"式I:[式中、W、X、Y及びZは独立して-C=または-N=であり、ただしW、X、Y及びZの2つ以下が-N=であり;nは1、2または3であり;R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;R2は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;Wが-C=のときにはR3は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Wが-N=のときにはR3は存在せず;Yが-C=のときにはR4は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Yが-N=のときにはR4は存在せず;Xが-C=のときにはR5は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Xが-N=のときにはR5は存在せず;Zが-C=のときにはR13は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Zが-N=のときにはR13は存在せず;R6及びR7は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはR6及びR7はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にN、O及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む3~7員環を形成する]を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも1つの化学物質。W、X、Y及びZの1つが-N=である請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。W、X、Y及びZが-C=である請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。R1が場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されている1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、場合により置換されている3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イル、場合により置換されている2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されている1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル、場合により置換されているピロリジン-1-イル、場合により置換されているピペリジン-1-イル、場合により置換されているアゼパニル、場合により置換されている1,4-ジアゼパニル、場合により置換されている3-オキソ-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-35H-オン、場合により置換されている5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、及び場合により置換されているから選択される請求項1~3のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R1が場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジン-1-イル、場合により置換されているピロリジン-1-イル、場合により置換されているアゼパニル、または場合により置換されている1,4-ジアゼパニルである請求項4に記載の少なくとも1つの化学物質。R1が場合により置換されているピペラジニルである請求項5に記載の少なくとも1つの化学物質。R1が場合により置換されているピペリジン-1-イルである請求項5に記載の少なくとも1つの化学物質。R1が場合により置換されているピロリジン-1-イルである請求項5に記載の少なくとも1つの化学物質。式Iを有する化合物が式Ib:式中、R8は低級アルキルであり;R9は場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアシル、または場合により置換されているスルホニルであるを有する化合物から選択される請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。R9が-COOR10ここで、R10は水素または低級アルキルであるである請求項9に記載の少なくとも1つの化学物質。R9が-SO2-R17{ここで、R17は低級アルキルまたは-NR11R12ここで、R11及びR12は独立して水素または低級アルキルであるである}である請求項9に記載の少なくとも1つの化学物質。R9が場合によりアミノまたは置換アミノで置換されているアルキルである請求項9に記載の少なくとも1つの化学物質。R9が場合により置換されているヘテロシクロアルキルである請求項9に記載の少なくとも1つの化学物質。R8がメチルまたはエチルである請求項9~13のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。式Iを有する化合物が式Ic:式中、T1は-CHR14-、-NR14CHR15-、-CHR15NR14-または-CHR14CHR15-であり;R14及びR15は各々独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアシル、カルボキシ、場合により置換されている低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているアミノカルボニル、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているシクロアルコキシ、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているシクロアルキル、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるを有する化合物から選択される請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。R14及びR15が独立して水素、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、N,N-N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、メチルアセチル、ジメチルアセチル、プロポキシ、メトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メタンスルホンアミド、N-メチル-メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、N-メチル-エタンスルホンアミド、N-メトキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-エトキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-イソプロポキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ、アセトアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、N-メチルイソブチルアミド、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチル-ジメチルアミノスルホニルアミノ及びピペリジン-1-イルから選択される請求項15に記載の少なくとも1つの化学物質。R2が場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されている1,3,4-オキサジアゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリミジニル、及び場合により置換されているピリダジニルから選択される請求項1~16のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R2がピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-1-オキシド、フェニル、ピリミジン-5-イル及びイソオキサゾール-3-イルから選択され、前記したピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-1-オキシド、フェニル、ピリミジン-5-イル及びイソオキサゾール-3-イルが場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノまたはアセチルで置換されている請求項15に記載の少なくとも1つの化学物質。R2が場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イルであり、R2が場合により低級アルキルで置換されているピリジン-4-イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルである請求項17または18に記載の少なくとも1つの化学物質。式Iを有する化合物が式Id:式中、T2は-C=または-N=であり;R16は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル及び場合により置換されているアルコキシから選択されるを有する化合物から選択される請求項15に記載の少なくとも1つの化学物質。T2が-C=である請求項20に記載の少なくとも1つの化学物質。T2が-N=である請求項20に記載の少なくとも1つの化学物質。R16が水素、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ及びアセチルから選択される請求項20~22のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R16が水素またはメチルである請求項23に記載の少なくとも1つの化学物質。R3が水素、シアノ、フルオロ、クロロまたはメチルである請求項1~24のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R3が水素またはフルオロである請求項25に記載の少なくとも1つの化学物質。R4及びR5が独立して水素、ピリジニル、ハロ、及び場合により置換されている低級アルキルから選択される請求項1~26のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R4が水素、ピリジニル、トリフルオロメチルまたはフルオロである請求項27に記載の少なくとも1つの化学物質。R5が水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである請求項27または28に記載の少なくとも1つの化学物質。R13が水素、ハロ、ヒドロキシまたは低級アルキルである請求項1~29のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R13が水素またはフルオロである請求項30に記載の少なくとも1つの化学物質。nが1である請求項1~31のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。nが2である請求項1~31のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。nが3である請求項1~31のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R6及びR7が独立して水素またはメチルである請求項1~34のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R6及びR7が水素である請求項1~35のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R6がメチルであり、R7が水素である請求項32に記載の少なくとも1つの化学物質。R3、R4、R5及びR13が水素である請求項1~37のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R3、R4、R5及びR13の1つがハロ、メチルまたはシアノであり、他が水素である請求項1~37のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。R3、R4、R5及びR13の2つがハロまたはシアノであり、他が水素である請求項1~37のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化学物質。W、X、Y及びZが-C=であり;nが1、2または3であり;R1が-NR8R9ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルであるであり;R2が場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3が水素またはフルオロであり;R4が水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5が水素またはフルオロであり;R6及びR7が独立して水素またはメチルであり;R13が水素またはフルオロである;請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。W、X、Y及びZが-C=であり;nが1、2または3であり;R1が-NR8R9ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルであるであり;R2が場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3が水素またはフルオロであり;R4が水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5が水素またはフルオロであり;R6及びR7が独立して水素またはメチルであり;R13が水素またはフルオロであり;ただしR3、R4及びR5の1つは水素でない請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。W、X、Y及びZが-C=であり;nが1、2または3であり;R1が場合により置換されている5~7員の窒素含有ヘテロ環であり、このヘテロ環は場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含み;R2が場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3が水素またはフルオロであり;R4が水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5が水素またはフルオロであり;R6及びR7が独立して水素またはメチルであり;R13が水素またはフルオロである請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。W、X、Y及びZが-C=であり;nが1、2または3であり;R1が場合により置換されている5~7員の窒素含有ヘテロ環であり、このヘテロ環は場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含み;R2が場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3が水素またはフルオロであり;R4が水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5が水素またはフルオロであり;R6及びR7が独立して水素またはメチルであり;R13が水素またはフルオロであり;ただしR3、R4及びR5の1つは水素でない請求項1に記載の少なくとも1つの化学物質。式1を有する化合物が4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルメトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-[3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-3-{[エチルスルホニルメチルアミノ]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、4-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-{4-フルオロ-3-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-5-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[5-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[4-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-{3-[4-アセチルピペラジニルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルエチルスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-2-メトキシアセチルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-プロピルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[1E-1-ジメチルアミノ-2-シアノ-2-アザビニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[5-メチル-1,1-ジオキソ1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[5-メチル-1,1-ジオキソ1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[5-メチル-1,1-ジオキソ1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル}[4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-[2-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-4-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-4-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-{2-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-4-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-4-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、4-{3-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[3-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-2-オキソイミダゾリジニルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-2-オキソイミダゾリジニルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[4-メチル-3-オキソピペラジニルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-フルオロ-5-ピペリジルメチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-フルオロ-5-ピペリジルメチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{3S-4-[ジメチルアミノスルホニル]-3-メトキシメチルピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[3S-4-エチルスルホニル-3-メトキシメチルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、2S-4-{5-フルオロ-3-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル-2-メトキシメチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{3S-4-[ジメチルアミノスルホニル]-3-メトキシメチルピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-3-{[3S-4-エチルスルホニル-3-メトキシメチルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、2S-4-[5-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2-メトキシメチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[5-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{3-[1,1-ジオキソ1,4-チアザペルヒドロイン-4-イルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[1,1-ジオキソ1,4-チアザペルヒドロイン-4-イルメチル]-5-フルオロフェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[4-メチルピペラジニルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[4-メチルピペラジニルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{3-[3S-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピロリジニルメチル]-5-フルオロフェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{3S-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピロリジニル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3S-1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピロリジン-3-イル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{3-[3S-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピロリジニルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{3S-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピロリジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3S-1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピロリジン-3-イル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペリジル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペリジル]メチル}フェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニルピリミジン-5-イルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]ピリミジン-5-イルアミノカルボキサミド、1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル、1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル、4-[3-フルオロ-5-{[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボキサミド、{5-[3R-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-3-フルオロフェニル}アミノ-N-3-ピリジルカルボキサミド、{[5-{3R-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-3-フルオロフェニル]アミノ}-N-3-ピリジルカルボキサミド、N-[3R-1-{5-フルオロ-3-[N-3-ピリジルカルバモイルアミノ]フェニル}メチル3-ピペリジル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、{5-[3R-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-3-フルオロフェニル}アミノ-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、{[5-{3R-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-3-フルオロフェニル]アミノ}-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、N-{3R-1-[5-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、4-{3-フルオロ-5-[イソオキサゾール-3-イルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニルイソオキサゾール-3-イルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]イソオキサゾール-3-イルアミノカルボキサミド、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[4-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルアセトアミド、4-[3-フルオロ-5-{[2-メチルピリミジン-5-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{3-[4-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-5-フルオロフェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル4-ピペリジル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-[1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル4-ピペリジル]-N-メチルアセトアミド、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-5-フルオロフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[4-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-5-フルオロフェニル}[4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルアセトアミド、tert-ブトキシ-N-{1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルカルボキサミド、tert-ブトキシ-N-[1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル4-ピペリジル]-N-メチルカルボキサミド、tert-ブトキシ-N-{1-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルカルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルアミノピペリジル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルアミノピペリジル]メチル}フェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、4-{4-フルオロ-3-[1,3-オキサゾール-2-イルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、4-[4-フルオロ-3-{[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[4-フルオロ-3-{[2-メチルピリミジン-5-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[4-フルオロ-3-{[1-メチルピラゾール-3-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペリジン-4-カルボン酸、1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペリジン-4-カルボン酸、N-[2-フルオロ-5-モルホリン-4-イルメチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-{4-フルオロ-3-[ピリミジン-5-イルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-{3R-1-[4-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{3R-1-[4-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3-ピペリジル}エトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{3R-1-[4-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3-ピペリジル}-N-メチルメチルエトキシカルボキサミド、N-{3R-1-[4-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3-ピペリジル}-N-メチルアセトアミド、N-{3R-1-[4-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3現在流通している薬剤に限界があることを考えれば、うっ血性心不全における心臓機能を改善する新しい治療法が必要である。