"式I:[式中:Rは、H、シアノ、低級アルキル、R’、又はであり;R’は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここでそれぞれは、1以上のR’’で置換されていてもよく;それぞれのR’’は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、C=OR’’’、又はS=O2R’’’であり;それぞれのR’’’は、独立して、OH又は低級アルキルであり;R1a及びR1bは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、C=OR’’’、S=O2R’’’、又はCH2S=O2R’’’であり;R1cは、1以上のR1dで置換されていてもよい、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;それぞれのR1dは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;R2は、H、ヒドロキシ低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルキルであり;R3は、H、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はR3’であり;それぞれのR3’は、独立して、それぞれ1以上のR3’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;それぞれのR3’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、アミノ、シアノ、シアノ低級アルキル、S=O2R3’’’、C=OR3’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり;それぞれのR3’’’は、独立して、H、ヒドロキシ、又は低級アルキルであり;Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;Q2aは、Q2b又はQ2cであり;それぞれのQ2bは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;それぞれのQ2cは、独立して、Q2d又はQ2eである;又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b若しくはQ2cで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し;それぞれのQ2dは、独立して、-OQ2e、-S=O2Q2e、-C=ONQ2e2、-SO2Q2e、-C=OQ2e、-C=OOQ2e、-NQ2eC=OQ2e、-NQ2eC=OOQ2e、又は-NQ2eC=ONQ2e2であり;それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;それぞれのQ2fは、独立して、Q2g又はQ2hであり;それぞれのQ2gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、-S=O2Q2i’、-S=O2NQ2i’2、-C=OOH、C=ONQ2i’2、又は-C=OQ2i’であり;それぞれのQ2hは、独立して、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルケニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;並びにそれぞれのQ2iは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;それぞれのQ2i’は、独立して、H又は低級アルキルであり;Q3は、-O-Q3a、-S-Q3a、-C=OQ3a、-OCH2mC=OQ3a、-S=OQ3a、-S=O2Q3a、-NQ3a2、-NQ3aS=O2Q3a、-NQ3aC=OQ3a、-C=ONQ3a2、NQ3aC=ONQ3a2、又は-NQ3aCH2mC=ONQ3a2であり;それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;それぞれのmは、独立して、0、1、又は2であり;それぞれのQ3bは、独立して、Hであり;それぞれのQ3cは、独立して、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン、ナフタレン、2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、インダニル、インデニル、インドリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;並びにそれぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;それぞれのQ3eは、独立して、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、-NHS=O2Q3f、-NHC=OQ3f、NHC=ONQ3f2、又はNQ3f2であり;それぞれのQ3fは、独立して、H又はQ3f’であり;それぞれのQ3f’は、独立して、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;並びにそれぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;Q4は、Q4a又はQ4bであり;Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;それぞれのQ4cは、独立して、Q4d又はQ4eであり;それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩[但し、式Iの化合物は、2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチル-アミド、2-[1-7-イソプロピルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル-ピペリジン-3-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド、2-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-シクロヘクス-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-イソプロペニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-シクロペンチル-メチル-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、[1-7-イソプロピルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル-ピペリジン-3-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、2-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-シクロペンチル-メチル-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-クロロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-イソプロペニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-シクロヘクス-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチルアミド、2-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド、2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド、[1-7-イソプロピルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル-ピペリジン-3-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、2-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド;トリフルオロ酢酸と一緒の化合物、[1-7-イソプロピルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル-ピペリジン-3-イル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、又は2-3-メチルアミノ-ピペリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド;トリフルオロ酢酸と一緒の化合物ではない]。R’が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はフェニルであり、ここでそれぞれは、1以上のR’’で置換されていてもよく;R’’は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、C=OR’’’、又はS=O2R’’’であり;R’’’は、OH又は低級アルキルであり;R1a、R1b、及びR1cは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C=OR’’’、又はS=O2R’’’であり;R2は、H又は低級アルキルであり;R3は、H、ヒドロキシ、シアノ、シアノ低級アルキル、又はR3’であり;R3’は、それぞれ1以上のR3’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり;それぞれのR3’’は、独立して、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、シアノ低級アルキル、S=O2R3’’’、C=OR3’’’、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルケニルであり;R3’’’は、H又は低級アルキルであり;Qは、Q2、Q3、又はQ4であり;Q2は、1以上のQ2aで置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロアリール、ビアリール、又はヘテロビアリールであり;Q2aは、Q2b又はQ2cであり;Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、-CN、-SCH3、-SO2CH3、又は-S=OCH3であり;Q2cは、Q2d又はQ2eである;又は2つのQ2aは、一緒になって、1以上のQ2b若しくはQ2cで置換されていてもよい、二環式の環系を形成し;Q2dは、-OQ2e、-S=O2Q2e、-C=ONQ2e2、-SO2Q2e、-C=OQ2e、-C=OOQ2e、-NQ2eC=OQ2e、-NQ2eC=OOQ2e、又は-NQ2eC=ONQ2e2であり;それぞれのQ2eは、独立して、H又はQ2e’であり;それぞれのQ2e’は、独立して、1以上のQ2fで置換されていてもよい、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;Q2fは、Q2g又はQ2hであり;Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、又は-C=OQ2hであり;Q2hは、1以上のQ2iで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;並びにQ2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;Q3は、-O-Q3a、-S-Q3a、-C=OQ3a、-OCH2mC=OQ3a、-S=OQ3a、-S=O2Q3a、-NQ3a2、-NQ3aS=O2Q3a、-NQ3aC=OQ3a、-C=ONQ3a2、NQ3aC=ONQ3a2、又は-NQ3aCH2mC=ONQ3a2であり;それぞれのQ3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;mは、0、1、又は2であり;Q3bは、Hであり;Q3cは、1以上のQ3dで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;並びにそれぞれのQ3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;Q3fは、1以上のQ3gで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;並びにそれぞれのQ3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;Q4は、Q4a又はQ4bであり;Q4aは、ヒドロキシ、ハロゲン、又はシアノであり;Q4bは、1以上のQ4cで置換されていてもよい、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキニル、低級アルケニル、低級ヒドロキシアルキル、アミノ、又は低級ハロアルキルであり;Q4cは、Q4d又はQ4eであり;それぞれのQ4dは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、又はシアノであり;それぞれのQ4eは、独立して、1以上のQ4fで置換されていてもよい、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;それぞれのQ4fは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、オキソ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はアミノである;但し、Qがシクロプロピル又はチオフェニルのいずれかであり、かつR2及びR3がH又はメチルのいずれかであり、かつR1a、R1b、及びR1cのうち2つがH又はメチルのいずれかである場合は、他のものは、H、ヒドロキシ、又はヒドロキシメチルでなく;並びに但し、Qが、クロロ、イソプロピル、イソプロペニル、ピペリジニル、メチル-ピペリジン-3-イル-アミン、メチル-ピペリジン-3-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル、シクロヘキシル、シクロペンチル-メチル-アミノ、又はシクロヘキセニルであり、かつR2及びR3がH又はメチルのいずれかである場合は、R1a、R1b、及びR1cがすべてHであることはない、請求項1の化合物、又はその医薬的に許容される塩。Qが、それぞれ1以上のQ2aで置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールである、請求項1又は2のいずれか1項の化合物。R2又はR3の一方が低級アルキルであって、他方がHである、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R2とR3が共にメチルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R1aが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、シアノ、又は低級ヒドロキシアルキルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。R1aがメチルである、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。R1bがメチルである、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R1cが、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、又はメタンスルホニルメチレニルである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R1cが、H、ヒドロキシ、又は低級アルキルである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1cがメチル又はヒドロキシである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。R1bが低級アルキル又は低級ハロアルキルである、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。R1aとR1bが一緒にスピロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルを形成する、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。3.R2又はR3のいずれかがメチルである、請求項2の化合物。Qが、それぞれ1以上のQ2aで置換されていてもよい、シクロプロピル、チエニル、又はピラゾリルである、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。以下:2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロペント-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-イソプロペニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-ジメチルアミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロペンチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロヘクス-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミド;2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-エチル-アミド;2-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-フェニルアミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-メチルカルバモイルメチル-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-アミド;2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド;2-2-メチル-ピリジン-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-6-メチル-ピリジン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-エチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シアノメチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-エチル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノ-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミド;2-トリフルオロメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ヒドロキシメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル-アミド;2-1R,2R-2-メチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-エチル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-アミド;2-1R,2S-2-メチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ペンチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-メトキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ヒドロキシメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロヘキシル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-フェニル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-フェニル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-ブチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-ピリジン-2-イル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド;2-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロヘキシル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシル-シクロプロピル-メチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ジシクロプロピルメチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペンチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R,3S-1-シクロヘキシルメチル-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シアノ-シクロプロピル-メチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-3-シアノ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;3-シクロプロピル-3-[2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル-アミノ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-1-トリフルオロメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロペンチル-エチル-アミド;2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-メタンスルホニル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-シアノ-シクロペンチル-エチル]-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-シアノ-シクロペンチル-エチル]-アミド;2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-メチル]-アミド;2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド;2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2略語よく使用される略語には:アセチルAc、アゾ-ビス-イソブチリルニトリルAIBN、気圧Atm、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン9-BBN又はBBN、tert-ブトキシカルボニルBoc、ピロ炭酸ジtert-ブチル又はboc無水物BOC2O、ベンジルBn、ブチルBu、ケミカルアブストラクト登録番号CASRN、ベンジルオキシカルボニルCBZ又はZ、カルボニルジイミダゾールCDI、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドDAST、ジベンジリデンアセトンdba、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,2-ジクロロエタンDCE、ジクロロメタンDCM、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL又はDIBAL-H、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノエタンdppe、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンdppf、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI、エチルEt、酢酸エチルEtOAc、エタノールEtOH、2-エトキシ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルEEDQ、ジエチルエーテルEt2O、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU、酢酸HOAc、1-N-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、高速液体クロマトグラフィーHPLC、イソプロパノールIPA、リチウムヘキサメチルジシラザンLiHMDS、メタノールMeOH、融点mp又はMP、MeSO2-メシル又はMs、メチルMe、アセトニトリルMeCN、m-クロロ過安息香酸MCPBA、質量スペクトルms又はMS、メチルt-ブチルエーテルMTBE、N-ブロモスクシンイミドNBS、N-カルボキシ無水物NCA、N-クロロスクシンイミドNCS、N-メチルモルホリンNMM、N-メチルピロリドンNMP、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ジクロム酸ピリジニウムPDC、フェニルPh、プロピルPr、イソプロピルi-Pr、重量ポンド毎平方インチpsi、ピリジンpyr、室温rt又はRT、塩化2-トリメチルシリルエトキシメチルSEMCl、tert-ブチルジメチルシリル又はt-BuMe2SiTBDMS、トリエチルアミンTEA又はEt3N、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTEMPO、トリフレート又はCF3SO2-Tf、トリフルオロ酢酸TFA、1,1’-ビス-2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-2,6-ジオンTMHD、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU、薄層クロマトグラフィーTLC、テトラヒドロフランTHF、トリメチルシリル又はMe3SiTMS、p-トルエンスルホン酸一水和物TsOH又はpTsOH、4-Me-C6H4SO2-又はトシルTs、N-ウレタン-N-カルボキシ無水物UNCAが含まれる。接頭語:ノルマルn-、イソi-、二級sec-、三級tert-、及びneoネオが含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるとき、その通例の意味を有するJRigaudyandDPKlesney有機化学の命名法NomenclatureinOrganicChemistryIUPACペルガモンプレス、オックスフォード。実施例12-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミド工程1Boc-D-アラニンメチルエステル2.03g,10.0ミリモルのTHF20mL溶液へ0°CでアリルマグネシウムブロミドEt2O中1.0M,35mL,35.0ミリモルをゆっくり加えた。生じる白色のスラリーを0°Cで1時間、次いで室温で2時間撹拌した。この反応混合物を0°Cへ冷やして飽和NH4Cl水溶液で反応停止させてからH2Oで希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、粘稠な無色のオイルを得た。このオイルをCH2Cl2200mLに溶かして、グラブスGrubbs第二世代触媒0.17g,0.2ミリモルを加えた。この栗色の反応混合物を還流で一晩加熱した。追加量の触媒0.085g,0.1ミリモルを加えて、加熱を6時間続けた。この反応混合物を濃縮してSiO2クロマトグラフィー10~40EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.46g64の[R-1-1-ヒドロキシシクロペント-3-エニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡褐色のオイルとして得た。工程2[R-1-1-ヒドロキシシクロペント-3-エニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.62g,2.7ミリモルのMeOH20mL溶液へ10Pd担持カーボン65mgを加えた。この反応混合物をH21気圧の雰囲気下に一晩撹拌してからCeliteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮してSiO2クロマトグラフィー10~25EtOAc/ヘキサンによって精製して、336mgの[R-1-1-ヒドロキシシクロペンチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。工程3上記のオイルをMeOH中1.0MHCl10mLに溶かして、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、218mg50の1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩を吸湿性の白色固形物として得た。工程4フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸120mg,0.36ミリモル、1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩70mg,0.43ミリモル、EDC77mg,0.40ミリモル、及びHOBt54mg,0.40ミリモルを合わせた。次いで、DMF2mLに続いてi-Pr2NEt0.16mL,0.90ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌してからH2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮して、153mg96の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミドを薄黄色のフォームとして得た。工程52-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミド153mg,0.34ミリモルのCH2Cl23mL溶液へTFA1mLを加えた。この反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。残渣をCH2Cl25mLに溶かして、エチレンジアミン1mLを加えた。この反応混合物を1時間撹拌してから濃縮した。残渣を10MeOH/EtOAcで摩砕した。生じる白色の固形物を濾過によって採取して、73mg68の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミドを得た。MS315mp28702900。実施例2.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミド工程1においてBoc-D-アラニンメチルエステルにBoc-L-アラニンメチルエステルを代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS315mp29202940。実施例3.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチルプロピル-アミド1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩にS-1,2,2-トリメチルプロピルアミンを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS287mp300。実施例4.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程13,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸2.5g,16.0ミリモルのジクロロメタン35mL溶液へN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.34g,24ミリモル、N-メチルモルホリン4.9mL,45ミリモル、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物2.45g,16ミリモルを加えた。この混合物を5分間激しく撹拌してから、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩5.22g,27.2ミリモルを1分量で加えた。この混合物を72時間撹拌した。この粗製物を4HCl水溶液150mL及びジクロロメタン150mLに取って、分液漏斗へ移した。ジクロロメタン相を採取して、等量の5重炭酸ナトリウム水溶液に次いで塩水溶液で連続的に洗浄した。水相を塩化メチレン2X80mLで逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過して、容量をロータリーエバポレータで注意深く減らした。ジクロロメタン20mL中の粗製の残渣をシリカのショートプラグに通して濾過し、溶媒を部分真空下に注意深く除去して、所望の生成物2.25gを淡黄色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。工程2テトラヒドロフラン10mL中の3,3,3-トリフルオロ-N-メトキシ-2,2,N-トリメチル-プロピオンアミド1.25g,6.3ミリモルの冷たい氷浴、0°C溶液へアルゴンバルーン下にメチルマグネシウムブロミドのエーテル中3M溶液4.2ml,12.6ミリモルをゆっくりした滴下により加えた。この材料を一晩撹拌して周囲温度としてから、塩化アンモニウムの飽和溶液15mLの添加により反応停止させた。水20mLとエーテル25mLを加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。エーテル相を採取して、塩水25mLで洗浄した。水相をエーテル2X25mLで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。溶媒を注意深い蒸留によって除去した。残渣を乾燥ジクロロメタン20mLに取って、溶媒を蒸留除去したもう1回繰り返した。澄明な可動性のオイル6ミリモルと仮定を入手して、これを分子篩いで乾燥させて、次の工程に直接使用した。工程3チタンIVエトキシド1.06mL,5.1ミリモル及びR--2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド303mg,2.5ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン5mL中の混合物へアルゴン雰囲気下に4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン工程2からの材料の1/2、3ミリモルと仮定を加えた。この材料を75°Cまで18時間加熱した。この混合物を-45°Cへ冷やして、L-セレクトリドTHF中1M,8mL,8ミリモルを滴下により加えた。-45°Cで5分後、冷却浴を外して、この材料を3時間撹拌した。この混合物を氷浴中で冷やして、泡立ちが止むまで、メタノールを滴下した。この材料を激しく撹拌して塩水10mLを加えると、固体懸濁液が得られた。これをCeliteのプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を採取して、等量の塩水で洗浄した。水相を酢酸エチル2X30mLで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。この残渣を25~75酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるフラッシュシリカ30gでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸S-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド70mgを白色の結晶性固形物として得た。工程42-メチル-プロパン-2-スルフィン酸S-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド70mg,0.27ミリモルを塩酸の30エタノール溶液1mLに溶かして、蓋をした溶液を2時間撹拌した。揮発物質を蒸発させて、残渣をジクロロメタン15mLに取った。溶媒を再び蒸発させて、この材料を高真空下に30分間置いてS-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチルプロピルアミン塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程52-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド。1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩にS-3,3,3-トリフルオロ-1,2,2-トリメチルプロピルアミン塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS341mp300。実施例5.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1丸底フラスコ中で、N-Boc-アミノイソ酪酸1.20g,5.90ミリモルをジクロロメタン22mLとMeOH11mLに溶かした。トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M,5.0mL,10.0ミリモルを滴下して、この反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この反応混合物を少量の酢酸で反応停止させて、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶かして、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮して、1.3g99のN-Boc-アミノイソ酪酸メチルエステルを灰白色の固形物として得た。工程2N-Boc-アミノイソ酪酸メチルエステル0.60g,2.76ミリモルのTHF20mL溶液へ0°Cでメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル中3.0M,3.6mL,10.8ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで1時間、次いで室温で5時間撹拌した。この反応物を0°Cへ再び冷やして、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させてから、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣を0~20EtOAc/ヘキサンで溶出させる24gSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、0.41g68の2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程3丸底フラスコ中で、2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル100mg,0.46ミリモルをMeOH中1.0MHCl3.0mL,3.0ミリモルに溶かした。