式Iのアリール炭化水素受容体AhR調節物質およびその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物:式中、YはCまたはNであり;XはOR1、NHR1、SR1、CH2R1、ハロ、またはHであり;nは0~6であり;ZはO、S、またはNHであり;R1およびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、非存在、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。AhR調節物質がAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストである、請求項1記載の薬学的組成物。AhR阻害物質が以下の化学構造:を有するCB7993113である、請求項2記載の薬学的組成物。非構成性AhRアゴニストが以下の化学構造:を有するCB7950998である、請求項2記載の薬学的組成物。式Iaのアリール炭化水素受容体AhR調節物質およびその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物:式中、XはH、アルキル、アミノスルホニル、アルコキシ、アミノ、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;nは0~6であり;R2はH、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルキル、アシル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。Xがアルキル、アルコキシ、アミノ、またはアミノスルホニルであり;nが0または1であり;R2がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換アリールであり;かつR3、R4、R5およびR6が独立に、H、アルコキシ、アルキル、またはハロである、請求項5記載の薬学的組成物。AhR調節物質がAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストである、請求項5または6記載の薬学的組成物。式IIの化合物およびその立体異性体を含む、組成物:式中、YはCまたはNであり;XはOR1、NHR1、SR1、CH2R1、ハロ、またはHであり;nは0~6であり;ZはO、S、またはNHであり;R1およびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、非存在、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。2位のCがR立体配置であり、かつ3位のCがS立体配置である、請求項8記載の組成物。2位のCがS立体配置であり、かつ3位のCがR立体配置である、請求項8記載の組成物。2位のCがR立体配置であり、かつ3位のCがR立体配置である、請求項8記載の組成物。2位のCがS立体配置であり、かつ3位のCがS立体配置である、請求項8記載の組成物。化合物が以下の化学構造:を有するCMLD2166である、請求項8記載の組成物。式IIaの化合物およびその立体異性体を含む、組成物:式中、XはH、アルキル、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;nは0~6であり;R2はH、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルキル、アシル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。Xがアルキル、アルコキシ、アミノスルホニルであり;nが0または1であり;R2がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換アリールであり;かつR3、R4、R5およびR6が独立に、H、アルコキシ、アルキル、またはハロである、請求項14記載の組成物。式IIのアリール炭化水素受容体AhR調節物質、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物:式中、YはCまたはNであり;XはOR1、NHR1、SR1、CH2R1、ハロ、またはHであり;nは0~6であり;ZはO、S、またはNHであり;R1およびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、非存在、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。2位のCがR立体配置であり、かつ3位のCがS立体配置である、請求項16記載の薬学的組成物。2位のCがS立体配置であり、かつ3位のCがR立体配置である、請求項16記載の薬学的組成物。2位のCがR立体配置であり、かつ3位のCがR立体配置である、請求項16記載の薬学的組成物。2位のCがS立体配置であり、かつ3位のCがS立体配置である、請求項16記載の薬学的組成物。AhR調節物質がAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストである、請求項16~20のいずれか一項記載の薬学的組成物。AhR阻害物質が以下の化学構造:を有するCMLD2166である、請求項21記載の薬学的組成物。式IIaのアリール炭化水素受容体AhR調節物質、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物:式中、XはH、アルキル、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;nは0~6であり;R2はH、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルキル、アシル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。Xがアルキル、アルコキシ、アミノスルホニルであり;nが0または1であり;R2がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換アリールであり;かつR3、R4、R5およびR6が独立に、H、アルコキシ、アルキル、またはハロである、請求項23記載の薬学的組成物。AhR調節物質がAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストである、請求項23または24記載の薬学的組成物。それを必要としている対象において、構成性AhR活性を調節する方法であって、構成性AhR活性を有する対象に、請求項1~7および16~25のいずれか一項記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、前記方法。AhR活性を調節することにより、癌または癌状態を治療する方法であって、癌または癌状態を有する対象に、請求項1~7および16~25のいずれか一項記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、前記方法。癌、癌状態、または腫瘍を有する対象において、腫瘍細胞の浸潤性を阻害する方法であって、癌または腫瘍を有する対象に、請求項1~7および16~25のいずれか一項記載の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、前記方法。癌、癌状態、または腫瘍を有する対象を選択する段階をさらに含む、請求項27または28のいずれか一項記載の方法。癌が乳癌、扁平上皮癌、肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓もしくは腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、頭頸部癌、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病CLL;急性リンパ性白血病ALL、ヘアリーセル白血病、または慢性骨髄芽球性白血病である、請求項27~29のいずれか一項記載の方法。癌が乳癌である、請求項27~30のいずれか一項記載の方法。1つまたは複数のさらなる抗癌療法をさらに含む、請求項27~31のいずれか一項記載の方法。さらなる抗癌療法が、手術、放射線療法、生物学的療法、免疫療法、または化学療法を含む、請求項32記載の方法。1つまたは複数の抗癌治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項27~33のいずれか一項記載の方法。抗癌治療剤が化学療法剤、成長阻害剤、抗血管形成剤、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、プロドラッグ、またはサイトカインである、請求項34記載の方法。それを必要としている対象において、構成性AhR活性を調節する際の使用のための、請求項1~7および16~25のいずれか一項記載の薬学的組成物。AhR活性を調節することにより、癌または癌状態を治療する際の使用のための、請求項1~7および16~25のいずれか一項記載の薬学的組成物。癌、癌状態、または腫瘍を有する対象において、腫瘍細胞の浸潤性を阻害する際の使用のための、請求項1~7および16~25のいずれか一項記載の薬学的組成物。癌、癌状態、または腫瘍を有する対象を選択する段階をさらに含む、請求項37~38のいずれか一項記載の使用。癌が乳癌、扁平上皮癌、肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓もしくは腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、頭頸部癌、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病CLL;急性リンパ性白血病ALL、ヘアリーセル白血病、または慢性骨髄芽球性白血病である、請求項37~39のいずれか一項記載の使用。癌が乳癌である、請求項37~40のいずれか一項記載の使用。1つまたは複数のさらなる抗癌療法をさらに含む、請求項37~41のいずれか一項記載の使用。さらなる抗癌療法が、手術、放射線療法、生物学的療法、免疫療法、または化学療法を含む、請求項42記載の使用。1つまたは複数の抗癌治療剤をさらに含む、請求項37~43のいずれか一項記載の使用。抗癌治療剤が化学療法剤、成長阻害剤、抗血管形成剤、細胞毒性剤、抗ホルモン剤、プロドラッグ、またはサイトカインである、請求項44記載の使用。a.レポーター分子をコードする配列に機能的に連結されたAhR受容体をコードする配列を含む細胞を、強力なAhR活性化物質と接触させる段階であって、細胞によるレポーター分子の発現により、AhR受容体が強力なAhR活性化物質によって活性化されることが示される、段階;b.aの細胞を試験物質と接触させる段階であって、試験物質存在下でのレポーター分子の発現の低下により、試験物質がAhR調節物質であることが示される、段階;およびc.レポーター分子をコードする配列に機能的に連結されたAhR受容体をコードする配列を含む細胞を、AhR調節物質と、強力なAhR活性化物質の非存在下で接触させる段階であって、細胞によるレポーター分子の発現の欠損により、AhR調節物質がAhR阻害物質であることが示され、かつ細胞によるレポーター分子の発現により、AhR調節物質が部分的AhRアゴニストであることが示される、段階を含む、AhR阻害物質を同定するスクリーニング法。部分的AhRアゴニストを、i腫瘍細胞とii1つまたは複数の細胞外マトリックス成分を含む混合物とを含む腫瘍活性アッセイシステムと接触させる段階をさらに含む方法であって、部分的AhRアゴニストによる腫瘍活性の阻害により、部分的AhRアゴニストが非構成性AhRアゴニストであることが示され、かつ部分的AhRアゴニストによる腫瘍活性の増大により、部分的AhRアゴニストが構成性AhRアゴニストであることが示される、請求項46記載の方法。レポーターが蛍光タンパク質である、請求項46または47記載の方法。強力なAhR活性化物質がTCDDまたはBNFである、請求項46~48のいずれか一項記載の方法。腫瘍活性が腫瘍細胞増殖または腫瘍細胞浸潤性である、請求項46~49のいずれか一項記載の方法。腫瘍細胞がヒト乳癌細胞である、請求項46~50のいずれか一項記載の方法。1つまたは複数の細胞外マトリックス成分を含む混合物がマトリゲルである、請求項46~51のいずれか一項記載の方法。詳細な説明本明細書において記載するのは、AhR活性を調節する物質を含む新規組成物および方法である。本発明者らは、癌細胞の成長および腫瘍細胞浸潤性などの腫瘍転移を特徴づけるパラメーターを阻害する能力に基づき、構成性AhR活性を調節し、癌などの増殖性障害を治療および阻害するために用いうる、本明細書に記載の式IおよびIIの新規小分子化合物を発見した。アリール炭化水素受容体およびその調節物質アリール炭化水素受容体AhRは、多環式芳香族炭化水素、インドール、およびフラボノイドなどの、多くの構造的に異なる合成および天然化合物によって活性化されることが見いだされている、塩基性ヘリックスループヘリックス型転写因子のファミリーのリガンド依存性メンバーである。結合したリガンド非存在下で、AhRは、分子シャペロン熱ショックタンパク質90hsp90PerdewJBiolChem2631380213805およびWilhelmssonetalEMBOJ96976、イムノフィリン様タンパク質、XAP2CarveretalJBiolChem2721145211456;MaetalJBiolChem27288788884;およびMeyeretalMolCellBiol18978988、およびhsp90相互作用タンパク質、p23KazlauskasetalJBiolChem2741351913524のうち2つの分子に関連する細胞の細胞質区画において潜在的配座で存在する。リガンド結合は、核への転位置、hsp90の放出、およびARNTとのヘテロ二量体化を含む事象のカスケードを開始するSchmidtetalAnnuRevCellDevBiol125589およびRowlandsetalCritRevToxicol27109134。リガンドに結合したAhRARNT複合体は、CPY1A1のプロモーター領域に位置するダイオキシン応答配列DREと呼ばれるコンセンサス配列および他の応答遺伝子を認識し、それにより転写を活性化することができるSchmidtetalAnnuRevCellDevBiol125589およびRowlandsetalCritRevToxicol27109134。AhR関連タンパク質の公知の例には、hsp90p23、XAP2、p60、hsp70、およびp48が含まれるが、それらに限定されるわけではない。AhRタンパク質は、機能のために重要ないくつかのドメインを含み、転写因子の塩基性ヘリックスループヘリックスPerArntSimbHLHPASファミリーのメンバーに分類される。bHLHモチーフはタンパク質のN末端に位置する。bHLHスーパーファミリーのメンバーは、2つの機能的に特徴的で高度に保存されたドメインを有する。1つめは転写因子のDNAへの結合に関与する塩基性領域bである。2つめはタンパク質タンパク質相互作用を促進するヘリックスループヘリックスHLH領域である。同様にAhRに含まれるのは、2つのPASドメイン、PASAおよびPASBで、これらはショウジョウバエ遺伝子periodPerおよびsinglemindedSimにおいて、ならびにAhRの二量体化の相手、アリール炭化水素受容体核輸送体ARNTにおいて初めに見いだされたタンパク質ドメインに高い配列相同性を示す200~350アミノ酸の配列である。AhRとARNTとの場合と同様、PASドメインは他のPASドメイン含有タンパク質との特定の二次相互作用を支持して、異型接合および同型接合タンパク質複合体が生成しうる。AhRのリガンド結合部位はPASBドメイン内に含まれ、リガンド結合のために重要ないくつかの保存残基を含む。最後に、Qを多く含むドメインはタンパク質のC末端領域に位置し、活性化補助因子の動員およびトランス活性化に関与する。したがって、本明細書において用いられるアリール炭化水素受容体またはAhRなる用語は、例えば、NP001612によって記載される、以下のアミノ酸配列を有する848アミノ酸ポリペプチド、ならびにその任意の天然の対立遺伝子スプライス変異体、およびプロセッシングを受けた形態を意味する:典型的には、AhRはヒトAhRを意味する。AhRなる用語は、例えば、特定のAhRドメインを含む、AhRポリペプチドの切断型または断片を指すためにも用いられる。AhRの任意のそのような型への言及は、本出願において、例えば、AhR122224によって特定することができる。標準canonicalシグナル伝達中に、細胞質ゾルのAhRは適切な小分子などのリガンドに結合し、これはAhRの核への転位置を促進し、最終的に標的遺伝子の新規転写を引き起こす。AhR標的遺伝子のプロモーターは、ダイオキシン応答配列または生体異物応答配列に対するDREまたはXREと呼ばれる、応答配列5TNGCGTG3を有する。生体異物酵素例えば、チトクロムP450の遺伝子はAhRの周知の標的であり、本明細書においてAhRバッテリー遺伝子と呼ぶ。何百もの他の遺伝子もDREを有する。標準AhRシグナル伝達の生化学の解明により、AhR活性を微調整しうるいくつかのパラメーターが明らかとなった。これらには、リガンド特性、アダプター分子およびAhRの並外れた細胞特異的活性を制御する転写活性化補助因子またはコリプレッサーが含まれるCEsseretalTrendsinImmunology2009Vol309pp447454。AhRシグナル伝達の別の経路も記載されている。例えばAhRは、網膜芽細胞腫タンパク質、エストロゲン受容体ER、転写因子E2F1、ならびにNFκB経路サブユニットRelAおよびRelBに結合しうる。キナーゼsrc、JNK、p38、MAPKまたは転写補助因子の競合を介してなどの、AhRの他のシグナル伝達経路とのクロストークの証拠も報告されている。AhRはユビキチンリガーゼとしても作用し、プロテアソーム分解のためにERを標的としうる。これらのシグナル伝達経路において、AhRおよび他のタンパク質は時として互いの機能を相互に抑制する。事実、生物情報学的分析は、AhRとさらなる転写因子または転写活性化補助因子との間の複雑なシグナルクロストークの存在を示しているCEsseretalTrendsinImmunology2009Vol309pp447454。いくつかの低分子量化学物質が、内因性または生理的AhRリガンドとして認定されており、すなわち、それらは生理的に妥当なAhRリガンドに対して予想されるレベルの結合解離定数Kdおよび有効濃度を有する。物理的流体せん断応力低密度リポタンパク質の酸化を引き起こす、二次メッセンジャーcAMPおよびCa2、血清ならびに成長培地成分はすべて、AhR反応を活性化するCEsseretalTrendsinImmunology2009Vol309pp447454。AhRは結晶化されたことがなく、したがってリガンド依存的構造変化に対する情報は現在のところ不足している。リガンド保護プロテアーゼ消化試験により、リガンドの結合ポケットが1つだけ存在することが判明したSKronenbergetalNucleicAcidsRes28pp22862291。AhRリガンドは、AhR結合ポケットに適合するためにサイズおよび平面形状に関して最小限の条件を満たせばよい。したがって、親和性は1012から103Mの範囲で異なるにもかかわらず、広範な低分子量化学物質がAhRを活性化することができる。多くのリガンドが、トリプトファン誘導体、フラボノイドおよびビフェニルなどの、2つの炭素環系を有する。AhR系は遺伝子多型で、異なる対立遺伝子がAhRリガンドへの反応性に影響をおよぼすCEsseretalTrendsinImmunology2009Vol309pp447454。AhRリガンドは一般に、合成または天然の2つの範疇に分類することができる。発見すべき第一のリガンドは合成物で、ハロゲン化芳香族炭化水素ジベンゾダイオキシン、ジベンゾフランおよびビフェニルおよび多環式芳香族炭化水素3メチルコラントレン、ベンゾピレン、ベンズアントラセンおよびベンゾフラボンのメンバーであった。AhRのリガンドとして同定されている天然化合物には、インジゴおよびインジルビンなどのトリプトファンの誘導体、ビリルビンなどのテトラピロール、アラキドン酸代謝物リポキシンA4およびプロスタグランジンG、修飾低密度リポタンパク質ならびにいくつかの食物カロテノイドが含まれる。