"以下の構造式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Raは、-F、メトキシ、メチルまたはエチルであり;R4は、-H、メチル、エチル、2-メトキシエチルまたは-CH2CONH2であり;R6は、-C=C-任意に置換されたフェニルである化合物又はその薬学的に許容される塩。前記化合物が、以下の構造式で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。-CH=CH-フェニル中のフェニルが任意に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、-CH20-3-N-ピペリジニル、-CH20-3-N-モルホリニル、-CH20-3-N-ピロリジニル、-CH20-3-N-ピペラジニルおよび-CH20-3-N-オキサゼパニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、N-ピペラジニルが、任意にC1-6アルキルまたはC1-6アシルによりN’置換され;R4が、-Hまたはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。前記化合物が、以下の構造式で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、以下の構造式で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。前記化合物が、以下の構造式で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。薬学的に許容されるキャリアと、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。追加の治療剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。前記追加の治療剤が抗癌薬である、請求項8に記載の医薬組成物。請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効量で投与することを含む、癌のある被検体を治療する方法。前記癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、肉腫、腫瘍随伴病変、骨肉腫、胚細胞腫、神経膠腫および中皮腫からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。前記癌が、肺癌、乳癌又は結腸癌からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。前記癌が乳癌である、請求項12に記載の方法。前記癌が、基底サブタイプ乳癌又は管腔Bサブタイプ乳癌である、請求項13に記載の方法。前記癌が、PLK4を過発現する基底サブタイプ乳癌である、請求項14に記載の方法。前記癌が、ER、HER2およびPR陰性乳癌である基底サブタイプ乳癌である、請求項13に記載の方法。前記癌が軟部組織癌である、請求項10に記載の方法。前記軟部組織癌が、線維肉腫、胃腸肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形型脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫および滑膜肉腫からなる群から選択される肉腫である、請求項17に記載の方法。前記癌がHPV関連癌である、請求項10に記載の方法。前記HPV関連新生物が、子宮頸癌、肛門生殖器癌、頭頚部癌および中咽頭癌である、請求項19に記載の方法。追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、請求項10~18のいずれか1項に記載の方法。癌のある被検体を治療するための、請求項1~6いずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される有効量の塩の使用。癌の被検体を治療するための医薬品の調製のための、請求項1~6いずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される有効量の塩の使用。PLK4は、有糸分裂開始と停止の制御、中心体複製の制御因子に関与することが知られているHabedancketal.NatureCellBiology7:1140~1146,2005。PLK4転写物はS相からM相にかけて増加し、タンパク質は後期促進複合体APCによってユビキチン化され、破壊されるHudsonetal.Curr.Biol.11:441~446,2001;Fodeetal.Mol.Cell.Biol.16:4665~4672,1996。PLK4は、後期有糸分裂進行Fodeetal.PNAS.91:6388~6392,1994;Hudsonetal.Curr.Biol.11:441~446,2001、細胞の生存、原腸形成後の胚の発達Hudsonetal.Curr.Biol.11:441~446,2001に必要とされる。PLK4ノックアウトマウスは胎生致死性E7.5であり、有糸分裂とアポトーシス細胞の顕著な増加があるHudsonetal.Curr.Biol.11:441~446,2001。PLK4はp53によって転写抑制されるLietal.Neoplasia7:312~323,2005。この抑制は、おそらくヒストン脱アセチル化酵素HDACリプレッサーの動員によって媒介され、抑制がp53誘発アポトーシスに寄与するようにみえるLietal.Neoplasia7:312~323,2005。PLK4は結腸直腸腫瘍で過発現されることが報告されており、隣接する正常な腸粘膜での発現は少ない旨が報告されたMacmillianetal.Ann.Surg.Oncol.8:729~740,2001。また、いくつかの腫瘍細胞系でPLK4mRNAが過発現されることが報告されているHitoshi,etal.,米国特許出願公開第2003/0027756号明細書。さらに、2007年11月20日に出願された係属中の米国仮特許出願第61,003,825号明細書その教示全体を本明細書に援用するにおいて、出願人らは基底細胞様腫瘍でのPLK4の過発現について述べている。PLK4は結腸直腸腫瘍で過発現されることが報告されており、隣接する正常な腸粘膜での発現は少ない旨が報告されたMacmillianetal.Ann.Surg.Oncol.8:729~740,2001。また、いくつかの腫瘍細胞系でPLK4mRNAが過発現されることが報告されているHitoshi,etal.,米国特許出願公開第2003/0027756号明細書。さらに、2007年11月20日に出願された係属中の米国仮特許出願第61,003,825号明細書その教示全体を本明細書に援用するにおいて、出願人らは基底細胞様腫瘍でのPLK4の過発現について述べている。HPV関連肛門生殖器癌および中咽頭癌では、ヒトパピローマウィルスHPV-16E7腫瘍性タンパク質が過発現される。E7腫瘍性タンパク質は、単一の母方中心小体で複数の娘の同時形成を伴う経路を介して中心体過剰複製のきっかけとなる。HPV-16E7腫瘍性タンパク質は、異常な中心小体生合成を詳細に調べるための道具として用いられ、いくつかのエビデンスの系統でPLK4がこのプロセスに決定的な役割を果たすとしているDuensingetalEnviron.Mol.Mutagen.50:741~747,2009。また、HPV-16E7を安定して発現しているケラチノサイトで、PLK4転写レベルの増加が認められている。HPV-16E7がPLK4mRNAを上方制御する機能は、これが網膜芽細胞腫pRbタンパク質を分解する機能に左右されることが見出されたことから、PLK4の調節解除におけるE2F-媒介遺伝子転写の役割が示唆されたKorzeniewskietal,AACRMeeting,Washington,2010,Abstr.5354。これらの結果では、PLK4を、中心小体異常、不正確な有糸分裂、HPV関連癌の悪性の進行を防止するための小分子阻害の標的としている。このように、タンパク質キナーゼ、特にPLK4を阻害する作用剤には、癌を治療できる可能性がある。タンパク質キナーゼ阻害剤、特にPLK4阻害剤として機能し得る別の作用剤に対する需要がある。出願人らは、特定のスピロシクロプロピルインドリノン化合物が、polo様キナーゼ4PLK4やオーロラキナーゼなどのキナーゼに対する強力な阻害剤であることを発見した実施例BおよびF参照。また、出願人らは、これらのスピロシクロプロピルインドリノン化合物が強力な抗癌活性を有し実施例J参照、抗血管形成活性実施例Kを呈することも発見した。これらの発見に基づいて、スピロシクロプロピルインドリノン化合物、その医薬組成物、スピロシクロプロピルインドリノン化合物で癌を治療する方法が、ここに開示される。本発明の一実施形態は、構造式IまたはIIで表される化合物である。構造式IおよびIIの化合物の薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。構造式中の変数は以下に規定される:Raは、-F、メトキシ、メチルまたはエチルであり;R4は、-H、メチル、エチル、2-メトキシエチルまたは-CH2CONH2であり;R6は、-C=C-任意に置換されたフェニルである。構造式IおよびIIにおける変数についての代替的な値を以下に示す:Raは、-F、メトキシ、メチルまたはエチルであり;R4は、-H又はメチルであり;R6は、-C=C-フェニルであり、-C=C-フェニル中のフェニルが任意に、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6アミノアルキル、C1~6アルキルアミノC1~6アルキル、C1~6ジアルキルアミノC1~6アルキル、フェニルC1~6アルキル、アミノ、C1~6アルキルアミノ、C1~6ジアルキルアミノ、-CH20~3-N-ピペリジニル、-CH20~3-N-モルホリニル、-CH20~3-N-ピロリジニル、-CH20~3-N-ピペラジニルおよび-CH20~3-N-オキサゼパニルからなる群より独立して選択される1つ以上の置換基で置換され、N-ピペラジニルが任意に、C1~6アルキルまたはC1-6アシルでN’置換される。もうひとつの実施形態では、本発明は、中性化合物として実施例の区分に開示される化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である。もうひとつの実施形態では、本発明は、i構造式Iで表される化合物、構造式IIで表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩と、ii薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤と、を含む、医薬組成物である。本発明のもうひとつの実施形態は、構造式Iで表される化合物、構造式IIで表される化合物、実施例に示される化合物、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を治療有効量で被検体に投与することを含む、癌のある被検体の治療方法である。本発明のもうひとつの実施形態は、構造式Iで表される化合物、構造式IIで表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩を治療有効量で被検体に投与することを含む、オーロラBおよび/又はPLK-4の阻害を必要とする被検体においてオーロラBおよび/又はPLK-4を阻害する方法である。本発明のもうひとつの実施形態は、構造式Iで表される化合物、構造式IIで表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のものの薬学的に許容される塩を使用することである。あるいは、この治療法は、オーロラBおよび/又はPLK-4の阻害を必要とする被検体でオーロラBおよび/又はPLK-4を阻害するためのものである。本発明のもうひとつの実施形態は、構造式Iで表される化合物、構造式IIで表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のものの薬学的に許容される塩を使用することである。本発明のもうひとつの実施形態は、構造式Iで表される化合物、構造式IIで表される化合物、実施例に示される化合物又は前述のものの薬学的に許容される塩を、オーロラBおよび/又はPLK-4の阻害を必要とする被検体でオーロラBおよび/又はPLK-4を阻害するための医薬品の製造に使用することである。本発明の化合物の具体例としては、以下の実施例で例示される化合物、その立体異性体、その薬学的に許容できる塩があげられる。本明細書に記載の構造式で、水素原子単数又は複数が構造式単数又は複数の芳香環単数又は複数の特定位置単数又は複数に示される場合、このこれらの特定位置単数又は複数における置換は許されない。化合物が、迅速に平衡状態になる2種類以上の構造的に異なる化合物の混合物である場合、互変異性型が存在する。本発明の特定の化合物には、互変異性型が存在する。たとえば、以下の構造式Iに含まれる化合物は、少なくとも以下の互変異性型を含む。化合物の1つの互変異性型が名称又は構造によって示される場合、その化合物の全ての互変異性型が含まれるものと理解される。本発明の化合物は、少なくとも2つのキラル中心およびシクロプロパンを含有し、シクロプロパンについての異性体すなわち、シス/トランス異性体、エナンチオマーおよび/又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本発明の化合物が、立体化学を示さずに表記又は指定される場合、立体異性的に純粋な形態純粋なシス又は純粋なトランス、エナンチオマー的に純粋又はジアステレオマー的に純粋などと立体異性体混合物の両方が包含されるものと理解される。たとえば、構造式Iで表される化合物は、以下に示すシスおよびトランス異性体を有する。環Aおよび環Bがシスであり、環Aおよび環Bがトランスである。環Aおよび環Bはシスであるという言い回しは、環Aおよび環Bがともにシクロプロパンの同じ側にあることを意味するのに対し、環Aおよび環Bがトランスであるという言い回しは、環Aおよび環Bがシクロプロパンの異なる側にあることを意味する。シス/トランス変種の立体異性体も、幾何異性体と呼ばれる。よって、構造式Iで示される本発明の化合物は、純粋なシス異性体、純粋なトランス異性体ならびに、シス幾何異性体が多いシス/トランス混合物およびトランス幾何異性体が多いシス/トランス混合物をはじめとするこれらの混合物を含む。たとえば、構造式IIは、環Aと環Bとのシス関係を示す。環Aおよび環Bに対する構造式Iのシスおよびトランス形態も本発明に包含されることが理解される。幾何異性体を名称又は構造で示す場合、表記又は指示した幾何異性体の幾何異性体的純度が、重量比で少なくとも60、70、80、90、99又は99.9純粋であることが理解される。幾何異性体的純度は、混合物中における表記又は指示した幾何異性体の重量を、混合物中の両方の幾何異性体の総重量で割って求められる。ラセミ混合物とは、50が1つのエナンチオマー、50がその対応するエナンチオマーであることを意味する。本発明は、本発明の化合物のエナンチオマー的に純粋な混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー的に豊富な混合物、ラセミ混合物ならびにジアステレオマー混合物を包含する。エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化又はキラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素であるエナンチオマー又は立体異性体に分解できる。エナンチオマーおよびジアステレオマーはまた、周知の不斉合成法によって、ジアステレオマー的又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、触媒から得られる。単一のエナンチオマーを示す化合物が名称又は構造によって記載される場合、特に明記しないかぎり、その化合物は、少なくとも60、70、80、90、99又は99.9光学的に純粋エナンチオマー的に純粋ともいうである。光学純度は、表記又は指示したエナンチオマーの混合物中の重量を、両エナンチオマーの混合物中の総重量で割ったものである。開示される化合物の立体化学が構造によって表記又は指示され、その表記又は指示された構造が、2つ以上の立体異性体ジアステレオマー対の場合などを包含する場合、包含される立体異性体の1つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれると理解される。また、表記又は指示された立体異性体の立体異性体的純度が、少なくとも60重量、70重量、80重量、90重量、99重量又は99.9重量であることも理解される。この場合の立体異性体的純度は、名称又は構造によって包含される立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で割って求められる。本発明に含まれるのは、本明細書に開示される化合物の薬学的に許容される塩である。開示される化合物は、塩基性アミン基を有するため、薬学的に許容される酸単数又は複数との間で薬学的に許容される塩を形成できる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、無機酸塩塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、硫酸などおよび有機酸塩酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸などがあげられる。カルボン酸などの酸性基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基単数又は複数との間で薬学的に許容される塩を形成できる。薬学的に許容される好適な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩ナトリウム塩およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩マグネシウム塩およびカルシウム塩などがあげられる。四級アンモニウム基を有する化合物も、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸、過塩素酸などの対アニオンを含有する。このような塩の他の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩[酒石酸塩、-酒石酸塩又はラセミ混合塩をはじめとするその混合物など]、コハク酸塩、安息香酸塩ならびに、グルタミン酸などのアミノ酸との塩があげられる。ハロという用語は、本明細書で使用する場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードを含む。脂肪族基は、非芳香族非環式であり、炭素と水素のみで構成され、二重結合および/又は三重結合などの1つ以上の不飽和単位を含有してもよい。脂肪族基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。脂肪族基は一般に、約1~約20個の炭素原子、一般に約1~約10個の炭素原子、より一般的には約1~約6個の炭素原子を含有する。置換脂肪族基は、1つ以上の任意の置換可能な炭素原子で置換される。脂肪族基の置換可能な炭素原子は、1つ以上の水素原子と結合される脂肪族基の炭素である。1つ以上の水素原子を、好適な置換基で置換してもよい。ハロ脂肪族基は、1つ以上のハロゲン原子で置換された、先に定義したような脂肪族基である。単独で、あるいはアルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミン、シクロアルキル、ジアルキルアミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルなどのより大きな部分の一部として使用されるアルキルという用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を意味する。本明細書で使用する場合、C1~C6アルキル基は低級アルキルを示す。同様に、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アリールアルキル、低級アルキルアミン、低級シクロアルキルアルキル、低級ジアルキルアミン、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルという用語は、1~6個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖の飽和鎖を含む。アルケニルという用語は、少なくとも1つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を意味する。アルキニルという用語は、少なくとも1つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の脂肪族基を意味する。アルコキシという用語は-O-アルキルを意味し、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシで置換されたアルキルを意味し、アラルキルはアリール基で置換されたアルキルを意味し、アルコキシアルキルはアルコキシ基で置換されたアルキルを意味し、アルキルアミンはアルキル基で置換されたアミンを意味し、シクロアルキルアルキルはシクロアルキルで置換されたアルキルを意味し、ジアルキルアミンは2個のアルキル基で置換されたアミンを意味し、アルキルカルボニルは-CO-R式中、Rはアルキルであるを意味し、アルコキシカルボニルは-CO-OR式中、Rはアルキルであるを意味し、アルキルは先に定義したとおりである。ハロアルキルおよびハロアルコキシという用語は、場合によって1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。ハロゲンという用語は、F、Cl、Br又はIを意味する。好ましくは、ハロアルキル又はハロアルコキシのハロゲンはFである。アシル基という用語は-CORを意味し、式中、Rは置換されていてもよいアルキル基又はアリール基置換されていてもよいフェニルなどである。Rは、好ましくは未置換のアルキル基又はフェニルである。アルキレン基は-[CH2]z-によって表され、式中、zは正の整数であり、好ましくは1~8、一層好ましくは1~4である。アルケニレンは、1つのメチレンが二重結合で置換されたアルキレン基である。単独で、あるいはアラルキル、アラルコキシ又はアリールオキシアルキルなどのより大きな部分の一部として使用されるアリール基という用語は、カルボン酸芳香環を意味する。アリールという用語は、アリール環カルボン酸芳香環、アリール基、カルボン酸芳香族基という用語と同義に用いられてもよい。アリール基は一般に、6~14個の環原子を有する。例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどがあげられる。置換アリール基は、水素に結合した環炭素原子である1つ以上の任意の置換可能な環原子で置換される。シクロアルキルという用語は、単環又は多環式の飽和炭化水素環系を示す。たとえば、C5~7シクロアルキルは、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロペンチルを含むがこれに限定されるものではなく、各々が置換されていてもよい。単独で、又はヘテロアラルキル又はヘテロアリールアルコキシなどのより大きな部分の一部として使用されるヘテロアリール、複素芳香族、ヘテロアリール環、ヘテロアリール基、複素芳香環、複素芳香族基という用語は、炭素と、少なくとも1つの一般に1~4個、より一般的には1又は2個のヘテロ原子酸素、窒素又はイオウなどとから選択される5~14個の環原子を有する芳香環基を示す。ヘテロアリールは、単環式の複素芳香環が1つ以上の他のカルボン酸芳香族又は複素芳香環と融合した単環および多環式の環を含む。それ自体、5~14員環のヘテロアリールは、単環、二環又は三環式の環系を含む。5~6員環の単環ヘテロアリール基の例としては、フラニル2-フラニル、3-フラニルなど、イミダゾリルN-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリルなど、イソオキサゾリル3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリルなど、オキサジアゾリル2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリルなど、オキサゾリル2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリルなど、ピラゾリル3-ピラゾリル、4-ピラゾリルなど、ピロリル1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリルなど、ピリジル2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルなど、ピリミジニル2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルなど、ピリダジニル3-ピリダジニルなど、チアゾリル2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリルなど、トリアゾリル2-トリアゾリル、5-トリアゾリルなど、テトラゾリルテトラゾリルなど、チエニル2-チエニル、3-チエニルなど、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニルがあげられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例としては、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル又はベンゾズソオキサゾリルがあげられる。置換されたヘテロアリール基は、水素に結合した環炭素又は環窒素原子である、1つ以上の任意の置換可能な環原子で置換される。ヘテロシクリル基又は複素環基という用語は、1~3個の環ヘテロ原子を含有する3~10員の単環式非芳香環あるいは、1~4個の環ヘテロ原子を含有する7~20員の環を有する多環式環を意味し、多環式環は、1つ以上の単環式非芳香族複素環が1つ以上の芳香族又は複素芳香環と融合している。一実施形態では、ヘテロシクリル基は、フェニル基と融合した単環式非芳香族複素環を有する二環式環である。多環式複素環基の例として、テトラヒドロイソキノリニル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルなど、イソインドリニル2-エチルイソインドリン-5-イル、2-メチルイソインドリン-5-イルなど、インドリニル、テトラヒドロベンゾ[f]オキサゼピニル2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルなどがあげられる。非芳香族複素環基という用語は、1~3個の環ヘテロ原子を含有する3~10員の単環式非芳香環あるいは、1~4個の環ヘテロ原子を含有する7~20員の多環式非芳香環を意味する。各ヘテロ原子は、窒素、四級窒素、酸化窒素NOなど;酸素;イオウスルホキシドおよびスルホンを含むから独立に選択される。置換された非芳香族複素環基を好適なヘテロ原子又は炭素原子経由で結合させてもよい。代表的な非芳香族複素環基として、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがあげられる。置換された非芳香族複素環基は、水素に結合した環炭素又は環窒素原子である、1つ以上の任意の置換可能な環原子で置換される。特に明記しないかぎり、置換された脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、非芳香族ヘテロアリール基に適した置換基として:iハロゲン、-COOR1、-COR1、-CSR1、-OCOR1-、-CONR1R2、-CSNR1R2、-OCONR1R2、-SOR1、-SO2R1、-SO3R1、-SO2NR1R2、-OR1、-SR1、-NR1R2、-NR2COR1、-NR2SOR1、-NR2COOR1、-NR2COONR1R2、-NR2CONR1R2、-NR2SO2NR1R2、-NR2SO2R1;-NO2、-CN、-NCS;または一緒になって-O-[CH2]p-O-、-S-[CH2]p-S-もしくは-[CH2]q-を形成する2つのオルト置換基;あるいはiiハロゲン、ニトロ、シアノ、-NR212、-CONR212、-CONR212、-NR21COR21、-SO2R22、-SO2NR212、-NR21SO2R22、-NR21COOR21、-OCONR212、-NR21CONR212、-NRCOONR2、-NR21SO2NR212、-OR21、-SR21、C1-10ハロアルコキシ、-COR21、-COOR21および-OCOR21からなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるC1-10脂肪族基;あるいはiiiC0-10アルキレン-Ar1、C2-10アルケニレン-Ar1であって、Ar1が、C6-14アリール基または5~14員ヘテロアリール基であり、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C1-10ハロアルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10アミノアルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10ジアルキルアミノC1-10アルキル、-NR212、-CONR212、-CONR212、-NR21COR21、-SO2R22、-SO2NR212、-NR21SO2R22、-NR21CONR212、-NRCOONR2、-NR21SO2NR212、-OR21、-SR21、C1-10ハロアルコキシ、-COR21、-COOR21、-OCOR21、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、前記フェニルおよび前記5~6員ヘテロアリールは、それぞれ独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されるものが挙げられ;各々のR1は独立して:i水素;iiそれぞれ任意にかつ独立してハロゲン、-NO2、-CN、-NCS、C1~C10脂肪族、C1-10アルキレン-Ar10、C2-10アルケニレン-Ar10、-COOR10、-COR10、-CSR10、-OCOR10、-CONR112、-CSNR112、-OCONR112、-SOR12、-SO2R12、-SO3R12、-SO2NR112、-OR10、-SR10、-NR112、-NR11COR10、-NR11SOR12、-NR11COOR12、-NR11CONR112、-NR11SO2NR112および-NR11SO2R12からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC6-14アリール基または5~14員ヘテロアリール基;あるいはiiiハロゲン、-NO2、-CN、-NCS、Ar10、-COOR10、-COR10、-CSR10、-OCOR10、-CONR112、-CSNR112、-OCONR112、-SOR12、-SO2R12、-SO3R12、-SO2NR112、-OR10、-SR10、-NR112、-NR11COR10、-NR11SOR12、-NR11COOR12、-NR11CONR112、-NR11SO2NR112および-NR11SO2R12からなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-10脂肪族基であり、ただし置換基が-SOR1、-SO2R1、-SO3R1、-NR2SOR1または-NR2SO2R1である場合、R1は水素以外であるものとし、各R2は、独立して、-HまたはC1~C6アルキルであるか、またはNR1と一緒に、=O、=S、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、5~6員ヘテロアリールC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基を形成し;i水素;iiそれぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C1-10ハロアルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10アミノアルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10ジアルキルアミノC1-10アルキル、フェニルC1-10アルキル、5~6員ヘテロアリールC1-10アルキル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、C1-10ジアルキルアミノ、C1-10アルコキシ、C1-10ハロアルコキシ、C1-10アルキルカルボニルオキシ、C1-10アルコキシカルボニルおよびC1-10アルキルカルボニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC6-14アリール基または5~14員ヘテロアリール基;あるいはiiiハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-10ハロアルキル、C1-10アルコキシ、C1-10ハロアルコキシ、アミノ、C1-10アルキルアミノ、C1-10ジアルキルアミノ、C1-10アルキルカルボニルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルボニルおよびフェニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたC1-10アルキル基であって、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたもの;R11は各々独立して、R10、-CO2R10、-SO2R10または-COR10であるか、あるいは-NR112は一緒になって=O、=S、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニルおよびC1-6アルキルカルボニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基であり;R12は各々独立してR10であるが、R12は水素ではないものとし;R21は各々独立して、水素、C1-6アルキル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、R21で表されるフェニルおよびヘテロアリール基のそれぞれは、独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、R21で表されるアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか;あるいはNR212は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、=O、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシおよびアミノからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基を形成し;R22は、各々独立して、C1-6アルキル、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、R22で表されるフェニルおよびヘテロアリール基のそれぞれは、独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、R22で表されるアルキル基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され;Rは、各々独立して、水素、C1-10脂肪族、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、Rで表される脂肪族基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、フェニル、5~6員ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、Rで表されるフェニルおよびヘテロアリール基のそれぞれならびにRで表される脂肪族基についてのフェニルおよびヘテロアリール置換基は、任意にかつ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されるか、あるいはNR2は、=O、=S、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アミノアルキル、C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、C1-6ジアルキルアミノC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、5~6員ヘテロアリールC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、C1-6アルキルカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換された非芳香族複素環式基を形成し;Ar1は、それぞれ任意にかつ独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C1-10ハロアルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10アミノアルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10ジアルキルアミノC1-10アルキル、-NR212、-CONR212、-CONR212、-NR21COR21、-SO2R22、-SO2NR212、-NR21SO2R22、-NR21CONR212、-NRCOONR2、-NR21SO2NR212、-OR21、-SR21、C1-10ハロアルコキシ、-COR21、-COOR21、-OCOR21、フェニルおよび5~6員ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC6-14アリール基または5~14員ヘテロアリール基であり、前記フェニルおよび前記5~6員ヘテロアリールは、各々独立してかつ任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシおよびC1-3ハロアルコキシからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され;Ar10は、各々独立して、C6-14アリール基または5~14員ヘテロアリール基であり、各々は任意にかつ独立してハロゲン、ニトロ、シアノ、-OH、-SH、-OC1-10アルキル、-SC1-10アルキル、C1-10アルキル、C1-10ハロアルキル、C1-10ハロアルコキシC1-10アルキル、C1-10アルコキシC1-10アルキル、C1-10ヒドロキシアルキル、C1-10アミノアルキル、C1-10アルキルアミノC1-10アルキル、C1-10ジアルキルアミノC1-10アルキル、フェニルC1-10アルキル、5~6員ヘテロアリールC1-10アルキル、アミノ、C1-10アルキルアミノ、C1-10ジアルキルアミノ、C1-10ハロアルコキシ、C1-10アルキルカルボニルオキシ、C1-10アルコキシカルボニルおよびC1-10アルキルカルボニルからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され;各pは、1、2または3であり;各qは2、3、4または5である。脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロアリール基についての適切な置換基の他の例として、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、C2~20アルキニル、アミノ、C1~20アルキルアミノ、C1~20ジアルキルアミノ、C1~20アルコキシ、C1~10アルコキシC1~20アルキル、C1~20ハロアルコキシ、C1~10ハロアルコキシC1~20アルキル、C1~20ハロアルキルがあげられる。本発明のスピロシクロプロピルインドリノン化合物は、PLK4、PLK1、PLK2、オーロラA、オーロラB、FLT-3をはじめとするさまざまなキナーゼを阻害可能である実施例B~Gを参照。よって、通常、本発明のスピロシクロプロピルインドリノン化合物は、このようなキナーゼに関連した疾患又は症状の治療に有用である。たとえば、PLK4、PLK1、オーロラA、オーロラBは、細胞の有糸分裂進行に関与すると考えられている。よって、これらの酵素の小分子阻害剤は、強力な抗腫瘍薬になり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物が、PLK、オーロラA、オーロラBおよび/又はFLT-3阻害剤であり、このようなキナーゼ単数又は複数と関連している癌などの疾患を治療するのに有用である。もうひとつの特定の実施形態では、本発明の化合物がPLK阻害剤であり、癌などのPLKと関連している疾患を治療するのに有用である。一般に、PLKは、PLK4、PLK2、PLK1である。一例では、PLKはPLK1およびPLK4である。別の例では、PLKはPLK4である。もうひとつの特定の実施形態では、本発明の化合物がオーロラAおよび/又はB阻害剤であり、癌などのさまざまな症状の治療のためにオーロラAおよび/又はB活性を阻害するのに有用である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、本発明の化合物がFLT-3阻害剤であり、癌などのさまざまな症状の治療のためにFLT-3活性を阻害するのに有用である。本発明のもうひとつの態様は、本発明の化合物を有効量で被検体に投与することを含む、癌のある被検体を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明の化合物が腫瘍の成長を阻害する。具体的には、本発明の化合物は、PLK、オーロラA、オーロラB、FLT-3のうちの少なくとも1つを過発現する腫瘍の成長を阻害する。特に、本発明の化合物は、PLK、たとえばPLK1、PLK2および/又はPLK4を過発現する腫瘍の成長を阻害する。なお具体的には、本発明の化合物は、PLK4を過発現する腫瘍の成長を阻害する。もうひとつの実施形態では、本発明の化合物が、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発するか腫瘍細胞の増殖を阻害することで、腫瘍の成長を阻害する。本発明の方法によって治療又は予防可能な癌としては、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫、卵巣癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、肉腫、腫瘍随伴病変、骨肉腫、胚細胞腫、神経膠腫、中皮腫があげられる。特定の一実施形態では、癌が、肺癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形神経膠芽腫又は卵巣癌である。もうひとつの特定の実施形態では、癌が、肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、黒色腫、多形膠芽細胞腫又は卵巣癌である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、癌が乳癌である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、癌が基底サブタイプ乳癌又は管腔Bサブタイプ乳癌である。一実施形態では、基底サブタイプ乳癌が、ERエストロゲン受容体、HER2、PRプロゲステロン受容体陰性乳癌である。さらにもうひとつの特定の実施形態では、癌が軟部組織癌である。軟部組織癌は、身体の軟部組織由来の腫瘍を包含する、当該技術分野で認識されている用語である。このような軟部組織は、平滑筋、骨格筋、腱、線維性組織、脂肪組織、血液、リンパ管、血管周囲組織、神経、間葉細胞、滑膜組織を含むがこれに限定されるものではない、身体のさまざまな構造および臓器を結合し、支持し、又は取り囲む。よって、軟部組織癌は、脂肪組織、筋肉組織、神経組織、関節組織、血管、リンパ管、線維組織の癌であり得る。軟部組織癌は、良性又は悪性であり得る。通常、悪性軟部組織癌は、肉腫又は軟部肉腫と呼ばれる。軟部組織腫瘍には多くのタイプがあり、一例として、脂肪腫、脂肪芽細胞腫、褐色脂肪腫、脂肪肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、神経線維腫、シュワン細胞腫神経鞘腫、神経腫、悪性シュワン細胞腫、神経線維肉腫、神経原性肉腫、結節性腱滑膜炎、滑膜肉腫、血管腫、グロムス腫瘍、血管周皮腫、血管内皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、リンパ管腫、線維腫、弾性線維腫、表在性線維腫症、線維性組織球腫、線維肉腫、線維腫症、隆起性皮膚線維肉腫DFSP、悪性線維性組織球腫MFH、粘液腫、顆粒細胞腫、悪性間葉細胞腫、肺胞軟部肉腫、類上皮肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小細胞腫瘍があげられる。特定の実施形態では、軟部組織癌が、線維肉腫、胃腸肉腫、平滑筋肉腫、脱分化型脂肪肉腫、多形型脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、円形細胞肉腫、滑膜肉腫からなる群から選択される肉腫である。本発明はさらに、被検体で、PLK2又はPLK4活性などのPLK活性を効果的に低下させるのに有効な量で、本明細書に開示の化合物を被検体に投与することを含む、腫瘍細胞のある被検体を治療する方法に関する。特定の実施形態では、PLKがPLK4である。有効量という用語は、被検体に投与されると、対照と比較して、被検体で臨床症候又は癌細胞の量による判定などで癌が発症する尤度を下げる又は癌を、阻害し、抑制し、又は減少させるなど、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を生じる量を意味する。具体的には、癌のある被検体を治療するとは、以下のうち1つ以上を部分的に又は実質的に達成することを含む。癌の増殖又は転移を止める、癌の拡散を減らす腫瘍のサイズを小さくするか、羅患部位数を減少させるなど、癌の増殖速度を抑制する、癌と関連した臨床症候又は指標組織又は血清成分などを寛解又は改善させる。これは、癌が再発する尤度も下げる。通常、本発明の化合物の有効量は、所定の薬剤又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾患又は機能障害のタイプ、治療対象となる被検体又は宿主のアイデンティティなどのさまざまな要因次第で変わるが、それでもなお当業者であれば常法的に判断できるものである。本発明の化合物の有効量は、当該技術分野で周知の常法によって当業者が容易に判断できるものである。一実施形態では、本発明の化合物の有効量が、約0.01~約1000mg/kg体重、あるいは約0.05~約500mg/kg体重、あるいは約0.1~約100mg/kg体重、あるいは約0.1~約15mg/kg体重、あるいは約1~約5mg/kg体重の範囲であり、もうひとつの変形例では、約2~約3mg/kg体重の範囲である。癌を患っている被検体を効果的に治療するのに必要な薬用量に特定の要因が影響し得る旨は、当業者であれば自明であろうし、これらの要因としては、疾患又は機能障害の重篤度、治療歴、被検体の全身の健康状態および/又は年齢、存在する他の疾患があげられるが、これに限定されるものではない。さらに、有効量の本発明の化合物を用いた被検体の治療計画は、単回投与からなるものであってもよく、あるいは、一連の適用を含むものであってもよい。たとえば、本発明の化合物は、少なくとも週に1回投与できるものである。しかしながら、もうひとつの実施形態では、特定の治療のために、化合物を被検体に週に約1回から1日1回投与してもよい。治療期間の長さは、疾患重篤度、患者の年齢、本発明の化合物の濃度および活性又はこれらの組み合わせなどのさまざまな要因に左右される。特定の治療又は予防計画の過程で、治療又は予防目的で用いられる化合物の有効薬用量が増えたり減ったりすることもある旨も自明であろう。薬用量の変化の結果が生じることもあり、当該技術分野で周知の標準的な診断アッセイによって明らかにされる。場合によっては、慢性投与が必要とされることもある。