"モジュレータであって、aSCYL1、ADCK1およびGRK5からなる群から選ばれた少なくとも1種の蛋白質キナーゼの阻害、またはbSCYL1をコードする核酸、ADCK1をコードする核酸およびGRK5をコードするた核酸からなる群から選ばれた少なくとも1種の核酸の不活性化、分解、下方調節、インターカレーション、のための、炭水化物代謝性疾患を治療するためのモジュレーター。前記疾患は糖尿病である、請求項1に記載のモジュレーター。前記疾患は2型真性糖尿病である、請求項1または請求項2に記載のモジュレーター。前記モジュレーターはインスリン産生の上方調節およびまたはインスリン放出のために用いられる、請求項1、請求項2または請求項3に記載のモジュレーター。前記モジュレーターは、a小分子、bRNA分子、csiRNA分子、miRNA分子またはsiRNA分子、miRNA分子の前駆体、dアンチセンスオリゴヌクレオチド、eアプタマー、fポリペプチド、g抗体、または、hリボザイム、である、請求項1~請求項4のいずれか1項に記載のモジュレーター。炭水化物代謝性疾患を治療するための請求項1~請求項5のいずれか1項に記載の前記モジュレーターを含む医薬用組成物。前記疾患は糖尿病である、請求項6に記載の医薬用組成物。前記疾患は2型真性糖尿病である、請求項6または請求項7に記載の医薬用組成物。インスリン産生の上方調節およびまたはインスリン放出のために用いられる、請求項6、請求項7または請求項8に記載の医薬品組成物。炭水化物代謝性疾患を治療するためのモジュレーターをスクリーニングする方法であって、該方法は:a試験化合物をSCYL1、ADCK1およびGRK5ポリペプチドからなる群から選ばれた少なくとも1種のポリペプチドと接触させること、b前記試験化合物と前記SCYL1、ADCK1またはGRK5ポリペプチドとの結合を検出すること、および、c前記試験化合物の存在下で、前記SCYL1、ADCK1またはGRK5ポリペプチドの活性を測定すること、を含む方法。ポリペプチドの代わりに前記ポリペプチドをコードする核酸を用いて、前記活性の代わりに発現率を測定する、請求項10に記載の方法。前記試験化合物は、RNAまたはペプチドまたは抗体またはキナーゼ阻害剤である、請求項10または請求項11に記載の方法。キットであって、aSCYL1、ADCK1、およびまたはGRK5ポリペプチド、bSCYL1をコードする核酸、ADCK1をコードする核酸、およびGRK5をコードする核酸、cインスリン産生細胞株、dSCYL1、ADCK1およびまたはGRK5ポリペプチド、または対応核酸の結合によりインスリン産生に影響を与えることが知られているコントロール化合物を含むキット。代謝性疾患の治療のための方法であって、:aSCYL1、ADCK1およびGRK5からなる群から選ばれた少なくとも1種のチロシンキナーゼの阻害または活性化、または、bSCYL1をコードする核酸、ADCK1をコードする核酸およびGRK5をコードする核酸からなる群から選ばれた少なくとも1種の核酸の不活性化、分解、下方調節、インターカレーションまたは活性化、のための少なくとも1種のモジュレーターの医薬的に効果のある量を必要とする被検者に投与することを含む、代謝性疾患の治療のための方法。[実施例]実施例1:膵臓ベータ細胞株ベーターTC6のsiRNAスクリーニングスニチニブ治療後の高インスリン放出の原因であろうキナーゼを特定するために、我々はキノームーワイドkinome-widesiRNAノックダウンスクリーニングを実行した。各キナーゼ激減のインスリン放出の効果は、ラットマウスインスリンELISAを用いてモニターされた。得られたデータは、ポジティブコントロールとしてスニチニブ治療5μMと比較され、非標的siRNAと相関させた。候補遺伝子は、階層的に集積して用いることによって、及び15インスリン放出を著しく増加減少を提示することによって限定された。SCY1様1、aarF含有キナーゼ1ADCK1およびG蛋白質結合受容体キナーゼ5GRF5の激減は、コントロールsiRNAと比べて、ベータ-TC6細胞にインスリン放出を高めることになり、それらのキナーゼをインスリン放出の潜在的ネガティブモジュレーターとする図1。実施例2:ネガティブモジュレーターの有効性ネガティブモジュレーターキナーゼSCYL1、GRK5およびADCK1の有効性確認のために、標的遺伝子は、4つの異なるsiRNA配列それぞれを用いて激減させた図2A-D。