下記i~ivの段階を含む酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした配合物の製造方法:i反応容器中で、温度を65~95°Cにし、pHを5.0~6.0にして、塩化ナトリウムである等張剤とクエン酸ナトリウムである緩衝剤とを含む水性溶剤中にパラセタモールを溶かし、ii反応容器内に残った空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、得られた溶液を38°C以下の温度に冷却し、iii機械的撹拌なしに塩酸システインを上記溶液に添加し、iv反応容器を閉じ、窒素雰囲気下に溶液を機械的に撹拌する。上記水性溶剤および/または溶液を不活性ガスでパージしない請求項1に記載の方法。不活性ガスが窒素である請求項2に記載の方法。上記水性溶剤の温度が70~90°C、好ましくは80~85°Cである請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。上記水性溶剤のpHが5.6~5.7、好ましくは5.5である請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。パラセタモールが最終溶液中に0.25~2w/vの量で存在する請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。塩化ナトリウムが最終溶液中に0.5~0.9w/vの量で存在する請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。クエン酸ナトリウムが最終溶液中に0.05~0.09w/vの量で存在する請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。クエン酸ナトリウムが無水、一水和物、二水和物または三水和物のクエン酸モノナトリウムである請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。塩酸システインが一水和物の形であり、最終溶液中に0.015~0.035w/vの量で存在する請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。段階iでパラセタモールを機械的撹拌をせずに水性溶剤に添加する請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。反応容器内に残る空気を段階iiで不活性ガス、例えば窒素で置換した後に、溶液を撹拌する請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。段階ivの溶液を続いて濾過した後に、一つまたは複数のバイアルに包装する請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。バイアルを真空下で閉じる請求項13に記載の方法。下記を含む酸化に安定なパラセタノール水性溶剤をベースにした配合物:0.25~2w/vのパラセタモール、0.5~0.9w/vの塩化ナトリウム、0.05~0.09w/vのクエン酸モノナトリウム一水和物、0.015~0.035w/vの塩酸システイン一水和物、注射用水、配合物の最終pHは5.0~6.0である注射用水を不活性ガスを用いたバブリングで脱気しない請求項15に記載の配合物。請求項1~14のいずれか一項に記載の方法に従って調製される請求項15または16に記載の配合物。本発明の主たる目的は、長期間にわたって安定である、注射用製剤で特に使用可能な配合物と、パラセタモールの水性配合物の製造方法とを提供し、それによって従来技術の上記問題を解決することにある。本発明の一つの実施例は、下記i~ivの段階を含む酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした配合物の製造方法に関する:i反応容器中で、温度を65~95°Cにし、pHを5.0~6.0にして、塩化ナトリウムである等張剤とクエン酸ナトリウムである緩衝剤とを含む水性溶剤中にパラセタモールを溶かし、ii反応容器内に残った空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、得られた溶液を38°C以下の温度に冷却し、iii機械的撹拌なしに塩酸システインを上記溶液に添加し、iv反応容器を閉じ、窒素雰囲気下に溶液を機械的に撹拌する。水性溶剤および/または溶液は不活性ガスでパージしなくてもよい。不活性ガスは窒素またはヘリウムにすることができる。水性溶剤の温度は70~90°C、好ましくは80~85°Cにすることができる。水性溶剤のpHは5.6~5.7、好ましくは5.5にすることができる。パラセタモールは最終溶液中に0.25~2w/vの量で存在できる。塩化ナトリウムは最終溶液中に0.5~0.9w/vの量で存在できる。クエン酸ナトリウムは最終溶液中に0.05~0.09w/vの量で存在できる。クエン酸ナトリウムは無水、一水和物、二水和物または三水和物であるクエン酸モノナトリウムにすることができる。段階iでパラセタモールは機械的撹拌をせずに水性溶剤に添加できる。容器内に残る空気を段階iiで不活性ガス、例えば窒素で置換した後に、溶液を撹拌できる。段階ivの溶液は濾過した後に一つまたは複数のバイアルに包装できる。バイアルは真空下に閉じることができる。本発明の別の実施例は、下記1~5を含む酸化に安定なパラセタノール水性溶剤をベースにした配合物に関する:10.25~2w/vのパラセタモール、20.5~0.9w/vの塩化ナトリウム、30.05~0.09w/vのクエン酸モノナトリウム一水和物、40.015~0.035w/vの塩酸システイン一水和物、5注射用水、ここで、配合物の最終pHは5.0~6.0である。注射用水は不活性ガスの発泡によって脱気しなくてもよい。配合物は上記の方法に従って調製できる。特に記載のない限り、ここで用いる全ての技術用語および科学用語は当業者が普通に理解している用語と同じ意味を有する。ここで参照する全ての文献は参考として本明細書の一部を成す。本明細書で参照する全ての米国特許および特許出願は参考として図面を含めて完全に本明細書に組み込まれる。本明細書では、約という用語は、値が値を求めるのに使用する装置または方法の誤差の標準偏差を含むことを表すのに用いる。両端点による数値の範囲の記載は全ての整数、必要に応じて、その範囲に含まれる分数を含む例えば1~5は、例えば物品の数に関しては1、2、3、4を含むことができ、濃度に関しては152275および380も含むことができる。両端点の記載は両端の値自身も含む例えば、10~50は10と50の両方を含む。本明細書で一つの実施例または実施例とは、実施例と関連して述べられる特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも一つの実施例に含まれることを意味する。すなわち、本明細書中の様々な個所における一つの実施例または実施例という表現は必ずしも全て同じ実施例を意味するとは限らないが、全て同じ実施例を意味することもある。さらに、一つまたは複数の実施例で特定の特徴、構造または特性を任意の適した方法で組み合わせることができるということは当業者には理解できよう。さらに、本明細書に記載のある実施例がある特徴を含み、他の実施例に含まれる他の特徴を含まない場合でも、種々の実施例の特徴の組合せは本発明の範囲に含まれるということは当業者には理解できよう。例えば、請求の範囲で請求された全ての実施例は任意の組合せで使用できる。本明細書で用いられるから成るcomprising、含むcomprisesおよびで構成されるという用語は、を含めて、が挙げられるまたは含む、含有すると同じ意味であり、包括的または変更可能であり、追加の、列挙されていない部材、要素または方法段階を除外するものではない。本明細書で用いられるから成るcomprising、含むcomprisesおよびで構成されるという用語は、から成るconsistingof、存在するconsistsおよびで構成されるという用語を含むことは理解できよう。第1の観点から、本発明は酸化に安定なパラセタモール水性溶剤をベースにした液体配合物を提供する。この液体配合物は最初から温度が65~95°C、好ましくは80~85°Cである水性溶剤にパラセタモールを混合することを特徴とする。水性溶剤のpHは5.0~6.0である。水性溶剤は不活性ガス、例えば窒素を用いるパージまたはバブリングによって予め脱気しないのが好ましい。続いてこの溶液を窒素雰囲気下で、38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°Cまたは30°C以上の温度に冷却し、その後、塩酸システインを機械撹拌せずに添加する。添加は素早く行うのが好ましい。この混合物を続いて窒素雰囲気下で撹拌し、本発明の配合物を得る。従って、本発明の第1の観点では、下記i~ivの段階を含む酸化に安定なパラセタモールの液体配合物の製造方法を提供する:i反応容器内の温度が65~95°C、好ましくは80~85°Cで、pHが5.0~6.0である水性溶剤中にパラセタモールを溶かし、ii容器内に残る空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、こうして生成された溶液を38°C以下の温度に冷却し、iii塩酸システインを、機械的撹拌をせずに溶液に添加し、iv反応容器を閉じ、溶液を窒素雰囲気下に機械的に撹拌する。