本明細書で使用する場合、治療は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の臨床結果としては、検出可能又は検出不能を問わず、1つ以上の症候又は症状の緩和又は寛解、疾患程度の軽減、安定したすなわち悪化しない疾患状態、疾患が転移する尤度の低減、疾患進行の遅延又は減速、疾患状態の寛解又は緩和、および寛解部分的又は全面的を問わずがあげられるが、これに限定されるものではない。また、治療は、治療を受けなかった場合に想定される生存時間と比較して、生存時間の延長を意味し得る。また、治療は、疾患発症尤度の低減又は疾患再発尤度の低減を含む。被検体は、哺乳動物であり、好ましくは人間であるが、コンパニオンアニマルイヌ、ネコなど、家畜動物ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど、実験動物ラット、マウス、モルモットなどなどの獣医による治療が必要な動物であってもよい。一実施形態では、本発明の方法は、本発明の医薬組成物が単独投与される単剤療法である。したがって、この実施形態では、本発明の化合物が、医薬組成物中の唯一の薬学的活性成分であるか、被検体に投与される唯一の薬学的活性成分である。もうひとつの実施形態では、本発明の方法が、所望の疾患又は適応症を治療するための当該技術分野で周知の他の治療的に活性な薬剤又は治療法の1つ以上との併用療法である。一例では、1つ以上の他の抗増殖又は抗癌療法を本発明の化合物と併用する。別の例では、本明細書で開示する化合物を当該技術分野で周知の他の抗癌剤1種類以上と同時投与する。本発明の化合物との併用で使用できる抗癌療法としては、外科手術、放射線療法γ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、全身放射性同位体を含むがこれに限定されるものではない、内分泌治療法があげられる。本発明の化合物との併用で使用できる抗癌剤としては、生物反応修飾物質インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子TNFを含むがこれに限定されるものではない、温熱療法および寒冷療法、有害作用を減弱する作用剤鎮吐薬など、その他の認可された化学療法薬タキソールおよびその類似体などがあげられる。本発明の化合物を他の抗癌剤と併用する場合、それらは同時に投与できる。本明細書で使用する場合、同時に投与とは、2種類の物質が被検体で同時に生物学的に活性であるように被検体に投与されることを意味する。投与の厳密な詳細については、互いの存在下における2種類の物質の薬物動態に左右され、薬物動態が適切であれば、一方を投与して24時間以内などの時間内に他方の物質を投与することを含み得る。適切な投与計画の設計は、当業者であれば常法である。特定の実施形態では、2種類の物質は実質的に同時に、すなわち互いに数分以内に投与されるか、両方の物質を含む単一の組成物で投与される。あるいは、被検体で同時に一方だけが生物学的に活性であるように、2種類の作用剤を別々に投与してもよい。本発明の化合物は、当業者には理解されるように、選択される投与経路に応じてさまざまな形態で患者に投与可能なものである。本発明の化合物は、たとえば経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ又は経皮投与してもよく、医薬組成物はそれに合わせて処方される。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、局所投与様式があげられる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続輸液によるものであってもよい。本発明の化合物は、被検体に投与するための医薬組成物に適宜処方できるものである。本発明の医薬組成物は、乳糖、デンプン、セルロース、デキストロースなどの1種類以上の薬学的に許容されるキャリアおよび/又は希釈剤を任意に含む。香味料、甘味料ならびに、メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベンなどの保存料といった他の補形剤も含めることが可能である。好適な補形剤の一層完全な一覧が、HandbookofPharmaceuticalExcipients5thEd.,PharmaceuticalPress2005に掲載されている。当業者であれば、さまざまなタイプの投与経路に適した製剤をどのように調製するかを知っているであろう。好適な製剤の選択と調製のための従来の手順および成分については、たとえば、Remington’sPharmaceuticalSciences2003-20theditionおよびTheUnitedStatesPharmacopeia:TheNationalFormularyUSP24NF191999年刊に記載されている。キャリア、希釈剤および/又は補形剤は、医薬組成物の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容可能である。一般に、経口治療投与のためには、本発明の化合物に補形剤を取り入れてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハなどの形態で使用される。一般に、非経口投与のためには、適宜ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合した水の中で本発明の化合物の溶液を一般に調製できる。また、アルコールを含有するかしないかを問わず、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO、それらの混合物中で、さらには油中で、分散液を調製してもよい。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物には微生物の成長を防ぐ保存料を含有する。一般に、注射用では、滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製用に、本発明の化合物の滅菌水溶液又は分散液ならびに、滅菌粉末。経鼻投与では、本発明の化合物は、エアロゾル、点滴薬、ゲル、粉末として処方可能である。エアロゾル製剤は一般に、生理学的に許容可能な水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常は、噴霧装置と一緒に使用されるカートリッジ又はレフィルの形態を取り得る、密閉容器内で無菌形態での単回又は多回用量で提供される。あるいは、密閉容器が、使用後に廃棄することを想定した単回投与用の経鼻吸入器又は計量弁を取り付けたエアロゾルディスペンサなどの単位分注装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサを含む場合、噴霧剤を含有し、その噴霧剤は、圧縮空気あるいは、フルオロクロロ炭化水素などの有機噴霧剤などの圧縮ガスであればよい。また、エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態を取ることもできる。頬側又は舌下投与のためには、本発明の化合物は、糖類、アカシア、トラガカント又はゼラチンならびにグリセリンなどのキャリアと一緒に、錠剤、薬用キャンディ又は菱形錠剤として処方可能なものである。直腸投与のためには、本発明の化合物は、カカオバターなどの従来の坐剤ベースを含有する坐薬の形態で処方可能なものである。本発明の化合物は、単独で、又は癌を治療するための他の作用剤との同時投与用に処方可能なものである。よって、もうひとつの態様では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリア又は希釈剤、本明細書で開示する化合物又はその薬学的に許容される塩ならびに、たとえばグルコース代謝阻害剤又はタキソールであるがこれに限定されるものではない、別の抗癌剤を含む。本発明のもうひとつの態様によれば、本発明の化合物は、従来技術において確立されたプロセスと類似のプロセスで調製可能なものである。例示目的で、環AおよびBが本明細書で定義したとおりである式Iの化合物を、スキーム1に概説した方法で調製すればよい。適宜置換したインダゾリルメチレンインドリノン1の反応物環Aは本明細書で定義したとおりであり、環BおよびCは、一緒になってインダゾールであるを、塩基水素化ナトリウム、LDA又はNaHMDSなどの存在下、極性溶媒DMF、THF又はDMSOなど中で、トリメチルスルホニウムヨージド又はトリメチルスルホキソニウムヨージドなどの好適なメチレン源と反応させる。適当な温度通常は20°C~60°Cの範囲で反応を適宜実施する。Arがフェニルであり、ヘテロアリール基が本明細書で定義したとおりであり、P1が好適なインダゾール保護基Boc、アセチル又はSEMなどを表し、Xがハロゲン化物であるビニルリンケージを、一般的なHeck反応条件下で取り込むことが可能である。あるいは、ボロン酸又はボロン酸エステルを用いて、Arがフェニルであり、ヘテロアリール基が本明細書で定義したとおりであり、P1が好適なインダゾール保護基Boc、アセチル又はSEMなどを表し、Xがハロゲン化物であるものを、一般的な鈴木反応条件下で取り込むことが可能である。好都合なことに、たとえば100~150°Cの範囲、あるいは通常約120°Cで、反応を好ましくはマイクロ波照射条件下にて実施する。保護基の除去については、変換など達成されることが周知のどの手順で実施してもよい。たとえば、保護基P1がSEMである場合、還流で、THFなどの極性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、あるいは三フッ化ホウ素エーテラートおよび2NHClエタノール中で段階的に処理して変換を実施できる。本発明のもうひとつの態様スキーム2では、R6が本明細書で定義したとおりであり、P1がH又は好適なインダゾール保護基Boc、アセチル又はSEMなどのいずれかであり、Xがハロゲン化物であるアリールリンケージを、一般的な鈴木反応条件下で取り込むことが可能である。好都合なことに、たとえば100~150°Cの範囲、あるいは通常約120°Cで、反応を好ましくはマイクロ波照射条件下にて実施する。保護基の除去については、変換など達成されることが周知のどの手順で実施してもよい。たとえば、保護基P1がSEMである場合、還流で、THFなどの極性溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理して、あるいは三フッ化ホウ素エーテラートおよび2NHClエタノール中で段階的に処理して変換を実施できる。本発明のもうひとつの態様スキーム4では、R5が本明細書で定義したとおりであり、R6が本明細書で定義したとおりであるIなどの化合物でシクロプロパン化を実施可能であり、極性溶媒DMF、THF又はDMSOなど中、塩基水素化ナトリウム、LDA又はNaHMDSなどの存在下、トリメチルスルホニウムヨージド又はトリメチルスルホキソニウムヨージドなどの好適なメチレン源と反応させる。反応を適当な温度通常、20°C~60°Cの範囲で適宜実施する。本発明のもうひとつの態様では、ビス-求電子剤2を含むTHFなどの好適な溶媒中、置換されたオキシインドール1を水素化ナトリウムなどの強塩基で処理して生成されるジアニオンの反応から、インダゾリル-スピロ-シクロプロパン-インドリノン3が得られるスキーム5。Sジメシレートを用いる場合、ほぼ所望の1R,2Sエナンチオマーだけが形成され、検出可能な望ましくない1S,2Sジアステレオマーはわずかしかないか、まったくない。好適な反応条件を用いることで、Bn又はPMB部分を含有するインダゾリル-スピロ-シクロプロパン-インドリノン3を脱保護してもよい。このような保護基を2つ以上含有する化合物3を、ワンポット反応での両方の部位で脱保護し、化合物4を得るようにしてもよいスキーム6。PMB又はBn基を含有する化合物3を、DMSO又はDMSを含むTHFなどの好適な溶媒中、KOtBu又はtBuLiなどの強塩基ならびに、O2、MoOPH又はMoOPDなどの酸素ドナーで処理して脱保護し、insituで形成されるヒドロペルオキシド中間体を低減してもよいA.A.Haddach,A.Kelleman,andM.V.Deaton-Rewolinski,TetrahedronLett.,2002,43,399~402;R.M.WilliamsandE.Kwast,TetrahedronLett.,1989,30,451~454。あるいは、PMB基を含有する化合物3を、50°C~130°Cの温度で、TFA、TfOH又はこれらの酸の混合物などの酸で処理して脱保護し、インダゾリル-スピロ-シクロプロパン-インドリノン4を提供してもよい。水を用いて又は水の非存在下で、アセトン、ACN、DMF、DMSO、ジオキサン、NMP、THFなどの好適な溶媒中、Na2CO3、K2CO3、NaOH又はKOtBuなどの塩基の存在下、ヨウ素又はN-ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤で処理することで、インダゾリル-スピロ-シクロプロパン-インドリノン4をヨウ素化し、5スキーム7の化合物を提供してもよい。I.Moldvai,E.Gacs-Baitz,M.Balazs,M.InczeandC.Szantay;Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.1996,329,541~549に従って、HCOSYNMR実験を用いてラセミ参照標準の合成時に生成されるマイナージアステレオマーと比較して1HNMRの各プロトンにシグナルを割り当てた後、NOESY実験で、シクロプロパンのプロトンとインドリノンの4位のプロトンとの空間を通した相互作用を判断することで、シクロプロパン環の相対立体化学を1R,2Sと表記できる。この生成物の絶対立体化学については、ジオールの立体配置をSであると予想し、e.e.を保ちつつジオールのS立体中心を反転させるシクロプロパンの形成にはSN2カップリングプロセスを想定した、Sharplessの簡略記号を適用して、1R,2Sと表記できる。いかように限定することをも意図しない以下の実施例によって、本発明を例示する。実施例は連続的にナンバリングされないことに注意されたい。A.本発明の化合物の合成一般的な実験方法:Heck反応における使用前にシリカゲルでのクロマトグラフィで精製したN,N-ジメチル-1-4-ビニルフェニルメタンアミン以外、市販の開始材料、試薬、溶媒は、入手したままの状態で使用した。通常、無水反応については、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。マイクロ波反応は、BiotageInitiatorマイクロ波反応器で実施した。反応の進行は通常、254nmのUVで可視化してMerckシリカゲルプレートを用いるTLCによって、分析的HPLCによって、あるいはLCMSBrukerExquire4000によって監視した。中間体又は最終生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製については、EMDchemicalsから入手した230~400メッシュのシリカゲル60を用いて実施した。ときには最終生成物を分取逆相HPLCで精製した。精製は、流量30~50mL/分で20~40分間にわたり、勾配約5~30アセトニトリル/0.05TFA水から70~100アセトニトリル/0.05TFA水への勾配で、VarianMonochrom10uC-18逆相カラムを用いたVarianPrepStarモデルSD-1HPLC系で実施した。所望の材料を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥して、最終生成物を得た。Bruker400MHz分光計でプロトンNMRを記録し、BrukerEsquire4000分光計を用いて質量スペクトルを得た。2.5×100mmのジャケットなしのステンレス鋼管を有するOpticalActivityLtdから得たAA-55Polarimeterを用いて、特定の試料濃度c、単位g/100mLで、ナトリウムD-line589.44nMで旋光度を測定した。以下の例外を除き、ChemBioDrawUltraバージョン11.0に組み込まれたソフトウェアを用いて化合物名を生成した。相対立体化学が既知のラセミ化合物については、NorthPrinciplesandApplicationsofStereochemistry,CRCPress,1998によって説明されているように、R/S系を用いて命名した。この場合、番号の小さいほうの原子を任意にRと定義し、番号の大きいほうの原子をその中心に対して定義する。よって、2つのキラル中心を持つ化合物のエナンチオマーのラセミ混合物は、既知の相対立体化学に応じて1R、2S又は1R、2Rと表示される。標準的なRおよびS命名法を用いて、95e.e.を超える単一のエナンチオマー又はエナンチオマー的に豊富な化合物を記載する。略語:aq.水性BF3.OEt2三フッ化ホウ素エーテラートbr.ブロードdbaジベンジリデンアセトンDCMジクロロメタンDCMジクロロメタンDHQ2PHALヒドロキニーネ1,4-フタラジンジイルジエーテルDHQD2PHALヒドロキニジン1,4-フタラジンジイルジエーテルDME1,2-ジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドdppf1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンe.e.エナンチオマー過剰Et2OジエチルエーテルEt3NトリエチルアミンEtOAc酢酸エチルEtOHエタノールh時HexヘキサンAcOH酢酸HPLC高速液体クロマトグラフィLC-MS質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィMeCNアセトニトリルMeOHメタノールmin分MsClメタンスルホニルクロリドMSESI質量スペクトル、エレクトロスプレーイオン化NMR核磁気共鳴O/N一晩PdOAc2酢酸パラジウムPPh3トリフェニルホスフィンprepHPLC分取スケール高圧液体クロマトグラフィ分取TLC分取スケール薄層クロマトグラフィRBF丸底フラスコrt室温sat.飽和SEM2-トリメチルシリルエトキシメチルtBuOOHtert-ブチルヒドロペルオキシドTBAFテトラブチルアンモニウムフルオリドtBuOKカリウムtert-ブトキシドtemp.温度THFテトラヒドロフランwt重量パーセント開始材料の調製5-メトキシオキシインドールの合成5-メトキシイサチン10.62g、60mmolをDMSO30mLに入れた溶液に、N2H4×H2O水和ヒドラジン、6mL、120mmolを5分間かけて滴下して加えた発熱。添加後、得られた混合物を140°C油温で2時間加熱した後、室温まで冷ました。H2O30mLで希釈した後、6MのHCl12mL、72mmolを加え、得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。氷30mLを加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。形成された沈殿物を吸引濾過によって回収し、H2Oですすいだ後、乾燥させて5-メトキシオキシインドール6.523gを褐色の固体として得た。約10の不純物が開始材料である5-メトキシイサチンからのオキシムである。1HNMR400MHz,d6-DMSO6.78s,1H,6.85s,1H,6.72~6.79m,2H,3.39s,3H;ESI164.0[MH],[C9H9NO2H]としたときの計算値164.1。EおよびZ-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オンの合成3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド1.360g、5mmolと5-メトキシオキシインドール1.06g、6.5mmolとをメタノール50mLに入れた混合物に、ピペリジン0.1mL、1mmolを加えた。得られた混合物を3時間還流油温75°Cした後、室温まで冷まし、室温にて2時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させてE/Z-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オンE/Z=2:1を濃い煉瓦色の固体1.966g、94として得た。この混合物を、異性体を精製せずに中間体として使用した。この中間体を、以下の3とおりの条件でも調製した。丸底フラスコに、5-メトキシオキシインドールPrimeOrganicsから入手可能な市販の試薬、300mg、1.84mmol、3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド500mg、1.84mmol、ピペリジン20uL、0.18mmol、MeOH7mLを仕込んだ。次に、反応物を4時間かけて60°Cまで加熱した。鮮紅色の沈殿物が形成され、室温まで冷ますことで、これをさらに沈殿させた。次に、赤色の粉末を濾過し、MeOHで洗浄して、658mg、86の表題化合物を得た。E-およびZ-異性体NMRで84:16を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d613.78br.s,1H,10.50s,1H,9.01s,1H,8.00s,1H,8.00d,J=8.3Hz,1H,7.48d,J=8.3Hz,1H,7.45d,J=2.1Hz,1H,6.81dd,J=4.1,2.2Hz,1H,6.73d,J=8.4Hz,1H,3.77s,3H;MSESI418.0[MH],[C17H12IN3O2H]としたときの計算値418.00。E-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オンの合成3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド1.360g、5mmolと2-オキシインドール732g、5.5mmolとをMeOH25mLに入れた混合物に、ピペリジン0.1mL、1mmolを加えた。得られた混合物を90分間還流油温75°Cした後、室温まで冷ました。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させて、E/Z-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-インドリン-2-オンを黄色の固体E:Z=5:1、1.86gとして得た。この混合物を、異性体を精製せずに中間体として使用するか、あるいは、室温にてTHFに溶解させて46.85mL中1.57g純粋なE異性体を精製してもよい。この透明な溶液に攪拌しながらヘキサン146.8mLを加え、黄色の沈殿物を得た。この固体懸濁液を70°Cで30分間加熱し、続いて室温まで冷ました。黄色の固体を濾過し、ヘキサン3.14mLで洗浄して、表題化合物1.22g、79を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.71s,1H,10.64s,1H,7.88s,1H,7.77s,1H,7.57~7.46m,3H,7.23t,1H,J=7.6Hz,6.87d,1H,J=8.0Hz,6.83d,1H,J=7.6Hz;MSESI388.0[MH],[C16H10IN3OH]としたときの計算値387.99。E-3-3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルメチレン-インドリン-2-オンの合成オキシインドール665mg、5mmolと3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド2g、5mmolとを、エタノール25mLに溶解させた。ピペリジン0.1mLを加え、この溶液を2時間かけて70°Cまで加熱し、室温まで冷まし、一晩攪拌した。溶媒を真空内で除去し、オレンジ色の固体を得て、これをエタノールで粉砕して表題化合物を定量的収率で得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.95s,1H,7.86s,1H,7.62~7.55m,3H,7.24d,1H,J=7.8Hz,6.91d,1H,J=7.8Hz,6.86t,1H,J=7.6Hz,5.75s,2H,3.62~3.58m,2H,0.93~0.89m,2H,-0.04s,9H;MSESI518.0[MH],[C22H24IN3O2SiiH]としたときの計算値518.4。1R、2S-2-3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロ-プロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成トリメチルスルホキソニウムヨージド1.89g、8.6mmolを無水DMF40mLに入れた溶液に、水素化ナトリウム油中60分散1.03g、25.8mmolを0°Cで加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、E-3-3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オン2.2g、4.3mmolを加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液50mLでクエンチし、EtOAc4×100mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物を、シリカゲルクロマトグラフィCH2Cl2/MeOH98:2で黄色の固体1.5g、66として単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46s,1H,7.39d,1HJ=8.3Hz,7.09t,1H,J=7.5Hz,7.04d,1H,J=8.0Hz,6.92d,1H,J=7.8Hz,6.61t,1H,J=8.0Hz,5.90d,1H,8.0Hz,5.70s,2H,3.57~3.53m,2H,3.49~3.44m,1H,2.31~2.28m,1H,2.12~2.09m,1H,0.89~0.84m,2H,-0.05s,9H;MSESI532.1[MH],[C23H26IN3O2SiH]としたときの計算値532.4。E-5-フルオロ-3-3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オンの合成丸底フラスコに、5-フルオロインドリン-2-オン100mg、0.661mmolと、3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド266.18mg、0.661mmolと、ピペリジン13uL、0.013mmolと、メタノール7.5mLとを仕込んだ。次に、反応物を4時間かけて55°Cまで加熱した上で、反応マスを室温まで冷ました。濾過およびメタノール0.50mL×2での洗浄によって、表題化合物を黄色の固体273mg、77として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.14s,1H,8.00s,1H,7.85s,1H,7.62d,J=8.4Hz,1H,7.50d,J=8.4Hz,1H,7.34dd,J=8.0,2.4Hz,1H,6.97td,J=6.4,2.4Hz,1H,6.85dd,J=8.4,4.4Hz,1H,5.80s,2H,3.58t,J=8.4Hz,2H,0.92t,J=8.4Hz,2H,0.03s,9H。1R,2S-5’-フルオロ-2-3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成トリメチルスルホキソニウムヨージド164.4mg、0.747mmolを、水素化ナトリウム89.6mg、2.24mmol油中60分散をDMF2.0mLに入れた懸濁液に室温にて加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、E-5-フルオロ-3-3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オン200mg、0.373mmolをDMF1.25mlに入れた溶液を加えた。この溶液を55°Cで7.0時間攪拌した後、25NH4Cl溶液10mL上で室温にて反応マスをクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出15mL×2し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空内で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ溶離液としてヘキサン:アセトン80:20で精製し、クリーム状の半固体を得て、これをヘキサン2.0mLで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの粉末94mg、46として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.48s,1H,7.46s,1H,7.41d,J=8.8Hz,1H,7.03d,J=8.8Hz,1H,6.86s,1H,6.78m,1H,5.72s,2H,5.68d,J=8Hz,1H,3.54~3.48m,3H,2.34brs,1H,2.13brs,1H,0.88m,2H,0.03s,9H。3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒドの合成1H-インダゾール-6-カルバルデヒド2.00g、13.7mmolとK2CO33.79g、27.4mmolとをDMF15mLに入れた溶液に、I25.91g、23.3mmolをDMF15mLに入れた溶液を滴下して加え、反応物を2時間攪拌したままにした。次に、Na2S2O43.30g/K2CO30.20g/H2O30mLからなる水溶液を加え、この溶液を1時間攪拌した。次に、この溶液を氷水300mLの上に注いで生成物を沈殿させ、真空濾過によって回収して、乾燥後に3.02g、81のベージュ色の粉末を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ10.11s,1H,8.11s,1H,7.74d,J=8.34Hz,1H,7.62d,J=8.34Hz,1H;MSESI272.9[MH],[C8H5IN2OH]としたときの計算値272.95。3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒドおよび3-ヨード-2-2-トリメチルシリルエトキシメチル-2H-インダゾール-6-カルバルデヒドの合成3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド3.01g、11.1mmolをCH2Cl270mLおよび50KOH水溶液20mLに入れた懸濁液に、テトラブチルアンモニウムクロリド36mg、0.111mmolを加え、この溶液を0°Cまで冷却した。次に、2-クロロメトキシエチルトリメチルシラン2.3mL、13.3mmolを滴下して加え、反応物を0°Cで3時間攪拌した。次に、この溶液をCH2Cl2200mLの入った分離漏斗に移し、有機層をブラインで洗浄2×100mLし、乾燥させMgSO4、溶媒を真空中にて除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ100CH2Cl2で精製し、2.88g、65のN-1異性体高いほうの溶出点と757mg、17のN-2異性体低いほうの溶出点を得た。N-1異性体:1HNMR400MHz,CDCl3δ10.18s,1H,8.11s,1H,7.81d,J=8.4Hz,1H,7.65d,J=8.4Hz,1H,5.82s,2H,3.60m,2H,0.91m,2H,-0.042s,9H;MSESI425.0[MNa],[C14H19IN2O2SiNa]としたときの計算値425.02。N-2異性体:1HNMR400MHz,CD3OD10.09s,1H,8.31s,1H,7.62m,2H,5.91s,2H,3.71m,2H,0.92m,2H,-0.039s,9H;MSESI425.0[MNa],[C14H19IN2O2SiNa]としたときの計算値425.02。3-ホルミル-1H-インダゾール-6-カルボニトリルの合成NaNO211.04g、160mmolをH2O200mLに入れた溶液に、6-シアノインドール5.68g、40mmolを一度にゆっくりと加えた。得られた懸濁液を室温にて5分間攪拌した。HCl32mL、192mmol6Nを滴下漏斗で30分間かけて滴下して加え、pHは約1であった。得られた懸濁液を室温にて4.5時間攪拌した後、EtOAc400mLを加えた。沈殿物を溶解させるためにさらに10分間攪拌した後、2つの層を分離し、水性層をEtOAc150mLで抽出した。混合抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、6.864g100の表題化合物が褐色珈琲色の固体として得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ14.70s,1H,NH,10.22s,1H,CHO,8.38s,1H,8.28d,J=8.4Hz,1H,7.69d,J=8.4Hz,1H。MSESI172.0[MH],[C9H5N3OH]としたときの計算値172.0。E-3-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オンの合成オキシインドール67mg、0.216mmolを1H-インダゾール-6-カルバルデヒド73mg、0.238mmolと反応させて32mg、51を得たこと以外は、E-3-1H-インダゾール-5-イルメチレンインドリン-2-オンの場合で説明した方法で、表題化合物を合成した。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.14s,1H,7.91d,J=8.5Hz,1H,7.89s,2H,7.65d,J=7.6Hz,1H,7.47d,J=8.4Hz,1H,7.25t,J=7.7Hz,1H,6.93d,J=7.8Hz,1H,6.87t,J=7.6Hz,1H;MSESI262.0[MH],[C16H11N3OH]としたときの計算値262.10。EおよびZ-3-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-メチレン-5-メトキシインドリン-2-オン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成A.E-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒドN,N-ジメチル-1-4-ビニルフェニルメタンアミン42mg、0.26mmolおよび3-ヨード-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド70mg、0.17mmolを用いて、マイクロ波照射の代わりに密閉した管の中で90°Cで一晩加熱して、WO2010/115279の実施例A22Aでの方法に基づいて表題化合物を合成した。分取TLCSiO210MeOH/DCMで精製して、表題化合物を淡いオレンジ色のガム33.4mg、44として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm10.13s,1H,8.27m,2H,7.81d,J=9.29Hz,1H,7.69d,J=8.28Hz,2H,7.61d,J=16.6Hz,1H,7.50d,J=16.6Hz,1H,7.43d,J=8.28Hz,2H,5.86s,2H,3.82s,2H,3.62t,J=8.03Hz,1H,2.50s,6H,0.87t,J=8.03Hz,2H,-0.09s,9H;MSESI436.3[MH],[C25H33N3O2SiH]としたときの計算値436.6。B.E-3-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オンピペリジン0.01mL、0.1mmolを、5-メトキシオキシインドール52mg、0.32mmolおよびE-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1-2-トリメチルシリルエトキシ-メチル-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド前の脱保護時にTBAFが混入、95.5mg、0.22mmolをEtOH5mLに入れた溶液に加えた。次に、反応物を25時間かけて75°Cまで加熱した。溶媒を真空中にて蒸発させた。クロマトグラフィ5gシリカSPE管、Silicycle、CH2Cl2中5~10MeOHによって、褐色の油105mg、NMRでは生成物およびTBAFを含有を得た。残渣をEtOAc100mLに溶解させ、ブラインで洗浄3×15mLし、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中にて蒸発させて、表題化合物を褐色の油110mg、それ以上精製することなく使用として得た。C.EZ-3-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-メチレン-5-メトキシインドリン-2-オン実施例A22Bの方法に基づいて、3-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オン19mg、0.033mmolを三フッ化ホウ素エーテラートで処理した後、2NのHCl水/EtOHで処理した。追加のEtOHを用いて溶媒を真空中にて除去し、共沸的に水を除去した。残渣をMeOH/EtOAcに溶解させ、濾過して固体を除去した後、溶媒を真空中にて蒸発させた。prep-HPLCでの精製によって、表題化合物E異性体、第1の溶出画分、HPLCで94をオレンジ色の固体11mg、60として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.26d,J=8.5Hz,1H,7.88d,J=9.3Hz,2H,7.80d,J=8.3Hz,2H,7.61s,2H,7.51~7.58m,3H,7.26s,1H,6.84s,2H,4.34s,2H,3.63s,3H,2.89s,6H;MSESI451.2[MH],[C28H26N4O2H]としたときの計算値451.22。第2の溶出画分は、Z-異性体5mg、30であった。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.89s,1H,8.15d,J=9.0Hz,1H,7.99dd,J=9.0,1.3Hz,1H,7.90s,1H,7.81d,J=8.3Hz,2H,7.57~7.61m,2H,7.53d,J=8.3Hz,2H,7.33d,J=2.0Hz,1H,6.85dd,J=8.4,2.4Hz,1H,6.80d,J=8.4Hz,1H,4.34s,2H,3.84s,3H,2.89s,6H;MSESI451.2[MH],[C28H26N4O2H]としたときの計算値451.22。1-2-メトキシエチルインドリン-2-オンの合成イサチン2.94g、20mmolを0°CでDMF40mLに入れた溶液に、60NaH1.00g、25mmolを少しずつ加えた。添加後、得られた混合物を0°Cで15分間攪拌し、1-ブロモ-2-メトキシエタン2.35mL、25mmolを2分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。次に、反応物を0°Cまで冷却し、飽和NH4Cl、氷、H2Oでクエンチし、EtOAcで抽出150mL×2し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、濃い朱色の液体を得て、これをDMSO10mLに再溶解させた。N2H4-xH2O2mLを7分間かけて滴下して加えた。添加後、反応混合物を室温にて5分間攪拌した後、140°C油温で2時間攪拌した上で、室温まで冷ました。氷/H2O20mLを加えた後、6MのHCl7mL、42mmolを加え、得られた混合物を室温にて30分間攪拌した。さらに氷/H2O40mLを加え、混合物をEtOAcで抽出50mL×3した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ勾配:EtOAc/ヘキサン0~40で精製し、表題化合物をオレンジ色の液体2.32g、2ステップで61として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.26~7.20m,2H,7.03d,J=8.0Hz,1H,6.98t,J=7.4Hz,1H,3.82t,J=5.6Hz,2H,3.55s,2H,3.52t,J=5.8Hz,2H,3.22s,3H;MSESI191.8[MH],[C11H13NO2H]としたときの計算値192.1。2-2-オキソインドリン-1-イルアセトアミドの合成イサチン5.0g、35mmolと、K2CO35.5g、40mmolと、クロロアセトアミド3.74g、40mmolとを100mLのフラスコに入れた混合物に、DMF25mLを加えた。得られた混合物を90°C油温で2時間加熱した。室温まで冷ました後、これを氷/H2O200mL上に注ぎ、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収して、乾燥後に2-2,3-ジオキソインドリン-1-イルアセトアミド4.32gを得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.72s,1H,7.65t,J=7.6Hz,1H,7.58d,J=7.2Hz,1H,7.30s,1H,7.14t,J=7.4Hz,1H,7.02d,J=8.0Hz,1H,4.25s,2H。上記の2-2,3-ジオキソインドリン-1-イルアセトアミド4.32gをDMSO20mLに再溶解させ、N2H4-xH2O2.5mLを10分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた混合物を室温にて5分間攪拌した後、140°Cで2時間攪拌した上で、室温まで冷ました。反応物を氷20mLおよび6MのHCl8mLでクエンチした後、室温にて30分間攪拌した。吸引濾過によって、粗表題化合物2.92gが明るい黄色の固体として得られた。生成物をEtOAc120mLに懸濁させ、H2O60mLを加えた後、2MのHCl30mLを加えた。混合物を分離し、水性層を吸引濾過して、表題化合物を乾燥後に明るいベージュ色の固体1.78g、2ステップで27として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.59s,1H,NH,7.28~7.08m,4H,6.99t,J=7.4Hz,1H,6.81d,J=8.0Hz,1H,4.22s,2H,3.56s,2H;MSESI191.0[MH],[C10H10N2O2H]としたときの計算値191.1;MSESI174.0[M-NH2],[C10H10N2O2-NH2]としたときの計算値174.1;MSESI146.0[M-CONH2],[C10H10N2O2-CONH2]としたときの計算値146.1。1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン802mg、2mmolと4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン462mg、3mmolとを20mLのマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、PhCH3/EtOH8mL/4mLを加えた後、1MのNa2CO33mL、3mmolおよびPhPPh3446mg、0.04mmol、2molを加え、得られた混合物をアルゴンでパージし、続いて120°Cで3時間レンジ加熱した。水性ワークアップ後、溶液をEtOAcで抽出し、フラッシュクロマトグラフィヘキサン/EtOAc1:1で精製して、粗表題化合物を明るい黄色の泡沫512mgとして得て、これをそれ以上精製することなく使用した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.74d,J=8.4Hz,1H,7.35s,1H,7.10~6.88m,5H,6.54t,J=7.4Hz,1H,6.06d,J=18.0Hz,1H,5.92d,J=7.6Hz,1H,5.49d,J=7.6Hz,1H,3.46d,J=8.2Hz,1H,2.30~2.18m,2H;MSESI302.0[MH],[C19H15N3OH]としたときの計算値302.1。1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1.00g、2.32mmolと4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン500mg、3.25mmolとを20mLのマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、PhCH3/EtOH7mL/3.5mLを加えた後、1MのNa2CO33mL、3mmolを加えた。室温にて1分間攪拌した後、PhPPh3450mg、0.043mmol、1.9molを加え、得られた混合物をアルゴンでパージし、120°Cで3時間レンジ加熱した。この反応を同じ規模で2回繰り返し、得られた混合物を合わせた。水性ワークアップによって、粗表題化合物が濃いオレンジ色の固体/泡沫3.10gとして得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。純粋な化合物の試料は、フラッシュクロマトグラフィヘキサン/EtOAc1:1によって取得可能である。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.89d,J=8.4Hz,1H,7.45s,1H,7.01dd,J=18.2Hz,J=11.4Hz,1Hd,J=6.8Hz,1Hと重なる;合計2H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.61dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H,6.09d,J=18.0Hz,1H,5.56d,J=1.6Hz,1H,5.52d,J=11.6Hz,1H,3.56t,J=7.6Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる,3.26s,3H,2.24dd,J=7.8Hz,J=5.0Hz,1H,2.18dd,J=9.2Hz,J=4.8Hz,1H;MSESI332.0[MH],[C20H17N3O2H]としたときの計算値332.1。1R,2S-5’-エチル-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの調製方法を用いて、5-エチルインドリン-2-オン885mg、5.5mmolおよび3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド1.36g、5mmolから、単一のジアステレオマーとしての表題化合物710g、2ステップで33、ヘキサン/MeOHから粉砕を明るいオレンジ色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.44s,1H,10.51s,1H,7.44s,1H,7.30d,J=8.4Hz,1H,6.99d,J=8.8Hz,1H,6.80d,J=7.2Hz1H,6.72d,J=7.6Hz,1H,5.76s,1H,3.17t,J=7.8Hz,1H,2.29dd,J=8.0Hz,J=4.8Hz,1H,2.18~2.04m,2H,1.98dd,J=8.6Hz,J=4.8Hz,1H,0.60t,J=7.4Hz,1H;MSESI430.0[MH],[C19H16IN3OH]としたときの計算値430.0。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの調製方法を用いて、5-メチルインドリン-2-オン772mg、5.25mmolおよび3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド1.36g、5mmolから、粗表題化合物2.06g、2ステップで99を黄色の固体として得た。NMRでは表題化合物と少量のジアステレオマーとの6:1混合物であることが示された。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.43s,1H,10.51s,1H,7.47s,1H,7.32d,J=8.4Hz,1H,7.02d,J=8.8Hz,1H,6.81d,J=8.4Hz,1H,6.73d,J=7.6Hz,1H,5.86s,1H,3.18t,J=8.2Hz,1H,2.30~2.20m1H,2.00~1.90m,1H,1.85s,3H;MSESI416.1[MH],[C18H14IN3OH]としたときの計算値416.0。