"難聴を引き起こす薬剤又は事象に曝されている又は曝される患者における難聴を軽減し又は最小限に抑えるための、式IIの化合物を有する薬学的組成物。請求項1記載の組成物において、この組成物は、難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露前に、及び難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露後少なくとも14日間に使用されるものである、組成物。請求項1記載の組成物において、この組成物は、難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露後に使用されるものである、組成物。請求項3記載の組成物において、この組成物は、難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露4日後までに使用されるものである、組成物。請求項4記載の組成物において、この組成物は、難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露1日後までに使用されるものである、組成物。請求項1記載の組成物において、この組成物は、難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露後少なくとも14日間使用されるものである、組成物。請求項2記載の組成物において、この組成物は、難聴を引き起こす薬剤又は事象への暴露中に使用されるものである、組成物。耳毒性薬剤又は耳毒性事象に曝されている又は曝される患者における感覚有毛細胞の死滅を最小限に抑え又は軽減するための、式IIの化合物を有する薬学的組成物。請求項8記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、耳毒性薬剤又は耳毒性事象への暴露前に、及び当該暴露後少なくとも14日間に使用されるものである、薬学的組成物。請求項8記載の薬学的組成物において、前記耳毒性薬剤又は耳毒性事象は、感染、耳毒性薬物、又は衝撃的騒音から選択されるものである、薬学的組成物。請求項10記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、前記暴露4日後までに使用されるものである、薬学的組成物。請求項11記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、前記暴露1日後までに使用されるものである、薬学的組成物。請求項9記載の薬学的組成物において、前記耳毒性薬剤又は耳毒性事象は、感染、耳毒性薬物、又は衝撃的騒音から選択されるものである、薬学的組成物。請求項8記載の薬学的組成物において、前記患者は、24時間以内に耳毒性薬剤又は耳毒性事象に曝されるものである、薬学的組成物。請求項9記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、耳毒性薬剤又は耳毒性事象への暴露中に使用されるものである、薬学的組成物。請求項15記載の薬学的組成物において、前記耳毒性薬剤又は耳毒性事象は、感染、耳毒性薬物、又は衝撃的騒音から選択されるものである、薬学的組成物。本発明の一面によると、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における聴覚障害を予防するための方法が提供される。本発明の他の面は患者に有効量の以上で定義された式Iの縮合ピロロカルバゾールを投与することを含んでなる患者の平衡感覚の障害を予防する方法を提供する。本発明のさらに他の面は有効量の以上で定義された式Iの化合物を投与することを含んでなる患者の感覚毛細胞の死滅を予防する方法を提供する。本発明の別の面は有効量の以上で定義された式Iの化合物を投与することを含んでなる感覚毛細胞の障害による突発性の感覚神経性聴覚障害を予防する方法を提供する。本発明の他の面は有効量の以上で定義された式Iの化合物を投与することを含んでなる患者の外傷前または後の感覚毛細胞の機能を保護する方法を提供する。本発明のさらに他の面は有効量の以上で定義された式Iの化合物を投与することを含んでなる損傷した感覚毛細胞を処置する方法を提供する。本発明の別の面は有効量の以上で定義された式Iの化合物を投与することを含んでなる患者の蝸牛ニューロンの死滅を予防する方法を提供する。本発明の別の面は患者に有効量の式II;の化合物を投与することを含んでなる患者の聴覚障害を予防する方法を提供する。本発明のさらに別の面は患者に有効量の以上で定義された式IIの化合物を投与することを含んでなる患者の平衡感覚の障害を予防する方法を提供する。本発明のさらに別の面は患者に有効量の以上で定義された式IIの化合物を投与することを含んでなる感覚毛細胞の死滅を予防する方法を提供する。本発明の別の面は患者に有効量の以上で定義された式IIの化合物を投与することを含んでなる感覚毛細胞の死滅による患者の突発性の感覚神経性聴覚障害を予防する方法を提供する。本発明の別の面は患者に有効量の以上で定義された式IIの化合物を投与することを含んでなる患者の外傷前または後の感覚毛細胞の機能を保護する方法を提供する。本発明のさらに別の面は患者に有効量の以上で定義された式IIの化合物を投与することを含んでなる患者の蝸牛ニューロンの死滅を予防する方法を提供する。以上でそして我々の開示全体にわたり使用される下記の用語は、断らない限り、下記の意味を有すると理解されよう。ここで使用される用語アルキルは直鎖状、環式、もしくは分枝鎖状の炭素数1~8のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル、およびシクロペンチル、を意味する。アルキル-含有基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル基、のアルキル部分は以上で定義したアルキルと同じ意味を有する。好ましい低級アルキル基は1~4個の炭素を含有する以上で定義したアルキル基である。置換基、例えばアラルキル、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ-アルコキシ、ヒドロキシ-アルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシアルキルおよびアシルオキシ基、の中に含まれるアルキル基およびアルキル部分は置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。置換されたアルキル基は1~3個の独立して選択される置換基、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ-アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないアリールアルコキシ-低級アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないヘテロアリールアルコキシ-低級アルコキシ、置換されたもしくは置換されていないアリールアルコキシ、置換されたもしくは置換されていないヘテロシクロアルコキシ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチオン、フラン、ラクトン、またはラクタム、を有する。ここで使用される用語アルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖状、環式、もしくは分枝鎖状の炭化水素連鎖を包含することを意図する。アルケニル基の例はエテニル、プロペニル、3-メチルブテニル、およびシクロヘキセニル基を包含する。ここで使用される用語アルキニルは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖状、環式、もしくは分枝鎖状の炭化水素連鎖を包含することを意図する。アルキニル基の例はエチニル、プロピニル、3-メチルブチニル、およびシクロヘキシニル基を包含する。ここで使用されるアシル-含有基、例えばアシルオキシ基、のアシル部分は直鎖状、環式、もしくは分枝鎖状の炭素数1~6のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイルまたはヘキサノイル、を包含することを意図する。ここで使用される用語炭素環式またはカルボシクリルは環部分が炭素原子だけから構成される環式基をさす。これらはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを包含するが、それらに限定されない。用語炭素環式芳香族環はこれもアリール環である炭素環式環を包含することを意図する。用語ヘテロシクロ、複素環式およびヘテロシクリルは環部分が少なくとも1個のヘテロ原子、例えばO、N、またはS、を包含する環式基をさす。ヘテロシクリル基はヘテロアリールおよびヘテロアルキル基を包含する。ここで使用される用語アリールは炭素数6~12の芳香族環、例えばフェニル、ビフェニルおよびナフチル、を意味する。好ましいアリール基は置換されていないもしくは置換されたフェニルおよびナフチル基を包含する。ここで使用される用語ヘテロアリールは1個もしくはそれ以上の環炭素原子がヘテロすなわち、非炭素原子、例えばO、NまたはS、により置換されているアリール基を示す。好ましいヘテロアリール基はピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびベンゾチアゾリル基を包含する。用語ヘテロアルキルは1個もしくはそれ以上の環炭素原子がヘテロ原子、例えばO、N、またはS、により置換されているシクロアルキル基を示す。ここで使用される用語アラルキルまたはアリールアルキルはアリール基を担持するアルキル基よりなる炭素数7~15の基を示すことを意図する。アラルキル基の例はベンジル、フェネチル、ベンジルヒドリルおよびナフチルメチル基を包含するが、それらに限定されない。置換されたアリール、置換された複素環および置換されたアラルキル基は各々、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ-もしくはジ-低級アルキルアミノ、およびハロゲンである1~3個の独立して選択される置換基を有する。窒素原子を含んで形成される好ましい複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、N-メチルピペラジニル、インドリル、イソインドリル、イミダゾール、イミダゾリン、オキサゾリン、オキサゾール、トリアゾール、チアゾリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール類、トリアジン類、イソキサゾール、オキシインドール、インドキシル、ピラゾール、ピラゾロン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、およびテトラゾール基を包含する。酸素原子を含んで形成される好ましい複素環式基はフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ベンゾフラン類、イソベンゾフラン類、およびテトラヒドロピラン基を包含する。硫黄原子を含んで形成される好ましい複素環式基はチオフェン、チアナフテン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチアピラン、およびベンゾチオフェン類を包含する。ここで使用されるヒドロキシアルキル基はそれに付随したヒドロキシル基を有するアルキル基である。ここで使用されるヒドロキシアルコキシ基はそれに付随したヒドロキシル基を有するアルコキシ基である。ここで使用されるハロゲンは弗素、塩素、臭素およびヨウ素をさす。ここで使用される用語ヘテロアリールアルキルはアリール部分にヘテロ原子を含有するアリールアルキル基を意味する。用語オキシは酸素原子の存在を示す。それ故、アルコキシ基は酸素原子を介して結合されたアルキル基であり、そしてカルボニルオキシ基は酸素原子を介して結合されたカルボニル基である。ここで使用される用語ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルコキシはそのアルキル部分に結合されたヘテロシクロ基を有するアルキルまたはアルコキシ基を意味し、そして用語アリールアルコキシはそのアルキル部分に結合されたアリール基を有するアルコキシ基を意味する。ここで使用される用語アルキルカルボニルオキシは式-O-C=O-アルキルの基を意味する。ここで使用される用語アルキルオキシ-アルコキシはそのアルキル部分に結合されたアルキルオキシ置換基を含有するアルコキシ基を示す。用語アルコキシ-アルキルチオはそのアルキル部分に結合されたアルコキシ置換基を含有するアルキルチオ基すなわち、式-S-アルキルの基を意味する。用語ヒドロキシ-アルキルチオはそのアルキル部分に結合されたヒドロキシ置換基を含有するアルキルチオ基すなわち、式-S-アルキルの基を意味する。ここで使用される用語単糖は単純糖としてのその慣用された意味を有する。ここで使用される用語アミノ酸はアミノ基およびカルボキシル基の両者を含有する分子を示す。アミノ酸の具体例はa-アミノ酸、すなわち、一般式HOOC-CHNH2-側鎖のカルボン酸を包含する。アミノ酸の側鎖は天然産出および非-天然産出部分を包含する。