多価カチオンにより結合された2つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記多価カチオンが二価金属カチオンである、請求項1に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記多価カチオンが2荷電状態を有するアルカリ土類金属である、請求項2に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記二価金属カチオンが2荷電状態を有する遷移金属である、請求項2に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記二価金属カチオンが2荷電状態を有するランタニド金属である、請求項2に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記二価金属カチオンが2荷電状態を有する後遷移金属である、請求項2に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記二価金属カチオンが、カルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄2、マンガン、銅または亜鉛である、請求項2に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記キレート錯体が、2つ以上の異なる二価金属カチオンを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記キレート錯体が、二本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1~8のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記キレート錯体が、ホスホロチオエート結合を1つ有するオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1~9のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記キレート錯体が、完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1~10のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記キレート錯体が、2修飾リボースを1つ有するオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記キレート錯体が、各リボースが2O-メチル化されたオリゴヌクレオチドを少なくとも1つ含む、請求項1~12のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。皮下投与のために適合された、請求項1~13のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。少なくとも以下の投与経路のために適合された、請求項1~13のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体:眼内、経口摂取、腸内、吸入、皮膚注射、筋肉注射、腹腔内注射、くも膜下腔内注射、くも膜下腔内注入、気管内、静脈内注射、静脈内注入および局所。前記吸入投与がエアロゾルである、請求項15に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。前記オリゴヌクレオチドが配列番号:3~14からなる、請求項1~16のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体。請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体を含む、皮下投与のためのオリゴヌクレオチド製剤。皮下投与のためにさらに適合された、請求項18に記載の製剤。少なくとも以下の投与経路のためにさらに適合された、請求項18に記載の製剤:眼内、経口摂取、腸内、吸入、皮膚注射、皮下注射、筋肉注射、頭蓋内注射、頭蓋内注入、腹腔内注射、くも膜下腔内注射、くも膜下腔内注入、気管内、静脈内注射、静脈内注入、および局所。前記吸入投与がエアロゾルである、請求項20に記載のオリゴヌクレオチド製剤。請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体または請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤と担体とを含む、医薬組成物。請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、任意のオリゴヌクレオチドナトリウム塩を薬学的に許容される水性賦形剤に溶解させる段階、および、オリゴヌクレオチドキレート錯体を可溶性のままとするように、該溶解させたオリゴヌクレオチドに二価金属塩溶液を徐々に添加する段階を含む、方法。前記溶解させたオリゴヌクレオチドの濃度が、金属塩添加前において0.01~100mg/mlである、請求項23に記載の方法。前記溶解させたオリゴヌクレオチドに添加される金属塩の割合が、100mgのオリゴヌクレオチドにつき0.1~40mgの二価塩である、請求項23に記載の方法。最終オリゴヌクレオチド濃度が0.1~100mg/mlである、請求項23に記載の方法。前記金属塩が、塩化物塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、エリソルビン酸塩およびプロピオン酸塩のうちの少なくとも1種である、請求項23に記載の方法。前記金属塩溶液が、カルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄2、マンガン、銅および亜鉛のうちの少なくとも1種を含む、請求項23に記載の方法。対象へのオリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための方法であって、該オリゴヌクレオチドを、請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として該対象に投与する段階を含む、方法。対象へのオリゴヌクレオチド投与の皮下注射部位反応を抑制または低減させるための方法であって、該オリゴヌクレオチドを、請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として該対象に投与する段階を含む、方法。