"下記一般式I:[式中:環Aは下記構造:[式中、1と標記された波線は環Aの環Bへの結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示す]を有する環A-1、A-2及びA-3から選択され;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;環Bは下記構造:[式中、3と標記された波線は環Aへの結合点を示し、そして4と標記された波線は式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環への結合点を示す]を有する環B-1及びB-2から選択され;WはO、NH又はCH2であり、ここで環AがA-2である場合は、WはCH2であり;mは0、1又は2であり;Dは炭素であり、R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHただしR2及びR2aは共にOHではないであり、そしてR3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであるか、又はDは炭素又は窒素であり、R2及びR3は存在せず、そしてR2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール環を形成し;Zは-NR4aC=O-、-ONHC=O-、-NR4bCH2-又は-OC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素へのZの結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ2-6Cアルキルであり;R4bはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル、ジヒドロキシ2-6Cアルキル、1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、Ar2SO2-、HO2CCH2-又は1-6CアルキルNHCO-であり;Ar1はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;Ar2はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである]の化合物又は製薬上許容しうるその塩。下記一般式:[式中、環Aは下記構造:[式中1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示す]を有する環A-1、A-2及びA-3から選択され;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;WはO、NH又はCH2であり、ここで環AがA-2である場合は、WはCH2であり;mは0、1又は2であり;R2及びR2aは独立してH、F又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキル;Zは-NR4aC=O-、-ONHC=O-、-NR4bCH2-又は-OC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素へのZの結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ2-6Cアルキルであり;R4bはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル、ジヒドロキシ2-6Cアルキル、1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、Ar2SO2-、HO2CCH2-又は1-6CアルキルNHCO-であり;Ar1はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;Ar2はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである]を有する請求項1記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩。環Aが下記構造:を有する環A-1である請求項1又は2記載の化合物。XがCHである請求項3記載の化合物。XがNである請求項3記載の化合物。環Aが下記構造:を有する環A-3である請求項1又は2記載の化合物。WがOである請求項1~6の何れかに記載の化合物。WがNHである請求項1~6の何れかに記載の化合物。WがCHである請求項1~6の何れかに記載の化合物。環Aが下記構造:を有する環A-2である請求項1又は2記載の化合物。YがFである請求項1~10の何れかに記載の化合物。YがHである請求項1~10の何れかに記載の化合物。R1がHである請求項1~12の何れかに記載の化合物。R1が1-3Cアルキル又は1-3Cアルコキシである請求項1~12の何れかに記載の化合物。R1がメチル又はメトキシである請求項14記載の化合物。R1がハロゲンである請求項1~12の何れかに記載の化合物。R1がフルオロである請求項16記載の化合物。Zが-NR4aC=O-である請求項1~17の何れかに記載の化合物。R4aが水素である請求項18記載の化合物。R4aが1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ2-6Cアルキルである請求項18記載の化合物。R4aが1-6Cアルキルである請求項20記載の化合物。Zが-ONHC=O-である請求項1~17の何れかに記載の化合物。Zが-NR4bCH2-である請求項1~17の何れかに記載の化合物。R4bがHである請求項23記載の化合物。R4bが1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル及びトリフルオロ1-6Cアルキルから選択される請求項23記載の化合物。R4bが1-6Cアルキルである請求項25記載の化合物。R4bが1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-及びHOCH2CO-から選択される請求項23記載の化合物。R4bが1-6CアルキルCO-である請求項27記載の化合物。R4bが1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル及びAr2SO2-から選択される請求項23記載の化合物。R4bが1-6Cアルキルスルホニルである請求項29記載の化合物。R4bがHO2CCH2-である請求項23記載の化合物。R4bが1-6CアルキルNHCO-である請求項23記載の化合物。Dが炭素であり、R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHただしR2及びR2aは共にOHではないであり、そしてR3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルである請求項1又は3~32の何れかに記載の化合物。R2及びR2aが各々水素である請求項1~33の何れかに記載の化合物。R2及びR2aが各々フルオロである請求項1~33の何れかに記載の化合物。R2が水素であり、そしてR2aがフルオロである請求項1~33の何れかに記載の化合物。R2が水素であり、そしてR2aがOHである請求項1~33の何れかに記載の化合物。R2がHであり、そしてR2aがメチルであるか、又はR2及びR2aが共にメチルである請求項1又は3~33記載の化合物。R3及びR3aがHであるか;又は、R3aがメチルであり、そしてR3がHであるか;又は、R3a及びR3aが共にメチルである;請求項1又は3~33記載の化合物。Dは炭素又は窒素であり、R2及びR3は存在せず、そしてR2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール環を形成する請求項1又は3~32記載の化合物。環Bが下記環B-1:であり;R5及びR6は独立してH、F、OH、メチル、エチル、HOCH2-又はHOCH2CH2-である請求項1~40の何れかに記載の化合物。R5が水素であり、そしてR6がH、F、OH、メチル、エチル、HOCH2-又はHOCH2CH2-である請求項41記載の化合物。R6がHである請求項42記載の化合物。環Bが下記環B-2:である請求項1又は3~40記載の化合物。mが0である請求項1~44の何れかに記載の化合物。mが1である請求項1~44の何れかに記載の化合物。mが2である請求項1~44の何れかに記載の化合物。下記図1-a:の絶対配置を有する請求項1~47の何れかに記載の化合物。下記式図1-b:の絶対配置を有する請求項1~47の何れかに記載の化合物。請求項1~49の何れか1項に記載の式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩、及び、製薬上許容しうる希釈剤又は担体を含む医薬組成物。請求項1~49の何れか1項に記載の式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、該哺乳類における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患又はクルーズトリパノソーマ感染症から選択される疾患又は障害を治療するための方法。疾患又は障害が疼痛である請求項51記載の方法。疼痛、癌、炎症、神経変性疾患又はクルーズトリパノソーマ感染症の治療において使用するための請求項1~49の何れか1項に記載の式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩。下記工程:aZが-NHC=O-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式II:[式中P1はH又はカルボキシル保護基である]を有する相当する化合物をカップリング試薬及び塩基の存在下に環化すること;又は、bWがOであり、環Aが下記式A-1:であり、XがNであり、そして環B、D、Z、Y、R1、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式III:[式中nは1、2、3又は4であり、そしてL1は脱離基又は原子である]を有する相当する化合物を塩基の存在下に環化すること;又は、cWがCH2であり、環Aが下記式A-2:であり、そして環B、Z、D、Y、R1、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式IV:[式中L2は脱離基又は原子である]を有する相当する化合物を塩基の存在下に環化すること;又は、dZが-NHC=O-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式V:を有する相当する化合物を塩基及びカップリング試薬の存在下に環化すること;又は、eZが-NHCH2-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式VI:を有する相当する化合物を還元剤の存在下に環化すること;又は、fZが-NHCH2-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式VII:を有する相当する化合物をトリフェニルホスフィンの存在下に環化すること;又は、g環A、環B、W、D、m、R2、R2a、R3、及びR3aが式Iに関して定義したとおりであり、Zが-NR4bCH2-であり、そしてR4bが1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、又はAr2SO2-である式Iの化合物に関しては、下記式VIII:を有する相当する化合物を式1-6CアルキルCO-L3、3-6CシクロアルキルCO-L3、Ar1CO-L3、HOCH2CO-L3、1-6CアルキルSO2-L3、3-6CシクロアルキルSO2-L3又はAr2SO2-L3それぞれ式中L3は脱離原子であるを有する試薬と塩基の存在下にカップリングさせること;又は、h環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりであり、Zが-NR4bCH2-であり、そしてR4bが1-6CアルキルNHCO-である式Iの化合物に関しては、下記式VIII:を有する化合物を式1-6CアルキルN=C=Oを有する試薬と塩基の存在下に反応させること;又は、iR2がFであり、R2aがHであり、そして環A、環B、Z、W、D、R3、R3a、及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式IX:を有する相当する化合物をフッ素化試薬と反応させること;jWがOであり、環Aが下記式A-1:であり、XがCHであり、そしてY、R1、D、環B、Z,R2、R2a、R3及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式X:[式中nは1、2、3又は4であり、そしてL1は脱離基又は原子である]を有する相当する化合物を塩基の存在下に環化すること;及び、場合により何れかの保護基を除去すること、及び、場合によりその塩を調製すること;を含む請求項1記載の化合物の調製のためのプロセス。環Bが下記構造:を有する環B-1であり;Dが炭素であり;R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;そして、R3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルである;請求項54記載のプロセス。今回マクロ環化合物がTrkキナーゼの阻害剤、特にTrkA及び/又はTrkB及び/又はTrkCの阻害剤であり、そして障害及び疾患、例えば癌、及び疼痛、例えば慢性及び急性の疼痛を治療するために有用であることがわかった。TrkA及び/又はTrkBの阻害剤である化合物は炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛の治療において有用である場合がある。更に、本発明の化合物は炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患を治療するために有用である場合がある。従って、1つの側面において、本発明は下記一般式Iを有する新規化合物:及びその立体異性体及び製薬上許容しうるその塩及び溶媒和物を提供し、ここで環A、環B、W、m、D、R2、R2a、R3、R3a及びZは本明細書に記載する通り定義される。別の側面において、本発明は下記一般式I:を有する新規化合物又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで環A、W、m、R2、R2a、R3、Z、R5及びR6は本明細書に記載する通り定義される。本発明の別の側面において、式Iの化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の別の側面において、式Iの化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患を治療又は防止するための方法が提供される。本発明の別の側面において、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患を治療又は防止するための医薬の製造における式Iの化合物の使用が提供される。本発明の別の側面において、疼痛、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染性疾患の治療又は防止における式Iの化合物の使用が提供される。別の側面は、式Iの化合物を調整するための中間体を提供する。1つの実施形態において、式Iの特定の化合物は、式Iの別の化合物の調製のための中間体として使用してよい。別の側面は本明細書に記載した化合物の調製のためのプロセス、分離の方法、及び精製の方法を包含する。本発明の1つの実施形態は、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル環を含有し、そして下記構造:を有する一般式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで、環Aは下記構造:を有する環A-1、A-2及びA-3から選択され;ここで、1と標記された波線は環Aの環Bへの結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;環Vは下記構造:を有する環B-1及びB-2から選択され;ここで、3と標記された波線は環Aへの結合点を示し、そして4と標記された波線は式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環への結合点を示し;WはO、NH又はCH2であり、ここで環AがA-2である場合は、WはCH2であり;mは0、1又は2であり;Dは炭素であり;R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであるか;又は、Dは炭素又は窒素であり、R2及びR3は存在せず、そしてR2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール環を形成し;Zは-NR4aC=O-、-ONHC=O-、-NR4bCH2-又は-OC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素へのZの結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ2-6Cアルキルであり;R4bはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル、ジヒドロキシ2-6Cアルキル、1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、Ar2SO2-、HO2CCH2-又は1-6CアルキルNHCO-であり;Ar1はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;Ar2はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH,1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。式Iの1つの実施形態において、環Bは下記構造:を有する環B-2であり;Dは炭素であり、R2及びR2aは独立して1-3Cアルキル、及びR3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであるか、又は;Dは炭素又は窒素であり、R2及びR3は存在せず、そしてR2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール環を形成する。式Iの1つの実施形態において、環Aは下記構造:を有する環A-1であり;ここで、X、Y及びR1は式Iに定義したとおりである。式Iの1つの実施形態において、XはCHである。1つの実施形態において、XはNである。式Iの1つの実施形態において、YはFである。1つの実施形態において、YはHである。式Iの1つの実施形態において、R1はHである。1つの実施形態において、R1は1-3Cアルコキシである。特定の例はメトキシである。1つの実施形態において、R1はハロゲンである。1つの実施形態において、R1はFである。構造A-1で表わされる場合の環Aの特定の例は、下記構造:を包含する。1つの実施形態において、環Aは下記構造:を有する環A-2であり;ここで、YはH又はFである。1つの実施形態において、YはFである。1つの実施形態において、YはHである。1つの実施形態において、R1はである。1つの実施形態において、R1は1-3Cアルコキシである。特定の例はメトキシである。1つの実施形態において、R1はハロゲンである。1つの実施形態において、R1はFである。環A-2で表わされる場合の環Aの特定の例は、下記構造:である。式Iの1つの実施形態において、環Aは下記構造:を有する環A-3であり;ここで、Y及びR1は式Iに関して定義したとおりである。1つの実施形態において、YはFである。1つの実施形態において、YはHである。1つの実施形態において、R1はHである。1つの実施形態において、R1は1-3Cアルコキシである。特定の例はメトキシである。1つの実施形態において、R1はハロゲンである。1つの実施形態において、R1はFである。環A-3で表わされる場合の環Aの特定の例は、下記構造:である。式Iの1つの実施形態において、WはOである。1つの実施形態において、WはNHである。1つの実施形態において、WはCH2である。式Iの1つの実施形態において、Dは炭素であり、R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHただしR2及びR2aは共にOHではないであり、そしてR3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルである。1つの実施形態において、R2及びR2aは独立してH、F、メチル又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではない。1つの実施形態において、R2及びR2aは共にHである。1つの実施形態において、R2はHであり、そしてR2aはFである。1つの実施形態において、R2及びR2aは共にFである。1つの実施形態において、R2はHであり、そしてR2aはOHである。1つの実施形態において、R2はHであり、そしてR2aはメチルである。1つの実施形態において、R2及びR2aは共にメチルである。1つの実施形態において、R3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルである。1つの実施形態において、R3aはHである。1つの実施形態において、R3はHである。1つの実施形態において、R3及びR3aは共にHである。1つの実施形態において、R3aは1-3Cアルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。1つの実施形態において、R3は1-3Cアルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルである。1つの実施形態において、R3aは1-3CアルキルでありR3はHである。1つの実施形態において、R3aはメチルであり、そしてR3がHである1つの実施形態において、R3a及びR3は共に1-3Cアルキルである。1つの実施形態において、R3a及びR3aは共にメチルである。1つの実施形態において、R3はヒドロキシ1-3Cアルキルである。例に包含されるものは、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、及び3-ヒドロキシプロピルである。1つの実施形態において、R3はヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、又は3-ヒドロキシプロピルであり、そしてR3aはHである。式Iの1つの実施形態において、Dは炭素又は窒素であり、R2及びR3は存在せず、そしてR2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員のヘテロアリール環を形成する。1つの実施形態において、R2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって環窒素原子1~2個を有する5~6員のヘテロアリール環を形成する。ヘテロアリール環の例はピリジル及びピラゾリル環を包含する。ヘテロアリール環の特定の例は下記構造:を包含する。1つの実施形態において、Zは-NR4aC=O-である。1つの実施形態において、R4aはHである。1つの実施形態において、R4aは1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びイソブチルである。1つの実施形態において、R4aはフルオロ1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、フルオロメチル及び2-フルオロエチルである。1つの実施形態において、R4aはジフルオロ1-6Cアルキルである。例に包含されるものはジフルオロメチル及び2,2-ジフルオロエチルである。1つの実施形態において、R4aはトリフルオロ1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、トリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチルである。1つの実施形態において、R4aはヒドロキシ1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル及び3-ヒドロキシプロピルである。1つの実施形態において、R4aはジヒドロキシ2-6Cアルキルである。例に包含されるものは2,3-ジヒドロキシプロピルである。1つの実施形態において、R4aはH又は1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、R4aはH又はMeである。-NR4aC=O-で表わされる場合のZの例は-ONHC=O-である。1つの実施形態において、Zは-NR4bCH2-である。1つの実施形態において、R4bはHである。1つの実施形態において、R4bは1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、及びトリフルオロ1-6Cアルキルから選択される。1つの実施形態において、R4bは1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びt-ブチルである。1つの実施形態において、R4bはメチルである。1つの実施形態において、R4bはフルオロ1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、フルオロメチル及び2-フルオロエチルである。1つの実施形態において、R4bはジフルオロ1-6Cアルキルである。例に包含されるものはジフルオロメチル及び2,2-ジフルオロエチルである。1つの実施形態において、R4bはトリフルオロ1-6Cアルキルである。例に包含されるものは、トリフルオロメチル及び2,2,2-トリフルオロエチルである。1つの実施形態において、R4bは1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-及びHOCH2CO-から選択される。1つの実施形態において、R4bは1-6CアルキルCO-である。例に包含されるものは、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-及びCH32CHCO-である。1つの実施形態において、R4はCH3CO-である。1つの実施形態において、R4bは3-6CシクロアルキルCO-である。例に包含されるものはシクロプロピルCO-、シクロブチルCO-、シクロペンチルCO-及びシクロヘキシルCO-である。1つの実施形態において、R4bはAr1CO-である。一例としてはフェニルCO-である。1つの実施形態において、R4bはHOCH2CO-である。1つの実施形態において、R4bは1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル及びAr2SO2-から選択される。1つの実施形態において、R4bは1-6Cアルキルスルホニルである。例に包含されるものは、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルである。1つの実施形態において、R4bは3-6Cシクロアルキルスルホニルである。例に包含されるものは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル及びシクロヘキシルスルホニルである。1つの実施形態において、R4はメチルスルホニルである。1つの実施形態において、R4bはAr2SO2-である。一例としてはフェニルスルホニルである。1つの実施形態において、R4bはHO2CCH2-である。1つの実施形態において、R4bは1-6CアルキルNHCO-である。例に包含されるものは、CH3NHCO-、CH3CH2NHCO-、CH3CH2CH2NHCO-及びCH32CHNHCO-である。1つの実施形態において、R4はCH3NHCO-である。1つの実施形態において、R4bはH、メチル、-COCH3、メチルスルホニル、-COCH2OH、-CH2COOH及び-CONHCH2CH3から選択される。1つの実施形態において、Zは-OC=O-である。式Iの1つの実施形態において、環Bは環B-1:であり;ここで、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、R5及びR6は独立してH、F、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、R5はHであり、そしてR6はH、F、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、R5及びR6は独立してH、F、OH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルである。1つの実施形態において、R5は水素であり、そしてR6はH、F、OH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルである。1つの実施形態において、R5及びR6は独立してH、F、OH、メチル、エチル、HOCH2-又はHOCH2CH2-である。1つの実施形態において、R5は水素であり、そしてR6はH、F、OH、メチル、エチル、HOCH2-又はHOCH2CH2-である。1つの実施形態において、R5及びR6は独立してH、F又はメチルである。1つの実施形態において、R5はHであり、そしてR6はH、F又はメチルである。1つの実施形態において、R5はHであり、そしてR6はFである。1つの実施形態において、R5はHであり、そしてR6はメチルである。1つの実施形態において、R5及びR6は共にHである。1つの実施形態において、R5及びR6は共にFである。1つの実施形態において、R5及びR6は共にメチルである。1つの実施形態において、環BはOH及びFから独立して選択される置換基1つ又は2つにより場合により置換されている環B-1であるが、ただし2つのOH置換基は同じ環炭素原子上にはない。環B-1により表わされる場合の環Bの特定の例は下記構造:を包含する。式Iの1つの実施形態において、環Bは下記式:を有する環B-2である。1つの実施形態において、mは0である。1つの実施形態において、mは1である。1つの実施形態において、mは2である。本発明の1つの実施形態は一般式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで:環Bは下記環B-1:であり;環Aは下記構造:を有する環A-1、A-2及びA-3から選択され;ここで、1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;WはO、NH又はCH2であり、ここで環AがA-2である場合は、WはCH2であり;mは0、1又は2であり;Dは炭素であり;R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3及びR3aは独立してH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであるか;又は、R2及びR3は存在せず、そしてR2a及びR3aはそれらが結合している原子と一緒になって2価の環窒素原子1~2個を有する5~6員のヘテロアリール環を形成し;Zは-NR4aC=O-、-ONHC=O-、-NR4bCH2-又は-OC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素へのZの結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ2-6Cアルキルであり;R4bはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル、ジヒドロキシ2-6Cアルキル、1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、Ar2SO2-、HO2CCH2-又は1-6CアルキルNHCO-であり;Ar1はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;Ar2はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。本発明の1つの実施形態は下記一般式IA:の化合物、又は製薬上許容しうるその塩又は溶媒和物を提供し、ここで:環Aは下記構造:を有する環A-1、A-2及びA-3から選択され;ここで、1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;WはO、NH又はCH2であり、ここで環AがA-2である場合は、WはCH2であり;mは0、1又は2であり;R2及びR2aは独立してH、F又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであり;Zは-NR4aC=O-、-ONHC=O-、-NR4bCH2-又は-OC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素へのZの結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ2-6Cアルキルであり;R4bはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル、ジヒドロキシ2-6Cアルキル、1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、Ar2SO2-、HO2CCH2-又は1-6CアルキルNHCO-であり;Ar1はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;Ar2はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、式IAに包含される化合物の式中では:環Aは下記構造:により表わされる環A-1であり;ここで、1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;環Bは下記構造:により表わされる環B-1であり;ここで、3と標記された波線は環Aへの結合点を示し、そして4と標記された波線は式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環への結合点を示し;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルキル、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;WはO又はNHであり;mは0、1又は2であり;R2及びR2aは独立してH、F又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであり;Zは-NR4aC=O-、-ONHC=O-又は-OC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素原子への結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ1-6Cアルキルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、XはNである。1つの実施形態において、XはCHである。1つの実施形態において、式IAに包含される化合物の式中では:環Aは下記構造:により表わされる環A-2であり;ここで、1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;環Bは下記構造:により表わされる環B-1であり;ここで、3と標記された波線は環Aへの結合点を示し、そして4と標記された波線は式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環への結合点を示し;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルキル、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;mは0、1又は2であり;WはCH2であり;mは0、1又は2であり;R2及びR2aは独立してH、F又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであり;Zは-NR4aC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素原子への結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ1-6Cアルキルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、式IAに包含する化合物の式中では:環Aは下記構造:で表わされる環A-3であり;ここで、1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;環Bは下記構造:で表わされる環B-1であり;ここで、3と標記された波線は環Aへの結合点を示し、そして4と標記された波線は式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環への結合点を示し;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルキル、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;WはOであり;mは0、1又は2であり;R2及びR2aは独立してH、F又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではなく;R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであり;Zは-OC=O-又は-NR4aC=O-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素原子への結合点を示し;R4aはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル、ヒドロキシ1-6Cアルキル又はジヒドロキシ1-6Cアルキルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。1つの実施形態において、式IAに包含される化合物の式中では:環Aは下記構造:で表わされる環A-1であり;ここで、1と標記された波線は環Aの式Iのピロリジン環への結合点を示し、そして2と標記された波線は環AのWへの結合点を示し;環Bは下記構造:で表わされる環B-1であり;ここで、3と標記された波線は環Aへの結合点を示し、そして4と標記された波線は式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン環への結合点を示し;XはN又はCHであり;YはH又はFであり;R1はH、1-3Cアルキル、1-3Cアルコキシ又はハロゲンであり;WはOであり;mは0、1又は2であり;R2及びR2aは独立してH、F又はOHであるが、ただしR2及びR2aは共にOHではない;R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであり;Zは-NR4bCH2-であり、ここでアスタリスクはR3を担持している炭素原子への結合点を示し;R4bはH、1-6Cアルキル、フルオロ1-6Cアルキル、ジフルオロ1-6Cアルキル、トリフルオロ1-6Cアルキル1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、Ar2SO2-、HO2CCH2-又は1-6CアルキルNHCO-であり;Ar1はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;Ar2はハロゲン、1-6Cアルキル及び1-6Cアルコキシから独立して選択される置換基1つ以上で場合により置換されたフェニルであり;そして、R5及びR6は独立してH、ハロゲン、OH、1-6Cアルキル又はヒドロキシ1-6Cアルキルである。理解される通り、本発明による特定の化合物は不斉中心1つ以上を含有してよく、そしてそのため、異性体の混合物、例えばラセミ又はジアステレオマー混合物として、又はエナンチオマー的又はジアステレオマー的に純粋な形態で調製及び単離してよい。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロピ異性体、並びにこれらの混合物、例えばラセミ混合物を包含するがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が本発明の部分を形成することを意図している。1つの実施形態において、環Bが環B-1である一般式Iの化合物は図1-a:の絶対配置を有する。1つの実施形態において、環Bが環B-1である一般式Iの化合物は図1-b:の絶対配置を有する。本明細書に示した構造において、何れかの特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、そして本発明の化合物として包含される。立体化学を特定の配置を示す実線楔形又は破線により特定する場合、その立体異性体はそのように特定され、定義される。1-3Cアルキル及び1-6Cアルキルという用語は本明細書において使用する場合、炭素原子1~3個の及び炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルをそれぞれ指す。限定を意図しない例としては、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル及びヘキシルを包含する。フルオロ1-6Cアルキルという用語は本明細書において使用する場合、水素1個がフッ素原子で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを指す。ジフルオロ1-6Cアルキルという用語は本明細書において使用する場合、水素2個がフッ素原子で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを指す。トリフルオロ1-6Cアルキルという用語は本明細書において使用する場合、水素3個がフッ素原子で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを指す。ヒドロキシ1-6Cアルキルという用語は本明細書において使用する場合、水素1個がヒドロキシOH基で置き換えられている炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを指す。ジヒドロキシ1-6Cアルキルという用語は本明細書において使用する場合、水素2個がヒドロキシOH基で置き換えられている本明細書において定義した炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価の炭化水素ラジカルを指すが、ただし、ヒドロキシ基は同じ炭素原子上にはない。1-6Cアルキルスルホニルという用語は本明細書において使用する場合、ラジカルがイオウ原子上にあり、そして1-6Cアルキル部分は上記定義したとおりである1-6CアルキルSO2-基を指す。例に包含されるものは、メチルスルホニルCH3SO2-及びエチルスルホニルCH3CH2SO2-である。3-6Cシクロアルキルスルホニルという用語は本明細書において使用する場合、ラジカルがイオウ原子上にある3-6CシクロアルキルSO2-基を指す。一例としてはシクロプロピルスルホニルを挙げられる。1-4Cアルコキシ及び1-6Cアルコキシという用語は本明細書において使用する場合、ラジカルが酸素原子上にあるそれぞれ炭素原子1~4個又は炭素原子1~6個の飽和の直鎖又は分枝鎖の1価のアルコキシラジカルを指す。例に包含されるものは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシである。ハロゲンという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。当然ながら、式Iの特定の化合物は、式Iの別の化合物の調製のための中間体として使用してよい。式Iの化合物はその塩も包含する。特定の実施形態においては、塩は製薬上許容しうる塩である。更に又、式Iの化合物は、必ずしも製薬上許容しうる塩ではなく、そして式Iの化合物を調製及び/又は精製するため、及び/又は、式Iの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であってよい化合物の別の塩も包含する。製薬上許容しうるという用語は物質又は組成物が製剤を含む他の成分、及び/又はそれにより治療される哺乳類と、化学的及び/又は毒性学的に適合することを示す。当然ながら、式Iの化合物及びその塩は、溶媒和物の形態で単離してよく、従って、何れかのそのような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は又、その化合物を構成する原子1つ以上において非天然の比率の原子同位体を含有してよい。即ち、原子は、特に式Iの化合物との関連において言及する場合、天然存在度で、又は同位体濃縮形態で、天然に存在するか、又は合成により生成された、その原子の全ての同位体及び同位体混合物を含む。例えば水素に言及する場合、それは1H、2H、3H又はその混合物を指すものとし;炭素に言及する場合、それは11C、12C、13C、14C又はその混合物を指すものとし;窒素に言及する場合、それは13N、14N、15N又はその混合物を指すものとし;酸素に言及する場合、それは14O、15O、16O、17O、18O又はその混合物を指すものとし;そしてフルオロに言及する場合、それは18F、19F又はその混合物を指すものとする。従って本発明の化合物は又、非放射性原子1つ以上がその放射性濃縮同位体の1つにより置き換えられている放射性化合物を包含する、原子1つ以上の同位体1つ以上を有する化合物及びその混合物も含む。放射標識化合物は、治療剤、例えば癌治療剤、研究用試薬、例えばアッセイ試薬、及び診断剤、例えばインビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体の種類は、放射性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明は更に本明細書において定義した式Iの化合物又はその塩の調製のためのプロセスを提供し、それは下記工程:aZが-NHC=O-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式II:を有する相当する化合物を環化すること;ただし、ここでP1はH又はカルボキシル保護基であり、カップリング試薬及び塩基の存在下に行うこと;又は、bWがOであり、環Aが下記式A-1:であり、式中:XがNであり、そして環B、D、Z、Y、R1、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式III:を有する相当する化合物を環化すること;ただし、ここでnは1、2、3又は4であり、そしてL1は脱離基又は原子であり、そして塩基の存在下に行うこと;又は、cWがCH2であり、環Aが下記式A-2:であり;そして環B、Z、D、Y、R1、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式IV:を有する相当する化合物を環化すること、ただし;ここでL2は脱離基又は原子であり、そして塩基の存在下に行うこと;又は、dZが-NHC=O-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式V:を有する相当する化合物を環化すること、ただし;塩基及びカップリング試薬の存在下に行うこと;又は、eZが-NHCH2-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式VI:を有する相当する化合物を環化すること、ただし;還元剤の存在下に行うこと;又は、fZが-NHCH2-であり、そして環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式VII:を有する相当する化合物を環化すること、ただし;トリフェニルホスフィンの存在下に行うこと;又は、g環A、環B、W、D、m、R2、R2a、R3、及びR3aが式Iに関して定義したとおりであり、Zは-NR4bCH2-、及びR4bは1-6CアルキルCO-、3-6CシクロアルキルCO-、Ar1CO-、HOCH2CO-、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル、1-6Cアルキルスルホニル、3-6Cシクロアルキルスルホニル又はAr2SO2-である式Iの化合物に関しては、下記式VIII:を有する相当する化合物を;それぞれ式1-6CアルキルCO-L3、3-6CシクロアルキルCO-L3、Ar1CO-L3、HOCH2CO-L3、1-6CアルキルSO2-L3、3-6CシクロアルキルSO2-L3又はAr2SO2-L3を有する試薬、ただしL3は脱離原子であるものと、塩基の存在下にカップリングさせること;又は、h環A、環B、W、D、R2、R2a、R3、R3a及びmが式Iに関して定義したとおりであり、Zが-NR4bCH2-、及びR4bは1-6CアルキルNHCO-である式Iの化合物に関しては、下記式VIII:を有する化合物を;式1-6CアルキルN=C=Oを有する試薬と塩基の存在下に反応させること;又は、iR2はF、R2aはHであり、そして環A、環B、Z、W、D、R3、R3a、及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式IX:を有する相当する化合物を;フッ素化試薬と反応させること;jWがOであり、環Aが下記式A-1:であり、XはCHであり、そしてY、R1、D、環B、Z,R2、R2a、R3及びmが式Iに関して定義したとおりである式Iの化合物に関しては、下記式X:を有し;式中nは1、2、3又は4であり、そしてL1は脱離基又は原子である相当する化合物を塩基の存在下に環化すること;及び、場合により何れかの保護基を除去すること、及び、場合によりその塩を調製することを包含する。上記した方法a~jの1つの実施形態において、環Bは下記構造:を有する環B-1であり;Dは炭素であり、R2及びR2aは独立してH、F、1-3Cアルキル又はOHただしR2及びR2aは共にOHではないであり、R3はH、1-3Cアルキル又はヒドロキシ1-3Cアルキルであり、そして環A、W、m、Z、R5及びR6は式Iに関して定義したとおりである。方法aを参照すれば、環化は、従来のアミド結合形成条件を用いながら、例えば活性化剤でカルボン酸を処理すること、その後、塩基の存在下にアミンを添加することにより、実施してよい。適当な活性化剤は、EDCI、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、HATU及びHOBtを包含する。適当な塩基はアミン塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は過剰のアンモニアを包含する。適当な溶媒はDCM、DCE、THF及びDMFを包含する。方法b及びcを参照すれば、脱離原子L1及びL2は例えばハロゲン原子、例えばBr、Cl又はIであってよい。或いはL1及びL2は脱離基、例えばアリールスルホニルオキシ基又はアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレート又はトシレート基であることができる。適する塩基はアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを包含する。好都合な溶媒は非プロトン性溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン又はp-ジオキサン、DMF、又はアセトンを包含する。反応は上昇させた温度、例えば50~150°C、例えば85°Cにおいて好都合に実施できる。方法dを参照すれば、適するカップリング試薬はHATU、HBTU、TBTU、DCC、DIEC及び当該分野で良く知られている何れかの他のアミドカップリング試薬を包含する。適する塩基は第3アミン塩基、例えばDIEA及びトリエチルアミンを包含する。好都合な溶媒はDMF、THF、DCM及びDCEを包含する。方法eを参照すれば、適当な還元剤はMe4NOAc3BH、NaOAc3BH及びNaCNBH3を包含する。適する溶媒は中性の溶媒、例えばアセトニトリル、THF及びDCEを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施できる。方法fを参照すれば、特定の実施形態においては、トリフェニルホスフィン試薬をポリスチレン結合PPh3樹脂BiotageSystemsによりPS-PPh3として販売の形態で使用される。反応は周囲温度で好都合に実施される。適する溶媒は中性の溶媒、例えばDCMを包含する。方法gを参照すれば、脱離原子L3はハロゲン、例えばCl又はBrであってよい。適する塩基は第3アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施される。方法hを参照すれば、適する塩基は第3アミン塩基、例えばDIEA及びトリエチルアミンを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施される。方法iを参照すれば、フッ素化試薬は例えばビス2-メトキシエチルアミノイオウ3フッ化物Deoxo-Fluor商標又はジエチルアミノイオウ3フッ化物DASTであってよい。適する溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、及びトルエンを包含する。反応は周囲温度で好都合に実施される。方法jを参照すれば、塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであってよい。好都合な溶媒は非プロトン性溶媒、例えばエーテル例えばテトラヒドロフラン又はp-ジオキサン又はトルエンを包含する。反応は周囲温度と還流温度の間の温度、例えば85°Cで好都合に実施できる。上記した方法の何れかにおいて記載した化合物におけるアミン基は何れかの好都合なアミン保護基、例えばGreeneWuts編のProtectingGroupsinOrganicSynthesis第2版、NewYork;JohnWileySons,Inc.,1991に記載されているもので保護してよい。アミン保護基の例はアシル及びアルコキシカルボニル基、例えばt-ブトキシカルボニルBOC及び[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルSEMを包含する。同様に、カルボキシル基も例えばGreeneWuts編のProtectingGroupsinOrganicSynthesis第2版、NewYork;JohnWileySons,Inc.,1991に記載されている何れかの好都合なカルボキシル保護基で保護してよい。カルボキシル保護基の例は1-6Cアルキル基、例えばメチル、エチル及びt-ブチルを包含する。アルコール基は例えばGreeneWuts編のProtectingGroupsinOrganicSynthesis第2版、NewYork;JohnWileySons,Inc.,1991に記載されている何れかの好都合なアルコール保護基で保護してよい。アルコール保護基の例はベンジル、トリチル、シリル、エーテル等を包含する。式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX及びXの化合物も新規であると考えられ、そして本発明の更に別の側面として提供される。本発明の化合物がTrkA阻害剤として作用する能力は、実施例A及びBに記載するアッセイにより明らかにしてよい。TrkA及び/又はTrkBの阻害剤である特定の化合物は、炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛の治療において有用である場合がある。1つの実施形態において、式Iの化合物は哺乳類における慢性及び急性の疼痛を包含する疼痛を治療するために有用である。InternationalAssociationfortheStudyofPainにより定義される場合の急性の疼痛は疾患、炎症、又は組織への傷害から生じる。この種の疼痛は一般的に、例えば外傷又は手術の後に突然生じ、そして不安又はストレスを伴う場合がある。原因は通常は診断及び治療され、そして疼痛は所定の期間及び重症度に限定される。一部の稀な例においては、慢性となる可能性がある。InternationalAssociationfortheStudyofPainにより定義される場合の慢性の疼痛は、広範には疾患自体を表わしていると考えられている。それは環境及び心理学的要因により遥かに悪化する場合がある。慢性の疼痛は急性の疼痛よりも長期間に渡って持続し、そして、一般的に3ヶ月を超えて、大部分の医学的治療に対して抵抗性である。患者に対する重度の問題を生じさせる場合があり、頻繁には実際に生じさせる。式Iの化合物は又、哺乳類における癌を治療するために有用である。特定の例は神経芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌及び前立腺癌を包含する。式Iの化合物は又、哺乳類における炎症を治療するために有用である。