a治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、b1つ又は複数、例えば1、2又は3つの、潤滑特性を有する界面活性剤;c1つ又は複数、例えば1、2又は3つの、崩壊特性を有する乾燥結合剤;d1つ又は複数、例えば1、2又は3つの充填剤、及びe1つ又は複数、例えば1、2又は3つの崩壊剤を含む医薬組成物。1つ又は複数、例えば1、2又は3つの潤滑剤を更に含む、請求項1に記載の医薬組成物。界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー及びPEG4000~8000などのポリエチレングリコール、Tweenシリーズの界面活性剤、Brijシリーズの界面活性剤すなわち、Brij80、TritonX-100、並びにこれらの組合せから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。界面活性剤が、組成物の0.1~5重量の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。乾燥結合剤が、ポリエチレングリコールPEG、例えばPEG4000;アルファ化デンプン;デンプン;キトサン;グアーガム、微晶質セルロース;メチルセルロース;カルシウムカルボキシメチルセルロース;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸及び/又はそのナトリウム塩;ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、両方とも好ましくは中から高粘度、例えば粘度等級3又は6cpsのもの、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21;並びにこれらの組合せから選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。乾燥結合剤が、組成物の5~15重量の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。充填剤が、微晶質セルロース、無水リン酸二カルシウム及び無水ラクトース又はこれらの混合物である、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。充填剤が、無水ラクトースと微晶質セルロースの混合物であり、微晶質セルロースと無水ラクトースアクトースの比が1:5~1:1である、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムである、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。崩壊剤が、錠剤の2~10重量の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。崩壊剤が、錠剤の2、6又は9重量の量で存在する、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。式Iの化合物の塩がナトリウム塩である、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。錠剤の形態である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。DGAT1活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする、ヒト患者を含む動物に投与することを含む方法。DGAT1活性に関連する状態又は障害の治療又は予防に使用される、前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、a式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程;b前記ブレンドをローラー圧密し、次に粉砕する工程;c得られた混合物を潤滑にする工程、及びd得られた混合物を圧縮して、固体経口剤形にする工程を含む方法。驚くべきことに、特定の賦形剤の組合せの使用が、特に圧縮錠剤の形態での医薬組成物の調製を可能にし、上記で確認された欠点を克服することが見出された。したがって、本発明は、以下の望ましい特質の1つ又は複数、例えば1、2又は3つを示す式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供する;-治療剤の投与に適した溶解プロフィール、-許容される摩損度、硬度、崩壊時間及び溶解を依然としてもたらす広い硬度域を有する圧縮プロフィール;-妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性;-望ましい場合、比較的高い薬物装填を容易に達成することができる。本発明の製剤は、また、良好な流動性、圧縮性を与え、回転式プレスにおける錠剤成形tabletting混合物の張り付きの問題及びキャッピングを最小限にする頑強な製造方法を介して達成可能である。方法及び製剤は、再現性を伴って規模拡大が容易である。したがって、本発明は、a治療有効量の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、b1つ又は複数、例えば1、2又は3つの、潤滑特性を有する界面活性剤;c1つ又は複数、例えば1、2又は3つの、崩壊特性を有する乾燥結合剤;d1つ又は複数、例えば1、2又は3つの充填剤、及びe1つ又は複数、例えば1、2又は3つの崩壊剤を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態は、本明細書及び下位請求項において定義されている。本発明による医薬組成物は、請求項1に定義されている。