"式IもしくはIIの化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであり、式中、各R1およびR2は、独立して、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたナフチル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール-アルキルもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリール-ジフルオロアルキルであり;R3は、H、OH、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノであり;ここで化合物は、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物ではない、式IもしくはIIの化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。R3がOHである、請求項1の化合物。R2が任意選択的に置換されたアルキルであり、R3がOHである、請求項1の化合物。R1が任意選択的に置換されたアリールであり、R2がアルキルであり、R3がOHである、請求項1の化合物。R1が任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、R2がアルキルであり、R3がOHである、請求項1の化合物。R1が置換アリールであり、R2がアルキルであり、R3がOHである、請求項1の化合物。R1が任意選択的に置換されたナフチルであり、R2がアルキルであり、R3がOHである、請求項1の化合物。R1が置換ナフチルであり、R2がアルキルであり、R3がOHである、請求項7の化合物。R1が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、またはヘテロアリールから選択される1、2、3または4置換基と置換されたナフチルである、請求項8の化合物。式III式中、XはCHまたはNであり、YはCHまたはNであり、R4およびR5は、独立して、H、ハロゲン、アルコキシ、フルオロアルコキシ1~5個のフッ素、シアノ、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含む構造を有する、請求項1の化合物。XはCHであり、YはCHである、請求項10の化合物。XはCHであり、YはNである、請求項10の化合物。XはNであり、YはCHである、請求項10の化合物。以下:1-6,7-ジメトキシナフタレン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール1;1-6,7-ジメトキシイソキノリン-3-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール2;1-6,7-ビスジフルオロメトキシナフタレン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール3;2-メチル-1-6-オキサゾール-5-イルナフタレン-2-イル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール4;もしくは1-6,7-ジクロロキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール5;1-6-クロロ-5-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール6;2-メチル-1-6-メチルチオキノリン-2-イル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール7;1-6-シクロプロポキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール8;1-7-クロロ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール9;1-6-ジフルオロメトキシ-5-チオフェン-2-イルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール10;2-メチル-1-5-チオフェン-2-イル-6-2,2,2-トリフルオロエトキシキノリン-2-イル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イルプロパン-1-オール11;2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1-6-2,2,2-トリフルオロエトキシナフタレン-2-イルプロパン-1-オール121-6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール131-6-メトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール142-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1-6-2,2,2-トリフルオロエトキシキノリン-2-イルプロパン-1-オール151-6,7-ジフルオロキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール162-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1-6-トリフルオロメトキシキノリン-2-イルプロパン-1-オール171-5,6-ジクロロキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール181-5-クロロ-6-ジフルオロメトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール191-6,7-ビスジフルオロメトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール201-5-クロロ-6-トリフルオロメトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール211-6-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール222-1-ヒドロキシ-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロピル-5-トリフルオロメチルキノリン-6-カルボニトリル23;またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである、請求項1の化合物。化合物が、以下のタイプ、金属への化学相互作用または結合:シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン性結合、π結合、δ結合、または逆結合相互作用の1つまたは複数の形成により金属酵素に対する親和性を得る、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が金属に結合する、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅に結合する、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物がチトクロームP450ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害する、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼn、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼCYP19、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ-1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF-プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV-1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼCYP51、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼCYP5a、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が1-デオキシ-d-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼDXR、17-アルファヒドロキシラーゼCYP17、アルドステロンシンターゼCYP11B2、アミノペプチダーゼp、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β-ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、d-alad-alaリガーゼ、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素-1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサーラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、リラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼCYP26、TNF-アルファ変換酵素TACE、UDP-3-O-R-3-ヒドロキシミリストイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼLpxC、血管接着タンパク質-1VAP-1、およびビタミンDヒドロキシラーゼCYP24から選択される酵素を阻害する、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が金属に結合するものと同定される、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅に結合するものと同定される、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が、チトクロームP450ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害するものと同定される、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼn、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼCYP19、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ-1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF-プロリルヒドロキシラーゼヒストンデアセチラーゼファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV-1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼCYP51、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼCYP5a、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害するものと同定される、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物がCYP17阻害剤と同定される、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。化合物が標的酵素に対して活性範囲を有し、標的外酵素に対して活性範囲を有すると同定される、請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物。請求項1乃至請求項14の任意の一項の化合物と金属酵素との接触を含む金属酵素活性の阻害方法。上記接触が、インビボである、請求項27の方法。上記接触が、インビトロである、請求項27の方法。上記金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅である金属原子を含む、請求項27の方法。上記金属酵素が、チトクロームP450ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスのメンバであり;該金属酵素が、アロマターゼCYP19、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロール脱メチラーゼCYP51、一酸化窒素シンターゼ、トロンボキサンシンターゼCYP5a、甲状腺ペルオキシダーゼ、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼCYP17、アルドステロンシンターゼCYP11B2、チトクロームP4502A6、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼCYP26、またはビタミンDヒドロキシラーゼCYP24である、請求項27の方法。上記金属酵素が、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20-リアーゼCYP17である、請求項27の方法。上記金属酵素が、4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼn、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼCYP19、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ-1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF-プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV-1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼCYP51、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼCYP5a、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼである、請求項27の方法。上記金属酵素が、1-デオキシ-d-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼDXR、17-アルファヒドロキシラーゼCYP17、アルドステロンシンターゼCYP11B2、アミノペプチダーゼp、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β-ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、d-alad-alaリガーゼ、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素-1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサーラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、リラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼCYP26、TNF-アルファ変換酵素TACE、UDP-3-O-R-3-ヒドロキシミリストイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼLpxC、血管接着タンパク質-1VAP-1、またはビタミンDヒドロキシラーゼCYP24である、請求項27の方法。さらに化合物を対象に投与することを含む、請求項27の方法。式Iの化合物が、CYP17IC50<1.0μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>6.0μMのの活性範囲を有すると同定される、請求項27の方法。金属酵素活性の調節に十分な量および条件下で請求項1の化合物と対象とを接触させることを含む、対象における金属酵素活性の調製方法。対象に請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、金属酵素関連障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法。金属酵素関連障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法であり、上記対象が金属酵素関連障害または疾患治療を必要としていると同定されており、前記対象が前記障害を治療されるように、請求項1の化合物の有効量を、それを必要としている前記対象に投与することを含む、金属酵素関連障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法。金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法であり、上記対象が、金属酵素媒介性障害または疾患治療を必要としていると同定されており、前記対象における金属酵素活性が調節例えば、ダウンレギュレート、阻害されるように、請求項1の化合物の有効量を、それを必要としている前記対象に投与することを含む、金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法。上記疾患または障害が、任意の4-ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、5-リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼn、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼCYP19、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンテターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ-1、DNAポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸還元酵素、GABAアミノトランスフェラーゼ、HIF-プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、HIVインテグラーゼ、HIV-1逆転写酵素、イソロイシンtRNAリガーゼ、ラノステロール脱メチラーゼCYP51、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼIII、ホスホジエステラーゼIV、ホスホジエステラーゼV、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサンシンターゼCYP5a、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼ媒介性である、請求項40の方法。上記疾患または障害が、任意の1-デオキシ-d-キシルロース-5-リン酸レダクトイソメラーゼDXR、17-アルファヒドロキシラーゼCYP17、アルドステロンシンターゼCYP11B2、アミノペプチダーゼp、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β-ラクタマーゼ、チトクロームP4502A6、d-alad-alaリガーゼ、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素-1、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサーラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSVE1ヘリカーゼ、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ2、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼVII、リラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼCYP26、TNF-アルファ変換酵素TACE、UDP-3-O-R-3-ヒドロキシミリストイル-N-アセチルグルコサミンデアセチラーゼLpxC、血管接着タンパク質-1VAP-1、またはビタミンDヒドロキシラーゼCYP24媒介性である、請求項40の方法。