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、70mg99の3-アミノ-2,3-ジメチル-ブタン-2-オール塩酸塩を灰白色の固形物として得た。工程42-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-プロピル-アミド。1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に3-アミノ-2,3-ジメチル-ブタン-2-オール塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS303mp27002730。実施例6.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド工程1フラスコ中で、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド2.00g,16.5ミリモルをCH2Cl27.0mLに溶かした。アセトアルデヒド6.70mL,119ミリモル、MgSO44.79g,39.8ミリモル、及びピリジニウムトシラート100mg,0.398ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮して2.48gの2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸E-エチリデンアミドを茶褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2フラスコ中で、イソブチロニトリル0.91mL,10.2ミリモルをTHF20mLに溶かして、-78°Cで冷やした。LiHMDSTHF中1.0M,11.2mL,11.2ミリモルを加えて、この混合物を-78°Cで30分間撹拌した。2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸E-エチリデンアミド1.00g,6.8ミリモルのTHF5.0mL溶液をゆっくり加えた。この混合物を-78°Cで2時間、そして0°Cで2時間撹拌してからそのまま室温へ一晩温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、714mg49の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを黄色の粘稠なオイルとして得た。工程32-メチル-プロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド714mg,3.30ミリモルを0.70MHCl10.0mLに溶かして、室温で2時間撹拌した。濃縮によって、525mgの3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩を薄褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸200mg,0.60ミリモル、3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩223mg,1.50ミリモル、EDC264mg,1.38ミリモル、及びHOBt186mg,1.38ミリモルを合わせた。DMF4.0mLに続いてi-Pr2NEt0.33mL,1.92ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製してから、エナンチオマーを分取用キラルHPLCChiralcelOJ-H,ヘキサン/EtOHによって分離させて、63mg24の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを無色の粘稠なオイルとして、そして67mg26の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを無色の粘稠なオイルとして得た。工程5フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド63mg,0.146ミリモルをCH2Cl21.5mLに溶かして、TFA0.50mLを加えた。この反応混合物を2時間撹拌して濃縮した。残渣をCH2Cl22.5mLに溶かしてからエチレンジアミン0.50mL,7.48ミリモルを加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、32.5mg75の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを白色の粉末として得た。MS298。実施例7.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを代用して、実施例6、工程5に概説した手順に従って製造した。MS298。実施例8.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-シアノ-シクロペンチル-エチル]-アミド及び2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-シアノ-シクロペンチル-エチル]-アミドイソブチロニトリルにシクロペンタンカルボニトリルを代用して、実施例6に概説した手順に従って製造した。工程4での分取用キラルHPLCによってエナンチオマーを分離させた。S-エナンチオマーMS324mp22002230。R-エナンチオマーMS324mp22002230。実施例9.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-シアノ-シクロヘキシル-エチル]-アミド及び2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-シアノ-シクロヘキシル-エチル]-アミドイソブチロニトリルにシクロヘキサンカルボニトリルを代用して、実施例6に概説した手順に従って製造した。工程4での分取用キラルHPLCによってエナンチオマーを分離させた。S-エナンチオマーMS338。R-エナンチオマーMS338。実施例10.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチル]-アミド工程1テトラヒドロピラン-4-カルバルデヒド5.00g,43.8ミリモルのEt2O100mL溶液へ0°CでメチルマグネシウムブロミドEt2O中3.0M,18.9mL,56.9ミリモルを滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この混合物を50飽和NH4Clで反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させて蒸発させて、4.34gの1-テトラヒドロピラン-4-イル-エタノールを無色のオイルとして得た。工程2工程1からのオイルをCH2Cl250mLに溶かして、トリエチルアミン9.8mL,70ミリモルを加えた。この混合物を0°Cへ冷やして、CH2Cl225mL中の塩化メタンスルホニル4.07mL,52.6ミリモルを滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この混合物をH2Oで反応停止させて、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を1MHCl、50飽和NaHCO3、及び飽和NaClで洗浄してからMgSO4で乾燥させて蒸発させて、6.38g70のメタンスルホン酸1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチルエステルを無色のオイルとして得た。工程3メタンスルホン酸1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチルエステル1.0g,4.80ミリモルのDMF10.0mL溶液へアジ化ナトリウム624mg,9.60ミリモルを加えて、この混合物を70°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やしてH2Oを加えた。水層をEtOAcで抽出してから、合わせた有機物を飽和LiCl、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させて蒸発させて、0.77gの4-1-アジド-エチル-テトラヒドロ-ピランを薄黄色のオイルとして得た。工程4工程3からのオイルをMeOH10mLに溶かして、10Pd担持カーボン40mgを加えた。この混合物をH21気圧の雰囲気下に1.5時間撹拌してから濾過して蒸発させて、412mg66の1-テトラヒドロピラン-4-イル-エチルアミンを薄黄色のオイルとして得た。工程52-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[1-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-エチル]-アミド。2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、そして1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に1-テトラヒドロピラン-4-イル-エチルアミンを代用して、実施例1、工程4に概説した手順に従って製造した。MS315mp26002620。実施例11.2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2.0g,5.39ミリモルを36mLのアセトニトリルに懸濁させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン2.8mL,16.2ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩1.9g,5.93ミリモル、及び3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール0.56g,5.39ミリモルを加えて、この反応混合物を1.5時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう1回抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、2.0g81の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例1、工程5に概説した手順に従って、2-ブロモ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS328mp24802500。実施例122-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸3-メタンスルホニル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2.0g,5.39ミリモルを36mLのアセトニトリルに懸濁させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン2.8mL,16.2ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩1.9g,5.93ミリモル、及び3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール0.56g,5.39ミリモルを加えて、この反応混合物を1.5時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう1回抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、2.0g81の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。工程22-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド0.47g,1.02ミリモルを4.9mLのトルエンと0.25mLの水に溶かした。この溶液をアルゴンガスでパージして、酢酸パラジウム12mg,0.05ミリモル、トリシクロヘキシルホスフィン29mg,0.102ミリモル、シクロプロピルボロン酸0.114g,1.33ミリモル、及び三塩基性リン酸カリウム0.76g,3.57ミリモルを加えた。この反応物を100°Cで16時間撹拌してから室温へ冷やした。重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2によって精製して、0.34g79の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。工程32-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド0.34g,0.81ミリモルを4mLのCH2Cl2に溶かして、氷浴中で冷やした。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.21mL,1.2ミリモルを加えて、塩化メタンスルホニル0.076mL,0.97ミリモルのゆっくりした添加を続けた。この反応混合物を16時間にわたり室温へ温めた。酢酸エチルと塩酸水溶液を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、0.38gのメタンスルホン酸3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-プロピルエステルを得た。工程4メタンスルホン酸3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-プロピルエステル0.28g,0.56ミリモルを8mLのDMFに溶かした。ナトリウムチオメトキシド157mg,2.24ミリモルを加えて、この反応容器を密封して、マイクロ波反応器において100°Cで30分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタン2xで抽出して、合わせた有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、94mg37の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-3-メチルスルファニル-プロピル-アミドを得た。工程52-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-3-メチルスルファニル-プロピル-アミド102mg,0.226ミリモルを0.9mLのTHFに溶かした。0.9mLのH2Oに溶かしたオキソン0.418g,0.682ミリモルの溶液をゆっくり加えて、この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応物へ酢酸エチルと水を加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、80mg73の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-メタンスルホニル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。工程62-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸3-メタンスルホニル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド。2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-メタンスルホニル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例1、工程5に概説した手順に従って製造した。MS351mp20602080。実施例13.2-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド0.15g,0.33ミリモルを3.3mLのジメチルスルホキシドに溶かしてから、アルゴンガスでパージした。炭酸カリウム0.113g,0.82ミリモル、3,3-ジメチルピロリジン0.16g,1.64ミリモル、DL-プロリン11mg,0.098ミリモル、そして次いでヨウ化銅I9mg,0.049ミリモルを加えた。この反応物を密封して、100°Cの油浴中で16時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、有機層を酢酸エチルでもう1回抽出した。次いで、合わせた有機層を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。生じる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、130mg83の2-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。476。工程22-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド0.13g,0.27ミリモルを1.3mLのメタノールに溶かした。次いで、1.7mLの6MHCl水溶液をゆっくり加えてから、この反応物をヒートブロックにおいて90°Cで30分間撹拌した。この反応物を冷やし、重炭酸ナトリウム溶液を加えてから、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生じる残渣を10mLのエタノールに再び溶かして、酢酸ナトリウム0.73g,5.4ミリモルを加えた。この反応物を60°Cで16時間撹拌した。冷却後、水を加えて、この溶液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、51mg54の2-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。MS346mp22302250;元素分析:計算値C6959H788N2027,実測値C6922H770N2007。実施例14.2-ジメチルアミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド3,3-ジメチルピロリジンにジメチルアミン塩酸塩を代用して、実施例13に概説した手順に従って製造した。MS292mp22202240。実施例15.2-ピロリジン-1-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド3,3-ジメチルピロリジンにピロリジンを代用して、実施例13に概説した手順に従って製造した。MS318mp22002220。実施例16.2-フェニルアミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド3,3-ジメチルピロリジンにアニリンを代用して、実施例13に概説した手順に従って製造した。MS340mp28002820。実施例17.2-メチルカルバモイルメチル-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程13,3-ジメチルピロリジンに2-アミノ-N-メチルアセトアミドを代用して、実施例13、工程1に概説した手順に従って、2-メチルカルバモイルメチル-アミノ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。工程22-メチルカルバモイルメチル-アミノ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド90mg,0.193ミリモルを2mLのTHF中1Mフッ化テトラブチルアンモニウムに溶かした。この溶液を60°Cで24時間撹拌した。この反応物を冷やした後で、重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この反応物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーアンモニア/メタノール/ジクロロメタンによって精製して、15mg21の2-メチルカルバモイルメチル-アミノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。MS335mp27002750。実施例18.2-トリフルオロメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド0.5g,1.08ミリモルを5mLのジクロロメタンに溶かした。N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.5ml,8.7ミリモルを加えて、この反応物を氷浴中で冷やした。塩化2-トリメチルシリルエトキシメチル0.39ml,2.18ミリモルをゆっくり加えて、この反応物を室温で16時間撹拌した。希HCl水溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.6g93の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2-ジメチル-3-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ-プロピル]-アミドを得た。工程22-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2-ジメチル-3-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ-プロピル]-アミド0.18g,0.306ミリモルを0.6mLのN,N-ジメチルアセトアミドに溶かした。この溶液をアルゴンガスでパージしてから、氷浴中で冷やした。銅116mg,1.83ミリモルとジブロモジフルオロメタン0.113ml,1.22ミリモルを加えて、この反応容器を密封して、100°Cで16時間撹拌した。冷却後、この反応物へ重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルを加えた。層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、41mg23の2-トリフルオロメチル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2-ジメチル-3-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ-プロピル]-アミドを得た。577。工程32-トリフルオロメチル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2,2-ジメチル-3-2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ-プロピル]-アミド41mg,0.071ミリモルを0.4mLのメタノールに溶かした。次いで、0.5mLの6MHCl水溶液をゆっくり加えて、この反応物をヒートブロックにおいて90°Cで45分間撹拌した。この反応物を冷やし、重炭酸ナトリウム溶液を加えてから、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/ジクロロメタンによって精製して、15.7mg70の2-トリフルオロメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。MS317mp22102230。実施例19.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-メトキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1において3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オールに2-メトキシ-2-メチルプロピルアミンを代用して、実施例12、工程1~2及び6に概説した手順に従って製造した。MS289mp25902620。実施例20.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に2,2-ジメチル-3-メトキシプロピルアミンを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。303mp23002320。実施例21.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ジシクロプロピルメチル-アミド工程1において3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オールにジシクロプロピルメチルアミン塩酸塩を代用して、実施例12、工程1~2及び6に概説した手順に従って製造した。MS297mp22402260。実施例22.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1R-tert-ロイシノール0.23g,1.96ミリモルと二炭酸ジtert-ブチル0.85g,3.9ミリモルを10mLのジクロロメタンに溶かして、3日間撹拌した。次いで、HCl水溶液と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.38g88のR-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程2R-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.38g,1.74ミリモルを17mLのアセトニトリルとヨードメタン1.6ml,26.1ミリモルに溶かしてから、酸化銀0.65g,2.78ミリモル;OrgSynCollVolVIIp386にあるように製造を加えた。この反応フラスコを覆って光を遮って、この反応物を還流で24時間加熱した。さらなるヨードメタン6.4ml及び酸化銀0.65gを少量ずつ加えて、この反応が標準的な逆相LC/MSによって完了していると判定されるまで、さらなる加熱を続けた。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.28g69のR-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程3R-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.28g,1.2ミリモルを6mLのジクロロメタンに溶かしてから、氷浴中で冷やした。4mLのトリフルオロ酢酸を加えて、この反応物を室温まで撹拌した。この反応溶液を蒸発させてR-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピルアミントリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程41-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩にR-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピルアミントリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS317mp26502700。実施例23.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-メトキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドR-tert-ロイシノールにS-tert-ロイシノールを代用して、実施例22に概説した手順に従って製造した。MS317mp26802700。実施例24.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロヘキシル-プロピル-アミド工程12-メチル-2-プロパンスルフィンアミド5.0g,41.2ミリモル、シクロヘキサンカルボキサルデヒド9.9ml,82.5ミリモル、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム0.52g,2.06ミリモル、及び25gの硫酸マグネシウムをフラスコ中で70mLのジクロロメタンと合わせた。この反応混合物を16時間撹拌してから珪藻土に通して濾過した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィージエチルエーテル/ヘキサンによって精製して、7.79g87の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロヘキシル-メチリデンアミドを得た。工程22-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロヘキシル-メチリデンアミド0.5g,2.3ミリモルを12mLのジエチルエーテルに溶かした。この反応溶液を-40°Cへ冷やして、エチルマグネシウムブロミドエーテル中3M,1.5ml,4.5ミリモルを滴下して、この反応物を25°Cまで撹拌した。塩化アンモニウム溶液と、次いで酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、0.45g85の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロヘキシル-プロピル-アミドを得た。工程32-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロヘキシル-プロピル-アミド0.45g,1.95ミリモルを1mLのメタノールに溶かして、1mLの1,4-ジオキサン中4MHClを加えた。この反応溶液を30分間撹拌した。この溶液へジエチルエーテルを加えて、この反応溶媒を一部蒸発させると、沈殿の生成を生じた。この固形物を濾過し、ヘキサンで濯いで乾燥させて、200mg57の1-シクロヘキシル-プロピル-アミン塩酸塩を得た。工程41-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に1-シクロヘキシル-プロピルアミン塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロヘキシル-プロピル-アミドを製造した。MS327mp20802100;元素分析:計算値C6991H803N1716実測値C6957H796N1697。実施例25.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシル-シクロプロピル-メチル-アミド工程2においてエチルマグネシウムブロミドにシクロプロピルマグネシウムブロミドを代用して、実施例24に概説した手順に従って製造した。MS339mp17401760元素分析:計算値C7098H774N1655実測値C7068H754N1646。実施例26.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1R-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル実施例22、工程1;0.157g,7.2ミリモルを2mLのテトラヒドロフランに溶かした。トリエチルアミン0.13ml,0.935ミリモルを加えて、この反応物を氷浴中で冷やした。塩化メタンスルホニル0.073ml,0.935ミリモルをゆっくり加えて、この反応物を25°Cまで16時間にわたり撹拌した。ジクロロメタンと水を加えて、層を分離させた。水層をジクロロメタンでもう1回抽出してから、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、0.21g83のメタンスルホン酸R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルエステルを入手した。工程2メタンスルホン酸R-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3-ジメチル-ブチルエステル0.21g,0.71ミリモルを2mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶かした。砕いたシアン化ナトリウム104mg,2.13ミリモルを加えて、この混合物を35°Cで4日間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機層を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.1g62のS-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程3S-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.1g,0.44ミリモルを氷浴中で冷やして、冷たい1,4-ジオキサン中4MHClを加えて、このエステルを溶かした。1時間後、この反応溶液を注意深く蒸発させてS-3-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタンニトリル塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程41-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩にS-3-アミノ-4,4-ジメチル-ペンタンニトリル塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS312mp25802600。実施例27.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シアノメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドR-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルにS-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを代用して、実施例26に概説した手順に従って製造した。312mp25902610。実施例28.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-1-トリフルオロメチル-プロピル-アミド工程13,3,3-トリフルオロアラニン酸メチル塩酸塩1.0g,5.16ミリモルを26mLのジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン0.72ml,5.16ミリモルを加えて、この反応物を氷浴中で冷やした。二炭酸ジtert-ブチル2.2g,10.3ミリモルをゆっくり加えて、この反応物を18時間撹拌した。酢酸エチルと塩化アンモニウム溶液を加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた.蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸メチルエステルを得た。工程22-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸メチルエステル0.16g,,0.55ミリモルを5mLのテトラヒドロフランに溶かしてから、氷浴中で冷やした。この溶液へ塩化メチルマグネシウムエーテル中3.0M,0.73ml,2.18ミリモルを滴下してから、16時間撹拌した。この反応物へ塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでもう1回抽出して、合わせた有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムでの乾燥と蒸発によって、0.11gの2-ヒドロキシ-2-メチル-1-トリフルオロメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。工程32-ヒドロキシ-2-メチル-1-トリフルオロメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.11g,0.43ミリモルを氷浴中で冷やして、冷たい1,4-ジオキサン中4MHClを加えて、このエステルを溶かした。1時間後、この反応溶液を注意深く蒸発させて3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程41-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に3-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-2-メチル-1-トリフルオロメチル-プロピル-アミドを製造した。MS343mp25802600。実施例29.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1S-アミノ-シクロヘキシル-酢酸塩酸塩1.0g,5.16ミリモルを17mLの2:11,4-ジオキサン:水に溶かして、氷浴中で冷やした。この反応溶液へ水酸化ナトリウム溶液10.4mLの1M水溶液に続いて固体の重炭酸ナトリウム0.43g,5.16ミリモルをゆっくり加えた。二炭酸ジtert-ブチル1.68g,7.74ミリモルを加えて、この反応混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を一部蒸発させてから、酢酸エチルと水に取って、重硫酸カリウム溶液でpH2へ酸性化した。層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、1.52gの粗製のS-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸とした。工程2S-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸1.52g,5.16ミリモルを39mLのトルエンと11mLのメタノールに溶かした。トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2.0M,12.9ml,25.8ミリモルをゆっくり加えて、この反応混合物を16時間撹拌した.この反応物を蒸発させて固形物として、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、1.26g79のS-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸メチルエステルを得た。工程32-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸メチルエステルにS-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル-酢酸メチルエステルを代用して、実施例28、工程2~4に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドを製造した。MS357mp25102530。実施例30.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-シアノ-シクロプロピル-エチル-アミド工程12-メチル-2-プロパンスルフィンアミドにR-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを代用して、そしてシクロヘキサンカルボキサルデヒドにシクロプロパンカルバルデヒドを代用して、実施例24、工程1のようにR-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロプロピル-メチリデンアミドを製造した。工程2R-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロプロピル-メチリデンアミド0.3g,1.73ミリモルを17mLのテトラヒドロフランに溶かした。フェノール酸テトラブチルアンモニウム0.58g,1.73ミリモル、BullChemSocJpn2003762191にあるように製造を加えて、この反応溶液をドライアイス/アセトン浴で冷やした。トリメチルシリルアセトニトリル0.356ml,2.6ミリモルを滴下して、この反応物をその浴中で2時間撹拌した。この反応溶液へ塩化アンモニウム溶液をほぼ0°Cで加えた。酢酸エチルとさらに水を加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.14g38のR-N-R-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得た。