"水素化触媒の存在下で1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを水素化する工程を含み、好ましくは前記水素化触媒がパラジウム系又は白金系水素化触媒から選択される、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの製造方法。前記水素化する工程が、酢酸エチル、トルエン、酢酸ブチル、エタノール及びメタノールを含む群から選択される水素化溶媒中で起こる、請求項1に記載の方法。前記1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンが、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンにベンジルアミンを導入することによって得られる、請求項1又は2に記載の方法。前記ベンジルアミンを導入する工程が、相間移動触媒、好ましくはテトラエチルアンモニウムブロミドの存在下で起こる、請求項3に記載の方法。前記4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンが、4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入することによって得られ、好ましくは前記メトキシメチル基を導入する工程が、求核置換反応によって起こる、請求項4に記載の方法。前記4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンが、2-クロロベンジルクロリドをニトロ化することによって得られる、請求項5に記載の方法。2-クロロベンジルクロリドからの2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの製造方法であって、a前記2-クロロベンジルクロリドをニトロ化して4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンを得る工程と、b前記4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入して、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンを得る工程と、c前記4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンにベンジルアミル基を導入して、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを得る工程と、d前記1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを水素化触媒の存在下で水素化して、前記2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを得る工程と、を含む方法。前記水素化触媒が、パラジウム系又は白金系である、請求項7に記載の方法。前記水素化する工程が、酢酸エチル、トルエン、酢酸ブチル、エタノール及びメタノールを含む群から選択される水素化溶媒中で起こる、請求項7又は8に記載の方法。前記ベンジルアミンを導入する工程が、相間移動触媒、好ましくはテトラエチルアンモニウムブロミドの存在下で起こる、請求項7~9のいずれか一項に記載の方法。前記4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンに前記メトキシメチル基を導入する工程が、求核置換反応によって起こる、請求項7~10のいずれか一項に記載の方法。2-クロロベンジルクロリドからの2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの製造方法であって、前記2-クロロベンジルクロリドをニトロ化して4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンを得る工程を含む、方法。求核置換反応によって前記4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入して、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンを得る工程を更に含む、請求項12に記載の方法。したがって、MBBの新たな製造方法に対する関心は依然として高い。2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの製造方法の一実施形態は、水素化触媒の存在下で4-ニトロ-2-メトキシメチル-1-ベンジルアミノベンゼンを水素化する工程を含む。2-クロロベンジルクロリドから2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを製造する方法の一実施形態は、2-クロロベンジルクロリドをニトロ化して4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンを得る工程と、4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンにメトキシメチル基を導入して、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンを得る工程と、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンにベンジルアミル基を導入して、4-ニトロ-2-メトキシメチル-1-ベンジルアミノベンゼンを得る工程と、水素化触媒の存在下で4-ニトロ-2-メトキシメチル-1-ベンジルアミノベンゼンを水素化して、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを得る工程と、を含む。