式Iの化合物は又、哺乳類における特定の感染症、例えばクルーズトリパノソーマ感染症を治療するために有用である。式Iの化合物は又、哺乳類における神経変性疾患を治療するために使用してよい。神経変性疾患の例は、脱髄及び髄鞘発育不全を包含する。神経変性疾患の追加的例は多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病を包含する。更に又、式Iの化合物は哺乳類における間質性膀胱炎IC、膀胱痛症候群PBS、尿失禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、及び乾癬を治療するためにも使用してよい。従って、本発明の別の実施形態は、疼痛を治療又は防止するために有効な量で式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の1つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における疼痛を治療又は防止する方法を提供する。1つの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は神経障害疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は癌に伴う疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は手術に伴う疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は骨折に伴う疼痛である。1つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を治療する方法を含む。1つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を防止する方法を含む。本発明の別の実施形態は、炎症を治療又は防止するために有効な量で式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の1つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症を治療又は防止する方法を提供する。1つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を治療する方法を含む。1つの実施形態において、方法は哺乳類における疼痛を防止する方法を含む。本発明の別の実施形態は、神経変性疾患を治療又は防止するために有効な量で式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の1つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における神経変性疾患を治療又は防止する方法を提供する。1つの実施形態において、神経変性疾患は脱髄である。1つの実施形態において、神経変性疾患は髄鞘発育不全である。1つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症である。1つの実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。1つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。本発明の別の実施形態は、感染性疾患を治療又は防止するために有効な量において式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩1つ以上を哺乳類に投与することを含む哺乳類における感染性疾患を治療又は防止する方法を提供する。1つの実施形態において、感染性疾患はクルーズトリパノソーマ感染症である。1つの実施形態において、方法は哺乳類における神経変性疾患を治療する方法を含む。1つの実施形態において、方法は哺乳類における神経変性疾患を防止する方法を含む。本発明の別の実施形態は、癌を治療又は防止するために有効な量で式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の1つ以上を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における癌を治療又は防止する方法を提供する。1つの実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。1つの実施形態において、癌は卵巣癌である。1つの実施形態において、癌は膵臓癌である。1つの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。1つの実施形態において、癌は前立腺癌である。1つの実施形態において、方法は哺乳類における癌を治療する方法を含む。1つの実施形態において、方法は哺乳類における癌を防止する方法を含む。式Iの化合物は単剤療法として単独で投与してよく、或いは、同じか異なる作用機序により作用する物質及び/又は治療法の1つ以上と組み合わせて投与できる。例として、抗炎症化合物、ステロイド例えばデキサメタゾン、コルチゾン及びフルチカゾン、鎮痛剤、例えばNSAID例えばアスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトプロフェン及びオピオイド例えばモルヒネ及び化学療法剤を包含する。これらの剤は式Iの化合物1つ以上と共に、同じか別個の剤型の部分として、同じか又は異なる投与経路を介して、そして同じか又は異なる投与スケジュールに基づき、当該分野で知られている標準的な薬学的慣行に従って投与してよい。内科的腫瘍学の分野においては癌を有する患者各々を治療するための治療の種々異なる形態の組み合わせを使用することは通常の慣例である。内科的腫瘍学においては、本発明の組成物に追加するそのような複合治療の他の要素は例えば、手術、放射線療法、化学療法、シグナルトランスダクション阻害剤及び/又はモノクローナル抗体であってよい。従って、式Iの化合物は有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アンチセンスDNA又はRNA、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管形成阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、及びプレニル蛋白トランスフェラーゼ阻害剤から選択される剤1つ以上と組み合わせて投与してよい。これらの剤は式Iの化合物1つ以上と共に、同じか別個の剤型の部分として、同じか又は異なる投与経路を介して、そして同じか又は異なる投与スケジュールに基づき、当該分野で知られている標準的な薬学的慣行に従って投与してよい。本明細書において使用する場合、治療する又は治療という用語は治療、予防、緩和又は防止の方策を指す。有益又は望ましい臨床結果は、症状の軽減、疾患の範囲の減少、疾患の安定した即ち悪化しない状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の緩解又は緩和、及び軽快部分的又は全体的の検出可能か、又は検出不可能であるものを包含するがこれらに限定されない。治療とは又、治療を受けない場合に予測される生存と比較して長期化された生存も意味することができる。治療を必要とする者は、既に病状又は障害を有する者、並びに病状又は障害を有し易い者、又は、病状又は障害を防止すべきものを包含する。1つの実施形態において、治療又は治療することという用語は本明細書において使用する場合、本明細書に記載した障害又は病状に関連する症状例えば炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛の、全体として、又は部分的な軽減、又は、これらの症状のそれ以上の進行又は悪化を緩徐化又は停止することを意味する。1つの実施形態において、防止するという用語は本明細書において使用する場合、本明細書に記載した障害又は病状例えば炎症性疼痛、神経障害疼痛、及び癌、手術及び骨折に伴う疼痛を包含する多数の型の疼痛又はその症状の、全体として、又は部分的な発症、再発又は拡大の防止を意味する。有効量及び治療有効量とは、そのような治療を必要としている哺乳類に投与した場合に、i本明細書に記載した特定の疾患、病状又は障害を治療又は防止するか、ii特定の疾患、病状又は障害の症状1つ以上を減衰、緩解、又は排除するか、又はiii特定の疾患、病状又は障害の症状1つ以上の発症を防止又は遅延するために十分な化合物の量を指す。そのような量に相当する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患の病状及びその重症度、治療を要する哺乳類の特質例えば体重のような要因に依存して変動することになるが、それでもなお当業者が定型的に決定できる。本明細書において使用する場合、哺乳類という用語は本明細書に記載した疾患を有するか、又は発症する危険性を有する温血動物を指し、そしてモルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、及びヒトを包含する霊長類を包含するがこれらに限定されない。本発明の化合物は、何れかの好都合な経路により、例えば胃腸管例えば直腸又は経口、鼻、肺、筋肉組織又は血管内に、又は経皮又は皮内に投与してよい。化合物は何れかの好都合な投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、座剤、ゲル、エマルジョン、パッチ等で投与してよい。そのような組成物は医薬品調製において通例の成分、例えば希釈剤、担体、pH調節剤、甘味料、増量剤、及び追加的活性剤を含有してよい。非経口投与が望まれる場合は、組成物は滅菌され、そして注射又は輸液に適する溶液又は懸濁液の形態となる。そのような組成物は本発明の別の側面を形成する。本発明は更に上記定義した式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を含む医薬組成物を提供する。1つの実施形態において、医薬組成物は製薬上許容しうる希釈剤又は担体と共に式Iの化合物を包含する。本発明は更に療法における使用のための式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。1つの実施形態において、本発明は哺乳類における疼痛の治療における使用のための式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。1つの実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は急性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は神経障害性疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は癌に伴う疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は手術に伴う疼痛である。1つの実施形態において、疼痛は骨折に伴う疼痛である。1つの実施形態において、本発明は哺乳類における炎症の治療における使用のための式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。更に別の側面によれば、本発明は哺乳類における神経変性疾患の治療における使用のための式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。1つの実施形態において、神経変性疾患は脱髄である。1つの実施形態において、神経変性疾患は髄鞘発育不全である。1つの実施形態において、神経変性疾患は多発性硬化症である。1つの実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病である。1つの実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。1つの実施形態において、本発明は哺乳類における感染性疾患の治療における使用のための式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。1つの実施形態において、感染性疾患はクルーズトリパノソーマ感染症である。1つの実施形態において、本発明は哺乳類における癌の治療における使用のための式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩を提供する。1つの実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。1つの実施形態において、癌は卵巣癌である。1つの実施形態において、癌は膵臓癌である。1つの実施形態において、癌は結腸直腸癌である。1つの実施形態において、癌は前立腺癌である。本発明の別の実施形態は哺乳類における疼痛の治療のための医薬の製造における式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は哺乳類における炎症の治療のための医薬の製造における式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は哺乳類における神経変性疾患の治療のための医薬の製造における式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は哺乳類における感染性疾患の治療のための医薬の製造における式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は哺乳類における癌の治療のための医薬の製造における式Iの化合物又は製薬上許容しうるその塩の使用を提供する。以下の実施例は本発明を説明する。以下に記載する実施例において特段の記載がない限り全ての温度は摂氏で記載する。試薬は商業的供給元、例えばAldrichChemicalCompany、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge、AstaTech、又は他の適する供給元から購入し、そして特段の記載がない限り更に精製することなく使用した。THF、DCM、トルエン、DMF及びジオキサンはAldrichよりSure/Seal商標ボトル入りのものを購入し、そして入手状態で使用した。以下に記載する反応は一般的には窒素又はアルゴンの陽圧下において、又は、乾燥管を用いながら特段の記載がない限り、無水溶媒中で行い、そして反応フラスコは典型的にはシリンジを介した物質及び試薬の導入のためのゴムセプタムを密着させた。ガラス器具はオーブン乾燥及び/又は熱乾燥するか、又は乾燥窒素気流下に乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、特段の記載がない限り、シリカゲル又はC-18逆相カラムを有するBiotageシステム製造元:DyaxCorporation上で、又はシリカSepPakカートリッジWaters上で、又はシリカゲル上の従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて行った。本明細書において使用した略記法は以下の意味を有する。生物学的アッセイ実施例ATrkAELISAアッセイ酵素結合免疫吸着アッセイELISAを用いて阻害剤の存在下のTrkAキナーゼ活性を評価した。Immulon4HBX384穴マイクロタイタープレートThermo部品8755をポリGlu、Ala、Tyr;6:3:1;SigmaP3899の0.025mg/mL溶液でコーティングした。種々の濃度の被験化合物、2.5nMのTrkAInvitrogenCorp.のヒスチジンタグ付き組み換えヒトTrkA、細胞質ドメイン、及び500μMのATPを振とうしながらコーティングされたプレート中周囲温度で25分間インキュベートした。アッセイ緩衝液の組成は25mMのMOPSpH7.5、0.005v/vTritonX-100及び5mMのMgCl2であった。0.1v/vTween20を含有するPBSで洗浄することによりプレートから反応混合物を除去した。TMBPeroxidaseSubstrateSystemKPLと組み合わせてセイヨウワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートした0.2μg/mLホスホチロシン特異的モノクローナル抗体クローンPY20を用いながらホスホリル化反応生成物を検出した。1Mリン酸を添加した後、発色性基質の色強度を450nmにおける吸光度により定量した。4又は5パラメーターのロジスティック曲線適合の何れかを用いてIC50値を計算した。表1は本アッセイにおいて試験した場合の本発明の化合物の平均IC50値を示す。表1において、文字Aは1~100nMのIC50値を示し、そして文字Bは>100nM及び<3000nMのIC50値を示す。実施例BTrkA結合アッセイ化合物がTrkAに結合する能力をInvitrogenのLanthaScreen商標Euキナーゼ結合アッセイにより計測した。本アッセイにおいては、Invitrogenより入手したHisタグ付けした組み換えヒトTrkA細胞質ドメインを緩衝液25mMMOPS、pH7.5、5mMMgCl2、0.005TritonX-100中のInvitrogenのAlexa-Fluor登録商標Tracer236、ビオチニル化抗His、及びユーロピウム標識ストレプトアビジン、化合物2DMSO最終と共にインキュベートする。22°Cで60分インキュベートした後、TR-FRET2波長検出によるEnVisionを用いながら反応を計測し、そしてPOCを発光比から計算した。化合物の用量応答データを4パラメーターロジスティックモデルに適合させ、50POCにおける化合物の濃度としてIC50を決定した。表1は本アッセイにおいて試験した場合の本発明の化合物の平均IC50値を示す。表1において、文字Aは1~100nMのIC50値を示し、そして文字Bは>100nM及び<3000nMのIC50値を示す。1化合物はエナンチオマー及び/又は1つ以上のジアステレオマーと共に単離されたと考えられ、これらの追加的異性体は単離された総量の≦1.5を構成すると考えられた。調製例AR-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジン工程A:R-t-ブチル2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレートの調製:MTBE50mL中のt-ブチルピロリジン-1-カルボキシレート4.09mL、23.4ミリモル及び--スパルテイン6.44mL、28.0ミリモルの溶液を-78°Cに冷却し、そして、s-BuLi20mL、28.0ミリモル、シクロヘキサン中1.4Mを-78°Cより低温に内部温度を維持しながらカニューレにより滴下した。得られた溶液を-78°Cで3時間攪拌し、その後ZnCl221.0mL、21.0ミリモル、Et2O中1Mの溶液を-65°Cより低温に内部温度を維持しながら急速に攪拌しながら滴下した。得られた明色の懸濁液を-78°Cで10分間攪拌し、次に周囲温度に加温した。得られた混合物に順次、3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン5.05g、24.5ミリモル、PdOAc20.262g、1.17ミリモル及びt-Bu3P-HBF40.407g、1.40ミリモルを1回で添加した。周囲温度で一夜攪拌した後、濃NH4OH1mLを添加し、そして反応混合物を1時間攪拌した。得られたスラリーをCelite登録商標で濾過し、そしてEt2Oで洗浄した。有機層を濾過し、そして濃縮し、そして粗生成物を5EtOAc/ヘキサンを溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として生成物R-t-ブチル2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレートを得た4.34g、63収率。工程B:R-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジンの調製:TFA11.3mL、146ミリモルのDCM12mL溶液をR-t-ブチル2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート4.33g、14.6ミリモルに添加し、1時間周囲温度で攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、EtOAcに溶解回収し、次にNaHCO3及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥MgSO4し、濾過し、濃縮し、そして粗製の物質を1-27NNH3-MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、液体としてR-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジンを得た1.40g、49収率。R-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジンのエナンチオマー過剰eeを以下の通り測定した。:少量のR-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジンのプロパン-2-オールの溶液に、過剰量のN-2,4-ジニトロ-5-フルオロフェニル-L-アラニンアミドFDAA、Marfeyの試薬を添加した。混合物を約2分間還流下に加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をアセトニトリルで希釈し、そしてHPLCYMCODS-AQ4.6×50mm3μm120Åカラム;移動相:A中5~95の溶媒B;溶媒A:H2O/1IPA/10mM酢酸アンモニウム、及び溶媒B:ACN/1IPA/10mM酢酸アンモニウム;流量:2mL/分で分析した。エナンチオマー過剰は形成された2つのジアステレオマー誘導体のピーク面積から求めた。生成物のeeは>93であることが測定された。調製例BR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸工程A:エチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF537mL中のエチル3-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート25.0g、161ミリモル及びE-エチル3-エトキシアクリレート35.8mL、242ミリモルの混合物に炭酸セシウム78.7g、242ミリモルを添加し、そして反応混合物を15時間110°Cに加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を酢酸でpH4まで酸性化した。得られた沈殿を濾過し、水及びEtOAcで洗浄し、白色固体として生成物を得た。追加の生成物を回収するために、濾液を濃縮し、EtOAc500mLで希釈し、H2O5×200mLで洗浄した。EtOAc層中の得られた沈殿を濾過し、水及びEtOAcで洗浄し、第2バッチ生成物を得た。生成物2バッチを合わせ、減圧下に乾燥して白色固体としてエチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た33.3g、100収率。MSapcim/z=206.2M-H。工程B:エチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:エチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート22.7g、110ミリモルを3塩化ホスホリル100mL中に懸濁し、そして還流下に加熱した。2時間加熱した後、反応混合物を冷却し、濃縮して過剰のPOCl3を除去した。残基をDCM100mL中に希釈し、そして氷水の入ったフラスコにゆっくり添加した。混合物を分離し、水層をDCM2×200mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥MgSO4し、濾過し、濃縮して淡黄色の固体としてエチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た24.2g、97.6収率。MSapcim/z=225.9MH。工程C:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-ylピロリジン-1-ylピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート:エチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.75g、3.32ミリモル、R-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジン調製例A,0.984g、3.66ミリモル、DIEA2.32mL、13.3ミリモル及びn-ブタノール1.11mLの混合物を圧力チューブ中に密封し、48時間90°Cに加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥MgSO4し、濾過し、濃縮して暗橙色の油状物を得た。粗製の物質を50-80EtOAc/ヘキサンを溶離剤としたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の泡状固体としてR-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.72g、56.2収率を得た。MSapcim/z=386.0MH。工程D:R-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸:MeOH9.34mL中のR-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.72g、1.868ミリモルの懸濁液に、LiOH1N,3.74mL、3.74ミリモルを添加し、反応混合物を15時間70°Cに加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水で希釈した。クエン酸で酸性化した後、水層をDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮することにより黄色固体としてR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸0.67g、100収率を得た。MSapcim/z=357.9MH。調製例CR-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン2,2,2-トリフルオロアセテート工程A~DはH.Imamura等によりTetrahedron,2000,56,7705に報告されている手順に従った。工程A:R-4-t-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン-2-オンの調製:0°CのDMF24mL中のR-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン購入元:AstaTech又はAldrich5.030g、48.26ミリモルの懸濁液に、TBDMS-Cl7.637g、50.67ミリモル、次いでイミダゾール4.978g、72.39ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして1時間攪拌し、次に攪拌しながら水100mLに注ぎ込んだ。得られた懸濁液を濾過し、そして固体を水で洗浄し、そして減圧下に乾燥し、得られたR-4-t-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン-2-オン10.14g、97.56収率は更に精製することなく直接使用した。工程B:R-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレートの調製:0°CのMeCN16mL中のR-4-t-ブチルジメチルシリルオキシピロリジン-2-オン10.14g、47.08ミリモルの溶液に順次、DMAP3.221g、26.37ミリモル、TEA3.957mL、28.25ミリモル、及びBoc2O11.49g、52.65ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして48時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、そしてEtOAc100mLで抽出した。