"アンドロゲン受容体アンタゴニストの特性を示す、以下の一般式1の環式N,N’-ジアリールチオ尿素及びN,N’-ジアリール尿素化合物、或いは光学的R-又はS-異性体、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩:式中:Xは、酸素又は硫黄を表し;m=0又は1を表し;R1は、C1-C3アルキルを表し;R2及びR3は、水素でを表すか;又はR2及びR3は、これらが接続している炭素原子と一緒に、C=O基を形成し;R4及びR5は、水素を表すか;又はR4は、水素を表し、R5は、メチルを表し;又はR4は、メチルを表し、R5は、CH2R6基を表し、ここにおいて、R6は、C1-C3アルコキシカルボニル、カルボキシル、メチル又はベンジルで所望により置換されていてもよいヒドロキシル基を表し;又はR4及びR5は、これらが接続している炭素原子と一緒に、メチルで所望により置換されていてもよい、少なくとも一つの酸素原子又は窒素原子を含む5又は6員の飽和の複素環を形成し;或いはR4およびR5は、これらが接続している炭素原子と一緒に、NH基を表す。以下の一般式1.2、1.3又は1.4の環式N,N’-ジアリールチオ尿素及びN,N’-ジアリール尿素化合物、或いは光学的R-又はS-異性体、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩から選択される、請求項1に記載の化合物:式中:X、R1、R2、R3、R4及びR5は、全て上述のとおりである。以下の式1.21、1.22、1.2.2、及び1.2.3、或いは光学的R-異性体であるR-1.2.2、R-1.2.2、R-1.2.3、又はS-異性体であるS-1.2.2、S-1.2.2及びS-1.2.3の環式N,N’-ジアリールチオ尿素からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、或いは医薬的に受容可能なこれらの塩:式中:R4及びR5は、これらが接続している炭素原子と一緒に、メチルで所望により置換されていてもよい、少なくとも一つの酸素原子又は窒素原子を含んでなる5又は6員の飽和の複素環を形成し、R6は、上述の意味を有する。以下の式1.2.21、1.2.22、1.2.23、1.2.31、1.2.32及び1.2.33の化合物、或いは光学的R-異性体であるR-1.2.2.1、R-1.2.22、R-1.2.23、R-1.2.31、又はS-異性体であるS-1.2.2.1、S-1.2.22、S-1.2.23、S-1.2.31からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なこれらの塩:式中:R6は、メチル又はベンジルで所望により置換されていてもよいヒドロキシル基である。請求項1-4に記載の一般式1.2の化合物並びにその光学的R-及びS-異性体の調製のための方法であって、対応する4-シアノメチルアミノ-ベンズアミド4.1又は4-カルバモイル-フェニルアミノ-酢酸4.2、或いはこれらの光学的R-及びS-異性体と、イソチオシアン酸3.2:との反応による、前記方法。アンドロゲン受容体アンタゴニストの特性を示す、少なくとも一つの請求項1-4のいずれか1項に記載の一般式1の環式N,N’-ジアリールチオ尿素及びN,N’-ジアリール尿素を表す抗癌剤。請求項6に記載の抗癌剤を活性成分として含んでなる、アンドロゲン受容体アンタゴニストの特性を示す医薬組成物。請求項6に記載の抗癌剤を不活性な充填剤及び/又は溶媒と混合することによる、請求項7に記載の医薬組成物の調製のための方法。請求項6に記載の抗癌剤又は請求項7に記載の医薬組成物を含んでなる、癌性疾病の治療のための錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬。前立腺癌の治療を意図する請求項9に記載の医薬。請求項9、10のいずれか1項に記載の医薬、又は請求項7に記載の医薬組成物、或いは請求項6に記載の抗癌剤の導入による、癌性疾病、特に前立腺癌の治療のための方法。アンドロゲン受容体の阻害及び活性化の分子機構の調査のための請求項1に記載のアンドロゲン受容体アンタゴニスト。以下に与える実施例は、N,N’-ジアリールチオ尿素及びN,N’-ジアリール尿素の合成並びにこれらの生物学的調査のデータを記載し、これらは、本発明の範囲を例示するが、しかし制約するものではない。実施例1。N-メチル-4-{4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.21の合成。グリシン80mg、1.07mmol及びK2CO3207mg、1.5mmolを、4-ヨード-N-メチル-2-フルオロベンズアミド279mg、1mmolのDMF3ml中の溶液に加えた。反応混合物を140°Cで18分間、マイクロ波オーブン中で撹拌し、冷却し、AcOEt10ml及び水10mlで希釈し、HClでpH2-3に中和し、有機層を分離し、水層をAcOEt5×20mlで抽出した。混合した抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で蒸発した。