"強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法において、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステップと、前記信号に対する組織-プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択するステップと、様々な光源-検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定するステップと、グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用するステップを含む方法。前記計算ステップは、複数の波長及び光源-検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも1つの関数の変化率を計算するステップを含む請求項1に記載の方法。前記計算ステップは、複数の波長及び光源-検出器間距離での局在反射率値に対する温度の時間依存効果に関連する少なくとも1つの関数の変化程度を計算するステップを含み、前記変化程度は、少なくとも1つの時間ウインドウで計算され、かつ少なくとも2つの隣接時間ウインドウにわたって平均される請求項1に記載の方法。前記局在反射率プローブ内の最大光源-検出器間距離が2mm以下である請求項1に記載の方法。前記計算に使用される前記データ点は、皮膚-プローブ接触から少なくとも5秒後に開始する時間ウインドウ内にある請求項1に記載の方法。強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定装置において、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚に接触された局在反射率光学プローブの温度を皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節する手段と、前記信号に対する組織-プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択する手段と、様々な光源-検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定する手段と、グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算する手段と、光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算する手段と、前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出す手段と、後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用する手段とを具備するグルコースの非侵襲性測定装置。本発明の目的は、グルコースの非侵襲性測定法及びグルコースの非侵襲性測定装置において、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源-検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源-検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡することにある。本発明のある局面は、強い色の生物学的指標としてヘモグロビン変異体による光散乱及び光吸収に応じて変化する反射光強度を用いたグルコースの非侵襲性測定法において、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発させ、そして前記グルコース代謝の変化とともにヘモグロビン変異体濃度を変化させるために、皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に調節された局在反射率光学プローブを皮膚に接触させるステップと、前記信号に対する組織-プローブ適応性の影響が最小限に抑えられるデータ収集用の時間ウインドウを選択するステップと、様々な光源-検出器間距離、様々な波長、様々な接触時間に対する局在反射光信号の変化を、プローブを皮膚に接触させてから一定時間の間測定するステップと、グルコース代謝に対する温度の影響の結果として、ヘモグロビンによる光吸収の変化に対する熱刺激の影響に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、光散乱及び血流の変化の結果として、光減衰の変化に対する熱刺激の効果に関連する少なくとも1つの関数の変化を計算するステップと、前記局在反射率の信号から導き出された前記関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出すステップと、後続の時間での被検体中のグルコース濃度を予測するために前記測定及び前記確立した較正関係を使用するステップを含む。