経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実質的に不透性である裏層、および裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る型式の改良された経皮的避妊薬送達系であって、改良が重量百分率に基づき約0~約10の湿潤剤/可塑剤、それぞれ約201108~約61108の範囲の比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪C8-C20アルコールエステル、乳酸の低級C1-C4アルキルエステルおよびカプリン酸を含んで成る混合物である約10~約60の皮膚浸透強化剤の組み合わせ物、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含有する裏材料を含んで成り、該ホルモンがレボノルゲストレルについては該20mcg/日そしてエチニルエストラジオールについては10~50mcg/日の少なくとも最少の効果的な毎日の用量を提供する上記の経皮的避妊薬送達系。ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。ポリアクリレート接着剤コポリマーが2エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んで成る、請求項2に記載の経皮的避妊薬送達系。ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約3~60重量/重量のビニルアセテートを含んで成る、請求項3に記載の経皮的避妊薬送達系。接着剤ポリマーマトリックスが約10~300ミクロンの断面寸法を有する、請求項4に記載の経皮的避妊薬送達系。ポリアクリレート接着剤コポリマーが約20~約70重量の範囲の量で存在する接着剤ポリマーマトリックスである、請求項2に記載の経皮的避妊薬送達系。上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである、請求項7に記載の経皮的避妊薬送達系。上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、エチルラクテートおよびカプリン酸がそれぞれ約41108の比率で存在する、請求項8に記載の経皮的避妊薬送達系。上記エストロゲンホルモンが17ベータエストラジオールおよびエチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールであり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項10に記載の経皮的避妊薬送達系。エチニルエストラジオールが、少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項11に記載の経皮的避妊薬送達系。上記湿潤剤/可塑剤がポリビニルピロリドン/ビニルアセテートである、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。上記ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートが約60重量/重量の量で存在し、そしてビニルアセテートが約40重量/重量の量でポリビニルピロリドン/ビニルアセテート混合物中に存在する、請求項13に記載の経皮的避妊薬送達系。75cm2、10cm2および125cm2から成る群から選択される直径を有するパッチを真皮上に使用する、請求項1に記載の経皮的避妊薬送達系。パッチが10cm2の直径を有する、請求項15に記載の経皮的避妊薬送達系。排卵制御の処置を望む個体の皮膚に:a経皮的に送達される排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを実質的に不透性である裏層;およびb重量百分率に基づき約0~約10の湿潤剤/可塑剤、それぞれ約201108~約61108のおよその比率で存在するジメチルスルホキシド、乳酸の脂肪C8-C20アルコールエステル、乳酸の低級C1-C4アルキルエステルおよびカプリン酸の混合物である約30~約60の皮膚浸透強化剤の組み合わせ、および効果的量の排卵制御エストロゲンおよびプロゲスチンホルモンを含んで成る、該裏層に付着された接着剤ポリマーマトリックス、ここで月経周期の最初の約3週間、続く月経周期、排卵制御を望む延長した期間、少なくとも最少の効果的用量のレボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを提供するために該ホルモンは少なくとも最少の効果的な該ホルモンの毎日の用量を提供して排卵制御を行う、を含んで成る経皮的避妊薬送達系を適用することによる排卵制御法。接着剤ポリマーマトリックスがポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る、請求項17に記載の方法。ポリアクリレート接着剤コポリマーが2エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んで成る、請求項18に記載の方法。ポリアクリレート接着剤コポリマーがさらに、約10~60重量/重量のビニルアセテートを含んで成る、請求項19に記載の方法。接着剤ポリマーマトリックスが約10~300ミクロンの断面寸法を有する、請求項20に記載の方法。