"局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環状アルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成することを特徴とする方法。前記癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記癌は、肺非小細胞癌または頭頸部扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記化合物およびドセタキセルの投与前にコルチコステロイドによって被験体を前処置する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。追加の抗有系分裂治療、白金治療またはその両方を施す工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。制吐薬、止痢薬またはその両方をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。一次抗癌治療を終えた被験体をあらかじめ選択する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記処置される被験体を評価する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法であって、ここで該評価は、以下の:a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d前記癌の成長速度、e前記被験体の生存率、f前記被験体の癌症状の変化、g前記被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h前記被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i前記被験体のバイオマーカーの変化、またはi前記被験体の生活の質の変化、の少なくとも1つを測定する工程を含むことを特徴とする方法。前記化合物が、であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。前記化合物が、以下の:1投与の約1-3時間以内の約500pg/mLと約2500g/mLピークの間の17-ヒドロキシ代謝物;2約750pg/mLと約1750pg/mLの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿Cmax;および317-ヒドロキシ代謝物に対する約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUC、の1以上の結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与されることを特徴とする、請求項9に記載の方法。前記化合物が、継続的な投与、断続的な投与またはそれらの組み合わせとして投与されることを特徴とする、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の方法。局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み、式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環状アルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成することを特徴とする方法。前記癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。前記癌は、結腸直腸癌または頭頸部扁平上皮癌であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。化合物およびセツキシマブの投与前にコルチコステロイドによって被験体を前処置する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載の方法。トポイソメラーゼインヒビターを投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載の方法。制吐薬、止痢薬またはその両方をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載の方法。一次抗癌治療を終えた被験体をあらかじめ選択する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載の方法。前記処置される被験体を評価する工程をさらに含む、請求項12に記載の方法であって、ここで該評価は、以下の:a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d前記癌の成長速度、e前記被験体の生存率、f前記被験体の癌症状の変化、g前記被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h前記被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i前記被験体のバイオマーカーの変化、またはi前記被験体の生活の質の変化、の少なくとも1つを測定する工程を含むことを特徴とする方法。前記化合物が、であることを特徴とする、請求項12に記載の方法。前記化合物が、以下の:1投与の約1-3時間以内の約500pg/mLと約2500pg/mLピークの間の17-ヒドロキシ代謝物;2約750pg/mLと約1750pg/mLの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿Cmax;および317-ヒドロキシ代謝物に対する約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUC、の1以上の結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与されることを特徴とする、請求項12に記載の方法。前記化合物が、継続的な投与、断続的な投与またはそれらの組み合わせとして投与されることを特徴とする、請求項12乃至21のいずれか1項に記載の方法。本明細書には、別の治療薬とのウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体における癌を処置するための方法が提供される。本明細書にはまた、別の治療薬とのウォルトマンニンアナログの併用療法によって癌の処置のための特定の投薬レジメンが提供される。特定の実施形態において、治療薬は、タキソイドである。他の実施形態において、治療薬は、表皮成長因子受容体EGFRインヒビターである。本明細書には、1つの態様において、タキソイドとウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体の癌を処置するための方法が提供される。本明細書に記載される併用療法によって処置される癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌を含む。本明細書にはまた、タキソイドとウォルトマンニンアナログの併用療法によって、癌を有する被験体において固形腫瘍を減少させるための方法が提供される。本明細書にはまた、タキソイドとウォルトマンニンアナログの併用療法によって、癌を有する被験体において生活の質を改善または維持するための方法が提供される。1つの態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。幾つかの実施形態において、癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択される。他の実施形態において、癌は切除不能である。特定の例において、癌は、肺非小細胞癌NSCLCである。特定の例において、癌は、頭頸部扁平上皮癌SCCHNである。さらなる例において、癌は不治である。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の肺非小細胞癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の頭頸部扁平上皮癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の結腸直腸癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、同時に投与される。他の実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、連続して投与される。さらなる実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、単一組成で投与される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、経口の送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内か、槽内、腹腔内、皮内の注射である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、異なる投与の経路を介して投与される。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約0.1乃至約12mgで投与される。特定の例において、化合物は、毎日投与される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、静脈内で投与される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、3週ごとに周期的に投与される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、毎週投与される。幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約9週、少なくとも約12週、少なくとも約15週、少なくとも約18週、少なくとも約21週、少なくとも約24週、少なくとも約27週、少なくとも約30週、少なくとも約33週、少なくとも約36週、少なくとも約39週、少なくとも約42週、少なくとも約45週、少なくとも約48週、少なくとも約51週、少なくとも約54週、少なくとも約57週、少なくとも約60週、少なくとも約75週、少なくとも約90週、および少なくとも約120週、から成る群から選択される期間の間である。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、ドセタキセルおよび化合物は、キットで提供される。さらなる実施形態において、被験体は、ドセタキセルおよび化合物の投与前に、コルチコステロイドによって前処置される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、ドキソルビシン、シクロホスファミド及び/又はフルオロウラシルの治療に対するアジュバントである。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方である。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、一次抗癌治療を終えた被験体があらかじめ選択される他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性のためにあらかじめ選択される。特定の例において、PI-3キナーゼ、PTEN及び/又はK-RAS遺伝子中の遺伝子突然変異の評価によってあらかじめの選択される。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、方法はさらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここでの評価は:a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d癌の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の癌症状の変化、g被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i被験体のバイオマーカーの変化、またはi被験体の生活の質の変化の少なくとも1つを測定することを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物は以下である:化合物が以下である特定の例において:化合物は、次の1以上に結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与される:1投与の約1-3時間以内の約500pg/mLと約2500g/mLピークの間の17-ヒドロキシ代謝物;2約750pg/mLと約1750pg/mLの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿Cmax;および317-ヒドロキシ代謝物に対する約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUC。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、化合物はで以下である:幾つかの実施形態において、化合物は、継続的な投与として投与される。他の実施形態において、化合物は、断続的な投与として投与される。さらなる実施形態において、化合物は、継続的および断続的な投与の組み合わせとして投与される。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体において固形腫瘍を減少させるための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。また別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体の生活の質を改善または維持するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびドセタキセルを形成する。また本明細書には、別の態様において、表皮成長因子受容体EGFRインヒビターとウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体における癌を処置するための方法が提供される。本明細書に記載される併用療法によって処置される癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌を含む。本明細書にはまた、EGFRインヒビターとウォルトマンニンアナログの併用療法によって癌を有する被験体における固形腫瘍を減少させるための方法が提供される。また本明細書には、EGFRインヒビターとウォルトマンニンアナログの併用療法によって癌を有する被験体における生活の質を改善または維持する方法が提供される。1つの態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。幾つかの実施形態において、癌は、頭頚部癌、肺癌、卵巣癌、肝臓癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、腎臓癌、子宮頚部癌、子宮癌、前立腺癌、食道癌および胃癌から成る群から選択される。他の実施形態において、癌は切除不能である。特定の例において、癌は、肺非小細胞癌NSCLCである。特定の例において、癌は、頭頸部扁平上皮癌SCCHNである。特定の例において、癌は、結腸直腸癌である。さらなる例において、癌は不治である。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の肺非小細胞癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の頭頸部扁平上皮癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の結腸直腸癌を有する被験体を処置するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、同時に投与される。他の実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、連続して投与される。さらなる実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、単一組成で投与される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物の投与は、注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、経口の送達によって行われる。特定の例において、注射は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、皮内の注射である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、異なる投与の経路を介して投与される。特定の実施形態において、化合物は、経口で投与される。特定の実施形態において、化合物は、カプセル形態で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約0.1乃至約12mgで投与される。特定の例において、化合物は、毎日投与される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、セツキシマブは、静脈内で投与される。幾つかの実施形態において、セツキシマブは、3週ごとに周期的に投与される。幾つかの実施形態において、セツキシマブは、毎週投与される。幾つかの実施形態において、投与は、少なくとも約3週、少なくとも約6週、少なくとも約9週、少なくとも約12週、少なくとも約15週、少なくとも約18週、少なくとも約21週、少なくとも約24週、少なくとも約27週、少なくとも約30週、少なくとも約33週、少なくとも約36週、少なくとも約39週、少なくとも約42週、少なくとも約45週、少なくとも約48週、少なくとも約51週、少なくとも約54週、少なくとも約57週、少なくとも約60週、少なくとも約75週、少なくとも約90週、および少なくとも約120週、から成る群から選択される期間の間である。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、セツキシマブおよび化合物は、キットで提供される。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、トポイソメラーゼインヒビターを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、イリノテカンを含む。またさらなる実施形態において、本明細書で提供される方法はさらに、制吐薬、止痢薬またはその両方である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、H1アンタゴニストによって前処置される。本明細書で提供される方法のさらなる実施形態において、一次抗癌治療を終えた被験体があらかじめ選択される。他の実施形態において、被験体は、化合物の投与に対する感受性のためにあらかじめ選択される。特定の例において、PI-3キナーゼ、PTEN及び/又はK-RAS遺伝子中の遺伝子突然変異の評価によってあらかじめの選択される。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、方法はさらに、処置される被験体を評価する工程を含み、ここでの評価は:a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d癌の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の癌症状の変化、g被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i被験体のバイオマーカーの変化、またはi被験体の生活の質の変化の少なくとも1つを測定することを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、化合物は以下である:化合物が以下である特定の例において:化合物は、以下の1以上の結果をもたらすのに十分な投与量および頻度で投与される:1投与の約1-3時間以内の約500pg/mLと約2500g/mLピークの間の17-ヒドロキシ代謝物;2約750pg/mLと約1750pg/mLの間の17-ヒドロキシ代謝物の血漿Cmax;および317-ヒドロキシ代謝物に対する約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUC。本明細書で提供される方法の他の実施形態において、化合物は以下である:幾つかの実施形態において、化合物は、継続的な投与として投与される。幾つかの実施形態において、化合物は、断続的な投与として投与される。さらなる実施形態において、化合物は、継続的および断続的な投与の組み合わせとして投与される。別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体において固形腫瘍を減少させるための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含み;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。また別の態様において、本明細書には、局所的に進行した、再発性の、または転移性の癌と診断された被験体の生活の質を改善または維持するための方法が提供され、該方法は、以下から選択される化合物を被験体に投与する工程を含む;式中、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環、およびセツキシマブを形成する。<引用による組み込み>本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が、それぞれ、明確に且つ個々に引用によって組み込まれると示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。PI-3キナーゼは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3つの位置の水酸基をリン酸化することができる、関連する酵素のファミリーである。それらは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。これらの機能の多くは、タンパク質リン酸化酵素BAktを活性化するPI-3キナーゼの能力に関する。PI-3キナーゼのp110δアイソフォームの遺伝的および薬理学的な不活性化によって、この酵素が、T細胞、B細胞、マスト細胞および好中球の機能にとって重要であることが明らかとなった。従って、p110δは、炎症反応および自己免疫反応および移植拒絶反応を予防または処置することを目的とする薬物に関する有望な標的であると考えられる。最近の証拠が示したのは、PI-3キナーゼのp110αアイソフォームをコード化する遺伝子が、様々なヒト癌において変異させられることである。例えば、キナーゼの過剰発現につながるp110αの変異は、ヒト肺癌において見られる。PI-3キナーゼ活性はまた、卵巣癌、頭頚部癌、尿路癌、結腸癌および子宮頚部癌において高められることが見られる。さらに、PI-3キナーゼ活性を拮抗するリン酸PtdIns3,4,5P3は、存在しないか、または進行した、前立腺癌、子宮内膜癌、腎癌、神経膠癌、黒色腫癌、および肺小細胞癌を含む、様々なヒト癌において変異させられる。したがって、PI-3キナーゼ活性の阻害は、特定のヒト癌の処置を提供する。<癌の処置>本明細書には、特定の実施形態において、治療薬とウォルトマンニンアナログの併用療法によって被験体における癌を処置するための方法が提供される。また本明細書には、化合物、医薬組成物、治療薬とウォルトマンニンアナログの併用療法のためのそのような化合物を含む薬剤が提供される。特定の例において、治療薬は、ドセタキセルである。他の例において、治療薬は、セツキシマブである。