"本願明細書に記載された発明。本発明は、各窒素が2個以上の炭素原子によって隔離されたN環窒素Nは3個以上を含む環式ポリアミンを保護するために特定の保護剤が使用される場合、環式ポリアミン中の窒素の全てが元々化学的に等量である場合でさえ、一度N-1窒素が保護されると反応速度は急激に遅くなるという発見に基づいている。従って、これらの制御された反応は、優れた収率で、高選択的に、重要なN-1保護したポリアザマクロサイクルを提供する。発明の要旨本発明は、例えば、フッ素化した酸エステルおよび他の構造的に関連した保護剤式IIIを使用した、Nアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのN-1保護の効率的な高い収率化に関し、ここで、この環は9~20環員を有し、Nは2個以上の炭素原子によって間隔をあけられた3~6個のアミン窒素である。この方法によって調製された得られた保護アミンは、選択的にN置換保護した環式ポリアミンの調製のための有用な中間体である。この選択的に保護したN置換環式ポリアミンは、選択的にN置換した環式ポリアミンを形成するために穏やかな条件下で容易に脱保護される。より具体的には、本発明は、特に、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデセンシクラム、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンシクレンの高収率三保護および式IIIによって表される試薬のような試薬を使用する1,4,7-トリアザシクロノナンの二保護を開示する。さらに、本発明は、保護基例えば、トリフルオロアセチルであるが、これに限定されないを使用し、三保護、アルキル化および脱保護の反応手順に従うことによって、シクラムから1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンを調製するための、極めて効率的かつ経済的なプロセスを提供する。本発明の他の局面は、明細書および特に特許請求の範囲を通して記載される。例えば、本願発明は以下の項目を提供する。項目1式VIII:に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでmおよびm’は0~2であり、nおよびn’は1~3であり;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよい、化合物。項目2式IX:に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでn、n’およびn’’は1~3であり;ここでn、n’およびn’’は同じであっても異なっていてもよい、化合物。項目3式XIV:に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでmおよびm’は0~2であり、nおよびn’は1~3であり;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよく;ここでEはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である、化合物。項目4式XVII:に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでn、n’およびn’’は1~3であり、n、n’およびn’’は同じであっても異なっていてもよく;ここでEはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である、化合物。項目5式XXI:に記載の化合物であって、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでmおよびm’は0~2であり、nおよびn’は1~3であり;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよく;ここでArは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルおよびカルボキサミドからなる群から選択される電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である、化合物。項目6m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3である、項目1に記載の化合物。項目7m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3である、項目2に記載の化合物。項目8m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3である、項目3に記載の化合物。項目9m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3である、項目4に記載の化合物。項目10m=m’=n=n’=1;y=1;p=0;およびz=3である、項目5に記載の化合物。項目11Arは必要に応じて置換したフェニレン環である、項目10に記載の化合物。項目12以下:の構造を有する、項目10に記載の化合物。