一般式式中、Aが結合または-C-を表し、ここでR6Aが水素、-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R6Bが水素または-アルキルを表し、R1が-アルキル、-アルケニル、-アルキニルまたは-シクロアルキルを表し、ここで、-アルキル、-アルケニルおよび-アルキニルが互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、-シクロアルキル、-アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から選択される、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-シクロアルキルが互いに独立して、-アルキル、オキソ、ヒドロキシ、-アルコキシおよびアミノからなる群から選択される、1個または2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-アルコキシが独立して、アミノ、ヒドロキシ、-アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび-アルコキシカルボニルからなる群から選択される、1個または2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、フェニルが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、-アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ--アルキルアミノカルボニルおよびジ--アルキル-アミノカルボニルからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-シクロアルキルが独立して、フッ素、-アルキル、-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される、1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R2がベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルを表し、ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R3が式-アルカンジイルを表し、ここで-アルカンジイルが独立して、フッ素および-アルキルからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R7Aが水素または-アルキルを表し、R7Bがが水素または-アルキルを表し、またはR7AおよびR7Bがそれらが結合する炭素と一緒になって、3-ないし6-員の炭素環を形成し、R8がヒドロキシカルボニル、-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ--アルキルアミノカルボニルまたはジ--アルキルアミノカルボニルを表し、R9がヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ--アルキルアミノカルボニルまたはジ--アルキルアミノカルボニルを表す。の基を表す。で表され、R4がフェニル、ナフチルまたは5-ないし10-員ヘテロアリールを表し、ここで、フェニル、ナフチルおよび5-ないし10-員ヘテロアリールが独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、-アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R5が水素、重水素、トリフルオロメチルまたは-アルキルを表す。の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。Aが結合または-C-を表し、ここで、R6Aが水素を表し、R6Bが水素を表し、R1が-アルキル、-アルケニルまたは-シクロアルキルを表し、ここで、-アルキルおよび-アルケニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、-シクロアルキル、-アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-シクロアルキルが独立して、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、フェニルがフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよくここで、-シクロアルキルが独立して、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R2がフェニルまたはチエニルを表し、ここで、フェニルおよびチエニルが独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R3が式で表され、R4がフェニルを表し、ここで、フェニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、R5が水素またはメチルを表す、請求項1に記載の式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。Aが結合または-C-を表し、ここで、R6Aが水素を表し、R6Bが水素を表し、R1が-アルキル、-アルケニルまたはシクロプロピルを表し、ここで-アルキルおよび-アルケニルが独立して、フッ素、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R2がフェニルを表し、ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、R3が式で表され、R4が式NHR3-基との結合点を表し、R10が水素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、R11が水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、ここで、R10およびR11基の少なくとも1個は水素ではない。を表し、R5が水素またはメチルを表す、請求項1または2に記載の式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。請求項1ないし3のいずれかに記載の式の化合物の製造方法であり、A式の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化を伴い式の化合物とカップリングさせるかまたはB式の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式の化合物と反応させるかまたはC式の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化を伴い式の化合物とカップリングさせ、生成した式の化合物を所望により適切な溶媒および/または酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし3のいずれかに定義される式の化合物。急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の処置および/または予防方法における使用のための請求項1ないし3のいずれかに定義の式の化合物。急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の処置および/または予防のための医薬の製造のための請求項1ないし3のいずれかに定義の式の化合物の使用。請求項1ないし3のいずれかに定義の式の化合物を不活性、非毒性、薬学的に適切な補助剤と組み合わせて含む、医薬。請求項1ないし3のいずれかに定義の式の化合物を利尿薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ACE阻害剤、β受容体ブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、NO供与体および陽性変力性活性化合物からなる群から選択される1個以上のさらなる活性物質と組み合わせて含む、医薬。急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の処置および/または予防のための請求項8または9の医薬。少なくとも1個の請求項1ないし3のいずれかに記載の式の化合物または請求項8ないし10のいずれかに記載の医薬の有効量を用いる、ヒトおよび動物における急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の処置および/または予防方法。本発明の目的は、強力な選択的またはデュアルV1a/V2受容体アンタゴニストとして作用し、水性媒体に増加した溶解性を有し、そのようなものとして疾患の処置および/または予防、より具体的には心血管疾患の処置および/または予防に適する新規化合物を提供することであった。本発明は、一般式式中、Aは結合または-C-を表し、ここでR6Aは水素、-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R6Bは水素または-アルキルを表し、R1は-アルキル、-アルケニル、-アルキニルまたは-シクロアルキルを表し、ここで、-アルキル、-アルケニルおよび-アルキニルは互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、-シクロアルキル、-アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から選択される、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-シクロアルキルは互いに独立して、-アルキル、オキソ、ヒドロキシ、-アルコキシおよびアミノからなる群から選択される、1個または2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-アルコキシは独立して、アミノ、ヒドロキシ、-アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび-アルコキシカルボニルからなる群から選択される、1個または2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、フェニルは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、-アルコキシ、トリフルオロメトキシ、-アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニル、-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ--アルキルアミノカルボニルおよびジ--アルキル-アミノカルボニルからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-シクロアルキルは独立して、フッ素、-アルキル、-アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される、1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R2はベンゾチエニル、フェニル、チエニルまたはフリルを表し、ここで、ベンゾチエニル、フェニル、チエニルおよびフリルは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、-アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R3は式-アルカンジイルを表し、ここで-アルカンジイルは独立して、フッ素および-アルキルからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R7Aは水素または-アルキルを表し、R7Bはは水素または-アルキルを表し、またはR7AおよびR7Bはそれらが結合する炭素と一緒になって、3-ないし6-員の炭素環を形成し、R8はヒドロキシカルボニル、-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ--アルキルアミノカルボニルまたはジ--アルキルアミノカルボニルを表し、R9はヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、-アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ--アルキルアミノカルボニルまたはジ--アルキルアミノカルボニルを表す。の基を表し、R4はフェニル、ナフチルまたは5-ないし10-員ヘテロアリールを表し、ここで、フェニル、ナフチルおよび5-ないし10-員ヘテロアリールは独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、-アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、R5は水素、重水素、トリフルオロメチルまたは-アルキルを表す。の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。本発明の化合物は、下に特定する式に包含される化合物がまだ塩、溶媒和物および溶媒和物の塩でない場合、式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物;式に包含される以下に特定する化合物およびそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物;およびまた、作業実施例として下に特定し、式に包含される化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物である。本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体は薬学的適用に適していないが、例えば本発明の化合物の単離、精製または保存において使用し得る塩も包含する。本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩がある。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、通常用いられる塩基との塩をも含み、例えば一例であり好ましいものはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニアまたは1ないし16の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば一例であり好ましいものは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジンがある。本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子の配位により固体または液体状態で複合体を形成する本発明の化合物の形態である。水和物は、溶媒和物の1つの特定形態であり、水と配位しているものである。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は、水和物である。構造に依存して、本発明の化合物は、異なる立体異性体の形態、すなわち立体配置異性体または適切である場合には配座異性体を含む。それゆえ本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を含む。立体異性体として単一の構成物は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物から知られた方法で単離できる;これにはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相によるHPLCクロマトグラフィーを使用するのが好ましい。本発明における化合物が互変異性体の形態で生じ得る場合には、本発明はすべての互変異性体の形態を含む。また本発明は、本発明化合物のすべての適切な同位体化合物を含む。本発明の同位体化合物は、本発明の化合物において少なくとも1つの元素が、同じ元素番号の原子であるが、天然に通常または優勢に存在するものとは異なる原子質量の原子で置き換えられていることを意味する。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。特に、1つ以上の放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物の特定の同位体化合物は、例えば、作用機序または体内での活性化合物分布の試験に有益であり得る;比較的容易な調製および検出可能性のため、特にこの目的で3Hまたは14C同位体で標識した化合物が適切である。添加して、同位体、例えば重水素を組み込むことで、該化合物の大きな代謝安定性の結果、例えば、体内における半減期の延長または有効用量の減少のような特定の治療利益をもたらし得る;本発明の化合物のそのような修飾は、それゆえある場合には本発明の好ましい態様をも構成する。本発明化合物の同位体化合物は、当業者に一般に知られた方法を用いて製造され、例えば、後述する方法および作業実施例に記載した方法で、特定の試薬および/または出発物質を同位体に置き換えたものを用いて行われる。さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも含む。用語プロドラッグは、生物学的に活性または不活性であり得るが、体内で本発明の化合物に変換されるものである。本発明の文脈において、他に特定しない限り、置換基は以下の定義を有する:本発明の文脈において、アルキルは、それぞれ1ないし6または1ないし4炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、1-エチルプロピル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、33-ジメチルブチル、1-エチルブチルおよび2-エチルブチル。本発明の文脈において、アルカンジイルは、1ないし4炭素原子を有する直鎖の2価アルキル基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:メチレン、エタン-12-ジイル、プロパン-13-ジイルおよびブタン-14-ジイル。本発明の文脈において、シクロアルキルは、3ないし7または3ないし6炭素原子を有する単環性飽和アルキル基である。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。本発明の文脈において、炭素環は、3ないし6炭素を有する単環性飽和アルキル基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル。本発明の文脈において、アルケニルは、2ないし6炭素原子を有し、1個または2個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基である。2ないし4炭素原子を有し、1個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基が好ましい。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn-ブト-2-エン-1-イル。本発明の文脈において、アルキニルは、2ないし6炭素原子を有し、1個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基である。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:エチニル、n-プロパ-1-イン-1-イル、n-プロパ-2-イン-1-イル、n-ブト-2-イン-1-イルおよびn-ブト-3-イン-1-イル。本発明の文脈において、アルコキシは、1ないし6または1ないし4炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基である。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、1-メチルプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシおよびtert-ブトキシ。本発明の文脈において、アルコキシカルボニルは、1ないし4炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基および酸素に結合したカルボニル基である。一例としておよび好ましいものとしては以下を含む:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニル。本発明の文脈において、モノアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合し、1ないし4個の炭素原子を有する、1個の直鎖または分枝鎖アルキル置換基を有するアミノ基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニルおよびtert-ブチル-アミノカルボニル。本発明の文脈において、ジアルキルアミノカルボニルは、カルボニル基を介して結合し、それぞれ1ないし4炭素原子を有する2個の同一または異なる直鎖または分枝鎖アルキル置換基を表す。次のものを一例としておよび好ましいものとして挙げ得る:NN-ジメチルアミノカルボニル、NN-ジエチルアミノカルボニル、N-エチル-N-メチルアミノカルボニル、N-メチル-N-n-プロピルアミノカルボニル、N-n-ブチル-N-メチル-アミノカルボニルおよびN-tert-ブチル-N-メチルアミノカルボニル。本発明の文脈において、ヘテロアリールは、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合する、N、OおよびSからなる群から選択される同一または異なる3個までの環ヘテロ原子を含む、合計5個ないし10個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族ヘテロ環を表す。次のものを一例として挙げ得る:フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ34-bピリジニル。好ましくは、N、OおよびSからなる群から選択される3個までのヘテロ原子を有する単環性5-または6-員ヘテロアリール基、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。本発明の文脈において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましくは塩素またはヨウ素である。本発明の文脈において、オキソ基は、炭素原子に二重結合を介して結合している酸素原子である。R3またはR4に可能な基の式において、行の最後にまたはの記号がある場合、炭素原子またはCH2基を表さず、それぞれの場合に示し、R3およびR4それぞれが結合する原子への結合の部分を表す。本発明の化合物における基が置換されている場合、基は、他に特定しない限り、単置換または多置換であり得る。本発明の文脈において、1回以上現れるすべての基は、互いに独立して定義される。1個、2個または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に非常に好ましくは、1個の置換基により置換されている。本発明の文脈において、好ましいのは、Aが結合または-C-を表し、ここで、R6Aが水素を表し、R6Bが水素を表し、R1が-アルキル、-アルケニルまたは-シクロアルキルを表し、ここで、-アルキルおよび-アルケニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、-シクロアルキル、-アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の置換基により置換されていてもよく、ここで、-シクロアルキルが独立して、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびアミノからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、ここで、フェニルがフッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびアミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよくここで、-シクロアルキルが独立して、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノおよびオキソからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R2がフェニルまたはチエニルを表し、ここで、フェニルおよびチエニルが独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R3が式を表し、R4がフェニルを表し、ここで、フェニルが独立して、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1個ないし3個の置換基で置換されていてもよく、R5が水素またはメチルを表す、式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。本発明の文脈において、特に好ましいのは、Aが結合または-C-を表し、ここで、R6Aが水素を表し、R6Bが水素を表し、R1が-アルキル、-アルケニルまたはシクロプロピルを表し、ここで-アルキルおよび-アルケニルが独立して、フッ素、オキソ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく、R2がフェニルを表し、ここで、フェニルがフッ素および塩素からなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、R3が式を表し、R4が式NHR3-基との結合点を表し、R10が水素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、R11が水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシを表し、ここで、R10およびR11基の少なくとも1個は水素ではない。を表し、R5が水素またはメチルを表す、式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、R2がp-クロロフェニルを表す式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、R1が333-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イルを表す式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、式中、R1が333-トリフルオロプロピルを表す式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましくは、R1が111-トリフルオロプロパン-2-オール-3-イルを表す式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、R1が-アルキルまたは-アルケニルを表し、ここで、-アルキルおよび-アルケニルは、独立して、フッ素、ヒドロキシ、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されている、式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、R1がシクロプロピルを表す式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、Aが-C-を表し、ここで、R6Aが水素を表し、R6Bが水素を表す、式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、Aが-C-を表し、ここで、R6Aが水素を表し、R6Bが水素を表し、R3が式を表す、式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、R4が式NHR3-基との結合点を表し、R10が水素、トリフルオロメトキシ、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシを表し、R11が水素、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメトキシを表し、ここで、R10およびR11基の少なくとも1個は水素ではない。を表す、式の化合物、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。また、本発明の文脈において、好ましいのは、以下の式の化合物である:エチル1--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボキシラート1--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸1--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸メチルN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニネートN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニンN3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニンアミドN3--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-ベータ-アラニンアミドメチルN--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニネートN--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンN2--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミドメチルN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニネートN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンN2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミドN2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミドメチルN--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニネートN--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンN2--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-2-フェニルアセトアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-2-フェニルアセトアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N-2-エチル-2-3-フェニルアセトアミド。また、本発明の文脈において、好ましくは、以下の式の化合物である:N3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニンアミドN3--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-ベータ-アラニンアミドメチル-N--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニネートN--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンN2--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミドN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンN2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミドN--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニン2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド。また、本発明の文脈において、好ましいのは、以下の式の化合物である:メチルN--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニネートN--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンN2--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド-3--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド。また、本発明の文脈において、好ましいのは、以下の式の化合物である:N--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンN2--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド。基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて、具体的に示された基の定義は、また基の他の組み合わせにより定義された基について示された特定の組み合わせの定義に関わらず、望ましいように置き換えられる。上述した好ましい範囲の2以上の組み合わせが、特に非常に好ましい。さらに、本発明は、本発明の式の化合物の製造方法を提供し、それは、A式の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化と共に、式の化合物とカップリングさせるかまたはB式の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式の化合物と反応させるかまたはC式の化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基の活性化と共に、式の化合物とカップリングさせ、生成した式の化合物を所望により適切な溶媒および/または酸または塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。→および→の製造工程の不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、12-ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えば、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、NN-ジメチルホルムアミド、NN’-ジメチルプロピレンウレアまたはN-メチルピロリドンがある。また、述べた溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。→および→の製造工程におけるアミド形成に適切な縮合剤は、例えば、カルボジイミド、例えば、NN’-ジエチル-、NN’-ジプロピル-、NN’-ジイソプロピル、NN’-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはN--N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、ホスゲン誘導体、例えば、NN’-カルボニル-ジイミダゾール、12-オキサゾリウム化合物、例えば、2-エチル-5-フェニル-12-オキサゾリウム3-ホスフェートまたは2-tert-ブチル-5-メチル-オキサゾリウム過塩素酸塩、アシルアミノ化合物、例えば、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-12-ジヒドロキノリン、またはイソブチルクロロホルメート、ホスホン酸無水プロパン、シアノホスホン酸ジエチル、ビスホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾ-ル-1-イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、2--ピリジル-1133-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、O--NNN’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはO--1133-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、所望により他の添加物と組み合わせて、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN-ヒドロキシコハク酸イミド、および塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-メチルピペリジンまたはNN-ジイソプロピルエチルアミンがある。