ポリアクリレート接着剤コポリマーが、接着剤コポリマーマトリックスの30~約60重量の範囲の量で存在する、請求項17に記載の方法。上記乳酸の脂肪アルコールエステルがラウリルラクテートである、請求項17に記載の方法。上記乳酸の低級アルキルエステルがエチルラクテートである、請求項17に記載の方法。上記ジメチルスルホキシド、ラウリルラクテート、カプリン酸およびエチルラクテートがそれぞれ約41108の比率で存在する、請求項24に記載の方法。上記エストロゲンホルモンが17ベータエストラジオール、エチニルエストラジオールから成る群から選択され、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項17に記載の方法。上記エストロゲンホルモンがエチニルエストラジオールであり、そして上記プロゲスチンホルモンがレボノルゲストレルである、請求項17に記載の方法。エチニルエストラジオールが、少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、少なくとも約10mcg、しかし50mcg以下の速度で経皮的に送達され、そしてレボノルゲストレルが少なくとも1日以上から約1週間の期間に1日あたり、約30mcgの速度で経皮的に送達される、請求項27に記載の方法。上記湿潤剤/可塑剤がポリビニルピロリドン/ビニルアセテートである、請求項17に記載の方法。上記ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートが接着剤ポリマーマトリックスの約0~約10の量で存在する、請求項29に記載の方法。本発明は、避妊に関して高い血清レベルのレボノルゲストレルおよび望ましいレボノルゲストレルのプロフィールを、そして最少の副作用を維持しながらエチニルエストラジオールの望ましいレベルおよびプロフィールを提供する点で従来技術の欠点を改良する。本発明は、改良された経皮的避妊薬送達系TCDSおよび本発明のTCDSを使用した排卵制御法を対象とする。この系は、裏層および中に排卵を制御するために効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックス、ならびに皮膚を通る薬剤浸透の速度を上げるために皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーマトリックスの組み合わせを含んで成る。内にホルモンおよび皮膚浸透強化剤が中に分散しているマトリックスを提供することに加えて、接着剤ポリマーマトリックスは送達系を処置される個体の皮膚に完全に接触するように接着してホルモンが経皮的に吸収されるようにすることにも役立つ。皮膚浸透強化剤、接着剤ポリマーおよび可塑剤の具体的な種類および量がホルモンの放出速度を上げ、これにより皮膚への放出時間を下げることによりホルモンの高速送達を提供する。好ましくは裏層に使用する材料は、アルミホイルのような金属ホイルを含むか、または含まないそのようなポリマーフィルムの積層である。さらに好ましくは裏層は約10~約300ミクロンの厚さを有する。好ましくはこの厚さは約20~約150ミクロン、そしてより好ましくは約30~約100ミクロンとなるだろう。接着剤ポリマーマトリックスは、ポリアクリル系接着剤ポリマー、シリコーン接着剤ポリマーまたはポリイソブチレン接着剤ポリマーのような生物学的に許容される接着剤ポリマーから作られることが好適である。好ましくは接着剤ポリマー層はポリアクリレート接着剤から作られる。より好ましくはポリアクリレート接着剤は一般式:となり、式中、Xはポリマーに望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてRはHまたはエチル、ブチルおよびエチルヘキシルから成る群から選択される低級アルキル基である。最も好ましくは本発明の接着剤ポリマーマトリックスは、Rが2エチルヘキシル基であり、そしてコモノマーがビニルアセテートであるポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る約3~60重量/重量。接着剤ポリマーマトリックスは固体であり、そして寸法的に安定であるが、好ましくは薄く、例えば約10~約200ミクロン、好ましくは約20~約180ミクロン、そして最も好ましくは約30~約150ミクロンの厚さである。本発明の系に使用するホルモンは、17ベータエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびそれらの生物的に適合性のある誘導体から成る群から選択されるエストロゲンを含んで成ることが好ましい。本発明の接着剤ポリマーマトリックスはさらに、中に分散した水分を調節する湿潤剤/可塑剤または浸透性調節剤を含んで成る。製薬業界で知られている通例の湿潤剤/可塑剤を使用することができる。好ましくは湿潤剤/可塑剤は可塑剤である。最も好ましくはこれは約50000の分子量を持つポリビニルピロリドン/ビニルアセテートである。湿潤剤/可塑剤の包含は、ポリマーマトリックスの強度を制御するために役立ち、ならびに水分を調節する湿潤剤として作用する。接着剤ポリマーマトリックス中への湿潤剤の包含は、TCDSが皮膚表面上の水分を吸収し、これが次に皮膚の刺激を減らし、そしてTCDSの長期使用中7日間のようなにTCDSが落ちることを防止するために役立つ。使用する湿潤剤/可塑剤の量は、好ましくは約0~100である。