"式Iの化合物又はその塩:I式中、X及びZは、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、ハロ、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-NRaNRaCOORa、-ORa、-OCORa、及び-OCONRaRbからなる群から独立に選択され;YはH又はハロであり;R1は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたC6-C10ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル又は-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRbであり;R2は、水素、C1-C8アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、又はハロであり、ここで、前記C1-C8アルキルは、アミノ、及びC1-C3アルキルアミノからなる群から選択される1つ又は2つの基により置換されていてもよく;R7は、水素、C1-C3アルキル、又はアルコキシであり;R3は、水素、C1-C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、又はハロであり;R6は、水素、ハロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、-BOH2、置換若しくは非置換のC2-C8アルキニル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル、C6-C10ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール-C1-C8アルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-NRaNRaCOORa、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbからなる群から選択され;ここで、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra,-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、又はヘテロアリールC1-C4アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、及び-OCONRaRbからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;各Rcは、独立に、C1-C4アルキルアミノ、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaCOORa、-NRaRb、又は-CO2Raであり;Ra及びRbは、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2,-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2,-SO2NHC1-C4アルキル、又は-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい5~8員の飽和した若しくは不飽和の環を表し、前記環はC1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、前記環はC3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になってC3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい6~10員の架橋した二環式環系を表す。X及びZがC1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、及び-ORaからなる群から独立に選択され;YがH又はFであり;R1が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;R2が、水素、C1-C8アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、又はハロであり、ここで、前記C1-C8アルキルは、アミノ、及びC1-C3アルキルアミノからなる群から選択される1つ又は2つの基により置換されていてもよく:R7が水素、C1-C3アルキル、又はアルコキシであり;R3が、水素、C1-C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、及びハロからなる群から選択され;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ;C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra、-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;各Rcは、独立に、C1-C4アルキルアミノ、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaCOORa、-NRaRb、又は-CO2Raであり;Ra及びRbは、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2,-SO2NHC1-C4アルキル、及び-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい5~8員の飽和した若しくは不飽和環を表し、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、前記環は、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい6~10員の架橋した二環式環系を表し;この特定のサブグループAにおけるアリール若しくはヘテロアリール基が、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基:式1において、AはO、NH、又はSであり;BはCH又はNであり、及びCは水素又はC1-C8アルキルである;又は式2において、Dは、水素又はC1-C8アルキルで置換されていてもよいN又はCである;又は式3において、EはNH又はCH2であり;FはO又はCOであり;及びGはNH又はCH2である;又は式4において、JはO、S又はCOである;又は式5において、QはCH又はNであり;MはCH又はNであり;及びL/5は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式6において、L/6はNH又はCH2である;又は式7において、M/7は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式8において、PはCH2、NH、O、又はSであり;Q/8はCH又はNであり;及びnは0~2である;又は9において、S/9及びT9はCであり、あるいは、S/9はCであり、かつ、T9はNであり、あるいは、S/9はNであり、かつ、T/9はCであり;Rは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-ORa、4-1H-ピラゾル-4-イルであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra,-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りであるからなる群から独立に選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。X及びZが、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、-ORaからなる群から独立に選択され;YがHであり;R1が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;R2が、水素、C1-C3アルキル、又はハロであり、ここで、前記C1-C3アルキルは、アミノ、及びC1-C3アルキルアミノからなる群から選択される1つ又は2つの基により置換されていてよく:R7が、水素、C1-C3アルキル、又はアルコキシ;R3は、水素、C1-C8アルキル又はハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra、-SO2NRaRb、又は-NRaSO2Rbであり;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbが、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2,-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、及び-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい5~8員の飽和した若しくは不飽和環を表し、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、前記環は、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい6~10員の架橋した二環式環系を表し;この定義におけるアリール及びヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基:式1において、AはO、NH、又はSであり;BはCH又はNであり、及びCは水素又はC1-C8アルキルである;又は式2において、Dは、水素又はC1-C8アルキルで置換されていてもよいN又はCである;又は式3において、EはNH又はCH2であり;FはO又はCOであり;及びGはNH又はCH2である;又は式4において、JはO、S又はCOである;又は式5において、QはCH又はNであり;MはCH又はNであり;及びL/5は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式6において、L/6はNH又はCH2である;又は式7において、M/7は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式8において、PはCH2、NH、O、又はSであり;Q/8はCH又はNであり;及びnは0~2である;又は式9において、S/9及びT9はCであり、あるいは、S/9はCであり、かつ、T9はNであり、あるいは、S/9はNであり、かつ、T/9はCであり;Rは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-ORa、4-1H-ピラゾル-4-イルであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra,-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、Ra及びRbは上で定義した通りであるからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその塩。Xが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり;YがHであり;Zが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり;R1が、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルエチルシクロプロピル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロイオフェン-3-イル、1-Me-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、N,N-ジメチル-1-プロパンアミニル、ベンジル、又は4-ピリジルであり;R2が、水素、C1-C3アルキル、又はハロであり、ここで、前記C1-C3アルキルは、アミノ、及びC1-C3アルキルアミノからなる群から選択される1つ又は2つの基により置換されていてもよく:;R7が、水素、C1-C3アルキル、又はアルコキシであり;R3がH、メチル、又はBrであり;及びR6が、メチル、ビス1,1-ジメチルエチル、ビス1-メチルエチル、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-プロペン-1-イルアミノ、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ、フェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、4-ピリジニルメチルアミノ、[2-2-ピリジニルアミノエチル]アミノ、2-ジメチルアミノエチル]アミノ、4-ピリジニルアミノ、4-アミノカルボニルフェニル]アミノ、3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル、4-ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、2-フラニル、3-チエニル、1H-ピラゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、3-メチル-1H-インダゾル-5-イル、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾル-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-6-イル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾル-5-イル、2-アミノ-6-キナゾリニル、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル、2-アミノ-5-ピリミジニル、7-オキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル、フェニル、2-メチルフェニル、2-ニトロフェニル、2-フェニルエチル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルオキシフェニル、3-アセチルアミノフェニル、4-アセチルアミノフェニル、4-アミノカルボニルフェニル、4-1H-ピラゾル-4-イルフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル、4-[メチルアミノカルボニル]フェニル、4-[メチルアミノスルホニル]フェニル、4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-4-モルホリニル-4-ピリジニル、2-アミノ-4-ピリジニル、5-メチルオキシ-3-ピリジニル、5-メチルスルホニル-3-ピリジニル、5-[シクロプロピルスルホニルアミノ]-6-メチルオキシ-3-ピリジニル、5-[フェニルスルホニルアミノ]-3-ピリジニル、6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル、6-4-モルホリニル-3-ピリジニル、6-アセチルアミノ-3-ピリジニル、6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル、6-メチルオキシ-3-ピリジニル、6-[メチルアミノカルボニル]-3-ピリジニル、6-[メチルアミノスルホニル]-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、4-ピリジニルオキシである、請求項1、2又は3に記載の化合物又はその塩。Xが、C1-C8アルキル又はC3-C8シクロアルキルであり;YがHであり;ZがC1-C3アルキルであり;R1が、C3-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;R2が、水素、C1-C3アルキル、又はハロであり、ここで、前記C1-C3アルキルは、アミノ、及びC1-C3アルキルアミノからなる群から選択される1つ又は2つの基により置換されていてもよく:R7が、水素、C1-C3アルキル、又はアルコキシであり;R3が、水素、C1-C3アルキル又はハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra;-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、-C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbが、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-一般的実験方法以下の略号は実験の部全体を通して使用し、以下の意味を有する:aq水性BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ブナフチルca.およそCDCl3-dクロロホルム-dCd3OD-d4メタノール-d4Cs2CO3炭酸セシウムCHCl3クロロホルムACNアセトニトリルCH3CNアセトニトリルCelite登録商標CeliteCorp.の登録商標。珪藻土のブランドDBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDCEジクロロエタンDCM塩化メチレンDME1,2ジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDIEAジイソプロピルエチルアミンDMSO-d6ジメチルスルホキシド-d6EtOAc酢酸エチルEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩h時間単数又は複数1HNMRプロトン核磁気共鳴HCl塩酸HOAT1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHPLC高い性能液体クロマトグラフィーIPA2-プロパノールK2CO3炭酸カリウムKOH水酸化カリウムLC/MS液体クロマトグラフィー/質量分析法MgSO4硫酸マグネシウムMeOHメタノールmin分単数又は複数MTBEメチルtert-ブチルエーテルMS質量分析法NaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNH4OH水酸化アンモニウムNMM4-メチルモルホリンNMPN-メチル-2-ピロリドンPd/Cパラジウム炭素10重量PdCl2dppf-CH2Cl21,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-塩化パラジウムIIジクロロメタン錯体PdPh3P4テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0SCl2塩化チオニルSPhos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー以下の指針は、本明細書中に記載した全ての実験手順に適用される。全ての反応は、特に断らない限りオーブンで乾燥したガラス器具を使用して窒素の陽圧下で実施した。表示した温度は外温即ち浴温であり、近似値である。空気及び湿気に敏感な液体は注射器により移した。試薬は受け入れたままで使用した。利用した溶媒は、供給業者により無水と記載されたものであった。溶液中の試薬について記載したモル濃度は近似値であり、対応する標準に対して予め滴定せずに使用した。全ての反応は、特に断らない限り攪拌棒により攪拌した。加熱は、特に断らない限り、シリコーンオイルを入れた加熱浴を使用して実施した。マイクロ波照射0~400W、2.45GHzにより実施した反応は、Biotageのマイクロ波EXPバイアル0.2~20mL及びセプタム及びキャップを備えたBiotageInitiator商標2.0装置を使用して行った。溶媒及びイオン電荷に基づく利用した照射レベル即ち高、中、低は、供給業者の規格に基づいた。-70°C未満の温度への冷却は、ドライアイス/アセトン又はドライアイス/2-プロパノールを使用して実施した。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムは、無水規格であり、互換的に使用した。真空で又は減圧下で除去されと記載された溶媒は、ロータリーエバポレーターにより除去した。分取用順相シリカゲルクロマトグラフィーは、RediSep又はISCOGoldシリカゲルカートリッジ4g~330gを備えたTeledyneISCOCombiFlushCompanionの装置、又はSF25シリカゲルカートリッジ4g~300gを備えたAnalogixIF280装置又はHPシリカゲルカートリッジ10g~100gを備えたBiotageSP1の装置のいずれかを使用して実施した。逆相HPLCによる精製は、特に断らない限り、固相としてYMC-packカラムODS-A75×30mmを使用して実施した。特に断らない限り、25mL/分のA0.1TFAアセトニトリル:B0.1TFA水の移動相を、Aが10~80のグラジエント10分で214nmにおけるUV検出を用いて利用した。APESciexAPI150単収斂四極子質量分析計PESciex、Thornhill、Ontario、カナダを、エレクトロスプレーイオン化の陽イオン検出モードで使用して作動させた。噴霧ガスはゼロ空気発生器BalstonInc.、Haverhill、MA、USAから発生させて65psiで送達し、カーテンガスはデュワー液体窒素容器から50psiで送達した高純度窒素である。エレクトロスプレーニードルに印加した電圧は4.8kVであった。オリフィスを25Vに設定し、0.2amuの質量段階を使用して0.5scan/secの速度で質量分析計を走査し、プロファイルデータを集めた。方法ALCMS:Valcoの10口の注射バルブ中への注射を実施するハミルトンの10μL注射器を備えたCTCPALオートサンプラーLEAPTechnologies、Carrboro、NCを使用して試料を質量分析計中に導入した。HPLCポンプはShimadzuLC-10ADvpShimadzuScientificInstruments、Columbia、MDであり、0.3mL/分の3.2分間で4.5Aから90Bの線形グラジエント、0.4分間保持で作動した。移動相は容器A中の1000.02TFAのH2O及び容器B中の100CH3CN0.018TFAを含む。固定相はAquasilC18であり、カラムの寸法は1mm×40mmであった。検出は、214nmにおけるUV、蒸発光散乱ELSD及びMSにより行った。方法BLCMS:別法として、LC/MSを備えたAgilent1100分析用HPLC装置を使用して、1mL/分及び2.2分で5Aから100Bへの線形グラジエント、0.4分保持で作動させた。移動相は容器A中の1000.02TFAのH2O及び容器B中の1000.018TFAのCH3CNを含んだ。固定相は、実質サイズが3.5μmのZobaxC8及びカラム寸法は2.1mm×50mmであった。検出は214nmにおけるUV、蒸発光散乱ELSD及びMSにより行った。方法CLCMS:別法として、50×4.6mm、5μmの毛細管カラムを備えたMDSSCIEXAPI2000を使用した。HPLCはZorbaxSB-C18カラム50×4.6mm、1.8μmを備えたAgilent-1200シリーズUPLC装置で行い、CH3CN:酢酸アンモニウム緩衝液で溶出した。反応はマイクロ波CEM、Discoverを用いて実施した。1H-NMRスペクトルは、400MHzでBrukerAVANCE400MHz装置を使用して記録し、ACDSpectmanagerv.10を使用して再処理した。多重度は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、sxt=六重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線その他と示し、brは広幅シグナルを示す。全てのNMRは特に断らない限りDMSOで測定した。分析用HPLC:生成物は、4.5×75mmZorbaxXDB-C18カラム3.5μmを備えたAgilent1100分析用クロマトグラフィー装置により、2mL/分で4分の、H2O0.1ギ酸中5CH3CN0.1ギ酸から95CH3CN0.1ギ酸へのグラジエント及び1分保持で分析した。式Iの化合物は、スキーム1又は類似の方法にしたがって作製することができる。メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレートIは、塩基の存在例えば水素化ナトリウム下にハロゲン化アルキルで又は塩化シアノメチルトリメチルホスホニウムと塩基例えば水素化ナトリウムとの存在下に、アルコールでアルキル化されて式IIの化合物を生ずる。エステルの水性塩基によるケン化により、式IIIの化合物が生成し、それは、標準的ペプチドカップリング試薬例えばEDC、HOAT、NMMを利用して種々のアミノメチルピリドンIVとカップリングして、式Vの化合物が供給される。パラジウムに媒介された種々のボロン酸又はボロン酸塩とVとのクロスカップリングにより式VIの化合物が得られる。スキーム1以下の例は、例示目的にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図しない。化合物は、ACD命名ソフトウェア[AdvancedChemistryDevelopment,Inc.,ACD/Labs、Toronto、カナダ。http://www.acdlabs.com/products/name_lab/]を使用して命名した。実施例16-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド1aメチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート1.0g、3.94mmolの固体のN,N-ジメチルホルムアミド25mL中の冷却した0°C溶液に、水素化ナトリウム0.173g、4.33mmolを添加した。反応液を15分間攪拌し、その間に2-ブロモプロパン0.554mL、5.90mmolを加えた。次に反応液を室温に温まるに任せ、終夜室温を保った。LCMSは約25の出発原料が残存していることを示した。反応液を45°Cで4時間加熱したが、さらなる変換は認められなかった。反応容器を氷浴に戻し入れて15分間攪拌した。次に過剰のNaH60を加え、10分間攪拌して、次に2-ブロモプロパン過剰を加えた。氷浴を除去して反応液を1時間攪拌した。反応体積のおよそ半分を真空で除去して飽和NH4Cl200mL中に注いだ。これをエーテルで抽出して2回、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥してMgSO4濃縮した。カラムクロマトグラフィー80gのIscoシリカカラム;A:ヘキサン、B:酢酸エチルで、B:5~25のグラジエントにより精製して、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレートを得た0.53g、1.718mmol、収率43.7。1b6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.52g、1.756mmolのメタノール15mL及びテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、3MNaOH1.756mL、5.27mmolを注射器により滴下した2分かけて。該溶液を2時間Tに保ち、その間、LCMSは、生成物への変換が僅か12であることを示した。次に1.5mLの3MNaOHを加えて溶液を終夜室温に保った。LCMSは完全な生成物への変換を示した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水に溶解して1MHClでゆっくり酸性化した固体が沈殿した。EtOAcで抽出し2回、有機層を合わせてMgSO4で乾燥した。濾過して真空で濃縮し、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.50g、1.737mmol、収率99を白色固体として得た。1c6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.71g、2.52mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン0.575g、3.77mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.514g、3.77mmol、及びEDC0.724g、3.77mmolのジメチルスルホキシド20mL中の混合物に、N-メチルモルホリン1.107mL、10.07mmolを注射器によりを速やかに加えた。固体をゆっくりと溶解して、反応液を終夜室温に保った。反応液をゆっくりと氷水300mL中に注ぎ、10分間攪拌し、次に10分間静置した。固体を濾過して水100mLで洗浄し、15分間風乾し、次に真空乾燥機中45°Cで4時間乾燥して6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.82g、1.871mmol、収率74.4を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.39~1.46m、6H2.09~2.15m、3H2.21s、3H4.32d、J=5.05Hz、2H4.82quin、J=6.63Hz、1H5.88s、1H6.86d、J=3.28Hz、1H7.51d、J=1.77Hz、1H7.62d、J=3.28Hz、1H7.92s、1H8.31t、J=4.93Hz、1H1.55br.s.、1H。MSES[MH]416.0。実施例2N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.10g、0.240mmol、1-メチル-4-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン0.087g、0.288mmol及びリン酸カリウム三塩基性0.153g、0.721mmolの1,4-ジオキサン2mL及び水0.5mL中の混合物をN2で10分間脱ガスし、その間にPdCl2dppf-CH2Cl20.029g、0.036mmolを加えた。反応液を封じて100°Cで2時間加熱した。次に反応液を室温まで冷えるに任せて終夜静置し、次にそれをEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄して、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー12gのIscoGoldシリカカラム;A:ジクロロメタン、B:メタノール中に2Mアンモニア含有する10クロロホルム、B:5~90のグラジエントにより精製して、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド94mg、0.180mmol、収率74.8を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.46d、J=6.57Hz、6H2.12s、3H2.17~2.28m、6H2.38~2.46m、4H3.49~3.57m、4H4.37d、J=5.05Hz、2H4.86~4.98m、1H5.88s、1H6.87d、J=3.03Hz、1H6.93d、J=8.84Hz、1H7.58d、J=3.28Hz、1H7.65d、J=1.26Hz、1H7.87s、1H7.98dd、J=8.97、2.65Hz、1H8.28t、J=5.05Hz、1H8.57d、J=2.27Hz、1H1.55s、1H。MSES[MH]513.3。実施例3xxは、上の実施例1及び2に記載した方法又はそれらの日常的な変形により、必須の4-アミノメチルピリドン及び6-置換-4-インドールカルボキシレートから出発して調製した。日常的変形として、鈴木カップリングのための臭化物とボロネートのカップリング相手の置き換え又はボロネートがその場で形成されるワンポット手順の使用が挙げられるが、これらに限定されない。実施例264N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド2g、4.65mmolのDMF100mL中の攪拌されている溶液に、1-メチル-4-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン1.55g、5.12mmolを、続いて炭酸ナトリウム1.23g、11.62mmolの水10mL中の溶液を加えて、内容物をアルゴンで30分間脱ガスした。その後、PdCl2PPh32326mg、0.464mmolを加えて、内容物をアルゴンで10分間再び脱ガスした。反応混合物を3時間還流下に攪拌した。反応混合物を水100mLで希釈して酢酸エチル3×150mLで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥して、濾過して濃縮し、粗生成物2.8gを得た。粗成化合物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル100~200メッシュ、溶出剤:0~10MeOH:DCMで精製し、得られた生成物にジエチルエーテルを加えて100mLさらに粉砕し、表題化合物を白色固体1.2g、50として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:1.493d、J=6.4Hz、6H、2.092s、3H、2.286s、3H、2.409s、3H、2.424s、3H、2.632s、4H、3.621s、4H、4.603~4.685m、3H、5.880s、1H、6.606d、J=8.8Hz,1H、7.016s、1H、7.261s、1H、7.433s、1H、7.675~7.704dd、J=9Hz、2.4Hz、1H、8.425d、J=2.0Hz、1H、11.699brs、1H;LCMSES:525.23[M-H]。実施例265N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド1.9g、4.42mmol、1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン1.277g、4.42mmol及びリン酸カリウム三塩基性2.81g、13.25mmolを150mL耐圧容器に入れ、続いて1,4-ジオキサン40mL及び水10.00mLを加えた。その懸濁液を攪拌し、N2下で15分間脱ガスしたエマルション。次にPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.361g、0.442mmolを添加して2分間脱ガスした。反応フラスコを密閉して、内容物を還流下で2時間加熱した。懸濁液を濾過してジオキサンを真空で除去した。生じた油状物を300mLの酢酸エチル及び100mLの水に分配し、層を分離した。脱色炭素を加えて10分後に、有機層を短いパッドのシリカパッドに通して濾過した。300mLの1MHClを加え、NaOHで中和したpHを約9に。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物をジエチルエーテルに懸濁して濾過した。