式の化合物又はその塩:式中、Aはであり;R1は、水素、メチル、又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、又はシアノであり;R5は、水素、メチル、又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bはa4~7員単環式複素環;b5~10員縮合二環式環系;c架橋4~7員単環式複素環式環系;及び、d7~11員スピロ環系;から選択され、該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は、以下の化合物ではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン;151Hテトラゾール;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン、又は111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン。式の請求項1記載の化合物又は塩式中、R1は、水素、メチル、又はクロロであり;R2は、水素、又はトリフルオロメチルであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はクロロであり;R4は、水素、又はトリフルオロメチルであり;R5は、水素、メチル、又はクロロであり;Xは、CH2、又はCH2CH2であり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;R6は水素であり、かつ、R7はC13アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ及びC13アルキルから独立に選択される1個若しくは2個の置換基で置換される5~6員ヘテロシクリル環又は28ジアザスピロ45デカン1オン基を形成し;但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、又は4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン。以下の式である、請求項1又は2記載の化合物又は塩:式中、R6が水素であり、かつ、R7がC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系;c架橋4~7員単環式複素環式環系;及び、d7~11員スピロ環系;から選択され、該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、及びC13ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩;又は45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。以下の式である、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物又は塩:式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、a4~7員単環式複素環;b5~10員縮合二環式環系;c架橋4~7員単環式複素環式環系;及び、d7~11員スピロ環系;から選択され、該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、及びC13ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されている。以下の式である、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物又は塩:式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系;及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系;から選択され、該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、及びC13ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されている。以下の式である、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物又は塩:式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは、以下のものから選択され、a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環;モルホリン環;チオモルホリン環;ピペラジン環;及び、アゼチジン環;b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基;ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基;及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基;c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基;及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基;該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、及びC13ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されている。以下の式である、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物又は塩:式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下のものから選択される:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環;モルホリン環;及び、ピペラジン環;c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基;及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基;該環系Bは、無置換であるか、又はハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、及びC13ハロアルキルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されている。以下の式である、請求項1~3のいずれか1項記載の化合物又は塩:式中、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、Bは以下のものから選択される:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環;モルホリン環;及び、ピペラジン環;c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基;及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基;該環系Bは、無置換であるか、又はフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3、及びトリフルオロメチルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されている。R1が水素又はメチルである、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物又は塩。R2が、水素、トリフルオロメチル、又はクロロである、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物又は塩。R3が、水素、トリフルオロメチル、又はシアノである、請求項1~10のいずれか1項記載の化合物又は塩。R5が、水素又はメチルである、請求項1~11のいずれか1項記載の化合物又は塩。R3がトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5が水素である、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物又は塩。R2がトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R3、R4及びR5が水素である、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物又は塩。R3がシアノであり、かつ、R1、R2、R4及びR5が水素である、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物又は塩。XがCH2である、請求項1~15のいずれか1項記載の化合物又は塩。化合物1~100から選択される化合物又はその塩である、請求項1~15のいずれか1項記載の化合物又は塩。前記塩が医薬として許容し得るものである、請求項1~16のいずれか1項記載の化合物又は塩。治療法における使用のための、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又は塩:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン;151Hテトラゾール;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン;及びその医薬として許容し得る塩。疼痛の治療又は予防における使用のための、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又は医薬として許容し得る塩:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン;151Hテトラゾール;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン;151Hテトラゾール;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。治療の必要のあるヒト又は他の哺乳動物における疼痛の治療のための方法であって、以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の治療的有効量を前記ヒト又は哺乳動物に投与することを含む、前記方法:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン;151Hテトラゾール;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩。それぞれ、前記疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び片頭痛から選択される、請求項20、21及び22記載の化合物、使用及び方法。以下の化合物を含む請求項18記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン;111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン;151Hテトラゾール;111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン;111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン、及びそれらの医薬として許容し得る塩;並びに、医薬として許容し得る賦形剤;を含む、医薬組成物。本発明の要旨第1の態様において、式の化合物又はその塩が提供される:式中、Aは、であり;R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチル4モルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、151Hテトラゾール、111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン、又は111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン。第2の態様において、治療法における使用のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、Aは、であり;R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。更なる態様によると、疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。更なる態様によると、治療又は予防の必要のあるヒト又は動物における疼痛の治療又は予防のための方法であって、前記ヒト又は動物に、治療的有効量の第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む前記方法が提供される。更なる態様によると、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る賦形剤、を含む医薬組成物が提供される。実施態様の説明第1の態様において、式の化合物又はその塩が提供される:式中、Aはであり;R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、151Hテトラゾール、111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン、又は111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン。第2の態様において、治療法における使用のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、Aはであり;R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。基又は基の一部として本明細書で使用される用語C13アルキル及びC15アルキルは、それぞれ、1~3個及び1~5個の炭素原子を包含する直鎖状又は分枝飽和炭化水素基をいう。C13アルキルの例としては、メチル、エチル、nプロピル及びイソプロピルが挙げられる。具体的構造が特定されない限り、該用語プロピルには、全ての直鎖状及び分枝鎖形態、例えばnプロピル及びイソプロピルを含むプロピルが含まれる。本明細書で使用される用語C36シクロアルキルとは、3~6個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。この種の基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で使用される用語ハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをいう。本明細書で使用される用語C13ハロアルキルとは、1以上のハロゲン基で置換された本明細書で定義されるC13アルキル基、例えばCF3、CF2H又はCF3CH2をいう。本明細書に使用する用語4~7員単環式複素環及び5~6員複素環とは、それぞれ、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個又は2個の異種原子を含む、4~6員飽和単環式環及び5~6員飽和単環式環をいう。この種の環の好適な例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが含まれる。本明細書に使用する用語5~10員縮合二環式環系とは、先に定義した4~7員単環式複素環であって、該4~7員単環式複素環の2個の隣接原子が共に第2の単環式飽和環を形成し、該第2の環が酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される0個、1個又は2個の異種原子を含むものをいう。本明細書に使用する用語架橋4~7員単環式複素環式環系とは、先に定義した4~7員単環式複素環であって、該4~7員単環式複素環の2個の非隣接炭素原子が飽和n炭素鎖を介して連結され、式中nが1、2又は3であるものをいう。一実施態様において、nは、1又は2である。さらなる実施態様において、nは1である。本明細書に使用する用語7~11員スピロ環系とは、1個の単一原子を介して第2の3~6員飽和環に縮合した先に定義した4~7員単環式複素環であって、該第2の環が酸素、窒素及び硫黄から選択される0個、1個又は2個の異種原子を含むものをいう。第1の態様の一実施態様において、式の化合物又はその塩が提供される:式中、R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素又はトリフルオロメチルであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり;R4は、水素又はトリフルオロメチルであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;Xは、CH2、又はCH2CH2であり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;R6は水素であり、かつ、R7はC13アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5~6員ヘテロシクリル環又は28ジアザスピロ45デカン1オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC13アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、又は4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン。第2の態様の一実施態様において、治療法における使用のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、R1は水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素又はトリフルオロメチルであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり;R4は、水素又はトリフルオロメチルであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;Xは、CH2、又はCH2CH2であり;式中、R1がメチルであるときにR6は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;R6は水素であり、かつ、R7はC13アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5~6員ヘテロシクリル環又は28ジアザスピロ45デカン1オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC13アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bが、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており、但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており、但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており、但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3及びトリフルオロメチルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3及びトリフルオロメチルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3及びトリフルオロメチルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R1は、水素又はメチル、特に水素である。一実施態様において、R2は、水素、トリフルオロメチル又はクロロである。さらなる態様において、R2は、水素又はトリフルオロメチルである。なお更なる実施態様において、R2は、水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R3は、水素、トリフルオロメチル又はシアノである。第1又は第2の態様の他の一実施態様において、R3は、トリフルオロメチル又はシアノである。第1又は第2の態様の更なる実施態様において、R3は、トリフルオロメチルである。第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、かつ、R3はシアノである。第1又は第2の態様の一実施態様において、R5は、水素又はメチルである。更なる実施態様において、R5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R3、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R4はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R3及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R3はシアノであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、かつ、R1、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下のものから選択される:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換され;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;、R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環系環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環系環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されているものではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、本化合物は、以下の化合物から選択される:452オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル、43メチル4モルホリニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、及び33ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、又はこれらの塩。第1又は第2の態様の更なる実施態様において、本化合物は、以下の化合物から選択される:452オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル、43メチル4モルホリニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、及び、3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、又はこれらの塩。第1又は第2の態様において定義される特定の化合物は、そのいくつかの状況において、その酸付加塩を形成し得る。第1又は第2の態様に定義される化合物を薬に使用するために塩として使用でき、この場合、該塩が医薬として許容し得うるものであるべきであることは認識されるであろう。医薬として許容し得る塩には、BergeBighley及びMonkhouseの文献JPharmSci197766119に記載されているものを含む。用語医薬として許容し得る塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る酸から調製される塩を含む。この種の酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸などを含む。医薬として許容し得る塩の例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、pアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものを含む。最後の脱保護段階の前になされ得る第1又は第2の態様に定義される化合物の特定の被保護誘導体が、そのように薬理活性を有しないかもしれないが、特定の場合において経口投与又は非経口投与された後、体内で代謝され、医薬として活性のある第1又は第2の態様に定義される化合物を形成することができることは、当業者に認識されるであろう。従って、この種の誘導体は、プロドラッグと記載することができる。第1又は第2の態様において定義される化合物の全ての被保護誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のための適切なプロドラッグの例は、DrugsofTodayVolume19Number91983pp499538、及び化学におけるトピックTopicsinChemistryChapter31pp306316、及びHBundgaardによるプロドラッグの設計DesignofProdrugsElsevier1985Chapter1に記載されている。さらに、プロ部分promoietyとして当業者に公知の特定の部分、例えばHBundgaardによるプロドラッグの設計に記載されるものが、当該官能基が第1又は第2の態様に定義される化合物の範囲内に存在する場合、妥当な官能基に配置され得ることは、当業者に認識されるであろう。従って、更なる態様において、本発明は、第1又は第2の態様に定義される化合物のプロドラッグを提供する。第1又は第2の態様に定義される特定の化合物又はそれらの塩が溶媒和物、例えば水和物として存在できることは認識されるであろう。溶媒和物が存在する場合、本発明は、その範囲に化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物を含む。第1又は第2の態様に定義される特定の化合物又はそれらの塩が2以上の多形形態で存在できることは認識されるであろう。本発明は、純粋な多形形態か否か、又は別の多形形態などの他の任意の材料といつ混合されるかにかかわらず、全てのその種の形態にまで及ぶ。第1又は第2の態様において定義される特定の化合物又はそれらの塩が互変異性体として存在できることは認識されるであろう。本発明は、任意の互変異性型及びそれらの混合物にも及ぶ。第1又は第2の態様において定義される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在でき、本発明はこれらの立体異性体の形態の各々及びラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法により他から単離されたものでもよく、又は、任意の所与の異性体は、立体特異的又は不斉合成により得ることができる。特に、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共に、置換された飽和環系Bを形成する場合、第1又は第2の態様に定義される化合物の範囲にキラル中心が存在し得る。本願発明は、1以上の原子が自然界で最も一般的に見出される原子質量又は原子数とは異なる原子質量又は原子数を有する原子で置換されるという事実を別とすれば、第1又は第2の態様に定義される化合物と同一である同位元素標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位元素、例えば3H、11C、14C及び18Fが挙げられる。上述した同位元素及び又は他の原子の他の同位元素を含む第1又は第2の態様に定義される化合物及び前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば3H、14Cなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬剤及び又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチル化すなわち、3H、及び炭素14同位元素は、特にその調製及び検出感度の容易さのために好ましい。11C及び18F同位元素は、特にPETに有用である。PETは、脳イメージングに有用である。更に、ジウテリウムなどのより重い同位元素を有する置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えばより長い生体内半減期、又は要求投与量の低減をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の第1又は第2の態様において定義される同位元素標識化合物及び以下のものは、通常、下記のスキーム及び又は実施例に開示される手順を実行することにより、すぐに利用できる同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬と置換することによって調製できる。一実施態様において、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はこれらの塩は、同位元素的に標識されない。本明細書の全体にわたって、一般式は、ローマ数字、、、その他により記載する。これらの一般式のサブセットは、、、等...、、と定義される。第1又は第2の態様に定義される化合物は、以下のスキーム及び支持化合物に説明するように調製できる。以下のプロセスは、本発明の更なる態様を形成する。式の化合物Xは、CH2又はCH2である。をスキーム1に従って調製できる:式中、A、R6及びR7は先に定義したものであり、かつ、YはCH2又はCHである。工程:式の中間体は、式の化合物をホルミル化剤、例えば1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドと、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製できる。該反応は、室温~高温の温度で実施できる。式の化合物は、市販されており、又は周知の方法に従って調製できる。工程:中間体の式のイソシアニドへの変換は、適切な脱水剤、例えばオキシ塩化燐、及び適切な塩基、例えばtertブトキシドカリウムで、tertブタノールなどの適切な溶媒中、室温~35°Cの温度で処理することにより達成できる。式の化合物は市販のものでもよい。工程:式の化合物は、トリメチルシリルアジドの存在下における、式の中間体と、式のアミン及びホルムアルデヒド又はアセトアルデヒドとの反応により調製できる。該反応は、適切な溶媒において、適切な温度で実施できる。式の化合物は、市販のものを利用でき、又は公知の方法により調製できる。式の化合物式中、Xは、CH2CH2である。は、スキーム2に従って調製できる:式中、A、R6及びR7は、先に定義したものである。工程:式の中間体は、式の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより調製できる。該反応は、高温で実施できる。式の化合物は、市販のものを利用でき、又は公知の方法により調製できる。工程:式の中間体の式の化合物への転換は、不活性溶媒における塩素化剤での処理により達成できる。これは、0°C~室温の適切な温度で実施できる。式の化合物は、塩として単離できる。工程:式の化合物は、適切な溶媒における適切な温度での、式の中間体の無機アジドとの反応により調製される。工程:中間体の式の化合物への変換は、適切な溶媒中、適切な酸の存在下での式の化合物との反応により、又は式のアミンの酸塩を使用して実施できる。該反応は、適切な温度、例えば65°Cなどの高温で実施できる。この変換には、中間体の式の化合物への還元が続き、これは、不活性溶媒中、環境温度での還元剤の化合物は、以下のスキーム3に従っても調製できる:式中、A、R6及びR7は、先に定義したものである。工程:式の化合物は、マイクロ波反応器において、適切な溶媒中、適切な温度、例えば120°Cなどの高温での式のアミンと式の化合物との反応により調製できる。式の化合物は、市販されているものであるか、又は文献に記載されている方法Harvillらの文献、米国特許2470084に記載されている方法により調製できる。式の化合物R3がシアノであるは、以下のスキーム4に従って調製できる:式中、X、R1、R2、R4、R5、R6及びR7は、先に定義したものである。工程:式の化合物は、パラジウム触媒、及び適切なリガンド、例えばトリスジパラジウム及び11ビスフェロセンの存在下、DMFなどの適切な溶媒において、高温でのシアン化金属との反応により、式の化合物に変換できる。式中、X及びAは先に定義したものであり、かつ、R10は第1又は第2の態様に定義される化合物について先に定義した置換基である。工程:式の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、水素化ナトリウムなどの塩基と処理した後、ハロゲン化アルキルなどの求電子剤と反応させることにより、付加的なNアルキル置換基を有する式の化合物に変換できる。式中、X及びAは先に定義したものであり、R10は、第1又は第2の態様に定義される化合物について先に定義された置換基であり、かつ、Pは適切な保護基、例えばtertブチルオキシカルボニルである。R6及びR7が被保護ピペラジン環を形成する式の化合物は、対応する被保護ピペラジンを使用してスキーム1、2又は3に従って調製できる。工程:式の化合物は、脱保護反応を介して式の化合物へと変換でき、該方法は、例えば有機合成における保護基TGreene及びPWutsの文献JohnWileyandSons社などの文献において見出すことができる。例えば、Pがtertブチルオキシカルボニルである場合、脱保護工程には、14ジオキサンなどの適切な溶媒中、適切な酸の存在下で撹拌することを含む。工程:式の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルなどの適切な求電子剤と反応させることにより、付加的なNアルキル置換基を有する式の化合物に変換できる。あるいは、式の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤の存在下、関連するアルデヒド又はケトンで処理することにより、付加的なNアルキル置換基を有する式の化合物に変換できる。式の化合物は、以下のスキーム7に従って調製することもできる:式中、Aは、先に定義したものである。工程:式の中間体は、塩基の存在下における、式の化合物の2クロロ2オキソエチルアセテートとの反応により調製できる。該反応は、溶媒中、0°C~環境温度で実施できる。工程:式の中間体は、溶媒中、環境温度~高温、例えば環境温度で、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリメチルシリルアジドで処理することにより、式の中間体から調製できる。工程:式の中間体は、水及び有機溶媒の混合物中、0°C~環境温度の温度で、水酸化物供給源で処理することにより、式の中間体から調製できる。工程:式の中間体の式の中間体への転換は、適切な溶媒中、0°C~室温で、塩素化剤で処理することにより、達成できる。式の化合物は、市販のものでもよい。式中、Pは適切な保護基、例えばtertブチルオキシカルボニルであり、かつ、Rは適切な基である。工程:式の中間体は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式の化合物と適切な塩化スルホニルとの反応により、調製できる。工程:式の化合物は、NNジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、0°C~環境温度で、適切な塩基を使用して、式の化合物に変換できる。工程:式の化合物は、脱保護反応、すなわち前記文献に見出すことのできる方法を介して、式の化合物に変換できる。例えば、Pがtertブチルオキシカルボニルである場合、脱保護工程は、適切な溶媒中、適切な酸の存在下における撹拌を含む。式中、X及びAは、第1又は第2の態様の化合物について定義され、R10及びR11は、第1又は第2の態様の化合物ついて先に定義した置換基である。工程:式の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下、0°C~室温において酸クロリドで処理することにより、式の化合物に変換できる。式中、X及びAは先に定義したものであり、R10及びR12は各々先に第1又は第2の態様の化合物について定義した置換基である。