項目13式XV、XVIII、またはXX:の化合物を生成するためのプロセスであって、ここで、n、n’およびn’’は1~3であり;mおよびm’は0~2であり、ここで、n、n’、n’’、mおよびm’は、同じであっても異なっていてもよく;ここで、Eはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、カルボキシルホスホリル基またはスルファト基であり;そしてここで、QおよびQ’は同じであっても異なっていてもよく、E’’によって連結される式IまたはIIによって表される大環状ポリアミンであり、ここで、E’’は各大環状ポリアミンの1個の大環状窒素に結合したEによって定義されるような連結基であり、このプロセスは以下:1反応混合物中で、式IIIのフッ素置換アシル化剤を用いてN-1環式アミンを選択的にアシル化する工程であって、ここで、Nはマクロサイクル内に含まれる二級アミンの数であり、Xは置換された芳香族基、複素環式芳香族基、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり;ここでLvはN、OまたはS含有脱離基である、工程;2残りの二級アミンを、一反応性求電子試薬で官能基化して式XVまたはXVIIIの化合物を形成するか、または二反応性求電子試薬で官能基化して工程3の化合物XXを形成する工程;および3工程1に加えられた該アシル化剤を除去して、式XV、XVIII、またはXXの化合物を形成する工程、を包含する、プロセス。項目14工程1の式III内のXがCyHpFzであり、ここでp=0である、項目13に記載のプロセス。項目15CyHpFzが飽和の直鎖アルキル基であり、ここでy=1~5である、項目14に記載のプロセス。項目16式III内のLvがアルコキシルまたはフェノキシルである、項目13に記載のプロセス。項目17式III内のLvがC1~C4アルコキシ基である、請求項16に記載のプロセス。項目18工程1が、前記反応混合物に1~15個の炭素を含む1~10当量の未反応アミンを添加する工程を包含する、項目13に記載のプロセス。項目19工程1が、前記反応混合物に希釈剤を添加する工程を包含し、ここで、該希釈剤がC1~C12直鎖または分枝鎖アルカノールを含む、請求項13に記載のプロセス。項目20工程1が、2~100等量のエチルトリフルオロ酢酸を添加する工程を包含し、ここで、工程1が、メタノールの存在下10°C~40°Cの温度で1時間と24時間との間の時間にわたって行われる、項目13に記載のプロセス。項目21工程1が、式VIIIによって与えられる化合物の形成を生じ、ここで、m=m’=n=n’=1であり;ここで工程2の二反応性求電子試薬は式XIの1,4-フェニレンアルキル化剤であり;工程3は式Xの化合物の形成を生じる、項目13に記載のプロセス。項目22式XIのLxおよびLx’が、Cl、Br、I、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートからなる群から選択される、項目21に記載のプロセス。項目23前記アルキル化剤が、1,4ジクロロキシレンまたは1,4ジブロモキシレンである、項目21に記載のプロセス。項目24工程2が、ヨウ素アニオン含有化合物の添加を包含する、項目21に記載のプロセス。項目25工程2が、塩基として金属炭酸塩の添加を包含する、請求項21に記載のプロセス。項目26工程2が、3~9個の炭素を含む未反応有機アミンの添加を包含する、項目21に記載のプロセス。項目27前記アルキル化剤が、アセトニトリル、1~12個の炭素を有するアルカノール、環式エーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルミドおよびN,N-ジメチルアセトアミドまたはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解される、項目21に記載のプロセス。項目28工程2において、前記アシル化剤がジクロロキシレンでありかつ0.3~0.7当量で存在し、0.015~2当量のKIが添加され、0.5~50当量のK2CO3が添加され、この反応がアセトニトリルの存在下で、40°Cにおいて、4時間と72時間との間の時間にわたって行われる、項目21に記載のプロセス。項目29工程3が、脱保護剤を用いて化合物Xからアリール基を除去する工程を包含する、項目13に記載のプロセス。項目30前記脱保護剤が金属炭酸塩である、項目29に記載のプロセス。項目31前記脱保護剤が金属水酸化物である、項目29に記載のプロセス。項目32前記脱保護剤が、極性有機溶媒、水、および極性有機溶媒と水との混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解される、項目29に記載のプロセス。項目33前記脱保護剤が、酸または酸の混合物である、項目29に記載のプロセス。項目34前記脱保護剤が、任意の形態のアンモニアであるか、または1~20個の炭素を含む有機アミンである、項目29に記載のプロセス。項目35前記脱保護剤が、硫黄含有化合物である、項目29に記載のプロセス。項目36工程2が、式VIIIによって与えられる化合物を、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネートおよびイソシアネートからなる群から選択される求電子試薬と反応させて、以下:の式XIVによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目13に記載のプロセス。項目37工程3が、C=OCyHpFz基を除去して、以下:の式XVによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目36に記載のプロセス。