"以下の一般式1の置換されたメチル-アミンであって、恐らくは結晶の形態又は医薬的に受容可能なその塩の形態であり、式中:Wは、ナフタレン、インドリジン又はキノリンであり;R1が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり;R2は、水素、フルオロ、メチル、フェニル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジル、ピペラジン-1-イル又は4-メチルピペラジン-1-イルであり;R3は、メチルであるか;或いはWが、ベンゼンであり、R3は、上記の意味を有し;R1は、3-Clであり、R2は、3-ピペラジン-1-イル又は3-4-メチルピペラジン-1-イルであるか;又はR1が、水素であり;R2は、フェニル又はピリジルであるか;又はR1が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり;R2は、4-ピペラジン-1-イル又は4-4-メチルピペラジン-1-イルであるか;或いはWが、オキサゾールであり、R3は、所望により置換されていてもよいメチルであり;R1は、フルオロ又はクロロであり;R2は、メチルであるか;又はR1が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり;R2は、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イルであるか;又はR1が、フルオロ、クロロ又はメチルであり;R2は、フラン-2-イルであるか;又はR1が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり;R2は、フラン-2-イルであり、R3は、テトラヒドロフラン-2-イルメチルであるか;又はR1が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり;R2は、チオフェン-2-イルであり、R3は、2-メトキシエチルであるか、又はR1は、フルオロ又はクロロであり;R2は、チオフェン-2-イルであり、R3は、メチルである。Wが、以下の式:の所望により置換された1,2-フェニレン1.1;1,2-ナフタリンnaphthalinene1.2.1、1.2.2、1.3;1,2-インドリジンindolizinene1.4.1、1.4.2;3,4-キノリンquinolinene1.5及び1.7、5,6-キノリンquinolinene1.6又は4,5-オキサゾールoxazolene1.8であり、式中、R1及びR2が、Wの適当な意味に対する上記の意味を有する、請求項1に記載の化合物。R1=H、3-F又は3-Clである、請求項2に記載の化合物。R2が、水素、メチル、ピペラジン-1-イル又は4-メチルピペラジン-1-イルである、請求項3に記載の化合物。以下の式:のメチル-[3-ピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.12、メチル-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.15、以下の式:のメチル-4-ピペラジン-1-イル-6-フェニルスルホニルフェニル-アミン1.17、メチル-[4-ピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.18、メチル-[4-ピペラジン-1-イル-6-3-フルオロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.19、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-フェニルスルホニルフェニル-アミン1.110、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.111、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-3-フルオロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.112、以下の式:のN-メチル-N-[4-フェニルスルホニル-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミン1.113、メチル-5-ピリジン-3-イル-2-フェニルスルホニルフェニル-アミン1.114、以下の式:のメチル-4-ピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-アミン1.2.11、メチル-[4-ピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.12、メチル-[4-ピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.13、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-アミン1.2.14、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.15、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.16、以下の式:のメチル-5-ピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-アミン1.2.21、メチル-[5-ピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.22、メチル-[5-ピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.23、メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.24、メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.25、メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.26、以下の式:のメチル-4-ピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルナフタレン-2-イル-アミン1.31、メチル-[4-ピペラジン-1-イル-1-1-クロロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.32、メチル-[4-ピペラジン-1-イル-1-1-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.33メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.34、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.35、メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.36、以下の式のメチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.11、メチル-[1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.12、メチル-[1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.13、メチル-3-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.14、メチル-[3-メチル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.15、メチル-[3-メチル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.16、メチル-3-ピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.17、メチル-[3-ピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.18、メチル-[3-ピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.19、メチル-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.110、メチル-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.111、メチル-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.112、以下の式:のメチル-5-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.21、メチル-[5-メチル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.22、メチル-[5-メチル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.23、メチル-5-ピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.24、メチル-[5-ピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.25、メチル-[5-ピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.26、メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.27、メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.28、メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.29、以下の式:のメチル-8-ピペラジン-1-イル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル-アミン1.51、メチル-[8-ピペラジン-1-イル-3-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.52、メチル-[8-ピペラジン-1-イル-3-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.53、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.54、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-3-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.55、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-3-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.56、以下の式:のメチル-8-ピペラジン-1-イル-5-フェニルスルホニルキノリン-6-イル-アミン1.61、メチル-[8-ピペラジン-1-イル-5-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.62、メチル-[8-ピペラジン-1-イル-5-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.63、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-フェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.64、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.65、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.66、以下の式:のメチル-8-ピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルキノリン-3-イル-アミン1.71、メチル-[8-ピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.72、メチル-[8-ピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.73、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.74、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.75、メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.76、以下の式:のメチル-[2-メチル-4-3-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.82、メチル-[2-メチル-4-3-フルオロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.83、メチル-2-ピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルオキサゾール-5-イル-アミン1.84、メチル-[2-ピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.85、メチル-[2-ピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.86、メチル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.87、メチル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.88、メチル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.89である、請求項1に記載の化合物。請求項1-5のいずれか1項に記載の、一般式1の置換されたメチル-アミン、更に恐らくは結晶の形態又は医薬的に受容可能な塩の形態である、セロトニン5-HT6受容体アンタゴニスト。少なくとも一つの請求項6に記載のセロトニン5-HT6受容体アンタゴニストである、医薬組成物及び医薬のための活性成分、。医薬的に有効な量の請求項7に記載の活性成分を含有する、CNS疾病の予防及び治療のための医薬組成物であって、その病的発生過程が5-HT6受容体に関係するCNS疾病、特に認知障害及び神経変性疾患の予防及び治療のための医薬組成物。医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の、請求項8に記載の医薬組成物。精神障害及び統合失調症の予防及び治療のための、請求項8又は9のいずれか1項に記載の医薬組成物。不安障害の予防及び治療のための、請求項8又は9のいずれか1項に記載の医薬組成物。精神能力の改善のための、請求項8又は9のいずれか1項に記載の医薬組成物。肥満症の予防及び治療のための、請求項8又は9のいずれか1項に記載の医薬組成物。請求項7に記載の活性成分又は請求項8-13のいずれか1項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、その病的発生過程が5-HT6受容体に関係するCNS疾病の予防及び治療のための方法。セロトニン5-HT6受容体阻害の分子機構の調査のための、請求項1-5のいずれか1項に記載の一般式1の置換されたメチルアミン。本発明は、以下に、例示ではあるが、しかし本発明の範囲を制約するものではない特異的実施例によって説明される。メチル-[3-ピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン塩酸塩1.12HClの合成。化合物23-26を、US2004/0014966A1に与えられた方法によって調製した。スキーム1。tert-ブチル-3-3-メチルアミノ-4-フェニルスルホニルフェニルピペラジン-1-カルボキシレート26218mg、0.5mmol、50NaOH0.13g水溶液、トルエン0.22ml、硫酸ジメチル53μl、0.55mmol及び臭化テトラブチルアンモニウム10mg、0.033mmolの混合物を、12時間撹拌した。次いで反応混合物を5HClの水溶液10ml中に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物27をHPLC法によって単離し、これを少量のメタノール中に溶解し、メタノール中の当量の0.2MのHCl溶液を加え、そして反応生成物1.12HClをエーテルによって沈殿させ、そして濾過して取出した。収率は97である。