"25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、少なくとも100ppmの14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を適切な溶媒中で水素化して、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン組成物を生成する工程を含む前記方法。前記水素化が、水素供与体および触媒を用いて実施される、請求項1に記載の方法。前記水素化が還流下に実施される、請求項1に記載の方法。溶媒がアルコールである、請求項1に記載の方法。アルコールが、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を、溶媒から回収する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。回収工程が、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を結晶化すること、および結晶化された組成物を溶媒から濾過することを含む、請求項6に記載の方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を水素化する工程をさらに含む、請求項6に記載の方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物が、15ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項6に記載の方法。水素化が、水素供与体を用いて実施される、請求項2に記載の方法。水素化がさらに、触媒を用いて実施される、請求項10に記載の方法。水素供与体が、水素ガス、蟻酸、インドリン、シクロヘキセン、ナトリウムボロハイドライド、テトラヒドロキノリン、2,5-ジヒドロフラン、リン酸、およびこれらの組合わせからなる群から選択される、請求項10に記載の方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸とオキシコドン遊離塩基組成物とを、溶媒中で、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを形成するための条件下に反応させる工程を含む前記方法。オキシコドンハイドロクロライドが、15ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項13に記載の方法。塩酸が、オキシコドン遊離塩基組成物に対して1モル当量を超える量で存在する、請求項13に記載の方法。塩酸が、約1.2モル当量を超える量で存在する、請求項13に記載の方法。塩酸が、約1.5モル当量を超える量で存在する、請求項13に記載の方法。溶液のpHを、塩基剤を用いて高める工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。溶液のpHは、1.0未満であり、約1.5から約2.0のpHに調節される、請求項18に記載の方法。塩基剤が、水酸化ナトリウムである、請求項18に記載の方法。水素化が、15ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成する、請求項1に記載の方法。水素化が、10ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成する、請求項1に記載の方法。水素化が、5ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成する、請求項1に記載の方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物が、約15ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項13に記載の方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物が、10ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項13に記載の方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物が、約5ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項13に記載の方法。水素化が、15ppmから25ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物を生成し、10ppm未満の量で14-ヒドロキシコデイノンを含むオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成するための追加の水素化をさらに含む、請求項1に記載の方法。水素化が、10ppmから25ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物を生成し、5ppm未満の量で14-ヒドロキシコデイノンを含むオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成するための追加の水素化をさらに含む、請求項1に記載の方法。水素化が、15ppmから25ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物を生成し、10ppm未満の量で14-ヒドロキシコデイノンを含むオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成するための追加の水素化をさらに含む、請求項13に記載の方法。水素化が、10ppmから25ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物を生成し、5ppm未満の量で14-ヒドロキシコデイノンを含むオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成するための追加の水素化をさらに含む、請求項13に記載の方法。水素化が、10ppmから25ppmの14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物を生成し、5ppm未満の量で14-ヒドロキシコデイノンを含むオキシコドンハイドロクロライド組成物を生成するための追加の水素化をさらに含む、請求項13に記載の方法。水素化工程が、水素ガス供給原料をともなわずに実施される、請求項1に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物と、オキシコドン塩基組成物と比較して1.0モル当量を超える量の塩酸とを反応させて、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの14-ヒドロキシコデイノンへの脱水を促進させ、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を形成する工程を含み、反応工程が還元条件下に実施されて、14-ヒドロキシコデイノンのオキシコドンへの転化を促進する前記方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を回収する工程をさらに含む、請求項33に記載の方法。回収工程が、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン組成物を結晶化すること、および結晶化された組成物を溶媒から濾過することを含む、請求項33に記載の方法。溶液のpHを、塩基剤を用いて高める工程を含む、請求項33に記載の方法。溶液のpHは、1.0未満であり、約1.5から約2.0のpHに調節される、請求項33に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、結果として生じたオキシコドンハイドロクロライド組成物を水素化する工程を含む、請求項33に記載の方法。pHが、水素化工程の間、酸を用いて調節されない、請求項38に記載の方法。pHが2を超える、請求項38に記載の方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の形成中に、過剰な塩酸の量を減少させるため、および8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの14-ヒドロキシコデイノンへの脱水を最小限にするために、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを含むオキシコドン塩基組成物を、塩酸で滴定する工程を含む前記方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物が、15ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項33および41に記載の方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物が、10ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、請求項33および41に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、オキシコドン塩基組成物と、オキシコドン塩基組成物と比較して1.0モル当量を超える量の塩酸とを反応させる工程を含み、反応工程が、還元条件下に実施されて、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を形成する前記方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、14-ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン遊離塩基組成物を得る工程;オキシコドン遊離塩基組成物をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程;およびオキシコドンハイドロクロライドを水素化して、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン組成物を得る工程を含む前記方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、14-ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン遊離塩基組成物を得る工程;オキシコドン遊離塩基組成物をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程;オキシコドンハイドロクロライドを単離する工程;およびオキシコドンハイドロクロライドを水素化して、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン組成物を得る工程を含む前記方法。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、テバイン組成物を酸化して、14-ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工程であって、前記酸化が、前記14-ヒドロキシコデイノン組成物中の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適したpHで実施される前記工程;前記14-ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン塩基組成物を形成する工程;および前記オキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む前記方法。14-ヒドロキシコデイノンの調製方法であって、テバイン組成物を酸化して、14-ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工程であって、前記酸化が、前記14-ヒドロキシコデイノン組成物中の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適したpHで実施される前記工程を含む前記方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、オキシコドン塩基組成物と、塩酸よりも高いpHを有する酸とを反応させて、オキシコドンの対応酸付加塩を形成する工程、およびオキシコドンの前記酸付加塩を、オキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程を含む前記方法。前記オキシコドンハイドロクロライド組成物が、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有する、請求項49に記載の方法。