例示的AhRリガンドには、FICZすなわち6ホルミルインドロ32bカルバゾールおよび612ジホルミルインドロ32bカルバゾールすなわちdFICZトリプトファン光産物、ビリルビン肝臓によるヘム代謝の生成物、リポキシンA4抗炎症性を有するエイコサノイド、ITE[2チアゾール4カルボン酸メチルエステル]肺組織から単離などの内因性リガンド;2378テトラクロロジベンゾpダイオキシンTCDD、およびベンズaピレンなどの環境汚染物質有機材料の燃焼中に生成;ケルセチンリンゴおよびタマネギ中に存在、インドール3カルビノール多くのアブラナ科、例えば、キャベツ中に存在レスベラトロール赤ワイン中に存在、およびクルクミンスパイスなどの食物リガンド;ならびにM50367{32ベンゾイミダゾール4イル3ヒドロキシプロパン酸、およびVAF347{4ピリミジン2イル}などの薬物合成が含まれるが、それらに限定されるわけではない。最も強力で、詳細に特徴づけられたAhRアンタゴニストの2つには、合成フラボノイド、3メトキシ4ニトロフラボン3M4NF、およびインドール誘導体33ジインドリルメタンDIMが含まれる。これらの化合物は、AhRリガンド結合部位への結合に対する直接競合を通じて機能することが明らかにされているHenryetalMolPharmacol55716725;HestermannetalMolCellBiol2379207925。これらの構造的に異なるアンタゴニストの結合後のAhRの運命は非常に異なる。3M4NFのAhRへの結合は、TCDD仲介性の核の局在化、ARNT二量体化、およびDNA結合を阻害するHenryetalMolPharmacol55716725。3M4NFは核の局在配列の曝露に必要なAhR複合体内の配座変化を阻害し、細胞の細胞質区画にAhRを保持することになると考えられる。反対に、DIMのAhRへの結合は、核の局在化、ARNT二量体化、およびその後のDNA結合を可能にする。しかし、TCDDに結合したAhRARNT二量体とは異なり、このDIMに結合した複合体は、転写の開始を担う必要な補助因子を動員することができないHestermannetalMolCellBiol2379207925。ハロゲン化およびニトロ置換フラボンは、2378テトラクロロジベンゾpダイオキシンTCDDについて観察されるものに匹敵する構造依存性アリール炭化水素受容体AhRアゴニストおよびアンタゴニスト活性を示すことができるFLuetalBiochemicalPharmacology511077。AhR調節物質本発明者らは、式Iおよび式IIの小分子などの、本明細書に記載の新規フラボンおよびヒドロフラボンAhR調節物質の化合物、例えば、CB7993113、CB9950998、およびCMLD2166が、AhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストとして機能することにより、構成性AhR活性を調節することを発見した。さらに、そのようなAhR調節物質の化合物が癌細胞成長、ならびに腫瘍浸潤を阻害することができ、インビボで吸収され、骨髄などの末梢器官を標的とするための薬理学的に有効な用量で用いうることを発見した。したがって、本明細書において記載するのは、癌成長および腫瘍細胞浸潤、ならびに他の過剰増殖障害を治療および阻害するための治療組成物および方法において用いるための、AhRおよび構成性AhRシグナル伝達の新規小分子調節物質である。AhRは、DREまたはXRE応答配列5TNGCGTG3を有する標的遺伝子またはAhRバッテリー遺伝子の新規転写を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な機能的反応を仲介する。網膜芽細胞腫タンパク質、エストロゲン受容体ER、転写因子E2F1、ならびにNFκB経路サブユニットRelAおよびRelBへの結合などの、AhRシグナル伝達の別の経路も記載されている。AhRはユビキチンリガーゼとしても作用しうる。したがって、AhRを介してのシグナル伝達は、本明細書において定義されている、構成性および非構成性AhRシグナル伝達経路またはシグナル伝達活性を含む、複数の経路を含む。本明細書において用いられる構成性AhRシグナル伝達とは、AhRの核への構成性または長期の転位置、ならびに無制御の細胞成長および増殖、腫瘍細胞浸潤性、またはその組み合わせに関与する1つまたは複数のAhRバッテリー遺伝子の活性化または調節を引き起こす、1つもしくは複数の内因性AhRリガンド、または毒素もしくは汚染物質などの1つもしくは複数の環境リガンドによって活性化または駆動されるAhRによって仲介または制御される、1つまたは複数のシグナル伝達経路を意味する。したがって、構成性AhRアゴニストは、AhRに選択的に結合し、かつインビトロAhR受容体アッセイなどの当業者には公知の任意の方法を用いて測定またはアッセイされるようにAhR活性もしくはシグナル伝達を誘導するかまたはAhR機能をそれ自体で活性化することができ、かつ無制御の細胞成長、腫瘍細胞浸潤性、またはその組み合わせを引き起こすことができる、AhRアゴニストである。いくつかの態様において、構成性AhRアゴニストはCYP1A1、CYP1B1、またはその組み合わせの発現をアップレギュレートする。AhRアゴニストによる活性化は、AhRの活性値がAhRアゴニスト非存在下での対照に比べて少なくとも10大きい、少なくとも25大きい、少なくとも50大きい、少なくとも75大きい、少なくとも100大きい、少なくとも2倍大きい、少なくとも5倍大きい、少なくとも10倍大きい、少なくとも25倍大きい、少なくとも50倍大きい、少なくとも100倍大きい、少なくとも1000倍大きい、またはそれ以上の場合に達成される。本明細書において用いられる非構成性AhRシグナル伝達とは、AhRの核への構成性または長期の転位置も、無制御の細胞成長、腫瘍細胞浸潤性、またはその組み合わせに関与する1つまたは複数のAhRバッテリー遺伝子の活性化または調節も引き起こさないAhRによって、仲介または誘導される、1つまたは複数のシグナル伝達経路を意味する。いくつかの態様において、非構成性AhRシグナル伝達はCYP1A1、CYP1B1、またはその組み合わせの発現のアップレギュレーションを引き起こさない。したがって、AhR調節物質とは、この用語が本明細書において用いられる際に、AhR受容体によって仲介される1つまたは複数のプロセス、メカニズム、効果、反応、機能、活性または経路における定性的または定量的変化、変更、または改変を調節する、または引き起こす、または促進する、式Iの小分子、例えば式Iaの小分子、または式II、例えば式IIaの小分子などの物質を意味する。本明細書に記載のAhRの阻害物質または非構成性アゴニストなどのAhR調節物質によって仲介されるそのような変化は、AhRの構成性活性の低減、阻害、または分岐など、AhRの発現、活性、または機能の低減または増大を意味する。発現なる用語は、該当する場合には、例えば、転写、翻訳、折りたたみ、改変およびプロセッシングを含むが、それらに限定されるわけではない、RNAおよびタンパク質の産生ならびに適宜、タンパク質の分泌に関与する細胞プロセスを意味する。発現生成物には、遺伝子から転写されたmRNAの翻訳によって得られた遺伝子およびポリペプチドから転写されたRNAが含まれる。Ahr調節物質に関連しての調節するなる用語は、当技術分野におけるその使用と一致して用いられ、例えば、1つまたは複数の生物学的プロセス、メカニズム、効果、反応、機能、活性、経路、または関心対象の他の現象における定性的または定量的変化、変更、または改変を引き起こす、または促進することを意味する。したがって、本明細書において用いられる、調節するとは、AhR受容体によって仲介される1つまたは複数のプロセス、メカニズム、効果、反応、機能、活性または経路における定性的または定量的変化、変更、または改変を意味する。AhR調節物質に関連して本明細書において用いられる物質なる用語は、小分子、核酸、ポリペプチド、ペプチド、薬物、イオンなどであるが、それらに限定されるわけではない、任意の化合物または物質を意味する。物質は、合成および天然タンパク質および非タンパク質実体を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の化学的実体または部分でありうる。いくつかの態様において、物質は核酸、核酸類縁体、タンパク質、抗体、ペプチド、アプタマー、核酸のオリゴマー、アミノ酸、または炭水化物であり、タンパク質、オリゴヌクレオチド、リボザイム、DNAザイム、糖タンパク質、siRNA、リポタンパク質、アプタマー、ならびにその改変物および組み合わせなどを含むが、それらに限定されるわけではない。特定の態様において、本明細書に記載のとおり、物質は化学部分を有する小分子である。例えば、化学部分には無置換または置換アルキル、芳香族、またはヘテロシクリル部分が含まれる。化合物は所望の活性およびまたは特性を有する、例えば、AhR活性を調節することが公知であり、または、例えば本明細書に記載のスクリーニング法を用いて、多様な化合物のライブラリから選択されうる。本明細書において用いられる小分子なる用語は、ペプチド、ペプチド様物質、アミノ酸、アミノ酸類縁体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類縁体、アプタマー、ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体、約10000グラムモル未満の分子量を有する有機または無機化合物例えば、ヘテロ有機heterorganicおよび有機金属化合物を含む、約5000グラムモル未満の分子量を有する有機または無機化合物、約1000グラムモル未満の分子量を有する有機または無機化合物、約500グラムモル未満の分子量を有する有機または無機化合物、ならびにそのような化合物の塩、エステル、および他の薬学的に許容される型を含みうるが、それらに限定されるわけではない、化学物質を意味する。いくつかの態様において、AhR調節物質はAhRに選択的に結合する。本明細書において用いられる選択的に結合するまたは特異的に結合するとは、本明細書に記載のAhRアゴニストまたはAhRアンタゴニストなどのAhR阻害物質が、AhRポリペプチドなどの標的に、KD105M10000nM以下、例えば、106M以下、107M以下、108M以下、109M以下、1010M以下、1011M以下、または1012M以下で結合する能力を意味する。例えば、本明細書に記載のアゴニストまたは阻害物質がAhRポリペプチドに105M以下のKDで結合するが、他の分子または関連するホモログには結合しない場合、物質はAhRポリペプチドを特異的に結合すると言う。特異的結合は、例えばアゴニストまたは阻害物質の親和性または結合力および用いるアゴニストまたは阻害物質の濃度によって影響を受けうる。当業者であれば、本明細書に記載のアゴニストまたは阻害物質が選択的に結合する適切な条件を、本明細書に記載のものなどの、適切な細胞結合アッセイにおけるAhRアゴニストまたはAhR阻害物質の滴定などの、任意の適切な方法を用いて決定することができる。AhR標的に関して、AhR上のリガンド相互作用部位なる用語は、リガンド、受容体もしくは他の結合相手に結合するための部位、触媒部位、切断部位、アロステリック相互作用のための部位、AhRの多量体化ホモマー化またはヘテロ二量体化などに関与する部位である、AhR上の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメインもしくはアミノ酸残基の配列;または標的、すなわちAhRの生物学的作用もしくはメカニズムに関与する、AhR上の任意の他の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメインもしくはアミノ酸残基の配列を意味する。より一般的には、リガンド相互作用部位は、AhR活性およびまたは発現およびまたはAhRが関与する任意の経路、相互作用、シグナル伝達、生物学的メカニズムもしくは生物学的効果が調節されるような、本明細書に記載の阻害物質またはアゴニストが結合しうる、AhRポリペプチド上の任意の部位、エピトープ、抗原決定基、部分、ドメインまたはアミノ酸残基の配列でありうる。本明細書に記載の組成物および方法のいくつかの局面において、AhR調節物質は本明細書に記載の式I、式Ia、式II、または式IIaの化学構造を有するAhR阻害物質である。本明細書において用いられるAhRの阻害物質またはAhR阻害物質なる用語は、本明細書において用いられるとおり、構成性AhRシグナル伝達を含む、1つまたは複数のAhRシグナル伝達および下流のエフェクター経路を阻害する、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子などの物質または化合物、例えば、それぞれCB7993113およびCMLD2166を意味する。したがって、AhR阻害物質なる用語は、AhRをコードするAhRポリペプチドまたはポリヌクレオチドの発現を阻害する物質、あるいはAhRをコードするAhRポリペプチドまたはポリヌクレオチドに結合する、その刺激を部分的もしくは完全に阻止する、その活性化を低減する、防止する、遅延させる、不活化する、脱感作する、またはその活性をダウンレギュレートする物質を意味する。そのようなAhR阻害物質は、例えばAhR発現、例えばAhR翻訳、AhRの翻訳後プロセッシング、AhRポリペプチドの安定性、分解、または核もしくは細胞質局在、あるいはAhRをコードするポリヌクレオチドの転写、転写後プロセッシング、安定性または分解を阻害することができ、または結合して、AhRの刺激、DNA結合、もしくは転写因子活性を部分的もしくは完全に阻止することができる。AhR阻害物質は直接または間接的に作用しうる。いくつかの態様において、AhR阻害物質はAhRに選択的に結合する。阻害する、低減する、および減少させるなる用語はすべて、本明細書において一般には統計学的に有意な量の低減を意味するために用いられる。したがって、AhR阻害は、AhRポリペプチドまたはAhRをコードするポリヌクレオチドの活性値が、阻害物質非存在下での基準または対照レベルに比べて、およそ少なくとも10低い、少なくとも20低い、少なくとも30低い、少なくとも40低い、少なくとも50低い、少なくとも60低い、少なくとも70低い、少なくとも80低い、少なくとも90低い、少なくとも95低い、少なくとも98低い、少なくとも99低い、最大100以下を含む、すなわち非存在、または検出不可能な場合に達成される。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、AhR阻害物質は構成性AhR活性を阻害する。これらの局面のいくつかの態様において、AhR阻害物質はAhRアンタゴニストである。AhRアンタゴニストとは、AhRポリペプチドまたはAhRをコードするポリヌクレオチドに特異的に結合した後、生物学的反応自体を誘発することはないが、アゴニスト仲介性またはリガンド仲介性反応を阻止または抑制するAhR阻害物質を意味し、すなわち、AhRアンタゴニストはAhRポリペプチドまたはAhRをコードするポリヌクレオチドを結合しうるが、活性化せず、結合は相互作用を妨害し、AhRアゴニストに取って代わり、かつまたはAhRアゴニストの機能を阻害する。いくつかのそのような態様において、AhR阻害物質は、2378テトラクロロジベンゾpダイオキシンTCDDのAhRへの結合を防止または阻害するAhRアンタゴニストである。いくつかのそのような態様において、AhRアンタゴニストは、インビトロAhRレポーターアッセイなどの当業者には公知の任意の方法を用いて測定またはアッセイされる場合、BNFまたはTCDDなどの強力なAhR活性化物質によるAhRの活性化を阻止するが、それ自体でAhR活性またはシグナル伝達を誘導することはない、小分子化合物として同定される。したがって、本明細書において用いられる、AhRアンタゴニストは、AhRに結合したときにAhR活性の誘導物質として機能せず、すなわち、それらは純粋なAhR阻害物質として機能する。いくつかの態様において、AhRアンタゴニストはAhRに選択的に結合する。これらの局面のいくつかの態様において、式Iまたは式IIの小分子などの、本明細書に記載のAhR阻害物質、例えば、それぞれCB7993113およびCMLD2166は、樹立された腫瘍の成長および進行を仲介する構成性AhRエフェクター機能を阻止する。他の態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166は、環境リガンドへの曝露後に、AhR仲介性CYP1A1誘導および突然変異原産生を阻止することにより、化学防御剤として作用する。これらの局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166は、悪性変換を駆動する際の、構成的に活性なAhRの早期寄与を阻害する。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166は、構成性AhRシグナル伝達仲介性の癌または腫瘍細胞成長を阻害する。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166は、悪性変換を駆動する際の、構成性AhRシグナル伝達仲介性の腫瘍浸潤を阻害する。他の局面において、本明細書に記載のAhR調節物質は、CB7950998などの、式Iまたは式IIの化学構造を有する非構成性AhRアゴニストである。本明細書において用いられるAhRの非構成性アゴニスト、非構成性AhRアゴニスト、AhRの非構成性活性化物質、または非構成性AhR活性化物質なる用語は、これらの用語が本明細書において用いられる際に、AhRに結合し、構成性AhRシグナル伝達および下流のエフェクター経路を過剰活性化または分岐させる、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子、例えば、CB7950998を意味する。そのような式IまたはIIの小分子非構成性AhRアゴニスト、例えば、CB7950998は、AhRポリペプチドもしくはAhRをコードするポリヌクレオチドの発現を増大させる、またはAhRに結合し、構成性AhRシグナル伝達ならびに癌細胞成長および腫瘍浸潤特性などの下流の活性を部分的もしくは完全に分岐させることができる。いくつかの態様において、非構成性AhRアゴニストはAhRに選択的に結合する。これらの局面のいくつかの態様において、非構成性AhRアゴニストは構成性内因性リガンド仲介性反応を阻止または抑制し、すなわち、非構成性AhRアゴニストはAhRに結合し、それを介してシグナル伝達しうるが、AhRポリペプチドまたはAhRをコードするポリヌクレオチドの構成性活性を活性化せず、結合は相互作用を妨害し、かつまたは構成性AhR経路を活性化する内因性AhRリガンドの機能を阻害する。したがって、式Iまたは式IIの非構成性AhRアゴニスト、例えばCB7950998は、構成性AhRシグナル伝達を、非構成性AhRアゴニスト非存在下での基準または対照レベルと比べて、およそ少なくとも10以上、少なくとも20以上、少なくとも30以上、少なくとも40以上、少なくとも50以上、少なくとも60以上、少なくとも70以上、少なくとも80以上、少なくとも90以上、少なくとも95以上、もしくは少なくとも100または完全に分岐させることができる。これらの局面の好ましい態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの非構成性AhRアゴニスト、例えばCB7950998は、AhRに結合して非構成性AhRシグナル伝達を仲介し、樹立された腫瘍の成長および進行を仲介する構成性AhRエフェクター機能を阻害または阻止する。他の態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの非構成性AhRアゴニスト、例えばCB7950998は、構成性AhRシグナル伝達を仲介するAhRリガンドへの曝露後に、AhR仲介性CYP1A1誘導および突然変異原産生を阻止することにより、化学防御剤として作用する。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの非構成性AhRアゴニスト、例えばCB7950998は、悪性変換を駆動する際の、構成的に活性なAhRの早期寄与を阻害する。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの非構成性AhRアゴニスト、例えばCB7950998は、部分的または完全に構成性AhRシグナル伝達によって仲介される癌または腫瘍細胞成長を阻害または防止する。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの非構成性AhRアゴニスト、例えばCB7950998は、部分的または完全に構成性AhRシグナル伝達によって仲介される腫瘍浸潤性を阻害または防止する。