非-天然産出すなわち、非自然アミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸同族体中の天然産出アミノ酸側鎖の代わりに使用される一部分である。例えば、ここに引用されることにより本発明の内容となるLehninger,Biochemistry,SecondEdition,WorthPublishers,Inc,1975,pages73-75を参照のこと。ある種の具体例では、ここに記載された化合物に対する置換基はそのカルボキシル基のヒドロキシル部分の除去後のアミノ酸の基、すなわち、式-C=OCHNH2-側鎖の基、を包含する。ここで使用される製薬学的に許容され得る塩類は親化合物がその酸または塩基塩類を製造することにより改変されている開示された化合物の誘導体をさす。製薬学的に許容され得る塩類の例は塩基性の基、例えばアミン類、の鉱酸または有機酸塩類、酸性の基、例えばカルボン酸類、のアルカリまたは有機塩類などを包含するが、それらに限定されない。製薬学的に許容され得る塩類は、例えば無毒の無機または有機酸類から製造される親化合物の一般的な無毒の塩類または第4級アンモニウム塩類を包含する。例えば、そのような一般的な無毒の塩類は無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、燐酸、硝酸などから誘導されるもの、並びに有機酸類、例えば酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから製造される塩類を包含する。本発明は、式Iの化合物が感覚毛細胞に対する損傷を予防しそして処置することの両方が可能であるという驚くべき発見に基づく。ここに示されているように、式Iの化合物の投与は感覚毛細胞に対する損傷を予防する。さらに、式Iの化合物が感覚毛細胞または蝸牛ニューロンに対する損傷を有効に処置することも示された。本発明は有効量の式Iの化合物を投与することによる患者の感覚毛細胞または蝸牛ニューロンに対する損傷を予防する方法を提供する。本発明はさらに治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することによる患者の感覚毛細胞に対する損傷を処置する方法も提供する。本発明は、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である換言すれば、後者の条件は式IIの化合物を対象とする]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における聴覚障害を予防するための方法を提供する。1つの好適な態様では、Yが直接結合であり、そしてQがNR2である。より好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールの環B及び環Fがフェニルであり、G-X-WがCH2NR1C=O、C=ONR1CH2及びC=ONR1C=Oから選ばれ、Q’がNR6である。さらにより一層好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは式:を有する。さらにより一層好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールのR3及びR4がH、アルキル、Cl、Br、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-フェニル、CH2S-ピリジル、CHNHCO2CH3、CH2OC=ONHCH2CH3、NCH32、CH=NNH、CH2NCH32及びCH2OCH2CH3から選ばれ;R7がH及びアルキルから選ばれ;R15及びR16が独立してH、アルキル、OH、CH2OH、アルコキシ及びCO2アルキルから選ばれる。さらにより一層好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは式:を有する。別の好適な態様では、Q’がCH2、CH2CH2、S又はCHCHCH3OHである。より好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールの環B及び環Fがフェニルであり、G-X-WがCH2NR1C=O、C=ONR1CH2から選ばれる。さらにより一層好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは式:を有する。さらにより好適な態様では、R2がH、CH2CH2OH、CH2CH2NHC=O-C6H5-OH、CH2CH2CH2OHであり、縮合ピロロカルバゾールのR3及びR4がH、アルキル、Cl、Br、アルコキシ、CH2OH、CH2SOCH2CH3、CH2SO2CH2CH3、NHCONHC6H5、CH2SCH2CH3、CH2S-フェニル、CH2S-ピリジル、CHNHCO2CH3、CH2OC=ONHCH2CH3、NCH32、CH=NNH、CH2NCH32及びCH2OCH2CH3から選ばれ;R7がH及びアルキルから選ばれ;R15及びR16が独立してH、アルキル、OH、CH2OH、アルコキシ及びCO2アルキルから選ばれる。さらにより好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは式:を有する。別の好適な態様では、縮合ピロロカルバゾールは式:を有する。本発明で使用するように、聴覚障害、平衡感覚の喪失、感覚有毛細胞または蝸牛ニューロンの死、感覚神経的な聴覚障害、または感覚有毛細胞または蝸牛ニューロンの損傷等を防止するという内容において、用語予防するとは、そのような喪失または損傷を減らし、最小とし、または完全に排除することを称する。本明細書で使用する予防するとは例えば、少なくとも約15、より好ましくは少なくとも約25、さらに好ましくは少なくとも約50、より一層好ましくは少なくとも約75、さらにより一層好ましくは少なくとも約80、さらにより一層好ましくは少なくとも約85、さらにより一層好ましくは少なくとも約90、さらにより一層好ましくは少なくとも約95、そして最も好ましくは約100の喪失または損傷の減少を含むことができる。本明細書で使用する、用語感覚有毛細胞とは、コルチ器官中に存在する聴覚器官の感覚有毛細胞および骨半規管に存在する前庭感覚有毛細胞および内耳の斑を含む脊椎動物に存在する感覚有毛細胞を称する。本明細書で使用する用語個体とは、限定するわけではないがヒトおよび霊長類を含む哺乳類;鳥類;イヌ、ネコ、ヒトジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタを含む家庭、スポーツおよび農場における動物;ラット、マウス、ウサギおよびモルモットを含む実験動物;魚類;爬虫類;動物園の動物および野生動物を称する。本明細書で使用する用語聴覚障害とは、正常に機能する個体により感知できる音の刺激を感知することができないことを言う。本明細書で使用する用語平衡感覚の喪失とは、正常に機能する個体の前庭系に比べて、動物の前庭系における欠失を称する。本明細書で使用する用語感覚有毛細胞の死とは、感覚刺激の認知かつ/または伝達において1以上の感覚有毛細胞の能力の停止を称する。用語投与とは、限定するわけではないが経口、サブバッカル、経皮、非経口、皮下および局所を含む。このような投与経路に共通する要件は、式Iの化合物の標的への効率的かつ容易な送達である。本発明で意図する投与の1様式は、局所である。式Iの化合物は、クリーム、ローション、軟膏として、エアゾールスプレーとして、限定するわけではないが点耳薬および点鼻薬を含めた液滴を含む多数の方法で局所的に投与することができる。式Iの化合物の別の個体への投与様式は、錠剤を介するサブバッカルである。さらに式Iの化合物の別の投与様式は、皮下投与である。式Iの化合物の別の投与様式は経口である。式Iの化合物は限定するわけではないが、錠剤、カプセルおよびキャプレットを含め、多数の方法で個体に経口的に投与することができる。局所投与の好適な様式は、点耳剤の使用を介する。点耳剤の調合および投与はる当該技術分野の範囲内である。好適な態様では、点耳剤は0.1~20重量の式Iの化合物を適当なキャリアー中に含んで成る。8時間毎に2~4滴を患者に投与することができる。より好適な投与様式は、式Iの化合物をその場で蝸牛窓へカテーテルを介して直接投与することである。そのような投与は、低い投薬用量を可能とすることができるKorveret.al.,AROの第21回ミッドウィンターリサーチミーティング、セントピーターバーグビーチ、フロリダ州、1998年2月15~19、アブストラクトNo.536、135頁。投与用の製薬組成物の特性は投与様式に依存し、そして当業者により容易に決定することができる。例えば経口投与のためには、製薬組成物は式Iの化合物に加えて、製薬学的に許容され得るキャリアー、賦形剤、緩衝剤および補助剤を含むことができる。本明細書で使用する用語有効量とは、毒性、炎症またはアレルギー反応のような望ましくない副作用なしに、予防および処置の両方で意図する目的を達成するために必要な式Iおよび式IIの化合物の量を称する。個別の必要量は変動するかもしれないが、調剤の有効量に関する最適な範囲の決定は、当業者の範囲内である。ヒトの用量は動物実験から容易に推定することができるKatocsetal.、レミングトンの製薬科学、第18版の第27章、Gennaro編集、マック出版社社MackPublishingCo、イーストン、ペンシルバニア州、1990。一般に当業者により調整され得る調剤の有効量を提供するために必要な投薬用量は、年齢、健康、身体条件、体重、受容体の疾患または障害の種類または程度、処置の頻度、必要ならば併用する治療法の種類を含むいくつかの因子、ならびに望む効果1つまたは複数の性質および範囲に大変依存するだろうNiesetal.、グッグマンアンドギルマンの治療の薬理学的基礎GoodmanGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics、第9版、Hardmanet.al.編集、マグロー-ヒルMcGraw-Hill、ニューヨーク、NY、1996。本発明に従い、式Iの化合物を個体に約0.1μg/kg/日~約100mg/kg/日の範囲の用量で、好ましくは約1μg/kg/日~約25mg/kg/日の範囲の用量で、そしてより好ましくは約5mg/kg/日の用量で投与する。一般に、始めは式Iの化合物を低い投薬用量で患者に投与する。投薬用量は所望のレベルに達するまで増分的に増すことができる。式Iの化合物は、点耳剤を使用して鼓膜上に局所的に投与することができる。また式Iの化合物はカテーテルの使用を介して蝸牛窓に直接投与することもできるLeary、ニューヨークタイムズ、ヘルス、1998年9月1日。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における平衡感覚の喪失を予防するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における感覚有毛細胞の死を予防するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、感覚有毛細胞の死による患者における突然の感覚神経的な聴覚障害を予防する方法を提供する。本明細書で使用する用語突然の感覚神経的な聴覚障害とは、特発的な要因の結果として生じる聴覚障害を称する。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における外傷の前後の感覚有毛細胞の機能を保つための方法を提供する。本明細書で使用する有毛細胞等の機能を保つ内容において、用語保つとは、1以上の有毛細胞の正常な機能を維持することを称する。本明細書で使用するように、保つとは例えば、少なくとも約50の正常な有毛細胞の機能、より好ましくは少なくとも約75、さらにより好ましくは少なくとも約80、さらにより一層好ましくは少なくとも約85、さらにより一層好ましくは少なくとも約90、さらにより一層好ましくは少なくとも約95、そして最も好ましくは約100の正常な有毛細胞の機能を維持することを含むことができる。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいは又、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれの2つの隣接ヒドロキシル基も一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれの2つの隣接環炭素原子も一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における損傷した感覚有毛細胞を処置するための方法を提供する。本明細書で使用する損傷した感覚有毛細胞を処置する内容において、用語処置するとは、外傷により損傷した少なくとも幾つかの感覚有毛細胞の感覚刺激を感知し、かつ/または伝達する能力の再生または回復を称する。本明細書で使用するように、処置するとは外傷により損傷した少なくとも幾つかの感覚有毛細胞が、正常な感覚有毛細胞の感覚刺激を感知し、かつ/または伝達する能力の少なくとも約15、より好ましくは少なくとも約25、さらにより好ましくは少なくとも約50、さらにより一層好ましくは少なくとも約75、さらにより一層好ましくは少なくとも約80、さらにより一層好ましくは少なくとも約85、さらにより一層好ましくは少なくとも約90、さらにより一層好ましくは少なくとも約95、そして最も好ましくは約100を回復することを含むことができる。