aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、高粘度ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物。徐放性ポリマーが、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、ロウ質の材料またはこれらの組合せから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。水溶性ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース;メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、カーボマー、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン;ガラクトマンナン、トラガカントゴム、カンテン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラゲーニン、アルギン、ポリカーボフィル、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリンから選択された、他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖;メタクリラートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーから選択されたポリアルキレンオキシド;カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ゼラチン、デンプン、架橋デンプン、微結晶セルロース、セラトニア、キチン、ポリヒドロキシアルキルメタクリラート、アセタート残基の少ないポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨張可能な混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN-ビニル-2-ピロリドン、ならびにこれらの混合物およびブレンドから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。水不溶性ポリマーが、セルロースアシラート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、モノ-、ジ-およびトリセルロースアルカン、モノ-、ジ-およびトリセルロースアロイル、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート;ポリアルキルメタクリラート、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド誘導体、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸ならびにポリアクリラートおよびメタクリラートのコポリマー、アミノアクリル-メタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、Polyoxポリエチレンオキシド、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、セラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、水素添加ヒマシ油などから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。ロウ質の材料が、カルナウバロウ、蜜ロウ、中国ロウ、鯨ロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、白ロウ、黄ロウ、カンデリラロウ、微結晶ワックス、ヒマシ硬化油、エスパルトワックス、木ロウ、ホホバ油、綿実油、トウモロコシ油、水素添加綿実油、オーリクリーロウ、糠ロウ、セレシンロウ、モンタンロウ、オゾケライト、ピートロウ、パラフィンロウ、ポリエチレンワックス、およびポリグリセリン脂肪酸エステルから選択される、請求項2に記載の医薬組成物。高粘度ポリマーが、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルから選択されたアルキルセルロース;ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーから選択されたポリアルキレンオキシドを含む、請求項1に記載の医薬組成物。速放性ピオグリタゾン層が少なくとも1つの崩壊剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。速放性ピオグリタゾン層が少なくとも1つの界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。前記徐放性メトホルミンコアが徐放性コーティングでさらにコーティングされる、請求項1に記載の医薬組成物。aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物。前記界面活性剤が、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤またはこれらの組合せから選択される、請求項10に記載の医薬組成物。前記親水性界面活性剤がイオン性または非イオン性である、請求項10に記載の医薬組成物。前記徐放性メトホルミンコアが、徐放性コーティングでさらにコーティングされる、請求項10に記載の医薬組成物。したがって、1つの態様は、高粘度ポリマーおよび崩壊剤を含む速放性ピオグリタゾンコーティングを有する徐放性メトホルミンを含む医薬組成物を開示する。別の態様は、ポリマーおよび界面活性剤を含む速放性ピオグリタゾンコーティングを伴う徐放性メトホルミンを含む医薬組成物を開示する。徐放性メトホルミンおよびコーティング中の速放性ピオグリタゾンを含む組成物を開示している従来技術は多数存在するが、溶解性の良好な改善された組成物を提供することが求められている。1つの実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。他の実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。別の実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、b徐放性膜コート、およびcピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。別の実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、b徐放性膜コート、およびcピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、a薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、b乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、cステップbのブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、dステップcのコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびeステップdの徐放性膜コートでコーティングされたコアに、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、a薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、b乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、cステップbのブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、dステップcのコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびeステップdの徐放性膜コートでコーティングされたコアに、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。