最も最近認可された短期用経静脈薬剤ミルリノンは登場してから15年以上経つ。唯一の利用可能な経口薬剤ジゴキシンは登場してから200年経つ。新しい作用メカニズムを利用し且つ短期及び長期の両方において症状の軽減、安全性及び患者死亡率の点でより良い結果をもたらすことができる薬剤に対する大きなニーズが依然としてある。現在流通している薬剤よりも高い治療指数をもつ新規な薬剤は上記した臨床結果をもたらす手段を提供するであろう。例えば、心臓β-ミオシンを標的とすることによる心臓筋節に対する物質の選択性が上記した高い治療指数を得るための重要な手段であることが確認された。本発明はそのような物質特に、筋節活性化剤及びその同定及び使用を提供する。別の方法は、カルシウムトランジエントを変化させることなく心臓ミオシンを直接活性化して心臓収縮性を改善することであり得る。本発明はそのような物質特に、筋節活性化剤及びその同定及び使用を提供する。式I:[式中、W、X、Y及びZは独立して-C=または-N=であり、ただしW、X、Y及びZの2つ以下が-N=であり;nは1、2または3であり;R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;R2は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;Wが-C=のときにはR3は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Wが-N=のときにはR3は存在せず;Yが-C=のときにはR4は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Yが-N=のときにはR4は存在せず;Xが-C=のときにはR5は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Xが-N=のときにはR5は存在せず;Zが-C=のときにはR13は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Zが-N=のときにはR13は存在せず;R6及びR7は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはR6及びR7はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されている3~7員環を形成し、この環は場合により環中にN、O及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む]を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも1つの化学物質を提供する。また、製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つを含む医薬組成物も提供する。また、製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つを含む医薬組成物及び心疾患を患っている患者を治療するための該組成物の使用説明書を含む包装医薬組成物も提供する。また、心疾患の治療を要する哺乳動物に対して本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つ、或いは製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心疾患の治療方法も提供する。また、心臓筋節のモジュレートを要する哺乳動物に対して本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つ、或いは製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心臓筋節のモジュレート方法も提供する。また、心臓ミオシンの増強を要する哺乳動物に対して本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つ、或いは製薬上許容される賦形剤、担体または佐剤及び本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つを含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む前記哺乳動物における心臓ミオシンの増強方法も提供する。また、本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つの心疾患の治療用薬剤の製造における使用も提供する。式I:式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR13は上に定義した通りであるを有する化合物の製造方法も提供し、その方法は、式400:を有する化合物を式401:を有する化合物に変換するステップ;式401を有する化合物を式402:式中、RはO及びNHから選択されるを有する化合物に加水分解するステップ;式402を有する化合物を式R1-H式中、R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであるを有する化合物と接触させて、式403:を有する化合物を形成するステップ;及び式403を有する化合物を式R2-NCOを有する化合物と接触させて、式Iを有する化合物を生成するステップ;を含む。他の態様及び実施形態は、以下の詳細説明から当業者には明らかである。本明細書中で使用する場合、以下の語句は通常下記する意味を有すると意図されるが、ただし別段の指示がなされている箇所はこの限りではない。次の略号及び用語は明細書中指定の意味を有する:Ac=アセチル、Boc=t-ブチルオキシカルボニル、c-=シクロ、CBZ=カルボベンゾキシ=ベンジルオキシカルボニル、DCM=ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2、DIBAL-H=水素化ジイソブチルアルミニウム、DIEAまたはDIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMF=N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、eq=当量、Et=エチル、EtOAc=酢酸エチル、EtOH=エタノール、g=グラム、GC=ガスクロマトグラフィー、h,hrまたはhrs=時間、Me=メチル、min=分、ml=ミリリットル、mmol=ミリモル、Ph=フェニル、PyBroP=ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、RT=室温、s-=第二級、t-=第三級、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、TLC=薄層クロマトグラフィー、容量=別段の特定がない限り特定試薬に基づく材料のml/g。本明細書中で使用される場合、以下の語句は下記する意味を有するが、ただし別段の指示がなされている箇所はこの限りではない。本明細書中で使用される場合、変数が化学式中に複数回現れる場合、その定義は各回毎独立している。2つの文字及び記号間にないダッシユ-は、置換基の結合ポイントを示すために使用される。例えば、-CONH2は炭素原子を介して結合している。任意のまたは場合によりは、その後に記載されている事象または状況が起こっても起こっていなくてもよく、その記載は事象または状況が起こっている事例及び起こっていない事例を含むことを意味する。例えば、場合により置換されているアルキルは以下に定義するアルキル及び置換アルキルの両方を包含する。当業者は理解しているように、1個以上の置換基を含有する基に関して、該基は立体的に実際的でなく、合成不可能であり及び/または本質的に不安定な置換または置換パターンを導入するような基とは解されない。アルキルは指定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を包含する。アルキル基は通常C20以下、例えばC13以下例:C6以下のものである。例えば、C1-6アルキルは1~6個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキルの両方を包含する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等が含まれる。アルキレンは、アルキルと同じ残基を指すが2つの結合ポイントを有するアルキルの別の亜群である。例えば、C0アルキレンは共有結合を指し、C1アルキレンはメチレン基である。特定数の炭素を有するアルキル残基を命名するとき、その炭素数を有する幾何異性体のすべてが包含されると意図される。よって、例えば、ブチルはn-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びt-ブチルを含むことを意味し、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含む。低級アルキルは1~4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。シクロアルキルは、特定数の炭素原子、一般的には3~12個の環炭素原子、より一般的には3~10個または3~7個の環炭素原子を有する飽和炭化水素環または縮合二環式環を指す。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、並びに架橋及びかご形飽和環基例えば、ノルボルナンが含まれる。縮合二環式環の例にはオクタヒドロ-1H-インデン、オクタヒドロペンタレン、1,2,3,3a,4,5-ヘキサヒドロペンタレン、1,2,4,5,6,7,7a-ヘプタヒドロ-2H-インデン、4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インデン等が含まれる。アルコキシは、酸素橋を介して結合しているアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は通常C20以下、例えばC13以下例:C6以下のものである。低級アルコキシは1~4個の炭素を有するアルコキシ基を指す。シクロアルコキシは、酸素橋を介して結合しているシクロアルキル基、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ等を意味する。シクロアルコキシ基のシクロアルキル部分は通常C20以下、例えばC13以下例:C6以下のものである。アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合している、基アルキル-CO-、基シクロアルキル-CO-、基アリール-CO-、基ヘテロアリール-CO-及び基ヘテロシクロアルキル-CO-を指し、前記したアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは本明細書中に記載されている通りである。ケト基の炭素を炭素原子の数に含めるとして、アシル基は指定数の炭素原子を有する。例えば、C2アシル基は式CH3C=O-を有するアセチル基である。アルコキシカルボニルは、カルボニル炭素を介して結合している式アルコキシC=O-ここで、アルコキシ基は指定数の炭素原子を有するを有するエステル基を意味する。よって、C1-6アルコキシカルボニル基は酸素を介してカルボニルリンカーに結合している1~6個の炭素原子を有するアルコキシ基である。アミノは基-NH2を意味する。用語アミノカルボニルは、基-CONRbRcここで、Rbは水素、場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rcは水素及び場合により置換されているC1-4アルキルから選択され;またはRb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されている5~7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含み、置換されている基は各々独立してC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C1-4ハロアルキル、-OC1-4アルキル、-OC1-4アルキルフェニル、-C1-4アルキル-OH、-OC1-4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-4アルキル-NH2、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルフェニル、-NHC1-4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールに対する置換基として、-CO2H、-COOC1-4アルキル、-CONC1-4アルキルC1-4アルキル、-CONHC1-4アルキル、-CONH2、-NHCOC1-4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1-4アルキルCOC1-4アルキル、-NC1-4アルキルCOフェニル、-COC1-4アルキル、-COC1-4フェニル、-COC1-4ハロアルキル、-OCOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1-4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1-4アルキル、-NHSO2フェニル及び-NHSO2C1-4ハロアルキルから独立して選択される1個以上の置換基で置換されているを指す。アリールは、5~6員の炭素環式芳香族環例えば、ベンゼン;少なくとも1つの環が炭素環式の芳香族である二環式環系例えば、ナフタレン、インダン及びテトラリン;及び少なくとも1つの環が炭素環式の芳香族である三環式環系例えば、フルオレンを包含する。例えば、アリールには、5~6員炭素環式芳香族環が1個以上のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する5~7員ヘテロシクロアルキル環に縮合しているものが含まれる。環の1つのみが炭素環式芳香族環である縮合二環式環系の場合、結合ポイントは炭素環式芳香族環またはヘテロシクロアルキル環であり得る。置換ベンゼン誘導体から形成され且つ環原子に自由原子価を有する二価基は置換フェニレン基と称される。自由原子価を有する炭素原子から1個の水素原子を除くことにより末尾に-イルが付いている1価の多環式炭化水素基から誘導される二価基は、対応の1価基の名前に-イデンを付け加えることにより命名される。例えば、2個の結合ポイントを有するナフチル基はナフチリデンと称される。しかしながら、アリールは以下に別に定義するヘテロアリールを決して包含せず、重複もしない。1個以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環に縮合しているならば、生じた環系は本明細書中で定義するヘテロアリールであって、アリールではない。用語アリールオキシは、基-O-アリールを指す。用語アリールアルキルまたはアルアルキル中のアリール及びアルキレンは本明細書中に定義されている通りであり、結合ポイントはアルキル基上にある。この用語にはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリル等が含まれるが、これらに限定されない。用語ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含み、用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。ハロアルキルは、特定数の炭素原子を有する上に定義したアルキルが1個以上のハロゲン原子、通常最大許容数以下のハロゲン原子で置換されているものを指す。ハロアルキルの例にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル及びペンタフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、N、O及びSから選択されるヘテロ原子を1個以上例えば、1~4個、またはある実施形態では1~3個含有し、残りの環原子が炭素である5~7員芳香族単環式環;及びN、O及びSから選択されるヘテロ原子を1個以上例えば、1~4個、またはある実施形態では1~3個含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香族環中に存在する二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。例えば、ヘテロアリールには5~7員ヘテロシクロアルキル芳香族環が5~7員シクロアルキル環に縮合しているものが含まれる。環の1つのみが1個以上のヘテロ原子を含有している縮合二環式ヘテロアリール環の場合、結合ポイントはヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環であり得る。ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接していない。ある実施形態では、ヘテロアリール基中のS及びO原子の総数は2以下である。ある実施形態では、芳香族ヘテロ環中のS及びO原子の総数は1以下である。また、ヘテロアリールの定義にはオキシド誘導体、例えば窒素含有アリール基のN-オキシド誘導体例:ピリジン-1-オキシド;または硫黄含有基の>SO及び>SO2誘導体が含まれる。ヘテロアリール基の例には優先権1を割り当てた連結ポイントからナンバリングするとして2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2,3-ピラジニル、3,4-ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,3-ピラゾリニル、2,4-イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル及び5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンのような系が含まれるが、これらに限定されない。自由原子価を有する原子から1個の水素原子を除くことにより末尾に-イルが付いている1価ヘテロアリール基から誘導される2価の基は、対応の1価基の名前に-イデンを付け加えることにより命名される。例えば、2つの結合ポイントを有するピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは上に定義したアリールを包含しないし、重複もしない。用語ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルアルキルにおいて、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書中に定義した通りであり、結合ポイントはアルキル基上にある。この用語にはピリジルメチル、チオフェニルメチル及びピロリル1-エチルが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルは、1~4個の炭素原子がヘテロ原子例えば、酸素、窒素または硫黄で置換されているシクロアルキル残基を意味する。適当なヘテロシクロアルキル基には、例えば優先権1を割り当てた連結ポイントからナンバリングするとして2-ピロリニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル及び2,5-ピペラジニルが含まれる。優先権1を割り当てた酸素からナンバリングするとして2-モルホリニルや3-モルホリニルのようなモルホリニル基も含まれる。本明細書中で使用されるモジュレーションは、本明細書中に記載されている少なくとも1つの化学物質の存在に対する直接または間接応答としてのミオシンまたは筋節活性の、当該化学物質の非存在下でのミオシンまたは筋節活性と比較した変化を指す。この変化は、活性の増加でも低下でもよく、化合物とミオシンまたは筋節の直接相互作用に起因するかまたはミオシンまたは筋節に影響をもたらし得る化合物と1つ以上の他の要素の相互作用に起因し得る。用語スルファニルは、基-S-場合により置換されているアルキル、基-S-場合により置換されているアリール、基-S-場合により置換されているヘテロアリール、及び基-S-場合により置換されているヘテロシクロアルキルを含む。よって、スルファニルは基C1-6アルキルスルファニルを含む。用語スルフィニルは、基-SO-H、基-SO-場合により置換されているアルキル、基-SO-場合により置換されているアリール、基-SO-場合により置換されているヘテロアリール、基-SO-場合により置換されているヘテロシクロアルキル、及び基-SO-場合により置換されているアミノを含む。用語スルホニルは、基-SO2-H、基-SO2-場合により置換されているアルキル、基-SO2-場合により置換されているアリール、基-SO2-場合により置換されているヘテロアリール、基-SO2-場合により置換されているヘテロシクロアルキル、基-SO2-場合により置換されているアルコキシ、基-SO2-場合により置換されているアリールオキシ、基-SO2-場合により置換されているヘテロアリールオキシ、基-SO2-場合により置換されているヘテロシクロアルキルオキシ及び基-SO2-場合により置換されているアミノを含む。本明細書中で使用されている用語置換されているは、指定原子の通常原子価を超えないならば、指定の原子または基上の1個以上の水素が指定基から選択したもので置換されていることを意味する。置換基がオキソすなわち、=Oのとき、原子上の2個の水素が置換される。置換基及び/または変数の組合せは、該組合せにより安定な化合物または有用な合成中間体を生ずる場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離及びその後の少なくとも実用性を有する薬剤としての製剤化に耐える十分に頑丈な化合物を含むことを意味する。別段の記載がない限り、置換基の名前はコア構造に入れる。例えば、シクロアルキルアルキルが可能な置換基としてリストされている場合、この置換基のコア構造への結合ポイントはアルキル部分にある。用語置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、明白に他の方法で定義されていない限り、それぞれ1個以上最高5個、例えば最高3個の水素原子が-Ra、-ORb、-OC1-2アルキルO-例えば、メチレンジオキシ-、-SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raここで、Raは場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rbは水素、場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rcは水素及び場合により置換されているC1-4アルキルから選択され;或いはRb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む5~7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;場合により置換されている基は各々未置換であるかまたは1個以上例えば、1、2または3個のC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C1-4ハロアルキル-、-OC1-4アルキル、-OC1-4アルキルフェニル、-C1-4アルキル-OH,-OC1-4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-4アルキル-NH2、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルフェニル、-NHC1-4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として、-CO2H,-COOC1-4アルキル、-CONC1-4アルキルC1-4アルキル、-CONHC1-4アルキル、-CONH2、-NHCOC1-4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1-4アルキルCOC1-4アルキル、-NC1-4アルキルCOフェニル、-COC1-4アルキル、-COC1-4フェニル、-COC1-4ハロアルキル、-OCOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1-4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1-4アルキル、-NHSO2フェニル及び-NHSO2C1-4ハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されているから独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指す。