"式1の第3級アミンの脱アルキル化方法であって、式1の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式3の化合物を生成するステップを含み、ここで、溶媒が第3級アルコールを含み、R1、R2およびR3がそれぞれ独立して、それぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されている-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式4の複素環またはヘテロアリール環を形成し、nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11からなる群から選択される整数であり、式4の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、各R20が独立して、=O、=CH2、-OR21、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキルおよび-C1~C6アルキルからなる群から選択され、各アルキルが独立して非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択される-OR21基で置換されているかのいずれか一方であり、R21が、Hであるか、または酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記方法。溶媒が第3級アルコールから本質的になる、請求項1に記載の方法。第3級アルコールが式5のアルコールであり、式中、R6、R7およびR8がそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである、請求項1または請求項2に記載の方法。第3級アルコールが、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。第3級アルコールがtert-アミルアルコールである、請求項4に記載の方法。前記接触がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。ヨウ化物塩がNaIである、請求項7に記載の方法。R3が-CH3である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。R4が-C1~C6アルキルであり、前記アルキルが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されているかのいずれか一方である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。R4がエチルである、請求項10に記載の方法。式6の化合物のN-脱メチル化方法であって、式6の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式7の化合物を生成するステップを含み、ここで、溶媒が第3級アルコールを含み、7,8-結合が単結合または二重結合であり、R9およびR11がそれぞれ独立して、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R9’およびR11’がそれぞれ独立して、-OH、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R10が、=O、-OH、=CH2、-Hおよび-OR15からなる群から選択されR10’が、=O、-OH、=CH2、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記方法。溶媒が第3級アルコールから本質的になる、請求項12に記載の方法。第3級アルコールが式5のアルコールであり、式中、R6、R7およびR8がそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである、請求項12または請求項13に記載の方法。第3級アルコールが、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。第3級アルコールがtert-アミルアルコールである、請求項15に記載の方法。7,8-結合が単結合である、請求項12から16のいずれか一項に記載の方法。R9およびR11がそれぞれ-OHであり、R10が=Oである、請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。R9が-OCH3であり、R11が-OHであり、R10が=Oである、請求項12から17のいずれか一項に記載の方法。R4がエチルである、請求項12から19のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、tert-ブチル-ジフェニルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ-iso-プロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル、β-メトキシエトキシメチル、[ビス-4-メトキシフェニルフェニルメチル]、メトキシメチル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、-COR17、-COOR18、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R17および各R18が独立して、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項12から20のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、メチル、エチル、iso--ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび-C1~C6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。R9’が-OR15であり、R15が-COOR18である、請求項21または請求項22に記載の方法。R18がiso-ブチルである、請求項23に記載の方法。R18がエチルである、請求項23に記載の方法。前記接触がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項12から25のいずれか一項に記載の方法。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。ヨウ化物塩がNaIである、請求項27に記載の方法。式8の化合物の製造方法であって、式6の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式7の化合物を生成するステップと、式7の化合物を式8の化合物に変換するステップとを含み、ここで、溶媒が第3級アルコールを含み、7,8-結合が単結合または二重結合であり、R9およびR11がそれぞれ独立して、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R9’およびR11’がそれぞれ独立して、-OH、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R10が、=O、-OH、=CH2、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R10’が、=O、-OH、=CH2、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記方法。溶媒が第3級アルコールから本質的になる、請求項29に記載の方法。第3級アルコールが式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8がそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである、請求項29または請求項30に記載の方法。第3級アルコールが、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。第3級アルコールがtert-アミルアルコールである、請求項32に記載の方法。7,8-結合が単結合である、請求項29から33のいずれか一項に記載の方法。R9およびR11が-OHであり、R10が=Oである、請求項29から34のいずれか一項に記載の方法。R9が-OCH3であり、R11が-OHであり、R10が=Oである、請求項29から34のいずれか一項に記載の方法。R4がエチルである、請求項29から36のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、tert-ブチル-ジフェニルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ-iso-プロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル、β-メトキシエトキシメチル、[ビス-4-メトキシフェニルフェニルメチル]、メトキシメチル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、-COR17、-COOR18、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R17および各R18が独立して、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項29から37のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、メチル、エチル、iso-ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび-C1~C6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項38に記載の方法。R9’が-OR15であり、R15が-COOR18である、請求項38または請求項39に記載の方法。R18がiso-ブチルである、請求項40に記載の方法。R18がエチルである、請求項40に記載の方法。前記接触がヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項29から42のいずれか一項に記載の方法。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。ヨウ化物塩がNaIである、請求項44に記載の方法。式9の化合物の製造方法であって、a式6の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式7の化合物を生成するステップと、b式7の化合物を式8の化合物に変換するステップと、c式8の化合物と式10の化合物とを接触させて、式9の化合物を生成するステップとを含み、ここで、溶媒が第3級アルコールを含み、7,8-結合が単結合または二重結合であり、R9およびR11がそれぞれ独立して、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R9’およびR11’がそれぞれ独立して、-OH、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R10が、=O、-OH、=CH2、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R10’が、=O、-OH、=CH2、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R16が、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択され、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、XおよびX’がそれぞれ独立して、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記方法。