"式の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、Yは、-CH2-、-CH-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、CH2-O-、-CO-CH2-、CH2-NH-、-S-CH2-、-O-CH2、-NH-CH2-、-NH-SO2-、-NH-CO-、-HN-、-O-、-N=C-、-C=N-、および-S-この各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、Zは、CまたはNであり、R1は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキル基が独立に1~6個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり;およびPOLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。Yが-CH2CH2-である、請求項1に記載の化合物。式の、請求項1または2に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。式の、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアリールこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、mは、1~4の整数であり、Aは、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルである、N-ピペリジノ-、N-モルホリノ-、およびN-ピロリジノから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。Aが、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルであるから選択される、請求項4に記載の化合物。Aが、-NCH3および-NCH32から選択される、請求項4または5に記載の化合物。前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリアルキレンオキシドである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレンオキシドである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。水溶性非ペプチドオリゴマーが1~30個のモノマーから構成される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性非ペプチドオリゴマーが1~10個のモノマーから構成される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性非ペプチドオリゴマーが1~10個のモノマーから構成される、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。前記ポリアルキレンオキシドが、アルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。式の、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、nは、1~30の整数であり、mは、1~4の整数であり、Aは、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルであるから選択される、化合物。mが2である、請求項13に記載の化合物。式:の、請求項13または14に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、Aが-NCH32である、化合物。式:の、請求項13~15のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩。式:の、請求項13~15のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩。式の、請求項16に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩。式:の、請求項18に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩。前記化合物がE異性体である、請求項13~19のいずれか一項に記載の化合物。前記化合物がZ異性体である、請求項13~19のいずれか一項に記載の化合物。nが1~10の整数である、請求項13~19のいずれか一項に記載の化合物。nが1~6の整数である、請求項13~19のいずれか一項に記載の化合物。R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG1-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10OmPEG2-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG6;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG6;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG8;および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG8から選択される化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、Yは、-CH2m-および-CH=CH-から選択される架橋であり、mは、1または2の整数であり、R3およびR8は、各々独立に、水素およびハロゲンから選択され、R10およびR11は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択され、nは、1~12の整数である、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、Yは、-CH2m-および-CH=CH-から選択される架橋であり;およびmは、1~2の整数である、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R1は、水素、メチル、およびエチルから選択され、nは、2または3であり、R3は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、R8は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、R12は、ジアルキルアミノ各アルキルが独立に2~4個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルから選択される、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R3およびR8は、各々独立に、水素およびハロから選択され、nは、1~3の整数であり、Aは、4-β-ヒドロキシエチル-ピペリジノおよび-NR13R14R13およびR14は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択されるから選択される、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、Yは、CH2-CH2およびCH=CHから選択され、R8は、H、F、Cl、メトキシ、CF3、およびSO2NCH32から選択され、R16は、水素および低級アルキルから選択され、R17は、低級アルキルであり、R18は、低級アルキルおよび-CH2nCOR19から選択されnは1~3の整数であり、かつR19は、フェニルと、F、Cl、OH、CF3、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択される1~3個の置換基で置換されたフェニルとから選択され;およびフェニル基が、3,4位に、アルキリデンジオキシ最大6個の炭素原子を有する、シクロアルキリデンジオキシ最大6個の炭素原子を有する、およびエチレンジオキシから選択される置換基を有する、またはR17およびR18は、合わせて、場合により置換されていてもよい複素環を形成する、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R1およびR2の各々は低級アルキル基であり;R3は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され;R8は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、R17は、水素および低級アルキルから選択され、R18は、水素および低級アルキルから選択される、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R1およびR2の各々は低級アルキル基であり;R3は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され;R8は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、R17は、水素および低級アルキルから選択され、R18は、水素および低級アルキルから選択される、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R20およびR21は、水素および低級アルキルから選択され、R1は、水素、低級アルキル、およびベンジルから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R3およびR8は、水素およびハロから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R3およびR8は、水素およびハロから独立に選択され、R22およびR23は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、またはR22およびR23は、合わせてカルボニルを形成してもよく;Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。式:の、請求項1に記載の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であって;式中、R8は、水素およびハロから選択され、R24は、水素および-NR17R18R17は、水素および低級アルキルから選択され;およびR18は、水素および低級アルキルから選択されるから選択され、R25は、水素および-NR17R18R17は、水素および低級アルキルから選択され;およびR18は、水素および低級アルキルから選択されるから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリアルキレンオキシドである、請求項25~35のいずれか一項に記載の化合物。前記ポリアルキレンオキシドがポリエチレンオキシドである、請求項36に記載の化合物。水溶性非ペプチドオリゴマーが1~30個のモノマーから構成される、請求項25~35のいずれか一項に記載の化合物。前記水溶性非ペプチドオリゴマーが1~10個のモノマーから構成される、請求項38に記載の化合物。前記水溶性非ペプチドオリゴマーが1~6個のモノマーから構成される、請求項38に記載の化合物。前記ポリアルキレンオキシドが、アルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、請求項36に記載の化合物。前記三環化合物残基が安定した連結を介して共有結合する、請求項1~41のいずれか一項に記載の化合物。前記三環化合物残基が分解可能な連結を介して共有結合する、請求項1~42のいずれか一項に記載の化合物。前記連結がエーテル連結である、請求項1~43のいずれか一項に記載の化合物。前記連結がエステル連結である、請求項1~44のいずれか一項に記載の化合物。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物と、場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物を含む物質の組成物であって、前記化合物がある剤形で存在する、組成物。水溶性非ペプチドオリゴマーをヒドロキシル化三環化合物に共有結合するステップを含む方法。請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、治療方法。本発明は、当該技術分野における上記および他の必要に対処しようとするものである。特定の実施形態では、化合物が提供され、この化合物は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環化合物残基を含む。特定の実施形態では、本発明の化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を含み;式中、Yは、-CH2-、-CH-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、CH2-O-、-CO-CH2-、CH2-NH-、-S-CH2-、-O-CH2、-NH-CH2-、-NH-SO2-、-NH-CO-、-HN-、-O-、-N=C-、-C=N-、および-S-この各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、Zは、CまたはNであり、R1は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキル基が独立に1~6個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造:を有する化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩を含み;式中、Yは、CH2-、-CH-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、CH2-O-、-CO-CH2-、CH2-NH-、-S-CH2-、-O-CH2、-NH-CH2-、-NH-SO2-、-NH-CO-、-HN-、-O-、-N=C-、-C=N-、および-S-この各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、Zは、CまたはNであり、R1は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキル基が独立に1~6個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。ヒドロキシル化三環残基は、1つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを直接的または間接的に結合する働きをする1つ以上の結合の存在によって改変された三環化合物の構造を有する化合物である。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環物質は、以下の構造を有し式中、Yは、-CH2-、-CH-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、CH2-O-、-CO-CH2-、CH2-NH-、-S-CH2-、-O-CH2、-NH-CH2-、-NH-SO2-、-NH-CO-、-HN-、-O-、-N=C-、-C=N-、および-S-この各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、Zは、CまたはNであり、R1は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキル基が独立に1~6個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいからなる群から選択され、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択される。本発明の特定の実施形態では、組成物が提供され、この組成物は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物と、場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。特定の実施形態では、組成物が提供され、この組成物は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環化合物残基を含む化合物を含み、ここで化合物は、ある剤形で存在する。本発明の特定の実施形態では、剤形が提供され、この剤形は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物を含み、ここで化合物は、ある単位剤形で存在する。本発明の特定の実施形態では、方法が提供され、この方法は、水溶性非ペプチドオリゴマーをヒドロキシル化三環化合物に共有結合するステップを含む。本発明の特定の実施形態では、方法が提供され、この方法は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物を投与するステップを含む。当業者には、以下の詳細な説明と併せて読むことで、本発明のこれらのおよび他の実施形態および特徴がさらに完全に明らかとなるであろう。本明細書で使用する場合、単数形のaantheは、文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、該当する対象の複数形も含む。本発明について説明および権利請求するにあたり、下記の定義に基づいて以下の専門用語を使用する。水溶性非ペプチドオリゴマーは、室温で水に対して少なくとも35重量可溶、特定の実施形態では70重量超、および特定の実施形態では95重量超可溶なオリゴマーを指す。一般に、水溶性のオリゴマーの未濾過調製水溶液は、濾過後の同じ溶液で伝達される光の量の少なくとも75、特定の実施形態では少なくとも95を伝達する。特定の実施形態では、水溶性オリゴマーは水に対して少なくとも95重量可溶であるか、または水に対して完全に可溶である。非ペプチドに関しては、オリゴマーはアミノ酸残基数が35重量比未満のときに非ペプチドである。モノマーモノマーサブユニットモノマー単位という用語は、本明細書では同義に用いられ、ポリマーまたはオリゴマーの基本構造単位のうちの1つを示す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位でオリゴマーが形成される。コオリゴマーの場合、2つ以上の構造単位が一定のパターンあるいはランダムに繰り返され、オリゴマーが形成される。特定の実施形態において、本発明に関連して用いられるオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは一般に、直列に結合されてモノマー鎖を形成する1つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマータイプすなわちホモオリゴマーからでも2つまたは3つのモノマータイプすなわちコオリゴマーからでも形成可能である。オリゴマーは、1から30個のモノマーを有する分子である。本発明で用いる具体的なオリゴマーは、詳細については後述する、直鎖、分岐鎖またはフォーク状などの多岐にわたる幾何学的形状を有するものを含む。PEGまたはポリエチレングリコールとは、本明細書で使用する場合、水溶性ポリエチレンオキシドを包含することを意図している。特に明記しないかぎり、PEGオリゴマー、オリゴエチレングリコールは、実質的にすべての好ましくはすべてのモノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、オリゴマーがたとえばコンジュゲーション用に明確なエンドキャッピング部分または官能基を含むものであってもよい。本発明で用いるPEGオリゴマーは、たとえば合成変換時に末端酸素が置き換わるか否かに応じて、-CH2CH2On-または-CH2CH2On-1CH2CH2-という2つの構造のうちの1つを含む。前述のとおり、PEGオリゴマーの変数nは約1~30、特定の実施形態では約2~約30の範囲をとり、末端基およびPEG全体の構造は様々であり得る。PEGが官能基Aを、たとえば小分子薬物との連結用にさらに含む場合、その官能基がPEGオリゴマーに共有結合すると、i酸素-酸素結合-O-O-、過酸化物連結、またはii窒素-酸素結合N-O、O-Nの形成は生じない。用語エンドキャップされたおよび末端がキャップされたは、本明細書では、エンドキャッピング部分を有するポリマーの末端または端点を示して同義的に用いられる。エンドキャッピング部分は、ヒドロキシまたはC1~20アルコキシ基、特定の実施形態ではC1~10アルコキシ基、および特定の実施形態ではC1~5アルコキシ基を含み得る。