用語置換されているシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはオキソ=O及びオキシド-O-置換基、例えば窒素含有アリール基のN-オキシド例えば、ピリジン-1-オキシド;または硫黄含有基の>SO及び>SO2誘導体をも含む。用語置換アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合している、基置換アルキル-CO-、基置換シクロアルキル-CO-、基置換アリール-CO-、基置換ヘテロアリール-CO-及び基置換ヘテロシクロアルキル-CO-を指し、前記した置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは1個以上最高5個、例えば最高3個の水素原子が-Ra、-ORb、-OC1-2アルキルO-例えば、メチレンジオキシ-、-SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raここで、Raは場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;RbはH、場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rcは水素及び場合により置換されているC1-4アルキルから選択され;或いはRb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む5~7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは独立して1個以上例えば、1、2または3個のC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C1-4ハロアルキル-、-OC1-4アルキル、-OC1-4アルキルフェニル、-C1-4アルキル-OH、-OC1-4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-4アルキル-NH2、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルフェニル、-NHC1-4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として、-CO2H,-COOC1-4アルキル、-CONC1-4アルキルC1-4アルキル、-CONHC1-4アルキル、-CONH2、-NHCOC1-4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1-4アルキルCOC1-4アルキル、-NC1-4アルキルCOフェニル、-COC1-4アルキル、-COC1-4フェニル、-COC1-4ハロアルキル、-OCOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1-4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1-4アルキル、-NHSO2フェニル及び-NHSO2C1-4ハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されているから独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルを指す。親への結合ポイントが依然としてカルボニルにある限り、置換アシル残基中の1個以上の炭素が窒素、酸素または硫黄で置換されていてもよい。用語置換アルコキシは、アルキル部分が置換されているアルコキシすなわち、-O-置換アルキルを指し、前記した置換アルキルは1個以上最高5個、例えば最高3個の水素原子が-Ra、-ORb、-OC1-2アルキルO-例えば、メチレンジオキシ-、-SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raここで、Raは場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;RbはH、場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rcは水素及び場合により置換されているC1-4アルキルから選択され;場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは1個以上例えば、1、2または3個のC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C1-4ハロアルキル-、-OC1-4アルキル、-OC1-4アルキルフェニル、-C1-4アルキル-OH、-OC1-4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-4アルキル-NH2、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルフェニル、-NHC1-4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として、-CO2H,-COOC1-4アルキル、-CONC1-4アルキルC1-4アルキル、-CONHC1-4アルキル、-CONH2、-NHCOC1-4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1-4アルキルCOC1-4アルキル、-NC1-4アルキルCOフェニル、-COC1-4アルキル、-COC1-4フェニル、-COC1-4ハロアルキル、-OCOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1-4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1-4アルキル、-NHSO2フェニル及び-NHSO2C1-4ハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されているから独立して選択される置換基で置換されているアルキルを指す。幾つかの実施形態において、置換アルコキシ基はポリアルコキシ、すなわち-O-場合により置換されているアルキレン-場合により置換されているアルコキシであり、この中には-OCH2CH2OCH3のような基、ポリエチレングリコールのようなグリコールエーテルの残基及び-OCH2CH2OxCH3ここで、xは2~20の整数、例えば2~10、例えば2~5の整数であるが含まれる。別の置換アルコキシ基はヒドロキシアルコキシ、すなわち-OCH2CH2yOHここで、yは1~10の整数、例えば1~4の整数であるである。用語置換アルコキシカルボニルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合している基置換アルキル-O-CO-を指し、置換アルキルは1個以上最高5個、例えば最高3個の水素原子が-Ra、-ORb、-OC1-2アルキルO-例えば、メチレンジオキシ-、-SRb、グアニジン、グアニジン水素の1個以上が低級アルキル基で置換されているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raここで、Raは場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;RbはH、場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rcは水素及び場合により置換されているC1-4アルキルから選択され;或いはRb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む5~7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは1個以上例えば、1、2または3個のC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C1-4ハロアルキル-、-OC1-4アルキル、-OC1-4アルキルフェニル、-C1-4アルキル-OH、-OC1-4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-4アルキル-NH2、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルフェニル、-NHC1-4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として、-CO2H,-COOC1-4アルキル、-CONC1-4アルキルC1-4アルキル、-CONHC1-4アルキル、-CONH2、-NHCOC1-4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1-4アルキルCOC1-4アルキル、-NC1-4アルキルCOフェニル、-COC1-4アルキル、-COC1-4フェニル、-COC1-4ハロアルキル、-OCOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1-4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1-4アルキル、-NHSO2フェニル及び-NHSO2C1-4ハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されているから独立して選択される置換基で置換されているアルキルを指す。用語置換アミノは、基-NHRdまたは-NRdRdを指し、各Rdは場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから独立して選択され、前記した置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ1個以上最高5個、例えば最高3個の水素原子が-Ra、-ORb、-OC1-2アルキルO-例えば、メチレンジオキシ-、-SRb、グアニジン、グアニジン水素が低級アルキル基で置換されているグアニジン、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raここで、Raは場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;RbはH、場合により置換されているC1-6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され;Rcは水素及び場合により置換されているC1-4アルキルから選択され;或いはRb及びRcはこれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換されており、場合によりヘテロシクロアルキル環中にO、N及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む5~7員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し;場合により置換されている基の各々は未置換であるかまたは1個以上例えば、1、2または3個のC1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-4アルキル-、ヘテロアリール-C1-4アルキル-、C1-4ハロアルキル-、-OC1-4アルキル、-OC1-4アルキルフェニル、-C1-4アルキル-OH、-OC1-4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1-4アルキル-NH2、-NC1-4アルキルC1-4アルキル、-NHC1-4アルキル、-NC1-4アルキルC1-4アルキルフェニル、-NHC1-4アルキルフェニル、シアノ、ニトロ、オキソシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールの置換基として、-CO2H,-COOC1-4アルキル、-CONC1-4アルキルC1-4アルキル、-CONHC1-4アルキル、-CONH2、-NHCOC1-4アルキル、-NHCOフェニル、-NC1-4アルキルCOC1-4アルキル、-NC1-4アルキルCOフェニル、-COC1-4アルキル、-COC1-4フェニル、-COC1-4ハロアルキル、-OCOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、-SO2フェニル、-SO2C1-4ハロアルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-4アルキル、-SO2NHフェニル、-NHSO2C1-4アルキル、-NHSO2フェニル及び-NHSO2C1-4ハロアルキルから独立して選択される置換基で置換されているから独立して選択される置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールを指し、場合により置換されているアシル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルは本明細書中に定義されている通りである。式Iを有する化合物には、式Iを有する化合物の光学異性体、ラセミ化合物及びその他の混合物が含まれるが、これらに限定されない。加えて、式Iを有する化合物には、炭素-炭素二重結合を有する化合物のZ及びE形態すなわち、cis-及びtrans-形態が含まれる。これらの状況で、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成によりまたはラセミ化合物の分割により得られ得る。ラセミ化合物の分割は、例えば分割剤の存在下での結晶化または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィーHPLCカラムを用いるクロマトグラフィーのような慣用方法により実施され得る。式Iを有する化合物が各種互変異性体形態で存在する場合、本発明の化学物質は化合物のすべての互変異性体形態を含む。式Iを有する化合物は、例えば化合物の多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形無水物を含む、配座多形及び非晶質形態を含めた化合物の結晶質及び非晶質形態、並びにその混合物も含む。結晶質形態、多形及び新規形態は本明細書中で互換可能に使用され得、特定の結晶質または非晶質形態が言及されていない限り、例えば多形、偽多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形無水物を含む、配座多形及び非晶質形態を含めた化合物のすべての結晶質及び非晶質形態、並びにその混合物を含むと意味する。本発明の化学物質には、式Iを有する化合物及びそのすべての製薬上許容される形態が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている化合物の製薬上許容される形態にはその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物が含まれる。ある実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は製薬上許容される塩の形態である。よって、用語化学物質は製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物をも包含する。製薬上許容される塩には無機酸との塩、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩及び類似の塩;及び有機酸との塩、例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩例:酢酸塩、HOOC-CH2n-COOHここで、nは0~4である及び類似の塩が含まれるが、これらに限定されない。また、製薬上許容されるカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。加えて、式Iを有する化合物が酸付加塩として得られた場合、遊離塩基はその酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に製薬上許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用の手法に従ってその遊離塩基を適当な有機溶媒中に溶解し、その溶液を酸で処理することにより製造され得る。当業者は、非毒性の製薬上許容される付加塩を製造するために使用され得る各種合成手法を認識している。上記したように、プロドラッグ、例えば式Iを有する化合物のエステルまたはアミド誘導体も化学物質の範囲に入る。用語プロドラッグには患者に投与したとき、例えばプロドラッグの代謝プロセシング時に式Iを有する化合物になる化合物が含まれる。プロドラッグの例にはアセテート、ホルメート及びベンゾエート、並びに式Iを有する化合物中の官能基例えば、アルコールまたはアミン基の類似誘導体が含まれるが、これらに限定されない。用語溶媒和物は、溶媒と化合物の相互作用により形成される化学物質を指す。適当な溶媒和物は製薬上許容される溶媒和物、例えば半水和物、1水和物、2水和物、3水和物等を含めた水和物である。用語キレートは、2個以上の点での金属イオンへの化合物の配位により形成される化学物質を指す。用語非共役結合複合体は、化合物と別の分子の相互作用により形成されるが、その化合物とその分子間に共有結合が形成されていない化学物質を指す。例えば、複合化はファンデルワールス相互作用、水素結合及び静電相互作用イオン結合とも呼ばれるにより生じ得る。用語活性物質は、生物活性を有する化学物質を指すべく使用される。ある実施形態において活性物質は医薬用途を有する化合物である。本発明の化学物質の治療有効量は疾患を治療するためにヒトまたは非ヒト患者に対して投与したときに有効な量を意味し、例えば治療有効量はミオシン活性化に対して応答性の疾患または障害を治療するのに十分な量であり得る。治療有効量は実験的に例えば、化学物質の血中濃度をアッセイすることによりまたは理論的に例えば、バイオアベイラビリティーを計算することにより確認することができる。有意なとは、ステューデントT検定のような統計上の有意さの標準パラメトリック検定において統計上有意p<0.05な検出可能な変化を意味する。患者は、治療、観察または実験の対象であるかまたは対象となるであろう動物、例えば哺乳動物例:ヒトを指す。本発明の方法はヒトの治療及び動物への適用の両方において有用であり得る。幾つかの実施形態において患者は哺乳動物であり、幾つかの実施形態では患者はヒトである。用語治療または治療するは、a疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状を発現させないこと;b疾患の抑制、c臨床症状の発現を遅延または停止させること;及び/またはd疾患の緩和、すなわち臨床症状を退行させること;を含めた患者における疾患のあらゆる治療を意味する。式Iを有する化合物は、以下に記載されているように例えば、Cheminnovationから市販されているNamExpert商品名またはCambridgeSoftCorporationのChemDrawウルトラバージョン9.0の自動命名特徴を用いて命名及びナンバリングされ得る。例えば、化合物:すなわち、式I式中、W、X、Y及びZは-C=であり、nは1であり、R1は置換ピペラジニルであり、R2は6-メチル-ピリジン-3-イルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R5は水素であり、R6は水素であり、R7は水素であり、R13は水素であるに従う化合物は、4-[3-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチルと命名され得る。また、化合物:すなわち、式I式中、W、X、Y及びZは-C=であり、nは1であり、R1は置換ピペラジニルであり、R2は6-メチル-ピリジン-3-イルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R5は水素であり、R6は水素であり、R7は水素であり、R13はフルオロであるに従う化合物は、N-{3-[1S-1-4-アセチルピペラジニルエチル]-2-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミドと命名され得る。また、化合物:すなわち、式I式中、W、X、Y及びZは-C=であり、nは1であり、R1は置換ピペラジニルであり、R2は6-メチル-ピリジン-3-イルであり、R3は水素であり、R4は水素であり、R5は水素であり、R6は水素であり、R7は水素であり、R13はフルオロであるに従う化合物は、[3-フルオロ-5-3-ピリジン-3-イル-ウレイド-ベンジル]-メチル-カルバミン酸メチルエステルまたは4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチルと命名され得る。本明細書中に記載されている化学物質は、当業界で公知の技術を用いて、例えば反応スキームを参照して以下に説明するように合成され得る。別段の記載がない限り、本明細書中に記載されている反応は大気圧下、通常-10~110°Cの温度範囲内で行われる。更に、実施例で用いられる場合か別段の記載がない限り、反応時間及び反応条件はおよそのものであるとし、例えばほぼ大気圧下約-10~約110°Cの温度範囲内で約1時間~約24時間で行われ、反応物は一晩平均約16時間放置される。用語溶媒、有機溶媒または不活性溶媒はそれぞれ、それらに関連して記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランTHF、ジメチルホルムアミドDMF、クロロホルム、塩化メチレンすなわち、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等が含まれる]。反対の記載がない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性有機溶媒である。所望ならば、本明細書中に記載されている化学物質及び中間体の単離及び精製を適当な分離または精製方法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーまたは厚層クロマトグラフィー、或いはこれらの方法の組合せにより行うことができる。適当な分離及び単離方法の具体的な説明については後記実施例を参照されたい。しかしながら、他の均等の分離または単離方法も用いることができる。所望の場合には、R-及びS-異性体は当業者に公知の方法により分割され得る。例えば、ジアステレオマーの塩または複合体を形成し、それを例えば結晶化により分離する;ジアステレオマーの誘導体を形成し、それを例えば結晶化、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーにより分離する;例えば酵素的酸化または還元のように1つの鏡像異性体を鏡像異性体特異的試薬と選択的に反応させた後修飾された鏡像異性体と修飾されなかった鏡像異性体とを分離する;或いは、例えばキラルリガンドが結合されているシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒が存在しているようなキラルな環境中で気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーを行うことにより分割され得る。或いは、特定の鏡像異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いて不斉合成することにより、または不斉変換により1つの鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換させることにより合成することができる。場合により置換されている出発化合物101、103、201、301及び他の反応物質の多くは、例えばウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のAldrichChemicalCompany社から市販されているかまたは慣用されている合成手法を用いて当業者により容易に合成され得る。反応スキーム1式Iを有する化合物の製造反応スキーム1を参照すると、磁気攪拌機、還流冷却器及び熱ウェルを備えたフラスコに窒素下でホスゲンまたはホスゲン均等物通常、トリホスゲン及び非極性非プロトン性溶媒例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを充填する。式101を有する化合物を非極性非プロトン性溶媒例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中に含む溶液を約10~60分間かけて滴下し、溶液を1~15時間撹拌する。式103を有する化合物を少しずつ添加し、溶液を約10~60分間撹拌する。塩基例えば、DIEAを約1時間かけて滴下し、溶液を約1~15時間撹拌する。生成物である式105を有する化合物を単離し、精製する。反応スキーム2式Iを有する化合物の製造反応スキーム2は、式Iを有する化合物の代替合成を示している。式201を有するイソシアネートは、対応アミンすなわち、R2-NH2からホスゲンまたはホスゲン均等物を用いて、または対応カルボン酸すなわち、R2-COOHからクルチウスまたはホフマン転移を用いて形成され、単離され得る。非プロトン性溶媒例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中の式101及び201を有する化合物の混合物を-40~110°Cで1~15時間撹拌する。生成物である式Iを有する化合物を単離し、精製する。反応スキーム3式IIを有する化合物の製造反応スキーム3を参照すると、式301を有するベンジルアルコールを慣用されている合成手法例えば、参照により本明細書に組み入れるComprehensiveOrganicTransformation,LaRock,RichardC.,VCHpublishers,Inc.1989年発行,p.353-365を参照されたいを用いて離脱基Lv、例えばハロ、メシレートまたはトリフレート302に変換する。非プロトン性溶媒例えば、ジクロロメタンまたはDMF中の式302を有する化合物及び式HNR8R9を有するアミンの混合物を-40~110°Cで1~15時間撹拌する。生成物である式IIを有する化合物を単離し、精製する。或いは、式301を有するベンジルアルコールを慣用されている合成手法例えば、参照により本明細書に組み入れるComprehensiveOrganicTransformation,LaRock,RichardC.,VCHpublishers,Inc.1989年発行,p.604-615を参照されたいを用いて式303を有するアルデヒドに酸化させる。