"式Iの構造を有する化合物[式中、Aは、1個~3個のR7で置換されていてもよいC6~10アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、XおよびYは、独立に、CR92、NR10、またはOであり、XまたはYの少なくとも一方はCR92であり、各R1は、独立に、水素、C1~6アルキル、または-CH2t-C3~7シクロアルキルであり、または2個のR1置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、C3~7シクロアルキルを形成している場合もあり、各R2は、独立に、CF3、フッ素、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、またはOR5であり、または2個のR2置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、C3~4シクロアルキルを形成している場合もあり、R3およびR4は、独立に、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1~6アルキル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-CF3、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、代替として、R3およびR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、4~10員ヘテロシクロアルキルまたは5~10員ヘテロアリールを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1個~6個のR6で置換されていてもよく、2個のR6が、これらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、架橋した系の場合ではヘテロシクロアルキルの追加の原子も場合により含めて、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルを形成している場合もあり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、前記C1~6アルキルは、1個~3個のフッ素または-CH2t-CF3でさらに置換されていてもよく、各R5は、独立に、水素またはC1~3アルキルであり、前記アルキルは、1個~3個のフッ素で置換されている場合もあり、各R6は、独立に、C1~6アルキル、フッ素、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり、各R7は、独立に、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3-7シクロアルキル、または-OR8であり、各R8は、独立に、水素、C1~3アルキル、または-CH2t-CF3であり、各R9は、独立に、水素、CF3、フッ素、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、またはOR5であり、または2個のR9置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、C3~4シクロアルキルを形成している場合もあり、R10は、水素、-CH2t-CF3、C1~3アルキル、またはC3~7シクロアルキルであり、各nは、0、1または2から独立に選択される整数であり、各mは、0、1または2から独立に選択される整数であり、各tは、0、1または2から独立に選択される整数である]または薬学的に許容できるその塩。YがCR92であり、各R9は水素であり、XがOである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。XおよびYがCR92であり、各R9は水素である、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。構造を有する式Iaの化合物または薬学的に許容できるその塩。構造を有する式Ibの化合物、または薬学的に許容できるその塩。Aが、1個のR7で置換されているC6~10アリールであり、R7は、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。Aが、1個のR7で置換されているフェニルであり、R7は-CH2t-CF3である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R3およびR4が両方とも、フッ素、オキソ、シアノ、-CF3、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もある、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R3およびR4が、独立にC1~6アルキルであり、R3およびR4の両方が、C3~7シクロアルキルで置換されており、前記シクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、フッ素、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R3およびR4が、独立にC1~6アルキルであり、R3が、C6~10アリールで置換されており、R4が、C3~7シクロアルキルで置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R3およびR4が、独立にC1~6アルキルであり、R3が、5~10員ヘテロアリールで置換されており、R4が、C3~6シクロアルキルで置換されており、前記ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R3およびR4が、これらが結合している窒素と一緒になって、1個~6個のR6で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルを形成している、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。以下のもの、すなわち、{1R,3S,4R/1S,3R,4S-4-[3-メチルブチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,塩酸塩;2-{2R,4S,5S-5-[3-メチルブチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸,塩酸塩;{1R,3S,4R-4-[3-メチルブチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,塩酸塩;{1R,3S,4R-4-[3-メチルブチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[シクロヘキシルメチル3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-{[1-フルオロシクロヘキシルメチル]3-メチルブチルアミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[ビスシクロヘキシルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[4,4-ジフルオロシクロヘキシル3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[3-メチルブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸;{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[3-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸;{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[1-メチルシクロペンチルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{2R,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸;{1R,3S,4R-4-4-メチル-2-アザスピロ[5.5]ウンデカ-2-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;[2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-4-クロロ-2-メチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]酢酸;{1R,3S,4R-4-[1R,5S-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル4-フルオロベンジルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル2-フルオロベンジルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル3-フルオロベンジルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,塩酸塩;{1R,3S,4R-4-13-アザジスピロ[4.1.4.3]テトラデカ-13-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[3-メチルブチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[シクロヘキシルメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[2-シクロヘキシルエチル3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[3-メチルブチル1,3-チアゾール-2-イルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル2-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル3,3-ジメチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル2,2-ジメチルプロピルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[3-シアノ-3-メチルブチルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチルピリミジン-5-イルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[1-フルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[2-シクロヘキシルエチルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[2-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルエチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル1,3-チアゾール-4-イルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル2-エチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチルイソブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;[2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-4-シアノフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]酢酸,アンモニウム塩;[2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-3-クロロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-3-4-クロロフェニル-4-[シクロペンチルメチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-3-4-クロロフェニル-4-[シクロペンチルメチル2-エチルブチルアミノ]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩;{1R,3S,4R-4-[シクロブチルメチルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,アンモニウム塩{1R,3S,4R-3-4-クロロフェニル-4-[シクロペンチルメチル3,3,3-トリフルオロ-2-メチルプロピルアミノ]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{[1-フルオロシクロヘキシルメチル]イソブチルアミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[2-メチル-1,3-オキサゾール-4-イルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;[2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-4-クロロ-3-フルオロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]酢酸,アンモニウム塩;[2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-4-クロロフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]酢酸;{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[1S-1,3-ジメチルブチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-[4-エトキシベンジルイソブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{[1-フルオロシクロヘキシルメチル]2-フルオロ-6-メトキシベンジルアミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{イソブチル[3-プロピルイソチアゾール-4-イルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチルイソブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメチル[1-フルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{2H-クロメン-3-イルメチル[1-フルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{[6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプト-2-エン-2-イルメチル]イソブチルアミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{[4-エチル-1,3-チアゾール-2-イルメチル][1-フルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-{2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルメチル[1-フルオロシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;{1R,3S,4R-4-[4-tert-ブチルベンジルイソブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩;もしくは{1R,3S,4R-4-{[4,5-ジメチル-2-フリルメチル]イソブチルアミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸,トリフルオロ酢酸塩である化合物または薬学的に許容できるその塩。哺乳動物に有効量の請求項1もしくは14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態の治療方法。請求項1もしくは14に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。認知症を引き起こす病理学的プロセスであるAD、CM、およびプリオン媒介疾患を改善するいくつかのプログラムが、研究グループによって進められている。γ-セクレターゼモジュレーターは、1つのそうした戦略であり、数多くの化合物が製薬グループにより評価中である。本発明は、脳浸透性γ-セクレターゼモジュレーターの群に関するものであり、したがってアルツハイマー病やダウン症候群などの、Aβペプチド産生に関連した神経変性障害および/または神経障害を治療するためのγ-セクレターゼモジュレーターとして有用であるOlsenら、Ann.Rep.Med.Chem.2007、42:27~47。本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めて、式の構造を有する化合物を対象とする[式中、Aは、1個~3個のR7で置換されていてもよいC6~10アリールまたは5~10員ヘテロアリールであり、XおよびYは、独立に、CR92、NR10、またはOであり、XまたはYの少なくとも一方はCR92であり、各R1は、独立に、水素、C1~6アルキル、または-CH2t-C3~7シクロアルキルであり、または2個のR1置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、C3~7シクロアルキルを形成している場合もあり、各R2は、独立に、CF3、フッ素、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、またはOR5であり、または2個のR2置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、C3~4シクロアルキルを形成している場合もあり、R3およびR4は、独立に、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、C1~6アルキル、ハロゲン、オキソ、シアノ、-CF3、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、代替として、R3およびR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、4~10員ヘテロシクロアルキルまたは5~10員ヘテロアリールを形成しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、1個~6個のR6で置換されていてもよく、2個のR6が、これらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、架橋した系の場合ではヘテロシクロアルキルの追加の原子も場合により含めて、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルを形成している場合もあり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、前記C1~6アルキルは、1個~3個のフッ素または-CH2t-CF3でさらに置換されていてもよく、各R5は、独立に、水素またはC1~3アルキルであり、前記アルキルは、1個~3個のフッ素で置換されている場合もあり、各R6は、独立に、C1~6アルキル、フッ素、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノであり、各R7は、独立に、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3-7シクロアルキル、または-OR8であり、各R8は、独立に、水素、C1~3アルキル、または-CH2t-CF3であり、各R9は、独立に、水素、CF3、フッ素、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、またはOR5であり、または2個のR9置換基が、これらが結合している炭素と一緒になって、C3~4シクロアルキルを形成している場合もあり、R10は、水素、-CH2t-CF3、C1~3アルキル、またはC3~7シクロアルキルであり、各nは、0、1または2から独立に選択される整数であり、各mは、0、1または2から独立に選択される整数であり、各tは、0、1または2から独立に選択される整数である]。