溶媒が第3級アルコールから本質的になる、請求項46に記載の方法。第3級アルコールが式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8がそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである、請求項46または請求項47に記載の方法。第3級アルコールが、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項48に記載の方法。第3級アルコールがtert-アミルアルコールである、請求項49に記載の方法。7,8-結合が単結合である、請求項46から50のいずれか一項に記載の方法。R9およびR11が-OHであり、R10が=Oである、請求項46から51のいずれか一項に記載の方法。R16がアリルであり、R9が-OHであり、R10が=Oであり、R11が-OHであり、7,8-結合が単結合である、請求項46から52のいずれか一項に記載の方法。R9が-OCH3であり、R10が=Oであり、R11が-OHである、請求項46から52のいずれか一項に記載の方法。R4がエチルである、請求項46から54のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、tert-ブチル-ジフェニルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ-iso-プロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル、β-メトキシエトキシメチル、[ビス-4-メトキシフェニルフェニルメチル]、メトキシメチル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、-COR17、-COOR18、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R17および各R18が独立して、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項46から55のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、メチル、エチル、iso-ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび-C1~C6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項56に記載の方法。R9’が-OR15であり、R15が-COOR18である、請求項56または請求項57に記載の方法。R18がiso-ブチルである、請求項58に記載の方法。R18がエチルである、請求項58に記載の方法。ステップaがヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項46から60のいずれか一項に記載の方法。ステップcがヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項46から61のいずれか一項に記載の方法。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項61または請求項62に記載の方法。ヨウ化物塩がNaIである、請求項63に記載の方法。前記変換ステップbが、式7の化合物と塩基とを接触させて式8の化合物を生成することを含む、請求項46から64のいずれか一項に記載の方法。塩基が、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項65に記載の方法。塩基がNa2CO3である、請求項66に記載の方法。式11の化合物の製造方法であって、a式12の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式13の化合物を生成するステップと、b式13の化合物を式14の化合物に変換するステップと、c式14の化合物と式10の化合物とを接触させて、式11の化合物を生成するステップとを含み、ここで、溶媒が第3級アルコールを含み、結合が単結合または二重結合であり、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R9’が、-OH、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R19が、-H、-CH3、-OHおよび-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R16が、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択され、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、XおよびX’がそれぞれ独立して、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記方法。溶媒が第3級アルコールから本質的になる、請求項68に記載の方法。第3級アルコールが式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8がそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである、請求項68または請求項69に記載の方法。第3級アルコールが、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。第3級アルコールがtert-アミルアルコールである、請求項71に記載の方法。前記変換ステップbが、式13の化合物と塩基とを接触させて式14の化合物を生成することを含む、請求項68から72のいずれか一項に記載の方法。塩基が、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。塩基がNa2CO3である、請求項74に記載の方法。式15の化合物の製造方法であって、a式16の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式17の化合物を生成するステップと、b式17の化合物を式18の化合物に変換するステップと、c式18の化合物と式10の化合物とを接触させて、式15の化合物を生成するステップとを含み、ここで、溶媒が第3級アルコールを含み、結合が単結合または二重結合であり、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R9’が、-OH、-H、-OR15および-OCOOR4からなる群から選択され、R19が、-H、-OH、-CH3および-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R16が、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択され、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、XおよびX’がそれぞれ独立して、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記方法。溶媒が第3級アルコールから本質的になる、請求項76に記載の方法。第3級アルコールが式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8がそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである、請求項76または請求項77に記載の方法。第3級アルコールが、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される、請求項78に記載の方法。第3級アルコールがtert-アミルアルコールである、請求項79に記載の方法。R16がメチルシクロプロピルであり、結合が単結合であり、R9が-OHであり、R19が-OCH3である、請求項68から80のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、tert-ブチル-ジフェニルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ-iso-プロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル、β-メトキシエトキシメチル、[ビス-4-メトキシフェニルフェニルメチル]、メトキシメチル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、-COR17、-COOR18、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R17および各R18が独立して、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項68から81のいずれか一項に記載の方法。各R15が独立して、メチル、エチル、iso-ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび-C1~C6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項82に記載の方法。R9’が-OR15であり、R15が-COOR18である、請求項82または請求項83に記載の方法。R18がiso-ブチルである、請求項84に記載の方法。R18がエチルである、請求項84に記載の方法。R4がエチルである、請求項68から86のいずれか一項に記載の方法。ステップaがヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項68から87のいずれか一項に記載の方法。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項88に記載の方法。ヨウ化物塩がNaIである、請求項89に記載の方法。ステップcがヨウ化物塩の存在下で実施される、請求項68から90のいずれか一項に記載の方法。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項91に記載の方法。ヨウ化物塩がNaIである、請求項92に記載の方法。式1の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、式中、R1、R2およびR3がそれぞれ独立して、それぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されている-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、式4の複素環またはヘテロアリール環を形成し、nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11からなる群から選択される整数であり、式4の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、各R20が独立して、=O、=CH2、-OR21、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキルおよび-C1~C6アルキルからなる群から選択され、各前記アルキルが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択される-OR21基で置換されているかのいずれか一方であり、R21が、Hであるか、または酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記組成物。