"化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および/または治療に用いられる、シグマリガンド。一般式I:式中、R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択され;R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択され;R3およびR4は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるか、あるいは、これらが一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し;R5およびR6は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し;nは、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;tは、1,2または3であり;R8およびR9は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択される。を有する、請求項1に記載のシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。R1が、H、-COR8および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項2に記載のシグマリガンド。R2が、Hまたはアルキルである、請求項2または3のいずれか一項に記載のシグマリガンド。R3およびR4が、一緒になって、縮合ナフチル環系を形成してなる、請求項2~4のいずれか一項に記載のシグマリガンド。R5およびR6が、一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成してなる、請求項2~5のいずれか一項に記載のシグマリガンド。下記群:4-{2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1Hピラゾール-3-イルオキシエチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、3-{1-[2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル、1-4-2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチルピペラジン-1-イルエタノン、4-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-[2-1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン、1-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-45H-オン、2-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、2S,6R-4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、N-ベンジル-4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-2-メトキシエチル-N-メチルブタン-1-アミン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、1-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-2-モルホリノエトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ジエチルアミノエトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、1-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、および5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾールから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載のシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。前記シグマリガンドが、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグもしくは溶媒和物である、先行する請求項のいずれか一項に記載のシグマリガンド。化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐および疼痛を、同時に予防および/または治療するための、先行する請求項のいずれか一項に記載のシグマリガンド。癌の治療と、同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および/または治療に用いられる、同時投与、個別投与、または連続投与のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の少なくとも1つのシグマリガンドと、少なくとも1つの化学療法薬との組み合わせ。前記化学療法薬が、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金から誘導される薬物からなる群から選択される、請求項10に記載の組み合わせ。前記化学療法薬が、パクリタキセル、オキサリプラチンおよびビンクリスチンから選択される、請求項11に記載の組み合わせ。4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンとパクリタキセルとを含んでなる、請求項10~12のいずれか一項に記載の組み合わせ。4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンとオキサリプラチンとを含んでなる、請求項10~12のいずれか一項に記載の組み合わせ。4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンとビンクリスチンとを含んでなる、請求項10~12のいずれか一項に記載の組み合わせ。本発明に関し、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。アルキルは、1~12個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を1~6個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、アリールアルキル基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、ヘテロシクリルアルキル基に対応する。アルケニルは、2~12個の炭素原子からなり、少なくとも1つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を2~6個含む。シクロアルキルは、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な3~10員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、シクロアルキルとの用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。アリールは、1個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および/または縮合したアリール基を含む多環基を含む。典型的なアリール基は、1~3個の別個の又は縮合した環と、6~18個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子とからなる安定な3~15員環基、好ましくは、1個以上のヘテロ原子を含む4~8員環、さらに好ましくは、1個以上のヘテロ原子を含む5員環または6員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン;ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、式-ORaの基を指し、Raは、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。アリールオキシは、式-ORaの基を指し、Raは、上に定義したようなアリール基であり、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどである。アミノは、式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbの基を指し、場合により四級化されていてもよく、RaおよびRbは、各々独立して、上に定義したようなアルキル基またはアリール基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、フェニルアミノなどである。ハロゲン、ハロhaloまたはハロhalは、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。本明細書での本発明の化合物中の置換基に対する言及は、1個以上の適切な基、例えば、ハロゲン例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイル例えば、C1~6アルカノイル基、例えば、アシルなど;カルボキサミド;炭素原子を1~約12個含む基、または炭素原子を1~約6個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を1~3個含む基を含むアルキル基;1つ以上の不飽和結合と、炭素2~約12個、または炭素原子2~約6個と含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基;1個以上の酸素結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個と含む、アルコキシ基;アリールオキシ、例えば、フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個と含む部分を含む、アルキルチオ基;1つ以上のスルフィニル結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個と含む部分を含む、アルキルスルフィニル基;1つ以上のスルホニル結合と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個と含む部分を含む、アルキルスルホニル基;例えば、1個以上のN原子と、炭素原子1~約12個、または炭素原子1~約6個と含む基のようなアミノアルキル基;6個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル例えば、ベンジル、によって1個以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に明記しない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。塩との用語は、本発明にしたがって使用される活性化合物の任意の形態であり、その化合物が、イオンの形態であるか、または帯電し、対イオンカチオンまたはアニオンと結合しているか、または溶液の状態であるとして理解されなければならない。また、この定義には、四級アンモニウム塩並びに活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって生成する錯体が含まれる。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、薬理学的に許容される塩または医薬的に許容される塩と等しいと理解されなければならない。医薬的に許容される塩との用語は、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物の治療のために適用または利用される適切な方法で使用する場合、生理学的に耐えられる通常は、特に、対イオンの結果として毒性がない任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成されてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって使用される少なくとも1つの化合物、通常は、酸脱プロトン化した、例えば、アニオン、および少なくとも1つの生理学的に耐えられるカチオン、好ましくは、無機物によって作られる塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩、並びにアンモニウムカチオンNH4を用いて作られる塩が、特に好ましい。好ましい塩は、モノまたはジナトリウム、モノまたはジカリウム、マグネシウムまたはカルシウムを用いて作られる塩である。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって用いられる少なくとも1つの化合物通常はプロトン化しており、例えば、窒素中、例えば、カチオン、および少なくとも1つの生理学的に許容されるアニオンによって作られる塩であると理解される。この定義は、具体的には、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、生理学的に許容される酸によって作られる塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に許容される有機酸または無機酸の塩が挙げられる。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。溶媒和物との用語は、本発明において、本発明による活性化合物が非共有結合によって別の分子通常は極性溶媒と結合した、本発明による活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート例えば、メタノラートを含む。好ましい溶媒和物は水和物である。本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物として、結晶形態であってもよく、両方の形態が、本発明の範囲内にあることを意図している。溶媒和法は、一般的に当該技術分野で知られている。適切な溶媒和物は、医薬的に許容される溶媒和物である。特定の実施形態では、溶媒和物は、水和物である。シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式Iの化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。プロドラッグとの用語は、一番広い意味で使用され、本発明の化合物にinvivoで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生体内で加水分解可能な部分例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体を含む式Iの化合物の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、BurgerMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版DonaldJ.Abraham編集、2001、Wiley、DesignandApplicationsofProdrugsH.Bundgaard編集、1985、HarwoodAcademicPublishersおよびKrogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugdesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月によって記載される方法を用いて調製することができる。本明細書で指し示す任意の化合物は、このような特定の化合物および特定の変形例または形態をあらわすことを意図している。特に、本明細書で指し示す化合物は、不斉中心を有していてもよく、そのため、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で存在していてもよい。したがって、本明細書で指し示す任意の所与の化合物は、ラセミ体、1つ以上のエナンチオマー形態、1つ以上のジアステレオマー形態、およびこれらの混合物のいずれか1つをあらわすことを意図している。同様に、二重結合周囲の立体異性または幾何異性も可能であり、そのため、分子は、E-異性体またはZ-異性体trans異性体およびcis異性体として存在する場合もあるであろう。分子が数個の二重結合を含む場合、それぞれの二重結合は、それ自体の立体異性を有しており、分子の他の二重結合の立体異性と同じであってもよく、異なっていてもよい。さらに、本明細書で指し示す化合物は、アトロプ異性体として存在していてもよい。本明細書で指し示す化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体およびアトロプ異性体を含むあらゆる立体異性体、並びにこれらの混合物は、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される化合物が有する2つ以上の構造異性体の1つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン-イミン、アミド-イミド酸、ケト-エノール、ラクタム-ラクチムなどである。