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって単離した。これにより、N-4-メチルカルバモイル-2-フルオロフェニルグリシン4.21R1=CH3、R4=R5=H、を得た。N-4-メチルカルバモイル-2-フルオロフェニルグリシン4.21113mg、0.5mmol及び4-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3.2174mg、1.0mmolのDMF2ml中の溶液を、90°Cで12時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発し、そしてN-メチル-4-{4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.21を、HPLC法によって、LCMSMH437で単離した。実施例2。N-メチル-4-{5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.2、N-メチル-4-{S-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミドS-1.2.2及びN-メチル-4-{R-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミドR-1.2.2の合成のための一般的方法。D,L-、D-又はL-アラニン347mg、7.8mmol及びCs2CO32.54g、7.8mmolを、N-メチル-2,4-ジフルオロベンズアミド667mg、3.9mmolのDMSO3ml中の溶液に加えた。反応混合物を密閉バイアル中で90°Cで18時間撹拌した。冷却した混合物をイソプロパノールで希釈し、HCl1.36ml、15.6mmolで中和し、濾過し、真空中で蒸発し、そしてHPLC法によって、N-4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニルアラニン4.22R1=CH3、R4=H、R5=CH3、S-N-4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニルアラニンS-4.22又はR-N-4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニルアラニンR-4.22を単離した。LCMSMH241.1HNMRDMSO-d6,400MHz:12.66br.s,1H,7.62m,1H,7.45t,J=8.8Hz,1H,6.67br.d,J=7.2Hz,1H,6.42dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H,6.29dd,J1=14.8Hz,J2=2.0Hz,1H,4.03m,1H,2.73d,J=4.4Hz,3H,1.37d,J=7.2Hz,3H。アミン4.22、S-4.22又はR-4.22110mg、0.46mmol及び4-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル3.2144mg、0.55mmolのDMF2ml中の溶液を、90°Cで12時間マイクロ波オーブン中で撹拌し、次いで4-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル3.2の更なる部分50mg、0.19mmolを加え、そして撹拌をさらに12時間続けた。反応混合物を真空中で蒸発し、そしてHPLC法によって、N-メチル-4-{5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.2、或いはN-メチル-4-{S-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミドS-1.2.2又はN-メチル-4-{R-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミドR-1.2.2を、それぞれ単離した。これらの化合物に対するアンドロゲン受容体の見掛け阻害定数Kiは、それぞれ:Ki1.22=140.2nM、KiS-1.22=106.7nM及びKiR-1.22=73.6nMである。LCMSMH451.1HNMRCDCl3,400MHz:8.28t,J=8.6Hz,1H,8.01d,J=8.0Hz,1H,7.94d,J=1.2Hz,1H,7.81dd,J1=8.0Hz,J2=1.2Hz,1H,7.48dd,J1=12.4Hz,J2=1.6Hz,1H,7.36dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,6.72br.m,1H,4.83q,J=7.2Hz,1H,3.08d,J=4.8Hz,3H,1.60d,J=7.2Hz,3H。実施例3。N-メチル-4-{2-チオ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-ヒダントイン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.2及び1.2.3の合成一般的方法。