R3がメチルである、請求項94に記載の組成物。式6の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、式中、7,8-結合が単結合または二重結合であり、R9およびR11がそれぞれ独立して、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R10が、=O、=CH2、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記組成物。式12の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、式中、結合が単結合または二重結合であり、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R19が、-H、-OH、-CH3および-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記組成物。式16の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物であって、式中、結合が単結合または二重結合であり、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R19が、-H、-OH、-CH3および-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基であり、R4が、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5が独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、Xが、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される、前記組成物。ヨウ化物塩をさらに含む、請求項95、96、97および98のいずれか一項に記載の組成物。ヨウ化物塩が、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される、請求項99に記載の組成物。式6の化合物が式19の化合物であり、式中、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基である、請求項12、29および46のいずれか一項に記載の方法。式21の化合物の7,8-二重結合を水素化させて、式19の化合物を生成するステップをさらに含み、式中、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基である、請求項101に記載の方法。式20の化合物を酸化させて、式21の化合物を生成するステップをさらに含み、式中、R9が、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、R15が、酸素保護基である、請求項102に記載の方法。R9が-OHである、請求項102または請求項103に記載の方法。R9が-OCH3である、請求項102ま4.詳細な説明本開示は、第3級アミンの脱アルキル化のための改良方法、および特に、ハロホルメート媒介脱アルキル化反応が第3級アルコールを含む溶媒中で実施される、アルカロイド、特にオピオイドのN-脱メチル化のための改良方法を提供する。下記で実証される通り、第3級アルコールの使用は、これらに限定されないが、1共沸蒸留による反応混合物からの水の除去を容易にし、例えば水とハロホルメート試薬との副反応を最小化または排除すること、2分離された水層が容器の底から除去され得ることにより、水性洗浄ステップを容易にすること、および3カルバメート中間体の加水分解に通常使用される水性溶媒への溶媒交換を容易にすることを含めた多くの利点を、開示されている方法にもたらす。本明細書において開示されている脱アルキル化反応および再アルキル化反応例えば、スキーム1、3、4および6を参照のこと、ならびにそれらの反応を含む方法は、それらの反応をヨウ化物塩の存在下、例えば準化学量論量または触媒量のヨウ化物塩の存在下で実施することによって改良することができることも見出された。本開示は、臨床的および商業的に重要な半合成オピオイドを調製するための改良方法も提供する。他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物を提供する。4.1定義本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有するものと意図される。-C1~C6アルキルは、本明細書で使用される場合、炭素環式基が含まれ得るかもしくは該基からなり得る、1個、2個、3個、4個、5個もしくは6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖の-C1~C6アルキルには、メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチルおよび-n-ヘキシルが含まれる。代表的な分岐鎖-C1~C6アルキルには、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、3-エチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、メチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルなどが含まれる。-C2~C6アルケニルは、2個、3個、4個、5個もしくは6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む環式炭素環式基が含まれ得る直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖および分岐鎖のC2~C6アルケニルには、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソ-ブチテニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、2-ヘキセニルおよび3-ヘキセニルなどが含まれる。-C2~C6アルキニルは、2個、3個、4個、5個もしくは6個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐のC2~C6アルキニルには、-アセチレニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニルおよび-5-ヘキシニルなどが含まれる。炭素環式は、本明細書で使用される場合、環原子の全てが炭素である環構造を指す。代表的な炭素環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。ヘテロ環は、本明細書で使用される場合、下記に定義されている通り、例えば-3員から7員のヘテロ環、すなわち-3員から7員のヘテロシクロ環を包含する。-3員から7員のヘテロ環または-3員から7員のヘテロシクロは、飽和、不飽和非芳香族または芳香族のいずれか一方である、少なくとも1個のヘテロ原子を有する3員、4員、5員、6員または7員の単環式環を意味する。3員のヘテロ環は1個のヘテロ原子を含有し、4員のヘテロ環は1個または2個のヘテロ原子を含有することができ、5員のヘテロ環は1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有することができ、6員のヘテロ環は1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含有することができ、7員のヘテロ環は1個、2個、3個、4個または5個のヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は独立して、スルホキシドおよびスルホンを含む、四級化することができる窒素;酸素;および硫黄から選択される。-3員から7員のヘテロ環は、窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。代表的な-3員から7員のヘテロ環には、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2,3-ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ルおよびテトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。アリールは、本明細書で使用される場合、C6~C14モノまたはポリ環式芳香族環系を意味する。例示的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基およびビフェニル基が含まれる。ヘテロアリールは、本明細書で使用される場合、-5員から10員のヘテロアリールまたは-5員または6員のヘテロアリールである芳香族ヘテロ環を包含する。-5員から10員のヘテロアリールは、5員、6員、7員、8員、9員または10員の芳香族ヘテロ環を意味し、単環式および二環式環系の両方が含まれ、ここで、該環の一方もしくは両方の少なくとも1個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、または該環の一方もしくは両方の少なくとも2個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、-5員から10員のヘテロアリールの環の一方が、少なくとも1個の炭素原子を含有する。別の実施形態において、-5員から10員のヘテロアリールの環の両方が、少なくとも1個の炭素原子を含有する。代表的な-5員から10員のヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。-5員または6員のヘテロアリールは、5員または6員の単環式芳香族ヘテロ環を意味し、ここで、少なくとも1個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、-5員または6員のヘテロアリールの環の一方が、少なくとも1個の炭素原子を含有する。代表的な-5員または6員のヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,5-トリアジニルおよびチオフェニルが含まれる。-ハロゲンは、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。脱離基は、反応中に分子の残りから離れる原子または基、例えば、置換反応または除去反応において切り離される基を意味する。酸素保護基は、本明細書で使用される場合、後続の化学反応における化学選択性を得るために酸素原子、特に遊離ヒドロキシ基の酸素原子を保護する能力がある化学的修飾によって分子に導入され、保護が用いられる反応に続いて分子の残部を妨害することなく除去することができる基を意味する。こうした酸素保護基の代表的な非限定的例には、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β-メトキシエトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、メトキシメチルエーテル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、シリルエーテルトリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルおよびトリイソプロピルシリル、メチルエーテルおよびエトキシエーテルが含まれる。特定の実施形態において、酸素原子は、化学反応の間保護することができ、例えば、オピオイド化合物の3-ヒドロキシは、ハロホルメート試薬と反応させて、保護されている3-カーボネート誘導体を生成することができる。