特定された賦形剤の使用は、驚くべきことに、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、特に式IIのナトリウム塩を固体経口剤形に製剤する問題を克服する。特に本発明は、保存の間に良好な物理的及び化学的安定性を示し、良好な溶解プロフィールを有し、製造パラメーターに対して感受性がなく、薬物放出において単位毎の変動が最小限である組成物を提供する。特に本発明は、最大薬物装填を達成することを可能にし、製造パラメーターに感受性がない方法も提供する。本発明者らは、潤滑特性も有する界面活性剤の存在が、製剤の張り付き傾向を顕著に低減すると共に、本発明の組成物の溶解及び処理特性も改善することを見出した。したがって、本発明の医薬組成物は、1つ又は複数、例えば1、2又は3つの、潤滑特性を有する界面活性剤を含有する。本発明に従って用いられる界面活性剤には、限定されることなく、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー及びPEG4000~8000などのポリエチレングリコール、Tweenシリーズの界面活性剤、Brijシリーズの界面活性剤すなわち、Brij80、TritonX-100、並びにこれらの組合せが含まれ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムSLSである。界面活性剤又は界面活性剤の組合せを、錠剤の約0.1重量~約5重量、好ましくは約0.5重量~約3重量の範囲、例えば2重量の量で任意の被膜の前に用いることができる。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。ローラー圧密、続く錠剤成形5kN以下の力の際の張り付きの問題も、潤滑特性を有する乾燥結合剤の存在により克服される。更に、そのような結合剤の存在は、そのような結合剤を有さない組成物で得られるものと比較してより安定したローラー圧密ロール力読み取り値をもたらす。したがって、本発明の医薬組成物は、1つ又は複数、例えば1、2又は3つの、潤滑特性を有する結合剤を追加的に含有する。本発明に従って用いられる乾燥結合剤には、限定されることなく、ポリエチレングリコールPEG、例えばPEG4000;アルファ化デンプンpreglatinizedstarch;デンプン;キトサン;グアーガム、微晶質セルロース;メチルセルロース;カルシウムカルボキシメチルセルロース;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸及び/又はそのナトリウム塩;ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、両方とも好ましくは中から高粘度、例えば粘度等級3又は6cpsのもの、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21;並びにこれらの組合せが含まれる。最も好ましい結合剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21である。乾燥結合剤又は乾燥結合剤の組合せを、錠剤の約2重量~約20重量、好ましくは約5重量~約15重量の範囲、例えば10重量の量で任意の被膜の前に用いることができる。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。本発明に従って用いられる充填剤には、限定されることなく、微晶質セルロース例えば、セルロースMKGR及び登録商標AVICEL、FILTRAK、HEWETEN又はPHARMACEL、Vivapur、emcocel、tabuloseで入手可能な製品、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、無水ラクトース及びこれらの組合せが含まれる。好ましくは、充填剤は、微晶質セルロース、無水リン酸二カルシウム及び無水ラクトース又はこれらの混合物である。微晶質セルロースと無水リン酸二カルシウムの組合せ及び微晶質セルロースとラクトースの組合せなどの充填剤の組合せを、使用することができる。充填剤又は充填剤の組合せを、錠剤の約4重量~約85重量、好ましくは約20重量~約85重量、最も好ましくは約50~80重量、例えば50~65重量又は70~80重量の範囲の量で任意の被膜の前に用いることができる。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。充填剤の組合せが使用される場合、1:1~1:5の比、好ましくは1:2の比で使用することができる。1つの実施形態において、充填剤は、微晶質セルロースと別の充填剤、例えば無水リン酸二カルシウム又はラクトースとの組合せであり、ここで、微晶質セルロースとラクトースの比又は微晶質セルロースと無水リン酸二カルシウムの比は1:2である。本発明の医薬組成物に用いられる崩壊剤は、粒外extragranular若しくは粒内intragranular又はその両方のものでありうる。本発明に従って用いられる崩壊剤の例には、限定されることなく、カルボキシメチルセルロースカルシウムCMC-Ca、カルボキシメチルセルロースナトリウムCMC-Na又はクロスカルメロースナトリウム、例えばAC-DI-SOL、デンプングリコール酸ナトリウムSodiumStarchGlycollateSSG;アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガム;好ましくはクロスカルメロースナトリウム、例えばAC-DI-SOL、架橋ポリビニルピロリドン例えば、CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE又はKOLLIDONXL、デンプングリコール酸ナトリウムSSGが含まれる。最も好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムSSGである。崩壊剤又は崩壊剤の組合せを、錠剤の約0.5重量~約25重量、好ましくは約1重量~約10重量、最も好ましくは約1重量~約6重量の範囲の量で任意の被膜の前に用いることができる。1つの実施形態において、崩壊剤は、錠剤の2、6又は9重量の量で存在する。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。潤滑剤は、原薬が水溶性に乏しく、ローラー圧密法などの圧密法が25w/wまでの高さの薬物装填で使用される場合、医薬組成物の製剤に利益をもたらしうる。したがって、本発明の医薬組成物は、1つ又は複数、例えば1、2又は3つの潤滑剤を追加的に含有することができる。本発明に従って用いられる潤滑剤には、限定されることなく、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム又はカルシウム、ステアリン酸、cutina、PEG4000~8000、タルク及びこれらの組合せ、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムSodiumStearylFumarate又はステアリン酸マグネシウム、より好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムが含まれる。1つの潤滑剤又は複数の潤滑剤を、錠剤の約0.1重量~約10重量、好ましくは約0.5重量~約5重量、例えば2~3重量の範囲の量で任意の被膜の前に用いることができる。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。式Iの化合物又は薬学的に許容される塩を、医薬組成物の約0.1重量~約50重量、好ましくは約0.5重量~約30重量、最も好ましくは1~30重量の範囲の量で任意の被膜の前に用いることができる。式Iの化合物は、医薬組成物の2、10、15、20、25及び30重量で存在することができる。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。本発明による、特に錠剤の形態での医薬組成物の使用に適した薬学的に許容される添加剤には、限定されることなく、滑剤、着色剤及びこれらの組合せが含まれる。医薬経口固定用量の組合せにおけるそれぞれの添加剤の量は、当技術分野において慣用の範囲内で変わりうる。適切な滑剤には、限定されることなく、コロイド状二酸化ケイ素例えば、Aerosil200、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク及びこれらの組合せが含まれる。存在する場合、成分aを含有する層における1つの滑剤又は複数の滑剤は、錠剤の約00.05重量~約5重量、好ましくは約0.1重量~約1重量、より好ましくは約0.25重量~約1重量、例えば0.25又は0.5重量の範囲の量で任意の被膜の前に用いることができる。これらの百分率は、式Iの化合物に基づき、塩が使用される場合、百分率はそれに適合される。列挙された本発明の多様な実施形態が本明細書に記載される。本発明の更なる実施形態を提供するように、それぞれの実施形態で特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせることができることが理解され、特定された特徴は、それぞれの実施形態及び本明細書にも記載されているとおりである。最初の実施形態1において、本発明は請求項1に記載されている医薬組成物を提供する。実施形態2:潤滑特性を有する界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムSLS、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー及びPEG4000~8000などのポリエチレングリコール、Tweenシリーズの界面活性剤、Brijシリーズの界面活性剤すなわち、Brij80、TritonX-100、並びにこれらの組合せから選択され、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムSLSである、実施形態1の医薬組成物。実施形態3:乾燥結合剤が、ポリエチレングリコールPEG、例えばPEG4000;アルファ化デンプン;デンプン;キトサン;グアーガム、微晶質セルロース;メチルセルロース;カルシウムカルボキシメチルセルロース;ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸及び/又はそのナトリウム塩;ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、両方とも好ましくは中から高粘度、例えば粘度等級3又は6cpsのもの、例えば低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21;並びにこれらの組合せから選択され、最も好ましくは低置換ヒドロキシプロピルセルロースL-HPCLH-21である、実施形態1又は2の医薬組成物。実施形態4;充填剤が、微晶質セルロース例えば、セルロースMKGR及び登録商標AVICEL、FILTRAK、HEWETEN又はPHARMACEL、Vivapur、emcocel、tabuloseで入手可能な製品、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、無水リン酸二カルシウム、リン酸二カルシウム、ラクトース、無水ラクトース及びこれらの組合せから選択される、実施形態1~3のいずれか1つの医薬組成物。