特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも1個の水素原子が二重水素もしくは三重水素と置き換わっているか、または少なくとも1個の炭素が13Cもしくは14Cを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または少なくとも1個の窒素が15Nを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。シグマリガンド特に、式Iの化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤例えば、希釈剤および担体を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは50より大きく、さらに好ましくは、70より大きく、最も好ましくは、90より大きい。好ましい実施形態では、この薬物基質の純度レベルは、式Iの化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの95よりも大きい。すでに示したように、医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグとの用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を直接的または間接的に与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるであろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。嘔吐に関して本明細書で使用する場合、治療する、治療することおよび治療との用語には、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の根絶、除去、回復、軽減、改善または制御が含まれる。本明細書で使用する場合、予防prevention、予防すること、予防の、予防する、および予防prophylaxisは、治療薬が、ある疾患または状態この場合には、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の発症または進行を発症前に妨げるか、最小限に抑えるか、または困難にする治療能力を指す。上の治療するなどの用語、および予防するなどの用語は、本明細書で指し示す他の疾患すなわち、癌および疼痛に関しても使用される。本明細書で使用する場合、化学療法または化学療法薬との用語は、癌、腫瘍または悪性新生物の治療のための化学薬物の使用を幅広く指す。癌を治療するために用いられる化学薬物の例は、細胞増殖抑制性薬および細胞毒性薬であるが、これらに限定されない。化学療法の結果として発生するまたは化学療法から生じるは、本発明によれば、a化学療法を開始した後、または開始と同時に発生すること、bしたがって、化学療法薬の使用と同時に起こるか、使用の後に起こると定義される。したがって、治療される症状は、化学療法薬の毒性、細胞毒性または特に、末梢神経毒性によって生じるか、またはこれらに起因するものであると考えられる。本明細書で使用する場合、放射線療法または放射線治療は、広く、悪性細胞を制御するために癌治療において電離放射線を用いることを指す。治療目的、補助目的、または苦痛緩和目的での使用を含む。放射線療法の結果として発症するまたは放射線療法から生じるは、本発明によれば、放射線療法を開始した後、または開始と同時に発生することであると定義される。上述のように、化学療法および放射線療法は組み合わせてもよく、したがって、これらの症例から生じる嘔吐および/または疼痛が、化学療法薬または放射線のいずれかまたは双方の作用によるものであってもよい。本明細書で使用する場合、催吐症候群、催吐状態、催吐、吐き気および嘔吐との用語は、相互に置き換え可能であり、同じ意味を有することが意図されている。催吐症候群は、口から胃の内容物を吐出する反射的な行動、またはこのような反射的な行動が起こりそうになる感覚を特徴とする症候群である。催吐状態は、化学療法による治療と関係があることが多く化学療法によって誘発される吐き気および催吐CINV、または手術と関係があることが多い術後の吐き気および催吐PONV。一般的な知識によれば、化学療法によって誘発される吐き気および嘔吐催吐CINVは、以下のように分類することができる。○化学療法薬を投与してから最初の24時間1日以内に起こる急性の吐き気および嘔吐、○化学療法薬を投与してから24時間から始まり、数日間にわたって2日~5日続くこともある遅延性の吐き気および嘔吐、および○古典的条件付けパブロフまたは応答的条件づけとして知られるの結果として、化学療法薬を投与する前に起こる予期吐き気および嘔吐。放射線療法から生じる催吐症候群も、同じように分類することができる。嘔吐の分類に関連する書誌参考文献としては、例えば、HerrstedtJ、KoellerJM、RoilaF.Acuteemesis:moderatelyemetogenicchemotherapy.SuppCareCnacer.2005;13:97-103;RoilaF、WarrD、Clark-SnowRA.Delayedemesis:moderatelyemetogenicchemotherapy.SuppCareCancer.2005;13:104-8;AaproM、MolassiotisA、OlverI.Anticipatorynauseaandvomiting.SuppCareCancer.2005;13:117-21を参照されたい。遅延性の吐き気および嘔吐は、急性の吐き気および嘔吐が存在しない場合であっても現れることがあり、依然として改良された治療的介入の重要な標的であるGrunbergSM、DeusonRR、MavrosPら;Cancer;10010;2261-8、2004。本発明によれば、急性嘔吐は、化学療法を受けてから約16時間以内に起こり、遅延性嘔吐は、化学療法を受けてから約18時間~約72時間の間に起こる。癌の症状による負担は、癌被検体のクオリティオブライフの指標、または進行した癌の症状の改善した量の指標として用いられる。被検体の癌の症状による負担は、アンダーゾン症状評価システムASASによって評価されてもよい。全体的な癌の症状による負担または催吐状態の重篤度は、当該技術分野で既知の多くのスケールによって特徴づけることができる。例えば、アンダーソン症状評価システムASASは、疼痛、疲労、吐き気、抑鬱、不安、眠気、息切れ、食欲、睡眠および幸福感の評価を含むエドモントン症状評価システムの改変形態であるPalmerら2005J.PainandSymptomManagement6:565-571を参照。ASASは、患者が、これらの症状それぞれの重篤度を0~10のスケールで特定0=なしまたは最良、10=最も多いまたは想像できる限り最悪することが必要である。被検体のASASスコアは、10種類の症状について数値による答えの合計値である。あるいは、癌化学療法の急性の催吐性を分類するためにHeskethスケールを使用することができるHeskethら1997J.Clin.Oncology15:103-109。Heskethスコアは、催吐性の5つのレベルを示す。レベル1は、非催吐性の薬剤からなる。レベル2は、患者の10~30に嘔吐が生じる薬剤からなる。レベル3は、患者の30~60が嘔吐を経験している、中程度に催吐性の薬剤からなる。レベル4は、患者の60~90に嘔吐が生じる薬剤からなる。レベル5は、90を超える患者で嘔吐が生じる薬剤からなる。本明細書で使用する場合、シグマリガンドまたはシグマ受容体リガンドとの用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。すでに述べたように、シグマリガンドは、好ましくは、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。アゴニストは、受容体に結合し、固有の効果を有し、受容体と接触すると、受容体の定常活性を高める化合物であると定義される。アンタゴニストは、受容体に結合しようとアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニストニュートラルアンタゴニストとしても知られる。は、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその効果を介在させ、または、受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト-受容体複合体の寿命に依存して、可逆的または不可逆的であってもよく、これは、ひいては、アンタゴニストと受容体の結合性に依存する。部分アンタゴニストは、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。