本明細書で使用される場合、アルキル化ヒドロキシ基は、結合されたアルキル部分によって保護されていると考えられ、例えば、テバインの3-メトキシ基は、これに関連して、結合されたメチル基によって保護された3-ヒドロキシ部分を保有すると考えられる。同様に、ハロホルメート試薬と反応してカーボネート誘導体を生じるヒドロキシ基は、保護されたヒドロキシ基であると考えられ、例えば、ヒドロキシ基とクロロギ酸アリルとの反応は、-OR15として表される生成物の-OCOO-CH2-CH=CH2としてカーボネート部分を生成し、ここで、該保護基R15は、アリルオキシカルボニル部分-COO-CH2-CH=CH2である。それぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式4の複素環またはヘテロアリール環に関連して、以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計5個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式4の複素環の非限定的例である。以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計6個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式4の複素環の非限定例である。以下の多環式環系は、合計4個の環の組合せ、個々には、それぞれが非置換である炭素環、複素環、アリール環およびヘテロアリール環がそれぞれ1個の組合せ、または1個の炭素環、2個の複素環および1個のアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式4の複素環の非限定的例である。以下の多環式環系は、合計2個の環の組合せ、個々には、それぞれが非置換である2個の複素環の組合せ、または1個の複素環および1個のヘテロアリール環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式4の複素環の非限定的例である。第1基が第2基の1個または複数で置換されている場合、第1基の水素原子の1個または複数のそれぞれは、独立して選択される第2基で置き換えられる。一実施形態において、第1基は、1個、2個または3個の独立して選択される第2基で置換されている。別の実施形態において、第1基は、1個または2個の独立して選択される第2基で置換されている。別の実施形態において、第1基は、ただ1個の第2基で置換されている。本明細書に開示されている構造における原子の番号付けは、参照としてモルヒネの化学的構造を使用する以下のスキームに基づいている。CPSOは、主アルカロイドとしてオリパビンを含むポピーストローの濃縮物を意味する。こうした濃縮物は、試薬としてオリパビンの使用を包含する本明細書に開示されている反応および方法において直接使用することができる。CPSTは、主アルカロイドとしてテバインを含むポピーストローの濃縮物を意味する。こうした濃縮物は、試薬としてテバインの使用を包含する本明細書に開示されている反応および方法において直接使用することができる。第3級アルコールは、本明細書で使用される場合、式5のアルコールを指し、式中、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである。例示的第3級アルコールには、したがって、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノールおよび2-メチル-2-ヘキサノール、ならびにそれらの2種以上の混合物が含まれる。準化学量論量は、本明細書に記載されている反応の反応物単数または複数の化学量論量より少ない量を意味する。例えば、一部の実施形態において触媒として使用されるヨウ化物塩の準化学量論量は、式1の構造の100molより少ない。準化学量論量は、出発反応物化合物1または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の0.01molから99molの範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、準化学量論量は、出発反応物の20molから70mol、25molから65mol、または30molから60molの範囲であり、例えば30molまたは60molである。触媒量は、本明細書に記載されている反応に対して触媒効果を発揮するのに十分である準化学量論量である。通常、触媒量は、化合物1のような出発反応物または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の0.01molから99molの範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、触媒量は、出発反応物の20molから70mol、25molから65mol、もしくは30molから60molの範囲であるか、またはこれらの範囲内の任意の数値であってよく、例えば30molまたは60molであってよい。特定の他の実施形態において、触媒量は、出発試薬の0.001molから60mol、0.01molから40mol、0.1molから20mol、または0.1molから10molの範囲である。から本質的になるは、本開示の特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分単数または複数が必然的に含まれるが、基本および新規の特性に大きく影響することはない他の列挙されていない成分単数または複数も存在し得ることを意味する。特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分は、用語の前に名付けられる化合物の主要な構成成分である。例えば、第3級アルコールから本質的になる溶媒すなわち式5の化合物は、主要な構成成分として前記第3級アルコールまたは前記第3級アルコールの混合物、上記を参照のことを、通常50volを超える量で、および他の溶媒例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはアセトニトリルを50volより少ない総量で含有する。これらの実施形態において、から本質的になるは、50volから100volの間、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含むを意味する。特定の実施形態において、から本質的になるは、80volから最大100volまで100volを除くが、これは、本開示との関連においてからなるによって表されるからである、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む、を意味し、例えば80volから最大100volまでの第3級アルコールを含む溶媒中などである。示されている化学的構造および化学名の一致について疑わしい場合は、示されている化学的構造が優先される。明確にするために、別個の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがわかる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、別々に、および/または任意の適当な下位の組合せで提供され得る。4.2第3級アミンのN-脱アルキル化4.2.1第3級アミンのN-脱アルキル化-カルバメートの形成一実施形態において、本開示は、スキーム1に示されている通り、第3級アミンとハロホルメート試薬とを第3級アルコールの存在下で接触させて、対応する脱アルキル化カルバメートを生成するステップを含む、第3級アミンの脱アルキル化方法を提供する。式1の第3級アミンの窒素原子に結合されている3個のR基R1、R2およびR3の中で、脱アルキル化反応において除去される基は、以下の階層に従って予想することができる。ベンジル>アリル>シクロヘキシル>メチル例えば、Cooleyら、AmineDealkylationswithAcylChlorides1989Synthesis1~7を参照のこと。特定の実施形態、例えばR1、R2およびR3のそれぞれがアルキル基である実施形態において、立体障害の最も少ない部分が脱アルキル化反応において切り離される基であると予想することができる。さらに、R1およびR2が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式4の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、nが上記で定義されている通りである場合、R3が脱アルキル化反応において除去される化学基であると予想される。本明細書に開示されている化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有することができ、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じさせることができる。例えば式1の化合物、ならびに1つもしくは複数のオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する本明細書に記載されている全ての他の化合物に関して、特段明記されていない限り、それらにはEおよびZの両幾何異性体が含まれると意図される。本明細書に開示されている方法を、本明細書に開示されている試薬のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれとともに使用して、本明細書に開示されている生成物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれを生成することができる。本開示は、式1の第3級アミンの脱アルキル化方法であって、式1の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式3の化合物を生成するステップを含む方法を提供し、ここで、該溶媒は第3級アルコールを含む。R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、それぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されている-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはR1およびR2は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって式4の複素環またはヘテロアリール環を形成し、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10および11からなる群から選択される整数である。式4の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR20基で置換されている1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。各R20は独立して、=O、=CH2、-OR21、-OC1~C6アルキル、-C=OC1~C6アルキルおよび-C1~C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択される-OR21基で置換されているかのいずれか一方である。R21は-Hであるか、または酸素保護基である。したがって、特定の実施形態において、式1の化合物はオピオイド化合物である。R4は、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、ここで、各R5は独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。Xは、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。この方法の特定の実施形態において、該溶媒は第3級アルコールであるか、または第3級アルコールから本質的になる。