上記疾患または障害が、癌、心血管疾患、炎症疾患、感染疾患、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系CNS疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である、請求項40の方法。上記疾患または障害が、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化、多毛、男性型脱毛症、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋腫uterusmyoma、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能的アンドロゲン過剰、慢性無排卵を伴うアンドロゲン過剰、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質性思春期徴候、副腎もしくはアンドロゲン過剰、子宮筋腫uterinefibroid、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪甲真菌症、または心血管疾患である、請求項40の方法。請求項1の化合物および農業的に許容される担体を含む組成物。請求項1の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の金属酵素媒介性疾患または障害の治療または予防方法。請求項1乃至請求項26の任意の化合物と植物との接触を含む、植物上の微生物の金属酵素活性の阻害方法。請求項1乃至請求項26の任意の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌疾患または障害の治療または予防方法。請求項1乃至請求項26の任意の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌増殖の治療または予防方法。請求項1乃至請求項26の任意の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の微生物の阻害方法。さらに、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、マイクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール殺菌剤を含む、請求項45に記載の組成物。さらに、トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリザストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビン群からのストロビルリン殺菌剤を含む、請求項45に記載の組成物。請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。さらに、追加治療薬を含む、請求項53の組成物。さらに、抗癌剤、抗真菌剤、心血管剤、抗炎症性剤、化学治療薬、抗血管形成剤、細胞障害性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系CNS疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である追加治療薬を含む、請求項53の組成物。定義本発明をより容易に理解し得るように、便宜上、一定の用語を本明細書にまず定義する。本明細書において使用される場合、障害の治療するtreatingという用語は、障害および/もしくは障害を引き起こし得る状態の予防、寛解、軽減ならびに/または管理を包含する。用語治療するtreatingおよび治療treatmentは、疾患および/またはその合併症状を緩和または和らげる方法を指す。本発明による治療するtreatingは、例えば、障害の有害作用の予防、ブロッキング、阻害、減衰、保護、調節、作用の逆進、および有害作用の発現の低減を含む。本明細書において使用される場合、阻害は、予防、進行低減および停止を包含する。酵素阻害例えば、金属酵素阻害は、以下に識別し、説明することに留意されたい。用語調節は、本発明の化合物への曝露に対する反応における酵素活性の増大または低減を指す。用語単離された、精製された、または生物学的に純粋なは、実質的または本質的に、その天然状態に見られる通常伴う成分から遊離された物質を指す。純度および均質性は、典型的には、分析的化学技術ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィー等を用いて決定する。特に、複数の実施形態では、化合物は、少なくとも純度85、より好ましくは少なくとも純度90、より好ましくは少なくとも純度95、最も好ましくは少なくとも純度99である。用語投与administrationまたは投与するadministeringは、対象へ化合物1つまたは複数を導入してそれらの意図された機能を実施する経路を含む。使用することができる投与経路例としては、注射皮下、静注、非経口、腹腔内、髄腔内、局所、経口、吸入、直腸内および経皮が挙げられる。用語有効量は、所望の結果を達するために必要な用量および期間での有効量を含む。化合物の有効量は、対象における所望の反応を引き出すように、要因対象の疾患状態、年齢、および体重、ならびに化合物の能力等に応じて変え得る。用量レジメンは、最適治療反応が得られるように調節し得る。有効量は、治療的に有益な効果が阻害化合物のいずれの毒性も有害作用例えば、副作用も上回るものである。本明細書において使用される場合、語句全身投与、組織的投与、末梢投与および局所投与は、化合物1つまたは複数、薬剤または他の物質が、患者の系に入り、それによって、代謝作用および他の類似プロセスに供するように投与することを意味する。用語治療有効量は、治療する状態または障害の1つまたは複数の症状の発現を予防するかまたはある程度、緩和する上で十分な化合物の投与量を指す。化合物の治療有効量すなわち、有効な用量は、約0.005μg/kg~約200mg/kgの範囲であり得、好ましくは約0.01mg/kg~約200mg/kg、より好ましくは約0.015mg/kg~約30mg/kg体重であり得る。他の実施形態では、治療的有効量は、約1.0pM~約10μMの範囲であり得る。当業者は、対象を有効に治療するために必要な用量に対してある要因疾患または障害の重症度、先行治療、対象の一般的健康および/または年齢および他の疾患存在が挙げられるが、これらに限定されないが影響し得ることを理解するであろう。さらに、化合物の治療有効量による対象の治療は、単一治療を含むことができ、好ましくは、一連の治療を含むことができる。1例では、対象を、約0.005μg/kg~約200mg/kg体重、1回/日、約1~10週間、好ましくは2~8週間、より好ましくは約3~7週間、さらにより好ましくは約4、5、または6週間、化合物で治療する。別の例では、対象は、慢性状態または疾病の現場で数年間連日治療し得る。さらに、治療に使用される化合物の有効量は、特定の治療経過中、増量しても減量してもよいことが理解されるであろう。用語キラルは、鏡像パートナーの非結合能力特性を有する分子を指し、対して用語アキラルは、鏡像パートナー上に重なる分子を指す。用語ジアステレオマーは、2つ以上の非対称の中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。用語鏡像異性体は、互いに鏡像で異ならない化合物の2つの立体異性体を指す。2つの鏡像異性体の等モル混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と呼ばれる。用語異性体または立体異性体は、化学構造は同じであるが原子または基の空間配列の異なる化合物を指す。用語プロドラッグは、インビボ代謝されることができる部分を伴う化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによりまたは他の機序により活性剤にインビボ代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用例については、当該技術分野において周知である例えば、Bergeetal.1977PharmaceuticalSalts,J.Pharm.Sci.66:1-19を参照されたい。プロドラッグは、化合物の最終単離および精製中にinsitu調製することもでき、その遊離酸形態またはヒドロキシル中の精製化合物と適切なエステル化剤を別々に反応させて調製することもできる。ヒドロキシル基は、カルボン酸処理を介してエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換、分枝または非分枝低級アルキルエステル部分、例えば、プロピオン酸エステル、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル-アミノ低級アルキルエステル例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル例えば、アセチルオキシメチルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル例えば、オキシピバリン酸メチルエステル、アリールエステルフェニルエステル、アリール低級アルキルエステル例えば、ベンジルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基との置換アリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他のインビボ機序を介して活性形態に変換したプロドラッグも包含する。複数の態様では、本発明の化合物は、本明細書における任意の式のプロドラッグである。用語対象は、霊長類例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等が挙げられるが、これらに限定されない哺乳類等の動物を指す。ある実施形態では、対象は、ヒトである。用語a、anおよびtheは、特許請求の範囲を含む本願において使用される場合、1つまたは複数を指す。よって、例えば、試料asampleへの言及は、文脈上明らかにそう例えば、複数の試料ではない場合を除き、複数の試料を含む等である。本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、用語含むcomprise、comprises、comprisingは、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非排他的な意味で使用される。本明細書において使用される場合、値に言及する際の用語約は、指定された量から、いくつかの実施形態においては±20、いくつかの実施形態においては±10、いくつかの実施形態においては±5、いくつかの実施形態においては±1、いくつかの実施形態においては±0.5、またいくつかの実施形態においては±0.1の変動を包含するように意図されているため、そのような変動は、開示されている方法を実施し、または開示されている組成物を用いるために適切である。本明細書において使用される場合、用語阻害剤が意味するのは、金属酵素の阻害活性を示す分子である。本明細書において阻害するが意味するのは、阻害剤が存在しない場合の金属酵素活性と比較して金属酵素活性を低減することである。いくつかの実施形態において、用語阻害するは、金属酵素活性の少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約25、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、または少なくとも約95低減を意味する。他の実施形態では、阻害するとは、金属酵素活性の約5~約25、約25~約50、約50~約75、または約75~100低減を意味する。いくつかの実施形態では、阻害するとは、金属酵素活性の約95~100低減、例えば、活性95、96、97、98、99、または100低減を意味する。かかる低減は、当業者により認識可能な様々な技術を用いて測定することができる。個々の活性を計測するための特定のアッセイについて以下に記載する。さらに、本発明の化合物は、次のいずれかの幾何学を有するオレフィンを含む:Zはシス同一側の立体構造と称するものを指し、対してEはトランス反対側の立体構造と称するものを指す。不斉中心の命名法に関して、用語dおよびlまたはプラスマイナス立体構造は、IUPAC推奨により定義される。ジアステレオマー、ラセミ化合物、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらは、調製物の立体化学を説明するために通常の文脈において使用される。本明細書において使用される場合、用語アルキルは、1~12個の炭素原子を含む直鎖または分枝炭化水素基を指す。用語低級アルキルは、C1~C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、およびn-ペンチルが挙げられる。アルキル基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。用語アルケニルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、2~12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。用語アルキニルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、2~12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。アルケニル基およびアルキニル基のsp2またはsp炭素はそれぞれ、任意選択的にアルケニルまたはアルキニル基の結合点であり得る。用語アルコキシは、-O-アルキルラジカルを指す。用語ハロアルコキシは、1つまたは複数のハロ置換基により置換される-O-アルキルラジカルを指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。本明細書において使用される場合、用語ハロゲン、ハルまたはハロは、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。用語シクロアルキルは、少なくとも1つの飽和環を有するまたは少なくとも1つの非芳香族環を有する炭化水素3~8員単環または7~14員二環系を指し、前記非芳香族環は、ある程度の不飽和を有し得る。シクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。1つの実施形態では、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3、または4個の原子は、置換基により置換されていてよい。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。用語アリールは、炭化水素単環、二環または三環状芳香族環系を指す。アリール基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。1つの実施形態では、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5または6原子は、置換基により置換されていてよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、単環の場合は1~4環ヘテロ原子、二環の場合は1~6個のヘテロ原子、または三環の場合は1~9個のヘテロ原子を有する芳香族5~8員単環、8~12員二環、または11~14員三環系を指し、前記ヘテロ原子はO、N、またはSから選択され、残りの環原子は別に示されない限り適切な水素原子を有する炭素である。ヘテロアリール基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。1つの実施形態では、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3、または4個の原子は、置換基により置換されていてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリル等が挙げられる。用語窒素含有ヘテロアリールは、単環の場合は1~4環窒素ヘテロ原子、二環の場合は1~6環窒素ヘテロ原子、または三環の場合は1~9環窒素ヘテロ原子を有する、ヘテロアリール基を指す。用語ヘテロシクロアルキルは、単環の場合は1~3個のヘテロ原子、二環の場合は1~6個のヘテロ原子、または三環の場合は1~9個のヘテロ原子を含む非芳香族3~8員単環、7~12員二環、または10~14員三環系を指し、前記ヘテロ原子はO、N、S、B、PまたはSiから選択され、非芳香族環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。1つの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3、または4個の原子は、置換基により置換されていてよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1、3-ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル等が挙げられる。用語アルキルアミノは、さらに1つまたは2つのアルキル基と置換されたアミノ置換基を指す。用語アミノアルキルは、さらに1つまたは複数のアミノ基と置換されたアルキル置換基を指す。用語ヒドロキシアルキルまたはヒドロキシルアルキルは、さらに1つまたは複数のヒドロキシル基と置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリールの部分は、1つまたは複数の置換基と任意選択的に置換されていてよい。本明細書における方法に有用な酸および塩基は、当該技術分野において既知である。酸触媒は、任意の酸性化学物質であり、自然界において、無機例えば、塩化水素酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウムであることも有機例えば、カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラートであることもできる。酸は、触媒または化学量論的量のいずれかにおいて、化学反応を促進する上で有用である。塩基は、任意の塩基性化学物質であり、自然界において、無機例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウムであることも有機例えば、トリエチルアミン、ピリジンであることもできる。塩基は、触媒または化学量論的量のいずれかにおいて、化学反応を促進する上で有用である。アルキル化剤は、問題の官能基例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子をアルキル化できる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用した引例を含む当該技術分野において既知であり、アルキルハロゲン化合物例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル、硫酸アルキル例えば、硫酸メチル、または当該技術分野において既知である他のアルキル基-離脱基の組み合わせが挙げられる。