有機層を順次1N水性HCl2x50mL、1N水性NaOH50mL、及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして真空下に濃縮し、R-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート13.62g、91.69収率を得た。1HNMRCDCl3δ4.39m,1H,3.87m,1H,3.62m,1H,2.71m,1H,2.46m,1H,1.53s,9H,0.88s,9H,0.08d,6H。工程C:R-t-ブチル2-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートの調製:0°CのTHF36mL中のR-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソピロリジン-1-カルボキシレート6.00g、19.0ミリモルの溶液に、THF50.0mL、25.0ミリモル中の5-フルオロ-2-メトキシフェニルマグネシウムブロミドの0.5M溶液を添加した。得られた混合物を30分0°Cで攪拌し、次にMeOH60mL及びNaBH40.966g、25.2ミリモルで処理した。更に30分間0°Cで攪拌した後、反応混合物を飽和水性NH4Cl40mLに注ぎ込み、そしてEtOAc2x50mLで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を0~2MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、R-t-ブチル2-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメートを得たこれはsyn及びanti異性体の混合物と推定された4.81g、57.0収率。1HNMRCDCl3δ7.20m,1H,6.90m,1H,6.77m,1H,5.12m,1H,4.10m,1H,3.82m,3H,3.29m,2H,1.71-1.93m,2H,1.45s,9H,0.93d,9H,0.11-0.14m,6H。工程D:R-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-カルボキシレートの調製:-60°CのCH2Cl2108mL中のR-t-ブチル2-t-ブチルジメチルシリルオキシ-4-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシブチルカルバメート4.810g、10.84ミリモルの溶液にTEA4.534mL、32.53ミリモル、次いでメタンスルホニルクロリド0.9231mL、11.93ミリモルを添加した。得られた混合物をゆっくり-5°Cに加温し、そして氷と飽和水性NaHCO350mLの混合物に注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層をCH2Cl22x50mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を2-10MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、R-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-カルボキシレートシス及びトランス異性体の混合物と推定;2.648g、57.38収率を得た。LC/MSESAPCIm/z=326.1MH-Boc。工程E:R-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン2,2,2-トリフルオロアセテートの調製:0°CのCH2Cl226mL中のR-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-カルボキシレート2.648g、6.222ミリモルの溶液に、TFA9.3mLを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質をトルエン-CH2Cl22xと共沸し、そして減圧下に乾燥し、得られたR-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン2,2,2-トリフルオロアセテートシス及びトランス異性体の混合物と推定;2.92g、106.8収率を更に精製することなく直接使用した。LC/MSESAPCIm/z=326.3MH。調製例DR-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-ylピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸工程A:R-エチル5-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:0°CのDMF1mL中のエチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.100g、0.483ミリモル及びBOP試薬0.320g、0.724ミリモルの懸濁液に、CH2Cl21mL中のR-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン2,2,2-トリフルオロアセテート調製例C;0.167g、0.483ミリモルの溶液及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.420mL、2.41ミリモルを順次添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、そして飽和水性NaHCO3及び塩水で洗浄した。塩水層をEtOAc3xで逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を0~50EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、R-エチル5-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートシス及びトランス異性体の混合物として0.0487g、19.6収率を得た。LC/MSESAPCIm/z=515.2MH。工程B:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:0°CのTHF1mL中のR-エチル5-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートシス及びトランス異性体の混合物として0.0487g、0.0946ミリモルの溶液にTHF中1MのTBAF0.104mL、0.104ミリモルを添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、そして2.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製のR-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートシス及びトランス異性体の混合物として;37.9mg、100収率を得た。LC/MSESAPCIm/z=401.1MH。工程C:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:0°CのCH2Cl21mL中のR-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートシス及びトランス異性体の混合物として;0.0379g、0.0947ミリモルの溶液に、CH2Cl2中1MのBBr30.473mL、0.473ミリモルを添加した。得られた混合物を25時間周囲温度まで加温し、次にCH2Cl210mLで希釈し、そして氷と飽和水性NaHCO315mLの混合物に注ぎ込んだ。有機層を分離し、そして水層を1N水性HClでpH=5~6となるまで酸性化した。水層をCH2Cl23xで抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、R-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸シス及びトランス異性体の混合物としてとR-エチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートシス及びトランス異性体の混合物としての混合物を得た。混合物をMeOH-THF0.25mL/0.75mL中に溶解し、1N水性LiOH0.474mL、0.474ミリモルで処理した。得られた混合物を1時間50°Cに加熱し、次に周囲温度に冷却し、そして1N水性HClでpH3~4に酸性化した。混合物をEtOAc3x15mLで抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製のR-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸シス及びトランス異性体の混合物として;33.9mg、100収率を得た。LC/MSESAPCIm/z=357.1M-H。実施例16R-9-フルオロ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン工程A:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-1イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート調製例B、工程C;0.92g、2.39ミリモル及び酢酸5.73g、95.5ミリモルの混合物に、HBr4.4mL、23.9ミリモル、酢酸中33を添加した。反応混合物を2時間90°Cに加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcで処理し、水、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、次に乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を3MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た0.605g、68収率。MSapcim/z=372.0MH。工程B:R-エチル5-2-1-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.20g、0.54ミリモルのDMF5mL懸濁液に0°CでLiH6.8mg、0.81ミリモルを添加し、その後まず20分間攪拌し、次に2-3-ブロモプロピルイソインドリン-1,3-ジオン0.29g、1.1ミリモルのDMF1mL溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、そして17時間攪拌した。0°Cに冷却後、反応混合物を氷水30mLでクエンチングし、そして水層をEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で逆洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を2MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た0.2g、66収率。MSapcim/z=559.0MH。工程C:R-エチル5-2-1-3-アミノプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:1:1MeOH/THF12mL中のR-エチル5-2-1-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.20g、0.36ミリモルの溶液に、ヒドラジン-H2O0.18g、3.6ミリモルを添加した。反応混合物を24時間50°Cに加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、そしてDCM3×20mLで抽出した。合わせた有機物を乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た0.11g、72収率。MSapcim/z=429.0MH。工程D:R-5-2-1-3-アミノプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:3:1THF/MeOH8mL中のR-エチル5-2-1-3-アミノプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.11g、0.26ミリモルの溶液にLiOH1N、1.5mL、1.5ミリモルを添加し、そして反応混合物を20時間70°Cに加熱した。冷却後、反応混合物をMeOHで処理し、1NHCl1.5mLで酸性化し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た0.1g、100収率。MSapcim/z=401.1MH。工程E:6R-9-フルオロ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオンの調製:1:2DMF/DCM9mL中のR-5-2-1-3-アミノプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸95mg、0.24ミリモルの溶液に、EDCI0.14g、0.71ミリモル、次いでHOBT96mg、0.71ミリモルを周囲温度で添加した。10分間攪拌した後、TEA0.099mL、0.71ミリモルを反応混合物に添加し、そして6時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで処理し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3,及び塩水で洗浄し、次に乾燥MgSO4し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を4MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た35mg、39収率。MSapcim/z=383.2MH。実施例26R-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]ヘキサコサ-124,726,8,10,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン工程A:R-2-メトキシ-6-ピロリジン-2-イルピリジンの調製:工程Aにおいて3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジンを2-ブロモ-6-メトキシピリジンで置き換えながら調製例Aに記載した方法に従って調製した。MSapcim/z=179.1MH。工程B:R-エチル5-2-6-メトキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:R-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジンをR-2-メトキシ-6-ピロリジン-2-イルピリジンで置き換えながら、調製例B、工程Cに記載したのと同じ方法により調製した。MSapcim/z=368.0MH。工程C:R-エチル5-2-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:R-エチル5-2-6-メトキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.46g、1.25ミリモル及び酢酸3.0g、50ミリモルの混合物にHBr3.1g、12.5ミリモル、酢酸中33を添加した。反応混合物を2時間90°Cに加熱した。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、及び塩水で洗浄し、次に乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を4MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た0.3g、67収率。MSapcim/z=354.1MH。工程D:R-エチル5-2-6-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロポキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF2mL中のR-エチル5-2-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.091g、0.26ミリモルの懸濁液に、LiH3.2mg、0.39ミリモルを0°Cで添加した。20分間攪拌した後、DMF1mL中の2-3-ブロモプロピルイソインドリン-1,3-ジオン0.14g、0.52ミリモルの溶液を添加し、そして反応混合物を周囲温度まで加温し、そして17時間攪拌した。0°Cに冷却した後、反応混合物を氷水30mLでクエンチングし、そしてEtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を1.5MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た0.117g、84収率。MSapcim/z=541.1MH。工程E:R-エチル5-2-6-3-アミノプロポキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:1:1MeOH/THF12mL中のR-エチル5-2-6-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロポキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.11g、0.20ミリモルの溶液にヒドラジン-H2O0.10g、2.0ミリモルを添加した。反応混合物を24時間50°Cに加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ込み、次に、DCM3×20mLで抽出した。合わせた有機物を乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た70mg、84収率。MSapcim/z=441.1MH。工程F:R-5-2-6-3-アミノプロポキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:3:1THF/MeOH8mL中のR-エチル5-2-6-3-アミノプロポキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート70mg、0.17ミリモルの溶液にLiOH1N、1.5mL、1.5ミリモルを添加し、そして反応混合物を20時間70°Cに加熱した。冷却後、反応混合物をMeOHで希釈し、1NのHCl1.5mLで酸性化し、そして濃縮することにより、所望の生成物を得た65mg、100収率。MSapcim/z=383.1MH。工程G:6R-12-オキサ-2,16,20,21,24,26-ヘキサアザペンタシクロ-[16.5.2.17,11.02,6.021,25]ヘキサコサ-124,726,8,10,1825,19,22-ヘプタエン-17-オンの調製:1:2DMF/DCM9mL中のR-5-2-6-3-アミノプロポキシピリジン-2-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸70mg、0.18ミリモルの溶液に周囲温度においてEDCI110mg、0.55ミリモル、次いでHOBT74mg、0.55ミリモルを添加した。10分間攪拌した後、TEA0.077mL、0.55ミリモルを反応混合物に添加し、そして6時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、及び塩水で洗浄し、次に乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を2MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を得た30mg、45収率。MSapcim/z=365.2MH。実施例36R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:R-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-3-ヒドロキシプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:0°Cに冷却したR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B、250mg、0.700ミリモル及びHATU319mg、0.840ミリモルのDMF2mL懸濁液に3-アミノプロパン-1-オール0.0642mL、0.840ミリモルを滴下し、透明な黄色未を帯びた溶液とした。DIEA0.366mL、2.10ミリモルを滴下した後、アイスバスを取り外し、そして、反応混合物を1時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システム、C-1825Mカラム、0~54アセトニトリル/水上で直接精製し、白色固体として生成物を得た200mg、69収率。MSapcim/z=415.1MH。工程B:R-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:HCl4Nジオキサン、1.2mL、4.83ミリモル中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-3-ヒドロキシプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド20mg、0.0483ミリモルの混合物を一夜85°Cで加熱した。反応混合物を濃縮し、エーテルで粉砕し、そして濾過し、ベージュ色の固体として得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に直接使用した22mg、106収率。MSapcim/z=419.1MH。工程C:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:R-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド5mg、0.012ミリモル及びCs2CO34mg、0.06ミリモルのDMF1mL懸濁液を一夜85°Cで加熱した。反応混合物をGF/F紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、12Mカラム、5~60アセトニトリル/水上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た2mg、44収率。MSapcim/z=383.3MH。実施例46R-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:N-2,3-ジヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:1:1DMF/DMSO2mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B、250mg、0.700ミリモル及びHATU319mg、0.840ミリモルの混合物を0°Cに冷却し、その後まず、3-アミノプロパン-1,2-ジオール76.5mg、0.840ミリモルを滴下し、次にDIEA366μL、2.10ミリモルを添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、20分攪拌し、そして次に逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25Mカートリッジ、5~50アセトニトリル/水上で直接精製し、白色固体として生成物を得た295mg、98収率。MSapcim/z=431.1MH。工程B:N-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:N-2,3-ジヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド100mg、0.232ミリモル及びHCl4N、ジオキサン、5.8mLの混合物を圧力チューブに密封し、そして一夜85°Cに加熱した。透明な溶液を傾瀉した後、茶色味を帯びた油状の残留物として得られた粗生成物を真空乾燥し、そして更に精製することなく次の工程に直接使用した。MSapcim/z=435.0MH。工程C:6R-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:DMF3mL中のN-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド100mg、0.23ミリモル及びCs2CO3375mg、1.15ミリモルの懸濁液を2時間85°Cで加熱した。反応混合物をGF/F紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25Mカラム,5~50アセトニトリル/水上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た。MSapcim/z=399.2MH。実施例56R,13S-9-フルオロ-13-ヒドロキシ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン工程A:N-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド塩酸塩の調製:実施例3の工程A~Bに記載の方法に従って、ただし工程Aにおける3-アミノプロパン-1-オールをS-3-アミノプロパン-1,2-ジオールに置き換えながら調製した。MSapcim/z=435.0MH。工程B:6R,13S-9-フルオロ-13-ヒドロキシ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオンの調製:DMF0.8mL中のN-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド塩酸塩40mg、0.085ミリモル及びCs2CO3138mg、0.42ミリモルの懸濁液を2時間85°Cで加熱した。反応混合物をGF/F紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、12Mカラム,0~40アセトニトリル/水上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た4mg、12収率。MSapcim/z=399.2MH。実施例66R-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン実施例5に記載の方法に従って調製し、そして工程Bにおける副生成物として単離した。HO基が存在するキラル中心のエナンチオマー的完全性は逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、12Mカラム,0~50アセトニトリル/水により白色固体5mg、15収率として得られた単離最終生成物6R-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンにおいては意外にも損なわれていたことがわかったR/S比は約10:7であった。MSapcim/z=399.2MH。実施例76R,15R-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:N-R-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:実施例3の工程A~Bに記載の方法に従って、工程Aの3-アミノプロパン-1-オールをR-3-アミノプロパン-1,2-ジオールで置き換えながら調製した。MSapcim/z=435.0MH。工程B:6R,15R-9-フルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:DMF0.7mL中のN-R-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド30mg、0.069ミリモル及びCs2CO3112mg、0.34ミリモルの懸濁液を1時間85°Cに加熱した。反応混合物をGF/F紙を通して濾過し、そして逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、12Mカラム,0~50アセトニトリル/水上で直接精製し、白色固体として表題生成物を得た10mg、36収率。