溶媒例えば、ジクロロメタン中の式303を有する化合物及び式HNR8R9を有するアミンの混合物を還元剤例えば、トリアセトキシホウ水素化物及び場合により酸例えば、酢酸と共に-40~110°Cで1~36時間撹拌する。生成物である式IIを有する化合物を単離し、精製する。或いは、式304を有するカルボン酸を慣用されている合成手法例えば、参照により本明細書に組み入れるComprehensiveOrganicTransformation,LaRock,RichardC.,VCHpublishers,Inc.1989年発行,p.972-976を参照されたいを用いてアミンとカップリングして、アミド305を形成する。アミド305を慣用されている合成手法を用いて、例えば305をTHF中ボラン-ジメチルスルフィドで-40°C~還流の温度で1~96時間処理することにより、式IIを有する化合物に還元する。式II式中、Qはブロモ、クロロ、ニトロ、アミノまたは保護アミノであるから慣用されている合成手法を用いて式101を有する化合物が得られ得る。例えば、Qがニトロの場合、Pd/C触媒下水素を用いて対応のアミンに還元し得る。反応スキーム4反応スキーム4のステップ1を参照すると、式400を有する化合物をNMP中に含む溶液に過剰例えば、約少なくとも2当量のシアン化ナトリウム及び過剰例えば、少なくとも1当量、例えば1.35当量の臭化ニッケルIIを添加する。追加のNMPを添加し、溶液を約200°Cにやさしく加温し、約4日間撹拌する。生成物である式401を有する化合物を単離し、場合により精製する。式401を有する化合物を不活性溶媒例えば、ジクロロメタン中に含む~0°C溶液に過剰例えば、2当量以上の還元剤例えば、DIBAL-Hの1M溶液のようなDIBAL-Hを内部反応温度を≦0°Cに維持しながら~3.5時間かけて滴下する。生成物である式402A及び402Bを有する化合物の混合物を単離し、場合により精製する。反応スキーム4のステップ3を参照すると、式402A及び402Bを有する化合物の混合物を不活性溶媒例えば、THF中に含む溶液に過剰例えば、約1.05当量の式R1-H式中、R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであるを有する化合物及び過剰例えば、約1.5当量の還元剤例えば、トリアセトキシホウ水素化物を内部反応温度を約45°C以下に維持しながら~40分かけて少しずつ添加する。生成物である式403を有する化合物を単離し、場合により精製する。反応スキーム4のステップ4を参照すると、式403を有する化合物を溶媒例えば、アセトン中に含む溶液に約1当量の式R2-NCOを有する化合物を滴下する。反応物を約1時間撹拌し、場合により還流加温する。生成物である式405を有する化合物を単離し、場合により精製する。場合により、ラセミ混合物をクロマトグラフィーカラムに入れ、R-及びS-鏡像異性体に分離する。場合により、対応する酸付加塩を形成するために式Iを有する化合物を製薬上許容される酸と接触させる。場合により、対応する式Iの遊離塩基を形成するために式Iを有する製薬上許容される酸付加塩を塩基と接触させる。本発明のある実施形態には以下の置換基群の組合せ及び順列を有する式Iの化合物が含まれており、または用いられている。これらは簡潔を期すために本明細書に具体的に記載されていないが本明細書の開示の教示内に包含されると見なされるべき他の置換基群の組合せ及び順列をサポートするために提示されている。ある実施形態において、本発明は、式I:[式中、W、X、Y及びZは独立して-C=または-N=であり、ただしW、X、Y及びZの2つ以下が-N=であり;nは1、2または3であり;R1は場合により置換されているアミノまたは場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;R2は場合により置換されているアリール、場合により置換されているアルアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアルアルキル、または場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり;Wが-C=のときにはR3は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Wが-N=のときにはR3は存在せず;Yが-C=のときにはR4は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Yが-N=のときにはR4は存在せず;Xが-C=のときにはR5は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Xが-N=のときにはR5は存在せず;Zが-C=のときにはR13は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、または場合により置換されているヘテロアリールであり、Zが-N=のときにはR13は存在せず;R6及びR7は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはR6及びR7はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にN、O及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む3~7員環を形成する]を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ及び混合物から選択される少なくとも1つの化学物質に関する。ある実施形態において、W、X、Y及びZの1つは-N=である。ある実施形態において、W、X、Y及びZは-C=である。ある実施形態において、R1は-NR8R9ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアルキル、場合により置換されているヘテロシクロアルキル、場合により置換されているアシル、または場合により置換されているスルホニルであるである。ある実施形態において、R8はメチルまたはエチルである。ある実施形態において、R9は-COOR10ここで、R10は水素または低級アルキル例:メチルまたはエチルである。ある実施形態において、R10は水素、メチルまたはエチルである。ある実施形態において、R9は-SO2-R17{ここで、R17は低級アルキルまたは-NR11R12ここで、R11及びR12は独立して水素または低級アルキル例:メチルまたはエチルであるである}である。ある実施形態において、R9は場合によりアミンまたは置換アミンで置換されているアルキルである。ある実施形態において、R9は場合により置換されているヘテロシクロアルキルである。ある実施形態において、R1は場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されている1,1-ジオキソ-1λ6-[1,2,5]チアジアゾリジン-2-イル、場合により置換されている3-オキソ-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-c]オキサゾール-6-イル、場合により置換されている2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されている1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル、場合により置換されているピロリジン-1-イル、場合により置換されているピペリジン-1-イル、場合により置換されているアゼパニル、場合により置換されている1,4-ジアゼパニル、場合により置換されている3-オキソ-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-35H-オン、場合により置換されている5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、及び場合により置換されているから選択される。ある実施形態において、R1は置換されているピペラジニル、場合により置換されているピペリジン-1-イル、場合により置換されているピロリジン-1-イル、場合により置換されているアゼパニル、または場合により置換されている1,4-ジアゼパニルである。ある実施形態において、R1は場合により置換されているピペラジニルである。ある実施形態において、R1は場合により置換されているピペリジニルである。ある実施形態において、R2は場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールである。ある実施形態において、R2は場合により置換されているフェニル、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているピラゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されている1,3,4-オキサジアゾリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリミジニル、及び場合により置換されているピリダジニルである。ある実施形態において、R2はピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-1-オキシド、フェニル、ピリミジン-5-イル及びイソオキサゾール-3-イルから選択され、前記したピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-1-オキシド、フェニル、ピリミジン-5-イル及びイソオキサゾール-3-イルの各々は場合により低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ例:フルオロまたはクロロ、シアノまたはアセチルで置換されている。ある実施形態において、R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イルであり;R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン-4-イル、場合によりハロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルである。ある実施形態において、R2はピリジン-3-イル、6-メチル-ピリジン-3-イル、6-シアノ-ピリジン-3-イル、6-アセチル-ピリジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、2-メチル-ピリジン-4-イル、フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニルまたは5-メチル-イソオキサゾール-3-イルである。ある実施形態において、nは1である。ある実施形態において、nは2である。ある実施形態において、nは3である。ある実施形態において、R6及びR7は独立して水素、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、場合により置換されているアルキル、または場合により置換されているアルコキシであり、或いはR6及びR7はこれらが結合している炭素と一緒になって、場合により置換されており、場合により環中にN、O及びSから選択される1~2個の追加ヘテロ原子を含む3~7員環を形成する。ある実施形態において、R6及びR7は独立して水素またはメチルである。ある実施形態において、R6及びR7は独立して水素である。ある実施形態において、R6及びR7は独立して水素またはメチルである。ある実施形態において、nは1であり、R6及びR7は独立して水素またはメチルである。ある実施形態において、nは1であり、R6はメチルであり、R7は水素である。ある実施形態において、nは2であり、R6及びR7は各々水素である。ある実施形態において、nは3であり、R6及びR7はそれぞれ水素、-メチル-イソオキサゾール-3-イルである。ある実施形態において、R3は水素、シアノ、低級アルキル例:メチルまたはエチルまたはハロ例:クロロまたはフルオロである。ある実施形態において、R3は水素またはフルオロである。ある実施形態において、R4は水素、ピリジニル、ハロ、または場合により置換されている低級アルキルである。ある実施形態において、R4は水素、ピリジニル、トリフルオロメチルまたはフルオロである。ある実施形態において、R5は水素、ピリジニル、ハロ、または場合により置換されている低級アルキルである。ある実施形態において、R5は水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはトリフルオロメチルである。ある実施形態において、R13は水素、低級アルキル例:メチルまたはエチル、ヒドロキシまたはハロ、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルキルである。ある実施形態において、R13は水素またはフルオロである。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の1つは水素でない。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の1つはハロ、場合により置換されている低級アルキルまたはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の1つはハロ、メチルまたはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の2つはハロまたはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の1つはフルオロであり、他は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の1つはシアノであり、他は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の2つは水素でない。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の2つはハロであり、他は水素である。ある実施形態において、R3、R4、R5及びR13の2つはフルオロであり、他は水素である。ある実施形態において、式Iを有する化学物質は式Ib:式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13及びnは式1の化合物について記載した通りであるを有する化学物質から選択される。ある実施形態において、式Iを有する化学物質は式Ic:式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13及びnは式1の化合物について記載した通りであり;T1は-CHR14-、-NR15CHR14-、-CHR14NR15-または-CHR14CHR14-であり;R14及びR15の各々は独立して水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアシル、カルボキシ、場合により置換されてい低級アルコキシカルボニル、場合により置換されているアミノカルボニル、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているシクロアルコキシ、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているアミノ、場合により置換されているシクロアルキル、及び場合により置換されているヘテロシクロアルキルから独立して選択されるを有する化学物質から選択される。ある実施形態において、T1は-NR15CHR14-、すなわちR1はR14及びR15で置換されたピペラジニル環である。ある実施形態において、T1は-CHR14CHR14-である。ある実施形態において、R14及びR15は水素、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、プロポキシ、メトキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、アゼチジン-1-イルスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、メタンスルホンアミド、N-メチル-メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミド、N-メチル-エタンスルホンアミド、N-メトキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-エトキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-イソプロポキシカルボニル-N-メチルアミノ、N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ、アセトアミド、N-メチルアセトアミド、N-メチルプロピオンアミド、N-メチルイソブチルアミド、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチル-ジメチルアミノスルホニルアミノ及びピペリジン-1-イルから独立して選択される。ある実施形態において、R14は水素、メチル及びメトキシメチルから選択される。ある実施形態において、R15は場合により置換されているアシル、場合により置換されている低級アルコキシカルボニル、及び場合により置換されているスルホニルから選択される。ある実施形態において、R15は低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、及び場合により置換されているアミノスルホニルから選択される。ある実施形態において、式Iを有する化学物質は式Id:式中、T1、R3、R4、R5、R6、R7、R13及びnは式1cの化合物について記載した通りであり;T2は-C=または-N=であり;R16は水素、ハロ、シアノ、場合により置換されているアシル、場合により置換されているアルキル、及び場合により置換されているアルコキシから選択されるを有する化学物質である。ある実施形態において、T2は-C=である。実施形態において、T2は-N=である。ある実施形態において、R16は水素、メチル、フルオロ、シアノ、メトキシ及びアセチルから選択される。ある実施形態において、R16は水素またはメチルである。ある実施形態において、W、X、Y及びZは-C=であり;nは1、2または3であり;R1は-NR8R9ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルであるであり;R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロ例:フルオロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3は水素またはフルオロであり;R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5は水素またはフルオロであり;R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;R13は水素またはフルオロである。ある実施形態において、W、X、Y及びZは-C=であり;nは1、2または3であり;R1は-NR8R9ここで、R8は低級アルキルであり、R9は場合により置換されているアシルまたは場合により置換されているスルホニルであるであり;R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロ例:フルオロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3は水素またはフルオロであり;R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5は水素またはフルオロであり;R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;R13は水素またはフルオロであり;ただしR3、R4及びR5の1つは水素でない。ある実施形態において、W、X、Y及びZ及び-C=であり;nは1、2または3であり;R1は場合により置換されており、場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含む5~7員の窒素含有ヘテロ環であり;R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロ例:フルオロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3は水素またはフルオロであり;R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5は水素またはフルオロであり;R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;R13は水素またはフルオロである。ある実施形態において、W、X、Y及びZは-C=であり;nは1、2または3であり;R1は場合により置換されており、場合によりヘテロ環式環中に追加の酸素、窒素または硫黄を含む5~7員の窒素含有ヘテロ環であり;R2は場合により低級アルキルで置換されているピリジン-3-イル、場合によりハロ例:フルオロで置換されているフェニル、場合により置換されているピリミジン-5-イル、または場合により置換されているイソオキサゾール-3-イルであり;R3は水素またはフルオロであり;R4は水素、ピリジニルまたはフルオロであり;R5は水素またはフルオロであり;R6及びR7は独立して水素またはメチルであり;R13は水素またはフルオロであり;ただしR3、R4及びR5の1つは水素でない。ある実施形態において、式Iを有する化合物は以下の通りである:4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルメトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-[3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-3-{[エチルスルホニルメチルアミノ]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、4-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-{4-フルオロ-3-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-5-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[5-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[4-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-{3-[4-アセチルピペラジニルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルエチルスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-2-メトキシアセチルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-プロピルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[1E-1-ジメチルアミノ-2-シアノ-2-アザビニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[5-メチル-1,1-ジオキソ1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[5-メチル-1,1-ジオキソ1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[5-メチル-1,1-ジオキソ1,2,5-チアジアゾリジン-2-イルメチル]フェニル}[4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-[2-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-4-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-4-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-{2-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-4-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-4-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、4-{3-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[3-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-2-オキソイミダゾリジニルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[3-メチル-2-オキソイミダゾリジニルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[4-メチル-3-オキソピペラジニルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-フルオロ-5-ピペリジルメチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-フルオロ-5-ピペリジルメチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{3S-4-[ジメチルアミノスルホニル]-3-メトキシメチルピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[3S-4-エチルスルホニル-3-メトキシメチルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、2S-4-{5-フルオロ-3-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル-2-メトキシメチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{3S-4-[ジメチルアミノスルホニル]-3-メトキシメチルピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-3-{[3S-4-エチルスルホニル-3-メトキシメチルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、2S-4-[5-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2-メトキシメチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[5-フルオロ-3-モルホリン-4-イルメチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{3-[1,1-ジオキソ1,4-チアザペルヒドロイン-4-イルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[1,1-ジオキソ1,4-チアザペルヒドロイン-4-イルメチル]-5-フルオロフェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