項目38工程3において形成される化合物を、Eとは異なる求電子試薬E’と反応させる工程4をさらに包含する、項目13に記載のプロセス。項目39前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される、項目38に記載のプロセス。項目40工程3が式XVによって与えられる化合物の形成を生じ、ここで、工程4が以下:の式XVIによって与えられる化合物の形成を生じる、項目39に記載のプロセス。項目41工程2が、式IXによって与えられる化合物を求電子試薬と反応させて、以下:の式XVIIによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目13に記載のプロセス。項目42前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される、項目41に記載のプロセス。項目43工程3が、C=OCyHpFz基を除去して、以下:の式XVIIIによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目13に記載のプロセス。項目44工程4が、式XVIIIによって与えられる化合物を求電子試薬と反応させて、以下:の式XIXによって与えられる化合物を形成する工程を包含する、項目38に記載のプロセス。項目45前記求電子試薬が、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される、項目44に記載のプロセス。発明の詳細な説明本発明は、トリフルオロアセチルおよび以下:の式IIIによって表されるようなトリフルオロアセチルに関連した保護剤および他の構造的に関連した保護剤を使用する、環系上にNアミン窒素の全てを含む環式ポリアミンのN-1すなわち、1個を除いて全て保護に関し、ここで、この環は9~20環員を有し、2個以上の炭素原子によって間隔をあけられた3~6個のアミン窒素を含む。好ましくは、適用可能な環式ポリアミンは、以下:の式IおよびIIによって表され得、ここで、mおよびm’は0以上~2以下を表し、好ましくは0以上~1以下の炭素を表し;n、n’およびn’’は、1以上~3以下を表し、好ましくは1以上~2以下の炭素を表し;m、m’、n、n’およびn’’は、任意の特定の化合物について同一であっても異なっていてもよい。なおより好ましい例は、シクラム式I、m=m’=n=n’=1、シクレン式I、m=m’=0、n=n’=1および1,4,7-トリアザシクロノナン式II、n=n’=n’’=1である。別の実施形態において、環式IおよびII上の1個以上の炭素原子はまた、酸素および/または硫黄のような1個以上の原子で置換されてもよい。この保護剤は、式IIIによって表され、ここで、Xはフロオロ置換された、好ましくは、パーフルオロ置換された芳香族基、複素環式芳香族基、アルキル基、アルケニル基および/またはアルキニル基であり、より好ましくはパーフルオロ置換した直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、最も好ましくは、1~5個の炭素を含むパーフルオロ置換した飽和の直鎖アルキル基であり、さらに、ここでXは好ましくはCyHpFzであり、ここでyは1以上~10以下であり、pは0以上~20以下であり、好ましくは0以上~5以下であり;より好ましくは、0以上~2以下であり、そしてzは1以上~21以下であり、好ましくは1~9であり、より好ましくは1~5であり、Lvは中程度に反応性の窒素、酸素、または硫黄含有脱離基であり、例えば、アルコキシ基、フェノキシ基、メルカプチル基、イミダゾリル基、N-ヒドロキシスクシニル基または他の窒素もしくは酸素含有基好ましくは、1~6個の炭素、より好ましくはC1~C4を含むアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。当業者によって十分に理解されるように、ここでuは、基内の環およびパイ二重結合の総数であり、そしてtは基内の窒素原子の数であり、Z=1~2y1-2utであり、そしてp=2y1-z-2utである。これらの試薬および同様の試薬はまた、ポリマー結合誘導体例えば、P.SuirskayaおよびL.Letnoff,J.Org.chem198752:1362-1364に記載されるものの形態であり得る。以下に示される式VIIIおよびIXによって表される化合物は、それぞれ、IおよびIIと、IIIとの反応から、本明細書中に詳述された条件に従って調製される。以下:の式VIIIおよびIXにおいて、CyHpFzは、上に記載されるとおりであり;m、m’は0以上~2以下であり、n、n’およびn’’は1以上~3以下の炭素であり、そしてm、m’、n、n’およびn’’は、任意の特定の化合物について、同一であっても異なっていてもよい。このN-1保護は、1モルの環式ポリアミンあたり、1~100当量以上、好ましくはN-1~3×N当量、最も好ましくはN-1~2×N当量のアルキルトリフルオロ酢酸および/または式IIIによって定義されるような同様の反応性を有する他の試薬を使用して行われ、ここで、Nは環式ポリアミンにおける環窒素の数である。このN-1保護反応は、希釈剤または希釈剤の組み合わせ例えば、C1~C12、好ましくはC1~C4の直鎖もしくは分枝鎖のアルカノール、あるいは任意の他の非水性溶媒と、記載される任意のアルカノールメタノール、エタノール、またはブタノールもしくはプロパノールのような低分子量5炭素未満のアルカノールを含むが、これらに限定されないの混合物;および/または純粋なアルキルトリフルオロ酢酸、好ましくはメチルトリフルオロ酢酸もしくはエチルトリフルオロ酢酸、もしくは式IIIによって定義されるように選ばれた他の保護剤との組み合わせの存在下で、行われ得る。