工程32-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロヘキシル-プロピル-アミドにR-N-R-2-シアノ-1-シクロプロピルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを代用して、実施例24、工程3~4のように2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-シアノ-シクロプロピル-エチル-アミドを製造した。MS296αD23。実施例31.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1-シクロプロピル-エチル-アミドR-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドにS---t-ブチルスルフィンアミドを代用して、実施例30に概説した手順に従って製造した。MS296αD237mp23002320。実施例32.工程1Boc-D-アラニンメチルエステル5.00g,24.6ミリモルのTHF100mL溶液へ0°CでメチルマグネシウムブロミドEt2O中3.0M,28.7mL,86.1ミリモルをゆっくり加えた。生じる白色のスラリーを0°Cで1時間、次いで室温で2時間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、H2Oで希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して、4.93g99のR-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の粘稠なオイルとして得た。工程2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル4.93g,24.2ミリモルを1.0MHCl150mLに溶かして、50°Cで4時間撹拌した。濃縮によって、4.01gのR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩を薄褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3フラスコ中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3.25g,8.74ミリモル、R-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩3.05g,21.9ミリモル、EDC3.85g,20.1ミリモル、及びHOBt2.72g,20.1ミリモルを合わせた。次いで、DMF50mLに続いてi-Pr2NEt4.87mL,28.0ミリモルを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから減圧下に濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、2.40g60の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを黄色の固形物として得た。工程4圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド120mg,0.26ミリモルと1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル70mg,0.32ミリモルをDME2.0mLに溶かした。K2CO3水溶液2.0M,0.39mL,0.78ミリモルとPdPPh3415mg,0.013ミリモルを加えて、この混合物をN2の穏やかな流れで15分間脱気した。次いでこの管を密封して、90°Cで3時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、H2Oで反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、111mg90の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピルアミドを薄黄色のフォームとして得た。工程52-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドのCH2Cl22.25mL溶液へTFA0.75mLを加えた。この反応混合物を2.5時間撹拌して濃縮した。残渣をCH2Cl23.75mLに溶かし、エチレンジアミン0.75mL,11.2ミリモルを加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2によって精製して、59mg74の2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを薄黄色の粉末として得た。MS343mp27002720。実施例33.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例32、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS329mp28502880。実施例34.2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルにチオフェン-2-ボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例32、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS331mp27202750。実施例35.2-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルボロン酸ピナコールエステルを代用して、実施例32、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS331。実施例36.2-チアゾール-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド120mg,0.26ミリモルと2-トリブチルスタンニルチアゾール0.10mL,0.32ミリモルをDMF2.0mLに溶かした。PdPPh3415.2mg,0.013ミリモルとヨウ化銅I10.0mg,0.052ミリモルを加えてこの管を密封して、80°Cで1.5時間加熱した。この反応混合物を冷やして濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2によって精製して、125mgの2-チアゾール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを茶褐色の粘稠なオイルとして得た。工程22-チアゾール-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド。2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドに2-チアゾール-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例32、工程5に概説した手順に従って製造した。MS332。実施例37.2-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド2-トリブチルスタンニルチアゾールに2-トリブチルスタンニルピリジンを代用して、実施例36に概説した手順に従って製造した。MS326。実施例38.2-シアノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1マイクロ波管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド250mg,0.55ミリモル、シアン化亜鉛97mg,0.82ミリモル、及びPdPPh34191mg,0.165ミリモルをDMF5.0mLに合わせて、140°Cで15分間加熱した。この反応混合物を蒸発させて、SiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘプタンによって直接精製して、186mg84の2-シアノ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを黄色のペーストとして得た。工程22-シアノ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド。2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドに2-シアノ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例32、工程5に概説した手順に従って製造した。MS274。実施例39.2-シクロペント-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程3においてR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩にS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩TetrahedronAsymmetry19956671を代用して、そして工程4において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルにシクロペンテン-1-イルボロン酸を代用して、実施例32、工程3~5に概説した手順に従って製造した。MS315。実施例40.2-シクロペンチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド2-シクロペント-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド実施例39より、40psiの水素雰囲気下の10パラジウム担持カーボンで24時間の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとWhatmanシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルでの摩砕によって精製した。MS317。実施例41.2-イソプロペニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程3においてR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩にS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩TetrahedronAsymmetry19956671を代用して、そして工程4において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに2-イソプロペニル-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランを代用して、実施例32、工程3~5に概説した手順に従って製造した。MS289。実施例42.2-イソプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド2-イソプロペニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド実施例41より、40psiの水素雰囲気下の10パラジウム担持カーボンで一晩の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとWhatmanシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。MS291。実施例43.2-シクロヘクス-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程3においてR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩にS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩TetrahedronAsymmetry19956671を代用して、そして工程4において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルにシクロヘキセン-1-イルボロン酸を代用して、実施例32、工程3~5に概説した手順に従って製造した。MS329。実施例44.2-シクロヘキシル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド2-シクロヘクス-1-エニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドより、50psiの水素雰囲気下の10パラジウム担持カーボンで48時間の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとWhatmanシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルからの結晶化によって精製した。MS331。実施例45.2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程3においてR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩にS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩TetrahedronAsymmetry19956671を代用して、そして工程4において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに4,4,5,5-テトラメチル-2-チオフェン-2-イル-[1,3,2]ジオキサボロランを代用して、実施例32、工程3~5に概説した手順に従って製造した。工程4で使用した触媒はPddppfCl2であって、溶媒はトルエンであった。MS331。実施例46.2-2-メチル-ピリジン-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド塩酸塩工程3においてR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩にS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩TetrahedronAsymmetry19956671を代用して、そして工程4において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジンを代用して、実施例32、工程3~5に概説した手順に従って製造した。工程4で使用した触媒はPd2dba3であって、溶媒はトルエンであった。この遊離塩基を沸騰ジオキサンに溶かして、それをジオキサン中4MHClで処理することによって、塩酸塩を製造した。MS340。実施例47.2-6-メチル-ピリジン-3-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド塩酸塩工程3においてR-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩にS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩TetrahedronAsymmetry19956671を代用して、そして工程4において1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルに2-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジンを代用して、実施例32、工程3~5に概説した手順に従って製造した。工程4で使用した触媒はPd2dba3であって、溶媒はトルエンであった。この遊離塩基を沸騰ジオキサンに溶かして、それをジオキサン中4MHClで処理することによって、塩酸塩を製造した。MS340。実施例48.2-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1R-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩に3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オールを代用して、実施例32、工程3に概説した手順に従って、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。工程2圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド250mg,0.55ミリモル、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム110mg,0.83ミリモル、炭酸セシウム627mg,1.90ミリモル、PddppfCl222mg,0.03ミリモル、THF1.8mL、及び水0.2mLを合わせた。この管をアルゴンでパージし、密封して、85°Cで一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製の残渣を25~50EtOAc/ヘキサンで溶出させるSiO2クロマトグラフィーによって精製して、157mg71の5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-2-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。工程32-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドに5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-2-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例32、工程5に概説した手順に従って、2-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS275。実施例49.2-エチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド2-ビニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドより、50psiの水素雰囲気下の10パラジウム担持カーボンで一晩の処理によって製造した。この反応混合物をセライトとWhatmanシリンジフィルターに通して濾過して、生成物を酢酸エチルでの摩砕によって精製した。MS277。実施例50.2-2,2-ジメチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1R-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩に3-アミノ-2,2-ジメチル-プロパン-1-オールを代用して、実施例32、工程3に概説した手順に従って、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。工程2圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド100mg,0.22ミリモル、2,2-ジメチル-シクロプロピル-トリフルオロホウ酸カリウム58mg,0.33ミリモル、炭酸セシウム251mg,0.77ミリモル、PddppfCl218mg,0.02ミリモル、THF0.75mL、及び水0.25mLを合わせた。この管をアルゴンでパージし、密封して100°Cで一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製の残渣を25~50EtOAc/ヘキサンで溶出させるSiO2クロマトグラフィーによって精製して、63mg64の2-2,2-ジメチル-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを得た。工程3エチレンジアミンに1N水酸化ナトリウムを代用して、実施例32、工程5に概説した手順に従って、2-2,2-ジメチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS317mp26102630。実施例51.2-トランス-2-メチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1トランス-1-プロペン-1-イルボロン酸1.0g,11.6ミリモル、ピナコール1.5g,12.8ミリモル及び硫酸マグネシウム0.7g,5.8ミリモルのジエチルエーテル23mL溶液を室温で1時間撹拌してから濃縮して4,4,5,5-テトラメチル-2-E-プロペニル-[1,3,2]ジオキサボロランを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程24,4,5,5-テトラメチル-2-E-プロペニル-[1,3,2]ジオキサボロラン1.9g,11.6ミリモル、工程1からの粗製物のトルエン11.6mL溶液へ窒素下にジエチル亜鉛トルエン中1.1M,10.5mL,11.6ミリモルに続いてジヨードメタン1.3mL,16.2ミリモルを注意深く加えた。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌した。追加のジエチル亜鉛トルエン中1.1M,10.5mL,11.6ミリモル及びジヨードメタン1.3mL,16.2ミリモルを加えて、加熱を一晩続けた。この反応物を冷やして、1.0MHCl25mLに続いて飽和NaHCO3100mLを加えた。この反応物を濾過して、濾液をジエチルエーテル2xで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、4,4,5,5-テトラメチル-2-トランス-2-メチル-シクロプロピル-[1,3,2]ジオキサボロランを得た。純度は、NMRによって80であると判定されて、この単離した生成物をさらに精製せずに使用した。工程34,4,5,5-テトラメチル-2-トランス-2-メチル-シクロプロピル-[1,3,2]ジオキサボロラン2.0g,11ミリモル、工程2からの粗製物のMeOH40mL溶液へKHF26.0g,77ミリモルの水7.7ミリモル溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をアセトニトリル3xで抽出した。合わせた有機物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過によって採取し、ジエチルエーテルで濯いだ。787mg44,3工程のカリウムトランス-1-トリフルオロボラート-2-メチルシクロプロパンを単離すると、これは、NMR分析によって80純粋であると判定された。主要な不純物は、類似のアルケンであった。さらに精製せずに使用した。工程42,2-ジメチル-シクロプロピル-トリフルオロホウ酸カリウムにカリウムトランス-1-トリフルオロボラート-2-メチルシクロプロパンを代用して、実施例50、工程2に概説した手順に従って、2-トランス-2-メチル-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。工程5エチレンジアミンに1N水酸化ナトリウムを代用して、実施例32、工程5に概説した手順に従って、2-トランス-2-メチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS303。実施例52.2-シス-2-メチル-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピル-アミドトランス-1-プロペン-1-イルボロン酸にシス-1-プロペン-1-イルボロン酸を代用して、実施例51に概説した手順に従って製造した。MS303。実施例53.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩にR-1,2,2-トリメチルプロピルアミンを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS287mp29803000。実施例54.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.20g,0.59ミリモルのCH2Cl25mL溶液へEDC0.14g,0.72ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.088g,0.72ミリモル、及びイソプロピルアミン0.042g,0.72ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー30EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.18g81の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドをオイルとして得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド0.18g,0.48ミリモルのCH2Cl25mL溶液へトリフルオロ酢酸1.0mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をMeOH10mLに溶かして、H2O2mLとEt3N2mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー2MeOH/CH2Cl2によって精製して、0.0.75g64の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを白色の固形物として得た。MS245mp3000。実施例55.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミドイソプロピルアミンに2-アミノ-1-メトキシプロパンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS275mp23802400。実施例56.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル-アミドイソプロピルアミンに4-アミノ-4-メチル-ペンタン-2-オールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS303mp23002320。実施例57.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノエチル-アミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.26g,0.77ミリモルのCH2Cl210mL溶液へトリフルオロ酢酸1.5mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をMeOH10mLに溶かして、H2O1mLとEt3N2mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮して高真空下に乾燥させて2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程22-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.156g,0.77ミリモル、工程1からの粗製物のCH2Cl210mL溶液へEDC0.176g,0.92ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.11g,0.92ミリモル、及び3-アミノプロピオニトリル0.065g,0.92ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで希釈して、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣を50EtOH/Et2Oで摩砕して、0.059g30の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-エチル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS256mp23602380。実施例58.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シアノメチル-アミド3-アミノプロピオニトリルにアミノアセトニトリルを代用して、実施例57に概説した手順に従って製造した。MS242mp24002420。実施例59.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-シアノプロピル-アミド3-アミノプロピオニトリルに4-アミノブタンニトリルを代用して、実施例57に概説した手順に従って製造した。MS270mp23202340。実施例60.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-エチル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンにS-3-アミノ-2-メチル-ペンタン-2-オール塩酸塩を代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS303mp22902310。実施例61.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンに3-アミノ-3-メチル-ブタン-1-オールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS289mp25002520。実施例62.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンにS-tert-ロイシノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS303mp25902610。実施例63.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル-アミド3-アミノプロピオニトリルに2-アミノ-1,3-プロパンジオールを代用して、実施例57に概説した手順に従って製造した。MS277mp25502567。実施例64.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ヒドロキシメチル-2,2-ジメチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンにR-tert-ロイシノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS303mp27002730。実施例65.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンにD-バリノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS289mp25002530。実施例66.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-アミドイソプロピルアミンにL-アラニノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS261mp27402760。実施例67.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-ヒドロキシメチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンにR---2-アミノ-1-ブタノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS275mp25002530。実施例68.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロヘキシルエチル-アミドイソプロピルアミンにR---1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS313mp25302550。実施例69.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド工程13-ヒドロキシ-3-メチル-2-ブタノン1.9g,18.6ミリモル及びEt3N3.9mL,27.9ミリモルのCH2Cl220mL溶液へ0°Cで塩化メタンスルホニル1.6mL,20.5ミリモルのCH2Cl210mL溶液を加えた。室温で2時間撹拌してから水へ注いで、CH2Cl2で抽出した。この有機物を10HCl水溶液と5NaHCO3水溶液でで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮して、1.8g54のメタンスルホン酸1,1-ジメチル-2-オキソ-プロピルエステルを白色の固形物として得た。工程2メタンスルホン酸1,1-ジメチル-2-オキソ-プロピルエステル1.8g,10ミリモルのDMSO10mL溶液へNaCN1.47g,30ミリモルを加えた。この反応混合物を45°Cで一晩を撹拌してから水で反応停止させて、ジエチルエーテル2xで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮して0.52g25の2,2-ジメチル-3-オキソ-ブチロニトリルをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32,2-ジメチル-3-オキソ-ブチロニトリル0.52g,4.72ミリモルのMeOH10mL溶液へ酢酸アンモニウム3.64g,47.2ミリモルとNaCNBH30.296g,4.72ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で5日間撹拌してから0°Cへ冷やして、濃HClでpH=2までゆっくり処理して、室温で15分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。水層を濃NH4OHで塩基性pH=10にしてから、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮して、0.031g6の3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリルをオイルとして得た。工程4イソプロピルアミンに3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリルを代用して、実施例54に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを製造した。MS298mp29502970。実施例70.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1JAmChemSoc19881101539に報告された手順に従って、2,2-ジメチル-3-オキソ-酪酸エチルエステルを製造した。工程22,2-ジメチル-3-オキソ-酪酸エチルエステル0.74g,4.67ミリモルのMeOH10mL溶液へ酢酸アンモニウム3.61g,46.7ミリモルとNaCNBH30.29g,4.67ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから0°Cへ冷やして、濃HClでpH=2までゆっくり処理して、室温で15分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を水で希釈して、CH2Cl2で抽出した。水層を濃NH4OHで塩基性pH=10にしてから、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮して0.18g24の3-アミノ-2,2-ジメチル-酪酸エチルエステルをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程33-アミノ-2,2-ジメチル-酪酸エチルエステル0.18g,1.1ミリモルの乾燥THF3mL溶液へ-78°CでLiAlH4THF中1.0M,1.2mL,1.2ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて2時間撹拌してから水で反応停止させて、CH2Cl2で抽出した。この有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して0.85g66の3-アミノ-2,2-ジメチル-ブタン-1-オールをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4イソプロピルアミンに3-アミノ-2,2-ジメチル-ブタン-1-オールを代用して、実施例54に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを製造した。MS303mp22802700。実施例71.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミドイソプロピルアミンにS--2-アミノブタンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS259mp28002820。実施例72.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-メチル-プロピル-アミド工程1N-Boc-L-バリンメチルエステル1.5g,6.49ミリモルのTHF10mL溶液へ0°CでメチルマグネシウムブロミドEt2O中3.0M,9.3mL,27.9ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、CH2Cl22xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して1.71gのS-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2S-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.71g,工程1からの粗製物を塩化水素MeOH中1.0M,20mL,20ミリモルに溶かした。この溶液を室温で一晩撹拌してから濃縮し、Et2Oで薄めて高真空下に乾燥させて1.42gのS-3-アミノ-2,4-ジメチル-ペンタン-2-オール塩酸塩を淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸100mg,0.30ミリモルのCH2Cl23mL溶液へトリフルオロ酢酸1mLを加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をDMF5mLに溶かして、S-3-アミノ-2,4-ジメチル-ペンタン-2-オール塩酸塩100mg,0.36ミリモル、BOP160mg,0.36ミリモル、及びEt3N0.21mL,1.5ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからEtOAcで希釈して、NaHCO33x水溶液と塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮した。残渣を0~100EtOAc/ヘキサンで溶出させるSiO2クロマトグラフィーによって精製して、35mg37の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-メチル-プロピル-アミドを白色の固形物として得た。MS317mp23202340。実施例73.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2-ジメチル-プロピル-アミドS-3-アミノ-2,4-ジメチル-ペンタン-2-オール塩酸塩にS--3-メチル-2-ブチルアミンを代用して、実施例72、工程3に概説した手順に従って製造した。MS273mp28102830。実施例74.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドN-Boc-L-バリンメチルエステルにN-Boc-D-アラニンメチルエステルを代用して、実施例72に概説した手順に従って製造した。