遺伝子激減は72時間後にmRNAレベルで測定され、一方インスリン放出は2時間インキュベーション後ラットマウスインスリンELISAを用いて測定された。残留キナーゼSCYL1、GRK5およびADCK1の激減は異なる効率で増加したインスリン放出につながった。さらに、50からほぼ100の範囲でRT-PCRおよびデンシトメトリーをスキャンすることによって評価され、キナーゼのインスリン放出はSCYL1およびADCK1のそれぞれのノックダウン効率と逆相関した。全ての配列が等しいノックダウン効率となるGRK5の場合には、この相関関係は観察されなかった。増加はSCYL146.38±5.51の激減で最高となり、次にGRK541.23±1.53、そしてADCK133.95±9.02である。スニチニブは、コントロールとして含められた図3。これはインスリン放出を誘発してこれらのキナーゼの役割を高めるものである。実施例3:有効性キナーゼのダブルノックダウンの結果スニチニブ治療と比較すると、シングルノックダウンの効果は、インスリン放出の誘発に複数のキナーゼの関与を示唆しているとははっきりとは断言されなかった。候補キナーゼは様々なシグナル経路で広範囲に広がる。キナーゼがインスリン放出に関して冗長効果あるいは相加効果のどちらを持つのかを調べるために、実施可能なキナーゼ対それぞれについて我々はダブルノックダウンを実施した。ダブルノックダウンによるインスリン増加はシングルノックダウンおよび非標的siRNAと相関した。16のキナーゼ対の内、SCYL1とADCK1激減は結果として最大のインスリン放出となり90.64±17.32、スニチニブが誘発するインスリン放出に匹敵した。他のキナーゼ対は、シングルノックダウンと比べてインスリン放出の増加は見られなかったデータは示さず。実施例4:ベーターTC6のキナーゼC候補遺伝子発現の減少によるAKT1のリン酸化SCYL1、GRK5およびADCK1の遺伝子発現はsiRNAにより阻害された。SCYL1、GRK5およびADCK1の下方調節は許容標準偏差でSCYL1:43.73±3.37;GRK5:96.53±28.87;ADCK1:AKTのリン酸化を高めた。遺伝子発現のsiRNA媒介による減少がAKTのリン酸化を結果として増大させたことが結論づけられることができる。前述の通りこの増大はレイビガー、Bおよびその同僚らによる文献によればインスリン放出に関係すると思われる。レイビガーらLeibigeretal.、FASEBジャーナルFASEBJ.2010年、24;p1824-1837。実施例5:24時間のスニチニブ治療におけるSCYL1、GRK5およびADCK1のmRNAレベル測定ベータTC6細胞は、1μM,5μMでそれぞれスニチニブを24時間処置された。mRNAレベルを測定することで遺伝子発現の阻害が証明された。スニチニブ治療は候補キナーゼのmRNAレベルに負の影響を与える図6。この見解はスニチニブがより長期間使用される臨床現場において糖尿病患者に対してスニチニブの正の効果のさらなる説明を示すだろう。実施例6:ベータC2C12および3T3-L1細胞における候補キナーゼノックダウンによる蛍光グルコース類似体2-NBDGの取り込み候補遺伝子発現の減少と呼応して細胞のグルコース取り込みが調査された。ADCK1は9.72±3.81増加を示した一方、GRK5の下方調節はC2C12における2-NBDBの取り込みに著しく影響するGRK5:21.24±3.96。3T3-L1細胞では、SCYL1の遺伝子減少による遺伝子発現の減少は、グルコースの取り込みに対し影響することを示す。全てのデータは平均値として提示される±SEM。G蛋白質結合受容体キナーゼ5GRK5およびADCK1の発現の減少は、インスリン刺激を必要とせずにマウス筋芽細胞C2C12でグルコース類似体2-NBDG21.24±3.96の取り込みを高めて、それによりGRK5はインスリン感受性およびまたはインスリン非依存性グルコースの取り込みを引き起こすと思われると結論付けられることができる。実施例7:C2C12および3T3-L1細胞の候補標的ノックダウンにおけるAKT1のリン酸化SCYL1、GRK5およびADCK1の遺伝子発現の減少におけるAKT1リン酸化が研究された。