"一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。I式中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基、又は、置換又は非置換のヘテロアリール基である。一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。I式中、R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C2C6アルキニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基、C1C6アルキル置換アミノ基、C1C6アルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、C7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基、C5C18ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキル基、C6C18アリールアシルアミノ基、C6C18アリールスルホニルアミノ基、C5C18ヘテロアリールアシルアミノ基、C3C10シクロアルキルアシルアミノ基、C6C18アリールアミノアシル基、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のC3C18複素環基を形成し、R4は置換又は非置換のC3C18複素環基、又は、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリール基である。R4はテトラヒドロフラニル基であることを特徴とする請求項1又は2に記載の化合物。R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C2C6アルキニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基、C1C6アルキル置換アミノ基、C1C6アルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基、C5C18ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキル基、C6C18アリールアシルアミノ基、C6C18アリールスルホニルアミノ基、C5C18ヘテロアリールアシルアミノ基、C3C10シクロアルキルアシルアミノ基、C6C18アリールアミノアシル基、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基、C5C18ヘテロアリールオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基から選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1は4ジメチルアミノブタ2エンアミド基、4ジエチルアミノブタ2エンアミド基、4ピペリジン1イルブタ2エンアミド基、4モルホリン4イルブタ2エンアミド基、4tブチルアミノブタ2エンアミド基、4ベンジルアミノブタ2エンアミド基、4Nメチルベンジルアミノブタ2エンアミド基、46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミド基、42メトキシエチルアミノブタ2エンアミド基、2ピペリジン4イリデンアセトアミド基、21メチルピペリジン4イリデンアセトアミド基、21エチルピペリジン4イリデンアセトアミド基、212メトキシエチルピペリジン4イリデンアセトアミド基、4ジエタノールアミノブタ2エンアミド基、4Nメチルメトキシエチルアミノブタ2エンアミド基、4Nメチルエタノールアミノブタ2エンアミド基、4ジメトキシエチルアミノブタ2エンアミド基、4Nメチル6アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミド基、アクリルアミド基、ブタ2エンアミド基、3メチルブタ2エンアミド、2ピロリジン3イリデンアセトアミド基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリールであり、アリールの置換基はハロゲン、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C2C6アルキニル基、C7C24アラルキルオキシ基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基であり、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のC3C18複素環基を形成する、ことを特徴とする請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1は2ピペリジン4イリデンアセトアミドである、ことを特徴とする請求項9に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。Iその中、R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、R4は任意にC1C6アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。R1は2ピペリジン4イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基である、ことを特徴とする請求項11に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1は2ピロリジン3イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC6C18アリールオキシ基に置換されるC5C18ヘテロアリール基、又は、置換又は非置換のC6C18アリールであり、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基である、ことを特徴とする請求項11に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。Iその中、R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、R4はピリジル基である。R1は2ピペリジン4イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれる、ことを特徴とする請求項14に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1は2ピロリジン3イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC6C18アリールオキシ基に置換されるC5C18ヘテロアリール基である、ことを特徴とする請求項14に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。R1は4ジエチルアミノブタ2エンアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方はハロゲンに置換されるC6C18アリール基である、ことを特徴とする請求項14に記載の化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ。一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、I前記化合物はE4ブロモN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルブタ2エンアミド、EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド塩酸塩、EN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN44ベンジルオキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN43ブロモフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN443メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN3シアノ4R1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアクリルアミド、EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルブタ2エンアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル3メチルブタ2エンアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルプロピオルアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルプロピルアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアセトアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルベンズアミド、4243クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアミノ2オキソエチレンピペリジン1ギ酸tブチル、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21メチルピペリジン4イリデンアセトアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21エチルピペリジン4イリデンアセトアミド、21ベンジルピペリジン4イリデンN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアセトアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル212メトキシエチルピペリジン4イリデンアセトアミド、24243クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアミノ2オキソエチレンピペリジン1イル酢酸メチル、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21イソプロピルピペリジン4イリデンアセトアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル212ヒドロキシエチルピペリジン4イリデンアセトアミド、E/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピロリジン3イリデンアセトアミド、N143クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルN422ジメチルアミノエトキシエチルフマルアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21222ヒドロキシエトキシエチルアミノアセチルピペリジン4イリデンアセトアミド、N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21メチルスルホニルピペリジン4イリデンアセトアミド、N43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N43ブロモフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4S1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4R1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N41ベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N413シアノベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N413メトキシベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N413クロロベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4インドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N46クロロインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ46フルオロインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N44クロロインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ434ジヒドロキノリン12Hイル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ46メチル34ジヒドロキノリン12Hイル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシ47トリフルオロメチル34ジヒドロキノリン12Hイルキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N46ベンジルオキシインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、13シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルインドリン2ギ酸メチル、N3シアノ42ヒドロキシメチルインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N461Hピロール1イルインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4オクタヒドロインドール1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4ピリミジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N23シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イルベンズアミド、N23シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イル4ジメチルアミノベンズアミド、N3シアノ45ベンゼンスルホンアミドピリミジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルベンズアミド、N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルフラン2ホルムアミド、N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルチオフェン2ホルムアミド、N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルシクロへキシルホルムアミド、53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルピリミジン2ホルムアミド、N3シアノ4ピリジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、63シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルニコチンアミド、N3シアノ4ピリジン3イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4ピリジン4イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ4ピラジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N3シアノ43エチニルフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444ブロモベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444エチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド、N444エトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。Iその中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基又は置換又は非置換のヘテロアリール基である。また、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。Iその中、R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C2C6アルキニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基、C1C6アルキル置換アミノ基、C1C6アルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、C7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基、C5C18ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキル基、C6C18アリールアシルアミノ基、C6C18アリールスルホニルアミノ基、C5C18ヘテロアリールアシルアミノ基、C3C10シクロアルキルアシルアミノ基、C6C18アリールアミノアシル基、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のC3C18複素環基を形成し、R4はC3C18複素環基又はC5C18ヘテロアリール基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C2C6アルキニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基、C1C6アルキル置換アミノ基、C1C6アルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、C7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基又はC5C18ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキル基、C6C18アリールアシルアミノ基、C6C18アリールスルホニルアミノ基、C5C18ヘテロアリールアシルアミノ基、C3C10シクロアルキルアシルアミノ基、C6C18アリールアミノアシル基、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のC3C18複素環基を形成し、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C2C6アルキニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基、C1C6アルキル置換アミノ基、C1C6アルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基、C5C18ヘテロアリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキル基、C6C18アリールアシルアミノ基、C6C18アリールスルホニルアミノ基、C5C18ヘテロアリールアシルアミノ基、C3C10シクロアルキルアシルアミノ基、C6C18アリールアミノアシル基、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基、C5C18ヘテロアリールオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1は4ジメチルアミノブタ2エンアミド基、4ジエチルアミノブタ2エンアミド基、4ピペリジン1イルブタ2エンアミド基、4モルホリン4イルブタ2エンアミド基、4tブチルアミノブタ2エンアミド基、4ベンジルアミノブタ2エンアミド基、46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミド基、42メトキシエチルアミノブタ2エンアミド基、2ピペリジン4イリデンアセトアミド基、21メチルピペリジン4イリデンアセトアミド,4ジエタノールアミノブタ2エンアミド,4Nメチルメトキシエチルアミノブタ2エンアミド,4Nメチルエタノールアミノブタ2エンアミド,4ジメトキシエチルアミノブタ2エンアミド,4Nメチル6アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミド基、4Nメチルベンジルアミノブタ2エンアミド基、21エチルピペリジン4イリデンアセトアミド基、212メトキシエチルピペリジン4イリデンアセトアミド基、アクリルアミド基、ブタ2エンアミド基、3メチルブタ2エンアミド基、2ピロリジン3イリデンアセトアミド基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC7C24アラルキル基、置換又は非置換のC6C18アリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC1C6アルキルアシルアミノ基、C2C6アルケニルアシルアミノ基、C6C18アリールアシルアミノ基からなる群より選ばれ、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリールであり、式中アリールの置換基はハロゲン、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C2C6アルキニル基、C7C24アラルキルオキシ基からなる群より選ばれ、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基であり、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のC3C18複素環基を形成し、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1は2ピペリジン4イリデンアセトアミド基であり、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換のC3C18複素環基を形成し、R4はテトラヒドロフラニル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、R4は任意にC1C6アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1は2ピペリジン4イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基より選ばれ、R4は任意にC1C6アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。ある実施形態において、本願はに一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ関する。その中、R1は2ピロリジン3イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方はアリールオキシ置換C5C18ヘテロアリール基であり、R4は任意にC1C6アルキルにより置換されるヘキサヒドロピリジル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1はC2C6アルケニルアシルアミノ基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、R4はピリジル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1は2ピペリジン4イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方は置換又は非置換のC6C18アリール基、置換又は非置換のC5C18ヘテロアリールからなる群より選ばれ、式中アリールの置換基はC2C6アルキニル基、ハロゲン、C7C24アラルキルオキシ基、C6C24ヘテロアラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、且つヘテロアリールの置換基はC7C24アラルキルオキシ基、C6C18アリールオキシ基からなる群より選ばれ、R4はピリジル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1は2ピロリジン3イリデンアセトアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方はC6C18アリールオキシ置換C5C18ヘテロアリール基であり、R4はピリジル基である。