本発明によれば、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源-検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源-検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡することができる。本発明の一実施形態は、被検体中のグルコース濃度の非侵襲性測定法に関する。該方法は、一過性グルコース代謝が温度の影響を受け、代謝変化に応じて光信号が変化する性質を利用する。本発明の一実施形態は、Khaliletalの米国特許第6662030号明細書、並びにKhaliletal、JBiomedOpt.2003;8:191-205、Yehetal、JBiomedOpt.2003;8:534-44、及びYehetalClinChem.2003;49:924-34によって記載されたものと類似する温度調節した局在反射率光学プローブを用いる。米国特許第6662030号明細書Khaliletalに記載された、温度調節したプローブを使用する局在反射率信号の測定は、温度、又は所与の温度でのプローブ及び体の部分の間の接触時間に応じて光信号を生じさせる。検出した信号は、組織発色団及び赤血球による光吸収に、かつ組織散乱の中心及び赤血球からの光の散乱に対応する。血液による可視及びNIR光吸収は、主に赤血球RBC中のヘモグロビン変異体による光吸収による。それらは、オキシヘモグロビン約95及びデオキシヘモグロビン約5を含む。光学プローブのような固体物体が、皮膚と接触すると、幾つかの機械的効果が生じる。プローブは、皮膚を圧迫し、局在閉塞を引き起こし、かつ血流に影響を及ぼす。同様に、熱は、プローブ材料の熱伝導率、及び組織及びプローブの間の温度差次第で、プローブから皮膚に、及びその逆に伝達される。剛性金属プローブへの柔軟な皮膚の適応は、測定光信号の時間依存変化として現れ得る。皮膚への熱伝達は、測定部位での一時的な温度変化を誘発する。皮膚の栄養毛細管内で後続の温度変化が起き、血管拡張及び毛細管シャントの開口がその後に続く。大部分の毛細管シャントは、42°Cから開きはじめ、46°Cで完全に開口する。グルコースは、ヒト組織内で連続的に代謝する。グルコース代謝の変化は、患者の静脈に放射性グルコースを注射し、かつ陽電子射出断層撮影法PETによって組織内の放射性分布を観察することにより、腫瘍活性を検出するために使用された。脳酸素消費は、認知活性を示すためにNIR光信号から計算された。それは、腫瘍内の血管新生及び代謝過剰を検出するために、腫瘍内でも測定された。酸素消費を測定するもう一つの方法は、オキシ及びデオキシヘモグロビン内の鉄原子の磁気共鳴である。この技術は、機能的磁気共鳴影像法と呼ばれる。被検体中のグルコース代謝には、3つの経路があり、すなわち糖分解、脂質への変換、及びグリコーゲンとしてのグルコース貯蔵である。糖分解は、CO2及び水へのグルコースの酸化であるが、全ての生細胞で起こる。脂質へのグルコース変換は、脂肪組織並びに筋及び肝細胞で起こる。グリコーゲンとしてのグルコース貯蔵は、肝細胞で起こる。本発明の一実施形態は、血液、特に赤血球中のグルコース代謝に対する温度の効果を用いる。赤血球erythrocytesとしても知られる赤血球redbloodcellは、グルコースを貯蔵すること、又は燃料として他の基質を使用することができない。糖分解は、赤血球中のグルコースの主な代謝経路である。赤血球中の酸素源は、酸素運搬蛋白ヘモグロビンである。赤血球へのグルコースG輸送は、瞬間的である。グルコースは、RBC中で二酸化炭素及び水に代謝するか、又は遊離グルコース分子としてとどまる。赤血球中の遊離グルコースは、血糖調節不良のマーカである、糖化ヘモグロビン、HbA1cへのヘモグロビンのグリコシル化を引き起こす。正常非糖尿病範囲を超えるグルコース濃度増加は、HbA1c濃度の増加に至らせる。高いHbA1レベルは、頻繁な高血糖発症の徴候である。本発明の一実施形態は、糖分解過程に対する温度ジャンプ効果を用いる。赤血球中の糖分解は、物理的に溶解した酸素小さい部分であったか、酸素輸送蛋白であるヘモグロビンによって運搬された酸素を消化する。オキシヘモグロビン分子は、デオキシヘモグロビン及び酸素に解離する。グルコース代謝の変化は、HbO2濃度の瞬時変化に至らせる。次に酸化ヘモグロビンは、呼吸及び血流によって測定部位で補充される。本発明の一実施形態は、ヘモグロビン酸化変異体による光吸収に対応する、複数の波長で局所反射率信号に対する温度刺激効果を測定することによってこれらの効果を追跡する。本発明の一実施形態は、血液及び組織成分からの光散乱に対するグルコース代謝に対する温度の効果を使用する。組織の散乱係数は、組織散乱中心及びISF間の屈折率不整合によって決定される。ISFの屈折率、nISFは、グルコースに非特異的であるが、グルコース濃度によって決定される。米国特許第5551422及び5492118号明細書は、グルコースのNI測定のための散乱係数の変化の使用を開示した。被検体実験DiabetesTechnologyandTherapeutics2000;2:211-220は、効果の非特異性及びグルコースとの相関関係の欠如を示した。