いくつかの態様において、非構成性AhRアゴニストは、AhRに結合して、BNFまたはTCDDなどのAhR活性化物質による結合に取って代わり;当業者には公知の任意の方法を用いて測定またはアッセイされるように、AhRを活性化することができ;かつ当業者には公知の任意のアッセイを用いて測定されるように、癌細胞成長もしくは増殖または腫瘍浸潤性を引き起こさず、好ましくは阻害する、小分子化合物として同定される。非構成性アゴニストによるAhRの活性化は、例えば、本明細書に記載の任意のインビトロAhRレポーターアッセイを用いて測定することができる。AhRアゴニストが癌細胞成長および増殖を阻害する非構成性AhRアゴニストとして機能するかどうかを判定するためのアッセイは、図14A~14BでCB7950998の同定において記載されるマトリゲルアッセイなどの当業者には公知の任意の方法に基づきうる。したがって、本明細書に記載の様々な局面において用いるために提供するのは、式Iの小分子AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニスト化合物ならびにその薬学的に許容される塩である:式中、YはCまたはNであり;XはOR1、NHR1、SR1、CH2R1、ハロ、またはHであり;nは0~6であり;ZはO、S、またはNHであり;R1およびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、非存在、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。同様に本明細書に記載の様々な局面において用いるために提供するのは、式IIの化合物;その立体異性体;およびその薬学的に許容される塩である:式中、YはCまたはNであり;XはOR1、NHR1、SR1、CH2R1、ハロ、またはHであり;nは0~6であり;ZはO、S、またはNHであり;R1およびR2は独立に、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、非存在、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。当業者には理解されるであろうとおり、式IIの様々な立体異性体を調製することができる。例えば、2つのキラル中心式IIにおいて2および3としるしがつけられているに焦点を合わせた立体異性体は、化合物の、、、および立体異性体である。キラル中心がR立体配置またはS立体配置に配置されているかどうかは、当然のことながら、異なる変数に一致した置換基に依存することになる。以下の一般的立体異性体は式IIの様々な、、、および立体配置の例である。いくつかの局面において、式Iは式Ia;およびその薬学的に許容される塩と表すことができる:式中、XはH、アルキル、アミノスルホニル、アルコキシ、アミノ、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;nは0~6であり;R2はH、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルキル、アシル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。式Iaの他の態様において、Xはアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニルアリール、またはトルエンなどのアラルキルで置換されていてもよいであり;nは0または1であり;R2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換アリールであり;かつR3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルコキシ、アルキル、またはハロである。式Iの代表的化合物には以下の化合物が含まれる。他の態様において、式IIは式IIa;その立体異性体;およびその薬学的に許容される塩と表すことができる:式中、XはH、アルキル、アミノスルホニル、アルコキシ、アシル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;nは0~6であり;R2はH、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはハロアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてもよく;R3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルキル、アシル、ハロ、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ置換されていてもよい。式IIaの他の態様において、Xはアルキル、アルコキシ、アミノスルホニルアリール、またはトルエンなどのアラルキルで置換されていてもよいであり;nは0または1であり;R2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換アリールであり;かつR3、R4、R5およびR6は独立に、H、アルコキシ、アルキル、またはハロである。式IIの代表的化合物には以下の化合物が含まれる。単純にするために、全体を通じて定義し、言及する化学部分は、当業者には明らかな適切な構造環境下で、一価の化学部分例えば、アルキル、アリールなどまたは多価の部分でありうる。例えば、いくつかの態様において、アルキル部分は一価の基例えば、CH3CH2を指すことができ、または他の態様において、二価の連結部分はアルキルでありえ、この場合、当業者であればアルキルは二価の基例えば、CH2CH2であることを理解すると考えられ、これはアルキレンなる用語と等価である。同様に、二価の部分が求められ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキルアルケニル、アルキニル、脂肪族、またはシクロアルキルであると述べられる状況において、当業者であればアルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、またはシクロアルキルなる用語は対応する二価の部分を意味することを理解するであろう。ハロなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を意味する。アシルなる用語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル置換基を意味し、これらはいずれも置換基によってさらに置換されていてもよい。例示的アシル基には、アルカノイル例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、tブチルアセチルなど、シクロアルキルカルボニル例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど、複素環式カルボニル例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド2オン5カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニルなど、アロイル例えば、ベンゾイルおよびヘテロアロイル例えば、チオフェニル2カルボニル、チオフェニル3カルボニル、フラニル2カルボニル、フラニル3カルボニル、1Hピロイル2カルボニル、1Hピロイル3カルボニル、ベンゾbチオフェニル2カルボニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。加えて、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれの定義において記載される基の任意の1つでありうる。アルキルなる用語は、示された数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖であってもよい飽和非芳香族炭化水素鎖を意味するこれらには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキサニルが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらは任意にN、O、S、SS、SO2、C、CO、OC、CNまたはNCが挿入されていてもよい。例えば、C1~C6は基がその中に1から6個両端を含むの炭素原子を含みうることを示す。アルケニルなる用語は、少なくとも1つの二重結合を含むアルキルを意味する。例示的アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1メチル2ブテン1イルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アルキニルなる用語は、少なくとも1つの三重結合を含むアルキルを意味する。アルコキシなる用語は、Oアルキル基を意味する。アミノアルキルなる用語は、アミノで置換されているアルキルを意味する。アリールなる用語は、単環式、二環式、または三環式芳香環系を意味し、ここで各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されていてもよい。例示的アリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。アリールアルキルなる用語は、アリールで置換されているアルキルまたはアルキルで置換されているアリールを意味する。シクロアルキルなる用語は、3から12個の炭素、例えば、3から8個の炭素、および例えば、3から6個の炭素を有する、飽和および部分不飽和環式炭化水素基を意味し、ここでシクロアルキル基はさらに置換されていてもよい。例示的シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロアリールなる用語は、単環式の場合は1~3個のヘテロ原子、二環式の場合は1~6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1~9個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はO、N、またはSから選択される、芳香族5~8員単環式、8~12員二環式、または11~14員三環式環系を意味し例えば、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ、炭素原子および1~3個、1~6個、または1~9個のN、O、またはSのヘテロ原子、ここで各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されていてもよい。例示的ヘテロアリール基には、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ヘテロアリールアルキルなる用語は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを意味する。ヘテロシクリルなる用語は、単環式の場合は1~3個のヘテロ原子、二環式の場合は1~6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1~9個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子はO、N、またはSから選択される、非芳香族5~8員単環式、8~12員二環式、または11~14員三環式環系を意味し例えば、単環式、二環式、または三環式の場合はそれぞれ、炭素原子および1~3個、1~6個、または1~9個のN、O、またはSのヘテロ原子、ここで各環の0、1、2または3個の原子は置換基で置換されていてもよい。例示的ヘテロシクリル基には、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。ハロアルキルなる用語は、それに結合している1、2、3個またはそれ以上のハロゲン原子を有するアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基には、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。置換されていてもよいなる用語は、指定の基または部分が、無置換であるか、または置換基についての定義で本明細書において列挙される、もしくはそれ以外に指定される、置換基の群から独立に選択される、1つまたは複数典型的には1~4つの置換基で置換されていることを意味する。置換基は別々の置換基、例えば、ベンゼン環の異なる炭素原子に結合しているハロ基およびアルコキシ基であってもよく、または置換基は互いに階層状、例えば、アリールアルキルトルエンなどで置換されているアミノスルホニル基で置換されているアシル基ホルミルなどであってもよい。置換基なる用語は、置換されている基または部分の任意の原子において水素に取って代わる基、ならびにその基の任意の原子におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アシル、アミノ基上で置換している基を意味する。適切な置換基には、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミノスルホニル、アシルアミノ、アルキルカルバノイル、アリールカルバノイル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、CF3、Nモルフィリノ、フェニルチオ、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノまたはウレイドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの場合に、2つの置換基が、それらが結合している炭素と一緒に環を形成することもできる。多くの場合、本発明の化合物の調製中に保護基を用いる。本明細書において用いられる保護されているなる用語は、示された部分がその上に連結された保護基を有することを意味する。本発明のいくつかの好ましい態様において、化合物は1つまたは複数の保護基を含む。本発明の方法において多様な保護基を用いることができる。一般に、保護基は化学官能基を特定の反応条件に対して不活性にし、分子の残部を実質的に損なうことなく、分子内のそのような官能基に連結し、それらから除去することができる。例えば、代表的なヒドロキシル保護基は、Beaucageetalによって開示されている。さらなるヒドロキシル保護基、ならびに他の代表的保護基は、GreeneandWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisChapter22dedJohnWileySonsNewYork1991、およびOligonucleotidesAndAnaloguesAPracticalApproachEksteinFEdIRLPressNY1991に開示されている。ヒドロキシル保護基の例には、tブチル、tブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、1エトキシエチル、1エチル、2トリメチルシリルエチル、pクロロフェニル、24ジニトロフェニル、ベンジル、26ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ppジニトロベンズヒドリル、pニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tブチルジメチルシリル、tブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、pフェニルベンゾエート、9フルオレニルメチルカーボネート、メシレートおよびトシレートが含まれるが、それらに限定されるわけではない。酸処理に対して安定な窒素またはアミノ保護基は、塩基処理により選択的に除去され、反応性アミノ基を置換のために選択的に利用可能とするために用いる。例示的アミノ保護基には、2トリメチルシリルエトキシカルボニルTeoc、1メチル1エトキシカルボニルBpoc、tブトキシカルボニルBOC、アリルオキシカルボニルAlloc、9フルオレニルメチルオキシカルボニルFmoc、およびベンジルオキシカルボニルCbzなどのカルバメート保護基;ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイル、およびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基;2ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基;ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環式イミド保護基が含まれるが、それらに限定されるわけではない。AhR調節物質:治療的使用および薬学的組成物本明細書において記載するのは、癌などの増殖性障害を有する、または発生する危険度が高い対象の治療法において用いるための、式Iまたは式IIの新規小分子AhR調節物質である。AhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166、ならびに非構成性AhRアゴニスト、例えば、CB7950998などの、本明細書に記載の式Iおよび式IIの小分子AhR調節物質は、それを必要としている対象に、対象において有効な治療をもたらす任意の適切な経路によって投与することができる。したがって、いくつかの局面において、本明細書において提供するのは、対象において構成性AhR活性を調節する方法である。そのような方法は、構成性AhR活性を有する対象に、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質の治療的有効量を投与する段階を含む。これらの局面のいくつかの態様において、AhR調節物質は式IのAhR阻害物質、例えば、CB7993113である。これらの局面のいくつかの態様において、AhR調節物質は式IIのAhR阻害物質、例えば、CMLD2166である。これらの局面のいくつかの態様において、AhR調節物質は式I、例えば、CB7950998、または式IIの非構成性AhRアゴニストである。対象および個人なる用語は本明細書において交換可能に用いられ、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、他CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、ならびにCB7950998などの非構成性AhRアゴニストの、動物、例えばヒト受容者を意味する。ヒト対象などの特定の動物に特異的な疾患状態の治療に関して、対象なる用語はその特定の動物を意味する。非ヒト動物および非ヒト哺乳動物なる用語は本明細書において交換可能に用いられ、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、および非ヒト霊長類などの哺乳動物が含まれる。対象なる用語は、哺乳動物、爬虫類、両生類および魚類を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の脊椎動物も含む。いくつかの局面において、本明細書において提供するのは、癌もしくは癌状態を有するかまたは癌もしくは癌状態の危険度が高い対象の治療法であり、本方法は、癌もしくは癌状態を有するかまたは癌もしくは癌状態の危険度が高い対象に、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質の治療的有効量を投与する段階を含む。これらの局面のいくつかの態様において、AhR調節物質は、式IのAhR阻害物質、例えばCB7993113である。これらの局面のいくつかの態様において、AhR調節物質は、式IIのAhR阻害物質、例えばCMLD2166である。これらの局面のいくつかの態様において、AhR調節物質は、式I、例えばCB7950998、または式IIの非構成性AhRアゴニストである。癌および癌のなる用語は、体の器官および系の正常な機能を妨害する、無制御の細胞成長または増殖によって典型的に特徴づけられる、哺乳動物の生理的状態を意味するまたは記載する。したがって、本明細書において用いられる癌または腫瘍なる用語は、癌幹細胞および腫瘍血管ニッチを含む、体の器官および系の正常な機能を妨害する、無制御の細胞成長を意味する。癌または腫瘍を有する対象は、対象の体内に存在する客観的に測定可能な癌細胞を有する対象である。