"式Iのフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体、又はその医薬上許容される塩、そのN-オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物である化合物:[式中R1は、水素又はヒドロキシでありR2、R3、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基又は-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-4アルキルを示す。を示しただし、R2、R3、R4及びR5の多くとも2つはシアノ又はニトロである。R6は、C1-4アルキルから選ばれ、且つR7は、-CR8R9-AR8及びR9は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシ基又は-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-4アルキルを示す。を示し、且つAは、基Wで置換された、フェニル環又は5又は6員のヘテロアリール基を示す。を示すか;或いはR6及びR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5又は6員のヘテロシクリル基非縮合であるか、或いはフェニル環又は5~6員のヘテロアリール基と縮合しており、当該ヘテロシクリル基、或いは縮合している場合に、当該ヘテロシクリル基、又はそれに縮合したフェニル環若しくはヘテロアリール基は、基Wで置換されている。を形成しWは、基-Alk1-Rを示し;Alk1は、結合、C1-4アルキレン基、又は基--NR’--R’は水素又はC1-4アルキルを示す。を示しRは式X又はY:の基を示し;R10は、それが存在する場合に、水素原子又はC1-4アルキル基を示し;Alk2は、Rが式Xの場合、式-C-の基を示すか、或いはRが式Yの場合、式-C-の基を示しR12及びR13は、同一又は異なって、水素、又はα置換された若しくはααジ置換された、グリシン若しくはグリシンエステル化合物のα置換基を示す。環Dは、それが存在する場合に、Alk2を含む5~6員のヘテロシクリル基R11がAlk2を介して環Dと結合している。であり、環Dは、フェニル、5~6員のヘテロアリール、C3-7カルボシリル又は5~6員のヘテロシクリルを含む第2の環と縮合していてもよく;且つR11は、基-COOH又はエステル基1種以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素で-COOH基に加水分解可能である。であり;そして特に明記しない限り:R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Alk1、R12及びR13におけるアルキル、アルケニル及びアルキニルの基及び部位は、非置換であるか、或いは同一又は異なって、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニルオキシ基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4ハロアルコキシ基、C2-4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、-SR’基、シアノ基、ニトロ基、C1-4ヒドロキシアルキル基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルを示す。から選ばれる1、2又は3個の非置換の置換基で置換されており;且つR6及びR7におけるアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル及びヘテロシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルケニルオキシ基、C1-4ハロアルキル基、C2-4ハロアルケニル基、C1-4ハロアルコキシ基、C2-4ハロアルケニルオキシ基、ヒドロキシル基、C1-4ヒドロキシアルキル基、-SR’基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、それぞれ同一又は異なって、水素又は非置換のC1-4アルキルを示す。から選ばれる、又は式-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NRBCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NRBCOOH、-NHCOOH、-NHSO2RA、-NRBSO2RA、-NHSO2ORA、-NRBSO2OH、-NHSO2H、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB及び-NRACONRARBRA及びRBは、同一又は異なって、非置換のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、非縮合のフェニル又は非縮合の5~6員のヘテロアリールを示すか、或いはRA及びRBが同一の窒素原子に結合している場合は、非縮合の5又は6員のヘテロシクリル基を形成する。の置換基から選ばれる1、2、3又は4個の非置換の置換基で置換されている。]。R1がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。R2、R3、R4及びR5が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、非置換のC1-4アルキル基又は非置換のC1-4アルコキシ基である、請求項1又は2に記載の化合物。R6が-CH3であり、R7が-CR8R9-AR8及びR9が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、非置換のC1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基であり、Aが基Wで置換されたフェニル環である。であるか;或いはR6及びR7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、基Wで置換され、ハロゲン原子、非置換のC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C1-4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-SR’基及び-NR’R’’基R’及びR’’が、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルである。から選ばれる同一又は異なった1又は2個の基でさらに置換されていてもよい、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成する、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。Alk1が、結合、非置換のC1-4アルキレン基、又は非置換の--NH--基である、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。R12及びR13が、同一又は異なって、水素、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、--、又は--であるか;或いはR12及びR13が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7カルボシクリル基を形成し;ここで、アルキル基及び部位は、非置換であるか、或いは非置換のC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシ基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルを示す。から選ばれる1又は2個の置換基で置換されており、アリール及びカルボシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、非置換のC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C1-4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-SR’基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルを示す。から選ばれる1又は2個の置換基で置換されている、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。R12及びR13が、同一又は異なって、水素原子、C1-4アルキル、C3-7カルボシクリル、フェニル、-ヒドロキシ-アルキル、-アルコキシ-アルキル、-アルキル-フェニル及び-アルキル-カルボシクリルから選ばれる非置換の基であるか;或いはR12及びR13が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換のC3-7カルボシクリル基を形成する、請求項6に記載の化合物。Rが式Xの基であり、且つR10が水素原子である、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。R11が、-COOH及び-COOR20R20が非置換のC1-4アルキル又はC3-7カルボシクリルである。から選ばれる、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。式IAのフェニルアミド誘導体若しくはその互変異性体、又はその医薬上許容される塩、そのN-オキシド、その水和物、そのプロドラッグ若しくはその溶媒和物:[式中:R4は、非置換のC1-4アルキル基を示し;○R6は-CH3を示し、R7は-CR8R9-AR8及びR9は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、非置換のC1-4アルキル基又はC1-4アルコキシ基を示し、Aは基Wで置換されたフェニル環を示す。を示すか;或いは○R6及びR7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、基Wで置換され、ハロゲン原子、非置換のC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C1-4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-SR’基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルを示す。から選ばれる同一又は異なった1又は2個の基でさらに置換されていてもよい、ピロリジン基、ピペリジン基又はイソインドリン基を形成し;Alk1は、結合、非置換のC1-4アルキレン基、又は非置換の--NH--基を示し;Rは、式XR10は水素を示す。の基を示し;Alk2は、式C-の基を示し:○R12及びR13は、同一又は異なって、水素、C1-6アルキル、C3-7カルボシクリル、C6-10アリール、--又は--を示すか;或いは○R12及びR13は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-7カルボシクリル基を形成し、R12及びR13におけるアルキル基及び部位は、非置換であるか、或いは非置換のC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシ基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルを示す。から選ばれる1又は2個の置換基で置換されており、R12及びR13におけるアリール及びカルボシクリルの基及び部位は、非置換であるか、或いはハロゲン原子、非置換のC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、C1-4ハロアルキル基、C1-4ハロアルコキシ基、C1-4ヒドロキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、-SR’基及び-NR’R’’基R’及びR’’は、同一又は異なって、水素又は非置換のC1-2アルキルを示す。から選ばれる1又は2個の置換基で置換され;且つR11は-COOH及び-COOR20R20は非置換のC1-4アルキル又はC3-7カルボシクリルを示す。から選ばれる。]である、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。R4が、イソプロピルを示す、請求項10に記載の化合物。R6が-CH3であり、R7が-CH2-フェニルフェニル環は1つの基Wで置換されている。であるか;或いはR6及びR7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1つの基Wで置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はイソインドリニル基を形成する、請求項10又は11に記載の化合物。R12及びR13の一方が、水素又は非置換のC1-2アルキルであり、且つR12及びR13の他方が、C1-4アルキル、C3-7カルボシクリル、フェニル、-ヒドロキシ-アルキル、-アルコキシ-アルキル、-アルキル-フェニル及び-アルキル-カルボシクリルから選ばれる非置換の基である、請求項10~12の何れか1項に記載の化合物。シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イル2メチルアラニナート;シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLバリナートシクロペンチルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタノエートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン3イルLロイシナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLフェニルアラニナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLノルロイシナートtertブチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルDロイシナートシクロペンチル3シクロヘキシルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニナートシクロペンチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタノエートtertブチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタノエートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLフェニルアラニナートシクロペンチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルDロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピロリジン3イルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLアラニナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLフェニルアラニナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLフェニルアラニナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLアラニナートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルDロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルDロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLバリナートシクロペンチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタノエートtertブチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタノエートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチル2メチルLアラニナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナートシクロペンチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナートtertブチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナートシクロペンチルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタノエートtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLアラニナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLフェニルアラニナートtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLフェニルアラニナートtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシナートtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLアラニナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチル2メチルアラニナートシクロペンチルOtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLバリナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナートシクロペンチルシクロヘキシル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエートtertブチルシクロヘキシル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエートtertブチル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエートシクロペンチル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエートtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナートtertブチルOtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナートシクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチル2メチルアラニナートtertブチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナートエチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナートプロパン2イルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナートシクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナートシクロペンチル1フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルアミノシクロペンタンカルボキシラートシクロペンチルN2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシナートtertブチルN2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシナートシクロペンチル12フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルアミノシクロペンタンカルボキシラートシクロペンチルN3フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルLロイシナートシクロペンチル13フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルアミノシクロペンタンカルボキシラートシクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニナートシクロペンチル1フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノシクロペンタンカルボキシラートシクロペンチルフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエートシクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートシクロペンチルフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエートシクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニナートシクロペンチルN2フェニルカルボニルアミノメチルフェニルエチル2メチルアラニナートシクロペンチルN124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシナートシクロペンチルN124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシナートシクロペンチルNフェニルカルボニルピロリジン3イルDロイシナートNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシンNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLロイシンNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチル2メチルアラニンN3フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルLロイシンN2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシンNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニン1フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルアミノシクロペンタンカルボン酸NフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシンフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタン酸Nフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニンNフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニン1フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノシクロペンタンカルボン酸フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタン酸13フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルアミノシクロペンタンカルボン酸N2フェニルカルボニルアミノメチルフェニルエチル2メチルアラニンN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLアラニン12フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルアミノシクロペンタンカルボン酸N124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシンNフェニルカルボニルピロリジン3イルLロイシンNフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシンNフェニルカルボニルピペリジン4イル2メチルアラニンNフェニルカルボニルピペリジン4イルLバリンフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタン酸Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニンNフェニルカルボニルピペリジン4イルLフェニルアラニンNフェニルカルボニルピペリジン3イルLロイシンNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシンN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシンNフェニルカルボニルピペリジン4イルLノルロイシンNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLアラニンNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLフェニルアラニンNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルDロイシンNフェニルカルボニルピペリジン4イルDロイシン3シクロヘキシルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニンN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLフェニルアラニンNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLバリンシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタン酸N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチル2メチルアラニンOtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリンシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタン酸Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチル2メチルアラニンNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリンOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリンフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタン酸N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLバリンOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリンシクロヘキシル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタン酸2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタン酸Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリンシクロペンチルN3フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノプロピルLロイシナート及びN3フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノプロピルLロイシンから選ばれる、請求項1に記載の化合物。