糖分解の変化は、血液中のグルコース分子が消費されるにつれ、屈折率の変化を誘発する。温度変化の際の散乱及び吸収の変化を組み込むことにより、測定した信号の特異性が与えられる。本発明の一実施形態は、被検体中のグルコースの非侵襲性測定法である。方法は、皮膚組織内で突然の温度変化を引き起こすために、ヒトの皮膚の正常温度と実質的に異なる温度に設定される局在反射率光学プローブと皮膚を接触させることを含む。赤血球におけるグルコース代謝糖分解の温度強化変化が、起こり、かつ酸素を消費する。グルコース及びHbO2濃度の間には、一時的な化学量論的関係がある。この関係は、信号特異性のもととなり得る。RBC中の酸素消費は、様々な波長及び様々な光源-検出器間距離での赤血球による光吸収から計算され得る。本発明の一実施形態によれば、組織の正常温度と実質的に異なる温度にある局在反射率プローブとヒトの皮膚を接触させることは、周囲グルコース濃度に関連するグルコース濃度の変化を誘発する。この摂動の結果として、グルコース濃度は、物理的パラメータ及び生理的パラメータの点で表現され得る。物理的パラメータは、プローブ皮膚接触時間に応じた実効減衰係数の変化率に関連し、かつ血流の変化、血管拡張、並びに組織及び血球による散乱を説明する。生理的パラメータは、プローブ-皮膚接触時間に応じた酸素消費率に関連する。本発明の一実施形態によれば、皮膚の正常温度より高い温度は、毛細管系が、血管拡張により、周囲組織との平衡に達する前に、栄養毛細管内で強化糖分解を引き起こし得る。本発明の一実施形態によれば、RBC中の糖分解は、温度依存性である。その率は、30°Cから42°Cの範囲の温度変化と共に、変化する。それは、体の核心温度37°Cで一定である。皮膚温度は、体の核心温度よりも低い。約60秒の短時間の突然の温度上昇は、酸素が血流及び正常な呼吸によって補充される前に、毛細管内で酸素の使用及び糖分解率の変化を引き起こし得る。本発明の一実施形態によれば、血液グルコース濃度は、栄養毛細管内の糖分解率、及びその熱刺激への応答に影響を及ぼす。糖分解率は、赤血球中の初期グルコース濃度、及びそれ故に血液グルコース濃度によって決定される。温度誘発糖分解の開始からの定義された時間にわたる糖分解程度は、赤血球中の初期グルコース濃度、及びそれ故に血液グルコース濃度によって決定される。擬似一次率を使用すると、糖分解率を、d[G]/dt=-k1[G]RBC1[G]RBC=χ[G]Blood2χは、人の糖尿病状態、インスリン濃度及びインスリン感性によって決定される分数である、分配係数であるのように表現することが可能である。本発明の一実施形態のもう一つの側面は、糖分解変化率が、赤血球中の酸素消費率に関連し、かつ少なくとも2つの波長で測定でき、その少なくとも2つは、デオキシヘモグロビンの消衰係数及びオキシヘモグロビンのそれに関して実質的に異なる値を有するということである。RBC中の酸素消費は、周囲皮膚温度と実質的に異なる温度にある測定プローブと皮膚の接触開始からの時間に応じて計算される。d[G]/dt≒-k2d[HbO2]/dt=k3d[酸素消費]/dt3及びd[G]/dt≒k4dμeff/dt4一次率速度論を前提とすれば、グルコース濃度は、次のように表現できる。[G]≒k4d[酸素消費]/dt5及び[G]≒k5dμeff/dt6本発明の一実施形態によれば、グルコース濃度は、2つの応答の和から次のように計算できる。[G]=Σi[f1i物理的応答]Σj[f2j生理的応答]7本発明の一実施形態のもう一つの側面は、ヘモグロビン変異体による光吸収に対応する、2つの波長での相対反射率の変化が、栄養毛細管の適用した熱刺激の結果生じることである。毛細管床内のこのヘモグロビン吸収の変化は、赤血球内のグルコース代謝程度又は糖分解率の指標として使用される。糖分解は、赤血球中のグルコースの唯一の代謝経路なので、ヘモグロビンの酸素化状態の変化は、糖分解の特異的指標であり、かつ血液グルコース濃度の指標として使用できる。酸素消費率又は酸素消費程度は、生理的パラメータとして使用でき、かつグルコース濃度の変化と相関関係を有し得る。米国特許第6662030号明細書は、本発明の一実施形態の方法に使用できる温度調節した局在反射率プローブを記載している。温度調節プローブは、光導入ファイバ及び幾つかの光収集ファイバを有する。光収集ファイバは、光導入ファイバから短い間隔を置かれる。最大の光源-検出器間距離は、光導入ファイバの中心及び光収集ファイバの間の、2mm未満の中心-中心間距離である。2mm未満の光源-検出器間距離を選択することによって、脂肪組織又は筋組織からの信号を捕捉せずに、上部皮膚層から生じる光信号の測定が確実に行われる。本発明の一実施形態の一側面は、熱光学応答信号を収集するために皮膚正常温度と実質的に異なる温度に設定された局在反射率プローブの使用である。プローブは、皮膚正常温度と実質的に異なる温度に維持される。皮膚とプローブの接触の際の突然の温度変化は、皮膚栄養毛細管内のグルコース代謝の変化を誘発する。本発明の一実施形態のもう一つの側面は、グルコース濃度が、プローブ皮膚接触時間に応じて実効減衰係数の変化率に、かつプローブ-皮膚接触時間に応じて酸素消費率に関連することである。