"宿主のHIV感染を治療するための方法であって、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、またはアルキルであるの有効量のβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む前記方法。RがHである、請求項1に記載の方法。Rがアシルである、請求項1に記載の方法。Rが一リン酸である、請求項1に記載の方法。Rが二リン酸である、請求項1に記載の方法。Rが三リン酸である、請求項1に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項1に記載の方法。宿主のHIV感染を処置するための方法であって、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるの有効量のβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む前記方法。RがHである、請求項8に記載の方法。Rがアシルである、請求項8に記載の方法。Rが一リン酸である、請求項8に記載の方法。Rが二リン酸である、請求項8に記載の方法。Rが三リン酸である、請求項8に記載の方法。Rが安定化リン酸誘導体である、請求項8に記載の方法。ヒトまたは他の宿主動物でのHIV感染の処置のための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。ヒトまたは他の宿主動物でのHIV感染の処置のための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。ヒトまたは他の宿主動物でのHIV感染の処置のための薬剤を製造するための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。ヒトまたは他の宿主動物でのHIV感染の処置のための薬剤を合成するための、式式中、RがH、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための安定化リン酸誘導体であり、R’がH、アシル、アルキルであるのβ-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。R’がHで、RがHである、請求項1に記載の方法。R’がHである、請求項1に記載の方法。R’がアシルで、RがHである、請求項1に記載の方法。R’がアシルである、請求項1に記載の方法。R’がアルキルでRがHである、請求項1に記載の方法。R’がアルキルである、請求項1に記載の方法。R’がHで、RがHである、請求項8に記載の方法。R’がHである、請求項8に記載の方法。R’がアシルで、RがHである、請求項8に記載の方法。R’がアシルである、請求項8に記載の方法。R’がアルキルでRがHである、請求項8に記載の方法。R’がアルキルである、請求項8に記載の方法。発明の詳細な記述ヒトまたは他の宿主動物でのHIV感染の処置のための方法を、任意に医薬的に許容可能な担体中で、単独または他の抗HIV剤との組み合わせまたは交互のいずれかで、β-L-2’または3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシンヌクレオチド以下L-2’または3’-A-5FddCと表す、または安定化リン酸を含む医薬的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグの効果的なHIV処理量を宿主に投与することを含んで開示する。本明細書で記述した化合物は後天性免疫不全症候群AIDS、AIDS-関連複合体ARC、持続性全身性リンパ節腫PGL、AIDS-関連神経状態、抗HIV抗体陽性およびHIV-陽性状態、カポージ肉腫、血小板減少プルプレアおよび日和見感染を含むAIDSおよびAIDS関連状態を処置するために使用できる。本発明の方法には、抗HIV抗体またはHIV抗原陽性の個人、またはHIVに曝露されてきた個人における臨床的疾患の発展を防止するかまたは妨害するための予防的なL-2’または3’-A-5-FddCの使用が含まれる。本明細書で使用するとき、用語実質的に単一イソマーの形態でsubstantiallyintheformofasingleisomer実質的に~なしのsubstantiallyfreeofまたは実質的に~の非存在下でsubstantiallyintheabsenceofは、少なくともおよそ95が示された立体配置であることを表す。本明細書で使用するとき、用語アルキルは、特に明記しない限り、C1~C10の飽和直鎖、分岐鎖または環状、第一級、第二級、または第三級炭化水素を示し、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルを含む。アルキル基は任意に、1つまたはそれ以上の、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群より選択した部分で置換してよく、保護されず、または必要に応じて、たとえばGreeneら有機合成における保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileyandSons,SecondEdition,1991で説かれているように当業者に対して公知のように保護してよい。本明細書で使用するとき、用語低アルキルは、特に言及しない限り、C1~C4エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルまたはt-ブチル基を表す。本明細書で使用するとき、用語アシルは、式-COR’の部分を表し、式中、R’はアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ヘテロ芳香性、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアリールアルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲンで置換されたフェニルを含むアリール、C1~C4アルキルまたはC1~C4アルコキシまたはアミノ酸の残基である。用語アシルはとりわけ、アセチル、プロピニル、ブチリル、ペンタノイル、3-メチルブチリル、コハク酸水素、3-クロロ安息香酸、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシレート、プロピニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸を含むが、これらに限定はしない。L-2’または3’-A-5FddCヌクレオシドは、たとえば酸ハライドまたは酸無水物のような好適なエステル化剤との反応によって、医薬的に許容可能なエステルに変換できる。ヌクレオシドまたはその医薬的に許容可能なプロドラッグは、従来の方法で、たとえば好適な塩基または酸で処理することでその医学的に許容可能な塩に変換できる。前記エステルまたは塩はたとえば加水分解によって親ヌクレオシドに変換できる。本明細書で使用するとき、用語医薬的に許容可能な塩または複合体は、親化合物の望ましい生物学的活性を残し、可能ならば、望ましくない毒性効果が最小であるL-2’または3’-A-5-FddCの塩または複合体を表す。そのような塩の非限定的な例は、a無機塩たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成した酸添加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、スクシニル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成した塩、bナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのようなカチオンと、またはN,N-ジベンジルエチレン-ジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンと形成した塩基添加塩、またはcタンニン酸亜鉛などのaおよびbの混合物である。本明細書で使用するとき、用語プロドラックは、invivoでの投与においてヌクレオシドに変換するか、またはそれ自身で活性を持つ化合物を表す。非限定的な例には、本明細書で記述したような医薬的に許容可能な塩あるいは生理学的に許容可能な塩physiologicalyacceptallesaltsと表すおよび活性化合物の5’およびN4アシル化またはアルキル化誘導体、および5’-一リン酸、二リン酸、または三リン酸誘導体または安定化リン酸プロドラッグあるいは生理学的または医薬的に許容可能な誘導体physiologicallyorpharmaceuticallyacceptablederivativesとして表すまたはリン酸脂質プロドラッグである。活性化合物の、とりわけN4および5’-O位での改変が、バイオアベイラビリティおよび活性種の代謝速度に影響を与えることができ、したがって、活性種の送達における制御を提供することができる。本発明の好ましい実施形態は、ヒトまたは他の宿主細胞でのHIV感染の治療のための方法であって、任意に医薬的に許容可能な担体中で、有効量のL-2’-A-5-FddCおよびL-3’-A-5-FddCからなる群より選択したL-2’または3’-A-5-FddCヌクレオシド、またはリン酸塩、5’および/またはN4アルキル化またはアシル化誘導体を含むその医薬的に許容可能なプロドラッグ、またはその医薬的に許容可能な塩の1つまたはそれ以上を投与することを含む。本発明の化合物は、抗HIV活性を持つか、抗HIV活性を表す化合物または化合物群に代謝されるかどちらかである。好ましい実施形態において、L-2’または3’-A-5-FddCヌクレオシドは本質的に単一イソマーの形態で、すなわち少なくともおよそ95が示した立体配座で投与する。組合せまたは交互治療HIVの薬剤耐性変異体が抗ウイルス剤での長い治療の後に現れてくることが認識されてきた。薬物耐性はほとんど典型的に、ウイルスのライフサイクルで使用されたタンパク質をコードしている遺伝子の変異導入によって起こる。最近、HIV感染に対する薬物の効力は化合物を第二の、できれば第三の基本薬物によって引き起こされる異なる変異導入を誘導する抗ウイルス化合物と組合せで、または交互に投与することで引き延ばし、増加させ、回復させることができることが示されてきた。あるいは、薬物の薬物動態学、体内分布または他のパラメータを、そのような組合せまたは交互治療によって変更することができる。一般的に、ウイルスに対して多重の刺激性ストレスを誘導するので、組合せ治療は交互治療よりも典型的に好ましい。1つの実施形態において、HIVの治療のための第二の抗ウイルス剤は、逆転写酵素阻害剤RTIであり得、合成ヌクレオシドNRTIまたは非ヌクレオシド化合物NNRTIのどちらかであり得る。代替の実施形態において、HIVの場合、第二または第三の抗ウイルス剤はプロテアーゼ阻害剤であり得る。他の実施形態において、第二第三の化合物はピロリン酸類似体または融合結合阻害剤であり得る。多くの抗ウイルス化合物に関してinvitroおよびinvivoで収集した耐性データを編集したリストが、Schinaziら,薬物耐性に関連したレトロウイルス遺伝子での変異Mutationsinretroviralgenesassociatedwithdrugresistance、InternationalAntiviralNews,Volume14,InternationalMedicalPress1996で見ることができる。