より好ましくは使用する湿潤剤/可塑剤の量は5未満、例えば全接着剤ポリマーマトリックスの約10となるだろう。本発明で使用する皮膚浸透強化剤は、ジメチルスルホキシドDMSO、乳酸の脂肪アルコールエステルおよび乳酸の低級C1-C4アルキルエステルの組み合わせから成る。好ましくは強化剤はDMSOとラウリルラクテートニュージャージー州、ベルビルのファンダイクケミカル社VanDykChemCoからCeraphil31として入手可能である、乳酸エチルおよびカプリン酸、直鎖脂肪酸の混合物である。カプリン酸はC10H20O2の実験式および172の分子量を有する。これは米国特許第2918494号および同第2964546号明細書に記載されている。出願人は皮膚浸透強化剤の独自な組み合わせ、特にカプリン酸を本発明で使用する接着剤ポリマーおよび可塑剤に含めると、それぞれ約20108~61108、好ましくは41108の特定の比率で接着剤ポリマーマトリックス中に均一に分散した時に、分散されたエストロゲンおよびプロゲスチンを溶解するように作用し、これによりTCDS中で溶解したホルモンの量が大いに増強され、これが大きな皮膚浸透をもたらし得るという驚くべき知見を見いだした。出願人は好適な皮膚浸透強化剤の組み合わせがTCDSの粘着性および接着も強化することを見いだした。皮膚の浸透混合物は接着ポリマーマトリックス中に全マトリックスの約30~約60重量/重量までの効果的量で、そして好ましくはマトリックスの約43重量/重量で存在する。あるいは、これも生物適合性があり、そしてホルモンを含有する接着剤ポリマー層の表面に完全に接して配置される同じかまたは異なる接着剤ポリマーを用いてさらなる接着剤層を形成することができる。この接着剤層は1以上の効果的な経皮的吸収強化剤を含むことができ、またはこれらの薬剤を含まなくてもよい。接着剤ポリマー層は、噴霧、溶液流延または貼合わせのような当該技術分野で利用可能な任意の許容できる方法により形成することができる。望ましい接着未満の接着を実現する必要があるならば、別に接着剤層の表面部分を適用することにより皮膚浸透強化剤の濃度は、接着剤ポリマー層の部分で減少させることができ、この別の接着剤層では接着剤組成物はより低い濃度の皮膚浸透強化剤を有する。さらに本発明は処置する個体の皮膚に一連の経皮的避妊薬送達系を適用することにより排卵を制御する方法を提供し、これにより中に含まれる該ホルモンが妊娠を防止するために効果的な量で経皮的に投与される。発明の詳細な記述本発明は、裏層および中に排卵を制御するために効果的なホルモンを分散させた接着剤ポリマーマトリックスを含んで成る経皮的避妊薬送達系TCDS、ならびに皮膚浸透強化剤および接着剤ポリマーの組み合わせを対象とする。これは引用により編入される米国特許第5762956号、956特許の明細書に記載された経皮的避妊薬送達系の改良である。この956特許は、ポリエチレングリコールのようなポリオールおよびジメチルスルホキシド、ラウリルラクテートCeraphil31のような乳酸の脂肪C8-C20アルコールエステル、乳酸の低級C1-C4アルキルエステル、すなわちエチルラクテートのような皮膚浸透強化剤の組み合わせを含んで成る溶液中でホルモン、好ましくは17ベータエストラジオールおよびレボノルゲストレルを使用することを記載する。皮膚浸透強化剤は典型的には25~511から約411の重量比で存在する。強化剤混合物の総量は、最高約10~60重量/重量ポリマーマトリックスであることができる。湿潤剤および/または可塑剤、ポリエチレングリコールは、接着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約24の量で存在することができる。956特許のTCDの作成では、ポリマーマトリックスの作成において全ホルモンの約1部が約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに加えられる。接着剤ポリマーはDuroTak872097である。956特許の経皮送達パッチは、20cm2のパッチを使用して21日間の期間にわたり血流中を測定した時、約300~400pgmlのレボノルゲストレルを送達することが示された。本発明はホルモン放出の上昇した速度を提供し、これにより高速のホルモン送達を提供する。レボノルゲストレルのレベルは、避妊に必要な200~600pgmlのレベルおよび956特許で記載された系により達成される400pgmlのレベルを越える。実際に、2000pgmlより高いレベルが10cm2のパッチを使用した時に本発明の系で達成され、これは956特許で示されるレベルの数倍の増加である。さらに約35~75pgmlの範囲のエチニルエストラジオールのレベルにより女性に効果的な避妊を提供する。本発明から生じるホルモンの血清レベルは、比較的小さいパッチ、面積が75~125cm2、好ましくは10cm2を使用することにより得られ、これは使用者の利便性を強める。裏層裏層は接着剤ポリマーマトリックスのホルモンを不透性である任意の適当な材料から作ることができる。裏層はマトリックス層のための保護カバーとして役立ち、そしてまたは支持機能も提供する。この裏はホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスのサイズと本質的に同じサイズとなるように、あるいは接着剤ポリマーマトリックスの側を越えて延長できるか、またはホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックス側1つまたは複数を覆い、そして裏層の延長部が接着手段のための基材と成ることができる様式で外側に延長できるように形成することができるような大きな寸法であり得る。