それらの元の位置から移動し、生命維持に必要な器官に播種する癌は、最終的には罹患器官の機能低下を通じて対象の死を引き起こす。白血病などの造血系の癌は、対象の正常な造血区画を打ち負かすことができ、それにより造血系の機能不全貧血、血小板減少症、および好中球減少症の形でを引き起こし、最終的に死を招く。本定義に含まれるのは、良性および悪性癌、ならびに潜伏腫瘍または微小転移巣である。転移とは、その原発部位から体内の他の場所への、癌の拡散を意味する。癌細胞は原発腫瘍から離れ、リンパ管および血管に浸透し、血流を通じて循環し、体内の他所の正常な組織における遠隔巣で成長する転移することができる。転移は局所または遠隔でありうる。転移は、原発腫瘍から分かれ、血流を通じて移動し、遠隔部位で止まる腫瘍細胞に左右される、連続プロセスである。新しい部位で、細胞は血液供給を確立し、成長して、生命を脅かす腫瘤を形成しうる。腫瘍細胞内の刺激および阻害分子経路の両方がこの挙動を制御し、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との相互作用も重要である。転移は、特定の症状のモニタリングに加えて、磁気共鳴撮像MRIスキャン、コンピューター断層撮影CTスキャン、血球数および血小板数、肝機能試験、胸部X線ならびに骨スキャンの単独または組み合わせ使用を通じて検出されることが非常に多い。したがって、本明細書の様々な局面において記載する組成物および方法を用いて治療しうる癌には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。そのような癌のより具体的な例には、乳癌;基底細胞癌、胆管癌;膀胱癌;骨癌;脳およびCNS癌;腹膜の癌;子宮頸癌;絨毛膜癌;結腸および直腸癌;結合組織癌;消化器系の癌;子宮内膜癌;食道癌;眼の癌;頭頸部の癌;胃癌胃腸癌を含む;神経膠芽腫;肝臓癌;肝細胞腫;上皮内新生物;腎臓または腎癌;咽頭癌;白血病;肝癌;肺癌例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、および肺の扁平上皮癌;ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;黒色腫;骨髄腫;神経芽細胞腫;神経膠芽腫;口腔癌例えば、唇、舌、口、および咽頭;卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;直腸癌;呼吸器系の癌;唾液腺癌;肉腫;皮膚癌;扁平上皮癌;胃癌;睾丸癌;甲状腺癌;子宮または子宮内膜癌;泌尿器系の癌;外陰癌;ならびに他の癌腫および肉腫;ならびにB細胞リンパ腫低悪性度濾胞性非ホジキンリンパ腫NHL;小リンパ球性SLNHL;中悪性度濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大腫瘤病変NHL;マントル細胞性リンパ腫;AIDS関連リンパ腫;およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む;慢性リンパ球性白血病CLL;急性リンパ球性白血病ALL;ヘアリーセル白血病;慢性骨髄芽球性白血病;および移植後リンパ球増殖性障害PTLD、ならびに母斑症に関連する異常な血管増殖、浮腫脳腫瘍に関連するものなど、およびメーグス症候群が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、癌は固形腫瘍でありうる。本明細書において用いられる固形腫瘍とは、通常は嚢胞または液体領域を含まない組織の異常な腫瘤を意味する。固形腫瘍は良性または悪性でありうる。異なる種類の固形腫瘍はそれらを形成する細胞の種類で命名される。固形腫瘍の非限定例は肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。白血病および他の血液の癌は一般には固形腫瘍を形成せず、したがって本明細書において用いられる固形腫瘍なる用語には含まれない。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、対象とは癌を有する、または癌状態の危険度が高いヒト対象を意味する。癌または腫瘍を有する対象は、対象の体内に存在する客観的に測定可能な癌細胞を有する対象である。癌状態の危険度が高い対象には、癌の公知の遺伝的危険因子を有する対象、または癌の家族歴がある対象が含まれる。本明細書に記載の局面のいくつかのそのような態様において、癌は乳癌である。本明細書に記載の局面のいくつかのそのような態様において、癌は固形腫瘍である。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、癌または癌状態の治療法は、癌または癌状態を有する対象を選択、診断、または特定する段階をさらに含む。そのような態様において、対象は、当業者によって対象体内の癌細胞または腫瘍の存在が客観的に判定されることにより、癌を有すると特定される。そのような客観的判定は、癌に関連する特定の症状のモニタリングに加えて、組織生検、血球数および血小板数、尿検査、磁気共鳴撮像MRIスキャン、コンピューター断層撮影CTスキャン、肝機能検査、胸部X線ならびに骨スキャンの単独または組み合わせ使用を通じて実施することができる。投与、用量、および期間本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、ならびにCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、乳癌などの、本明細書に記載の癌および癌状態の治療において用いるために、適正診療規範goodmedicalpracticeに一致した様式で製剤化し、用量に分け、投与することができる。この状況において考慮する因子には、治療中の特定の障害または障害の種類、例えば、癌、治療中の特定の対象、個々の対象の臨床状態、障害の原因、物質の送達部位、投与の方法、投与の計画、および医師には公知の他の因子が含まれる。したがって、投与する本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、ならびにCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの治療的有効量は、そのような考慮すべき事項によって決定され、本明細書において用いられる場合、構成性AhR活性によって仲介されるものなどの、障害または状態を予防、改善、もしくは治療するため、または安定化するために必要な最低量を意味する。癌または他の増殖障害に関連する局面および態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質の治療的有効量は、例えば、進行までの時間進行なしの生存の期間を延長するため、腫瘍浸潤を阻害もしくは防止するため、または腫瘍、潜伏腫瘍、もしくは微小転移巣の発生もしくは再発を治療もしくは予防するために必要な最低量である。いくつかのそのような態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えばCB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストは任意で、癌または癌を発生する危険度を防止または治療するために現在用いられる1つまたは複数の物質と共に製剤化される。そのような他の物質の有効量は、製剤中に存在するAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストの量、障害または治療の種類、および本明細書において議論し、当業者であれば理解する、他の因子に依存する。これらは一般には、本明細書において前に用いたものと同じ用量および投与経路で、または今まで用いられた用量の約1から99で用いる。本明細書において用いられる有効量は、癌の症状の発生を遅延させる、癌の経過を変更する例えば腫瘍の成長など、癌の症状の進行を緩徐にするが、それに限定されるわけではない、または癌もしくは腫瘍の症状を逆転するのに十分な量を含む。したがって、正確な有効量を明記するのは不可能である。しかし、任意の所与の場合に、当業者であれば、日常的な実験だけを用いて、適切な有効量を決定することができる。本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの有効量、毒性、および治療的有効性は、例えば、LD50集団の50に対して致死的な用量およびED50集団の50において治療的に有効な用量を決定するための、細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順によって決定することができる。用量は用いる剤形および用いる投与経路に依存して変動しうる。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数で、LD50ED50の比で表すことができる。大きい治療指数を示す組成物および方法が好ましい。治療的有効用量は最初は細胞培養アッセイから推定することができる。同様に、用量を動物モデルにおいて、細胞培養、または適切な動物モデルで判定してIC50すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する、AhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストの濃度を含む循環血漿濃度範囲を達成するよう、処方することもできる。血漿中のレベルは、例えば、高性能液体クロマトグラフィによって測定することができる。任意の特定の用量の効果を、適切な生物アッセイによりモニターすることもできる。用量は、医師が決定し、必要があれば、観察される治療の効果に合うよう調節することができる。疾患の種類および重症度に応じて、例えば、1回もしくは複数回の投与によるか、または持続的注入によるかにかかわらず、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、ならびにCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの約1μgkgから100mgkg例えば、01~20mgkgが、対象に投与するための初期用量範囲の候補である。典型的な1日用量は、前述の因子に応じて、約1μgkgから約100mgkg以上の範囲でありうる。状態に応じて、数日間以上にわたる反復投与のために、前述の、または当技術分野において公知の方法により測定して、治療を癌が治療されるまで続ける。しかし、他の投与法が有用であることもある。本明細書に記載の治療法の進行は、本明細書に記載のもの、または当業者には公知のものなどの、通常の技術およびアッセイによって容易にモニターされる。他の態様において、局所再発または転移乳癌を治療するための第一線療法として、そのような投与法を化学療法との組み合わせで用いる。本明細書に記載の治療法の期間は、医学的に指示される期間、または所望の治療効果例えば、本明細書に記載のものが達成されるまで持続しうる。特定の態様において、AhR調節物質の投与、すなわち、AhR阻害物質療法または非構成性AhRアゴニスト療法を、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも1年、少なくとも2年、少なくとも3年、少なくとも4年、少なくとも5年、少なくとも10年、少なくとも20年、または少なくとも対象の寿命までの期間続ける。本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを対象、例えば、ヒト対象に、ボーラスもしくは一定期間の持続注入としての静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液包内、くも膜下腔内、経口、局所、または吸入経路などの、公知の方法に従って、投与することができる。局所投与は、例えば、過度の副作用または毒性がAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストに付随する場合に用いることができる。エクスビボ戦略も、治療適用のために用いることができる。本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの例示的な投与様式には、注射、注入、吸入例えば、鼻内または気管内、摂取、直腸、および局所口腔および舌下を含む投与が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる非経口投与および非経口で投与したなる語句は、腸内および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味する。本明細書において用いられる注射には、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、脳脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる全身投与、全身に投与した、末梢投与および末梢に投与したなる語句は、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの、肺などの標的部位、組織、または器官内に直接投与する以外の投与であって、それが対象の循環系に入り、したがって代謝および他の同様のプロセスを受けるような投与を意味する。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、静脈内注入または注射によって投与する。いくつかの態様において、例えば、乳癌を有する対象の乳房における腫瘍などの、腫瘍の部位またはその付近での局所治療が望まれる場合は、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、病巣内投与によって投与することができる。加えて、いくつかの態様において、本明細書に記載のAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを、パルス注入により、特に阻害物質または非構成性アゴニストの用量を低減させて投与することができる。好ましくは、部分的には投与が短時間であるか、または長期であるかに応じて、投薬を注射、最も好ましくは静脈内または皮下注射によって行う。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、障害または腫瘍の位置が許容する場合には、局所、例えば、直接注射により投与し、注射を定期的に繰り返すことができる。本明細書に記載のAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを、腫瘍の外科的切除後に、例えば、潜伏腫瘍または微小転移巣の局所再発または転移を予防または低減するために、対象に全身に、または腫瘍細胞、例えば、腫瘍もしくは腫瘍床に直接送達することもできる。薬学的製剤AhR阻害物質の治療製剤は、いくつかの局面において、所望の純度を有する本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤と混合することによりRemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEd、凍結乾燥製剤または水溶液の形で調製することができる。本明細書に記載のAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストのそのような治療製剤は、非経口投与、例えば、静脈内;粘膜、例えば、鼻内;腸内、例えば、経口;局所、例えば、経皮;眼、または他の投与様式のための、薬学的組成物または薬学的製剤への製剤を含む。本明細書において用いられる薬学的に許容されるなる語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、妥当な損益比に見合った、化合物、材料、組成物、およびまたは剤形を意味する。本明細書において用いられる薬学的に許容される担体なる語句は、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの活性の維持、1つの器官、または体の部分から別の器官、または体の部分への運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、媒質、封入材料、製造助剤例えば、滑沢剤、タルクステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、またはステアリン酸、または溶媒封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。用いる用量および濃度で受容者に対して非毒性の、許容される担体、賦形剤、または安定化剤のいくつかの非限定例には、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などのpH緩衝溶液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤;カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤;落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;保存剤塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3ペンタノール;およびmクレゾールなど;低分子量約10残基未満ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、HDL、LDL、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;マンノース、デンプントウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、またはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物;セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体;EDTAなどのキレート剤;スクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体例えば、Znタンパク質錯体;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリンなどのポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤;アルギン酸;発熱原なしの水;等張食塩水;リンゲル液;ポリエステル、ポリカーボネートおよびまたはポリ無水物;エタノールなどのC2~C12アルコール;粉末トラガカント;麦芽;およびまたはTWEEN、PLURONICSもしくはポリエチレングリコールPEGなどの非イオン性界面活性剤;ならびにあるいは薬学的製剤において用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。湿潤剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤、香料、保存剤および抗酸化剤も製剤中に存在しうる。いくつかの態様において、AhR阻害物質を含む治療製剤は、薬学的に許容される塩、典型的には、例えば、塩化ナトリウムを、好ましくはほぼ生理的濃度で含む。任意に、本明細書に記載の製剤は薬学的に許容される保存剤を含みうる。いくつかの態様において、保存剤濃度は、典型的には体積比で01から20の範囲である。適切な保存剤には、薬学の技術分野において公知のものが含まれる。ベンジルアルコール、フェノール、mクレゾール、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが保存剤の例である。任意に、本発明の製剤は薬学的に許容される界面活性剤を0005から002の濃度で含みうる。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストは、下記に適応させたものを含む、固体、液体またはゲル型での化合物の対象への投与のために特別に製剤することができる:1経口投与、例えば、水薬水性または非水性液剤または懸濁剤、ロゼンジ、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、錠剤例えば、口腔、舌下、および全身吸収を標的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト;2非経口投与、例えば、無菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による;3局所適用、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏、または制御放出パッチもしくは噴霧剤として;4腟内または直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして;5舌下;6眼内;7経皮;8経粘膜;または9経鼻。