実施形態5;崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウムCMC-Ca、カルボキシメチルセルロースナトリウムCMC-Na又はクロスカルメロースナトリウム、例えばAC-DI-SOL、デンプングリコール酸ナトリウムSSG;アルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びグアーガム;好ましくはクロスカルメロースナトリウム、例えばAC-DI-SOL、架橋ポリビニルピロリドン例えば、CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE又はKOLLIDONXL、デンプングリコール酸ナトリウムSSGから選択される、実施形態1~4のいずれか1つの医薬組成物。本発明の別の実施形態において、本明細書により提供される医薬組成物は、上記に詳述された潤滑剤、滑剤、着色剤及びこれらの組合せを追加的に含有することができる。好ましい態様において、それぞれの賦形剤の量及び式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、本明細書に記載されており、実施例に記載されている。本出願の全体にわたって、多様な用語は下記に定義されているとおりである。硬度:破断力又は破砕に対する抵抗性とも一般的に呼ばれる用語硬度は、本明細書で使用されるとき、錠剤を特定の平面で破損すなわち、破断させるのに必要な力を意味する。硬度は、当業者に既知の標準的な方法により測定されるUSP<1217>及びEP2.9.8及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること。錠剤が軟らか過ぎると、被覆又は包装及び輸送作業などの後の処理の際の取り扱いに耐えられない。同様に、錠剤が硬過ぎると、必要な時間で崩壊しない又は溶解仕様を満たさないことがある。硬度試験の一般的な原則は、錠剤が大きいほど硬度が高くなるということである。したがって、崩壊時間及び溶解に対する硬度の影響を最小限にし、薬物装填を最大限にするように、圧縮/硬度プロフィールを改善することが製剤者の目標である。放出プロフィール:用語放出は、本明細書で使用されるとき、医薬経口固定用量の組合せが流体と接触し、流体が薬物を剤形の外側から剤形を囲む流体中へと輸送する過程を意味する。患者において所定の剤形により示される送達速度及び送達持続時間の組合せを、インビボ放出プロフィールとして記載することができる。剤形の放出/溶解プロフィールは、異なる放出の速度及び持続時間を示すことがあり、連続的でありうる。連続放出プロフィールには、1つ又は複数、例えば1、2又は3つの活性成分が、一定又は変動速度のいずれかで連続的に放出される放出プロフィールが含まれる。医薬組成物に適した薬物放出プロフィールは、例えば、45分以内に80でありうる。崩壊:用語崩壊は、本明細書で使用されるとき、医薬経口固定用量の組合せが、典型的には流体によって、別々の粒子にばらばらに壊れ、分散する過程を意味する。固体経口形態が、存在する場合は不溶性被覆又はカプセルシェルの破片を除いて、試験機器のスクリーンに残っている固体経口剤形の任意の残留物が、USP<701>によると明白な堅いコアを有さない軟質塊である状態のとき、崩壊は達成される。崩壊特性を決定する流体は、水道水又は脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に既知の標準的な方法により測定されるUSP<701>及びEP2.9.1及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること。溶解速度:用語溶解は、本明細書で使用されるとき、固体物質、ここでは活性成分が、媒質に分子形態で分散する過程を意味する。本発明の医薬経口固定用量の組合せの活性成分の溶解速度は、液体/固体界面、温度及び溶媒組成の標準状態下で単位時間あたりに溶液に入る原薬の量で定義される。崩壊速度は、当業者に既知の標準的な方法により測定されるUSP<711>及びEP2.9.3及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること。本発明の目的において、試験は個別の活性成分の溶解を測定するためであり、75rpm毎分回転数でパドル撹拌要素を使用し、pH4.5でUSP<711>の薬局方に従って実施される。溶解媒質は、好ましくは緩衝剤、典型的にはリン酸緩衝剤、とりわけ実施例溶解試験に記載されているものである。緩衝剤のモル濃度は、好ましくは0.1Mである。ゆっくりと溶解する又は不十分な水溶性の薬物BCSクラス2に適切な溶解プロフィールは、例えば、30、45又は60分以内で80を超える、例えば85の溶解を意味することがある例えば、GuidanceforIndustryDissolutionTestingofImmediateReleaseSolidOralDosageFormsAug1997p5を参照すること。用語粒状物は、本明細書で使用されるとき、サイズ、形状又は形態に関係なく異なる粒子、ペレット、ビーズ又は顆粒の存在により特徴付けられる物質の状態を意味する。複数の粒状物が存在する場合、多粒子と呼ばれる。典型的には、粒状物は、約3mm未満、好ましくは約1μm~3mmの平均サイズを有する。平均粒径とは、重量に基づいて、粒状物の少なくとも50がおよその所定値を下回る粒径を有することを意味する。粒径は、当業者に周知の従来の粒径測定技術により測定される重量平均粒径に基づいて決定することができる。そのような技術には、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱及びディスク遠心分離が含まれる。用語有効量又は治療有効量は、治療される状態の進行を停止又は低減し、又はその他の形で状態を完全に若しくは部分的に治癒する又は緩和的に作用する活性成分又は活性剤の量を意味する。用語予防有効量は、疾患、状態又は障害の発症を予防する活性成分又は活性剤の量を意味する。