図解するように、SCYL1およびGRK5の下方調節はC2C12細胞でAKT1のリン酸化を増大させる。3T3-L1モデルシステムでは、我々は全ての候補キナーゼのAKT1リン酸化の減少を検出した図8。末梢組織では、AKT1リン酸化は、GLUT4転座と関係があり、そのためグルコースの取り込みと関係があることが結論付けられることができる。ベーターTC6細胞株において、SCYL1およびGRK5のノックうダウンはAKT1のリン酸化を増大させる。さらに、C2C12細胞における2NBDG取り込みアッセイの結果、および候補遺伝子発現の減少によるベータ-TC6でのAKT1リン酸化の観察される増大は、高インスリン放出に関してGRK5の機能的役割を説明するだろう。実施例8:ベータTC6細胞により放出されたインスリンへの潜在的グルコース介在効果の分析外部グルコースの影響は、グルコースを含まないコントロールと比較して1.125から4.5mMの範囲のグルコース濃度で調査された。生理的濃度から病理生理学的濃度の範囲から4.5gLまでの範囲の異なるグルコース濃度のベータTC6細胞培地への添加は、結果的にインスリン放出は濃度依存的に増加しない。しかしながら、0.8gL4.5mMを下回る濃度で使用すると、グルコースはインスリンのグルコース依存的放出を示したPoitoutら、糖尿病Diabetes、1995年、4;p306-313。従って低グルコース環境での今後の実験では0.2gL1.125mMのグルコース濃度が選択された。実施例9:低グルコース培地における遺伝子発現の減少後のベータT6細胞によるインスリン放出インスリン放出は0.2gL1.125mM低グルコース環境下で遺伝子発現の減少により媒介された図10。SCYL1、GRK5およびADCK1のノックダウンは低グルコース環境下でインスリン放出を減少させると思われることを結論付けられることができる。実施されたMTTアッセイは細胞生存率を損なわないことを示した。実施例10:医薬品開発のための抗糖尿病標的としてのGRK58800カスタマーcostomer化合物は、GRK5の酵素力を阻害するための8800カスタマーcostomer化合物の能力をスクリーニングされた。スクリーニングはADPGlo登録商標キナーゼアッセイ技術プロメガ株式会社製を用いて実施された。小分子量化合物は原液濃度10mMで送達され、100μMの最終アッセイ濃度で試験された。平均阻害率が3.2で標準偏差が11の狭いヒット分布が観察された。その結果、36.1=inhav3Xinhstdevより大きい阻害値を持つ化合物は、ヒットとして考慮されるものとして推奨される。最上の候補化合物を表3に要約する。スクリーニングにより特定された5つ全ての化合物は、200から450gmolの範囲の分子量を有する。IC50値は、希釈係数を3として12の濃度で三重でintriplicates決定された。三重triplicatesは3つの異なるアッセイプレートで測定された。最大化合物アッセイ濃度は、一次スクリーニングで使用された化合物アッセイ濃度である100μMに設定された。化合物プレートでの最大化合物濃度は10mMアッセイ中、>1DMSO濃度なので、より大きな最大化合物アッセイ濃度は達成できなかった。全てのアッセイプレートで、Z素数値はデータの統計的有意性を示す0.5よりもかなり大きいことがわかった表4を参照。大部分の一次スクリーニングヒットは、100μM一次スクリーニング濃度でGRK5阻害率が50よりも少ないことを示したので、最大化合物濃度100μMで全てのIC50のグラフの大部分も阻害率50に達しなかった。最大化合物濃度100μMで少なくとも30のGRK5の阻害率が観察された場合には、最大化合物濃度100μMで少なくとも30のGRK5の阻害率が観察されたような化合物ではIC50値が挿入された。実験した化合物の62で、有効なIC50値が決定されることができた。残り38の化合物は、最も高い化合物濃度100μMで阻害率30よりも少なかった図11、表4。実施例11:ベータTC6―細胞系における化合物1-5によるGRK5阻害後のインスリンの放出GRK5阻害剤治療によりベータ-TC6細胞におけるインスリン放出は増加した。化合物2C2、化合物3C3、化合物5C5による阻害は、我々のシステムにおいてス二チニブSUTの効果を2倍にすることでインスリン放出を高める最も著しい効果をもたらしたC2:5μMで2.58±0.94、10μMで2.01±0.19;C3:5μMで3.52±1.35、10μMで2.15±0.59;C5:5μMで1.93±0.5、10μMで1.69±0.19。