従って、エンドキャッピング部分の例には、アルコキシたとえば、メトキシ、エトキシおよびベンジルオキシ、ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどが含まれる。エンドキャッピング部分は、ポリマー中の末端モノマーの1つ以上の原子を含み得る[たとえば、CH3OCH2CH2On-およびCH3OCH2CH2n-中のエンドキャッピング部分メトキシ]。加えて、前述の各々の飽和、不飽和、置換および非置換形態が想定される。さらに、エンドキャッピング基はシランであってもよい。エンドキャッピング基はまた、検出可能標識を含んでもよい。ポリマーが検出可能標識を含むエンドキャッピング基を有する場合、ポリマーおよび/またはポリマーがカップリングされる部分たとえば活性薬剤の量または位置は、好適な検出器を使用して決定することができる。かかる標識としては、限定なしに、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識で用いられる部分、発色剤たとえば色素、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットなどがあげられる。好適な検出器としては、光度計、フィルム、分光計などがあげられる。エンドキャッピング基にはまた、リン脂質も含まれ得る。ポリマーがリン脂質を含むエンドキャッピング基を有する場合、ポリマーおよび得られるコンジュゲートに固有の特性が付与される。例示的なリン脂質としては、限定なしに、ホスファチジルコリンと称されるリン脂質クラスから選択されるものがあげられる。具体的なリン脂質としては、限定なしに、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ベヘノイルホスファチジルコリン、アラキドイルホスファチジルコリン、およびレシチンからなる群から選択されるものがあげられる。用語標的部分は、本明細書では、本発明のコンジュゲートを標的範囲に局在させるよう促進する、たとえば、細胞への侵入、透過または貫通、または受容体との結合を促進する分子構造を示すのに用いられる。特定の実施形態では、標的部分は、ビタミン、補因子、抗体、抗原、受容体、DNA、RNA、シアリルルイスX抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドまたはステロイド誘導体、RGDペプチド、細胞透過性または細胞標的性部分、細胞表面受容体に対するリガンド、血清成分、または様々な細胞内もしくは細胞外受容体に特異的なコンビナトリアル分子を含む。また、標的化部分は、脂質またはリン脂質を含むものであってもよい。例示としてのリン脂質は、限定することなく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミンを含む。これらの脂質は、ミセルまたはリポソームなどの形をとってもよい。標的化部分は、検出可能なラベルをさらに含むものであってもよく、あるいは、検出可能なラベルが標的化部分として機能するものであってもよい。コンジュゲートが検出可能なラベルを含む標的化基を有する場合、ポリマーおよび/またはポリマーが結合される部分活性剤などの量および/または分布/場所を、好適な検出器で判断することが可能である。このようなラベルは、限定することなく、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識に用いられる部分、比色剤染料など、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットなどを含む。オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する分岐とは、分岐点からの2つ以上のポリマーアームを有するオリゴマーを示す。オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関するフォーク状とは、分岐点から延在する2つ以上の官能基一般に1つ以上の原子を介してを有するオリゴマーを示す。分岐点とは、オリゴマーが直鎖構造から1つ以上の別のアームに分岐またはフォーク状に分かれる1つ以上の原子を含む二分岐点を示す。反応性または活性化されたという表現は、従来の有機合成条件下で容易にまたは実用的な速度で反応する官能基を示す。これは、反応しないか、反応に強力な触媒または非実用的な反応条件を必要とする基すなわち非反応性または不活性基とは対照的である。反応混合物内の分子上に存在する官能基に関して容易に反応しないとは、その基が反応混合物中で所望の反応を生むのに効果的な条件下でほぼ原形を保つことを示す。保護基は、特定の反応条件下で分子内の特定の化学的反応性官能基の反応を防止または阻止する部分である。保護基は、保護対象となる化学的反応性基のタイプ、ならびに使用される反応条件、分子内における別の反応基または保護基の存在次第で異なることがある。保護対象となることが可能な官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などがあげられる。代表的な保護基としては、カルボン酸に対する場合はエステルp-メトキシベンジルエステルなど、アミド、ヒドラジド;アミノ基に対する場合はカルバメートtert-ブトキシカルボニルなどやアミド;ヒドロキシル基に対する場合はエーテルやエステル;チオール基に対する場合はチオエーテルやチオエステル;カルボニル基に対する場合はアセタールやケタールなどがあげられる。このような保護基は当業者間で周知であり、たとえば、T.W.GreeneandG.M.Wuts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,Wiley,NewYork,1999ならびにそこに引用されている参考文献に記載されている。保護された形態の官能基とは、保護基を有する官能基を示す。本明細書で使用する場合、官能基という用語またはその同義語は、その保護された形態を包含する。生理学的に切断可能な結合または加水分解可能な結合または分解可能な結合は、生理学的条件下で水と反応するすなわち加水分解される比較的弱い結合である。水中における結合の加水分解しやすさは、二つの中心原子を接続する連結の一般的なタイプだけではなく、これらの中心原子に結合する置換基にも左右されることがある。加水分解的に不安定または弱い適切な連結としては、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩があげられるが、これに限定されるものではない。酵素的に分解可能な連結は、1つ以上の酵素によって分解され得る連結を意味する。安定した連結または結合とは、水中で実質的に安定している、すなわち生理学的条件下で長期間にわたって適当な程度まで加水分解されない結合、通常共役結合を示す。加水分解的に安定した連結の例として、炭素-炭素結合脂肪族鎖におけるものなど、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなどがあげられるが、これに限定されるものではない。通常、安定した連結は、生理学的条件下で1日あたりの加水分解率が約1~2未満のものである。代表的な化学結合の加水分解率は、たいていの標準的な化学テキストに掲載されている。実質的にまたは本質的にとは、ほぼ全面的にまたは完全にということを意味し、たとえば、95以上、特定の実施形態では97以上、特定の実施形態では98以上、特定の実施形態では99以上、および特定の実施形態では99.9以上を意味する。単分散とは、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが、クロマトグラフィまたは質量分析で測定した場合に分子量が明確な単一値であり、なおかつモノマー数も明確なオリゴマー組成物を示す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味では純粋すなわち、モノマー数が大きく分布するのではなく実質的に単一かつ限定的整数としてである。単分散オリゴマー組成物は、MW/Mn値が1.0005以下、一層好ましくはMW/Mn値が1.0000である。ひいては、単分散コンジュゲートを含む組成物とは、すなわち、組成物中の全てのコンジュゲートの実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布でなく、単一の確定可能な整数としての数のモノマーを有することを意味し、オリゴマーが小分子薬物由来の部分に結合していないならば、1.0005のMW/Mn値、より好ましくは1.0000のMW/Mn値を有し得る。しかしながら、単分散コンジュゲートを含む組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの1つ以上の非コンジュゲート物質を含んでもよい。オリゴマー組成物に関する二峰性は、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーについて、モノマー数が大きく分布するのではなく限定的で異なる2種類の数整数としてのうちの1つであり、分子量の分布を分率と分子量でプロットした場合に、2つの識別可能な別のピークとして現れるオリゴマー組成物を示す。特定の実施形態では、本明細書に記載される二峰性オリゴマー組成物について、各ピークはその平均に関して略対称であり、ただし2つのピークのサイズは異なり得る。特定の実施形態では、二峰性分布における各ピークの多分散度指数Mw/Mnは、1.01以下、特定の実施形態では1.001以下、および特定の実施形態では1.0005以下であり、および特定の実施形態では1.0000のMW/Mn値である。ひいては、二峰性コンジュゲートを含む組成物とは、すなわち、組成物中の全てのコンジュゲートの実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布でなく、2つの確定可能な異なる整数としての数のモノマーのうちの一方を有することを意味し、オリゴマーが小分子薬物由来の部分に結合していないならば、1.01以下、特定の実施形態では1.001以下および特定の実施形態では1.0005以下のMW/Mn値、および特定の実施形態では1.0000のMW/Mn値を有し得る。しかしながら、二峰性コンジュゲートを含む組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの1つ以上の非コンジュゲート物質を含むことができる。ヒドロキシル化三環物質は、典型的には約1000ダルトン未満の分子量を有し、かつ本明細書に記載されるヒドロキシル化三環系治療薬としてのある程度の活性を有する有機、無機、または有機金属化合物を指す。上述のとおり、ヒドロキシル化三環物質は、以下の式の化合物を含む式中、R1~R9およびYは、上記に定義するとおりである。ヒドロキシル部分の位置は、それぞれの三環物質毎に異なり得る。たとえば、以下の式の三環物質は、10位にヒドロキシル化を示し得る一方、以下の式の化合物は、2位にヒドロキシル化を示し得る。特定の実施形態では、ヒドロキシル化によってキラル中心が形成され得る。本開示がエナンチオマーの混合物ならびに個々のエナンチオマーを包含することは理解される。生体膜は、少なくともいくつかの外来物質あるいは、そうでなければ望ましくない材料に対する関門として機能する、細胞または組織で構成される膜である。本明細書で使用する場合、生体膜は、たとえば、血液脳関門BBB、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、ならびに膣粘膜や尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、および直腸粘膜を含む粘膜関門をはじめとする生理学的保護関門に関連した膜を含む。文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、生体膜という用語は、中部消化管胃および小腸などに関連した膜を含まない。親三環物質は、ヒドロキシル化されると、本明細書に開示されるヒドロキシル化三環部分を生じる三環式分子を示す。生体膜通過率は、化合物が血液脳関門BBBなどの生体膜を通過する機能の尺度となる。生体膜での分子の輸送を評価するには、多岐にわたる方法を用いることができる。所与の生体関門たとえば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳汁関門、腸管関門などに関連する生体膜通過率を評価する方法は、本明細書および/または関連文献に記載があり、および/または当業者が判断し得る。本発明に関連して代謝低下は、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬物すなわち、小分子薬物それ自体または参照標準物質の代謝速度と比較したときの、水溶性オリゴマー-小分子薬物コンジュゲートの代謝の速度および/または程度の測定可能な低下を示す。特に初回通過代謝の低下の場合、小分子薬物または参照標準物質および対応するコンジュゲートが経口投与されることを除き、同じ代謝低下が求められる。経口投与薬物は胃腸管から門脈循環中に吸収され、肝臓を通過した後に体循環に達し得る。肝臓は薬物代謝または生体内変化の一次的な部位であるため、薬物は体循環に達する前に相当量が代謝され得る。初回通過代謝の程度、ひいてはその任意の低下は、数多くの異なる手法で計測することができる。たとえば、所定の時間間隔で動物血液試料を採取し、血漿または血清の代謝物レベルを液体クロマトグラフィー/質量分析法により分析してもよい。初回通過代謝および他の代謝過程に関連する代謝低下を計測する他の技法が公知であり、本明細書および/または関連文献に記載され、および/または当業者により決定され得る。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、以下の値の少なくとも1つを満たす代謝低下を提供し得る:少なくとも約30;少なくとも約40;少なくとも約50;少なくとも約60;少なくとも約70;少なくとも約80;および少なくとも約90。生物が経口利用可能な化合物小分子薬物またはそのコンジュゲートなどは、好ましくは経口投与時にバイオアベイラビリティを備えるものである。特定の実施形態では、化合物のバイオアベイラビリティは25超、および特定の実施形態では70超であり、ここで化合物のバイオアベイラビリティとは、投与された薬物のうち、代謝されていない形態で体循環に達する割合である。アルキルは、約1~20原子長さの範囲の炭化水素鎖を指す。特定の実施形態では、かかる炭化水素鎖は飽和であり、および分枝鎖または直鎖であってよい。特定の実施形態では炭化水素鎖は直鎖状である。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、2-メチルブチル、2-エチルプロピル、3-メチルペンチルなどが含まれる。本明細書で使用されるとき、アルキルには、3個以上の炭素原子が参照される場合のシクロアルキルが含まれる。低級アルキルは、1~6個の炭素原子を含むアルキル基を示し、メチル、エチル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルにより例示される直鎖であっても分岐鎖であってもよい。非干渉置換基とは、分子中に存在する場合、一般に同一分子に含まれる他の官能基に対して非反応性である基のことである。アルコキシとは、Rがアルキルまたは置換アルキル、特定の実施形態ではC1~C20アルキルメトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど、および特定の実施形態ではC1~C7である-O-R基を示す。薬学的に許容される賦形剤または薬学的に許容されるキャリアとは、患者に対して毒物学的作用を有意に引き起こすことのない、本発明の組成物に含まれていてもよい成分を示す。アリールという用語は、最大14個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニルなどがあげられる。置換フェニルおよび置換アリールはそれぞれ、ハロF、Cl、Br、I、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキルC1~6アルキルなど、アルコキシC1~6アルコキシなど、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選択される1つ、2つ、3つ、4つまたは5つ置換基1~2個、1~3個または1~4個などで置換されたフェニル基およびアリール基を示す。薬理学的有効量生理学的有効量治療有効量は、本明細書では同義に用いられ、血流または標的組織において所望のレベルの活性剤および/またはコンジュゲートを提供するのに必要な、組成物中に存在する水溶性オリゴマー-小分子薬剤コンジュゲートの量を意味する。厳密な量は、特定の活性剤、組成物の成分と物理的特徴、意図した患者個体群、患者の検討事項などの多数の要因に左右されることがあり、本明細書に記載の情報ならびに関連の文献で入手可能な情報に基づいて当業者が容易に判断できるものである。二官能性オリゴマーは、そこに含まれる一般に末端にて2つの官能基を有するオリゴマーである。官能基同士が同じである場合、オリゴマーはホモ二官能性であると言われる。官能基同士が異なる場合、オリゴマーはヘテロ二官能性heterodifunctionalであると言われる。本明細書に記載の塩基性反応剤または酸性反応剤は、中性で帯電されたその対応の任意の塩形態を含む。患者という用語は、本明細書に記載されているようなコンジュゲートを投与することで予防可能または治療可能な症状があるか症状になりやすい生命体を示し、人間と動物の両方を含む。任意のまたは場合によりとは、その後ろで説明される状況が起こるかもしれないが必ずしもそうとはかぎらないことを意味するため、説明にはその状況が起こる場合と起こらない場合が含まれる。用語薬学的に許容される塩およびその塩は、本発明における化合物の酸付加塩または塩基付加塩を示す。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、かつそれが投与される対象に対して、およびそれが投与される状況において、有害なまたは望ましくない効果を与えることのない任意の塩である。薬学的に許容される塩には、無機酸および有機酸の双方の塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、p-ニトロメタンスルホン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの酸性塩が含まれる。他の許容される塩は、たとえば、Stahletal.,PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,Wiley-VCH;第1版2002年6月15日に見ることができる。塩が提供される場合、その塩は、当業者に公知の技法を用いて、別の塩または遊離形態の化合物に変換されてもよいことが理解される。上記に指摘したとおり、本発明は、特に安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩に関する。本明細書で使用されるとき、分子中の原子と直接接触しない結合は、分子の原子上の利用可能な位置のいずれか一つに存在し得る置換基を示す。たとえば、以下の構造ではRが存在し、これは、特定の原子上の水素を置き換えることによる分子上の原子のいずれか一つであり得る:特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基はヒドロキシル部分を介してリンカーに結合する。特定の実施形態では、化合物は、式の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、Yは、-CH2-、-CH-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、CH2-O-、-CO-CH2-、CH2-NH-、-S-CH2-、-O-CH2、-NH-CH2-、-NH-SO2-、-NH-CO-、-HN-、-O-、-N=C-、-C=N-、および-S-この各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、Zは、CまたはNであり、およびR1は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキル基が独立に1~6個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。本明細書で使用されるとき、構造は結合を表し、この結合は単結合または二重結合から選択され得る。特定の実施形態では、Yは-CH2CH2-である。特定の実施形態では、化合物は、式の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアリールこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され、mは、1~4の整数であり、Aは、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルである、N-ピペリジノ-、N-モルホリノ-、およびN-ピロリジノから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、Aは、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルであるから選択される。