本明細書で使用するように、用語損傷したとは、1以上の感覚有毛細胞が外傷により、正常な感覚有毛細胞よりも外部刺激を感知し、かつ/または伝達する能力が劣ることを称する。本明細書で使用する用語外傷とは限定するわけではないが、騒音、感染、薬物毒性、加齢、疾患および特発性要因を含む。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における損傷した感覚有毛細胞を処置するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における蝸牛ニューロンの死を予防するための方法を提供する。本明細書で使用するように、用語蝸牛ニューロンの死とは、正常に機能するニューロンと比較して、ニューロンが入力源から最終目的地までインパルスを伝達する能力の停止を称する。本発明はまた、有効量の式:[式中、環Dはフェニル及び二重結合a-bを有するシクロヘキセンから選ばれ;環B及び環Fは独立して:a1~3個の炭素原子が複素原子で置き換えられていることができる6-員炭素環式環;b5-員炭素環式環;及びc11つの炭素原子が酸素、窒素もしくは硫黄原子で置き換えられているか;22つの炭素原子が硫黄及び窒素原子、酸素及び窒素原子、又は2つの窒素原子で置き換えられているか;あるいは33個の炭素原子が3個の窒素原子、1つの酸素及び2つの窒素原子、又は1つの硫黄及び2つの窒素原子で置き換えられている5-員炭素環式環から選ばれ;G-X-Wは:aZ1Z2C-NR1-CZ1Z2;bCHR1-C=O-NR1;及びcNR1-C=O-CHR1から選ばれ、Z1及びZ2は、それぞれの存在において独立してH,H;H,OR;H,SR;H,NR2;ならびにZ1及びZ2が一緒になって=O、=S及び=NRから選ばれる部分を形成する基から選ばれ;但しZ1とZ2の対の少なくとも1つは=Oを形成し;Rは独立してH、場合により置換されていることができるアルキル、OH、アルコキシ、OC=OR1a、OC=ONR1cR1d、OCH2pNR1CR1d、OCH2pOR1b、場合により置換されていることができるアリールアルキル及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキルから選ばれ;R1は独立して:aH、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル;bC=OR1a;cOR1b;dC=ONHR1b、NR1cR1d、CH2pNR1cR1d、CH2pOR1b、OCH2pOR1b及びOCH2pNR1cR1dから選ばれ;R1aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール及び場合により置換されていることができるヘテロアリールから選ばれ;R1bは独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R1c及びR1dはそれぞれ独立してH、場合により置換されていることができるアルキル及び式CH22-X1-CH22の結合基から選ばれ;X1は独立してO、S及びCH2から選ばれ;QはNR2、O、S、NR22、CHR23、X4CHR23、CHR23X4から選ばれ、ここでX4はO、S、CH2、NR22及びNR2から選ばれ;R2はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR2cR2d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であり;R2aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル、場合により置換されていることができるヘテロシクリル、OR2b、CONH2、NR2cR2d、CH2pNR2cR2d及びOCH2pNR2cR2dから選ばれ;R2bはH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれ;R2c及びR2dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R3及びR4はそれぞれ独立して:aH、アリール、ヘテロアリール、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、OCH2pNR11R12、OC=OR9、OC=ONR11R12、OCH2pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S=O2R9及びNR10C=OR9;bCH2OR14;cNR10C=ONR11R12、CO2R10、C=OR9、C=ONR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、CH2pNR11R12、CH2pNHR14及びCH=NNR11R12;dSOyR9、CH2pSOyR9及びCH2SOyR14;e場合による置換基が1~約3個のR5基である、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R9はアルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R10はH、アルキル、CH2rアリール及びCH2rヘテロアリールから選ばれ;R11及びR12は独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R5はアリール、ヘテロアリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルオキシ-アルコキシ、ヒドロキシアルキルチオ、アルコキシ-アルキルチオ、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、X2CH2pNR11R12、X2CH2pC=ONR11R12、X2CH2pOC=ONR11R12、X2CH2pCO2R9、X2CH2pSOyR9、X2CH2pNR10C=ONR11R12、OC=OR9、OC=ONHR10、O-テトラヒドロピラニル、NR11R12、NR10C=OR9、NR10CO2R9、NR10C=ONR11R12、NHC=NHNH2、NR10SO2R9、SOyR9、CO2R10、C=ONR11R12、C=OR9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCHN=NHNH2、S=O2NR11R12、P=OOR102、OR14及び単糖から選ばれ、ここで単糖のそれぞれのヒドロキシル基は独立して非置換であるか、又はH、アルキル、アルキルカルボニルオキシもしくはアルコキシにより置き換えられており;X2はO、S又はNR10であり;Yは:a直接結合;b場合による置換基が1~約3個のR19基である、場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;ならびにcCH=CH、CHOH-CHOH、O、S、S=O、S=O2、CR182、C=CR192、C=O、C=NOR20、COR20R20、C=OCHR18、CHR18C=O、C=NOR20CHR18、CHR21C=NOR20、C=ONR21、NR21C=O、ZがCR202、O、S、CO2R20、C=NOR20及びNR20から選ばれるCH2Z、ZCH2及びCH2ZCH2から選ばれ;R18は独立してH、SO2R18a、CO2R18a、C=OR18a、C=ONR18cR18d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R18aは独立して場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアリール、場合により置換されていることができるカルボシクリル及び場合により置換されていることができるヘテロシクリルから選ばれ;R18c及びR18dはそれぞれ独立してH及び場合により置換されていることができるアルキルから選ばれるか、又は一緒になって式CH22-X1-CH22の結合基を形成し;R19は独立してR20、チオアルキル、ハロゲン、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R20は独立してH、アルキル、OH、アルコキシ、OC=OR18a、OC=ONR18cR18d、OC=SNR18cR18d、OCH2pNR18cR18d、OCH2pOR21、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロシクリルアルキル及び場合により置換されていることができるカルボシクリルから選ばれ;R21は独立してH及びアルキルから選ばれ;Q’は:a直接結合;bNR6;c場合により置換されていることができるCH2、CH2CH2又はCH2CH2CH2;dCR22R24;ならびにeCH=CH、CHOHCHOH、O、S、S=O、S=O2、C=O、C=NOR11、COR11R12、C=OCHR13、CHR13C=O、CR102、C=NOR11CHR13、CHR13C=NOR11、CH2Z’、Z’-CH2及びCH2Z’CH2から選ばれ;Z’はCR11OR12、O、S、C=O、C=NOR11及びNR11から選ばれ;R6はH、SO2R2a、CO2R2a、C=OR2a、C=ONR1cR1d、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ、ここで該場合による置換基は1~約3個のR5基であるか;あるいはまた、QがNR2であり、Q’がNR6又はCR102である場合、R2及びR6又はR10の1つは一緒になって:を形成し、ここでR7及びR8はそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アルコキシ、場合により置換されていることができるアリールアルキル、場合により置換されていることができるヘテロアリールアルキル、CH2pOR10、CH2pOC=ONR11R12及びCH2pNR11R12から選ばれるか;あるいはR7とR8は一緒になって式CH2-X3-CH2の結合基を形成し;X3は結合、O、S又はNR10であり;Jは結合、O、CH=CH、S、C=O、CHOR10、NR10、NOR10、CHNR11R12、C=ONR17、NR17C=O、NSOyR9、NSOyNR11R12、NC=OR17、CR15R16、NO-R10、CHOHCHOH及びCHOC=OR9CHOC=OR9から選ばれ;J’はO、S、NR10、NO-R10、NOR10及びCH2から選ばれ;R13はアルキル、アリール及びアリールアルキルから選らばれ;R14はカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;R15及びR16は独立してH、OH、C=OR10、OC=OR9、アルキル-OH、アルコキシ及びCO2R10から選ばれ;R17はH、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R22はであり、X5及びX6は独立してO、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X7及びX8は独立して結合、O、N、S、CHR26、COHR26、C=O及びCH2=Cから選ばれ;X9及びX10は独立して結合、O、N、S、C=O及びCHR26から選ばれ;X11は結合又は場合によりNR11R12もしくはOR30で置換されていることができるアルキレンであり;R23はH、OR27、SR27、R22及びR28から選ばれ;R24はR、チオアルキル及びハロゲンから選ばれ;R25はR1及びOC=ONR1cR1dから選ばれ;R26はH、場合により置換されていることができるアルキル及び場合により置換されていることができるアルコキシから選ばれ、ここで1環Gは0~約3個の環複素原子を含有し;2環Gのいずれか2つの隣接ヒドロキシル基は一緒になってジオキソラン環を形成することができ;3環Gのいずれか2つの隣接環炭素原子は一緒になって縮合アリールもしくはヘテロアリール環を形成することができ;但し;aX11が結合の場合、環Gはヘテロアリールであることができ;b環Gは:i少なくとも1つの飽和されている炭素原子を含有し;ii2つの隣接する環O原子を含有せず;iii最高で2個のC=O基を含有し;R27はH及びアルキルから選ばれ;R28はアリール、アリールアルキル、SO2R29、CO2R29、C=OR29、場合により置換されていることができるアルキル、場合により置換されていることができるアルケニル及び場合により置換されていることができるアルキニルから選ばれ;R29はアルキル、アリール及びヘテロアリールから選ばれ;R30はH、アルキル、アシル及びC=ONR11R12から選ばれ;mは独立して0、1及び2から選ばれ;pは独立して1、2、3及び4から選ばれ;rは独立して0、1及び2から選ばれ;yは独立して0、1及び2から選ばれ;zは0、1、2、3及び4から選ばれ;但し、Y及びQ’の少なくとも1つは直接結合であり、Yが直接結合の場合にはQ’は直接結合以外であり、Q’が直接結合の場合にはYは直接結合以外であり、環B及びFがフェニルであり、G-X-WがCH2NHC=Oであり、Yが直接結合であり、QがNR2であり、Q’がNR6であり、ここでR6がR2と一緒になってを形成する場合、R3はCH2SCH2CH3以外である]を有する式Iの縮合ピロロカルバゾールあるいはそれらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る塩の形態を患者に投与することを含む、患者における蝸牛ニューロンの死を予防するための方法を提供する。