本発明の一実施形態、いわゆるアミノテトラヒドロピランでは、YがCR92であり、各R9が水素であり、XがOであり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の一実施形態、いわゆるアミノシクロヘキサンでは、XおよびYがCR92であり、各R9が水素であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の一実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているC6~10アリールであり、R7は、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の一実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているC6~10アリールであり、R7は、-CH2t-CF3、シアノ、またはハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているフェニルであり、R7は-CH2t-CF3であり、tが0であり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているフェニルであり、R7はシアノであり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているフェニルであり、R7はハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているフェニルであり、R7はクロロまたはフルオロであり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Aは、2個のR7で置換されているC6~10アリールであり、各R7は、独立に、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Aは、3個のR7で置換されているC6~10アリールであり、各R7は、独立に、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の一実施形態では、Aは、1個のR7で置換されている5~10員ヘテロアリールであり、R7は、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されている5~10員ヘテロアリールであり、R7は、-CH2t-CF3またはハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているピリジンであり、R7は-CH2t-CF3であり、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているピリジンであり、R7はハロゲンであり、または薬学的に許容できるその塩である、別の実施形態では、Aは、1個のR7で置換されているピリジンであり、R7はクロロであり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Aは、2個のR7で置換されている5~10員ヘテロアリールであり、各R7は、独立に、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、Aは、3個のR7で置換されている5~10員ヘテロアリールであり、各R7は、独立に、-CH2t-CF3、シアノ、ハロゲン、C1~3アルキル、C3~7シクロアルキル、または-OR8であり、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4の両方がC1~6アルキルであり、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4が両方とも、フッ素、オキソ、シアノ、-CF3、C3~7シクロアルキル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリール、または4~10員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいC1~6アルキルであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール置換基は、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノでさらに置換されている場合もあり、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3またはR4のどちらかが-CF3で置換されており、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3およびR4の両方が-CF3で置換されており、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3またはR4のどちらかがC3~7シクロアルキルで置換されており、前記シクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、フッ素、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3およびR4の両方がC3~7シクロアルキルで置換されており、前記シクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、フッ素、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3またはR4のどちらかが5~10員ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3およびR4の両方が5~10員ヘテロアリールで置換されており、前記ヘテロアリールは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3は、C6~10アリールで置換されており、R4は、C3~7シクロアルキルで置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、独立にC1~6アルキルであり、R3は、5~10員ヘテロアリールで置換されており、R4は、C3~7シクロアルキルで置換されており、前記ヘテロアリールまたはシクロアルキルは、1個~3個のC1~6アルキル、ハロゲン、-CH2t-CF3、ヒドロキシ、オキソ、またはシアノで独立に置換されていてもよく、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、1個~6個のR6で置換されていてもよい4~10員ヘテロシクロアルキルを形成しており、または薬学的に許容できるその塩である。別の実施形態では、R3およびR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、4~10員ヘテロシクロアルキルを形成しており、ジェミナルな2個のR6置換基が結合し合って、ヘテロシクロアルキルと共にスピロ環系を形成しており、ヘテロシクロアルキルは、0個~4個の追加のR6で置換されており、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、R3およびR4は、これらが結合している窒素と一緒になって、5~10員ヘテロアリールを形成しており、または薬学的に許容できるその塩である。上述の実施形態のいずれかにおいて、各R1は、独立に水素であり、mは1であり、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態では、薬学的に許容できるその塩を含めた化合物は、構造を有し、置換基は上で規定している。本発明の別の実施形態では、薬学的に許容できるその塩を含めた化合物は、構造を有し、置換基は上で規定している。上述の実施形態のいずれかにおいて、R2は水素である。R1などの任意の1個の置換基についての記述を、R2などの他の任意の置換基についての記述と組み合わせてもよく、その結果、第1の置換基と第2の置換基のそれぞれおよびすべての組合せが、各組合せが明確かつ個別に列挙されているのと同様に本明細書に示されることが理解される。たとえば、一変形形態では、R1がR2とまとめて扱われて、R1がメチルであり、R2がフッ素である一実施形態を示す。式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩には、以下で論述するように、前記の式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体も含まれることは理解されよう。一実施形態では、本発明はまた、遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含めて本出願の実施例の部において実施例1~67として記載する個々の化合物それぞれに関する。別の実施形態では、本発明は、以下のもの、すなわち{1R,3S,4R-4-4-イソプロピル-2-アザスピロ[5.5]ウンデカ-2-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-9-イソプロピル-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-9,9-ジメチル-7-アザスピロ[4.5]デカ-7-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-3,3,5,5-テトラメチルピペリジン-1-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[2,2-ジメチルシクロペンチルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[3,3-ジメチルシクロペンチルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-[2-クロロベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-[3-クロロベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R-4-[4-クロロベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸{1R,3S,4R,5S-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-メチル-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3R,4R,5S-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-メチル-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-1,5-メタノ-3-ベンゾアゼピン-3-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;2-2S,4S,5R,6S-5-ビスシクロペンチルメチルアミノ-4-メチル-6-4-トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル酢酸{1R,3S,4R-4-{シクロペンチルメチル[2,2-ジメチルシクロヘキシルメチル]アミノ}-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{2S,5R,6S-5-13-アザジスピロ[4.1.4.3]テトラデカ-13-イル-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸;{1R,3S,4R-4-6-オキサ-13-アザジスピロ[4.1.4.3]テトラデカ-13-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-14-アザジスピロ[4.2.4.3]ペンタデカ-14-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-11-アザジスピロ[3.1.3.3]ドデカ-11-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-2,8-ジオキサ-11-アザジスピロ[3.1.3.3]ドデカ-11-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-2-オキサ-11-アザジスピロ[3.1.3.3]ドデカ-11-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-9-アザジスピロ[2.1.2.3]デカ-9-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-15-アザジスピロ[5.1.5.3]ヘキサデカ-15-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-3-オキサ-15-アザジスピロ[5.1.5.3]ヘキサデカ-15-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-14-アザジスピロ[4.1.5.3]ペンタデカ-14-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-13-アザジスピロ[3.1.5.3]テトラデカ-13-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;{1R,3S,4R-4-12-アザジスピロ[3.1.4.3]トリデカ-12-イル-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸;および前述のものそれぞれの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、そのような障害の治療において有効な量の式Iの化合物をその必要のある患者に投与するステップを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害cerebraldeficit、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛migraineheadache、尿失禁、薬物耐性substancetolerance、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域multi-domain認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、自閉症、アスペルガー病、行為障害が挙げられ、有効量の式1の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、上記の状態から選択される、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療方法であって、哺乳動物に式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥/多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療において有効な量の式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。式Iの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Dimebon、またはNMDA受容体拮抗薬であってよい。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたNMDA受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。本発明はまた、式Iの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。組成物は、たとえば、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害cerebraldeficit、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛migraineheadache、尿失禁、薬物耐性substancetolerance、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域multi-domain認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害を含めた、神経障害および精神障害からなる群から選択される状態を治療する組成物でよく、有効量の式1の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを投与するステップを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Dimebon、またはNMDA受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたNMDA受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。定義用語アルキルとは、1個~20個の炭素原子、一実施形態では1個~12個の炭素原子、別の実施形態では1個~10個の炭素、別の実施形態では、1個~6個の炭素原子、別の実施形態では、1個~4個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピルn-プロピルおよびイソプロピルを含める、ブチルn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルを含める、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど中の炭素原子の数は、接頭辞Cx~yによって示し、xは、置換基中の炭素原子の最小数、yは最大数である。したがって、たとえば、C1~6アルキルは、1~6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。アルケニルとは、少なくとも1個の炭素間二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも1個の炭素間二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。2~6個の炭素原子を有する中等度の大きさのアルケニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語C2~6アルケニルとは、その限りでないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニルアリル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを含めて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1~6アルコキシ、C6~10アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1~6アルキルなどの上で規定したような1~5個の適切な置換基で置換されていてもよい、2~6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物がC2~6アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なEentgegen型、純粋なZzusammen型、またはこれらの任意の混合物として存在し得る。アルキリデンとは、アルカンの同じ炭素原子から2個の水素原子が除去されて生成され、その遊離原子価が二重結合の一部となる二価の基を指す。アルキニルとは、少なくとも1個の炭素間三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも1個の炭素間三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは2~6個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語C2~6アルキニルは、2~6個の炭素原子および1個の三重結合を有する、上で規定したような直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。用語シクロアルキルとは、飽和した炭素環式分子から水素を除去して得られ、3個~14個の炭素原子を有する、炭素環式の置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、3個~10個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。