インバースアゴニストは、同じ受容体を占有することによってアゴニストの効果と逆の効果を生じ、受容体の定常活性すなわち、受容体によって介在されるシグナル伝達を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとして知られてもいる。インバースアゴニストは、リガンドが存在しない状態で起こる定常状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるのに対し、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の立体構造を変えることができるリガンドである。シグマ受容体は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される:この結合部位は、オピオイド、NMDA、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわすG.Ronsisvalleら、PureAppl.Chem.73、1499-15092001。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、σ受容体の少なくとも2つのサブタイプを区別しているR.Quironら、TrendsPharmacol.Sci.13、85-861992;M.L.Leitner、Eur.J.Pharmacol.259、65-691994;S.B.HellewellおよびW.D.Bowen;BrainRes.527、244-2531990G.Ronsisvalleら、PureAppl.Chem.73、1499-15092001。シグマ受容体シグマ1σ1およびシグマ2σ2のタンパク質配列は、当該技術分野で既知である例えば、Prasad、P.D.ら、J.Neurochem.702、443-4511998。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬例えば、ペンタゾシンと非常に高い親和性を示す。シグマ受容体に結合する化合物またはシグマリガンドは、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に対し、IC50値≦5000nM、さらに好ましくは、≦1000nM、さらに好ましくは、≦500nMの化合物であると定義される。さらに好ましくは、IC50値は、≦250nMである。さらに好ましくは、IC50値は、≦100nMである。最も好ましくは、IC50値は≦50nMである。半数阻害濃度IC50は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。IC50は、放射性リガンドの特異的結合の50を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、シグマ受容体に結合する化合物との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な10nMの放射性リガンド例えば、好ましくは、[3H]-ペンタゾシンを用い、少なくとも50以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ-1受容体サブタイプに結合する。シグマ受容体に結合する化合物は、一般的に、シグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上のシグマ受容体に結合する化合物の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬並びに抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、前記技術には、これらの化合物が、化学療法または放射線療法の結果として発症する嘔吐の症状を治療するのに有用であるという記述はない。第1表は、当該技術分野で既知のシグマリガンドをいくつか列挙しているすなわち、IC50≦5000nMを有する。。これらの化合物のいくつかは、シグマ-1受容体および/またはシグマ-2受容体に結合することができる。また、これらのシグマリガンドは、これらそれぞれの塩、塩基および酸も含む。好ましくは、上の表は、還元型ハロペリドールも含む。還元型ハロペリドールは、ヒトで産生されるハロペリドールの活性代謝産物であり、シグマ-1受容体に高い親和性を示し低ナノモル濃度範囲で、実験動物およびヒト細胞の両方でシグマ-1受容体を不可逆的に遮断する。所与の活性化合物のプロドラッグを製造する十分に知られている方法の例は、当業者ならば知っている例えば、Krogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugDesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月。好ましくは、シグマリガンドは、本発明の観点では、上に示すような一般式Iを有する。好ましい実施形態では、式Iの化合物のR1は、H、-COR8および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、R1は、H、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施形態は、R1がHのときである。別の好ましい実施形態では、R2は、Hまたはアルキルをあらわし、さらに好ましくは、メチルをあらわす。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、R3およびR4は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは、各々独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。本発明の特に好ましい実施形態では、R3とR4とがフェニル基と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系例えば、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は縮合していてもよい。、さらに好ましくは、ナフチル環系を形成する。また、本発明の観点では、nが2、3、4から選択される実施形態が好ましく、さらに好ましくは、nが2である。最後に、別の実施形態では、R5およびR6が、それぞれ独立して、C1~6アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基aを形成し、特に、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、R5とR6が一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成する。さらに好ましい実施形態では、異なる置換基として、上に記載した好ましいものを合わせる。また、本発明は、上の式Iの好ましい置換基の組み合わせに関する。本発明の好ましい変形例では、本発明の組み合わせは、以下のものから選択される式Iのシグマリガンドを包含する。[1]4-{2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1Hピラゾール-3-イルオキシエチル}モルホリン、[2]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[3]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[4]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[5]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[6]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[7]3-{1-[2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、[8]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、[9]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル、[10]1-4-2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチルピペラジン-1-イルエタノン、[11]4-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[12]1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[13]1