対応するN-メチル-2-フルオロ-4-[1-シアノメチルアミノ]ベンズアミド4.10.75mmol及び4-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3.2342mg、1.5mmolのDMF3ml中の溶液を、110°Cで12時間マイクロ波オーブン中で撹拌した。反応混合物をMeOH30ml中に溶解し、1NのHCl7.5mlを加え、そして得られた混合物を1.5時間沸騰した。溶液を真空中で蒸発し、水で処理し、固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥した。生成物をHPLC法によって単離した。これにより、Ki1.2.21=115.9nMのN-メチル-4-{5-メチル-5-メトキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.21を得て、これをChiralpakHD-H25×1cmの高圧液体クロマトグラフィーChiralTechnologiesInc.,USAによって鏡像異性体に分離した。80のn-ヘキサン、20の2-プロパノール及び0.02のトリエチルアミンの混合物を溶出剤として使用した。流速は、4ml/分であった。これにより、光学的に純粋な異性体R-1.2.21及びS-1.2.21、KiR-1.2.21=53.3nM、KiS-1.2.21=721.5nMを得た。LCMSMH495.1HNMRCDCl3,400MHz:8.28t,J=8.4Hz,1H,7.99d,J=8.0Hz,1H,7.92s,1H,7.80d,J=8.0Hz,1H,7.29dd,J1=8.8Hz,J2=1.2Hz,1H,7.21dd,J1=11.6Hz,J2=1.2Hz,1H,6.72q,J=4.4Hz,1H,3.71d,J=10.0Hz,1H,3.43s,3H,3.35d,J=10.0Hz,1H,3.09d,J=4.4Hz,3H,1.52s,3H;N-メチル-4-{5-[ベンジルオキシメチル]-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.22。LCMSMH571.1HNMRCDCl3,400MHz:8.22t,J=8.4Hz,1H,7.96d,J=8.0Hz,1H,7.86s,1H,7.70dd,J1=8.0Hz,J2=1.2Hz,1H,7.39m,3H,7.29m,2H,7.25dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,7.18dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,6.71q,J=4.8Hz,1H,4.59m,2H,3.79d,J=10.2Hz,1H,3.45d,J=10.2Hz,1H,3.08d,J=4.8Hz,3H,1.51s,3H;{4-メチル-3-4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル-5-オキソ-2-チオキソ-1-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-4-イル}酢酸エチル1.2.24R1=CH3,R4=CH3,R5=CH2COOC2H5。LCMSMH536.1HNMRCDCl3,400MHz:8.26t,J=8.4Hz,1H,8.01d,J=8.0Hz,1H,8.00s,1H,7.90dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H,7.18dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H,7.10dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H,6.78q,J=4.8Hz,1H,4.26m,1H,3.13d,J=18.0Hz,1H,3.09d,J=4.8Hz,3H,2.64d,J=18.0Hz,1H,1.67s,3H,1.31t,J=7.0Hz,3H;N-メチル-4-{4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-7-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.4]ノナ-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.31、Ki1.2.31=33.9nM。LCMSMH493.1HNMRCDCl3,400MHz:8.30t,J=8.4Hz,1H,8.02d,J=8.4Hz,1H,7.98d,J=1.6Hz,1H,7.85dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,7.34dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H,7.25dd,J1=11.8Hz,J2=1.6Hz,1H,6.78q,J=4.4Hz,1H,4.43d,J=10.0Hz,1H,4.16d,J=10.0Hz,1H,3.96m,1H,3.75m,1H,3.09d,J=4.4Hz,3H,2.74m,1H,2.48m,1H;N-メチル-4-{4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-8-オキサ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカ-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.32。