"式Iの化合物式中、R1は、H、HalまたはA’’を表わし、R2、R3は、各々、互いに独立して、H、Hal、OHまたはOAを表わし、R2およびR3は、一緒にまたOCH2Oを表わし、Xは、OR4、OCOR4、OCOOR4、OCONR4R5、ONR4R5、OP=OOH2、OP=OOA’’2、NR4OR5、NR4R5、NR4COR5、NR4CONR5またはNR4COOR5を表わし、R4、R5、R6は、各々、互いに独立して、H、A、Y-HetまたはY-Arを表わし、R4およびR5、またはR5およびR6は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒に、また、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を表わし、これは未置換であるか、またはHal、A、CH2nOH、CH2nOA、CH2nNH2、CH2nCOOH、CH2nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’、OC=OCH2nNH2および/もしくは=Oカルボニル酸素により一、二もしくは三置換されており、およびこれは、さらに1~3個のN、Oおよび/またはS原子を含んでもよく、およびここで、さらに、1個のN原子は酸化されていてもよく、rは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、またはA、Hal、CH2nOA、CH2nOH、CH2nCN、SA、SOA、SO2A、NO2、C≡CH、CH2nCOOH、CHO、CH2nCOOA、CONH2、CONHA、CONAA’、NHCOA、CHOHA、CH2nNH2、CH2nNHA、CH2nNAA’、CH2nNHSO2A、SO2NHCH2nNH2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NAA’、CONHCH2nCOOA、CONHCH2nCOOH、NHCOCH2nCOOA、NHCOCH2nCOOH、CONHCH2nNH2、CONHCH2nNHA、CONHCH2nNAA’、CONHCH2nCNおよび/またはCH2nCHNH2COOHにより一、二、三、四または五置換されており、Hetは、1~4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式または二環式飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは、未置換であっても、A、OA、OH、フェニル、SH、SOmA、Hal、NO2、CN、COA、COOA、COObenzyl、CONH2、CONHA、CONAA’、SO2NH2、NH2、NHA、NAA’、NHCOA、NHSO2Aおよび/もしくは=Oカルボニル酸素により一、二もしくは三置換されていてもよく、A、A’は、各々、互いに独立して、1~16個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、ここで、1~6個の隣接しないCH2基は、O、NH、NMe、NEt、NZ、S、SO、SO2、NHCO、CONH、NHCOO、NA’COO、NHSO2、SO2NHにより置き換えられていてもよく、および/またはCH基は、Nにより置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1~7個のH原子は、F、Cl、OH、OZ、NH2、SHおよび/またはSZにより置き換えられていてもよい、または、3~8個のC原子を有する環状アルキル、を表わし、A’’は、1~6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、Yは、1~10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを表わし、ここで、1~3個の隣接しないCH2基は、O、NH、NMe、NEt、S、SO、SO2により置き換えられていてもよく、および/またはCH基は、Nにより置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1~5個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはNH2により置き換えられていてもよく、W、W’は、1~10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、1~3個の隣接しないCH2基は、O、NH、NMe、NEt、S、SO、SO2により置き換えられていてもよく、および/またはCH基は、Nにより置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1~5個のH原子は、Ar、Het、F、Cl、OHおよび/またはNH2により置き換えられていてもよい、または、3~8個のC原子を有する環状アルキル、を表わし、Zは、-COW、-COOW、-CONWW’、-SOWまたは-SO2Wを表わし、Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、mは、0、1または2を表わし、nは、0、1、2、3または4を表わす、前記化合物、または、その薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。R2、R3が、各々、互いに独立して、H、HalまたはOA’’を表わす、請求項1に記載の化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。R4、R5、R6が、各々互いに独立してHまたはAを表わす、請求項1または2に記載の化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。Xが、OR4、OCOR4、OCOOR4、OCONR4R5、ONR4R5、OP=OOH2、OP=OOA’’2、NR4OR5、NR4R5、NR4COR5、NR4CONR5、NR4COOR5、1-A-ピペラジン-4-イル-COO、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2-オキサジナン-2-イル、1,2,5-オキサジアジナン-2-イル、1,3-オキサジナン-3-イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Hal、A、CH2nOH、CH2nOA、CH2nNH2、CH2nCOOH、CH2nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’および/もしくは=Oにより一、二もしくは三置換されている、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。A、A’が、各々、互いに独立して、1~16個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、1~6個の隣接しないCH2基は、O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA’COOにより置き換えられていてもよく、および/または、CH基は、Nにより置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1~7個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはNH2により置き換えられていてもよい、または、3~8個のC原子を有する環状アルキル、を表わす、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物であって、ここでR1は、H、HalまたはA’’を表わし、R2、R3は、各々、互いに独立して、H、HalまたはOA’’を表わし、Xは、OR4、OCOR4、OCOOR4、OCONR4R5、ONR4R5、OP=OOH2、OP=OOA’’2、NR4OR5、NR4R5、NR4COR5、NR4CONR5、NR4COOR5、1-A-ピペラジン-4-イル-COO、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2-オキサジナン-2-イル、1,2,5-オキサジアジナン-2-イル、1,3-オキサジナン-3-イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、またはHal、A、CH2nOH、CH2nOA、CH2nNH2、CH2nCOOH、CH2nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’および/もしくは=Oにより一、二もしくは三置換されており、R4、R5は、各々、互いに独立して、HまたはAを表わし、A、A’は、各々、互いに独立して、1~16個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、1~6個の隣接しないCH2基は、O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA’COOにより置き換えられていてもよく、および/または、CH基は、Nにより置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1~7個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはNH2により置き換えられていてもよい、または、3~8個のC原子を有する環状アルキル、を表わし、A’’は、1~6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、nは、0、1、2、3または4を表わす、前記化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。以下の群より選択される、請求項1に記載の化合物:または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。請求項1~7のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の製造のための方法であって、a式IIの化合物式中、R1、R2、R3およびXは、請求項1において示される意味を有し、Rは、アミノ保護基を表わし、ならびに、A’’は、請求項1において示される意味を有する、を、式IIIの化合物式中、Yは、1~4個のC原子を有するアルキルを表わす、と反応させること、または、b式IVの化合物式中、R1は、請求項1において示される意味を有し、および、Halは、臭素またはヨウ素を表わす、を、式Vの化合物式中、X、R2およびR3は、請求項1において示される意味を有し、およびLは、ボロン酸またはボロン酸エステルラジカルを表わす、と反応させること、ならびに/または、式Iの塩基または酸を、その塩の1つに変換すること、を特徴とする、前記方法。請求項1~7のいずれか一項に記載の少なくとも1の化合物、ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに随意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のため、移植、炎症誘導性疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、虚血、線維形成性疾患における免疫抑制のため、神経再生の促進のため、癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するため、化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のため、不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための使用のための、請求項1~10のいずれか一項に記載の式Iの化合物、ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも1のさらなる医薬活性成分を含む、医薬。以下:a請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、または、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、の有効量、ならびにbさらなる医薬活性成分の有効量の別々のパックを含む、セットキット。式IIの化合物式中、R1は、H、HalまたはA’’を表わし、R2、R3は、各々、互いに独立して、H、HalまたはOA’’を表わし、Xは、OR4、OCOR4、OCOOR4、OCONR4R5、ONR4R5、NR4OR5、NR4R5、NR4COR5、NR4CONR5、NR4COOR5、1-A-ピペラジン-4-イル-COO、ピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2-オキサジナン-2-イル、1,2,5-オキサジアジナン-2-イル、1,3-オキサジナン-3-イル、ヘキサヒドロピリミジニルまたはモルホリニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、または、Hal、A、CH2nOH、CH2nOA、CH2nNH2、CH2nCOOH、CH2nCOOA、NHCOA、NA’COA、CONH2、CONHA、CONAA’および/もしくは=Oにより一、二もしくは三置換されており、Rは、アミノ保護基を表わし、R4、R5は、各々、互いに独立して、HまたはAを表わし、A、A’は、各々、互いに独立して、1~16個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、1~6個の隣接しないCH2基は、O、NH、NMe、NEt、NHCO、CONH、NHCOO、NA’COOにより置き換えられていてもよく、および/またはCH基は、Nにより置き換えられていてもよく、および/または、さらに、1~7個のH原子は、F、Cl、OHおよび/またはNH2により置き換えられていてもよい、または、3~8個のC原子を有する環状アルキル、を表わし、A’’は、1~6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、nは、0、1、2、3または4を表わす、前記化合物またはその塩。薬学的塩および他の形態本発明による前記化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、多様な有機および無機の酸および塩基から当該分野において公知の手順により誘導することができる、その薬学的に受容可能な塩の形態における、それらの化合物の使用を包含する。本発明による化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分において、慣用的な方法により調製することができる。本発明による化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の1つは、化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシ度およびナトリウムプロポキシド;ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびN-メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Iの特定の化合物の場合、酸付加塩は、それらの化合物を、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン酸などの他の鉱酸および対応するその塩、ならびにエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナートなどのアルキル-およびモノアリールスルホナート、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などの他の有機酸および対応するその塩などの、薬学的に受容可能な有機および無機酸により処理することにより形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩として、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩alginate、アルギナートarginate、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩ベシル酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カンホラートcamphorate、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩galacterate粘液酸から、ガラクツロン酸塩galacturonate、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ亜硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアートpalmoate、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表わすものではない。さらに、本発明による化合物の塩基塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄III、鉄II、リチウム、マグネシウム、マンガンIII、マンガンII、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは、限定を表わすことを意図しない。上記の塩のうち、アンモニウム;アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。薬学的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導される本発明による化合物の塩は、一級、二級および三級アミン、置換アミンを含み、また、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミンベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N-メチル-D-グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリスヒドロキシメチルメチルアミントロメタミンを含むが、これは限定を表わすことを意図しない。塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、C1-C4アルキルハライド、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびtert-ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物;ジC1-C4アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル;C10-C18アルキルハライド、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物;ならびにアリールC1-C4アルキルハライド、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて調製することができる。上記の薬学的塩であって好ましいものは、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンを含むが、これは限定を表わすことを意図しない。本発明による塩基性化合物の酸付加塩は、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来の様式において塩の形成を引き起こすことにより調製することができる。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させて、従来の様式において遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒中での溶解度などの特定の点において異なる。しかし、本発明の目的について、塩は、他の点においてはそのそれぞれの遊離塩基形態に対応する。前述のとおり、本発明による化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミンおよびプロカインである。本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分量の所望の塩基と接触させて、従来の様式において塩の形成を引き起こすことのより、調製することができる。遊離酸は、塩を酸と接触させて、従来の様式において遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、対応するその塩形態とは、極性溶媒中での溶解度などの特定の点において異なる。しかし、本発明の目的について、塩は、他の点においてはそのそれぞれの遊離酸形態に対応する。本発明による化合物が、この型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる1より多くの基を含む場合、本発明はまた、複塩を包含する。代表的な複塩として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸、二フマル酸difumarate、ジメグルミンdimeglumine、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。上記のことに関して、表現薬学的に受容可能な塩とは、本発明に関して、本発明による化合物をその塩の1つの形態において含む活性成分この塩形態が当該活性成分に対して、当該活性成分の遊離形態または当該活性成分の先に用いられた任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性を付与する場合は特にを意味するものと解釈されると考えられる。活性成分の薬学的に受容可能な塩形態はまた、この活性成分に、初めて、以前には有さなかった所望の薬物動態学的特性を提供することができ、この活性成分の薬物動態に対して、体内における治療効力に関して正の影響を有することすらできる。本発明による化合物は、それらの分子構造に起因してキラルであってもよく、したがって、多様な鏡像異性形態において生じてもよい。それらは、したがって、ラセミにおいて、または光学活性形態において、存在することができる。本発明による化合物のラセミ体または立体異性体の薬学活性は異なるので、鏡像異性体を用いることが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物または中間体ですら、当業者に公知の化学的または物理学的尺度により鏡像異性化合物に分離することができ、または、合成においてそのまま使用することすらできるラセミ体のアミンの場合、光学活性分割剤との反応により、混合物からジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にN-保護されたアミノ酸例えば、N-ベンゾイルプロリンまたはN-ベンゼンスルホニルプロリン、または多様な光学活性カンファースルホン酸のRおよびS形態などの、光学活性酸である。また有利であるのは、光学活性分割剤例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート、または他の炭水化物の誘導体、またはシリカゲル上に固定されたキラル誘導体化メタクリレートポリマーの補助による、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分解である。この目的のための好適な溶出剤は、水性またはアルコール性の溶媒混合物、例えば、例えば82:15:3の比における、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルである。本発明はさらに、特に非化学的方法による、医薬医薬組成物の製造のための、化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩の使用に関する。それらは、ここで、少なくとも1つの固体、液体および/または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、および所望の場合は1または2以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換することができる。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明による化合物および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに随意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬に関する。医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、投与単位当たり、予め決定された量の活性成分を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば0.1mg~3g、好ましくは1mg~700mg、特に好ましくは、5mg~100mgの、本発明による化合物を含んでも、または、医薬処方物は、投与単位あたり予め決定された量の活性成分を含む投与単位の形態において投与してもよい。好ましい投与単位処方物は、上記のとおり、日用量または部分用量、またはその対応する活性成分の画分を含むものであってよい。