"骨空隙充填剤組成物であって、カルシウム源、及びリン酸塩又は硫酸塩源、又は低級アルキルカルボン酸塩源を含む酸性鉱物成分;コラーゲン含有脱灰骨を含む骨誘導成分;及びコラーゲン材料を含む、立体的な骨再生性osteoconductiveの生物学的に許容される担体成分を含み;ここで前記酸性鉱物成分が、酸性鉱物成分又は無機塩、及び前記骨誘導成分及び担体成分の全コラーゲン重量の組合された重量に対して約1重量~約60重量の範囲で存在する、骨空隙充填剤組成物。前記骨空隙充填剤組成物が、スポンジの形で、又は粒状化されたスポンジから得られたペースト又はパテの形で存在する、請求項1記載の骨空隙充填剤組成物。前記骨空隙充填剤組成物が、所望するコンシステンシーのペースト又はパテの形で存在し、前記骨空隙充填剤組成物がさらに、所望するコンシステンシーを得るのに十分な量で液体担体を含む、請求項2記載の骨空隙充填剤組成物。前記液体担体が、i骨髄穿刺液、全血、血清及び血漿から成る群から選択された体液;ii水、生理食塩水、緩衝液、及びグリセリン、グリセロール、レシチン、界面活性剤、カルボン酸、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフランを含む液体から成る群から選択された生物適合性液体;iii脂肪族ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、デキストランポリマー及びポリマー性オルトホスフェートから成る群から選択された天然及び合成ポリマー;及びそれらの組合せから成る群から選択された1又は2以上の液体担体を含む、請求項3記載の骨空隙充填剤組成物。前記骨空隙充填剤組成物が注入できる、請求項1~4のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。前記酸性鉱物成分が、無水リン酸水素カルシウム[CaHPO4]、特に脱水リン酸水素カルシウム[CaHPO4xH2O、式中xは0~2である]、リン酸水素カルシウム二水和物[CaHPO42H2O]DiCal、及び/又は酢酸カルシウムを含む、請求項1~5のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。同種チップス、バイオセラミックス、バイオ複合体、DiCal以外のカルシウム塩、DiCal以外のリン酸塩、及びそれらの組合せから成る群から選択された添加剤をさらに含む、請求項6記載の骨空隙充填剤組成物。前記脱灰骨が、粉末、粒状物、顆粒、繊維及びそれらの組合せから選択された形で提供されている、請求項1~7のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。前記骨空隙充填剤組成物が、骨成長因子成分をさらに含む、請求項1~8のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。前記脱灰骨がヒト由来の脱灰骨を含む、請求項1~9のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。パテ又はペースであり、そして生物学的に許容されるコラーゲン性担体をさらに含む、請求項1~10のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。前記生物学的に許容されるコラーゲン性担体が、ゼラチン又は熱変性され且つ溶解されたコラーゲンを含む、請求項11記載の骨空隙充填剤組成物。自硬性成分を含む、請求項1記載の骨空隙充填剤組成物。前記自硬性成分が自硬性セメントを含む、請求項13記載の骨空隙充填剤組成物。前記自硬性セメントがリン酸カルシウムセメントである、請求項14記載の骨空隙充填剤組成物。前記リン酸カルシウムセメントがブラッシュ石である、請求項15記載の骨空隙充填剤組成物。前記自硬性成分が生物分解性ポリマーである、請求項13記載の骨空隙充填剤組成物。骨空隙充填剤組成物であって、カルシウム源、及びリン酸塩又は硫酸塩源、又は低級アルキルカルボン酸塩源を含む酸性鉱物成分;脱灰骨を含む骨誘導成分;及び液体担体を含む、生物学的に許容される担体成分を含み;ここで脱灰骨成分:酸性鉱物成分の比が約0.5:1~約80:1の範囲であり、前記骨空隙充填剤組成物が予備混合されたペースト又はパテの形で存在する、骨空隙充填剤組成物。前記液体担体がペーストのコンシステンシーを得るのに十分な量で存在する、請求項18記載の骨空隙充填剤組成物。前記酸性鉱物成分がDiCalを含む、請求項18又は19記載の骨空隙充填剤組成物。前記骨空隙充填剤組成物が骨成長因子成分をさらに含む、請求項18~20のいずれか1項記載の骨空隙充填剤組成物。カルシウム源、及びリン酸塩又は硫酸塩源、又は低級アルキルカルボン酸塩源を含む酸性鉱物成分;脱灰骨を含む骨誘導成分;及び生物学的に許容される担体成分を含む骨空隙充填剤組成物を欠損部位に適用することを含んで成る骨成長を助けるための方法。前記生物学的に許容される担体成分が、コラーゲン材料を含む、立体的な骨再生性の生物学的に許容される担体成分を含み;ここで前記酸性鉱物成分が、酸性鉱物成分又は無機塩、及び前記骨誘導成分及び担体成分の全コラーゲン重量の組合された重量に対して約1重量~約60重量の範囲で存在し;そして前記骨空隙充填剤組成物が、スポンジの形で、又は粒状化されたスポンジから得られたペースト又はパテの形で存在する、請求項22記載の方法。骨空隙充填剤組成物がスポンジの形で存在し、そして前記方法がさらに、液体担体により前記スポンジを再生和化し、前記再水和化されたスポンジを所望する形状に成形し、そして前記成形された再水和化スポンジを欠損部位に適用することを含んで成る、請求項23記載の方法。前記骨空隙充填剤組成物が、粒状化されたスポンジから得られたペースト又はパテの形で存在する、請求項23記載の方法。前記パテが、前記欠損部位に適用される前、所望する形状に成形される、請求項25記載の方法。前記骨空隙充填剤組成物がペーストの形で存在し、そして前記ペーストがカニューレ装置を通して前記欠損部位に適用される、請求項25記載の方法。前記骨空隙充填剤組成物がスポンジの形で存在し;そして前記方法が、前記スポンジを液体担体により再水和化し、前記再水和化されたスポンジと生物学的に許容される担体とをペースト又はパテを得るのに十分な量で組合し、そして前記ペースト又はパテを前記欠損部位に適用することをさらに含んで成る、請求項23記載の方法。前記生物学的に許容される担体成分が液体担体を含み;前記脱灰骨成分;酸性鉱物成分の比が約0.5:1~約80:1の範囲であり;前記骨空隙充填剤組成物がペースト又はパテの形で存在し;そして前記方法が、前記酸性鉱物成分、骨誘導成分及び液体担体を組合し、ペースト又はパテを得、そして前記ペースト又はパテを前記欠損部位に適用することを含んで成る、請求項22記載の方法。前記骨空隙充填剤組成物がパテの形で存在し、そして前記パテが、前記欠損部位に適用される前、所望する形状に形成される、請求項29記載の方法。前記骨空隙充填剤組成物がペーストの形で存在し、そして前記ペーストがカニューレ装置を通して前記欠損部位に適用される、請求項29記載の方法。骨空隙充填剤組成物であって、カルシウム源及びリン酸塩源を含む酸性鉱物成分を含む立体的組成物;コラーゲン含有脱灰骨を含む骨誘導成分;及びコラーゲン材料を含む骨再生性の生物学的に許容される担体を含み、ここで前記立体的組成物が生物学的に許容される担体と共に混合されて、パテを形成する、骨空隙充填剤組成物。カルシウム源、及びリン酸塩又は硫酸塩源、又は低級アルキルカルボン酸塩源を含む酸性鉱物成分;コラーゲン含有脱灰骨を含む骨誘導成分;及びコラーゲン材料を含む、立体的な骨再生性の生物学的に許容される担体成分を含む骨空隙充填剤組成物;及びスポンジ、ペースト又はパテを調製するための設明書を含むキット。液体担体を含む生物学的に許容される担体成分をさらに含む、請求項33記載のキット。本発明は一般的に、骨空隙充填剤組成物、骨空隙充填剤組成物の調製、及び骨損失を妨げるか又は阻害し、そして/又は骨成長を促進することへの骨空隙充填剤組成物の使用に関する。例えば、本発明は、酸性鉱物成分、脱灰骨を含む骨誘導成分、及び生物学的に許容される担体成分を含む骨空隙充填剤組成物に関する。本明細書に記載される場合、本発明の骨空隙充填剤組成物は、1つの例えば、第1のfirst成分として、脱灰骨を含む骨誘導成分を有する。本発明の種々の態様に従って使用される場合、脱灰骨demineralizedbone又はDMBとは、内因性骨成長因子を解放するアクセスしやすくするのに十分な量のリン酸カルシウム鉱物成分を除去するために処理されている骨を言及する。骨組織の脱灰のレベルは一般的に、見出される残留カルシウム量重量により判断される。一般的に、脱灰骨とは、約8重量以下の残留合計カルシウムを有する骨を言及する。本発明の組成物に有用なDMBは、約8重量以下の残留カルシウム、約4重量以下の残留カルシウム、又は約0.5~約4重量の残留カルシウム、又は約0.5~約2重量の残留カルシウムを有するよう脱灰され得る。当業界において公知のいずれかの脱灰工程が、本発明への使用のためのDMBを調製するために使用され得る。脱灰は一般的に、哺乳類、例えばヒト源からの骨を、約4以下のpHを有する酸性溶液例えば、HCl、酢酸又はエチレンジアミン四酢酸に暴露することにより実施される。骨組織の表面は、その無機鉱物、すなわちヒドロキシアパタイトの表面層を除去し、骨構造体の有機相の構造特性を実質的に未変化のままにするために処理される。いくつかの態様によれば、DMBは生理学的活性レベルの骨誘導因子例えば、骨形成タンパク質BMPを含むことができる。骨灰骨は、粉末、粒状物、繊維又は他の形で提供され得るか、又はマトリックス組成物、すなわち脱灰骨マトリックスdemineralizedbonematrixDMBに提供され得、ここで粉末、粒子及び/又は繊維が組成物に流動性又は成形性を付与するために液体担体と共に組み合わされ得る。粒状形で、典型的な脱灰骨源は、約105ミクロン~約4mm;約710ミクロン~約2mm;約200ミクロン~約1mm;約105ミクロン~約500ミクロン;約105ミクロン~約850ミクロン;又は約250ミクロン~約710ミクロンの平均粒径を有することができる。繊維形で、典型的な脱灰骨源は、約0.5mm~約15mmの平均厚さ及び約2mm~35mmの平均幅を有することができる。繊維の長さは、約2mm~約300mmの間である。DBMを調製するために使用され得る液体担体は、血液、血液成分例えば、血漿、血清又は血小板に富んでいる血漿、骨髄穿刺液、正常又は緩衝生理食塩水、水、グリセロール、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、澱粉又はアルギン酸塩を含む生物適合性液体、及び/又は他の生物適合性液体を包含する。DBM中の脱灰骨の濃度は、約10~約90重量担体を含む合計重量に基づくであり得る。DMB中の骨誘導成分は実質的に、DMBに存在する成長因子である。骨誘導因子のほとんどは、酸性pHで溶解性である。従って、成長因子は、酸脱灰工程の間、DMBから抽出されないことが所望される。皮質骨からのDMBは一般的に、同じ源からの海綿骨からのDMBよりもより骨誘導因子を有するであろう。さらに、骨は骨形成のインヒビターたとえば、スクレロスチンを含むことが知られている。本発明の骨空隙充填剤組成物は、骨誘導活性を有する他の成分を含むことができる。血液、血液成分又は骨髄穿刺液は、組成物に使用される場合、骨誘導因子及び/又は骨形成細胞に寄与することができる。さらに、骨誘導因子、例えば組換え又は単離された骨形成タンパク質例えば、BMP-2、BMP-7、GDF-5は、本発明の骨空隙充填剤組成物に添加され得る。本発明の一定の態様は、凍結乾燥された脱灰骨を包含することができる。いくつかの態様によれば、DMBは、凍結乾燥された骨が約10重量以下又は約5重量以下の平均残留湿分を有するような点で凍結乾燥され得る。いくつかの態様によれば、凍結乾燥されたDMBは、本発明の骨空隙充填剤組成物の調製への使用の前、再水和化され得る。再水和化された、凍結乾燥されたDMBは、ある態様によれば、約80重量以下、約50重量以下、約25重量以下、又は約25~約10重量の残留含水量を有することができる。DMBは、1以上のタイプの骨組織例えば、海綿、皮質又は海綿皮質を含むことができる。