別の態様では本発明の方法は、インドールカルバゾールK-252aの誘導体である低有機分子である式IIの化合物を含むことができる。式IIの化合物は、ストレスおよび傷害に関連するJNKシグナル伝達経路を阻害することにより、インビトロで運動ニューロンの死を防止することが示されたMaroneyetal.,J.Neuroscience,181,104-111,1998。式IIの化合物はK-252aのビス-チオエチルメチル同族体である。機能的活性を保存する式IIの修飾も意図する。本明細書で使用する用語機能的活性とは、組成物が聴覚障害を防ぎ、平衡感覚の喪失を防ぎ、感覚有毛細胞の死を防ぎ、感覚有毛細胞の損失による突発的な感覚神経的な聴覚障害を防ぎ、外傷の前後での感覚有毛細胞の機能を保ち、損傷した感覚有毛細胞を処置し、蝸牛ニューロンの死を防ぐ能力を称する。式IIの化合物は、以下に示すインドールカルバゾール骨格および構造を有する。また本発明は、有効量の式II:の化合物を患者に投与することを含む、患者における聴覚障害を予防するための方法を提供する。さらに本発明は、有効量の式IIの化合物を患者に投与することを含む、患者における平行感覚の喪失を予防するための方法を提供する。さらに本発明は、有効量の式II:の化合物を患者に投与することを含む、患者における感覚有毛細胞の死を予防するための方法を提供する。さらに本発明は、有効量の上記式IIの化合物を患者に投与することを含む、感覚有毛細胞の死による患者における突然の感覚神経的な聴覚障害を予防するための方法を提供する。さらに本発明は、有効量の上記式IIの化合物を患者に投与することを含む、患者における外傷前後の感覚有毛細胞の機能を保つための方法を提供する。さらに本発明は、治療に有効量の上記式IIの化合物を患者に投与することを含む、蝸牛ニューロンの死を予防するための方法を提供する。インドールカルバゾールは一般に親水性であるので、タンパク質よりも大変容易に生物の膜を通ることが可能である。さらにインドールカルバゾールはインビボでポリペプチドよりも大変長い寿命を有することができる。K-252a誘導体は、アルツハイマー病、運動ニューロン疾患、パーキンソン病、ハンチントン病および癲癇のような障害に有望である例えば1995年10月24日に発効された米国特許第5,461,146号明細書;1997年4月15日に発効された米国特許第5,621,100号明細書を参照にされたい。式Iおよび式IIの化合物は、末梢または中枢神経障害の処置およびサイトカインの過剰生産にも有用である1997年12月31に国際出願された国際公開第97/49406号明細書を参照にされたい。その内容は全部、引用により本明細書に編入する。別の態様では、本発明の方法は式Iおよび式IIの化合物の製造における中間体である化合物を含むことができる。そのような中間体化合物の例には、例えば実施例11の5、および実施例12の1、2、3、4、5、6、7および8で確認される。特に好適な中間体化合物は、実施例12の7である。蝸牛は種々の物質が感覚有毛細胞に及ぼす保護的な治療的効力を研究するための有用な生物モデル系である。蝸牛の機能は、2つのレベル:蝸牛の拡音器的能力microphonicpotentialおよび耳音響的放出otoacousticemissionを測定することによるコルティ器官のレベル、ならびに化合物の作用能力を測定し、能力を合算し、または聴覚の脳幹反応ABRsによる蝸牛の神経レベルで正確に監視することができる。さらにコルティ器官の感覚有毛細胞および蝸牛ニューロンの量は周知であり、そして外傷が誘発する変化はサイトコクレオグラムcytocochleogramおよびニューロン計数を含む体型測定morphometric法により正確に評価することができる。実験的に誘発した損傷後、哺乳動物の聴覚器官における変性および出来事の連鎖パターンは周知である。感覚有毛細胞は騒音および耳に毒性の薬剤の第1の標的である。我々は現在、どの種類の騒音および耳に毒性の薬剤用量が内耳の位置で感覚有毛細胞の破壊を誘導するのかを知っている。感覚有毛細胞が破壊されると、続いて神経感応性の蝸牛ニューロンの変性が起こる。本発明の縮合ピロロカルバゾールは、プロドラッグ形態で存在することができる。本明細書で使用する用語プロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物の個体に投与された時、インビボで式Iおよび/またはIIに従う活性なもとの薬剤または本発明の他の式または化合物を放出する任意の共有結合したキャリアーを含むことを意図している。プロドラッグは薬剤の多数の望ましい性質例えば溶解性、生物学的利用能、加工性等を強化することが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達されてもよい。すなわち本発明は特許請求する化合物のプロドラッグ、それを含む組成物、およびその送達法を意図する。本発明の化合物、例えば式IおよびIIのプロドラッグは、修飾が経路の操作またはインビボのいずれかにより開裂してもとの化合物となるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより製造することができる。したがってプロドラッグには、例えばヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が任意の基に結合している本発明の化合物を含み、これはプロドラッグを哺乳動物個体に投与すると、開裂して遊離のヒドロキシル、遊離のアミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する。例として限定するわけではないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体;メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェニチルエステル等のようなアルキル、炭素環式、アリールおよびアルキルアリールエステルを含む。本発明の製薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性部分を含むもとの化合物から、通例の化学法により合成することができる。一般にそのような塩はこのような化合物の遊離の酸または塩基形態を、化学量論的量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、または2つの混合物中で反応させることにより調製することができる。一般に非水性媒質様のエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好適である。適当な塩のリストは、レミングトンの製薬科学Remington’sPharmaceuticalScience、17版、マック出版社MackPublishingCompany、イーストン、ペンシルバニア州、1985、1418頁に見いだされ、その開示内容は引用により本明細書に編入する。本発明の化合物は、当業者に周知な多数の方法で製造することができる。化合物は例えば以下に記載する方法により、あるいは当業者により認識されているそれらの変更法により合成することができる。本発明に関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムを含む任意の規模、あるいは工業的規模で実施されることを意図している。本発明の化合物は1以上の非対称的に置換された炭素原子を含むことができ、そして光学的に活性な、またはラセミ体で単離することができる。すなわち特別な立体化学または異性体を具体的に指さない限り、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体を意図する。当該技術分野ではそのような光学活性体をどのように調製し、そして単離するかは周知である。例えば立体異性体の混合物は限定するわけではないが、ラセミ体の分割、標準、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的な塩の形成、再結晶等を含む標準的な技法により、あるいはキラルな出発材料から、または標的とするキラル中心の意図的な合成のいずれかによるキラル合成により分離することができる。存在する官能基は合成の過程で保護基を含むことができると容易に認識されるだろう。例えば本化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基のような保護基により置換することができる。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能基に選択的付加し、そして除去できる化学的官能基としてそれ自体は既知である。このような基は化学化合物に存在して、化合物が暴露される化学反応条件に対してそのような官能基を不活性にする。任意の様々な保護基を本発明に使用することができる。好適な保護基は、ベンジルオキシカルボニルCbz;Z基およびtert-ブチルオキシカルボニルBoc基を含む。本発明に従い他の好適な保護基は、Greene,T.W.,andWuts,P.G.M.、有機合成における保護基ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第2版、ウィリーアンドサンズWileySons、1991に見いだすことができる。インドールカルバゾールのような縮合ピロロカルバゾールは、例えば米国特許第4,923,986号;同第4,877,776号;同第5,093,330号;同第5,461,146号;同第5,468,872号;同第5,621,100号;同第5,621,101号;同第5,516,711号;および同第5,599.808号明細書;ならびに国際公開第93/08809号および同第97/46565号明細書に教示されている方法により合成することができ、この開示は全部、引用により本明細書に編入する。さらなる製造法は、Moodyetal.,J.Org.Chem.,57:2105-21141992にも説明され、これも引用により本明細書に編入する。インデノカルバゾールのような縮合ピロロカルバゾールならびにさらなる化合物ここでQ’は単純な窒素ではないは、例えば米国特許第5,475110号;同第5,591,855号;同第5,594,009号;同第5,705,511号;同第5,616,724号および同第5,801,190号明細書に教示されている方法により合成することができ、この開示は全部、引用により本明細書に編入する。架橋化インデノカルバゾールのような縮合ピロロカルバゾールは、例えば同時係属中の米国仮出願第09/325,140号明細書に教示されている方法により製造することができ、この開示は全部、引用により本明細書に編入する。環式置換ピロロカルバゾールおよびイソインドロンのような縮合ピロロカルバゾールは、例えば同時係属中の米国仮出願第60/119,834号明細書に教示されている方法により製造することができ、この開示は全部、引用により本明細書に編入する。本発明の以下の実施例でより詳細に説明する。以下の実施例は本発明を具体的に説明することを目的とし、そして本発明をどのようにも限定するように解釈されることはない。当業者は、本発明の精神および範囲内にある修飾を認識するだろう。ここで引用するすべての技術文献は全部、本明細書に編入する。実施例1-聴覚障害/細胞死滅の予防8匹の顔料着色されたモルモット200-300gの基準聴覚を下記のABRにより試験した。ABRは聴覚機能の測定値である。4匹の動物を騒音外傷前24時間から始めて騒音外傷への露呈から21日後まで続ける1mg/kgの式IIの化合物の毎日の皮下s.c.注射で処置した。4匹の動物は対照用でありそして賦形剤だけを受容させた4番目の動物は麻酔下で死亡した。全ての動物を4.0kHzの中心周波数、125dBSPL音圧水準の外傷性オクターブ帯騒音に105分間にわたり呈した。ABR閾値を騒音外傷への露呈から21日後に再び測定した。ABR閾値をシステムSystemIIハードウエアおよびビオシグBioSigソフトウエアタッカーデービステクノロジーTuckerDavisTechnologyを用いて測定した。1mscos2上昇および下降並びに18ms平坦部を有する刺激は反射鏡外耳管の道の中に置かれるに連結されたバイエルカルフォンBeyercarphoneを用いて20Hzの割合で表された。刺激をブルエルアンドジャエルBruelKjaer2203音水準計に連結されたブルエルアンドジャエル4134マイクロホンに対して目盛りつけした。グラスGrassP15予備増幅器および一般的な増幅器は105の増加および0.3~3.0kHzのフィルター機能を与えた。各強度水準において2つの応答が得られた。閾値を周波数2、4、8、16および32kHzに関して1組の応答から種々の強度で閾値付近の5dB間隔および1000スイープを用いて測定した。21日間の処置期間およびABRの測定後に、動物を殺しそして側頭骨をリンパ周囲灌流により4PFAパラホルムアルデヒドにより固定した。