ヒト又は哺乳動物の体の治療に使用するための、上記請求項の何れか1項に記載の化合物。請求項1~14の何れか1項に記載の化合物及び医薬上許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。HSP90によって媒介される疾患の治療又は予防に使用するための、請求項1~14の何れか1項に記載の化合物。HSP90によって媒介される疾患の治療又は予防に使用するための医薬の製造における、請求項1~14の何れか1項に記載の化合物の使用。有効量の請求項1~14の何れか1項に記載の化合物を、HSP90によって媒介される疾患を患う又は当該疾患にかかりやすい患者に投与することを含む、当該患者の治療方法。HSP90によって媒介される疾患が、リウマチ性関節炎である、請求項17~19の何れか1項に記載の化合物、使用又は方法。実施例実施例1シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN5フェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシナート中間体Aのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン、中間体B2、4ジメチルアミノピリジン及びEDCIを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注いだ。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz63925MHステージ2シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシナートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、パラジウム炭素を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たした。混合物を1時間撹拌し、次いで窒素でパージした。セライトを加え、混合物をセライトに通して濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、目的生成物を精製した。1HNMR946941679632509369393317329305291245263150197133114126109087084LCMS純度98mz46125MH以下の化合物を実施例1と同様な方法で調製した実施例2シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イル2メチルアラニナート中間体A及び中間体B1から調製した。1HNMR947942679633504375395305286254261147198117109LCMS純度98mz43325MH実施例3シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLバリナート中間体A及び中間体B7から調製した。1HNMR10017076405264294033323011Hbrs272201135122096LCMS純度100mz477MH実施例4シクロペンチルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタノエート中間体A及び中間体B6から調製した。1HNMR751729702637520452432404313295287261216138117LCMS純度100mz481MH実施例5シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニナート中間体A及び中間体B5から調製した。1HNMR945941680633576509409384305289266255167150121116110LCMS純度100mz419MH実施例6tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシナート中間体A及び中間体B8から調製した。1HNMR684621392409325306300304254267148190139111145107085082LCMS純度98mz44925MH実施例7シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン3イルLロイシナート中間体A及び中間体B10から調製した。1HNMR70637536442410327284236157119106096LCMS純度98mz461MH実施例8tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニナート中間体A及び中間体B9から調製した。1HNMR946941680633401413373395321325300312280297255269156179141122112122111LCMS純度98mz40725MH実施例9シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLフェニルアラニナート中間体A及び中間体B4から調製した。1HNMR735712695633512502404366318308291290278273196122119LCMS純度100mz495MH実施例10シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLノルロイシナート中間体A及び中間体B3から調製した。1HNMR701637536481446417316235217154142119103087LCMS純度96mz461MH実施例11tertブチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリナート工程1中間体Jのジクロロエタン溶液に、2アミノ3tertブトキシプロピオン酸tertブチルエステル及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、目的生成物を酢酸エチルへ抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、透明のオイルとして生成物を得た。1HNMR743729707677525508504451358311263196157131116LCMS純度100mz669MH工程2実施例1に記載されているように、得られた生成物を水素化し実施例11を得た。1HNMR698635434402376355338326311309290227210181160156126119LCMS純度98mz479MH以下の化合物を実施例11と同様な方法で得た実施例12シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルDロイシナート中間体J及びDロイシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR695632522411341328293277258203128118094LCMS純度100mz461MH実施例13シクロペンチル3シクロヘキシルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニナート中間体J及びLシクロヘキシルアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR697636537431415345318309286213193187162145139121119116091LCMS純度98mz501MH実施例14シクロペンチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタノエート中間体J及びLシクロヘキシルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR698635542527432406349337318308282226164196135119LCMS純度100mz387MH実施例15tertブチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタノエート中間体J及びLシクロヘキシルグリシンtertブチルエステル塩酸塩から調製した。1HNMR698636432397226163157137119LCMS純度100mz475MH実施例16tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLフェニルアラニナートの調製中間体J及びLフェニルアラニンtertブチルエステル塩酸塩から調製した。1HNMR734717695632406358318288266196173132118LCMS純度99mz483MH実施例17シクロペンチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリナート中間体J及び及びLOtertブチルセリンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR945940680633510375394330351306280299257267144198110108LCMS純度100mz491MH実施例18シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリナート中間体J及びLOベンジルセリンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR698635542529434429408401361346318301218204193193160119LCMS純度100mz435MH実施例19tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルDロイシナート中間体J及びDロイシンtertブチルエステル塩酸塩から調製した。1HNMR696633419396327291279264199166150146121119095LCMS純度95mz449MH実施例20シクロペンチルNフェニルカルボニルピロリジン3イルLロイシナート中間体A及び中間体B11から調製した。1HNMR10741063970705631496514297366205235127198112112085LCMS純度98mz44725MH実施例21シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN5フェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシナート中間体Cのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラートを加え、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz65325MHステージ2シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシナートステージ2の生成物の酢酸エチル溶液にパラジウム炭素を加えた。反応容器を、二度、真空にして水素で満たし、次いで90分間撹拌した。