脱灰骨は、単一のドナー源又は複数のドナー源からの骨を包含する。脱灰骨は、自己、同種又は異種源すなわち、DMB受容体に比較してからの材料を包含する。本明細書に記載される場合、本発明の骨空隙充填剤組成物は、別の例えば、第2のsecond成分として、酸性鉱物成分を有する。本発明の種々の態様に従って使用される場合、酸性鉱物成分acidicmineralcomponentとは、脱灰骨に存在するいずれかの残留酸性鉱物以外の酸性鉱物の追加の源を提供する、組成物中の1又は2以上の成分を言及する。酸性鉱物成分は、局所pHの制御を提供し、そして骨誘導タンパク質のインビトロ及び/又はインビボ効率を増強する。DMB又は他の源のコラーゲンと共に組み合わされる場合、酸性鉱物成分は、必須の骨成分、例えばコラーゲン、カルシウム及びリン酸塩の局部利用能を補足する。適度に酸性の微小環境がたぶん、タンパク質溶解化速度及びコラーゲンからのタンパク質解放を増強することによりタンパク質刺激された骨誘導を改善する。可溶性酸性鉱物源、例えばCa2及びPO43-イオンの局部濃度の補充は、生成される骨の量及び質を増強し、そして血清及び他の体液からの必須イオン拡散への依存性を低めることにより、骨形成の速度を早める。本発明の酸性鉱物成分は、カルシウム含有源、リン酸塩含有源又は低級アルキルカルボン酸塩源、セラミックプレフォーム及び/又は他の酸性鉱物を含むことができる。含むcontains、含むcomprise、有するhas、有するhaving、又は酸性鉱物成分が最初に組成物に提供される形を言及する。1つの態様によれば、酸性鉱物成分は、カルシウム含有源及びリン酸塩源又は低級アルキルカルボン酸塩含有源を有する。カルシウム源及びリン酸塩又は低級アルキルカルボン酸塩源は、単一の化合物として存在することができ例えば、提供され得、又は複数の化合物として存在することもできる。例えば、骨空隙充填剤組成物を製造するために使用される構成成分に存在する単一のリン酸カルシウムは、カルシウム源及びリン酸塩源の両者であり得る。他方では、複数の化合物が構成成分に存在することができ、ここで前記化合物はカルシウム、リン酸塩又はカルシウム及びリン酸塩を包含する。所望には、本発明の鉱物成分に使用され得るカルシウム及びリン酸塩源は、リン酸一カルシウム一水和物[CaH2PO42H2O]、リン酸水素カルシウム二水和物[CaHPO42H2O]、無水リン酸カルシウム[Ca3PO42H2O]、無水リン酸水素カルシウム[CaHPO4]、部分脱水リン酸水素カルシウム[CaHPO4xH2O、式中xは0~2である]、リン酸三カルシウム、例えばα-及びβ-[Ca3PO42]、リン酸四カルシウム[Ca4PO42O]、リン酸八カルシウム[Ca8H2PO465H2O]及び/又はピロリン酸カルシウムCa2O7P2[2CaO2P2O5]を包含する。1つの態様によれば、無水リン酸カルシウム[Ca3PO42H2O]、無水リン酸水素カルシウム[CaHPO4]、部分脱水リン酸水素カルシウム[CaHPO4xH2O、式中xは0~2である]、及び又はリン酸水素カルシウム二水和物[CaHPO42H2O]集合的には、DiCalとして本明細書においては言及されるが、本発明の組成物に使用される。ある態様によれば、リン酸カルシウム化合物が使用される場合、化合物中のリン酸塩に対するカルシウムの比率すなわち、リン酸塩基に対するカルシウムカチオンの比率は、約0.5~約1の範囲である。ある態様によれば、リン酸カルシウム化合物が使用される場合、化合物のリン酸塩に対するカルシウムの比率すなわち、リン酸塩基に対するカルシウムカチオンの比率は、約0.5~約2の範囲である。1つの態様によれば、カルシウム低級アルキルカルボン酸塩、例えば酢酸カルシウムもまた、本発明の可溶性鉱物化合物として使用され得る。例えば、酢酸カルシウムは単独で又は他のリン酸塩源と組合して使用され得、ここで前記リン酸塩源は次のものを包含するが、但しそれらだけには制限されない:リン酸水素カルシウム[CaHPO4]、リン酸一カルシウム一水和物[CaH2PO42H2O]、リン酸水素カルシウム二水和物[CaHPO42H2O]、無水リン酸カルシウム[Ca3PO42H2O]、無水リン酸水素カルシウム[CaHPO4]、部分脱水リン酸水素カルシウム[CaHPO4xH2O、式中xは0~2である]、リン酸三カルシウム、例えばα-及びβ-[Ca3PO42]、リン酸四カルシウム[Ca4PO42O]、リン酸八カルシウム[Ca8H2PO465H2O]及び/又はピロリン酸カルシウムCa2O7P2[2CaO2P2O5];リン酸ニ水素ナトリウムNaH2PO4、リン酸水素二ナトリウムNa2HPO4、リン酸三ナトリウムNa3PO4。1つの態様によれば、酢酸カルシウムは、本発明の組成物に使用される。1つの態様によれば、カルシウム低級アルキルカルボン酸塩、例えば無水リン酸水素カルシウム[CaHPO4]、部分脱水リン酸水素カルシウム[CaHPO4xH2O、式中xは0~2である]、及び又はリン酸水素カルシウム二水和物[CaHPO42H2O]集合的には、DiCalとして本明細書においては言及されると組合された酢酸カルシウムは、本発明の組成物に使用される。1つの態様によれば、カルシウム低級アルキルカルボン酸塩、例えばリン酸三ナトリウムと組合された酢酸カルシウムは、本発明の組成物に使用される。使用され得るカルシウム源は、塩化カルシウム[CaCl2]、炭酸カルシウム[CaCO3]、水酸化カルシウム[CaOH2]及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。使用され得るリン酸塩源は、リン酸[H3PO4]、すべての可溶性リン酸塩、及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。酸性鉱物成分はまた、他の鉱物源、例えばストロンチウム、例えばSrHPO4、亜鉛、珪素及び/又はマグネシウムも含むことができる。1つの態様によれば、酸性鉱物成分は、カルシウム以外代わりのの鉱物、例えばSr、亜鉛、珪素又はマグネシウムを有することができる。酸性鉱物成分の形例えば、結晶、粒子、フレーク、等及びサイズは、変化することができる。本発明の種々の態様に従っての組成物は、鉱化を促進する追加の剤、例えば自己移植片、同種移植片又は異種移植片骨例えば、皮質、海綿又は皮質海綿チップ、バイオセラミックス、バイオ複合材料、タンパク質、脂質及びペプチドを含むことができる。本発明の骨空隙充填剤組成物のある態様はまた、生物学的に許容される担体成分も含む。生物学的に許容される担体成分の選択は、骨空隙充填剤組成物のために所望される形に依存するであろう。1つの態様によれば、生物学的に許容される担体成分は、第1及び第2成分を含む立体構造を提供する。1つの態様によれば、生物学的に許容される担体成分は、立体的な骨伝導スカフォールドを提供する。1つの態様によれば、立体的な骨伝導スカフォールドは、コラーゲン材料を含み、例えばウシコラーゲンから形成されるスカフォールドは、他のコラーゲン材料を含むことができ、例えばDMB粒子は他のコラーゲン材料の源であり得る。1つの態様によれば、立体スカフォールドは、ポリマースカフォールド、例えばポリカプロラクトンPCL、ポリD-、L-ラクチドPLA、ポリヒドロキシブチレートPHB、キトサン、又は例えばコラーゲン材料の代わりに又はその材料に加えて、本明細書に開示されるような生物適合性、生物吸収性繊維を織るか又はエレクトロスピニングすることにより調製されるものを含む。1つの態様によれば、本発明の骨空隙充填剤組成物は、2種の異なった生物学的に許容される担体成分を含み、それらの少なくとも1種は、立体構造を提供する。1つの態様によれば、第1の生物学的に許容される担体成分及び第2の生物学的に許容される担体成分は、酸性鉱物成分と共に混合され、スラリーが形成され、そして次に、DMB粒子がそのスラリーに添加され、その後、得られる組成物が鋳型に添加され、そして凍結及び凍結乾燥にゆだねられ、脱水されたスポンジが形成される。脱水されたスポンジは、再水和化され、パテが形成される。続いてより詳細に記載される、本発明の態様の1つのグループによれば、組成物は、再水和化できる凍結乾燥された形、例えばスポンジ、膜、シート、フリース、プラグ、ロッド、ストリップ、等の形で使用され得る。そのようなスポンジは、パテを形成するために追加の成分と共に混合され得るか、又は再水和化に基づいて、パテを形成できる。スポンジ及びパテは2種の態様であり、そして他の形の代表、例えばペーストとして本明細書において使用される。スポンジは、凍結乾燥された形で、凍結された形で、又は15°C~約30°Cの温度で貯蔵され得る。パテ又はペーストは、約15°C~約25°Cの温度で貯蔵され得る。続いてより詳細に記載される、本発明の態様の1つのグループによれば、組成物は、例えば鍛造できる形成可能形動的立体構造で、パテ又はペーストとして使用され得る。1つの態様によれば、本発明のパテは、1又は2以上の生物学的に許容される担体成分を添加することにより、スポンジから調製される。別の態様によれば、本発明のパテは、上記で論じられた第1、第2及び第3成分を組合すことにより形成される、凍結乾燥されたスポンジを、生物学的に許容されるコラーゲン担体成分により水和化することにより調製される。1つの態様によれば、例えば水により予備水和化されたスポンジが、調製され、供給され又は使用され得る。1つの態様によれば、本発明の骨空隙充填剤組成物は、コンシステンシー及び凝集性のようなパテを有し、DMB粒子の封じ込めを改善できる線維状テクスチャを有し、水における改善された取り扱い性例えば、低められた砕解傾向を有し、そして/又は例えば、生物学的に許容されるコラーゲン性担体成分の存在の結果として、良好な骨治療を促進する立体構造を提供する。1つの態様によれば、生物学的に許容される担体成分、例えば変性コラーゲン又は熱変性脱灰骨マトリックス及び/又は線維状コラーゲンの組合せは本発明の骨空隙充填剤組成物に存在し、そして1つの態様によれば、コラーゲン源は同じである。ある態様によれば、スポンジsponge及びパテputty組成物は、現場調製、例えば移植手順の時点で行われる調製に使用するために適合される。例えば、移植手順の時点で、スポンジは、適切な液体担体により再水和化され、そして次に折りたたまれ、形成されるか、又は他方では、修復部位での使用のために所望する形状に操作される。他方では、スポンジは、適切な液体担体により再水和化され、過剰の水分が除去され、そして生物学的に許容されるコラーゲン性担体成分が添加され、そしてスポンジと共にブレンドされ、凝集性で且つ可鍛性であるパテが形成され、このパテがカニューレ装置例えば、注射器、針及び/カニューレ、及び/又は同様のものにより、又は手段的に、修復部位に導入され得る。別の態様によれば、凍結乾燥されたスポンジは、適切な液体担体により再水和化され、ソーキングの後、パテにされる。他方では、スポンジは、移植手順の時点で又はその前、粒状化され得る。次に、粒状化された材料は、適切な液体担体と共に組み合わされ、ペースト又はパテのいずれかが形成される。スポンジを再水和化するために使用され得るか、又はペースト又はパテを形成するために粒状材料と組合され得る液体担体は、体液、例えば骨髄穿刺液、全血、血液成分例えば、血清、血漿、血小板に富んでいる血漿、等、又はヒト血清の生理学的pH値pH7.1~pH7.4に組成物を所望には緩衝することができる緩衝液を含む他の液体担体であり得る。緩衝液の例は、当業者に知られており、そしてトリス及びリン酸緩衝生理食塩水を包含する。1つよりも多くの液体担体、例えば骨髄穿刺液及び緩衝溶液が使用され得る。液体担体は、水、生理食塩水、グリセリン、グリセロール、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、アルギネート、界面活性剤、カルボン酸、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラン、又はそれらのいずれかの組合せを包含することができる。さらに、ポリマー、例えば脂肪族ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、多糖類、デキストランポリマー、高分子オルトホスフェート、又はそれらのいずれかの組合せが、液体担体として使用され得るか、又は組成物に含まれ得る。