LCMSMH507.1HNMRCDCl3,400MHz:8.32t,J=8.4Hz,1H,8.01d,J=8.0Hz,1H,7.95s,1H,7.83d,J=8.0Hz,1H,7.20d,J=8.4Hz,1H,7.10d,J=8.0Hz,1H,6.73br.m,1H,4.18m,2H,3.94m,2H,3.09d,J=4.4Hz,3H,2.07m,4H;N-メチル-4-{8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.4]デカ-1-イル}-2-フルオロベンズアミド1.2.33。Ki1.2.33=39.2nM、IC50=170nМ。LCMSMH520.1HNMRDMSO-d6,400MHz:10.09br.s,1H,8.48q,J=4.4Hz,1H,8.43d,J=8.4Hz,1H,8.29s,1H,8.11d,J=8.4Hz,1H,7.84t,J=8.0Hz,1H,7.42d,J=10.4Hz,1H,7.30d,J=8.0Hz,1H,3.50m,4H,2.80d,J=4.4Hz,3H,2.78s,3H,2.72d,J=14.0Hz,1H,2.16m,2H。塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、酢酸塩のような本発明の一般式1.2.3の化合物の塩は、当技術において公知の方法によって形成することができる。例えば、化合物1.2.33をジクロロメタン中に溶解し、そしてHClのジオキサン中の飽和溶液を加えた。沈殿物中に得られたN-メチル-4-{8-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-1,3,8-トリアザスピロ[4.4]デカ-1-イル}-2-フルオロベンズアミド塩酸塩1.2.33HClを、ジオキサンで洗浄し、蒸発し、そして乾燥した。LCMSMH520。実施例4。N-メチル-4-[5-ヒドロキシメチル-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロベンズアミド1.2.23の合成。BBr353mkl、0.55mmolを、N-メチル-4-[5-メチル-5-メトキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル}-2-フルオロベンズアミド55mg、0.11mmolのCH2Cl21.5ml中のアルゴン雰囲気下の-78°Cの溶液に、滴下により加えた。反応混合物を-78°Cで3時間、そして更に3時間室温で撹拌した。反応の完結後、過剰のBBr3を、5のNa2CO3溶液10mlの添加によって中和し、生成物をAcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発し、そしてHPLC法によって、N-メチル-4-[5-ヒドロキシメチル-5-メチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロベンズアミド1.2.23を単離した、Ki1.2.23=46.3nM、1HNMRDMSO-d6,400MHz:8.43br.m,1H,8.39d,J=8.4Hz,1H,8.13s,1H,7.98d,J=8.4Hz,1H,7.78t,J=8.0Hz,1H,7.42d,J=10.8Hz,1H,7.37d,J=8.0Hz,1H,5.93t,J=4.4Hz,1H,3.81dd,J1=11.6Hz,J2=4.4Hz,1H,3.45dd,J1=11.6Hz,J2=5.0Hz,1H,2.79d,J=4.0Hz,3H,1.38s,3H。実施例5。{4-メチル-3-4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル-5-オキソ-2-チオキソ-1-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-4-イル}酢酸1.2.25R1=CH3、R4=CH3、R5=CH2COOHの合成。NaOH7mg、0.172mmolの水0.5ml中の溶液を、エステル1.2.2446mg、0.086mmolのアルコール2ml中の溶液に加え、そして反応混合物を12時間撹拌したLCMS制御。溶媒を蒸発し、イソプロパノール2ml及びHCl15mkl、0.172mmolを加え、濾過し、そして真空中で再び蒸発した。{4-メチル-3-4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル-5-オキソ-2-チオキソ-1-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]イミダゾリジン-4-イル}酢酸1.2.25を、HPLC法によって単離した。