摘果ブドウ抽出物を含む抗糖化剤。本発明は、飲食品や医薬品として安全性が高い抗糖化剤を提供することを目的とする。本発明は、摘果ブドウ抽出物を含む抗糖化剤を提供する。本発明によれば、飲食品や医薬品として安全性が高い抗糖化剤が提供される。本明細書中で摘果ブドウ抽出物とは、以下に説明するように、摘果ブドウ材料を抽出して得られた産物をいう。摘果ブドウとは、通常、新梢ブドウ房がなる小枝から出る複数箇所の花が開花してから約20~50日の間期間は、ブドウの生育条件および栽培環境にも依存するの摘房房落としで摘み取られたブドウである。摘果ブドウは、若摘みの未熟ブドウを含む。摘果ブドウの果実は、果粒径2.0cm以下の大きさであり得る。摘果ブドウ抽出物の調製のために、上記の摘房で摘み取られたブドウの房全体が材料として用いられ得る。すなわち、材料としては、摘房で摘み取られた、果粒果実果皮および果肉を含むおよび種子を含み得るおよび房内の枝着果着花するので、結果枝ともよばれるを含む房が用いられ得る。摘房で摘み取られたブドウの房全体をそのまま凍結保存したものも、摘果ブドウ材料として用いられ得る。ブドウの品種としては、巨峰が好ましく用いられ得るが、特に限定されない。摘果ブドウ抽出には、摘果ブドウ材料を乾燥した後、粉砕したものが用いられ得る。摘果ブドウ材料は、乾燥前に必要に応じて裁断され得る。乾燥法としては、公知の任意の方法が用いられ得るが、例えば、風乾法、加熱乾燥法、スプレードライ法、減圧乾燥法、凍結乾燥法などが挙げられる。粉砕法は、例えば、粉砕機や摩砕機を使用して微粉末化または微粒化するなどの手段を含む。抽出溶媒としては、水、エタノールなどが挙げられる。抽出溶媒に水を用いる場合、抽出法としては、熱水抽出法および水抽出法が挙げられる。熱水抽出法としては、上記材料を熱水に浸漬する方法または蒸気で蒸す方法が挙げられる。熱水の温度は好ましくは40~100°C、より好ましくは70~100°Cであり、熱水の処理時間は、好ましくは10~120分、より好ましくは20~40分である。熱水処理の場合には、高圧処理を併用してもよい。蒸気で蒸す場合には、沸騰した湯を用いて蒸し、蒸す時間は、好ましくは10~120分、より好ましくは30~60分である。水抽出法としては、水あるいは他の成分を加えた水溶液に上記材料を浸漬する方法が挙げられる。水の温度は好ましくは0~40°C、より好ましくは10~40°Cである。抽出後、遠心分離、濾過などの適当な分離手段により沈殿物または不溶性画分を除き、上清または可溶性画分を回収し得る。さらに、上記抽出後の沈殿物または不溶性画分について再度同様の抽出処理を行って、上清または可溶性画分を回収することもできる。摘果ブドウ抽出物は、ポリフェノール、アントシアニン、プロアントシアニジン、レスベラトロールを含有する。摘果ブドウ抽出物は、さらに、乾燥、粉砕などの処理に供してもよい。乾燥法としては、公知の任意の方法が用いられ得るが、例えば、風乾法、加熱乾燥法、スプレードライ法、凍結乾燥法などが挙げられる。摘果ブドウ抽出物に、例えば、賦形剤例えば、デキストリンを添加したものをスプレードライなどにより乾燥し得る。粉砕法は、例えば、粉砕機や摩砕機を使用して微粉末化または微粒化するなどの手段を含む。摘果ブドウ抽出物は、液状または溶媒除去した固形のいずれの形態でも用いられ得る。摘果ブドウ抽出物は、終末糖化産物AGEsに対する結合性および終末糖化産物生成阻害活性を有する。終末糖化産物AGEsとは、グルコースなどの還元糖とタンパク質のアミノ基とが非酵素的に反応し、シッフ塩基、アマドリ転移化合物を経て形成される不可逆的な架橋物質の総称である。AGEsは、反応性に富むグリセルアルデヒド、グリコールアルデヒドなどのアルデヒド、およびメチルグリオキサール、グリオキサール、3デオキシグルコソンのような各種中間代謝産物から、あるいはアマドリ転移化合物の酸化的分解、グルコースの自動酸化、脂質の過酸化などによっても生じ得る。生体内に存在するタンパク質例えば、赤血球膜蛋白、アルブミン、リポプロテイン、アンチトロンビン、トロンボモジュリンなどの血中血漿タンパク質、コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカンなどの細胞外基質構成タンパク質など、核酸などがAGE化することにより機能障害が生ずると考えられている。