本発明の種々の態様に従って使用される場合、パテputtyとは、ドウ様/クレー様組成物を言及する。ペーストpasteとは、本発明の種々の態様に従って使用される場合、液体と固体との間のコンシステインシーを有する、柔軟で湿った物質を言及する。本発明のペーストは、パテよりも低い固形性であり、そしていくつかの態様によれば、ゲルよりも固形性であり、そして他の態様によれば、注入可能性であり得る。本発明の種々の態様に従って使用される場合、注入できるinjectableとは、圧力下注射器又は他のカニューレ装置を用いての導入によるで、修復部位での本発明のいずれかの骨空隙充填剤組成物の導入される能力を言及する。例えば、本発明の注入できる組成物は、エレメント間に又はインビボで限定空間例えば、骨断片間に又は人工器官と骨との間の界面中に、抜歯ソケット中に、歯槽リッジ/洞腔中に、天然又は外科的処理により創造された、外傷に起因するいずれかの幾何学的限定空間中に、脊椎の錐体間空間、脊椎融合部、関節及び外傷欠損部、骨折部中に導入され得る。注入できる組成物はまた、骨嚢胞、腫瘍及び他の十分に破損された空間を満たすためにも使用され得る。形状化された組成物は、脊椎融合部、洞リフトsinuslift、歯槽リッジ増強、又は骨空洞例えば、円柱のような規則的な幾何学を伴って外科手術により創造されたにおいて使用され得る。形状化された組成物はまた、臼蓋窩に使用される円形シート移植片又は主要及び補正股関節手術における髄内空間に使用される管状移植片として、又は骨折修復、ブリッジ骨キャップ又は断片、等に使用される移植片部位に輪郭をつけるシートとしても企画され得る。適用の間、パテputty物質は、ドウのコンシステンシーにビートされるか又は練られ得、そして修復部位の形状にほぼ近くまでその形状を操作され得る。ペースト及びパテは、製品製造の容易な使用及び経済性を提供する。ペースト及びパテは、それらは困難な手術部位に容易に供給され、そして所望する形状に現場成形され得るので、外科的骨修復のために所望される。それらの製品は、例えば脊椎、歯科及び/又は他の整形外科手術における骨格欠損の再構成のために所望される。1つの態様によれば、本発明は、可鍛性パテ、及び骨欠損の骨移植例えば、関節修復及び外科的処置へのそのようなパテの使用を提供する。1つの態様によれば、パテは、DMB粒子、線維状コラーゲン、酸性鉱物成分例えば、リン酸カルシウム二塩基Dical、及び熱変性されたコラーゲン又はゼラチンを、コラーゲン性担体として含む。パテは、線維状コラーゲン、酸性鉱物成分例えば、リン酸カルシウム二塩基Dical及び酸性溶液例えば、塩酸含有溶液とDMB粒子とを混合し、混合物を形成することにより調製され、次に凍結乾燥により、スポンジが形成される。次に、凍結乾燥された混合物は、水性液体、例えば水によりソーキングされ、次にセラチン又は熱変性されたコラーゲン又は熱処理されたDMB粒子含有溶液が再水和化されたスポンジに添加され例えば、注入、拡散又はソーキングにより、そしてヘラにより又は手動的に軽くブレンドすることにより、パテ様材料が形成される。例えば、熱変性されたコラーゲン溶液は、水又は生理食塩水例えば、0.9生理食塩水溶液中、約5~約30w/v、例えば約5~約15又は約12~約30w/vのコラーゲンを、約121°Cで、約1~約3時間、オートクレーブにおいて、部分的に又はほとんどコラーゲンを溶解するまで、加熱することにより調製され得る。得られる粘性コラーゲン溶液は、約37°C~約50°Cに冷却され、そして次に、パテを製造するために使用され得る。例えば、約5~約30w/v、例えば約5~約15w/vのゼラチンが加熱することにより溶解され得る。溶解されたゼラチンは、約37°C~約50°Cで維持され、そして次に、パテを製造するために使用され得る。同様に、DMB粒子は、オートクレーブにおいて食塩水中で約121°Cで約1~約3時間、加熱され、DMB粒子が一部溶解される。得られるDMB粒子溶液が約37°C~約50°Cに冷却され、そして次に、パテを調製するために使用され得る。1つの態様によれば、配合物は、線維状コラーゲン及び熱変性されたコラーゲン又はゼラチン、又は熱変性されたDMB粒子の組合せを、担体として包含し、パテ様流動性及び凝集性、及び異なった形状への成形を可能にする線維状立体構造を付与する。ゼラチン又は熱変性されたコラーゲンは、線維状コラーゲンと同じ源からであり得るか、又はゼラチンは線維状コラーゲンの調節された酸加水分解希HClにより生成され、続いて凍結乾燥により酸を除去される。続いてより詳細に記載される本発明の別の態様によれば、骨空隙充填剤組成物は、予備混合された形、例えばペースト又はパテの形で使用され得る。そのような予備混合された又はすぐに使用される配合物は、個々の臨床医又は外科医による最小限の準備を必要とするという利点を有する。ペースト又はパテの所望する成分が液体担体に分散され、所望するコンシステンシーの予備混合された組成物が得られる。この態様のグループのペースト又はパテを形成するために使用され得る液体担体は、骨空隙充填剤組成物の調製に使用するために上記に記載されるそれらの液体キャリから選択され得る。いくつかの態様によれば、液体担体は、体液、例えば骨髄穿刺液、全血、血液成分例えば、血清、血漿、血小板に富んでいる血漿、等を含む。本発明の種々の態様によれば、骨空隙充填剤組成物はさらに、成長因子、例えば骨形成タンパク質BMP源を含むことができる。この成長因子源は、骨誘導成分の脱灰骨に含まれ得るいずれかの残留成長因子に加えて存在する。それらの追加の成長因子は、担体として使用される血液、血液成分又は骨髄穿刺液からであり得る。BMPは骨内に高濃度で包含され、そして多くの骨形成細胞型により分泌される。BMPの主要機能は細胞内シグナル伝達である。細胞内シグナル伝達は、特定細胞受容体部位への可溶性成長因子の結合を通して生じる。このシグナル経路は、いくつかの異なった及び重要な骨治療現象、例えば骨形成細胞の増殖、移動及び分化を刺激する。細胞は順に、骨組織形成の調節及び制御のために重要である他のタンパク質及び成長因子の合成を担当する。当業界において記載され、そして当業者に知られている莫大な数のBMPが存在するが、BMP-2、-4、-6及び-7は一般的に、最も骨誘導性であると思われる。TGF-β1、TGF-β3及びPDGFのような他の成長因子はまた、骨形成を刺激するために使用され得る。ある態様によれば、DMBを含む骨誘導成分;酸性鉱物成分;及び立体的な多孔性骨伝導スカフィールドを有する生物学的に許容される担体成分を有する骨空隙充填剤組成物が提供される。多孔性スカフィールドは、開放性であり、相互連結され、同様のものであっても良い。一般的に、個々の成分の相対的量は、患者の年齢、性別、健康状態、全身の状態、習慣、解剖学的位置、等の差異に従って、変化することができる。しかしながら、本明細書においてより詳細に説明されるであろう場合、特に有用な骨空隙充填剤組成物は、特定範囲の成分の使用により得られる。1つの態様によれば、立体的な骨伝導スカフォールドの使用は、骨空隙充填剤組成物のスポンジの形での製造を可能にする。生物学的に許容される立体的な多孔性スカフォールドは、新規の骨組織が復元し、そして/又は再生されるまで、細胞増殖及び細胞外マトリックス堆積、続く骨の内方成長のための一時的マトリックスを提供することにより機能を復元し、そして/又は骨を再生すると思われる。マトリックスはまた、この組織の血管新生のための鋳型も提供することができる。スカフォールドは、成長因子、鉱物及び/又は骨形成工程に有益な他の物質そのようなものがスカフォールドに存在する場合の放出を通して、再生工程に活動的に参加することができる。スカフォールドのマクロ及びミクロ構造特性が、細胞の存在、シグナル伝達、成長、増殖及び再編に影響を及ぼす。それらはまた、細胞遺伝子発現及び表現型保存に影響を及ぼす。次のスカフォールド特性が骨形成に寄与する:細胞生体適合性;表面化学;生物分解性;多孔性;及び/又は細孔径。ある態様によれば、組成物は、立体的な多孔性骨伝導スカフォールドとしてコラーゲン材料を含む。コラーゲンは動物における結合組織の主要タンパク質及び哺乳類における最も豊富なタンパク質である。骨は、ヒドロキシアパタイドの形で主にリン酸カルシウムを含む硬質マトリックス内に包まれたコラーゲンの強い線維束から構成される。コラーゲンはまた、軟骨、腱、靭帯及び他の結合組織における構成成分である。コラーゲンタンパク質は、共通軸を中心にスーパーコイル巻きされsupercoiled、そして水素結合により連結された3本のポリペプチド鎖の独得の三重螺旋立体構造を有する。少なくとも19の別個の分子がコラーゲンとして分類されており、そして特定の型が特定組織に関連付けられている。コラーゲンの溶解性は、そのコンホメーション及び結合の程度により影響され、それにより、新しく合成されたコラーゲン鎖は一般的に溶解できるが、しかし原線維の形成の後、それらは実質的に不溶性になる。線維状コラーゲンとして言及されるコラーゲン原線維は、鎖を強くし、そして安定化する酵素機構により、スーパーコイル巻きされた鎖間の架橋共有結合に起因する。線維状コラーゲンは、ヒト又は動物の真皮、腱、軟骨又は骨のような天然の供給源から得られる。それは一般的に、トロポコラーゲンを生成するために天然コラーゲン架橋をタンパク質分解的に分解することにより回収される。トロポコラーゲンは酸性溶液1つの態様によれば、pH3~pH4に溶解性である。それらの溶液は、pH中和によるコラーゲン線維再アセンブリーの前、清浄され、そして精製され得る。線維状コラーゲンは一般的に、非線維状コラーゲンよりも溶液において低密度で、低溶解性であり、そしてより膨潤する。線維状コラーゲンは、いずれかの方法、例えばRubinetalBiochemistry4181HelsethetalBiolChem2567118CapaldietalBiopolymers212291及びGelmanetalJBiolChem25411741それらは本明細書に引用により組込まれるに開示されるそれらの方法により調製され得る。例えば、コラーゲンを有する組織源は、汚染物、例えば脂肪を機械的に除去し、そしてアルカリ溶液、例えば任意にはまた、抗菌剤も含む、コロンを生成する溶液により前記機械的に処理された材料を洗浄することにより反復的に処理され得る。洗浄された材料は、粉砕の前、凍結され、そして凍結乾燥され得る。1つの態様によれば、本発明の骨空隙充填剤組成物に有用な線維状コラーゲンは、生来の組織に見出される架橋を有し、これが生来の立体構造を提供する。1つの態様によれば、本発明の骨空隙充填剤組成物に有用な線維状コラーゲンは、約90重量以上のタイプIコラーゲン、例えば約95重量のタイプIコラーゲンであり、この線維状コラーゲン調製物は、約10重量以下のタイプIIIコラーゲン、例えば約5重量以下のタイプIIIコラーゲンを含むことができる。人体とのその高い程度の生物適合性のために、コラーゲンは、最小限の有害応答を伴って、長年にわたって種々の医薬及び歯科用途に都合よく使用されて来た。その製造の間、コラーゲン分子の潜在的な抗菌性部分が除去され、組織による高い生物適合性であり、且つ十分に許容される生成物例えば、アテロペプチドatellopeptideコラーゲンがもたらされる。コラーゲンはまた、線維芽細胞及び骨組織修復に関与する他の細胞に対して走化性でもある。コラーゲン生物適合性は、生成物が、免疫応答を誘発しないで宿主組織に十分に一体化されることを確証する。本発明の骨空隙充填剤組成物に使用されるコラーゲン性材料は、それらが移植できる材料を形成するために使用され得る限り、いずれかの源からでもあり得る。それらは、天然のコラーゲン源、例えば組換え技法を用いて製造される、哺乳類、例えばヒト組織及び合成コラーゲン源を包含する。コラーゲン性材料はまた、ゼラチンも含むことができる。コラーゲンはいずれかのタイプ例えば、コラーゲンタイプI、II、III又はX及び/又はゼラチンのものでもあり得る。種々の態様によれば、コラーゲンは、ウシ、ブタ、ウマ又はヒツジ真皮又は結合組織から誘導され得る。DevroMedicalからのウシ真皮コラーゲン及びCollagenMatrixからのウシ腱コラーゲンは、ある態様によれば、許容されるコラーゲンである。腱、筋膜又は骨に由来するタイプIコラーゲンもまた使用され得る。それらの組織は、ウシ、ウマ、ブタ又はヒツジ源からの同種性又は異種性である。