工程:式の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下、0°C~室温にて塩化スルホニルで処理することにより、式の化合物に変換できる。第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はこれらの塩は、Cav22カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療するために使用できる。従って、一態様によると、第1又は第2の態様に定義される化合物は、以下の治療又は予防に有用であり得る:疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節疼痛、筋骨格疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張性頭痛及び群発性頭痛に伴う疼痛、機能的腸疾患に伴う疼痛、腰痛及び頸痛、捻挫及び筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持された疼痛、筋炎、インフルエンザ又は他のウィルス感染に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血、手術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛及び月経困難症に伴う疼痛。慢性関節疼痛条件には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎及び若年性関節炎を含む。機能的腸疾患に伴う疼痛には、非潰瘍性消化不良、非心臓胸痛及び過敏性腸症候群を含む。神経障害性疼痛症候群には、以下のものを含む:糖尿病神経障害、座骨神経痛、非特異性腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、HIV関連神経病、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、及び物理的外傷、切断、幻影肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性の炎症性条件から生じる疼痛。さらに、神経障害性疼痛条件には、ピン及び針などの正常では無痛の感覚に伴う疼痛、接触に対する増感、無害な刺激後の痛覚、有害刺激に対する増感、刺激除去後の継続的痛覚感覚過敏、又は選択的な感覚経路の欠如又は欠損を含む。炎症性疼痛条件には、以下のものを含む:皮膚条件;眼の疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び目組織への急性損傷に係る眼疾患、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、COPD;胃腸管障害;臓器移植;炎症性成分、例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、浮腫性硬化症sclerodoma、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液嚢炎、及びシェーグレン症候群に伴う他の条件。第1又は第2の態様に定義される化合物は、抗痙攣剤により治療及び/又は予防できる障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲癇、強迫症、双極性障害、睡眠障害、チック、運動失調症、筋硬直及び顎関節機能不全障害の治療及び/又は予防にも有用であり得る。癲癇には、以下の発作を含むことを意図する:単純な部分発作、複雑部分発作、二次性全身性発作、欠神発作を含む全身性発作、筋クローヌス性発作、間代性発作、緊張性発作、緊張性間代性発作及び無緊張性発作。第1又は第2の態様に定義される化合物により潜在的に治療できる他の状態は、痙縮又は筋肉の過緊張である。第1又は第2の態様に定義される化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び片頭痛及び癲癇の治療又は予防に特に有用であると考えられる。このように、第2の態様の実施態様において、本治療法は、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のためのものである。ある具体的実施態様において、本治療法は、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療のためのものである。更なる態様によると、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。より具体的には、本明細書に記載されている任意の障害の治療のための医薬の製造における、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。他の態様によると、本明細書に記載されている任意の障害、特にヒトにおける疼痛の治療又は予防の方法であって、そのような治療又は予防の必要のある該ヒトに対する、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量の投与を含む前記方法が提供される。本発明の文脈において、用語治療は対症療法に関し、かつ、用語予防は、すでに苦しんでいる対象の症状を予防するか又は苦しんでいる対象の症状の再発を予防することを意味するが、苦痛の完全な予防に限定されない。ヒト及び他の哺乳動物の治療又は予防のための第1若しくは第2の態様に定義される化合物又は医薬として許容し得る塩を使用するために、該化合物又は塩は、通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。従って、本発明の別の態様において、ヒト用薬剤又は獣医学用薬剤における使用に適合化された第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。治療法に第1又は第2の態様に定義される化合物を使用するために、該化合物は、通常、標準薬務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明は、第1~4の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び任意に医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物も提供する。疼痛の治療又は予防に使用される場合、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経障害性起源の疼痛、例えば神経痛、神経炎及び背痛、並びに炎症性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背痛及び片頭痛の治療又は予防に有用であることが示されている他の薬との併用で使用できる。当該治療薬には、以下のものを含む:例えば、COX2阻害剤、例えばセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX189又は23ピラゾロ15bピリダジン;5リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン又はイブプロフェン;ビスホスホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD、例えばメトトレキサート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン;NMDA受容体モジュレータ、例えばグリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン;ガバペンチン、プレガバリン及びソルジラsolziraなどの電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットのリガンド;三環系抗鬱薬;ニューロン安定化抗てんかん薬;コリンエステラーゼ阻害剤;モノアミン作動性吸収阻害剤;オピオイド鎮痛薬;局部麻酔薬;トリプタンなどの5HT1アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン又はリザトリプタン;ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータ;グルタミン酸受容体モジュレータ、例えばNR2Bサブタイプのモジュレータ;EP4受容体リガンド;EP2受容体リガンド;EP3受容体リガンド;EP4アゴニスト及びEP2アゴニスト;EP4アンタゴニスト;EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニスト;カンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過的受容体電位リガンド;及び、P2X3、P2X23、P2X4、P2X7又はP2X47のアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;KCNQKv7チャネル開口薬;追加的なCOX2阻害剤は、以下において開示される:米国特許第5474995号、US5633272;US5466823、US6310099及びUS6291523;及びWO9625405、WO9738986、WO9803484、WO9714691、WO9912930、WO0026216、WO0052008;WO0038311、WO0158881及びWO0218374。それゆえ、本発明は、更なる態様において、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を、更なる治療薬又は薬剤と共に含む組合せを提供する。好適には環境温度かつ大気圧で混合物により調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与又は直腸投与に適合化されており、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液状製剤、粉、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉、注射可能若しくは注入可能な溶液又は懸濁液又は坐薬の形態であり得る。通常、経口で投与可能な組成物が好ましい。経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位用量形態であってよく、従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆できる。経口液状製剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシルの形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを用いる再構成のための乾燥生成物の形態であり得る。この種の液状製剤には、従来型の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水溶溶媒、防腐剤、及び必要に応じて、従来型の香味料若しくは着色剤を含むことができる。非経口投与について、流体単位用量形態は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び無菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクル及び濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁又溶解できる。溶液を調製することにおいて、化合物は、適切なバイアル又はアンプルへの充填及び封着の前に、注射用に溶解し、濾過滅菌できる。都合よく、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解される。安定性を強化するために、組成物は、バイアルへの充填及び真空下での水の除去後に凍結できる。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で調製されるが、化合物がビヒクルの中に溶解される代わりに懸濁され、かつ殺菌が濾過により達成できない場合は除かれることを条件とする。化合物は、無菌ビヒクルにおける懸濁の前に、エチレンオキサイドへの曝露により殺菌できる。界面活性剤又は湿潤剤は都合よく組成物に含まれ、化合物の一様分布を容易にする。組成物は、投与の方法次第で、01~99重量、好ましくは10~60重量の活性物質を包含できる。上述した障害の治療又は予防に使用される第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、該障害の重篤度、患者の体重及び他の類似の因子とともに、通常の方法で変更する。しかしながら、一般的なガイドによると、適切な単位用量は005~1000mg、より好適には20~600mgでよく、当該単位用量は、1日1回超、例えば1日に2回又は3回投与できる。当該治療法は、数週、数ヶ月、数年、又は人生にさえ及び得る。本発明の更なる態様は、005~1000mgの第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び0~3g、より好適には0~2gの少なくとも1の医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。本明細書において引用した全ての刊行物特許及び特許出願を含むがこれらに限定されないは、あたかも個々の刊行物が完全に記載されているかのように引用により本明細書に組み込まれていることを具体的かつ個別的に示すように、引用により本明細書に組み込まれている。略語:aq:水性DCM:ジクロロメタンDMSO:ジメチルスルホキシドEtOAc:酢酸エチルES:エレクトロスプレーMS:マススペクトル分析MeCN:アセトニトリルMDAP:質量有向自動化分取液体クロマトグラフィMeOH:メタノールNMR:核磁気共鳴Rt:室温sat:飽和SAX:強力陰イオン交換カートリッジSCX:強力陽イオン交換クロマトグラフィSPE:固相抽出THF:テトラヒドロフランTMS:トリメチルシリル支持化合物第1又は第2の態様において定義される多くの支持化合物の調製について以下に説明する。以下の手順において、各出発物質の後、中間体に対する参照が典型的に提供される。これは単に、熟練した化学者への援助のためにだけ提供される。出発物質は、必ずしも参照されるバッチから調製されたわけではない。中間体1:2クロロ4フェニルホルムアミド2クロロ4アニリンのテトラヒドロフラン溶液に、1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを添加した。反応混合物を70°Cまで加熱し、18時間撹拌した。反応混合物に1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを添加し、反応混合物を更に5時間70°Cに加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMと2NHClの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィの後、020EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製し、固体として標記化合物を得た。中間体2:314フェニル2プロペン1オン14フェニルエタノンのジメチルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を110°Cに加熱し、18時間撹拌した。反応混合物をそれから室温に冷却し、イソヘキサンで希釈した。結果として生じた沈殿物を濾過した後に、最小限のイソヘキサンで洗浄し、黄色の固体として標記化合物を得た。中間体3:N3クロロ34フェニル2プロペン1イリデンNメチルメタンアミニウム過塩素酸塩314フェニル2プロペン1オンのジクロロメタン溶液は、POCl3の滴加の前に氷水浴にて冷却した。氷水浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。それから該固体に、過塩素酸ナトリウムの水及びジエチルエーテルの氷冷溶液を添加した。結果として生じた懸濁液は、氷水浴において20分間撹拌した。それから固体を濾過により回収し、氷冷水で洗浄し、40分間吸引により乾燥させ、それから終夜真空下で乾燥させて、標記化合物を固体として得た。中間体4:ジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンN3クロロ34フェニル2プロペン1イリデンNメチルメタンアミニウム過塩素酸塩の部分的な添加の前に、メタノール中のアジ化ナトリウムの懸濁液を60°Cに加熱し、気体発生させて、添加の間に終わらせた。添加完了と同時に、反応混合物を冷却させた。いったん環境温度にて、反応混合物を水で希釈し、沈殿を形成させた。懸濁物を濾過し、回収された固体を水で洗浄し、それから真空下で終夜乾燥させて、標記化合物を固体として得た。中間体5:ホルムアミド1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを、24ジクロロアニリンのテトラヒドロフランの溶液に加えた。該溶液を60°Cまで加熱し、濃縮する前に225時間、真空で撹拌した。結果として生じた固体をDCMに溶解し、2MHClで洗浄し、該有機層を疎水性フリットに通し、真空で還元した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィにより実施し、標記化合物を得た。中間体6:4オキシフェニルホルムアミド1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを、4オキシアニリンのテトラヒドロフラン溶液に加えた。溶液を60°Cまで加熱し、225時間撹拌した。1H123ベンゾトリアゾールlカルバルデヒドを添加し、該反応混合物を真空で濃縮する前に更に20時間撹拌した。結果として生じた固体はDCMに溶解し、2MHClで洗浄し、該有機層を疎水性フリットに通し、真空で還元した。該粗製物質をシリカクロマトグラフィの後、020EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製し、標記化合物を白色固体として得た。MSESvemz206中間体7:2アミノ2オキソエチルアセテート4アミノベンゾニトリル及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液は、2クロロ2オキソエチルアセテートの滴加の前に、氷水浴において冷却した。