少なくとも1つの組織又は器官への候補物質の毒性評価の方法であり、前記方法は次のステップ:a少なくとも1つのバイオリアクターにより、前記組織又は器官の代謝活性の模倣又はモデル化により人工生物組織又は器官を得るステップ;b前記人工生物組織又は器官を前記物質に暴露するステップ;c前記人工生物組織又は器官の前記代謝応答を観察し、及び先験的ではなく関連する多次元データセットを取得するステップ;d多変量解析方法の手段により、既定の変数と定量的に関連付けられる前記多次元データの前記成分を同定するステップ;e前記実際に選択されるデータセットの前記成分に基づいて予想モデルを生成するステップ;f信頼性を推定する少なくとも1つの統計的手法により前記モデルの予測性質を試験するステップ;g前記モデルについて選択された前記データセットの成分と関連付けられるバイオマーカーの形で、前記人工生体組織又は器官の代謝応答を同定するステップ、を含むことを特徴とする、方法。請求項1に記載の方法であり、ステップdで使用される多変量解析方法が部分最小二乗判別分析PLS-DAであることを特徴とする、方法。請求項1又は2のいずれか一項に記載の方法であり、ステップdは、前記多次元データセットの異常点を見つけて除去するステップd1により先行されることを特徴とする、方法。請求項1乃至3のいずれか一項に記載の方法であり、ステップd1は教師なし主成分分析PCAを含むことを特徴とする、方法。請求項1乃至4のいずれか一項に記載の方法であり、ステップdで使用される信頼性の推定のための前記統計方法の1つは、相互検証であることを特徴とする、方法。請求項1乃至5のいずれか一項に記載の方法であり、ステップdで使用される信頼性の推定のための前記統計方法の1つは、帰無仮説による検証であることを特徴とする、方法。請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法であり、ステップdで使用される信頼性の推定のための前記統計方法の1つは、受信者動作特性ROC曲線下の面積の計算を含むことを特徴とする、方法。請求項1乃至7のいずれか一項に記載の方法であり、ステップdで使用される前記既定の変数は、培地条件、人工生体組織又は器官の細胞タイプ、前記物質のタイプ及びその量から選択されることを特徴とする、方法。請求項1乃至8のいずれか一項に記載の方法であり、ステップcは、プロトンNMRスペクトル、炭素NMR、マススペクトル、ガスクロマトグラフ、液相クロマトグラフ、及び多重検出方法からなる技術の群から選択される少なくとも1つの分析化学技術により実施されることを特徴とする、方法。請求項1乃至9のいずれか一項に記載の方法であり、ステップcは、細胞外の代謝応答を観察するために前記バイオリアクターを出る培地で実施されることを特徴とする、方法。請求項1乃至9のいずれか一項に記載の方法であり、ステップcは、細胞内内因性代謝応答を観察するために細胞ペレットで実施されることを特徴とする、方法。請求項1乃至11のいずれか一項に記載の方法であり、前記方法はさらに、ステップgで得られたバイオマーカーのリストから前記物質の特定の毒性シグネチャーを得るステップhを含むことを特徴とする、方法。請求項1乃至12のいずれか一項に記載の方法であり、前記方法はさらに、前記先行するステップで得られた情報を用いてマーカー及び/又は毒性シグネチャーのバンクを作成するステップiを含むことを特徴とする、方法。少なくとも1つの組織又は器官への候補物質の毒性スクリーニングの方法であり、前記方法が次のステップ:a少なくとも1つのバイオリアクターにより、前記組織又は器官の代謝活性の模倣又はモデル化により人工生物組織又は器官を得るステップ;b前記人工生物組織又は器官を前記物質に暴露するステップ;c前記人工生物組織又は器官の前記代謝応答を観察し、及び先験的ではなく関連する多次元データセットを取得するステップ;d多変量解析方法の手段により、既定の変数と定量的に関連付けられる前記多次元データの前記成分を同定するステップ;e前記実際に選択されるデータセットの前記成分に基づいて予想モデルを生成するステップ;f信頼性を推定する少なくとも1つの統計的手法により前記モデルも予測性質を試験するステップ;g前記モデルについて選択された前記データセットの成分と関連付けられるバイオマーカーの形で、前記人工生体組織又は器官の代謝応答を同定するステップ;hステップgで得られたバイオマーカーのリストから前記物質の特定に毒性シグネチャーを得るステップ;i前記バイオマーカー及び/又は前記特定の毒性シグネチャーを前記マーカー及び/又は毒性シグネチャーのバンクとを比較して前記物質を同定するステップ、を含むことを特徴とする、方法。請求項14に記載の方法であり、前記マーカー及び/又は毒性シグネチャーのバンクが、請求項1乃至13のいずれかによる少なくとも1つの方法を実施することで確率されることを特徴とする、方法。システムであり、少なくとも1つのバイオリアクター、データ処理手段及びバイオマーカー検出装置を含み、請求項1乃至13のいずれか一項による毒性評価の方法を実施することができることを特徴とする、システム。請求項16に記載のシステムであり、さらに、データ記憶装置を含み、請求項14又は15いずれか一項に記載の毒性スクリーニングの方法を実施することができることを特徴とする、システム。本発明の課題は、これらの従来技術の問題を解決する、実際の器官を完全に模倣する人工生物器官又は組織で毒性を評価する方法、及び前記代謝応答の分析への新たな方法を提案するものである。本発明のさらなる課題は、完全に再現性のあるずっと容易に適用される結果を提供する、より迅速に、より安価に実施されより信頼性が高い方法を提案することである。本発明は、少なくとも1つの組織又は器官への候補物質の毒性評価の方法に関し、前記方法は次のステップ:a少なくとも1つのバイオリアクターにより、前記組織又は器官の代謝活性の模倣又はモデル化により人工生物組織又は器官を得るステップ;b前記人工生物組織又は器官を前記物質に暴露するステップ;c前記人工生物組織又は器官の前記代謝応答を観察し、及び先験的ではなく関連する多次元データセットを取得するステップ;d多変量解析方法の手段により、既定の変数と定量的に関連付けられる前記多次元データの前記成分を同定するステップ;e前記実際に選択されるデータセットの前記成分に基づいて予想モデルを生成するステップ;f信頼性を推定する少なくとも1つの統計的手法により前記モデルの予測性質を試験するステップ;g前記モデルについて選択された前記データセットの成分と関連付けられるバイオマーカーの形で、前記人工生体組織又は器官の代謝応答を同定するステップ、を含むことを特徴とする。毒性物質及びその残留物即ち、生体異物代謝物をサンプリングすることにより前記標準評価、所謂直接評価は、酵素的方法により、又はクロマトグラフ分離方法と組み合わせて、又は組み合わせずにマススペクトル分析方法により実施される。これらの方法は、標的方法又は先験的方法とされる。というのはこれらの方法は特定の検出プロトコルが使用される物質の検出に依存するからである。他方、これらの方法は、上で説明したような未知物質の効果のマーカーの検出及び同定には不適切である。この問題に対処するために、本発明は、人工生体器官を毒性物質に暴露する間接的な結果を、この物質の応答の前記代謝シグネチャーを特徴づけることで、研究することを提案する。本発明は、核磁気共鳴NMRスペクトル又はクロマトグラフと組み合わせるか組み合わせないマススペクトルMSなどの所謂非標的方法を、内因性代謝物を最大の可能な数で検出するために、使用することに焦点を合わせている。前記代謝のスケール全体での応答を同定するために、その後、これらの種々の平行した測定値が多次元統計解析で分析される。これらの分析は、実際、数千の測定された変数を用いる実験パラメータを説明し、かつそれらから予想モデルから推定することを目的とする。これは実際に、判別分析、部分最小二乗PLS回帰、人工ニューラルネットワークなどの教師ありパターン認識技術を用いることで可能となる。