実施例6とは異なり、この最終生成物に関しては、HO基が存在するキラル中心のエナンチオマー的完全性は損なわれていなかった。MSapcim/z=399.2MH。実施例86R,13R-9-フルオロ-13-ヒドロキシ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン実施例7の工程Bの副生成物として得られ、そして実施例7の工程Bの粗製の物質の逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、12Mカラム、0~44アセトニトリル/水により白色固体1.2mg、4収率として単離した。MSapcim/z=399.2MH。実施例96R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン工程A:R-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-2-ヒドロキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:R-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B、100mg、0.28ミリモル及びHATU128mg、0.336ミリモルのDMF1mL懸濁液に、周囲温度でDIEA0.146mL、0.840ミリモルを添加し、その後、0°Cで最小量のDMF中の2-アミノエタノール20.5mg、0.336ミリモルの溶液を滴下した。反応混合物を周囲温度に加温し、そして30分間攪拌し、逆相カラムクロマトグラフィー0~70アセトニトリル/水により直接精製し、白色固体として生成物を得た95mg、85収率。MSapciposm/z=401.1MH。工程B:R-N-2-クロロエチル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:圧力反応チューブ中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-2-ヒドロキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド77mg、0.192ミリモルに塩化水素4Nジオキサン、4.8mL、19.2ミリモルを添加し、得られた白色懸濁液を一夜85°Cで加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を傾瀉し、茶色味を帯びた油状残留物として得られた粗生成物を真空下に乾燥し、そして更に精製することなく次の工程に直接使用した。MSapcim/z=405.0MH。工程C:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オンの調製:DMF5mL中のR-N-2-クロロエチル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド78mg、0.19ミリモル及びCs2CO3314mg、0.96ミリモルの懸濁液を30分間85°Cに加熱した。GF/F紙を通して濾過した後、反応混合物を水40mL及びNH4Cl飽和、5mLで希釈し、次にEtOAc3×40mLで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、12Mカラム、0~73アセトニトリル/水で精製し、白色固体として表題生成物を得た17mg、24収率。MSapcim/z=369.2MH。実施例106R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ[18.5.2.02,6.07,12.023,27]ヘプタコサ-126,7,9,11,2027,21,24-ヘプタエン-19-オン工程A:R-N-4-クロロブチル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:実施例3の工程A~Bに記載の方法に従って、工程Aの3-アミノプロパン-1-オールを4-アミノブタン-1-オールで置き換えながら調製した。MSapcim/z=433.0MH。工程B:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,18,22,23,26-ヘキサアザペンタシクロ-[18.5.2.02,6.07,12.023,27]ヘプタコサ-126,7,9,11,2027,21,24-ヘプタエン-19-オンの調製:実施例3に記載の方法に従って、工程Cに記載のR-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドをR-N-4-クロロブチル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドで置き換えながら調製した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25Mカラム、0~80アセトニトリル/水で精製し、白色固体として表題生成物を得た32mg、44。MSapciposm/z=397.2MH。実施例116R-9-フルオロ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.17,11.02,6.021,25]ヘキサコサ-124,7,9,1825,19,22-ヘキサエン-17,26-ジオン実施例10の工程Bにおける副生成物として得られ、そして逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25Mカラム、0~50アセトニトリル/水による実施例10の工程Bの粗製の物質の精製により白色固体4mg、6として単離した。MSapcim/z=397.2MH。実施例126R-9-フルオロ-2,11,13,16,20,21,24-ヘプタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン工程A:R-t-ブチル2-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレートの調製:無水MTBE30mL中のt-ブチルピロリジン-1-カルボキシレート1mL5.70ミリモル及び--スパルテイン1.31mL、5.70ミリモルの溶液をまず窒素下-78°Cに冷却し、その後、温度を-75°C未満に維持しながらs-ブチルリチウム4.07mL、1.4M,5.70ミリモルをシリンジで15分かけて滴下した。淡黄色溶液を3時間-78°Cで攪拌し、その後温度を-73°Cに維持しながら15分かけて塩化亜鉛3.80mL、1.0M、3.80ミリモルを滴下して処理した。混合物を30分間-78°Cで攪拌し、次いで周囲温度のウォーターバスにいれ、そして更に1時間攪拌した。この時点で大量の白色沈殿が存在していた。混合物をMTBE5mL中の3-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロピリジン1.00g、4.75ミリモルで処理し、その後、酢酸パラジウム53mg、0.24ミリモル及びトリ-t-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート83mg、0.28ミリモルを添加した。混合物を一夜周囲温度で攪拌することにより反応終了させた。混合物をNH4OH1mLで処理し、30分間攪拌し、そしてGF/F紙を通して濾過し、MTBEで洗浄した。濾液を10クエン酸30mLで洗浄し、そして水層をMTBE2×30mLで逆洗浄した。合わせた有機相を塩水20mLで洗浄し、乾燥MgSO4し、そして濃縮することにより暗黄色油状物として粗製の物質を得た。この粗製の物質をシリカ50gBiotageSNAPカートリッジ上で、ヘキサン中10EtOAcを溶離剤としながら精製し、無色油状物として所望の生成物を得た0.5g、35収率。MSapcim/z=201.1MH-Boc。工程B:R-2-クロロ-5-フルオロ-3-ピロリジン-2-イルピリジン2塩酸塩の調製:R-t-ブチル2-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボキシレート500mg、1.66ミリモルのジオキサン5mL溶液にHCl4Nジオキサン、20mLを添加し、その後一夜周囲温度で攪拌した。混合物を濃縮し、Et2Oで処理し、次に真空乾燥し、白色固体として生成物を得た0.36g、80収率。MSapcim/z=201.1MH。生成物のエナンチオマー過剰eeは調製例Aに記載した方法によれば>92でと判定された。工程C:R-エチル5-2-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:無水DMF5mL中のエチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート調製例B、工程A,275mg、1.33ミリモルの溶液にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBOP646mg、1.46ミリモルを添加した。不均質な混合物を10分間攪拌した後、DIEA1.16mL、6.6ミリモルを添加し、次にR-2-クロロ-5-フルオロ-3-ピロリジン-2-イルピリジン2塩酸塩363mg、1.33ミリモルを添加した。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し、反応終了させた。混合物を10クエン酸30mLとEtOAc30mLの間に分配し、そして水層をEtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機相を水20mL、飽和NaHCO320mL、水20mL及び塩水3×20mLで順次洗浄し、次に乾燥Na2SO4し、そして濃縮することにより橙色泡状物として粗生成物を得た。粗製の物質を25gBiotageSNAPシリカカートリッジ上で、1MeOH/DCMを溶離剤として精製することにより、クリーム色の泡状物として所望の生成物を得た0.35g、68収率。MSapcim/z=390.0MH。工程D:R-エチル5-2-2-2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:脱気トルエン1mL中のPd2dba37.05mg、0.00770ミリモル、Cs2CO3125mg、0.385ミリモル、Rac-Binap19.2mg、0.0308ミリモル、R-エチル5-2-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート50mg、0.128ミリモル及びt-ブチル2-アミノエチルカルバメート24.7mg、0.154ミリモルの混合物をまず窒素パージし、次に密封し、16時間マイクロ波照射120°Cに付した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、そして水2×5mLで洗浄した。有機物を乾燥Na2SO4し、そして濃縮した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、12Mカートリッジ、5~70アセトニトリル/水で精製し、白色泡状固体として所望の生成物を得た38mg、58収率。MSapcim/z=514.1MH。工程E:R-5-2-2-2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:THF/MeOH/水2:2:1,0.7mL中のR-エチル5-2-2-2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート38mg、0.074ミリモルの溶液にLiOH-H2O9.3mg、0.22ミリモルを添加し、次いで18時間50°Cで攪拌した。溶媒を除去した後、反応残留物を水0.5mLに溶解回収し、そしてpH3まで1NのHCl0.22mLで酸性化した。反応混合物をEtOAc3×2mLで抽出し、乾燥Na2SO4し、濾過し、そして濃縮することにより得られた所望の生成物は、更に精製することなく直接次の工程で使用し、定量的変換と推定した。MSapcim/z=486.0MH。工程F:R-5-2-2-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸塩酸塩の調製:HCl4Nジオキサン、798μL及びTFA50DCM、2mL中のR-5-2-2-2-t-ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸31mg、0.064ミリモルの溶液を1時間周囲温度で攪拌した後、これを高真空下に濃縮及び乾燥させ、オフホワイトの固体として得られた所望の生成物を更に精製することなく直接次の工程で使用し、定量的変換と推定した。MSapcim/z=386.1MH。工程G:6R-9-フルオロ-2,11,13,16,20,21,24-ヘプタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オンの調製:R-5-2-2-2-アミノエチルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸25mg、0.065ミリモルのDMF3mL溶液にまずHATU29mg、0.077ミリモルを添加し、その後5分間攪拌し、次いでDIEA56μL、0.32ミリモルを滴下した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、25Mカートリッジ、アセトニトリル/水5~45で直接精製し、オフホワイトの固体として表題生成物を得た7mg、30収率。MSapcim/z=368.2MH。実施例136R-9-フルオロ-2,11,13,17,21,22,25-ヘプタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:R-エチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:実施例12の工程Dに記載の方法に従って、t-ブチル2-アミノエチルカルバメートをt-ブチル3-アミノプロピルカルバメートで置き換えながら調製した。MSapcim/z=528.1MH。工程B:6R-9-フルオロ-2,11,13,17,21,22,25-ヘプタアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:実施例12の工程E~Gに記載の方法に従って、3工程において、上記で得られたR-エチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピルアミノ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートから調製した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25Mカートリッジ、5~50アセトニトリル/水で精製し、白色固体として表題生成物を得た6mg、44収率。MSapciposm/z=382.2MH。実施例146R-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン工程A:R-2-クロロエチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:R-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B、0.1g、0.28ミリモル及びHATU0.128g、0.336ミリモルのDMF1mL懸濁液にDIEA0.146mL、0.840ミリモル、次いで2-クロロエタノール0.0270g、0.336ミリモルを添加した。30分間周囲温度で攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、25M、5~65アセトニトリル/水で直接精製し、白色固体として中間体R-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た94.7mg、71収率。この単離された中間体を過剰のクロロエタノール1mLに溶解し、その後、周囲温度でDIEAを滴下し、そして一夜攪拌して反応完了させた。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、25M、アセトニトリル/水5~73で直接精製し、白色泡状固体として表題生成物を得た56mg、48収率。MSapcim/z=419.9MH。工程B:R-2-クロロエチル5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:HCl4Nジオキサン、2.5mL、10ミリモル中のR-2-クロロエチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート56mg、0.13ミリモルの混合物を圧力反応チューブ中に密封し、そして45分間100°Cに加熱した。反応混合物を冷却し、そして濃縮することにより黄色味を帯びた油状物として得られた生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用し、定量的収率と推定した。MSapcim/z=406.0MH。工程C:6R-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オンの調製:DMF6mL中のR-2-クロロエチル5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート54mg、0.133ミリモル及びCs2CO3217mg、0.665ミリモルの混合物を一夜90°Cで加熱した。反応混合物を濾過GF/F紙し、逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、25M、5~60アセトニトリル/水で直接精製し、所望の生成物と不純物の混合物を得た。この混合物を10ヘキサン/EtOAcを溶離剤としたBiotageSNAPKP-Sil10g上の第2のカラムクロマトグラフィーにより処理し、白色固体として純粋な表題生成物を得た11mg、22収率。MSapciposm/z=370.2MH。実施例156R-9-フルオロ-14-オキサ-2,11,18,19,22-ペンタアザペンタシクロ[14.5.2.17,11.02,6.019,23]テトラコサ-122,7,9,1623,17,20-ヘキサエン-15,24-ジオン実施例14の工程Cの副生成物として得られ、そして実施例14の工程Cの粗製の物質の逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25Mカラム、5~60アセトニトリル/水により白色固体として単離した5mg、9収率。MSapcim/z=370.2MH。実施例166R-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:R-N-2-ブロモエトキシ-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DMF1mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B、100mg、0.280ミリモル及びHATU128mg、0.336ミリモルの混合物にDIEA0.146mL、0.840ミリモル、その後O-2-ブロモエチルヒドロキシルアミン臭化水素酸塩74.2mg、0.336ミリモルを1回で添加した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC-18、25M、5~67アセトニトリル/水で直接精製し、オフホワイトの固体として所望の生成物を得た91mg、68収率。MSapcim/z=479.0MH。工程B:R-N-2-クロロエトキシ-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:R-N-2-ブロモエトキシ-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド70mg、0.146ミリモル及びHCl4Nジオキサン、3.65mL、14.6ミリモルの混合物を圧力チューブに密封し、3時間90°Cに加熱した。次に反応混合物を冷却し、MeOHで希釈し、濃縮し、高真空下に乾燥し、得られた所望の生成物を更に精製することなく直接次の工程で使用し、定量的変換と推定した。工程C:6R-9-フルオロ-13,16-ジオキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:DMF1.4mL中のR-N-2-クロロエトキシ-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド60mg、0.14ミリモル及びCs2CO3232mg、0.71ミリモルの混合物を20分間90°Cに加熱し、反応終了させた。反応混合物を濾過GF/F紙し、そして水10mLで希釈し、次にEtOAc3×10mLで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、そして乾燥Na2SO4した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、12M,アセトニトリル/水5~55で精製し、所望の最終生成物と不純物の混合物を得た。この混合物を再度分取TLC10MeOH/DCMで精製し、白色固体として純粋な表題生成物を得た1mg、1収率。MSapcim/z=385.1MH。実施例176R,13R-9,13-ジフルオロ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオンDCM0.3mLと3滴のDMSOの混合溶媒中の6R,13S-9-フルオロ-13-ヒドロキシ-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン実施例5;10mg、0.0251ミリモルの溶液を0°Cでビス2-メトキシエチルアミノ-イオウ3フッ化物7.87μL、0.0427ミリモルにより処理し、その後エタノール0.231mg、0.00502ミリモルのDCM0.1mL溶液を添加し、そして混合物を一夜周囲温度で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注ぎ込みDCMで抽出し、次に乾燥Na2SO4し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィーBiotageSP4システムC18、12Mカートリッジ、アセトニトリル/水5~50で精製し、ベージュ色の固体として表題生成物を得た1.3mg、12収率。MSapcim/z=401.2MH。実施例186R-9-フルオロ-17-メチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:R-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DMF4mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B、200mg、0.56ミリモル及び3-クロロ-N-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩177mg、1.23ミリモルの懸濁液にN-メチルモルホリン0.25mL、2.30ミリモル、その後HATU234mg、0.616ミリモルを添加した。反応混合物を18時間周囲温度で攪拌し、次にH2O10mLで希釈し、そしてEtOAc2x20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水20mLで洗浄し、乾燥MgSO4し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を5~60アセトニトリル/水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状固体として所望の生成物を得た129mg、52収率。MSapcim/z=447.0MH。工程B:R-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:HCl4Nジオキサン、4mL、16.0ミリモル及びR-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド100mg、0.224ミリモルの混合物を圧力チューブに密封し、そして90分間90°Cで加熱した。次に反応混合物をアセトニトリルで希釈し、そして濃縮することにより得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程に移した145mg,150収率。MSapcim/z=433.0MH。工程C:6R-9-フルオロ-17-メチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:DMF12mL中のR-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド50mg、0.12ミリモル及びCs2CO3188mg、0.58ミリモルの混合物を15分間90°Cで加熱し、反応終了させた。反応混合物を濾過し、DMFで濯ぎ、そして濃縮した。粗製の物質を5~60アセトニトリル/水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、淡黄色粉末として表題生成物を得た17mg、36収率。MSapcim/z=397.3MH。実施例196R-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:S-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩の調製:EtOH12mL中のベンズアルデヒド4.50g、42.4ミリモルの溶液に数回に分けてアンモニア水4.01g、65.9ミリモルを添加した。10分間攪拌した後、S-2-クロロメチルオキシラン3.81g、41.2ミリモルを添加し、そして反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次に反応混合物を6時間加熱マントルを用いて35~40°Cに加熱し、次いで18時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を5mLに濃縮し、そしてトルエン5mLを添加した。混合物を36°Cに加熱し、そして濃塩酸溶液6.09g、61.8ミリモル及び水5.9mLを5分間かけてゆっくり添加することにより内部温度を36~41°Cに維持した。2相の混合物を3時間42~45°Cに加熱した。有機相を分離し、水10mLで洗浄した。水相を合わせ、そしてエタノール10mLを添加した。混合物を10mLに濃縮し、そしてエタノール6×10mLを添加し、各添加の後には濃縮を行った。最後の濃縮工程の後、スラリーを還流下に加温し、周囲温度に冷却し、そして次に18時間-20°Cとした。生成物を真空濾過により収集し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥することにより白色結晶性固体として生成物を得た3.58g、60収率。1HNMRd6-DMSOδ8.14s,3H,5.91s,1H,3.93m,1H,3.59m,2H,2.89m,1H,2.69m,1H。工程B:N-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:実施例18に記載した方法に従って、工程AにおいてS-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩98.1mg、0.672ミリモルで3-クロロ-N-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩を置き換えながら調製した。MSapcim/z=448.9MH。工程C:R-N-3-クロロ-2-オキソプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DCM3mL中のN-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド180mg、0.401ミリモルの溶液にDess-Martinペルヨージナン204mg、0.481ミリモルを添加した。反応混合物を3時間周囲温度で攪拌し、次に5~60アセトニトリル/水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色泡状固体として所望の生成物を得た114mg、64収率。MSapcim/z=447.0MH。