さらに、この型の医薬処方物は、製薬の分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。医薬処方物は、任意の所望の好適な方法を介する、例えば経口口腔内または舌下を含む、直腸、鼻、局所口腔内、舌下または経皮を含む、膣または非経口皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む的方法よる投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において公知の全てのプロセスを用いて、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。経口投与のために適応させた医薬処方物を、個別の単位、例えばカプセルもしくは錠剤;散剤もしくは顆粒;水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液;食用の泡もしくは泡状の食品;または水中油型乳液もしくは油中水型乳液などとして、投与することができる。したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合において、活性成分は、経口の非毒性の薬学的に受容可能な不活性な賦形剤、例えば、エタノール、グリセロールなどと組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細なサイズに粉砕して、それを同様の様式において粉砕された医薬用賦形剤、例えばデンプンまたはマンニトールなどの食用炭水化物などと混合することにより、調製することができる。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在してもよい。カプセルは、上記のような粉末混合物を調製し、成形されたゼラチンのシェルをそれで充填することにより製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態におけるポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に添加してもよい。カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に添加してもよい。さらに、所望の場合または必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、トラガカントなど、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げらられる。崩壊剤として、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加して、全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、処方される。粉末混合物は、好適な様式において粉砕された化合物を、上記のような希釈剤または基剤、および随意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および/または例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより、調製される。粉末混合物は、それを、結合剤、例えば糖蜜、デンプン糊、アラビアゴム粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液で湿潤化し、それを篩に押し通すことにより、造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機に掛けて、不均一な形状の塊を得て、これを粉砕して顆粒を形成させてもよい。顆粒は、錠剤の成形鋳型に付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により、潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次いで圧縮して錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで、造粒または乾式プレスの工程を行うことなく、直接圧縮して錠剤を得てもよい。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層、およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位の間での区別を可能にするために、これらのコーティングに色素を添加してもよい。例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口の液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップは、化合物を、好適な香味剤と共に水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、化合物を非毒性のビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤もしくはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などの香味添加剤も、同様に添加することができる。経口投与のための投与単位処方物は、所望の場合、マイクロカプセル中に被包されていてもよい。処方物はまた、例えばポリマー、ロウなどの中に粒子状材料を被覆または包埋することにより、放出が延長または遅延されるように、調製してもよい。本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、小さな単層のビヒクル、大きな単層のビヒクルおよび複層のビヒクルなどの、リポソーム送達系の形態において投与してもよい。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。本発明による化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、化合物分子が結合した個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的化された医薬用キャリアとしての可溶性ポリマーに結合していてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイルラジカルにより置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。化合物は、さらに、医薬の制御放出を達成するために好適なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ-イプシロン-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋されたまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーに結合していてもよい。経皮投与のために適応された医薬処方物は、レシピエントの表皮との長期間の緊密な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、PharmaceuticalResearch3318において一般論として記載されるように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。局所投与のために適応された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。眼または他の外組織、例えば口または皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分は、パラフィンまたは水のいずれかと混和可能な基剤と共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型または油中水型の基剤によりクリームを得るように処方することができる。眼への局所投与のために適応された医薬処方物として、活性成分が、好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁された、点眼剤が挙げられる。口への局所投与のために適応された医薬処方物は、ロゼンジ、トローチpastilleおよび洗口剤を包含する。直腸投与のために適応された医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。鼻投与のために適応された医薬処方物であって、キャリア物質が固体であるものは、例えば20~500マイクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ煙草が服用される様式において、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含有する容器からの鼻腔を介した迅速吸入により、投与される。液体をキャリアとして用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤として投与のための好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。吸入による投与のために適応された医薬処方物は、微粒子状のダストまたはミストを包含し、これらは、エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いる多様な型の加圧ディスペンサーにより精製することができる。膣投与のために適応された医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。非経口投与のために適応された医薬処方物は、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および処方物を処置されるべきレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の注射用液;ならびに、懸濁媒および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。処方物は、単一用量または多用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に、無菌のキャリア溶液、例えば注射を目的とする水を添加するだけでよいように、フリーズドライ凍結乾燥状態において保存することができる。レシピに従って調製される注射用液または懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製してもよい。いうまでもないことであるが、上で特に言及した構成要素に加えて、処方物はまた、特定の型の処方物に関して当該分野において普通である他の剤を含んでもよい。したがって、例えば、経口投与に好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、処置のための本発明による化合物の有効量は、一般的に、レシピエント哺乳動物の体重1kg当たり1日当たり0.1~100mgの範囲であり、特に代表的には、体重1kg当たり1日当たり1~10mgの範囲である。したがって、体重70kgの成体哺乳動物についての実際の量は、通常、70~700mgであり、ここで、この量は、1日当たりの個別の容量として投与されても、通常では、全日用量が同じであるように、1日当たり一連の部分用量例えば、2、3、4、5または6回などにおいて投与されてもよい。その塩または溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の分数として決定することができる。類似の容量が、上記の他の状態の処置のために好適であると推測することができる。本発明はさらに、少なくとも1つの本発明による化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬に関する。さらなる医薬活性成分は、好ましくは化学療法剤、特に血管新生を阻害し、したがって腫瘍細胞の増殖および拡散を阻害するものである。ここでは、VEGF受容体を標的とするリボザイムおよびアンチセンスを含むVEGF受容体阻害剤、ならびにアンジオスタチンおよびエンドスタチンが好ましい。本発明による化合物と組み合わせて用いることができる抗腫瘍剤の例として、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤;エピドフィロトキシンepidophyllotoxin;抗腫瘍酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロンまたは白金配位錯体が挙げられる。抗腫瘍剤は、好ましくは以下のクラスから選択される:アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモライド、プテリジン、ダイネンdiyneneおよびポドフィロトキシン。前記のクラスのうち、例えば、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンC、ポルフィロマイシン、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシドなど、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、リューロシジンleurosidine、ビンデシン、リューロシンleurosineおよびパクリタキセルが、特に好ましい。他の好ましい抗腫瘍剤は、エストラムスチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサートidatrexate、トリメトレキサート、ダカルバジン、L-アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT11、トポテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群より選択される。本発明はまた、以下:a本発明による化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、ならびに、bさらなる医薬活性成分の有効量の個別のパックからなるセットキットに関する。セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、各々が本発明による化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量を含む、個別のアンプル、ならびに、溶解または凍結乾燥形態におけるさらなる医薬活性成分の有効量を含んでもよい。用途本発明の化合物は、哺乳動物のため、特にヒトのための、HSP90がある役割を果たす疾患の処置における、医薬活性成分として好適である。本発明は、したがって、本発明による化合物、ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの、HSP90の阻害、制御および/または調節がある役割を果たす疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。本発明は、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨形成腫瘍、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫lymphangioendotheliosarcoma、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽、音響神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトマクログロブリン血症および重鎖病などの腫瘍性疾患;ウイルス病原体が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペスHSVI、II型単純ヘルペスHSVII、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルスRSV、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルスは、ヒト免疫不全ウイルスI型HIVIおよびヒト免疫不全ウイルスII型HIVIIからなる群より選択される、ウイルス性疾患;移植における免疫抑制;関節リウマチ、喘息、敗血症、多発性硬化症、I型糖尿病、エリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症誘導性疾患;嚢胞性線維症;例えば、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍血管新生などの血管新生に関連する疾患;感染性疾患;自己免疫性疾患;虚血;神経再生の促進;例えば、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症などの線維形成性疾患;の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物ならびに/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用を包含する。本発明による化合物は、特に、癌、腫瘍細胞の増殖、および腫瘍転移を阻害することができ、したがって、腫瘍の治療のために好適である。本発明はさらに、本発明による化合物ならびに/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のため、ならびに、例えばスクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病、ハンチントンおよびアルツハイマー病などの不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための医薬の製造のための使用を包含する。本発明はまた、本発明による化合物ならびに/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の、中枢神経系の疾患、心血管疾患および悪液質の処置のための医薬の製造のための使用に関する。さらなる態様において、本発明はまた、生物学的HSP90活性の調節が、個体における免疫反応、小胞からのタンパク質輸送、低酸素/無酸素ストレスからの回復、栄養障害からの回復、熱ストレスからの回復、またはそれらの組み合わせを引き起こす場合、および/または、障害が、癌、感染性疾患、小胞からのタンパク質輸送の妨害に関連する障害、虚血/再灌流に関連する障害の型のもの、またはそれらの組み合わせである場合、虚血/再灌流に関連する障害が心停止cardiacarrest、心停止asystoliaおよび遅延型心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、筋緊張低下、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症ALSまたは新生児ストレスの結果である場合における、HSP90調節のための医薬の製造のための、本発明による化合物ならびに/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。さらなる態様において、本発明はまた、心停止cardiacarrest、心停止asystoliaおよび遅延型心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳血管攣縮、筋緊張低下、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安症、統合失調症、神経変性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症ALSまたは新生児ストレスの結果としての虚血の処置のための医薬の製造のための、本発明による化合物ならびに/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用に関する。本発明は、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のため、移植、炎症誘導性疾患、嚢胞性線維症、血管新生に関連する疾患、感染性疾患、自己免疫性疾患、虚血、線維形成性疾患における免疫抑制のため神経再生の促進のため癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍転移を阻害するため、化学療法により引き起こされる毒性からの正常細胞の保護のため、不正確なタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための使用のための、式Iの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。本発明はさらに、腫瘍、ウイルス感染、マラリア、移植片拒絶反応、炎症性疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、関節リウマチ、喘息、COPD、I型糖尿病、ループス、乾癬、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜炎、血管新生により誘導される疾患の処置または予防のため、および心血管疾患または悪液質の処置のための使用のための、式Iの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。HSP90阻害剤の測定のための試験方法本発明による化合物の阻害活性を決定するために、ゲルダナマイシンまたは17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン17AAGのHSP90への結合およびその競合的阻害を利用するCarrerasら、2003年、Chiosisら、2002年。具体的な場合において、放射性リガンドフィルター結合試験を用いる。ここで用いられる放射性リガンドは、トリチウム標識17-アリルアミノゲルダナマイシン、3H17AAGである。このフィルター結合試験により、ATP結合部位を妨害する阻害剤についての標的化された探索が可能となる。材料組換えヒトHSP90αEcoliにおいて発現させたもの、純度95;3H17AAG17-アリルアミノゲルダナマイシン、[アリルアミノ-2,3-3H.特異的活性:1.11×1012Bq/mmolMoravek、MT1717;HEPESフィルターバッファー50mMのHEPES、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01BSAMultiscreenFBμmフィルタープレートMillipore、MAFBNOB50。方法96ウェルフィルタープレートを、初めに洗浄し、0.1のポリエチレンイミンで被覆する。試験は、以下の条件下において行う:反応温度22°C反応時間:30分間、800rpmで振盪。試験容積:50μl最終濃度:50mMのHEPESHCl、pH7.0、5mMのMgCl2、0.01w/vのBSAHSP90:1.5μg/アッセイ3H17AAG:0.08μM。反応の終了時に、フィルタープレート中の上清を、真空マニフォールドを利用する吸引により取り除きMultiscreenSeparationSystem、Millipore、フィルターを2回洗浄する。フィルタープレートを、次いで、シンチレーターMicroscint20、Packardを備えたベータカウンターMicrobeta、Wallacにおいて測定する。対照のは、1分間当たりのカウントの値から決定し、化合物のIC-50値は、そこから計算する。IC50:10nM~1μM=A1μM~10μM=B>10μM=C上記および下記において、全ての温度は°Cにおいて示される。以下の例において、慣用的な作業とは、以下を意味する:必要であれば水を添加し、最終生成物の構成に依存して必要であればpHを2~10の間の値に調製し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させてシリカゲル上でのクロマトグラフィーまたは再結晶化により精製する。LC-MS条件以下の特徴を有するHP1200シリーズのHewlettPackardシステムを用いてLC/MS測定を行う:イオンソース:エレクトロスプレーポジティブモード;スキャン:100~1000m/e;フラグメンテーション電圧:60V;ガス温度:300°C、UV:220nm。流速:2.4ml/分。カラム:ChromolithSpeedRODRP18e5046溶媒:MerckKGaA製のLiChrosolvグレード溶媒A:H2O0.05のギ酸溶媒B:ACN0.04のギ酸標準勾配:Bの4→Bの100:0分~2.8分Bの100:2.8分~3.3分Bの100→Bの4:3.3分~3.4分極性勾配:Bの0:0分~0.5分Bの0→Bの100:0.5分~2.6分Bの100:2.6分~3分Bの100→1Bの0:3分~3.1分非極性勾配:Bの20→Bの100:0分~2.8分Bの100:2.8分~3.3分Bの100→Bの20:3.3分~3.4分保持時間についてさらに記述されない場合、標準勾配を用いる。一般的な合成スキーム:スキーム1スキーム2:フェニルキナゾリン合成スキーム1に従う合成tert-ブチル5-ヨード-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボキシラート250gの5-ヨード-1H-インドール-2,3-ジオンを、500mlのTHF中に溶解し、10°Cまで冷却し、43.97gのジ-tert-ブチルジカルボナートを添加する。