[4-メチルピペラジニルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{5-フルオロ-3-[4-メチルピペラジニルメチル]フェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{3-[3S-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピロリジニルメチル]-5-フルオロフェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{3S-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピロリジニル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3S-1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピロリジン-3-イル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{3-[3S-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピロリジニルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{3S-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピロリジニル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3S-1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピロリジン-3-イル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペリジル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-5-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペリジル]メチル}フェニル3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニルピリミジン-5-イルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]ピリミジン-5-イルアミノカルボキサミド、1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル、1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル、4-[3-フルオロ-5-{[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル][5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボキサミド、{5-[3R-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-3-フルオロフェニル}アミノ-N-3-ピリジルカルボキサミド、{[5-{3R-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-3-フルオロフェニル]アミノ}-N-3-ピリジルカルボキサミド、N-[3R-1-{5-フルオロ-3-[N-3-ピリジルカルバモイルアミノ]フェニル}メチル3-ピペリジル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、{5-[3R-3-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-3-フルオロフェニル}アミノ-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、{[5-{3R-3-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-3-フルオロフェニル]アミノ}-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、N-{3R-1-[5-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]3-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、4-{3-フルオロ-5-[イソオキサゾール-3-イルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニルイソオキサゾール-3-イルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-5-フルオロフェニル]イソオキサゾール-3-イルアミノカルボキサミド、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-5-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[4-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-5-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルアセトアミド、4-[3-フルオロ-5-{[2-メチルピリミジン-5-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[3-{4-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-5-フルオロフェニル]3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-{3-[4-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-5-フルオロフェニル}3-ピリジルアミノカルボキサミド、N-[1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル4-ピペリジル]メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-[1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニル}メチル4-ピペリジル]-N-メチルアセトアミド、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、N-[3-{4-[エチルスルホニルメチルアミノ]ピペリジル}メチル-5-フルオロフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[4-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}ピペリジルメチル]-5-フルオロフェニル}[4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}メトキシ-N-メチルカルボキサミド、N-{1-[3-フルオロ-5-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルアセトアミド、tert-ブトキシ-N-{1-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]4-ピペリジル}-N-メチルカルボキサミド、tert-ブトキシ-N-[1-{3-フルオロ-5-[3-ピリジルアミノカルボニルアミノ]フェニ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カルボン酸tert-ブチル、メトキシ-N-メチル-N-[2-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルエチル]カルボキサミド、N-2-{2-[エチルスルホニルメチルアミノ]エチル}5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[2-2-{[ジメチルアミノスルホニル]メチルアミノ}エチル5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、ジメチルアミノ-N-メチル-N-[2-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルエチル]カルボキサミド、N-メチル-N-[2-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルエチル]アセトアミド、[6-メチル3-ピリジルアミノ]-N-2-{3-[フェニルメトキシカルボニルアミノ]プロピル}5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルカルボキサミド、N-{2-[2-ジエチルアミノエチル]5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[2-3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}プロピル5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-2-{3-[エチルスルホニルアミノ]プロピル}5-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[2-ヒドロキシ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-ヒドロキシフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-3-{2-[4-N,N-ジメチルカルバモイルピペラジニル]エチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[3-2-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}エチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、[6-メチル3-ピリジルアミノ]-N-3-{2-[4-メチルスルホニルピペラジニル]エチル}フェニルカルボキサミド、4-[2-ヒドロキシ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸エチル、N-2-ヒドロキシ-3-{[4-メチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[2-4-アセチルピペラジニルエチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[2-フルオロ-3-3-ピペラジニルプロピルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-3-{3-[4-エチルスルホニルピペラジニル]プロピル}-2-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[3-4-アセチルピペラジニルプロピル]-2-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[3-2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルプロピル]ピペラジンカルボン酸エチル、4-[3-{[1-ヒドロキシ-6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[2-フルオロ-3-{[1-ヒドロキシ-6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、2S,6R-4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2,6-ジメチルピペラジンカルボン酸フェニルメチル、N-{3-[3S,5R-4-アセチル-3,5-ジメチルピペラジニルメチル]-2-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[2-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル、4-[2-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸エチル、{3-[4-アセチルピペラジニルメチル]-2-フルオロフェニル}アミノ-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、{[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、[3-{[4-N,N-ジメチルカルバモイルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、[3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、[2-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、2S,6R-4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2,6-ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、N-{3-[3S,5R-3,5-ジメチルピペラジニルメチル]-2-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[2-フルオロ-3-{[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[2-フルオロ-3-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-4-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}インダニルピペラジンカルボン酸tert-ブチル、4-[3-{[N-6-シアノ3-ピリジルカルバモイル]アミノ}-2-フルオロフェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[3-{[N-6-アセチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}-2-フルオロフェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-{[2-フルオロ-3-{N-[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]カルバモイル}アミノフェニル]メチル}ピペラジンカルボン酸メチル、4-{2-フルオロ-3-[N-4-ピリジルカルバモイルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、[3-{[4-アゼチジニルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、[6-メチル3-ピリジルアミノ]-N-1-ピペラジニルインダン-4-イルカルボキサミド、N-[1-4-アセチルピペラジニルインダン-4-イル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{1-[4-N,N-ジメチルカルバモイルピペラジニル]インダン-4-イル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、[6-メチル3-ピリジルアミノ]-N-{1-[4-メチルスルホニルピペラジニル]インダン-4-イル}カルボキサミド、4-[4-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}インダン-2-イルメチル]ピペラジンカルボン酸tert-ブチル、4-[4-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}インダン-2-イルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[4-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}インダン-2-イルメチル]ピペラジンカルボン酸エチル、N-{2-[4-アセチルピペラジニルメチル]インダン-4-イル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-2-{[4-N,N-ジメチルカルバモイルピペラジニル]メチル}インダン-4-イル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-2-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}インダン-4-イル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[2-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチルインダン-4-イル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、5S,3R-4-[2-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]-3,5-ジメチルピペラジンカルボン酸tert-ブチル、5S,3R-4-[2-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]-3,5-ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、{3-[6S,2R-4-アセチル-2,6-ジメチルピペラジニルメチル]-2-フルオロフェニル}アミノ-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、{5S,3R-4-[2-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]-3,5-ジメチルピペラジニル}-N,N-ジメチルカルボキサミド、[3-{[6S,2R-4-エチルスルホニル-2,6-ジメチルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、{[3-{6S,2R-4-[ジメチルアミノスルホニル]-2,6-ジメチルピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、N-[2-フルオロ-3-1,2,4-トリアゾロ[3,4-c]ピペラジン-7-イルメチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}安息香酸、N-{2-フルオロ-3-[3-メチル1,2,4-トリアゾロ[3,4-c]ピペラジン-7-イルメチル]フェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-{3-[3-エチル1,2,4-トリアゾロ[3,4-c]ピペラジン-7-イルメチル]-2-フルオロフェニル}[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-2-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル4-ピリジルアミノカルボキサミド、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニル4-ピリジルアミノカルボキサミド、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸エチル、1-3-4-アセチルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-2-フルオロ-3-3-6-フルオロピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸3R,5S-tert-ブチル、1-3-2R,6S-4-アセチル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、3R,5S-4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-N,N,3,5-テトラメチルピペラジン-1-カルボキサミド、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸2S,6R-ベンジル、1-3-3S,5R-3,5-ジメチルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸3R,5S-メチル、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸2S,6R-メチル、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミド、1-3-4-エチルスルホニルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、1-2-フルオロ-3-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イルメチルフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、1-3-4-アゼチジン-1-イルスルホニルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、1-3-2R,6S-4-エチルスルホニル-2,6-ジメチルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-ピリジン-3-イル尿素、3R,5S-4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-N,N,3,5-テトラメチルピペラジン-1-スルホンアミド、4-2-フルオロ-3-3-イソオキサゾール-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-4-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸エチル、4-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-2,6-ジフルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-3,4-ジフルオロ-5-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-1-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドフェニルエチルピペラジン-1-カルボン酸S-エチル、4-1-2-フルオロ-3-3-6-ピリジン-3-イルウレイドフェニルエチルピペラジン-1-カルボン酸S-メチル、4-2,5-ジフルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-3-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドフェニルプロピルピペラジン-1-カルボン酸メチル、4-3-2-フルオロ-3-3-ピリジン-3-イルウレイドフェニルプロピルピペラジン-1-カルボン酸エチル、4-3-3-フルオロ-5-3-ピリジン-3-イルウレイドフェニルプロピルピペラジン-1-カルボン酸メチル、エタンスルホン酸{3-フルオロ-5-[3-6-メチル-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ベンジル}-メチル-アミド、エタンスルホン酸{3-フルオロ-5-[3-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ベンジル}-メチル-アミド、1-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル-5-フルオロ-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-尿素、1-[3-フルオロ-5-4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニル]-3-ピリジン-3-イル-尿素、1-{3-フルオロ-5-[4-2-メトキシ-アセチル-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-尿素、1-{3-フルオロ-5-[4-プロパン-2-スルホニル-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-尿素、1-{3-フルオロ-5-[4-プロパン-1-スルホニル-ピペラジン-1-イルメチル]-フェニル}-3-ピリジン-3-イル-尿素、1-[3-4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イルメチル-5-フルオロ-フェニル]-3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-尿素、4-{3-フルオロ-5-[3-2-メチル-ピリミジン-5-イル-ウレイド]-ベンジル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミド、4-{3-フルオロ-5-[3-ピリミジン-5-イル-ウレイド]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、S-N-1-3-フルオロ-5-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペリジン-3-イル-N-メチル-N’,N’-ジメチルアミノスルホンアミド、S-N-1-3-フルオロ-5-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジルピペリジン-3-イル-N-メチル-N’,N’-ジメチルアミノスルホンアミド、E-N’-シアノ-4-3-フルオロ-5-3-ピリジン-3-イルウレイドベンジル-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキシイミドアミド、またはS-1-3-1-4-アセチルピペラジン-1-イルエチルフェニル-3-6-メチルピリジン-3-イル尿素。