF180mL中の撹拌溶液に、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、5S,6R及び5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン9.68g、29.8ミリモルの冷-78°CTHF10020mL中の溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで、アジ化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルHarmonetal.1973J.Org.Chem.38,11-1611.97g、38.7ミリモルの冷-78°CTHF100mL中の溶液を、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ滴下した。反応混合物を-78°Cで45分間撹拌し、次いで、AcOH7.8mL、140ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液750mLに注ぎ、そして混合物をCH2Cl22×750mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:Et2O-100:0~0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=367.1M1。工程E:[5S,6R及び5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル5S,6R及び5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン1.80g、4.91ミリモルおよび二炭酸ジ-tert-ブチル1.18g、5.41ミリモルのEtOH30mL中の混合物に、10パラジウムカーボン200mg、0.19ミリモルを加え、そして得られた混合物を水素雰囲気下約1気圧で1時間激しく撹拌した。反応混合物を、Celite登録商標のパッドにてEtOHで洗浄しつつ濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~30:70グラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=463.2MNa。工程F:[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル[5S,6R及び5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル4.90g、11.1ミリモルのEtOH100mL中の撹拌溶液に、炭酸カリウム3.84g、27.8ミリモルを加え、そして得られた混合物を50°Cにて2時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで放冷し、そして真空中で約30mLの容量まで濃縮した。濃縮された混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液75mLに注ぎ、そして混合物をEtOAc2×125mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~0:100のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーの分離は、EtOH:ヘキサン:Et2NH-80:20:0.02で溶出するChiralcel登録商標ADカラム上のHPLCによって達成して、第一の主要なピークとしての[3R,5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル、および第二の主要なピークとしての表記化合物[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。MS:m/z=463.2MNa。工程G:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル402mg、0.913ミリモルのEtOAc10mL中の溶液をHClgで飽和させ、そして30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=341.0M1;1HNMR500MHz,CD3ODδ7.20m,1H、6.94m,1H、4.78dq,1H,J=15.4,9.3Hz、4.26dd,1H,J=12.1,6.7Hz、4.08-4.00m,2H、3.73dq,1H,J=15.4,8.8Hz、2.57q,1H,J=12.5Hz、2.36ddd,1H,J=12.5,6.6,2.0Hz、1.07d,3H,J=6.6Hz。中間体153S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩工程A:5S,6R及び5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン2,3,5-トリフルオロフェニルボロン酸の代わりに2,3,6-トリフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は、実質的に中間体14に記載された手法に従い、表記化合物を得た。MS:m/z=326.0M1。工程B:3S,5S,6R及び3R,5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン-78°Cで、リチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M、4.80mL、4.80ミリモルのTHF20mL中の撹拌溶液に、反応混合物の内温を-65°C未満に維持しつつ、5S,6R及び5R,6S-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン1.30g、4.00ミリモルの冷-78°CTHF10mL中の溶液を滴下した。得られた混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで、アジ化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルHarmonetal.1973J.Org.Chem.38,11-161.61g、5.20ミリモルの冷-78°CTHF10mL中の溶液を、反応混合物の内温を-65°Cに維持しつつ滴下した。反応混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで、AcOH1.05mL、18.4ミリモルを加えた。得られた混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLに注ぎ、そして混合物をEtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~20:80のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二番目に溶出したジアステレオマーアジド生成物3R,5S,6R及び3S,5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン、そして最初に溶出した表記化合物を得た。MS:m/z=367.1M1。