左蝸牛を表面検体から切開しそして各聴覚器官中の間隔毛細胞の数をシトコクレオグラムcytocochleogramsにより評価した。毛細胞の上半分を、埋め込まずに蝸牛の全封入部を0.25のトリトンX-100を含有するPBS中のローダミンファロイジンモレキュラープローブスMolecularProbes、ユージン、オレゴン州で4°Cにおいて一晩にわたり染色することによりシトコクレオグラム用に処理しそしてベクタシールドVectashieldベクターVectorの中に設置した。ファロイジンは細胞F-アクチンに関する特異的マーカーである。蝸牛の基底半分をエポンEponの中に埋め込みそしてシトコクレオグラム用に処理した。エポンに埋め込まれた蝸牛の巻き部の選択された切片を電子顕微鏡による精密構造試験用に処理した。結果ABRにより測定されるように、騒音露呈は全てのモルモット各群とも4匹で聴覚障害を引き起こした図1。32kHz以外の全ての周波数において、処置した動物はそれらのABR測定において中間的な移動があった。閾値移動は対照賦形剤で処置し、騒音に露呈された動物では試験周波数を越えて40-60dBSPLであったが、式IIの化合物を受容した動物では20-40dBだけであった。騒音病変発生前に、OHCまたはディータース瘢痕、OHCが位置していた部位の合計数は対照および処置群で等しかった。OHCの合計数は、対照群では約6000~7000個の感覚毛細胞の範囲であり、平均して6583/-203個であり、そして処置した群では6445/-234感覚毛細胞であった。全ての騒音で病変した対照蝸牛では、コルティ器官は蝸牛全体にわたり外部感覚毛細胞の多くの変性を示し、細胞の17-84が障害を受けた表2。最も影響を受けた領域は中間巻き部および上部基底巻き部に位置する円形窓RWから11mm~7mmの間であった。この領域では、毛細胞は約1.5-3.0mmの距離にわたり存在しなかった図2b。対照的に、式IIの化合物で処置した4匹の動物の中の3匹は1-3の範囲の感覚毛細胞の少量の障害だけを示した表2。4番目の動物は19の障害があった。ほとんど完全に感覚毛細胞が保護された3匹の動物では、障害を受けた細胞の少割合はコルティ器官中の特定の部位に局在しないようであった図2a。処置した動物中の保護された感覚毛細胞の光顕微鏡形態研究は正常を表しそして電子顕微鏡によると少量だけの変化を示した。この騒音-外傷モデルでは、ABRの機能的測定値および実際の細胞計数は式IIの化合物が外部感覚毛細胞自体およびそれらの機能的能力の両者を保護するのに有効であったことを示唆する。実施例2-聴覚障害/細胞消滅の予防騒音病変発生。成体ダンキン-ハートレイDunkin-Hartley雌モルモット体重300-500gを、1回に4匹の動物ずつ、実施例1に記載された通りにして4.0kHzの中心周波数、120dBSPLを有するオクターブ帯騒音に6時間にわたり露呈した。断片化した毛細胞核を騒音露呈直後に並びに1、2、4、6、8および14日後に騒音に露呈された蝸牛から評価した。騒音に露呈されたおよび露呈されなかったモルモットを深い麻酔下で断頭しそして内耳にリンパ周囲でPBS中4パラホルムアルデヒドを灌流させ、そして5mm厚さのパラフィンに埋め込まれた切片用に処理したYIikoskietal.,HearRes65:69-78,1993;Ylikoskietal.,HearRes124:17-26,1998。TUNEL-染色は下記の通りにして行われた。DNA断片化はDAPI核対比染色によっても証明された以下参照。さらに、外傷で誘発される核断片化は、0.1M燐酸塩緩衝液、pH7.4中2.5グルタルアルデヒドを用いてリンパ周囲で固定され、1四酸化オスミウムで後固定され、エポキシ樹脂の中に埋め込まれ、そして表面組織標本用に製造された対側性蝸牛の形態学的分析により証明された以下参照。選択された蝸牛区域を次に横方向および水平面で中程度の薄さ1.0mmの切片に切断し、それらを1トルイジンブルーで染色した。分析をノマルスキーNomarski光学素子が装着されたオリンパスプリビスOlympusProvis顕微鏡下で行った。試験-物質伝達式IIを騒音に露呈されたモルモットに1mg/kgの投与量で、騒音露呈より2時間前から始めてそして2週間にわたり毎日続けて、皮下注射した。式IIをPBS、pH7.4中5ソルトールSolutolBASFコーポレーションBASFCorp.、パルシッパニー、ニュージャージー州の中に溶解させた。1mg/kg投与量の式IIの化合物は4°Cで貯蔵された25ソルトール中10mg/mlの原料から毎日製造した。騒音に露呈された対照モルモットは賦形剤だけを受容した。聴覚試験聴覚脳幹応答ABRを騒音露呈より2日前並びに露呈から2、6および14日後に麻酔キシラジン10mg/kgおよびケタミン40mg/kg下で測定した。周波数2、4、6、8、16および32kHzの0.5ms上昇および降下による1msハニングhanningの孔を開ける両耳刺激は10Hzの割合で表された。予備増幅器および一般的なデータ取得は80000の増加を与え、0.3~10kHzのフィルターの働きをした。1000回の試験からまとめられた2つの応答が各強度水準で得られた。聴覚閾値は1組の応答から種々の強度で測定された。閾値はABR波形におけるピーク3または4の最後の現象として定義される。試験は音が減衰される箱の中で行われそして動物の体温は37°Cに保たれた。シトコクレオグラム騒音露呈から2週間後に、対照および式IIで処置したモルモットを深い麻酔下で断頭しそして内耳を0.1M燐酸塩緩衝液、pH7.4中2.5グルタルアルデヒドを用いてリンパ周囲で固定し、1四酸化オスミウムで後固定し、エポキシ樹脂中に埋め込みそして以上で詳細に記載された通りにして表面組織標本用に処理したYlikoski,ActaOtolaryngolStockhSuppl326:5-20,1974。簡単に述べると、蝸牛管の区域を蝸牛軸から自由に切開し、形を整えそして樹脂中に再び埋め込んだ。再び埋め込まれた蝸牛区域を表面組織標本としてノマルスキー光学素子が装着されたオリンパスプリビス顕微鏡下で試験した。小毛板および不動毛の両方が適当な位置で観察されなかった場合に、毛細胞は障害を受けていると同定された。細胞計数に関しては、10×10平方アイレチクルおよび40倍の対物レンズを使用した。障害を受けている毛細胞の百分率をコルティ器官の百分率長さの関数としてプロットした。結果騒音外傷後の細胞消滅による毛細胞の死滅騒音外傷は円形窓から9mmの領域第二の蝸牛巻き部でコルティ器官の毛細胞に対する最大損傷を誘発した。損傷に露呈されたn=16および露呈されなかったn=3蝸牛を横中央蝸牛軸面で切断し、そしてDAPI対比染色図3aおよびTUNEL-方法図3b、cで二重染色した。さらに、騒音に露呈された蝸牛の樹脂に埋め込まれたコルティ器官n=6を横図3dまたは水平面図3e、fで切断し、そしてトルイジンブルーで染色した。TUNELで標識付けされた細胞のほとんどは最大病変領域である第二の蝸牛巻き部の中に位置していた。試験期間中に、騒音露呈から最初の2週間後に、TUNEL-標識付けはコルティ器官の支持細胞中で図3a、bまたは蝸牛ニューロン中で検出されなかった。露呈されなかった蝸牛では、コルティ器官の細胞並びにニューロンはTUNELで標識付けされなかった。騒音露呈から2週間後に、TUNELで標識付けされた感覚毛細胞は対照または処置された蝸牛ではみられなかった。対照蝸牛では、毛細胞の細胞消滅の主部分は騒音露呈後の最初の6日間中に起きた。感覚毛細胞障害がこの領域に集中している軸から約50の距離ことを示すシトコクレオグラムの結果によると、細胞消滅プロフィルは上部の基底および下の方の中間巻き部に集中した。細胞消滅性の毛細胞障害量は式IIで処置された蝸牛においてはより少なく、これらの結果はこの後露光時点での二群間の聴覚機能における統計的に意義ある差を示すABR-測定値と一致する。式IIはインビボで騒音で誘発される聴覚障害を減衰させる騒音露呈の2日前に測定された聴覚閾値基準値は騒音露呈された対照および処置群の間で意義ある差を示さなかった。騒音露呈は露呈から2日後に見られるように全てのモルモット騒音露呈された対照n=4、式IIで処置されたn=5において閾値移動を引き起こした図4a。6日間の後露呈により、閾値移動は式II群n=11では騒音に露呈された対照群n=8におけるものより意義あるほど少なかった4および8kHzにおけるP0.05、16kHzにおけるP0.01図4b。2週間の後露呈により、2群騒音露呈された対照n=17、式IIで処置したn=17の間の差はより顕著になった図4c。この段階で、ABR閾値移動は騒音に露呈された対照では28~45dBSPLの範囲であり、そして式IIで処置した動物では12~22dBSPLの範囲であった全ての周波数においてP0.01。式IIは騒音で誘発される毛細胞障害を減衰させる騒音露呈および最後のABR記録を行ってから2週間後に、保護されたおよび障害を受けている毛細胞の数を樹脂に埋め込まれた蝸牛表面組織標本中で評価した。1個のモルモット蝸牛当たりのOHCの合計数障害を受けたおよび保護された毛細胞は6240~6897の範囲であった表3。騒音に露呈された対照蝸牛での蝸牛損傷量における大きな変動があり、そこでは障害を受けた毛細胞の量は305~1266n=13の範囲であった。式IIで処置した蝸牛では、障害を受けている毛細胞の数は106~632n=13の範囲であった表3。この差は統計的に意義があるP0.01。賦形剤で処置した騒音に露呈された対照蝸牛は、障害を受けている毛細胞の他に、不規則的な構造および混乱した不動毛を有するが最大損傷部位に隣接する領域での保護された小毛板および核を有する数個の捩れたOHCがあった。騒音に露呈された対照蝸牛のほとんどは円形窓から約9mmの領域で0.5~1.0mmにわたる最大損傷のより良く区分された領域を示した。さらに、特に蝸牛の上半分全部に沿って拡散されたOHC障害が見られた。式IIで処置した蝸牛はコルティ器官の一部の破壊を示したが、一般的には0.1-0.2mmだけにわたる領域であった。騒音に露呈された対照蝸牛でも拡散されたOHC障害はより少なかった。シトコクレオグラム図5a、bは騒音に露呈された対照n=13および式IIで処置したn=13蝸牛におけるコルティ器官の長さに沿った障害を受けているIHCおよびOHCの平均百分率を示す。これらの結果は、我々の強い騒音範例では、式IIが3列の各々のIHC並びにOHCを救済することを示す。実施例3-新生期ラットの蝸牛体外移植組織内でのネオマイシンに対する式IIの化合物の保護効果式IIの化合物はインビトロでネオマイシンで誘発される蝸牛感覚毛細胞障害を減衰させた。ネオマイシンで誘発される毛細胞変性に対する式IIの化合物の効果は新生期コルティ器官の臓器向性培養物の中で測定した。蝸牛培養物基底および中間巻き部を含有する蝸牛の基底の半分を生後2日のウィスターラットから切開した。培養物を15の胎牛血清ライフテクノロジーズLifeTechnologies、ガイセスブルグ、メリーランド州を含有するF12培地ライフテクノロジーズ中で金属グリッド上に置かれたヌクレオポルNucleoporeフィルター孔寸法0.1mm、プレサントン、カリフォルニア州上で維持した。2時間続く安定化期間後に、体外移植組織を100mM硫酸ネオマイシンシグマSigma、セントルイス、ミズーリ州に48時間にわたり露呈した。式II500nMを培養の開始時およびその後12時間毎に加えた。蝸牛培養物中の毛細胞計数体外移植組織を燐酸塩緩衝食塩水PBS、pH7.4中4パラホルムアルデヒド/0.5グルタルアルデヒドを用いて30分間にわたり固定させ、そして表面組織標本用に切開した。それらを0.25のトリトンTritonX-100を含有するPBS中ローダミン-ファロイジンの1:100希釈物を用いて染色しそしてベクタシールドVectashieldベクターVectorの中に設置した。外部毛細胞OHC数をバイオ-ラドBio-RadMRC-1024同焦点レーザー走査システムリッチモンド、カリフォルニア州に連結されたツァイスアキソバートZeissAxiovert100/135エピフルオレッセント顕微鏡を用いて定量化した。不動毛および小皮板が観察されなかった場合に、毛細胞が障害を受けていると同定された。40倍の対物レンズおよび接眼グリッドを用いてOHCの数を評価した。各々の体外移植組織から、3列これらの全てが存在する時にの各々で30個のOHCにより充填された9~11の聴野を試験した。基底および中間巻き部を別個に分析した。各々が両方の条件ネオマイシンおよびネオマイシンと式IIの4個の体外移植組織を包含する別個の3実験を分析した。結果培養物を100μMネオマイシンで処置した時に、特に蝸牛の基底半分において、多くの感覚毛細胞が48時間以内に障害を受けた。100μMネオマイシンは、F-アクチンファロイジンを感覚毛細胞マーカーとして使用する培養物の表面組織標本中で検知すると、ほとんどの基底位置にある感覚毛細胞の障害を引き起こした図6a。これらの結果は、蝸牛の基底部分に位置する感覚毛細胞は尖端に位置するものより抗生物質に対してより敏感であることを示すこれまでのデータに従う。500nMの式IIの化合物を培養物にネオマイシンと一緒に加えた時には、感覚毛細胞変性が減じられた図6。100mMネオマイシンに48時間にわたり露呈された体外移植組織n=12では、ファロイジンで標識が付けられた同焦点像で示されるように、ひどい毛細胞変性が蝸牛の基底巻き部で起きた図7a。式IIは蝸牛の基底巻き部で毛細胞障害を予防した図7b。基底巻き部でOHCの約90がそして中間巻き部でOHCの25が障害を受けた図7c。500nMの式IIおよびネオマイシンと共に48時間にわたりコインキュベーションされた培養物n=12では、基底巻き部でOHCの約90が保護された。実施例4-蝸牛および前庭毛細胞中でのゲンタマイシン毒性に対する式IIの化合物の保護効果動物、組織、病変発生および試験薬品伝達。成体ダンキン-ハートレイ雌モルモット体重300-400gを使用した。それらに水および普通のモルモット飼料を自由に摂取させた。基準ABR記録およびゲンタマイシンGM処置の直前に動物に調整期間を1週間与えた。2つの実験群を形成した。群1のモルモットは対照用でありそしてゲンタマイシンだけで処置した。動物にゲンタマイシンを120mg/kgの体重で、1日1回14日間にわたり皮下注射した。この群には3匹のモルモット合計6つの内耳となるが含まれた。動物を注射の開始から30日後に断頭した。群2のモルモットはゲンタマイシンおよび式IIで処置した。動物に120mg/kgの体重のGMおよび1mg/kgの式IIを1日1回14日間にわたり皮下注射した。式IIの処置はGM注射の1日間に開始した。式IIの処置を28または29日間にわたり続けた。4匹のモルモット8つの内耳がこの群に含まれた。動物を注射開始から30日後に断頭した。動物群1および2の他に、GMだけを受容した2匹のモルモットおよびGMと式IIとを受容した2匹のモルモットを14日目に断頭した。これらの内耳を細胞消滅の傍証用に使用した。多数の細胞消滅性の前庭および蝸牛毛細胞がGMで処置した内耳中でのみ見られたTUNEL-染色。聴覚機能の評価ABRをGM注射の1日前基準値およびGM注射開始から30日目に測定した。閾値移動は基準と最終的閾値との間の差を示す。閾値は周波数2、4、8、16および32kHzにおいて1組の応答から種々の強度で閾値近くで5dB間隔および1000スイープを用いて測定された。ABRはシステムIIハードウエアおよびビオシグソフトウエアを用いて測定した。ケタミン40mg/kgおよびキシラジン10mg/kgを麻酔用に使用した。体型測定分析用の内耳の処理モルモットを深い麻酔下で断頭しそして内耳をリンパ周囲で固定し、そして0.1M燐酸塩緩衝液pH7.4中2.5グルタルアルデヒドで浸し、1四酸化オスミウムで後固定し、エポンの中に埋め込んだ。蝸牛をシトコクレオグラム用に処理したYlikoski,ActaOtolaryngolStockhSuppl326:5-20,1975。別個に切開されそしてエポンに埋め込まれた前庭器官を1μm厚さの切片用に切断した。25番目毎の切片をスライド上で集めそして1トルイジンブルーで染色した。少なくとも10個の水平または上方の膨大部の稜の対応する横方向の切片の中で毛細胞を計数することにより前庭器官中の毛細胞障害量を評価した。2つの対照GMで処置したおよび3つの式IIとGMとで処置した膨大部を分析用に使用した。感覚上皮の感覚層上半分中の細胞核の存在が毛細胞の存在とみなされる。支持細胞核は毛細胞と、上皮中のそれらの位置下部および毛細胞を支持細胞より弱く染色するトルイジンブルーにより、明らかに区別された。感覚層中の毛細胞核の数を基底細胞層中の毛細胞核の数と比較することにより毛細胞障害を測定した。結果式IIはゲンタマイシンで誘発される聴覚障害を減衰させる。対照蝸牛GMだけ、n=6と比べて、式IIで処置した蝸牛n=8は試験した全ての周波数においてより少ない閾値移動を示した。試験した全ての周波数において差は統計的に意義あるものであったP0.01。平均閾値移動は図8に示されている。式IIはゲンタマイシン中毒後の前庭末端器官中の毛細胞障害を減衰させる。対照GMだけの膨大部n=2と比べて、式IIで処置した膨大部n=3は、相対的毛細胞障害の分析表4により示されるように、より少ない毛細胞障害を示した。膨大部中の式IIの保護効果は70であった。実施例5-インビトロでの蝸牛ニューロンの死滅に対する式IIの化合物の保護効果。分離したニューロン培養物。胚日数21E21のラットの蝸牛神経節からのニューロンに富んだ培養物を前記の通りにして製造したYlikoski,Hear.Res.,1998,124:17-26。培養物を10の馬血清ライフテクノロジーズを含有するF14培地ライフテクノロジーズ、ガイセスブルグ、メリーランド州の中で維持した。式II500nM、ニューロトロフィン-3NT-3、2ng/ml、プロメガPromega、マジソン、ウィスコンシン州または神経成長因子NGF、2ng/ml、プロメガを開始時およびその後12時間毎に培地に加えた。48時間後に、培養物を4パラホルムアルデヒドで固定しそして応答を位相差顕微鏡下で評価した。生存するニューロンは相-鮮明細胞体phase-brightcellbodyおよび明確な神経突起により区別された。結果式IIはインビトロの蝸牛ニューロンの死滅を減衰させた。NT-3は周産期ラットの分離した蝸牛ニューロンの生存を促進する最も有効な臓器向性因子であり、そしてNGFは全く効果を有していないかまたはその効果は非常に弱いYlikoskietal.,1998。平行培養物中で評価されたように、蝸牛ニューロンの生存促進において式IIはNT-3と同程度有効であった。NGFは負の対照用であった図9。実施例6騒音外傷後の式IIの遅延投与モルモットを120dB、4kHz騒音に6時間にわたり露呈した。式IIの化合物を騒音外傷の2時間ないし1日前から、または騒音外傷の1日後に、または騒音外傷の4日後に、始めて投与した。投与は騒音露呈後2週間にわたり続けた。上記のように、蝸牛を処理しそして保護されたおよび障害を受けた内部毛細胞IHCおよび異なる列の外部毛細胞OHC1、OHC2、OHC3を騒音外傷から2週間後に計数した。聴覚機能の評価騒音外傷基準値および騒音外傷から2週間後にABRを測定した。閾値移動は基準と最終的閾値との間の差を示す。閾値は周波数2、4、8、16および32kHzにおいて1組の応答から種々の強度で閾値近くで5dB間隔および1000スイープを用いて測定された。ABRはシステムIIハードウエアおよびビオシグソフトウエアを用いて測定した。ケタミン40mg/kgおよびキシラジン10mg/kgを麻酔用に使用した。結果式IIで処置した動物は試験した全ての周波数において賦形剤で処置された騒音に露呈された対照より少ない閾値移動を示した。対照動物の平均閾値移動は病変前に始めた式IIで処置した動物のものより20-40dBほど大きい。これらのデータは図10にそしてまた、別個に図4cとして、表示されている。CEP-1347の投与を騒音への露呈から1日または4日後に始める場合にも減少した閾値移動が見られる。これらのデータは図10に表示されている。対照蝸牛と比べて、式IIで処置した蝸牛は騒音への露呈後の毛細胞のより少ない障害を示した。毛細胞障害に対する式IIの遅延投与の効果は図11に示され、上部および下部のグラフは別個に図5として表示されている。毛細胞障害において1日遅延群n=6と騒音処置対照群n=13との間に統計的な差が存在した、P0.01。4日遅延群n=11と騒音処置対照群n=13との間に統計的な差が存在した、P0.05。結果は表5に示される。対照蝸牛と比べて、式IIで処置した蝸牛は試験した全ての周波数において対照より少ない閾値移動を示した。平均閾値移動は図10に示される。対照からの最も意義ある差は騒音外傷前に式IIが投与された動物群により示された。式IIの1日および4日遅延投与の両方とも対照群より少ない閾値移動を示した。対照蝸牛と比べて、式IIで処置した蝸牛はより少ない毛細胞障害を示した。毛細胞障害に対する式IIの遅延投与の効果は図11に示される。実施例7蝸牛培養物中の毛細胞死滅および免疫組織化学の評価培地に対する100μMのネオマイシン添加から6、12および24時間後に、蝸牛培養物をPBS中4パラホルムアルデヒドで30分間にわたり固定した。検体を5μm厚さのパラフィン切片用に製造した。それらをTUNEL-キットで染色し、DAPI核対比染色を含有するベクタシールドVectashieldベクターVector、バーリンガム、カリフォルニア州の中に設置し、そしてエピフルオレッセンスを用いるオリンパスプロビス顕微鏡東京、日本下で観察した。TUNEL-染色の他に、DNA断片化を紫外線照射下でDAPI対比染色を用いて証明した。隣接切片をポリクローン性のホスホ-c-Jun抗体Ser73、1:500、ニューイングランドバイオラブスNewEnglandBiolabs、ベベリー、マサチュセッツ州およびポリクローン性のホスホ-JNK抗体Thr183/Tyr185,1:250希釈度、ニューイングランドバイオラブスで免疫染色した。ホスホ-JNK抗体はJNK1、2および3の二重ホスホリル化されたイソ形態を検出する。ホスホ-特異的抗体の特異性はウェスタンブロッティングによりソルビトールで処置したPC12細胞を用いて証明された。ソルビトールで処置したPC12細胞ではホスホ-JNK抗体はホスホリル化したp54/p46JNKを認識しそしてホスホ-c-Jun抗体はホスホリル化したp46c-Junを認識したが、未処置のPC12細胞ではしなかった。免疫組織化学検出用に、アビジン-ビオチン-ペルオキシダーゼ方法エライトABCキットEliteABCKit、ベクターおよびジアミノベンジジンを使用した。染色をチラミド信号増幅TSA-インディレクトキットTSA-IndirectKit、ケンライフサイエンスプロダクツKENLifeScienceProducts、ボストン、マサチュセッツ州を用いてBradyetal.1999,J.Neurosci.,19:2131-2142に従い増幅させた。対比染色はホスホ-特異的抗体と一緒に使用されなかった。さらに、ポリクローン性カルビンジン抗体1:10000希釈度、スワントSwant、スイスが毛細胞用のマーカーとして使用された。カルビンジン免疫反応はABC方法およびジアミノベンジジンを用いてチラミド信号増幅なしに検出され、そして切片を1トルイジンブルーで軽く対比染色した。分析はオリンパスプロビス顕微鏡および明視野光学素子下で行われた。結果式IIはストレスを受けた毛細胞中のJNK活性化の妨害において有効である新生期ラットの毛細胞死滅および臓器向性の蝸牛体外移植組織中のJNK信号カスケードの包含を試験した。正常な未処置の体外移植組織のパラフィン切片では、コルティ器官の正常な細胞構造である1列のIHCおよび3列のOHCは毛細胞を標識付けするカルビンジン-抗体を用いて見ることができた図12a。断片化したDNAを標識付けするTUNEL-方法により染色されたパラフィン切片中で細胞死滅を試験した。さらに、TUNEL-陽性細胞が見られた時には、DAPI対比染色を用いることによりDNA断片化が証明された。TUNELで標識付けされた毛細胞は正常な体外移植組織n=5の中で見られなかった。対照的に、100μMネオマイシンに6、12、24および48時間にわたり露呈された体外移植組織n=15では、TUNEL-陽性毛細胞が見られ、それらのほとんどを最初の2回の時点で試験した図12b、c。標識付けされた毛細胞の多数は基底蝸牛巻き部に位置し、そこでは毛細胞は耳毒性抗体に対して最も敏感である。TUNEL-陽性毛細胞核が上皮内で見られ図12b、c、そして、さらに、培養物中の上皮から押し出された毛細胞は核断片化を示した。100μMネオマイシンに6および12時間にわたり露呈された蝸牛体外移植組織n=10では、ホスホ-JNK図12dおよびホスホ-c-Jun図12e免疫反応性毛細胞は、基底および上の方の中間蝸牛巻き部で、病変発生した領域で見られた。毛細胞の核だけがこれらのホスホ-特異的抗体により染色された。尖端の病変発生しなかった領域中に位置する毛細胞はホスホ-JNKまたはホスホ-c-Jun免疫標識付けを示さず、JNK経路が毛細胞ストレス応答に含まれることを示唆する。式IIはJNKの活性化を妨害することによりニューロンの細胞消滅を減衰することを示したMaroneyetal.,1998。蝸牛体外移植組織n=5を500nMの式IIおよびネオマイシンと共にコインキュベーションした時には、TUNEL-標識付け並びにJNKおよびc-Junホスホリル化の誘発の両者図12b、cを毛細胞中で保護した。これらのデータは式IIがストレスを受けた毛細胞中のJNK活性化の妨害において有効であることを示す。実施例8-6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,75H,7H-ジオンの製造段階A:2-2-2-ヒドロキシインンダニルインドールの製造n-BuLi107.5ミリモル、43mLのヘキサン類中2.5M溶液をインドールの乾燥THF400mL中溶液12.0g、102.4ミリモルに-78°Cで滴下した15分間。窒素雰囲気。溶液を30分間にわたり撹拌し、次にCO2気体を溶液の中に10分間にわたり通した。透明溶液を自然に周囲温度に暖め、次にそれを減圧下で元の容量の半分に濃縮した。THF200mLを加えそして溶液は-78°Cに再冷却した。この時点で、t-BuLi102ミリモル、60mLのヘキサン類中1.7M溶液を滴下した45分間。生じた黄色溶液を-78°Cで2時間にわたりそのまま撹拌した。次に、THF100mL中の2-インダノン15.0g、112.6ミリモルを滴下し30分間そして混合物を1時間にわたり撹拌した。水5mLの添加により反応を停止させ、生じた混合物を飽和NH4Cl溶液250mL中に注ぎそして次にエーテル1×mLで抽出した。エーテル層を100mLの飽和NH4Clで洗浄し、乾燥しMgSO4、そして減圧下で濃縮して油状生成物を与えた。