2-クロロベンジルクロリドからの2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの製造方法の別の実施形態は、2-クロロベンジルクロリドをニトロ化して4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンを得る工程を含む。式I:に示される2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンMBBは、式II:に示される2-クロロベンジルクロリドから、簡単な方法で高い全体の収率で得られることが、期せずして判明した。したがって、式IIに示される2-クロロベンジルクロリドからの式Iに示されるMBBの製造方法は、以下の反応スキームを含む。すなわち、工程1:ニトロ化工程本反応スキームの工程1は、式IIに示される2-クロロベンジルクロリドをニトロ化して、式IIIに示される4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼン中間生成物を得ることを含む。このようなニトロ化工程は、1989年7月13日出願のドイツ特許公開公報第3731202号の開示に述べられており、その全容を本明細書に完全に援用するものである。工程2:メトキシメチル工程本反応スキームの工程2では、式IIIに示される4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼン中間生成物にメトキシメチル基を導入することによって、求核置換反応により式IVに示される4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼン中間生成物を得ることを含む。アルカリメトキシド及び/又は水酸化アルカリのメタノール溶液によって、メトキシメチル基を与えることができる。適当なアルカリメトキシドの非限定的な例としては、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド及びカリウムメトキシドが挙げられる。適当な水酸化アルカリの非限定的な例としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。メタノール中のアルカリメトキシド及び/又は水酸化アルカリの濃度は、約10~約30の範囲、より一般的には約20である。工程2の実施形態では、4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンをアルカリメトキシド及び/又は水酸化アルカリ溶液と混合し、メタノール中で還流下加熱し、この温度で混合物を約30分~約2時間攪拌することができる。工程2の他の実施形態は、アルカリメトキシド及び/又は水酸化アルカリ溶液と混合する前に、4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンをメタノールに最初に溶解する更なるサブ工程を更に含む。4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンへのメトキシメチル基のこのような導入は非加水分解条件下で起こるため、2-ヒドロキシメチル-4-ニトロフェノールすなわち、望ましくない副生成物である2-ヒドロキシメチル-1,4-ジアミノゼンゼンの前駆体の生成が避けられる。したがって、公知の合成工程と比較して、MBB合成のこの段階における更なる再結晶化工程は必要ではない。工程3:ベンジルアミン工程本反応スキームの工程3では、式IVに示される4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼン中間生成物にベンジルアミンを導入して、求核置換反応により式Vに示される1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼン中間生成物を得ることを含む。通常は芳香族性のフッ素原子のみが置換され得るが、本明細書に述べられる特定の置換パターンでは、塩素原子も置換されるだけの充分な活性を有する。また、塩素原子を、ベンジルアミンとの反応の際にインサイチュで、又はベンジルアミンによる処理の前の別の工程において、フッ素原子に交換することもできる例えば、これらに限定されないが、フッ化カリウム及び18-クラウン-6を用いて。Finkelstein,H.Ber.,1910,43,1528を参照。当該文献の全開示の全体を本明細書に援用する。工程3の実施形態では、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンを約1:2~約1:5の範囲、より一般的には約1:3のモル比でベンジルアミンと混合することができる。反応は、一般的に約100°C~約180°C、より一般的には約120°C~約150°Cの範囲の温度で起こり、約30分~約4時間の時間で完了する。工程3の実施形態は、通常は溶媒を使用せずに行われるが、実施形態によっては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、又はジメチルスルホキシドなどの溶媒を用いることもできる。更に、工程3の実施形態は、相間移動触媒の存在下又は非存在下で行うこともできる。