この方法の結果として、酸化に安定であるパラセタモールの液体配合物が提供される。本発明はさらに、本発明方法で得られる液体配合物に関する。第2の観点から、本発明は下記i~ivの段階で得られる酸化に安定なパラセタモールの液体配合物を提供する:i反応容器内でパラセタモールを、温度が65~95°C、好ましくは80~85°Cで、pHが5.0~6.0である水性溶剤中に溶かし、ii容器内に残る空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、こうして生成された溶液を38°C以下の温度に冷却し、iii塩酸システインを、機械的撹拌をせずに溶液に添加し、iv反応容器を閉じ、溶液を窒素雰囲気下に機械的に撹拌する。上記のように、上記定義の本発明配合物の製造方法は、最初から高温65~95°C、好ましくは80~85°Cであることを特徴とする水性溶剤の使用と、冷却段階38°C以下に冷却と、塩酸システインの添加とを含む。塩酸システインは機械的撹拌せずに、例えばかき混ぜず、または、振らずに添加する。素早く添加するのが好ましい。上記の段階は連続して行う。追加の中間段階が存在しうることは理解できよう。例えば、段階ivの溶液は段階iiiの溶液にすることができるが、段階iiiと段階ivとの間に他の段階、例えば温度変化を存在させることができる。本発明の一つの実施例での対象は、水性溶剤の温度が最初から65~95°C、好ましくは70~90°C、より好ましくは80~85°Cである上記定義の配合物および方法にある。本発明の別の実施例での対象は、水性溶剤のpHが5.0~6.0、または5.6~5.7、好ましくは約5.5である上記定義の配合物および方法にある。さらに別の本発明実施例での対象は、水性溶剤が水、等張剤および緩衝剤を含む上記定義の配合物および方法にある。水は注射用水であるのが好ましい。注射用水は溶存酸素を除去または減らすために不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムでパージしないのが好ましい。水性溶剤は溶存酸素を除去または減らすために不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムでパージしないのが好ましい。上記水性溶剤は、注射用水を65~95°C、好ましくは70~90°C、より好ましくは80~85°Cの温度で容器に添加し、等張剤例えば塩化ナトリウムおよび緩衝剤例えばクエン酸ナトリウムを添加して調製できる。添加は素早く行うのが好ましい。等張剤および緩衝剤は機械的撹拌せずに添加する。続いて、容器内の空気を不活性ガス例えば窒素またはヘリウムで置換する。続いて、容器を閉じ、不活性ガスの圧力下に置くのが好ましい。こうして生成された混合物を続いて不活性ガスの圧力下で機械的に撹拌する。機械的撹拌は約5分間続けることができる。本発明はさらに、025051152253または任意の2つの上記値の間、好ましくは025と2の間の値、好ましくは約1の量でパラセタモールが最終配合物中に存在する上記定義の配合物および方法を提供する。パラセタモールは機械的撹拌せずに水性溶剤に添加するのが好ましい。添加は素早く行うのが好ましい。続いて、容器内の空気を不活性ガス例えば窒素またはヘリウムで置換する。続いて、容器を閉じ、不活性ガスの圧力下に置くのが好ましい。こうして生成された混合物を続いて不活性ガスの圧力下で機械的に撹拌する。機械的撹拌は約5分間続けることができる。この時間の間に、容器を段階iiで定義した温度に向けて放冷できる。パラセタモールの液体配合物の安定性を改善するため、従って、上記の問題を克服するために、本発明は、水性溶剤中の酸素の最小化を最初から避ける方法および配合物を提供し、温度制御した製造方法によって酸素を除去または減らす。この方法では、温度を65~95°C、好ましくは80~85°Cに初期設定して維持し、その後38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、または30°C以上の温度に冷却し、冷却段階後に、塩酸システインを添加する。従って、本発明の第1の観点では、酸化に安定なパラセタモールをベースにした液体配合物であって、しかも長期間保存できる液体配合物を提供する。この配合物は、を温度が65~95°C、好ましくは80~85°Cであり且つpHが5.0~6.0である水性溶剤パラセタモールに混合し、この溶液は38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、または30°C以上の温度に冷却し、その後、塩酸システインを機械撹拌せずに添加することを特徴とする。