それ故に、我々は方程式7を、[G]=Σi[ai{dμeff/dt}λi]Σj[bjdOC/dtrj]8と表現する。第1項の合計は、使用した複数の波長λiにわたり、かつ第2項の合計は、局在反射率測定で使用した光源-検出器間距離の数rjにわたる。項μeffは、実効減衰係数である。それは、媒体の吸収係数、μa=2303εC、及び媒体の散乱係数、μ’s、に関係式μeff=[3μaμaμ’s]1/2によって関連する。酸素消費の変化率は、デオキシヘモグロビン吸収がオキシヘモグロビン吸収よりも高い波長でのμaの、デオキシヘモグロビン吸収がオキシヘモグロビン吸収よりも低い波長でのそれに対する比として表現できる。表1は、オキシヘモグロビン及びデオキシヘモグロビンのε、及び2つの種及び95の酸素飽和値での全ヘモグロビン、及び15g/dLの全ヘモグロビンの計算されたμaの値を示す。選択された波長は、本発明の一実施形態をテストする装置に使用され、2つのヘモグロビン種のεの大きな差を示す。これら波長の幾つは、表1に示すが、表1でオキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン及び全ヘモグロビンのε及びμaは、15g/dLの全ヘモグロビン濃度及び95の酸素飽和値に関して計算される。表1の波長対を使用すれば、酸素消費の変化率の概算を次のように表現することが可能である。dOC/dt=α{dμa660/μa940/dt}9adOC/dt=β{dμa660/μa880/dt}9b後者の関数形式は、パルスオキシメトリとして知られる心拍動中に動脈酸素飽和の計算に使用されるものと類似する。散乱及び吸収項の近似式Ln1/Rr1対LnRri/Rr1のプロットは、吸収係数及び散乱係数の間の相互作用のモンテカルログリッドでの追跡をもたらす。プローブ/皮膚相互作用中の様々な時点でのLn1/Rr1対LnRri/Rr1のプロットは、モンテカルロ様グリッドをもたらし、その勾配は、実効減衰係数、μeffに関連し得る。定義された光源-検出器間距離及び波長での局在反射光強度比の点で散乱係数及び吸収係数の変化を概算することは、可能である。物理的応答の変化を下記の通り表現することが可能である。Σi[ai{dμeff/dt}λi]=Σi[ai{dIn1/R1/dLnRi/R1}λi]10生理的応答の変化は、次のように表現できる。Σj[bj{dμa660/μa940/dt}]=Σj[bj{dLnR660/R940/dt}rj]11それ故に、血液グルコース濃度は、定義された光源-検出器間距離及び波長での局在反射光強度比の点で、次のように表現できる。[G]=Σi[ai{dIn1/R1/dLnRi/R1}λi]Σj[bj{dLnR660/R940/dt}rj]12ここでλi=592、660又は880nmであり、かつrjは、光源-検出器間距離である。tn秒からt秒の間の同じ時間ウインドウ内の初期時間t0秒へ各局在-反射率信号を正規化することは、次のような結果となる。[G]=Σi[ai{dIn1/R1/dLnRi/R1}λi]Σj[bj{LnR660/R940t/LnR660/R940t0}rj]13方程式13の第1項は、吸収及び散乱係数両方の変化を説明する。散乱は、最短の光源-検出器間距離及び低い吸収値で優位である。吸収は、最長の光源-検出器間距離及び高い吸収値で優位であり、このことは、ヘモグロビン吸収波長での測定に当てはまる。酸素消費の点で温度の代謝効果を表現する。酸素消費方程式の係数を導くための、オキシ及びデオキシヘモグロビンのε値を使用する本発明の一実施形態の方法のためのもう一つの計算。導かれた方程式は、定義された光源-検出器間距離及び波長での局在反射光強度及びヘモグロビンε値のグルコース濃度の変化に対する比の関連を示す。我々は、測定装置で使用した波長での血液のμaの式から始める。開始時のμa592nm≒LnR5920=εC[HbO20]εC[Hb0]、592nmで14時間t秒のμa592nm≒LnR592t=εC[HbO2t]εC[Hbt]、592nmで15開始時のμa592nm≒LnR5920=10,468C[HbO20]25,470[Hb0]16時間t秒のμa592nm≒LnR592t=10,468C[HbO2t]25,470[Hbt]17同様の方程式が、他の波長660、880及び940nmで書ける。方程式16を方程式17から減じることにより、592nmでの吸収係数の変化が、温度ジャンプの結果として次のように示される。Δμa592nm≒Ln[R592t/R5920]=10,468ΔC[HbO2]25,470ΔC[Hb]18ΔC[HbO2]は、温度誘発糖分解に必要な酸素を発生させる、HbO2濃度の温度誘発変化である。同様の方程式が、他の波長で適用され、方程式19から21をもたらす。Δμa660nm≒Ln[R660t/R6600]=320C[HbO2]3,227C[Hb]19Δμa880nm≒Ln[R880t/R8800]=1,214C[HbO2]673C[Hb]20Δμa940nm≒Ln[R940t/R9400]=1,214C[HbO2]6,934C[Hb]21方程式21を36.75で乗じることにより、C[HbO2]に関して方程式18及び21を解き、方程式22を与える。