本発明は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体を含む徐放性コア、ならびにピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体および高粘度ポリマーを含む速放性層を含む医薬組成物に関する。本明細書で使用する場合、ピオグリタゾンという用語は、ピオグリタゾンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体のすべての形態を含むことになる。最も好ましい形態は、ピオグリタゾン塩酸塩である。本明細書で使用する場合、メトホルミンという用語は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、代謝産物、プロドラッグもしくは異性体のすべての形態を含むことになる。最も好ましい形態は、メトホルミン塩酸塩である。徐放性製剤は、長時間にわたってほぼ一定の割合で薬物を放出することになるか、またはほぼ一定量の薬物が、長時間にわたって漸増的に放出されるものである。徐放性製剤という用語は、長時間放出製剤、プログラム放出製剤、時限放出製剤、調節放出製剤、部位特異的放出製剤、持続放出製剤、制御放出製剤、緩効性放出製剤、遅延放出製剤、浸透性剤形、生体付着性製剤、口腔内崩壊調節放出製剤、胃内滞留製剤および他のかかる剤形と同義で使用することもできる。本明細書で使用する場合、用語速放性は、当該薬学技術分野において広く認知されている定義を想定している。速放性形態は、投与後直ちに薬物を放出する。用語コアは、中に少なくとも1つの活性薬物が薬学的に許容される添加剤とともに均一にまたは不均一に分散されている固体ビヒクルを意味するものと定義され、散剤、ビーズ剤、粒剤、顆粒剤、マイクロカプセル剤、微粒剤、錠剤、ミニ錠剤、コンパクト剤、長球型剤、粒子剤などの形態とすることができる。本明細書で使用する用語層、コートまたはコーティングは、交換可能に使用され、コアの全表面がコーティング組成物で被覆されるプロセスを意味するものと定義される。用語徐放性膜コートは、少なくとも1つの徐放性ポリマーを含む機能性コートを意味するものと定義される。徐放性膜コートは、メトホルミンと水の両方に対して透過性がある。本明細書で使用する用語高粘度ポリマーは、25°Cで測定した場合、ポリマーの粘度が35mPas以上である5水溶液を意味するものと定義される。本明細書で使用する用語薬学的に許容される添加剤は、使用するために選択された活性成分である特定のメトホルミンおよびロシグリタゾンの物理的および化学的特性と融和する、生理学的に不活性、薬理学的に不活性な、当業者に公知の任意の材料を含む。医薬組成物は、錠剤単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体付着性錠剤、カプレット、マトリックス錠剤、錠剤中錠剤、粘膜付着性錠剤、調節放出錠剤、パルス放出錠剤および持効性放出錠剤など、粒剤、ビーズ剤、顆粒剤、長球型剤、粒子剤、散剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、カプセル中錠剤、マイクロスフェア、マトリックス製剤、マイクロカプセル化剤の形態でもよい。1つの実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。他の実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。徐放性ポリマーは、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、ロウ質の材料またはこれらの組合せから選択されてもよい。水溶性ポリマーは、以下のものから選択することができる。メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース;ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルなどのアルキルセルロース;カーボマー、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、レシチン;ガラクトマンナン、トラガカントゴム、カンテン、グアーガム、アラビアゴム、ペクチン、アカシア、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、キサンタンガム、プルラン、コラーゲン、カゼイン、カラゲーニン、アルギン、ポリカーボフィル、アルギン酸アンモニア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、スクレログルカンおよびポリフルクタン、マルトデキストリンなどの他の天然、半合成、または合成の二糖、オリゴ糖、および多糖;メタクリラートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド;カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチルデンプンナトリウムsodiumcarboxymethylstarch、ゼラチン、デンプン、架橋デンプン、微結晶セルロース、セラトニア、キチン、ポリヒドロキシアルキルメタクリラート、アセタート残基の少ないポリビニルアルコール、カンテンとカルボキシメチルセルロースとの膨張可能な混合物、架橋ポリビニルアルコールおよびポリN-ビニル-2-ピロリドン、ならびにこれらの混合物およびブレンド。水不溶性ポリマーは、以下のものから選択することができる。セルロースアシラート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシラート、セルローストリアシラート、セルロースアセタート、セルロースジアセタート、セルローストリアセタート、モノ-、ジ-およびトリセルロースアルカン、モノ-、ジ-およびトリセルロースアロイル、エチルセルロース、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート;ポリアルキルメタクリラート、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド誘導体、アンモニオメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸ならびにポリアクリラートおよびメタクリラートのコポリマー、アミノアクリル-メタクリラートコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ポリアクリルアミド、Polyoxポリエチレンオキシド、ポリグルカンのジエステル、セルロースブチラート、セルロースプロピオナート、セラック、キトサン、オレイルアルコール、ゼイン、水素添加ヒマシ油など。ロウ質の材料は、以下のものから選択することができる。カルナウバロウ、蜜ロウ、中国ロウ、鯨ロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、白ロウ、黄ロウ、カンデリラロウ、微結晶ワックス、ヒマシ硬化油、エスパルトワックス、木ロウ、ホホバ油、綿実油、トウモロコシ油、水素添加綿実油、オーリクリーロウ、糠ロウ、セレシンロウ、モンタンロウ、オゾケライト、ピートロウ、パラフィンロウ、ポリエチレンワックス、およびポリグリセリン脂肪酸エステル。実施形態の1つにおいて、徐放性ポリマーは生体付着性でもよい。生体付着性ポリマーは、以下のものからなる群から選択することができる。