最初から不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムを用いて水性溶剤をパージまたはバブリングさせることは必須ではない。不活性ガス、例えば窒素またはヘリウムを用いたバブリングによって溶存酸素を除去または減らすことは当業者には周知である。本発明の一つの観点では、段階iで用いる水性溶剤を不活性ガス、例えば窒素でパージまたはバブリングしない。水性溶剤を段階i前にパージしなくてもよく、または、水性溶剤を段階i中にパージしなくてもよく、または、こうして形成された溶液を段階i後にパージしなくてもよい。パラセタモールの添加後および塩酸システインの添加後に反応容器内の空気を窒素で置換する。窒素は加圧下に置くのが好ましい。最終的には、バイアルの充填および包装は不活性ガス、例えば窒素の添加と一緒に行うこともできる。最終溶液は痕跡量の溶存酸素を含むことができる。それにもかかわらず、パラセタモールは長時間の耐分解性を有する。本発明はさらに、水性溶剤が水、等張剤および緩衝剤を含む上記定義の配合物および方法に関する。水性溶剤は低濃度の溶存酸素を含む場合も含まない場合もある、すなわち、水性溶剤を不活性ガス、例えば窒素でパージする必要はない。緩衝剤はクエン酸緩衝液、燐酸緩衝液、燐酸-クエン酸緩衝液、重炭酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液および酢酸緩衝液、好ましくはクエン酸緩衝液、燐酸緩衝液および燐酸-クエン酸緩衝液またはこれらの緩衝液の混合物から選択できる。緩衝剤はクエン酸モノナトリウム2COONaであるのがより好ましい。クエン酸モノナトリウムは無水にすることができ、一水和物、二水和物または三水和物にすることができる。クエン酸緩衝液の使用は、アルカリ例えばNaOHおよび/または酸例えばHClを用いたpH調整の必要性を無くすことができ有利である。従って、本発明方法はアルカリ例えばNaOHおよび/または酸例えばHClを用いたpH調整段階を無くすことができる。配合物はアルカリ例えばNaOHおよび/または酸例えばHCl無しにすることができる。最終配合物中の緩衝剤、特にクエン酸モノナトリウムの量は005、007、01、015または任意の2つの上記値の間、好ましくは005と01の間の値、好ましくは約007にすることができる。緩衝剤:パラセタモール、例えばクエン酸ナトリウム:パラセタモールの重量比は好ましくは005~011、好ましくは0071である。緩衝剤が無水クエン酸モノナトリウムであるときは、最終配合物中のその量は004、005、006、007、009、010、014、015、または任意の2つの上記値の間、好ましくは005と01の間の値、好ましくは約006にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物:パラセタモールの重量比は例えば好ましくは004~081、好ましくは約0061である。緩衝剤がクエン酸モノナトリウム一水和物であるときは、最終配合物中のその量は005、007、010、015または任意の2つの上記値の間、好ましくは005と01の間の値、好ましくは約007にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物:パラセタモールの重量比は好ましくは005~011、好ましくは約0071である。緩衝剤がクエン酸モノナトリウム二水和物であるときは、最終配合物中のその量は005、008、0010、011、015、016または任意の2つの上記値の間、好ましくは005と01の間の値、好ましくは約008にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物:パラセタモールの重量比は好ましくは005~011、好ましくは約0081である。緩衝剤がクエン酸モノナトリウム三水和物であるときは、最終配合物中のその量は005、006、007、008、010、012、015、017、または任意の2つの上記値の間、好ましくは005と01の間の値、好ましくは約008にすることができる。例えばクエン酸モノナトリウム一水和物:パラセタモールの重量比は好ましくは005~011、好ましくは約0081である。クエン酸ナトリウム:パラセタモールのモル比は04551であるのが好ましい。クエン酸ナトリウムはクエン酸ナトリウムモノナトリウム、無水物、一水和物、二水和物または三水和物であるのが好ましい。本発明の注射用配合物は、生理食塩水のそれに近い浸透圧を生むための等張剤をさらに含む。ここで等張剤ともよばれる等張剤はマンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコースおよびグリセロールから選択されるポリオール、糖類、2~10の炭素原子を有する直鎖または環状グルシトールにすることができる。