表題化合物を黄色固体950mg、収率41として単離した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.49br.s.、1H、8.52d、J=2.27Hz、1H、8.15t、J=5.05Hz、1H、7.95dd、J=2.53、8.84Hz、1H、7.73d、J=1.26Hz、1H、7.29s、1H、7.19d、J=1.52Hz、1H、6.93d、J=9.09Hz、1H、5.87s、1H、4.85quin、J=6.63Hz、1H、4.35d、J=5.05Hz、2H、3.49~3.63m、4H、2.81~3.02m、4H、2.24s、3H、2.16s、3H、2.11s、3H、1.43d、J=6.57Hz、6H;LCMS=513.3MH。実施例2666-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド反応フラスコに、6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸1.33g、4.29mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン1.213g、6.43mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.875g、6.43mmol、EDC1.233g、6.43mmolを順次加え、続いてDMSO30mL、注射器によりを、次にN-メチルモルホリン1.886mL、17.15mmol、注射器によりを加えた。内容物を密閉し、室温で攪拌して固体を徐々に溶解した。内容物を室温で32時間攪拌し、次に220mLの氷水中で攪拌しながらゆっくりと希釈した。内容物を10分間攪拌し、次にさらに10分間放置した。内容物を濾過して、濾過された固体を追加の水50mLで洗浄した。その固体を次に10分間風乾し、次に真空乾燥機中50°Cで合計23時間乾燥した。生成物を収集すると1.75g87あった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.69t、J=7.33Hz、3H、1.36d、J=6.57Hz、3H、1.77dq、J=10.29、7.09Hz、2H、2.12d、J=9.09Hz、6H、2.21s、3H、4.30d、J=5.05Hz、2H、4.43~4.56m、1H、5.86s、1H、6.99d、J=1.52Hz、1H、7.30s、1H、7.77d、J=1.77Hz、1H、8.25t、J=4.93Hz、1H、11.49br.s.、1H;LCMS=444.1MH。実施例267及び268S-6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドEx267及びR-6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドEx2686-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドラセミ混合物、1.9gをキラルHPLCカラム:ChiralpakAD-H、5ミクロン、50mm×250mm、UV検出:240nM、流速:100mL/分、T=20°C、溶出剤:60:40:0.1n-ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン一定組成により分割した。各ランについて、100mgのラセミ化合物を30容3.0mLの温エタノールに溶解し、2~3滴のイソプロピルアミンを添加した。合計19ランを実施した。各ランについてベースラインでの分割が観察された。8.3~10.1分で溶出した異性体を白色固体として収集し濃度にしたがって、それを50°C<5mmHgで乾燥すると901mgが得られ、S異性体であることを決定したEx.267;キラルHPLC:>99.5eeR異性体は検出されなかった。10.8~13.0分で溶出した異性体を白色固体として収集し、それを50°C<5mmHgで乾燥して865mgを得、R異性体であることを決定したEx.268;キラルHPLC:99.2ee;0.4のS異性体が検出された。1HNMR及びLCMSは親のラセミ体と一致した。絶対配置は、対応する市販の光学的に同質のアルコールから光延反応により各エナンチオマーを独立に合成することにより決定した。立体化学的帰属は振動円偏光二色性VCD分析によっても一致した。実施例2691-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド反応バイアルに6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.15g、0.338mmol、1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン0.127g、0.439mmol、及びリン酸カリウム三塩基性0.287g、1.350mmolを順次加え、続いて1,4-ジオキサン3mL及び水0.75mLを加えた。該懸濁液をN2下で10分間脱ガスしながら攪拌し、次にPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.028g、0.034mmolを添加した。反応バイアルを密封し、95°Cのヒートブロック中に入れて、1.5時間攪拌した。内容物を加熱から外して室温に冷えるに任せた。水層を反応バイアルの底からピペットにより取り出した。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、続いて各0.2gのチオール-3サリチル樹脂及びシリカゲルを添加した。揮発性物質を真空で除去して残渣を高真空で1時間乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー乾燥充填、溶出剤:A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中の10メタノール中2Mアンモニア、グラジエントB:8~95により精製した。得られた固体をTBMEから濃縮して真空乾燥機中45°Cで18時間乾燥した。生成物を収集すると129mg70であった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.73t、J=7.33Hz、3H、1.40d、J=6.57Hz、3H、1.80dq、J=10.07、7.08Hz、2H、2.11s、3H、2.14~2.19m、3H、2.24s、3H、2.76~2.85m、4H、3.41~3.49m、4H、4.35d、J=5.05Hz、2H、4.54~4.67m、1H、5.87s、1H、6.88d、J=8.84Hz、1H、7.17d、J=1.26Hz、1H、7.26s、1H、7.73d、J=1.26Hz、1H、7.91dd、J=8.84、2.53Hz、1H、8.16t、J=5.05Hz、1H、8.50d、J=2.53Hz、1H,11.48br.s.,1H;LCMSMH=527.3。実施例270N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-[1S-1-メチルプロピル]-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド30mLのマイクロ波バイアルにS-6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol、1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン85mg、0.293mmol、1,2-ジメトキシエタンDME3mL、水1.000mL及び炭酸ナトリウム0.338mL、0.675mmolを加え、混合物を窒素で泡立てることにより5分間脱ガスした。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物14.70mg、0.018mmolを加え、チューブを封じた。混合物を140°Cで10分間マイクロ波照射した。混合物を濃縮して残渣をMeOH中に取り入れて濾過した。濾液を逆相HPLC溶出剤:25ACN/H2O、0.1NH4OHから60ACN/H2O、0.1NH4OHまでを使用して精製し、91mgの生成物を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.70~0.78m、3H、1.37~1.44m、3H、1.75~1.87m、2H、2.11s、3H、2.16s、3H、2.22~2.27m、3H、2.77~2.85m、4H、3.41~3.49m、4H、4.35d、J=5.31Hz、2H、4.56~4.68m、1H、5.87s、1H、6.88d、J=8.84Hz、1H、7.17d、J=1.52Hz、1H、7.26s、1H、7.73d、J=1.26Hz、1H、7.91dd、J=8.84、2.53Hz、1H、8.16t、J=5.05Hz、1H、8.50d、J=2.53Hz、1H;LCMS:527.8MH。実施例271N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-[1R-1-メチルプロピル]-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド30mLのマイクロ波バイアルにR-6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol、1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン85mg、0.293mmol、1,2-ジメトキシエタンDME3mL、水1.000mL及び炭酸ナトリウム0.338mL、0.675mmolを加えて、混合物を、窒素で泡立てることにより5分間脱ガスした。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物14.70mg、0.018mmolを加えてチューブを封じた。該混合物を140°Cで10分間マイクロ波照射した。混合物を濃縮し、残渣をMeOH中に取り入れて濾過した。濾液を逆相HPLC溶出剤:25ACN/H2O、0.1NH4OHから60ACN/H2O、0.1NH4OHまでを使用して精製し、90mgの生成物を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.73m、3H、1.41d、J=6.57Hz、3H、1.81td、J=7.14、2.91Hz、2H、2.11s、3H、2.15~2.20m、3H、2.24s、3H、2.77~2.83m、4H、3.41~3.49m、4H、4.35d、J=5.05Hz、2H、4.54~4.68m、1H、5.87s、1H、6.88d、J=8.84Hz、1H、7.17d、J=1.52Hz、1H、7.26s、1H、7.73d、J=1.26Hz、1H、7.91dd、J=8.84、2.53Hz、1H、8.16t、J=5.05Hz、1H、8.50d、J=2.27Hz、1H;LCMS:527.7MH。実施例2721-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-3-ジメチルアミノメチルフェニル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド反応バイアルに6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.15g、0.338mmol、N,N-ジメチル-1-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメタンアミン-塩酸塩0.131g、0.439mmol及びリン酸カリウム三塩基性0.287g、1.350mmolを順次加え、続いて1,4-ジオキサン4mL及び水0.75mLを加えた。懸濁液をN2下で脱ガスしながら10分間攪拌し、次にPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.028g、0.034mmolを添加した。反応バイアル封じて、95°Cのヒートブロック中に入れ、1.5時間攪拌した。内容物を加熱から外して室温に冷えるに任せた。水層を反応バイアルの底からピペットにより取り出した。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、続いて各0.2gのチオール-3サリチル樹脂及びシリカゲルを添加した。揮発性物質は、真空で除去し、残渣を高真空で1時間乾燥した。内容物を精製されたシリカゲルクロマトグラフィー乾燥充填、溶出剤:A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中10メタノール中2Mアンモニア;グラジエントB:8~95により精製した。得られた固体をTBMEから濃縮して発泡体を得、真空乾燥機中45°Cで18時間乾燥した。生成物を収集して116mg65であった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.73t、J=7.33Hz、3H、1.41d、J=6.57Hz、3H、1.82dq、J=9.85、7.16Hz、2H、2.08~2.12m、3H、2.15~2.21m、9H、2.24s、3H、3.44~3.49m、2H、4.35d、J=5.05Hz、2H、4.57~4.70m、1H、5.86s、1H、7.19~7.26m、2H、7.30s、1H、7.36~7.44m、1H、7.58~7.65m、2H、7.76d、J=1.26Hz、H、8.21t、J=5.05Hz、1H、11.47s、1H;LCMSMH=499.3。実施例2736-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-[1S-1-メチルプロピル]-1H-インドール-4-カルボキサミドDMF/水3ml:1ml中のS-6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド100mg、0.23mmol、N,N-ジメチル-1-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメタンアミンHCl100mg、0.34mmol及びパラジウムテトラキス26mg、0.023mmolを窒素下で10分間攪拌した。炭酸セシウム220mg、0.68mmolを加えて不溶性混合物を150°Cで15分間照射したマイクロ波。内容物を蒸発させて、DCM/MeOH1:1に溶解し、シリカゲルに予め吸収させてシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH、グラジエントDCM中0から80まで、20:2を使用して精製した。単離された生成物は最初に若干のヘキサンを加えたEtOAcで処理した。次に生成物をMeOHに溶解し、逆相HPLC30×100VarianPolarisC18カラム、溶出剤:0.1TFAを添加した水中でMeCN10~80のグラジエントにより精製した。生成物の分画を合わせて、溶媒の大部分を蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を加えた。析出した固体を濾過して、15分間風乾し、真空乾燥機中で終夜乾燥した。固体生成物を収集して87mg75であった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.38br.s.、1H、8.23t、J=4.67Hz、1H、7.77d、J=1.01Hz、1H、7.60~7.64m、2H、7.40t、J=7.58Hz、1H、7.30s、1H、7.20~7.26m、2H、5.87s、1H、4.59~4.68m、1H、4.36s、1H、4.35s、1H、3.46s、2H、2.24s、3H、2.18s、9H、2.11s、3H、1.76~1.88m、2H、1.41d、J=6.57Hz、3H、0.74t、J=7.33Hz、3H;LCMS:499.4MH。実施例2746-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-[1R-1-メチルプロピル]-1H-インドール-4-カルボキサミドDMF/水3mL:1mL中のR-6-ブロモ-1-sec-ブチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド100mg、0.23mmol、N,N-ジメチル-1-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメタンアミンHCl100mg、0.34mmol及びパラジウムテトラキス26mg、0.023mmolを、窒素下で10分間攪拌した。炭酸セシウム220mg、0.68mmolを加えて、不溶性混合物を150°Cで15分間照射したマイクロ波。内容物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1中に溶解し、シリカゲルに予め吸収させて、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH、グラジエントDCM中0から80まで:20:2を使用して精製した。単離された生成物を最初に若干のヘキサンを加えたEtOAcで処理した。次に生成物をMeOHに溶解し、逆相HPLC30×100VarianPolarisC18カラム、溶出剤:0.1TFA添加水中10~80MeCNのグラジエントにより精製した。生成物分画を合わせ、溶媒の大部分を蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を加えた。析出した固体を濾過し、15分間風乾して、真空乾燥機中で終夜乾燥した。固体生成物を収集して85mg75であった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.48s、1H8.21t、J=5.05Hz、1H7.77d、J=1.26Hz、1H7.60~7.66m,2H7.41t、J=7.58Hz、1H7.30s、1H7.25d、J=7.58Hz、1H7.22d、J=1.52Hz、1H5.87s、1H4.60~4.68m、1H4.36s、1H4.35s、1H3.49br.s.、2H2.24s、3H2.19d、J=8.84Hz、9H2.11s、3H1.77~1.88m,2H1.41d、J=6.57Hz、3H0.74t、J=7.33Hz、3H;LCMS:499.4MH。実施例2751-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド30mLのマイクロ波バイアルに6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド80mg、0.175mmol、1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン65.9mg、0.228mmol、1,2-ジメトキシエタンDME3mL、水1.000mL及び炭酸ナトリウム0.263mL、0.526mmolを加え、該混合物を窒素で泡立てて5分間脱ガスした。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物11.45mg、0.014mmolを加えてチューブを封じた。混合物を140°Cで10分間照射したマイクロ波。混合物を濃縮し、残渣をMeOH中に取り入れて濾過した。濾液を逆相HPLC溶出剤:25ACN/H2O、0.1NH4OHから60ACN/H2O、0.1NH4OHを使用して精製し、72mgの生成物を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.65~1.89m、6H、2.08~2.19m、8H、2.24s、3H、2.76~2.84m、4H、3.40~3.48m、4H、4.35d、J=5.05Hz、2H、4.92~5.04m、1H、5.87s、1H、6.88d、J=8.84Hz、1H、7.19d、J=1.26Hz、1H、7.25s、1H、7.74d、J=1.26Hz、1H、7.91dd、J=8.84、2.53Hz、1H、8.15t、J=5.05Hz、1H、8.51d、J=2.53Hz、1H;LCMS:539.8MH。幾つかの例をBocで保護されたアミンを含むボロン酸又はボロネートから上記のようにして調製した。これらの例では、表題化合物を提供するためにBoc-保護基の除去が必要であった。実施例2761-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド1,1-ジメチルエチル4-{5-[1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]-2-ピリジニル}-1-ピペラジンカルボキシレート70mg、0.112mmolのジクロロメタン2mL中の懸濁液にTFA0.5ml、6.49mmolを加えて、混合物を1時間攪拌した。混合物を濃縮して残渣を飽和NaHCO3水溶液で処理して濾過した。固体をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0から15までの9:1MeOH/NH4OH/CH2Cl2を使用して精製し、1-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド51mg、84を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.91m、3H、1.47d、J=4.00Hz、6H、1.53~1.60m、2H、2.14s、3H、2.89~2.98m、4H、3.51~3.59m、4H、4.40d、J=5.05Hz、2H、4.93quin、J=6.63Hz、1H、5.92s、1H、6.87d、J=3.03Hz、1H、6.94d、J=8.84Hz、1H、7.60d、J=3.03Hz、1H、7.66d、J=1.26Hz、1H、7.88s、1H、8.00dd、J=8.84、2.53Hz、1H、8.28t、J=5.05Hz、1H、8.58d、J=2.27Hz、1H。MS:MH=527.2。実施例277~285を、実施例276について上で記載した方法又はその日常的変形により、必須のN-Boc保護された材料から出発して調製した。幾つかの例をアルキルエステルを含むボロン酸又はボロネートから上のようにして調製した。これらの例では、対応するカルボン酸を提供するためにエステルのケン化が必要であった。実施例2864-[4-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドル-6-イル]安息香酸メチル4-[4-{[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドル-6-イル]ベンゾエート30mg、0.062mmolのMeOH2mL及びTHF1mL中の溶液に、3NNaOH0.031mL、0.185mmolを加えた。反応液を50°Cで12時間加熱した、その後周囲温度に冷えるに任せ、酸性氷水で処理してpHを6にした。固体を濾過して水及び8:2の酸性pH2氷水:MeOHの混合物で数回洗浄した。Gilsonの逆相HPLC10~80、アセトニトリル/水0.1TFA、YMCODS-AC18カラム75×30mmIDS-5μm、12nMカラム7分により精製して、表題化合物12mg、0.024mmol、収率39.5を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.91br.s.、1H1.48br.s.、1H8.23t、J=5.05Hz、1H8.02d、J=8.34Hz、3H7.87~7.94m、4H7.38s、1H7.32d、J=1.52Hz、1H5.87s、1H4.91quin、J=6.63Hz、1H4.36d、J=4.80Hz、2H2.24s、3H2.18s、3H2.11s、3H1.44d、J=6.57Hz、6H。MSES[MH]486.1。実施例287~288は、例えば286について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアルキルエステルから出発して調製した。実施例289N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミドN2雰囲気下でフラスコに10パラジウム炭素0.028g、0.026mmol及びエタノール1mL触媒を濡らすためにを加えた。次にフラスコに6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.11g、0.264mmol、エタノール4mL及びテトラヒドロフラン1mLを装填した。該懸濁液をN2下で攪拌し、次に排気してH2で風船再び満たして終夜攪拌した。次に反応液をN2下に戻して10メタノール/ジクロロメタンで希釈した。セライトを加えて混合物を15分間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過し、10メタノール/ジクロロメタンで洗浄して濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド及び0.1トリフルオロ酢酸を添加したアセトニトリル中に溶解して、Gilsonの分取用HPLCSunfire30×75mm;グラジエントB:15~75;A:水0.1TFA;B:アセトニトリル0.1TFAにより精製した。生じた残渣を10メタノール/ジクロロメタンに溶解し、Silicycle社のカーボネート樹脂1.5gで処理した。混合物を30分間攪拌し、セライトを通して濾過し、10メタノール/ジクロロメタンで洗浄して濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解してメチル-t-ブチルエーテルで処理した。溶媒をN2気流により除去して固体を真空乾燥機中45°Cで18時間乾燥し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド56mg、0.159mmol、収率60を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.41~1.48m、6H2.09~2.15m、3H2.24s、3H4.35d、J=5.31Hz、2H4.79quin、J=6.63Hz、1H5.88s、1H6.84d、J=3.03Hz、1H7.11~7.18m、1H7.39d、J=6.57Hz、1H7.58d、J=3.28Hz、1H7.65d、J=8.34Hz、1H8.08t、J=5.31Hz、1H1.54br.s.、1H。MSES[MH]338.6。実施例290~295は、実施例289について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須の6-ハロインドール、アルケン、又はCBzで保護されたアミンから出発して調製した。実施例2961-シクロプロピル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-6-メチルスルホニル-1H-インドール-4-カルボキサミドバイアルにN2気流下で、トリフルオロメタンスルホン酸銅II0.084g、0.233mmol、メタンスルホン酸ナトリウム0.056g、0.467mmol、DMSO1.3mL、及びN,N-ジメチルエチレンジアミン0.053mL、0.490mmolを加えた。深青色の反応液を5分間攪拌し、次に6-ブロモ-1-シクロプロピル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.10g、0.233mmolを加えた。バイアルを封じて120°Cで3時間加熱し、次に水50mlで希釈した。混合物を30THF/EtOAc2回で抽出したエマルションを壊すために加温する必要があった。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー12グラムのIscoGoldシリカカラム;グラジエントB:5~85;A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中10MeOH中2Mアンモニアにより精製して、1-シクロプロピル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-6-メチルスルホニル-1H-インドール-4-カルボキサミド83mg、0.184mmol、収率79を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.50s、1H、8.38t、J=5.1Hz、1H、8.06d、J=1.8Hz、1H、7.46dd、J=7.8、1.3Hz、2H、5.87s、1H、4.34d、J=5.1Hz、2H、3.52tt、J=7.0、3.6Hz、1H、3.20s、3H、2.23s、3H、2.11s、3H、2.14s、3H、1.09m、2H、0.96m、2H。MSES[MH]427.8。実施例297~302は、実施例296について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須の6-ブロモインドールから出発して調製した。スキーム2実施例303N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドa4-ブロモ-1-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール4-ブロモ-6-トリフルオロメチル-1H-インドール1g、3.79mmolのDMF6mL中の溶液に、60水素化ナトリウム0.182g、4.54mmolを加え、混合物を30分間攪拌した。2-ブロモプロパン0.533mL、5.68mmolを加え、混合物を終夜攪拌した。次に反応混合物に10NaHCO3を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した3回。抽出物をNa2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0から100までのEtOAc/ヘキサンを使用して精製し、表題化合物460mg、40を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.56~1.61m、6H、4.66~4.79m、1H、6.65d、J=3.03Hz、1H、7.27~7.31m、1H、7.45d、J=3.03Hz、1H、7.54s、1H、7.63s、1H。MS:MH=306.2。b1-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボニトリル10mLのマイクロ波チューブに、4-ブロモ-1-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール330mg、1.078mmol、ジシアノ亜鉛146mg、1.240mmol、DMF4mL及び水0.040mLを加えて、混合物をN2で泡立てることにより5分間脱ガスした。s-Phos48.7mg、0.119mmol及びトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム049.4mg、0.054mmolを加えた。チューブを封じて混合物を120°Cで2.5時間加熱した。1NNaOH3mLを加えて混合物をEtOAcで抽出した3回。抽出物をNa2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、0から70EtOAc/ヘキサンを使用して精製し、表題化合物210mg、77を白色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.61m、6H、4.79spt、J=6.69Hz、1H、6.84d、J=3.28Hz、1H、7.59d、J=3.28Hz、1H、7.73s、1H、7.88s、1H。MS:MH=253.2。c1-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボン酸1-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボニトリル180mg、0.714mmolのエタノール5mL中の溶液に、10水酸化ナトリウム5mL、0.714mmolを加え、混合物を還流下に終夜加熱した。混合物を濃縮してEtOHを除去し水性相を1NHClを使用してpHを約4に酸性化した。沈殿を濾過により集めて高真空下で乾燥し、表題化合物167mg、86を褐色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.43~1.60m、6H、4.96~5.13m、1H、7.11d、J=3.28Hz、1H、7.89~8.05m、2H、8.25s、1H、13.15br.s.、1H。MS:MH=272.0。dN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボキサミド1-1-メチルエチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボン酸40mg、0.147mmolのジメチルスルホキシド1mL中の溶液に、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン41.7mg、0.221mmol、N-メチルモルホリン0.065mL、0.590mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール40.1mg、0.295mmol及びEDC56.5mg、0.295mmolを加えて、混合物を終夜攪拌した。混合物に水5mLを加えて反応を停止し、10分間攪拌した。沈殿を濾過により集めて高真空下で乾燥し、表題化合物39mg、63を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.47m、6H、2.13s、3H、2.23s、3H、4.36d、J=5.05Hz、2H、4.99dt、J=13.20、6.66Hz、1H、5.89s、1H、6.98d、J=3.03Hz、1H、7.68s、1H、7.86d、J=3.28Hz、1H、8.08s、1H、8.45t、J=4.93Hz、1H、11.56s、1H。MS:MH=406.1。実施例3041-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボキサミド表題化合物は、N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-トリフルオロメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドについて記載した手順を使用して調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.91t、J=8.00Hz3H、1.39~1.63m、8H、2.14s、3H、4.39d、J=5.05Hz、2H、4.99dt、J=13.26、6.76Hz、1H、5.92s、1H、6.98d、J=3.28Hz、1H、7.68s、1H、7.87d、J=3.03Hz、1H、8.08s、1H、8.44t、J=5.05Hz、1H、11.57s、1H。MS:MH=434.1。スキーム3実施例305N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドa6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸10mLのマイクロ波チューブに、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸100mg、0.338mmol、1,4-ジオキサン2mL、N,N-ジメチル-1-4-ピペリジニルメタンアミン52.8mg、0.371mmol及びナトリウムtert-ブトキシド71.4mg、0.743mmolを加えて、混合物を5分間脱ガスした。クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]PdIIMe-t-ブチルエーテル付加物13.96mg、0.017mmolを加えてチューブを封じた。混合物を98°Cで20時間攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCGemini5uC182100A、AXIA;30×100mm5ミクロン;30mL/分、7ACN/H2O、0.1ギ酸から37ACN/H2O、0.1ギ酸までを使用して精製し、表題化合物65mg、54を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.19~1.34m、2H、1.39d、J=6.57Hz、6H、1.58~1.71m、1H、1.82d、J=11.87Hz、2H、2.23~2.31m、10H、2.66td、J=11.94、1.89Hz、2H、3.57~3.71m、2H、4.70quin、J=6.63Hz、1H、7.09d、J=2.02Hz、1H、7.15dd、J=9.60、1.52Hz、2H。MS:MH=358.2。bN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド6-{4-[ジメチルアミノメチル]-1-ピペリジニル}-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸62mg、0.173mmolのジメチルスルホキシド1mL中の溶液に、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン42.5mg、0.225mmol、N-メチルモルホリン0.095mL、0.867mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール47.2mg、0.347mmol及びEDC66.5mg、0.347mmolを加えて、混合物を終夜攪拌した。混合物を逆相HPLCGemini5uC182100A、AXIA;30×100mm5ミクロン;30mL/分、8ACN/H2O、0.1ギ酸から38ACN/H2Oまで、0.1ギ酸を使用して精製し、表題化合物52mg、55を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.26m、2H、1.35~1.41m、6H、1.57~1.71m、1H、1.80d、J=11.12Hz、2H、2.10d、J=10.36Hz、6H、2.22s、3H、2.26~2.33m、8H、2.57~2.72m、2H、3.61d、J=12.13Hz、2H、4.31d、J=5.05Hz、2H、4.58~4.72m、1H、5.86s、1H、6.69d、J=2.02Hz、1H、6.92d、J=1.77Hz、1H、7.05d、J=1.01Hz、1H、7.92~7.99m、1H。MS:MH=492.1。実施例306~317は、実施例305について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須アミンを使用して調製した。スキーム4実施例3186-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミドa6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル700mg、3mmol、2-ジメチルアミノ-エタノール320mg、3.60mmol及びPPh3948mg、3.60mmolのTHF10mL中の冷却した0°C混合物に、DEAD620mg、3.60mmolを加え、16時間室温で攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中2MeOHで溶出して精製し、表題化合物550mg、60を無色ゴム状物として得た。LCMSES:m/z=305.36[MH]。b6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル500mg、1.64mmolのTHF5mL中の溶液に、水5mL中のLiOHH2O200mg、4.93mmolを加え、反応液を還流下に5時間加熱し、次にTHFを減圧下で除去した。残留した混合物を1NHClpH約6で酸性化し、クロロホルム中10MeOHで抽出した4×30mL。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸400mgを得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。LCMSES:m/z=291.30[MH]。c6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミド6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸400mg、1.37mmolのDMF10mL中の冷却した0°C混合物に、EDCHCl310mg、1.65mmol及びHOBtH2O250mg、1.65mmolを加えた。反応混合物を15分間攪拌し、次にDIPEA1.2mL、6.89mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-1H-ピリジン-2-オン240mg、1.37mmolを加えた。反応混合物を室温に温まるに任せて16時間攪拌し、次に水20mLで希釈し、DCMで抽出した2×15mL。合わせたDCM層をNa2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム中3MeOHで溶出して精製し、次に分取HPLCによりさらに精製して、6-2-ジメチルアミノ-エトキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミド120mg、19を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ0.92~0.88t、3H、1.43~1.41d、J=6.8Hz、6H、1.56m、2H、2.12s、3H、2.22s、6H、2.55~2.53m、2H、2.06m、2H、4.11~4.09t、2H、4.36~4.34d、J=4.8Hz、2H、4.76~4.73m、1H、5.90s、1H、6.74~6.73d、J=2.8Hz、1H、7.04s、1H、7.20s、1H、7.43~7.42d、J=3.2Hz、1H、8.10~8.07bs、1H、11.55bs、1H。LCMSES:m/z=453.23[MH]。実施例319~320は、実施例318について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアルコール光延反応及びアミノメチルピリドンを使用して調製した。実施例3211-イソプロピル-6-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミド4-2-{1-イソプロピル-4-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-カルバモイル]-1H-インドル-6-イルオキシ}-エチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル280mg、0.472mmol;実施例xxの手順にしたがって調製したのジクロロメタン15mL中の攪拌されている溶液に、TFA1.5mL室温で加え、次に室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水20mLで希釈して、生じた水性層をジエチルエーテル2×15mLで洗浄した。該水性層を飽和NaHCO3水溶液を用いて塩基性化しpH約8、ジクロロメタン3×20mLで抽出した。合わせた有機層を塩水溶液で洗浄し2×25mL、濃縮した。分取HPLCにより精製して、1-イソプロピル-6-2-ピペラジン-1-イル-エトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミド48mg、20を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ0.93t、3H、1.42d、6H、J=6.8Hz、1.57m、2H、2.14s、3H、2.45~2.2m、4H、2.68t、2H、2.75t、4H、4.15~4.19m、2H、4.35d、2H、4.78~4.72m、1H、5.91s、1H、6.73d、1H、7.03s、1H、7.24s、1H、7.42d、1H、8.12t、1H、11.58bs、1H。LCMSES:m/z=494.57[MH]。スキーム5実施例322N-{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1-1-メチルエチル-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミドa4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル還流コンデンサー付きの100ml丸底フラスコを使用して、PCl56.7g、32mmol、PCl33.0mL、32mmol及びCHCl3乾燥30mlを5分間攪拌したHeterocycles,vol.60,No.6,2003,1461-1468を参照されたい。4-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル4g、26.6mmolを加えて2時間80°Cで攪拌した。熱いうちに反応を停止させ、100gの氷、24mLのNH4OHの入った1Lビーカー中に注ぐと、試験紙によるpHが8~9であった。5分攪拌して濾過した。固体を水で洗浄した。固体をエタノール中に懸濁し、濾過してエタノールで洗浄した。4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1.7g、9.58mmol、収率40を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.85br.s.、1H6.53s、1H2.28s、3HMSES[MH]168.9。b4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル10mlのマイクロ波バイアルに、4-クロロ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル750mg、4.45mmol及びメタノール1mLを加え、次にエチルアミン5.56mL、11.12mmolを加えた。1滴の濃HClを加えバイアルに蓋をして反応混合物に120°Cで1時間マイクロ波を照射した。反応混合物を冷却し、固体を濾過して冷MeOHで洗浄した。4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル500mg、2.77mmol、収率62.2を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.05br.s.、1H7.11br.s.、1H5.78br.s.、1H3.22~3.32m、2H2.11s、3H1.10t、J=7.07Hz、3HMSES[MH]177.8。c1,1-ジメチルエチル{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート250mlの丸底フラスコにN2下で4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル500mg、2.82mmolを固体で加え、次にメタノール50mLを加えて氷浴中で0°Cに冷却した。次にジ-tert-ブチルジカーボネート1.310mL、5.64mmolを加え、懸濁液を5分間攪拌した。塩化ニッケル六水和物335mg、1.411mmolの固体を加え、続いてNaBH4747mg、19.75mmolを固体で加えた3分割して、各回の間に1分おいて。b/c黒色に変わり、ガス発生がある。添加して0°Cで約10分攪拌した後、氷浴を除去して、室温で混合物を攪拌し続けた。翌朝、注射器によりジエチレントリアミン0.613mL、5.64mmolを用いて反応を停止させ、混合物の攪拌を20分継続した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で処理して10分攪拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離して取り出して飽和NaHCO3で洗浄した2回。有機層を真空で固体に濃縮した。該固体に5MeOH/水50mLを加えて攪拌し、次に濾過した。固体を5MeOH/水及び水2回で洗浄し、乾燥して、1,1-ジメチルエチル{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート500mg、1.599mmol、収率56.7を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm10.64br.s.、1H7.08br.s.、1H6.25br.s.、1H5.64s、1H3.96d、J=6.06Hz、2H3.09~3.18m、2H2.06s、3H1.38s、9H1.14t、3H[MH]282.5。d6-ブロモ-N-{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド50mLの丸底フラスコに1,1-ジメチルエチル{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート500mg、1.777mmol及びジクロロメタンDCM20.00mLを加えた。TFA1.095mL、14.22mmolを加えて反応液を室温で3.5時間攪拌した。LCMSは脱保護を示した。反応液を蒸発させてDCMから蒸発させた。ジメチルスルホキシドDMSO20mLを丸底フラスコに加え、続いて6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸501mg、1.777mmolを加え、その溶液にN-メチルモルホリン1.172mL、10.66mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール363mg、2.67mmol及びEDC511mg、2.67mmolを加えた。反応液を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水10mL上に注いで20分間攪拌し、10分間静置して濾過した。固体を水10mLですすいだ。固体を、Gilsonの逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFA、YMCODS-AC18カラム75×30mmIDS-5μm、12nMカラム7分により精製し、0.1NNaOHで中和して蒸発させ、水から沈殿させた後に所望の生成物を白色固体として得た。6-ブロモ-N-{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド240mg、0.523mmol、収率29.4。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm10.70s、1H8.87m、1H7.93s、1H7.57~7.71m、2H6.89d、J=3.28Hz、1H6.71m、1H5.66s、1H4.82m、1H4.34d、J=5.81Hz、2H3.12~3.23m、2H2.08s、3H1.43d、J=6.57Hz、6H1.18t、3HMSES[MH]445.1。eN-{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1-1-メチルエチル-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド20mLのマイクロ波バイアルに、6-ブロモ-N-{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド70mg、0.170mmol、及び1-メチル-4-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン59.9mg、0.198mmolを加えた。PdCl2dppf-CH2Cl2付加物14.67mg、0.018mmol及び重炭酸ナトリウム45.3mg、0.539mmolを、続いて1,2-ジメトキシエタンDME5mL及び水2mL加えた。バイアルを封じて反応液を85°Cで1時間加熱した。反応液を冷却し、蒸発させた。材料をメタノール/DMSO中に取り入れてアクロディスクを通して濾過し、Gilsonの逆相HPLC5~80アセトニトリル/水0.1TFA、YMCODS-AC18カラム75×30mmIDS-5μm、12nMカラム、6分により精製し、所望の分画を収集して、0.1NNaOHから蒸発させると、所望の生成物N-{[4-エチルアミノ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1-1-メチルエチル-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インドール-4-カルボキサミド57mg、0.101mmol、収率56.2が得られた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm10.68s、1H8.89t、J=5.94Hz、1H8.66d、J=2.02Hz、1H8.09dd、J=8.59、2.02Hz、1H7.91s、1H7.80s、1H7.60d、J=3.03Hz、1H6.99d、J=8.84Hz、1H6.89~6.96m、2H5.66s、1H4.85~4.98m、1H4.39d、J=5.81Hz、2H3.63br.s.、4H3.11~3.24m、2H2.7bs、4H2.08s、3H1.47d、J=6.57Hz、6H1.20t、3H。MSES[MH]542.4。実施例323~324を、実施例322について上に記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。実施例325N-6-アミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドatert-ブチル5-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメートDMF25mL中のtert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート0.40g、1.496mmol、6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.44g、1.486mmol及びHOAt0.21g、1.543mmolの攪拌されている溶液に、EDC遊離塩基0.25g、1.610mmolを加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次に真空下で蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から30EtOAcにより精製し、生成物tert-ブチル5-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート0.81g、1.485mmol、収率99を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=9.42s、1H、8.41t、J=4.8Hz、1H、7.77d、J=1.5Hz、1H、7.33s、1H、7.21s、1H、6.99d、J=1.8Hz、1H、4.40d、J=5.1Hz、2H、3.81s、3H、2.35s、3H、2.10d、J=1.0Hz、3H、1.47s、9H、1.38d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e545.2[MH]。bN-6-アミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドtert-ブチル5-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート0.80g、1.467mmolのアセトニトリル20mL中の攪拌されている溶液に、室温でTMSI0.50ml、3.67mmolを滴下した。還流コンデンサーを取り付け、反応液をN2でパージして70°Cに加熱した。30分間攪拌後、LCMSは反応が完全であることを示した純度89で、11は唯一の他の不純物として可能性があるヨウ素化された副生成物。1時間後、反応をMeOH5mLで停止させ、30分間攪拌した。透明な褐色溶液を真空下で蒸発乾固させ、CH2Cl2中に取り入れ、aq.Na2S2O3で洗浄し、濾別した生成沈殿、乾燥Na2SO4濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~10g、0から7CH2Cl2中5NH4OH/MeOHにより精製して、生成物N-6-アミノ-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド59.6mg、0.138mmol、収率9.4を白色固体として得た。注:Na2S2O3水溶液で洗浄中に濾別した沈殿は、後で生成物を含有することが示された。この固体を水で洗浄し、真空乾燥して、追加の生成物を、純白でない固体602mg、1.4mmol、95、LCMSによる純度100として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=10.59br.s.、1H、8.13t、J=4.4Hz、1H、7.76d、J=1.5Hz、1H、7.33s、1H、6.99d、J=1.5Hz、1H、5.83br.s.、2H、5.19s、1H、4.74dt、J=6.6、13.3Hz、1H、4.22d、J=4.8Hz、2H、2.14s、3H、2.11s、3H、1.39d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e431.1[MH]。実施例326~334を、実施例325に上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。実施例335N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-{6-[2R-2-メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジニル}-1H-インドール-4-カルボキサミドaR-tert-ブチル4-5-4-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチルカルバモイル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドル-6-イルピリジン-2-イル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート6-6-クロロピリジン-3-イル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド131mg、0.283mmol、R-tert-ブチル3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート70.8mg、0.354mmol、ナトリウムtert-ブトキシド59.8mg、0.623mmol及び1,4-ジオキサン2mLをマイクロ波バイアルに加え、10分間脱ガスした。PdXPhos10.45mg、0.014mmolを加えて100°Cに16時間加熱した。濃縮してDCM及び水を加えた。濾過して相を分離した。水性相をさらに2回DCMで抽出した。DCM抽出物を合わせて水及び塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾別してDCMをロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をBiotage0から5までのMeOH:DCM;10gのHPシリカゲルカラムにより精製した。28mgの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.16d、J=6.32Hz、3H、1.44~1.57m、15H、2.06s、3H、2.28s、3H、2.39s、3H、2.87~3.36m、3H、3.57s、1H、3.86~4.30m、3H、4.50d、J=9.35Hz、1H、4.58~4.79m、3H、5.87s、1H、6.64d、J=8.59Hz、1H、7.01s、1H、7.45s、1H、7.76d、J=8.08Hz、1H、8.46d、J=2.27Hz、1H、12.42br.s.、1H。LCMS:[MH]627.5。bN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-{6-[2R-2-メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジニル}-1H-インドール-4-カルボキサミドトリフルオロ酢酸1ml、12.98mmolをR-tert-ブチル4-5-4-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチルカルバモイル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドル-6-イルピリジン-2-イル-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート57mg、0.091mmolのDCM3mL中の溶液に加え、室温で1時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮した。DCMと飽和Na2CO3とに分配して分離し、DCM相を水、塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過してロータリーエバポレーターでDCMを除去した。25mgの表題化合物を黄褐色固体として得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.19d、2H、1.46~1.59m、6H、2.21s、3H、2.27s、3H、2.44s、3H、2.83dd、J=12.13、3.54Hz、1H、2.96~3.29m、4H、3.90br.s.、1H、4.47~4.76m、5H、6.00s、1H、6.51d、J=8.59Hz、1H、7.05s、1H、7.45s、1H、7.68dd、J=8.72、2.40Hz、1H、8.43d、J=2.27Hz、1H、10.11~12.70m、1H。LCMS:[MH]527.5。実施例336~346を、実施例335について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。実施例347N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-ピロリジン-1-イルメチルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミドN-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-6-ホルミルピリジン-3-イル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド100mg、0.219mmolのDCM10mL及びメタノール2mL中の溶液に、ピロリジン0.035mL、0.438mmolを、続いて硫酸ナトリウム31.1mg、0.219mmolを加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌し、その間に水素化ホウ素ナトリウム16.57mg、0.438mmolを加え、反応混合物を室温で2時間及び45°Cで2時間攪拌した。反応を水で停止させて及びEtOAcで抽出した。有機層を蒸発させた。Gilsonの逆相HPLC10~60アセトニトリル/水0.1TFA、YMCODS-AC18カラム75×30mmIDS5μm、12nMカラム7分により精製し、続いて単離してEtOAc/0.1NNaOHによる抽出により、N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-ピロリジン-1-イルメチルピリジン-3-イル-1H-インドール-4-カルボキサミドを得て、それを有機層から蒸発させると黄色の泡状の固体68mg、0.125mmol、収率57.0となった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.48br.s.、1H9.06d、J=2.02Hz、1H8.30dd、J=8.08、2.27Hz、1H8.20t、J=5.18Hz、1H7.94d、J=1.26Hz、1H7.60d、J=8.08Hz、1H7.40s、1H7.32s、1H5.88s、1H4.92~4.89m、1H4.59d、J=5.56Hz、2H4.36d、J=5.05Hz、2H3.34br.s.、4H2.25s、3H2.17d、J=1.01Hz、3H2.11s、3H1.99br.s.、4H1.45d、J=6.57Hz、6H。LCMS:[MH]=512.3。実施例348~350を実施例347について上で記載した方法、又はその日常的変形により、必須のアミンを使用して調製した。実施例3516-ブロモ-N-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドa6-ブロモ-N-6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメタノール0.29g、1.591mmol、6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.48g、1.621mmol、及びHOAt0.22g、1.616mmolのジクロロメタン15mL及びDMF5mL中の攪拌されている溶液に、EDC遊離塩基0.30g、1.932mmolを加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、CH2Cl2中0から20EtOAcにより精製し、生成物6-ブロモ-N-6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド0.73g、1.586mmol、収率100を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=8.46t、J=4.9Hz、1H、7.77d、J=1.8Hz、1H、7.33d、J=1.0Hz、1H、6.99d、J=1.5Hz、1H、6.90s、1H、5.31t、J=5.9Hz、1H、4.74quin、J=6.6Hz、1H、4.45d、J=5.1Hz、1H、4.43d、J=5.8Hz、2H、3.83s、3H、2.40s、3H、2.10s、3H、1.38d、J=6.8Hz、6H。MSESm/e460.2[MH]。b6-ブロモ-N-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド500mg、1.086mmolのテトラヒドロフラン5mL中の攪拌されている溶液に、6NHCl15mL、15.00mmolを加えた。N2下で反応液を80°Cで加熱しながら18時間攪拌した。反応液を室温に冷却して真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60g、4MeOHCH2Cl2中により精製した。純粋な分画を合わせ及び真空下で蒸発乾固した。少量の水を加えて粉砕し、濾過し、で洗浄し水及び真空下で乾燥し、生成物6-ブロモ-N-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド189mg、0.423mmol、収率39.0を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.30s、1H、8.27t、J=4.9Hz、1H、7.76d、J=1.8Hz、1H、7.33s、1H、7.01d、J=1.8Hz、1H、6.05s、1H、5.38t、J=5.9Hz、1H、4.74dt、J=6.7、13.2Hz、1H、4.32d、J=5.1Hz、2H、4.25d、J=5.8Hz、2H、2.26s、3H、2.13s、3H、1.39d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e446.1[MH]。実施例352N-6-アミノメチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドatert-ブチル5-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメートtert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート0.55g、1.955mmol、6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.63g、2.127mmol、及びHOAt0.27g、1.984mmolのinジクロロメタン20mL及びDMF5mL中の攪拌されている溶液に、EDC遊離塩基0.34g、2.190mmolを加えた。反応液を室温で2時間攪拌し次に真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から40EtOAcにより精製し、生成物tert-ブチル5-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート1.07g、1.912mmol、収率98を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=8.47t、J=4.8Hz、1H、7.76d、J=1.8Hz、1H、7.35t、1H、7.33d、J=1.0Hz、1H、6.99d、J=1.5Hz、1H、6.67s、1H、4.74quin、J=6.6Hz、1H、4.44d、J=4.8Hz、2H、4.08d、J=6.3Hz、2H、3.85s、3H、2.37s、3H、2.10s、3H、1.41s、9H、1.38d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e559.3[MH]。bN-6-アミノメチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドtert-ブチル5-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート500mg、0.894mmolのテトラヒドロフランTHF5mL中の攪拌されている溶液に、6NHCl15mL、15.00mmolを加えた。反応液をN2下で80°Cで加熱しながら18時間攪拌した。反応液を室温に冷却して真空下で蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~40g、CH2Cl2中0から10MeOH中5NH4OHにより精製した。