離脱基は、反応例えば、脱離反応、置換反応中の分子から分離でき、本明細書に引用した引例を含む当該技術分野において既知である任意の安定した種であり、ハロゲン化合物例えば、I-、Cl-、Br-、F-、ヒドロキシ、アルコキシ例えば、-OMe、-O-t-Bu、アシルオキシアニオン例えば、-OAc、-OCOCF3、スルホン酸塩例えば、メシル、トシル、アセトアミド例えば、-NHCOMe、カルバメート例えば、NMeCOOt-Bu、ホスホン酸塩例えば、-OPOOEt2、水またはアルコールプロトン状態等が挙げられる。ある実施形態では、任意の基例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル等上の置換基は、基の任意の原子であることができ、置換することができる任意の基例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル等は任意選択的に1つまたは複数の置換基同一でも異なってもよいと置換されていることができ、それぞれ水素原子を置換する。適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソすなわち、カルボニル、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアニン酸、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、N-ヒドロキシアミジニル、またはN’-アリール、N’’-ヒドロキシアミジニル、チオアルコキシ、シクロアルコキシ、フルオロアルコキシ1~5個のフッ素、カルボキサミド、任意選択的に置換されたアリール、または任意選択的に置換されたヘテロアリールを含むが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、有機合成分野において既知である手段により作製ことができる。反応状態の最適化方法は、必要な場合、当該技術分野において既知である競合副産物を最小限にする。反応最適化およびスケールアップは、高速並行合成装置およびコンピュータ制御マイクロ反応器例えば、DesignAndOptimizationinOrganicSynthesis,2ndEdition,CarlsonR,Ed,2005;ElsevierScienceLtd.;Jahnisch,Ketal,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443:406;およびその引例を有利に使用し得る。追加の反応スキームおよびプロトコールは、市販の構造検索データベースソフトウェア、例えば、SciFinder登録商標CASdivisionoftheAmericanChemicalSocietyおよびCrossFireBeilstein登録商標ElsevierMDLを用いて、またはインターネット検索エンジンGoogle登録商標等またはキーワードデータベースUSPatentandTrademarkOfficeテキストデータベース等を用いた適切なキーワード検索によって当業者により決定し得る。当業者が理解できるように、本明細書における式の化合物を合成する方法は、当業者に明らかであり、本明細書におけるスキームおよび例に含まれる。追加的に、様々な合成工程を交互の順または所望の化合物を得る順で実施し得る。さらに、本明細書に描写した溶媒、温度、反応期間等は、例証目的のみであり、本発明の所望の化合物を産生することができる反応状態の変化について当業者は認識するであろう。本明細書における化合物は、結合回転が、特定の結合について限定されている例えば、環または二重結合の存在に起因する限定結合例えば、炭素-炭素結合も含み得る。よって、すべてのシス/トランスおよびE/Z異性体が明示的に本発明に含まれる。本明細書における化合物は複数の互変異性型においても表し得、かかる例において、単一の互変異性型のみ表し得る場合でも、本発明は明示的に、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性型を含む。本明細書におけるかかる化合物のかかる異性体型はすべて、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物のすべての水晶型および多形体は、明示的に本発明に含まれる。また、本発明の化合物を含む抽出物および留分を統合する。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体等を含むものとする。1つまたは複数の立体中心を含む化合物、例えば、キラル化合物において、本発明の方法は、鏡像異性体的に富化した化合物、ラセミ化合物、またはジアステレオマーの混合物を用いて実行し得る。好ましい鏡像異性体的に富化した化合物は、鏡像異性体過剰50以上を有し、より好ましくは化合物は、鏡像異性体過剰60、70、80、90、95、98、または99またはそれ以上を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の鏡像異性体またはジアステレオマーの1つのみを細胞もしくは対象に投与する。治療方法1つの態様では、本発明は、金属酵素活性の調節に十分な量および条件下で本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物と対象とを接触させることを含む、対象における細胞の金属酵素活性の調製方法を提供する。1つの実施形態では、調節は阻害である。別の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、対象に本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物または医薬組成物の有効量を投与することを含む。他の態様では、本発明は、金属酵素媒介性障害または疾患を呈しているかまたはかかりやすい対象の治療方法を提供し、該対象は、金属酵素媒介性障害または疾患治療を必要としていると同定されており、前記対象が前記障害を治療されるように、本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物または医薬組成物の有効量を、それを必要としている前記対象に投与することを含む。ある実施形態では、本発明は、疾患、障害またはそれらの症状の治療方法を提供し、該障害は、癌、心血管疾患、炎症疾患または感染疾患である。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系CNS疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。ある実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、爪甲真菌症、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化、多毛、男性型脱毛症、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋腫uterusmyoma、子宮癌、子宮筋腫uterinefibroid、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能的アンドロゲン過剰、慢性無排卵を伴うアンドロゲン過剰、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質性思春期徴候、副腎またはアンドロゲン過剰である。ある実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類またはヒトである。別の実施形態では、本発明は、本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物の有効量は上記のとおりである上記の方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物は、静注、筋肉内、皮下、脳室内、経口または局所投与する上記の方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物は、標的酵素に対する活性範囲および標的外酵素に対する活性範囲に対して選択性を示す上記の方法を提供する例えば、CYP17IC50<0.5μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>6.0μM;CYP17IC50<1.0μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>6.0μM;CYP17IC50<1.0μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>10.0μM;CYP17IC50<1.0μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>5.0μM;CYP17IC50<0.5μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>1.0μM;CYP17IC50<0.96μMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>5.5μM;CYP17IC50<XXμMならびにCYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4においてIC50>YYμMであり、式中、XXはYY未満の数である。ある態様では、例えば、XXは、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍、または1000倍YY未満である。他の実施形態では、本発明は、本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物を単独または1つもしくは複数の他の治療と組み合わせて投与する上記の方法を提供する。さらなる実施形態では、追加治療薬は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管剤、抗炎症性剤、化学治療薬、抗血管形成剤、細胞障害性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系CNS疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤である。本明細書において使用される場合、CYP17関連障害は、CYP17活性依存性の生理的または病的状態である。CYP17関連障害の非限定的な例としては、前立腺癌、乳癌、副腎皮質過形成症、前立腺肥大、男性化、多毛、男性型脱毛症、性的早熟、子宮内膜症、子宮筋腫uterusmyoma、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、座瘡、機能的アンドロゲン過剰、慢性無排卵を伴うアンドロゲン過剰、高アンドロゲン血症、早発性副腎皮質性思春期徴候、副腎およびアンドロゲン過剰が挙げられる。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の治療における使用のための薬品製造における本明細書に記載の化合物例えば、本明細書における任意の式の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害または疾患の治療における使用のため本明細書に記載の化合物例えば、本明細書における任意の式の使用である。本発明の別の目的は、農業もしくは農地における金属酵素媒介性障害または疾患の治療または予防に使用する農業組成物製造における本明細書に記載の化合物例えば、本明細書における任意の式の使用である。医薬組成物1つの態様では、本発明は、本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、さらに、追加治療薬を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、追加治療薬は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管剤、抗炎症性剤、化学治療薬、抗血管形成剤、細胞障害性剤、抗増殖剤、代謝疾患剤、眼疾患剤、中枢神経系CNS疾患剤、泌尿器疾患剤、または胃腸疾患剤、または胃腸疾患剤である。1つの態様では、本発明は、金属酵素媒介性疾患または障害癌、固体腫瘍、心血管疾患、炎症疾患、感染疾患等を呈しているかまたはかかりやすい対象に対して本明細書における式例えば、式I、II、IIIまたはIVの化合物の有効量を単位剤形で、化合物投与の説明書と共に含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはそれらの症状は、代謝疾患、眼疾患、中枢神経系CNS疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。用語薬学的に許容される塩または薬学的に許容される担体は、本明細書に記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製する活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を十分な量の所望の塩基適切な不活性溶媒または原液のいずれかと接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を十分な量の所望の酸適切な不活性溶媒または原液のいずれかと接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、無機酸塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素、または亜リン酸等に由来する塩、ならびに比較的非毒性の有機酸酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等に由来する塩が挙げられる。アミノ酸塩アルギン酸塩等および有機酸塩グルクロン酸またはガラクツロン酸等も包含される例えば、Bergeetal.,JournalofPharmaceuticalScience66:1-191977を参照されたい。本発明のある具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換させる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体も本発明に適している。化合物の中性型は、従来の様式で塩を塩基または酸と接触させて親化合物から単離することにより再生成し得る。化合物の親型は、本発明の目的のための化合物の親形態と塩が当量でない限り、ある物理的特性極性溶媒中の可溶性等において様々な塩形態と異なる。本発明は、塩形態の他にプロドラッグ形態において化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために生理的条件下で容易に化学的に変化する化合物である。追加的に、プロドラッグは、exvivo環境において化学的または生化学方法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬と経皮パッチ容器内に置いた場合、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態水和形態を含むで存在できる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と当量であり、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明のある化合物は、複数の結晶形態で存在しても無晶形態で存在してもよい。一般的に、物理的形態はすべて、本発明により企図される使用において均等物であり、本発明の範囲内であるものとする。本発明は、本明細書に記載の化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ある実施形態では、化合物は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤を対象に投与後少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間後、対象に化合物の持続的な送達を提供する薬学的に許容される製剤を用いて対象に投与する。本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量および投与期間は、特定の患者、組成物、および投与方法において、該患者に対して毒性または許容されない毒性を伴わずに所望の治療反応を達するために有効な活性成分量を得るように変更し得る。使用において、本発明による少なくとも1つの化合物は、それを必要としている対象に静注、筋肉内、皮下、または脳室内注射により、または経口投与または局所適応により医薬担体中で、製薬的有効量を投与する。本発明による本発明の化合物は、単独投与しても第2の異なる治療と併用して投与してもよい。併用は、実質的に同時のまたは連続した併用を意味する。1つの実施形態では、本発明の化合物は急速投与する。よって、本発明の化合物は、短い治療経過約1日~約1週間等投与し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を寛解するために長期間、例えば、治療する状態に依存して約1週間~数ヶ月間投与し得る。本明細書において使用される場合、製薬的に有効量は、正しい医学的判断の範囲内において、治療すべき状態を有意に良好に調整する上で十分に高いが、妥当な便益/リスク比で重篤な副作用を回避する上で十分に低い本発明の化合物量を意味する。本発明の化合物の製薬的有効量は、達成すべき具体的な目標、治療する患者の年齢および身体状態、基礎疾患の重症度、治療期間、使用される併用療法および具体的な化合物の性質によって変わる。例えば、小児または新生児に投与する本発明の化合物の治療有効量は、正しい医学的判断に従い比例して減量する。よって、本発明の化合物の有効量は所望の効果を提供する最小量となる。本発明の決定的な実用的利点は、静注、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路または局所適応クリームまたはゲル等等の好都合な様式により化合物を投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む活性成分は、化合物を不活性化し得る酵素作用、酸および他の天然状態から化合物を保護するために物質中でのコーティングを必要とし得る。本発明の化合物を非経口投与以外で投与するために、化合物は、コーティングすることもでき、不活性化を予防する物質と投与することもできる。化合物は、非経口投与しても腹腔内投与してもよい。分散剤も、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製できる。医薬担体としての役割を果たすことができる物質の一部の例としては、例えば、糖類乳糖、グルコースおよびショ糖等;デンプントウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等;セルロースおよびその誘導体ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等;散剤トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸;ステアリン酸マグネシウム;硫酸カルシウム;植物油落花生油、綿種子油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油等;ポリオールプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マニトール、およびポリエチレングリコール等;寒天;アルギン酸;発熱性物質を含まない水;等張食塩水;ならびにリン酸緩衝液;脱脂粉乳、ならびに医薬品に使用される他の非毒性の互換性のある物質ビタミンC、エストロゲンおよびエキナシア等が挙げられる。湿潤剤および潤滑剤ラウリル硫酸ナトリウム等、ならびに着色剤、着香料、潤滑剤、賦形剤、錠剤、安定剤、抗酸化剤および保存剤も存在できる。例えば、クレマフォアおよびβ-シクロデキストリンを含む可溶化剤も、本明細書の医薬組成物に使用することができる。本明細書に開示された主題の活性化合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉末化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥過程によって製造できる。