LCMSM1367;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80s,3H,3.06m,2H,3.14d.,d,J1=3.5Hz,J2=4.5Hz,2H,3.42m,2H,4.52s,2H,5.82t,J1=0.39Hz,J2=0.42Hz,J3=8.8Hz,1H,7.06s,1H,7.17s,1H,7.29d,J1=0.51Hz,J2=8.04Hz,1H,7.53s,1H,7.81s,1H,7.90s,1H。類似の方法で、3-クロロ-チオフェノール22及びN-メチル-ピペラジンから出発して、化合物1.15を調製した;化合物1.17-1.19の合成において、2,4-ジフルオロ-ニトロベンゼンを出発物質として使用した。メチル-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.15、LCMSM1351;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.30m,3H,2.52m,2H,2.59d.d,J1=4.5Hz,J2=3.5Hz,2H,2.8s,3H,3.11m,2H,3.18m,2H,5.82d.d,J1=13.2Hz,J2=0.42Hz,1H,6.39s,1H,7.07t,J=13.3Hz,1H,7.18d.d.,J1=8.8Hz,J2=1.9Hz,1H,7.29br.s.,1H,7.53s,1H,7.81s,1H,7.90d,J1=13.2Hz,J2=2.46Hz,1H,9.0s,1H;メチル-4-ピペラジン-1-イル-6-フェニルスルホニルフェニル-アミン1.17,LCMSM1368;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.8s,1H,3.05m,2H,3.14d.d,J1=4.5Hz,J2=3.5Hz,2H,3.35m,2H,3.42m,2H,4.52d,2H,5.83d,J=0.42Hz,1H,7.10d.d,J1=1.9Hz,J2=0.42Hz,1H,7.17d.d,J1=8.8Hz,J2=1.9Hz,1H,7.37t,J1=7.58Hz,J2=1.47Hz,1H,7.65d,J=7.58Hz,1H,7.79d.d,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,1H;メチル-[4-ピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.18,LCMSM1337;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.8s,3H,3.05m,2H,3.14m,2H,3.34m,2H,3.42m,2H,4.52d,2H,5.83d,J=0.42Hz,1H,7.06d.d,J1=1.9Hz,J2=0.42Hz,1H,7.19d.d,J1=8.8Hz,J2=1.9Hz,1H,7.29t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52t,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.8t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,J3=1.69Hz,1H,7.90d,J=2.46Hz,1H;メチル-[4-ピペラジン-1-イル-6-3-フルオロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.19,LCMSM1321;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.8t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.04d.d,J1=7.5Hz,J2=4.5Hz,2H,3.14d.d,J1=4.5Hz,J2=3.5Hz,2H,3.33m,2H,3.42d,J=13.2Hz,2H,4.52s,2H,5.83d,J=0.42Hz,1H,7.12s,1H,7.18t,J1=8.8Hz,J2=1.9Hz,1H,7.27m,1H,7.33t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.62d,J=1.74Hz,1H,7.70d,J=1.74Hz,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-フェニルスルホニルフェニル-アミン1.110,LCMSM1346;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.29t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,2.8t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.11m,2H,3.18m,2H,5.83d,J=0.42Hz,1H,6.39s,1H,7.11s,1H,7.18t,J1=8.80Hz,J2=1.90Hz,2H,7.38m,2H,7.65d,J=7.58Hz,1H,7.79t,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,2H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-3-クロロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.111,LCMSM1380;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.29t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,2.8t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.11m,2H,3.18m,2H,5.84d,J=0.42Hz,1H,6.39s,1H,7.06s,1H,7.20t,J1=8.80Hz,J2=1.90Hz,1H,7.29t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52t,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.80t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,7.89s,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-6-3-フルオロフェニルスルホニルフェニル]-アミン1.112,LCMSM1364;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.29t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,2.8t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.11m,2H,3.18m,2H,5.84d,J=0.42Hz,1H,6.39s,1H,7.13s,1H,7.19m,2H,7.26m,1H,7.33t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.59d,J=1.74Hz,1H,7.69t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H。N-メチル-N-[4-フェニルスルホニル-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミン1.113の合成。スキーム2。1-クロロ-4-ヨード-2-ニトロベンゼン415.64g、0.02mol及びフェニルスルフィン酸Na423.28g、0.02molのDMF80ml中の溶液を、12時間120°Cで撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離した。これにより、2.4g30.6の4-ヨード-2-ニトロ-1-フェニルスルホニルベンゼン43を得た。フェニルボロン酸186.5mg、1.52mmol及びNa2CO3406.8mg、3.83mmolの水、エタノール水3.8ml、エタノール13.7ml中の混合物を通して、撹拌しながら30分間90°Cでアルゴンを通過させ、次いで80°Cに冷却し、そして化合物43732.2mg、1.89mmolをアルゴン流下で反応混合物に加え、不活性ガスを更に10分間通過させ、次いで二塩化ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム33.9mgを加え、そしてアルゴンを更に5分間通過させた。反応混合物を2時間85°Cのアルゴン雰囲気下で撹拌し、冷却し、徐々に形成した固体を濾過して取出した。これをCH2Cl2中に懸濁し、再び濾過し、母液を乾燥状態まで蒸発した。酢酸エチルを残渣に加え、そして反応生成物を濾過して取出し、これにより、340mg52.7の3-ニトロ-4-フェニルスルホニルビフェニル44を得て、これをFeによってアミン45に還元した。Fe粉末260mg、4.65mmolを、化合物44315mg、0.93mmolのAcOH3ml中の懸濁液に撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水を加え、沈殿した固体を濾過して取出し、乾燥し、7:3の酢酸エチル:ヘキサンの混合物で洗浄し、これにより、185mg64の4-フェニルスルホニルビフェニル-3-アミン45を得た。化合物45175mg、0.57mmol及びギ酸0.5mlの混合物を、1時間還流し、そして乾燥状態まで蒸発した。CHCl3を残渣に加え、有機層を10のNaHCO3水溶液、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。ヘキサンからの再結晶化により、130mg67.7のN-4-フェニルスルホニルビフェニル-3-イルホルムアミド46を得た。ボラン-硫化メチル複合体0.57ml、1.13mmol、2Mを、化合物46127mg、0.377mmolの無水のTHF2.3ml中の混合物に加えた。混合物を12時間20°Cで撹拌した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物-N-メチル-N-[4-フェニルスルホニル-1,1’-ビフェニル-3-イル]アミン1.113を、HPLCによって単離した。LCMSM1324;1HNMRCDCl3,400MHzδ7.94t,J=6.8Hz,3H,7.57t,J=6.8Hz,3H,7.45m,5H,6.96d.d,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,6.83s,1H,6.45q,J=4.8Hz,1H,2.93d,J=4.8Hz,3H。メチル-5-ピリジン-3-イル-2-フェニルスルホニルフェニル-アミン1.114の合成。スキーム3。アルゴンを、3-ピリジンボロン酸187mg、1.53mmol及びNa2CO3408mg、3.84mmolの水、エタノール水3.74ml、エタノール14.96ml中の混合物を通して90°Cで30分間撹拌しながら通過させ、そして80°Cに冷却した。4-ヨード-2-ニトロ-1-フェニルスルホニル-ベンゼン43734mg、1.9mmolを反応混合物にアルゴン流中で加え、不活性ガスを更に10分間通過させ、次いで二塩化ビス-トリフェニルホスフィンパラジウム34mgを加え、そしてアルゴンを更に5分間通過させた。反応混合物を2時間85°Cのアルゴン雰囲気下で撹拌し、次いで、冷却し、水を加え、そして沈殿した固体を濾過して取出した。反応生成物を母液からCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣をCH2Cl2中に懸濁し、濾過して除去し、母液を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、これにより、460mg70.5の3-3-ニトロ-4-フェニルスルホニルフェニルピリジン51を得た。Fe粉末444mg、7.94mmolを、化合物51540mg、1.58mmolのAcOH6ml中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水を加え、そして反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を7:3の酢酸エチル:ヘキサン混合物で洗浄し、これにより、290mg59の2-フェニルスルホニル-5-ピリジン-3-イルフェニル-アミン52を得た。合成は、Heterocycles1996,Vol.43,I.2,p.471-474中に与えられている方法によって行った。化合物52280mg、0.91mmol及びHCOOH0.71mlの混合物を1時間還流し、冷却し、NaHCO3の水溶液をpH=7まで加えた。沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、270mg87のN-2-フェニルスルホニル-5-ピリジン-3-イルフェニルホルムアミド53を得た。水素化ジ-イソ-ブチル-アルミニウム1.1ml、1.7mmol、1.5Mを、化合物53252mg、0.75mmolの乾燥トルエン2ml中の混合物に加えた。混合物を24時間20°Cで撹拌した。これを飽和NaHCO3溶液で洗浄し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物-N-メチル-2-フェニルスルホニル-5-ピリジン-3-イルフェニルアミン1.14-を、HPLC法によって単離した。LCMSM1325;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ8.90s,1H,8.60s,1H,8.01m,4H,7.60m,4H,7.06d,J=6Hz,1H,6.94s,1H,6.50s,1H,2.89s,3H。置換されたメチル-4-ピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-アミン1.2.11-1.2.13の合成のための一般的方法。スキーム4。化合物10123.32g、0.11molの氷状AcOH中の溶液を、過ホウ酸ナトリウム四水和物91.3g、5当量の撹拌された懸濁液に1時間の時間をかけて加え、反応混合物の温度を50-60°Cの範囲に保った。反応混合物をホウ酸ナトリウムの分離が完了するまでこの温度で2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、無機塩を濾過して除去し、そして氷水を加えた。粗製のニトロ化合物を濾過して取出し、そして短いカラムのクロマトグラフィーによって精製し、これにより、化合物102を19.69g74得た。2,4-ジクロロ-1-ニトロナフタレン19.36g、0.08mol及びフェニルスルフィン酸Na4213.12g、0.08molのDMF320ml中の溶液を、12時間50°Cで撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離した。これにより、化合物103を8.4g30.6得た。4-クロロ-1-ニトロ-2-フェニルスルホニルナフタレン6.74g、0.02mol103及びBoc-ピペラジン3.72g、0.02molのDMF80ml中の溶液を、12時間120°Cで撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離し、これにより、化合物104を、4.37g43.5得た。調製した4-4-ニトロ-3-フェニルスルホニルナフタレン-1-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル104を、Feで還元した。Fe粉末2.61g、0.0466molを、化合物1044.62g、0.0093molのAcOH30ml中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水で希釈した;沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、化合物105を、3.35g77得た。4-4-アミノ-3-フェニルスルホニルナフタレン-1-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1052.34g、0.5mmol、50NaOH0.13g水溶液、トルエン0.22ml、硫酸ジメチル53μl、0.55mmol及び臭化テトラブチルアンモニウム10mg、0.033mmolの混合物を、12時間撹拌した。その後、反応混合物を5HCl水溶液10ml中に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物-化合物106をHPLCによって分離し、塩基を少量のメタノール中に溶解し、次いで当量のメタノール中の0.2MのHCl溶液を加えた。反応生成物1.2.11HClを、エーテルで沈殿させ、そして濾過して取出した。収率は97であった。