ある実施形態において、本願は一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。その中、R1は4ジエチルアミノブタ2エンアミド基であり、R2とR3の一方はHであり、もう一方はハロゲン置換C6C18アリール基であり、R4はピリジル基である。一般式Iで表される化合物の具体的な実施形態は後述の本発明の化合物の製造においてより詳しく記載されている。[使用方法]本願は、腫瘍患者を治療する方法又は患者の腫瘍の進展を抑制する方法を提供し、前記方法は必要とされる動物、例えば哺乳動物、特に人へ治療有効量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む。本発明の化合物は腫瘍の治療及び/又は予防に用いられる。従って、例えば、本発明の化合物は治療、腫瘍細胞の形成の妨害、腫瘍細胞の成長の抑制又は腫瘍細胞の死滅に用いられる。ある実施形態において、腫瘍を罹患する個体へ本発明の化合物を投与する。一実施形態において、上記した個体は人である。ある実施形態において、腫瘍細胞を一種又は多種類の本発明に係る化合物に接触させる。当業者は、必要とされるとは絶対ではなく、且つ上記した患者が上記した抗腫瘍剤を使用する治療から恩恵を受けることを意味すると理解できる。患者とは上記した抗腫瘍剤の使用から恩恵を受ける生体を言う。例えば、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、黒色腫などのような癌を罹患するいずれの生体は上記した抗腫瘍剤の応用から恩恵を受け、当該抗腫瘍剤は上記した患者の体内に存在している上記した腫瘍の数量を減少させる。一実施形態において、上記した患者の健康状態により抗腫瘍剤を投与する必要はないが、当該患者は依然として患者の体内に存在している腫瘍細胞のレベルの減少から恩恵をある程度受けるから、必要とはいえる。一実施形態において、上記した抗腫瘍剤はある種類の腫瘍に対抗するのに効果をもたらすが、他の種類の腫瘍には効果がないので、上記した患者の治療における高選択性は許容される。上記した抗腫瘍剤を選択するために、実施例に公開された方法と結果を利用できる。本明細書で用いられる抗腫瘍剤という用語とは腫瘍細胞の生存可能性を減少させる化合物又は当該化合物を含む組成物を言う。一実施形態において、上記した生存可能性は単一の腫瘍細胞の機能により決めるので、上記した抗腫瘍剤は当該単一の腫瘍細胞の死亡可能性を向上させる。一実施形態において、上記した生存可能性は腫瘍細胞群体の機能により決めるので、上記した抗腫瘍は当該腫瘍細胞群体の減少の可能性を向上させる。一実施形態において、抗腫瘍剤とは化学治療剤化療剤及び他の近似した用語を言う。本明細書で用いられる化学治療剤という用語は癌のような腫瘍性疾患の治療に有用の化合物を言う。化学治療剤の例として、例えば、ナイトロジェンマスタード、アジリジンとメチルメラミンのようなアルキル化剤、スルホン酸アルキルエステル、ニトロソウレアとトリアゼン、葉酸アンタゴニスト、ヌクレオチド代謝の代謝拮抗物質、抗生物質、ピリミジン類似体、5フルオロウラシル、シスプラチン、プリンヌクレオシド、アミン、アミノ酸、リバビリン、副腎皮質ホルモン、ビンカアルカロイド、エトポシド、抗生物質、酵素、タキサンと生物反応修飾物質のような天然に存在する産物、白金配位錯体、アントラキノン、アントラセン環類抗生物質、置換される尿素、メチルヒドラジン誘導体又は副腎皮質の阻害剤ようなハイブリッド試薬、副腎ステロイド、プロゲステロン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤、又はゴナドトロピン放出ホルモン類似体のようなホルモン又は拮抗薬を含む。具体的な例として、アドリアマイシン、14ヒドロキシダウノマイシン、5フルオロウラシル、シタラビンAraC,シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、細胞毒、タキソール、タキソテレToxotere、メトトレキサート、シスプラチン、フェニルアラニンナイトロジェンマスタード、ビンブラスチン、ブレオマイシン、エトポシド、イソホスファミド、マイトマイシンC、ミトキサントロン塩酸塩、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、テニポシド、ダウノマイシン、10デメトキシダウノマイシン、アミノプテリン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、Esperamicin、メルファランその他の関連ナイトロジェンマスタードを含む。この定義にはホルモン試薬を含み、当該試薬は腫瘍におけるホルモンの作用を調節又は抑制するのであり、例えばタモキシフェンとオナプリストンが挙げられる。上記した抗腫瘍剤は腫瘍細胞に直接作用して、当該細胞を致死して、当該細胞の死亡を引き起こし、当該細胞の分裂を妨害するなどことができる。上記した抗腫瘍剤は上記した腫瘍細胞に間接的に作用し、例えば当該細胞へ供給される栄養又は血液を抑制してもよい。このような抗腫瘍剤は上記した腫瘍細胞の成長又は複製を破壊又は禁止する能力を有する。当該腫瘍細胞は例えば結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、黒色素瘤などである。本明細書で用いられる腫瘍性疾患又は腫瘍という用語とは細胞又は細胞の群体を言い、腫瘍又は組織例えば骨髓細胞の懸濁液と血液又は血清のような液体を含み、当該細胞又は細胞の群体は正常な組織より多い細胞の異常成長として異常の成長を示す。腫瘍は良性でも悪性でもよい。本明細書で公開された治療方法は良性腫瘍又は悪性腫瘍、がん又は他の腫瘍が成長する恐れがある患者本明細書で用いられる腫瘍tumor又は腫瘍tumorsには腫瘍、固形腫瘍、がん、播種性腫瘍形成細胞と局所腫瘍の形成成長を含むに適用される。それらの成長の実例は、限定されないが、乳癌、骨肉腫、血管肉腫、線維肉腫その他の肉腫、白血病、洞腫瘍、卵巣、尿管、膀胱、前立腺その他の泌尿生殖器がん、結腸、食道と胃がんその他の消化管がん、肺がん、リンパ腫、骨髄腫、膵臓がん、肝がん、腎がん、内分泌がん、皮膚がん、黒色腫、血管腫、及び脳又は中枢神経系CNS、神経膠腫がんを含む。通常、治療すべき腫瘍又は成長はいずれの原発性又は続発性の腫瘍又はがんであってもよい。ある実施形態において、上記したがんは例えば乳癌、肉腫、白血病、卵巣癌、尿管がん、膀胱がん、前立腺癌、結腸がん、直腸がん、胃がん、肺がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、膵臓がん、肝がん、腎がん、内分泌がん、皮膚がん、黒色腫、血管腫及び脳又は中枢神経系CNSがんである。ある面では、上記したがんは薬剤耐性がんであってもよい。上記した薬剤耐性がんは、例えばBcl2過剰発現、P糖タンパク質排出ポンプの向上レベル、MRP1でコードされる多剤耐性関連タンパク質1の増加の表現、薬物摂取の低減、薬剤標的の変更又は薬物によるDNA損傷の増加の修復、アポトーシス経路の変更又は細胞色素P450酵素の活性化の少なくとも一種として示す。上記した耐薬がんは例えば多発性骨髄腫、肉腫、リンパ腫非ホジキンリンパ腫、白血病又はいずれの他の薬剤耐性がんである。上記したがんは例えば天然薬剤耐性又は化学療法剤耐性、生物耐性、放射線抵抗性又は免疫療法抵抗性であってもよい。上記したがんはリツキシマブ、Gleevac、ベルケードvelcade、Gleveec、レブリミドRevlimid、アバスチンAvastin、タルセバTarceva、エルビタックスErbitux、ボルテゾミブbortezomib、サリドマイドなどに耐える。薬剤耐性細胞系の他の具体例はMESSA細胞系、その多剤耐性耐性誘導体MESSA/Dx5、HL60とHL60/MX2を含む。[医薬組成物本願は治療有効量の一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。Iその中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基、置換又は非置換のヘテロアリール基である。ある実施形態において、本願の医薬組成物は生理的に許容される表面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、スリップ剤、懸濁化剤、成膜物質、コーティング補助剤又はその組み合わせと本発明の化合物とを含む。許容される治療用担体又は希釈剤は医薬分野で既知であり、且つ例えばRemington’sPharmaceuticalSciencesレミントンの薬学18thEdMackPublishingCoEastonPA1990に記載され、本願明細書において、全部の内容が参考として引用される。医薬組成物に防腐剤、安定化剤、染料、甘味剤、着香料、香料などを加える。例えば、防腐剤としての安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びパラヒドロキシ安息香酸のエステルを添加できる。また、抗酸化剤と懸濁化剤を使用することができる。異なる実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどは表面活性剤として用いられ、蔗糖、ブドウ糖、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、アルミン酸メチルケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシメチルセルロースカルシウムなどは賦形剤として用いられ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などはスリップ剤として用いられ、ヤシ油、オリーブオイル、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆は懸濁化剤又は潤滑剤として用いられ、セルロース又は糖などのような糖類の誘導体である酢酸フタル酸セルロース、又はポリエチレンの誘導体である酢酸メチルイソクロトン酸エステル共重合体は懸濁化剤として用いられ、またフタル酸エステルなどのような可塑剤は懸濁化剤として用いられる。適切な投与経路は例えば経口投与、直腸投与、経膜投与、局所投与又は腸内投与を含み、非経口投与は、筋肉注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射及び髄膜注射、直接の心内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射又は眼内注射を含む。化合物を蓄積注射depotinjections、浸透ポンプ、丸剤、経皮エレクトロマイグレーションを含める貼り付けシートなどを含める徐放又は放出製御の剤型で、事前に確定される速度で、延長して投与し及び/又は定時投与し、パルス投与することができる。本願の医薬組成物を既知の方法で生産でき、例えば混合、溶解、顆粒化、錠剤化、研磨、乳化、カプセル化、濾過又は打錠などの慣用の操作方法により生産される。従って、本願によれば、一種又は多種類の、賦形剤と補助剤を含む生理的に許容される担体を用いて、慣用方法により、使用される医薬組成物を調製でき、当該賦形剤と補助剤は活性化合物を薬学用製剤にするのに寄与する。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本分野で理解されるようにいずれの既知の適切な技術、担体と賦形剤を使用することができる。注射剤は、溶液又は懸濁液、注射する前に溶液又は懸濁液に調製するのに適合する固体剤型、又は乳剤のような慣用態様として製造される。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、ブドウ糖、マンニトール、乳糖、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸などである。また、必要に応じて、注射剤である医薬組成物は、毒性がない補助物質、例えば湿潤剤、pH緩衝剤などを少量に含有しても構わない。生理適合緩衝剤は、限定されないが、Hank溶液、Ringer溶液又は生理塩水緩衝液を含む。必要に応じて、吸収強化製剤例えばリポソームを使用できる。経粘膜投与について、上記した製剤にバリアを通過させるのに寄与する浸透剤を使用できる。非経口投与の医薬製剤において、例えば、水溶状態として存在している活性化合物を含める水溶液を注射又は連続して輸液する。また、活性化合物の懸濁化剤を適切な油状注射懸濁化剤に製造できる。適宜の脂向性溶媒又は担体は、ゴマ油などのような脂肪油、又は大豆油、グレープフルーツ油又はアーモンド油などのような他の有機油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水性注射懸濁液は当該懸濁液の粘度を向上する物質、例えばヒドロキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はグルカンを含有することができる。当該懸濁液は、適切な安定化剤又は当該化合物の溶解性を強化させて高濃度の製剤を製造する試薬を含有してもよい。注射製剤と添加される防腐剤は単位剤型で存在し、例えばアンプル又は多用量容器に存在してもよい。上記した組成物は油性又は水性担体に懸濁化剤、溶液又は乳剤のような剤型を採って、且つ当該組成物は懸濁化剤、安定化剤及び/又は分散剤などのような試薬を含有することができる。又は、使用する前、適切な殺菌無発熱原性水などのような担体に再溶解するように、上記した活性成分はパウダー態様で存在してもよい。経口投与において、上記した活性化合物と本分野で既知の薬学的に許容される担体とを組み合わせて、上記した化合物を容易に処方できる。治療すべき患者に経口摂取させるように、それらの担体により本発明の化合物を錠剤、丸剤、トローチ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、軟膏製剤、懸濁液などに製剤できる。活性化合物と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を任意に研磨して顆粒混合物を加工し、必要に応じて、適切な補助剤を添加した後、加工して、錠剤又はトローチ核を得る方法により経口投与の医薬製剤を得る。適切な賦形剤は特に乳糖、蔗糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖などのような充填剤、例えばコーンスターチ、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドンPVPのようなセルロース製剤である。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸又はアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩を添加できる。トローチ核は適切に被覆されてもよい。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用でき、当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲルcarbopolgel、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又はトローチコーティングに染料又はピグメントを添加できる。当該目的から、濃縮された糖溶液を使用でき、当該糖溶液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び/又は二酸化チタン、シェラック溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含有できる。活性化合物の投与量が異なる組み合わせを識別又は表現するために、錠剤又はトローチコーティングに染料又はピグメントを添加できる。経口用医薬製剤には、ゼラチンからなる押し込み配合カプセル及びグリセリン又はソルビトールのようなゼラチンと可塑剤からなる密封されたソフトカプセルは含まれる。押し込み配合カプセルは乳糖のような充填剤、でんぷんのような接着剤及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤及び何れの安定化剤と混合した活性成分を含有できる。ソフトカプセルにおいて、活性成分を適切な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は混濁することができる。また、安定化剤を添加できる。全ての経口製剤はこのような投与に合う投与量に達する必要がある。口腔投与では、上記した組成物を慣用方法により錠剤又はトローチに製剤することができる。吸入投与では、本発明に係る化合物を、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用することで、加圧バッグ又は噴霧器から霧として便宜に輸送する。エアロゾルを加圧する場合、計量する量を輸送するバルブを使用することにより単位投与量を確定できる。吸入器又は吹きつけ器に使用されるゼラチンのようなカプセルと薬筒を化合物と乳糖又はでんぷんなどのような適切なパウダー基質を含むパウダー混合物に処方される。本願は製薬分野で既知の眼内、鼻腔内及び耳内輸送を含める多種類の医薬組成物を更に公開する。それらの用途に適する浸透剤は通常本分野で既知のものである。眼内輸送に用いられる医薬組成物は水溶形式での活性化合物の眼用水溶液、例えば点眼剤、又はジェランガム又はヒドロゲルでのもの、眼用軟膏、例えば微粒子、液状担体の媒体に懸濁して小さなポリマー顆粒を含むもの、脂溶性製剤及びミクロスフェアのような眼用懸濁液、及び眼用挿入剤を含む。安定性と快適さのために、最もよく且つ好ましくはそれらの適宜の医薬製剤は無菌で、等張で緩衝の医薬製剤に調製される。鼻腔内輸送に用いられる医薬組成物は滴下剤と噴霧剤を含んでもよい。通常、正常な線毛機能を維持することを確保するよう多くの面で鼻汁をシミュレートするものに調製される。当業者の知っているように、最もよく且つ好ましくは適宜の製剤を等張で、且つpHを55~65に維持するように、軽度に緩衝する。また最もよく且つ好ましくは抗微生物防腐剤と適宜の医薬用安定化剤を含む。耳内輸送に用いられる医薬製剤は耳内へ局所に応用される懸濁化剤と軟膏剤を含む。このような耳用製剤によく用いられる溶媒はグリセリンと水を含む。化合物は坐剤又は注腸剤を留保する直腸組成物に処方されてもい。例えば慣用のココアバター又は他のグリセロ脂質のような坐剤基質を含む。前述の製剤以外、化合物は蓄積型製剤に調製されてもよい。このような持続性製剤は播種例えば皮下又は筋肉内又は筋肉注射により投与されてもよい。それより、例えば適切なポリマー又は疎水性材料例えばオイルでの乳剤が許容される又はイオン交換樹脂を用いて上記した化合物を処方し、又は溶けにくい塩などのような溶けにくい誘導体に処方される。疎水性化合物について、適宜の医薬担体はベンジルアルコール、非極性表面活性剤、水と混合できる有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系であってもよい。用いられる普通の共溶媒系はVPD共溶系であり、それは3w/vベンジルアルコール、8w/v非極性表面活性剤であるポリソルビトールPOLYSORBATE80TM及び65w/vポリエチレングリコール300、残量無水エタノールからなる溶液である。勿論、その溶解度と毒性特徴を破壊せずに共溶媒系の割合を大幅変更することができる。また、共溶媒の組成成分を変更することができる。例えばポリソルビトール80TMの代わりに、それ以外の低毒性非極性表面活性剤を用いる。また、ポリエチレングリコールの断片の大きさを変更してもよく、例えばポリエチレングリコールの代わりにポリビニルピロリドンなどのような他の生体適合性ポリマーを用い、また、ブドウ糖の代わりに他の糖又は多糖を用いる。又は、疎水性薬物化合物の他の輸送システムを使用できる。疎水性薬物の輸送媒体又は担体の既知例はリポソームと乳剤である。通常、より高い毒性という代償を払うが、ある有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドを使用することができる。また、徐放システムで化合物、例えば治療薬を含む固状疎水性ポリマーの半透性基質を輸送できる。当業者は数多くの徐放性材料を了解して確立した。その化学的特性により、徐放性カプセルは数週乃至100日内に上記した化合物を放出することができる。当業者によって既知である技術を使用して細胞内投与試薬を与える。例えば、このような試薬はリポソームに包まれる。リポソームを形成するとき、水溶液に存在している分子はいずれも水性となる内部に引き込まれる。上記したリポソームの内包物は外部からの微環境の影響を受けないだけでなく、リポソームは細胞膜と融合するので、当該内包物は細胞質まで効果的に輸送される。組織特異性の抗体を用いてリポソームを被覆することができる。リポソームはターゲットと所望された器官且つ所望された器官に選択的に吸収される。又は、細胞内に小さな疎水性有機分子を直接に投与できる。[治療方法と用途]本願は、必要とされる哺乳動物に対して治療有効量の一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物における腫瘍の治療及び/又は予防の方法に関する。Iその中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基、置換又は非置換のヘテロアリール基である。ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び/又は予防の方法において上記した哺乳動物は人である。ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び/又は予防の方法において上記した腫瘍における受容体チロシンキナーゼは過剰発現又は突然変異が存在する。ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び/又は予防の方法において上記した受容体チロシンキナーゼはerbBファミリーである。ある実施形態では、上記した哺乳動物における腫瘍の治療及び/又は予防の方法において上記したerbBファミリーはEGFR及び/又はHer2からなる群より選ばれる。また、本願は腫瘍細胞を治療有効量の一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと接触させることを含む、腫瘍細胞の成長を抑制する方法に関する。Iその中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基、置換又は非置換のヘテロアリール基である。ある実施形態において、上記した腫瘍細胞の成長を抑制する方法において、上記した腫瘍細胞における受容体チロシンキナーゼは過剰発現又は突然変異が存在する。ある実施形態において、上記した腫瘍細胞の成長を抑制する方法において、上記した受容体チロシンキナーゼはerbBファミリーである。ある実施形態において、上記した腫瘍細胞の成長を抑制する方法において、上記したerbBファミリーはEGFR及び/又はHer2からなる群より選ばれる。また、本願は受容体チロシンキナーゼを治療有効量の一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグと接触させることを含む、哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法に関する。Iその中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基又は置換又は非置換のヘテロアリール基である。ある実施形態において、上記した哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法において、上記した受容体チロシンキナーゼはerbBファミリーである。ある実施形態において、上記した哺乳動物体における受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異を抑制する方法において、上記したerbBファミリーはEGFR及び/又はHer2からなる群より選ばれる。また、本願は、必要とされる哺乳動物に対して治療有効量の一般式Iで表される化合物、その立体異性体、シストランス異性体、互変異性体、又はその混合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び/又は予防する方法に関するIその中、R1は置換又は非置換のアルキルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルケニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアルキニルアシルアミノ基、置換又は非置換のアリールアシルアミノ基、置換又は非置換のアミノ基、置換又は非置換のアルコキシ基からなる群より選ばれ、R2とR3はそれぞれ独立して水素、置換又は非置換のアラルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のヘテロアリール基からなる群より選ばれ、若しくは、R2、R3はそれらと接する窒素原子と一緒に置換又は非置換の複素環基を形成し、R4は置換又は非置換の複素環基、又は、置換又は非置換のヘテロアリール基である。ある実施形態において、上記した哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び/又は予防する方法において、上記した受容体チロシンキナーゼはerbBファミリーである。