摘果ブドウ抽出物を経口摂取した場合、生体外由来例えば、食物性および生体内のAGEsを吸着して、腸管からの吸収を阻害し得る。例えば、生体外からの食物性AGEsから体内で転換されるAGE-1量およびAGE-2量を減じ得る。また、生体内におけるAGEsの生成も抑制し得る。さらに、生体内でAGE-1およびAGE-2を分解し得る。摘果ブドウ抽出物は、毒性の強い終末糖化産物であるグリセルアルデヒド由来糖化産物であるAGE-2による細胞アポトーシス抑制活性も有し得る。摘果ブドウ抽出物は、経口、経管、経皮、経粘膜投与などによる体内への導入によって、抗糖化剤として、ならびに終末糖化産物が関与する疾患、例えば、糖尿病合併症血管症、腎症、網膜症など、神経障害、アルツハイマー病、動脈硬化症、悪性腫瘍、骨疾患、神経変性疾患、皮膚の老化などの疾患や症状の予防および治療に用いられ得る。摘果ブドウ抽出物は、抗糖化剤として利用できる。抗糖化剤とは、終末糖化産物への結合、終末糖化産物生成の阻害、または終末糖化産物の分解などにより体内での終末糖化産物の蓄積を抑制し得、あるいはAGE-2による細胞アポトーシスのようなAGE-2による細胞への有害作用を抑制し得る因子であり得る。このような抗糖化剤は、飲食品、医薬品、化粧品、石鹸、皮膚塗布剤、点鼻剤、坐剤などに配合され得る。摘果ブドウ抽出物を含む抗糖化剤は、飲食品および医薬品の素材として用いられ得る。摘果ブドウ抽出物を含む抗糖化剤は、飲食品組成物例えば、経口用サプリメントのような健康食品および医薬品組成物に含有することができる。これらの飲食品組成物および医薬品組成物は、特に、例えば、糖尿病合併症血管症、腎症、網膜症など、神経障害、アルツハイマー病、動脈硬化症、悪性腫瘍、骨疾患、神経変性疾患、皮膚の老化などの疾患や症状の予防または治療のために用いられ得る。飲食品組成物は、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、マルチトール、ソルビトール、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、アミノ酸類、賦形剤、増量剤、結合剤、増粘剤、乳化剤、着色料、香料、食品添加物、調味料、保存料などをさらに適宜含有し得る。このような飲食品は、用途に応じて、粉末、顆粒、カプセル、錠、シロップ、懸濁液などの形態に成形され得、飴などにも加工され得る。飲食品組成物例えば、経口用サプリメントの製造は、当業者が通常用いる方法によって行われ得る。飲食品組成物への抗糖化剤の配合量、配合方法、配合時期は適宜選択することができる。飲食品組成物は、飲食品組成物全量に対して抗糖化剤を、01~100質量、より好ましくは1~50質量摘果ブドウ抽出物基準で含有し得る。抗糖化剤または飲食品組成物は、そのまま摂取することができ、水などの溶媒に溶かすまたは懸濁させるなどしても摂取することができ、食事の前後、または食間に経口摂取することができる。抗糖化剤または飲食品組成物を飲食品に添加して、飲食することもできる。抗糖化剤または飲食品組成物が添加される飲食品としては、例えば、在宅用糖尿病食、流動食、病者用食品糖尿病食調製用組み合わせ食品など、特定保健用食品、ダイエット食品、あるいは炭水化物を主成分とする飲食品が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な食品形態としては、例えば、米飯製品、麦製品、野菜製品、乳飲料、清涼飲料などが挙げられるが、これらに限定されない。抗糖化剤または飲食品組成物の飲食品への添加または加工は、当業者が通常用いる方法によって行われ得、配合量、配合方法、配合時期は適宜選択することができる。人間以外の動物、例えば家畜またはペット用の飼料への添加も可能である。医薬品組成物は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、pH緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分をさらに適宜含み得る。これらの医薬品組成物は、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤などの剤型で経口的あるいは経管的に投与することができる。