外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療における使用のための、少なくとも一つの式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物、および、少なくとも一つのオピオイドまたはオピエートを含む、同時、個別または連続的な投与のための組み合わせであって、R1は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、またはハロゲンから成る群より選択されR2は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、またはハロゲンから成る群より選択されR3およびR4は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、またはハロゲンから成る群より独立して選択される、または、それらが共に任意で置換された縮合環系を形成しR5およびR6は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9、またはハロゲンから成る群より独立して選択される、または、共に、結合している窒素原子と、置換または置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成しnが1、2、3、4、5、6、7または8から選択されtが1、2または3でありR8およびR9は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリールオキシまたはハロゲンから成る群より互いに独立して選択される、組み合わせ。R1が、H、COR8、または、置換されたまたは置換されていないアルキルより選択される、請求項1に記載の組み合わせ。R2が、Hまたはアルキルである、請求項1または2に記載の組み合わせ。R3およびR4が、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ。R3およびR4がハロゲン、または、置換されたまたは置換されていないアルキルより独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ。R3およびR4が共にナフチル縮合環系を形成している、請求項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ。nが2、3、4から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組み合わせ。R5およびR6が共にモルホリン4イル基を形成している、請求項1から7のいずれか一項に記載の組み合わせ。式の化合物が、1425メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモリホリン、2215メチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン、315メチル32エトキシ1Hピラゾール、415メチル33プロポキシ1Hピラゾール、51215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン、61215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール、73125メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン4イル3Hイミダゾ45bピペリジン、81215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル4メチルピペラジン、9エチル4215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジンカルボキシレート、1015メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラアジン1イルエタノン、114215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモリホリン、1215メチル32エトキシ1Hピラゾール、1315メチル33プロポキシ1Hピラゾール、14125メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン151215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール、164215フェ二ル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、1715フェニル32エトキシ1Hピラゾール、1815フェニル33プロポキシ1Hピラゾール、191215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン、201215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール、212215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチル1234テトラヒドロイソキノリン、224415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチルモルホリン、2315メチル34ブトキシ1Hピラゾール、241415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチルピペリジン、251415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル4メチルピペラジン、261415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル1Hイミダゾール、27415メチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルブタン1アミン、281415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル4フェニルピペリジン、291415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル67ジヒドロ1Hインドール4オン、302415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル1234テトラヒドロイソキノリン、314215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、32215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン、3315イソプロピル32エトキシ1Hピラゾール、3415イソプロピル33プロポキシ1Hピラゾール、351215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン、362215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチル1234テトラヒドロイソキノリン、374211Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、38211Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン、39132エトキシ1Hピラゾール、401211Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン、41133プロポキシ1Hピラゾール、421215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジン、431215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピロリジン3アミン、4442145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、462145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン、47145ジメチル32エトキシ1Hピラゾール、48145ジメチル33プロポキシ1Hピラゾール、4912145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン、504411Hピラゾール3イルオキシブチルモルホリン、514411Hピラゾール3イルオキシブチル26ジメチルモルホリン、521411Hピラゾール3イルオキシブチルピペリジン、53134ブトキシ1Hピラゾール、55411Hピラゾール3イルオキシNNジエチルブタン1アミン、56Nベンジル411Hピラゾール3イルオキシNメチルブタン1アミン、57411Hピラゾール3イルオキシNNメチルブタン1アミン、584411Hピラゾール3イルオキシブチルチオモルホリン、59115メチル31Hピラゾール4イルエタノン、60115メチル32エトキシ1Hピラゾール4イルエタノン、61115メチル32エトキシ1Hピラゾール4イルエタノン、621132エトキシ5メチル1Hピラゾール4イルエタノン、63425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン、64NNジエチル25メチル11Hピラゾール3イルオキシエタンアミン、65125メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン、665メチル132エトキシ1Hピラゾールまたは、薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグより選択される、請求項1に記載の組み合わせ。モルヒネ、トラマドール、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、タペンタドール、オキシコドン、および、ブプレノルフィンまたはそれらのアナログから成る群より選択されるオピオイドまたはオピエートを含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ。組み合わせが、425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンヒドロクロリドを含むものである、請求項1から10のいずれか一項に記載の組み合わせ。組み合わせが、425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンヒドロクロリド、および、モルヒネ、トラマドール、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、タペンタドール、オキシコドンおよびブプレノルフィンから成る群より選択されるオピオイドまたはオピエートを含むものである、請求項1に記載の組み合わせ。外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際に、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進するための、およびまたは、結果として誘発される依存を軽減するための、請求項1から9のいずれか一項に定義の式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際に、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進するための、請求項1から9のいずれか一項に定義の式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際に、前記オピオイドまたはオピエートによって誘発される依存を軽減するための、請求項1から9のいずれか一項に定義される式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。従って、既知の薬剤で示される副作用を減らす、術後疼痛の新しい治療法を提供する必要性がある。発明の簡単な説明本願発明の発明者は、オピオイドまたはオピエートと併用させたいくつかの特定のσ受容体リガンドの投与は、それに伴う依存を軽減する一方で、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を相乗的に驚くほど促進し得ることを見出だし、示した。従って、本願発明のある態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療における使用のための、式に示すσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物の少なくとも一つ、および少なくとも一つのオピオイドまたはオピエートを含む、同時の、個別のまたは連続的な投与のための組み合わせに関する。OR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9またはハロゲンから形成される群より選択されるR2は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9またはハロゲンから形成される群より選択されるR3およびR4は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9またはハロゲンから形成される群より独立して選択される、または、任意でそれらが共に縮合環系を形成するR5およびR6は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリルアルキル、COR8、COR8、CNR8R9、CHNR8、CN、OR8、OCR8、StR8、NR8R9、NR8CR9、NO2、NCR8R9またはハロゲンから形成される群より独立して選択されるまたは、結合している窒素と共に置換されたもしくは置換されていない芳香族もしくは非芳香族のヘテロシクリル基を形成するnは1、2、3、4、5、6、7または8tは1、2、または3から選択されるR8およびR9は、水素、置換されたまたは置換されていないアルキル、置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないアルケニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていない芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリールオキシまたはハロゲンより各々独立して選択される。本願発明のさらなる態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際の、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果の促進用、およびまたは、その依存の軽減用の、前記で定義された式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する。