本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、限定されないが、乳癌、肺癌、頭頚部癌、脳癌、腹部癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、副咽頭癌、消化器癌、神経膠腫、肝臓癌、舌癌、神経芽腫、骨肉腫、卵巣癌、腎癌、膵臓癌、網膜芽細胞腫、子宮頚部癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、リンパ腫、白血病、血液癌、未分化甲状腺腫瘍anaplasticthyroidtumor、皮膚の肉腫、黒色腫、腺様嚢胞腫瘍、肝様腫瘍、肺非小細胞癌、軟骨肉腫、膵島細胞腫瘍、去勢抵抗型を含む前立腺癌、卵巣癌、及び/又は限定されないが、頭頚部の扁平上皮癌、結腸直腸癌、膠芽腫、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、膵癌、平滑筋肉腫および乳癌を含む癌腫を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、肺非小細胞癌NSCLCなどの肺癌を処置する。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、頭頚部の扁平上皮癌SCCHNなどの頭頚部癌を処置する。本明細書に記載される併用療法は、局所的に進行した、転移性である、及び/又は再発性である病期を含む、様々な病期の癌を処置する。癌の病期分類において、局所的に進行したとは、一般に、局部から近くの組織及び/又はリンパ節まで広がった癌として定義される。ローマ数字での病期分類システムにおいて、通常、局所的に進行したとは、第2期または第3期に分類される。転移性の癌は、癌が身体の全体を通って離れた組織および臓器に広がる病期である第4期。一般に、再発性として明示された癌は、癌が、通常はしばらくした後に、寛解期の後に、または腫瘍が目に見えて除去された後に再発すると定義される。再発は、局所的であり得る、すなわち、元の位置と同じ位置に現われる、または遠位であり得る、すなわち、身体の異なる部分に現われるかのどちらかである。特定の例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、切除不能であるか、または外科手術によって取り除かれることができない。さらなる例において、本明細書に記載される併用療法によって処置可能な癌は、不治であり、すなわち、現在の処置方法によって処置可能ではない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次の又は主要な治療として施される。本明細書に記載される併用療法による処置に適している他の被験体は、一次抗癌治療を完了した被験体を含む。一次抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、ホルモン療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者において癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。一次およびそれに続く治療に関する化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、MDV3100、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックスデガレリクス、アンドロゲン合成インヒビターアビラテロン、TOK-001、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチンCDDP、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素nitrosurea、ダクチノマイシン、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンplicomycin、マイトマイシン、エトポシドVP16、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスティンおよびメトトレキサート、トポイソメラーゼインヒビター例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシドまたは前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くはまた、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤と同様にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法の薬剤としても言及される。一次およびそれに続く治療に関する放射線治療は、DNA損傷を引き起こす因子を含み、γ線、X線として知られるもの、及び/又は腫瘍細胞への放射性同位元素の配向された送達を含む。DNA損傷因子の他の形態は、マイクロ波およびUV照射を含む。これらの因子はすべて、恐らく、DNA、DNAの先駆物質、DNAの複製および修復、および染色体の組み立てassemblyおよび維持への広範囲の損傷に影響を与える。X線に関する投薬範囲は、2000乃至6000のレントゲンの単回用量に対して、長時間にわたる例えば、3~4週間50乃至200のレントゲンの日用量の範囲であり得る。放射性同位元素に関する投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上の、あるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素などに接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的に又は間接的にのいずれかで、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。免疫療法は、Sipuleucel-TProvenge登録商標、ベバシズマブなどを含む。遺伝子療法は、治療上のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与されることを含む。治療上の遺伝子は、細胞増殖の誘発因子腫瘍誘発遺伝子、細胞増殖のインヒビター腫瘍抑制因子、またはプログラム細胞死の誘発因子アポトーシス促進遺伝子のアンチセンスバージョンを含み得る。ある型の外科手術は、切除可能な癌に関して行われる。外科手術のタイプは、予防的な、診断上または病期分類の、治療的な及び病状緩和の外科手術を含み、一次およびそれに続く治療として行われ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次療法の効果がなくなった後、または癌が再発した後に、二次療法として施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、一次療法および二次療法が失敗した後に、三次療法治療として施される。さらなる実施形態において、一次療法または二次療法を完了した個人があらかじめ選択される。幾つかの例において、本明細書に記載される併用療法は、前の白金ベースの治療が失敗した患者に施される。他の実例において、本明細書に記載される併用療法は、前のイリノテカン療法が失敗した患者に施される。被験体はまた、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の感受性及び/又は有効性のためにあらかじめ選別または選択され得る。被験体が併用療法を受けることを可能にする特定のバイオマーカーに関して、被験体は検査され得る。例えば、ホスファターゼテンシンホモログPTENの変異およびバイオマーカーおよびPI-3K触媒サブユニットの活性化変異などのバイオマーカーは、本明細書に記載される併用療法に対する感受性を増加させ得るが、一方でRas経路の変異などの他の変異は、感受性を減少させ得る。幾つかの実施形態において、被験体は、例えば、PTENの変異状態、PTENのコピー数、PI3Kの遺伝子増幅、PI3Kの触媒サブユニットアルファPIK3CAの変異状態、K-rasの変異状態、及び/又はB-rafの変異状態に基づいてあらかじめ選択される。下記のセクションにおいて、さらなるバイオマーカー候補が熟慮され、記載される。<ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼPI-3K>ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼPI-3Kは、信号を細胞膜上の細胞表面受容体から下流の中間物に送信するのに重大な役割を果たす細胞内脂質キナーゼのファミリーである。PI-3Kは、細胞の成長、増殖、分化、運動、生存および細胞内移動を含む、多様なリストの細胞機能に関連付けられる。構造および基質特異性に基づいて分類される3つのクラスのPI-3KクラスI、IIおよびIIIがある。クラスIのPI-3Kは、細胞膜に関連するホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸PIP2をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール3,4,5-三リン酸PIP3を形成する、調節サブユニットおよび触媒p110サブユニットによって形成されるヘテロダイマーである。PIP3は、報告によれば、PI-3Kの主要なエフェクターである、セリンタンパク質キナーゼAKTに結合することで、細胞の成長、代謝、生存、および増殖に加え、血管形成への後効果とともに、ラパマイシンmTORの哺乳類標的を含む、下流のシグナル伝達中間物の活性化を引き起こす。腫瘍抑制遺伝子のホスファターゼテンシンホモログPTENは、報告によれば、PIP3を脱リン酸化し、PIP2に戻すことよって、クラスIのPI-3Kの活性を中和する。PI-3Kの活性化は、報告によれば、BrutonチロシンキナーゼおよびTecファミリーキナーゼ、血清およびグルココルチコイド調節キナーゼ、およびGTPアーゼの調節因子を含む、他のAKT非依存性の経路に影響を与えるが、これらの経路の役割はあまり明確に定義されていない。クラスIのPI-3Kは、クラスIAおよびクラスIBのサブファミリーにさらに分けられる。クラスIAのPI-3Kは、表皮成長因子受容体EGFR、インシュリン様増殖因子IGF、血小板由来増殖因子PDGFおよびHer2/neuなどの、受容体チロシンキナーゼによって主に活性化される調節p85サブユニットPIK3R1および触媒p110サブユニットによって形成される。幾つかのアイソフォームは、p110のα、β、γおよびδのアイソフォームを含んで、各々のサブユニットのために存在する。αおよびβのアイソフォームは、遍在して発現されるが、一方でδアイソフォームの発現は、白血球に限定される。クラスIBのPI-3Kは、p110サブユニットおよびp101調節サブユニットからなる。クラスIBのPI-3Kは、Gタンパク質共役受容体によって活性化される。最もよく特徴がわかっているクラスIBのPI-3Kは、p110のガンマアイソフォームを含み、主として白血球の他に、心臓、膵臓、骨格筋、および肝臓において発現される。クラスIAのPI-3Kを通る増加したシグナル伝達は、多くの異なる形態の癌に関係する。PI-3K経路の異常性が確認された癌は、肺非小細胞癌NSCLC、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、頭頚部の扁平上皮癌SCCHN、子宮頚部癌、膠芽腫、黒色腫、および結腸直腸癌を含む。PI-3Kはまた、他の癌においても熟考される。PI-3K経路を通る増加したシグナル伝達につながる報告された機構は、増加した受容体チロシンキナーゼRTK活性、p110αアイソフォームにおける活性化変異、p85サブユニットにおける変異、およびPTENにおける変異および欠失を含む。PIK3CA遺伝子の増幅も、肺および頭頚部の扁平上皮細胞癌腫を含む、多くの腫瘍において観察されたが、この観察は、増加したPI-3K活性にはまだ直接的に関連付けられていない。<ウォルトマンニンアナログ>ウォルトマンニンは、菌株の培養液から分離された自然発生の化合物、ペニシリウム属ウォルトマンニン、タラロミセス属ウォルトマンニン、ペニシリウム属フニクロスムおよび関連する微生物である。ウォルトマンニンは、キナーゼ上の特異的なリジン:p110αアイソフォームの触媒部位のATP結合ポケットのLys802またはp110γアイソフォームのLys883、との共有結合相互作用を介してPI-3Kを不可逆的に阻害する。例えば、p110α、p110β、p110δ、およびp110γなどの、PI-3Kのほとんどのアイソフォームは、等しくウォルトマンニンによって阻害される。しかしながら、ウォルトマンニンは、肝臓および血液の毒性を実証し、生物学上不安定な分子である。中性のpHで、37°Cまたは0°Cのいずれかで水溶液として保存されたサンプルは、フラン環の加水分解の開放hydrolyticopeningによる分解を受けやすい。フラン環の求電子性が、ウォルトマンニンの阻害活性の中心であることが示された。PI-3Kの不可逆阻害は、ウォルトマンニンの位置C20でのフラン環に対するキナーゼの活性リジンの攻撃後に、エナミンの形成によって生じる。ウォルトマンニンの分解は、PI-3Kに対するその阻害活性に妨害する。ウォルトマンニンは、PI-3Kのナノモルインヒビターであるが、肝臓に対するその不安定性および毒性は、結果として、動物モデル中の変動性活動をもたらす。ウォルトマンニンアナログは、ベースウォルトマンニン化合物の毒性および安定性を改善することが熟慮され、記載された。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、以下の式IA又はIBの化合物を含み:式中、---は、随意の結合であり;nは、1-6であり;Yは、ヘテロ原子であり;R1およびR2は、不飽和のアルキル、非線形のアルキル、環式のアルキル、および置換されたアルキルから独立して選択され、または原子と一緒に付けられるR1及びR2は、ヘテロシクロアルキル基を形成し;R3は、存在しないか、H、またはC1-C6の置換又は非置換のアルキルであり;R4は、C=OR5、C=OOR5、S=OR5、SO2R5、PO3R5、C=ONR5R6であり;R5は、置換又は非置換のC1-C6アルキルであり;及びR6は、置換又は非置換のC1-C6アルキルである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、以下の式IIAまたはIIBの化合物を含み:式中、Yは、ヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、非線形のアルキル、環式のアルキル、および置換されたアルキルから独立して選択され、Yと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環を形成する。式IIAまたはIIBの化合物の特定の実施形態において、Yは、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、R1およびR2は、不飽和のアルキル、環式のアルキルから独立して選択され、またはYと一緒にR1およびR2は、ヘテロ環を形成する。さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸4-ジアリルアミノメチレン-6-ヒドロキシ-1-α-メトキシメチル-10β,13β-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレンphenanthren-11-イルエステルPK-866である:またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、以下の構造を有する、酢酸6-ヒドロキシ-1α-メトキシメチル-10β,13β-ジメチル-3,7,17-トリオキソ-4-ピロリジン-1-メチレン-1,3,4,7,10,11β,12,13,14α,15,16,17-ドデカヒドロ-2-オキサ-シクロペンタ[a]フェナントレン-11-イルPX-867である:さらなる実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、限定されないが、PX-868、PX-870、PX-871、PX-880、PX-881、PX-882、PX-889、PX-890、DJM2-170、DJM2-171、DJM2-177、DJM2181及びそれらの組み合わせから選択される、化合物を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法の方法に適したウォルトマンニンアナログは、英国特許第2302021号に記載される化合物を含み、その化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。<ウォルトマンニンアナログのさらなる形態>実施形態の範囲において、ウォルトマンニンアナログは、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物水和物を含む、アモルファス相、部分的に結晶性の形態および結晶性形態すべての多形体を含む、プロドラッグ、代謝物、N-オキシド、同位体的に標識化された立体異性体および立体異性体などの、本明細書に記載される化合物のさらなる形態を含む。ウォルトマンニンアナログは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換される、または有機塩基と調和するcoordinateswith時のいずれかにおいて形成される、薬学的に許容可能な塩として調製され得る。さらに、開示される化合物の塩形態は、出発物質または中間物の塩を使用して調製され得る。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、化合物の遊離塩基形態を、限定されないが、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などの無機酸;および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Q-トルエンスルフォン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4′-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸などの有機酸を含む、薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容可能な塩のタイプである薬学的に許容可能な酸付加塩として調製され得る。あるいは、本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、化合物の遊離酸形態を、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基、および水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含む、薬学的に許容可能な無機塩基または有機塩基と反応させることによって、薬学的に許容可能な塩のタイプである薬学的に許容可能な塩基付加塩として調整され得る。薬学的に許容可能な塩に対する言及が、溶媒付加形態またはその結晶性形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒での結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは、溶媒がアルコールである時に形成される。ウォルトマンニンアナログの溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製または形成され得る。ほんの一例ではあるが、ウォルトマンニンアナログの水和物は、限定されないが、ジオキサン、トルエン、酢酸アルキル、アニソール、テトラヒドロフランまたはメタノールを含む、有機溶媒を用いて、水性/有機溶媒混合物からの再結晶によって都合よく調製され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、多形体としても知られる、結晶性形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学及び電気学上の特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの、様々な要因は、支配的なtodominate単結晶形態を引き起こし得る。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、酸化されていない形態におけるウォルトマンニンアナログは、限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィン、水素化硼素リチウム、水素化硼素、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロミドなどの還元剤によって、0乃至80°Cで処置することによって、式Iの化合物のN-オキシドから調製され得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、同位体的に標識化され、1つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。幾つかの実施形態において、1つ以上の水素原子は、重水素で置換される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上の代謝部位は、重水素化される。幾つかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、増加したインビボの半減期または減少した必要用量などの、より大きな代謝安定性から結果的に生じる特定の治療上の利点を与える。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、プロドラッグとして調製され得る。プロドラッグは、一般的に薬物前駆体であり、この薬物前駆体は、被験体への投与及びその後の吸収に続いて、代謝経路による変換などの、幾つかの過程を介して、活性な、またはより活性な種へと変換される。プロドラッグの中には、プロドラッグ上に存在する化学基を有するものもあり、これよって、活性を和らげ、及び/又は薬物に溶解度または幾つかの他の特性を与える。一旦、化学基がプロドラッグから開裂及び/又は変更されると、活性薬物が生じる。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。制限のない、プロドラッグの例は、エステルプロドラッグとして投与されることで、水溶性が移動に悪影響を与える細胞膜にわたる伝達を促進するが、その後、一旦水溶性が有益な細胞内にあると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、ウォルトマンニンアナログである。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝され、活性部分を明らかにする酸基に結合された短鎖ペプチドポリアミノ酸であり得る。本明細書に記載される実施形態のいくつかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、代謝物である。本明細書に開示されるウォルトマンニンアナログの代謝物は、ウォルトマンニンアナログが代謝される時に形成される、そのウォルトマンニンアナログの誘導体である。用語活性代謝物は、ウォルトマンニンアナログが代謝される生体内変換されるときに形成される、ウォルトマンニンアナログの生物学的に活性な誘導体を指す。用語代謝されたmetabolizedは、本明細書で使用されるように、特定の物質が有機体によって変化させられることによる限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含むプロセスの全体を指す。従って、酵素は、ウォルトマンニンアナログへの特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームP450は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼUGTは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する例えば共役結合反応。