LCMSMH469。1HNMRDMSO-d6,400MHz:13.31br.s,1H,8.44m,2H,8.10s,1H,7.95d,J=7.6Hz,1H,7.81t,J=8.0Hz,1H,7.25d,J=10.8Hz,1H,7.19d,J=8.0Hz,1H,3.16d,J=17.6Hz,1H,2.79d,J=3.6Hz,3H,2.70d,J=17.6Hz,1H,1.59s,3H。実施例6。4-[3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-2-オキソ-テトラヒドロ-ピリミジン-12H-イル]-N-メチル-2-フルオロベンズアミド1.3.1の合成。K2CO3109mg、0.79mmol及び1,3-ジブロモプロパン32mkl、0.32mmolを、4-[4-シアノ-3-トリフルオロメチル-フェニルカルバモイルアミノ]-N-メチル-2-フルオロベンズアミド2100mg、0.26mmolのDMF2ml中の溶液に加えた。混合物を90°Cで撹拌した。18時間内に更なる部分のK2CO3109mg及び1,3-ジブロモプロパン32mklを加え、そして撹拌を同じ温度で続けた。添加を更に二回繰り返した。反応が完結した後、混合物を真空中で蒸発し、残渣をクロロホルム中に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発した。生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィー溶出剤-AcOEtによって単離した。LCMSMH421。1HNMRDMSO-d6,400MHz:8.17br.m,1H,8.13d,J=8.4Hz,1H,8.07d,J=2.0Hz,1H,7.83dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H,7.62t,J=8.4Hz,1H,7.38dd,J1=12.4Hz,J2=2.0Hz,1H,7.29dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H,3.90t,J=5.8Hz,2H,3.81t,J=5.8Hz,2H,2.77d,J=4.8Hz,3H,2.21m,2H。実施例7。N-メチル-4-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-2,4-ジオキソ-テトラヒドロピリミジン-12H-イル}ベンズアミド1.3.21、X=O、R1=CH3の合成。アクリル酸エチル8g、80mmol及びDBU0.81g、5.4mmolを、4-アミノ-N-メチル-2-フルオロベンズアミド9g、53.6mmolのDMSO90ml中の溶液に加え、そして撹拌を24時間70°Cで続けたLCMS制御。反応混合物を凍結乾燥にかけ、残渣をアルコール水溶液から再結晶化した。これにより、N-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-β-アラニンエチル5を得た。LCMSMH269。1HNMRDMSO-d6,400MHzδ7.57br.s,1Н,7.48t,J=8.8Hz,1Н,6.47br.s,1Н,6.42d,J=8.8Hz,1Н,6.33d,J=14.8Hz,1Н,4.07q,J=7.2Hz,2Н,3.32br.m,2Н,2.73d,J=4.4Hz,3Н,2.55t,J=6.4Hz,2Н,1.18t,J=7.2Hz,3Н。4-イソシアナト-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3.1425mg、1.87mmol及びN-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-β-アラニンエチル5R1=CH3500mg、1.87mmolのCH2Cl210ml中の溶液を5時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発し、そして生成物をSiO2のカラムクロマトグラフィー溶出剤-n-ヘキサン:AcOEt:Et3N=1:1:0.03によって単離した。これにより、N-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-N-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-カルバモイル}-β-アラニンエチル61R1=CH3、X=Oを得た。LCMSMH481。HCl2.5mlを、N-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-N-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-カルバモイル}-β-アラニンエチル61500mg、1.04mmolのAcOH5ml中の溶液に加え、そして得られた混合物を15時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で蒸発し、そしてSiO2のカラムクロマトグラフィー溶出剤-n-ヘキサン:AcOEt=1:1によって、N-メチル-4-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-2,4-ジオキソ-テトラヒドロピリミジン-12H-イル}ベンズアミド1.3.2、X=O、R1=CH3を単離した;Ki1.3.21=85.6nM、LCMSMH435。