"水難溶性薬物、及び末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩を含み、前記水難溶性薬物が前記ポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩内部に取り込まれている水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体が下記一般式1~6よりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。式1中、Aは-COO-CHZ-であり;Bは-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-又は-COO-CH2CH2OCH2であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり;ZとYはそれぞれ独立して、水素原子、又はメチル又はフェニル基であり;Mは独立して、H、Na、K又はLiであり;nは1~30の整数であり;及びmは0~20の整数である。式2中、Xはメチル基であり;Y’は水素原子又はフェニル基であり;pは0~25の整数であり;qは0~25の整数であり、但し、pqは5~25の整数であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;Zは水素原子、メチル又はフェニル基であり;及びMは独立してH、Na、K又はLiである。式3中、W-M’はであり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;及びMは独立して、H、Na、K、又はLiである。式4中、Sはであり;Lは-NR1-又は-O-ここで、R1は水素原子又はC1-10アルキルであるであり;QはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、又はCH2C6H5であり;aは0~4の整数であり;bは1~10の整数であり;MはH、Na、K、又はLiであり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択される一つ以上である。式5中、R’は-PAD-O-CO-CH2CH2-CO-OMここで、PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、D,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり、MはH、Na、K、又はLiであるであり;及びaは1~4の整数である。式6中、X及びXは独立して、水素、アルキル又はアリールであり;Y及びZは独立して、H、Na、K、又はLiであり;m及びnは独立して、0~95の整数であり、5<mn<100であり;a及びbは独立して、1~6の整数であり;Rは置換又は非置換された-CH2k-ここで、kは0~10の整数である、炭素数が2~10の二価アルケニル、炭素数が6~20の二価アリール又はこれらの組み合わせである。末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体が、500~5,000ダルトンの数平均分子量を有することを特徴とする請求項1に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。多価金属カチオンが、Ca2、Mg2、Ba2、Cr3、Fe3、Mn2、Ni2、Cu2、Zn2、及びAl3よりなる群から一つ以上選択されることを特徴とする請求項1に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。1~400μmの粒径を有することを特徴とする請求項1に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。水難溶性薬物含量が、微小粒子全重量の1~50重量であることを特徴とする請求項1に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。水難溶性薬物が、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、リバスティグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスティン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル及びノルエチステロンよりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子。i有機溶媒中で、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩及び水難溶性薬物を含有する高分子-薬物溶液を製造する工程と、ii前記高分子-薬物溶液を、多価金属カチオン及び任意の界面活性剤を含む水溶液に分散させて、微小粒子を形成する工程と、を含む水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。前記ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩が、請求項1に定義の一般式1~6の化合物但し、ここで、MはNa、K又はLiよりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項8に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。有機溶媒がジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、メチルジクロロアセテート、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、メチルフルオロアセテート、メチルジフルオロアセテート、エチルフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルホルメート、エチルホルメート、イソプロピルホルメート、プロピルホルメート及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項8に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。