LCMSM1367;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06t,J1=7.5Hz,J2=4.5Hz,2H,3.14t,J1=4.5Hz,J2=3.5Hz,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,3.69s,3H,5.45s,2H,7.21d.d,J1=8.16Hz,J2=7.0Hz,1H,7.30s,1H,7.38s,1H,7.65d,J=7.58Hz,1H,7.80t,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,1H,8.12t,J1=2.18Hz,J2=0.6Hz,1H,8.29d,J=0.16Hz,1H。化合物1.2.12及び1.2.13を、3-クロロ-及び3-フルオロ-置換されたフェニルスルフィン酸NaR1=Cl、Fをそれぞれ使用して類似の方法で調製した;メチル-[4-ピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.12、LCMSM1401;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06m,2H,3.14t,J1=4.5Hz,J2=3.5Hz,2H,3.41m,2H,3.50d,J=4.5Hz,2H,3.69s,3H,5.45s,2H,7.22m,1H,7.30t,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.53m,1H,7.79t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,7.89d,J=2.46Hz,1H,8.12d,J=2.18Hz,1H,8.29m,1H;メチル-[4-ピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.13、LCMSM1385;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06d.d,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,2H,3.15m,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,3.69s,3H,5.45s,2H,7.22d.d,J1=8.16Hz,J2=7.0Hz,1H,7.27m,1H,7.30d.d,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.33d.d,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.60d,J=1.74Hz,1H,7.69t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,8.12m,1H,8.29m,1H。化合物1.2.14-1.2.16を、Boc-ピペラジンの代わりにN-メチルピペラジンを使用して、類似の方法で調製した。メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-アミン1.2.14、LCMSM1396;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,3.19m,2H,3.25m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,7.27m,3H,7.38t,J1=7.53Hz,J2=0.55Hz,1H,7.65d,J=7.58Hz,1H,7.79d,J=7.58Hz,2H,8.12d,J=2.18Hz,1H,8.24s,1H,8.29t,J1=8.16Hz,J2=0.60Hz,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.15、LCMSM1430;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,3.19m,2H,3.25m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,7.19t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H,7.29t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H,7.30t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H,7.51t,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.78d,J=7.53Hz,1H,7.88s,1H,8.12d,J=0.60Hz,1H,8.24s,1H,8.29m,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.16、LCMSM1414;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,3.19m,2H,3.25m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,7.21t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H,7.27t,J1=8.24Hz,J2=1.74Hz,1H,7.30m,2H,7.60s,1H,7.71d.d,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,8.11d,J=0.60Hz,1H,8.24s,1H,8.29m,1H。置換されたメチル-5-ピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-アミン1.2.2-化合物1.2.21-1.2.26の合成のための一般的方法。スキーム5。N-2-ブロモ-5-ニトロナフタレン-1-イルアセトアミド1118.2g、30.7mmolを、60NaH1.6mg、40mmolのDMF30ml中の懸濁液に加え、そして混合物を1時間50°Cで撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでヨウ化メチル5mlを加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そして減圧で蒸発した。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤4:1から3:2までのヘキサン/酢酸エチルで精製し、これにより、化合物112を、9.9g96得た。N-2-ブロモ-5-ニトロナフタレン-1-イル-N-メチルアセトアミド1127.83g、0.024mol、フェニルスルフィン酸Na19.92g、0.12mol、及びCuI22.95g、0.12molのNMP100ml中の混合物を、150°Cのアルゴン流下で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-CH2Cl2/MeOH/NH4OHで精製し、これにより、化合物113を、7.29g78得た。調製したN-メチル-N-5-ニトロ-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イルアセトアミド113を、Feで還元した。Fe粉末5.22g、0.0932molを、化合物1137.15g、0.0186molのAcOH60ml中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水で希釈した;沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、化合物114を、5.07g77得た。N-5-アミノ-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル-N-メチルアセトアミド1143.54g、1mmol、ビス-2-クロロエチル-アミン塩酸塩0.18g、1mmol、K2CO30.14g、1mmol、KI0.08g、0.5mmol及びn-ブタノール5ml中の混合物を、還流で72時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発し、残渣を水20mlで処理し、そしてCH2Cl2で抽出した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤-96:4のCH2Cl2:2Nのメタノール性NH3で行い、これにより、R’2=Hである化合物115を、3.64g86得た。N-メチル-N-2-フェニルスルホニル-5-ピペラジン-1-イルナフタレン-1-イルアセトアミド1151.2g、2.8mmol及び濃HCl16.1mlの水16.1ml及びエタノール16.1mlの混合物中の溶液を、7時間撹拌しながら還流した。反応が完結した後、溶液を冷却し、10KOH溶液100ml中に注ぎ、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を水、NaCl飽和溶液で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧で蒸留し、残渣をHPLC法によって精製し、これにより、R’2=Hである化合物1.2.21を、0.9g82得た。LCMSM1382;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.50s,1H,3.69s,1H,5.45s,2H,6.91d.d,J1=7.89Hz,J2=1.16Hz,1H,7.13d,J=8.27Hz,1H,7.38d.d,J1=7.58Hz,J2=1.47Hz,1H,7.65d,J=7.58Hz,1H,7.78m,1H,7.92d,J=8.7Hz,1H,8.23m,1H,8.29m,1H。化合物1.2.22-1.2.26を、類似の方法で、3-クロロ-及び3-フルオロ-置換されたフェニルスルフィン酸NaR1=Cl、Fを、そして更に2-クロロ-N-2-クロロエチル-N-メチルエチルアミンを使用して調製した;メチル-[5-ピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.22、LCMSM1416;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06m,2H,3.16d.d,J1=4.50Hz,J2=3.50Hz,2H,3.41m,2H,3.50m,2H,3.69s,3H,5.45s,2H,6.91d.d,J1=7.89Hz,J2=1.16Hz,1H,7.15d,J=8.27Hz,1H,7.29d.d,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.53m,1H,7.79d.d,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,7.91m,1H,8.19d,J=8.7Hz,1H,8.29d,J=8.27Hz,1H;メチル-[5-ピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.23、LCMSM1400;1HNMRDMSOD6,400MHzδ3.06m,2H,3.16m,2H,3.43m,2H,3.50m,2H,3.69s,3H,5.45s,2H,6.91d.d,J1=7.89Hz,J2=1.16Hz,1H,7.13d,J=8.27Hz,1H,7.27m,1H,7.60m,1H,7.69d.d,J1=7.53Hz,J2=1.74Hz,1H,7.91m,1H,8.23m,1H,8.28d,J=8.70Hz,1H;メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-2-フェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.24、LCMSM1396;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.34d.d,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51t,J1=7.50Hz,J2=4.50Hz,2H,2.59t,J1=4.50Hz,J2=3.50Hz,2H,3.19m,2H,3.27m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,6.93d,J=7.89Hz,1H,7.15d,J=8.27Hz,1H,7.38d,J=8.27Hz,1H,7.63d,J=7.58Hz,1H,7.78t,J1=7.53Hz,J2=2.15Hz,1H,7.91d.d,J1=8.70Hz,J2=0.60Hz,1H,8.21m,1H,8.24m,1H,8.28m,1H;メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.25、LCMSM1430;1HNMRDMSOD6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51t,J1=7.50Hz,J2=4.50Hz,2H,2.59m,2H,3.19m,2H,3.27m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,6.92m,1H,7.13d,J=13.35Hz,1H,7.29d,J=8.04Hz,1H,7.53m,1H,7.79d.d,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,7.88d,J=2.46Hz,1H,7.91m,1H,8.18m,1H,8.24m,1H,8.29m,1H;メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-2-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-1-イル]-アミン1.2.26、LCMSM1414;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,3.19m,2H,3.27d,J=10.83Hz,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,6.93d,J=7.89Hz,1H,7.13d,J=8.27Hz,1H,7.27m,1H,7.33d.d,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.60d,J=1.74Hz,1H,7.70d.d,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,8.23m,1H,8.28m,1H,8.29t,J1=8.27Hz,J2=1.16Hz,3H。置換されたメチル-4-ピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルナフタレン-2-イル-アミン1.3-1.31-6の調製のための一般的方法。スキーム6。1,4-ジクロロ-2-ニトロナフタレン1214.84g、0.02mol及びフェニルスルフィン酸Na423.28g、0.02molのDMF80ml中の溶液を、12時間50°Cで撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離した。これにより、化合物122を4.8g69得た。4-クロロ-2-ニトロ-1-フェニルスルホニルナフタレン1224.8g、0.014mol及びBoc-ピペラジン2.65g、0.014molのDMF60ml中の溶液を、12時間120°Cで撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離した。これにより、化合物123R’2=Bocを、4.8g52得た。調製した4-3-ニトロ-4-フェニルスルホニルナフタレン-1-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル123を、Feで還元した。Fe粉末2.7g、0.048molを、化合物1234.8g、0.0096molのAcOH30ml中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水で希釈した;沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、化合物124を2.34g63得た。4-3-アミノ-4-フェニルスルホニルナフタレン-1-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1241.5g、3mmol及びギ酸1.5mlの混合物を1時間沸騰し、そして減圧で蒸発した。CHCl3を残渣に加え、溶液を10NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物をヘキサンから再結晶化した;これにより、化合物125を、1.34g90.5得た。