使用される1つまたは複数の溶媒は、非常に重大な生成物形成の問題がなければ特定のレベルの水を含んでもよいが、水を除くことが好ましい。これは、水を隔離する添加剤を使用することによって達成され得る。使用される希釈剤の量は、環式ポリアミン1モルあたり0~100リットルの範囲で有り得、好ましくは環式ポリアミン1モルあたり0~5リットルの範囲で有り得、最も好ましくは2~3リットルの範囲で有り得る。この反応系を酸の無い状態にする添加剤例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリマー支持塩基性樹脂が使用され得る。アミンの例として、24個までの炭素および好ましくは3~12個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。この添加剤の量は、1当量の環式ポリアミンあたり0~大過剰、例えば、0~10当量、好ましくは0~1当量、より好ましくは0.1~1当量の範囲であり得る。あるいは、N-1保護操作は、-78°C~120°C、好ましくは-20°C~100°C、最も好ましくは0°C~60°Cの温度で有利に行われ得る。N-1保護の持続時間は、一般に10分~72時間、好ましくは1時間~24時間、より好ましくは2~10時間のオーダーである。反応媒体から得られる生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、酸洗浄および任意の他の通常実施される精製技術のような方法によって精製され得るが、これらに限定されない。この生成物はまた、塩形成酸を用いる処理によって、アミン塩の形態例えば、塩酸塩があるが、これらに限定されないで単離され得る。あるいは、この生成物は、さらに精製することなく、粗生成物crudeとしてさらなる改変のために使用され得る。N-1保護した環式ポリアミンは、単一のマスクされていないアミン窒素が参与するさらなる反応において使用され得る。これらの反応は、当該分野で公知の技術であり、一官能基化され、異なってN-1保護した環式ポリアミンを導く。通常、かつ好都合に、トリフルオロアセチルのようなN-1保護基が、種々の標準かつ穏やかな条件下で除去され、一官能基化した環式ポリアミンを与え得るT.W.GreeneandP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3編1999WileySons.。これらは重要な中間体であり、多くの公知でかつ潜在的な環式ポリアミンベースのMRIキレート化剤の調製において有用である。上記の反応は、本明細書中に記載されるように、以下:の化合物XIVおよびXVIIを合成するために使用され得、ここで、CyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでmおよびm’は0~2であり、n、n’およびn’’は1~3であり;ここでm、m’、n、n’およびn’’は同じであっても異なっていてもよく;ここでEはアルキル基、アシル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、複素環式芳香族基、カルボキサミド基、チオカルボキサミド基、カルボキシル基、ホスホリル基またはスルファト基である。化合物XIVおよびXVIIにおいて、Eはまたリンカー基E’’を形成し得、リンカー基は、各大環状ポリアミンの1個の大環状窒素に結合され、好ましくは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはカルボキサミドからなる電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である。より一般的には、最終化合物は、以下:の化合物XXによって表され得、ここで、QおよびQ’は、同じであっても異なっていてもよく、E’’を介して連結される式IまたはIIによって表される大環状ポリアミンである。例えば、Eが芳香環である場合、それは、以下:の式XXIに従う化合物を形成するために2個の化合物XIV基を一緒に連結するように機能し得、ここでCyHpFzはフッ素置換したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、芳香族基または複素環式芳香族基であり、ここで、yは1~10であり、pは0~20であり、そしてzは1~21であり;ここでmおよびm’は0~2であり、そしてnおよびn’は1~3であり;ここでm、m’、nおよびn’は同じであっても異なっていてもよく;ここでArは、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシルまたはカルボキサミドのような電子供与基または電子吸引基で必要に応じて置換されたフェニレン環である。好ましくは、リンカーArは、以下:の化合物XIから形成され、ここで、LxおよびLx’は、同じかまたは異なっており、保護されていないアミン窒素によって置換され得る部分である。好ましくは、LxおよびLx’は、Cl、Br、I、アリールスルホネートおよびアルキルスルホネート例えば、4-トリルスルホネート、メタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネートから選択される。