本明細書に開示されたHIV治療に対する化合物と組合せで、または交互に使用できる抗ウイルス剤の好ましい例には、2-ヒドロキシメチル-5-5-フルオロシトシン-1-イル-1,3-オキサチオランFTC、2-ヒドロキシメチル-5-シトシン-1-イル-1,3-オキサチオラン3TCの--エナンチオマー、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、AZT、DDI、DDC、D4T、CS-923’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-メチル-シチジンおよびβ-D-ジオキソールアニル-グアニンDXG、β-D-ジオキソールアニル-2,6-ジアミノプリンDAPD、β-D-ジオキソールアニル-6-クロロプリンACPのようなβ-D-ジオキソランヌクレオシド、MKC-4426-ベンジル-1-エトキシメチル-5-イソプロピルウラシルが含まれる。好ましいプロテアーゼ阻害剤には、クリキソバンMerck、ネルフィナビルAgouron、リトナビルAbbot、サクイナビルRocheおよびDMP-450DuPontMerckが含まれる。本発明の任意のβーL-2’または3-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシンと組合せで、または交互に投与できる化合物の非限定的な例には、1S,4R-4-[2-アミノ-6-シクロプロピル-アミノ-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール琥珀酸塩1592、カルボビル類似体、GlaxoWellcome、3TC:--β-L-2’,3’-ジデオキシ-3’-チアシチジンGlaxoWellcome、a-APAR18893:a-ニトロ-アニリノ-フェニルアセタミド、A-77003:C2対称性に基づいたプロテアーゼ阻害剤Abbott、A-75925:C2対称性に基づいたプロテアーゼ阻害剤Abbott、AAP-BHAP:ビスへテロアリールピペラジン類似体Upjohn、ABT-538:C2対称性に基づいたプロテアーゼ阻害剤Abbott、AzddU:3’-アジド-2’,3’-ジデオキシウリジン、AZT:3’-アジド-3’-デオキシチミジンGlaxoWellcome、AZT-p-ddI:3’-アジド-3’-デオキシチミジイル-5’,5’-2’,3’-ジデオキシイノシン酸Ivax、BHAP:ビスへテロアリールピペリジン、BILA1906:N-{1S-[[[3-[2S-{1,1-ジメチルエチルアミノ]カルボニル}-4R-]3-ピリジニルメチルチオ]-1-ピペリジニル]-2R-ヒドロキシ-1S-フェニルメチル-プロピル]アミノ]カルボニル]-2-メチルプロピル}-2-キノリンカルボキシアミドBioMega/Boehringer-Ingelheim、BILA2185:N-1,1-ジメチルエチル-1-[2S-[2-2,6-ジメチルフェノキシ-1-オキソエチル]アミノ]-2R-ヒドロキシ-4-フェニルブチル]4R-ピリジニルチオ-2-ピペリジンカルボキシアミドBioMega/Boehringer-Ingelheim、BM51.0836:チアゾロ-イソインドリノン誘導体、BMS186,318:アミノジオール誘導HIV-1プロテアーゼ阻害剤Bristol-Myers-Squibb、d4API:9-[2,5-ジヒドロ-5-ホスホノメトキシ-2-フラネル]アデニンGilead、d4C:2’,3’-ジデヒドロ-2’,3’-ジデオキシシチジン、d4T:2’,3’-ジデヒドロ-3’-デオキシチミジンBristol-Myers-Squibb、ddC:2’,3’-ジデオキシシチジンRoche、ddI:2’,3’-ジデオキシイノシンBristol-Myers-Squibb、DMP-226:1,4-ジヒドロ-2H-3,1-ベンゾキサジン-2-オン、DMP-450:{[4R-4-a,5-a,6-b,7-b]-ヘキサヒドロ-5,6-ビスヒドロキシ-1,3-ビス3-アミノフェニル]メチル-4,7-ビスフェニルメチル-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン}-ビスメシラートAvid、DXG:--β-D-ジオキシラン-グアノシンTriangle、EBU-dM:5-メチル-1-エトキシメチル-63,5-ジメチルベンジルウラシル、E-EBU:5-エチル-1-エトキシメチル-6-ベンジルウラシル、DS:デキストラン硫酸、E-EPSeU:1-エトキシメチル-6-フェニルセレニル-5-エチルウラシル、E-EPU:1-エトキシメチル-6-フェニル-チオ-5-エチルウラシル、FTC:β-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロ-3’-チアシチジンTriangle、HBY097:S-4-イソプロポキシカルボニル-6-メトキシ-3-メチルチオ-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-21H-チオン、HEPT:1-[2-ヒドロキシエトキシメチル]6-フェニルチオチミン、HIV-1:ヒト免疫不全ウイルス1型、JM2763:1,1’-1,3-プロパンジイル-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンJohnsonMatthey、JM3100:1,1’-[1,4-フェニレンビス-メチレン]-ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンJohnsonMatthey、KNI-272:2S,3S-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル酪酸含有トリペプチド、L-697,593:5-エチル-6-メチル-3-2-フタリミド-エチルピリジン-21H-オン、L-735,524:ヒドロキシ-アミノペンタンアミドHIV-1プロテアーゼ阻害剤Merck、L-697,661:3-{[-4,7-ジクロロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イルメチル]アミノ}-5-エチル-6-メチルピリジン-21H-オン、L-FDDC:--β-L-5-フルオロ-2’,3’-ジデオキシシチジン、L-FDOC:--β-L-5-フルオロ-ジオキソランシトシン、MKC442:6-ベンジル-1-エトキシメチル-5-イソプロピルウラシルI-EBU、Triangle/Mitsubishi、ネビラピンNevirapine:11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリドール[3,2-b:2’,3’-e]ジアゼピン-6-オンBoehringer-Ingelheim、NSC648400:1-ベンジルオキシメチル-5-エチル-6-アルファ-ピリジルチオウラシルE-BPTU、P9941:[2-ピリジルアセチル-IlePheAla-yCHOH]2DupontMerck、PFA:ホスホノギ酸foscarnet、Astra、PMEA:9-2-ホスホニルメトキシエチルアデニンGilead、PMPA:R-9-2-ホスホニルーメトキシプロピルアデニンGilead、Ro31-8959:ヒドロキシエチルアミン誘導HIV-1プロテアーゼ阻害剤Roche、RPI-312:ペプチジルプロテアーゼ阻害剤、1-[3s-3-n-アルファ-ベンジルオキシカルボニル-1-アスパラギニル-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブチリル]-n-tert-ブチル-1-プロリンアミド、2720:6-クロロ-3,3-ジメチル-4-イソプロペニルオキシカルボニル-3,4-ジヒドロ-キノキサリン-21Hチオン、SC-52151:ヒドロキシエチル尿素等配電子体プロテアーゼ阻害剤Searle、SC-55389A:ヒドロキシエチル-尿素等配電子体プロテアーゼ阻害剤Searle、TIBOR82150:-5S-4,5,6,7-テトラヒドロ-5-メチル-6-3-メチル-2-ブテニルイミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-21H-チオンJanssen、TIBO82913:-5S-4,5,6,7-テトラヒドロ-9-クロロ-5-メチル-6-3-メチル-2-ブテニルイミダゾ[4,5,1jk]-[1,4]ベンゾ-ジアゼピン-21H-チオンJanssen、TSAO-m3T:[2’,5’-ビス-O-tert-ブチルジメチルシリル-3’スピロ-5’-4’-アミノ-1’,2’-オキサチオール-2’,2’-ジオキシド]-b-D-ペントフラノシル-N3-メチルチミン、U90152:1-[3-[1-メチルエチル-アミノ]-2-ピリジニル]-4-[[5-[メチルスルホニル-アミノ]-1H-インドール-2イル]カルボニル]ピペラジン、UC:チオカルボキサニリド誘導体Uniroyal、UC-781=N-[4-クロロ-3-3-メチル-2-ブテニルオキシフェニル]-2-メチル-3-フラノカルボチオアミド、UC-82=N-[4-クロロ-3-3-メチル-2-ブテニルオキシフェニル]-2-メチル-3-チオフェンカルボチオアミド、VB11,328:ヒドロキシエチル-スルホンアミドプロテアーゼ阻害剤Vertex、VX-478:ヒドロキシエチルスルホンアミドプロテアーゼ阻害剤Vertex、XM323:環状尿素プロテアーゼ阻害剤DupontMerckまたはDMP-266efavirenz,Sustivaが含まれる。活性化合物の調製立体化学ヌクレオシドの糖またはジオキソラニル部分以下一般的に糖部分と記すの1’および4’炭素はキラルであるので、その非水素置換物それぞれCH2ORおよびピリミジンまたはプリン残基は、糖環系に関してシス同じ側またはトランス反対側のどちらかであり得る。したがって、4つの光学的イソマーを、C1’とC4’原子の間の第一酸素が後ろにあるように水平面で糖部分を方向付けした場合以下の配座によって表すことができる。βまたはシス両方の群が上であり、通常存在するヌクレオシドの配座、すなわちD配座に相当する、βまたはシス両方の群が下であり、通常はとらない配座、すなわちL配座、αまたはトランスC2置換が上でC5置換が下であるおよびトランスC2置換が下で、C5置換が上。本発明の活性ヌクレオシドは、アジド基がリボシル配座である、β-L-配座である。ヌクレオチドプロドラッグ本明細書で記述した任意のヌクレオシドは、活性、バイオアベイラビリティ、安定性を増加させるために、さもなくばヌクレオシドの特性を変えるために、安定化したヌクレオチドプロドラッグとして投与してよい。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが公知である。、一般的に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の脂質親和性改変によりヌクレオチドの安定性が増加する可能性がある。リン酸部分上の1つまたはそれ以上の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖、1,2-ジアシルグリセロールおよびアルコールを含む炭化水素である。多くはR.JonesandN.Bischofberger,AntiviralResearch,2719951-17に記述されている。これらの任意のものは望ましい効果を発揮するために開示したヌクレオシドと組み合わせて使用してよい。1つの実施形態において、L-2’または3’-A-5-FddCヌクレオシドが5’-ヒドロキシル脂質親和性プロドラッグ、すなわち5’-エーテル脂質または5’-ホスホエーテル脂質として提供される。ヌクレオシド内に、好ましくはヌクレオシドまたは脂質親和性調製品の5’-OH位で共有的に組み込むことができる、公的な脂質親和性置換基を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第5,149,794号1992年9月2日、Yatvinら、第5,194,654号1993年6月16日、Hostetlerら、第5,223,263号1993年6月29日、Hostetlerら、第5,256,641号1993年10月26日、Yatvinら、第5,411,947号1995年6月2日、Hostetlerら、第5,463,092号1995年10月31日、Hostetlerら、第5,543,389号1996年8月6日、Yatvinら、第5,543,390号1996年8月6日、Yatvinら、第5,543,391号1996年8月6日、Yatvinらおよび第5,554,728号1996年9月10日、Basavaらが含まれる。