4-3-ホルムアミド-4-フェニルスルホニルナフタレン-1-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1251.2g、2.4mmolのジオキサン3ml中の溶液を、5HCl水溶液20ml中に注ぎ、15分間保持し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧で乾燥状態まで蒸発した。生成物をHPLCによって単離し、これにより、化合物126を、0.89g94得た。ボラン-硫化メチル複合体3.3ml、6.6mmol、2Mを、無水のTHF17ml中のN-1-フェニルスルホニル-4-ピペラジン-1-イルナフタレン-2-イルホルムアミド1260.89g、2.2mmolに加え、そして得られた混合物を12時間室温で撹拌した。飽和のNaHCO3溶液を加え、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧で乾燥状態まで蒸発した。最終生成物を酢酸エチルから再結晶化し、これにより、化合物1.31を、0.54g64.9得た。LCMSM1382;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.53m,2H,6.02m,2H,6.06m,1H,7.31d,J=7.00Hz,2H,7.38m,2H,7.61d.d,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,7.67m,1H,7.78d.d,J1=8.70Hz,J2=1.40Hz,1H,7.83m,2H,8.40t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H。化合物1.32-1.36を、類似の方法で、3-クロロ-及び3-フルオロ-置換されたフェニルスルフィン酸NaR1=Cl、Fを、そして更にN-メチルピペラジンを使用して調製した;メチル-[4-ピペラジン-1-イル-1-1-クロロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.32、LCMSM1416;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.08m,2H,3.13m,2H,3.42m,2H,3.48m,2H,6.02m,2H,6.06m,1H,7.29d,J=7.00Hz,2H,7.52t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.67m,1H,7.79d.d,J1=8.70Hz,J2=1.40Hz,1H,7.86d,J=2.46Hz,1H,8.41t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H;メチル-[4-ピペラジン-1-イル-1-1-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.33、LCMSM1400;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,6.02t,J1=4.50Hz,J2=1.52Hz,2H,6.06d.d,J1=7.50Hz,J2=4.50Hz,1H,7.31m,3H,7.58m,1H,7.67m,2H,7.78d.d,J1=8.70Hz,J2=1.40Hz,1H,8.42t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.34、LCMSM1396;1HNMRDMSOD6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.15m,2H,3.28m,2H,6.07s,1H,7.31t,J1=7.00Hz,J2=1.43Hz,2H,7.38t,J1=7.58Hz,J2=1.47Hz,2H,7.67m,2H,7.83d,J=7.53Hz,2H,8.40t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.35、LCMSM1430;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.60m,2H,2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.16m,2H,3.27m,2H,6.07s,1H,7.28t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,2H,7.31t,J1=7.00,Hz,J2=0.1Hz,2H,7.53t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.67m,1H,7.83d,J=7.53Hz,2H,7.87s,1H,8.42t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H;メチル-[4-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルナフタレン-2-イル]-アミン1.36、LCMSM1414;1HNMRDMSOD6,400MHzδ2.34t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.51m,2H,2.60m,2H,2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.19m,2H,3.27m,2H,6.07s,1H,7.26t,J1=8.24Hz,J2=1.69Hz,2H,7.32m,2H,7.59t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.69d,J=7.53Hz,1H,7.80d,J=8.70Hz,1H,8.42t,J1=8.16Hz,J2=2.18Hz,1H。メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.11の合成。スキーム7。チオフェノール222.77g、0.025mol、炭酸セシウム24.65g、0.075mol及び触媒量のフッ化セシウムを、2-クロロメチルピリジン611.13g、0.017molの無水のDMF28ml中の溶液に連続して加えた。反応混合物を50-60°Cで2時間アルゴン流中で撹拌し、そして一晩20°Cで放置した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水中に溶解し、反応生成物をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発した。これにより、2-フェニルスルホニルメチルピリジン62を、3.2g95得た。3-クロロペルオキシ安息香酸5.7g、0.033molを、化合物623.06g、0.0152molの乾燥CH2Cl282.6ml中の前もって0°Cに冷却された溶液に、-5-0°Cの範囲の温度を保ちながら分割して加えた。添加が完了した後、反応混合物を同じ温度で6時間撹拌し、酢酸エチル98ml及び飽和NaHCO3溶液152mlで希釈した;有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で更に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー溶出剤5:1のCHCl3-酢酸エチルによって精製した。これにより、2-フェニルスルホニルメチル-ピリジン63を、2g57得た。ブロモピルビン酸エチル4.52g、0.026molを、スルホン631.87g、0.008molのTHF26.8ml中の溶液に加え、反応混合物を還流で18時間撹拌し、この時点で塩が沈殿し、反応物質を冷却し、K2CO32.2g、0.016molを加え、そして得られた混合物を24時間還流し、次いで冷却し、水で5倍に希釈した;沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより、1-フェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸エチル64を、1.85g70得た。KOH0.35g、0.00625molの水6.25ml中の溶液を、エステル641.65g、0.005molのメタノール6.25ml中の懸濁液に加え、反応混合物を50°Cで固体が完全に溶解するまで約8時間撹拌した;冷却し、水で希釈し、そして濃HClで酸性化した;沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより、1-フェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸65を、1.02g68得た。アジ化ジフェニルホスホリル0.0033molを、酸651.01g、0.0033mol及びトリエチルアミン0.34g、0.0033molのtert-ブタノール23.5ml中のアルゴン流中の溶液に加えた。反応混合物を20時間沸騰し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をベンゼン中に溶解し、クエン酸溶液、水、及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をフラッシュ-クロマトグラフィー溶出剤ベンゼン-酢酸エチル、20:1によって精製した。これにより、1-フェニルスルホニルインドリジンindolisin-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを、0.83g67得た。N-Boc-アミノインダゾール660.74g、0.002molを、水素化アルミニウムリチウム0.38g、0.01molの無水のTHF50ml中の懸濁液に、水による外部冷却を使用して加えた。添加が完了した後、冷却を取り外し、反応混合物を12時間還流し、冷却し、水で分解し、1時間撹拌した;無機の固体を濾過して除去した;溶媒を真空中で除去した;残渣をクロマトグラフィー的に溶出剤-ベンゼン-酢酸エチル、25:1精製した。これにより、0.26g45のメチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.11を得た。LCMSM1287;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ8.27d,J=6.4Hz,1H,7.91d.d,J1=8Hz,J2=1.2Hz,2H,7.28d,J=8.8Hz,1H,7.54m,3H,7.09td,J1=7.2Hz,J2=1.2Hz,1H,6.95s,1H,6.77dt,J1=6.8Hz,J2=1.2Hz,1H,5.39q,J=4.8Hz,1H,2.73d,J=5.2Hz,3H。アミン1.4.11を、ジオキサン中のHCl溶液中に溶解し、混合物を1時間撹拌し、エーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過して取出し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。これにより、メチル-5-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン塩酸塩1.4.11HClを、定量的収量0.29gで得た。化合物1.4.12及び1.4.13を、類似の方法で、3-クロロ-又は3-フルオロ-チオフェノールからそれぞれ出発して調製した;メチル-[1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.12、LCMSM1321;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.98d,J=13.35Hz,3H,6.47t,,J1=6.78Hz,J2=1.25Hz,1H,7.31d.d,J1=9.50Hz,J2=6.70Hz,1H,7.37d.d,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52d.d,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.95t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,8.06d.d,J1=9.50Hz,J2=1.25Hz,1H,8.14s,1H,8.44d,J=1.18Hz,1H;メチル-[1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.13、LCMSM1305;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.98d,J=13.35Hz,3H,6.47t,J1=6.78Hz,J2=1.25Hz,1H,7.27m,1H,7.33d.d,J1=9.50Hz,J2=1.01Hz,1H,7.41m,1H,7.76d,J=1.74Hz,1H,7.86d,J=7.53Hz,1H,8.06d.d,J1=9.50Hz,J2=1.25Hz,1H,8.14s,1H,8.43d,J=1.18Hz,1H。メチル-3-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.14の合成。スキーム8。鉱油中の60懸濁液としての水素化ナトリウム0.022molを、N-Boc-アミノインダゾール663.72g、0.01molのTHF100ml中のアルゴン流中の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を20°Cで1時間撹拌し、次いでCH3I4.26g、0.03molを加え、そして撹拌を40°Cで12時間続け、反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより、3.2g80のメチル-3-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル67を得た。濃HCl溶液12mlを、化合物673.2g、0.008molのイソ-プロパノール50ml中の懸濁液に加え、反応混合物を40°Cで2時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をNaHCO3水溶液で中和し、沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、2.26g94のメチル-3-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.14を得た。LCMSM1301;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.51d,J=2.88Hz,3H,2.98d,J=13.35Hz,3H,6.72t,J1=6.70Hz,J2=1.25Hz,1H,7.08d,J=1.18Hz,1H,7.30t,J1=9.50Hz,J2=1.75Hz,1H,7.44m,1H,7.60d,J=7.58Hz,1H,7.90d,J=9.50Hz,1H,8.0t,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,1H。化合物1.4.15及び1.4.16を、類似の方法で、3-クロロ-及び3-フルオロ-チオフェノールから出発して調製した;メチル-[3-メチル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.15、LCMSM1335;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.51d,J=2.88Hz,3H,2.97d,J=13.35Hz,3H,6.74t,J1=6.70Hz,J2=1.25Hz,1H,7.08m,1H,7.28t,J1=9.50Hz,J2=1.75Hz,1H,7.39t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.53t,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.89d,J=9.50Hz,2H,8.02d,J=2.46Hz,1H;メチル-[3-メチル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.16、LCMSM1319;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.51d,J=2.88Hz,3H,2.97d,J=13.35Hz,3H,6.74t,J1=6.70Hz,J2=1.25Hz,1H,7.07d,J=1.18Hz,1,7.27d,J=8.24Hz,1H,7.41t,J1=8.2Hz,J2=0.51Hz,1H,7.74s,1H,7.84d,J=7.53Hz,1,7.90t,J1=9.5Hz,J2=1.18Hz,1H。置換されたメチル-3-ピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.17-1.4.19の調製のための一般的方法。スキーム9。