この等張剤は塩化ナトリウムおよびグルコースから選択できる。好ましい等張剤は塩化ナトリウムである。最終配合物中の等張剤、特に塩化ナトリウムの量は05、07、1、15または任意の2つの上記値の間、好ましくは05と1の間の値、好ましくは約07にすることができる。等張剤:パラセタモール、例えば塩化ナトリウム:パラセタモールの重量比は好ましくは05~11、好ましくは06~081、好ましくは071である。好ましい実施例では、水性溶剤は水、等張剤および緩衝剤を含み、等張剤は塩化ナトリウムであり、緩衝剤はクエン酸ナトリウムである。最終配合物中のクエン酸ナトリウムの量は約007であり、最終配合物中の塩化ナトリウムの量は07であるのが好ましい。特に、クエン酸モノナトリウム無水物の量は約006であるのが好ましい、または、クエン酸モノナトリウム一水和物の量は約007であるのが好ましい、または、クエン酸モノナトリウム二水和物の量は約008であるのが好ましい、または、クエン酸モノナトリウム三水和物の量は約008であるのが好ましい。塩酸システインはパラセタモール溶液に上記の条件下で添加され、酸化防止剤の役目をする。塩酸システインは一水和物であるのが好ましい。この溶液を38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°Cまたは30°C以上の温度に冷却した後に、塩酸システインを添加する。塩酸システインはこの冷却の直後に添加するのが好ましい。添加は素早く行うのが好ましい。冷却はアクティブであってもなくてもよい。すなわち、冷却手段を用いても用いなくてもよい。この溶液を周囲温度に向かって放冷するのが好ましい。溶液への酸素の侵入を防ぐために、塩酸システインは機械的撹拌せずに、例えばかき混ぜずにまたは振らずに添加する。塩酸システインの添加後、続いて容器内の空気を不活性ガス例えば窒素またはヘリウムで置換する。続いて、容器を閉じ、不活性ガスの圧力下に置くのが好ましい。こうして生成された混合物を続いて不活性ガスの圧力下で機械的に撹拌する。機械的撹拌は約5分間続けることができる。この溶液を周囲温度に向かって機械的撹拌下に放冷するのが好ましい。塩酸システイン:パラセタモールの重量比は0010~00401、好ましくは0020~00301、好ましくは00251である。例えば、上記定義の配合物および方法では、塩酸システインは0010、0015、0020、0025、0030、0035、0040、0050、0075または任意の2つの上記値の間、好ましくは0015と005の間の値、好ましくは約0025の量で存在できる。段階iv後、得られた溶液を濾過できる。一般に、濾過は濾過装置で行う。濾過段階は温度調整しなくてもよい。濾過は38°C以下の温度で行うのが好ましい。そのために防止策を取ることができ、濾過装置内の空気を不活性ガス、例えば窒素で置換し、このガスは最終的に濾過装置内で加圧下に加えられ、溶液を濾過膜に通す。最終的には、バイアルの充填および包装は不活性ガス、例えば窒素の添加と一緒に行うこともできる。バイアルは真空下に閉じることができる。これらの瓶を続いて121°Cで15分間滅菌できる。本発明の配合物は一般に以下のように調製する。初めに、注射に適した水WFI、緩衝液および等張剤を、5~6のpH、好ましくは約5.5のpHで混合して水性溶剤または溶液を調製する。必要に応じてさらに、一種以上の他の水溶性溶剤および/または界面活性剤が存在してもよい。次いで、反応容器内で、パラセタモールを水性溶剤に混合する。ここで、この溶剤は65~95°C、好ましくは80~85°Cの温度で提供される。パラセタモールの添加後、反応容器内の空気を窒素で置換し、窒素圧下に置く。反応を撹拌する。この溶液を38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°Cまたは30°C以上の温度に冷却する。冷却したら、塩酸システイン一水和物を機械撹拌せずに添加する。反応容器を閉じ、濾過された好ましくは0.22μmフィルタで濾過された窒素ガスを用いて窒素雰囲気下に置き、機械的撹拌を行う。溶液のpHは5.0~5.0、好ましくは5.4~5.6である。本発明方法の重要な利点は、パラセタモールを温度が65~95°C、好ましくは80~85°Cである水性溶剤に混合し、こうして生成された溶液を38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°Cまたは30°C以上の温度に冷却し、塩酸システインを機械的撹拌せずに添加する点である。水性溶剤から酸素を、例えば窒素ガスを用いてパージする必要がない。実際には、酸素が全くない状態を溶液の濾過のような全準備段階、およびバイアル充填中に保証することはできない。