本発明のL-2’または3’-A-5-FddCヌクレオシド誘導体に結合できる脂質親和性置換基または脂質親和性調製物を開示する外国特許明細書には、第WO89/02733号、第WO90/00555号、第WO91/16920号、第WO91/18914号、第WO93/00910号、第WO94/26273号、第WO96/15132号、欧州特許第EP0350287号、第EP93917054.4号および第WO91/19721号が含まれる。L-2’または3’-A-5-FddCヌクレオシドのさらなる非限定的例は、以下の発行物で記述されたような置換物を含むものである。これらの誘導したヌクレオシドは、テキストで示したような指示に対してまたはさもなければ抗HIV剤のようなものを含む抗ウイルス剤として使用してよい。Ho,D.H.W.1973ヒトおよびマウスの組織での1b-D-アラビノフラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布DistributionofKinaseanddeaminaseof1b-D-arabinofuranosylcytosineintissuesofmanandmouse.CancerRes.33,2816-2820、Holy,A1993イソ極性リン酸改変ヌクレオチド類似体Isopolarphosphorous-modifiednucleotideanalogues.In:DeClercqEd.,AdvancesinAntiviralDrugDesign,Vol.I,JAIPress,pp.179-231、Hong,C.I.,Nechaev,A.,andWest,C.R.1979aコルチゾールおよびコルチゾンの1b-D-アラビノフラノシルシトシン共役物の合成および抗腫瘍活性Synthesisandantitumoractivityof1b-D-arabinofuranosylcytosineconjugatesofcortisolandcortisone.Biochem.Biophys.Rs.Commun.88,1223-1229、Hong,C.I.,Nechaev,A.,Kirisits,A.J.Buchheit,D.J.andWest,C.R.1980強力な抗腫瘍剤としてのヌクレオシド共役物。3.コルチコステロイドおよび選択脂質親和性アルコールの1-b-D-アラビノフラノシルシトシン共役物の合成および抗腫瘍活性Nucleosideconjugatesaspotentialantitumoragents.3.Synthesisandantitumoractivityof1-b-D-arabinofuranosylcytosineconjugatesofcorticosteroidsandselectedlipophilicalcohols.J.Med.Chem.28,171-177、Hostetler,K.Y.,Stuhmiller,L.M.,Lenting,H.B.M.vandenBosch,H.andRichman,D.D.1990アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性Sythesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothmidineandotherantiviralnucleosides.J.Biol.Chem.265,6112-6117、Hostetler,K.Y.,Carson,D.A.andRichman,D.D.1991ホスファチジルアジドチミジン:CEM細胞での抗レトロウイルス活性の機構Phosphatidylazidothymidine:mechanismofantiretroviralactioninCEMcells.J.Biol.Chem.266,11714-11717、Hostetler,K.Y.,Korba,B.Sridhar,C.,Gardener,M.1994aB型肝炎感染細胞でのホスファチジル-ジデオキシシチジンの抗ウイルス活性およびマウスでの肝取り込みの増加Antiviralactivityofphophatidyl-dideoxycytdineinhepatitisB-infectedcellsandenhancedhapaticuptakeinmice.AntiviralRes.24,59-67、Hostetler,K.Y.,Richman,D.D.,Sridhar,C.N.Felgner,P.L,Felgner,J.,Ricci,J.,Gardener,M.F.Selleseth,D.W.andEllis,M.N.1994bホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル-ddC:マウスリンパ組織での取り込みおよびヒト免疫不全ウイルス感染細胞およびラッシャー白血病ウイルス感染マウスでのウイルス活性の査定Phosphatidylazidothymidineandphosphatdyl-ddC:Assessmentofuptakeinmouselymphoidtissuesandantiviralactivitiesinhumanimmunodeficiencyvirus-infectedcellsandinrauscherleukemiavirus-infectedmice.AntimicrobialAgentsChemother.38,2792-2797、Hunston,R.N.,Jones,A.A.McGuigan,C.,Walker,R.T.,Balzarini,J.,andDeClercq,E.19842’-デオキシ-5-フルオロウリジン由来の環状リン酸トリエステルの合成および生物学的特性Synthesisandbiologicalpropertiesofsomecyclicphosphotriestersderivedfrom2’-deoxy-5-fluorouridine.J.Med.Chem.27,440-444、Ji.Y.H.,Moog,C.,Schmitt,G.,Bischoff,P.andLuu,B.1990、強力な抗腫瘍剤としての7b-ヒドロキシコレステロールの、およびピリジンヌクレオシドの一リン酸ジエステル:抗腫瘍活性の合成および予備評価Monophophoricaciddiestersof7b-hydroxycholesterolandofpyrimidinenucleosidesaspotentialantitumoragents:synthsisandpreliminaryevaluationofantitumoractivity.J.Med.Chem.33,2264-2270、Jones,A.S.,McGuigan,C.,Walker,R.T.,Balzarini,J.andDeClercq,E.1984ヌクレオシド環状ホスホルアミドの合成、特性および生物学的活性Synthesis,properties,andbiologcalactivityofsomenucleosidecyclicphosporamidates.J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,1471-1474、Juodka,B.A.andSmart,J.1974ジトリボヌクレオシドaP→Nアミノ酸誘導体の合成SynthesisofditribonucleosideaP→Naminoacidderivatives.Coll.Czech.Chem.Comm.39,363-968、Kataoka,S.,Imai,J.,Yamaji,N.,Kato,M.,Saito,M.,Kawada,T.andImai,S.1989アルキル化cAMP誘導体;選択的合成および生物学的活性AlkylatedcAMPderivatives;selectivesynthesisandbiologicalactivities.NucleicAcidsRes.Sym.Ser.,21,1-2、Kataoka,S.,Uchida,R.andYamaji,N.1991アデノシン3’,5’環状リン酸cAMPベンジルおよびメチルトリエステルの便利な合成Aconvenientsynthesisofadenosine3’,5’cyclicphosphatecAMPbenzylandmethyltriesters.Heterocycles32,1351-1356、Kinchington,D.,Harvey,J.J.,O’Connor,T.J.,Jones,B.C.N.M.,Devine,K.G.,Taylor-Robinson,D.,Jeffries,D.J.andMcGuigan,C1992invitroにおけるHIVおよびULVに対するジドブジンホスホルアミド酸およびホスホロジアミド酸酸誘導体の抗ウイルス効果の比較ComparisonofantiviraleffectsofzidovudinephosphoramidateandphosphorodiamidatederivativesagainstHIVandULVinvitro.AntiviralChem.Chemother.3,107-112、Kodama,K.,Morozumi、M.,Saitoh,K.I.,Kuninaka,H.,Yoshino,H.andSaneyoshi,M.19891-b-D-アラビノフラノシルシトシン-5’-ステアリルリン酸の抗腫瘍活性および薬理学;1-b-D-アラビノフラノシルシトシンの経口活性誘導体Antitumoractivityandpharmacologyof1-b-D-arabinofuranosylcytosine-5’-stearylphosphate;anorallyactivederivativeof1-b-D-arabinofuranosylcytosine.Jpn.J.CancerRes.80,679-685、Korty,M.andEngels,J.1979ギニーブタ心室心筋におけるアデノシン-およびグアノシン-3’,5’-リンおよび酸ベンジルエステルの効果Theeffectsofadenosine-andguanosine3’,5’-phosphoricandacidbenzylestersonguinea-pigventricularmyocardium.Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.310,103-111、Kumar,A.,Goe,P.L.,Jones,A.S.Walker,R.T.Balzarini,J.andDeClercq,E.1990環状ホスホルアミド酸ヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価Synthesisandbiologicalevaluationofsomecyclicphosphoramidatenucleosidederivatives.J.Med.Chem.33,2368-2375、LeBec,C.,andHuynh-Dinh,T.1991抗癌プロドラッグとしての5-フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの脂質親和性リン酸トリエステル誘導体の合成Synthesisoflipophilicphosphatetriesterderivativesof5-fluorouridineandarabinocytidineasanticancerprodrugs.TetrahedronLett.32,6553-6556、Lichtenstein,J.,Barner,H.D.andCohen,S.S.1960大腸菌による外来より供給したヌクレオチドの代謝ThemetabolismofexogenouslysuppliednucleotidesbyEscherichiacoli.J.Biol.Chem.235,457-465、Lucthy,J.,VonDaeniken,A.,Friederich,J.Manthey,B.,Zweifel,J.,Schlatter,C.andBenn,M.H.19813つ通常存在するシアノエピチオアルカンの合成と毒性特性Synthesisandtoxicologicalpropertiesofthreenaturallyoccurringcyanoepithioalkanes.Mitt.Geg.Lebensmitelunters.Hyg.72,131-133Chem.Abstr.95,127093、McGuigan,C.Tollerfield,S.M.andRiley,P.A.1989抗ウイルス薬剤Araのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物学的評価Synthesisandbiologicalevaluationofsomephosphatetriesterderivativesoftheanti-viraldrugAra.NucleicAcidsRes.17,6065-6075、McGuigan,C.,Devine,K.G.,O’Connor,T.J.,Galpin,S.A.,Jeffries,D.J.andKinchington,D.1990a抗HIV化合物としての3’-アジド-3’-デオキシチミジンAZTの新規ホスホルアミド誘導体の合成および評価Synthesisandevaluationofsomenovelphosphoramidatederivativesof3’-azido-3’-deoxythymidineAZTasanti-HIVcompounds.AntiviralChem.Chemother.1,107-113、McGuigan,C.,O’Connor,T.J.,Nicholls,S.R.Nickson、C.andKinchington,D.1990bAZTおよびddCydの新規置換リン酸ジアルキル誘導体の合成および抗HIV活性Synthesisandanti-HIVactivityofsomenovelsubstituteddialkylphosphatederivativesofAZTandddCyd.AntiviralChem.Chemother.1,355-360、McGuigan,C.,Nicholls,S.R.,O’Connor,T.J.andKinchington,D.1990c潜在的な抗AIDS薬物としての3’-改変ヌクレオシドの新規リン酸ジアルキル誘導体の合成Synthesisofsomenoveldialkylphosphatederivativeof3’-modifiednucleosidesaspotentialanti-AIDSdrugs.AntiviralChem.Chemother.1,25-33、McGuigan,C.,Devine,K.G.,O’Connor,T.J.,andKinchington,D.19913’-アジド-3’-デオキシチミジンAZTのハロアルキルホスホルアミド誘導体の合成および抗HIV活性;トリクロロエチルメトキシアラニル化合物の強力な活性Synthesisandanti-HIVactivityofsomehaloalkylphosphoramidatederivativesof3’-azido-3’-deoxythymidineAZT;potentactivityofthetrichloroethylmethoxyalaninylcompound.AntiviralRes.15,255-263、McGuigan,C.,Pathirana,R.N.,Mahmood,N.,Devine,K.G.andHay,A.J.1992AZTのアリールリン酸誘導体はAZTの活性に抵抗性の細胞株での抗HIV-1に対する活性を残しているArylphosphatederivativesofAZTretainactivityagainstHIV-1incelllineswhichareresistanttotheactionofAZT.AntiviralRes.17,311-321、McGuigan,C.,Pathirana,R.N.,Choi,S.M.,Kinchigton,D.andO’Conner,T.J.1993aHIVの阻害剤としてのAZTのホスホルアミド誘導体;カルボキシル末端での研究PhosphoramidatederivativesofAZTasinhibitorsofHIV;studiesonthecarboxylterminus.AntiviralChem.Chemother.4,97-101、McGuigan,C.,Pathirana,R.N.,Balzarini,J.andDeClercq,E.1993bAZTのリン酸アリール誘導体による生物活性AZTヌクレオチドの細胞内送達IntercellulardeliveryofbioactiveAZTnucleotdesbyarylphosphatederivativesofAZT.J.Med.Chem.36,1048-1052。他の実施形態でのL-2’または3’-A-5-FddCヌクレオシドは、以下の参考文献で開示されたように、5’エーテル脂質または5’-リン脂質エーテルとして提供できる。Kucera,L.S.,N.Iyer,E.Leake,A.Raben,ModestE.J.,D.L.W.,andC.Piantadosi.1990感染性HIV-1産物を阻害し、防御ウイルス構造を誘導する新規膜相互作用エーテル脂質類似体Novelmembrane-interactiveetherlipidanalogsthatinhibitinfectionsHIV-1productionandinducedefectivevirusformation.AIDSResHumRetroviruses.6:491-501、Piantadosi,C.,J.MarascoC.J.,S.L.morris-Natschke,K.L.Meyer,F.Gumus,J.R.Surles,K.S.Ishaq,L.S.Kucera,N.lyer,C.A.Wallen,S.Piantadosi,andE.J.Modest.1991-抗HIV活性に対する新規エーテル脂質ヌクレオシド共役物の合成および評価Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIVactivity.JMedChem.34:1408-1414、Hostetler,K.Y.,D.D.Richman,D.A.Carson,L.M.Stuhmiller,G.M.T.vanWijk,andH.vandenBosch.19923l-デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、3l-デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるCEMおよびHT4-6Cでのヒト免疫不全ウイルス1型複製の阻害の顕著な抑制Greatlyenhancedinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1replicationinCEMandHT4-6Ccellsby3l-deoxythymidinediphosphatedimyristoylglycerol,alipidprodrugof3l-deoxytymidine.AntimicrobAgentsChemother,36:2025-2029、Hostetler,K.Y.,L.M.Stuhmiller,H.B.Lenting,H.vandenBosch,andD.D.Richman.1990アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性Synthesisandantiretroviralactivityofphospholipidanalogsofazidothymidineandotherantiviralnucleosides.J.Biol.Chem.265:6112-7。ヌクレオシド環状3’、5’-一リン酸のリン酸環にするチェアー-ツイスト平衡の問題。チミジンフェニル環状3’,5’-一リン酸のジアステレオマーの1HNMRおよびx線結晶学研究Thequestionofchair-twistequilibriaforthephosphateringsofnucleosidecyclic3’,5’-monophosphates.1HNMRandx-raycrystallographicstudyofthediasteromersofthymidinephenylcyclic3’,5’-monophosphate.J.Am.Chem.Soc.109,4058-4064、Nerbonne,J.M.,Richard,S.,Nargeot,J.andLester,H.A.1984新規光学活性可能環状ヌクレオチドは、環状AMPおよび環状GMP濃度の細胞内急増を引き起こすNewphotoactivatablecyclicnucleotidesproduceintracellularjumpsincyclicAMPandcyclicGMPconcentratios.Nature301,74-76、Neumann,J.M.Herve,M.,Debouzy,J.C.,Guerra,F.I.,Gouyette,C.,Dupraz,B.andHuynh-Dinh,T.1989チミジンのグリコシルリン脂質のNMRによる合成および経膜的輸送研究SynthesisandtransmembranetransportstudiesbyNMRofaglycosylphospholipidofthymidine.J.Am.Chem.Soc.111,4270-4277、Ohno,R.,Tatsumi,N.,Hirano,M.,Imai,K.Mizoguchi,H.,Nakamura,T.,Kosaka,M.,Takatuski,K.Yamaya,T.,Toyama,K.,Yoshida,T.,Masaoka,T.,Hashimoto,S.,Ohshima,T.,Kimura,I.,Yamada,K.andKimura,J.19911-b-D-ラビノフラノシルシトシン-5’-ステアリルリン酸の経口投与による脊髄形成異常症候群の治療Treatmentofmyelodysplasticsyndromeswithorallyadministered1-b-D-rabinofuranosylcytosine-5’-stearylphosphate.Oncology48,451-455、Palomino,E.,Kessle,D.andHorwitz,J.P.19892’,3’-ジデオキシヌクレオシドの脳への維持送達のためのジヒドロピリジン担体系Adihydropyridinecarriersystemforsustaineddeliveryof2’,3’-dideoxynucleosidestothebrain.J.Med.Chem.32,62-625、Perkins,R.M.,Barney,S.,Wittrock,R.,Clark,P.H.,Levin,R.Lambert,D.M.,Peteway,S.R.,Serafinowska,H.T.,Bailey,S.M.,Jackson,S.,Harnden,M.R.Ashton,R.,Sutton,D.,Harvey,J.J.andBrown,A.G.1993マウスでのラッシャーネズミ白血病ウイルスに対するBRL47923およびその経口プロドラッグ、SB203657Aの活性ActivityofBRL47923anditsoralprodrug,SB203657Aagainstarauschermurineleukemiavirusinfectioninmice.AntiviralRes.20Suppl.I.84、Piantadosi,C.,Marasco,C.J.,Jr.,Morris-Natschke,S.L.,Meyer,K.L.,Gumus,F.,Surles,J.R.,Ishaq,K.S.,Kucera,L.S.Iyer,N.,Wallen,C.A.,Piantadosi,S.andModest,E.J.1991抗HIV-1活性に関する新規エーテル脂質ヌクレシド共役物の合成および評価Synthesisandevaluationofnoveletherlipidnucleosideconjugatesforanti-HIV-1activity.J.Med.Chem.34,1408-1414、Pompon,A.,Lefebvre,I.,Imbach,J.L.,Kahn,S.andFarquhar,D.1994細胞抽出内および細胞培養培地内でのアジドチミジン-5’-一リン酸のモノ-およびビスピバロイルオキシメチルエステルの分解経路;オンラインISRP-クリーニングHPLC技術の適用Decompositionpathwaysofthemono-andbispivaloyloxymethylestersofazidothymidine-5’-monophosphateincellextractandintissueculturemedium;anapplicationoftheon-lineISRP-cleaning’HPLCtechnique.AntiviralChem.Chemother.5,91-98、Postemark,T.1974環状AMPおよび環状GMPCyclicAMPandcyclicGMP.Annu.Rev.Pharmacol.14,23-33、Prisbe,E.J.,Martin,J.C.M.,McGee,D.P.C.,Barker,M.F.,Smee,D.F.Duke,A.E.,Matthews,T.R.andVerheyden,J.P.J.19869-[1,3-ジヒドロキシ-2-プロポキシメチル]グアニンのリン酸塩およびリン酸塩誘導体の合成と抗ヘルペスウイルス活性Synthesisandantiherpesvirusactivityofphosphateandphosphonatederivativesof9-[1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl]guanine.J.Med.Chem.29,671-675、Pucch,F.,Gosselin,G.,Lefebvre,I.,Pompon,A.,Aubertin,A.M.Dirn,A.andImbach,J.L.1993リダクターゼ仲介活性化工程を介したヌクレオシド一リン酸の細胞内送達Intracellulardeliveryofnucleosidemonophosphatethroughareductase-mediatedactivationprocess.AntiviralRes.22,155-174、Pugaeva,V.P.,Klochkeva,S.I.,Mashibits,F.D.andEizengart,R.S.1969産業大気におけるエチレンスルフィドに関する毒性学的査定および健康標準格付けToxicologicalassessmentandhealthstandardratingsforethylenesulfideintheindustrialatmosphere.Gig.Trf.Prof.Zabol.13,47-48Chem.Abstr.72,212、Robins,R.K.1984レトロウイルスおよび腫瘍の阻害剤としてのヌクレオチド類似体の潜在能力Thepotenotialofnucleotideanalogsasinhibitorsofretrovirusesandtumors.Pharm.Res.11-18、Rosowsky,A.,Kim.S.H.,RossandJ.Wick,M.M.1982潜在的プロドラッグとしての1-b-D-アラビノフラノシルシトシンおよびそのN4-アシルおよび2,2’-アンヒドロ-3’0-アシル誘導体の脂質親和性5’-アルキルリン酸エステルLipophilic5’-alkylphosphateestersof1-b-D-arabinofuranosylcytosineanditsN4-acyland2,2’-anhydro-3’0-acylderivativesaspotentialprodrug.J.Med.Chem.25,171-178、Ross,W.1961グルコース前処理に引き続く塩基性側鎖を持つ芳香族窒素マスタードに対する歩行者集団の感受性の増加Increasedsensitivityofthewalkerturnouttowardsaromaticnitrogenmustardscarryingbasicsidechainsfollowingglucosepretreatment.Biochem.Pharm.8,235-240、Ryu,E.K.,Ross,R.J.Matsushita,T.,MacCoss,M.,Hong,C.I.andWest,C.R.1982リン脂質-ヌクレオシド共役物。3.1-b-D-アラビノフラノシルシトシン5’-二リン酸[-],2-ジアシルグリセロールの合成と予備生物学的評価Phospholipid-nucleosideconjugates.3.Synthesisandpreliminarybiologicalevaluationof1-b-D-arabinofuranosylcytosine5’-diphosphate[-],2-diacylglycerols.J.Med.Chem.25,1322-1329、Saffhill,R.andHume,W.J.1986異なる供給源からの血清による5-ヨードデオキシウリジンおよび5-ブロモデオキシウリジンの分解およびDNA内への組み込みのためのこれらの化合物の使用に関するその重要性Thedegradationof5-iododeoxyuridineand5-bromodeoxyuridinebyserumfromdifferentsourcesanditsconsequencesfortheuseofthesecompoundsforincorporationintoDNA.Chem.Biol.Interact.57,347-355、Saneyoshi,M.,Morozumi,M.,Kodama,K.,Machida,J.,Kuninaka,A.andYshino,H.1980合成ヌクレオシドおよびヌクレオチド。XVI.1-b-D-アラビノフラノシルシトシン5’-アルキルまたはアリールリン酸の系列の合成および生物学的評価Syntheticnucleosidesandnucleotides.XVI.Sythesisandbiologicalevaluationsofaseriesof1-b-D-arabinofuranosylcytosine5’-alkylorarylphosphates.Chem.Pharm.Bull.28,2915-2923、Sastry,J.K.,Nehete,P.N.,Khan,S.,Nowak,B.J.,Plunkett,W.,Arlinghaus,R.B.andFarquhar,D.1992膜透過性ジデオキシウリジン5’-一リン酸類似体はヒト免疫不全ウイルス感染を阻害するMembrane-permeabledideoxyuridine5’-monophosphateanalogueinhibitshumanimmunodeficiencyvirusinfection.Mol.Pharmacol.41,441-445、Shaw,J.P.,Jones,R.J.Arimilli,M.N.,Louie,M.S.,Lee,W.A.andCundy,K.C.1994オススプラグ-ダウレイラットでのPMEAプロドラッグからのPMEAの経口バイオアベイラビリティOralbioavailabilityofPMEAfromPMEAprodrugsinmaleSprague-Dawleyrats.9thAnnualAAPSMeeting.SanDiego,CA要約、Shuto,S.,Ueda,S.,Imamura,S.,Fukukawa,K.,Matsuda,A.andUeda,T.1987酵素的二相反応による5’-ホスファチジルヌクレオシドの容易な一段階合成Afacileone-stepsynthesisof5’-phosphatidylnucleosidesbyanenzymatictwo-phasereaction.TetrahedronLett.28,199-202、Shuto,S.,Itoh,H.,Ueda,S.,Imamura,S.,Kukukawa,K.,Tsujino,M.,Matsuda,A.andUeda,T.19885’-3-sn-ホスファチジルヌクレオシドの容易な酵素的合成およびその抗白血病活性Afacileenzymaticsynthesisof5’-3-sn-phosphaticylnucleosidesandtheirantileukemicactvities.Chem.Pharm.Bull.36,209-217。一つの好適なリン酸プロドラッグ基はS-アシル-2-チオエチル基、またはSATEとして表すものである。3’-置換β-L-ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図1に示す。2’-置換β-L-ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図2に示す。β-L-3’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシンの詳細な合成は図3および以下の実施例1で提供する。β-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシンの詳細な合成を図4および以下の実施例2で提供する。実施例1β-L-3’アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシン融点をGallenka融点MFB-595-010M器具上でオープンキャピラリーチューブ内で測定し、未修正にする。UV吸収スペクトルをUvikon931KONTRONスペクトロメーター上でエタノール中記録した。1H-NMRスペクトルを室温にて、BrukerAC250または400スペクトロメーターでDMSO-d6内で行った。化学シフトをppmで与え、DMSO-d5を対照として2.49ppmに設定した。重水素交換、デカップリング実験または2D-COSYをプロトンアサイメントを確かめるために行った。シグナル多重度をsシングレット、dダブレット、ddダブレットのダブレット、tトリプレット、qクアドルプレット、brブロード、mマルチプレットで表した。すべてのJ値はHzである。FAB質量スペクトルをJEOLDX300質量スペクトロメーターで陽イオンFAB>0または陰イオンFAB<0モードにて記録した。マトリックスは3-ニトロベンジルアルコールNBAまたはグリセロールおよびチオグリセロールGTの混合物50:50、v/vであった。特異的旋回をPerkin-Elmer241分光偏光計パス長1cmで測定し、10-1degcm2g-1の単位で与えた。元素分析をServicedeMicroanalysesduCNRS,DivisiondeVemaisonFranceによって行った。元素または画分の記号によって示した解析は理論値の±0.4内であった。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル60F254Merck,Art.5554の前コートしたアルミニウムシート上で行い、産物の視覚化をUV吸光度によって行い、続いて10エタノール硫酸で焦がし、熱した。カラムクロマトグラフィーを大気圧で、シリカゲル60Merck,Art.9385で行った。