MS289mp26902710。実施例75.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-エチル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドN-Boc-L-バリンメチルエステルにR-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステルを代用して、実施例72に概説した手順に従って製造した。MS303mp21802220。実施例76.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-アミドS-3-アミノ-2,4-ジメチル-ペンタン-2-オール塩酸塩に2-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを代用して、実施例72、工程3に概説した手順に従って製造した。MS275mp29302950。実施例77.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-ペンチル]-アミドN-Boc-L-バリンメチルエステルにN-Boc-L-ノルロイシンメチルエステルを代用して、実施例72に概説した手順に従って製造した。MS331mp17001720。実施例78.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミドイソプロピルアミンに1-シクロプロピル-エチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS271mp26902720。実施例79.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-エチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンに1-エチルプロピルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS273mp24502460。実施例80.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-ジメチルアミノ-1-メチル-エチル-アミドイソプロピルアミンに1-ジメチルアミノ-2-プロピルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS288mp22502290。実施例81.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシルエチル-アミドイソプロピルアミンにS--1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS313mp24602490。実施例82.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル-アミドイソプロピルアミンにD-アラニノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS261mp26502680。実施例83.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-ヒドロキシメチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンにS--2-アミノ-1-ブタノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS275mp25002520。実施例84.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルアミドイソプロピルアミンに塩酸メチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS217mp28302860。実施例85.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2,2-ジメチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンに2,2-ジメチル-プロピルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。MS273。実施例86.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-アミド工程1テトラヒドロ-2-オキソ-3-フラニル-カルバミン酸tert-ブチル2.1g,10.4ミリモルのTHF12mL溶液へ0°CでメチルマグネシウムブロミドEt2O中3.0M,14.5mL,43.5ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水で注意深く反応停止させた。この混合物をCeliteに通して濾過し、CH2Cl2で濯いだ。濾液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して1.65g68の2-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2マイクロ波バイアル中で、2-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル100mg,0.43ミリモルをヘキサフルオロイソプロパノール5mLに溶かした。このバイアルを密封して、マイクロ波照射下に150°Cで1時間加熱した。溶媒を真空で除去して83mgの3-アミノ-4-メチル-ペンタン-1,4-ジオールを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3イソプロピルアミンに3-アミノ-4-メチル-ペンタン-1,4-ジオールを代用して、実施例54に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[2-ヒドロキシ-1-2-ヒドロキシ-エチル-2-メチル-プロピル]-アミドを製造した。MS319mp19501980。実施例87.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチル]-アミド工程1イソプロピルアミンにS-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチルアミンを代用して、実施例54、工程1に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチル]-アミドを製造した。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチル]-アミド230mg,0.54ミリモルのMeOH9mL溶液へ6MHCl水溶液2mLを加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌してから80°Cで一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして、K2CO32gを加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣を水で希釈して、EtOAcで抽出した。MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで摩砕して、130mg81の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1H-ピラゾール-3-イル-エチル]-アミドを得た。MS297。実施例88.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-フェニル-エチル-アミドイソプロピルアミンにR--1-フェニルエチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。工程2において、MeOH、H2O、及びEt3Nに1.0MNaOHとTHFを代用した。MS307mp27802800。実施例89.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-フェニル-エチル-アミドイソプロピルアミンにS---1-フェニルエチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。工程2において、MeOH、H2O、及びEt3Nに1.0MNaOHとTHFを代用した。MS307mp27202740。実施例90.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-ブチル-アミドイソプロピルアミンに4-アミノ-2-ブタノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。工程2において、MeOH、H2O、及びEt3Nに1.0MNaOHとTHFを代用した。MS275mp22802300。実施例91.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドイソプロピルアミンに3-アミノ-2-メチル-1-プロパノールを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。工程2において、MeOH、H2O、及びEt3Nに1.0MNaOHとTHFを代用した。MS275mp25202540。実施例92.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-ピリジン-2-イル-エチル-アミドイソプロピルアミンに1-ピリジン-2-イル-エチルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って製造した。工程2において、MeOH、H2O、及びEt3Nに1.0MNaOHとTHFを代用した。MS308mp21702190。実施例93.2-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1THF1mL中の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルエステル105mg,0.27ミリモルをPdPPh3416mg,0.014ミリモルに加えた。この反応混合物をアルゴンで脱気してから、2-ピリジル亜鉛ブロミドTHF中0.5M,1.35mL,0.675ミリモルを加えた。この反応混合物を50°Cで一晩加熱した。室温へ冷やし、NaHCO3水溶液で反応停止させて、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー1~10MeOH/CH2Cl2によって精製して、いくらかのマイナー不純物を含有する、120mgの2-ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルエステルを黄色のオイルとして得た。工程22-ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸メチルエステル120mg,0.27ミリモルのTHF2.5mL溶液へ1.0MNaOH水溶液1.0mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を1.0MHCl水溶液でpH=7へ中和した。生じる沈殿を濾過によって採取してから10MeOH/CH2Cl2に溶かし、乾燥させて濃縮して、65mgの2-ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を黄色のオイルとして得た。工程32-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-ピリジン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、そしてイソプロピルアミンにS-1,2,2-トリメチル-プロピルアミンを代用して、実施例54に概説した手順に従って、2-ピリジン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを製造した。工程2において、MeOH、H2O、及びEt3Nに1.0MNaOHとTHFを代用した。MS324mp3000。実施例942-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1シクロプロパンカルボキサルデヒドより、US6191306に概説される手順に従って、S-シクロプロピル-S-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸を製造した。工程2S-シクロプロピル-S-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸0.50g,2.28ミリモルのMeOH20mL懸濁液へ氷浴を使用して温度を周期的に調節しながら、トリメチルシリルジアゾメタンEt2O中2.0M,5.0mL,10ミリモルをゆっくり加えた。この均質な反応混合物を室温で1時間撹拌してからNaHCO3水溶液へ注いで、CH2Cl23xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して0.42g79のS-シクロプロピル-S-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸メチルエステルを橙色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3S-シクロプロピル-S-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸メチルエステル0.42g,1.8ミリモルのTHF8mL溶液へ0°CでメチルマグネシウムブロミドEt2O中3.0M,1.5mL,4.5ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで1時間撹拌してからNH4Cl水溶液で反応停止させ、水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.25g60のS-1-シクロプロピル-2-メチル-1-S-1-フェニル-エチルアミノ-プロパン-2-オールを淡黄色のオイルとして得た。工程4S-1-シクロプロピル-2-メチル-1-S-1-フェニル-エチルアミノ-プロパン-2-オール0.25g,1.07ミリモルのMeOH8mL溶液へ20PdOH2担持カーボン30mgを加えた。この反応混合物をH21気圧、バルーン下に18時間撹拌してからCeliteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して0.16gのS-1-アミノ-1-シクロプロピル-2-メチル-プロパン-2-オールを薄黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程5フラスコ中で、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸150mg,0.74ミリモル、S-1-アミノ-1-シクロプロピル-2-メチル-プロパン-2-オール115mg,0.89ミリモル、EDC155mg,0.81ミリモル、及びHOBt109mg,0.81ミリモルを合わせた。次いで、DMF2mLに続いてi-Pr2NEt0.19mL,1.11ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、30mg13の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドを白色の固形物として得た。MS315mp23802400。実施例95.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミド工程1N-Boc-D-シクロプロピルグリシン0.50g,2.32ミリモルのMeOH20mL溶液へ0°CでトリメチルシリルジアゾメタンEt2O中2.0M,5.0mL,10ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、少量の酢酸で反応停止させて濃縮して0.56gのBoc-D-シクロプロピルグリシンメチルエステルを無色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2N-Boc-D-シクロプロピルグリシン酸メチルエステル0.56g,2.32ミリモルのTHF10mL溶液へ0°Cでメチルマグネシウムブロミドジエチルエーテル中3.0M,2.7mL,8.1ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで1時間撹拌してから飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、次いでEtOAc2xで抽出した。合わせた有機物を水と塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣を10~30EtOAc/ヘキサンで溶出させる24gSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、0.44g82のR-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。工程3丸底フラスコ中で、R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.44g,1.92ミリモルをMeOH中1.0MHCl10.0mL,10.0ミリモルに溶かした。この反応混合物を50°Cで4時間撹拌してから室温へ冷やして濃縮して、0.26g82のR-1-アミノ-1-シクロプロピル-2-メチル-プロパン-2-オール塩酸塩を淡桃色の固形物として得た。工程4フラスコ中で、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸150mg,0.74ミリモル、R-1-アミノ-1-シクロプロピル-2-メチル-プロパン-2-オール塩酸塩147mg,0.89ミリモル、EDC155mg,0.81ミリモル、及びHOBt109mg,0.81ミリモルを合わせた。次いで、DMF2mLに続いてi-Pr2NEt0.32mL,1.85ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2Oで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をH2O3xで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで摩砕して、69mg30の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-アミドを白色の固形物として得た。MS315mp23502370。実施例96.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミド工程1イソブチロニトリル0.30g,4.35ミリモルのTHF8mL溶液へ-78°CでLiHMDSTHF中1.0M,4.8mL,4.8ミリモルを加えた。この薄黄色の反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロプロピル-メト-E-イリデンアミド0.50g,2.90ミリモル[WO2008/147800に従って製造]のTHF2mL溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を-78°Cで2時間撹拌してから飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して、0.70gの2-メチルプロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミドを粘稠な無色のオイルとして得た。工程22-メチルプロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミド0.70g,2.90ミリモルのMeOH5mL溶液へ室温でジオキサン中4.0MHCl1.5mL,6.0ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌してから濃縮して、0.45g89,2工程の3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオニトリル塩酸塩を白色の固形物として得た。工程3フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸120mg,0.36ミリモル、3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオニトリル塩酸塩75mg,0.43ミリモル、HOBt54mg,0.40ミリモル、及びEDC77mg,0.40ミリモルを合わせた。次いで、DMF2mLに続いてジイソプロピルエチルアミン0.16mL,0.90ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を水3xで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー30~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、121mg74の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミドを灰白色のフォームとして得た。工程42-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミド110mg,0.24ミリモルのCH2Cl24mL溶液へTFA1mLを加えた。この黄色の反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。残渣をMeOH8mlと水1mLに再び溶かして、トリエチルアミン1mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー50~80EtOAc/ヘキサンに続いてEtOAcでの摩砕によって精製して、45mg58の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸2-シアノ-1-シクロプロピル-2,2-ジメチル-エチル-アミドを白色の固形物として得た。MS324mp23002320。実施例97.3-シクロプロピル-3-[2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル-アミノ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸工程1イソ酪酸メチル1.18g,11.5ミリモルのTHF15mL溶液へ-78°CでLiHMDSTHF中1.0M,12.7mL,12.7ミリモルを加えた。この薄黄色の反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸1-シクロプロピル-メト-E-イリデンアミド1.0g,5.8ミリモル[WO2008/147800に従って製造]のTHF5mL溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を-78°Cで2時間撹拌してから室温へ1時間にわたり温めて、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させた。この混合物を水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー30~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.15g72の3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを無色のオイルとして得た。工程23-シクロプロピル-2,2-ジメチル-3-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル1.15g,4.17ミリモルのMeOH10mL溶液へ室温でジオキサン中4.0MHCl2.1mL,8.4ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌してから濃縮して、0.81g94の3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色の固形物として得た。工程3フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸200mg,0.60ミリモル、3-アミノ-3-シクロプロピル-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩150mg,0.72ミリモル、HOBt90mg,0.66ミリモル、及びEDC127mg,0.66ミリモルを合わせた。次いで、DMF3mLに続いてジイソプロピルエチルアミン0.26mL,1.50ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物を水3xで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー30EtOAc/ヘキサンによって精製して、264mg90の3-シクロプロピル-3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルを粘稠な無色のオイルとして得た。工程43-シクロプロピル-3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル110mg,0.23ミリモルのCH2Cl24mL溶液へTFA1mLを加えた。この黄色の反応混合物を3時間撹拌してから濃縮した。残渣をCH2Cl24mLに再び溶かして、エチレンジアミン0.5mLを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから、濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー50~80EtOAc/ヘキサンによって精製して、56mg70の3-シクロプロピル-3-[2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル-アミノ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステルを白色の固形物として単離した。工程53-シクロプロピル-3-[2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル-アミノ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル56mg,0.157ミリモルの試料をMeOH1.5mL、THF1.5mL、及びH2O0.75mLに溶かした。次いで、LiOHH2O20mg,0.471ミリモルを加えて、50°Cで18時間撹拌した。室温へ冷やして濃縮した。残渣を水で希釈して、1.0MHClでpH=4へ酸性化した。この混合物をEtOAc2xで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して、54mg99の3-シクロプロピル-3-[2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル-アミノ]-2,2-ジメチル-プロピオン酸を白色の固形物として得た。MS343mp26502670。実施例98.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロペンチル-エチル-アミド1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に1-シクロペンチルエチルアミンを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS299。実施例99.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R,3S-1-シクロヘキシルメチル-3-シクロプロピル-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-アミド1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に1S,2R,3S-3-アミノ-4-シクロヘキシル-1-シクロプロピル-ブタン-1,2-ジオール[BioorgMedChemLett2005153292にあるように製造]を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS413。実施例100.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シアノ-2-メチル-プロピル-アミド1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に2-アミノ-3-メチル-ブチロニトリルを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS284。実施例101.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シアノ-シクロプロピル-メチル-アミド[R-1-1-ヒドロキシシクロペンチル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルにシアノ-シクロプロピル-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを代用して、実施例1、工程3~5に概説した手順に従って製造した。MS282。実施例102.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-メチル]-アミド工程1シクロプロパンカルボキサルデヒドより、US6191306に概説された手順に従って、R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸を製造した。工程2R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸0.50g,2.28ミリモルのMeOH20mL懸濁液へ0°Cで塩化チオニル1.66mL,22.8ミリモルをゆっくり加えた。この均質な反応混合物を室温で4時間撹拌してから、60°Cまで一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして濃縮した。残渣を水で希釈して、1.0MNaOHでpH=9とした。Et2O2xでの抽出後、この有機物をMgSO4で乾燥させて濃縮して0.37g70のR-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸メチルエステルを淡褐色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-酢酸メチルエステル0.37g,1.58ミリモルのTHF12mL溶液へ0°CでアリルマグネシウムブロミドEt2O中1.0M,5.5mL,5.5ミリモルをゆっくり加えた。生じる白色のスラリーを0°Cで1時間、次いで室温で3時間撹拌した。この反応混合物を0°Cへ冷やして、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させてからH2Oで希釈して、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー10~25EtOAc/ヘキサンによって精製して、0.37g82の4-[R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-メチル]-ヘプタ-1,6-ジエン-4-オールを無色のオイルとして得た。工程44-[R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-メチル]-ヘプタ-1,6-ジエン-4-オール0.37g,1.3ミリモルのトルエン40mL溶液へグラブス第二世代触媒0.044g,0.05ミリモルを加えた。この栗色の反応混合物を100°Cで一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して、SiO2クロマトグラフィー20~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、134mg40の1-[R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-メチル]-シクロペント-3-エノールを茶褐色のオイルとして得た。工程51-[R-シクロプロピル-R-1-フェニル-エチルアミノ-メチル]-シクロペント-3-エノール134mg,0.52ミリモルのMeOH8mL溶液へ20PdOH2担持カーボン20mgを加えた。この反応混合物をH21気圧の雰囲気下に一晩撹拌してからCeliteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して、74mg90の1-R-アミノ-シクロプロピル-メチル-シクロペンタノールを淡褐色のオイルとして得た。工程61-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に1-R-アミノ-シクロプロピル-メチル-シクロペンタノールを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-シクロプロピル-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-メチル]-アミドを製造した。MS341mp19501970。実施例103.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミド工程1N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミド5.49g,23.64ミリモルの無水THF100ml溶液をアルゴン雰囲気下に-25°Cへ冷やした。これへメチルマグネシウムブロミドの溶液22ml,66ミリモル,ジエチルエーテル中3Mを加えた。この混合物を-25°Cで1時間撹拌してから、周囲温度へ一晩温めた。この混合物を氷浴中で冷やして、1N塩酸溶液60ml,水溶液で滴下により処理した。水60mlと酢酸エチル60mlを加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。酢酸エチル相を採取して、2X120mLの水で連続的に洗浄した。水相を酢酸エチル2X80mLで逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ硫酸マグネシウム、濾過して、ロータリーエバポレーターrotovapで濃縮した。粗製の材料を、20酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートカラムに通した濾過によって精製して、4.34gのS-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。1HNMRδppm135144161428437527。工程2S-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル600mg,3.2ミリモルのテトラヒドロフラン20mL中の冷たい氷浴、0°C溶液へアルゴン下にエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中の1M溶液9.6ml,9.6ミリモルをゆっくりした滴下により加えた。この材料を0°Cで20分間撹拌してから、周囲温度へ一晩温めた。塩酸の0.5N溶液60ml,水溶液を酢酸エチル60mlと一緒に加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。酢酸エチル相を採取して、塩水60mlで洗浄した。水相を酢酸エチル2X40mlで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過した。溶媒をストリッピングして、残渣を20酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルのショートプラグに通して濾過して、630mgの1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色~褐色の半粘稠性のオイルとして得た主要なジアステレオマー:3:1混合物。218。工程31S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル620mg,3.2ミリモルの乾燥塩化メチレン4ml溶液へトリフルオロ酢酸4mlを滴下により加えた。このフラスコに蓋をして、約30分間撹拌した。揮発物質をストリッピングして、生成物をトルエン25mlに取って、溶媒をロータリーエバポレータで再びストリッピングした。これをもう1回繰り返して、残渣を機械ポンプで真空にして、生成物:2S,3S-2-アミノ-3-メチル-ペンタン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を粘稠な茶褐色~赤色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。工程4工程3からの2S,3S-2-アミノ-3-メチル-ペンタン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を実施例1、工程4に示した条件の下で2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸と反応させて、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミドを得た。工程5工程4からの2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミドを実施例1、工程5に記載した条件の下で脱保護化して、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミドを白色の結晶性固形物として得た。MS303mp24302450。実施例104.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミド工程1においてメチルマグネシウムブロミドにエチルマグネシウムブロミドを代用して、そして工程2においてエチルマグネシウムブロミドにメチルマグネシウムブロミドを代用して、実施例103に概説した手順に従って製造した。工程2の生成物は、所望される1S,2R配置が優勢である、ジアステレオマーの3:2混合物であった。最終生成物は、1S,2Sジアステレオマーを18含有した。MS303mp26202640。実施例105.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1エチルマグネシウムブロミドにアリルマグネシウムブロミドを代用して、実施例103、工程2に概説した手順に従って、1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2ジメチル-ペント-4-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造した。工程21S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2ジメチル-ペント-4-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを代用して、実施例103、工程3に概説した手順に従って、2S,3S-2-アミノ-3-メチルヘクス-5-エン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を製造した。工程32S,3S-2-アミノ-3-メチル-ペンタン-3-オールトリフルオロ酢酸塩に2S,3S-2-アミノ-3-メチルヘクス-5-エン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例103、工程4に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペント-4-エニル-アミドを製造した。