"一般式Iを有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルコキシ基、アリール基R2a及びR2b:それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルコキシ基、シアノ基R3:C1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルキル基A:単結合、置換フェニレン基又はビニレン基B:単結合、酸素原子又は硫黄原子Ar:ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルキル基及びハロゲノC1-C6アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール基Z:-COOH、-SO2NHRZ又はテトラゾリル基RZ:水素原子又はC1-C6アルキル基m:0、1、2、3、4、5、又は、6]R1が、水素原子である、請求項1記載の医薬組成物。R2a及びR2bが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である、請求項1又は請求項2記載の医薬組成物。Aが単結合であり、Bが単結合である、請求項1-3から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。Aが、ビニレン基であり、Bが単結合である、請求項1-3から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。Arが、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子から選択される基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項1-5から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。nが、0又は1である、請求項1-6から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。mが、2、3、又は4である、請求項1-7から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。R3が、メチル基又はエチル基である、請求項1-8から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。Zが、-COOHである、請求項1-9から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。以下の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノイックアシッド、3-{2[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-メチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-メチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4-メチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{3-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{4-フルオロ-2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタノイックアシッド、5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド3-{2-クロロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド3-{4-フルオロ-2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシプロピル]フェニル}プロパノイックアシッド3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-クロロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4,5-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3,4-ジクロロベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4,5-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-4-クロロ-3-エチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-メチルフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-4-クロロ-3-フルオロベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-4-フルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-クロロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシプロピル-45-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-4-クロロ-3-フルオロベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシプロピル-45-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッドカルシウム受容体拮抗剤として用いるための、請求項1-11のいずれか1項記載の医薬組成物。異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患を治療又は予防するために用いるための、請求項1-11のいずれか1項記載の医薬組成物。異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、副甲状腺機能低下症;骨肉腫;歯周疾患;骨折性治癒;変形性関節症;リウマチ様関節炎;パジェット病;悪性腫瘍および骨折性治癒に付随する体液性高カルシウム血症;又は;骨粗鬆症である、請求項13に記載された医薬組成物。異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、骨粗鬆症である、請求項13に記載された医薬組成物。カルシウム受容体拮抗作用を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物含有する医薬組成物を提供することが課題である。カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞からのPTH分泌を促進させ、生体内における血中PTH濃度を上昇させることが期待される。その際、血中PTH濃度の上昇が持続的で無く一過性の上昇であるならば、PTHの間歇投与と同様に骨量を増加させる効果が期待できると考えられる。本発明者らは、カルシウム受容体拮抗作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、安全性が高く経口投与が可能な新規な環状アミン化合物を見出し、本発明を完成した。カルシウム受容体拮抗作用を有するとは、細胞外Ca2により誘発される1つまたはそれ以上のカルシウム受容体活性を減少させることを意味する。すなわち本発明は、1一般式Iを有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物である。式中、各置換基は以下のように定義される。R1:水素原子、水酸基、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルコキシ基、アリール基R2a及びR2b:それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルコキシ基、シアノ基R3:C1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルキル基A:単結合、置換フェニレン基又はビニレン基B:単結合、酸素原子又は硫黄原子Ar:ハロゲン原子、シアノ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲノC1-C6アルキル基及びハロゲノC1-C6アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール基Z:-COOH、-SO2NHRZ又はテトラゾリル基RZ:水素原子又はC1-C6アルキル基m:0、1、2、3、4、5、又は、6]本発明として、好適には、以下の態様がある。2R1が、水素原子である、1記載の医薬組成物。3R2a及びR2bが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である、1又は2記載の医薬組成物。4Aが単結合であり、Bが単結合である、1-3から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。5Aが、ビニレン基であり、Bが単結合である、1-3から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。6Arが、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子から選択される基で置換されていてもよいフェニル基である、1-5から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。7nが、0又は1である、1-6から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。8mが、2、3、又は4である、1-7から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。9R3が、メチル基又はエチル基である、1-8から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。10Zが、-COOHである、1-9から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。11以下の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノイックアシッド、3-{2[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-メチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-メチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4-メチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{3-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{4-フルオロ-2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド、3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタノイックアシッド、5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド、3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド、5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド3-{2-クロロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド3-{4-フルオロ-2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシプロピル]フェニル}プロパノイックアシッド3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-クロロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4,5-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3,4-ジクロロベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4,5-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-4-クロロ-3-エチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-メチルフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-4-クロロ-3-フルオロベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-4-フルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-クロロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシプロピル-45-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-4-クロロ-3-フルオロベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシプロピル-45-ジフルオロフェニル}プロパノイックアシッド12カルシウム受容体アンタゴニストとして用いるための1-11から選択されるいずれか1項記載の医薬組成物。13異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患を治療又は予防するために用いるための、1-11記載の医薬組成物。14異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、副甲状腺機能低下症;骨肉腫;歯周疾患;骨折性治癒;変形性関節症;リウマチ様関節炎;パジェット病;悪性腫瘍および骨折性治癒に付随する体液性高カルシウム血症;又は;骨粗鬆症である、13記載の医薬組成物。15異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、骨粗鬆症である、13記載の医薬組成物。