対象にIV注射により投与された場合のオリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための方法であって、該オリゴヌクレオチドを、請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として該対象に投与する段階を含む、方法。対象にIV注射により投与された場合のオリゴヌクレオチドの血清タンパク質との相互作用を低減させる方法であって、該オリゴヌクレオチドを、請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として該対象に投与する段階を含む、方法。対象におけるオリゴヌクレオチドの血清半減期を減少させる方法であって、該オリゴヌクレオチドを、請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として該対象に投与する段階を含む、方法。対象へのオリゴヌクレオチド投与に関連する肝機能障害または腎機能障害を低減させる方法であって、該オリゴヌクレオチドを、請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として該対象に投与する段階を含む、方法。水溶液中でオリゴヌクレオチドを安定化させる方法であって、該オリゴヌクレオチドを請求項1~17のいずれか一項に記載のキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物として調製することを含む、方法。前記キレート錯体がカルシウムキレート錯体である、請求項23~35のいずれか一項に記載の方法。前記キレート錯体がマグネシウムキレート錯体である、請求項23~35のいずれか一項に記載の方法。前記キレート錯体がマグネシウム/カルシウム混合キレート錯体である、請求項23~35のいずれか一項に記載の方法。オリゴヌクレオチドキレート錯体の製造における多価カチオンの使用。対象への前記オリゴヌクレオチド投与の抗凝固効果を抑制または低減させるための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。前記皮下投与されたオリゴヌクレオチドについての対象における皮下注射部位反応を抑制または低減させるための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。IV注射により投与された場合の対象における前記オリゴヌクレオチドの耐容性を改善するための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。対象にIV注射により投与された場合のオリゴヌクレオチドの血清タンパク質との相互作用を低減させるための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。対象における前記オリゴヌクレオチドの血清半減期を減少させるための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。対象における前記オリゴヌクレオチド投与に関連する肝機能障害または腎機能障害を低減させるための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。水溶液中でオリゴヌクレオチドを安定化させるための、請求項1~17のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドキレート錯体、請求項18~21のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド製剤、または請求項22に記載の医薬組成物の使用。前記オリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドカルシウム塩である、請求項40~46のいずれか一項に記載の使用。オリゴヌクレオチドカルシウムキレート錯体を含む、請求項40~46のいずれか一項に記載の使用。オリゴヌクレオチドマグネシウムキレート錯体を含む、請求項40~46のいずれか一項に記載の使用。カルシウム/マグネシウム混合オリゴヌクレオチドキレート錯体を含む、請求項40~46のいずれか一項に記載の使用。詳細な説明ONが様々な二価金属カチオン、例えばカルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄、マンガン、バリウム、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、水銀および鉛をキレート化することを本明細書において示す。さらに、これらの二価カチオンのキレート化により、金属カチオンを介して結合された2つ以上のONからなるONキレート錯体の形成が得られ、例えば、限定はされないが、長さが6~80ヌクレオチドのONが、ホスホジエステルまたはホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの存在下で起こることが示される。キレート化はまた、リボースでの2修飾を含むかまたは含まないオリゴヌクレオチドにより起こる。さらに、金属カチオンのキレート化は、存在するヌクレオチドの配列に依存しないが、その代わりに、全てのオリゴヌクレオチドに共通の生理化学的特徴に依存する図14Aを参照されたい。本明細書では、二価である任意の単純な金属カチオン例えば、例として、限定はされないが、Ca2、Mg2、Fe2を含む水溶液中のオリゴヌクレオチドは、塩として存在せず、むしろ、ONのキレート錯体として存在するという発見が示される。これらの錯体は、オリゴヌクレオチドダイマーまたはより高次の分子組織から構成され、そこでは、ONがそれらのホスホジエステルバックボーンで二価金属イオン架橋を介して結合される図14Bを参照されたい。特定のONおよび金属カチオン濃度では、これらのキレート錯体は水溶液中で安定であり、可溶であり、ONキレート錯体中の任意の二価カチオンを溶液相互作用から効果的に隔離する。このキレート錯体形成はまた、3以上の電荷を有する単純な金属カチオンと共に起こる可能性も高い図14Bに図示。よって、ONは二価カチオンキレーターとして機能し、二価カチオンと塩を形成しない。重要なことに、オリゴヌクレオチドキレート錯体の形成は、一価カチオン、例えばNa、KまたはNH4とでは起こらず、よって、いずれの一価カチオンとも起こる可能性は低い。よって、オリゴヌクレオチド塩という用語は、特定的に、一価カチオンまたはオリゴヌクレオチドとキレート錯体を形成するカチオンとのオリゴヌクレオチド塩にのみ限定され、二価金属カチオンまたは三価金属カチオンさえとの溶液または粉末形態で存在するオリゴヌクレオチドを記載するのに使用するのは間違ってる。