医薬品組成物の製造は当業者が通常用いる方法によって行われ得、配合量、配合方法、配合時期は適宜選択することができる。医薬品組成物の投与量は、肥満の程度、患者の体重、投与形態などに応じて適宜選定することができる。医薬品組成物は、医薬品組成物全量に対して抗糖化剤を好ましくは10~100質量、より好ましくは60~100質量摘果ブドウ抽出物基準で含有し得る。医薬品組成物は、そのまま投与することができ、水などの溶媒に溶かすまたは懸濁させるなどしても投与することができる。投与は1日に1回または複数回に分けて行われ得る。以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。調製例1:摘果ブドウ水抽出物摘果ブドウ品種:巨峰;果粒径2.0cm以下を福岡県久留米市のぶどう園にて採取した。採取した摘果ブドウの房全体をそのまま凍結乾燥機で乾燥させ、十分に乾燥を終えた後、粉砕機で粉砕した。粉砕サンプル1gを100mLのビーカーに測り取り、20~25°Cの超純水20mLを入れ、超音波で約5分処理した後、4°Cにて一晩攪拌した。攪拌後の液状物を、4°Cにて20分間、3000rpmで遠心分離し、上清を回収した。この遠心分離による沈澱を10mLの超純水で洗い、もう一度、同条件で遠心分離を行い、上清を回収した。回収した2つの上清を合わせて凍結乾燥、粉末化した以下、摘果ブドウ水抽出物。調製例2:摘果ブドウ熱水抽出物抽出のために、20~25°Cの超純水の代わりに95°Cの熱水を用いたことおよび撹拌時間を一晩ではなく1時間にしたこと以外は、調製例1と同様にして、抽出物を調製した以下、摘果ブドウ熱水抽出物。参考例1調製例1の摘果ブドウ水抽出物および調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物について、財団法人日本食品分析センターに分析を依頼し、これらの抽出物がレスベラトロールを含有することを確認した。比較例1:成熟ブドウ熱水抽出物抽出材料として、成熟ブドウ品種:巨峰の房全体を用いたこと以外は、調製例2と同様にして、抽出物を調製した以下、成熟ブドウ熱水抽出物。参考例2摘果ブドウ抽出物および成熟ブドウ抽出物について、レスベラトロールに関する定性分析を中圧液体クロマトグラフィー東京理化器械株式会社;VSP3050を用いて行った。調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物、比較例1の成熟ブドウ熱水抽出物、およびレスベラトロール東京化成工業株式会社より購入のそれぞれを、水:メタノール=1:2容量比の水およびメタノールの混合物に1容量の酢酸を加えた溶媒に溶解した。その後、溶液をシリンジフィルターGDX;GEヘルスケアジャパン株式会社により濾過し、不溶物を除去した。この不溶物を除去した液を移動相とし、カラムとしてODSカラムφ1cm×30cm;山善株式会社を用い、検出はUV吸光分析310nmにより行った。その結果、摘果ブドウ熱水抽出物にレスベラトロールを表すピークが見られたのに対し、成熟ブドウ熱水抽出物にはレスベラトロールのピークは見られなかった。実施例1:AGE結合作用被験物質として、調製例1の摘果ブドウ水抽出物、調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物、またはレスベラトロール東京化成工業株式会社より購入を用いて、グルコース由来AGEAGE-1およびグリセルアルデヒド由来AGEAGE-2との相互作用解離定数を調べた。AGE-1は以下のように調製した以下に示す試薬は全てシグマ社から購入:1360mgのDLグルコースと39mgのジエチレントリアミン五酢酸キレート剤をそれぞれ秤量し、50mLのファルコンチューブに移した;2当該ファルコンチューブに02Mリン酸緩衝液pH74を20mL添加して、ボルテックスミキサーにて溶解した;3当該ファルコンチューブにヒト血清アルブミンHSAを500mg添加し、ボルテックスミキサーにて再度溶解した;4溶解後、当該溶液をクリーンベンチ内でポアサイズ022μmのフィルターを通すことによって無菌溶液とした;5パラフィルムにて50mLファルコンチューブの蓋を密封し、37°Cで1週間インキュベートした;そして6未反応のDLグルコースを除くために、PD10カラムにかけて、その結果をHPLCで確認した。