前記酸が、酒石酸、蓚酸、フマル酸、リン酸、硫酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物と、オキシコドン塩基と比較して優先的に8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを除去する物質とを接触させる工程;および前記オキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む前記方法。前記物質がゲルである、請求項52に記載の方法。前記接触工程が、前記オキシコドン塩基組成物を含む溶液を、前記物質に通すことを含む、請求項52に記載の方法。前記接触工程が、前記オキシコドン塩基組成物および前記ゲルとともにスラリーを形成することを含む、請求項53に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物をクロマトグラフィー分離に付し、オキシコドン塩基と比較して優先的に8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを除去する工程;および前記オキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む前記方法。前記クロマトグラフィー分離が、疑似simulated移動床である、請求項56に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物と、オキシコドンハイドロクロライドと比較して優先的に14-ヒドロキシコデイノンを除去する物質とを接触させる工程;および25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を回収する工程を含む前記方法。前記物質がゲルである、請求項58に記載の方法。前記接触工程が、前記オキシコドンハイドロクロライド組成物を含む溶液を、前記物質に通すことを含む、請求項58に記載の方法。前記接触工程が、前記オキシコドンハイドロクロライド組成物および前記ゲルとともにスラリーを形成することを含む、請求項59に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物をクロマトグラフィー分離に付し、オキシコドンハイドロクロライドと比較して優先的に14-ヒドロキシコデイノンを除去する工程;25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を回収する工程を含む前記方法。前記クロマトグラフィー分離が、疑似移動床である、請求項62に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物と、ボロネート化boronatedポリスチレン樹脂とを反応させる工程;および前記オキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む前記方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、オキシコドン塩基組成物とボロネート化ポリスチレン樹脂とを反応させる工程;および前記オキシコドン塩基組成物をオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む前記方法。前記反応工程が、約20°C以下の温度で実施される、請求項64から65に記載の方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸と、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;および前記溶液を噴霧乾燥して、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を発生させる工程を含む前記方法。25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸と、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;および前記溶液を凍結乾燥して、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を発生させる工程を含む前記方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;および前記溶液を噴霧乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生させる工程を含む前記方法。オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;および前記溶液を凍結乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生させる工程を含む前記方法。あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物例えばオキシコドンハイドロクロライドAPI中の14-ヒドロキシコデイノンの量の減少方法、およびこの方法から回収された25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、結果として生じたオキシコドンハイドロクロライド組成物を目的とする。あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドンハイドロクロライド組成物中の14-ヒドロキシコデイノンの量の減少方法であって、オキシコドンハイドロクロライド組成物と、触媒的有効量の遷移金属化合物および水素を含むガスとを、結果として生じるオキシコドンハイドロクロライド組成物が、25ppm未満、約15ppm未満、約10ppm未満、または約5pp未満の量の14-ヒドロキシコデイノンを含むレベルまで、14-ヒドロキシコデイノンの含量を減少させるのに十分な温度および時間、反応させる工程を含む方法を目的とする。本発明の方法はまた、14-ヒドロキシコデイノン、例えばコデイノンに加えて、オキシコドン組成物中のほかのアルファ、ベータ、不飽和ケトンの減少を結果として生じうる。本発明のあるいくつかの実施形態によれば、オキシコドンハイドロクロライド組成物例えばオキシコドンハイドロクロライドAPIおよび溶媒が、反応装置に供給される。ついでこの組成物は、適切な条件下に十分な時間水素化され;触媒が溶媒から除去され;25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物が単離され、例えば結晶化および濾過によって除去される。本発明の方法における14-ヒドロキシコデイノンの水素化は、例えば加圧触媒pressurizedcatalytic水素化または適切な酸、例えば酢酸中の触媒移動catalytictransfer水素化を用いることによって達成することができる。特定の水素化反応は、パラジウム-炭素触媒とともに、水素ガスまたはNaHPO2を用いる。あるいくつかの実施形態において、14-ヒドロキシコデイノンの水素化における使用のための水素供与体は、水素、第一および第二アルコール、第一および第二アミン、カルボン酸およびこれらのエステルおよびアミン塩、容易に脱水素化可能な炭化水素例えば低級アルキル-置換芳香族炭化水素、例えばエチルベンゼン、ジエチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ジイソプロピルベンゼン、o-エチルトルエン、m-エチルトルエン、p-エチルトルエン、o-イソプロピルトルエン、m-イソプロピルトルエン、p-イソプロピルトルエン、エチルナフタレン、プロピルナフタレン、イソプロピルナフタレン、およびジエチルナフタレン;パラフィン、例えばエタン、プロパン、n-ブタン、イソブタン、n-ペンタン、イソペンタン、n-へキサン、n-ヘプタン、n-オクタン、n-ノナン、n-デカン、およびこれらの分岐鎖異性体;シクロパラフィン、例えばシクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、メチルシクロペンタン、メチルシクロへキサン、およびエチルシクロペンタン;オレフィン、例えばエチレン、プロピレン、1-ブテン、2-ブテン、1-ペンテン、2-ペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、およびこれらの分岐鎖誘導体、クリーンな還元剤例えばポリマー担持有機錫水素化物、およびこれらのあらゆる適切な組合わせから選択することができる。あるいくつかの実施形態において、水素化は、2003年6月12日に出願された、発明の名称が水素ガス供給をともなわないオピオイドの水素化という米国仮出願番号第60/477,968号に開示されているように実施することができる。あるいくつかの実施形態において、水素化は、約5PSIGから約200PSIG、または約40PSIGから約60PSIGの圧力で実施される。あるいくつかの実施形態において、水素化は、約20°Cから約100°C、または約40°Cから約85°Cの温度で実施される。あるいくつかの実施形態において、水素化は、5未満、3未満、または1未満、例えば約0.5のpHで実施される。本発明のあるいくつかの実施形態において、14-ヒドロキシコデイノンは、ジフェニルシランおよびPdPh3P/ZnCl2および次亜リン酸ナトリウムを、水性有機酸中のPd/C触媒とともに用いた水素化によって;またはPd/C触媒移動水素化によってオキシコドンへ転化される。水素化反応の総反応時間は、14-ヒドロキシコデイノンの含量を、25ppm未満、約15ppm未満、約10ppm未満、または約5ppm未満のレベルに減少させるのに十分な時間である。実際の反応時間は、水素化系の温度および効率に応じて変えることができる。水素化条件例えば温度および圧力に応じて、14-ヒドロキシコデイノン中で所望の減少を得るための総反応時間は、例えば約10分から約36時間であってもよい。14-ヒドロキシコデイノンの水素化は、貴金属触媒の存在下に実施することができる。あるいくつかの実施形態において、適切な触媒は、中でも特に、ラネーコバルト、ラネーニッケル、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、アルミナ上のパラジウム、酸化白金、アルミナ上のルテニウム、アルミナ上のロジウム、または炭素上のロジウムから選択することができる。この還元のための1つの特定の触媒は、炭素上の5パラジウムである。炭素触媒上のパラジウムの量は、処理される組成物に対して、約0.05w/wから約50w/w、または約0.5w/wから約5w/wであってもよい。反応は、溶媒、例えば水;アルコール例えばイソプロパノール、メタノール、またはエタノール;テトラヒドロフラン;芳香族炭化水素例えばベンゼン;エーテル例えばジオキサン;低級アルカン酸のエステル例えばメチルアセテートまたはエチルアセテート;アミド例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、またはほかのN-アルキル置換低級脂肪酸アミド;N-メチルピロリドン;ホルミルモルホリン;β-メトキシプロピオニトリル;カルボン酸例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、またはほかの低級アルカン酸、または前記溶媒のいずれか2またはそれ以上の適切な混合物中で実施されてもよい。1つの特定の共溶媒の組合わせは、イソプロパノール/水である。あるいくつかの実施形態において、溶媒は典型的には、水素化前に14-ヒドロキシコデイノン含有組成物例えばオキシコドン組成物と混合される。あるいくつかの実施形態において、本発明は、オキシコドン遊離塩基組成物8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン成分を有するのオキシコドンハイドロクロライドへの転化を目的とする。当分野において公知の塩形成反応の間、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノン成分は、酸触媒された脱水によって14-ヒドロキシコデイノンへ転化される。このようにして、14-ヒドロキシコデイノンは、最終生成物において増加される。本発明によって、これは、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの14-ヒドロキシコデイノンへの反応を促進するために、塩形成における塩酸の量を過負荷し、かつ14-ヒドロキシコデイノンがオキシコドンへ容易に転化されるのに十分な還元条件を提供することによって減少させることができる。このような実施形態において、塩酸の量は、オキシコドン遊離塩基と比較して、1モル当量を超える量である。あるいくつかの実施形態において、塩酸のモル当量は、約1.2モル当量を超える、または約1.4モル当量を超えてもよい。あるいくつかの実施形態において、塩酸の量は、約1.5モル当量であってもよい。14-ヒドロキシコデイノンをオキシコドンへ追いやるのに十分な還元条件は、例えば水素供与体を有する触媒によって与えることができる。さらには塩形成の間、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの14-ヒドロキシコデイノンへの脱水率は、溶液のpHが増すにつれて減少される。