純粋な分画を合わせて真空下で蒸発乾固した。少量のCH2Cl2で溶解し、ゆっくりとヘキサンを加えて掻き出し、濾過して、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物N-6-アミノメチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド328mg、0.736mmol、収率82を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=8.26t、J=5.1Hz、1H、7.76d、J=1.8Hz、1H、7.33d、J=1.0Hz、1H、7.01d、J=1.5Hz、1H、6.01s、1H、5.77s、0H、4.74quin、J=6.6Hz、1H、4.32d、J=5.1Hz、2H、3.46s、2H、2.25s、3H、2.14s、3H、1.39d、J=6.8Hz、6H。MSESm/e445.2[MH]。実施例3533-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドール-6-カルボン酸5mlのマイクロ波バイアルに、6-シアノ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-4-カルボキサミド100mg、0.247mmol、KOH41.6mg、0.742mmolを粉砕して加え、続いてエタノール8mLを加え、反応混合物にマイクロ波を145°Cで22時間照射した。反応混合物を酸性の氷水20mL上に注ぎ20分間攪拌した。EtOAcを加えて混合物をさらに10分攪拌した。層を分離すると生成物の大部分はEtOAc中にあり、EtOAc蒸発させた。残渣をMeOH1mLに溶解し、材料を氷で析出させ濾過して、生成物3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドール-6-カルボン酸70mg、0.160mmol、収率64.9を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.49br.s.、1H8.18s、1H8.10s、1H7.53d、J=7.58Hz、2H5.90s、1H4.76~4.90m、1H4.36d、J=4.80Hz、2H2.55br.s.、1H2.18s、3H2.13s、3H1.52~1.61m、2H1.44d、J=6.57Hz、6H0.94t、J=7.33Hz、3HMSES[MH]423.8実施例3543-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]プロパン酸aエチル2E-3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]-2-プロペノエート鈴木クロスカップリングについて上で記載した一般的手順にしたがって実施例2を参照されたい、エチル2E-3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]-2-プロペノエート120mg、0.234mmol、収率53.6を調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.49s、1H8.12t、J=4.93Hz、1H7.97d、J=1.01Hz、1H7.74d、J=15.92Hz、1H7.43s、1H7.27d、J=1.26Hz、1H6.61d、J=15.92Hz、1H5.90s、1H4.78~4.86m、1H4.35d、J=5.05Hz、2H4.19q、J=7.07Hz、2H2.53~2.58m、2H2.14d、J=11.12Hz、6H1.53~1.62m、2H1.43d、J=6.82Hz、6H1.27t、J=7.07Hz、3H0.93~0.97m、3H。MSES[MH]477.9bエチル3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]プロパノエート50mlのフラスコにエチル2E-3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]-2-プロペノエート120mg、0.251mmol、及びエタノール10mLを加えた。PdOH270.6mg、0.503mmolを加え、反応液をN2で15分間脱ガスし、次にH2で泡立て風船から、12時間攪拌した。反応液をN2で30分間パージし、次に濾過しアクロディスクを通して濾過し蒸発させた。残渣をMeOH/水2mL/4mLに懸濁し及び濾過して水で洗浄し、白色固体を得た。エチル3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]プロパノエート70mg、0.146mmol、収率58.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.49br.s.、1H7.90br.s.、1H7.34s、1H7.21s、1H6.82s、1H5.90s、1H4.63~4.73m、1H4.34d、J=4.55Hz、2H4.04q、J=7.07Hz、2H2.92t、J=7.33Hz、2H2.64t、J=7.45Hz、2H2.55~2.62m、2H2.12s、6H1.52~1.62m、2H1.40d、J=6.32Hz、6H1.16t、J=7.07Hz、3H0.94t、J=7.20Hz、3H。MSES[MH]479.8。c3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]プロパン酸鈴木クロスカップリングについて上で記載した一般的手順手順にしたがって実施例2を参照されたい、3-[3-メチル-1-1-メチルエチル-4-{[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]アミノ}カルボニル-1H-インドル-6-イル]プロパン酸45mg、0.095mmol、収率64.9を調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.05br.s、1H1.49br.s.、1H7.88~7.95m、1H7.34s、1H7.20s、1H6.82s、1H5.90s、1H4.64~4.73m、1H4.34d、J=4.80Hz、2H2.89t、J=7.71Hz、2H2.55~2.60m、4H2.12s、6H1.53~1.61m、2H1.40d、J=6.57Hz、6H0.92~0.96m、3H。MSES[MH]451.9。実施例3556-2-アミノエチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミドa6-[2-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸ガラスの耐圧瓶に、メチル6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.00g、2.77mmol、カリウムt-ブチル-N-[2-トリフルオロボラヌイジルエチル]カルバメート900mg、3.58mmol、炭酸セシウム3.2g、9.82mmol、トルエン24mL及び水8mLを加えた。該混合物を攪拌し、N2でパージした。反応混合物に酢酸パラジウムII40mg、0.178mmol及びRuPhos160mg、0.342mmolを加え、反応混合物に蓋をして95°Cで18時間攪拌した。LCMSは、反応が完結したことを示した。反応混合物をEtOAc中に取り入れて水で希釈し濾過し、不溶物を除去した。有機相を取り出して、乾燥しMgSO4濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から20EtOAcにより精製し、メチルエステルを得た。そのエステルにTHF10mL及びMeOH30mL中で、1NNaOH10mL、10mmolを加えた。該溶液を還流下に80°Cで24時間攪拌したゆっくりとケン化。室温に冷却後、反応液を真空下で濃縮し、1NHCl10mLで中和し、水を加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物6-[2-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸865mg、2.31mmol、収率83.0を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.69br.s.、1H、7.43s、1H、7.31s、1H、7.25s、1H、6.89t、J=5.6Hz、1H、4.71dt、J=6.6、13.3Hz、1H、3.23~3.10m、2H、2.80t、J=7.3Hz、2H、2.30s、3H、1.42d、J=6.6Hz、6H、1.37s、9H。MSESm/e361.2[MH]。b6-2-アミノエチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド塩酸塩6-[2-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノエチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸500mg、1.387mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノンHCl塩340mg、1.802mmol、HOAt245mg、1.800mmolのDMF20mL中の攪拌されている懸濁液に、N-メチルモルホリン200μL、1.819mmol及びEDC遊離塩基280mg、1.804mmolを加えた。該反応液を終夜室温で攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を蒸発乾固させて、精製されたシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~40g、CH2Cl2中0から10CH2Cl2/20MeOH中5NH4OHにより精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固した。水中50MeOHを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、Bocで保護された生成物を純白でない固体として得た。Bocで保護された生成物を少量のMeOH2mLに懸濁し、ジオキサン25mL中4NHClで処理して室温で1時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を蒸発乾固させ、Et2Oを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物6-2-アミノエチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド460mg、1.067mmol、収率77を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6D2Oδ8.05t、J=5.2Hz、1H、8.00br.s.、2H、7.39d、J=1.0Hz、1H、7.25s、1H、6.86d、J=1.3Hz、1H、5.93s、1H、4.69dt、J=6.6、13.3Hz、1H、4.34d、J=5.1Hz、2H、3.06dd、J=5.8、7.6Hz、2H、3.01~2.91m、2H、2.25s、3H、2.13s、3H、2.12s、3H、1.41d、J=6.8Hz、6H。MSESm/e394.9[MH]。実施例3566-{3-[ジメチルアミノメチル]-4-フルオロフェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミドaメチル6-4-フルオロ-3-ホルミルフェニル-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレートガラスの耐圧容器に、メチル6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート500mg、1.612mmol、4-フルオロ-3-ホルミルベンゼンボロン酸375mg、2.233mmol、リン酸カリウム1.1g、5.18mmol、ジオキサン12mL及び水3mLを加えた。該反応液をN2でパージしてPdCl2dppf-CH2Cl2付加物120mg、0.147mmolを装填した。反応液に蓋をして110°Cで4時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から50EtOAcにより精製し、生成物メチル6-4-フルオロ-3-ホルミルフェニル-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート560mg、1.585mmol、収率98を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=10.30s、1H、8.24~8.13m、2H、8.10d、J=1.5Hz、1H、7.75d、J=1.8Hz、1H、7.57~7.46m、2H、4.98quin、J=6.6Hz、1H、3.91s、3H、2.31s、3H、1.46d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e354.2[MH]。b6-{3-[ジメチルアミノメチル]-4-フルオロフェニル}-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-4-フルオロ-3-ホルミルフェニル-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート550mg、1.556mmolのCH2Cl225mL中の攪拌されている溶液に、THF3.0mL、6.00mmol中の2Nジエチルアミン及び酢酸170μL、2.97mmolを加えた。室温で1時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.0g、4.72mmolを小分けして10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。LCMSは生成物並びに実在量のアルコール及び1種類の同定できない副生成物を示した。反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、CH2Cl2中0から50のCH2Cl2/20MeOH中5NH4OHにより精製した。最後の分画が所望の生成物を含有し、合わせて蒸発乾固した。ヘキサンを加えて粉砕し、濾過及び真空下で乾燥してメチルエステル生成物0.25g、0.6mmoll、41を純白でない固体として得た。そのエステルをTHF15mL及びMeOH5mL中に取り入れて1NNaOH4mLで処理した。反応液を終夜還流した80°C油浴。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を室温に冷却し真空下で濃縮した。1NHCl4mLで中和すると生成物が析出沈殿し、それに少量の冷水を加えて粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、生成物6-{3-[ジメチルアミノメチル]-4-フルオロフェニル}-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸210mg、0.570mmol、収率36.6を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=12.84br.s.、1H、10.80br.s.、1H、8.18dd、J=2.0、7.1Hz、1H、8.12s、1H、8.01~7.85m、1H、7.76d、J=1.3Hz、1H、7.49s、1H、7.43t、J=9.1Hz、1H、4.95dt、J=6.6、13.1Hz、1H、4.43br.s.、2H、2.80s、6H、2.34s、3H、1.46d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e369.0[MH]。c6-{3-[ジメチルアミノメチル]-4-フルオロフェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド6-{3-[ジメチルアミノメチル]-4-フルオロフェニル}-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸210mg、0.570mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノンHCl塩140mg、0.742mmol及びHOAt100mg、0.735mmolのDMF15mL中の攪拌されている懸濁液に、N-メチルモルホリン82μl、0.746mmol及びEDC遊離塩基110mg、0.709mmolを加えた。該反応混合物を4時間室温で攪拌し、真空下でほとんど乾燥するまで濃縮した。生成物が析出沈殿するまで水を加えた。該懸濁液を粉砕し、濾過し、冷水ですすぎ、次に真空下で乾燥して、生成物6-{3-[ジメチルアミノメチル]-4-フルオロフェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド186mg、0.370mmol、収率64.9を淡黄褐色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.47br.s.、1H、8.15t、J=4.9Hz、1H、8.04d、J=5.3Hz、1H、7.90~7.86m、1H、7.39t、J=9.2Hz、1H、7.35s、1H、7.27d、J=1.3Hz、1H、5.87s、1H、4.88dt、J=6.6、13.3Hz、1H、4.36d、J=5.1Hz、2H、4.26br.s.、2H、2.69s、6H、2.24s、3H、2.17s、3H、2.11s、3H、1.44d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e503.0[MH]。実施例3576-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド10mLのマイクロ波チューブに、6-シアノ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド33mg、0.088mmol、エチレンジアミン1mL、14.81mmol、及び五硫化リン0.585mg、2.63μmolを加え、該混合物を5分間脱ガスした。チューブを封じて混合物をマイクロ波で120°Cに加熱した。混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCを使用して酸性条件下で精製し、32mgの生成物を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.46m、6H、2.11s、3H、2.17s、3H、2.24s、3H、4.35d、J=5.05Hz、2H、4.75quin、J=6.69Hz、1H、5.87s、1H、7.49~7.60m、2H、8.16~8.26m、2H、8.39s、1H。MS:MH=419.9。実施例358~366を、上で記載した一般的方法及び/又は十分確立された合成手順にしたがって調製した。スキーム6実施例367N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミドaメチル7-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートN2雰囲気下で、7-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸1g、5.71mmol、硫酸300μL、5.63mmol及びメタノール50mLを還流下に10時間加熱した。MeOHを真空で除去し、残渣を30mLのDCMに溶解した。溶液を水及び飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーBiotage;0から100のEtOAc:Hex、25gのHPシリカゲルカラムにより精製し、表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm2.59s、3H、4.00s、3H、7.08d、J=7.58Hz、1H、7.20~7.26m、1H、7.38t、J=2.78Hz、1H、7.88d、J=7.58Hz、1H、8.32br.s.、1H。bメチル7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチルメチル7-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート260mg、1.374mmolのDMF20mL中の冷却されている氷/水浴溶液に、水素化ナトリウム43.4mg、1.718mmolを加えた。10分後に、2-ヨードプロパン0.151mL、1.512mmolを加え、反応混合物を16時間攪拌した。LCMSは反応が10だけ進行したことを示した。水素化ナトリウム43.4mg、1.718mmolを、続いて2-ヨードプロパン0.151mL、1.512mmol加えた。2時間後にLCMSは反応が15進行したことを示した。水素化ナトリウム43.4mg、1.718mmolを追加して5分攪拌し、次に2-ブロモプロパン0.142mL、1.512mmolを追加した。70°Cに16時間加熱した。LCMSは、反応が50進行したことを示した。反応混合物を濃縮した。DCMを加えて水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーBiotage;0から100までのDCM:Hex;25gのHPシリカゲルカラムにより精製し、137mgの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.48~1.60m、6H、2.78s、3H、3.94~4.02m、3H、5.17dt、J=13.20、6.66Hz、1H、6.96d、J=7.83Hz、1H,7.281H、7.40d、J=3.28Hz、1H、7.81d、J=7.58Hz、1H。MSES[MH]232.1c7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート137mg、0.592mmolのエタノール30mL中の溶液に、1N水酸化ナトリウム2.369mL、2.369mmolを加えた。混合物を還流下に2時間加熱し、次に濃縮した。残渣を水20mL溶解し、1NHClを添加して酸性化した。混合物をDCM4×30mLで抽出し、抽出物を合わせて水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、104mgの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.55d、6H、2.82s、3H、5.11~5.28m、1H、7.00d、J=7.83Hz、1H、7.31d、J=3.54Hz、1H、7.44d、J=3.28Hz、1H、7.89d、J=7.58Hz、1H。MSES[MH]218.3。dN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミド7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸52mg、0.239mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン56.4mg、0.299mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール65.2mg、0.479mmol、EDC92mg、0.479mmol及びN-メチルモルホリン0.105mL、0.957mmolをジメチルスルホキシドDMSO10mLに加え、室温で16時間攪拌した。25mlの水を加えて10分間攪拌した。固体濾別した。固体をDCMに溶解し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーBiotage;MeOH:DCMで0から20グラジエント;10gのHPシリカゲルカラムにより精製し、55mgのN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-7-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.49d、6H、2.24s、3H、2.44s、3H、2.75s、3H、4.63d、J=4.55Hz、2H、5.17dt、J=13.20、6.66Hz、1H、5.97s、1H、6.91d、J=7.58Hz、1H、7.01d、J=3.54Hz、1H、7.29d、J=3.28Hz、1H、7.39d、J=7.33Hz、1H、7.69br.s.、1H、12.59br.s.、1H。MSES[MH]352.4。実施例3687-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-4-カルボキサミド7-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インドール-4-カルボキサミドを、実施例367の手順にしたがって調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.95~1.07m、3H、1.50d、J=6.57Hz、6H、1.63qt、J=7.56、7.36Hz、2H、2.27s、3H、2.68~2.82m、5H、4.64d、J=2.53Hz、2H、5.17dq、J=6.82、6.65Hz、1H、6.04s、1H、6.91d、J=7.58Hz、1H、7.00d、J=3.54Hz、1H、7.31d、J=3.54Hz、1H、7.39d、J=7.33Hz、1H、7.64br.s.、1H、12.13br.s.、1H。MSES[MH]380.2。スキーム7実施例3691-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキサミドa7-メチルオキシ-1-フェニルスルホニル-1H-インドール7-メチルオキシ-1H-インドール3g、20.38mmolのDMF100mL中の冷却した氷水浴溶液に、水素化ナトリウム0.618g、24.46mmolを小分けして加えた。15分後に塩化ベンゼンスルホニル3.94mL、30.6mmolの20mlのDMF中の溶液に滴下した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をDCM100mlに溶解し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーBiotage;0から100のDCM:Hex;50gのHPシリカゲルカラムにより精製し、3.65gの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm3.65s、3H、6.60~6.75m、2H、7.08~7.22m、2H、7.40~7.62m、3H、7.77~7.92m、3H。MSES[MH]288.0。bメチル7-メチルオキシ-1-フェニルスルホニル-1H-インドール-4-カルボキシレート塩化アルミニウム8.47g、63.5mmolのDCM100mL中の冷却した0°C懸濁液に、塩化オキサリル5.56mL、63.5mmolを滴下した。30分間攪拌した後、7-メチルオキシ-1-フェニルスルホニル-1H-インドール3.65g、12.70mmolのDCM15ml中の溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に塩水に注ぎ、DCMで抽出した。DCM抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。100mlのMeOHを残渣に加え還流下に3時間加熱した。混合物を濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィーBiotage;0から100のDCM:Hex;50gのHPシリカゲルカラムにより精製し、2.3gの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm3.70s、3H、3.95s、3H、6.67d、J=8.59Hz、1H、7.41d、J=3.79Hz、1H、7.46~7.53m、2H、7.54~7.62m、1H、7.79~7.86m、2H、7.94d、J=8.59Hz、1H、7.98d、J=3.54Hz、1H。MSES[MH]346.0。cメチル1-1-メチルエチル-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキシレート350mg、1.706mmolのDMF20mL中の冷却した氷/水浴溶液に、水素化ナトリウム56.0mg、2.217mmolを加えた。10分後に2-ヨードプロパン0.188mL、1.876mmolを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、続いて50°Cで2時間加熱した。次に反応混合物を氷水浴で冷却し、水素化ナトリウム56.0mg、2.217mmol及び2-ヨードプロパン0.188mL、1.876mmolを追加した。反応混合物を50°Cで3時間加熱し、次に濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、400mgの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.49d、6H、3.95s、3H、4.01s、3H、5.46dt、J=13.39、6.69Hz、1H、6.66d、J=8.34Hz、1H、7.15d、J=3.03Hz、1H、7.34d、J=3.28Hz、1H、7.87d、J=8.34Hz、1H。MSES[MH]248.2。d1-1-メチルエチル-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボン酸1N水酸化ナトリウム6.47mL、6.47mmolをメチル1-1-メチルエチル-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキシレート400mg、1.618mmolのエタノール30mL中の溶液に加えて、還流下に3時間加熱した。EtOHを真空で除去し、残渣を20mlの水に溶解した。1NHClを添加して溶液を酸性化してDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮し、350mgの表題化合物を得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.51d、6H、4.03s、3H、5.47dt、J=13.39、6.69Hz、2H、6.70d、J=8.34Hz、2H、7.23d、J=3.28Hz、2H、7.37d、J=3.03Hz、2H、7.99d、J=8.34Hz、2H。MSES[MH]234.0。e1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキサミド1-1-メチルエチル-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボン酸160mg、0.686mmol、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン186mg、0.857mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール187mg、1.372mmol、EDC263mg、1.372mmol及びN-メチルモルホリン0.302mL、2.74mmolをDMSO10mLに加えて、混合物室温で16時間攪拌した。25mlの水を加え10分間攪拌した。固体を濾別して及び真空で乾燥した。固体をカラムクロマトグラフィーBiotage;MeOH:DCMの0から15のグラジエント;10gのHPシリカゲルカラムにより精製し、165mgの1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキサミドを得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.01t、3H、1.45d、J=6.57Hz、6H、1.63m、J=7.45、7.45、7.45、7.45、7.33Hz、2H、2.24s、3H、2.74t、J=7.58Hz、2H、3.96s、3H、4.64br.s.、2H、5.45quin、J=6.63Hz、1H、5.97s、1H、6.62d、J=8.08Hz、1H、6.94d、J=3.28Hz、1H、7.24d、J=3.28Hz、1H、7.53d、J=8.08Hz、1H、7.74br.s.、1H、12.46br.s.、1H。MSES[MH]395.7。実施例370N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキサミドN-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-7-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボキサミドを、実施例369の手順にしたがって調製した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.45d、6H、2.21s、3H、2.43s、3H、3.96s、3H、4.63d、J=5.56Hz、2H、5.35~5.57m、1H、5.94s、1H、6.61d、J=8.34Hz、1H、6.94d、J=3.28Hz、1H、7.23d、J=3.03Hz、1H、7.52d、J=8.08Hz、1H、7.66br.s.、1H、12.73br.s.、1H。MSES[MH]368.1。実施例3716-クロロ-1-イソプロピル-2,3-ジメチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドaメチル6-クロロ-1-イソプロピル-2,3-ジメチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル2-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.50g、1.451mmol、トリメチルボロキシン0.30mL、2.146mmol及び炭酸カリウム0.31g、2.243mmolの1,4-ジオキサン20mL中の攪拌されている溶液に、N2下でパラジウムテトラキス0.18g、0.156mmolを加えた。反応混合物を110°C加熱して18時間攪拌した。3時間後に追加の100μLトリメチルボロキシンを加えた。反応混合物を真空下で濃縮して、EtOAc中に取り入れ、水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から10のEtOAcにより精製し、生成物メチル6-クロロ-1-イソプロピル-2,3-ジメチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.33g、1.180mmol、収率81を透明な粘性の油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=7.80d、J=2.0Hz、1H、7.28d、J=1.8Hz、1H、4.81dt、J=6.9、13.9Hz、1H、3.87s、3H、2.39s、3H、2.13s、3H、1.51d、J=7.1Hz、6HMSESm/e280.1[MH]。