2-1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミドの合成2-2-オキソインドリン-1-イルアセトアミド380mg、2mmolと3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド544mg、2mmolとをMeOH20mLに入れた混合物に、ピペリジン0.04mLを加えた。得られた混合物を75°C油温で90分間加熱した。室温まで冷ました後、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、黄色の固体850mgを得た。トリメチルスルホキソニウムヨージド880mg、4mmolと60NaH486mg、12mmolとを100mL容のフラスコに入れた混合物に、DMF5mLを加えた。得られた混合物を室温にて5分間攪拌した上で、上記の黄色の固体850mgをDMF20mLに入れた懸濁液をピペットで加えた。添加後、得られた桃色の混合物を室温にて2時間攪拌し、0°Cまで冷却した。反応物を氷/H2O、飽和NH4Cl15mLでクエンチした後、氷/H2Oでクエンチして、合計容量100mLとした。室温にて2分間攪拌した後、得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、粗表題化合物を乾燥後に桃色の固体805mg、2ステップで88として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.50s,1H,7.94s,1H,7.70s,1H,NH,7.49s,1H,7.31d,J=8.4Hz,1H,7.26s,1H,7.06t,J=7.6Hz,1H,7.03ppmで部分的にピークと重なる,7.03d,J=8.8Hz,1H,7.06ppmで部分的にピークと重なる,6.86d,J=7.6Hz,1H,6.60t,J=7.6Hz,1H,4.38t,J=18.4Hz,2H,3.26t,J=8.8Hz,1H,2.40~2.35m,1H,2.10~2.04m,1H;MSESI459.1[MH],[C19H15IN4O2H]としたときの計算値459.0。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの調製方法を用いて、1-2-メトキシエチルインドリン-2-オン382mg、2mmolおよび3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド544mg、2mmolから、粗表題化合物750mg、2ステップで82を明るいベージュ色の固体として得た。NMRでは、表題化合物と少量のジアステレオマーとの6:1混合物であることが示された。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.48s,1H,7.47s,1H,7.30d,J=7.8Hz,1H,7.10~7.05m,2H,6.98d,J=8.3Hz,1H,6.64~6.56m,1H,6.01d,J=7.3Hz,1H,3.98~3.92m,2H,3.63~3.57m,2H,3.25s,3Hおよびt,J=8.6Hz,1H重なり;合計4H,2.37t,J=6.1Hz,1H,2.05dd,J=9.0Hz,J=5.0Hz,1H;MSESI460.1[MH],[C20H18IN3O2H]としたときの計算値460.0。E-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミンの合成4-エチニルベンズアルデヒド250.7mg、1.93mmolと、ジメチルアミンTHF中2M、1.5mL、3.0mmolと、NaBHOAc3617mg、2.91mmolとをDCE6.5mLに入れた混合物に、氷酢酸3滴を加えた。得られた混合物を室温にて2.5時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液約40mLでクエンチした。生成物をCH2Cl2に抽出100mL、続いて2×50mLし、混合有機層をブライン25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。BiotageIsoleraシリカ、0~32MNH3-メタノール/CH2Cl2で精製したところ、1-4-エチニルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン280.1mg、92が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46d,J=8Hz,2H,7.28d,J=8Hz,2H,3.42s,2H,3.07s,1H,2.24s,6H。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.20mL、8.23mmolを、1-4-エチニルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン262mg、1.65mmolおよびHRuClCOPPh33104.1mg、0.11mmolのアルゴンでパージしたトルエン9.0mL溶液に加えた。得られた混合物を50°Cで12時間加熱した。生成物をEt2Oに抽出し250mL、有機層を水3×20mLおよびブライン20mLで順次洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィシリカゲル、50~100CH2Cl2、Et2O中で精製したところ、E-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン402mg、1HNMRで20ピナコール不純物を含有、収率68が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46d,J=8Hz,2H,7.4d,1H,7.28d,2H,6.16d,1H,3.42s,2H,2.24s,6H,1.32s,12H;MSESI288.0[MH],[C17H26BNO2H]としたときの計算値288.2。E-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピロリジンの合成4-エチニルベンズアルデヒド1g、7.5mmolと、ピロリジン1.2mL、15mmolと、NaBHOAc32.5g、11.5mmolとをDCE35mLに入れた混合物に、氷酢酸0.2mLを加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液50mLでクエンチした。生成物をCH2Cl22×100mLに抽出し、混合有機層をブライン25mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させて、1-4-エチニルフェニルピロリジンを定量的収率で得た。1HNMRCDCl3δ:7.45d,J=7.8Hz,2H,7.30d,J=8.3Hz,2H,3.62s,2H,3.06s,1H,2.51bs,4H,1.80bs,4H。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.9g、15mmolをトルエン20mLに入れた溶液に、1-4-エチニルフェニルピロリジン1g、5mmolおよびHRuClCOPPh33120mg、0.11mmolをアルゴン下で加えた。得られた混合物を50°Cで4時間加熱した。生成物をEtOAc250mLに抽出し、有機層を水3×20mLおよびブライン20mLで順次洗浄し、乾燥させMgSO4、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィシリカゲル、0~20MeOH/EtOAcで精製したところ、表題化合物1.2g、77が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45d,J=7.8Hz,2H,7.39d,J=18.6Hz,1H,7.33~7.29m,2H,6.15d,J=18.6Hz,1H,3.61s,2H,2.51bs,4H,1.79bs,4H,1.32s,12H。E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリンの合成実施例A51APhCH3=30mL、1molPdPtBu32、80°C、1時間の調製方法を用いて、4-4-ブロモベンジルモルホリン4.18g、16.3mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン3mL、17.7mmol、1.1当量から、表題化合物4.35g、71を白色から黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.45d,J=8.0Hz,2H,7.40d,J=18.4Hz,1H,7.31d,J=8.0Hz,2H,6.16d,J=18.0Hz,1H,3.72t,J=4.4Hz,4H,3.50s,2H,2.47~2.42m,4H,1.32s,12H;MSESI330.1[MH],[C19H28BNO3H]としたときの計算値330.2。E-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒドの合成実施例A51APhCH3=8mL、2molPdPtBu32、80°C、一晩の調製方法を用いて、4-ブロモベンズアルデヒド500mg、2.71mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量から、表題化合物498mg、71を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.01s,1H,7.88d,J=8.0Hz,2H,7.64d,J=8.4Hz,2H,7.43d,J=18.4Hz,1H,6.34d,J=18.4Hz,1H,1.34s,12H;MSESI258.9[MH],[C15H19BO3H]としたときの計算値259.1。E-4-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリンの合成3-エチニルベンズアルデヒド650mg、5mmolとモルホリン0.87mL、10mmolをDCE15mLに入れた混合物に、NaBHOAc31.325g、6.25mmolを加えた後、AcOH0.2mLを加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。水性ワークアップに続いて、EtOAcで抽出したところ、粗4-3-エチニルベンジルモルホリン0.98gが明るい褐色の油として得られた。実施例A42Aの調製方法PhCH3=12mL、1molHRuClCOPPh33、50°C、2時間を用いて、表題化合物1.75g、2ステップでの定量的収率を明るい褐色の油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.47s,1H,7.46~7.37m,2H,7.35~7.27m,2H,6.19d,J=18.4Hz,1H,3.78~3.68m,4H,3.52s,2H,2.52~2.42m,4H,1.32s,12H;MSESI330.1[MH],[C19H28BNO3H]としたときの計算値330.2。E-N,N-ジメチル-1-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミンの合成E-4-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリンの調製方法PhCH3=12mL、2molHRuClCOPPh33、50°C、2時間を用いて、3-エチニルベンズアルデヒド520mg、4mmolおよびMe2NHTHF中2M、3mL、6molから、表題化合物1.36g、2ステップでの定量的収率を黄色の油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.47s,1H,7.45~7.38m,2H,7.35~7.27m,2H,6.19d,J=18.4Hz,1H,3.68~3.58m,4H,3.52s,2H,2.53~2.43m,4H,1.32s,12H;MSESI288.1[MH],[C17H26BNO2H]としたときの計算値288.2。E-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジンの合成実施例A51APhCH3=12mL、2molPdPtBu32、80°C、2時間の調製方法を用いて、1-4-ブロモフェニルピペラジン653mg、2.71mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量から、表題化合物267mg、68を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.41d,J=8.0Hz,2H,7.09d,J=18.4Hz,1H,6.89d,J=8.0Hz,2H,5.86d,J=18.8Hz,1H,3.17~3.11m,4H,2.90~2.84m,4H,1.22s,12H;MSESI315.0[MH],[C18H27BN2O2H]としたときの計算値315.2。シス-2,6-ジメチル-4-4-E-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリンの合成実施例A51APhCH3=25mL、1molPdPtBu32、80°C、2時間の調製方法を用いて、4-4-ブロモベンジル-シス-2,6-ジメチルモルホリン2.82g、10mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン1.85mL、11mmol、1.1当量から、表題化合物2.52g、71を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46d,J=8.0Hz,2H,7.40d,J=18.4Hz,1H,7.30d,J=7.6Hz,2H,6.16d,J=18.4Hz,1H,3.75~3.65m,2H,3.47s,2H,2.70d,J=10.8Hz,2H,1.75t,J=10.2Hz,2H,1.32s,12H,1.14d,J=6.4Hz,6H;MSESI358.2[MH],[C21H32BNO3H]としたときの計算値358.2。E-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジンの合成実施例A51APhCH3=10mL、2molPdPtBu32、80°C、2時間の調製方法を用いて、1-4-ブロモフェニル-4-メチルピペラジン691mg、2.71mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量から、表題化合物674mg、76を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41d,J=8.4Hz,2H,7.34d,J=18.4Hz,1H,6.87d,J=8.4Hz,2H,5.99d,J=18.4Hz,1H,3.26~3.33m,4H,2.65~2.59m,4H,2.40s,3H,1.31s,12H;MSESI329.1[MH],[C19H29BN2O2H]としたときの計算値329.2。E-1-エチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジンの合成実施例A51APhCH3=12mL、2molPdPtBu32、80°C、2時間の調製方法を用いて、1-4-ブロモフェニル-4-エチルピペラジン729mg、2.71mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量から、表題化合物601mg、65を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41d,J=8.4Hz,2H,7.34d,J=18.0Hz,1H,6.88d,J=8.4Hz,1H,6.99d,J=18.0Hz,1H,3.28t,J=4.8Hz,4H,2.61t,J=4.8Hz,4H,2.48q,J=7.2Hz,2H,1.32s,12H,1.14t,J=7.2Hz,3H;MSESI343.1[MH],[C20H31BN2O2H]としたときの計算値343.2。E-1-イソプロピル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジンの合成実施例A51APhCH3=10mL、2molPdPtBu32、80°C、一晩の調製方法を用いて、1-4-ヨードフェニル-4-イソプロピルピペラジン894mg、2.71mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量から、表題化合物504mg、52を明るいオレンジ色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.41d,J=8.4Hz,2H,7.34d,J=18.4Hz,1H,6.87d,J=8.4Hz,2H,5.98d,J=18.4Hz,1H,3.26t,J=4.8Hz,4H,2.76~2.66m,5H,1.32s,12H,1.10d,J=6.4Hz,6H;MSESI357.2[MH],[C21H33BN2O2H]としたときの計算値357.3。E-4-2-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシエチルモルホリンの合成実施例A51APhCH3=12mL、2molPdPtBu32、80°C、一晩の調製方法を用いて、4-2-4-ブロモフェノキシエチルモルホリン1g、3.50mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.6mL、3.58mmol、1.02当量から、表題化合物902g、72を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.28d,J=8.0Hz,2H,7.22d,J=18.4Hz,1H,6.70d,J=8.0Hz,2H,5.88d,J=18.4Hz,1H,3.90t,J=4.8Hz,2H,3.60~3.50m,4H,2.59t,J=4.8Hz,2H,2.42~2.32m,4H,1.15s,12H;MSESI360.2[MH],[C20H30BNO4H]としたときの計算値360.2。E-2-フルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒドの合成実施例A51APhCH3=10mL、1molPdPtBu32、80°C、1.5時間の調製方法を用いて、4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド812mg、4mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.8mL、4.8mmolから、表題化合物610mg、55を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.34s,1H,7.85t,J=7.6Hz,1H,7.36d,J=8.8Hz,1H,7.35ppmで部分的にピークと重なる,7.35d,J=17.2Hz,1H,7.36ppmで部分的にピークと重なる,7.26d,J=11.2Hz,1H,CDCl3残渣と部分的に重なる,6.32d,J=18.4Hz,1H,1.33s,12H。E-4-2-フルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリンの合成E-2-フルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒド0.61g、2.2mmolとモルホリン0.3mLとをDCE20mLに入れた混合物に、NaBHOAc3636mg、3mmolを加えた後、AcOH0.5mLを加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。反応物を飽和NaHCO310mL、H2O10mLでクエンチし、EtOAcで抽出2×30mLした。溶媒を真空中にて除去し、表題化合物を白色の固体0.72g、94として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.20~7.12m,2H,7.04d,J=7.6Hz,1H,6.99d,J=10.8Hz,1H,5.98d,J=18.4Hz,1H,3.55~3.45m,4H,3.36s,2H,2.33~2.23m,4H,1.14s,12H;MSESI348.2[MH],[C19H27BFNO3H]としたときの計算値348.2。シス-2,6-ジメチル-1-4-E-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジンの合成実施例A51APhCH3=10mL、2.5molPdPtBu32、80°C、75分間の調製方法を用いて、4-4-ブロモベンジル-シス-2,6-ジメチルピペリジン0.60g、2.13mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.44mL、2.6mmolから、表題化合物0.45g、55を明るい黄色の油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43d,J=8.0Hz,2H,7.40ppmで部分的にピークと重なる,7.40d,J=18.8Hz,1H,7.43ppmおよび7.36ppmで部分的にピークと重なる,7.36d,J=8.4Hz,2H,7.40ppmで部分的にピークと重なる,6.14d,J=18.4Hz,1H,3.78s,2H,2.53~2.44m,2H,1.68~1.55m,3H,1.40~1.28m,3H,1.05d,J=6.4Hz,6H;MSESI356.2[MH],[C22H34BNO2H]としたときの計算値356.3。N-ベンジル-オキシインドールの合成文献に記載の手順C.MartinandE.M.Carreira,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,11505~11515で調製。イサチン10.0g、68mmolを乾燥DMF125mLに入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却した上で、水素化ナトリウム鉱物油中60wt、2.86g、71.5mmolを10ポーション加えたところ、オレンジ色の溶液がすみやかに紫色に変わった。それ以上気体の発生が観察されなくなったら、臭化ベンジル13.4g、78.0mmolを注射器で加えた。20分以内でオレンジ色に戻る色の変化が観察された。攪拌しながら水300mLを加え、得られた朱色の沈殿物を濾過によって回収し、水およびわずかな冷エタノールで洗浄した。次に、沸騰しているエタノール300mLから固体を再結晶化させ、N-ベンジルイサチン13.7g、85を長くて赤い針として得た。N-ベンジルイサチン13.0g、55mmolを水和ヒドラジン60mLと混合し、油浴中においた。この混合物を段階的に125°Cまで加熱すると第1の緑色のスラッジになり、続いて粘性の固体の塊を含む黄色になった。125°Cで合計5時間経過後、混合物を冷却し、EtOAcで抽出2×100mLした。混合有機部分を1.0MのH2SO4水溶液で2回1回ずつ半飽和ブライン、続いてブラインを用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色の固体を得た。エーテル/ペンタンから再沈殿させたところ、表題化合物がオフホワイトの固体9.6g、75として得られた。スペクトルデータは文献での値と一致するC.MartinandE.M.Carreira,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,11505~11515。1-ベンジル-5-フルオロインドリン-2-オンの合成N-ベンジルイサチンの方法と同様にして、5-フルオロイサチン10.0g、60.5mmolで5-フルオロ-N-ベンジルイサチンが朱色の粉末14.5g、93として得られた。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.33~7.21m,5H,6.95d,J=7.6Hz,1H,6.84t,1H,6.60m,1H,4.89s,2H;MSESI255.9[MH],[C15H10FNO2H]としたときの計算値255.07。5-フルオロ-N-ベンジルイサチン14.5g、56.8mmolを使用し、N-ベンジル-オキシインドールの方法と同様にして、表題化合物を調製した。Et2O:ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が淡い黄色の固体10.3g、75として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.30~7.26m,5H,7.00d,J=7.6Hz,1H,6.87t,1H,6.63m,1H,4.91s,2H,3.63s,2H;MSESI241.9[MH],[C15H10FNO2H]としたときの計算値241.09。1-ベンジル-5-メチルインドリン-2-オンの合成5-メチルイサチン8.05g、50mmolとK2CO38.16g、60mmolとをDMF100mLに入れた混合物に、BnBr6.5mL、55mmolを2分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた混合物を75°Cで1.5時間、油浴中で加熱した。室温まで冷ました後、反応混合物を氷/冷水250mLに注ぎ、H2O50mLですすぎ、5分間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、空気乾燥させて、1-ベンジル-5-メチルイサチンを濃い赤色の固体として得た。MSESI252.0[MH],[C16H13NO2H]としたときの計算値252.1。1-ベンジル-5-メチルイサチンをDMSO100mLに懸濁させ、0°Cまで冷却した。水和ヒドラジン5mLを5分間かけて滴下して加えた。添加後、得られた赤い透明溶液を120°Cで2時間加熱した後、140°Cで5時間加熱した。室温まで冷ました後、これを1L容のエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、H2O50mLですすぎ、合計容量が約300mLになるまで氷を加えた。2MのHCl50mLを加え、混合物をEtOAcで抽出200mL×2、続いて100mLし、有機層を乾燥させたNa2SO4。溶媒を除去した後に高真空で2日間乾燥させたところ、表題化合物が濃い赤色の固体12.53g、2ステップでの定量的収率、若干のDMSO残渣を含有として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.35~7.29m,5H,7.09s,1H,6.97d,J=7.6Hz,1H,6.61d,J=8.0Hz,1H,4.91s,2H,3.60s,2H,2.31s,3H;MSESI238.0[MH],[C16H15NOH]としたときの計算値238.1。1-ベンジル-5-メトキシインドリン-2-オンの合成5-メトキシイサチン5.0g、28mmolを乾燥DMF40mLに入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却した上で、水素化ナトリウム鉱物油中60wt、1.7g、42mmolをゆっくりと加えたところ、濃い赤色の溶液がすぐに黒く変化した。20分間攪拌した後、BnBr3.7mL、31mmolを注射器で反応混合物に加え、得られた混合物を1時間攪拌した。水150mLを攪拌しながら加え、得られた濃い赤色の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して1-ベンジル-5-メトキシインドリン-2,3-ジオンを濃い赤色の固体6.1g、81として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.39~7.31m,5H,7.17s,1H,7.03d,J=8.1Hz,1H,6.68d,J=8.6Hz,1H,4.92s,2H,3.79s,3H。MSESI268.1[MH],[C16H13NO3H]としたときの計算値268.09。1-ベンジル-5-メトキシインドリン-2,3-ジオン6.1g、23mmolおよび水和ヒドラジン50~60グレード、2.9mL、約2当量をDMSO15mLに入れた溶液を油浴中で140°Cまで加熱する。3時間後、混合物を冷却し、水およびEtOAcで希釈し、層を分離し、EtOAc水溶液で3回抽出30mLした。混合有機部分を2MのH2SO4、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を粘性のある褐色の油として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中20~50EtOAcで精製し、表題化合物を褐色の油5.0g、85として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.34~7.23m,5H,6.89s,1H,6.69d,J=8.3Hz,1H,6.61d,J=8.5Hz,1H,4.91s,2H,3.76s,3H,3.62s,2H。MSESI254.0[MH],[C16H15NO2H]としたときの計算値254.1。N1-ベンジル-6-ビニル-1H-インダゾールの合成方法1:N1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インダゾール10.2g、35.5mmolとNaOH4.3g、107mmolとをTHF/水9:1、350mLに入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、PdOAc20.16g、0.7mmol、2molとPPh30.37g、1.4mmol、4molとを、窒素でパージした乾燥THF35mL中にて10分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。ビニルボロン酸ピナコールエステル7.5mL、44.4mmolおよび触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を65°Cに設定した油浴中で温めた。TLCで、7時間以内に開始材料が消費されたことが示された。混合物を減圧下にて濃縮してTHFの大半を除去した後、水50mL、ブライン50mL、EtOAc250mLで希釈した。層を分離し、水性相をさらにEtOAcで抽出4×50mLした。混合有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮70°C/20mbarして、粗生成物を得た。これをシクロヘキサン中10~20EtOAcでシリカにてクロマトグラフ処理し、表題化合物7.5g、90を黄色の油として得た。この油は、放置しておいたら固まった。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.98s,1H,7.63d,J=8.4Hz,1H,7.29~7.19m,5H,7.18~7.13m,J=7.0Hz,,2H,6.75dd,J=17.6,10.9Hz,1H,5.76d,J=17.5Hz,1H,5.53s,2H,5.26d,J=10.9Hz,1H。MSES:235[MH];[C16H14N2H]としたときの計算値235.1。方法2:4,4,6-トリメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボリネートの使用:N1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インダゾール1.44g、5.0mmolとNaOH0.4g、10.0mmolとをTHF/水5:1、15mLに入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、PdOAc211mg、0.05mmol、1molとPPh326mg、0.1mmol、2molとを、窒素でパージしたTHF2.5mL中にて10分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。使用したTHFはHPLCグレードのものであり、阻害剤を含まなかった。これより低いグレード又は安定化したTHFによる作用は分かっていない。4,4,6-トリメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボリネート1.12mL、6.5mmolおよび触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を65°Cに設定した油浴中で温めた。加熱を24時間継続したが、反応は8時間未満で終了していると思われる。次に、粗混合物を希釈率の高い同一規模の第2の並行反応物と組み合わせた。混合物を減圧下にて濃縮してTHFの大半を除去した後、水、ブライン、シクロヘキサンで希釈した。層を分離し、所望の生成物がすべて抽出された3~4回抽出ことがTLCで示されるまで、さらにシクロヘキサンを用いて水性相を抽出した。混合有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、1cmのシリカパッドに通して、ベースライン材料を除去した。シリカ上に残った生成物を、シクロヘキサン中10EtOAcで溶出させたこの溶離液でのRf.0.15。混合溶出液を濃縮し、表題化合物2.05g、88を黄色の油として得た。この油は、放置しておいたら固まり、以後の反応で使用するには十分な純度であった。方法3:N1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インダゾール上記の方法3で得られる粗材料の半分を以下のようにして2つのバッチで処理した。粗N1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インダゾール153g、ベンジル化/平衡での収率100と仮定して最大0.5molを含有とNaOH40g、1.0molとをTHF/水5:1、1.5L;HPLCグレード阻害剤非含有THFに入れた混合物を、窒素でパージした。別のフラスコで、PdOAc21.13g、5.0mmol、1molとPPh32.6g、10.0mmol、2molとを、窒素でパージしたTHF250mL中にて10分間一緒に攪拌し、若干の懸濁固体を含む赤色の溶液を形成した。4,4,6-トリメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボリネート112mL、0.65molおよび触媒溶液を反応混合物に加え、得られた溶液を窒素で再度パージした。混合物を60°Cに設定した油浴中にて一晩加熱した。試料の1HNMRで、いくらかの開始材料が残っていることが示されたため、追加のビニルドナー30mLを加えて完了を促すようにした。両バッチの混合物を組み合わせ、混合物を減圧下にて濃縮してTHFの大半を除去した後、水、ブライン、シクロヘキサンで希釈した。層を分離し、所望の生成物がすべて抽出された合計3.5LのシクロヘキサンことがTLCで示されるまで、さらにシクロヘキサンを用いて水性相を抽出した。混合有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた後、2cmのシリカパッドに通して、ベースライン材料を除去した。シリカ上に残った生成物を、シクロヘキサン中10EtOAcで溶出させたこの溶離液でのRf.0.15。混合溶出液を濃縮し、表題化合物と、ビニルドナー由来のわずかなジオールと、多数のベンジル含有不純物とを含む粗油309gを得た。方法4:蒸留したN1-ベンジル-6-ブロモ-1H-インダゾール64.3g、0.144モルを用いてさらなる反応を実施したところ、ビニルドナーを追加する必要なく完全に転化し、半粗N1-ベンジル-6-ビニル-1H-インダゾール55.5g、定量的が得られた。これをそれ以上精製することなく以下で使用した。S-1-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-エタン-1,2-ジオールの合成方法1:K3FeCN616.7g、51.0mmolと、K2CO37.05g、51.0mmolと、DHQ2PHAL0.13g、0.17mmol、1molと、K2OsO4.2H2O12.8mg、0.034mmol、0.2molとを丸底フラスコに入れた。tBuOHと水との混合物1:1、160mLを加え、攪拌時に透明で二相の混合物を形成した。この混合物を氷浴中で冷却し、部分的に沈殿させた上で、粉末N1-ベンジル-6-ビニル-1H-インダゾール4.0g、17.1mmolを加えた。得られた混合物を氷浴中で5時間強く攪拌し、その時点でさらに固体は視認できず、開始材料が消費されたことがTLCで示された。メタ重亜硫酸ナトリウム40gを加えて反応物をクエンチし、それによって生じた泡立ちが原因で反応混合物が氷浴中にあふれ出した。残りの材料を氷浴に加え、得られた混合物約1Lの水と氷を含有を一晩攪拌し、ゆっくりと温めた。セライトおよびCH2Cl2200mLを加え、混合物を十分に攪拌した後、濾過した。さらにCH2Cl2を用いて固体を十分に洗浄2×50mLした。二相濾液を分離し、水性層をCHCl3で抽出4×50mLした。混合有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに取り、シリカパッド深さ1cm×直径8cmで濾過し、さらにEtOAcを用いて溶出して、ベースライン材料を除去した。溶出液を濃縮し、トルエンでストリップして、微量のtBuOHを除去した。最後に、残渣を高温トルエン10mL/gから再結晶化させて、表題化合物を白色の針3.87g、84、98.8eeとして得た。メジャーSエナンチオマーが16.8分で溶出DaicelChiralpakIB250×4.6mm;正ヘプタン中10EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度約22°C;検出:254、230、210nm;ラセミ参照標準から、Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で14.8分間であり、N1-ベンジル-6-ビニル-1H-インダゾールは5.4分で溶出された。1HNMRと質量スペクトルデータは、上記にて得られたラセミ1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-エタン-1,2-ジオールと同一であった。旋光度:[α]22D=13°c1.018、MeOH。方法2:半粗N1-ベンジル-6-ビニル-1H-インダゾール上記の方法4、55.5gを同様にしてジヒドロキシル化し、再結晶化後に、2クロップの固体である純粋なS-1-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-エタン-1,2-ジオール38g、定量的を得た。方法3:K3FeCN60.98kg、3molと、K2CO30.55kg、3molと、DHQ2PHAL3.9g、5.0mmolと、K2OsO4.2H2O0.37g、1mmolとを、オーバーヘッドスターラーを取り付けた10Lのクランプトップ反応容器に入れた。tBuOHと水との混合物1:1、7.5Lを加え、攪拌時に透明で二相の混合物を形成した。この混合物をHaakeEK90冷却装置で冷却し、部分的に沈殿させた上で、粗N1-ベンジル-6-ビニル-1H-インダゾール約0.7~0.8molを加えた。得られた混合物を強く攪拌したが、冷却浴中を適切に循環できるだけの十分な空間が得られなかったため固体になり、週末をまたいで放置したところ実際の温度が-20°C前後まで落ちた。転化はほとんど認められなかった。反応を加速するために、さらにDHQ2PHAL2.5mmolおよびK2OsO4.2H2O0.5mmolを加え、混合物を約10°Cまで温めた。次に、反応を満足のいくところまで進行させた。メタ重亜硫酸ナトリウム1.5kgを少しずつ加えて反応物をクエンチした。混合物を室温にて1時間攪拌し、ほぼ透明になったところで、セライトのパッドで濾過して沈殿したOsO2を除去した。濾液をCH2Cl2で抽出4回抽出、最終容量7L、混合有機部分をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高温トルエン10mL/gから再結晶化させ、98.7および98.0e.e.の2クロップ、合計で163.7g6-ブロモ-1H-インダゾールから55の表題化合物を回収した。S-メタンスルホン酸2-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-2-メタンスルホニルオキシ-エチルエステルの合成方法1:S-1-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-エタン-1,2-ジオール3.75g、14.0mmol、98.8eeとEt3N4.9mL、35.0mmolとを乾燥CH2Cl2350mLに入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、MsCl2.17mL、28.0mmolを10分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を30分間攪拌したままにした。さらにCH2Cl2250mLで希釈した後、溶液を、1.0Mの冷たいHCl水溶液2×50mL、飽和NaHCO350mL水溶液、ブライン50mLで洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させた。この溶液を短いシリカパッド深さ1cm×直径8cmに吸引下で注いだ。初期濾液にはどの生成物も含まれなかった。次に、これを1:1Et2O/CH2Cl2で溶出した。溶出液を減圧下にて濃縮し、表題化合物5.98g、~量子を白色の固体として得た。1HNMRおよび質量スペクトルデータは、上記にて得られたラセミメタンスルホン酸2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-2-メタンスルホニルオキシ-エチルエステルと同一であった。この段階ではバッチ材料のe.e.を判断しなかったが、次のステップに進めた。旋光度:[α]22D=58°c0.73、CHCl3。方法2:S-1-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-エタン-1,2-ジオール134g、0.5mol、約98e.e.とEt3N174mL、1.25molとをCH2Cl22.5Lに入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、MsCl81.3mL、1.05molを約1時間かけてゆっくりと加えた。内部温度が最大11°Cまで上昇した。得られた混合物を30分間攪拌したままにした。反応物を1.0Mの冷たいHCl水溶液400mLでクエンチし、相を分離し、さらに1.0Mの冷たいHCl水溶液、NaHCO3水溶液、ブラインで有機相を洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。この溶液を短いシリカパッドに吸引下で注いだ。いくらかの生成物がこの濾過時にシリカから溶出し、残りは1:1Et2O/CH2Cl22Lを用いて溶出させた。溶出液を減圧下にて濃縮して、硬質で白色の固体を得た。これをEt2O800mLで一晩粉砕した。白色の微粉末を濾過によって回収し、さらにEt2Oで洗浄2×100mLして、表題化合物184.2g、87、99e.e.を得た。メジャーSエナンチオマーが13.4分で溶出DaicelChiralpakIB250×4.6mm;正ヘプタン中30EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度約22°C;検出:254、230、210nm;ラセミ参照標準から、Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で14.4分間であった。濾液には、低e.e.の少量の生成物が含まれていただけであり、これを廃棄した。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成方法1:N-ベンジル-オキシインドール3.57gを乾燥THF120mLに入れた溶液を、氷浴中で冷却した上で、NaH鉱物油中60wt、1.92g、48.0mmolを4回に分けて加えた。溶液がすみやかに濃い紫色になった。30分後、S-メタンスルホン酸2-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-2-メタンスルホニルオキシ-エチルエステル6.79g、16.0mmol、約98.5ee、事前に乾燥THFで2回ストリップを乾燥THF80mLに入れた溶液を、1時間の時間をかけてシリンジポンプで加えた。TLCでは、Rf0.45の単一の化合物にすみやかに転化したことが示されたシクロヘキサン中25EtOAc、2回溶出;開始材料Rf0.5Rf0.2。2時間攪拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液50mLに注ぎ、水50mLおよびEtOAc100mLで希釈した。相を分離し、さらにEtOAcを用いて水性層を抽出4×50mLした。混合有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これは、1HNMRで、ほぼ表題化合物だけで構成されているようにみえた。粗生成物を短いシリカパッド深さ1cm×直径5cmに通し、シクロヘキサン中1:1EtOAcで溶出した。残渣を正ヘプタンで粉砕3×50mLして鉱物油を除去し、トルエンでストリップして表題化合物7.0g、最大収率90を若干の溶媒を含有するガラス質の固体として得た。HPLCでは光学純度が98e.e.であることが示され、メジャー1R,2Sエナンチオマーが13.3分で溶出DaicelChiralpakIA、250×4.6mm;正ヘプタン中10EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度約22°C;検出:254、230、210nm;ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で12.1分間であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.99s,1H,7.60d,J=8.3Hz,1H,7.36~7.20m,8H,7.19s,1H,7.15~7.10m,J=6.4Hz,2H,6.99td,J=7.8,0.9Hz,1H,6.92d,J=8.3Hz,1H,6.74d,J=7.8Hz,1H,6.50t,J=7.4Hz,1H,5.76d,J=7.3Hz,1H,5.61d,J=15.8Hz,1H,5.53d,J=15.8Hz,1H,5.08d,J=15.6Hz,1H,4.97d,J=15.7Hz,1H,3.48t,J=8.5Hz,1H,2.28dd,J=9.0,4.5Hz,1H,2.02dd,J=8.0,4.6Hz,1H。MSES:456[MH],[C31H25N3OH]としたときの計算値456.2。方法2:方法1と同様におこなったがカラムクロマトグラフィは実施しなかった個々の実験の別の組で、1バッチあたり20~45gのS-メタンスルホン酸2-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-2-メタンスルホニルオキシ-エチルエステルを使用して、合計133.8g、315mmolを用いた。いくつかのバッチを組み合わせ、シリカプラグに通して使用前に微量のベースライン材料を除去したが、このようにしても以後の反応には何ら差が生じるようにはみえなかった。粗生成物をフォーム状の固体174.1g、各粗生成物約10ならびにさまざまな量のEtOAcで構成される水素化ナトリウムからの鉱物油を含有、個々のバッチ純度の推定に基づいて推定平均収率>80として単離した。この材料をさらに精製することなく用いた。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成方法1:N-ベンジル-オキシインドール3.57gを乾燥THF120mLに入れた溶液を氷浴中で冷却した上で、NaH鉱物油中60wt、1.92g、48.0mmolを4回に分けて加えた。溶液がすみやかに濃い紫色になった。30分後、S-メタンスルホン酸2-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-2-メタンスルホニルオキシ-エチルエステル6.79g、16.0mmol、約98.5ee、事前に乾燥THFで2回ストリップを乾燥THF80mLに入れた溶液を、1時間の時間をかけてシリンジポンプで加えた。