反応混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、結果として生じた溶液を2NHClで洗浄した。混合と同時に沈殿が生じ、回収された固体をフィルターに通し、真空下40°Cで4時間乾燥させ、薄茶色の固体を得た。該固体をDCMに溶解し、2NHClで洗浄した。該有機層を疎水性フリット介して回収し、溶媒を分離して、クリーム固体として標記化合物を得た。中間体8:11Hテトラゾール5イルメチルアセテート2アミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、及びトリメチルシリルアジドを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。大部分の溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィの後、3040酢酸エチルの勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製し、白色固体として標記化合物を得た。中間体9:451Hテトラゾール1イルベンゾニトリル氷浴において冷却した11Hテトラゾール5イルメチルアセテートの水、メタノール及びテトラヒドロフラン溶液に、水酸化リチウムを添加した。該反応混合物を05°Cで15時間撹拌した。該反応混合物を2NHClの添加により酸性化した。それから、大部分の有機溶媒を該反応混合物から真空下で除去して白色固体の沈殿を得、これを濾過した後、真空下40°Cで18時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た。中間体10:451Hテトラゾール1イルベンゾニトリルアルゴン下、氷浴において冷却した451Hテトラゾール1イルベンゾニトリルのジクロロメタン及びNNジメチルホルムアミド溶液に、塩化チオニルを滴加した。反応混合物を05°Cで3時間撹拌した。該反応混合物に、水及びDCMを添加し、該反応混合物を疎水性フリットで分配した。該有機層を真空下で蒸発させ乾燥させた。残渣は、シリカクロマトグラフィの後、2060EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た。中間体11:11ジメチルエチル22ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラート513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、11ジメチルエチル22ジメチル1ピペラジンカルボキシラート及びトリエチルアミンを添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該生成物を真空濃縮した。該粗生成物を10酢酸エチルのヘキサン溶液の後、1040酢酸エチル勾配のヘキサン溶液、その後40酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、標記化合物を白い結晶として得た。中間体12:33ジメチル1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン11ジメチルエチル22ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。該粗生成物を、5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、アンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液画分を濃縮し、該生成物を真空で乾燥させ、標記化合物を白色結晶として得た。中間体13:11ジメチルエチル3メチル1ピペラジンカルボキシラート513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び11ジメチルエチル3メチル1ピペラジンカルボキシラートを添加した。該反応混合物を20分間マイクロ波反応器において120°Cで加熱した。該生成物を真空濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、10酢酸エチルのヘキサン溶液、それから1040酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから40酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、淡黄色油として標記化合物を得た。中間体14:2エチル1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン11ジメチルエチル3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、白色結晶を得た。該粗生成物を5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、メタノールのアンモニアで溶出した。アンモニアのメタノール画分を濃縮し、真空において乾燥させ、黄色の油として標記化合物を得た。中間体1511ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラート514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラート及びトリエチルアミンを添加した。それから、該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、20酢酸エチルのヘキサン溶液、それから2050酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから50酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。中間体16:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチル2ピペラジノンを添加した。該反応混合物を120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。中間体17:11ジメチルエチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン2カルボキシラート514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、11ジメチルエチル25ジアザビシクロ221ヘプタン2カルボキシラート及びトリエチルアミンを添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、灰色の結晶を得た。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、20酢酸エチルのヘキサン溶液、それから2050酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから50酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。中間体18:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチル2ピペラジノンを添加した。該反応混合物を120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。中間体19:11ジメチルエチル22ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートホルムアルデヒドのメタノール溶液に、11ジメチルエチル22ジメチル1ピペラジンカルボキシラートを添加した。4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドの添加の前に、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該生成物をDCMで希釈し、水で洗浄した。該水相をDCMで洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、10酢酸エチルのヘキサン溶液、それから1030酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから30酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、黄色の油として標記化合物を得た。中間体20:11ジメチルエチル2メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートホルムアルデヒドのメタノール溶液に、11ジメチルエチル2メチル1ピペラジンカルボキシラートを加えた。4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドの添加の前に、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該生成物をDCMで希釈し、水で洗浄した。該水相をDCMで洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、無色の油として標記化合物を得た。中間体21:24シアノ3フェニルアミノ2オキソエチルアセテート0°Cで4アミノ2ベンゾニトリルのDCMの撹拌溶液にトリエチルアミンを添加し、該反応物を15分間撹拌した。それから、0°Cでアセトキシアセチル塩化物を添加し、該反応物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水及びその後NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機層を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をジエチルエーテルで倍加することにより精製し24シアノ3フェニルアミノ2オキソエチルアセテートを得た。中間体22:14シアノ3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート24シアノ3フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのTHF溶液に、0°Cでトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを添加した。該反応混合物を30分撹拌した。トリメチルシリルアジドを室温で滴加し、それから4時間加熱して還流させた。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水で洗浄した。該有機層を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物は、20酢酸エチルの石油エーテルの溶出剤を使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、14シアノ3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートを得た。MSEsvemz310中間体23:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル14シアノ3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのEtOH及び水溶液に、0°CでLiOHを添加した。該反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3水溶液及び塩水で飽和させた。該溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を精製し、エーテルで倍加することにより、ビスカスオイルとして、451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。中間体24:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのトルエン溶液に、室温で塩化チオニル添加した。該反応物を加熱して還流させ、2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、DCMで希釈した。結果として生じた溶液は、氷水及びその後NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機相を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をエーテルで倍加することにより精製し、真空下において乾燥させ、451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。中間体25:11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラート451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラートを添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、30酢酸エチルのヘキサン溶液、それから3060酢酸エチル勾配のヘキサン溶液の、それから60酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。関連する画分は、真空下で蒸発させ、白色固体11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートを得た。中間体26:11ジメチルエチル25スルホニルオキシメチル1ピロリジンカルボキシラート11ジメチルエチル25ビス1ピロリジンカルボキシラートのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン、4ジメチルアミノピリジン及びpトルエンスルホニルクロリドを添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、溶液を水で洗浄した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ、3050の勾配、それから50EtOAcで溶出により精製し、無色のゴムとして標記化合物を得た。中間体27:3オキサ8アザビシクロ321オクタン塩酸塩アルゴン下、氷浴で冷却した水素化ナトリウムのNNジメチルホルムアミド懸濁液に、11ジメチルエチル25スルホニルオキシメチル1ピロリジンカルボキシラートのNNジメチルホルムアミド溶液を滴加した。該反応物を室温に暖め、5時間撹拌した。該反応物は、飽和NH4CL及び水の添加の前に、氷水浴において冷却した。該混合物をジエチルエーテルにより抽出した。エーテル層を組み合わせ、水:塩水で洗浄し、疎水性フリットを通し、溶媒を除去して無色のゴムを得、これを真空下で18時間乾燥させ、白色固体を得た。HClの添加の前に、該粗中間体を14ジオキサンに溶かした。該反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。中間体28:3アミノ5ベンゾニトリル3ブロモ5アニリンのNNジメチルホルムアミド溶液は、該溶液に30分間アルゴンをバブリングすることにより脱気した。該反応物に、シアン化亜鉛及びテトラキスパラジウムを添加した。該反応物を80°Cに加熱し、20時間撹拌した。溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1530の勾配で溶出により精製し、無色の油として標記化合物を得た。中間体29:23シアノ5フェニルアミノ2オキソエチルアセテート3アミノ5ベンゾニトリル及びジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液を氷水浴で冷却した後、2クロロ2オキソエチルアセテートを滴加した。該反応物を室温に暖め、4時間撹拌した。該反応物に2クロロ2オキソエチルアセテートを加え、該反応物を更に室温で18時間撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、該溶液を2NHCl及びNaHCO3で洗浄し、疎水性フリットを介して回収し、溶媒を分離して、オレンジ色油として標記化合物を得た。中間体30:13シアノ5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート23シアノ5フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリメチルシリルアジド、トリフェニルホスフィン、それからジイソプロピルアゾジカルボキシラートを添加した。該反応物を50°Cに暖め、6時間撹拌した。該反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。該溶液を水で洗浄し、疎水性フリットを通し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液で溶出させるにより精製し、黄色の固体として標記化合物を得た。MSESvemz312中間体31:351Hテトラゾール1イル5ベンズアミド13シアノ5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのメタノール、テトラヒドロフラン及び水溶液を氷水浴において冷却した後、水酸化リチウム一水和物を添加した。該反応物を2時間05°Cで撹拌した。該反応物を水で希釈し、有機溶媒を真空下で除去した。懸濁物は、酢酸エチルにより抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を除去して白色固体を得た。該固体をジエチルエーテルで倍化し、溶媒をデカントし、該残渣を真空下において乾燥させ、白色固体として中間体351Hテトラゾール1イル5ベンズアミドを得た。351Hテトラゾール1イル5ベンズアミドのトルエン懸濁液に塩化チオニルを添加し、該反応物を加熱して4時間還流した。該反応物を冷却させ、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、DCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ、それから10100勾配のEtOAcのイソヘキサン溶液で溶出により精製し、淡黄色のゴムとして標記化合物を得た。