加えて、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、薬物送達系を用いて患者に植え込む、または注射することもできる。例えば、UrquhartetalAnnRevPharmacolToxicol24199236;LewisedControlledReleaseofPesticidesandPharmaceuticals;米国特許第3773919号;および米国特許第353270960号を参照されたい。剤形の例には、錠剤;カプレット;ゼラチン硬カプセルおよびゼラチン軟弾性カプセルなどのカプセル剤;カシェ剤;トローチ;ロゼンジ;分散剤;坐剤;軟膏;パップ剤湿布剤;ペースト;散剤;包帯剤;クリーム;硬膏剤;液剤;パッチ;エアロゾル例えば、鼻噴霧剤または吸入剤;ゲル;懸濁剤例えば、水性もしくは非水性液体懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤、液剤、およびエリキシル剤などの液体;および再構成して液体剤形を提供しうる無菌固体例えば、結晶またはアモルファス固体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの非経口剤形は、癌を有する、または癌の危険度が高い対象に、皮下、静脈内ボーラス注射を含む、筋肉内、および動脈内を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な経路によって投与することができる。非経口剤形の投与は典型的に汚染物質に対する対象の自然防御を迂回するため、非経口剤形は好ましくは無菌であるか、または患者への投与前に滅菌可能である。非経口剤形の例には、すぐに注射できる液剤、薬学的に許容される注射用媒体にすぐに溶解または懸濁することができる乾燥生成物、すぐに注射できる懸濁剤、制御放出非経口剤形、および乳剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書に記載の非経口剤形を提供するために用いうる適切な媒体は、当業者には公知である。例には:無菌水;注射用水USP;食塩液;グルコース溶液;塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸加リンゲル注射液などであるが、それらに限定されるわけではない、水性媒体;エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどであるが、それらに限定されるわけではない、水混和性媒体;ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるが、それらに限定されるわけではない、非水性媒体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、経口投与に適するように、例えば、錠剤割線入り、またはコーティング錠剤を含むが、それらに限定されるわけではない、丸剤、カプレット、カプセル剤、咀嚼錠、粉末パケット、カシェ剤、トローチ、ウェーファー、エアロゾル噴霧剤などであるが、それらに限定されるわけではない、分離した剤形、あるいはシロップ剤、エリキシル剤、水性液体、非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤、水中油乳剤、または油中水液体乳剤などであるが、それらに限定されるわけではない、液体として製剤する。そのような組成物は、あらかじめ決められた量の開示する化合物の薬学的に許容される塩を含み、当業者には周知の薬学の方法によって調製しうる。一般には、RemingtonsPharmaceuticalSciences18thedMackPublishingEastonPaを参照されたい。それらの投与の容易さゆえに、錠剤およびカプセル剤は最も有利な固体経口単位剤形であり、この場合、固体の薬学的賦形剤を用いる。望まれる場合には、錠剤を標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。これらの剤形は、任意の薬学の方法によって調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、活性成分を液体担体、微粒子固体担体、または両方と均質かつ密接に混合し、次いで必要があれば生成物を所望の形状に成形することによって調製する。組成物の典型的な経口剤形は、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの薬学的に許容される塩を、通常の薬学的調剤技術に従い、少なくとも1つの賦形剤との密接な混合物に混合することによって調製する。賦形剤は、投与のために望まれる組成物の形状に応じて、多様な形状をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形における使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、および着色剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。固体経口剤形例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、およびカプレットにおける使用に適した賦形剤の例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、カオリン、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書に記載の薬学的製剤における使用に適した結合剤には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、ガーゴム、セルロースおよびその誘導体例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、No2208、2906、2910、微結晶セルロース、ならびにその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書に記載の薬学的製剤における使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム例えば、顆粒または粉末、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレートdextrate、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書に記載の薬学的組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には薬学的組成物の約50から約99重量パーセントで存在する。崩壊剤を本明細書に記載の経口薬学的製剤において用いて、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供する。活性成分の放出を有害に変更するのに少なすぎることも、多すぎることもない、十分な量の崩壊剤を用いて、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの固体経口剤形を生成すべきである。用いる崩壊剤の量は、製剤の種類に基づいて変動し、当業者には容易に識別可能である。経口薬学的製剤を生成するために用いうる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書に記載のAhR阻害物質の経口薬学的製剤を生成するために用いうる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油他落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびその混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイドsyloidシリカゲルAEROSIL200、Baltimore、MdのWRGraceCoが製造、合成シリカの凝固エアロゾルPiano、TexのDegussaCoが販売、CABOSILBoston、MassのCabotCoが販売する発熱原性二酸化ケイ素生成物、およびその混合物が含まれる。用いるとしても、滑沢剤は典型的には、それらを組み込む薬学的組成物または剤形の約1重量パーセント未満の量で用いる。他の態様において、ラクトースを含まない薬学的製剤および剤形を提供し、ここでそのような組成物は好ましくはラクトースまたは他の単糖もしくは二糖を、たとえ含むとしても非常にわずかしか含まない。本明細書において用いられるラクトースを含まないなる用語は、たとえ含むとしてもそのラクトースの量は活性成分の分解速度を実質的に高めるのに不十分であることを意味する。本開示のラクトースを含まない組成物は、当技術分野において公知で、USPNF参照により本明細書に組み入れられるに列挙される賦形剤を含みうる。水はいくつかの化合物の分解を促進しうるため、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの経口製剤は、いくつかの態様において、本明細書に記載のAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを活性成分として含む無水薬学的組成物および剤形をさらに含む。例えば、製剤の貯蔵寿命または経時的安定性などの特性を調べるために、長期保存を模擬する手段として、水の添加例えば、5は薬学の技術分野で広く認められている。例えば、JensTCarstensenDrugStabilityPrinciplesPractice37980を参照されたい。本明細書に記載の無水薬学的組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースおよび一級または二級アミンを含む少なくとも1つの活性成分を含む薬学的組成物および剤形は、好ましくは、製造、包装、およびまたは保存中に水分およびまたは湿度との実質的な接触が予想される場合は、無水である。無水組成物は、好ましくは、それらが適切な処方キットに含まれうるような、水への曝露を防ぐことが公知の材料を用いて包装する。適切な包装の例には、密閉されたフォイル、プラスティック、乾燥剤入り、または乾燥剤なしの単位用量容器例えば、バイアル、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれるが、それらに限定されるわけではない。式Iまたは式IIの小分子などの、本明細書に記載のAhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166は、エアロゾルの形で気道に直接、または噴霧化により投与することができる。したがって、エアロゾルとして用いるために、いくつかの態様において、式Iまたは式IIの小分子などの、本明細書に記載のAhR阻害物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166を、加圧エアロゾル容器に適切な噴射剤、例えば、プロパン、ブタン、またはイソブタンのような炭化水素噴射剤および通常の補助剤と共に包装してもよい。他の態様において、AhR阻害物質をネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧形態で投与することもできる。噴霧化なる用語は、液体を微細な霧にすることを含むことが、当技術分野において周知である。好ましくは、そのような噴霧化によって、多量の液体から均一なサイズの小さい液滴が、制御された様式で生成される。噴霧化は、今日公知で市販されている、多くのネブライザーを用いることを含む、任意の適切な手段によって達成することができる。周知の通り、任意の適切なガスを用いて、噴霧化中に圧をかけることができ、好ましいガスは、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストに対して化学的に不活性なものである。例示的ガスには、窒素、アルゴンまたはヘリウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、乾燥粉末の形で気道に直接投与することができる。乾燥粉末として用いるために、AhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを、吸入器を用いて投与することができる。例示的吸入器には、定量吸入器および乾燥粉末吸入器が含まれる。適切な粉末組成物には、例示として、ラクトース、または、例えば、気管支内投与のために許容される他の不活性粉末と十分に混合した、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの粉末製剤が含まれる。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーにより投与することもでき、またはカプセルに穴を開け、吸入に適した一定の流れで粉末を吹き出す装置中に、対象が挿入しうる、破砕可能なカプセルに入れることもできる。組成物は、噴射剤、界面活性剤、および共溶媒を含むことができ、適切な計量バルブで密閉される通常のエアロゾル容器に充填してもよい。気道への送達のためのエアロゾルは当技術分野において公知である。例えば、AdjeiAandGarrenJPharmRes1565569;ZanenPandLammJWJIntJPharm114111115;GondaIAerosolsfordeliveryoftherapeuticandiagnosticagentstotherespiratorytractinCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems6273313;AndersonetalAmRevRespirDis14013171324andhavepotentialforthesystemicdeliveryofpeptidesandproteinsaswell;TimsinaetalIntJPharm101113;およびTanseyIPSprayTechnolMarket42629;FrenchDLEdwardsDAandNivenRWAerosolSci27769783;VisserJPowderTechnology58110;RudtSandRHMullerJControlledRelease22263272;TabataYandYIkadaBiomedMaterRes22837858;WallDADrugDelivery2101201995;PattonJandPlatzRAdvDrugDelRev8179196;BryonPAdvDrugDelRev5107132;PattonJSetalControlledRelease28157985;DammsBandBainsWNatureBiotechnology;NivenRWetalPharmRes1213431349;およびKobayashiSetalPharmRes138083を参照されたく、そのすべての内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの局所剤形も、いくつかの態様において提供され、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、シャンプー、噴霧剤、エアロゾル、液剤、乳剤、および当業者には公知の他の形態が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences18thedMackPublishingEastonPa;およびIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms4thedLeaFebigerPhiladelphiaPaを参照されたい。非噴霧性局所剤形のために、局所適用に適合した担体または1つもしくは複数の賦形剤を含み、かつ好ましくは水よりも大きい動的粘性率を有する、粘性から半固体または固体剤形を典型的に用いる。適切な製剤には、望まれる場合には、滅菌し、または、例えば、浸透圧などの様々な特性に影響をおよぼすための補助剤例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、緩衝剤、または塩と混合した、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム、軟膏、散剤、リニメント、膏薬などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の適切な局所剤形には、好ましくは固体または液体不活性担体と組み合わせた活性成分を、加圧揮発性物質例えば、フレオンなどのガス噴射剤との混合物で、または絞り出し容器中に包装する、噴霧性エアロゾル製剤が含まれる。保水剤または加湿剤も、望まれる場合には薬学的組成物および剤形に加えることができる。そのようなさらなる成分の例は当技術分野において周知である。例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences18supthEdMackPublishingmEastonPaおよびIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms4thEdLeaFebigerPhiladelphiaPaを参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、洗口剤として、口腔ゲルとして、または口腔パッチとして製剤することができる。さらなる経皮剤形には貯蔵所型またはマトリックス型パッチが含まれ、これらは皮膚に適用し、特定の期間装着して、所望の量の活性成分を浸透させることができる。本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを投与するために用いうる、経皮剤形および投与法の例には、米国特許第4624665号;第4655767号;第4687481号;第4797284号;第4810499号;第4834978号;第4877618号;第4880633号;第4917895号;第4927687号;第4956171号;第5035894号;第5091186号;第5163899号;第5232702号;第5234690号;第5273755号;第5273756号;第5308625号;第5356632号;第5358715号;第5372579号;第5421816号;第5466465号;第5494680号;第5505958号;第5554381号;第5560922号;第5585111号;第5656285号;第5667798号;第5698217号;第5741511号;第5747783号;第5770219号;第5814599号;第5817332号;第5833647号;第5879322号;および第5906830号に開示されるものが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらはそれぞれ全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の阻害物質の経皮および粘膜剤形を提供するために用いうる、適切な賦形剤例えば、担体および希釈剤および他の材料は、薬学の当業者には周知で、所与の薬学的組成物または剤形を適用する特定の組織または器官に依存する。加えて、治療する特定の組織に依存して、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストによる治療の前に、共に、または後にさらなる成分を用いてもよい。例えば、活性成分を組織に、または組織を通過して送達するのを補助するために、浸透増強剤を用いることができる。本明細書に記載の局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを含む薬学的製剤は、治療中の特定の適応症に対する必要に応じて、複数の活性化合物、好ましくは互いに有害に作用しない相補的活性を有するものをさらに含むことができる。