特定の実施形態では、Aは、-NCH3および-NCH32から選択される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーはポリアルキレンオキシドである。特定の実施形態では、ポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは1~30個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは1~10個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは1~10個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、ポリアルキレンオキシドは、アルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、nは、1~30の整数であり、mは、1~4の整数であり、Aは、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルであるから選択される。特定の実施形態では、mは2である。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、Aは-NCH32であり、およびnは1~30の整数である。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物;または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、nは1~30の整数である。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物;または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、nは1~30の整数である。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物;または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、nは1~30の整数である。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物;または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、nは1~30の整数である。特定の実施形態では、化合物はE異性体である。特定の実施形態では、化合物はZ異性体である。特定の実施形態では、nは1~10の整数である。特定の実施形態では、nは1~6の整数である。特定の実施形態では、nは2~6の整数である。特定の実施形態では、R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG1-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG2-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG6;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG6;5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG8;および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG8;から選択される化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩が提供される。特定の実施形態では、化合物は、式の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、Yは、-CH2-、-CH-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2-S-、CH2-O-、-CO-CH2-、CH2-NH-、-S-CH2-、-O-CH2、-NH-CH2-、-NH-SO2-、-NH-CO-、-HN-、-O-、-N=C-、-C=N-、および-S-この各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、Zは、CまたはNであり、R1は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ各アルキル基が独立に1~6個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから選択され、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルこの各々は、独立に、場合により置換されていてもよいから独立に選択され;ただしR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9の少なくとも1つはヒドロキシル基であり、Xは、任意のスペーサー部分であり;およびPOLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、Yは、-CH2m-および-CH=CH-から選択される架橋であり、mは、1~2の整数であり、R3およびR8は、各々独立に、水素およびハロゲンから選択され、R10およびR11は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択され、nは、1~12の整数であり、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、Yは、-CH2m-および-CH=CH-から選択される架橋であり;mは、1~2の整数であり;Xは、任意のスペーサー部分であり;およびPOLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物残基は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R1は、水素、メチル、およびエチルから選択され、nは、2または3であり、R3は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、R8は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、R12は、ジアルキルアミノ各アルキルが独立に2~4個の炭素原子を有する、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、nは、1~3の整数であり、Aは、アミノ、アルキルアミノアルキルは低級アルキルである、ジアルキルアミノ各アルキルは低級アルキルである、N-ピペリジノ-、N-モルホリノ-、およびN-ピロリジノから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R3およびR8は、各々独立に、水素およびハロから選択され、nは、1~3の整数であり、Aは、4-β-ヒドロキシエチル-ピペリジノおよび-NR13R14R13およびR14は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択されるから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、Yは、CH2-CH2およびCH=CHから選択され、R8は、H、F、Cl、メトキシ、CF3、およびSO2NCH32から選択され、R16は、水素および低級アルキルから選択され、R17は、低級アルキルであり、R18は、低級アルキルおよび-CH2nCOR19から選択されnは1~3の整数であり、かつR19は、フェニルと、F、Cl、OH、CF3、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択される1~3個の置換基で置換されたフェニルとから選択され;およびフェニル基が、3,4位に、アルキリデンジオキシ最大6個の炭素原子を有する、シクロアルキリデンジオキシ最大6個の炭素原子を有する、およびエチレンジオキシから選択される置換基を有する、またはR17およびR18は、合わせて、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R1およびR2の各々は低級アルキル基であり;R3は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され;R8は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、R17は、水素および低級アルキルから選択され、R18は、水素および低級アルキルから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R1およびR2の各々は低級アルキル基であり;R3は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され;R8は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、R17は、水素および低級アルキルから選択され、R18は、水素および低級アルキルから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R20およびR21は、水素および低級アルキルから選択され、R1は、水素、低級アルキル、およびベンジルから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R3およびR8は、水素およびハロから独立に選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R3およびR8は、水素およびハロから独立に選択され、R22およびR23は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、またはR22およびR23は、合わせてカルボニルを形成してもよく、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、化合物は、式:の化合物、または少なくとも1つのその薬学的に許容される塩であり;式中、R8は、水素およびハロから選択され、R24は、水素および-NR17R18R17は、水素および低級アルキルから選択され;およびR18は、水素および低級アルキルから選択されるから選択され、R25は、水素および-NR17R18R17は、水素および低級アルキルから選択され;およびR18は、水素および低級アルキルから選択されるから選択され、Xは、任意のスペーサー部分であり、POLYは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミンclomiprimine、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンN-オキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピンアセテート、クロルプロマジン、プロメタジン、クロザピン、ロキサピン、およびエスリカルバゼピンから選択される親三環物質のヒドロキシル化された残基である。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は10-OHノルトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基はE-10-OHノルトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は10-OHアミトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基はE-10-OHアミトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、以下の構造を有するヒドロキシル化三環化合物の残基である。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、以下の構造を有するヒドロキシル化三環化合物の残基である。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーはポリアルキレンオキシドである。特定の実施形態では、ポリアルキレンオキシドはポリエチレンオキシドである。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは1~30個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは1~10個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは1~6個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは2~6個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、ポリアルキレンオキシドは、アルコキシ、メチル、またはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む。特定の実施形態では、単一の水溶性非ペプチドオリゴマーがヒドロキシル化三環化合物残基に結合する。特定の実施形態では、2個以上の水溶性非ペプチドオリゴマーがヒドロキシル化三環化合物残基に結合する。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、安定した連結を介して共有結合する。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、分解可能な連結を介して共有結合する。特定の実施形態では、連結はエーテル連結である。特定の実施形態では、連結はエステル連結である。本発明の化合物の利点は、ヒドロキシル化三環物質の活性をある程度保持しながらも、同時に代謝の低下を示すその能力であると考えられる。理論による拘束を望むものではないが、本明細書に記載される、ヒドロキシル化三環残基とオリゴマーとを含有する化合物はオリゴマーを含まない元のヒドロキシル化三環構造とは対照的に、三環物質を代謝し得る基質に対する化合物の全体的な親和性がオリゴマーの働きにより低下するため、それほど容易には代謝されないと考えられる。加えておよびここでも、理論による拘束は望むことなく、オリゴマーによりもたらされた余分なサイズがオリゴマーを含まない元のヒドロキシル化三環構造とは対照的に、血液脳関門を通過する化合物の能力を低減する。ヒドロキシル化三環物質の残基とオリゴマーとの間の連結が分解可能な場合であっても、化合物はなお利点初期吸収時の初回通過代謝の回避などを提供する。個別的なオリゴマーたとえば、比較的不純な組成物とは対照的に、単分散または二峰性のオリゴマー組成物のものを使用してオリゴマー含有化合物を形成することにより、対応する小分子薬物に関連する特定の特性を変化させることができる。たとえば、本発明の化合物は、非経口、経口、経皮、口腔、経肺、または経鼻などの数多くの好適な投与経路のいずれかで投与するとき、血液脳関門を越える透過の低下を示す。特定の実施形態では、経口送達が意図される場合、本発明の化合物は血液脳関門の通過の遅延を示し、通過が最小限に抑えられ、または事実上そこを通過しない一方、胃腸GI壁はなお通過して体循環に入り込む。さらに、本発明の化合物は、オリゴマーを一切含まない化合物の生物活性およびバイオアベイラビリティと比較して、一定の生物活性ならびにバイオアベイラビリティを維持する。血液脳関門BBBに関連して、この関門は、血液から脳への薬物の輸送を制限する。この関門は、緊密な接合部によって接合された固有の内皮細胞の連続層からなる。BBBの全表面積の95超を含む脳の毛細血管は、ほとんどの溶質および薬物が中枢神経系に入り込む際の主要な経路に相当する。血液脳関門通過能の程度が容易には分からない化合物について、かかる能力は、本明細書に記載されるインサイチュラット脳灌流RBPモデルなどの好適な動物モデルを使用して決定することができる。簡潔に言えば、RBP技法は、頸動脈へのカニューレ挿入と、続く制御条件下での化合物溶液による灌流、その後の血管空間に残った化合物を除去する洗浄段階を含むかかる分析は、たとえば、AbsorptionSystems,Exton,PAなどの医薬品開発業務受託機関により行われ得る。RBPモデルの一例では、カニューレを左頸動脈に入れ、側枝を結紮する。分析物を含有する生理学的緩衝液必須ではないが、典型的には5マイクロモル濃度レベルを、シングルパス灌流実験で約10mL/分の流量で灌流させる。30秒後、灌流を停止し、化合物を含有しない緩衝液で脳血管の内容物をさらに30秒間洗い流す。次に脳組織を摘出し、液体クロマトグラフィーによりタンデム質量分析検出法LC/MS/MSを用いて化合物濃度を分析する。或いは、化合物の分子極性表面積PSA分子中の極性原子通常は酸素、窒素および結合水素の表面寄与合計として定義されるの計算値に基づき血液脳関門透過性を推定してもよい。PSAは、血液脳関門輸送などの化合物の輸送特性と相関があることが示されている。化合物のPSAを決定する方法は、たとえば、Ertl,P.,etal.,J.Med.Chem.2000,43,3714-3717;およびKelder,J.,etal.,Pharm.Res.1999,16,1514-1519に見ることができる。血液脳関門に関連して、水溶性非ペプチドオリゴマー-小分子薬物コンジュゲートは、水溶性非ペプチドオリゴマーと結合していない小分子薬物の通過率と比較したとき低下した血液脳関門通過率を示す。本明細書に記載される化合物の例示的な血液脳関門通過率の低下としては、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬物の血液脳関門通過率と比較したときの少なくとも約5;少なくとも約10;少なくとも約25;少なくとも約30;少なくとも約40;少なくとも約50;少なくとも約60;少なくとも約70;少なくとも約80;または少なくとも約90の低下が含まれる。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートの血液脳関門通過率の低下は、少なくとも約20である。上記に指摘したとおり、本発明の化合物は三環残基を含む。所与の化合物がその化合物が水溶性非ペプチドオリゴマーを含むか否かとは無関係に、抗鬱薬、抗痙攣薬として、または鎮痛薬として作用することができるかどうかを決定するアッセイについては、後述する。以下の段落で式に関して用いる変数、表記法、および記号は、他の段落とは関係ないこともある。従って、各段落の表記法および記号の定義は、通常その段落だけに限定され、特に指示がない限り、他の段落の解釈に用いるべきではない。ある場合には、親三環物質および/またはヒドロキシル化三環物質は、商業的供給元から入手することができる。加えて、親三環物質および/またはヒドロキシル化三環物質は、化学合成によって得ることができる。三環物質の例ならびに三環物質を調製するための合成手法は、文献、およびたとえば、独国特許出願公開第2030492A1号明細書、独国特許出願公開第2030492A号明細書、独国特許第2030492B2号明細書、独国特許第2030492C3号明細書、英国特許第1191800A号明細書、米国特許第2554736号明細書、米国特許第2948718号明細書、米国特許第3177209号明細書、米国特許第3205264号明細書、米国特許第3244748号明細書、米国特許第3271451号明細書、米国特許第3299139号明細書、米国特許第3312689号明細書、米国特許第3409640号明細書、米国特許第3419547号明細書、米国特許第3438981号明細書、米国特許第3442949号明細書、米国特許第3454554号明細書、米国特許第3467650号明細書、米国特許第3527766号明細書、米国特許第3574852号明細書、米国特許第3622565号明細書、米国特許第3637660号明細書、米国特許第3663696号明細書、米国特許第3758528号明細書、米国特許第3963778号明細書に記載されている。これらのおよび他の三環物質の各々は、水溶性非ペプチドオリゴマーに直接、あるいは1つ以上の原子を介して共有結合することができる。加えて、これらの三環物質の各々は、ヒドロキシル化三環物質に変換することができる。小分子薬剤の例示としての分子量としては、約950未満、約900未満、約850未満、約800未満、約750未満、約700未満、約650未満、約600未満、約550未満、約500未満、約450未満、約400未満、約350未満、約300未満の分子量があげられる。