本発明の医薬組成物は、カルシウム受容体アンタゴニストとして作用することにより、異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患、例えば副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折性治癒、変形性関節症、リウマチ様関節炎、パジェット病、悪性腫瘍および骨折性治癒に付随する体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症の治療又は予防に有用である。以下に本発明について説明する。一般式Iを有する化合物として、好適には、置換基として以下の組合せを有する化合物である。R1が、水素原子であり、R2a及びR2bが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり、R3が、メチル基又はエチル基であり、Aが、単結合又はビニレン基であり、Bが単結合であり、Arが、メチル基、フッ素原子及び塩素原子から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、Zが、-COOHであり、nが、0又は1であり、mが、2、3、又は4である。一般式Iを有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。ハロゲン原子とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。C1-C6アルキル基とは、炭素数1乃至6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はt-ブチル基であり、さらに好適には、メチル基である。C1-C6アルコキシ基とは、上記C1-C6アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はt-ブトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。ハロゲノC1-C6アルキル基とは、上記C1-C6アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があり、好適には、トリフルオロメチル基である。ハロゲノC1-C6アルコキシ基とは、上記C1-C6アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基等があり、好適には、トリフルオロメトキシ基である。治療とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。その薬理上許容される塩とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。化合物の薬理上許容される塩基性塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。化合物の薬理上許容される酸性塩としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ-ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ-ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の1又は2以上の原子を同位元素例えば、2H、3H、13C、14C、35S等で置換した化合物も含まれる。化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、ProgMed、第5巻、21572161ページ、1985年や、医薬品の開発廣川書店、1990年第7巻、分子設計163-198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である等を挙げることができ、化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。等を挙げることができる。また、化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。等が挙げられる。また、化合物の官能基をいわゆる等価基で置き換えた化合物も包含する。いわゆる等価基としては、例えば、ThePracticeofMedicinalChemistryに記載されている。特に、カルボキシ基の等価基としては、ThePracticeofMedicinalChemistryの215-217ページに記載されている。製造法化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、ORGANICFUNCTIONALGROUPPREPARATIONS、第2版、ACADEMICPRESSINC、1989年、ComprehensiveOrganicTransformations、VCHPublishersInc、1989年等に記載された方法がある。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えばTWGreene及びPGWuts著、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。A法は、化合物a-7を製造する方法である。A法[式中、R1、Ar、nは、上記と同意義を示し、PGaは、アミノ基の保護基を示す。]A-1工程:カルボン酸とヒドロキシアミンの縮合反応であり、化合物a-1から化合物a-2を製造する工程である。A-2工程:化合物a-2にグリニャール試薬を反応させて、ケトンである化合物a-3を製造する工程である。A-3工程は、化合物a-3を還元して化合物a-4を得る工程である。A-1工程からA-3工程は、ZhouetalのHeteroatomChemistry2003,14,603-606に記載の方法に準じて行う。A-4工程からA-6工程は、化合物a-4から化合物a-7を製造する工程である。A-4工程及びA-5工程のBarton-McCombieReactionは、Mulzeretal.のJ.Org.Chem.1986,51,5294-5299に記載の方法に準じて行う。A-6工程は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年に記載の方法に準じて保護基を脱保護することによって行う。また、化合物a-7はB法でも合成できる。B法[式中、R1、Ar、n、PGaは、上記と同意義を示し、Phは、フェニル基を示す。]B-1工程:化合物b-1をリン酸エステル化して化合物b-2を製造する工程である。B-2工程:上述のA-2工程と同様にグリニャール試薬を用いることによって化合物a-3を製造する工程である。B-3工程:化合物a-3のケトンをベンジル化を行い化合物a-6を製造する工程である。B-4工程:上述のA-6工程と同様に、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年に記載の方法に準じて保護基を脱保護することによって行う。B-1工程からB-4工程は、WO2004/106295の16ページに記載の反応例及びYangetal.のBioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1225-1228に記載の方法に準じて行う。C法は、化合物c-10を製造する方法である。C法[式中、R1、R3、Ar、m、nは、上記と同意義を示し、R2は、上記R2a又はR2bと同意義を示し、PGcは、カルボキシ基の保護基を示し、L1、L2は置換反応の脱離基を示す。]C-1工程:置換安息香酸である化合物c-1とN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて化合物c-2を製造する工程であり、Kunishimaetal.のTetrahedron1999,55,13159-13170に記載の方法に準じて行う。C-2工程:上述のA-2工程と同様に行うことができ、化合物c-2から化合物c-3を製造する工程である。さらに、C-3工程で、化合物c-3を還元して、化合物c-4とした後、C-4工程で、化合物c-4と化合物c-5を反応させて、化合物c-6を製造する。C-2工程からC-4工程は、WO02/14259の40ページに記載の反応例に準じて行う。より詳細には、C-2工程は、WO02/14259の49ページに記載の実施例23工程2に準じて行う。C-3工程は、WO02/14259の66ページに記載の実施例21工程1に準じて行う。C-4工程は、WO02/14259の50ページに記載の実施例1工程2に準じて行う。C-5工程からC-7工程は、化合物c-7及びa-7を用いて、化合物c-6から、化合物c-10を製造する工程であり、WO04/106280の61ページ記載の反応例に準じて行う。より詳細には、C-5工程は、WO04/106280の67ページ記載の実施例1工程2に準じて行う。C-6工程は、WO04/106280の68ページ記載の実施例1工程4に準じて行う。C-7工程は、WO04/106280の68ページ記載の実施例1工程5に準じて行う。D法は、化合物d-2を製造する方法である。D法[式中、R1、R2、R3、Ar、m、n、PGcは、上記と同意義を示す。]D-1工程:化合物c-9を還元して化合物d-1とする工程であり、WO2005/077886の16ページに記載の実施例2に準じて行う。D-2工程:化合物d-1を加水分解して化合物d-2とする工程であり、先のC-7工程と同様に行う。E法は、化合物e-2を製造する方法である。E法[式中、Arは、上記と同意義を示し、PGhは、水酸基の保護基を示す。]E-1工程:化合物e-1の水酸基の保護基を、通常の方法により脱保護して、化合物e-2を製造する工程である。F法は、化合物の製造中間体である化合物c-3’を製造する方法である。F法[式中、R3、L1、PGhは、上記と同意義を示し、R2’は、C1-C6アルキル基又はハロゲノC1-C6アルキル基を示す。]F-1工程:化合物f-1の水酸基の保護基を脱保護して化合物f-2を製造する工程である。F-2工程:化合物f-2の水酸基をアルキル化試薬と反応させて、化合物c-3’を製造する工程である。G法は、化合物の製造中間体である化合物c-1を製造する方法である。G法[式中、R2、L1、PGcは、上記と同意義を示す。]G-1工程:化合物g-1に対してパラジウム触媒の存在下、CO挿入反応を行って化合物g-2を製造する工程である。G-2工程:化合物g-2のアミノ基を脱離基に変換して化合物g-3を製造する工程である。G-3工程:化合物g-3のカルボキシ基の保護基を脱保護することによって化合物c-1を製造する工程である。H法は、化合物の製造中間体である化合物c-3’’を製造する方法である。H法[式中、R2、L1、PGcは、上記と同意義を示し、Xはハロゲン基を示す。]H-1工程:化合物h-1に対してパラジウム触媒の存在下、有機スズ化合物を反応させることによって化合物h-2を製造する工程である。H-2工程:上述のG-2工程と同様に反応を行うことによって化合物c-3’’を製造する工程である。I法は、化合物の製造中間体である化合物c-3を製造する方法である。I法[式中、R2、R3、L1は、上記と同意義を示す。]I-1工程:化合物c-1のカルボキシ基を還元して化合物i-1を製造する工程である。I-2工程:化合物i-1の水酸基を酸化してアルデヒドとすることにより化合物i-2を製造する工程である。I-3工程:化合物i-2に対してグリニャール試薬を反応させることによって化合物i-3を製造する工程である。I-4工程:化合物i-3の水酸基を酸化してケトンとすることにより化合物c-3を製造する工程である。J法は、化合物の製造中間体である化合物c-4’を製造する方法である。J法[式中、R2、L1は、上記と同意義を示す。]J-1工程:化合物i-2のアルデヒド基に有機亜鉛試薬を反応させて化合物c-4’を製造する工程である。K法は、化合物の製造中間体である化合物d-1を製造する方法である。K法[式中、R1、R2、R3、Ar、PGc、m、nは、上記と同意義を示す。]K-1工程:上述のD-1工程と同様の方法で、化合物c-8を還元することにより化合物k-1を製造する方法である。K-2工程:上述のC-6工程と同様の方法で、化合物k-1と化合物a-7を反応させることにより化合物d-1を製造する方法である。L法は、化合物l-4を製造する方法である。L法[式中、R1、R2、R3、Ar、L1、m、nは、上記と同意義を示し、Eは、カルボキシ基又はカルボキシ基の等価基を示し、PGは、カルボキシ基又はカルボキシ基の等価基の保護基を示す。]L-1工程:化合物c-6と化合物l-1を反応させて化合物l-2を製造する工程であり、上述のC-5工程と同様の方法で行うことができる。L-2工程:化合物l-2と化合物a-7を反応させて化合物l-3を製造する工程であり、上述のC-6工程と同様の方法で行うことができる。L-3工程:化合物l-3の保護基を脱保護することにより化合物l-4を製造する工程であり、上述のC-7工程と同様の方法で行うことができる。M法は、化合物m-2を製造する方法である。M法[式中、R1、R2、R3、Ar、m、n、E、PGは、上記と同意義を示す。]M-1工程:化合物l-3から化合物m-1を製造する方法であって、D-1工程と同様の方法で行うことができる。M-2工程:化合物m-1から化合物m-2を製造する方法であって、D-2と同様の方法で行うことができる。N法は、化合物の製造中間体である化合物n-4を製造する方法である。N法[式中、R1、R2、R3、Ar、m、n、PGc、PGh、Xは、上記と同意義を示し、Alkylは、C1-C6アルキル基を示す。]N-1工程:化合物d-1の2級水酸基を保護して、化合物n-1を製造する工程である。N-2工程及びN-3工程:化合物n-1を段階的にアルキル化する工程であり、化合物n-3を製造する工程である。N-4工程:化合物n-3の2級水酸基の保護基を脱保護することによって化合物n-4を製造する工程である。O法は、化合物の製造中間体である化合物o-5を製造する方法である。O法[式中、R1、R2、R3、Ar、m、n、PGhは、上記と同意義を示す。]O-1工程:化合物c-6と化合物a-7を反応させて化合物o-1を製造する方法であり、C-6工程と同様に行うことができる。O-2工程:化合物o-1の2級水酸基を保護して化合物o-2を製造する方法であり、N-1工程と同様に行うことができる。O-3工程:化合物o-2に対してパラジウム触媒の存在下、有機スズ化合物を反応させることにより化合物o-3を製造する工程である。O-4工程:化合物o-3に対してヒドロホウ素化-酸化反応等を行うことにより1級水酸基を導入して化合物o-4を製造する工程である。O-5工程:化合物o-4の1級水酸基に基づいて、エーテル化反応を行ってカルボキシ基を導入することにより化合物o-5を製造する工程である。上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明の一般式Iを有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶塩分割やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、JJacquesらの、EnantiomersRacematesandResolutionJohnWileyAndSonsIncを挙げることができる。