用語シクロアルキルは、C6~C10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環に縮合している置換基も包含し、このような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合C6~C10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。シクロアルキルは、3~6個の環原子を通常含有する単環であってよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。代替として、ビシクロデカニルやデカリニルのように、2または3個の環が縮合していてもよい。用語アリールとは、1個の環または縮合した2個もしくは3個の環を含有する芳香族の置換基を指す。アリール置換基は、6個~18個の炭素原子を有するものであってよい。一例として、アリール置換基は、6個~14個の炭素原子を有するものであってよい。用語アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すことがある。用語アリールは、C5やC6炭素環などのC4~10炭素環または4~10員ヘテロ環に縮合したフェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基も包含し、このような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合C4~10炭素環または4~10員ヘテロ環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。アリール基の例としては、それに応じて、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても知られている、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られている、およびフルオレニルが挙げられる。一部の例では、1個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の原子の数は、接頭辞X~Y員によって示し、xは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、yは最大数である。したがって、たとえば、5~8員ヘテロシクロアルキルとは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、1個または複数のヘテロ原子を含む5~8個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。用語ヒドロキシまたはヒドロキシルとは、-OHを指す。別の1つまたは複数の用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞ヒドロキシは、接頭辞が付いている置換基が、1個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。1個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。用語シアノニトリルとも呼ばれるとは、-CNを意味し、と表記する場合もある。用語ハロゲンとは、フッ素-Fと表記する場合もある、塩素-Clと表記する場合もある、臭素-Brと表記する場合もある、またはヨウ素-Iと表記する場合もあるを指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。用語ヘテロシクロアルキルとは、合計4~14個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1個が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去して得られる置換基を指す。たとえば、本明細書では、用語4~10員ヘテロシクロアルキルとは、置換基が全部で4~10員の単環であることを意味する。一方、ヘテロシクロアルキルは、縮合した2個または3個の環を含み、少なくとも1個のそのような環が、ヘテロ原子すなわち、窒素、酸素、または硫黄を環原子として含有するものでもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基の方が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、C6~10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含し、このような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合C6~C10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、または=Oで置換されていてもよい。用語ヘテロアリールとは、5~14個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1個がヘテロ原子すなわち、酸素、窒素、または硫黄であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択されたものである芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した2個もしくは3個の環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、その限りでないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの6員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、または1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの5員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの6/5員縮合環置換基、およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロアリール置換基の方が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロアリールは、ピリジルN-オキシド、およびピリジンN-オキシド環を含んでいる基も包含する。単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニルチオフラニルとしても知られる、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリルオキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルアゾキシミルとしても知られる、1,2,5-オキサジアゾリルフラザニルとしても知られる、または1,3,4-オキサジアゾリルを含める、ピラニル1,2-ピラニルまたは1,4-ピラニルを含める、ジヒドロピラニル、ピリジニルアジニルとしても知られる、ピペリジニル、ジアジニルピリダジニル1,2-ジアジニルとしても知られる、ピリミジニル1,3-ジアジニルまたはピリミジルとしても知られる、またはピラジニル1,4-ジアジニルとしても知られるを含める、ピペラジニル、トリアジニルs-トリアジニル1,3,5-トリアジニルとしても知られる、as-トリアジニル1,2,4-トリアジニルとしても知られる、およびv-トリアジニル1,2,3-トリアジニルとしても知られるを含める、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。縮合二環ヘテロアリールの例としては、その限りでないが、インドリジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニルピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含める、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。縮合三環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン、4,5-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-hi]インドール、4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1]ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。縮合環ヘテロアリールの他の例としては、その限りでないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリルイソベンゾアゾリルまたはプソイドイソインドリルとしても知られる、インドレニニルプソイドインドリルとしても知られる、イソインダゾリルベンズピラゾリルとしても知られる、ベンゾアジニルキノリニル1-ベンゾアジニルとしても知られるまたはイソキノリニル2-ベンゾアジニルとしても知られるを含める、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニルシンノリニル1,2-ベンゾジアジニルとしても知られるまたはキナゾリニル1,3-ベンゾジアジニルとしても知られるを含める、ベンゾピラニルクロマニルまたはイソクロマニルを含める、ベンゾチオピラニルチオクロマニルとしても知られる、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニルベンゾイソオキサゾリルとしても知られる、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニルクマロニルとしても知られる、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、チオナフテニル、またはベンゾチオフラニルとしても知られる、イソベンゾチエニルイソベンゾチオフェニル、イソチオナフテニル、またはイソベンゾチオフラニルとしても知られる、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、または3,1,4-ベンゾオキサジニルを含める、ベンゾイソキサジニル1,2-ベンゾイソキサジニルまたは1,4-ベンゾイソキサジニルを含める、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。用語ヘテロアリールは、C5もしくはC6炭素環などのC4~10炭素環または4~10員ヘテロ環に縮合した、ピリジルやキノリニルなどの置換基も包含し、このような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合している。縮合C4~10炭素環または4~10員ヘテロ環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、その限りでないが、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-置換-2-オキソ-ベンゾイミダゾール-3-イル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N-置換ジアゾロニル、1-フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾール[1,5-a]ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から導かれるとき、それが可能である場合、C結合型でもN結合型でもよい。たとえば、ピロールから導かれる基は、ピロール-1-イルN結合型でもピロール-3-イルC結合型でもよい。さらに、イミダゾールから導かれる基は、イミダゾール-1-イルN結合型またはイミダゾール-2-イルC結合型でもよい。置換基は、1個または複数の水素原子に結合している少なくとも1個の炭素原子または窒素原子を含む場合、置換可能である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲内にない。置換基について、置換されていると記載する場合、置換基の炭素または窒素上にある水素置換基の場所に、非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基上の水素置換基の場所に、少なくとも1個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、1個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に2箇所以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、別段記載しない限り同一でも異なってもよいと理解すべきである。置換基について、置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、1置換されていなくても、または2置換されていてもよい。置換基の炭素について、置換基のリストの1つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、炭素上の水素の1個または複数存在する限りが、独立に選択される取捨選択可能な置換基で、個別にかつ/または一緒に置き換えられていてもよい。置換基の窒素について、置換基のリストの1つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、窒素上の水素の1個または複数存在する限りが、独立に選択される取捨選択可能な置換基でそれぞれ置き換えられていてもよい。例となる一置換基は、-NR’Rと表記することができ、R’およびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。R’およびRならびにこれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロ環は、部分的もしくは完全に飽和したものまたは芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環は、4~10個の原子からなる。別の実施形態では、ヘテロ環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。本明細書では、用語置換基、ラジカル、および基を区別なく使用する。置換基の群について、置換基のリストの1つまたは複数で置換されていてもよいと、一まとめにして記載する場合、その群は、1置換可能でない置換基、2取捨選択可能な置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および/または3取捨選択可能な置換基の1つまたは複数によって置換されている置換可能な置換基を包含し得る。置換基について、特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その置換基は、1置換されていなくてもよく、または2その特定の数までの非水素置換基によって、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置において、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、たとえば、置換基について、3個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載する場合、3箇所未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールであれば、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までに限り、非水素置換基で置換されていてもよいことになる。例示すると、置換可能な位置を1箇所だけ有するテトラゾリルであれば、1個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、2個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、アミノ窒素が第一級窒素なら、窒素は2個までの非水素置換基で置換されていてもよく、一方アミノ窒素が第二級窒素なら、アミノ窒素は1個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。多部分置換基に付いた接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語アルキルシクロアルキルは、アルキルとシクロアルキルという2つの部分を含有する。したがって、C1~6アルキルシクロアルキルのC1~6接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が1~6個の炭素原子を含有することを意味し、C1~6接頭辞は、シクロアルキル部分について述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞ハロは、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが1個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分上にだけに存在するなら、置換基は、アルコキシハロアルキルと記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在するなら、置換基は、ハロアルコキシハロアルキルと記載されることになる。置換基について、群から独立に選択されると記載する場合、各置換基は、他の1つまたは複数の置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の1つまたは複数の置換基と同一でも、異なってもよい。本明細書では、用語式Iを、以下では本発明の1つまたは複数の化合物と呼ぶ場合もある。このような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式Iの化合物のすべての形態を包含するように定義される。たとえば、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が固く結合しているとき、その錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いと、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件次第となる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。式Iの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物-ホスト包接錯体などの錯体も含める。化学量論量でも非化学量論量でもよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する式Iの錯体も含める。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、HaleblianによるJ.Pharm.Sci.、648、1269~12881975年8月を参照されたい。式Iの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Iの化合物の炭素間結合は、本明細書では、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して表記することがある。不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物などが含まれることを示すものとする。不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、示した立体異性体だけが含まれることを示すものとする。式Iの化合物が2個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるものであることを示すものとする。たとえば、別段記述しない限り、式Iの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとされる。式Iの化合物中の1個または複数の不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものとする。式Iの立体異性体には、2種以上の異性を示す化合物を含めて、式Iの化合物のシスおよびトランス異性体、RおよびS鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなどが含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばD-乳酸もしくはL-リシンである、またはラセミ体である、たとえばDL-酒石酸もしくはDL-アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。第三級アミンのプロトン付加による塩形成後にジアステレオ異性体混合物が生成する場合もあることは理解される。ラセミ体が結晶するとき、2種の異なるタイプの結晶が考えられる。第1のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する、上で言及したラセミ化合物真のラセミ体である。第2のタイプは、2形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、ラセミ混合物または集成体である。式Iの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Iの化合物は、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含めたいくつかの互変異性体形態、幾何異性体、ならびにその混合物で存在することがある。そうした互変異性体形態はすべて、式Iの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢である。1つの互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Iの化合物のすべての互変異性体を包含する。本発明は、1個または複数の原子が、原子番号は同じであるが、原子質量または質量数が自然界で通常見られる主要な原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていることを除き、上記式Iとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Iの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、その限りでないが2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Iの化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、その調製しやすさと検出性を考えると特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされる場合があり、したがって状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Iの化合物は、一般に、以下でスキームならびに/または実施例および調製例に記載する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の1つまたは複数のために、有利になる場合がある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および/または分割を助けるものとして使用する場合もある。たとえば、invitroの状況で使用するのとは対照的に、塩を患者に投与しようとする場合、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語薬学的に許容できる塩とは、式Iの化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適切であると一般にみなされる酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩である。用語薬学的に許容できる塩の範囲に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能であるとき、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸,エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が挙げられる。適切な有機酸として、一般に、その限りでないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族araliphatic、ヘテロ環式、炭素環式、およびスルホン酸の部類の有機酸が挙げられる。適切な有機酸の具体例としては、その限りでないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸algenicacid、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレスルホン酸塩2-naphthalesulfonate、シュウ酸塩、パルモ酸塩palmoate、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩として、アルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機配位子を相手に形成された塩、たとえば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を始めとする、非毒性の塩を形成する塩基から、塩基塩が生成される。有機塩は、第二級、第三級、または第四級アミン塩、たとえば、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、プロカインから生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルC1~C6ハロゲン化物たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩、長鎖ハロゲン化物すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物他などの作用剤で四級化することができる。一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に突きとめられる。用語治療有効量とは、本明細書では、治療対象の障害の症状の1つまたは複数をある程度軽減する、化合物投与量を指す。用語治療するとは、本明細書では、別段指摘しない限り、そうした用語が適用される障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の1つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語治療とは、本明細書では、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、治療するは、直前で定義したものである。用語治療するは、対象の補助治療およびネオアジュバント治療も包含する。本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。化合物および/または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、広い範囲で様々となり得る。体重1キログラムあたり1日約0.01mg~約100mg程度の投与量レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、1回分として、または数回分に分けて投与される本発明の化合物の合計日用量は通常、約0.01~約100mg/kgである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約0.1~約50mg/kgであり、別の実施形態では、約0.5~約30mg/kgすなわち、体重1kgあたりの本発明の化合物mgである。一実施形態では、投薬は、0.01~10mg/kg/日である。別の実施形態では、投薬は、0.1~1.0mg/kg/日である。投与単位組成物は、このような量またはその約数を含有して日用量を構成するものであってよい。多くの例で、化合物の投与は、1日に複数回通常は4回以下繰り返される。1日あたりの複数回用量は通常、所望であれば、合計日用量を増やすのに使用することができる。経口投与では、組成物は、患者への投与量の症状による調整を考えて、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約0.01mg~約500mgの活性成分、または別の実施形態では約1mg~約100mgの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入の際、約0.1~約10mg/kg/分の範囲であってよい。本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物としては、その限りでないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性でもよく、いずれの発育段階でもよい。別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、医学的適用に適する。別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が加えられた本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、0.05重量~95重量の活性化合物を含有してよい単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物を、標的設定可能な薬物担体としての適切なポリマーに連結することもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。本発明の化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、また目的の治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。固体服用形態の経口投与は、たとえば、それぞれが所定の量の少なくとも1種の本発明の化合物を含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤などの別個の単位にして行うことができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形にすることができる。別の実施形態では、経口服用形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Iの化合物を1種または複数の佐剤と組み合わせるのが普通である。こうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有するものでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングを施して調製してもよい。別の実施形態では、経口投与は、液体服用形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤すなわち、水を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤たとえば、甘味剤、および/または着香剤などの佐剤も含んでよい。別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。非経口投与は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射製剤すなわち、注射可能な水性または油性滅菌懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤することができる。別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。局所投与は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーと多孔質膜のタイプまたは各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、FinninおよびMorgan、J.Pharm.Sci.、8810、955~9581999を参照されたい。眼への局所投与用の製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、pH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる液滴の形にすることができる。眼または耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性すなわち、シリコーンの植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることもできる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は通常、単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そうした直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形にすることができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替品を適宜使用してもよい。医薬分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによって調製してもよい。有効な製剤および投与手順に関しての上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Hoover,JohnE.、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、ペンシルヴェニア州イーストン、1975;Libermanら編、PharmaceuticalDosageForms、MarcelDecker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980;およびKibbeら編、HandbookofPharmaceuticalExcipients第3版、AmericanPharmaceuticalAssociation、ワシントン、1999で論述されている。本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の1つまたは複数の化合物および他の1つまたは複数の治療薬は、同じ剤形または別々の剤形で同時に、または逐次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。2種以上の化合物の組み合わせた投与とは、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分なだけ時間を接近させて、2種の化合物を投与することを意味する。2種以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより、実施することもできる。語句並行投与、共投与、同時投与、および同時に投与するとは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第1の剤形と、剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。別の実施形態では、本発明のキットは、1種または複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。一般合成スキーム式Iの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法または当業者によく知られている修飾および誘導体化によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されており、または当分野で知られている型どおりの方法COMPENDIUMOFORGANICSYNTHETICMETHODS、第I~XII巻Wiley-Interscience刊などの標準の参考書籍に記載されている方法などによって調製することができる。好ましい方法として、その限りでないが、以下に記載の方法が挙げられる。以下の合成シーケンスのいずれの際も、問題の分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要かつ/または望ましいといえる。これは、参照により本明細書に援用される、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1991;ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1999に記載の保護基などの、従来の保護基によって実現することができる。式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキームにおける置換基は、上記のように規定される。生成物の単離および精製は、当業の化学者に知られている標準の手順によって実現される。スキーム、方法、および実施例で使用する種々の記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合のため、かつ/またはそれらがスキームに導入される順番を反映させるために使用し、添付の特許請求の範囲にある記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは、当業者に理解されよう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型である。それらスキームは、本発明の範囲に何ら制約を課さない。一般スキームスキーム1は、式Iによって表記される化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、当業者に知られているいくつかの方法の1つを使用し、式1.1の第一級アミンの還元的アミノ化から開始して、第三級アミン1.2を得る。たとえば、式1.1の化合物を、過剰のアルデヒド1またはケトン1、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理して、R3=R4である1.2を得ることができる。別法として、最初にアルデヒド1またはケトン1を用いて式1.3の化合物を得た後、アルデヒド2またはケトン2を用いて式1.2の化合物を得る2回の連続した還元的アミノ化によって、式1.2の化合物R3≠R4であるを調製することもできる。Buchwald-Hartwig条件などの当業者に知られている方法を使用し、適切なハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとの式1.3のアミンの、遷移金属を触媒とするクロスカップリングによって、R4がアリールまたはヘテロアリールである式1.2の化合物を調製することもできる。別法として、式1.3のアミンと適切なハロゲン化ヘテロアリールの求核芳香族置換反応を用いて、式1.2の化合物を得ることもできる。次いで、得られる式1.2のエステルを、MeOHもしくはTHFまたはこれらの混合物などの溶媒中にて、KOH、LiOH、NaOHなどの塩基水溶液で処理することにより加水分解して、式Iの化合物を得る。スキーム2は、式2.6の中間体の調製方法を図示するものである。式2.1のエノンに、THFなどの溶媒中で、グリニャール試薬などの適切な有機金属種とCuBr-DMSなどの銅I供給源から導かれるクプラートを1,4-付加させる。得られる式2.2のケトンを、L-Selectrideなどの還元剤で処理して、式2.3のアルコールを得る。トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、式2.3の化合物を塩化メシルに曝すと、式2.4のメシレートが得られ、これを、トルエンや1,2-ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中にてマロン酸ジエチルおよび水素化ナトリウムの存在下で加熱することにより、式2.5の中間体に変換することができる。次いで、式2.5のジエステルを、6NHClなどの酸水溶液の存在下で加熱した後、メタノールを加えることにより、加水分解、脱炭酸、およびFischerのエステル化にかけて、式2.6の目標中間体を得る。スキーム3は、式3.5および3.6によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、式3.1のβ-ニトロスチレンジエノフィルを式3.2のジエンすなわち、2-トリメチルシリルオキシ-1,3-ブタジエンと共に加熱することから開始して、式3.3のニトロシクロヘキサノンを得るJ.Am.Chem.Soc.1953、75、1912。式3.3のケトンを、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートなどの試薬を用いたウィッティヒオレフィン化により、式3.4の中間体がE異性体とZ異性体の分離可能な混合物として得られる。