代謝についてのさらに詳しい情報は、ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thEdition,McGraw-Hill1996において入手可能である。1つの実施形態において、本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの分析、または化合物の肝細胞とのインビトロでのインキュベーションおよび結果的に生じた化合物の分析のいずれかによって確認される。本明細書に記載される幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、限定されないが、初回通過代謝から結果として生じる代謝物を含む。幾つかの実施形態において、代謝物は、ウォルトマンニンアナログの17-ヒドロキシ17-OH誘導体である。幾つかの実施形態において、代謝物は、PX-866の誘導体である。他の実施形態において、代謝物は、PX-867の誘導体である。幾つかの例において、PX-866の代謝物は、以下の構造式を有する:他の例において、PX-867の代謝物は、以下の構造式を有する:さらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログの代謝物は、ウォルトマンニンアナログの11,17-ヒドロキシ11,17-OH誘導体である。幾つかの例において、PX-866の代謝物は、以下の構造式を有する:他の例において、PX-867の代謝物は、以下の構造式を有する:PX-866は、p110触媒サブユニットのATP結合部位に共有結合する、クラスIのP1-3Kのパンアイソフォームpan-isoformインヒビターである。本明細書には、17-ヒドロキシPX-866誘導体に対するPX-866の急速な代謝を示す研究が記載される。17-ヒドロキシPX-866代謝物は、p110αおよびp110βのアイソフォームに対して、2乃至5倍の細胞増殖アッセイにおける効力potencyの増加を有する。例えば、細胞ベースのアッセイにおいて、17-ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物に対する39nMに対して、p110αIC5014nMでありPX-866、17-ヒドロキシ代謝物の効力は、親化合物に対する88nMに対して、p110βIC5057nMであるPX-866。表1は、インビトロのキナーゼアッセイにおける17-ヒドロキシPX-866代謝物の効力を示す:<ウォルトマンニンアナログの合成>本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、当業者に公知の標準合成技術を使用して、または本明細書に記載される方法と組み合わせた当業者に公知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度および他の反応条件は、当業者の慣習および知識によって変わり得る。ウォルトマンニンアナログの合成に使用される出発物質は、AldrichChemicalCo.Milwaukee,Wis.、SigmaChemicalCo.St.Louis,Mo.などの、商業的供給源から得られ得る、または出発物質は合成され得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Wiley1992;CareyandSundberg,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY4thEd.,Vols.AandBPlenum2000,2001、およびGreenandWuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS3rdEd.,Wiley1999これら全ては、それらの全体が引用によって組み込まれるに記載されるような当業者に既知の技術と物質を使用して合成され得る。本明細書に開示されるようなウォルトマンニンアナログの調製のための一般的な方法は、当該技術分野において公知の反応に由来し、該反応は、本明細書に提供されるように、式において見られる様々な部分を導入するために、当業者によって理解されるように、適切な試薬および条件を使用することによって変更され得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログのための更なる合成の方法およびスキームは、例えば、米国特許第5,480,906号、米国特許第7,335,679号、および米国特許出願公開番号2007/0191466において見られ得、その各々は、ウォルトマンニンアナログの合成のための引用によって本明細書に組み込まれる。<ウォルトマンニンアナログの医薬組成物>ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、限定されないが、以下のものを含む、当該技術分野に公知の任意の従来の形態および経路によって医薬組成物として治療上有効な量で投与され得る:注射、経皮、鼻、肺、膣、直腸、バッカル、眼、耳、局部、局所、または経口の投与。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの注射可能な医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、または皮内の注射である。さらに、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、急速放出製剤の形態、徐放製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供され得る。経口投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、活性化合物を、当該技術分野に周知の、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせることによって、容易に調剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される被験体による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように製剤されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、所望されれば、錠剤またはドラゼーコアを得るために、適切な助剤を加えた後に、1以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される化合物の1以上と混合させ、随意に、結果として生じる混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって得られ得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む砂糖などの、充填剤;例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物;またはポリビニルピロリドンPVPまたはポビドンまたはリン酸カルシウムなどの、他のものである。所望されれば、交差結合クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸又はそのアルギン酸ナトリウムなどの塩などの、崩壊剤が加えられ得る。ドラゼーコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を随意に含み得る。色素またはピグメントは、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーのコーティングに加えられ得る。経口で使用され得る医薬調製物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤の他に、グリセロールまたはソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた軟らかい、密閉されたカプセル剤も含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、及び/又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合によって、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、液動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、粉末形態であり、硬ゼラチンカプセルへ直接充填される。口腔内または舌下の投与に関して、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとり得る。注射可能な組成物は、ボーラス注射または持続注入に関係する。ウォルトマンニンアナログの注射可能な組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、水溶液またはエマルションとして、非経口注射または任意の他のタイプの注射に適した形状であり得、懸濁剤、安定化剤、及び/又は分散剤などの、製剤化剤formulatoryagentsを含み得る。組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、結節内、腫瘍内、槽内、腹腔内、及び/又は皮内の注射のために製剤され得る。注射による投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水溶性の注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含み得、高濃縮溶液の調製を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前には、好適なビヒクル、例えば、滅菌したピロゲンを含まない水で構成するための粉末形態であり得る。様々な実施形態において、ウォルトマンニンアナログ組成物は、眼または耳への送達のための液体の形態である。液体の形態は、限定しない例として、原液、溶液、懸濁液、分散液、コロイド、気泡などを含み、既知の方法によって製剤され得る。ウォルトマンニンアナログは、局所投与され得、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、軟膏剤などの、様々な局所的に投与可能な組成物に製剤され得る。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤、緩衝液、および防腐剤を含み得る。ウォルトマンニンアナログの経皮投与に適した製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し得、ポリマーまたは接着剤中で溶解及び/又は分散される、脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であり得る。このようなパッチは、連続的、パルス状、またはオンデマンドの医薬品の送達のために構築され得る。またさらに、ウォルトマンニンアナログの経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成され得る。さらに、経皮的なパッチは、ウォルトマンニンアナログの制御された送達を提供し得る。律速膜を使用することによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増加するために使用され得る。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材backingmember、随意に担体を備える化合物を含み、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリアを含有するリザーバー、および装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯bandageの形態である。肺または鼻への送達のための吸入による投与に関して、ウォルトマンニンアナログは、エアロゾル、噴霧、または粉末としての形態であり得る。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体を用いて、加圧型パックまたはネブライザーから送り出されるエアロゾルの噴霧という形状で効果的に送達される。加圧エアロゾルの場合において、投与ユニットは、測定された量を送達する弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器または注入器において使用するためのゼラチンなどの、カプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉末を含んで製剤され得る。ウォルトマンニンアナログは、浣腸剤、潅注液、ゲル、気泡、エアロゾル、坐剤、ゼリー状の坐薬、または停留浣腸剤などの、直腸または膣の組成物において製剤され得、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤の他に、ポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーも含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。当業者は、全身よりもむしろ局所での方法で、例えば、臓器への直接的な化合物の注入を介して、しばしばデポー製剤または持続放出性製剤においてウォルトマンニンアナログを投与し得る。さらに、当業者は、標的薬物送達システムにおいて、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームにおいて、ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物を投与し得る。リポソームは、臓器の標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る調製物へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、適切なものとして、および当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。ウォルトマンニンアナログを含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスの手段によるなどの、従来の方法で製造され得る。医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤、および本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを活性成分として、遊離酸または遊離塩基の形態で、または薬学的に許容可能な塩形態で含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、N-オキシド、多形体としても知られる結晶性形態に加え、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの状況において、ウォルトマンニンアナログは、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログは、非溶媒和形態と同様に、溶媒和形態で、水、エタノールなどの、薬学的に許容可能な溶媒と共に存在し得る。本明細書に示されるウォルトマンニンアナログの溶媒和形態はまた、本明細書に開示されるべきと考えられる。さらに、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体と、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び/又は緩衝液を含み得る。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含み得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログを含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物または液体を形成するために、1以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤または担体を用いて、ウォルトマンニンアナログを製剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を含む。液体組成物は、本明細書に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液体溶液または懸濁液中にあり得るか、使用前に液体中で溶液または懸濁液に適した固形形態であり得るか、またはエマルションとしてあり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を含み得る。ウォルトマンニンアナログの医薬組成物のさらなる形態は、併用療法のための単一の剤形において、他の活性薬剤、例えば、ドセタキセルと一体化され得る。単一の剤形は、両方の薬剤が同時に放出される場合、または限定されないが、持続放出timedrelease、遅延放出、pH放出、パルス状放出などを含む、既知の変更された放出機序を介した、各薬剤の連続した放出がある場合に放出するように製剤され得る。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdEaston,Pa.:MackPublishingCompany,1995;Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.andLachman,L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980;およびPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,SeventhEd.LippincottWilliamsWilkins1999において見られ得、それら全体が引用によって本明細書に組み込まれる。<ウォルトマンニンアナログの投与量>本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビター及び/又は本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの投与量は、任意の適切な方法によって決定され得る。最大耐用投与量MTDおよび最大反応投与量MRDは、確立された動物およびヒト実験のプロトコルを介して決定され得、本明細書に記載される例においても決定され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログの毒性および治療効果は、限定されないが、LD50個体群の50が死に至る用量およびED50個体群の50に治療上有効な用量を決定することを含む、細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、LD50とED50との間の比率として表され得る。高い治療指数を示すウォルトマンニンアナログが対象となる。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに使用するための様々な投与量を製剤するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小の毒性を有するED50を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で変わり得る。最大反応投与量または最大耐用投与量のパーセントで表わされる、さらなる相対的な投与量は、プロトコルを介して容易に得られる。幾つかの実施形態において、このような量に相当する所与のウォルトマンニンアナログの量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患状態およびその重症度、個性例えば、体重、性別などの要因によって変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境によって決定され得る。しかしながら、他の実施形態において、成人の処置に利用される投与量は、典型的には、1日当たり約0.01mg乃至約5000mg、または1日当たり約1mg乃至~約1500mgの範囲内である。1つの実施形態において、所望の投与量は、都合よく、単回投与で提供されるか、または同時にもしくは短時間で投与される、または適切な間隔で、例えば1日に2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり、約0.01mg乃至1000mg、約0.1mg乃至約100mg、約1乃至約20、約2mg乃至約12mgの投与量で提供される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、約0.01mg、約0.05mg、約0.1mg、約0.2mg、約0.4mg、約0.6mg、約0.8mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、約10mg、約11mg、約12mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約40mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約500、mg、約750mg、約1000mg、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能なderiable範囲の日用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約1mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約2mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約3mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約4mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約5mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約6mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約7mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約8mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約9mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約10mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約11mgの用量で提供される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、1日当たり約12mgの用量で提供される。本明細書に記載される1日当たりの用量は、1日2回、1日3回、1日4回などを与えられるサブ用量の形態で、1日当たり1回または1日当たり複数回与えられ得、ここで、サブ用量の数は、1日当たりの用量に等しい。さらなる実施形態において、式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビター及び/又は本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約0.001乃至約100mg/kgである。1つの実施形態において、式IA、IB、IIAまたはIIBの化合物または任意の他のPI-3キナーゼインヒビター及び/又は本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログに適した毎日の投与量は、体重当たり約0.01乃至約10mg/kgである。幾つかの実施形態において、限定されないが、ヒトを含む大型哺乳動物における示される1日当たりの投与量は、約0.02mg乃至1000mgの範囲であり、限定されないが、1日最大4回までを含む分割用量で都合よく投与される。