タンパク質たとえば親水性のタンパク質、たとえばカーボマー、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンおよびコラーゲン;キトサン、オリゴ糖、多糖、たとえばセルロース、デキストラン、タマリンドシード多糖体、ジェラン、カラゲナン、キサンタンガム、アラビアゴム、ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム;モノオレイン酸グリセリン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタラート、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、ポリ乳酸、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド-co-グリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリフマル酸、ポリマレイン酸、ポリメチルビニルエーテル/無水マレイン酸、ポリカーボフィルならびにこれらのブレンドもしくはコポリマーまたは混合物。速放性ピオグリタゾン層に使用される高粘度ポリマーは、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。メチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース;ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース;ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステルなどのアルキルセルロース;ポリビニルアルコール、架橋ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンとビニルアセタートとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組合せ;ならびに、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーなどのポリアルキレンオキシド。好ましい実施形態において、速放性ピオグリタゾン層に使用される高粘度ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロースグレード:KlucelLF、AqualonUSA、BrookfieldLVF粘度計を使用して、25°Cで測定した場合、粘度が75~150mPasであるその5水溶液、ヒドロキシプロピルセルロースグレード:NissoHPC-L、NissoAmericaInc.、20°Cで測定した場合、粘度が6.0~10.0mPasであるその2水溶液、またはこれらの組合せである。速放性ピオグリタゾン層に使用される崩壊剤は、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。ポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムsodiumstarchglycolate、ナトリウムデンプングルコラートsodiumstarchglucolate、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム;ポラクリリンカリウムなどのイオン交換樹脂;微結晶セルロース、デンプンおよびアルファ化デンプン、ホルマリン-カゼイン;ベントナイトまたはビーガムなどの粘土;グアーガム;セルロースまたはセルロース誘導体;アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、キトサン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムならびにコロイド状二酸化ケイ素。速放性ピオグリタゾン層に使用される界面活性剤は、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤またはこれらの組合せから選択することができる。1つの実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、およびbピオグリタゾン、高粘度ポリマー、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。親水性界面活性剤は、イオン性でも非イオン性でもよい。好適な親水性イオン界面活性剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。アルキルアンモニウム塩、フシジン酸塩、アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチンおよび水素添加レシチン;リゾレシチンおよび水素添加リゾレシチン;リン脂質およびその誘導体;リゾリン脂質およびその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩、アルキル硫酸の塩、脂肪酸塩、ドクサートナトリウム、アシルラクチラート;モノ-およびジ-グリセリドのモノ-およびジ-アセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ-およびジ-グリセリド;モノ-およびジ-グリセリドのクエン酸エステル、ならびにこれらの混合物。好ましい親水性イオン界面活性剤はレシチンである。好適な親水性非イオン界面活性剤には、以下のものが含まれる。アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル;ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール;ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との親水性のエステル交換反応生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体;ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにこれらの混合物。好適な親油性界面活性剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。脂肪アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、アセチル化グリセリン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ステロールおよびステロール誘導体;ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体;ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ-およびジ-グリセリドの乳酸誘導体;ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも1つの要素との疎水性のエステル交換反応生成物;油溶性ビタミン/ビタミン誘導体、ならびにこれらの混合物。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含むか、または、ポリオールと、植物油、水素添加植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも1つの要素との疎水性のエステル交換反応生成物である。本発明の医薬組成物は、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、安定化剤および浸透剤などの1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤をさらに含有することができる。結合剤は以下のものを含むことができる。バレイショデンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、ゼラチン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン;メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース;ヒドロキシプロピルデンプン、ポリメタクリラート、カーボマー;アカシア、アルギン酸およびグアーガムなどの天然ゴム;ラクトース無水、一水和物、噴霧乾燥、液体グルコース、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、カオリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ-N-ビニルアミド、ポリエチレングリコール、スクロース、ポリデキストロース、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカントゴム、セラトニア、ベヘン酸グリセリン、水素添加植物油、ゼイン、ヒマシ油、パラフィン、高級脂肪族アルコール、高級脂肪族系酸、長鎖脂肪酸、脂肪酸エステル、カンテン、キトサン、マルトデキストリン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、イヌリン、ならびに脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素、ステアリン酸、コポビドン、デキストラート、ヒマワリ油およびステアリルアルコールなどのロウ質の材料。希釈剤は以下のものを含むことができる。微結晶セルロース、ラクトース、粉末セルロース、ケイ酸化セルロースcellulosesilicified、セルロースアセタート、メチルセルロース、微結晶ラクトースmicrocrystallinelactose、第二または第三リン酸カルシウム、糖類、粉糖、圧縮糖compressiblesugar、粉糖、球状糖sugarsphere、デキストラート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、マルトース、塩化ナトリウム、ラクチトール、マルトデキストリン、マンニトール、スクロース、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリン、シメチコン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、アルファ化デンプン、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、スルホブチルエーテルb-シクロデキストリン、ポリメタクリラート、タルク、トレハロース、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、エチルセルロース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび硫酸カルシウム。滑沢剤は以下のものを含むことができる。ステアリン酸Mg、ステアリン酸Alもしくはステアリン酸Caまたはステアリン酸Zn;ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、タルク、水素添加ダイズ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドポリマー、ポロクサマー、オクチルドデカノール、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状シリカ。好適な安定化剤は、以下のものを含むことができるが、これらに限定されない。天然および合成のリン脂質、これらの水素添加誘導体およびこれらの混合物;酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、乳酸およびこれらの混合物のような有機酸;スフィンゴ脂質およびスフィンゴ糖脂質;コール酸ナトリウム、デヒドロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウムなどの生理的な胆汁塩;飽和および不飽和脂肪酸または脂肪アルコール;エトキシル化脂肪酸または脂肪アルコールならびにこれらのエステルおよびエーテル;チロキサポールなどのアルキルアリール-ポリエーテルアルコール;脂肪酸または脂肪アルコールを伴う糖または糖アルコールのエステルおよびエーテル;アセチル化またはエトキシル化モノ-およびジグリセリド;ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンオキシドとのブロックコ-ポリマーのような合成生分解性ポリマー;エトキシル化ソルビタンエステルまたはソルビタンエーテル;アミノ酸、ポリペプチドならびにゼラチンおよびアルブミンなどのタンパク質;またはこれらの組合せ。流動促進剤は、以下のものを含むことができる。三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびシリコンハイドロゲル。浸透剤には以下のものが含まれる。塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトール、スクロース、ラクトース無水、一水和物、噴霧乾燥、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、デキストロース、コハク酸マグネシウム、およびリン酸二カリウム、スルホブチルエーテルb-シクロデキストリン。浸透剤は、徐放性コーティング中にも添加することができる。徐放性コアは、乾式造粒、スラッギング、ローラー圧縮、湿式造粒水性/非水溶媒を使用して、溶融造粒、固体分散、直接圧縮、二重圧縮、押出球状化、層状化、高剪断混合造粒、流動層造粒、噴霧乾燥、蒸気造粒、水分活性化乾式造粒、湿性造粒、熱接着造粒、発泡造粒など、当該技術分野において公知の様々な方法で製造することができる。ブレンドを圧縮して混合圧縮体coprimateにすることは、スラッギング技術またはローラー圧縮を使用して実施することができる。顆粒剤の製粉は従来の製粉方法によって実施することができる。製剤を製造するために使用することができる溶媒は、水性溶媒、非水溶媒またはこれらの組合せでもよい。別の実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、b徐放性膜コート、およびcピオグリタゾン、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。他の実施形態は、aメトホルミン、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む徐放性メトホルミンコア、b徐放性膜コート、およびcピオグリタゾン、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含む速放性ピオグリタゾン層を含む医薬組成物を開示する。徐放性膜コートは、徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤を含む。徐放性ポリマーは、上に開示した親水性ポリマー、疎水性ポリマーまたはロウを含む。徐放性膜コートは、徐放性メトホルミンコアに、従来のコーティング手順にて、好適なコーティングパンまたは流動層装置の中で、コーティング溶液剤用に水および/または従来の有機溶媒を使用して、塗布することができる。コーティング組成物に添加することができる他の薬学的に許容される添加剤は、孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含んでもよい。制御放出コーティングの多孔度は、孔形成剤を使用して調節することができる。孔形成剤は、実際には、ポリマーでも非ポリマーでもよい。コーティング中に存在し、溶解してコーティング層中に孔を形成する任意の水溶性材料は、孔形成剤として作用することができる。孔形成剤は、塩化カリウムなどのカリウム塩、塩化ナトリウムのようなナトリウム塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、アミノ酸、弱酸;スクロース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース無水、一水和物、噴霧乾燥などの炭水化物;アミノ官能基および/または酸性官能基を伴うポリマーまたはポリビニルピロリジンから選択することができる。