本発明で用いられる小分子薬剤は、キラルであれば、ラセミ混合物中にあってもよく、単一の光学的に活性なエナンチオマーなどの光学的に活性な形態であってもよく、あるいはエナンチオマーの組み合わせまたは比すなわち、スカレミック混合物であってもよい。また、小分子薬剤は、1つ以上の幾何異性体を有することがある。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体または2つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明で用いる小分子薬剤には、その普通の活性形態が可能なものであり、あるいは、若干の修飾を有するものであってもよい。たとえば、小分子薬剤は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的化剤、タグまたはこれに結合されたトランスポーターを有するものであってもよい。あるいは、小分子薬剤は、リン脂質ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンすなわちDSPE、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンすなわちDPPEなどといったこれに結合された脂溶性部分または小さな脂肪酸を有するものであってもよい。しかしながら、場合によっては、小分子薬剤部分が脂溶性部分に対する結合を含まないことが好ましい。水溶性非ペプチドオリゴマーへのカップリング用の三環物質は、オリゴマーとの共有結合に適した遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基などすなわち、ハンドルを有する。また、反応性基の導入、好ましくはその既存の官能基のうちの1つをオリゴマーと薬剤との安定した共有連結の形成に適した官能基に変換することによって三環物質を修飾することができる。したがって、各オリゴマーは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキシド;ビニルアルコール、1-プロペノールまたは2-プロペノールなどのオレフィンアルコール;ビニルピロリドン;ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはヒドロキシアルキルメタクリレートこの場合、アルキルは好ましくはメチルである;乳酸またはグリコール酸などのα-ヒドロキシ酸;ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖などの炭化水素、マンニトールなどのアルジトール;N-アクリロイルモルホリンから選択される最大3種類のタイプのモノマーで構成される。好ましいモノマータイプとしては、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、N-アクリロイルモルホリン、α-ヒドロキシ酸があげられる。好ましくは、各オリゴマーが独立して、この群から選択される2つのモノマータイプのコオリゴマーであるか、一層好ましくは、この群から選択される1つのモノマータイプのホモオリゴマーである。コオリゴマーにおける2つのモノマータイプは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドといった2つのアルキレンオキシドなどの同一のモノマータイプであってもよい。好ましくは、オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常は、必ずしもそうである必要はないが、小分子を共有結合的に結合していないオリゴマーの末端をキャップして、これを非反応性にする。あるいは、末端が反応性基を含むものであってもよい。末端が反応性基である場合、反応性基は、最終的なオリゴマーの形成条件下または小分子薬剤に対するオリゴマーの共有結合時に非反応性であるように選択されるか、必要に応じて保護される。一般的なひとつの末端官能基に、特にオリゴエチレンオキシドについてのヒドロキシルまたは-OHがある。水溶性非ペプチドオリゴマー本明細書にて提供するさまざまな構造におけるPOLYなどは、多数の異なる幾何学的形状のうち、どのような形状をとるものであってもよい。たとえば、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直鎖状、分枝状、またはフォーク状であってもよい。最も一般には、水溶性非ペプチドオリゴマーは直鎖または分岐鎖であり、たとえば、1つの分岐点を有する。本明細書の説明の多くはオリゴマーの例としてポリエチレンオキシドに焦点を当てているが、本明細書にて提示する説明と構造は、上述した水溶性非ペプチドオリゴマーのうち、いずれでも包含するよう容易に拡大適用可能である。リンカー部分を除いた水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は、概して比較的低い。水溶性ポリマーの分子量の例示的な値としては、約1500ダルトン未満;約1450ダルトン未満;約1400ダルトン未満;約1350ダルトン未満;約1300ダルトン未満;約1250ダルトン未満;約1200ダルトン未満;約1150ダルトン未満;約1100ダルトン未満;約1050ダルトン未満;約1000ダルトン未満;約950ダルトン未満;約900ダルトン未満;約850ダルトン未満;約800ダルトン未満;約750ダルトン未満;約700ダルトン未満;約650ダルトン未満;約600ダルトン未満;約550ダルトン未満;約500ダルトン未満;約450ダルトン未満;約400ダルトン未満;約350ダルトン未満;約300ダルトン未満;約250ダルトン未満;約200ダルトン未満;および約100ダルトン未満があげられる。水溶性非ペプチドオリゴマーリンカーを除くの分子量の例示としての範囲は、約100から約1400ダルトン、約100から約1200ダルトン、約100から約800ダルトン、約100から約500ダルトン、約100から約400ダルトン、約200から約500ダルトン、約200から約400ダルトン、約75から1000ダルトン、約75から約750ダルトンがあげられる。好ましくは、水溶性非ペプチドオリゴマーのモノマー数は、以下の範囲すなわち、約1~約30これらの値も含む、約1~約25、約1~約20、約1~約15、約1~約12、約1~約10のうちの1つ以上に入る。特定の場合には、オリゴマーおよび対応するコンジュゲートで直列になっているモノマー数は、1、2、3、4、5、6、7または8のうちの1つである。別の実施形態では、オリゴマーおよび対応するコンジュゲートが、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20のモノマーを含む。さらに他の実施形態では、オリゴマーおよび対応するコンジュゲートが、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30のモノマーを直列に含む。従って、たとえば、水溶性非ペプチドオリゴマーがCH3-OCH2CH2n-を含む場合、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30であってもよい、かつ以下の範囲:約1~約25;約1~約20;約1~約15;約1~約12;約1~約10;および約1~約6の1つ以上に含まれ得る整数である。水溶性非ペプチドオリゴマーが1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ約59、103、147、191、235、2279、323、367、411、および455ダルトンの分子量を有するメトキシエンドキャップ型オリゴエチレンオキシドに対応する。オリゴマーが11、12、13、14、または15個のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ約499、543、587、631、および675ダルトンに対応する分子量を有するメトキシエンドキャップ型オリゴエチレンオキシドに対応する。水溶性非ペプチドオリゴマーを三環物質に結合させる場合1個以上のモノマーを段階的に付加してオリゴマーを三環物質上に事実上成長させる場合とは対照的に、活性形態の水溶性非ペプチドオリゴマーを含む組成物は単分散であり得る。しかしながら、二峰性組成物を用いる場合、この組成物は上記の任意の2つの数のモノマーを中心とした二峰性分布を持つことになる。たとえば、二峰性オリゴマーは、モノマーサブユニットについての以下の例示としての組み合わせのうちのいずれを有するものであってもよい。1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10など;2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8、2-9、2-10など;3-4、3-5、3-6、3-7、3-8、3-9、3-10など;4-5、4-6、4-7、4-8、4-9、4-10など;5-6、5-7、5-8、5-9、5-10など;6-7、6-8、6-9、6-10など;7-8、7-9、7-10など;8-9、8-10など。場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性化された形態を含む組成物が、上述したような一定範囲のモノマー単位を有する三峰性または四峰性のものである。オリゴマーの十分に定義されたすなわち、二峰性、三峰性、四峰性など混合物を含むオリゴマー組成物を、オリゴマーの所望のプロファイルを得るように精製された単分散オリゴマーを混合してモノマー数だけが異なる2種類のオリゴマーの混合物は二峰性であり、モノマー数だけが異なる3種類のオリゴマーの混合物は三峰性であり、モノマー数だけが異なる4種類のオリゴマーの混合物は四峰性である調製することが可能であり、あるいは、所望かつ定義された分子量の範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように中心カットcentercutを回収する多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィで得ることが可能である。特定の実施形態では、単分子または単分散の組成物から水溶性非ペプチドオリゴマーを得るのが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく同一の離散分子量値を有するのが好ましい。単分散オリゴマーの中には、Sigma-Aldrichから入手可能なものなど商業ソースから購入可能なものもあるし、あるいは、Sigma-Aldrichなどの市販の開始材料から直接調製することも可能である。水溶性非ペプチドオリゴマーは、ChenY.,Baker,G.L.,J.Org.Chem.,6870~68731999、国際公開第02/098949号パンフレット、米国特許出願公開第2005/0136031号明細書に記載されているようにして調製可能である。存在する場合、スペーサー部分これを介して水溶性非ペプチドポリマーが三環物質に結合するは、単結合、単一の原子、たとえば酸素原子または硫黄原子、2個の原子、または多数の原子であってもよい。特定の実施形態では、スペーサー部分は天然で直鎖状である。スペーサー部分Xは加水分解に安定であり、および特定の実施形態では酵素に安定である。特定の実施形態では、スペーサー部分Xは、約12原子未満、および特定の実施形態では約10原子未満、および特定の実施形態では約8原子未満および特定の実施形態では約5原子未満の鎖長を有するものであり、ここで長さは、単一の鎖中の原子数を意味し、置換基は数えない。たとえば、Roligomer-NH-C=O-NH-R’drugといったような尿素連結は、3原子の鎖長-NH-CO-NH-を有するとみなされる。特定の実施形態では、連結はさらなるスペーサー基を含まない。特定の実施形態では、スペーサー部分Xは、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素-炭素結合を含む。以下に考察し、および例に示すような官能基が、典型的には連結の形成に用いられる。特定の実施形態では、スペーサー部分はまた、以下に詳述するとおり、他の原子も含むまたはそれに隣接する、またはその隣に位置する。より具体的には、特定の実施形態では、本発明のスペーサー部分Xは、以下のいずれかであってよい:-すなわち共有結合、これは安定性または分解性で、三環残基と水溶性非ペプチドオリゴマーとの間にあり得る、-O-、-NH-、-S-、-CO-、-COO-、-OCO-、-CH2-COO-、-CH2-OCO-、-COO-CH2-、-OCO-CH2-、CO-NH、NH-CO-NH、O-CO-NH、-CS-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CO-NH-CH2-、-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CO-NH-CH2-、-CH2-CH2-CO-NH-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-、-CO-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CO-NH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CO-NH-、-NH-CO-CH2-、-CH2-NH-CO-CH2-、-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、-NH-CO-CH2-CH2-、-CH2-NH-CO-CH2-CH2、-CH2-CH2-NH-CO-CH2-CH2、-CO-NH-CH2-、-CO-CH2-NH-、-CO-NH-CH2-CH2-、-O-CO-NH-CH2-、-O-CO-NH-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-、-CO-CH2-、-CO-CH2-CH2-、-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-、-CH2-CH2-CO-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CO-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-NH-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-CH2-CO-NH-CH2-CH2-NH-CO-CH2-、二価シクロアルキル基、-NR6-R6は、H、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールから選択される有機ラジカルである。さらなるスペーサー部分としては、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、1個以上5個以下の炭素原子を含むアルキレン架橋、アルキルアミノ、約2個以上4個以下の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、N-低級アルキル-2-ピペリジル、モルホリノ、1-ピペリジニル、4-低級アルキル-1-ピペリジニル、4-ヒドロキシル-低級アルキル-1-ピペリジニル、および4-メトキシ-低級アルキル-1-ピペリジニルがあげられる。しかしながら、本発明の目的で、原子の群はこれがオリゴマーセグメントにすぐ隣接している場合は連結とはみなされず、この原子の群は、オリゴマー鎖を単に伸ばしただけの群であるという点でオリゴマーのモノマーと同一である。水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間の連結Xは一般に、オリゴマーまたはオリゴマーを三環物質に成長させることが望ましい場合は新生オリゴマーの末端にある官能基と三環物質内の対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡単に説明する。たとえば、オリゴマーのアミノ基を小分子のカルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体と反応させるかその逆によって、アミド結合を生成することができる。あるいは、オリゴマーのアミンと薬剤の活性化された炭酸塩炭酸スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアジルなどとの反応またはその逆では、カルバミン酸塩の結合が形成される。オリゴマーのアミンと薬剤のイソシアネートR-N=C=Oとの反応またはその逆では、尿素結合R-NH-C=O-NH-R’が形成される。さらに、オリゴマーのアルコールアルコキシド基とハロゲン化アルキルまたは薬剤内のハロゲン化物との反応またはその逆では、エーテル結合linkageが形成される。さらに別のカップリング法においては、アルデヒド官能基functionを持つ小分子を還元的アミノ化によってオリゴマーのアミノ基とカップリングし、オリゴマーと小分子の間に第二級アミンの連結を形成する。特定の実施形態において、水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を有するオリゴマーである。この点について、オリゴマーは以下の構造を有することになる。CH3O-CH2-CH2-On-CH2p-COH[この場合、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10のうちの1つであり、pは1、2、3、4、5、6、7のうちの1つである]を有する。好ましいnの値としては3、5、7があげられ、好ましいpの値としては2、3、4があげられる。一般に、官能基を持たない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端が、非反応性になるようにキャップされる。オリゴマーがコンジュゲートの形成用以外で末端にさらに官能基を含む場合、その基は連結Xの形成条件下で非反応性であるように選択されるか、連結Xの形成時には保護される。上述したように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、コンジュゲーションの前に少なくとも1つの官能基を含む。官能基は一般に、小分子に含まれるまたは小分子に導入される反応性基に応じて、小分子との共有結合のための求電子基または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求核基の例としては、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン-NHNH2、ヒドラジド-CONHNH2、チオールがあげられる。特定の実施形態では、求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、チオールがあり、特定の実施形態では、アミンがある。オリゴマーに対して共有結合される小分子薬剤のほとんどは、遊離のヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシル基を有する。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求電子官能基の例としては、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランがあげられる。これらの群のさらに具体的な例として、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、およびトレシレート2,2,2-トリフルオロエタンスルホネートがあげられる。また、チオン、チオン水和物、チオケタールなどのこれらの群のうちのいくつかの硫黄類似体、2-チアゾリジンチオンなど、ならびに上記の部分のいずれかの水和物または保護化誘導体アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタールなども含まれる。カルボン酸の活性化された誘導体とは、誘導体化していないカルボン酸よりも通常はかなり容易に求核剤と反応するカルボン酸誘導体を示す。活性化されたカルボン酸は、たとえば、酸ハロゲン化物酸クロリドなど、無水物、炭酸塩、エステルを含む。このようなエステルとしては、一般形-COO-N[CO-]2のイミドエステル;たとえば、N-ヒドロキシスクシンイミジルNHSエステルまたはN-ヒドロキシフタルイミジルエステルがあげられる。さらなるエステルとしては、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルがあげられる。さらなるエステルとしては、共有の米国特許第5,672,662号明細書に記載されるとおり、プロピオン酸またはブタン酸エステルがあげられる。