AGE-2は以下のように調製した以下に示す試薬は全てシグマ社から購入:1180mgのDLグリセルアルデヒドと39mgのジエチレントリアミン五酢酸キレート剤をそれぞれ秤量し、50mLのファルコンチューブに移した;2当該ファルコンチューブに02Mリン酸緩衝液pH74を20mL添加して、ボルテックスミキサーにて溶解した;3当該ファルコンチューブにヒト血清アルブミンHSAを500mg添加し、ボルテックスミキサーにて再度溶解した;4溶解後、当該溶液をクリーンベンチ内でポアサイズ022μmのフィルターを通すことによって無菌溶液とした;5パラフィルムにて50mLファルコンチューブの蓋を密封し、37°Cで1週間インキュベートした;そして6未反応のDLグリセルアルデヒドを除くために、PD10カラムにかけて、その結果をHPLCで確認した。分子間相互作用定量QCM装置AFFINIXQ型番:QCM2000;株式会社イニシアムの専用センサーチップに、100μg/mLのグルコース由来AGEAGE-1またはグリセルアルデヒド由来AGEAGE-2を1μL滴下し、十分に風乾した後、超純水で当該チップを洗浄した。チップを装置に装着し、試験容器に入れた8mLの超純水にチップを浸漬させた。被験物質の凍結乾燥物を超純水で1mg/mLとなるように溶解し、この被験物質溶液8μLを取り、試験容器内の超純水に添加した。装置のディスプレイ上でチップ上のグルコース由来AGEあるいはグリセルアルデヒド由来AGEと被験物質との結合が安定になったことを確認し、被験物質溶液8μLをさらに添加した。この操作を2~4回繰り返し、グルコース由来AGEまたはグリセルアルデヒド由来AGEと被験物質との相互作用平衡曲線を作成した。装置に内蔵した専用測定解析ソフトウェアで結果を解析し、解離定数を算出した。摘果ブドウ水抽出物、摘果ブドウ熱水抽出物、およびレスベラトロールの結果をそれぞれ表1、表2および表3に示す。表1および表2に示されるように、摘果ブドウ水抽出物および摘果ブドウ熱水抽出物は、グリセルアルデヒド由来AGEへの結合活性を有することが分かった。摘果ブドウ水抽出物および摘果ブドウ熱水抽出物は、グルコース由来AGEへの結合活性もまた有していた。表3に示されるように、レスベラトロールもまた、グリセルアルデヒド由来AGEまたはグルコース由来AGEへの結合活性を有していた。実施例2:AGE生成阻害作用被験物質として、調製例1の摘果ブドウ水抽出物、調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物、またはレスベラトロール東京化成工業株式会社より購入を用いて、グルコースまたはグリセルアルデヒドからのAGEの生成を調べた。被験物質の水溶液を、最終濃度が100μgmLまたは1mgmLとなるように調製した。以下の量の成分を含む水溶液を調製した:Dグリセルアルデヒドシグマ社より購入180mg;ジエチレントリアミン五酢酸DTPA、シグマ社より購入39mg;ヒト血清アルブミンHSA、シグマ社より購入500mg;被験物質;02Mリン酸緩衝液和光純薬より購入20mL。コントロールには、被験物質を添加しなかった。上記のように調製した水溶液を試験管に入れ、該試験管に滅菌済みの蓋をし、蓋の周囲をパラフィルムで密封し、更にアルミ箔で試験管全体を覆い遮光して、37°Cにて1週間インキュベートした。次いで、これに、最終濃度が50mMとなるよう予めメタノールに溶解しそして水の添加により5Mに調整した水素化ホウ素ナトリウム溶液を加え、37°Cにて4時間インキュベートした。上記インキュベーション後にAGEが生成したか否かを、AGE検出キットとしてグリセルアルデヒド由来AGE測定ELISAキット株式会社アップウェル製を用いて確認した。結果は、コントロール被験物質を混和しないサンプルを100とし、コントロールに対するグリセルアルデヒド由来AGE生成率を百分率で表した。また、180mgのDグリセルアルデヒドを360mgのDグルコースシグマ社より購入に代え、AGE検出キットをヒトグルコース由来AGEポリクローナル抗体測定キット株式会社アップウェル製に代えたこと以外、同様にして、グルコース由来AGEの生成を調べた。