1-フェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸エチル643.62g、0.0116molのDMF100ml中の溶液を、水素化ナトリウム0.56g、0.014molの0-10°Cの範囲の温度で懸濁液に5分の間に加えた。混合物を室温に温め、そして2時間撹拌した。O-4-ニトロベンゾイルヒドロキシルアミン2.51g、0.013molのDMF17.5ml中の溶液を、前もって-5°Cに冷却された調製した溶液に1時間の間に加えた。この時間の間に、発生する濃厚な固体を撹拌するために、更なる量のDMFを加えた。得られた懸濁液を室温に温め、そして12時間撹拌し、その後、水60ml中に注ぎ、そして酢酸エチル3×20mlで抽出した。有機抽出物を混合し、そして約30mlの体積まで蒸発し、水及び飽和の食塩溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した;これにより、化合物68を殆ど定量的収率で得た4g。3-アミノ-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸エチル683.44g、10mmol、ビス-2-クロロエチル-アミン塩酸塩1.8g、10mmol、K2CO31.4g、10mmol、KI0.8g、5mmol及びn-ブタノール50mlの混合物を、還流で72時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発し、残渣を水200mlで処理し、そしてCH2Cl2で抽出した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤-96:4のCH2Cl2:2Nメタノール性NH3で行い、これにより、3.5g86の化合物69を得た。トリエチルアミン1.12ml、8.1mmol及びBoc2O1.47g、6.7mmolを、1-フェニルスルホニル-3-ピペラジン-1-イルインドリジン-2-カルボン酸エチル692.77g、6.7mmolのCH2Cl220ml中の溶液に一つずつ加えた。得られた混合物を3時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液及び飽和の食塩溶液で洗浄した;MgSO4で乾燥し、減圧で乾燥状態まで蒸発した;これにより、3.38gの化合物610を得て、収率は殆ど定量的である。水10.5ml中のKOH7.5mmol溶液を、3-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸エチル6103.07g、6mmolのメタノール15ml中の懸濁液に加え、反応混合物を50°Cで固体の溶解が完了するまで撹拌し約8時間、冷却し、水で希釈し、そして濃HClで酸性化した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、1.98g68の化合物611を得た。アジ化ジフェニルホスホリル4mmolを、3-4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸6111.94g、4mmol及びトリエチルアミン4mmolのtert-ブタノール28ml中の不活性ガス流中の溶液に加えた。反応混合物を撹拌しながら20時間沸騰し、溶媒を真空中で除去し、残渣をベンゼン中に溶解し、クエン酸溶液、水及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュ-クロマトグラフィーによって、溶出剤-ベンゼン:酢酸エチル、20:1で精製し、これにより、1.5g67のカルバミン酸塩612を得た。鉱油中の60懸濁液としての水素化ナトリウム5.7molを、4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-フェニルスルホニルインドリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル6121.46g、2.63mmolのTHF28ml中の不活性ガス流中の溶液に分割して加えた。反応混合物を20°Cで1時間撹拌した後、ヨウ化メチル1.1g、7.8mmolを加え、そして撹拌を40°Cで12時間続けた。次いで、混合物を水で希釈し、固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、1.2g80の化合物613を得た。濃HCl3mlを、4-2-tert-ブトキシカルボニルメチルアミノ-1-フェニルスルホニルインドリジン-3-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル6131.14g、2mmolのイソ-プロパノール12.5ml中の懸濁液に加え、そして反応混合物を40°Cで2時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をNaHCO3水溶液の添加によって中和した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、0.69g94の化合物1.4.17を得た。LCMSM1371;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.93m,2H,2.95d,J=13.35Hz,3H,3.04m,2H,3.73m,2H,3.85m,2H,6.38t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.09t,J1=9.50Hz,J2=1.18Hz,1H,7.21m,2H,7.43m,3H,7.61m,1H,7.91d,J=1.18Hz,1H,8.01d,J=7.53Hz,1H。化合物1.4.18及び1.4.19を、類似の方法によって、1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸エチル及び1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-カルボン酸エチルからそれぞれ出発して調製した;メチル-[3-ピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.18、LCMSM1405;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.93m,2H,2.95d,J=13.35Hz,3H,3.06m,2H,3.73m,2H,3.84m,2H,6.39t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.09t,J1=9.50Hz,J2=1.18Hz,1H,7.21m,2H,7.40m,3H,7.53t,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.92m,1H,8.01s,1H;メチル-[3-ピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.19、LCMSM1389;1HNMRDMSOD6,400MHzδ2.93m,2H,2.95d,J=13.35Hz,3H,3.05m,2H,3.71m,2H,3.86m,2H,6.40t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.09t,J1=9.50Hz,J2=1.18Hz,1H,7.21m,2H,7.29m,1H,7.41t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.76d,J=1.74Hz,1H,7.85t,J1=7.53Hz,J2=1.74Hz,1H,7.93d,J=1.18Hz,1H。化合物1.4.110-1.4.112を、類似の方法によって、2-クロロ-N-2-クロロエチル-N-メチルエチルアミンを使用して調製した;メチル-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.110、LCMSM1385;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.32d,J=13.35Hz,3H,2.51m,2H,3.05m,2H,2.62m,2H,2.95d,J=13.35Hz,3H,4.11m,2H,4.21m,2H,6.39t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.09t,J1=9.50Hz,J2=1.18Hz,1H,7.44m,2H,7.60d,J=7.58Hz,1H,7.91d,J=7.58Hz,1H,7.91d,J=1.18Hz,1H,8.00t,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,1H;メチル-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.111、LCMSM1419;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.32d,J=13.35Hz,3H,2.55m,2H,2.61m,2H,2.95d,J=13.35Hz,3H,4.15m,2H,4.22m,2H,6.39t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.07t,J1=9.50Hz,J2=1.18Hz,1H,7.40m,2H,7.53t,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.93m,2H,8.05d,J=2.46Hz,1H;メチル-[3-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.112、LCMSM1403;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.32d,J=13.35Hz,3H,2.51m,2H,2.62m,2H,2.95d,J=13.35Hz,3H,4.14m,2H,4.21m,2H,6.39t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.09t,J1=9.50Hz,J2=1.18Hz,1H,7.27m,1H,7.41t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,m,2H,7.75d,J=1.74Hz,1H,7.86t,J1=7.53Hz,J2=1.74Hz,1H,m,2H,7.93d,J=1.18Hz,1H。化合物1.4.21-1.4.23を、2-クロロメチル-6-メチルピリジンから、実施例7及びスキーム7に与えた方法によって調製した:メチル-5-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.21、LCMSM1301;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.38t,J1=2.88Hz,J2=0.38Hz,3H,2.98d,J=13.35Hz,3H,6.17t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.30d,J=9.50Hz,1H,7.50m,2H,7.61d,J=7.58Hz,3H,7.89t,J1=9.50Hz,J2=1.25Hz,1H,8.02m,2H,9.37s,1H;メチル-[5-メチル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.22、LCMSM1335;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.38t,J1=2.88Hz,J2=0.38Hz,3H,2.98d,J=13.35Hz,3H,6.17t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.29d,J=9.50Hz,1H,7.37t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.53t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.90m,2H,8.02s,1H,9.37s,1H;メチル-[5-メチル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.23、LCMSM1319;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.38t,J1=2.88Hz,J2=0.38Hz,3H,2.98d,J=13.35Hz,3H,6.17t,J1=7.0Hz,J2=1.25Hz,1H,7.29m,2H,7.42t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.74d,J=1.74Hz,1H,7.87m,2H,8.02m,1H,9.37s,1H。化合物1.4.24-1.4.29の合成のために、2-クロロメチル-6-フルオロピリジンを出発物質として使用し、これは、実施例7に記載された転換の結果として、5-フルオロ-N-メチル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-アミンに転換され、最後に、実施例14に記載された転換との類似性によるBoc-ピペラジンとの相互作用及びその後の脱保護で、対応する化合物1.4.24-1.4.26を得て、そしてN-メチルピペラジンとの相互作用により、化合物1.4.27-1.4.29を得た。メチル-5-ピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル-アミン1.4.24、LCMSM1371;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.93m,2H,2.98s,3H,3.04m,2H,3.37m,2H,3.51m,2H,5.96m,2H,6.14t,J1=7.30Hz,J2=1.56Hz,1H,7.08d,J=7.30Hz,1H,7.47m,3H,7.60t,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,8.01t,J1=2.15Hz,J2=1.25Hz,1H,8.34s,1H;メチル-[5-ピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.25、LCMSM1405;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.91m,2H,2.98d,J=13.35Hz,3H,3.01m,2H,3.40m,2H,3.47m,2H,5.96m,2H,6.16t,J1=7.30Hz,J2=1.56Hz,1H,7.07d,J=7.30Hz,1H,7.40m,2H,7.53t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.95t,J1=2.46Hz,J2=1.69Hz,1H,8.04t,J1=2.46Hz,J2=0.51Hz,1H,8.34s,1H;メチル-[5-ピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.26、LCMSM1389;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.91m,2H,2.98d,J=13.35Hz,3H,3.04m,2H,3.37m,2H,3.50m,2H,5.96m,2H,6.15t,J1=7.30Hz,J2=1.56Hz,1H,7.08t,J1=9.50Hz,J2=7.30Hz,1H,7.29t,J1=8.24Hz,J2=1.74Hz,1H,7.44t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.74t,J1=1.74Hz,J2=0.51Hz,1H,7.83d,J=1.74Hz,1H,8.34s,1H;メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-1-フェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.27、LCMSM1385;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.32s,3H,2.52m,2H,2.62m,2H,2.98d,J=13.35Hz,3H,3.76m,2H,3.89m,2H,6.15t,J1=7.30Hz,J2=1.56Hz,1H,7.07t,J1=9.50Hz,J2=7.30Hz,1H,7.46m,3H,7.62t,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,8.02t,J1=2.15Hz,J2=0.55Hz,1H,8.34s,1H,9.37s,1H;メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-クロロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.28、LCMSM1419;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.32m,3H,2.54m,2H,2.61m,2H,2.98d,J=13.35Hz,3H,3.80m,2H,3.87m,2H,6.14m,1H,7.08d,J=7.30Hz,1H,7.41m,2H,7.51t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.96t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,8.03t,J1=2.46Hz,J2=0.51Hz,1H,8.34s,1H,9.37s,1H;メチル-[5-4-メチルピペラジン-1-イル-1-3-フルオロフェニルスルホニルインドリジン-2-イル]-アミン1.4.29、LCMSM1403;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.32m,3H,2.51m,2H,2.59m,2H,2.98d,J=13.35Hz,3H,3.80m,2H,3.88m,2H,6.16t,J1=7.30Hz,J2=1.56Hz,1H,7.08t,J1=9.50Hz,J2=7.30Hz,1H,7.24t,J1=8.24Hz,J2=1.69Hz,1H,m,2H,7.41m,1H,7.77t,J1=1.74Hz,J2=0.51Hz,1H,7.86d,J=1.74Hz,1H,8.34s,1H9.37s,1H。