組成物は、1種または複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または活性化合物の処理を容易にする助剤を使用する従来の様式で、薬学的に使用することができる製剤に配合できる。本明細書に開示された主題の医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内等を含む、事実上いかなる投与方法にも適した形態、または吸入もしくは注入による投与に適した形態をとることができる。局所投与の場合、活性化合物1つまたは複数またはプロドラッグ1つまたは複数は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤等として配合することができる。全身製剤としては、注射、例えば、皮下、静注、筋肉内、髄腔腔内もしくは腹腔内注射による投与のために設計された製剤、ならびに経皮、経粘膜、経口もしくは経肺投与のために設計された製剤が挙げられる。有用な注射用製剤としては、水性または油性ビヒクル中の活性化合物1つまたは複数の無菌懸濁液、溶液またはエマルションが挙げられる。組成物は、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤等の調合剤も含有できる。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投薬容器で存在することができ、添加された保存剤を含有することができる。あるいは、注射用製剤は、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むがこれらに限定されない適切なビヒクルによる使用前の再構成用の粉末形態で提供することができる。この目的のために、活性化合物1つまたは複数を、凍結乾燥等の既知の任意の当該技術によって乾燥させ、使用前に再構成することができる。経粘膜投与の場合、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。かかる浸透剤は、当該技術分野において既知である。経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、増量剤例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム、滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、または湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の手段によって調製された、例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、例えば糖類または腸溶コーティングを用いる当該技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとることもでき、水もしくは他の適切なビヒクルによる使用前の構成用の乾燥生成物として存在することもできる。かかる液体製剤は、懸濁化剤例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂、乳化剤例えば、レシチンまたはアカシア、非水性ビヒクル例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油、および保存剤例えば、pヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸等の薬学的に許容される添加物を用いる従来の手段によって調製できる。製剤は、さらに、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、香味剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。経口投与用の製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えるために適切に配合することができる。口腔内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。直腸内および膣内経路の投与の場合、活性化合物1つまたは複数は、ココアバターまたは他のグリセリド等、従来の坐剤基剤を含有する液剤浣腸用、坐剤または軟膏剤として配合することができる。経鼻投与または吸入もしくは注入による投与の場合、活性化合物1つまたは複数またはプロドラッグ1つまたは複数は、好都合なことに、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切な気体の使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達することができる。加圧エアゾールの場合において、用量単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定することができる。吸入器または注入器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との混合粉体を含有して配合することができる。市販の鼻スプレーデバイスを使用する経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体例は、次の成分、活性化合物もしくはプロドラッグ0.5~20mg/ml、塩化ベンザルコニウム0.1~0.2mg/mL、ポリソルベート80TWEEN登録商標80、0.5~5mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース1~15mg/ml、フェニルエタノール1~4mg/ml、ならびにデキストロース20~50mg/mlを含む。最終懸濁液のpHは、約pH5~pH7の範囲に調節することができ、約pH5.5のpHが典型的である。眼内投与の場合、活性化合物1つまたは複数またはプロドラッグ1つまたは複数は、眼への投与に適した液剤、エマルション、懸濁剤等として配合することができる。化合物を眼に投与するのに適した様々なビヒクルが当該技術分野において既知である。具体的な限定されない例は、米国特許第6,261,547号;米国特許第6,197,934号;米国特許第6,056,950号;米国特許第5,800,807号;米国特許第5,776,445号;米国特許第5,698,219号;米国特許第5,521,222号;米国特許第5,403,841号;米国特許第5,077,033号;米国特許第4,882,150号;および米国特許第4,738,851号これらはそれぞれ、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれるに記載されている。持続的送達の場合、活性化合物1つまたは複数またはプロドラッグ1つまたは複数は、移植または筋肉内注射による投与のためのデボー製剤として配合することができる。活性成分は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料例えば、許容される油中のエマルションとしてまたはイオン交換樹脂と、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合することができる。あるいは、活性化合物1つまたは複数をゆっくり放出する経皮吸収用の接着ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物1つまたは複数の経皮透過を容易にすることができる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,407,713号;米国特許第5,352,456号;米国特許第5,332,213号;米国特許第5,336,168号;米国特許第5,290,561号;米国特許第5,254,346号;米国特許第5,164,189号;米国特許第5,163,899号;米国特許第5,088,977号;米国特許第5,087,240号;米国特許第5,008,110号;および米国特許第4,921,475号これらはそれぞれ、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれるに記載されている。あるいは、他の医薬送達システムを使用することができる。リポソームおよびエマルションは、活性化合物1つまたは複数またはプロドラッグ1つまたは複数を送達するために使用することができる送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシドDMSO等のある有機溶媒もまた、使用することができる。医薬組成物は、所望の場合、活性化合物1つまたは複数を含有する1つまたは複数の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス内に存在することができる。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与の説明書を伴うことができる。本明細書に開示された主題の活性化合物1つまたは複数もしくはプロドラッグ1つまたは複数またはその組成物は、概して、意図した結果を実現するのに有効な量で、例えば、治療されている特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。化合物1つまたは複数は、治療的利益を実現するために治療的に、または予防的利益を実現するために予防的に投与することができる。治療的利益が意味するのは、治療されている基礎障害の根絶または寛解、および/または、患者が依然として基礎障害を患っている恐れがあるにもかからわず、該患者が感覚または状態の改善を報告するような、基礎障害に関連する症状の1つまたは複数の根絶または寛解である。例えば、アレルギー患者への化合物の投与は、基礎なアレルギー反応が根絶されまたは寛解される場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間における低下を患者が報告する場合にも治療的利益を提供する。別の例では、喘息の状況における治療的利益は、喘息発作の発症後の呼吸における改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度における減少が挙げられる。治療的利益は、改善が認められるか否かにかかわらず、疾患の進行を停止させることまたは遅らせることも挙げられる。予防的投与の場合、化合物は、先述の疾患の1つを発病するリスクがある患者に投与することができる。疾患発現リスク患者は、適切な医学的専門家または集団により定義された指定されたリスク患者集団に患者を分類する特徴を有する患者である場合がある。リスク患者は、本発明による金属酵素阻害剤の投与により治療し得る基礎疾患の発現が生じる可能性がある現場に一般にまたは日常的にいる患者でもあり得る。すなわち、リスク患者とは、病態を引き起こす疾患または疾病に一般にまたは日常的に曝露している者であるか、一定時間に急速に曝露し得た者である。あるいは、予防的投与は、基礎障害と診断された患者における症状の発症を回避するために適用することができる。化合物の投与量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与方法、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、治療されている適応症の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティー等を含む様々な要因によって決まる。有効な用量の決定は、十分に当業者の技量内である。有効な用量は、最初にインビトロアッセイから推定することができる。例えば、動物において使用するための初回用量は、インビトロCHMCまたはBMMC等のインビトロアッセイおよび実施例項目に記載の他のインビトロアッセイにおいて計測した場合に、特定化合物のIC50以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を実現するように配合することができる。特定化合物のバイオアベイラビリティーを考慮してかかる循環血液または血清濃度を実現するための用量を算出することは、十分に当業者の技量内である。ガイダンスについては、FinglWoodbury,GeneralPrinciples,In:GoodmanandGilman’sThePharmaceuticalBasisofTherapeutics,Chapter1,pp.1-46,latestedition,PagamononPressおよび引用された引例これは、参照することにより本明細書に組み込まれるを参照されたい。初回用量は、動物モデル等のインビボデータから推定することもできる。上記の様々な疾患を治療または予防する化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当該技術分野において周知である。投薬量は、典型的には、約0.0001または0.001または0.01mg/kg/日~約100mg/kg/日の範囲内となるが、数ある要因の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方法および上記で論じた種々の要因に応じて、これより高くても低くてもよい。投薬量および間隔は、治療または予防効果を維持するために十分な化合物1つまたは複数の血漿中値を提供するために、個別に調節できる。局部局所投与等、局所投与または選択的取り込みの場合において、活性化合物1つまたは複数の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連し得ない。当業者は、必要以上の実験を行なうことなく、有効な局所投薬量を最適化することができるであろう。化合物1つまたは複数は、数ある中でも、治療されている適応症および処方医師の判断に応じて、1日に1回、1日に1~2回もしくは数回、または1日に多数回も投与することができる。好ましくは、化合物1つまたは複数は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療的または予防的利益を提供する。化合物1つまたは複数の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定できる。毒性効果と治療または予防効果との用量比が治療指数である。高い治療指数を呈する化合物1つまたは複数が好ましい。本明細書における変数の任意の定義の化学基のリストの列挙は、任意の単一基または列挙した基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書における変数のための実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその部分との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書における実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその部分との組み合わせとしての実施形態を含む。農業適応本明細書における化合物および組成物は、本明細書における化合物と植物例えば、種子、苗、イネ科植物、雑草、穀物との接触を含む、植物上の微生物の金属酵素活性の調製方法に使用することができる。本明細書における化合物および組成物は、対象植物、野外または他の農業領域に対して化合物または組成物を投与すること例えば、接触、適用、噴霧法、アトマイジング、ダスティング等により、植物、野外または他の農業領域例えば、除草剤、殺虫剤、増殖調節剤等として治療に使用することができる。投与は、発現の前後いずれかに行なうことができる。投与は、治療または予防レジメンのいずれかとして行なうことができる。1つの態様では、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌疾患または障害の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の真菌増殖の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書における任意の式の化合物と植物との接触を含む、植物中または植物上の微生物の阻害方法である。本明細書における化合物を含む組成物は、例えば、直接分散可能な溶液、粉末、懸濁液、さらに高濃縮水溶液、油性または他の懸濁液もしくは分散液、エマルション製剤、油分散剤、ペースト剤、粉剤化製品、展着のための資材または粒剤の形態として、散布、噴霧、散粉、展着または灌注によって使用することができる。本明細書における組成物は、本明細書における任意の式の化合物および農業的に許容される担体を含む。組成物はさらに1つまたは複数の追加の農薬を含むことができる。追加の農薬は、農業適応に有用することができる任意の薬剤、例えば、殺菌剤例えば、アゾール系またはストロビルリン系、殺菌剤、増殖剤等である。殺菌剤としては、例えば、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、マイクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾール;またはトリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリザストロビン、フルオキサストロビン、またはアゾキシストロビンが挙げられる。水性の使用形態は、エマルション濃縮物、懸濁液、ペースト剤、水和剤、または水分散性粒剤に水を加えることにより調製することが可能である。エマルション、ペースト剤または油分散剤の調製のためには、該物質は、そのまま、または油もしくは溶剤に溶解した状態として、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤によって水中に均質化することが可能である。しかしながら、活性化合物、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤もしくは乳化剤、ならびに適切な場合、溶剤もしくは油を含む濃縮製剤を調製することも可能であり、かかる濃縮製剤は水希釈に適している。粒剤、例えばコーティング粒剤、含浸粒剤および均質粒剤は、活性物質例えば、本明細書における化合物を固体担体に結合することによって調製することができる。固体担体は、鉱物土例えば、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、ボール、黄土、粘土、苦灰石、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成物質等、肥料例えば硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素等、植物由来の生成物例えば穀類荒粉、樹皮荒粉、木材荒粉および堅果殻荒粉等、セルロース粉末、ならびに他の固体担体である。本明細書における化合物は、植物、野外または他の農業領域への投与に適した通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルション、スラリー、油、細粒剤または散剤として配合することができる。好ましい実施形態では、調製物は、担体または希釈液中の本明細書における化合物1~95例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、25、75、80、90、95を含む。本明細書に描写した組成物は、本明細書に描写した式の化合物、ならびに存在する場合は追加の農薬を、金属酵素媒介性の農業疾患または障害を制御する例えば、調節、阻害するために有効量で含む。ひとつのアプローチでは、本明細書における化合物を被包製剤液体または散剤において提供する。カプセル物質における使用に適した具体的な物質としては、多孔質粒子または物質、例えば、シリカ、真珠岩、タルク、粘土、葉ろう石、珪藻土、ゼラチンおよびゲル、ポリマー例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル等、ポリマー性粒子、またはセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらとしては、例えば、本明細書に示した化合物を壁を通して放出する空洞線維、空洞管または管組織、化合物を管組織開口部から放出する毛細血管管組織、異なる形のポリマー性ブロック、例えば、ストリップ、ブロック、錠剤、化合物をポリマーマトリックスから放出する円板、化合物を非浸透性容器内に保持し、それを測定した浸透性膜から放出する膜系、および前述の組み合わせが挙げられる。