好ましくは、NN-ジイソプロピルエチルアミンの存在下、EDCをHOBtまたはTBTUと組み合わせて用いる。→および→の縮合は、-20°C~60°Cで一般に行われ、好ましくは、0°C~40°Cの温度範囲で行われる。反応は、大気圧で、高圧でまたは減圧でで行われ得る。反応は、一般的には、大気圧下に行われる。工程→に適切な不活性溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油分画、または他の溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、NN-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、NN’-ジメチルプロピレンウレア、N-メチルピロリドンまたはピリジンがある。また、述べた溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましくは、アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドを用いる。工程→に適切な塩基は、通常用いられる無機または有機塩基である。これらには好ましくは、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、アルカリ-金属ヒドリド、例えば、ナトリウムヒドリドまたはカリウムヒドリド、アミド、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビスアミドまたはカリウムビスアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン-エン-メチルピペリジン、NN-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、15-ジアザビシクロ430ノン-5-エン、18-ジアザビシクロ540ウンデカ-7-エンまたは14-ジアザビシクロ222オクタンを含む。好ましくは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いる。ここでは、塩基は、式の化合物1モルにつき1~5mol、好ましくは、1~25molの量で用いる。反応は、一般的には、0°C~100°Cで、好ましくは20°C~80°Cで行われる。反応は、大気圧で、昇圧または減圧下で行われ得る。反応は、一般的には、大気圧下で行われる。本発明の文脈においての製造は、以下の合成スキームにより説明される:スキーム1式、およびの化合物は、文献から知られているか、文献から知られた方法と類似の方法または現実験項に記載のとおりに製造される。式、およびの化合物は、市販に入手可能であるか、文献から知られた方法と類似の方法でまたは現実験項に記載のとおりに製造される。さらに、また、本発明の化合物は、上述の方法により得られた式の化合物を出発として、個々の置換基の基、特にR3の欄に挙げた基に変換することによっても製造される。これの変換は、当業者に知られた通常の方法により行われ、例えば、求核および親電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドアミド形成および一時的保護基の導入および除去反応を含む。本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の種々の疾患および疾患誘導性状態の予防および/または治療のために使用され得る。本発明の化合物は、バソプレシン活性をインビトロおよびインビボで阻害する、強力で、選択的デュアルV1a/V2受容体アンタゴニストである。さらに、本発明の化合物は、水性媒体において、増加した溶解性を有する。それゆえ、本発明の化合物は、特に循環器疾患の予防および/または治療に適している。これに関して、次のものが好ましくは標的の適応症として例示され得る:急性および慢性心不全、動脈性高血圧症、冠動脈疾患、安定型および不安定型狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、脳卒中、炎症循環器疾患、末梢および心血管疾患、末梢循環器系疾患、動脈性肺性高血圧症、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓性疾患、浮腫、例えば、肺性浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全関連浮腫の形成、および例えば血栓溶解処置、経皮的血管形成術、経皮経管冠動脈形成、心臓移植およびバイパス手術の後の再狭窄である。本発明の意味においては、用語心不全は、より特定したまたは関連する疾患、例えば、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁の欠陥、心臓弁の欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、尖弁狭窄症、尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複数の心臓弁の欠陥、心筋炎症、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、拡張期心不全症および収縮期心不全がある。さらに、本発明の化合物は、浮腫および電解質異常、特に循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症の治療において利尿薬としての用途に適している。本発明の化合物は、多発性嚢胞腎および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の予防および/または処置にも適切である。さらに、本発明の化合物は、肝硬変、腹水、糖尿病および糖尿病性合併症、例えば、神経障害および腎障害、急性および慢性腎疾患および慢性腎不全の予防および/または処置に用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、中枢神経疾患、例えば不安症およびうつ病、緑内障および癌、特に肺腫瘍の予防および/または処置に適している。さらに、本発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性肺疾患、疼痛、前立腺肥大、尿失禁、膀胱炎症、過活動膀胱、副腎疾患、例えば、褐色細胞腫および副腎卒中、消化管の疾患、例えばクローン病および下痢、または月経異常、例えば月経困難症または子宮内膜症の予防および/または処置に用いられ得る。更なる本発明の目的は、本発明の化合物の疾患、特に上述の処置および/または予防における使用である。更なる本発明の目的は、急性および慢性心不全、循環血液量増加型および正常血液量型の低ナトリウム血症、肝硬変、腹水、浮腫、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の処置および/または予防方法における使用である。更なる本発明の目的は、本発明の化合物の疾患、特に上述の処置および/または予防における使用である。本発明の更なる目的は、疾患、特に上述の処置および/または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用である。更なる本発明の目的は、本発明の化合物の少なくとも1つを有効量で使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および/または予防方法である。本発明の化合物は、単独でまたは必要であれば他の活性物質と組合せて用いることができる。更なる本発明の目的は、少なくとも1つの本発明の化合物、および1つ以上の他の活性物質を含有する、特に上述の疾患の処置および/または予防のための治療剤である。この組合せに適切な活性物質は、例えば、そして、好ましくは次のものを挙げ得る:有機硝酸エステルおよびNO供与体、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1、および吸入性NO;利尿薬、特にループ利尿薬およびチアジド類およびチアジド様利尿薬;陽性変力性活性化合物、例えば強心配糖体、およびβ-アドレナリン作動性およびドパミン性アゴニスト、例えばイソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドパミンおよびドブタミン;サイクリックグアノシン一リン酸および/またはサイクリックアデノシン一リン酸の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ1、2、3、4および/または5阻害剤、特にPDE5阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、およびPDE3阻害剤、例えば、アムリノンおよびミルリノン;ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド、B-型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド、C-型ナトリウム利尿ペプチドおよびウロジラチン;カルシウム増感剤、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン;NO-およびヘム-非依存性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、特にシナシグアトおよび国際公開第01/19355号、国際公開第01/19776号、国際公開第01/19778号、国際公開第01/19780号、国際公開第02/070462号および国際公開第02/070510号に記載されている化合物;NO-非依存性、しかしヘム-依存性グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、特にリオシグアトおよびまた国際公開第00/06568号、国際公開第00/06569号、国際公開第02/42301号および国際公開第03/095451号に記載の化合物;ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えばシベレスタットまたはDX-890;シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ;心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、そして好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン;抗血栓効果のある薬剤、例えば、そして好ましくは、血小板阻害剤、抗凝血剤および線維素溶解性物質からなる群からのもの;血圧低下物質、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびrho-キナーゼ阻害剤からなる群からのもの;および/または脂肪代謝を修飾する活性物質、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニストからなる群、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくはHMG-CoAレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-α、PPAR-γおよび/またはPPAR-δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性没食子酸吸収剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質アンタゴニスト。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムトレンのような利尿薬と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールのような血小板凝集阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンのようなトロンビン阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブのようなGPIIb/IIIaアンタゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512またはSSR-128428のような第Xa因子阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量ヘパリン誘導体と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、ビタミンKアンタゴニスト、例えば、そして好ましくはクマリンと組合せて投与される。降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α-受容体ブロッカー、β受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、rho-キナーゼ阻害剤および利尿薬からなる群から選択される化合物を意味すると理解される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムのようなカルシウムアンタゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンのようなアンジオテンシンAIIアンタゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルのようなACE阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、オマパトリラトまたはAVE-7688のようなバソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンのようなエンドセリンアンタゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800のようなレニン阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンのようなα-1受容体ブロッカーと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メトリプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールのようなβ-受容体ブロッカーと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノ酸カリウムのようなミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはファスジル、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095またはBA-1049のようなrho-キナーゼ阻害剤と組合せて投与される。脂肪代謝修飾剤は、好ましくはCETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばHMG-CoAレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-α、PPAR-γおよび/またはPPAR-δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性没食子酸吸収剤、没食子酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質アンタゴニストからなる群の化合物であると理解される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ダルセトラピブ、アナセトラピブ、BAY60-5521またはCETP-ワクチンのようなCETP阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、D-チロキシン、353’-トリヨードチロニン、CGS23425またはアキシチロムのような甲状腺受容体アゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、スタチン類、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンのようなHMG-CoAレダクターゼ阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、BMS-188494またはTAK-475のようなスクアレン合成阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはSMP-797のようなACAT阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130のようなMTP阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンのようなPPAR-γアゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、GW-501516またはBAY68-5042のようなPPAR-δアゴニストと組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミベ、チクエシドまたはパマクエシドのようなコレステロール吸収阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットのようなリパーゼ阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン、コレスタゲルまたはコレスチミドのようなポリマー性没食子酸吸収剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ASBT阻害剤、例えば、AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635のような没食子酸再吸収阻害剤と組合せて投与される。本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は、例えば、そして好ましくは、ゲンカベンカルシウムまたはニコチン酸のようなリポタンパク質アンタゴニストと組合せて投与される。更なる本発明の目的は、通常、1つ以上の不活性、非毒性、薬学的に適切な補助剤を共に含む、少なくとも1つの本発明の化合物を含有する治療剤、および前述した目的のためのそれらの使用である。本発明の化合物は、全身的および/または局所的に作用する。この目的で、それらは、適切な方法で、例えば、経口、非経腸、経肺、経鼻、舌下、舌側、バッカル、経直腸、皮下、経皮、経結膜または経耳経路による投与またはインプラントまたはステントにより投与できる。