したがって、あるいくつかの実施形態において、溶液のpHは、適切な塩基剤、例えば水酸化ナトリウムを用いて、約1.5から約2.5のpHへ、好ましくは約1.8へ例えば1未満のpHから調節することができる。これはさらに、結晶化の間、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンからの14-ヒドロキシコデイノンの形成を最小限にする。好ましくはpH調節は、水素化工程後であって、触媒の除去、および25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンの単離の前に実施される。あるいくつかの実施形態において、本発明の方法、または本発明の方法における1またはそれ以上の関連工程を、14-ヒドロキシコデイノンの量を所望のレベル、例えば約10ppm未満、または約5ppm未満に減少させるために一回以上実施することが必要であるかもしれない。本発明のあるいくつかの実施形態において、オキシコドンハイドロクロライド組成物は、あるいくつかの代替方法によって調製することができる。このような代替方法は好ましくは、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を結果として生じる。1つのこのような代替方法は、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、テバイン組成物を酸化して、14-ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工程であって、この酸化が、14-ヒドロキシコデイノン組成物中の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適したpHで実施される工程;14-ヒドロキシコデイノン組成物を水素化して、オキシコドン塩基組成物を形成する工程;およびこのオキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。もう1つの代替方法は、14-ヒドロキシコデイノンの調製方法であって、テバイン組成物を酸化して、14-ヒドロキシコデイノン組成物を形成する工程であって、この酸化が、14-ヒドロキシコデイノン組成物中の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンの生成を最小限にするか、または排除するのに適したpHで実施される工程を含む方法を目的とする。もう1つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、オキシコドン塩基組成物と、塩酸よりも高いpHを有する酸とを反応させて、オキシコドンの対応酸付加塩を形成する工程、およびオキシコドンの酸付加塩をオキシコドンハイドロクロライドへ転化する工程を含む方法を目的とする。このような実施形態において、この酸は、酒石酸、蓚酸、フマル酸、リン酸、硫酸、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物と、オキシコドン塩基と比較して優先的に8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを除去する物質とを接触させる工程;およびこのオキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態において、この接触物質は、ゲルであてもよい。さらなる実施形態において、接触工程は、オキシコドン塩基組成物を含む溶液をこの物質に通すことを含んでもよく、またはオキシコドン塩基組成物およびゲルとともにスラリーを形成することを含んでもよい。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物を、クロマトグラフィー分離に付して、オキシコドン塩基と比較して優先的に8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを除去する工程;およびこのオキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物へ転化する工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態において、クロマトグラフィー分離は、疑似移動床である。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物と、オキシコドンハイドロクロライドと比較して優先的に14-ヒドロキシコデイノンを除去する物質とを接触させる工程;および25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を回収する工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態において、この接触物質は、ゲルであってもよい。さらなる実施形態において、接触工程は、オキシコドンハイドロクロライド組成物を含む溶液をこの物質に通すことを含んでもよく、またはオキシコドンハイドロクロライド組成物およびゲルとともにスラリーを形成することを含んでもよい。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、ある量の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を、クロマトグラフィー分離に付して、オキシコドンハイドロクロライドと比較して優先的に14-ヒドロキシコデイノンを除去する工程;および25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を回収する工程を含む方法を目的とする。好ましい実施形態において、このクロマトグラフィー分離は、疑似移動床である。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とボロネート化ポリスチレン樹脂とを反応させる工程;およびこのオキシコドン塩基組成物を、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物に転化する工程を含む方法を目的とする。好ましくはこの反応工程は、約20°C以下の温度で実施される。もう1つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、適切な溶媒中で、オキシコドン塩基組成物とボロネート化ポリスチレン樹脂とを反応させる工程;およびこのオキシコドン塩基組成物を、オキシコドンハイドロクロライド組成物に転化する工程を含む方法を目的とする。好ましくはこの反応工程は、約20°C以下の温度で実施される。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸と、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;およびこの溶液を噴霧乾燥して、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を発生させる工程を含む方法を目的とする。もう1つの代替方法は、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸と、ある量の8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンを有するオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;およびこの溶液を凍結乾燥して、25ppm未満の量の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド組成物を発生させる工程を含む方法を目的とする。もう1つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;およびこの溶液を噴霧乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生させる工程を含む方法を目的とする。もう1つの代替方法は、オキシコドンハイドロクロライド組成物の調製方法であって、塩酸とオキシコドン塩基組成物とを、溶媒中で組合わせて、溶液を形成する工程;およびこの溶液を凍結乾燥して、オキシコドンハイドロクロライドを発生させる工程を含む方法を目的とする。さらなる実施形態25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドは、例えば25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドと従来の賦形剤、すなわち製薬的に許容しうる有機または無機キャリヤー物質との混合物によって、製薬剤形中に組み込まれうる。経口製剤については、これらの剤形は、活性物質の徐放性を与えることができる。適切な製薬的に許容しうるキャリヤーは、アルコール、アラビアゴム、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゲル化物、炭水化物、例えばラクトース、アミロース、もしくはデンプン、マグネシウムステアレート、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどを包含するが、これらに限定されるわけではない。これらの製薬調製物は、滅菌することができ、所望であれば、補助剤、例えば潤滑剤、崩壊剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝剤に影響を与えるための塩、着色料、風味物質および/または芳香性物質などと混合することができる。経口使用のために意図された組成物は、当分野において公知のあらゆる方法にしたがって調製されてもよく、このような組成物は、タブレットの製造に適した、不活性で非毒性の製薬的に許容しうる賦形剤からなる群から選択された、1またはそれ以上の剤を含有してもよい。このような賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えばラクトース;造粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ;結合剤、例えばデンプン;および潤滑剤、例えばマグネシウムステアレートを包含する。これらのタブレットは、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、優雅さを与えるために、または活性成分の放出を遅らせるために、公知技術によってコーティングされてもよい。経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合されているハードゼラチンカプセルとして提供されてもよい。本発明の経口剤形は、タブレット徐放性および/または即時放出、トローチ、飴錠剤、粉末もしくは顆粒、ハードもしくはソフトカプセル、微粒子例えばマイクロカプセル、微小球など、口腔錠、座薬、溶液、縣濁液などの形態にあってもよい。あるいくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載された剤形をヒトの患者へ投与することによる、疼痛の治療方法を提供する。この剤形が経口であるとき、本発明の剤形は、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有する、約10mgから約320mgのオキシコドンハイドロクロライドを含有する。一日2回の投薬に特に好ましい投薬量は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約80mg、約100mg、または約160mgである。一日1回の投薬に特に好ましい投薬量は、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約160mg、または約320mgである。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドはまた、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドの徐放性を与えるのに適した、製薬的に許容しうる賦形剤とともに配合することができる。このような製剤は、米国特許第5,266,331号;第5,508,042号;第5,549,912号;および第5,656,295号にしたがって調製することができる。25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドは、当業者に公知のあらゆる適切なタブレット、コーティングされたタブレット、または多微粒子製剤中に徐放性経口製剤として配合することができる。この徐放性剤形は、オキシコドンまたはこれの塩とともにマトリックス中に組み込まれる徐放性材料を含んでもよい。この徐放性剤形は場合により、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンを含有する粒子を含んでもよい。