長期の適用、例えば7日間の適用には、微孔質および/または通気性の裏積層を使用して皮膚の水和または浸軟を最少にできることが望ましいかもしれない。裏層の作成に適当な材料の例は、高および低密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリビニルクロライド、ポリエチレンフタレートのようなポリエステル、金属ホイル、そのような適当なポリマーフィルムの金属ホイル積層等のフィルムである。好ましくは裏層に使用する材料はそのようなポリマーフィルムとアルミニウムホイルのような金属ホイルとの積層である。そのような積層では、積層のポリマーフィルムは通常、接着剤ポリマーマトリックスと接触している。裏層は望ましい保護および支持機能を提供するために適当な厚さであることができる。適当な厚さは、約10~約300ミクロンである。好ましくはこの厚さは約2~約15ミクロン、より好ましくは約30~約100ミクロンとなるだろう。接着剤ポリマー層一般に、生物学的に許容される接着剤ポリマー層を形成するために使用するこれらのポリマーは、制御された速度でホルモンが通過することができる積層フィルムまたはコーティングを形成することができるものである。適当なポリマーは生物学的そして医薬的に適合性があり、非アレルギー性で、しかもデバイスが接触する体液または組織中で不溶性であり、しかも適合性がある。マトリックスの溶解または腐食がホルモンの放出速度ならびに投薬単位が除去するために都合よく正しい位置に留まる能力に影響を及ぼすので、不溶性ポリマーの使用は避けるべきである。接着剤ポリマー層を作成するための材料の例には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、シリコーンエラストマー、特に医用級のポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、塩化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルクロライド-ビニルアセテートコポリマー、架橋化ポリメタクリレートポリマーヒドロ-ゲル、ポリビニリデンクロライド、ポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレンビニルアルコールコポリマー、エチレン-ビニルオキシエタノールコポリマー;シリコーンコポリマー、例えばポリシロキサン-ポリカーボネートコポリマー、ポリシロキサンポリエチレンオキシドコポリマー、ポリシロキサン-ポリメタクリレートコポリマー、ポリシロキサン-アルキレンコポリマー例えば、ポリシロキサン-エチレンシランコポリマー等;セルロースポリマー、例えばメチルまたはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロースエステル;ポリカーボネート;ポリテトラフルオロエチレン;等を含む。好ましくは生物学的に許容される接着剤ポリマーマトリックスは、室温以下のガラス転移温度を持つポリマーから選択するべきである。ポリマーは必ずしも必要ではないが、室温で結晶化度を有することができる。架橋結合したノノマー単位または部位をそのようなポリマー中に包含することができる。例えば架橋結合したモノマーをポリアクリレートポリマーに包含することができ、これはブタジエンジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート等のようなポリオールのポリメタクリル酸エステルを含むポリアクリレートポリマーに架橋結合モノマーの部位を提供する。そのような部位を提供する他のモノマーには、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、ジアリルマレート等を含む。好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、一般式I:のポリアクリレート接着剤ポリマーを含んで成り、式中、Xは接着剤ポリマーに望ましい特性を提供するために十分な反復単位数を表し、そしてRはHまたはエチル、ブチル、2エチルヘキシル、オクチル、デシル等のような低級アルキル基である。より好ましくは接着剤ポリマーマトリックスは、2エチニルヘキシルアクリレートモノマーおよび約50~60重量/重量のビニルアセテートをコモノマーとして含んで成るポリアクリレート接着剤コポリマーを含んで成る。本発明の使用において適当なポリアクリレート接着剤コポリマーの例は、限定するわけではないがニュージャージー州、ブリッジウォーターのナショナルスターチアンドケミカル社NationalStarchandChemicalCoによりDuroTak874098の商標名で販売されているものであり、これは特定の割合のビニルアセテートコモノマーを含んで成る。A.ホルモン接着剤ポリマーマトリックス中に分散され得る具体的なホルモンには、排卵を制御し、そして経皮的に投与することができる任意のホルモンを含む。長期間、典型的には7日間、そして好ましくは1週間にわたり比較的安定した速度でホルモンの放出を制御することにより、個体には長期間にわたり排卵を制御する量のホルモンを安定に注入する利益が提供される。