生成物VをEt2O-ヘキサンから再結晶化させて10.5gの244°-245°Cの融点を有する黄褐色粉末を与えた。下記のNMRデータが得られた:1HNMRCDCl3:δ2.4bs,1H、3.3d,2H、3.6d,2H、6.4s,1H、7.1-7.4m,7H、7.6d,1H、8.6bs,1H。分析計算値、C17H15NO;C、81.90、H、6.06、N、5.62。実測値、C、82.16、H、6.03、N、5.58。母液を濃縮して油状生成物を生成した。カラムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc:ヘキサン1:2がさらに2.1gの生成物を生成し、12.6g49の合計収率となった。段階B:2-2-インデニルインドールの製造2-2-2-ヒドロキシインダニルインドール4.0g、16.1ミリモルのアセトン30mL中の撹拌された溶液に2NHCl10mLを加えた。混合物を周囲温度において1時間にわたり撹拌した。約20mLの水を加えそして沈澱を濾過により集めた。濾液を水で良く洗浄しそして乾燥して3.6g98の273°-274°Cの融点を有する白色固体生成物を与えたMeOH。下記のNMRデータが得られた:1HNMRCDCl3:δ3.9s,2H、6.7s,2H、7.0-7.6m,9H、8.3bs,1H。分析計算値、C17H13N、C、88.28、H、5.67、N、6.06。実測値、C、88.11、H、5.60、N、5.98。段階C:4c,7a,7b,12a-テトラヒドロ-6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,7-5H,7Hジオンの製造2-2-インデニルインドール1.0g、4.3ミリモルおよびマレイミド525mg、5.41ミリモルの混合物を10cm密封反応瓶の中で180°-190°Cに30分間にわたり加熱した。反応を周囲温度に冷却した後に、MeOH5mLを加えた。生成物を集めて880mg62の254°-255°Cの融点を有する白色固体生成物を与えたMeOH。下記のNMRデータが得られた:1HNMRDMSO-d6、300MHz:δ3.1-3.4m,2H、3.8m,2H、3.95t,1H、4.35d,1H、6.9-7.4m,7H、7.75d,1H、11.05s,1H、11.25s,1H。段階D:6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,75H,7Hジオンの製造4c,7a,7b,12a-テトラヒドロ-6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,7-5H,7Hジオン800mg、2.44ミリモルをトルエン60mL中に溶解させた。固体の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン1.4g、6.1ミリモルをトルエン溶液に1回で加えた。溶液を60°-65°Cに6時間にわたり保った。氷浴上で冷却した後に、固体生成物を濾過により集め、MeOH20mLの中に再懸濁させそして濾過により集めた。生成物をアセトン-MeOHから再結晶化させて710mg90の330°Cより高い融点を有する黄色固体生成物を与えた。下記のNMRデータが得られた:1HNMRDMSO-d6、300MHz:δ4.3s,2H、7.35t,1H、7.45-7.65m,4H、7.75d,1H、8.95d,1H、9.1d,1H、11.15s,1H、12.3s,1H。MSFAB:m/e325m1。C21H12N2O2.0.75H2Oに関する分析計算値、C、74.65、H、4.03、N、8.29。実測値、C、74.40、H、3.75、N、8.26。実施例9-13-2-ヒドロキシエチル:5H;6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオンの製造段階A:5H,6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオンの製造Zn粉末5gおよび塩化水銀1gの撹拌された懸濁液を10mLの水中で製造した。濃塩酸2mLを滴下した。10分後に、水層を傾斜させそして除去した。得られた亜鉛アマルガムを最初に水で、次にEtOHで繰り返し洗浄した。亜鉛アマルガムをEtOH75mL中に懸濁させた。次に、固体の6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,75H,7H-ジオン500mg、1.5ミリモルを1回に加えた。混合物を還流下で2時間わたり保ちながらHCl気体を通した。周囲温度に冷却した後に、溶液を減圧下で濃縮して油状残渣を生成した。THF-EtOAc200mL、1:1を油状生成物に加えそして混合物を飽和NaHCO3溶液3×100mL、飽和NaCl溶液3×100mLで抽出し、そして生じた溶液を乾燥したMgSO4。乾燥剤を除去し、そして溶媒を減圧下で濃縮して粗製固体を与えた。カラムクロマトグラフィーシリカゲル、95:5、EtOAc、MeOHによる精製で240mg50の5H,6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオンおよび6H,7H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-55Hオンの1:4混合物を生成した。下記のNMRデータが得られた:1HNMRDMSO-d6、300MHz:δ4.15s,1.6H、4.25s,0.4H、4.9s,0.4H、4.95s,1.6H、7.2-7.8m,6H、8.0d,1H、8.6s,0.8H、8.8s,0.2H、9.2d,0.2H、9.4d,0.8H、11.8s,0.2H、11.95s,0.8H。MSm/e311m1。段階B:13-2-ヒドロキシエチル:5H;6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオンの製造5H,6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオン200mg、0.65ミリモルをNaH25mgの60油分散液、0.65ミリモルの乾燥DMF10mL中の撹拌された溶液に窒素雰囲気下で加えた。濃色混合物を周囲温度で1時間にわたり撹拌した。ブロモ酢酸エチル120mg、0.08mL、0.72を滴下しそして混合物を12時間にわたり撹拌した。生じた黄色溶液を減圧下で濃縮して粗製黄色固体を与えた。生成物を乾燥THF10mL中に溶解させそして水素化アルミニウムリチウム1mLのエーテル中1M溶液を滴下した。溶液を室温で6時間にわたり撹拌し、次にH2O1mLの添加により反応を停止させた。混合物を濾過しそして減圧下で濃縮した。THFを残渣に加えそして生成物を集めて30mg17の13-2-ヒドロキシエチル:5H;6H,12H,13H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオンを白色固体状で与えた。融点は300°Cより高かった。下記のNMRデータが得られた:1HNMRDMSO-d6、300MHz:δ3.8-3.9b,2H、4.55s,2H、4.77t,2H、4.9s,2H、5.01H,D2O交換、7.3-7.45m,3H、7.5-7.57t,1H、7.67d,1H,J=6Hz、7.5d,1H,J=6Hz、8.0d,1H,J=6Hz、8.57s,1H、9.5d,1H,J=7Hz。MSFAB:m/e355m1。実施例10-6H,12-ベンゾ[b]チエノ[2,3-ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,75H,7Hジオンの製造2-2-ベンゾ[b]チエニルインドール、マレイミド120mg、1.2ミリモルおよびトリフルオロ酢酸1mLの乾燥トルエン75mL中溶液を還流下で12時間にわたり撹拌した。溶液を周囲温度に冷却しそして減圧下で濃縮して粗製固体を生成した。固体を氷HOAc40mL中に溶解させ、5PdOAc2を加えそして混合物を還流下に12時間にわたり保った。溶液を周囲温度に冷却し、セライトCelite商標を通して濾過し、次に減圧下で濃縮した。MeOHを残渣に加えそして生成物を集めた80mg、23。生成物をカラムクロマトグラフィーEtOAc:ヘキサン2:1Rf=0.5により精製して6H,12-ベンゾ[b]チエノ[2,3-ピロロ[3,4-c]カルバゾール-5,75H,7Hジオンを与えた。融点は300°Cより高かった。下記のNMRデータが得られた:1HNMRDMSO-d6、300MHz:δ7.4t,1H、7.55-7.75m,4H、8.25m,1H、9.05d,1H、9.8m,1H、11.4s,1H、12.8s,1H。MSFAB:m/e343m1。C20H10N2OS.0.5H2Oに関する分析計算値、C、67.49、H、3.26、N、7.87。実測値、C、67.50、H、3.07、N、7.51。実施例11-下記の縮合ピロロカルバゾールの製造2の製造:1mLのトルエン中のジエン150mg、0.182ミリモル、7.5mg.018ミリモルの臭化イッテルビウムおよび68mg3当量のシアノアクリル酸エチルを還流下で3.5時間にわたり加熱した。混合物を室温に放冷した時に生成物が沈澱した。固体を濾過し、トルエンで洗浄して48mg理論値の66の生成物2を灰白色固体状で与えた。それはhplcによると均質であることが示された。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d11.2s,1H、7.55bq,1H、7.35d,1H、7.2bq,1H、7.1t,1H、7.05t,1H、6.7bq,1H、6.55s,1H、3.7s,3Hなど。3の製造:1.5Lのトルエン中に懸濁させた60g0.150モルのジエルスアルダー付加物2に71.4g0.315モル、5過剰のDDQを室温で激しく撹拌しながら加えた。反応混合物の温度は1時間にわたり徐々に33°Cに上昇し、その後室温に戻った。固体をフィルター上で集め、トルエンで充分洗浄しそして空気乾燥した。それを次に2Lの水中に激しく撹拌しながら分散させ、そして80g理論値の52.8の炭酸水素ナトリウムを滴下した。2~3時間にわたり撹拌した後に、混合物を濾過しそして洗浄液が中性になるまで固体を水で充分洗浄した。粗製生成物3の重量は61.5gであったhplcによる96純度。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d12.1s,1H、8.45d,1H、7.60m,2H、7.25-7.4m,2H、7.0s,1H、6.9s,1H、4.35q,2H、3.8s,3H、3.15m,2H、2.9m,2H、1.25t,3H。粗製生成物はさらなる精製なしに次の段階用に使用された。4の製造:50g0.126モルのシアノエステル3、120g0.56モル、4.43当量の2-ブロモエチルベンジルエーテルおよび250mLの10N水酸化ナトリウムの混合物を1450mLのアセトン中で還流下で一晩加熱した。アセトンの大部分が減圧下で除去され、500mLの水および1250水のヘキサンを加えそして混合物を0.5時間にわたり激しく撹拌した。生じた固体を濾過し、洗浄液が中性となるまで水で充分洗浄した。固体を真空下で乾燥し、次にヘキサンで洗浄して60gの生成物4理論値の89.5、hplcによる95純度を与えた。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d8.55d,1H、7.85d,1H、7.15t,1H、7.4t,1H、7.25d,1H、7.15m,3H、7.0s,1H、6.9m,3H、4.9bs,2H、4.30m,4H、3.8m,5H、3.45t,2H、2.75t,2H、1.2t,3H。5の製造:59.8g0.113モルの4の100mLのメタノールを含有する1LのDMF中溶液を100gのラネーニッケル上で55psiにおいてパル装置上で水素化した。触媒を濾過により除去しそして濾液を減圧下で濃縮しそして生じた半固体を1.8Lのエーテルと共に一晩にわたり粉砕して53.6gのラクタム理論値の63を与え、hplcによるとそれは4のさらに還元された生成物脱ベンジル化された、5104、92の所望する生成物5および4の不純物を含有することが示された。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d8.45s,1H、7.95d,1H、7.85d,1H、7.7d,1H、7.50t,1H、7.3t,1H、7.15bq,3H、7.05bq,2H、6.85s,1H、6.80d,1Hなど。粗製物質はさらなる精製なしにその後の反応用に使用された。標記化合物の製造43.6g89.2ミリモルのラクタムの5滴の12M塩酸を含有する1LのDMF中溶液を2.2gの水酸化パラジウム上で50psiにおいて水素化した。触媒をセライトの床を通す濾過により除去し、そして濾液を減圧下で濃縮しそして生じた半分固体を2Lのエーテルと共に一晩にわたり粉砕してCEP-5104を薄黄色がかった固体状で与えた、36g理論値の100、hplcによる97純度。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d8.4s,1H、7.95d,1H、7.85d,1H、7.7d,1H、7.50t,1H、7.3t,1H、6.9s,1H、6.8d,1H、5.0bs,1H、4.8s,2H、4.65bt,2H、3.8bs,5H、3.3bt,2H、2.75bt,2H。