本願発明のさらなる態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際の、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果の促進用の、前記で定義された式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に関する。本願発明のさらなる態様は、手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療においてオピオイドまたはオピエートが使用される際の、前記オピオイドまたはオピエートの依存の軽減用の、前記で定義された式のσリガンドまたは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物に関する。本願発明の他の態様は、前記で定義された式または薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物のσリガンドの少なくとも一つ、ならびに、手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療用医薬の製造のための、少なくとも一つのオピオイドまたはオピエートを含む、同時の、個別のまたは連続的な投与のための組み合わせの使用に関する。本願発明の他の態様は、外科手術の結果として生じる疼痛の予防およびまたは治療に関わる、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進し、およびまたはその依存を軽減させる医薬の製造のための、前記で定義された式のσリガンド、または、薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグもしくはその溶媒和物の使用に関する。本願発明の他の態様は、そのような治療、または、前記で定義された式もしくは薬学的に許容可能なその塩、異性体、プロドラッグまたはその溶媒和物、およびオピオイドもしくはオピエートの少なくとも一つを含む、治療的に有効な量の組み合わせの予防薬の必要がある患者への投与を含む治療で、外科手術の結果として生じる疼痛に罹患した患者、または、外科的処置の結果として起こり得る苦痛の治療方法である。これらの実施態様およびその好ましい実施態様は、追加的に請求項にも定義されている。本願発明の文脈において、次の用語は下記の詳しい意味を有する。アルキルは、炭素原子および水素原子から成り、不飽和を含まず、1つから8つの炭素原子を有し、それらが単結合によって残りの原子に結合している、直鎖または分枝した炭化水素鎖基に関する。アルキル基は、任意でアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどの1つまたは複数の置換基で置換され得る。アリールで置換された場合は、ベンジルやフェネチルなどのアルキルアリール基が得られる。ヘテロシクリルで置換された場合は、ヘテロシクリル基が得られる。アルケニルは、少なくとも2つの炭素原子を有し、1つまたは複数の不飽和結合を有するアルキル基に関する。特定の実施態様において、アルケニル基は、2つから8つの炭素原子を有する。特定の実施態様において、アルケニル基はビニル、1メチルエチニル、1プロペニル、2プロペニルまたはブテニルである。シクロアルキルは、飽和または一部飽和で、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどの炭素および水素原子のみから成る、安定な三から十員環の単環式または二環式の基に関する。本願明細書において特に示さない限り、シクロアルキルという用語は、任意でアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどの1つまたは複数の置換基で置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。アリールは、分離およびまたは縮合しているアリール基を含んでいる多環基を含む、単環および多環基に関する。典型的なアリール基は、1つから3つの分離または縮合している環、および、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニル基などの6つから18の炭素環原子を含んでいる。アリール基は、任意で、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、その他などの1つまたは複数の置換基で置換され得る。ヘテロシクリルは、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群より選択される1つから5つのヘテロ原子から成る安定な三から十五員環基、好ましくは1つまたは複数のヘテロ原子を含む四から八員環、より好ましくは1つまたは複数のヘテロ原子を含む五または六員環に関する。ヘテロシクリルは芳香族または非芳香族であり得る。本願発明の目的のため、複素環は、縮合環系を含み得る単環式、二環式または三環式であり得て;ヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子が任意で酸化され得て窒素原子は任意で四級化され;ヘテロシクリル基は部分的または完全に飽和または芳香族であり得る。このような複素環の例は、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルフォリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどを含むが、これらに限らない。アルコキシは、Raが前記で定義されたアルキル基である、式ORaの基に関する。同じように、アリールオキシは、Rcが前記で定義されたアリール基である、式ORcの基に関する例えばフェノキシ。アミノは、任意で四級化された式NH2、NHRaまたはNRaRbの基に関する。本願発明のある実施態様において、各RaおよびRbは、前記で定義されたアルキル基より独立して選択される。ハロゲンまたはハロは、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素に関する。本願発明の化合物の置換基の本願明細書中の参照は、1つまたは複数の利用可能な位置で、1つまたは複数の適する基で置換され得る、特定の部分に関する。示さない限りは、任意の置換基は、基が置換可能な各位置に置換基を有し得て、各置換はその他と独立している。オピオイドおよびオピエートは、オピオイド受容体に結合する化合物に関する。本願発明の範囲内のオピオイド受容体に結合する化合物は、モルヒネ、コデインおよびテバインなどの天然オピエート;ヒドロモルヒネ、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルヒネ、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネなどの、天然オピエート由来の半合成オピエート;スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、ペチジン、メタドン、タペンタドール、トラマドールおよびプロポキシフェンなどの全合成モルヒネ;および、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィン体内で天然に産生される内在性オピオイドペプチドならびにそれらのアナログなどを含む。