工程C:[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル3S,5S,6R及び3R,5R,6S-3-アジド-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン280mg、0.764ミリモルおよび二炭酸ジ-tert-ブチル217mg、0.994ミリモルのEtOH5mL中の溶液に、10パラジウムカーボン25mg、0.024ミリモルを加え、そして得られた混合物を水素雰囲気下約1気圧で1時間激しく撹拌した。反応混合物を、Celite登録商標のパッドにてEtOHで洗浄しつつ濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、粗製固体を得た。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~30:70のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してラセミ表記化合物を得た。エナンチオマーの分離は、CO2:MeOH:CH3CN-90:6.6:3.3で溶出するChiralTechICカラム上のSFCによって達成して、最初の主要なピークとしての[3R,5R,6S-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル、および第二の主要ピークとしての表記化合物[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルを得た。MS:m/z=463.2MNa。工程D:3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル122mg、0.277ミリモルのEtOAc10mL中の溶液をHClgで飽和させ、そして30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮して、表記化合物を得た。MS:m/z=341.1M1;1HNMR500MHz,CD3ODδ7.33qd,1H,J=9.3,4.9Hz、7.05tdd,1H,J=9.8,3.7,2.2Hz、4.78dq,1H,J=15.4,9.3Hz、4.22dd,1H,J=12.2,6.6Hz、4.06ddd,1H,J=13.3,4.5,2.7Hz、3.97m,1H、3.73dq,1H,J=15.4,8.8Hz、2.91qt,1H,J=12.7,3.1Hz、2.36ddd,1H,J=12.7,6.4,2.0Hz、1.22d,3H,J=6.6Hz。中間体346S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸工程A:6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体3に記載6.00g、16.7ミリモルのEtOH250mL中の溶液に濃硫酸2.22mL、41.6ミリモルを加え、そして得られた混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、そして容量を減圧下で約80mLまで低下させた。残存する混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLに注ぎ、そして混合物をEtOAc2×150mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:MeOH-100:0~90:10のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=389.9M1。工程B:6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル0°Cにて、6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル3.00g、7.73ミリモルのTHF30mL中の溶液に、トリエチルアミン1.29mL、9.28ミリモルを加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで、塩化2-トリメチルシリルエトキシメチル1.64mL、9.27ミリモルを滴下した。反応混合物を雰囲気温度までゆっくりと温め、そして撹拌を4時間継続した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLに注ぎ、そして混合物をEtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc-100:0~50:50のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=520.3M1。工程C:6S-2’-オキソ-5’-トリブチルスタンナニル-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル6S-5’-ブロモ-2’-オキソ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル1.80g、3.47ミリモル、ビストリブチルスズ10.1g、17.4ミリモルおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0401mg、0.347ミリモルのトルエン25mL中の撹拌混合物を、アルゴン雰囲気下で100°Cにて4時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度まで冷却し、そして水50mLおよびEtOAc100mLの間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、ヘキサン:EtOAc-100:0~50:50のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=730.7M1。工程D:6S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチルシールされた容器中、6S-2’-オキソ-5’-トリブチルスタンナニル-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル1.00g、1.37ミリモル、炭酸水素ナトリウム231mg、2.74ミリモル、酸化銀I32mg、0.137ミリモル、ビステトラフルオロホウ酸N-クロロメチル-N’-フルオロトリエチレンジアンモニウム972mg、2.74ミリモル、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム236mg、1.37ミリモルおよびメタノール0.278mL、6.86ミリモルのアセトン50mL中の撹拌混合物を、65°Cで4時間加熱した。得られた混合物を雰囲気温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLに注ぎ、そしてEtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc-100:0~50:50のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。MS:m/z=458.4M1。工程E:6S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル6S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル}-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル300mg、0.656ミリモルのMeOH15mL中の溶液をHClgで飽和させ、そして、雰囲気温度にて30分間エージングした。