化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物特にヒトに投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。一般式Iを有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式Iを有する化合物の換算量で、成人一人体重約60kgとして一回につき0.001mg~1000mgの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日1時間~24時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び/又は治療方法も含まれる。さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。製剤例1散剤化合物5g、乳糖895gおよびトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。製剤例2顆粒剤化合物5g、乳糖865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。製剤例3錠剤化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。試験例1細胞内カルシウム上昇を指標としたカルシウム感知受容体CaSRに対する阻害活性の評価ヒトカルシウム感知受容体CaSRを安定発現するように形質転換したCHO細胞CHO/hCaSRを用いて、細胞外カルシウム濃度を高めた際に誘導される細胞内カルシウム上昇が、被験化合物によりどれだけ抑制されたかを指標とすることにより、CaSRアンタゴニスト活性を評価した。CHO/hCaSRを、10ウシ胎児血清を含むF12培地インビトロジェン社製で2×105細胞/mlに調製したものを384穴プレートに50μl/穴まき、CO2インキュベーター中で一晩培養した。培養上清を完全に除去し、蛍光細胞内カルシウム指示薬であるCalcium3モレキュラーデバイス社製を含むアッセイバッファー20mMHEPES,2.5mMprobenecid含有HBSSCa、Mg不含、pH7.4を25μl/穴添加し、CO2インキュベーター中で1時間静置した。なおCalcium3は、FLIPRCalcium3AssayKitモレキュラーデバイス社製に添付のプロトコールに従って調製した。一時間静置後、被験化合物をアッセイバッファーで2.1~20,000nM終濃度1.05~10,000nMとなるように濃度調製した溶液を25μl/穴添加し、CO2インキュベーター中で15分間静置した。次にアッセイバッファーで8.1nM終濃度2.7nMとなるように調製したCaCl2溶液を25μl/穴添加し、惹起される細胞内Ca上昇蛍光強度を、蛍光イメージングプレートリーダーFLIPR、モレキュラーデバイス社製を用いて経時的に測定した。得られたデータから、CaCl2溶液を添加する前の蛍光強度と、CaCl2溶液添加後の最大蛍光強度との差を計算し、被験化合物の50阻害濃度IC50を算出した。本試験において、実施例1、2、3、4、6、8、9、13、14、15、18、19、20、21、22、23、26、27、29、30、31、32、33、34、38、39、42、43、44、45、46、47、48、49、53、54、55、57、58、60、61、62、63、64、65、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、83、84、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178に示した化合物は、IC501.6μg/ml以下の阻害活性を示した。試験例2ラットを用いたPTH分泌促進作用の評価一晩絶食させた10~14週齢雌性F344ラット日本チャールスリバーを、エーテル麻酔下で頚静脈より採血して投与前血清を調製した。続いて被験化合物を溶媒5DMA含有0.5メチルセルロース水溶液を用いて3mg/5ml/kgの用量で経口投与した。被験化合物の投与5、15、30、60、120、240分後にエーテル麻酔下で頚静脈採血を行い、血清を調製した。血清中のPTH濃度を、ラットIntactPTHELISAキットImmutopics社製を用いて測定した。本試験において、実施例2、3、4、6、8、9、13、14、15、18、19、21、22、23、26、27、29、34、43、44、45、46、47、53、54、55、57、63、64、65、69、78、80、84、89、90、91、92、93、95、96、97、100、114、115、116、118、119、120、126、127、128、129、130、132、133、136、144、145、149、150、152、156、159、162、163、165、166、167、168、169、171、173、174、176、177に示した化合物は、0分時100pg/ml以下の血清中PTH濃度を、5分乃至15分後に400pg/ml以上に上昇させ、240分後には150pg/ml以下に低下させた。実施例12E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノイックアシッド1atert-ブチル2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンゾイルピロリジン-1-カルボキシレートアルゴン雰囲気下、tert-ブチル2S-2-[メトキシメチルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート2.35g,9.10mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液に、ブロモ3-フルオロ-4-メチルフェニルマグネシウムの0.5Mテトラヒドロフラン溶液20mL,10mmolを氷冷下にて滴下した。滴下後、室温にて16時間攪拌した後、飽和クエン酸水溶液40mLを加えた。得られた混合物を酢酸エチル30mL×3にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=6/4にて精製し、1.35gの標記化合物収率48を褐色油状物として得た。1btert-ブチル2S-2-[3-フルオロ-4-メチルフェニルヒドロキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート実施例11aで得られたtert-ブチル2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンゾイルピロリジン-1-カルボキシレート1.35g,4.38mmolのメタノール5mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.20g,5.23mmolを氷冷下にて加えた後、室温で0.5時間攪拌した。反応液に水20mLを加え、酢酸エチル20mL×3にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=3/1にて精製し、1.30gの標記化合物収率96を橙色油状物として得た。1ctert-ブチル2S-2-{3-フルオロ-4-メチルフェニル[1H-イミダゾール-1-イルカルボノチオイルオキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシレート実施例11bで得られたtert-ブチル2S-2-[3-フルオロ-4-メチルフェニルヒドロキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート1.30g,4.19mmol、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール1.12g,6.28mmol及び4-ジメチルアミノピリジン0.05g,0.42mmolをテトラヒドロフラン8.4mLに溶解し、加熱還流下16時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水20mLを加え、酢酸エチル20mL×3にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて精製し、0.83gの標記化合物収率47を黄色蝋状物として得た。1dtert-ブチル2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-カルボキシレート実施例11cで得られたtert-ブチル2S-2-{3-フルオロ-4-メチルフェニル[1H-イミダゾール-1-イルカルボノチオイルオキシ]メチル}ピロリジン-1-カルボキシレート0.83g,1.98mmol、水素化トリブチルすず1.73g,5.94mmol及び2,2’-アゾビスイソブチロニトリル0.07g,0.40mmolのトルエン4mL溶液を、加熱還流下6時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水20mLを加え、酢酸エチル20mL×3にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、0.33gの標記化合物収率57を無色油状物として得た。1e2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン実施例11dで得られたtert-ブチル2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-カルボキシレート0.95g,3.24mmolの塩化メチレン9mL溶液に、トリフルオロ酢酸2.40mL,32.3mmolを加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mLを加え、塩化メチレン20mL×3にて抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、0.44gの標記化合物収率71を黄色油状物として得た。1fメチル2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエートWO2004/106280に記載のメチル2E-3-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート237mg,0.90mmol、実施例11eで得られた2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン167mg,0.86mmol及び過塩素酸リチウム55mg,0.52mmolのトルエン9mL混合液を、室温で16時間攪拌した。反応液に水10mLを加え、酢酸エチル10mL×3にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、238mgの標記化合物収率61を黄色油状物として得た。1g2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノイックアシッド実施例11fで得られたメチル2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエート111mg,0.24mmolのテトラヒドロフラン0.72mL及びメタノール0.72mLの混合溶液に、2N-水酸化ナトリウム水溶液0.36mL,0.72mmolを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水10mLを加え、次いで1N-塩化水素水溶液0.72mLを加えた後、酢酸エチル10mL×2で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、71mgの標記化合物収率67を白色アモルファス状物質として得た。実施例23-{2[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド2aメチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエート実施例11fで得られたメチル2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエート127mg,0.28mmolのエタノール2.8mL溶液に、10パラジウム-炭素Wet、50wt、63mgを加え、常圧で3時間水素添加した。反応液をセライト濾過し、エタノールで洗浄後、減圧下にて溶媒を留去し、115mgの標記化合物収率90を無色油状物として得た。2b3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド実施例22aで得られたメチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率68を黄色アモルファス状物質として得た。実施例33-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-メチルフェニル}プロパノイックアシッド3a1R-1-2-ブロモ-3-メチルフェニルエタノール-B-クロロジイソプロピノカンフェイルボラン8.46g,26.4mmolをテトラヒドロフラン150mLに溶解して-20°Cに冷却後、そこへUS2007/167506A1出願特許記載の1-エタノン4.30g,20.3mmolのテトラヒドロフラン50mL溶液をゆっくり滴下し18時間攪拌した。ジエタノールアミン6.38g,60.8mmolを加えて反応液を室温まで放冷した後、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、n-ヘキサン100mLを加え析出した固体をろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、4.30gの標記化合物収率99,95.6eeを白色固体として得た。3b2R-2-{1R-1-2-ブロモ-3-メチルフェニルエトキシメチル}オキシラン実施例33aで得られた1R-1-2-ブロモ-3-メチルフェニルエタノール2.00g,9.30mmol及び3-ニトロベンゼンスルホン酸R-グリシジル3.13g,12.1mmolをN,N-ジメチルホルムアミド45mLに溶解し、水素化ナトリウム608mg,含量55,14.0mmolを加え室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、1.51gの標記化合物収率60を無色油状物として得た。3cエチル2E-3-2-メチル-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート実施例33bで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-3-メチルフェニルエトキシメチル}オキシラン1505mg,5.57mmol、エチルプロプ-2-エノエート910μL,8.36mmol、酢酸パラジウムII126mg,0.56mmol、トリス2-メチルフェニルホスフィン170mg,0.56mmol及び炭酸カリウム1537mg,11.1mmolをプロピオニトリル-水2:1混合溶媒27.5mLに懸濁させ、加熱還流下5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、Millicup登録商標-LHを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、1025mgの標記化合物収率63を淡黄色油状物として得た。3dエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-メチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例33cで得られたエチル2E-3-2-メチル-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率79を無色油状物として得た。3eエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-メチルフェニル}プロパノエート実施例33dで得られたエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-メチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率90を無色油状物として得た。3f3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-メチルフェニル}プロパノイックアシッド実施例33eで得られたエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-メチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率76を白色アモルファス状物質として得た。実施例43-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-メチルフェニル}プロパノイックアシッド4a1R-1-2-ブロモ-4-メチルフェニルエタノールWO2001/049649に記載の1-エタノン3.47g,16.4mmolを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99,95.3eeを無色油状物として得た。4b2R-2-{1R-1-2-ブロモ-4-メチルフェニルエトキシメチル}オキシラン実施例44aで得られた1R-1-2-ブロモ-4-メチルフェニルエタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率57を無色油状物として得た。4cエチル2E-3-3-メチル-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート実施例44bで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-4-メチルフェニルエトキシメチル}オキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率51を淡黄色油状物質として得た。4dエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-メチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例44cで得られたエチル2E-3-3-メチル-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物定量的を無色油状物として得た。4eエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-メチルフェニル}プロパノエート実施例44dで得られたエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-メチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率73を無色油状物として得た。4f3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-メチルフェニル}プロパノイックアシッド実施例44eで得られたエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-メチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率91を白色アモルファス状物質として得た。実施例53-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4-メチルフェニル}プロパノイックアシッド5a1R-1-2-ブロモ-5-メチルフェニルエタノールJ.Org.Chem.1960,25,1016-1020に記載の1-エタノンを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率96,95.4eeを無色油状物として得た。5b2R-2-{1R-1-2-ブロモ-5-メチルフェニルエトキシメチル}オキシラン実施例55aで得られた1R-1-2-ブロモ-5-メチルフェニルエタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率66を無色油状物として得た。5cエチル2E-3-4-メチル-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート実施例55bで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-5-メチルフェニルエトキシメチル}オキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率78を淡黄色油状物として得た。5dエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-4-メチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例55cで得られたエチル2E-3-4-メチル-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率84を淡黄色油状物として得た。5eエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-4-メチルフェニル}プロパノエート実施例55dで得られたエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-4-メチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率92を無色油状物として得た。5f3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-4-メチルフェニル}プロパノイックアシッド実施例55eで得られたエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-4-メチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率92を白色アモルファス状物質として得た。実施例63-{2-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド6a1R-1-2-ブロモ-3-フルオロフェニルエタノールTetrahedronLett.1995,36,881-884記載の1-エタノンを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99,96.3eeを無色油状物として得た。6b2R-2-{1R-1-2-ブロモ-3-フルオロフェニルエトキシメチル}オキシラン実施例66aで得られた1R-1-2-ブロモ-3-フルオロフェニルエタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率55を無色油状物として得た。6cエチル2E-3-2-フルオロ-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート実施例66bで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-3-フルオロフェニルエトキシメチル}オキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率85を淡黄色油状物として得た。6dエチル2E-3-{2-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例66cで得られたエチル2E-3-2-フルオロ-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率82を淡黄色油状物として得た。6eエチル3-{2-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエート実施例66dで得られたエチル2E-3-{2-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率93を無色油状物として得た。6f3-{2-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド実施例66eで得られたエチル3-{2-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率94を白色アモルファス状物質として得た。実施例73-{3-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド7a1R-1-2-ブロモ-4-フルオロフェニルエタノールWO2008/025509に記載の1-エタノンを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99,95.6eeを無色油状物として得た。7b2R-2-{1R-1-2-ブロモ-4-フルオロフェニルエトキシメチル}オキシラン実施例77aで得られた1R-1-2-ブロモ-4-フルオロフェニルエタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率58を無色油状物として得た。7cエチル2E-3-3-フルオロ-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート実施例77bで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-4-フルオロフェニルエトキシメチル}オキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率78を淡黄色油状物として得た。7dエチル2E-3-{3-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-フェニル}プロプ-2-エノエート実施例77cで得られたエチル2E-3-3-フルオロ-6-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率76を無色油状物として得た。7eエチル3-{3-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエート実施例77dで得られたエチル2E-3-{3-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率92を無色油状物として得た。7f3-{3-フルオロ-6-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド実施例77eで得られたエチル3-{3-フルオロ-6-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率91を白色アモルファス状物質として得た。実施例83-{4-フルオロ-2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド8a1R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルエタノール1-エタノンを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率96,95.7eeを無色油状物として得た。8b2R-2-{1R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルエトキシメチル}オキシラン実施例88aで得られた1R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルエタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率77を無色油状物として得た。8cエチル2E-3-4-フルオロ-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート実施例88bで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルエトキシメチル}オキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率54を淡黄色油状物として得た。8dエチル2E-3-{4-フルオロ-2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例88cで得られたエチル2E-3-4-フルオロ-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率83を淡黄色油状物として得た。8eエチル3-{4-フルオロ-2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエート実施例88dで得られたエチル2E-3-{4-フルオロ-2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率78を無色油状物として得た。8f3-{4-フルオロ-2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド実施例88eで得られたエチル3-{4-フルオロ-2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率96を白色固体として得た。実施例93-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド9a1-2-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニルエタノン2-ブロモ-3-トリフルオロメチル安息香酸2.50g,9.29mmol、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.18g,12.1mmol、N-メチルモルホリン2.1mL,18.6mmol及び4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド3.78g,12.1mmolのアセトニトリル45mL混合液を室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に1N-塩化水素水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン90mLに溶解し、-20°Cにてメチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液0.93M13.0mL,12.1mmolを加えた後、室温で18時間攪拌した。