可溶性コラーゲン、不溶性コラーゲン、又は可溶性及び不溶性コラーゲンの組合せは、スポンジがまだ得られる限り、使用され得る。コラーゲンを可溶性にするために使用される酸は、本発明の最終骨空隙充填剤組成物から除去されない場合、組成物が含水性であるか又は湿っている時間にわたって、組成物の安定性に影響を及ぼすことができる。しかしながら、凍結乾燥が、コラーゲンを溶解するために使用される酸の完全な又は部分的除去をもたらし、ある態様によれば、いずれかの可能性である不安定性を非常に低める。それにもかかわらず、他の態様によれば、可溶性コラーゲンは、担体の一部として使用される場合、いずれかの残留酸を除去する段階、続いて再構成段階にゆだねられ得る。スカフォールドの表面化学は、細胞付着を調節し、そしてそれに影響を及ぼすことができる。それはまた、細胞内シグナル伝達のために必須であるタンパク質の可溶性及び可用性にも影響を及ぼすことができる。細胞内シグナル伝達は、調節された細胞分化、増殖及び刺激を通して、骨誘導性を最大にする。コラーゲンはまた、骨形成細胞、例えば骨芽細胞、破骨細胞、等のための好ましい細胞外マトリックスも提供する。コラーゲンマトリックスに対する骨形成細胞の天然の親和性は、正常細胞活性のためスカフォールドの分解速度は所望には、骨形成速度に近い。より遅い分解速度ほど、改造された耐荷重性骨形成速度を妨げる。より早い分解は、治癒しない欠陥をもたらすことができる。コラーゲンの溶解性及び吸収性は、コラーゲンのそのコンホメーション及びコラーゲン架橋度により影響される。コラーゲンのインビボ溶解性及び吸収性はまた、部位でのタンパク質分解剤の局部濃度及び血管分布により影響される。より安定したスポンジ構造を形成するために、いくつかの源からコラーゲンは、使用の前、架橋から利益を得ることができる。1つの態様によれば、骨誘発成分との組合せに続いて架橋を必要としないコラーゲンが使用される。架橋されたコラーゲンが使用される態様によれば、コラーゲンは、溶解性及びコラーゲン吸収の程度及び速度を調節し、そして機械的特性、例えば引張り強さ及び弾性を改善するために架橋され得る。コラーゲン架橋は、種々の方法、例えば脱水熱DHT、UV光照射、及びアルデヒド例えば、グリセルアルデヒド、ホルムアルデヒド及びグルタルアルデヒド、カルボジイミド、及び種々のアミノ酸との化学的架橋により生じることができる。架橋条件は典型的には、1~3週のインビボ寿命を有する架橋されていないコラーゲン含有組成物に比較して、約12週までの間、骨空隙充填剤組成物にインビボ寿命を維持でき、骨治療のためにスカフォールドとしてのコラーゲンの機能を可能にする。コラーゲンは、周囲の組織内の宿主酵素により、最終的に分解される。高い多孔性及び相互連結性を有するスカフォールドが一般的に所望される。スカフォールドは所望には、均等且つ急速な細胞内増殖を可能にするために、開放細孔、すなわち十分に相互連結された構造を有し、そして周囲組織からの構造体の血管新生を促進する。このために、スカフォールドの全細孔容積気孔率は所望には、海綿骨のその気孔率をシュミレートする。海綿骨は、枝分れ棒、プレート及び小柱と呼ばれる種々のサイズのロッドのハニカムhoneycomb構造を有するスポンジ様形で配置された高い多孔性の構造体約50体積~約90体積である。本発明の1つの態様によれば、スカフォールドは所望には、栄養物及びガスの拡散、及びスカフォールド内の細胞の活動に起因する代謝廃棄物の除去を可能にするめに細孔相互連結性を確かにする。より小さな細孔は閉塞し、そして細胞侵入、マトリックス構造及び組織血管新生を制限する。より大きな細孔は、構造的スカフォールドの機械特性に有害的に影響を及ぼすことができる。1つの態様によれば、孔サイズは、約1μm~約5mmの範囲であり得る。1つの態様によれば、孔サイズは、約10μm~約5mmの範囲であり得る。1つの態様によれば、孔サイズは約10μm~約1mmの範囲であり得る。1つの態様によれば、気孔率は約30体積~約90体積である。いくつかの態様によれば、DMB源はまたコラーゲン性材料の源でもあり得る。脱灰骨の源でもあり得るそのようなコラーゲン性材料は、例えばAllosourceIncRTIBiologiesOsteotechIncから一般的に入手できるDMB、例えば担体を含まないDMBを包含する。そのような態様によれば、所望するコンシステンシーの組成物を得るために、液体担体を添加する必要がある。本発明の態様に従って使用され得る他の許容される立体的な骨伝導スカフォールドは、i生物学的に誘導された例えば、絹、セルロース、澱粉及び合成の生物分解性ポリマー/コポリマースカフォールド例えば、ビース又は不織スカフォールドとして形成される、PLA/PGA、PCL及び/又はPHB;ii生物適合性、生物吸収性繊維、例えばガラス繊維;及びiii他の生物分解性マトリックス、例えば生物分解金属Mg系プレフォームを包含する材料から調製され得る。立体的な開放気孔率の骨再生osteoconductiveスカフォールドを有する生物学的に許容される担体成分の他に、本発明の態様に従っての骨空隙充填剤組成物はまた、本明細書において以前に記載されている、DMB含有骨誘導成分及び酸性鉱物成分も含む。この態様によれば、典型的な酸性鉱物成分はDiCalを含む。本発明のある態様によれば、DMB含有骨誘導成分、酸性鉱物成分及び立体的な多孔性骨伝導スカフォールド成分の相対的濃度は、特定の臨床学的適用のために最適化され得る。上記にかかわらず、ある態様に従っての特に有用な骨空隙充填剤組成物が、特定範囲の成分を用いることにより得られる。特に、本発明者は、生物学的に許容される担体としてのコラーゲンの量に対する酸性鉱物成分の一定比率が骨成長の可能性における予想外の上昇を提供することを見出した。ある態様によれば、酸性鉱物成分例えば、DiCalは、酸性鉱物成分、及び担体に含まれるコラーゲン及び他の成分、例えばDMBに見出されるいずれかのコラーゲンを考慮して、コラーゲンの合計重量90重量のコラーゲンであることが実験のためには推定されるの組合された重量に対して、約1~約60重量の範囲で使用される。いくつかの態様によれば、酸性鉱物成分は、約1~約50、約1~約30、約1~約20及び約1~10の範囲で使用される。ある態様によれば、単独での鉱物成分としての酢酸カルシウム又はリン酸塩と組み合わされる酢酸カルシウム例えば、リン酸水素カルシウム及びリン酸三ナトリウムは、鉱物塩、及び担体に含まれるコラーゲン及び他の成分、例えばDMBに見出されるいずれかのコラーゲンを考慮して、コラーゲンの合計重量90重量のコラーゲンであることが実験のためには推定されるの組合された重量に対して、約1~約60重量の範囲で使用される。いくつかの態様によれば、鉱物成分は、約1~約50、約1~約30、約1~約20及び約1~約10の範囲で使用される。ラット異所アッセイにより決定される場合、DMB成分:酸性鉱物成分の効果的質量比は、約0.5:1~約80:1の範囲である。いくつかの態様によれば、DMB成分:酸性鉱物成分の効果的質量比は、約1:1~約40:1、約1:1~約16:1、約1:1~約8:1、約5:1~約9:1及び約1:1~約4:1の範囲である。いくつかの態様によれば、酸性鉱物成分例えば、DiCalの乾燥重量百分率は、約0.5~約60の範囲であり、骨誘導成分例えば、DMBのその百分率は、約35~約90の範囲であり、そして担体成分例えば、コラーゲンのその百分率約3.5~約30の範囲である。いくつかの態様によれば、酸性鉱物成分例えば、DiCalの乾燥重量百分率は約9~約40の範囲であり、骨誘導成分例えば、DMBのその百分率は約55~約90の範囲であり、そして担体成分例えばコラーゲンのその百分率は約5~約30の範囲である。いくつかの態様によれば、酸性鉱物成分例えば、DiCalの乾燥重量百分率は約9~約25の範囲であり、骨誘導成分例えば、DMBのその百分率は約705~約90の範囲であり、そして担体成分例えば、線維状コラーゲンのその百分率は約5~約20の範囲である。1つの態様によれば、DiCalに対するDMBの比率は約7~約8である。1つの態様によれば、コラーゲンの質量g当たりの酸性溶液、例えば30mMのHClの体積mlは、約33~約35である。スポンジの形での本発明の1つの態様に従っての骨空隙充填剤組成物の製造方法及び粒状化されたスポンジからのペースト又はパテの続く製造方法は、一般的に制限されず、そして当業界において知られているそれらの方法を包含する。1つの方法においては、酸性溶液、例えば塩酸含有溶液がコラーゲンに添加され、コラーゲンが湿潤される。酸性鉱物、例えばDiCalが添加され、そしてその組合せがヘラにより十分に混合される。次に、その組合せが実験室規模のミキサーによりホイップされ、ゲル様コンシステンシーを有する組成物が得られる。本発明において使用される場合、用語ゲルgelとは一般的に、ゼリー状の厚く、軟質の、一部液体の物質を言及する。一般的に、ゲルは少なくとも13ゲージの注射針を通して、実質的な機械的劣化を伴わないで押出され得る。次に、DMB粉末がコラーゲン-酸性鉱物ゲルに添加され、そしてヘラにより混合され、コラーゲン-酸性鉱物-DMB分散体が形成される。1つの態様によれば、DMB粒子がコラーゲン、鉱物及び酸溶液と共に同時に添加される。スポンジは、コラーゲン-酢酸鉱物-DMB分散体が所望する形状の鋳型に配置され、そしてその後、凍結され、そして凍結乾燥される方法により得られる。スポンジは、いずれかの所望する形状、例えばストリップ、ディスク、シート、弾丸、円柱、ウェッジ、トラフ、解剖額的形状、例えば歯茎、等に鋳造され得る。使用され得るコラーゲンのタイプは、上記に記載されており、そしてウシ真皮線維状コラーゲンを包含する。1つの方法においては、コラーゲン例えば、線維状、酸性鉱物例えば、DiCal及びDMB例えば、粒子が、酸性溶液例えば、塩酸溶液に同時に添加され、そして実験室規模のミキサーによりホイップされ、組成物が得られる。コラーゲン-酸性鉱物-DMB組成物が所望する形状の鋳型に配置され、そしてその後、凍結され、そして凍結乾燥され、スポンジが形成される。スポンジは、ストリップ、ディスク、シート、弾丸、円柱、等の形状で鋳造され得る。使用され得るコラーゲンのタイプは、上記に記載されており、そしてウシ真皮線維状コラーゲンを包含する。1つの方法においては、塩酸がコラーゲン及びゼラチンに添加される。酸性鉱物、例えばDiCalが前記混合物に添加され、そしてその組合せがヘラにより十分に混合される。次に、前記組合せが実験室規模のミキサーによりホイップされ、1つの組成物が得られる。次に、CMB粉末がコラーゲン-ゼラチン-酸性鉱物組成物に添加され、そしてヘラにより混合される。コラーゲン-ゼラチン-酸性鉱物-DMB組成物が所望する形状の鋳型に配置され、そしてその後、凍結され、そして凍結乾燥され、スポンジが形成される。スポンジは、いずれかの所望する形状、例えばストリップ、ディスク、シート、弾丸、円柱、等に鋳造され得る。使用され得るコラーゲンのタイプは、上記に記載されており、そしてウシ真皮線維状コラーゲンを包含する。示されるように、いくつかの態様に従っての骨空隙充填剤組成物の調製は、凍結及び凍結乾燥を包含する。そのような態様によれば、組成物は-20~-80°Cで約2時間、凍結され得る。凍結は単一又は複数段階で行われ得る。あるそのような態様によれば、組成物は少なくとも16時間、凍結乾燥され得る。他の態様によれば、組成物は少なくとも約48時間、凍結乾燥され得る。凍結乾燥の後、現在、長方形スポンジ又は他の所望する形状の形での骨空隙充填剤組成物は、架橋にゆだねられ得る。架橋は、当業界において知られている種々の方法、例えば脱水熱DHT架橋、UV光照射、アルデヒド例えば、グリセルアルデヒド、ホルムアルデヒド及びグルタルアルデヒド、カルボジイミド及び種々のアミノ酸による化学的架橋但し、それらだけには限定されないにより達成され得る。DHT架橋においては、組成物が真空オーブンチャンバーに配置され、チャンバーが排気され、真空が創造され、そして組成物が一定時間、加熱される。1つの態様によれば、組成物は約110°Cに加熱される。1つの態様によれば、組成物は真空オーブン下で約48時間、加熱される。凍結、凍結乾燥及びいずれかの任意の架橋に続いて、固体組成物は、前に記載されたように、スポンジの形で存在することができる。スポンジは、前述のように、液体担体と共に組み合わされ、そして次に、操作され、例えば所望する形状に成形され、そして欠損部位に適用される。