36.75Ln[R940t/R9400]=36.75×1,214C[HbO2]25,470C[Hb]22方程式22を方程式18から減じる。{36.75Ln[R940t/R9400]-Ln[R592t/R5920]}=34,150ΔC[HbO2]23ΔC[HbO2]に関して解く。ΔC[HbO2]=2.928×10-5{36.75Ln[R940t/R9400]-Ln[R592t/R5920]}24880nm及び592nmに関して解くことにより、次の式が与えられる。ΔC[HbO2]=2.928×10-5{36.75Ln[R880t/R8800]-Ln[R592t/R5920]}25本発明の一実施形態の実施態様は、糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化、Δ[G]が、ΔC[HbO2]に関連することである。Δ[G]α2.928×10-5{36.75Ln[R940t/R9400]-Ln[R592t/R5920]}26Δ[G]をモル単位からmg/dlに変換するために、1.8×104で乗じる。Δ[G]αΔC[HbO2]αFOC1=0.527{36.75Ln[R940t/R9400]-Ln[R592t/R5920]}27FOC1は、592nm及び940nmでの局在-反射率光学測定からの酸素消費を表現する関数である。次の同じステップにより、660nm及び940nmで測定される反射率から、酸素消費関数FOC2を計算することは、可能である。方程式21を4.6566で乗じることにより、ΔC[HbO2]に関して方程式19及び21を解き、方程式28を与える。4.6566Ln[R940t/R9400]=5,653ΔC[HbO2]3,227C[Hb]28方程式19を方程式28から減じる。{4.969Ln[R940t/R9400]-Ln[R660t/R6600]}=5,621ΔC[HbO2]29ΔC[HbO2]=1/5621{4.6566Ln[R940t/R9400]-Ln[R660t/R6600]}30ΔC[HbO2]=1.779×10-4{4.6566Ln[R940t/R9400]-Ln[R660t/R6600]}31本発明の実施態様は、ΔC[HbO2]が、Δ[グルコース]、Δ[G]と相関関係を有し、熱刺激の結果生じる糖分解過剰によるグルコースのモル濃度の変化が、方程式26の場合と同じように、ΔC[HbO2]に比例することである。Δ[G]α1.779×10-4{4.6566Ln[R940t/R9400]-Ln[R660t/R6600]}32Δ[G]濃度をモル単位からmg/dlに変換するために、1.8×104で乗じる。Δ[G]αΔC[HbO2]αFOC2=3.2022{4.6566Ln[R940t/R9400]-Ln[R660t/R6600]}33FOC2は、660nm及び940nmでの局在-反射率光学測定からの酸素消費を表現する関数である。酸素消費関数FOC1及びFOC2は、概念的に類似するが、皮膚構造効果により、異なる値を有し得る。全減衰係数の変化及び酸素消費関数の点でのグルコース濃度を表現する方程式の一般化した式は次の通りである。[G]=a0Σi[ai{dIn1/R1/dLnRi/R1}λi]Σj[bj{FOC1}rj]Σk[bk{FOC}rk]34この方程式の様々な変形、及び方程式中の変数の範囲に対する様々な判定基準を使用することが、可能である。計算用の時間ウインドウ本実施形態の計算法は、複数の波長及び光源-検出器間距離で、局在反射率値の変化率を計算するステップを含む。本発明の一実施形態の変形例は、計算法が、複数の波長及び光源-検出器間距離での局在反射率値に対する温度刺激の時間依存効果に関連する少なくとも1つのパラメータにおける変化程度を計算するステップを含むことである。変化程度は、少なくとも1つの時間ウインドウで計算され、隣接時間ウインドウにわたって平均される。計算用の時間ウインドウは、皮膚-プローブ適応後に開始する。本実施形態の利点本実施形態は、幾つかの側面で先行技術と異なる。本発明の一実施形態は、ヒトの皮膚で温度変化を誘発し、かつ幾つかの定義された光源-検出器間距離で局在反射率信号を測定し、かつ複数の波長及び光源-検出器間距離で反射率値から導き出された関数をグルコース濃度と相関させることによって、温度誘発糖分解を追跡する。米国特許第5795305及び5924996号明細書、並びに米国特許出願公開第2005/0124868号明細書、及び欧州特許出願公開第1537822号明細書は、光又は熱信号に対する皮膚-プローブ適応効果を考慮に入れず、かつグルコース代謝に影響を及ぼす温度変化を誘発しなかった。米国特許第5978691号明細書は、グルコース代謝の生理的効果の結果としての酸素消費の測定を開示せず、温度強化グルコース代謝の使用を開示せず、かつ測定に対する組織-プローブ適応効果を最小限に抑えるための時間ウインドウを考慮に入れていない。米国特許第5978691号明細書は、ヘモグロビン平衡の温度誘発変化を測定する。