例えば、いくつかの態様において、式Iまたは式IIのAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを含む製剤中に、EGFR、VEGF、VEGFR、またはErbB2例えば、Herceptinに結合する抗体をさらに提供することが望ましいこともある。他の態様において、式Iまたは式IIのAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを含む製剤は、細胞毒性剤、サイトカイン、成長阻害剤およびまたはVEGFRアンタゴニストを含むことができる。そのような分子は適切には所与の目的のために有効な量の組み合わせで存在する。いくつかの態様において、本明細書に記載のAhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストを含む製剤の活性成分は、コロイド薬物送達系例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルにおいて、またはマイクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション技術により、または界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリマイクロカプセル中に捕捉することもできる。そのような技術はRemingtonsPharmaceuticalSciences16theditionOsolAEdに開示されている。これらの局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを対象に、制御放出または遅延放出手段によって投与することができる。理想的には、医療における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少量の薬物を用いて最短の期間で状態を治癒または制御することによって特徴づけられる。制御放出製剤の利点には:1薬物の活性延長;2投薬頻度の低減;3患者のコンプライアンス増大;4合計薬物の使用減少;5局所または全身副作用の低減;6薬物蓄積の最小化;7血中レベルの変動低減;8治療の有効性改善;9薬物活性の増強または消失の低減;および10疾患または状態の制御速度の改善が含まれる。KimCherngjuControlledReleaseDosageFormDesign2。制御放出製剤を用いて、AhR阻害物質の作用の開始、作用の持続期間、治療ウィンドウ内の血漿レベル、およびピーク血中レベルを制御することができる。特に、制御放出または延長放出剤形または製剤を用いて、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの最大の有効性を達成する一方で、薬物の過少投与すなわち、最低治療レベルを下回るならびに薬物の毒性レベルの超過の両方から起こりうる、可能性のある有害作用および安全性の問題を最小限にすることを確実にできる。様々な公知の制御放出または延長放出剤形、製剤、および装置を、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストとの使用のために適応させることができる。例には、米国特許第3845770号;第3916899号;第3536809号;第3598123号;第4008719号;第5674533号;第5059595号;第5591767号;第5120548号;第5073543号;第5639476号;第5354556号;第5733566号;および第6365185B1号に記載のものが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。これらの剤形を用いて、様々な比率の所望の放出特性を提供するための、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透性システムOROSAlzaCorporationMountainViewCalifUSAなど、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェアまたはその組み合わせを用いての1つまたは複数の活性成分の遅延放出または制御放出を提供することができる。加えて、イオン交換材料を用いて、開示する化合物の固定化吸着塩型を調製し、したがって薬物の制御送達を行うことができる。具体的なアニオン交換物質の例には、DuoliteA568およびDuoliteAP143RohmHaasSpringHousePaUSAが含まれるが、それらに限定されるわけではない。局面のいくつかの態様において、本明細書に記載の様々な治療製剤および組成物における使用、ならびにその方法のための、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを、対象に持続放出により、またはパルスで投与する。パルス療法は、経時的に同じ量の組成物を断続的に投与する形ではなく、同じ用量の組成物の低頻度での投与または低用量の投与を含む。持続放出またはパルス投与は、それぞれのパルス用量を減らすことができ、治療過程で患者に投与するAhR阻害物質の化合物の全量が最小限となるため、癌などの慢性状態において特に好ましい。必要があれば、パルス間の間隔を当業者が決定することができる。多くの場合、パルス間の間隔は、次のパルスの送達前に、対象において組成物または組成物の活性成分が検出されなくなった時点で、組成物のさらなる用量を投与することにより計算することができる。間隔は組成物のインビボでの半減期からも計算することができる。間隔は、インビボでの半減期よりも長いか、または組成物の半減期の2、3、4、5倍、さらには10倍長いとして計算してもよい。患者への注入または他の送達形態により組成物をパルス投与するための様々な方法および器具が、米国特許第4747825号;第4723958号;第4948592号;第4965251号および第5403590号に開示されている。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを含む持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例には、阻害物質を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、ここでマトリックスは成形された物品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続放出マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリ、またはポリ、ポリラクチド米国特許第3773919号、Lグルタミン酸とLグルタミン酸エチルとのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、LUPRONDEPOTTM乳酸グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェアなどの分解性乳酸グリコール酸コポリマー、およびポリD3ヒドロキシ酪酸が含まれる。インビボでの投与のために用いる、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを含む製剤は、好ましくは無菌である。これは、例えば、滅菌ろ過膜を通してのろ過、および当業者には公知の他の方法によって容易に達成される。治療の有効性本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを含む方法、使用および組成物の1つの重要な利点は、著しい毒性または有害効果を引き起こすことなく、顕著な抗癌効果を生じる能力である。本明細書に記載の治療の有効性は、腫瘍退縮、腫瘍の重量またはサイズの収縮、腫瘍成長速度の低下、潜伏腫瘍の存在またはサイズ、転移または微小転移巣の存在またはサイズ、腫瘍または癌の浸潤性度、血管のサイズまたは数、進行までの時間、生存期間、進行なしの生存、全般的反応率、反応の期間、および生活の質を含むが、それらに限定されるわけではない、癌治療を評価する際に一般に用いられる様々なパラメーターによって測定することができる。例えば、2次元分析における50を超える腫瘍収縮は、反応を明言するための標準的なカットオフである。しかし、いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質を含む組成物を用いて、原発腫瘍の収縮なしの転移性拡散の阻害を引き起こすことができ、または単純に腫瘍抑制効果を発揮することができる。癌の場合、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質を含む組成物の治療的有効量は、癌細胞の数を低減し;腫瘍サイズを縮小し;癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害しすなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止し;腫瘍転移を阻害しすなわち、ある程度まで遅らせ、好ましくは停止し;腫瘍成長をある程度まで阻害し;かつまたは障害に関連する1つまたは複数の症状をある程度まで軽減することができる。本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質を含む組成物は、それらが既存の癌細胞の成長を防止する、およびまたは死滅させる程度まで細胞増殖抑制性およびまたは細胞毒性でありうる。癌療法のために、インビボでの有効性を、例えば、生存期間、進行なしの生存PFSの期間、反応率RR、反応の期間、およびまたは生活の質を評価することによって測定することができる。いくつかの態様において、癌が疑われる、または癌と診断されたヒト対象の進行なしの生存を延長する方法を本明細書に記載する。本明細書において用いられる疾患進行までの時間は、薬物の投与から疾患進行または死亡までの時間と定義される。好ましい態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびにいくつかのさらなる態様において、1つまたは複数の化学療法剤を用いての、本明細書に記載の治療法は、進行なしの生存を、無治療または化学療法単独での治療と比較した場合に、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、少なくとも約4ヶ月、少なくとも約5ヶ月、少なくとも約6ヶ月、少なくとも約7ヶ月、少なくとも約8ヶ月、少なくとも約9ヶ月、少なくとも約10ヶ月、少なくとも約11ヶ月有意に延長する。他の態様において、本明細書に記載の治療法は、様々な療法で治療されている、癌が疑われる、または癌と診断されたヒト対象群において、反応率を有意に高める。本明細書において用いられる反応率は、治療した対象の中で治療に反応したもののパーセンテージと定義される。いくつかのそのような態様において、式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびにいくつかのさらなる態様において、1つまたは複数の化学療法剤を含む、本明細書に記載の組み合わせ治療は、未治療群または化学療法単独で治療した群と比べて、治療した対象群の反応率を有意に高める。これらの方法の他の態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの投与を、癌が疑われる、または癌と診断されたヒト対象またはヒト対象群における反応の持続時間を延長するために用いる。本明細書において用いられる反応の持続時間は、最初の反応から疾患進行までの時間と定義される。いくつかのそのような態様において、本明細書に記載のAhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストを、癌が疑われる、または癌と診断されたヒト対象の生存期間を延長するために用いることができる。本明細書において用いられる治療する、治療、治療すること、または改善なる用語は、目的が疾患または障害に関連する状態の進行または重症度を逆転、緩和、改善、阻害、緩徐化または停止することである、治療を意味する。治療することなる用語は、慢性感染症または癌などであるが、それらに限定されるわけではない、慢性免疫状態に関連する状態、疾患または障害の少なくとも1つの有害作用または症状を低減または緩和することを含む。治療は一般には、1つまたは複数の症状または臨床マーカーが低減した場合に有効である。または、治療は、疾患の進行が低減または停止した場合に有効である。すなわち、治療は、症状またはマーカーの改善だけでなく、少なくとも治療非存在下で予想される進行の緩徐化または症状の悪化の休止も含む。有益または所望の臨床結果には、検出可能か検出不可能かにかかわらず、1つまたは複数の症状の緩和、疾患の程度の減弱、安定化したすなわち、悪化しない疾患の状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または寛解、および軽快部分的か全体かにかかわらずが含まれるが、それらに限定されるわけではない。疾患の治療なる用語は、疾患の症状または副作用からの軽減を提供することも含む姑息療法を含む。例えば、いくつかの態様において、本明細書に記載の方法は、癌、または他のそのような障害の症状を緩和するために、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、本明細書に記載のCB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの有効量を対象に投与する段階を含む。本明細書において用いられる癌の症状を緩和することとは、癌に関連する任意の状態または症状を改善または低減することである。同等の未治療対照に比べて、そのような低減または予防の程度は、任意の標準の技術により測定して、少なくとも5、10、20、40、50、60、80、90、95、または100である。理想的には、癌は当技術分野において公知の任意の標準的方法により検出して完全に排除され、その場合、癌は治療されたと考えられる。癌を治療中の患者は、医師がそのような状態を有すると診断した患者である。診断は任意の適切な手段によるものでありうる。診断およびモニタリングは、例えば、生体試料中の癌細胞のレベルを検出すること例えば、組織もしくはリンパ節生検、血液検査、または尿検査、生体試料中の癌の代用マーカーのレベルを検出すること、特定の癌に関連する症状を検出すること、またはそのような癌感染に典型的な免疫反応に関与する免疫細胞を検出することを含みうる。併用療法いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの新規小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストを含む組成物および方法は、1つまたは複数のさらなる癌療法による投与または治療をさらに含む。抗癌療法の例には、手術、放射線照射療法放射線療法、生物学的療法、免疫療法、化学療法、またはこれらの療法の組み合わせが含まれるが、それらに限定されるわけではない。加えて、細胞毒性剤、抗血管形成および抗増殖剤をAhR阻害物質との組み合わせで用いることができる。併用療法を含むそのような態様における癌の治療のために、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニストの適切な用量は、上で定義した治療する疾患の種類、疾患の重症度および経過、AhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストを予防または治療目的のいずれで投与するか、以前の療法、対象の病歴およびAhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストに対する反応、ならびに主治医の判断に依存することになる。AhR阻害物質または非構成性AhRアゴニストは対象に、1回で、または一連の治療の間中、適切に投与する。併用療法を適用する態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびに本明細書に記載の1つまたは複数の抗癌療法剤を、治療的に有効な、または相乗的な量で投与する。併用療法を含むそのような態様において用いられる、治療的有効量は、本明細書に記載の式Iもしくは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、もしくはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびに1つもしくは複数の他の治療薬の同時投与、または本明細書に記載のAhR阻害物質もしくは非構成性AhRアゴニストを含む治療組成物もしくは製剤の投与が、本明細書に記載の癌の低減または阻害を引き起こすようなものである。治療的相乗量は、特定の癌に関連する状態または症状を相乗的または有意に低減または除去するのに必要な、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびに1つまたは複数の他の治療薬の量である。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびに1つまたは複数の他の治療薬を、腫瘍、潜伏性腫瘍、または微小転移巣の発生または再発を低減または排除するのに十分な量で、それに十分な時間、同時または逐次に投与することができる。いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iまたは式IIの小分子AhR調節物質、例えば、CB7993113およびCMLD2166などのAhR阻害物質、またはCB7950996などの非構成性AhRアゴニスト、ならびに1つまたは複数の他の治療薬を腫瘍の再発の見込みを防止または低減するための維持療法として投与することができる。当業者であれば理解するであろうとおり、化学療法剤または他の抗癌剤の適切な用量は、一般には、例えば、化学療法剤を単独で、または他の化学療法剤との組み合わせで投与する、臨床療法においてすでに用いられている用量に近いものである。用量の変動は、治療中の状態に応じて起こる可能性がある。治療を投与している医師は、個々の対象に対して適切な用量を決定することができよう。前述の治療法に加えて、対象は放射線療法にかけることができる。抗癌療法なる用語は、癌を治療する際に有用な療法を意味する。抗癌治療剤の例には、例えば、手術、放射線療法、化学療法剤、成長阻害剤、細胞毒性剤、放射線療法において用いられる薬剤、抗血管形成剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、ならびに抗HER2抗体例えば、Herceptin、抗CD20抗体、表皮成長因子受容体EGFRアンタゴニスト例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、HER1EGFR阻害剤例えば、エルロチニブTarceva、血小板由来成長因子阻害剤例えば、Gleevecイマチニブメシレート、COX2阻害剤例えば、セレコキシブ、インターフェロン、サイトカイン、以下の標的ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFRベータ、BlyS、APRIL、BCMAまたはVEGF受容体の1つまたは複数に結合するアンタゴニスト例えば、中和抗体、TRAILApo2や、他の生物活性および有機化学物質などの、癌を治療するための他の薬剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。その組み合わせも本明細書に記載の態様に含まれる。本明細書において用いられる細胞毒性剤なる用語は、細胞の機能を阻害もしくは防止し、かつまたは細胞の破壊を引き起こす物質を意味する。この用語は、放射性同位体例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体、化学療法剤、ならびに細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素などの、その断片およびまたは変種を含む毒素を含むことが意図される。