あるいくつかの実施形態において、これらの粒子は、約0.1mmから約2.5mm、好ましくは約0.5mmから約2mmの直径を有する。好ましくはこれらの粒子は、水性媒質中において、持続した速度での活性物質の放出を可能にする材料でフィルムコーティングされる。このフィルムコートは、ほかの記載された特性と組合わせて、所望の放出特性を得るように選択される。本発明の徐放性コーティング製剤は好ましくは、滑らかで優雅な、強い連続フィルムを生成することができ、非毒性、不活性で粘着性のない顔料およびほかのコーティング添加剤を維持しうるものであるべきである。コーティングされたビーズ本発明のあるいくつかの実施形態において、不活性製薬ビーズ、例えばニューパリエル18/20ビーズをコーティングするために、疎水性材料が用いられ、その後、結果として生じた複数の固体徐放性ビーズが、摂取されて環境流体、例えば胃液または溶解媒質によって接触されたときに有効な徐放性投与量を与えるのに十分な量で、ゼラチンカプセル中に入れられてもよい。本発明の徐放性ビーズ製剤は、例えば摂取されて胃液へ、ついで腸液へ暴露されたとき、本発明の活性物質をゆっくりと放出する。本発明の製剤の徐放性プロフィールは、例えば疎水性材料を用いて上塗り量を様々に変えることによって、可塑剤が疎水性材料へ添加される方法を変更することによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変えることによって、追加成分または賦形剤を含めることによって、製造方法を変更することなどによって、変更することができる。最終製品の溶解プロフィールはまた、例えば遅延化コーティングの厚さを増加または減少させることによって修正されてもよい。本発明の単数または複数の剤でコーティングされたスフェロイドまたはビーズは、例えばこの剤を水中に溶解し、ついでこの溶液を基体、例えばニューパリエル18/20ビーズへ、ウスターインサートを用いて噴霧することによって調製される。場合により、活性物質のこれらのビーズへの結合を補助するために、および/またはこの溶液を着色するためなどに、ビーズをコーティングする前に追加成分も添加される。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを、着色料例えば、カラーコン社から市販されているオパドライ登録商標をともなって、またはともなわずに含む製品が、この溶液へ添加されてもよく、この溶液は、ビーズ上へのこれの塗布前に例えば約1時間混合される。結果として生じたコーティングされた基体、この例ではビーズは、ついで場合により、活性物質を疎水性徐放性コーティングから分離するために、バリヤー剤で上塗りされてもよい。適切なバリヤー剤の一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである。しかしながら、当分野において公知のあらゆる皮膜形成剤が用いられてもよい。バリヤー剤が、最終製品の溶解率に影響を与えないことが好ましい。ついでこれらのビーズは、疎水性材料の水性分散液で上塗りされてもよい。疎水性材料の水性分散液は好ましくはさらに、有効量の可塑剤、例えばトリエチルシトレートも含む。エチルセルロースの予め配合された水性分散液、例えばアクアコート登録商標またはスーリリース登録商標が用いられてもよい。スーリリース登録商標が用いられるならば、別に可塑剤を添加する必要がない。あるいはまた、アクリルポリマーの予め配合された水性分散液、例えばオイドラギット登録商標を用いることもできる。本発明のコーティング溶液は好ましくは、皮膜形成剤、可塑剤、および溶媒系すなわち水に加えて、優雅さと製品の識別を与えるために着色料も含有する。疎水性材料の水性分散液の代わりに、またはこれに加えて、カラーが、治療的活性剤の溶液に添加されてもよい。例えばカラーは、アクアコート登録商標へ、アルコールまたはプロピレングリコールベースのカラー分散液、粉砕アルミニウムレーキ、および乳白剤、例えば二酸化チタンの使用を介して、水溶性ポリマー溶液へせん断とともにカラーを添加することによって、ついで可塑化アクアコート登録商標へ低せん断を用いることによって添加されてもよい。あるいはまた、本発明の製剤へカラーを与える適切なあらゆる方法が用いられてもよい。アクリルポリマーの水性分散液が用いられるときに、製剤へカラーを与えるのに適した成分は、二酸化チタンおよびカラー顔料、例えば鉄オキサイド顔料を包含する。顔料の組み込みは、しかしながら、コーティングの遅延効果を増すことがある。可塑化疎水性材料は、当分野において公知のあらゆる適切な噴霧装置を用いて噴霧することによって、これらの剤を含む基体へ塗布されてもよい。好ましい方法において、下から射出されたエアジェットがコア材料を流動化し、アクリルポリマーコーティングが上に噴霧されている間に乾燥を実施するビュルスター流動床系が用いられる。コーティングされた基体が、水溶液、例えば胃液へ暴露されたときに、これらの剤の予め決定された徐放性を得るのに十分な量の疎水性材料が塗布されてもよい。疎水性材料でのコーティング後、皮膜形成剤、例えばオパドライ登録商標のさらなる上塗りが、場合によりビーズへ加えられる。この上塗りは、もしあるとすれば、ビーズの凝集を実質的に減少させるために与えられる。本発明の徐放性製剤からの剤の放出は、1またはそれ以上の放出修正剤の添加によって、またはコーティングを通る1またはそれ以上の通路を備えることによって、さらに影響されうる。すなわち所望の速度に調節されうる。疎水性材料対水溶性材料の比は、ほかの要因の中でも特に、必要とされる放出速度、および選択された材料の溶解性特徴によって決定される。細孔形成剤として機能する放出修正剤は、有機または無機であってもよく、使用環境においてコーティングから溶解されるか、抽出されるか、または滲出されうる材料を含む。細孔形成剤は、1またはそれ以上の親水性材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでもよい。本発明の徐放性コーティングはまた、浸食促進剤、例えばデンプンおよびガムを含んでもよい。本発明の徐放性コーティングはまた、使用環境において、微孔質薄層を作るために有用な材料、例えばポリカーボネートを含んでもよい。このポリカーボネートは、カーボネート基がポリマー鎖において再発生する炭酸の線状ポリエステルからなっている。この放出修正剤はまた、半透過性ポリマーを含んでもよい。あるいくつかの好ましい実施形態において、この放出修正剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、金属ステアレート、および前記のもののいずれかの混合物から選択される。本発明の徐放性コーティングはまた、少なくとも1つの通路、オリフィスなどを含む出口手段を含んでもよい。この通路は、米国特許第3,845,770号;第3,916,8989号;第4,063,064号;および第4,088,864号に開示されているような方法によって形成されてもよい。マトリックス製剤本発明のほかの実施形態において、徐放性製剤は、場合により本明細書において示された徐放性コーティングを有するマトリックスを介して得られる。徐放性マトリックス中に含めるのに適した材料は、マトリックスを形成するために用いられる方法による。マトリックスは、例えば25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドに加えて、次のものを含んでもよい:親水性および/または疎水性材料、例えばガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料;このリストは、排他的であると意図されているのではない。そして、剤の徐放性を付与することができ、かつ融解するまたは押出されるのに必要な程度まで軟化する、あらゆる製薬的に許容しうる疎水性材料または親水性材料が、本発明にしたがって用いられてもよい。消化性長鎖C8-C50、特にC12-C40置換もしくは非置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油およびワックス、およびステアリルアルコール;およびポリアルキレングリコール。これらのポリマーのうち、アクリルポリマー、特にオイドラギット登録商標RSPO-セルロースエーテル、特にヒドロキシアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースが好ましい。経口剤形は、1および80重量の間の少なくとも1つの親水性または疎水性材料を含有してもよい。疎水性材料が炭化水素であるとき、この炭化水素は好ましくは25°Cから90°Cの融点を有する。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪脂肪族アルコールが好ましい。経口剤形は、60重量までの少なくとも1つの消化性長鎖炭化水素を含有してもよい。好ましくは経口剤形は、60重量までの少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含有する。この疎水性材料は好ましくは、アルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸ポリマーおよびコポリマー、シェラック、ゼイン、水素化ヒマシ油、水素化植物油、またはこれらの混合物からなる群から選択される。本発明のあるいくつかの好ましい実施形態において、この疎水性材料は、製薬的に許容しうるアクリルポリマーであり、これは非限定的に、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリル酸無水物、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸無水物、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含する。ほかの実施形態において、この疎水性材料は、材料、例えばヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび前記のものの混合物から選択される。好ましい疎水性材料は、水不溶性であり、多少なりとも顕著な親水性および/または疎水性傾向をともなう。好ましくは、本発明において有用な疎水性材料は、約2530°Cから約200°C、好ましくは約45°Cから約90°Cの融点を有する。具体的にはこの疎水性材料は、天然または合成ワックス、脂肪アルコール例えばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または好ましくはセトステアリルアルコール、脂肪酸を含んでもよく、これは非限定的に、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリドモノ-、ジ-、およびトリ-グリセリド、水素化脂肪、炭化水素、ノーマルワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、および炭化水素主鎖を有する疎水性および親水性材料を包含する。適切なワックスは、例えば蜜蝋、グリコワックス、キャスターcastorワックス、およびカルナウバワックスを包含する。本発明の目的のためには、ワックス様物質は、室温で標準的には固体であり、かつ約25°Cから約100°Cの融点を有するあらゆる材料として規定される。本発明にしたがって用いられてもよい適切な疎水性材料は、消化性長鎖C8-C50、特にC12-C40置換もしくは非置換炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱油および植物油、および天然および合成ワックスを包含する。25°Cから90°Cの融点を有する炭化水素が好ましい。長鎖炭化水素材料のうち、脂肪脂肪族アルコールが、あるいくつかの実施形態において好ましい。経口剤形は、60重量までの少なくとも1つの消化性長鎖炭化水素を含有してもよい。好ましくは、2またはそれ以上の疎水性材料の組合わせが、これらのマトリックス製剤中に含まれている。追加の疎水性材料が含まれるならば、天然および合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、およびこれの混合物から好ましくは選択される。その例は、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸、およびステアリルアルコールを包含する。このリストは、排他的であると意図されているのではない。1つの特定の適切なマトリックスは、少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、少なくとも1つのC12-C36、好ましくはC14-C22脂肪族アルコール、および場合により少なくとも1つのポリアルキレングリコールを含む。少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースは好ましくは、ヒドロキシC1-C6アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および特にヒドロキシエチルセルロースである。