工程D:R-N-3-クロロ-2,2-ジフルオロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DCM3mL中のR-N-3-クロロ-2-オキソプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド114mg、0.255ミリモルの溶液にDeoxofluor0.103mL、0.561ミリモルを添加し、そして反応混合物を23時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO35mLでクエンチングし、DCM5mLで希釈し、そして30分間攪拌した。相分離の後、水相をDCM10mLで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そして5~60アセトニトリル/水を溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として所望の生成物を得た59mg、49収率。MSapcim/z=469.0MH。工程E:R-N-3-クロロ-2,2-ジフルオロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:実施例18に記載した方法に従って、工程BにおいてR-N-3-クロロ-2,2-ジフルオロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドでR-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを置き換えながら調製した。MSapcim/z=455.0MH。工程F:6R-9,15,15-トリフルオロ-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:実施例18に記載のものと同じ方法に従って、工程CにおいてR-N-3-クロロ-2,2-ジフルオロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドでR-N-3-クロロプロピル-5-2-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを置き換えながら、そして5時間110°Cで加熱しながら、調製し、淡桃色の固体として表題生成物を得た6mg、11収率。MSapcim/z=419.3MH。実施例206R-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:R-t-ブチル2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-カルボキシレートの調製。本化合物は工程Aにおいて3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジンを2-ブロモ-4-フルオロフェニルアセテートで置き換えながら調製例Aに記載した方法に従って調製した3.2g、40収率。MSapcim/z=182.1MH-Boc。工程B:R-4-フルオロ-2-ピロリジン-2-イルフェノール塩酸塩の調製:DCM20mL中のR-t-ブチル2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-カルボキシレート3.2g、11.4ミリモルの溶液にHCl4Nジオキサン、5.69mL、22.7ミリモルを添加し、そして混合物を15時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして得られた沈殿をDCM15mLに溶解回収し、そして濾過することにより、ベージュ色の固体としてR-4-フルオロ-2-ピロリジン-2-イルフェノール塩酸塩を得た1.85g、90収率MSapcim/z=182.1MH。工程C:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:調製例Bに記載の方法に従って、工程CにおいてR-4-フルオロ-2-ピロリジン-2-イルフェノール塩酸塩でR-5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピロリジン-2-イルピリジンを置き換えながら調製した。粗製の物質を逆相カラムクロマトグラフィー0~65アセトニトリル/H2Oにより精製し、純粋な生成物を得た686mg、80収率。MSapcim/z=371.0MH。工程D:R-エチル5-2-2-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF0.4mL中のR-エチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート280mg、0.756ミリモル、2-3-ブロモプロピルイソインドリン-1,3-ジオン263mg、0.983ミリモル及びK2CO3104mg、0.756ミリモルの懸濁液を15時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー5~80アセトニトリル/H2Oにより直接精製し、透明な油状物としてR-エチル5-2-2-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た202mg、48収率。MSapcim/z=558.0MH。工程E:R-エチル5-2-2-3-アミノプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:R-エチル5-2-2-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イルプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート200mg、0.359ミリモル及びヒドラジン1水和物115mg、3.59ミリモルを密封容器中MeOH1mL及びTHF1mL中で混合し、そして20分間60°Cで加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、次いでNaOH1N、2mLを添加した。混合物をDCMで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥Na2SO4し、濾過し、そして濃縮することによりR-エチル5-2-2-3-アミノプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た110mg、72収率。MSapcim/z=428.2MH。工程F:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製。R-エチル5-2-2-3-アミノプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート10mg、0.023ミリモル及びDIEA8.1μL、0.047ミリモルを密封容器中乾燥EtOH0.1mL中で混合し、そして一夜200°Cで加熱した。反応混合物を濃縮し、そして逆相カラムクロマトグラフィー0~70アセトニトリル/H2Oにより精製し、表題化合物を得た4.5mg、50収率。MSapcim/z=382.2MH。実施例216R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン工程A:R-4-フルオロ-2-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノールの調製:R-4-フルオロ-2-ピロリジン-2-イルフェノール塩酸塩実施例20,工程B,1.50g、6.89ミリモル、DIEA2.67g、20.7ミリモル、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン1.11g、7.24ミリモル及びイソプロパノール1mLの混合物を一夜120°Cで加熱した。反応混合物をエーテル50mLに注ぎ込み、そしてNaOH1N水性,3×25mLで抽出した。合わせた水性抽出物を濃塩酸でpH4とし、そしてDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を相分離紙を通して濾過し、そして濃縮することにより、ベージュ色の固体としてR-4-フルオロ-2-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノールを得た1.82g、89収率。MSapcim/z=299.4MH。工程B:R-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルバルデヒドの調製:周囲温度においてR-4-フルオロ-2-1-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノール600mg、2.01ミリモルのDMF4mL溶液にPOCl3221μL、2.41ミリモルを滴下した後、反応混合物を5分間攪拌し、その後、NaOH804mg、10.1ミリモルを導入した。反応混合物を更に10分間攪拌した後、HCl4Nジオキサン、3mL、次いでDCM50mLを添加した。Celite登録商標を通して濾過した後、反応混合物を濃縮し、そして0~70アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体としてR-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルバルデヒドを得た524mg、80収率。MSapcim/z=327.2MH。工程C:R-t-ブチル2-4-フルオロ-2-1-3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシエチルカルバメートの調製:R-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルバルデヒド159mg、0.487ミリモル、t-ブチル2-ブロモエチルカルバメート131mg、0.585ミリモル、炭酸カリウム202mg、1.46ミリモル及びDMF1mLの混合物を密封容器中で混合し、そして一夜周囲温度で、そして次に3時間60°Cで攪拌した。DCM20mLで希釈した後、反応混合物をCelite登録商標を通して濾過し、濃縮し、そして0~70アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色味を帯びた固体としてR-t-ブチル2-4-フルオロ-2-1-3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシエチルカルバメートを得た198mg、86.6収率MSapcim/z=370.4MH-Boc。工程D:R-5-2-2-2-アミノエトキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルバルデヒドの調製:HCl4Nジオキサン、80μL、0.32ミリモルをR-t-ブチル2-4-フルオロ-2-1-3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシエチルカルバメート198mg、0.422ミリモルのDCM2mL溶液に添加し、そして反応混合物をN2パージし、そして一夜周囲温度で攪拌した。溶媒を除去した後、NaOH5mL×1Nを導入し、そして反応混合物を相分離チューブ中DCMで数回抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られたR-5-2-2-2-アミノエトキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルバルデヒド155mg、99.5収率を即座に次の工程に使用した。MSapcim/z=352.3MH-H2O。工程E:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエンの調製:テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド46.7mg、0.629ミリモルをR-5-2-2-2-アミノエトキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルバルデヒド155mg、0.420ミリモルのDCM50mL溶液に添加し、そして反応混合物を一夜周囲温度で攪拌した。次に反応混合物を塩水で希釈し、そして相分離チューブ中DCMで数回抽出し、そして合わせた有機抽出液を濃縮し、そして0~90アセトニトリル-H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た32mg、21.6収率。MSapcim/z=354.2MH。実施例221-[6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-16-イル]エタン-1-オンアセチルクロリド1.7mg、0.021ミリモルを6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン実施例21、5.0mg、0.014ミリモルのDCM0.5mL溶液に添加し、その後DIEA7.4μL、0.042ミリモルを添加した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そして0~80アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た3.9mg、70収率。MSapcim/z=396.2MH。実施例231-[6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-16-イル]-2-ヒドロキシエタン-1-オン6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン実施例21、6mg、0.017ミリモルのDCM0.5mL溶液に2-クロロ-2-オキソエチルアセテート3.5mg、0.025ミリモル、次いでDIEA8.9μL、0.051ミリモルを添加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、次に濃縮し、そしてMeOH0.2mL次いで水酸化ナトリウム6.8mg、0.085ミリモルを添加した。5時間周囲温度で攪拌した後、反応混合物を塩水で希釈し、そして相分離チューブ中DCMで数回で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして0~70アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た3.6mg、52収率。MSapcim/z=412.5MH。実施例246R-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン工程A:R-t-ブチル3-4-フルオロ-2-1-3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシプロピルカルバメートの調製:実施例21に記載の方法に従って、工程Cにおいてt-ブチル2-ブロモエチルカルバメートをt-ブチル3-ブロモプロピルカルバメートで置き換えながら調製し、所望の生成物を得た119mg、84.5収率。MSapcim/z=384.2MH-Boc。工程B:R-t-ブチル3-4-フルオロ-2-1-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシプロピルカルバメートの調製:MeOH2mL中のR-t-ブチル3-4-フルオロ-2-1-3-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシプロピルカルバメート85.0mg、0.176ミリモルの溶液をまず0°Cに冷却し、次にNaBH44.04mg、0.176ミリモルを導入し、そして反応混合物を1時間0°Cで攪拌した。反応混合物を塩水で希釈し、そして相分離カートリッジ中のDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮することにより、ベージュ色の固体としてR-t-ブチル3-4-フルオロ-2-1-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシプロピルカルバメートを得た86mg、101収率。MSapcim/z=468.1MH-H2O。工程C:R-5-2-2-3-アミノプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルメタノール塩酸塩の調製:R-t-ブチル3-4-フルオロ-2-1-3-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イルピロリジン-2-イルフェノキシプロピルカルバメート80mg、0.16ミリモルを2mLのDCMに溶解し、そしてHClジオキサン中4N、6.0mg、0.16ミリモルで処理した。反応混合物をN2パージし、キャップし、そして18時間周囲温度で攪拌し、次に濃縮することにより、ベージュ色の固体としてR-5-2-2-3-アミノプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾール[1,5-a]ピリミジン-3-イルメタノール塩酸塩を得た70mg、101収率。MSapcim/z=368.5MH-H2O。工程D:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエンの調製。DCM5mL中のR-5-2-2-3-アミノプロポキシ-5-フルオロフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルメタノール50mg、0.130ミリモル、PS-PPh30.259ミリモル及びパークロロメタン200mg、1.30ミリモルの混合物を一夜周囲温度で振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮し、そして0~60アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た27.4mg、57.5収率。MSapcim/z=368.1MH。実施例256R-9-フルオロ-16-メタンスルホニル-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン実施例21、5mg、0.0141ミリモルのDCM5mL溶液に、DIEA2.46μL、0.0141ミリモル、次いでメタンスルホニルクロリド1.10μL、0.0141ミリモルを添加した。反応混合物を1時間周囲温度で攪拌し、その後MeOH0.1mLを添加した。反応混合物を濃縮し、そして0~80アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た3.1mg、50.8収率。MSapcim/z=432.3MH。実施例262-[6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-16-イル]酢酸6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン実施例21、5mg、0.014ミリモル、2-ブロモ酢酸2.9mg、0.021ミリモル及びNaOH1N、42μL、0.042ミリモルのIPA0.1mL溶液を一夜密封容器中60°Cで、そして次に24時間120°Cで加熱した。冷却後、反応混合物を直接0-50アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を得た3.1mg、53収率。MSapcim/z=412.2MH。実施例276R-9-フルオロ-17-メタンスルホニル-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエンメタンスルホニルクロリド1.69μL、0.0218ミリモルを6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン実施例24、4.0mg、0.0109ミリモルのDCM0.5mL溶液に添加し、次いでDIEA9.48μL、0.0544ミリモルを添加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、濃縮し、そして0~80アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た2.9mg、59.8収率。MSapcim/z=446.3MH。実施例286R-N-エチル-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-17-カルボキサミド6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン実施例24、4mg、0.011ミリモルのDCM0.5mL溶液にイソシアナートエタン1.5mg、0.022ミリモル次いでDIEA1.9μL、0.011ミリモルを添加した。反応混合物を一夜周囲温度で攪拌し、次に、濃縮し、そして0~80アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た3.5mg、73収率。MSapcim/z=439.1MH。実施例296R-N-エチル-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-16-カルボキサミド6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン実施例21、5.5mg、0.016ミリモルのDCM0.5mL溶液にイソシアナートエタン1.5mg、0.022ミリモル、次いでDIEA1.9μL、0.011ミリモルを添加した。一夜周囲温度で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、そして0~80アセトニトリル/H2Oを溶離剤とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た3.3mg、50収率。MSapcim/z=425.4MH。実施例306S-9-フルオロ-4,13-ジオキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-3,18-ジオン工程A:S,E-N-2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製:DCM50mL中S-2-メチルプロパン-2-スルフィンイミド3.3g、27.2ミリモルの溶液に2-t-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド4.98g、28.6ミリモル次いで無水硫酸銅8.69g、54.5ミリモルを添加した。不均質な混合物を3日間周囲温度で攪拌し、そして次にCelite登録商標を通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を10EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物としてS,E-N-2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド5.54g、73収率を得た。1HNMRCDCl3δ7.96m,1H,4.44d,1H,J=2.7Hz,1.11s,9H,0.82s,9H,0.00s,6H。工程B:S-N-S-2-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製:-78°Cのトルエン100mL中のn-ブチルリチウム10.8mL、17.3ミリモル、ヘキサン中1.6Mの溶液にトルエン5mL中の3-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシピリジン3.27g、15.9ミリモルの溶液を滴下し、その間内部温度を-70°Cに維持した。混合物を1時間-78°Cで攪拌し、次にトルエン10mL中のS,E-N-2-t-ブチルジメチルシリルオキシエチリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド4.0g、14.4ミリモルの溶液で滴下処理し、その間内部温度を-65°Cに維持した。3時間-78°Cで攪拌した後、混合物を塩水100mL及びEtOAc100mLで処理し、そして20分間周囲温度で攪拌した。飽和NaHCO3溶液50mLを添加し、そして相を分離させた。水層をEtOAc2x50mLで抽出し、そして合わせた有機相を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を10EtOAc/ヘキサン~20EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として低極性の不純物と混合されたS-N-S-2-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.40g、24収率を得た。MSapcim/z=405.0MH。工程C:S-2-アミノ-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルエタノール2塩酸塩の調製:メタノール20mL中のS-N-S-2-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルエチル-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド1.40g、3.46ミリモルの溶液に4NのHCl/ジオキサン8.65mL、34.6ミリモルを添加した。溶液を16時間周囲温度で攪拌し、次に濃縮し、そして真空下に乾燥することにより黄色油状物として得られたS-2-アミノ-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルエタノール2塩酸塩を更に精製することなく使用し、100収率と推定した。MSapcim/z=186.9MH。工程D:S-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルオキサゾリジン-2-オンの調製:KOH10mL、24.2ミリモル、水中2.42M中のS-2-アミノ-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルエタノール2塩酸塩897mg、3.46ミリモルの溶液にTHF10mLを添加した。混合物を0°Cに冷却し、そしてトリホスゲン1.03g、3.46ミリモルで処理した。混合物を16時間に渡って攪拌しながら周囲温度にまで戻し、次にEtOAc50mLと水50mLとの間に分配し、そして相を分離させた。水層をEtOAc2x30mLで抽出し、そして合わせた有機相を塩水20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をEt2Oで粉砕し、濾過し、そして減圧下に乾燥し、白色固体としてS-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルオキサゾリジン-2-オン254mg、35収率を得た。1HNMRCDCl3δ7.98m,1H,7.44m,1H,5.61BrS,1H,5.13m,1H,4.83m,1H,4.16m,1H,3.96s,3H。工程E:S-エチル5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF10mL中のS-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルオキサゾリジン-2-オン254mg、1.20ミリモルの溶液に水素化ナトリウム58mg、1.44ミリモル、鉱物油中60を添加した。混合物を20分間周囲温度で攪拌し、次にエチル5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート270mg、1.20ミリモルを用いて1回で処理した。混合物を48時間攪拌し、次に飽和NH4Cl溶液30mLで処理し、そしてEtOAc3x10mLで抽出した。合わせた有機相を水5x10mL及び塩水10mLで洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を20EtOAc/ヘキサン~66EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色泡状物としてS-エチル5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た311mg、65収率。MSapcim/z=401.9MH。工程F:S-5-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:MeOH:THF:H2O15mLの1:1:1混合物中のS-エチル5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート311mg、0.77ミリモルの溶液に、水酸化リチウム1水和物97.6mg、2.32ミリモルを添加した。