塩という用語は、本願発明に従って使用される活性な化合物の任意の形態として理解されるべきであり、前記化合物はイオン形態または荷電し、対イオンと対となっているか、または溶液中にある。この定義はまた、4級アンモニウム塩、ならびに、活性分子とその他の分子およびイオンの複合体、特にイオン相互作用を介して形成される複合体を含む。前記定義は、特に生理学的に許容可能な塩を含む;この用語は薬学的に許容可能な塩と同等であると理解されるべきである。薬学的に許容可能な塩という用語は、本願明細書の文脈において、適切な方法で治療に使用される、または、特にヒトおよびまたは哺乳類に使用もしくは適用される場合に、生理学的に耐容性のある任意の塩を意味する。これら生理学的に許容可能な塩は、カチオンまたは塩基で形成され、本願発明に文脈においては、特にヒトおよびまたは哺乳類に使用する場合、本願発明に従って使用される少なくとも一つの化合物-通常は酸-例えば、陰イオンと少なくとも一つの生理学的に耐容性のある陽イオン、好ましくは無機カチオンとによって形成される塩であると理解されるべきである。アルカリおよびアルカリ土類金属との塩は、アンモニウムカチオンで形成される塩同様に特に好ましい。好ましい塩は、またはナトリウム、またはカリウム、マグネシウムまたはカルシウムで形成される。これらの生理学的に許容可能な塩はまた、アニオンおよび酸で形成され、本願発明の文脈において、特にヒトおよびまたは哺乳類に使用する場合、本願発明に従って使用される少なくとも一つの化合物―通常、例えば窒素がプロトン化された―例えば、カチオンと少なくとも一つの生理学的に耐容性のあるアニオンとによって形成される塩であるとして理解されるべきである。この定義は、具体的には、本願発明の文脈において、特にヒトおよびまたは哺乳類において使用される際には、生理学的に耐容性のある酸によって形成される塩、すなわち、生理学的に耐容性のある有機または無機酸と特異的な活性のある化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデリン酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と形成される塩である。本願発明に従い、溶媒和物という用語は、化合物が他の分子へ非共有結合によって結合している、本願発明に従った活性な化合物の任意の形態という意味として理解されるべきであり、特に水和物、例えばメタノレートなどのアルコレートを含む。好ましい溶媒は水和物である。式のσリガンドのプロドラッグである任意の化合物はまた、本願発明の範囲内である。プロドラッグという用語は、最も広義で使用され、invivoで本願発明の化合物へ変化するそれらの誘導体を含む。プロドラッグの例は、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カルボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェートアナログを含む、式の化合物の誘導体および代謝物を含むが、それらに限らない。好ましくは、カルボキシ官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボキシ酸の低級アルキルエステルである。前記カルボキシ酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボキシ酸部分のエステル化によって、都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、例えばBurgerによってMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版およびDesignandApplicationsofProdrugsに記載された、よく知られた方法を用いて調製され得る。本願明細書に関する任意の化合物は、特定の化合物およびある変化または形態などを示すことを目的としている。特に、本願明細書で参照される化合物は、不斉中心を有し得て、従って異なるエナンチオマー体またはジアステレオマー体が存在し得る。従って、本願明細書に参照される任意の所定の化合物は、任意の一つのラセミ体、1つまたは複数のエナンチオマー体、1つまたは複数のジアステレオマー体、およびそれらの混合物を示すことを目的としている。同様に、二重結合における立体異性および幾何学異性もまた可能であり、従っていくつかの場合においては、分子は異性体または異性体として存在し得る。分子がいくつかの二重結合を含む場合は、各二重結合が、当該分子のその他の二重結合の立体異性と同じ、または異なり得る、自身の立体異性を有する。さらに、本願明細書に参照される化合物は、アトロプイソマーとしても存在し得る。本願明細書に参照される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、ジオメトリックイソマーおよびアトロプイソマーを含む、すべてのステレオイソマー、およびそれらの混合物は、本願発明の範囲内であると考慮される。さらに、本願明細書に参照される任意の化合物にはさらに、互変異性体も存在し得る。具体的には、互変異性体という用語は、平衡状態で存在し、一つの異性体から他方の異性体へ容易に変換する化合物の二つ以上の構造異性体のうちの一つに関する。一般的な互変異性体対は、アミンイミン、アミドイミド酸、ケトエノール、ラクタムラクチムなどである。特に記載しない限り、本願発明の化合物はさらに、同位体標識された形態、すなわち、1つまたは複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物、を含むことを意味する。例えば、少なくとも一つの水素原子の重水素もしくは三重水素による置換、または、少なくとも一つの炭素原子の13Cもしくは14C濃縮炭素による置換、もしくは少なくとも一つ窒素原子の15N濃縮窒素による置換以外の、存在する構造を有する化合物は、本願発明の範囲内である。式のσリガンドまたはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能、または、実質的に純粋な形態である。薬学的に許容可能な形態は、とりわけ、希釈剤や担体などの通常の薬剤添加物以外は薬学的に許容可能なレベルの純度を有し、通常の用量レベルにおいて毒性だと考えられる材料を含まないことを意味する。薬品物質の純度は、好ましくは50以上、より好ましくは70以上、最も好ましくは90以上である。特に好ましい実施態様においては、式の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、95以上である。本願明細書で使用される場合、治療するおよび治療という用語は、痛みの開始後、外科手術によってもたらされる疼痛の根絶、除去、逆行、緩和、修飾または制御すを含む。本願明細書で使用される場合、予防、予防すること、予防的な、予防するおよび予防法という用語は、病気または状態本願出願の場合、外科手術によってもたらされる疼痛の発症または進行を、発生する前に、回避、最小化、または発症しにくくする治療能力に関する。従って、抑制または改善が、少なくともパラメーターの大きさを低下に関して、広義で使用される場合に、治療することまたは治療およびもしくは、予防することまたは予防による、とは、全体として、対象を苦しめる状態に伴う徴候の抑制または改善を意味する。そのようなものとして、本願発明の方法はさらに状態が完全に阻害される場合も含む。そのようなものとして、本願発明の方法は、外科手術によって引き起こされる疼痛、特に末梢神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、痛覚過敏、神経痛、神経炎または神経障害を予防することおよび管理することの両方を含む。