工程42-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペント-4-エニル-アミド98mg,0.23ミリモルのテトラヒドロフラン2mL及びジエチルエーテル0.5mL溶液へ酢酸パラジウム5mg,触媒量を加えて、この混合物を氷浴中で冷やした。ジアゾメタン溶液6~8mL,エーテル中0.5Mを滴下して、冷やして時々振り混ぜながら、この材料を30分間放置した。時々振り混ぜながら、追加のジアゾメタン溶液4mLを加えた。10分後、この材料をCeliteのプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく濯いだ。揮発物質を蒸発させて132mgの粗製の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。工程52-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例103、工程5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。生成物を淡黄色の固形物として単離した。MS329。実施例106.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1メチルマグネシウムブロミドにアリルマグネシウムブロミドを代用して、実施例103、工程1に概説した手順に従って、S-1-メチル-2-オキソ-ペント-4-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造した。工程2エチルマグネシウムブロミドにメチルマグネシウムブロミドを代用して、実施例103、工程2に概説した手順に従って、1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2ジメチル-ペント-4-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造した。工程31S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルに1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2ジメチル-ペント-4-エニル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを代用して、実施例103、工程3に概説した手順に従って、2S,3R-2-アミノ-3-メチルヘクス-5-エン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を製造した。工程42S,3S-2-アミノ-3-メチル-ペンタン-3-オールトリフルオロ酢酸塩に2S,3R-2-アミノ-3-メチルヘクス-5-エン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を代用して、実施例103、工程4に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペント-4-エニル-アミドを製造した。工程52-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペント-4-エニル-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペント-4-エニル-アミドを代用して、実施例105、工程4に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。工程62-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例103、工程5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS329。実施例107.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドS-2-ジベンジルアミノ-プロピオンアルデヒドより、AndresJMPedrosaRPerezEncaboAEurJOrgChem200415581566とその中の参考文献の手順に従って、2R,3S-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オールを製造した。1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に2R,3S-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オールを代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2R-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS343mp28002830。実施例108.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1S-2-ジベンジルアミノ-N-メトキシ-N-メチル-プロピオンアミド492mg,1.57ミリモル[JosopBonjochetalTetrahedron20066291669173に記載の合成]を乾燥テトラヒドロフラン10mLに0°C氷浴でアルゴン雰囲気下に溶かした。メチルマグネシウムブロミドの3M溶液2.1mL,6.3ミリモルを滴下により加えて、この反応混合物を0°Cで3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液20mL,水溶液を加えて、水40mLと酢酸エチル60mLの添加を続けた。この混合物を分液漏斗へ移して、振り混ぜた。酢酸エチル相を採取して、塩水60mLで洗浄した。水相を酢酸エチル2X40mLで逆抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングして、粗生成物を得た。残渣を塩化メチレンに取って、シリカゲルのショートカラムに通して濾過して、401mgのS-3-ジベンジルアミノ-ブタン-2-オンを黄色~茶褐色の可動性のオイルとして得た。268。工程2S-3-ジベンジルアミノ-ブタン-2-オン400mg,1.5ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン7mL溶液へフッ化テトラ-N-ブチルアンモニウムの溶液0.08mL,THF中1.0Mを加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に0°C氷浴へ冷やした。トリメチルトリフルオロメチルシラン0.35mL,2.25ミリモルを滴下により加えて、0°Cで30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液20mL,水溶液を加えて、ほとんどの溶媒をロータリーエバポレータでストリッピングした。残渣をエーテル40mLと水40mLに取って、分液漏斗へ移した。この混合物を振り混ぜて、エーテル相を採取して、塩水で洗浄した。水相をエーテル2X30mLで逆抽出し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングして、粗製のシリルエーテル中間体を得た。この材料を分取用TLC2枚のプレートを使用し、30酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるによって精製して、半可動性のオイル462mgを得た。この材料を乾燥テトラヒドロフラン5mLに取って、フッ化テトラ-N-ブチルアンモニウムの溶液0.4mL,THF中1.0Mを加えた。この材料を1時間撹拌してから、上記に記載のように後処理した。この粗生成物をジクロロメタンに取って、シリカのショートプラグに通して濾過した。溶媒をストリッピングして、402mgの所望される2S,3S-3-ジベンジルアミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オールを澄明な半粘稠性のオイルとして得た。338。工程32S,3S-3-ジベンジルアミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オール130mg,0.42ミリモルをメタノール4mlに溶かして、パールマンPearlmann触媒40mgを加えた。このフラスコを真空にして、水素バルーン下に置いた。この混合物を一晩撹拌してからセライトのプラグに通して濾過し、メタノールでよく濯いだ。この材料へ塩酸の溶液1.5ml,エタノール中ほぼ50を加えた。溶媒をロータリーエバポレータでストリッピングして、2S,3S-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩82mgを灰白色の半固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程41-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に2S,3S-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-メチル-ブタン-2-オール塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1S,2S-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS343mp29002920。実施例109.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ブチル-アミド工程1においてN-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドにN-tert-ブトキシカルボニル-D-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドを代用して、実施例103に概説した手順に従って製造した。工程2の生成物は、所望される1R,2R配置が優勢である、ジアステレオマーの4:1混合物であった。工程3において、Boc基の脱保護化には、TFAの代わりにHCl/MeOHを使用した。工程4の後で、ジアステレオマーは、分取用HPLCを使用して分離させた。MS303mp24502470。実施例110.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-ペンチル-アミド工程1においてN-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドにN-tert-ブトキシカルボニル-D-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドを代用して、そして工程2においてエチルマグネシウムブロミドにプロピルマグネシウムクロリドを代用して、実施例103に概説した手順に従って製造した。工程2の生成物は、所望される1R,2R配置が優勢である、ジアステレオマーの4:1混合物であった。工程3において、Boc基の脱保護化には、TFAの代わりにHCl/MeOHを使用した。工程4の後で、ジアステレオマーは、分取用HPLCを使用して分離させた。MS317mp22202240。実施例111.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-3-シアノ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1N-tert-ブトキシカルボニル-L-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドにN-tert-ブトキシカルボニル-D-アラニン-N’-メトキシ-N’-メチルアミドを代用して、実施例21、工程1に概説した手順に従って、R-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを製造した。工程2アセトニトリル0.50mL,9.5ミリモルのTHF25mL溶液へ-78°CでリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M,9.5mL,9.5ミリモルを加えた。この反応混合物を-78°Cで30分間撹拌してから、R-1-メチル-2-オキソ-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル400mg,2.1ミリモルのTHF5mL溶液を滴下した。この反応混合物を-78°Cで2時間撹拌してから、飽和NH4Cl水溶液で反応停止させて、室温へ温めた。この混合物を水で希釈して、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を0~40EtOAc/ヘキサンで溶出させる24gのSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、453mg93の1R,2R-3-シアノ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを淡黄色のオイルとして、そしてNMR分析によって判定されるように95:5のdrジアステレオマー比を有するものとして得た。工程31R,2R-3-シアノ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル180mg,0.78ミリモルを塩化水素MeOH中1.0M,5mL,5ミリモルに溶かした。この溶液を室温で一晩撹拌してから濃縮して、87mgの3R,4R-4-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタンニトリル塩酸塩を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程41-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩に3R,4R-4-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチル-ペンタンニトリル塩酸塩を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1R,2R-3-シアノ-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミドを製造した。MS314mp23402360。実施例112.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミド工程12-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸80mg,0.24ミリモルのTHF2mL溶液へ1,1’-カルボニルジイミダゾール47mg,0.29ミリモルを加えた。この反応混合物を60°Cで45分間撹拌してから室温へ冷やして、シクロヘキサンメチルアミン0.31mL,2.4ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を0~40EtOAc/ヘキサンで溶出させる8gのSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、102mg99の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミドを灰白色の固形物として得た。工程22-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミドを代用して、実施例1、工程5に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸シクロヘキシルメチル-アミドを製造した。MS299mp284202847。実施例113.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル-アミド工程110mLの丸底フラスコに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸250mg,0.75ミリモル、3-アミノメチル-1-N-Boc-ピペリジン241mg,1.12ミリモル、HOBT111mg,0.82ミリモル、及びEDC158mg,0.82ミリモルを入れた。次いで、DMF3.3mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.20mL,1.12ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2O5mLで反応停止させて、Et2O2x50mLで抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、そして塩水で1回洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン勾配:0~40EtOAcを使用する24gSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、393mg99の3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。工程225mLの丸底フラスコ中で、3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.39g,0.74ミリモルをMeOH6.0mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、塩化アセチル1.05mL,14.8ミリモルを10分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて残渣を高真空下に乾燥させて、339mg98の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ピペリジン-3-イルメチル-アミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得た。工程315mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ピペリジン-3-イルメチル-アミド塩酸塩160mg,0.34ミリモルをCH2Cl23mLに溶かして、0°Cへ冷やした。トリエチルアミン0.11mL,0.75ミリモルに続いて塩化メタンスルホニル0.032mL,0.41ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で7時間撹拌してから25mLのCH2Cl2で希釈して、水5mLで洗浄した。水層をCH2Cl225mLで抽出して、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を8gSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:0~100EtOAcでのクロマトグラフィーによって精製して、171mg98の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル-アミドを灰白色のフォームとして得た。工程410mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル-アミド159mg,0.32ミリモルをCH2Cl21.3mLに溶かした。トリフルオロ酢酸1.0mL,13.0ミリモルを加えて、この淡黄色の反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮した。残渣をトルエン3mLに取り、濃縮してから高真空下に乾燥させた。残渣をCH2Cl21.3mLに溶かして、エチレンジアミン1.3mL,19.3ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌してから、H2OとEtOAcを加えた。生じる懸濁液を濾過し、H2OとEtOAcで濯いて高真空下に乾燥させて、59mg50の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS378mp24762484。実施例114.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミド工程125mLの丸底フラスコ中で、3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.39g,0.74ミリモルをMeOH6.0mLに溶かした。この溶液を0°Cへ冷やして、塩化アセチル1.05mL,14.8ミリモルを10分にわたり滴下した。氷浴を外して、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させて、残渣を高真空下に乾燥させて、339mg98の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ピペリジン-3-イルメチル-アミド塩酸塩を淡黄色のフォームとして得た。工程215mLの丸底フラスコ中で、2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸ピペリジン-3-イルメチル-アミド塩酸塩175mg,0.38ミリモル、実施例31、工程2よりをCH2Cl23mLに溶かして、0°Cへ冷やした。トリエチルアミン0.12mL,0.83ミリモルに続いて塩化アセチル0.032mL,0.45ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で7.5時間撹拌してから30mLのCH2Cl2で希釈して、水5mLで洗浄した。水層をCH2Cl230mLで抽出して、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣を8gSiO2とEtOAc/ヘキサン勾配:50~100EtOAcに次いでMeOH/EtOAc勾配:0~10MeOHでのクロマトグラフィーによって精製して、159mg90の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミドを淡黄色のオイルとして得た。工程32-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピペリジン-3-イルメチル-アミドに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミドを代用して、実施例113、工程4に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピペリジン-3-イルメチル-アミドを製造した。MS342mp19841991。実施例115.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルメチル-アミド工程110mLの丸底フラスコに2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシリルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸260mg,0.78ミリモル、3-アミノメチル-1-N-Boc-ピロリジン234mg,1.17ミリモル、HOBT116mg,0.86ミリモル、及びEDC164mg,0.86ミリモルを入れた。次いで、DMF3.4mLに続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.20mL,1.12ミリモルを加えた。この黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌してからH2O5mLで反応停止させて、Et2O2x50mLで抽出した。合わせた有機層をH2Oで2回、そして塩水で1回洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン勾配:0~50EtOAcを使用する24gSiO2でのクロマトグラフィーによって精製して、339mg84の3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを薄黄色のオイルとして得た。工程23-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用して、実施例113、工程2~4に概説した手順に従って、2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-メタンスルホニル-ピロリジン-3-イルメチル-アミドを製造した。MS364mp24802490。実施例116.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-アセチル-ピロリジン-3-イルメチル-アミド3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用して、実施例114に概説した手順に従って製造した。MS328mp23382350。実施例117.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.276g,0.741ミリモル、7mLのジクロロメタン、4-ジメチルアミノピリジン0.0850g,0.696ミリモル、1-シクロプロピルエチルアミン0.151g,1.77ミリモル、及び3-ジメチルアミノ-プロピル-エチル-カルボジイミド0.285g,1.49ミリモルの溶液を20時間撹拌してから濃縮して、黄色のオイルとした。このオイルを10mLの酢酸エチルと10mLの10クエン酸溶液の間で分配して、有機層を10mLの水と10mLの飽和NaCl水溶液で連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、黄色のオイルとした。カラムクロマトグラフィー0→33EtOAc/ヘキサンによって、0.190g58の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミドを白色の固形物として得た。工程22-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド0.092g,0.210ミリモル、フェノール0.0246g,0.261ミリモル、K3PO40.106g,0.498ミリモル、[2’-ジtert-ブチル-ホスファニル-ビフェニル-2-イル]-ジメチル-アミン0.0036g,0.011ミリモル、PdOAc20.0018g,0.0080ミリモル、及び2mLのトルエンの混合物を密封管において窒素下に150°Cで38時間撹拌してからそのまま冷やして、10mLの酢酸エチルと10mLの水の間で分配した。水層を10mLの酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、橙色の残渣とした。カラムクロマトグラフィー0→33EtOAc/ヘキサンによって、0.047g46の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミドを薄黄色のオイルとして得た。工程32-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド0.047g,0.105ミリモルの1mLのジクロロメタンと1mLのトリフルオロ酢酸中の溶液を2時間撹拌してから濃縮し、トルエンで薄めて、黄色の残渣とした。この残渣を0.6mLのジクロロメタンと0.6mLのエチレンジアミンで処理した。生じる溶液を1時間撹拌してから、10mLの酢酸エチルと5mLの水の間で分配した。水層を10mLの酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を濃縮して、黄色の固形物とした。カラムクロマトグラフィー20→100EtOAc/ヘキサンによって、0.024g70の2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミドを淡黄色の固形物として得た。MS323mp24202450。実施例118.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド工程2においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、実施例117に概説した手順に従って製造した。MS359。実施例119.2-4-フルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド工程2においてフェノールに4-フルオロフェノールを代用して、実施例117に概説した手順に従って製造した。MS341。実施例120.2-2-フルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミド工程2においてフェノールに2-フルオロフェノールを代用して、実施例117に概説した手順に従って製造した。MS341。実施例121.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1-シクロプロピル-エチル-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド[実施例32、工程3より]を代用して、実施例117、工程2~3に概説した手順に従って製造した。MS341。実施例122.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド3.29g,9.23ミリモル、フェノール1.04g,11.08ミリモル、K3PO43.92g,18.46ミリモル、[2’-ジtert-ブチル-ホスファニル-ビフェニル-2-イル]-ジメチル-アミン0.157g,0.46ミリモル、PdOAc20.103g,0.46ミリモル、及び脱気トルエン50mLの混合物を密封管中で窒素下に150°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー0~30EtOAc/ヘキサンによって精製して、2.09g61の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドをベージュ色の固形物として得た。工程2濃H2SO42.3mLをCrO32.67gへ注意深く加えてからH2Oで10mLへ希釈することによって、ジョーンズJones試薬のストック溶液2.67Mを調製した。2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド2.35g,6.37ミリモルのアセトン75mL溶液へ0°Cでジョーンズ試薬5mL,13.4ミリモルを滴下した。この反応混合物を室温で2時間撹拌してから、i-PrOH2mLで反応停止させ、EtOAcで希釈して、Celiteで濾過し、EtOAcで濯いだ。濾液を冷水3xと塩水で洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー30~70EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.59g65の2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を淡黄色の固形物として得た。工程32-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.115g,0.30ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.048g,0.39ミリモル、及び3-ジメチルアミノ-プロピル-エチル-カルボジイミド0.075g,0.39ミリモルのCH2Cl22mL溶液へイソプロピルアミン0.023g,0.39ミリモルのCH2Cl20.5mL溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから水で反応停止させて、酢酸エチル3xで抽出した。有機層を水と飽和NaCl水溶液で洗浄してMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4工程3からの2-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドのジクロロメタン0.7mL溶液へトリフルオロ酢酸0.7mLを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから濃縮した。残渣をTHF1mL、水0.5mL、及びEt3N0.5mLとともに2時間撹拌してから濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2カラムクロマトグラフィー5MeOH/CH2Cl2によって精製して、0.070g78,2工程の2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色の固形物として得た。MS297mp26302650。実施例123.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにS-1,2,2-トリメチル-プロピルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS339mp27002730。実施例124.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにS-sec-ブチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS311mp22702290。実施例125.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにS-1,2-ジメチル-プロピルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS325mp23402350。実施例126.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-エチル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにS--1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS365mp22702300。実施例127.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オールを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS341mp23202320。実施例128.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロヘキシル-エチル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにR---1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS365mp23102320。実施例129.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてイソプロピルアミンにR-1,2,2-トリメチル-プロピルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS339mp27302740。実施例130.2-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程3においてイソプロピルアミンに70エチルアミン水溶液を代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS283mp23002320。実施例131.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS333。実施例132.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにS-1,2,2-トリメチル-プロピルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS375。実施例133.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにR-1,2,2-トリメチル-プロピルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS375。実施例134.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにエチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS319。実施例135.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-エチル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにS--1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS401mp23302350。実施例136.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロヘキシル-エチル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにR--1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS401mp23302350。実施例137.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-sec-ブチル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにR-sec-ブチルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS347mp24602480。実施例138.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-ヒドロキシ-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにS-3-アミノ-2-メチル-ブタン-2-オールを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS377mp22402260。実施例139.2-2,4-ジフルオロ-フェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1,2-ジメチル-プロピル-アミド工程1においてフェノールに2,4-ジフルオロフェノールを代用して、そして工程3においてイソプロピルアミンにR-1,2-ジメチル-プロピルアミンを代用して、実施例122に概説した手順に従って製造した。MS361mp23502370。実施例140.2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[S-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミド工程1においてBoc-D-アラニンメチルエステルにBoc-L-アラニンメチルエステルを代用して、そして工程4において2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1に概説した手順に従って製造した。MS369。実施例141.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド工程1フラスコ中で、R-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド4.00g,33.0ミリモルをCH2Cl214.0mLに溶かした。アセトアルデヒド16.7mL,297ミリモル、MgSO411.9g,99.0ミリモル、及びピリジニウムトシラート415mg,1.65ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過して濃縮して5.21gのR-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸E-エチリデンアミドを黄色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2フラスコ中で、イソブチロニトリル6.39g,92.4ミリモルをジエチルエーテル190mLに溶かして、-78°Cで冷やした。