かかる分配組成物の例としては、ポリマーラミネート加工、ポリ塩化ビニルペレット、および微毛管が挙げられる。カプセル封入プロセスは、典型的には化学的または機械的に分類される。カプセル封入の化学プロセス例としては、錯体コアセルベーション、ポリマーポリマー間の不適合性、液体培地中の界面ポリマー化、insituポリマー化、液体乾燥、液体培地中の熱およびイオン性ゲル化、液体培地中の脱溶媒和、デンプンベースの化学プロセス、シクロデキストリン中の捕獲、およびリポソーム形成が挙げられるが、これらに限定されない。カプセル封入用の機械的プロセスの例としては、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈殿、遠心押出、回転盤もしくは回転懸濁液分離、環状噴流カプセル封入、液体と気体もしくは固体と気体の接触面でのポリマー化、溶媒蒸発、溶媒抽出浴への圧押出または噴霧法が挙げられるが、これらに限定されない。マイクロカプセルは、本明細書の活性化合物の長期放出にも適している。マイクロカプセルは、コーティングまたは殻により囲まれた核物質または活性成分を含む小さな粒子である。マイクロカプセルのサイズは典型的には1~1000マイクロンであり、1マイクロン未満のカプセルはナノカプセルに分類され、1000マイクロン超のカプセルはマクロカプセルに分類される。核の総重量負荷は、通常0.1~98重量である。マイクロカプセルは、様々な構造連続核/殻、多核、またはモノリシック構造を有することができ、不規則な形でも幾何学的形でもよい。別のアプローチでは、本明細書における化合物は、油性送達系において提供する。油放出物質としては、植物性および/または鉱油が挙げられる。1つの実施形態では、基質は、組成物を水中に容易に分散する表面活性剤も含み;かかる薬剤としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤等が挙げられる。本発明の化合物は、エマルションとして提供することもできる。エマルション製剤は、油中水型w/oとしても水中油型o/wとしても見ることができる。液滴サイズは、ナノメートル脈絡膜分散~数百マイクロンで変わることができる。通常、液滴サイズを調整し、エマルションを安定させ、放出を調整するために、様々な界面活性剤および増粘剤が製剤に組み込まれている。あるいは、本発明の化合物は、金属酵素媒介性の農業疾患または障害の予防または治療に有用である油、タンパク質/炭水化物好ましくは植物性、甘味料および活性成分を含むおよび好ましくは本質的にそれからなるように固体錠剤中にも配合し得る。1つの実施形態では、本発明は、固体錠剤を提供し、金属酵素媒介性の農業疾患または障害の予防または治療に有用である油、タンパク質/炭水化物好ましくは植物性、甘味料および活性成分例えば、本明細書における化合物またはそれらの組み合わせもしくは誘導体を含む。錠剤は、典型的には約4~40例えば、5、10、20、30、40重量油例えば、トウモロコシ、ヒマワリ、落花生、オリーブ、ブドウの種子、キリ、カブ、ダイズ、綿種子、クルミ、パーム、ヒマシ、地上アーモンド、ハシバミの実、アボカド、ゴマ、ハズ、カカオ、アマの種子、菜種、およびカノーラ油ならびにそれらの水素化した誘導体等の植物油;石油派生物例えば、パラフィンおよびワセリン、および他の不溶炭化水素例えば、パラフィンを含む。錠剤はさらに約5~40例えば、5、10、20、30、40重量の植物ベースのタンパク質/炭水化物部分を含む。物質は、炭水化物部分例えば、コムギ、ライムギ、オオムギ、オートムギ、トウモロコシ、イネ、キビ、モロコシ、粒餌、そば粉、アルファルファ植物、トウモロコシ粉、ダイズ粉、穀粉、ふすま粉末、ふすま、トウモロコシグルテンミール、藻粉、乾燥酵母菌、豆、イネ等の穀物由来とタンパク質部分の両方を含む。任意選択的に、様々な賦形剤および結合剤は、活性成分の送達を補助するために使用することもでき、錠剤に適した構造を提供するために使用することもできる。好ましい賦形剤および結合剤としては、無水ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明は、農業または植物病原性または障害の治療または予防キットを提供する。1つの実施形態では、キットは、植物部位への送達に適した型で本明細書における化合物の有効量を含む組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは式Iの化合物を含む容器を含み;かかる容器は、箱、アンプル、瓶、バイアル、管、袋、小袋、ブリスターパック、または当該技術分野において既知である他の適切な容器形態であることができる。かかる容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート加工紙、アルミホイル、または化合物の保持に適した他の物質製であることができる。所望の場合、本発明の化合物1つまたは複数は、植物、野外または他の農業領域への投与の説明書と共に提供する。一般に説明書には、金属酵素媒介性の農業疾患または障害の治療または予防のための組成物の使用に関する情報が含まれる。他の実施形態では、説明書には、次の少なくとも1つ:化合物の詳細;金属酵素媒介性の農業疾患または障害の治療または予防のための用量スケジュールおよび投与;前注意;警告;研究試験の詳細;ならびに/または引例が含まれる。説明書は、直接、容器存在時上に印刷してもよいし、容器に適用したラベルとして、または容器内もしくは容器と共に供給された別のシート、パンフレット、カード、またはフォルダとして印刷してもよい。本発明を、限定的と解釈すべきではない具体例を用いてここに示す。一般的実験手順本明細書のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書に描写した式における対応位置に相応する。4-1,2,3-トリアゾールの合成4置換1,2,3-トリアゾール標的IIIの合成は、以下に示す合成例例えばスキームA、スキーム1を用いて成し遂げ得る。広範囲のR4およびR5置換ナフタレンは、官能基ハロ-およびアルコキシ-ナフタレン出発物質例えば、Aから開始して調製し得る。Aは、塩化イソブチリル/三塩化アルミニウムを用いて2、3-ジメトキシ-ナフタレンのフリーデルクラフツアシル化により調製し得る。リチウム化1-N-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3,-トリアゾールのケトンAへの添加により、フッ素源例えば、セシウムフルオリドで脱保護することができる三次アルコール中間体を得て、1を得た。R4またはR5がアリールまたはヘテロアリールである化合物IIIにおいて、これらの基は、鈴木カップリング法[アリール-BOH2またはヘテロアリール-BOH2、パラジウムII酢酸触媒作用]を介してBr-ナフタレン中間体R4またはR5=Brに加え得る。実施形態では、本発明は、本明細書に描写する式の中間化合物、および例えば、スキームA、A1~A2;A2~A3;A1~A3において1つまたは複数の化学形質転換本明細書に提供するものを含むにおける1つまたは複数の試薬と本明細書における化合物との反応を含む、かかる化合物を本明細書における式の化合物に変換して、それにより、本明細書における任意の式の化合物またはその中間化合物を得る方法を提供する。本明細書に記載の合成方法は、任意のスキームに記載の任意の工程の前後いずれかに追加工程も含み得、最終的に本明細書に記載の式の化合物を合成するために適した保護基を添加または除去する。本明細書に描写した方法は、1つの式の化合物から別の式の化合物への変換が企図される例えば、スキームA、A1~A2;A2~A3;A1~A3。変換プロセスは、insituまたは中間化合物を単離することにより実施することができる1つまたは複数の化学形質転換を指す。形質転換としては、本明細書に引用した引例を含む当該技術分野において既知である技術およびプロトコールを用いて追加試薬を出発化合物または中間体と反応させることを含むことができる。中間体は、精製例えば、濾過、蒸留、凝華、結晶化、粉砕、固相抽出、およびクロマトグラフィーを含むの有無を問わずに使用することができる。1-6,7-ジメトキシナフタレン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール1N-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3-トリアゾール0.25g、1.2mmolの乾燥THF撹拌溶液7mLに、n-BuLi0.86mL、1.38mmol、1.6M溶液を-78°Cで添加した。-78°Cで1時間撹拌後、化合物A0.421g、1.63mmolのTHF溶液7mLを-78°Cで添加して、反応物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、酢酸エチル2×25mLで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、B0.25gをシロップとして得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。N-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3-トリアゾールの調製1,2,3-トリアゾール2.0g、28.9mmolのTHF撹拌溶液10mLに、NaH1.065g、43.1mmolを0°Cで部分的に不活性雰囲気下で添加した。0°Cで45分間撹拌後、2-トリメチルシリルエトキシメチル-ClSEM-Cl;7.6mL、43.1mmolを反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を水で急冷して、酢酸エチル2×100mLで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、10EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1,2,3-トリアゾール3.5g、17.5mmol、61を液体として得た。質量:m/z200[M1]。B0.15g、0.32mmolのTHF撹拌溶液30mLに、TBAF1.5mL、1MのTHF溶液を添加し、反応混合物を還流温度で3時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し;得られた残渣を水とDCM間に分配した。有機相を分離して、水層をDCM2×25mLで抽出し;併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、125mg、0.07mmol、25を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ11.4brs,1H、7.88s,1H、7.72s,1H、7.65d,J=8.5Hz,1H、7.49d,J=8.0Hz,1H、7.12s,1H、7.09s,1H、3.98s,6H、2.81m,1H、0.96d,J=6.5Hz,3H、0.83d,J=6.5Hz,3H。HPLC:98.6。MSESI:m/z326398[MH]。1-6,7-ジメトキシイソキノリン-3-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール2C1.0g、4.2mmolの飽和メタノールHCl溶液120mLを還流で50時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を氷冷水に溶解させ、飽和K2CO3水溶液を用いてpH~10に塩基性化して、次いでCHCl36×50mLで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、エステルD0.85g、3.38mmol、85を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ6.59s,1H、6.52s,1H、4.06-3.98m,2H、3.83s,6H、3.78s,3H、3.73-3.71m,1H、2.99dd,J=4.5,16Hz,1H、2.89dd,J=8.5,16Hz,1H。質量:m/z252[M1]。エステルD0.65g、2.58mmolのニトロベンゼン撹拌溶液30mLに、S80.20g、6.47mmolを室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を140°Cで14時間撹拌した。出発物質の消費後、ニトロベンゼンを減圧下で蒸発させた。得られた残渣を冷1NHCl溶液に溶解させて、トルエンで2回洗浄した。水層を飽和K2CO3溶液を用いてpH~10に塩基性化して、酢酸エチル3×50mLで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、E0.43g、1.74mmol、67.2をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ9.12s,1H、8.47s,1H、7.29s,1H、7.20s,1H、4.07-4.03m,9H。質量:m/z248[M1]。E0.20g、0.809mmolのMeOH撹拌溶液5mLに、NaOH0.097g、2.42mmolのH2O溶液1mLを0°Cで添加した。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去した。得られた残渣を水に溶解させ、1NHClで酸性化し、0°Cで15分間撹拌した。沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させ、酸F0.13g、0.55mmol、69を白色固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ9.10s,1H、8.41s,1H、7.59s,1H、7.55s,1H、3.94s,6H。酸F2.0g、8.58mmolのDMF撹拌溶液10mLに、EDCI2.46g、12.8mmol、HOBT1.15g、8.58mmol、NMM3.7mL、34.3mmol、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.25g、12.8mmolを0°Cで不活性雰囲気下で添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷して、酢酸エチル2×100mLで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を、EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ワインレブアミドG1.6g、5.79mmol、70をシロップとして得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ9.02s,1H、8.02s,1H、7.24s,1H、7.14s,1H、4.05s,6H、3.81s,3H、3.47s,3H。質量:m/z277[M1]。H0.43g、2.17mmolのエーテル撹拌溶液10mLに、t-BuLi2.13mL、3.6mmolを-70°Cで不活性雰囲気下で滴下した。-70°Cで1時間撹拌後、ワインレブアミド-G0.20g、0.72mmolのTHF溶液5mLを反応混合物に加えた。-70°Cでさらに30分間撹拌後、反応混合物を水で急冷して、酢酸エチル3×50mLで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンI0.11g、0.27mmol、38.3をシロップとして得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ9.18s,1H、9.12s,1H、8.57s,1H、7.83-7.78m,1H、7.37s,1H、5.77s,2H、4.15s,3H、4.14s,3H、3.74-3.66m,2H、1.00-0.94m,2H、0.0-0.00m,9H。質量:m/z415[M1]。ケトンI0.12g、0.28mmolのTHF撹拌溶液3mLに、塩化イソプロピルマグネシウム0.72mL、1.44mmolを0°Cで不活性雰囲気下で滴下した。室温で1時間撹拌後、反応混合物を水で急冷して、酢酸エチル3×50mLで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、アルコールJ55mg、0.12mmol、74をシロップとして得た。粗物質の1HNMRにより、一部の不純物と共に必要なすべてのピークが示された。粗生成物をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。質量:m/z459[M1]。アルコールJ0.24g、0.52mmolのTHF撹拌溶液5mLに、TBAF0.05mL、0.052mmol、1MのTHF溶液およびCsF0.15g、1.04mmolを室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を還流温度で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗物質を、30EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、290mg、0.27mmol、52を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.87s,1H、7.88-7.81m,2H、7.18s,1H、7.09s,1H、4.01s,6H、2.74-2.66m,1H、0.97d,J=6.6Hz,3H、0.71d,J=6.6Hz,3H。HPLC:93.55。質量:m/z329[M1]。2の-鏡像異性体キラル分取HPLC指定:カラム:キラルパックIC、250×4.6mm、5-マイクロン移動相:An-ヘキサン、BIPA定組成:A:B95:5流速:1.00mL/分HPLC:99.2白色粉末として単離された11mg。光学回転[α]D:7.6°c=0.5MeOH溶液。2の--鏡像異性体キラル分取HPLC指定:カラム:キラルパックIC、250×4.6mm、5-マイクロン移動相:An-ヘキサン、BIPA定組成:A:B95:5流速:1.00mL/分HPLC:99.8白色粉末として単離された12mg。光学回転[α]D:-5.8°c=0.5MeOH溶液。1-6,7-ビスジフルオロメトキシナフタレン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール3A18g、69mmolのDCM撹拌溶液180mLに、BBr387.2g、348mmolを-40°Cで滴下した。添加完了後、撹拌を-40°Cで1時間および室温で1時間継続した。反応混合物を冷水に注ぎ、次いで水層をDCM2×200mLで抽出した。併合有機抽出物を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過および蒸発後、粗物質を、カラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、K9.0g、39mmol、56を褐色固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.29s,1H、7.88dd,J=8.8、1.6Hz,1H、7.68d,J=8.6Hz,1H、7.36s,1H、7.26s,1H、5.88brs,2H、3.79-3.63m,1H、1.27d,J=6.8Hz,6H。K5.0g、21.7mmolのDMF撹拌溶液50mLに、エチルブロモジフルオロ酢酸塩17.6g、86.6mmolおよびK2CO318g、130mmolを添加し、混合物を110°Cで48時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、次いで水層をDCM2×100mLで抽出した。