用語温血動物又は患者は、本明細書において交換可能に使用され、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウス及び実験動物が含まれるが、これらに限定されない。1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。用語治療は、疾患、状態又は障害を予防する、それらと戦う又はそれらの進行を遅延する目的、好ましくは疾患、状態又は障害と戦う目的での患者の管理及び治癒を意味し、特に予防的治療も意味する。用語予防/予防するは、疾患、状態又は障害の発生を予防するため、健康な患者に組合せ調製物又は医薬組成物などの薬物を予防的に投与することを意味すると理解されるべきである。用語進行の遅延/進行を遅延するは、疾患、状態又は障害の前段階にある患者に組合せ調製物又は医薬組成物などの薬剤を投与することを意味すると理解されるべきである。用語薬物、活性物質、活性成分、活性剤は、遊離形態又は特に本明細書に特定されている薬学的に許容される塩の形態の化合物を意味することが理解されるべきである。化合物、塩、賦形剤、医薬組成物、疾患、障害などに複数形が使用される場合、これは1つ又は複数、例えば1、2又は3つの単一の化合物、塩、賦形剤、医薬組成物、疾患、障害などを意味することが意図され、単数形又は不定冠詞a、anが使用される場合、これは複数又は単数1つを含むことが意図される。更なる実施形態において、本発明は原薬の製剤に関連する欠点を克服し、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を調製する特定の方法を提供する。本発明は、別の態様において、本明細書上記に記載された固体経口剤形を作製する方法を提供する。そのような固体経口剤形は、本明細書上記に定義された最終組成物を適切な量で処理して単位剤形を形成することによって、製造することができる。1つの実施形態において、先行請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程;前記ブレンドをローラー圧密などで圧密する工程;場合により更なる薬学的に許容される賦形剤と混合する工程及び場合により最終ブレンドを圧縮して、固体経口剤形にする工程を含む方法が提供される。また、本明細書上記に記載された固体経口剤形を作製する方法であって、a式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤と混合して、ブレンドを形成する工程;b前記ブレンドをローラー圧密し、次に粉砕する工程;c得られた混合物を潤滑にする工程、及びd得られた混合物を圧縮して、固体経口剤形にする工程を含む方法が提供される。それぞれの実施例に使用される、医薬組成物の重量に基づいた百分率で表されている成分の量は、それぞれの記載の後に配置されているそれぞれの表に記載されている。本発明の更なる実施形態は、本発明による錠剤を製造する方法である。本発明の医薬経口固定組成物は、摩損度が低い錠剤である。好ましくは、摩損度は0.8以下である。摩損度は、当業者に既知の標準的な方法により測定されるUSP<1216>及びEP2.9.7及び日本薬局方に記載されている統一手順を参照すること。本発明の医薬経口固定組成物は、適切な硬度例えば、約30N~約110Nの範囲の平均硬度の錠剤である。そのような平均硬度は、任意の被膜を医薬経口固定用量の組合せに塗布する前に決定される。それに関して、本発明の好ましい実施形態は、被膜された医薬経口組成物を対象とする。適切な被膜は、知られており、市販されているか又は既知の方法に従って作製することができる。典型的には、被膜材料は、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、レクチン、タルク及び着色剤などの材料を含むポリマー被膜材料である。典型的には、被膜材料は、被膜錠剤の約1重量~約6重量の範囲で被膜を提供するような量で塗布される。ポリビニルアルコール、並びにポリエチレングリコール、タルク及び着色剤などの材料を含む被覆例えば、OpadryAMB又はOpadryII85Fを、水分障壁として塗布して、活性成分が他の多形形態に変換するのを防止する追加の水分保護を提供することができる。十分な水分保護は、乾燥剤を有する又は有さない熱誘導密封heatinductionsealedHDPEボトル及び低い透湿率を有することが産業界で知られているブリスター包装材料すなわち、アルミニウム/アルミニウム、PVC/PCTFEポリ塩化ビニル/ポリクロロトリフルオロエチレン、ACLARが含まれるが、これらに限定されない多様な包装を介して達成することもできる。本発明は、本明細書上記に記載された医薬経口組成物の調製方法を提供する。そのような医薬経口固定用量の組合せは、本明細書上記に定義された成分を適切な量で処理して、単位医薬経口固定用量の組合せを形成することによって、製造することができる。医薬組成物は、DGAT1活性に関連する状態又は障害の治療又は予防に有用である。本発明が有用な状態には、限定されることなく、肥満、糖尿病、神経性食欲不振、過食、悪液質、X症候群、インスリン抵抗性、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、クロミクロン血症chlomicronemia、家族性乳び血症及び非アルコール性脂肪肝疾患などの代謝障害;アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧症、低血圧症、発作、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄及び血管狭窄症などの心血管疾患;固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫及び内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、胃腸管の他の癌例えば、食道癌及び膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌及び卵巣癌などの新生物疾患;尋常性ざ瘡などの皮膚の状態が含まれる。