本願明細書で使用される場合、オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進することという用語は、式のσリガンドによって産生される前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果活性の増大に関する。本願発明の一つの実施態様において、前記促進効果は、オピオイドまたはオピエートあるいはσリガンドを単独で投与した場合と比較して、12、15、2、3、4倍以上の、場合によっては14または15倍以上のオピオイドの鎮痛効果の増大を引き起こす。測定は、当業者に知られる任意の方法に従って行われ得る。本願発明の一つの実施態様において、式のσリガンドは、ラット機械的異痛症モデルまたはラット温熱性痛覚過敏症モデルにおいて測定される際、少なくとも12倍、前記オピオイドまたはオピエートの鎮痛効果を促進する。さらなる実施態様において、前記倍数は少なくとも15、2、3、4、またはそれ以上で、場合によっては14または15倍でさえある。本願明細書で使用されるように、オピオイドまたはオピエートによって引き起こされた依存が軽減することという用語は、式のσリガンドによって産生される前記オピオイドまたはオピエートによる、患者の依存症の慧眼または減退に関する。本願発明の一つの実施態様において、前記軽減効果は、オピオイドまたはオピエート、あるいは、σリガンドを単独で投与した場合と比較して、12、15、2、3、4、またはそれ以上の因子によって、場合によっては12、15、2、3、4、またはそれ以上の因子によって、場合によっては14または15の因子によってさえ、引き起こされる。測定は、当業者に知られる任意の方法に従って行われ得る。本願発明の一つの実施態様において、式のσリガンドは、場所条件づけパラダイムモデルにおいて測定される少なくとも12の因子によって、前記オピオイドまたはオピエートから、患者の依存を減退させる。さらなる実施態様において、前記因子は少なくとも15、2、3、4、またはそれ以上で、場合によっては14または15の因子である。好ましい実施態様において、式のR1は、水素、COR8、および置換されたまたは置換されていないアルキルから選択される。より好ましくは、R1は、水素、メチルおよびアセチルから選択される。より好ましい実施態様においては、R1は水素である。他の好ましい実施態様においては、式の化合物中のR2は、水素またはアルキルであり、より好ましくはメチルである。本願発明の他のさらに好ましい実施態様においては、式の化合物のR3およびR4は、フェニル基のメタ位またはパラ位に位置しており、好ましくはハロゲンおよび置換されたまたは置換されていないアルキルから独立して選択される。本願発明の特に好ましい実施態様において、式のR3およびR4はいずれも、フェニル基と共に任意で置換された縮合環系、より好ましくは、ナフチル環系を形成する。さらに式の化合物において、nが2、3、4から選択される実施態様は本願発明の文脈においては好ましく、より好ましいnは2である。最後に、他の実施態様において、式の化合物においてR5およびR6は互いに独立してC16アルキルである、または、それらが結合している窒素原子とともに置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル基、特に、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル基から選択される基を形成することが好ましい。より好ましくは、R5およびR6は共にモルホリン4イル基を形成する。本願発明の好ましいバリアントにおいて、式のσリガンドは1425メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン2215メチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン315メチル32エトキシ1Hピラゾール415メチル33プロポキシ1Hピラゾール51215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン61215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール73125メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン4イル3Hイミダゾ45bピリジン81215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル4メチルピペラジン9エチル4215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジンカルボキシレート1015メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジン1イルエタノン114215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン1215メチル32エトキシ1Hピラゾール1315メチル33プロポキシ1Hピラゾール14125メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン151215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール164215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン1715フェニル32エトキシ1Hピラゾール1815フェニル33プロポキシ1Hピラゾール191215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン201215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチル1Hイミダゾール212215フェニル1Hピラゾール3イルオキシエチル1234テトラヒドロイソキノリン224415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチルモルホリン2315メチル34ブトキシ1Hピラゾール241415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチルピペリジン251415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル4メチルピペラジン261415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル1Hイミダゾール27415メチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルブタン1アミン281415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル4フェニルピペリジン291415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル67ジヒドロ1Hインドール4オン302415メチル1Hピラゾール3イルオキシブチル1234テトラヒドロイソキノリン314215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン32215