多価金属カチオンが、Ca2、Mg2、Ba2、Cr3、Fe3、Mn2、Ni2、Cu2、Zn2、及びAl3よりなる群から一つ以上選択されることを特徴とする請求項8に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。水難溶性薬物が、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、リバスティグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスティン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル及びノルエチステロンよりなる群から選択された一つ以上であることを特徴とする請求項8に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。更に、iii前記工程iiで形成された微小粒子を取得し、洗浄する工程を含むことを特徴とする請求項8に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。iv前記工程iiiで洗浄された微小粒子を凍結乾燥する工程を、更に含むことを特徴とする請求項13に記載の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法。そこで、本発明者らは、高分子微小粒子から薬物の放出速度を效果的に制御するための技術を鋭意研究した結果、規格化及び大量生産が容易な5,000ダルトン以下の分子量を有する生分解性高分子の1価金属塩において、1価金属イオンを多価金属イオンに置換し、高分子の分子量及び薬物と高分子割合を調節することによって、薬物の放出速度及び放出量を容易に制御できることを見出し、本発明を完成した。従って、本発明の目的は、大量生産と規格化が容易な500以上5,000ダルトン以下の生分解性高分子を用いて、薬物が過度に遅延放出されないようにし、薬物の血中濃度を速い時間内に有効な水準まで到達させ、長期間有効な血中濃度を保持できる放出プロファイルを有する水難溶性薬物含有徐放性微小粒子及びその製造方法を提供することである。前記技術的課題を解決するための本発明は、水難溶性薬物、及び末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩を含み、前記水難溶性薬物が前記ポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩内部に取り込まれている水難溶性薬物含有徐放性微小粒子を提供する。本発明の他の側面によれば、i有機溶媒中でポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩及び水難溶性薬物を含有する高分子-薬物溶液を製造する工程と、ii前記高分子-薬物溶液を、多価金属カチオン及び任意の界面活性剤を含む水溶液に分散させて、微小粒子を形成する工程と、を含む水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法が提供される。本発明に係る微小粒子は、薬物の放出調節が容易で、長期間にわたって有効な血中薬物濃度を保持でき、頻繁な繰り返し投薬が必要な薬物の持続放出剤形に適している。以下、本発明について具体的に説明する。本発明において、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体の具体的な例には、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物及びこれらの共重合体よりなる群から選択される一つ以上が挙げられる。前記ポリ乳酸又はその誘導体において、カルボキシル基末端以外の他の末端は、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、デカノイルオキシ、パルミトイルオキシ、メチル及びエチルからなる群から選択された一つ以上の末端基であってもよい。本発明に係る微小粒子に使用される、ポリ乳酸又はその誘導体の数平均分子量は、その製造工程中の反応温度、時間などを制御して調節でき、好ましくは500~5,000ダルトン、より好ましくは2,000~5,000ダルトン範囲内にある。分子量が500ダルトン未満のとき、持続的な薬物放出を期待するが困難であり、5,000ダルトンを超える場合には、一定のuniform物理化学的性質を有する規格化された高分子を合成することが容易ではなく、高分子量の場合、無水状態で合成しなければならないので大量生産に適しない場合がある。また、このような範囲の分子量を有する生分解性高分子は、乳酸又はグリコール酸のような有機酸単量体monomerを縮重合法cocondensationpolymerizationにより合成することによって製造されるが、無水状態を保持する必要がなく、大量生産が相対的に容易である。本発明において、好ましくは、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体が下記一般式1~6よりなる群から選択された一つ以上であってもよい:式1中、Aは-COO-CHZ-であり;Bは-COO-CHY-、-COO-CH2CH2CH2CH2CH2-又は-COO-CH2CH2OCH2であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル、又はエチル基であり;ZとYはそれぞれ独立して、水素原子、又はメチル又はフェニル基であり;Mは独立して、H、Na、K又はLiであり;nは1~30の整数であり;及びmは0~20の整数である。