併合有機抽出物を水50mL、ブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過および蒸発後、粗物質を、カラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、L2.3g、4.3mmol、32を固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.40s,1H、8.05dd,J=8.5、1.5Hz,1H、7.86d,J=9.0Hz,1H、7.79s,1H、7.68s,1H、6.67t,JF,H=73Hz,1H、6.65t,JF,H=73Hz,1H、3.72-3.65m,1H、1.27d,J=7.0Hz,6H。N-SEM-1,2,3-トリアゾール2.25g、11.8mmolの乾燥エーテル撹拌溶液25mLに、t-BuLi0.69g、10.7mmolを-78°Cで不活性雰囲気下で滴下した。-78°Cで1時間撹拌後、化合物L1.5g、2.83mmolの乾燥エーテル溶液25mLを反応混合物に添加し、撹拌を-78°Cでさらに1時間継続した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、酢酸エチル2×50mLで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、M2.0gを濃厚なシロップとして得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。M3.0g、5.6mmolのTHF撹拌溶液30mLに、TBAF1.48g、5.67mmol、1MのTHF溶液およびCsF2.58g、16.8mmolを室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を80°Cで4時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し;得られた残渣を水とDCM間に分配した。有機相を分離して、水層をDCM2×25mLで抽出し;併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、32.2g、5.5mmol、61を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ11.4br、1H、8.03s,1H、7.76-7.61m,5H、6.60t,JF,H=74Hz,2H。2.88brs,1H、2.86-2.80m,1H、0.97d,J=7.0Hz,3H、0.80d,J=7.0Hz,3H。HPLC:96。MSESI:m/z398[MH]。3の-鏡像異性体キラル分取HPLC指定:カラム:キラルパックIC、250×4.6mm、5-マイクロン移動相:An-ヘキサン、BIPA定組成:A:B95:5流速:1.00mL/分HPLC:98.1白色粉末として単離された15mg。光学回転[α]D:41.5°c=0.5MeOH溶液。3の--鏡像異性体キラル分取HPLC指定:カラム:キラルパックIC、250×4.6mm、5-マイクロン移動相:An-ヘキサン、BIPA定組成:A:B95:5流速:1.00mL/分HPLC:99.5白色粉末として単離された13mg。光学回転[α]D:-54°c=0.5MeOH溶液。2-メチル-1-6-オキサゾール-5-イルナフタレン-2-イル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール46-ヒドロキシ-2-ナフトニトリルN3.0g、17.7mmolのDCM撹拌溶液90mLに、トリエチルアミン2.68g、26.5mmolおよび無水トリフル酸7.5g、26.5mmolを0°Cで添加して、撹拌を0°Cでさらに1時間継続した。反応混合物を水とDCM間に分配し;有機相を分離して、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、3EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、アルコールO4.2g、13.9mmol、78を固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.30s,1H、8.00appt,2H、7.83d,J=2.6Hz,1H、7.74dd,J=8.8,1.8Hz,1H、7.51dd,J=8.8,2.2Hz,1H。5-トリブチルスタニル-2-トリイソプロピルシリルオキサゾールPの調製オキサゾール3.0g、43.4mmolのジエチルエーテル撹拌溶液90mLに、n-BuLi28mL、47.8mmol、1.6Mのヘキサン溶液を-78°Cで不活性雰囲気下で滴下した。-78°Cでさらに45分間撹拌後、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピル11.1mL、43.4mmolをゆっくりと反応混合物に-78°Cで添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、12時間撹拌した。混合物をn-ヘキサンで急冷して、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-TIPS-オキサゾール8.0g、35.5mmol、81をシロップとして得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ7.81s,1H、7.20s,1H、1.45-1.37m,3H、1.80-1.56m,18H。MSESI:m/z226[MH]。2-TIPS-オキサゾール2.5g、11.1mmolのジエチルエーテル撹拌溶液50mLに、tert-BuLi10.4mL、17.0mmol、1.6Mのヘキサン溶液を-78°Cで不活性雰囲気下で滴下した。-78°Cでさらに1時間撹拌後、トリ-n-ブチルスタニルクロリド5.7g、17.0mmolをゆっくりと反応混合物に-78°Cで添加した。添加完了後、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を水で急冷して、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、P5.0g、9.7mmol、87をシロップとして得た。MSESI:m/z516[MH]。化合物O2.5g、8.27mmolを1,4-ジオキサン100mLに溶解させ、混合物をアルゴンで20分間浄化した。PdPPh340.152g、0.20mmol、続いて化合物P6.3g、12.4mmolの1,4-ジオキサン溶液20mLを不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を120°Cで2時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、Q1.5g、3.9mmol、48を固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.22s,1H、8.14s,1H、7.99-7.87m,3H、7.67-7.61m,2H、1.58-1.42m,3H、1.25-1.19m,18H。MSESI:m/z377[MH]。Q1.5g、3.98mmolの無水ジエチルエーテル撹拌溶液60mLに、i-PrLi14.1mL、9.9mmol、0.7Mのジエチルエーテル溶液を-78°Cで不活性雰囲気下で滴下して、混合物を-78°Cでさらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで急冷して、1時間撹拌した。有機相を分離して、水相をジエチルエーテルで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、R1.1g、2.6mmol、65を固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.45s,1H、8.14s,1H、8.09-7.93m,3H、7.80dd,J=8.4、1.6Hz,1H、7.59s,1H、3.80-3.69m,1H、1.54-1.39m,3H、1.31-1.20m,24H。MSESI:m/z421.9[MH]。R1.1g、2.61mmolのTHF撹拌溶液21mLに、2NHCl11mLを0°Cで添加して、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗化合物を得た。粗物質を、20EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、S0.6g、2.26mmol、87を白色固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.46s,1H、8.17s,1H、8.10-7.92m,4H、7.80dd,J=8.6、1.8Hz,1H、7.54s,1H、3.79-3.66m,1H、1.30d,J=6.8Hz,6H。MSESI:m/z266[MH]。N-1-SEM-1,2,3-トリアゾールH、0.45g、2.26mmolの乾燥エーテル撹拌溶液6mLに、t-BuLi1.3mL、2.26mmolを-78°Cで不活性雰囲気下で滴下した。-78°Cで1時間撹拌後、化合物S0.17g、0.63mmolのTHF溶液5mLを反応混合物に添加し、撹拌を室温でさらに2時間継続した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、酢酸エチル2×50mLで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、T0.26gをシロップとして得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。T0.2g、0.43mmolのTHF撹拌溶液4mLに、TBAF0.21mL、1MのTHF溶液およびCsF0.09g、1.29mmolを室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を80°Cで4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し;得られた残渣を水に溶解させた。水層をEtOAc2×50mLで抽出し;併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、15EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、435mg、0.10mmol、24を固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.47s,1H、8.17s,1H、8.06s,1H、7.96d,J=8.5Hz,1H、7.88d,J=8.5Hz,1H、7.81d,J=8.5Hz,1H、7.78s,1H、7.75-7.67m,2H、5.70s,1H、2.74m,1H、0.83d,J=7.0Hz,3H、0.67d,J=7.0Hz,3H。HPLC:97。MSESI:m/z335[MH]。1-6,7-ジクロロキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール53-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム90g、401.2mmolの濃H2SO450mLとH2O30mLの混合物に、グリセロール18.7g、203.2mmolを添加し、混合物を150°Cで10分間撹拌した。3,4-ジクロロアニリンU10.0g、61.7mmolを次いで反応混合物に添加し、撹拌を150°Cで12時間継続した。50NaOH水溶液で0°Cで反応混合物pHを~9に調節し、EtOAc2×250mLで抽出した。併合有機相を水100mLおよびブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、エタノールを用いる再結晶により精製して、V5,6-および6,7-位置異性体の混合物8g、40mmol、65を固体として得た。V5,6-および6,7-位置異性体の混合物10.0g、50.5mmolのEtOAc撹拌溶液200mLに、m-CPBA17.4g、101mmolを添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。沈殿した固体を濾過して、減圧下で乾燥させ、W5,6-および6,7-位置異性体の混合物2.3g、10.7mmol、21を固体として得た。W5,6-および6,7-位置異性体の混合物2.3g、10.7mmolのMeCN撹拌溶液40mLに、TEA5.8mL、7.63mmol、続いてTMSCN5.7mL、37.6mmolを、室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、カラムクロマトグラフィーSiO2、60~120メッシュにより精製して、Xを5,6-と6,7-位置異性体の混合物2.0g、9.0mmol、80として得た。熱MeCNからの固体の再結晶後、5,6-位置異性体を沈殿して、濾過により収集した。濾液を減圧濃縮して、純粋なX6,7-位置異性体1g、4.5mmol、40を固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.31s,1H、8.24d,J=8.6Hz,1H、8.03s,1H、7.71d,J=8.4Hz,1H。X1.0g、4.5mmolのトルエン撹拌溶液60mLに、触媒量CuBr0.06g、0.45mmolを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を0°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド11.2mL、11.2mmol、1Mのジエチルエーテル溶液を次いで反応混合物に滴下して、撹拌を0°Cでさらに20分間継続した。反応混合物を冷水で急冷して、セライトを介して濾過した。濾液を酢酸エチル2×50mLで抽出し;併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、Y0.6g、2.24mmol、50を固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.33s,1H、8.18d,J=9.0Hz,1H、8.13d,J=8.0Hz,1H、7.99s,1H、4.32-4.26m,1H、1.26d,J=7.0Hz,6H。N-1-SEM-1,2,3-トリアゾールH、0.76g、3.82mmolの乾燥ジエチルエーテル撹拌溶液6mLに、t-BuLi1.7Mのペンタン溶液、2.2mL、3.82mmolを-70°Cで不活性雰囲気下で滴下した。-70°Cで1時間撹拌後、化合物Y0.17g、0.63mmolのジエチルエーテル溶液5mLを反応混合物に添加し、撹拌を-70°Cでさらに1時間継続した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、酢酸エチル2×50mLで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、Z0.18gを固体として得た。粗物質をさらに精製せずに次工程のために取り上げた。MSESI:m/z466[MH]。Z0.4g、0.85mmolのTHF撹拌溶液10mLに、TBAF0.4mL、1MのTHF溶液およびCsF0.38g、2.57mmolを室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を70°Cで12時間撹拌した。混合物を水で急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、15EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーSiO2、100~200メッシュにより精製して、550mg、0.14mmol、38を固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.23s,1H、8.07d,J=8.5Hz,1H、7.93-7.91m,2H、7.82s,1H、6.28s,1H、2.83m,1H、0.97d,J=7.0Hz,3H、0.63d,J=7.0Hz,3H。HPLC:95.8。MSESI:m/z337[MH]。1-6-クロロ-5-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール64-クロロ-3-トリフルオロメチルアニリンAA10.0g、51.28mmolのグリセロール撹拌溶液120mLに、スルファミン酸173g、768mmol、FeSO47H2O2.9g、10.43mmolおよびホウ酸5g、80.9mmolを室温で添加した。次いで反応混合物を0°Cに冷却して、濃H2SO435mLをゆっくりと部分的に不活性雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を最大140~145°Cに加熱し、3時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液で急冷して、CH2Cl23×300mLで抽出した。併合有機抽出物を水300mL、ブライン200mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、キノリンAB5,6および6,7位置異性体の混合物65g、280.6mmol、55を琥珀色液体として得た。粗物質の1H-NMRにより生成物の形成を確認し、次の反応のためにさらに取り上げた。キノリンAB13g、56.27mmolのEtOAc撹拌溶液100mLに0°CでmCPBA24.2g、140.28mmol水中60分散を添加して、室温で12時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、沈殿した固体を濾過して、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、N-オキシドAC10gを粗黄色固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。N-オキシドAC10g、40.48mmolのACN撹拌溶液100mLに、Et3N19mL、141.7mmol、続いてTMSCN19.4mL、141.7mmolを0°Cで不活性雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、揮発性物質を減圧除去して、粗物質を5EtOAc/ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のAD5,6-異性体1.8g、7.01mmol、17.3を黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.75d,J=8.5Hz,1H、8.25d,J=9.5Hz,1H、7.87d,J=9.0Hz,1H、7.83d,J=9.0Hz,1H。AD1.0g、3.9mmolのトルエン撹拌溶液15mLに、触媒量CuBrを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を-78°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド9.5mL、9.7mmolを次いで反応混合物に滴下し、撹拌を-78°Cでさらに30分間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×100mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、10EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンAE0.6g、1.98mmol、54.5を黄色固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。SEMトリアゾール0.79g、3.96mmolの乾燥エーテル撹拌溶液10mLに、tert-BuLi1.9mL、37.48mmolを-78°Cで滴下し、1時間撹拌した。ケトンAE0.3g、9.96mmolのエーテル溶液10mLを反応混合物に0°Cで滴下し、撹拌をさらに20分間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物を水30mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、AF0.5gを粗黄色のシロップ状の塊として得た。