その他の有利なかつ非制限的な特徴としては:-ステップdで使用される多変量解析方法は、部分最小二乗法判別分析PLS-DAである;-ステップdは、前記多次元データセットの異常点を見つけて除去するステップd1により先行される;-ステップd1は教師なし主成分分析PCAを含む;-ステップdで使用される信頼性の推定のための前記統計方法の1つは、相互検証である;-ステップdで使用される信頼性の推定のための前記統計方法の1つは、帰無仮説による検証である;-ステップdで使用される信頼性の推定のための前記統計方法の1つは、受信者動作特性ROC曲線下の面積の計算を含む;-ステップdで使用される前記既定の変数は、培地条件、人工生体組織又は器官の細胞タイプ、前記物質のタイプ及びその量から選択される;-ステップcは、プロトンNMRスペクトル、炭素NMR、マススペクトル、ガスクロマトグラフ、液相クロマトグラフ、及び多重検出方法からなる技術の群から選択される少なくとも1つの分析化学技術により実施される;-ステップcは、細胞外の代謝応答を観察するために前記バイオリアクターを出る培地で実施される;-ステップcは、細胞内内因性代謝応答を観察するために細胞ペレットで実施される;-前記方法はさらに、ステップgで得られたバイオマーカーのリストから前記物質の特定の毒性シグネチャーを得るステップhを含む;-前記方法はさらに、前記先行するステップで得られた情報を用いてマーカー及び/又は毒性シグネチャーのバンクを作成するステップiを含む、が挙げられる。本発明の課題はまた、第2の側面により、信頼性のあるハイスループット毒性スクリーニングを可能とすることである。本発明は従って、さらに、少なくとも1つの組織又は器官の候補物質の毒性スクリーニングの方法に関し、前記方法は次のステップ:a少なくとも1つのバイオリアクターにより、前記組織又は器官の代謝活性の模倣又はモデル化により人工生物組織又は器官を得るステップ;b前記人工生物組織又は器官を前記物質に暴露するステップ;c前記人工生物組織又は器官の前記代謝応答を観察し、及び先験的ではなく関連する多次元データセットを取得するステップ;d多変量解析方法の手段により、既定の変数と定量的に関連付けられる前記多次元データの前記成分を同定するステップ;e前記実際に選択されるデータセットの前記成分に基づいて予想モデルを生成するステップ;f信頼性を推定する少なくとも1つの統計的手法により前記モデルも予測性質を試験するステップ;g前記モデルについて選択された前記データセットの成分と関連付けられるバイオマーカーの形で、前記人工生体組織又は器官の代謝応答を同定するステップ;hステップgで得られたバイオマーカーのリストから前記物質の特定に毒性シグネチャーを得るステップ;i前記バイオマーカー及び/又は前記特定の毒性シグネチャーを前記マーカー及び/又は毒性シグネチャーのバンクとを比較して前記物質を同定するステップ、を含むことを特徴とする。他の有利なかつ非限定的な特徴は:-前記マーカー及び/又は毒性シグネチャーのバンクが、本発明の第1の側面による少なくとも1つの方法の実施をすることで確立されたものである。この物質のハイスループットスクリーニングは、先行する実験の結果を集めたデータベース又はバンクを構成することで可能となる。これにより、毒性がこれまで示されてなかった物質の、毒性シグネチャー、即ち代謝応答の特定の表現である毒性シグネチャーが知られている参照物質と、迅速、即時に及び統計的に比較することで、分析的スクリーニングが可能となる。最後に、本発明は、システムに関し、前記システムは、少なくとも1つのバイオリアクター、データ処理手段、及びバイオマーカーの検出装置を含み、本発明の第1の側面による毒性評価を実施することができることを特徴とし、かつ前記システムはさらにデータ記憶手段を含み、本発明の第2の側面による毒性スクリーニング法の実施をすることができることを特徴とする。本発明のその他の特徴および利点は、以下の明細書の記載及び好ましい実施態様を考慮することにより明らかとなるであろう。本明細書では添付の図面が参照される。