例示のために、以下の記載は、1,1’[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンを調製するためのプロセスに関し、これは、本発明に従う代表的なプロセスであり、上記保護工程は、工程1によって与えられる。。従って、本発明は、上に表わされるように、3工程手順を介して、1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンを調製するためのプロセスによって例示される。示されるように、式VおよびVI中のRは、式IIIによって表される保護部分であり、ここで、Lvは、好ましくは式III中のXがCyHpFzである場合、除去され、1~6個の炭素を含むパーフルオロ置換したアルキル基、より好ましくはCyHpFz=CF3である。工程1個々の工程に関して、第一の工程は、シクラムIVと式IIIによって表わされる試薬との反応を含む。この反応は、材料を溶解するのに適切な非水性溶媒または溶媒混合物好ましくは、メタノール、エタノールおよび/もしくは他の低分子量アルコール溶媒またはこれらの極性溶媒を含む溶媒混合物中において、-78°C~120°Cの間、好ましくは20°C~60°Cの間の温度において、3~100当量、好ましくは3~10当量の保護剤IIIを使用し得る。この反応は、追及される収率に依存して、30分~72時間かかり得、好ましくは、2時間~10時間かかり得る。上記の溶媒系を以外では、式IIIによって表されるような適切な保護剤、好ましくはアルキルトリフルオロ酢酸、より好ましくはメチルおよび/またはエチルトリフルオロ酢酸がまた、この反応のための溶媒として作用し得る。この反応系を酸の無い状態にする添加剤例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリマー支持塩基性樹脂が使用され得る。アミンの例として、24個までの炭素および好ましくは3~12個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。この添加剤の量は、1当量のシクラムあたり0~10当量、好ましくは0.1~1当量の範囲であり得る。三保護したシクラムVのような工程1の生成物は、次の工程のために粗生成物のまま使用され得るか、あるいはシリカゲルカラムによってまたは当該分野における他の通常の実施例えば、水性抽出ワークアップもしくは再結晶が挙げられるが、これに限定されないを使用して、精製され得る。工程2第2の工程は、工程1からの残存する2級アミンを、一反応性求電子試薬または二反応性求電子試薬で官能基化することに関する。たとえば、工程1から得られる化合物Vは、1,4-ジブロモキシレン、1,4-ジクロロキシレン、ジトシレートアナログまたは他の同様のアルキル化剤を使用してアルキル化され得る。広範囲の有機溶媒が希釈剤として適切であり、アセトニトリル、トルエン、THF、DMF、2-プロパノールおよびアミンアルキル化について所望される任意の他の溶媒または溶媒の組み合わせが挙げられる。この反応は、20°C~150°C、好ましくは60°C~120°Cの温度で実施され得る。さらに、ヨウ素アニオン含有化合物の任意の一個またはその混合物が、添加剤として使用され得、KI、NaI、Bu4NI、好ましくはKIが挙げられるが、これらに限定されない。この反応系を酸の無い状態にする添加剤例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、酸化物、アルミン酸塩、脂肪族アミンまたは芳香族アミン、あるいはポリマー支持塩基性樹脂が使用され得る。アミンの例として、24個までの炭素および好ましくは3~12個の炭素を含む脂肪族アミンまたは芳香族アミンが挙げられる。無機塩基の例として、炭酸アルカリ、好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが挙げられる。あるいは、還元性アミノ化法が使用され得る。例えば、テレフタルデヒドterephthaldehydeは、シアノホウ化水素ナトリウムcyanoborohydrideまたは他のホウ化水素還元剤のような還元剤を使用して、または触媒性水素化を介して、化合物Vを用いて還元的にアミノ化され得る。さらに、工程1からの生成物はまた、対応するジアミドを得るためにテレフタロイルクロリドと反応され、次いで還元によってヘキサトリフルオロアセチルシクラムダイマーを与え得る。これらのアルキル化反応からの生成物VIは、次の工程のために粗生成物のまま使用され得るか、または好ましくは、共通の溶媒および/または溶媒の混合物から再結晶され得る。これらの溶媒系として、酢酸エチル、メタノール、エタノール、メタノール-水混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の1実施形態において、工程2は、上に与えられた化合物VIIIと上に与えられたアルキル化剤化合物XIと反応させ、以下:の化合物Xを形成することを包含する。工程3本プロセスの第3の工程は、化合物VIの全ての保護基の脱保護例えばけん化によるである。このけん化に有用である試薬として、アルコキシド、水酸化物、アミン、ヒドラジン、チオレートもしくは他の求電子試薬または湿式アルコールもしくは水における金属炭酸塩のような求電子試薬を発生する試薬が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、化合物VIにおける窒素保護基の加水分解は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3編、1999、WileySonsに記載される酸性状態のような酸性状態を使用して実施され得る。