フラスコを窒素でパージし、セライトを加え、次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR926941680632509385405300310277238223150191132109098104086083LCMS純度98mz47525MH以下の化合物を実施例21と同様な方法で調製した実施例22シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLアラニナート中間体C及びLアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR692633521412331318295246175128119LCMS純度95mz433MH実施例23シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLフェニルアラニナート中間体C及びLフェニルアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR724695633506415346318296245170118LCMS純度98mz509MH実施例24tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシナート中間体C及びLロイシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR696633418333315295244175149130118094LCMS純度98mz463MH実施例25tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLフェニルアラニナート中間体C及びLフェニルアラニンtertブチルエステルから調製した。1HNMR726695634416340333318292246174136131118LCMS純度95mz497MH実施例26tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLアラニナート中間体C及びLアラニンtertブチルエステルから調製した。1HNMR696633419333320296246180149127118LCMS純度95mz421MH実施例27tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルDロイシナート中間体C及びDロイシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR696633418333316295246172150135118093LCMS純度98mz463MH実施例28シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルDロイシナート中間体C及びDロイシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR695633521418333320295242172150132121091LCMS純度98mz475MH実施例29シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLバリナート中間体C及びLバリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR696634421392318301237190135119108LCMS純度95mz393MH実施例30シクロペンチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタノエート中間体C及びLシクロヘキシルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR696635536422188318298210170136118102LCMS純度98mz501MH実施例31tertブチルシクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタノエート中間体C及びLシクロヘキシルグリシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR695633418318395249238172150130122090LCMS純度98mz489MH実施例32シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチル2メチルLアラニナート中間体C及びaaジメチルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR950945891682635521323307285175148117111LCMS純度90mz447MH実施例33シクロペンチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナート中間体C及びLOベンジルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR697634534425414408318303209180143118LCMS純度95mz447MH実施例34シクロペンチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナート中間体C及びLOtertブチルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR696633522418364337332318296251177125118LCMS純度98mz505MH実施例35tertブチルOtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナート中間体C及びLOtertブチルセリンtertブチルエステルから調製した。1HNMR696633419360318295251181150127119LCMS純度98mz493MH実施例36シクロペンチルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタノエート中間体C及びLフェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR736695633517433415318294240188140117091LCMS純度98mz495MH実施例37tertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリナート中間体C及びLOtertブチルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR696633429374325320296255249189150118LCMS純度98mz437MH実施例38シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN25フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシナート中間体Dのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、7:3酢酸エチル:ヘプタンで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz66725MHステージ2シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシナートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、パラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を1時間撹拌し、次いで窒素でパージした。セライトを加え、混合物をセライトに通して濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し目的生成物を得た。1HNMR703642525430331316292253274143197120094092LCMS純度98mz48925MH以下の化合物を実施例38と同様な方法で調製した。実施例39シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLアラニナート中間体D及びLアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR696634534417407319298196193156129118LCMS純度98mz44725MH実施例40シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLフェニルアラニナート中間体D及びLフェニルアラニンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR744717695634517435412346335327285193121119LCMS純度984mz523MH実施例41tertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLフェニルアラニナート中間体D及びLフェニルアラニンtertブチルエステルから調製した。1HNMR746721695634432409327288184163134119LCMS純度975mz511MH実施例42tertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシナート中間体D及びLロイシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR695633417333328295265174157144120097LCMS純度96mz477MH実施例43tertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLアラニナート中間体D及びLアラニンtertブチルエステルから調製した。1HNMR696633417319295260178150127123118LCMS純度98mz435MH実施例44シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチル2メチルアラニナート中間体D及びaaジメチルグリシンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR696634526539429328318303312298164201159124138119LCMS純度97mz461MH実施例45シクロペンチルOtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナート中間体D及びLOtertブチルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR704645528441421384356316303273207195152140121117LCMS純度98mz51925MH実施例46シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLバリナート中間体D及びLバリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR695634531544408435394305325296226242189208161188113124and105LCMS純度85mz475MH実施例47シクロペンチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナート中間体D及びLOベンジルセリンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR696635533524463446427413394388383377373318305282185152119LCMS純度96mz46325MH実施例48シクロペンチルシクロヘキシル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエート中間体D及びLシクロヘキシルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR68962853141438332731329730829018420015618411613911409107LCMS純度95mz51525MH実施例49tertブチルシクロヘキシル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエート中間体D及びLシクロヘキシルグリシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR688635394418358372280316154196146113132109087104LCMS純度95mz503MH実施例50tertブチル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエート中間体D及びLフェニルグリシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR743728694632434318293269254179146141140118LCMS純度100mz49725MH実施例51シクロペンチル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタノエート中間体D及びLフェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR745725694632524511442423409318301288271253181153118LCMS純度100mz50925MH実施例52tertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナート中間体D及びLOベンジルセリンtertブチルエステルから調製した。