NaHMDSTHF中1.0M,99.0mL,99.0ミリモルを加えて、この混合物を-78°Cで30分間撹拌した。R-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸E-エチリデンアミド工程1からの粗製物、5.21g,33.0ミリモルのTHF50.0mL溶液をゆっくり加えた。この混合物を-78°Cで2時間撹拌してからそのまま室温へ一晩温めた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させて、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、2.93g41のR-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを淡黄色のオイルとして得た。工程3R-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド2.93g,13.6ミリモルをMeOHに溶かして、HCl1,4-ジオキサン中4.0M,6.8mL,27.2ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌してから濃縮して1.90g94のS-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4工程1において1-エチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールに1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを代用して、手順4に従って、2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を製造した。工程5フラスコ中で、2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸120mg,0.32ミリモル、S-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩72mg,0.48ミリモル、EDC142mg,0.74ミリモル、及びHOBt125mg,0.74ミリモルを合わせた。DMF4.0mLに続いてi-Pr2NEt0.39mL,2.25ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機物を10クエン酸、飽和NaHCO3、飽和LiCl、及び飽和NaClで洗浄してからMgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー50~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、150mg99の2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを薄黄色の粘稠なオイルとして得た。工程6フラスコ中で、2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド150mg,0.32ミリモルをCH2Cl22.25mLに溶かして、TFA0.75mLを加えた。この反応混合物を2時間撹拌して濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOH/NH4OH60:10:13mLに溶かして、室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣をSiO2クロマトグラフィー0~10MeOH/CH2Cl2によって精製して、72mg67の2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを白色の粉末として得た。MS338。実施例142.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロヘキシル-エチル-アミド工程4において、1-R-1-アミノ-エチル-シクロペンタノール塩酸塩にS--1-シクロヘキシルエチルアミンを代用して、そして2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸に2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を代用して、実施例1、工程4~5に概説した手順に従って製造した。MS353。実施例143.2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程12-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1.5g,4.8ミリモルをジクロロメタン40mLに一部溶かした。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド1.54g,8.06ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.49g,4ミリモル、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.4mL,8.06ミリモル、そして次いでS-3,3-ジメチルブタン-2-アミン0.49g,4.8ミリモルを加えて、この反応物を16時間撹拌した。この反応混合物をHCl溶液で希釈して、水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、1.23g67の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。工程2マイクロ波バイアル中で、1,4-ジオキサン1.8mLと水0.4mLの混合物をアルゴンガスでパージした。2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド100mg,0.22ミリモル、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール50mg,0.24ミリモル、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン12.7mg,0.011ミリモル、そして次いで炭酸カリウム91mg,0.66ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において140°Cで1時間加熱した。この反応物を冷やして、水、重炭酸ナトリウム溶液、及び酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、89mg88の2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。工程32-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド87mg,0.19ミリモルをジクロロメタン1.3mLに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.6mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を3時間撹拌してから、氷浴中で再び冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を無水エタノール8mLに溶かして、酢酸ナトリウム313mg,3.8ミリモルを加えた。この反応混合物を60°Cで20時間撹拌してから冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、36mg57の2-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。MS327mp296297°C。実施例144.2-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程2において1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールにチオフェン-2-イルボロン酸を代用して、実施例143、工程2~3に概説した手順に従って製造した。MS329mp311312°C。実施例145.2-4-トリフルオロメチル-フェニル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程2において1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールに4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を代用して、実施例143、工程2~3に概説した手順に従って製造した。MS391mp300°C。実施例146.2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3-メタンスルホニル-1,2,2-トリメチル-プロピルアミド工程1S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノブタン酸1.0g,4.9ミリモルをトルエン38mLとメタノール11mLに溶かした。この溶液を氷/水浴中で冷やして、トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン中2M溶液、12.3mL,24.6ミリモルをゆっくり加えた。この反応物を20°Cで18時間撹拌してから濃縮した。残渣をシリカゲル上へ吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、1.06g99のS-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステルを得た。工程2S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸メチルエステル1.06g,2.9ミリモルをTHF29mLに溶かして、ドライアイス/アセトン浴中で撹拌した。別のフラスコにおいて、ドライアイス/アセトン浴で冷やしたジイソプロピルアミン1.54mL,10.8ミリモルのTHF4mL溶液へブチルリチウム溶液ヘキサン中2.6M,4.2mL,10.8ミリモルを加えてから45分間撹拌して、リチウムジイソプロピルアミドを製造した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を先のエステル溶液へ20分にわたりカニューレより加えて、この反応物をドライアイス/アセトン温度でさらに30分間撹拌した。この反応物へヨードメタン0.7mL,10.8ミリモルを加えて、この混合物を2時間撹拌した。追加のヨードメタン0.7mL,10.8ミリモルを20分にわたり加えてから、この反応物を16時間にわたり撹拌しながら、そのまま0°Cへ温めた。塩化アンモニウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィージエチルエーテル/ヘキサンによって精製して、0.49g39のS-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジメチル-酪酸メチルエステルを得た。工程3S-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジメチル-酪酸メチルエステル0.47g,1.92ミリモルをTHF11mLに溶かして、-35°Cへ冷やした。水素化アルミニウムリチウムTHF中1.0M,1.9mL,1.9ミリモルを滴下した。この反応物を撹拌すると、2時間後には、温度が徐々に5°Cに達した。次いで、ほぼ75μLの水に続いて120μLの10NaOH溶液、そして次いで190μLの水を注意深く加えた。生じる固形物を濾過し、エーテルで濯いで蒸発させて、0.37g88のS-3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程4S-3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-カルバミン酸tert-ブチルエステル244mg,1.12ミリモルをジクロロメタン7.5mLに溶かして、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸3.5mLをゆっくり加えて、この反応物を室温へ温めて、1時間撹拌してから蒸発乾固させてS-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程5S-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブタン-1-オールトリフルオロ酢酸塩工程4からの粗製物をアセトニトリル3.75mLに溶かした。2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸250mg,0.75ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩361mg,1.12ミリモル、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.46mL,2.62ミリモルを加えて、この混合物を室温で18時間撹拌した。水と酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ジクロロメタンによって精製して、130mg40の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。工程62-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3-ヒドロキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド0.13g,0.3ミリモルを1.5mLのジクロロメタンに溶かして、氷浴中で冷やした。N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.08mL,0.45ミリモルを加えて、塩化メタンスルホニル0.041mL,0.36ミリモルのゆっくりした添加を続けた。この反応物を室温へ5時間にわたり温めた。この反応物へ塩化アンモニウム溶液を加えてから、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、メタンスルホン酸S-3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-ブチルエステルを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程7マイクロ波バイアル中で、メタンスルホン酸S-3-{[2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-ブチルエステル工程6からの粗製物をDMF3mLに溶かした。ナトリウムチオメトキシド0.2g,2.8ミリモルに続いて0.3mLの水を加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において110°Cで1時間加熱した。この反応物を冷やして、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液へ注いだ。水層を酢酸エチルでもう1回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーメタノール/酢酸エチルによって精製して、35mg32の2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-3-メチルスルファニル-プロピル-アミドを得た。工程82-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-3-メチルスルファニル-プロピル-アミド45mg,0.097ミリモルをTHF0.35mLに溶かした。THF1.3mLに懸濁させたオキソン0.18g,0.29ミリモルを加えて、この反応物を5時間撹拌してから、フリーザーに一晩保存した。水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、45mgの2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3-メタンスルホニル-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程92-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3-メタンスルホニル-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド45mg,0.097ミリモルをジクロロメタン0.7mLに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.3mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を3時間撹拌してから、氷浴中で再び冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を無水エタノール4mLに溶かして、酢酸ナトリウム159mg,1.94ミリモルを加えた。この反応混合物を60°Cで16時間撹拌してから冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/ジクロロメタンによって精製して、17mg47の2-シクロプロピル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-3-メタンスルホニル-1,2,2-トリメチル-プロピルアミドを得た。MS365mp232234°C。実施例147.2-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程14-ヨード-1H-イミダゾール1.0g,5.16ミリモルをTHF32mLに溶かした。銅TMEDA触媒480mg,1.03ミリモル、アルドリッチと、次いで3-クロロフェニルボロン酸0.56g,3.6ミリモルを加えた。この反応混合物へ酸素ガスを20分間泡立てて入れてから、この混合物を90分間撹拌した。さらに0.28gの3-クロロフェニルボロン酸を加えて、さらに20分の酸素ガスの泡入れと室温で75分の撹拌を続けた。さらに0.28gの3-クロロフェニルボロン酸を加えて、さらに20分の酸素ガスの泡入れと、次いで室温で20時間の撹拌を続けた。この反応混合物を中性アルミナのベッドに通して濾過して、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.76g48の4-ヨード-1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾールを得た。工程24-ヨード-1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール0.76g,2.5ミリモルを無水THF13mLに溶かした。イソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M,1.56mL,3.12ミリモルを滴下した。この反応物を室温で1時間撹拌した。塩化トリブチルスタンニル0.71mL,2.6ミリモルをゆっくり加えた。この反応が完了しているとTLCによって判定した後で、塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出して、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィートリエチルアミン/酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、0.45g38の1-3-クロロフェニル-4-トリブチルスタンナニル-1H-イミダゾールを得た。工程32-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド100mg,0.19ミリモルと1-3-クロロフェニル-4-トリブチルスタンナニル-1H-イミダゾール107mg,0.229ミリモルをDMF1.9mLに溶かして、この反応混合物をArガスでパージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム11mg,0.010ミリモルと、次いでヨウ化銅I7mg,0.038ミリモルを加えて、この反応物を密封して、100°Cの油浴中で2時間撹拌した。この反応物を冷やして、水、酢酸エチル、及び重炭酸ナトリウム溶液を加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、70mg68の2-[1-3-クロロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。553。工程42-[1-3-クロロ-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド145mg,0.26ミリモルをジクロロメタン1.6mLに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.8mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を2.5時間撹拌してから、氷浴中で再び冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を無水エタノール10mLに溶かして、酢酸ナトリウム430mg,5.24ミリモルを加えた。この反応混合物を60°Cで16時間撹拌してから冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出してから、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/ジクロロメタンによって精製して、75mg68の2-[1-3-クロロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。MS423mp337339°C。実施例148.2-[1-3-トリフルオロメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS479mp332333°C。実施例149.2-[1-5-クロロ-2-フルオロフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に2-フルオロ-5-クロロフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS463mp337339°C。実施例150.2-[1-2-フルオロ-5-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に2-フルオロ-5-メチルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS443mp331332°C。実施例151.2-[1-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS497mp300°C。実施例152.2-1-3-メチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に3-メチルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS425mp314316°C。実施例153.2-1-3-エチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に3-エチルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS439mp284287°C。実施例154.2-[1-3-イソプロピルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に3-イソプロピルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS453mp242245°C。実施例155.2-[1-3-tert-ブチルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に3-tert-ブチルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS445mp226228°C。実施例156.2-[1-3-ビニルフェニル-1H-イミダゾール-4-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において3-クロロフェニルボロン酸に3-ビニルフェニルボロン酸を代用して、実施例147に概説した手順に従って製造した。MS415mp253257°C。実施例157.2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミド工程125mLの圧力容器中で、1,3-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール439mg,1.98ミリモル、塩化リチウム52mg,1.23ミリモル、及び2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド440mg,1.23ミリモルをエタノール7mL及びトルエン7mLと合わせて、この混合物をN2でパージした。三塩基性リン酸カリウム917mg,4.32ミリモルを4mLの水に溶かして、この混合物へ加えた。N2でさらにパージした後で、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムII87mg,0.12ミリモルを加え、この容器に蓋をして、60~65°Cで20時間撹拌した。この反応物を冷やしてから、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。粗製の材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,100EtOAc~20THF/EtOAcによって精製して、360mg収率71;純度90の2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒドを得た。工程22-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド440mg,1.18ミリモルの1,4-ジオキサン20mL溶液へ5°Cでスルファミン酸690mg,7.11ミリモルの水7mL溶液を加えた。次いで、NaClO2139mg,1.54ミリモル及びKH2PO4161mg,1.18ミリモルの水4mL溶液を5分にわたりゆっくり加えた。氷浴を外して、この黄色の濁った反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒の半分を蒸発させて、残渣を塩水へ注いで、80EtOAc/ヘキサン2xで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/ジクロロメタンによって精製し、冷たいジエチルエーテル/ヘキサンでの摩砕を続けて、320mg66の2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を白色の固形物として得た。工程3丸底フラスコ中で、S--1-メトキシ-2-プロピルアミン23.2μL,0.22ミリモル、N,N-ジイソプロピルエチルアミン38μL,0.22ミリモル、HATU83mg,0.22ミリモル、及び2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸85mg,0.22ミリモルをDMF10mLと合わせて、室温で20時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc50mLとヘキサン10mLで希釈し、30塩水/水へ注いで、EtOAc2xで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/ジクロロメタンによって精製して、2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミドを得た。工程42-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミド。2-シクロプロピル-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸[R-1-1-ヒドロキシ-シクロペンチル-エチル]-アミドに2-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-メトキシ-1-メチル-エチル-アミドを代用して、実施例1、工程5に概説した手順に従って製造した。MS329。実施例158.2-5-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド500mg,1.10ミリモルの4:1ジオキサン/水15mL中の撹拌溶液へ2-ホルミルチオフェン-5-ボロン酸274mg,1.76ミリモルとK2CO3455mg,3.29ミリモルを加えた。この反応混合物をアルゴンで15分間パージし、PdCl2dppfCH2Cl290mg,0.11ミリモルの添加を続けた。この管を密封して、120°Cで18時間加熱してから室温へ冷やして、水とEtOAcの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、EtOAc/ヘキサン=1:5を溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.32g60の2-5-ホルミル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを淡黄色の固形物として得た。LCMS487。工程22-5-ホルミル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド1.5g,3.09ミリモルの1:1ジオキサン/水50mL中の撹拌溶液へスルファミン酸1.8g,18.51ミリモル、亜塩素酸ナトリウム0.36g,4.01ミリモル、及びKH2PO45.04g,37.03ミリモルを加えた。この反応混合物を25°Cで30時間撹拌してから、水とEtOAcの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下に蒸発させて1.3g84の5-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS503MH。工程35-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸200mg,0.40ミリモルのTHF中の撹拌溶液へトリエチルアミン0.22mL,1.6ミリモル、PyBOP416mg,0.80ミリモル、及びエチルアミンTHF中2.0M,0.90mL,1.80ミリモルを加えた。この反応混合物を25°Cで18時間撹拌してから、水とEtOAcの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、160mg76の2-5-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを淡黄色の固形物として得た。LCMS530MH。工程42-5-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド150mg,0.28ミリモルのAcOH中1.0MHCl中の撹拌溶液を60°Cで3時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮して、残渣を1:1MeOH/CH2Cl23mLに溶かして、エチレンジアミン0.3mLを加えた。反応混合物を25°Cで16時間撹拌してから減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2によって精製して、100mg89の2-5-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS400。実施例159.2-5-イソプロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにイソプロピルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS414。実施例160.2-5-tert-ブチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにtert-ブチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS428。実施例161.2-[5-1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1-メチル-2-ピラゾール-1-イル-エチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS480。実施例162.2-{5-[2-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-エチルカルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-エチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS508。実施例163.2-5-ジエチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにジエチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS428。実施例164.2-[5-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1-メチルピペラジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS455。実施例165.2-[5-R-1-シクロプロピルエチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにR-1-シクロプロピルエチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS440。実施例166.2-{5-[ピリジン-3-イルメチル-カルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに3-アミノメチルピリジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS463。実施例167.2-{5-[ピリジン-4-イルメチル-カルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに4-アミノメチルピリジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS463。実施例168.2-{5-[ピリジン-2-イルメチル-カルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-アミノメチルピリジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS463。実施例169.2-[5-4-シアノ-ピペリジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにピペリジン-4-カルボニトリルを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS465。実施例170.2-[5-シクロペンチルメチル-カルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにシクロペンチルメチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS454。実施例171.2-[5-R-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにR-2-アミノプロパン-1-オールを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS430。実施例172.2-[5-R-1-メチル-2-フェニル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにR-1-メチル-2-フェニルエチルアミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS490。実施例173.2-[5-1-ピリジン-3-イル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1-ピリジン-3-イル-エチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS477。実施例174.2-[5-シアノメチル-カルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにアミノアセトニトリルを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、THF中のTBAFTHF中1.0Mを還流で16時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS411。実施例175.2-[5-2-スルファモイル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-アミノ-エタンスルホン酸アミドを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、THF中のTBAFTHF中1.0Mを還流で16時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS479。実施例176.2-[5-2-イミダゾール-1-イル-1-メチル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-イミダゾール-1-イル-1-メチルエチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS480。実施例177.2-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに4-メチル-ピペリジン-4-オール塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS470。実施例178.2-[5-1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1-メチル-2-ピリジン-2-イル-エチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS491。実施例179.2-[5-7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに7-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS452。実施例180.2-[5-3-シアノ-アゼチジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにアゼチジン-3-カルボニトリルを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、THF中のTBAFTHF中1.0Mを還流で16時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS437。実施例181.2-[5-3-カルバモイル-アゼチジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド実施例180、工程4からの追加の生成物として単離した。MS455。