反応液を1N-塩化水素水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、1.27gの標記化合物収率44を無色油状物として得た。9b1R-1-2-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニルエタノール実施例99aで得られた1-2-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニルエタノンを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99,97.5eeを無色油状物として得た。9c2R-2-{1R-1-2-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニルエトキシ}メチルオキシラン実施例99bで得られた1R-1-[2-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニル]エタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率55を無色油状物として得た。9dエチル2E-3-[2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}-6-トリフルオロメチルフェニル]プロプ-2-エノエート実施例99cで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-3-トリフルオロメチルフェニルエトキシ}メチルオキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率25を淡黄色油状物として得た。9eエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-トリフルオロメチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例99dで得られたエチル2E-3-[2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}-6-トリフルオロメチルフェニル]プロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率91を無色油状物として得た。9fエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-トリフルオロメチルフェニル}プロパノエート実施例99eで得られたエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-トリフルオロメチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率88を無色油状物として得た。9g3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド実施例99fで得られたエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-6-トリフルオロメチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率56を白色固体として得た。実施例103-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド10a1-2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェニルエタノン2-ブロモ-4-トリフルオロメチル安息香酸を用いて、実施例99aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率84を無色油状物として得た。10b1R-1-2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェニルエタノール実施例1010aで得られた1-2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェニルエタノンを用いて、実施例33aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99,94.7eeを無色油状物として得た。10c2R-2-{1R-1-2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェニルエトキシ}メチルオキシラン実施例1010bで得られた1R-1-[2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェニル]エタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率70を無色油状物として得た。10dエチル2E-3-[2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}-5-トリフルオロメチルフェニル]プロプ-2-エノエート実施例1010cで得られた2R-2-{1R-1-2-ブロモ-4-トリフルオロメチルフェニルエトキシ}メチルオキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率83を無色油状物として得た。10eエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-トリフルオロメチルフェニル}プロプ-2-エノエート実施例1010dで得られたエチル2E-3-[2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}-5-トリフルオロメチルフェニル]プロプ-2-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率89を無色油状物として得た。10fエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-トリフルオロメチルフェニル}プロパノエート実施例1010eで得られたエチル2E-3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-トリフルオロメチルフェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99を無色油状物として得た。10g3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-5-トリフルオロメチルフェニル}プロパノイックアシッド実施例1010fで得られたエチル3-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル-5-トリフルオロメチルフェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99を白色アモルファス状物質として得た。実施例113-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド11a2R-2-{[1R-1-4-ブロモフェニルエトキシ]メチル}オキシラン1R-1-4-ブロモフェニルエタノールを用いて、実施例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率35を淡黄色油状物として得た。11b2R-1-[1R-1-4-ブロモフェニルエトキシ]-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロパン-2-オール実施例1111aで得られた2R-2-{[1R-1-4-ブロモフェニルエトキシ]メチル}オキシランを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率70を淡黄色油状物として得た。11cエチル2E-3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエート実施例1111bで得られた2R-1-[1R-1-4-ブロモフェニルエトキシ]-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロパン-2-オールを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率76を淡褐色油状物として得た。11dエチル3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエート実施例1111cで得られたエチル2E-3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応で用いた。11e3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド実施例1111dで得られたエチル3-{4-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物二工程収率72を淡褐色アモルファス状物質として得た。実施例124-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタノイックアシッド12aメチル3E-4-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルブタ-3-エノエートWO2004/094362に記載の2R-2-{[1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ]メチル}オキシラン257mg,1.00mmolとメチルブタ-3-エノエートを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率65を黄色油状物として得た。12bメチル3E-4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタ-3-エノエート実施例1212aで得られたメチル3E-4-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルブタ-3-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率74を淡褐色油状物として得た。12cメチル4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタノエート実施例1212bで得られたメチル3E-4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタ-3-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率79を無色油状物として得た。12d4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタノイックアシッド実施例1212cで得られたメチル4-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ブタノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率93を無色アモルファス状物質として得た。実施例135-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド13aエチル4E-5-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルペント-4-エノエートWO2004/094362に記載の2R-2-{[1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ]メチル}オキシランとエチルペント-4-エノエートを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率82を無色油状物として得た。13bエチル4E-5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペント-4-エノエート実施例1313aで得られたエチル4E-5-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルペント-4-エノエートを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率85を淡褐色油状物として得た。13cエチル5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノエート実施例1313bで得られたエチル4E-5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペント-4-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率61を無色油状物として得た。13d5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド実施例1313cで得られたエチル5-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率95を無色アモルファス状物質として得た。実施例143-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド14atert-ブチル2S-2-[3-フルオロ-4-メチルフェニルカルボニル]アゼチジン-1-カルボキシレートEur.J.Med.Chem.2000,35,979-988.に記載のtert-ブチル2S-2-[メトキシメチルカルバモイル]アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、実施例11aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物87を淡黄色油状物として得た。14btert-ブチル2S-2-[3-フルオロ-4-メチルフェニルヒドロキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート実施例1414aで得られたtert-ブチル2S-2-[3-フルオロ-4-メチルフェニルカルボニル]アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、実施例11bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物をジアステレオマーA収率79とジアステレオマーB収率16として、それぞれ無色油状物を得た。