種々の他の脱保護法もまた、当業者に公知である。T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3編、1999、WileySonsを参照のこと。最終生成物VIIは、通常の方法例えば、再結晶、塩形成およびクロマトグラフィーが挙げられるが、これらに限定されないによって得られ、精製され得る。本発明の1実施形態において、工程2は、上記の式VIIIによって与えられる中間体を形成するために使用され、これは、有機ハライド、トシレート、トリフラート、エポキシド、チオシアネートおよびイソシアネートからなる群から選択される適切な求電子試薬と反応され、上記式XIVによって与えられる化合物を形成し、ここでEは、上記のような窒素に結合した官能基である。次いで、工程3は、Eと適合性のある方法を使用して、式XIV化合物からC=OCyHpFz基を除去し、以下:の式XVによって与えられる化合物を形成する工程からなる。別の実施形態において、工程3は、Eと適合性のある方法を使用して、上記の式XVIIによって与えられる化合物からC=OCyHpFz基を除去し、以下:の式XVIIIによって与えられる化合物を形成する工程を包含する。なお別の実施形態において、上記のような化合物Xが工程3で脱保護される場合、これは以下:の化合物XIIの形成を生じる。工程4任意の工程4は、第三の工程において脱離された二級アミンの全てを、求電子試薬例えば、アルキル化剤、アシル化剤、スルホニル化剤またはリン酸化剤が挙げられるが、これらに限定されないで官能基化する工程を包含する。1実施形態において、工程4は、上記式XVによって与えられる化合物を、Eとは異なる求電子試薬E’と反応させ、以下:の式XVIに従う化合物を形成する工程を包含し、ここで、E’は、有機ハライド、トシレート、トリフレート、エポキシド、チオシアネート、およびイソシアネートからなる群から選択される。別の実施形態において、工程4は、上に与えられた式XVIIIによって与えられた化合物を、上記のような求電子試薬と反応させ、以下:の式XIXに従う化合物を形成する工程を包含する。実施例ここで、本発明について一般に記載するが、本発明は、提供かつ例示される以下の実施例を参照してより容易に理解され、特定しない限り、本発明を限定することを意図しない。実施例11,4,7-トリス-トリフルオロアセチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンの調製シクレン2.13g,12.35mmolを、MeOH20mLに溶解した。透明な溶液に、NEt31.70mL,12.35mmolを一度に加え、次いで、5分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸7.35mL,61.76mmolをゆっくり添加した。この反応物は、25°C未満の温度に維持するように冷却され得る。窒素下で、15時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、最少量のCH2CI2約2.0mLに溶解し、100EtOAcで溶出するショートシリカゲルパッドに通した。この溶出物を濃縮し、白色の半固体5.25g,92.5として生成物を得た。1HNMR300MHz,CDC13:δ3.90-3.76幅広多重線,4H,3.68-3.20多重線,8H,3.10-2.65多重線,4H,1.40-1.25多重線,1H.質量C14Hl7F9N4O3の理論値C36.53,H3.72,N12.17,O10.43,実測値C36.49,H3.71,N12.11,O10.59。実施例21,4-ビストリフルオロアセチル-1,4,7-トリアザシクロノナンの調製1,4,7-トリアザシクロノナン115.0mg,0.89mmolをMeOH2.0mLに溶解した。透明な溶液に、NEt30.13mL,0.89mmolを一度に加え、次いで、5分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸0.43mL,13.56mmolを添加した。N2下で、15時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を回転エバポレータrotavaporによって除去した。残渣を、最少量のCH2CI2約2.0mLに溶解し、100EtOAcで溶出するショートシリカゲルパッドに通した。この溶出物を濃縮し、白色固体267.0mg,94として生成物を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ4.04-3.95多重線,2H,3.80-3.72多重線,2H,3.50-3.40多重線,4H,3.0-2.90多重線,4H,1.59一重線,1H。C10H13F6N3O2についての質量計算値321.2,実測値M1322.1。実施例31,4,8-トリストリフルオロアセチル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンの調製シクラム7.53g,37.58mmolを、ベンチMeOH30mLに溶解した。透明な溶液に、NEt35.20mL,37.58mmolを一度に加え、次いで、5分間にわたって、エチルトリフルオロ酢酸18.0mL,150.3mmolを滴下した。この反応物は、25°C未満の温度に維持するように冷却され得る。N2下で、5時間、攪拌を続けた。