中間体32:352オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル5ベンズアミド351Hテトラゾール1イル5ベンズアミドのアセトニトリル溶液に、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンを加えた。該反応物をマイクロ波反応器において140°Cで20分間加熱した。該反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。該反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を回収し、疎水性フリットを通し、溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムとして標記化合物を得た356mg。中間体33:3メチル1ピペラジン0°Cで2メチルピペラジンのNaOH及びTHFの溶液に、30秒にわたり塩化メシルのTHF溶液を加えた。該透明溶液を0°Cで2時間撹拌した。該反応物を2MHCl水溶液に注入した後、該混合物をEtOAcで洗浄した。該水溶液は、固体NaOHを用いてpH12に調整し、それからDCにより抽出した。該混合有機相を相単離器に通し、真空下において濃縮して、白色固体3メチル1ピペラジンを得た。中間体34:2メチル1ピペラジン塩酸塩11ジメチルエチル3メチル1ピペラジンカルボキシラートのNaOH及びTHF溶液に室温で30秒にわたり塩化メシルを加えた。該溶液を室温で2時間激しく撹拌した。追加的な塩化メシルを添加し、該反応物を室温で2時間激しく撹拌した。追加的な塩化メシルを添加し、該溶液を室温で18時間激しく撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、2MHCl水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させて濾過し、真空下において濃縮して透明な油を得、これが一晩経って結晶性白色固体になった。これをDCMに再溶解した後、TFAを添加し、該溶液を加熱して2時間還流した。該溶液を室温に冷却し、真空濃縮して、薄いオレンジ色のペーストを得た。これはメタノールに再溶解し、SCX2カートリッジに適用し、MeOHで洗浄した。該生成物を2MNH3のMeOH溶液で溶出し、溶媒を真空下で除去して粘稠性の透明な油を得た。これをメタノールに再溶解し、HCl水溶液を添加した。真空濃縮の後、トルエンで共沸させ、白色固体2メチル1ピペラジン塩酸塩を得た。中間体35:11ジメチルエチル8フェニル1Hテトラゾール5イルメチル28ジアザスピロ45デカン2カルボキシラートアセトニトリル中の451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル及び11ジメチルエチル28ジアザスピロ45デカン2カルボキシラートの混合物に、トリエチルアミンを添加した。該反応物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色の固体として680mgの標記化合物を得た。MSESvemz492中間体36:35ジメチル1ピペラジンメタンスルホニルクロリドのDCM溶液を、窒素下で26ジメチルピペラジン及びトリエチルアミンのDCM溶液に滴加した。該混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去し、該残渣を5gのアミノプロピルSPEカートリッジに適用し、生成物を黄色固体として得た。~101のシス及びトランスの異性体混合物NMR。中間体37:5アミノ2ベンゾニトリル水酸化アンモニウム溶液を5フルオロ2ベンゾニトリルの14ジオキサン撹拌溶液に加え、該反応混合物をスチールボムsteelbomb中200psi圧下で20時間130°Cで加熱した。該反応混合物を蒸発させて乾燥させ、該残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2040EtOAc石油エーテルで溶出して標記化合物を得た。中間体38:23シアノ4フェニルアミノ2オキソエチルアセテートトリエチルアミンを0°Cで5アミノ2ベンゾニトリルのDCM撹拌溶液に添加し、該混合物を15分間撹拌した。クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、該混合物を4時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、塩水溶液で飽和させた。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これを、カラムクロマトグラフィで精製し、2040EtOAc石油エーテルで溶出し、標記化合物を得た。中間体39:13シアノ4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを0°Cで23シアノ4フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのTHF溶液に加えた。該反応混合物を30分間0°Cで撹拌し、トリメチルシリルアジドを滴加した。該反応混合物を室温に暖め、4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水及びその後、飽和塩水溶液で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、1050EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体40:551Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル水酸化リチウム一水和物を、0°Cにおいて13シアノ4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのエタノール及び水混合溶液に加えた。該反応混合物を6時間室温で撹拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2060EtOAc石油エーテルで溶出し、標記化合物を得た。中間体41:551Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル塩化チオニルを0°Cで551Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのトルエン溶液に滴加した。該反応混合物を室温に暖めた後、4時間加熱して還流させた。該混合物をEtOAcで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3で飽和させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2040酢酸エチル石油エーテルで溶出し、白色粉体として標記化合物を得た。中間体42:2オキソ24フェニルアミノエチルアセテートトリエチルアミンを0°Cで4アニリンのDCM撹拌溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。2クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、4時間撹拌を続けながら温度を室温に上げた。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3水溶液及び塩水溶液で飽和させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをエーテルから再結晶によって精製し、標記化合物を得た。中間体43:14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを0°Cで2オキソ24フェニルアミノ酢酸エチルのTHF溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。トリメチルシリルアジドを室温で滴加し、該混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これは更なる精製をせずに、次の工程に使用した。中間体44:14フェニル1Hテトラゾール5イルメタノール水酸化リチウムを0°Cにおいて14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのエタノール:水溶液に加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィで精製し、3040EtOAc石油エーテルで溶出して表題化合物を得た。中間体45:514フェニル1Hテトラゾール塩化チオニルを室温で14フェニル1Hテトラゾール5イルメタノールのトルエン、SOCl2の撹拌溶液に加えた。該反応混合物を4時間還流させながら撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2030EtOAc石油エーテルで溶出し、茶色のゴムとして標記化合物を得た。中間体46:24シアノ2メチル3フェニルアミノ2オキソエチルアセテート4アミノ3メチル2ベンゾニトリル及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に、2クロロ2オキソエチルアセテートを滴加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物をDCM及び水で希釈し、該水相をDCMで抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して、淡黄色の粉として710mgの標記化合物を得た。中間体47:14シアノ2メチル3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート24シアノ2メチル3フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン、DIAD及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから050酢酸エチルの勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製した。精製画分を組み合わせ、溶媒を除去して、白色固体として表題化合物を得た。中間体48:451Hテトラゾール1イル3メチル2ベンゾニトリル氷浴において冷却した14シアノ2メチル3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートの水及びテトラヒドロフラン溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。該反応物を室温で1時間及び30分間撹拌した。有機溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出液を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を除去し、白色固体として表題化合物を得た。中間体49:451Hテトラゾール1イル3メチル2ベンゾニトリルアルゴン下、氷浴において冷却した451Hテトラゾール1イル3メチル2ベンゾニトリルのジクロロメタン及びNNジメチルホルムアミド溶液に塩化チオニルを滴加した。該反応物を2時間25°Cで撹拌した。該反応物に水及びDCMを加え、該反応物を疎水性フリットで分配した。該有機層を真空下で蒸発させて乾燥させ、無色の油として240mgの標記化合物を得た。中間体50:11ジメチルエチル4ブロモ3オキシフェニルカルバメート4ブロモ3オキシアニリンのtブタノール撹拌溶液に、室温で、10NaOH溶液、次いでジtブチル二炭素酸塩をゆっくり加え、該混合物を4日間撹拌したと。該反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ペンタンで洗浄し、標記化合物を得た。中間体51:4アミノ2オキシベンゾニトリル11ジメチルエチル4ブロモ3オキシフェニルカルバメートを乾燥DMFに溶かした。この溶液にCuCNを加え、該反応混合物を5時間加熱して還流させた。第2部分のCuCNを添加し、10時間還流させながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、FeCl3を添加した。この後、0°Cで1NHClを添加し、該混合物を2時間室温で撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30酢酸エチル石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体52:2オキシフェニルアミノ2オキソエチルアセテートトリエチルアミンを0°Cで4アミノ2オキシベンゾニトリルのDCM撹拌溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、4時間室温で撹拌し続けた。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体53:オキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを0°Cで2オキシフェニルアミノ2オキソエチルアセテートのTHF溶液に加え、該混合物を30分撹拌した。トリメチルシリルアジドを室温で滴加し、該混合物を4時間加熱して還流させた。THFを減圧除去し、該残渣をEtOAcで希釈し、氷冷水で洗浄した。抽出された有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、20EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体54:451Hテトラゾール1イル2オキシベンゾニトリルオキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートをMeOHTHFH2Oに溶かし、該溶液を0°Cに冷却した。0°Cで水酸化リチウムを加えた。該反応物をゆっくり室温に到達させ、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をDCMで希釈し、氷冷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体55:451Hテトラゾール1イル2オキシベンゾニトリル塩化チオニルを室温で451Hテトラゾール1イル2オキシベンゾニトリルのトルエン撹拌溶液に加え、該反応混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷冷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、20EtOAc石油エーテルで溶出し、オフホワイトの粉として標記化合物を得た。中間体56:2オキソ252ピリジニルアミノ酢酸エチルトリエチルアミンを0°Cで2アミノ5トリフルオロメチルピリジンのDCM撹拌溶液に加え、撹拌を15分続けた。2クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、温度を室温まで上げ、該混合物を4時間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、020EtOAc石油エーテルで溶出し、薄茶色の固体として標記化合物を得た。中間体57:152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート2オキソ252ピリジニルアミノ酢酸エチルのTHF溶液に0°Cでトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加えた。該反応混合物を30分間撹拌し、トリメチルシリルアジドを室温で滴加した。反応混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、20酢酸エチル石油エーテルで溶出し、淡黄色の液体として標記化合物を得た。中間体58:152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメタノール水酸化リチウムを0°Cで152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのエタノール及び水の混合溶液に加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30酢酸エチル石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体59:251Hテトラゾール1イル5ピリジン塩化チオニルを室温で152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメタノールのトルエン溶液に加え、該反応混合物を2時間還流させながら撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、020酢酸エチル石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィで精製し、白色粉体として標記化合物を得た。中間体60:4アミノ5メチル2ベンゾニトリル4アミノ5ヨード2ベンゾニトリル及び炭酸カリウムの14ジオキサン溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキスパラジウム及びトリメチルボロキシンを添加した。該反応混合物を100°Cに終夜加熱した。該反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。該水相をEtOAcで抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して1gの黄色の油を得、これをBiotageSP4を使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して、黄色の固体として300mgの標記化合物を得た。中間体61:24シアノ2メチル5フェニルアミノ2オキソエチルアセテート4アミノ5メチル2ベンゾニトリル及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に2クロロ2オキソエチルアセテートを滴加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をDCM及び水で希釈し、水相をDCMで抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して、淡黄色の粉として452mgの標記化合物を得た。