1-2-O-アセチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フルオロウラシル25-フルオロウラシル5.0g、38.4mmolの懸濁液を、還流下18時間、ヘキサメチルジシラザンHMDS、260mLおよび触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。室温への冷却後、混合液を減圧下蒸発させ、無色油として得た残さを無水1,2-ジクロロエタン260mLで希釈した。得られた溶液に無水1,2-ジクロロエタン130mL中の1,2-ジ-O-アセチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-L-キシロフラノース111.3g、25.6mmol[参考文献:Gosselin,G.、Bergogne,M.-C.、Imbach,J.-L.,5つの天然の核酸塩基のβ-L-キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス性評価SynthesisandAntiviralEvaluationofβ-L-XylofuranosylNucleosidesoftheFiveNaturallyOccurringNucleicAcidBases、JournalofHeterocyclicChemistry,1993,30Oct.-Nov.、1229-1233]を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸TMSTf、9.3mL、51.15mmolを添加した。この溶液をアルゴン大気下で室温にて6時間攪拌し、次いでクロロホルム1Lで希釈し、同量の飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に水2×800mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール0-4の段階的勾配]によって精製し、白色泡として2を得た11.0g、84収率。融点=96-98°C、UVエタノール:λmax=228nmε=25900266nmε=9000、λmin=250nmε=7200。1-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フルオロウラシル3ヒドラジン水和物2.80mL、57.4mmolを、酢酸35mLおよびピリジン150mL中の1-2-O-アセチル-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フルオロウラシル29.80g、19.1mmolの溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。アセトン50mLを加え、混合液を2時間攪拌した。反応混合液を少量まで濃縮し、酢酸エチル200mLおよび水200mL間で分配した。層を分離し、有機相を飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液2×200mL、最後に水2×200mLで洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール0-5の段階的勾配]によって精製し、純粋な3を得7.82g、87、塩化メチレンから結晶化した。融点=93-97°C、UVエタノール:λmax=227nmε=22800267nmε=8200、λmin=249nmε=5900。1-2-デオキシ-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル5無水アセトニトリル650mL中の1-3,5-ジ-O-ベンゾイル-β-L-キシロフラノシル-5-フロロウラシル315.4g、32.7mmolの溶液に、O-フェニルクロロチオノギ酸6.80mL、49.1mmolおよび4-ジメチルアミノピリジンDMAP、12.0g、98.2mmolを加えた。得られた溶液を1時間、アルゴン下室温で攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを塩化メチレン350mLに溶解し、有機溶液を連続して水2×250mL、氷冷0.5N塩化水素酸250mLおよび水2×250mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗精製物質4を数回無水ジオキサンと共に共蒸発し、この溶媒265mL中に溶解した。得られた溶液にアルゴン下でトリストリメチルシリルシランヒドリド12.1mL、39.3mmolおよびα,α’-アゾイソブチロニトリルAIBN、1.74g、10.8mmolを加えた。反応混合液を加熱し、100°Cで2.5時間アルゴン下攪拌し、次いで室温まで冷却し、減圧下蒸発させた。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中メタノール0-2の段階的勾配]によって精製し、純粋な5を得13.0g、87、ジエチルエーテル/メタノール混合液から結晶化した。融点=182-184°C、UVエタノール:λmax=229nmε=25800269nmε=9300、λmin=251nmε=6500。1-2-デオキシ-3,5-ジ-o-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-4-チオ-5-フルオロウラシル6LawessonLawsson試薬3.1g、7.70mmolをアルゴン下で無水1,2-ジクロロエタン200mL中の55.0g、11.0mmolの溶液に加え、この反応液を還流下で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中メタノール0-2の段階的勾配]によって精製し、黄色泡として4-チオ中間体6を得た80収率。融点=178-179°C、UVエタノール:λmax=230nmε=24900、273nmε=6900、333nmε=19200、λmin=258nmε=5900、289nmε=5300。1-2-デオキシ-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン7すでに-10°Cで飽和し、しっかりと停止したメタノールアンモニア60mL中のこの4-チオ中間体61.0g、2.13mmolの溶液を3時間、ステンレス-鉄噴射容器内で100°Cにて熱し、次いで0°Cまで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を4回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール3-20の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、酢酸エチル/メタノール混合液から結晶化し、0.44gの7を得た。融点=199-201°C、UVエタノール:λmax=226nmε=7700、281nmε=8500、λmin=262nmε=6300。1-2-デオキシ-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン8乾燥ピリジン35mL中の71.69g、6.89mmolの溶液に、アルゴン大気下でt-ブチルジメチルシリルクロライド1.35g、8.96mmolを滴下して加え、この混合液を室温にて5時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液100mL上に注ぎ、クロロホルム3×150mLで抽出した。合わせた抽出物を、水2×200mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール2-10の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な8を得た2.94g、87。融点=177-179°C、UVエタノール:λmax241nmε9900、282nmε10000、λmin226nmε8200、263nmε7600。1-2-デオキシ-3-O-メシル-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン9乾燥ピリジン30mL中の80.70g、1.96mmolの懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、0°Cまで冷却した。塩化メタンスルフォニルMsCl、0.46mL、5.88mmolを滴下して加え、この反応混合液を0°Cにて5時間攪拌した。次いでこの混合液を氷/水100mL上に注ぎ、クロロホルム3×100mLで抽出した。合わせた抽出物を、5水和炭酸水素ナトリウム溶液100mL、水2×100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:トルエン中メタノール8-12の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な9を得た0.56g、65。融点83-84°C、UVエタノール:λmax242nmε8500、282nmε8800、λmin225nmε6400、264nmε6300。1-2,3-ジデオキシ-3-アジド-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン10無水ジメチルホルムアミド12mL中の9520mg、1.19mmolの溶液に10メタノールでしめらせたリチウムアジド300mg、5.31mmolを加えた。この反応混合液を2.5時間100°Cで攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷/水200mL上に注ぎ、クロロホルム3×100mLで抽出した。合わせた抽出物を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液2×100mL、水5×100mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4]によって精製し、ジエチルエーテル/メタノール混合液より結晶化して、純粋な10を得た327mg、72。融点146-147°C、UVエタノール:λmax243nmε8700、283nmε8400、λmin226nmε7200、264nmε6700。1-2,3-ジデオキシ-3-アジド-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン113’-N3-β-L-5-FddC1Mのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリドTBAF/THF、1.53mL、1.53mmolを、無水THF4mL中の10295mg、0.67mmolの溶液に加えた。得られた混合液を室温で1.5時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4-8の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な11を得た199mg、96。融点188-189°C液体:D-エナンチオマーに対して融点164-166°C、UVエタノール:λmax243nmε8700、283nmε8100、λmin226nmε7100、264nmε6500。実施例2β-L-2’-アジド-2’,3’-ジデオキシ-5-フルオロシトシンの調製使用した一般的な手順および器具は、3’イソマー3’-N3-β-L-FddCの合成の実験的プロトコール部分での実施例1で記述した。1-2-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンキソイル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル135-フルオロウラシル5.15g、39.6mmolの懸濁液をヘキサメチルジシラザンHMDS、257mLおよび触媒量の硫酸アンモニウムで、還流下18時間処理した。