式2中、Xはメチル基であり;Y’は水素原子又はフェニル基であり;pは0~25の整数であり;qは0~25の整数であり、但し、pqは5~25の整数であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり、Zは水素原子、メチル又はフェニル基であり;及びMは独立してH、Na、K又はLiである。式3中、W-M’はであり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;及びMは独立して、H、Na、K、又はLiである。式4中、Sはであり;Lは-NR1-又は-O-ここで、R1は水素原子又はC1-10アルキルであるであり;QはCH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、又はCH2C6H5であり;aは0~4の整数であり;bは1~10の整数であり;MはH、Na、K、又はLiであり;PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、及びD,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択される一つ以上である。式5中、R’は-PAD-O-CO-CH2CH2-CO-OMここで、PADはD,L-ポリ乳酸、D-ポリ乳酸、ポリマンデル酸、D,L-乳酸とグリコール酸の共重合体、D,L-乳酸とマンデル酸の共重合体、D,L-乳酸とカプロラクトンの共重合体、D,L-乳酸と1,4-ジオキサン-2-オンの共重合体よりなる群から選択されるものであり、MはH、Na、K、又はLiであるであり;aは1~4の整数であり、例えば、a=1のとき3-armPLA-COONa、a=2のとき4-armPLA-COONa、a=3のとき5-armPLA-COONa、a=4のとき6-armPLA-COONaである。式6中、X及びXは独立して、水素、アルキル例えば、炭素数1~10のアルキル、例えば、メチル又はアリール例えば、炭素数6~20のアリール、例えば、フェニルであり;Y及びZは独立して、H、Na、K、又はLiであり;m及びnは独立して、0~95の整数であり、5<mn<100であり;a及びbは独立して、1~6の整数であり;Rは置換又は非置換された-CH2k-ここで、kは0~10の整数である、炭素数が2~10の二価アルケニル、炭素数が6~20の二価アリール又はこれらの組み合わせである。本発明の一具体例で、前述のようなポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩は、ポリ乳酸又はその誘導体のカルボキシル基末端が、二価又は三価金属イオンとイオン結合して、水不溶性のポリ乳酸又はその誘導体の多価金属塩を形成したものである。二価又は三価金属イオンは、好ましくはCa2、Mg2、Ba2、Cr3、Fe3、Mn2、Ni2、Cu2、Zn2、及びAl3よりなる群から一つ以上選択される。二価又は三価金属イオンは硫酸塩、塩酸塩、炭酸塩、リン酸塩又は水酸化物の形態、好ましくは、CaCl2、MgCl2、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、CaCO3、MgCO3、Ca3PO42、Mg3PO42、AlPO4、MgSO4、CaOH2、MgOH2、AlOH3、またはZnOH2の形態が挙げられる。本発明の微小粒子で、前記ポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩は、微小粒子全重量の50~99重量で含まれていてもよい。高分子の含量が50重量の未満のとき、徐放性放出効果が得られなく、99重量を超えると、通常的な方法で体内1回投与できる容量が過量になる問題がある。本発明において、水難溶性薬物は疎水性薬物として、水溶解度25°Cが100mg/mL以下の薬物を意味する。具体的例には、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、リバスティグミン、ナロキソン、ナルトレキソン、シロリムス、タクロリムス、カルムスティン、プロゲステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、ノルエチステロンなどが挙げられる。本発明の好ましい一具体例では、リスペリドンを使用する。本発明の微小粒子内の水難溶性薬物含量は微小粒子全重量の1~50重量であるが、これに必ず制限されるものではない。1重量未満のとき、意図した薬理効果を得ることが困難であり、50重量を超えると、初期に薬物が過多放出される問題がある。本発明の微小粒子は、例えば、1~400μm、具体的に5~250μm、より具体的には50~150μmの粒径を有してもよい。その形態は、前記ポリ乳酸又はその誘導体の多価金属イオン塩からなる微粒子の内部コアcoreに水難溶性薬物が取り込まれている無定形~球形形態である。本明細書で、用語徐放性、徐放性送達又は徐放性薬剤送達は、1回投与で薬物の有効血中濃度を長時間、例えば、72時間以上保持することを意味する。投与経路は皮下、筋肉又は静脈注射などである。徐放性送達を通し頻繁な投与による不便さを解消することができる。本発明の微小粒子は、上記した成分以外に、防腐剤、安定化剤、水和剤又は浸透圧調節のための塩及び/又は緩衝剤などの薬剤学的補助剤及びその他の治療的に有用な物質を更に含有してもよい。本発明の微小粒子は、例えば、注射及び/又は皮下、筋肉内、腹腔内又は皮内移植、及び粘膜内の投与による送達経路により、対象者体内の目的とする部位に分散、送達又は適用されていてもよい。一例として、本発明の微小粒子を注射溶液等の分散媒に均一に懸濁して、投与してもよい。前記分散媒の例には、注射用蒸留水、5ブドウ糖、生理食塩水、ミネラル油、モノ-、ジ-及びトリ-グリセリドなどが挙げられる。