混合物を23°Cにおいて16時間撹拌し、混合物を23°Cにおいて16時間撹拌し、次いで、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を石油エーテルおよびTHF中で回収し、20°Cで結晶化させる。生じた黄色固体を濾過し、乾燥棚中で30°Cで乾燥させる。収率:62.41gのtert-ブチル5-ヨード-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボキシラート;LC-MS保持時間:2.11分。tert-ブチル{2-[2-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル-2-オキソアセチル]-4-ヨードフェニル}カルバメート362.41gのtert-ブチル5-ヨード-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボキシラートを乾燥THF中に溶解し、18.98mlの2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールを添加する。混合物を25°Cで30分間撹拌し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を石油エーテルで練和し、濾過により82.3gのtert-ブチル{2-[2-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル-2-オキソアセチル]-4-ヨードフェニル}カルバメートベージュ色固体を生じる;LC-MS保持時間:2.63分;1HNMRδppm8014796279137391732672924901487213982-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン424.50gのtert-ブチル{2-[2-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル-2-オキソアセチル]-4-ヨードフェニル}カルバメートをアルゴン下において500mlのアセトニトリル中で溶解する。0.756gのフッ化セシウムを添加し、16.887mlのビストリメチルシリルカルボジイミドを、5分間の経過をかけて一滴ずつ溶液に添加する。混合物を室温において15分間撹拌し、400mlのジクロロメタンを添加する。400mlの塩酸1Nの添加の後で、生成物を白色固体として沈殿させる;収率:14gの2-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.66分;1HNMR81437957745173617256721349934745[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン510gの2-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン4を、アルゴン雰囲気下において500mlのジメチルスルホキシド中に溶解する。6.1gのビスピナコラトジボロン、8.017gの酢酸カリウムおよび981mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドをこの溶液に添加し、混合物を80°Cで60分間加熱する。冷却後、250mlのジエチルエーテルを混合物に添加し、これを次いで、4回、各回100mlの水に対して抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過物を赤色の油が現れるまで蒸発させる。この油を、アセトニトリルで練和し、淡いベージュ色の結晶が形成される。沈殿物を濾過し、50°Cで乾燥棚中で12時間乾燥させる。生じた生成物を、さらなる精製をすることなく、さらに反応させる。収率:6.45g65の[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.08分;1HNMRδppm838829778745733724511492133スキーム2、方法A2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒド1gの2-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、10mlのエタノール中で溶解する。468.3mgの2-ホルミルフェニルボロン酸、664mgの炭酸カリウム、58.9mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドおよび3mlの水をこの溶液に添加し、混合物を、130°Cでアルゴン下において30分間加熱する。この時間の間に沈殿物が形成し、これを濾過し、50°Cで乾燥棚中で12時間乾燥させる。生じた生成物を、さらなる精製をすることなく、さらに反応させる。収率:910mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒド;LC-MS保持時間:1.86分。[2-アミノ-6-[2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA1100mgの2-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、2mlのエチレングリコールジメチルエーテル中で溶解する。48mgの2-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸、66mgの炭酸カリウム、14mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドおよび50μlの水をこの溶液に添加し、混合物を、130°Cでアルゴン下において30分間加熱する。この熱い混合物をセライトを通して濾過除去し、溶液を、減圧下において乾燥状態まで蒸発させる。得られた赤色の残渣をアセトニトリルで練和し、その間にベージュ色固体が沈殿する。これを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、40°Cで乾燥棚中で一晩乾燥させる。収率:16mg17の[2-アミノ-6-[2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.83分;1HNMRδppm818811787761748728726504487440[2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA210.405gの2-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、450mlのエタノール中で溶解する。5gの5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸、10.4gの炭酸カリウム、1gの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドおよび450μlの水をこの溶液に添加し、混合物を、100°Cでアルゴン下において1時間加熱する。熱い混合物をセライトを通して濾過除去し、濾過ケーキを500mlの熱いエタノールでリンスする。濾過物を、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、得られた赤色の残渣を、50mlのアセトニトリルで練和し、その間にベージュ色固体が沈殿する。これを濾過し、20mlのアセトニトリルで洗浄し、40°Cで乾燥棚中で16時間乾燥させる。収率:9.7g94の[2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.92分;1HNMRδppm814808782758741733725724718713499482431[2-アミノ-6-[2-メチルアミノメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA3a500mgの2-ホルミルフェニルボロン酸を、5mlのメタノール中で溶解する。628μlのメチルアミンエタノール中33をこの溶液に添加し、混合物を0°Cまで冷却させ、63の水酸化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を22°Cで1時間撹拌し、10mlの水を添加し、混合物を、3回、各回10mlの酢酸エチルで洗浄する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。得られた固体を、さらなる精製をすることなく、以下の反応において使用する。収率:400mg73の2-メチルアミノメチルフェニルボロン酸;LC-MS保持時間:0.34分極性勾配。b100mgの2-アミノ-6-ヨードキナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、2mlのエタノール中で溶解する。79mgの2-メチルアミノメチルフェニルボロン酸、66mgの炭酸カリウム、6mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドおよび450μlの水をこの溶液に添加し、混合物を、100°Cでアルゴン下において1時間加熱する。熱い混合物をセライトを通して濾過除去し、500mlの熱いエタノールでリンスする。反応混合物を、減圧下において乾燥状態まで蒸発させ、2mlのDMSO中で溶解し、濾過して、分取HPLCAgilentによるクロマトグラフィーに供する。得られた生成物画分を、次いで、蒸発させ、凍結乾燥する。収率:20mg21の[2-アミノ-6-[2-メチルアミノメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.42分;1HNMRδppm808805803785769765754746741736728721500482402246スキーム2、方法B2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒド244mgの2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド、0.35gの炭酸カリウム、4μlの水および98mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、12mlのエタノール中、500mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を加熱し120°Cで4時間;次いで冷却させ、その間に沈殿が析出する。沈殿物を濾過除去し、10mlの酢酸エチル中で回収し、3回、各回10mlの水で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後で、混合物を濾過除去し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる;収率:495mg91の2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒド;HPLC保持時間:1.73分;1HNMRδppm9788138088027827427317267194974822-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-フルオロベンズアルデヒド244mgの2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド、1.7gの炭酸カリウム、87μlの水および196mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、200mlのエタノール中、2gの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を、120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土kieselguhrを通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を2mlのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を吸引しながら濾過除去する。収率:1.9mg95の2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-フルオロベンズアルデヒド;HPLC保持時間:2.74分極性勾配。2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-ヒドロキシベンズアルデヒド72mgの2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド、100mgの炭酸カリウム、1mlの水および15mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、3mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を2mlのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を、吸引しながら濾過除去する。収率:56mg38の2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-ヒドロキシベンズアルデヒド;HPLC保持時間:1.67分。2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-2-ジメチルアミノエトキシベンズアルデヒドa143mgの塩酸2-クロロエチルジメチルアミンを、5mgのテトラブチルヨウ化アンモニウムと一緒に、5mlのトルエン中、200mgの2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび648mgの炭酸セシウムの溶液に添加し、混合物を、還流下において1時間加熱する。22°Cまで冷却した後、残渣を濾過除去し、5mlの酢酸エチルを添加し、混合物を3回、各回5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後で、固体を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。逆相カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。収率:116mg43の2-ブロモ-5-2-ジメチルアミノエトキシベンズアルデヒド;HPLC保持時間:1.18分。b98mgの2-ブロモ-5-2-ジメチルアミノエトキシベンズアルデヒド、100mgの炭酸カリウム、1mlの水および15mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、3mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を2mlのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を吸引しながら濾過除去する。収率:150mg86の2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-2-ジメチルアミノエトキシベンズアルデヒド;HPLC保持時間:1.37分。6-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒド280mgの6-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒド、331mgの炭酸カリウム、22μlの水および49mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、50mlのエタノール中、500mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで4時間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。得られた残渣を2mlのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を、吸引しながら濾過除去する。収率:370mg70の6-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルバルデヒド;HPLC保持時間:2.57分極性勾配;1HNMRδppm964811806782744740736728726711621500485[2-アミノ-6-[4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA474mgの2-ブロモ-5-フルオロフェニルメタノール、100mgの炭酸カリウム、1mlの水および15mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、3mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を真空中で蒸発させる。逆相カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製する。収率:8mg5の[2-アミノ-6-[4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.51分;1HNMRδppm808802781742739725724716499482436[2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA5a304mgの2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドを、22°Cで撹拌しながら少しずつ28mgの水酸化ホウ素ナトリウムと5mlのメタノールとの水溶液に添加し、22°Cで1時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率250mg81の2-ブロモ-4-フルオロフェニルメタノール;LC-MS保持時間:1.39分。b150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン、80mgの2-ブロモ-4-フルオロフェニルメタノールおよび15mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、重量を測定して電子レンジ用バイアルに入れ、アルゴンで被覆blanketする。1mlのDMFおよび500μlの2Nの水酸化ナトリウムsoda溶液を、アルゴン雰囲気下において、シリンジを用いて隔壁を通して添加する。混合物を、その後、電子レンジ中で5Wおよび120°Cで30分間にわたり処理する。形成されたオリーブグリーンの懸濁物を、酢酸エチル中で回収し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させる。得られた残渣を2mlのアセトニトリルで練和し、形成した沈殿物を吸引しながら濾過除去する。収率:56mg38の[2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.51分;1HNMRδppm814808782758741733725724718713499482431[2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA643mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニルメタノール、80mgの炭酸カリウム、4μlの水および16mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、10mlのエタノール中、100mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;その間に沈殿が形成する。22°Cまで冷却した後、10mlの水を添加し、沈殿物を濾過除去する。残渣を3回、各回25mlのエタノールで洗浄し、40°Cで真空中で乾燥させる。収率:52mg63の[2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.98分;1HNMRδppm809804783779752741737730723499482431[2-アミノ-6-[2-ヒドロキシメチル-4,5-ジメトキシフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA748mgの2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニルメタノール、80mgの炭酸カリウム、7μlの水および8mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、10mlのエタノール中、100mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱する。固体を珪藻土を通して吸引しながら濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのDMSO中で溶解し、HPLCAgilentにより分取クロマトグラフィーに供する。得られた生成物の画分を、その後、蒸発させて凍結乾燥する。収率:54mg62の[2-アミノ-6-[2-ヒドロキシメチル-4,5-ジメトキシフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.71分;1HNMRδppm813811783745733726715686502484430382377[2-アミノ-6-[2-2-ジメチルアミノエトキシメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA8a2mlの水酸化ナトリウム溶液32および5mgのテトラブチルヨウ化アンモニウムを、3mlのテトラヒドロフラン中、100mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニルメタノールおよび78mgの塩酸2-クロロエチルジメチルアミンの溶液に添加する。混合物を80°Cで14時間撹拌し、22°Cまで冷却する。混合物を5mlの酢酸エチルで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。得られた油を、さらなる精製をすることなく、次の工程において用いる。収率:102mg77の[2-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルオキシエチル]ジメチルアミン;HPLC保持時間:1.29分b85mgの[2-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルオキシエチル]ジメチルアミン、80mgの炭酸カリウム、5μlの水および12mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、2mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで60分間加熱する。固体をその後、珪藻土を通して吸引しながら濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのDMSO中に溶解し、分取HPLCAgilentによるクロマトグラフィーに供する。得られた生成物の画分を、その後、蒸発させて凍結乾燥した。収率:54mg62の[2-アミノ-6-[2-2-ジメチルアミノエトキシメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.67分;1HNMRδppm808788783770746734726504485438367360333325280[2-アミノ-6-[2-3-ジメチルアミノプロポキシメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノンA9a4mlの水酸化ナトリウム溶液32および5mgのテトラブチルヨウ化アンモニウムを、4mlのテトラヒドロフラン中、200mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニルメタノールおよび170mgの塩酸3-クロロプロピルジメチルアミンの溶液に添加する。混合物を80°Cで14時間撹拌し、22°Cまで冷却する。混合物を5mlの酢酸エチルで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。得られた油を、さらなる精製をすることなく、次の工程において用いる。収率:230mg83の[2-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルオキシエチル]ジメチルアミン;HPLC保持時間:1.32分b88mgの[3-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルオキシプロピル]ジメチルアミン、80mgの炭酸カリウム、5μlの水および12mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、2mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで60分間加熱する。固体をその後、珪藻土を通して吸引しながら濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのDMSO中に溶解し、分取HPLCAgilentによるクロマトグラフィーに供する。得られた生成物の画分を、その後、蒸発させて凍結乾燥する。