MSES:m/e399M1。実施例12-下記の縮合ピロロカルバゾール類がここに記載された方法を用いて製造された。実施例12A実施例12B実施例12C実施例12D実施例13-13-3-ヒドロキシプロピル-3-ピリジル-2-チオメチル-6H,12H-インデノ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-77Hオンの製造2の製造:18.0g、0.258モルのアセトニトリル300mL中懸濁液に室温において窒素下でアクリル酸エチル4.19mL、0.387モルを、引き続き1,8-ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンDBU1.93mL、0.013モルを加えた。DBUの添加後に、反応が色を橙色から緑色に変えた。反応混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物は反応工程中は不均質のままでありそして色が濃くなった。小さい部分試料を18時間後に除去しそして固体を濾過により集めた。サンプルの1HNMRは出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を室温に冷却しそして固体を濾過により集めた。固体を冷たいアセトニトリルで数回洗浄しそして真空中で55°Cにおいて乾燥させて薄橙色固体を生成した5.4g、78収率。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d9.72t,3H,J=6.8、2.87m,2H、3.89q,2H,J=6.8、4.49s,2H、4.88s,2H、4.92m,2H、7.29-7.48m,3H、7.50-7.73m,3H、7.96d,1H,J=7.33、8.56s,1H、9.47d,1H,J=7.33。3の製造:25.62g、0.0137モルのベンゼン300mLおよびN-メチルピロリジンNMP60mL中懸濁液に室温において窒素下でp-トルエンスルホン酸一水和物2.48g、0.013モルおよび4,4’-ジメトキシベンズヒドロール3.19g、0.013モルを加えた。フラスコの内容物を8時間にわたり加熱還流した。45分後に、最初は不均質であった反応混合物が均質になった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル300mLで希釈しそして飽和炭酸水素塩溶液、水、および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して橙色固体とした8.31g、95収率。1HNMRCDCl3、300MHz:d1.18t,3H,J=7.1、2.84m,2H、3.806H,s、4.12q,2H,J=7.1、4.38s,2H、4.722H,s、4.94m,2H、6.90d,4H,J=8.5、6.955s,1H、7.26d,4H,J=8.5、7.34-7.49m,5H、7.61d,1H,J=7.4、7.69d,1H,J=7.7、9.65d,1H,J=7.8。4の製造:37.8g、0.0122モルのTHF480mLおよびメタノール93mL中の撹拌された懸濁液に水素化ホウ素リチウム18.9mLの2.0M溶液、0.0379モルを滴下した。反応混合物は最初は均質であったが、反応が進行するにつれて、混合物は不均質になった。出発物質の全てが消費された時に、反応混合物を氷浴中で冷却しそして2NHCl60mLを用いて注意深く停止させた。反応混合物は均質にそして薄橙色になった。水750mLを混合物に加えそして乳状の白色沈澱が生成した。沈澱を濾過により集めそして真空中で乾燥して綿状の白色固体を与えた7.2g、99収率。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d1.93m,2H、3.66m,2H、3.71s,6H、4.55s,2H、4.73m,2H、4.79s,2H、6.70s,1H、6.93d,4H,J=8.44、7.22d,4H,J=8.4、7.26m,1H、7.34-7.46m,2H、7.49m,1H、7.65d,1H,J=7.01、7.70d,1H,J=8.26、7.86d,1H,J=7.82、9.49d,1H,J=7.49。5の製造:42.02g、0.0034モルのTHF131mL中懸濁液に室温において窒素下でN-ブロモスクシンイミド0.63g、0.0036モルを1回で加えた。反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応溶媒を真空中で除去すると、薄黄色固体が残った。固体を冷たいメタノールと共に粉砕しそして濾過により集めた。固体を真空中で乾燥して薄黄色固体を与えた1.98g、87収率。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d1.91m,2H、3.44m,2H、3.72s,6H、4.53s,2H、4.74m,2H、4.87s,2H、6.71s,1H、6.93d,4H,J=8.14、7.25d,4H,J=8.1、7.37m,2H、7.59-7.69m,3H、8.08s,1H、9.50d,1H,J=7.01。6の製造:シュレンク管の中にメトキシエタノール25mL中の50.79g、0.0017モルを、引き続き酢酸ナトリウム0.57g、0.00702モルおよびジクロロビストリフェニルホスフィン-パラジウムII0.082g、0.000117モルを入れた。管を真空にしそして一酸化炭素を充填した。反応混合物を密封管中で155°Cにおいて油浴中で3時間にわたり加熱した。反応を室温に冷却しそして追加の一酸化炭素を加えた。混合物をさらに3時間にわたり150°Cに再加熱した。追加のCOおよびPdCl2PPh32を加えそして混合物を4時間にわたり加熱した。反応混合物を塩化メチレンで希釈しそしてセライトのパッド中に流し出した。濾液を真空中で濃縮して残渣を与え、それを酢酸エチル中に溶解させそして水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して固体とし、それをエチルエーテルと共に粉砕しそして濾過により集めて薄橙色固体を生成した0.7g、85収率。1HNMRCDCl3、300MHz:d2.14m,2H、3.44s,3H、3.67-3.78m,4H、3.81s,6H、4.44s,2H、4.51m,2H、4.81m,4H、6.91d,4H,J=8.53、6.98s,1H、7.28d,4H,8.6、7.34-7.61m,4H、8.21d,1H,J=8.32、8.42s,1H、9.67d,1H,J=7.61。7の製造:60.96g、0.00138モルのCH2Cl230mL中溶液に0°Cにおいて窒素下でチオアニソール3.2mL、0.110モルを、引き続きトリフルオロ酢酸TFA8.5mL、0.0276モルを加えた。TFAの添加で、反応混合物は色が赤色に変わった。混合物を0°Cで1時間にわたり撹拌しそして一晩にわたり室温に暖めた。反応溶媒を真空中で除去すると、濃赤色の油が残った。エチルエーテルを油に加えると、反応混合物は色が黄色に変わりそして溶液から黄褐色固体が沈澱した。固体を濾過により集めた0.6g、92収率。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d2.29m,2H、3.3m,2H、3.73m,2H、4.45m,2H、4.54m,3H、4.82m,2H、4.99s,2H、7.40m,2H、7.58d,1H、7.85d,1H、8.13d,1H、8.52s,1H、8.6s,1H、9.49d,1H。8の製造:74.4g、0.00935モルのCHCl2220mL中の撹拌された懸濁液に0°Cにおいて窒素下でDIBAL-Hをゆっくり滴下した。反応は徐々に均質になった。橙色の反応混合物を0°Cにおいて1時間にわたり撹拌し、次に室温に暖めそして6時間にわたり撹拌した。混合物を氷浴中で0°Cに冷却しそして水50mLを外部から最初はゆっくり加えた。気体の激しい発生が観察された。NaOHの水溶液1M、300mLを加えそして反応混合物を室温において1時間にわたり撹拌した。沈澱が生成しそして濾過により集めて黄褐色固体を与えた3.6g、96。1HNMRDMSO-d6、300MHz:d1.92m,2H、3.46m,2H、4.50s,2H、4.65s,2H、4.71m,2H、4.88s,2H、7.32-7.39m,2H、7.47d,1H,J=8.34、7.65m,2H、7.89s,1H、8.53s,1H、9.46d,1H,J=7.44。9の製造:8105.6mg、0.265ミリモルのジオキサン3mL中懸濁液に2-メルカプトピリジン73.7mg、0.663ミリモルおよび樟脳スルホン酸184.7mg、0.795ミリモルを加えた。懸濁液を密封管の中で80°Cに5時間にわたり加熱し、その間に反応混合物は均質溶液になった。反応混合物を一晩にわたり室温冷却した。薄層クロマトグラフィー100酢酸エチルが出発物質が存在することを示したので、混合物をさらに6時間にわたり80°Cに加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をエチルエーテルと共に粉砕した。固体が溶液から沈澱しそして濾過により集めた。固体を酢酸エチルの中に懸濁させそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄して樟脳スルホン酸を除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して薄橙色固体とした。固体をエチルエーテルと共に粉砕しそして濾過により集めて純粋な生成物を生成した67mg、51収率。MSESI:m/e514MNa、1HNMRDMSO-d6、300MHz:d1.014m,2H、3.45m,2H、4.51s,2H、4.60s,2H、4.72m,3H、4.85s,2H、7.11m,1H、7.30-7.41m,3H、7.54-7.67m,4H、8.02s,1H、8.48d,1H,J=7.39、8.55s,1H、9.46d,1H,J=7.36。実施例14-下記の縮合ピロロカルバゾール類がここに記載された方法を用いて製造された。実施例14A実施例14B実施例15-新生期ラット蝸牛体外移植組織でのネオマイシンに対する種々の式Iの化合物および式IIの化合物の保護効果式Iの化合物および式IIの化合物はインビトロでネオマイシンで誘発される蝸牛感覚毛細胞障害を減衰させた。ネオマイシンで誘発される毛細胞変性に対する式Iの化合物および式IIの化合物の効果を新生期コルティ器官の臓器向性培養物中で測定した。蝸牛培養物基底および中間巻き部を含有する蝸牛の基底の半分を生後2日のウィスターラットから切開した。培養物を15の胎牛血清ライフテクノロジー、ガイセスブルグ、メリーランド州を含有するF12培地ライフテクノロジー中で金属グリッド上に置かれたヌクレオポルフィルター孔寸法0.1mm、プレサントン、カリフォルニア州上に維持した。2時間の長さの安定化期間後に、体外移植組織を100μM硫酸ネオマイシンシグマ、セントルイス、ミズーリ州に48時間にわたり露呈した。式Iの化合物および式IIの化合物を500nMで培養の開始時およびその後12時間毎に加えた。ネオマイシンおよび賦形剤を対照として使用した。蝸牛培養物中の毛細胞計数体外移植組織を燐酸塩緩衝食塩水PBS、pH7.4中4パラホルムアルデヒド/0.5パラグルタルアルデヒドを用いて30分間にわたり固定させ、そして表面組織標本用に切開した。それらを0.25のトリトンTritonX-100を含有するPBS中のローダミン-ファロイジンの1:100希釈物を用いて染色しそしてベクタシールドベクターの中に設置した。外部毛細胞OHC数をバイオ-ラドMRC-1024同焦点レーザー走査システムリッチモンド、カリフォルニア州に連結されたツァイスアキソバートZeissAxiovert100/135エピフルオレッセント顕微鏡を用いて定量化した。不動毛および小皮板が観察されなかった場合に、毛細胞が障害を受けていると同定された。40倍の対物レンズおよび接眼グリッドを用いてOHCの数を評価した。各々の体外移植組織からの3列これらの全てが存在する時にの各々で30個のOHCにより充填された数個の聴野を試験した。基底および中間の巻き部を別個に分析した。結果培養物を100μMネオマイシンで処置した時に、多くの感覚毛細胞が48時間以内に障害を受けた。100μMネオマイシンは、F-アクチンファロイジンを感覚毛細胞マーカーとして使用する培養物の表面組織標本中で検知されるように、ほとんどの基底位置にある感覚毛細胞の障害を引き起こした。500nMの式Iの化合物を培養物にネオマイシンと一緒に加えた時には、異なる水準の感覚毛細胞保護が得られた。表6は式Iの化合物および式IIの化合物を用いるコインキュベーションによる感覚毛細胞変性の障害に対する保護を示す。印がついたデータ点は人為結果を示すと思われる結果を示す。この書類に引用されているかまたは記載されている各々の特許、特許出願および刊行物の開示はここに引用することによりそれら全体が本発明の内容となる。ここに記載されているものの他の本発明の種々の変更は以上の記述から当業者に明らかになるであろう。そのような変更も添付されている請求項の範囲内に入ることが意図される。"