相間移動触媒の存在下で行われる工程3の実施形態では、適当な相間移動触媒には、これらに限定されるものではないが、テトラペンチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラヘキシルアンモニウムイオジド、テトラヘキシルアンモニウムクロリド、テトラヘキシルアンモニウムブロミド、テトラヘプチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラドデシルアンモニウムテトラフルオロボレート、テトラドデシルアンモニウムクロリド、テトラドデシルアンモニウムブロミド、テトラデシル-トリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、オクチルトリメチルアンモニウムブロミド、オクタデシルトリメチルアンモニウムクロリド、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド、及びメチルトリオクチルアンモニウムイオジドなどのアンモニウム塩が含まれる。触媒は、通常、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンと、約0.01:1~約10:1、より一般的には約0.5:1~約1.5:1の範囲、より一般的には約1:1のモル比で存在してよい。工程3の実施形態は、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを単離するサブ工程を更に含んでもよい。1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンの単離は、反応混合物をトルエン及び水に注いて2相系とした後、この2相系に酸を加えることによって酸性化することによって行うことができる。適当な酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、ホウ酸、及びアルカリジヒドロゲノホスフェートが挙げられる。いくつかの実施形態では、酸溶液を予め調製し、トルエンを上層に加えることによって2相系とし、この2相系に反応混合物を加える。酸は一般的に、約0.5~約5のpH、より一般的には約1~約4のpHとするのに充分な濃度で加える。反応混合物を2相系に加えた後、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを有機層に浸透させる。水層から有機層を分離した後、水層を捨て、有機層を約40°Cにまで冷却すると1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンが晶出し、これを濾過によって単離することができる。工程4:水素化工程本反応スキームの工程4では、式Vに示される1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼン中間生成物を水素化触媒例えば、パラジウム系又は白金系触媒の存在下で水素化することによって、式Iに示される2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを得ることを含む。この反応工程では、ニトロ基の還元がベンジルアミノ基の切断よりも前に起こる。工程4の実施形態では、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを水素化触媒及び溶媒と混合し外部からの冷却によって制御することが可能な発熱反応を生じる、反応混合物上に約2~3barの圧力の水素雰囲気を作用させ、水素雰囲気下、この温度で約30分~約4時間、混合物を攪拌することができる。更に、工程4の実施形態は、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを濾過、洗浄、及び乾燥するサブ工程を更に含んでもよい。また、反応混合物を水素雰囲気下で約20°C~約78.4°C、より一般的には約60°C~約78.4°Cの範囲の温度に加熱してもよい。更に、工程4の実施形態は、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを濾過、洗浄、及び乾燥するサブ工程を更に含んでもよい。工程4の触媒水素化反応は、これらに限定されるものではないが、酢酸エチル、トルエン、酢酸ブチル、エタノール、及びメタノールを含む群から選択される水素化溶媒中で行うことができる。更に、疎水性のベンジル基が式Vの中間生成物に高い溶解度を与えることから、実施形態によっては、続く結晶化工程をこの触媒水素化工程に用いられるのと同じ溶媒例えばトルエン中で行うこともできる。したがって、水素化工程の後に必要に応じて結晶化工程を行う実施形態では、結晶化工程における溶媒の交換を行わなくともよい。必要に応じて行われる工程5:酸沈殿工程必要に応じて行われる本反応スキームの工程5では、式Iに示される2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを酸沈殿させることによって、特に望ましい塩を得ることを含む。工程5の実施形態では、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを、酸化を防止するための還元剤例えば亜硫酸ナトリウムを含んだ酸溶液に加え、同時に外部冷却を行って、反応を約0°C~約40°C、より一般的には約10°C~約30°Cの範囲の温度に、約30分~約3時間、溶液から塩が晶出するまで維持することができる。