収率:54mg62の[2-アミノ-6-[2-2-ジメチルアミノエトキシメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル]イソインドリン-2-イルメタノン;HPLC保持時間:1.67分;1HNMRδppm807786758745740729727504487432337307280186還元的アミノ化を介したベンジルアミンの合成2-アミノ-6-{2-[エチルメチルアミノメチル]フェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA10100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。44μlのメチルエチルアミンおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:36mg33の2-アミノ-6-{2-[エチルメチルアミノメチル]フェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.41分;1HNMRδppm81018050788877087554757475077442742473477285729650284356416330562794250809922-アミノ-6-{2-[エチルメチルアミノメチル]-5-フルオロフェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA11114mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。48μlのメチルエチルアミンおよび32μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、185mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:24mg19の2-アミノ-6-{2-[エチルメチルアミノメチル]-5-フルオロフェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.53分;1HNMRδppm812806789781743738728725503484423301290273249098[2-アミノ-6-2-ジエチルアミノメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA12100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。54μlのジエチルアミンおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:30mg26の[2-アミノ-6-2-ジエチルアミノメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.43分;1HNMRδppm8084801078517729771075517503738372927254719249894806421829632892285527850904[2-アミノ-6-2-{[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]メチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA13200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、1,2-ジクロロエタンおよび10mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。85μlの2-メチルアミノエタノールおよび29μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:90mg39の[[2-アミノ-6-2-{[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]メチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.37分;1HNMRδppm807080397863777875377550743073477310724850144835438942403518300028632579[2-アミノ-6-2-{[2-ヒドロキシエチルエチルアミノ]メチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA14200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、1,2-ジクロロエタンおよび10mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。99μlの2-エチルアミノエタノールおよび29μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:52mg22の[2-アミノ-6-2-{[2-ヒドロキシエチルエチルアミノ]メチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;1HNMRδppm812380647895781976057550744774527349731172505038485443623549301929570981[2-アミノ-6-2-{[エチル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA15114mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。57μlの2-エチルアミノエタノールおよび28μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、216mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:35mg21の[2-アミノ-6-2-{[エチル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンLC-MS保持時間:1.52分;1HNMRδppm815807792785747739738727725504486433353309286097[2-アミノ-6-2-{[エチル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-4-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA16114mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。57μlの2-エチルアミノエタノールおよび28μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、216mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、混合物を25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:53mg23の[2-アミノ-6-2-{[エチル-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}-4-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンLC-MS保持時間:1.50分。[2-アミノ-6-2-{[ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA17100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。35μlのジエタノールアミンおよび20μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、113mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:61mg50の[2-アミノ-6-2-{[ビス-2-ヒドロキシエチルアミノ]メチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.42分;1HNMRδppm807800783779773756749738733722720498480445347302{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA18100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。55μlのtert-ブチルアミンおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:25mg22の{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.43分;1HNMRδppm807080387843773675747507742673737323728572155004479239801036{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチル-4-フルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA1995mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。34μlのtert-ブチルアミンおよび18μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、103mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:15mg14の{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチル-4-フルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.18分極性勾配;1HNMRδppm806798782759739733721717499477402386102{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチル-5-フルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA20150mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。53μlのtert-ブチルアミンおよび40μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、161mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:44mg26の{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチル-5-フルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.21分極性勾配;1HNMRδppm813808787783749740738726724503482398106{2-アミノ-6-[6-tert-ブチルアミノメチルベンゾ-1,3-ジオキソール-5-イル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA21100mgの6-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンゾ-1,3-ジオキソール-5-カルバルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。30μlのtert-ブチルアミンおよび13μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、102mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:50mg44の{2-アミノ-6-[6-tert-ブチルアミノメチルベンゾ-1,3-ジオキソール-5-イル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.53分;1HNMRδppm8108037877457246956125064843901062-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルアミノ}アセタミドA22100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。39mgの塩酸アミノアセタミドを添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、113mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:13mg11の2-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルアミノ}アセタミド;LC-MS保持時間:1.46分;1HNMRδppm808803783775756747739734725724499484410356[2-アミノ-6-2-シクロプロピルアミノメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA23200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。81μlのシクロプロピルアミンおよび35μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:62mg25の[2-アミノ-6-2-シクロプロピルアミノメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.12分極性勾配;1HNMRδppm810808790773770759751745741733725504486417069064054[2-アミノ-6-2-シクロブチルアミノメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA24200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。106μlのシクロブチルアミンおよび35μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:60mg24の[2-アミノ-6-2-シクロブチルアミノメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.17分極性勾配;1HNMRδppm811806789773770760752747739737729726504486393353201188165148[2-アミノ-6-2-ピロリジン-1-イルメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA25100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。36μlのピロリジンおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:30mg26の[2-アミノ-6-2-ピロリジン-1-イルメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.45分;1HNMRδppm80718004785577167547749874047377730372647205498848034274336027981750{2-アミノ-6-[2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA26100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。56μlの2-メチルピロリジンおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:46mg39の{2-アミノ-6-[2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.46分;1HNMRδppm806280368015787178467735769975557502740373667305726772075031481045104070329031862850279320321964173716761470139210340965{2-アミノ-6-[2-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA27100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。51mgのピロリジン-2-イルメタノールおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:35mg29の{2-アミノ-6-[2-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.39分;1HNMRδppm8070801278557735755575077411738373087270721549954814429533472661235322991864180416431453{2-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA28100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。94mgのピロリジン-3-オールおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:37mg31の{2-アミノ-6-[2-3-ヒドロキシピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.40分;1HNMRδppm8067802578487792772875677507742273827321728372264998480743954236348127812085183717111638{2-アミノ-6-[2-3-アミノピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA29100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。94mgのtert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメートおよび15μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:60mg51の{2-アミノ-6-[2-3-アミノピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.25分;1HNMRδppm80748030785577407575752674187403732172857229499748394390429538553554287322071909{2-アミノ-6-[2-2,5-ジメチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA30150mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。65μlの2,5-ジメチルピロリジンおよび22μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、170mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:92mg51の{2-アミノ-6-[2-2,5-ジメチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.15分極性勾配;1HNMRδppm806800786779769759749743738730722506494486476444404382326320209184155138107082{2-アミノ-6-[2-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA31200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。104mgの塩酸3,3-ジフルオロピロリジンを添加し、混合物を40°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:92mg51の{2-アミノ-6-[2-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.39分極性勾配;1HNMRδppm806179327812769376747477745973427305723671987127495247814388372734092355{2-アミノ-6-[2-S-3-フルオロピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA32200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。92mgの塩酸S--3-フルオロピロリジンを添加し、混合物を40°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:70mg30の{2-アミノ-6-[2-R-3-フルオロピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.57分;1HNMRδppm813806789779762754744733725528503484451431387345{2-アミノ-6-[2-S-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA33100mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。43mgの塩酸S-2-メチルピロリジンを添加し、混合物を40°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、113mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:62mg53の{2-アミノ-6-[2-S-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.50分;1HNMRδppm808799785771758750740734725722500481429326282200177164143103{2-アミノ-6-[2-R-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA34200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、3mlの1,2-ジクロロエタンおよび3mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。71μlのR---2-メチルピロリジンおよび41μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:81mg35の{2-アミノ-6-[2-R-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.61分;1HNMRδppm809802787777770761753742733725507495483453411334320288278208179166145111097{2-アミノ-6-[4-フルオロ-2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA3595mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。34μlの2-メチルピロリジンおよび18μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、103mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:20mg14の{2-アミノ-6-[4-フルオロ-2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.19分極性勾配;1HNMRδppm804799785763756743739736723720506492486474456445409400337317282272205194180164150137110090{2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA36150mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。