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン3315イソプロピル32エトキシ1Hピラゾール3415イソプロピル33プロポキシ1Hピラゾール351215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン362215イソプロピル1Hピラゾール3イルオキシエチル1234テトラヒドロイソキノリン374211Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン38211Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン39132エトキシ1Hピラゾール401211Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン41133プロポキシ1Hピラゾール421215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペラジン431215メチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピロリジン3アミン4442145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン462145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシNNジエチルエタンアミン47145ジメチル32エトキシ1Hピラゾール48145ジメチル33プロポキシ1Hピラゾール4912145ジメチル1Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン504411Hピラゾール3イルオキシブチルモルホリン514411Hピラゾール3イルオキシブチル26ジメチルモルホリン521411Hピラゾール3イルオキシブチルピペリジン53134ブトキシ1Hピラゾール55411Hピラゾール3イルオキシNNジエチルブタン1アミン56Nベンジル411Hピラゾール3イルオキシNメチルブタン1アミン57411Hピラゾール3イルオキシNNメチルブタン1アミン584411Hピラゾール3イルオキシブチルチオモルホリン59115メチル31Hピラゾール4イルエタノン60115メチル32エトキシ1Hピラゾール4イルエタノン61115メチル32エトキシ1Hピラゾール4イルエタノン621132エトキシ5メチル1Hピラゾール4イルエタノン63425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリン64NNジエチル25メチル11Hピラゾール3イルオキシエタンアミン65125メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルピペリジン665メチル132エトキシ1Hピラゾールおよび薬学的に許容可能なそれらの塩、溶媒和物またはそれらの機能するプロドラッグから選択される。本願発明の好ましいバリアントは、式のσリガンドが425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンまたはそれらの塩である。好ましくは、使用される式の化合物は、425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンヒドロクロリドである。これら特定の化合物は、本願発明の実施例において、化合物63として記載されている。本願発明の好ましい実施態様は、425メチル11Hピラゾール3イルオキシエチルモルホリンヒドロクロリド、ならびに、モルヒネ、トラマドール、スフェンタニル、レミフェンタニル、フェンタニル、タペンタドール、オキシコドン、およびブプレノルフィンから成る群より選択されるオピオイドまたはオピエートの組み合わせの使用を含む。本願発明の好ましい実施態様において、利用されるオピエートはモルヒネまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはトラマドールまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはスフェンタニルまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはレミフェンタニルまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはフェンタニルまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはタペンタドールまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはオキシコドンまたはそのアナログである。本願発明の他の好ましい実施態様において、利用されるオピオイドはブプレノルフィンまたはそのアナログである。これらのオピオイドまたはオピエートのアナログは当業者によく知られており、一般に構造的にそれらに由来する任意の化合物であり、医薬として許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。従って、モルヒネアナログは、構造的にモルヒネに由来する任意の化合物である。モルヒネの特定のアナログは、ヒドロモルヒネ、ジヒドロモルヒネ、オキシモルヒネ、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネを含む。式の化合物およびその塩または溶媒和物は、国際公開番号2006021462出願において以前に公開されたように調製し得る。本願発明はさらに、前記式のσリガンドを含む医薬組成物、または薬剤として許容可能なそれらの塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、および、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクルと一緒にまたは個別に組み合わせたオピオイドまたはオピエートの使用に関する。補助材料または添加物は担体、添加剤、支持剤、潤滑剤、フィラー、溶媒、希釈剤、着色剤、砂糖などの風味調整剤、抗酸化剤、およびまたは接着剤から選択され得る。坐薬の場合、ワックスまたは脂肪酸エステルもしくは保存剤、乳化剤、およびまたは非経口使用の担体を意味し得る。これら補助材料およびまたは添加剤の選択、ならびに、使用される量は医薬組成物の使用形態に依存する。本願発明の医薬組成物は、経口または非経口である、任意の投与形態に適合し得る。従って、本願発明に従った処方は、局所または全身への使用、特に経皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、経肺、口腔、舌下、経鼻、経皮、膣内、経口または非経口使用に適合し得る。直腸使用の好ましい形態は坐薬による。経口使用に適する調製は、錠剤、ピル、チューインガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。非経口使用に適する調製は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥状態での調製物またはスプレーである。本願発明の組み合わせは、経皮使用用に、溶解形態中またはパッチ中の沈着物として処方される。肌への使用は、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、懸濁液または乳液を含む。