毒性評価本発明の第1の側面による毒性評価の方法は、前記物質が試験される、人工生体組織又は器官を得ることから開始される。この目的でバイオリアクターが使用される。バイオリアクターは、有利には培養チャンバを有し、これは細胞成長を促進するためのミクロ構造化された上部壁及び下部壁、細胞発達と成長のため及び毒性が調べられている物質への長期間の暴露の過程で必要な栄養物流体の通路を可能とする流体入口点及び出口点を有する。そのようなバイオリアクターは、2009年6月23日に出願された仏国特許出願FR0954288に詳細に記載されており、この内容は参照されて本明細書に援用される。本発明はしかしながら、このタイプにバイオリアクターに特に限定されるものではない。バイオリアクターのミクロ構造により、実際のものと一致する精巧な細胞構造を持つ人工生体組織又は器官の発達が可能となる。成長は加速され、自律性である。バイオリアクターは、並列又は直列に容易に組み合わせられる。従って、一緒になって器官を模倣する種々の細胞のファミリーを次々に培養することを可能とする。生体器官は事実、一般には中でもその存在が必須の1つの主要な細胞タイプを保護している高度に複雑化されたシステムである。例えば肝臓の場合、80の細胞は所謂肝細胞であるが、また、内皮細胞、クッパー細胞、伊東細胞、肝リンパ球などが見出される。より単純には、前記器官の機能の構造的再現よりはむしろ機能をモデル化することを目的とすることも可能である。例えば、腎臓の場合が参照され得る。さらに、バイオリアクターの動的操作により、前記組織又は器官のより優れたシミュレーションに加えて、ある物質に暴露させ、その後前記バイオリアクターの流出流コネクタで培養細胞の代謝応答物の容易な回収を可能とする。この場合には、所謂細胞外代謝応答物が観察される。又は、内因性、即ち細胞内の代謝応答物を観察するために有用でもある。この場合には前記代謝応答物は直接細胞ペレット上に回収される。人工生体組織又は器官は成熟するまで培養され、その後試験される物質に暴露される。前記試験プロトコルによる既定時間の後、サンプルは、流出流から、又は細胞内から回収される。観察のためのサンプルの調製説明したように、NMR又はマススペクトルの所謂非標的方法が特に好ましい。これらの方法は、他の多くの方法と同様に、分析化学で広く使用され当業者には知られた方法である。人工生体器官の培地のサンプルのNMRスペクトルは、例えば、数十の又は数百の代謝物のシグナルを平行にかつ非先験的に取得、例えば多次元取得することを可能とする。NMRは、粒子又は粒子の組みに応用される1つのスペクトル方法である。特に、器官分子に特徴的な原子、例えば水素や炭素などによるNMR技術は特に本発明に適用される。代謝応答物に関連する非先験的データセットの取得は、全ての代謝応答物に関連する全てのデータの取得を意味し、代謝応答物の予測された成分に伴うデータのみではないことを、理解されるべきである。興味の対象となる生物学的又は毒性的応答に関与する代謝物に関してはなんらの仮定もなされていない。言い換えると、代謝応答物の非先験的データセットの取得は、未知代謝物質に対応するデータを取り込む取得である。非先験的方法は、標的とされていない全ての代謝物は無視される標的化方法標的化メタボロミクスよりは、基本的に難しい方法である。上で説明されたように、とりわけNMR方法又はその他の方法は例えばDNAチップの使用と比較して非先験的取得を可能とするものであり、DNAチップの使用は、チップ上に含まれる遺伝子の発現のみに関連するデータを取得する、言い換えると部分的な代謝応答物に関連するデータの取得である。その後多次元統計により、優位に影響される代謝シグナル及びその量を同定することを可能とする。従って、非先験的方法は、この毒性応答に伴う新たなマーカーを発見するという点で非常に有利である。標的化方法では、新たなマーカーを発見するという点では可能性は全くない。記載される好ましい実施態様では、1HNMRスペクトルプロトンNMR、水素原子を検出することが可能が一連の試験を実施するために使用された。