好ましくは使用されるホルモンは実際には両プロゲスチン成分とエストロゲン成分の組み合わせとなるだろう。現在、エチニルエストラジオールを使用することが好適である。これは合成ホルモンであり、そして本発明の適合可能な系により初めて望ましい毎日の速度で経皮的に送達され、同時に現在好適なプロゲスチンである高度に活性なレボノルゲストレルが望ましい毎日の速度で経皮的に吸収される。エチニルおよびレボノルゲストレルは適合性があり、そしてマトリックス層を形成するポリマー中に分散され得る。通常は、1週間の治療に設計された経皮的投薬単位は、少なくとも約20mcg/日でレボノルゲストレルまたは他のプロゲスチンの同等に効果的な量、および10~50mcg/日でエチニルエストラジオールまたは他のエストロゲンの同等に効果的な量が送達されることが必要である。プロゲスチンの量は排卵を抑制するために必要であると考えられ、そしてエストロゲンの量は正常な女性の生理的および特性を維持するために必要であると考えられている。本発明では、経皮的に送達されるレボノルゲストレルの量は好ましくは30mcgである。1日以上で約1週間までについては1日あたり、10cm2の経皮的送達デバイスを用いて、1日あたりむしろ20mcg。エチニルエストラジオールまたは均等物は、1日あたり約10mcgから1日あたり約50mcgの速度で経皮的に送達される。吸収の量がエストロゲン成分の毎日の必要用量に合う場合、そしてホルモン成分に適合性がある場合、生物学的適合性の、経皮的に吸収され得る、そして好ましくは17ベータエストラジオールに生物転換可能な17ベータエストラジオールの誘導体も使用することができる。そのようなエストラジオールの誘導体には、エステル、モノ-もしくはジエステルのいずれかを含む。モノエステルは3または17エステルのいずれかであることができる。エストラジオールエステルは、具体的説明としてエストラジオール3、17ジアセテート;エストラジオール3アセテート;エストラジオール17アセテート;エストラジオール317ジバレレート;エストラジオール3バレレート;エストラジオール17バレレート;3モノ、17モノおよび317ジピビレートエステル;3モノ、17モノおよび317ジプロピオネートエステル;3モノ、17モノおよび317ジシクロペンチルプロピオネートエステル;対応するシピオネート、ヘプタノエート、ベンゾエート等のエステル;エチニルエストラジオール;エストロン;および他のエストロゲン系ステロイドおよび経皮的に吸収可能なそれらの誘導体を含む。上記および他のエストラジオールの組み合わせは、例えばエストラジオールおよびエストラジオール17バレレートの組み合わせ、またはさらにエストラジオール17バレレートおよびエストラジオール317ジバレレートの組み合わせを使用して有益な結果を得ることができる。望ましい結果を得るために、例えばエストロゲン系ステロイド成分の総重量に基づき15~80の各化合物分が求められ得る。他の組み合わせを使用して、処置する患者の体内の所望の吸収および17ベータエストラジオールのレベルを得ることもできる。上記に示したようにプロゲスチンホルモンは好ましくはレボノルゲストレルである。レボノルゲストレルは、プロゲスチンがエチニルエストラジオールおよびそれらの特定の誘導体によるよりも一層低い程度の経皮吸収をしばしば示すことから重要な因子である体重-用量基準で有力なプロゲスチンである。一部または全部として使用できる他のプロゲスチンは、ノルゲストリル、ノルゲスチネート、デソゲストリル、ゲストデン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ヒドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロン、酢酸メゲステロール、ゲストゲン、および生物適合性であり、経皮的に吸収可能な特定の他のもの、経皮的に吸収されるプロゲステロンの生物適合性誘導体、望ましくは経皮的に吸収された後に元のプロゲスチンに生物転換可能なそのような誘導体を含む。プロゲスチンおよびエストロゲンホルモンは、互いに高度に適合性を有するべきである。ホルモンは純粋な化学的化合物の状態で使用できるだけではなく、経皮的に適用できる他の薬剤と、または所望の排卵制御の目的と適合する他の材料との混合物状でも使用することができる。すなわち適当な場合にはエーテル、エステル、アミド、アセタール、塩等の単純に薬理学的に許容される誘導体を使用してもよい。場合によりそのような誘導体が実際には好適であり得る。プロゲスチン化合物およびエストロゲン系ステロイドは、ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において同時に通常どおり分散または溶解するか、あるいは別々に分散または溶解してもよい。B.湿潤剤/可塑剤好ましくは可塑剤/湿潤剤または浸透強化剤が、接着剤ポリマーマトリックス中に分散される。可塑剤/湿潤剤は製薬産業で使用する通例の可塑剤、例えばポリビニルピロリドンでよい。好ましくは約50000の分子量を有するポリビニルピロリドン/ビニルアセテートを本発明に使用することができる。ポリビニルピロリドン/ビニルアセテートは、ポリマーマトリックスの硬度を制御するために作用する可塑剤、ならびに配合物の水分含量を調節するために作用する湿潤剤の両方として作用する。