本願発明を一般的な用語で記載したので、例示している、本願発明を限定する意図のない、以下の実施例を参照することにより、より容易に理解できる。本願発明の組み合わせは、少なくとも一つの医薬として許容可能な担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルとの、同時、個別または連続的な投与のために処方され得る。これは、式のσリガンドおよび前記オピオイドまたはオピエートの組み合わせが、a同じ薬剤処方の一部である組み合わせであって、両方が常に同時投与される組み合わせとしてb2つのユニットの組み合わせとして、それらのうちの一方が、それぞれ、同時、連続または個別投与の可能性を生じさせる組み合わせとして、投与され得ることを意味する。特定の実施態様において、式のσリガンドはオピオイドまたはオピエートから独立してであるが、同時に投与される。その他の実施態様において、式のσリガンドは最初に投与され、その後オピオイドまたはオピエートが個別にまたは連続的に投与される。さらなる他の実施態様においては、オピオイドまたはオピエートは最初に投与され、その後式のσリガンドが個別または同時に投与される、と定義される。本願発明の特定の実施態様において、外科手術の結果として生じる疼痛は、末梢神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、痛覚過敏、神経痛、神経炎または神経障害である。より好ましくは、疼痛は痛覚過敏または機械的異痛である。神経障害性疼痛は、IASPにより、神経系の初期病巣または機能不全によって発生または生じる疼痛として定義されている210。本願発明の目的において、この用語を、ISAPにより、末梢もしくは中枢神経系の初期病巣、機能不全または一時的な混乱によって発生または生じる疼痛として定義されている神経原生疼痛と同義語として扱う。本願発明の神経障害性疼痛は、手術の結果として生じる神経障害性疼痛に限定される。IASPによれば、末梢神経障害痛は、末梢神経系の初期病巣または機能不全によって発生または生じる疼痛と定義されており、末梢神経原生疼痛は、末梢神経系の初期病巣、機能不全または一時的な混乱によって発生または生じる疼痛と定義されている213。IASPによれば、異痛は、通常は痛みを誘発しない刺激による疼痛と定義されている210。IASPによれば、灼熱痛は、外傷性神経病変後に、燃えるような痛み、異痛、および痛覚過敏が持続する徴候で、しばしば血管運動および汗腺機能不全ならびに後の栄養変化を伴うと定義されている210。IASPによれば、痛覚過敏は、通常痛みをもたらす刺激に対する応答が増大することであると定義されている211。IASPによれば、知覚過敏は、感覚以外の刺激に対する感度が増大することであると定義されている211。IASPによれば、痛覚過敏は、刺激、特に反復性の刺激に対する、異常な痛みの反応と閾値の増大に特徴づけられる痛みの徴候であると定義されている212。IASPは、異痛、痛覚過敏および痛覚過敏の間の以下の違いを示した212。IASPによれば、神経痛は、単一または複数の神経の分布の痛みであると定義されている212。IASPによれば、神経炎は、単一および複数の神経の炎症であると定義されている212。IASPによれば、神経障害神経炎は、神経における機能の混乱または病変であると定義されている212。いくつかの実施態様において、術後疼痛は1つまたは複数の:熱誘発性疼痛、機械的誘発性疼痛、または安静時疼痛を含む。例えば、術後疼痛は機械的誘発性疼痛およびまたは安静時疼痛を含み得る。いくつかの場合において、術後疼痛は安静時疼痛を含む。ある実施態様において、異痛が抑制、改善およびまたは予防され、またいくつかの実施態様において、痛覚過敏が抑制、改善およびまたは予防された。いくつかの例では、疼痛は慢性疼痛である。その他の場合では、疼痛は外傷、創傷または切断1つまたは複数の部位に存在しており、隣接しており、およびまたは、近くである。ある実施態様において、式のσリガンドとオピオイドまたはオピエートとの組み合わせは、結果として外傷、創傷または切断となる可能性がある、外科手術などの行為に先立って投与され得る。例えば、式のσリガンドとオピオイドまたはオピエートとの組み合わせは、30分、1時間、2時間、5時間、10時間、15時間、24時間またはそれ以上、例えば1日、数日またはさらには1週間、2週間、3週間またはそれ以上、外傷、創傷または切断という結果となる可能性がある、外科手術などの行為に先立って投与され得る。他の実施態様において、式のσリガンドおよびオピオイドまたはオピエートの組み合わせは、外科手術または外傷、創傷もしくは切断という結果となる行為の間およびもしくは後に投与され得る。いくつかの実施態様では、式のσリガンドおよびオピオイドまたはオピエートの組み合わせは、外科手術または外傷、創傷もしくは切断という結果となる活動の後1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、12時間、24時間、30時間、36時間もしくはそれ以上で投与され得る。本願発明のある実施態様において、式のσリガンドは、治療的に有効な量使用されることが好ましい。医師は、最も適切な本願の治療剤の用量を決定する。それは、投与の形態および選択される特定の化合物とともに変化し、さらには治療を受ける患者、患者の年齢および体重、治療の受ける疼痛の型、その重篤度によって変化する。一般的に、実質的には、化合物の最適用量未満の低用量で治療を開始し、当該条件下で最適効果に到達するまで少しずつ増やしていくことが望ましい。化合物が経口投与される場合、非経口投与でより少ない量で得られるものと同じ効果を生むためには、より大量の活性剤が必要とされる。前記化合物は、比較治療薬と同様に有用であり、用量レベルは、これらの他の治療剤で一般に適用されるものと同じ桁内である。本願発明によると、オピオイドおよびオピエートの用量は、式のσリガンドと組み合わせる場合に減退し、従って少ない用量で同じ鎮痛効果を達成し、結果として依存を軽減する。式のσリガンドは、オピオイドの12、15、2、3、4倍、またはそれ以上、さらにいくつかの場合においては14または15倍の鎮痛効果の増大を誘導し得る。例えば、モルヒネでの機械的異痛試験の場合、10mgの化合物63では、27から29への増大が観察された。他の用量での同様の試験では、147から563、440から830、または、410から938の増大に到達した。例えば、患者に投与されるべき投与方法は、患者の体重、適用の型、疾患の状態および重篤度に依る。好ましい投与方法は、式の化合物が05から100mgkg、オピオイドまたはオピエートが015から15mgkgの範囲内での投与を含み得る。投与は、単回または複数回で実施され得る。以下の実施例は、本願発明のある実施態様を例示しているにすぎず、決して本願発明を限定するものとは考慮されない。化合物63は、前の出願である国際公開第2006021462号に記載の通りに調製され得る。その塩酸塩は以下の手順に従って得られ得る。化合物63を塩酸で飽和したエタノール中に溶解した後、混合物を数分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をイソプロパノールから結晶化した。最初の結晶化由来の母液は、濃縮することにより二度目の結晶化が可能である。両結晶化を合わせて、相当する塩酸塩が524g得られた。1HNMRδppm108579577755594553953753553432235HPLC純度998a術後疼痛の治療における鎮痛評価の一般的プロトコールラットにおける鎮痛誘導は、オメダ社製噴霧器および麻酔チャンバーを用い、家畜用の3イソフルランで実施した。