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.29d,J=7.6Hz,1H,8.23br.m,1H,8.11s,1H,7.89d,J=2.0Hz,1H,7.67t,J=8.4Hz,1H,7.39d,J=12.4Hz,1H,7.33d,J=8.4Hz,1H,4.02t,J=6.4Hz,2H,3.03t,J=6.4Hz,2H,2.77d,J=4.4Hz,3H。実施例8。N-メチル-4-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-4-オキソ-2-チオキソ-テトラヒドロピリミジン-12H-イル}ベンズアミド1.3.22、X=S、R1=CH3の合成。4-イソチオシアナト-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3.2320mg、1.51mmol及びN-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-β-アラニンエチル5R1=CH3404mg、1.51mmolのDMF8ml中の溶液を、60°Cでマイクロ波ストーブ中で8時間加熱した。反応混合物を真空中で蒸発し、そしてSiO2のカラムクロマトグラフィー溶出剤-n-ヘキサン:AcOEt=1:2によって、N-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-N-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-チオカルバモイル}-β-アラニンエチル62R1=CH3、X=Sを単離した。LCMSMH497。NaOH32mg、0.8mmolの水0.25ml中の溶液を、エステル62200mg、0.4mmolのアルコール1ml中の溶液に加え、そして得られた混合物を80°Cで2時間撹拌しLCMS制御、冷却し、そしてHCl69mkl、0.8mmolで中和し、真空中で蒸発し、残渣を熱イソプロパノールで抽出し、そして真空中で再び蒸発した。これにより、N-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-N-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-チオカルバモイル}-β-アラニン63R1=CH3、X=Sを得た。LCMSMH469。TBTU86mg、0.36mmol及びジイソプロピルエチルアミン110mg、0.84mmolを、調製された酸63114mg、0.24mmolのDMF1.5ml中の溶液に加えた。反応混合物を45°Cで15時間撹拌した。反応が完結したLCMS制御時点で、溶液を水中に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空中で蒸発し、そしてHPLC法によって、N-メチル-4-{[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-4-オキソ-2-チオキソ-テトラヒドロピリミジン-12H-イル}ベンズアミド1.3.22、R1=CH3、X=Sを単離した;Ki1.3.22=95.2nM。LCMSMH451.1HNMRDMSO-d6,400MHz:8.35q,J=4.4Hz,1H,8.27d,J=8.0Hz,1H,8.06d,J=1.6Hz,1H,7.83dd,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz,1H,7.71t,J=8.2Hz,1H,7.42dd,J1=11.0Hz,J2=1.8Hz,1H,7.33dd,J1=8.2Hz,J2=1.8Hz,1H,4.13t,J=6.8Hz,2H,3.17t,J=6.8Hz,2H,2.78d,J=4.4Hz,3H。実施例9。N-メチル-2-フルオロ-4-[4-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-1-イル]ベンズアミド1.4R1=CH3の合成。NaNO22.38mlの2.5Mの溶液を、4-アミノ-N-メチル-2-フルオロベンズアミド1g、5.95mmolの5NのHCl3.1ml中の溶液に、反応混合物の温度が5°Cを超えないように滴下により加えた。混合物を更に30分間同じ温度で撹拌し、その後、調製された溶液をSnCl22H2O4.03g、17.9mmolのHCl4.2ml中の0°Cの懸濁液に一滴ずつ加え、そして撹拌を2時間同じ温度で続けた。沈殿した固体を濾過して取出し、水40ml中に溶解し、そしてNaOHを強い塩基性反応物まで加えた。混合物をエーテル3×100mlで抽出し、MgSO4で乾燥し、そして真空中で蒸発した。