適当な酸溶液の非限定的な例としては、リンゴ酸、硫酸、塩酸、リン酸、及び酒石酸が挙げられる。更に、工程5の実施形態は、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの塩を濾過、洗浄、及び乾燥するサブ工程を含んでもよい。以下の実施例は上記の合成反応を説明するためのものであるが、本発明の広義の概念を限定するものではない。実施例12-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの調製工程1:ニトロ化工程工程1では、4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンの調製について詳しく述べる。50.0g0.31molの2-クロロベンジルクロリドを141mLの濃硫酸に溶解し、氷/メタノール浴中で-5°Cの内部温度にまで冷却する。20.66g0.328molの発煙硝酸を、取り付けられた添加用漏斗に加える。硝酸は、内部温度が0°C未満に維持されるような速度で添加する。反応の終了近くに生成物を溶液より粉砕し、攪拌を停止する。薄層クロマトグラフィーTLC分析によれば、それにも関わらず反応が完了していることが示されている。反応混合物を、1Lの三角フラスコに入った750mLの氷上に注ぐ。更なる氷を加えて、反応液を低温に維持する。低温の反応液を静置して固体を沈殿させる。上清を捨てる。固体を250mLの水と共にもう一回粉砕する。最終的に得られた固体を400mLのジクロロメタンに溶かし、200mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液で2回洗う。次いでジクロロメタン相を乾燥硫酸ナトリウム、濾過、及び蒸発させる。生成物である4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼン56g、0.272molが収率88で半固体として得られ、これを工程2でそのまま使用する。1H-NMRCDCl3:8.41d,1H;8.17dd1H;7.594d,1H;4.756s,2H。工程2:メトキシメチル工程工程2では、4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンの調製について詳しく述べる。実施形態A:アルカリメトキシドの使用15.0g72.8mmolの4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンを50mLの無水メタノール中で攪拌する。室温で、13.9gのナトリウムメトキシド溶液30メタノール溶液を加える。この添加の過程で塩化ナトリウムが沈殿し、無色~暗紅色の懸濁液が得られる。30分後にナトリウムメトキシド溶液の添加を終了しても、内部温度は約30°Cに上昇する。次いで反応混合物を還流下で30分間加熱し、懸濁液を高温のまま濾過して透明な溶液を得る。冷却により、生成物である4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンが晶出するので、これを濾過する。生成物の収量は、11.0gの黄味がかった固体である。濾液をおおよそ半分の体積となるまで濃縮し、氷浴中で冷却して更に3.8gの生成物を得る。生成物の全体の収量は14.8gである。1H-NMRDMSO-d6:8.27d,1H;8.18dd,1H;7.77d,1H;4.58s,2H;3.44ppms,3H。実施形態B:水酸化アルカリの使用180.0gの4-ニトロ-2-クロロメチル-クロロベンゼンを450mLの無水メタノール中で攪拌する。加熱還流後、41.9gの水酸化ナトリウムを270mLのメタノールに加えて調製した溶液を1時間かけて加えた。反応を完了させるため、混合物を還流下で更に1時間攪拌する。この添加の過程で塩化ナトリウムが沈殿し、黄味がかった懸濁液が得られる。反応の完了後、懸濁液を氷浴中で冷却する。10°C未満で冷却を継続しながら、540mLの水に90mLの酢酸を加えた溶液を15分以内に加える。この添加の後、懸濁液を氷浴中で更に30分間攪拌する。最後に、反応生成物である4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼンを濾過し、水とメタノールの混合物9:1で洗う。生成物を40°Cで乾燥する。生成物の収量は165.4gである。工程3:ベンジルアミン工程工程3では、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンの調製について詳しく述べる。50.0gの4-ニトロ-2-メトキシメチル-クロロベンゼン及び52.12gのテトラエチルアンモニウムブロミドを79.72gのベンジルアミン中で攪拌する。約125°Cに加熱した後、反応液を5時間攪拌する。この反応の過程で、赤色の懸濁液が赤色の溶液に変化する。反応の完了後、溶液をわずかに冷却する。200mLのトルエンを加えてから、35mLの塩酸溶液150mLの水に加えた25水溶液を加えると、黄色のエマルションが生成される。室温に冷却した後、形成された相を分離する。水層を、50mLのトルエンを各洗浄に用いて2回洗う。1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを含んだ合わせた有機層を、5gの塩化ナトリウムを含んだ50mLの水を各洗浄に用いて2回洗う。洗浄後、有機層を真空下で乾燥状態にまで減らす。残渣を加熱下で300mLのエタノールに溶解すると、赤色の溶液が生成される。次いで、溶液を室温にまで冷却する。