1HNMR698635453447432415318310288240224194176161155150147130118LCMS純度99mz54125MH実施例53tertブチルOtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリナート中間体D及びLtertブチルセリンtertブチルエステルから調製した。1HNMR696634456440428413369360318295281261181172150132123120118LCMS純度97mz50725MH実施例54シクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN5フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLロイシナート中間体Eのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を室温で90分間撹拌し、次いでジクロロメタン飽和塩化アンモニウムの混合物に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz50625MHステージ2シクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLロイシナートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、次いで2時間撹拌した。次いで反応容器を窒素で置換し、セライトに通して濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。有機フラクションを濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR729742711723513521488504373355308322144189135144118084078LCMS純度98mz50925MH以下の化合物を実施例54と同様な方法で調製した。実施例55シクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチル2メチルアラニナート中間体E及びaaジメチルグリシンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR743731523531497511366351315326150207139130127LCMS純度98mz48125MH実施例56tertブチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナート中間体E及びLアラニンtertブチルエステルから調製した。1HNMR844499402139121127LCMS純度98mz45525MH実施例57エチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナート中間体E及びLアラニンエチルエステルから調製した。1HNMR731711722602478503416367337312128123118117LCMS純度98mz42725MH実施例58プロパン2イルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナート中間体E及びLアラニンイソプロピルエステルから調製した。1HNMR1149746715730630499516376336320134125133LCMS純度98mz44125MH実施例59シクロペンチルNフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニナート中間体E及びLアラニンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR720735620535470500415371380375318157203126125LCMS純度98mz46725MH実施例60シクロペンチル1フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルアミノシクロペンタンカルボキシラート中間体E及びシクロロイシンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR1008966938954732755705641520529482414310155229114LCMS純度98mz50725MH実施例61シクロペンチルN2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN25フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシナート中間体Fのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を90分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz70125MHステージ2シクロペンチルN2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシナートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を18時間撹拌し、次いで窒素で置換し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR743705720633523495511321328245281156194148127091LCMS純度98mz52325MH以下の化合物を実施例61と同様な方法で調製した。実施例62tertブチルN2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシナート中間体F及びLロイシンtertブチルエステルから調製した。1HNMR731712638324304290269176156145123093LCMS純度98mz511MH実施例63シクロペンチル12フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルアミノシクロペンタンカルボキシラート中間体F及びシクロロイシンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR699720626501338367309257275137215110LCMS純度98mz52125MH実施例64シクロペンチルN3フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN35フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルLロイシナート中間体Gのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を90分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチした。生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz71525MHステージ2シクロペンチルN3フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルLロイシナートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を18時間撹拌し、次いで窒素で置換し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR742710728627522494512320335274293143196126091088LCMS純度98mz53725MH以下の化合物を実施例64と同様な方法で調製した。実施例65シクロペンチル13フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルアミノシクロペンタンカルボキシラート中間体G及びシクロロイシンシクロペンチルエステルから調製した。1HNMR735714535522325315300278237220211180169122LCMS純度98mz535MH実施例66シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN3メチルベンジルLロイシナート3ベンズアルデヒドのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで酢酸エチルに注いだ。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム及び水で洗浄した。次いで有機抽出物を乾燥し、濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、メチルアミン塩酸塩を加え、次いで炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルカラム上に直接載せ、95:5ジクロロメタン:メタノールで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz33325MHステージ2シクロペンチルN5フェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートステージ1の生成物のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン、中間体A及びHATUを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、ジクロロメタンメタノールで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz68925MHステージ3シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートステージ2の生成物の溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たした。混合物を室温で一晩中撹拌し、次いでフラスコを窒素で置換し、セライトを加えた。混合物をセライトのプラグに通して濾過し、濃縮し、濾液を逆相HPLCにより精製し、目的生成物を得た。1HNMR962950727750690637520457405427388403305282154192107090LCMS純度98mz51125MH実施例67シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニナートステージ1シクロペンチルN3ベンジル2メチルアラニナート3ベンズアルデヒドのジクロロエタン溶液に、aaジメチルグリシンシクロペンチルエステル及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz354356MHステージ2シクロペンチル2メチルN3メチルベンジルアラニナートステージ1の生成物に、メチルアミンメタノールを加えた。溶液を室温で24時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz30525MHステージ3シクロペンチルN5フェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニナートステージ2の生成物のジクロロメタン溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン、中間体A及びHATUを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、1:1ヘプタン:酢酸エチルで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz66125MHステージ4シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニナートステージ3の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで窒素で置換した。セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。1HNMR719740702635520466363316296156198135112LCMS純度98mz48325MH実施例68シクロペンチル1フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノシクロペンタンカルボキシラートステージ1シクロペンチル13ベンジルアミノシクロペンタンカルボキシラート3ベンズアルデヒドのジクロロエタン溶液に、シクロロイシンシクロペンチルエステル及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz380382MHステージ2シクロペンチル1メチルベンジルアミノシクロペンタンカルボキシラートステージ1の生成物に、メチルアミンメタノールを加えた。