これらは-CH22~3C=OO-Qの形の群を含み、ここでQは、N-スクシンイミド、N-スルホスクシンイミド、N-フタルイミド、N-グルタルイミド、N-テトラヒドロフタルイミド、N-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、7-アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから場合により選択される。他の求電子基としては、炭酸スクシンイミジル、マレイミド、炭酸ベンゾトリアゾール、グリシジルエーテル、炭酸イミダゾイル、炭酸p-ニトロフェニル、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドがあげられる。これら求電子基を、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基などの求核剤と反応させ、さまざまな結合タイプを形成する。本発明で好ましいのは、加水分解的に安定した連結の形成を好む反応である。たとえば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、ベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸やその活性化された誘導体は、上記のタイプの求核剤と反応して、それぞれエステル、チオエステル、アミドを形成し、このうちアミドが加水分解的に最も安定である。炭酸スクシンイミジル、炭酸イミダゾリル、炭酸ベンゾトリアゾールをはじめとする炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバミン酸塩を形成する。イソシアネートR-N=C=Oはヒドロキシル基またはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバミン酸塩RNH-CO-OR’または尿素RNH-CO-NHR’連結を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、これらの水和物またはアルコールアダクトすなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタールを、好ましくはアミンと反応させた後、必要があれば得られるイミンを還元して、アミン連結を得る還元アミン化。求電子官能基のなかには、チオールなどの求核基が結合する求電子二重結合を含むか追加可能であって、たとえば、チオエーテル結合を形成する。これらの基として、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドがあげられる。他の基は、求核基で置き換え可能な脱離基を含み、これには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド切断可能なS-S結合を含む、ヨードアセトアミド、メシレート、トシレート、チオスルホネート、トレシレートが含まれる。エポキシドは、求核剤によって開環することで反応し、たとえばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーと小分子の上述したものなどの相補的反応性基を伴う反応は、本発明のコンジュゲートの調製に利用される。場合によっては、コンジュゲーションに適した官能基が三環物質にないこともある。この場合、コンジュゲーションに適した官能基を持つように、もとの三環物質を修飾または官能化することが可能である。たとえば、三環物質にアミド基はあるがアミン基が望ましい場合、Hofmann転位、Curtius転位アミドがアジドに変換されたらまたはLossen転位アミドがヒドロオキサミドに変換された後、トリレン-2-塩化スルホニル/塩基で処理したらによって、このアミド基を修飾してアミン基にすることが可能である。カルボキシル基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、カルボキシル基を持つ小分子三環物質をアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとカップリングして、小分子三環物質をオリゴマーに共有結合的に連結しているアミド基を有するコンジュゲートを提供する。これは、たとえば無水有機溶媒中にてカルボキシル基を持つ小分子三環物質とアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとをカップリング試薬ジシクロヘキシルカルボジイミドすなわちDCCなどの存在下で組み合わせて実現可能である。さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質をオリゴマーエチレングリコールハロゲン化物とカップリングし、エーテル-O-連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば水素化ナトリウムを用いてヒドロキシル基を脱プロトン化した後、ハロゲン化物末端オリゴマーエチレングリコールと反応させて実現可能である。さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質部分のコンジュゲートたとえば、式Iに包含される構造を有する三環物質部分などを調製することが可能であり、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質部分を、ハロホルメート基[たとえば、CH3OCH2CH2nOCO-ハロ、式中ハロは、クロロ、ブロモ、ヨードである]を持つオリゴマーエチレングリコールにカップリングし、炭酸塩[-O-COO-]連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば、三環物質部分と、ハロホルメート基を持つオリゴマーエチレングリコールとを求核触媒4-ジメチルアミノピリジンすなわちDMAPなどの存在下で組み合わせ、対応する炭酸塩連結コンジュゲートを得ることにより実施可能である。もうひとつの例では、まずケトン基を還元して対応するヒドロキシル基を形成することで、ケトン基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製することが可能である。その後、ヒドロキシル基を持った小分子三環物質を本明細書に記載のようにしてカップリング可能である。さらに別の例では、アミン基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製することが可能である。ひとつの方法において、アミン基を持つ小分子三環物質とアルデヒドを持つオリゴマーとを好適な緩衝液に溶解させた後、好適な還元剤NaCNBH3などを加える。還元後、得られるのはアミン基含有小分子三環物質のアミン基とアルデヒドを持つオリゴマーのカルボニル炭素との間のアミン連結である。アミン基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製するためのもうひとつの方法では、一般にカップリング試薬DCCなどの存在下にて、カルボン酸を持つオリゴマーとアミン基を持つ小分子三環物質とを組み合わせる。得られるのは、アミン基含有小分子三環物質のアミン基とカルボン酸を持つオリゴマーのカルボニルとの間に形成されるアミド連結である。本発明のコンジュゲートは、血液脳関門通過率の低下を示し得る。さらに、コンジュゲートは、非修飾親小分子薬物の生物活性の少なくとも約5、10、20、30、40、50、60、70、またはそれ以上を維持する。本明細書に開示される全範囲のコンジュゲートが記載のとおり挙動すると考えられるが、最適なサイズのオリゴマーを以下のとおり同定することができる。初めに、単分散または二峰性の水溶性オリゴマーから得られるオリゴマーを小分子薬物とコンジュゲートする。特定の実施形態では、この薬物は、生物が経口利用可能なものであり、そのままでは無視できない血液脳関門通過率を示す。次に、適切なモデルを用いてコンジュゲートの血液脳関門通過能力を決定し、非修飾親薬物と比較する。結果が好ましい場合、すなわち、たとえば通過率が大幅に低下した場合、コンジュゲートの生物活性をさらに評価する。特定の実施形態では、本発明に係る化合物は親薬物と比べて高度の生物活性、すなわち、親薬物の生物活性の約30超、特定の実施形態では親薬物の生物活性の約50超を維持する。上記のステップが、モノマータイプは同じであるがサブユニットの数が異なるオリゴマーを使用して1回以上繰り返され、結果が比較される。非コンジュゲート小分子薬物と比較して血液脳関門通過能力が低下したコンジュゲートのそれぞれについて、次にその経口バイオアベイラビリティを評価する。これらの結果に基づき、すなわち、小分子内における所与の位置または箇所での所与の小分子に対する種々のサイズのオリゴマーのコンジュゲートの比較に基づき、生体膜通過の低下と、経口バイオアベイラビリティと、生物活性との間のバランスが最適なコンジュゲートを提供するのに最も効果的なオリゴマーのサイズを決定することが可能である。小さいオリゴマーサイズによってかかるスクリーニングが実行可能となり、得られるコンジュゲートの特性を効果的に調整することが可能となる。オリゴマーサイズを小刻みに漸増変化させ、実験計画手法を利用することにより、生体膜通過率の低下と、生物活性と、経口バイオアベイラビリティとのバランスが好ましいコンジュゲートを効果的に同定することができる。ある場合には、本明細書に記載されるオリゴマーの結合が、薬物の経口バイオアベイラビリティを実際に増加させるのに有効である。例えば、当業者であれば常法による実験を用いて、まず分子量と官能基の異なる一連のオリゴマーを調製した後、コンジュゲートを患者に投与して定期的に血液および/または尿のサンプルを採取して必要なクリアランスのプロファイルを得ることで、経口生物学的利用率を改善するのに最適な分子サイズと連結を判断することができる。試験したコンジュゲートごとに一連のクリアランスのプロファイルが得られてしまえば、好適なコンジュゲートを特定することが可能である。動物モデル齧歯類と犬を使用して、経口薬剤輸送について研究することも可能である。また、invivo以外の方法として、齧歯類の反転腸管の組織切片やCaco-2細胞の単層膜組織培養モデルがあげられる。これらのモデルは、薬剤の経口薬剤生物学的利用率を予測する上で有用である。三環物質または三環物質と水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートが三環系治療薬としての活性を有するかどうかを決定するため、そのような化合物を試験することが可能である。三環化合物は、哺乳類および鳥類において鎮静、催眠、抗不安、静穏、抗痙攣、および筋弛緩効果を有する。三環化合物はまた、哺乳類において抗鬱および鎮痛作用も示す。製薬業界では、様々な細胞株を使用した受容体に対するインビトロ結合試験がルーチンとなっている。鎮静作用:チムニー試験:この試験では、マウスが垂直なガラス円筒を30秒以内に逆に登って外に出る能力を決定する。有効な投薬量では、マウスの50がこれに失敗するED50。皿試験:ペトリ皿10cm径、高さ5cm、部分的にかんな屑に埋まっているの中にいるマウスは、未処置の場合、極めて短時間でよじ登って抜け出す。3分を過ぎても皿内に残っているマウスは、静穏化されていることを示す。ED50は、マウスの50が皿内に残る試験化合物の用量に等しい。台試験:未処置のマウスは1分未満で台を離れ、標準的なマウス飼育箱の床に這い戻る。静穏化されたマウスは1分を過ぎても台に留まる。ED50腹腔内投与は、マウスの50を台に留まらせる化合物の量を同定することにより決定される。ニコチン拮抗試験:6匹の群のマウスに試験化合物を注射する。30分後、対照未処置マウスを含むマウスにサリチル酸ニコチン2mg/kgを注射する。対照マウスは過刺激、すなわち1疾走痙攣、続いて2強直性伸展性痙攣;続いて3死亡を示す。ED50腹腔内投与は、マウスの50が過刺激を示さない化合物の量を同定することにより決定される。ストリキニーネ硫酸塩としてのに対する拮抗作用:この試験は、マウスに試験化合物を経口投与し、30分後、3mg/kgの硫酸ストリキニーネを腹腔内投与することからなる。4時間後の生存マウスが、筋弛緩薬および鎮痙薬としての化合物の活性を示す。抗鬱薬の主な機能は、鬱病者を正常に機能する状態に戻すことである。これは、健常者に過刺激をもたらすアンフェタミンなどの精神刺激剤とは慎重に区別する必要がある。抗鬱活性の評価には、これまで、および現在も、多くの異なる方法が用いられている。一般にそれらの方法は、レセルピンまたはテトラベナジンなどの抑制薬に対する拮抗または特定の化合物すなわちヨヒンビンまたは3,4-ジヒドロキシフェニルアラニンの毒性の相乗的増加、および新規化合物と他の公知の抗鬱薬との薬物作用の比較を伴う。一つの試験単独では、新規化合物が抗鬱薬であるか否かを決定することはできないが、様々な試験によってエビデンスが示されるプロファイルにより、抗鬱作用がそれが存在する場合には確定されることになる。かかる試験をいくつか以下に記載する。オキソトレモリンoxotermorine:[1-4-ピロリジノ-2-ブチニル-2-ピロリジノン]による低体温試験。オキソトレモリンならびにアポモルヒネおよびテトラベナジンはマウスに体温低下反応を生じさせる。この反応は、アトロピンなどの抗コリン薬およびイミプラミンなどの抗鬱薬により遮断される。マウスに1mgのオキソトレモリンを腹腔内注射する。薬物投与前および投与30分後に、体温の低下を電子体温計で直腸計測する。対照マウスオキソトレモリン単独と処置マウスオキソトレモリンおよび試験化合物との摂氏約4度の差が、試験化合物の拮抗作用の指標に用いられる。ヨヒンビン凝集毒性の増強:マウスに抗鬱薬を注射し、30分後、30mgの生理食塩水中塩酸ヨヒンビンを注射する。2時間後、LD50を決定する。通常、30mgのヨヒンビンではマウスは死亡しない。抗鬱薬の存在下でヨヒンビンを投与すると、ヨヒンビンの毒性の増加が認められる。試験化合物のED50値を決定する。アポモルヒネ齧り行動の増強:マウスに試験化合物を腹腔内投与し、1時間後、塩酸アポモルヒネ10mg/kgを皮下注射する。次にマウスを、裏側がセロファンの吸収紙を底面に敷いたプラスチック箱6×11×5に入れる。30分経過後の紙の破損度を0~4で点数化する。3点および4点は、化合物がこの試験におけるアポモルヒネの増強薬であることを示す。三環誘導体それ自体または三環物質もしくはその誘導体のコンジュゲートが活性鎮痛活性などを有するかどうかを決定するため、そのような化合物を試験することが可能である。たとえば、Kolesnikovetal.1999J.Pharmacol.Exp.Ther.290:247-252に記載されるとおり、目的の化合物をマウスに局所投与し、鎮痛を評価することができる。簡潔に言えば、尾の遠位部分2~3cmを、目的の化合物を含有するDMSO溶液に所定の時間、典型的には2分間浸す。このようにして投与された薬剤の鎮痛作用は尾の曝露された部分に限られるため、試験は、治療溶液に浸された尾の一部で実施する。抗侵害受容、すなわち鎮痛は、そのベースライン潜時の2倍以上の個々の動物のテールフリック潜時として定義される。ベースライン潜時は、典型的には2.5~3.0秒の範囲であり、最大カットオフ潜時を10秒として鎮痛動物における組織損傷を最小限に抑える。ED50値を決定することができる。三環誘導体それ自体または三環物質またはその誘導体のコンジュゲートの鎮痛活性を評価する別の手法では、ライジング試験が行われ得る。簡潔に言えば、0.7酢酸溶液をマウスに腹腔内投与し、10分間ライジング反応を数える。その後、試験化合物をマウスに[たとえば、注射たとえば皮下注射により]投与し、抗侵害受容を以下の式:阻害=[対照反応数-試験反応数/対照反応数]×100を用いてパーセント阻害として定量化する。また、本発明は、薬学的賦形剤との組み合わせで本明細書に記載のコンジュゲートを含む医薬品も含む。通常は、コンジュゲート自体が固体状沈殿物などであり、これを固体または液体状のいずれかの好適な薬学的賦形剤と組み合わせることが可能である。例示としての賦形剤には、限定することなく、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものを含む。糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖および/または糖ポリマーなどの炭化水素が賦形剤として含まれていてもよい。具体的な炭化水素賦形剤としては、たとえば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチなどの多糖、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールがあげられる。賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝液を含むことも可能である。調製物は、微生物の成長を防止または遅らせるための抗微生物剤を含むものであってもよい。本発明に適した抗微生物剤の非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組み合わせがあげられる。調製物には酸化防止剤も含有させることが可能である。酸化防止剤は、酸化を防止して調製物中のコンジュゲートまたは他の成分の劣化を防ぐために用いられる。本発明で用いられる好適な酸化防止剤としては、たとえば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重硫酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム、これらの組み合わせがあげられる。界面活性剤を賦形剤として含有してもよい。例示としての界面活性剤には、Tween20およびTween80などのポリソルベート、F68およびF88などのプロロニックいずれもBASF、MountOlive,NJから入手可能;ソルビタンエステル;レシチンといったリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステルなどの脂質;コレステロールなどのステロイド;EDTA、亜鉛、他のこのような好適なカチオンなどのキレート化剤がある。薬学的に許容される酸または塩基も賦形剤として調製物中に含有させることができるものである。使用可能な酸の非限定的な例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸があげられる。好適な塩基の例として、限定することなく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基があげられる。組成物中のコンジュゲートの量は多数の要因次第で変わるが、組成物を単位用量の容器で保存する場合は、治療有効用量であると最適であろう。治療有効用量は、コンジュゲートの量を増やしながら繰り返し投与して、どの量で臨床的に望ましい端点が得られるかを判断することで、実験的に定められるものである。組成物中の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性と、組成物の特定の必要性に応じて変わる。一般に、個々の賦形剤の最適量は、常法による実験すなわち、さまざまな量の賦形剤低量から高量までを含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを試験した上で、有意な副作用を伴わずに最適な効果が得られる範囲を求めることで決定される。しかしながら、一般に、賦形剤は組成物中に、約1重量~約99重量、特定の実施形態では約5重量~98重量、特定の実施形態では約15~95重量の量の賦形剤で存在し、特定の実施形態では30重量未満が好ましい。上述した薬学的賦形剤ならびに他の賦形剤、薬学的組成物に関する一般的な教示内容は、Remington:TheSciencePracticeofPharmacy,19thed.,WilliamsWilliams,1995、Physician‘sDeskReference,52nded.,MedicalEconomics,Montvale,NJ1998、Kibbe,A.H.,HandbookofPharmaceuticalExcipients,3rdEdition,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.,2000に記載されている。薬学的組成物は、さまざまな形態をとり得るものであり、この点に関して本発明は何ら限定されるものではない。例示としての調製物は、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンディなどの経口投与に適した形態、経皮パッチ、スプレー、坐剤および粉末である。経口投与により活性のあるコンジュゲートの経口剤形には、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップが含まれ、任意にカプセル化された複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも含まれる。このような剤形は、医薬製剤の分野の人々には周知であり、関連のテキストに説明されている従来の方法で調製される。錠剤およびカプレットは、たとえば、標準的な錠剤処理方法と装置を用いて製造可能である。