次いで、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を、最少量のCH2Cl2約2.0mLに溶解し、100EtOAcで溶出するショートシリカゲルパッド約25gに通した。この溶出物を濃縮し、白色固体17.05g,92.5として生成物を得た。1HNMR200MHz,CDC13:δ3.85-3.25多重線,12H,2.80幅広一重線,2H,2.74-2.50幅広一重線,2H,2.30-1.90多重線,2H,1.85-1.63多重線,2H,1.25-0.60多重線,1H。13CNMR75.5MHz,CDC13:δ158.74-157.31多重線,C=O,同一線の存在による多重線,122.84-11.32四重線,CF3,C-Fカップリングに起因する,JC-F約264Hz,同一線の存在により、さらに分裂,51.2-46.2多重線,Nの隣のCH2,29.4-27.8多重線,CH2;Cl6H21F9N4O3の質量の理論値:C39.35;H4.33;N11.47;O9.83;実測値:C39.19;H4.36;N11.33;O10.04。実施例41,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス-トリス-トリフルオロアセチル-1,4,8,11-アザテトラデカンの調製丸底フラスコに、1,4,8-トリストリフルオロアセチル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン3.70g,7.57mmolおよび無水CH3CN20mLを充填した。この混合物を、溶液が得られるまで約10分室温で攪拌した。次いで、この溶液にK2CO398,1.57g,11.35mmol,KI62.8mg,0.38mmolおよびジクロロ-キシレン663.0mg,3.78mmolを加えた。この混合物をN2下で還流した。TLC1:1EtOAc/ヘキサン使用して、反応進行をモニターし、反応は約16時間後に完了した。この混合物を室温まで冷却し、焼結ガラスフィルターを通してろ過紙、不溶の塩を除去した20mLCH3CNで洗浄した。次いで、この溶液を濃縮して、わずかに黄色の固体を得た。この固体を、4/1EtOH/H2Oを使用して再結晶し、精製した生成物3.47g,85をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.25-7.06多重線,5H,3.80-3.20多重線,28H,2.75幅広一重線,4H,2.45-2.20多重線,8H,1.90-1.60多重線,4H;13CNMR75.5MHz,CDCl3:δ155.6-154.5多重線,C=O,同一線による多重線,135.9-134.0多重線,芳香族C,127.9-126.7多重線,芳香族C-H,118.0四重線,JC-F約287Hz,58.3-57.7多重線,55.0-52.0多重線,50.4-42.7同一線による多重線,26.5-21.8同一線による多重線。C40H48F18N8O6についての元素分析、計算値C44.53,H4.48,N10.39,O8.90,実測値C44.46,H4.40,N10.26,O9.11。実施例51,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビスl,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン,化合物XIIの調製:1,1’-[1,4-フェニレンビスメチレン]-ビス-トリス-トリフルオロアセチル-1,4,8,11-アザテトラデカン3.30g,3.05mmolをMeOH6.0mLに溶解した。K2CO31.27g,9.1mmolを一度に加えた。この懸濁液を、3時間加熱還流した。次いで、トルエン30mLを冷却した混合物に加えた。MeOHを、トルエンとの共沸混合物を形成することによって除去した。全てのMeOHを除去した後、無機塩で懸濁した温トルエン溶液を濾過し、濃縮して、白色固体としてAMD3100遊離塩基1.32g,86を得た。この生成物の全ての特徴は、報告された方法に従って調製した真正なサンプルと良好に一致した。実施例61,4,7-トリアザシクロノナン-1-アセトアミドの調製ビス-TFA1,4,7-トリアザシクロノナン261.4mg,0.81mmolをアセトニトリル5.0mLに加え、次いで、ブロモアセトアミド168.1mg,1.22mmolおよびK2CO3225.0mg,1.62mmolを連続して加えた。この混合物を、15時間還流した。全ての揮発性物質の除去後の残渣の濾過およびクロマトグラフィーにより、油状物として所望の生成物214.0mg,70を得た。実施例71,4,8-トリスペンタフルオロプロピオニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンの調製シクラム618.9mg,3.08mmolをメタノール5.0mLに溶解した。次に、NEt30.43ml,3.08mmolおよびペンタフルオロプロピオン酸メチル2.0mL,15.44mmolを連続して加えた。この反応を、室温で15時間継続した。揮発性物質の除去後、残渣をクロマトグラフにかけ、1,4,8-トリスペンタフルオロプロピオニル-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン660.0mg,34を白色泡状物として得た。