溶液を室温で24時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz33125MHステージ3シクロペンチル15フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノシクロペンタンカルボキシラートステージ2の生成物のジクロロメタン溶液に、NNジイソプロピルエチルアミン、中間体A及びHATUを加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、1:1ヘプタン:酢酸エチルで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz68725MHステージ4シクロペンチル1フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノシクロペンタンカルボキシラートステージ3の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで窒素で置換した。セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。1HNMR719736702635521466187316203215158198112LCMS純度98mz50925MH実施例69シクロペンチルフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエートステージ1シクロペンチル5フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエート中間体Hのジクロロエタン溶液に、Lフェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。溶液を室温で90分間撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、7:3酢酸エチル:ヘプタンで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz70925MHステージ2シクロペンチルフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、3時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトを加え、混合物をセライトに通して濾過し、さらなる酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR962947707738685636500508452424362291309281128183103LCMS純度98mz53125MH実施例70シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルN4ベンジルLロイシナート4ベンズアルデヒドのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注いだ。有機フラクションを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz382384MHステージ2シクロペンチルN4メチルベンジルLロイシナートステージ1の生成物のエタノール溶液にメチルアミン塩酸塩及び炭酸水素ナトリウムを加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラム上に直接載せ、1:9メタノール:ジクロロメタンで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz33325MHステージ3シクロペンチルN5フェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナート中間体Aのジクロロメタン溶液に、ステージ2の生成物、NNジイソプロピルエチルアミン、HOBt及びEDCIを加えた。溶液を室温で一晩中撹拌し、次いでシリカゲルカラム上に直接載せ、2:98メタノールジクロロメタンで溶出し、目的生成物を得た。LCMSmz68925MHステージ4シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシナートステージ3の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、90分間撹拌した。反応を窒素で置換し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR736724709636523530384367330330320157199150097092086LCMS純度98mz51125MH実施例71シクロペンチルフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエートの調製ステージ1シクロペンチル5フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエート中間体Iのジクロロエタン溶液に、Lフェニルグリシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを得た。混合物を、中間体Iは全て消費されるまで、室温で撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz70925MHステージ2シクロペンチルフェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタノエートステージ1の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素を加えた。反応容器を真空にし水素で満たし、次いで室温で一晩中撹拌した。反応を窒素で置換し、セライトを加え、混合物をセライトのプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、目的生成物を得た。1HNMR723743709634521472436377308306143192098LCMSmz53125MH以下の化合物を実施例71と同様な方法で調製した。実施例72シクロペンチルNフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニナート中間体I及びaaジメチルグリシンシクロペンチルエステルトシラートから調製した。1HNMR720742706712628528470366303308159202135097LCMS純度98mz48235MH実施例73シクロペンチルN2フェニルカルボニルアミノメチルフェニルエチル2メチルアラニナートの調製ステージ124メチルフェニルエタノール4フェニル酢酸のトルエンテトラヒドロフラン溶液に、ボランジメチルスルフィドを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を注意深く加えてクエンチした。混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮した。得られた残渣にメチルアミンメタノールを加えた。溶液を室温で15分間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、それをさらに精製することなく用いた。LCMSmz166MHステージ224ビスN4ベンジルNメチル5ベンズアミドステージ1で得られた生成物ジクロロメタンに、NNジイソプロピルエチルアミン、中間体A及びHATUを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注いだ。有機抽出物を2MHCl溶液、及び1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz52225MHステージ3シクロペンチルN25フェニルカルボニルアミノメチルフェニルエチル2メチルアラニナートステージ2の生成物ジクロロメタンに、デスマーチンペルヨージナンを加えた。溶液を30分間撹拌し、次いで1:1飽和炭酸水素ナトリウム:飽和チオ硫酸ナトリウムを加えてクエンチした。5分間撹拌後、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮した。得られた残渣ジクロロエタンに、aaジメチルグリシンシクロペンチルエステル及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウムでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz67525MHステージ4シクロペンチルN2フェニルカルボニルアミノメチルフェニルエチル2メチルアラニナートステージ3の生成物の酢酸エチル溶液に、炭酸カリウム及びパラジウム炭素加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たし、次いで一晩中撹拌した。窒素でパージした後、パラジウム炭素の第二分量を加え、フラスコを真空にし水素で満たした。1時間後反応容器を窒素でパージし、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し目的生成物を得た。1HNMR720735709714640647517525467475275313123194093105LCMS純度98mz49725MH実施例74シクロペンチルN124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシナートの調製ステージ124ビス5フェニル2ピロリジン1イルメタノン中間体Aのジクロロメタン溶液に、1ピロリジン2イルメタノールのジクロロメタン溶液を加え、次いでトリエチルアミン及びEDCIを加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注いだ。有機層を1MHCl溶液で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、それをさらに精製することなく用いた。LCMSmz45825MHステージ2シクロペンチルN124ビス5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシナートステージ1の生成物のジクロロメタン溶液に、デスマーチンペルヨージナンを加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、次いで1:1飽和炭酸水素ナトリウムチオ硫酸ナトリウムを加えてクエンチした。混合物を10分間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮した。得られた残渣のジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで1:1飽和塩化アンモニウム溶液:ジクロロメタンに注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz63925MHステージ3シクロペンチルN124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシナートステージ2の生成物の酢酸エチル溶液に、パラジウム炭素を加えた。反応容器を、二度、真空にし水素で満たした。反応混合物を30分間撹拌し、次いでさらにパラジウム炭素を加えた。混合物を30分間撹拌し、反応を窒素で置換し、セライトを加え、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、目的生成物を得、それに水を加えて一晩中凍結乾燥した。1HNMR1076995729662537430444359383330347150230132150106122LCMS純度98mz46125MH実施例75シクロペンチルN124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシナートの調製実施例75を、1ピロリジン2イルメタノール及び中間体Aを出発原料とする実施例74と同様な方法で調製した。1HNMR1004975939700637523434408337353305311152219112111092LCMS純度98mz46125MH実施例76シクロペンチルNフェニルカルボニルピロリジン3イルDロイシナートの調製ステージ1シクロペンチルNピロリジン3イルDロイシナート二塩酸塩NBoc3ピロリジンオンのジクロロエタン溶液に、Lロイシンシクロペンチルエステルトシラート及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで酢酸エチルに注ぎ、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、NBocで保護されている生成物を得た。この物質をジクロロメタンに溶解し、次いでHClを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでジエチルエーテルを加えた。沈殿物をろ取し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥し、ビスHCl塩として目的生成物を得た。