他の実施形態において、該溶媒は第3級アルコールを含む。第3級アルコールは式5のアルコールであり、式中、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである。したがって、例えば、第3級アルコールは、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択することができる。特別な実施形態において、第3級アルコールはtert-アミルアルコールである。脱アルキル化反応の特定の実施形態において、式1の化合物と式2の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩はNaIである。特定の実施形態において、R3は-CH3であり、スキーム1の該方法は脱メチル化反応である。別の実施形態において、R4は-C1~C6アルキルであり、各アルキルは非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されているかのいずれか一方である。他の実施形態において、式2の化合物は、クロロギ酸α-クロロエチル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸tert-ブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸メトキシメチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸2-クロロエチル、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。特別な実施形態において、R4はエチルであり、Xはクロロであり、すなわち、式2の化合物はクロロギ酸エチルである。4.2.2第3級アミンのN-脱アルキル化-ノル誘導体の形成別の実施形態において、本開示は、第3級アミンを第2級アミンに変換する方法を提供する。この方法は、第1ステップとして、下記のスキーム2のステップS1に示されている反応を含み、これによって第3級アミンがカルバメート誘導体に第3級アルコールを含む溶媒中で変換され、続いて、カルバメートが式22の第2級アミンに変換されるステップS2を含む。式22の化合物を生成するためのカルバメート部分の開裂は、無機酸水溶液、例えば水中の硫酸または塩酸との接触によって達成することができる。4.2.3N-アルキル誘導体の調製-アルキル置換さらなる実施形態において、本開示は、第3級アミンのアルキル部分が、例えばアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、アリールアルキル部分またはヘテロアリール部分などの異なる部分で置き換えられる3段法を提供する。この方法における最初の2つのステップは、下記のスキーム3に示されているものであり、これによって第3級アミンがステップS1においてカルバメート誘導体に変換され、続いて、ステップS2においてカルバメートが第2級アミンに変換される。ステップS3において、第2級アミンは、適当な試薬、例えば式10のアルキル化剤と反応させて、式23の化合物を生成する。式22の化合物から式23の化合物への変換は、この開示に鑑みて当技術分野において知られている試薬および方法を使用して達成することができる。一実施形態において、式22の化合物は、X’が-Br、-Clおよび-Iからなる群から選択される式10の化合物と接触させる。特別な実施形態において、Xは-Brである。特定の実施形態において、式10の化合物のR16部分は、アリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルからなる群から選択される。特別な実施形態において、R16はアリル部分である。特定の実施形態において、スキーム3のステップS1およびステップS3のいずれか一方または両方は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩はNaIである。4.3オピオイドのN-脱アルキル化-カルバメートの形成上記の通り、本開示は、第3級アルコールを含むか、第3級アルコールから本質的になるか、または第3級アルコールからなる溶媒中における式1の第3級アミンのハロホルメート媒介N-脱アルキル化方法を提供する。ここに開示されている方法は、これらに限定されないが、N-メチル基を保有するアルカロイド、ならびにさらに特に、オピオイド化合物およびそれらの誘導体を含めた、式1の化合物の構成元素を含む化合物第3級アミンを脱アルキル化するのにも有用である。例えば、本開示は、第3級アミンから第2級アミンに変換するための方法を提供する。この方法は、第1ステップとして、上記のスキーム1に示されている反応を含み、これによって第3級アミンがカルバメート誘導体に変換され、続いて、スキーム2に示されている通り、カルバメートが第2級アミンに変換される第2ステップを含む。したがって、別の実施形態において、本開示は、スキーム4に示されている通り、オピオイドまたはオピオイド誘導体と、例えばハロホルメート試薬とを第3級アルコールの存在下で接触させて、対応する脱メチル化カルバメートを生成するステップを含む、オピオイドおよびオピオイド誘導体の脱メチル化方法を提供する。特定の実施形態において、第3級アミンはオピオイド化合物であり、本開示は、したがって、式6の化合物のN-脱メチル化方法であって、式6の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式7の化合物を生成するステップを含む方法を提供し、式中、7,8-結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第3級アルコールを含む。R4、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’およびXは、上記で定義されている通りである。特定の実施形態において、該溶媒は、第3級アルコールを含むか、第3級アルコールから本質的になるか、または第3級アルコールからなる。第3級アルコールは式5のアルコールであり、式中、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである。第3級アルコールは、したがって、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、第3級アルコールはtert-アミルアルコールである。特定の実施形態において、式6の化合物の7,8-結合は単結合である。特別な実施形態において、R9およびR11は-OHであり、R10は=Oである。別の実施形態において、R9は-OCH3であり、R11は-OHであり、R10は=Oである。他の具体的な実施形態において、ハロホルメート試薬は式2の化合物であり、これは、クロロギ酸α-クロロエチル、クロロギ酸トリクロロエチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸tert-ブチル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸メトキシメチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸2-クロロエチル、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、R4は、アルキル部分が非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されているかのいずれか一方である-C1~C6アルキルであり、一方、具体的な実施形態において、R4はエチルである。特別な実施形態において、R4はエチルであり、Xは-Clであり、すなわち、式2のハロホルメート化合物は、クロロギ酸エチル化合物42である。特定の実施形態において、各酸素保護基R15は独立して、tert-ブチル-ジフェニルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ-iso-プロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル、β-メトキシエトキシメチル、[ビス-4-メトキシフェニルフェニルメチル]、メトキシメチル、p-メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、-COR17、-COOR18、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルキニルアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されている。各R17および各R18はそれぞれ独立して、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されている。各R5は独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。特別な実施形態において、各酸素保護基R15は独立して、メチル、エチル、iso-ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾイル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよび-C1~C6アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。特別な実施形態において、R9’は-OR15であり、R15は-COOR18であり、特定の実施形態において、R18はiso-ブチルであり、一方、他の実施形態において、R18はエチルである。特定の実施形態において、スキーム4に示されている脱アルキル化反応は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択することができる。一実施形態において、ヨウ化物塩はNaIである。4.4オピオイドのN-脱アルキル化-N-脱メチル化ノル誘導体の調製別の実施形態において、本開示は、N-メチルオピオイド誘導体を脱メチル化して、対応N-ノル誘導体にする方法を提供する。これらの方法は、オピオイド誘導体がカルバメート誘導体に変換される下記のスキーム5に示されているステップS1を含み、続いて、カルバメートが対応するN-ノル誘導体に変換されるステップS2を含む。特定の実施形態において、したがって本開示は、式8の化合物の製造方法であって、式6の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式7の化合物を生成するステップと、式7の化合物を式8の化合物に変換するステップとを含む方法を提供し、式中、7,8-結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第3級アルコールを含む。R4、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’およびXは、上記で定義されている通りである。特定の実施形態において、該溶媒は、上記で定義されている通り、第3級アルコールを含むか、第3級アルコールから本質的になるか、または第3級アルコールからなる。特定の実施形態において、式6、7および8の化合物の7,8-結合は単結合である。特定の実施形態において、R9およびR11は-OHであり、R10は=Oであり、一方、他の実施形態において、R9は-OCH3であり、R11は-OHであり、R10は=Oである。他の具体的な実施形態において、ハロホルメート試薬は、上記で定義されている通り、式2の化合物である。各酸素保護基R15は独立して、上記で定義されている群から選択することができる。一実施形態において、式8の化合物と式2の化合物との接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は、上記で定義されている群から選択される。