当技術分野における標準は、ナトリウム塩としてのみのONの投与を明確に教示する。これは、多くのオリゴヌクレオチドの臨床治験におけるナトリウム塩としての投与により例示され、ホミビルセンISIS2922、ミポメルセンISIS301012、トレコビルセンGEM91、クスチルセンOGX-011/ISIS112989、ゲナセンスG3139およびアプリノカルセンISIS3531/LY900003が挙げられる。本明細書では、オリゴヌクレオチドによる血液の抗凝固は、塩化カルシウムの添加による血液中の正常な遊離カルシウムの回復によるオリゴヌクレオチド誘導抗凝固の逆転により示されるように、オリゴヌクレオチドによるカルシウムのキレート化により引き起こされるということを示すことも提供される。本明細書では、カルシウムキレート錯体として調製されたONの注射による注射部位反応ISRの阻止により示されるように、オリゴヌクレオチドの皮下注射により観察される注射部位反応硬結、炎症、圧痛および疼痛は、少なくとも一部は、オリゴヌクレオチドによるカルシウム、およびおそらく他の二価カチオン、例えばマグネシウムの注射部位での局所キレート化に起因するということを示すこともまた提供される。蛍光偏光は、分子間相互作用を調べるために使用される一般的な方法である。この技術では、ベイトすなわち、任意のONは蛍光タグ例えばFITCで標識される。溶液中、ベイト分子は、ブラウン運動により溶液中を自由に転がり、ベイトが正しい波長の光による励起に供せされた場合不十分な偏光蛍光放射となる。十分な分子量少なくともベイトと同じサイズのリガンドを用いると、ベイトとリガンド間の相互作用により、溶液中での錯体のタンブリングのかなりの阻止が導入される。この溶液中でのタンブリングの阻止の結果、蛍光放射は、励起で著しく偏光される。よって、この技術を用いると、いずれの結合パートナーに対しても物理的制約条件なしで、溶液中にて相互作用を測定することができる。蛍光偏光は無次元mPとして報告され、これは反応における結合ベイト分子の割合に正比例する。例えば、ほんのわずかの割合のベイト分子が特定のリガンドにより結合された場合、蛍光偏光はほとんどなく、結果として、小さなmP値となる。その対極で、大部分のベイト分子が特定のリガンドによりまたは、より高濃度のリガンドで結合された場合、かなりの蛍光偏光があり、その結果、大きなmP値となる。このように、特定のベイト-リガンド相互作用に対する結合等温線が、固定された量の蛍光タグベイトの存在下でリガンドの濃度を変動させることにより作成され得る。本明細書では、様々な蛍光標識されたONが、一価および二価カチオンの存在下でのそれらの錯体形成を調べるために使用される。蛍光偏光による錯体形成のモニタリングでは、これらのONが蛍光標識されることが要求されるが、この標識はONの3端に付着され、問題のONの窒素塩基またはホスホジエステルバックボーンのいずれも妨害しない。さらに、蛍光タグは、強固な3炭素リンカーによりONから離されて保持され、さらに溶液中での正常なON挙動のいずれの摂動も排除しない。よって、蛍光標識されたONによる蛍光偏光を使用して、本明細書で観察されるいずれのON錯体形成も、非標識ON錯体形成されたかどうかに関係なくの溶液挙動の正確な表示となる。オリゴヌクレオチドONという用語は、リボ核酸RNAおよび/またはデオキシリボ核酸DNAのオリゴマまたはポリマおよび/またはそれらの類似体を示す。この用語は、天然起源の核酸塩基、糖およびヌクレオシド間バックボーン共有結合からなるオリゴヌクレオチドならびに同様に機能する非天然起源の部分を有するオリゴヌクレオチドを含む。そのような修飾または置換オリゴヌクレオチドはしばしば、望ましい特性、例えば例として、細胞取り込みの増強、核酸標的に対する親和性の増強およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増加のために、自然形態よりも好ましい。本出願では、縮重オリゴヌクレオチドという用語は、任意の位置にゆらぎN、例えばNNNNNNNNNNを有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味することが意図される。各塩基は、ゆらぎとして合成され、そのため、このONは実際には、同じ長さおよび生理化学特性の異なる無作為に生成された配列の集団として存在する。例えば、長さが40塩基のON縮重では、集団中の任意の特定の配列が、理論的には総画分のわずか1/440または8.3×10-25に相当する。1モル=6.022×1023分子とすると、縮重の合成は、今まで2ミリモルを超えないという事実から、事実上存在する特定の配列を有するいずれのオリゴヌクレオチドも、いずれの調製においても2回以上存在することがない。よって、そのような調製において観察される任意の錯体形成は、オリゴヌクレオチドの非配列依存的または配列とは無関係の生理化学特性によるものでなければならず、というのも、規定された配列のいかなる特定のオリゴヌクレオチドも、調製において固有のものであり、その特定のヌクレオチド配列に由来する任意の活性の一因となると予測することができないからである。この概念のさらなる説明として、実施例Iは、高圧液体クロマトグラフィーおよび質量分析により、REP2006縮重ホスホロチオエート化配列を有する40マーONの特性を規定された配列の21マーと比較し、同様のサイズおよび化学修飾すなわちホスホロチオエート化を有するいずれのONも存在するヌクレオチドの配列により影響されない類似性の高い全く同じではないにしても生理化学的特徴を有することを明確に示す。オリゴヌクレオチドは様々な修飾、例えば、安定化修飾を含むことができ、よって、ホスホジエステル結合中および/または糖上、および/または塩基上に少なくとも1つの修飾を含むことができる。例えば、オリゴヌクレオチドは、限定はされないが、1つ以上のホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、および/またはメチルホスホネート結合を含むことができる。異なる化学的に適合可能な修飾結合は組み合わせることができ、例えば、合成条件が化学的に適合可能である修飾である。修飾結合は有用であるが、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドポリマの一般的な生理化学特性が大幅に影響されないホスホジエステル結合を含むことができる。追加の有用な修飾としては、限定はされないが、糖の2位での修飾、例えば2-O-アルキル修飾、例として2-O-メチル修飾、2-アミノ修飾、2-ハロ修飾、例えば2-フルオロ;非環式ヌクレオチド類似体が挙げられる。他の修飾もまた、当技術分野では知られており、使用することができ、例えば、ロックド核酸である。