これにより、4-ヒドラジノ-N-メチル-2-フルオロベンズアミド7R1=CH3を得た。LCMSMH184。1HNMRCDCl3,400MHz:7.96t,J=8.4Hz,1H,6.64br.m,1H,6.60t,J=1.6Hz,1H,6.57dd,J1=7.2Hz,J2=2.0Hz,1H,5.60br.s,1H,3.66br.s,2H,3.00dd,J1=4.8Hz,J2=1.2Hz,1H。4-イソシアナト-2-トリフルオロメチルベンゾニトリル3.159mg、0.27mmolのジオキサン2ml中の溶液を、4-ヒドラジノ-N-メチル-2-フルオロベンズアミド754mg、0.29mmolのジオキサン3ml中の溶液に加え、そして得られた混合物を2時間撹拌した。次いでジオキサンを真空中で蒸留し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過して取出し、そして真空中で乾燥した。これにより、2-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-N-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-ヒドラジンカルボキシアミド81R1=CH3を得た。LCMSMH405。1HNMRDMSO-d6,400MHz:9.65br.s,1H,8.72br.s,1H,8.37s,1H,8.25br.s,1H,8.03br.m,1H,7.88d,J=8.8Hz,1H,7.58m,2H,6.63d,J=8.4Hz,1H,6.48d,J=14.0Hz,1H,2.77d,J=4.4Hz,3H。トリエチルアミン56mkl、0.4mmol及びジホスゲン27mkl、0.22mmolを、ジクロロエタン2ml中の2-[4-メチルカルバモイル-3-フルオロフェニル]-N-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-ヒドラジンカルボキシアミド8180mg、0.2mmolに次々に加えた。反応混合物を密閉バイアル中で80°Cで15時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発し、そして残渣をSiO2のクロマトグラフィー溶出剤-CH2Cl2:MeOH、100:1から20:1への勾配にかけた。これにより、N-メチル-2-フルオロ-4-[4-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-トリアゾリジン-1-イル]ベンズアミド1.4R1=CH3を得た。Ki1.4=55.2nM。LCMSMH422。1HNMRDMSO-d6,400MHz:11.53s,1H,8.22br.m,1H,8.16d,J=8.8Hz,1H,7.99dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H,7.95d,J=1.6Hz,1H,7.81t,J=8.4Hz,1H,7.69dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H,7.62dd,J1=12.0Hz,J2=2.0Hz,1H,2.79d,J=4.4Hz,3H。実施例10。アンドロゲン受容体に対する一般式1の環式N,N’-ジアリールチオ尿素及びN,N’-ジアリール尿素並びにその類似体MDV3100のアンタゴニスト活性の決定。アンドロゲン受容体を遮断する一般式1の新規な環式N,N’-ジアリールチオ尿素及びN,N’-ジアリール尿素並びにその類似体MDV3100薬剤の能力を、アメリカ培養細胞系統保存機関ATCC、米国から誘導されたヒト前立腺LNCapの癌細胞中の前立腺特異的抗原PSAのジヒドロテストステロンで刺激された発現の阻害のその有効性によって決定した。これらの細胞は、5-α-ジヒドロテストステロンDHTに対して感受性であり、そしてその存在において癌マーカーPSAを産生する。細胞を、10の仔牛血清Hyclone,USA、1の抗細菌/抗真菌剤混合物Sigma,USA及び4.5のグルコースを含有するRPMI1640培地Invitergen,USA中で培養した。実験の前に、細胞を洗浄し、そして同じ培地中に懸濁したが、然しながら仔牛血清の代わりに、痕跡のホルモンの除去のために木炭で処理された血清を使用した。細胞を、96ウェルプレートのウェルに細胞当たり100μl10000細胞で包埋し、そして95空気/5CO2の雰囲気中の37°Cのインキュベーター100湿度中に4日間放置した。インキュベーション後、細胞に、一般式1の環式N,N’-ジアリールチオ尿素又はN,N’-ジアリール尿素を、各種の濃度で、そして次いで-20nMのDHT最大刺激の80-90に対応する濃度を加えた。細胞を、同じ条件下で5日間の更なるインキュベーションのために放置した。その後、上清の試料を、PSA含有量の分析のために採取した。試験を、PSAの決定のためのキットの製造業者AlphaDiagnosticInternational,USAによって推奨されたプロトコルによって行った。