実施例182.2-[5-アゼチジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに塩酸アゼチジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、THF中のTBAFTHF中1.0Mを還流で16時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS412。実施例183.2-[5-2,6-ジメチルピペリジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2,6-ジメチルピペリジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS468。実施例184.1-{5-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボニル}-ピペリジン-4-カルボン酸工程3においてエチルアミンにピペリジン-4-カルボン酸メチルエステルを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。カップリングの後で、このメチルエステルをその酸へ加水分解した。MS484。実施例185.2-[5-4-アセチルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにN-ピペリジン-4-イル-アセトアミドを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS497。実施例186.2-[5-4-メチルベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに4-メチルベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS476。実施例187.2-[5-4-フルオロベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに4-フルオロベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS480。実施例188.2-[5-2,3-ジクロロベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2,3-ジクロロベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS531。実施例189.2-[5-2-メチルベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-メチルベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS476。実施例190.2-[5-2,6-ジフルオロベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2,6-ジフルオロベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS498。実施例191.2-[5-2-クロロ-6-フルオロベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-クロロ-6-フルオロベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS515。実施例192.2-[5-2-メチルシクロヘキシルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-メチルシクロヘキシルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS468。実施例193.2-[5-1S,2R-2-フェニルシクロプロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1S,2R-2-フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS488。実施例194.2-{5-[4-メチルチオフェン-2-イルメチル-カルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに4-メチルチオフェン-2-イル-メチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、THF中のTBAFTHF中1.0Mを還流で16時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS482。実施例195.2-{5-[5-メチルフラン-2-イルメチル-カルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに5-メチルフラン-2-イル-メチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、THF中のTBAFTHF中1.0Mを還流で16時間使用して、エチレンジアミンでの処理を続けることによって達成した。MS466。実施例196.2-[5-アダマンタン-1-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにアダマンタン-1-イルアミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS504。実施例197.2-{5-[1-4-フルオロ-フェニル-エチルカルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1-4-フルオロフェニル-エチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS494。実施例198.2-[5-メトキシメチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS416。実施例199.2-5-メトキシカルバモイルチオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS402。実施例200.2-5-プロプ-2-イニルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにプロパルジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS410。実施例201.2-{5-[R-2-3H-イミダゾール-4-イル-1-メチル-エチルカルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにR-2-3H-イミダゾール-4-イル-1-メチルエチルアミン二塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS480。実施例202.2-[5-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS502。実施例203.2-5-フェニルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにアニリンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS448。実施例204.2-[5-R-1-p-トリルエチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにR-1-4-メチルフェニル-エチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS490。実施例205.2-[5-2-メトキシベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-メトキシベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS492。実施例206.2-[5-2,5-ジメトキシベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2,5-ジメトキシベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS522。実施例207.2-{5-[4-フルオロベンジル-メチル-カルバモイル]-チオフェン-2-イル}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに4-フルオロベンジル-メチルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS494。実施例208.2-[5-3-メトキシベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに3-メトキシベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS492。実施例209.2-[5-3-トリフルオロメチルベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに3-トリフルオロメチルベンジルアミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。MS530。実施例210.2-[5-2-クロロ-4-ヨードフェニルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程15-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸150mg,0.30ミリモルの乾燥ピリジン中の撹拌溶液へHATU228mg,0.60ミリモルと2-クロロ-4-ヨードアニリン380mg,1.50ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で72時間撹拌してから減圧下に蒸発させて、水とEtOAcの間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、80mg36の2-[5-2-クロロ-4-ヨード-フェニルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを黄色の固形物として得た。工程22-[5-2-クロロ-4-ヨードフェニルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド。2-5-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドに2-[5-2-クロロ-4-ヨード-フェニルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを代用して、実施例170、工程4に概説した手順に従って製造した。MS608。実施例211.2-[5-R-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程15-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸0.042g,0.084ミリモル、2mLの無水ジクロロメタン、R-3,3-ジメチルブタン-2-アミン0.025mL,0.19ミリモル、4-ジメチルアミノピリジン0.012g,0.101ミリモル、及びN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.037g,0.190ミリモルの溶液を室温で4時間撹拌した。ジクロロメタン10mLを加えて、この溶液を10mLの1Mクエン酸溶液、10mLの水、10mLの10NaOH溶液、及び10mLの水で連続的に洗浄してからNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、0.074g>100の2-[5-R-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを黄色のフィルムとして得て、これをさらに精製せずに使用した。MS608。工程2上記で製造した粗製の2-[5-R-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド、1mLのCH2Cl2、及び1mLのトリフルオロ酢酸の溶液を室温で2時間撹拌してから濃縮して、黄色の残渣とした。この残渣へ0.5mLのジクロロメタンと0.5mLのエチレンジアミンを加えた。この黄色の溶液を90分間撹拌してから、10mLの酢酸エチルと5mLの水の間で分配した。水層を10mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮して、黄色の油状残渣とした。カラムクロマトグラフィー80~100EtOAc/ヘキサンによって、0.018g46,2工程の2-[5-R-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを薄黄色の固形物として得た。MS478。実施例212.2-[5-2,2-ジメチル-プロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1においてR-3,3-ジメチルブタン-2-アミンに2,2-ジメチル-プロピルアミンを代用して、実施例211に概説した手順に従って製造した。MS464。実施例213.2-[5-R-2-メタンスルホニル-1-メチル-エチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにR-1-メチルスルホニルプロパン-2-アミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS492。実施例214.2-[5-1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1-チオピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルアミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS504。実施例215.2-[5-1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンにチオモルホリン-1,1-ジオキシドを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS490。実施例216.2-[5-2-メトキシ-1-メチルエチルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1-メトキシプロパン-2-アミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS444。実施例217.2-5-カルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。表題化合物は、初めに生成された1,1,1-トリフルオロ-2-プロピルアミド又は不純物の1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン出発材料のいずれかの加水分解の結果であると推定された。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS372。実施例218.2-[5-3,3,3-トリフルオロプロピルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS468。実施例219.2-[5-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程3においてエチルアミンに2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレートを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS454。実施例220.2-[5-3,3-ビスヒドロキシメチル-アゼチジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド実施例219、工程4からの副生成物として単離した。MS472。実施例221.2-[4-メチル-5-テトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において2-ホルミルチオフェン-5-ボロン酸に5-ホルミル-4-メチルチオフェン-2-イルボロン酸を代用して、そして工程3においてエチルアミンにテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS470。実施例222.2-[5-1,1-ジオキソ-1-チオモルホリン-4-カルボニル-4-メチル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において2-ホルミルチオフェン-5-ボロン酸に5-ホルミル-4-メチルチオフェン-2-イルボロン酸を代用して、そして工程3においてエチルアミンにチオモルホリン1,1-ジオキシドを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS504。実施例223.2-[4-メチル-5-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1において2-ホルミルチオフェン-5-ボロン酸に5-ホルミル-4-メチルチオフェン-2-イルボロン酸を代用して、そして工程3においてエチルアミンに2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサレートを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH80:19:1で実施した。MS468。実施例224.2-[5-3,3-ビスヒドロキシメチル-アゼチジン-1-カルボニル-4-メチル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド実施例223、工程4からの副生成物として単離した。MS484。実施例225.2-[5-テトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド工程1実施例141、工程1~3に従ってS-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩を製造した。工程2フラスコ中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニルエトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸1.10g,2.95ミリモル、S-3-アミノ-2,2-ジメチル-ブチロニトリル塩酸塩439mg,2.95ミリモル、EDC1.30g,6.80ミリモル、及びHOBt1.15g,6.80ミリモルを合わせた。DMF27mLに続いてi-Pr2NEt3.6mL,20.7ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAcで抽出した。この有機物を10クエン酸、飽和NaHCO3、飽和LiCl、及び飽和NaClで洗浄してから、MgSO4で乾燥させて濃縮した。残渣をSiO2クロマトグラフィー20~100EtOAc/ヘキサンによって精製して、1.32g96の2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを灰白色の固形物として得た。工程3工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを代用して、そして工程3においてエチルアミンにテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を代用して、実施例158に概説した手順に従って、2-[5-テトラヒドロピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてエチレンジアミンで実施した。MS467。実施例226.2-[5-ピペリジン-1-カルボニル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-2-シアノ-1,2,2-トリメチル-エチル-アミドを代用して、そして工程3においてエチルアミンにピペリジンを代用して、実施例158に概説した手順に従って製造した。工程4でのSEM脱保護化は、TFAに続いてCH2Cl2/MeOH/NH4OH90:9:1で実施した。MS467mp253257。実施例227.2-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1マイクロ波バイアル中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド100mg,0.22ミリモルを5:1ジオキサン/水6mLに溶かした。このバイアルをアルゴンでパージしてから、5-メトキシカルボニルチオフェン-2-イルボロン酸45mg,0.24ミリモル、Na2CO370mg,0.66ミリモル、及びPdPPh3413mg,0.011ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において140°Cで1時間加熱した。追加量の5-メトキシカルボニルチオフェン-2-イルボロン酸23mg,0.12ミリモル及びPdPPh346mg,0.005ミリモルを加えて、この反応物をマイクロ波反応器におい140°Cで1時間再び加熱した。この反応を同じスケールで繰り返して、この2回の実施からの粗製の反応混合物を合わせて、水とEtOAcの間で分配した。飽和NaHCO3を加えて、水層をEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー0~50EtOAc/ヘキサンによって精製して、90mg40,2回の実施の合計の5-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを灰白色の固形物として得た。工程25-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル90mg,0.17ミリモルをTHF1mLとメタノール0.5mLに溶かした。水1mL中の水酸化リチウム29mg,0.70ミリモルをゆっくり加えた。この溶液を2時間撹拌してから、水と酢酸エチルを加えた。pHを3へ調整し、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して5-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程35-[7-S-1,2,2-トリメチル-プロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル]-チオフェン-2-カルボン酸87mg,0.17ミリモル、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩61mg,0.19ミリモル、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.10mL,0.52ミリモルをアセトニトリル1.7mLに溶かした。テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩26mg,0.19ミリモルを加えて、この混合物を室温で18時間撹拌した。水、希塩酸溶液、及び酢酸エチルを加え、層を分離させて、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、80mg76の2-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを得た。工程42-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド80mg,0.137ミリモルをジクロロメタン1mLに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.4mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を3時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣を無水エタノール6mLに溶かして、酢酸ナトリウム224mg,2.7ミリモルを加えた。この混合物を60°Cで20時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/ジクロロメタンによって精製して、49mg79の2-[5-テトラヒドロ-ピラン-4-イルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS456mp333334°C。実施例228.2-5-ベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1チオフェンカルボキシレートボロン酸0.5g,2.9ミリモルをTHF12mLに溶かした。1,1’-カルボニルジイミダゾール0.47g,2.9ミリモルを加えて、反応物を室温で1時間撹拌した。ベンジルアミン0.32mL,2.9ミリモルをゆっくり加えて、この反応物を18時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、0.55gの5-ベンジルカルバモイルチオフェン-2-イルボロン酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。LCMS284。工程2マイクロ波バイアル中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド100mg,0.22ミリモルを5:1ジオキサン/水6mLに溶かした。このバイアルをアルゴンでパージしてから、5-ベンジルカルバモイルチオフェン-2-イルボロン酸86mg,0.33ミリモル、Na2CO370mg,0.66ミリモル、及びPdPPh3413mg,0.011ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において150°Cで0.5時間加熱した。追加量の5-ベンジルカルバモイルチオフェン-2-イルボロン酸40mg,0.15ミリモル及びPdPPh346mg,0.005ミリモルを加えて、この反応物をマイクロ波反応器において再び140°Cで1時間加熱した。この反応混合物を冷やして、水とEtOAcの間で分配した。飽和NaHCO3を加えて、水層をEtOAc2xで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してからNa2SO4で乾燥させて、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーEtOAc/ヘキサンによって精製して、68mg52の2-5-ベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを灰白色の固形物として得た。工程32-5-ベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド65mg,0.11ミリモルをジクロロメタン0.8mLに溶かしてから、氷浴中で撹拌した。トリフルオロ酢酸0.4mLをゆっくり加えて、氷浴を外した。この反応物を3時間撹拌してから、氷浴中で冷やした。重炭酸ナトリウム溶液を加えて、この混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣を無水エタノール7mLに溶かして、酢酸ナトリウム180mg,2.2ミリモルを加えた。この混合物を60°Cで20時間撹拌した。この反応物を冷やして、水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーMeOH/ジクロロメタンによって精製して、40mg79の2-5-ベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS462mp225226°C。実施例229.2-[5-3-シアノベンジルカルバモイル-チオフェン-2-イル]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1においてベンジルアミンに3-シアノベンジルアミンを代用して、実施例228に概説した手順に従って製造した。MS487mp171174°C。実施例230.2-3-シアノフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド200mg,0.48ミリモルのトルエン5mL中の撹拌溶液へ3-シアノフェノール87mg,0.73ミリモル、K3PO4204mg,0.96ミリモル、及び2-ジtert-ブチルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル24mg,0.07ミリモルを加えた。この反応混合物をアルゴンガスで20分間徹底的にパージしてから、PdOAc211mg,0.05ミリモルを加えた。この管を密封して、この反応混合物を140°Cで18時間加熱してから室温へ冷やし、水20mLで反応停止させて、EtOAc3x15mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。20~60EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、160mg73の2-3-シアノ-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色~茶褐色のオイルとして得た。工程22-3-シアノ-フェノキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド160mg,0.35ミリモルのAcOH中1.0MHCl5mL中の撹拌溶液を65°Cで3時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をMeOH/Et3N/H2O8:1:1,3mLに溶かして、エチレンジアミン0.1mLを0°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで18時間撹拌してから減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーMeOH/CH2Cl2によって精製して、50mg44の2-3-シアノフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS322。実施例231.2-3-メトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-メトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS327。実施例232.2-3-トリフルオロメトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-トリフルオロメトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS381。実施例233.2-3-tert-ブチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-tert-ブチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS353。実施例234.2-3-メチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-メチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS311。実施例235.2-3-エチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-エチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS325。実施例236.2-3-イソプロピルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-イソプロピルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS339。実施例237.2-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-トリフルオロメチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS365。実施例238.2-2-トリフルオロメチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-トリフルオロメチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS365。実施例239.2-2-ベンジルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-ベンジルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS387。実施例240.2-2-エチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-エチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS325。実施例241.2-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS351。実施例242.2-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS351。実施例243.2-ナフタレン-1-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールにナフタレン-1-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS347。実施例244.2-ナフタレン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールにナフタレン-2-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS347。実施例245.2-3-クロロフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3-クロロフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS332。実施例246.2-3-クロロフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-クロロフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS318。実施例247.2-3-シアノフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS308。実施例248.2-3-トリフルオロメトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-トリフルオロメトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS367。実施例249.2-3-tert-ブチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-tert-ブチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS339。実施例250.2-3-メチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-メチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS297。実施例251.2-3-エチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-エチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS311。実施例252.2-3-イソプロピルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-イソプロピルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS325。実施例253.2-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-トリフルオロメチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS351。実施例254.2-2-メチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-メチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS311。実施例255.2-2-トリフルオロメトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-トリフルオロメトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS381。実施例256.2-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-7-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS367。実施例257.2-2-クロロフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-クロロフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS332。実施例258.2-2-メトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに2-メトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS327。実施例259.2-2-メチルフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに2-メチルフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS297。実施例260.2-3,5-ジメトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに3,5-ジメトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS357。実施例261.2-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS337。実施例262.2-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS337。実施例263.2-ナフタレン-1-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールにナフタレン-1-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS333。実施例264.2-ナフタレン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールにナフタレン-2-オールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS333。実施例265.2-3,5-ジメトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3,5-ジメトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS343。実施例266.2-3-メトキシフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに3-メトキシフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS313。