1つの態様によれば、スポンジは再水和化され、そして追加のコラーゲン性の生物学的に許容される担体がそれに添加され、所望するコンシステンシーのペースト又はパテが得られる。1つの態様によれば、担体はゼラチン、変性されたDMB/又はコラーゲンを含み、この担体は線維状コラーゲン構造体例えば、再水和化されたスポンジに見出されるものに結合することができる。コラーゲン性担体は、コラーゲン、例えば約5~約15w/v又は約10~30w/vのコラーゲンを、水溶液、例えば生理食塩水例えば、0.9w/vにおいて、100°C以上例えば、約121°Cに約1時間、加熱することにより調節され得る。ゼラチン含有担体溶液は、水溶液例えば、水中ゼラチン粉末を、約5~約15w/vのゼラチンまで溶解することにより調製され得る。溶解された又は一部溶解された担体は、パテ又はペースト形成の前、約37°C~約50°Cで維持され得る。例えば、スポンジは液体担体により再水和化され、そして過剰の湿気が除去され、次に担体が添加され、そしてブレンドされ、容器にパッケージされるか、又は供給装置例えば、注射器に導入されるか又は再水和化され得るパテが形成される。1つの態様によれば、再水和化されたスポンジに添加される担体は、スポンジにおけるコラーゲンと同じ源からであるが、但し熱変性されている。1つの態様によれば、スポンジにおける担体源及び続いて添加される担体は異なる。1つの態様によれば、本発明のパテは、複数タイプの担体、例えば線維状コラーゲン及びゼラチンの組合せを含む。他方では、スポンジは、前述のように、粒状化され、細断されるか又は他方では、細分化され、そして次に、前述のように、液体担体と組合され、所望するコンシステンシーのペースト又はパテが得られる。粒子の形成方法は、当業者に知られており、そして細砕、粉砕、細切及び/又は成形を包含するが、但しそれらだけには制限されない。ある態様によれば、粒子は、固形組成物を粉砕することにより形成される。粉砕は、Wileyミルを用いて生じる。ミル上のメッシュサイズは、得られる粒子のサイズを指示する。1つの態様によれば、-20/40メッシュが使用され、このメッシュは約100μm~約840μmの範囲の粒子を創造する。粒子は例えば、篩分けによりサイズ分けされ得る。工程中のいずれかの点で、追加の成分、例えば増量剤例えば、骨チップが、上記のように組成物に添加され得る。本発明の骨空隙充填剤組成物は、無菌条件下で、及び/又は無菌成分を用いて調製され、そして/又はスポンジ、ペースト又はパテが得られた後、殺菌され、微生物、例えば移植に基づくウィルスの導入が低められるか又は排除される。1つの態様によれば、本発明のスポンジ、ペースト又はパテ、又はそれらの個々の成分は、低温で及び/又は活性環境下で、照射、例えばγ照射、例えば30kGy照射に、又は例えば酸化エチレン又はガスプラズマを用いて、低用量電子ビームEビーム又は化学的滅菌にゆだねられる。本発明の1つの態様に従って得られる現場調製は、所望する取り扱い特性を得るために骨空隙充填剤組成物スポンジ又は粒状物及び液体担体の濃度及び量の臨床医による変更を可能にする利点を有する。現物調製はまた、臨床医の判断で任意の成分の添加を可能にする。ある態様に従っての骨空隙充填剤組成物は所望には、欠損部位に供給される場合、約2~約7、例えば約3~約5又は約5~約7のpHを有する。pHが上記に定義される限界内にある場合、その材料は卓越した物性、例えば弾性であり、且つドウ様であるパテコンシステンシーを有する例えば、引用により本明細書に組込まれる、アメリカ特許第20080293617号、第20060246150号、及び第20080152687号を参照のこと。より高いpHで、材料は、湿った砂のコンシステンシーを伴って、脆くなり得る。パテコンシステンシーは、それが多くの有益性、例えば増強された凝集性、容易な取り扱い及び成形性を提供するので、所望される。本発明の材料は凝集性であるので、それらはまた、低い凝集性の比較材料よりも長い、移植部位での活性化合物の維持性である利益を提供すると思われる。骨空隙充填剤組成物は、キットとして提供され得る。許容されるキットは、1,2,3又は4個の受容-容器を含み、その1つが成分の組合せ及び/又は水和化のために適切である。1つのそのような態様によれば、キットは、上記の粒状化された骨空隙充填剤組成物を含む。キットはさらに、混合器具、例えばヘラ、撹拌棒、等、混合されたペーストを配置し、そして供給する、カニューレ拡張例えば、針の有無にかかわらず使い捨て注射器筒、組成物の移植のための1又は2以上の測定器、配合のための及び/又は組成物を使用するための説明書、等を有することができる。本明細書において前で教授されたように、1つの態様によれば、骨空隙充填剤組成物は予備混合されたペースト又はパテの形で供給される。従って、この態様グループの骨空隙充填剤組成物は、DMBを含む骨誘導成分;酸性鉱物成分;及び生物学的に許容される担体成分としての液体担体を含む。個々の成分の相対的量は特定の臨床適用のために最適化され得、これは患者の年齢、性別、健康、全身状態、習慣、解剖学的位置、等の違いに応じて変化することができる。しかしながら、本明細書においてより詳細に説明されるように、本発明者は、特に有用な骨空隙充填剤組成物が特定範囲の成分の使用により得られることを見出した。本発明の1つの態様の骨空隙充填剤組成物は、液体担体を用いて調製される。本発明のこの態様のペースト又はパテを形成するために使用され得る液体担体は、骨空隙充填剤組成物の調製への使用のための前に記載されたそれらの液体担体から選択され得る。前述のように、液体担体は所望には、体液、例えば骨盤穿刺液、全血、血液成分例えば、血清、血漿、血小板に富んでいる血漿、等である。他の液体担体は、酸性鉱物成分と組合す前、ヒト血清の生理学的pH値pH7.1~pH7.4に組成物を緩衝することが所望される緩衝液を包含することができる。緩衝液の例は、当業者に知られおり、そしてトリス及びリン酸緩衝生理食塩水を包含する。1つ以上の液体担体、例えば骨髄穿刺液及び緩衝溶液が使用され得る。液体担体は、水又は生理食塩水、及び成分、例えば溶解されたコラーゲン、グリセリン、グリセロール、レシチン、界面活性剤、カルボン酸、ジメチルスルホキシド、及び/又はテトラヒドロフランを包含する。コラーゲンは通常、酸処理を用いて溶解される。溶液されたコラーゲンが液体担体として使用される場合、コラーゲンに存在するいずれかの残留酸を除去することが所望される。さらに、天然及び合成ポリマー、例えば脂肪族ポリエステル、ポリエチレングリコール、ポリ無水物、デキストランポリマー及び/又は高分子オルトホスフェートが組成物に含まれ得る。担体はまた、他の材料、例えば生物学的に誘導された例えば、絹、セルロース、澱粉及び合成の生物分解性ポリマー/コポリマー例えば、PLA/PGA、PCL、PHBを用いて調製され得る。1つの態様によれば、液体担体は、細胞侵入を促進し、そして細胞毒性を伴わないで、欠損部位で組成物を保持することができる。液体担体は、細胞移動のために分子マトリックスを提供することにより、そのような細胞侵入を促進することができる。この態様によれば、典型的な酸性鉱物成分は、DiCalを含む。特に有用な予備混合された骨空隙充填剤組成物は、特定範囲の成分の使用により得られる。特に、脱灰骨成分:酸性鉱物成分の効果的質量比は、約0.5:1~約80:1の範囲である。いくつかの態様によれば、脱灰骨成分:酸性鉱物成分の効果的質量比は、約1:1~約40:1、約1:1~約16:1、約1:1~約8:1、約5:1~約9:1の範囲である。いくつかの態様によれば、酸性鉱物成分:脱灰骨マトリックスコラーゲンの量の比は、約2.5:1~約7.5:1の範囲であり、これが骨成長能力の予測できない上昇を提供する。ペースト又はパテの形での本発明のこの態様による骨空隙充填剤組成物の製造方法は一般的に、制限されず、そして当業界において知られているそれらの方法を包含する。1つの態様によれば、多くの成分、例えばDMB及び酸性鉱物成分は、所望するコンシステンシー、例えばペースト又はパテの骨空隙充填剤組成物を達成するのに十分な量の液体担体と組合される。他方では、スポンジは、液体に懸濁されるか又は溶解されるコラーゲン性担体と組合され、所望するコンシステンシー、例えばペースト又はパテの骨空隙充填剤組成物が達成される。パテ又はペーストとして、前記組成物は所望には、アプリケーター、例えば大型ゲージアプリケーター、例えばカテーテル、又は注射器を通して、移植部位でほとんどが残存するよう、注入できるための適切なレオロジー特性例えば、粘度を有する。この態様に従っての骨空隙充填剤組成物は所望には、欠損部位に供給される場合、約2~約7、例えば約3~約5又は約5~約7のpHを有する。pHが上記で定義された範囲内にある場合、その材料は卓越した物性、例えば弾性であり、且つドウの様であるパテコンシステンシーを有することが見出された。より高いpHで、材料は湿った砂のコンシステンシーを伴って、脆くなる。パテコンシステンシーは、多くの利点、例えば増強された凝集性、容易な取り扱い性及び成形性を提供する。本発明の材料は凝集性であるので、それらはまた、低凝集性の比較材料よりも長く、移植部位で活性化合物を維持する利点を提供すると思われる。本発明の骨空隙充填剤組成物によれば、骨成長を促進するために骨空隙充填剤組成物を用いる方法がまた提供される。そのような態様によれば、骨空隙充填剤組成物は所望する形で、患者の所望する解剖学的部位、例えば骨欠損部位に適用される。スポンジの形での本発明の骨空隙充填剤組成物は、液体担体と組合され、予備成形されるか又は成形され、又は他方では、欠損部位の形状及びサイズに一般的に合致する所望の形状に形成され、そして次に、手動的及び/又は計測器を用いて、欠損部位に隣接して位置決定されるか又は加圧される。粒状化されたスポンジ及び液体担体又は容易に使用できるパテの組合せに起因する、パテの形での本発明に従っての骨空隙充填剤組成物は、成形されるか、又は他方では、欠損部位の形状及びサイズに一般的に合致する所望する形状に形成され、そして次に、手動的に及び/又は計測器を用いて、欠損部位に隣接して位置決定されるか又は加圧される。液体担体又は容易に使用できるパテと共に組合された、粒状化されたスポンジの組合せに起因する、ペースト形での本発明に従っての骨空隙充填剤組成物は、欠損部位に適用される。ペーストが注入できる場合、ペーストは、結合されるカニューレ例えば、針を有するか又は有さない使い捨て注射器の筒中に充填され、そして所望する解剖学的部位に筒の開口部を通して押出される。本発明の方法によれば、欠損部位が所望には、続いて骨成長を促進する健康出血骨を暴露するために調製される。前記方法は、当業者に知られている最小侵襲性手順を用いて実施され得る。前記方法は、骨格系の骨空隙及び/又はギャップを少なくとも部分的に充填することに使用され得る。そのような用途は、股関節置換操作、膝関節置換操作、脊椎固定法、歯欠損の修復、オステオポローシスの処置、骨腫瘍欠損の修復、歯科処置、頭蓋顎顔面欠損の修復及び骨折又は欠損の修復のための骨形成の誘発を包含する。それらの空隙及び/又はキャップは、天然の又は外科的創造による、進行性不良、変性又は外傷の結果であり得る。骨空隙充填剤組成物は、治療工程の間数日、数週及び数ヶ月にわたって、身体により吸収される。本発明はさらに、次の非制限的実施例により記載されるであろう。実施例1筋肉内インプラント評価:DiCalの添加が移植されるDBM含有組成物下で骨成長を促進するかどうかを決定するために、下記のような種々の試験サンプルを、無胸線ラットに筋肉内移植した。個々のラットに対する手術を次の通りに実施した。手術の前、ラットを、ケタミン/キシラジン溶液70mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシラジンの腹腔内注入により麻酔した。全身麻酔は、つま先のピンチへの応答欠如により指摘される。麻酔は、必要とされる場合、イソフルレンにより維持された。半腱様筋肉上の皮膚を、電気バリカンを用いて毛剃りし必要なら、そしてクロルヘキサジン及びアルコールスクラブにより調製した。ラットを側部臥床に配置した。メス又はハサミを用いて、1cmの切開を、長骨に沿って皮膚に行った。2つの2mmの切開を、半腱様筋肉に行い、そして鈍的切開を移植床を調製するために使用した。無菌技法を用いて、筋肉内移植のために割り当てられた個々の試験サンプルを、半腱様筋肉に配置した。