ある実施形態において、式Iを有する化合物は以下から選択される:4-[3-フルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニル[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、N-[5-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、4-[4-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[3-{[6-メチル-3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、N-[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチルフェニル][6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボキサミド、2S-4-[5-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2-メトキシメチルピペラジンカルボン酸メチル、N-[5-フルオロ-3-{4-[メチルメチルスルホニルアミノ]ピペリジル}メチルフェニル][4-フルオロフェニルアミノ]カルボキサミド、4-[4-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸エチル、2S-4-[4-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2-メトキシメチルピペラジンカルボン酸メチル、4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、[6-シアノ3-ピリジルアミノ]-N-3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-5-フルオロフェニルカルボキサミド、4-[2,6-ジフルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[1S-1-5-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルエチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[1S-1-5-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルエチル]ピペラジンカルボン酸エチル、4-[3,4-ジフルオロ-5-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[1S-1-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルエチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[1S-1-2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルエチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[1S-1-2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルエチル]ピペラジンカルボン酸エチル、4-[2,4-ジフルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[2,5-ジフルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[3-2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルプロピル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[3-2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルプロピル]ピペラジンカルボン酸エチル、4-[2-フルオロ-3-{[N-6-メチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸エチル、{[3-{4-[ジメチルアミノスルホニル]ピペラジニル}メチル-2-フルオロフェニル]アミノ}-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、[3-{[4-N,N-ジメチルカルバモイルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、[3-{[4-エチルスルホニルピペラジニル]メチル}-2-フルオロフェニルアミノ]-N-6-メチル3-ピリジルカルボキサミド、2S,6R-4-[2-フルオロ-3-{[6-メチル3-ピリジルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]-2,6-ジメチルピペラジンカルボン酸メチル、4-[2-フルオロ-3-{[5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[2-フルオロ-3-{[4-フルオロフェニルアミノ]カルボニルアミノ}フェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[3-{[N-6-シアノ3-ピリジルカルバモイル]アミノ}-2-フルオロフェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-[3-{[N-6-アセチル3-ピリジルカルバモイル]アミノ}-2-フルオロフェニルメチル]ピペラジンカルボン酸メチル、4-{[2-フルオロ-3-{N-[6-トリフルオロメチル3-ピリジル]カルバモイル}アミノフェニル]メチル}ピペラジンカルボン酸メチル、4-{2-フルオロ-3-[N-4-ピリジルカルバモイルアミノ]フェニル}メチルピペラジンカルボン酸メチル、及びN-2-フルオロ-3-{[4-メチルスルホニルピペラジニル]メチル}フェニル4-ピリジルアミノカルボキサミド。本明細書中に記載されている化学物質は心臓筋節に対して選択的であり且つ心臓筋節をモジュレートし、心臓ミオシンに結合し及び/または心臓ミオシンの活性を増強させて、ミオシンがATPを加水分解する速度を増加させるのに有用である。本明細書中で使用されるモジュレートするは、ミオシン活性を増加させるかまたは減少させることを意味し、増強するは活性を増加させることを意味する。また、本発明の代表的な化合物の試験において、該化合物を投与することにより心筋線維の収縮力を増加させることができることも確認された。本発明の化学物質、医薬組成物及び方法は心疾患を治療するために使用され、心疾患には急性または、代償障害性うっ血性心不全及び慢性うっ血性心不全、特に収縮期心臓機能不全を伴う疾患が含まれるが、これらに限定されない。更なる治療用途には、心臓移殖を待っている患者の心臓機能を安定化させるための投与;及び停止または緩徐となった心臓がバイパスポンプの使用後正常機能を取り戻すのを助けるための投与が含まれる。ATP加水分解は筋節中のミオシンにより力を生じさせるために使用される。従って、ATP加水分解の増加は筋肉収縮の力または速度の増加に対応するであろう。アクチンの存在下では、ミオシンATPアーゼ活性は>100倍刺激される。よって、ATP加水分解により、ミオシンの酵素的活性及びそのアクチンフィラメントとの相互作用が測定される。心臓筋節をモジュレートする化合物はミオシンによるATP加水分解の速度の増加または減少により同定することができ、ある実施形態では10μM未満例えば、1μM未満の濃度で1.4倍の増加を示す。前記活性に関するアッセイではヒト源のミオシンを使用し得るが、通常他の生物からのミオシンを使用する。修飾された細いフィラメントに対するミオシン結合におけるカルシウムの調節的役割をモデル化するシステムも使用される。或いは、インビトロATPアーゼ活性を測定するためには、例えば2000年3月29日に出願された米国特許出願第09/539,164号に記載されているように生化学的に機能する筋節プレパラートを用いることもできる。ATPアーゼ加水分解のカルシウム感受性を含めた筋節の機能的生化学挙動は、精製した特に、その調節成分及びミオシンを含めた各成分を合わせることにより再構成することができる。別の機能性プレパラートはインビトロ運動性アッセイである。これは、ミオシンを結合させたスライドガラスに試験化合物を添加し、ミオシンを被覆したガラス表面上をアクチンフィラメントが滑る速度を観察することにより行うことができるS.J.Kron,MethodsEnzymol.,196:399-4161991。インビトロのATP加水分解速度はミオシンの増強化活性と相関しており、これは例えば1999年5月18日に出願された米国特許出願第09/314,464号に記載されているようにADPまたはホスフェートのいずれかの産生をモニターすることにより調べられ得る。ADP産生は、ADP産生を酵素ピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼを用いてNADH酸化にカップリングし、吸光度または蛍光のいずれかによりNADHレベルを追跡することによりモニターすることもできるP.Greengard,Nature,178Part4534:632-6341956;Mol.Pharmacol.,61:31-401970年1月。ホスフェート産生を吸光度の変化Proc.Natl.Acad.Sci.USA,8911:4884-71992年6月1日または蛍光の変化Biochem.J.,2662:611-41990年3月1日を生じさせるプリンアナログの開裂にホスフェート産生をカップリングさせるために、プリンヌクレオシドホスホリラーゼを用いることによりモニターすることができる。タンパク質活性の絶対速度を測定するためには1回の測定でもよいが、通常同一サンプルを異なる時間に複数回測定する。その測定は、特に酵素の読出し値に類似の吸光度特性または蛍光特性を有する試験化合物の存在下ではより高い特異性を有している。試験化合物はマルチウェルプレートを用いる高度に並行的な様式で、ウェル中に化合物を個別に入れるかまたは化合物を混合して試験することによりアッセイすることができる。次に、標的タンパク質複合体、カップリング酵素と基質、及びATPを含むアッセイ成分をウェルに添加することができ、プレートの各ウェルの吸光度または蛍光をプレートリーダーで測定することができる。方法では、384ウェルプレートフォーマット及び25μL反応容量を用いる。ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ共役酵素系T.G.Huang及びD.D.Hackney,J.Biol.Chem.,26923:16493-165011994を用いて、各ウェル中のATP加水分解速度を測定する。当業者は認識しているように、アッセイ成分をバッファー及び試薬に添加する。本明細書中に概説されている方法により反応速度が測定できるので、バックグラウンド信号に対して十分な検出用信号を与えるためのインキュベーション時間が最適化される。このアッセイはリアルタイムで行われ、アッセイの信号対雑音比を高めるATP加水分解速度が得られる。例えばH.Haikalaら,J.Cardiovasc.Pharmacol.,255:794-8011995に記載されているように、心筋線維ATPアーゼ及び/または収縮力のモジュレーションは界面活性剤で透過化処理した心臓線維除膜心臓線維とも呼ばれるまたは筋原線維細胞成分筋肉断片を用いても測定することができる。除膜心臓線維はその固有の筋節組織を保持しているが、細胞カルシウム周期の全側面を保持していないので、このモデルは2つの利点を有する。第1に細胞膜が化合物の侵入に対するバリアーでないことと、第2にカルシウム濃度がコントロールされることである。従って、ATPアーゼまたは収縮力の増加は筋節タンパク質に対する試験化合物の影響の直接の尺度となる。ATPアーゼは上記した方法を用いて測定される。張力は、筋肉線維の一端を固定柱に取り付け、他端を力を計測することができるトランスデューサに取り付けることにより測定される。線維を伸ばして弛みを除いた後、線維が収縮し始めると力トランスデューサが高い張力を記録する。この測定は、線維を縮めさせないので等尺性張力と呼ばれる。透過化処理した筋肉線維は、前記線維を緩衝化カルシウム溶液に入れた後試験化合物または対照を添加することにより活性化される。このように試験すると、本明細書中に記載されている化学物質は生理的収縮活性に関連するカルシウム濃度では力を増大させたが、低カルシウム濃度またはカルシウムの不存在下の弛緩バッファー中では力をほとんど増加させなかったEGTAデータポイント。心臓筋節及び心臓ミオシンに対する選択性は、上記したアッセイの1つ以上において非心臓筋節成分及びミオシンに代え、得られた結果を心臓均等物を用いて得られた結果と比較することにより調べることができる。インビトロ再構成筋節アッセイまたは筋原線維において観察されるATPアーゼの速度を増加させる化学物質の能力は、S1-ミオシンの代謝回転率の増加または修飾されたアクチンフィラメントのCa活性化に対する感受性の増大から生じると考えられる。これら2つの考えられる作用モードを区別するには、修飾されていないアクチンフィラメントをもつS1のATPアーゼ活性に対する化学物質の影響をまず測定する。活性の増大が観察された場合は、Ca応答性調節機構に対する化学物質の影響はないと認められる。次に、より感度の高いアッセイを用いて、修飾されたアクチンの存在下では純粋なアクチンフィラメントと比較してS1-ミオシンに対する活性化作用が増強される化学物質を同定することができる。この第2のアッセイでは、心臓-S1及び骨格-S1の心臓調節アクチンフィラメント及び骨格調節アクチンフィラメントに対する活性が4つの順列で比較される。インビボ活性の初期評価は、例えばS.Poppingら,Am.J.Physiol.,271:H357-H3641996及びB.M.Wolskaら,Am.J.Physiol.,39:H24-H321996に記載されているように筋細胞収縮性の細胞モデルにおいて行うことができる。この筋細胞モデルの1つの利点は、収縮性を変化させる成分システムを単離でき、その主な作用部位を決定することができることである。次に、細胞活性を有する化学物質例えば、次のプロフィールをもつ化合物を選択する:2μMでベースに対する左室内径短縮率が>120の増加;拡張期長さの変化<5の変化は全臓器モデル、例えば心臓機能の摘出心臓Langendorffモデルで心エコー検査または侵襲性血行動態測定によりインビボで評価することができ、また動物の心不全モデル、例えばラット左冠動脈閉塞モデルで評価することもできる。最終的には、心疾患を治療するための活性はヒトにおけるプラセボを対照とする盲検臨床試験で立証する。本明細書中に記載されている化学物質は治療有効量、例えば上記した病的状態を治療するのに十分な用量で投与される。本明細書中に記載されている化学物質についてヒトに対する用量レベルはまだ最適化されていないが、通常1日用量は約0.05~100mg/kg体重であり、ある実施形態では約0.10~10.0mg/kg体重、ある実施形態では約0.15~1.0mg/kg体重である。例えば、70kgの人に対して投与する場合、用量範囲はある実施形態では約3.5~7000mg/日、ある実施形態では約7.0~700.0mg/日、ある実施形態では約10.0~100.0mg/日である。投与される化学物質の量は当然治療対象の被験者及び疾患状態、疾患の重症度、投与の方法及びスケジュール、並びに担当医の判断に依存する。例えば、化合物の薬物動態に応じて、経口投与の有望な用量範囲は約70~700mg/日であり、静脈投与の有望な用量範囲は約70~700mg/日である。本明細書中に記載されている化学物質は類似の用途に役立つ物質で認められている投与モードを介して投与され、その投与には経口、舌下、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内または眼内投与が含まれるが、これらに限定されない。本発明の主題である症状の治療では経口投与及び非経口投与が一般的である。医薬的に許容される組成物には、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤、坐剤、エアロゾール剤等のような固体、半固体、液体、エアロゾールの剤形が含まれる。本発明の化学物質は持続放出性剤形または制御放出性剤形でも投与され得、所定速度での長期的及び/または持続的パルス式投与用のデポ注射、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮電気移送も含むパッチ等が含まれる。ある実施形態では、組成物は正確な用量を1回で投与するのに適した1回量剤形で提供される。本明細書中に記載されている化学物質は単独で、またはより一般的には慣用の医薬用担体や賦形剤等例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム等と組み合せて投与することができる。所望により、医薬組成物は湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝化剤等例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレエート等のような非毒性の補助物質を少量含むことも可能である。意図する投与モードに依存するが、医薬組成物は通常化学物質を約0.005~95重量、ある実施形態では約0.5~50重量含む。前記剤形を作成する実際的方法は当業者に公知であるか、または当業者に自明である。例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,ペンシルバニア州イーストンに所在のMackPublishingCompany発行を参照されたい。加えて、本明細書中に記載されている化学物質は他の薬物、医薬物質、佐剤等と同時投与することができ、医薬組成物にはそれらを配合することができる。適当な追加活性物質には、例えば心臓の神経ホルモン刺激をダウンレギュレートすることにより心不全の進行を遅らせ、心臓のリモデリングを妨げようとする治療薬例えば、ACE阻害剤またはβ-遮断薬;心臓の収縮性を刺激することにより心臓機能を改善する治療薬例えば、β-アドレナリン作動性アゴニストであるドブタミンやホスホジエステラーゼ阻害薬であるミルリノンのような陽性強心薬;及び心臓前負荷を低減させる治療薬例えば、フロセミドのような利尿薬が含まれる。他の適当な追加活性物質には血管拡張薬、ジギトキシン、抗凝血剤、ミネラルコルチコイドアンタゴニスト、アンギオテンシン受容体ブロッカー、ニトログリセリン、他の筋収縮剤及び心不全の治療に使用される他の治療薬が含まれる。ある実施形態では、組成物は丸剤または錠剤の形態を有する。よって、組成物は活性成分の他に、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム等;及び結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体等;を含む。別の固体剤形では、粉末、マルメ、例えば、プロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。医薬として投与可能な液体組成物は、例えば溶液または懸濁液を形成するように少なくとも1つの化学物質及び任意の医薬用佐剤を担体例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール等中に溶解、分散等させることにより調製することができる。注射剤は、液体の溶液または懸濁液として、エマルションとして、または注射前に液体中に溶解または懸濁させるのに適した固体形態で慣用の剤形で調製することができる。非経口投与用組成物中に配合される化学物質のはその特異的な特性並びに化学物質の活性及び被験者のニーズにかなり依存する。しかしながら、溶液中0.01~10という活性成分のが採用可能であり、組成物がその後に上記パーセントに希釈される固体である場合はより高値でもよい。ある実施形態では、組成物は溶液中に0.2~2の活性成分を含む。本明細書中に記載されている化学物質の医薬組成物は、単独でまたはラクトースのような不活性担体と組み合せて気道に対してネブライザー用エアロゾールまたは溶液として、通気用微粉末としても投与され得る。このような場合、医薬組成物の粒子は50ミクロン未満、ある実施形態では10ミクロン未満の直径を有する。本明細書中に記載されている化学物質をミオシン結合についてのスクリーニング法で用いるためには、通常ミオシンを支持体に結合させ、本発明の化合物をアッセイに添加する。或いは、本明細書中に記載されている化学物質を支持体に結合させ、ミオシンを添加することもできる。新規な結合性物質を捜すことができるかも知れない化合物の群には特異的抗体、ケミカルライブラリーのスクリーニングにおいて同定される非天然の結合性物質、ペプチドアナログ等が含まれる。特に興味深いものは、ヒト細胞に対する毒性が低い候補物質についてのスクリーニングアッセイである。各種のアッセイをこの目的に用いることができ、この中には標識化インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のイムノアッセイ、機能性アッセイホスホリル化アッセイ等が含まれる。例えば、参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,495,337号を参照されたい。以下の実施例は上記した発明を利用する方法をより詳細に説明するのに役立つ。これらの実施例は決して本発明の真の範囲を限定しようとするものではなく、むしろ説明目的のために提示されていると理解されたい。本明細書中に引用されたすべての参考文献はその全文を参照により組み入れる。ステップ11.0当量の1Aを乾燥DMF0.37M中に含む溶液に0.92当量のZnCN2及び0.058当量のPdPPh34を添加した。反応混合物に窒素をパージし、80°Cに一晩加熱した。その後、更に0.023当量のPdPPh34を添加し、反応物を更に6時間加熱した。次いで、反応混合物をRTまで冷却し、1Aに基づいて15容量のEtOAcで希釈し、有機層を水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。10Et2O/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1Bを固体90として得た。ステップ20°Cにおいて1.0当量の1Bを乾燥Et2O0.06M中に含む溶液に1.1当量の水素化ジイソブチルリチウムアルミニウムの溶液ヘキサン中1.0Mを注射器を用いて滴下した。生じた溶液を0°Cで一晩保持した。反応混合物を氷と氷酢酸の混合物に添加した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで2回、ブラインで1回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルを用い、10EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して、黄色固体100を1C:1Bの80:20混合物として得た。ステップ31.0当量の1C:1Bの80:20混合物及び約2当量のboc-ピペラジンをHOAc及びDCMの混合物中に含むスラリー1:1.4v/vHOAc/DCM中4.8Mのboc-ピペラジンを冷却し0°C、ここにトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを固体として約5分間かけて添加した。反応物をRTまで加温し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで3回洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。50酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1D67.7を黄色油状物として得た。ステップ4MeOH中の1.0当量の1D及び触媒量の10Pd/C約10wt/wtの混合物MeOH中約0.6Mの1Dを50psiH2の雰囲気下で45分間撹拌した。H2雰囲気をN2で置換した後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、珪藻土をMeOHで洗浄した。MeOHを濃縮すると1Eが単離された。ステップ5N2雰囲気下RTで1.0当量のアニリン1Eを乾燥DCMを含む溶液DCM中約0.1Mの1Eに僅かに過剰約1.2当量の2-メチル-5-イソシアナトピリジンを注射器を用いて添加した。混合物を1時間撹拌した。反応混合物に飽和水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。5メタノール/DCMを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1Fを得た。ステップ6及び71.0当量の1FをCH2Cl2中に含む溶液DCM中約0.14Mの1Fに約200当量のトリフルオロ酢酸TFAを添加した。反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。生じた残渣をEtOAc反応混合物の容量の約1.6倍中に溶解し、3NNaOH2回及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥しNa2SO4、濃縮して、所望の遊離塩基を得た。この塩基を更に精製することなく使用した。1.0当量の上記遊離塩基及び1.2当量のDIPEAを乾燥THF中に含む溶液THF中約0.2Mの遊離塩基に1.1当量のクロロギ酸メチルを注射器を用いて添加し、生じた混合物を1時間撹拌した。混合物に水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルを順次添加した。有機層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで2回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。5MeOH/DCMを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-3-フルオロ-5-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸メチルを得た。MS=402MH。1.0当量の上記遊離塩基及び1.2当量のDIPEAを乾燥THF中に含む溶液THF中約0.2Mの遊離塩基に1.1当量のジメチルスルファモイクロリドを注射器を用いて添加した。数時間後、反応が完了した。混合物を水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素塩で2回、ブラインで1回洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。5MeOH/DCMを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-3-フルオロ-5-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジル-N,N-ジメチルピペラジン-1-スルホンアミドを得た。MS=451MH。ステップ1THF中1.0当量の4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル-メタノール2ATHF中約1Mの2A及び約1.1当量のピリジンに約1.1当量のメタンスルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣を10~50EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メタンスルホン酸4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジルエステル2B57を得た。ステップ2DMF中1.0当量のメタンスルホン酸4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジルエステル2BDMF中約0.6Mの2Bに約1.05当量のTEA及び約1.0当量のピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、NH4Cl溶液で洗浄し、乾燥しNa2SO4、蒸発させた。50EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2Cを得た。ステップ3メタノール中1.0当量の4-4-フルオロ-3-ニトロ-ベンジル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2CMeOH中約0.2Mの2Cを水素下60psiで触媒量のPdOH2/Cで一晩処理した。混合物を珪藻土を介して濾過し、濃縮して油状物とした。この油状物をTHF中に溶解し、約1.05当量の6-メチルピリジン-3-イソシアネートで処理した。50°Cで30分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、4-{4-フルオロ-3-[3-6-メチル-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2Dを得た。ステップ4及び5MeOH中1.0当量の4-{4-フルオロ-3-[3-6-メチル-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2DMeOH中約0.1Mの2Dに2容量のジオキサン中4NHClを添加し、反応混合物を50°Cで15分間撹拌し、蒸発させて固体とした。この固体をDCMと合わせ、約5当量のTEAで処理し、3つの反応混合物Aに均等に分割した。反応混合物Aの第1部分を1.2当量のメチルカルボニルクロリドで処理し、一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、4-{4-フルオロ-3-[3-6-メチル-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ベンジル}-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステルを得た。MS=402MH。反応混合物Aの第2部分を1.2当量のジメチルスルファモイルクロリドで処理し、一晩撹拌した。生じた混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、4-{4-フルオロ-3-[3-6-メチル-ピリジン-3-イル-ウレイド]-ベンジル}-ピペラジン-1-スルホン酸ジメチルアミドを得た。MS=451MH。ステップ1N2下RTで丸底フラスコに1当量の3-クロロ-2-フルオロアニリン3A、1-メチル-2-ピロリジノンNMP中約1.5Mの3A、2.2当量のシアン化ナトリウム及び1.35当量の臭化ニッケルIIを装入した。N2下追加のNMPを導入することにより濃度を半減させ、溶液を200±5°Cで穏やかに加温し、N2下で4日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を30容量のtert-ブチルメチルエーテルMTBEで希釈し、セライトを介して濾過した。次いで、セライトパッドを10容量のMTBEで濯いだ。有機物を40容量のブライン、40容量の水で2回、40容量のブラインで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色固体が生じた。この固体を減圧Hgで~30下40°Cで8時間で乾燥して、式3Bを有する化合物収率71を得た。ステップ2窒素混合物下RTで3Bをジクロロメタン中に含む溶液DCM中約1.5Mの3Bを~0°Cに冷却し、内部反応温度を≦0°Cに維持しながらDCM中2.0当量の1M水素化ジイソブチルリチウムアルミニウムDIBAlHを~3.5時間かけて滴下した。DiBAlHの添加が完了したら、内部反応温度を10°C以下に維持しながら、反応混合物を激しく撹拌しつつ40容量のロシェル塩及び10容量のDCMの冷却~0°C溶液に滴下した。フラスコを10容量のDCMで濯ぎ、混合物を室温まで加温し、4時間撹拌した。層を分離し、水性層を20容量のDCMで逆抽出した。合わせた有機層を20容量の水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、褐色泡状物が生じた。この泡状物を減圧下Hgで~30RTで乾燥して、3C収率92を得た。ステップ3ステップ3A/B:1当量の3C、テトラヒドロフランTHF中約1.4Mの3C及び1.05当量のピペラジン-1-カルボン酸メチルの溶液を周囲温度で3時間撹拌した。内部反応温度を45°C以下に維持しながら、反応混合物に1.5当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを~40分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。内部反応温度を30°C以下に維持しながら、反応混合物に5容量の水を1時間かけて滴下した。次いで、5容量の酢酸エチルEtOAcを添加し、層を分離した。水性層を5容量のEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、所要によりpHを8pHydrionペーパーとするために固体炭酸水素ナトリウムを添加した。層を分離し、有機層を5容量のブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥ステップにおいて活性炭を添加した。有機物をセライトを介して濾過し、セライトパッドをEtOAcで4回濯いだ。有機物を濃縮し、Hgで~30、RTで回転蒸発器を用いて一晩乾燥して、黄褐色油状物を得た。ステップ3C:計算はすべて3CR=Oの量に基づいている。N2下、氷/ブライン/アセトン浴において内部反応温度を0°C以下に維持しながら、3CR=Oに基づいて3容量のメタノールに3当量のアセチルクロリドを3時間かけて滴下した。次いで、溶液を0°C以下で更に1時間撹拌した。内部反応温度を15°C以下に維持しながら、1.0当量の上記ステップ3A/3Bからの未精製3DをMeOH3CR=Oに基づいて約3.6M中に含む溶液を30分間かけて滴下した。反応物を室温まで一晩加温した。翌日固体を濾過し、0.5容量のMeOHで2回、5容量の1:1tert-ブチルメチルエーテルMTBE:MeOH及び5容量のMTBEで濯いだ。次いで、固体を5容量のEtOAc中に排出し、所要により水性層のpHを8pHydrionペーパーとするために飽和炭酸水素ナトリウム及び固体炭酸水素ナトリウムを添加した。層を分離し、水性層を5容量のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を5容量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、薄橙色固体が生じた。この固体を減圧Hgで~30下~40°Cで乾燥して、3D収率50を得た。ステップ43Dをアセトン中に含む溶液アセトン中約2.7Mの3Dに1.0当量の5-イソシアナト-2-メチルピリジンを9分間かけて添加した。添加中に大量の沈殿が形成され、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を2時間還流加温し、RTまで2.5時間冷却した。次いで、反応物を1時間還流加温し、RTまで一晩冷却した。反応物を濾過し、1容量のアセトンで濯いだ後2容量の酢酸エチルで3回濯いだ。固体を減圧Hgで~30下60°Cで一晩乾燥して、4-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチルの白色粉末収率86を得た。この生成物を次のように再加工した。N2下で上記からの4-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチルをアセトン約0.2M中に溶解した。次いで、反応物を2.5時間還流加温し、RTまで一晩冷却した。反応物を濾過し、1容量のアセトンで濯いだ後、2容量の酢酸エチルで3回濯いだ。固体を減圧Hgで~30下60°Cで一晩乾燥して、4-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチルを白色粉末収率79として得た。この生成物を次のように再加工した。N2下で上記からの4-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチルをアセトン約0.2M中に溶解した。次いで、反応物を還流加温し、RTまで一晩冷却した。反応物を濾過し、1容量のアセトンで濯いだ後、2容量の酢酸エチルで3回濯いだ。固体を減圧Hgで~30下60°Cで一晩乾燥して、4-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチルを白色粉末収率73として得た。MS=402MH。ステップ13首丸底フラスコに窒素を少なくとも10分間パージした。このフラスコに1.0当量の4A、CH2Cl2DCM中約1.2Mの4A及び約1.1当量のDIPEAを装入した。次いで、フラスコを10±5°Cに冷却した。フラスコを冷却しながら、1.2当量のピペラジン-1-カルボン酸メチルをCH2Cl2約5.3M中に排出した。材料は溶解しなかったので、更にDCM約0.3M中0.05当量のDIPEAを添加した。材料は溶解せず、その後内部反応温度を≦30°Cに維持しながら懸濁液を50分間かけて滴下した。冷却浴を外し、反応混合物を還流加温した。反応混合物を還流下で19時間維持した。更に0.05当量のピペラジン-1-カルボン酸メチルを添加し、反応物を更に2.5時間還流した。反応物をRTまで冷却し、5容量の水で洗浄した。水性層を5容量のCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層を5容量の10AcOH/水で洗浄した。次いで、有機層を5容量の飽和炭酸水素ナトリウム及び5容量のブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を用いて30±5°Cで濃縮して残渣とした。MTBEを回転蒸発フラスコに20±5°Cで装入し、溶解するまでフラスコを回転させた。ヘキサンをフラスコに装入し、溶液を20±5°Cで2.5時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで濯いだ。恒量となるまで~22時間固体を最大減圧下≦40°Cで乾燥して、4Bを薄黄色固体収率66として得た。ステップ2高圧反応器に、4Bに対して25重量のPt/CをPt/Cに対して8容量のTHF中に含むスラリー、1.5当量のK2CO3をTHF中に含むスラリー約0.67M及び1.0当量の4BをTHF約0.47M中に含む溶液を順次添加した。反応ジャケットを10°Cに設定し、内部反応温度を≦30°Cに維持しながら反応器に50psiのH2を充填した。反応物を9時間45分撹拌した後、更に3.5時間撹拌した。反応物を濾過した。反応フラスコ及び濾液を4Bに対して9容量のMeOHで濯ぎ、回転蒸発器を用いて≦50°Cで濃縮した。残渣を4容量のEtOAc中に溶解し、4容量の水で洗浄した。水性層を4容量のEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物を4容量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発器を用いて≦50°Cで濃縮すると、残渣が生じた。溶媒が回転蒸発器から放出されなくなったら、残渣に2容量のMTBEを充填し、溶液を回転蒸発器を用いて≦50°Cで濃縮すると、残渣が生じた。溶媒が回転蒸発器具から放出されなくなったら、材料を回転蒸発器において最大減圧下で15時間保持した。次いで、材料を摩砕するためにMTBE2容量を充填し、フラスコを2時間回転させた。固体を濾過し、0.5容量のMTBEで濯いだ。恒量となるまで~22時間固体を最大減圧下≦50°Cで乾燥して、4Cを薄黄色固体収率87として得た。ステップ33首丸底フラスコに窒素を少なくとも10分間パージした。次いで、このフラスコにアセトン約0.56M中1.0当量の4Cを充填した。フラスコを27°Cで加温して溶液を形成した。内部温度を≦45°Cに維持するように添加速度をコントロールしながら約1当量の5-イソシアナト-2-ピリジンを68分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を≦45°Cに約5時間維持した。次いで、反応物を35分間穏やかに還流加温した後、室温まで一晩15時間冷却した。固体を濾過し、0.45容量のアセトン及び1.7容量のEtOAcで濯いだ。固体を真空オーブンにおいて≦50°Cで乾燥して、4-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチル4D収率89を得た。MS=384MH。ステップ1N2雰囲気下で1.0当量の2-フルオロ-3-ブロモ-ニトロベンゼン5A、1.0当量の塩化テトラブチルアンモニウム、1.5当量のNaHCO3及び2.0当量のアリルアルコールをDMFDMF中約1Mのアリルアルコール中に含む混合物に0.4当量のPdCl2を添加した。反応混合物を60°Cに加温し、N2下で16時間撹拌した。温度を70°Cに上げ、反応混合物を更に4時間撹拌した。更に1当量のアリルアルコール及び0.1当量のPdCl2を添加し、反応混合物をN2下で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を水、1NHCl及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。シリカゲル上で10EtOAc/ヘキサン~60EtOAc/ヘキサンを勾配溶離液として用いて精製して、5Bを得た。ステップ2N2雰囲気下で1.0当量の5BをCH2Cl2約0.04M中に含む溶液に1.3当量のピペラジン-1-カルボン酸メチル塩酸塩及び1.2当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを順次添加した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。更に反応混合物に0.5当量のピペラジン-1-カルボン酸メチルHCl塩及び2当量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを順次添加し、混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水及びブラインで順序洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。シリカゲル上で2:1EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して、5Cを得た。ステップ31当量の5C及び50wt当量の10Pd/CをMeOH中に含む混合物MeOH中0.06Mの5Cを30psiH2の雰囲気で2時間撹拌した。H2雰囲気をN2で置換した後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、珪藻土をMeOHで洗浄した。MeOHを濃縮すると、5Dがほぼ定量的収率で単離された。ステップ4N2雰囲気下RTで1当量の5DをCH2Cl2約0.1M中に含む溶液に1当量の5-イソシアナト-2-ピリジンを添加し、生じた混合物をRTで12時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水及びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。10CH3CN/水~100CH3CNを勾配溶離液として用いる分取逆相HLPCC-18カラムにより精製して、4-3-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドフェニルプロピルピペラジン-1-カルボン酸メチルを得た。MS=430MH。ステップ1及び2N2下1.0当量の6A、1.0当量のトリブチル1-エトキシビニル錫をジオキサン約0.4M中に含む混合物に0.05当量のPdCl2PPh32を添加した。混合物をN2下95°Cで4時間加熱した。反応混合物に1:1v/vEtOAc/1MKF溶液の混合物を添加し、混合物を1時間攪拌した。沈殿を濾別した。有機層を乾燥し、濃縮して、6Bを得た。これを更に精製することなく使用した。6BをTHF中に含む混合物6Aに対して0.8Mに約2.3容量の2NHClを添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。反応混合物に飽和NaHCO3を添加した。THFを除去するために反応混合物を濃縮し、生じた混合物に反応混合物の容量の約3倍の容量のエーテルを添加した。有機層を乾燥し、濃縮して残渣とした。残渣をシリカゲル上で精製して、6C2ステップで87を得た。ステップ3N2下20°Cで0.1~0.15当量のS-1-メチル-3,3-ジフェニル-ヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサアザボロールをトルエン1~1.5M中に含む混合物及びトルエントルエン中のオキサアザボロールの容量の約10倍の容量に1.05当量のEt2NPh-BH3を添加した。この反応混合物にトルエン約0.4M中1.0当量の6Cを1.5時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を更にRTで1時間攪拌した。反応混合物に約1.9容量のMeOH及び約3.4容量の1NHClを順次添加した。混合物を20分間攪拌した。反応混合物に約7.8容量のエーテル及び約7.8容量のブラインを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6D79を得た。ステップ40°Cにおいてエーテル約0.55M中1.0当量の6D及び1.2当量のEt3Nに約1.1当量のメタンスルホニルクロリドを滴下した。混合物をRTで30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣とした。この残渣を約5.9容量のDMF中に溶解し、1.2当量のピペラジン-1-カルボン酸メチルHCl塩及び4当量のK2CO3を添加した。反応混合物を50°Cで16時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、約29容量のEtOAc及び29容量の飽和NH4Clを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、6Eを得た。ステップ5MeOH中の1当量の6E及び10wt当量の10Pd/Cの混合物を45psiH2の雰囲気で0.5時間攪拌した。H2雰囲気をN2で置換した後、反応混合物を珪藻土を介して濾過し、珪藻土をMeOHで洗浄した。MeOHを濃縮すると、6Fが単離した。ステップ6N2雰囲気下RTで1.0当量の6FをCH2Cl2約0.3M中に含む溶液に1.0当量の5-イソシアナト-2-メチルピリジンを添加し、生じた混合物をRTで0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣とした。逆相HLPCC-18カラムにより精製して、4-1-2-フルオロ-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドフェニルエチル-ピペラジン1-カルボン酸S-メチルを白色固体として得た。MS=416MH。ステップ1オーブン乾燥した丸底フラスコにピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.1当量、3-ニトロフェニル酢酸7A,1.0当量、EDC1.2当量及びHOBT1.2当量を充填した。フラスコに窒素を流し、N,N-ジメチルホルムアミドDMF中約0.5Mの7A及びトリエチルアミン2.0当量を注射器を用いて添加した。生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで4回、1N水性KHSO4で2回、飽和でNaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。4-2-3-ニトロフェニルアセチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7Bが固体80として単離され、更に精製することなく使用した。ステップ24-2-3-ニトロフェニルアセチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7B,1.0当量をTHF中に含む溶液THF中約0.5Mの7Bにボラン-THF2.0当量を注射器を用いて添加した。生じた反応混合物を2時間還流加熱した。反応混合物を氷水浴において冷却し、10水性HOAcをゆっくり添加した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解した。有機層を水と分配し、50NaOHを添加することにより水性層を塩基性pH~9とした。次いで、有機層を飽和水性NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた4-3-ニトロフェネチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7C,定量を更に精製することなく使用した。ステップ3パールガラスライナーに4-3-ニトロフェネチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7C,1.0当量及びメタノールMeOH約0.2Mの7Cを充填した。この溶液に12.5wt当量の10Pd/Cをメタノール中に含むスラリーを添加した。反応混合物をパール水素化容器に密封し、H2を用いる加圧/ガス抜きサイクルに3回かけた。反応混合物を室温で45psiH2で2.5時間進行させた。次いで、反応混合物に12.5wt当量のPdOH2/Cを充填し、容器を水素を用いて再度加圧した45psi。1時間後、反応混合物を珪藻土パッドを介して濾過し、珪藻土をMeOHで洗浄し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、所望の4-3-アミノフェネチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7D,63を得た。これを更に精製することなく使用した。ステップ44-3-アミノフェネチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7D,1.0当量をTHF中に含む溶液THF中約0.3Mの7Dに5-イソシアナト-2-メチルピリジン1.0当量を滴下した。生じた反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物に飽和水性NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。有機層を飽和水性NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で5~12MeOH/CH2Cl2を勾配溶離液として用いて精製して、4-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドフェネチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7E,63を得た。ステップ54-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドフェネチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル7E,1.0当量をMeOH中に含む溶液MeOH中約0.2Mの7Eに2MHClのジオキサン溶液約12当量を添加した。70分後、反応混合物を真空中で濃縮し、次のアシル化のために精製することなく使用した。MS=398MH。前ステップからの生じたHCl塩1.0当量をTHF中に懸濁しTHF中約0.15Mの塩、トリエチルアミン4.0当量を添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、クロロギ酸メチル1.05当量を滴下し、生じた混合物をRTで5分間撹拌した。反応混合物に飽和水性NaHCO3及びEtOAcを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で2~10MeOH/CH2Cl2を勾配溶離液として用いて精製して、4-3-3-6-メチルピリジン-3-イルウレイドフェネチルピペラジン-1-カルボン酸メチルを得た。1.0当量の8AをMeOH約0.07M中に含む溶液に2MHClのジオキサン溶液約30当量を添加した。70分後、反応混合物を真空中で濃縮し、以下のアシル化のために精製することなく使用した。前ステップからの生じたHCl塩をTHF約0.05M中に懸濁し、約18当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を0°Cに冷却し、約1当量のエタンスルホニルクロリドを滴下した。生じた混合物をRTで5分間撹拌した。反応混合物に飽和水性NaHCO3及びEtOAcを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で1~10MeOH/CH2Cl2を勾配溶離液として用いて精製し、その後1:1アセトン/エーテル中で摩砕して、メチル1-3-4-エチルスルホニルピペラジン-1-イルメチル-2-フルオロフェニル-3-6-メチルピリジン-3-イル尿素を得た。MS=436MH。N2雰囲気下RTで約0.4当量のトリホスゲンをTHF約0.04M中に含む溶液に1当量の5-メチルイソオキサゾール-3-アミン及びTHF中2当量のジイソプロピルエチルアミンTHF中約0.2Mのアミンを添加した。反応混合物を15分間撹拌した。この混合物にTHF中1.0当量の9ATHF中約0.2mMの9Aを添加した。生じた混合物を10分間撹拌した。反応混合物に飽和水性NaHCO3及びEtOAcを順次添加した。層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上で1~10MeOH/CH2Cl2を勾配溶離液として用いて精製して、4-4-フルオロ-3-3-5-メチルイソオキサゾール-3-イルウレイドベンジルピペラジン-1-カルボン酸メチルを得た。MS=392MH。以下の化合物を上記の代表的化合物と同様にして合成した。標的同定アッセイ特異性アッセイ:心臓ミオシンに対する特異性は、単一の50μMの化学物質濃度または化学物質の複数濃度におけるミオシンアイソフォーム団、すなわち心筋、骨格筋及び平滑筋のアクチン刺激ATPアーゼに対する化学物質の影響を比較することにより評価する。用量依存性心臓ミオシンATPアーゼモジュレーションのインビトロモデル再構成心臓筋節アッセイ:用量応答は、カリウムPIPES12mM、MgCl22mM、ATP1mM、DTT1mM、BSA0.1mg/mL、NADH0.5mM、PEP1.5mM、ピルビン酸キナーゼ4U/mL、乳酸デヒドロゲナーゼ8U/mL及び消泡剤90ppmここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度であるを含むカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ATPアーゼアッセイを用いて調べる。pHを水酸化カリウムを添加することにより22°Cで6.8に調節する。遊離カルシウム濃度が1×10-4~1×10-8Mとなるようにカルシウムレベルを0.6mMEGTA及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。このアッセイに特異的なタンパク質成分は、ウシ心臓ミオシンサブフラグメント-1通常、0.5μM、ウシ心臓アクチン14μM、ウシ心臓トロポミオシン通常、3μM及びウシ心臓トロポニン通常、3~8μMである。