得られた混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をMeOH10mLに溶解させ、エチレンジアミン0.044mL、0.656ミリモルを加え、そして溶液を1N水酸化ナトリウムの添加によってpH10に調整した。得られた混合物を雰囲気温度にて30分間撹拌し、水20mLに注ぎ、そしてCHCl32×25mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮乾固した。粗生成物を、CH2Cl2:MeOH-100:0~90:10のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表記化合物を得て、これは対応するメチルエステルをいくらか含有していた。MS:m/z=328.2M1。工程F:6S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸6S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸エチル200mg、0.611ミリモルのTHF4mLおよび水1mL中の溶液に1N水酸化リチウム0.733mL、0.733ミリモルを加え、そして得られた混合物を雰囲気温度にて18時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸の添加によってpH4に酸性化し、そして真空中で濃縮乾固して、表記化合物を得た。MS:m/z=300.2M1;1HNMR500MHz,CD3ODδ9.21s,1H、8.90s,1H、8.07m,1H、7.78dd,1H,J=7.8,2.7Hz、3.87-3.78m,2H、3.72d,1H,J=17.3Hz、3.61d,1H,J=17.6Hz。以下の表に現れる中間体は、当業者に公知の修飾を施した同様な変換の結果として記載または調製された前記中間体と同様にして調製した。必要な出発物質は本明細書中に記載され、商業的に入手可能であり、文献で公知であり、または当業者によって容易に合成された。簡単な保護基戦略をいくつかの経路において適用した。いくつかの場合において、関連実験手法を表に示す。表1表2表3実施例16S-N-[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミドベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート1.89g、4.28ミリモルを、6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体1に記載1.10g、3.92ミリモル、3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-フェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩中間体4に記載1.15g、3.56ミリモル、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン3.11mL、17.8ミリモルのDMF40mL中の溶液に加え、そして得られた混合物を23°Cで3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200mLおよび酢酸エチル3×200mLの間に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ヘキサンから始め次いで100EtOAcまで徐々に変化させ、その後EtOAc中の5MeOHまで段階的に変化させて溶出し、表記化合物がアモルファス固体として得られ、これを、さらに以下の結晶化手法によって精製した。アモルファス生成物の溶解に必要な最少量のメタノール溶液を10容量の水で希釈し、そして得られたスラリーに結晶性生成物で種晶し、そして23°Cで4時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして窒素流下で乾燥して、表記化合物を結晶性固体として得た。HRMS:C29H27F3N5O3としてm/z=550.2068、計算されたm/z=550.2061。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.91s,1H、8.70s,1H、8.17dd,1H,J=5.4,1.5Hz、8.04s,1H、7.37m,3H、7.29t,1H,J=7.3Hz、7.21d,2H,J=7.3Hz、7.13dd,1H,J=7.3,1.2Hz、6.89dd,1H,J=7.3,5.4Hz、4.99-4.90m,1H、4.53dt,1H,J=10.7,6.6Hz、3.94p,1H,J=5.9Hz、3.78d,1H,J=17.1Hz、3.67d,1H,J=16.4Hz、3.65m,1H、3.34-3.26m,1H、3.28d,1H,J=17.1Hz、3.17d,1H,J=16.6Hz、2.79m,1H、2.58q,1H,J=12.7Hz、1.07d,3H,J=6.6Hz。実施例26S-N-[3S,5S,6R-5-2-フルオロ-3-メチルフェニル-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミドベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート239mg、0.416ミリモルを、6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体1に記載140mg、0.499ミリモル、3S,5S,6R-3-アミノ-5-2-フルオロ-3-メチルフェニル-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩中間体5に記載147mg、0.416ミリモル、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.363mL、2.08ミリモルのDMF4.0mL中の溶液に加え、そして、得られた混合物を23°Cで16時間撹拌した。反応混合物を、水中の5アセトニトリルモディファイヤーとして用いた0.1TFAから始め水中の95アセトニトリルまで徐々に変化させて溶出する逆相HPLCによって精製した。所望の画分を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、表記化合物を得た。HRMS:C30H28F4N5O3としてm/z=582.2134、計算されたm/z=582.2123。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.90s,1H、8.34s,1H、8.17dd,1H,J=5.4,1.5Hz、8.05s,1H、7.27不明瞭m,1H、7.29t,1H,J=7.3Hz、7.12dd,1H,J=7.3,1.5Hz、7.03t,1H,J=7.8Hz、6.98t,1H,J=6.8Hz、6.89dd,1H,J=7.3,5.1Hz、4.96-4.87m,1H、4.55dt,1H,J=11.5,5.8Hz、4.09p,1H,J=5.8Hz、3.94dt,1H,J=13.4,3.2Hz、3.78d,1H,J=17.3Hz、3.67d,J=16.4Hz、3.36-3.28m,1H、3.28d,1H,J=17.3Hz、3.18d,1H,J=16.4Hz、2.75m,1H、2.57q,1H,J=12.5Hz、2.30s,3H、1.08d,3H,J=6.6Hz。