これらの投与経路について、本発明の化合物は、適切な投与形態で投与できる。経口投与には、先行技術に従い、本発明の化合物を結晶および/またはアモルファスでおよび/または溶解した形態で含み、本発明の化合物を急速におよび/または修飾した方法で放出するように機能する投与形態、例えば、錠剤、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム/ウエハース、フィルム/凍結乾燥製剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、丸薬、散剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液が適切である。非経腸投与は、吸収過程の省略または吸収を伴うことにより作用することができる。非経腸投与の適切な投与形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤または滅菌散剤がある。他の投与経路には、例えば、吸入製剤、点鼻剤、溶液またはスプレー、舐剤、舌下錠またはバッカル投与用錠剤、錠剤、フィルム/ウエハースまたはカプセル剤、坐剤、口腔または眼科用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁液、脂溶性懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム、乳液剤、泥膏剤、フォーム剤、散布剤、インプラントまたはステントが適切である。経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。本発明の化合物は、記載した投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な助剤と混合することによりそれ自体知られた方法で行い得る。これらの添加剤は、担体、溶媒、乳化剤および分散剤または湿潤剤、結合剤、合成および天然のポリマー、安定化剤、着色剤および風味剤および/または矯臭剤を含む。一般に、非経腸投与で有益な結果を得るためには、約0001ないし10mg/kg体重、好ましくは約001ないし1mg/kg体重の量を投与することが有利であることが判明した。経口投与においては、用量は、001ないし100mg/kg体重、好ましくは001ないし20mg/kgであり、極めて好ましくは01ないし10mg/kg体重である。それにもかかわらず、やむを得ず、すなわち、それは体重、投与経路、固体の活性物質に対する反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔によって、該用量から逸脱することが必要である場合があるかもしれない。それゆえ、ある場合には、前述した最小用量より低用量で管理するのが十分であるのに対して、他の場合には述べた上限を超えなければならない。大用量を投与する場合には、これらを一日を通して数回の投与に分けることが賢明であり得る。以下の実施例において本発明を説明する。本発明は実施例に限られるものではない。他に述べない限り、以下の試験および例における割合は、重量パーセントであり、部は、重量部であり、溶媒比、希釈比および液体/液体溶液の濃度情報は、それぞれ容量に基づく。A実施例略語および頭字語:Boctert-ブトキシカルボニルCI化学イオン化DCI直接化学イオン化DME12-ジメトキシエタンDMFNN-ジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドEDCN’--N-エチルカルボジイミド塩酸塩eq当量ESIエレクトロスプレーイオン化GC/MSガスクロマトグラフィ連結質量分析sat飽和h時間HOBt1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール水和物HPLC高圧、高速液体クロマトグラフィーHV高真空conc濃縮LC/MS液体クロマトグラフィー連結質量分析LDAリチウムジイソプロピルアミドLiHMDSリチウムヘキサメチルジシラザンmin分MS質量分析MTBEメチルtert-ブチルエーテルNMR核磁気共鳴分光法racラセミRt保持時間RT室温THFテトラヒドロフランTMOFトリメチルオルトホルメートUV紫外分光法v/v容積比LC/MS、GC/MSおよびHPLC法:方法1:MS機器の型:MicromassZQ;HPLC機器の型:WatersAlliance2795;カラム:フェノメネックスシネルジー25μMAXRP100AMercury20mmx4mm;移動相A:水1L50のギ酸05mL、移動相B:アセトニトリル1L50のギ酸05mL;勾配:00分90A→01分90A→30分5A→40分5A→401分90A;流速:2ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法2:MS装置の型:WatersQuattroMicro;HPLC装置の型:Agilent1100Serie;カラム:ThermoHypersilGOLD3μ20x4mm;移動相A:水1L50のギ酸05mL、移動相B:アセトニトリル1L50のギ酸05mL;勾配:00分100A→30分10A→40分10A→401分100A→500分100A;オーブン:50°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm。方法3:装置:WatersUPLCAcquityを伴うMicromassQuattroPremier:ThermoHypersilGOLD19μ50x1mm;移動相A:水1L50のギ酸05mL、移動相B:アセトニトリル1L50のギ酸05mL;勾配:00分90A→01分90A→15分10A→22分10Aオーブン:50°C;流速:033ml/分;UV検出:210nm。方法4:MS装置の型:MicromassZQ;HPLC装置の型:HP1100シリーズ;UVDAD;カラム:PhenomenexGemini3μ30mmx300mm;移動相A:水1L50のギ酸05mL、移動相B:アセトニトリル1L50のギ酸05mL;勾配:00分90A→25分30A→30分5A→45分5A;流速:00分1ml/分、25分/30分/45分2ml/分;オーブン:50°C;UV検出:210nm。方法5:装置:WatersACQUITYSQDUPLCシステム;カラムWatersAcquityUPLCHSST318μ50x1mm;移動相A:水1L99のギ酸025ml、移動相B:アセトニトリル1L99のギ酸025ml;勾配:00分90A→12分5A→20分5Aオーブン:50°C;流速:040ml/分;UV検出:210-400nm。方法6:カラム:GromSil120ODS4HE、10μm、SNr3331250mmx30mm。移動相A:01ギ酸水、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml/分プログラム:0-6分:10B;6-27分:95Bへの勾配;27-38分:95B;38-45分:10B。方法7:カラム:ReprosilC1810μm、250mmx30mm。移動相A:01ギ酸水、移動相B:メタノール;流速:50ml/分。プログラム:0から425分:60A/40B;425から450分:60Bへの勾配;450分から17分100Bへの勾配;17分から1950分100B;1950分から1975分40Bへの勾配;1975から22分:60A/40B。方法8:カラム:ReprosilC18、10μm、250mmx30mm。移動相A:01ギ酸水、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml/分。プログラム:0から6分:90A/10B;6分から27分:95Bへの勾配;27分から38分95B;38分から39分10Bへの勾配;39分から43分:60A/40B。方法9:カラム:GromSil120ODS4HE、10μm、SNo3331250mmx30mm。移動相A:01ギ酸水、移動相B:アセトニトリル;流速:50ml/分プログラム:0-6分:5B;6-34分:95Bへの勾配;34-38分:95B;38-45分:5B。方法10:セレクターポリ-に基づくキラル固定相シリカゲル相;カラム:670mmx40mm;移動相:100酢酸エチル;流速:80ml/分、温度:24°C;UV検出器260nm。方法11:セレクターポリ-に基づくキラル固定相シリカゲル相;カラム:250mmx46mm、移動相酢酸エチル100、流速:2ml/分、温度:24°C;UV検出器265nm。方法12:セレクターポリに基づくキラル固定相ビニルシリカゲル相;カラム:670mmx40mm;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル2:1;流速:80ml/分、温度:24°C;UV検出器265nm。方法13:セレクターポリに基づくキラル固定相ビニルシリカゲル相;カラム:250mmx46mm、移動相:イソヘキサン/酢酸エチル2:1;流速1ml/分、温度24°C;UV検出265nm。方法14:固定相DaicelChiralpakADH、10μm、カラム:250mmx20mm;温度:RT;UV検出:230nm;流速:20ml/分方法14a:移動相:イソヘキサン/イソプロパノール70:30。方法14b:移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50。方法15:固定相DaicelChiralpakADH、5μm、カラム:250mmx46mm;温度:30°C;UV検出:230nm;流速:10ml/分。種々の移動相:方法15a:移動相:イソヘキサン/イソプロパノール70:30。方法15b:移動相:イソヘキサン/イソプロパノール50:50。出発物質および中間体:実施例1AエチルN-カルボニルヒドラジニルカルボニルグリシネート50°Cで、4-クロロベンズヒドラジド1295gの乾燥THF懸濁液50mlを添加し、エチル2-イソシアナートアセテート100gの乾燥THF溶液100mlを滴下した。最初に溶液が形成され、沈殿が形成された。添加の後、混合物を50°Cで2時間攪拌し、終夜静置した。結晶を濾過により単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、HVで乾燥させた。これにより、表題化合物2143gを得た。LCMS方法1Rt113分mz3001HNMRδ1029821791757688409377119。実施例2A3--5-オキソ-15-ジヒドロ-4H-124-トリアゾール-4-イル酢酸3N水酸化ナトリウム水溶液91mlに、実施例1Aの化合物2143gを添加し、混合物を終夜加熱還流した。RTに冷却した後、約20塩酸をゆっくり添加することにより、混合物をpH1とした。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下60°Cで乾燥させた。収量:1755g。LCMS方法1Rt094分mz2541HNMRδ13251209765756445。実施例3A5--4--24-ジヒドロ-3H-124-トリアゾール-3-オン-4--24-ジヒドロ-3H-124-トリアゾール-3-オンアルゴン下、実施例2Aの化合物5gをピリジン200mlに溶解し、トリフルオロ無水酢酸1718gを添加した。添加中、温度が約35°C増加した。30分後、ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を05N塩酸15Lで希釈した。この混合物を70°Cに加熱し、熱い間に濾過した。固体を少量の水で洗浄した。全濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をHVで乾燥させた。収量:水和物としての表題化合物356g。LCMS方法1Rt151分mz306および3241HNMRδ1244772768761398。実施例4A5--4--24-ジヒドロ-3H-124-トリアゾール-3-オン実施例3Aの化合物356gをメタノール100mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム375gを氷冷下添加した。15時間後、1M塩酸200mlをゆっくり添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水500mlで希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をHVで乾燥させた。これにより表題化合物304gを得た。LCMS方法2Rt180分mz308。1HNMRδ1211775762685434423392377。実施例5Aメチル3--5-オキソ-4--45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセテート実施例4Aの化合物304gをアセトニトリル100mlに溶解し、メチルクロロアセテート107g、炭酸カリウム273gおよび小スパチュラの先につけたヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を1時間加熱環流し、RTに冷却し、濾過した。ロータリーエバポレーターで濾液から揮発物成分を除去し、残渣をHVで乾燥させた。収量:表題化合物370gを約90の純度で得た。LCMS方法3Rt110分mz380。1HNMRδ778764691472416435399384370。実施例5Aのラセミ化合物は、国際公開第2007/134862号に記載されているとおり、キラル相分取HPLCによりエナンチオマー実施例6Aおよび実施例7Aに分離した。カラム:セレクターポリ酢酸エチルイソヘキサン/酢酸エチル1:1;流速:50ml/分;温度:24°C;UV検出:260nm。このようにして、実施例5Aのラセミ化合物36gから、最初に溶出するエナンチオマー116g、および後から溶出するエナンチオマー216gを得た。実施例6Aメチル3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセテート実施例5Aのラセミ分離から最初に溶出するエナンチオマー。Rt=321分カラム:セレクターポリ-5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセテート実施例5Aのラセミ分離から後から溶出するエナンチオマー。Rt=448分カラム:セレクターポリ-5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸実施例6Aのエナンチオピュアなエステルをメタノール77mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液17mlを添加した。混合物を1時間室温で攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水100mlで希釈し、1N塩酸でpH1-2とした。沈殿生成物を濾過し、水およびシクロヘキサンで順に洗浄し、吸引乾燥させた。さらなるHV下での乾燥により、表題化合物を得た。aD2034°LCMS方法1Rt151分mz3661HNMRd3844004254586917637781320。実施例9A3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸実施例8Aと類似の方法で、実施例7Aから表題化合物を得た。aD2046°LCMS方法1Rt153分mz3661HNMRd3844004254586917637781320。実施例10Aメチル3--5-オキソ-4--333-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセテート室温で、実施例7Aの化合物280mgをまず4-ジメチルアミノピリジン108mgのピリジン溶液53mlとともに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物031mlを少しずつ添加し、混合物を12時間攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をアセトニトリルおよび1N塩酸に取り込み、分取HLPC方法9で精製した。これにより表題化合物230mgを得た。LCMS方法4Rt114分mz3621HNMRδppm372478685718768。実施例11A3--5-オキソ-4--333-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸実施例10Aの化合物260mgをメタノール5mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液287mlを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、1N塩酸で酸性化し、DMSOで希釈した。全溶液を分取HLPC方法9で精製した。これにより表題化合物215mgを得た。LCMS方法4Rt103分mz3481HNMRδppm4646796927197681331。実施例12A2-カルボニル-N-ヒドラジンカルボキサミド50°Cにおいて、5-クロロチオフェン-2-カルボヒドラジド31gを乾燥THF30mlに精巧に懸濁させた。1-イソシアナート-2-メトキシエタン181gをTHF30mlに溶解し、滴下した。混合物を50°Cで25時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、ジエチルエーテルを残渣に添加した。結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物487gを得た。1HNMRδ3143213283366527227707971024。実施例13A5--4--24-ジヒドロ-3H-124-トリアゾール-3-オン実施例12Aの化合物485gを3M水酸化ナトリウム水溶液17mlに溶解し、168時間加熱環流した。16時間、40時間、64時間および88時間後、それぞれ固体の水酸化ナトリウム105gを添加した。1M塩酸を用いて、混合物をpH10に調整し、混合物をそれぞれ酢酸エチル30mlで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、高真空下乾燥させた。これにより、表題化合物244gを得た。1HNMRδ3203533927247511204。実施例14Aエチル3--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセテート実施例13Aの化合物24gおよび炭酸カリウム255gをアセトニトリル48mlに懸濁させた。続いて、エチルクロロアセテート108mlを添加し、混合物を80°Cで45時間加熱還流した。さらにエチルクロロアセテート113mgを添加し、混合物を80°Cで2時間攪拌した。懸濁液をシリカゲルの層を通過させ、シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、HV下乾燥させた。これにより表題化合物324gを得た。