特に、オリゴヌクレオチドは至るところに修飾結合、例えば、ホスホロチオエートを有し;3-および/または5-キャップを有し;末端3-5結合を含み;オリゴヌクレオチドはリンカーにより連結された2つ以上のオリゴヌクレオチド配列からなるコンカテマーであるか、またはこれを含む。治療的有効量の、下記金属カチオンのいずれかを使用して調製される薬理学的に許容される、本明細書で記載されるオリゴヌクレオチドキレート錯体を使用して、オリゴヌクレオチド誘導抗凝固を防止する医薬ON組成物もまた提供される:カルシウム、マグネシウム、コバルト、マンガン、鉄、銅、および/または亜鉛。ONキレート錯体はまた、上で記載される2つ以上の異なるカチオンを使用して調製され得る。特に、医薬組成物は、ヒト、または非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類への投与に承認される。治療的有効量の、下記金属カチオンのいずれかを使用して調製される薬理学的に許容される、本明細書で記載されるONキレート錯体を含む、皮下投与による注射部位反応を防止する医薬ON組成物もまた提供される:カルシウム、マグネシウム、コバルト、マンガン、鉄、銅、および/または亜鉛。ONキレート錯体はまた、上記で記載される2つ以上の異なるカチオンを使用して調製され得る。特に、医薬組成物は、ヒト、または非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類への投与に承認される。治療的有効量の、下記金属カチオンのいずれかを使用して調製される薬理学的に許容されるONキレート錯体を含む、IV注射耐容性を改善した医薬ON組成物もまた提供される:カルシウム、マグネシウム、コバルト、マンガン、鉄、銅、および/または亜鉛。ONキレート錯体はまた、上記で記載される2つ以上の異なるカチオンを使用して調製され得る。特に、医薬組成物は、ヒト、または非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類への投与に承認される。治療的有効量の、下記金属カチオンのいずれかを使用する薬理学的に許容されるONキレート錯体を使用して、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガン、銅または亜鉛のオリゴヌクレオチド誘導欠乏を防止する医薬ON組成物もまた提供される:カルシウム、マグネシウム、コバルト、マンガン、鉄、銅、および/または亜鉛。ONキレート錯体はまた、上記で記載される2つ以上の異なるカチオンを使用して調製され得る。特に、医薬組成物は、ヒト、または非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類への投与に承認される。治療的有効量の、下記金属カチオンのいずれかを使用する薬理学的に許容されるONキレート錯体を含む、貯蔵安定性を改善した医薬ON組成物もまた提供される:カルシウム、マグネシウム、コバルト、マンガン、鉄、銅、および/または亜鉛。ONキレート錯体はまた、上記で記載される2つ以上の異なるカチオンを使用して調製され得る。特に、医薬組成物は、ヒト、または非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類への投与に承認される。治療的有効量の、下記金属カチオンのいずれかを使用する薬理学的に許容されるONキレート錯体を含む、血清半減期が減少され、または血清タンパク質との相互作用が低減された医薬ON組成物もまた提供される:カルシウム、マグネシウム、コバルト、マンガン、鉄、銅、および/または亜鉛。ONキレート錯体はまた、上記で記載される2つ以上の異なるカチオンを使用して調製され得る。特に、医薬組成物は、ヒト、または非ヒト動物、例えば非ヒト霊長類への投与に承認される。さらに、上記組成物は生理学的におよび/または薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルおよび/または賦形剤を含み得る。担体の特徴は、投与経路に依存し得る。薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルおよび/または賦形剤という用語は、本発明の組成物に組み込まれて対象に投与することができ、その薬理学的活性を破壊しない担体、アジュバント、ビヒクルまたは賦形剤を示す。本明細書で記載される医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルおよび賦形剤としては、下記が挙げられるが、これらに限定されない:イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システムSEDDS、医薬剤形において使用される界面活性剤、例えばTweenまたは他の同様のポリマ送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマ、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。シクロデキストリン、例えばα、βおよびγ-シクロデキストリン、または化学修飾誘導体、例えばヒドロキシアルキルシクロデキストリン2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む、または他の可溶化誘導体もまた、本発明の組成物の送達を増強させるために使用され得る。本明細書で記載される組成物は、下で記載される他の治療薬を含むことができ、および、例えば、医薬製剤の技術分野ではよく知られているものなどの技術に従い、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適切な型の医薬添加物例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料、などを使用することにより製剤化することができる。本明細書で記載される組成物は、任意の好適な手段により、例えば、経口で、例として、錠剤、カプセル、顆粒または粉末の形態で;舌下に;頬側に;非経口で、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または基質内注射または注入技術例えば、滅菌注射水溶液または非水溶液あるいは懸濁液としてにより;経鼻で、例えば吸入噴霧により;局所で、例えばクリームまたは軟膏の形態で;または経直腸的に、例えば坐薬の形態で;非毒性の、薬学的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む用量単位剤形で投与され得る。本組成物は、例えば、即時放出または持続放出に好適な形態で投与され得る。