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[14]1-[2-1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン、[15]1-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[16]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[17]1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[18]1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[19]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[20]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[21]2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[22]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、[23]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、[24]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、[25]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、[26]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、[27]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、[28]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、[29]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-45H-オン、[30]2-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[31]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[32]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[33]1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[34]1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[35]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[36]2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[37]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[38]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、[39]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[40]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[41]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[42]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、[43]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、[44]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[45]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[46]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[47]1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[48]1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[49]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[50]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、[51]2S,6R-4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、[52]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、[53]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、[55]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、[56]N-ベンジル-4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、[57]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-2-メトキシエチル-N-メチルブタン-1-アミン、[58]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、[59]1-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-2-モルホリノエトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、[60]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[61]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[62]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ジエチルアミノエトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[63]4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[64]N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、[65]1-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[66]5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。本発明のさらに好ましい変形例では、式Iのシグマリガンドは、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物63と命名されている。式Iの化合物およびその塩または溶媒和物は、先述の出願第WO2006/021462号に開示されているように調製することができる。すでに定義されているように、化学療法薬は、本発明の意味で、化学療法に使用される化合物、特に、すばやく分裂する細胞を有効に標的とすることによって、有糸分裂細胞分裂を阻害する化合物である。これらの薬は細胞を損傷させるため、細胞毒性と呼ばれる。ある種の薬は、細胞にアポトーシスいわゆる細胞自殺を行わせる。本発明の好ましい実施形態では、化学療法薬は、プラチンから誘導される薬物、特に、プラチン誘導体であるシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン;植物アルカロイドおよびテルペンテルペノイドから選択される。植物アルカロイドおよびテルペノイドは、微小管の機能を抑制することによって細胞分裂を遮断する、植物から誘導されるアルカロイドである。微小管は、細胞分裂に不可欠であるため、微小管の阻害は、細胞の有糸分裂も停止させる。植物アルカロイドの主な例は、ビンカアルカロイドおよびタキサンである。ビンカアルカロイドは、チューブリンの特定の部位に結合し、チューブリンの集合体が微小管になる細胞周期のM期のを阻害する。ビンカアルカロイドは、Madagascarperiwinkle、Catharanthusroseus以前は、Vincaroseaとして知られていた。