LCMS方法22Rt242分mz346。1HNMRδ121330355399415465727758。実施例15A3--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸実施例14Aの化合物32gをメタノール28mlに溶解した。続いて、20水酸化カリウム水溶液282mlを添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで、メタノールの割合を半分にした。続いて混合物を水で希釈し、酢酸エチル15mlで1回抽出した。水相を濃塩酸920μlで酸性にし、それぞれ15mlの酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。高真空下乾燥し、表題化合物234gを得た。LCMS方法22Rt205分mz318。1HNMRδ3203553994537277581314。実施例16A-2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパン酸実施例8Aの化合物250mgおよびHOBt92mgをまずDMF5ml中に添加し、EDC131mgを添加した。混合物を室温で20分間攪拌し、-2-アミノ-2-3-フェニルプロピオン酸塩酸塩221mgおよびNN-ジイソプロピルエチルアミン119μlのDMF溶液2mlに滴下した。反応混合物を室温で20分間攪拌し、1N塩酸1mlを添加し、生成物を分取HPLCにより精製した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をHVで乾燥させた。これにより表題化合物260mgを得た。LCMS方法3Rt123分MSESIposmz5811HNMRδppm1853763883904014264514676927557717717838801310。実施例17Aエチル1-アミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパン-カルボキシラートアミノ3--フェニル酢酸500mg、エチル1-アミノシクロプロパンカルボキシラート243mg、EDC450mgおよび、HOBt317mgのDMF10ml中の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸で2回および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物650mgを得た。LCMS方法1Rt211分MSESIposmz4311HNMRδppm092095104124133137389523750759766773780891。実施例18AメチルN-アミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニネートEDC450mgをアミノ3-フェニル酢酸500mgおよびHOBt317mgのDMF10ml中の混合物に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。メチル2-メチルアラニネート塩酸塩313mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン382μlを添加し、混合物を終夜攪拌した。精製のために、全反応混合物を分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物502mgを得た。LCMS方法3Rt128分MSESIposmz319ESInegmz417。1HNMRδppm126138344531745756762763771775861869。実施例19AメチルN-アミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニネート実施例18Aと類似の方法で、アミノ3-フェニル酢酸250mgおよびメチルベータ-アラニネート塩酸塩142mgから表題化合物256mgを得た。LCMS方法1Rt190分MSESIposmz405。1HNMRδppm137242320333351523751754760761771776836。実施例20Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチルカルバメートEDC360mgを、アミノ3-フェニル酢酸400mgおよびHOBt254mgのDMF12ml中の混合物に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。ベータ-アラニンアミド塩酸塩234mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン436μlを添加し、混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水4回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物446mgを得た。LCMS方法1Rt156分MSESIposmz390。1HNMRδppm137211226315328525681729750753760764769777830。キラル相方法14aクロマトグラフィーにより、表題化合物をそのエナンチオマーに分離した:実施例21Aおよび22Aを参照。実施例21Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチルカルバメート方法14aによる実施例20Aの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するエナンチオマー。キラル分析用HPLC方法15bRt329分。実施例22Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチルカルバメート方法14aによる実施例20Aの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するエナンチオマー。キラル分析用HPLC方法15bRt415分。実施例23Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3--フェニルエチルカルバメート実施例18Aと類似の方法で、アミノ3-フェニル酢酸222mgおよび2-メチルアラニンアミド塩酸塩115mgから表題化合物237mgを得た。LCMS方法4Rt204分MSESIposmz404。1HNMRδppm130133138523696699750761764769777828。実施例24Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-2--フェニルエチルカルバメート実施例18Aと類似の方法で、アミノ2-フェニル酢酸250mgおよび2-メチルアラニンアミド塩酸塩119mgから表題化合物220mgを得た。LCMS方法3Rt107分MSESIposmz404。1HNMRδppm138139141536712722750757763773790804。実施例25Atert-ブチル2-アミノ-1--2-オキソエチルカルバメート実施例18Aと類似の方法で、アミノ酢酸250mgおよび2-メチルアラニンアミド塩酸塩133mgから表題化合物263mgを得た。LCMS方法5Rt081分MSESIposmz370。1HNMRδppm138139141540708711729735737748769806。実施例26Aアミノ酢酸アミノ酢酸500mgの5炭酸水素ナトリウム水溶液25mlをジオキサン25mlで希釈し、二炭酸ジ-tert-ブチル532mlを添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理には、1N塩酸150mlを添加し、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物750mgを得た。LCMS方法5Rt100分MSESIposmz320。1HNMRδppm1385627357457617831312。実施例27Atert-ブチル2-アミノ-1--2-オキソエチルカルバメート実施例18Aと類似の方法で、実施例26Aの化合物250mgおよび2-メチルアラニンアミド塩酸塩119mgから表題化合物250mgを得た。LCMS方法3Rt111分MSESIposmz404。1HNMRδppm134143545705710732739756761781815。実施例28AメチルN--3-アミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニネート実施例18Aと類似の方法で、-3-アミノ-3-3-フェニルプロパン酸125mgおよびメチル2-メチルアラニネート塩酸塩86mgから表題化合物130mgを得た。LCMS方法3Rt126分MSESIposmz433。実施例29Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチル-カルバメートEDC360mgを、アミノ3-フェニル酢酸400mgおよびHOBt254mgのDMF10ml中の混合物に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。生成した溶液を2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール168mgのDMF溶液2mlに滴下した。反応混合物を室温で20分間攪拌した。精製のために、1N塩酸1mlを添加し、全反応混合物を分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物364mgを得た。LCMS方法3Rt121分MSESIposmz3911HNMRδppm113114138326332341479529735757763767779。キラル相方法12クロマトグラフィーにより、表題化合物をそのエナンチオマーに分離した:実施例30Aおよび31A参照。実施例30Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチル-カルバメート方法12による実施例29Aの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するエナンチオマー。キラル分析用HPLC方法13Rt561分。実施例31Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチル-カルバメート方法12による実施例29Aの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するエナンチオマー。キラル分析用HPLC方法13Rt485分。実施例32Atert-ブチル1--2-アミノ-2-オキソエチルカルバメートアミノ酢酸250mg、HOBt177mg、EDC252mgおよび2-メトキシエタンアミン72mgのDMF63ml中の混合物を室温で2時間攪拌した。精製には、1N塩酸1mlを添加し、全反応混合物を分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物269mgを得た。LCMS方法5Rt088分MSESIposmz3431HNMRδppm138318329322329337545728734735746749806。実施例33Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-2-フェニルエチルカルバメートNN’-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例18Aと類似の方法で、アミノ2-フェニル酢酸500mgおよび2-エタノールアミン287mgから表題化合物540mgを得た。LCMS方法4Rt204分MSESIposmz3631HNMRδppm137308322335346465543750758762773781791。実施例34Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-2-フェニルエチルカルバメートNN’-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例18Aと類似の方法で、アミノ2-フェニル酢酸500mgおよび2-メトキシエタンアミン176mgから表題化合物510mgを得た。LCMS方法4Rt228分MSESIposmz3771HNMRδppm137319329323328341543746755756761762775791801。実施例35Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチルカルバメートNN’-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例18Aと類似の方法で、アミノ3-フェニル酢酸319mgおよび2-エタノールアミン183mgから表題化合物210mgを得た。LCMS方法4Rt105分MSESIposmz3631HNMRδppm137301322334343468529749757764771778829。実施例36Aアミノ3-フェニル酢酸実施例26Aと類似の方法により、3--DL-フェニルアラニン20gを二炭酸ジ-tert-ブチル189gと反応させた。これにより表題化合物30gを得た。LCMS方法4Rt105分MSESIposmz236ESInegmz334。1HNMRδppm1395227317387557751296。実施例37Atert-ブチル2-アミノ-2-オキソ-1-3-フェニルエチルカルバメートNN’-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例18Aと類似の方法で、アミノ2-フェニル酢酸250mgおよび2-エタノールアミン55mgから表題化合物258mgを得た。LCMS方法3Rt110分MSESIposmz279ESInegmz377。1HNMRδppm137302322333343468524727737750827。実施例38Atert-ブチル-3-アミノ-3-オキソ-1-2-フェニルプロピルカルバメート反応時間が15時間である以外実施例32Aと類似の方法で、-3-アミノ-3-2-フェニルプロパン酸150mgおよび2-アミノエタノール33mgから表題化合物146mgを得た。LCMS方法1Rt153分MSESIposmz3771HNMRδppm132224234302319334341464520530739755761773。実施例39Atert-ブチル-3-アミノ-3-オキソ-1-3-フェニルプロピルカルバメートNN’-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例18Aと類似の方法で、-3-アミノ-3-3-フェニルプロパン酸166mgおよび2-アミノエタノール76mgから表題化合物179mgを得た。LCMS方法4Rt200分MSESIposmz3771HNMRδppm135303321331458498750764784。実施例40Atert-ブチル-3-アミノ-3-オキソ-1-2-フェニルプロピルカルバメート反応時間が15時間である以外実施例32Aと類似の方法で、-3-アミノ-3-2-フェニルプロパン酸142mgおよび2-メトキシエタンアミン38mgから表題化合物133mgを得た。LCMS方法1Rt176分MSESIposmz3911HNMRδppm132223235313325323330519530740752762770776。実施例41Atert-ブチル-3-アミノ-3-オキソ-1-3-フェニルプロピルカルバメートNN’-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外実施例18Aと類似の方法で、-3-アミノ-3-3-フェニルプロパン酸150mgおよび2-メトキシエタンアミン41mgから表題化合物167mgを得た。LCMS方法4Rt220分MSESIposmz3911HNMRδppm135約252304326316497746766793。実施例42Atert-ブチルエチルアミノ-1-3-フェニルエチル-カルバメート実施例18Aと類似の方法で、アミノ3-フェニル酢酸250mgおよび2-エタンアミン塩酸塩156mgから表題化合物320mgを得た。LCMS方法4Rt252分MSESIposmz4311HNMRδppm138327348394407529753760762767770778853。キラル相方法14aクロマトグラフィーにより、表題化合物を2つのエナンチオマーに分離した:実施例43Aおよび44A参照。実施例43Atert-ブチルエチルアミノ-1-3-フェニルエチル-カルバメート方法14aによる実施例42Aの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するエナンチオマー。キラル分析用HPLC方法15aRt356分。実施例44Atert-ブチルエチルアミノ-1-3-フェニルエチル-カルバメート方法14aによる実施例42Aの化合物のクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するエナンチオマー。キラル分析用HPLC方法15aRt389分。実施例45Aエチル1-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボキシラート塩酸塩実施例17Aの化合物262mgをジクロロメタン4mlに溶解し、4N塩化水素のジオキサン溶液4mlを添加した。溶液を室温で3時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで揮発性成分を除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより、表題化合物223mgを得た。LCMS方法3Rt079分MSESIposmz3311HNMRδppm095097108127134146153385399508773781787795873924。表1における実施例46Aから61Aは、同一の方法により製造した。完全な変換のための反応時間は、05時間から16時間の間であった。収量は、理論値の90より大きい。実施例62AN2-アミノ2-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド塩酸塩4N塩化水素のジオキサン溶液445mlを実施例24Aの化合物922mgに添加した。溶液を1時間室温で攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジエチルエーテル10ml中で攪拌した。固体を濾過により単離し、高真空下乾燥させた。これにより表題化合物167mgを得た。LCMS方法5Rt036分MSESIposmz304。1HNMRδppm134140514713737768775789821894。表2の実施例63Aから66Aは、実施例62Aと類似の方法で製造した。