オレフィンおよびニトロ基を、Pd/Cを触媒として使用する水素化を始めとする種々の条件下で還元すると、式3.5と3.6の化合物のジアステレオ異性体混合物を得ることができる。別法として、酢酸中の亜鉛を始めとする種々の条件下でニトロ基を還元した後、Rhなどの触媒を用いてアルケンを水素化することを含む段階的方法により、式3.5の化合物が主要なジアステレオ異性体として約3/1得られる。スキーム3には、式3.5の化合物を調製する追加の2通りの方法についても記載している。亜鉛と酢酸を始めとする種々の条件下で式3.3のニトロ基を還元した後、得られるアミンをBoc保護すると、式3.7の化合物が得られる。この中間体は、スキーム2で2.2の2.6への変換について示したのと同様にして、式3.5の化合物に変換することができる。別法として、R2がメトキシである式3.7の化合物をDBUなどの塩基で処理して、式3.8の化合物を得ることもできる。グリニャール試薬などの適切な有機金属種とCuBr-DMSなどの銅I供給源から導かれるクプラートを1,4-共役付加させることにより、様々なR2基を式3.8の化合物に導入して、式3.9の化合物を得ることができる。これらは、スキーム2で2.2の2.6への変換について示した方法と同様の方法を使用し、式3.5の化合物に変換することができる。スキーム4は、式4.11によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。この方法は、N-tert-ブトキシカルボニルD-グルタミン酸エステル4.1の酸部分を、ボランまたは適切な他の還元剤で処理することにより還元することを含む。BF3-OEt2またはp-トルエンスルホン酸の存在下、式4.2の第一級アルコールを2,2-ジメトキシプロパンと反応させて、式4.3のジメチルオキサゾリジンを得る。LiAlH4などの適切な還元剤を使用し、式4.3のエステル部分を還元して、式4.4の第一級アルコールを得る。式4.4のアルコールを、当業者に知られている種々の条件下で、たとえばSwern酸化によって酸化させると、中間体アルデヒドを得ることができ、これを、エチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートでの処理などのオレフィン化条件下で、式4.5のα,β-不飽和エステルに変換する。式4.5の化合物を濃HClで処理すると、式4.6のアミノアルコールが得られる。式4.6のアミノアルコールを過剰のアルデヒド1またはケトン1、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理して、式4.7の置換アミンR3=R4を得ることができる。別法として、式4.6の化合物を、アルデヒド1またはケトン1、およびNaOAc3BHなどの還元剤に続いて、アルデヒド2またはケトン2、およびNaOAc3BHなどの還元剤で連続して処理して、式4.7の化合物R3≠R4を得る。ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用するなどの、エピマー化を回避する条件下での式4.7の化合物のSwern酸化により、式4.8のアルデヒドが得られ、これをグリニャール試薬で処理して、式4.9のアルコールを得ることができるAngew.Chem.、Int.Ed.Engl.1991、30、1531。別法として、式4.7のアルコールの酸化を、Parikh-Doering条件J.Am.Chem.Soc.1967、89、5505などの当業者に知られている他の方法を使用して実現して、式4.8のアルデヒドを得ることもできる。式4.9の化合物を、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、または適切な他の塩基での処理によって環化させて、式4.10のテトラヒドロピランを得ることができる。次いで、MeOHもしくはTHFまたはこれらの組合せなどの溶媒中にてKOH、LiOH、NaOHなどの塩基水溶液で処理することにより、式4.10の化合物のエステル官能基を加水分解して、式4.11のカルボン酸を得る。スキーム5は、式5.5によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。式4.6のアミノアルコールをベンズアルデヒドおよびNaBHOAc3で処理して、式5.1のビスベンジルアミンを得る。ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用するなどの、エピマー化を回避する条件下での式5.1の化合物のSwern酸化により、式5.2のアルデヒドが得られ、これをアリールグリニャール試薬で処理して、式5.3のアルコールを得ることができるAngew.Chem.、Int.Ed.Engl.1991、30、1531。ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、または適切な他の塩基を用い、式5.3の化合物を環化させると、式5.4のテトラヒドロピランを得ることができる。PdOH2または適切な他の触媒の存在下でのギ酸アンモニウムなどの、当業者に知られている方法を使用し、式5.4の化合物を水素化分解すると、式5.5の化合物が得られる。スキーム6は、式6.3によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。グリニャール試薬などの適切な有機金属種とCuBr-DMSなどの銅I供給源から導かれるクプラートを1,4-共役付加させることにより、式6.1の化合物に様々なR2基を導入して、式6.2の化合物を得ることができる。式6.2の化合物は、スキーム4で4.3の4.11への変換について示した方法と同様の方法を使用し、式6.3の化合物に変換することができる。スキーム7は、式7.7によって表記される化合物の調製方法を図示するものである。式7.1のα,β-不飽和エステルに、塩化トリメチルシリルなどの添加剤を場合により含んだアリールグリニャール試薬などの適切な有機金属種とCuBr-DMSなどの銅I供給源から導かれるクプラートを1,4-共役付加させて、式7.2の化合物を得る。式7.2のエステル化合物をLiAlH4などの適切な還元剤で処理して、式7.3の第一級アルコールを得る。式7.3のアルコールを、Swern酸化を始めとする当業者に知られている種々の条件下で酸化させて、中間体アルデヒドを得、これを、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテートでの処理などのオレフィン化条件下で、式7.4のα,β-不飽和エステルに変換する。MeOHなどの溶媒中にてp-トルエンスルホン酸などの酸で処理することにより、式7.4のアセトニド部分を選択的に脱保護し、少ない方のジアステレオ異性体を分離して、式7.5のアミノアルコールを得る。式7.5の化合物を、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、フッ化テトラブチルアンモニウム、または適切な他の塩基で処理することにより環化すると、式7.6のテトラヒドロピランを得ることができる。トリフルオロ酢酸などの当業者に知られている条件を使用し、Boc基を除去すると、式7.7の化合物を得ることができる。実験手順および作業実施例以下では、本発明の様々な化合物の合成について例示する。これら実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用し、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することもできる。以下で表記する本発明の中間体化合物は、示した特定の鏡像異性体に限定されず、すべての立体異性体およびその混合物も包含することは理解されよう。式Iの化合物は、式Iの化合物の中間体を包含する場合があることも理解されよう。実験手順実験は通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気窒素またはアルゴン中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒通常、AldrichChemicalCompanyウィスコンシン州ミルウォーキーのSure-Seal商標製品を含めて、通常それ以上精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMSまたは大気圧化学イオン化APCIのどちらかにより報告する。核磁気共鳴NMRデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを基準とした百万分率ppm、δで表示する。他の実施例、調製例、または方法における手順を参考として挙げる合成では、反応条件反応の長さおよび温度は様々でよい。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切であれば後処理にかけた。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液/勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なRfまたは保持時間が得られるように選択した。調製例調製例1メチル{1R,3S,4R-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートP1ステップ1.tert-ブチル{1R,2S-4-オキソ-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}カルバメートの合成。CuBr-ジメチルスルフィド12.3g、59.2mmolをTHF50mLに溶かした冷却した-78°C懸濁液に、臭化4-トリフルオロメチルフェニルマグネシウム0.7MTHF溶液、169mL、118mmolを30分かけて滴下添加した。得られる混合物を-78°Cで1時間撹拌した。次いで、tert-ブチル[1R-4-オキソシクロヘキサ-2-エン-1-イル]カルバメートJ.Chem.Soc.、PerkinTrans.12000、329~3435.0g、20mmolのTHF50mL溶液を10分かけて滴下添加した。加え終えた後、飽和NH4Cl水溶液125mLで反応を失活させ、室温に温めた。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:5~50のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を白色の固体6g、70として得た。ステップ2.tert-ブチル{1R,2S,4S-4-ヒドロキシ-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}カルバメートの合成。tert-ブチル{1R,2S-4-オキソ-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}カルバメート6.0g、16.8mmolをTHF168mLに溶解させ、-78°Cに冷却した。この溶液に、L-Selectride1.0MTHF溶液、37mL、37mmolを滴下添加した。次いで混合物を18時間かけてゆっくりと室温に温めた。飽和NH4Cl水溶液125mLで反応を失活させ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~50のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物4.5g、75を得た。LCMSmz3044ステップ3.1S,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシルメタンスルホネートの合成。tert-ブチル{1R,2S,4S-4-ヒドロキシ-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}カルバメート4.5g、12.5mmolおよびトリエチルアミン2.27mL、16.3mmolをCH2Cl279mL中で合わせ、0°Cに冷却した。塩化メタンスルホニル1.20mL、15mmolを加え、混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで室温に温めた。1時間後、混合物を飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した5.48g、定量的。ステップ4.ジエチル{1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネートの合成。NaH544mg、22.7mmolの1,2-ジメトキシエタン30mL懸濁液にマロン酸ジエチル3.87mL、25.5mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物に、1S,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシルメタンスルホネート3.72g、8.5mmolの1,2-ジメトキシエタン10mL溶液を加えた。得られる溶液を加熱還流した。36時間後、反応液を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液50mLで失活させた。混合物をEtOAcに溶かし、H2Oおよび飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2/ヘプタンから沈殿させて、表題化合物を白色の固体2.95g、69として得た。LCMSmz4466ステップ5.メチル{1R,3S,4R-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートP1の合成。ジエチル{1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネート2.88g、5.74mmolを6NHCl水溶液50mLで処理し、混合物を72時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をMeOH50mLに溶解させ、数滴の濃H2SO4で処理し、加熱還流した。1時間後、反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をCH2Cl2に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰色がかった固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~20のMeOHCH2Cl2溶液によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体1.8g、99として得た。1HNMRδ119144183193194206223229239247288366735758調製例2エチル2E,6R-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-オキソヘプタ-2-エノエートP2ステップ1.メチル4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-ヒドロキシペンタノエートの合成。ボランTHF溶液1N、370mL、0.370molを氷塩浴で-5/-10°Cに冷却した。N-tert-ブトキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-メチルエステル44.93g、0.172モルのTHF150mL溶液を1.5時間かけて滴下添加し、その間温度を0°C未満に保った。加え終えた後、反応混合物を0°Cで2時間撹拌し、次いでAcOH10MeOH溶液、75mLで慎重に失活させた。過剰のボランが分解し切ったとき、真空中で揮発性物質を除去し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルと0.5NHCl水溶液とに分配した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させると、表題化合物が油性残渣25.16g、59として得られた。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ステップ2.tert-ブチル4R-4-3-メトキシ-3-オキソプロピル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成。メチル4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-5-ヒドロキシペンタノエート25.00g、0.101モルおよび2,2-ジメトキシプロパン105.26g、1.012モルを、窒素雰囲気中でアセトン300mLに溶解させた。BF3Et2O2.11g、0.015モルを15分かけて滴下添加し、黄色の溶液を室温で3時間撹拌した。トリエチルアミン25mL、0.180モルを加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAc800mLと飽和NaHCO3水溶液150mLとに分配した。有機相を飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて、表題化合物を油性残渣30.46g、100として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。ステップ3.tert-ブチル4R-4-3-ヒドロキシプロピル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成。三口フラスコにおいて、窒素雰囲気中にてLiAlH45.77g、0.152モルを0°CでTHF250mLに懸濁させた。この懸濁液に、tert-ブチル4R-4-3-メトキシ-3-オキソプロピル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート30.46g、0.101モルのTHF250mL溶液を、内部温度を0°Cに保ちながら1時間かけて滴下添加した。混合物を1時間室温に温めた。TLCによって、出発材料が完全に変換されたことが示されたとき、混合物を0°Cに冷却した。水6mL、NaOH水溶液4N、6mL、および水18mLを連続して加えることにより、反応を失活させた。懸濁液をtert-ブチルメチルエーテル500mLで希釈し、室温で1時間撹拌した。Celiteで濾過して塩を除去し、溶液を真空中で濃縮して、表題化合物を油性残渣25.46g、97として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1HNMRδ145149166170181207357374378387399ステップ4.tert-ブチル4R-4-[3E-5-エトキシ-5-オキソペンタ-3-エン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成。滴下漏斗を備えた三口フラスコにおいて、窒素雰囲気中で、塩化オキサリル17.09g、0.135モルをCH2Cl2225mLに溶解させ、-78°Cに冷却した。この溶液に、ジメチルスルホキシド23.21g、0.298モルのCH2Cl2115mL溶液を、内部温度を-70°C未満に維持しながら25分かけて滴下添加した。30分後、tert-ブチル4R-4-3-ヒドロキシプロピル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート25.40g、0.098モルのCH2Cl2115mL溶液を、内部温度を-70°C未満に保ちながら40分かけて加えた。混合物を-78°Cで1時間撹拌した後、トリエチルアミン49.65g、0.492モルをCH2Cl2115mL溶液として25分かけて加えた。20分後のTLCによって、アルコールがアルデヒドに完全に変換されたことが示された。反応混合物に、エチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート51.27g、0.147モルを-78°Cで5分かけて少量ずつ加えた。冷却浴を取り外し、3時間後、橙色の懸濁液を水400mLで失活させ、水層をCH2Cl2300mLで抽出した。有機層を合わせてクエン酸10水溶液、250mL、水200mL、および飽和NaCl水溶液200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~25のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、表題化合物が粘稠な油状物9.50g、30として得られた。1HNMRδ125145154161184184200206231370378385397415582685700ステップ5.エチル2E,6R-6-アミノ-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエートの合成。