から誘導される。ビンカアルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンが含まれる。タキサンは、Pacificyewtree、Taxusbrevifoliaから誘導される。タキサンは、微小管の安定性を高め、後期の間に染色体が分離するのを抑制する。本発明で好ましいタキサンとしては、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。嘔吐を誘発し得るが、シグマリガンドによって予防または治療することができる化学療法薬の例商標によるは:13-cis-レチノイン酸、2-CdA、2-クロロデオキシアデノシン、5-フルオロウラシル5-FU、6-メルカプトプリン、6-MP、6-TG6-チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン登録商標、アクチノマイシン-D、アドリアマイシン登録商標、アドルシル登録商標、アグリリン登録商標、Ala-Cort登録商標、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ALIMTA、アリトレチノイン、アルカバン-AQ登録商標、アルケラン登録商標、オールトランスレチノイン酸、Aインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン登録商標、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ara-C、アラネスプ登録商標、アレディア登録商標、アリミデックス登録商標、アロマシン登録商標、アラノン登録商標、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ATRA、アバスチン登録商標、アザシチジン、BCG、BCNU、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベクザー登録商標、ビカルタミド、BiCNU、ブレノキサン登録商標、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェクス登録商標、C225、カルシウムロイコボリン、キャンパス登録商標、キャンプトサル登録商標、カンプトセシン-11、カペシタビン、CaracTM、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー、カソデックス登録商標、CC-5013、CCNUo、CDDPt、CeeNUt、セルビジンt、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲンt、CPT-11o、シクロフォスファミド、シタドレンt、シタラビン、シタラビンリポゾーマル、シトサール-Ut、シトキサン登録商標、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシンt、ダウノルビシンリポゾーマル、ダウノキソムt、デカドロン、デルタ-コーテフt、デルタゾンt、デニロイキン、ジフチトクス、DepoCytt、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾンt、デクスラゾキサン、DHADo、DICt、ジオデックスt、ドセタキセル、ドキシルt、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポゾーマル、ドロキシアt、DTIC、DTIC-Domet、デュラロンt、エフデックスt、エリガードt、エレンスt、エロキサチンt、エルスパーt、エムサイトt、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアL-アスパラギナーゼt、エストラムスチン、エチオール、エトポホスt、エトポシド、リン酸エトポシドt、オーレキシンt、エビスタt、エキセメスタン、ファレストンt、フェソロデックスt、フェマーラ登録商標、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラt、フルダラビン、フルオロプレックスt、フルオロウラシル、フルオロウラシルクリーム、フルオキシムエステロン、フルタミド、フォリン酸o、FUDRt、フルベストラント、G-CSFt、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ジェムザールt、グリベックTM、グリアデルウエハーt、GM-CSFo、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子t、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子o、ハロテスチンt、ハーセプチンt、ヘキサドロールt、ヘキサレンt、ヘキサメチルメラミンt、HMMt、ハイカムチンt、ハイドレアt、酢酸ヒドロコルトHydrocortAcetatet、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートンt、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン登録商標、イダルビシンイフェックスIdarubicinIfex登録商標、IFN-α、イホスファミド、IL-11、IL-2、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα-2bPEG複合体o、インターロイキン-2t、インターロイキン-11o、イントロンA登録商標インターフェロンα-2b、イレッサ登録商標、イリノテカン、イソトレチノイン、キドロラーゼKidrolaset、ラナコルトt、L-アスパラギナーゼt、LCRo、レナリドミドレノリダミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケランt、ロイキンt、ロイプロリド、ロイコクリスチンLeurocristineo、ロイスタチンt、リポゾーマルAra-Ct、リキッドプレドLiquidPredt、ロムスチン、L-PAMo、L-サルコリジンL-Sarcolysino、ループロンt、ループロンデポt、マチュレーンt、マキシデックスt、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロンMedralonet、メドロール登録商標、メガセMegacet、メゲストロール、酢酸メゲストロールo、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックスt、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウムo、メチルプレドニゾロン、メチコルテンt、マイトマイシン、マイトマイシン-Co、ミトキサントロン、M-プレドニゾールM-Prednisolt、MTCo、MTXo、ムスタルゲンt、ムスチン、ムタマイシンt、マイレランt、マイロセルMylocelt、マイロターグt、ナベルビンt、ネララビン、ネオサールNeosart、ニューラスタt、ニューメガt、ニューポジェンt、ネクサバール登録商標、ニランドロンt、ニルタミド、ニペント登録商標、ナイトロジェンマスタードo、ノバルデックスt、ノバントロンt、オクトレオチド、酢酸オクトレオチドo、オンコスパーOncospart、オンコビンt、オンタックt、オンキサールOnxalt、オプレルベキン、オラプレドt、オラソンt、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質に結合したパクリタキセル、パミドロネート、パンレチンt、パラプラチンt、ペジアプレッドPediapredt、PEGインターフェロン、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、PEG-INTRONt、PEG-L-アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタードo、プラチノールt、プラチノール-AQt、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロンt、プロカルバジン、PROCRIT登録商標、プロロイキンt、カルムスチン埋め込みを伴うプロリフェプロスパンProlifeprospan20t、プリントールt、ラロキシフェン、レブラミド登録商標、リウマトレックスt、リツキサンt、リツキシマブ、ロフェロン-A登録商標、インターフェロンα-2aルベックスt、塩酸ルビドマイシンt、サンドスタチン登録商標、サンドスタチンLARt、サーグラモスティムSargramostim、ソル-コーテフt、ソル-メドロールt、ソラフェニブ、STI-571、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、スーテント登録商標、タモキシフェン、タルセバ登録商標、タルグレチンt、タキソール登録商標、タキソテールt、テモダール登録商標、テモゾロマイド、テニポシド、TESPAo、サリドマイド、サロミド登録商標、テラシスTheraCyst、チオグアニン、チオグアニンタブロイドt、チオホスファミドo、チオプレックスt、チオテパ、TICE登録商標、トポサールToposart、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トレキサールTrexallt、トリセノックスt、TSPAo、VCRo、ベルバンt、ベルケイド登録商標、ベペシドt、ベサノイドt、ビアデュールViadurt、ビダザt、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチンo、ビンカサーVincasarPfst、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビンo、VLBo、VM-26o、VP-16t、ブモンt、ゼローダ登録商標、キシオタックスXyotax、ザノサールt、ゼバリンTM、ザインカードt、ゾラデックス登録商標、ゾレドロン酸およびゾメタ登録商標である。