ある実施形態において、上記した哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び/又は予防する方法において、上記したerbBファミリーはEGFR及び/又はHer2からなる群より選ばれる。ある実施形態において、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼの過剰発現又は突然変異によって起こされる生理的異常を治療及び/又は予防する方法において、上記した生理的異常は腫瘍である。[投与方法]化合物又は医薬組成物を何れの適宜の方法により患者へ投与できる。投与方法として下記のように挙げられるが、下記とは限らない。すなわち、aカプセル、錠剤、顆粒剤、噴霧剤、シロップ剤その他の形式で投与することを含む経口投与、b例えば直腸、膣、尿道、眼、鼻腔又は耳へ、水性懸濁液、油性製剤など又は滴下剤、噴霧剤、坐剤、クリーム、軟膏などで投与する非経口投与、c皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射、筋肉注射、皮内注射、眼窩内注射、嚢内注射、脊カラム内注射、胸骨内注射などで投与すること輸液ポンプで輸送することを含む、d腎臓領域又は心臓領域で直接に注射する局所locally投与例えば蓄積型播種による投与及びe局所topically投与を含む。当業者にとって適切な投与方式は本発明の化合物を生きた組織と接触させることである。最適な投与経路は治療すべき病状の性質と重症度により決める。当業者は投与方法口腔、静脈内、吸入、皮下、直腸などの確定、剤型、適切の医薬用賦形剤及び化合物を必要とされる対象へ転送することに関する他の事項ことも了解する。投与に適する医薬組成物は期待効果を達成するように有効量の活性成分を含有する組成物を含む。本発明で公開された医薬組成物の治療有効量に必要の投与量は投与経路、人を含める治療すべき動物の種類及び考慮すべき特定の動物の身体的特徴により決まる。期待効果を達成するように投与量を調整することはできるが、体重、飲食、同時に行う薬物療法及び他の医療専門家に受けいれられる他の要素に依存する。より具体的には、治療有効量とは病気の症状を効果的に阻害し、軽減し又は改善すること、又は治療を受ける個体の寿命を延長させる化合物の量を意味する。当業者の実際能力で、特に本発明に詳しく公開された内容に基づいて治療有効量をよく確定できる。当業者にとって、体内投与ための投与量と具体的な投与方式は年齢、体重と治療すべき哺乳動物の種類、使用される具体的な化合物及び使用されるそれらの化合物の具体的な用途により変わることが明らかである。当業者は慣用の薬理的方法を用いて有効投与量レベル、即ち期待効果を達成するのに必要の投与量レベルを確定できる。通常、化合物をより低い投与量レベルで人間での臨床へ応用し始め、期待効果を達成するまで投与量レベルを向上する。又は、設立された薬理的方法により、受け入れられるインビトロ研究を利用して本発明の組成物の有効投与量と投与経路を設立することができる。非人間的な動物研究において、より高い投与量レベルで潜在的な化合物を応用し始め、期待効果や副作用がなくなるまで投与量を減少する。期待効果と治療適応疾患により決めるが、投与量の範囲は比較的に広くなってもいい。通常、投与量は約10μg/kg体重~500mg/kg体重であってよく、好ましくは約100μg/kg体重~200mg/kg体重である。又は、当業者は患者の表面積に基づいて投与量を計算できることを理解する。医師は患者の状況に基づいて本発明の医薬組成物の正確な製剤、投与経路と投与量を選択できる。通常、患者に投与される組成物の投与量範囲は患者体重あたり約05mg/kg~1000mg/kgであってよい。必要に応じて、投与量は一日一回投与し、又は数日間一回だけ、二回又は数回投与してもよい。化合物の人への投与量は少なくともある条件のために既に設定された場合、本発明でそれと同じ投与量を採用し、又は投与量範囲が設定された人への投与量の約01~500であり、より好ましくは投与量範囲が設定された人への投与量の25~250である。設定された人への投与量がない場合、新たに発現された医薬化合物と同様に、動物への毒性研究と効能研究で数量化されたように、適宜の人への投与量はED50又はID50値、又はインビトロ又はインビボ研究からの他の適切な値に基づいて推測できる。なお、毒性と臓器機能不全のため、担当医師は何時どのようにして投与を終了、中止又は調整することを了解する。逆に、臨床反応が不十分であれば毒性を除く、担当医師は治療をより高いレベルに調整することを了解する。関心を持つ病症の治療において、投与量の大きさは治療すべき疾病状態の重症度と投与経路の変更に伴って変更する。例えば基準予後評価方法により上記した疾病状態の重症度を評価できる。また、上記した投与量と可能な投与量頻度は個体患者の年齢、体重及び反応の変更により変更する。前に議論した方案に相当する方案は獣医学に応用できる。逐一医薬分析drugbydrugすることで的確な投与量を決定できるが、多くの場合、薬剤についてある程度概括できる。成人患者の日投与計画は例えば経口投与量が各活性成分として01mg~2000mgであり、好ましくは各活性成分として1mg~1000mgであり、例えば各活性成分として5~500mgである。他の実施形態において、使用される各活性成分の静脈内、皮下又は筋肉内投与量は001mg~1000mgであり、好ましくは01mg~800mgであり、例えば1~200mgである。医薬に許容される塩を投与する場合、游離塩基で投与量を計算できる。ある実施形態において、上記した組成物を一日1~4回投与する。又は、本発明の組成物を持続的な静脈輸液で投与でき、好ましくは一日1000mgと高い各活性成分の投与量で投与する。当業者は理解しているように、ある場合、急速に進行している疾病又は感染を効果的に迅速に治療するために、上述した好ましい投与量範囲を超え又は遥かに超える量で本発明に公開された化合物を投与することは必要である。ある実施形態において、上記した化合物を連続的な治療期間、例えば一週又は数週、又は数月又は数年に投与する。投与量と投与間隔を個別に調整して調整効果又は最低有効濃度MECにおける活性部分を維持するに足りる血漿レベルを提供できる。化合物あたりMECは異なるが、インビトロデータによりMECを評価できる。MECに達するのに必要の投与量は個体特徴と投与経路に依存する。しかし、HPLCを用いて測定又は生物学的測定して血漿濃度を確定できる。MEC値により投与間隔も測定できる。時間の1090、好ましくは3090、より好ましくは5090内に血漿レベルをMEC以上に維持する治療計画を採って組成物を投与すべきだ。局所投与又は選択的吸収する場合、薬物の有効な局所濃度は血漿濃度と関係ない。勿論、投与される組成物の量は治療すべき個体、上記した個体の体重、痛さの重症度、投与方式及び処方する医師の判断に依存する。既知の方法を使用して本願で公開した化合物の効能と毒性を評価できる。例えば、インビトロで細胞系の毒性を測定することで特定の化合物又はある化学部分を共有する当該化合物サブセットの毒物学を設立でき、上記した細胞系は例えば哺乳動物細胞系、好ましく人の細胞系である。通常、このような研究の結果により哺乳動物などのような動物体内での毒性、又はより具体的には人体内での毒性を予測できる。又は、既知の方法を使用して特定の化合物のマウス、ラット、ウサギ又は猿などような動物モデルでの毒性を予測できる。若干の既知方法、例えばインビトロ方法、動物モデル又は人間での臨床試験を使用して、特定の化合物の効能を確定できる。いずれの疾病状態に応じて公認のインビトロモデルがあり、当該疾病状態は、限定されないが、がん症、心血管疾患と多種類の免疫機能不全を含む。同様に、受け入れられる動物モデルでそれらの疾病状態を治療する化学的薬物の効能を確定できる。モデルを選択して効能を測定するとき、当業者は本分野の従来技術の指導で適切なモデル、投与量と投与経路及び治療計画を選択できる。勿論、人間での臨床試験は化合物の人体内での効能を測定するのに用いられる。必要に応じて、上記した組成物をパッケージ又は分配装置に入れ、当該パッケージ又は分配装置は一種又は多種類の活性成分を含有する単位剤型が含まれてもよい。上記したパッケージは例えば金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパッケージを含む。上記したパッケージ又は分配装置に投与明細書を付属してもよい。上記したパッケージ又は分配装置には、上記した容器に関する注意事項を付属してもよい。当該注意事項は薬物の生産、使用又は販売を管理する政府機構により定められ、上記した薬物形態は当該機構の許可により人間又は獣類へ投与されることを反映する。このような注意事項は、例えばFDAの許可により処方薬に用いられるラベル、又は許可される製品明細書である。適切な容器に、適合する薬物担体に処方される本発明の化合物を含める組成物は製造されて入れ、また所定の疾病状態を治療するようにラベルしてもよい。[化合物の製造]下記の反応式を例として本発明の化合物の製造方法を説明する。上記した化合物は立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物の形式で存在している一般式Iで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグである。I式中、R1、R2、R3とR4はいずれも本明細書で定義されるとおりである。後述で化学式の置換基及び/又は変数の組み合わせは、それらの組み合わせにより安定した化合物を得られる場合のみに認められることを理解すべきである。当業者は、後述の方法で、中間化合物の官能基は適切の保護基により保護される必要がある場合もあると理解すべきである。それらの官能基にはヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基及びカルボン酸を含む。ヒドロキシ基に対する適切の保護基にはトリアルキルシリル基又はジアラルキルシリル基例えばtブチルジメチルシリル基、tブチルジフェニルシリル基又はトリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基などを含む。アミノ基、アミジノ基及びグアニジン基に対する適切の保護基にはtブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基などを含む。メルカプト基に対する適切の保護基にはCOR式中Rはアルキル基、アリール基又はアラルキル基である、pメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などを含む。カルボン酸に対する適切の保護基にはアルキル基、アリール基又はアラルキルエステル類を含む。保護基は当業者に既知の本文で記述した標準技術により添加又は削除される。保護基の応用はGreenTWandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis有機合成の保護19993rdEdWileyに詳しく記載されている。保護基はポリマー樹脂、例えばWang樹脂又は塩化2クロロトリフェニルメタン樹脂であってもよい。当業者は、それらの本発明の化合物の保護された誘導体そのものは薬理的活性を有しない恐れがあることも理解すべきが、哺乳動物に投与された後、体内で代謝されて薬理的活性を有する本発明の化合物を生じる。従って、それらの誘導体はプロドラッグと称される。本発明の化合物のプロドラッグはいずれも本発明の範囲内に含まれる。下記の反応式を例として本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者は類似の方法又は当業者に既知の方法でそれらの化合物を製造できる。また、当業者は後述の方式に類似している方式で、適切の出発成分を用いて、必要に応じて合成のパラメータを変更して、後で明確に例示されている一般式Iで表される化合物以外の化合物を製造できる。通常、出発成分は市販から入手され、又は当業者に既知の出所により合成され、又は本文により製造される。下記の反応式において、R1、R2、R3及びR4はいずれも本明細書のように定義される。通常、下記の反応式1に記載された一般的なプロセスに従って、本発明の一般式Iで表される化合物を合成できる。反応式1反応式1において、R’はC1C6アルキルアシル基、C2C6アルケニルアシル基、C2C6アルキニルアシル基、C6C18アリールアシルアミノ基又はC1C6アルキル基を示す。上記した化合物はいずれもその立体異性体、シストランス異性体、互変異性体又はその混合物で存在してもよい。下記のように、式101の化合物をニトロ化して式102のニトロ化誘導体を得る。ニトロ化剤は硝酸と硫酸の混酸、濃硝酸であってよく、好ましくは混酸である。当業者はニトロ化の反応条件をどのように選択することを了解する。式102の化合物を式R4OHで表されるアルコールにアルカリの存在下で反応させた後、得られた化合物を濃硫酸、濃塩酸又は濃リン酸などで処理して式103の化合物を得る。本発明に用いられるアルカリは、限定されないが、LiOH、NaOH、KOH、エタノールナトリウム、tブタノールカリウムなどを含む。式103の化合物を2シアノ3エトキシアクリル酸エチルに溶媒で反応させ、式104の化合物を得る。当該反応に用いられる溶媒は、限定されないが、ジクロロメタン、トルエンなどを含む。式104の化合物を不活性ガスの存在下で溶媒に加熱して、式105の化合物を得る。当該反応に用いられる溶媒は、限定されないが、DowthermAなどを含む。式105の化合物を塩化剤に反応させ、式106の化合物を得る。本発明に用いられる塩化剤は、限定されないが、HCl、SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3、COCl2などを含む。式106の化合物を式HNR2R3で表されるアミンに反応させ、式107の化合物を得る。次で、還元反応により、式107の化合物におけるニトロ基をアミノ基に還元して、式108の化合物を得る。当該反応に用いられる還元剤は、限定されないが、水素、Zn/CH3COOH、SnCl2、Na2Sx、NaSO3、ヒドラジンなどを含む。又は、電気化学的還元方法を使用してもよい。式108の化合物を式R’X式中、XはCl、Br、F、OMs又はOTsを示すに反応させて、本発明の一般式Iで表される化合物を得る。下記の一般式Iで表される化合物の中間体を製造するための製造及び下記の一般式Iで表される化合物の実施例に示される化合物番号は上記の反応式における化合物番号に対応しない。後で製造方法を説明するとき用いられる略語は以下のとおりである。DowthermA:ビフェニルとビフェニルエーテルの混合物、DCM:ジクロロメタン、THF:テトラヒドロフラン、DIEA:ジイソプロピルエチルアミン、DMF:NNジメチルホルムアミド、NBS:ブロモこはく酸イミド、DMAP:4ジメチルアミノピリジン、DCC:ジシクロへキシルカルボジイミド、Boc:tブトキシカルボニル基、Fmoc:9フルオレニルメトキシカルボニル基、Ms:メチルスルホニル基、Ts:パラトルエンスルホニル基、Su:こはく酸イミド基、At:7アゾベンゾトリアゾール1イル、Bt:ベンゾトリアゾール1イル、CBZ:ベンジルオキシカルボニル基、Tyr:チロシン、Glu:グルタミン酸。本願の実施例で、H1NMRスペクトルの測定装置は、特に説明しない限り、いずれも400MHz核磁気共鳴装置である。化合物12アセトアミド4フルオロ5ニトロ安息香酸メチル2000ml三つ口フラスコに500ml濃硝酸を入れて、氷水浴で冷却し、機械的に攪拌しながら500ml濃硫酸を滴下する。滴下した後、温度を15oC以下に保持し、1055g05mol2アセトアミド4フルオロ安息香酸メチルをゆっくり添加し、氷水浴下に40分間攪拌して反応する。8L氷水に注入し、黄色固体を大量析出し、10分間静置し、吸引ろ過する。ケーキを大量の水でリンスした後、2L水に移入し、攪拌しながら、アンモニア水でpH7に調節し、吸引ろ過する。ケーキを乾燥し、酢酸エチルで再結晶する。化合物24ニトロ3テトラヒドロフラン3イルオキシフェニルアミン100ml一口反応フラスコに27ml400mmol3ヒドロキシテトラヒドロフランを添加し、アルゴンガスを入れる。攪拌しながら何回に分けて159g150mmoltブタノールカリウムを添加し、75oCに昇温し、攪拌する。15分間後白色固体はほとんどなくなる。何回に分けて256g100mmol2アセトアミド4フルオロ5ニトロ安息香酸メチルをゆっくり添加した後、加熱し続け50分間攪拌する。反応を終了させ、やや冷却し、500mL水に注入して、赤い固体を大量に析出し、2N塩酸でpH3を調節し、固体は黄色になる。酢酸エチルで三回合計800mL抽出し、水層を捨てる。酢酸エチル層を合わせて、300mL水で一回洗浄し、300mL飽和NaCl溶液で一回洗浄し、無水MgSO4で30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。油ポンプにより吸引乾燥して、黄褐色泡状物質を得る。氷水浴下に200mL濃硫酸を300mL水に滴下し、得られた黄褐色泡状物質に注入し、オイル浴に110oCで45時間攪拌し、反応を終了させる。反応液を2L氷水に注入し、氷水浴下に攪拌する。アンモニア水でpH9に調節し、酢酸エチルで三回抽出し、酢酸エチル層を合わせて、500mL水、500mL飽和NaHCO3溶液、500mL飽和NaCl溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し溶離液:ジクロロメタン:酢酸エチル=2:5,黄色固体115gを得る収率51。化合物3E/Z2シアノ34ニトロ3テトラヒドロフラン3イルオキシフェニルアミノアクリル酸エチル250mL一口反応フラスコに7966g35722mmol4ニトロ3テトラヒドロフラン3イルオキシフェニルアミン、8452g500mmolE/Z2シアノ3エトキシアクリル酸エチル、146mLトルエンを入れ、115oCでオイル浴下に16時間還流攪拌する。反応を終了して、氷水浴で冷却する。吸引ろ過し、ケーキを母液、20mLトルエン、無水エチルエーテルで順次リンスし、吸引乾燥して黄色固体115gを得る。エチレングリコールモノメチルエーテルで再結晶して、黄色晶体995gを得る収率805。化合物4a4ヒドロキシ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルアルゴンガスを入れた2000mL三つ口フラスコに1709g49251mmolE/Z2シアノ34ニトロ3テトラヒドロフラン3イルオキシフェニルアミノアクリル酸エチルを添加し、600mLDowthermAを入れて、アルゴンガスを入れ続ける。10分間後加熱し始め、256oC程保持しながら2時間攪拌し、静置し室温まで冷却し、黄色固体を析出する。360mL無水エチルエーテルを添加し、室温で15分間攪拌し、吸引ろ過し、ケーキを無水エチルエーテルでリンスし、乾燥した後、40mLTHFに注入し、85oCで1時間還流攪拌し、室温まで冷却し、吸引ろ過する。ケーキを母液でリンスし、乾燥した。エチレングリコールメチルエーテルで再結晶して、灰色固体6485gを得る収率437。化合物4b7フルオロ4ヒドロキシ6ニトロキノリン3ニトリル3フルオロ4ニトロフェニルアミンを原料として、化合物3と化合物4aの製造方法により表題化合物を合成する。化合物4cS4ヒドロキシ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルS4ニトロ3テトラヒドロフラン3イルオキシフェニルアミンを原料として、化合物3と化合物4aの製造方法により表題化合物を合成する。化合物4dR4ヒドロキシ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルR4ニトロ3テトラヒドロフラン3イルオキシフェニルアミンを原料として、化合物3と化合物4aの製造方法により表題化合物を合成する。化合物5a4クロロ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル18g3mmol4ヒドロキシ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル、10mLPOCl3を100mL一口反応フラスコに添加し、アルゴンガスを入れる。105oCに昇温し、攪拌して25時間反応した後終了させ、回転乾燥する。20mLDCMを添加して溶解させ、冷たいDCM200mLと飽和K2CO3溶液60mLとの混合液に注入して、10分間攪拌する。分配して、水層を捨てる。DCM層を150mL水と150mL飽和NaCl溶液で順次洗浄する。無水MgSO4で30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、吸引乾燥して黄色固体1771gを得る収率927。化合物4cと化合物4dで得られた化合物をそれぞれ原料として、化合物5aの製造方法により、化合物5bと化合物5cを合成する。化合物5bS4クロロ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物5cR4クロロ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物6a3クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミン反応フラスコに2435g100mmol2クロロ4tブトキシカルボニルアミノフェノール、328g200mmol2クロロメチルピリジン塩酸塩、414g300mmol炭酸カリウムと1107g3mmolテトラブチルヨウ化アンモニウムを入れ、100mlDMFを添加して、攪拌し反応する。反応が完了したら、反応液を1L水に注入し、酢酸エチルで三回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、500ml水と500ml飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し溶離液:酢酸エチル:石油エーテル=1:2、生成物であるN3クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルtブトキシアシルアミンを得る。N3クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルtブトキシアシルアミンを反応フラスコに注入し、50ml20TFAのDCM溶液で溶解させ、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。残留物を200mlDCMで溶解させ、飽和炭酸ナトリウムで三回200ml×3、200ml水で一回、200ml飽和食塩水で一回、順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を回転乾燥し、目的生成物を得る。異なる原料を使用して、化合物6aと類似の合成方法により、化合物6b-化合物6gを合成する。化合物6b1ベンジル1Hインドール5アミン化合物6c35アミノ1Hインドール1イルメチルフェニルニトリル化合物6d13メトキシベンジル1Hインドール5アミン化合物6e13クロロベンジル1Hインドール5アミン化合物6f6ベンジルオキシインドリン化合物6g6ベンジルオキシピリジン3アミン化合物6h42クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミン反応フラスコに5205g30mmol2クロロ4ニトロフェノール、5313g33mmol2クロロベンジルクロリド、4554g33mmol炭酸カリウムと40mlDMFを入れて、100oCに加熱する。反応は完了した後、反応液を400ml水に入れ、300ml酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を200ml飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過し、溶媒を回転乾燥し、酢酸エチルで再結晶して、8567g12クロロベンジルオキシ2クロロ4ニトロベンゼンを得る。8567g12クロロベンジルオキシ2クロロ4ニトロベンゼンを500ml三つ口フラスコに入れ、100mlTHFと50mlメタノールを添加し、機械的に攪拌し、加熱還流する。17ml氷酢酸と168g還元鉄粉を添加し、1時間反応する。反応は完了した後、吸引ろ過し、ろ液を回転乾燥する。得られた粗製品に200ml4NHClを入れて、十分に振動した後吸引ろ過する。得られたケーキに100ml水を入れて、5水酸化ナトリウムでpH12に調節する。700ml酢酸エチルを添加して十分に振動した後分液する。酢酸エチル層を200ml飽和炭酸ナトリウム、200ml水と200ml飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を回転乾燥する。酢酸エチルで再結晶して、目的化合物を得る。化合物6hの製造方法により、化合物6i-化合物6aaを合成する。