TLCでは、Rf0.45の単一の化合物にすみやかに転化したことが示されたシクロヘキサン中25EtOAc、2回溶出;開始材料Rf0.5Rf0.2。2時間攪拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液50mLに注ぎ、水50mLおよびEtOAc100mLで希釈した。相を分離し、さらにEtOAcを用いて水性層を抽出4×50mLした。混合有機部分をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これは、1HNMRで、ほぼ表題化合物だけで構成されているようにみえた。粗生成物を短いシリカパッド深さ1cm×直径5cmに通し、シクロヘキサン中1:1EtOAcで溶出した。残渣を正ヘプタンで粉砕3×50mLして鉱物油を除去し、トルエンでストリップして、表題化合物7.0g、最大収率90を若干の溶媒を含有するガラス質の固体として得た。HPLCでは光学純度が98e.e.であることが示され、メジャー1R,2Sエナンチオマーが13.3分で溶出DaicelChiralpakIA、250×4.6mm;正ヘプタン中10EtOHの定組成;1mL/分;周囲温度約22°C;検出:254、230、210nm;ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で12.1分間であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.99s,1H,7.60d,J=8.3Hz,1H,7.36~7.20m,8H,7.19s,1H,7.15~7.10m,J=6.4Hz,2H,6.99td,J=7.8,0.9Hz,1H,6.92d,J=8.3Hz,1H,6.74d,J=7.8Hz,1H,6.50t,J=7.4Hz,1H,5.76d,J=7.3Hz,1H,5.61d,J=15.8Hz,1H,5.53d,J=15.8Hz,1H,5.08d,J=15.6Hz,1H,4.97d,J=15.7Hz,1H,3.48t,J=8.5Hz,1H,2.28dd,J=9.0,4.5Hz,1H,2.02dd,J=8.0,4.6Hz,1H。MSES:456[MH],[C31H25N3OH]としたときの計算値456.2。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成S-1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルエタン-1,2-ジイルジメタンスルホネート501.4mg、1.181mmolと1-ベンジル-5-フルオロインドリン-2-オン285.0mg、1.181mmolとを用いて、1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。BiotageIsoleraを用いて精製SNAP25gカラム、ヘキサン中25~100EtOAcしたところ、メジャー1R,2Sエナンチオマーが7.03分で溶出PhenomenexLux5μCellulose-1150×4.6mm、ヘキサン中80EtOHを1.0mL/分の定組成で1.0分間、続いてヘキサン中勾配80~90EtOHで10分間して、表題化合物がクリーム状の固体として得られた352mg、63;97ee。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で5.95分間であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.04s,1H,7.67d,J=8.8Hz,1H,7.40~7.27m,8H,7.17s,1H,7.11d,J=7.2Hz,2H,6.92d,J=8.4Hz,1H,6.67~6.62m,2H,5.62d,J=15.6Hz,1H,5.55d,J=15.6Hz,1H,5.51t,J=6.0Hz,1H,5.10d,J=15.6Hz,1H,4.94d,J=16.0Hz,1H,3.53t,J=8.4Hz,1H,2.32dd,J=9.2,4.4Hz,1H,2.02dd,J=8.0,3.2Hz,1H,MSESI474.3[MH],[C31H24FN3OH]としたときの計算値474.2。1R,2S-5’-フルオロ-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン560mg、1.18mmolを使用して、実施例A4のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ヘキサン中5~95EtOAcのシリカゲルカラムクロマトグラフィを用いる精製で、表題化合物をクリーム状の固体179mg、52として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.03s,1H,7.71d,J=8.0Hz,1H,7.62~7.46m,2H,6.94d,J=8.4Hz,1H,6.88t,J=4.8Hz,1H,5.69d,J=9.2Hz,1H,3.39t,J=8.0Hz,1H,2.30~2.71m,1H,2.23~2.18m,1H;MSESI294.1[MH],[C17H12FN3OH]としたときの計算値294.10。1R,2S-5’-フルオロ-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-5’-フルオロ-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン240mg、0.818mmolを用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。ヘキサン中5~90EtOAcで、SNAP25gカラムを有するBiotageIsoleraを用いて精製したところ、メジャー1R,2Sエナンチオマーが3.7分で溶出PhenomenexLux5μCellulose-2150×4.6mm;n-ヘキサン中25EtOHの定組成;1.5mL/分;24°C;検出:254nmして、表題化合物がクリーム状の固体として得られた195mg、57;97ee。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.2分間であった。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.47s,1H,7.38d,J=8.4Hz,1H,7.01d,J=8.8Hz,1H,6.88dd,J=8.8,4.4Hz,1H,6.79t,J=8.8Hz,1H,5.69d,J=8.4Hz,1H,3.38t,J=8.8Hz,1H,2.28dd,J=8.8,4.2Hz,1H,2.21dd,J=9.2,4.4Hz,1H;MSESI420.0[MH],[C17H11FIN3OH]としたときの計算値420.0。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成60NaH1.20g、30mmolを仕込んだ250mL容の丸底フラスコに、無水THF20mLを加え、得られた混合物を0°Cまで冷却した。1-ベンジル-5-メチルインドリン-2-オン2.37g、10mmolを乾燥THF25mLに入れた溶液を2分間かけて加えた後、THF5mLですすいだ。0°Cで20分間攪拌した後、S-1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルエタン-1,2-ジイルジメタンスルホネート4.24g、10mmolを乾燥THF45mLに入れた溶液を滴下漏斗で40分間かけて滴下して加えた後、THF5mLですすいだ。添加後、得られた混合物を0°Cで30分間攪拌したTLCによって完了が示された後、一晩室温にて放置した。0°Cまで冷却した後、反応混合物を氷100mLと飽和NH4Cl30mLの入ったエルレンマイヤーフラスコに注ぎ、EtOAcで抽出150mL×2し、乾燥させたNa2SO4。溶媒除去後、30mLのEtOAcを用いて残渣を100mLのRBFに移したところ、結晶が形成された。吸引濾過によって、表題化合物がベージュ色の固体1.537gとして得られた。濾液を濃縮し、BiotageIsoleraヘキサン中20~30EtOAcによって精製し、EtOAc/ヘキサンで粉砕して、第2のクロップをオフホワイトの固体1.560gとして得た。上記の手順で濾液を精製して、第3のクロップをベージュ色の固体115mgとして得た。合計3.212g68。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.02s,1H,7.63d,J=8.0Hz,1H,7.36~7.20m,9H,7.14d,J=6.0Hz,2H,6.94d,J=8.4Hz,1H,6.80d,J=8.0Hz,1H,6.64d,J=7.2Hz,1H,5.62d,J=16.8Hz,1H,5.59で部分的に重なる,5.59s,1H,5.62で部分的に重なる,5.55d,J=16.8Hz,1H,5.08d,J=16.0Hz,1H,4.97d,J=15.6Hz,1H,3.48t,J=8.4Hz,1H,2.30~2.25m,1H,2.02~1.96m,1H,1.85s,3H;MSESI470.3[MH],[C32H27N3OH]としたときの計算値470.2。1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン469mg、1mmolを仕込んだ100mL容のフラスコに、乾燥THF2mLを加え、得られた混合物を0°Cで攪拌した上で、KOtBuTHF中1M、18mL、18mmolを2分間かけて加えた。添加後、得られた混合物を0°Cで15分間攪拌し、DMSO1.85mLを加えた。1時間酸素の気泡を通したところ、反応物が均一から不均一に変化した。LC-MSによって、50分の時点での良好な転化が示された。これを飽和NH4Clでクエンチした。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1.41g、3mmolを用いて、上記の反応をさらに大きな規模で繰り返した。飽和NH4Clでのクエンチ後、2種類の反応物を組み合わせ、H2Oおで希釈し、EtOAcで抽出100mL×2した。BiotageIsoleraヘキサン中10~95EtOAcでの精製によって、表題化合物が軽い固体680mg、53として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02s,1H,7.67d,J=8.4Hz,1H,7.46s,1H,6.94d,J=8.4Hz,1H,6.85d,J=8.0Hz,1H,6.81d,J=7.6Hz,1H,5.78s,1H,3.32t,MeOH残渣と重なる,2.20~2.12m,2H,1.87s,3H;MSESI290.1[MH],[C18H15N3OH]としたときの計算値290.1。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン680mg、2.35mmolをDMF16mLに入れた溶液に、K2CO3544mg、4mmolを加えた後、ヨウ素851mg、3.2mmolを加えた。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、0°Cまで冷却し、飽和Na2S2O3でクエンチし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出50mL×3して、乾燥させたNa2SO4。溶媒を蒸発させてBiotageIsoleraEtOAc/ヘキサン勾配:10~90で精製したところ、メジャー1R,2S-エナンチオマーが9.6分で溶出PhenomenexLux5uCellulose-2150×4.6mm;n-ヘキサン中10EtOHの定組成1.75L/分;周囲温度;検出:254、214nmして、表題化合物が明るい黄色の固体794mg、81;>98e.e.として得られた。ラセミ参照標準から、1S,2R-エナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で7.7分間であった。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.46s,1H,10.51s,1H,7.47s,1H,7.32d,J=8.8Hz,1H,7.02d,J=8.0Hz,1H,6.81d,J=7.6Hz,1H,6.73d,J=7.6Hz,1H,5.86s,1H,3.16t,微量のMeOH残渣と重なる,2.32~2.25m,1H,2.00~1.93m,1H,1.85s,3H;MSESI416.0[MH],[C18H14IN3OH]としたときの計算値416.0。1R,2S-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成S-1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルエタン-1,2-ジイルジメタンスルホネート6.70g、15.8mmolおよび1-メチルインドリン-2-オン2.33g、15.8mmolを用いて、1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、ヘキサン中25~50EtOAcで精製したところ、表題化合物が淡いオレンジ色の結晶性固体5.01g、84として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.00s,1H,7.60d,J=8.3Hz,1H,7.30~7.25m,3H,7.18s,1H,7.13~7.10m,3H,6.92d,J=8.6Hz,1H,6.85d,J=7.6Hz,1H,6.55t,J=7.0Hz,1H,5.76d,J=7.2Hz,1H,5.63~5.49m,2H,3.41t,J=8.8Hz,1H,3.33s,3H,2.22~2.18m,1H,2.00~1.96m,1H;MSESI380.2[MH],[C25H21N3OH]としたときの計算値380.18。1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1.16g、3.06mmolを用いて、実施例A4のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、CH2Cl2中3~6MeOHで精製したところ、表題化合物が淡い黄色の固体656mg、74として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.06br.s,1H,8.05s,1H,7.64d,1H,J=7.6Hz,7.36s,1H,7.14t,J=8.7Hz,1H,6.97d,J=8.7Hz,1H,6.87d,J=8.2Hz,1H,6.62t,J=7.6Hz,1H,5.91d,J=7.9Hz,1H,3.46t,J=7.8Hz,1H,3.34s,3H,2.26~2.23m,1H,2.08~2.04m,1H;MSESI290.1[MH],[C18H15N3OH]としたときの計算値290.13。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン930mg、3.21mmolを用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。EtOAcで沈殿させた後、濾過し、EtOAcですすいだところ、メジャーエナンチオマーが2.4分で溶出PhenomenexLux5μAmylose-2150×4.6mm、ヘキサン中20EtOHを2.5mL/分の定組成で0.5分間、続いてヘキサン中勾配20~50EtOHで2.5分間、さらに50の定組成で1分間して、表題化合物970mg、73;>98eeが得られた。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.0分間であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.96br.s,1H,7.43~7.39m,2H,7.16t,J=7.6Hz,1H,7.05d,J=8.0Hz,1H,6.89d,J=7.8Hz,1H,6.66t,J=7.2Hz,1H,5.91d,J=8.0Hz,1H,3.47t,J=8.4Hz,1H,3.35s,3H,2.30~2.26m,1H,2.08~2.04m,1H;MSESI416.0[MH],[C18H14IN3OH]としたときの計算値416.03.旋光度:[α]23D=-210°c0.4,MeOH。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成S-1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルエタン-1,2-ジイルジメタンスルホネート1.44g、3.39mmolおよび5-メトキシ-1-メチルインドリン-2-オン0.601g、3.39mmolを使用して、1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。BiotageIsoleraを用いて精製ヘキサン中1~50EtOAc、SNAP25gカラムしたところ、表題化合物明るい褐色の固体、1.05g、76が得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.03s,1H,7.67d,J=8.8Hz,1H,7.50s,1H,7.26~7.23m,3H,7.11d,J=7.6Hz,2H,6.95d,J=8.4Hz,1H,6.89d,J=8.4Hz,1H,6.67d,J=8.4Hz,1H,5.63d,J=16.4Hz,1H,5.58d,J=16.0Hz,1H,5.41s,1H,3.37t,J=8.8Hz,1H,3.15s,3H,2.23~2.19m,1H,2.18~2.14m,1H,メタノールピークによって-OCH3プロトンが不明瞭になる。MSESI410.2[MH],[C26H23N3O2H]としたときの計算値410.2。1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成カリウム-t-ブトキシド1M、19.23mL、0.19molの溶液を、1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン0.875g、2.1mmolを0°Cで無水THF2.62mLに入れた溶液に加え、この混合物を同じ温度で15分間攪拌した。次に、無水DMSO1.97mL、27mmolを注射器で0°Cにて混合物に加え、攪拌を5分間継続した。反応混合物をO2ガスで0°Cにて1.5時間パージした。0°Cでさらに15分間攪拌した後、反応混合物を25NH4Cl水溶液20mLでクエンチした。EtOAcを用いて生成物を抽出40mL×2し、混合EtOAc層を水10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空下で40°C/125mbarにて濃縮した。得られた淡い黄色の残渣を、ヘキサン中5~10EtOAcでのシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物をオフホワイトの固体445mg、65として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02s,1H,7.67d,J=8.4Hz,1H,7.47s,1H,6.95~6.90m,2H,6.68d,J=8.8Hz,1H,5.58s,1H,3.38t,J=8.4Hz,1H,3.20s,3H,2.28dd,J=9.2,4.4Hz,1H,2.06dd,J=8.4,4.8Hz,1H,-OCH3プロトンがメタノールピークとマージされる。MSESI320.1[MH],[C19H17N3O2H]としたときの計算値320.2。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1.34g、4.19mmolを用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして、メジャー1R,2Sエナンチオマーが2.6分で溶出PhenomenexLux5μAmylose-2150×4.6mm、ヘキサン中20EtOHを2.5mL/分の定組成で0.5分間、続いてヘキサン中勾配20~50EtOHで2.5分間、さらに50の定組成で1分間して、表題化合物をクリーム色の固体1.71g、91;98eeとして得た。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.25分間であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.38s,1H,7.42d,J=8.4Hz,1H,7.35s,1H,7.04d,J=8.8Hz,1H,6.77d,J=8.4Hz,1H,6.66d,J=8.4Hz,1H,5.53s,1H,3.46t,J=8.0Hz,1H,3.38s,3H,3.32s,3H,2.24dd,J=8.4,4.8Hz,1H,2.04dd,J=12.4,4.8Hz,1H;MSESI446.1[MH],[C19H16IN3O2H]としたときの計算値446.0.旋光度:[α]22D=-134°c0.238,MeOH。1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成S-1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルエタン-1,2-ジイルジメタンスルホネート1.22g、2.87mmolおよび1-2-メトキシエチルインドリン-2-オン550.0mg、2.87mmolを用いて、1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。BiotageIsoleraヘキサン中0~60EtOAc、SNAP25gカラムで精製したところ、表題化合物が淡い褐色の固体774mg、64として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.01s,1H,7.60d,J=8.0Hz,1H,7.29~7.27m,3H,7.19s,1H,7.14~7.09m,3H,6.98d,J=7.6Hz,1H,6.92d,J=8.4Hz,1H,6.54t,J=7.2Hz,1H,5.75d,J=7.6Hz,1H,5.60t,J=16.0Hz,1H,5.51d,J=16.0Hz,1H,4.08~4.03m,1H,4.00~3.95m,1H,3.69t,J=5.6Hz,2H,3.43t,J=8.0Hz,1H,3.38s,3H,2.24dd,J=9.2,4.8Hz,1H,2.00dd,J=8.4,5.6Hz,1H;MSESI424.2[MH],[C27H25N3O2H]としたときの計算値424.2。1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成KOtBu1M、11.97mL、11.9mmolの溶液を、1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン390mg、0.92mmolを0°Cで無水THF1.95mLに入れた溶液に加え、この混合物を同じ温度で15分間攪拌した。次に、無水DMSO1.18mL、16.6mmolを注射器で単一ロットで0°Cにて混合物に加え、攪拌を5分間継続した。次に、反応混合物をO2ガスで0°Cにて1.5時間パージした。0°Cでさらに15分間攪拌した後、反応混合物を25NH4Cl水溶液10mLでクエンチした。EtOAcを用いて生成物を抽出20mL×2し、混合EtOAc層を水10mLで洗浄し、an.硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて40°C/125mbarで濃縮した。得られた淡い黄色の残渣をBiotageIsoleraヘキサン中5~10EtOAc、SNAP25gカラムを使用でのフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体205mg、67として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.08s,1H,7.65d,J=8.4Hz,1H,7.42s,1H,7.12t,J=7.6Hz,1H,7.00t,J=8.0Hz,2H,6.60t,J=7.6Hz,1H,5.90d,J=7.2Hz,1H,4.10~3.97m,2H,3.70t,J=5.6Hz,2H,3.47t,J=8.4Hz,1H,3.38s,3H,2.29dd,J=8.8,4.4Hz,1H,2.08dd,J=6.8,4.4Hz,1H;MSESI334.2[MH],[C20H19N3O2H]としたときの計算値334.2。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン260mg、0.779mmolを用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。SNAP25gカラムを有するBiotageIsoleraにて、ヘキサン中0~30EtOAcで精製したところ、メジャー1R,2Sエナンチオマーが2.6分で溶出PhenomenexLux5μAmylose-2150×4.6mm、ヘキサン中20EtOHを2.5mL/分の定組成で0.5分間、続いてヘキサン中勾配20~50EtOHで2.5分間、さらに50の定組成で1分間して、表題化合物が白色の固体235mg、66;98eeとして得られた。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で3.2分間であった。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.39s,1H,7.40d,J=8.8Hz,1H,7.34s,1H,7.14t,J=7.6Hz,1H,7.06~7.01m,2H,6.63t,J=7.2Hz,1H,5.87d,J=7.6Hz,1H,4.14~3.97bm,2H,3.70t,J=5.6Hz,2H,3.46t,J=7.6Hz,1H,3.39s,3H,2.28~2.26m,1H,2.05~2.01m,1H;MSESI460.1[MH],[C20H18IN3O2H]としたときの計算値460.0.旋光度:[α]22D=-239°c0.243,MeOH。本発明の化合物の調製実施例A1.1R,2S-2-1H-インダゾール-5-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オントリメチルスルホキソニウムヨージド33mg、0.15mmolを無水DMF1mLに入れた溶液に、水素化ナトリウム油中60分散16mg、0.4mmolを0°Cで加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、E-3-1H-インダゾール-5-イルメチレンインドリン-2-オン26mg、0.1mmolを加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液2mLでクエンチし、EtOAcで抽出し50mL、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。表題は分取HPLCで白色の固体5mg、18として単離した化合物であった。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ13.03s,1H,10.58d,1H,J=8.3Hz,8.02s,1H,7.74s,1H,7.40d,1H,J=8.9Hz,7.11d,1H,J=8.6Hz,6.98t,1H,J=7.7Hz,6.83d,1H,J=7.6Hz,6.50t,1H,J=7.3Hz,5.94d,1H,7.5Hz,3.17~3.13m,1H,2.27~2.23m,1H,1.98~1.95m,1H;MSESI276.1[MH],[C17H13N3OH]としたときの計算値276.3。実施例A2.1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オントリメチルスルホキソニウムヨージド264mg、1.2mmolを無水DMF40mLに入れた溶液に、水素化ナトリウム油中60分散140mg、3.48mmolを0°Cで加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、E-3-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オン151mg、0.58mmolを加えた。この溶液を室温にて一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液10mLでクエンチし、EtOAc4×50mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。メジャージアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィEtOAc/ヘキサン1:1でベージュ色の固体44mg、28として単離した。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ13.01s,1H,10.61d,1HJ=8.3Hz,8.01s,1H,7.63d,1H,J=8.3Hz,7.44s,1H,6.99t,1H,J=7.5Hz,6.92d,1H,J=8.0Hz,6.84d,1H,J=8.0Hz,6.51t,1H,J=7.0Hz,5.98d,1H,8.0Hz,3.20~3.17m,1H,2.30~2.26m,1H,2.00~1.95m,1H;MSESI276.1[MH],[C17H13N3OH]としたときの計算値276.3。実施例A3.1S,2R-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ-[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンラセミ1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン25mg、実施例A2で調製をキラルHPLC:Chiralpak1A3×15cm、30メタノール0.1DEA/CO2、70mL/分で分離し、白色の固体11.8mgを得た。分析用HPLC:Chiralpak1A15×0.46cm、40メタノール0.1DEA/CO2、3mL/分98e.e.、Rt=2.7分間。実施例A4.1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンHPLC分解能:ラセミ1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン25mg、実施例A2で調製をキラルHPLC:Chiralpak1A3×15cm、30メタノール0.1DEA/CO2、70mL/分で分離し、白色の固体11.5mgを得た。分析用HPLC:Chiralpak1A15×0.46cm、40メタノール0.1DEA/CO2、3mL/分97e.e.、Rt=5.2分間。キラル合成:1R,2S-2-N1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ-[N-ベンジル-シクロプロパン-1,3-インドリン]-2’-オン6.5g、最大14mmol;若干の溶媒を含有をDMSO20mL、286mmolとTHF200mLとの混合物に入れた溶液を、氷中で冷却した上で、KOtBu10.0g、89mmolを加えた。この混合物は瞬時に色が濃くなった。混合物をバルーンからの酸素で静かにパージし、ゆっくりと室温まで温めた。5時間後に試料のNMRを実施したところ、約30の転化が認められたため、混合物を酸素バルーン下パージなしで一晩攪拌したまま放置した。さらに転化は起こらなかったため、さらにKOtBu20.0g、178mmolを加えた。すぐに酸素の取り込みが明らかになったことから、効果的な脱保護にはこの大幅に過剰な塩基が必要であろうと思われる。さらに5時間後、混合物を飽和NH4Cl水溶液100mLに注いだ。THFの大半を減圧下にて除去し、得られた混合物をEtOAc4×50mLで抽出した。混合有機部分を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液50mLおよびブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をCH2Cl2100mL中でスラリー化し、短いシリカパッド深さ2cm×直径5cmに吸引下で注いだ。主要な副生物1:1EtOAc/シクロヘキサン中Rf0.6、CH2Cl2中Rf0.15をCH2Cl2約1Lで溶出させた。生成物1:1EtOAc/シクロヘキサン中Rf0.25を、2、続いて5のMeOH/EtOAcで溶出させた。不純物が生成物と同時溶出し、後者の画線が悪かった。画分を含む生成物を濃縮したところ、表題化合物2.5g、64が、第2のシクロプロパン含有化合物<10;おそらくモノベンジル化化合物が混入した淡い褐色の固体として得られた。HPLCによって、メジャー1R,2Sエナンチオマーが14.3分で溶出DaicelChiralpakAS-H250×4.6mm;正ヘプタン中40EtOHの定組成;1mL/分;35°C;検出:254、230、210nmする光学純度94e.e.が示されたただし、同時溶出不純物の存在が疑われる。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で9.9分間であった。分析データは、実施例A2で得られたものと同一であった。実施例A5.1R,2R-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン実施例A2の反応で得られたマイナージアステレオマーをベージュ色の固体3.5mg、2として単離した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ12.97s,1H,10.33d,1HJ=8.3Hz,7.99s,1H,7.59d,1H,J=8.2Hz,7.41s,1H,7.18~7.12m,2H,6.99~6.94m,2H,6.86d,1H,J=7.8Hz,3.32t,1H,J=8.3Hz,2.27~2.23m,1H,2.18~2.15m,1H;MSESI276.1[MH],[C17H13N3OH]としたときの計算値276.3。実施例A6.1R,2S-および1R,2R-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ-[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンNaH380mg、9.5mmolを0°CでDMF8mLに入れた溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド694mg、3.15mmolを加えた。得られた混合物を室温にて30分間攪拌した後、E/Z-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オン658mg、1.6mmol、E/Z比84:16をDMF2mLに入れたものを加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。反応物を0°Cまで冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、黄色の粘性のある油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ95:5CH2Cl2/MeOHで精製し、黄色の固体を得て、続いてこれをヘキサンとEtOAcとの1:1混合物で粉砕し、表題化合物を白色の粉末471mg、69として得た。ジアステレオマーの混合物NMRで7:1が得られた。実験を繰り返すと、1R,2Sジアステレオマー中心のジアステレオマーの比が6:1~10:1に変動した。この材料をそれ以上精製することなく以後の反応用の中間体として使用した。あるいは、材料をメタノールから再結晶化して表題化合物を1R,2Sジアステレオマー中心の12:1混合物として得た。メジャー異性体の分析データ:1HNMR400MHz,d6-DMSOδ13.48s,1H,10.43s,1H,7.49s,1H,7.33d,J=8.4Hz,1H,7.02d,J=8.4Hz,1H,6.74d,J=8.4Hz,1H,6.57dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H,5.62d,J=2.4Hz,1H,3.29s,3H,3.18t,J=8.2Hz,1H,2.34dd,J=7.8Hz,J=4.6Hz,1H,1.98dd,J=9.2Hz,J=4.8Hz,1H;MSESI432.1[MH],[C18H14IN3O2H]としたときの計算値432.0。実施例A7.1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンHPLC分解能:ラセミ1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン15g、実施例A6で調製をキラルHPLC:ChiralcelOJ-H3×15cm、30メタノール0.1DEA/CO2、75mL/分で分離し、白色の固体6.75gを得た。分析用HPLC:Chiralpak1A15×0.46cm、40イソプロパノール0.1DEA/CO2、3mL/分99e.e.、Rt=2.1分間。キラル合成:A.1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンS-1-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルエタン-1,2-ジイルジメタンスルホネート3.35g、7.90mmolおよび1-ベンジル-5-メトキシインドリン-2-オン2.00g、7.90mmolを用いて、1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの方法と同様にして表題化合物を調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィヘキサン中15~40EtOAcで精製した後、粉砕EtOAcして表題化合物を白色の固体1.97g、52として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ8.01s,1H,7.64d,J=8.2Hz,1H,7.36~7.23m,10H,7.14d,J=7.2Hz,2H,6.94d,J=8.3Hz,1H,6.63d,J=8.3Hz,1H,6.53d,J=8.4Hz,1H,5.61d,J=15.1Hz,1H,5.54d,J=15.4Hz,1H,5.37s,1H,5.07d,J=15.4Hz,1H,4.95d,J=15.7Hz,1H,3.51t,J=8.1Hz,1H,3.18s,3H,2.32~2.29m,1H,2.09~2.00m,1H。MSESI486.3[MH],[C32H27N3O2H]としたときの計算値486.2。B.1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-1’-ベンジル-2-1-ベンジル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1.0g、2.1mmolを用いて、実施例A4のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、ヘキサン中30~80EtOAcで精製したところ、表題化合物が白色の固体0.50g、80として得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.02brs,1H,10.42brs,1H,8.02s,1H,7.64d,J=8.3Hz,1H,7.45s,1H,6.94d,J=7.8Hz,1H,6.73d,J=8.2Hz,1H,6.55d,J=8.6Hz,1H,5.62s,1H,3.20s,3H,3.18t,J=8.7Hz,1H,2.34~2.28m,1H,1.98~1.95m1H.MSESI306.1[MH],[C18H15N3O2H]としたときの計算値306.12。旋光度:[α]23D=-225°c0.441,MeOH。C.1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン0.40g、1.3mmolを用いて、実施例A10のキラル合成方法と同様にして表題化合物を調製した。粗生成物をEtOAc5mLで粉砕し、メジャー1R,2Sエナンチオマーが8.5分で溶出PhenomenexLux5μCellulose-2150×4.6mm;1.0mL/分;n-ヘキサン中10iPrOHの定組成で1.0分間、続いてn-ヘキサン中勾配10~90iPrOHで10分間、さらにn-ヘキサン中90iPrOHの定組成で2.0分間;1.0mL/分;24°C;検出:254nmして、表題化合物を白色の固体0.52g、93、>98e.e.として得た。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で6.2分間であった。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.48brs,1H,10.43brs,1H,7.49s,1H,7.31d,J=8.6Hz,1H,7.02d,J=8.1Hz,1H,6.73d,J=8.4Hz,1H,6.57d,J=8.6Hz,1H,5.62s,1H,3.29s,3H,3.19t,J=8.4Hz,1H,2.36~2.32m,1H,1.99~1.96m1H。MSESI432.1[MH],[C18H14IN3O2H]としたときの計算値432.0.旋光度:[α]22D=-143°c0.399,MeOH。実施例A8.1S,2R-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンラセミ1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン15g、実施例A6で調製をキラルHPLC:ChiralcelOJ-H3×15cm、30メタノール0.1DEA/CO2、75mL/分で分離し、白色の固体6.6gを得た。分析用HPLC:Chiralpak1A15×0.46cm、40イソプロパノール0.1DEA/CO2、3mL/分99e.e.、Rt=3.4分間。実施例A9.1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンA.1R,2S-および1R,2R-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンこの化合物をそれ以上精製することなく中間体として使用するか、純粋なジアステレオマーを以下の手順で得た。水素化ナトリウム309.9mg、7.75mmol油中60分散を室温にて無水DMF2.5mLに加えた。次に、トリメチルスルホキソニウムヨージド568.4mg、2.58mmolを同じ温度で懸濁液に加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、E/Z-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-インドリン-2-オン500mg、1.29mmolをDMF2.0mlに入れた溶液を加えた。この溶液を55°Cで5時間攪拌した上で、反応物を室温にて15分間メタノール溶液1mL上でクエンチし、続いて水50mLを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出2×50mLし、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。固体をトルエン21mL中に懸濁させ、回収して表題化合物331mg、64をR,Sジアステレオマー中心の9:1混合物として得た。この白色の固体をそれ以上精製することなく以後の反応で中間体として使用した。1HNMR400MHz,d6-DMSOδ13.47s,0.9H,13.41s,0.1H,10.62s,0.9H,10.35s,0.1H,7.47s,0.9H,7.43s,0.1H,7.30d,J=8.0Hz,0.9H,7.26d,J=8.0Hz,0.1H,7.23m,0.1H,7.15m,0.3H,7.05~6.98m,2H,6.85m,1H,6.53t,J=7.6Hz,0.9H,5.97d,J=7.6Hz,0.9H,3.33m,0.1H,水のシグナルで一部が不明瞭,3.18t,J=8.4Hz,0.9H,2.31dd,J=7.2,4.8Hz,0.9H,2.26m0.1H,2.16dd,J=8.8,4.0Hz,0.1H,1.98dd,J=8.8,4.8Hz,0.9H。B.1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン上記で得られたジアステレオマー混合物100mgを55°Cで15分間THF1mLで処理した後、30分間室温まで冷ました。オフホワイトの固体を濾過によって回収し、表題化合物32mg、32を得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.47s,1H,10.62s,1H,7.47s,1H,7.30d,J=8.0Hz,1H,7.02~6.98m,2H,6.84d,J=7.6Hz,1H,6.53t,J=7.6Hz,1H,5.97d,J=7.6Hz,1H,3.18t,J=8.4Hz,1H,2.31dd,J=7.2Hz,J=4.8Hz,1H,1.98dd,J=8.8Hz,J=4.8Hz,1H;MSESI402.0[MH],[C17H12IN3OH]としたときの計算値402.0。実施例A10.1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンHPLC分解能:ラセミ1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン35mg、実施例A9で調製をキラルHPLC:LuxCelluloseAXIA150×21.2mm、勾配10イソプロパノール/ヘキサンから90イソプロパノール/ヘキサン20mL/分で分離し、白色の固体8.8mgを得た。分析用HPLC:LuxCelluloseAXIA150×4.6mm、勾配10イソプロパノール/ヘキサンから90イソプロパノール/ヘキサン1mL/分98e.e.、Rt=7.8分間。キラル合成:1R,2S-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ-[シクロプロパン-1,3-インドリン]-2’-オン2.20g、8.0mmol、約94eeとK2CO32.21g、16.0mmolとを乾燥DMF20mLに入れた混合物を、I23.45g、13.6mmolを乾燥DMF15mLに入れた溶液で処理したが、後者についてはシリンジポンプで45分間かけて加えた。この混合物を1.5時間攪拌した後、水400mLと飽和Na2S2O3水溶液との混合物に注いだ。得られた混合物を超音波浴中で30分間粉砕し、粘性の固体の塊を崩した後、濾過した。固体を水で洗浄2×50mLし、吸引下で部分的に乾燥させた後、アセトンで2回ストリップして、残っている水を除去した。粗混合物のHPLCを実施したところ、メジャー1R,2Sエナンチオマーが14.1分で溶出DaicelChiralpakAS-H250×4.6mm;正ヘプタン中40EtOHの定組成;1mL/分;35°C;検出:254、230、210nmして光学純度95e.e.であった。ラセミ参照標準から、1S,2Rエナンチオマーの保持時間は、この方法を用いた場合で8.4分間であり、マイナージアステレオマー生成物の両エナンチオマーも6.0分および6.9分の時点で検出された。生成物のEtOAc溶液を短いシリカパッド深さ2cm×直径4cmに通し、さらにEtOAcで溶出させることで、ベースライン材料を除去した。さらに粉砕して精製を試みた。Et2Oおよびトルエンでいくつかの不純物を除去したが、光学純度の増大は観察されなかった。THF/シクロヘキサンおよびEtOAc/シクロヘキサンからの再結晶化も成功しなかったため、1:1EtOAc/シクロヘキサンを用いてシリカ深さ20cm×直径4cmでのカラムクロマトグラフィで材料を精製し、表題化合物1.47g、46をオフホワイトの粉末として得た。分析データは、実施例A9で得られたものと同一であった。実施例A11.1S,2R-2-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンラセミ1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン35mg、実施例A9で調製をキラルHPLC:LuxCelluloseAXIA150×21.2mm、勾配10イソプロパノール/ヘキサンから90イソプロパノール/ヘキサン20mL/分で分離し、白色の固体7.7mgを得た。