これらの試験には、2つの細胞株及び3つの潜在的毒性物質が含まれ、場合により前記2つの細胞株は共培養された。これらの細胞は、1つはHEPG2/C3A細胞、又は簡単にC3Aとする人肝細胞であり、他方はMadin-Darbyイヌ腎臓MDCK細胞である。留意されるべきことは、本発明は人工生体肝臓及び腎臓に限定されるものではない、ということ、及び当業者は、本発明を全てのタイプの人工生体器官であって、バイオリアクターでシミュレートされ又はモデル化され得る器官へ適用することができる、ということである。特に、すい臓、心臓、睾丸、脳の一部などが留意されるべきである。試験で使用される細胞が暴露された生体異物は、アンモニアNH3、ジメチルスルホキシドDMSO及びN-アシル-パラアミノフェノールAPAPこれはよく知られているパラセタモールと命名されているである。これらの3つの物質は、高濃度で肝臓障害効果を持つことが知られている。培地サンプルは、例えば350μlの培地に、90水H2Oと10の重水D2Oキャリブレーション用からなる生理的食塩水0.9g/lの200μlを用いて調製される。その後前記550μlの溶液をNMR分析チューブへ移される。NMRをプロトンプローブを用いて700MHzの周波数で取得する。1DNMRスペクトルを、次のシーケンス:Trd-P90-t1-P90-tm-P90-Taqに従い前記水の共鳴をプレサチュレーションを用いて記録される。Trdは、前記水の共鳴が選択的に照射される間の2秒の遅延を表し、P90は90°パルス周波数、及びt1は3μsの遅延に対応する。水の共鳴は、混合時間tm=100ms及び取得時間1.95秒の間照射される。それぞれのサンプルについて、128のインターフェログラムが積算されシグナル-ノイズ比を減少させる。これらのインターフェログラムが、0.3Hzライン拡張に対応する指数関数で積算される。フーリエ変換を得る前に、スペクトルの分解能を低下させないように、インターフェログラムの幅が、インターフェログラムの端部に0点を加えることで2倍にされる。横軸スケールは1H化学シフトに対応する。このスケールは水の共鳴の回り10ppmのウィンドウを拡張する。縦軸スケールは共鳴強度に対応し、サンプル中のそれぞれの分子の化学基について存在するプロトンの数に比例する。5.23ppmのグルコースのベータアノマーのシグナルでのキャリブレーションの前に、スペクトルその後フェーズを合わせてベースラインを直線化する。水の残留シグナル回りの4.67及び5ppmの間の領域は見栄えがよくなるように抑えて、得られるスペクトルを多次元データセットとして取り出す。図1は、アンモニア暴露25μl/分、10mMのNH3されたC3A細胞の培地上澄みのサンプルの1HNMRスペクトルの一例を示す。芳香族性共鳴を含む領域6.5と10ppmの間は拡大されている。主要な代謝物のピークは例示されている。ここで、His:ヒスチジン、Phe:フェニルアラニン、Tyr:チロシン、Glc:グルコース、Lac:ラクテート、Oxa:オキザロアセテート、Pyr:ピルベート、Gln:グリシン、Arg:アルギニン、Ala:アラニン、Eth:エタノール、Val:バリン、Leu:ロイシン、Ile:イソロイシンを表す。統計解析は、第1に、前記多次元データセット内の異常点を見出すために教師なし主成分分析からなる。前記主成分分析は、前記データセットに存在する40000冗長NMRを新たな正規直交基準に圧縮し、それぞれの軸は前記データセットの変数の主成分を表し、従って多次元となる。所謂教師つき多変量統計分析をその後実施して、培地条件又は投与グループを区別し、前記毒性効果に特異的な代謝物シグネチャーを同定する。この教師つき分析は、主に、部分最小二乗判別分析PLS-DAを通じて部分最小二乗回帰を用いて実施されるが、これに限定されるものではない。PLSを回帰は、直線回帰のように、非説明変数Yと定量的に関連する前記データセットの成分説明変数、Xの成分、培地条件、人工生体器官の細胞タイプ、投与された処理のタイプ又は投与量かどうかを同定することを可能にする。