b6-クロロ-1-イソプロピル-2,3-ジメチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメチル6-クロロ-1-イソプロピル-2,3-ジメチル-1H-インドール-4-カルボキシレート320mg、1.144mmolのメタノール12mL及びテトラヒドロフランTHF4mL中の攪拌されている溶液に、1NNaOH4mL、4.00mmolを加えた。反応液を18時間還流した70°C油浴。反応液を真空下で濃縮し、水で希釈し、1NHCl4mLで酸性化し濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して該カルボン酸0.30g、1.14mmol、100を淡黄色固体として得た。MSESm/e266.1[MH]。上のカルボン酸に、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオン230mg、1.276mmol、HOAt160mg、1.176mmol、ジクロロメタン12mL及びN,N-ジメチルホルムアミド4.00mLを加えて溶解した。攪拌しながら、EDC遊離塩基210mg、1.353mmolを加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応混合物を真空下で蒸発乾固して、次にシリカゲルクロマトグラフィーSF25~40g、CH2Cl2中50から100のEtOAcストリークオフしたstreakedoffにより精製した。純粋な分画を合わせて真空下で蒸発させた。残留固体にヘキサン中25CH2Cl2を加えて粉砕し、濾過してヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物6-クロロ-1-イソプロピル-2,3-ジメチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミド431mg、1.007mmol、収率88を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.49s、1H、8.16t、J=5.1Hz、1H、7.58d、J=1.8Hz、1H、6.82d、J=1.8Hz、1H、5.89s、1H、4.75dt、J=6.9、13.9Hz、1H、4.31d、J=5.1Hz、2H、2.52DMSOの下に2H、2.33s、3H、2.12s、3H、2.04s、3H、1.61~1.51m、2H、1.49d、J=6.8Hz、6H、0.94t、J=7.3Hz、3H。MSESm/e428.3[MH]。実施例3726-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドaメチル6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル2-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.0g、2.90mmol、カリウムジメチルアミノメチルトリフルオロボレート0.5g、3.03mmol及びリン酸カリウム1.9g、895mmolのジオキサン3mL及び水3mL中の攪拌されている混合物N2でパージしたに、酢酸パラジウムII25mg、0.111mmol及びsPhos90mg、0.219mmolを加えた。反応混合物をN2下で100°Cに加熱して18時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、濾過して不溶物を除去した。EtOAc相を取り出して、乾燥しNa2SO4、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~40g、CH2Cl2中0から2の5NH4OH/MeOHにより精製した。生成物分画を合わせ、真空下で蒸発乾固して、生成物メチル6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.45g、1.394mmol、収率48.0を淡黄色油状物LCMSによる純度は84にすぎなかったとして得た。これを次の反応でそのまま使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=7.82d、J=1.8Hz、1H、7.28d、J=1.8Hz、1H、4.96dt、J=7.1、14.1Hz、1H、3.88s、3H、3.52s、2H、2.17s、3H、2.16s、6H、1.53d、J=7.1Hz、6H。MSESm/e323.2[MH]、278.1[MH]-45HNMe2。b6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸塩酸塩メチル6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.44g、1.363mmolに6NHCl20ml、120mmolを加えた。反応混合物をN2でパージして、還流コンデンサーを取り付け、80°Cに加熱して18時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応を室温に冷却し、等体積の水で希釈し、EtOAcで洗浄し、真空下で蒸発乾固して、生成物6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸塩酸塩0.42g、1.216mmol、収率89をベージュの固体として得た。LCMSによる純度86、前の反応からの脱クロロ副生成物約10を含有。そのまま次のステップで使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=13.19br.s.、1H、10.45br.s.、1H、7.90d、J=1.8Hz、1H、7.33d、J=1.8Hz、1H、4.91quin、J=6.9Hz、1H、4.58d、J=5.6Hz、2H、2.79d、J=4.8Hz、6H、2.34s、3H、1.58d、J=6.8Hz、6H。MSESm/e309.2[MH]、264.1[MH]-45HNMe2。c6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミド6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸塩酸塩0.42g、1.216mmol、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオン0.22g、1.221mmol、HOAt0.17g、1.249mmolに、ジクロロメタン16mL、N,N-ジメチルホルムアミド4mL及びN-メチルモルホリン135μL、1.228mmolを加えた。混合物を攪拌し、EDC遊離塩基0.20g、1.288mmolを加えた。2時間攪拌後に、LCMSは反応が完結したことを示した。反応混合物を真空下で蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、CH2Cl2中0から8のMeOH中5NH4OHにより精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固し、次にヘキサン中20EtOAcに取り入れた。引掻くと生成物が結晶して析出し、それを濾過してヘキサンで洗浄し、生成物6-クロロ-2-ジメチルアミノメチル-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミド362mg、0.769mmol、収率63.2を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.49s、1H、8.24t、J=4.9Hz、1H、7.61d、J=1.8Hz、1H、6.83d、J=1.8Hz、1H、5.89s、1H、4.91quin、J=7.0Hz、1H、4.31d、J=5.1Hz、2H、3.47s、2Hun下の2HderDMSO、2.14s、6H、2.12s、3H、2.10s、3H、1.62~1.53m、2H、1.51d、J=7.1Hz、6H、0.94t、J=7.3Hz、3H。MSESm/e471.3[MH]。実施例3732-2-アミノエチル-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドaメチル2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル2-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.37g、1.074mmol、カリウム2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルトリフルオロボレート0.30g、1.195mmol及びCs2CO31.0g、3.07mmolのトルエン12mL及び水4mL中の攪拌されている混合物N2でパージしたに、酢酸パラジウムII20mg、0.089mmol及びRuPhos80mg、0.171mmolを加えた。反応混合物を95°Cに加熱し、N2下で18時間攪拌した。LCMSは未だ出発材料SMを示した。酢酸パラジウムII20mg、0.089mmol及びRuPhos80mg、0.171mmolを追加して、反応混合物を95°Cでさらに18時間攪拌した。LCMSは、今度は反応がほとんど進行したことを示した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、濾過して不溶物を除去した。EtOAc相を取り出して、乾燥しMgSO4、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から25のEtOAcにより精製した。3分画を収集した。第1分画は相当量の脱臭素生成物を含有し、第2分画は未知の混合物であり、最後の分画が生成物を含有した注;TLCとは逆の順。生成物分画を合わせて、真空下で蒸発乾固し、ヘキサンを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物メチル2-2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート148mg、0.362mmol、収率33.7を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=7.81d、J=1.5Hz、1H、7.28d、J=1.8Hz、1H、7.00t、J=5.6Hz、1H、3.87s、3H、3.07q、J=6.7Hz、2H、2.97~2.85m、2H、2.13s、3H、1.56d、J=7.1Hz、6H、1.36s、9H。MSESm/e409.2[MH]。b2-2-アミノエチル-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミドメタノール9mL及びテトラヒドロフラン3mL中の3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート140mg、0.342mmolに、1NNaOH2mL、2.000mmolを加えた。反応混合物を18時間還流した70°C油浴反応は、60°Cで僅か1mLの1NNaOHで非常にゆっくりと進行した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、1NHCl2mLで酸性化して濾過し、水で洗浄して真空下で乾燥し、該カルボン酸0.14g、0.354mmol、100を白色固体として得た。MSESm/e395.0[MH]。上記のカルボン酸に、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオン80mg、0.444mmol、HOAt60mg、0.441mmol、ジクロロメタン12mL及びN,N-ジメチルホルムアミド3.00mLを加えて溶解した。攪拌しながらEDC遊離塩基70mg、0.451mmolを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で蒸発乾固し次にシリカゲルクロマトグラフィーSF25~40g、CH2Cl2中50から100のEtOAcにより精製して、Bocで保護された最終生成物0.20g、3.59mmol、100を白色固体として得た。MSESm/e557.3[MH]。上の生成物をMeOH5mLで溶解し、次に攪拌しながらジオキサン中の4NHCl溶液10mL、40.0mmolで処理した。反応液を30分間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固した。固体にEt2Oを加えて粉砕して濾過し、ヘキサンで洗浄し真空下で乾燥して、生成物2-2-アミノエチル-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インドール-4-カルボキサミド塩酸塩161mg、0.326mmol、収率95を淡黄色固体として得た。MSESm/e457.2[MH]。中間体中間体13-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン塩酸塩パラジウム炭素103.24gを2Lの乾燥パーボトルParrbottle中に仕込み、少量の酢酸を加えた。次に4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル30g、202.7mmol、酢酸ナトリウム30.75g、375.0mmol、酸化白金0.218g、及び酢酸1Lを加えた。ボトルに蓋をして、パール装置Parrapparatus上に置き、H2の雰囲気下で100psi2日間震盪した。反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を得、それを150mLの濃HClで処理して、形成した固体を濾過した。黄色濾液を濃縮した。粗成化合物に30mLの濃HCl及び150mLのEtOHを加え、内容物を0°Cに冷却し、0°Cで2時間攪拌した。形成された固体を濾過し、冷EtOH、エーテルで洗浄して乾燥した。生成物を集めると36gであった。このバッチをより小規模で調製した他のバッチと合わせて、エーテルを加えて粉砕し51gの純粋な化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.85brs,1H8.13brs、3H5.93~6.01m、1H3.72~3.80m、2H2.22s、3H2.16s、3H。中間体23-アミノメチル-6-メチル-4-トリフルオロメチル-21H-ピリジノン窒素導入口を備えた乾燥500mLパーボトルに、酢酸ナトリウム1.502g、18.30mmol、10パラジウム炭素1.579g、0.742mmol、酸化白金IV0.011g、0.049mmol及び触媒を濡らすための少量の酢酸を、窒素気流下で加えた。次に2-ヒドロキシ-6-メチル-4-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボニトリル2.0g、9.89mmolを、続いて酢酸175mLを窒素雰囲気で加えた。内容物を封じて、パールのシェーカー上に置き、40psiのH2と約6時間反応させ、H2は20psiと40psiの間に保った容器には2回充填した。容器を窒素でパージして、反応混合物をセライトに通して濾過し、フィルターパッドをさらに少量の酢酸で洗浄した。揮発性物質を真空で除去すると残渣が生じ、それを高真空で45分間乾燥した。固体を濃HCl12mL中に懸濁して攪拌し濾過した。透明な濾液を真空で濃縮して残渣を高真空で乾燥した。収集した固体を濃HCl2mL中に懸濁しEtOH13mLで希釈した。内容物を攪拌して約0°Cで冷凍庫30分間保管すると白色固体が得られた。該固体を濾過して冷エタノール5mLで洗浄した。固体を濾過して真空乾燥機中で1時間乾燥して、3-アミノメチル-6-メチル-4-トリフルオロメチル-21H-ピリジノン0.95g、40を得た。LCMSE-SMH=206.9。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm2.31s、3H、3.40~3.62m、2H、3.87d、J=5.05Hz、2H、8.12~8.37m、3H。中間体33-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン3a4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルCrCl258g、472.8mmolのTHF1500mL中の攪拌されている懸濁液に1,1-ジクロロ-2-プロパノン10g、78.8mmol及びシクロヘキサンカルボアルデヒド8.84g、78.8mmolのTHF溶液500mLを加えた。反応混合物を還流下に2時間加熱し、次に1.0MHClを添加して反応を停止した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物残渣10gをt-BuOK7.5g、65.7mmol及びシアノアセトアミド6.1g、72.3mmolを含有するDMSO15mLの溶液にを加え、室温で30分間攪拌した。t-BuOK22.5g、197.1mmolを追加して、反応混合物を酸素雰囲気下でさらに1時間攪拌した。内容物をアルゴンでパージし、4容のH2Oを、次に5容の4NHClをゆっくり加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し乾燥して、4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル4.5g、32を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.25s、1H、2.61~2.65m、1H、2.22s、3H、1.66~1.79m、4H、1.24~1.46m、6H。3b3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノンステップ1で得た生成物2g、9.26mmolの氷浴で冷却したTHF100mL溶液に、NaBH40.81g、21.3mmol及びI22.3g、9.26mmolを加え、混合物を30分間攪拌した。次に反応混合物を還流下に3時間加熱し、次に室温に冷えるに任せた。0°Cに冷却後、3NHCl1mLをゆっくり添加して反応混合物を酸性化した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相HPLCにより精製し、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノンを固体0.5g、25として得た。LCMSE-SMH=221.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.8~11.9brs、1H、7.80~7.93brs、3H、6.07s、1H、3.69s、2H、2.67~2.75m、1H、2.17s、3H、1.58~1.72m、5H、1.19~1.41m、5H。中間体43-アミノメチル-4-シクロプロピル-6-メチル-21H-ピリジノン4-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル5g、28.7mmolを使用して、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン中間体3について記載したのと同様にして表題化合物を調製した。0.50g10が得られた。LCMSE-SMH=179.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.76~11.78brs、1H、7.82~7.92brs、3H、5.61s、1H、3.94~3.99m、2H、2.11s、3H、1.98~2.05m、1H、0.95~1.01m、2H、0.74~0.79m、2H。中間体53-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン5a6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルt-BuOK20g、178mmol及びシアノアセトアミド16.5g、196mmolを含有するDMSO300mLの溶液に、3E-3-ヘプテン-2-オン20g、178mmolを加えて、内容物を室温で30分間攪拌した。t-BuOK60g、534mmolを追加して、反応混合物をさらに1時間酸素雰囲気下に置いた。反応混合物をアルゴンでパージし、4容のH2O、次に5容の4NHClをゆっくり加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄して乾燥し、6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル10g、32を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.25~12.40brs、1H、6.18s、1H、2.53t、2H、2.22s、3H、1.57~1.64m、2H、0.84t、3H。5b3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン表題化合物は、6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル2g、11.2mmolを使用して、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノン中間体3について記載したのと同様にしてを調製した。1.2g60が得られた。LCMSE-SMH=181.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm7.85~7.95brs、3H、5.99s、1H、3.80~3.85m、2H、2.42t、2H、2.14s、3H、1.43~1.49m、2H、0.86t、3H。中間体63-アミノメチル-6-メチル-4-フェニル-21H-ピリジノン表題化合物は、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン中間体5について記載したのと同様にして、3E-4-フェニル-3-ブテン-2-オン20g、137mmolを使用して調製した。LCMSE-SMH=215.0。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.2~12.3brs、1H、7.88~8.00brs、3H、7.43~7.51m、3H、7.29~7.38m、2H、6.08s、1H、3.67~3.70m、2H、2.23s、3H。中間体73-アミノメチル-6-メチル-4-1-メチルエチル-21H-ピリジノン表題化合物は、3E-5-メチル-3-ヘキセン-2-オン20g、137mmolを使用して、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン中間体5について記載したと同様に調製した。LCMSE-SMH=181.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.8~11.9brs、1H、7.86~7.96brs、3H、6,.10s、1H、3.82~3.86m、2H、3.02~3.09m、1H、2.17s、3H、1.08d、6H。中間体83-アミノメチル-4-メチル-6-プロピル-21H-ピリジノン8a4-メチル-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルNaNH232.5g、862mmolの無水エーテル500mL中の溶液に、30°Cで酪酸エチルエステル50g、431mmolとアセトン37.5g、646.5molの混合物を滴下した。添加後、反応混合物を4時間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら氷水上に注いだ。エーテルを追加して、層を分離した。水性層を2NHClでpH5.0に酸性化し、次にNa2CO3でpH7.5にした。次に水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物、2,4-ヘプタンジオン20g、156mmol、及び2-シアノアセトアミド13.12g、156mmolを、75°CでEtOH160mLに懸濁し、続いてピペリジン13.2g、156mmolを加えた。内容物を攪拌し、還流下に1時間加熱した。混合物を室温に冷却して濾過した。収集した固体を水に懸濁して1時間攪拌した。混合物を濾過して乾燥し、4-メチル-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル11g、40を得た。LCMSE-SMH=181.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm12.3~12.4brs、1H、6.25s、1H、3.64s、3H、2.50t、2H、1.63m、2H、0.94t、3H。8b3-アミノメチル-4-メチル-6-プロピル-21H-ピリジノン酢酸ナトリウム3.5g、42.6mmol、パラジウム炭素0.81g及び酸化白金0.1gを乾燥したパーボトルに入れて窒素でフラッシュし、続いて少量の酢酸を添加した触媒を濡らすため。4-メチル-2-オキソ-6-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル5g、28mmolの酢酸中の溶液を、パーボトルに加え、続いて酢酸200mLを追加した。容器に蓋をして、パール装置上に置き、45psiで12時間水素化した。反応混合物を濾過して濾液を真空で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、表題化合物TFA塩4.1g87を得た。LCMSE-SMH=181.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.8~11.9brs、1H、7.83~7.88brs、3H、5.99s、1H、3.77~3.81m、2H、2.37t、2H、1.53m、2H、0.83t、3H。中間体93-アミノメチル-6-シクロプロピル-4-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩9a1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオンTHF100mLの攪拌されている溶液に、35°Cで添加漏斗から、カリウムtert-ブトキシド5.60g、49.5mmolを、続いて30mLのTHF中のシクロプロピルメチルケトン3.27mL、33mmolと酢酸エチル9.69mL、99mmolとの混合物を25分かけて加えた。内容物を加熱して60°Cで攪拌した。3時間後、外しを加熱からはずして、室温に冷えるに任せた。反応混合物を30mLの2NHClで注意深く希釈し、10分間攪拌した。混合物をジエチルエーテル3×50mLで抽出し、合わせた有機層を塩水1×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。クロマトグラフィーによりシリカゲル溶出剤:ヘキサン中0から15EtOAcで精製し、良好な分離で1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン3.9gを淡黄色に着色した油状物として得た。純度約75残りは溶媒、通算収率70。1HNMR400MHz、CDCl3δppm0.89~0.96m、2H、1.09~1.15m、2H、1.59~1.69m、1H、2.04s、3H、5.63s、1H、15.5~16.0brs、1H。9b6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルエタノール5mLの攪拌されている溶液に、1-シクロプロピル-1,3-ブタンジオン505mg、3.00mmol及びシアノアセトアミド252mg、3.00mmolを加え、不均一な内容物を均一になるまで加熱した約75°C。ピペリジン0.395mL、4.00mmolを加えて、混合物を還流下に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷えるに任せ、沈殿が生じた。固体の沈殿を濾過して廃棄した。濾液を真空で濃縮し、油性残渣を最少のEtOAcで次に10mLのヘキサンで処理して第2クロップの固体を得た。固体生成物のクロップを合わせ、水7mLに懸濁して激しく攪拌し、真空濾過して、6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルをほとんど白色の固体380mg、73として得た。LCMSE-SMH=175.1。1HNMR400MHz、CDCl3δppm1.01~1.09m、2H、1.28dd、J=8.59、2.27Hz、2H、1.95~2.01m、1H、2.43s、3H、5.82s、1H。9c1,1-ジメチルエチル[6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメート6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル0.35g、2.01mmolをメタノール20mLに加え、内容物を攪拌し-10°Cに冷却した。次にジ-tert-ブチルオキシカルボニル0.933mL、4.02mmolを加え、懸濁液を15分間攪拌した。次にNiCl26H2O0.055g、0.201mmolを固体で加えて5分間攪拌した。次にNaBH40.532g、14.06mmolを、6回に分けるが各回毎に増やして5分で加えた。次に氷浴を取り外して内容物を終夜攪拌しながら室温に加温した。反応混合物を-10°Cに戻し、続いてさらにNaBH40.532g、14.06mmolを3回に分けて加えた。氷浴を取り外し混合物を室温で1時間攪拌した。内容物にジエチルエチレンアミン0.218mL、2.01mmolを添加して反応を停止させ、45分間室温で攪拌した。揮発性物質を真空で除去して、残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3に懸濁させた。有機層を追加のNaHCO3で洗浄した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ジクロロメタン中10メタノールにより精製した。収集した生成物を高真空下で1時間乾燥し、次にエーテルで処理して濾過した。真空乾燥機中45°Cで2時間乾燥した後、1,1-ジメチルエチル[6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメートを収集した0.28g、50。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.73~0.80m、2H、0.88~0.96m、2H、1.36s、9H、1.70~1.82m、1H、2.11s、3H、3.95d、J=5.31Hz、2H、5.66s、1H、6.51t、J=4.80Hz、1H,11.50br.s.、1H。9d3-アミノメチル-6-シクロプロピル-4-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩1,1-ジメチルエチル[6-シクロプロピル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメート0.28g、1.006mmolをEtOAc9mL及びメタノール1.0mLに加えた。生じた懸濁液を室温で5分間攪拌し、続いてジオキサン5.03mL、20.12mmol中の4MHClを加え、内容物を室温で終夜攪拌した。次に揮発性物質を真空で除去すると、固体が残った。その固体にエーテルを加えて粉砕し、濾過して真空乾燥機中45°Cで4時間乾燥した。表題化合物を得た0.22g、収率100。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.78~0.86m、2H、0.95~1.03m、2H、1.83tt、J=8.46、5.05Hz、1H、2.16~2.22m、3H、3.75q、J=5.47Hz、2H、5.79s、1H、8.02br.s.、3H、11.92br.s.、1H。中間体103-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩10aヘキサ-3-エン-2-オンDCM500mL中の1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン100g、307mmolの攪拌されている溶液に、プロピオンアルデヒド140mL、1929mmolを室温で加えた。次に反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応をTLCによりモニターした。通常の蒸留を使用して溶媒DCMを留去した。次に残渣を真空下で約45蒸留bar分別蒸溜し、所望の生成物を単離した。表題化合物、ヘキサ-3-エン-2-オン20g、66を110°Cで収集した。1HNMRCDCl3,400MHzδppm1.071~1.121t、3H、J=7.4Hz、2.250~2.299m、5H、6.054~6.094d、1H、J=16Hz、6.823~6.895m、1H。10b4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリルt-BuOK22.85g、204.08mmol及びシアノアセトアミド18.8g、224.1mmolのDMSO300mLの攪拌されている溶液に、ヘキサ-3-エン-2-オン20g、204.08mmolをアルゴン雰囲気下に室温で加えた。次に反応混合物を室温で30分間攪拌し、次にt-BuOK68.5g、612.05mmolを追加した。アルゴンガスを酸素ガスにより置き換え、酸素の存在で混合物を48時間室温で攪拌した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物を0°Cに冷却し、水100mLで、続いて4NHCl120mLで希釈した。混合物を15分間攪拌して生じた固体を濾過した。固体を水1Lで洗浄し乾燥して、表題化合物、4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル10.5g、31を、純白でない固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδppm1.148~1.185t、3H、J=7.4Hz、2.237s、3H、2.557~2.614m、2H、6.211s、1H、12.330広幅s、1H。MSES[MH]161.06。10c3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオンラネーニッケル6gのメタノール200mL中の懸濁液に、4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル10g、61.7mmol及びメタノール性アンモニア750mLを加えた。