本経口剤形中の少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロースの量は、とりわけ、必要とされるオキシコドンハイドロクロライド放出の正確な速度によって決定されるであろう。少なくとも1つのこの脂肪族アルコールは、例えばラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、またはステアリルアルコールであってもよい。本経口剤形の特に好ましい実施形態において、しかしながら、少なくとも1つのこの脂肪族アルコールは、セチルアルコールまたはセトステアリルアルコールである。本経口剤形中の少なくとも1つのこの脂肪族アルコールの量は、上記のように、必要とされるオピオイドオキシコドン放出の正確な速度によって決定されるであろう。これはまた、少なくとも1つのポリアルキレングリコールが、経口剤形中に存在するか、または不存在であるかによるであろう。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの不存在の場合、この経口剤形は好ましくは、20から50重量の少なくとも1つの脂肪族アルコールを含有する。少なくとも1つのポリアルキレングリコールがこの経口剤形中に存在するとき、その場合には少なくとも1つのこの脂肪族アルコールと少なくとも1つのポリアルキレングリコールとの組合わされた重量は、好ましくは総投薬量の20から50重量を構成する。1つの実施形態において、例えば少なくとも1つのこのヒドロキシアルキルセルロースまたはアクリル樹脂対少なくとも1つのこの脂肪族アルコール/ポリアルキレングリコールの比は、少なくとも1つのヒドロキシアルキルセルロース対少なくとも1つの脂肪族アルコール/ポリアルキレングリコールのw/wを決定し、1:2から1:4が好ましく、1:3から1:4の比が特に好ましい。少なくとも1つのポリアルキレングリコールは、例えばポリプロピレングリコールであってもよく、またはこちらが好ましいがポリエチレングリコールであってもよい。少なくとも1つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、1000から15000、特に1,500から12000が好ましい。もう1つの適切な徐放性マトリックスは、アルキルセルロース特にエチルセルロース、C12-C36脂肪族アルコール、および場合によりポリアルキレングリコールを含むであろう。もう1つの好ましい実施形態において、このマトリックスは、少なくとも2つの疎水性材料の製薬的に許容しうる組合わせを含む。上記成分に加えて、徐放性マトリックスはまた、適量のほかの材料、例えば製薬分野において慣習的な希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒化助剤、着色料、風味料、および滑剤を含有してもよい。マトリックス-微粒子この発明による固体の徐放性経口剤形の調製を容易にするために、当業者に公知のマトリックス製剤のあらゆる調製方法が用いられてもよい。例えばマトリックス中への組み込みは、例えばa少なくとも1つの水溶性ヒドロキシアルキルセルロース、および25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含む顆粒の形成工程;b顆粒を含有するヒドロキシアルキルセルロースと少なくとも1つのC12-C36脂肪族アルコールとを混合する工程;およびc場合により、これらの顆粒を圧縮および造形する工程によって実施されてもよい。好ましくはこれらの顆粒は、ヒドロキシアルキルセルロース顆粒を水で湿潤造粒化することによって形成される。さらにほかの代替実施形態において、スフェロイドを形成するために、球状化剤が、活性物質とともに球状化されうる。微晶質セルロースが好ましい球状化剤である。適切な微小質セルロースは、例えばアビセルPH101商標、FMCコーポレーションとして販売されている材料である。このような実施形態において、活性成分および球状化剤に加えて、これらのスフェロイドはまた、バインダーを含有してもよい。適切なバインダー、例えば低粘度水溶性ポリマーは、製薬分野の当業者に周知であろう。しかしながら水溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。それに加えてまたは代替的に、これらのスフェロイドは、水不溶性ポリマー、特にアクリルポリマー、アクリルコポリマー、例えばメタクリル酸-エチルアクリレートコポリマー、またはエチルセルロースを含有してもよい。このような実施形態において、徐放性コーティングは一般に、疎水性材料、例えばa単独または脂肪アルコールと混合したワックス、bシェラックまたはゼインを含むであろう。メルト押出しマトリックス徐放性マトリックスはまた、メルト造粒化またはメルト押出し技術を介して調製することもできる。一般に、メルト造粒化技術は、標準的には固体の疎水性材料、例えばワックスの融解工程、およびその中への粉末薬剤の組み込み工程を包含する。徐放性剤形を得るために、追加の疎水性物質、例えばエチルセルロースまたは水不溶性アクリルポリマーを、溶融ワックス疎水性材料中へ組み込むことが必要なことがある。メルト造粒化技術を介して調製された徐放性製剤の例は、米国特許第4,861,598号に見られる。追加の疎水性材料は、おそらくは1またはそれ以上のワックス様熱可塑性物質と混合される、1またはそれ以上の水不溶性ワックス様熱可塑性物質を含んでもよく、これらの熱可塑性物質は、前記1またはそれ以上の水不溶性ワックス様物質よりも疎水性でない。一定の放出を得るために、この製剤中の個々のワックス様物質は、当初の放出段階の間、胃腸液中に実質的に非分解性かつ不溶性であるべきである。有用な水不溶性ワックス様物質は、約1:5000w/wよりも低い水溶解性を有するものであってもよい。上記成分に加えて、徐放性マトリックスはまた、適量のほかの材料、例えば製薬分野において慣習的な希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒化助剤、着色料、風味料、および滑剤を含有してもよい。これらの追加材料の量は、所望の製剤へ所望の効果を与えるのに十分であろう。上記成分に加えて、メルト押出しされた多微粒子を組み込む徐放性マトリックスはまた、適量のほかの材料、例えば製薬分野において慣習的な希釈剤、潤滑剤、バインダー、造粒化助剤、着色料、風味料、および滑剤を、所望であれば、この微粒子の約50重量までの量で含有してもよい。経口剤形を配合するために用いられてもよい、製薬的に許容しうるキャリヤーおよび賦形剤の特定例は、製薬賦形剤のハンドブック、米国製薬協会に記載されている。メルト押出し多微粒子本発明によるメルト押出しされた適切なマトリックスの調製は例えば、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを、少なくとも1つの疎水性材料、および好ましくは均質混合物を得るための追加の疎水性材料とともにブレンドする工程を包含する。ついでこの均質混合物は、この混合物を押出すのに十分なほど、これを少なくとも軟化させるのに十分な温度に加熱される。ついで結果として生じた均質混合物が押出されて、ストランドを形成する。この押出し物は、好ましくは冷却され、当分野において公知のあらゆる手段によって多微粒子にカットされる。これらのストランドが冷却され、多微粒子にカットされる。ついでこれらの多微粒子は、単位用量に分けられる。この押出し物は好ましくは、約0.1から約5mmの直径を有し、約8から約24時間の間、治療的活性剤の徐放性を与える。本発明のメルト押出し物の任意調製方法は、疎水性材料、すなわち25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライド、および任意バインダーを押出し機中に直接計量供給する工程;均質混合物を加熱する工程;均質混合物を押出し、これによってストランドを形成する工程;均質混合物を含有するストランドを冷却する工程;これらのストランドを、約0.1mmから約12mmのサイズを有する粒子にカットする工程;および前記粒子を単位用量に分ける工程を包含する。本発明のこの態様において、比較的連続的な製造手順が実施される。押出し機開口部または出口ポートの直径はまた、押出されたストランドの厚さを様々に変えるように調節することもできる。さらにはこの押出し機の出口部分は、丸いものである必要がなく、これは長円、長方形などであってもよい。出て行くストランドは、ホットワイヤカッター、ギロチンなどを用いて粒子に縮小することができる。メルト押出しされた多微粒子系は、押出し機出口オリフィスに応じて、例えば顆粒、スフェロイド、またはペレットの形態にあってもよい。本発明の目的のためには、メルト押出しされた多微粒子およびメルト押出しされた多微粒子系およびメルト押出しされた粒子という用語は、好ましくは同様なサイズおよび/または形状の範囲内にあり、かつ1またはそれ以上の剤および1またはそれ以上の賦形剤を含有し、好ましくは本明細書に記載されている疎水性材料を含む複数の単位のことを言うものとする。この点に関して、メルト押出しされた多微粒子は、長さが約0.1から約12mmの範囲のものであり、約0.1から約5mmの直径を有するであろう。加えて、メルト押出しされた多微粒子は、このサイズ範囲内のあらゆる幾何学形状であってもよいと理解すべきである。あるいはまた、この押出し物は、単純に所望の長さにカットされ、球状化工程の必要もなく、治療的活性剤の単位用量に分けられてもよい。1つの好ましい実施形態において、経口剤形は、カプセル中に有効量のメルト押出しされた多微粒子を含むように調製される。例えば、複数のメルト押出しされた多微粒子は、摂取されて胃液によって接触されたときに、有効な徐放性用量を提供するのに十分な量で、ゼラチンカプセル中に入れられてもよい。もう1つの好ましい実施形態において、適量の多微粒子押出し物は、従来のタブレット化装置を用い、標準的技術を用いて、経口タブレットとして圧縮される。タブレット圧縮および成形されたもの、カプセルハードおよびソフトゼラチン、およびピルの製造のための技術および組成物もまた、レミントンの製薬科学アーサーオソール、編集者、1553-1593に記載されている。さらにもう1つの好ましい実施形態において、押出し物は、上にさらに詳細に記載されている米国特許第4,957,681号クリメッシュらに示されているタブレットとして造形することができる。場合により、これらの徐放性メルト押出しされた多微粒子系またはタブレットは、コーティングされてもよく、または多微粒子が入っているゼラチンカプセルは、徐放性コーティング、例えば上記の徐放性コーティングでさらにコーティングされてもよい。このようなコーティングは好ましくは、約2から約30パーセントの重量増加レベルを得るのに十分な量の疎水性材料を含む。ただし、上塗りは、ほかのものの中でも、所望の放出速度に応じてより大きくてもよい。本発明のメルト押出しされた単位剤形はさらに、カプセル封入される前に、メルト押出しされた粒子の組合わせを含んでもよい。さらには、これらの単位剤形はまた、迅速な放出のためにある量の即時放出剤を含んでもよい。この即時放出剤は、例えばゼラチンカプセル中の別々のペレットとして組み込まれてもよく、または剤形例えば徐放性コーティングまたはマトリックベースの調製後、多微粒子の表面上にコーティングされてもよい。本発明の単位剤形はまた、所望の効果を得るために、徐放性ビーズとマトリックス微粒子との組合わせを含有してもよい。本発明の徐放性製剤は好ましくは、例えば、摂取されて胃液ついで腸液に暴露されたとき、これらの剤をゆっくりと放出する。本発明のメルト押出しされた製剤の徐放性プロフィールは、例えば遅延化剤すなわち疎水性材料の量を変えることによって、疎水性材料に対する可塑剤の量を変えることによって、追加成分または賦形剤を含めることによって、製造方法を変更することなどによって、変更することができる。本発明のほかの実施形態において、このメルト押出しされた材料は、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含めずに調製される。これは、その後押出し物へ添加されてもよい。このような製剤は典型的には、押出しされたマトリックス材料とともにブレンドされた剤を有するであろう。ついでこの混合物は、遅い放出の製剤を提供するためにタブレット化されるであろう。コーティング本発明の剤形は場合により、放出の調整のため、または製剤の保護のために適した1またはそれ以上の材料でコーティングされてもよい。1つの実施形態において、コーティングは、pH-依存性またはpH-非依存性放出を可能にするために与えられる。pH-依存性コーティングは、胃腸GI管の所望の部位、例えば胃または小腸において活性物質を放出するのに役立ち、したがって少なくとも約8時間、好ましくは約12時間から約24時間までの痛覚脱失を患者に与えることができる吸収プロフィールが与えられる。pH-非依存性コーティングが望まれるとき、このコーティングは、環境液、例えばGI管におけるpH-変化には無関係に、最適な放出を得るように設計される。GI管の1つの所望の区域、例えば胃において、この用量の一部分を放出し、GI管の別の区域、例えば小腸において、この用量の残りを放出する組成物を配合することも可能である。