方法は、拡散反射率又は透過を測定することを含む。それは、定義された光源-検出器間距離を特定しておらず、かつそれ故に組織内の深さを特定していない。本実施形態の方法及び装置では、測定プローブへの皮膚の適応時間を設け、かつ信号に対する皮膚-プローブ相互作用効果が最小限に抑えられる、特定の時間ウインドウにわたって測定される信号を使用する。米国特許第5785305号明細書、米国特許第5924996号明細書、米国特許第5978691号明細書は、測定プローブへの皮膚の適応時間を設けておらず、かつ信号に対する皮膚-プローブ適応効果が最小限に抑えられる、特定の時間ウインドウにわたって測定される信号を使用しない。本実施形態の主な特徴としては、次の通りである。a.オキシ及びデオキシヘモグロビンによる光吸収に対応する波長で、時間に応じた局在反射率の変化を測定し、かつ酸素消費の変化に関連する関数を計算するステップと、b.信号に対する組織-プローブ適応効果が最小限に抑えられる時間ウインドウを選択するステップと、c.これらの酸素消費関数の組み合わせと、グルコース濃度との間の較正関係を導き出し、かつ体のグルコース濃度を予測するために較正関係を使用するステップとが含まれる。図1に本実施形態に係るグルコースの非侵襲性測定装置を示している。図2には図1のグルコースの非侵襲性測定装置の測定ヘッドプローブとも言うの具体的な構造を示している。温度制御パック1は、発熱体としての熱電気モジュール2と、被検体の皮膚に接触するパッド3とからなる。熱電気モジュール2による発熱量は、温度コントローラ4により調節される。さらに温度コントローラ4の温度調節動作はコンピュータ5の制御下にある。コンピュータ5は温度調節制御とともに、本実施形態によるグルコース非侵襲性測定方法の処理手順の制御及び各ステップの処理を担っている。制御パック1の中央部には筒状に開口が形成され、そこに光ファイバ8、9が挿入される。光ファイバ8には光源6が光学的に結合され、光ファイバ9には光検出器信号検出器7が光学的に結合される。光源6と光ファイバ8との間にはビームスプリッタ11が配置され、光源6からの光の一部が基準検出器12に導入されるようになっている。光ファイバ8は中央に置かれ、その周囲に光ファイバ9が短い間隔で配置される。光ファイバ8から光ファイバ9までの最大距離は、2mm未満である。つまり直径4mmの略円形範囲に光ファイバ8、9が束ねられる。局在反射率プローブの波長と、光源6と検出器7までの距離との関係を表2に例示する。米国特許第6654620号明細書に記載されたように、一滴のシリコン油を、被検体の皮膚に適用し、かつ拭き取り、皮膚上に非常に薄い油の層を残して、熱伝導率を強化する。酸素消費及び減衰係数変化の計算図3は、被検体の前腕の皮膚に押し付けた、40°Cの光学プローブへの糖尿病患者の皮膚の応答を示す。酸素消費関数は、方程式9の変形を使用して次のように計算した。dOC/dt=γFOC=1000LnR660/R940t/LnR660/R9405sec9c式中、Rは、各光源-検出器間距離での局在反射率を示す。信号は、5秒幅の信号に正規化した。計算したFOCは、40°Cのプローブを皮膚と接触させると増加し、次に約120秒後、漸近値に達する。熱モデリングJBiomedicalOptics、2003;8。191-205は、プローブが皮膚に接触する時、深さ2mm以内の温度は、120秒後に平衡に達したことを示している。FOCは、全ての光源-検出器間距離で増加する。FOCの増加順は、FOCr4>FOCr3>FOCr2>FOCr1である。FOCの最大の変化は、最初の90秒で起きる。図4に示すように、FOC値は、皮膚/プローブ接触時間と直線関係にある。表3は、図4のデータからの様々な光源-検出器間距離での酸素消費関数の計算結果を示す。表3に示すように、計算酸素消費関数は、測定の時間ウインドウにわたる4つの光源-検出器間距離で、プローブ-皮膚相互作用時により線形に変化する。プローブ皮膚接触に応じた各波長での実効減衰係数の変化率の概算は、時間に対して各波長でLnR4/R1の値をプロットすること、及び勾配を計算することによって達成できる。図5は、40°Cに加熱したプローブに関する、時間に対するLnR4/R1のプロットを示し、菱形は592nm、丸は660nm、Xは880nm、かつ三角は940nmである。表4は、図5のデータから様々な波長で計算した、かつLnR4/R1と表現するおおよそのμeffの計算結果を示す。LnR4/R1と表現し、かつ様々な波長で計算したおおよそのμeffは、最小勾配及び低いr2を示す600nmの波長を除き、5-90秒ウインドウにわたる接触時間により線形に変化する。勾配は、μeffに近似し、かつ次の順序で変化する。LnR4/R1592nm>LnR4/R1880nm=LnR4/R1940nm>>LnR4/R1660nm勾配の変化は、種々の波長で発表された消衰係数、εHbO2又はμaHbO2の変化に似ているが、εHbO2が最小である660nmを除く。このことは、光吸収の変化が反射光強度の有力な誘因であることを示す。信号変化の程度及び信号変化の移動平均の使用変化程度FOCは、移動平均計算を使用して、幾つかの隣接時間領域にわたって平均される。