1つの実施形態において、1日当たりの投与量は、持続徐放性形態で投与される。1つの実施形態において、経口投与のための適切なユニット剤形は、約1乃至500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の1日の投与量または量は、本明細書に示される範囲よりも低いか又は高く、これは、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、1日の及びユニットの投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、最大耐用投与量MTDで提供される。他の実施形態において、投与されたウォルトマンニンアナログの量が、約25からMTDの約75、またはMTDの約50まで約10から最大耐用投与量MTDの約90まである。具体的な実施形態において、投与されるウォルトマンニンアナログの量は、MTDの、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。<ドセタキセル>多くの微小管インヒビターまたはタキソイド例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、ビンカアルカロイド例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニンおよびエポチロン例えば、エポチロンA-F、イクサベピロンなどの紡錘体毒は、標準の抗腫瘍性の薬剤として臨床的に使用される。これらの中で、ドセタキセルTaxotere登録商標は、肺非小細胞癌、去勢抵抗性前立腺癌、頭頚部の扁平上皮癌、乳癌および卵巣癌を含む、再発性または転移性の癌を有する患者の処置における一次療法後の、標準治療の一部としての単剤としてしばしば使用される薬剤である。ドセタキセルは、反応率RECIST基準または前立腺特異抗原、PSAの低下、無増悪生存率PFSまたは全存率に基づいた、これらの条件のすべてにおいて臨床的有用性に関係するが、有用性は、しばしば小さく、すべてでないにしても、多くの患者は、最終的に進行が認められる。ドセタキセルは、セイヨウイチイの再生可能な注射針のバイオマスから抽出された先駆物質で始まる、半合成で調製される。ドセタキセルの化学名は、5β-20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘクサヒドロキシタックスhexahydroxytax-11-エン-9-オン4-アセタ-ト2-ベンゾアート,三水和物を有する、2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリンphenylisoserine,N-tert-ブチルエステル,13-エステルである。ドセタキセルは、以下の構造式を有する:ドセタキセルは、米国特許第4,814,470号;第6,197,980号;第6,838,569号および第6,022,985号に開示され、それは、調製、合成およびその製剤のために引用によって本明細書に組み込まれる。ドセタキセルは、有系分裂細胞および間期細胞の機能にとって不可欠である細胞において微小管ネットワークを妨害することによって作用することが熟慮される。ドセタキセルは、報告によれば、遊離チューブリンに結合し、安定した微小管へのチューブリンの組み立てを促進する一方で、同時にそれらの分解を阻害する。正常機能のない微小管束の生成および微小管の安定は、結果として細胞における有糸分裂の阻害をもたらすと考えられる。ドセタキセルの特性の1つは、微小管に対するその結合が、結合した微小管中のプロトフィラメントの数を変更しないということであり、これは、現在の臨床的な使用におけるほとんどの他の微小管インヒビターとは異なる特徴である。ドセタキセルの誘導体、多形体、他の塩、溶媒和物および形態は、本明細書に記載される併用療法の実施形態において熟慮され。ドセタキセルの他の誘導体、多形体および形態は、米国特許5,476,954;米国特許出願公開番号2005/0065138;米国特許出願公開番号2004/0138142;米国特許出願公開番号2010/0160653および米国特許出願公開番号2010/0197944に記載され、それら各々は、ドセタキセルの誘導体、多形体、他の塩、溶媒和物および他の形態のための引用によって本明細書に組み込まれる。パクリタキセルを含む他のタキソイドは、本明細書に記載されている実施形態の範囲内にある。ドセタキセルは、任意の既知の方法によって投与される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルは、静脈内注入によって投与される。他の実施形態において、ドセタキセルは、経口で投与される。ドセタキセルの静脈内注入での投与に関して、投与量は、求められる処置、患者の疾病および副作用などの他の要因を評価する医師によって決定される。幾つかの実施形態において、ドセタキセルの静脈内注入での投与に対する投与量は、約1時間の期間にわたって、約20mg/m2乃至約200mg/m2、約35mg/m2乃至約150mg/m2、または約50mg/m2乃至約100mg/m2の範囲に及ぶ。他の実施形態において、ドセタキセルの静脈内注入での投与に対する投与量は、約1時間の期間にわたって、約20mg/m2、約30mg/m2、約40mg/m2、約45mg/m2、約50mg/m2、約55mg/m2、約60mg/m2、約65mg/m2、約70mg/m2、約75mg/m2、約80mg/m2、約90mg/m2、約100mg/m2、約110mg/m2、約120mg/m2、約130mg/m2、約140mg/m2、約150mg/m2、約160mg/m2、約170mg/m2、約180mg/m2、約190mg/m2または約200mg/m2である。特定の例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約55mg/m2で投薬される。他の例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約60mg/m2で投薬される。また他の例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約75mg/m2で投薬される。さらなる例において、ドセタキセルの静脈内注入での投与は、約100mg/m2で投薬される。他の実施形態において、ドセタキセルは、最大耐用投与量MTDで提供される。他の態様において、投与されるドセタキセルの量は、最大耐用投与量MTDの約10乃至約90、MTDの約25乃至約75、またはMTDの約50である。具体的な実施形態において、投与されるドセタキセルの量は、MTDの、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。<EGFRインヒビター-セツキシマブ>表皮成長因子受容体EGFR、HER1、c-ErB-1は、EGFR、HER2、HER3およびHER4を含む、I型受容体チロシンキナーゼのサブファミリーのメンバーである、膜貫通糖タンパク質である。EGFRは、皮膚と毛嚢を含む、多くの上皮組織epithethialtissuesにおいて広く発現される。EGFRの発現もまた、頭頚部、結腸および直腸の癌を含む、多くのヒト癌において検出される。抗体例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブおよびマツズマブの他に、小分子例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブを含む、多くの表皮成長因子受容体EGFRインヒビターが発展され、いくつかは、標準の抗腫瘍性薬剤として臨床的に使用される。これらの中で、セツキシマブErbitux登録商標,ImCloneSystems,NYは、抵抗性、頭頚部の扁平上皮癌および結腸直腸癌を含む、再発性または転移性の癌を有する患者の処置における一次療法後の、標準治療の一部としての単剤としてしばしば使用される薬剤である。セツキシマブはまた、放射線療法と、またはトポイソメラーゼインヒビター例えばイリノテカンと組み合わせて使用されてきた。セツキシマブは、その細胞外ドメインにおいてEGFRを結合するキメラマウス-ヒトモノクローナル抗体MAbである。インビトロの細胞系研究において、セツキシマブは、報告によれば、EGFRの表皮増殖因子に誘発された自己リン酸化を遮断し、EGFRの二量体化およびダウンレギュレーションを誘発し、サイクリン依存性キナーゼのp27kip1インヒビターのタンパク質レベルの増加を介してG1期停止を誘発することによって、細胞周期進行を撹乱する。さらなる細胞系研究において、セツキシマブは、報告によれば、腫瘍に誘発された血管形成を阻害する。セツキシマブはまた、単剤として、および数例挙げるならば、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺、乳癌、頭頚部癌、神経膠腫癌および卵巣癌を含む、多くのヒト癌細胞系において細胞毒性薬剤および放射線治療と組み合わせて、インビトロおよびインビボにおいて症状発現前の活性を実証した。セツキシマブは、イリノテカンに抵抗性がある、EGFRを発現する転移性結腸直腸癌におけるイリノテカンと組み合わせての、およびイリノテカンベースおよびオキサリプラチンベース両方のレジメンの失敗後のEGFRを発現する転移性結腸直腸癌における、またはイリノテカンベースのレジメンに忍容性のない患者における単剤としての使用が現在認可されている。結腸直腸癌に加えて、セツキシマブも、放射線療法と組み合わせた、および白金ベースの治療後に進行する再発性または転移性の頭頚部の扁平上皮癌SCCHNのための単剤として、局所的に又は局部的に進行したSCCHNの処置が認可されている。セツキシマブが、様々な癌を有する被験体のための成功した治療である一方で、処置の有用性は、結果としてKrasタンパク質の構成的活性化をもたらす、コード12または13の変異などの特定のKras変異を有する被験体において観察されなかった。Krasが通常、細胞外シグナルからのEGFRシグナル伝達の下流のメディエーターであるため、セツキシマブなどの、EGFRインヒビターは、EGFR非依存性のKras変異を有する癌において効果がない。セツキシマブは、米国特許第6,217,886号およびGoldsteinetal.,Cin.CancerRes.,1995,1:1311-1318に開示され、それら各々は、調製、合成およびその製剤のための引用によって本明細書に組み込まれる。セツキシマブのさらなる製剤および調製物は、米国特許出願公開第2007/0172475および2007/0122411に記載され、各々は、セツキシマブの製剤および調製物のための引用によって組み込まれる。パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびラパチニブを含む、他のEGFRインヒビターは、本明細書に記載される実施形態の範囲内にある。セツキシマブは、任意の既知の方法によって投与される。幾つかの実施形態において、セツキシマブは、静脈内注入によって投与される。セツキシマブの静脈内注入での投与に関して、投与量は、求められる処置、患者の疾病および副作用などの他の要因を評価する医師によって決定される。幾つかの実施形態において、セツキシマブの静脈内注入での投与に対する投与量は、約1乃至2時間の期間にわたって、約50mg/m2乃至約600mg/m2、約100mg/m2乃至約500mg/m2、または約200mg/m2乃至約400mg/m2の範囲に及ぶ。他の実施形態において、セツキシマブの静脈内注入での投与に対する投与量は、約1時間または2時間の期間にわたって、約50mg/m2、約75mg/m2、約100mg/m2、約125mg/m2、約150mg/m2、約175mg/m2、約200mg/m2、約250mg/m2、約275mg/m2、約300mg/m2、約325mg/m2、約350mg/m2、約375mg/m2、約400mg/m2、約425mg/m2、約450mg/m2、約475mg/m2、約500mg/m2、約525mg/m2、約550mg/m2、約575mg/m2または約600mg/m2である。特定の例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約400mg/m2で投薬される。他の例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約250mg/m2で投薬される。また他の例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約200mg/m2で投薬される。さらなる例において、セツキシマブの静脈内注入での投与は、約100mg/m2で投薬される。これまでの実施形態のいずれかにおいて、注入での投与の割合は、薬10mg/分、約9mg/分、約8mg/分、約7mg/分、約6mg/分、約5mg/分、約4mg/分、約3mg/分、約2mg/分または約1mg/分である。幾つかの例において、注入での投与の割合は、約10mg/分である。他の例において、注入での投与の割合は、約8mg/分である。他の例において、注入での投与の割合は、約6mg/分である。他の実施形態において、セツキシマブは、最大耐用投与量MTDで提供される。他の実施形態において、投与されるセツキシマブの量は、最大耐用投与量MTDの約10乃至約90、MTDの約25乃至約75、またはMTDの約50である。具体的な実施形態において、投与されるセツキシマブの量は、MTDの、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、99、またはそれ以上、またはその中での任意の誘導可能な範囲である。<ウォルトマンニンアナログの併用療法の投与>別の治療薬と組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与は、本明細書に記載される投与量および組成物、または医師によって決定される且つ熟慮される他の投与量レベルおよび組成物での投与である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される併用療法は、予防的な及び/又は治療的な処置のために施される。特定の治療上の適用において、併用療法は、癌の症状を治す又は少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、既に癌で苦しむ患者に施される。この使用に有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。ウォルトマンニンアナログまたは他の治療薬の治療上有効な量は、限定されないが、実施例1に記載されるような用量漸増臨床試験などを含む方法によって随意に決定される。予防上の適用において、本明細書に記載される併用療法は、特定の癌の影響を受け易い患者、またはそうでなければその危険性のある患者に施される。このような量は、予防上有効な量または用量であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも左右される。患者に使用されるとき、この使用のための有効な量は、癌の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、医師の裁量により、併用療法での化合物の投与が慢性的に、即ち、患者の癌の症状を改善する、またはそうでなければ制御または制限するための患者の生涯にわたる期間を含む、長期間の間、施される。他の実施形態において、併用療法の適用は、癌の完全奏功または部分奏功まで継続する。静脈内注入として、または他の既知の方法によって投与されるとき、ドセタキセルまたはセツキシマブなどの併用療法における治療薬は、被験体に周期的に与えられ、ここで、各周期は、処置周期として言及される。ドセタキセルまたはセツキシマブの投与期間は、限定されないが、3日に1回、7日に1回、10日に1回、2週に1回、3週に1回、4週に1回、5週に1回、6週に1回、またはそれ以上を含む。幾つかの実施形態において、治療薬は、3週に1回投与される。処置周期はまた、限定されないが、1周期、2周期、3周期、4周期、5周期、6周期、7周期、8周期、9周期、10周期、11周期、12周期、13周期、14周期、15周期、16周期、17周期、18周期、19周期、20周期、25周期、30周期、40周期、またはそれ以上を含む。3週に1回の投与期間に関して、上記の代表的な周期は、それぞれ、3週間、6週間、9週間、12週間、15週間、18週間、21週間、24週間、27週間、30週間、33週間、36週間、39週間、42週間、45週間、48週間、51週間、54週間、57週間、60週間、75週間、90週間、および120週間続く。併用療法における治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブのための投与量は、幾つかの実施形態において、各処置周期に対して同じであるか、または治療薬の投与量は、1周期当たりで変化し得る。幾つかの実施形態において、治療薬のより高い初回量が、最初の周期に投与され、より低い投与量が、すべての続く周期に投与される。他の実施形態において、治療薬の投与量は、各周期に対する投与につき徐々に減少される。また他の実施形態において、治療薬の投与量は、各周期に対する投与につき徐々に増加される。ウォルトマンニンアナログの投与は、幾つかの実施形態において、併用療法における他の治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブのための記載される投与レジメンの1つを受けるときに、被験体に毎日提供される、即ち、継続的に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、被験体に、1日おき、2日おき、3日おき、4日おき、5日おき、6日おき又は7日おきに提供される。ウォルトマンニンアナログの投与は、幾つかの実施形態において、他の治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブの処置周期に関係して提供される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬に対する1つの処置周期で、毎日、または1日おき、2日おきなどで投与され、続いて、次の処置周期で、ウォルトマンニンアナログのウォルトマンニンアナログの投与は、控えられるか又は休薬期間が与えられる。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログが、他の治療薬の1処置周期おき、2処置周期おき、3処置周期おき、4処置周期おき、または5処置周期おきに、被験体に与えられる。ウォルトマンニンアナログのための投与量は、幾つかの実施形態において、各処置周期に対して同じであるか、または投与量は1周期当たりで変化し得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログのより高い初回量が、最初の周期に投与され、より低い投与量が、すべての続く周期に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に減少される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログの投与量は、各周期に対する投与につき徐々に増加される。ウォルトマンニンアナログの投与はまた、他の実施形態において、断続的な服薬スケジュールで提供される。断続的な投薬スケジュールは、数日間ウォルトマンニンアナログを投与し、一定期間の投与を控え、その後、再びウォルトマンニンアナログを投与し、また続いて投与を控えることを含む。限定しない例において、28日間の処置周期の間、ウォルトマンニンアナログは、1日目から5日目および8日目から12日目の間投与され得る。他の断続的な投薬スケジュールは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日のウォルトマンニンアナログの毎日の投与の期間、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日の投与を控える期間、および処置周期内の前の投与と同様の又は異なる随意の毎日の投与の期間および投与を控える期間を含むと考慮される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、併用療法における他の治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブの投与と同じ日に提供される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、併用療法における他の治療薬の投与の前日に提供される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の翌日に提供される。ウォルトマンニンアナログが他の治療薬の投与の前に提供される特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の複数日前に提供され得、これは、他の治療薬の投与の、2日前、3日前、4日前、5日前、6日前、または7日前のウォルトマンニンアナログの投与を含む。ウォルトマンニンアナログが、併用療法における別の治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブの投与と同じ日に提供されるとき、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与に関係した設定期間に投与され得る。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の、約1時間前、約2時間前、約4時間前、約6時間前、約8時間前、約12時間前、約18時間前、約24時間前を投与される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、他の治療薬の投与の、約1時間後、約2時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約12時間後、約18時間後、約24時間後に投与される。ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの幾つかの実施形態において、経口投与は、絶食状態にある被験体に与えられる。絶食状態は、一定期間、食物を与えなかった又は断食させた被験体に言及される。一般的な断食期間は、食物なしの、少なくとも4時間、少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも14時間および少なくとも16時間を含む。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも8時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも10時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。また他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、少なくとも12時間絶食状態にある被験体に経口で投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、一晩絶食させた被験体に経口で投与される。ウォルトマンニンアナログが経口で投与されるときの他の実施形態において、経口投与は、給餌された状態にある被験体に与えられる。給餌された状態は、食物を摂取したか又は食事をとった被験体に言及される。特定の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食事の5分後、食事の10分後、食事の15分後、食事の20分後、食事30分後、食事の40分後、食事の50分後、食事の1時間後、または食事の2時間に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。特定の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の30分後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。他の例において、ウォルトマンニンアナログは、食事の1時間後に、給餌された状態で被験体に経口で投与される。またさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、食物とともに被験体に経口で投与される。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの別の治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブとの併用のさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の1日の特定の時間帯に投与される。例えば、ウォルトマンニンアナログは、午前中、午後、または寝る前の特定の時間帯に投与され得る。幾つかの例において、ウォルトマンニンアナログは、午前中に投与される。他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、全投与期間の1日の異なる時間帯に投与され得る。例えば、ウォルトマンニンアナログは、最初の日の午前8:00、翌日の昼12時、3日目の午後4時などに投与され得る。本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログの別の治療薬例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブとの併用の投与は、処置の初めに、および投与の経路の全体にわたって、被験体の反応、年齢、性別、疾患などの、要因となる条件を介して適宜、調節され変更され得る。ウォルトマンニンアナログおよび別の治療薬の投与はまた、2つの薬剤の所望のバイオアベイラビリティによって調節され変更される。幾つかの実施形態において、ウォルトマンニンアナログのバイオアベイラビリティは、17-ヒドロキシまたは11,17-ヒドロキシ代謝物のどの、被験体において本明細書に記載されるウォルトマンニンアナログ代謝物によって測定される。本明細書に記載される併用療法の任意の投与は、処置の初めに、および投与の経路の全体にわたって、被験体の反応、年齢、性別、疾患などの、要因となる条件を介して適宜、さらに調節され変更され得る。前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、PX-866、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。前述の実施形態のいずれかにおいて、ウォルトマンニンアナログは、17-ヒドロキシPX-866、またはその塩、溶媒和物、または多形体である。<ウォルトマンニンアナログの薬物動態>本明細書で提供される併用療法のさらなる実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログの投与の約1乃至8時間以内で、約250pg/mLと約5000pg/mLピークの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログの投与の約1乃至8時間以内で、約500pg/mLと約4000pg/mLピークの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログの投与の約1乃至3時間以内で、約500pg/mLと約2500pg/mLピークの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログの投与の約1乃至3時間以内で、約600pg/mLと約2000pg/mLピークの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログの投与の約1乃至3時間以内で、約750pg/mLと約1900pg/mLピークの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログの投与の約1乃至3時間以内で、約750pg/mLと約1750pg/mLピークの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿濃度を結果としてもたらすのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される併用療法の他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、約250pg/mLと約5000pg/mLの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿Cmaxを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、約500pg/mLと約4000pg/mLの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿Cmaxを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、約600pg/mLと約3000pg/mLの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿Cmaxを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、約750pg/mLと約2000pg/mLの間の、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867の血漿Cmaxを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される併用療法のまた他の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867に対して、約500hrpg/mLと約12,000hrpg/mLの間のAUCを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867に対して、約1000hrpg/mLと約10,000hrpg/mLの間のAUCを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。また別の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物及び/又はその代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866、17-ヒドロキシPX-867に対して、約2000hrpg/mLと約8000hrpg/mLの間のAUCを提供するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、前述の実施形態のいずれかに関し、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。本明細書で提供される併用療法の実施形態において、ウォルトマンニンアナログ例えば、式IA、式IB、式IIA、式IIB、PX-866またはPX-867の化合物は、タンパク尿症の発病率及び/又は高められたALT/ASTを減少させる及び/又は緩和するのに十分な、投与の用量および頻度で、それを必要とする個体に投与される。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866及び/又はその活性代謝物例えば、17-ヒドロキシPX-866である。幾つかの具体的な実施形態において、ウォルトマンニンアナログは、PX-866の17-ヒドロキシ代謝物である。<さらなる併用>ウォルトマンニンアナログの本明細書に記載される別の治療薬例えばドセタキセルまたはセツキシマブとの併用は、幾つかの実施形態における他の薬剤との更なる治療および処置のレジメンを包含する。そのような更なる治療および処置のレジメンは、幾つかの実施形態における別の抗癌治療を含み得る。あるいは、他の実施形態において、更なる治療および処置のレジメンは、癌に関係して付随する疾病、あるいはウォルトマンニンアナログまたは併用療法における他の治療薬のいずれかからの副作用を処置するために使用される他の薬剤を含む。さらなる実施形態において、アジュバントまたは促進剤は、本明細書に記載される併用療法によって投与される。さらなる抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、または例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生または数を減少させる、腫瘍大きさを縮小する、腫瘍成長を阻害する、腫瘍または癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進する、癌の進行を防ぐ又は阻害する、または癌を有する被験体の寿命を増加させることなどによって、患者において癌に否定的に影響を与えることができる他の治療を含む。化学療法は、限定されないが、ホルモンモジュレーター、アンドロゲン受容体結合剤例えば、抗アンドロゲン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、MDV3100、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト例えば、ロイプロリド、ブセレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ナファレリン、アバレリクス、セトロレリックス、ガニレリックスデガレリクス、アンドロゲン合成インヒビターアビラテロン、TOK-001、テモゾロミド、ミトゾロミド、ダカルバジン、シスプラチンCDDP、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソ尿素、ダクチノマイシン、アントラサイクリン例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、エトポシドVP16、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、カバジタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、トランスプラチナ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスティンならびに、トポイソメラーゼインヒビター例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシドまたは前述の任意の誘導体に関連する薬剤を含む。上記の薬剤の多くも、例えば、アンドロゲン受容体結合剤、ゴナドトロピン放出ホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト、アンドロゲン合成インヒビター、エストロゲン受容体結合剤の他にアロマターゼインヒビターなどの、ホルモン療法薬剤として言及される。他の実施形態において、本明細書で提供される併用療法は、イリノテカンによって施される。また他の実施形態において、本明細書で提供される併用療法は、トポテカンによって施される。放射線治療は、DNA損傷を引き起こす因子を含み、γ線、X線として知られるもの、及び/又は腫瘍細胞への放射性同位元素の配向された送達を含んで、広範囲に使用されてきた。DNA損傷因子の他の形態もまた、マイクロ波およびUV照射などとして熟考される。これらの因子はすべて、恐らく、DNA、DNAの先駆物質、DNAの複製および修復、および染色体の組み立ておよび維持への広範囲の損傷に影響を与える。X線に関する投薬範囲は、2000乃至6000のレントゲンの単回用量に対して、長時間にわたる例えば、3~4週間50乃至200のレントゲンの日用量の範囲であり得る。放射性同位元素に関する投薬範囲は、広く変化し、同位体の半減期、放出された放射の強度およびタイプ、および腫瘍細胞による吸収に依存する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、放射線治療で施される。免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし破壊する免疫エフェクター細胞および分子の使用に依存する。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍抗原または腫瘍細胞の表面上の、あるマーカーに特異的な抗体であり得る。腫瘍抗原または抗体は、単独で、治療のエフェクターとして役割を果たし得るか、または実際に細胞致死に影響を与えるために、他の細胞を動員し得る。抗体はまた、薬物または毒素化学療法薬、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素などに接合され得、単に標的薬剤として役割を果たす。あるいは、エフェクターは、直接的に又は間接的にのいずれかで、腫瘍細胞標的と相互作用する表面分子を運ぶリンパ球であり得る。様々なエフェクターは、細胞毒性T細胞とNK細胞を含む。あるいは、腫瘍抗原は、細胞毒性T細胞およびNK細胞を使用して特異的な腫瘍細胞を標的とするように被験体の免疫系を刺激し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、免疫療法で施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、Sipuleucel-TProvenge登録商標で施される。他の実施形態において、本明細書に記載される併用療法は、ベバシズマブで施される。他の実施形態において、追加の抗癌療法は遺伝子療法であり、治療上のポリヌクレオチドが、併用療法の前、後、またはそれと同時に投与される。治療上の遺伝子は、細胞増殖の誘発因子腫瘍誘発遺伝子、細胞増殖のインヒビター腫瘍抑制因子、またはプログラム細胞死の誘発因子アポトーシス促進遺伝子のアンチセンスバージョンを含み得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された併用療法は、遺伝子療法と共に施される。さらなる実施形態において、ある型の外科手術が、本明細書に記載された併用療法と共に行なわれる。外科手術の型は、予防的であり、診断上または病期分類の、治療的な及び病状緩和の外科手術を含み、併用療法に先立ち、併用療法の間、および併用療法に続いて行われ得る。ラパマイシンmTORの哺乳類の標的は、高度に保存された細胞内のセリン/トレオニンキナーゼ、およびPI3K経路の主要な下流の構成要素である。特定の研究により、PI3K-Akt-mTOR経路がEGFR活性化によって誘発された反応を媒介することが実証される。従って、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている併用療法は、ウォルトマンニンアナログ、および予防、進行の遅延、確立した癌の回復及び/又は癌の確立した部分的回復及び/又は他の治療に対して難治性の癌の部分的治療のための他の治療と組み合わせた低分子量EGFRチロシンキナーゼインヒビター例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブなどの投与を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載された併用療法は、さらに、ラパマイシン、テムシロリムス、デフォロリスムdeforolimus、エベロリムス、BEZ235またはその他同種のものを非限定的に含む低分子量mTorインヒビターと組み合わせたウォルトマンニンアナログの投与を含む。幾つかの実施形態では、追加の薬剤は、癌または併用療法におけるウォルトマンニンアナログまたは他の治療例えば、ドセタキセルまたはセツキシマブからの副作用により関係する付加的な症状を処置するために使用される。追加の薬剤は、限定されないが、抗炎症薬、制吐薬、抗抗下痢薬および鎮痛剤を含む。特定の例では、追加薬剤は、治療上のウォルトマンニンアナログまたは他の療法に先立って、予防的に、または前処置として投与される。他の実例では、追加の薬剤は必要とされるとき、すなわち、症状または副作用が生じるときに、投与される。抗炎症薬は、例えば、併用療法及び/又は癌からの症状における薬剤の1つ又は両方から生じる、炎症性の症状、体液貯留または過敏性反応の発生率および重症度を処置するか減少させるために使用することができる。腫瘍周囲の浮腫、減少する質量効果、低い頭蓋内圧を減少させ、および頭痛または傾眠状態を減少させるために、抗炎症薬は、膠芽腫など一定の癌の患者にしばしば与えられる。抗炎症薬は、限定されないが、コルチコステロイド例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど、アクリルカルボキシル酸サリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サリチル酸、ベノリレート、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸およびトリフルム酸、アリールアルカン酸ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、フェンチアザク、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フェンブフェン、スプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、ベノキサプロフェン、ピルプロフェン、トルメチン、ゾメピラク、クロピナク、インドメタシンおよびスリンダクおよびエノール性の酸フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、フェプラゾン、ピロキシカムおよびイソキシカム、及びシメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンなどの抗ヒスタミンを含む。制吐薬は、癌、または併用療法の薬剤の1つ又は両方に関係する吐き気または嘔吐を処置するために使用することができる。制吐薬は、5-HT受容体拮抗薬オンダンセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピンなど、ドーパミン拮抗薬ハロペリドール、ドロペリドール、プロクロルペラジンなど、H1アンタゴニストプロメタジン、ジフェンヒドラミン、メクリジンなどなどの抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピンロラゼパム、ミダゾラム、大麻類およびデキサメタゾンを含む。いくつかの実施形態において、併用療法との結合として他の既知の制吐薬が使用され得る。止痢薬は、癌、または、併用療法の薬剤の1つ又は両方に関係する下痢を処置するか予防するために使用することができる。止痢薬は、次サリチル酸ビスマス、ロペラミド、ジフェノキシレート、ジフェノキシン、さらに他のオピオイドを含む。鎮痛剤は、癌、または併用療法の薬剤の1つ又は両方に関係する急性または慢性的疼痛に使用することができる。鎮痛剤は、アセトアミノフェン、NSAIDS、およびオピオイドの薬物モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、トラマドール、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロコドンなどおよびCOX-2インヒビターを含む。さらなる実施形態において、本明細書に記載された併用療法とともに使用するための他の追加の薬剤は、例えば、コルチコステロイド、ガンマインターフェロン、血清アミロイドPSerumAmyloidP、アザチオプリン、ペニシラミン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤を含む。他の追加の治療薬はコルヒチン、ペルフェニドン又はその他同種のものを含む。<処置の効果>本明細書に記載されている併用療法による処置は様々な効果を結果として生じ得る。被験体を処置する1つの結果は、本明細書に記載されている併用療法による生存の長さの増加である。同様に、被験体に対する記載された併用療法を施すことは、その被験体のクオリティオブライフまたは健康関連のクオリティオブライフに影響を与え得る。その上、一定の被験体では、本明細書に記載されている併用療法を有する治療は、限定されないが、ホスファターゼおよびテンシンホモログPTEN変異の状態、PI3K遺伝子増幅、PI3K触媒サブユニットアルファPIK3CA変異の状態、K-ras変異の状態、及び/又はB-raf変異の状態並びに様々な癌において特異的なバイオマーカーの減少を含む。例えば、前立腺癌の個体に対する記載された併用療法による治療は、前立腺特異抗原PSAを低くするか、またはPSAを安定させるか、PSA二倍法則を減少させることができる。本明細書に記載された併用療法による治療効果の比較は、処置被験体と、治療を受けない被験体、標準的な治療SOCを受けている被験体、または本明細書に記載された併用療法における活性剤のうちの1つだけを受け取っている被験体との間でなされ得る。SOC療法は本明細書に記載されている併用療法による処置を含まない代替的な多くの型の医療を含む。例えばSOCは、状況に依存するので、通常自由裁量であるが、社会心理学的補助療法、鎮痛剤および栄養補給を含み得る。幾つかの実施形態では、治療効果の比較は、本明細書に記載されている併用療法を異なる量の活性剤で受ける被験体間でなされる。また、さらなる実施形態において、個体は、本明細書に記載されている併用療法と結合してSOCを受ける。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている併用療法についての被験体の処置の前に、被験体は前処置評価を受け得る。前処置評価の限定しない例は、完全な病歴と身体的診察を含む。身体的診察は、CTスキャンまたはX線のようなことを含み得る。被験体は、また処置の間に処置評価を受け得る。処置評価は被験体のバイタルサインvitalsignを監視し、注射部位の検査と血液サンプルの分析を含み得る。幾つかの実施形態では、記載された併用療法によって処置される被験体は、a腫瘍の大きさ、b腫瘍の位置、c結節の段階、d癌の成長速度、e被験体の生存率、f被験体の癌症状の変化、g被験体の前立腺特異抗原PSA濃度の変化、h被験体のPSA濃度の倍加速度の変化、i被験体のバイオマーカーの変化、またはi被験体の生活の質の変化を測定することによって評価された治療効果を有し得る。腫瘍評価は、固形腫瘍RECIST基準中の反応評価基準ResponseEvaluationCriteriaを含む、任意の標準化された基準によって測定され得る。生存率は、記載された併用療法の処置を始めた個体の数と、最新の生存者の数とを比較することにより測定され得る。他の実施形態では、生存率は、特定の型の癌のための公表された生存率と比較することができる。またさらに他の実施形態において、生存率は、併用療法での活性剤のうちの1つにより処置された個体の生存率と比較することができる。一般に、生存率は処置の開始後の任意の時間で測定され得る。例えば、生存率は、処置の開始後6カ月未満、6カ月後1年未満、1年以上2年未満、2年以上5年未満、あるいは5年以上で測定され得る。幾つかの実施形態では、増加した生存率は、記載された併用療法が特定の被験体に効果があるという証拠になる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている併用療法の癌を有する被験体を処置する効果は、患者のクオリティオブライフの維持または増加である。臨床医と監督官庁は、被験体のクオリティオブライフQoLが、癌臨床試験での重要な終了点であることを認識している。例えば、Plunkettら著、Clin.LungCancerの51:28-32頁2003年、及びCellaらの、J.Clin.Epidemiolの553:285-95頁2002年を参照されたい。これらは参照により各々本明細書に組み込まれた。4つの重要なクオリティオブライフの指標は、身体的及び職業的機能、心理的な状態、社会的相互関係および体性感覚である。例えば、NSCLCを持った個体で、2つの肺癌アンケート、欧州癌研究治療機関EORTCおよび癌治療の機能の評価FACT-Lが個体の、特定の個体の、本明細書に記載された併用療法による治療の前、当該治療の間、当該治療後の健康に関するクオリティオブライフを評価するために使用することができる。様々な実施形態では、上記の評価は、被験体の身体の健康PWB、社会/家庭の健康SWB、情緒面の健康EWB、機能の健康FWBおよび肺癌兆候のサブスケールLCSを監視する様々なサブスケールによる評価と併用して使用され得る。