人工ニューラルネットワーク構造がまた、この多変量解析を実行するようにプログラムされ得る。教師つきモデルここではPLSモデルの予想的性質を試験するために、いくつかの方法が使用される。判別又は回帰規則が生成されると、この規則に伴う誤差の推定値がその検証のためのツールとなる。相互検証により、試験される個々のセットに頼ることなく前記判別又は回帰方法のロバスト性を理解することが可能となり、かつ前記モデルで限定された数の測定値の発生率を明らかにすることができる。それぞれのデータセットは無作為にいくつかの部分に分割される。前記分割部分はその後、前記モデルを較正するためか、又は前記モデルの予想の対象とするために繰り返し使用される。それぞれの相互検証のために、前記データセットの繰り返しは除かれる;前データセットの残りが前記モデルの較正のために使用される。前記判別又は回帰規則が前記較正サンプルを用いて生成されると、前記試験サンプルのセットの座標がその後計算され、これにより、これらの試験サンプルへの予想値量又はグループを帰属させ、前記予想値の誤差を計算することが可能となる。前記予想値誤差は、誤差率又は良い予測率を計算することを可能とする混合行列の形で、又は通常Q2である誤差の係数の計算の形で表されることが可能である。従って、非説明変数Yが並び替えられた一連のデータセットを無作為に生成することで前記モデルのロバスト性を試験することも可能となる。従って、非説明変数Yと、説明変数Xとの間の関係はもはやなく、これは統計における帰無仮説による検証に対応する。通常、帰無仮説による一連の数百のモデルが生成され、それらのロバスト性が相互検証により評価される。従って、前記モデルがより無作為であるほど予想可能モデルを構築することがより難しくなることを示すことが可能である。従って、前記初期モデルは、全てがより強く前記初期モデルを検証する、帰無仮説による無作為モデルの大部分とは有意に相違することが示され得る。特に有利な実施態様によると、受信者動作特性ROCが使用され得る。これらの曲線は、当業者に知られており、バイナリー分類器の性能を評価するために使用される。ROC曲線は、あるグループ内の正しい分類率真陽性率を、誤った分類の数の関数偽陽性率として与える。この曲線は、1の側面を持つ四角内に含まれ、0、0と1、1を通過する必要がある。これを本発明により生成されるモデルに適用するために、陽性又は偽サンプルが試験され、前記予想の正確さや不正確さにより分類され得る。完全なモデルの場合には、前記ROC曲線は0、1を通過する。無作為選択よりも良い結果を与えないモデルの場合には、前記ROC曲線は直線y=xとなる。前記第1の場合には、前記曲線の0と1の間の積分は1となり、前記第2の場合には1/2となる。前記曲線下の面積AUCは、数学的には前記モデルが予想の間正しい確率に対応しており、測定され得る。この値は従って、モデルを検証する非常に優れたインジケータとなる。前記モデルがその妥当性が証明されると、バイオマーカー同定のステップが続く。このステップにより、前記代謝応答の実際をより良く変換することが可能となる;というのはこれにより前記モデルについて選択されるデータセットの成分に関連する代謝物、即ち前記毒性物質への暴露の最も特徴的な代謝物を見出すことを可能とするからである。このステップは、例えば、NMRスペクトルの関連するピークを専門家に読み取らせることで実施される。有利には、前記物質の特異的な毒性シグネチャーがこのバイオマーカーから推定されることである。毒性シグネチャーについてはなんら特徴的形式はなく、非常に単純に代謝物のリストを含み得るものであり、それぞれが相関係数で特徴付けられているコントロール条件に関係して代謝物濃度の変動の方向。また、これはグラフ的なシグネチャーであり、例えば多次元解析に本質的であるように思われる検出されたピークに低減されて単純化されたスペクトルであり得る。本発明は特に毒性シグネチャーに限定されるものではない。なお有利にはこれらのシグネチャーは、シグネチャーバンクを構成するようにデータベースに記憶される。マーカーバンクは、それぞれのバイオマーカーが、関与した場合の物質の前記リストにより参照されることが想定される。そのようなバンクは本発明の他の側面において非常に有用であり、以下説明される。実験結果本発明の毒性評価の方法の効果を示すために、上で説明された実施態様による4実験が実施された。1人工生体器官とペトリ皿の間の代謝物シグネチャーの比較。2種々の人工生体器官肝臓細胞C3A、腎臓細胞MDCK及び肝臓及び腎臓細胞共培養の代謝物シグネチャーの比較。3種々の人工生体器官肝臓C3A、腎臓MDCK及び肝臓及び腎臓共培養への同一の物質NH3の特異的代謝応答物の比較。4人工生体肝臓細胞の種々の物質NH3、DMSO、APAPへの特異的代謝応答物の比較。実験1から4の結果は表1に表されている。第1に、バイオリアクターの人工生体器官の培地の代謝物シグネチャーと、ペトリ皿による標準培養のものと比較された。バイオリアクターのC3A人工生体肝臓は、ペトリ皿の標準培地のC3A細胞と比較された。2つの部分最小二乗判別分析PLS-DAを構成し、ペトリ皿でのC3Aの培地と最適流速10μ/分でのバイオリアクターでのC3Aの培地とを比較した図2。このPLS-DAモデルは、ペトリ皿の培養細胞とバイオリアクターの細胞との明瞭な判別を示し、バイオリアクターの培地に直接結合された人工生体器官の内因性代謝物シグネチャーを示す。それぞれのPLSをモデルの係数が、バイオリアクターでの培地で有意に影響される代謝物を見出すために分析された。それぞれのバイオリアクター培養条件について代謝物のリストの比較表1は、人工生体器官は特異的な特徴ある代謝応答を有し、3次元器官の細胞生理学に関連し、それはペトリ皿での培養では再現されないものである。図2はまた、この関係を、ペトリ皿とバイオリアクターが異なる代謝物シグネチャーを持つことで示している。個々のクラウドのグラフは2つのファミリー間の有意の差を示す。第2に、種々の人工器官の代謝物シグネチャーが比較される;より正確には肝臓C3A細胞、腎臓MDCK細胞及び肝臓-腎臓C3A/MDCK完全に処理なしの共培養である。3つの部分最小二乗判別分析PLS-DAが構成され、C3Aの人工生体肝臓培養とMDCK人工生体腎臓培養とCsA/MDCK共培養を10μl/分の最適流速で比較された。前記PLS-DAモデルは、器官の3つのタイプの間で明確な区別を示す。それぞれのPLSの係数は、人工生体器官間の有意な差を持つ代謝物を見出すために分析された。それぞれの人工生体器官について代謝物のリストの比較は、特異的な代謝物シグネチャーを明らかにし、生命体全体のこの器官の生理的機能に直接結合されるそれぞれのタイプの人工生体器官に特異的な内因性代謝物の存在を示す表2。このことは図3で確認される。第3に、種々のNH3暴露に対する種々の器官の代謝応答を調べた。NH3の3つの量がそれぞれの人工生体器官に投与された0mM、5mM及び10mM。前記システムのロバスト性を強化するため、及び培地密度に関して代謝物の変動を避けるために、これらは数回、200000から1000000細胞の種々の密度で繰り返した図4a-c、表3。多次元部分最小二乗PLS回帰モデルが構成され、投与されたNH3の量とそれぞれの人工生体器官のタイプの定量的関係を同定した。結果は、3つのPLSモデルでありそれぞれタイプの器官に特異的である:肝臓C3A、図3A、腎臓MDCK、図3B及び共培養C3A/MDCK。図3C。前記PLS回帰モデルは、定量的な用量応答関係を示し、投与されたNH3に定量的にリンクされた間接的内因性代謝物応答を示す。それぞれのPLSモデルの係数は、NH3の量により有意に影響される代謝物を見出すために分析された。それぞれの人工生体器官について代謝物のリストの比較は、それぞれが、それぞれの器官に特異的な培養生理学及び毒性に関連して特異的なかつ特徴的な代謝応答を持つことを示す。表3は、それぞれの代謝物について、人工生体器官が暴露されたNH3の量が増加する場合にその濃度の変動の符号を示す。