配合物中に湿潤剤を包含すると、投薬単位が皮膚の表面上の水分の吸収を可能とし、これは次いで皮膚の刺激を減らし、そして送達系の接着剤ポリマー層が落ちることを防止するのに役立つ。好ましくは可塑剤および/または湿潤剤は、ニュージャージー州、ヴァインのISPインターナショナルスペシャリティープロダクツにより供給されるPVPVAS630であり、ここでPVPは全混合物の重量の約60重量の量で存在し、そしてビニルアセテートは約50の量で存在する。使用するホルモンおよび望ましい薬剤送達に依存して、適当な量の可塑剤は接着剤ポリマーマトリックスの重量に基づきゼロから約10重量パーセントで変動することができる。好ましくは使用する可塑剤/湿潤剤の量は5未満である。可塑剤は、パッチの最終的な乾燥マトリックスの重量に基づき1~約10で変動するポリビニルピロリドン/ビニルアセテート含量を含む水溶液として加えることができる。C.皮膚浸透強化剤経皮的送達系から放出される薬剤分子は、皮膚の各層に浸透できなければならない。薬剤分子の浸透速度を上げるために、経皮的薬剤送達系は特に皮膚の最外層、分子の浸透に対して最大の抵抗を提供する角質層の浸透性を上げることができなければならない。これに関して、本発明は皮膚浸透強化剤の新規な組み合わせを採用する経皮的避妊薬送達系を提供する。この皮膚浸透強化剤の新規な組み合わせが、浸透するエストロゲンおよびプロゲスチンの十分な流入を提供する。皮膚浸透強化剤はまた、経皮的避妊薬送達系から放出されるエストロゲンおよびプロゲスチンの所望する量を達成し、そして次いで身体に送達されて望ましい避妊効果を生成するためにこれらホルモンの望ましい浸透速度比を提供する。皮膚浸透強化剤の組み合わせは本発明の実施に採用され、この組み合わせはジメチルスルホキシド、ラウリルラクテートCeraphil31のような乳酸の脂肪C8-C20アルコールエステル、乳酸の低級C1-C4アルカノールエステル、すなわちエチルラウレートおよびカプリン酸の混合物である。さらにこれらの皮膚浸透強化剤は201108~61108、好ましくは約41108の重量比で存在することが好適である。強化剤混合物の総量は、ポリマーマトリックスの約10~60重量/重量、好ましくはアクリレートコポリマーを使用する時に約43重量/重量である。TCDSパッチの作成ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスの作成において、これまでに記載した式のポリアクリレート接着剤ポリマーが好ましく使用される。ホルモンはホルモン投薬用量および各投薬単位に望まれる処置の期間により決定される量で加えられる。例えば1部の全ホルモンをポリマーマトリックスの作成に使用する約75部のポリアクリレート接着剤ポリマーに十分に加えることができると判明した。好ましくはポリアクリレート接着剤ポリマーと混合する前に、使用するホルモンをポリビニルピロリドン/ビニルアセテートおよび皮膚浸透強化剤の組み合わせを含んで成る溶液中に溶解または分散させる。より好ましくは強化剤の組み合わせおよび可塑剤溶液を合わせ、ホルモンをそれに加え、そして混合に供する。使用する強化剤の量は、部分的には送達されるホルモンの速度に依存する。一般に接着剤ポリマーマトリックス溶液の重量に基づき、約10~約60パーセントの皮膚浸透強化剤の組み合わせが好ましい。より好ましくは、約40~約45の皮膚浸透強化剤の組み合わせを使用する。ホルモンを含有する接着剤ポリマーマトリックスは、送達される望ましい投薬量よりも幾らか過剰な分散したホルモンを含むことが好適である。好ましくはこの過剰量は、所望される投薬用量の約50~約50倍である。より好ましくはこの過剰量は、経皮的に吸収される所望される投薬用量の約10~約25倍である。次いで接着剤ポリマー溶液は好ましくは、強化剤の組み合わせ/可塑剤PVPVA溶液中に分散されたホルモンの溶液に加えられる。次いでポリアクリレート接着剤コポリマーおよびPVPVA強化剤ホルモン溶液の混合物は、高トルクミキサーを使用して徹底的に混合して、ポリアクリレート接着剤コポリマー中に均一なホルモンの分散液または溶液を形成する。この組成物を脱気するまで、すなわち少なくとも1時間から24時間静置させる。いったん脱気したら、接着剤ポリアクリレートマトリックスは、例えばミネソタ州、セントポールの3M社のScotchPak1109のような裏層材料に適用し、そして続いて60°Cで15分間、乾燥させる。乾燥した接着剤ポリマーマトリックスは次いで同じサイズの1片の剥離ライナーの並列型皮膚浸透セルシステムクラウンガラス社CrownGlassCo、ブランチバーグ、ニュージャージー州でヒトの死体の皮膚を使用したイン-ビトロの薬剤浸透実験に供した。拡散セルのレセプター区分から取ったサンプルを高性能液体クロマトグラフィーにより分析した。エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストリルの両方のイン-ビトロの皮膚浸透プロフィールを確立し、そして図2に示す。各薬剤の皮膚浸透流入は、続いて浸透プロフィールの安定状態から算出した。イン-ビトロ実験の結果に基づき、約60mcg日のレボノルゲストリルおよび30mcg日のエチニルエストラジオールが実施例1で作成した10cm2のTCDSパッチから送達されると測定された。レボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールのイン-ビトロ皮膚浸透速度は、それぞれ025mcgcm2hrおよび013mcgcm2hrと予想された。