約25°Cで、少量の生成物が徐々に晶出する。晶出が開始した時点で、150mLの水を30分間かけて加えて沈殿を完了させる。室温で30分攪拌した後、1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼンを含んだ生成物を濾過し、水とエタノールの混合物6:4で洗う。生成物を40°Cで乾燥する。生成物の収量は57.5gである。1H-NMRDMSO-d6:8.15d,1H;7.94dd,1H;7.31m,4H;7.22m,1H;7.14t,1H;6.55d,1H;4.52t,2H;4.46s,2H;3.36ppms,3H。工程4:水素化工程工程4では、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの遊離塩基としての調製について詳しく述べる。20.0gの1-ベンジルアミノ-2-メトキシメチル-4-ニトロベンゼン、0.4gのパラジウム約50重量の水を含む活性炭上に10を担持させたもの、及び15gの硫酸マグネシウムを60mLのトルエンに懸濁する。約60~80°Cに加熱した後、反応液を2~3バール圧の水素雰囲気下で30分間攪拌する。この反応の過程で、黄灰色の懸濁液が暗灰色の懸濁液に変わる。酸素に対する最終生成物の感受性のため、不活性ガス雰囲気下で以下の工程を行う。反応の完了後、高温の懸濁液を濾過する。濾過残渣を、20mLのトルエンを各洗浄に用いて2回洗う。濾過後、溶液を冷却し、0~3°Cで30分間攪拌する。生成物である2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを濾過し、10mLの冷たいトルエンを各洗浄に用いて3回洗う。生成物を真空下、60°Cで乾燥する。生成物の収量は8.5gである。1H-NMRDMSO-d6:6.41d,1H;6.37d,1H;6.33dd,1H;4.24s,2H;4.21s,2H;4.11s,2H;3.23ppms,3H。実施例22-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの、リンゴ酸との付加物としての調製工程5:酸沈殿工程工程5では、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの、リンゴ酸との付加物としての更なる調製について詳しく述べる。実施例1の2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンを不活性ガス雰囲気下で洗浄液と合わせて、溶液とする。この溶液を、66.7g0.483molのD,L-リンゴ酸及び0.4gの亜硫酸ナトリウムを320mLのエタノールと40mLの水との混合物に溶解した第2の溶液に加える。この添加は、約30分間にわたって行う。約50を加えた時点で、最終生成物が晶出し始める。添加の完了後、得られた黄味がかった懸濁液を攪拌しながら室温にまで冷却させる。これには更に30分間を要する。この後、沈殿物を濾過し、60mLのエタノールを各洗浄に用いて4回洗浄する。生成物を真空下、60°Cで乾燥する。生成物の収量は109gである。化学構造に基づいた核磁気共鳴NMRスペクトルは、リンゴ酸及び2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンの特徴的なシグナルパターンを示す。過塩素酸及び水酸化ナトリウムによる滴定により、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミンとリンゴ酸との化学量論的組成比が1:1であることが確認される。元素分析C8H12N2OC4H6O5,286.29:本明細書に詳述した合成反応について、2-メトキシメチル-1,4-ベンゼンジアミン及び生理学的適合性を有するその塩の製造方法の実施形態において上記に説明したが、本発明の趣旨からいっさい逸脱することなく様々な改変及び変更を行い得るものであるので、これらの合成反応は示される詳細に限定することを目的としたものではない。本明細書に開示した寸法及び値は、記載された正確な数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきでない。むしろ、特に断らないかぎり、そのようなそれぞれの寸法は、記載された値及びその値周辺の機能的に同等の範囲の両方を意味するものとする。例えば、40mmとして開示される寸法は、約40mmを意味するものとする。相互参照されるか又は関連するすべての特許又は特許出願を含む、本願に引用されるすべての文書を、特に除外又は限定することを明言しないかぎりにおいて、その全容にわたって本願に援用するものである。いずれの文献の引用も、こうした文献が本願で開示又は特許請求されるすべての発明に対する先行技術であることを容認するものではなく、また、こうした文献が、単独で、あるいは他のすべての参照文献とのあらゆる組み合わせにおいて、こうした発明のいずれかを参照、教示、示唆又は開示していることを容認するものでもない。更に、本文書において、ある用語の任意の意味又は定義の範囲が、援用文献中の同じ用語の任意の意味又は定義と矛盾する場合には、本文書中で用語に与えられる意味又は定義が優先するものとする。以上、本発明の特定の実施形態を例示、記載したが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の様々な変更及び改変を行い得る点は、当業者には明らかであろう。したがって、本発明の範囲に含まれるそのようなすべての変更及び改変を添付の特許請求の範囲において網羅するものとする。"