第4に、種々の毒素へ暴露した人工生体肝臓の特異的代謝応答が特徴づけられた表4。いくつかの毒素物質NH30.5及び10mM;DMSO0、1、2、4;APAP0.1mMが、C3A、細胞からなる人工生体肝臓へ投与された。APAPでの処置の場合には、人工生体肝臓の応答が、ペトリ皿での培地の肝臓細胞の応答と比較された。それぞれの暴露について、多次元部分最小二乗PLS回帰モデルが構成され、投与されたそれぞれの物質の量と、人工生体器官のそれぞれのタイプの代謝応答との定量的関係を同定した。結果は、4つのPLSをモデルであり、これらはそれぞれの処置のタイプ:C3A人工生体肝臓へのNH3、C3A人工生体肝臓へのDMSO、C3A人工生体肝臓へのAPAP、及び最後にペトリ皿でのC3A培養細胞へのAPAP、に特異的であった。前記PLSモデル回帰モデルは、定量的用量応答関係を示し、投与されたそれぞれの処置に定量的にリンクした人工生体肝臓の間接的内因性代謝応答を示す。それぞれのPLSをモデルの係数は、1つの処置又は他の処理により有意に影響を受ける肝内因性代謝物を見出すために分析された。それぞれの処置について代謝物のリストの比較は、人工生体肝臓は、それぞれの毒性分子投与に特異的かつ特徴的応答を持つ、ということを示す表4。この表は、それぞれの代謝物について、実験での生体異物の量が増加すると、その濃度括弧内の変動の符号を示す。これらの結果のそれぞれは、前記生体異物の毒性シグネチャーであり、それに特異的である。これらの4つの実験に加えて、いくつかのモデルについてそれらの性能を評価するためにROC曲線が計算された。例えば、毒性予測が10mMAPAP及び5mMNH3への暴露のセットについてなされた。それぞれ得られたROC曲線は図5a及び5bに示されている。AUCはそれぞれ0.943723と0.9335968であり、ほとんど95の信頼度であった。10mMの毒性評価のための1つのモデルは、AUCは0.999431899.94信頼度であった。このモデルの性能は従って完全に満足できるものである。毒性学的スクリーニング本発明の第2の側面により、毒性学的スクリーニング方法が提案される。この考えは、非常に迅速に同定される生体異物と比較することによるシグネチャーのベースを構築することである。有利には、新たな物質が本発明の第1の側面による方法で評価されると、そのシグネチャーがデータベースに追加されることである。時間を経るにつれて完全なデータベースが完成する。この目的が、未知物質の同定である場合には、第1のステップは、その毒性シグネチャーを得るために前記毒性評価のステップの全てを実行することである。次に、未知物質のシグネチャーと比較可能なシグネチャーが前記データベース内で検索され同定される。有利には、許容範囲閾値はユーザにより設定される。非常に低い許容レベルは、知られている物質でさえ検出しない確率を増加させるが、物質が実際検出される場合には高いレベルの信頼性を保証する。より低い許容レベルは、いくつかの回答を提案することができ、ユーザにそれから選択する余地を残す。又は、比較されるのはシグネチャーではなく、検出されたバイオマーカーのリストであるか、又は直接スペクトルである。物質がすでに見出されたものである場合、この方法は、それをほんの数分で大きな確実性で同定することを可能とし、ハイスループットスクリーニングへの展望を開く。現在は未知物質の同定のための唯一の方法は、ユーザにより選択された一連の化学試験からなり、仮定に基づいて時間と資源を費やす方法である。システム本発明の最後の側面は、本発明の第1の側面による毒性評価の方法を実施するシステム、又は本発明の第2の側面による毒性学的スクリーニングの方法を実施するシステムを提案することである。これらのシステムは、少なくとも1つのバイオリアクター、データ処理手段及びバイオマーカー検出装置を含む。毒性学的スクリーニングのためのこのシステムはさらに、データキ記憶装置を含み、これは例えば知られた生体異物のシグネチャーを含むデータベースを記憶することができる。