鎮痛は外科手術の間中、イソフルランガスを動物の口へ運ぶチューブを介して続けられた。ラットを麻酔した時点でうつぶせにし、右後肢をアルコールで清潔にした。その後、後肢のかかとから約5mmから開始し、つま先に向かって約10mmの皮膚切開を外科用メスで作った。筋膜の場所を見つけ、反りバサミで筋肉を持ち上げ、約5mmの縦の切開を作った。従って、筋肉組織および付着部は無傷のままであった。従って、表面および深部の両方、ならびに神経が損傷した。足の皮膚の傷は、絹製縫合糸で縫合し、傷口はポビドンで清潔にした。評価は、常に外科手術後4時間、前記産物の投与後30分または60分で実施した。2種類の分析を行った。機械的異痛は、vonFreyフィラメントを用いて試験した:動物を、フィラメントを入れるための金属メッシュの床面と共に表面を上昇させたメタクリレートシリンダー中に置いた。シリンダー中で約30分間順応させたのち、両足を、最も力の弱いフィラメントから開始し15gのフィラメントに至るまで、刺激した。動物の応答を、フィラメントによって生じる痛みの刺激の結果足を引っ込めることにより明らかにした。圧力の閾値を記録した。温熱性痛覚過敏は、UgoBasileプランターテストを用いて試験した:動物を、クリスタルの床面のある同様の装置のメタクリルレートケージに入れた。ケージへの順応時間は10分間だった。温熱刺激は、クリスタルの床面の下で動くランプから発生して両足を刺激した。学習行動を避けるため、両刺激の間の最小間隔は1分間であった。ラットはランプからの熱によって生じた痛みを感じた場合には自由に足を引っ込めることができる。その後スイッチを切り、引っ込め反応のレイテンシータイムを秒単位で記録した。動物の足を傷つけることを避けるため、ランプは、32秒後に自動的にスイッチが切れた。bオピエート:モルヒネラットにおけるモルヒネおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1モルヒネを一定用量0625mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、モルヒネと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方で、モルヒネの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛および温熱性痛覚過敏のプロトコールに従って試験した。化合物63は、両プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてモルヒネの鎮痛を増大させた。図1、2および5参照。cオピオイドトラマドールラットにおけるトラマドールおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1トラマドールを一定用量125mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、トラマドールと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方で、トラマドールの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛および温熱性痛覚過敏のプロトコールに従って試験した。化合物63は、両プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてトラマドールの鎮痛を増大させた。図3、4および6参照。dオピオイドスフェンタニルラットにおけるスフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1スフェンタニルを一定用量0003mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、スフェンタニルと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方で、スフェンタニルの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてスフェンタニルの鎮痛を増大させた。図7参照。eオピオイドレミフェンタニルラットにおけるレミフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1レミフェンタニルを一定用量001mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、レミフェンタニルと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方で、レミフェンタニルの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてレミフェンタニルの鎮痛を増大させた。図8参照。fオピオイドフェンタニルラットにおけるフェンタニルおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1フェンタニルを一定用量001mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、フェンタニルと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方で、フェンタニルの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてフェンタニルの鎮痛を増大させた。図9参照。gオピオイドタペンタドールラットにおけるタペンタドールおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1タペンタドールを一定用量125mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、タペンタドールと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方で、タペンタドールの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてタペンタドールの鎮痛を増大させた。図10参照。gオピオイドオキシコドンラットにおけるオキシコドンおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1タペンタドールを一定用量0039mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、オキシコドンと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方、オキシコドンの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてオキシコドンの鎮痛を増大させた。図11参照。iオピオイドブプレノルフィンラットにおけるブプレノルフィンおよび化合物63の効果を、以下のように個別に評価した1ブプレノルフィンを一定用量00015mgkgで投与した、および、2化合物63を異なる用量で投与した。両投与は、外科手術後35時間で実施した。その後、ブプレノルフィンと化合物63を組み合わせた使用の効果を、化合物63の異なる用量でアッセイする一方、オキシコドンの用量は一定のままだった。投与は、外科手術後35時間で同時に実施した。治療される対象は、前記の機械的異痛のプロトコールに従って試験した。化合物63は、前記プロトコールに基づき、術後疼痛の治療においてブプレノルフィンの鎮痛を増大させた。図12参照。