痕跡量の酸素の存在下でも、2種類の分解生成物が発生しうる、すなわち、1滅菌中の熱作用によって、パラセタモールのダイマーが生成することがある。このダイマーは分解生成物である。このダイマーはまた、生成物の貯蔵中に著しく増加する。2生成物の貯蔵中には、酸化によるパラセタモールのその他の未知の分解生成物も発生する。段階、特に温度、冷却およびシステインの組合せによって、滅菌中のダイマー生成が避けられ、貯蔵中のその量の増加も避けられる。結果として、本発明の配合物は従来技術のものとは異なる。すなわち、安定性が改善され、ダイマー生成およびその他の不純物が避けられる。それによって、生成物の保存期間が延びる。酸化防止剤としての塩酸システインは酸化によるパラセタモールの未知の分解生成物の発生を避ける。塩酸システインは38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°Cまたは30°C以上の温度で添加し、より高い温度で塩酸システインの分解を避ける。緩衝液としてのクエン酸ナトリウムの使用によって、燐酸塩のような通常使用される緩衝系と比べて、さらに保存期間が延びる。以下、本発明を詳細に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。下記実施例では、温度は室温であるかまたはセ氏温度で表され、圧力は大気圧である。用いる水および全ての成分は注射用グレードの成分である。さらに、全ての実施例は本発明の一部である。同時に、実施例の特定の特徴の形よりはむしろ、一般的特徴の形で、任意の従来技術に対して新規であるように見える実施例を含む説明のあらゆる特徴も本発明の一部である。実施例1.本発明の液体医薬配合物の調製注射用水、緩衝剤クエン酸モノナトリウムH2Oおよび等張剤塩化ナトリウムの溶液にパラセタモールを混合し、濾過し、ガラスバイアルまたは瓶に充填して配合物を調製した。これらの瓶を次いで121°Cで15分間滅菌できる。要求される管およびフィルタは通常高温で予備滅菌するので、上記温度で容易に使用できる。関連する製造段階を迅速に、不必要な一時の中断もなく行い、溶液が空気と接触するのを避け、且つ、要求温度、例えば段階iで80~85°Cおよび段階iiで38°C以下に溶液を維持する。第1段階段階iを含むでは、撹拌器を備えた反応容器に、全要求量WFI注射用水の約90を供給する。これは、ある状況下で且つ好ましくは、80~85°Cの温度でWFIループから直接取ることができる。重量を記録する。次いで、下記の段階を実行する:要求量のNaClおよびクエン酸モノナトリウムH2Oを機械的撹拌せずに速やかに添加する。容器内の空気を窒素で置換し、窒素圧下に閉じる。得られた混合物を完全溶解まで撹拌する通常約1~2分。容器を再び開けて、pHを測定する。このpHは5.0~6.0でなければならない。80~100°Cの温度でのpH測定では、容器内で特殊電極を用いて測定する。pHを確認したら、溶液の機械的撹拌を停止し、要求量のパラセタモールを機械的撹拌せずに添加する。容器内の空気を窒素で置換し、容器を窒素圧下に閉じる。得られた混合物をパラセタモールの完全溶解まで約1分撹拌し、その密度を考慮しながら、80~85°Cの温度でWFIを用いて迅速に最終容量にする。約1分間撹拌する。pHが5.0~6.0であることを確認する。第2段階段階iiでは、容器を0.22μm濾過された窒素圧下に置いて閉じ、一方で、温度を38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°C、または30°C以上の温度に下げる。温度降下は冷却剤の使用よりむしろ熱を加えないまたは熱を減らすことによって行うのが好ましい。第3段階段階iiiでは、容器を開け、適量の塩酸システイン一水和物を添加する。容器内の空気を窒素で置換する。容器を閉じ、段階iiで用いる温度と同じ温度で機械的撹拌を続ける。温度は38°C以下、好ましくは38°C以下で且つ5°C、10°C、15°C、20°C、25°Cまたは30°C以上にすることができる。機械的撹拌は0.22μm濾過された窒素圧下で行う。溶液の濾過は温度調整の必要がない。直ぐに取り付けられるように衛生フランジ入口および出口接続部および一体ベントおよび排水弁を備えた0.22μmフィルタを使用できる。濾過容器は圧力に関して認定されており、0.22μmベントフィルタおよび0.22μm窒素フィルタを備える。濾過容器内の空気を0.22μm濾過された窒素で置換し、これを窒素圧下に維持する。管INをフィルタの入口フランジに接続し、管の反対側をコンパウンディング容器に接続する。管OUTをフィルタの出口フランジに接続する。コンパウンディング容器内の溶液に窒素圧を加え、フィルタの出口フランジに接続された管によって約300mlの溶液を廃棄する。