化合物6i42フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6j43フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6k44フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6l43クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6m44クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6n42メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6o43メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6p44メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6q42メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6r43メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6s44メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6t24アミノ2クロロフェノキシメチルフェニルニトリル化合物6u34アミノ2クロロフェノキシメチルフェニルニトリル化合物6v44アミノ2クロロフェノキシメチルフェニルニトリル化合物6w44tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6x4ベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6y42クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミン化合物6z43クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミン化合物6aa44クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミン化合物6ab44ブロモベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6ac44エチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6ad44エトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミン化合物6ah63クロロベンジルオキシピリジン3アミン化合物6ai43メトキシベンジルオキシフェニルアミン化合物6aj4ベンジルオキシフェニルアミン化合物6ak2アミノ5Nベンゾイルアミノピリミジン2アミノ5ニトロピリミジン14g10mmol、Boc2O218g10mmol、炭酸水素ナトリウム14g、THF15ml、水15mlを取り、三つ口フラスコに入れ、室温で攪拌し、4h後反応を終了させ、クロロホルムで三回20ml3抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液20mlで一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを添加して乾燥する。30分間後、乾燥剤を捨て、ろ液を真空で濃縮して、5ニトロ2Ntブトキシカルボニルアミノピリミジン固体23gを得る。5ニトロ2Ntブトキシカルボニルアミノピリミジン23gを取り、20mlTHF溶液に溶解させ、10パラジウム炭素230mgを添加し、水素添加反応を6h行い、シリカゲルサンドボード漏斗で溶液をろ過し、ろ液を留保し、真空で溶媒を蒸発する。高速クロマトグラフィーシリカゲルカラムにより精製し、クロロホルム:メタノール9:1で溶離して、5アミノ2Ntブトキシカルボニルアミノピリミジン15gを得る。5アミノ2Ntブトキシカルボニルアミノピリミジン15gを取り、再蒸留したDCM15mlに溶解させ、再蒸留したトリエチルアミン12ml86mmolを入れて、窒素ガスで保護しながら、氷水浴で冷却し、約20min後、1mlベンゾイルクロライドを5mlDCMに溶解させ、溶液体系に滴下した後、氷水浴から取り上げ、徹夜で攪拌する。溶液に100ml水を入れて、抽出し、分配して、有機相を留保して、飽和塩化ナトリウム溶液20mlで一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。05時間後、溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮し、高速クロマトグラフィーシリカゲルカラムにより精製し、クロロホルム:メタノール95:5で溶離させて、2Ntブトキシカルボニルアミノ5Nベンゾイルアミノピリミジン16gを得る。2Ntブトキシカルボニルアミノ5Nベンゾイルアミノピリミジン16gを20mlDCMに溶解させ、室温で攪拌しながらトリフルオロ酢酸15ml58mmolを添加し、室温で攪拌し、2h後反応を終了させて、真空で溶媒を回転乾燥し、20ml酢酸エチル、20ml2NHClを添加し、抽出し分配して、水相を留保し、10水酸化ナトリウム溶液でPH10に調節し、酢酸エチルを添加し、三回25ml3抽出し、酢酸エチル層を合わせて、飽和塩化ナトリウム20mlで一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。05時間後、溶液をろ過し、ろ液を真空で濃縮して、2アミノ5Nベンゾイルアミノピリミジン07gを得る。化合物6akの製造方法により、化合物6al6anを合成する。化合物6al2アミノ5N4ジメチルアミノベンゾイルアミノピリミジン化合物6am2アミノ5N4メトキシベンゾイルアミノピリミジン化合物6an2アミノ5Nフェニルスルホニルアミノピリミジン化合物6ao2Nベンゾイルアミノ5アミノピリミジン2アミノ5ニトロピリミジン10g714mmolのピリジン溶液20mlを攪拌しながらベンゾイルクロライド092ml793mmolを滴下し、窒素ガスで保護しながら4時間還流する。反応物を室温に冷却し、200ml水に注入し、徹夜で攪拌し、吸引ろ過し、ケーキを水20ml3で洗浄し、真空で乾燥する。2Nベンゾイルアミノ5ニトロピリミジン790mgを白色固体として得る。2Nベンゾイルアミノ5ニトロピリミジン790mgを取り、エタノール100mlを添加し、室温で攪拌しながら10パラジウム炭素80mgを添加し、水素ガスを通過しながら反応物を4時間攪拌する。シリカゲルサンドボード漏斗により溶液をろ過し、ろ液を留保し、真空で溶媒を蒸発する。高速クロマトグラフィーシリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン:メタノール95:5で溶離して、2Nベンゾイルアミノ5アミノピリミジン200mgを得る。化合物6aoの製造方法により、化合物6ap6asを合成する。化合物6ap2N4メトキシベンゾイルアミノ5アミノピリミジン化合物6aq2Nシクロへキシル1ホルミルアミノ5アミノピリミジン化合物6ar2N2ホルミルチエニルアミノ5アミノピリミジン化合物6as2N2ホルミルフラニルアミノ5アミノピリミジン化合物7a43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル5g15649mmol4クロロ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル、4037g17214mmol3クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミンと421mgピリジン塩酸塩を500mL一口反応フラスコに添加する。150mLイソプロパノールを添加し、85oCで2時間還流攪拌する。反応を終了させて、室温に冷却する。吸引ろ過し、ケーキを母液でリンスし、吸引乾燥して黄色固体5988gを得る収率739。異なる原料を使用して、化合物7aの製造方法により、化合物7b-化合物7bhを合成する。化合物7b43クロロ4フルオロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7c43アルキニルフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7d43ブロモフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7e6ニトロ41Hインドール5イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7f442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7g443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7h444フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7i442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7j443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7k444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7l442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7m443メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7n444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7o442メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7p443メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7q444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7r442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7s443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7t444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7u444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7v44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7x442クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7y443クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7z444クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7aa6ニトロ4S1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ab6ニトロ4R1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ac41ベンジル1Hインドール5イルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ad413シアノベンジル1Hインドール5イルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ae413メトキシベンジル1Hインドール5イルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7af413クロロベンジル1Hインドール5イルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ag4インドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ah46クロロインドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ai46フルオロインドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7aj44クロロインドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ak434ジヒドロキノリン12Hイル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7al46メチル34ジヒドロキノリン12Hイル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7am6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシ47トリフルオロメチル34ジヒドロキノリン12Hイルキノリン3ニトリル化合物7an46ベンジルオキシインドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ao13シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルインドリン2酢酸メチル化合物7ap42ヒドロキシメチルインドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7aq461Hピロール1イルインドリン1イル6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ar6ニトロ4オクタヒドロインドール1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7as6ニトロ4ピリミジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7atN23シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イルベンズアミド化合物7auN23シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イル4ジメチルアミノベンズアミド化合物7avN23シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イルベンゼンスルホンアミド化合物7awN53シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルベンズアミド化合物7axN53シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルフラン2ホルムアミド化合物7ayN53シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルチオフェン2ホルムアミド化合物7azN53シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルシクロへキシルホルムアミド化合物7ba53シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルピリミジン2ホルムアミド化合物7bb6ニトロ4ピリジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7bc63シアノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルニコチンアミド化合物7bd6ニトロ4ピリジン3イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7be6ニトロ4ピリジン4イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7bf46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7bg6ニトロ4ピラジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物7bh43クロロ4フルオロフェニルアミノ7フルオロ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bi43クロロ4フルオロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物2の製造方法により、43クロロ4フルオロフェニルアミノ7フルオロ6ニトロキノリン3ニトリルと4ヒドロキシ1メチルピペリジンを原料として用いて製造する。化合物7biの製造方法により、化合物7bj7byを合成する。化合物7bj43エチニルフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bk44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bl442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bm443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bn444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bo444ブロモベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bp444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bq444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7br444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bs444エチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bt444エトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bu43クロロ4フェノキシフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bv71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロ4ピリジン2イルアミノキノリン3ニトリル化合物7bw71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロ4ピリジン3イルアミノキノリン3ニトリル化合物7bx71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロ4ピリジン4イルアミノキノリン3ニトリル化合物7by46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシ6ニトロキノリン3ニトリル化合物7bz43クロロ4フルオロフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物2の製造方法により、43クロロ4フルオロフェニルアミノ7フルオロ6ニトロキノリン3ニトリルと4ヒドロキシピリジンを原料として用いて製造する。化合物7bzの製造方法により、化合物7ca7clを合成する。化合物7ca43エチニルフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7cb6ニトロ44フェノキシフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7cc44ベンジルオキシフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7cd442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ce444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7cf444メトキシベンジルオキシフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7cg443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ch6ニトロ4ピリジン2イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ci6ニトロ7ピリジン4イルオキシ4ピリミジン2イルアミノキノリン3ニトリル化合物7cj46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7ck463クロロベンジルオキシピリジン3イルアミノ6ニトロ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物7cl6ニトロ46フェノキシピリジン3イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8a6アミノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル5950g11498mmol43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ6ニトロ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルと12935gSnCl22H2Oを500mL一口反応フラスコに添加し、250mL無水エタノールを入れ、85oCで還流攪拌する。15時間後、反応を完了させ、回転乾燥する。150mL水を添加し、超音波粉砕して回転乾燥した後、得られた生成物を300mL水に注入し、飽和NaHCO3溶液でpH8に調節し、クロロホルムで三回抽出し合計700mL、更に酢酸エチルで三回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、それぞれ300mL飽和NaCl溶液で洗浄する。無水MgSO4で30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、合わせる。カラムクロマトグラフィーにより精製しクロロホルム:メタノール=95:5、黄色固体2881gを得る収率514。化合物8aの製造方法により、化合物8b8ckを合成する。