tert-ブチル4R-4-[3E-5-エトキシ-5-オキソペンタ-3-エン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート16.8g、51.3mmolをEtOAc100mLに溶解させ、濃HCl水溶液15mL、190mmolで処理した。混合物を室温で80分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘプタン5×100mLと共沸させて、表題化合物を粘稠な油状物9.6g、定量的として得た。LCMSmz18831HNMRδ124182197238346373390413523589689797ステップ6.エチル2E,6R-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエートの合成。エチル2E,6R-6-アミノ-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエート9.6g、51mmolおよびシクロペンタンカルバルデヒド14.1mL、128mmolをCH2Cl2500mL中で合わせ、水浴で冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム35g、160mmolを5gずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で失活させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー勾配:5~25のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物14.7g、82として得た。APCImz35211HNMRδ103129129149165167184195207208222226239276284325345354419584693ステップ7.エチル2E,6R-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-オキソヘプタ-2-エノエートP2の合成。塩化オキサリル9.23mL、106mmolをCH2Cl2100mLに溶かした冷却した-78°Cの溶液に、ジメチルスルホキシド15.2mL、212mmolのCH2Cl250mL溶液を15分かけて加えた。5分後、エチル2E,6R-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエート18.6g、52.9mmolのCH2Cl2100mL溶液を1時間かけて滴下添加した。混合物をさらに10分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン46.1mL、265mmolのCH2Cl2100mL溶液を30分かけて滴下添加した。得られる混合物を-78°Cで30分間撹拌し、次いで室温に温めた。反応液を水150mL中に注ぎ、CH2Cl2200mLで希釈した。有機層を分離し、水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を粘稠な油状物として得、これを精製または特徴付けをせずに使用した18.5g、定量的。反応を繰り返し、サンプルについてNMRデータを取得した。1HNMRδ110123130149164167178180190195206221238244318420585696976調製例3および調製例4エチル{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP3およびエチル{2R,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP4ステップ1.エチル2E,6R,7S-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-ヒドロキシ-7-[4-トリフルオロメチルフェニル]ヘプタ-2-エノエートの合成。臭化4-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムをTHFに溶かした冷却した-78°Cの溶液200mL、0.66M、132mmolに、エチル2E,6R-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-オキソヘプタ-2-エノエートP218.5g、52mmolのTHF125mL溶液を45分かけて滴下添加した。反応液を-78°Cで10分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液125mLで失活させた。混合物を室温に温め、水とtert-ブチルメチルエーテルとに分配した。水層をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて1MNaOH水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~10のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物20.4g、77として得た。APCImz49621HNMRδ099118125140159167186204204222230233239243269283414497572688740757ステップ2.エチル{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP3およびエチル{2R,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP4の合成。ナトリウムエトキシドのEtOH溶液[ナトリウム金属1.1g、48mmolをEtOH100mLに慎重に加えることにより作製]に、エチル2E,6R,7S-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-ヒドロキシ-7-[4-トリフルオロメチルフェニル]ヘプタ-2-エノエート20g、40mmolのEtOH100mL溶液を加えた。混合物を1時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。濃H2SO43mL、50mmolを加え、混合物を18時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、もとの体積のおよそ半分にした。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、ヘプタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~5のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、エチル{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP3を粘稠な油状物13.26g、66として得た。P3の相対立体化学は、NMR調査、詳細には、アリール基近傍のメチンプロトンとエチルアセチル部分近傍のメチン間のNOEシグナル、および第三級アミン近傍のメチンプロトンとアリール基近傍のプロトン間の9.9Hz結合定数ジアキシアルな関係を示すの観測結果に基づいて割り当てた。1HNMRδ074099107116118122158161175185194195202205225240256273385408432744752量がより少ない、異性体のエチル{2R,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP4も単離した1.7g、9。1HNMRδ082091094104116124123133163170191197207212232260281288292407420444450457753調製例5メチル2-{2R,4S,5S-5-アミノ-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート,塩酸塩P5ステップ1.tert-ブチル4S-4-{1S-3-メトキシ-3-オキソ-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成。ヨウ化銅16.9g、87.6mmolをTHF100mLに懸濁させ、-78°Cに冷却した。この冷懸濁液に、臭化4-トリフルオロメチルフェニルマグネシウム1MTHF溶液、175mL、175mmolを滴下添加した。混合物を0°Cに温め、2時間撹拌した。混合物を再び-78°Cに冷却し、塩化トリメチルシリル22.2mL、175mmolを加えた後、tert-ブチル4S-4-[1E-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート5.0g、18mmol、Tetrahedron:Asymmetry2006、3170~3178を参照されたいをTHF50mL溶液として加えた。反応液を一晩かけてゆっくりと室温に温めた。反応液を9:1の飽和NH4Cl水溶液:濃NH4OH500mL中に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテルおよびEtOAcで抽出した。有機層を合わせて1MNaOH水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~30のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物7.3g、97として得た。LCMSmz43221HNMRδ119132135171284354358403728741754ステップ2.tert-ブチル4S-4-{1S-3-ヒドロキシ-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成。LiAlH40.806g、20.2mmolをTHF20mLに懸濁させ、0°Cに冷却した。tert-ブチル4S-4-{1S-3-メトキシ-3-オキソ-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート5.8g、13mmolをTHF50mL溶液として滴下添加した。混合物を室温に温め、45分間撹拌した。水0.9mL、15NaOH水溶液0.9mL、および水2.7mLを連続して加えることにより、反応を失活させた。混合物を30分間撹拌し、次いで濾過した。固体をTHFですすぎ、濾液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~30のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物5.4g、定量的として得た。1HNMRδ114169198214324353353364371384388398403415730742745763ステップ3.tert-ブチル4S-4-{1S,3E-5-メトキシ-5-オキソ-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]ペンタ-3-エン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成。塩化オキサリル2.64mL、30.2mmolをCH2Cl225mLに溶かした冷却した-78°Cの溶液に、ジメチルスルホキシド4.34mL、60.5mmolのCH2Cl210mL溶液を加えた。15分間撹拌した後、tert-ブチル4S-4-{1S-3-ヒドロキシ-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]プロピル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート5.42g、13.4mmolのCH2Cl225mL溶液を15分かけて滴下添加した。混合物をさらに15分間撹拌し、次いでトリエチルアミン10.3mL、73.9mmolのCH2Cl210mL溶液を滴下添加した。得られる混合物を-78°Cで1時間撹拌した。メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート9.0g、27mmolを1回で加え、混合物を室温に温めた。室温で3時間撹拌した後、反応液を水100mL中に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~30のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物3.4g、55として得た。1HNMRδ124136157167259282350363370382386392402407416578673725741744758ステップ4.メチル2E,5S,6S-6-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-7-ヒドロキシ-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]ヘプタ-2-エノエートの合成。tert-ブチル4S-4-{1S,3E-5-メトキシ-5-オキソ-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]ペンタ-3-エン-1-イル}-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボキシレート3.4g、7.4mmolをMeOH75mLに溶解させた。p-トルエンスルホン酸一水和物0.147g、0.743mmolを加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応液をEtOAcと1:1の飽和NaCl水溶液:飽和NaHCO3水溶液とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:30~50のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を白色の固体1.6g、52として得た。1HNMRδ1319262832333536365383943445786737375ステップ5.メチル2-{2R,4S,5S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートの合成。メチル2E,5S,6S-6-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-7-ヒドロキシ-5-[4-トリフルオロメチルフェニル]ヘプタ-2-エノエート300mg、0.719mmolをTHF5mLに溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム1MTHF溶液、1.0mL、1mmolで処理した。反応液を室温で1時間撹拌し、次いでEtOAcと1MHCl水溶液とに分配した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~30のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を白色の固体225mg、75として得た。1HNMRδ123154170194243260265278323367379394406414733755ステップ6.メチル2-{2R,4S,5S-5-アミノ-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート,塩酸塩P5の合成。メチル2-{2R,4S,5S-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート500mg、1.2mmolをCH2Cl210mLに溶解させ、HCl1,4-ジオキサン溶液3.0mL、4M、12mmolで処理した。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体424mg、定量的として得た。反応を繰り返し、サンプルについてMSデータを取得した。LCMSmz3180調製例6メチル{3S,4R-4-アミノ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシル}アセテートP6ステップ1.2-ニトロ-1-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]エタノールの合成。6-トリフルオロメチルニコチンアルデヒド10.2g、58.2mmolのTHF100mL溶液に、tert-ブタノール99、33.2mL、349mmolおよびニトロメタン99、4.76mL、87.2mmolを加え、溶液を0°Cに冷却した。カリウムtert-ブトキシド99、659mg、5.81mmolを加え、反応液をゆっくりと室温に温めた。3日後、真空中で溶媒を除去し、残渣を水100mLとEtOAcとに分配した。有機層を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:20のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、生成物がオフホワイトの固体8.8g、64として得られた。APCImz23701HNMRδ315460465565777801879ステップ2.5-[E-2-ニトロビニル]-2-トリフルオロメチルピリジンの合成。2-ニトロ-1-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]エタノール8.8g、37mmolのCH2Cl2100mL溶液に、無水酢酸98、3.59mL、37.2mmolを加えた。N,N-ジメチルピリジン-4-アミン99、230mg、1.86mmolを加え、反応液を室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液50mLを加え、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~20のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、生成物が淡黄色の固体6.3g、78として得られた。1HNMRδ768781804808805891892ステップ3.トランス-4-ニトロ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキサノンの合成。5-[E-2-ニトロビニル]-2-トリフルオロメチルピリジン6.3g、29mmolおよび2-トリメチルシリルオキシ-1,3-ブタジエン10.0mL、57.6mmolをトルエン25mLに溶かした溶液を、密封容器中で120°Cに加熱した。18時間後、反応液を冷却し、1MHCl水溶液15mLおよびMeOHで処理し、この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで反応液をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~50のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、生成物が粘稠な油状物7.4g、89として得られた。APCImz28901HNMR選択ピークδ385512771778867ステップ4.メチル2E/2Z-{3,4-トランス-4-ニトロ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシリデン}アセテートの合成。トランス-4-ニトロ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキサノン7.4g、26mmolのトルエン50mL溶液に、メチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート12.9g、38.6mmolを加え、得られる溶液を100°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後、反応液を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル50mLで希釈した。5分間撹拌した後、混合物を濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、濾液を合わせて真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:10~30のEtOAcヘプタン溶液を使用して精製すると、生成物がEおよびZオレフィン異性体の混合物6.46g、73として得られた。ステップ5.メチル{3S,4R-4-アミノ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシリデン}アセテートの合成。メチル2E/2Z-{3,4-トランス-4-ニトロ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシリデン}アセテート6.4g、19mmolのTHF20mL溶液に、AcOH50mL、870mmolおよび亜鉛50g、760mmolを加えた。