実施例267.2-2-クロロフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに2-クロロフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS318。実施例268.2-4-シアノフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において3-シアノフェノールに4-シアノフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS322。実施例269.2-4-シアノフェノキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを、そして3-シアノフェノールに4-シアノフェノールを代用して、実施例230に概説した手順に従って製造した。MS308。実施例270.2-R-3-メタンスルホニルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1R-3-アミノインダン-5-オール100mg,0.67ミリモルのTHF4mL溶液へ二炭酸ジtert-ブチル0.13mL,0.60ミリモルとトリエチルアミン0.11mL,0.80ミリモルを加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣を水とEtOAcの間で分配した。水層をEtOAcで抽出して、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、100mg60のR-6-ヒドロキシインダン-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色の固形物として得た。工程22-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド250mg,0.60ミリモルのトルエン5mL中の撹拌溶液へR-6-ヒドロキシインダン-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル190mg,0.78ミリモル、K3PO4250mg,1.20ミリモル、及び2-ジtert-ブチルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル41mg,0.12ミリモルを加えた。この反応混合物をアルゴンガスで20分間徹底的にパージしてから、PdOAc213mg,0.06ミリモルを加えた。この反応混合物を140°Cで18時間加熱してから室温へ冷やし、水20mLで反応停止させて、EtOAc3x15mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。20~60EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、220mg65の{R-6-[7-イソプロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを茶褐色の固形物として得た。工程3{R-6-[7-イソプロピルカルバモイル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル450mg,0.77モルの乾燥MeOH10mL中の撹拌溶液へ0°Cで塩化アセチル1.09mL,15.46ミリモルを滴下した。添加の後で、この反応物をそのまま室温へ温めて、2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に室温で濃縮して、2-R-3-アミノ-インダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程42-R-3-アミノ-インダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩200mg,0.38ミリモルのジクロロメタン8mL中の撹拌溶液へ0°Cでジイソプロピルエチルアミン0.29mL,1.66ミリモルに続いて塩化メタンスルホニル0.038mL,0.49ミリモルを加えた。この反応混合物を0°Cで10分間、室温で16時間撹拌してから水で反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、170mg73の2-R-3-メタンスルホニルアミノ-インダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを灰色の固形物として得た。工程52-R-3-メタンスルホニルアミノ-インダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド170mg,0.30ミリモルの無水THF5mL中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.0M,6.0mL,6ミリモルとエチレンジアミン0.40mL,6.0ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で18時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル3xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。2~5MeOH/CH2Cl2を溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、43mg34の2-R-3-メタンスルホニルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS430。実施例271.2-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに無水酢酸及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS394。実施例272.2-R-3-メタンスルホニルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程2において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS416。実施例273.2-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程2において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを代用して、そして工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに無水酢酸及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS380。実施例274.2-1H-インドール-6-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程16-ヒドロキシインドール0.40g,3.00ミリモルのMeCN15mL中の撹拌溶液へ二炭酸ジtert-ブチル1.9mL,9.00ミリモル、DMAP0.184g,1.5ミリモル、及びトリエチルアミン1.2mL,9.00ミリモルを加えた。この反応混合物を25°Cで16時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。10~20EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.87g87の6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。工程26-tert-ブトキシカルボニルオキシ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0g,3.00ミリモルのジクロロメタン20mL中の撹拌溶液へモルホリン7.8mL,90.1ミリモルを加えた。この反応混合物を25°Cで20時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。10~20EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.35g50の6-ヒドロキシインドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。工程32-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド550mg,1.33ミリモルのトルエン10mL中の撹拌溶液へ6-ヒドロキシインドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル466mg,2.00ミリモル、K3PO4564mg,2.66ミリモル、及び2-ジtert-ブチルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル136mg,0.40ミリモルを加えた。この反応混合物をアルゴンガスで20分間徹底的にパージしてから、PdOAc258mg,0.26ミリモルを加えた。この反応混合物を140°Cで18時間加熱してから室温へ冷やし、水20mLで反応停止させてEtOAc3x15mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。20~60EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、320mg52の2-1H-インドール-6-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色~茶褐色のオイルとして得た。工程42-1H-インドール-6-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド63mg,0.135ミリモルのジクロロメタン5mL中の撹拌溶液へ0°Cでトリフルオロ酢酸1mLを加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌してから、溶媒を減圧下に除去した。残渣を1:1MeOH/ジクロロメタン5mLに溶かして、エチレンジアミン0.2mLを0°Cで加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌してから減圧下に濃縮した。粗製の残渣を分取用HPLCによって精製して、3.8mg8の2-1H-インドール-6-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを得た。MS336。実施例275.2-1H-インドール-6-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程3において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例274に概説した手順に従って製造した。MS322。実施例276.2-1H-インドール-4-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において6-ヒドロキシインドールに4-ヒドロキシインドールを代用して、実施例274に概説した手順に従って製造した。MS336。実施例277.2-1H-インドール-4-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミド工程1において6-ヒドロキシインドールに4-ヒドロキシインドールを代用して、そして工程3において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸エチルアミドを代用して、実施例274に概説した手順に従って製造した。MS322。実施例278.2-1-メチル-1H-インドール-6-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1NaH鉱油中60,36mg,0.90ミリモルの無水DMF10mL中の撹拌懸濁液へ0°Cで2-1H-インドール-6-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド275mg,0.59ミリモルの無水DMF5mL溶液を加えた。この反応混合物をそのまま25°Cで30分間撹拌してから0°Cへ冷やして、ヨードメタン44μL,0.70ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を25°Cで3時間撹拌してから、DMFを蒸留して除去した。粗製の残渣をヘキサン中7酢酸エチルのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、160mg56の2-1-メチル-1H-インドール-6-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを黄色のオイルとして得た。工程22-1-メチル-1H-インドール-6-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド160mg,0.33ミリモルの無水THF5mL中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.0M,6.6mL,6.6ミリモルとエチレンジアミン0.44mL,6.6ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で16時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル4xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。2~6MeOH/CH2Cl2を溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、59mg52の2-1-メチル-1H-インドール-6-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを淡黄色の固形物として得た。MS350。実施例279.2-1H-インドール-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程15-ヒドロキシインドール1.0g,7.50ミリモルのMeCN35mL中の撹拌溶液へ二炭酸ジtert-ブチル4.9g,22.5ミリモル、DMAP0.46g,3.75ミリモル、及びトリエチルアミン3.2mL,22.5ミリモルを加えた。この反応混合物を25°Cで16時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。10~20EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2.5g100の5-tert-ブトキシカルボニルオキシ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。工程25-tert-ブトキシカルボニルオキシ-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.5g,4.50ミリモルのジクロロメタン30mL中の撹拌溶液へモルホリン11.8mL,135ミリモルを加えた。この反応混合物を25°Cで16時間撹拌してから、溶媒を蒸留して完全に除去した。10~20EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、0.8g77の5-ヒドロキシインドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色のオイルとして得た。工程3マイクロ波バイアル中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド100mg,0.24ミリモルのDMF4mL中の撹拌溶液へ5-ヒドロキシインドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル68mg,0.29ミリモルとCs2CO3235mg,0.72ミリモルを加えた。このバイアルを密封して、マイクロ波反応器において120°Cで1時間加熱した。この反応物を水20mLで反応停止させて、EtOAc3xで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。20~60EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、60mg36の2-1H-インドール-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを茶褐色のオイルとして得た。工程42-1H-インドール-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド60mg,0.13ミリモルの無水THF4mL中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.0M,2.6mL,2.6ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で16時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル4xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。MeOH/CH2Cl2を溶出溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3.4mg8の2-1H-インドール-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS336。実施例280.2-6-メチルピリジン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド145mg,0.35ミリモルのDMF4mL中の撹拌溶液へ6-メチルピリジン-2-オール115mg,1.05ミリモルとCs2CO3342mg,1.05ミリモルを加えた。この管を密封して、140°Cで18時間加熱した。この反応物を冷やしてから水20mLで反応停止させて、EtOAc4xで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。20~60EtOAc/ヘキサンを溶出溶媒として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、95mg61の2-6-メチルピリジン-2-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを無色のオイルとして得た。工程42-6-メチルピリジン-2-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド160mg,0.36ミリモルの無水THF4mL中の撹拌溶液へフッ化テトラブチルアンモニウムTHF中1.0M,7.2mL,7.2ミリモルとエチレンジアミン0.48mL,7.2ミリモルを加えた。この反応混合物を還流で16時間加熱してから室温へ冷やし、水で反応停止させて、酢酸エチル4xで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。2~10MeOH/CH2Cl2を溶出溶媒として使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、65mg58の2-6-メチルピリジン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドを灰白色の固形物として得た。MS312。実施例281.2-4,6-ジメチルピリジン-2-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において6-メチルピリジン-2-オールに4,6-ジメチルピリジン-2-オールを代用して、実施例280に概説した手順に従って製造した。MS326。実施例282.2-2-メチルピリジン-3-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1において6-メチルピリジン-2-オールに2-メチルピリジン-3-オールを代用して、実施例280に概説した手順に従って製造した。MS312。実施例283.2-R-3-アミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4を省略すること以外は、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS352。実施例284.2-R-3-プロピオニルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化プロピオニル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS408。実施例285.2-{R-3-[テトラヒドロピラン-4-カルボニル-アミノ]-インダン-5-イルオキシ}-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化テトラヒドロピラン-4-カルボニル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS464。実施例286.2-[R-3-シクロプロパンカルボニル-アミノ-インダン-5-イルオキシ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化シクロプロパンカルボニル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS420。実施例287.2-[R-3-2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ-インダン-5-イルオキシ]-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化トリメチルアセチル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS436。実施例288.2-R-3-ベンゾイルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化ベンゾイル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS456。実施例289.2-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程2において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを代用して、そして工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化アセチル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS436。実施例290.2-S-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1においてR-3-アミノインダン-5-オールにS-3-アミノインダン-5-オールを代用して、そして工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化アセチル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS394。実施例291.2-S-3-アミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程1においてR-3-アミノインダン-5-オールにS-3-アミノインダン-5-オールを代用して、そして工程4を省略して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS352。実施例292.2-インダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミド工程2においてR-6-ヒドロキシインダン-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルにインダン-5-オールを代用して、実施例270、工程2及び5に概説した手順に従って製造した。MS337。実施例293.2-R-1-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミド工程1においてR-3-アミノインダン-5-オールにR-1-アミノ-インダン-5-オール塩酸塩を代用し、工程2において2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸イソプロピルアミドに2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1,2,2-トリメチル-プロピル-アミドを代用し、そして工程4において塩化メタンスルホニル及びジイソプロピルエチルアミンに塩化アセチル及びピリジンを代用して、実施例270に概説した手順に従って製造した。MS436。実施例294.2-R-1-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミド工程1圧力管中で、2-ブロモ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド0.25g,0.70ミリモルのトルエン中の撹拌溶液へR-6-ヒドロキシインダン-1-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.209g,0.84ミリモル、2-ジtert-ブチルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニル0.072g,0.210ミリモル、及びK3PO40.298g,1.404ミリモルを加えた。この反応物を窒素ガスで20分間パージして、PdOAc20.032g,0.140ミリモルを加えた。この管を密封して、90°Cで16時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を真空下に蒸発させた。粗製の残渣を、EtOAc/ヘキサン10~15を溶出溶媒として使用することによるシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.10g27の{R-6-[7-ホルミル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを茶褐色の固形物として得た。LCMS525。工程2{R-6-[7-ホルミル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.0g,1.91ミリモルのメタノール中の撹拌溶液へ0°Cで塩化アセチル2.71mL,38.1ミリモルをゆっくり加えた。この反応混合物を0°Cで10分間、次いで25°Cで2時間撹拌した。溶媒を減圧下に室温で蒸発させて0.90gの2-R-3-アミノインダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド塩酸塩を茶褐色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程32-R-3-アミノインダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルバルデヒド塩酸塩0.90g,2.12ミリモルのジクロロメタン中の撹拌溶液を0°Cで、ピリジン0.671g,8.492ミリモルでpH=7へ中和して、0°Cで20分間撹拌した。Ac2O0.325g,3.18ミリモルを加えて、この反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、粗製の残渣を、EtOAc/ヘキサン10~15を溶出液として使用することによるシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.45g45のN-{R-6-[7-ホルミル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イル}-アセトアミドを薄黄色の固形物として得た。LCMS467。工程4N-{R-6-[7-ホルミル-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イルオキシ]-インダン-1-イル}-アセトアミド0.45g,0.97ミリモルのジオキサン10mL中の撹拌溶液へNH2SO3H0.56g,5.80ミリモルに続いて、NaClO20.114g,1.25ミリモル及びKH2PO41.57g,11.592ミリモルの水5mL溶液を加えた。この反応混合物を25°Cで16時間撹拌してから水で希釈して、EtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮して0.35g75の2-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸を白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程52-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸0.20g,0.41ミリモルのジクロロメタン10mL中の撹拌溶液へS-1-sec-ブチルアミン0.033g,0.46ミリモルとHATU175mg,0.46ミリモルを加えた。ジイソプロピルエチルアミン0.21mL,1.23ミリモルを0°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで12時間撹拌してから水で反応停止させて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて減圧下に濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、0.12g54の2-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミドを黄色の粘性の固形物として得た。工程62-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5-2-トリメチルシラニル-エトキシメチル-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミド0.12g,0.22ミリモルの酢酸中1.0MHCl5mL中の撹拌溶液を65°Cで3時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸留して完全に除去した。残渣をMeOH:ジクロロメタン1:1に溶かして、エチレンジアミン20.0当量を0°Cで加えた。この反応混合物を25°Cで18時間撹拌してから、溶媒を減圧下で完全に蒸発させて、粗製の残渣を、MeOH/DCM2~6を溶出液として使用するシリカゲル100~200メッシュでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、17mg19の2-R-3-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-sec-ブチル-アミドを灰白色の固形物として得た。MS408。実施例295.2-R-1-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸R-1-シクロプロピル-エチル-アミド工程5においてS-1-sec-ブチルアミンにR-1-シクロプロピル-エチルアミンを代用して、実施例294に概説した手順に従って製造した。MS420。実施例296.2-R-1-アセチルアミノインダン-5-イルオキシ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-7-カルボン酸S-1-シクロプロピル-エチル-アミド工程5においてS-1-sec-ブチルアミンにS-1-シクロプロピル-エチルアミンを代用して、実施例294に概説した手順に従って製造した。MS420。JAKアッセイ情報JanusキナーゼJAK阻害のIC50の決定:使用する酵素及びペプチド基質について下記に記載する:JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン、Invitrogenカタログ番号:PV4774より。JAK3:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-629より、又は調製する。JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン、Milliporeカタログ番号:14-640より。基質:JAK1の活性化ループより導かれるN末端ビオチニル化14マーペプチド、このペプチド基質の配列:ビオチン-KAIETDKEYYTVKD。使用するアッセイ条件について下記に記載する:アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mMHepes[pH7.2]、10mMMgCl2、1mMDTT、1mg/mlBSA。本アッセイは、この緩衝液において行う。アッセイフォーマット:放射活性のエンドポイントアッセイを使用して、そして微量の33P-ATPを用いて、全3種のJAKキナーゼのキナーゼ活性を測定する。本アッセイは、96ウェルのポリプロピレンプレートにおいて行う。実験法:すべての濃度は、反応混合物中での最終濃度であって、すべてのインキュベーションを室温で行う。アッセイ工程を以下に記載する:化合物は、100DMSOで、典型的には1mMの出発濃度から10倍で連続的に希釈する。反応物中でのDMSOの最終濃度は、10である。化合物を酵素0.5nMJAK3市販品を利用可能、0.2nMJAK3調製、1nMJAK2、5nMJAK1とともに10分間プレインキュベートする。2種の基質JAKキナーゼ緩衝液において予め混合したATP及びペプチドのカクテルの添加によって反応を開始する。JAK2/JAK3アッセイでは、ATPとそのペプチドをそれぞれ1.5μMと50μMの濃度で使用する。JAK1アッセイは、10μMのATP濃度と50μMのペプチド濃度で行う。JAK2とJAK3のアッセイ時間は、20分である。JAK1アッセイは、40分間行う。3種の酵素のいずれでも、0.5MEDTAの100mMの最終濃度への添加によって反応を終結させる。終結反応物の25μlを、96ウェル、1.2μmMultiScreenBVフィルタープレートに50mMのEDTAを含有する、MgCl2-及びCaCl2-1xリン酸緩衝化生理食塩水中のストレプタビジンコート化セファロースビーズの7.5v/vスラリーの150μlへ移す。30分のインキュベーションの後で、このビーズを真空下に以下の緩衝液で洗浄する:200μlの2MNaClで3~4回の洗浄。200μlの2MNaCl1v/vリン酸で3~4回の洗浄。水で1回の洗浄。洗浄したプレートを60°Cオーブンにおいて1~2時間の間乾燥させる。フィルタープレートの各ウェルへ70μlのMicroscint20シンチレーション液を加えて、少なくとも30分のインキュベーションの後で、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいて放射活性カウントを測定する。代表的なIC50結果は、以下の表IIにある:表IISYKアッセイ情報脾臓チロシンキナーゼSYK阻害のIC50の決定:SYKキナーゼアッセイは、96ウェルプレートフォーマットへ適合した標準的なキナーゼアッセイである。このアッセイは、96ウェルフォーマットにおいて、10の半対数希釈液と40μLの反応容量を表す8つの試料でのIC50決定のために実施する。本アッセイは、天然に存在するホスホアクセプタコンセンサス配列に由来する、N末端ビオチニル化ペプチド基質ビオチン-11aaDYEへの放射標識33P-γATPの取込みを測定する。EDTAでの反応の停止とストレプタビジンコート化ビーズの添加時にリン酸化産物を検出した。代表的な結果は、上記の表IIにある。アッセイプレート:96ウェルMultiScreen0.65μmフィルタープレートMilliporeカタログ番号:MADVNOB10。ストレプタビジンコート化ビーズ:ストレプタビジンSepharoseTM,50mMEDTA/PBS希釈液1:100中の懸濁液5.0mLアマーシャム、カタログ番号:17-5113-01。化合物:100ジメチルスルホキシドDMSO中10mM、最終濃度:10DMSO中0.003~100μMの化合物。酵素:SYKRPA精製、脾臓チロシンキナーゼの末端切断構築体、aa360~635、ストック溶液:1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。ペプチド1:ビオチニル化ペプチドビオチン-EPEGDYEEVLEは、天然に存在するリン光体phosphorアクセプタコンセンサス配列に由来する[QCBからの特注品]。ストック溶液:20mM、最終濃度:5.0μM。ATP:アデノシン-5’-三リン酸、20mMロシュ、カタログ番号:93202720、最終濃度:20μM。緩衝液:HEPES:2-ヒドロキシエチルピペラジン-2-エタンスルホン酸シグマ、カタログ番号:H-3375、最終濃度:50mMHEPESpH7.5。BSA:ウシ血清アルブミン、第V画分、脂肪酸フリーRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:9100221、0.1の最終濃度へ希釈。EDTA:EDTAストック溶液、500mMギブコ、カタログ番号:15575-038、最終濃度:0.1mM。DTT:1,4-ジチオスレイトールRocheDiagnosticsGmbH,カタログ番号:197777、最終濃度:1mM。MgCl2x6H2O:メルク、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM。アッセイ希釈緩衝液ADB:50mMHEPES、0.1mMEGTA、0.1mMバナジン酸Na、0.1mMβ-グリセロリン酸、10mMMgCl2、1mMDTT、0,1BSApH7.5。ビーズ洗浄緩衝液:2MNaCl1リン酸を含む、10g/LPBSリン酸緩衝化生理食塩水。実験法:40μL容量において、26μLのADB希釈、精製組換えヒトSYK360-635[0.5nM]を10X濃度の試験化合物通常、10DMSO中100μM~0.003μMの4μLと混合して、この混合物を室温で10分間インキュベートした。DYEペプチド基質[0又は5μM]、ATP[20μM]、及び33P-γATP[2μCi/rxn]を含有する10μLの4x基質カクテルの添加によって、キナーゼ反応を開始した。30°Cで15分間のインキュベーションの後で、200μLの5mMEDTAと20ストレプタビジンコート化ビーズをPBSに含有する96ウェル0.65μmMilliporeMADVNOB膜/プレートへ25μLの反応液試料を移すことによって、反応を止めた。非結合の放射性核種を真空下に3x250μL2MNaCl;2x250μL2MNaCl1リン酸;1x250μLH2Oで洗浄した。最後の洗浄の後で、膜/プレートをアダプタープレートへ移し、60°Cで15分間加熱乾燥させて、各ウェルへ50μLのシンチレーションカクテルを加えて、4時間後に、放射活性の量をトップカウンターで計数した。非阻害酵素率に基づいて、阻害パーセントを計算した:阻害=100/1IC50/阻害剤濃度nXLfitソフトウェアIDBusinessSolution社、サリー州ギルフォード、イギリスでの非線形曲線適合を使用して、IC50を計算した。本発明について、明確化と理解の目的のために、例解と実施例によってやや詳しく記載した。当業者には、種々の変更及び修飾を付帯の特許請求項の範囲内で実施し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例解的であって、限定的ではないと企図されると理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定されるべきではなく、むしろ、以下の付帯の特許請求項を参照にして、そのような特許請求項により権利が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び公報は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公報が全く個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。"