分析用HPLC:LuxCelluloseAXIA150×4.6mm、勾配10イソプロパノール/ヘキサンから90イソプロパノール/ヘキサン1mL/分98e.e.、Rt=6.7分間。実施例A23.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンN,N-ジメチル-1-4-ビニルフェニルメタンアミン80mg、0.15mmolを用いて、WO2010/115279の実施例A22の方法、方法1Aで、表題化合物を合成した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ3:1CH2Cl2/MeOHで単離し、表題化合物をベージュ色の固体38mg、45として得た。MSESI565.4[MH],[C34H40N4O2SiH]としたときの計算値565.7。B.1R,2S-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートE-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1-2-トリメチルシリル-エトキシメチル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン38mg、0.052mmolを用いて、WO2010/115279の実施例A22の方法、方法1Bで、表題化合物を合成した。粗反応混合物を減圧下にて濃縮乾固し、逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を白色の固体およびTFA塩11mg、31として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.02d,J=8.3Hz,1H,7.78d,2H,J=8.3Hz,7.56~7.48m,5H,7.08~7.04m,2H,6.94d,1H,J=8.3Hz,6.59t,1H,J=7.8Hz,6.00d,1H,J=8.0Hz,4.38s,2H3.39~3.33m,1H,2.90s,6H,2.28~2.22m,1H,2.22~2.17m,1H;MSESI435.2[MH],[C28H26N4OH]としたときの計算値435.5。実施例A24.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン20mg、0.05mmolをDMF0.4mLおよび水0.1mLに入れた溶液に、E-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン25mg、0.08mmolフッ化カリウム6mg、0.1mmolおよびPdPPh343mg、0.002mmolを加えた。混合物を2時間で120°Cまでマイクロ波照射下にて加熱した。酢酸エチル50mLを加え、溶液を水2×5mL、ブライン5mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色の固体12mg、44として得られた。実施例A25.1S,2R-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1S,2R-2-3-ヨード-1H-インダゾール-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン20mg、0.05mmolをDMF0.4mLおよび水0.1mLに入れた溶液に、E-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン25mg、0.08mmolフッ化カリウム6mg、0.1mmolおよびPdPPh343mg、0.002mmolを加えた。混合物を2時間で120°Cまでマイクロ波照射下にて加熱した。酢酸エチル50mLを加え、溶液を水2×5mL、ブライン5mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色の固体4mg、15として得られた。実施例A26.1R,2R-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート実施例A23のさらに大規模な調製時淡い黄色の固体として得られる、63mg、対応するマイナージアステレオマーすなわち表題化合物を、逆相分取HPLCによって白色の固体として得た4.6mg。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.00d,1H,J=8.0Hz,7.77d,2H,J=8.4Hz,7.56~7.50m,5H,7.23t,1H,J=7.6Hz,7.16~7.05m,3H,6.96d,1H,J=7.6Hz,4.33s,2H3.44~3.38m,1H,2.88s,6H,2.43~2.40m,1H,2.25~2.23m,1H;MSESI435.2[MH],[C28H26N4OH]としたときの計算値435.5。実施例A34.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンA.NaH60、85.2mg、2.1mmolとトリメチルスルホキソニウムヨージド131.5mg、0.60mmolとの混合物に、DMF3mLを加えた。得られた混合物を室温にて10分間攪拌した後、E-3-3-4-ジメチルアミノメチル-スチリル-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オン2,2,2-トリフルオロアセテート163mg、0.29mmolをDMF6mL、輸送およびバイアルでのすすぎ用に分割に入れた溶液として加えた。室温にて24時間攪拌した後、反応混合物は完全ではなかった。混合物を55°Cで1時間加熱したが、以前として完全ではなかった。室温まで冷ました後、NaH60、44mg、1.1mmolとトリメチルスルホキソニウムヨージド69.5mg、0.31mmolとを加え、混合物を55°Cで1時間加熱した上で、水25mLおよびブライン25mLを加えてクエンチした。混合物をEtOAc300mLで抽出し、有機層をブラインで洗浄2×25mLし、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィDCM中5~7.52MのNH3-MeOHで精製し、表題化合物を黄色の固体42.8mg、32として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm13.11s,1H,10.43s,1H,8.07d,J=8.8Hz,1H,7.64d,J=7.6Hz,2H,7.47m,3H,7.29d,J=8.0Hz,2H,7.03d,J=8.8Hz,1H,6.74d,J=8.4Hz,1H,6.57dd,J=8.4,2.4Hz,1H,5.65d,J=2.4Hz,1H,3.38s,2H,3.28s,3H,3.20t,J=7.6Hz,1H,2.34m,1H,2.14s,6H,1.99m,1H;MSESI[MH]465.2,[C29H28N4O2H]としたときの計算値465.2。B.トリメチルスルホキソニウムヨージド959.3mg、4.36mmolをDMF12mLに入れた氷冷混合物に、大規模なTFA塩:NaH60、491mg、12.29mmolを3回に分けて加えた。得られた混合物を0°Cで10分間攪拌した後、E-3-3-4-ジメチルアミノメチル-スチリル-1H-インダゾール-6-イルメチレン-5-メトキシインドリン-2-オンヒドロクロリド984.4mg、2.02mmolをDMF12mL、輸送およびバイアルでのすすぎ用に分割中の懸濁液として加えた。反応混合物を10分間かけて室温まで温めた後、55°Cで17時間加熱した上で、水25mLおよびブライン25mLを加えてクエンチした。混合物を約1:1Et2O/DCM250mL、顕著なエマルションで抽出、次いでDCM2×50mLで抽出し、有機層をブライン25mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィDCM中2~82MのNH3-MeOHで精製した。分取HPLCでさらに精製し、メジャージアステレオマーをTFA塩黄色の固体、168.4mg、18として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.04d,J=8.8Hz,1H,7.78d,J=7.5Hz,2H,7.37~7.65m,5H,7.07d,J=8.5Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.62d,J=8.3Hz,1H,5.59br.s.,1H,4.33s,2H,3.37m,1H,3.27s,3H,2.89s,6H,2.26m,1H,2.19m,1H;MSESI[MH]465.3,[C29H28N4O2H]としたときの計算値465.2。実施例A35.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンヒドロクロリド1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン251.3mg、0.58mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン191.5mg、0.67mmolを用いて、実施例A51Bと同様にして表題化合物を調製した。Varian3mLChemElutカートリッジでEtOAc40mLを用いて生成物を抽出した。真空中で溶媒を除去した後、Biotageシリカ、SNAP-25g、DCM中5~20MeOHでのクロマトグラフィで表題化合物を精製した。1:1Et2O/DCMで粉砕したところ、表題化合物92.1mg、34が得られた。HClEt2O中1M、0.25mL、0.25mmolを、遊離塩基92mg、0.20mmolをTHF10mLに入れた氷冷溶液に滴下して加え、得られた混合物を氷中で40分間攪拌したままにした後、Et2O10mLを混合物に加えた。真空下で濾過したところ、表題化合物が塩酸塩朱色の固体、79mg、79として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδppm8.05d,J=8.5Hz,1H,7.77d,J=8.0Hz,2H,7.48~7.63m,5H,7.09d,J=8.3Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.61dd,J=8.3,2.3Hz,1H,5.61d,J=2.3Hz,1H,4.36s,2H,3.35m,1H,3.28s,3H,2.89s,6H,2.26dd,J=7.7,5.1Hz,1H,2.18dd,J=8.8,4.8Hz,1H;MSESI[MH]465.3,[C29H28N4O2H]としたときの計算値465.2.旋光度:[α]24D=-70oc0.445,MeOH。実施例A36.1S,2R-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1S,2R-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン40mg、0.092mmolおよびE-N,N-ジメチル-14-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルメタンアミン33.3mg、0.115mmolを使用し、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体22mg、39として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.4Hz,1H,7.75d,J=7.6Hz,2H,7.54~7.49m,5H,7.04d,J=8.4Hz,1H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.60d,J=8.4Hz,1H,5.58s,1H,4.33s,2H,3.37t,J=8.4Hz,1H,3.26s,3H,2.88s,6H,2.25~2.23m,1H,2.20~2.21m,1H;MSESI465.3[MH],[C29H28N4O2Hとしたときの計算値]465.2。旋光度:[α]23D=85°c0.542,メタノール.。実施例A40.1R,2S-5’-フルオロ-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン水素化ナトリウム94.76mg、4.12mmol油中60分散を室温にてTHF4.0mLに入れた懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド173.8mg、0.789mmolを加えた。この混合物を15分間攪拌し、その後、Z-5-フルオロ-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレンインドリン-2-オン160mg、0.394mmolをTHF2.4mLに入れた溶液を加えた。この溶液を50°Cで7時間攪拌した上で、反応生成量を室温にて10NH4Cl溶液15mL上でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出15mL×2し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。ヘキサン5mLで粉砕したところ、表題化合物がクリーム状の固体89mg、54として得られた。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ13.50s,1H,10.65s,1H,7.50s,1H,7.31d,1H,J=8.4Hz,7.00d,1H,J=8.4Hz,6.85~6.81m,2H,5.81d,1H,J=8.4Hz,3.22m,1H,2.43m,1H,2.01m,1H;MSESI420.0[MH],[C17H11FIN3OH]としたときの計算値420.0。実施例A41.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン30mg、0.070mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン30mg、0.091mmolに置き換えたこと以外はWO2010/115279の実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5~94:6で精製したところ、LC-MSで85純粋な粗材料が得られた。この材料をprep-HPLCでさらに精製し、白色の固体18mg、51を得た。スペクトルは実施例A42Bで得たものと同じデータであった。実施例A42.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンヒドロクロリドA.E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリンオーブンで乾燥させた丸底フラスコをN2g下で冷却した後、4-4-エチニルベンジルモルホリン120mg、0.596mmolと、トルエン2.5mLと、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.43mL、2.98mmolとを仕込んだ。この混合物を、N2gで溶液をパージしながら15分間攪拌した。次に、HRuClCOPPh3329mg、0.030mmolを加え、反応物を18時間で50°Cまで加熱した。反応物をNaHCO3飽和10mLでクエンチし、EtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄2×した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィシリカゲル、ヘキサン/EtOAc、2:3~1:2で精製して、白色の固体155mg、79を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.44d,2H,J=8.0Hz,7.38d,1H,J=18.8Hz,7.30m,2H,6.15d,1H,J=18.5Hz,3.72bs,4H,3.49bs,2H,2.45bs,4H,1.31s,12H;MSESI330.1[MH],[C19H28BNO3H]としたときの計算値330.22。B.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンヒドロクロリド丸底フラスコに、1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン255mg、0.592mmolと、E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン260mg、0.710mmolと、LiCl75mg、1.78mmolと、ジオキサン6.0mLと、Na2CO31M水溶液3.0mLとを仕込んだ。混合物をArgのバルーンで15分間パージした後、PdPPh3421mg、0.0178mmolを加え、反応物を18時間で100°Cまで加熱した。反応物を冷却し、EtOAcおよびNaHCO3飽和を加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層をNaHCO3飽和、ブラインで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィシリカゲル、CH2Cl2/MeOH、9:1で精製して固体を得た。Et2Oを用いてこれを超音波処理し、濾過し、183mg、61の白色の固体を得た。遊離塩基183mg、0.361mmolをTHF2mLに溶解させてHCl塩を調製した後、HClEt2O中1M溶液0.72mLを加えた。すぐに沈殿物が形成され、これをEt2O10mLでさらに沈殿させた。固体をすみやかに濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥後にオフホワイトの固体153mg、78を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.04d,1H,J=8.4Hz,7.78d,2H,J=8.2Hz,7.57~7.50m,5H,7.07d,1H,J=8.6Hz,6.83d,1H,J=8.5Hz,6.61dd,1H,J1=8.5Hz,J2=2.2Hz,5.58d,1H,J=2.2Hz,4.39s,2H,4.09~4.04m,2H,3.78~3.72m,2H,3.43~3.33m,3H,3.27~3.20m,5H,2.27~2.23m,1H,2.21~2.16m,1H;MSESI507.3[MH],[C31H30N4O3H]としたときの計算値507.24。実施例A51.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-2-モルホリノエチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートの合成A.E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェネチルモルホリン4-4-ブロモフェネチルモルホリン731mg、2.71mmolと4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量とトルエン10mLとを20mL容のマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、Et3N0.76mL、5.4mmol、2当量を加えた後、PdPtBu3214mg、0.027mmol、1molを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、キャップをし、80°C油温で2時間加熱した。室温まで冷ました後、これを飽和NaHCO310mL、H2O10mLでクエンチし、EtOAcで抽出30mL×2し、乾燥させたNa2SO4。溶媒蒸発後、Biotageカラム系EtOAc/ヘキサン勾配:0~100で残渣を精製し、E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェネチルモルホリンを白色の固体714mg、77として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42d,J=8.0Hz,2H,7.38d,J=19.0Hz,1H,7.19d,J=7.8Hz,2H,6.13d,J=18.3Hz,1H,3.75t,J=4.4Hz,4H,2.84~2.77m,2H,2.63~2.56m,2H,2.53br,擬s,4H,1.32s,12H。B.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-4-2-モルホリノエチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンの合成1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolとE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェネチルモルホリン138mg、0.4mmolとを20mL容のマイクロウェーブバイアルでPhCH3/EtOH8mL/4mLに入れた混合物に、1MのNa2CO30.8mL、0.8mmolを加えた後、PdPPh3423mg、0.02mmol、5molを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波で処理した。室温まで冷ました後、混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAcで抽出30mL×2し、乾燥させたNa2SO4。溶媒除去後、残渣をDMF4mLに再溶解させ、分取HPLCで精製し、表題化合物TFA塩、115mg、45を淡い黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.90d,J=8.4Hz,1H,7.53d,J=7.2Hz,2H,7.43s,1H,7.37d,J=6.4Hz,2H,7.28d,J=7.2Hz,2H,6.95d,J=7.6Hz,1H,6.81d,J=8.4Hz,1H,6.57d,J=7.6Hz,1H,5.57s,1H,4.06d,J=11.2Hz,2H,3.80t,J=11.2Hz,2H,3.56d,J=11.2Hz,2H,3.38t,J=7.6Hz,2H,3.27~3.12m,5H,3.07t,2H,2.20~2.10m,2H;MSESI521.4[MH],[C32H32N4O3H]としたときの計算値521.2。実施例A54.4-E-2-6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-イルビニルベンゾニトリルA.6-ホルミル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド3g、10.8mmolをDMF25mLに入れた溶液に、シアン化銅1.9g、21mmolを加えた。この溶液を185°Cで10分間マイクロ波照射して加熱した。水100mLを加え、白色の沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAc250mLに溶解させ、水で洗浄2×25mLし、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体1.1g、73として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ14.92bs,1H,10.17s,1H,8.39s,1H,8.06d,J=8.3Hz,1H,7.83d,J=8.5Hz,1H。B.E-6-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル6-ホルミル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル1.10g、6.4mmolと2-オキシインドール871mg、6.5mmolをEtOH25mLに入れた混合物に、ピペリジン0.1mL、1mmolを加えた。得られた混合物を90分間還流油温75°Cした後、室温まで冷ました。得られた沈殿物を吸引濾過によって回収し、乾燥させ、表題化合物をオレンジ色の固体1.5g、82として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ14.6s,1H,10.66s,1H,8.09s,1H,8.01d,J=8.5Hz,1H7.78s,1H,7.67d,J=8.5Hz,1H,7.48d,1H,J=7.8Hz,7.24t,J=7.6Hz,1H,6.88d,J=7.8Hz,1H,6.83t,J=7.8Hz,1H。C.6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボニトリルE-6-2-オキソインドリン-3-イリデンメチル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル1.5g、5.2mmolを用いて、実施例A1の方法で、表題化合物を合成し、表題化合物を黄色の固体1.3g、83として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.73d,J=8.3Hz,1H,7.61s,1H,7.18d,J=8.5Hz,1H7.08~7.04m,1H,6.94d,J=8.0Hz,1H,6.58t,J=7.6Hz,1H,5.93d,J=7.8Hz,1H,3.38~3.34m,1H,2.27~2.18m,1H。D.6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-カルボニトリル1g、3.3mmolをピリジン30mL酢酸8mLおよび水8mLおよびラネーニッケル1gに入れた溶液に。次亜リン酸ナトリウム1.8g、21mmolを水10mLに溶解させ、滴下して加え、反応物を一晩攪拌した。生成物を酢酸エチル300mLに抽出し、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ95:5CH2Cl2/MeOHで精製し、表題化合物を黄色の固体300mg、30として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ10.17s,1H,8.10d,J=8.3Hz,1H,7.55s,1H,7.17d,J=8.5Hz,1H7.08~7.04m,1H,6.94d,J=8.3Hz,1H,6.56t,J=7.6Hz,1H,5.93d,J=7.5Hz,1H,3.38~3.34m,1H,2.27~2.17m,1H。E.4-E-2-6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-イルビニルベンゾニトリルジエチル4-シアノベンジルホスホネート600mg、2.4mmolを0°CでDMF5mLに溶解させた。カリウムtert-ブトキシド540mg、4.8mmolを加え、この混合物を5分間攪拌した。化合物A54D200mg、0.66mmolをDMF5mLに溶解させ、この溶液に滴下して加え、混合物を90分間攪拌した。反応物をHCl0.1Nでクエンチし、得られた沈殿物を回収した。沈殿物をEtOAc100mLに溶解させ、H2O2×10mL、ブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を白色の固体100mg、38として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.04d,J=8.5Hz,1H,7.82d,J=8.6Hz,2H,7.74d,J=8.6Hz,2H,7.66~7.53m,2H,7.48s,1H,7.08~7.04m,2H,6.94d,J=8.3Hz,1H,6.59t,J=7.6Hz,1H,5.99d,J=7.5Hz,1H,3.38~3.34m,1H,2.27~2.18m,2H;MSESI403.1[MH],[C26H18N4OH]としたときの計算値403.1。実施例A55.1R,2S-E-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.4-E-2-6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-イルビニルベンズアルデヒド4-E-2-6-1R,2S-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2-イル-1H-インダゾール-3-イルビニルベンゾニトリル100mg、0.25mmolに置き換えたこと以外は、実施例A54Dの方法で、表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ99:1CH2Cl2/MeOHで精製したところ、表題化合物がオレンジ色の固体95mg、94として得られた。MSESI406.2[MH],[C26H19N3O2H]としたときの計算値406.2。B.1R,2S-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート実施例A55A40mg、0.1mmolをTHF3mLに入れた溶液に、モルホリン43mg、0.5mmolとチタンイソプロポキシド57mg、0.2mmolとを加え、反応を30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム13mg、0.2mmolを加え、混合物を一晩50°Cまで加熱した。反応物を水2mLでクエンチし、酢酸エチル25mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を逆相分取HPLCで精製し、表題化合物をTFA塩5mg、9として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.5Hz,1H,7.78d,J=8.6Hz,2H,7.75~7.48m,5H,7.08~7.05m,2H,6.94d,J=8.3Hz,1H,6.59t,J=7.6Hz,1H,5.99d,J=7.5Hz,1H4.39s,2H4.12~4.04m,2H,3.79~3.68m,2H3.44~3.34m,3H,3.30~3.19m,2H2.28~2.16m,2H;MSESI477.3[MH],[C30H28N4O2H]としたときの計算値477.2。実施例A56.1R,2S-E-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン150mg、0.37mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン160mg、0.48mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩122mg、58として得られた。[α]23.8°D=-79°c0.33、メタノール。スペクトルは実施例A55で得たものと同じデータであった。実施例A57.1R,2S-E-2-3-4-ピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートピペリジン43mg、0.5mmolに置き換えたこと以外は、実施例A55の方法、方法Bで、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩8mg、28として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.8Hz,1H,7.77d,J=8.6Hz,2H,7.75~7.48m,5H,7.08~7.05m,2H,6.94d,J=7.5Hz,1H,6.59t,J=7.7Hz,1H,5.99d,J=7.3Hz,1H4.31s,2H3.53~3.45m,2H,3.39~3.34m,1H,3.04~2.93m,2H2.27~2.17m,2H,2.02~1.95m,2H,1.88~1.71m,3H,1.57~1.45m,1H;MSESI475.3[MH],[C31H30N4OH]としたときの計算値475.2。実施例A58.1R,2S-E-2-3-4-ピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン50mg、0.12mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン59mg、0.18mmolを置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩13mg、20として得られた。[α]23.6°D=-109°c0.35、メタノール。スペクトルは実施例A57で得たものと同じデータであった。実施例A59.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-ピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン59mg、0.18mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩17mg、23として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.3Hz,1H,7.75d,J=8.6Hz,2H,7.53~7.49m,5H,7.05d,J=8.5Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.61dd,J=8.4,2.3Hz,1H,5.58d,J=2.3Hz,1H4.30s,2H,3.52~3.44m,2H,3.38~3.34m,1H,3.26s,3H,3.01~2.93m,2H,2.26~2.17m,4H,2.00~1.91m,2H,1.89~1.67m,3H,1.58~1.46m,1H;MSESI505.3[MH],[C32H32N4O2H]としたときの計算値505.3。[α]22.6°D=-69°c0.29,メタノール。実施例A60.1R,2S-E-2-3-4-ピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートピロリジン71mg、0.86mmolに置き換えたこと以外は、実施例A55の方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩34mg、35として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.6Hz,1H,7.76d,J=8.6Hz,2H,7.55~7.48m,5H,7.08~7.05m,2H,6.94d,J=7.8Hz,1H,6.59t,J=7.5Hz,1H,5.99d,J=7.5Hz,1H4.40s,2H,3.55~3.46m,2H,3.38~3.34m,1H,3.27~3.16m,2H,2.27~2.17m,4H,2.06~1.98m,2H;MSESI461.3[MH],[C30H28N4OH]としたときの計算値461.2.実施例A61.1R,2S-E-2-3-4-ピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン175mg、0.43mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピロリジン225mg、0.64mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩123mg、51として得られた。スペクトルは実施例A60で得たものと同じデータであった。実施例A64.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-E-2-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.7-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1g、4.7mmolをギ酸20mLに入れた溶液に、ホルマリン1.2mL、15mmolを加えた。この溶液を150°Cで5分間マイクロ波照射下にて加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル100mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム2×10mL、ブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、表題化合物が白色の固体800mg、78として得られた。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.73d,J=8.3Hz,1H,7.70s,1H,7.50d,J=8.0Hz,1H,4.11s,2H,3.37~3.34m,2H,3.27~3.24m,2H2.95s,3H;MSESI225.9,227.9[MH],[C10H12BrNH]としたときの計算値226.0,228.0。B.E-2-メチル-7-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン7-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン720mg、3.2mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油700mg、73として単離した。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.37d,J=18.6Hz,1H,7.29~7.26m,1H,7.13s,1H,7.08d,J=7.3Hz,1H,6.10d,J=18.6Hz,1H,3.57s,2H,2.93~2.90m,2H,2.70~2.67m,2H,2.46s,3H,1.32s,12H;MSESI300.2[MH],[C18H26BNO2H]としたときの計算値300.2。C.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-E-2-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンE-2-メチル-7-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン80mg、0.3mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩32mg、38として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.3Hz,1H,7.64~7.60m,1H,7.49~7.45m,4H,7.32d,J=8.3Hz,1H,7.05d,J=8.5Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.63~6.59m,1H,5.99~5.98m,1H,4.65~4.58m,1H4.42~4.34m,1H,3.84~3.75m,1H,3.49~3.40m,1H,3.39~3.33m,1H,3.27s,3H,3.24~3.17m,2H,3.09s,3H,2.27~2.18m,2H;MSESI477.3[MH],[C30H28N4O2H]としたときの計算値477.2。[α]24.2°D=-85°c0.40,メタノール。実施例A65.1R,2S-2-3-E-2-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン150mg、0.37mmolおよびE-2-メチル-7-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン150mg、0.55mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩35mg、17として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.97d,J=8.3Hz,1H,7.60d,J=8.5Hz,1H,7.45bs,4H,7.30d,J=8.0Hz,1H,7.08~6.93m,2H,6.94d,J=7.8Hz,1H,6.57t,J=7.40Hz,1H,5.98d,J=7.3Hz,1H,4.64~4.59m.,1H,4.39~4.32m,1H,3.82~3.77m,1H,3.49~3.37m,1H,3.37~3.33m,1H,3.30~3.20m,2H,3.08s,3H,2.27~2.17m,2H;MSESI447.3[MH],[C29H26N4OH]としたときの計算値447.2。[α]23.4°D=-124°c0.25,メタノール。実施例A66.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-E-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.E-2,2,2-トリフルオロ-1-7-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルエタノン1-7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-2,2,2-トリフルオロエタノン415mg、1.32mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をシリカゲルクロマトグラフィ3:2ヘキサン/EtOACで精製し、表題化合物を白色の固体300mg、58として得た。MSESI382.2[MH],[C19H23BF3NO3H]としたときの計算値382.2。B.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-E-2-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンE-2,2,2-トリフルオロ-1-7-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルエタノン80mg、0.21mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩26mg、31として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.5Hz,1H,7.60d,J=8.8Hz,1H,7.48bs,4H,7.29d,J=8.0Hz,1H,7.05d,J=8.8Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.62d,J=7.8Hz,1H,5.58s,1H,4.41s,2H,3.54t,J=6.0Hz,2H,3.40~3.33m,1H,3.27s,3H,3.19~3.11m,2H,2.29~2.14m,2H;MSESI463.3[MH],[C29H26N4O2H]としたときの計算値463.2。実施例A70.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.2-メチル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン7-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン450mg、2mmolに置き換えたこと以外は、実施例A69の方法、方法Aで、表題化合物を合成した。ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が褐色の固体300mg、55として得られた。MSESI274.1.1[MH],[C16H26BNO3H]としたときの計算値274.2。B.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2-メチル-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン80mg、0.29mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩32mg、40として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.94t,J=8.9Hz,2H,7.79s,1H,7.53s,1H,7.44d,J=8.0Hz,1H,7.05d,J=9.0Hz,1H,6.84d,J=9.3Hz,1H,6.62d,J=7.0Hz,1H,5.60s,1H,4.73~4.63m,1H,4.47~4.42m,1H,3.85~3.78m,1H,3.52~3.42m,1H,3.41~3.28m,3H,3.27s,3H,3.11s,3H,2.29~2.18m,2H;MSESI451.3[MH],[C28H26N4O2H]としたときの計算値451.2。実施例A71.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.2,2,2-トリフルオロ-1-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルエタノン1-7-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-2,2,2-トリフルオロエタノン450mg、2mmolに置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A69の方法、方法Aで、表題化合物を合成した。シリカゲルクロマトグラフィ3:2ヘキサン/EtOAcで、表題化合物が白色320mg、90として得られた。MSESI356.1[MH],[C17H21BF3NO3H]としたときの計算値356.2。B.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロ-1-7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イルエタノン100mg、0.2mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩18mg、17として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.95t,J=8.3Hz,1H,7.90d,J=6.78Hz,1H,7.80s,1H,7.53s,1H,7.42d,J=8.0Hz,1H,7.05d,J=8.0Hz,1H,6.84d,J=8.3Hz,1H,6.62d,J=8.3Hz,1H,5.60s,1H,4.48s,2H,3.60~3.53m,2H,3.41~3.33m,1H,3.27s,3H,3.20t,J=6.6Hz,2H,2.29~2.18m,2H;MSESI437.1[MH],[C27H24N4O2H]としたときの計算値437.2。実施例A72.1R,2S-E-2-3-4-1,4-オキサゼパン-4-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.4-4-ブロモベンジル-1,4-オキサゼパン4-ブロモベンズアルデヒド616mg、3.3mmolをジクロロエタン50mLに入れた溶液に、ホモモルホリン塩酸塩548mg、4mmolと酢酸0.1mLとを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.4g、16mmolを加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を飽和NH4Cl30mLでクエンチした。酢酸エチル250mLを加え、溶液を飽和NaHCO32×50mL、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を5MeOH/CH2Cl2のシリカプラグに通してフラッシュし、白色の固体850mg、85を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.28d,J=7.3Hz,2H,7.10d,J=7.3Hz,2H,3.66~3.57m,2H,3.55~3.50m,2H,3.46~3.42m,2H,3.16~3.10m,2H,2.55~2.45m,4H,1.75~1.65m,2H。B.E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジル-1,4-オキサゼパン4-4-ブロモベンジル-1,4-オキサゼパン500mg、1.86mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油560mg、88として単離した。MSESI344.2[MH],[C20H30BNO3H]としたときの計算値344.2。