メチル-3-フェニルスルホニル-8-フルオロキノリン-4-イル-アミン1.58の合成。スキーム10。2-フルオロアニリン713.82g、0.0344mol及び2-フェニルスルホニル-3-エトキシ-アクリル酸メチル729.59g、0.0355molを、ビフェニルエーテル21.5ml中で一緒に混合した。混合物を開放フラスコ中で6時間250-270°Cで撹拌した。最初の30分間にエタノールが蒸留された。反応が完結した後LCMS制御、混合物を冷却し、形成した固体を濾過して取出し、エタノール中に溶解し、そして溶液を木炭と共に沸騰した。木炭からの濾過後、エタノールを蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィーに、溶出剤-CHCl3:酢酸エチル=10:1から5:1への溶剤系の勾配でかけた。最終生成物を含んでなる画分の蒸発後の残渣をエタノールで洗浄し、これにより、345mg3.3の4-ヒドロキシ-3-フェニルスルホニル-8-フルオロキノリン73を得た。化合物73340mg、1.12mmolを、塩化オキサリル1.92ml、2.84mmolとCHCl312ml中で混合した。混合物を3時間還流した。反応の完全さをTLC溶媒系は、CH2Cl2:酢酸エチル=5:1、Rf=0.8であるによって制御した。反応が完結した後、過剰の塩化オキサリル及びCHCl3を真空中で蒸留した。残渣をエーテルで洗浄し、これにより、310mg85の3-フェニルスルホニル-8-フルオロ-4-クロロキノリン74を得た。メチルアミンのTHF中の溶液835μl、1.99mmol濃度74mg/mlを、化合物74305mg、0.949mmolのTHF6.1ml中の懸濁液に加えた。反応を20°Cで撹拌しながら12時間行ったLCMS制御。これが完結した後、形成された固体を濾過して取出し、CH2Cl2中に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発し、これにより、250mg83のメチル-3-フェニルスルホニル-8-フルオロキノリン-4-イル-アミン1.58を得た:LCMSM1317;1HNMRСDCl3,400MHzδ9.04s,1H,8.05d,J=8.0Hz,1H,7.93d,J=7.6Hz,2H,7.8br.s,1H,7.59m,1H,7.52m,2H,7.42m,1H,7.34m,1H,3.45d,J=5.2Hz,3H。メチル-8-ピペラジン-1-イル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル-アミン二塩酸塩1.512HClの合成。スキーム10。化合物1.58210mg、0.665mmol及びピペラジン572mg、6.65mmolを、スルホラン7.5ml中に溶解した。反応を180°Cで14時間行ったLCMS制御。これが完結した後、反応物質を水と混合し、生成物をCH2Cl2で抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして蒸発した。更なる精製をHPLC法によって行い、これにより、172mgの生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で得て、これをアセトン5ml中に溶解し、そして二塩酸塩を、180μlのジオキサン中のHCl溶液3Mによって沈殿させた。これにより、103mg66のメチル-8-ピペラジン-1-イル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル-アミン二塩酸塩1.512HClを得た:LCMSM1383;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ9.46br.s,2H,8.91s,1H,8.40d,J=7.6Hz,1H,8.14d,J=6.8Hz,2H,7.82t,J=7.2Hz,1H,7.78d,J=7.2Hz,1H,7.68m,3H,3.49br.m,7H,3.20br.m,4H。化合物1.52-1.56を、類似の方法で、2-3-クロロフェニルスルホニル-3-エトキシ-アクリル酸メチル及び2-3-フルオロフェニルスルホニル-3-エトキシ-アクリル酸メチルから、そして更にN-メチルピペラジンから出発して調製した;メチル-[8-ピペラジン-1-イル-3-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.52、LCMSM1417;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,5.85m,2H,6.54t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,6.94d.d,J1=7.90Hz,J2=0.28Hz,1H,7.38t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52d.d,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.92t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,8.01d,J=2.46Hz,1H,8.15d,J=7.90Hz,1H,8.78s,1H;メチル-[8-ピペラジン-1-イル-3-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.53、LCMSM1401;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,5.85m,2H,6.53t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,6.96d.d,J1=7.90Hz,J2=0.28Hz,1H,7.27m,1H,7.42d.d,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.71d,J=1.74Hz,1H,7.82t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,8.16t,J1=7.90Hz,J2=1.46Hz,1H,8.84s,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.54、LCMSM1397;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.54m,2H,2.61m,2H,3.40m,2H,3.48m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,6.55t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,6.94d.d,J1=7.90Hz,J2=0.28Hz,1H,7.47m,2H,7.60d.d,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,7.97t,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,1H,8.16m,1H,8.82s,1H,9.04s,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-3-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.55、LCMSM1431;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.55m,2H,2.62m,2H,3.43m,2H,3.52m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,6.55t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,6.96d.d,J1=7.90Hz,J2=0.28Hz,1H,7.38t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.53d.d,J1=8.04Hz,J2=2.46Hz,1H,7.93t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,8.02s,1H,8.16t,J1=7.90Hz,J2=1.46Hz,1H,8.78s,1H,9.04s,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-3-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-4-イル]-アミン1.56、LCMSM1415;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.55m,2H,2.63m,2H,3.43m,2H,3.52m,2H,3.69d,J=13.35Hz,3H,6.55t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,6.94d.d,J1=7.90Hz,J2=0.28Hz,1H,7.27t,J1=8.61Hz,J2=1.74Hz,1H,7.42d.d,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.71t,J1=12.08Hz,J2=1.74Hz,1H,7.82d,J=7.53Hz,1H,8.14m,1H,8.84s,1H,9.04s,1H。メチル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル-アミン1.57の合成。スキーム11。4-ヒドロキシキノリン84を、アニリン81から、J.Org.Chem.2000,23,8005中に記載されている方法によって、3-ブロモ-4-ヒドロキシキノリン85を-J.Am.Chem.Soc.1946,1229-1231中に与えられている方法によって調製した。化合物853.01g、0.135mol及びKチオフェノラート222g、0.135molのジメチルスルホキシド40ml中の溶液を、120°Cでマイクロ波オーブン中で3時間加熱した。反応が完結した後、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過して取出した。生成物をカラムクロマトグラフィー溶出剤-7:3の酢酸エチル:ヘキサンによって単離した。これにより、1.55g45の3-フェニルチオキノリン-4-オール86を得た。化合物861.4g、5.55mmol及びペルヒドロール3.78ml、33.3mmolのAcOH60ml中の溶液を、75°Cで12時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水を加え、沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、1.32g83の、3-フェニルスルホニルキノリン-4-オール87を得た。化合物870.85g、3mmolのPOCl33ml中の溶液を、湯浴上で0.5時間加熱し、冷却し、水に注ぎ、アンモニア水5mlを加えた。生成物をエーテルで抽出し、そして適当な処理後、これをヘキサンから再結晶化した。これにより、0.86g88.8の4-クロロ-3-フェニルスルホニルキノリン88を得た。化合物88600mg、2mmol、20メチルアミン溶液320mg、2mmol、トリエチルアミン280μlのイソ-プロパノール20ml中の混合物を、12時間還流し、冷却し、沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、280mg46.9のメチル-3-フェニルスルホニルキノリン-4-イル-アミン1.57を得た:LCMSM1299;1HNMRСDCl3,400MHz□9.01s,1H,8.26d,J=8Hz,1H,7.94m,3H,7.73t,J=7.6Hz,2H,7.67br.s.,1H,7.59t,J=7.6Hz,1H,7.51t,J=7.6Hz,2H,7.42t,J=7.6Hz,1H,3.45d,J=5.6Hz,3H。置換されたメチル-8-ピペラジン-1-イル-5-フェニルスルホニルキノリン-6-イル-アミン1.61-6の調製のための一般的方法。スキーム12。5,8-ジクロロ-6-ニトロキノリン1316.02g、0.0248mol及びフェニルスルフィン酸Na424.06g、0.0248molのDMF100ml中の溶液を、120°Cで12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。混合物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離し、これにより、3.8g43.8の化合物132を得た。8-クロロ-6-ニトロ-5-フェニルスルホニルキノリン1323.46g、9.93mmol及びBoc-ピペラジン18.45g、0.099mol、10当量のスルホラン11.25ml中の溶液を、180°Cで4時間撹拌した。反応の完全さをLCMS法によって制御した。反応が完了した後、混合物を水と混合し、生成物をCH2Cl2で抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発した。更なる精製をHPLC法によって行い、これにより、3.27g66の化合物133を、トリフルオロ酢酸塩として得た。調製された4-6-ニトロ-5-フェニルスルホニルキノリン-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル133を、Feで還元した。Fe粉末2.85g、0.051molを、化合物1335.06g、0.01molのAcOH33ml中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水で希釈した;沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、3g63の化合物134を得た。4-6-アミノ-5-フェニルスルホニルキノリン-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1342.8g、6mmol及びギ酸3mlの混合物を、1時間還流し、そして減圧で蒸発した。CHCl3を残渣に加え、溶液を10NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。生成物をヘキサンから再結晶化し、これにより、2.54g90.5の化合物135を得た。濃HCl6mlを、4-6-ホルムアミド-5-フェニルスルホニルキノリン-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1351.98g、4mmolのイソ-プロパノール25ml中の懸濁液に加え、そして反応混合物を40°Cで2時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をNaHCO3水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、1.49g94の化合物136R’2=Hを得た。ボラン-硫化メチル複合体3.3ml、6.6mmol、2Mを、N-5-フェニルスルホニル-8-ピペラジン-1-イルキノリン-6-イルホルムアミド1360.87g、2.2mmolの無水のTHF17ml中の混合物に加え、そして得られた混合物を12時間20°Cで撹拌した。次いで飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。