MSESvemz299中間体62:14シアノ2メチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート24シアノ2メチル5フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから050酢酸エチル勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去し、無色の油として標記化合物を得た。MSESvemz326中間体63:451Hテトラゾール1イル5メチル2ベンゾニトリル氷浴において冷却した14シアノ2メチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートの水及びテトラヒドロフラン溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。該反応物を室温で1時間及び30分間撹拌した。有機溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出液を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を分離した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して、無色の油として147mgの標記化合物を得た。MSESvemz284中間体64:451Hテトラゾール1イル5メチル2ベンゾニトリルアルゴン下、氷浴で冷却した451Hテトラゾール1イル5メチル2ベンゾニトリルのジクロロメタン及びNNジメチルホルムアミド溶液に塩化チオニルを滴加した。該反応物を25°Cで2時間撹拌した。該反応物に水及びDCMを添加し、該反応物を疎水性フリットで分配した。該有機層を蒸発させて真空下で乾燥させ、無色の油として133mgの標記化合物を得た。化合物1:5メチル14フェニル1Hテトラゾール33ジフルオロピロリジン塩酸塩、ホルムアルデヒド及びトリエチルアミンのメタノール溶液を室温で15時間撹拌した。トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加し、該反応混合物を室温で2日間撹拌した。該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣をMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物2:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン26ジメチルモルホリン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液を15時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを加えた。2日間室温で撹拌した後に、該混合物を濾過し、回収された固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、固体として標記化合物を得た。化合物3:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンシスジメチルモルホリンの溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を1時間室温で振盪した後、3フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶かし、1gのSAXSPEカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出させた。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、淡黄色のゴムとして標記化合物を得た。化合物4:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンホルムアルデヒドのメタノール溶液にモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を45時間室温で撹拌した。該反応混合物を濾過し、回収した固体を最小限のメタノールで洗浄した後、真空乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物5:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンtertブトキシドカリウムのtertブタノール懸濁液を30°Cで撹拌した後、2クロロ4フェニルホルムアミドを添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで撹拌した。該反応混合物にPOCl3を滴加し、該反応混合物を90分間30°Cで撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、該懸濁物を石油エーテル4060で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去してオレンジ色のゴムを得た。モルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該溶液をそれからトリメチルシリルアジドと共に粗イソニトリルに加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから10~35EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製し、固体として標記化合物を得た。化合物6:52エチル14フェニル1Hテトラゾールジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンのエタノール溶液に、33ジフルオロピロリジン塩酸塩を添加した。該反応混合物を65°Cで加熱し、4時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該固体残渣をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタンに溶かした後に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該反応混合物に更なるトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、該反応混合物を更に6日間室温で振盪した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。該単離生成物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去し、固体として標記化合物を得た。化合物7:514フェニル1Hテトラゾールピロリジン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液を室温で15時間撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを加えた。2日間撹拌した後に、該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣はMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させて、固体として標記化合物を得た。化合物8:Nフェニル1Hテトラゾール5イルメチル2プロパンアミンアミン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液を15時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを加えた。2日間撹拌した後に、該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣はMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させて、白色固体として標記化合物を得た。化合物9:4フェニル1Hテトラゾール5イルエチルモルホリン塩酸塩ジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンのエタノール溶液に、モルホリン及び酢酸を添加した。該反応混合物を70°Cに加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を冷却させ、該溶媒を真空下で除去し、オレンジ色のゴムを得た。該残渣をジクロロメタンに溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をジクロロメタンに溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を22時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製し、固体を得た。該固体を最小限のメタノールに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去した。該残渣をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物10:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリンtertブトキシドカリウムのtertブタノール懸濁液を30°Cで撹拌した後、ホルムアミドを添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで撹拌した。該反応混合物にオキシ塩化リンを滴加し、該反応混合物を90分間30°Cで撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、該懸濁液を石油エーテル4060で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去して、オレンジ色のゴムとして粗イソシアニド中間体を得た。モルホリンのメタノール溶液に、ホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に粗イソシアニド及びトリメチルシリルアジドを加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製し、固体として標記化合物を得た。化合物11:4ベンゾニトリル26ジメチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を40分間室温で振盪した。該反応混合物に、4イソシアンベンゾニトリル及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該反応混合物を濾過し、回収された固体をメタノールで倍散し、それから真空乾燥させて、固体として標記化合物を得た。化合物12:8フェニル1Hテトラゾール5イルメチル28ジアザスピロ45デカン1オン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、28ジアザスピロ45デカン1オン塩酸塩及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物をそれから冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該生成物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、該有機層を疎水性フリットを介して回収した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、固体として標記化合物を得た。化合物13:411Hテトラゾール5イルメチル26ジメチルモルホリン26ジメチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に、4クロロフェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をメタノールで倍化して濾過し、真空において乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物14:4オキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンtertブトキシドカリウムのtertブタノール懸濁液を30°Cで撹拌した後、4オキシフェニルホルムアミドを添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで撹拌した。該反応混合物にPOCl3を滴加し、該反応混合物を90分間30°Cで撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、該懸濁液を石油エーテル4060で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去し、オレンジ色のゴムを得た。モルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該溶液をそれからトリメチルシリルアジドと共に粗イソニトリルに加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をMDAPで精製した。精製したサンプルは最小限のメタノールに溶かし、SAXSPEカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出した。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、固体として標記化合物を得た。化合物15:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルチオモルホリン11二酸化物513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、チオモルホリン11二酸化物及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、無色のゴムを得た。該生成物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、該有機層を疎水性フリットを介して回収した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物16:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルエチルモルホリンジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンのエタノール溶液に、26ジメチルモルホリン及び酢酸を添加した。該反応混合物を65°Cで加熱し、4時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をエタノールに溶かした後、更に26ジメチルモルホリン及び酢酸を添加した。該反応混合物を65°Cで加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該固体残渣をDCMと飽和水性NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタンに溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶かし、1gのSAXカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出した。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、黄色のゴムを得た。該ゴムを最小限のメタノールに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、粘着性のオレンジ色のゴムを得た。該生成物を飽和NaHCO3水溶液とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該生成物をシリカクロマトグラフィで更に精製し、固体として標記化合物を得た。化合物17:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル33ジフルオロピロリジン塩酸塩のメタノール溶液に、ホルムアルデヒド及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を40分間室温で振盪した。該反応混合物に、4イソシアンベンゾニトリル及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をメタノールで倍散して濾過し、回収された固体を真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物18:15メチル1Hテトラゾール33ジフルオロピロリジン塩酸塩のメタノール溶液に、ホルムアルデヒド及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に、4クロロフェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製して、固体として標記化合物を得た。以下の化合物19~23は市販されている:化合物19:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンVitasMscreeningCollectionMoscowRussiaから市販されている。化合物19a:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩調製手順:ホルムアルデヒドのメタノール溶液にモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び3フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1030EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製して、固体として標記化合物を得た。