実施例3真皮毒性試験開発したTCDSパッチ配合物が皮膚に刺激感応性を引き起こす可能性を調査するために、3週間の真皮毒性試験を行った。全部で49匹のHartleyモルモットをこの実験では使用した。試験後、各パッチ適用の調査をした。このTCDS配合物のパッチは、完全な皮膚上で試験した。動物を対象とした皮膚刺激および刺激感応化試験予備的な刺激実験、続いてBuehler刺激感応化試験を新規のTCDS配合物について行った。試験品、TCDSパッチがアルビノのモルモットへの上皮膚epicutaneous適用後にアレルギー性皮膚反応を生じる可能性について、対照パッチ強化剤を含むか、または含まない、および投薬を受けていない未処置群とを比較して評価した。試験したTCDSパッチは1cm2および2cm2であり、これは重量によるヒトの投薬用量の125~250倍であると予想されるモルモットについては04kg、ヒトについては50kg。皮膚の刺激および刺激感応化試験の結果は、試験動物のいずれもが対照群および投薬を受けていない未処置群と比べて、導入期の後の攻撃暴露で紅斑および水腫スコアを現さないことから、TCDSパッチ配合物は皮膚の刺激感作物であるとは考えられないことを示した。有意な反応性100が陽性対照群で観察された。サンプルは試験品、強化剤を含むアクリル系接着剤マトリックス中にレボノルゲストリルおよびエチニルエストラジオールを含む1cm2の透明な経皮パッチから成った。対照品は、強化剤を含む、または含まない酢酸アクリル系アセテートマトリックスを有する1cm2のサイズの透明の経皮パッチであった。陽性対照品は、ジニトロクロロベンゼンDNCBを有するパッチであった。予備刺激実験予備刺激実験は、各群3匹の動物を含む3群に分けた全部で9匹の事前に暴露していない動物で行った。この期間は導入期の開始前に行った。群の取り合わせは、6時間、皮膚に1sqcmのパッチ、2sqcumのパッチまたは非活性パッチのいずれかを適用して以下に記載するパッチ法による処置した3匹の動物であった。応答は試験品の適用から24および48時間に採点し、そして刺激能力を決定した。応答は試験品の除去から24時間後に採点し、そして最低から最高の刺激群に等級分けした。パッチの適用時間6時間ならびに刺激感応化に関する処置は、この刺激実験から測定した。いずれの動物も刺激の兆候を示さなかったので、導入および攻撃期を、試験条件および6時間の暴露期間を用いて行った。導入期実験群用のパッチは試験品を直接皮膚に適用し、そしてガーゼパッドで覆うことにより準備した。パッチはその場所に閉鎖用の包帯で維持した。パッチは暴露後に除去し、そして残存する試験品はピンセッットまたはスコッチテープを用いてやさしく除去した。残渣を洗い流すために水は使用しなかった。以下の表はこの刺激感応化実験で使用した処置群を示す。10匹のメスのモルモットを、試験品を用いた導入および刺激感応実験の各群で使用した。5匹のメスの動物を陽性対照群、および未処置および陰性対照群で使用した。試験品は3週間連続して1週間に1回0、7、14日、動物の片側に適用した。陽性対照品であるジニトロクロロベンゼンDNCBはアセトン中04mlまたは01濃度で同様の様式で適用した。3つの対照群をこの実験で使用した。攻撃28日攻撃の日に、実験および対照動物の背中の4×3cmのバージンスキンvirginskin部位を剃った。28日間、攻撃試験は導入期の閉鎖パッチ試験と同じ部位の皮膚を新たに挟んで行った。この皮膚を試験品に6時間暴露した。1つのバージン部位を1匹の動物について準備した。攻撃用量を除去してから24±時間で、攻撃の面積に記しを付け、そしてすべての背中を剃った。剃り上げてから少なくとも2時間後、試験部位を紅斑および水腫について調査した。皮膚反応は、表1に記載した4点の尺度に従い採点した。皮膚面積の読み取りは攻撃から48±2時間後に繰り返し、そして皮膚反応を等級に分けた。結果は以下の用語でまとめ、そして表現した:発生率-24または48時間で、1以上の反応を示す動物の数を試験動物の数で除算した。重篤度-試験の等級の和を試験動物の数で除算した。試験期間中、死亡した動物はいなかった。いかなる実験期間でも治療薬は使用しなかった。実験の終わりに、すべての動物を二酸化炭素CO2の吸入により屠殺した。投薬用量予備刺激試験対照品を適量に分け、そして投与した。それぞれ3匹の動物を1×1sqcm、2×1sqcmまたは2×非活性パッチのいずれかに6時間暴露した。導入および攻撃期試験および対照品は、導入および攻撃の両方で皮膚に直接適用した。20匹のメスの動物を試験品について使用した。投薬を受けていない未処置動物は導入しなかった。導入期中、陽性対照品アセトン中04mLの01DNCBを同じ様式で適用した。攻撃に関して、実験動物は28日に試験品の1用量に暴露し;対照動物は対照パッチに暴露し、そしてアセトン中005のDNCBは陽性対照動物を攻撃するために使用した。5匹の動物を未処置および対照群として使用した。5匹の動物は陽性対照群として使用した。評価データ試験品は表1に記載したように、発生率および観察された応答の重篤度に従い等級を付けた。結果予備刺激試験刺激紅斑および水腫は試験品で処置したすべての部位、および対照群からは存在しなかった。臨床的所見実験中、いかなる動物においても毒性の明らかな兆候は証明されなかった。導入期紅斑または水腫の兆候は導入採点期を通して試験または対照動物に存在しなかった。陽性対照中の2匹の動物が、2回目の導入を適用した後に紅斑および水腫の兆候を示した。未処置群は導入しなかった。結果を表2に示す。攻撃期紅斑または水腫の兆候は、試験動物または対照群で観察されなかった。紅斑または水腫の兆候は、未処置群で示されなかった。陽性対照群の動物が、紅斑および/または水腫の兆候を示した。結果を表3に示す。実施例4臨床試験この試験に参加する各個体について全試験期間は5カ月である。これは1回のベースライン期間、続いて3回の処置期間および1回の回復期間から成る。各期間は女性個体の1月経周期である。実験計画子供を持つ年齢の130人以上の中国人女性を集め、スクリーニングし包含/排除基準に基づき、そして彼女達から124名をこの試験に許可した。5カ月間に及ぶ試験に参加する個体は無作為に分け、そして連続的に3種の試験群に入れた。群A、BおよびCの個体は、それぞれ毎週、1片の75cm2、100cm2および125cm2のTCDSパッチを、3回の各処置期間ごとに連続して3週間受け取った。ベースラインおよび回復期間中、すべての個体は連続する3週間のパッチに対応するサイズのプラセボパッチのみを受け取った。各試験期間の4週目に、どの処置群でも個体によりパッチが擦り切れることはなかった。採血採血計画に従い、全部で57の血液サンプルサンプルあたり約10mlを、5カ月の試験中に各個体から採取した。3回の処置周期中、15サンプルはパッチを付けている21日間ずっと採取した。3回目の処置周期の終わりに、5つのさらなる血液サンプルをパッチを除去してから24時間内に採取し、これにより薬剤の薬物動態の排除を試験することができる。血清サンプルは冷凍庫で凍結保存した後、それらの薬物およびホルモンレベルに関する分析に供した。ホルモン分析レボノルゲルトレルLNG、エチニルエストラジオールEEならびに黄体ホルモンLH、プロゲステロンPおよびエストラジオールE2の血清レベルを、ラジオ-イムノアッセイ法により分析した。超音波測定小胞サイズおよび子宮内膜の厚さを、NRIFPでの5カ月間の試験中に各個体について全部で45回期間毎に9回、B-型超音波により測定した。避妊効力の評価すべての個体には試験期間中に性的交渉の可能性がある場合は障害-型の避妊薬を使用するように頼んであるので、TCDSの避妊薬の効力を正確に評価することは不可能である。しかしホルモンの分析および超音波測定は、避妊薬を摂取している女性に関する妊娠の防止に関与する2つの可能なメカニズムと広く考えられて来た排卵阻害および着床防止を調査者が客観的に評価することを可能とする。子宮頸部/膣流体の濃厚化のような他の機能を解明することも重要であり、LNGを含有する避妊薬を摂取する女性により達成される所望の高い避妊効果理論的には99以上に主要な役割を果たすことができる。結果中度の痒みおよび赤みを生じた2名の個体を除き、以下に掲げるすべての副作用は、臨床調査者により軽度と記載される。D子宮の異常出血ステロイドホルモン剤を含む避妊薬を摂取し始めた女性について、不規則かつ散発性の出血はよくある現象である。経口ピルの場合、この現象は3カ月後には徐々に減るだろう。以下の表は新規TCDSパッチを使用するこの臨床試験に参加した女性に関する子宮の異常出血の結果をまとめたものである。子宮の異常出血の所見の結果は、新規TCDSパッチ配合物が経口ピルのように、初期には高い割合で子宮の異常出血を引き起こし、そして試験の1から3カ月で徐々に低下することを示唆している。子宮の異常出血を経験した女性の割合は、投薬量を増すと低下する75cm2/週から125cm2/週。以前のTCDSパッチを使用した女性の割合と比較するとこれには約70の異常出血がある、新規TCDS配合物は大きな改善を示す。E超音波測定妊娠する可能性を示す個体の小胞サイズおよび子宮内膜厚に関する超音波測定の結果を以下の表にまとめる:妊娠が起こるためには、個体は小胞サイズ>16×16mmおよび子宮内膜厚7mmの両方でなければならない。FLNGおよびEEの血清プロフィール図3から8は、各処置群のLNGおよびEEの血清レベルを表す。この新規TCDS配合物により達成されるLNGのレベルは、女性の効果的避妊に必要と考えられるレベル200~600pgmlを越えた。さらに本発明のTCDS配合物により達成されるLNGのレベルは、956特許の以前のTCDS配合物により達成されるレベル少なくとも約400pgmlより一層高い。臨床試験の第1周期中レボノルゲルトレルの最大平均血清濃度および曲線下面積を比較することにより、新規配合物は古い配合物よりもそれぞれ71および76倍の改善を示す。956特許の図4は、1カ月の試験において3群、A、BおよびCに関するLNGレベルを示す。A群の個体は10cm2の直径のパッチを使用した。この結果は、図7に示す1カ月目の試験で示されたLNGのレベルと比較する。本発明のTCDS配合物により達成されるEEのレベルは、避妊処方に望ましい範囲である35~75pgmlの範囲である。各処置群におけるLNGおよびEEの両方の曲線下の面積AUC、pg日/mlの単位つでを、表3にまとめる。これらのAUCから、新規TCDS配合物でこの臨床試験中に、使用者に大変高い生物学的利用性が達成された。すべての特許および公報は、引用により個別に編入するが、本明細書に引用により編入する。具体的説明により本発明の特定の好適な態様のみを示し、そして記載したが、多くの修飾が当業者により作成され、したがって本発明の精神および範囲内にあるそのようなすべての修飾を網羅することを意図するものと理解されることを望む。