本明細書において用いられる化学療法剤は、癌の治療において有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、チオテパおよびCYTOXANシクロホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファンおよびピポリペプチドするファンなどのスルホン酸アルキル;ベンゾドーパbenzodopa、カルボコン、メツレドーパmeturedopa、およびウレドーパuredopaなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロールメラミンtrimethylolmelamineを含むエチレンイミンおよびメチラメラミンmethylamelamine;アセトゲニン特にブラタシンおよびブラタシノン;カンプトテシン合成類縁体トポテカンを含む;ブリオスタチン;カリスタチン;CC1065そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼレシン合成類縁体を含む;クリプトフィシン特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8;ドラスタチン;デュオカルマイシン合成類縁体、KW2189、およびCB1TM1を含む;エレウテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミドcholophosphamide、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンranimnustineなどのニトロソ尿素;エンジイン抗生物質例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ1IおよびカリケアマイシンオメガI1例えば、AngewChemIntlEdEngl33183186参照;ジネマイシンAを含むジネマイシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシンauthramycin、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシンcarabicin、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニスchromomycinis、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6ジアゾ5オキソLノルロイシン、ADRIAMYCIN、ドキソルビシンモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、2ピロリノドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシンpotfiromycin、ピューロマイシン、クエラマイシンquelamycin、ロドルビシンrodorubicin、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質;メトトレキサートおよび5フルオロウラシル5FUなどの代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類縁体;フルダラビン、6メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体;アンシタビン、アザシチジン、6アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類縁体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬;フロリン酸frolinicacidなどの葉酸補充物;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサートedatraxate;デフォファミンdefofamine;デメコルチン;ジアジコン;エルホルミチンelformithine;エリプチニウムアセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニンlonidainine;メイタンシンおよびアンサミトシンなどのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモールmopidanmol;ニトラエリンnitraerine;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK、多糖複合体JHSNaturalProductsEugeneOreg;ラゾキサン;リゾキシン;シゾフランsizofuran;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;222トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン特にT2毒素、ベラクリンAverracurinA、ロリジンA、およびアングイジン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシンgacytosine;アラビノシドAraC;シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOL、パクリタキセルBristolMyersSquibbOncologyPrincetonNJ、ABRAXANE、パクリタキセルのクレモフォールを含まないアルブミン改変ナノ粒子製剤AmericanPharmaceuticalPartnersSchaumbergIII、およびTAXOTERE、ドキセタキセルdoxetaxelRhonePoulencRorerAntonyFrance;クロランブシルchloranbucil;GEMZARゲムシタビン;6チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなどの白金類縁体;ビンブラスチン;白金;エトポシドVP16;イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINERTMビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカンカンプト、CPT11イリノテカンと5FUおよびロイコボリンの治療法を含む;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチンDMFO;レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;コンブレタスタチン;ロイコボリンLV;オキサリプラチン治療法FOLFOXを含むオキサリプラチン;ラパチニブTykerb;細胞増殖を低減するPKCアルファ、Raf、HRas、EGFR例えば、エルロチニブTarcevaおよびVEGFAの阻害剤ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。同様に本定義に含まれるのは、例えば、タモキシフェンNOLVADEXタモキシフェンを含む、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTONトレミフェンを含む、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質SERMなどの、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤;例えば、4イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE酢酸メゲストロール、AROMASINエキセメスタン、ホルメスタニーformestanie、ファドロゾール、RIVISORボロゾール、FEMARAレトロゾール、およびARIMIDEXアナストロゾールなどの、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤;およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤;ならびにトロキサシタビン13ジオキソランヌクレオシドシトシン類縁体;アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、PKCアルファ、RalfおよびHRasなどの、異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの;VEGF発現阻害剤例えば、ANGIOZYMEリボザイムおよびHER2発現阻害剤などのリボザイム;遺伝子療法ワクチン、例えば、ALLOVECTINワクチン、LEUVECTINワクチン、およびVAXIDワクチンなどのワクチン;PROLEUKINrIL2;LURTOTECANトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIXrmRH;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体である。サイトカインなる用語は、細胞間媒介物質として別の細胞に対して作用する、1つの細胞集団によって放出されるタンパク質についての総称である。そのようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および従来のポリペプチドホルモンである。ヒト成長ホルモン、Nメチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;リラキシン;プロリラキシンprorelaxin;卵胞刺激ホルモンFSH、甲状腺刺激ホルモンTSH、および黄体形成ホルモンLHなどの糖タンパク質ホルモン;上皮成長因子;肝臓成長因子;線維芽細胞増殖因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン;腫瘍壊死因子アルファおよびベータ;ミュラー管抑制因子;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮細胞成長因子;インテグリン;トロンボポイエチンTPO;NGFアルファなどの神経成長因子;血小板成長因子;TGFアルファおよびTGFベータなどの形質転換成長因子TGF;インスリン様成長因子IおよびII;エリトロポイエチンEPO;骨誘導因子;インターフェロンアルファ、ベータ、およびガンマなどのインターフェロンマクロファージCSFMCSFなどのコロニー刺激因子CSF;顆粒球マクロファージCSFGMCSF;および顆粒球CSFGCSF;IL1、IL1アルファ、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12などのインターロイキンIL;TNFアルファまたはTNFベータなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIFおよびkitリガンドKLを含む他のポリペプチド因子がサイトカインの中に含まれる。本明細書において用いられるサイトカインなる用語は、天然源または組換え細胞培養物に由来するタンパク質および天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物を含む。本明細書において使用される場合の成長阻害剤とは、インビトロおよびまたはインビボで細胞の成長を阻害する化合物または組成物を意味する。したがって、成長阻害剤とは、S期における細胞のパーセンテージを有意に低減するものでありうる。成長阻害剤の例には、G1停止およびM期停止を誘発する薬剤などの、細胞周期の進行を阻止するS期以外の場所において物質が含まれる。伝統的なM期阻止剤には、ビンカビンクリスチンおよびビンブラスチン、TAXOL、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンなどのトポII阻害剤が含まれる。G1を停止させるこれらの薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニソン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、5フルオロウラシル、およびaraCなどのDNAアルキル化剤も、S期停止に溢流する。さらなる情報は、TheMolecularBasisofCancerMendelsohnandIsraeledsChapter1entitledCellcycleregulationoncogenesandantineoplasticdrugsbyMurakamietal、特にp13において見いだすことができる。本明細書において用いられるプロドラッグなる用語は、親薬物に比べて腫瘍細胞に対する細胞毒性が低く、より活性な親形態に酵素的に活性化または変換されうる、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体を意味する。例えば、WilmanProdrugsinCancerChemotherapyBiochemicalSocietyTransactions14pp375382615thMeetingBelfastおよびStellaetalProdrugsAChemicalApproachtoTargetedDrugDeliveryDirectedDrugDeliveryBorchardtetalpp247267HumanaPressを参照されたい。本発明のプロドラッグには、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Dアミノ酸改変プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、ベータラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグまたは置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞毒性のない薬物に変換しうる5フルオロシトシンおよび他の5フルオロウリジンプロドラッグが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明で使用されるプロドラッグ形態に誘導体化しうる細胞毒性薬物の例には、前述の化学療法剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。放射線療法とは、細胞の正常に機能する能力を限定するため、または細胞を全体に破壊するために、細胞に十分な損傷を誘導するための指向性ガンマ線またはベータ線の使用を意味する。治療の用量および期間を決定するための、当技術分野において公知の多くの方法があることが理解されるであろう。典型的な治療は1回投与として施与し、典型的な用量は1日に10から200単位グレイの範囲である。本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、これらは限定的と解釈されるべきではない。アリール炭化水素受容体AhRの結合および活性化は近位シグナル伝達事象で、これを通じて遍在する環境汚染物質類が乳癌形成を開始する。本発明者らは、AhRが腫瘍成長および浸潤を調節することにより腫瘍形成の後の段階でも重要な役割を果たすことを示した。分子的または生化学的手段による構成性AhR活性の阻害は、複数のインビトロアッセイにおいて不死化腫瘍の成長および浸潤を有意に低減することが判明した。特に、本発明者らは、このAhR仲介性腫瘍進行が環境性のAhRリガンド非存在下で起こり、環境化学物質によって誘導されるものではない自発的腫瘍を含む、実質的にすべての乳癌に関連することを見いだした。データは、AhRがほとんどの固形癌で類似の役割を果たすようであることをさらに示している。したがって、本明細書において、腫瘍の成長、浸潤、および転移を低減するための療法として使用するための、AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストを記載する。本明細書において、任意の病期の乳癌の治療用の新規標的指向療法を記載する。いくつかの態様において、これらの新規標的指向療法は、通常の非標的指向化学療法またはHer2neu、ER、またはPR依存性療法に失敗した患者において特に有用である。4000を超える化合物の高処理量スクリーニングにより、AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストの両方を含むいくつかのAhR調節物質が同定され、そのうちの少なくとも3つは腫瘍浸潤を阻害する。本明細書に記載の腫瘍攻撃性の新規生物アッセイを用いて、ヒットからリードに導くhittolead化学を利用し、前臨床動物試験における評価のための非常に強力かつ特異的なAhR阻害物質群を開発することができる。形状および静電荷に基づくスクリーニング、骨格探索scaffoldhopping、およびコンピューター医薬品化学を用いて、AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストを商業的化学物質ライブラリにおいて同定することができる。そのようなAhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストをHTSによって評価し、反復プロセスにおいて、化学的に変換してAhR結合親和性、効力、安定性、および溶解性が改善されたリガンドを生成することができる。新規合成AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストを、インビトロ毒性、特異性、安定性、および吸収試験の前に、本明細書に記載の二次乳癌成長および浸潤アッセイを用いて評価することができる。インビトロで有意に腫瘍進行を阻止し、前臨床動物試験で高レベルの有効性および特異性を示すリード化合物の合成において、本明細書に記載の合成AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストを用いることができる。合成AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストは、進行乳癌の治療において、高危険度の患者に対する予防薬として有用で、様々な固形腫瘍の治療に適用可能である。背景遍在性AhRリガンドは、アリール炭化水素受容体転写因子を活性化することにより、乳癌形成を開始する。正常細胞では、ダイオキシン、非オルト置換ポリ塩化ビフェニル、および多環式芳香族炭化水素などの汚染物質により、細胞質ゾルAhRが活性化され、AhRの核への転位置および遺伝子調節が起こりうる。本発明者らは、悪性細胞におけるこの受容体転写因子の活性化および機能を調査し、正常細胞におけるAhR活性化の急性毒性学的結果を記載している他の試験とは対照的に、ラット乳癌におけるAhRmRNAが正常組織と比べて顕著に50倍増大することを初めて示した2。本発明者らは、マウス乳癌、ヒトおよびマウス腫瘍系統、ならびに原発性ヒト乳癌においてAhR過剰発現を特定した3~15。本発明者らは、これらの系のすべてで、AhRが環境刺激非存在下で構成的に活性であり、AhRは乳癌の開始、成長、および浸潤に寄与することを示していると明らかにした。他のデータは、構成性AhR転写活性を腫瘍成長速度および浸潤性、ならびに腫瘍成長および浸潤に関連するアップレギュレートされた癌遺伝子と相関づけ9、12、16、分子的技術によるAhRノックダウンが不死化細胞成長p21アップレギュレーションによりおよびインビトロでの腫瘍侵入を阻害することを直接示すことにより相関づけた8、12、14、17図1~3。AhR生物学で知られていること、および腫瘍におけるAhR過剰発現によって提供される大きい治療ウィンドウを考慮すると、メカニズムに基づく毒性は危険度が低く、AhR阻害物質および非構成性AhRアゴニストは遺伝的素因または環境曝露のために危険度が高い個人にとって予防的でありうる。結果高処理量のレポーターに基づくAhR生物アッセイおよび細胞生存度アッセイを用いて、4000を超えるCMLD化合物、FDA薬物、およびNCIが生成した抽出物をスクリーニングし、8つの非毒性AhR阻害物質2つはCMLDからおよび19のAhRアゴニスト14はCMLDからを同定した例えば、図4A~4Bに示すとおり。阻害物質についてはIC50値およびアゴニストについてはEC50値をもとめた表1。これらの発見された阻害物質の1つCMLD2166、その鏡像異性体CMLD2186、および以前に記載された脂溶性AhR阻害物質CH223191は腫瘍成長および侵入を阻止した図5A~5Bおよび7A~7B。CB7993113の阻害作用がAhRへの結合およびその核への転位置の阻止を含むかどうかを調べるために、Hepa1細胞を1~10uMのCB7993113で処理した。1時間後、それらを強いAhRアゴニストおよびプロトタイプのPAH、DMBA1uMに曝露した。30分間インキュベートした後、細胞を回収し、細胞核および細胞質からの抽出物を得た。