即時放出または持続放出は、好適な医薬組成物の使用により、または、特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置の使用により、達成され得る。よって、上記組成物は、下記経路の任意の1つによる投与に適合され得る:眼内、経口摂取、腸内、吸入、皮膚注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射、くも膜下腔内注射または注入、気管内、静脈内注射または注入、あるいは局所。経口投与のための例示的な組成物としては、例えば、バルクを与えるための結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香味剤、例えば当技術分野では知られているものを含み得る懸濁液;および、例えば、結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤、例えば当技術分野では知られているものを含み得る即時放出錠剤が挙げられる。本組成物はまた、口腔を通じて舌下および/または頬側投与により送達され得る。湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本組成物を速溶性希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンと共に製剤化するものを含む。そのような製剤中には、高分子量賦形剤、例えばセルロースアビセルまたはポリエチレングリコールPEGもまた、含まれ得る。そのような製剤はまた、粘膜接着を助ける賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースHPC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、カルボキシメチルセルロースナトリウムSCMC、無水マレイン酸コポリマ例えば、Gantrez、および放出を制御する作用物質、例えばポリアクリルコポリマ例えば、Carbopol934を含み得る。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤もまた、製作および使用を容易にするために使用され得る。本明細書で記載される化合物の有効量は、当業者により決定され得、成人ヒトに対し、1日につき約0.1~500mg/kg体重の活性化合物の例示的な投与量を含み、これは、1回投与でまたは個々の分割投与形態で、例えば1日につき1~5回で投与され得る。任意の特定の対象に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は変動する可能性があり、様々な因子、例えば、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用の長さ、対象の種、年齢、体重、全体的な健康および食餌、投与様式および時間、排泄速度およびクリアランス、合剤、および特定の病状の重篤度に依存することは理解されるであろう。治療に好ましい対象としては、血管新生依存性または血管新生関連障害にかかりやすい動物、最も好ましくは哺乳類種、例えばヒト、および飼育動物、例えばイヌ、ネコなどが挙げられる。医薬組成物はまた他の活性因子および/または活性を増強させる作用物質を含み得る。投与のための医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、噴霧、液体、粉末およびエアロゾルが挙げられる。従来の医薬担体、水性、粉末または油性ベース、増粘剤などが必要であり、または望ましい場合がある。他の製剤としては、ONが局所送達剤、例えば脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド、キレート剤および界面活性剤と混合されているものが挙げられる。好ましい脂質およびリポソームとしては、中性例えば、ジオレオイルホスファチジルDOPEエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリンDMPC、ジステアロイルホスファチジルコリン、負例えばジミリストイルホスファチジルグリセロールDMPGおよびカチオン例えば、ジオレオイルテトラメチルアミノプロピルDOTAP、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOTMAおよび他の送達作用物質または分子が挙げられる。ONは、リポソーム内に封入されてもよく、またはそれら、特にカチオンリポソームと錯体を形成してもよい。または、ONは脂質、特にカチオン脂質に複合体化されてもよい。好ましい脂肪酸およびエステルとしては、アラキドン酸、オレイン酸、エイコサン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、モノオレイン、ジラウリン、グリセリル1-モノカプレート、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはC1~10アルキルエステル例えば、イソプロピルミリステートIPM、モノグリセリド、ジグリセリドまたはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。本開示は、下記実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。実施例I縮重ONの特徴付け図1Aは、カラムに一緒に同時注入された2つのオリゴヌクレオチド調製物のHPLC疎水性カラムを使用による分離を詳述する。これらのうちの最初のものは内部標準と呼ばれ、特定の規定された配列を有する21マーホスホロチオエートオリゴヌクレオチドであり、第2はREP200640マー縮重ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドである。これらの種のどちらも、それらの生理化学的特性すなわち、サイズおよび疎水性にのみに基づいて明確な規定されたピークに分離され;これらのONの各々中に存在するヌクレオチドの配列は、それらの生理化学的特性に対し重要な影響を有さず、よって、それらの分離に影響を有さない。したがって、内部標準は、REP2006に比べ、これら2つのONポリマのサイズの違いによってのみ、より少ない保持時間で明確に規定されたピークとしてカラムから溶離する。REP2006ピークの両側の肩は、より長いオリゴヌクレオチドの生成において典型的な失敗配列によることに注意されたい。REP2006の不均一な配列の性質にもかかわらず、非常に多くの異なる配列が存在するが、HPLCにより、REP2006調製における全ての種の共通の生理化学的特性を示す21マー特定配列と同様に明確に規定されたピークに分離される。