反応混合物を室温で水素加圧下に80psi48時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール250mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をフィルターカラムによりシリカゲル60~120メッシュを使用し、CHCl3中10MeOHで溶出して精製し、3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン5.6g、54を純白でない固体として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz遊離アミン:δppm1.063~1.101t、3H、J=7.6Hz、2.101s、3H、2.412~2.449m、2H、3.448s、2H、5.835s,1H。MSES[MH]167.06。10d3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン塩酸塩3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン5.6g、33mmolをDCM560mL中に懸濁し、不溶性内容物/粒子を濾過した。濾液を濃縮して乾燥した。残渣をDCM10mLに溶解して1,4-ジオキサン16mL、66mmol中の4MHClを0°Cで加え10分間攪拌し、次に反応混合物を高真空下で濃縮し乾燥した。生じた粗製固体にヘキサン150mLを加えて粉砕し、濾過した。固体を真空下で乾燥した。3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン塩酸塩5.9g、86を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.082~1.120t、3H、J=7.6Hz、2.179s、3H、2.503~2.544m、2H、3.785~3.798d、2H、J=5.2Hz、6.024s,1H,7.985広幅s,2H、11.858広幅s,1H。MSES[MH]167.2。中間体113-アミノメチル-6-エチル-4-メチル-21H-ピリジノン11a4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルt-BuOK17.2g、153mmol及びシアノアセトアミド13g、153mmolのCH3CN225mL中の溶液に、3E-3-ヘキセン-2-オン15g、153mmolをN2雰囲気下に室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物にt-BuOK51.4gを追加し、N2を酸素により置き換えた。外部から冷却せずに1時間攪拌した後、混合物に4NHClを十分攪拌しながらゆっくり加えて希釈した。混合物を濾過し、EtOHで洗浄し、乾燥して、6-エチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル5g、21を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.33br.s.、1H、6.18s、1H、2.45q、2H、2.30s、3H、1.11t、3H。11b3-アミノメチル-6-エチル-4-メチル-21H-ピリジノン6-エチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル7g、43.2mmolの氷浴で冷却したTHF溶液200mLに、NaBH44.2g、108mmol及びI211.2g、43.2mmolを加え、内容物を30分間攪拌した。次に反応混合物を終夜還流下に加熱した。反応混合物を冷却し、0°Cで4NHClをゆっくり添加して注意深く中和した。混合物をMgSO4で乾燥し濾過し真空で濃縮した。生成物をHPLCにより精製して3-アミノメチル-6-エチル-4-メチル-21H-ピリジノンをTFA塩1.9g,26.4として得た。LCMSMH=167.11HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.82br.s.、1H、7.82brs、3H、5.97s、1H、3.75~3.77m、2H、2.39q、2H、2.17s、3H、1.09t、3H。中間体123-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオン12a2Z-3-ヒドロキシ-1-4-ピリジニル-2-ブテン-1-オンエチル4-ピリジンカルボキシレート30g、198mmol及びアセトン34.58g、595mmolのTHF150mL中の溶液に、NaOMe12.87g、238mmolを35~40°Cでゆっくり加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌し、次に還流下に3時間加熱した。混合物を室温に冷却して濾過し、固体を得て、それをt-BuOMeで洗浄しH2Oに溶解した。溶液を酢酸で酸性化して生じた油性生成物をCHCl3で抽出した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得12g、37、さらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.73d、2H、7.76d、2H、6.63s、1H、2.21s、3H;注:エノール性OHは現れない。12b6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル及び4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-5-カルボニトリル2Z-3-ヒドロキシ-1-4-ピリジニル-2-ブテン-1-オン8g、粗、49mmol及びシアノアセトアミド4.12g、49mmolの無水EtOH100mL中の溶液に、ピペリジン4.17g、49mmolをN2下に75°Cで加えた。混合物を還流下に1時間加熱し、次に室温に冷却した。濾過後、固体を収集してH2Oで洗浄し、生成物4gを2つの異性体として得た。HPLCにより分離した後、1.8gの6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル及び1.2gの4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-5-カルボニトリルを得た。6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリルの同定は、nOE分析により確定した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.79br.s.、1H、8.75d、2H、7.58d、2H、6.37s、1H、2.31s、3H。12c3-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオン6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル4g、18.9mmolの氷浴で冷却したTHF100mL溶液に、NaBH41.43g、37.9mmol及びI24.81g、18.9mmolを加え、混合物を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を還流下に4時間加熱した。0°Cに冷却後、反応混合物のpHを4NHClで5に調節した。混合物を真空で濃縮して、粗成化合物を得、それをHPLCにより精製し、3-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオン1.9g、31をTFA塩として得た。LCMSMH=216.01HNMR400MHz、D2O中のDMSO-d6δ8.87d、2H、7.87d、2H、6.13s、1H、3.65brs、2H、2.17s、3H。中間体133-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノン13aエチルシクロブタンカルボキシレートシクロブタンカルボン酸50g、500mmolのEtOH1.2L中の溶液に、H2SO420mLを室温でゆっくりと加えた。溶液を還流下に終夜攪拌し、次に冷却してH2O中に注いだ。水性層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、エチルシクロブタンカルボキシレートを無色油状物44g、69として得た。1HNMR400MHz、CDCl3-d3δ4.04q、2H、3.04m、1H、2.12m、4H、1.88m、2H、1.18t、3H。13b1-シクロブチル-1,3-ブタンジオンNaNH211.7g,91mmolの無水エーテル150mL中の溶液に、N2下30°Cでエチルシクロブタンカルボキシレート19.2g,150mmolとアセトン21.75g、375mmolとの混合物を滴下した。添加後、反応混合物を4時間攪拌し、次に攪拌しながら氷水上に注いだ。エーテルを加えて未反応成分を有機相中に抽出した。透明な水性抽出物を2NHClでpH5.0に酸性化し、次にNa2CO3でpH7.5にした。溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過して濃縮し、1-シクロブチル-1,3-ブタンジオンの粗生成物9.7g、76を得て、それを次のステップでさらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz、CDCl3-d3δ5.42s、1H、3.66s、1H、2.11~2.23m、4H、2.02s、3H、1.93~1.99m、2H。13c6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1-シクロブチル-1,3-ブタンジオン1.5g,10.7mmol及びシアノアセトアミド1.07g、12.8mmolのEtOH25mL中の溶液に、ピペリジン1.08g、12.8mmlを75°Cでを加えた。添加後、混合物を加温して還流しながら攪拌した。1時間後に混合物を室温に冷却し、その間に沈殿が生じた。内容物を濾過し、濾過した固体を水に懸濁して1時間攪拌した。不均一な混合物を濾過して乾燥し、6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルと4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリルとの混合物1.14g、57を得た。1HNMR400MHz、D2O中のDMSO-d6δ12.15~12.30brs、2H、6.39s、1H、6.34s、1H、2.40~2.28m、7H、2.23~2.25m、3H、2.18~2.21m、4H、1.99~2.11m、2H、1.84~1.90m、2H。13d3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノン及び3-アミノメチル-4-シクロブチル-6-メチル-21H-ピリジノン6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル6g、32mmolの氷浴で冷却したTHF100mL溶液に、NaBH42.73g、71.8mmol及びI28.3g、32mmolを加え、混合物を30分間攪拌した。次に反応混合物を還流下に3時間加熱した。0°Cに冷却後、反応混合物のpHを6NHClで5に調節した。内容物を乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノンと3-アミノメチル-4-シクロブチル-6-メチル-21H-ピリジノンとの混合物5.6g、91を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.60~11.70brs、2H、7.85brs、4H、6.15s、1H、6.03s、1H、3.72~3.79m、2H、3.29~3.33m、2H、2.16s、6H、2.05~2.10m、6H、1.88~1.93m、4H、1.69~1.79m、4H。13e1,1-ジメチルエチル[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメート及び1,1-ジメチルエチル[4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメート3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノン及び3-アミノメチル-4-シクロブチル-6-メチル-21H-ピリジノン3.5g、18mmolのTHF10mL及びDMF10mL中の氷浴で冷却した溶液に、Boc2O4.68g、21.8mmol及びトリエチルアミン5.4g、54mmolを加えた。次に内容物を30°Cで30分間攪拌した。反応を氷水の添加により停止させ、その間に沈殿が生じた。反応混合物を濾過して乾燥し、粗生成物の混合物を得た。粗生成物をHPLCにより分離して、1,1-ジメチルエチル[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメート2.1g、20及び1,1-ジメチルエチル[4-シクロブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメート1g、9.5を得た。1,1-ジメチルエチル[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]カルバメートのデータ:1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.28brs、1H、6.49brs、1H、5.86brs、1H、3.85brs、2H、1.97~2.14m、7H、1.87~1.94m、1H、1.72~1.77m、1H、1.28s、9H。13f3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩1,1-ジメチルエチル[6-シクロブチル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3ピリジニルメチル]カルバメート2.1g、7.2mmolの4NHCl1,4ジオキサン15mL中中の溶液を、60°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、3-アミノメチル-6-シクロブチル-4-メチル-21H-ピリジノンをHCl塩1.95g、90として得た。LCMSMH=193.11HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.70brs、1H、8.01s、3H、6.04s、1H、3.74d、2H、3.32~3.39m、1H、2.22s、3H、2.17~2.20m、2H、2.06~2.11m、2H、1.85~1.95m、1H、1.71~1.79m、1H。中間体143-アミノメチル-6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-21H-ピリジノン14a1-メチルオキシ-2,4-ペンタンジオン乾燥トルエン62.5mL中のナトリウム5.83g、243.3mmolの溶液に、エチルメチルオキシアセテート24g、203.4mmolを-5°Cで加えた。3時間攪拌した後、アセトン14g、231.4mmolをゆっくり加えると混合物は褐色及び粘稠になった。次に72mLのtert-ブチルメチルエーテルを加えて、反応混合物を室温で12時間攪拌し、その後ナトリウム塩が沈殿した。収集してtert-ブチルメチルエーテルを追加して洗浄した後、ナトリウム塩を46mLの20H2SO4中に溶解した。内容物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し有機層を濃縮して、1-メチルオキシ-2,4-ペンタンジオン9.76g、36.9を得た。1HNMR400MHz、CDCl3-d3δ5.76s、1H、3.96s、2H、3.38s、3H、2.07s、3H。14b6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1-メチルオキシ-2,4-ペンタンジオン9.51g、73.12mmol及びシアノアセトアミド6.17g、73.12mmolをEtOH76mLに溶解して均一になるまで加熱した約75°C。ピペリジン6.25g、73.12mmolを加えて、反応混合物を還流下に20分間加熱し、続いて室温に冷却した。内容物を濾過して固体を得、それを140mLの水に懸濁し、20分間激しく攪拌した。不均一な混合物を濾過して、6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル7.8g、65.6を得た。LCMSMH=179.01HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.47brs、1H、6.26s、1H、4.40s、2H、3.29s、3H、2.25s、3H。14c3-アミノメチル-6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-21H-ピリジノン6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1.000g、5.61mmolを酢酸150ml中に懸濁し、該溶液をラネーNiカートリッジを備えたH-cube装置に、1mL/分の速度、50psi及び60°Cで通した。18時間後に、酢酸を減圧下で除去して残渣をMeOHに溶解した。該メタノール性溶液を0.2μmテフロン注射器フィルターに通した。メタノール性濾液を、逆相HPLCGemini50×1005μmカラム。ラン1:3分、90~10。ラン2、5分、0~10。ラン3、10分、0~20により精製した。生成物の分画を濃縮してGenevacHT-4装置で乾燥し、3-アミノメチル-6-メチル-4-[メチルオキシメチル]-21H-ピリジノンを淡いグレーのワックス状固体900mg、収率70.2として得た。LCMSMH=183.01HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.40br.s.、1H、6.10s、1H、4.39s、2H、3.66br.s.、2H、3.32s、3H、2.19s、3H。中間体153-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノン及び3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノン15a1-フェニル-2,4-ペンタンジオンNaNH219.02g、480mmolの無水エーテル400mL中の溶液に、N2下-5°Cで、エチルフェニルアセテート19.2g,150mmolを、次にアセトン21.23g、370mmolを激しく攪拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物を1NHClでpH4.0~5.0に酸性化した。有機層を分離して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1-フェニル-2,4-ペンタンジオン18.32g、44を得た。1HNMR400MHz、CDCl3-d3δ15.49brs、1H、7.33~7.45m、5H、5.53s、1H、3.66s、2H、2.10s、3H。15b6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル1-フェニル-2,4-ペンタンジオン18.32g、104mmol及びシアノアセトアミド8.74g、104mmolをEtOH104mL中に溶解し、均一になるまで加熱した約75°C。ピペリジン8.86g、104mmolを加え、反応混合物を還流下に15~30分間加熱した。続いて室温に冷却し、その間に沈殿が生じた。不均一な内容物を濾過して固体を得、それを200mLの水に懸濁して20分間激しく攪拌した。不均一な混合物を濾過して、6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル12.06g、52を得た。LCMSMH=225.11HNMR400MHz、DMSO-d6化合物の混合物δ7.21~7.31m、10H、6.06s、2H、3.89s、2H、3.79s、2H、2.24s、3H、2.15s、3H。15c3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノン及び3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノン酢酸ナトリウム6.14g、74.8mmol、Pd/C0.65g、1mmol、及び酸化白金II45mg、1mmolを、窒素導入口を備えた乾燥パーボトルに入れた。少量の酢酸を加えて触媒を濡らした。6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル6g、26.7mmolの酢酸300mL中の溶液を容器に加えた。内容物を封じて、パールシェーカー上45psiで12時間水素化した。反応混合物を濾過して酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残渣をメタノールで洗浄し濾過して、3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンと3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンとの混合物を得た。反応を2連で行い、合計14.5gの粗生成物を回収した。上の粗生成物混合物4.0g、17.5mmolのTHF10mL及びDMF10mL中の溶液に、ジ-tert-ブトキシカルボニル酸無水物5.0g、23.4mmoL及びトリエチルアミン5.2g、52.5mmolを0°Cで加えた。反応混合物を攪拌しながら室温まで加温し、次にさらに4時間攪拌した。内容物を氷水で希釈し、次に濾過した。収集した固体を乾燥して、生成物をHPLCにより分離し、1.2gの1,1-ジメチルエチル{[4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.55~1.60brs、1H、7.20~7.29m、5H、5.85s、1H、3.92s、2H、3.90s、2H、2.10s、3H、1.32s、9H及び1.0gの1,1-ジメチルエチル{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.50~11.55brs、1H、7.18~7.25m、5H、5.75s、1H、4.02s、2H、3.85s、2H、2.05s、3H、1.32s、9Hを得た。15d3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノン塩酸塩1,1-ジメチルエチル{[4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1.2g、3.66mmolの4NHCl15mLの1,4ジオキサン中中の溶液を60°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンをHCl塩0.725g、87として得た。LCMSMH=229.11HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.9~12.0brs、1H、7.99brs、3H、7.20s、5H、5.97s、1H、3.72~3.75m、4H、2.17s、3H。15e3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノン塩酸塩1,1-ジメチルエチル{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1.0g、3.0mmolの4NHCl1,4ジオキサン15mL中中の溶液を60°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンをHCl塩0.600g、86として得た。LCMSMH=229.11HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.9~12.0brs、1H、8.03brs、3H、7.16~7.30m、5H、5.84s、1H、3.91s、2H、3.81s、2H、2.10s、3H。中間体163-アミノメチル-6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-21H-ピリジノンa5-4-モルホリニル-3-ペンチン-2-オン4-2-プロピン-1-イルモルホリン2.2g、17.58mmolのTHF5mL中の冷却した-40°C、CH3CN/CO2溶液に、N2下で2M塩化イソプロピルマグネシウムのTHF10mL、20.00mmol中の溶液を注射器により滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド2.2mL、20.69mmolのTHF5mL中の溶液を小分けして加えた。反応混合物を2時間攪拌しゆっくりと室温に加温するに任せた、NH4Cl水溶液で反応を停止させ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4、濾過して蒸発させ真空下で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から80EtOAcにより精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固し、生成物5-4-モルホリニル-3-ペンチン-2-オン2.09g、12.50mmol、収率71.1を黄色油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ3.62~3.57m、4H、3.56s、2H、2.49~2.43m、4H、2.34s、3H。MSESm/e168.0[MH]。b6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル攪拌されているEtOH30mL中の21wtナトリウムエトキシド4.2g、12.96mmol溶液に、2-シアノアセトアミド1.1g、13.08mmolを加えた。反応混合物を15分間攪拌した。次に5-4-モルホリニル-3-ペンチン-2-オン2.0g、11.96mmolのEtOH中の溶液を、反応混合物に小分けして加えた反応混合物は速やかに暗赤色に変化した。反応混合物を終夜室温で攪拌し、6NHCl2.17mL、13.02mmolで中和して真空下で蒸発乾固した。真空下で終夜乾燥した。残留する暗色の固体に9:1CH2Cl2:MeOH50mL溶液を加えて粉砕し、不溶性材料から濾過し、9:1CH2Cl2:MeOHで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固した。暗色の固体にヘキサン中1:1EtOAc溶液を加えて粉砕し、濾過し、ヘキサン中EtOAc1:1で洗浄し、真空下で乾燥して、褐色固体最初に出てくる非極性不純物のロットを除いたを得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、CH2Cl2中0から15のCH2Cl2/20MeOH中5NH4OHにより精製した。純粋な分画を合わせ、蒸発乾固させ、ヘキサンを加えて粉砕し、真空下で乾燥し、生成物6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル0.90g、3.86mmol、収率32.3を淡黄褐色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.44br.s.、1H、6.34s、1H、3.63~3.56m、4H、3.48s、2H、2.45~2.36m、4H、2.27s、3HMSESm/e234.1[MH]。c3-アミノメチル-6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-21H-ピリジノン6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル0.60g、2.57mmolのHOAc20mL中の透明な溶液をH-Cube装置50psi、60°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで夜間に18時間処理した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応混合物を蒸発乾固させ、少量のMeOHに取り入れてジオキサン中の4NHCl5mL、20.00mmolで処理した。混合物を真空下で蒸発乾固し蒸発中に沈殿が析出し始めた、Et2Oを加えて粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物3-アミノメチル-6-メチル-4-4-モルホリニルメチル-21H-ピリジノン0.76g、2.450mmol、収率95を淡グレーの固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ6.39s、1H、4.28s、2H、3.99s、2H、3.87br.s.、4H、3.27br.s.、4H、2.22s、3H。MSESm/e238.0[MH]weak、221.3[MH]-NH3強い。中間体17tert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメートaエチル4-エトキシ-2-オキソペンタ-3-エノエートエチル2,4-ジオキソペンタノエート36.5g、231mmol及びトリエチルオルトホルメート41mL、246mmolのエタノール60mL中の攪拌されている溶液に、塩化アンモニウム3.7g、69mmolを加えた。その懸濁液を室温で終夜攪拌した。LCMSは、反応がほとんど完結したことを示した。LCMS上である程度加水分解した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留油状物をEt2O300mLに取り入れ、濾過して不溶物を除去し、Et2Oですすぎ、真空下で濃縮した。生成物が真蒸留で短いパスの蒸溜0.09mmHgでbp70から77°Cにより得られ、生成物エチル4-エトキシ-2-オキソペンタ-3-エノエート36.5g、47.3mmol、収率79が淡黄色油状物として生じた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ6.24s、1H、4.32q、J=7.2Hz、2H、4.02q、J=6.9Hz、2H、2.41s、3H、1.41t、J=7.1Hz、3H、1.39t、J=7.2Hz、3H。MSESm/e186.8[MH],208.8MNa。bエチル5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキシレートエチル4-エトキシ-2-オキソペンタ-3-エノエート22.5g、121mmol及び2-シアノアセトアミド9.0g、107mmolのアセトン250mL中の攪拌されている溶液に炭酸カリウム15.8g、114mmolを加えた。反応混合物を10時間還流した85°C油浴反応は深赤色溶液中で濃い沈殿を生じた。スラリーを氷中の冷1NHCl230mLに加えた。30分間後に懸濁液を濾過し、水で洗浄し真空下で乾燥して、生成物エチル5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキシレート14.51g、70.4mmol、収率65.7を明るいピンクの固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.60br.s.、1H、7.05br.s.、1H、4.34q、J=7.1Hz、2H、2.45s、3H、1.32t、J=7.1Hz、3H。MSESm/e206.8[MH]。cエチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリネートエチル5-シアノ-4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキシレート2.0g、9.70mmolのCH2Cl225mL中の攪拌されている懸濁液に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート2.0g、13.52mmolを加えた。反応混合物をCH2Cl2ですすぎ落とし、室温で24時間攪拌した。反応混合物は最終的に透明になった。該反応混合物に1NNaOH75mLを加えた。10分間攪拌した後、混合物を分液漏斗に注ぎ入れた。CH2Cl2相を取り出して、乾燥しNa2SO4、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixSF25~40g、ヘキサン中50から100CH2Cl2により精製し、生成物エチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリネート1.13g、5.13mmol、収率52.9を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.75s、1H、4.37q、J=7.1Hz、2H、4.03s、3H、2.55s、3H、1.33t、J=7.2Hz、3H。MSESm/e221.2[MH]。d5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸エチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリネート1.0g、4.54mmolのMeOH30mL及びTHF10mL中の攪拌されている溶液に、6NNaOH2mL、12.00mmolを加えた。その懸濁液を60°Cに加熱し2時間攪拌した反応混合物はすぐに透明になった。LCMSは反応が完結したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ほとんど乾燥するまで濃縮した。スラリーを6NHCl2mLで中和し水で希釈し、濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸0.76g、3.95mmol、収率87を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.65br.s.、1H、7.73s、1H、4.03s、3H、2.54s、3H。MSESm/e192.9[MH]。etert-ブチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリン酸0.75g、3.90mmolのtert-ブタノール25mL中の攪拌されている溶液に、トリエチルアミン0.7mL、5.02mmolを加えた。反応混合物が透明になった後、DPPA1mL、4.64mmolを5分かけて滴下した。反応混合物をゆっくりと100°Cに加熱し、4時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却して真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から20EtOAcにより精製し、粉砕後ヘキサンから濾過して、生成物tert-ブチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート0.61g、2.317mmol、収率59.4を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ10.20s、1H、7.44s、1H、3.91s、3H、2.40s、3H、1.48s、9H。MSESm/e264.0[MH]。ftert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメートtert-ブチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート0.60g、2.279mmolのHOAc5mL及びエタノール20mL中の透明な溶液を、H-Cube装置50psi、40°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで18時間処理した。LCMSは反応が完結したことを示した純度86。反応液を真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、CH2Cl2中0から125NH4OH/MeOHにより精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で蒸発乾固して、生成物tert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルカルバメート0.42g、1.571mmol、収率68.9を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.33s、1H、7.16s、1H、3.80s、3H、3.57s、2H、2.28s、3H、1.46s、9H。MSESm/e268.1[MH]。中間体18[5-アミノメチル-4-メチル-6-メチルオキシ-2-ピリジニル]メタノールa6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリルエチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピコリネート5.0g、22.70mmol及び塩化カルシウム10g、90mmolのテトラヒドロフラン50mL及びエタノール50.0mL中の攪拌されている懸濁液に、氷浴中0°Cで水素化ホウ素ナトリウム2.5g、66.1mmolを加えた。反応液をゆっくりと室温に加温するに任せ、18時間攪拌した。大量の沈殿が生成して、LCMSは反応が完結したことを示した。等量のEtOAcを加え、反応液を1時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、NH4Cl水溶液、塩水で洗浄し、乾燥しNa2SO4濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF40~120g、CH2Cl2中0から30EtOAcにより精製し、生成物6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル3.75g、21.05mmol、収率93を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.16s、1H、5.61t、J=5.8Hz、1H、4.51d、J=5.8Hz、2H、3.94s、3H、2.47s、3H。MSESm/e179.1[MH]。b5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメタノール6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル0.50g、2.81mmolのHOAc5mL及びエタノール20mL中の透明な溶液を、H-Cube装置50psi、40°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで夜間に18時間処理した。LCMSは反応が完結したことを示した粗生成物は57の生成物及び43の2量体副生成物を含有した。反応液を真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~40g、CH2Cl2中0から12MeOH中5NH4OH8への段階グラジエントで2量体副生成物が溶出し、次に12にかけて生成物が溶出するにより精製した。純粋な分画を合わせ、真空下で蒸発乾固して、生成物5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメタノール0.30g、1.646mmol、収率58.7を白色固体として得た。MSESm/e183.1[MH],166.1[MH]-NH3。中間体19tert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメートa6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル6-ヒドロキシメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル1.50g、8.42mmol、フタルイミド1.3g、8.84mmol及びトリフェニルホスフィン2.3g、8.77mmolのテトラヒドロフランTHF50mL中の攪拌されている溶液に、氷浴中0°CでDIAD1.8mL、9.26mmolを滴下した。1分以内に白色懸濁液が形成された。THF約50mLを追加して攪拌を続けた。反応液を室温に加温するに任せ3時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で蒸発乾固した。残留した固体に少量のEtOAcを加えて粉砕し、濾過して少量のEtOAcで洗浄し、次に真空下で乾燥し、生成物6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル2.12g、6.90mmol、収率82を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.00~7.92m、2H、7.92~7.87m、2H、7.15s、1H、4.86s、2H、3.74s、3H、2.43s、3H。MSESm/e308.2[MH]。btert-ブチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート6-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルメチル-2-メトキシ-4-メチルニコチノニトリル2.1g、6.83mmolのエタノール100mL中の攪拌されている微細な懸濁液に、ヒドラジン一水和物1.4ml、28.9mmolを加えた。反応液を室温で18時間攪拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。濃い白色懸濁液を濾過し、加圧乾燥してEtOHで洗浄し、濾液を真空下で蒸発乾固した。残留固体をジクロロメタン50ml中に取り入れて、濾過し追加の不溶性材料を除去し、CH2Cl2で洗浄した。透明な濾液に攪拌しながらBoc2O1.809ml、7.79mmolを加えた。室温で1時間攪拌した後、LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25-60、ヘキサン中0から10EtOAcにより精製した。純粋な分画を合わせ、蒸発乾固して、生成物tert-ブチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート1.42g、5.12mmol、収率74.9を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.48t、J=6.1Hz、1H、6.91s、1H、4.16d、J=6.1Hz、2H、3.96s、3H、2.45s、3H、1.41s、9H。MSESm/e278.2[MH]。ctert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメートtert-ブチル5-シアノ-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート0.65g、2.344mmolのHOAc5mL及びエタノール20mL中の透明な溶液を、H-Cube装置50psi、40°C、1mL/分、ラネーニッケルカートリッジで終夜18時間処理した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を真空下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、CH2Cl2中0から105NH4OH/MeOHにより精製した。純粋な分画を合わせ真空下で蒸発乾固して、生成物tert-ブチル5-アミノメチル-6-メトキシ-4-メチルピリジン-2-イルメチルカルバメート0.58g、2.061mmol、収率88を透明な粘稠な油状物として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.31t、J=6.1Hz、1H、6.63s、1H、4.06d、J=6.3Hz、2H、3.84s、3H、3.61s、2H、2.29s、3H、1.53br.s.、2H、1.41s、9H。MSESm/e282.2[MH]。中間体20表題化合物を、3-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノン中間体10cについて記載のと同様にして調製した。LCMSESm/z=195.22MH。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.809~0.774t、3H、J=6.8Hz、1.113~1.097d、3H、J=6.4Hz、1.504~1.468t、2H、J=7.2Hz、2.184s、3H、2.839~2.822d、1H、J=6.8Hz、3.822s、2H、6.059s、1H、8.315bs、2H。スキーム8中間体21メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレートa5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸2-メチル-3-ニトロ安息香酸300g、1647mmolの濃H2SO41.5L中の攪拌されている溶液に、1,3-ジブロモ-5,5ジメチル-2,4-イマダゾリジンジオン258g、906mmolを加え、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物をゆっくり氷水4Lに加えると、固体が沈殿析出した。固体を濾別して、水1.2L、石油エーテル1lで洗浄し、乾燥して、表題化合物を白色固体411g、96として得、それをさらに精製せずに使用した。1HNMRDMSO、400MHz:δ2.446s、3H、8.136s、1H、8.294s、1H。LCMSES-m/z=257.93M-H-bメチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸140g、538.4mmolのDMF550ml中の攪拌されている溶液に、室温でDMF-DMA599mL、4846mmolを加えた。反応混合物を115°Cで18時間攪拌した。次に反応混合物を真空で濃縮した。残留内容物176g、536.5mmolを酢酸696mLに溶解し、鉄329.2g、5902mmolの酢酸1.4L中の懸濁液に50°Cで加えた。添加完了後、反応混合物を80~90°Cで4時間攪拌した。次に反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を氷水1L上に注ぎ、ジエチルエーテル3×700mlで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濾過し、真空下に蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:石油エーテル中10酢酸エチルにより精製し、表題化合物を固体80g、59として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHzδ:3.980s、3H、7.168d、J=3.2Hz、1H、7.334d、J=3.2Hz、1H、7.734s、1H、8.017s、1H、8.384brs、1H;LCMSES-m/z=251.9M-H。cメチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート100g、393.7mmolのDMF800mL中の攪拌されている溶液に、2-ヨードプロパン160g、944.8mmolを加え、続いて0°Cで水素化ナトリウム20.4g、511.8mmolを小分けして加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル200mL×4で抽出し、最後に有機層を冷水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル60~120メッシュc、5EtOAC:石油エーテルを溶出剤として使用して精製し、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート65g、55.7を固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδ1.53d、6H、J=6.4Hz、3.973s、3H、4.598~4.664m、1H、7.111d、1H、J=2.4Hz、7.338d、1H、J=2.8Hz、7.711s,1H、7.987s、1H。d6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.52g、1.756mmolのメタノール15mL及びテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、3MNaOH1.756mL、5.27mmolを注射器により滴下した2分かけて。溶液を室温に2時間保ったとき、LCMSは僅か12の生成物への変換を示した。次に1.5mLの3MNaOHを加えて、溶液を終夜室温に保った。LCMSは完全な生成物への変換を示した。揮発性物質を真空で除去して残渣を水に溶解し、ゆっくり1MHClでで酸性化した固体が沈殿した。合わせた有機物をEtOAcで抽出し2回、MgSO4で乾燥した。濾過して真空で濃縮し、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.50g、1.737mmol、収率99を白色固体として得た。別法で、インドールの窒素のアルキル化を以下のように実施することもできた。メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート10g、39.4mmol及びシアノメチルトリメチルホスホニウム塩化物14.91g、98mmolのTHF400mL中の冷却した0°C懸濁液に、2-プロパノール6.06mL、79mmolを、続いて水素化ナトリウム3.46g、87mmolを加えた。混合物を周囲温度で2時間攪拌したとき、LCMSは生成物形成を示さなかった。50°Cで18時間加熱した。LC/MSは反応が完結したことを示した。反応混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、シリカのパッドに通した塩化メチレンで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーAnalogixSF65~200g;5~10EtOAc/ヘキサンにより精製し、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート9.7g、31.4mmol、収率80を得た。MSES[MH]296.2、298.4。実施例22~23を、上で中間体16について記載した方法又はその日常的変形により、必須の2-メチル-3-ニトロ安息香酸から出発して調製した。スキーム9中間体24メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート24aメチル6-ブロモ-3-ホルミル-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレートDMF1.04リットルの攪拌されている溶液にPCl340.3g、263mmolを0°Cで加えて20分間攪拌した。次にDMF260mL中のメチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート65g、219.5mmolを反応混合物に0°Cで加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、2NNaOH溶液を使用してpHを約8に調節し、酢酸エチル4×1リットルで抽出し。有機層を冷水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧下で濃縮し、所望の生成物メチル6-ブロモ-3-ホルミル-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート65g、91.3を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδ1.588d、6H、J=6.8Hz、3.994s、3H、4.634~4.701m、1H、7.760d、1H、J=1.6Hz、7.958d、1H、J=1.6Hz、8.122s、1H、10.446s、1H.LC-MSESm/z=324.02MH24bメチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-3-ホルミル-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート60g,185mmolのDMF220mL中の攪拌されている溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物4.57g、24mmol、p-トルエンスルホニルヒドラジド44.8g、240mmolを、続いてスルホラン220mLを加えた。混合物を100°Cで1時間攪拌した。内容物を室温に冷却し次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム46.5g、740mmolを、小分けして25分かけて加えた。次に混合物を100°Cで2時間攪拌した。次に反応混合物を16時間室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20EtOAc:石油エーテルで抽出し、最後に有機層を冷水、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗成化合物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル100~200メッシュを、及び溶出剤として20DCM:石油エーテルを使用して精製し、所望の生成物メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート24g、89.2純度、16g、純度62.2を得た。1HNMRCDCl3,400MHzδ1.486d、J=6.4Hz、6H、2.361s、3H、3.947s、3H、4.535-4.602m、1H、7.080s、1H、7.619s、1H、7.684s、1H.LCMSESm/z=310.07MH24c6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート24g、77.4mmolのエタノール400mL中の攪拌されている溶液に、水酸化ナトリウム4.02g、100.6mmol、水11mLを加え、混合物を還流状態で6時間攪拌した。エタノールを留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチル40mLで抽出して、1NHClで水性層をPH約3に調節し、酢酸エチル3×250mLで抽出し、最後に有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄し、固体を濾過して乾燥し、所望の生成物6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸20.6g、89.8を得た。1HNMRDMSO-d6、400MHzδ1.407d、J=6.4Hz、6H、2.296s、3H、4.754~4.819m、1H、7.455s、1H、7.472s,1H、7.938s、1H、12.950brs、1H.LCMSESm/z=296.15MH。中間体256-ブロモ-1-sec-ブチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-インドール-4-カルボキシレート水素化ナトリウム5.66g、141.7mmolのDMF100mL中の攪拌されている懸濁液に、メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート430g、118.1mmolのDMF50mL中の溶液を0°Cで加え、20分間攪拌した。次に2-ブロモブタン29.1g、212.5mmolを0°Cで加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル4×150mLで抽出した。合わせた有機層を冷水150mL、塩水100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル60-120メッシュで、5EtOAc:石油エーテルを溶出剤として使用して精製し、表題化合物メチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-インドール-4-カルボキシレート514g、40.1を淡黄色固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHzδ0.843~0.870m,3H、1.512d、J=6.4Hz,3H、1.844~1.926m、2H、3.976s、3H、4.333~4.385m、1H、7.132d、J=3.2Hz,1H、7.302d、J=3.6Hz,1H、7.707s、1H、7.984d、J=1.6Hz、1H。bメチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボキシレート丸底フラスコ中でPCl38.3g、54.3mmolを無水DMF230mLに0°Cで加え、30分間攪拌した。次にメチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-1H-インドール-4-カルボキシレート、514g、45.3mmolのDMF60mL中の溶液を反応混合物に0°Cで加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、2NNaOH溶液を使用してpHを約8に調節し、酢酸エチル4×200mLで抽出した。合わせた有機層を冷水2×100mL、塩水100mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧下で濃縮し、所望の生成物メチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボキシレート、615.2g、99を淡黄色固体として得た。これを次のステップで精製せずにそのまま使用した。1HNMRCDCl3,400MHzδ0.831~0.859m、3H、1.515~1.574d、J=6.8Hz,3H、1.729~1.972m、2H、3.997s、3H、4.394~4.445m、1H、7.756d、J=1.2Hz、1H、7.958d、J=2Hz、1H、8.079s、1H、10.452s、1H。cメチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-ホルミル-1H-インドール-4-カルボキシレート15g、44.6mmolのDMF115mL中の攪拌されている溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物1.1g、5.8mmol、p-トルエンスルホニルヒドラジド10.8g、58mmolを、続いてスルホラン115mLを室温で加えて、反応混合物を100°Cで1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、小分けしたシアノ水素化ホウ素ナトリウム11.9g、178.5mmolで5分かけて処理し、100°Cで2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、同じ温度で16時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して30EtOAc:石油エーテルで抽出した。有機層を冷水100mL、塩水100mLで洗浄し無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル100~200メッシュで、溶出剤として5EtOAc:石油エーテルを使用して精製し、表題化合物メチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート7.88g、54.6を淡黄色ガムとして得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ0.804~0.841t、J=7.4Hz、3H,1.454~1.470d、J=6.4Hz、3H、1.865~1.884m、2H、2.363s、3H、3.950s、3H、4.265-4.316m、1H、7.038s、1H、7.609d、J=1.2Hz、1H、7.671d、J=2Hz、1H。MSES:324イオンが存在した。present。d6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-sec-ブチル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート3.24g、9.99mmolをメタノール30mL及びテトラヒドロフランTHF7mLに溶解した。内容物を5分間攪拌し、次に3NNaOH水溶液19.99mL、60.0mmolを添加漏斗により3分かけて加えた。内容物は急速に黄色懸濁液になり、室温で65時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水60mLに溶解した。内容物をエーテル1×50mLで洗浄した。水層を氷浴で冷却し、1MHClでpHを3~4に調節すると油性残渣が沈殿した。内容物をEtOAc2×60mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をTBMEで処理して、真空で濃縮し、次に高真空下で乾燥して、黄色発泡体3.08g93を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.70t、J=7.33Hz、3H、1.39d、J=6.82Hz、3H、1.71~1.86m、2H、2.30s、3H、4.48~4.62m、1H、7.40~7.49m、2H、7.96d、J=1.77Hz、1H、12.99s、1H;LCMS=310.0/312.0MH。実施例26~27を、上で中間体16について記載した方法又はその日常的変形により、必須の6-置換されたインドールから出発して調製した。中間体286-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート攪拌棒、セプタム及び窒素導入口を備え、オーブンで乾燥した100mlのRBFに、メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート0.508g、2.0mmol及び1,2-ジクロロエタン7mLを加えた。該溶液を15分間攪拌し、次にシクロプロピルボロン酸0.344g、4.00mmol及び炭酸ナトリウム0.424g、4.00mmolを加えた。酢酸銅II0.363g、2.000mmol及び2,2’-ビピリジン0.312g、2.000mmolを1,2-ジクロロエタン12mL中で希釈して、混合物を加熱し、その熱い懸濁液を反応液に加えた。反応液を70°Cで加熱し、LCMSによりモニターした。加熱を6時間後に停止して室温で3日間静置した。反応液に飽和NH4Cl及び水を加えた。DCMで抽出した2回。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー24gIscoシリカカラム;グラジエントBが3~25のAヘキサン:B酢酸エチルにより精製し、メチル6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.43g、1.433mmol、収率71.6を黄色残渣として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.96~1.01m、2H1.06~1.12m、2H3.52dt、J=7.20、3.47Hz、1H3.90s、3H6.85~6.91m、1H7.57d、J=3.03Hz、1H7.82d、J=1.77Hz、1H8.04d、J=1.01Hz、1H。MSES[MH]294.1。b6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.43g、1.462mmolのMeOH12mL及びTHF3mL中の溶液に、3MNaOH1.949mL、5.85mmolを加えた。反応液を室温で18時間攪拌して、次に揮発性物質を真空で除去した。残渣を水で希釈し、1NHClでゆっくりとpH4~5に酸性化し、次にEtOAcで抽出した2回。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮し、6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸0.376g、1.315mmol、収率90を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.92~1.01m、2H1.05~1.12m、2H3.51tt、J=7.07、3.66Hz、1H6.89d、J=2.53Hz、1H7.52d、J=3.03Hz、1H7.80d、J=1.77Hz、1H7.99d、J=1.01Hz、1H3.05br.s.、1H。MSES[MH]280.1。中間体296-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル6-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-4-カルボキシレート攪拌棒、セプタム、窒素導入口を備えオーブンで乾燥した100mlのRBFに、メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート1.0g、3.94mmol及びシアノメチルトリメチルホスホニウム塩化物1.491g、9.84mmolを加えた。THF40mLを加え、懸濁液を5分間攪拌した。反応液を氷浴で10分間冷却し、次にシクロブタノール0.616mL、7.87mmolを加え、続いて水素化ナトリウム0.346g、8.66mmolを小分けして加えた。氷浴を取り外して反応液を周囲温度で45分間攪拌し、次に50°Cで18時間加熱した。LCMSは大部分が出発材料SMであることを示した。75°Cで24時間加熱した。反応液を室温に冷えるに任せ、次に水200ml中に注ぎ、EtOAcで抽出した2回。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー40gIscoシリカカラム;グラジエントB:2~25;A:ヘキサン、B:EtOAcにより精製し、メチル6-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.3g、収率25、HPLCによる純度約45を得た。MSES[MH]308.2。b6-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-4-カルボン酸エチル6-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.3g、0.973mmol上で得た粗残渣のMeOH8mL及びTHF2mL中の溶液に、3MNaOH1.298mL、3.89mmolを加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、その時に揮発性物質を真空で除去した。残渣を水で希釈し、1NHClでpH3~4にゆっくりと酸性化した。固体を濾過して高真空で16時間乾燥し、6-ブロモ-1-シクロブチル-1H-インドール-4-カルボン酸0.21g、0.535mmol、収率55.0を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.79~1.89m、2H2.34~2.46m、2H3.84s、1H5.08t、J=8.21Hz、1H6.99d、J=3.03Hz、1H7.75~7.79m、1H7.81d、J=3.03Hz、1H8.01~8.05m、1H3.03br.s.、1H。MSES[MH]294.1。中間体301-イソプロピル-3-メチル-6-メチルスルホニル-1H-インドール-4-カルボン酸30mLのマイクロ波チューブに、メチル6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート490mg、1.580mmol、メタンスルフィン酸212mg、2.054mmol、DMSO7mL、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン18.10mg、0.205mmolを加え、混合物をN2で泡立てることにより5分間脱ガスした。トリフルオロメタンスルホン酸銅Iベンゼンコンプレックス63.6mg、0.126mmolをを加えてチューブ封じた。混合物を攪拌しながら165°Cで終夜加熱した。混合物を冷えるに任せ、濾過して、逆相HPLCGemini5μC182100A、AXIA;30×100mm5ミクロン;30mL/分、30ACN/H2O、0.1ギ酸から60ACN/H2O、0.1ギ酸までを使用して精製し、表題化合物118mg、25を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.47d、J=8.00Hz、6H、2.30~2.41m、3H、4.94quin、J=6.63Hz、1H、7.80s、1H、7.88d、J=1.77Hz、1H、8.24d、J=1.52Hz、1H、13.17br.s.、1H。MS:MH=296.3。中間体311-イソプロピル-6-メチルスルホニル-1H-インドール-4-カルボン酸10mLのマイクロ波チューブに、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート160mg、0.540mmol、メタンスルホン酸ナトリウム80mg、0.702mmol、DMSO2mL、及びN,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン6.19mg、0.070mmolを加え、混合物をN2で泡立てることにより5分間脱ガスした。トリフルオロメタンスルホン酸銅Iベンゼンコンプレックス25.6mg、0.043mmolを加えて、混合物を攪拌しながら165°Cに2時間加熱した。混合物を濾過して、DMSO溶液を逆相HPLCを使用して精製し、14mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.51d、J=4.00Hz、6H、4.90~5.11m、1H、7.13d、J=3.03Hz、1H、7.98~8.08m、1H、8.15~8.23m、1H、8.32~8.46m、1H、13.19br.s.、1H。MS:MH=281.9。