上記化合物をジエチルエーテルに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で懸濁液から除去し、該固体残渣を真空下で乾燥させた。単離された化合物をジエチルエーテルで倍散し、それから終夜40°Cで真空乾燥させて、固体として標記化合物の塩酸塩を得た。化合物20:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリンRyanScientificMountPleasantUSA又はAslnExMoscowRussiaから市販されている。化合物21:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリンAslnEx、Moscow、Russiaから市販されている。化合物22:111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジンLifeChemicals社BurlingtonCanadaから市販されている。化合物23:111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジンLifeChemicals社BurlingtonCanadaから市販されている。調製された化合物:化合物24:1フェニル1Hテトラゾール5イルメチル3ピロリジンカルボニトリル塩酸塩調製手順:513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、3ピロリジンカルボニトリル及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を冷却した後、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該生成物を1mlのDCMに溶かし、05mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物を真空オーブンにおいて週末に乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物25:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩3メチルモルホリン塩酸塩、513フェニル1Hテトラゾール及びジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル溶液をマイクロ波反応器において15分間120°Cで加熱した。該反応混合物を冷却させ、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を滴加し、沈殿を生じさせた。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物26:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンホルムアルデヒドのメタノール溶液に、26ジメチルモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を67時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をイソヘキサン酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。画分を組み合わせて濃縮し、固体を得た。60mgのこの材料をMeOH及びDCMの混合液に溶かし、SCXカートリッジに供し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。化合物27:43メチルベンゾニトリル塩酸塩411Hテトラゾール5イルメチル26ジメチルモルホリンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液を30分間アルゴンでバブリングした後、Zn2、トリスジパラジウム、及び11ビスフェロセンを加え、結果として生じた茶色の溶液を120°Cで1時間アルゴン下で撹拌した。Zn2及び11ビスフェロセンを加え、該反応混合物を120°Cで2時間、それから153°Cで1時間撹拌した。該反応混合物を冷却した後、DCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した後、組み合わせた該有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせた。該残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジに供し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該化合物を1mlのMeOHに溶かし、015mlの1NHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、該残渣を週末に真空オーブンにおいて乾燥させ、灰色の固体として標記化合物を得た。化合物28:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩3メチルモルホリン塩酸塩及びトリエチルアミンのメタノール溶液に、ホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加して沈殿を生じさせた。エーテルをデカントし、該沈殿を真空下で乾燥させ、淡黄色の固体として標記化合物を得た。化合物29:33ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、33ジメチルモルホリン及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をそれからマイクロ波反応器において50分間120°Cで加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空で濃縮した。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのエーテル溶液を添加した。該混合物を真空濃縮し、エーテルで倍化した後、真空において乾燥させ、標記化合物を得た。化合物30:42ベンゾニトリルホルムアルデヒドのメタノール溶液にシス26ジメチルモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び4イソシアノ2ベンゾニトリルを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物は、溶出液としてヘキサン:EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。この該残渣をMeOHに溶かし、5gのSCXカートリッジに供した。カートリッジをMeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、該生成物を真空オーブンにおいて終夜乾燥させたままにした。該生成物を3mlのDCMに溶かし、0819mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、淡黄色の固体として標記化合物を得た。化合物31:1メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン二塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液に1メチルピペラジンを加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。該水相をDCMで洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物をメタノールに溶かし、1gのSCXカートリッジ上に注入した。カートリッジをメタノールで洗浄し、2NNH3のメタノール溶液で溶出した。アンモニアメタノール画分を組み合わせて、真空で濃縮した。該生成物を高pHのMDAPで更に精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空で乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該混合物を濃縮し、該生成物を真空で乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物32:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチル2ピペラジノンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィで精製し、増加勾配のDCM溶液で溶出する。関連する画分を組み合わせて濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。化合物33:13ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノンのNNジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムを添加した。アルゴン下で1時間撹拌した後に、ヨードメタンを加えた。結果として生じた反応混合物をアルゴン下で1時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOH溶液で洗浄した。該水相を、酢酸エチルで洗浄した。該有機層を組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空で濃縮した。該生成物をSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、2Nアンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアメタノール画分を真空濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た。化合物34:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液にモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び4イソシアノ2ベンゾニトリルを添加した。該反応混合物を18時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該生成物を3mlのDCMに溶かし、0473mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物35:3メチル14フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノンのNNジメチルホルムアミド溶液に、2ヨードプロパン及び水素化ナトリウムを添加した。結果として生じた反応混合物を24時間室温で撹拌した。該反応混合物に1当量の2ヨードプロパン及び05当量の水素化ナトリウムを加え、更に24時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOH溶液で洗浄した。該水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させて、無色の油として標記化合物を得た。化合物36:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び2ピペラジノンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。化合物37:425ジメチル1ピロリジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル25ジメチルピロリジン及び451Hテトラゾール1イルベンゾニトリルのアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器において45分間150°Cで加熱した。該反応混合物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。結果として生じた固体をDCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物38:42ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンホルムアルデヒドのメタノール溶液に、モルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び2イソシアノ5ピリジンを添加した。該反応混合物を18時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通過させ、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、淡黄色の固体として標記化合物を得た。化合物39:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩3メチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の該化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテル及びメタノールに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物40:4フェニル1Hテトラゾール5イルエチルモルホリンアセトアルデヒドのメタノール溶液に、モルホリン及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該溶媒を反応混合物から除去し、暗褐色のゴムを得た。該反応混合物をシリカクロマトグラフィ、それから2035EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、オレンジ色のゴムを得た。該化合物をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物41:43メチル4モルホリニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル3メチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4イソシアノ2ベンゾニトリル及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加して、沈殿を生じさせた。エーテルを真空下で除去し、該生成物を真空下40°Cで終夜更に乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物42:3メチル42ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン3メチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、2イソシアノ5ピリジン及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去して無色のゴムを得た。該化合物を最小限のジエチルエーテル及びメタノールに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を真空下で18時間40°Cで乾燥させ、白色固体を得た。該化合物をジエチルエーテルで倍化し、溶媒をデカントした。該固体を真空下で18時間40°Cで乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物43:5フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液に、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を室温で週末に撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通過させ、濃縮し、緑色の油を得た。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該化合物を1mlのDCMに溶かし、011mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。該溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物44:452オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルホルムアルデヒドのメタノール溶液に、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4イソシアノ2ベンゾニトリルを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該化合物を2mlのDCMに溶かし、0163mlの1MHCl水溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物45:122トリメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン塩酸塩33ジメチル1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジンのNNジメチルホルムアミド溶液に、ヨードメタン及び炭酸カリウムを添加した。結果として生じた反応混合物を5時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOHで洗浄した。該水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該生成物を濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物46:1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。該残渣を水MeOHに溶かし、5gのSCXカートリッジ上に注入し、MeOHで洗浄し、アンモニアのMeOH溶液で溶出した。アンモニアのMeOH溶液画分を濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物47:14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン514フェニル1Hテトラゾール及び1ピペラジンをアセトニトリルに溶かした。