肺癌兆候のサブスケールは、明らかに肺癌の個体に適合するが、異なるサブスケールは異なる型の癌で使用され得る。したがって、異なるサブスケールは他の癌をもつ個体に使用され得る。どの健康Well-beingのスコアが組み合わせられるかによって、FACT-Lスコアサブスケールのすべての合計または試験結果スコアTOIPWB、FWBおよびLCSサブスケールの合計が得られ得る。TOIはクオリティオブライフの有意な変化の信頼できる指標である。前述のCellaらを参照されたい。被験体は、本明細書に記載されている併用療法による処置の前、当該処置の間、当該処置の後の被験体のFACT-LとTOIのスコアのために評価され得る。例えば、処置が始まった後、TOIのスコアはベースラインすなわち前処置と、処置の開始後の種々の間隔、すなわち4週、8週、19週、31週または43週以上とで、採られ得る。これらの様々な区間はあくまでも例であり、クオリティオブライフの指標は任意の適切な時に得られ得る。例えば、最初のTOIスコアはベースラインにの代わりに最初の処置の後に得られ得る。その後、様々な時点間のスコアの変化はクオリティオブライフの改善、悪化、維持に関係のある傾向を測定するために算出され得る。LCSについてベースラインからの3点以上の減少は、肺癌の症状において臨床的に有意に悪化することが推定された。また、3点以上の増加は肺癌の症状における臨床的に有意な改善である。同様に、TOI点については、7点以上の減少は、クオリティオブライフの悪化を示す。その一方で7点以上の増加は、クオリティオブライフの改善を示している。幾つかの実施形態では、癌の症状またはクオリティオブライフの臨床的改善は、記載された併用療法が特定の被験体に効果があることを実証する。本明細書に記載されている併用療法を施すことは、癌をもつ処置された被験体のクオリティオブライフを改善するか維持するのに役立ち得る。クオリティオブライフに対する効果を測定する際に、効果の大きさはベースライン、または任意の処置ポイントから測定され得る。幾つかの実施形態では、0.2から0.49未満の間の効果の大きさは小さな効果を示し、0.5~0.79は中程度の効果を示し、また、0.8以上は大きな効果を示す。これらの数はあくまでも例にすぎない。また、効果の大きさは一定の被験体の処置とともに変化し得る。本明細書に記載されている併用療法の適用は、また多くの癌患者で経時的に見られるクオリティオブライフの悪化を予防するのに役立つかもしれない。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されている併用療法の適用は、本質的に変わらないか、生活の質を悪化させる水準に達しないないか、若しくは改善するクオリティオブライフの指数を結果として生じ得る。他の実施形態では、本明細書に記載されている現在の治療は、本明細書に記載されている併用療法による治療の前、当該治療の間、当該治療の後の個体のTOIスコアまたはLCSスコアを測定することによってNSCLCにより診断された個体内で、クオリティオブライフを改善又は維持すること、若しくはまたは測定ことによりの肺癌の症状を改善するか、安定させることを含む。他の実施形態では、本明細書に記載されている併用療法に対する被験体の反応は、ホスファターゼおよびテンシンホモログPTEN変異の状態、PI3K遺伝子増幅、PI3K触媒サブユニットアルファPIK3CA変異の状態、K-RAS変異の状態、及び/又はB-raf変異の状態を非限定的に含む一定のバイオマーカーの変化によって測定され得る。バイオマーカーは、コピー数、ヌクレオチドおよびタンパク濃度及び/又はPI-3Kの信号伝達経路の1つにおいて関係する他の遺伝子中の突然変異の状態の他の変化を含む。バイオマーカーに対する併用療法の効果はいかなる時でも測定することができる。例えば、PTENコピー数をベースライン値と比較することができるが、PTENコピー数も、処置点、または特殊療法ポイントと処置の終わりの間で比較され得る。さらなる実施形態では、本明細書に記載されている併用療法に対する被験体の反応は、T細胞分裂反応アッセイなど免疫機能のテストを使用して測定される。幾つかの実施形態では、T細胞分裂反応アッセイからの結果は、本明細書に記載されている併用療法が被験体に効果があるか否かを測定するために使用される。これらのアッセイからの結果は、処置の間の異なる時点間の製剤に対する個別の反応を測定するためにも使用され得る。T細胞分裂反応の比較は処置内の免疫反応を比較すると同様に前処置に対して後処置反応を比較することを保証し得る。<キット/製品>本明細書に記載の治療の適用に使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、例えば、バイアル、チューブ、及びその他同種のものを受けるために仕切られる運搬装置、包装あるいは容器を含むことができ、当該容器の各々はウォルトマンニンアナログ及び他の療法例えば、ドセタキセル又はセツキシマブを含む本明細書中に記載される方法で使用される。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器はガラスやプラスチックなどの様々な物質から形成され得る。キットは、典型的には1以上の付加的な容器を備え、各々の容器は、本明細書に記載の併用療法に関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい1以上の様々な物質随意に濃縮形状の試薬、及び/又は装置を備える。そのような物質の非限定的な例は、緩衝液、賦形剤、フィルター、注射針、注射器;担体、包装、包装容器、バイアル及び/又は内容を示す管ラベル、及び/又は使用上の指示、およびウォルトマンニンアナログ及び/又は他の療法例えば、ドセタキセル又はセツキシマブに関係する使用のための指示を有する包装インサートを含む。取扱説明書のセットも典型的には含まれる。ラベルは、容器上にあるか、又は容器に付随し得る。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体は容器本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされたりする場合、ラベルは容器上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合は、たとえば、添付文書として、ラベルを容器に付随してもよい。ラベルは内容物が具体的な治療適用に使用されることを示すために使用され得る。ラベルは、例えば、本明細書に記載の方法で、内容物を用いる使用法の指示を示すことも可能である。キットは本明細書に記載されている投薬方法または投与方法に従って供給され製造得る。例えば、キットはウォルトマンニンアナログの30週の供給と共にドセタキセルの10の治療周期の間で包装容器を供給することができる。別の実施例において、キットはウォルトマンニンアナログの15週の供給と共にセツキシマブの5つの治療周期の間に包装容器を供給することができる。<定義>他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているこれらのものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、実施形態の実施又は試験で用いることができるが、好ましい方法と材料が、これより記載される。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形a、an及びtheは、文脈がはっきりとお別途定めていない限り、複数の意味を含む。したがって、例えば、細胞への言及は、1個以上の細胞、およびその当業者などに知られていた同等物への言及である。用語約aboutは、数値が、当該数値を測定するために使用されている装置または方法のために誤差の標準的な水準を含むことを示すために使用される。特許請求の範囲における用語又はorの使用は、開示は、代替物のみと、及び/又はのみに言及する定義を支持しているにも関わらず、代替物のみに言及することを明確に示されていないか、あるいは代替物が相互に排他的でなければ、及び/又はを意味するために使用される。用語備えるcomprising、有するhaving、含むincludeは、開放型の連結動詞である。備えるcomprises、備えるcomprising、有するhas、有するhaving、含むincludesなど、かかる動詞の1以上の形態又は時制も開放型である。例えば、1以上の工程を備える、有する又は含む任意の方法は、これらの1以上の工程のみを所有することに限定されず、他のリストされていない工程をもカバーする。随意のoptionalあるいは随意にoptionallyは、続いて記載された構造、事象または状況が生じ得るか、生じ得ないことを意味するために用いられ、そして明細書が、事象が生じる場合と、事象が生じない場合を含むことを意味するために用いられる。治療と併用して使用された時、投与するadministeringという用語は、直接標的組織内に、または標的組織上に、体系的にまたは局所的に治療を施すか、あるいは患者に治療を施して、当該治療が、標的にされる組織に積極的に影響を与えることを意味する。したがって、本明細書に使用されているように、投与するという用語は、ウォルトマンニンアナログまたは代謝物と併用して使用される時、限定されないが、標的組織中に、または標的組織上に、ウォルトマンニンアナログまたは代謝物を提供すること;患者に、例えば、静脈内注射によって、ウォルトマンニンアナログまたは代謝物を、体系的に与えて、治療が標的組織または細胞に達することを含む。組成物を投与することは、注射、局所性投与および経口投与、または他の方法によって単独でまたは他の既知の技術と組み合わせて達成され得る。本明細書で使用されているように、治療薬therapeuticという用語は、患者の不要な条件または疾患を処置するか、戦うcombatか、回復させるか、予防するか、改善するために利用された薬剤を意味する。幾つかの実施形態では、治療薬は、本明細書に記載されている癌の症状の治療及び/又は改善、回復若しくは安定に向けられる。例示的な治療薬はドセタキセルとセツキシマブセツキシマブを含む。本明細書に使用された動物という用語、限定されないが、ヒト及びヒト以外の、野生動物、飼い慣らされた動物および家畜などの脊椎動物を含む。本明細書で使用されているように、患者、被験体および個体という用語は、本明細書に記載されたとおりの特定の症状が起こり得る有機体を含むように意図される。その例は、ヒト、猿、牛、羊、ヤギ、犬、猫、マウス、ラットおよびその遺伝子組み換え種を含む。また好適な実施形態では、患者は、霊長類である。特定の実施形態において、霊長類又は個体はヒトである。個体の他の例は、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及び牛などの実験動物を含む。実験動物は、障害例えば膠芽腫症状をもつトランスジェニックマウス用の動物モデルであり得る。患者は膠芽腫、変異体または病因の形態から苦しむヒトであり得る。不可逆インヒビターという用語は、標的部分を有する共有結合を形成するインヒビターをいい、この場合、PI-3キナーゼである。薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤とは、製剤の他の成分と適合性がなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。医薬組成物という用語は、少なくとも1つの活性成分を含む組成物を意味する。それによって、組成物は、哺乳動物例えば制限がなく、ヒト中の特定された、効果的な結果のための検査を受け入れ可能である。当業者は、活性成分が当業者の必要性に基づく所望の効果的な結果を有しているか否かを決定するために、適切な技術を理解し認識する。本明細書において使用される治療上有効な量または有効な量とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織、器官、動物、個体またはヒトにおける生物学的若しくは医薬の反応を引き出す活性化合物または医薬品の量をいい、それは、次の1つ以上を含む:1疾患を予防すること;例えば、個体における疾患、症状又は障害に罹りやすくされ得るが、その疾患をまだ経験しないか、あるいはその疾患の症状または総体症状を示さない疾患、症状又は障害を予防すること、2疾患を阻害すること;例えば、疾患、症状又は障害の症状または総体症状を経験しているか示している個体の疾患、症状または障害を阻害することすなわち、症状及び/又は総体症状のさらなる進行を阻むこと、および3疾患を改善すること;例えば、疾患、症状又は障害の症状または総体症状を経験しているか示している個体の疾患、症状または障害を改善することすなわち、症状及び/又は総体症状を回復すること。そのため、治療上有効な量または現在の開示の有効な量の組成物の限定しない例は、細胞の活性化、移動または増殖を阻害、阻止又は回復するため、又は効果的に癌を処置するか、若しくは癌の症状を改善するために、使用され得る。本明細書において使用される処置するtreat、処置されたtreated、治療treatment、あるいは処置するteatingという用語は、いくつかの実施形態中の薬剤治療と、他の実施形態中の予防的または再発防止の両方をいい、目的は、望まれない生理学的な症状、障害または疾患を予防するか遅くすること減少すること、或いは有益は或いは所望の臨床的な結果を得ることである。本明細書に記載されている目的のために、有益な結果または所望の臨床的な結果は、限定されないが、症状の軽減;症状、障害または疾患の程度の減少;症状、障害または疾患の状態の安定すなわち、悪化しない;症状、障害または疾患の進行の発現の遅れ又は症状、障害または疾患の進行の遅延;症状、障害または疾患状態の回復;及び検知可能若しくは検知可能でない、或いは症状の促進若しくは改善にかかわらず、軽快部分的あるいは全体。処置は過度のレベルの副作用のない臨床的に著しい反応を引き出すことを含む。処置はまた予期された処置を受けないにしても生存と比較して生存を延長することを含む。処置の予防的な恩恵は、症状の進行を阻止すること、症状の安定、または症状の発生の可能性を減少させることを含む。本明細書で使用されているように、処置するtreat、処置されたtreatedあるいは処置treatment又は処置するtreatingは、いくつかの実施形態において予防を含む。本明細書で使用されているように、連続投与continuouslydosingは、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分を少なくとも7日の期間の間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分を1週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログまたは及び/又は代謝物の少なくとも1回分を2週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分を3週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも回分を4週間毎日投与することを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分を5週以上の間毎日投与することを意味する。随意に幾つかの実施形態では、連続投与は周期的な処置レジメン中の休薬期間と交互に起こる。したがって、一例として、幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分の第1周期を少なくとも1週の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間の後、より多くの化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物を少なくとも1週の期間の間毎日少なくとも1回分の投与の1以上の周期の投与の後、2週以内の休薬日が続くことを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分の第1周期を少なくとも2週の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分のさらなる周期を2週の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続くことを意味し。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分の第1周期を少なくとも3週の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログインヒビター及び/又は代謝物の少なくとも1回分のさらなる周期を少なくとも3週の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続くことを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログインヒビター及び/又は代謝物の少なくとも1回分の第1周期を4週の期間の間毎日投与し、2週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分のさらなる周期を少なくとも4週の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続くことを意味する。幾つかの実施形態では、連続投与は、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分の第1周期を5週以上の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続き、より多くの化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分のさらなる周期を5週以上の期間の間毎日投与し、ついで2週以内の休薬期間が続くことを意味する。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の2つの周期間の休薬日は約2週である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の2つの周期間の休薬日は約10日である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の2つの周期間の休薬日は約1週である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の2つの周期間の休薬日は約5日である。連続的投与レジメンの幾つかの実施形態において、投与の2つの周期間の休薬日は約3日である。本明細書で使用されているように、間欠投与intermittentdosingは、化合物例えば、そのウォルトマンニンアナログ及び/又は代謝物の少なくとも1回分の第1周期を約2日と約5日の期間の間毎日投与し、ついで約2日と約25日の間薬がなく、ついで1つ以上のそのような周期が続くことを意味する。ウォルトマンニンアナログwortmanninanalog又はウォルトマンニンのアナログanalogofwortmanninは、ウォルトマンニンにおいて、1以上の原子、官能基、又は下部構造が異なる原子、官能基、又は下部構造に置き換えられた一方で、ウォルトマンニンの機能活性を保持又は改善する、及び/又はPK特性を改善する、及び/又はウォルトマンニンの毒性を低減する、任意の化合物を指す。実施例1:高度な固形腫瘍を持った患者内での経口のPx-866の第1相試験これは、最大耐量MTDの膨張コホートについての開いたラベルの投与量漸増研究であり、33の設計と2つの服薬スケジュール間欠性及び連続性の有効性を検査することであった。PX-866は経口量として投与された。<研究目的>第一及び第二の目的は、2つの異なる投与レジメンを使用して検査された:10日間の薬剤投与および28日間の毎日の投与。<第一>‐重度の転移癌の患者に投与された時PX-866のMTDを測定すること。‐28日のスケジュール上で経口投与された時PX-866の安全性プロフィールを評価すること。‐ホスファチジルイノシトール-3キナーゼPI-3K経路および関連する腫瘍マーカーに対するPX-866の効果の薬理学的な測定の評価。‐28日のスケジュール上で経口的に投与された時PX-866のPK特性を測定すること。<第二>‐高度な悪性腫瘍を持った患者内でのPX-866の抗腫瘍活性の評価。<選択された適格基準>包含基準:‐≧同意時に18歳‐インフォームドコンセントを与え得る‐組織学的にまたは細胞学的に重度の固形腫瘍の診断の確認がなされたか、或いは標準的治療にまた失敗したか、若しくは標準的治療に我慢できないか、患者のために標準的治療が存在しない‐米国東海岸癌臨床試験グループECOGの活動指標0又は1‐少なくとも12週の平均寿命‐の治験薬マイトマイシンC、ニトロソ尿素、ワクチンまたは抗体療法のための6週の最初の投与を受けるに先立つ少なくとも3週間の化学療法または他の試験薬以前に中断され、前の治療の毒性から回復されたベースライン或いは≦CTCAEグレード1に回復された。‐最初の治験薬を受けるに先立って、少なくとも4週間任意の放射線療法を中止し、すべての放射関連の毒性を回復したベースライン或いはCTCAEグレード1に回復した。10未満の画分の緩和する放射は許され、4週の区間は必要ではないまた治療中に可能にされた。‐研究室の要求事項:‐‐WBC算定>3,000細胞/μL;‐‐血小板>100,000/μL‐‐ヘモグロビン>9g/dL‐‐ANC>1,500細胞/μL‐‐ビリルビン>1.5mg/dL‐‐アミノトランスフェラーゼALTとAST<2.5xULN又は<5xULN転移性疾患による‐‐血清クレアチニン<1.5mg/dL‐分娩可能性の女性は、研究侵入前に、および研究参加の間十分な避妊ホルモンまたは障害式避妊法;禁断を使用することに合意する。除外基準:‐任意の活性感染‐糖尿病または空腹時血糖を160mg/dL知る。‐既知のHIV‐研究者の意見に毒性の過度か承諾しがたい危険の患者を置く、任意の重大な付随する全身性の障害‐PX-866の最初の投与量に先立った4週以内の外科手術‐患者がインフォームドコンセントを提供する能力を排除する、著しい中枢神経系CNSまたは精神障害‐十分な治療を受けていない脳転移を知ったか、或いは疑った‐発作、非治癒性の創傷または動脈血栓症の履歴のある患者‐薬剤によって対照を必要とする不安定な心房性または心室性不整脈を持った患者‐母乳で育てているか妊婦の患者‐胃全摘、腸管部分閉塞、または研究薬剤の吸収に妨害する任意の胃腸の条件を持った患者‐患者および試験計画書へのコンプライアンスの安全性を危険にさらすかもしれない、任意の条件図2は、2010年5月6日のスナップ写真から患者の特性の衰退を記載する。<間欠性の投与を有する安全レベル>間欠性のスケジュール:10投与量レベルの試験を行った0.5-16mg。開始投与量レベルは0.5mgであった。投与量は以下のとおり増加した。2mgまで100の段階的拡大、4.5mgまで50の段階的拡大およびMTDまでおよそ30の段階的拡大が確認された。最高レベルで患者のうちの1/6が、DLTがMTDと宣言されたことを経験した。結果として生じる投与量水準は、0.5、1、2、3、4.5、6、8、10、12及び16であった。図1は、PX-866が28日間の周期のうちの、1-5および8-12日目の患者に与えられた場合の、間欠性の投与用の服薬スケジュールを示す。1日当たり16mgの投与量で、投与量制限毒性DLTは16mgで処置された患者の2/5に観察された。グレード3については下痢n=1;グレード3についてはASTn=1が観察された。最も一般的な有害事象AEは下痢、吐き気、嘔吐および便秘を含んだ。図3は、間欠性の投与を有する有害事象を記載する。関連するグレード3事象は嘔吐n=3、下痢n=3、肝酵素上昇n=2脱水n=1および悪化した高血圧n=1を含んだ。毒性の有意な増加は間欠性の服薬スケジュールを有する2周期を超えて受け取る患者で観察されなかった。間欠性の投与用の最大耐量MTDは1日当たり12mgとして測定された。<連続的な投与を有する安全レベル>連続的な服薬スケジュール:開始投与量は、間欠性投与8mgのMTDより2投与量レベル低かった。また、後に投与量レベルは、投与量コホートレビュー委員会の推奨に依存して、MTDよりも1または2投与量レベル低かった10mgまたは8mg。図1は、連続的な投与用の服薬スケジュールを示す。