化合物8b6アミノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8c6アミノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8d6アミノ43ブロモフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8e6アミノ41Hインドール5イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8f442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8g443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8h444フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8i442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8j443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8k444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8l442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8m443メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8n444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8o442メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8p443メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8q444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8r442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8s443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8t444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8u444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8v6アミノ44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8x442クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8y443クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8z444クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8aa6アミノ4S1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ab6アミノ4R1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ac6アミノ41ベンジル1Hインドール5イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ad413シアノベンジル1Hインドール5イルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ae413メトキシベンジル1Hインドール5イルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8af413クロロベンジル1Hインドール5イルアミノ6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ag6アミノ4インドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ah6アミノ46クロロインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ai6アミノ46フルオロインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8aj6アミノ44クロロインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ak6アミノ434ジヒドロキノリン12Hイル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8al6アミノ46メチル34ジヒドロキノリン12Hイル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8am6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシ47トリフルオロメチル34ジヒドロキノリン12Hイルキノリン3ニトリル化合物8an6アミノ46ベンジルオキシインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ao16アミノ3ニトリル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルインドリン2ギ酸メチル化合物8ap6アミノ42ヒドロキシメチルインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8aq461Hピロール1イルインドリン1イル6アミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ar6アミノ4オクタヒドロインドール1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8as6アミノ4ピリミジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8atN26アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イルベンズアミド化合物8auN26アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イル4ジメチルアミノベンズアミド化合物8avN26アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イルベンゼンスルホンアミド化合物8awN56アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルベンズアミド化合物8axN56アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルフラン2ホルムアミド化合物8ayN56アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルチオフェン2ホルムアミド化合物8azN56アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルシクロへキシルホルムアミド化合物8ba56アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルピリミジン2イルホルムアミド化合物8bb6アミノ4ピリジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bc66アミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルニコチンアミド化合物8bd6アミノ4ピリジン3イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8be6アミノ4ピリジン4イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bf6アミノ46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bg6アミノ4ピラジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bh6アミノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bi6アミノ43エチニルフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bj6アミノ44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bk442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bl443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bm444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bn444ブロモベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bo444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bp444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bq444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8br444エチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bs444エトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bt6アミノ43クロロ4フェノキシフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bu6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシ4ピリジン2イルアミノキノリン3ニトリル化合物8bv6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシ4ピリジン3イルアミノキノリン3ニトリル化合物8bw6アミノ71メチルピペリジン4イルオキシ4ピリジン4イルアミノキノリン3ニトリル化合物8bx6アミノ46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8by6アミノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8bz6アミノ43エチニルフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ca6アミノ44フェノキシフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8cb6アミノ44ベンジルオキシフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8cc442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8cd444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ce444メトキシベンジルオキシフェニルアミノ6アミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8cf443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ6アミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8cg6アミノ4ピリジン2イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ch6アミノ7ピリジン4イルオキシ4ピリミジン2イルアミノキノリン3ニトリル化合物8ci6アミノ46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8cj463クロロベンジルオキシピリジン3イルアミノ6アミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物8ck6アミノ46フェノキシピリジン3イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン3ニトリル化合物9E4ブロモ2クロトン酸トリメチルシリル250mL一口反応フラスコに10750g0125molクロトン酸、125mL無水エチルエーテルと19mL0150molトリメチルシランを入れて、5分間撹拌する。35oCで攪拌しながらピリジン12mL0150molを滴下した後、38oCに昇温し、3時間還流攪拌する。吸引ろ過して白色固体を除去し、常圧下でエチルエーテルを蒸留させる。減圧蒸留し、10mmHg、46oC~48oCの画分を集めてE2クロトン酸トリメチルシリル12242gを無色液体として得る収率620。250mL一口反応フラスコに12242g77481mmolE2クロトン酸トリメチルシリル、16550g92977mmolNBS、310mgPhCO22、100mL四塩化炭素を入れて、35時間還流攪拌する。氷水浴で冷却し、不溶物をろ過除去する。回転蒸発して液体は滴下しなくなるまで濃縮し、減圧蒸留し、9mmHg、100oC~102oCの画分を集めて、目的化合物を無色透明な液体として得る。化合物10E/Z4ブロモ2クロトン酸トリメチルシリル化合物9の合成方法により、2クロトン酸を原料として製造する。中国特許CN2006101383779号に公開された合成方法により化合物11、化合物12と化合物13を合成する。化合物1121tブトキシカルボニルピペリジン4イリデン酢酸化合物12212メトキシエチルピペリジン4イリデン酢酸化合物13E21tブトキシカルボニルピロリン3イリデン酢酸実施例1E4ブロモN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルブタ2エンアミドa100mL一口反応フラスコにアルゴンガスを5分間入れた後、1363g575mmolE4ブロモ2クロトン酸トリメチルシリルを添加し、3mLDCM分子篩処理を添加し、アルゴンガスのパージを維持して、攪拌しながら055mL塩化オキサリル6325mmolを添加し、DMFクロマトグラフィーグレードを1滴添加し、気泡が大量生成し、約1分間後気泡は減少し、引き続き室温で2時間攪拌し、回転乾燥する。b244g5mmol6アミノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルを36mLTHF再蒸留されたに溶解させ、アルゴンガスを入れ、氷水浴で冷却し、173mLDIEA10mmolを添加し、10分間攪拌する。aで得られた回転乾燥された生成物を14mLTHF再蒸留されたに溶解させ、反応液に滴下し、氷水浴下に徹夜で攪拌する。回転乾燥し、200mL酢酸エチルと150mL飽和Na2CO3溶液を添加し、室温で10分間攪拌する。分配して、水層を100mL酢酸エチルで一回抽出する。酢酸エチル層を合わせて、200mL水と200mL飽和NaCl溶液で順次洗浄し、無水MgSO4で30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し溶離液:クロロホルム:メタノール=9:1、黄色固体2381gを得る収率750。MSM1:634。H1NMRCDCl3:δ22222270m,1H、23462476m,1H、34313458m,1H、39253955m,1H、40124247m,4H、5158br,1H、5281d,2H,J48、61146422m,2H、69057198m,3H、7535br,1H、7648d,1H,J66、7765t,1H,J68、8154d,1H,J769、8485s,1H、8596d,2H,J38、9109d,1H,J424。実施例2EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド235g3704mmolE4ブロモN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ブテンアミドを40mLDMFクロマトグラフィーグレードに溶解させ、氷水浴で冷却し、アルゴンガスを入れる。278mgNaI1852mmolを添加し、30分間撹拌し、604mgジメチルアミン塩酸塩7408mmol、2556g炭酸カリウム18519mmol、59mgテトラブチルヨウ化アンモニウム0185mmolを添加し、室温で徹夜攪拌する。反応は完了した後、反応液を400mL飽和NaHCO3溶液に注入し、黄色固体は析出し、酢酸エチルで三回抽出する合計550mL。酢酸エチル層を合わせて、300mLと300mL飽和NaCl溶液で順次に洗浄する。無水MgSO4で30分間乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。カラムクロマトグラフィーにより精製し溶離液:クロロホルム:メタノール=9:1,黄色固体1375gを得る収率620。MSM1:599。H1NMRDMSOd6,CH3OHd4:δ21672219m,1H、23542452m,1H、2782s,6H、3794dd,1H,J180、J2140、39494074m,5H、5258br,1H、5546s,2H、67956914m,2H、7387d,1H,J88、7551s,1H、7674s,1H、7845t,1H,J64、8000d,1H,J78、8406t,1H,J76、8851d,1H,J52、9043s,1H、9231s,1H。実施例3EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミド塩酸塩EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノ2ブテンアミドを再蒸留されたメタノール10mLに溶解させ、攪拌しながら5mLHClのエチルエーテル溶液18Nを滴下する。10分間攪拌し、回転乾燥する。無水メタノールと2N塩酸との混合液で再結晶して、EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノ2ブテンアミドの塩酸塩結晶1163gを得る。MSM1:599。実施例2の化合物の製造方法により実施例4-21の化合物を合成する。実施例4EN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:510実施例5EN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:482化合物を実施例3の製造方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21732218m,1H、24052468m,1H、2746s,3H、2755s,3H、37743831m,1H、39564103m,5H、4315s,1H、5270br,1H、68266968m,2H、7500s,3H、7559s,1H、7768s,1H、9074s,1H、9219s,1H、10037s,1H、11340br,2H。実施例6EN44ベンジルオキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:564実施例7EN43ブロモフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:536化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21572216m,1H、23852456m,1H、2741s,3H、2753s,3H、3803dd,1H,J180,J2136、39394103m,5H、5266br,1H、68266968m,2H、74317466m,2H、75877608m,1H、7718s,1H、7786s,1H、9110s,1H、9222s,1H、10052s,1H、11345br,2H。実施例8EN442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:616化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21482211m,1H、23802452m,1H、2744s,3H、2755s,3H、3803dd,1H,J180,J2136、39434098m,5H、5256br,1H、5310s,2H、68166971m,2H、72587321m,2H、74177473m,3H、76077652m,2H、7750s,1H、9082s,1H、9203s,1H、10056s,1H、11312br,2H。実施例9EN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:616化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRCDCl3,CH3OHd4:δ21682202m,1H、24252482m,1H、2747s,3H、2750s,3H、37983835m,1H、39604121m,5H、5250br,1H、5325s,2H、68346967m,2H、71747219m,1H、73117361m,2H、7461q,2H,J72、7674s,1H、7822s,1H、9090s,1H、9212s,1H、10085s,1H、11387s,1H、11441s,1H。実施例10EN442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:632化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21482213m,1H、23992452m,1H、2746s,3H、2757s,3H、3804dd,1H,J180,J2136、39554097m,5H、5262br,1H、5327s,2H、68166968m,2H、73947465m,3H、75457568m,1H、76647686m,2H、7741s,1H、9078s,1H、9205s,1H、10054s,1H、11316br,2H。実施例11EN443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:632化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21502211m,1H、23852454m,1H、2743s,3H、2751s,3H、3801dd,1H,J180,J2132、39544097m,5H、5249br,1H、5314s,2H、68246977m,2H、7347d,1H,J88、74267473m,4H、7568s,1H、7668d,1H,J24、7790s,1H、9080s,1H、9203s,1H、10066s,1H、11334s,1H、11413br,1H。実施例12EN44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:598化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21522214m,1H、23825452m,1H、2741s,3H、2752s,3H、3801dd,1H,J176,J2136、39364091m,5H、5254br,1H、5282s,2H、68186975m,2H、73457379m,2H、74087446m,3H、74957513m,2H、7642d,1H,J24、7778s,1H、9055s,1H、9195s,1H、10028s,1H、11292s,1H、11418br,1H。実施例13EN442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:623化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21502211m,1H、23742443m,1H、2749s,3H、2759s,3H、3805dd,1H,J176,J2132、39384089m,5H、5271br,1H、5420s,2H、68026955m,2H、7433s,2H、76017678m,3H、7790s,1H、7800s,1H、7953d,1H,J80、9024s,1H、9178s,1H、9987s,1H、11166br,2H。実施例14EN444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:654化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ1268s,9H、21212181m,1H,23532422m,1H、2713s,3H、2724s,3H、3771dd,1H,J180,J2136、39134067m,5H、5198s,2H、5271br,1H、67876938m,2H、73277432s,6H、7619d,1H,J28、7725s,1H、9057s,1H、9175s,1H、10036s,1H、11309br,2H。実施例15EN443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:623化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21502197m,1H、23802451m,1H、2748s,3H、2758s,3H、3803dd,1H,J180,J2136、39574098m,5H、5259br,1H、5365s,2H、68216968m,2H、7360d,1H,J88、7440d,1H,J88、76417673m,2H、7744br,1H、7840s,1H、7859s,1H、7939s,1H、9070s,1H、9201s,1H、10062s,1H、11317br,2H。実施例16EN444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:632化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21472209m,1H、23812452m,1H、2742s,3H、2753s,3H、3801dd,1H,J180,J2136、39424096m,5H、5253br,1H、5290s,2H、68186972m,2H、7345d,1H,J88、7429dd,1H,J124,J288、7512dd,1H,J184,J2148、7655d,1H,J24、7763s,1H、9074s,1H、9198s,1H、10059s,1H、11305s,1H、11360br,1H。実施例17EN442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:612化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21642195m,1H、2368s,3H、24032454m,1H、2744s,6H、37743809m,1H、39554097m,5H、5260s,3H、68246975m,2H、72367283m,3H、74137498m,3H、7651s,1H、7780s,1H、9082s,1H、9208s,1H、10069s,1H、11348br,2H。実施例18EN443メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:612実施例19EN444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:612化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21482194m,1H、2325s,3H、23962448m,1H、2743s,3H、2754s,3H、3801dd,1H,J180,J2136、39534094m,5H、5221s,2H、5256br,1H、68156968m,2H、7220s,1H、7239s,1H、73317423m,4H、7632d,1H,J24、7739s,1H、9059s,1H、9190s,1H、10049s,1H、11259br,1H、11335br,1H。