収量は、各場合につき、理論値の90より大きい。実施例67AメチルN--3-アミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニネート実施例28Aの化合物130mgをアセトニトリル2mlに溶解し、4N塩化水素のジオキサン溶液2mlを添加した。溶液を室温で3時間攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物108mgを得た。LCMS方法3Rt075分MSESIposmz333。1HNMRδppm116124278291341466476763770773781787848868。作業実施例:実施例1エチル1--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボキシラート実施例8Aの化合物50mg、実施例45Aの化合物55mg、EDC39mg、HOBt28mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン29μlのDMF14ml中の混合物を、室温で3時間攪拌し、分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物82mgをジアステレオマー混合物として得た。LCMS方法3Rt131分MSESIposmz6781HNMRδppm091095108125133138146378401418433452465554689758765766771771777782907909。実施例21--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸実施例1の化合物78mgをメタノール22mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液460μlを添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、1N塩酸を添加することによりpH2に調整し、少量のDMSOで希釈し、分取HPLC方法6により分離した。これにより表題化合物64mgを得た。LCMS方法3Rt119分MSESIposmz650キラル相方法14a分取HPLCにより、2つのジアステレオマーを分離した:実施例3および実施例4を参照。実施例31--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸方法14aによる実施例2の化合物64mgのジアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取HPLC方法6により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物14mgを得た。キラル分析用HPLC方法15aRt460分。LCMS方法1Rt192分MSESIposmz6501HNMRδppm0840930931021251423823964204344524655556917557787828999071243。実施例41--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸方法14aによる実施例2の化合物64mgのジアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取HPLC方法6により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物16mgを得た。キラル分析用HPLC方法15aRt585分。LCMS方法1Rt191分MSESIposmz6501HNMRδppm0830920931021251423823964204344524675556897557787838899141243。実施例5エチル1--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチル-アミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボキシラート実施例1と類似の方法で、表題化合物の製造に3--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸50mgおよび実施例45Aの化合物69mgを用いた。これにより表題化合物83mgを得た。LCMS方法3Rt127分MSESIposmz6061HNMRδppm051060085092091094108124133138146317382398445459552754765765771771784903908。実施例61--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチル-アミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸実施例5の化合物64mgをメタノール3mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液422μlを添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。反応が非常に遅かったため、さらに1M水酸化ナトリウム水溶液210μlを添加し、混合物を室温でさらに5日間攪拌した。1N塩酸を添加し、混合物をpH2に調整し、少量のDMSOで希釈し、分取HPLC方法6で分離した。これにより表題化合物37mgを得た。LCMS方法3Rt115分MSESIposmz5781HNMRδppm0510610830930941021251413174474585547557627647687707767848989011243。実施例7エチル1--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボキシラート実施例1と類似の方法で、実施例15Aの化合物25mgおよび実施例45Aの化合物32mgを用いた。HPLC方法7による精製により、表題化合物47mgを得た。LCMS方法5Rt105分MSESIposmz6301HNMRδppm091095109124132138146319353384394396449460553726755762769774781907909。実施例81--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチルアミノシクロプロパンカルボン酸実施例7の化合物43mgをメタノール3mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液273μlを添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、1N塩酸を添加することにより酸性化し、水で希釈した。沈殿固体を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、50°Cにおいてデシケーターで乾燥した。これにより表題化合物32mgを得た。LCMS方法3Rt116分MSESIposmz6021HNMRδppm0840930941041251433193503603974464645547267537637697828989081244。実施例9メチルN--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニネート実施例1と類似の方法で、実施例15Aの化合物25mgおよび実施例46Aの化合物31mgを用いた。HPLC方法7による精製により、表題化合物44mgを得た。LCMS方法5Rt105分MSESIposmz6181HNMRδppm127140320344354397449461563726756759765766772776884902。実施例10N--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル-アセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニン実施例8と類似の方法で、実施例9の化合物40mgを加水分解した。これにより表題化合物31mgを得た。LCMS方法3Rt120分MSESIposmz6041HNMRδppm1271383203543974494615657267547627637737798689001228。実施例11メチルN--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル-アセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニネート実施例1と類似の方法で、表題化合物の製造には、3--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸50mgおよび実施例46Aの化合物72mgを用いた。これにより表題化合物89mgを得た。LCMS方法3Rt128分MSESIposmz5941HNMRδppm040068079100127140318344446458562755764765772774783883898。実施例12N--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニン実施例6と類似の方法で、実施例9の化合物68mgを加水分解した。これにより表題化合物55mgを得た。LCMS方法3Rt119分MSESIposmz5801HNMRδppm0510620840941271383184525647547617637687707767848678961227。実施例13メチルN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニネート実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物50mgおよび実施例47Aの化合物51mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより表題化合物88mgをジアステレオマー混合物として得た。LCMS方法3Rt125分MSESIposmz6521HNMRδppm244325331352382391400419433452466555689755780860905。実施例14N--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニン実施例13の化合物78mgをメタノール23mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液360μlを添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、1N塩酸を添加することによりpH2に調整し、少量のDMSOで希釈し、分取HPLC方法6により分離した。これにより表題化合物67mgを得た。LCMS方法3Rt117分MSESIposmz6381HNMRδppm2363173303823964174354504685576897527828599041223。実施例15メチルN--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル-アセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニネート3--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸50mg、EDC49mgおよびHOBt35mgのDMF17ml中の混合物を室温で20分間攪拌した。実施例47Aの化合物64mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン36μlを添加し、混合物をさらに終夜室温で攪拌し、分取HPLC方法6で分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物80mgを得た。LCMS方法3Rt121分MSESIposmz5801HNMRδppm050060084094241247317325331352444459555753763763772772783859901。実施例16N--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニン実施例2と類似の方法で、実施例15の化合物52mgを加水分解し、精製した。これにより表題化合物33mgを得た。LCMS方法3Rt113分MSESIposmz5661HNMRδppm0520610820952363123304464595567527627697747828589011225。実施例17N3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニンアミド実施例8Aの化合物19mg、実施例48Aの化合物20mg、EDC15mg、HOBt10mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン13μlのDMF1ml中の混合物を室温で20分間攪拌し、1N塩酸1mlを添加し、分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物30mgを得た。LCMS方法1Rt179分MSESIposmz6371HNMRδppm215225316330382396418434459558682690729755768769777778855904。実施例18N3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-ベータ-アラニンアミド実施例17と類似の方法で、実施例8Aの化合物19mgおよび実施例49Aの化合物25mgから表題化合物を得た。収量:19mg。LCMS方法1Rt177分MSESIposmz6371HNMRδppm213226316332382396419433453465557682689729762773777781855904。実施例19N3--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-ベータ-アラニンアミド実施例17と類似の方法で、実施例16Aの化合物40mgおよびベータ-アラニンアミド塩酸塩25mgから表題化合物を得た。収量:38mg。LCMS方法1Rt183分MSESIposmz6511HNMRδppm184209222313328382396419436458676690725751758760766769775790869。実施例20メチルN--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチル-アラニネート実施例17と類似の方法で、実施例16Aの化合物40mgおよびメチル2-メチルアラニネート塩酸塩16mgから表題化合物を得た。収量:36mg。LCMS方法1Rt224分MSESIposmz6801HNMRδppm126129182352382395417432452463689756767768779798869。実施例21N--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニン実施例20の化合物32mgをアセトニトリル16mlに溶解し、1M水酸化リチウム水溶液235μlを添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、1N塩酸1mlを添加し、混合物を分取HPLC方法6により分離した。これにより表題化合物31mgを得た。1HNMRδppm1271291803823954194334514646907527587597667697787828711229。実施例22N2--2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-2-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミド実施例21の化合物31mg、EDC13mgおよびHOBt94mgのDMF2ml中の混合物を室温で20分間攪拌し、アンモニア2mlに注いだ。反応混合物を室温で30分間攪拌し、簡易にロータリーエバポレーターで濃縮し、1N塩酸を添加し、分取HPLC方法6で分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物29mgを得た。LCMS方法3Rt121分MSESIposmz6651HNMRδppm127130178383396420436456471685689755769773784891。実施例23メチルN--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニネート実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物398mgおよび実施例46Aの化合物457mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより表題化合物664mgをジアステレオマー混合物として得た。LCMS方法3Rt132分MSESIposmz6661HNMRδppm127140344383396420433452465564686692758780884902。実施例24N--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニン実施例2と類似の方法で、実施例23の化合物69mgを加水分解し、精製した。これにより表題化合物63mgをジアステレオマー混合物として得た。LCMS方法3Rt122分MSESIposmz652キラル相方法14a分取HPLCにより、2つのジアステレオマーを分離した:実施例25および実施例26参照。実施例25N--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニン方法14aによる実施例24の化合物63mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取HPLC方法6により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物15mgを得た。キラル分析用HPLC方法15aRt502分。LCMS方法1Rt199分MSESIposmz6521HNMRδppm1281383833964194344595666917557777798628739001228。実施例26N--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニン方法14aによる実施例24の化合物63mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取HPLC方法6により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物12mgを得た。