図6は、皮膚が、温度を約10°C高めた、加熱したプローブに接触する時の酸素消費率変化のプロフィールのシミュレーションを示す。四点移動平均領域は、15から30秒のデータ、20から35秒、25から40秒、及び30から45秒時間領域を含む。これらの時間領域は、実施形態8のデータを分析する際に使用される。血液グルコース濃度との臨床的相関治療を承認し、かつインフォームドコンセントに署名した糖尿病患者に対して、病院にで臨床研究が行われた。倫理委員会は、研究手順を承認した。テスト時間は、3-5日に及んだ。各患者は、NI装置及び家庭グルコース計を使用して、1日数回テストされた。患者は、日常の活動及び治療養生法を維持した。方程式34の変形を使用して分析された6人の患者のデータを表5に示すが、表5には、後続の計算におけるデータ点の算入基準を含める。算入基準は、adOC/dt<0、bdLnR592/dt<0、cdLnR880/dt<0であった。線形最小二乗回帰分析が、計算酸素消費、計算減衰関数、及び侵襲的に測定されたグルコース濃度の組み合わせの間で、5項、4項、3項及び2項回帰モデルを発生させるために使用された。較正の標準誤差及び較正相関係数が、研究の最初の日々に関して決定された。発生したモデルは、後日のデータ点からグルコース濃度を予測するために使用された。各患者のデータは、別個に処理された。計算較正点及び予測点は、方程式34の変形を使用して、クラークエラーグリッドClarkeErrorGrid散布図にプロットされた。クラークエラーグリッドは、プロットの様々な領域内の予測グルコース値分布を提示するために通常使用され、プロットの各領域は、予想される介入における特殊な臨床的有意性を有する。5項方程式34a、34b、34c定数2減衰係数項2OC項は、近似直線過剰の証拠を示す。方程式34d、34e、34fは、種々の波長及び算入基準で2項方程式定数減衰係数項である。全てが、良好な較正及び予測パラメータ、及びクラークエラーグリッドのA及びBゾーン内で分布を有する。592nmでの減衰係数項ヘモグロビンに関して最高の吸収度が、最良の相関パラメータを有する。592及び880nmでの2つの全減衰項を組み合わせ、3項方程式34g及び34hを与え、それが、2項方程式34d、34e、及び15fを改良する結果になる。OC項の使用を、方程式34iから34kに示す。方程式34i及び34jは、2項方程式であり、かつ34kは、2OC項を有する3項方程式である。表6のデータは、3つのOCモデルの較正及び予測能力を示す。μeff項を方程式34kに加えることにより、方程式34l、34m及び34nが生じる。3つのモデル全体は、34kに対して較正を僅かに改良する結果になる。この計算が行われる時間ウインドウは、プローブ-皮膚相互作用から5秒から60秒に及んだ。最適時間間隔の選択本実施形態において、方程式34kが、6人の患者の分析に適用された。方程式34kは、定数及び2OC項からなる3項モデルである。1及び2日目のデータが、較正セットに使用された。3日目のデータ点は、各患者の予測セットとして使用した。累積クラークエラーグリッドが、全患者データ点に関して確立され、かつ全体的較正及び予測パラメータが計算された。5秒から60秒のプローブ-皮膚相互作用ウインドウ内の10の時間間隔が選択され、結果として55秒及び30秒の間の時間間隔をもたらした。選択された間隔内の時点数は、12から7の間である。計算結果は、表7に示す。表7の結果は、30秒から60秒の間の時間間隔を使用することが、結果としてより良い較正及び予測結果をもたらすことを示す。データを計算に使用するために、プローブ-皮膚接触開始から30秒の遅延時間を使用することは、相関への皮膚-プローブ適応の寄与を最小限に抑えたので、グルコースとの最良の相関を有した。同様の結果が、592nmでのμeff項及び2OC項を含む4項モデルである方程式34lの時に得られた。方程式34mも、880nmでのμeff項及び2OC項を含む4項モデルである。30秒から60秒の間の時間間隔を使用することは、3項モデルが使用されるにせよ、4項モデルが使用されるにせよ、結果としてより良い較正及び予測モデルをもたらすことが、計算により示された。30秒の時間間隔の使用は、相関への皮膚-プローブ適応の寄与を最小限に抑える。時間間隔は、30から60秒であったが、7つのデータ点が、率の計算に使用される。全体的予測相関係数値は、完全な5から60秒の時間ウインドウが計算に使用された、表6に示すものよりも高い。この実施形態において、様々な3項の酸素消費のみのモデルが試みられた。一般化方程式は、次の通りである。[G]=a0a1[FOCnri-FOCnrj]±a2[FOCmri-FOCmrj]35FOC1及びFOC2の関数は、以前次のように定義された。FOC1=0.527{36.75Ln[R940t/R9400]-Ln[R592t/R5920]}27FOC2=3.2022{4.6566Ln[R940t/R9400]-Ln[R660t/R6600]}33異なる光源-検出器間距離でFOC1及びFOC2の組み合わせを使用する3項モデルは次の方程式を与える。