そのそれぞれのウェルの底に付着したPSA抗体を含有するウェルを湿らせた後、25μlの試験化合物及び前もってホースラディッシュペルオキシダーゼと結合された100μlのPSA抗体を、連続して加えた。室温における30分間のインキュベーション後、ウェルの内容物を除去し、壁を数回洗浄し、そして次いで100μlのペルオキシダーゼの発色基質を、それぞれのウェルに加えた。プレートを15分間室温で保持し、その後50μlの停止溶液を全てのウェルに加えた;この時点で染料が形成され、その吸光強度を450nMで測定した;得られた値は、試料中のPSA濃度に比例的である。試験化合物の濃度に対してジヒドロテストステロンDHTによって起こされるPSA合成の低下の依存性に基づき、用量-反応曲線をプロットし、これからIC50値を決定した。これらを、一般式1の化合物の見掛け阻害定数Kiの値の、Cheng-Prusoff式による計算のために使用した。[Cheng,Y.,Prusoff,W.H.RelationshipbetweentheinhibitionconstantKiandtheconcentrationofinhibitorwhichcauses50percentinhibitionIC50ofanenzymaticreaction.BiochemPharmacol.197322,3099-3108]:Ki=IC50/1L/KD、式中、L-アゴニスト濃度DHT、KD-受容体活性化定数、数値的にEC50値に等しく、これは、DHT濃度に対するPSA合成の刺激の依存性によって全ての実験において決定される。対応する実施例中に与えられる得られたデータは、新規なアンドロゲン受容体アンタゴニストが、幾つかの事例において、比較のための化合物と同じ条件下で試験された、KiMDV3100=79.5nMであるMDV3100よりも更に活性であることを証明する。実施例11。新規なアンタゴニスト1.2.21、及び1.2.33並びにその類似体MDV3100の最大耐用量の決定。新規なアンタゴニスト1.2.21、及び1.2.33並びにその類似体MDV3100の最大耐用量MTDを、10、30及び100mg/kgの投与量の一日一回の5日間の経口投与で、CD1系のオスのマウスの実験で決定した。化合物をTwin-80の添加を伴って滅菌水中に溶解した。Twin-80を伴う滅菌水を対照マウスに導入したプラセボグループ。体重を、そして更にマウスの死亡率を評価した。グループの統計的比較を、Stasticaプログラムの使用によるノンパラメトリック検定ANOVAによって行った。化合物1.2.21又は1.2.33の100mg/kgまでの投与量の導入において、マウスの死亡は観察されなかった。3-4日目に、試験化合物を100mg/kgの投与量で受けたグループのマウスの体重は、対照マウスの体重と比較して少なかったが、然しながらこの統計的有意性は観察されなかった図1。データは、化合物1.2.21及び1.2.33が、MTD>100mg/kgを有することを示す。10及び30mg/kgの投与量のMDV3100の導入において、マウスの死亡は観察されなかった。100mg/kgの投与量で試験化合物を導入されたマウスのグループにおいて、体重は三日目に減少し始めた。五日目にこのマウスのグループの体重は、プラセボグループのマウスの体重と統計的に異なったp=0.002、図2。一匹のマウスは死亡した。データは、化合物MDV3100が約30mg/kg.のMTDを有することを示す。実施例12。錠剤の形態の医薬の調製。デンプン1600mg、粒状化ラクトース1600mg、タルク400mg及びN-メチル-4-[5-メチル-5-メトキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロベンズアミドR-1.2.211000mgを一緒に混合し、そして煉瓦状に圧縮した。調製した煉瓦を顆粒状に粉砕し、そして篩を通して篩い分けし、14-16メッシュの大きさの顆粒を集めた。得られた顆粒を、それぞれ560mgの重量の適した形態の錠剤にペレット化した。実施例13。カプセルの形態の医薬の調製。N-メチル-4-[5-メチル-5-メトキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロベンズアミドR-1.2.21を、ラクトース粉末と2:1の比で注意深く混合した。調製した医薬組成物を、適した大きさのゼラチンカプセルに300mgで充填した。実施例16。筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬の調製。N-メチル-4-[5-メチル-5-メトキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-3-[3-トリフルオロメチル-4-シアノフェニル]-イミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロベンズアミドR-1.2.21500mgを、クロロブタノール300mg、プロピレングリコール2ml、及び注射用水100mlの混合物中に溶解した。調製した溶液を濾過し、そして1mlのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。"