1日当たり10mgの投与量で、DLTは10mgで処置され患者の2/3で観察された。グレード3について下痢n=2が観察された。最も一般的な有害事象AEは下痢、吐き気、嘔吐、頭痛および疲労を含む。ALT/AST隆起は連続的な投与により観察された。関連するグレード3事象は嘔吐n=3、下痢n=3、肝酵素上昇n=2脱水n=1、悪化した高血圧n=1を含む。図4は、連続的な投与を有する有害事象を記載する。毒性の有意な増加は間欠性の服薬スケジュールを有する2周期を超えて受け取る患者で観察されなかった。連続的な投与用の最大耐量MTDは1日当たり8mgとして測定された。<反応の研究>患者の反応は固形腫瘍RECIST中の反応評価基準ResponseEvaluationCriteriaに従って評価された。簡潔には、最高5つの病変までのすべての測定可能な病変、すべての関係する器官の代表が、標的病変であると確認され、記録され、ベースラインで測定された。標的病変は、正確な繰り返された測定映像技術によっていずれか、または臨床的にのためのそれらのサイズ最長の直径を有する病変およびそれらの適合性に基づいて選択された。すべての標的病変用の最長の直径LDの合計は、ベースライン合計LDとして計算され報告された。ベースライン合計LDは、客観的な腫瘍を特徴づける引用文として使用された。他のすべての病変あるいは疾患の部位は非標的病変であると確認され、またベースラインで記録された。これらの病変の測定は必要ではなかったが、各々の存在または欠如はフォローアップの全体にわたって注目された。完全寛解CRは、すべての標的病変の消失を示した。部分寛解PRは、参照としてベースライン合計LDをとるので、少なくとも標的病変のLDの合計の30の減少を示した。進行性の疾患ProgressiveDiseasePDは、少なくとも標的病変のLDの合計の20の増加として定義され、参照として、記録された最も小さな合計LDをとった。なぜなら1つ以上の新しい病変および安定性の疾患StableDiseaseSDの開始された治療又は様相が、PRと認定するために十分な減少でなく、PDと認定するために十分な増加でなく、参照として治療を開始して以来最も小さな合計LDをとったからである。図5は、間欠性連続的投与研究に対する反応を記載する。疾患安定は連続的な投与を受ける患者の71で観察された。疾患安定は間欠性の投与を受ける患者の16で観察された。他の薬物により前に処置され、後に疾患進行を有していた患者は、PX-866を有する治療から利益を得た。PX-866治療は、前に処置された患者内での疾患を安定させた。図6は、前の治療があった安定性の疾患を持った検討できる患者を記載する。他の薬物を有する前の治療の数は、転移性疾患用の4つの前の全身性の治療上のレジメンの中央値でこれらの患者については1~7の範囲であった。<臨床的な薬物動態学>薬物動態研究は、17-OH代謝物にPX-866の急速な転換の証拠を知らせた。まれな例外を除いて、親PX-866は検出限界未満であった。17-OH代謝物の生成は、0.67-1.07時間の範囲のTmaxを有し急速であった。図7は、間欠性の投与のための8および12mgのコホートのヒトにおけるPX-866管理の薬物動態学を描く。12mgのコホートの分析は、17のOH代謝物の薬物動態学が薬物集積の証拠を示さないことを明らかにした。8mgの連続的な投与に投薬された患者からデータ分析は、1140pg/mLの平均Cmax、4220hrpg/mLのAUC0-24および3.62時間の半減期を示した。17-OH代謝物のCmaxが等しかったか、あるいはPX-8662mg/kgの効果的な投与量に処置マウスで観察された尖頭水準を超過することは特に留意されたい。加えて、ヒトにおける17-OH代謝物用のAUCはヒトにおける平均滞留時間の増加によりマウスの点でAUCにまさった。<臨床的な薬動力学>相Iの単剤研究で処置された患者内でのPX-866の薬力学的効果が、FACSに基づいたアッセイによって分離された末梢血単核細胞PBMCに刺激されたエキソビボを使用して評価された。PX-866処置は、下流のキナーゼp-mTORおよびp-S6の変化によって評価されるように、PI-3K経路の阻害に関係する。本研究は、3日の後処置まで永続する経路阻害を立証する証拠を提供した。PX-866の第1相試験中の患者から追加の薬理学的なデータは、PX-866の8mg投与量水準に処置4つの患者のうちの3人が薬物の単一の経口量の4時間後にp-AKT/T-AKTの中に60以上の減少を有していたことを示す。実施例2:肺腫瘍異種移植片動物モデル中のPx-866およびドセタキセルの結果動物の生存に対する組み合わせの効果を評価するために、PX-866およびドセタキセルは肺腫瘍異種移植片動物モデルで検査された。H460とA549の肺腫瘍異種移植片は、以前に記載された手順によるヌードマウスに皮下に注入された。PX-866は、毎日の投与2mg/kgおよびあらゆる二日毎の投与3mg/kgスケジュールの両方で単独でドセタキセルの10mg/kgの投与量と組み合わせた検査された。ドセタキセルに関するPX-866の服薬スケジュールは、PX-866処置前若しくはPX-866処置後に、ドセタキセル処置の結果を検査するために変えられる。以下の投与レジメンの表は、毎日のビヒクルを受け取る群1内での動物について以下のとおりである:H460モデルにおいて、PX-866およびドセタキセルで併用療法を受けた動物は、ドセタキセル単独で処置された動物より著しく長く生存した。但し、10mg/kgのドセタキセルの後に24時間3mg/kg投与されたPX-866の組み合わせにより処置された動物を除く。一般に、体重のより大きな減少は、単剤治療により処置された動物と比較して、併用により処置動物において観察された。A549肺腫瘍A549LungTumor異種移植片群の結果は、PX-866単独処置を示し、ドセタキセルと組み合わせた、対照群に関連するより大きな腫瘍成長遅延を結果として生じた。死亡率の増加は、ドセタキセル組み合わせ群でも2mg/kgのPX-866の毎日の処置群でも観察された。実施例3:頭と頚部の扁平上皮癌の直接患者腫瘍モデル中のPx-866およびドセタキセルの効果腫瘍成長に対する組み合わせの効果を評価するために、PX-866およびドセタキセルは、頭および頚部SCCHNの鱗状の売り癌の直接の患者腫瘍モデルDPTMで検査された。直接の患者腫瘍モデルは腫瘍基質相互作用のよりよい複製およびヒト癌幹細胞の貯蔵を含むヒト疾患の重要な特徴を保存するために発展した。簡潔には、これらのモデルは、KeysarらのJClinOncol,28:15s、2010年suppl.abstruct5558にしたがって、ヌードマウスへの患者の腫瘍の直接注入を採用した。PX-866およびドセタキセルはCUHN015腫瘍用のDPTMで、7日のうち5日間毎日2mg/kgというスケジュールを用いて評価された。動物は、PX-866により単独で処置され、20mg/kgのドセタキセルと組み合わせた週単位のスケジュールで腹腔内でIP投薬された。食塩で処置された動物および20mg/kgのドセタキセルが投与された動物は、研究のための対照として役立った。ヒト乳頭腫ウィルスの陰性喉頭扁平上皮癌から導き出したCUHN015腫瘍をもち、PX866により処置された動物が、腫瘍成長の遅延と、ドセタキセルとPXの866のおよび組み合わせが腫瘍静止を結果として生じたことを示した。さらに、ドセタキセル単独がCUHN015モデルで腫瘍成長に効果がなく、ドセタキセルとのPX-866の組み合わせがこのモデルにおいて相乗効果を有することを示唆した。実施例4:局所的に進行しているか再発性か、転移癌の患者に与えられたPx-866およびドセタキセルの相1/2オープン試験<研究目的><相1>主要目的primary:局所的に進行しているか、不治か、再発性か、或いは転移した癌患者に、21日ごとに一度投与量75mg/m2でIVが投与されたドセタキセルとの併用療法で、経口で1日当たり1回投与したPX-866の最大耐用投与量MTDまたは推奨された投与量RDを測定する。副次目的secondary:客観的な反応率ORRおよび初期の進行率6週の進行性の疾患を持った患者のによって評価されるようなドセタキセルとの併用で投与されたPX-866の予備的な抗腫瘍活性を評価する。<相2>主要目的:局所的に進行した不治の、再発性の、或いは転移性の肺非小細胞癌NSCLC、局所的に進行した不治の、再発性の、或いは頭および頚部の転移性の扁平上皮癌SCCHNを含む3つまでの疾患指標、並びに測定される1つまでの他の疾患指標で投与された客観的な反応率ORRおよび初期の進行割合によって評価されるようなドセタキセルと併用されたMTD/RDで投与されたPX-866の抗腫瘍の結果を評価する。<相1および相2>副次目的:‐ドセタキセルと併用して経口で1日当たり1回MTD/RDで投与されたPX-866の有害事象および研究室異常性の発生率および重症度によって評価されるような安全性および忍容性の評価‐PX-866と併用して投与された時ドセタキセルの薬物動態学を特徴づけること‐ドセタキセルと併用して投与された時PX-866の薬物動態学を特徴づけること‐PX-866の抗腫瘍の結果を評価することは、病害防除割合DCR;完全寛解[CR]、部分的な緩解[PR]または安定性の疾患[SD]を持った患者の割合によって評価されるようなドセタキセルと併用したMTD/RDで投与したエクスプロラトリーexploratory:PX-866およびドセタキセル活性の潜在的な予言的なバイオマーカーの評価<研究個体群>相1:局所的に進行した不治の、再発性の、或いは転移性の癌をもち、そのため75mg/m2のIVの投与量で21日ごとに投与されるドセタキセルが認められた患者は、ケアの標準SOCと考えられるか、或いは全書に載せられていると考えられる。相2:3つまでの異なる疾患特異的な集団が3つの別個のコホートで評価され、つぎのものを含む。1局所的に進行した不治の、再発性の、あるいは転移性の疾患のための少なくとも1つで、せいぜい2つの前の全身的治療レジメンであって、1つまでの白金をベースにした化学療法レジメン及び/又は表皮成長因子受容体EGFRインヒビターを含み得る治療レジメンを受けたNSCLCを持った患者、および2局所的に進行した不治の、再発性の、あるいは転移性の疾患のためのせいぜい2つの前の全身療法レジメンであって、1つまでの白金をベースにした化学療法レジメン及び/又はEGFRインヒビターを含み得るEGFRインヒビターを受けたSCCHNを持った患者。活性が異なる指標のための相1の患者で観察される場合、この指標を持った患者の第3のコホートは相2に登録され得る。包含基準:‐≧18歳同意時‐インフォームドコンセントに署名していること‐性的にアクティブであれば、同意時からすべての追跡調査、面接の完成まで避妊の医学的に容認された形態の使用に同意することを‐固形腫瘍RECIST中の反応評価基準について測定可能な疾患、あるいは去勢抵抗性前立腺癌CRPC患者の場合、骨スキャンでの前立腺特異抗原PSAまたは変化に基づいた反応または進行を評価できることを‐治療日、処置に対する最良の反応、最良の反応の持続時間、および処置の停止の理由を含む最後の前の全身療法に利用可能な文書化すること‐米国東海岸癌臨床試験グループECOGの活動指標0又は1であること‐治験担当医師の見解および平均寿命>3か月‐次のものによって定義されるような充分な血液学的機能:‐‐ヘモグロビン≧9g/dL‐‐好中球絶対数ANC≧1500細胞/μL‐‐血小板≧100,000/μL‐下記によって定義されるような充分な肝臓機能:‐‐ビリルビン≦ULN文書化されなかったとき、ジルベール病の病歴‐‐アスパルテートアミノトランスアミナーゼAST/SGOTおよびアラニンアミノトランスフェラーゼALT/SGPT≦1.5x正常なULNの上限‐‐アルカリフォスファターゼ≦2.5ULN‐‐クレアチニンレベル≦1.5のxULN除外基準:‐研究者の意見で、安全性または研究手順へのコンプライアンスに影響を与えることができる、医学の因子、社会の因子、または心理社会的な因子‐妊婦あるいは母乳で育てている場合‐4週間の試験薬投与内の任意の全身化学療法、表皮成長因子受容体EGFRインヒビター、放射または実験の薬剤を有する治療、あるいは6週間の試験薬投薬内の抗アンドロゲンを有する治療‐相1内でのCRPCを持った患者を除いてドセタキセルを有する以前の治療‐相1内でのCRPCを持った患者が、アジュバント療法または転移性疾患の治療としてドセタキセルを含んでいる1つまでの前の治療レジメンを受け取り得ること‐ホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI-3Kインヒビターによる以前の処置‐既知のヒト免疫不全ウィルスHIV‐既知の臨床的に活性な脳転移または疑わしい脳転移‐以前に処置され、安定した脳転移は許容される‐有害事象CTCAE、バージョン4.02のナショナルキャンサーインスティテュートNCIの一般の用語基準によって定義されるとおり、グレード>2末梢神経障害‐研究者の意見で参加に不適切な患者をレンダリングする、他の著しい医学または精神状態‐ドセタキセル、またはポリソルベートにより調剤された他の薬物に対する重度過敏性反応の病歴<研究設計>これは、局所的に進行した不治の、再発性の、あるいは転移癌<相1>をもつ患者、或いは局所的に進行したか、再発性か、転移性のNSCLC、SCCHN、もしくは有効な可能性<相2>を決定するために測定される第3の指標をもつ患者に、ドセタキセルと併用して与えられたPX-866の相1/2オープン試験である。<相1>この研究の相1は、MTDを測定するために3投与量レベル以内のPX-866を評価する。あるいは、ドセタキセルと組み合わせた経口的に1日当たり1回75mg/m2与えられるPX-866のRDは、IVを21日ごとに一度投与した。MTDは6つの検討できる患者のコホートで評価される。一旦、MTD/RDが測定されると、固形腫瘍を持った追加の患者は、さらに併用の安全性、忍容性および薬物動態学を評価するために、MTD/RDで処置された、トータルで少なくとも15の検討できる患者に対して安全性拡張コホート内で、その投与量レベルで登録され、処置される。もし、常時33以上の患者がMTD/RDで投与量制限毒性DLTを経験すると、登録が停止され、研究安全性モニタリング委員会SMCは、登録がその投与量水準に継続するか否か、或いはより低い投与量が相2に移る前に評価されるべきか否かを、決定するために利用可能な安全性データをすべて検討する。ドセタキセル薬物動態学に対するPX-866の効果の評価を可能にするために、相1での処置は、周期1の初日に投与されたドセタキセルからなり、ついで8日目に、毎日の経口によるPX866による処置の開始が後続する。その後のすべての周期については、ドセタキセルおよびPX-866は治療周期の初日に投与される。<投与量増加>適格性を設定した後に、患者は、ドセタキセルと併用して投与されたPX-866の現在の投与量コホートで登録される。研究されるPX-866の投与量は下記の表に提供される。PX-866の開始投与量は、8mgすなわち8mg=4mgの50の単剤MTDの50である。SMCは、8mg未満であるものを含めるので評価されるために追加線量水準を推奨することができる。<投与量増加ガイドライン>PX-866のための投与量増加は6つの検討できる被験体のコホートから最初の2つの処置の周期から安全性データに基づく。SMCは次の計画された投与量コホートに拡大する前に患者データを検討する。このSMC検討の目的で、それらが周期1≧11/14回分及び周期2≧16/21回分の間にPX-866の計画された投与量の少なくとも75を受け取っているならば、患者は、検討できると考えられる。もし、計画された投与量の75以上が受け取られていない理由がDLTであるか、あるいは他のPX-866に関連する毒性であるならば、患者は、このSMC検討のためになおも評価できると考えられる。検討できないと考えられる患者は交代される。一旦コホートが開放されると、3人までの患者が登録される。一旦、少なくとも2人の検討できる患者がDLTを経験することなく21日を通して治療を完成すれば、コホートの患者の残りが登録される。各々の投与量コホートのために以下の投与量増加ガイドラインに従う:‐もし最初の6人の検討できる処置された患者の高々1人の患者が、DLTを経験すれば、PX-866の投与量は拡大される‐もし最初の6人の検討できる処置された患者の2人以上の患者がDLTを経験すれば、この投与量レベルは忍容性がなかったと考えられる。2人の処置された患者がDLTを経験すると、とすぐに任意の投与量コホートへの患者増加が停止する。この投与量が、忍容性がなかったと宣言されるべきか否か、かつさらなる投与量増加が生じるか否かを決定するために、研究SMCは、利用可能な安全性およびPKデータをすべて続いて検討する。一旦投与量増加が停止されると、SMCは拡張した安全性コホートのさらなる研究用のMTDまたはRDを宣言するために召集する。SMCは、またドセタキセルと併用したPX-866のさらなる治療を受ける被験体からの安全性データを検討する。しかしながら、投与量増加に対する決定は、形式的には最初の2つの治療周期からの安全性データに基づく。<投与量制限毒性の定義>投与量制限毒性DLTは、ナショナルキャンサーインスティテュートNCIの一般の用語基準の有害事象CTCAEバージョン4.022009年10月26日を用いて定義されるが、周期1または2のPX-866およびドセタキセル併用に続いて起こり、以下に記載された基準を満たす事象である。代替の臨床的な説明例えが存在する明らかに併発性の疾患または疾患進行に関連づけられたが存在する事象は、DLTと考えられない。ドセタキセルに排他的にまたは典型的に関連していると考えられる毒性がDLTの定義から排除することができるか否かを決定することは、研究者の裁量にある。<DLT基準>‐任意の臨床的な有害事象≧重症度中のグレード3グレード3は、吐き気、嘔吐または最大の抗嘔吐性か、抗下痢性の治療のない下痢を例外とした試験薬PX-866ドセタキセル処置に関連づけられ、恐らくまたは明確に可能性がある。グレード3または4の脱毛症はDLTと考えられない‐任意の臨床的な有害事象≧重症度中のグレード3グレード3は、吐き気、嘔吐または最大の抗嘔吐性か、抗下痢性の治療のない下痢を例外とした試験薬PX-866ドセタキセル処置に関連づけられ、恐らくまたは明確に可能性がある。グレード3または4の脱毛症はDLTと考えられない。<血液>‐グレード3または4の好中球絶対数ANC及び熱熱は、DLTと考えられるグレード3または4ANCに存在しなければならず、38.5°C以上の温度として定義される‐ANC<500/μLで、7日間未満‐血小板数<25,000/μL<肝臓>‐7日間を超えて持続するとき、トランスアミナーゼALTまたはASTのグレード3のエレベーション‐トランスアミナーゼALTまたはASTのグレード4のエレベーション<内分泌>‐最適な治療にもかかわらず持続的なとき血清ブドウ糖のグレード3以上増加試験薬処置との有害事象の関係性は研究者によって測定されている。DLTを経験する患者は研究で継続することができる。そのような患者は、DLTがグレード1で毒性の回収率の後に生じたものより下回る投与量レベルまたは重症度のベースラインレベルで治療を再開し得る。<相2>研究の相2はORRおよび初期の進行率によって評価されるような抗腫瘍活性と、患者の3つまでの疾患特異的なコホートでのドセタキセルと併用したMTD/RDで投与されたPX-866の安全性とを評価した。疾患特異的な指標は、局所的に不治の進行性か、再発性か、あるいは転移性のNSCLCのための2次及び3次治療を受ける患者、または局所的に不治の進行性か、再発性か、あるいは転移性のSCCHNのための2次及び3次治療を受ける患者を含む。SMCの研究は、両方の指標が研究されるか、第3の指標も評価されるべきであるかどうかに関する相2の開始前に最終勧告をする。試験薬物生成物、服投与量および投与の態様すべての処置は21日間の周期で投与される。ドセタキセル75mg/m2は、各21日間の周期の最初にIVが投与される。相1のみについては、PX-866はすべてのその後の周期のうちの初日から21日において経口で1日当たり1回投与される。相2については、PX-866は、すべての治療周期のうちの初日から21日において経口で1日当たり1回投与される。研究で登録されるCRPCを持った任意の患者は、各々の治療周期のうちの初日から21日において、5mgのレドニゾンを毎日2度受け取る。CRPCを持った患者は、ドセタキセル投与前の12、3および1時間に8mgのデキサメタゾンを経口的に受け取る。CRPC患者以外の患者はみな、ドセタキセルの投与前に初日から開始して3日間8mgのデキサメタゾンを経口的に2度毎日投与される。<計画された患者の数>最大で126人の検討できる患者はこの研究で登録される。相1は、MTD/RDに投与量増加中の3つのコホートにおいて27人までの検討できる患者および安全性拡張コホートのおよそ9人の患者を含む最大で36人の検討できる患者を登録する。最大で45人の検討できる患者は、3人までの疾患特効薬コホートの15人の検討できる患者を含んで研究の相2に最初に登録される。反応の観察された数、および与えられたコホート内での初期の進行を持った患者の数に基づいて、さらに15人の検討できる患者がそのコホートで登録され得る。<処置の持続時間>患者は、6週ごとに進行のために近似的に評価される。安定性の疾患SDあるいは研究者の評価毎によりよい疾患を持った患者は、疾患の進行、承諾しがたい毒性または同意の撤回まで、21日間のスケジュールでPX-866およびドセタキセルの繰り返し周期を受ける。<有効性評価>測定可能な疾患を持った患者に対して、有効性はRECIST毎に評価される。CRPCを持った患者も、前立腺癌臨床試験ワーキンググループPCWG2推奨についてPSA反応のために評価することができる。<安全性評価>安全性評価は、有害事象、研究室評価および健康診断結果の監視および文書化を含む。<薬物動態評価>薬物動態のPK評価は、ドセタキセルの血漿レベルと同様にPX-866および代謝物の血漿レベルの測定を含む。<バイオマーカー評価>探索のバイオマーカー評価は、限定されることはないが、ホスファターゼおよびテンシンホモログPTEN変異の状態、PI3K遺伝子増幅、PI3K触媒サブユニットアルファPIK3CA変異の状態、K-RAS変異の状態、およびB-raf変異の状態を含む、腫瘍の変異特性の評価を含む。<終了点><相1>主要エンドポイント:有害事象の発生率および重症度副次的エンドポイント:客観的な反応率ORRおよび初期進行率6週の進行性の疾患を持った患者の<相2>主要エンドポイント:客観的な反応率ORRおよび初期の進行率6週の進行性の疾患を持った患者の副次的エンドポイント:有害事象と粗生存率の発生率および重症度<相1および相2>副次的エンドポイント‐臨床検査室異常性の発生率および重症度‐反応の持続時間‐6、12、18および24週の病害防除割合DCR;CR、PRまたはSDを持った患者の割合‐無増悪生存率PFS‐PX-866および代謝物の血漿中濃度‐ドセタキセルの血漿中濃度‐ドセタキセル中の投与量減少の頻度‐PX-866内での投与量減少の頻度探検終了点‐限定されることはないが、ホスファターゼおよびテンシンホモログPTEN変異の状態、PI3K遺伝子増幅、PI3K触媒サブユニットアルファPIK3CA変異の状態、K-RAS変異の状態およびB-raf変異の状態を含む腫瘍の変異特性<統計的方法>相1:研究の相1は、投与量増加中の3つのコホートにおいて最大で37人の検討できる患者、およびMTD/RDで処置される最低15人の検討できる患者に対してMTD/RDで処置された拡張された安全性コホートにおける約9人の検討できる患者を含む最高36人の検討できる患者を登録する。標本数は非-PX-866により約33の初期停止率に対して関連する事象を可能にする。投与量は、15人の患者内でDLTの観察された割合が3395信頼区間15―58であったとき忍容性がなかったと考えられる。15人の患者の標本数では、DLTの正確な発生率が10であるとき、少なくとも1人のDLTを観察する79の確率、および2人以上のDLTを観察する45の確率がある。相2:最大45人の検討できる患者は、3人までの疾患特異的なコホートに各々15人の検討できる患者を含む相2に最初に登録される。15の標本数は、反応を利用する多項式のスクリーニング相2の設計の第1ステージと、処置がさらなる評価を保証するか否かを決定するためにZeeらによって記載されたとおりの初期の進行率に基づく。真の反応率が20以上であり、かつ真の初期進行率が40以下であれば、さらに研究するためには、PX-866およびドセタキセルの併用は興味があると考えられ;反応率が5以下であり、かつ初期進行率が60以上であれば、さらに研究するためには、薬剤の併用は正当であると考えられる。