癌治療に用いられる別の薬物ほとんどは化学療法薬である。は:商標としてアルダーラ、アリムタ、アンドロクール、アリミデックス、ボレアBorea、キャエリクス、カンプト、カソデックス、デカペプチル、エロキサチン、ユーチロックスEutirox、ファスロデックス、フェマーラ、ジェムザール、ゴナペプチルGonapeptyl、グリセチン、ハーセプチン、アイソボリン、リソドレン、メゲフレンMegefren、メトビックスMetvix、ナベルビン、ノバルデックス、ノバントロン、パラプラチン、プロクリン、プロスタカーProstacur、スプレファクト、タモキシフェノファンクTamoxifenoFunk、タキソール、タキソテール、テステックスTestex、エルム/プロロングタムElmu/Prolongatum、トムデックス、ウテフォスUtefos、ベペシド、ゼローダ、ゾラデックス;活性化合物として:アナストロゾール、ビカルタミド、ブセレリン、カペシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、デスオキソルビシンDesoxorubicin、ドセタキセル、エトポシド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、レトロゾール、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、タモキシフェン、テガフール、トリプトレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンである。本発明の好ましい実施形態では、化学療法薬は、タキサン、ビンカアルカロイド、および白金から誘導される薬物から選択される。好ましくは、化学療法薬は、パクリタキセル、オキサリプラチンおよびビンクリスチンから選択される。本発明のさらに好ましい実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセルである。パクリタキセルタキソール登録商標は、固形腫瘍の治療に最も有効であり、一般的に用いられる抗新生物薬のひとつである。本発明の別のさらに好ましい実施形態では、化学療法薬は、オキサリプラチンである。本発明の別のさらに好ましい実施形態では、化学療法薬は、ビンクリスチンである。本発明の好ましい組み合わせは、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン化合物63と、パクリタキセル、オキサリプラチンおよびビンクリスチンから選択される化学療法薬との組み合わせを含む。本発明のさらに好ましい組み合わせは、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンとパクリタキセルとの組み合わせ、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンとオキサリプラチンとの組み合わせを含む。本発明の組み合わせは、少なくとも医薬的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとともに、同時投与、個別投与、または連続投与のために配合されてもよい。このことは、この2種類の活性化合物の組み合わせを以下のように投与してもよいことを示唆している:-同じ薬物製剤の一部であり、2種類の活性化合物が常に同時に投与される組み合わせとして、-それぞれの単位が、活性物質の1つを含み、同時投与、連続投与、または個別投与の可能性を与える、2つの単位の組み合わせとして。特定の実施形態では、シグマリガンドは、化学療法薬とは独立にすなわち、2つの単位、但し同時に投与される。別の特定の実施形態では、シグマリガンドをまず投与し、次いで、化学療法薬を個別に、または連続して投与する。これらの特定の投与方法は、好ましくは、化学療法の結果として発生する嘔吐を予防するために用いられる。さらに別の特定の実施形態では、化学療法薬をまず投与し、次いで、シグマリガンドを個別に、または連続して投与する。この特定の投与方法は、好ましくは、化学療法の結果として発生する嘔吐を治療するために用いられる。補助物質または添加剤は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤例えば、糖、酸化防止剤、および/または接着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、補助材料または添加剤は、非経口用途のためのワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤、および/または担体を含む。これらの補助物質および/または添加剤そして使用量の選択は、医薬組成物の用途の形態に依存して変わるだろう。本発明の医薬の組み合わせは、経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸内および/または静脈内など、任意の投与形態に合わせることができる。したがって、本発明の製剤は、局所用途または全身用途に、特に、経真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔、舌下、経鼻、経皮、経膣、経口または非経口用途に合わせることができる。適切な経口用途の製剤は、錠剤、丸剤、チューイングガム、カプセル剤、顆粒剤、ドロップ剤またはシロップ剤である。適切な非経口用途の製剤は、溶剤、懸濁剤、再構築可能な乾燥製剤またはスプレー剤である。本発明の組み合わせは、経皮用途のために、溶解した形態のデポジットとして、またはパッチとして配合してもよい。皮膚用途としては、軟膏剤、ジェル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤または乳剤が挙げられる。直腸用途に適した形態は、坐剤を用いる形態である。上述のように、少なくとも1つのシグマリガンド例えば、一般式Iの化合物と、少なくとも1つの化学療法薬との組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法によって誘発される嘔吐の予防および/または治療における使用に適している。この組み合わせは、同時に、個別に、または連続的に投与されてもよい。そうはいっても、化学療法は、通常は、放射線療法と組み合わせられるため、この組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法によって誘発される嘔吐の予防および/または治療にも有用である。特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防に使用される。別の特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の治療に使用される。特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される急性嘔吐の予防に用いられる。別の特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される急性嘔吐の治療に用いられる。特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される遅延性嘔吐の予防に用いられる。別の特定の実施形態では、本発明のシグマリガンドは、化学療法または放射線療法によって誘発される遅延性嘔吐の治療に用いられる。特定の実施形態では、本発明の組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防に用いられる。