特定の実施形態において、式7の化合物から式8の化合物への変換は、酸の存在下で実施される。特定の実施形態において、該酸は無機酸である。一実施形態において、該酸は硫酸である。別の実施形態において、該酸は塩酸である。4.5オピオイドN-メチル基のアルキル置換一実施形態において、本開示は、オピオイドのN-メチル基と、非置換のまたは置換されているアルキル置換基、アルケニル置換基またはアルキニル置換基との純置換のための方法を提供する。特定の実施形態において、したがって、本開示は、スキーム6に示されている通り、式6の化合物のN-メチルオピオイドから対応するN-ノル誘導体、すなわち式8の化合物への脱メチル化、および式10の化合物を用いるN-ノル誘導体の再アルキル化によって、式9の化合物を生成する方法を提供する。したがって、本開示は、式9の化合物の製造方法であって、a式6の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式7の化合物を生成するステップと、b式7の化合物を式8の化合物に変換するステップと、c式8の化合物と式10の化合物とを接触させて、式9の化合物を生成するステップとを含む方法を提供し、式中、7,8-結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第3級アルコールを含む。R4、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R16、XおよびX’は、上記で定義されている通りである。特定の実施形態において、該溶媒は、第3級アルコールを含むか、第3級アルコールから本質的になるか、または第3級アルコールからなる。第3級アルコールは式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである。第3級アルコールは、したがって、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択することができる。特別な実施形態において、第3級アルコールはtert-アミルアルコールである。特定の実施形態において、式6、7、8および9の化合物の7,8-結合は単結合である。一実施形態において、R9およびR11は-OHであり、R10は=Oである。別の実施形態において、R9は-OCH3であり、R10は=Oであり、R11は-OHである。他の具体的な実施形態において、ハロホルメート試薬は、上記で定義されている通り、式2の化合物である。各酸素保護基R15は独立して、上記で定義されている群から選択される。別の実施形態において、ステップaはヨウ化物塩の存在下で実施され、さらなる実施形態において、ステップcはヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、上記で定義されている通りの群から選択することができる。特別な実施形態において、R16はアリルであり、R9は-OHであり、R10は=Oであり、R11は-OHであり、7,8-結合は単結合である。特定の実施形態において、式7の化合物から式8の化合物への変換は、式7の化合物と塩基とを接触させて、式8の化合物を生成するステップを含む。特定の実施形態において、塩基は、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される。特別な実施形態において、塩基はNa2CO3である。開示されている方法の他の実施形態において、出発原料、すなわち式6の化合物は、天然生成物から誘導される。4.6天然生成物からの、式7、8および9の化合物の調製方法スキーム4、5および6は、式6の化合物からそれぞれ式7、8および9の化合物に変換するための方法を示す。特定の実施形態において、式6の化合物は式19の化合物であり、式中、R9は-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、ここで、R15は酸素保護基である。式19の化合物は、スキーム7に示されている方法に従って調製することができる。より具体的には、式19の化合物の調製は、スキーム7のステップS1に示されている通り、式20の化合物を酸化して式21の化合物を生成し、スキーム7のステップS2において式21の化合物の7,8-二重結合を水素化して式19の化合物を生成することによって、行うことができ、式中、R9は-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、ここで、R15は酸素保護基である。特定の実施形態において、R9は-OHであり、したがって式20の化合物はオリパビンである。別の実施形態において、R9は-OCH3であり、式20の化合物はテバインである。特定の実施形態において、スキーム7のステップS1酸化は、式20の化合物と、過酢酸、過ギ酸またはm-クロル過安息香酸などのペルオキシ酸とを接触させることによって実施される。ペルオキシ酸は、例えば過酸化水素を酢酸またはギ酸に添加することによってその場で形成されて、式21の酸化化合物を生成することができる。スキーム7のステップS2において、式21の化合物が水素化されて、式19の化合物を生成する。水素化は、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書によって組み込まれる以下の文献Krassnigら1996ArchPharmMedChem329:325~326;Wallaceへの米国特許第5,112,975号;Schwartzへの米国特許第4,472,253号;ならびにFreundらへの米国特許第1,485,673号および同1,468,805号に開示されている条件および試薬を使用して、Pd/CまたはPt/Cなどの貴金属触媒の存在下における水素ガスとの接触によって実施することができる。他の実施形態において、式21の化合物の7,8-二重結合は、例えばWO2005/097801A1;米国特許第6,177,567B1号;WO2006/094672A1;Rao1982JOrgChem47:369~371;およびFahrenholtz1972JOrgChem3713:2204~2207に開示されている方法に従って、移動水素化に供されて、式19の化合物を生成する。特定の実施形態において、スキーム7の反応をスキーム4の反応と組み合わせて、式20の化合物から式7のカルバメート誘導体に変換するための方法を提供する。他の実施形態において、スキーム7の反応をスキーム5の反応と組み合わせて、式20の化合物を式8の第2級アミンまたはノル誘導体に変換するための方法を提供する。一実施形態において、したがって本開示は、R9が-OHである式20の化合物を式7の化合物に変換するための方法、すなわち、オリパビンからノルオキシモルホンを調製するための方法を提供する。特定の実施形態において、スキーム7の反応をスキーム6の反応と組み合わせて、式20の化合物を式9の化合物に変換する方法を提供する。一実施形態において、したがって本開示は、R9が-OHである式20の化合物を、R16がアリルである式9の化合物に変換するための方法、すなわち、オリパビンからナロキソンを調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、R9が-OHである式20の化合物を、R16がメチルシクロプロピルである式9の化合物に変換するための方法、すなわち、オリパビンからナルトレキソンを調製するための方法も提供する。特定の実施形態において、スキーム7の反応をスキーム4、5および6のいずれかの反応と組み合わせることによって得られる方法は、中間体化合物をクロマトグラフィーで単離することなく実施されるワンポット法である。4.7オキシモルホンからの、ノルオキシモルホンの調製方法具体的な実施形態において、本開示は、スキーム8に示されている通り、オキシモルホンをノルオキシモルホンに変換する方法を提供する。一実施形態において、オキシモルホンを第3級アルコール、例えばtert-アミルアルコール中に吸収させ、重炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムを添加する。生じる混合物を共沸蒸留にかけ、存在し得る水を除去する。乾燥させた混合物を80°C~85°Cの温度でインキュベートし、過剰のクロロギ酸エチル化合物42を小分けして添加する。ステップS1の主要な生成物は、3-カーボネート-17-カルバメートビス保護分子の化合物32である。驚くべきことに、アルコール溶媒とクロロホルメート試薬との間の反応によって生成される予想カーボネートは観察されなかった。ステップS1が完了するとすぐ、水および炭酸ナトリウムを添加し、生じる二相性混合物を80°C~85°Cの温度で加熱してステップS2、未反応のクロロホルメート試薬を取り除き且つ3-カーボネート部分を遊離ヒドロキシに変換し、カルバメート誘導体の化合物33を生成する。3-カーボネート部分の開裂後、カルバメート誘導体の化合物33を含む混合物を約20°C~40°Cの温度に冷却し、pHを濃酸、例えば塩酸または硫酸で約pH1から約pH2のpHに調節し、水層を除去する。有機層を重硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を相切断分離によって除去する。洗浄された有機層に水を添加し、混合物を大気圧下にて約80°Cから約100°Cの範囲内の温度で蒸留し、それによってtert-アミルアルコールを水との共沸物として除去し、カルバメート誘導体の化合物33が水性懸濁液スラリーとして生じる。蒸留の終了点は、ガスクロマトグラフィーを使用して残留のtert-アミルアルコールを測定することによって決定する。スキーム8のステップS3において、硫酸をスラリーに約100°C以下の温度で添加し、カルバメートの化合物33からノルオキシモルホンの化合物34への変換が完了するまで、加水分解を少なくとも95°Cの温度で続ける。反応混合物を水で希釈し、約10°Cから約20°Cの範囲内の温度に冷却し、そのpHを約pH1から約pH2の範囲内に、塩基、例えば濃水酸化アンモニウムを用いて、約10°Cから約20°Cの範囲内の温度、すなわち約20°C未満の温度で調節する。混合物を濾過し、濾液のpHを約pH8.8から約pH9.1の範囲内に、塩基、例えば濃水酸化アンモニウムで調節する。生じる固体懸濁液を0°C~5°Cの温度に冷却し、濾過する。回収した固体を水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、減圧下にて高温例えば、105°Cで乾燥させて、ノルオキシモルホンの化合物34を生成する。4.8オキシモルホンからの、ナロキソンおよびナルトレキソンの調製方法別の実施形態において、本開示は、スキーム9に示されている通り、オキシモルホンをナロキソンに変換する方法、およびオキシモルホンをナルトレキソンに変換する方法を提供する。スキーム9のステップS1~S3は、スキーム8の対応する反応に関して記載されている通りである。スキーム9のステップS4において、上記の通りに調製されたノルオキシモルホンを、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムおよび臭化アリallyが添加される溶媒、例えばエタノールまたはジメチルホルムアミド中に吸収させる。混合物を約70°Cの温度に加熱し、完了しているとみなされるまで反応を進行させる。pHを塩酸で調節し、ナロキソンを塩酸塩として単離する。同様に、スキーム9のステップS5において、上記の通りに調製されたノルオキシモルホンを、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムおよび臭化シクロプロピルメチルが添加される溶媒、例えばエタノールまたはジメチルホルムアミド中に吸収させる。混合物を約70°Cの温度に加熱し、完了しているとみなされるまで反応を進行させる。pHを塩酸で調節し、ナルトレキソンを塩酸塩として単離する。