1HNMRCDCl3,200MHz:δ4.0-3.28多重線,10H,2.86幅広多重線,2H,2.64-2.59多重線,2H,2.48-1.99多重線,2H,1.8-1.7多重線,2H,1.1s,1H;13CNMR75.5MHz,CDCl3:δ159.4-157.7多重線,C=O,123.9-111.8四重線の三重線,JC-F=249Hz,34Hz,CF3CF2,112.6-104.6三重線の多重線,JC-F=308Hz,CF2CF3,50.3-44.4多重線,Nの隣のCH2,28.9-27.8多重線,CH2;C19H21N4F15O3理論値:C35.75,H3.32,N8.78,O7.52,実測値C35.81,H3.37,N8.55,O7.74。実施例81,4,7-トリストリフルオロアセチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカンの尿素誘導体の調製1,4,7-トリストリフルオロアセチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン303.5mg,0.658mmolを、CH2Cl25.0mLに溶解した。フェニルイソシアネート0.14mL,1.32mmolを一度に加えた。この反応を室温で15時間にわたって継続した。全ての揮発性物質を除去した後、この残渣をクロマトグラフにかけ、所望の尿素誘導体を得た301.0mg,79。1HNMRCDC13,200MHz:δ7.38-7.26多重線,5H,7.08-7.03多重線,1H,4.03-3.28多重線,16H;C21H22N5F9O4についてのMS計算値579.4,実測値MNa:602.5。実施例9モノ-Cbz-トリス-トリフルオロアセチルシクラムの調製トリ-TFAシクラムを、室温でCH2Cl210mLに溶解した。Na2CO3566mg,5.34mmolを一度に加え、次いで、Cbzクロリドをゆっくり添加した。この反応をTLC1:1酢酸エチル:ヘキサンによってモニターした。この反応を、15時間後停止した。通常のワークアップ、次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、生成物1.30g,94を白色泡状物として得た。1HNMRCDCl3,200MHz:δ7.31幅広多重線,5H,5.02s,2H,3.54-3.10多重線,16H,2.04-1.54多重線,4H;C24H27F9N4O4についての質量,計算値:622.5,実測値M1623.2。実施例10モノ-トシル-トリス-トリフルオロアセチルシクラムの調製トリ-TFAシクラム3.31g,6.77mmolをCH2C1230mLに溶解した。トリエチルアミン1.40mL,8.12mmolを、一度に加えた。この溶液を氷水浴中で冷却した。TsCl1.55g,8.12mmolを5分間かけて、少量づつ加えた。この反応を室温で8時間継続した。通常のワークアップ、次いでシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物3.47g,80を得た。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.5-7.48多重線,2H,7.26-7.20多重線,2H,3.67-3.30多重線,12H,3.21幅広多重線,2H,2.95幅広多重線,2H,2.32s,3H,2.20-1.70多重線,4H。13CNMR75.5MHz,CDCl3:δ158.4-156.4多重線,C=O,144.8-144.7同一線による2つの一重線,134.2-133.8環の同一線による4つの一重線,133.8,127.7-127.5同一線による2つの一重線,122.3-110.8C-Fカップリングによる4つの一重線、JC-F約287Hz,51.8-45.0同一線による多重線,28.4-27.2同一線による多重線,21.6。実施例11モノ-Cbzシクラムの調製モノ-Cbz-トリス-トリフルオロアセチルシクラム4.0g,6.4mmolを、ベンチMeOH50mLに溶解した。K2CO32.0g,14.5mmolを、一度に加えた。この混合物を、15時間還流した。大部分の揮発性物質を真空下で除去し、残渣をCHCl3100mLに加えた。この固体を濾過し、この溶液を濃縮して、モノ-Cbzシクラム1.82g,85を得た。1HNMRCDCl3,200MHz:δ7.21-7.14多重線,5H,4.98一重線,2H,3.33三重線,2H,3.26三重線,2H,2.67三重線,2H,2.60-2.51多重線,10H,1.68幅広一重線,3H,1.68-1.49多重線,4H。本明細書中での文献の引用は、その文献のいずれもが先行技術であるとの自白とは意図されない。これらの文献の日付についての全ての記載または内容についての表現は、出願人に適用可能な情報に基づき、これらの文献の日付または内容の正確さの任意の自白を構成するものではない。さらに、上記出願において言及される全ての刊行物および特許は、本明細書中において参考として援用される。本発明の記載される方法およびシステムの種々の改変および変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は特定の好ましい実施形態と結びつけて記載されてきたが、請求される発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されるべきではない。実際に、同じまたは任意の関連した分野の当業者にとって明らかである本発明を実施するための記載された形態の種々の改変は、前述の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。"