LCMSmz26925MHステージ2シクロペンチルN5フェニルカルボニルピロリジン3イルDロイシナート中間体Aのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン、ステージ1の生成物及びEDCIに加えた。混合物を16時間撹拌し、酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄した。有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、目的生成物を得た。LCMSmz62525MHステージ3シクロペンチルNフェニルカルボニルピロリジン3イルDロイシナートステージ2の生成物の酢酸エチル溶液に、パラジウム炭素を加えた。反応容器を二度、真空にし水素で満たした。混合物を3時間撹拌し、反応容器を窒素でパージし、パラジウム炭素の第二分量を加えた。混合物をさらに1時間撹拌し、次いで反応容器を窒素でパージし、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し目的生成物を得た。1HNMR10741063970705631496514297366205235127198112112085LCMS純度98mz44725MH対応するアルキルエステルからのカルボン酸の調製のための一般的方法方法Aシクロペンチルエステルのエタノール溶液に50水酸化ナトリウム溶液を加えた。すべての出発原料を消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をHClで中和し、酢酸エチルで抽出し、目的生成物を得、それを逆相HPLCで精製した。方法Bシクロペンチルエステルのメタノール溶液に、2M水酸化ナトリウム溶液を加えた。すべての出発原料を消費されるまで混合物を室温で撹拌した。混合物をHClで中和し、酢酸エチルで抽出し、目的生成物を得、それを逆相HPLCで精製した。方法CシクロペンチルエステルのTHF溶液に、カリウムトリメチルシラノラートを加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製し、目的生成物を得た。方法Dシクロペンチルエステルのメタノール溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物をすべての出発原料が消費されるまで室温で撹拌した。混合物をHClで中和し、酢酸エチルで抽出し、逆相HPLCで精製し、目的生成物を得た。方法EtertブチルエステルのDCM溶液に、HClを加えた。混合物を35°Cで48時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製し目的生成物を得た。実施例77NフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシン方法A実施例70から調製した。1HNMR965954749733687642457412367378299312279162182108088LCMS純度98mz43325MH実施例78Nフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLロイシン方法A実施例54から調製した。1HNMR1007965731751704479399411146157113087LCMS純度98mz44125MH実施例79Nフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチル2メチルアラニン方法A実施例55から調製した。1HNMR735705627408487412310158110LCMS純度98mz41325MH実施例80N3フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルLロイシン方法A実施例64から調製した。1HNMR707734639466479306311255289170188131159113086LCMS純度98mz46925MH実施例81N2フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルLロイシン方法A実施例61から調製した。1HNMR707731641464480300313270292168182128151112085LCMS純度98mz45525MH実施例82Nフェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルLアラニン方法A実施例56から調製した。1HNMR737760717639494428408321163LCMS純度98mz39925MH実施例831フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルメチルアミノシクロペンタンカルボン酸方法A実施例60から調製した。1HNMR702752644500510475309140180113LCMS純度98mz43925MH実施例84NフェニルカルボニルアミノメチルベンジルLロイシン方法A実施例66から調製した。1HNMR746706730683639433372339305275182109076LCMS純度98mz44325MH実施例85フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタン酸方法A実施例71から調製した。1HNMR963952724754687637474455494305279107LCMS純度98mz46325MH実施例86Nフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニン方法A実施例72から調製した。1HNMR961950918746736688638457411306280155109LCMS純度98mz41525MH実施例87Nフェニルカルボニルアミノメチルベンジル2メチルアラニン方法B実施例67から調製した。1HNMR743752701637472410317304157114LCMS純度98mz41525MH実施例881フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノシクロペンタンカルボン酸方法B実施例68から調製した。1HNMR741752701637472414319298175194115LCMS純度98mz44125MH実施例89フェニルカルボニルアミノメチルベンジルアミノエタン酸方法B実施例69から調製した。1HNMR733754700636470453414317115LCMS純度98mz46325MH実施例9013フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルプロピルアミノシクロペンタンカルボン酸方法A実施例65から調製した。1HNMR1007961711733704639474319344309259276178206164113LCMS純度98mz46725MH実施例91N2フェニルカルボニルアミノメチルフェニルエチル2メチルアラニン方法A実施例73から調製した。1HNMR710723m684636445456304277285279178183122124106LCMS純度98mz42925MH実施例92N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLアラニン方法C実施例39から調製した。1HNMRppm695634435319305297200149134126LCMS純度98mz379MH実施例9312フェニルカルボニル23ジヒドロ1Hイソインドール5イルエチルアミノシクロペンタンカルボン酸方法B実施例63から調製した。1HNMR745712638311298243225208180122LCMS純度98mz453MH実施例94N124ジヒドロキシ5フェニルカルボニルピロリジン2イルメチルLロイシン方法B実施例75から調製した。1HNMR970699637523433401321356310162220112111093LCMS純度98mz39325MH実施例95Nフェニルカルボニルピロリジン3イルLロイシン方法B実施例76から調製した。1HNMR103597592470263634540309193234159180112092LCMS純度98mz379MH実施例96Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLロイシン方法B実施例1から調製した。1HNMR955949681636386414359376314323306283186209135183110091090LCMS純度98mz39325MH実施例97Nフェニルカルボニルピペリジン4イル2メチルアラニン方法B実施例2から調製した。1HNMR954950880682636389411324354306281301191203147165151110LCMS純度98mz36525MH実施例98Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLバリン方法D実施例3から調製した。1HNMR698636433402337318300242229218171126122115109LCMS純度100mz379MH実施例99フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタン酸方法D実施例4から調製した。1HNMR76174769763443039738834233631829522517126118LCMS純度100mz413MH実施例100Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニン方法D実施例5から調製した。1HNMR698636433422353318302216167161119LCMS純度98mz351MH実施例101Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLフェニルアラニン方法D実施例9から調製した。1HNMR735696634430311324295213175147118LCMS純度100mz427MH実施例102Nフェニルカルボニルピペリジン3イルLロイシン方法D実施例7から調製した。1HNMR7036375195074484294023393233132372181761584119106094LCMS純度95mz393MH実施例103Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLロイシン方法D実施例21から調製した。1HNMR952946882682635391414387307269300159199109123110093092LCMS純度98mz40725MH実施例104N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLロイシン方法D実施例38から調製した。1HNMR950944887681634391410388306273310149180110092092LCMS純度98mz42125MH実施例105Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLノルロイシン方法D実施例10から調製した。1HNMR700638399328290240219207155154132119100087LCMS純度96mz393MH実施例106Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLアラニン方法D実施例22から調製した。1HNMR696633419324318297267191136128118LCMS純度98mz365MH実施例107Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLフェニルアラニン方法D実施例23から調製した。1HNMR721691626414323295250235169117LCMS純度98mz441MH実施例108Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルDロイシン方法D実施例28から調製した。1HNMR676634397334305270239214165127109102081LCMS純度98mz407MH実施例109Nフェニルカルボニルピペリジン4イルDロイシン方法D実施例12から調製した。1HNMR697635393361318300229203219156118101LCMS純度100mz393MH実施例1103シクロヘキシルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLアラニン方法D実施例13から調製した。1HNMR698635432405357338324310310292228208194185162127119110090LCMS純度97mz433MH実施例111N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLフェニルアラニン方法D実施例40から調製した。1HNMR742721694633415400381327279178150119LCMS純度100mz455MH実施例112Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLバリン方法D実施例29から調製した。