数滴の無菌生理食塩水を、必要な場合、移植部位上で使用し、その後、配置部位での試験サンプルの配置を助けるためにインプラントを挿入した。次に、ラットを反対側に再配置し、そしてその手順を反復した。個々の開口部を適切な縫合糸により閉じ、そして皮膚創傷の閉鎖を、ステンレス鋼創傷クリップを用いて完了した。図1は、筋肉内インプラントの位置を示すラットの表示である。Puros登録商標DBMを担体として用い、そしてすべてのシステムについてのDMBの源をこの実施例において評価した。次の4種の異なったシステムを評価した:Puros登録商標DBM25mgを含むシステム1a;Puros登録商標DBM25mg及びBMP-22μgを含むシステム1b;Puros登録商標DBM12.5mg及びDiCal12.5mgを含むシステム1c;及びPuros登録商標DBM12.5mg、DiCal12.5mg及びBMP-210μgを含むシステム1d。DiCalを含むシステムに関しては、DiCalは、1:1の比すなわち、DiCal乾燥重量:Puros登録商標DBMの乾燥重量及び2500:1の比すなわち、DiCal乾燥重量:BMP-2乾燥重量で使用された。サンプルを一般的に、次の通りに調製した。成分を、ヘラを用いて、手動的に組合し例えば、DiCalを湿ったPuros登録商標DBMパテと共に混合した、成分を均等に分散した。次に、組成物を、-80°Cで30分間、凍結にゆだねた。その後、組成物を、少なくとも24時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、25mgの個々のサンプルシステムを、ゼラチンカプセル中に入れ、そして上記のようにして、筋肉内移植した。28日後、個々のインプラントを含む組織を、評価、例えばマイクロ-CTスキャンのために除いた。マイクロ-CT評価のために、それらの外植片をホルマリンにより固定した。マイクロ-CTスキャンは、図2に示されており、そしてそれに由来するデータは表1にある。マイクロ-CTスキャン及びそれに由来するデータは、DiCalの存在がBMPを有するシステムにおいて骨形成を著しく増強した例えば、合計の骨鉱物沈着において約83の上昇ことを示す。表1のデータは、骨体積、骨鉱物密度及び骨体積/4種のグループの合計体積を要約する。予測されるように、骨体積及び骨体積鉱化/合計体積の比率は、BMP-2が添加される場合、上昇した1a及び1b、及び1c及び1dを比較する。骨体積/合計体積の比率はまた、DiCalが添加される場合、上昇したが約3倍;1cに対する1aを比較する、但し、BMP-2含有組成物と同じ程度でない。わずか1つの濃度のDiCalが試験されたが、表1の結果は、DiCalが外因性BMP-2の不在下で鉱化された骨体積/合計体積の高められた比率を提供する。実施例2皮下インプラント評価:種々のシステムを、下記のようにして、無胸腺ラットに皮下移植し、骨成長についてのそれらの有効性に関して組成物を評価した。研究の開始で、生後約7週の雄の無胸腺ラットを用いた。個々のラットに対する手術を、次の通りに実施した。手術の前、ラットを、ケタミン/キシラジン溶液70mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシラジンの腹腔内注入により麻酔した。全身麻酔は、つま先のピンチに対する応答の欠如により示された。麻酔は、必要なら、イソフルランにより保持された。個々のラットの腹側及び背側胸部領域を、クロルヘキサジエン及びアルコールスクラブにより拭き取った。メス又はハサミを用いて、1cmの切開を、右側の皮膚に行った。この腹部切開は、胸郭の基部で行われた。切開の後、ポケットを、腋窩に向けた鈍的切開により、皮膚の下及び切開の上で調製した。大血管頭蓋胸背静脈はしばしば、皮膚/皮下組織に付着されたことが示されている。右腹部インプラントを、頭蓋胸背血管下の直接的な胸壁上の切開の約5mm前方の皮下組織のポケットに配置した。右腹側が移植される場合、左側は移植のために行われる同じ手順を有した。次に、ラットの位置を変え、背側胸部の皮膚に、さらに2つの小さな1cmの切開を行った。2つの背部インプラントを、胸郭の中央に向けて配置した。すべての創傷閉鎖を、ステンレス鋼創傷クリップ又は縫合糸のいずれかを用いて達成した。従って、個々のラットは、腹側及び背側胸部領域のそれぞれに試験製品testarticlesの双方の配置を有する4種の皮下インプラントを有した。図3は、皮下インプラント部位Q1-Q4を示すラット腹側及び背側図の代表的画像である。次の3種の異なったタイプのシステムを評価した:コラーゲン及びDMBを含むインプラント、コラーゲン、DMB及びBMP-2を含むインプラント、及びコラーゲン、DMB及び種々の量のDiCalを含むインプラント。評価される基準DiCal濃度は、酸性鉱物成分、及び担体に含まれるコラーゲン、及び他の成分、例えば脱灰骨に見出されるいずれかのコラーゲンを考慮して、コラーゲンの合計重量90重量のコラーゲンであることが実験のために仮定されるの組合された重量に対して、11、33、50及び60重量であった。同じDMBの2つのロットが、RTIBiologics,Incにより提供された。インプラントを、一般的に次の通りに調製した。塩酸30mMをコラーゲンに添加し、コラーゲンを湿潤した。次に、その組合せを、大規模ミキサーによりホイップし、ゲル様コンシステンシーを有する組成物を得た。適切な量のDMB粉末を添加し、そしてヘラにより十分に混合し、パテ様コンシステンシーを得た。ガラスプレート上に存在する所望の形状のディスクを、パテにより満たした。第2ガラスプレートを、ディスク上に配置し、そして所定の場所にクランプした。ガラスプレートアセンブリーを一般的に、-80°Cで最少1時間、凍結した。ディスクをフリーザーから除き、そして過剰の材料をディスク鋳型からトリミングした。ガラスプレートアセンブリーを、-80°Cで少なくとも1時間、すばやくフリーザーに再び戻した。次に、そのアッセンブリーを少なくとも12時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、現在スポンジである個々のインプラントを鋳型から回収した。DiCalを含むよう意図されたインプラントに関しては、適切な量のDiCalを、ホイッピング段階の前、塩酸及びコラーゲンの組合せに添加した。コラーゲン、塩酸及びDiCalの組合せをまず、ヘラにより混合し、そして次に、ミキサーによりホイップした。BMP-20を含むよう意図されたインプラントに関しては、20μlの再構成されたBMP-2を、凍結乾燥されたスポンジインプラントディスクの片側上に添加した。BMP-2溶液を用いて、スポンジインプラントディスクのソーキングを可能にした。スポンジインプラントディスクを、-80°Cで1時間、凍結条件にゆだねた。次に、そのアセンブリーを、少なくとも12時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、個々の現在スポンジであるインプラントを回収した。次に、20μlの再構成されたBMP-2を、スポンジインプラントディスクの他の側に添加し、そしてこの手順を反復した。21日後、インプラントを、評価、例えばマイクロ-CT及び組織学的評価のために除いた。外植片を10NBFにより固定し、そして放射線検査した。X船撮影に続いて、サンプルをマイクロ-CTにゆだねた。マイクロ-CTスキャンは、図4-9に示されている。図4-9におけるマイクロ-CTスキャンの個々のグループは、種々の試験対象の種々の位置Q1-Q4から取られた外植片を示す。CT-スキャンは、DiCalの存在が評価された個々の濃度で骨形成を増強したことを示す。組織学的分析は、DiCalの存在がまた、高められた血管新生をもたらしたことを示した。図10は、代表であり、そしてコラーゲン、DMB及び11のDiCalを含むインプラントが、コラーゲン及びDMBのみを含むインプラントに比較して、高められた血管新生、及び破骨細胞及び骨芽細胞の両者の活性化を示したことを示す。さらに、図11は、11~60の範囲のDiCal濃度での血管新生の著しい上昇を示す。さらに、図12は、単純に調製されたサンプルに関して、1.23~20の範囲の濃度のDiCalの添加に関連する鉱物密度上昇を示す。実施例3典型的なパテ組成物の調製:この実施例においては、ゼラチンを、線維状コラーゲン、カルシウム及びリン酸塩源、及びDMB粒子と共に組合し、パテを形成した。脱灰骨マトリックススポンジを、0.18gのコラーゲン、7.3mlの30mMの塩酸、0.21gのリン酸カルシウム二塩基DiCal及び1.6gの脱灰骨粒子をスラリーにホイップし、続いてそのスラリーを5cm×2cm×0.5cmのスポンジに凍結乾燥することにより調製した。12w/vのゼラチン溶液を、1.2gのゼラチンを、約37°C~約50°Cで10mlの水に添加することにより調製した。次に、調製されたスポンジを、水により約10分~約30分間、ソーキングした。水を吸収した後、スポンジを圧縮し、過剰の水を除去した。次に、1.9mlの12ゼラチン約37°C~約50°Cでを、スポンジに添加し、広げ、そしてヘラを用いてスポンジ共にブレンドした。10分後、その混合物は、パテ様材料になった。このパテ材料は、凝集性且つ可鍛性であり、その形状を保持し、そして水へのソーキングの後、洗い流せなかった崩壊しなかった。SEM画像図13は、このパテ材料が線維状コラーゲン及び立体的な多孔性構造を有することを示した。パテは、特に非体重負荷部位における筋肉骨格を修復するか又は再構成するために、骨空隙充填剤、脱灰骨マトリックス及び骨成長因子が使用されているいずれかの臨床的又は外科的用途に使用され得る。例えば、生成物は注射器から直接的に欠損部位に押出されるか、又は手術部位中に固定されるよう異なった輪郭又は形状に鋳造され得る。実施例4典型的なパテ組成物の調製:この実施例においては、熱変性されたコラーゲンを、線維状コラーゲン、カルシウム及びリン酸塩源、及びDMB粒子と共に組合し、パテを形成した。DMBスポンジを、0.125gのコラーゲン、5.4mlの30mMの塩酸、0.156gのリン酸カルシウム二塩基DiCal及び1.25gの脱灰骨粒子をスラリーにホイップし、続いてそのスラリーを1.2cm×0.3cm×15cmのスポンジに凍結乾燥することにより調製した。0.9w/v生理食塩水又は水中、12w/vのコラーゲンを、121°Cに1~2時間、加熱し、コラーゲンを変性し、そしてそのコラーゲンを溶液にした。次に、上記スポンジの1.2cm×0.3cm×4cm部分を、水により10分間ソーキングした。水を吸収した後、スポンジを手動的に圧縮し、過剰の水を除去し、そして次に、0.8mlの12熱変性されたコラーゲン溶液約37°C~約50°Cでを、スポンジに添加し、広げ、そしてヘラを用いてスポンジ共にブレンドした。10分後、その混合物は、パテ様材料になり、このパテ材料は、凝集性且つ可鍛性であり、その形状を保持し、そして水へのソーキングの後、洗い流せなかった崩壊しなかった。パテは、特に非体重負荷部位における筋肉骨格を修復するか又は再構成するために、骨空隙充填剤、脱灰骨マトリックス及び骨成長因子が使用されているいずれかの臨床的又は外科的用途に使用され得る。例えば、生成物は注射器から直接的に欠損部位に押出されるか、又は手術部位中に固定されるよう異なった輪郭又は形状に鋳造され得る。実施例5典型的なパテ組成物の調製:この実施例においては、ゼラチン担体が、線維状コラーゲンDMBスポンジに含まれた。スポンジを、0.125gのコラーゲン、0.005gのゼラチン、5.4mlの20mMの塩酸、0.156gのリン酸カルシウム二塩基DiCal及び1.25gのDMB粒子をスラリーにホイップし、続いてそのスラリーを1.2cm×1.5cmのスポンジに凍結乾燥することにより調製した。水中性pH、例えばpH7.0によるスポンジの再水和化の後、スポンジは柔軟になり、そしてパテ様材料に形成される。このパテを異なった形状に鋳造し、そしてそのパテは水中でその形状を保持できた。パテは、特に非体重負荷部位における筋肉骨格を修復するか又は再構成するために、骨空隙充填剤、脱灰骨マトリックス及び骨成長因子が使用されているいずれかの臨床的又は外科的用途に使用され得る。例えば、生成物は注射器から直接的に欠損部位に押出されるか、又は手術部位中に固定されるよう異なった輪郭又は形状に鋳造され得る。