製剤を得るためにpH-依存性コーティングを利用する、本発明による製剤はまた、反復作用効果を付与することもでき、これによって、非保護薬剤が、腸溶性コート上にコーティングされ、胃の中に放出され、一方、残りが腸溶性コーティングによって保護され、さらに下の胃腸管で放出される。pH-依存性であるコーティングが、本発明にしたがって用いられてもよく、これは、シェラック、セルロースアセテートフタレートCAP、ポリビニルアセテートフタレートPVAP、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼインなどを包含する。あるいくつかの実施形態において、その25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含有する基体例えばタブレットコアビーズ、マトリックス粒子は、iアルキルセルロース;iiアクリルポリマー;またはiiiこれらの混合物から選択された疎水性材料でコーティングされる。このコーティングは、有機または水性の溶液または分散液の形態で塗布されてもよい。このコーティングは、所望の徐放性プロフィールを得るために、この基体の約2から約25の重量増加を得るように塗布されてもよい。水性分散液に由来するコーティングは、例えば米国特許第5,273,760号および第5,286,493号に詳細に記載されている。本発明にしたがって用いることができる徐放性製剤およびコーティングのほかの例は、米国特許第5,324,351号;第5,356,467号;および第5,472,712号に記載されたものを包含する。アルキルセルロースポリマーアルキルセルロースを包含するセルロース材料およびポリマーは、本発明によるビーズをコーティングするのに適した疎水性材料を提供する。単なる例として、1つの好ましいアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロースである。ただし、当業者であれば、ほかのセルロースおよび/またはアルキルセルロースポリマーが、単一またはあらゆる組合わせとして、本発明による疎水性コーティングの全部または一部として容易に用いられうることを理解するであろう。アクリルポリマー本発明のほかの好ましい実施形態において、徐放性コーティングを含む疎水性材料は、製薬的に許容しうるアクリルポリマーであり、これは、非限定的に、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレートコポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリメタクリル酸無水物、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含する。あるいくつかの好ましい実施形態において、このアクリルポリマーは、1またはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当分野において周知であり、NFXVIIにおいて、低含量の四級アンモニウム基を有する、アクリル酸およびメタクリル酸エステルの十分に重合されたコポリマーとして記載されている。望ましい溶解プロフィールを得るために、異なる物理的性質、例えば四級アンモニウム基対中性メタアクリルエステルの異なるモル比を有する2またはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを組み込む必要がありうる。あるいくつかのメタクリル酸エステル型ポリマーが、本発明にしたがって用いうるpH-依存性コーティングを調製するために有用である。例えば、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよびほかの中性メタクリルエステルから合成された1つの族のコポリマーがあり、これらはまた、ロームテック社からオイドラギット登録商標として市販されているメタクリル酸コポリマーまたはポリマーメタクリレートとしても公知である。いくつかの異なる型のオイドラギット登録商標がある。例えばオイドラギット登録商標Eは、酸性媒質中に膨潤し、溶解するメタクリル酸コポリマーの一例である。オイドラギット登録商標Lは、約pH<5.7で膨潤せず、かつ約pH>6で溶解性のメタクリル酸コポリマーである。オイドラギット登録商標Sは、約pH<6.5で膨潤せず、約pH>7で溶解性である。オイドラギット登録商標RLおよびオイドラギット登録商標RSは、水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収された水の量は、pH-依存性であるが、しかしながらオイドラギット登録商標RLおよびRSでコーティングされた剤形は、pH-非依存性である。あるいくつかの好ましい実施形態において、このアクリルコーティングは、ロームファーマからそれぞれ商品名オイドラギット登録商標RL30Dおよびオイドラギット登録商標RS30Dとして市販されている、2つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。オイドラギット登録商標RL30Dおよびオイドラギット登録商標RS30Dは、低含量の四級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリルエステルのコポリマーであり、アンモニウム基対残留中性メタアクリルエステルのモル比は、オイドラギット登録商標RL30Dにおいて1:20であり、オイドラギット登録商標RS30Dにおいて1:40である。平均分子量は、約150,000である。コード名称RL高透過性およびRS低透過性は、これらの剤の透過性特性について言及している。オイドラギット登録商標RL/RS混合物は、水中および消化液中に不溶である。しかしながら、これから形成されたコーティングは、水溶液および消化液中に膨潤性であり、かつ透過性である。本発明のオイドラギット登録商標RL/RS分散液は、望ましい溶液プロフィールを有する徐放性製剤を最終的に得るために、あらゆる所望の比において一緒に混合されてもよい。望ましい徐放性製剤は、例えば100オイドラギット登録商標RL、50オイドラギット登録商標RLおよび50オイドラギット登録商標RS、および10オイドラギット登録商標RL:オイドラギット登録商標90RSに由来する遅延化剤コーティングから得ることができる。当然ながら、当業者は、ほかのアクリルポリマー、例えばオイドラギット登録商標Lが用いられてもよいことを理解するであろう。可塑剤コーティングが疎水性材料の水性分散液を含む本発明の実施形態において、疎水性材料の水性分散液中に有効量の可塑剤を含めると、徐放性コーティングの物理的特性をさらに改良するであろう。例えばエチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、標準コーティング条件下に柔軟性フィルムを形成しないので、これをコーティング材料として用いる前に、徐放性コーティングを含有するエチルセルロースコーティング中に可塑剤を組み込むことが好ましい。一般に、コーティング溶液中に含まれる可塑剤の量は、皮膜形成剤の濃度に基づき、例えば最も多くの場合、この皮膜形成剤の約1から約50重量である。しかしながら可塑剤の濃度は、特定のコーティング溶液および塗布方法を用いた注意深い実験後にのみ適切に決定することができる。エチルセルロースに適した可塑剤の例は、水不溶性可塑剤、例えばジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、およびトリアセチンを包含する。ただし、ほかの水不溶性可塑剤例えばアセチル化モノグリセリド、フタレートエステル、ヒマシ油などが用いられることも可能である。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。本発明のアクリルポリマーに適した可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばトリエチルシトレートNFXVI、トリブチルシトレート、ジブチルフタレート、およびおそらくは1,2-プロピレングリコールを包含するが、これらに限定されるわけではない。アクリルフィルム、例えばオイドラギット登録商標RL/RSラッカー溶液から形成されたフィルムの弾性を増強させるのに適していることが証明されているほかの可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンを包含する。トリエチルシトレートは、本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。さらに、少量のタルクの添加は、この水性分散液が加工処理中に粘着する傾向を減少させ、研磨剤として作用することが見出されている。徐放性浸透性剤形本発明による徐放性剤形はまた、浸透性投薬製剤として調製されてもよい。これらの浸透性剤形は好ましくは、薬剤層25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを含有するおよび送達またはプッシュ層を含む二層コアであって、半透過性壁によって取囲まれ、場合によって少なくとも1つの通路がその中に配置されている二層コアを含む。この発明の目的のために用いられる通路という表現は、開口部、オリフィス、穴、細孔、多孔質要素を包含し、これを通って、25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドが汲み上げられ、繊維、毛管、多孔質オーバーレイ、多孔質インサート、微孔質膜、または多孔質組成物を通って拡散または移動しうる。この通路はまた、使用流体環境において壁から浸食されるか、または滲出されて、少なくとも1つの通路を生じる化合物も含みうる。通路を形成するための代表的な化合物は、壁中の浸食可能なポリグリコール酸、もしくはポリ乳酸;ゼラチン質フィラメント;水除去可能なポリビニルアルコール;滲出性化合物、例えば流体除去可能な細孔形成多糖類、酸、塩、または酸化物を包含する。通路は、壁から化合物、例えばソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトース、またはフルクトースを滲出して、徐放性寸法細孔通路を形成することによって形成されうる。この剤形は、この剤形の1またはそれ以上の表面上に間隔があけられた関係にある、1またはそれ以上の通路をともなって製造することができる。通路、および通路を形成するための装置は、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第4,063,064号、および第4,088,864号に開示されている。徐放率の放出細孔を生じるために、水性滲出することによって形成された放出細孔としてサイズが決定され、造形され、適合させられた徐放性寸法を含む通路は、米国特許第4,200,098号および第4,285,987号に開示されている。あるいくつかの実施形態において、薬剤層はまた、少なくとも1つのポリマーヒドロゲルを含んでもよい。このポリマーヒドロゲルは、約500から約6,000,000の平均分子量を有してもよい。ポリマーヒドロゲルの例は、式C6H12O5nH2O式中、nは3から7,500であるを含むマルトデキストリンポリマーであって、500から1,250,000の数平均分子量を含むマルトデキストリンポリマー;例えば50,000から750,000の重量平均分子量を有するポリエチレンオキサイドおよびポリプロピレンオキサイドによって代表され、より特定すれば、100,000、200,000、300,000、または400,000の重量平均分子量の少なくとも1つのポリエチレンオキサイドによって代表されるポリアルキレンオキサイド;アルカリカルボキシアルキルセルロースであって、アルカリが、ナトリウムもしくはカリウムであり、アルキルが10,000から175,000の重量平均分子量のメチル、エチル、プロピル、またはブチルであるもの;および10,000から500,000の数平均分子量のメタクリル酸およびエタクリル酸を包含するエチレン-アクリル酸のコポリマーを包含するが、これらに限定されるわけではない。本発明のあるいくつかの実施形態において、送達またはプッシュ層は、オスモポリマーを含む。オスモポリマーの例は、ポリアルキレンオキサイドおよびカルボキシアルキルセルロースからなる群から選択されたメンバーを包含するが、これらに限定されるわけではない。このポリアルキレンオキサイドは、1,000,000から10,000,000の重量平均分子量を有する。このポリアルキレンオキサイドは、ポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、1,000,000の平均分子量を有するポリエチレンオキサイド、5,000,000の平均分子量を含むポリエチレンオキサイド、7,000,000の平均分子量を含むポリエチレンオキサイド、1,000,000の平均分子量を有する架橋ポリメチレンオキサイド、および1,200,000の平均分子量のポリプロピレンオキサイドからなる群から選択されたメンバーであってもよい。