14ctert-ブチル2S-2-{3-フルオロ-4-メチルフェニル[1H-イミダゾール-1-イルカルボノチオイルオキシ]メチル}アゼチジン-1-カルボキシレート実施例1414bで得られたtert-ブチル2S-2-[3-フルオロ-4-メチルフェニルヒドロキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレートジアステレオマーAを用いて、実施例11cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率92を無色アモルファス状物質として得た。14dtert-ブチル2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-カルボキシレート実施例1414cで得られたtert-ブチル2S-2-{3-フルオロ-4-メチルフェニル[1H-イミダゾール-1-イルカルボノチオイルオキシ]メチル}アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、実施例11dに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率86を無色油状物として得た。14e2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン実施例1414dで得られたtert-ブチル2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて、実施例11eに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率93を淡褐色固体として得た。14fエチル2E-3-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエートWO2004/094362に記載の2R-2-{[1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ]メチル}オキシランを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率95を黄色油状物として得た。14gエチル2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-トリフルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエート実施例1414fで得られたエチル2E-3-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロプ-2-エノエート及び実施例1414eで得られた2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジンを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率31を淡黄色油状物として得た。14hエチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエート実施例1414gで得られたエチル2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-トリフルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロプ-2-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率59を無色油状物として得た。14i3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノイックアシッド実施例1414hで得られたエチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率96を淡黄色アモルファス状物質として得た。実施例155-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド15aエチル4E-5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペント-4-エノエート実施例1313aで得られたエチル4E-5-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルペント-4-エノエート及び実施例1414eで得られた2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジンを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率46を無色油状物として得た。15bエチル5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノエート実施例1515aで得られたエチル4E-5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペント-4-エノエートを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率91を無色油状物として得た。15c5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノイックアシッド実施例1515bで得られたエチル5-{2-[1R-1-{2R-3-[2R-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルアゼチジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}ペンタノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率96を無色アモルファス状物質として得た。実施例1-15に記載の化合物の構造式と物理化学的データを以下に示した。上記実施例1-3に記載の方法と同様の方法により、以下の合成中間体を製造した。すなわち、実施例番号11a-2であれば、実施例11aの工程と同様に製造を行ったことを示す。以下同様に、枝番を付した実施例番号の化合物は、その対応する実施例に記載の工程と同様に製造を行ったことを示す。以下に示す実施例16-77の化合物は、先に記載の実施例1-15に記載の工程に準じて製造を行った。以下に示す実施例78-155の化合物は、先に記載の実施例1-15に記載の工程に準じて製造を行った。実施例1-77では、例えば、実施例3の製造工程3c、3d、3eのように、1カップリング反応、2オレフィンの水素添加、3エステルの加水分解の順番に、製造工程を行うが、実施例78-155では、1オレフィンの水素添加、2カップリング反応、3エステルの加水分解の順番に製造工程を行っていることだけが異なっている。実施例156156bエチル3-{4-クロロ-5-フルオロ-2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロパノエート実施例156156aで得られたエチル2E-3-{4-クロロ-5-フルオロ-2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチルフェニル}プロプ-2-エノエート320mg,0.61mmolをエタノール20mLに溶解し、ロジウム/アルミナ96mgを加え、水素雰囲気下、室温で45分間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて精製し、310mgの標記化合物収率97を無色油状物質として得た。なお、実施例156156aは、上述の実施例と同様の方法により製造を行った。以下に示す実施例157-167の化合物は、上述の実施例156に記載の工程に準じて製造をを行った。実施例168168bエチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-4-クロロ-3-フルオロベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]-6-メトキシフェニル}プロパノエート実施例168168aで得られたエチル2E-3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-4-クロロ-3-フルオロベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピルオキシエチル-6-メトキシフェニル}プロプ-2-エノエート516mg、992.3μmolのテトラヒドロフラン10mLとエタノール2mLの混合溶液に、ニッケルクロリド6水和物117.9mg、496.1μmolと7、7、8、8‐テトラシアノキノジメタン101.3mg、496.1μmolを加え、氷冷下で5分間攪拌した。攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム150mg、3.97mmolのテトラヒドロフラン5mLとエタノール1mLの混合溶液を氷冷下にてゆっくり滴下した。滴下後、室温にて1時間攪拌した後、反応液に水20mLを加えて濾過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル40mL×2で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn‐ヘキサン/酢酸エチル=1/2にて精製し、253mgの標記化合物収率49を無色油状物として得た。なお、実施例168168aは、上述の実施例と同様の方法により製造を行った。以下に示す実施例169-177の化合物は、上述の実施例168に記載の工程に準じて製造をを行った。実施例178-1-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-3--1-{2-[2-2H-テトラゾール-5-イルエチル]フェニル}エトキシプロパン-2-オール178a5-エテニル-2-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル-2H-テトラゾールWO2009/10530に記載の5-エテニル-2H-テトラゾール5.85g、60.9mmol、2-エチルシラン12.9mL、73.1mmolおよび炭酸カリウム16.8g、122mmolをN,N-ジメチルホルムアミド300mLに溶解し、窒素雰囲気下、室温で22時間攪拌した。反応液に酢酸エチル/ヘキサン1:1、V/Vおよび水を加え分液し、水層を酢酸エチル酢酸エチル/ヘキサン1:1、V/Vにて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、100:0-70:30、V/Vにて精製し、6.31gの標記化合物収率46を無色油状物として得た。178b5--2-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルエテニル-2-2-エトキシメチル-2H-テトラゾール実施例178178aで得られた5-エテニル-2-{[2-トリメチルシリルエトキシ]メチル-2H-テトラゾールを用いて、実施例33cに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率88を黄色油状物として得た。178c-1-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-3-1R-1-2--2-2-2-エトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルエテニルフェニルエトキシプロパン-2-オール実施例178178bで得られた5--2-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルエテニル-2-2-エトキシメチル-2H-テトラゾールを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率99を黄色油状物として得た。178d-1-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-3-1R-1-2-2-2-2-エトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルエチルフェニルエトキシプロパン-2-オール実施例178178cで得られた-1-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-3-1R-1-2--2-2-2-エトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルエテニルフェニルエトキシプロパン-2-オールを用いて、実施例22aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率90を無色油状物として得た。178e-1-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-3--1-{2-[2-2H-テトラゾール-5-イルエチル]フェニル}エトキシプロパン-2-オールギ酸塩実施例178178dで得られた-1-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-3-1R-1-2-2-2-2-エトキシメチル-2H-テトラゾール-5-イルエチルフェニルエトキシプロパン-2-オール530mg、0.887mmolをテトラヒドロフラン3.5mLに溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドの1.0M-テトラヒドロフラン溶液2.92mL、2.92mmolを加え、45°Cで27時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去した後、酢酸エチルと1N-塩化水素水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を逆相HPLCカラム:DevelosilNOMURACHEMICAL28mmX10cm;流速:25mL/min;移動相:0.1ギ酸水溶液:0.1ギ酸アセト二トリル溶液、55:45、V/Vにて精製し、229mgの標記化合物収率50を無色アモルファス状物質として得た。実施例1793-{2-[1R-1{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパノイックアシッド179aメチル3-{2-[1R-1-{2R-2-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエート実施例22aで得られたメチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエート596mg,1.