実施例6典型的なインプラント形状:1つの態様によれば、スポンジは、次の寸法を有する棒状物として、脊椎欠損又は損傷に対して使用され得る:約1mmW×約2mmL×約4~約5mmT、約10mmW×約50mmL×約4mm~約5mmT又は約2mmW×約100mmL×約4mm~約5mmT。棒状物についての他の寸法は、約10mmW×約20mmL×約5mmT、約20mmW×約50mmL×約5mmT、又は約20mmW×約100mmL×約5mmTを包含する。1つの態様によれば、スポンジは、約15mml×約5mm~約6mmhのリップを有する、約12mmW×約10mmL×約8mm~約10mmTの寸法、又は約15mml×約5mm~約6mmhのリップを有する、約12mmw×約20mmL×約8mm~約10mmTの寸法のストリップとして、脊柱側弯症における欠損のために使用され得る図14A。ストリップについての別の寸法は、約15mml×約5mm~約6mmhのリップを有する、約12mmW×約100mmL×約10mmT、又は約15mml×約5mm~約6mmhのリップを有する、約12mmW×約200mmL×約10mmTを包含する。1つの態様によれば、スポンジは、約25mmW×約50mmL×約10mmTの寸法を有する容器としてここで、容器中の凹面は、約40mml×約15mmw×約5mm~約7mmhである、又は約25mmW×約100mmL×約10mmTの寸法を有する容器としてここで、2つの凹面を有し、個々の凹面は、約40mml×約15mmw×約5mm~約7mmhである、使用され得る図14B。容器についての他の寸法は、次のものを包含する:約25mmW×約50mmL×約10mmT約15mmw×約20mml×約5mmhの凹面を有する、又は約25mmW×約100mmL×約10mmT約15mmw×約40mml×約5mmhの凹面を有する。弾丸形状についての典型的な寸法は、約5.5mm直径×約15mmh、約7mm直径×約20mmh、又は約9mm直径×約23mmhを包含する。下部リッジについての典型的な寸法は、約6mmw×約32mml×約12mmh及び約3mmのRを包含し、そして上部リッジについての寸法は、約10mmw×約30mmh×約10mmh及び約0.8mm、約1.8mm又は約2.8mmのRを包含する。他の形状のサイズ、例えば寛骨臼又は延髄間領域中への導入のためのそれらの寸法は、当業者により決定され得る。1つの態様によれば、スポンジは歯科用途に使用され得る。歯科用インプラントについての典型的な形状及び寸法は、表2-6に提供されるまた、図15も参照のこと。実施例7鉱物成分として酢酸カルシウムを有するインプラントの骨形成活性:下記に記載されるような種々の試験サンプル表7を、無胸腺ラットに皮下移植し、骨成長についてのそれらの効率について組成物を評価した。研究の開始で、生後約7週の雄の無胸腺ラットを用いた。個々のラットに対する手術を、次の通りに実施した。手術の前、ラットを、ケタミン/キシラジン溶液70mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシラジンの腹腔内注入により麻酔した。全身麻酔は、つま先のピンチに対する応答の欠如により示された。麻酔は、必要なら、イソフルランにより保持された。個々のラットの腹側及び背側胸部領域を、クロルヘキサジエン及びアルコールスクラブにより拭き取った。メス又はハサミを用いて、1cmの切開を、右側の皮膚に行った。この腹部切開は、胸郭の基部で行われた。切開の後、ポケットを、腋窩に向けた鈍的切開により、皮膚の下及び切開の上で調製した。大血管頭蓋胸背静脈はしばしば、皮膚/皮下組織に付着されたことが示されている。右腹部インプラントを、頭蓋胸背血管下の直接的な胸壁上の切開の約5mm前方の皮下組織のポケットに配置した。右腹側が移植される場合、左側は移植のために行われる同じ手順を有した。次に、ラットの位置を変え、背側胸部の皮膚に、さらに2つの小さな1cmの切開を行った。2つの背部インプラントを、胸郭の中央に向けて配置した。すべての創傷閉鎖を、ステンレス鋼創傷クリップ又は縫合糸のいずれかを用いて達成した。従って、個々のラットは、腹側及び背側胸部領域のそれぞれに試験製品testarticlesの双方の配置を有する4種の皮下インプラントを有した。図3は、皮下インプラント部位Q1-Q4を示すラット腹側及び背側図の代表的画像である。次の3種の異なったタイプのシステムを評価した:コラーゲン及びDMBを含むインプラント、コラーゲン、DMB及びBMP-2を含むインプラント、及びコラーゲン、DMB及び種々の量及び組合せの塩すなわち、酢酸カルシウム、DiCal、リン酸三ナチリウム、又はヒドロキシアパタイトを含むインプラント。評価される基準の合計塩濃度は、合計の塩成分、及び担体に含まれるコラーゲン、及び他の成分、例えば脱灰骨に見出されるいずれかのコラーゲンを考慮して、コラーゲンの合計重量90重量のコラーゲンであることが実験のために仮定されるの組合された重量に対して、10及び19重量であった。DMB粒子は、AllSourceIncにより提供される。異なった組成物を有するインプラント表8を、一般的に次の通りに調製した。塩酸30mMをコラーゲンに添加し、コラーゲンを湿潤した。次に、その組合せを、大規模ミキサーによりホイップし、ゲル様コンシステンシーを有する組成物を得た。適切な量のDMB粉末を添加し、そしてヘラにより十分に混合し、パテ様コンシステンシーを得た。ガラスプレート上に存在する所望の形状のディスクを、パテにより満たした。第2ガラスプレートを、ディスク上に配置し、そして所定の場所にクランプした。ガラスプレートアセンブリーを一般的に、-80°Cで最少1時間、凍結した。ディスクをフリーザーから除き、そして過剰の材料をディスク鋳型からトリミングした。ガラスプレートアセンブリーを、-80°Cで少なくとも1時間、すばやくフリーザーに再び戻した。次に、そのアッセンブリーを少なくとも12時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、得られるスポンジインプラントを鋳型から回収した。種々の量の塩又は異なった塩の組合せを含むよう意図されたインプラントに関しては、適切な量の塩を、ホイッピング段階の前、塩酸及びコラーゲンの組合せに添加した。コラーゲン、塩酸及びDiCalの組合せをまず、ヘラにより混合し、そして次に、ミキサーによりホイップした。BMP-20を含むよう意図されたインプラントに関しては、20μlの再構成されたBMP-24mMのHCl中、0.25μgμlを、凍結乾燥されたスポンジインプラントディスクの片側上に添加し、続いて、別の再構成されたBMP-2を、凍結乾燥されたスポンジインプラントディスクの別の側に添加した。BMP-2溶液を、スポンジインプラントディスクへのソーキングを可能にした。スポンジインプラントディスクを、-80°Cで1時間、凍結条件にゆだねた。次に、そのアセンブリーを、少なくとも12時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、得られるスポンジインプラント回収した。28日後、インプラントをX線評価のために除いた。外植片を10NBFに固定し、そしてX線写真を撮影した。個々の処理グループからの代表的なX線写真が図16に示されている。X線写真は、DiCal、酢酸カルシウム、又はDiCal又はリン酸三ナトリウムと組合される酢酸カルシウムの存在が評価される濃度で骨形成を増強したことを示した。実施例8欠損充填に続く融合活性:ラットの左大腿骨における決定的サイズの欠損5mmを、約6mmの長さ×約3mmの直径の円柱状の形での次の4種の組成物表9を参照のことの1つにより充填した:1本発明の骨空隙充填剤組成物;2コラーゲン及びBMP-2により形成された組成物;3コラーゲン及びDBMにより形成された組成物;又は4Puros登録商標DBM。充填された欠損部のX線写真を、充填後4~8週で取り、そしてマイクロCTスキャンを、充填後8週で取った。4週で取られたX線写真が図17に示される。コラーゲンDBM及びPuros登録商標DBMは、8つの欠損のいずれでも融合を誘発しなかったが、ところが本発明の骨空隙充填剤組成物及びコラーゲン及びBMP-2により形成された組成物は8つの欠損のうち6の欠損で融合をもたらした。コラーゲン及びBMP-2は、8週で、本発明の骨空隙充填剤組成物よりも良好な融合を示した。実施例9骨空隙充填剤組成物への使用のための生物分解線維:時間にわたって吸収され、そして良好な品質の骨により置換される、空隙又は骨折の周囲又はその中に導入される材料における耐荷重能力及び従って、構造的完全性を創造するか又は高めるために、生物適合性及び生物分解性線維を、本発明の骨空隙充填剤組成物に添加する。線維の重量百分率は、所望する性質、例えば強度、生物学的性質、取り扱い特性に基づいて変化することができる。1つの態様によれば、線維の重量百分率は、約10~約70であり得る。典型的には、線維長が上昇するにつれて、充填の百分率は、所望する長さを達成するために低下する。例えば、生活性ガラスakaBioglass線維は、骨空隙充填剤組成物中に組込まれる。生活性ガラス線維は、線維強化として作用し、そして材料の機械的性質を高め、そして/又はより強い取り扱い特性を提供する。生物適合性線維の1つの例は、鉱化された骨の必須要素である、カルシウム塩、リン、ナトリウム塩及びケイ酸塩から構成される45S545S5は、46.1モルのSiO2、269モルのCaO,24.4モルのNa2O及び2.5モルのP2O5であるである。他のバイオガラス組成物は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:58S60Si02、36CaO及び4P205である、S70C3070Si02及び30CaOである、及び13-936.0Na20、7.9K20、7.7MgO、22.1CaO、1.7P205、54.6Si02である。さらなる他の生物適合性線維は、SSSE54.1Si02、22.3CaO、19.8Na20、1.3P205及び8.7CaFである及びSS3P454.2Si02、22CaO、22.9Na20及び0.9P205であるを包含する。生活性ガラスを組込み種々の組成物は、骨と結合し、そして身体により吸収される骨再生を促進することが示されている。生活性ガラスの分解が、一定の領域に必須鉱物要素を提供し、そして骨形成/治癒工程を遅延する所望しない局在化pHは創造しない。別の態様によれば、生活性ガラス、マット、例えば所望する形状に切断されるマットとして製造され、次に骨空隙充填剤組成物がそのマットに添加され、例えばその中にプレスされる。実施例10脱灰骨パテインプラントの骨形性活性:下記に記載されるような種々の試験サンプル表10を、無胸腺ラットに皮下移植し、骨成長についてのそれらの効率について組成物を評価した。研究の開始で、生後約7週の雄の無胸腺ラットを用いた。個々のラットに対する手術を、次の通りに実施した。手術の前、ラットを、ケタミン/キシラジン溶液70mg/kgのケタミン及び5mg/kgのキシラジンの腹腔内注入により麻酔した。全身麻酔は、つま先のピンチに対する応答の欠如により示された。麻酔は、必要なら、イソフルランにより保持された。個々のラットの腹側及び背側胸部領域を、クロルヘキサジエン及びアルコールスクラブにより拭き取った。メス又はハサミを用いて、1cmの切開を、右側の皮膚に行った。この腹部切開は、胸郭の基部で行われた。切開の後、ポケットを、腋窩に向けた鈍的切開により、皮膚の下及び切開の上で調製した。大血管頭蓋胸背静脈はしばしば、皮膚/皮下組織に付着されたことが示されている。右腹部インプラントを、頭蓋胸背血管下の直接的な胸壁上の切開の約5mm前方の皮下組織のポケットに配置した。右腹側が移植される場合、左側は移植のために行われる同じ手順を有した。次に、ラットの位置を変え、背側胸部の皮膚に、さらに2つの小さな1cmの切開を行った。2つの背部インプラントを、胸郭の中央に向けて配置した。すべての創傷閉鎖を、ステンレス鋼創傷クリップ又は縫合糸のいずれかを用いて達成した。従って、個々のラットは、腹側及び背側胸部領域のそれぞれに試験製品testarticlesの双方の配置を有する4種の皮下インプラントを有した。図3は、皮下インプラント部位Q1-Q4を示すラット腹側及び背側図の代表的画像である。