実施例20EN3シアノ4R1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:486実施例21EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:599実施例22N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアクリルアミド反応フラスコに100mg0205mmol6アミノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル、03mlピリジン、20mgDMAPと10mlTHFを入れて、0oCに冷却させる。20mg022mmolアクリロイルクロリドを添加し、引き続き0oCで30分間攪拌し、次で、室温に昇温し、5時間攪拌する。反応は完了した後ろ過し、ろ液を回転乾燥して、固体を得る。固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、10酢酸水溶液と飽和食塩水でそれぞれ一回ずつ順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して、粗製品を得る。薄層クロマトグラフィーにより精製する。MSM1:542。実施例22における方法により実施例2328の化合物を合成する。実施例23EN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルブタ2エンアミドMSM1:556実施例24N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル3メチルブタ2エンアミドMSM1:570実施例25N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルプロピオルアミドMSM1:540実施例26N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルプロピルアミドMSM1:544実施例27N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアセトアミドMSM1:530H1NMRDMSOd6:δ2181br,4H,δ23262393m,1H、3805dd,1H,J172,J2128、3955dd,1H,J176,J2144、40174058m,2H、5279br,1H、5319s,2H、7303s,1H、73757444m,2H、7521s,1H、7593d,1H,J84、7893t,1H,J80、8617s,1H、8752s,1H、8967s,1H、9442s,1H。実施例28N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルベンズアミドMSM1:592H1NMRDMSOd6:δ20872132m,1H、22872376m,1H、37693820m,1H、38593948m,2H、4019dd,1H,J144、J2100、5298s,2H、5348br,1H、72347267m,2H、73607390m,1H、7438s,1H7449s,1H、75567650m,4H、7877t,1H,J80、7889d,2H,J72、8324s,1H、8527s,1H、8603d,1H,J44、8821s,1H、9757s,1H、9808s,1H。実施例294243クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアミノ2オキソエチレンピペリジン1ギ酸tブチル100ml一口反応フラスコに1g21tブトキシカルボニルピペリジン4イリデン酢酸と20ml無水THFを入れて、攪拌して溶解させ、5oCに冷却する。06mlクロロギ酸イソブチルと05mlNメチルモルホリンを添加し、20分間撹拌する。2g41mmol6アミノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルを20ml無水ピリジンに溶解させ、当該溶液を氷浴下で反応フラスコに入れる。反応は完了した後、回転により溶媒を除去する。残留物にクロロホルムと水を入れて、静置して分層させる。クロロホルム層を飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥し、粗製品を得る。エタノールで再結晶する。MSM1:711。実施例30N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド実施例29で得られた製品100mgを20ml20TFA/DCM溶液に溶解させる。室温で2時間撹拌し、溶媒を回転乾燥する。得られた残留物をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸ナトリウムと飽和食塩水でそれぞれ一回ずつ洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転で溶媒を除去し、目的化合物を得る。MSM1:611。化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21682209m,1H、δ24082451m,1H、2576bs,2H、3133bs,2H、3211s,2H、3259s,2H、38053830m,1H、39394114m,5H、5258br,1H、5497s,2H、6374s,1H、7401d,2H,J84、7401d,1H,J84、7464d,1H,J84、7678br,1H、7705s,1H、77837852m,2H、81738214m,1H、8785s,1H、9090s,1H、9213s,1H、9468br,1H、9710s,1H、11342br,2H。実施例31N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21メチルピペリジン4イリデンアセトアミド50ml一口反応フラスコに20mg実施例30で得られた生成物を入れて、10mlアセトニトリルで溶解させ、次で、20mg無水炭酸カリウム粉末を添加し、更に5mgヨウ化メチルを入れ、室温で攪拌する。反応は完了した後、ろ過する。ろ液を回転乾燥し、得られた粗製品を薄層クロマトグラフィーにより精製し、展開剤:クロロホルム:メタノール=92:8。MSM1:625。実施例31の方法により実施例3237の化合物を合成する。実施例32N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21エチルピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:639実施例3321ベンジルピペリジン4イリデンN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアセトアミドMSM1:701実施例34N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル212メトキシエチルピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:669実施例3524243クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルアミノ2オキソエチレンピペリジン1イル酢酸メチルMSM1:683実施例36N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21イソプロピルピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:653実施例37N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル212ヒドロキシエチルピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:655実施例38E/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピロリジン3イリデンアセトアミドMSM1:597実施例29と30の製造方法により、21tブトキシカルボニルピペリジン4イリデン酢酸の代わりに、E/Z21tブトキシカルボニルピロリン3イリデン酢酸を使用して、目的化合物を製造する。実施例39N143クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イルN422ジメチルアミノエトキシエチルフマルアミド50ml一口反応フラスコに20mg0041mmol6アミノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル、4mgcis-無水マレイン酸、01mlピリジンと5mlTHFを入れて、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥し、薄層クロマトグラフィーにより精製する展開剤:クロロホルム:メタノール:酢酸=450:50:2。得られた精製品を無水THFに溶解させ、アミノエトキシエタノールを添加し、氷浴で冷却する。8mgDCCを5ml無水THFに溶解させ、反応フラスコに滴下し、引き続き攪拌する。反応は完了した後、回転で溶媒を除去させ、粗製品を得る。得られた粗製品を5mlピリジンに溶解させ、7mgパラトルエンスルホニルクロリドを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。得られた粗製品をクロロホルムに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム、1NHClと飽和食塩水でそれぞれ一回ずつ洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥し、製品を得る。上述で得られた製品を10mlピリジンに溶解させ、ジメチルアミンを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。薄層クロマトグラフィーにより精製展開剤:クロロホルム:メタノール=9:1,目的化合物を得る。MSM1:700。実施例40N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21222ヒドロキシエトキシエチルアミノアセチルピペリジン4イリデンアセトアミド50ml一口反応フラスコに20mg0041mmolN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドと10ml無水THFを入れて、氷浴で冷却する。45mgクロロアセチルクロリドと002ml無水トリエチルアミンを添加し、引き続き攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。残留物をクロロホルムで溶解させ、水で三回洗浄し、飽和食塩水で一回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥する。上述で得られた粗製品を10mlアセトニトリルに溶解させ、4mgアミノエトキシエタノールと02mlトリエチルアミンを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、溶媒を回転乾燥する。薄層クロマトグラフィーにより精製する展開剤:クロロホルム:メタノール=9:1。MSM1:756。実施例41N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル21メチルスルホニルピペリジン4イリデンアセトアミド実施例22の方法により、アクリロイルクロリドの代わりに、メチルスルホニルクロリドを用いて製造する。MSM1:689。実施例29と実施例30の方法により、実施例42132の化合物を合成する。実施例42N43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:522化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21432214m,1H、δ23722443m,1H、2561bs,2H、3123bs,2H、31693240m,4H、3803dd,1H,J180,J2136、39274099m,5H、5258br,1H、6357s,1H、7507br,1H、7567t,1H,J90、77447794m,2H、9069s,1H、9170s,1H、9409br,2H、9651s,1H、11248s,1H。実施例43N3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:494実施例44N43ブロモフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:548実施例45N442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:628実施例46N443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:628実施例47N444フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:628実施例48N442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:644実施例49N443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:644実施例50N444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:644実施例51N442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:624実施例52N443メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:624実施例53N444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:624実施例54N442メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:640実施例55N443メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:640実施例56N444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:640実施例57N442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:635実施例58N443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:635実施例59N444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:635実施例60N444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:666実施例61N44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:610実施例62N41Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:509実施例63N442クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:628実施例64N443クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:628実施例65N444クロロベンジルオキシ3フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:628実施例66N3シアノ4S1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:498実施例67N3シアノ4R1フェニルエチルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:498実施例68N41ベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:599実施例69N413シアノベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:624実施例70N413メトキシベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:629実施例71N413クロロベンジル1Hインドール5イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:633実施例72N3シアノ4インドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:496実施例73N46クロロインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:530実施例74N3シアノ46フルオロインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:514実施例75N44クロロインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:530実施例76N3シアノ434ジヒドロキノリン12Hイル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:510実施例77N3シアノ46メチル34ジヒドロキノリン12Hイル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:524実施例78N3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシ47トリフルオロメチル34ジヒドロキノリン12Hイルキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:578実施例79N46ベンジルオキシインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:602実施例8013シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルインドリン2ギ酸メチルMSM1:554実施例81N3シアノ42ヒドロキシメチルインドリン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:526実施例82N461Hピロール1イルインドリン1イル3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:561実施例83N3シアノ4オクタヒドロインドール1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:502実施例84N3シアノ4ピリミジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:472実施例85N23シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イルベンズアミドMSM1:591実施例86N23シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン5イル4ジメチルアミノベンズアミドMSM1:634実施例87N3シアノ45ベンゼンスルホンアミドピリミジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:627実施例88N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルベンズアミドMSM1:591実施例89N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルフラン2ホルムアミドMSM1:581実施例90N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルチオフェン2ホルムアミドMSM1:597実施例91N53シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノピリミジン2イルシクロへキシルホルムアミドMSM1:597実施例9253シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルピリミジン2ホルムアミドMSM1:621実施例93N3シアノ4ピリジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:471実施例9463シアノ62ピペリジン4イリデンアセトアミド7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン4イルアミノN4メトキシフェニルニコチンアミドMSM1:620実施例95N3シアノ4ピリジン3イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:471実施例96N3シアノ4ピリジン4イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:471実施例97N46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:577実施例98N3シアノ4ピラジン2イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:472実施例99N43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:549実施例100N3シアノ43エチニルフェニルアミノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:521実施例101N44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:637実施例102N442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:671実施例103N443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:671実施例104N444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:671実施例105N444ブロモベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:715実施例106N444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:651実施例107N444メトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:667実施例108N444シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:662実施例109N444エチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:665実施例110N444エトキシベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:681実施例111N43クロロ4フェノキシフェニルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:623実施例112N3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシ4ピリジン2イルアミノキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:498実施例113N3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシ4ピリジン3イルアミノキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:498実施例114N3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシ4ピリジン4イルアミノキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:498実施例115N46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:604実施例116N43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:529実施例117N3シアノ43エチニルフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:501実施例118N3シアノ44フェノキシフェニルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:569実施例119N44ベンジルオキシフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:583実施例120N442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:651実施例121N444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:631実施例122N444メトキシベンジルオキシフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:613実施例123:N443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミド。MSM1:642。実施例124N3シアノ4ピリジン2イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:478実施例125N3シアノ7ピリジン4イルオキシ4ピリミジン2イルアミノキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:479実施例126N46ベンジルオキシピリジン3イルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:584実施例127N463クロロベンジルオキシピリジン3イルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:618実施例128N3シアノ46フェノキシピリジン3イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:570実施例129N43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピペリジン4イリデンアセトアミドMSM1:611実施例130E/ZN3シアノ46フェノキシピリジン3イルアミノ7ピリジン4イルオキシキノリン6イル2ピロリジン3イリデンアセトアミドMSM1:556実施例131E/ZN3シアノ71メチルピペリジン4イルオキシ46フェノキシピリジン3イルアミノキノリン6イル2ピロリジン3イリデンアセトアミドMSM1:576実施例132E/ZN3シアノ46フェノキシピリジン3イルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル2ピロリジン3イリデンアセトアミドMSM1:549実施例13343クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ6メトキシ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル中国特許ZL038152010号の方法により、目的化合物を合成する。MSM1:503。実施例13443クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ6ピペリジン1イル7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル50ml一口反応フラスコに20mg0041mmol6アミノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリル、10mg無水炭酸カリウム粉末と5mlクロロホルムを入れて、10mg15ジブロモペンタンを添加し、室温で攪拌する。反応は完了した後、ろ過する。ろ液を回転乾燥し、得られた残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し展開剤:クロロホルム:メタノール=9:1、精製品を得る。MSM1:556。中国特許ZL038152010号の方法により、実施例135137の化合物を合成する。実施例13543クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ62メトキシエトキシ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルMSM1:547実施例13643クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ622メトキシエトキシエトキシ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルMSM1:591実施例13743クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ62モルホリンエトキシ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン3ニトリルMSM1:602実施例2の方法により、実施例138-206の化合物を合成する。実施例138SEN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:599化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造し、比旋光度を測定した結果測定条件:20°C,ナトリウムランプD線589nmは514°である。実施例139REN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:599実施例140SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:482化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ21442232m,1H、23752469m,1H、2741s,3H、2756s,3H、37653837dd,1H,J1108、J2160、39304109m,5H、4327s,1H、5246br,1H、68396997m,2H、75087511m,3H、7576s,1H、7848s,1H、9080s,1H、9226s,1H、10081s,1H、11356br,1H、11505br,1H。比旋光度測定条件:20°C,ナトリウムランプD線589nm:103°実施例141REN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:482実施例142SEN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:510化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造し、比旋光度を測定した結果測定条件:20°C,ナトリウムランプD線589nm:212°である。実施例143SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:510実施例144SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ピペリジン1イルブタ2エンアミドMSM1:522実施例145SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4モルホリン4イルブタ2エンアミドMSM1:524実施例146SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4tブチルアミノブタ2エンアミドMSM1:510実施例147SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ベンジルアミノブタ2エンアミドMSM1:544実施例148SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミドMSM1:552実施例149SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルベンジルアミノブタ2エンアミドMSM1:558実施例150SEN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:627実施例151SEN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ピペリジン1イルブタ2エンアミドMSM1:639実施例152SEN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4モルホリン4イルブタ2エンアミドMSM1:641実施例153SEN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4tブチルアミノブタ2エンアミドMSM1:627実施例154SEN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミドMSM1:671実施例155SEN44ベンジルオキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:564実施例156SEN43ブロモフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:536実施例157SEN442フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:616実施例158SEN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:616実施例159SEN442クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:632実施例160SEN443クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:632実施例161SEN44ベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:598実施例162SEN442シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:623実施例163SEN444tブチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:654実施例164SEN443シアノベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:623実施例165SEN444クロロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:632実施例166SEN442メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:612実施例167SEN444メチルベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:612実施例168SEN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:538実施例169SEN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ピペリジン1イルブタ2エンアミドMSM1:550実施例170SEN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4モルホリン4イルブタ2エンアミドMSM1:552実施例171SEN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:644実施例172SEN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ピペリジン1イルブタ2エンアミドMSM1:656実施例173SEN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4モルホリン4イルブタ2エンアミドMSM1:658実施例174EN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7ピリジン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:517。化合物を実施例3の方法により塩酸塩に製造する。測定した結果、H1NMRDMSOd6:δ2732s,3H、2744s,3H、3945t,2H,J160、39554097m,5H、67846989m,2H、75447621m,3H、77817853m,2H、8029dd,1H,J116,J288、8695d,1H,J48、8773d,1H,J28、9079s,1H、9346s,1H、10739s,1H、11428br,1H。実施例175E/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:600実施例176E/ZN43クロロ4フルオロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:510実施例177E/ZN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:482実施例178E/ZN44ベンジルオキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:564実施例179E/ZN43ブロモフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:536実施例180E/ZN443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメチルアミノブタ2エンアミドMSM1:616実施例181SE/ZN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:510実施例182SE/ZN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ピペリジン1イルブタ2エンアミドMSM1:522実施例183SE/ZN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4モルホリン4イルブタ2エンアミドMSM1:524実施例184SE/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:627実施例185SE/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ピペリジン1イルブタ2エンアミドMSM1:639実施例186SE/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4モルホリン4イルブタ2エンアミドMSM1:641実施例187SE/ZN43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ3シアノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル42メトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:629実施例188SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエタノールアミノブタ2エンアミド、MSM1:542実施例189SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:526実施例190SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:512実施例191SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:570実施例192SEN3シアノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:570実施例193SEN3シアノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:554実施例194SEN3シアノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:540実施例195SEN3シアノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:598実施例196SEN3シアノ443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:676実施例197SEN3シアノ443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:660実施例198SEN3シアノ443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:646実施例199SEN3シアノ443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:704実施例200SEN3シアノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:589実施例201SEN3シアノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:643実施例202SEN3シアノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチルエタノールアミノブタ2エンアミドMSM1:639実施例203SEN3シアノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4ジメトキシエチルアミノブタ2エンアミドMSM1:687実施例204SEN3シアノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミドMSM1:671実施例205SEN3シアノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミドMSM1:582実施例206SEN3シアノ443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル46ヒドロキシへキシルアミノブタ2エンアミドMSM1:688実施例:207SEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチル6アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミドMSM1:566552mg0001molSEN3シアノ43エチニルフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル46アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミドを取り、15mlDMFに溶解させ均一に攪拌し、156mg11mmolヨウ化メチル、276mg2mmol無水炭酸カリウム、11mg003mmolテトラブチルヨウ化アンモニウムを順次に添加し、室温で光から離れて攪拌する。48時間後反応を終了させ、反応液を150ml飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注入し、150ml酢酸エチルで一回抽出し、有機相を留保し、無水硫酸マグネシウムを添加して30分間乾燥する。30分間後乾燥剤を除去させ、真空で有機相を濃縮して黄色固体を得る。カラムクロマトグラフィーにより精製し溶離液:クロロホルム:メタノール=9:1,黄色固体342mgを得る収率605。実施例207の方法により、実施例208-210の化合物を合成する。実施例208SEN3シアノ43クロロ4フルオロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチル6アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミドMSM1:596実施例209SEN3シアノ443フルオロベンジルオキシ3クロロフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチル6アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミドMSM1:702実施例210SEN3シアノ43クロロ4ピリジン2イルメトキシフェニルアミノ7テトラヒドロフラン3イルオキシキノリン6イル4Nメチル6アミノ1ヘキサノールブタ2エンアミドMSM1:485[生物学的実施例]下記の生物学的実施例の記載に用いられる略語は以下の通りである。EGFRTK:上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ、A431ヒト上皮腺癌細胞株、A549:ヒト肺がん細胞株、LoVo:ヒト腸がん細胞株、NCIH460:ヒト大細胞肺がん細胞株、NCIN87:ヒト胃がん細胞株、SkBr3:ヒト乳癌細胞株、SW620:ヒト結直腸がん細胞株、BT474:ヒト乳癌細胞株、CCRFCEM/T:パクリタキセル耐性ヒト急性リンパ球白血病細胞、Fadu:ヒト頭頸部がん細胞株、BxPC3:ヒト膵臓がん細胞株、AsPC1:ヒト膵臓がん細胞株、SKOV3:ヒト卵巣癌細胞株、NCIH358:ヒト非小細胞肺がん細胞株、NCIH1650:ヒト非小細胞肺がん細胞株、MDAMB453:ヒト乳癌細胞株、PGT:ポリグルタミン酸チロシン、PBS:リン酸緩衝液,pH74、ATP:アデノシン三リン酸、TKB:チロシンキナーゼ反応緩衝液、SDS:ドデシルスルホン酸ナトリウム、PBST:005Tween20を含有するPBS、BSA:ウシ血清アルブミン、HRP:西洋ワサビペルオキシダーゼ、TMB:33’55’テトラメチルベンジジン、DTT:ジチオスレイトール、ddH2O:再蒸留水、MTT:ブルーテトラゾリウム、DMEM:Dulbecco’sModifiedEagle’sMedium、F12:F12NutrientMixtureHam、EDTA:エチレンジアミン四酢酸、RPMI1640:RPMI1640Medium、FBS:ウシ胎仔血清、SRB:スルホローダミン、Tris:トリスヒドロキシメチルアミノメタン、EMEM:MinimumEssentialMediumwithEarle’ssalts、NEAA:非必要なアミノ酸、McCoy’s5A:McCoy’s5AMedium、HEPEs:ヒドロキシエチルピペラジンエチルスルホン酸、DMSO:ジメチルスルホキシド。生物学的実施例1A431細胞成長抑制試験MTT検測一、試験材料:1細胞株:A431ヒト上皮腺癌細胞株2MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:45DMEM,45F1210FBS、膵酵素PBSで025w/vの溶液を調製し、053mMEDTAを添加し、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、2ml025膵酵素を入れて、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約15min消化させる。54ml完全培養液を入れて、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり2500個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き68h培養する。6培養液を吸引する。705mg/mlMTTを含有する無血清培養液を1ウェルあたり100μlで入れて、4h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例2BT474細胞成長抑制試験SRB検測一、試験材料:1細胞株:BT474ヒト乳癌細胞株2SRB:Sigmaaldrichから入手、商品番号:S9012、バッチ:047K3751、室温で保存され、1氷酢酸で04w/v作業液を調製し、4oC下で保存されるもの抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地90EMEM10FBS01mMNEAA,4oC下で保存、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、FBSウシ胎仔血清、Tris、氷酢酸、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取り、培養液を吸引し、5mLPBSを入れてプレートを1~2回洗浄する。2PBSを吸引し、025膵酵素15mLを入れ、30s浸潤する。3膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約5min消化させる。