これらの値は表5にも示した。全てのGRK5スクリーニングを基礎とする阻害剤は、ベータTC6細胞系でインスリン放出を刺激することが示された。従って、標的GRK5は、インスリン分泌の重要な調節因子として実証されている。さらに、我々の系では、化合物2、3および5による阻害は、ス二チニブの効果を2倍にすることでインスリン放出を高める最も著しい効果につながったC2:5μMで2.58±0.94、10μMで2.01±0.19;C3:5μMで3.52±1.35、10μMで2.15±0.59;C5:5μMで1.93±0.5、10μMで1.69±0.19。実施例12:シクロへキシミドとGRK5阻害剤治療で蛋白質の生合成の阻止後に放出されたインスリンインスリン放出においてGRK5阻害剤の効果は増強されたインスリン合成に基づくものではないことがわかった。インスリン放出はシクロヘキシミドとDMSOの平均値±SEMで処理したコントロールと比較したシクロヘキシミドと適切な5μM化合物治療により測定された図13。蛋白質転写が阻止されてそれにより蛋白質生合成によりインスリンが再生することは、GRK5阻害剤化合物に曝すことでインスリン放出に影響しないことが結論づけられることができる。実施例13:GRK5阻害剤によるベータTC6細胞におけるAKT1リン酸化AKT1のリン酸化は、GRK5阻害剤治療で測定された。ベータTC6細胞は適切な化合物5μMと10μM各々で治療され、DMSOコントロールおよびAKT蛋白質レベルと比較された。AKT1は、1μgmLインスリン処理によりリン酸化され、それに関してAKT1のリン酸化はGRK5阻害剤と処理することで高められることが特徴づけられることができる。これとは対照的に、コントロールとしてのス二チニブは、インスリンを媒介したAKT1リン酸化の増加を減少させる。前記のAKTリン酸化および2-NBDG取り込みのためのノックダウン研究とともに、GRK5はグルコースの取り込みに影響を与えるのでそれによりインスリンの放出を増加させることになることを我々は示唆する。実施例14:低グルコース環境下1.25mMでGRK5阻害後にベータTC6細胞により放出されたインスリン低グルコース環境下でのGRK5の阻害は、5μM処理図15と10μM処理図16後インスリン分泌を減少させることになった。明らかにした化合物の5μMと10μMそれぞれによるGRK5の阻害は結果として低グルコース培地1.125mMでのインスリン放出の減少につながったと結論づけられることができる。実施されたMTTアッセイは細胞生存率を損なわないことを示した。実施例15:C2C12、TC6、3T3-L1および細胞にGRK5化合物を処理した後の2-NBDGを介したグルコースの取り込み5つ全ての化合物のC2C12図17およびTC6図18細胞において、GRK5の阻害は蛍光グルコース類似体2-NBDの増加した取り込みをにつながった。我々は、GRK5の阻害はインスリンを必要とすることなくグルコースの感受性を増加させることにつながることを示唆する。従ってGRK5のリン酸化の阻止はインスリンの代用となることができた。グルコースのベータTC6細胞内への取り込みの増加は、以前に観察されたAKTリン酸化及びインスリンを放出させる傾向がある。どういう訳か、グルコースの3T3-L1前駆脂肪細胞図18への取り込みは化合物2のみにより刺激されることができたが、これは細胞モデルが恐らく適切ではないかまたは分化されるべきであるということを示唆している。データは表6に要約する。実施例16:成熟C2C12管状筋細胞および3T3-L1においてGRK5化合物処理後の2-NBDGを介したグルコースの取り込み5つ全ての化合物で成熟C2C12管状筋細胞図20および3T3-L1脂肪細胞図21において、GRK5の阻害は蛍光グルコース類似体2NBDGの増加した取り込みにつながった表4に要約される。C2C12細胞の系列では、化合物1-5によるGRK5阻害後に成熟管状筋細胞は増加する2NBDGの取り込みをを示す。さらに、成熟脂肪細胞も5つ全ての化合物に応答し、それは脂肪細胞のグルコース代謝は基本的により高いので容易に検出されることができたことを示唆している。"