反応液を室温で3時間撹拌し、次いで2.5時間75°Cに加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、集まった固体をEtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、得られる残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配0~10のMeOHEtOAc溶液を使用して、生成物のE異性体とZ異性体を分離した。極性の弱い方の異性体をキラルクロマトグラフィーにかけて、その鏡像異性体を分離したカラム:ChiralcelOJ-H、5μm、移動相:0.2のイソプロピルアミン改質剤を含有する90/10のCO2/MeOH。後から溶離される鏡像異性体を固体509mg、9として取得した。二重結合についての立体化学は不明であり、絶対立体配置の割当ては、より早く溶離される鏡像異性体を使用して調製した対応する類似体に対して、この鏡像異性体から導かれた生成物の生物学的活性がより高いことを根拠に行った。1HNMRδ099140151205223238244244253259317373401571769777865ステップ6.メチル{3S,4R-4-アミノ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシル}アセテートP6の合成。炭素担持ロジウム5、担持量loadingfactor0.485mmol/g、165mg、0.0800mmolおよびメチル{3S,4R-4-アミノ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシリデン}アセテート500mg、1.59mmolをMeOH10mL中で合わせ、30psiの水素中で18時間水素化した。反応液を濾過し、真空中で溶媒を除去して、生成物を油状物500mg、99として得た。この材料は、アセテート基を有する中心におけるジアステレオ異性体の混合物であると推定されたが、さらに精製することなく使用した。APCImz3171調製例7メチル[1R,3S,4R-4-アミノ-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセテートP7ステップ1.1S,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシルメタンスルホネートの合成。tert-ブチル[1R,2S,4S-2-4-クロロフェニル-4-ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート臭化4-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムでなく塩化4-クロロフェニルマグネシウム物を用いる以外は、調製例1のtert-ブチル{1R,2S,4S-4-ヒドロキシ-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}カルバメートと同じようにして調製したもの2.10g、6.44mmolのCH2Cl230mL溶液に、トリエチルアミン1.34mL、9.64mmolを加え、フラスコを氷浴で冷却した。塩化メタンスルホニル0.701mL、9.02mmolを加えた後、反応液を0°Cで3時間撹拌した。次いで飽和NaHCO3水溶液100mLを加え、混合物をCH2Cl22×150mLで抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液100mLおよび水100mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、生成物が白色の泡沫2.25g、86として得られた。ステップ2.ジエチル[1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]マロネートの合成。マロン酸ジエチル3.95mL、26.0mmolをN,N-ジメチルホルムアミド10mLに溶かした氷冷溶液に、カリウムtert-ブトキシドの溶液1MTHF溶液、20.8mL、20.8mmolを10分かけて滴下添加した。反応液を室温に温め、1.5時間撹拌した。1S,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシルメタンスルホネート2.10g、5.20mmolのN,N-ジメチルホルムアミド40mL溶液を20分かけて滴下添加し、反応混合物を20分間40°Cに、次いで100°Cに加熱し、その温度で14時間撹拌した。次いで反応液を冷却し、飽和NaHCO3水溶液100mLで処理した。EtOAc3×100mLで抽出した後、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘプタンから沈殿させて、生成物を白色の固体として得、引き続いて母液から再び沈殿させると、2回目の生成物が、これも白色の固体として得られた合計:1.66g、68。1HNMRδ112117118123145163172183190197208252260329339349404415655724ステップ3.メチル[1R,3S,4R-4-アミノ-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセテートP7の合成。ジエチル[1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]マロネート9.00g、19.2mmolを水50mLに混ぜた混合物に、濃縮HCl12M、50mL、600mmolを滴下添加した。得られる不均質な混合物を114°Cで22時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで残渣にCH2Cl2500mLを混ぜ、半飽和NaHCO3水溶液100mLの滴下によって処理した。30分間撹拌した後、追加のCH2Cl21Lを加えて、残存する固体を可溶化した。有機層を半飽和NaHCO3水溶液2×100mLで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる材料をMeOH100mLと混合し、減圧下で濃縮し、これを3回実施した。得られる材料は、メチルエステルP7と対応するカルボン酸の混合物であると特徴付けられた。LCMSmz2824およびmz2684、2704この混合物にMeOH100mLを加え、得られる溶液を濃H2SO40.1mLの滴下によって処理し、次いで室温で18時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2500mLに溶解させた。半飽和NaHCO3溶液100mLをゆっくりと加えた後、水層をCH2Cl23×150mLで抽出し、有機層を合わせて半飽和NaHCO3溶液100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡褐色の固体4.60g、85として得た。この材料をさらに精製することなく使用した。LCMSmz28241HNMRδ116141181191192204219231229236280366716729調製例8メチル[1R,3S,4R-4-アミノ-3-4-フルオロフェニルシクロヘキシル]アセテートP8ジメチル[1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-4-フルオロフェニルシクロヘキシル]マロネート調製例1でジエチル{1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネートについて記載したのと似たようにして調製したもの680mg、1.61mmolをMeOH2mLおよびHCl水溶液6M、7mLで処理した。反応液を100°Cで18時間加熱し、次いで追加のMeOH15mLで希釈し、さらに24時間加熱した。真空中で濃縮した後、残渣をMeOH10mLに溶解させ、数滴の濃H2SO4で処理し、18時間加熱還流した。冷却した後、真空中で溶媒を除去し、残渣をtert-ブチルメチルエーテルと1MNaOH水溶液とに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を固体として得た。この材料は、NMRおよびLCMSによって、P8と、対応するマロン酸ジメチル類似体の1:1混合物であると決定されたP8の補正収率:180mg、42。LCMSmz2664およびmz32441HNMRδ116144178190192206219238280322366370374698703715720調製例9メチル{3,4-トランス-4-[3-メチルブチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートP9ステップ1.メチル{3,4-トランス-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートの合成エチル2E/2Z-{3,4-トランス-4-ニトロ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシリデン}アセテート調製例6でメチル2E/2Z-{3,4-トランス-4-ニトロ-3-[6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]シクロヘキシリデン}アセテートについて記載したのと似たようにして調製したもの4.5g、13mmolのEtOAc40mL溶液を、パラジウム担持炭素10、50の水で湿らせたもの、2.0gのEtOAc10mL懸濁液に加え、混合物を50psiで18時間水素化した。Celiteを加えた後、混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAcおよびMeOHで洗浄した。濾液を合わせて減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて溶離液:EtOAc、次いで1のNH4OHおよび10のMeOHを含有するEtOAc、生成物を油状物970mg、24として得た。この材料は、1HNMRによって、酢酸メチルを有する中心におけるジアステレオ異性体の概ね2:1の混合物であると決定された。LCMSmz3161ステップ2.メチル{3,4-トランス-4-[3-メチルブチル3,3,3-トリフルオロプロピルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートP9の合成。メチル{3,4-トランス-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテート450mg、1.43mmolの1,2-ジクロロエタン10mL溶液に、3-メチルブタナール0.191mL、1.78mmolおよびMgSO499、868mg、7.14mmolを加え、反応液を室温で4時間撹拌した。濾過し、固体をCH2Cl2で洗浄した後、濾液を合わせて真空中で濃縮して油状物とし、これをトルエン50mLに溶解させ、再度濃縮した。得られる材料を1,2-ジクロロエタン10mLに溶解させ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム98、365mg、1.69mmolで処理し、18時間撹拌した。この時点で、3,3,3-トリフルオロプロパナール0.267mL、2.86mmolを加えた後、AcOH0.165mL、2.86mmolおよび追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム98、406mg、1.88mmolを加えた。3時間後、飽和NaHCO3水溶液で反応を失活させた。水層をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー溶離液:5のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、生成物が粘稠な油状物426mg、62として得られた。この材料は、1HNMRによって、酢酸メチルを有する中心におけるジアステレオ異性体の概ね2:1の混合物であると決定された。APCImz48241HNMRδ076079085151163185189203218253265287370および366723753実施例および方法実施例1方法A{1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸1の合成ステップ1.メチル{1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートの合成。メチル{1R,3S,4R-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートP17.08g、22.4mmolを1,2-ジクロロエタン100mLに溶解させ、シクロペンタンカルバルデヒド7.9mL、74mmolに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム17g、79mmolで処理した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で失活させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~50のEtOAcヘプタン溶液によって、さらにMeOH/水からの沈殿によって精製して、表題化合物を白色の固体8.06g、75として得た。APCImz4802ステップ2.{1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸1の合成。メチル{1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテート8.06g、16.8mmolをTHF85mLおよびMeOH85mLに溶解させ、1MNaOH水溶液85mLで処理した。得られる混合物を室温で18時間撹拌し、次いで1MHCl水溶液で中和した。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の泡沫状固体7.2g、92として得た。1HNMRδ071080092102104121131163175199204219222272285726749反応を繰り返し、生成物についてMSデータを取得した。LCMSmz4663実施例2方法B{1R,3S,4R-4-[ベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸2の合成ステップ1.メチル{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートの合成。メチル{1R,3S,4R-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートP14.00g、12.7mmolをMeOH9mLに溶解させ、シクロペンタンカルバルデヒド97、1.54mL、14.0mmolで処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム1.44g、38.1mmolを1回で加えた。LCMSデータによって、反応が完了したことが示されたとき、飽和NaHCO3水溶液で反応を失活させ、CH2Cl2で2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:30~100のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、生成物を白色の固体4.81g、95として得た。LCMSmz3985ステップ2.メチル{1R,3S,4R-4-[ベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートの合成。メチル{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテート200mg、0.503mmolをTHF5mLに溶解させ、0°Cに冷却し、AcOH58μL、1.0mmolおよびベンズアルデヒド76μL、0.75mmolで処理した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム163mg、0.754mmolを加え、反応液を室温に温めた。4時間後、混合物を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~10のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、表題化合物が無色の油状物190mg、78として得られた。APCImz4882ステップ3.{1R,3S,4R-4-[ベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸2の合成。メチル{1R,3S,4R-4-[ベンジルシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテート190mg、0.390mmolを、THF2mLとMeOH2mLの混合物に溶解させ、次いで1MNaOH水溶液2mLで処理した。得られる混合物を室温で18時間撹拌し、次いで1MHCl水溶液を加えて弱酸性にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせて真空中で濃縮し、半固体を得た。この材料をジエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物を白色の泡沫135mg、73として得た。APCImz47421HNMRδ064074091101107150153163183202207215218232236280290326371684688710718748実施例3方法C{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸3の合成エチル{2S,5R,6S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートP313.2g、26.6mmolをTHF100mLおよびMeOH100mLに溶解させ、NaOH水溶液1M、133mL、133mmolで処理した。混合物を1時間50°Cに温めた。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮HClで酸性pH4~5にした。混合物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の泡沫状固体10.3g、83として得た。APCImz46821HNMRδ071085085099110124158159176180199203224236265274382434743752実施例4方法D{2S,5R,6S-5-[シクロペンチルメチルイソブチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸4の合成ステップ1.エチル2E,6R-6-ジベンジルアミノ-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエートの合成。エチル2E,6R-6-アミノ-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエート2.01g、9mmolおよびベンズアルデヒド2.34mL、22.5mmolをCH2Cl250mL中で合わせた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム5.84g、27mmolを加え、混合物を室温で撹拌した。4時間後、飽和NaHCO3水溶液で反応を失活させた。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:5~50のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物2.36g、70として得た。LCMSmz36811HNMRδ128132143177192203226268285293340343356378418578689716736ステップ2.エチル2E,6R-6-ジベンジルアミノ-7-オキソヘプタ-2-エノエートの合成。エチル2E,6R-6-ジベンジルアミノ-7-ヒドロキシヘプタ-2-エノエートを、調製例2でエチル2E,6R-6-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-7-オキソヘプタ-2-エノエートP2の調製について記載した方法を使用して酸化させて、対応するアルデヒドとした。生成物が粘稠な油状物として得られ、これを精製せずに使用した1.2g、定量的。ステップ3.エチル2E,6R,7S-6-ジベンジルアミノ-7-ヒドロキシ-7-[4-トリフルオロメチルフェニル]ヘプタ-2-エノエートの合成。臭化4-トリフルオロメチルフェニルマグネシウムをTHFに溶かした冷却した-78°Cの溶液20mL、0.4M、8mmolに、エチル2E,6R-6-ジベンジルアミノ-7-オキソヘプタ-2-エノエート1.2g、3.3mmolのTHF30mL溶液を30分かけて滴下添加した。