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液にイミダゾール221mg,3.25mmolとtert-ブチルクロロジメチルシラン294mg,1.95mmolを加え室温で撹拌した。24時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=85/15にて精製し、676mgの標記化合物収率91を淡黄色油状物として得た。179bメチル3-{2-[1R-1-{2R-2-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロピル}オキシエチル]フェニル}-2-メチルプロパノエート-78°Cにてジイソプロピルアミン0.45mL,3.23mmolに、n-ブチルリチウムの2.69M-ヘキサン溶液1.20mL,3.23mmolを加え15分撹拌し、無水テトラヒドロフラン2mLを加え、さらに-78°Cで15分撹拌した。次いで実施例179179aで得られたメチル3-{2-[1R-1-{2R-2-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロピル}オキシエチル]フェニル}プロパノエート615mg,1.08mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液を加え、-78°Cで0.5時間撹拌した後、ヨウ化メチル0.6mL,6.46mmolを加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=85/15にて精製し、446mgの標記化合物収率70を無色油状物として得た。179cメチル3-{2-[1R-1-{2R-2-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロピル}オキシエチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパノエート-78°Cにてジイソプロピルアミン0.21mL,1.52mmolに、n-ブチルリチウムの2.69M-ヘキサン溶液0.57mL,1.52mmolを加え、15分撹拌した。これに無水テトラヒドロフラン1.5mLを加え、-78°Cで15分撹拌した。次いで実施例179179bで得られたメチル3-{2-[1R-1-{2R-2-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロピル}オキシエチル]フェニル}-2-メチルプロパノエート445mg,0.76mmolのテトラヒドロフラン溶液1mLを加え、-78°Cで1時間撹拌した後、ヨウ化メチル0.14mL,2.28mmolを加え、室温で17時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=85/15にて精製し、309mgの標記化合物収率68を淡黄色油状物として得た。179dメチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパノエート実施例179179cで得られたメチル3-{2-[1R-1-{2R-2-{[tertブチルジメチルシリル]オキシ}-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]プロピル}オキシエチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパノエート308mg,0.51mmolのTHF溶液3.1mLにテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M-テトラヒドロフラン溶液0.72mL,0.72mmolを加え、室温で撹拌した。2時間攪拌した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M-テトラヒドロフラン溶液1.5mL,1.50mmolを追加し、さらに48時間撹拌した。反応終了後、水5mLを加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=3/7にて精製し、206mgの標記化合物収率83を淡黄色油状物として得た。179e3-{2-[1R-1{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパノイックアシッド実施例179179dで得られたメチル3-{2-[1R-1-{2R-3-[2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル}オキシエチル]フェニル}-2,2-ジメチルプロパノエートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物定量的をアモルファス状物質として得た。実施例1802-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピルオキシエチルフェニル}エトキシアセティックアシッド180a2R-1-1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イルプロパン-2-オールWO2004/106280に記載の2R-2-{1R-1-2-ブロモフェニルエトキシメチル}オキシラン及び実施例11eで得られた2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジンを用いて、実施例11fに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率92を無色油状物として得た。180b2S-1-2R-3-1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ-2-{tert-ブチルジメチルシリルオキシ}プロピル-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン実施例180180aで得られた2R-1-1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イルプロパン-2-オールを用いて、実施例179179aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率85を無色油状物として得た。180c2S-1-{-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ}-3-1R-1-2-エテニルフェニルエトキシプロピル-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン実施例180180bで得られた2S-1-2R-3-1R-1-2-ブロモフェニルエトキシ-2-{tert-ブチルジメチルシリルオキシ}プロピル-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン1712mg,3.03mmolを1,4-ジオキサン30mLに溶解し、トリブチルビニルすず1.33mL,4.55mL及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム347mg,0.30mmolを加え100°Cで16時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、1210mgの標記化合物収率78を無色油状物として得た。180d2-{2-1R-1-{2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ}-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イルプロピルオキシエチルフェニル}エタノール実施例180180cで得られた2S-1-{-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ}-3-1R-1-2-エテニルフェニルエトキシプロピル-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン1.20g,2.35mmolをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、0°Cにて9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナンの0.5M-テトラヒドロフラン溶液5.6mL,2.82mmolを加えた後、室温に昇温した後16時間攪拌した。別途、過ホウ酸ナトリウム水和物1.40g,14mmolの水20mLに溶解した溶液に、反応液を少しずつ滴下した後、室温にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=3/1にて精製し、1.05gの標記化合物収率84を無色油状物として得た。180eエチル2-{2-1R-1-{2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ}-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イルプロピルオキシエチルフェニル}エトキシアセテート実施例180180dで得られた2-{2-1R-1-{2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ}-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イルプロピルオキシエチルフェニル}エタノール545mg,1.03mmolを塩化メチレン5mLに溶解し、0°Cにてロジウムジアセテートダイマー46mg,0.10mmol及びエチルジアゾアセテート267μL,2.58mmolを加え1.5時間攪拌した。反応液にエタノールを加え反応を停止し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、565mgの標記化合物収率89を無色油状物として得た。180fエチル2-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピルオキシエチルフェニル}エトキシアセテート実施例180180eで得られたエチル2-{2-1R-1-{2R-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ}-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イルプロピルオキシエチルフェニル}エトキシアセテートを用いて、実施例179179dに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率45を無色油状物として得た。180g2-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピルオキシエチルフェニル}エトキシアセティックアシッド実施例180180fで得られたエチル2-{2-1R-1-{2R-3-2S-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-1-イル-2-ヒドロキシプロピルオキシエチルフェニル}エトキシアセテートを用いて、実施例11gに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率44を白色アモルファス状物質として得た。実施例178-180に記載の化合物の構造式と物理化学的データを以下に示す。参考例参考例1tert-ブチル2S,4R-4-ベンジルオキシ-2-[メトキシメチルカルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート4R-4-ベンジルオキシ-1-tert-ブトキシカルボニル-L-プロリン6.43g,20.0mmol、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.34g,24.0mmol、ジイソプロピルエチルアミン4.18mL,24.0mmolのジクロロメタン溶液65mLに、氷冷下でN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩4.60g,24.0mmolと1-ハイドロキシベンゾトリアゾール水和物3.68g,24.0mmolを加え、室温で16時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLおよび水50mLを加えクエンチ後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=45/55にて精製し、7.15gの標記化合物収率98を無色油状物として得た。参考例23R,5R-5-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン-3-オール塩酸塩実施例11e-20にしたがって合成した2R,4R-4-ベンジルオキシ-2-3-フルオロ-4-メチルベンジルピロリジン1.45g,4.84mmolに2M-塩酸/エタノール溶液15mLを加え懸濁液を生成した。これにメタノール10mLを加え均一溶液とした後、20水酸化パラジウム-炭素Wet、50wt、483mgを加え常圧で16時間水素添加した。反応液を濾過した後、減圧下にて溶媒を留去した。、得られた残渣にジエチルエーテルを加え懸濁液とした後、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、1.13gの標記化合物収率95を白色固体として得た。参考例31-2-ブロモ-3-エトキシフェニルエタノン3a2-ブロモ-N,3-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド2-ブロモ-3メトキシ安息香酸14.2g、61.5mmolをアセト二トリル250mLに溶解し、そこへ4-メチルモルホリン13.5mL、123mmol、N-メトキシメタンアミン塩酸塩7.19g、73.8mmolおよび4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリン-4-イウムクロリド20.4g、73.8mmolを加え、室温で17時間攪拌した。反応液に1N-塩化水素水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、85:15-25:75、V/Vにて精製し、16.8gの標記化合物定量的を無色油状物として得た。3b1-2-ブロモ-3-メトキシフェニルエタノン窒素雰囲気下、参考例33aで得られた2-ブロモ-N,3-ジメトキシ-N-メチルベンズアミド16.8g、61.5mmolをテトラヒドロフラン300mLに溶解し、0°Cにてメチルマグネシウムブロミドの1.0M-テトラヒドロフラン溶液123mL、123mmolを滴下した。滴下後、反応液を室温まで昇温し15時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び1N-塩化水素水を加え分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、100:0-60:40、V/Vにて精製し、12.7gの標記化合物収率90を無色油状物として得た。