C.1R,2S-2-3-4-1,4-オキサゼパン-4-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.25mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジル-1,4-オキサゼパン103mg、0.30mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩38mg、26として得られた。1HNMR400MHz,MeODδ8.02d,J=9.0Hz,1H,7.78d,J=8.3Hz,2H,7.61~7.53m,4H,7.48s,1H,7.08~7.04m,2H,6.94d,J=7.5Hz,1H,6.60~6.56m,1H,5.99d,J=7.8Hz,1H,4.45s,2H,4.02~3.80m,4H,3.65~3.60m,1H,3.57~3.35m,4H,2.29~2.12m,4H;MSESI491.3[MH],[C31H30N4O2H]としたときの計算値490.2。[α]23.4°D=-146°c0.39,メタノール。実施例A73.1R,2S-E-2-3-4-1,4-オキサゼパン-4-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジル-1,4-オキサゼパン103mg、0.30mmolを置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩48mg、31として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.3Hz,1H,7.76d,J=7.8Hz,2H,7.57~7.49m,5H,7.05d,J=8.28Hz,1H,6.84d,J=8.3Hz,1H,6.61d,J=8.3Hz,1H,5.58s,1H,4.44s,2H,3.99~3.75m,4H,3.69~3.55m,1H,3.55~3.34m,4H,3.26s,3H2.28~2.11m,4H;MSESI521.3[MH],[C32H32N4O3H]としたときの計算値520.2。[α]22.8°D=-76°c0.33,メタノール。実施例A74.1R,2S-2-3-E-2-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.6-ブロモ-2-メチルイソキノリニウムトリフルオルメタンスルホネート6-ブロモイソキノリン618mg、3mmolをCH2Cl235mLに入れた溶液を、アルゴン下にて0°Cまで冷却した。メチルトリフラート0.38mL、3.3mmolを滴下して加え、混合物を室温まで温めた。沈殿物を濾過し、エーテルで粉砕し、乾燥させ、表題化合物を黄色の固体1.03g、93として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ9.83s,1H,8.64~8.56m,2H,8.41d,J=7.0Hz,1H,8.36d,J=8.8Hz,1H,8.20d,J=9.03Hz,1H,4.53s,3H。B.6-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン6-ブロモ-2-メチルイソキノリニウムトリフルオルメタンスルホネート371mg、1mmolをメタノール10mLに入れた溶液に、ブロモクレゾールグリーンインジケーターを加えた。水素化ホウ素ナトリウム93mg、2.5mmolを加え、反応物を室温にて攪拌した。HClの酢酸1M溶液を定期的に加え、黄色の色を保った。1時間後、水50mLを加え、溶液をNaOH1Mで塩基性化し、CH2Cl2100mLに抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を白色の固体200mg、99として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.29~7,17m,2H,6.88d,J=8.0Hz,1H,3.51s,2H,2.93~2.82m,2H,2.65t,J=5.8Hz,2H,2.45s,3H。C.E-2-メチル-6-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン6-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン720mg、3.2mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物を褐色の油720mg、75として単離した。MSESI300.2[MH],[C18H26BNO2H]としたときの計算値300.2。D.1R,2S-2-3-E-2-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン122mg、0.3mmolおよびE-2-メチル-6-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン110mg、0.37mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩38mg、14として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.99d,J=8.3Hz,1H,7.58d,J=7.8Hz,1H,7.54s,1H,7.50~7.43m,3H,7.23d,J=8.0Hz,1H,7.10~6.99m,2H,6.94d,J=7.8Hz,1H,6.58t,J=7.5Hz,1H,5.99d,J=7.8Hz,1H,4.64~4.53m,1H,4.41~4.27m,1H,3.82~3.75m,1H,3.51~3.33m,2H,3.28~3.16m,2H,3.08s,3H,2.28~2.16m,2H;MSESI447.3[MH],[C29H26N4OH]としたときの計算値447.2。[α]23.6°D=-147°c0.30,メタノール。実施例A75.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-E-2-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩E-2-メチル-6-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン134mg、0.45mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩42mg、25として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.3Hz,1H,7.58d,J=8.3Hz,1H,7.54s,1H,7.48bs,3H,7.23d,J=8.0Hz,1H,7.05d,J=7.8Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.62d,J=8.8Hz,1H,5.58s,1H,4.60~4.51m,1H,4.37~4.33m,1H,3.82~3.75m,1H,3.51~3.33m,2H,3.28~3.16m,2H,3.27s,3H,3.08s,3H,2.28~2.15m,2H;MSESI477.3[MH],[C29H26N4OH]としたときの計算値477.2。実施例A76.1R,2S-2-3-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.2-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン6-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン450mg、2mmolに置き換えたこと以外は、実施例A69の方法、方法Aで、表題化合物を合成した。ヘキサンで粉砕したところ、表題化合物が褐色の固体265mg、49として得られた。MSESI274.1[MH],[C16H26BNO3H]としたときの計算値274.2。B.1R,2S-2-3-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン64mg、0.15mmolおよび2-メチル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン80mg、0.29mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩24mg、31として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.95~7.81m,3H,7.50s,1H,7.35d,J=8.3Hz,1H,7.08~6.99m,2H,6.94d,J=7.5Hz,1H,6.57t,J=7.5Hz,1H,6.00d,J=7.5Hz,1H,4.66~4.62m,1H,4.43~4.38m,1H,3.85~3.78m,1H,3.52~3.42m,1H,3.41~3.33m,1H,3.32~3.20m,2H,3.10s,3H,2.27~2.14m,2H;MSESI421.3[MH],[C27H24N4OH]としたときの計算値421.2。実施例A78.1R,2S-E-2-3-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.4-4-ブロモフェノキシ-1-メチルピペリジン4-4-ブロモフェノキシピペリジン256mg、1mmolに置き換えたこと以外は、実施例A64の方法、方法Aで調製。表題化合物を白色の固体270mg、99として単離した。1HNMRCDCl3δ:7.36d,J=8.3Hz,2H,6.79d,J=8.3Hz,2H,4.28bs,1H,2.73~2.65m,2H,2.32s,3H,2.32~2.25m,2H,2.05~1.95m,2H,1.86~1.80m,2H。B.E-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシピペリジン4-4-ブロモフェノキシ-1-メチルピペリジン270mg、1mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油340mg、99として単離した。MSESI344.2[MH],[C20H30BNO3H]としたときの計算値344.2。C.1R,2S-2-3-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.25mmolおよびE-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシピペリジン105mg、0.3mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩35mg、25として得られた。1HNMRCD3ODδ:7.99~7.97m,1H,7.63~7.56m,2H,7.50~7.42m,2H,7.36~7.28m,1H,7.10~7.01m,4H,6.97~6.91m,1H,6.59t,J=7.7Hz,1H,5.99d,J=7.8Hz,1H,4.84~4.79m,0.5H,4.65~4.60m,0.5H,3.65~3.62m,1H,3.47~3.34m,3H,3.25~3.13m,1H,2.94s,3H,2.44~2.40m,1H,2.32~2.01m,5H,1.96~1.81m,1H;MSESI491.2[MH],[C31H30N4O2H]としたときの計算値491.3。[α]22D=-154°c0.43,MeOH。実施例A79.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-1-メチルピペリジン-4-イルオキシスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩E-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシピペリジン105mg、0.3mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩36mg、25として得られた。1HNMRCD3ODδ:7.95d,J=8.8Hz,1H,7.56~7.53m,2H,7.45~7.40m,2H,7.30~7.26m,1H,7.04~6.98m,4H,6.83d,J=8.3Hz,1H,6.60d,J=8.3Hz,1H,5.58s,1H,,4.81~4.54m,1H3.65~3.33m,4H,3.24s,3H,3.23~3.13m,1H2.92s,3H,2.44~2.37m,1H,2.32~2.01m,5H,1.96~1.81m,1H;MSESI521.3[MH],[C32H32N4O3H]としたときの計算値521.2。実施例A80.1R,2S-E-2-3-4-2-モルホリノプロパン-2-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.2-メチル-2-モルホリノプロパンニトリルアセトンシアノヒドリン4.3g、50mmolをアセトン5mLに溶解させた。モルホリン4.3g、50mmolを加え、溶液を室温にて24時間攪拌した。揮発性溶媒を真空中にて除去し、表題化合物を定量的収率で透明な液体として得た。MSESI155.0[MH],[C8H14N2OH]としたときの計算値155.1。B.4-2-4-ブロモフェニルプロパン-2-イルモルホリンマグネシウムの削り屑190mg、7.4mmolをアルゴン下にて乾燥THF15mLに加えた。1,4-ジブロモベンゼン2.43g、10.3mmolを加え、溶液を30分間還流加熱した。2-メチル-2-モルホリノプロパンニトリル1g、6.6mmolをTHF30mLに溶解させ、上記の溶液に還流で滴下して加えた。混合物を2時間攪拌し、室温まで冷ました。反応物を飽和K2CO3溶液でクエンチし、CH2Cl2200mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の油を得た。BiotageシリカカラムCH2Cl2中2~15MeOHで粗混合物を精製し、表題化合物を黄色の油204mg、10として得た。MSESI284.0,286.0[MH],[C13H18BrNOH]としたときの計算値284.1,286.1。C.E-4-2-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルプロパン-2-イルモルホリン4-2-4-ブロモフェニルプロパン-2-イルモルホリン200mg、0.7mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油140mg、40として単離した。MSESI358.1[MH],[C21H32BNO3H]としたときの計算値358.2。D.1R,2S-2-3-4-2-モルホリノプロパン-2-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.25mmolおよびE-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシピペリジン140mg、0.4mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩51mg、34として得られた。1HNMRCD3ODδ:7.98d,J=8.5Hz,1H,7.80~7.76m,2H,7.70d,J=8.3Hz,2H,7.52~7.46m,3H,7.08~6.98m,2H,6.94d,J=7.8Hz,1H,6.56t,J=7.7Hz,1H,5.98d,J=7.5Hz,1H,4.06~3.96m,2H,3.83~3.73m,2H,3.35~3.29m,3H,3.13~3.08m,2H,2.26~2.14m,2H,1.90s,6H;MSESI418.2[MC4H8NO],[C32H32N4O2としたときの計算値C4H8NO]418.2。[α]22.8°D=-109°c0.32,メタノール。実施例A81.1R,2S-E-2-3-4-1-メチルピペリジン-4-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩A.tert-ブチル4-4-ブロモベンジルピペリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシレート1g、5.1mmolの溶液に、9-BBN溶液0.5M溶液10.2mL、5.1mmolを加え、混合物をアルゴン下にて1時間還流加熱した。次に、溶液を室温まで冷まし、1,4-ヨードブロモベンゼン1.3g、4.7mmolを加えた後、K2CO3843mg、6.1mmol、DMF10mL、水1mL、PddppfCl2114mg、0.15mmolを加えた。この溶液をアルゴン下にて3時間、60°Cまで加熱し、室温まで冷ました。酢酸エチル250mLを加え、溶液を水2×50mL、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。Biotageシリカゲルカラム50:50ヘキサン/酢酸エチルで粗生成物を精製し、表題化合物を黄色の固体1.2g、72として得た。B.4-4-ブロモベンジルピペリジンtert-ブチル4-4-ブロモベンジルピペリジン-1-カルボキシレート780mg、2.2mmolをCH2Cl215mmolに入れた溶液に、TFA0.5mLを加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣をCH2Cl250mLに溶解させ、NaOH0.1M、10mL、ブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固して、表題化合物をベージュ色の固体520mg、93として得た。C.4-4-ブロモベンジル-1-メチルピペリジン4-4-ブロモベンジルピペリジン520mg、2mmolに置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A69の方法、方法Aで調製。表題化合物を褐色の固体490mg、89として単離した。1HNMRCDCl3δ7.39d,J=7.5Hz,2H,7.01d,J=7.8Hz,2H,2.93d,J=11.0Hz,2H,2.50d,J=6.8Hz,2H,2.32s,3H,1.99~1.94m,2H,1.65~1.62m,2H,1.50~1.35m,3H。D.E-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン4-4-ブロモベンジル-1-メチルピペリジン267mg、1mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成した。表題化合物をオレンジ色の油340mg、99として単離した。MSESI342.2[MH],[C21H32BNO2H]としたときの計算値342.2。E.1R,2S-2-3-4-1-メチルピペリジン-4-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.25mmolおよびE-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン105mg、0.3mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩39mg、27として得られた。1HNMRCD3ODδ:7.97d,J=8.8Hz,1H,7.56d,J=7.3Hz,2H,7.51~7.37m,3H,7.22d,J=7.5Hz,2H,7.08~7.01m,2H,6.94d,J=8.0Hz,1H,6.57t,J=7.5Hz,1H,5.99d,J=7.5Hz,1H,3.50~3.47m,2H,3.37~3.31m,1H,2.97~2.92m,2H,2.83s,3H,2.63d,J=6.0Hz,2H,2.26~2.14m,2H,1.96~1.81m,3H,1.56~1.41m,2H;MSESI489.4[MH],[C32H32N4OH]としたときの計算値489.3。[α]22.8°D=-96°c0.26,メタノール。実施例A82.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-1-メチルピペリジン-4-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート塩E-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン105mg、0.3mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩24mg、17として得られた。1HNMRCD3ODδ:7.97d,J=8.3Hz,1H,7.54d,J=7.8Hz,2H,7.51~7.36m,3H,7.20d,J=7.5Hz,2H,7.01d,J=8.3Hz,1H,6.83d,J=8.8Hz,1H,6.60d,J=8.3Hz,1H,5.59s,1H,3.50~3.47m,2H,3.37~3.31m,1H,3.25s,3H,2.97~2.92m,2H,2.83s,3H,2.62d,J=6.0Hz,2H,2.26~2.14m,2H,1.96~1.81m,3H,1.53~1.44m,2H;MSESI519.3[MH],[C33H34N4O2H]としたときの計算値519.3。[α]22.8°D=-100°c0.29,メタノール。実施例A83.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-ピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピロリジン50mg、0.16mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。逆相分取HPLCで精製したところ、表題化合物が黄色のTFA塩19mg、21として得られた。1HNMRCD3ODδ:8.02d,J=8.3Hz,1H,7.75d,J=7.8Hz,2H,7.56~7.47m,5H,7.05d,J=8.5Hz,1H,6.84d,J=8.5Hz,1H,6.61d,J=8.5Hz,1H,5.58s,1H,4.39s,2H,3.52bs.,2H,3.37t,J=8.5Hz,1H,3.27s,3H,3.25~3.16m,2H,2.27~2.14m,4H,2.03bs.,2H;MSESI491.3[MH],[C31H30N4O2H]としたときの計算値491.2。[α]24.2°D=-117°c0.52,メタノール。実施例A84.1R,2R-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン実施例A34の反応で得られたマイナージアステレオマーBを黄橙色の固体膜36mg、3として単離した。1HNMR400MHz,CD3ODδppm7.99d,J=8.5Hz,1H,7.75d,J=8.0Hz,2H,7.56~7.46m,5H,7.15d,J=8.5Hz,1H,6.87d,J=8.3Hz,1H,6.82~6.72m,2H,4.31s,2H,3.81s,3H,3.39t,J=8.8Hz,1H,2.87s,6H,2.41dd,J=8.4,4.9Hz,1H,2.23dd,J=8.8,4.8Hz,1H;MSESI[MH]465.2,[C29H28N4O2H]としたときの計算値465.2。実施例A87.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.E-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-1-メチルインドリン-2-オン3-ヨード-1H-インダゾール-6-カルバルデヒド462mg、1.70mmolおよび1-メチルインドリン-2-オン250mg、1.70mmolに置き換えたこと以外は、E-3-1H-インダゾール-5-イルメチレンインドリン-2-オンの場合で説明した方法で、表題化合物を合成し、表題化合物を黄橙色の固体545mg、80として得た。MSESI402.2[MH],[C17H12IN3OH]としたときの計算値402.01。B.1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンE-3-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルメチレン-1-メチルインドリン-2-オン545mg、1.36mmolに置き換えたこと以外は実施例A6の方法で、表題化合物を合成し、表題化合物をジアステレオマーの9:1混合物405mg、72として得た。MSESI416.0[MH],[C18H14IN3OH]としたときの計算値416.03。C.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン30mg、0.072mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン31mg、0.094mmolに置き換えたこと以外は、実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。鈴木カップリング後、溶媒を除去し、残渣をprep-HPLCで精製して、表題化合物16mg、45を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.00d,J=8.4Hz,1H,7.77d,J=8.2Hz,2H,7.54~7.46m,5H,7.14t,J=7.8Hz,1H,7.02d,J=8.1Hz,2H,6.64t,J=7.3Hz,1H,6.02d,J=7.2Hz,1H,4.38s,2H,4.08~4.04m,2H,3.75~3.69m,2H,3.43~3.34m,6H,3.27~3.19m,2H,2.292.25m,1H,2.22~2.18m,1H;MSESI[MH]491.3,[C31H30N4O2H]としたときの計算値491.24。実施例A89.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-ピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.tert-ブチル4-4-エチニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートマイクロウェーブバイアルに、tert-ブチル4-4-ヨードフェニルピペラジン-1-カルボキシレート300mg、0.773mmolと、トリメチルシリルアセチレン0.22mL、1.54mmolと、NEt33.0mLと、DMF1.5mLと、CuI15mg、0.080mmolと、PdCl2PPh3227mg、0.039mmolとを仕込んだ。バイアルにキャップをし、マイクロ波中にて100°Cで1時間加熱した。NEt3を真空中で除去した後、残渣をEtOAcで抽出15mLした。次に、有機層をNaHCO3飽和5mL、H2O5mL、ブライン5mLで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、材料をMeOH4mLおよびTHF2mLに溶解させた。K2CO31M溶液を1.0mLを加え、反応物を3時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで抽出15mLした。有機層をブライン5mLで洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を高真空下で乾燥させて、表題化合物を褐色の固体212mg、96として得た。MSESI287.0[MH],[C17H22N2O2H]としたときの計算値287.18。B.E-tert-ブチル4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレートtert-ブチル4-4-エチニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート212mg、0.740mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Aの方法で、表題化合物を合成し、カラムクロマトグラフィシリカゲル、ヘキサン/EtOAc、6:1~5:1後に、表題化合物を淡い黄色の固体137mg、45として得た。MSESI415.3[MH],[C23H35BN2O4H]としたときの計算値415.28。C.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-ピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン37mg、0.090mmolおよびE-tert-ブチル4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート45mg、0.109mmolに置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、Boc保護アミンをカラムクロマトグラフィシリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5で精製して、不純な生成物を得た。これをCH2Cl22.0mLに溶解させ、TFA200uLを加えた。反応物を2時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をprep-HPLCで精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末2.0mg、4.0として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.97d,J=8.5Hz,1H,7.56d,J=8.4Hz,2H,7.46~7.41m,2H,7.30d,J=17Hz,1H,7.15t,J=7.2Hz,1H,7.06~6.99m,4H,6.65t,J=8.0Hz,1H,6.02d,J=7.7Hz,1H,3.49~3.44m,4H,3.40~3.31m,8H,2.28~2.25m,1H,2.21~2.18m,1H;MSESI[MH]476.2,[C30H29N5OH]としたときの計算値476.25。実施例A90.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-ピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンヒドロクロリド1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン218mg、0.526mmolおよびE-tert-ブチル4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート261mg、0.631mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。Boc保護中間体をカラムクロマトグラフィシリカゲル、CH2Cl2/MeOH、97:3~96:4で精製し、218mg、72を得た。この材料をCH2Cl26.0mLおよびTFA1.0mLに溶解させ、2時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をprep-HPLCで精製したところ、TFA塩が得られた。この材料をNaHCO3飽和10mLで洗浄し、EtOAc2×50mLで抽出することで遊離塩基化した。A42Bの方法でHCl塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物48mg、15が得られた。スペクトルデータは、実施例A89で得られたものと同一であった。旋光度:[α]22D=-100°c0.43、MeOH。実施例A91.1R,2S-E-2-3-4-ピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン72mg、0.180mmolおよびE-tert-ブチル4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート90mg、0.217mmolに置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A45の方法で、表題化合物を合成した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィシリカゲル、ヘキサン/EtOAc、2:1で精製して、Boc保護アミン38mgを得、これをCH2Cl22.0mLに溶解させ、TFA0.1mLを加えた。反応物を3時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をprep-HPLCで精製して、表題化合物6.5mg、6.0を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.97d,J=8.1Hz,1H,7.57d,J=8.6Hz,2H,7.47~7.42m,2H,7.30d,J=17Hz,1H,7.06~7.01m,4H,6.93d,J=7.6Hz,1H,6.58t,J=7.6Hz,1H,5.98d,J=8.0Hz,1H,3.49~3.44m,4H,3.40~3.31m,5H,2.26~2.22m,1H,2.19~2.16m,1H;MSESI[MH]462.2,[C29H27N5OH]としたときの計算値462.23。実施例A92.1R,2S-E-2-3-4-ピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン40mg、0.1mmolに置き換えたこと以外は、実施例A91の方法で、表題化合物を合成した。表題化合物を黄色の固体23mg、40として単離した。スペクトルデータは、実施例A91で得られたものと同一であった。実施例A94.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-ピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンヒドロクロリド1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン594mg、1.43mmolおよびE-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン563mg、1.72mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、MeOH中CH2Cl2/MeOH/7NNH3、91:8:1で精製したところ、443mg、63の遊離塩基が淡いオレンジ色の固体として得られた。A42Bの方法でHCl塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物378mg、50が得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.1Hz,1H,7.76d,J=7.2Hz,2H,7.54~7.47m,5H,7.15t,J=7.6Hz,1H,7.05d,J=7.9Hz,2H,6.64t,J=7.9Hz,1H,6.02d,J=6.6Hz,1H,4.31s,2H,3.48~3.45m,2H,3.39t,J=8.2Hz,1H,3.36s,3H,3.01~2.95m,2H,2.29~2.26m,1H,2.22~2.19m,1H,1.99~1.72m,5H,1.57~1.50m,1H;MSESI[MH]489.3,[C32H32N4OH]としたときの計算値489.27。旋光度:[α]22D=-122°c0.49,MeOH。実施例A95.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-ピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン44mg、0.106mmolおよびE-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン45mg、0.138mmolに置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A43の方法で、表題化合物を合成した。prep-HPLCで精製したところ、表題化合物6.5mg、10が得られた。スペクトルデータは、実施例A94で得られたものと同一であった。実施例A102.1R,2S-E-5’-メトキシ-1’-メチル-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンヒドロクロリド1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシ-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン512mg、1.15mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン454mg、1.38mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、CH2Cl2/MeOH、95:5~92:8で精製したところ、遊離塩基が黄色の固体として得られた。A42Bの方法でHCl塩を調製したところ、乾燥後に、表題生成物が淡い黄色の固体346mg、54として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.6Hz,1H,7.77d,J=8.0Hz,2H,7.56~7.49m,5H,7.04d,J=8.4Hz,1H,6.92d,J=7.8Hz,1H,6.69d,J=8.6Hz,1H,5.63s,1H,4.39s,2H,4.08~4.05m,2H,3.77~3.71m,2H,3.35~3.23m,11H,2.27~2.25m,1H,2.22~2.19m,1H;MSESI[MH]521.3,[C32H32N4O3H]としたときの計算値521.26。旋光度:[α]22D=-85°c0.59,MeOH。実施例A106.1R,2S-E-2-3-4-R-3-フルオロピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.R-1-4-ブロモベンジル-3-フルオロピロリジンR-3-フルオロピロリジンヒドロクロリド576mg、4.59mmolおよび4-ブロモベンズアルデヒド849mg、4.59mmolに置き換えたこと以外は、WO2010/115279の実施例A105Bの方法で、表題化合物を合成し、これによって1.09g、91の透明で無色の油が得られた。MSESI[MH]258.0,[C11H13BrFNH]としたときの計算値258.03。B.3R-3-フルオロ-1-4-E-2-4,4,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イルビニルベンジルピロリジンR-1-4-ブロモベンジル-3-フルオロピロリジン1.07g、4.15mmolおよび4,4,6-トリメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボリネート0.77mL、4.57mmolに置き換えたこと以外は、実施例A51Aの方法で、表題化合物を合成し、これによって1.40g、91の淡いオレンジ色の固体が得られた。MSESI[MH]332.3,[C19H27BFNO2H]としたときの計算値332.22。C.1R,2S-E-2-3-4-R-3-フルオロピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン630mg、1.57mmolおよび3R-3-フルオロ-1-4-E-2-4,4,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イルビニルベンジルピロリジン622mg、1.88mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep-HPLC精製338mg、48後に表題生成物が淡い黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.98d,1H,J=8.3Hz,7.73d,2H,J=7.80Hz,7.55~7.45m,5H,7.06~7.00m,2H,6.93d,1H,J=7.7Hz,6.56t,1H,J=7.5Hz,5.97d,1H,J=7.5Hz,5.46d,1H,J=52.4Hz,4.46s,2H,3.73~3.31m,5H,2.65~2.44m,2H,2.26~2.15m,2H;MSESI[MH]479.3,[C30H27FN4OH]としたときの計算値479.22。旋光度:[α]22D=-125°c0.44,MeOH。実施例A109.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン134mg、0.322mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン111mg、0.386mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep-HPLCで精製したところ、淡い黄色の固体が得られ、Et2Oを用いてこれを超音波処理し、濾過して、表題生成物42mg、23を得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.00d,1H,J=8.0Hz,7.76d,2H,J=7.6Hz,7.54~7.47m,5H,7.15t,1H,J=8.2Hz,7.03d,2H,J=7.8Hz,6.64t,1H,J=7.5Hz,6.02d,1H,J=7.0Hz,4.33s,2H,3.41~3.35m,4H,2.88s,6H,2.29~2.26m,1H,2.22~2.19m,1H;MSESI[MH]449.2,[C29H28N4OH]としたときの計算値449.23。旋光度:[α]22D=-152°c0.42,MeOH。実施例A112.1R,2S-E-2-3-4-R-3-フルオロピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン125mg、0.290mmolおよび3R-3-フルオロ-1-4-E-2-4,4,6-トリメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イルビニルベンジルピロリジン115mg、0.348mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep-HPLCで精製したところ、64mg、35の表題化合物がベージュ色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,1H,J=8.3Hz,7.75d,2H,J=7.9Hz,7.55~7.48m,5H,7.04d,1H,J=8.5Hz,6.82d,1H,J=8.2Hz,6.60d,1H,J=8.5Hz,5.58s,1H,5.46d,1H,J=53.2Hz,4.46bs,2H,3.80~3.48m,4H,3.36t,1H,J=8.8Hz,3.26s,3H,2.54~2.33m,2H,2.27~2.24m,1H,2.22~2.17m,1H;MSESI[MH]509.3,[C31H29FN4O2H]としたときの計算値509.24。旋光度:[α]22D=-91°c0.58,MeOH。実施例A113.1R,2S-2-3-E-2-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イルビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン105mg、0.27mmolおよびE-tert-ブチル7-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニル-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-45H-カルボキシレート130mg、0.32mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。反応からの残渣をCH2Cl25mLに溶解させ、TFA0.2mLを加え、混合物を1時間攪拌し、濃縮乾固した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体40mg、30として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.97d,J=8.2Hz,1H,7.68~7.64m,2H,7.50~7.39m,3H,7.16d,J=8.2Hz,1H,7.07~7.01m,2H,6.94d,J=7.8Hz,1H,6.57t,J=7.6Hz,1H,5.98d,J=7.4Hz,1H,4.45s,2H,4.39br.s,2H,3.68br.s,2H,3.39~3.33m,1H2.25~2.16m,2H;MSESI449.3[MH],[C28H24N4O2H]としたときの計算値449.2。実施例A115.1R,2S-E-1’-メチル-2-3-4-ピロリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン147mg、0.353mmolおよびE-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピロリジン133mg、0.424mmolに置き換えたこと以外は、実施例A42Bの方法で、表題化合物を合成した。prep-HPLCで精製したところ、表題化合物が淡い黄色の固体46mg、22として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.98d,1H,J=8.7Hz,7.73d,2H,J=7.4Hz,7.53~7.44m,5H,7.14t,1H,J=7.2Hz,7.01d,2H,J=7.9Hz,6.63t,1H,J=7.4Hz,6.01d,1H,J=7.6Hz,4.38s,2H,3.55~3.45m,2H,3.40~3.32m,1H,3.34s,3H,3.26~3.16m,2H,2.28~2.17m,4H,2.05~1.95m,2H;MSESI[MH]475.4,[C31H30N4OH]としたときの計算値475.25.旋光度:[α]22D=-148°c0.40,MeOH。実施例A116.1R,2S-E-2-3-3,5-ジフルオロ-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン125mg、0.311mmolおよびE-4-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン130.9mg、0.358mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体88mg、45として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.94d,J=8.4Hz,1H,7.56d,J=16.8Hz,1H,7.46~7.42m,4H,7.04~6.99m,2H,6.92d,J=7.6Hz,1H,6.53t,J=7.6Hz,1H,5.95d,J=7.6Hz,1H,4.48s,2H,4.08~3.84bm,4H,3.49~3.35bm,5H,2.26~2.23m,1H,2.21~2.17m,1H;MSESI513.3[MH],[C30H26F2N4O2H]としたときの計算値513.21。旋光度[α]23D=-121°c0.34,MeOH。実施例A131.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン490mg、1.07mmolおよびE-N,N-ジメチル-14-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルメタンアミン321.7mg、1.12mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がオフホワイトの固体297mg、46として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.90d,J=8.0Hz,1H,7.68d,J=7.6Hz,2H,7.50~7.42m,5H,7.08~7.03m,2H,6.93d,J=8.4Hz,1H,6.55t,J=7.6Hz,1H,5.96d,J=7.6Hz,1H,4.30s,2H,4.01t,J=4.8Hz,2H,3.67t,J=5.2Hz,2H,3.35~3.31m,4H,2.86s,6H,2.21~2.20m,1H,2.17~2.14m,1H;MSESI493.4[MH],[C31H32N4O2H]としたときの計算値493.26。[α]23D=-169°c0.36,MeOH。実施例A132.