反応液を-78°Cで10分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液で失活させた。混合物を室温に温め、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:10のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を粘稠な油状物1.28g、76として得た。APCImz51211HNMRδ125139149184199200209211234249275287360386413515563681717733750ステップ4.エチル{2S,5R,6S-5-ジベンジルアミノ-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートの合成。ナトリウムエトキシドのEtOH溶液[水素化ナトリウム40油中懸濁液、0.053g、1.3mmolをEtOH1mLに加えることにより作製]に、エチル2E,6R,7S-6-ジベンジルアミノ-7-ヒドロキシ-7-[4-トリフルオロメチルフェニル]ヘプタ-2-エノエート0.67g、2.5mmolのEtOH5mL溶液を加えた。混合物を1時間60°Cに加熱し、次いで室温に冷却した。濃H2SO4を加えて溶液を酸性pH約1にし、混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:5~10のヘプタンEtOAcによって精製して、表題化合物を粘稠な油状物517mg、77として得た。LCMSmz51251HNMRδ116134149172187188202223237252270341367388400414448684695709718721751ステップ5.エチル{2S,5R,6S-5-アミノ-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートの合成。エチル{2S,5R,6S-5-ジベンジルアミノ-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート400mg、0.78mmol、PdOH2炭素担持10、70mg、およびギ酸アンモニウム1.26g、19.6mmolをMeOH10mL中で合わせた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濾過した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2に懸濁させた。濾過し、減圧下で溶媒を除去すると、表題化合物が粘稠な油状物246mg、95として得られた。LCMSmz33251HNMRδ119143164182190203213245260269388396397409747758ステップ6.メチル{2S,5R,6S-5-[シクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートの合成。実施例2でメチル{1R,3S,4R-4-[シクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートの調製について記載した方法を使用し、メチル{2S,5R,6S-5-アミノ-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートをシクロペンタンカルバルデヒドと反応させた。生成物が粘稠な油状物190mg、76として得られた。APCImz40011HNMRδ062072098131159162177179192203212223234252260362391411747757ステップ7.メチル{2S,5R,6S-5-[シクロペンチルメチルイソブチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートの合成。メチル{2S,5R,6S-5-[シクロペンチルメチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート140mg、0.35mmolをTHF3mLに溶解させた。2-メチルプロパナール0.48mL、0.52mmolを加えた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム114mg、0.52mmolを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で失活させた。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した160mg、定量的。APCImz45621HNMRδ043067108128129160160176178194194206211224240257264275361377390432743751ステップ8.{2S,5R,6S-5-[シクロペンチルメチルイソブチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸4の合成。メチル{2S,5R,6S-5-[シクロペンチルメチルイソブチルアミノ]-6-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート159mg、0.35mmolをTHF1mLおよびMeOH1mLに溶解させ、1MNaOH水溶液3mL、3mmolで処理した。混合物を室温で3.5時間撹拌した。次いで、反応液を1MHCl水溶液で酸性pH4~5にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~5のMeOHCH2Cl2溶液によって精製して、表題化合物を白色の泡沫状固体108mg、70として得た。APCImz44031HNMRδ043068073086087101107160161178181194196207212224242265267281375393436743753実施例5方法E2-{2R,4S,5S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸5の合成ステップ1.メチル2-{2R,4S,5S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテートの合成。メチル2-{2R,4S,5S-5-アミノ-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート,塩酸塩P5100mg、0.283mmol、シクロペンタンカルバルデヒド0.125mL、1.13mmol、AcOH0.065mL、1.13mmol、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム184mg、0.849mmolをTHF5mL中で合わせ、室温で撹拌した。6時間後、反応液を飽和NaHCO3水溶液で失活させ、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー勾配:5~20のEtOAcヘプタン溶液によって精製して、表題化合物を白色の固体144mg、定量的として得た。APCImz48241HNMRδ072085090103115129129161180188212223239255293311337350366376389408731751ステップ2.2-{2R,4S,5S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}酢酸5の合成。メチル2-{2R,4S,5S-5-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-4-[4-トリフルオロメチルフェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル}アセテート136mg、0.28mmolをTHF2mLおよびMeOH2mLに溶解させた。NaOH水溶液1M、2mL、2mmolを加え、混合物を1時間50°Cに温めた。反応液を室温に冷却し、1MHCl水溶液で酸性pH4~5にした。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物を白色の固体119mg、90として得た。LCMSmz46861HNMRδ071088090108115132132168174186191206219224248257292318348373390413732752実施例6[1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]酢酸6の合成ステップ1.メチル[1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセテートの合成。実施例1でメチル{1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}アセテートの合成について記載した条件と同様の条件を使用し、メチル[1R,3S,4R-4-アミノ-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセテートP7を生成物に変換した。生成物は油状物5.60g、77として得られた。LCMSmz446644861HNMRδ077086094104107128131163176199205212214227265281364709721ステップ2.[1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]酢酸6の合成。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用する2回の精製勾配:5~100の[10の2NアンモニアMeOH溶液CH2Cl2溶液]CH2Cl2溶液、次いで勾配:0~20のMeOHCH2Cl2溶液にかけたことを除き、実施例1で{1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}酢酸1の合成に用いた条件と同様の条件を使用し、メチル[1R,3S,4R-4-[ビスシクロペンチルメチルアミノ]-3-4-クロロフェニルシクロヘキシル]アセテートを生成物に変換した。生成物は白色の固体350mg、90として得られた。APCImz432243431HNMRδ076086095104106128133164177199207227266284709721実施例7および82R-2-{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}プロパン酸7および2S-2-{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}プロパン酸8の合成ステップ1.ジエチル{1R,3S,4R-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネートの合成。ジエチル{1R,3S,4R-4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネート100mg、0.199mmolをCH2Cl21.2mLに溶かした0°Cの溶液に、トリフルオロ酢酸0.3mLを滴下添加した。30分後、反応液を室温に温め、1時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、次いでトルエンと共沸させ、残渣をCH2Cl210mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液5mLおよび飽和NaCl水溶液5mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をゴム質80mg、100として得た。LCMSmz4022ステップ2.ジエチル{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネートの合成。ジエチル{1R,3S,4R-4-アミノ-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネート80.3mg、0.200mmolのTHF2mL溶液に、3-メチルブタナール65μL、0.60mmol、AcOH34μL、0.60mmol、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム95、134mg、0.601mmolを加え、反応液を室温で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えた後、混合物をEtOAc3×10mLで抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~60のEtOAcヘプタン溶液によって精製すると、生成物が無色の油状物103mg、95として得られた。LCMSmz5424ステップ3.ジエチル{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}メチルマロネートの合成。水素化ナトリウム鉱油中60、14.8mg、0.37mmolのTHF1mL懸濁液を撹拌したものに、ジエチル{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}マロネート100mg、0.185mmolのTHF1.0mL溶液を滴下添加した。1時間後、ヨウ化メチル23μL、0.37mmolを加え、5時間反応を進めた。飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEtOAc3×10mLで抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色のゴム質103mg、100として得た。LCMSmz5568ステップ5.2R-2-{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}プロパン酸7および2S-2-{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}プロパン酸8の合成。ジエチル{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}メチルマロネート95mg、0.17mmolをエタノール1.5mLに溶解させ、NaOH水溶液15重量、0.66mL、3.4mmolで処理した。混合物を110°Cで7時間加熱し、次いで冷却し、1NNaHSO4水溶液でpH4にした。EtOAc5×15mLで抽出した後、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド1mLに溶解させ、HCl水溶液6M、1mLで処理し、3時間95°Cに加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残存する材料を水5mLと混合し、1NNaHSO4水溶液を加えてpH4にした。混合物をEtOAc5×15mLで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー勾配:0~10のMeOHCH2Cl2溶液によって精製すると、ジアステレオ異性体が分離されて、最初に溶離される異性体2R-2-{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}プロパン酸7が白色の固体14mg、18として得られた。LCMSmz45661HNMRδ077091143116168179181204218241268282724750後から溶離される異性体である2S-2-{1R,3S,4R-4-[ビス3-メチルブチルアミノ]-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]シクロヘキシル}プロパン酸8も、白色の固体8mg、11として得られた。LCMSmz45661HNMRδ077092144114170181185194196202218228229241269281725751メチル基における立体化学を任意に割り当てた。方法Fモノ-N-置換エステル同族体の還元的アミノ化に続くエステル加水分解によるN,N-二置換4-アミノ-3-アリール-シクロヘキシル酢酸の合成トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのCH2Cl2溶液0.55M、1.0mL、0.55mmolに、適切なN-置換メチル4-アミノ-3-アリール-シクロヘキシルアセテートのCH2Cl2溶液0.5M、0.35mL、0.18mmolを加えた。必要なアルデヒドのCH2Cl2溶液0.5M、0.25mL、0.12mmolを加えた後、反応液を氷酢酸15μL、0.26mmolで処理し、室温で18時間振盪した。溶媒を除去し、各反応液にMeOH3mLを加えた。混合物を、Dowex含有MeOHを充填したカラムにかけ、中性不純物をMeOH5×5mLで洗い流した。30のジエチルアミンMeOH溶液2×5mLで溶離すると、生成物画分が得られ、溶媒を除去し、アミノエステルは、THF、MeOH、および水の混合物中でLiOHを用い、実施例2の最終ステップについて記載した手順と同様の手順で、エステル加水分解にかけた。最終生成物は、0.1のTFA水溶液および0.1のTFAアセトニトリル溶液の移動相から構成された勾配、ならびに次のカラム、すなわち1YMC-packODS-AQ、5μm、2PhenomenexLunaC18、5μm、3KromasilEternity-5-C18、5μm、4AgellaVenusilASBC18、5μmの1つを使用する逆相HPLCによって精製した。実施例1~8の生物学的データを表1に示す。追加の実施例の構造を、調製に関する情報、特徴付けデータ、および生物学的活性と共に、表2および表3に示す。一部のケースでは、塩酸塩を試験したが、塩酸塩は、通常、中性化合物をジエチルエーテルまたはCH2Cl2に溶解させ、HClのジエチルエーテルまたは1,4-ジオキサン溶液を加えることにより調製した。塩酸塩は、濾過または溶媒の除去によって単離することができる。表2にある化合物の精製は、一般に、シリカゲルクロマトグラフィーによって、MeOHCH2Cl2溶液またはMeOHEtOAc溶液を用いる溶媒勾配で実施した。ELISA読出しによる細胞ベースのγ-セクレターゼアッセイ化合物がアミロイドβタンパク質Aβ1~42の産生を調節し得る能力を、ヒトWT-APPを過剰発現するCHO細胞を使用して判定した。96ウェル組織培養処理透明プレートFalconにおいて、DMEM/F12を主体とした培地に細胞を22,000細胞/100μLウェルで播き、37°Cで24時間インキュベートした。試験する化合物を100DMSOに希釈して、IC50算定のための11段階の半対数用量反応を実現した。化合物を新鮮な培地に加えて、最終DMSOを1とした。アッセイの最大および最小阻害値を得るために適切な媒体および阻害剤対照を加えた後、プレートを37°Cで約24時間インキュベートした。自社製のAβ1~42特異的抗体を4μg/mLで含有する0.1MNaHCO3pH9.0を、50μL/ウェルで黒色の384ウェルMaxisorp登録商標プレートNuncに加えることにより、ELISAアッセイプレートのコーティングを開始し、終夜4°Cでインキュベートした。次いで、ELISAアッセイプレートから捕捉抗体を吸引し、100μL/ウェルのブロッキング緩衝液ダルベッコPBS、1.5BSASigmaA7030を加えた。周囲温度でのインキュベートを最低2時間続行した後、2×100μLの洗浄緩衝液ダルベッコPBS、0.05Tween20で洗浄した。次いでアッセイ緩衝液ダルベッコPBS、1.0BSASigmaA7030、0.05Tween2020μL/ウェルを加えた。37°C、5CO2で終夜インキュベートした後、40μL2通りの実験用馴化培地を、捕捉抗体を含有するブロックしたELISAプレートのウェルに移し、続いて終夜4°Cでインキュベートした。Aβ1~42アッセイ用培地を除去した後の対応する細胞において、比色細胞増殖アッセイCellTiter96登録商標AQueousOneSolutionCellProliferationAssay、Promegaによって、製造者の説明書に従い細胞毒性を測定した。ELISAアッセイプレートを終夜4°Cでインキュベートした後、結合していないAβペプチドを洗浄緩衝液で洗浄4×100μLして除去した。ユウロピウムEuで標識特注標識、PerkinElmerしたAβ1~166e10MonoclonalAntibodyCovanceSIG-39320をアッセイ緩衝液に加えた1:5000のEu-6e10を50μL/ウェル、20uMのEDTA。周囲温度で最低2時間インキュベートし、続いて洗浄緩衝液で洗浄4×100μLした後、50μL/ウェルのDelfiaEnhancementSolutionPerkinElmerを加えた。周囲温度で1時間インキュベートした後、プレートを、標準のDELFIATRF設定を使用するEnVisionプレートリーダーPerkinElmerで読みとった。非線形回帰適合分析自社製ソフトウェアおよび最大および最小阻害対照についての適切なプレート平均値を使用し、阻害IC50算定を含むデータ解析を行った。"