本明細書に記載のコンジュゲートを含む錠剤やカプレットの調製には、直接打錠や顆粒成型の技術が好ましい。コンジュゲートだけでなく、錠剤やカプレットは通常、薬学的に許容される不活性キャリア材料、たとえば、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、フィラー、安定剤、界面活性剤、着色剤、流動化剤などを含む。バインダーは、錠剤に結合性をもたせ、錠剤が損なわれないようにするものである。好適なバインダー材料としては、スターチコーンスターチおよびα化したスターチを含む、ゼラチン、糖スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースを含む、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびにアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマーヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む、Veegumなどの天然ガムおよび合成ガムがあげられるが、これに限定されるものではない。潤滑剤は、粉末の流れをよくして、圧力を緩和した際の粒子キャッピングすなわち粒子の破損を防いで錠剤を製造しやすくするのに用いられる。有用な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸があげられる。崩壊剤は、錠剤を崩壊しやすくするために用いられるものであり、通常は、スターチ、クレー、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。フィラーとしては、たとえば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料があげられる。安定剤は、従来技術において周知のように、酸化反応など薬剤の分解反応を阻害あるいは遅延させるのに用いられる。特定の実施形態では、経口剤形はカプセルであり、その場合、コンジュゲートを含有する組成物は、液体またはゲルたとえば、ゲルキャップの場合または固体顆粒、ビーズ、粉末またはペレットなどの粒子状物質を含むの形態でカプセル化され得る。好適なカプセルとしては、ハードカプセルおよびソフトカプセルがあげられ、通常はゼラチン、スターチまたはセルロース材料で作られる。2ピースのハードゼラチンカプセルについては、ゼラチンバンドなどで封止するのが好ましい。実質的に乾燥状態一般に粉末あるいはケークの形をとり得る凍結乾燥物または沈殿物としての非経口製剤、ならびに一般に液体である注射用に調製された製剤も含まれ、これは乾燥状態の非経口製剤を再構成する段階を必要とする。注射前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例として、注射用静菌水、5デキストロース水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組み合わせがあげられる。特定の実施形態では、非経口投与を想定した組成物は、非水溶液、懸濁液またはエマルションいずれも一般に滅菌されているの形をとり得る。非水性溶媒または溶媒剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油やトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルがあげられる。本明細書に記載の非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散助剤などのアジュバントを含むものであってもよい。製剤は、滅菌剤を加え、細菌を捕捉するフィルタを用いた濾過、放射線照射または加熱によって滅菌される。また、コンジュゲートは、従来の経皮パッチまたは他の経皮輸送系を用いて皮膚から投与可能であり、ここで、当該コンジュゲートは、皮膚に貼り付けられたときに薬剤送達装置として作用する積層構造内に含まれている。そのような構造において、コンジュゲートは、上側の裏打ち層の下にある層すなわちリザーバに含まれる。積層構造は、単一のリザーバを含むものであってもよいし、複数のリザーバを含むものであってもよい。コンジュゲートを直腸投与用の坐剤として処方することも可能である。坐剤に関しては、カカオバターカカオ脂、ポリエチレングリコール、グリセリンゼラチン、脂肪酸、およびこれらの組み合わせなどの室温では固体のままであるが、体温で軟化、溶融または溶解する賦形剤など坐剤の基剤材料とコンジュゲートを混合する。坐剤は、たとえば、以下の段階を実施必ずしもここにあげた順序でなくてもよいして調製可能である。坐剤の基剤材料を溶融させて溶融物を形成し、コンジュゲートを坐剤の基剤材料の溶融前または溶融後のいずれかで取り入れ、溶融物を型に注ぎ、溶融物を冷却して溶融物の入った型を室温環境に置くなど坐剤を形成し、型から坐剤を取り出す。また、本発明は、コンジュゲートによる治療に応答する症状のある患者に、本明細書に記載したようなコンジュゲートを投与する方法を提供するものである。この方法は、通常は経口的に、治療有効量のコンジュゲート好ましくは医薬品の一部として提供されるを投与することを含む。経肺、経鼻、頬側、直腸、舌下、経皮、非経口投与などの他の投与モードについても企図される。本明細書で使用する場合、非経口という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、くも膜下腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注射を含む。非経口投与を用いる場合は、上述したものよりも若干大きな、分子量が約500から30Kダルトンの範囲にある分子量が約500、1000、2000、2500、3000、5000、7500、10000、15000、20000、25000、30000またはそれをさらに上回るなどオリゴマーを使う必要があるかもしれない。この投与方法を用いて、特定のコンジュゲートの投与により治療や予防が可能な症状であれば、どのような症状でも治療できる。特定のコンジュゲートでどの症状を有効に治療できるかは、当業者であれば自明であろう。実際の投与用量は、被検体の年齢や体重、全身状態、ならびに治療する症状の重篤度、医療行為従事者の判断、投与されるコンジュゲートによって決まる。治療有効量は当業者間で周知であるおよび/または関連の参考テキストおよび文献に説明されている。通常は、治療有効量は、約0.001mgから1000mgの範囲、好ましくは0.01mg/日から750mg/日の用量、一層好ましくは0.10mg/日から500mg/日の用量である。特定のコンジュゲート繰り返すが、好ましくは医薬品の一部として提供されるの単位薬用量も、臨床医の判断や患者側の需要などに応じて、多岐にわたる投与スケジュールで投与可能である。具体的な投与スケジュールは、当業者であれば分かるか、常法で実験的に決定可能である。例示としての投与スケジュールとしては、限定することなく、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、1日1回、週3回、週2回、週1回、月2回、月1回、およびこれらのいずれかの組み合わせがあげられる。臨床端点に達したら、組成物の投与を中断する。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、親薬物と比べて初回通過代謝の低下を示し得る。このような結果は、腸を通過することにより実質的に代謝される多くの経口投与薬物にとって有用である。このように、所望のクリアランス特性を提供するオリゴマー分子のサイズ、連結、および共有結合の位置を選択することにより、コンジュゲートのクリアランスを調節することができる。当業者は、本明細書の教示に基づき理想的なオリゴマー分子サイズを決定することができる。特定の実施形態では、あるコンジュゲートについて、対応する非コンジュゲート小薬物分子と比較したときの初回通過代謝の低下として、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30;少なくとも約40;少なくとも約50;少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80および少なくとも約90があげられる。従って、本発明は、活性薬剤の代謝を低下させる方法を提供する。この方法は、単分散または二峰性コンジュゲートを提供するステップであって、各コンジュゲートが、安定した連結によって水溶性オリゴマーに共有結合した小分子薬物に由来する部分を含み、ここで前記コンジュゲートは、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬物の代謝率と比較したとき代謝低下を示す、ステップと;コンジュゲートを患者に投与するステップとを含む。典型的には投与は、経口投与、経皮投与、頬側投与、経粘膜投与、腟内投与、直腸投与、非経口投与、および肺内投与からなる群から選択される一つの種類の投与によって行われる。本コンジュゲートは多くの種類の代謝を低下させるのに有用であるが第I相代謝および第II相代謝の双方を含め、低下させることができる、小分子薬物が肝酵素たとえば、シトクロムP450アイソフォームの1つ以上により、および/または1つ以上の腸内酵素により代謝される場合には、特に有用である。本明細書で参照する全ての論文、書籍、特許、特許公報および他の刊行物は、全体として参照により援用される。本明細書の教示と参照によって援用される技術との間に不一致がある場合、本明細書の教示の意味が優先されるものとする。以上、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、改変は、本発明が属する分野の当業者には自明であろう。添付の実施例で取り上げる非PEG化学試薬はすべて、特に明記しないかぎり、業務入手可能なものである。PEGマーの調製については、たとえば、米国特許出願公開第2005/0136031号明細書に記載されている。1HNMR核磁気共鳴データはいずれも、NMRスペクトロメータで生成した。特定の化合物のリストならびに化合物の供給源は以下に提供する。実施例110-ヒドロキシアミトリプチリン誘導体の調製アミトリプチリンの10-ヒドロキシ誘導体は、以下のスキームに基づき調製した。10,11-ジブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン2の調製。200mL四塩化炭素中の臭素35mL、681.1mmolの溶液を調製し、得られた溶液を、600mL四塩化炭素中のジベンゾスベレノン1100g、484.9mmolの撹拌スラリーに15分の時間をかけて添加した。5時間後のLC/MS分析により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を濾過し、得られた沈殿物を少量の四塩化炭素で洗浄して減圧乾燥すると、168g95の10,11-ジブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン2が得られた。ESIMSm/z366.4、368.4、370.5MH。1HNMRd6-DMSO,250MHz:7.972H,d、7.69~7.644H,m、7.59~7.532H,m、6.342H,s。10-ブロモ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン3の調製。水酸化ナトリウム51.5g、1.29mmolを、1.8Lメタノール中の10,11-ジブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン2157.0g、428.9mmolの撹拌スラリーに添加し、得られた混合物を窒素下で70°Cに加熱した。6時間後のLC/MS分析により、出発物質の消費が明らかとなった。スラリーを室温に放冷し、固体を減圧濾過により回収し、少量のメタノールで洗浄して減圧乾燥すると、113g92の10-ブロモ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン3が得られた。ESIMSm/z286.5、288.5MH。1HNMRd6-DMSO,250MHz:8.051H,d、7.89~7.636H,m、7.421H,m、6.671H,s。10-ピペリジン-1-イル-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン4の調製。1600mLのt-ブタノール中の10-ブロモ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン3113g、396.3mmolのスラリーを調製し、そこにピペリジン78.3mL、792.6mmol、続いてカリウムt-ブトキシド62.3g、554.8mmolを添加した。混合物を窒素下で5時間85°Cに加熱し、次に室温で一晩撹拌した。溶媒および揮発分を減圧除去し、得られた半固体を酢酸エチル500mLに溶解し、分液漏斗において水200mLで抽出した。水相を廃棄し、有機相をブライン200mLで洗浄した。水相を廃棄し、有機相を減圧濃縮すると、黄色の油が得られた。メタノール400mLと研和すると濃厚な白色沈殿物が形成され、それを減圧濾過により回収し、減圧乾燥して、80g75の10-ピペリジン-1-イル-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン4を得た。ESIMSm/z290.2MH。1HNMRd6-DMSO,250MHz:8.011H,d、7.81~7.676H,m、7.351H,m、6.581H,s、2.894H,m、1.80~1.606H,m。5-シクロプロピル-10-ピペリジン-1-イル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オール5の調製。10-ピペリジン-1-イル-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン420g、69.2mmolを60mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷水浴で冷却した。テトラヒドロフラン150mL中の臭化シクロプロピルマグネシウム124mmol、1.79当量の溶液を、冷却した反応混合物に1時間の時間をかけて添加した。添加後15分のLC/MS分析から、反応が完了したことが明らかとなった。反応を200mLの水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧除去した。得られた淡黄色スラリーを一晩撹拌し、固体を減圧濾過により回収して減圧乾燥した。粗製5-シクロプロピル-10-ピペリジン-1-イル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オール569mmolを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ESIMSm/z332.0MH。5-3-ブロモ-プロピリデン-5,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オン6の調製。5-シクロプロピル-10-ピペリジン-1-イル-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オール569mmol、1.00当量を100mL酢酸に溶解し、次に48HBr水溶液100mLを添加し、得られた混合物を100°Cの油浴で加熱した。18時間後のLC/MS分析から、出発物質が消費されたことが示された。混合物をH2O100mLで希釈し、次に分液漏斗においてエチルエーテル3×100mLで抽出した。水相を廃棄し、その後、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム3×50mLで洗浄した。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルプラグで濾過して減圧濃縮すると、濃厚な褐色油が得られ、これをアセトニトリル200mLに溶解して減圧乾燥した。次に残渣をトルエン200mLに溶解し、再び減圧乾燥した。得られた粗製5-3-ブロモ-プロピリデン-5,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オン6を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ESIMSm/z327.0MH。1HNMRd6-DMSO,250MHz:7.981H,d,7.67~7.257H,m、5.761H,t、4.461H,d、3.731H,d、3.642H,m、2.83~2.502H,m。S-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7aの調製。セプタムキャップ付きの乾燥した40mLバイアルにおいて、R-CBS触媒、トルエン中1M3.98mL、3.98mmol、テトラヒドロフラン中2.0Mボラン-硫化ジメチル1.69mL、3.37mmol、および10mL乾燥テトラヒドロフランを予め混合した。この予備混合物をアセトニトリル/ドライアイス浴で-20°Cに冷却した。次に、分子篩で保存していた5-3-ブロモ-プロピリデン-5,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オン61.00g、3.06mmolのテトラヒドロフラン溶液を、滴下して添加した。反応物を約90分間かけて徐々に室温に至らせた。完了後、反応物を0°Cに冷却し、1mLメタノールを添加して反応をクエンチした。さらに15分間撹拌した後、1mLの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水50mLとジクロロメタン50mLとに分離した。次に有機層を分離し、蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより5~25ヘキサン:酢酸エチル勾配を用いて精製した。0.90g89のS-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7aが淡黄色の油として得られた。ESIMSm/z623.32M-H2OH。R-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7bの調製。セプタムキャップ付きの乾燥した40mLバイアルにおいて、S-CBS触媒、トルエン中1M3.98mL、3.98mmol、テトラヒドロフラン中2.0Mボラン-硫化ジメチル1.69mL、3.37mmol、および10mL乾燥テトラヒドロフランを予め混合した。この予備混合物をアセトニトリル/ドライアイス浴で-20°Cに冷却した。次に、分子篩で保存していた5-3-ブロモ-プロピリデン-5,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オン61.00g、3.06mmolのテトラヒドロフラン溶液を、滴下して添加した。反応物を約90分間かけて徐々に室温に至らせた。完了後、反応物を0°Cに冷却し、1mLメタノールを添加して反応をクエンチした。さらに15分間撹拌した後、1mLの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。次に反応混合物を蒸発させ、残渣を水50mLとジクロロメタン50mLとに分離した。次に有機層を分離し、蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより5~25ヘキサン:酢酸エチル勾配を用いて精製した。0.86g85のS-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7bが淡黄色の油として得られた。ESIMSm/z623.32M-H2OH。1HNMRCDCl3,250MHz:7.481H,d、7.33~7.127H,m、5.911H,t、5.12~4.701H,2xm、3.651H,d、3.441H,t3.061H,dd、2.732H,m、1.612H,m。S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8a-EおよびS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8a-Zの調製。圧力管において、S-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7a0.90g、2.7molを、20mLのテトラヒドロフラン溶液中2.0Mジエチルアミンに溶解した。管を密閉し、16時間70°Cに加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、672mg61のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8a-Eトリフルオロ酢酸塩が透明なガラス固形物として、および112mgのS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8a-Zトリフルオロ酢酸塩が得られた。