53μlの2-メチルピロリジンおよび40μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、161mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、混合物を25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:37mg21の{2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.53分;1HNMRδppm814810807789780748740739727725511496490478451414404334318285276210197173147112097メチル1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキシラートA37500mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、5mlの1,2-ジクロロエタンおよび5mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。314mgのメチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、566mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:310mg55のメチル1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキシラート;LC-MS保持時間:2.40分極性勾配。1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボン酸A38280mgのメチル1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキシラートを、5mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を25°Cで16時間撹拌する。混合物を、真空中で蒸発させ、2Nの塩酸を用いて酸性化し、その間に生成物が沈殿する。濾過および40°Cでの真空中での乾燥により、1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボン酸を得る。収率:310mg55の1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボン酸;LC-MS保持時間:2.14分極性勾配。N-メチル-1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキサミドA39107mgのTBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、123μlの4-メチルモルホリンおよび334μlのメチルアミンTHF中2Mを、1mlのDMF中、110mgの1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボン酸の溶液に添加する。混合物を22°Cで16時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。収率:32mg28のN-メチル-1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキサミド;LC-MS保持時間:2.19分極性勾配;1HNMRδppm806787775768754744739732725508497493478443422392345330295280226190164N-2-ヒドロキシエチル-1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキサミドA40107mgのTBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、123μlの4-メチルモルホリンおよび223μlのエタノールアミンを、1mlのDMF中、110mgの1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボン酸の溶液に添加する。混合物を22°Cで16時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。収率:34mg28のN-2-ヒドロキシエチル-1-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル}ピロリジン-2-カルボキサミド;LC-MS保持時間:2.15分極性勾配;1HNMRδppm810804787771759751744739732725502494478460441424396352345327316303296286236224179167{2-アミノ-6-[2-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA41200mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンズアルデヒドを、1,2-ジクロロエタンおよび10mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。103mgの4-ピペリジノールおよび29μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、226mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:10mg4の{2-アミノ-6-[2-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.41分。{2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA42114mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。97μlの1-メチルピペラジンおよび50μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、195mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:27mg20の{2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.62分;1HNMRδppm810804783773741737735719500480411326282{2-アミノ-6-[4-フルオロ-2-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA43114mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-5-フルオロベンズアルデヒドを、2mlの1,2-ジクロロエタンおよび2mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。97μlの1-メチルピペラジンおよび50μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、195mgのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:67mg31の{2-アミノ-6-[4-フルオロ-2-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.59分;1HNMRδppm806796782755742734732722718498479414330278アルキル化を介するベンジルアミンの合成1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼン2.5mlのジクロロメタン中146μlのチオニルクロリドを、2.5mlのジクロロメタン中300mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロフェニルメタノールに、一滴ずつ添加し、混合物を25°Cで2時間撹拌する。混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を10mlのトルエン中で回収し、操作を繰り返す。残渣を、さらに処理することなくその後の反応において用いる。収率:324mg99の1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼン;HPLC保持時間:3.37分。2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルメチルエチルアミン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび146μlのメチルエチルアミンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:170mg78の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルメチルエチルアミン;LC-MS保持時間:1.00分。{2-アミノ-6-[2-メチルエチルアミノメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA44152mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルメチルエチルアミン、133mgの炭酸カリウム、9μlの水および20mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、4mlのエタノール中、200mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:83mg37の{2-アミノ-6-[2-メチルエチルアミノメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.59分;1HNMRδppm8128047937847557457357317255044854223072922912791012-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルジエチルアミン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび132μlのジエチルアミンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:190mg83の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルジエチルアミン;LC-MS保持時間:1.59分。{2-アミノ-6-[2-ジエチルアミノメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA45148mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルジエチルアミン、170mgの炭酸カリウム、7μlの水および17mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、4mlのエタノール中、170mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:40mg20の{2-アミノ-6-[2-ジエチルアミノメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.56分;1HNMRδppm8128047937847557457357317255044854223072922912791012-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-tert-ブチルアミン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび123μlのtert-ブチルアミンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:210mg91の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-tert-ブチルアミン;LC-MS保持時間:1.17分。{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA46184mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-tert-ブチルアミン、166mgの炭酸カリウム、11μlの水および25mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、10mlのエタノール中、250mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:90mg31の{2-アミノ-6-[2-tert-ブチルアミノメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.55分;1HNMRδppm8168077927817517457367317245064843991092-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-tert-ブチルメチルアミン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび206μlのtert-ブチルメチルアミンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:210mg87の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-tert-ブチルメチルアミン;LC-MS保持時間:1.16分。2-アミノ-6-{2-[tert-ブチルメチルアミノメチル]-4,5-ジフルオロフェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA47171mgの2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-tert-ブチルメチルアミン、124mgの炭酸カリウム、9μlの水および22mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、4mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:20mg9の2-アミノ-6-{2-[tert-ブチルメチルアミノメチル]-4,5-ジフルオロフェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.22分。1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルピロリジン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび102μlのピロリジンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:190mg83の1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルピロリジン;LC-MS保持時間:1.09分。[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ピロリジン-1-イルメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA48129mgの1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジルピロリジン、100mgの炭酸カリウム、7μlの水および17mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、4mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:90mg31の[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ピロリジン-1-イルメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.60分;1HNMRδppm8118037877547457337255034844283412771791-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-2-メチルピロリジン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび136μlの2-メチルピロリジンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:190mg80の1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-2-メチルピロリジン;LC-MS保持時間:1.09分。{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA49136mgの1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-2-メチルピロリジン、100mgの炭酸カリウム、7μlの水および17mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、4mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:25mg14の{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-2-メチルピロリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.65分;1HNMRδppm8108057927837557477387287275104964904584123413202852121971801681621401171-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-2,5-ジメチルピロリジン200mgの1-ブロモ-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロベンゼンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。540mgの炭酸セシウムおよび152μlの2,5-ジメチルピロリジンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、その後、生成物を油として単離する。収率:210mg83の1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-2,5-ジメチルピロリジン;LC-MS保持時間:1.19分。{2-アミノ-6-[2-2,5-ジメチルピロリジン-1-イルメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA50143mgの1-2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンジル-2,5-ジメチルピロリジン、100mgの炭酸カリウム、7μlの水および17mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、4mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させる。クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:40mg22の{2-アミノ-6-[2-2,5-ジメチルピロリジン-1-イルメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.65分;1HNMRδppm8078057927897597517457387275034894383322021891571451052-ブロモベンジルシクロプロピルアミン1mlの2-ブロモベンズアルデヒドを、20mlの1,2-ジクロロエタンおよび20mlのテトラヒドロフラン中で溶解する。799μlのシクロプロピルアミンおよび643μlの氷酢酸を添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、5.3gのトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、25°Cでさらに12時間撹拌する。混合物を水に注入し、ジクロロメタンで3回抽出し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:1.5g77の2-ブロモベンジルシクロプロピルアミン;LC-MS保持時間:0.40分。2-ブロモベンジルシクロプロピルメチルアミン3mlのテトラヒドロフラン中53mgの水素化ナトリウムを、氷冷しながら2mlのテトラヒドロフラン中300mgの2-ブロモベンジルシクロプロピルアミンに添加する。207μlのヨードメタンをその後添加し、混合物を60°Cで1時間加熱する。混合物を冷却させ、20gの氷および5mlの1N塩酸上に注ぎ、4回、各回10mlの酢酸エチルで洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。収率:190mg60の2-ブロモベンジルシクロプロピルメチルアミン;LC-MS保持時間:1.32分高極性方法。2-アミノ-6-{2-[シクロプロピルメチルアミノメチル]フェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA51114mgの2-ブロモベンジルシクロプロピルメチルアミン、100mgの炭酸カリウム、7μlの水および29mgの[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリドを、アルゴン下において、5mlのエタノール中、150mgの[2-アミノ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加する。混合物を120°Cで30分間加熱し;熱い混合物を珪藻土を通して濾過し、濾過物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:25mg15の2-アミノ-6-{2-[シクロプロピルメチルアミノメチル]フェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.51分;1HNMRδppm801787769754740735725722498486445263252251[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン2mlのジクロロメタン中67μlのチオニルクロリドを、2mlのジクロロメタン中200mgの[2-アミノ-6-2-ヒドロキシメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンに一滴ずつ添加し、混合物を25°Cで2時間撹拌する。混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を10mlのトルエン中で回収し、操作を繰り返す。残渣を、さらに処理することなくその後の反応において用いる。収率:198mg95の[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.31分。{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA52200mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。289mgの炭酸セシウムおよび84μlのメチルピペラジンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:14mg6の{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-4-メチルピペラジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.69分;1HNMRδppm810806785776752745734726503482396353300286tert-ブチル{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}ビスカルバメートA53190mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、2mlのエチルメチルケトン中で溶解する。381mgの炭酸セシウム、4mgのヨウ化リチウムおよび85mglのジ-tert-ブチルイミノジカルボキシラートを添加し、混合物を70°Cで3時間撹拌する。沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、母液を蒸発させる。形成した油を酢酸エチル中で回収し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、集めた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。収率:250mg84のtert-ブチル{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}ビスカルバメート;LC-MS保持時間:2.49分非極性方法。[2-アミノ-6-2-アミノメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA54250mgのtert-ブチル{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}ビスカルバメートを、4mlのジオキサン/HCl1M中で溶解する。混合物を25°Cで1時間撹拌し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。収率:190mg100の[2-アミノ-6-2-アミノメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.55分;1HNMRδppm8087857507407337265024834143-アミノ-N-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}プロピオンアミド塩酸塩A5585mgのTBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、112μlの4-メチルモルホリンおよび88mgの[2-アミノ-6-2-アミノメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、1mlのDMF中46mgの3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオノカルボン酸の溶液に添加する。混合物を22°Cで16時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。収率:25mg23の3-アミノ-N-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}プロピオンアミド塩酸塩;LC-MS保持時間:1.59分;1HNMRδppm812804785750739739729726502483414294248N-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}-3-ジメチルアミノプロピオンアミドA5685mgのTBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、112μlの4-メチルモルホリンおよび100mgの[2-アミノ-6-2-アミノメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、1mlのDMF中43mgの3-ジメチルアミノプロピオノカルボン酸塩酸塩の溶液に添加する。混合物を22°Cで16時間撹拌し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより直接的に単離する。収率:25mg23のN-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}-3-ジメチルアミノプロピオンアミド;LC-MS保持時間:1.60分;1HNMRδppm808786744734726504485415324272260211[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン218μlのチオニルクロリドを、50mlのジクロロメタン中622mgの[2-アミノ-6-2-ヒドロキシメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンに一滴ずつ添加し、混合物を25°Cで2時間撹拌する。混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を10mlのトルエン中で回収し、操作を繰り返す。残渣を、さらに処理することなくその後の反応において用いる。収率:649mg99の[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.29分。[2-アミノ-6-2-ジエチルアミノメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA57200mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。301mgの炭酸セシウムおよび73μlのジエチルアミンを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:35mg22の[2-アミノ-6-2-ジエチルアミノメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.57分;1HNMRδppm814807789782743738728725504485424302290290279093{2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA58200mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、5mlのアセトニトリル中で溶解する。301mgの炭酸セシウムおよび57μlのピペリジン-4-オールを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。25°Cまで冷却した後、混合物を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を5mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を5mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:70mg41の{2-アミノ-6-[5-フルオロ-2-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.48分;1HNMRδppm818811809802794781742738723504486422393342325308288272265185173164149{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-2-ヒドロキシエトキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA5910mgの水素化ナトリウムパラフィンオイル中60の水素化ナトリウム懸濁液を、2mlのTHF中14μlのエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。2mlのテトラヒドロフラン乾燥中100mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび101μlのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、70°Cで一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、1mlのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:8mg8の{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-2-ヒドロキシエトキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.50分;1HNMRδppm813809785762744733726504486432347336[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシメチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA6010mgの水素化ナトリウムパラフィンオイル中60の水素化ナトリウム懸濁液を、2mlのTHF中1mlのトリエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。2mlのテトラヒドロフラン乾燥中100mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび29μlのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、70°Cで一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、1mlのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:38mg33の[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシメチル}フェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.00分;1HNMRδppm8138087857577457337265044864323523402-アミノ-6-{4,5-ジフルオロ-2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシメチル]フェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA6110mgの水素化ナトリウムパラフィンオイル中60の水素化ナトリウム懸濁液を、2mlのTHF中1gのジエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。2mlのテトラヒドロフラン乾燥中、100mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび29μlのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、70°Cで一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、1mlのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:30mg28の2-アミノ-6-{4,5-ジフルオロ-2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシメチル]フェニル}キナゾリン-4-イル-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンLC-MS保持時間:1.99分;1HNMRδppm812807785757745733726504486432349343338{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-2-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシ}エトキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA6220mgの水素化ナトリウムパラフィンオイル中60の水素化ナトリウム懸濁液を、2mlのTHF中1gのテトラエチレングリコールに少しずつ添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。2mlのテトラヒドロフラン乾燥中、200mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび57μlのトリエチルアミンの溶液を、この溶液に一滴ずつ添加する。混合物を、その後、70°Cで一晩撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を2mlのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:80mg32の{2-アミノ-6-[4,5-ジフルオロ-2-2-{2-[2-2-ヒドロキシエトキシエトキシ]エトキシ}エトキシメチルフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.05分;1HNMRδppm812808786757744733726504486432354339[2-アミノ-6-2-アミノキシメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA6357mgの炭酸カリウムを1mlの1-メチル-2-ピロリドン中34mgのN-ヒドロキシフタルイミドに添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。100mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-5-フルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンをこの溶液に添加する。混合物を、その後、25°Cで一晩撹拌する。10mlの氷水をその後添加し、形成した沈殿物を濾過除去し、20mlのジクロロメタン中に懸濁する。20μlの水酸化ヒドラジニウムを添加し、混合物を25°Cで4時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を、1mlのジメチルスルホキシド中で回収し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:29mg29の[2-アミノ-6-2-アミノキシメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.82分。[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンA64100mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンを、3mlのテトラヒドロフラン中に、90mgのtert-ブチル3-クロロプロピルカルバメートと一緒に溶解する。2mlの水酸化ナトリウム溶液32および2mgのテトラブチルヨウ化アンモニウムを添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。混合物を、5mlの酢酸エチルで3回抽出する。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を乾燥状態まで蒸発させ、残渣を3mlのジクロロメタン中で回収し、1mlのジオキサン中4NのHClを添加する。25°Cで1時間後、混合物を、乾燥状態まで真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:18mg16の{2-アミノ-6-[2-3-アミノプロポキシメチル-4,5-ジフルオロフェニル]キナゾリン-4-イル}-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:1.66分。2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-アミノプロピオナート二塩酸A65477mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、5mlのジクロロメタン中875mgの3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物、10mlのテトラヒドロフラン中、500mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび70mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで16時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーにより、480mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナートを得る。この材料を、10mlのジクロロメタン中に溶解し、5mlのジオキサン中の4NのHClを、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、その間に沈殿が析出する。これを吸引しながら濾過除去し、40°Cで真空中で乾燥させる。収率:330mg50の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-アミノプロピオナート二塩酸;LC-MS保持時間:1.65分;1HNMRδppm8118077897637497437347265054994883062732-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,5-ジアミノペンタノアートジホルマートA6695mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、2mlのジクロロメタ308mgのS-2,5-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、1mlのテトラヒドロフラン中、100mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび3mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで16時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。石油エーテルによる研和により、2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,5-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタノアートを、黄色固体として得る。この材料を、2mlのジクロロメタン中で溶解し、4mlのジオキサン中4NのHClを氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに3時間撹拌し、次いで、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を2mlのジメチルスルホキシド中に溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:28mg22の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,5-ジアミノペンタノアートジホルマート;LC-MS保持時間:1.45分;1HNMRδppm8158077867567447347265044874363793212181951712-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-ジメチルアミノプロピオナートA671.4gのトリエチルアミンおよび1.431gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、50mlのジクロロメタン中2.131gの3-ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1.5gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび21mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで16時間撹拌し、乾燥状態まで蒸発させる。残渣を50mlの酢酸エチル中で回収し、溶液を、20mlの水で3回洗浄し、集めた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した後で、濾過物を、乾燥状態まで蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。集めた画分を乾燥状態まで蒸発させ、20mlのアセトニトリルから再結晶化する。収率:560mg30の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-ジメチルアミノプロピオナート;LC-MS保持時間:1.67分;1HNMRδppm8098067887647487447337265044974873322892832-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートA681.431gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、50mlのジクロロメタン中4.807gのS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、100mlのテトラヒドロフラン中、1.5gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび21mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで16時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.85g70の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:2.67分;1HNMRδppm814808789772751744734727514503493484417282275193176159153132以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートA69収率:3g33の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:2.60分;1HNMRδppm8158107907687627557477427337265155054904162852721841601541292-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートA70収率:5g99の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:2.38分;1HNMRδppm8148087897727517447397297297245115054904172822751931761591531322-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ジメチルアミノヘキサノアートA70a収率:1g63の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ジメチルアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:1.87分;1HNMRδppm8148067897567457287245075004893933213032611711561461202-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,6-ジアミノヘキサノアートホルマートA71515μlのトリフルオロ酢酸を、50mlのジクロロメタン中1.8gの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,6-ビス-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに16時間撹拌し、20mlのn-ヘプタンを添加し、混合物を、その後、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を4mlのアセトニトリル中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:1.39g97の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2,6-ジアミノヘキサノアートホルマート;LC-MS保持時間:1.45分;1HNMRδppm814808789772751744734727514503493484417282275193176159153132以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルS-2,6-ジアミノヘキサノアートA72収率:5g99の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルS-2,6-ジアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:1.32分;1HNMRδppm8168138087897707437397297297245115054904142822741911741581531302-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルS-2,6-ジアミノヘキサノアートA73収率:2g85の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルS-2,6-ジアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:1.30分;1HNMRδppm8158107907687627557477427337265155054904162852721841601541292-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-アミノ-6-ジメチルアミノヘキサノアートA73a収率:1.99g98の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-アミノ-6-ジメチルアミノヘキサノアート三塩酸;LC-MS保持時間:1.43分;1HNMRδppm8178067937687427347265175024904183072621961831771661561372-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノ-4-メチルペンタノアートA74143mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、2mlのジクロロメタン中321mgの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、2mlのテトラヒドロフラン中、150mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび2mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで16時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を2mlのジクロロメタン中で回収し、100μlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を25°Cで16時間撹拌する。