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-3-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolおよびE-4-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン184mg、0.56mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=8mL/4mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物163mg、67、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.89d,J=8.4Hz,1H,7.72s,1H,7.67d,J=7.6Hz,1H,7.50~7.37m,5H,6.93d,J=8.4Hz,1H,6.80d,J=8.4Hz,1H,6.56dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H,5.56d,J=2.0Hz,1H,4.37s,2H,4.10~4.08m,2H,3.82~3.71m,2H,3.45~3.35m,2H,3.32t,J=8.2Hz,1H,3.25~3.15m,5H;3.20ppmでs,3Hならびに、m,2Hが重なる,2.20~2.10m,2H;MSESI507.3[MH],[C31H30N4O3H]としたときの計算値507.2旋光度[α]22D=-89°c0.34,MeOH。実施例A133.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-3-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン66mg、0.2mmolと、4-3-ブロモベンジルモルホリン56mg、0.22mmolと、PdOAc22.2mg、0.01mmolと、Po-tol36.7mg、0.022mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mL、0.4mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、150°Cで30分間マイクロ波処理した。粗混合物をマイクロフィルタに通した後、prep-HPLCで精製して、表題化合物50mg、40を明るい黄色の泡沫として得た。NMRでは、13分枝鎖異性体であることが示された。スペクトルデータは、実施例A132で得られたものと同一であった。実施例A134.1R,2S-2-3-3-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン161mg、0.56mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=8mL/4mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物89mg、38、TFA塩を淡い黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.93d,J=8.4Hz,1H,7.73s,1H,7.70ppmで部分的にピークと重なる,7.70d,J=8.0Hz,1H,7.73ppmで部分的にピークと重なる,7.52~7.45m,4H,7.40d,J=7.6Hz,1H,7.96d,J=8.4Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.58dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H,5.57d,J=2.4Hz,1H,4.34s,2H,3.33t,J=8.8Hz,MeOH残渣と部分的に重なる,1H,3.23s,3H,2.89s,6H,2.22~2.12m,2H;MSESI465.3[MH],[C29H28N4O2H]としたときの計算値465.2。旋光度[α]22D=-82°c0.38,MeOH。実施例A135.1R,2S-2-3-3-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート粗1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.2mmolと、1-3-ブロモフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン43mg、0.2mmolと、PdOAc22.2mg、0.01mmolと、Po-tol36.7mg、0.022mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mL、0.4mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで30分間マイクロ波処理した。これをマイクロフィルタに通した後、prep-HPLCで精製して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た。NMRでは、7分枝鎖異性体43mg、37であることが示された。スペクトルデータは、実施例A134で得られたものと同一であった。実施例A146.1R,2S-E-2-3-4-ジエチルアミノメチル-3,5-ジフルオロスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル--5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン125mg、0.289mmolおよびE-N-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルN-エチルエタンアミン122.2mg、0.347mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体59mg、31.6として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.99d,J=8.0Hz,1H,7.59d,J=16.8Hz,1H,7.50~7.45m,4H,7.03s,J=8.4Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.59d,J=8.8Hz,1H,5.57s,1H,4.46s,2H,3.37~3.28m,5H,3.25s,3H,2.25~2.22m,1H,2.19~2.17m,1H,1.26t,J=11.2Hz,6H;MSESI529.3[MH],[C31H30F2N4O2H]としたときの計算値529.2。旋光度:[α]23D=-80°c0.65、メタノール。実施例A147.1R,2S-E-2-3-4-4-メチルピペラジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オンビス-2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン60.2mg、0.2mmolと1-4-ブロモベンジル-4-メチルピペラジン53.8mg、0.2mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mLを加えた後、PdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、100°Cで2時間マイクロ波処理した。LC-MSでは転化の低さが認められた。さらにPdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加え、反応混合物をアルゴンでパージし、125°Cで2時間マイクロ波処理した。prep-HPLCで精製したところ、表題化合物が白色の固体23mg、16として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.99d,J=8.4Hz,1H,7.71d,J=8.0Hz,2H,7.53~7.46m,5H,7.05t,J=7.6Hz,1H,7.04ppmで部分的にピークと重なる,7.04d,J=8.0Hz,1H,7.05ppmで部分的にピークと重なる,6.94d,J=7.6Hz,1H,6.58t,J=7.4Hz,1H,5.99d,J=8.0Hz,1H,4.19s,2H,3.60~3.30m,9H,2.95s,3H,2.24dd,J=7.6Hz,4.8Hz,1H,2.18dd,J=9.0Hz,J=4.6Hz,1H;MSESI490.3[MH],[C31H31N5OH]としたときの計算値490.3。実施例A151.1R,2S-E-2-3-3-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン160mg、0.4mmolおよびE-4-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン184mg、0.56mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=8mL/4mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物158mg、67、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.11s,1H,7.88d,J=8.4Hz,1H,7.73s,1H,7.67d,J=8.0Hz,1H,7.50~7.38m,5H,6.98t,J=7.8Hz,1H,6.91d,J=8.0Hz,2H,6.48t,J=7.6Hz,1H,5.92d,J=7.2Hz,1H,4.36s,2H,4.03d,J=11.6Hz,2H,3.76t,J=12.0Hz,2H,3.45~3.14m,5H,2.17~2.08m,2H;MSESI477.3[MH],[C30H28N4O2H]としたときの計算値477.2旋光度[α]23D=-144°c0.34,MeOH。実施例A152.1R,2S-E-2-3-3-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン60.2mg、0.2mmolと4-3-ブロモベンジルモルホリン51.2mg、0.2mmolとをDMF1.5mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mLを加えた後、PdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。prep-HPLCで精製したところ、表題化合物が白色の固体22mg、19として得られた。NMRでは、3分枝鎖異性体であることが示された。スペクトルデータは、実施例A151で得られたものと同一であった。実施例A160.2-1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート2-1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミド183mg、0.4mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン161mg、0.56mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=8mL/4mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物79mg、33、TFA塩を淡い黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.92d,J=8.4Hz,1H,7.68d,J=8.0Hz,2H,7.50~7.43m,5H,7.07t,J=8.2Hz,1H,7.04ppmで部分的にピークと重なる,7.04d,J=9.2Hz,7.07ppmで部分的にピークと重なる,6.90d,J=8.0Hz,1H,6.60t,J=7.6Hz,1H,6.02d,J=7.6Hz,1H,4.58~4.54m,2H,4.30s,2H,3.39t,J=8.4Hz,1H,2.86s,6H,2.27~2.18m,2H;MSESI492.3[MH],[C30H29N5O2H]としたときの計算値492.2。実施例A162.1R,2S-E-2-3-3-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン60.2mg、0.2mmolと1-3-ブロモフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン42.8mg、0.2mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mLを加えた後、PdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。prep-HPLCで精製したところ、表題化合物24mg、22、TFA塩が白色の固体として得られた。NMRでは、5分枝鎖異性体であることが示された。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.99d,J=8.4Hz,1H,7.78~7.75m,2H,7.55~7.49m,3H,7.47s,1H,7.41d,J=7.6Hz,1H,7.08~7.00m,2H,6.94d,J=7.6Hz,1H,6.57t,J=7.4Hz,1H,5.98d,J=8.4Hz,1H,4.36s,2H,3.35t,J=8.4Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる,2.90s,6H,2.23dd,J=8.0Hz,J=4.8Hz,1H,2.08dd,J=9.2Hz,J=4.8Hz,1H;MSESI435.2[MH],[C28H26N4OH]としたときの計算値435.2。実施例A164.2-1R,2S-E-2-3-3-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート2-1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミド22.9mg、0.05mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-3-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン21.6mg、0.075mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=2mL/1mL、4molPdPPh34、120°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物6.9mg、23、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.4Hz,1H,7.80s,1H,7.79ppmで部分的にピークと重なる,7.79d,J=9.2Hz,1H,7.80ppmで部分的にピークと重なる,7.57~7.52m,4H,7.42d,J=7.2Hz,1H,7.15~7.08m,2H,6.93d,J=8.0Hz,1H,6.64t,J=7.8Hz,1H,6.03d,J=7.6Hz,1H,4.60d,J=16.4Hz,1H,4.55d,J=17.2Hz,1H,4.37s,2H,3.44t,J=8.6Hz,1H,2.91s,6H,2.33~2.24m,2H;MSESI492.3[MH],[C30H29N5O2H]としたときの計算値492.2。実施例A165.2-1R,2S-E-2’-オキソ-2-3-4-ピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート2-1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-2’-オキソスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-1’-イルアセトアミド22.9mg、0.05mmolおよびE-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン24.6mg、0.075mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=2mL/1mL、4molPdPPh34、120°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物12mg、37、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.4Hz,1H,7.76d,J=8.4Hz,2H,7.57~7.50m,5H,7.15~7.08m,2H,6.93d,J=8.0Hz,1H,6.64t,J=7.4Hz,1H,6.03d,J=7.6Hz,1H,4.60d,J=16.8Hz,1H,4.55d,J=16.8Hz,1H,4.30s,2H,3.52~3.40m,3H,2.98t,J=11.6Hz,2H,2.32~2.22m,2H,2.00~1.68m,5H,1.60~1.46m,1H;MSESI532.4[MH],[C33H33N5O2H]としたときの計算値532.3。実施例A167.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-エチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-エチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン42.9mg、0.1mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン29mg、0.1mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=2mL/1mL、2.5molPdPPh34、120°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物19.5mg、34、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.8Hz,1H,7.76d,J=8.0Hz,2H,7.54~7.50m,4H,7.44s,1H,7.04d,J=8.4Hz,1H,6.86d,J=8.0Hz,1H,6.82d,J=8.0Hz,1H,5.77s,1H,4.33s,2H,3.34t,J=8.0Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる,2.88s,6H,2.25~2.10m,4H,0.65t,J=7.6Hz,3H;MSESI463.3[MH],[C30H30N4OH]としたときの計算値463.2。実施例A169.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン41.5mg、0.1mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン43mg、0.15mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=2mL/1mL、2.5molPdPPh34、120°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物27mg、48、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.00d,J=8.4Hz,1H,7.75d,J=8.0Hz,2H,7.53s,2H,7.52ppmで部分的にピークと重なる,7.52d,J=8.8Hz,2H,7.53ppmで部分的にピークと重なる,7.46s,1H,7.03d,J=8.4Hz,1H,6.86d,J=8.0Hz,1H,6.82d,J=7.6Hz,1H,5.83s,1H,4.33s,2H,3.32t,J=8.4Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる,2.88s,6H,2.22~2.13m,2H,1.88s,3H;MSESI449.2[MH],[C29H28N4OH]としたときの計算値449.2。実施例A174.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-4-メチルピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート粗1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン97mg、0.2mmolと1-4-ブロモフェニル-4-メチルピペラジン51mg、0.2mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mLを加えた後、PdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。prep-HPLCでの精製に続いてMeOHから粉砕したところ、表題化合物4mg、3、TFA塩が白色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.00d,J=8.0Hz,1H,7.57d,J=8.0Hz,2H,7.46s,1H,7.44ppmで部分的にピークと重なる,7.44d,J=16.4Hz,1H,7.46ppmで部分的にピークと重なる,7.31d,J=16.8Hz,1H,7.10~7.00m,3H,6.84d,J=8.4Hz,1H,6.62d,J=7.2Hz,1H,5.59s,1H,4.01~3.00m,12H,2.99s,3H,2.30~2.15m,2H;MSESI506.3[MH],[C31H31N5O2H]としたときの計算値506.2。実施例A175.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-4-メチルピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン36.0mg、0.083mmolおよびE-1-メチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン31.9mg、0.097mmolを用いて、実施例A51Bと同様にして表題化合物を調製した。反応混合物をMeOH3mLで希釈し、20ccのPoraPakRxnCxカートリッジに注いだ。MeOH20mLですすいだ後、2MのNH3:MeOH20mLを用いて表題化合物を溶出させた。真空中で溶媒を除去した後、表題化合物を分取HPLCで精製して、表題化合物をTFA塩黄色の固体、23.3mg、45として得た。1HNMRは、実施例A174と同一であった。MSESI506.3[MH],[C31H31N5O2H]としたときの計算値506.3。実施例A177.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-2-モルホリノエチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート4-4-ブロモフェネチルモルホリン731mg、2.71mmolと4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.5mL、2.95mmol、1.1当量を20mL容のマイクロウェーブバイアルに入れた混合物に、Et3N0.76mL、5.4mmol、2当量を加えた後、PdPtBu3214mg、0.027mmol、1molを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、キャップをし、80°C油温で2時間加熱した。室温まで冷ました後、反応物を飽和NaHCO310mL、H2O10mLでクエンチし、EtOAc30mL×2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒蒸発後、残渣をBiotageカラム系EtOAc/ヘキサン勾配:0~100で精製して、E-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェネチルモルホリンを白色の固体714mg、77として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.42d,J=8.0Hz,2H,7.38d,J=19.0Hz,1H,7.19d,J=7.8Hz,2H,6.13d,J=18.3Hz,1H,3.75t,J=4.4Hz,4H,2.84~2.77m,2H,2.63~2.56m,2H,2.53br,擬s,4H,1.32s,12H。1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolとE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェネチルモルホリン138mg、0.4mmolとを20mL容のマイクロウェーブバイアルでPhCH3/EtOH8mL/4mLに入れた混合物に、1MのNa2CO30.8mL、0.8mmolを加えた後、PdPPh3423mg、0.02mmol、5molを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。室温まで冷ました後、混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAc30mL×2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をDMF4mLに再溶解させ、prep-HPLCで精製して、表題化合物を淡い黄色の固体115mg、45として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.90d,J=8.4Hz,1H,7.53d,J=7.2Hz,2H,7.43s,1H,7.37d,J=6.4Hz,2H,7.28d,J=7.2Hz,2H,6.95d,J=7.6Hz,1H,6.81d,J=8.4Hz,1H,6.57d,J=7.6Hz,1H,5.57s,1H,4.06d,J=11.2Hz,2H,3.80t,J=11.2Hz,2H,3.56d,J=11.2Hz,2H,3.38t,J=7.6Hz,2H,3.27~3.12m,5H,3.09~3.05m,2H,,2.20~2.10m,2H;MSESI521.4[MH],[C32H32N4O3H]としたときの計算値521.2。旋光度[α]23D=-90°c0.67,MeOH。実施例A178.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-2-モルホリノエチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート粗1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.2mmolと4-4-ブロモフェネチルモルホリン54mg、0.2mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mLを加えた後、PdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。混合物をprep-HPLCで精製したところ、表題化合物が白色の固体36mg、28、TFA塩として得られた。スペクトルデータは、実施例A177で得られたものと同一であった。実施例A179.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-4-メチルピペラジン-1-カルボニルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート粗1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン100mg、0.2mmolと4-ブロモフェニル4-メチルピペラジン-1-イルメタノン56.6mg、0.2mmolとをDMF2mLに入れた混合物に、iPr2NEt0.07mLを加えた後、PdOAc22.2mg、0.01mmolおよびPo-tol36.7mg、0.022mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。LC-MSでは不完全であることが示されたため、これを130°Cでさらに90分間マイクロ波処理した。prep-HPLCで精製したところ、表題化合物32mg、25が淡い黄色の固体として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.97d,J=8.4Hz,1H,7.71d,J=8.4Hz,2H,7.55~7.45m,5H,7.01d,J=8.4Hz,1H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.59dd,J=8.4Hz,2.4Hz,1H,5.58d,J=2.4Hz,1H,3.65~3.10m,12H,2.96s,3H,2.25~2.14m,2H;MSESI534.4[MH],[C32H31N5O3H]としたときの計算値534.3。実施例A180.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-1’-2-メトキシエチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン92mg、0.2mmolおよびE-N,N-ジメチル-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルメタンアミン86mg、0.3mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、2.5molPdPPh34、120°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物30mg、25、TFA塩を無色の粘性の油として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.99d,J=8.4Hz,1H,7.75d,J=8.0Hz,2H,7.55~7.45m,5H,7.13~7.07m,2H,7.01d,J=8.4Hz,1H,6.61dd,J=8.0Hz,1H,6.01d,J=7.2Hz,1H,4.32s,2H,4.05t,J=5.4Hz,2H,3.71t,J=5.6Hz,2H,3.41~3.35m,4H,2.89s,6H,2.28~2.18m,2H;MSESI493.4[MH],[C31H32N4O2H]としたときの計算値493.3。実施例A182.1R,2S-5’-メトキシ-2-3-4-ピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン86.2mg、0.2mmolおよびE-1-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン62.8mg、0.2mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、2.5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物42mg、35、TFA塩を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.89d,J=8.8Hz,1H,7.50d,J=8.8Hz,2H,7.47s,1H,7.35d,J=16.8Hz,1H,7.22d,J=16.8Hz,1H,7.02d,J=8.8Hz,2H,6.96d,J=8.4Hz,1H,6.86d,J=8.8Hz,1H,6.60dd,J=8.6Hz,J=2.2Hz,1H,5.58s,1H,3.49~3.43m,4H,3.40~3.30m,5H,3.23s,3H,2.25~2.15m,2H;MSESI492.3[MH],[C30H29N5O2H]としたときの計算値492.2。実施例A185.1R,2S-E-2-3-4-トランス-2,6-ジメチルモルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolおよびシス-2,6-ジメチル-4-4-E-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン150mg、0.42mmolの3つの等しいバッチから、実施例A51BPhCH3/EtOH=9mL/4.5mL、2.5molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物445mg、57、TFA塩を淡い黄色がかった白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.75d,J=8.4Hz,1H,7.57d,J=8.0Hz,2H,7.46d,J=8.0Hz,2H,7.42s,1H,7.35d,J=16.8Hz,1H,7.30d,J=16.4Hz,1H,6.82d,J=9.2Hz,1H,6.80ppmで部分的にピークと重なる,6.80d,J=8.8Hz,6.82ppmで部分的にピークと重なる,6.51d,J=8.4Hz,1H,5.19s,1H,4.28s,2H,3.92~3.80m,2H,3.40~3.30m,2H,3.27t,J=8.4Hz,1H,3.15s,3H,2.70t,J=11.4Hz,2H,2.15~2.05m,2H,1.18d,J=6.0Hz,6H;MSESI535.3[MH],[C33H34N4O3H]としたときの計算値535.3。旋光度[α]23D=-91°c0.31,MeOH。実施例A186.1R,2S-E-2-3-4-トランス-2,6-ジメチルモルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン431mg、1mmolとE-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒド284mg、1.1mmolとをPhCH3/EtOH8mL/4mLに入れた混合物に、1MのNa2CO32mL、2mmolを加えた後PhPPh3429mg、0.025mmolを加えた。得られた混合物をアルゴンでパージした後、125°Cで2時間マイクロ波処理した。水性ワークアップEtOAcで抽出および溶媒除去後、残渣をDCE/THF45mL/15mLに再溶解させた。シス-2,6-ジメチルモルホリン115mg、1mmolおよびNaBHOAc3254mg、1.2mmolを加えた後、AcOH0.2mLを加えた。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、飽和NaHCO320mL、H2O20mL、飽和ブライン20mLでクエンチした。溶液をEtOAcで抽出60mL×2し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒除去後、残渣をprep-HPLCで精製して、表題化合物を淡い黄色の固体132mg、2ステップで20として得た。スペクトルデータは、実施例A185で得られたものと同一であった。実施例A187.1R,2S-E-2-3-4-4-エチルピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolおよびE-1-エチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン不純、205mg、0.6mmolの3つの等しいバッチから、実施例A51BPhCH3/EtOH=6mL/6mL、2.5molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物414mg、55、TFA塩を白色の固体として得たprep-HPLCに続いて、MeOHから粉砕。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.96d,J=8.4Hz,1H,7.53d,J=8.4Hz,2H,7.45s,1H,7.41d,J=16.8Hz,1H,7.28d,J=16.8Hz,1H,7.03~6.98m,3H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.60dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H,5.59d,J=2.0Hz,1H,3.91d,J=12.8Hz,2H,3.66d,J=11.6Hz,2H,3.35t,J=8.4Hz,1H,MeOH残渣と部分的に重なる,3.29q,J=7.2Hz,2H,3.25ppmで部分的にピークと重なる,3.25s,3H,3.29ppmおよび3.20ppmで部分的にピークと重なる,3.20t,J=11.8Hz,2H,3.25ppmで部分的にピークと重なる,3.08t,J=12.2Hz,2H,2.25~2.15m,2H,1.39t,J=7.2Hz,3H;MSESI520.4[MH],[C32H33N5O2H]としたときの計算値520.3。旋光度[α]23D=-108°c0.37,MeOH。実施例A188.1R,2S-E-2-3-4-4-エチルピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン86.2mg、0.2mmolおよびE-1-エチル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン75mg、0.22mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物53mg、42、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。スペクトルデータは、実施例A187で得られたものと同一であった。実施例A189.1R,2S-E-2-3-4-4-イソプロピルピペラジン-1-イルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン86.2mg、0.2mmolおよびE-1-イソプロピル-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニルピペラジン78.3mg、0.22mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物85mg、66、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.99d,J=8.8Hz,1H,7.57d,J=8.0Hz,2H,7.46s,1H,7.44ppmで部分的にピークと重なる,7.44d,J=16.4Hz,1H,7.46ppmで部分的にピークと重なる,7.31d,J=16.4Hz,1H,7.08~7.00m,3H,6.84d,J=8.4Hz,1H,6.61d,J=8.0Hz,1H,5.59s,1H,3.96d,J=13.6Hz,2H,3.65~3.55m,3H,3.40~3.30m,6H,3.08t,J=9.0Hz,2H,2.26~2.15m,2H,1.43d,J=5.6Hz,6H;MSESI534.4[MH],[C33H35N5O2H]としたときの計算値534.3。実施例A190.1R,2S-2-3-E-2-2-エチルイソインドリン-5-イルビニル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン86.2mg、0.2mmolおよび粗E-2-メチル-5-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルイソインドリン73.0mg、0.24mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=3mL/1.5mL、5molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物54mg、46、TFA塩を淡い黄色の半固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.93d,J=8.4Hz,1H,7.61s,1H,7.60ppmで部分的にピークと重なる,7.60d,J=8.0Hz,1H,7.61ppmで部分的にピークと重なる,7.48~7.37m,4H,6.90d,J=8.4Hz,1H,6.83d,J=8.4Hz,1H,6.59dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H,5.58d,J=1.2Hz,1H,4.95~4.80m,2H,4.60~4.54m,2H,3.50q,J=7.2Hz,2H,3.31t,1H,MeOH残渣と重なる,3.24s,3H,2.23~2.13m,2H,1.44t,J=7.2Hz,1H;MSESI477.3[MH],[C30H28N4O2H]としたときの計算値477.2。実施例A194.1R,2S-E-5’-メトキシ-2-3-4-2-モルホリノエトキシスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン431mg、1mmolおよびE-4-2-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシエチルモルホリン359mg、1mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=4.5mL/9mL、2molPdPPh34、125°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物431mg、66、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.72d,J=8.4Hz,1H,7.40~7.34m,3H,7.22d,J=16.4Hz,1H,7.10d,J=16.4Hz,1H,6.89d,J=8.0Hz,2H,6.80d,J=10.0Hz,1H,6.78ppmで部分的にピークと重なる,6.78d,J=9.2Hz,1H,6.80ppmで部分的にピークと重なる,6.49d,J=8.4Hz,1H,5.55s,1H,4.31s,2H,4.05~3.97m,4H,3.62~3.50m,4H,3.30~3.15m,3H;t,J=8.2Hz,1Hがm,2Hと重なる,3.12s,3H,2.10~2.00m,2H;MSESI537.4[MH],[C32H32N4O4H]としたときの計算値537.2。旋光度[α]23D=-85°c0.24,MeOH。実施例A195.1R,2S-E-5’-メチル-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン415mg、1mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン329mg、1mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=4.5mL/9mL、2molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物470mg、78、TFA塩を黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.73d,J=8.4Hz,1H,7.53d,J=8.0Hz,2H,7.44d,J=8.0Hz,2H,7.38s,1H,7.32d,J=16.8Hz,1H,7.27d,J=16.8Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.77d,J=8.0Hz,1H,6.73d,J=8.0Hz,1H,5.78s,1H,4.29s,2H,3.99d,J=11.2Hz,2H,3.75t,J=11.6Hz,2H,3.42~3.32m,2H,3.21t,J=8.4Hz,1H,3.18~3.08m,2H,2.09~2.01m,2H,1.72s,3H;MSESI491.3[MH],[C31H30N4O2H]としたときの計算値491.2。旋光度89o[α]23D=-89oc0.28,MeOH.実施例A196.1R,2S-E-5’-メチル-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メチルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン83mg、0.2mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン66mg、0.2mmolから、実施例A51Bの調製方法を用いて、表題化合物27mg、22、TFA塩を黄色の固体として得た。スペクトルデータは、実施例A195で得られたものと同一であった。実施例A198.1R,2S-E-2-3-4-シス-2,6-ジメチルモルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン160mg、0.4mmolおよびシス-2,6-ジメチル-4-4-E-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン157mg、0.42mmolの2つのバッチから、実施例A51BPhCH3/EtOH=9mL/4.5mL、2.5molPdPPh34、110°C、2.5時間の調製方法を用いて、表題化合物284mg、57、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.74d,J=8.4Hz,1H,7.58d,J=8.0Hz,2H,7.47d,J=7.6Hz,2H,7.40~7.28m,3H,6.96~6.99m,2H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.40t,J=7.4Hz,1H,5.89d,J=7.6Hz,1H,4.28s,2H,3.93~3.80m,2H,3.34d,J=13.6Hz,2H,MeOH残基と重なる,3.24t,J=7.6Hz,1H,2.70t,J=7.4Hz,2H,2.08p,J=7.6Hz,2H,1.18d,J=6.0Hz,6H;MSESI505.3[MH],[C32H32N4O2H]としたときの計算値505.3.旋光度[α]23D=-134°c0.27,MeOH。実施例A199.1R,2S-E-2-3-3-フルオロ-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン172mg、0.4mmolおよびE-4-2-フルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン145mg、0.42mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=6mL/6mL、2.5molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物154mg、60、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.78d,J=8.4Hz,1H,7.52t,J=7.4Hz,1H,7.45~7.35m,4H,7.29d,J=16.4Hz,1H,6.87d,J=8.4Hz,1H,6.80d,J=8.4Hz,1H,6.54d,J=8.4Hz,1H,5.56s,1H,4.40s,2H,4.10~3.90m,4H,3.50~3.20m,5H,3.18s,3H,2.18~2.08m,2H;MSESI525.3[MH],[C31H29FN4O3H]としたときの計算値525.2。旋光度[α]23D=88°c0.27,MeOH。実施例A200.1R,2S-E-2-3-3-フルオロ-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン200mg、0.5mmolおよびE-4-2-フルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン190mg、0.55mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=7mL/7mL、2molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物228mg、75、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.50d,J=8.4Hz,1H,7.49t,J=7.6Hz,1H,7.40~7.30m,4H,7.24d,J=16.8Hz,1H,6.97~6.82m,3H,6.42t,J=7.4Hz,1H,5.90d,J=7.6Hz,1H,4.36s,2H,4.10~3.70m,4H,3.50~3.15m,5H,2.12~2.03m,2H;MSESI495.3[MH],[C30H27FN4O2H]としたときの計算値495.2。