この物質をさらに精製および特性化せずに次の反応に直接取り上げた。AF0.5g、1.0mmolのTHF撹拌溶液10mLに、CsF0.462g、3.0mmol、続いて1MのTBAF溶液0.26g、1.00mmolのTHF溶液を室温で添加した。反応混合物を還流に加熱して、18時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水50mLで急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物を水2×50mL、ブライン溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、652mg、0.14mmol、14をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ11.62-11.58brs,1H、8.61d,J=9.0Hz,1H、8.17d,J=9.5Hz,1H、8.05-8.03m,1H、7.82s,1H、7.76d,J=9.0Hz,1H、6.17s,1H、2.83-2.82m,1H、0.97d,J=6.5Hz,3H、0.65d,J=7.0Hz,3H。HPLC:96.22。MSESI:m/z370[M]。2-メチル-1-6-メチルチオキノリン-2-イル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール76-ブロモキノリンAG15g、72.11mmolのEtOAc撹拌溶液200mLに0°CでmCPBA24.8g、143.7mmol水中60分散を添加して、室温で8時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、沈殿した固体を濾過して、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、N-オキシドAH14gを粗物質として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。MSESI:m/z226[M2]。N-オキシドAH14g、粗物質のACN撹拌溶液100mLに、Et3N30.9mL、218.7mmol、続いてTMSCN27mL、218.7mmolを0°Cで不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、揮発性物質を減圧除去して、20EtOAc/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、AI8g、34.3mmol、54.7を褐色味固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.23d,J=8.5Hz,1H、8.07d,J=2Hz,1H、8.04d,J=9.5Hz,1H、7.91dd,J=2.0,9.0Hz,1H、7.72d,J=8.5Hz,1H。AI6g、25.64mmolのトルエン撹拌溶液100mLに、触媒量CuBrを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を0°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド64mL、64.10mmolを次いで反応混合物に滴下し、撹拌をさらに1時間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×100mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。租物質を10EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンAJ3g、10.78mmol、41.89をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.18-8.12m,2H、8.06-8.03m,2H、7.84dd,J=2.0、9.0Hz,1H、4.36-4.31m,1H、1.26d,J=7Hz,6H。LCM:m/z280.0[M2]、13.44RT純度83.06。1-6-ブロモキノリン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オンAJ2g、7.19mmolのDMF撹拌溶液20mLに、NaSCH30.75mg、10.79mmolを室温で不活性雰囲気下で添加した。生成した反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応物を水で希釈し、EtOAc2×30mLで抽出した。併合有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を、5EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AK0.7g、2.85mmol、39.77を固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.13-8.08m,2H、8.05d,J=9.0Hz,1H、7.63dd,J=2.5、9.0Hz,1H、7.52d,J=2.0Hz,1H、4.38-4.33m,1H、2.61s,3H、1.26d,J=7.5Hz,6H。SEMトリアゾール1.5g、7.34mmolの乾燥エーテル撹拌溶液20mLに、n-BuLi4.3mL、7.34mmol1.6Mのヘキサン溶液を滴下し、-78°Cで不活性雰囲気下で1時間撹拌した。2-メチル-1-6-メチルチオキノリン-2-イルプロパン-1-オンAK0.3g、1.22mmolのエーテル溶液10mLを反応混合物に-78°Cで添加し、撹拌を0°Cでさらに2時間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、AL1gを粗琥珀色シロップ状の塊として得た。この物質をさらに特性化せずに次の反応に直接取り上げた。2-メチル-1-6-メチルチオキノリン-2-イル-1-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イルプロパン-1-オールAL1g、2.25mmolのTHF撹拌溶液20mLに、CsF1.02g、6.75mmol、続いてTBAF2.24mL、2.25mmol1MのTHF溶液を室温で不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を80°Cに加熱して、16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水30mLで希釈し、EtOAc3×30mLで抽出した。併合有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、770mg、0.22mmol、9.9を得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ11.65-11.63brs,1H、8.04d,J=8.5Hz,1H、7.95d,J=9.0Hz,1H、7.80brs,2H、7.59dd,J=2.0,9.0Hz,1H、7.52-7.51m,1H、6.54s,1H、2.82-2.80m,1H、2.58s,3H、0.97d,J=6.5Hz,3H、0.63d,J=6.5Hz,3H。HPLC:95.12。MSESI:m/z315[M1]。1-6-シクロプロポキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール86-ヒドロキシキノリンAM0.5g、3.44mmolのDMF撹拌溶液10mLに、KOtBu1.15g、10.32mmolを室温で添加した。室温で4時間撹拌後、シクロプロピルブロミド1.24g、10.32mmolを反応混合物に添加し、80°Cで24時間加熱した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水100mLで希釈し、EtOAc3×50mLで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AN0.1g、0.54mmol、15.7を淡黄色固体として得た。1HNMR200MHz,CDCl3:δ8.78-8.76m,1H、8.10-7.98m,2H、7.43-7.33m,3H、3.91-3.82m,1H、0.94-0.85m,4H。AN0.1g、0.54mmolのEtOAc撹拌溶液5mLに、m-CPBA0.18g、1.08mmolを0°Cで添加して、室温で14時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を減圧濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-オキシドAO0.1g、0.49mmol、92.1を軽赤色調の固体として得た。この化合物を次の反応に直接使用した。N-オキシドAO0.1g、0.49mmolのACN撹拌溶液5mLに、Et3N2.6mL、1.71mmol、続いてTMSCN0.25mL、1.71mmolを0°Cで不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AP80mg、0.36mmol、73をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.18d,J=8.5Hz,1H、8.05d,J=9.0Hz,1H、7.65d,J=8.0Hz,1H、7.47dd,J=8.5、2.5Hz1H、7.42s,1H、3.91-3.88m,1H、0.93-0.85m,4H。AP0.2g、0.95mmolのトルエン撹拌溶液5mLに、触媒量CuBrを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を-78°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド2.4mL、2.37mmolを次いで反応混合物に滴下し、撹拌を0°Cでさらに1時間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×100mLで抽出した。併合有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、20EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンAQ0.1g、0.39mmol、41.66を融点の低い黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.15d,J=8.5Hz,1H、8.10-8.06m,2H、7.42-7.40m,2H、4.38-4.34m,1H、3.90-3.88m,1H、1.26d,J=7.0Hz,6H、0.90-0.85m,4H。SEMトリアゾール0.62g、3.13mmolの乾燥エーテル撹拌溶液6mLに、tert-BuLi2.9mL、11.89mmol、1.6Mのヘキサン溶液を滴下し、-78°Cで不活性雰囲気下で1時間撹拌した。1-6-シクロプロポキシキノリン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オンAQ0.2g、0.78mmolのエーテル溶液6mLを反応混合物に-78°Cで滴下し、撹拌をさらに30分間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc3×15mLで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗物質を、30EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AR0.35gを粗黄色の濃厚なシロップ状の塊として得た。この物質をさらに特性化せずに脱保護工程で使用した。1-6-シクロプロポキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1-2-トリメチルシリルエトキシメチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イルプロパン-1-オールAR0.35g、0.77mmolのTHF撹拌溶液5mLに、CsF0.42g、3.08mmol、続いてTBAF1mL、0.77mmol、1MのTHF溶液を室温で添加して、還流で不活性雰囲気下で12時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水20mLで急冷して、EtOAc3×30mLで抽出した。併合有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、885mg、0.26mmol、33をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ11.82-11.60brs,1H、8.08d,J=9.0Hz,1H、7.97d,J=10.0Hz,1H、7.81brs,2H、7.38-7.36m,2H、6.62s,1H、3.85-3.84m,1H、2.82-2.80m,1H、0.98d,J=7.0Hz,3H、0.87-0.83m,4H、0.64d,J=7.0Hz,3H。HPLC:98.3。MSESI:m/z325.9[M1]。1-7-クロロ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール93-クロロ-4-トリフルオロメチルアニリンAS10g、51.2mmolのグリセロール撹拌溶液120mLに、スルファミン酸17.3g、76.8mmol、FeSO47H2O2.9g、10.7mmol、続いてホウ酸5.06g、81.9mmolを室温で添加した。反応混合物を0°Cに冷却し;濃H2SO435mLを反応混合物に添加し、145°Cで3時間加熱した。出発物質のTLCによる消費後、反応物を冷水で急冷して、NaHCO3を用いて中性化した。水層をCH2Cl23×500mLで抽出した。併合有機相を水100mL、ブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗物質を、30EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AT5,6-および6,7-位置異性体の混合物4g、17.2mmol、34をシロップとして得た。AT5,6-および6,7-位置異性体の混合物4g、17.2mmolのEtOAc撹拌溶液20mLに、m-CPBA7.4g、43mmolを0°Cで添加して、反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を減圧濃縮した。粗物質を、10MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AU5,6-および6,7-位置異性体の混合物2g、8.06mmol、47.6を黄色固体として得た。AU5,6-および6,7-位置異性体の混合物5.0g、20.1mmolのACN撹拌溶液50mLに、Et3N7.1g、70.3mmol、続いてTMSCN6.9g、70.3mmolを0°Cで不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗物質を、8EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AV6,7-異性体2.0g、7.75mmol、38.4を褐色固体として得た。AV0.3g、1.16mmolのトルエン撹拌溶液10mLに、触媒量CuBr30mgを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を-40°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド0.5g、3.48mmolを次いで反応混合物に滴下し、撹拌をさらに1時間継続した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、セライトベッドを介して濾過した。濾液を酢酸エチル2×25mLで抽出し;併合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、3EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンAW0.11g、0.36mmol、31を黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.36s,1H、8.35d,J=9Hz,1H、8.26s,1H、8.20d,J=8.5Hz,1H、4.31-4.28m,1H、1.29-1.26m,6H。SEMトリアゾール1.0g、5.32mmolの乾燥エーテル撹拌溶液20mLに、tert-BuLi3.12mL、5.32mmolを-78°Cで滴下し、4時間撹拌した。1-7-クロロ-6-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オンAW0.4g、1.32mmolのエーテル溶液10mLを反応混合物に-78°Cで滴下し、撹拌をさらに30分間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、水層をCH2Cl22×50mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、AX1.3gを粗淡黄色液体として得た。この物質をさらに特性化せずに次工程において使用した。AX1.3g、2.6mmolのTHF撹拌溶液26mLに室温でCsF1.1g、7.8mmol、続いてTBAF2.5mL、2.6mmol、1MのTHF溶液を添加して、還流で16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水100mLで急冷して、EtOAc2×30mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、10EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、かつ分取TLCにより精製して、965mg、0.17mmol、6.7を黄色の濃厚なシロップ状の塊として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.26-8.20m,3H、8.03d,J=8.5Hz,1H、7.83s,1H、6.20s,1H、2.86-2.84m,1H、0.97d,J=6.5Hz,3H、0.63d,J=6.5Hz,3H。HPLC:93.67。MSESI:m/z369[M-1]。1-6-ジフルオロメトキシ-5-チオフェン-2-イルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール10キノリン-6-オールAM2.0g、13.77mmolのAcOH撹拌溶液20mLに、Br20.194mL、13.77mmolを室温で滴下し、撹拌をさらに1時間継続した。反応の進行をTLCによりモニタリングした。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和NaHSO3溶液で急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。租物質を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、AY1.3g、5.80mmol、43をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.80d,J=4.0Hz,1H、8.37d,J=8.0Hz1H、8.03d,J=9.0Hz,1H、7.52-7.47m,2H、6.19-6.17brs,1H。LCM:m/z225.9[M1]、5.12RT純度92.56。