[G]=a0a1[FOC1r2-FOC1r1]±a2[FOC2r2-FOC2r1]364つの酸素消費関数が計算されたが、近似直線方程式は、3項のみを有する。様々な光源-検出器間距離で各2つのOC関数の組み合わせを使用すると、近似直線方程式中の項数が5から3に減少し、このことは、データを過剰近似直線させる可能性を最小限に抑える。方程式36の様々な変形は、以下の通りである。[G]=a0a1FOC1r1-a2FOC1r2、37[G]=a0a1FOC2r1-a2FOC2r2、38[G]=a0a1[FOC1r2-FOC1r1]a2[FOC2r2-FOC2r1]39[G]=a0a1[FOC1r2-FOC1r1]a2[FOC2r2-FOC2r1]40これらの方程式は、患者1001に関してデータを分析するために使用された。OC関数は、対数関数なので、37及び38の2OC項、及び方程式40のFOC1及びFOC2の差の項の場合のような2つの減算は、2つの光源-検出器間距離での局在反射率比の比率項を表す。患者のデータ点は、7日に及ぶ期間で収集された。30のデータ点の16が、算入基準に合格した。上述したような時間応答の4×15秒領域平均が、使用された。較正は、臨床研究の1日目から3日目の12のデータ点を使用し、他方で予測は、臨床研究の5日目から7日目の4つのデータ点を使用した。結果は、図を用いて図7Aから図7Dに示す。方程式37は、定数及び2つのFOC1項の間の差を含む3項方程式である。方程式37の回帰係数は以下の通りである。[G]=195.2432.3FOC1r1-391.6FOC1r237aデータは、図7Aにプロットする。較正及び予測パラメータは、表9に示すように良好である。4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのAゾーンに位置する。表10に示すように、4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、r2=0.19が生じる。もう一つの実施形態において、方程式38が、被検体番号1001のデータを分析するために使用された。3項近似直線方程式38、2つの変数の較正で得られた係数a0、a1及びa2は、方程式38aにおいて与えられる。グルコース=167.97351.3FOC2r1-7985.2FOC2r238aデータは、図7Bにプロットする。較正及び予測パラメータは、表9に示すように良好である。4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのAゾーンに位置する。表10に示すように、4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、高い相関関数、r2=0.75が生じる。FOC2の使用は、この患者に関して、結果としてより良い相関をもたらす。もう一つの実施形態において、方程式39が、被検体番号1001のデータを分析するために使用された。3項近似直線方程式39、2つの変数の較正で得られた係数a0、a1及びa2は、方程式39aにおいて与えられる。[G]=178.7115.2FOC1r2-FOC1r1-8303.9FOC2r2-FOC2r139aデータは、図7Cにプロットする。較正及び予測パラメータは、表9に示すように良好である。4つの予測グルコース値は、クラークエラーグリッドのAゾーンに位置する。表10に示すように、4つの予測グルコース値を測定グルコース値に近似直線させることにより、高い相関関数、r2=0.75が生じる。図7Dは、被検体番号1001のデータを分析するための、方程式40の使用を示す。方程式40は、定数、2つのFOC1項の間の差、及び2つのFOC1項の和を含む3項近似直線方程式である。第1の括弧は、2つの光源-検出器間距離r1及びr2での局在反射率比を結果としてもたらす2つのFOC1の間の差である。括弧内の第2項は、乗算を結果としてもたらす2つのFOC2項の和である。3つのパラメータ近似直線方程式、2つの変数の較正で得られた係数a0、a1及びa2は、方程式40aにおいて与えられる。[G]=154-529.8FOC1r2-FOC1r1-1351FOC2r2-FOC2r140a表9に示すように、方程式38及び39は、最良の較正パラメータ及び良好な予測パラメータを生じさせた。3項定数2酸素消費項の使用は、7日の期間にわたる糖尿病患者のグルコース濃度変化の較正及び予測モデルを導いた。酸素消費は、局在反射率測定において2つの光源-検出器間距離で計算される。この実施形態は、一人の患者の較正である。モデル中の係数、又はOC関数のタイプは、病状、患者が使用する薬物のタイプ、及び糖尿病の期間次第で、患者によって異なる。本発明の一実施形態は上記実施形態そのままに限定されるものではなく、実施段階ではその要旨を逸脱しない範囲で構成要素を変形して具体化できる。また、上記実施形態に開示されている複数の構成要素の適宜な組み合わせにより、種々の発明を形成できる。例えば、実施形態に示される全構成要素から幾つかの構成要素を削除してもよい。さらに、異なる実施形態にわたる構成要素を適宜組み合わせてもよい。"