3c1-2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルエタノン窒素雰囲気下、参考例33bで得られた1-2-ブロモ-3-メトキシフェニルエタノン30.5g、229mmolを塩化メチレン500mLに溶解し、-80°Cでトリブロモフォスフィンの1.0M-ジクロロメタン溶液293mL、293mmolを5時間かけて滴下し、滴下後-40°Cで17時間攪拌した。次いで、反応液を-80°Cに冷却した後、メタノール500mLを滴下し、滴下後-40°Cに昇温し3時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、溶液が緑色に変化するまで溶媒を減圧下で留去し、エタノールを加え、酢酸エチル/ヘキサン1:1、V/Vで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、100:0-55:45、V/Vにて精製し、13.5gの標記化合物収率47を無色油状物として得た。3d1-2-ブロモ-3-エトキシフェニルエタノン窒素雰囲気下、参考例33cで得られた1-2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルエタノン6.50g、30.2mmolおよび炭酸カリウム8.36g、60.5mmolをN,N-ジメチルホルムアミド60mLに溶解し、室温で10分攪拌した。次いでヨウ化エチル3.14mL、39.3mmolを加え、さらに21時間攪拌した。反応液に酢酸エチル/ヘキサン1:1、V/Vおよび水を加え分液し、水層を酢酸エチル/ヘキサン1:1、V/Vにて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル、100:0-85:15、V/Vにて精製し、4.89gの標記化合物収率67を無色油状物として得た。参考例41-2-ブロモ-3-フェニルエタノン参考例33cで得られた1-2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルエタノン6.50g、30.2mmolおよびヨウ化銅I2.51g、13.2mmolをアセト二トリル150mLに溶解し、次いでジフルオロフルオロスルホニル酢酸50.0g、281mmolを55°Cに温めながらアセト二トリル50mLに溶解した溶液を、1時間30分かけて滴下した。滴下後、反応液を55°Cで3時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチル/ヘキサン2:1、V/Vにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー中性シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル、100:0-75:25、V/Vおよび塩基性シリカゲル、へキサン:酢酸エチル、100:0-50:50、V/Vにて精製し、1.53gの標記目的化合物収率18を無色油状物として得た。参考例51-2-ブロモ-5-フルオロ-3-メトキシフェニルエタノン5a2-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシアニリン4-フルオロ-2-メトキシアニリン8.25g,58.5mmolを塩化メチレン200mLに溶解し、-78°CにてN-ブロモこはく酸イミド11.4g,64.3mmolを加え2時間攪拌後、さらに0°Cにて1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、4.80gの標記化合物収率37を無色油状物として得た。5b1-2-アミノ-5-フルオロ-3-メトキシフェニルエタノン参考例55aで得られた2-ブロモ-4-フルオロ-6-メトキシアニリン4.80g,21.8mmolの1-4-ジオキサン200mL溶液に、トリブチル1-エトキシビニルすず11.1mL,32.7mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム2.52g,2.18mmolを加え100°Cで16時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、1N-塩化水素水溶液100mLを加え2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、1N-水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、2.80gの標記化合物収率70を黄色固体として得た。5c1-2-ブロモ-5-フルオロ-3-メトキシフェニルエタノン参考例55bで得られた1-2-アミノ-5-フルオロ-3-メトキシフェニルエタノン2.66g,14.2mmolを10臭化水素水溶液に懸濁させ、9亜硝酸ナトリウム水溶液11mL,14.4mmolを0°Cにてゆっくり滴下した。反応液を0°Cにて1時間攪拌後、臭化銅I2.24g,15.7mmolを47臭化水素水溶液15mLに溶解した溶液を加え、110°Cにて2時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、2.15gの標記化合物収率61を淡黄色固体として得た。参考例61-2-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルフェニルエタノン6a6-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルアニリン2-フルオロ-3-メチルアニリンを用いて参考例55aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率60を淡赤色固体として得た。6b2-フルオロ-3-メチルアニリン参考例66aで得られた6-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルアニリン9.00g,44.1mmolをN,N-ジメチルホルムアミドとメタノールの1:1混合液130mLに溶解し、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体10.8g,13.2mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン23mL,132.3mmolを加え、一酸化炭素雰囲気下、85°Cにて2時間激しく攪拌した。反応液を室温に放冷した後、酢酸エチル及び水を加え、Millicup登録商標-LHを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=4/1にて精製し、5.70gの標記化合物収率71を無色固体として得た。6c2-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N,4-ジメチルベンズミド参考例66bで得られた2-フルオロ-3-メチルアニリン5.70g,31.1mmolをアセトニトリル75mLに溶解し、0°Cにて亜硝酸t-ブチル4.85mLおよび臭化銅II7.65g,34.3mmolを加えた後、65°Cにて2時間攪拌した。室温に放冷した後、1N-塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン-メタノール-水の4:1:1混合溶液200mLに溶解し、水酸化リチウム1水和物1.38g,33.0mmolを加え、室温で4時間攪拌した。1N-塩化水素水溶液を加え中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル200mLに溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩3.80g,39.0mmol、N-メチルモルホリン6.6mL,60.0mmol及び4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド12.2g,39.0mmolを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に1N-塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=3/2にて精製し、5.58gの標記化合物収率65を無色油状物として得た。6d1-2-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルフェニルエタノン参考例66cで得られた2-ブロモ-3-フルオロ-N-メトキシ-N,4-ジメチルベンズミドを用いて、参考例33bに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率92を無色油状物として得た。参考例71-2-ブロモ-3-クロロフェニルブタン-1-オン7a2-ブロモ-3-クロロフェニルメタノ-ル2-ブロモ-4-クロロ安息香酸5.0g,21.24mmolのテトラヒドロフラン100mL溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体の0.99M-テトラヒドロフラン溶液32.2mL,21.24mmolを加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒を留去した後、氷冷下にて水50mLを徐々に加えた。得られた混合物をジクロロメタン50mL×2にて抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム50mLで洗浄した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、4.73gの標記化合物定量的を白色固体として得た。7b2-ブロモ-3-クロロベンズアルデヒド参考例77aで得られた2-ブロモ-3-クロロフェニルメタノ-ル4.73g,21.24mmolの塩化メチレン120mL溶液に、1,1,1-トリスアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-1H-オン10.8g,25.49mmolを氷冷下にて加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60mLと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液30mLの混合液を加え、室温で0.5時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン90mL×2にて抽出した後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=5/1にて精製し、4.36gの標記化合物収率94を白色固体として得た。7c1-2-ブロモ-3-クロロフェニルブタン-1-オ-ルアルゴン雰囲気下、n-プロピルマグネシウムクロリドの2.0M-ジエチルエ-テル溶液12.42mL,24.93mmolに、塩化亜鉛0.68g、4.97mmolを加えた後、室温で攪拌した。0.5時間攪拌後、氷冷下にて参考例77bで得られた2-ブロモ-3-クロロベンズアルデヒド4.36g,19.87mmolのテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下した。氷冷下で2時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液20mLを加えた。得られた混合物を酢酸エチル20mL×2で抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=5/1にて精製し、3.23gの標記化合物収率62を黄色油状物として得た。7d1-2-ブロモ-3-クロロフェニルブタン-1-オン参考例77cで得られた1-2-ブロモ-3-クロロフェニルブタン-1-オ-ルを用いて、参考例77aに記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物収率94を黄色油状物として得た。参考例81R-1-2-ブロモ-5-フルオロフェニルプロパン-1-オールChirality,2005,17,476-480を参考に、1-[S-2-メトキシフェニル{[1S-1-フェニルエチル]アミノ}メチル]-2-ナフト-ル0.38g、0.99mmolのトルエン5ml溶液に、氷冷下にてジエチル亜鉛の1.06M-ヘキサン溶液18.6ml、19.7mmolを滴下した後、室温にて1時間攪拌した。攪拌後、氷冷下にて2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド2.0g、9.85mmolを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に1N-塩化水素水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=5/1にて精製し、1.81gの標記化合物収率79を透明油状物質として得た。参考例91-ブロモ-2-1R-1-シクロプロピルエチルベンゼン及び1-ブロモ-2-1S-1-シクロプロピルエチルベンゼン2-ブロモベンズアルデヒド3.00g,16.2mmolをテトラヒドロフラン50mLに溶解し、室温にてシクロプロピルマグネシウムブロミドの1M-テトラヒドロフラン溶液19mL,19.0mmolを加え3時間攪拌した。反応液に1N-塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=7/3にて精製し、3.00gの標記化合物を無色油状ラセミ体混合物として得た。ラセミ体混合物を超臨界液体クロマトグラフィーカラム:CHIRALPAKAD-H,2×25cm;移動相:10MeOHinCO2;流速;20ml/minにて光学分割し、標記化合物1-ブロモ-2-1R-1-シクロプロピルエチルベンゼンを1.22gRT:8.5min,収率33及び標記化合物1-ブロモ-2-1S-1-シクロプロピルエチルベンゼンを1.20gRT:12.5min,収率33を、それぞれ無色油状物として得た。参考例10エチル3-5-クロロ-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルプロパノエート実施例33c-15で得られたエチル2E-3-5-クロロ-2-{1R-1-[2R-オキシラン-2-イルメトキシ]エチル}フェニルアクリレート822mg,2.65mmolをエタノール25mLに溶解し、ロジウム/アルミナ246mgを加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下にて溶媒を留去し816mgの標記化合物収率99を無色油状物として得た。参考例に記載の化合物の構造式と物理化学的データを以下に示す。また、参考例に記載の方法と同様の方法で製造した化合物についても、以下の表にその構造式と物理化学的データを示した。すなわち、参考例番号1-2から1-5の化合物は、参考例1と同様の方法で製造していることを示す。その他、枝番を付して記載された化合物についても、同様に参考例に記載の方法と同様の方法で製造されたことを示す。"