結果は、コントロール被験物質を混和しないサンプルを100とし、コントロールに対するグルコース由来AGE生成率を百分率で表した。これらの結果を合わせて、図1~3に示す。図1は、摘果ブドウ水抽出物を用いた場合のグリセルアルデヒド由来AGEまたはグルコース由来AGEの生成率をコントロールと比較したグラフである。図2は、摘果ブドウ熱水抽出物を用いた場合のグリセルアルデヒド由来AGEまたはグルコース由来AGEの生成率をコントロールと比較したグラフである。図3は、レスベラトロールを用いた場合のグリセルアルデヒド由来AGEまたはグルコース由来AGEの生成率をコントロールと比較したグラフである。各図とも、縦軸はグリセルアルデヒド由来AGEまたはグルコース由来AGEの生成率を表す。各図とも、横軸のコントロール、グルコース由来AGE、およびグリセルアルデヒド由来AGEのそれぞれについて、左側が100μgmLの結果および右側が1mgmLの結果を表す。これらの図に示されるように、摘果ブドウ水抽出物および摘果ブドウ熱水抽出物とも、グリセルアルデヒドおよびHSAによるAGEの生成を阻害した。グルコースおよびHSAによるAGEの生成もまた阻害した。レスベラトロールもまた、グリセルアルデヒドおよびHSAによるAGEの生成、ならびにグルコースおよびHSAによるAGEの生成を阻害した。実施例3:ウシ周皮細胞アポトーシス抑制試験被験物質として、調製例1の摘果ブドウ水抽出物、調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物、またはレスベラトロール東京化成工業株式会社より購入を用いて、グリセルアルデヒド由来AGEによる細胞アポトーシスへの影響を調べた。ウシ周皮細胞を、久留米大学医学部糖尿病性血管合併症診断治療講座の山岸昌一教授から提供してもらった。ウシ周皮細胞を、250μgmLのグリセルアルデヒド由来AGE実施例1で調製したAGE-2または250μgのウシ血清アルブミンシグマ社より購入の存在下で、100μgmLの被験物質と共に10日間培養した。10日間の培養後、細胞を溶解し、ENzymelinkedimmunosorbantassayforDNAfragmentsを用いて生存細胞数を測定した。この結果を表4に示す。表4に示されるように、摘果ブドウ水抽出物および摘果ブドウ熱水抽出物は、グリセルアルデヒド由来AGEによる細胞アポトーシスを抑制することが明らかになった。レスベラトロールもまた、グリセルアルデヒド由来AGEによる細胞アポトーシスを抑制した。実施例4:AGE分解作用100μgmLのグリセルアルデヒド由来AGE実施例1で調製したAGE-2含有溶液に、調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物0.1、1もしくは10mgmLを、またはレスベラトロール0.001、0.01もしくは0.1mgmLを添加し、37°Cにて5日間インキュベートした。摘果ブドウ熱水抽出物およびレスベラトロールのいずれも添加しない場合をコントロールとした。上記インキュベーション後にAGE-2が分解したか否かを、AGE-2の蛍光を最大励起波長Ex370nmおよび蛍光波長Em450nmにて測定することによって確認した。結果は、摘果ブドウ熱水抽出物およびレスベラトロールのそれぞれの添加濃度について、コントロールの蛍光強度から各添加濃度の蛍光強度を減算後、コントロールの蛍光強度に対する割合を求めた。この割合をAGE-2分解率と称した。結果を図4に示す。図4においては、縦軸にAGE-2分解率を表し、横軸は摘果ブドウ熱水抽出物およびレスベラトロールのそれぞれの添加濃度mgmLを表す。右下がりの斜線の棒が摘果ブドウ熱水抽出物のAGE-2分解率の結果を示し、右上がりの斜線の棒がレスベラトロールのAGE-2分解率の結果を示す。図4に示されるように、調製例2の摘果ブドウ熱水抽出物またはレスベラトロールの添加量に依存して、AGE-2分解率の上昇が見られた。摘果ブドウ熱水抽出物またはレスベラトロールを所定期間にわたってAGE-2とインキュベートすることにより、既に形成されているAGE-2が分解されることが分かる。