混合物を16時間周囲温度で、そして次に19時間50°Cで攪拌し、次に3分の1容量まで濃縮し、水30mLで希釈し、そして1NのHClでpH4~5まで酸性化した。形成した沈殿を濾取し、水及びEt2Oで洗浄し、次に減圧下に乾燥し、白色粉末としてS-5-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を得た121mg、45収率。MSapcim/z=347.9MH。工程G:S-N-3-クロロプロピル-5-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DCM2mL中のS-5-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸50mg、0.14ミリモルの懸濁液にHOBt44mg、0.29ミリモル次いでEDCI83mg、0.43ミリモルを添加した。不均質な混合物を10分間周囲温度で攪拌し、次にトリエチルアミン100μL、0.72ミリモル次いで3-クロロ-プロピルアミン塩酸塩56mg、0.43ミリモルで処理した。混合物を2時間攪拌し、次にDMF2mLを添加し、そして48時間攪拌を継続した。混合物を飽和NH4Cl溶液20mLとEtOAc20mLとの間に分配し、そして相を分離させた。水層をEtOAc2x10mLで抽出し、そして合わせた有機相を水5x10mL及び塩水10mLで洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより淡黄色の泡状物として得られたS-N-3-クロロプロピル-5-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド60mg、99収率を更に精製することなく使用した。MSapcim/z=423.0MH。工程H:S-N-3-クロロプロピル-5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:ACN2mL中のS-N-3-クロロプロピル-5-1-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-ヒドロキシエチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド60mg、0.14ミリモルの溶液にCDI35mg、0.21ミリモルを添加した。溶液を16時間周囲温度で攪拌し、次に飽和NH4Cl溶液20mLとEtOAc10mLとの間に分配し、そして層を分離させた。水層をEtOAc2x10mLで抽出し、そして合わせた有機相を塩水10mLで洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を1MeOH/DCMを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体としてS-N-3-クロロプロピル-5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを得た37mg、58収率。MSapcim/z=449.0MH。工程I:S-N-3-クロロプロピル-5-4-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:4NのHCl/ジオキサン4mL中のS-N-3-クロロプロピル-5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド37mg、0.08ミリモルの懸濁液を17時間85°Cで、そして次に48時間周囲温度で攪拌した。得られた溶液を1/2容量まで濃縮し、密封チューブに写し、4NのHCl/ジオキサン2mLで処理し、そして2時間100°Cで攪拌した。不均質な混合物を濃縮し、減圧下に乾燥し、そして次の工程で直接使用し、100収率と推定した。MSapcim/z=435.1MH。工程J:6S-9-フルオロ-4,13-ジオキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-3,18-ジオンの調製:DMF3mL中のS-N-3-クロロプロピル-5-4-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド35mg、0.08ミリモルの溶液に炭酸セシウム79mg、0.24ミリモルを添加した。混合物を30分間65°Cで、次に48時間周囲温度で攪拌した。混合物を水30mLで処理し、そしてEtOAc3x10mLで抽出した。合わせた有機相を水5x10mL及び塩水10mLで洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を2MeOH/DCMを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、不定形の白色固体として表題化合物を得た13mg、41収率。MSapcim/z=399.2MH。実施例316S-9-フルオロ-4,13-ジオキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,712,8,10,1825,19,22-ヘプタエン-3,17-ジオン工程A:5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:THF:MeOHの2:1混合物40mL中のエチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート調製例B,工程A;2.0g、9.65ミリモルの溶液に水酸化リチウム1水和物29mL、29.0ミリモル、水中1.0Mを添加した。溶液を16時間還流下に攪拌し、次に冷却し、そして濃縮した。残留物を水100mLに溶解し、6MのHClで酸性化した。得られた白色沈殿を濾取し、そして水及びEt2Oで洗浄し、次に減圧下に乾燥し、白色固体として5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を得た1.18g、68収率。1HNMRd6-DMSOδ8.50d,2H,J=7.7Hz,8.02s,2H,6.07d,2H,J=8.2Hz。工程B:5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニルクロリドの調製:0°CのDMF10mL中の5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸1.18g、6.59ミリモルの懸濁液に5分間かけてチオニルクロリド10mLを滴下した。混合物を周囲温度に加温し、次に16時間60°Cで攪拌した。冷却した溶液を20分間N2パージし、次に50EtOAc/ヘキサン100mLで希釈し、そして30分間激しく攪拌した。有機相を傾瀉し、Na2CO3及び活性炭で処理し、5分間攪拌し、次にCelite登録商標で濾過し、そして濃縮した。残留物をトルエン100mLに溶解し、活性炭で処理し、そして再度Celite登録商標で濾過した。濾液を濃縮し、そして減圧下に乾燥し、クリーム色の固体として5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニルクロリドを得た800mg、56収率。1HNMRCDCl3δ8.70m,1H,8.66s,1H,7.16m,1H。工程C:5-クロロ-N-2-クロロエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DCM10mL中の5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニルクロリド284mg、1.31ミリモルの懸濁液にDIEA1.14mL、6.57ミリモルを添加した。溶液を0°Cに冷却し、次に2-クロロエチルアミン塩酸塩183mg、1.58ミリモルで処理し、そして1時間攪拌した。混合物を水30mLとDCM30mLの間に分配し、そして層を分離させた。水層をDCM2x20mLで抽出し、そして合わせた有機相を塩水20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、ベージュ色の固体として5-クロロ-N-2-クロロエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを得た290mg、85収率。MSapcim/z=258.9MH。工程D:S-N-2-クロロエチル-5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DMF1mL中のS-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルオキサゾリジン-2-オン実施例30に従って調製;50mg、0.236ミリモルの溶液に水素化ナトリウム11mg、0.28ミリモル、鉱物油中60を添加した。混合物を20分間周囲温度で攪拌し、次に5-クロロ-N-2-クロロエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド61mg、0.236ミリモルで処理した。混合物を16時間攪拌し、そして次に飽和NH4Cl溶液10mL及び水20mLで処理した。得られた沈殿を濾取し、水及びEt2Oで洗浄し、次に減圧下に乾燥し、ベージュ色の固体としてS-N-2-クロロエチル-5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを得た83mg、81収率。MSapcim/z=434.9MH。工程E:S-N-2-クロロエチル-5-4-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:5~6NのHCl/IPA2.5mL中のS-N-2-クロロエチル-5-4-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド80mg、0.18ミリモルの懸濁液を1.5時間密封チューブ中90°Cに加温した。冷却した混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をEt2Oから2回濃縮し、そして減圧下に乾燥し、ベージュ色の固体としてS-N-2-クロロエチル-5-4-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを得た63mg、82収率。MSapcim/z=421.0MH。工程F:6S-9-フルオロ-4,13-ジオキサ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,712,8,10,1825,19,22-ヘプタエン-3,17-ジオンの調製:実施例30の工程Jの方法に従って、S-N-2-クロロエチル-5-4-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドをS-N-3-クロロプロピル-5-4-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル-2-オキソオキサゾリジン-3-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの代わりに使用しながら調製し、白色固体として表題化合物を得た14mg、24収率。MSapcim/z=385.1MH。実施例326R-9-フルオロ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン工程A:R-エチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノプロプ-1-イン-1-イル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF2mL中のR-エチル5-2-2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート実施例12、工程C;153mg、0.392ミリモルにt-ブチルプロプ-2-イニルカルバメート122mg、0.785ミリモル、ヨウ化銅I11mg、0.0578ミリモル、トリフェニルホスフィン82.4mg、0.314ミリモル、ジトリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物116mg、0.165ミリモル、及びジイソプロピルアミン99.3mg、0.981ミリモルを添加した。反応混合物を密封し、そして8時間95°Cに加熱し、次に周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物を33EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ph3Pと混合された最終生成物を得た160mg、80.2収率。MSapcim/z=508.9MH。工程B:R-エチル5-2-2-3-アミノプロピル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:MeOH10mL中のR-エチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノプロプ-1-イニル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート160mg、0.315ミリモルにジヒドロキシパラジウム101mg、0.144ミリモルを添加した。反応混合物を6時間水素バルーン下に攪拌し、次にCelite登録商標パッドで濾過し、そしてMeOH30mLで洗浄した。濾液を濃縮し、そして得られた残留物をジオキサン中4MのHCl3mLで処理した。30分攪拌した後、溶液を濃縮することにより、HCl塩として生成物を得た140mg、108収率。MSapcim/z=413.0MH。工程C:R-5-2-2-3-アミノプロピル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:THF/MeOH2mL/1mL中のR-エチル5-2-2-3-アミノプロピル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート塩酸塩160mg、0.356ミリモルに、水酸化リチウム1.1mL、2.20ミリモルを添加した。反応混合物を5時間70°Cに加熱し、次に減圧下に濃縮した。水10mLを添加し、そして混合物をEt2O2x5mLで洗浄し、次にHCl1MでpH=4まで中和した。水溶液をDCM2x10mLで抽出した。有機抽出液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製の所望の生成物を得た16.0mg、11.7収率。MSapcim/z=385.0MH。工程D:6R-9-フルオロ-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オンの調製:DMF5mL中のR-5-2-2-3-アミノプロピル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸16mg、0.042ミリモルにHATU63mg、0.17ミリモル及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン22mg、0.17ミリモルを添加した。反応混合物を3時間攪拌し、そして減圧下に濃縮した。粗製の残留物を100EtOAcを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た6.0mg、39収率。MSapcim/z=367.3MH。実施例336R-9-フルオロ-15-メチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン実施例37の方法に従って、工程Bにおいてt-ブチル2-メチルブト-3-イン-2-イルカルバメートをt-ブチルブト-3-イン-2-イルカルバメートで置き換えながら調製し、ジアステレオマーの1:1混合物として表題化合物を得た。MSapcim/z=381.2MH。実施例346R,13R-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン工程A:R-メチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:MeOH150mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B;5.01g、14.0ミリモルの懸濁液にTMSCHN28.41mL、16.8ミリモルを滴下した。反応混合物を30分攪拌し、そして次に酢酸1mLでクエンチングした。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を高真空下に乾燥することにより、粗製のメチルエステルを得た。粗製のメチルエステルにジオキサン100mL中4NのHClを添加し、そして反応混合物を密封して2時間90°Cに加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物をDCM100mLに溶解し、そして飽和NaHCO340mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、粗製の所望の生成物を得た4.67g、93.2収率。MSapcim/z=357.9MH。工程B:メチル5-R-2-1-S-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-メチルプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF5mL中のR-メチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート202mg、0.565ミリモルの溶液に水素化リチウム22.5mg、2.83ミリモル及びR-2-3-ブロモ-2-メチルプロピルイソインドリン-1,3-ジオンEuro.J.Med.Chem.2000,147-156に記載の手順に従って調製239mg、0.848ミリモルを添加した。反応混合物を70°Cで2時間攪拌し、そして次に周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc20mLで希釈し、そして水2x10mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残留物を66EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た110mg、34.8収率。MSapcim/z=559.0MH。工程C:メチル5-R-2-1-R-3-アミノ-2-メチルプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:MeOH/THF3mL/3mL中のメチル5-R-2-1-S-3-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル-2-メチルプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート110mg、0.197ミリモルの溶液に、ヒドラジン31.6mg、0.985ミリモルを添加した。反応混合物を50°Cで14時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物をEtOAc20mLで希釈し、そして飽和水性NaHCO35mL、水2x5mL及び塩水5mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc/MeOH/NH4OH10:1:0.1を溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た65mg、77収率。MSapcim/z=429.2MH。工程D:6R,13R-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオンの調整:THF/MeOH6mL/2mL中のメチル5-R-2-1-R-3-アミノ-2-メチルプロピル-5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート65mg、0.15ミリモルの溶液に水酸化リチウム455μL、0.91ミリモルを添加した。反応混合物を3時間70°Cで攪拌し、次に塩化水素910μL、0.91ミリモルでクエンチングした。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を高真空下に乾燥した。得られた粗製の残留物にDMF10mL、HATU115mg、0.30ミリモル及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン78mg、0.61ミリモルを添加した。反応混合物を3時間攪拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物を10MeOH/EtOAcを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た6.0mg、10収率。MSapcim/z=397.3MH。実施例356R,13S-9-フルオロ-13-メチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン実施例34の方法に従い、工程BにおいてS-2-3-ブロモ-2-メチルプロピルイソインドリン-1,3-ジオンEuro.J.Med.Chem.2000,147-156記載の手順に従って調製でR-2-3-ブロモ-2-メチルプロピルイソインドリン-1,3-ジオンを置き換えながら調製した。MSapcim/z=397.3MH。実施例366R-9-フルオロ-15,15-ジメチル-13-オキサ-2,11,17,21,22,25-ヘキサアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,7,9,11,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン実施例3の手順に従って、工程Aにおいて3-アミノ-2,2-ジメチルプロパン-1-オールで3-アミノプロパン-1-オールを置き換えながら調製した。MSapcim/z=411.2MH。実施例376R-9-フルオロ-15,15-ジメチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン工程A:R-メチル5-2-5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-スルホニルオキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF20mL中のR-メチル5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート実施例34、工程Aに従って調製;2.31g、6.46ミリモルの溶液に、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-トリフルオロメチル-スルホニルメタンスルホンアミド2.54g、7.11ミリモル及びトリエチルアミン0.785g、7.76ミリモルを添加した。反応混合物を18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を33EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た2.36g、74.6収率。MSapcim/z=490.0MH。工程B:R-メチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:DMF2mL中のR-メチル5-2-5-フルオロ-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート503mg、1.03ミリモルにt-ブチル2-メチルブト-3-イン-2-イルカルバメート377mg、2.06ミリモル、ヨウ化銅I39.1mg、0.206ミリモル、ジトリフェニルホスフィンパラジウムII塩化物144mg、0.206ミリモル、ジイソプロピルアミン260mg、2.57ミリモルを添加し、た。反応混合物を密封し、そして8時間65°Cに加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を66EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ph3Pと混合して得られたR-メチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブト-1-イニル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを即座に、H2バルーン下にMeOH20mL中のジヒドロキシパラジウム/カーボン200mg、0.285ミリモルを用いて15時間水素化した。Celite登録商標パッドで濾過し、MeOHで洗浄した後、濾液を減圧下に濃縮し、そして66EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た166mg、30.7収率。MSapcim/z=527.1MH。工程C:6R-9-フルオロ-15,15-ジメチル-2,11,16,20,21,24-ヘキサアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オンの調製:THF/MeOH3mL/1mL中のR-メチル5-2-2-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル-5-フルオロピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート166mg、0.315ミリモルに水酸化リチウム946μL、1.89ミリモルを添加した。反応容器を密封し、そして3時間70°Cに加熱した。次に反応混合物を減圧下に乾燥し、そしてHCl4mL、ジオキサン中4Mを添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次に溶媒を除去し、そして残留物を2時間高真空下に乾燥した。次に残留物にDMF8mL、HOBT-H2O96.5mg、0.630ミリモル、EDCI121mg、0.630ミリモル及びトリエチルアミン159mg、1.58ミリモルを添加した。反応混合物を18時間45°Cで攪拌し、次に真空下に濃縮した。残留物を5MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た60.0mg、48.3収率。MSapcim/z=395.1MH。実施例386R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,17,21,25,26,29-オクタアザヘキサシクロ[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]トリアコンタ-129,7,9,11,17,19,2330,24,27-ノナエン-22-オン工程A:1-2-t-ブチルジフェニルシリルオキシエチル-1H-ピラゾル-5-アミンの調製:DMF10mL中の2-5-アミノ-1H-ピラゾル-1-イルエタノール2.07g、16.0ミリモル及び1H-イミダゾール5.43g、79.8ミリモルの懸濁液にt-ブチルクロロジフェニルシラン4.96mL、19.1ミリモルを滴下した。反応混合物を15時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をDCM40mLで希釈した。有機層を1NのHCl10mL、水10mL及び塩水10mLで洗浄し、次に濃縮することにより、得られた所望の粗生成物5.62g、96.4収率を更に精製することなく次の工程に使用した。工程B:R-N-1-2-t-ブチルジフェニルシリルオキシエチル-1H-ピラゾル-5-イル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DMF5mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸220mg、0.616ミリモルの懸濁液に2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド106μL、0.677ミリモル及びトリエチルアミン81.0mg、0.800ミリモルを滴下した。反応混合物を2時間攪拌し、そして1-2-t-ブチルジフェニルシリルオキシエチル-1H-ピラゾル-5-アミン338mg、0.923ミリモルを反応混合物に添加した。