次いで、ウェスタン免疫ブロッティングにより、これらの抽出物をAhRおよびローディング対照としてのβアクチンのレベルについて調べた。図6から明らかなとおり、細胞のAhR阻害物質単独での処理は、AhRの核への転位置に対して効果がなくレーン3および6、AhRアゴニスト活性の欠損が確認された。これに対して、DMBA単独での処理は、有意に核転位置を誘発したレーン5。1~10uMのCB7993113を加えると、DMBAにより誘導されたAhR転位置が完全に阻止されたレーン4および7。これらの結果は、CB7993113、および類似の競合的AhR阻害物質は、AhRの核への転位置を防止することにより、AhR転写活性を阻止するという仮説と一致している。本発明に記載のリード化合物の1つであるCB7993113の、吸収されインビボで有効に機能する能力を試験するために、C57BL6マウスを強力なAhRアゴニストであるDMBAの急性毒性用量50mgkgにより、CB7993113または別のAhR阻害物質であるCH223191の存在下または非存在下で処理した。発明者らは以前に、マウスを50mgkgのDMBAで処理すると、骨髄造血細胞の急速な消失48時間以内が誘導されることを示した。これらの試験は、DMBA処理が、DMBAの腹腔内注射後48時間で骨髄細胞の総数の有意な減少を引き起こすことを示すことにより、ここで確認された図8A。この骨髄細胞の総数の減少は、50mgkgのCH223191またはCB7993113の腹腔内注射によって防止された。さらに、以前の実験は、DMBAによる急性処理がプロB細胞、プレB細胞、および好中球の特異的消失を引き起こすことを示すことにより拡大された図8B。重要なことに、CH223191またはCB7993113のいずれかの同時投与は、このプロB細胞、プレB細胞、および好中球の減少を完全に阻止した。これらは本発明に記載のAhR阻害物質がインビボで吸収されること、および骨髄などの末梢器官で薬理学的に有効な用量に到達しうることを示しているため、重要な知見である。表1AhRアゴニストアンタゴニストの効力高処理量スクリーンにおいて試験細胞株の生存度に影響をおよぼすことなくAhRを阻害または誘導することが示された化合物を、公知のAhRアゴニストである1μMBNF非存在下アゴニストまたは存在下アンタゴニストで滴定した。IC50またはEC50を図5のとおりに計算した。AhRリガンドの最初のデータ組を確立した後表1、これらの化学構造を用いてより活性の高いAhR阻害物質を予想し、最終的には再設計することができ、その目標は10~100ナノモルの範囲で有効な非常に特異的で可溶性の阻害物質を得ることである。このために、商業的化学物質ライブラリをスクリーニングしてAhRリガンドを同定することができ、次いで、反復プロセスにおいて、特異性、安定性、および溶解性を維持または改善しながら、AhR阻害物質効力を改善する化学的特性に焦点を合わせることができる。AhRの場合のように、X線結晶学的データの不足によりリガンドドッキングモデルが実行不可能である場合に、コンピューターによる形状および静電荷に基づく骨格探索技術がしばしば用いられる18~22。より強力なAhR阻害物質を設計するために必要とされる重要な化学構造の情報を得るために、形状に基づくスクリーニングおよび骨格探索を適用して、商業的ライブラリにおいてさらなる新規AhRリガンドを同定することができる例示的な詳細については図9を参照されたい。700000を超える化合物を含むライブラリがASDIおよびChemBridgeから利用可能である。これらのライブラリは、良好なリードおよび薬物様特性を維持しながら、ファーマコフォアスペースを広くカバーすることになる。OpenEyeプログラムOMEGAv2223を、発明者らの公知のAhRリガンドを訓練セットとして用いる、このコンピューターによるアプローチのために用いることができる。アゴニストの構造はAhR結合のために重要な部分の規定を助ける一方で、アゴニストおよびアンタゴニストの比較は受容体阻害を担う残基の同定を促進するため、アゴニストならびにアンタゴニストの同定は重要である。ファーマコフォアモデリングを、相補的なコンピューターによるアプローチとしても実施することができる。AccelrysDiscoveryStudioコンピューターパッケージを用いて、構造および構築物ファーマコフォアを発明者らのAhRリガンド訓練セットを用いてインポートすることができる。各構造の三次元マップを関連する部分の官能基例えば、水素結合受容体供与体、親油性領域と共に生成することができる。次いで、候補化合物を商業的化学物質セットから再選択することができる。形状に基づくおよびファーマコフォアモデリングからのスクリーニングについて、重なりのないヒットセットが同定されうることはありそうなことであるが、両方の方法によって予想された化合物を購入および高処理量AhR生物アッセイにおけるスクリーニングに対して優先することができる。確認されたヒットを滴定してIC50EC50を確立する。発明者らが記載したとおり24、アンタゴニストを、放射性標識したTCDDを置換する能力によって競合的または非競合的として特徴づけることができる。この第一回の予測試験から集めた情報を用いて、親和性がより高いAhR調節物質を特別設計することができる。CMLDBUまたは市販の化合物骨格のいずれかを用いて、改変した、第二世代の化合物の合成を実施することができる。合成した化合物を、AhRレポーター生物アッセイにおいて効力および毒性を評価し、経験的結果およびファーマコフォアモデリングによって指示されたとおりに再度改変し、レポーターアッセイで再試験する。二次アッセイおよびインビトロADMET。生物アッセイで活性であるが、非毒性であると判明したリード化合物を、フローサイトメトリーに基づく生体染色色素ならびに、一次ヒト乳房上皮細胞、リンパ球、および造血幹細胞を含む、発明者らにとって入手可能な様々な一次ヒト細胞および細胞株を用いて、可能性のある毒性についてさらに詳細に調べることができる。最大10までの非毒性リード化合物の特異性を、発明者らにとって利用可能なERα、PPARγ、およびNFκB駆動レポーターアッセイを用いて評価することができる。次いで、リード化合物を、ActiveMotifからのTransAm市販転写因子アレイを用いて、オフターゲット効果について包括的にスクリーニングすることができる。ヒト乳癌細胞におけるAhR阻害を確認するために、リード化合物をBP1およびHs578Tヒト乳癌細胞の培養物中に滴定し、記載したとおりに核AhR転位置の阻害をアッセイすることができる24。腫瘍侵入を阻害することが示された化合物CMLD2166図7A~7Bを、陽性対照として用いることができる。次いで、構成性AhR核転位置を阻害する化合物を、本明細書に記載のとおりに、腫瘍成長3Hチミジン取り込みおよび侵入マトリゲル中の形態およびボイデンチャンバーにおける移動の阻害についての二次アッセイで評価することができる図5A~5Bおよび7A~7B参照。インビトロでの効力、毒性、特異性、および有効性を確立した後、リード化合物のさらなる吸収、分布、代謝、排出、および毒性ADMET分析を、例えば、ApredicaIncなどの会社に外部委託することができる。他の結果の中でも特に、評価しうるパラメーターには下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない:1ヒト経口バイオアベイラビリティを予想するための、Caco2単層膜を用いた化合物の透過性;2肝ミクロソームまたはマウスヒト血漿存在下での代謝的分解;ならびに3胃液および腸液存在下での安定性。加えて、化合物の設計および最適化周期中に、化合物の溶解性の実験的測定を用いて、コンピューターで得た値を補足することができる。本明細書に記載の試験は、製品開発を生物学的発見からリード最適化段階へと進めるために有用である。加えて、インビボでの薬動力学および有効性試験を、例えば、生存マウスにおける3次元の腫瘍成長および転移を実時間で定量するために、ヒト乳癌異種移植モデルを用いて実施することができる25、26。米国において、年齢調節した乳癌発生率は、1940年から1990年の間で1年間に約127、28、1987年から2002年の間で04年29上昇し、これはおそらく、理論によってしばられることまたは制限されることを望むものではないが、AhRリガンドを含む環境発癌物質への曝露によると考えられる30~33。乳癌は今や女性の2番目に多い癌皮膚癌に次ぐであり、1年間に米国の新規症例は225000例、乳癌関連の死亡は40000例である。今年産まれた女性8人に1人はその生涯に乳癌と診断されることになる34。乳癌と診断される女性の総数は、人口統計学が高齢の人口へと推移するにつれ、今後20年の間に著しく増加する可能性がある34。したがって、本明細書に記載のものなどの標的指向療法で処置された乳癌患者の一部であっても、比較的大きな集団となる。構成性AhR活性は腫瘍の病原力のレベル増大に伴って増大し、またおそらくはそれらに貢献するため、本明細書に記載の化合物は、すべての乳癌患者に対する標的指向療法として適切ではあるが、進行性トリプルネガティブ乳癌の患者、例えば、通常の化学療法またはHer2neu、ER、もしくはPR依存性療法に失敗した患者を標的とすることができる8。本明細書に記載の式Iおよび式IIの小分子化合物は、癌において非常に高いレベルで発現されるタンパク質AhRを特異的に指向する標的指向療法として有用であるため、またAhR改変物質は顕著なメカニズムを基本とする毒性に関連していると予想されないため、式Iおよび式IIの小分子化合物は、例えば、改善された生活の質のために非毒性代替薬を望んでいる患者のため、または蓄積した臓器毒性のために標的指向療法を必要としている患者のための、補助例えば、手術後療法として用いることができる。末期腫瘍進行に寄与することに加えて、本明細書に記載の試験ならびに乳癌形成のラットおよびマウスモデルにおける試験は、AhRが顕性腫瘍形成の前の腫瘍形成の早期に役割を果たすことを示している2~4、8、13。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載の式Iおよび式IIの小分子化合物を用いてのAhR療法を、乳癌の危険度が高い女性に対する長期予防として用いることができる。例えば、いくつかの態様において、突然変異BRCA1、BRCA2、CHEK2、ATM、BRIP1、もしくはPALB2遺伝子の遺伝、生殖器官の癌の家族歴、または環境発癌物質への慢性曝露のために、乳癌の遺伝的または環境的危険度が高いかまたは増大している女性において、本明細書に記載の化合物を予防的療法として用いる36。他の態様において、毎年前癌病変非浸潤性乳管癌DCISと診断され、そのほとんどが浸潤性腺癌を発症することになる、42000名の高危険度の女性に対し、本明細書に記載の式Iおよび式IIの小分子化合物を長期予防として使用することができる37。重要なことに、本明細書に記載の試験は、AhRが、前立腺、肺、および膵管細胞癌などの他の上皮腫瘍を含む、実質的にすべての癌の種類において過剰発現され、構成的に活性であることをさらに示している。したがって、いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は癌の治療において用いることができる。図1は、AhRRによるAhR阻害がp21をアップレギュレートし、MCF10F成長を低下させることを示している。MCF10F細胞にGFPまたはGFPおよびAhRリプレッサーAhRRをコードするレンチウイルスベクターを安定的に導入してAhR活性を抑制した。AhRRGFP低およびAhRRGFP高細胞をフローサイトメトリーで選択した。細胞を等しい数で播種し、細胞数を1~6日後に判定した。挿入:対照またはAhRR導入細胞におけるp21タンパク質レベル。図2は、AhRRによるAhR阻害がマトリゲル中の腫瘍侵入を阻害することを示している。悪性BP1およびHs578T細胞に対照pSportまたはAhRリプレッサープラスミドを一過性に形質移入してAhR活性を抑制し、マトリゲルに播種した。写真を5~7日後に撮った。図3は、AhRsiRNAによるAhRダウンレギュレーションがボイデンチャンバーにおける侵入を阻害することを示している。悪性BP1およびHs578T細胞に対照またはAhR特異的siRNAを一過性に形質移入し、上のチャンバーの無血清培地に播種した。血清含有培地を下のチャンバーに加えた。マトリゲル含有膜の上および下の細胞の数を48時間後に判定し、下のチャンバー内の細胞のパーセンテージを計算した。p<004;p<003。図4A~4Bは、AhRアゴニストおよびアンタゴニストの高処理量スクリーニングHTSを示している。図4Aは、AhR駆動GFPレポーター構築物を発現するH1G1細胞を384穴プレートに播種し、候補AhR改変物質単独で濃い線、または公知のAhRアゴニスト、BNFと一緒に薄い線処理したことを示している。24時間後、GFP蛍光を測定し、細胞を生存度について染色した。濃い丸はAhR阻害物質を同定し、一方、薄い丸はアゴニストを示す。図4Bは、Aで同定された非毒性化合物からのデータを示し、これはBNF存在下で滴定してIC50を計算した。4000を超える化合物をこの半自動アッセイでスクリーニングした。図5A~5Bは、CH223191およびCMLD2166が構成性AhR活性および細胞成長を阻害することを示している。図5Aは、AhR反応性pGudLucを一過性に形質移入し、媒体DMSO、CH223191、または2166で処理した、悪性BP1および不死化MCF10F細胞からのデータを示している。pGudLuc活性を24時間後にアッセイした。図5Bは、DMSO、CH223191、または2166存在下で18時間成長させ、3Hチミジン取り込みを調べた、BP1およびMCF10F細胞からのデータを示している。P<005。図6は、AhRアゴニストのDMBAで細胞を刺激した後に、CB7993113がAhRの核への転位置を阻止することを示している。Hepa1細胞を媒体または1~10μMCH223191で処理した。1時間後、細胞を01μMDMBAで処理し示されている場合、30分間インキュベートした。細胞を回収し、細胞質および核からのタンパク質を抽出した。抽出したタンパク質をAhR特異的ウェスタン免疫ブロット、またはローディング対照としてβアクチン特異的ウェスタン免疫ブロットにかけた。データは3つの独立した実験の代表データである。図7A~7Bは、CH223191、CMLD2166、およびCMLD2186が腫瘍侵入を阻害することを示している。Hs578T細胞をボイデンチャンバー図7Aまたはマトリゲル図7B中、DMSO、105MCMLD2166、CMLD21862166鏡像異性体、またはCH223191存在下で培養し、2日後ボイデンチャンバーまたは7日後マトリゲルに侵入についてアッセイした。図8A~8Bは、CB7993113が、インビボで強力なAhRリガンドおよびプロトタイプのPAH、DMBAの毒性効果を敏感に阻止することができ、DMBAによって影響を受けた骨髄細胞の3つの亜集団はすべて、CB7993113での処理によって救出されることを示している。図8Aは、1日および0日に媒体油または50mgkgCB7993113を腹腔内注射したC57BL6マウス6匹群からのデータを示している。次いで、マウスに50mgkgのDMBAを注射した。48時間後にマウスを屠殺した。骨髄造血細胞を骨からぬぐい取り、生細胞を計数した。データは白血球生細胞の平均数SEで示している。P<001、P<0001、スチューデントT検定。図8Bは、図8Aに示すデータを確認し、DMBAによって影響を受けた骨髄細胞の3つの亜集団はすべて、CB7993113での処理によって救出されることをさらに示している。C57BL6マウス6匹群を図8Aのとおりに処理した。骨髄プロB細胞、プレB細胞、および好中球生細胞のパーセンテージおよび数を、48時間後にフローサイトメトリーによって判定した。データは各サブタイプの生細胞の平均数SEで示している。P<005、P<001、スチューデントT検定。図9は、形状および静電荷類似性検索のためのコンピューター戦略を示している。SMILESストリングを3D配座異性体データベースにOpenEyeプログラムOMEGAv221を用いて拡大することができ、1に記載した方法に従って基底状態よりも8kcalmol高いエネルギーウィンドウおよび08Åのカットオフを可能にする。これらの実験の最大の回転可能な結合は16ずつである。この計算の速度を上げるために、プログラムmakefragmentlibを用いてフラグメントライブラリをあらかじめ生成することができる。次いで、3D配座異性体データベースをROCSv231を用いて探索し、最も強力なHTSヒットの上位20の最低エネルギー配座に対して照会し、OMEGAを用いて決定することができる。形状比較プログラムROCSを、組込みのカラーフォースフィールドを用いて実行することができ、ヒットをそれらの形状タニモトおよびカラースコア組み合わせスコアcomboscoreとして公知の合計に基づいて等級付けすることができる。ROCSからの最高スコアの重なりを、EONを用いての静電荷重なり比較にかけることができる。ヒットリストの等級付けのために、静電荷タニモト組み合わせスコアを等級付けのために用いることができる。これは形状タニモトおよびポアソンボルツマン静電荷タニモトの合計である。各市販セットの上位200の化合物を獲得し、高処理量AhR機能アッセイにおいてスクリーニングすることができる。図10は、化合物CMLD2166およびCB7993113がヒトAhRに結合することを示している。化合物CMLD2166およびCB7993113を、インビトロで翻訳されたヒトAhRおよび高い親和性のAhRリガンドである放射性標識したTCDDジオキシンと混合した。次いで、複合体をスクロース勾配上で分離し、画分の放射能をアッセイした。信号の低下放射性標識TCDDの置き換えが画分13~16で見られ、これは試験化合物のAhRへの結合およびTCDDの置き換えを示している。これらの結果は、これらの化合物が競合的AhR阻害物質であることを示している。図11は、AhR阻害物質がPPARγ仲介性転写を阻止しないことを示している。Cos7細胞に、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γPPARγ、その二量体、RXR、PPARγ駆動ルシフェラーゼレポーター構築物、および対照CMV駆動GFPレポーターを24時間形質移入した。次いで、細胞を媒体、10μMAhR阻害物質CH223191、50μMAhR阻害物質CMLD2166、または10μMAhR阻害物質CB7993113で処理した。これらは高いAhR阻害物質用量である。強力なPPARγアゴニストのロシグリタゾン1μMを1時間後に加え、その18~24時間後に細胞をPPARγ駆動レポーター活性ルシフェラーゼ強度についてアッセイし、GFPシグナルに規準化した。データは4つの実験からプールした。AhR阻害物質は、AhR駆動レポーター活性を阻止するそれらの能力とは異なり、PPARγ駆動レポーター活性に対して効果はなかった。図12は、AhRsiRNA形質移入がマトリゲル中の腫瘍侵入を阻止することを示している。BP1またはHs578Tヒト乳癌細胞に対照siRNAまたはAhRsiRNAを一過性に形質移入してAhR発現をノックダウンし、細胞をマトリゲル中で6日間培養した。この6日間に単一の細胞から成長した腫瘍細胞のコロニーを示している。図13は、ドキシサイクリン誘導性AhRshRNAがマトリゲル中の腫瘍侵入を阻止することを示している。Hs578T細胞に、ドキシサイクリン誘導性対照スクランブルscrambled非サイレンシングshRNA左またはAhR特異的shRNA右を安定的に導入した。細胞をドキシサイクリンで処理して対照およびAhRshRNAベクターの両方を活性化し、細胞をマトリゲル中で5日間培養した。図14は、AhR阻害物質CB993113がマトリゲル中のBP1腫瘍侵入を阻止することを示している。BP1細胞をマトリゲル中、媒体左または5uMCB7993113存在下で5日間培養した。CB7993113は試験した最高用量の10uMで毒性はない。図15は、AhR阻害物質およびアゴニストがいかにして腫瘍侵入を阻害しうるかを示す概略図である。図16A~16Bは、AhRアゴニストがマトリゲル中のヒト乳癌細胞BP1侵入を低減することを示している。BP1細胞をマトリゲル中、媒体、5uMDIM16A、媒体または5uMCB795099816B存在下で5日間培養した。理論によってしばられることまたは制限されることを望むものではないが、本明細書に記載のデータは、いくつかの構成性AhRアゴニストがCYP1A1およびCYP1B1発現をアップレギュレートすることも示し、これらはいずれもヒト乳癌、卵巣癌、および肺癌の危険度増大に関連している36、39~44。引用文献: