"ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的に結合する単離された抗体であって、a以下を含む重鎖可変領域:i配列番号3を含む第1のCDR;ii配列番号4を含む第2のCDR;iii配列番号5を含む第3のCDR;及びb以下を含む軽鎖可変領域:i配列番号6を含む第1のCDR;ii配列番号7を含む第2のCDR;iii配列番号8を含む第3のCDR;及びc共有結合された薬物部分、を含む、抗体。前記重鎖可変領域が配列番号9を含む、請求項1記載の単離された抗体。前記軽鎖可変領域が配列番号10を含む、請求項1記載の単離された抗体。前記重鎖可変領域が配列番号9を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号10を含む、請求項1記載の単離された抗体。重鎖が配列番号21を含み、軽鎖が配列番号22を含む、請求項1記載の単離された抗体。ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的に結合する単離された抗体であって、a以下を含む重鎖可変領域:i配列番号13を含む第1のCDR;ii配列番号14を含む第2のCDR;iii配列番号15を含む第3のCDR;及びb以下を含む軽鎖可変領域:i配列番号16を含む第1のCDR;ii配列番号17を含む第2のCDR;iii配列番号18を含む第3のCDR;及びc共有結合された薬物部分、を含む、抗体。前記重鎖可変領域が配列番号19を含む、請求項1記載の単離された抗体。前記軽鎖可変領域が配列番号20を含む、請求項1記載の単離された抗体。前記重鎖可変領域が配列番号19を含み、前記軽鎖可変領域が配列番号20を含む、請求項1記載の単離された抗体。重鎖が配列番号34を含み、軽鎖が配列番号35を含む、請求項1記載の単離された抗体。さらにFcドメインを含む、請求項1又は6記載の単離された抗体。前記Fcドメインがヒトである、請求項11記載の単離された抗体。前記Fcドメインが変異Fcドメインである、請求項11記載の単離された抗体。前記薬物部分が、リンカーを用いて前記抗体に結合される、請求項1~13のいずれか一項記載の単離された抗体。前記薬物部分が、アウリスタチン、メイタンシノイド、及びカリケアマイシン、ドルスタチンdolstatin、及びトリコテセンからなる群から選択される、請求項14記載の単離された抗体。請求項2又は7記載の重鎖をコードする、単離された核酸。請求項3又は8記載の軽鎖をコードする、単離された核酸。請求項14又は15記載の単離された核酸を含む、宿主細胞。請求項1又は6記載の抗体の製造方法であって、前記抗体が製造される条件下で請求項11記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。ヒトCD38タンパク質配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2の生物活性を阻害する方法であって、配列番号1及び配列番号2の少なくともK121、F135、Q139、D141、E239、W241、C275、K276、F284、P291及びE292と相互作用する抗体と前記タンパク質を接触させることによる、方法。ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的に結合する単離された抗体であって、a以下を含む重鎖可変領域:i配列番号3を含む第1のCDR;ii配列番号4を含む第2のCDR;iii配列番号5を含む第3のCDR;及びb以下を含む軽鎖可変領域:i配列番号6を含む第1のCDR;ii配列番号7を含む第2のCDR;iii配列番号8を含む第3のCDR;及びc共有結合された薬物部分、を含む抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、ガンの治療方法。抗ガン剤の発見及び開発における最近の進歩にも関わらず、CD38発現腫瘍を伴う多くの種類のガンは、依然として予後が不良である。従って、このような種類のガンを治療するための方法が必要とされている。本発明の要旨本明細書では、CD38に結合するための試薬及び方法、並びにCD38特異的抗体を含むCD38特異的結合剤を用いた、CD38関連疾患の治療方法及びCD38の検出方法を提供する。治療目的のために、本発明の抗体は、以下に記載のように、結合された薬物部分conjugateddrugmoietyを含む。診断目的のために、本発明の抗体は、検出可能な標識を任意選択で含んでよい。従って、いくつかの実施態様において、ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的な単離された抗体を記載する。この抗体は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域から構成されており、ここで重鎖可変領域は、3つの相補性決定領域CDRsであるHCDR1、HCDR2及びHCDR3から構成され、軽鎖可変領域も3つのCDRであるLCDR1、LCDR2及びLCDR3から構成される。CDRの配列は、HCDR1配列番号3、HCDR2配列番号4、HCDR3配列番号5、LCDR1配列番号6、LCDR2配列番号7及びLCDR3配列番号8により表される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。他の実施態様において、単離された抗体は重鎖可変領域から構成されており、ここで重鎖可変領域の配列は配列番号9により包含される。他の実施態様において、単離された抗体は軽鎖可変領域から構成されており、ここで軽鎖可変領域の配列は配列番号10により包含される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。いくつかの実施態様において、単離された抗体は重鎖可変領域から構成されており、ここで重鎖可変領域の配列は配列番号9により包含される。他の実施態様において、単離された抗体は軽鎖可変領域から構成されており、ここで軽鎖可変領域の配列は配列番号10により包含される。重鎖可変領域と軽鎖可変領域のこの組合せは、Ab79と称される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。いくつかの実施態様において、単離された抗体は、重鎖及び軽鎖から構成されており、ここで重鎖の配列は配列番号11により包含され、軽鎖は配列番号12により包含される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。いくつかの実施態様において、単離された抗体はFcドメインを含む。他の実施態様において、FcドメインはヒトFcドメインである。さらに他の実施態様において、Fcドメインは変異型Fcドメインである。いくつかの実施態様において、配列番号11の重鎖をコードする単離された核酸を提供する。他の実施態様において、配列番号12の軽鎖をコードする単離された核酸を提供する。いくつかの実施態様において、配列番号11の重鎖をコードする単離された核酸と、配列番号12の軽鎖をコードする単離された核酸とを含む、宿主細胞を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の抗体の製造方法を提供する。当該方法は、配列番号11の重鎖をコードする単離された核酸と、配列番号12の軽鎖をコードする単離された核酸とを含む宿主細胞を、前記単離された核酸が発現し、抗体が製造される条件下で培養する工程を包含する。次いで、当該分野で標準的な化学を用いて、薬物部分を抗体に結合する。いくつかの実施態様において、ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的な単離された抗体を記載する。この抗体は、6つのCDRから構成されており、ここで、この抗体の各CDRは、0個、1個又は2個のアミノ酸置換により、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7及び配列番号8とは異なり得る。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。他の実施態様において、ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的な単離された抗体を記載する。この抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域から構成されており、ここで重鎖可変領域は、3つの相補性決定領域CDRsであるHCDR1、HCDR2及びHCDR3から構成されており、軽鎖可変領域も3つのCDRであるLCDR1、LCDR2及びLCDR3から構成されている。CDRの配列は、HCDR1配列番号13、HCDR2配列番号14、HCDR3配列番号15、LCDR1配列番号16、LCDR2配列番号17及びLCDR3配列番号18により表される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。他の実施態様において、単離された抗体は重鎖可変領域から構成されており、ここで重鎖可変領域の配列は配列番号19により包含される。他の実施態様において、単離された抗体は軽鎖可変領域から構成されており、ここで軽鎖可変領域の配列は配列番号20により包含される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。いくつかの実施態様において、単離された抗体は重鎖可変領域から構成されており、ここで重鎖可変領域の配列は配列番号19により包含される。他の実施態様において、単離された抗体は軽鎖可変領域から構成されており、ここで軽鎖可変領域の配列は配列番号20により包含される。重鎖可変領域と軽鎖可変領域のこの組合せはAb19と称される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、別法として、診断を容易にするために検出可能な標識を含む。いくつかの実施態様において、単離された抗体は、重鎖及び軽鎖から構成されており、ここで重鎖の配列は配列番号21により包含され、軽鎖は配列番号22により包含される。いくつかの実施態様において、抗体はさらに、結合された薬物部分を含む。いくつかの実施態様において、配列番号21の重鎖をコードする単離された核酸を提供する。他の実施態様において、配列番号22の軽鎖をコードする単離された核酸を提供する。いくつかの実施態様において、配列番号21の重鎖をコードする単離された核酸と、配列番号22の軽鎖をコードする単離された核酸とを含む、宿主細胞を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の抗体の製造方法を提供する。当該方法は、配列番号21の重鎖をコードする単離された核酸と、配列番号22の軽鎖をコードする単離された核酸とを含む宿主細胞を、前記単離された核酸が発現し、抗体が製造される条件下で培養する工程を包含する。次いで、当該分野で標準的な化学を用いて、薬物部分を抗体に結合する。他の実施態様において、ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的な単離された抗体を記載する。この抗体は、6つのCDRから構成されており、ここで、この抗体の各CDRは、0個、1個又は2個のアミノ酸置換により、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17及び配列番号18とは異なり得る。いくつかの実施態様において、ヒトCD38配列番号1及びカニクイザルCD38配列番号2に特異的に結合する単離された抗CD38抗体を提供し、ここで該抗体は、約10-6、10-7、10-8、10-9以上のKDでヒトCD38に結合し、約10-6、10-7、10-8、10-9以上のKDでカニクイザルCD38と結合する。いくつかの実施態様において、ヒトCD38及び/又はカニクイザルCD38との結合についてAb79及び/又はAb19と競合する抗体を提供する。これらの及び他の実施態様、特徴及び潜在的利点は、以下の記載及び図面を参照することにより明らかとなるだろう。以下の実施例は、本発明を例証するために提供するものであり、本発明を何ら限定するものではない。実施例1:ヒト、カニクイザル及びマウスCD38をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクター構築物ヒトCD38huCD38を発現するベクターを構築するために、huCD38をコードするポリヌクレオチドをOrigeneTechnologiesTrueclone登録商標humanから得たcDNAから単離した。G418Geneticin耐性トランスフェクタントの選択を可能にするネオマイシン耐性neoR遺伝子を含む安定な発現ベクターXOMA,Inc.に単離したhuCD38をクローニングした。選択されたトランスフェクタントに存在するhuCD38遺伝子をシーケンシングして、任意の配列エラーを同定した。GenbankアクセッションNM_001775から外れた配列エラーをPCR部位特異的変異導入により訂正した。最終的なベクターDNAを5’シーケンシングにより確認した。カニクイザルCD38cyCD38を発現するベクターを構築するために、BiochainInstitute’scDNA-monkeyカニクイザル-正常脾臓組織から得たDNAからcyCD38をコードするポリヌクレオチドを単離した。G418Geneticin耐性トランスフェクタントの選択を可能にするneoR遺伝子を含む安定な発現ベクターXOMA,Inc.に単離したcyCD38をクローニングした。選択されたトランスフェクタントに存在するcyCD38遺伝子をシーケンシングして、任意の配列エラーを同定した。GenbankアクセッションAY555148から外れた配列エラーをPCR部位特異的変異導入により訂正した。最終的なベクターDNAをシーケンシングにより確認した。マウスCD38moCD38を発現するベクターを構築するためにOrigene’sTrueORFコレクションから得たDNAからmoCD38をコードするポリヌクレオチドを単離した。G418Geneticin耐性トランスフェクタントの選択を可能にするneoR遺伝子を含む安定な発現ベクターXOMA,Inc.に単離したmoCD38をクローニングした。選択されたトランスフェクタントに存在するmoCD38遺伝子をシーケンシングして、任意の配列エラーを同定した。GenbankアクセッションNM_007646から外れた配列エラーをPCR部位特異的変異導入により訂正した。最終的なベクターDNAをシーケンシングにより確認した。実施例2:CD38を発現するチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞の開発huCD38、muCD38及びcyCD38を発現するCHO細胞を開発するために、CHO細胞を直鎖化DNAでトランスフェクトした。選択下で一週間置いた後、フローサイトメトリーにより細胞をソーティングし、最も高いhuCD38、muCD38又はcyCD38発現細胞最大15を96ウェルプレートに播種して、単一コロニーを生じさせた。残りの細胞も選択下で播種し、バックアップコロニーを生じさせた。播種してからおよそ12~14日後に単一コロニーを同定し、96ディープウェルプレートに移した。第二継代後、FACS分析によりクローンをスクリーニングした。トップの産生クローンを継代し、振とうフラスコに広げた。マイコプラズマAVA試験及びスケールアップのために、トップの2クローンを凍結及び/又は培養した。播種性disseminatedゼノグラフトモデルのためのルシフェラーゼレポーターを構築するために、CMVプロモーター/ルシフェラーゼ遺伝子/ネオマイシン選択可能なマーカーを含む市販のベクターPromega,Madison,WIを用いて、Daudiバーキットリンパ腫細胞の安定発現株を作製した。実施例3:ファージディスプレイライブラリー及びCD38と結合する薬剤のスクリーニング標的特異抗体のファージディスプレイライブラリーからの選択は、Marksらにより記載される方法2004,MethodsMol.Biol.248:161-76に従って実施した。簡単に述べると、ファージディスプレイライブラリーを室温で1時間、100pmolのビオチン化CD38とともにインキュベートし、次いで100μLのストレプトアジビンビーズ懸濁液DYNABEADS登録商標M-280Streptavidin,Invitrogenを用いて、形成した複合体を捕捉した。洗浄バッファーPBS中5ミルクでビーズを洗浄することにより非特異的なファージを除去した。結合したファージを0.5mLの100nMトリエチルアミンTEAで溶出し、等量の1MTRIS-CIpH7.4を添加することによりすぐに中和した。溶出したファージプールを用いて、対数増殖期のTG1E.coliに感染させ、Marksらの上記文献に記載のように、ファージミドをレスキューした。選択を計3ラウンド繰り返した。あるいは、固定化したCD38RDsystemsに対してファージディスプレイライブラリーをパンニングして、CD38との結合能力を有する抗体断片パネルを同定した。パンニングは、標準的なプロトコルを用いて実施した例えば、MethodsinMolecularBiology,vol.178:AntibodyPhageDisplay:MethodsandProtocolsEditedby:P.M.O’BrienandR.Aitken,HumanaPress;PanningofAntibodyPhage-DisplayLibraries,Coomber,D.W.J.,pp.133-145、及びSelectionofAntibodiesAgainstBiotinylatedAntigens,Chamesetal.,pp.147-157を参照されたい。簡単に述べると、NUNC登録商標MAXISORPプレートの3つのウェルに、PBS中、10μg/mLの濃度の組換えCD38RDSystems50μLをコーティングした。4°Cで一晩インキュベートした後、PBS中5ミルクを用いて、結合していない結合部位を1時間、室温でブロッキングした。次いで、5ミルク/PBS中、およそ200μLのファージライブラリーをブロッキングしたウェルに添加し、室温でおよそ1~2時間インキュベートした。ウェルを洗浄し、結合したファージを標準的な方法を用いて溶出した例えば、SambrookandRussell,MoleculeCloning:ALaboratoryManual,3rdEdition,ColdSpringHarborLaboratoryPress,2001を参照されたい。溶出したファージは、対数増殖期にあるE.coliTG1宿主細胞への感染を介して増幅させた。2,500RPMで5分間遠心分離することにより感染TG1細胞を回収し、15cmの2YT-アンピシリン-2グルコース寒天プレート上に播種し、30°Cで一晩インキュベートした。ついで、増幅させたファージを用いてパンニング工程を繰り返した。パンニング、溶出及び増幅のサイクルを3ラウンド繰り返した。パンニングが完了した後、播種したTG1細胞由来の単一コロニーを用いて、96ウェルプレート中、培地に接種した。ミクロ培養をOD600=0.6まで増殖させ、その時点で、1mMのIPTGを添加することにより可溶性scFVの発現を誘導し、シェーカー中、30°Cで一晩インキュベートした。遠心分離により細菌をペレット化し、標準的なELISAアッセイ及びFACS結合アッセイにより固定化CD38に結合するscFvを試験するために、ペリプラズム抽出物を用いた。FACS結合スクリーニングのために、CD38を安定発現するCHO細胞を用いて、天然の膜結合CD38に結合する能力についてペリプラズム抽出物PPE中のscFvをスクリーニングした。親及びCHOトランスフェクタントヒトCD38又はカニクイザルCD38又はマウスCD38発現細胞株を、PBSLifeTechnologies、0.5BSASigmaAldrich及び0.1NaN3Sigma-AldrichFACSバッファー中、別々に、2×106細胞/mLで再懸濁した。CD38を発現しない親CHO細胞をネガティブコントロールとして使用した。25μLの細胞アリコートをV底96ウェルプレートCostarCat3897に播種し、mycタグscFv抗体断片を含むペリプラズム抽出物25μLを細胞に添加し、次いで混合物を4°Cで30分間インキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄し、その後、ペレットを25μLのマウス抗c-mycFACSバッファー中、1/1000Rocheに再懸濁し、再度4°Cで30分間インキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄し、FACSバッファーJacksonlabs中、1/200希釈した抗マウスIgG-PE25μL中に再懸濁し、再度、4°Cで30分間インキュベートした。次いで、細胞を2回洗浄して、過剰な非結合抗体を除去し、70μLのFACSバッファーに再懸濁し、BDFACScan登録商標で分析した。得られたデータをFlowJosoftwareTreeStar,Inc.を用いて評価した。陽性サンプルは、親CHO細胞株CD38-の平均蛍光強度に対する、CD38トランスフェクトCHO細胞の平均蛍光強度を比較することにより同定した。ヒトCD38に結合した抗体クローンをシーケンシングして、独特のクローンを同定した。次いで、独特のscFvクローンを、Biacore登録商標分析により決定されたオフレートに基づき、ランク付けした。標準的なアミンカップリングケミストリーによりBiacore登録商標、200RU~500RUのヒト組換えCD38RDSystems’cat2404-AC又は同等物をCM5又は同等のチップに固定した。リファレンススポットも調製し、これを活性化し、次いでタンパク質を固定化することなくブロッキングした。これは、アセテートバッファーpH5.0中、1~3μg/mLに抗原を希釈し、必要なレベルが固定化されるまで3~5分間、活性化表面に注入することにより実施した。次いで、表面をエタノールアミンでブロッキングした。ペリプラズム抽出物を、2mg/mLBSAウシ血清アルブミンを有する、アッセイランニングバッファー10mMHEPES、150mMNaCl、3mMEDTAエチレンジアミンテトラ酢酸及び0.05ポリソルベート20pH7.4で1:1に希釈した。希釈したペリプラズム抽出物を表面プラズモン共鳴SPR表面に、30分で、300秒間と追加の900秒間モニタリングされる解離時間で注入した。100mMHClを8秒間、1回注入して再生regenerationさせた。リファレンススポットから得られたデータを、活性表面から得られたデータから減算し、次いでBiacore登録商標T100ソフトウェアにおいて1:1解離モデルを用いて、解離曲線をフィッティングした。トップランクのscFvクローンをIgG1抗体に変換した。保持された結合特性を保証し、種間交差反応性を評価するため、親CHO細胞、並びにヒト、マウス及びカニクイザルCD38を発現するCHO細胞を用いて、IgG1再フォーマットreformattedクローンに対しFACS結合スクリーニングを繰り返した。IgG再フォーマットクローンのFACS特徴付けを上述のとおり実施したが、抗c-myc抗体及び抗マウスIgG-PEの添加からなる工程は、全長ヒトIgGの結合が、フィコエリトリン結合抗ヒトIgGJacksonLabsの添加により検出される1回の工程に置き換えた。実施例4:IgG再フォーマットクローンのinvitro細胞系アッセイ約150のクローンをヒトIgG1抗体として再フォーマットし、以下に記載するとおり、アッセイのパネルを用いて、5つAb19、Ab43、Ab72、Ab79及びAb110を十分に評価した。Invitro及びinvivoアッセイの両方におけるIgG再フォーマットクローンのパフォーマンスを2つの抗体、BMTK4-1ベンチマーク1、BM-1又はBMTK-1とも称する配列番号24及び25;重鎖及び軽鎖可変領域及びBMTK4-2ベンチマーク2、BM-2又はBMTK-2とも称する配列番号26及び27;重鎖及び軽鎖可変領域と比較した。これらのアミノ酸配列は、それぞれ、既知の抗CD38抗体ダラツムマブHuMax-CD38とも称され、国際公開No.06/099875に開示される及びSAR650984国際公開No.08/047242に開示されるに由来した。呼吸系発疹ウイルスを認識する臨床的に認可された抗体であるパリビズマブSYNAGIS登録商標MedlmmuneをCD38結合に対するネガティブコントロールとした。実施例5:免疫蛍光法によるAb79結合の検出AlexaFluor登録商標488色素で標識されたAb79を正常ヒト結腸直腸組織、前立腺及びリンパ凍結切片に適用した。AlexaFluor登録商標488色素で標識されたパリビズマブSynagis登録商標をネガティブ染色コントロールとした。得られた免疫蛍光像を図4に示す。正常ヒト結腸直腸組織、前立腺及びリンパ節において、Ab79について観察された染色パターンは、市販のポリクローナル抗CD38抗体で見られたものと同一であったデータ示さず。AlexaFluor登録商標488色素標識されたAb79を正常及び多発性骨髄腫の骨髄試料にも適用した図5。Ab79は正常骨髄細胞の~10と結合したのに対し、多発性骨髄腫の骨髄細胞は>90がAb79結合を示した4つの試験サンプルのうち4つにおいて。Ab79が多数の細胞株MOLP-8、DAUDI、RPMI及びMCF7と結合する能力についても検証した。MOLP-8ヒト多発性骨髄腫、DAUDIバーキットリンパ腫罹患者由来のリンパ芽球及びRPMI慢性骨髄性白血病罹患者から樹立された細胞株細胞はすべて、Ab79による結合を示した。乳癌株であるMCF7は、Ab79結合に対して、概してネガティブであるようだった図6。AlexaFluor登録商標488結合抗体を8μmのクリオスタット凍結切片上で染色し、エタノール/アセトン混合物で5分間固定し、その後、湿度制御チャンバー中、室温で1時間、抗体とともにインキュベートした。次いで、切片を洗浄し、DAPI含有包埋剤VectorLaboratories,catH1500を添加し、カバーガラスをのせた。実施例6:多発性骨髄腫MM及び慢性リンパ性白血病CLLに対するAb79発現の評価多発性骨髄腫患者由来の骨髄サンプルに対するAb79結合は、CD138細胞の濃縮enrichment後か、或いはCD138CD45-/lo細胞のゲーティングによるかのいずかによりフローサイトメトリーにより分析した図7A。Ab79は、6つの多発性骨髄腫サンプルのうち4つにおいて、>95の細胞で発現が見られた。Ab79の結合パターンは、臨床検査室で使用された抗CD38抗体のものと、概して類似しているようであった。さらに、Ab79は、慢性リンパ性白血病罹患者由来の細胞と結合した図7B。MM及びCLLと結合するAb79をFACSにより測定するために、患者サンプルを24時間以内に処理した。製造者の指示書に従って、Ficoll-Paque商標GEHealthcareにより末梢血単核細胞を単離した。括弧内のクローンと以下の抗体パネルを用いて、発現分析を実施した。MMパネル:Ab79-AlexaFluor登録商標488、CD45-PerCP2D1、CD138-APCMI15。CLLパネル:Ab79-AlexaFluor登録商標488;CD5-PEUCHT2、CD45-PerCP2D1、CD19-APCSJ25C1。5μLのPE、PerCP若しくはAPC標識抗体、又は10μLのAlexaFluor登録商標488標識抗体又はアイソタイプコントロールを、100μLの0.2×106PBMC又はCD138濃縮細胞骨髄穿刺液由来のいずれかを含む各ウェル又はチューブに添加した。サンプルを室温で30分間インキュベートし、その後、製造者の指示書に従って、赤血球細胞をBDPharmlyseを用いて溶解した。全てのサンプルをFACSバッファーで3回洗浄した。1パラホルムアルデヒドでサンプルを固定し、BDFACSCanto商標II又はBDFACSCaliber商標で分析した。実施例7:抗CD38誘導CDCアッセイカニクイザル交差反応性クローンを、補体依存性細胞傷害CDCを誘導する能力について試験した。MOLP-8細胞を、50μLの完全培地10胎児ウシ血清を添加したRPMI中、黒色の96ウェル平底組織培養プレートにウェル当たり10,000細胞の密度で播種した。50μLの2×抗CD38抗体、コントロールIgG抗体又は培地のみのものを各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートしておいた。細胞株に応じて量を変更した2~15μL精製ウサギ補体catCL3441CedarlaneLaboratories,Canadaを、コントロールウェル以外の各ウェルに添加した。37°Cで1時間インキュベートした後、プレートを室温にし、ウェル当たり100μLのセルタイターCytoToxGlo商標試薬PromegaG7571/G7573を添加し、プレートを5~7分間振とうさせ、発光をEnVision登録商標PerkinElmer発光プレートリーダーで読み取った。試験条件:細胞のみ;細胞補体;細胞IgGコントロール補体;細胞抗体補体。CDCは、下記式を用いて計算した:100-RLUT/RLUC×100[式中、RLUTは、試験サンプルの相対発光単位relativeluminescenceunitであり、RLUCは、補体のみのサンプルの相対発光単位である]。統計分析はPRISMソフトウェアを用いて実施した。抗体濃度に対するCDCをプロットすることにより決定されたEC50値を表1に示す。実施例8:抗CD38誘導ADCCアッセイ抗体依存性細胞介在性細胞傷害ADCCは、標的細胞としてDaudi、MOLP-8及びRPMI-8226細胞株を用いて評価した。StanfordBloodCenterPaloAlto,CAから得られた軟膜又はLRSから、Ficoll-Plaque商標分離によりエフェクター細胞としてPBMCを単離した。PBS中2FBSを用いて試料を1:3希釈した。35mLの希釈試料の下に15mLのFicoll-Plaque商標GEHealthcareを徐々に層状にし、1800rpmブレーキオフで25分間遠心分離した。PBMCを含む濁った中間層を集め、PBS中2FBSで3回洗浄し、10DMSO/FBS中、アリコート当たり50×106細胞/mLのアリコートを凍結した。必要な場合には、凍結したPBMCアリコートを融解し、2×106/mLで、10FBS/RMPI5ng/mL組換えヒトIL2RDsystems202-IL中、一晩培養した。ADCCアッセイのために、すべての工程は完全培地中で実施した。ウェル当たり5000の標的細胞を、50μLの3×抗CD38、コントロールIgG又は培地のみが添加された96ウェルプレートに播種し、その後、50μLのヒトエフェクターPBMCを、標的:エフェクターT:E細胞が1:25~1:50となる比率で添加した。~30秒間、800rpmでプレートを簡単に遠心分離して、全ての細胞を近づけた。37°Cで4時間後、プレートを1100rpmで5分間遠心分離し、100μLの上清を白色プレートに移した。100μLのCytoToxGlo商標試薬PromegacatG9292を上清に添加し、プレートを20~30分間、RTで振とうさせた。発光をEnVision登録商標PerkinElmer発光プレートリーダーで読み取り、特異的溶解の割合を下記式を用いて測定した:RLUT/RLUE/T/RLUL/RLUE/T×100[式中、RLUTは、試験サンプルの相対発光単位であり、RLUE/Tは、標的細胞及びエフェクター細胞のみを含むサンプルの相対発光単位であり、RLULは、TritonX-100で溶解した細胞についての相対発光単位である。]統計分析は、PRISMソフトウェアを用いて実施した。抗体濃度に対する特異的溶解をプロットすることにより決定されたEC50値を表1に示す。実施例9:FACSによる親和性決定CD38を発現するMOLP-8細胞は、およそ200万細胞/mLの生存細胞濃度で、1FBSバッファーに懸濁した。試験すべきmAbは、1×PBS中、2つの96ウェルプレート上、ウェルにわたって段階希釈2倍した。各滴定titrationの最後のウェルは、バッファーのみを含んだ。最終体積が300~L/ウェルとなり、各ウェルがおよそ100,000細胞含むように各ウェルに追加のPBS及び細胞懸濁液を追加した。mAbを下記に列挙し、滴定で使用した、対応する最終的なmAb結合部位濃度2×分子濃度範囲も示す:ベンチマーク1、[mAb]結合部位=50.8nM~49.7pMベンチマーク2、[mAb]結合部位=49.5nM~48.3pMAb43、[mAb]結合部位=49.3nM~48.2pMAb110、[mAb]結合部位=204nM~49.9pMAb79、[mAb]結合部位=103nM~25.3pMAb72、[mAb]結合部位=103nM~25.2pMAb19、[mAb]結合部位=100nM~12.2pMプレートをプレートシェーカーに4°Cで5時間置き、その後、プレートを1×PBSで4°C、3回洗浄した。次いで、200μLの99nMCy5ヤギ抗ヒトIgGFc特異ポリクローナル抗体JacksonImmunoResearchLaboratories,109-175-008を各ウェルに添加し、プレートを4°Cで30分間振とうさせた。プレートを再度1×PBSで4°C、2回洗浄し、次いで、FACSCanto商標IIHTSフローサイトメーターを用いて、独特のmAb結合部位濃度を含む各ウェルについて、5000イベントの平均蛍光強度MFIを記録した。抗体結合部位濃度の関数としての平均蛍光強度のプロットは、KDを見積もるための下記式を用いて、Scientist3.0ソフトウェアで非線形フィッティングした:F=p[KDLTnM-{KDLTnM2-4nMLT}1/2]/2B[式中、F平均蛍光強度、LTトータルのmAb結合部位濃度、pmAbに結合する任意の蛍光単位に関する比例定数、M細胞内モル濃度;300μL中、100,000細胞に基づいて0.553fM、n細胞当たりのレセプター数、Bバックグラウンドシグナル、及びKD=平衡解離定数。]。各抗体の滴定曲線について、KDの見積もりはPとして得、n、B及びLDは、非線形分析において自由にフロートfloatedfreelyさせた。上記方程式の詳細な導出については、DrakeandKlakamp2007,Arigorousmultipleindependentbindingsitemodelfordeterminingcell-basedequilibriumdissociationconstants,J.Immunol.Methods318:157-62参照により本明細書に援用されるを参照されたい。全ての抗体について得られたKDのものを、括弧内において各フィットの95信頼区間とともに親和性が減少した順に表3に列記する。抗体結合部位濃度2×分子濃度を非線形曲線フィッティングのために使用した。実施例10:Biacore登録商標による親和性決定可溶性CD38エクトドメインECDに対するIgG抗体の親和性は、22°C、Biacore商標A100上で、表面プラズモン共鳴SPR分析により決定した。ヤギ抗ヒトIgGポリクローナル抗体CaltagH10500を、チップの4つ全てのフローセル内のスポット1、2、4及び5への標準的なアミンカップリングを用いて、CM5バイオセンサーチップに固定化した。各スポット上の固定化レベルは、5865RU~6899RUの範囲であった。ヒトCD38はRDSystemsCat2404-AC,LotPEH020812Aから得た。CD38のストック濃度は、Paceら1995HowtomeasureandpredictmolarabsorptioncoefficientofaproteinProteinScience411:2411-23andPaceandGrimsley2004Spectrophotometricdeterminationofproteinconcentration,inCurrentProtocolsinProteinScience,Chapter3:Unit3.1に詳述される方法を用いて決定した各参考文献の教示は参照により本明細書に援用される。HEPES緩衝生理食塩水、0.005ポリソルベート20を脱ガスし、濾過したBSAを最終濃度100μg/mLで添加することによりランニングバッファーを調製した。8つの精製mAb全てをランニングバッファーでおよそ2μg/mLに希釈した。予備実験により、~100RUと同じくらいの表面容量Rmaxを維持するために捕捉されるべき捕捉されるべき各mAbの量を見積もった。各mAb捕捉/抗原注入サイクルについて、mAbは、それぞれのリファレンス表面として働くスポット2と4に近接する、各フローセル内のスポット1及び5で捕捉された。各希釈mAbは、10μL/分の流速で1分間捕捉され、その後、表面を安定化するため、ランニングバッファーを3分間流した。HuCD38は、全ての4つのフローセルに120秒間、30μL/分、193.7nM~3.0nM2×段階希釈の濃度範囲にわたって注入し、その後、15分間解離段階とした。サンプルは全てランニングバッファー中で調製し、二重参照doublereferencingのために散在interspersedされた7つのバッファー注入物を用いてランダムに3連で注入した。10mMのグリシンpH1.7での20秒間のパルスを2回行い、表面を再生した。全てのセンサーグラムデータをScrubber2.0cソフトウェアで処理し、Scrubber2.0cの1:1相互作用モデルにグローバルにフィッティングさせた。得られた結合定数を表2に示す。実施例11:免疫蛍光内在化アッセイ免疫蛍光技術を用いて、抗CD38抗体のMOLP-8細胞への内在化を評価した。MOLP-8細胞を集め、AlexaFluor登録商標488に直接結合させた各抗CD38抗体1μgを用いて、RPMI-1640中、5×106細胞を4°C、10分間染色した。1BSA含有PBSで細胞を洗浄し、1×106細胞を4°C又は37°Cで3時間又は6時間インキュベートした。2μgのウサギ抗AlexaFluor登録商標488抗体Invitrogenを用いて、4°C、30分間、表面染色をクエンチした。細胞を洗浄し、1PFAを含むPBSで固定し、Microtest96ウェルプレートBDBiosciencesに移し、FACSCanto商標IIBDBiosciencesフローサイトメーターを用いたフローサイトメトリーにより評価するか、ImageXpress登録商標MicroMolecularDevicesを20倍の倍率で用いて画像化するかのいずれか行った。実施例12:Biacore登録商標によるエピトープビニングBiacore登録商標A100機器を用いて、2つのベンチマーク抗体とAb19及びAb79をビニングbi~した。最初に、NHS/EDCカップリング化学を用いて、CM5チップ上に高密度及び低密度で抗体を固定化した。エピトープビニング実験の各サイクルについて、CD38をこれらの表面上に最初に注入した。次いで、ELISAフォーマットにおけるサンドイッチアッセイと同様に、独特の抗体固定化抗体のセットから得られたものをCD38/抗体複合体を含む表面上に注入した。各サイクルの最後にリン酸パルスを用いて表面を再生した。BSA添加HBS-P10mM10HEPESpH7.4、150mMNaCI、0.005P-20を用いて、22°Cでデータを集めた。得られたセンサーグラムをBiacore登録商標A100EvaluationソフトウェアパッケージのEpitopeMappingモジュールとScrubberforA100データセットのトライアルバージョンtrialversionofScrubberforA100datasetを用いて処理した。再現データを使用して、表3に示すとおり、2つの別々の実験から上記4つのmAbに対するバイナリー4×4マトリックスを作製した。実施例13:invivo分析ヒトリンパ腫の播種性Daudi-ルシフェラーゼモデルについて、Ab19及びAb79のinvivo有効性を試験した。TaconicLaboratoriesから得た6~8週齢のメスCB.17SCIDマウスに1×106個のDaudi-Luc腫瘍細胞を静脈注射した。研究7日目に、パリビズマブ、Ab79、Ab19、ベンチマーク1及びベンチマーク2をマウス腹腔内に注射した。IVISXenogensystemCaliperLifeSciencesを用いて、21日目から毎週、生物発光イメージングを実施し、全身腫瘍組織量をモニタリングした。イメージングのために、イメージジングの10分前にルシフェラーゼ基質150mg/kgを動物にIP注射し、次いでイソフルラン下で動物を麻酔し、イメージングした。結果を図8及び9に示す。配列表配列番号1CD38ホモサピエンス;NP_001766.2MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI配列番号2CD38マカカファシキュラリスMacacafascicularis;AAT36330.1MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQVCLGVCLLVLLILVVVVAVVLPRWRQQWSGSGTTSRFPETVLARCVKYTEVHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKYPCNITEEDYQPLVKLGTQTVPCNKTLLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDMLLGYLADDLTWCGEFNTFEINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAETACGVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQALEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIRFFCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCLSGI配列番号3HCDR1Ab79GFTFDDYG配列番号4HCDR2Ab79ISWNGGKT配列番号5HCDR3Ab79ARGSLFHDSSGFYFGH配列番号6LCDR1Ab79SSNIGDNY配列番号7LCDR2Ab79RDS配列番号8LCDR3Ab79QSYDSSLSGS配列番号9重鎖Ab79EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSDISWNGGKTHYVDSVKGQFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSLFHDSSGFYFGHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA配列番号10軽鎖Ab79QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGDNYVSWYQQLPGTAPKLLIYRDSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSGSVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEEL配列番号11重鎖Ab19EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYDMTWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYYYGFSGPSMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLA配列番号12軽鎖Ab19QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSDSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSGSRVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEEL配列番号13HCDR1Ab19GFTFNNYG配列番号14HCDR2Ab19ISYDGSDK配列番号15HCDR3Ab19ARVYYYGFSGPSMDV配列番号16LCDR1Ab19NSNIGSNT配列番号17LCDR2Ab19SDS配列番号18LCDR3Ab79QSYDSSLSGSR配列番号19重鎖Ab19w/定常constantEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYDMTWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYYYGFSGPSMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号20軽鎖Ab19w/定常QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSDSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSGSRVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号21重鎖Ab79EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQAPGKGLEWVSDISWNGGKTHYVDSVKGQFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSLFHDSSGFYFGHWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号22軽鎖Ab79QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGDNYVSWYQQLPGTAPKLLIYRDSQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSGSVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号23CD157ホモサピエンス;NP_004325MAAQGCAASRLLQLLLQLLLLLLLLAAGGARARWRGEGTSAHLRDIFLGRCAEYRALLSPEQRNKNCTAIWEAFKVALDKDPCSVLPSDYDLFINLSRHSIPRDKSLFWENSHLLVNSFADNTRRFMPLSDVLYGRVADFLSWCRQKNDSGLDYQSCPTSEDCENNPVDSFWKRASIQYSKDSSGVIHVMLNGTGAYPIKGFFADYEIPNLQKEKITRIEIWVMHEIGGPNVESCGEGSMKVLEKRLKDMGFQYSCINDYRPVKLLQCVDHSTHPDCALKSAAAATQRKAPSLYTEQRAGLIIPLFLVLASRTQL配列番号24ベンチマーク1;重鎖可変領域EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS配列番号25ベンチマーク1;軽鎖可変領域EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKR配列番号26ベンチマーク2;重鎖可変領域QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGTIYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGDYYGSNSLDYWGQGTSVTVSS配列番号27ベンチマーク2;軽鎖可変領域DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIKR配列番号28重鎖Ab43EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVSRINSDGSSTSYADSMKGQFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGYYYYAMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号29軽鎖Ab43QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGGSSNIGYKTVNWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGLVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号30重鎖Ab72EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMNWVRQAPGKGLEWVSGISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDSNYDFWSGYYYGMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号31軽鎖Ab72QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSKTVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSYAARSTNIIFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号32重鎖Ab110EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVSIIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRATWGGATHDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号33軽鎖Ab110QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYRNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDDSLNGVLFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS配列番号34重鎖Ab19w/定常EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYDMTWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSDKDYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYYYGFSGPSMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK配列番号35軽鎖Ab19w/定常QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSNSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYSDSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCQSYDSSLSGSRVFGGGTKLTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS本発明の実施態様を明確にするために、詳細に参照により本発明を説明するが、添付の特許請求の範囲に定義される発明の範囲から逸脱することなく、改作及び改変が可能であることは明らかである。より詳細には、特に有利な例として、本明細書において本発明のいくつかの側面を特定するが、本発明は、これらの特定の本発明の側面により限定される必要はないことが企図される。"