典型的なオスモポリマーカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、リチウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択されたメンバーを含む。排出層のために用いられるオスモポリマーは、半透過性壁を横断する浸透圧勾配を示す。オスモポリマーは、流体を剤形中に吸収し、これによって、浸透性ヒドロゲルオスモゲルとしても公知であるとして膨潤および膨張し、これによってこれらは、浸透性剤形から、これらの25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドを押し出す。プッシュ層はまた、オスマゲントosmagentsおよび浸透圧的に有効な溶質としても公知の、1またはそれ以上の浸透圧的に有効な化合物を含んでもよい。これらは、環境液を、例えば胃腸管から剤形中に吸収し、排出層の送達動力学に寄与する。浸透圧的に活性な化合物の例は、浸透性塩および浸透性炭水化物からなる群から選択されたメンバーを含む。特定のオスモゲントの例は、ナトリウムクロライド、カリウムクロライド、マグネシウムスルフェート、リチウムホスフェート、リチウムクロライド、ナトリウムホスフェート、カリウムスルフェート、ナトリウムスルフェート、カリウムホスフェート、グルコース、フルクトース、およびマルトースを包含するが、これらに限定されるわけではない。プッシュ層は場合により、9,000から450,000の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルアルキルセルロースを含んでもよい。ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択されたメンバーによって代表される。プッシュ層は場合により、非毒性着色料または染料を含んでもよい。着色料または染料の例は、食品医薬品局の着色料FDC、例えばFDCNo.1ブルー染料、FDCNo.4レッド染料、レッドフェリックオキサイド、イエローフェリックオキサイド、二酸化チタン、カーボンブラック、およびインディゴを包含するが、これらに限定されるわけではない。プッシュ層はまた場合により、成分の酸化を阻害するために酸化防止剤を含んでもよい。酸化防止剤のいくつかの例は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、2つおよび3つの第三tertiary-ブチル-4-ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、ナトリウムイソアスコルベート、ジヒドログアレチン酸およびソウリラジャンによって開示されているような半透過性ポリマー;半透過性架橋ポリスチレン;半透過性架橋ポリナトリウムスチレンスルホネート;半透過性架橋ポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロライド;および半透過性壁を横断する静水圧または浸透圧差の1気圧あたり表示されている2.5×108から2.5×102cm2/hratmの流体透過性を有する半透過性ポリマーを含む。本発明において有用なほかのポリマーは、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;および第4,160,020号、および一般的なポリマーのハンドブック,J.R.およびW.J.ロフ、1971、オハイオ州クリーブランド、CRCプレスにおいて当分野で公知である。あるいくつかの実施形態において、好ましくはこの半透過性壁は非毒性、不活性であり、これは、この薬剤の調剤寿命を行わなければならない。この薬剤の体内への吸収は、この座薬ベースによって変更されうる。このようにして、特定の薬剤とともに用いられることになる特定の座薬ベースは、この薬剤の物理的性質を考慮して選択されなければならない。例えば、脂質溶解性薬剤は、直腸液中に容易には分配されないが、脂質ベース中にわずかしか溶解性でない薬剤は、直腸液中へ容易に分配されるであろう。これらの薬剤の溶解時間または放出速度に影響を与える様々な要因の中に、溶解溶媒媒質へ示される薬剤物質の表面積、溶液のpH、特定の溶媒媒質中のこの物質の溶解性、および溶媒媒質中の溶解された材料の飽和濃度の駆動力によって製造されている、商品名ノバタ商標型AB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D、および299、およびダイナミットノーベルによって製造されているウイテプゾルTM型H5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76、およびE85として販売されている、12から18個の炭素原子鎖の飽和天然脂肪酸を包含する。ほかの製薬的に許容しうる座薬ベースは、上記モノ-、ジ-、およびトリグリセリドについて、全体または一部置換されていてもよい。この座薬中のベースの量は、剤形のサイズすなわち実際の重量、用いられたベース例えばアルギネートおよび薬剤の量によって決定される。一般に、座薬ベースの量は、座薬の総重量の約20重量から約90重量である。好ましくは座薬中の座薬ベースの量は、座薬の総重量の約65重量から約80重量である。追加の実施形態25ppm未満の14-ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドンハイドロクロライドは、あらゆる現存商品、例えばタイロックス登録商標、ロキシロックス登録商標、ロキシセット登録商標、パーコセット登録商標、オキシセット登録商標、パーコダン登録商標、ロキシコドン登録商標、オキシコンチン登録商標、およびオキシIR登録商標において、オキシコドンハイドロクロライドの置換物として用いられてもよい。このような製剤は、PDR58版2004年およびFDAオレンジブックに列挙されている。次の実施例は、本発明の様々な態様を例証する。これらは、いかなる方法によっても特許請求の範囲を制限すると考えられるべきではない。実施例1において、37.7gのオキシコドンHCl35.4g乾燥ベース、約500ppm14-ヒドロキシコデイノンが、500mLパー反応ビンに入れられ、0.55g5/Pd/C触媒、50ウォーターウェットジョンソンマッセイ87L型、および182.2gの61.9イソプロパノール/水w/wと組合わされた。この混合物が不活性雰囲気下に置かれ、振とうしつつ45から50°Cに加熱された。すべての出発原料を溶解したとき、ビンの中の圧力が大気に排出され、水素圧が4時間加えられた45PSIG。水素化の終了時、水素が排出され、溶液が室温に冷まされた。翌日、この混合物は、結晶化固体を溶解するために75°Cに加熱され、ついで0.2μmPTFE膜上で、1Lジャケット円筒フラスコ凝縮器、窒素雰囲気、機械的攪拌機、K型サーモカップル、およびプログラム可能冷却再循環器を備えている中に吸引濾過された。このパービンが脱イオン水11.7gで濯ぎ洗いされ、これは、フィルターを通して1Lフラスコへ添加された。イソプロパノール334.7gがフラスコへ添加され、この混合物が、攪拌しつつ75°Cに再加熱され、あらゆる結晶化固体を溶解するように保持された。この溶液は、攪拌しつつ8時間にわたって0から10°Cに冷却され直線勾配、20時間0から10°Cに保持された。ついで、結晶化された固体が、吸引濾過によって収集され、107gの冷95:5イソプロパノール/水w/wで洗浄された。イソプロパノールを生成物から除去するために、溶媒湿潤材料が乾燥皿へ移され、脱イオン水の開放容器を有する真空デシケーターに入れられた。この固体は、このようにして、真空下に一晩保持された。ついでこの材料は、真空下60°Cで乾燥された。下の実施例4の低14-ヒドロキシコデイノン方法を用いた乾燥材料の分析は、6ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。下の実施例6の方法を用いた乾燥材料の分析は、<5ppmのコデイノンおよび8ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。実施例2において、35.0gのオキシコドンHCl33.3g乾燥ベース、約4,000ppm14-ヒドロキシコデイノンが、500mLパー反応ビンに入れられ、0.49g5/Pd/C触媒、50ウォーターウェットジョンソンマッセイ87L型、および159.9gの62.3イソプロパノール/水と組合わされた。この混合物は不活性雰囲気下に置かれ、振とうしつつ45から50°Cに加熱された。出発原料が溶解したとき、ビンの中の圧力が大気に排出され、水素圧が加えられた45PSIG。5.25時間の振とう後、水素が排出され、溶液が室温に冷まされた。混合物が、翌日再加熱され、水素化が4.75時間続行された。この混合物は、75°Cに加熱され、ついで0.2μmPTFE膜上で、1Lジャケット円筒フラスコ蒸留ヘッド、窒素雰囲気、機械的攪拌機、K型サーモカップル、およびプログラム可能な冷却再循環器を備えている中に吸引濾過された。このパービンは、脱イオン水11.7gで濯ぎ洗いされ、これは、フィルターを通して1Lフラスコへ添加された。イソプロパノール295.6gがフラスコへ添加され、この混合物は、沸騰に至るまで約81°C加熱された。水を除去し、かつ収率を増すために、305.7gが収集されるまで、イソプロパノール/水共沸混合物が、フラスコから蒸留された。新鮮なイソプロパノール305.6gが添加され、蒸留ヘッドが除去され、凝縮器と代えられた。この混合物は、攪拌しつつ8時間にわたって沸騰から、0から10°Cに冷却され直線勾配、20時間0から10°Cに保持された。ついで、結晶化された固体が、吸引濾過によって収集され、107gの冷95:5イソプロパノール/水で洗浄された。この材料は、実施例1に記載されているように乾燥された。下の実施例4の低14-ヒドロキシコデイノン方法を用いた乾燥材料の分析は、<5ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。下の実施例6の方法を用いた乾燥材料の分析は、<5ppmのコデイノンおよび<5ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。実施例3において、27.83gのオキシコドン遊離塩基、ウォーターウェット24.57g乾燥ベース、0.0779モル、約3000ppm14-ヒドロキシコデイノン、39.8gの脱イオン水、81.9gのイソプロパノール、0.49g5/Pd/C触媒、50ウォーターウェットジョンソンマッセイ87L型、および濃HCl11.3g、0.117モル、37.7HClアッセイを基準にして1.50当量が、500mLパーシェイカービンにおいて組合わされた。この混合物は、不活性雰囲気下に置かれ、振とうしつつ75°Cに加熱された。ビンの中の圧力が緩和され、この系は、水素で加圧された45PSIG。この溶液は、21.7時間これらの条件下に保持された。HPLCによる分析は、8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンピークの面積対オキシコドンの面積の比が、この間に0.29から0.04へ減少されたことを示した。水素圧が排出され、この系が不活性雰囲気下に置かれた。あらゆる残留8,14-ジヒドロキシ-7,8-ジヒドロコデイノンのさらなる脱水を防ぐために、この溶液のpHは、20.7gNaOH飽和イソプロパノールで、0.5から1.8に調節されたいくらかの固体水酸化ナトリウムも存在した。この溶液は75°Cに再加熱され、ついでヒートトレースされた47mmSSフィルターホールダーに収納された0.2μmPTFE膜フィルターを通して、500mLジャケット円筒反応器凝縮器、N2、機械的攪拌機、プログラム可能な冷却再循環器中に圧力濾過された。このパービンは、8.6gの脱イオン水で濯ぎ洗いされ、これは、フィルターを通してフラスコへ添加された。イソプロパノール222.5gがフラスコ中の溶液へ添加され、結果として生じたスラリーは、これらの固体を再溶解するために約75°Cに加熱された。所望の温度に達した後、この溶液は2時間保持された典型的な処理時間をシミュレートするため。この保持後、結晶混合物のサンプル中に、14-ヒドロキシコデイノンはまったく検出されなかった。循環器が、8時間にわたって80°Cから0°Cに冷却されるように設定された。冷却プログラム開始の約24時間後、これらの固体は、吸引濾過によって収集され、95:5イソプロパノール/水全部で232.8gで3回洗浄された。この材料は、実施例1に記載されているように乾燥された。下の実施例4の低14-ヒドロキシコデイノン方法を用いた乾燥材料の分析は、5ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。下の実施例6の方法を用いた乾燥材料の分析は、<5ppmのコデイノンおよび10ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。14-ヒドロキシコデイノンレベルを決定するためのサンプルの分析。実施例1から3の生成物は、50°Cに維持されたウォーターズアトランティス;2.水、HPLCグレード;3.メタノール、HPLCグレード;4.