特定の実施形態において、スキーム9のステップS1およびS4のいずれか一方または両方は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、スキーム9のステップS1およびS5のいずれか一方または両方は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。4.9オリパビンからの、ノルオキシモルホン、ナロキソンおよびナルトレキソンの調製方法別の実施形態において、本開示は、スキーム10に示されている通り、オリパビンを、ノルオキシモルホン、ナロキソンおよびナルトレキソンに変換する方法を提供する。スキーム10のステップS1において、天然生成物オリパビンは、一実施形態において、ペルオキシ酸を用いて、14-ヒドロキシ-6-ケト-Δ7-二重結合含有誘導体14-ヒドロキシモルフィノンの化合物31に酸化される。別の実施形態において、オリパビンは、m-クロロ過安息香酸を用いて、酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物を含む溶媒中で酸化される。さらなる実施形態において、オリパビンは、過酸化水素を用いて、酢酸またはギ酸を含む溶媒中で酸化される。特定の実施形態において、オリパビンは水中に溶解され、ギ酸および過酸化水素を添加し、酸化が完了するまで混合物を加熱する。ステップS2のΔ7-二重結合7,8-二重結合の水素化は、スキーム10のステップS1の生成物である14-ヒドロキシモルフィノン生成物の化合物31を単離することなく行うことができる。一実施形態において、スキーム10のステップS1の完了時に触媒を酸化反応混合物に直接添加し、生じる混合物を不活性ガスで一掃し、減圧にかけ、次いで反応器を水素ガスで加圧する。水素化スキーム10のステップS2は、高温、例えば40°Cから45°Cで、反応が完了するまで実施される。この反応の特定の実施形態において、触媒は、同種および異種の白金触媒、パラジウム触媒、ロジウム触媒およびルテニウム触媒の中から選択することができる金属触媒である。特別な実施形態において、触媒は炭素担持パラジウムPd/C触媒である。一実施形態において、水素化反応混合物を約2°Cから約10°Cの温度に冷却し、濾過して、触媒を除去する。濾液のpHを次いで、塩基、例えば水酸化ナトリウムで約pH9に調節し、生成物の粗製オキシモルホンを濾過によって回収し、水で洗浄する。一実施形態において、粗製オキシモルホンは、次のステップに進む前に減圧下にて高温、例えば105°Cで乾燥させる。一実施形態において、粗製オキシモルホンは、乾燥することなく湿潤ケーキとして使用される。すなわち、水素化反応の生成物のオキシモルホン化合物30は、スキーム10のステップS3に進む前に乾燥させる必要がない。スキーム10の残りのステップステップS3~S7は、スキーム9のステップS1~S5にそれぞれ対応する。4.10式11および15の化合物の調製方法他の例示的実施形態において、本開示は、式11および式15の化合物を合成するための方法を提供する。より詳細には、本開示は、式11の化合物の製造方法であって、a式12の化合物と式2の化合物とを溶媒中で接触させて、式13の化合物を生成するステップと、b式13の化合物を式14の化合物に変換するステップと、c式14の化合物と式10の化合物とを接触させて、式11の化合物を生成するステップとを含む方法を提供し、式中、結合は単結合または二重結合であり、該溶媒は第3級アルコールを含む。R4、R9、R9’、R16、R19およびXは、上記で定義されている通りである。特定の実施形態において、該溶媒は第3級アルコールであるか、または第3級アルコールから本質的になる。第3級アルコールは式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである。この方法の特定の実施形態において、第3級アルコールは、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択される。特別な実施形態において、第3級アルコールはtert-アミルアルコールである。特定の実施形態において、式13の化合物から式14の化合物への変換は、式13の化合物と塩基とを接触させて、式14の化合物を生成するステップを含む。特定の実施形態において、塩基は、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na3PO4、Na2HPO4、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択される。特別な実施形態において、塩基はNa2CO3である。本開示は、式15の化合物の製造方法であって、a式16の化合物と式2の化合物を溶媒中で接触させて、式17の化合物を生成するステップと、b式17の化合物を式18の化合物に変換するステップと、c式18の化合物と式10の化合物とを接触させて、式15の化合物を生成するステップとを含む方法を提供し、ここで、該溶媒は第3級アルコールを含む。結合は単結合または二重結合である。R4、R9、R9’、R16、R19、XおよびX’は、上記で定義されている通りである。特定の実施形態において、該溶媒は第3級アルコールであるか、または第3級アルコールから本質的になる。第3級アルコールは式5の化合物であり、式中、R6、R7およびR8はそれぞれ独立して-C1~C6アルキルである。第3級アルコールは、したがって、tert-アミルアルコール、tert-ブチルアルコール、3-メチル-3-ペンタノール、2,3-ジメチル-3-ペンタノール、3-エチル-3-ペンタノール、2-メチル-2-ヘキサノール、およびそれらの2種以上の混合物からなる群から選択することができる。特定の実施形態において、第3級アルコールはtert-アミルアルコールである。式11および式15の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、R16はメチルシクロプロピルであり、結合は単結合であり、R9は-OHであり、R19は-OCH3である。式11および式15の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、各酸素保護基R15は独立して、前に定義されている群から選択することができる。式11および式15の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、R9’は-OR15であり、R15は-COOR18である。これらの方法の特別な実施形態において、R18はiso-ブチルである。これらの方法の他の特別な実施形態において、R18はエチルである。式11および式15の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、各例におけるステップaは、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択することができ、特別な実施形態において、ヨウ化物塩はNaIである。式11および式15の化合物を製造するためのこれらの方法の特定の実施形態において、各例におけるステップcは、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、NaI、KI、LiI、CsI、RuI、MgI2、CaI2、NH4I、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの2種以上の組合せからなる群から選択することができ、特別な実施形態において、ヨウ化物塩はNaIである。4.11天然生成物のN-脱アルキル化方法一実施形態において、本明細書に開示されている方法は、強力なドーパミン受容体アゴニストであるカベルゴリン化合物37の合成方法においても有用である。これらの方法は、本明細書に開示されている試薬および方法を使用する、リセルゴール化合物38またはエリモクラビン化合物40のいずれか一方の第3級アミンからカベルゴリンのN-アリル基への変換を伴う。特定の実施形態において、したがって出発原料のリセルゴール化合物38またはエリモクラビン化合物40のいずれか一方を、ハロホルメート試薬と接触させることによって脱メチル化させて、対応するカルバメート誘導体を生成し、ここで、上記で考察されている通り、R12は-Hまたは-COOR4のいずれか一方であってよい。カルバメート誘導体を加水分解して、スキーム11および12に示されている第2級アミンノル誘導体を生成することができ、これは次いで、臭化アリルと接触させて、該中間体、すなわち化合物39および41を生成することができる。メタノール基はアリルハロホルメート試薬と反応し、ヒドロキシ基をカーボネート誘導体部分に変換することが可能であり、これは、本明細書に開示されている方法を使用し、例えば塩基処理ステップ例えば、上記のスキーム9のステップS2を参照のことを含めることによって、遊離ヒドロキシに変換することができる。この実施形態の他の態様において、それぞれスキーム13および14に示されている通り、リセルゴールまたはエリモクラビンを最初に水素化させて、下記に示されているピペリジン誘導体を生成し、その後にそのN-アリル誘導体を形成し、ここで、R12は上記で定義されている通りである。リセルゴールまたはエリモクラビンの水素化のための条件、および上記に開示されているN-アリル誘導体から最終生成物に変換するための追加の反応は、それぞれが参照によりその全体が本明細書によって組み込まれる米国特許出願公報第US2008/0275240A1号および米国特許第7,217,822B2号で見ることができる。特定の他の例示的実施形態において、開示されている方法は、スキーム15~19に従って、以下の第3級アミンを対応する第2級アミンまたはノル誘導体:アトロピン、カベルゴリン、カフェイン、-エシュショルチジンeschscholtzidine、ガランタミンおよびニコチンに変換するために使用される。これらのスキームのそれぞれに示されている通り、各化合物アトロピン、カフェイン、-エシュショルチジンeschscholtzidine、ガランタミンおよびニコチンをtert-アミルアルコール中に吸収させ、触媒量のヨウ化物塩NaIの存在下でハロホルメート試薬クロロギ酸エチルと接触させて、示されているカルバメート中間体を生成する。通常、無機酸例えば、硫酸または塩酸または塩基を用いるカルバメートの加水分解は、各化合物の脱メチル化第2級アミンまたはノル誘導体を提供する。4.12組成物本開示は、式1の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物も提供し、式中、R1、R2およびR3は、上記ですでに定義されている通りである。R4は上記ですでに定義されている通りである。本開示は、式6の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物をさらに提供する。7,8-結合は単結合または二重結合であり、R9およびR11はそれぞれ独立して、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、ここで、R15は酸素保護基である。R10は、=O、=CH2、-Hおよび-OR15からなる群から選択される。R4は、-C1~C6アルキル、-C2~C6アルケニル、-C2~C6アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが非置換であるか、または1個、2個、3個、4個もしくは5個の独立して選択されるR5基で置換されており、各R5は独立して、-OH、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CN、-O-C1~C6アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。Xは、-Cl、-Br、-I、メシレートおよびトシレートからなる群から選択される。別の実施形態において、本開示は、式12の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物を提供する。