REP2006および21マーピークのHPLC分離後、これらは質量分析MSに供することができ、これらの規定されたピーク内に存在する種が特定される図1Bおよび1C。図1Bでは、21マーは、7402.6DaのMWを有する単一種に分解され、規定された配列を有するこのPS-ONと一致する。しかしながら、REP2006図1CのMS分析は、質量範囲がほとんど完全な正規分布を有する非常に多くの種が存在することを明らかにし、その完全な縮重特性と一致する。この質量範囲はC40最小種~A40最大種であり、これらの種の出現率は非常に小さく、それらの質量が質量範囲の中心に到達するにつれ、種の数が増加するピーク強度。これは、次第に多くの異なる配列が、同様の質量となるからである。REP2006中に存在する異なるON種の全てが、HPLC分離中疎水性カラム上で同じ保持時間を有するという事実は、同じサイズの、同じ化学修飾すなわちホスホロチオエート化を有するONはすべて、類似性の高い全く同じではないにしても生理化学的特性を有し、したがって、特定のON分子中に存在するヌクレオチドの配列に依存しない任意の適用または特性において機能的に類似すると考えることができることを明確に証明する。よって、いかなる特定の縮重ON例えばREP2003、REP2004を用いて観察された任意のONキレート錯体形成も、存在するオリゴヌクレオチド上の配列に依存することはあり得ず、任意のONの保存された生理化学的特性に依存するはずである。実施例IIONは様々な二価金属カチオンとキレート錯体を形成するオリゴヌクレオチドアンモニウム塩の様々な二価金属カチオンとの相互作用を、上で記載されるように蛍光偏光FPにより調べた。オリゴヌクレオチド合成中、各オリゴヌクレオチドを、フルオレセインイソチオシアネートFITCに3端で、強固な3炭素リンカーにより、確立された試薬および合成プロトコルを用いて結合させた。これらのオリゴヌクレオチドを合成から切断し、アンモニウム塩のままとした。この実施例で使用したオリゴヌクレオチドを表1で記載する。表1実施例1で使用したONN=縮重配列A、G、CまたはTの無作為組み込みPS=各結合でのホスホロチオエート化2OMe=各リボースでの2Oメチル化使用した3FITC標識オリゴヌクレオチドはREP2032-FL6マーホスホロチオエート化縮重オリゴデオキシヌクレオチド、REP2003-FL10マーホスホロチオエート化縮重オリゴデオキシヌクレオチド、REP2004-FL20マーホスホロチオエート化縮重オリゴデオキシヌクレオチド、REP2006-FL40マーホスホロチオエート化縮重オリゴデオキシヌクレオチド、REP2031-FL40マーポリシトシンホスホロチオエート化オリゴデオキシヌクレオチド;配列番号:4、REP2107-FL各リボースが2Oメチル化により修飾された40マーホスホロチオエート化縮重オリゴヌクレオチドおよびREP2086-FL各リボースが2Oメチル化により修飾された40マー縮重ホスホジエステルオリゴヌクレオチドであった。これらのONの各々を、1mMTRISpH7.2中の0.5mMストックとして調製した。これらのストックを使用して、FP緩衝液10mMTRIS、80mMNaCl、1mMEDTA、10mMβ-メルカプトエタノールおよび0.1Tween登録商標-20中3nM蛍光ON溶液を調製した。EDTAが、FP測定前に溶液中に存在する全ての二価金属を除去するために存在した。これらの緩衝溶液の各々はまた、モル過剰の一価カチオンの存在下でのON錯体形成を評価するために80mMのNaClを含んだ図1~12の各グラフにおいて、これは0mM金属塩化物濃度として報告されている。溶液中の各蛍光ONに様々な量の二価2金属のACSグレード塩化物塩を添加した。これらの塩は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化コバルト、塩化鉄、塩化マンガン、塩化バリウム、塩化ニッケル、塩化銅、塩化亜鉛、塩化カドミウム、塩化水銀よび塩化鉛を含んだ。ダイマーまたはより高次のONキレート錯体の形成を、蛍光偏光の増加によりモニタし無次元単位mPにより定量化、よってONキレート錯体の形成が増加すると、質量のより大きな変化がもたらされるようにした。得られた、溶液中でのこれらのONキレート錯体のより遅いタンブリングは、放射される蛍光の偏光の増加につながる図16を参照されたい。これらの実験の結果を図2~13に示す。いずれの場合も、全てのONで、すべての二価カチオンの存在下で蛍光偏光の著しい増加が見られたが、高モル過剰のNaNaClとして補給の存在下では見られず、、これは二価金属カチオンのみとONキレート錯体が形成されることを示す。これらの結果は以下を証明する80mMのNaClの存在下でのONは、ダイマーまたは他のより高次のON錯体のいかなる検出可能な形成をも示さない。ONは、下記二価金属カチオンの存在下で、それらが2荷電状態で存在する場合、ダイマーおよびより高次の錯体を形成する:カルシウム、マグネシウム、コバルト、鉄、マンガン、バリウム、ニッケル、銅、亜鉛、カドミウム、水銀および鉛。これらのON錯体の形成は、ONのこれらの二価金属カチオンとの相互作用を含む。ON錯体の形成は、試験したONの縮重特性のために、従来のWatson-Crick相互作用を介する窒素塩基間のハイブリダイゼーションによるものではあり得ない。さらに、REP2031配列番号:4は、使用した実験条件下でセルフハイブリダイズすることができない。ON錯体の形成は水溶液中で安定であり、可溶であり、これらの錯体は、問題の二価金属を形成された錯体の一部として組み込むと考えられるので、これらのON錯体は、ON錯体が形成された溶液から問題の二価金属をキレートする効果を有する。これらの金属のキレート化およびONキレート錯体の形成は縮重オリゴヌクレオチドで観察されるキレート化により証明されるように、特定のヌクレオチド配列に依存せず、また、ホスホジエステル結合または2リボース部分の修飾を含むヌクレオチド修飾に依存しない。これらの金属のキレート化は、6~40のヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドにより起こる。これらの金属のキレート化は、ホスホロチオエート化または2リボース修飾の有無にかかわらず起こる。この実施例における多くの二価金属カチオンの全てのONとのONキレート錯体の拡張形成はまた、以下を強く示唆する:二価カチオンは、ON錯体形成を触媒するが、一価カチオンは触媒しないので、またON錯体形成は、上記で記載されるように塩基ハイブリダイゼーションを介して起こらないので、ONキレート錯体形成は、2つのON間の、カチオン中の空の電子軌道を満たすことができる電子を容易に共有する位置でのいくつかの形態の金属イオン架橋が関与するはずである。