反応混合物を3時間60°Cに加熱し、そして次に周囲温度に冷却した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、所望の生成物を得た201mg、46.3収率。MSapcim/z=705.1MH。工程C:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,16,17,21,25,26,29-オクタアザヘキサシクロ[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]トリアコンタ-129,7,9,11,17,19,2330,24,27-ノナエン-22-オンの調製:ジオキサン中4MのHCl6mL中のR-N-1-2-t-ブチルジフェニルシリルオキシエチル-1H-ピラゾル-5-イル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド201mg、0.285ミリモルの懸濁液を密封し、そして4時間100°Cに加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をDCM20mLで希釈し、そして飽和NaHCO35mL、水5mL及び塩水5mLで洗浄した。有機層を濃縮することにより、得られた粗製のR-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-1-2-ヒドロキシエチル-1H-ピラゾル-5-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドにTHF20mL、DEAD53.9μL、0.342ミリモル及びトリフェニルホスフィン89.8mg、0.342ミリモルを添加した。反応混合物を18時間攪拌し、次に真空下に濃縮した。残留物を10MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た1.8mg、1.5収率。MSapcim/z=435.3MH。実施例396R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,19,21,25,26,29-ヘプタアザヘキサシクロ[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]トリアコンタ-129,7,9,11,1520,16,18,2330,24,27-デカエン-22-オン工程A:3-t-ブチルジフェニルシリルオキシメチルピリジン-2-アミンの調製:DMF10mL中の2-アミノピリジン-3-イルメタノール2.19g、17.6ミリモル及び1H-イミダゾール6.00g、88.2ミリモルの懸濁液にt-ブチルクロロジフェニルシラン5.49mL、21.2ミリモルを滴下した。反応混合物を15時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物をDCM40mLで希釈した。有機層を1NのHCl10mL、水10mL及び塩水10mLで洗浄し、そして次に濃縮することにより粗生成物を得た6.03g、94.3収率。MSapcim/z=363.1MH。工程B:6R-9-フルオロ-13-オキサ-2,11,19,21,25,26,29-ヘプタアザヘキサシクロ[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]トリアコンタ-129,7,9,11,1520,16,18,2330,24,27-デカエン-22-オンの調製:DMF5mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸303mg、0.848ミリモルの懸濁液にトリエチルアミン103mg、1.02ミリモルを添加し、次いで2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド227mg、0.933ミリモルを滴下した。反応混合物を2時間攪拌した。3-t-ブチルジフェニルシリルオキシメチルピリジン-2-アミン369mg、1.02ミリモルを添加し、そして反応混合物を5時間60°Cに加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を10MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得られたR-N-3-t-ブチルジフェニルシリルオキシメチルピリジン-2-イル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドにTHF5mL及びTBAF848μL、0.848ミリモルを添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次に飽和NH4Cl1mLでクエンチングし、そして次に減圧下に濃縮することにより得られた粗製のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イル-N-3-ヒドロキシメチルピリジン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドにHClジオキサン中4M、5mLを添加した。反応混合物を密封し、そして4時間100°Cに加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物をDCM20mLで希釈し、そして有機層を飽和NaHCO35mL、水5mL及び塩水5mLで洗浄した。有機層を減圧下に濃縮することにより得られた粗製のR-N-3-クロロメチルピリジン-2-イル-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドにDMF10mL及びCs2CO3276mg、0.848ミリモルを添加した。反応混合物を4時間60°Cに加熱し、次に周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮した。残留物を10MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た8.0mg、2.2収率。MSapcim/z=432.3MH。実施例406R-9-フルオロ-13,13-ジメチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオン工程A:3-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン臭化水素酸塩の調製:48水性HBr10mL中の2-3-ブロモ-2,2-ジメチルプロピルイソインドリン-1,3-ジオン1.00g、3.38ミリモルの混合物を18時間還流した。。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして形成された固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を固体が形成するまでトルエン3x次いでアセトニトリルと共に共沸した。粗製の物質をエーテルで粉砕し、そして減圧下に乾燥し、3-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン臭化水素酸塩を得た0.816g、3.07ミリモル、91.0収率1H-NMR及びposAPCI-MSで確認。単離された生成物は更に精製することなく直接使用した。工程B:R-N-3-ブロモ-2,2-ジメチルプロピル-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:DMF10mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例B;150mg、0.420ミリモル、EDCI88.5mg、0.462ミリモル及びHOBT-H2O70.7mg、0.462ミリモルの溶液に3-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン臭化水素酸塩124mg、0.504ミリモル次いでトリエチルアミン55.2mg、0.546ミリモルを添加した。反応混合物を18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を50EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製することにより得られたR-N-3-ブロモ-2,2-ジメチルプロピル-5-2-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド180mgにHCl5mL、ジオキサン中4Mを添加した。反応混合物を密封し、そして2時間90°Cに加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を20ヘキサン/EtOAcを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た130mg、63収率。工程C:6R-9-フルオロ-13,13-ジメチル-2,11,15,19,20,23-ヘキサアザペンタシクロ[15.5.2.17,11.02,6.020,24]ペンタコサ-123,7,9,1724,18,21-ヘキサエン-16,25-ジオンの調製:THF5mL中のR-N-3-ブロモ-2,2-ジメチルプロピル-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-3-イルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド30mg、0.061ミリモルの溶液にカリウム2-メチルプロパン-2-オレート153μL、0.15ミリモルを滴下した。反応混合物を2時間50°Cに加熱した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を10MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た15mg、60収率。MSapcim/z=411.0MH。実施例414R,6R,15S-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン工程A:N-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:0°CのDMF0.5mL中のR-5-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸調製例D;0.0339g、0.0946ミリモル及びHATU0.0540g、0.142ミリモルの懸濁液にS-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩実施例19、工程A;0.0155g、0.142ミリモル;Org.ProcessRes.Dev.2003,vol.7,p.533に記載の方法に従って調製及びN、N-ジイソプロピルエチルアミン0.0494mL、0.284ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして18時間攪拌した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を0~20MeOH/DCMを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを得たシス及びトランス異性体の混合物として,0.0407g、82.2収率,86純度。LC/MSESAPCIm/z=448.1M-H。工程B:4R,6R,15S-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンの調製:DMF3.6mL中のN-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-R-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド0.0407g、0.0778ミリモル及びCs2CO30.127g、0.389ミリモルの混合物を30分間85°Cに加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して得られた粗製の物質を0~20MeOH/EtOAcを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗生成物を得た。粗製の物質をキラルカラムクロマトグラフィーChiralTechOD-Hカラム、ヘキサン中20EtOHを用いて精製した。約21.8分の保持時間を有する物質の単離により表題化合物を得た0.0052g、16.2収率。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認した。LC/MSESAPCIm/z=414.1MH。実施例41-B4R,6S,15S-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン表題化合物は実施例41において報告したキラル分離の間に約30.6分の保持時間を有する画分から単離され、エナンチオマー及び/又は1つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性のある化合物5.4mg16.8収率を得た。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認し、LC/MSESAPCIm/z=414.1MHであった。実施例424R,6R-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン表題化合物は実施例41の方法に従って、工程Aにおいて3-クロロプロパン-1-アミン塩酸塩でS-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩を置き換えながら調製した:13.8mg16収率:ChiralTechOD-Hカラム、ヘキサン中20EtOH、保持時間約17.2分。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認した。LC/MSESAPCIm/z=398.1MH。実施例42-B4R,6S-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン表題化合物は実施例42において報告したキラル分離の間、約26.2分の保持時間を有する画分から単離することにより、エナンチオマー及び/又は1つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性があるものとして調製した21.1mg、24.5収率。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認した。LC/MSESAPCIm/z=398.1MH。実施例434R,6R-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン表題化合物は実施例41の方法に従って、工程Aにおいて2-クロロエチルアミン塩酸塩でS-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩を置き換えながら調製した。表題化合物はChiralTechOJ-Hカラムをヘキサン中20EtOHで使用しながら約15.7分の保持時間を有する画分を単離することにより精製した10.7mg、14.2収率。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認した。LC/MSESAPCIm/z=384.1MH。実施例43-B4R,6S-9-フルオロ-4-ヒドロキシ-13-オキサ-2,16,20,21,24-ペンタアザペンタシクロ[16.5.2.02,6.07,12.021,25]ペンタコサ-124,7,9,11,1825,19,22-ヘプタエン-17-オン表題化合物は実施例43において報告したキラル分離の間、約21.3分の保持時間を有する画分を単離することにより、エナンチオマー及び/又は1つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性があるものとして単離した15.9mg、21.1収率。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認し、LC/MSESAPCIm/z=384.1MHであった。実施例444R,6R,15R-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン表題化合物は実施例41の方法に従って、工程AにおいてR-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩R-2-クロロメチルオキシランを用いながら実施例19の工程Aに記載した手順に従って調製でS-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩を置き換えながら調製した。粗製の物質をCH2Cl2~NH4OH:MeOH:CH2Cl20.5:5:95を溶離剤とするシリカゲルカラム上で精製した4回。早く溶出する化合物を含有する画分を収集することにより所望の物質12mg10.9収率を得た。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認した。LC/MSESAPCIm/z=414.0MH。実施例44-B4R,6S,15R-9-フルオロ-4,15-ジヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オン表題化合物は実施例44において報告している精製の間に単離した。遅く溶出する化合物を含有する画分を収集することにより、エナンチオマー及び/又は1つ以上のジアステレオマーと共に単離された可能性がある表題化合物15mg13.6収率を得た。表題化合物の立体化学的特徴は1H-NMRnOe実験により確認した;LC/MSESAPCIm/z=414.1MH。実施例4515S-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンのジアステレオマー1及びジアステレオマー2工程A:R-5-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-3-オール塩酸塩の調製:0°CのCH2Cl210mL中のR-t-ブチル4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-カルボキシレート1.01g、2.37ミリモルの溶液にジオキサン中4MのHCl5.93mL、23.7ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして8時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質をエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過し、そして減圧下に乾燥し、R-5-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-3-オール塩酸塩を得た0.577g、2.33ミリモル、98.2収率。MSAPCIm/z=212.0MH。工程B:R-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:0°CのDMF/CH2Cl23mL/3mL中のエチル5-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.541g、2.61ミリモル及びBOP試薬1.57g、3.56ミリモルの懸濁液にR-5-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-3-オール塩酸塩0.588g、2.37ミリモル次いでDIEA1.66mL、9.50ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を再度EtOAc30mLで希釈した。有機層を飽和水性NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質をCH2Cl2~CH2Cl2中5MeOHを溶離剤とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、R-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た0.735g、1.84ミリモル、77.3収率。LC/MSESAPCIm/z=401.1MH。工程C:エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-オキソピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:0°CのCH2Cl22.2mL中のDess-Martinペルヨージナン0.233g、0.549ミリモルの懸濁液に、CH2Cl21.5mL中のR-エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-ヒドロキシピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.200g、0.499ミリモルの溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして18時間攪拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、そしてNa2S2O30.608g、3.85ミリモルを含有する飽和水性NaHCO35mLでクエンチングした。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして10分間攪拌した。有機層を分離し、飽和水性NaHCO310mL次いで塩水10mLで洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、エチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-オキソピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た0.164g、82.4収率。LC/MSESAPCIm/z=399.1MH。工程D:エチル5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートの調製:CH2Cl23mL中のエチル5-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-4-オキソピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.162g、0.407ミリモルの溶液にビス2-メトキシエチルアミノイオウ3フッ化物0.134mL、0.691ミリモルの溶液、次いでEtOH0.00475mL、0.0813ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO36mLに注ぎ込み、CH2Cl22x10mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、得られた粗製の物質を0~50EtOAc/ヘキサンを溶離剤とするシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートを得た0.126g、65.6収率。MSAPCIm/z=420.9MH。工程E:5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の調製:0oCのCH2Cl21.3mL中のエチル5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-メトキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート0.126g、0.267ミリモルの溶液にCH2Cl2中1MのBBr31.50mL、1.50ミリモルを添加した。得られた混合物を周囲温度まで加温し、そして18時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl25mLで希釈し、そして氷と飽和水性NaHCO33mLの混合物中に注ぎ込んだ。次に水層を1N水性HClで約pH3まで酸性化した。水層をCH2Cl23x10mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、エチル5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレートと5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸の混合物を得た。この混合物を周囲温度でMeOH-THF0.25mL/0.75mLに溶解回収し、そして2N水性LiOH0.667mL、1.33ミリモルを添加した。得られた混合物を24時間50°Cに加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして減圧下に濃縮し、有機溶媒を除去した。残留物を5mLのEtOAcで希釈し、そして攪拌しながら6Nの水性HClでpH3~4まで酸性化した。有機層を分離し、そして酸性の水層をEtOAc2x5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸を得た0.094g、93.1収率。MSAPCIm/z=378.9MH。工程F:N-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドの調製:周囲温度のDMF1mL中の5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸0.047g、0.124ミリモル及びHOBT0.0252g、0.186ミリモルの混合物にEDCI0.0357g、0.186ミリモルを添加した。得られた混合物を1時間攪拌した。この混合物に周囲温度でS-1-アミノ-3-クロロプロパン-2-オール塩酸塩実施例19、工程A;0.0218g、0.149ミリモル、次いでDIEA0.0656mL、0.373ミリモルを添加した。得られた混合物を48時間攪拌した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、そして有機層を塩水と水の1:1混合物で洗浄した。水層を分離し、そしてEtOAc2x10mLで抽出した。合わせた有機層を塩水と水15mLの1:1混合物で洗浄し、前に得られた有機層と混合した。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮し、N-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミドを得た0.061g、105収率。LC/MSESAPCIm/z=468.1M-H。工程G:15S-4,4,9-トリフルオロ-15-ヒドロキシ-13-オキサ-2,17,21,22,25-ペンタアザペンタシクロ[17.5.2.02,6.07,12.022,26]ヘキサコサ-125,712,8,10,1926,20,23-ヘプタエン-18-オンのジアステレオマー1及び2の調製:DMF6.4mL中のN-S-3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル-5-4,4-ジフルオロ-2-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルピロリジン-1-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド0.060g、0.128ミリモル及びCs2CO30.208g、0.639ミリモルの混合物を30分間85°Cに加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下に濃縮して得られた粗製の物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーCH2Cl2~NH4OH:MeOH:CH2Cl2=0.5:5:95で精製することにより、ジアステレオマーの混合物を得た。単離されたジアステレオマーを更に、キラルカラムクロマトグラフィーChiralTechOD-Hカラム、ヘキサン中20EtOHで精製した。約17.1分の保持時間を有する画分を単離しジアステレオマー1と標記する表題化合物を得た11mg、20収率;MSAPCIm/z=434.2MH。約21.0分の保持時間を有する画分を単離しジアステレオマー2と標記する表題化合物を得た13mg;24収率;MSAPCIm/z=434.2MH。"