室温まで冷却した後、この混合液を減圧下で蒸発し、無色油として得られた残さを無水1,2-ジクロロエタン290mLで希釈した。得られた溶液に無水1,2-ジクロロエタン120mL中の1,2-ジ-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-L-エリスロ-ペントフラノース128.5g、26.4mmol[参考文献:Mathe,C.,Ph.D.Dissertation,UniversitedeMontpellierII-SciencesetTechniquesduLanguedoc,MontepellierFrance,1994年9月13日、Gosselin,G.,Mathe,C.,Bergogne,M.-C.,Aubertin,A.M.,Kim,A.,Sommadossi,J.P.,Schinazi,R.F.,Imbach,J.L.,2’-および/または3’-デオキシ-β-L-ペントフラノシルヌクレオシド誘導体:立体特異的合成および抗ウイルス活性2’-and/or3’-deoxy-β-L-pentofuranosylnucleosidederivatives:stereospecificsynthesisandantiviralactivitiesNucleosidesNucleotides,1994,143-5,611-617]を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸TMSTf、9.6mL、52.8mmolを添加した。この溶液をアルゴン大気下、室温で5時間攪拌し、次いでクロロホルム200mLで希釈し、同用量の飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水2×300mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:メチレンクロリド中メタノール0-6の段階的勾配]によって精製し、トルエンから結晶化して純粋な13を得た8.59g、83。融点=65-68°C、UVエタノール:λmax228nmε11200、268nmε14000、λmin242nmε7800。1-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル14テトラヒドロフランTHF、175mL中の135.90g、15.0mmolの溶液に、ナトリウムメトキシド2.84g、52.6mmolを加えた。得られた懸濁液を5時間室温で攪拌し、次いでDowex50WX2H型を添加して中和した。この樹脂を濾過し、温メタノールで洗浄し、合わせた濾液を、乾燥するまで蒸発させた。残さのシリカゲル[溶出:メチレンクロリド中メタノール0-8の段階的勾配]上のカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロリド/メタノールから結晶化して144.11g、78を得た。融点154-156°C、UVエタノール:λmax226nmε23000、268nmε16000、λmin246nmε8900。1-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル15ジシクロへキシルカルボジイミドDCC、3.53g、17.1mmolおよびジクロロ酢酸0.235mL、2.56mmolを、無水ベンゼン50mL、DMSO35mLおよびピリジン0.46mL中の142.00g、5.71mmolの溶液に加えた。得られた溶液をアルゴン下で4時間、室温で攪拌し、酢酸エチル300mLで希釈した。メタノール4.6mL中に溶解したシュウ酸1.54g、17.1mmolを加え、反応混合液を室温で1時間攪拌し、次いで濾過して沈殿したジシクロへキシルウレアDCUを取り除いた。濾液を食塩水3×300mL、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液2×300mL、最後に水3×200mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さを何回か無水エタノールと共に共蒸発させ、無水エタノール31mLおよび無水ベンゼン15mLの混合液に溶解した。次いで得られた溶液を0°Cまで冷却し、ホウ化水素ナトリウムNaBH4、0.32g、8.56mmolを加えた。反応混合液をアルゴン下で1時間、室温にて攪拌し、濾過した酢酸エチル300mLで希釈した。濾液を飽和した水和塩化ナトリウム溶液3×300mL、および水2×200mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール0-6の段階的勾配]によって精製し、白色泡として純粋な15を得た1.10g、55。融点171-172°C、UVエタノール:λmax228nmε14700、270nmε9100、λmin248nmε5000。1-2-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロウラシル16無水酢酸0.88mL、9.28mmolをアルゴン下、乾燥ピリジン50mL中の152.50g、7.14mmolの溶液に加え、得られた混合液を室温で22時間攪拌した。次いでエタノールを加え、次いで溶媒を減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:メチレンクロリド中のメタノール0-2の段階的勾配]によって精製し、白色泡として純粋な16を得た2.69g、96。融点=68-70°C泡、UVエタノール:λmax=329nmε=15000、267nmε=8800、λmin=248nmε=5600。1-2-O-アセチル-3-デオキシ-5-O-ベンゾイル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-4-チオ-5-フルオロウラシル17Lawesson試薬1.9g、4.69mmolをアルゴン下、無水1,2-ジクロロエタン165mL中の162.63g、6.70mmolの溶液に加え、反応混合液を還流下で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:メチレンクロリド中のメタノール0-3の段階的勾配]によって精製し、黄色泡として4-チオ誘導体17を得た2.65g、96収率。融点=78-79°C泡、UVエタノール:λmax=230nmε=15900、334nmε=15600、λmin=288nmε=3200。1-3-デオキシ-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン18先に-10°Cで飽和し、完全に停止したメタノールアンモニア44mL中の4-チオ誘導体170.86g、2.19mmolの溶液を3時間、ステンレス-鉄噴射容器内で100°Cにて熱し、次いで0°Cまで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を4回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中メタノール3-12の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、酢酸エチル/メタノール混合液から結晶化し、0.46gの18を得た86収率。融点=137-138°C、UVエタノール:λmax=240nmε=8300、284nmε=8100、λmin=226nmε=7300、263nmε=5500。1-3-デオキシ-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン19乾燥ピリジン30mL中の181.38g、5.63mmolの溶液に、アルゴン大気下でt-ブチルジメチルシリルクロライド1.10g、7.32mmolを滴下して加え、この混合液を室温にて10時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液100mL上に注ぎ、クロロホルム3×150mLで抽出した。合わせた抽出物を、水2×200mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:塩化メチレン中メタノール2-10の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な19を得た1.74g、86収率。融点202-204°C、UVエタノール:λmax241nmε7800、284nmε7800、λmin226nmε6600、263nmε5400。1-3-デオキシ-2-O-メシル-5-O-t-ブチル-ジメチルシリル-β-L-スレオ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン20乾燥ピリジン80mL中の191.70g、4.73mmolの懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、0°Cまで冷却した。塩化メタンスルフォニルMsCl、1.21mL、15.6mmolを滴下し加え、この反応混合液を0°Cにて5時間攪拌した。次いでこの混合液を氷/水300mL上に注ぎ、クロロホルム3×300mLで抽出した。合わせた抽出物を、5水和炭酸水素ナトリウム溶液300mL、水2×300mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:トルエン中メタノール8-12の段階的勾配]によって精製し、白色固体として純粋な20を得た1.41g、68収率。融点75-76°C、UVエタノール:λmax243nmε8100、282nmε7300、λmin225nmε6000、265nmε6000。1-2,3-ジデオキシ-2-アジド-5-O-t-ブチルジメチルシリル-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン21無水ジメチルホルムアミド12mL中の20442mg、1.01mmolの溶液に10メタノールでしめらせたリチウムアジド265mg、4.87mmolを加えた。この反応混合液を2.5時間100°Cで攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷/水200mL上に注ぎ、クロロホルム3×100mLで抽出した。抽出物を集め、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液2×100mL、水5×100mLで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4]によって精製し、白色固体として、純粋な21を得た291mg、75収率。融点147-148°C、UVエタノール:λmax242nmε7700、283nmε7400、λmin226nmε6600、264nmε5800。1-2,3-ジデオキシ-2-アジド-β-L-エリスロ-ペントフラノシル-5-フルオロシトシン222’-N3-β-L-5-FddC1Mのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリドTBAF/THF、1.90mL、1.90mmolを、無水THF8mL中の21480mg、1.25mmolの溶液に加えた。得られた混合液を室温で1.5時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶出:クロロホルム中のメタノール4-8の段階的勾配]によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットMillexHV-40.45μm、Milliporeを通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な22を得た304mg、90収率。