結合は単結合または二重結合であり、R9は、-OH、-Hおよび-OR15からなる群から選択され、ここで、R15は酸素保護基である。R19は、-H、-OH、-CH3および-OR15からなる群から選択される。R4は上記ですでに定義されている通りである。またさらなる実施形態において、本開示は、それぞれが上記ですでに定義されている通りである式16の化合物、式2の化合物、および第3級アルコールを組み合わせることによって調製される組成物も提供する。以下の実施例は、本発明を理解するのを助けるために説明されており、本明細書に記載および特許請求されている発明を具体的に限定していると解釈されるべきではない。当業者の権限内である、現在知られているまたは後に開発される全ての同等物の置換、および調合における変更または実験の設計における変更を含めた本発明のこうした変形は、本明細書に組み込まれる発明の範囲内に入ると考えられるべきである。5.実施例本開示の反応および方法は、より詳細に下に記載されている。オキシモルホンからのノルオキシモルホンの調製一例示的実施形態において、オキシモルホン化合物30、NaHCO3およびヨウ化ナトリウムのtert-アミルアルコール中懸濁液を80°Cの温度に加熱するステップと、それに続く、クロロギ酸エチル化合物42をゆっくり添加するステップとを含む方法によって、オキシモルホンはノルオキシモルホンに変換される。これにより、ビス保護材料化合物32HPLC領域によると>95の純度が生成される。脱メチル化が完了した後>95の変換、水およびNa2CO3の添加後に化合物32を加水分解して、N-カルバメート生成物化合物33、HPLC領域によると>98の純度を生成する。酸性化後、未反応のオキシモルホンおよび他の不純物を含有する水層を除去する。2回の追加の酸性水溶液洗浄後、有機層はtert-アミルアルコール中に化合物33およそ30w/wを含む。この溶液に水を添加し、続いてtert-アミルアルコールを、その共沸物と水とを85°Cの温度で蒸留することによって除去して、化合物33が水中の懸濁液として得られる。硫酸の添加後、化合物33を高温で加水分解する。ノルオキシモルホン化合物34を次いで、塩基性化後に単離する。特定の実施形態において、オキシモルホンのN-脱メチル化を、天然生成物、例えばオリパビン化合物29からナロキソンまたはナルトレキソンを合成するための全体的な方法に組み込むことができる。これらの反応および方法は、以下により詳細に記載されている。オリパビンからのオキシモルホンの合成オリパビン化合物29を、水4.3体積、88ギ酸28当量および過酸化水素1.1当量を含む混合物に小分けして溶解する。生じた混合物を45°Cの温度で4時間撹拌する。酸化反応が完了するとすぐ、5Pd/Cを直接その反応混合物に0.8の濃度まで添加する。反応混合物を乾燥窒素40~45psiで最初に一掃し、この後、減圧を適用し、次いで、容器を水素ガス40~45psiにて40°Cから45°Cの温度で加圧する。水素化反応が完了するとすぐ、反応混合物を2°Cから10°Cの温度に冷却し、濾過して触媒を除去し、約pH9に50水酸化ナトリウムで調節する。粗製オキシモルホン遊離塩基を次いで濾過によって回収し、水約3体積で洗浄し、減圧下にて105°Cの温度で乾燥させる。粗製生成物は、HPLC領域によって決定すると少なくとも94オキシモルホンである。オキシモルホンからのノルオキシモルホンの合成残留水およびエタノールを含有し得る粗製オキシモルホン実施例2において調製された通りを、tert-アミルアルコール1Kgのオキシモルホン当たり7.5L中に再懸濁し、共沸蒸留によって乾燥させる。生じた乾燥オキシモルホン溶液を、30molのヨウ化ナトリウムの存在下で3倍モル過剰のクロロギ酸エチルで、および3倍モル過剰の重炭酸ナトリウムで、80°Cから85°Cの温度にて、反応が完了するまで約4時間処理する。水1Kgのオキシモルホン当たり3.5Lおよび炭酸ナトリウム1.2倍モル過剰を添加し、生じた混合物を80°Cから85°Cの温度で少なくとも15時間加熱して、残留のクロロギ酸エチルを破壊し、3-カーボネート部分を対応する3-ヒドロキシに加水分解すると、17-カルバメート中間体が得られる。この混合物を20°Cから40°Cの温度に冷却し、pHを約pH1から約pH2の範囲内に濃塩酸または硫酸で調節し、水層を相切断分離によって除去する。上部のtert-アミルアルコール層を25重硫酸ナトリウム水溶液3.5Lで2回洗浄する。第2の洗浄液を相切断分離によって除去した後、水3体積を有機tert-アミルアルコール層に添加する。tert-アミルアルコールを80°Cから100°Cの温度にて大気圧で共沸蒸留によって除去し、GCによってスラリー水溶液中の残留tert-アミルアルコールを測定することによって終了点を決定する。水を添加して、蒸留中に除去された水を補うことによって、水の体積を調節して3体積に戻す。硫酸を、生じたスラリー水溶液に温度≦100°Cで添加し、カルバメート部分から第2級アミンへの変換が完了するまで加水分解を温度>95°Cで続ける。混合物を次いで、水3体積で希釈し、約15°Cの温度10°Cから20°Cの範囲内に冷却し、約pH1から約pH2の範囲内のpHに、28~30水酸化アンモニウムにて約20°C未満の温度で調節する。溶液を濾過し、濾液を約pH8.8から約pH9.1の範囲内のpHに、28~30水酸化アンモニウムにて約20°C未満の温度で調節する。生じた懸濁液を0°Cから5°Cの温度に冷却し、濾過する。回収された固体を水3体積で洗浄し、メタノール3体積で1回洗浄し、次いで、105°Cの温度にて減圧下で乾燥させて、精製された粗製ノルオキシモルホンを得る。オキシモルホンからのノルオキシモルホンの調製この実施例は、オキシモルホンからノルオキシモルホンに変換するための3段ワンポット法を例示する。スキーム20に示されている通り、オキシモルホン化合物30を、NaIを含むtert-アミルアルコール溶媒中でN-脱メチル化して、3,17-ジエチルオキシカルボニルノルオキシモルホン化合物32を生成した。次いで、化合物32を塩基で加水分解して、化合物3317-エチルオキシカルボニルノルオキシモルホンを生成し、これを次いで無機酸で加水分解して、ノルオキシモルホン化合物34を生成した。ステップS1において、オキシモルホン化合物3050g、87w/w、0.144mol、重炭酸ナトリウム30.32g、0.361molおよびヨウ化ナトリウム12.98g、0.087molの、tert-アミルアルコール375mL中懸濁液を加熱還流した約102°Cの温度。溶媒tert-アミルアルコールおよそ200mLを蒸留によって除去した。混合物を次いで80±5°Cの温度に冷却し、クロロギ酸エチル54.05g、0.498molを2時間かけてシリンジポンプを介して添加した。添加の完了時に、反応物を80±5°Cの温度でさらに2時間撹拌させて、化合物32HPLCによると>95を生成した。この混合物をステップS2で直接使用し、そこで、3-エチルオキシカルボニル部分を塩基で加水分解して、17-エチルオキシカルボニルノルオキシモルホン化合物33を生成した。この混合物に次いで水175mL、続いて炭酸ナトリウム22.95g、0.217molを充填した。反応物を次いで85~88°Cの温度に加熱し、この温度で16時間保持した。これで、tert-アミルアルコールおよび水の二相性溶液中にカルバメート化合物33HPLCによると>99を生じさせた。反応混合物のpHを約pH1.5から約pH3.0の範囲内のpHに硫酸98を使用して調節し、有機層および水層を45±5°Cの温度で分離した。有機層を次いで、重硫酸ナトリウム175mLの25w/w溶液にて45±5°Cの温度で2回洗浄した。化合物33を含有する有機層に水168.80mLを添加し、次いで反応混合物を加熱還流した85~87°Cの温度。tert-アミルアルコールの大部分を蒸留によって除去しGCは、tert-アミルアルコールが<0.5v/v存在すると表示した、化合物33を水中のスラリーとして生じさせた。このスラリーに、前の蒸留中に除去されたいくらかの水を添加し、懸濁液を次いで90±5°Cの温度に加熱した。化合物33をノルオキシモルホン化合物34に、下に記載されている通り、ステップS3において17-カルバメート部分の酸開裂によって変換した。硫酸98、56.23mL、1.055molを、水中の化合物33のスラリー水溶液にゆっくり添加し、確実に反応温度を≦105°Cにとどめた。反応の完了時に、混合物を次いで100±5°Cの温度に加熱し、この温度でおよそ22時間保持した。これで、ノルオキシモルホン化合物34を約4.5M硫酸中の溶液として生じさせた。反応物を次いで水3体積で希釈し、混合物の温度を50±5°Cに調節し、水酸化アンモニウム30w/w、約125mLをゆっくり添加し、約pH1.5から約pH2.0の範囲内のpHが達するまで温度を約50±5°Cに保った。混合物を次いで、5μmのポリプロピレンフィルターディスクに通して濾過し、濾液を25±5°Cの温度に冷却した。水酸化アンモニウム30w/w、約60mLを次いで、温度を25±5°Cに保ちながら、約pH8.8から約pH9.0の範囲内のpHに到達するまで添加した。この混合物を次いでを濾過しBuchner漏斗、ウェットケーキを水200mLでスラリー洗浄し、続いてメタノール200mLでスラリー洗浄した。結果として生じるウェットケーキを次いで、置換洗浄として水200mLで濯いだ。固体材料を次いで、9~13の乾燥時損失が達成されるまで、50±5°Cの温度で炉内にて減圧下で乾燥させた。これで、ノルオキシモルホン化合物3441.71gを淡褐色から薄茶色の固体80の収率として、97の純度HPLC領域によるおよび78w/wのアッセイHPLCで生じさせた。ノルオキシモルホンからのナロキソンの合成実施例4からの精製ノルオキシモルホンを、臭化アリル、重炭酸ナトリウムおよび触媒量のヨウ化ナトリウムと合わせ、反応が完了するまで70°Cの温度に溶媒エタノールまたはN,N-ジメチルホルムアミドのいずれか一方中で加熱した。N-アルキル化生成物のナロキソン化合物35を、塩酸でのpH調節によって単離した。最終精製はイソプロパノール/水中の再結晶化によって行うこともできる。別法として、ナロキソン粗製塩基は、トルエン中の再結晶化によって容易に精製される。オリパビンからのブプレノルフィンの調製ステップ1において、メチルビニルケトン49.32mL、0.50molをイソプロパノール190mL中のオリパビン73.89g、0.25molのスラリーに添加した。混合物を、HPLC分析により決定された通りDiels-Alder付加物への変換が完了するまで、80°Cの温度に加熱した。混合物を次いで約20°Cから約25°Cの温度に冷却し、濾過して、下記のDiels-Alder付加物73.25gを薄灰色の固体80収率として生成した。Diels-Alder付加物1.0gを、重炭酸ナトリウム2.5当量およびヨウ化ナトリウム0.6当量とともにtert-アミルアルコール4mL中に懸濁し、80°Cの温度に加熱した。クロロギ酸エチル0.90mL、3.5当量を1時間かけて添加し、生じた反応混合物を、HPLC分析によって反応が完了したとみなされるまで、80°Cの温度で加熱した。所望の3,17-ビス保護生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって67の全収率で単離した。この材料は、当技術分野において知られている方法例えば、WO2009/122436A2を参照のことに従って、所望の化合物のブプレノルフィンに容易に変換することができる。この出願書に引用されている全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が参照により全ての目的で組み込まれると個々に示唆されているかのように、参照によりそれらの全体を全ての目的で同程度まで本明細書によって組み込まれる。様々な具体的な実施形態を例示し、記載してきたが、本発明単数または複数の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることが認められよう。"