なお別の態様において、医薬組成物は食欲抑制剤として有用である。したがって、本発明は、DGAT1活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本発明による医薬組成物を、そのような治療を必要とする、ヒト患者を含む動物に投与することを含む方法を提供する。同様に本発明は、DGAT1活性に関連する状態又は障害を治療又は予防する薬剤の製造における、本発明による医薬組成物の使用も提供する。同様に本発明は、DGAT1活性に関連する状態又は障害の治療又は予防に使用される本発明による医薬組成物も提供する。最終的に、投与される活性剤及び特定の製剤の正確な用量は、多数の要因、例えば治療される状態、所望の治療期間及び活性剤の放出速度によって左右される。例えば、必要とされる活性剤の量及びその放出速度は、特定の活性剤濃度が治療効果に許容されるレベルで血漿中にどれぐらい維持されるかを決定する、既知のインビトロ又はインビボ技術に基づいて決定することができる。上記の記載は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示する。本明細書に特定的に開示されている実施形態の変更及び改良は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。更に詳述することなく、当業者は、先行の記載を使用して、本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、本明細書の実施例は、単に例示的であると解釈されるべきであり、本発明の範囲をいかようにも制限するものとして解釈されるべきではない。実施例方法例A:溶解試験実施例の錠剤は、75rpmのパドルを用いる900mlのpH6.8リン酸緩衝液におけるその溶解について試験する。アセンブリーは、以下から構成される:ガラス製又は他の不活性透明材料製の蓋付き容器;撹拌要素としてモーター、ブレードで形成されたパドル及びシャフト。容器は、部分的に、任意の都合の良いサイズの適切な水浴に浸けられているか又は加熱ジャケットの中に設置されている。水浴又は加熱ジャケットは、試験の際に容器の中の温度を37±0.5°に保持すること及び浴流体の一定の円滑な動きを保つことを可能にする。アセンブリーの一部ではないが、アセンブリーが設置されている環境を含めることは、円滑に回転する撹拌要素に起因するものを超える有意な動き、撹拌又は振動に寄与する。試験の際に試験片及び撹拌要素の観察を可能にする機器は以下の寸法及び容量を有する:高さは160mm~210mmであり、内径は98mm~106mmである。側面は、最上部にフランジが付いている。備え付けの蓋を使用して、蒸発を遅らせることができる。シャフトは、その軸が、容器の垂直軸の任意の地点から2mm以下であり、有意に揺れることなく円滑に回転するように位置される。ブレードの垂直中心線は、ブレードの底部がシャフトの底部と同一平面になるように、シャフトの軸の中を通る。パドルの図案は、USP<711>、図2に示されている。ブレードと容器の内底部との間の25±2mmの間隔は、試験の間維持される。金属又は適切な不活性の剛性ブレード及びシャフトは、単一の実体を構成する。アセンブリーが試験の間確実に噛み合ったままである限り、適切な2部取り外し可能設計を使用することができる。パドルブレード及びシャフトを適切な不活性被覆で被覆することができる。投与単位を、ブレードの回転を開始する前に、容器の底部に沈降させる。つる巻きワイヤwirehelixの数個以下の巻きなどの少量のばら片の非反応性材料が、本来なら浮遊している剤形に結合しうる。他の有効な沈殿装置を使用することができる。pH6.8±0.05に調整した1Lの緩衝水溶液6.805gのリン酸二水素カリウム及び0.896gの水酸化ナトリウムを水に溶解及び1000mlに希釈し、0.2M水酸化ナトリウム又は1Mリン酸を使用してpHを6.80±0.05に調整することによって得られた0.05Mのリン酸緩衝溶液;以降、溶解媒質と呼ぶを、機器の容器に設置し、機器を組み立て、溶解媒質を37±5°で平衡にし、温度計を取り出す。1つの剤形例えば、錠剤又はカプセル剤を、剤形単位の表面から気泡を除くように注意しながら機器に設置し、直ぐに機器を752rpmで稼働させる。特定の時間間隔例えば、10、20、30、45、60、90及び120分以内又は記述されたそれぞれの時間で、試験片>1mlを、容器壁から1cm以上の、溶解媒質の表面と回転ブレードの最上部との間の中間域から引き抜く。[注-分析のために引き抜かれたアリコートを等量の新たな溶解媒質に37°で代える又は媒質の交替が必要ないことを示すことができる場合、体積変化は計算により修正される。容器は試験の間中ずっと閉めたままであり、適切な時間の試験での混合物の温度が確認される。]試験片を適切なフィルター、例えば0.45μmのPVDFフィルターMilliporeで濾過し、濾液の最初のml2~3mlを廃棄する。分析は、HPLC又はUV検出により実施される。試験は、追加の剤形単位を用いて少なくとも6回繰り返される。方法例B:硬度試験Schleuniger8M硬度試験機を使用して、錠剤硬度試験を実施した。錠剤を器具台の上に位置させた。それぞれの錠剤を、該当する場合表示マークに従って、長さ方向で同じ位置に配列した。試験は、それぞれのバッチから、それぞれの圧縮力について10個の錠剤で実施した。参照例トランス-4-{4-[5-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルアミノ-ピリジン-2-イル]-フェニル}-シクロヘキシル-酢酸、ナトリウム塩を微晶質セルロース一部及びクロスポビドン粒内と共に低剪断混合機で混合する。