本発明の他の側面によれば、i有機溶媒中で、少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩及び水難溶性薬物を含有する高分子-薬物溶液を製造する工程と、ii前記高分子-薬物溶液を、多価金属イオン及び任意の界面活性剤を含む水溶液に分散させて、微小粒子を形成する工程と、を含む水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法が提供される。本発明に係る微小粒子製造方法は、ポリ乳酸又はその誘導体1価金属塩を多価金属イオンの水溶液に添加すれば、ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩が水不溶性のポリ乳酸又はその誘導体の多価金属塩に変換され、沈殿されながら微小粒子を形成することを特徴とする。本発明に係る微小粒子製造方法を工程別に分けて、具体的に説明すれば次の通りである。工程1:高分子-薬物溶液製造工程有機溶媒中で、ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩及び水難溶性薬物を含有する高分子-薬物溶液を製造することは、以下の3つ方式のいずれかにより遂行されていてもよい。i-1ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩を有機溶媒に溶解し、生分解性高分子溶液を製造した後、この生分解性高分子溶液に水難溶性薬物を加えて、高分子-薬物含有溶液を製造する方式i-2水難溶性薬物を有機溶媒に溶解し、薬物溶液を製造した後、この薬物溶液にポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩を加えて、高分子-薬物含有溶液を製造する方式i-3ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩と水難溶性薬物を共に有機溶媒に溶解して、高分子-薬物含有溶液を製造する方式即ち、本発明の徐放性組成物の製造は、末端がカルボン酸であるポリ乳酸又はその誘導体を開始物質として使用してもよくi-1、代案として、末端にカルボン酸を有するポリ乳酸又はその誘導体から出発し、これをアルカリ金属塩で中和させ、ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩に変更させた後、使用してもよいi-2及びi-3。前記アルカリ金属塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸カリウムなどから提供されてもよい。前記ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩は、末端がカルボン酸である対応ポリ乳酸又はその誘導体、例えば一般式1~6でMがHの高分子をアルカリ金属塩、具体的にナトリウム、カリウム、又はリチウムなどで中和反応して得ることができ、前記アルカリ金属塩は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、又は炭酸カリウムなどから提供されていてもよい。従って、本発明に係る微小粒子製造方法で用いられるポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩としては、前記一般式1~6でMであるNa、K、又はLiであってもよい。本発明に係る微小粒子製造方法で使用可能な水難溶性薬物には、前述したもの等が挙げられる。本発明の微小粒子製造方法の一具体例によれば、水難溶性薬物は、ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩使用量1重量部当たり0.01~0.5重量部範囲で使用される。本発明に係る微小粒子製造方法で使用可能な有機溶媒には、ジクロロメタン、ヘキサフルオロイソプロパノール、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、メチルジクロロアセテート、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、メチルフルオロアセテート、メチルジフルオロアセテート、エチルフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、酢酸エチル、酢酸メチル、メチルホルメート、エチルホルメート、イソプロピルホルメート、プロピルホルメート、及びこれらの混合物が挙げられる。生分解性高分子、薬物の溶解度及び生体適合性などを考慮して適宜選択してもよい。具体的には、沸点が低く、真空下で容易に除去されるジクロロメタン、アセトン及びこれらの混合物が挙げられる。このような有機溶媒は、ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩の使用量1重量部に対して0.5~100重量部を使用することができる。工程2:微小粒子の形成工程前記工程1で製造された高分子-薬物溶液を多価金属カチオンが含有された水溶液に分散させて、微小粒子を形成する。本工程では、高分子-薬物有機溶液を多価金属イオン水溶液に分散させる時、ポリ乳酸又はその誘導体の1価金属塩内の1価金属イオンが二価又は三価金属イオンによって置換され、水不溶性であるポリ乳酸又はその誘導体の多価金属塩を形成し、このように形成された高分子の水不溶性塩が沈殿されながらその内部に水難溶性薬物を取り込んだ微小粒子が得られる。本発明に係る微小粒子製造方法で使用可能な多価金属カチオンとしては、前述したようなもの等が挙げられる。多価金属カチオンの使用量は、二価金属イオン又は三価金属イオンを使用する場合、ポリ乳酸又はその誘導体のカルボキシル末端基に対して0.5~5当量、好ましくは1~2当量で加えて、全てのポリ乳酸又はその誘導体のカルボキシル末端基が二価又は三価金属イオンで置換されるようにすることが好ましい。前記多価金属カチオン水溶液には、微小粒子の形成収率を増加させ、均一な粒子を形成するために、任意に界面活性剤が含まれていてもよい。前記界面活性剤には、当分野から通常的に用いられるのが使用可能であり、特に限定されない。