3mlのn-ヘプタンをその後添加し、混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を、4mlのアセトニトリル/水1:1中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:94mg50の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノ-4-メチルペンタノアート;LC-MS保持時間:1.77分;1HNMRδppm8108087857717537447347275095024864081671560862-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナートA75143mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、2mlのジクロロメタン中263mgのS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、2mlのテトラヒドロフラン中、200mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび3mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで16時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:270mg97の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナート;LC-MS保持時間:2.46分;1HNMRδppm8148077897697477447347265074984893543431421402-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-アミノプロピオナート二塩酸A76911μlのジオキサン中4NのHClを、4mlのジクロロメタン中220mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、4mlのジクロロメタンで洗浄する。残渣をエタノールから再結晶化する。収率:60mg29の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-2-アミノプロピオナート二塩酸;LC-MS保持時間:1.63分;1HNMRδppm8148077897697477447347265085044894201402-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2,2-ジメチルプロピオナートA7747μlの塩化ピバロイルを、4mlのジメチルホルムアミド中、200mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび2mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。8mlの酢酸エチルおよび8mlの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:26mg15の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2,2-ジメチルプロピオナート;LC-MS保持時間:2.59分;1HNMRδppm8118067887547477437337255044954871062-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルイソブチラートA7840μlの塩化イソブチリルを、5mlのジメチルホルムアミド中、150mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび2mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。8mlの酢酸エチルおよび8mlの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:48mg28の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルイソブチラート;LC-MS保持時間:2.49分;1HNMRδppm8098047857577467337255024924852512440992-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルプロピオナートA7933μlの塩化プロピオニルを、5mlのジメチルホルムアミド中、150mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび2mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。8mlの酢酸エチルおよび8mlの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:30mg18の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルプロピオナート;LC-MS保持時間:2.37分;1HNMRδppm8098037867587487427337255034904862270952-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートA802.2gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジクロロメタン中4.2gの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1.5gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび20mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.3g61の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナート;LC-MS保持時間:2.53分;1HNMRδppm8118087897547437337265064954891311292-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノ-2-メチルプロピオナート二塩酸A812.4mlのジオキサン中4NのHClを、5mlのジクロロメタン中、250mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、4mlのジクロロメタンで洗浄する。残渣をイソプロパノールから再結晶化する。収率:175mg73の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノ-2-メチルプロピオナート二塩酸;LC-MS保持時間:1.69分;1HNMRδppm8128077887687497447347275135044891422-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルアセテートA8227μlの塩化アセチルを、5mlのジメチルホルムアミド中、150mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび2mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加し、混合物を80°Cで16時間撹拌する。8mlの酢酸エチルおよび8mlの水を添加し、有機相を分離し、真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相HPLC。収率:31mg19の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルアセテート;LC-MS保持時間:2.26分;1HNMRδppm8077877587447387277265034894861972-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル6-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアートA8395mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、5mlのジクロロメタン中214mgの6-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、5mlのテトラヒドロフラン中、200mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび3mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:44mg15の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル6-tert-ブトキシカルボニルアミノヘキサノアート;LC-MS保持時間:2.61分;1HNMRδppm8037977817457377297257174974844802852171421351341251171092-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル6-アミノヘキサノアート二塩酸A842.4mlのジオキサン中4NのHClを、5mlのジクロロメタン中300mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートに、氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、4mlのジクロロメタンで洗浄する。収率:85mg32の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジ6-アミノヘキサノアート二塩酸;LC-MS保持時間:1.74分;1HNMRδppm8067887597527427347265034924862762291601501461321212-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタノアートA85191mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、10mlのジクロロメタン中402mgの6-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、10mlのテトラヒドロフラン中、400mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび6mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:580mg99の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジ5-tert-ブトキシカルボニルアミノペンタノアート;LC-MS保持時間:2.53分;1HNMRδppm8037977817457357317257174974844802852171421341311301241181092-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル5-アミノペンタノアート二塩酸A861.8mlのジオキサン中4NのHClを、3mlのジクロロメタン中230mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、2mlのジクロロメタンで洗浄する。収率:168mg76の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジ5-アミノペンタノアート二塩酸;LC-MS保持時間:1.75分;1HNMRδppm8098047877597507437337265034924862792351631472-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}1-tert-ブチルS-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートA871gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、25mlのジクロロメタン2.1gの1-tert-ブチルS-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートの溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび14mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.5g100の2-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}1-tert-ブチルS-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート;LC-MS保持時間:2.53分;1HNMRδppm8037957797437347177135014754093963283142041911721561311042-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-ピロリジン-2-カルボキシラートA8810mlのトリフルオロ酢酸を、50mlのジクロロメタン中1.5gの2-{2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル}1-tert-ブチルS-ピロリジン-1,2-ジカルボキシラートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、10mlのn-ヘプタンを添加し、混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣100mlのアセトニトリル/水=3:1中で懸濁し、重炭酸を用いて中和し~pH8、沈殿した材料を吸引しながら濾過除去する。生成物を、100mlのアセトニトリルから再結晶化する。収率:900mg71の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルS-ピロリジン-2-カルボキシラート;LC-MS保持時間:1.72分;1HNMRδppm8128087887707507447347275095044884513333212342222021842-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチラートA89954mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、50mlのジクロロメタン中1.88gの4-tert-ブトキシカルボニルアミノ酪酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび14mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.2g84の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチラート;LC-MS保持時間:2.48分。2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-アミノブチラート二塩酸A90250μlのジオキサン中4NのHClを、5mlのジクロロメタン中300mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-tert-ブトキシカルボニルアミノブチラートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、2mlのジクロロメタンで洗浄する。収率:256mg89の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-アミノブチラート二塩酸LC-MS保持時間:1.70分;1HNMRδppm8098037917867617527477457337265024934852822772441821732-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノプロピオナートA91954mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、50mlのジクロロメタン中1.88gの4-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび14mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:840mg59の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノプロピオナート;LC-MS保持時間:2.54分;1HNMRδppm8118088037887627527437327255044934873352742542441362-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-メチルアミノプロピオナート二塩酸A92242μlのジオキサン中4NのHClを、5mlのジクロロメタン中300mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノプロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を吸引しながら濾過除去し、2mlのジクロロメタンで洗浄する。収率:260mg97の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-メチルアミノプロピオナート二塩酸;LC-MS保持時間:1.64分;1HNMRδppm8108077907637447337265054984883152802612-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナートA93954mgのジシクロヘキシルカルボジイミドを、50mlのジクロロメタン中2.4gのR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中1gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび14mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.2g79の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナート;LC-MS保持時間:2.79分。以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナートA94収率:1.6g66の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナート;LC-MS保持時間:2.04分。2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナートA95収率:1.4g61の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルR-3-tert-ブトキシ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオナート;LC-MS保持時間:2.44分。1HNMRδppm8088007807557497337297197187137137084984944803993483371280922-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルR-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオナート二塩酸A961.26mlのジオキサン中4NのHClを、20mlのジクロロメタン中850mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル3-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノプロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、エタノールから再結晶化する。収率:400mg54の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルR-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオナート二塩酸;LC-MS保持時間:1.60分;1HNMRδppm814809788772750744734727510504488427384以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルR-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオナートA97収率:1.26g91の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルR-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオナート;LC-MS保持時間:1.53分;1HNMRδppm8178107917657527477447387337265155054904253852-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルR-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオナートA98収率:490mg80の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルR-2-アミノ-3-ヒドロキシプロピオナート;LC-MS保持時間:1.61分;1HNMRδppm8178117897707437387235105064894253893752-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートA992.3gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、70mlのジクロロメタン中1.5gの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオン酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1.5gの[2-アミノ-6-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび20mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.1g51の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナート;LC-MS保持時間:2.45分;1HNMRδppm813810789758744733728722720506495490129127以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートA100収率:1.1g50の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナート;LC-MS保持時間:2.38分;1HNMRδppm8128097897557447377277255065004901981292-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-アミノ-2-メチルプロピオナート二塩酸A1013mlのジオキサン中4NのHClを、20mlのジクロロメタン中500mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチルプロピオナートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、イソプロパノール中で再結晶化する。