混合された内容物を、残りの微晶質セルロースと共に、適切なスクリーンを備えた振動ミルに通す。スクリーンされた内容物を低剪断混合機で適切な時間にわたって混合する。適切なスクリーンでスクリーンされたコロイド状二酸化ケイ素を、前工程のブレンドと混合し、内容物を適切な時間にわたって混合する。適切なスクリーンサイズでスクリーンされたステアリン酸マグネシウムを、プレブレンドに加え、適切な時間にわたって混合する。潤滑された粒内プレブレンドを、パラメーターが最適化された供給速度、ロール速度及びロール力で高密度化するローラー圧密系に通す。過程のリボンを収集し、適切なスクリーンを備えた振動ミルに通して、所望の粉砕材料を得る。次に粉砕材料を、粒外プレスクリーンクロスポビドンと混合し、低剪断混合機で適切な時間にわたって混合する。この混合物に、プレスクリーンステアリン酸マグネシウムを加え、適切な時間にわたって混合する。次に最終ブレンドを所望の錠剤重量に圧縮して、最適化された厚さ、硬度及び崩壊時間を達成する。実施例1.ADGAT1インヒビターを含む未被覆錠剤化合物1の遊離酸に基づいて5mgの活性成分成分mg/錠剤トランス-4-{4-[5-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルアミノ-ピリジン-2-イル]-フェニル}-シクロヘキシル-酢酸、ナトリウム塩5.26微晶質セルロース86.24クロスポビドン7.0コロイド状二酸化ケイ素0.5ステアリン酸マグネシウム1.0総重量100mg実施例1.BDGAT1インヒビターを含む未被覆錠剤化合物1の遊離酸に基づいて10mgの活性成分成分mg/錠剤トランス-4-{4-[5-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルアミノ-ピリジン-2-イル]-フェニル}-シクロヘキシル-酢酸、ナトリウム塩10.51微晶質セルロース172.49クロスポビドン14.0コロイド状二酸化ケイ素1.0ステアリン酸マグネシウム1.0総重量100mg下記の表は、2つの異なる硬度、すなわち6kN及び12kNに圧縮された実施例1.Aの錠剤の溶解を示す。バッチの溶解は、USP-2Paddle/0.4CTAB/pH6.8緩衝液/50rpmを使用して実施した。潤滑特性を有する界面活性剤の効果医薬組成物の調製方法:微晶質セルロースAvicel、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウム、崩壊剤内部及び滑剤Aerosil200内部を治療剤に加える。混合物を、潤滑にする前に篩にかけ、ブレンドする。次に潤滑剤内部をビンブレンダーに加え、適切な時間にわたってブレンドする。混合物を、ローラー圧密機を使用してローラー圧密し、次に粉砕する。崩壊剤外部及び滑剤Aerosil200外部を混合物に加え、ビンブレンドする。その後、得られた混合物を潤滑剤外部賦形剤とブレンドし、ビンブレンダーで篩い分けする。次に、得られた最終混合物を、約100mgの重量の錠剤に圧縮する。下記の表は、潤滑特性を有する界面活性剤の効果を示す。以下の表は、2つの製剤を示し、一方はラウリル硫酸ナトリウムを有し、他方はラウリル硫酸ナトリウムを有さない。上記製剤の溶解プロフィールを下記に提示する。溶解の比較は、最初の2つの時点では2w/wのSLSを有する製剤の溶解速度がより速いことを明確に示している。更に、SLSを含有するバッチの処理の間、圧密機のロールへの張り付き傾向も有意に低減したことも観察された。したがって、溶解及び処理の観点からの利点は、潤滑特性を有する界面活性剤を製剤に含めることを重要にする。崩壊特性を有する乾燥結合剤の効果崩壊特性を有する乾燥結合剤の効果を以下のように評価することができる。実施例3Bにおいて、L-HPCLH-21の非包含は、外部相における同様の量のAvicelPH-102で補った。下記の表は、上記の製剤の溶解プロフィール、並びにそれぞれのバッチからの低い及び高い硬度の試料の詳細を提示する。上記の表は、L-HPCLH-21の存在及び不在に関して誘導された製剤の変化における溶解プロフィールの間に明らかな差がないことを示す。しかし、処理の観点から、実施例3Bのバッチは、ローラー圧密、続く錠剤成形5kN以下の力の際に張り付きの問題に遭遇した。更に、考慮される乾燥結合剤を有さない製剤では、ローラー圧密ロール力読み取り値は、実施例3Aの製剤と比較して安定性が低いことが観察された。潤滑特性を有する乾燥結合剤を含有する製剤の摩損度は、低かった。したがって、潤滑特性を有する乾燥結合剤は、本発明の製剤にとって必須の成分である。充填剤の種類の効果実施例4A及び4Bの溶解プロフィールを下記の表に提示する。表からの溶解の比較は、MCC:DCPを1:2の比で含有するバッチのコア錠剤が、MCC:無水ラクトースを1:2の比で含有するバッチよりも遅いプロフィールを示したことを、明らかに示している。異なる種類の崩壊剤を有する未被覆25mg変種これらの実施例の治療剤は、式IIの化合物である。下記の表は、25mgの治療剤を有する実施例5A、5B及び5Cの製剤を示し、25mgは、式Iの化合物の量を意味する。実施例5A、5B及び5Cは、多様な崩壊剤を使用する錠剤剤形の可能な実施形態を提供する。微晶質セルロースAvicel、ラウリル硫酸ナトリウム、崩壊剤内部及びAerosil200内部を治療剤に加える。混合物を、潤滑にする前に篩にかけ、ブレンドする。次にフマル酸ステアリルナトリウム内部をビンブレンダーに加え、適切な時間にわたってブレンドする。混合物を、ローラー圧密機を使用してローラー圧密し、次に粉砕する。崩壊剤外部及びAerosil200外部を混合物に加え、ビンブレンドする。その後、得られた混合物をフマル酸ステアリルナトリウム外部賦形剤とブレンドし、ビンブレンダーで篩い分けする。