実施例36S-N-[3S,5S,6R-6-メチル-5-2-メチルフェニル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミドN1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン塩酸塩0.10g、0.53ミリモルを、6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体1に記載111mg、0.39ミリモル、3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-5-2-メチルフェニル-1-2,2,2-トリフルオロエチルピペリジン-2-オン塩酸塩中間体6に記載127mg、0.38ミリモル、3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オールHOAt,15mg、0.11ミリモル、およびトリエチルアミン0.16mL、0.91ミリモルのDMF3mL中の溶液に加え、そして得られた混合物を23°Cで18時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび酢酸エチル2×30mLの間に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、1メタノール→7メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物を得た。HRMS:C30H28F3N5O3としてm/z=564.2219M1、計算されたm/z=564.2234。1HNMR500MHz,CDCl3δ8.91s,1H、8.56s,1H、8.17dd,1H,J=5.0,1.5Hz、8.05s,1H、7.30d,1H,J=5.0Hz、7.20m,3H、7.12m,2H、6.89dd,1H,J=7.5,5.0Hz、5.00-4.94m,1H、4.55m,1H、3.93-3.90m,1H、3.81-3.76m,2H、3.68d,1H,J=16.5Hz、3.31-3.23m,2H、3.17d,1H,J=16.5Hz、2.75-2.67m,2H、2.41s,3H、1.11d,3H,J=6.5Hz。実施例46S-N-[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミド二塩酸塩6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体1に記載264mg、0.939ミリモル、3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩中間体15に記載295mg、0.782ミリモル、HOBT144mg、0.939ミリモル、およびEDC180mg、0.939ミリモルのDMF8mL中の撹拌混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.34mL、1.96ミリモルを加え、そして得られた混合物を雰囲気温度にて3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLに注ぎ、そしてEtOAc2×40mLで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:MeOH:NH4OH-100:0:0~90:10:0.1のグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物が得られ、これを0°CのEtOAc中のHClで処理して表記化合物を得た。HRMS:C29H24F6N5O3としてm/z=604.1783M1、計算されたm/z=604.1778。1HNMR500MHz,CD3ODδ9.09s,1H、8.69s,1H、8.18dd,1H,J=5.9,1.5Hz、7.89dd,1H,J=7.3,1.5Hz、7.30m,1H、7.23dd,1H,J=7.3,5.9Hz、7.03m,1H、4.78m,1H、4.61dd,1H,J=11.5,6.6Hz、4.05dd,1H,J=13.8,2.8Hz、3.96m、1H、3.84d,1H,J=18.6Hz、3.76d,1H,J=18.6Hz、3.73d,1H,J=17.3Hz、3.72m,1H、3.61d,1H,J=17.3Hz、3.22m,1H、2.38m,1H、1.34d,3H,J=6.6Hz。実施例56S-N-[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミド二塩酸塩3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩の代わりに3S,5S,6R-3-アミノ-6-メチル-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,5-トリフルオロフェニルピペリジン-2-オン塩酸塩中間体14に記載を用いる以外は実施例4について記載された手法に実質的に従い、表記化合物を得た。HRMS:C29H24F6N5O3としてm/z=604.1778M1、計算されたm/z=604.1778。1HNMR500MHz、CD3ODδ9.15s,1H、8.82s,1H、8.22dd,1H,J=6.1,1.2Hz、8.13dd,1H,J=7.3,1.2Hz、7.37dd,1H,J=7.3,6.1Hz、7.16m,1H、6.94m,1H、4.79m,1H、4.67dd,1H,J=11.5,7.1Hz、4.06m,1H、4.01d,1H,J=14.2Hz、3.90s,2H、3.79d,1H、J=18.3Hz、3.73m,1H、3.69d,1H,J=16.6Hz、2.89q,1H,J=12.5Hz、2.28m,1H、1.20d,3H,J=6.4Hz。実施例336S-5’-フルオロ-N-[3S,5S,6R-6-メチル-2-オキソ-1-2,2,2-トリフルオロエチル-5-2,3,6-トリフルオロフェニルピペリジン-3-イル]-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボキサミド塩酸塩6S-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸の代わりに6S-5’-フルオロ-2’-オキソ-1’,2’,5,7-テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,3’-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-3-カルボン酸中間体34に記載を用いる以外は、実施例4について記載された手法に実質的に従って表記化合物を得た。HRMS:C29H23F7N5O3としてm/z=622.1673M1、計算されたm/z=622.1684。1HNMR500MHz,CD3ODδ9.10s,1H、8.75s,1H、8.07s,1H、7.59dd,1H,J=7.8,2.4Hz、7.30m,1H、7.03m,1H、4.78m,1H、4.61dd,1H,J=11.7,6.8Hz、4.05d,1H,J=13.7Hz、3.95m,1H、3.83d,1H,J=18.6Hz、3.78-3.67m,3H、3.59d,1H,J=17.3Hz、3.21q,1H,J=12.7Hz、2.38m,1H、1.34d,3H,J=6.6Hz。以下の表に挙げる実施例は、当業者に公知の修飾を施した同様な変換の結果として記載または調製された前記実施例と同様にして調製された。必要な出発物質は本明細書に記載され、商業的に入手可能であり、文献によって知られており、また当業者によって容易に合成された。簡単な保護基戦略をいくつかの経路において適用した。表4表5表6表7表8表9表10"