キラル分析用HPLC方法15aRt677分。LCMS方法1Rt199分MSESIposmz6521HNMRδppm1271383833974184344534655666897567777798679001227。実施例27N2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物195mgおよび実施例63Aの化合物198mgから表題化合物をジアステレオマー混合物として得た:330mg。LC-MS方法4:Rt=222分;MSESIpos:m/z=651キラル相方法14b分取HPLCにより、2つのジアステレオマーを分離した:実施例28および実施例29参照。実施例28N2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド方法14bによる実施例27の化合物320mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取HPLC方法6により溶媒混入物質から精製した。これにより表題化合物130mgを得た。キラル分析用HPLC方法15bRt352分。LCMS方法1Rt190分MSESIposmz6511HNMRδppm128133383396419434459560689691697756768771777781843897。実施例29N2--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ3-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド方法14bによる実施例27の化合物320mgのクロマトグラフィーエナンチオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を分取HPLC方法6により溶媒汚染物から精製した。これにより表題化合物41mgを得た。キラル分析用HPLC方法15bRt501分。LCMS方法1Rt189分MSESIposmz6511HNMRδppm127133383397419433452465561689697755777781844896。実施例30N2--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ2-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、3--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸25mgおよび実施例62Aの化合物28mgを用いた。HPLC方法7による精製により表題化合物28mgを得た。LCMS方法5Rt101分MSESIposmz6471HNMRδppm135137451468502565700718726734749759766777803915。実施例31N2--5-オキソ-4--333-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ2-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、実施例11Aの化合物25mgおよび実施例62Aの化合物29mgを用いた。HPLC方法7による精製により表題化合物32mgを得た。LCMS方法5Rt104分MSESIposmz6331HNMRδppm136138452468565685703706717755761778802916。実施例32N2--5-オキソ-4--45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ2-フェニルアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例31の化合物25mgのメタノール溶液10mlを、白金カートリッジを付したH-Cubeにおいて、流速1ml/分で、60°Cで、水素下で、標準圧で水素化した。生成した溶液からロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、残渣をアセトニトリル2mlに溶解し、分取HPLC方法7により精製した。これにより表題化合物8mgを得た。LCMS方法5Rt096分mz6351HNMRδppm135138256266398446462563703704751758760777801911。実施例33N2--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、3--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸25mgおよび実施例64Aの化合物26mgを用いた。HPLC方法7による精製により、表題化合物35mgを得た。LCMS方法5Rt097分MSESIposmz6131HNMRδppm135138453466503570697701702718726739744751753812901。実施例34N2--5-オキソ-4--333-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、実施例11Aの化合物25mgおよび実施例64Aの化合物27mgを用いた。HPLC方法7による精製により表題化合物34mgを得た。LCMS方法5Rt101分MSESIposmz5991HNMRδppm135139454466569685696702717732739744751761770812902。実施例35N2--5-オキソ-4--45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例32と類似の方法で、実施例34の化合物20mgを水素化し、精製した。これにより表題化合物11mgを得た。LCMS方法5Rt098分MSESIposmz6011HNMRδppm135138259266398448462568696701731740742752765810897。実施例36N2--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、3--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸25mgおよび実施例65Aの化合物28mgを反応させた。HPLC方法7による精製により表題化合物35mgを得た。LCMS方法5Rt103分MSESIposmz6471HNMRδppm136137454468502575697699701707707719726734739746753762821908。実施例37N2--5-オキソ-4--333-トリフルオロプロパ-1-エン-1-イル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノアセチル-2-メチルアラニンアミド実施例1と類似の方法で、実施例11Aの化合物25mgおよび実施例65Aの化合物29mgを反応させた。HPLC方法7による精製により、表題化合物35mgを得た。LCMS方法5Rt106分MSESIposmz6331HNMRδppm135138455466574685696700714721739745760770822909。実施例38メチルN--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチル-アラニネート実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物93mgおよび実施例67Aの化合物108mgから表題化合物を得た。収量:134mg。LCMS方法3Rt132分MSESIposmz6801HNMRδppm118123256267344382396421434448526689753766775829881。実施例39N--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニン1N水酸化リチウム水溶液478μlを実施例38の化合物130mgのアセトニトリル溶液5mlに添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。1N塩酸1mlを添加した後、全混合物を分取HPLC方法6により分離した。これにより表題化合物103mgを得た。LCMS方法1Rt197分MSESIposmz6661HNMRδppm1181222532663823924014204334485276907507577577657758108811215。実施例40N2--3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-3-3-フェニルプロパノイル-2-メチルアラニンアミド実施例39の化合物50mg、EDC29mgおよびHOBt20mgのDMF2ml中の混合物を室温で20分間攪拌し、アンモニア5mlに注いだ。反応混合物を室温で30分間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、25N塩酸で酸性化し、分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物42mgを得た。LCMS方法1Rt185分MSESIposmz6651HNMRδppm121122256268382396419433442454523532679686696752758758766775790882。実施例412--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド実施例8Aの化合物50mg、実施例50Aの化合物67mg、EDC39mg、HOBt28mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン48μlのDMF13ml中の混合物を室温で終夜攪拌し、1N塩酸1mlを添加し、混合物を分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物61mgを得た。LCMS方法4Rt238分MSESIposmz6381HNMRδppm114115328334339346383397419433454466478563689756768769776779799893。実施例422--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド実施例41と類似の方法で、実施例8Aの化合物50mgおよび実施例51Aの化合物67mgを用いて表題化合物を製造した。これにより65mgを得た。LCMS方法3Rt127分MSESIposmz6381HNMRδppm114115329334340346383396419433460478564690755767769777778798893。実施例432--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド実施例1と類似の方法で、実施例15Aの化合物25mgおよび実施例50Aの化合物28mgを用いた。HPLC方法7による精製により、表題化合物30mgを得た。LCMS方法5Rt099分MSESIposmz5901HNMRδppm114115319328約333339347354397456478563726756757762763768771778799893。実施例442--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド実施例1と類似の方法で、実施例15Aの化合物25mgおよび実施例51Aの化合物28mgを用いた。HPLC方法7による精製により、表題化合物33mgを得た。LCMS方法5Rt099分MSESIposmz590実施例452--2--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N-アセトアミド実施例1と類似の方法で、3--4--5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸25mgおよび実施例66Aの化合物21mgを用いた。HPLC方法7による精製により、表題化合物35mgを得た。LCMS方法5Rt103分MSESIposmz5861HNMRδppm322322328334338451467503572704708719726739741749753834893。実施例462--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-2-フェニルアセトアミドEDC47mgを、実施例8Aの化合物50mgおよびHOBt33mgのDMF29ml中の混合物に添加し、混合物を室温で20分間攪拌した。実施例52Aの化合物49mgおよびNN’-ジイソプロピルエチルアミン57μlを添加し、混合物を終夜攪拌した。1N塩酸1mlを添加した後、反応混合物を分取HPLC方法6により分離した。適切な分画をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥させた。これにより表題化合物24mgをジアステレオマー混合物として得た。LCMS方法3Rt111分MSESIposmz610キラル相分取クロマトグラフィーにより、2つのジアステレオマーを分離した:実施例47および実施例48参照。実施例472--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-2-フェニルアセトアミド方法10による実施例46の化合物24mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル分析用HPLC方法11Rt187分。LCMS方法1Rt178分MSESIposmz6101HNMRδppm308324336345382396419435448462467569692750758760766767778817903。実施例482--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-2-フェニルアセトアミド方法10による実施例46の化合物24mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル分析用HPLC方法11Rt412分。LCMS方法1Rt176分MSESIposmz6101HNMRδppm307324336346382396420434447459469569690754760766767777817904。実施例492--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド実施例46と類似の方法で、実施例8Aの化合物30mgおよび実施例54Aの化合物29mgを用いて、表題化合物を製造した。これによりジアステレオマー混合物として37mgを得た。LCMS方法3Rt117分MSESIposmz610キラル相分取クロマトグラフィーにより、2つのジアステレオマーを分離した:実施例50および51参照。実施例502--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド方法10による実施例49の化合物37mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最初に溶出するジアステレオマー。キラル分析用HPLC方法11Rt232分。LCMS方法4Rt229分MSESIposmz6101HNMRδppm301312314325336343382396420432453466472561690756769770777780854904。実施例512--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド方法10による実施例49の化合物37mgのクロマトグラフィージアステレオマー分離から最後に溶出するジアステレオマー。キラル分析用HPLC方法11Rt401分。LCMS方法3Rt116分MSESIposmz6101HNMRδppm301311315325335344382396420433452466471561688755769770777780854904。実施例522--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-3-フェニルアセトアミド実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物40mgおよび実施例55Aの化合物38mgを用いて、表題化合物を製造した。これによりジアステレオマー混合物として64mgを得た。LCMS方法3Rt120分MSESIposmz6261HNMRδppm302312314324334343382396420433453465472557690729742744752762771778854900。実施例53-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド実施例46と類似の方法で、実施例8Aの化合物35mgおよび実施例56Aの化合物36mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより25mgを得た。LCMS方法4Rt218分MSESIposmz6241HNMRδppm245258309331338382396419433439451464546554689742751759770774782876。実施例54-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物74mgおよび実施例57Aの化合物70mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより103mgを得た。LCMS方法3Rt116分MSESIposmz624。1HNMRδppm257264303323329382396420435448457463527689751766770778793881。実施例55-3--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチル-アミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド実施例46と類似の方法で、3--4-シクロプロピル-5-オキソ-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イル酢酸50mgおよび実施例56Aの化合物64mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより43mgを得た。LCMS方法4Rt199MSESIposmz552。1HNMRδppm050066081095243254260307316328338432443463541552741750755770776786876。