次に、得られた最終混合物を、約100mgの重量の錠剤に圧縮する。これらの実施例のpH6.8での溶解データを下記の表に示す。架橋ポリビニルピロリドンPVP-XLで製剤されたコア錠剤が、デンプングリコール酸ナトリウムSSG及びクロスカルメロースナトリウムAc-Di-Solに基づいた製剤と比較してゆっくりと放出することを示すことが上記の表からわかる。加えて、架橋ポリビニルピロリドンPVP-XLは、残留ホルムアルデヒドの存在に起因して原薬と適合しないことが見出された。クロスカルメロースナトリウムAc-Di-Solを含有する製剤は、調製され、調製され、50°Cの乾燥、また、50°C/75の残留湿度に4週間曝露されたとき、黄色になることも見出された。したがって、最も好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、これは良好な摩損度レベルももたらす。25mg錠剤これらの実施例の治療剤は、式IIの化合物である。下記の表は、25mgの治療剤を有する実施例6.1~6.4の製剤を示し、25mgは、式Iの化合物の量を意味する。実施例6.1~6.4の錠剤は、実施例2に記載されたものと同じ方法により作製した。実施例6.1~6.4のインビトロ溶解速度のデータを下記の表に提示する。溶解プロフィールは、崩壊剤のレベル及び6のレベルまでの溶解速度に関して明らかな順位を示す。6~9の間の放出速度に有意な差はなかった。治療剤の90超が、崩壊剤を有する実施例から放出される。崩壊剤は、通常、製剤の圧縮性を減少し、より高いレベルは、錠剤硬度の減少及び/又は摩損度の問題をもたらす。したがって、崩壊剤の量と製剤の他の特性との間に微妙な釣り合いを見つけ出さなければならない。崩壊剤は、内部成分と外部成分の間に均等に分布される。例えば、6は、3が内部成分に、3が外部成分にそれぞれ分布され、2は、1が内部成分に、1が外部成分にそれぞれ分布される。2mg錠剤この実施例の治療剤は、式IIの化合物である。下記の表は、2mgの治療剤を有する実施例7の製剤を示し;2mgは、式Iの化合物の量を意味する。6の崩壊剤を有する及び2の崩壊剤を有する20mgの強度の未被覆錠剤これらの実施例の治療剤は、式IIの化合物である。下記の表は、20mgの治療剤を有する実施例8.1及び8.2の製剤を示し、20mgは、式Iの化合物の量を意味する。実施例の技術的安定性下記の表にまとめられている技術的安定性データは、本発明の錠剤が乾燥剤を用いなくても良好な安定性を有することを示す。錠剤は、熱誘導密封された90ccのHPDEボトルに包装された。錠剤製剤の生物学的利用能単一施設無作為化非盲検単一用量並行群研究を実施して、絶食又は摂食条件下標準FDA朝食の健康な被験者に錠剤20mg製剤として投与された式IIの化合物の単一用量の経口投与の後の、治療剤の相対的な生物学的利用能を評価する。合計で120人の被験者が登録し、5つの処置群1:1:1:1:1比の24人の被験者/処置群に均等に分ける。T1:絶食条件下で1つの20mgの錠剤実施例8.1T2:絶食条件下で1つの20mgの錠剤実施例8.2T3:絶食条件下で2つの10mgの錠剤参照例1.BT4:摂食条件下で1つの20mgの錠剤実施例8.1T5:摂食条件下で1つの20mgの錠剤実施例8.2全ての被験者は、20日間-21日目から-2日目までのスクリーニング期間、ベースライン期間-1日目、単一用量治療期間、続く36日間の外来患者追跡調査来院及び研究の最終日の評価36日目に参加する。スクリーニングで試験対象/除外基準に適合した被験者は、投与前日にベースライン評価のために入院する。ベースライン安全評価の結果は、全て、投与の前に利用可能でなければならない。一連の薬物動態学的PK血液試料を、研究薬物投与後の1日目から36日目にわたって収集して、本発明の異なる製剤のPKプロフィールを決定する。安全性評価には、身体検査、ECG、生命徴候、標準的臨床検査室評価血液学、血液化学、尿検査、有害事象及び重篤な有害事象のモニタリングが含まれる。薬物動態学的評価:PK血液収集EDTA管に3mL血漿:投与前、投与後1、2、4、6、8、10、12、24、48、72、96、120、144、168、240、312、408、504、672、840時間。血液収集の正確な時間をeCRFに記録する。検体、培地及び方法:LC-MS/MS法により確認された血漿中の式IIの化合物。式IIの化合物のPKパラメーターそれぞれの錠剤製剤で決定される:Cmax、Tmax、AUC0-last、AUC0-inf、t1/2、CL/F及びVd/FPK評価:全ての計算されたPKパラメーターの記述統計が提供される。実施例8.1及び実施例8.2又は参照例1.Bとしての式IIの化合物の20mgの錠剤の、絶食した健康な被験者への経口投与の後、血漿濃度時間プロフィールは、とりわけ後の時点でほぼ重なり合い、3つの製剤の類似した吸収及び排除の速度及び程度を示した。3つの製剤の薬物動態学的パラメーターCmax、AUClast及びAUCinfに小さな差があった。しかし、これらの差は統計学的に有意ではなかった。したがって実施例8.1及び8.2は、治療剤の吸収の速度及び程度に関して参照例1.Bと類似している。したがって、本発明は、以下の望ましい特質の1つ又は複数、例えば1、2又は3つを示す式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供する;-治療剤の投与に適した溶解プロフィール、-許容される摩損度、硬度、崩壊時間及び溶解を依然としてもたらす広い硬度域を有する圧縮プロフィール;-妥当な貯蔵寿命を達成するのに十分な安定性;-望ましい場合、比較的高い薬物装填を容易に達成することができる。本発明の製剤は、また、良好な流動性、圧縮性を与え、回転式プレスにおける錠剤成形混合物の張り付きの問題及びキャッピングを最小限にする頑強な製造方法を介して達成可能である。方法及び製剤は、再現性を伴って規模拡大が容易である。