AY1.1g、4.91mmolのEtOAc撹拌溶液30mLに0°CでmCPBA2.1g、12.27mmol水中60分散を添加して、室温で16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、沈殿した固体を濾過して、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、N-オキシドAZ1g、4.16mmol、84を純粋なオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,DMSO-d6:δ11.24s,1H、8.46-8.44m,2H、7.90d,J=8.5Hz,1H、7.52-7.49m,2H。MSESI:m/z240[M]、242[M2]。N-オキシドAZ0.9g、3.72mmolのACN撹拌溶液30mLに、Et3N1.87mL、12.98mmol、続いてTMSCN1.87mL、12.98mmolを0°Cで不活性雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、揮発性物質を減圧除去して、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、BA0.9g、3.61mmol、97をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.47d,J=8.5Hz,1H、8.09d,J=9.5Hz,1H、7.77d,J=9.0Hz,1H、7.62d,J=9.5Hz,1H、6.21-6.20brs,1H。BA9g、36mmolのDMF撹拌溶液90mLに、BrCF2CO2Na28.3g、144mmolおよびK2CO329.8g、216mmolを室温で添加して、80°Cで4時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc3×300mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。租物質を、8EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、BB7g、23.41mmol、65.4を淡黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.76d,J=8.0Hz,1H、8.20d,J=9.0Hz,1H、7.83d,J=9.0Hz,1H、7.78d,J=9.0Hz,1H、6.72t,J=72.5Hz,1H。BB4.8g、16.05mmolのトルエン撹拌溶液50mLに、触媒量CuBrを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を-78°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド40.1mL、40.13mmolを次いで反応混合物に滴下し、撹拌を-78°Cでさらに30分間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×100mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。租物質を、2EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンBC2g、5.81mmol、36を淡黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.69d,J=9.0Hz,1H、8.23d,J=9.0Hz,1H、8.20d,J=9.0Hz,1H、7.70d,J=9.5Hz,1H、6.69t,J=73.0Hz,1H、4.35-4.30m,1H、1.27d,J=7Hz,6H。LCM:m/z344.1[M1]、5.18RT純度88.39。BC1.0g、2.90mmolの1,4-ジオキサン溶液20mLをアルゴンで30分間浄化した。次いでPdPPh340.335g、0.29mmolおよびトリブチルチオフェン-2-イルスタンナン1.38mL、4.06mmolを反応混合物に添加し、アルゴンでさらに10分間浄化した。生成した反応混合物を90°Cで24時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより精製して、BD0.9g、2.59mmol、90を淡黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.26d,J=9.0Hz,2H、8.08d,J=8.5Hz,1H、7.73d,J=9.5Hz,1H、7.57d,J=5.5Hz,1H、7.26-7.23m,1H、7.13d,J=2.5Hz,1H、6.47t,J=73.5Hz,1H、4.39-4.33m,1H、1.27d,J=7.5Hz,6H。MSESI:m/z348.3[M1]。SEMトリアゾール0.68mL、3.45mmolの乾燥エーテル撹拌溶液10mLに、t-BuLi2mL、3.45mmolを-78°Cで滴下し、1時間撹拌した。1-6-ジフルオロメトキシ-5-チオフェン-2-イルキノリン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オンBD0.3g、0.86mmolのエーテル溶液10mLを上の反応混合物に添加し、撹拌を-78°Cでさらに30分間継続した。次いで反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、5EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、BE0.4g、0.73mmol、84を固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次工程において使用した。BE0.409g、0.747mmolの乾燥THF撹拌溶液20mLに、CsF0.331g、2.19mmol、続いてTBAF0.732mL、0.732mmol1Mの溶液のTHF溶液を室温で添加した。反応混合物を70°Cで16時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水40mLで急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。租物質を、20EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1090mg、0.216mmol、30を白色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.18-8.14m,2H、7.81s,1H、7.68d,J=9.0Hz,1H、7.54d,J=5.5Hz,1H、7.22-7.20m,1H、7.10d,J=3.0Hz,1H、6.42t,J=74.0Hz,1H、6.44s,1H、2.88-2.78m,1H、0.97d,J=6.5Hz,3H、0.65d,J=6.0Hz,3H。HPLC:99.46。MSESI:m/z417[M1]。2-メチル-1-5-チオフェン-2-イル-6-2,2,2-トリフルオロエトキシキノリン-2-イル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イルプロパン-1-オール11BA6g、24.09mmolのDMF撹拌溶液90mLに、2,2,2-トリフルオロエチル4-メチルベンゼンスルホン酸塩9.1g、35.83mmolおよびK2CO36.6g、47.82mmolを室温で添加して、90°Cで24時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニタリングし;反応混合物を氷水に注ぎ、EtOAc3×300mLで抽出した。併合有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。租物質を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、BFの所望の5,6-異性体2.5g、7.55mmol、32を融点の低い黄色固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.71d,J=8.5Hz,1H、8.20d,J=9.5Hz,1H、7.79d,J=9.0Hz,1H、7.58d,J=9.5Hz,1H、4.66-4.59m,2H。BF2.5g、7.55mmolのトルエン撹拌溶液60mLに、触媒量CuBrを室温でN2雰囲気下で添加した。反応混合物を-78°Cに冷却し;イソプロピルマグネシウムブロミド22mL、22.65mmolを次いで反応混合物に滴下し、撹拌を-5°Cでさらに30分間継続した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液で急冷して、EtOAc2×100mLで抽出した。併合有機抽出物をブライン溶液100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、30EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ケトンBG1.5g、3.98mmol、53を濃厚な赤色調のシロップ状の塊として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.65d,J=9.0Hz,1H、8.21-8.19m,2H、7.52d,J=9.5Hz,1H、4.62-4.57m,2H、4.35-4.29m,1H、1.27d,J=7.0Hz,6H。BG2g、5.31mmolの1,4-ジオキサン溶液40mLをアルゴンで10分間浄化した。次いでPdPPh340.61g、0.53mmolおよびBu3Sn-チオフェン2.9mL、7.96mmolを反応混合物に添加し、アルゴンでさらに20分間浄化した。生成した反応混合物を80°Cで18時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。粗物質を、15EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、BH1.0g、2.63mmol、67をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ8.26-8.22m,2H、8.04d,J=9.0Hz,1H、7.55d,J=9.0Hz,2H、7.22-7.21m,1H、7.12-711m,1H、4.39-4.34m,3H、1.26d,J=7.0Hz,6H。SEMトリアゾール0.55g、2.6mmolの乾燥エーテル撹拌溶液15mLに、tert-BuLi1.5mL、2.5mmolを-78°Cで滴下し、1時間撹拌した。BH0.3g、0.65mmolのエーテル溶液10mLを反応混合物に-78°Cで滴下し、撹拌を-78°Cでさらに30分間継続した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液50mLで急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、15EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、BI0.35gを粗オフホワイト固体として得た。この物質をさらに特性化せずに次工程において使用した。BI0.35g、0.60mmolのTHF撹拌溶液10mLに、CsF0.28g、1.8mmol、続いて1MのTBAF溶液0.6mL、0.60mmolを室温で添加した。反応混合物を還流に加熱して、12時間撹拌した。出発物質のTLCによる消費後、反応混合物を水100mLで急冷して、EtOAc2×50mLで抽出した。併合有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗物質を、20EtOAc/ヘキサンを溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1185mg、0.18mmol、31をオフホワイト固体として得た。1HNMR500MHz,CDCl3:δ12.10-11.30brs,1H、8.19d,J=9.5Hz,1H、8.13d,J=9.5Hz,1H、7.80d,J=5.0Hz,2H、7.54-7.50m,2H、7.21-7.19m,1H、7.10-7.09m,1H、6.49s,1H、4.34-4.29m,2H、2.82-2.79m,1H、0.97d,J=6.5Hz,3H、0.65d,J=7.0Hz,3H。MSESI:m/z449[M1]。HPLC:94.03。以下の実施例を、上記のように、調整試薬および/または出発物質を適切に用いて、類似の手順を用いて合成した。2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1-6-2,2,2-トリフルオロエトキシナフタレン-2-イルプロパン-1-オール12MSESI:m/z366[M1]。HPLC保持時間:2.45分1-6-ジフルオロメトキシナフタレン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール13HPLC保持時間:4.96分1-6-メトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール14MSESI:m/z299[M1]。HPLC保持時間:1.82分2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1-6-2,2,2-トリフルオロエトキシキノリン-2-イルプロパン-1-オール15MSESI:m/z367[M1]。HPLC保持時間:2.40分1-6,7-ジフルオロキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール16MSESI:m/z305[M1]。HPLC保持時間:2.28分2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル-1-6-トリフルオロメトキシキノリン-2-イルプロパン-1-オール17MSESI:m/z353[M1]。HPLC保持時間:2.52分1-5,6-ジクロロキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール18MSESI:m/z337[M1]。HPLC保持時間:2.72分1-5-クロロ-6-ジフルオロメトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール19MSESI:m/z369[M1]。HPLC保持時間:2.55分1-6,7-ビスジフルオロメトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール20MSESI:m/z401[M1]。HPLC保持時間:2.48分1-5-クロロ-6-トリフルオロメトキシキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール21MSESI:m/z387[M1]。HPLC保持時間:2.88分1-6-4-フルオロフェニル-5-トリフルオロメチルキノリン-2-イル-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロパン-1-オール22MSESI:m/z431[M1]。HPLC保持時間:2.92分2-1-ヒドロキシ-2-メチル-1-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イルプロピル-5-トリフルオロメチルキノリン-6-カルボニトリル23MSESI:m/z360[M-1]。HPLC保持時間:2.38分金属酵素活性A.CYP17の阻害CYP17活性を以下の手順に応じてアッセイした。各試験化合物およびアイソザイム阻害剤ケトコナゾール溶液を別々に、DMSO:ACN50:50v/vにより連続希釈して濃度2700、540、90、18、3、0.6および0.1μMで調製した。個々の試験化合物およびアイソザイム阻害溶液を次いで脱イオン水50:950v/vで20倍希釈して濃度135、27、4.5、0.9、0.15、0.03および0.005μMとした。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒は、1である。プールしたラット精巣ミクロソーム懸濁液20mg/mLをリン酸緩衝液で希釈し、1.25mg/mL懸濁液を得た。NADPH溶液をリン酸緩衝液で濃度2.5Xに調製した。基質の原液をDMSO:MeCN50:50v/vで調製し、混合して、リン酸緩衝液で希釈し、基質5μMを含む単溶液を得た。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒は、1である。基質溶液およびミクロソーム懸濁液を1:1容量比で併合し、混合して、PCRプレートの反応ウェルに分配した。個々の試験化合物または阻害溶液を各濃度でウェルに加えて吸引/分配サイクルを反復することにより混合した。活性対照では、試験化合物溶液の代わりに対照試験化合物希釈液を添加した。NADPH溶液添加前約2分間、反応混合物を37°Cで平衡化させて反応を開始し、続いて反応混合物をピペット混合した。主題の本明細書に開示された化合物は表1に示す範囲のIC50を示す。金属酵素選択性A.肝チトクロームP450酵素の阻害各試験化合物の溶液をDMSO:MeCN50:50v/vにより連続希釈して濃度20000、6000、2000、600、200、および60μMで別々に調製した。個々の試験化合物溶液を次いでDMSO:MeCN:脱イオン水5:5:180v/v/vで20倍希釈して、濃度1000、300、100、30、10、および3μMとした。アイソザイム阻害剤それぞれアイソザイム2C9、2C19、および3A4の具体的な阻害剤としてスルファフェナゾール、トラニルシプロミン、およびケトコナゾールの混合物を、DMSO:ACN50:50v/vにより連続希釈して6000、2000、600、200、60、20、6、および2μM濃度の各阻害剤を含むように調製した。混合阻害溶液を次いでDMSO:MeCN:脱イオン水5:5:180v/v/vで20倍希釈し、300、100、30、10、3、1、0.3、および0.1μM濃度とした。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒は、2v/vである。プールしたヒト肝ミクロソーム懸濁液20mg/mLをリン酸緩衝液で希釈し、5mg/mL懸濁液を得た。NADPH溶液をリン酸緩衝液で濃度5mMに調製した。別々の各基質の原液をDMSO:MeCN50:50v/vで調製し、混合して、リン酸緩衝液で希釈し、5倍で各基質を含む単溶液を得、経験的にKm濃度を決定した。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒は、1v/vである。基質溶液およびミクロソーム懸濁液を1:1容量比で併合し、混合して、PCRプレートの反応ウェルに分配した。各濃度の個々の試験化合物または併合阻害溶液をウェルに加えて吸引-分配サイクルを反復することにより混合した。活性対照では、試験化合物溶液の代わりに対照リン酸緩衝液を添加した。NADPH溶液添加前約2分間、反応混合物を37°Cで平衡化させて反応を開始し、続いて反応混合物をピペット混合した。NADPH添加から10分後、反応混合物を冷アセトニトリルで急冷した。試料を環状撹拌により約1分間混合し、10分間2900RCF遠心した。上清部分を、陽性イオンモードの電気スプレーイオン化三重四重極質量分析によって検出し、勾配逆相HPLCによって分析した。データをS字形用量反応曲線にあてはめ、各試験化合物の阻害効能をIC50値として決定した。CYPIC50値はμMで表す。参照による組み込み本願全体に引用したすべての引例参考文献、交付済み特許、公開特許出願、および共係属特許出願等の内容は、本明細書において参照することによりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。均等物当業者は、通例の実験を用いるのみで、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識するか、または確認することが可能であろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。"