旋光度[α]23D=-130°c0.40,MeOH。実施例A201.1R,2S-E-2-3-4-シス-2,6-ジメチルピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン80.2mg、0.2mmolおよびシス-2,6-ジメチル-1-4-E-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン78.5mg、0.22mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物91mg、74、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.90d,J=8.4Hz,1H,7.68-7.607.51ppmでs,1H、7.50ppmでd,J=16.8Hz,1Hが重なる,1H,7.64d,J=8.8Hz,1H,7.66ppmで部分的にピークと重なる,7.55~7.38m,5H,7.00t,J=7.6Hz,1H,6.96~6.90m,2H;6.50t,J=7.6Hz,1H,5.96d,J=7.2Hz,1H,4.54s,1.2H,4.26s,0.8H,3.60~3.50m,0.7H,3.28t,J=8.0,1H,MeOH残基と部分的に重なる,3.20~3.10m,1.2H,2.20~2.08m,2H,1.96~1.35m,12H;MSESI503.3[MH],[C33H34N4OH]としたときの計算値503.3。旋光度[α]23D=-133°c0.22,MeOH。実施例A203.1R,2S-E-2-3-4-シス-2,6-ジメチルピペリジン-1-イルメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン86.2mg、0.2mmolおよびシス-2,6-ジメチル-1-4-E-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルピペリジン78.5mg、0.22mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物78mg、60、TFA塩を白色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.91d,J=8.4Hz,1H,7.68~7.637.66ppmでs,1H、7.66ppmでd,J=16.4Hz,1Hが重なる;2H,7.53d,J=7.6Hz,1H,7.50~7.40m,4H,6.96d,J=8.0Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.57d,J=8.4Hz,1H,5.58s,1H,4.56s,1.2H,4.28s,0.8H,3.60~3.50m,0.7H,3.31t,1H,MeOH残基と重なる,3.23~3.13m,4.3H;OMeおよび1.3H,2.22~2.12m,2H,2.00~1.35m,12H;MSESI533.4[MH],[C34H36N4O2H]としたときの計算値533.3。旋光度[α]23D=-93°c0.27,MeOH。実施例A204。1R,2S-E-2-3-4-2-モルホリノエトキシスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン80mg、0.2mmolおよびE-4-2-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェノキシエチルモルホリン72mg、0.2mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物94mg、74、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.83d,J=8.4Hz,1H,7.47d,J=8.0Hz,2H,7.38s,1H,7.32d,J=16.8Hz,1H,7.19d,J=16.4Hz,1H,7.02~6.93m,3H,6.91d,J=7.2Hz,1H,6.89ppmで部分的にピークと重なる,6.89d,J=8.0Hz,1H,6.91ppmで部分的にピークと重なる,6.48t,J=7.2Hz,1H,5.93d,J=7.6Hz,1H,4.36t,J=4.0Hz,2H,4.10~3.76m,4H,3.65~3.50m,4H,3.30~3.18m,3H,2.15~2.05m,2H;MSESI507.3[MH],[C31H30N4O3H]としたときの計算値507.2。旋光度[α]23D=-139°c0.29,MeOH。実施例A205.1R,2S-E-2-3-4-2-モルホリノエチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン80mg、0.2mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェネチルモルホリン69mg、0.2mmolから、実施例A51BPhCH3/EtOH=1.5mL/3mL、2molPdPPh34、110°C、2時間の調製方法を用いて、表題化合物89mg、74、TFA塩を明るい黄色の固体として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.86d,J=8.4Hz,1H,7.50d,J=7.6Hz,2H,7.37d,J=16.4Hz,2H,7.34s,1H,7.26d,J=7.6Hz,2H,6.97t,J=7.2Hz,1H,6.91d,J=7.2Hz,2H,6.49t,J=7.4Hz,1H,5.94t,J=7.6Hz,1H,4.04d,J=12.0Hz,2H,3.80t,J=11.8Hz,2H,3.54d,J=12.0Hz,2H,3.36t,J=8.8Hz,2H,3.27t,J=8.6Hz,1H,3.15t,J=11.0Hz,2H,3.05t,J=8.4Hz,2H,2.16~2.06m,2H;MSESI491.3[MH],[C31H30N4O2H]としたときの計算値491.2。旋光度[α]23D=-141°c0.22,MeOH。実施例A206.1R,2S-E-2-3-4-ジエチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル--5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン700mg、1.62mmolおよびE-N-エチル-N-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルエタンアミン588.5mg、1.86mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体448mg、46として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.02d,J=8.4Hz,1H,7.75d,J=8.0Hz,2H,7.54~7.49m,5H,7.04s,J=8.4Hz,1H,6.82d,J=8.0Hz,1H,6.60d,J=8.4Hz,1H,5.58s,1H,4.36s,2H,3.36t,J=8.4Hz,1H,3.31~3.18bm,7H,2.26~2.23m,1H,2.20~2.17m,1H,1.37t,J=7.2Hz,6H;MSESI493.4[MH],[C31H32N4O2H]としたときの計算値493.26。旋光度:[α]22D=-80°c0.286,メタノール。実施例A208.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-フルオロスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-5’-フルオロ-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン75mg、0.178mmolおよびE-N,N-ジメチル-14-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルメタンアミン63.9mg、0.222mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体42mg、41.4として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.04d,J=8.4Hz,1H,7.77d,J=8.0Hz,2H,7.57s,2H,7.56~7.50m,3H,7.05d,J=8.4Hz,1H,6.91~6.88m,1H,6.82~6.77m,1H,5.77dd,J=8.8Hz,J=2.4Hz,1H,4.33s,2H,3.42~3.38m,1H,2.88s,6H,2.32~2.29m,1H,2.24~2.20m,1H;MSESI453.2[MH],[C28H25FN4OH]としたときの計算値453.2。実施例A211.1R,2S-E-2-3-4-ジエチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ-[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.N-エチル-N-4-エチニルベンジルエタンアミン4-エチニルベンズアルデヒド0.50g、3.84mmolを1,2-ジクロロエタン18.75mLに入れた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.22g、5.76mmolを室温にて加えた。次に、ジエチルアミン0.61mL、5.76mmolおよび酢酸0.12mL、1.92mmolをN2雰囲気下で室温にて混合物に加え、反応物を18時間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液10mLでクエンチし、この混合物を15分間攪拌した。次に、ジクロロメタン18.75mLを加え、層を分離した。ジクロロメタン10mLを用いて水性層を抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、溶媒を真空下にて40°C/200mbarで除去した。得られた油状の残渣を、ジクロロメタン:メタノール100~90:10勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を淡い黄色の濃い油0.455g、63.2として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.46d,J=8.0Hz,2H,7.76d,J=7.6Hz,2H,3.78s,2H,3.08s,1H,2.72~2.66m,4H,1.13t,J=7.2Hz,6H;MSESI187.9[MH],[C13H17NH]としたときの計算値187.14。B.E-N-エチル-N-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルエタナンアミンN-エチル-N-4-エチニルベンジルエタンアミン0.70g、3.73mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.62mL、11.21mmolを用いて、実施例A42Aの合成手順で、表題化合物を黄色がかったオレンジ色の油1.02g、86として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43~7.35m,3H,7.30~7.27m,2H,6.12d,J=18.4Hz,1H,3.56s,2H,2.54~2.49m,4H,1.32s,12H,1.04t,J=7.2Hz,6H;MSESI316.1[MH],[C29H30BNO2H]としたときの計算値316.24。この中間体を以下の方法で調製することも可能である。E-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ドオクサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒド1.93g、7.48mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.38g、11.22mmolおよびジエチルアミン1.16mL、11.22mmolを用いて、実施例A211Aの合成手順で、ヘキサン:エチルアセテート100~72:25勾配で、SNAP25gカラムでBiotageを用いての精製後に、表題化合物を淡い黄色の濃い油1.55g、66として得た。D.1R,2S-2-3-4-ジエチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ-[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン70.0mg、0.174mmolおよびE-N-エチル-N-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルエタンアミン68.76mg、0.218mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体29mg、29として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.01d,J=8.4Hz,1H,7.76d,J=8.0Hz,2H,7.56~7.52m,4H,7.48s,1H,7.04d,J=7.2Hz,2H,6.93d,J=7.6Hz,1H,6.58t,J=7.2Hz,1H,5.98d,J=7.6Hz,1H,4.36s,2H,3.29~3.17m,5H,2.25t,J=4.8Hz,1H,2.21~2.17m,1H,1.37t,J=7.2Hz,6H;MSESI463.3[MH],[C30H30N4OH]としたときの計算値463.25。実施例A212.1R,2S-E-2-3-4-ジエチルアミノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ-[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル-スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン600mg、1.50mmolおよびE-N-エチル-N-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルエタンアミン589.3mg、1.87mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体360mg、42として得られた。スペクトルデータは実施例A211Dで得られたものと同一であった。旋光度:[α]23D=-194°c0.577,メタノール。実施例A215.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチル-3,5-ジフルオロスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-5’-メトキシ-2-3-ビニル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン50.0mg、0.15mmolと、1-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン41.51mg、0.165mmolと、PdOAc21.69mg、0.0075mmolと、PoTol35.0mg、0.016mmolと、DIPEA39.0mg、0.30mmolとをDMF1.0mLに入れた混合物を密封し、攪拌しながらマイクロ波照射下にて125°Cで2時間加熱した。次に、反応物を酢酸エチル20mLおよび水5mLで希釈し、層を分離した。水性層を酢酸エチル10mLで抽出し、混合酢酸エチル層をブライン4.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、真空下にて40°C/100mbarで濃縮して、黄色がかった残渣を得た。粗生成物を分取HPLCで精製し、表題化合物を淡い黄色の固体9.5mg、10として得た。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.80d,J=8.4Hz,1H,7.47s,1H,7.43d,J=16.4Hz,1H,7.30~7.25m,3H,6.87d,J=8.4Hz,1H,6.79d,J=8.4Hz,1H,6.53d,J=8.8Hz,1H,5.56s,1H,4.43s,2H,3.28t,J=10.0Hz,1H,3.19s,3H,2.96s,6H,2.18~21.2m,2H;MSESI501.3[MH],[C29H26F2N4O2H]としたときの計算値501.21。実施例A216.1R,2S-E-2-3-4-ジメチルアミノメチル-3,5-ジフルオロスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.E-1-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミンこの中間体を2とおりの合成方法で調製した。方法1.a.1-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド500mg、2.26mmol、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム959mg、4.52mmolおよび2Mジメチルアミン溶液2.626mL、4.52mmolを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を無色の油452mg、79として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.09d,J=6.8Hz,2H,3.54s,2H,2.26s,6H;MSESI249.9[MH],[C9H10BrF2Nとしたときの計算値H]249.0。b.1-4-エチルニル-2,6-ジフルオロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン1-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン0.45g、1.79mmolと、トリメチルシリルアセチレン0.356mL、2.24mmolと、PdPPh32Cl250.49mg、0.071mmolと、CuI3.42mg、0.017mmolと、DIPEA0.46mL、2.69mmolとをDMF3.0mLに入れた混合物を、アルゴン雰囲気下で密封し、攪拌しながらマイクロ波照射下にて100°Cで2時間加熱した。反応物をメタノール9mLで希釈し、得られた沈殿物を濾別した。母液を真空下にて45°C/75mbarで濃縮し、褐色の濃い油を得た。ヘキサン:酢酸エチル100~80:20勾配で、SNAP25gカラムを用いるBiotageで残渣を精製し、黄色の油をトリメチルシリルエーテル0.250g、52として得た。MSESI268.0[MH],[C14H19F2NSiH]としたときの計算値268.13。メタノール10mLおよび10K2CO3溶液1.67mL中、室温にて1.5時間、上記のトリメチルシリルエーテルの脱保護を実施した。溶媒を40°C未満で真空中にて除去した後、室温にて水5mLを加えた。生成物をジクロロメタンで抽出2×15mLし、混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下にて40°C/200mbarで溶媒を除去し、褐色がかった油を得た。これを、ヘキサン:酢酸エチル100~75:75勾配で、SNAP25gカラムを用いるBiotageで精製し、黄色の油98mg、54を得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.04d,J=6.8Hz,2H,3.68s,2H,3.17s,1H,2.35s,6H;MSESI195.8[MH],[C11H11F2NH]としたときの計算値195.09。c.E-1-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン1-4-エチルニル-2,6-ジフルオロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン97mg、0.496mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.21mL、1.488mmolを用いて、実施例A42Aの合成手順で、ヘキサン:酢酸エチル100~50:50勾配で、KPNHSNAP25gmカラムを用いるBiotageでの精製後、表題化合物を褐色の半固体67mg、41として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.24d,J=18.4Hz,1H,6.99d,J=7.6Hz,2H,6.13d,J=18.4Hz,1H,3.57s,2H,2.28s,6H,1.32s,12H;MSESI324.2[MH],[C17H24BrF2NO2H]としたときの計算値323.19。方法2a.E-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒド4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド1.10g、4.98mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン0.97mL、5.72mmolを用いて、実施例A51Aの合成手順で、表題化合物を無色の油1.10g、76として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.31s,1H,7.05d,J=9.6Hz,2H,7.22d,J=8.8Hz,1H,6.28d,J=18.8Hz,1H,1.33s,12H;MSESI295.1[MH],[C15H17BF2O3H]としたときの計算値295.13。b.E-1-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミンE-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒド1.10g、3.74mmolと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.19g、5.61mmolと、2Mジメチルアミン溶液3.74mL、7.48mmolとを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を無色の濃い油0.571g、47として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.24d,J=18.4Hz,1H,6.99d,J=7.6Hz,2H,6.13d,J=18.4Hz,1H,3.57s,2H,2.28s,6H,1.32s,12H;MSESI324.2[MH],[C17H24BrF2NO2H]としたときの計算値323.19。B.1R,2S-2-3-4-ジメチルアミノメチル-3,5-ジフルオロスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル--5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン500mg、1.15mmolおよびE-1-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン393.4mg、1.21mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体400mg、56.1として得られた。スペクトルデータは、実施例A215で得られたものと同一であった。旋光度:[α]22D=-88°c0.354、メタノール.実施例A217.1R,2S-E-2-3-3,5-ジフルオロ-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.1-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-モルホリン4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド1.0g、4.52mmolと、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド1.438g、6.78mmolと、モルホリン0.59mL、6.78mmolとを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を淡い黄色の油1.30g、98.4として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.09d,J=6.4Hz,2H,3.69d,J=4.4Hz,4H,3.63s,2H,2.49bm,4H;MSESI292.1[MH],[C11H12BrF2NOH]としたときの計算値293.0。B.1-4-エチルニル-2,6-ジフルオロフェニルモルホリン1-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-モルホリン1.32g、4.51mmolを用いて、実施例A216A、方法1bの合成手順で、表題化合物を明るい褐色の油0.65g、60として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.02d,J=7.2Hz,2H,3.71~3.67m,6H,3.16s,1H,2.50bm,4H;MSESI238.0[MH],[C13H13F2NOH]としたときの計算値238.10。C.E-4-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン1-4-エチルニル-2,6-ジフルオロフェニルモルホリン0.97g、4.08mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン1.78mL、12.24mmolを用いて、実施例A42Aの合成手順で、表題化合物をクリーム状の固体1.21g、81として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.23d,J=18.4Hz,1H,6.99d,J=7.6Hz,2H,6.13d,J=18.4Hz,1H,3.59~3.66m,6H,2.51bm,4H,1.32s,12H;MSESI366.1[MH],[C19H26BF2NO3H]としたときの計算値366.2。D.1R,2S-2-3-3,5-ジフルオロ-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル--5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン60mg、0.139mmolおよびE-4-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン58.44mg、0.16mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体29mg、27として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.03d,J=8.8Hz,1H,7.63d,J=16.8Hz,1H,7.52~7.49m,4H,7.06s,J=8.4Hz,1H,6.82d,J=8.4Hz,1H,6.60d,J=8.8Hz,1H,5.57s,1H,4.51s,2H,4.10~3.72bm,4H,3.47~3.42bm,5H,3.26s,3H,2.26~2.23m,1H,2.21~2.17m,1H;MSESI543.3[MH],[C31H28F2N4O3H]としたときの計算値543.22。実施例A218.1R,2S-E-2-3-3,5-ジフルオロ-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イル-5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル--5’-メトキシスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン600mg、1.50mmolおよびE-4-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン579.6mg、1.06mmolに置き換えることで、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体345mg、40として得られた。スペクトルデータは、実施例A217で得られたものと同一であった。旋光度:[α]22D=-74°c0.34,メタノール。実施例A219.1R,2S-E-5’-フルオロ-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-5’-フルオロ-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン60.0mg、0.139mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン54.83mg、0.173mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体31.0mg、37として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ8.04d,J=8.8Hz,1H,7.77d,J=7.2Hz,2H,7.59~7.52m,5H,7.05d,J=8.0Hz,1H,6.91~6.88m,1H,6.79t,J=8.0Hz,1H,5.74d,J=8.8Hz,1H,4.39s,2H,4.08~4.05bm,2H,3.76~3.70bt,2H,3.42~3.35m,3H,3.26~3.23bm,2H,2.30t,J=5.6Hz,1H,2.24~2.20m,1H;MSESI495.3[MH],[C30H27FN4O2H]としたときの計算値495.22。実施例A220.1R,2S-E-5’-フルオロ-2-3-4-モルホリノメチルスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-5’-フルオロ-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン240mg、0.571mmolおよびE-4-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルモルホリン216.7mg、0.658mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体230mg、66として得られた。スペクトルデータは、実施例A219で得たものと同一であった。旋光度:[α]22D=-136°c0.404,メタノール。実施例A221.1R,2S-E-2-3-4-ジエチルアミノメチル-3,5-ジフルオロスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテートA.N-4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル-N-エチルエタンアミン4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド610mg、2.76mmolと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム883.35mg、4.15mmolと、ジエチルアミン425.21mmL、4.15mmolとを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物を無色の油660mg、86として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.06d,J=6.4Hz,2H,3.61s,2H,2.55~2.50m,4H,1.07t,J=6.8Hz,6H;MSESI279.9[MH],[C11H14BrF2NH]としたときの計算値278.03。B.N-エチル-N-4-エチニル-2,6-ジフルオロベンジルエタンアミンN-4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジル-N-エチルエタンアミン660mg、2.37mmolを用いて、実施例A216A、方法1bの合成手順で、表題化合物を明るい褐色の油252mg、48として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ6.99d,J=7.2Hz,2H,3.67s,2H,3.13s,1H,2.57~2.51m,4H,1.08t,J=7.2Hz,6H;MSESI224.0[MH],[C13H15F2NH]としたときの計算値224.12。C:E-N-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジルN-エチルエタンアミンN-エチル-N-4-エチニル-2,6-ジフルオロベンジルエタンアミン252mg、1.12mmolおよび4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.493mL、3.36mmolを用いて、実施例A42Aの合成手順で、表題化合物をクリーム状の半固体410mg、90として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.24d,J=13.2Hz,1H,6.97d,J=7.6Hz,2H,6.12d,J=17.6Hz,1H,3.67s,2H,2.58~2.52m,4H,1.32s,12H,1.08t,J=6.8Hz,6H;MSESI352.2[MH],[C27H26N6O2H]としたときの計算値351.22。この中間体を以下の方法で調製することも可能である。E-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンズアルデヒド1.10g、3.74mmolと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.19g、5.61mmolと、ジエチルアミン0.58mL、5.61mmolとを用いて、実施例A211Aの合成手順で、表題化合物をクリーム色の固体0.54g、41として得た。C.1R,2S-2-3-4-ジエチルアミノメチル-3,5-ジフルオロスチリル-1H-インダゾール-6-イルスピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン2,2,2-トリフルオロアセテート1R,2S-2-3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル--スピロ[シクロプロパン-1,3’-インドリン]-2’-オン125mg、0.311mmolおよびE-N-2,6-ジフルオロ-4-2-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビニルベンジル-N-エチルエタンアミン131.4mg、0.373mmolを用いて、実施例A51Bの方法で、表題化合物を合成した。分取HPLCで精製したところ、表題化合物がクリーム状の固体54mg、28.4として得られた。1HNMR400MHz,CD3ODδ7.98d,J=8.0Hz,1H,7.59d,J=16.4Hz,1H,7.55~7.45m,4H,7.04d,J=8.0Hz,2H,6.92d,J=8.0Hz,1H,6.55t,J=7.6Hz,1H,5.96d,J=7.6Hz,1H,4.46s,2H,3.35~3.28m,5H,2.24~2.21m,1H,2.19~2.15m,1H,1.42t,J=6.8Hz,6H;MSESI499.4[MH],[C30H28F2NO4H]としたときの計算値499.23。旋光度:[α]22D=-126°c0.46,メタノール。実施例B:PLK4阻害アッセイヒトPLK4の残基1~391のアミノ末端GST融合として、大腸菌E.coli発現系から活性PLK4を精製した。グルタチオンセファロース、ゲル透過クロマトグラフィー、イオン交換ResourceQを用いて、15°Cで一晩の誘導後、清澄化細胞抽出物からタンパク質を精製した。得られたタンパク質をλホスファターゼNEBカタログ番号P0753で脱リン酸化し、グルタチオンセファロースを用いホスファターゼから分離した。脱リン酸化GST-PLK4を、使用するまでアリコートで-80°Cにて保存した。間接ELISA検出システムを使用して、PLK4活性を測定した。MBPでプレコートした96ウェルのマイクロタイタープレートMilliporeカタログ番号30-011で、15μMのATPSigmaカタログ番号A7699、50mMのHEPES-Na2pH7.4、10mMのMgCl2、0.01Brij35Sigmaカタログ番号03-3170の存在下、脱リン酸化GST-PLK44nMをインキュベートした。反応を30分間進行させた後、洗浄緩衝液50mMのTRIS-ClpH7.4および0.2Tween20でプレートを5回洗浄し、1:3000倍に希釈した一次抗体CellSignalingカタログ番号9381と一緒に30分間インキュベーションした。プレートを洗浄緩衝液で5回洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役二次抗体BioRadカタログ番号1721019、1:3000濃度の存在下、30分間インキュベートし、洗浄緩衝液でさらに5回洗浄して、TMB基質Sigmaカタログ番号T0440存在下でインキュベートした。比色反応を5分間継続させた後、停止溶液0.5N硫酸を加え、単色又はフィルターベースのいずれかのプレートリーダーMolecularDevicesM5又はBeckmanDTX880にて、450nmでの検出によって定量化した。固定濃度10μM又は可変の阻害剤濃度一般に10点用量応答滴定で50μM~0.1μMのどちらかで、化合物の阻害を測定した。酵素の存在下、化合物を15分間プレインキュベートした上でATPを加え、上述した活性アッセイを用いて残る活性を定量化した。化合物の阻害率を以下の式で求めた。阻害率=100×1-実験値-バックグラウンド値/高活性対照-バックグラウンド値。非線形4点ロジスティック曲線フィットXLfit4、IDBSを用いて、式AB/1x/C^DでIC50値を求めた。式中、A=バックグラウンド値、B=範囲、C=変曲点、D=曲線フィットパラメーターである。実施例F:オーロラA阻害アッセイInvitrogenから入手したZ-Lyteアッセイキットを用いて、オーロラAの阻害を判断した。このアッセイを、20μMのATPと12nMのオーロラAInvitrogenカタログ番号PV3612を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率の値を製造業者の指示どおりに判定し、IC50値については、非線形4点ロジスティック曲線フィットXLfit4、IDBSを用いて得た。実施例G:オーロラB阻害アッセイInvitrogenから入手したZ-Lyteアッセイキットを用いて、オーロラBの阻害を判断した。このアッセイを、128μMのATPと28nMのオーロラBInvitrogenカタログ番号PV3970を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率の値を製造業者の指示どおりに判定し、IC50値については、非線形4点ロジスティック曲線フィットXLfit4、IDBSを用いて得た。表1では、PLK4、オーロラA、オーロラBキナーゼのIC50値を、0.1μM以下であればA、0.1μMを超えて1μM以下であればB、1μMを超える場合はCで表記する。用量1μMでの相対阻害のパーセンテージは、50以上の阻害についてX、50未満の阻害についてYで表記する。表1に示すように、本発明の多数の化合物が効果的なPLK4阻害剤である。PLK1、PLK2、PLK3に関して、実施例A22およびA23では、10μMで50阻害を超える阻害は認められなかった。また、本発明の複数の化合物が、オーロラキナーゼ、特にオーロラBキナーゼを阻害する。実施例H:FLT3阻害アッセイInvitrogenから入手したZ-LyteアッセイキットInvitrogenカタログ番号PV3191を用いて、FLT3の酵素活性を判断した。このアッセイを、117.5μMのATPと1nMのFLT3Invitrogenカタログ番号PV3182を用いて、推奨される製造業者の指示に沿って実施した。阻害率の値を製造業者の指示どおりに判定し、IC50値については、非線形4点ロジスティック曲線フィットXLfit4、IDBSを用いて得た。表2では、FLT3阻害のIC50値を、選択された本発明の化合物について、0.1μM以下であればA、0.1μMを超えて1μM以下であればB、1μMを超える場合はCで表記する。実施例I:キナーゼ選択性アッセイ選択された本発明の化合物の阻害活性を、フランスのCEREPによる45種類のキナーゼ酵素のパネルとの対比で評価した。CEREPが文書化した標準的なHTRFアッセイ法を使用して、Ablキナーゼ、Akt1/PKBa、AMPKa、BMXキナーゼEtk、Brk、CaMK2a、CaMK4、CDC2/CDK1cycB、CHK1、CHK2、c-Metキナーゼ、CSK、EphB4キナーゼ、ERK1、ERK2P42mapk、FGFR2キナーゼ、FGFR4キナーゼ、FLT-1キナーゼVEGFR1、FLT-3キナーゼ、Fynキナーゼ、IGF1Rキナーゼ、IRKInsR、JNK2、KDRキナーゼVEGFR2、Lckキナーゼ、Lynキナーゼ、MAPKAPK2、MEK1/MAP2K1、p38aキナーゼ、p38dキナーゼ、p38gキナーゼ、PDGFRbキナーゼ、PDK1、PKA、PKCa、PKCb1、PKCb2、PKCg、Retキナーゼ、ROCK2、RSK2、Srcキナーゼ、Syk、TRKAのヒトオルソログと対比して、アッセイを実施した表3。阻害率を、阻害率=100×1-実験値-バックグラウンド値/高活性対照-バックグラウンド値の式で求めた。上記の表3は、10μM濃度で実施例A2およびA24について得られた阻害率値を示している。この阻害データから、Abl、CSK、FLT-3、Lck、Lyn、Ret、TRKAキナーゼなどの特定のキナーゼが、本発明の化合物によって阻害されることが明らかである。これらの活性が、上記の化合物にさらに治療的上の利点をもたらす場合がある。選択された本発明の化合物の阻害活性を、MilliporeCorporationによる284種類のキナーゼ酵素のパネルとの対比で評価した。阻害率を、阻害率=100×1-実験値-バックグラウンド値/高活性対照-バックグラウンド値の式で求めた。上記の表4は、0.1μM濃度で実施例A42について得られた阻害率値を示している。284キナーゼのパネルから、0.1μMで阻害率が50を超えた実施例だけを表4にあげておく。この阻害データから、Abl、Arg、AurA、AurB、FGFR3、TrkA、TRKBキナーゼなどの特定のキナーゼが、本発明の化合物によって阻害されることが明らかである。これらの活性が、上記の化合物にさらに治療的上の利点をもたらす場合がある。実施例J:本発明の化合物の癌細胞系データ化合物重層の24時間前に、96ウェルのプレートに、乳癌細胞MCF-7、MDA-MB-468、HCC1954、結腸癌細胞SW620、肺癌細胞A549を、ヒト乳腺上皮初代細胞HMECと一緒に播種した細胞成長速度に応じてウェル毎に80μlあたり1000~4000個。化合物を100DMSO中の10mMストック溶液として調製し、これを50nM~250μMの範囲の濃度まで、10FBSウシ胎仔血清含有DMEMダルベッコ変法イーグル培地細胞成長培地Invitrogen,Burlington,ON,Canadaで希釈した。各濃度からのアリコート20μlを96ウェルのプレートで事前播種細胞80μlに重層し、最終濃度を10nM~50μMにした。細胞を5日間培養した上で、スルホローダミンBアッセイSRBを実施して、化合物の細胞成長阻害活性を判断した。スルホローダミンBSigma,Oakville,ON,Canadaから購入は、細胞タンパク質の塩基性アミノ酸に結合する水溶性染料である。よって、結合染料の比色測定によって、細胞数と関連する総タンパク質量の推定値が得られる。培地を穏やかに吸引除去し、ウェルあたり50μlの氷冷10トリクロロ酢酸TCAを加えて、4°Cで30~60分間インキュベートすることにより、細胞をinsituで固定する。プレートを水で5回洗浄し、5分間風乾させる。50μlの0.4w/vSRB溶液を1v/v酢酸に入れたものを各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートして、染色反応を終了する。染色後、プレートを1酢酸で4回洗浄して未結合の染料を除去した後、5分間風乾させる。ウェルあたり100μlの10mMTrispH10.5を用いて、染色を可溶化する。570nmで吸光度を読み取る。DMSO処理のみの細胞100と比較することで、相対成長阻害のパーセンテージを計算した。細胞毒性活性を持つ化合物についてはGI50を求めた。GI50については、GraphPadPRISMフトウェアGraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,CA,USAを用いて計算した。GI50成長阻害は、細胞成長の50阻害を引き起こす化合物濃度である。以下の表5では、管腔乳癌細胞系MCF-7、2種の基底乳癌細胞系MDA-MB-468、HCC1954、肺癌細胞系A549、結腸癌細胞系SW-620、初代乳細胞HMECに対する、いくつかの化合物例のGI50値の範囲を示す。例示された化合物では、管腔乳癌および基底乳癌細胞、肺癌および結腸癌の癌細胞に対して、成長阻害/細胞死滅活性の変動が認められた。通常、これらの化合物は、HMECによって示されるように、正常な細胞に対しては活性をわずかしか示さなかった。このGI50の範囲を、0.1μM以下の場合にA、0.1μMを超えて1μM以下の場合にB、1μMを超えて10μM以下の場合にC、10μMを超える場合にDと表記する。上述したように試験した細胞系に加えて、選択された化合物を拡大パネルに対してアッセイした。これには、乳癌細胞系T47D、MDA-MB-231、HS578T、BT474、SKBR3、HCC1954、肺癌細胞系H358、脳癌細胞系A172、Hs683、SK-N-SH、結腸癌細胞系Colo205、CT-15、HCT116/-、HCT116/、卵巣癌細胞系OVCAR-3、SK-OV-3、SW626、黒色腫細胞系518A2、前立腺癌細胞系PC-3、不死化乳細胞系184A1が含まれる。上述のスルホローダミンBアッセイSRBを用いて、被験化合物を拡大パネルに対してアッセイした表6。このGI50の範囲を、0.1μM以下の場合にA、0.1μMを超えて1μM以下の場合にB、1μMを超えて50μM以下の場合にC、50μMを超える場合にDと表記する。実施例K:invitro血管形成アッセイ本発明の特定の化合物は、FGFR2、VEGFR1、VEGFR2およびPDGFDbetaなどの受容体チロシンキナーゼRTKに対してミクロモル濃度活性およびサブミクロモル濃度活性を有した。これらのRTKに対する活性は、腫瘍成長の減速および/又は腫瘍退縮と関連付けられた抗血管形成活性を生じ得るものである。本発明の化合物の抗血管形成作用を測定するために、後述するような血管形成アッセイで選択された実施例を試験した。実施例A23の化合物は、サブミクロモル濃度で抗血管形成作用を呈することに留意されたい図1。AmericanTypeCultureCollectionATCC、CRL-1730からHUV-EC-C細胞を得て、アッセイ用に初期継代培養で使用した。invitro血管形成アッセイキットChemiconを製造業者の推奨どおりに使用した。ECMatrixの氷冷混合物を予冷した96ウェルのプレートに移した。マトリクス溶液の凝固後、37°Cで>1時間のインキュベーション、8,000個の細胞を100μLのEGM-2中適切な阻害剤濃度で混合し、各ウェルに蒔いた。臨床抗血管形成ステントを、本発明の化合物A13と対比させる陽性対照として用いた。37°Cで4時間のインキュベーション後、管形成を検査した。パターン認識と分岐点計数の2つの方法を使用して、血管形成の進行を定量化し、対照管計数のパーセンテージとして表した図1。以上、本発明について、特にその実施形態を参照して図示および説明したが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細にさまざまな変更を加えてもよいことは、当業者であれば理解できよう。"