2mMEGTAの存在下で測定したATPアーゼ活性と0.1mMCaCl2の存在下で測定したATPアーゼ活性の差を最大とするトロポミオシン及びトロポニンの正確な濃度を滴定により経験的に決定する。本アッセイにおいて所望のATP加水分解速度を達成するためのミオシンの正確な濃度も滴定により経験的に決定する。これは、各タンパク質プレパラート中の活性分子の割合が変動しているために該プレパラート間で異なる。用量応答は、通常最大ATPアーゼ活性の25または50に相当するカルシウム濃度pCa25またはpCa50において測定し、1×10-4~1×10-8Mの遊離カルシウム濃度に対するATPアーゼ活性の応答を調べるために予備実験を実施する。その後、アッセイ混合物をpCa50通常、3×10-7Mに調節する。アッセイはまず試験化合物の一連の希釈物を調製することにより実施し、各アッセイでカリウムPipes、MgCl2、BSA、DTT、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ミオシンサブフラグメント-1、消泡剤、EGTA、CaCl2及び水を含むアッセイ混合物を用いる。カリウムPipes、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、アクチン、トロポミオシン、トロポニン、消泡剤及び水を含む溶液の等容量を添加することによりアッセイを開始する。ATP加水分解は340nmでの吸光度によりモニターする。得られた用量応答曲線を、4パラメーター方程式y=BottomTop-Bottom/1EC50/X∧Hillにより適合させる。AC1.4は、ATPアーゼ活性が用量曲線のボトムよりも1.4倍高い濃度と定義される。心臓筋原線維アッセイ:天然筋節での完全長心臓ミオシンのATPアーゼ活性に対する化学物質の影響を評価するために、除膜筋原線維アッセイを実施する。ノニオン性洗剤の存在下で心臓組織をホモジナイズすることにより心臓筋原線維を得る。このような処理により膜及び大部分の可溶性細胞質タンパク質は除去されるが、心臓筋節のアクトミオシン器官は無傷のまま残る。筋原線維プレパラートはCa制御的にATPを加水分解する能力を保持している。化学物質の存在下及び不存在下での筋原線維プレパラートのATPアーゼ活性は全カルシウム応答範囲のCa濃度でアッセイするが、最大速度の25、50及び100を与えるCa濃度が好ましい。筋原線維は、新鮮な組織または容易に解凍される瞬間凍結組織から作成され得る。組織を細かく切り、トリス-HCl10mM、MgCl22mM、KCl75mM、EGTA2mM、NaN31mM、ATP1mM、ホスホクレアチン4mM、BDM50mM、DTT1mM、ベンズアミジン1mM、PMSF0.1mM、ロイペプチン1ug/ml、ペプスタチン1ug/ml及びトリトンX-1001ここに記載されている濃度は最終溶液濃度であるを含有する緩和バッファー中に再懸濁させる。HClを添加することによりpHを4°Cで7.2に調節する。EDTAを10mMまで添加した後、組織を冷たい部屋において4°Cで手で細かく切り、大型ローター-スターターホモジナイザーOmniMixer社を用いてホモジナイズする。10秒間ブレンドした後、材料を遠心5分間,最大2000×xg,4°Cすることによりペレット化する。次いで、筋原線維をトリスHCl10mM4°CでpH7.2、MgCl22mM、KCl75mM、EGTA2mM、NaN31mM、トリトンX-1001ここに記載されている濃度は最終溶液濃度であるを含有する標準バッファー中にガラス-ガラス組織グラインダーKontes社を用いて滑らかになるまで通常4~5ストローク再懸濁させる。筋原線維ペレットを10容量の標準バッファー中でローター-スターターホモジナイザーを用いて短時間ホモジナイズした後遠心することにより洗浄する。洗剤を除去するために、筋原線維をトリトンX-100非含有の標準バッファーを用いて数回洗浄する。次いで、筋原線維を600μm、300μm及び最後に100μmのナイロンメッシュSpectrumLabProducts社を用いて重力濾過に3回かけて均質混合物を生成し、ペレットダウンする。最後に、筋原線維をカリウムPIPES12mM、MgCl22mM及びDTT1mMここに記載されている濃度は最終溶液濃度であるを含有する保存バッファー中に再度懸濁させる。液体窒素中で滴下凍結する前に撹拌しながら10w/vまで固体スクロースを添加し、-80°Cで保存する。用量応答は、カリウムPIPES12mM、MgCl22mM、ATP0.05mM、DTT1mM、BSA0.1mg/mL、NADH0.5mM、PEP1.5mM、ピルビン酸キナーゼ4U/mL、乳酸デヒドロゲナーゼ8U/mL及び消泡剤90ppmここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度であるを含むカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ATPアーゼアッセイを用いて調べる。pHを水酸化カリウムを添加することにより22°Cで6.80に調節する。遊離カルシウム濃度が1×10-4~1×10-8Mとなるようにカルシウムレベルを0.6mMEGTA及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。最終アッセイにおける筋原線維濃度は通常0.2~1mg/mlである。用量応答は、通常最大ATPアーゼ活性の25、50または100に相当するカルシウム濃度pCa25、pCa50またはpCa100において測定し、1×10-4~1×10-8Mの遊離カルシウム濃度に対するATPアーゼ活性の応答を試験するために予備実験を実施する。その後、アッセイ混合物をpCa50通常、3×10-7Mに調節する。アッセイはまず試験化合物の一連の希釈物を調製することにより実施し、各アッセイでカリウムPipes、MgCl2、BSA、DTT、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、心臓筋原線維、消泡剤、EGTA、CaCl2及び水を含むアッセイ混合物を用いる。カリウムPipes、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、消泡剤及び水を含む溶液の等容量を添加することによりアッセイを開始する。ATP加水分解は340nmでの吸光度によりモニターする。得られた用量応答曲線を、4パラメーター方程式y=BottomTop-Bottom/1EC50/X∧Hillにより適合させる。AC1.4は、ATPアーゼ活性が用量曲線のボトムよりも1.4倍高い濃度と定義される。筋細胞アッセイラット成体心臓心室筋細胞の調製成体雄Sprague-Dawleyラットをイソフルランガス-酸素混合物で麻酔する。心臓を素早く切除し、濯ぎ、その上行大動脈にカニューレを挿入する。心臓に対して灌流圧60cmH2Oで連続的逆行灌流を開始する。心臓をまず、110mMNaCl、2.6mMKCl、1.2mMKH2PO47H2O、1.2mMgSO4、2.1mMNaHCO3、11mMグルコース及び4mMHepes全てSigma社の組成を有する名目上Ca2非含有の修飾クレブス溶液で灌流させる。この培地は再循環させず、絶えずO2をガス供給する。約3分後、心臓が十分に白化し、軟化するまで3.3コラゲナーゼ169μ/mg活性,ClassII,ニュージャージ州フリーホールドに所在のWorthingtonBiochemicalCorp.社及び25μM最終カルシウム濃度を補充した修飾クレブスバッファーを心臓に灌流させる。心臓をカニューレから取り外し、心房及び血管を捨て、心室を小片にカットする。心室組織をコラゲナーゼ含有新鮮クレブス中で穏やかに撹拌することにより筋細胞を分散させ、その後200μmナイロンメッシュを介して50cc容量の管の中にやさしく押し入れる。得られた筋細胞を25μmのカルシウムを含有する修飾クレブス溶液中に再懸濁させる。カルシウムが100μMとなるまでカルシウム溶液100mMストック液を10分間隔で添加することにより筋細胞をカルシウム耐性とする。30分後、上清を捨て、30~50mLのタイロードバッファー137mMNaCl,3.7mMKCl,0.5mMMgCl,11mMグルコース,4mMHepes及び1.2mMCaCl2、pH7.4を細胞に添加する。細胞を37°Cに60分間保持してから実験を開始し、単離してから5時間以内に使用する。細胞が標準基礎の>150及びイソプロテレノールISO;基礎の>250に応答させることによりQC判定基準を合格した場合のみ、細胞プレパラートを用いる。更に、基礎収縮性が3~8である細胞のみを以下の実験に用いる。成体心室筋細胞収縮性の実験筋細胞を含むタイロードバッファーのアリコートを、加熱台を完備する灌流チャンバーシリーズ20RC-27NE;WarnerInstruments社中に入れた。筋細胞を接着し、チャンバーを37°Cに加熱した後、細胞に37°Cのタイロードバッファーを灌流させる。筋細胞に白金電極間で1Hzの電場刺激閾値の20上を加える。はっきりとした横紋を有し、ペーシング前に静止状態である細胞のみを収縮性実験に使用する。基礎収縮性を調べるために、筋細胞を可変フレーム速度60~240HzCCDカメラを用いて、40×対物レンズで撮像し、その画像をデジタル化し、240Hzのサンプリングスピードでコンピュータースクリーン上に表示する。[フレームグラッバー、ミオペーサー、獲得及び細胞収縮性についての分析ソフトウエアはマサチューセッツ州ミルトンに所在のIonOptixから入手可能である。]最低5分のベース収縮期間後、試験化合物0.01~15μMを筋細胞に5分間灌流させる。その後、化合物のウォッシュアウト特性を評価するために新鮮なタイロードバッファーを灌流させる。エッジ検出法を用いて、筋細胞の収縮性、収縮及び弛緩速度を連続的に記録する。収縮性の分析:化学物質1つあたり3個以上の各筋細胞を2つ以上の異なる筋細胞プレパラートを用いて試験する。各細胞について、ベース化学物質注入の1分前と定義する時及び化学物質を添加後の20個以上の収縮性トランジエントを平均化し、比較する。これらの平均トランジエントを分析して拡張期長さの変化を調べ、Ionwizard分析プログラムIonOptix社を用いて左室内径短縮率拡張期長さの減少並びに最大収縮及び弛緩速度um/秒を測定する。各細胞の分析を合わせる。ベースに対する左室内径短縮率の増加が筋細胞収縮性の増強を示す。カルシウムトランジエント分析:Fura負荷細胞透過性Fura-2MolecularProbes社を等量ずつのプルロニックMolProbes社及びFBS中にRTで10分間溶解させる。1μMのFuraストック溶液を500mMのプロベネシドSigma社を含有するタイロードバッファー中で作成する。細胞を負荷するため、この溶液をRTで筋細胞に添加する。10分後バッファーを除去し、細胞をプロベネシド含有タイロードで洗浄し、RTで10分間インキュベートする。この洗浄とインキュベートを繰り返す。負荷の40分以内に収縮性とカルシウムの同時測定を行う。イメージング試験化合物を細胞に灌流させる。同時の収縮性とカルシウムトランジエント比をベースライン及び化合物の添加後に測定する。蛍光カルシウム測定との干渉を避けるため光路中に赤色フィルターを使用して、細胞をデジタル画像処理し、収縮性を上記したようにして測定する。カルシウムトランジエント分析のための収集、分析用ソフトウエア及びハードウエアはIonOptix社から入手する。この蛍光測定用機器は、キセノンアークランプ及び100Hzで検量計駆動ミラーにより波長340~380間で交替するHyperswitchデュアル励起光源を含んでいる。液体充満光ガイドにより二重励起光を顕微鏡に送達し、発光蛍光を光電子増倍管PMTを用いて測定する。蛍光システムインターフェイスがPMT信号を送り出し、その比をIonWizard収集プログラムを用いて記録する。分析各細胞について、ベース時及び化合物を添加した後における10個以上の収縮性/カルシウム比トランジエントを平均化し、比較する。収縮性平均トランジエントをIonwizard分析プログラムを用いて分析して、拡張期長さにおける変化及び左室内径短縮率拡張期長さの低下を測定する。平均カルシウム比トランジエントをIonwizard分析プログラムを用いて分析して、拡張期比及び収縮期比の変化並びにベースラインの75時間T75を求める。持続性:応答の持続性を調べるため、筋細胞を試験化合物で25分間攻撃し、その後2分間ウォッシュアウトする。収縮性応答を化合物注入から5分後及び25分後に比較する。閾値電圧:筋細胞を閾値より約20高い電圧で電場刺激する。これらの実験では閾値電圧細胞をペーシングするための最低電圧を経験的に決め、細胞をこの閾値においてペーシングし、その後試験化合物を注入する。活性が定常状態になったら、電圧を20秒間下げ、その後再スタートさせる。イオンチャネルの交互変化は閾値作用電圧の増加または低下に相当する。Hz周波数:筋細胞の収縮性は3Hzで以下のようにして測定する:1分のベース時点の後試験化合物を5分間灌流させ、その後2分間ウォッシュアウトする。細胞の収縮性が完全にベースラインに戻った後Hz周波数を1に下げる。初期の順化期間の後、細胞を同一化合物を用いて攻撃する。この種ラットは1Hzで負の力頻度を示すので、3Hzにおいてその細胞のFS左室内径短縮率は低くなければならないが、細胞は化合物の存在下ではFSを高めることにより応答しなければならない。イソプロテレノールによる添加物:化合物がアドレナリン作動性刺激薬イソプロテレノールとは異なるメカニズムにより作用することを実証するため、細胞にfura-2を負荷し、収縮性及びカルシウム比の同時測定を行う。筋細胞を5μm以下の試験化合物、バッファー、2nMのイソプロテレノール、バッファー、及び試験化合物とイソプロテレノールの組合せを用いて順次攻撃する。用量依存性心臓ミオシンATPアーゼモジュレーションのインビトロモデルウシ及びラットの心臓ミオシンをそれぞれの心臓組織から精製する。特異性試験に使用する骨格筋ミオシン及び平滑筋ミオシンはそれぞれウサギ骨格筋及びニワトリ砂嚢から精製する。アッセイに使用するミオシンのすべてをキモトリプシンを用いるタンパク限定加水分解により単頭可溶形S1に変換する。その他の筋節構成要素、すなわちトロポニン複合体、トロポミオシン及びアクチンはウシ心臓心臓筋節またはニワトリ胸筋骨格筋節から精製する。ミオシンの活性をATPの加水分解速度を測定することによりモニターする。ミオシンATPアーゼはアクチンフィラメントにより極めて顕著に活性化される。ATPターンオーバーをピルビン酸キナーゼPK及び乳酸デヒドロゲナーゼLDHを用いる共役酵素アッセイにおいて検出する。このアッセイでは、ATP加水分解の結果として生成される各ADPをLDHによるNADH分子の同時酸化と共にPKによりATPに再生する。NADH酸化は、340nmの波長での吸光度の減少により都合よくモニターすることができる。用量応答は、カリウムPIPES12mM、MgCl22mM、ATP1mM、DTT1mM、BSA0.1mg/mL、NADH0.5mM、PEP1.5mM、ピルビン酸キナーゼ4U/mL、乳酸デヒドロゲナーゼ8U/mL及び消泡剤90ppmここに記載されている濃度は最終アッセイ濃度であるを含有するカルシウム緩衝のピルビン酸キナーゼ及び乳酸デヒドロゲナーゼ共役ATPアーゼアッセイを用いて調べる。水酸化カリウムを添加することによりpHを22°Cで6.8に調節する。遊離カルシウム濃度が1×10-4~1×10-8Mとなるようにカルシウムレベルを0.6mMEGTA及び異なる濃度のカルシウムを含有する緩衝系によりコントロールする。このアッセイに特異的なタンパク質成分は、ウシ心臓ミオシンサブフラグメント-1通常、0.5μM、ウシ心臓アクチン14μM、ウシ心臓トロポミオシン通常、3μM及びウシ心臓トロポニン通常、3~8μMである。1mMEGTAの存在下で測定したATPアーゼ活性と0.2mMCaCl2の存在下で測定したATPアーゼ活性の差を最大とするためのトロポミオシン及びトロポニンの正確な濃度を滴定により経験的に決定する。アッセイにおいて、所望のATP加水分解速度を達成するためのミオシンの正確な濃度も滴定により経験的に決定される。これは、各タンパク質プレパラート中の活性分子の割合が変動しているために該プレパラート間で異なる。化合物用量応答は、通常最大ATPアーゼ活性の50に相当するカルシウム濃度pCa50で調べ、1×10-4~1×10-8Mの遊離カルシウム濃度に対するATPアーゼ活性の応答を試験するために予備実験を実施する。その後、アッセイ混合物をpCa50通常、3×10-7Mに調節する。アッセイをまず試験化合物の一連の希釈物を調製することにより実施し、各アッセイでカリウムPipes、MgCl2、BSA、DTT、ピルビン酸キナーゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ミオシンサブフラグメント-1、消泡剤、EGTA、CaCl2及び水を含むアッセイ混合物を用いる。カリウムPipes、MgCl2、BSA、DTT、ATP、NADH、PEP、アクチン、トロポミオシン、トロポニン、消泡剤及び水を含有する溶液を等容量添加することによりアッセイを開始する。ATP加水分解は340nmでの吸光度によりモニターする。得られた用量応答曲線を、4パラメーター方程式y=BottomTop-Bottom/1EC50/X∧Hillにより適合させる。AC1.4は、ATPアーゼ活性が用量曲線のボトムよりも1.4倍高い濃度と定義される。心臓ミオシンを活性化する化合物の能力を、S1サブフラグメントのアクチン刺激ATPアーゼに対する化合物の影響により評価する。アッセイにおけるアクチンフィラメントをトロポニン及びトロポミオシンで修飾し、Ca濃度は、最大活性の50を生じるであろう値に調整する。S1ATPアーゼを化合物の一連の希釈物の存在下で測定する。対照等容量のDMSOの存在下で測定したATPアーゼ速度よりも40高い活性化に必要な化合物濃度をAC40として報告する。インビボ左室内径短縮率アッセイ動物CharlesRiverLaboratories社からの雄SpragueDawleyラット275~350gをボーラス効力及び注入実験のために使用する。心不全動物については下記する。ラットは1ケージあたり2匹ずつ収容し、餌及び水を自由に飲食できる。実験の前に最低3日の順化期間を設ける。心エコー検査動物をイソフルランで麻酔し、処置の間手術台に保持する。深部体温を加熱パッドを用いて37°Cに維持する。麻酔したら、動物の毛を剃り、脱毛器をあてて胸部から残っているすべての柔毛を除去する。更に、胸部に70ETOHを用いて準備処置を施し、超音波ジェルをつける。GESystemVingmed超音波システムGeneralElectricMedicalSystems社を使用して、10MHzプローブを胸壁上に置き、乳頭筋レベルにおいて短軸ビューで画像を撮る。左心室の2DMモードの画像を化合物ボーラス注射または注入の前後に撮る。インビボ左室内径短縮率[拡張末期径-収縮末期径/拡張末期径×100]は、Mモード画像をGEEchoPakソフトウエアプログラムを用いて分析することにより求める。ボーラス及び注入の効果ボーラス及び注入のプロトコルについて、左心内径短縮率は上記した心エコー検査により求める。ボーラス及び注入のプロトコルに関して、5枚の投与前Mモード画像を化合物のボーラス注射または注入の前に30秒間隔で撮る。注射後は、Mモード画像を1分間隔で、その後は最長30分まで5分間隔で撮る。ボーラス注射0.5~5mg/kgまたは注入は尾静脈カテーテルを介して行う。注入パラメーターは化合物の薬物動態プロフィールから決定する。注入の場合には、動物に尾静脈カテーテルから1分の負荷用量、その後直ちに29分の注入用量を投与する。負荷用量は、目標濃度×定常状態分布容量を測定することにより計算する。維持用量濃度は、目標濃度×クリアランスを計算することにより決める。ボーラス及び注入のプロトコルのために、化合物を25キャビトロンビヒクル中で処方する。化合物の血漿濃度を測定するために血液サンプルを採取する。正常動物及び心不全動物における血行動態動物をイソフルランで麻酔し、手術台に維持した後、カテーテル挿入のために毛を剃る。首部を切開し、右頸動脈を除去分離する。この右頸動脈の中に2FrenchMillarMicro-tipPressureCatheterテキサス州ヒューストンに所在のMillarInstruments社のカニューレを挿入し、大動脈を抜けて左心室まで通す。化合物またはビヒクルを注入している間、拡張末期圧、最大±dp/dt、収縮期圧及び心拍数を連続的に測定する。PowerLab及びChart4ソフトウエアプログラムカリフォルニア州マウンテンビューに所在のADInstruments社を用いて測定を記録し、分析する。血行動態を選択注入濃度で測定する。化合物の血漿濃度を測定するために血液サンプルを採取する。うっ血性心不全の左冠動脈閉塞モデル動物この実験では雄Sprague-DawleyCD220~225g;CharlesRiver社ラットを使用する。動物は標準的な実験室条件下で水及び市販のげっ歯類用餌を自由に利用できる。部屋の温度を20~23°Cに維持し、部屋の照明は12/12時間の明暗周期とする。動物は実験の前5~7日間この実験室環境に順応させる。動物は手術前一晩絶食とする。閉塞処置動物をケタミン/キシラジン95mg/kg及び5mg/kgで麻酔し、14~16ゲージ改良型静脈内カテーテルを挿管する。麻酔レベルを足指をピンチすることによりチェックする。深部体温を加熱ブランケットを用いて37°Cに維持する。手術域をクリップ留めし、手で洗う。動物を右側臥位に置き、まず10~15cmH2Oのピーク吸息圧及び60~110呼吸/分の呼吸数の人工呼吸器をつける。動物には人工呼吸器より100O2をデリバリーする。手術部位を手術用スクラブとアルコールで洗う。胸郭を4本目と5本目の肋骨の肋間腔で切開する。下にある筋肉を外側胸静脈を避けるように注意しながら解離させて、肋間筋を露出させる。4本目と5本目の肋骨の肋間腔から胸腔に進入し、切開部を広げて心臓を目視できるようにする。心膜を開いて心臓を露出させる。先細針を用いて6-0絹縫合糸を、左心耳の挿入部から約1mmのところで肺動脈円錐左縁と接触している左冠動脈の起点近傍のその左冠動脈の周りに通す。縫合糸を動脈の周りに縛ることにより左冠動脈を結紮させるLCL。縫合糸を縛らない以外は偽動物に同一処置を施す。切開部を3層に閉鎖した。自力呼吸できるまでラットに人工呼吸させる。ラットから抜管し、加熱パッド上で回復させる。手術後鎮痛のためにブプレノルフィン0.01~0.05mg/kgSQを動物に投与する。覚醒したら、動物をそのケージに戻す。感染または苦痛の徴候についてラットを毎日モニターする。感染したまたは瀕死状態の動物は安楽死させる。動物の体重を1週間に1回計る。薬効分析梗塞形成術から約8週間後に、ラットの心筋梗塞の徴候を心エコー検査を用いて調べる。偽ラットに比べて左室内径短縮率が低い動物だけを次の薬効実験に利用する。すべての実験において、偽ビヒクル、偽化合物、LCLビヒクル及びLCL化合物の4つのグループを存在させる。LCLから10~12週間後に、ラットに選択注入濃度で注入する。前と同じように、化合物を注入する前に5枚の投与前Mモード画像を30秒間隔で撮り、その後Mモード画像を10分まで30秒間隔で、その後は毎分または5分間隔で撮る。このMモード画像から左室内径短縮率を求める。投与前左室内径短縮率と化合物処理左室内径短縮率間の比較はANOVAと事後ステューデントニューマンキュールズにより行う。動物を回復させ、7~10日内に動物に化合物を血行動態プロトコルを用いて再び注入して、心不全動物における化合物の血行動態変化を調べた。注入が終了したら、ラットを殺し、心臓の重量を測定する。実施例10~16に記載されているように試験したところ、本明細書中に記載されている化学物質は所望の活性を有していることが判明した。本発明をその特定の実施形態を参照しながら説明してきたが、当業者なら、本発明の真の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変形を加えることができ、等価物で置き換えることができることを理解すべきである。加えて、本発明の目的、趣旨及び範囲に特定の状況、材料、組成物、製法、製法ステップを適応させて多くの改変をなすこともできる。そのような改変のすべてが請求の範囲の中に入ると解される。これまでに引用した特許及び文献のすべてが参照により本明細書に組み入れられる。心不全ラットモデルにおけるインビトロ及びインビボ心臓収縮性筋原線維アッセイを用いて心臓ミオシンATPアーゼを直接活性化する化合物ミオシン活性剤を同定する。その後、作用の細胞メカニズム、SpragueDawleySDラットにおけるインビボ心臓機能及び明確な心不全を有するSDラットにおける効能を調べる。細胞収縮性はエッジ検出法を用いて定量し、カルシウムトランジエントはfura-2負荷した成体ラット心臓筋細胞を用いて調べた。細胞収縮性は活性化合物0.2Mの露出から5分以内に、カルシウムトランジエントを変化させることなくベースラインに比して増加した。活性化合物とイソプロテレノール-アドレナリン作動性アゴニストの組合せは、活性化合物がPDE経路を阻害しなかったことを示すカルシウムトランジエントの更なる変化を呈することなく収縮性を相加程度しか増加させるものでなければならない。麻酔SDラットにおけるインビボ収縮機能は心エコー検査Mモード及び同時血圧測定を用いて定量化する。SDラットに0.25~2.5mg/kg/時でビヒクルまたは活性化合物を注入する。活性化合物は、最高用量を除いて、末梢血圧または心拍数を有意に変化させることなく左室内径短縮率FS及び駆出率EFを用量依存的に上昇させなければならない。左冠動脈結紮により誘発させた明確な心不全を有するラットまたは偽処理ラットは、0.7~1.2mg/kg/時の活性化合物で治療したときFS及びEFを同様に有意に増加させ得る。要するに、活性化合物はカルシウムトランジエントを増加させることなく心臓収縮性を増加させ、心不全のラットモデルにおいて有効であった。このことから、活性化合物がヒト心不全の治療において有用な治療薬であり得ることが分かる。薬理学本明細書中に記載されている化学物質の少なくとも1つの薬理学を単離成体ラット心臓筋細胞、麻酔ラット、及び心筋梗塞と急速心室ペーシングにより誘発させた心不全の永久器具を取り付けたイヌモデルにおいて調べる。活性化合物は心臓筋細胞の収縮性を増加させるEC20=0.2Mが、Fura-2負荷筋細胞において最大10Mの濃度でカルシウムトランジエントの速度の程度を増加させないし変化もさせない。活性化合物30Mはホスホジエステラーゼタイプ3を阻害しない。麻酔ラットでは、活性化合物は1.5mg/kg/時で30分間注入後エコー検査による左室内径短縮率を45±5.1から56±4.6に増加させるn=6,p<0.01。心不全の意識あるイヌでは、活性化合物0.5mg/kg/時ボーラス、次いで6~8時間0.5mg/kg/時i.v.は左室内径短縮率を74±7、心吐出量を45±9、拍出量を101±19増加させる。心拍数は27±4低下し、左心房圧は22±2mmHgから10±2mmHgに低下するすべてp<0.05。更に、平均動脈圧も冠動脈血量に有意な変化はない。拡張期機能もこの用量で害されない。ビヒクル処理群において有意な変化はない。活性化合物は、この種の化合物が心不全患者に有効であり得ると示唆されるように心臓機能を改善する。医薬組成物静脈投与用医薬組成物を以下のように調製する。ビヒクルとして50mMクエン酸を含む1mg/mL遊離塩基としてIV溶液。pHをNaOHで5.0に調節。適当な調剤容器にバルク溶液容量の約5までWFIを充填する。クエン酸10.51gを秤量し、調剤容器にクエン酸を添加し、撹拌して、1Mクエン酸とする。活性物質1.00gを秤量し、1Mクエン酸溶液中に溶解する。生じた溶液を大型の適当な調剤容器に移し、WFTをバルク溶液容量の約85まで充填する。バルク溶液のpHを測定し、1NNaOHを用いて5.0に調節する。この溶液をWFIを用いて最終容量1Lとする。"