これらの比率に基づいて、与えられたコホートで処置第された最初の15人の検討できる患者内で、つぎに該当する人が存在すれば、さらに研究するために、PX-866およびドセタキセルの併用は興味がないと考えられる。‐零反応が観察されるか、又は‐高々1つの反応があり、かつ7以上の初期進行が観察されるか、又は‐高々3つの反応があり、かつ9以上の初期進行が観察されるこれらの基準が満たされないとき、SMCは与えられたコホート内で15人の追加の患者の登録を推奨し得る。<安全性の評価>有害事象は国際医薬用語集MedDRAに従ってコード化される。安全性データは投与量コホートによって要約され、個々の処置コースによって提示され、処置コースに蓄えられる。臨床的な有害事象および検査値の重症度はNCICTCAEバージョン4.02を使用して類別される。<有効性の評価>前立腺癌臨床試験ワーキンググループPCWG2推奨につき適用可能なところで、有効性はRECISTに従って評価される。基準がPX-866およびドセタキセルの組み合わせに関するさらなる研究に対して満たされる場合のみ、独立した放射線学的検討は相2の患者からコンピューター断層撮影CTまたは磁気共鳴画像法MRIスキャン上で行なわれる。<薬物動態活性の評価>仕切られていない薬物動態のモデリングは、ドセタキセルと同様にPX-866および代謝物のためのPKパラメーターを推測するために使用される。<安全性モニタリング委員会SMC>研究の投与量増加相の間に、SMCは次の連続する投与コホートに対する上昇が保証されるときに測定、現在の投与コホートのための有害事象および研究室毒性を検討するために会う。研究の相2の間に、SMCは、4~8週の間隔で、特定のベースで安全性、PKおよび有効性データの進行の検討を行なう。基準が増加の娩出期に移るために満たされても、SMCはまた推薦する。実施例5:膵臓腫瘍異種移植片動物モデル中のPx-866およびセツキシマブの結果動物中の平均腫瘍容積の結果を評価するために、PX-866およびセツキシマブは肺腫瘍異種移植片動物モデルでは検査された。Bx-PC3の膵臓の腫瘍異種移植片は、IhleらのMolCancTher,2005年49:1349-57に以前に記載されていた手順に類似しているヌードマウスの皮下に注入された。PX-866は、腫瘍容積が動物中の約100mm3であった時に、i.v.10mg/kgと経口3mg/kgの経路の両方を使用して、0.35mgのセツキシマブと併用して、1日おきのスケジュールで検査を行った。動物は、以下の処置を受けた6つの群に分けられた:群1はビヒクル対照i.v.を受け取った;群2はPX-866i.v.10mg/kgを単独で受け取った;群3はPX-866経口の3mg/kgを単独で受け取った;群4はセツキシマブi.p.0.35mgを単独で受け取った;群5はPX-866i.v.10mg/kgセツキシマブi.p.0.35mgを受け取った;及び、群6はPX-866経口3mg/kgセツキシマブi.p.0.35mgを受け取った。両方の投与経路コホートでのセツキシマブとPX-866との併用は、セツキシマブまたはPX-866に関する改善された腫瘍対照に単独で結果として生じた。セツキシマブおよびPX-866の両方を受け取った群では、平均腫瘍容積は50日の着床後の後に約100~200mm3のままであった。しかし、他のすべての群内での平均腫瘍容積は等価な時間枠中の200mm3よりも大きく観察された。実施例6:頭と頚部の扁平上皮癌の直接患者腫瘍モデル中のPx-866およびセツキシマブの結果腫瘍成長に対する組み合わせの効果を評価するために、PX-866およびセツキシマブは、頭および頚部SCCHNの鱗状の細胞癌の2つの直接の患者腫瘍モデルDPTMでは検査された。直接の患者腫瘍モデルは、腫瘍基質相互作用のよりよい複製およびヒト癌幹細胞の貯蔵を含むヒト疾患の重要な特徴を保存するために発展した。簡潔には、これらのモデルは、KeysarらのJClinOncol28:15s、2010年suppl.abstruct5558にしたがって、患者の癌のヌードマウスへ腫瘍の直接の注入を使用した。PX-866およびセツキシマブはCUHN0022とCUHN0027のSCCHN腫瘍で評価された。動物は、4週間、7日のうち5日は毎日2mg/kgのPX-866単独投与するスケジュールで処置されるか、又は2週間毎に2mg/kgのセツキシマブを併用投与するスケジュールで処置され、観察された。食塩処置された動物およびセツキシマブ投与された動物は、研究のための対照として役立った。セツキシマブおよびPX-866で処置されたCUHN022腫瘍を有する動物は、生理食塩水で処置された動物と比べて半分の腫瘍増殖阻害で腫瘍制御が改善された。セツキシマブとPX-866の併用による腫瘍増殖阻害もまた、セツキシマブあるいはPX-866を単独で処置された動物よりも大きく観察された。同様に、CUHN027DPTMにおいて、PX-866とセツキシマブの併用もまた、セツキシマブまたはPX-866の単剤処置に比べて腫瘍制御を改善させた。腫瘍成長における薬物の併用処置の特異的効果は、治療中断後にさえ見られた。実施例7:局所進行性、再発性、あるいは転移性がん患者に投与したPX-866およびセツキシマブの第1/2相非盲検試験<試験目的><第1相試験>主要目的:不治の転移性結腸直腸癌CRC患者、または不治の進行性、再発性、あるいは転移性の頭頚部扁平上皮癌SCCHN患者に、1日1回セツキシマブと併用して経口投与する、PX-866の最大耐用量MTDあるいは第2相試験の推奨投与量RDを決定する。副次目的:MTD/RDでセツキシマブと併用投与する、PX-866の安全性および忍容性を評価するセツキシマブと併用投与するPX-866の予備的な抗腫瘍活性を評価するセツキシマブの薬物動態PK上のPX-866の効果を評価する<第2相試験>主要目的:不治の転移性結腸直腸癌CRC患者および/または、不治の進行性、再発性、あるいは転移性の頭頚部扁平上皮癌SCCHN患者に、セツキシマブと併用投与するPX-866の抗腫瘍効果を、セツキシマブ単独投与と比較評価する。副次的目的:不治の転移性CRC患者および/または、不治の進行性、再発性、あるいは転移性SCCHN患者に、セツキシマブと併用投与するPX-866の安全性および忍容性を、セツキシマブ単独投与と比較評価するセツキシマブのPK上でMTD/RDで投与するPX-866の効果を評価するMTD/RDで投与するPX-866のPKを評価する<第1相および第2相試験>探索的目的:PX-866およびセツキシマブの活性の潜在的な薬理学的マーカーを評価するPX-866およびセツキシマブの活性の潜在的な予測バイオマーカーを評価する<試験対象集団>適格患者は、不治の転移性CRC患者、あるいは不治の進行性、再発性または転移性SCCHN患者であり、以下の包含基準をすべて満たす:包含基準:同意時に18歳以上インフォームドコンセントに署名済みであること性的にアクティブsexuallyactiveな場合、同意時から全追跡試験の完了まで、医学的に容認された避妊法の使用に同意すること固形腫瘍の治療効果判定基準ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumorsRECISTにより測定可能な疾患治療日、処置に対する最良反応、最良反応の持続時間、および処置中断の理由を含む、最後の事前の全身療法に使用できる記録転移性疾患に対するイリノテカンおよびオキサリプラチンを含むレジメン後の進行歴または再発歴がある患者、あるいはイリノテカンに基づく治療に不耐である患者第2相試験CRC患者のみ米国東海岸癌臨床試験グループECOG0または1治験責任医師の見解で、余命が3か月を超える患者以下によって定義される十分な血液機能を有する患者:ヘモグロビン≧9g/dL好中球絶対数ANC≧1500細胞/μL血小板≧100,000/μL以下によって定義されるような十分な肝機能を有する患者:ビリルビン≦ULNジルベール病の記録された病歴がある場合を除くアスパルテートアミノトランスアミナーゼAST/SGOTおよびアラニンアミノトランスフェラーゼALT/SGPT≦1.5×正常値上限ULNクレアチニン濃度≦1.5×ULN血清マグネシウム≧正常値下限LLN。除外基準:治験責任医師の見解上、安全性あるいは試験過程の順守に影響を与え得る、医学的因子、社会的因子、あるいは心理社会的因子妊婦あるいは授乳中の女性試験薬投与4週間以内の、任意の全身化学療法、表皮成長因子受容体EGFRインヒビター、放射線治療または実験的薬剤での治療セツキシマブでの処置経験第2相試験患者のみ;第1相試験患者のセツキシマブ投与歴は許容されるホスファチジルイノシトール3-キナーゼPI-3Kインヒビターでの処置経験既知のヒト免疫不全ウィルスHIV不十分に制御された糖尿病IFCC-HbA1C≧53mmol/molまたはDCCT-HbA1C≧7コドン12または13におけるKras変異CRC患者のみ既知あるいは疑わしい、臨床的に活性な脳転移。以前治療され、安定している脳転移は許容可能である治験責任医師の見解上、患者を参加には不適切だとする著しい病状または精神状態セツキシマブに対する重度の過敏性反応歴<試験計画>これは第1/2相非盲検試験である。本試験の第1相試験部分で、不治の転移性CRC患者あるいは、不治の進行性、再発性、または転移性SCCHN患者に、PX-866をセツキシマブと併用投与する。本試験の第2相試験部分は、事前のイリノテカンとオキサプラチンを含むレジメン後に進行歴や再発歴があるか、イリノテカン不耐であるいずれかの不治の転移性CRC患者群1、あるいは不治の進行性、再発性、または転移性SCCHN患者群2においてセツキシマブとの併用投与でのPX‐866の抗腫瘍活性および安全性を、セツキシマブ単独投与と比較して無作為化評価する。<第1相試験>第1相試験は、21日周期の1、8、15日目に、IV毎週投与するセツキシマブ250mgと併用して、1-20日に経口投与するPX‐866のMTDあるいはRDを決定する。すべての患者は、周期1第1日目に250mg/m2ではなく初期負荷投与量400mg/m2のセツキシマブを受けた。患者はセツキシマブ添付文書の通り、H1アンタゴニストと前投薬を受けてもよい。標準的な33の漸増試験デザインを使用して、最大で3つのPX-866用量レベルを評価し、最大で患者6名からなるコホート内のMTD/RDを決定する。少なくとも患者6名がMTD/RDで処置される。第1相試験での全ての患者は、セツキシマブ濃度を測定するために、周期1第3週の間にPK評価を受けることが必要とされる。探索的なPD評価は、絶食時のC-ペプチドレベルの変化、ならびに、末梢血単核細胞PBMCと血小板中の、EGFPおよびPI-3Kシグナル伝達経路の変化についての評価を含む。追加の随意評価は、1つの治療周期の前後に行われた、対応のある腫瘍生検におけるEGFRおよびPI-3Kシグナル伝達の変化を含む。すべての患者は、PX-866およびセツキシマブに対する反応の潜在的バイオマーカーを評価するために、保存された腫瘍生検サンプルを提供することを求められるが、これは必須ではない。<用量漸増>適格性を設定後、患者はセツキシマブと併用投与するPX-866の現行の用量コホートに組み入れられた。PX-866の開始用量は、8mg/日の単剤MTDの75であるすなわち8mgの75=6mg。6mg/日が忍容性良好の場合、用量を8mg/日に増量する。6mg/日に忍容性がない場合、用量を4mg/日に減量する。4mg/日に忍容性がない場合、追加の用量レベル2mg/日を評価してもよい。<用量漸増ガイドライン>PX-866の用量漸増は、評価可能な患者最大6名からなるコホートの、最初の治療周期からの安全性データに基づく。試験安全性モニタリング委員会SMCは次に計画された用量コホートに増量する前に、患者データを検討するだろう。このSMC検査の目的のため、PX-866またはセツキシマブを受けなかった理由が用量制限毒性DLT、あるいは他の治療関連毒性である限り、周期1の間に、PX‐866の計画された用量の少なくとも14/21を受け、セツキシマブの計画された用量3つのうち少なくとも2つを受けた場合、その患者は評価可能だとされる。評価不可能とみなされた患者は交代される。各コホートの最初の患者が組み入れられ、追加の患者2名が組み入れられる前に、周期1の8日目を通じて追跡調査をする。各用量コホートは以下の用量漸増ガイドラインに従う。処置された初めの患者3名のうち、ひとりもDLTを示さなかった場合、その後、PX-866の用量を増量する。処置された初めの患者3名のうち、1名がDLTを示した場合、その後、追加の患者3名はその用量レベルで処置される。患者6名のうち、1名しかDLTを示さない場合、その後、PX-866の用量を増加する。コホート内の患者2名以上がDLTを示す場合、その後、この用量レベルは忍容性がないとみなされ、より低い用量レベルが評価されるだろう。処置された患者2名がDLTを示したらすぐに、任意の用量コホートへの患者の付加は停止される。試験SMCは、全ての入手可能な安全性データを検討し、この用量が忍容性がないと宣言されるべきか否か、また、これ以上の用量漸増が生じるべきではないか否かを決定する。一旦用量漸増が停止されたならば、SMCは第2相試験におけるさらなる試験用のMTDまたはRDを宣言するために召集される。最小限の評価可能な患者6名は、用量がMTDまたはRDだと宣言されるためのその用量レベルで処置される必要がある。用量レベルで処置される最初の患者3名がDLTを示さなかった場合、およびそれがMTD/RDに考慮される用量レベルである場合、その後、追加の患者3名が組み入れられるだろう。また、SMCはセツキシマブと併用投与するPX-866の追加の治療周期を受ける患者からの安全性データを検討するが、用量漸増に対する決定は、正式には最初の治療周期からの安全性データに基づく。<用量制限毒性の定義>NationalCancerInstituteNCICommonTerminologyCriteriaCTCAEVersion4.022009年10月26日を使用して定義された、用量制限毒性DLTは、周期1の間のPX-866とセツキシマブの併用投与の治療後に生じ、以下に記載の基準を満たす。代替の臨床的説明が存在する事象例えば、明らかに併発性疾患または疾患進行に関係があるは、DLTとみなされないだろう。セツキシマブに排他的あるいは典型的に関連すると考えられる毒性もDLTの定義から排除され得るか否かについての決定は、治験責任医師の裁量に従う。<DLT基準>最大限の制吐または下痢止め治療なしの吐き気、嘔吐または下痢、およびグレード3の丘疹膿疱性発疹を除く、おそらくpossibly、多分probably、あるいは確実にdefinitely、試験薬PX-866セツキシマブ投与に関係する、重症度グレード3以上の任意の臨床的有害事象。PX-866に関係する未分解の毒性によって、周期2の開始を2週間より大きく遅延する必要がある患者。<血液基準>グレード3または4の好中球絶対数ANC、さらに発熱グレード3または4のANCがDLTとされる発熱が存在しなければならず、24時間周期において38.5°Cを超える体温の1つの指標、あるいは38.0°Cを超える体温の3つの指標として定義される7日間を超える間の500/μL未満のACN25,000/μL未満の血小板数<肝臓基準>7日間を超える間持続する場合のグレード3のトランスアミナーゼ上昇ALTあるいはASTグレード4のトランスアミナーゼ上昇ALTあるいはAST<内分泌基準>最適な治療にもかかわらず持続する場合の、グレード3以上の血清ブドウ糖の増加試験薬治療に対する有害事象の関係性は治験責任医師によって決定される。DLTを示す患者は試験を継続してもよい。そのような患者は、重症度のわずかグレード1あるいはベースラインまで毒性が回復した後にDLTが生じた用量レベル以下で投与を再開してもよい。セツキシマブに対する注入反応または過敏性反応はDLTとみなされない。<第2相試験>本試験の第2相試験は、セツキシマブ未投与の患者で、イリノテカンとオキサリプラチンを含む治療後に進行歴または再発歴があるか、あるいはイリノテカン不耐である、不治の転移性CRC患者群1、あるいは、不治の進行性、再発性、また転移性SCCHN患者群2において、MTD/RDでセツキシマブとの併用投与でのPX-866の抗腫瘍活性および安全性を、セツキシマブ単独投与と比較して行う非盲検無作為化評価である。評価可能な患者72名1群当たり患者36名を1指標につき評価する。患者はPX-866セツキシマブあるいはセツキシマブ単独を受けるため1:1に無作為化される。患者が2つの治療周期を完了し、周期2の後の腫瘍病期分類を受けた場合、そうしない理由が進行性疾患あるいは治療関連毒性でない限り、患者は第2相試験で評価可能だとみなされる。セツキシマブを単独投与するために無作為化され、かつRECISTによる進行性疾患を発現した患者は、試験医療モニターとの議論後の治験責任医師の臨床的評価に基づいて、進行時にPX-866の投与を受けるために、入れ替えられてもよい。RDでのセツキシマブのピークおよびトラフ濃度時に、MTD/RDで投与されたPX-866の効果を評価し、PX-866および代謝物の濃度も同様に評価する。すべての患者は、PX-866およびセツキシマブに対する反応の潜在的バイオマーカーの評価のために、保存された腫瘍生検サンプルを提供することを求められるが、必須ではない。<試験薬、用量、投与方法>すべての薬を21日周期で投与する。セツキシマブを各治療周期の1、2、および15日目にIV1週間に1回投薬する。すべての患者が周期1の1日目に初期負荷用量400mg/m2のセツキシマブを受ける。セツキシマブの全連続投与量は250mg/m2である。患者はセツキシマブ添付文書通り、セツキシマブ投与前に、H1アンタゴニストで前治療を受けてもよい。PX-866を、第1相試験における各治療周期の1日目から21日目に1日1回MTD/RDで経口投与し、第2相試験においては併用投与に無作為化されたすべての患者にMTD/RDで投与する。<治療評価の方法>第1相試験の患者は組み入れられる際に、非盲検用量コホートに割り当てられる。第2相試験における患者は、CRC群1あるいはSCCHN群2と診断されたかどうかに基づいて、群1あるいは群2に割り当てられる。群1あるいは群2に対する評価後、集中管理システムcentralizedsystemを用いて無作為化されるだろう。<計画された患者数>最大162名の評価可能な患者が本試験に組み入れられる。第1相試験では用量漸増の間、最大3コホートにおける最大18名の患者が組み入れられる。群1CRCの患者72名1群につき患者36名および、群2SCCHNの患者72名1群につき患者36名を含む最大144名の患者が本試験の第2相試験に組み入れられる。<投薬期間>患者はおよそ6週間ごとに腫瘍反応を評価される。安定している疾患SDあるいは試験官の評価によると、よりよいとされた患者は、疾患の進行、容認できない毒性、あるいは同意の撤回があるまで、21日間のスケジュール上で反復する投薬周期を受ける。<有効性評価>有効性をRECIST1.1RECISTにより評価する。<安全性評価>安全性評価は有害事象、試験評価、および身体検査所見の監視および記録を含む。<薬物動態評価>薬物動態PK評価は、第1相試験でのセツキシマブの血清中濃度の測定を含む。セツキシマブのピークおよびトラフ濃度でのMTD/RDで投与したPX-866の効果を第2相試験集団において評価する。MTD/RDで投与したPX-866の濃度も第2相試験において評価する。<バイオマーカー評価>探索的バイオマーカー評価はホスファターゼテンシンホモログPTEN変異状態、PI3K遺伝子の増幅、PI3K触媒サブユニットアルファPIK3CA変異状態、Kras変異状態、およびBraf変異状態を含むが、これらに限定しない腫瘍変異プロファイルの評価を含むだろう。<薬力学的評価>第1相試験における探索的な薬力学PD評価は、PBMC、血小板、および随意の対応する腫瘍生検を用いて、PI3KおよびEGFRシグナル伝達経路の活性化の変化についての評価を含む。他のPD評価は絶食時C-ペプチドレベルの変化を含む。<エンドポイント><第1相試験>主要エンドポイント:有害事象の発生率および重症度副次的エンドポイント:臨床検査異常の発生率および重症度第6、12、18、および24週目の病勢コントロール率DCR;CR,PRあるいはSD患者の割合客観的奏効率ORR初期進行率進行性疾患6週間目の患者の奏効期間セツキシマブの血清中濃度セツキシマブの減量の頻度PX-866の減量の頻度<第2相試験>主要エンドポイント:客観的奏効率ORR副次的エンドポイント:無憎悪進行生存PFS有害事象の発生率および重症度臨床検査異常の発生率および重症度奏効期間第6、12、18、24週時の病勢コントロール率DCR;CR,PRあるいはSD患者の割合全生存初期進行率進行性疾患6週間目の患者のセツキシマブの減量の頻度PX-866の減量の頻度セツキシマブの血清中濃度PX‐866および代謝物の血漿中濃度<第1相試験および第2相試験><探索的エンドポイント>PTEN変異状態、PI3K遺伝子の増幅、PIK3CA変異状態、Kras変異状態、およびBraf変異状態を含むが、これに限定しない腫瘍の変異プロファイルAKT,EGFR,mTOR,PBMC中のS6、血小板、および腫瘍生検第1相試験のみを含むが、これに限定しないEGFRおよびPI‐3K経路シグナル伝達タンパク質のリン酸化状態の変化絶食時のC-ペプチドレベルの変化<統計的手法>第1相試験:用量漸増間の3コホートにおける最大18名の患者が、本試験の第1相試験に組み入れられる。2名以上の患者がDLTを示した場合、用量は忍容性がないとされるそのため評価可能な患者最小6名をMTD/RDで治療しているだろう。第2相試験:PX-866セツキシマブまたはセツキシマブ単独どちらか一方を受けるように1:1に無作為化された、事前にイリノテカンおよびオキサリプラチンを含むレジメン後に進行歴または再発歴があるか、あるいはイリノテカン不耐である、不治の転移性CRC患者の群1のうち72名、およびPX‐866セツキシマブまたはセツキシマブ単独どちらか一方を受けるように1:1に無作為化された、不治の進行性、再発性、あるいは転移性SCCHN患者の群2のうち72名を含む、最大144名の患者が第2相試験に組み入れられた。第2相試験の被験者数を、どちらかの患者群例えば、腫瘍型あるいは適応症に関するORR主要有効性エンドポイントを使用して、決定した。各群で検査される仮説は、H0:δ≦対H1:δ≧0である。δは、ORRにおける処置割合の差異の母集団値を表わす。したがって、δ=PPX-866C-PCであり、Pは客観的奏効を達成する患者の母集団比率である。各群の中で検出するδの最小値は0.20である。被験者数を導き出し、対象集団反応の予想範囲上の計算を効果的に最大化する際、PCセツキシマブ単独集団におけるORRを0.15に設定する。各群に関する試験を、それぞれ0.20に設定したαエラー片側およびβエラーの確率でのスクリーニング試験として設計する。これらの条件に基づいて、各群当たりに必要な標本は患者72名であり、患者36名は各群の治療集団間で無作為化されるだろう。<安全性評価>有害事象を国際医薬用語集MedDRAに従って、コード化する。安全性データを用量コホートで要約し、個々の治療経過で示し、同様に治療経過を通して集積する。臨床上有害事象の重症度および試験データをNCICTCAE,version4.02を使用して評価する。<有用性評価>有用性をRECISTに従って評価する。独立した放射線検査は、第2相試験の患者からのコンピューター断層撮影CTあるいは磁気共鳴画像診断装置{じききょうめいがぞうしんだんそうち}MRIスキャン上で実施され得る。<薬物動態活性の評価>PX-866および代謝物のPKパラメーター、同様にセツキシマブのPKパラメーターを評価するために、非区分化薬物動態モデリングを使用する。<安全性モニタリング委員会SMC>本試験の用量漸増段階の間、SMCは現在の用量コホートに関する有害事象および試験毒性を検査するために召集され、{かんぜんそうこうき次の連続的用量コホートへの漸増が保証されるかどうかを決定する。また、SMCは第2相試験のMTD/RDも推奨する。本試験の第2相試験の間、SMCは安全性の継続検査を実施する。SMCは安全性データを検査するために12週間ごとに召集され、かつ、集積率、過去の会合の結果、あるいは追加の会合を必要とする可能性がある他の項目次第で、さらなる時間に召集される。有効性データもまた、本試験の第2相試験部の間にSMC会合で検査される。これらのデータは、利益とリスクについての全体的な見解を得て、安全性検査の適格化に使用される。本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。"