実施例562--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--2-2-フェニルアセトアミド実施例46と類似の方法で、実施例8Aの化合物30mgおよび実施例53Aの化合物31mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより42mgを得た。LCMS方法1Rt193分MSESIposmz6241HNMRδppm323320329329340382396420434447462569691755759766767779827904。実施例57-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-3-フェニルプロパンアミド実施例46と類似の方法で、実施例8Aの化合物50mgおよび実施例59Aの化合物54mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより77mgを得た。LCMS方法3Rt125分MSESIposmz6381HNMRδppm257265304324315382396421434448523532689751765771779801882。実施例58-3--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N--3-2-フェニルプロパンアミド実施例46と類似の方法で、実施例8Aの化合物35mgおよび実施例58Aの化合物38mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより53mgを得た。LCMS方法4Rt237分MSESIposmz6381HNMRδppm245258314320321325329382396421432444545555689744750759770772777790877。実施例592--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N-2-エチル-2-3-フェニルアセトアミド実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物37mgおよび実施例60Aの化合物45mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより61mgを得た。LCMS方法1Rt226分MSESIposmz6781HNMRδppm330340340351382396398407420432454465560690756764765769770777778876908。実施例602--5-オキソ-4--333-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル-45-ジヒドロ-1H-124-トリアゾール-1-イルアセチルアミノ-N-2-エチル-2-3-フェニルアセトアミド実施例1と類似の方法で、実施例8Aの化合物50mgおよび実施例61Aの化合物60mgを用いて、表題化合物を製造した。これにより73mgを得た。LCMS方法1Rt226分MSESIposmz6781HNMRδppm331340340350382396397407419435452468560688756765765769770776779876908。B薬理活性の評価略語:EDTAエチレンジアミン四酢酸DMEMダルベッコ変法イーグル培地FCSウシ胎児血清HEPES4--1-ピペラジンエタンスルホン酸SmGM平滑筋細胞増殖培地トリス-HCl2-アミノ-2--13-プロパンジオール塩酸塩UtSMC子宮平滑筋細胞本発明の化合物の薬理作用は、以下のアッセイによって示すことができる:B-1バソプレシン受容体活性を決定するための細胞内インビトロアッセイヒトおよびラットのV1aおよびV2バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定およびまたここに記載する本発明の化合物の活性の定量を、組換え細胞株を用いて行う。これらの細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞に由来する。試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンの修飾形態を構成的に発現し、これは、補因子セレンテラジンで再構成後、遊離カルシウム濃度が増加すると発光するRizzutoRSimpsonAWBriniMPozzanTNature358325327。添加して、細胞に、ヒトまたはラットのV1aまたはV2受容体を安定的に形質移入する。Gs-カップリングV2受容体の場合には、細胞に、乱交雑Gα16タンパク質をコードする更なる遺伝子を、独立してまたは融合遺伝子として安定的に形質移入するAmatrudaTTSteeleDASlepakVZSimonMIProceedingsintheNationalAcademyofScienceUSA8855875591。得られたバソプレシン受容体試験細胞は細胞内カルシウムイオンを放出することにより組換え発現バソプレシン受容体の刺激に反応し、それは適切な照度計を用いて生じるエクオリン蛍光により定量できるMilliganGMarshallFReesSTrendsinPharmacologicalSciences17235237。試験手順:アッセイの前日、384ウエルマイクロタイタープレートに細胞を培地に播種し、インキュベータに入れた。アッセイの日、培地を、追加的に補因子セレンテラジンを含有するタイロード溶液で置換し、マイクロタイタープレートを、更に3-4時間インキュベートする。種々の濃度の試験物質を10ないし20分添加しておき、アゴニストArg8-バソプレシンを添加し、生じた光シグナルを直ちに照度計で測定する。IC50値を、GraphPadPRISMコンピュータプログラムを用いて計算する。以下の表は、ヒトV1aまたはV2受容体を形質移入させた細胞株についての本発明の化合物の代表的なIC50値である:B-2バソプレシンV1a受容体アンタゴニストの線維化促進遺伝子の制御作用の検出のための、細胞によるインビトロアッセイラット心臓組織から単離された、心筋細胞型として記述されるH9C2細胞株は、バソプレシンV1A受容体AVPR1Aを高コピー数で内因的に発現し、一方、AVPR2発現は検出できない。受容体アンタゴニストによる、AVPR1A受容体-依存性遺伝子発現制御の阻害のための細胞アッセイについて、手順は以下の通りである:H9C2細胞を、100000細胞/ウエルの細胞密度で、2FCSおよび1ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むOpti-MEM培地10mLに、細胞培養用12-ウエルマイクロタイタープレートに播種し、細胞インキュベータに入れる。24時間後、3つのウエルのセットに、媒体溶液、バソプレシン溶液または試験物質およびバソプレシン溶液を入れる。細胞培養においては、最終バソプレシン濃度は005μMである。試験物質の溶液を少量細胞培養に添加し、細胞アッセイにおけるエタノールの終濃度が01を超えないようにする。6時間インキュベーション後、吸引により培養上清を除去し、接着細胞をRLTバッファー250μlで溶解させ、RNeasyキットを用いてRNAをこの溶解液から単離する。この後DNA加水分解酵素による分解、cDNA合成およびRTPCRを行う。すべての手順は、試験試薬製造業者の実施プロトコルに従って行う。RTPCRのプライマーセットは、6-FAMTAMRA-標識プローブを利用するPrimer3Plusプログラムを用いてmRNA遺伝子配列に基づいて選択する。種々のアッセイバッチにおける細胞内の相対的mRNAを決定するためのRTPCRを、96-ウエルまたは384-ウエルマイクロタイタープレート形式においてアプライドバイオシステムズABIPrism7700SequenceDetectorを用いて、装置の操作説明書に従い行う。相対的遺伝子発現は、リボソームタンパク質L-32遺伝子発現レベルおよびCt=35であるCt閾値を参照して、デルタ-デルタCt値アプライドバイオシステムズ、UserBulletinNo2ABIPrism7700SDSDecember111997で示す。B-3心血管効果を検出するためのインビボアッセイ:麻酔ラットにおける血圧測定ケタミン/キシラジン/ペントバルビタール注射麻酔下、雄のSpragueDawleyラットの頚動脈および大腿静脈にヘパリン含有等張塩化ナトリウム溶液を満たしたポリエチレンチューブを導入し、連結させる。1つの静脈アクセスを介して、シリンジを用いてArg-バソプレシンを注入する;第2の静脈アクセスを介して試験物質を注入する。収縮期血圧の測定のため、血圧カテーテルを頸静脈に連結する。動脈性カテーテルを、適切な記録用ソフトウエアを備え、そのシグナルを記録用コンピュータに送る圧力変換器に接続する。典型的な試験としては、実験動物に、等張塩化ナトリウム溶液中の一定用量のArg-バソプレシンを10-15分間隔で、3-4連続ボーラス投与し、血圧が再度最初のレベルに戻ると、適切な溶媒中の試験物質をボーラス投与し、点滴する。この後、一定の間隔で、開始時と同じ用量でArg-バソプレシンを再度投与する。血圧の値に基づいて、試験物質がArg-バソプレシンの高血圧効果を相殺する範囲を決定する。コントロール動物には、試験物質の代わりに、溶媒のみを投与する。静脈内投与後、本発明の化合物は、溶媒コントロールと比較してArg-バソプレシン誘発血圧上昇の阻害をもたらす。B-4心血管効果検出のためのインビボアッセイ:代謝ケージ中の覚醒マウスにおける利尿研究Wistarラットを餌および水を自由に摂取させて飼育する。試験中、動物は、この体重の種類のラットに適切な代謝ケージに入れて、それぞれ4ないし8時間自由に水を飲ませて飼育する。実験開始時に、動物に、適切な溶媒中1ないし3ml/kg体重の容量の試験物質を胃管栄養法により胃に投与する。コントロール動物には溶媒のみを投与する。コントロール群および試験物質群試験を同じ日に並行して行う。コントロール群および物質投与群は、それぞれ4ないし8匹の動物から成る。試験中、動物から排泄される尿を、ケージの底のレシーバに継続的に集める。単位時間あたりの尿の容量を各動物について別々に測定し、尿中排泄されるナトリウムおよびカリウムイオン濃度を炎光光度法による標準的な方法で測定する。十分な容量の尿を得るため、動物に、実験開始時に一定用量の水を胃管栄養法で投与する。試験開始前および試験終了時に個々の動物の体重を測定する。経口投与後、溶媒コントロール投与群と比較して、本発明の化合物は、水の排泄の増加に基づく尿排泄の増加をもたらす。B-5心血管効果を検出するためのインビボアッセイ:麻酔した犬における血流力学研究20ないし30kgの体重の雄および雌の雑種犬を、外科介入および血流力学および機能調査末端のためにペントバルビタールMerialGermanyで麻酔する。アルクロニウムクロライド、ICNPharmaceuticalsGermany、3mg/動物ivは追加的な骨格筋弛緩剤として役立つ。犬に挿管し、約5-6L/分で、酸素/大気混合物を通気する。通気をDraegerからの通気管を用いて行い、二酸化炭素分析器を用いてモニターする。麻酔をペントバルビタールの継続的な点滴により維持する;フェンタニルを鎮痛剤として用いる。ペントバルビタールの代案の1つはイソフルランである。準備的な介入として、犬に心臓ペースメーカーをつける。最初の薬物試験の21日前、Biotronikの心臓ペースメーカーを皮下の皮膚ポケットに埋め込み、これを照明と共に外部頚動脈から右心室にかけて進む、ペースメーカー電極を介して心臓と接続する。ペースメーカを埋め込むと同時に、大腿動脈におけるシースイントロデューサCordisを介する7F生検鉗子の逆行を通して、そして大動脈弁の非侵襲的通過後、心エコー検査および照明によりモニターすると僧帽弁に明確な損傷がある。その後、全てのアクセスを取り除き、犬を麻酔から自然に覚醒させる。更に7日後、上述のペースメーカを作動させ、心臓を220回/分の頻度で刺激する。実際の薬物試験を、以下の装置を用いてペースメーカによる刺激開始後14日目および28日日目に行う:膀胱負荷軽減と尿の流れを測定するための膀胱カテーテルの導入ECG測定のための四肢へのECG誘導の装着塩化ナトリウム溶液で満たされたフルードメディックPE300チューブの大腿動脈への導入。このチューブは、全身の血圧を測定するために圧センサーに接続する心臓血行動態の測定のための、左心房または頸動脈に確保した開口部を通じての、ミラーチップカテーテルの導入心臓拍出、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧の測定のための、頚動脈を介しての肺動脈へのスワンガンツカテーテルの導入ペントバルビタール注入、液体交換、血液サンプリングのための橈側皮静脈への静脈カテーテルの固定フェンタニル注入および物質の投与のための伏在静脈への静脈カテーテルの固定最大4mU/kg/分用量まで増加させながらバソプレシン注入。続いて、この用量で薬理物質を試験する。初期シグナルを必要であれば増幅し、評価のためにポネマーシステムに送る。シグナルを試験期間を通じて連続的に記録し、さらに該ソフトウエアでデジタル処理をし、30秒間の平均とする。B-6溶解性の測定必要な試薬:PBSバッファーpH65:NaClpa9000g、KH2PO4pa1361gおよび1N水酸化ナトリウム水溶液8335gを、1リットルメスフラスコに計量し、フラスコを蒸留水1リットルまで満たし、混合物を1時間攪拌する。続いて、1N塩酸を用いて、pHを65に調製する。PEG/水溶液:ポリエチレングリコール40030mlおよび蒸留水70mlを100mlメスフラスコにおいてホモジナイズする。PEG/PBSバッファーpH65:ポリエチレングリコール40080mlおよびPBSバッファーpH6520mlをメスフラスコ100mlにおいてホモジナイズする。ジメチルスルホキシド蒸留水。出発溶液の調製:少なくとも4mgの試験物質を適合するスクリューキャップおよびセプタムを有する広口10mmスクリューVバイアルに正確に秤量し、分注ロボットでDMSOを50mg/mlの濃度で添加し、混合物を10分間攪拌する。キャリブレーション溶液の調製:キャリブレーション溶液のための出発溶液の調製:分注ロボットを用いて原溶液10μlをマイクロタイタープレートに移し、DMSOで600μg/mlの濃度とする。すべてが溶液に溶解するまでサンプルを振盪する。キャリブレーション溶液1:DMSO1000μlをストック溶液344μlに添加し、混合物をホモジナイズする。キャリブレーション溶液2:DMSO700μlをキャリブレーション溶液1100μlに添加し、混合物をホモジナイズする。サンプル溶液の調製:PBSバッファーpH65における、5g/リットルまでの溶解性測定のためのサンプル溶液:原溶液10μlをマイクロタイタープレートに移し、PBSバッファーpH651000μlを添加する。PEG/水における、5g/リットルまでの溶解性測定のためのサンプル溶液:原溶液10μlをマイクロタイタープレートに移し、PEG/水1000μlを添加する。PEG/PBSバッファーpH65における、5g/リットルまでの溶解性測定のためのサンプル溶液:原溶液10μlをマイクロタイタープレートに移し、PEG/PBSバッファーpH651000μlを添加する。実践:この方法で調製したサンプル溶液を、温度調節可能な振盪器において、1400rpmで20°Cで24時間攪拌する。各場合において、これらの溶液から180μlを取り、BeckmanPolyallomer遠沈管に移す。これらの溶液を約223000xgで1時間、遠心分離する。各サンプル溶液から、上清100μlを除去し、DMSOで1:5および1:100で希釈する。各希釈から、サンプルをHPLC分析に適切な容器に移す。分析:サンプルをRP-HPLCにより分析する。定量は、DMSO中における試験化合物の2点校正曲線を用いて行う。溶解性は、mg/リットルで表す。分析順序:1キャリブレーション溶液25mg/ml;2キャリブレーション溶液20μg/ml;3サンプル溶液1:5;4サンプル溶液1:100。酸のHPLC法:DAD、クォータナリーポンプ、オートサンプラーCTCHTSPAL、脱ガス装置およびカラムサーモスタットを備えたAgilent1100;カラム:PhenomenexGeminiC18、50mmx2mm、5μ;温度:40°C;移動相A:水/リン酸pH2;移動相B:アセトニトリル;流速:07ml/分;勾配:0-05分85A、15B;傾斜:05-3分10A、90B;3-35分10A、90B;傾斜:35-4分85A、15B;4-5分85A、15B。塩基のHPLC法:DAD、クォータナリーポンプ、オートサンプラーCTCHTSPAL、脱ガス装置およびカラムサーモスタットを備えたAgilent1100カラムVDSoptilabKromasil100C18、60mmx21mm、35μ;温度:30°C;移動相A:水5mlの過塩素酸/リットル;移動相B:アセトニトリル;流速:075ml/分;勾配:0-05分98A、2B;傾斜:05-45分10A、90B;45-6分10A、90B;傾斜:65-67分98A、2B;67-75分98A、2B。代表的な本発明の式の化合物の溶解性は、以下の表Bに示す。C医薬組成物の具体例本発明の化合物を、以下の方法で医薬製剤に加工し得る:錠剤:組成物:本発明の化合物100mg、乳糖50mg、トウモロコシデンプン50mg、ポリビニルピロリドン10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。錠剤の重量212mg、直径8mm、湾曲部分の半径12mm。製造:本発明の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を5PVP水溶液と造粒する。顆粒剤を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を、通常の打錠機で打錠する。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。経口投与できる懸濁液:組成物:本発明の化合物1000mg、エタノール1000mg、Rhodigel400mgおよび水99g。10mLの経口懸濁液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。製造:ロジゲルをエタノールに懸濁させ、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで約6時間攪拌する。経口投与できる溶液:組成物:本発明の化合物500mg、ポリソルベート25gおよびポリエチレングリコール40097g。20gの経口溶液が本発明の化合物100mgの1回量に対応する。製造:本発明の化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に攪拌しながら添加する。本発明の化合物が完全に溶解するまで攪拌を行う。静注溶液:本発明の化合物を生理学的に許容される溶媒に飽和未満の濃度で溶解させる。溶液を濾過により滅菌し、無菌の、発熱物質なしの注射用コンテナへの充填に使用する。