収率:230mg48の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-アミノ-2-メチルプロピオナート二塩酸;LC-MS保持時間:1.63分;1HNMRδppm817808791766742738718516506492143以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル2-アミノ-2-メチルプロピオナートA102収率:280mg53の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジル2-アミノ-2-メチルプロピオナート;LC-MS保持時間:1.56分;1HNMRδppm8098027837567467427377367327277215144984831332-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセテートA1031.5gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、50mlのジクロロメタン中2.5gの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、50mlのテトラヒドロフラン中、1.5gの[2-アミノ-6-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび22mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を撹拌する25°Cで4時間、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:2.0g97の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセテート;LC-MS保持時間:2.36分;1HNMRδppm7777727597537417337154954944733671332-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルアミノアセテート二塩酸A1045mlのジオキサン中4NのHClを、50mlのジクロロメタン中1gの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノアセテートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、5mlのジクロロメタンでリンスする。収率:717mg75の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.61分;1HNMRδppm8138107897617527487467377337265205044903602-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテートA1051.43gのジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジクロロメタン中2.625gのtert-ブトキシカルボニルメチルアミノ酢酸の溶液に添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。沈殿物を濾過除去し、濾過物を、100mlのテトラヒドロフラン中1.5gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび14mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加する。混合物を25°Cで48時間撹拌し、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を乾燥状態まで蒸発させる。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:1.0g48の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテート;LC-MS保持時間:2.49分;1HNMRδppm811808804788760746733725505501487396383279143123以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテートA106収率:0.8g75の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテート;LC-MS保持時間:2.38分;1HNMRδppm8118067887557497215075054883822791402-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテートA107収率:1.2g75の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテート;LC-MS保持時間:2.14分;1HNMRδppm8047987927817767497317217104954944783792691292-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸A1083.3mlのジオキサン中4NのHClを、20mlのジクロロメタン中1gの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルtert-ブトキシカルボニルメチルアミノアセテートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに1時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、3mlのジクロロメタンでリンスする。収率:940mg98の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.65分;1HNMRδppm815805791770761749728725507506490408268以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルメチルアミノアセテート二塩酸A109収率:274mg72の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルメチルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.57分;1HNMRδppm7837687607567497457447245074974774022572-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸A110収率:524mg92の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルメチルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.62分;1HNMRδppm8108017837617387144994824012592-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸A111500mgのジメチルアミノ塩化アセチル塩酸塩を、20mlのピリジン中959mgの[2-アミノ-6-4-フルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液に添加し、混合物を25°Cで撹拌する。18時間後、10mlのメタノールを添加し、混合物を、乾燥状態まで真空中で蒸発させ、順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:390mg29の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4-フルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.70分;1HNMRδppm815809790769744738722507506489430290以下を同様に得る:2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸A112収率:390mg29の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.71分;1HNMRδppm8078027857667467407297215025004834252842-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸A113収率:300mg29の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]ベンジルジメチルアミノアセテート二塩酸;LC-MS保持時間:1.60分;1HNMRδppm8067977817547437387367287237165024984804222822-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルジメチルカルバメートA11420μlの塩酸ジメチルカルバモイルを、5mlのジメチルホルムアミドDMF中100mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンおよび2mgの4-ジメチルアミノピリジンDMAPの溶液に添加し、混合物を80°Cで18時間加熱する。18時間後、10mlのメタノールを添加し、混合物を、乾燥状態まで真空中で蒸発させ、順相クロマトグラフィーにより精製する。収率:26mg22の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジルジメチルカルバメート;LC-MS保持時間:2.23分;1HNMRδppm8077877587447387277214984864822732662-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-ジメチルアミノエチルカルバメートA115400mgの1,1’-カルボニルジイミダゾールを10mlのピリジン中で溶解し、0°Cまで冷却する。10mlのピリジン中に溶解した1.0gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、0°Cで2時間、25°Cで2時間撹拌する。300μlのN,N-ジメチルエチレンジアミンを次いで添加し、混合物を25°Cでさらに18時間撹拌する。混合物を250mlの1NのHClに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、3回、各回150mlのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、2回、各回50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:366mg29の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-ジメチルアミノエチルカルバメート;LC-MS保持時間:1.72分;1HNMRδppm8007957797437327297187144974824793253072732-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラートA116400mgの1,1’-カルボニルジイミダゾールを10mlのピリジン中で溶解し、0°Cまで冷却する。10mlのピリジン中に溶解した1.0gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、0°Cで2時間、25°Cで2時間撹拌する。300μlのN-メチルピペラジンを次いで添加し、混合物を25°Cでさらに18時間撹拌する。混合物を、250mlの1NのHClに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、3回、各回150mlのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、2回、各回50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:352mg27の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル4-メチルピペラジン-1-カルボキシラート;LC-MS保持時間:1.73分;1HNMRδppm7757717587517487407327277174954944733393163182112-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノエチルカルバメートA117400mgの1,1’-カルボニルジイミダゾールを10mlのピリジン中で溶解し、0°Cまで冷却する。10mlのピリジン中に溶解した1.0gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、0°Cで2時間、25°Cで2時間撹拌する。400mgのN-Boc-エチレンジアミンを次いで添加し、混合物を25°Cでさらに18時間撹拌する。混合物250mlの1NのHClに添加し、25°Cで3時間撹拌し、重炭酸溶液を用いて中和し、3回、各回150mlのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、2回、各回50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:286mg44の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノエチルカルバメート;LC-MS保持時間:1.65分、1HNMRδppm8098037847577497447337265024884853202852-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシラートA118400mgの1,1’-カルボニルジイミダゾールを10mlのピリジン中で溶解し、0°Cまで冷却する。10mlのピリジン中に溶解した1.0gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、0°Cで2時間、25°Cで2時間撹拌する。400mgのtert-ブチルN-2-ヒドロキシエチルカルバメートおよび400μlの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンを次いで添加し、混合物を25°Cでさらに18時間撹拌する。混合物を、250mlの1NのHClに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、3回、各回150mlのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、2回、各回50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:286mg44の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシラート。LC-MS保持時間:2.43分;1HNMRδppm8088017917557507267235074984884023211402-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノエチルカルボキシラートA1192mlのトリフルオロ酢酸を、4mlのジクロロメタン中371mgの2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチルカルボキシラートに氷冷しながら添加する。混合物を、その後、25°Cでさらに2時間撹拌し、5mlのn-ヘプタンを添加し、混合物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を500μlのジメチルスルホキシド中に溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:267mg86の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-アミノエチルカルボキシラート;LC-MS保持時間:1.68分;1HNMRδppm8108067907597487397387287255065054894304243173112-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-ジメチルアミノエチルカルボキシラートA120200mgの1,1’-カルボニルジイミダゾールを、10mlのピリジン中で溶解し、0°Cまで冷却する。10mlのピリジン中に溶解した500mgの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンの溶液を添加する。混合物を、その後、0°Cで2時間、25°Cで2時間撹拌する。200mgの2-ジメチルアミノエタノールおよび200μlの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エンを次いで添加し、混合物を25°Cでさらに18時間撹拌する。混合物を、250mlの1NのHClに添加し、重炭酸溶液を用いて中和し、3回、各回150mlのジクロロメタンで洗浄する。有機相を、2回、各回50mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:90mg14の2-[2-アミノ-4-1,3-ジヒドロイソインドール-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロベンジル2-ジメチルアミノエチルカルボキシラート。LC-MS保持時間:1.71分;1HNMRδppm805785766758756748745739728726504502485438434344338254[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]メチルジ-tert-ブチルホスファートA121aジ-tert-ブチルホスファート5.6gの過マンガン酸カリウムを、50mlの水中、10mlの亜リン酸ジ-tert-ブチルおよび3gの炭酸水素カリウムの溶液に、0°Cで、少しずつ添加する。混合物を、次いで、25°Cまで温め、1時間撹拌する。混合物を、その後、60°Cで15分間加熱し、沈殿物を濾過除去する。生成物を、氷冷しながら濃塩酸を一滴ずつ添加することによる濾過物の酸性化により沈殿させる。生成物を濾過除去し、5mlの水で洗浄し、真空中で五酸化リン酸上で乾燥させる;収率:6.3g63のジ-tert-ブチルホスファート。bテトラブチルアンモニウムジ-tert-ブチルホスファート50mlの水中に溶解した41.9mlのテトラ-n-ブチル水酸化アンモニウム水中、20の溶液、および5mlのアセトン中に溶解した6.8gのジ-tert-ブチルホスファート75を、撹拌、氷冷しながら、一滴ずつ添加する。得られた溶液を凍結乾燥する;収率:14.6g99のテトラブチルアンモニウムジ-tert-ブチルホスファート含有量約40。c[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン50mlのチオニルクロリドを、2gの[2-アミノ-6-4,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシメチルフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンに添加し、混合物を25°Cで1時間撹拌する。混合物を、その後、真空中で乾燥状態まで蒸発させ、残渣を、さらに2回、各回50mlのジクロロメタンで回収し、混合物を、再度真空中で乾燥状態まで蒸発させる。収率:2.2g97の[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノン;LC-MS保持時間:2.33分。d[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]メチルジ-tert-ブチルホスファート800mgのテトラブチルアンモニウムジ-tert-ブチルホスファートを、20mlのアセトニトリル中に溶解した270mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンに添加し、得られた溶液を80°Cで2時間加熱する。25°Cまで冷却した後、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:1.3g46の[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]メチルジ-tert-ブチルホスファート;LC-MS保持時間:2.47分;1HNMRδppm813807789755746739732724506484131[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]リン酸二水素メチルA1221.3gの[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]メチルジ-tert-ブチルホスファートを、25°Cで1時間、20mlのトリフルオロ酢酸中で撹拌する。混合物を、25°Cで真空中で蒸発させ、残渣を100mlの水中で回収する。重炭酸溶液を用いてpHを6に調整し、形成した沈殿物を濾過除去する。40°Cで真空中で乾燥することにより、生成物を生じる。収率:1.3g46の[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]リン酸二水素メチル;LC-MS保持時間:2.47分;1HNMRδppm8048017977817517347297207184984834752-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]リン酸ジエチルメチルA123aテトラブチルアンモニウムリン酸ジエチル12.8mlのテトラ-n-ブチル水酸化アンモニウム水中、20の溶液を、20mlの水中で溶解し、2mlのアセトン中に溶解した1gのリン酸ジエチル75を、撹拌、氷冷しながら一滴ずつ添加する。得られた溶液を凍結乾燥する。収率:3.3gのテトラブチルアンモニウムリン酸ジエチル含有量約40。b[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]メチルリン酸ジエチル800mgのテトラブチルアンモニウムリン酸ジエチルを、20mlのアセトニトリル中に溶解した270mgの[2-アミノ-6-2-クロロメチル-4,5-ジフルオロフェニルキナゾリン-4-イル]-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルメタノンに添加し、得られた溶液を80°Cで2時間加熱する。25°Cまで冷却した後、溶解しなかった材料を濾過除去し、濾過物を真空中で乾燥状態まで蒸発させる。残渣を1mlのジメチルスルホキシド中で溶解し、クロマトグラフィーにより精製する逆相。収率:109mg32の[2-[2-アミノ-4-イソインドリン-2-カルボニルキナゾリン-6-イル]-4,5-ジフルオロフェニル]メチルリン酸ジエチル;LC-MS保持時間:2.00分;1HNMRδppm805799782752740732725718498482386375106以下の例は、医薬組成物に関する。例A:注射バイアル3リットルの再蒸留水中、100gの本発明による活性成分および5gのリン酸水素2ナトリウムの溶液を、を2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射バイアルに移し、無菌条件下において凍結乾燥させ、無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。例B:坐剤20gの本発明による活性成分と100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバターとの今後物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、20mgの活性成分を含む。例C:溶液940mlの再蒸留水中、1gの本発明による活性成分、9.38gのNaH2PO42H2Oおよび0.1g塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1リットルにし、照射により殺菌する。この溶液を、点眼剤の形態において使用することができる。例D:軟膏500mgの本発明による活性成分を、無菌的条件下において、99.5gのワセリンと混合する。例E:錠剤1kgの活性成分、4kgの乳糖、1.2kgの馬鈴薯デンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性成分を含むように、慣用的な様式において圧縮して錠剤を得る。例F:被覆錠剤例Eと同様に錠剤を圧縮し、その後、ショ糖、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび着色剤のコーティング剤により、慣用的な様式において被覆する。例G:カプセル剤2kgの活性成分を、各カプセルが20mgの活性成分を含むように、慣用的な様式において硬質ゼラチンカプセル中に導入する。例H:アンプル60リットルの再蒸留水中、1kgの本発明による活性成分の溶液を、無菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。"