最終生成物を酢酸エチルから再結晶化し、これにより、0.55g64.9の化合物1.61を得た。LCMSM1383;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.05m,2H,3.14m,2H,3.41m,2H,3.51m,2H,6.02m,2H,6.49s,1H,7.39m,2H,7.61m,2H,7.78t,J1=8.61Hz,J2=1.11Hz,1H,7.93d,J=7.53Hz,2H,8.11d,J=4.43Hz,1H。化合物1.62-1.66を、類似の方法で、3-クロロ-及び3-フルオロ-置換されたフェニルスルフィン酸NaR1=Cl、Fを、そして更にN-メチルピペラジンを使用して調製した;メチル-[8-ピペラジン-1-イル-5-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.62、LCMSM1417;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.51m,2H,6.02m,2H,6.49s,1H,7.28t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52d,J=2.46Hz,1H,7.59t,J1=8.61Hz,J2=0.28Hz,1H,7.78t,J1=8.61Hz,J2=1.11Hz,1H,7.86t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,7.95s,1H,8.11d,J=2.46Hz,1H;メチル-[8-ピペラジン-1-イル-5-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.63、LCMSM1401;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,6.02m,2H,6.49s,1H,7.27d,J=1.74Hz,1H,7.32t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.60t,J1=8.61Hz,J2=0.28Hz,1H,7.67t,J1=12.08Hz,J2=1.74Hz,1H,7.78m,2H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-フェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.64、LCMSM1397;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.52m,2H,2.63m,2H,2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.42m,2H,3.53m,2H,6.50s,1H,7.38d.d,J1=7.53Hz,J2=1.47Hz,1H,7.60m,2H,7.79t,J1=8.61Hz,J2=1.11Hz,1H,7.92d,J=7.53Hz,2H,8.11d,J=4.43Hz,1H,9.38s,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.65、LCMSM1431;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.55m,2H,2.63m,2H,2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.44m,2H,3.51m,2H,6.50s,1H,7.28d.d,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52d,J=2.46Hz,1H,7.59t,J1=8.61Hz,J2=4.43Hz,1H,7.78t,J1=8.61Hz,J2=1.11Hz,1H,7.86t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,7.96d,J=2.46Hz,1H,8.11d,J=4.43Hz,1H,9.38s,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-5-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-6-イル]-アミン1.66、LCMSM1415;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.52m,2H,2.63m,2H,2.80t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.44m,2H,3.51m,2H,6.49s,1H,7.25d,J=1.74Hz,1H,7.32t,J1=8.24Hz,J2=0.51Hz,1H,7.59t,J1=8.61Hz,J2=4.43Hz,1H,7.66m,1H,7.77m,2H,8.11d,J=4.43Hz,1H,9.38s,1H。置換されたメチル-8-ピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルキノリン-3-イル-アミン1.71-6の調製のための一般的方法。スキーム13。4-クロロ-8-フルオロ-3-ニトロキノリン1414.53g、0.02mol及びフェニルスルフィン酸Na423.28g、0.02molのDMF80ml中の溶液を、120°Cで12時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。混合物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤-1:4の酢酸エチル:ヘキサンで分離し、これにより、2.91g43.8の化合物142を得た。8-フルオロ-3-ニトロ-4-フェニルスルホニルキノリン1422.19g、6.62mmol及びBoc-ピペラジン12.3g、0.066mol、10当量のスルホラン7.5ml中の溶液を、180°Cで4時間撹拌した。反応の完全さをLCMS法によって制御した。反応が完了した後、混合物を水と混合し、生成物をCH2Cl2で抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発した。更なる精製をHPLC法によって行い、これにより、2.7g66の化合物143を、トリフルオロ酢酸塩として得た。調製された4-3-ニトロ-4-フェニルスルホニルキノリン-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル143を、Feによって還元した。Fe粉末1.34g、0.0238molを、化合物1432.37g、0.0047molのAcOH15.5ml中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を70°Cで3時間撹拌し、冷却し、水で希釈した;沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、1.4g63の化合物144を得た。4-3-アミノ-4-フェニルスルホニルキノリン-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1441.4g、3mmol及びギ酸1.5mlの混合物を、1時間還流し、そして減圧下で蒸発した。CHCl3を残渣に加え、溶液を10NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。生成物をヘキサンから再結晶化し、これにより、1.27g90.5の化合物145を得た。濃HCl4mlを、4-3-ホルムアミド-4-フェニルスルホニルキノリン-8-イルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル1451.23g、2.47mmolのイソ-プロパノール15.5ml中の懸濁液に加え、そして反応混合物を40°Cで2時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をNaHCO3水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、0.91g94の化合物146R’2=Hを得た。ボラン-硫化メチル複合体3.3ml、6.6mmol、2Mを、N-4-フェニルスルホニル-8-ピペラジン-1-イルキノリン-3-イルホルムアミド1460.87g、2.2mmolの無水のTHF17ml中の混合物に加え、そして得られた混合物を12時間20°Cで撹拌した。次いでNaHCO3飽和溶液を加え、そして混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。最終生成物を酢酸エチルから再結晶化し、これにより、0.55g64.9の化合物1.71を得た。LCMSM1383;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.98t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.07m,2H,3.14m,2H,3.41m,2H,3.50m,2H,5.26m,2H,6.63t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,7.22d.d,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.38t,J1=7.58Hz,J2=1.47Hz,2H,7.55s,1H,7.61t,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,7.79d,J=0.16Hz,1H,7.94t,J1=7.53Hz,J2=1.25Hz,2H。化合物1.72-1.76を、類似の方法で、3-クロロ及び3-フルオロ-置換されたフェニルスルフィン酸NaR1=Cl、Fを、そして更にN-メチルピペラジンを使用して調製した;メチル-[8-ピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.72、LCMSM1417;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.98t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.06m,2H,3.14m,2H,3.42m,2H,3.50m,2H,5.26m,2H,6.64t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,7.27m,3H,7.55s,1H,7.67t,J1=12.08Hz,J2=1.74Hz,1H,7.77m,2H;メチル-[8-ピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.73、LCMSM1401;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.98t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.06m,2H,3.12m,2H,3.39m,2H,3.50m,2H,5.26m,2H,6.65t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,7.20t,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.30m,2H,7.56s,1H,7.66m,1H,7.76t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,7.78m,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.74、LCMSM1397;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.29t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.53m,2H,2.63m,2H,2.98t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.42m,2H,3.52m,2H,6.65t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,7.22d.d,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.38m,2H,7.55s,1H,7.63d.d,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,7.78d,J=0.16Hz,1H,7.86m,2H,7.93d,J=7.53Hz,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.75、LCMSM1431;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.55m,2H,2.63m,2H,2.98t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.41m,2H,3.50m,2H,6.65t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,7.22d.d,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.28t,J1=8.04Hz,J2=0.51Hz,1H,7.52d,J=2.46Hz,1H;7.55m,1H,7.79d,J=0.16Hz,1H,7.85m,2H,7.94s,1H;メチル-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルキノリン-3-イル]-アミン1.76、LCMSM1415;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.28t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.55m,2H,2.63m,2H,2.98t,J1=13.35Hz,J2=0.39Hz,3H,3.44m,2H,3.50m,2H,6.63t,J1=7.80Hz,J2=1.46Hz,1H,7.22d.d,J1=8.16Hz,J2=0.28Hz,1H,7.30m,2H,7.56m,1H;7.67m,1H,7.76t,J1=7.53Hz,J2=1.69Hz,1H,7.78m,1H,7.86s,1H。メチル-4-フェニルスルホニルオキサゾール-5-イル-アミン1.8の調製のための一般的方法。スキーム14。ベンゼンスルフィン酸Na920.1molの水50ml中の溶液及び臭化テトラブチルアンモニウム0.01molを、N-1,2,2,2-テトラクロロエチル-アミド910.1molのベンゼン50ml中の溶液に加えた。混合物を1時間20°Cで、そして3時間60°Cで撹拌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空中で留出し、残渣をエタノールから再結晶化し、これにより、N-1-フェニルスルフィニル-2,2,2-トリクロロ-エチル-アミド93を、収率65-70で得た。K2CO30.25molを、化合物930.1molのDMF50ml中の溶液に撹拌しながら加え、得られた混合物を3時間還流し、その後反応混合物を真空中で蒸発し、水を残渣に加え、そして15分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、そしてエタノールから再結晶化した。これにより、5-クロロオキサゾール94を、収率70-75で得た。5-クロロオキサゾール941mmol、K2CO32mmol及びメチルアミン1.5mmolのDMF5ml中の混合物を、100°Cで4時間加熱し、次いで、反応混合物を真空中で蒸発し、水を加え、沈殿した固体を濾過して取出し、そしてイソ-プロパノールから再結晶化し、これにより、適当なメチル-4-フェニルスルホニルオキサゾール-4-イル-アミン1.8を、収率60-85で得た。