酢酸、試薬グレードJ.Tベイカー氷酢酸;5.アンモニウムヒドロキシド、試薬グレード;6.リン酸、約85、A.C.S.試薬;7.アルバニーモレキュラーリサーチ社からの14-ヒドロキシコデイノン対照材料。用いられた装置は、次のとおりであった:A.HPLC系1.0.4mL/分の移動相を送達しうるHPLC系ウォーターズアライアンス;2.220nmで溶離液を監視するように設定されたUV/可視検出器ウォーターズ2487UV/Vis;3.6μLを注入しうるオートサンプラー;4.インテグレータまたは適切なデータ記録系ウォーターズミレニアム32クロマトグラフ系;5.ウォーターズ、アトランティスdC18カラム、3×250mmカラム、5μm;6.50°Cの一定温度を維持しうるカラムヒーター;7.オンライン真空脱ガス器。B.移動相調製用装置1.好ましくは自動温度修正ATCをともなうpHメーター;2.超音波浴、モデル5200、ブランソン;3.水性溶媒用0.45-μmフィルター、ワットマンまたはミリポア、セルロースアセテート、またはナイロン。溶液17mMアンモニウムカーボネート、pH9.351.6±0.1gのアンモニウムカーボネートの重さが量られ、1-Lビーカーに入れられた。1000mLの水がビーカーに添加され、アンモニウムカーボネートが溶解されるまで、磁気攪拌機で攪拌された。pHが、アンモニウムヒドロキシドで9.35から9.40に調節された。B.移動相400mLのHPLC-グレードメタノールが、上で調製された600mLの17mMアンモニウムカーボネート、pH9.35から9.40と混合された。この混合物が、溶媒膜フィルターを通して濾過され、ついでHPLC系におけるオンライン真空脱ガス器を用いて脱ガスされた。C.0.85リン酸溶液10.0mLの85H3PO4が、1リットル容量フラスコ中にピペットで取られ、水で容積まで希釈され、完全に混合された。D.14-ヒドロキシコデイノン作業対照標準溶液14-ヒドロキシコデイノン保存標準溶液は、25±2mgの14-ヒドロキシコデイノン対照材料の重さを量って、これを250-mL容量フラスコ中に移すことによって調製された。約100mLの0.85H3PO4溶液がフラスコに添加され、約2分間、または溶解するまで超音波処理された。この溶液は、0.85H3PO4溶液で容積まで希釈され、完全に混合された。これは、14-ヒドロキシコデイノン保存標準溶液であった。系適性のための100ppm14-ヒドロキシコデイノン標準溶液の作業溶液は、5.0mLの14-ヒドロキシコデイノン保存標準溶液を100mL-容量フラスコ中にピペットで取り、この溶液を水で容積まで希釈し、完全に混合することによって調製された。検出感度のための10ppm14-ヒドロキシコデイノン標準溶液の作業溶液は、5.0mLの100ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液を50mL-容量フラスコ中にピペットで取り、この溶液を水で容積まで希釈し、完全に混合することによって調製された。ヒドロコドン保存標準溶液は、25±2mgのヒドロコドン対照材料の重さを量り、内容物を250-mL容量フラスコ中に移すことによって調製された。約100mLの0.85H3PO4溶液がフラスコに添加され、約2分間、または溶解するまで超音波処理された。この溶液は、0.85H3PO4溶液で容積まで希釈され、完全に混合された。E.ヒドロコドン作業対照標準溶液ヒドロコドン保存標準溶液は、25±2mgのヒドロコドン対照材料の重さを量り、内容物を250-mL容量フラスコ中に移すことによって調製された。約100mLの0.85H3PO4溶液がフラスコに添加され、約2分間、または溶解するまで超音波処理された。この溶液は、0.85H3PO4溶液で容積まで希釈され、完全に混合された。F.サンプル溶液サンプル溶液は、約250mgオキシコドンAPIサンプルを、シンチレーションバイアル中に量って入れることによって調製された。サンプルを溶解するために、5.0mLの水が、このバイアル中にピペットで取られた。このバイアルは、きっちりとフタが閉められ、約5分間、またはサンプルが溶解されるまで超音波処理された。ついで内容物が振とうされ、完全に混合された。G.分離度テスト混合物RTM溶液2つの成分、14-ヒドロキシコデイノンおよびヒドロコドンを含有する溶液が、各々の保存標準溶液から調製された。分離度テスト混合物RTMは、10.0mLの上記のヒドロコドンの各保存標準溶液および上記の14-ヒドロキシコデイノンを、同じ100mL容量フラスコ中に別々にピペットで取ることによって調製され、十分な量の水で容積まで希釈され、完全に混合された。H.HPLC条件HPLC条件は、次のとおりであった:カラム:ウォーターズ、アトランティスdC18、3×250mm、5μmカラム温度:50°C検出器波長:220nm注入容積:6μl定量化:14-ヒドロキシコデイノンのピーク面積移動相:60:4017mMアンモニウムカーボネート、pH9.35から9.40:メタノール流速:0.4mL/分運転時間:サンプルについては70分、標準溶液およびRTM溶液については40分I.分離度テスト混合物RTMテスト系適性テストを実施する前に、新しいカラムを、0.4mL/分で移動相をカラムに通して送り込むことによって、一晩少なくとも12時間平衡化した。新しいカラムの平衡化後、6μLのRTM溶液を平衡化された系中に注入し、これら2つの溶離された成分ピークが互いに干渉しないことを確実にした。系適性テスト溶液の典型的な分離が、図3に示されている。J.系適性テスト系適性テストは、100ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液をこの系中に注入し、6μL注入の6つの異なる運転を行なうことによって、USP<621>に記載されているような系適性テストを実施することによって実施された。この系適性テスト結果は、下の表1に列挙されている次の基準に合致した。註:1テストNo.1から3のために100ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が用いられた。2テストNo.4のためにRTMが用いられた。3テストNo.5のために10ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が用いられた。実験を開始する前に、6μLの水が注入され、14-ヒドロキシコデイノンについてのピークと同時溶離する干渉ピークがなくなることを確実にした。ついで次の手順が実施された。100ppmの14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が、異なる運転において6回注入され、上の表1のテストNo.1、2、および3について列挙されている系適性テスト規格に合致することを検証するために、この系がチェックされた。RTM溶液が注入され、HPLC系において一回運転され、この系が上の表1のテストNo.4について列挙されている系適性テスト規格に合致することを確認した。10ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が注入され、HPLC系において一回運転されて、この系が上の表1のテストNo.5についての規格に列挙されているように、10またはそれ以上のシグナル対ノイズ比S/Nを有することを確認した。この系が、上のテストのすべてに合格した後、次のHPLC手順が実施された。100ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液および10ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液が、各々別々に注入された。両方の作業標準溶液が、これらのサンプルを定量化するために用いられた。設定および積分パラメーターが、下の表2に列挙されている。100ppm14-ヒドロキシコデイノン作業標準溶液およびオキシコドンAPIサンプル溶液に典型的なHPLCクロマトグラムが、それぞれ図4および5に示されている。14-ヒドロキシコデイノンおよびほかの関連物質の保持時間は、下の表3に表されている。上で得られた結果を用いて、次の計算が実施された。ミレニアム登録商標ソフトウエアを用いて、これらのパラメーターが、次のように入力された。サンプルセットにおいて、両方の作業標準10および100ppmについての標準濃度は、次のように計算された:100ppm標準濃度=純度について補正されたWstd/250×0.0510ppm標準濃度=純度について補正されたWstd/250×0.005ここで、Wstdは、標準の重量である。次のものも入力された:サンプル重量=サンプルの重量mg希釈=5mlサンプル希釈ラベルクレイム=0.0001結果をPPMに変換するため。オキシコドンサンプル中の14-ヒドロキシコデイノンOHCと省略されるの量ppmは、2つの標準100PPMおよび10PPMおよび下の計算において用いられた等式を用いて、線形キャリブレーションから自動的に決定することができる。14OHCのPPM=Asam-Yintercept/傾斜×D/Wsam×1000000ここで:Asam=14OHCのピーク面積Yintercept=2つの標準を用いた線形回帰直線からのY切片傾斜=2つの標準を用いた線形回帰直線からの傾斜D=5.0サンプル希釈因子Wsam=サンプル重量mg1000000=結果をPPMに変換するための慣習的因子、または同等物;5.アセトニトリル、HPLCグレードまたは同等物;6.メタノール、HPLCグレードまたは同等物;7.水酸化ナトリウム、ACS試薬グレード、または同等物;8.標準調製物中のマトリックスの一部として用いられることになる低ABUKを有するオキシコドンHCl;9.ローズテクノロジーズオキシコドン溶液500±5mgのオキシコドン低ABUK材料が、重さを量って10-ml容量フラスコに入れられ、~0.85リン酸溶液IIで容積まで希釈され、混合された。この溶液は、作業標準中のコデイノンおよび14-ヒドロキシコデイノンの両方の残留含量を計算するために用いられた。E.分離度テスト混合物RTM1.0-mlのコデイノン/14-ヒドロキシコデイノン保存溶液Iが、50-ml容量フラスコ中にピペットで取られた。マイクロピペットを用いて、100μlのスパイクされていないオキシコドン溶液が移され、~0.85リン酸溶液IIで容積まで希釈された。コデイノン、14-ヒドロキシコデイノン、およびオキシコドンの濃度は、約100ppmであった。F.サンプル調製i.50mg/mLオキシコドンHClサンプル溶液500±5mgのオキシコドンHClが、実施例1、2、および3の各々のために、デュプリケートで、重さを量って別々の10-mL容量フラスコに入れられた。ついでオキシコドンHClは、~0.85リン酸溶液IIで容積まで希釈され、サンプルを溶解するために渦巻状に攪拌された。十分な量のこのサンプルが、注入のためにHPLCバイアルへ移された。G.HPLC条件HPLC条件は、次のように設定された:パラメーターは、保持時間を得るために調節されてもよい。H.系適性ブランク溶液~0.85リン酸溶液IIの1注入5-μLがなされ、ついでこのブランク溶液中になんらかの干渉ピークが存在するかどうかを決定するために、RTMの1注入が行なわれた。作業標準IIIの6注入が行なわれた。ついでこの系適性注入は、これらが表2に示された系適性基準に合致することを検証するためにテストされた。予想された保持時間は次のとおりであった:成分予想された保持時間コデイノン14±2分14-ヒドロキシコデイノン27±4分オキシコドン32±6分I.注入手順カラムがひとたび平衡化されたら、サンプルおよび標準溶液は、表3の次の順序にしたがって注入された。コデイノンおよび14-ヒドロキシコデイノンピークは、上記のような相対保持時間を用いて同定された。計算コデイノンおよび14-ヒドロキシコデイノンピークの応答が測定され、記録された。コデイノンおよび14-ヒドロキシコデイノンの含量は、次の等式を用いてppmとして計算された:ここで、ppm=オキシコドンHCl中のコデイノンまたは14-ヒドロキシコデイノンの百万分の一Rs=サンプル溶液中のコデイノンまたは14-ヒドロキシコデイノンの応答Rstd=標準溶液中のコデイノンまたは14-ヒドロキシコデイノンの応答マイナススパイクされていない標準の応答Wstd=純度について補正された標準の重量、mgWs=サンプルの重量、mg1000000=ppmのための変換因子コデイノン/14-ヒドロキシコデイノン=ppm/10000実施例6の手順を利用した実施例1についての結果は、<5ppmのコデイノンおよび8ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。実施例6の手順を利用した実施例2についての結果は、<5ppmのコデイノンおよび<5ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。実施例6の手順を利用した実施例3についての結果は、<5ppmのコデイノンおよび10ppmの14-ヒドロキシコデイノンの結果を生じた。本発明の多くのほかの変形例は、当業者に明白であろう。そしてこれらは、ここに添付された特許請求の範囲の範囲内にあると意図されている。"