中間体326-シクロプロピルスルホニル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.03dd、J=7.71、2.40Hz、2H、1.17dd、J=7.20、3.41Hz、2H、1.50d、6H、2.83~2.97m、1H、5.02dt、J=13.14、6.57Hz、1H、7.17d、J=2.27Hz、1H、7.99d、J=3.03Hz、1H、8.13s、1H、8.28s、1H。MS:MH=308.3。中間体336-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル新たに調製したナトリ5mLメタノール中ウムメトキ5mLメタノールを、6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル500mg、1.68mmol及びCuI480mg、2.53mmolのNMP8mLの攪拌されている懸濁液に加え、次に120°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水5mLで希釈し、1NHClで酸性化した。反応混合物をセライトを通して濾過しEtOAc5mLで洗浄した。EtOAc層を濾液から分離して、無水Na2SO4で乾燥し減圧下で濃縮して、1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸700mgの粗生成物を得、それをさらに精製せずに次の段階で使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ1.44d、J=6.4Hz、6H、3.84s、3H、4.80~4.76m、1H、6.87d、1H、7.33t、J=3.2Hz、2H、7.49d、J=3.2Hz、1H、12.65bs、1H。LCMSES:m/z=234.11[MH]。1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸700mg、3.00mmolのMeOH中の攪拌されている懸濁液に、H2SO4440mg、4.50mmolを加え、次に還流下に3時間加熱した。メタノールを減圧下で完全に留去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化して酢酸エチルで抽出した2×5mL。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーSiO2、100~200を使用して石油エーテル中5の酢酸エチルで溶出することにより精製し、1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル240mg、32.4を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ1.45d、J=6.8Hz、6H、3.84s、3H、3.88s、3H、4.81~4.78m、1H、6.86d、J=3.2Hz,1H、7.34d、J=2.4Hz、1H、7.39d、J=2Hz、1H、7.54d、J=3.6Hz、1H。LCMSES:m/z=248.16[MH]。中間体341-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル320mg、1.29mmolのTHF2mLの攪拌されている溶液に、水2mL中のLiOHH2O160mg、3.88mmolを室温で加え、還流下に2時間加熱した。THFを減圧下で除去して生じた水性層を1NHClpH約6で酸性化し、酢酸エチル2×5mLで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し濃縮して、1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸210mgを得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ1.42d、6H、3.88s、3H、4.85m、1H、6.81d、J=2.8Hz、1H、7.26s、2H、7.45s、1H、12.68s、1H。中間体356-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル1-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル1.9g、7.69mmolのトルエン20mL中の攪拌されている溶液に、無水塩化アルミニウム5.11g、38.4mmolを室温で加え、次に還流下に2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した2×20mL。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを使用して石油エーテル中3~15の酢酸エチルで溶出することにより精製し、表題化合物6-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル1.5g、83を黄色に着色したガムとして得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ1.43d、J=6.8Hz、6H、3.86s、3H、4.65~4.61m、1H、6.81d、J=2.8Hz、1H、7.11s、1H、7.29s、1H、7.44d、J=2.8Hz、1H、9.32bs、1H。LCMSES:m/z=234.09[MH]中間体363-メチル-1-1-メチルエチル-6-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.3g、4.19mmol及びヨウ化銅I1.0g、5.25mmolにNMP8mLを加えた。該混合物に、ナトリウムメトキシドの25wtメタノール溶液4.0mL、17.49mmolを攪拌しながら滴下した。反応液を120°C加熱して1.5時間攪拌した。反応液を冷えるに任せ、温度が80°Cに達したときに、水200μLを加えた。反応液を引き続き室温まで冷えるに任せ、終夜攪拌した。反応液を1NHCl17mLで酸性化し、水及びEtOAcで希釈した。混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗中に注ぎ、有機相を分離して、塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中20から50のEtOAcにより精製し、濃縮した後、ヘキサンを加えて粉砕して濾過し、真空下で乾燥して、3-メチル-1-1-メチルエチル-6-メチルオキシ-1H-インドール-4-カルボン酸825mg、3.34mmol、収率80を淡黄色固体として得た。MSESm/e248.3[MH]。中間体376-ヨード-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.1g、3.71mmolのジオキサン50mL中の攪拌されている溶液に、ヨウ化ナトリウム1.2g、8.01mmol、N,N’-ジメチルエチレンジアミン200μL、1.858mmol及びヨウ化銅I150mg、0.788mmolを加えた。反応液をN2でパージして次に終夜還流した110°Cの油浴。LCMSは、反応が90完了し6が残存SMであることを示した。0.75gヨウ化ナトリウム及び75mgヨウ化銅Iを追加して反応液をさらに24時間還流したLCMSは4未満の臭化物SMを示した。反応を真空下で濃縮し、EtOAc中に取り入れ、水、塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中0から10のEtOAcにより精製し、エステル生成物を淡黄色油状物として得た1.27g、100。MSESm/e344.0[MH]。上のエステルを40mL3:1のMeOH、THF中に取り入れ、1NNaOH15mLで処理した。反応液を終夜還流し、室温に冷却して真空下で濃縮した。1NHCl15mLで中和すると白色懸濁液が生じ、それを濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物6-ヨード-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸1.12g、3.40mmol、収率92を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=12.94br.s.、1H、8.20s、1H、7.94d、J=1.5Hz、1H、7.66d、J=3.3Hz、1H、6.97d、1H、4.86quin、J=6.6Hz、1H、1.44d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e330.0[MH]。中間体386-シアノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル6-シアノ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート10mlのマイクロ波バイアルに、メチル6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート500mg、1.612mmol、ジシアノ亜鉛150mg、1.277mmol及びDMF5mLを加えた。該混合物を脱ガスし、N2下に室温で15分間攪拌した。混合物にパラジウムテトラキス118mg、0.102mmolを加え、反応液を95°Cで1時間攪拌した。反応液を冷えるに任せ、飽和水性Na2CO350mL水溶液及びEtOAc50mL中に注ぎ、20分間攪拌した。混合物をエーテル100ml及びEtOAc100ml1:1で抽出し、続いて濾過して蒸発させ、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、0~8EtOAc/ヘキサン、SF25~40g、30分により精製し、メチル6-シアノ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート130mg、0.497mmol、収率38.9を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.38d、J=1.52Hz、1H7.82s、1H7.71d、J=1.52Hz、1H4.85~4.97m、1H3.90s、3H2.29s、3H1.45d、J=6.57Hz、6H。MSES[MH]257.4。b6-シアノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボン酸50ml丸底フラスコに、メチル6-シアノ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート230mg、0.897mmolを、続いてメタノール1mL及びHF1mLをを加えた。該溶液に3MNaOH0.449mL、2.69mmolを加えた。反応液を室温で20時間攪拌した。反応液を蒸発させ、酸性水で処理してpHを5にした。褐色固体が析出し、それを濾過により収集した。固体は不純物であった。液体のpHを3に調節し、液体を蒸発させると残渣が残った。残渣に水を加えて粉砕し、続いて濾過して、6-シアノ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸155mg、0.576mmol、収率64.2を黄色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.16br.s.、1H8.33s、1H7.78s、1H7.66s、1H4.81~4.98m、1H2.33s、4H1.45d、J=6.57Hz、6H。MSES[MH]243.3。中間体391-イソプロピル-3-メチル-6-1H-テトラゾル-5-イル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-テトラゾル-5-イル-1H-インドール-4-カルボキシレート小さなバイアル中で、アジドトリメチルシラン1.0mL、7.53mmol中のメチル6-シアノ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.50g、1.951mmolの攪拌されている懸濁液に、テトラブチルフッ化アンモニウム三水和物300mg、0.951mmolを加えた。反応液を85°Cに加熱して18時間攪拌した小さい還流コンデンサーを取り付けて。反応液は半固体物質になった。反応混合物をEtOAc75mL中に取り入れ、1NHCl75mLで洗浄した溶解するまで攪拌した。有機相を取り出して、乾燥しNa2SO4、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF40~80g、0.1HOAcを添加した0から3MeOH/CH2Cl2により精製し、生成物メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-テトラゾル-5-イル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.28g、0.935mmol、収率48.0を白色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ8.40d、J=1.3Hz、1H、8.15d、J=1.5Hz、1H、7.69s、1H、4.86quin、J=6.6Hz、1H、3.94s、3H、2.33s、3H、1.50d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e300.3[MH]。b1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-テトラゾル-5-イル-1H-インドール-4-カルボン酸メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-テトラゾル-5-イル-1H-インドール-4-カルボキシレート0.27g、0.902mmolのMeOH15mL及びテトラヒドロフラン5mL中の攪拌されている溶液に、1NNaOH5mL、5.00mmolを加えた。該反応を60°Cに加熱して48時間攪拌した。LCMSは反応が完結したことを示した。反応液を真空下でほとんど乾燥まで濃縮し、1NHCl5mLで酸性化し、粉砕し、濾過して少量の水で洗浄し、真空下で乾燥して、生成物1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-テトラゾル-5-イル-1H-インドール-4-カルボン酸0.26g、0.911mmol、収率101を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.04br.s.、1H、8.36d、J=1.5Hz、1H、8.13d、J=1.3Hz、1H、7.65s、1H、4.85quin、J=6.6Hz、1H、2.36s、3H、1.50d、J=6.6Hz、6H。MSESm/e286.1[MH]。中間体406-ブロモ-3-クロロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸100ml丸底フラスコに、THF溶液としてメチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.100g、3.71mmol及び電磁攪拌棒を加えた。同じフラスコにさらに1-クロロ-2,5-ピロリジンジオン0.546g、4.09mmolを加え、系を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEtOAc60mlに溶解し飽和NaHCO320ml及び塩水8mlで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル6-ブロモ-3-クロロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート粘稠な金色の油状物としてを得、それを次のステップで使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ8.15d、J=1.52Hz、1H、7.93s、1H、7.50d、J=1.77Hz、1H、4.90quin、J=6.63Hz、1H、3.89s、3H、1.43d、J=6.57Hz、6H。MSES[MH]332.2。メチル6-ブロモ-3-クロロ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.2g、3.63mmolのTHF2.368ml及びMeOH14.21ml中の溶液に、3NNaOH1.573ml、4.72mmolを加えた。生じた混合物を55°Cで4時間加熱した。反応液を加熱装置から取り出して溶媒を真空で除去した。残留した残渣を水12mlで溶解し、1NHClを滴下して酸性にした。生成物が沈殿し、スラリーは攪拌できないほど粘稠になったので、水10mlで希釈した。沈殿が止まった後はそれ以上の酸を加えなかった。真空濾過により固体を収集して水で洗浄し、真空下で終夜風乾して、6-ブロモ-3-クロロ-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボン酸650mg、2.033mmol、2段階を通した収率56.0を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ13.22s、1H、8.09d、J=1.77Hz、1H、7.89s、1H、7.45d、J=1.77Hz、1H、4.88quin、J=6.63Hz、1H、1.43d、J=6.57Hz、6H。MSES[MH]316.0。中間体41メチル2-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレートメチル6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート2.5g、9.41mmolのDMF25mL中の攪拌されている溶液に、NBS1.7g、9.55mmolを加えた。反応液を18時間攪拌し、次に真空下で蒸発乾固した。反応液を、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogix、SF40~80g、ヘキサン中0から5EtOAc次にAnalogix、SF25~60g、ヘキサン中25CH2Cl2により精製し、生成物メチル2-ブロモ-6-クロロ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート1.79g、5.19mmol、収率55.2を透明な油状物として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ=7.98d、J=1.8Hz、1H、7.41d、J=1.8Hz、1H、5.05dt、J=6.7、13.4Hz、1H、3.89s、3H、2.22s、3H、1.57d、J=7.1Hz、6H。MSESm/e344.0[MH]。中間体421-イソプロピル-3-メチル-6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-4-カルボキシレート50ml丸底フラスコに、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキシレート150mg、0.484mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物39.5mg、0.048mmol及び1,4-ジオキサン4836μlを、続いて4-トリブチルスズピリダジン179mg、0.484mmol及び電磁攪拌棒を加えた。フラスコに還流コンデンサー及び排気バブラーを取り付けて105°Cに加熱した。反応溶液は変わったで暗褐色に変った。LCMS105°C-3時間は反応が完結したことを示した。反応溶媒を真空で除去して残留した残渣をDMSO1.5mlで取り込んだ。DMSO溶液を逆相HPLCにより、PhenomenexGeminiの100×30mmカラム、中性アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液、40~70、10分のグラジエントを使用して精製した。所望の分画をGenovacEZ-2エバポレーターで乾燥し、固体残留物を合わせた。生成物、メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-4-カルボキシレートが白色固体として得られた。1HNMR400MHz、メタノール-δ4δ9.68δ、J=1.26Hz、1H、9.19d、J=5.56Hz、1H、8.20d、J=1.52Hz、1H、8.13dd、J=2.53、5.56Hz、1H、7.98d、J=1.52Hz、1H、7.48s、1H、4.96dt、J=6.60、13.33Hz、1H、4.00s、3H、2.39s、3H、1.56d、6H。MSES[MH]310.2。b1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-4-カルボン酸100ml丸底フラスコに、メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-4-カルボキシレート74.0mg、0.239mmol、メタノール1595μl、テトラヒドロフランTHF3189μl及び電磁攪拌棒を加えた。同じフラスコに水酸化リチウム、H2O30.1mg、0.718mmolを加えて、混合物を55°Cで攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。LCMS週末は50の変換を示した。反応混合物に、水酸化リチウム、H2O20.08mg、0.478mmolを加えた。反応液を続けて攪拌し55°Cに加熱した。完全に変換した後、反応溶媒を除去して残渣を水1.5mlで溶解した。1NHClを滴下して、沈殿が完結するまで水溶液を酸性にした。固体を真空濾過により収集して、水5mlで洗浄した。固体を真空下で乾燥し終夜空気に開放した。生成物、1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリダジン-4-イル-1H-インドール-4-カルボン酸68mg、0.228mmol、収率95が褐色固体として得られた。1HNMR400MHz、DMSO-δ6δ9.71~9.83m、1H、9.23dd、J=1.26、5.56Hz、1H、8.32s、1H、8.11dd、J=2.65、5.43Hz、1H、7.86s、1H、7.58s、1H、4.90~5.09m、1H、2.34s、3H、1.47d、J=6.82Hz、6H.MSES[MH]296.2。中間体436-ブロモ-3-フルオロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸aメチル6-ブロモ-3-フルオロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート20mlバイアルに、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート50.0mg、0.169mmol、セレクトフルオル1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンジテトラフルオロボレート78mg、0.219mmolを、続いて電磁攪拌棒及びニトロエタン2mlを加えた。バイア液蓋をして反応えきを室温で攪拌した。反応進行LCMSによりモニターした。反応が完結した後、反応溶媒を真空で除去した。残渣をDCM1.4mlで溶解した。そのDCM溶液をanalogixSi35SF10-8グラムカラム上に装填した。化合物をEtOAc/ヘキサン、5~15、20分で溶出させた。所望の生成物及び副生物MW629が共溶出した。混合物をDMSO1mlで溶解し、逆相HPLCによりGemini5μ30×100mmカラム、中性アセトニトリル/0.1ギ酸水溶液、50~80、7分のグラジエントを使用して精製した。所望の生成物は6.8分で及び副生成物MW629は9.5分で溶出した。所望の分画を残渣に濃縮した。LCMS及びNMRは所望の構造を支持し、及び分析用HPLCは100の純度を示した。生成物、メチル6-ブロモ-3-フルオロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート11mg、0.035mmol、収率20.53が、白色固体として得られた。1HNMR400MHz、メタノール-d4δ7.95t、J=1.77Hz、1H、7.78d、J=1.77Hz、1H、7.47d、J=2.53Hz、1H、4.76~4.84m、J=1.64、6.65、6.65、13.36Hz、1H、3.96s、3H、1.50d、6H。MSES[MH]315.1。b6-ブロモ-3-フルオロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸100ml丸底フラスコに、メチル6-ブロモ-3-フルオロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボキシレート33.0mg、0.105mmol、メタノール700μl、テトラヒドロフランTHF1401μl及び電磁攪拌棒を加えた。同じフラスコに水酸化リチウム、H2O13.22mg、0.315mmolを加え、混合物を室温で攪拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。LCMS18時間は60の変換を示した。反応液をアルミニウム加熱ブロック中で攪拌しながら50°Cに加熱した。完全に変換した後、溶媒を真空で除去し、残渣を水1mlに溶解して1NHClを沈殿が止まるまで滴下した9滴。微細な淡黄色固体を真空濾過により収集した。LCMS及びHPLCは100の純度を示した。またNMRは所望の構造を支持する。生成物、6-ブロモ-3-フルオロ-1-イソプロピル-1H-インドール-4-カルボン酸24mg、0.080mmol、収率76が黄色固体として得られた。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ13.07br.s.、1H、8.12t、J=1.89Hz、1H、7.77d、J=2.27Hz、1H、7.66d、J=1.77Hz、1H、4.88qd、J=5.31、6.65Hz、1H、1.40d、6H。MSES[MH]300.1。中間体44N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド試行:20mLのマイクロ波バイアル中で、10mLのジオキサン中の6-ブロモ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド1.0g、2.32mmol、1当量、ビスピナコラトジボロン0.71g、2.79mmol、1.2当量、KOAc0.47g、4.76mmol、2当量及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物104mg、00.13mmol、0.1当量の混合物を窒素で10分間泡立て、続いて蓋をして油浴中で80°Cで3時間加熱した。LCMSは変換が完結したことを示した。僅か4の脱臭素副生物が検出された。製造の実施:190mLのジオキサン中の6-ブロモ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インドール-4-カルボキサミド22.0g、51.1mmol、1当量、ビスピナコラトジボロン15.58g、61.3mmol、1.2当量、KOAc10.29g、105mmol、2当量及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物2.30g、2.81mmol、0.1当量の混合物を脱ガスして窒素を再び吹き込んだ4回繰り返し。混合物を油浴中90°Cで2時間加熱した。暗褐色を帯びた混合物を上の試行からの粗生成物混合物と合わせて、セライトを通して濾過したEtOAcですすいだ。濾液を真空で濃縮した。残渣をCHCl3中に取り入れて9等分した。1分配量をセライトを充填した乾式装填カートリッジに吸収させた。精製は、SF40-80gシリカゲルカートリッジでヘキサン中25EtOAcから100EtOAcへのグラジエント溶出グラジエント:0~5分、25EtOAc、5~20分、線形グラジエント25~100EtOAc、25~65分、100EtOAcを使用して行った。所望の生成物は100EtOAcで溶出した長い尾を曳いて。DASI部分は処理中に詰まり、クロマトグラフィーを継続するために除去する必要があって、材料の損失の原因となった。したがって、FCCの使用は放棄して重力式カラムに切り替えた。残りの8個の部分を再び一緒にしてCHCl3に溶解し、続いてシリカゲルカラムヘキサン中25EtOAcに充填した500gの粗大規格シリカゲルに加え、次にヘキサン中25EtOAcの1L、ヘキサン中50EtOAcの1L、ヘキサン中75EtOAcの1L、2Lの100EtOAc、MeOHを25mL刻みで増やしたEtOAcの1Lで溶出した。所望の生成物は100EtOAc、EtOAc中MeOH25mL~100mLの分画で溶出した。該EtOAc分画をFCCで精製された材料と合わせた。混合物を真空で濃縮した。残渣をMTBE5mL及びヘキサン100mL中に懸濁液として取り入れ、それを濾過した。ケーキをヘキサン30mLで洗浄し、真空下室温で4時間乾燥し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール-4-カルボキサミド14.01gを明るいベージュの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.31s、12H、1.41d、J=6.8Hz、6H、2.11s、3H、2.16s、3H、2.22s、3H、4.33d、J=8Hz、2H、4.79quin、J=6.6Hz、1H、5.87s、1H、7.23s、1H、7.40d、J=1.0Hz、1H、7.75s、1H、8.04t、J=5.1Hz、1H、11.46s、1H。アッセイプロトコル本明細書に含まれる化合物を、PRC2コンプレックス内のEZH2のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力について評価した。ヒトPRC2コンプレックスを、5種のメンバータンパク質FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2の各々をSf9細胞で共発現させ続いて共精製することにより調製した。トリチル化メチル基がHeLa細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンH3上で3H-SAMからリシン残基へ転移する場合、酵素活性は、シンチレーション近傍アッセイSPAで測定した。モノヌクレオソームはSPAビーズ上に捕捉し、生じたシグナルをViewLuxプレートリーダーで読む。パートA.化合物の調製1.100DMSO中の固体から化合物10mMのストックを調製する。2.384ウェルプレートでカラム6及び18をDMSO対照のために残し、各試験化合物について、100DMSO中で11点の逐次希釈1:3希釈、最高濃度10mMを用意する。3.100nLの化合物を希釈プレートから反応プレートGrenierBio-One、384ウェル、カタログ784075中に分注する。パートB.試薬調製以下の溶液を調製する:1.50mMトリスHCl、pH8:1Lの塩基緩衝液当たり、1MトリスHCl50mLpH8と蒸留水950mLとを組み合わせる。2.1×アッセイ緩衝液:10mLの1×アッセイ緩衝液当たり、50mMトリスHCl、pH89958μL、1MMgCl220μL、2MDTT20μL、及び10ツイーン202μLを組み合わせて最終濃度50mMトリスHCl、pH8、2mMMgCl2、4mMDTT、0.002ツイーン-20を提供する。3.2×酵素溶液:10mLの2×酵素溶液当たり、1×アッセイ緩衝液とPRC2コンプレックスとを組み合わせて最終酵素濃度10nMを提供する。4.SPAビーズ懸濁液:1mLのSPAビーズ懸濁液当たり、PS-PEIコートLEADSeekerビーズ40mgとddH2O1mLとを組み合わせて最終濃度40mg/mLを提供する。5.2×基質溶液:10mLの2×基質溶液当たり、1×アッセイ緩衝液9728.55μL、800μg/mLモノヌクレオソーム125μL、1mM冷SAM4μL、及び7.02μm3H-SAM142.45μL;0.55mCi/mLを組み合わせて、5μg/mLヌクレオソーム、0.2μm冷SAM、及び0.05μm3H-SAMの最終濃度を提供する。6.2.67×Quench/ビーズ混合物:10mLの2.67×Quench/ビーズ混合物当たり、ddH2O9358μL、10mM冷SAM267μL、40mg/mLビーズ懸濁液375μLを組み合わせて100μm冷SAM及び0.5mg/mLSPAビーズの最終濃度を提供する。パートC.384ウェルのGrenierBio-Oneプレートにおけるアッセイ反応化合物の添加1.100nL/ウェルの100×化合物を試験ウェルに分注する上記のように。2.100nL/ウェルの100DMSOをカラム6及び18にそれぞれ高対照及び低対照のために分注する。アッセイ1.5μL/ウェルの1×アッセイ緩衝液をカラム18に分注する低対照の反応。2.5μL/ウェルの2×酵素溶液をカラム1~17、19~24に分注する。3.アッセイプレートを約1分間500rpmでスピンさせる。4.アッセイプレートを重ね、一番上のプレートに蓋をする。5.化合物/DMSO酵素添加を30分間室温でインキュベートする。6.5μL/ウェルの2×基質溶液をカラム1~24に分注する。7.アッセイプレートを約1分間500rpmでスピンさせる。8.アッセイプレートを重ね、一番上のプレートに蓋をする。9.アッセイプレートを室温で1時間インキュベートする。Quench/ビーズ添加1.5μL/ウェルの3xQuench/ビーズ混合物をカラム1~24に分注する。2.各アッセイプレートの上を粘着性TopSealで封ずる。3.アッセイプレートを約1分間500rpmでスピンさせる。4.プレートを>20分間平衡させる。プレートの読み取り1.Viewluxプレートリーダー上で613nm発光フィルターを使用して300秒の読み時間でアッセイプレートを読む。試薬添加は、手を用いて又は自動液体処理機で行うことができる。このアッセイにおける最終DMSO濃度は1である。陽性対照はカラム6であり;陰性対照はカラム18である。化合物の最終の出発濃度は100μMである。パートD.データ分析阻害率は各化合物濃度についてDMSO対照に対して計算し、生じた値をABASEデータフィッティングソフトウェアパッケージにある標準的IC50フィッティングパラメータを使用して適合させる。例示した本発明の化合物は、上記の又は類似のアッセイにより一般的に試験してEZH2の阻害剤であることが見出された。IC50値は約1nMから約10μMの範囲であり、より活性な化合物のIC50値の範囲は約1nMから約500nM、最も活性な化合物では50nM未満であった。前述のアッセイ又は類似のアッセイで試験して、種々の実施例の化合物で、上の表の化合物におけるpIC50データ又は下の段落におけるIC50データが得られた。アッセイの実行単数又は複数繰り返すと、結果が若干異なることがある。Ex78、1800;Ex174、18;Ex211、14;Ex212、9;Ex234、1000;Ex244、29;Ex264、13;Ex265、13;Ex266、25;Ex267、20;Ex268、40;Ex269、4;Ex270、4;Ex271、8;Ex272、13;Ex273、10;Ex274、32;Ex275、3;Ex339、13"