この電子共有を最も受けやすい位置は、ホスホジエステル結合における非架橋酸素またはホスホロチオエート化の場合硫黄原子である図14Bを参照されたい。二本鎖ONは、DNAまたはRNAに関係なく、同じキレート錯体形成を示すことが予期され、よって、溶液から金属カチオンをキレートする同じ傾向を有する。これらの金属架橋は、分子内相互作用は蛍光偏光の有意の増加を引き起こさないので分子間相互作用が関与するはずであるに関係するタンパク質であることに注目した。ONの血液の抗凝固が、カルシウムを添加することにより無効化することができるという事実、およびONはカルシウムキレート剤として作用するという事実は、以下を示唆する:抗凝固に関与するONタンパク質結合は抗凝固にとって必要であるが、十分ではない可能性がある。カルシウム依存タンパク質からのONによるそのキレート化を介するカルシウムの除去が、ONが抗凝固活性を発揮するメカニズムであり得る。凝固カスケードの成分とのONタンパク質の相互作用はそれ自体、カルシウム依存性であり得る。主要な血液タンパク質であるアルブミンはまた、カルシウムに結合し、血清カルシウム調節機序の一部である。アルブミンはまた、ONと相互作用することが知られており、血液中でのONの循環半減期において大きな役割を果たす可能性がある。上記抗凝固実験の結果から、血液中でのタンパク質との相互作用のほとんどは、主にONのカルシウムキレート機能により触媒され得ると考えられる。よって、血清タンパク質との相互作用を減少させるためにこれはまた、ONの循環半減期を減少させる、およびそれらの非経口投与との耐容性を改善する効果を有する可能性がある、ONは対象にONキレート錯体として投与することができ得る。これらの錯体は、カルシウム塩から調製することができ得るが、投与された時にカルシウムをキレートするONの傾向を無効にするために他の適切な金属塩からも調製することができる。そのような錯体は、すでにそれらのキレート化活性が無効化されており、よって、血清タンパク質との相互作用が著しく減少されていることが予測される。この血清タンパク質との相互作用の減少の利点は、投与されたONキレート錯体としての耐容性の改善、および血液中での遊離ONの半減期の短縮であろう。実施例IX慢性ON治療による対象における低カルシウム血症の発症および防止上記実施例で記載されるONによる二価金属カチオンのキレート化がヒト対象において生物学的関連性を有するかをさらに調べるために、慢性ON投与の血清カルシウムに対する効果を、慢性肝疾患を有する患者において調べた。これらの対象は特に、ONキレート化の生物学的効果もしあればを調べるのによく適しており、それは、ビタミンD欠乏を患っていることが示されているからであり、これは典型的には無機質代謝障害および骨密度低下を伴う。よって、慢性投与されるONのキレート化がヒト対象において二価金属恒常性例えばカルシウムを変化させるならば、この変化の効果はこれらの患者において最も容易に観察されるであろう。それは、もし起きた場合、そのような患者はいかなる血清金属の不均衡にも対抗することがあまりできないからである。慢性B型肝炎感染を有する患者診断された慢性肝疾患を有するを、1週間に1度ONREP2055配列番号:6GMPグレードナトリウム塩としてを用いて生理食塩水中の遅いIV注射により処置した。総血清カルシウムレベルを、一般に認められている臨床検査方法により、対象においてモニタした。ON治療を受けた最初の2人の対象は、治療12週以内で著しい低カルシウム血症を発症した図29A。この低カルシウム血症はその重篤度が変化したが、治療後の13週中持続した。REP2055配列番号:6による慢性ON治療を受けた後の対象に、ミネラルサプリメントを与えカルシウム、マグネシウムおよび亜鉛を与える、ON治療のキレート化効果に対抗させた。ミネラルサプリメントを摂取した対象はいずれも低カルシウム血症をON治療中に発症しなかった図29B。これらの結果から、ONのキレート化活動がヒト対象において起こることが証明される。これは、血清カルシウムにより直接観察されたが、他の生物学的に関連する二価金属カチオン、例えばマグネシウム、亜鉛および銅でも起こりえる。さらに、ONキレート化効果により引き起こされる金属欠乏は、ミネラル補給により修正することができ、また、ONをキレート錯体として投与することにより低減させることができる。ONは、ヒト対象中で二価金属カチオンをキレートすることが示されているので、キレートされていないONの投与は、対象における有害重金属、例えば水銀、カドミウム、鉛またはクロム6キレート化に有用であり得る。そのような方法は薬学的に許容されるON塩の適切な賦形剤中での投与を含むこととなり、ONは、配列依存的機能性を有さないように設計され例えば、限定はされないが、実施例IIIで記載される特定配列ON好ましくはIV投与によるが、他の非経口経路にもよるであろう。正常な肝機能を有する患者は、起こるであろうカルシウムキレート化に対抗することができると予測されるであろうが、生物学的に重要な二価カチオンの血清欠乏が確実に防止されるようにミネラル補給が提供され得る実施例IXのように。そのようなキレートされていないONは、血液中に存在する重金属を隔離し、これらの金属の有害効果を直ちに低減または排除し、また、問題の対象からの排除を加速する可能性もあるであろう。二本鎖ONはまた、ONキレート錯体を形成するよって、また、二価金属を隔離することも証明されているので、任意の二本鎖核酸例えば、siRNAの投与はまた、上記実施例において一本鎖ONに対し記載されるキレート化効果の少なくともいくらかを有するであろうと予測される。よって、二本鎖ONを投与前にキレート錯体として調製することが有利であり得る。実施例XONキレート錯体は皮下投与されるオリゴヌクレオチドの注射部位反応を抑制することができるヒト患者における皮下投与されたオリゴヌクレオチドによる注射部位反応ISRは一般的であり、それらの免疫賦活性を最小に抑えるにように高度に修飾されたオリゴヌクレオチドによってさえもそうである。皮下投与は高濃度オリゴヌクレオチド典型的には100mg/ml超の注射を含み、注射部位の周囲に局在するキレート化効果たいがい、カルシウムであるが、他の二価金属、例えばマグネシウムも可能性があるはかなりのものであるに違いなく、通常観察されるISRの一因となるであろう。この仮説を試験するために、REP2055配列番号:6またはREP2139配列番号:13、全てのリボースが2O-メチル化され、すべてのシトシン塩基が5メチル化されているREP2055類似体を、皮下投与によりヒト患者に投与した。