ESIMSm/z294.4MH。S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール遊離塩基8a-E:1HNMRd6-DMSO,250MHz:8.101H,d、7.761H,m、7.51~7.156H,m、6.221H,t、4.421H,dd、3.781H,t、2.57~2.275H,m、2.126H,s。S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8a-Z:1HNMRCDCl3,500MHz:7.670.5H,d、7.40~7.047.5H,m、5.80~5.731H,m、5.370.5H,dd、5.070.5H,dd、3.67~2.4513H,m。E-異性体8a-Eのエナンチオ純度を、キラルカラムで分析することにより決定した:キラルLC分析:97.9キラル純度、ChromtechChiral-AGP150×4.0mm、5μ。流量:0.8mL/分。移動相:8020mMリン酸ナトリウムpH6.0、20IPA。検出器:240nmの紫外。ピーク保持時間:ピーク1[S-E-10-OH]=6.2分。ピーク2[R-E-10-OH]=11.3分。Z-異性体8a-Zのエナンチオ純度は、RおよびSエナンチオマーが十分に分離しなかったため、直接決定することはできなかった。出発物質S-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7aをブトキシプロピルアミンと反応させることによりエナンチオマーを十分に分離できたことで、E-異性体について記載するものと同様のキラルHPLC条件を用いたZ-異性体のエナンチオマー分析が可能となり、Z-異性体はE-異性体と同様のエナンチオ純度であると判断された。R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8b-EおよびR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8b-Zの調製。圧力管において、R-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7b0.86g、2.6molを、20mLのテトラヒドロフラン溶液中2.0Mジエチルアミンに溶解した。管を密閉し、16時間70°Cに加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、635mg60のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8b-Eが透明なガラス固形物として、および124mgのR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オールTFA塩8b-Zが透明なガラス固形物として得られた。ESIMSm/z294.4MH。R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オールトリフルオロ酢酸塩8b-Z:1HNMRCDCl3,500MHz:7.670.5H,d、7.40~7.047.5H,m、5.80~5.731H,m、5.370.5H,dd、5.070.5H,dd、3.66~2.4213H,m。E-異性体8b-Eのエナンチオ純度を、キラルカラムで分析することにより決定した:キラルLC分析:96.1キラル純度、ChromtechChiral-AGP150×4.0mm、5μ。流量:0.8mL/分。移動相:8020mMリン酸ナトリウムpH6.0、20IPA。検出器:240nmの紫外。ピーク保持時間:ピーク1[S-E-10-OH]=6.5分。ピーク2[R-E-10-OH]=9.5分。Z-異性体8b-Zのエナンチオ純度は、RおよびSエナンチオマーが十分に分離しなかったため、直接決定することはできなかった。出発物質R-5-3-ブロモ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-10-オール7bをブトキシプロピルアミンと反応させることによりエナンチオマーを十分に分離できたことで、E-異性体について記載するものと同様のキラルHPLC条件を用いたZ-異性体のエナンチオマー分析が可能となり、Z-異性体はE-異性体と同様のエナンチオ純度であると判断された。実施例2R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩の調製8mLバイアルにおいて、R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8b-E150mg、0.52mmolを3mLテトラヒドロフランに溶解した。撹拌溶液に、水素化ナトリウム油中60分散体25mg、0.61mmolを添加した。30分後、mPEG4-OTs223mg、0.61mmolを添加し、反応物を16時間60°Cに加熱した。メタノール1mLで反応をクエンチし、酢酸エチル20mLおよび水20mLを添加した。水層を酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機分をブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧濃縮した。得られた残渣をHPLCクロマトグラフィーにより精製すると、87mgのR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩が透明な黄色の油として得られた。ESIMSm/z484.3MH。実施例3R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG1-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG1-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8b-E、水素化ナトリウム、およびmPEG1-OMsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z352.3MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.48~7.048H,m、5.810.5H,t、5.720.5H,t、4.92~4.860.5H,m、4.680.5H,dd、3.81~2.5119H,m。実施例4R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG2-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10OmPEG2-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8b-E、水素化ナトリウム、およびmPEG2-OMsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z396.4MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.48~7.048H,m、5.830.5H,t、5.730.5H,t、4.90~4.850.5H,m、4.70~4.650.5H,m、3.85~2.5723H,m。実施例5R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8b-E、水素化ナトリウム、およびmPEG6-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z572.5MH。実施例6R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8b-E、水素化ナトリウム、およびmPEG8-OMsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z660.4MH。実施例7S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8a-E、水素化ナトリウム、およびmPEG4-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z484.3MH。実施例8S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8a-E、水素化ナトリウム、およびmPEG6-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z572.5MH。実施例9S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-10-オール8a-E、水素化ナトリウム、およびmPEG8-OMsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z660.7MH。実施例10R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8b-Z、水素化ナトリウム、およびmPEG4-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z484.6MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.580.67H,d、7.50~7.027.33H,m、5.840.67H,t、5.650.33H,dd、4.990.67H,dd、4.70~4.650.33H,m、3.86~2.5631H,m。実施例11R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8b-Z、水素化ナトリウム、およびmPEG6-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z572.5MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.590.67H,d、7.40~7.027.33H,m、5.840.67H,t、5.650.33H,t、4.990.67H,dd、4.70~4.650.33H,m、3.86~2.5539H,m。実施例12R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩R-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のR-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8b-Z、水素化ナトリウム、およびmPEG8-OMsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z660.7MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.590.67H,d、7.40~7.027.33H,m、5.840.67H,t、5.68~5.630.33H,m、4.990.67H,dd、4.70~4.650.33H,m、3.86~2.5447H,m。実施例13S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8b-Z、水素化ナトリウム、およびmPEG4-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z484.6MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.580.67H,d、7.38~7.027.33H,m、5.840.67H,t、5.72~5.680.33H,m、5.000.67H,dd、4.73~4.690.33H,m、3.86~2.5631H,m。実施例14S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8a-Z、水素化ナトリウム、およびmPEG6-OTsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z572.5MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.580.67H,d、7.39~7.027.33H,m、5.840.67H,t、5.72~5.670.33H,m、4.990.67H,dd、4.72~4.680.33H,m、3.85~2.5639H,m。実施例15S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩S-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中のS-5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-10-オール8a-Z、水素化ナトリウム、およびmPEG8-OMsから、実施例2に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z660.7MH。1HNMRCDCl3,500MHz:7.580.67H,d、7.40~7.027.33H,m、5.840.67H,t、5.650.33H,t、4.990.67H,dd、4.70~4.660.33H,m、3.86~2.5447H,m。実施例165-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4塩酸塩および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4塩酸塩の調製。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4塩酸塩および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4塩酸塩を、以下に提供する一般的な反応スキームを用いて調製し、ここでmPEGxは、メチルキャップされたエチレングリコール基を表し、xは、各PEG基中のエチレングリコールサブユニットの数を表す整数である。以下の例では、xは4である。2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン10の調製。アセトニトリル20mL中2-ヒドロキシ-5-ジベンゾスベロン91.0g、4.5mmolの撹拌溶液に、炭酸カリウム1.2g、9.0mmolおよびmPEG4-OMs1.9g、6.7mmolを添加した。得られた混合物を撹拌しながら16時間、80°Cで加熱し、室温に冷却し、次に減圧濃縮乾固した。固形残渣を水20mLおよび酢酸エチル100mLで処理した。酢酸エチル層を分離した後、水層を酢酸エチル50mL×2で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン101.7g、92を、オフホワイトの粘性の油として得た。ESIMSm/z415.1MH。この材料を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。5-シクロプロピル-2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オール11の調製。無水テトラヒドロフラン10mL中の2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン101.1g、2.6mmolの溶液を10°Cに冷却し、テトラヒドロフラン中シクロプロピルマグネシウムブロミド0.5M溶液15mL、7.5mmolを、窒素下で撹拌しながら10分間で添加した。室温でさらに10分間撹拌した後、反応混合物を80°Cで3時間加熱した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、次に酢酸エチル30mL×3で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、シクロプロピル-2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オール111.2g、100を、黄色の粘性の油として得た。ESIMSm/z439.2M-H2OH。この材料を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン12の調製。氷酢酸4mL中5-シクロプロピル-2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オール111.2g、2.9mmolの溶液を0°Cに冷却した。酢酸2mL中33臭化水素の溶液を撹拌しながら添加し、反応混合物を10°Cで15分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注入し、固形重炭酸ナトリウムでpH約8~9に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル30mL×3で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン121.4g、100を粘性の褐色油として得た。ESIMSm/z519.2MH。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4塩酸塩13-Eおよび5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4塩酸塩13-Zの調製。テトラヒドロフラン10mL中5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG4-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン121.5g、2.9mmolの溶液を、室温でテトラヒドロフラン10mL中ジメチルアミンの2M溶液と混合した。得られた混合物をマイクロ波管に密閉して85°Cで16時間加熱し、次に110°Cで2時間加熱した。反応混合物を室温になるまで冷却し、次に蒸発乾固した。粘性の油状の残渣をLCMSにより確認しE,Z異性体の比3:2の混合物、HPLCにより精製して、5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4トリフルオロ酢酸塩trifuloroaceticacidsalt13-Eおよび5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4トリフルオロ酢酸塩13-Zを個別に得た。ESIMSm/z484.4MH。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4トリフルオロ酢酸塩を、エーテルおよびアセトニトリル中2MHCl溶液で処理し、蒸発させ、さらに2回、同様に再度処理して、5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4塩酸塩185mgを提供した。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4トリフルオロ酢酸塩を同様に処理し、5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4塩酸塩177mgを得た。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG4塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:9.911H,bs、7.32~7.105H,m、6.881H,d、6.771H,dd、5.751H,t、4.051H,t、3.711H,t、3.56~3.4216H,m、3.28~3.117H,m、2.83~2.677H,m。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG4塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:9.911H,bs、7.32~7.035H,m、6.881H,d、6.771H,dd、5.751H,t、4.081H,t、3.731H,t、3.60~3.4016H,m、3.20~3.127H,m2.82~2.677H,m。実施例175-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG6塩酸塩および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG6塩酸塩の調製5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンを実施例16に記載されるとおり調製し、ここではmPEG4-OMsの代わりにmPEG6-OMsを使用した。