43mL完全培地を入れて、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製する。5細胞懸濁液を計数した後、1×105個/mlに希釈して均一に混合して播種し、37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日、1ウェルあたり、まず80μL/ウェルで完全培地を添加し、更に化合物を含有する培養液20μlを添加し、37oCにて、5CO2条件で引き続き70h孵育する。6培養液を吸引し、1ウェルあたり、10に希釈されたTCA固定した細胞100μLを添加し、4oCで冷蔵庫に1h放置する。7TCA固定液を吸引し、1ウェルあたり150μLddH2Oを添加してプレートを5回洗浄する。8固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。91ウェルあたり60μLSRB染色液を添加し、室温で15min染色する。10SRB染色液を吸引し、1ウェルあたり1氷酢酸150μLを入れて、プレートを5回洗浄する。11SRB染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。121ウェルあたり10mMTris100μLを入れて、振動してSRBを溶出させる。13570nMにてそのOD値を測定する。四、試験結果:1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例3A549細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:1細胞株:A4549ヒト肺がん細胞株2MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90F12K10FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを添加したもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素2mlを入れて、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約2min消化する。54ml完全培養液を入れて、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり2500個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。705mg/mlMTTを含有する無血清培養液を1ウェルあたり100μlで入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例4LoVo細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:1細胞株:LoVoヒト腸がん細胞株2MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを添加したもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素2mlを入れて、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約4min消化させる。54ml完全培養液を入れて、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり30004000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、4h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例5NCIH460細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:1細胞株:NCIH460ヒト大細胞肺がん細胞株2MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを添加したもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素2mlを入れて、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約2min消化する。54ml完全培養液を入れて、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり2500個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例6NCIN87細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:NCIN87ヒト胃がん細胞株MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを添加したもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素15mlを添加し、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約12min消化させる。545ml完全培養液を添加して、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり17000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養皿に播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例7SkBr3細胞に対する成長抑制試験SRB検測一、試験材料:1細胞株:SkBr3ヒト乳癌細胞株2SRB:Sigmaaldrichから入手、商品番号:S9012、バッチ:047K3751、室温で保存され、1氷酢酸で04w/v作業液を調製し、4oC下で保存されるもの抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90DMEM10FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、Tris、氷酢酸、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取り、培養液を吸引し、5mLPBSを入れてプレートを1~2回洗浄する。2PBSを吸引し、025膵酵素15mLを入れ、30s浸潤する。3膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約15~2min消化させる。44ml完全培養液を入れて、消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製する。5細胞懸濁液を計数した後、1×105個/mlに希釈して、均一に混合し、1ウェルあたり10000個細胞/100μlで播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き91h培養する。6培養液を吸引し、1ウェルあたり10に希釈されたTCA固定した細胞100μLを添加し、4oCで冷蔵庫に1h放置する。7TCA固定液を吸引し、1ウェルあたり150μLddH2Oを入れてプレートを5回洗浄する。8固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。91ウェルあたり60μLSRB染色液を添加し、室温で15min染色する。10SRB染色液を吸引し、1ウェルあたり1氷酢酸150μLを入れて、プレートを5回洗浄する。11SRB染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。121ウェルあたり10mMTris100μLを入れて、振動してSRBを溶出させる。13570nMにてそのOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞を播種する時に初期細胞含有量のOD値:To、化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値:PC、化合物を添加した試験ウェルに細胞が成長した後のOD値:Ti、化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド:NC。1TiToであると、化合物を添加した後、細胞は引き続き成長することを示す。この場合、試験ウェルと正常なウェルとの細胞割合対照細胞成長の百分率=TiTo/PCTo×1002TiToであると、化合物を添加した後、細胞は引き続き成長することを示す。この場合、試験ウェルと正常なウェルとの細胞割合対照細胞成長の百分率=TiTo/PCTo×100割合GI50は50にある時化合物の濃度である。2TiToであると、化合物を添加した後、細胞はだんだんなくなることを示す。この場合、死滅された細胞が播種された細胞に占める割合死滅された細胞の百分率=TiTo/ToNC×100LC50は初期播種濃度が半分になる時の化合物濃度である。3Ti=Toであると、化合物の存在下、細胞の成長と死亡はバランスを取るようになることを示し、当該時点に化合物の濃度をTGItotalgrowthinhibiton、全成長抑制と定義する。生物学的実施例9CCRFCEM/T細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:CCRFCEM/Tヒト急性リンパ球白血病細胞MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、PBS、96ウェル細胞培養プレート、三重溶解液:10SDS5イソブタノール0012MHCl。三、試験方法:1対数成長期までに細胞を培養し、当該細胞は浮遊細胞である。2細胞を遠心回収し、必要な濃度になるように完全培地で細胞を再懸濁させて細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり20000個細胞で96ウェル細胞培養皿に播種し、且つ化合物を添加し、最終体積は120μlにされる。37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。71ウェルあたり25mg/mlMTTを含有する無血清培養液30μlを添加して、3h培養する。81ウェルあたり150μl三重溶解液を添加して、室温で放置して溶解させる。9570nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例10Fadu細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:Fuduヒト頭頸部がん細胞株MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90EMEM10FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素15mlを添加し、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約5min消化させる。545ml完全培養液を添加して消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり6000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例11BxPc3細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:BxPC3ヒト膵臓がん細胞株MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素15mlを添加し、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約5min消化させる。545ml完全培養液を添加して消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり5000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例12AsPC1細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:AsPC1ヒト膵臓がん細胞株MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素15mlを添加し、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約75min消化させる。545ml完全培養液を入れて消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり8000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例13SKOV3細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:SKOV3ヒト卵巣癌細胞株MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90McCoy’s5A10FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素15mlを添加し、1min浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約5min消化させる。545ml完全培養液を入れて消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり4000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養皿に播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例14NCIH358細胞に対する成長抑制試験MTT検測一、試験材料:細胞株:NCIH358ヒト非小細胞肺がん細胞株MTT、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mlPBSを入れて1~2回洗浄する。3PBSを吸引し、025膵酵素15mlを添加し、1min浸潤する。4培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約5min消化させる。53ml完全培養液を添加して消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり10000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引する。71ウェルあたり05mg/mlMTTを含有する無血清培養液100μlを入れて、3h培養する。8培養液を軽く吸引する。91ウェルあたり100μlDMSOを入れて、振動して溶解させる。10490nMにてOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例15NCIH1650細胞に対する成長抑制試験SRB検測一、試験材料:1細胞株:NCIH1650ヒト非小細胞肺がん細胞株2SRB1氷酢酸で04w/v作業液を調製し、4oC下で保存されるもの、抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90RPMI164010FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、Tris、氷酢酸、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mLPBSを入れてプレートを1~2回洗浄する。3025膵酵素15mLを入れ、細胞を浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約3min消化させる。54mL完全培地を添加して消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり6000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引し、1ウェルあたり10に希釈されたTCA固定した細胞100μLを添加し、4oCで冷蔵庫に1h放置する。7TCA固定液を吸引し、1ウェルあたり150μLddH2Oを入れてプレートを5回洗浄する。8固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。91ウェルあたり60μLSRB染色液を添加し、室温で15min染色する。10SRB染色液を吸引し、1ウェルあたり1氷酢酸150μLを入れて、プレートを5回洗浄する。11SRB染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。121ウェルあたり10mMTris100μLを入れて、振動してSRBを溶出させる。13570nMにてそのOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例16MDAMB453細胞に対する成長抑制試験SRB検測一、試験材料:細胞株:MDAMB453ヒト乳癌細胞株SRB:1氷酢酸で04w/v作業液を調製し、4oC下で保存されるもの抗腫瘍化合物、DMSO。二、試薬と消耗品培地:90L1510FBS、膵酵素PBSで025w/v溶液を調製し、053mMEDTAを入れたもの、PBS、96ウェル細胞培養プレート。三、試験方法:1正常に培養された対数成長期の細胞を一皿10cm取る。2培養液を吸引し、5mLPBSを入れてプレートを1~2回洗浄する。3025膵酵素15mLを入れ、細胞を浸潤する。4膵酵素を吸引し、培養皿をインキュベーターへ移動させ、37oCで約3min消化させる。54mL完全培地を添加して消化を完了させ、1mlガンで慎重に細胞を洗い、且つ均一の単細胞懸濁液を調製し、1ウェルあたり7000個細胞/100μlで96ウェル細胞培養プレートに播種する。37oCにて、5CO2条件で徹夜培養する。翌日1ウェルあたり化合物を含有する培養液100μlを入れて、37oCにて、5CO2条件で引き続き72h培養する。6培養液を吸引し、1ウェルあたり10に希釈されたTCA固定した細胞100μLを添加し、4oCで冷蔵庫に1h放置する。7TCA固定液を吸引し、1ウェルあたり150μLddH2Oを入れてプレートを5回洗浄する。8固定液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。91ウェルあたり60μLSRB染色液を添加し、室温で15min染色する。10SRB染色液を吸引し、1ウェルあたり1氷酢酸150μLを入れて、プレートを5回洗浄する。11SRB染色液を完全に洗浄した後、室温で陰干しする。121ウェルあたり10mMTris100μLを入れて、振動してSRBを溶出させる。13570nMにてそのOD値を測定する。四、結果と処理1相対的抑制率の計算細胞に対する化合物の成長抑制率=PCn/PCNC×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長した後のOD値、n:化合物を添加した後の試験ウェルに細胞が成長した後のOD値、NC:化合物と細胞を添加しないブランクウェルのOD値バックグラウンド、IC50:抑制率は50である時の化合物の濃度、IC50値はOrigin75により適合して得られる。生物学的実施例17EGFRTKの抑制試験一、作業工程:12mg/mlPGTをPBSで02mg/mlまでに希釈し、1ウェルあたり50μlでELISAプレートに添加し、4oCで冷蔵庫に置いて、被覆され、一夜を過ごす。2被覆液を遠心分離して被覆を終止させる。PBSでプレートを三回洗浄し、たたいて乾燥させる3ELISAプレートを4oCで冷蔵庫に置いて、液を切って2h放置させる。4再蒸留水で各化合物の水溶液母液を必要な濃度の四倍に希釈した後、25μl/ウェルで化合物の希釈液を対応するELISAプレートのウェルに入れる。5再蒸留水で4mMATP溶液を50倍希釈し、十分に且つ均一に混合し後、それぞれ1ウェルあたり25μlで各ELISAプレートのウェルに入れる陰性対照を除く。62×TKBでEGFRキナーゼを800倍希釈する。更に1ウェルあたり50μlでELISAプレートのウェルに入れて、酵素反応を開始させる。且つ急速にELISAプレートを微振動機に置いて、室温で20min振蕩反応させる。71ウェルあたり100μlで2SDSをELISAプレートのウェルに添加して反応を終了させ、微振動機で十分に且つ均一に約5min混合する。8反応液を吸引し、PBSTでプレートを四回洗浄し、たたいて乾燥した後、1ウェルあたり100μlで、ブロッキング溶液3BSAのPBST溶液により025μg/mlに希釈されたマウス由来抗ホスホチロシンHRP抗体を入れ、室温で30min反応させる。9抗体の反応液を吸引し、PBSTでプレートを四回洗浄する。たたいて乾燥した後、100μl/ウェルでTMBペルオキシダーゼ基質を添加し、室温で光を避けて15min反応させる。102NH2SO4を100μl添加して発色反応を終了させる。気泡を除去した後、ELISA装置で450nmにてOD値を測定する。11抑制率の計算式:一部の化合物のEC50値は表1に示される。生物学的実施例18Her2酵素活性の抑制試験一、試験材料1Her2キナーゼ、CellSignalingTech、7382、Lot2、80°Cで保存される。2ELISAプレート、NuncMaxisorp、4424043被験化合物と対照化合物はいずれも自製品である。二、試験試薬1PBS:8g/LNaCl、02g/LKCl、29g/LNa2HPO412H2O、02g/LKH2PO42PBST:PBS005v/vTween203ブロッキング液:3BSAをPBSに溶解したもの4HEPEs緩衝液2×:50mMHEPEs、20mMMgCl2、01mMMnCl2、02mMNa3VO4、NaOHでpH74に調節した。5PGT,Sigma,CatP0275:PBSで溶解して2mg/ml貯蔵液を調製し、20°Cで保存される。6ATP:ddH2Oで溶解して4mM貯蔵液を調製し、20°Cで保存される。7マウス由来抗リン酸化チロシンHRP:Invitrogen037720、05mg/ml、4°Cで保存される。8TMB:CellSignalingTech、Cat7004L9DTT:ddH2Oで25M貯蔵液を調製し、20°Cで保存される。使用する直前、それを2×HEPEs緩衝液に入れて、最終濃度が125mMにされる。三、試験装置1ELISA装置、BioRad、Model6802プレート洗浄装置、BioRad、Model157534°C冷蔵庫、Frestech、ModelBCD213KC4微振動器、上海亜栄生化装置厂、MMI型580°C冷蔵庫、ハイアール、DW86L386型四、試験方法12mg/mlPGTをPBSで02mg/mlまでに希釈し、1ウェルあたり60μlで添加し、ELISAプレートを4oC冷蔵庫に置いて、被覆され、一夜を過ごす。2被覆液を遠心分離して被覆を終止させる。PBSでプレートを四回洗浄し、たたいて乾燥させる3ELISAプレートを4oC冷蔵庫に置いて、液を切って3h放置させる。4ddH2Oで2mM化合物水溶液をそれぞれ必要な濃度に希釈した後、25μl/ウェルで、対応するELISAプレートのウェルに添加する。5ddH2Oで2mMATP溶液を25倍希釈し、十分に均一に混合した後、1ウェルあたり25μlでそれぞれを各ELISAプレートのウェルに添加する陰性対照で25μlddH2Oを添加する。62×TKBでHer2キナーゼを800倍希釈し、更に1ウェルあたり50μlでELISAプレートのウェルに入れて、酵素反応を開始させる。且つ急速にELISAプレートを微振動機に置いて、温度を4°Cほど維持しながら8min振蕩反応させる。71ウェルあたり100μlで2SDSをELISAプレートのウェルに添加して反応を終了させ、微振動機で十分に且つ均一に約5min混合する。8反応液を吸引し、PBSTでプレートを四回洗浄し、たたいて乾燥した後、1ウェルあたり100μlで、ブロッキング溶液により025μg/mlに希釈されたマウス由来抗ホスホチロシンHRP抗体を入れ、室温で30min反応させる。9抗体の反応液を吸引し、PBSTでプレートを6回洗浄する。たたいて乾燥した後、100μl/ウェルでTMBペルオキシダーゼ基質を添加し、室温で光を避けて15min反応させる。102NH2SO4を100μl添加して発色反応を終了させ、気泡を除去した後、ELISA装置で450nmにて測定する。五、データ処理方法:OD値を相対的抑制率に変更する方法は以下の通りである。相対的抑制率1試験値NC平均値/PC平均値NC平均値×100その中、PC:化合物を添加しない対照ウェルに細胞が正常に成長したグループ、NC:化合物と細胞を添加しないブランクグループ。Her2に対する一部化合物のの抑制活性を測定した結果を表2に示す。上記のように、本発明の化合物は受容体チロシンキナーゼ、特にerbBファミリー、より具体的にはEGFRとHer2に対していずれも良い抑制活性を有する。本明細書で引用された全ての特許、特許出願公開公報、特許出願及び非特許である出版物はいずれも全文で参考として本明細書に引用される。上記から理解できるように、説明のために本明細書で本発明の具体的な実施形態は記載されたが、本発明の主旨と範囲を超えずに各種の変更を行うことができる。従って、本発明の範囲は付属した特許請求の範囲により限定されるべきである。"