次の3種の異なったタイプのシステムを評価した:1線維状コラーゲン及びDMBを含むインプラント、2線維状コラーゲン及びBMP-2を含むインプラント、及び3線維状コラーゲン、ゲル化コラーゲン、DMBリン酸水素カルシウムDiCalを含むか又は含まないを含むインプラント表10を参照のこと。DMB粒子は、AllSourceIncにより提供される。インプラントを次の通りに調製した。スポンジインプラントを調製するためには、その手順は次の通りである。塩酸30mMをコラーゲンに添加し、コラーゲンを湿潤した。次に、その組合せを、大規模ミキサーによりホイップし、ゲル様コンシステンシーを有する組成物を得た。適切な量のDMB粉末を添加し、そしてヘラにより十分に混合し、パテ様コンシステンシーを得た。ガラスプレート上に存在する所望の形状のディスクを、パテにより満たした。第2ガラスプレートを、ディスク上に配置し、そして所定の場所にクランプした。ガラスプレートアセンブリーを一般的に、-80°Cで最少1時間、凍結した。ディスクをフリーザーから除き、そして過剰の材料をディスク鋳型からトリミングした。ガラスプレートアセンブリーを、-80°Cで少なくとも1時間、すばやくフリーザーに再び戻した。次に、そのアッセンブリーを少なくとも12時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、得られるスポンジインプラントを鋳型から回収した。パテインプラントを調製するためには、その手順は次の通りである。調製されたDMB含有スポンジ前述のようなを、20mlの脱イオン水により水和化し、そして10分間、水和化した。水和化の後、過剰の水を搾り出すことにより除去した。次に、生理食塩溶液において12コラーゲンを121°Cで1時間、加熱することにより調製された、0.6mlのゲル化コラーゲンを、水和化されたスポンジに添加し、そして水和化されたスポンジと共に十分に混合した。1~2分の混合の後、その材料はパテになった。約0.1gのこの材料を計量し、そしてラット中に移植した。種々の量の塩又は異なった塩の組合せを含むよう意図されたインプラントに関しては、適切な量の塩を、ホイッピング段階の前、塩酸及びコラーゲンの組合せに添加した。コラーゲン、塩酸及びDiCalの組合せをまず、ヘラにより混合し、そして次に、ミキサーによりホイップした。BMP-20を含むよう意図されたインプラントに関しては、20μlの再構成されたBMP-20.25μgμlを、凍結乾燥されたスポンジインプラントディスクの片側上に添加し、続いて、別の再構成されたBMP-2を、凍結乾燥されたスポンジインプラントディスクの別の側に添加した。BMP-2溶液を、スポンジインプラントディスクへのソーキングを可能にした。スポンジインプラントディスクを、-80°Cで1時間、凍結条件にゆだねた。次に、そのアセンブリーを、少なくとも12時間、凍結乾燥にゆだねた。次に、得られるスポンジインプラント回収した。28日後、インプラントをX線写真評価のために除いた。外植片を、10NBFに固定し、そしてX線写真を取った。個々の処理グループからのX線写真は、図18に示される。X線写真は、DiCalを有するDBMパテ線維状コラーゲン及びゲル化コラーゲンにより配合されるが、DiCal及びDMB個々を有さず、コラーゲンのみを有するDBMパテに比較して、骨形成を増強したことを示した。実施例11脊椎後外側融合に対する種々の量のリン酸カルシウムの効果:材料及び方法処理グループ:動物雄を、到着に従って集められた体重に基づいて、処理グループにランダムに分類した表11。個々のグループについての平均体重を検計し、グループ平均及び標準偏差値が均質性の仮定を満足することを確かめた。グループ割り当てを研究記録に記録した。個々の動物は、左側及び右側の両側上に同じグループからのインプラントを受けた。手術:麻酔を、通常の方法に従って、誘導し、そして維持した。全身麻酔は、つま先のピンチへの応答の欠如により指摘された。麻酔は、必要なら、イソフルレンにより維持された。麻酔の誘発の後、ラットを、前及び後脚を伸ばして、腹側横臥に配置した。標準の実験技術を用いて、脊椎領域を、適切な無菌手術技法に従って、クリップするか又は毛削し、清浄し、そして洗浄した。L4-L5後外側融合を次の通りに実施した。脊椎に、単一の中間線皮膚切開を通して接近し、そして2つの別々の筋肉切開1つは脊柱の左側へ及びもう1つは右側へを行い、脊椎に接近した。そのレベルは、骨盤から参照することにより、手術中に同定された。露出されると、両側上のL4及びL5の横断工程が分離された。次に、インプラント材料を、記載のように、後外側溝に配置した。筋膜を縫合糸により閉じた。皮膚を縫合糸又はステープルにより閉じた。術後14日で残存するいずれかのステープル又は縫合糸を、イソフルラン麻酔下で除去した。インプラント材料の配置:横断工程に付着される背筋肉を持ち上げ、そしてインプラントをL4及びL5横断工程にまたがる筋肉下に配置し、所定の位置にインプラントを確保した。オキシテトラサイクリン及びカルセインラベル:1用量のオキイシテトラサイクリン30mg/kg体重;Sigma05875を、殺害する6日前、個々の動物に与え、そして1用量のカルセイン10mg/kgを、殺害する2日前、個々の動物に与えた。機械的安定性の試験:機械的安定性を、触診により、組織収集の直後、すべてのサンプルに対して評価した。処理のためのグループ割り当てに対してブラインドにされた2人の個人を、Quietalによって記載されるように、下記評点システムを用いて、個々の動物の安定性を評価した:触診評点0-空1-いくつかの隆起2-いくつかのキャップ3-小さなギャップ4-完全に連結された組織学:研究から収穫された背骨セグメントを、脱灰された骨組織学のために処理した。個々のブロックからの2つの切片を調製し;1つは横断面又は断面平面からであり、そして他は、脊柱の個々の側上に融合塊状物を含む、脊柱に沿っての矢状面からである。断面をマッソンのトリクロームにより染色した図19、21及び23を参照のこと。さらに、個々の面からの1つのスライドを、蛍光顕微鏡のために末染色のままにした。結果:到着に基づいて、生後3ヶ月の合計26匹の雄の無胸腺ラットHsd:RH-Foxn1run負の対照グループにおけるそれらのラット2匹の動物を除くは、L4とL5との間の左右の後外側溝における試験製品により移植された双方向手術を有した。負の対照グループは、剥離側上にいずれのインプラントも受けなかった。移植に続いて、ラットは3日間、合併病の臨床的徴候について観察された。体重を研究の開始で及びその後、毎週、測定した。手術後4週で、グループ4のPuros登録商標DBMパテからの2匹の雄ラットを殺害し、そして融合塊状物を含む腰椎セグメントを除いた。手術後8週で、グループ4からの動物を除くすべてのラットを殺害し、そして融合塊状物を含む腰椎セグメントを除いた。個々の殺害の前、すべての動物は、殺害の6日前、1用量のオキシテトラサイクリン30mg/kg体積を、及び殺害の2日前、1用量のカルセインを与えられた。機械的安定性を、すべてのサンプルン対して触診により評価した。背骨サンプルT13-S1領域を、10中性緩衝ホルマリンに配置し、そしてX線写真を取った。X線写真の評点を記録した。完全な融合は、架橋された骨が横断領域間で完全に示される場合、存在すると思われた。保持されたサンプルを、マイクロ-CT分析にゆだねた。X線写真の結果は、DBM1、DBM12.5又は5リン酸カルシウム混合物、DBM1BMP-2、及びコラーゲンBMP-2による良好な背骨融合を示したが、しかしながら、コラーゲンBMP-2における融合塊状物の密度はDBM1のその密度よりも有意に低かった。DBM0.5リン酸カルシウム鉱物の混合物及びDBM2Puros登録商標DBMパテは、DBM1に比較して、有意に低い完全な融合及び密度を示した。負の対照グループにはいずれの動物においても融合塊状物は存在しなかった。融合領域の機械的安定性についての結果を、DBM1処理されたグループグループ1と比較した。DBM1処理された動物に比較して、DBM10.5リン酸カルシウム鉱物及びコラーゲンBMP-2により処理された動物における機械的安定性評価の有意な低下が存在した表13。リン酸カルシウム鉱物の量の上昇と共に、増強された機械的安定性の正の傾向が存在した。組織学的評点からのデータは、DBM1とPuros登録商標DBMパテとの間の著しい差異を示し;前者は、この脊椎融合モデルにおける骨誘導性又は骨形成についての良好な全体的結果を促進した。合計評点から、良好な全体的融合が、DBM1、又はBMP-2と組合されたDBM1により明白であり、又は10CaPは、この組合せが2つの隣接する脊椎セグメントの脊椎工程間の空間を満たすのに必要とされるDBM1の多くの量を減じることができることを示唆する。全体的に、コラーゲンBMP-2による融合に比較して、DBM110CaPによる明白な融合塊状物がより存在した。添加されるCaPの割合は、脊椎セグメントの融合においてより高い百分率を有する利点を示唆することができる。個々のパラメーターについての評点が、グループ中のすべての動物について合計され、そして矢状及び横断面における評点の平均がそれぞれ、表14及び15に示されている。グループ4Puros登録商標DBMパテ、7コラーゲンBMP-2及び8剥皮のみは、少なくとも融合活性を示し、そしてグループ1DBM1、2DBM1BMP-2及び6DBM110CaPはかなり多くの形成される融合組織を有した。リン酸カルシウム量の上昇と共に融合及び骨形成の正の傾向が存在した。骨成長及び融合の多くの手段に関しては、リン酸カルシウム鉱物の添加が、特に試験される最高のリン酸カルシウム鉱物量で、外因性BMP-2の添加に類似するか又はそれよりも良好な結果を提供した。さらに、インプラントに使用された最高のリン酸カルシウム鉱物量は、外因性BMP-2を有するインプラントン対して矢状面において線維症又は炎症を任意に高い程度に誘発しなかった。最高のリン酸カルシウム量に関する線維症及び炎症の評点は、BMP-2インプラントに関する横断面においては高かったが、観察された線維症及び炎症の量は、インプラントの許容される範囲内にあった。要約すると、本発明の骨空隙充填剤組成物は、BMP-2を有する組成物に類似する融合速度を有した。さらに、本発明の骨空隙充填剤組成物により処理された動物に関する融合塊状物は、BMP-2を有する組成物により処理された動物に関してよりも有意に大きかった。また、小柱体積が本発明の骨空隙充填剤組成物により処理された動物において観察された。本発明の骨空隙充填剤組成物による処理は、増加された新規骨体積と一致する、より新規の骨形成領域をもたらした。従って、本発明は、言及される目的及び利点、並びに本明細書に内在するそれらの目的及び利点を達成するのに十分に適合される。上記に開示される特定の態様は、本発明は本明細書における教示の利点を有することが当業者に明らかな、異なるが、しかし同等の態様で修飾され、そして実施され得るので、単なる例示である。例えば、本発明の組成物の主な使用目的は、骨空隙充填剤としての使用であるが、その組成物は他の目的のために使用され得ることが想定される。従って、上記に開示される特定の例示的態様は変更されるか又は修飾され得、そしてすべてのそのような変動は本発明の範囲内であると思われることは明白である。不定冠詞a又はanは、本請求項に使用される場合、それが導入する1又は1以上の要素を意味するものとして定義される。値の範囲が提供される場合、個々の介入値は、その文脈が明確に指示しない限り、その範囲の上限と下限との間にあり、そしてその言及される範囲中のいずれか他の言及されるか又は介入する値は、本発明内に包含されることが理解される。それらのより狭い範囲の上限及び下限は、独立して、より狭い範囲に含まれても良いし、そしてそのような態様はまた、言及される範囲内の任意の特に除外された限界を受け、本発明に包含される。言及される範囲がその限界の1つ又は両者を包含する場合、それらの包含される限界のいずれか又は両者を排除する範囲もまた、本発明に包含される。すべての出版物、特許及び特許出願は、参照により本明細書により組込まれる。前述の明細書中に、本発明はその特定の好ましい態様に関連して記載され、そして多くの詳細が例示目的のために記載されて来たが、本発明は、追加の態様を受けやすく、そして本明細書における一定の詳細は、本発明の基本的原理に逸脱することなく相当に変更されることが、当業者に明らかであろう。"