具体的には高分子界面活性剤であるポロキサーマ、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、天然高分子リンゼラチン、高級脂肪酸アルカリ塩などが使用可能である。このような界面活性剤は、例えば、水溶液中の水1重量部に対して0.001~0.1重量部で使用してもよい。本発明の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法は、更に、iii前記工程iiで形成された微小粒子を取得し、水で洗浄する工程を含んでいてもよい。さらに、本発明の水難溶性薬物含有徐放性微小粒子の製造方法は、iv前記工程iiiで洗浄された微小粒子を凍結乾燥する工程を、更に含んでいてもよい。凍結乾燥時、凍結乾燥補助剤を添加してもよく、凍結乾燥補助剤としては、糖、糖アルコール又はこれらの混合物が含まれる。前記糖は、ラクトース、マルトース、スクロース及びトレハロースよりなる群から選択される一つ以上であり、前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール及びラックティートールよりなる群から選択される一つ以上であってもよい。本発明の一具体例で、凍結乾燥補助剤の含量は、凍結乾燥組成物全体乾燥重量に基づいて、1~50重量、より好ましくは1~30重量である。以下では、本発明の内容を、実施例を参照しながら、より具体的に説明する。但し、下記実施例は本発明の理解のために提示されるだけであり、これにより本発明の権利範囲が限定されるものと解釈すべきではない。実施例1~6薬物含有微小粒子の製造下記表1に示された組成により、重量平均分子量1,860、3,400、及び4,220ダルトンのポリ乳酸を用いて、実施例1~6の高分子微小粒子を製造した。高さ150mm、直径80mmの円筒状反応器に、底から高さの1/3になる位置にホモジナイザーhomogenizerの刃を配置した。有機相製造容器で、ポリ乳酸とリスペリドンに2mLのジクロロメタンを加え、密封後、完全溶解した。塩化カルシウムを含有する1w/vポロキサーマ188水溶液500mLを微小粒子製造反応器に加えた後、300rpmの速度で撹拌しながらガラス注射器を介してリスペリドンと高分子をジクロロメタン2mLに溶かした溶液をゆっくり加え、微小粒子を固化した。固化された微小粒子は38~200μmのふるいカラムを利用して、その間の粒度分布を有する粒子のみを採取した。この粒子を蒸留水で3回洗浄し、24時間凍結乾燥して、製造を完了した。以降の使用時まで冷蔵保管した。上記全ての過程は無菌作業台で最大限無菌条件を維持して、進められた。01wv比較例1~3薬物含有PLGAミクロスフェアリスペリドンを下記表2の高分子と共に、ジクロロメタン3mLに溶かして薬物溶液を製造した。別途に0.02M-炭酸緩衝液0.02MNa2CO30.02MNaHCO3で5ポリビニルアルコールPVA溶液を製造した。この5PVA溶液を約300rpmで撹拌しながら、前記薬物溶液を、ガラス注射器を利用してPVA溶液内部にゆっくり注入した。薬物溶液注入を完了した後、撹拌機に利用して室温で、300rpmで1時間継続撹拌して、ミクロスフェアを完全に固化した。固化されたミクロスフェアは38~200μmのふるいカラムを利用して、その間の粒度分布を有する粒子のみを採取した。このミクロスフェアを蒸留水で3回洗浄し、24時間凍結乾燥して、製造を完了した。以降の使用時まで冷蔵保管した。上記の全ての過程は無菌作業台で最大限無菌条件を維持して、進められた。LA:乳酸由来単位GA:グリコール酸由来単位試験例1:微小粒子の形状及び表面状態評価本発明の実施例2、5及び6で製造された微小粒子を走査電子顕微鏡で撮影し、図1~3にそれぞれ示した。これらの実施例で製造された微小粒子はいずれも丸い形態を有し、表面にマイクロ孔隙を有していることが分かり、分子量が大きくなるほどマイクロ孔隙が小さくなりながら表面が滑らかになる傾向を示した。試験例2:薬物含量及び封入率微小粒子内に封入されたリスペリドンの量を測定するために、下記のHPLC法に従って定量した。実施例1~6及び比較例1~3から製造された微小粒子約20mgを取り、20mL容量のフラスコに入れ、アセトニトリルを加え、完全に溶かした後、20mLになるようにした。また、移動相溶液で10倍希釈した後、0.45μm膜ろ過紙でろ過した後、HPLCに50μLを注入した。HPLC条件カラム:PhenomenexGeminiNX5uC18110Å150x46mm移動相:酢酸緩衝液/メタノール=600/400v/v流速:1mL/min検出器:UV280nm酢酸緩衝液:酢酸アンモニウム6gと酢酸60mLを注射用蒸留水1.2Lに溶解させたもの微小粒子内薬物の量を求めるために、下記の数式1及び2によって微小粒子内の薬物含量及び封入率を求めた後、その結果を下記表3に示した。試験例3:放出試験実施例1~6、比較例1乃至3から製造された微小粒子及び市販製品のリスパダールコンスタに対してinvitro条件で薬物放出実験を行った。具体的に、薬物として25mg該当量の微小粒子をとり、pH7.4のリン酸塩緩衝溶液500mLが充電されている試験管に入れ、ふたをし、37°Cで、分当り60回速度の恒温水槽に置いて、30日以上薬物が持続的に放出されるようにした。放出液を1mLずつとり、前記試験例2のようにHPLC定量法で分析し、試験管内には新しいリン酸塩緩衝溶液を1mLずつ補充した。その結果、図4に示されたように、高分子対比薬物割合を変化させることによって、初期放出量を調節することができ、放出速度は一定に維持されていることが分かる。しかし、市販製品のリスパダールコンスタの場合、14日間ほとんど放出されていなく、その以後に放出されることが分かった。また、図5に示されるように、高分子対比薬物割合を固定し、高分子の分子量を増加させた時、薬物の放出速度が低減されていることが分かる。これは、高分子の分子量を調節を通して、薬物の放出速度を変化させることができることを意味する。一方、比較例の場合、分子量によって差はあるが、数日~数十日ずつ遅延放出されていることを確認することができた。"