排水弁によってフィルタをパージし、気泡が全く存在しなくなるまでこの操作を繰り返す。管OUTを濾過容器のフィルタの出口フランジに接続する。コンパウンディング容器内の溶液に窒素圧を加え、溶液をフィルタから押し出し、濾過容器のベントフィルタの弁を開ける。濾過を達成し、コンパウンディング容器内に約1リットルの溶液がまだ残っている時に濾過を停止する。濾過容器のベントフィルタの弁を閉め、0.22μm濾過された窒素圧下に置く。温度が約25~27°Cまたは室温になるまで濾過容器内に溶液を維持する。この場合は、容器を翌日まで維持する。濾過容器にジャケットが付いている場合は溶液を冷却し、操作を続ける。混合物の酸素化の危険性を最小限にするためにプロセス中の特別なパージ段階が好ましい。溶液の充填は、ホイリング機の針から窒素が出るまでバイアル内の空気を0.22μm濾過された窒素で置換する周知の方法で実行した。充填の前後に窒素フラッシング下で溶液を充填する。さらに、充填したバイアルを121°Cで15分間滅菌できる。2.安定性測定基準として実施例1の配合物のバッチを調製する。ある成分または段階が存在しない例えば塩酸システインが存在しない対照バッチも調製する。各バッチを25°C±2°Cの温度、60±5の相対湿度で貯蔵した。種々の時間間隔0カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月および15カ月で、バッチのパラセタモール含有量およびHPLCで検出可能な不純物の含有量を分析する。2.1.HPLCによってパラセタモール含有量を測定する分析方法:EurPh22290049使用した分析クロマトグラフ条件は以下の通り。カラムクロマトグラフィR25cmx46mm用のオクチルシリルシリカゲル温度35°C検出245nmでの紫外線流量15ml分注入量20μl実行時間15分移動相179gl燐酸水素二ナトリウムR溶液の375倍量、78glリン酸二水素ナトリウムR溶液の375倍量、および、400gl水酸化テトラブチルアンモニウムR溶液を46gl含むメタノールRの250倍量の混合物。試験液は移動相においてOOlmgパラセタモールのmlである。対照溶液は移動相においてOOlmgmlの濃度のパラセタモール標準試薬である。分解能は不純物Kおよびパラセタモールによって、ピーク間で最小値4.0である。試験液中のパラセタモールの含有量は、用いるパラセタモール標準試薬の所定の純度を考慮して、試験液のクロマトグラムの主ピークの領域対、対照溶液のクロマトグラムの主ピークの領域によって計算される。限界値は0.95~1.05g/バイアル95.0~105.0である。2.2.HPLCによって不純物を測定する分析方法:EurPh22290049使用した分析クロマトグラフ条件はパラセタモール含有量の測定の場合と同じであるが、実行時間を50分にするパラセタモールの保持時間の12倍。試験液を希釈せずに用いる10mg/ml。系安定性および不純物の測定用に対照溶液を4-アミノフェノールR不純物K、4-ニトロフェノール不純物Fおよびパラセタモール標準試薬それぞれ5μg/mlで調製する。10mgの各物質を秤量し、初めに20mlのフラスコ内で10.0mlのメタノールに溶解し、移動相に希釈する。2.3.計算対照溶液中の各不純物に関する領域を、それぞれの実際の重量およびそれぞれの所定の不純物に従って修正する。3つの種類の不純物を測定するK、Fおよびその他未知の不純物。限界値はK不純物の場合に0.05、F不純物の場合に0.05、その他の不純物の場合に0.10で与えられる。未知の不純物に関しては、>0.05の結果のみを報告する。不純物Kに関しては、対照溶液のクロマトグラム中の不純物Kのピークに起因する修正領域は0.05に等しく、これをA1とする。試験液のクロマトグラム中の不純物Kのピークに起因する領域をA2とする。不純物Kの=A2×0.05/A1。不純物Fに関しては、対照溶液のクロマトグラム中の不純物Fのピークに起因する修正領域は0.05に等しく、これをA1とする。試験液のクロマトグラム中の不純物Fのピークに起因する領域をA2とする。不純物Fの=A2×0.05/A1。その他の不純物に関しては、対照溶液のクロマトグラム中のパラセタモールのピークに起因する修正領域は0.05に等しく、これをA1とする。試験液のクロマトグラム中のあらゆる未知の不純物のピークに起因する領域をA2とする。その他の不純物の=A2×0.05/A1。2.4.結果少なくとも15ヶ月後、塩酸システインを含むバッチでは不純物は全く増加せず、これは少なくとも24カ月の期待保存期間を示す。同じ期間で、塩酸システインを含まないバッチで測定された不純物は増加し、これは長くて18カ月の期待保存期間を示す。