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG6塩酸塩および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG6塩酸塩を、テトラヒドロフラン中の5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG6-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンおよびジメチルアミン2M溶液から実施例16に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z615.6MH。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG6塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:9.911H,bs、7.31~7.085H,m、6.881H,d、6.771H,dd、5.731H,t、4.041H,t、3.721H,t、3.57~3.3924H,m、3.22~3.117H,m、2.73~2.57H,m。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG6塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:9.911H,bs、7.27~7.035H,m、6.881H,d、6.771H,dd、5.751H,t、4.071H,t、3.731H,t、3.60~3.4024H,m、3.20~3.127H,m2.78~2.677H,m。実施例185-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG8塩酸塩および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG8塩酸塩の調製5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンを実施例16に記載されるとおり調製し、ここではmPEG4-OMsの代わりにmPEG8-OMsを使用した。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG8塩酸塩および5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG8塩酸塩を、テトラヒドロフラン中の5-3-ブロモ-プロピリデン-2-OmPEG8-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンおよびジメチルアミン2M溶液から実施例16に記載される手順に従い調製した。ESIMSm/z660.5MH。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-mPEG8塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:9.911H,bs、7.31~7.145H,m、6.761H,dd、6.881H,d、5.731H,t、4.041H,t、3.711H,t、3.54~3.3932H,m、3.22~3.137H,m、2.73~2.607H,m。5-3-ジメチルアミノ-プロピリデン-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-mPEG8塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:9.911H,bs、7.23~7.035H,m、6.881H,d、6.801H,dd、5.751H,t、4.071H,t、3.731H,t、3.58~3.4132H,m、3.23~3.157H,m2.78~2.677H,m。実施例195-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-2-OmPEG6-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの代替的な調製5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-2-OmPEG6-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンを、以下に提供する一般的な反応スキームを用いて調製した。ここでmPEGxは、メチルキャップされたエチレングリコール基を表し、xは、各PEG基中のエチレングリコールサブユニットの数を表す整数である。以下の例では、xは6である。2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン15の調製。2-ヒドロキシジベンゾスベロン142.00g、8.93mmolをジクロロメタン50mLに溶解した。この溶液に、トリイソプロピルシリルクロリド1.89g、9.82mmolおよびヒューニッヒ塩基1.85mL、10.71mmolを添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応の完了後、有機分を1M炭酸カリウム3×50mL、0.5Mクエン酸3×50mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に有機溶液を濾過して減圧濃縮すると、3.4g100の2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン15が黄色の油として得られた。ESIMSm/z381.8MH。1HNMRd6-DMSO,250MHz:7.29~7.225H,m、7.15~7.072H,m、3.575H,m、3.032H,q、1.4118H,d。3-ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩の調製。エタノール5mL中3-ブロモプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド1.0g、2.1mmolの懸濁液に、室温で水3mL中40ジメチルアミンの溶液を添加した。混合物を撹拌し、密閉したマイクロ波管内で100°Cで30分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した後、固形残渣をアセトニトリル中で再結晶化させると、3-ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩0.90g、82が白色固体として得られ、これを次のステップで使用した。ESIMSm/z348.3Ph3PCH2CH2CH2NMe2。ジメチル-{3-[2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-プロピル}-アミン16の調製。2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン152.00g、5.26mmolを、40mL乾燥テトラヒドロフランに溶解した。別のフラスコにおいて、3-ジメチルアミノ-プロピル-トリフェニル-ホスホニウムブロミド臭化水素酸塩2.72g、6.32mmolを40mL乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、氷浴で5°Cに冷却した。ヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム2.94mL、7.36mmolを徐々に添加し、次に反応物を20分間撹拌した。次に、2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン溶液を徐々に添加し、反応物を60°Cに加熱した。反応の完了後、それを氷浴で冷却し、水を徐々に添加して反応をクエンチした。次にテトラヒドロフランを蒸去し、残渣を酢酸エチル100mLと水100mLとに分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム3×100mL、ブライン50mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルプラグに通して残留するトリフェニルホスフィンを除去した。得られた溶液を蒸発させると、1.4g58のジメチル-{3-[2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-プロピル}-アミン16が黄色の油として得られた。ESIMSm/z451.0MH。5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-オール塩酸塩17の調製。ジメチル-{3-[2-トリイソプロピルシラニルオキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-プロピル}-アミン161.40g、3.11mmolを、10mLイソプロピルアルコールおよび20mL2.0M塩酸に溶解した。混合物を80°Cに加熱し、数時間撹拌した。完了後、反応物を室温に放冷し、水100mLで希釈した。水層をジエチルエーテル3×100mLで洗浄し、次に蒸発させて、0.8g80の5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-オール塩酸塩17を得た。HPLCにより、生成混合物は3:2であることが決定された。ESIMSm/z294.6MH。少量のこの材料をHPLCにより精製し、5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-オール塩酸塩86mgおよび5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-オール塩酸塩99mgを得た。5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-E-エン-2-オール塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:10.341H,bs、7.05~7.295H,m、6.571H,dd、6.471H,d、5.691H,t、3.134H,bs、2.747H,m、2.383H,m。5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタ-Z-エン-2-オール塩酸塩:1HNMRd6-DMSO,250MHz:10.341H,bs、7.05~7.254H,m、6.931H,d、6.642H,m、5.701H,t、3.134H,m、2.747H,m、2.383H,m。5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-2-OmPEG6-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン18の調製。5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2-オール1720mg、60umolおよび炭酸カリウム20mg、145umolを500uLアセトニトリルに溶解した。溶液を撹拌し、mPEG6-OTs40mg、89umolを添加した。次に反応物を80°Cに加熱した。LC-MSにより、反応物は5-[3-ジメチルアミノ-プロピリデン]-10,11-ジヒドロ-2-OmPEG6-5Hジベンゾ[a,d]シクロヘプテンに変換されることが観察される。ESIMSm/z573.0MH。上記に詳述するスキームおよび当業者の技能を用いて、本開示のさらなる化合物を調製し得る。実施例20ヒトノルエピネフリントランスポーターhNETに対する結合親和性:本明細書に開示される特定の化合物のhNETに対する結合親和性を、ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現するMDCK細胞から調製した膜における競合的放射性リガンド置換アッセイを用いて計測した。競合結合実験は、漸増濃度の試験化合物の存在下で、hNET膜を[3H]ニソキセチン2nMと共にインキュベートすることにより行った。インキュベーションは、50mMトリスHCl、120mMNaClおよび5mMKClを含有する緩衝液pH7.4中、4°Cで60分間実施した。結合反応を急速濾過により停止させ、膜を洗浄し、シンチレーションカウンターを使用して膜結合放射能を計測した。非標識リガンドとしての過剰量10μMのクロミプラミンの存在下で非特異的結合を計測し、その値を全結合から減じることにより、各試験化合物濃度における特異的結合を求めた。濃度対特異的結合プロットの非線形回帰分析からIC50値を求めた。チェン-プルソフChengPrusoff補正およびこれらのアッセイ条件下で放射性リガンドについて実験的に決定されたKd値を用いて、Ki値をIC50値から計算した。実施例21ナトリウムチャネルアッセイ摘出心細胞ヒト心房筋細胞および神経細胞ラット後根神経節細胞において全細胞パッチクランプ法を用いることにより、ナトリウムチャネルに対する本明細書に開示される化合物の効果をインビトロで評価して、その遮断特性を決定し得る。以下の例は、神経細胞を使用したナトリウムチャネルアッセイを参照する。摘出したラット後根神経節DRG細胞におけるナトリウム電流の電気生理学的パッチクランプ記録を使用して、本明細書に開示される特定の化合物のナトリウムチャネル遮断特性を計測した。DRG細胞をBlairandBeanJNeurosci,22:pp.10277-10290,2002の方法に従い摘出し、処理したカバーガラス上に置いた。ナトリウム電流を計測するため、以下を含有する外液で細胞を灌流したmmol/L単位:115塩化TMA、10NaCl、5CsCl、1.8CaCl2、1.2MgCl2、10HEPES、11デキストロース、pHはTMA-OHで7.4に調整。内液の化学組成は、以下であったmmol/L単位:115CsF、20CsCl、10NaF、10HEPES、5EGTA;pHはCsOHで7.2に調整。全細胞型のパッチクランプ法を使用して電流を計測したCrumbClarkson,BiophysicalJournal,573:589,1990。全細胞電圧固定には、Axopatch1-B増幅器AxonInstruments,FosterCity,CAを使用した。電圧固定パルスの生成およびデータ収集は、pClampソフトウェアバージョン9.2、AxonInstrumentsを実行するPCによって制御した。保持電位-65mVから-20mVへの40msパルスによりINaを誘発した。0.1および3Hzのペーシングレートを調べた。バッチ溶液中500nMテトロドトキシンの存在下でさらなる実験を実施し、全ナトリウム電流のうちのテトロドトキシン抵抗成分を分離し、特徴付けた。4つの濃度の各試験化合物を、最低試験濃度から始めて累積的に細胞に加えた。各細胞がそれ自体の対照として働いた。データは、薬物の存在下で達成された電流振幅の低下率として提示する。非線形カーブフィッティングルーチンを利用することにより、MicroCalOrigin、バージョン6.0ソフトウェアを使用して3パラメータのヒルの方程式を結果に当てはめた。この式は以下であった:式中、kおよびnは制約のない変数であるVmax=100。実施例22hERGチャネルに対するインビトロ効果hERG電流の電気生理学的計測をインビトロで行い、本明細書に開示される特定の化合物によって生じるhERGブロックを評価した。hERG電流は、全細胞型のパッチクランプ法を用いて、クローニングされたヒトhERGチャネルを発現するHEK細胞で計測した。実験は37±1°Cで実施した。全細胞電圧固定には、Axopatch1-B増幅器AxonInstruments,FosterCity,CAを使用した。電圧固定パルスの生成およびデータ収集は、pClampソフトウェアバージョン9.2、AxonInstrumentsを実行するPCによって制御した。細胞膜を破裂させた後全細胞モードに入る、細胞を内液で透析し、0.1Hzでペーシングして、電流動態および振幅を3~5分間安定させた。細胞を保持電位-75mVから10mVに500ms脱分極し、ピークhERG電流を、-40mVに戻ったときに誘発された外向き最大のテール電流として計測したペーシングレート=0.1Hz。4つの濃度の各試験化合物を、最低試験濃度から始めて累積的に細胞に加えた。各細胞がそれ自体の対照として働いた。データは、薬物の存在下で達成された電流振幅の低下率として提示する。非線形カーブフィッティングルーチンを利用することにより、MicroCalOrigin、バージョン6.0ソフトウェアを使用して3パラメータのヒルの方程式を結果に当てはめた。この式は以下であった:式中、kおよびnは制約のない変数であるVmax=100。実施例20~22により本開示の特定の化合物を試験して収集したデータを、以下の表1~表3にまとめる。データからは、本発明のいくつかの化合物がヒトノルエピネフリントランスポーターnorpepinephrinetransporterにおける結合親和性を保持することが示唆されるたとえばアミトリプチリンの10倍以内。NETトランスポーターに対する結合親和性のいくらかの喪失が観察されたが、本開示の特定の化合物は、アミトリプチリンと比較したときhERGブロックの効力の低下を示した。特定の三環化合物、たとえば三環系抗鬱薬は、多くの場合に心血管毒性を伴うため、本開示の特定の化合物に観察されたhERGブロックの低下は、このような化合物についてのインビボでの心血管安全性プロファイルの向上をもたらし得る。実施例23ヒスタミン受容体結合アッセイ組換えヒトH1、H2、H3またはH4ヒスタミン受容体を発現するCHO細胞から調製した膜における放射性リガンド結合アッセイを用いて、本明細書に開示される化合物の受容体結合親和性を評価することができる。競合結合実験は、様々な濃度の試験化合物の存在下で膜を一定濃度の放射性リガンドとインキュベートすることにより行われる。使用する放射性リガンドは各受容体サブタイプに特異的であり、アッセイ条件は表4に記載する。インキュベーション後、膜を洗浄し、結合した放射能を計測する。過剰量の非標識リガンドの存在下で非特異的結合を計測する;この値を全結合から減じることにより、各試験化合物濃度における特異的結合を求める。用量反応曲線の非線形回帰分析からIC50値を求め、これは、試験した最高濃度で結合の>50阻害を示す化合物についてのみ計算する。チェン-プルソフChengPrusoff補正を使用し、同じアッセイ条件下で決定される実験的Kd値を用いて、Kiを求める。実施例24ムスカリン受容体結合アッセイ組換えヒトM1、M2、M3、M4またはM5ムスカリン性アセチルコリン受容体を発現するCHO細胞から調製した膜における放射性リガンド結合アッセイを用いて、本明細書に開示される化合物およびそれらの非コンジュゲート対応物の受容体結合親和性を評価することができる。競合結合実験は、様々な濃度の試験化合物の存在下で膜を一定濃度の放射性リガンドとインキュベートすることにより行われる。全ての受容体サブタイプについて、0.8nMの3H-N-メチルスコポラミンを放射性リガンドとして使用する。インキュベーションは、50mMトリスHCl、10mMMgCl2および1mMEDTAを含有する緩衝液中、25°Cで2時間実施する。インキュベーション後、膜を洗浄し、結合した放射能を計測する。コールドリガンドとして過剰量のアトロピンの存在下で非特異的結合を計測し、その値を全結合から減じると、各試験化合物濃度における特異的結合が求まる。用量反応曲線の非線形回帰分析からIC50値を求める。IC50値は、試験した最高濃度で結合の>50阻害を示す化合物についてのみ計算した。チェン-プルソフChengPrusoff補正を使用し、事前にこれらのアッセイ条件下で実験的に決定されるKd値を用いて、Kiを求める。実施例25鎮痛アッセイ鎮痛アッセイを用いることにより、所与の化合物がマウスの内臓痛を軽減および/または予防できるかどうかを決定することができる。このアッセイはCD-1雄マウス1群につき5~8匹のマウスを利用し、各マウスは試験日当日約0.015~0.030kgである。マウスは標準的なプロトコルにより処置される。マウスに、水溶性非ペプチドオリゴマーの共有結合を含まない化合物、それに対応する、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した化合物を含む種類、または対照溶液の単回前処置用量をIV、SC、IPまたは経口的に投与し、その30分後に酢酸溶液を投与する。動物に、ライジングを誘発する刺激薬酢酸のIP注射を投与する。ライジングには、以下が含まれ得る:腹部収縮、体躯の捻転および旋回、背湾姿勢および後肢伸展。マウスに0.5酢酸溶液の単回IP注射0.1mL/10g体重を投与する。注射後、動物をその観察箱に戻し、その挙動を観察する。注射後0~20分の間、収縮を数える。動物の使用は1回とする。各被験物質を1、3および10mg/kgで投与するn=5匹動物/用量。"