化合物1.82-1.89を、類似の方法で、N-1,2,2,2-テトラクロロエチルアセトアミド、又は4-アセチル-N-1,2,2,2-テトラクロロエチルピペラジン-1-カルボキシアミド或いは4-メチル-N-1,2,2,2-テトラクロロエチルピペラジン-1-カルボキシアミドのいずれかをアミド91として、そして更に3-クロロ及び3-フルオロフェニルスルフィン酸Naを使用して調製した;メチル-[2-メチル-4-3-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.82、LCMSM1287;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.41d,J=2.88Hz,3H,3.01d,J=13.35Hz,3H,6.58s,1H,7.52t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.58d,J=7.53Hz,1H,7.83t,J1=7.53Hz,J2=2.46Hz,1H,8.23t,J1=2.46Hz,J2=0.51Hz,1H;メチル-[2-メチル-4-3-フルオロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.83、LCMSM1271;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.41d,J=2.88Hz,3H,3.01d,J=13.35Hz,3H,6.58s,1H,7.26t,J1=8.24Hz,J2=1.69Hz,1H,7.65d,J=7.53Hz,1H,7.73m,2H;メチル-2-ピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルオキサゾール-5-イル-アミン1.84、LCMSM1323;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.93m,2H,3.01d,J=13.35Hz,3H,3.03m,2H,3.54m,2H,3.66m,2H,5.90s,2H,7.69t,J1=7.58Hz,J2=1.25Hz,1H,7.77d,J=7.53Hz,2H,7.95m,2H;メチル-[2-ピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.85、LCMSM1357;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.94m,2H,3.01d,J=13.35Hz,3H,3.04m,2H,3.56m,2H,3.68m,2H,5.90m,2H,7.51t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.58d,J=7.53Hz,2H,7.86m,1H,8.25t,J1=2.46Hz,J2=0.51Hz,1H;メチル-[2-ピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.86、LCMSM1341;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.94m,2H,3.01d,J=13.35Hz,3H,3.04m,2H,3.56m,2H,3.68m,2H,5.90m,2H,7.25t,J1=8.24Hz,J2=1.69Hz,1H,7.62m,1H,7.79m,2H;メチル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-フェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.87、LCMSM1337;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.36t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.47m,2H,2.55m,2H,3.01d,J=13.35Hz,3H,3.63m,2H,3.73m,2H,7.69t,J1=7.58Hz,J2=1.51Hz,1H,7.77m,2H,7.94m,2H,9.26s,1H;メチル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.88、LCMSM1371;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.36t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.47m,2H,2.55m,2H,3.01d,J=13.35Hz,3H,3.63m,2H,3.71m,2H,7.52t,J1=8.04Hz,J2=1.69Hz,1H,7.59d,J=7.53Hz,1H,7.87m,2H,8.26s,1H,9.26s,1H;メチル-[2-4-メチルピペラジン-1-イル-4-3-フルオロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.89、LCMSM1355;1HNMRDMSO-D6,400MHzδ2.36t,J1=13.35Hz,J2=0.99Hz,3H,2.47m,2H,2.55m,2H,3.01d,J=13.35Hz,3H,3.65m,2H,3.73m,2H,7.26t,J1=8.24Hz,J2=1.69Hz,1H,7.63m,1H,7.80m,2H,9.26s,1H。メチル-2-フラン-2-イル-4-フェニルスルホニル-オキサゾール-5-イル]-アミン及びメチル-2-チオフェン-2-イル-4-フェニルスルホニル-オキサゾール-5-イル]-アミンを、類似の方法で、但し、N-1,2,2,2-テトラクロロエチルフラン-2-カルボキシアミド及びN-1,2,2,2-テトラクロロエチルチオフェン-2-カルボキシアミドを91-アミドとしてそれぞれ使用して調製した。メチル-[4-4-メチルフェニルスルホニル-2-フラン-2-イル-オキサゾール-5-イル]-アミン1.87:LCMSM1319;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ7.84d.d,J1=1.8Hz,J2=0.8Hz,1H,7.77d,J=8.2Hz,2H,7.48br.s,1H,7.40d,J=8.2Hz,2H,6.98d.d,J1=3.6Hz,J2=0.8Hz,1H,6.64d.d,J1=3.6Hz,J2=1.8Hz,1H,2.96s,3H,2.36s,3H。メチル-[2-フラン-2-イル-4-4-クロロフェニルスルホニル-オキサゾール-5-イル]-アミン1.89:LCMSM1339;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ7.89m,2H,7.85d.d,J1=2.0Hz,J2=0.8Hz,1H,7.68m,2H,7.59br.s,1H,7.00d.d,J1=3.6Hz,J2=0.8Hz,1H,6.65d.d,J1=3.6Hz,J2=2.0Hz,1H,2.97s,3H。メチル-[2-チオフェン-2-イル-4-4-クロロフェニルスルホニルオキサゾール-5-イル]-アミン1.811:LCMSM1355;1HNMRDMSO-d6,400MHzδ7.89m,2H,7.69m,3H,7.59br.s,1H,7.54d.d,J1=3.8Hz,J2=0.6Hz,1H,7.15d.d,J1=4.6Hz,J2=3.8Hz,1H,2.98s,3H。セロトニン5-HT6受容体に対する一般式1の置換されたメチル-アミンのアンタゴニスト活性の決定。一般式1の化合物を、セロトニンによる5-HT6受容体活性化を防止するその能力に対して試験した。セロトニンによるその活性化が細胞内cAMPの濃度の増加に導く、人工的に発現した5-HT6受容体を伴う、HEK293細胞ヒト胎児腎臓の細胞を使用した。細胞内cAMPのレベルを、試薬キットLANCEcAMPPerkinElmerを使用して、キットの製造業者によって記載された方法://las.perkinelmer.com/content/Manuals/-MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]によって決定した。化合物の有効性を、セロトニンによって誘発される細胞内cAMPのレベルを減少するその能力によって推定した。表2は、機能アッセイの設定におけるセロトニン5-HT6受容体に対する一般式1の幾つかの化合物に対するアンタゴニスト活性Kiに関するデータである。表2に与えたデータは、試験化合物が、セロトニン5-TH6受容体に対して高いアンタゴニスト活性を示すことを示す。錠剤の形態の医薬組成物の調製。デンプン1600mg、粉砕ラクトース1600mg、タルク400mg及び化合物1.511000mgを一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分けして、14-16メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ560mgの重量の適した形態の錠剤に成形した。カプセルの形態の医薬組成物の調製。化合物1.51及びラクトース粉末を、2:1の比で注意深く混合した。得られた粉末状混合物を、カプセルに対して300mgで適した大きさのゼラチンカプセルに充填した。筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬組成物の調製。化合物1.51500mg、クロロブタノール300mg、ポリエチレングリコール2ml、及び注射用水100mlを一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、そして1mlのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。シャトルチャンバー内のマウスの受動的回避試験における一般式1の化合物の向知性作用スコポラミンによって妨害された記憶の向上。二つの区域からなるシャトルチャンバーUgoBasile,Italyを使用した。一つの区域の壁は不透明であり、一方他の区域は、透明なカバーを有していた。区域は、縦の扉によって重ねることができる穴を通して繋がっていた。暗区域の床は、横方向の金属の棒でできていて、これにはDC電流のパルスを供給することができた。実験を、20-25gの体重のBALB/c系の高齢のオスのマウスで行った。実験の最初の日、訓練の30分前に、マウスに生理的溶液、スコポラミン0.3mg/kg、又は化合物1.51と組合せたスコポラミンを腹腔内に注射した。それぞれの群は、少なくとも8匹のマウスからなっていた。マウスを明区域におき、そして暗室への最初の進入の潜時を記録した。次いで、縦の扉を閉じ、そしてマウスを0.6mAのDC電流で3秒間罰した。その後、マウスをそのホームケージに戻した。22-24時間内に、同じマウスをシャトルチャンバーの明区域に再び入れ、そして暗区域への最初の進入の潜時、明区域中のその滞在の全時間、及び暗区域への進入の回数を記録した。それぞれのモニターを5分間続けた。実験は、隔離された研究所中で日中に、ヒトの可聴閾値より約70dB上の強度のホワイトノイズを使用して行われた。スコポラミンは、記憶の妨害を起こし、これは、暗区域への最初の進入の潜時の減少、明区域での滞在の全時間の減少及び暗区域への進入の回数の増加の形態で表示される。類似の実験を、化合物1.19及び1.87に対して行った。スコポラミンによって妨害された訓練を改善するための化合物1.19、1.51及び1.87の特性は、これらの向知性作用の証拠と考えられる。得られた結果図1-3は、化合物1.19、1.51及び1.87の向知性作用を更に効果的に産生する特性の指標である。一般式1の化合物の向知性作用MK-801によって妨害された記憶の向上。実験を、実施例20のように行った。実験の最初の日、訓練の30分前に、マウスにMK-801の生理的溶液0.1mg/kgを腹腔に注射した。並行して、マウスの独立の群に化合物1.51と組合せたMK-801の生理的溶液を訓練の前に腹腔に注射した。上記のような実験を、化合物1.19及び1.87に対しても行った。得られた結果図4-6は、化合物1.19、1.51及び1.87が向知性作用を産生する特性を証明する。高架式十字迷路におけるマウスの行動試験における一般式1の化合物の抗不安静穏化作用。化合物1.19、1.51及び1.87を実験に使用した。アームの長さは30cm、幅-5cm、壁の高さ-15cmであった。二つの対向するアームは両側で閉じられ、そして末端の表面は透明なプレキシガラスであった;他方の二つは、明るく、そして開放されていた。一匹のマウスを迷路の中心に置き、そして5分の時間をかけて開放及び閉鎖アーム進入の回数、並びに開放及び閉鎖アーム進入の時間を記録した。これらのデータを使用して、開放アームの優先度の指数を、開放アームへの進入の回数、並びにマウスが開放アームで過ごした時間と、両方の種類のアームへの進入の全回数との、又は開放及び閉鎖アーム中で過ごした全時間との比としてそれぞれ計算した。正常な状態において、マウスは開放アームを回避する優先度の指数は0.2-0.3となる。抗不安活性静穏化活性を持つ化合物は、この値を0.5-0.6まで、そしてそれより多くに上昇し、そして更に全体的身体活動性アーム進入の一般的回数を変化することなく排便の回数を減少する。得られた結果図7-9は、ブスピロン及びロラゼパムの活性に匹敵する抗不安静穏化活性を示す、化合物1.19、1.51及び1.87の活性を証明する。食欲制御試験。体重230-360gのVistar系のオスのラットを、食欲試験の直前の短期間の16時間の食物剥脱期間を除き使用可能な水及び食物を伴う標準的なホームケージに収容した。食欲試験を、その適所に顆粒の一部が挿入されるワイヤーで作られた上部カバーを持つ個別のケージで行った。大量の顆粒を30分毎に3時間試験した。これらの測定に基づいて、食物の消費を推定し、そして体重kg当たりの食物のグラム数で記述した。プラセボ及び化合物1.51投与量10mg/kgを試験の60分前に腹腔内に注射した。ラットのそれぞれの実験群は、10匹のラットからなっていた。化合物を滅菌した水に溶解した。注入体積は10ml/kgであった。食物剥脱を受けないインタクトなラット、及び食物剥脱後の、しかし滅菌水を注射されたラットを、対照として使用した。食物剥脱を受けず、そして滅菌水を注射されたインタクトなラットを対照として使用した。実験を、更に化合物1.19及び1.87を使用して行った。試験結果図10は、化合物1.19、1.51及び1.87がラットの食欲増進を防止することが可能であることを示す。マウスの驚愕反応のプレパルス阻害試験における一般式1の化合物の抗精神病活性。体重約24-30gのSHK系のマウスを試験に使用した。実験を、マウスの日周の明期に行った。アポモルヒネ塩酸塩及びハロペリドールをSigmaChemicalsCompany,USAから受領した。アポモルヒネ塩酸塩を滅菌水で調製されたアスコルビン酸の0.1溶液中に溶解した;これを試験の15分前に皮下に導入した。ハロペリドールを乳化剤Twin80を使用して滅菌水中に溶解し、これを試験の60分前に腹腔内に導入した。化合物1.51を滅菌水中に溶解し、これを試験の60分前に皮下に導入した。注入体積は、10ml/kgであった。滅菌水及びTwin80で調製したアスコルビン酸の溶液を、対照群のマウスに注射した。試験装置は、透明なプレキシガラス製造業者-ColumbiaInstrumentsCompany,USAで製造され、そしてプラットフォーム上に置かれた部屋からなっていた;後者は遮音室内に格納されていた。音響刺激を伝達する高周波数音響カラムは、プラットフォームから2cm離して置かれた。マウスの驚愕は、プラットフォームの振動をもたらし、これはアナログ変換器で検出され、そしてコンピューターによって記録された。バックグラウンドノイズのレベルは65dBを構成した。それぞれのマウスは、一回が50ミリ秒の時間及び105dBの試験パルス刺激、又は20ミリ秒の時間及び85dBのプレパルス刺激プレ-パルス、続いてその後の30ms内の、50ミリ秒の時間及び105dBのパルス刺激の、4回の刺激を受けた。繰返しのパルス又はパルス刺激と組合せたプレパルス間の時間間隔は、10秒を構成した。プレパルス-プラス-パルス刺激に反応する驚愕の阻害は、孤立したパルス刺激に反応する驚愕の大きさに対するパーセントで計算された。精神病様症状のモデル化のためのマウスに実験において使用したアポモルヒネの投与は、驚愕のプレパルス阻害の減少を起こし、これは、感覚的刺激を濾過するCNSの能力の低下を反映した。実験は、更に化合物1.19及び1.87を使用して行った。実験の結果図11は、ハロペリドール1mg/kg及び試験化合物1.19、1.51及び1.871mg/kgが、アポモルヒネによって起こされた驚愕のプレパルス阻害を防止することを示す。ポーソルト強制水泳試験における一般式1のアンタゴニストの抗鬱病作用。試験装置は、20-22°Cで18cmの高さまで水を満たしたプラスチック容器であった。実験を、体重20-24グラムのBALB/c系の高齢のオスのマウスで行った。マウスを水中に入れ、そして15分間、水中の不動の懸垂の時間-鬱病様状態の測定値と考えられるいわゆる行動的絶望を記録した。試験の最後の5分間を推定のために使用した。ビデオ装置による行動の自動化コンピューター化検出及びAny-Mazeプログラムを試験に使用した。1mg/kgの投与量のこれらの4日の投与後の、所定のパラメーターを減少する化合物1.19、1.51及び1.87の能力図12は、これらの抗鬱病作用の証拠と考えられる。テールサスペンション試験における一般式1の化合物の抗鬱病作用。実験を、体重20-24グラムのBALB/c系の高齢のオスのマウスで行った。試験において、マウスを、約40cmの高さの水平の表面の保持器に、尾によってスコッチテープで懸垂し、そして3分間、鬱病様状態の測定値と考えられる完全な不動の出来事の全時間を記録した。ビデオ装置による行動の自動化コンピューター化検出及びAny-Mazeプログラムを試験に使用した。0.1mg/kgの投与量のこれらの4日の投与後のマウスの完全な不動の時間を減少する化合物1.19、1.51及び1.87の能力図13は、これらの抗鬱病作用の証拠と考えられる。"