融点219-221°C、UVエタノール:λmax241nmε7700、284nmε7300、λmin225nmε6500、263nmε5400。活性化合物の抗HIV活性抗ウイルス組成物はさまざまな実験技術によってHIVの阻害に関してinvitroで選別できる。1つのそのような技術にはヒト抹消血単核PBM細胞でのウイルス複製の阻害を測定することが含まれる。産出されたウイルスの量は、細胞培養培地に存在する、レトロウイルスで見られる酵素であるウイルスがコードしている逆転写酵素RTの量を測定することで決定する。B型肝炎およびHIV-1セロネガティブ健常ドナーからの3日経過した植物性赤血球凝集素刺激PBM細胞106細胞/mlにmlあたり50組織培養感染実施TICD50の約100倍の濃度でHIV-1株LAVを感染させ、さまざまな濃度の抗ウイルス化合物の存在下および非存在下で培養した。感染のおよそ1時間後、試験すべき化合物培地中最終濃度の2倍を含むかまたは化合物を含まない培地をフラスコに加えた5ml、最終容量10ml。AZTを陽性対照として使用した。細胞にウイルス約2×105dpm/ml、逆転写酵素アッセイによって決定を曝露し、次いでCO2インキュベーター内に静置した。HIV-1株LAVはCentersforDiseaseControl,Atlanta,Georgiaより入手した。PBM細胞を培養するため、ウイルスを回収するため、逆転写酵素活性を測定するために使用した方法は、菌類ゾーンfungizoneは培地中に含まなかったSchinaziら,Antimicrob.AgentsChemother.32,1784-17871988;Antimicrob。AgentsChemother.,34:1061-10671990を参照のことことを除いて、McDougalらJ.Immun.Meth.76,171-183,1985およびSpiraら,J.Clin.Meth.25,97-99,1987によって記述されたものであった。6日目に、細胞および上清を15mlチューブに移し、約900gにて10分間遠心した。5mlの上清を取り出し、ウイルスを40,000rpmにて30分間の遠心Beckman70.1Tiローターで濃縮した。可溶化したウイルスペレットを逆転写酵素の濃度の決定のために処理した。結果はdpm/標本にした上清のmlで示した。少量の上清1mlからのウイルスもまた可溶化および逆転写酵素濃度の決定の前に遠心によって濃縮してよい。有効量EC50濃度を有効量法Antimicrob.AgentsChemother.30,491-4981986によって決定した。簡単に記すと、逆転写酵素の測定から決定したウイルスのパーセント阻害を化合物のマイクロモル濃度に対してプロットする。EC50は、ウイルスの増殖が50阻害される化合物の濃度である。マイトジェン刺激非感染ヒトPBM細胞3.8×105細胞/mlを、上記抗ウイルスアッセイで使用したものと同様の条件下で薬物の存在下、非存在下にて培養した。細胞を、Schinaziら,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,223,4991982によって記述されたように血球計算版およびトリパンブルー排除方法を用いて6日後に計数した。IC50は正常細胞増殖の50が阻害される化合物濃度である。実施例3β-L-2’または3’-A-5-FddCの抗HIV活性L-2’-A-5-FddCおよびL-3’-A-5-FddCの抗HIV活性をCME細胞およびPBM細胞で試験した。結果は表1に示す。医薬的組成物の調製AIDSを含む本明細書で記述した任意の疾患を患っているヒトは、医薬的に許容可能な担体または希釈剤の存在下での本明細書で記述したような効果的治療量のβ-L-2’または3’-A-5-FddCまたはその医薬的に許容可能なプロドラッグまたは塩を患者に投与することで処置できる。活性物質は、液体または固体形態で、たとえば経口、非経口、静脈内、皮内、皮下または局所のような任意の適切な経路によって投与できる。活性化合物には、処置した患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく、invivoでのウイルスの複製を阻害するような治療的に有効量の化合物を患者に送達するのに十分な量で、医薬的に許容可能な担体または希釈液中に含まれる。阻害量inhibitoryamountは、たとえば本明細書で記述したもののようなアッセイによって測定したような阻害効果を発揮するのに十分な活性成分の量を意味する。以上で言及した状態すべてに対する化合物の好ましい用量は一日あたり約1~50mg/kg体重、好ましくは1~20mg/kg体重、さらに一般的には一日あたり0.1~約100mg/レシピエントのキログラム体重の範囲である可能性がある。医薬的に許容可能なプロドラッグの効果的な用量範囲は、送達すべき親ヌクレオチドの重量に基づいて計算してよい。プロドラッグがそれ自身で活性を示す場合、効果用量はプロドラッグの重量を用いて、または当業者に公知の他の方法によって上述にように見積もってよい。化合物は、ユニット用量形態あたり活性成分を7-3000mg、好ましくは70-1400mg含むものを限定はされないが含む、任意の好適な用量形態で従来通り投与する。50~1000mgの経口用量が通常一般的であり、さらに典型的には50~500mgである。典型的には、活性成分は、約0.2~70μM、好ましくは約1.0~10μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。このことは、たとえば任意に食塩水中で活性成分の0.1~5の静脈内注射によって成し遂げられてよく、または活性成分のボーラスで投与されてよい。薬物組成物内の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度および当業者に公知の他の因子に依存する可能性がある。用量値はまた軽減すべき状態のひどさによって変化する可能性があることが気づかれるべきである。さらに、特定の対象に対して、特定の用量管理を、個々の必要性および投与するかまたは組成物の投与を管理している人物の職業的な判断に従ってそのうち調整されるべきであること、および本明細書で列記した濃度範囲は例であるのみであり、請求した組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解されるべきである。活性成分は一度に投与してよく、またはさまざまな時間間隔で投与するようにいくらかの小用量に分割してもよい。活性化合物の好ましい投与方法は経口である。経口組成物は一般的に不活性希釈剤または可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに包むか、錠剤中に圧縮されてよい。経口治療投与の目的のために、活性成分は賦形剤を組み込んでよく、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用できる。薬理学的に適合性の結合剤および/またはアジュバント物質が組成物の部分として含まれてよい。錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび類似のものには任意の以下の成分または同様の特性の化合物が含まれてよい。微晶性セルロース、ゴムトラガカントまたはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲルPrimogelまたはトウモロコシデンプンのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステローテスSterotsのような潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような潤滑剤、スクロースまたはサッカリンのような甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ甘味料のような甘味剤。用量ユニット形態がカプセルの場合、上記の型の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでよい。さらに用量ユニット形態は、たとえば糖、セラック、または他の腸溶性薬剤のコーティングなどの用量ユニットの物質形態を改変するさまざまな他の物質を含んでよい。化合物はエリキシル、懸濁液、シロップ、水、チューイングガムまたは類似のものの成分として含まれてよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、特定の保存剤、色素および着色料、香味料を含んでよい。化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体または塩は、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、プロテアーゼ阻害剤、または他のヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抗ウイルス剤のような、望ましい作用を減じない他の活性物質と、または望ましい作用を補足する物質と混合することができる。非経口、皮内、皮下または局所投与で使用する溶液または懸濁液には、以下の化合物を含んでよい。注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グレセリン、ポリエチレングリコール、または他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤、酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。親調製品はガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは多重用量バイアルに封入してよい。静脈内で投与する場合、好ましい担体は生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食塩水PBSである。好ましい実施形態において、活性化合物は、埋め込みおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方のような、体による素早い除去に対して化合物を保護する可能性のある担体で調製する。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリラセティック酸のような生物分解可能、生物適応性ポリマーを使用してよい。そのような製剤の調製のための方法は当業者に対して明らかであろう。物質はまた、AlzaCorporationより商業的に入手できる。ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染させた細胞を標的としたリポソームを含むリポソーム懸濁液はまた医薬的に許容可能な担体として好ましい。これらは、たとえば米国特許第4,522,811号に記述されたような当業者に公知の方法にしたがって調製してよい。たとえばリポソーム処方は、次いで蒸発させる無機溶媒中のステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールのような好ましい脂質に溶解し、容器の表面上で望ましい脂質の薄いフィルムの後ろに残るように調製してよい。次いで活性化合物またはその一リン酸、二リン酸、および/または三リン酸誘導体を容器内に導入する。次いでこの容器を、容器の側面より液体物質をとり、脂質凝集を分散させるように手で攪拌し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。本発明はその好ましい実施形態に関して記述してきた。本発明の変形、改変が本発明の以上の詳細な記述から当業者に明らかであろう。これらの変形および改変のすべてが本発明の範囲内であることが意図されている。"