別の特定の実施形態では、本発明の組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の治療に用いられる。すでに述べたように、特定の実施形態では、シグマリガンド例えば、一般式Iの化合物は、化学療法および放射線療法に関連する2つの主な関心事である、誘発される疼痛および嘔吐に対して同時に有用である。したがって、同時投与、個別投与、または連続投与のための、少なくともシグマリガンド例えば、一般式Iの化合物と、少なくとも1つの化学療法薬とを含む本発明の組み合わせは、癌の治療と同時に、化学療法または放射線療法によって誘発される嘔吐の予防および/または治療を示唆することができる。本発明の一つの実施形態では、シグマリガンドを治療に有効な量で使用することが好ましい。医師は、この治療薬剤の最も適していると思われる投薬量を決定し、この投薬量は、投与形態、選択される特定の化合物によって変わり、さらに、治療を受けている患者、患者の年齢、治療される癌および嘔吐の種類によって変わるであろう。医師は、一般的に、その化合物の最適投薬量よりもかなり少ない少量の投薬量で治療を開始し、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ投薬量を増やしていきたいと望んでいる。組成物を経口投与する場合、非経口で少量与えられる場合と同じ効果をもたらすために、大量の活性薬剤が必要となるだろう。この化合物は、同等の治療薬剤と同様に有用であり、その投薬量レベルは、これらの他の治療薬剤で一般的に使用される量レベルと同じ桁である。例えば、患者に投与しなければならない投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態および重篤度によって変わるであろう。好ましい投薬計画は、0.5~100mg/kgの範囲の式Iの化合物と、0.15~15mg/kgの範囲の化学療法薬の投与を含み、1日に1回または数回の投薬で投与される。以下の実施例および図は、本発明の特定の実施形態を単に説明するものであり、決して本発明を制限するものと考えることはできない。実施例14-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン化合物63およびその塩酸塩の合成化合物63は、先述した出願である第WO2006/021462号に開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。化合物636.39gを、塩酸で飽和したエタノールに溶解し、次いで混合物を数分間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。第1の結晶体の母液から、濃縮することによって第2の結晶体を得た。両方の結晶体を合わせて、対応する塩酸塩を5.24g63得た融点=197~199°C。1H-NMRDMSO-d6δppm:10.85bs,1H,7.95m,4H,7.7dd,J=2.2,8.8Hz,1H,7.55m,2H,5.9s,1H,4.55m,2H,3.95m,2H,3.75m,2H,3.55-3.4m,4H,3.2m,2H,2.35s,3H。HPLC純度:99.8。実施例2化合物63の制吐性の評価化合物63の制吐性を、知覚反応のある非拘束フェレットMustelaputoriusfuroで、腹腔内投与の化学療法剤シスプラチンと組み合わせて評価した。図1は、これらの結果を示す。シスプラチンを含む化学療法剤は、治療の当日にすぐに嘔吐応答すなわち、急性嘔吐を誘発し、また、持続的な吐き気および催吐がその後5日目まで続いたすなわち、遅延性嘔吐。シスプラチンは、胃腸上皮に損傷を与え、腹部求心性線維にある5-HT3受容体を刺激することによって急性嘔吐の引き金となり、一方、遅延性嘔吐の正確な機序は、完全にはわかっていない。急性嘔吐の予防において、5-HT3受容体アンタゴニストは、動物およびヒトの両方で有効である。対照的に、遅延性嘔吐の発生は、5-HT3-受容体アンタゴニストでは十分に低減しない。近年の研究は、化学療法剤で治療した後に、サブスタンスPおよびNK1受容体が遅延性嘔吐に関与していることを示唆している。2.1手順フェレットの最初の治療の少なくとも12日前に、フェレットに、テレメトリーデバイスを手術によって埋め込んでおいた。それぞれの動物について、治療前、テレメトリーデバイスを埋め込んだ時、治療開始1日前および治療期間終了後、安楽死させた時に、それぞれの個別体重を記録した。以下の計画にしたがって動物を治療した。グループA、B、CおよびDの動物に腹腔内経路で投与した。以下のように動物に投薬し、監視した。すべてのグループグループAを含むにおいて、0日目および7日目に、絶食動物にシスプラチンを投薬量5mg/kgで腹腔内投与5mL/kgした。すべてのグループにおいて、0日目および7日目に、ビヒクルまたは試験物質を用いた第1の治療をシスプラチン治療の1時間前に投与した。さらに、グループBにおいて、1回だけ試験物質の投与を行ったシスプラチンの1時間前。一方、グループA、CおよびDにおいて、3日間、8時間ごとに追加投与を8回行った。治療した動物それぞれについて、0日目および7日目に、ビヒクルを最初に投与する約1時間前から開始し、ビヒクルおよび試験物質を最初に投与してから少なくとも72時間、体温、腹部圧および腹部筋肉の活動状態EMGを記録した。最後の計画された測定の後、動物を解剖することなく安楽死させた。2.2試験システム2.3動物の飼育環境条件試験の目的範囲内通常の暗サイクルを中断し1時間まで、16h、40h、および64hで治療し、そして他の計画された手順を行った。これらの違いは、動物の健康状態または試験の結果に影響がなかったと考えられた。2.4前治療の手順2.5動物の準備テレメトリー埋め込み手順:最初の治療の少なくとも12日前に、全ての動物にテレメトリーデバイスを埋め込んだ。外科手術外科手術の24時間前に、動物に、長期間作用するアモキシシリンクラモキシル登録商標LA、PfizerItaliaSRL、10mg/kg、筋肉内を用いる抗生物質治療を行った。塩酸ケタミンImalgene500登録商標、MerialSAS;10mg/kgおよび塩酸キシラジンRompun登録商標2、kvpKiel;2mg/kgを動物に筋肉内注射して麻酔した。腹部の毛を刈った。手術中、ガス麻酔薬酸素中1~3のイソフルランを用い、麻酔量を維持した。トランスミッタ本体を、腹腔内に無菌状態で埋め込んだ。2本の生体電位用リードデバイス本体から延び、シリコーン管に挿入されている螺旋型の医療グレードのステンレスワイヤからなるリードを、腹直筋の左側に埋め込み、腹部の筋肉の筋電図EMGの動きを監視した。吐き気および/または嘔吐のときに腹部の筋肉が収縮している間発生する腹部圧を、腹腔内に配置した加圧カテーテルデバイス本体の外側に延びるポリウレタン管を用いて測定した。外科手術後-外科手術から約24時間後に、長期間作用するアモキシシリンクラモキシル登録商標LA、PfizerItaliaSRL、10mg/kg、筋肉内を用い、抗生物質による予防を1回。-埋め込んだ直後と、48時間後に、トルフェナム酸Tolfedine4登録商標、LaboratoireVetoquinolSA、4mg/kg;筋肉内を用いる鎮痛剤による予防を1回。2.6化合物63とビヒクルの投与投薬経路の選択の論拠:腹腔内経路は、良好な血漿暴露を可能にする投薬経路として選択された。2.7催吐性物質の投与2.8データの評価2.8.1テレメトリー信号から嘔吐を特性決定嘔吐は、胃腸管からの固体または液体の物質が口から排泄されることに関連するすなわち、嘔吐か、あるいは物質の通過に関係しないすなわち、吐き気の動作律動的な腹部収縮を特徴とする。嘔吐を繰り返している間の腹部圧および腹部壁の筋電図の動きの特徴的なパターンを用い、試験物質の催吐特性および催吐応答を特性決定した経時的。よりよい評価をすることが必要だと判断された場合には、生のEMG信号をフィルタリングし、修正し、積分した。2.8.2嘔吐発症の評価嘔吐発症を評価するために、吐き気と排泄の事象を一緒に考慮した。それぞれの動物について、シスプラチンを投与してから1時間あたりの吐き気と排泄の回数を測定した。シスプラチンによって誘発される嘔吐は、以下の2つの異なる段階に分かれた。-シスプラチンを投与してから0~16時間の急性段階、-シスプラチンを投与してから18~72時間の遅延段階。それぞれの動物について、急性段階および遅延段階において、吐き気と排泄の回数の合計数を測定した。結果を、算術平均±平均の標準誤差s.e.m.としてあらわす。試験物質である化合物63の制吐性を評価するために、シスプラチンによって誘発された嘔吐を、0~16時間の急性段階と18~72時間の遅延段階という2つの異なる段階に分けた。結果化合物63を頻回投与法9回治療で80mg/kg投与すると、遅延段階の間の嘔吐事象の数は顕著に減り、最大合計数は、62~63時間の間の39EEであった図1。"