例として、アスパルギン、グルタミン、ロイシン、ノルロイシン、メグルミン、イソロイシン、クエン酸マグネシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムがある。可塑剤は、たとえば、以下のものを含むことができる。アセチル化モノグリセリド、ブチルフタリルブチルグリコラート、酒石酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、エチルフタリルエチルグリコラート、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸、トリプロピオイン、ジアセチン、フタル酸ジブチル、アセチルモノグリセリド、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、多価アルコール、グリセリン、酢酸エステル、グリセロールトリアセタート、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タラートepoxidisedtallate、トリメリット酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ-n-オクチル、フタル酸ジ-i-オクチル、フタル酸ジ-i-デシル、フタル酸ジ-n-ウンデシル、フタル酸ジ-n-トリデシル、トリメリト酸トリ-2-エチルヘキシル、アジピン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジ-2-エチルヘキシル、アゼライン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル。コーティング中に使用される滑沢剤は、以下のものを含むことができる。ステアリン酸Mg、ステアリン酸Alもしくはステアリン酸Caまたはステアリン酸Zn;ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ベヘン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加ヒマシ油、タルク、水素添加ダイズ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドポリマー、ポロクサマー、オクチルドデカノール、フマル酸ステアリルナトリウムおよびコロイド状シリカ。別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、a薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン塩酸塩顆粒剤を調製するステップ、b乾燥したメトホルミン塩酸塩顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、cステップbのブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、dステップcのコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびeステップdの徐放性膜コートでコーティングされたコアに、高粘度ポリマー、崩壊剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾン塩酸塩コーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。別の実施形態は、徐放性メトホルミン塩酸塩および速放性ピオグリタゾン塩酸塩を含む医薬組成物の調製方法であって、a薬学的に許容される結合剤を含む結合剤水溶液を使用してメトホルミン顆粒剤を調製するステップ、b乾燥したメトホルミン顆粒剤を徐放性ポリマーおよび他の薬学的に許容される添加剤と混合するステップ、cステップbのブレンドを、薬学的に許容される添加剤を使用して潤滑し、圧縮してコアにするステップ、dステップcのコアに徐放性膜コートを塗布するステップ、およびeステップdの徐放性膜コートでコーティングされたコアに、ポリビニルアルコール、界面活性剤および他の薬学的に許容される添加剤を含むピオグリタゾンコーティング溶液を塗布するステップを含む方法を開示する。速放性ピオグリタゾン塩酸塩層は、徐放性膜コートでコーティングされた徐放性メトホルミン塩酸塩に、従来のコーティング手順にて、好適なコーティングパンまたは流動層装置の中で、コーティング溶液剤用に水および/または従来の有機溶媒を使用して、塗布することができる。コーティング組成物に添加することができる他の薬学的に許容される添加剤は、上に開示した孔形成剤、滑沢剤、可塑剤および着色剤を含んでもよい。本発明は、本明細書に記載した特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際に、本明細書に記載したものに加えて、本発明の様々な変更形態が、上記の説明から当業者には明らかになるであろう。かかる変更形態は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。手順徐放性コアメトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。徐放性膜コート圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。速放性層ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびラクトースを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。手順徐放性コアメトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。徐放性膜コート圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。速放性層ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびラクトースを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。手順徐放性コアメトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。徐放性膜コート圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。速放性層ヒプロメロース、ポリエチレングリコールおよびタルクを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。手順徐放性コアメトホルミン塩酸塩を篩がけし、水に溶解したポビドン溶液を使用して造粒した。この顆粒剤を乾燥させた。ヒプロメロース、クロスポビドンおよび微結晶セルロースを篩がけし、調製したメトホルミン塩酸塩顆粒剤と混合し、次いで、潤滑し、圧縮した。徐放性膜コート圧縮した徐放性コアをアミノメタクリラートコポリマータイプAおよびタイプBを含有するコーティング溶液剤でコーティングした。速放性層レシチン、ポリビニルアルコール、タルクおよびポリエチレングリコールを精製水に溶解した。ピオグリタゾン塩酸塩および二酸化チタンをその中に添加し、この溶液を均一化し、徐放性膜コートでコーティングされたコアに塗布した。実施例1の錠剤からのメトホルミンおよびピオグリタゾンの溶出試験ピオグリタゾンの放出試験溶出を、USPタイプII溶出試験器にて、75rpm、約37±0.5°Cの温度で、HClを加えた900mlの0.3MKClpH2中で実施した。1時間以内に約75以上のピオグリタゾンを放出する。メトホルミンの放出試験溶出を、USPタイプI溶出試験器にて、100rpm、約37±0.5°Cの温度で、1000mlのpH6.8リン酸緩衝液中で実施した。1時間以内に25以下のメトホルミンを放出し、約45~約75のメトホルミンが6時間以内に放出され、約80以上のメトホルミンが12時間以内に放出される。invitroの溶出プロファイルの結果を表01に示す。