1HNMR696634421392318301237190135119108LCMS純度95mz393MH実施例113シクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルアミノエタン酸方法D実施例14から調製した。1HNMR698635432400387318300217202192156147130126119LCMS純度97mz419MH実施例114N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチル2メチルアラニン方法EtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチル2メチルアラニナートから調製した。1HNMR694633419278324178163170159and117LCMS純度97mz351MH実施例115OtertブチルN2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLセリン方法B実施例45から調製した。1HNMR945941680633510348336323311301284271187172169149139127110108LCMS純度97mz45125MH実施例116シクロヘキシルフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタン酸方法D実施例30から調製した。1HNMR696635422392360318398210170130118LCMS純度98mz433MH実施例117Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチル2メチルアラニン方法D実施例32から調製した。1HNMR697635424318301206189162136118LCMS純度98mz379MH実施例118Nフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリン方法D実施例33から調製した。1HNMR697635425408321304208189133118LCMS純度95mz381MH実施例119OtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルメチルLセリン方法D実施例34から調製した。1HNMR697635419393318302208188135125118LCMS純度98mz437MH実施例120フェニルカルボニルピペリジン4イルメチルアミノエタン酸方法D実施例36から調製した。1HNMR753696633507420317301281205182132117LCMS純度98mz427MH実施例121N2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルLバリン方法D実施例46から調製した。1HNMR684622489354342346292312285217153173124105094LCMS純度100mz40725MH実施例122OtertブチルNフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリン方法D実施例17から調製した。1HNMR698634460428388363356325284211164124119LCMS純度100mz423MH実施例123シクロヘキシル2フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタン酸方法E実施例49から調製した。1HNMR690628408422367312299307291154194116139113102109LCMS純度9260mz44725MH実施例1242フェニルカルボニルピペリジン4イルエチルアミノエタン酸方法E実施例50から調製した。1HNMR76374669463342341831831130329317716113412118LCMS純度99mz44125MH実施例125Nフェニルカルボニルピペリジン4イルLセリン方法D実施例18から調製した。1HNMR698635433427421416397363347318301219181158119LCMS純度100mz367MH実施例126シクロペンチルN3フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノプロピルLロイシナートの調製ステージ1N35フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノプロピルLロイシン中間体Cの撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びシクロペンチルNLロイシナートを窒素雰囲気下で加えた。反応を2時間撹拌し、次いで水とDCMとで分液した。有機層を分離し、DCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルとして生成物を得、それをさらに精製することなく次工程で用いた。LCMSmz710MHステージ2シクロペンチルN3フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノプロピルLロイシナート実施例1に記載されているように、ステージ1で得られた生成物を水素化し実施例126を得た。1HNMR696634535422401392318299218205160137118102LCMS純度95mz532MH実施例127N3フェニルカルボニルピペリジン4イルアミノプロピルLロイシン方法D実施例126から調製した。1HNMR696634425393318299218199134119102095LCMS純度95mz464MH生物学的アッセイHsp90酵素アッセイHTRFアッセイを用いて、化合物のHSP90との相互作用を測定する。アッセイでは、ビオチン化ゲルダナマイシンとヒト組み換えhisタグHSP90αとの結合を測定する。シグナルは、ユーロピウムクリプテート標識antihis抗体から、HSP90GMビオチン複合体経由で、ストレプトアビジンに結合した蛍光受容体への蛍光共鳴エネルギー移動によって発生する。非標識GM又は化合物は、HSP90への結合に対してbioGMと競合し、蛍光エネルギー移動アッセイシグナルの減少をもたらす。予め形成したHSP90のantihisKとの複合体を、384ウェルのマイクロプレート中の化合物溶液に加え、15分間インキュベートする。予め形成したbioGMのSAXLとの複合体をウェルに加え、20時間インキュベートする。すべてのインキュベーションは室温で実施する。最終アッセイ量は50μlウェルである。アッセイの最終濃度は:50mMHepespH7.3、50mMNaCl、100mMKF、1mMEDTA、1mMDTT、0.1TritonX100、1nMantihisK、40nMHSP90、40nMSAXL、40nMbioGMである。試験化合物をDMSOに溶解し、アッセイバッファー中に前希釈し、5000nMと0.3nMとの間の最終濃度で試験する。結果的なDMSO濃度を0.5とし、全ての対照群に含める。高対照群は試験化合物を有さず、低対照群は、試験化合物を有さず、HSP90を有さず且つbioGMを有さない。参照阻害剤として、非標識GMを試験化合物と同様の濃度で使用する。Excel表計算ソフトを用いて、アッセイ対照群と比較して阻害を計算する。IC50値は、GraphPadPrismを用いて、標準的な用量反応モデルに適する非線形最小二乗により計算する。増殖アッセイ細胞を、96ウェルの組織培養プレートに適切な密度で50μlの培地中に播種する。24時間後、同一培地で調製した50μlの化合物を3倍希釈として加え、5-10,000nM各濃度n=6の範囲の最終濃度とする。次いで、プレートを37°Cで5CO2にて72時間インキュベートする。細胞増殖をメーカの指示書に基づきWST-1を用いて評価する。結果を、ビヒクル反応の割合として計算し、用量反応曲線をプロットした。IC50値は、ビヒクル反応を50阻害する化合物濃度を示す。U937細胞及びHUT-78細胞の培地は、10熱不活化ウシ胎児血清、さらには2mMグルタミン及び50U/mlペニシリン及びストレプトマイシン硫酸塩を加えたRPMI1640である。MINO細胞培地は、U937及びHUT-78と同様であるが、ピルビン酸ナトリウムを最終濃度1mMまで追加したものである。THP-1細胞のLPS刺激THP-1細胞をV底の96ウェル組織培養処理プレートに4x104細胞ウェルの密度で100μl入れ、37°Cで5CO2にて16時間インキュベートする。100μlの組織培地に阻害剤を添加し2時間後、細胞を、最終濃度1μg/mlのLPSで刺激し、37°Cで5CO2にて6時間インキュベートする。TNF-αレベルを、細胞を含まない上清から、サンドイッチELISAにより測定する。ヒト全血のLPS刺激全血をヘパリン化バキュテナーを用いる静脈穿刺により採血し、同体積のRPMI1640組織培地に希釈する。次いで、100μlを、V底の96ウェル組織培養処理プレートに入れる。100μlのRPMI1640培地に阻害剤を添加し2時間後、100ng/mlの最終濃度のLPSEColistrain005B5Sigmaで血液を刺激し、37°Cで5CO2にて6時間インキュベートする。TNF-αレベルを、サンドイッチELISAにより、細胞を含まない上清から測定する。結果:IC50値を以下の3つの範囲のうち1つに配分した:範囲AIC50<100nM範囲B100nM<IC50<1000nM範囲CIC50>1000nMNT無試験表1表2は、実施例17の酸が、Hsp90結合アッセイにおいて、非エステルの親分子CHR-7310即ち、同じ化学構造であるが、アミノ酸エステルモチーフが存在しない。と同様のIC50を有することを示し、酵素への結合が、アミノ酸エステルモチーフの結合により妨げられないということを示している。実施例17のようなエステルは、単球hCE-1ve細胞株例、U937細胞及びTHP-1細胞等におけるhCE-1により加水分解され、結果として、生じたカルボン酸が、これらの細胞型において選択的に蓄積する。hCE-1の加水分解の結果のカルボン酸のこの蓄積は、実施例17のエステルはHsp90阻害剤としてCHR-7310より弱いにも関わらず、U937細胞及びTHP-1細胞において、実施例17の化合物が、親非エステル化合物CHR-7310よりもかなり強力であるという結果をもたらす。実施例17の化合物は、hCE-1を含まないHut78細胞で著しく弱くなり、それ故、実施例17のカルボン酸への加水分解できないということがわかる。これらのデータは、実施例17のような化合物におけるアミノ酸モチーフの結合により達成することができる有効性及び選択的利益を強調している。無傷のhCE-1の発現細胞及び非発現細胞におけるカルボン酸の蓄積無傷のヒト腫瘍細胞におけるエステル由来の酸の蓄積の評価は、以下の方法を用いて測定することができる:U937細胞、THP-1細胞又はHut78細胞を、6μM化合物を含む培地にて37°Cでインキュベートした。インキュベートは、遠心分離することにより終わらせた。上清4倍体積のHPLCグレードのアセトニトリルに加えた。上清をデカンテーションした後、残留した細胞ペレットを、1mlのアセトニトリルに抽出した。サンプルを、室温にてLCMSMSによりエステル及び酸代謝物について分析した。クロマトグラフィは、595アセトニトリルギ酸の移動相を用いたAceCNカラムとした。結果を表3に示す:表3は、hCE-1を含まないことにより実施例1を対応する酸に加水分解できないHut78細胞と比較して、hCE-1を含むU937単球細胞及びTHp-1単球細胞における実施例1の化合物の細胞内加水分解由来の酸の選択的蓄積を示す。U937細胞及びTHP-1細胞では、大量のカルボン酸が蓄積するが、Hut78細胞では、ほとんど酸が検出されないことがわかる。破壊細胞アッセイ特定の基R20を含む化合物を、1種以上の細胞内カルボキシルエステラーゼ酵素でCOOH基に加水分解できるかどうかを決定するために、化合物を以下のアッセイで試験してもよい:細胞抽出物の調製U937又はHUT78の腫瘍細胞~109を4倍体積分のDulbeccosPBS~1リットルで洗浄し、4°C10分間525gでペレット化する。これを二度繰り返し、最終的な細胞ペレットを、35mlの低温のホモジナイズバッファーに再懸濁する。ホモジネートを、窒素キャビテーションにより調製する。ホモジネートを氷上に保持し、ロイペプチン1μM、アプロチニン01μM、E648μM、ペプスタチン15μMベスタチン162μM、キモスタチン33mMの最終濃度で阻害剤の混合物を添加する。525gでの10分間遠心分離により細胞ホモジネートを清澄した後、こうして得られた上清をエステラーゼ活性のソースとして使用し、必要となるまで80°Cで保存する。エステル開裂の測定エステルの対応するカルボン酸への加水分解は、上記のように調製した細胞抽出物を用いて測定することができる。この趣旨で、細胞抽出物を、トリスHCl25mM125mMNaClバッファーpH75で37°Cにてインキュベートする。次いで、ゼロ時間にて、エステルを最終濃度25mMで加え、サンプルを37°Cで適切な時間の間インキュベートした。反応を2x体積のアセトニトリルを加えて停止する。ゼロ時間のサンプルに、アセトニトリルをエステル化合物に先立って加える。12000gで5分間遠心分離後、サンプルをエステル及びそれに対応するカルボン酸について室温でLCMSにて分析する。クロマトグラフィはAceCNカラムで移動相595アセトニトリル水01ギ酸とした。"