両方の溶液を無菌的に生理食塩水中で、ナトリウム塩またはカルシウムキレート錯体のいずれかとして調製した表7および8を参照されたい、実施例VIIIの手順に従う。患者間の変動を制御するために、各ONの両方の製剤を、同じヒト対象において注射反応性について評価した。対象を、ISRに対し、各注射部位でREP2055配列番号:6投与後12時間およびREP2139配列番号:13投与後72時間の間モニタした。この実験の結果を表7および8において示す。表7カルシウムキレート錯体としての調製によるREP2055配列番号:6の注射部位反応性の抑制1ccボーラス注射、20mgCaCl2/100mgON表8カルシウムキレート錯体としての調製によるREP2139配列番号:13の注射部位反応性の抑制2ccボーラス注射、30mgCaCl2/100mgONこれらの結果から、ONをカルシウムキレート錯体として投与すると、2つの異なる皮下投与されたONによるISRが実質的に低減または排除されることが示される。これらの結果から、カルシウムおよび潜在的に他の二価金属のONによるキレート化は、典型的にはONの皮下投与に伴うISRの徴候に影響することがさらに示される。さらに、これらの結果は、任意の皮下投与されたONによるISRを、前記ONをキレート錯体として投与することにより防止するための方法を特定する。これらの実施例において、カルシウムをキレート錯体形成のためのビヒクルとして使用したが、ISRの緩和は、カルシウム以外の別の適切な二価金属を用いて調製されたONキレート錯体でも起こることが予測される。いかなるON金属キレート錯体も、中和されたカルシウムをキレートする傾向を有すると予測され、これは、キレート錯体として投与された場合のONのSC耐容性の改善のための基本的なメカニズムであろう。ONキレート錯体が、オリゴヌクレオチド誘導ISRを抑制する能力は、本明細書における実施例で開示されるONキレート錯体形成の広く保存される性質を考慮すると、任意の特定の配列および/または修飾の任意のONあるいは一本鎖または二本鎖ONに対し有効であると予測される。この実施例では、カルシウムを例示的な二価金属として使用しているが、ONキレート錯体の調製において他のカルシウム塩を使用することができ、皮下投与によるオリゴヌクレオチド媒介ISRに対し同じ抑制効果を有するONキレート錯体が得られることが予測され、例えば、限定はされないがグルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、フマル酸カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、エリソルビン酸カルシウム、および/またはプロピオン酸カルシウムが挙げられる。ONキレート錯体は、他の二価金属カチオン、例えば限定はされないが、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛の塩を用いて調製することができる。ONキレート錯体の調製では、二価原子ではないが、同様にオリゴヌクレオチドのキレート化効果を防止することができる他のカチオンを使用することが望ましい可能性がある。これらのカチオンを使用して調製したONキレート錯体はまた、ONによる抗凝固を抑制するため、または皮下投与した場合のONによる注射部位反応を抑制するため、またはON投与後の生物学的に重要な二価金属の隔離を防止するために製剤中で使用することができ得る。そのような対イオンとしては、限定はされないが以下が挙げられる:3以上の荷電状態の原子または有機カチオン。ONキレート錯体の調製では、二価カチオンの混合物を用いてすなわち、カルシウムおよびマグネシウム塩を用いてONキレートを調製することが好ましい可能性がある。そのような混合ONキレートは、単一の二価カチオンを用いて調製されるキレートよりも製造がより容易であり、より大きな溶解度を有し得、よって、高濃度用途に対しより良好に適合されるであろう。様々なON配列を使用する、様々な修飾を有する、および一本鎖または二本鎖状態にある、および様々な二価金属を使用する上記実施例を考慮すると、ONキレート錯体の形成は、他の修飾に関係なく、ホスホジエステルバックボーンホスホロチオエート化されているかどうかに関係なくを有する任意のおよび全てのONの普遍的な特徴であると考えることができる。したがって、血液または皮下空間中でのONキレート錯体の形成は、ONが塩典型的にはナトリウム塩として投与された場合の任意のON投与の通常の特徴であり、このキレート化の二次効果は、問題のONを摂取する特定の対象集団において無症候性であり得るが、二価金属カチオンの隔離が得られるが。重要なことに、ONについて、ナトリウム塩としての皮下投与によるISR反応を明確に示すいくつかの例が存在しViseretal2010CurrOpinLipidol21319323、これらは実施例IXで観察されるISRに類似し、よって、投与後のONキレート錯体形成の診断となる。これらのONはどちらも異なる配列および2リボース修飾を有するが、それらはどちらもホスホジエステルバックボーンどちらもの場合もホスホロチオエート化を有し、そのため、ONキレート錯体を形成することができ、局所環境から二価金属を隔離することができるこの場合、皮下空間。さらに、これらのONはどちらも、ONキレート化が起きているが、生物学的効果を行使することができることが示されおり、よって、生物系におけるONキレート錯体は、ONの生物活性を妨害しない。全てのホスホロチオエート化ONヌクレオチド配列に関係なくは、典型的には腎臓および肝臓内で最高薬物濃度を達成することが当技術分野において、広く認められ、よく証明されている。歴史的に、多くの異なるホスホロチオエート化ONの慢性投与は、軽度の肝または腎機能障害を伴っている。これらの機能障害の原因は明確には解明されていないが、一般的にONのキレート化効果が保存されていることを考慮すると、肝臓および腎臓における二価金属のキレート化は、慢性ON投与で顕著となる可能性があり、というのも、キレート化活性は、存在する高濃度のONのためにこれらの器官で最も顕著となり得るからである。ONのキレート錯体としての投与は、器官体内分布を変化させないまたは、上記で示されるように生物活性に影響しないが、肝臓および腎臓における、これらの器官の正常機能に影響する金属欠乏を防止するように作用し得る。ONキレート錯体が溶液中で多量体ON錯体を形成することを考慮すると、これらの錯体はヌクレアーゼ分解に対し、おそらく加水分解に対しずっと大きな抵抗性を有する可能性が高く、ホスホロチオエートONはまた、酸化に対しより抵抗性であり得る。よって、任意のONのキレート錯体としての貯蔵は、水溶液中でのその安定性を著しく増加させ、対象に投与された場合にその生物活性を著しく変化させることがない可能性がある。