トリエチルアミンを添加し、該混合物を20分間撹拌しながらマイクロ波中で120°Cで加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該残渣を高pHのMDAPで精製し、無色固体として標記化合物を得た。化合物48:14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン513フェニル1Hテトラゾール及び1ピペラジンをアセトニトリルに溶かした。トリエチルアミンを加え、該混合物を20分間撹拌しながらマイクロ波中で120°Cに加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、残渣を高pHのMDAPで精製し、無色固体として標記化合物を得た。化合物49:421ピロリジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル451Hテトラゾール1イルベンゾニトリル及びポリマー被支持Nメチルモルホリン混合物のアセトニトリル溶液に、2ピロリジンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において20分間120°Cで、及び20分間140°Cで、及び30分間150°Cで、及び最後にマイクロ波反応器において30分間160°Cで加熱した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を1mlのDCMに溶かし、0192mlの1MHClのエーテル溶液を加えた。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物50:2フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン11ジメチルエチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン2カルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を2時間室温で撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、5gのSCXカートリッジ上に注入した。カートリッジをメタノールで洗浄し、アンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液画分を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物51:25フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン塩酸塩2フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタンのテトラヒドロフラン溶液に、アセトン及び酢酸を添加した。3時間後、該反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOHで洗浄した。該水相を酢酸エチルで抽出し、有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該生成物を濃縮し、真空において乾燥させ、オフホワイトの結晶として標記化合物を得た。化合物52:1エチル3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノンのNNジメチルホルムアミド溶液に、ヨードエタン及び水素化ナトリウムを添加した。結果として生じた反応混合物を24時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOHで洗浄した。該水相を、酢酸エチルで抽出し、該有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮して油を得た。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して乾燥させ、無色の油として標記化合物を得た。化合物53:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル33ジメチルモルホリン、451Hテトラゾール1イルベンゾニトリル、及びジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器において30分間120°Cに加熱した。該反応混合物を冷却させ、該溶液をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を最小限のジクロロメタンに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該化合物を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ、それから2060EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出で更に精製し、無色のゴムを得た。該残渣を最小限のジクロロメタンに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒を真空下で除去して淡黄色の固体を得た後、これをメタノールで倍散し、それから真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物54:4オキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチル3メチルモルホリン塩酸塩514オキシフェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチルモルホリンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において20分間120°Cで加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空濃縮して油を得た。該生成物をMeOHに溶かし、1NHClを添加した。該混合物を、濃縮し、真空において乾燥させ、無色の油として標記化合物を得た。化合物55:411Hテトラゾール5イルメチル26ジメチルモルホリン塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液にシス26ジメチルモルホリンを添加した。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4ブロモ2メチルフェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を67時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジに供した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該残渣を1mlのDCMに溶かし、075mlの1MHClエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。以下の化合物は、適当なアミン及びアリールイソシアニドを使用して、化合物28について説明されているものと同様の様式で調製した:化合物56及び61についての開始イソシアニドは、PriaxonAG、Munich、Germanyから購入した。以下の化合物は、適当なアルキル化剤及びアミンを使用して、化合物25について説明されたものと同様の様式で調製した:化合物64についての開始アミンは、例えばSpeedChemical社、Shanghai、Chinaから塩酸塩として市販されている。アミンの調製は、米国特許出願公開公報US20050038032に説明されている。化合物66についての開始アミンの調製は、米国特許出願US20070142362A1に説明されている。化合物74についての開始アミンは、例えばAstaTech社BristolUSA及びJWPharmlabLLCLevittownUSAから市販されている。化合物76についての開始アミンは、例えばJWPharmLabLLCLevittownUSAから市販されている。化合物77についての開始アミンは、PeakdaleMolecularLtdChapelenleFrithEnglandから購入した。化合物7879についての開始アミンは、SyngeneBangaloreIndiaから購入した。このアミンの調製は、WO2007028654に記載されている。化合物80についての開始アミンは、ChembridgeSanDiegoUSAから購入した。以下の化合物は、適当な置換ピペラジノン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物33について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当な置換ピペラジン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物45について説明したものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当な被保護ピペラジン中間体を使用して、化合物46について説明されているものと同様の様式で調製した:実施例101:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、塩酸のジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。該混合物を濃縮し、白色該固体をメタノールに溶解して、5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、10アンモニアのメタノール溶液で溶出させた。アンモニアメタノール画分を真空下で濃縮し、白色固体、すなわち451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。実施例102:45メチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのDCM溶液に、トリエチルアミン及びそれから塩化アセチルを添加した。該反応混合物を30分間室温でアルゴン空気下で撹拌した。水を添加し、該混合物を疎水性カートリッジ上に注入した。より重い有機相を真空下で濃縮し、白色結晶を得た。MDAPによる精製により、白色固体、すなわち45メチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。実施例103:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル塩酸塩451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル及び3オキサ8アザビシクロ321オクタン塩酸塩のアセトニトリル溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを添加した。該反応物を85°Cに加熱し、6時間撹拌した。該反応物を冷却した後、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をDCMと水の間で分配した。該水層を分離し、DCMで抽出した。DCM層を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をシリカクロマトグラフィで精製し、無色のゴムを得た。該生成物を最小限のDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。溶媒を、結果として生じた懸濁液から除去した。得られた固体をジエチルエーテル溶液で倍化し、エーテルをデカントし、該固体を真空下で18時間40°Cで乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た。実施例104:352オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル5ベンゾニトリル352オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル5ベンズアミド及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸無水物を加えた。該反応物を室温で4時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物を添加した。該反応物を更に室温で3時間撹拌した。該反応物をDCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を除去した。該残渣をシリカクロマトグラフィで精製した。該化合物を高pHのMDAPで更に精製し、白色固体として標記化合物を得た。実施例105:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル11ジメチルエチル8フェニル1Hテトラゾール5イルメチル28ジアザスピロ45デカン2カルボキシラートを4MHClのジオキサン溶液で処理し、該溶液を25°Cで1時間撹拌した。該溶媒を除去して黄色の固体を得、これをMeOHに溶解し、SCXカートリッジ上に供し、MeOHで洗浄し、2Mのメタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を濃縮し、淡黄色の油を得た。この油を真空オーブンにおいて2日にわたり45°Cで乾燥させ、淡黄色の固体として350mgの表題該化合物を得た。実施例106:41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルをDCMに溶解し、トリエチルアミン及びそれから塩化1プロパンスルホニルで処理した。該混合物を、環境温度で25時間アルゴン下で撹拌した。該反応混合物を水とDCMの間で分配し、該層を疎水性フリットを使用して分離した。該水層を更なるDCMで抽出した。混合したDCM抽出物を真空濃縮し、薄いクリーム色の固体として標記化合物を得た。実施例107:41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル及び35ジメチル1ピペラジンをバイアルに秤量し、アセトニトリルに懸濁した。トリエチルアミンを加え、該混合物を撹拌しながら3時間マイクロ波で140°Cに加熱した。該反応混合物は、MeOHで前洗浄した10gのSCXカートリッジに適用した。これを、MeOH及び10NH3水溶液のMeOH溶液で溶出した。塩基性画分を濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをMDAPで精製して無色固体として標記化合物を得、該化合物はNMRによって純粋なシス異性体であることが確認された実施例108:111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン例えばAmbinterScreeningCollection、Paris、Franceから市販されている。以下の化合物は、適当なアミン及びアリールイソシアニドを使用して、化合物28について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当なアルキル化剤及びアミンを使用して、化合物25について説明されているものと同様の方法で調製した:実施例117及び120の調製に使用する514フェニル1Hテトラゾールは、UkrOrgSynthesisKievUkrainから市販されている。実施例125、138及び141の調製に使用する514オキシフェニル1Hテトラゾールは、UkrOrgSynthesisKievUkraineから市販されている。実施例124についての開始アミンは、例えばASWMedChemNewBrunswickUSAから市販されている。実施例139についての開始アミンは、例えばPharmablockRDCarrboroNCUSAから市販されている。実施例140についての開始アミンは、例えばFluoroChemOldGlossopUKから市販されている。以下の化合物は、適当な置換ピペラジノン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物33について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当な置換ピペラジン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物45について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当なピペラジン中間体及び酸クロリドを使用して、実施例102について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当なアミン中間体及びアルデヒド又はケトンを使用して、化合物51について説明したものと同様の方法で調製した。化合物が塩酸塩として与えられる場合、該化合物と塩酸塩との間の正確な比率は決定されなかった。それゆえ、熟練した化学者が認識するように、該比率は、11~12の任意の数値であり得る。機器:1HNMRスペクトル化学シフトは、百万分率で表される。結合定数の単位はヘルツである。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、s、d、t、q、dd、dt、m、brとして指定される。質量有向自動HPLC質量有向自動調製上記化合物において示されている場合、以下の装置及び条件を使用して、質量有向自動HPLCによる精製を実施した:ハードウェアWaters2525二成分勾配モジュールWaters515構成ポンプWatersポンプ調節モジュールWaters2767注入コレクトWatersカラム流体工学管理装置Waters2996光ダイオードアレイ検出装置WatersZQ質量分析計Gilson202画分回収装置GilsonAspec廃棄物回収装置ソフトウェアWatersMassLynxバージョン4SP2カラム使用したカラムは、WatersAtlantisであり、その寸法は、19mm×100mm及び30mm×100mmである。固定相の粒子サイズは5μmである。溶媒A水性溶媒=水01ギ酸B有機溶媒=アセトニトリル01ギ酸構成溶媒=メタノール水針リンス溶媒=メタノール方法対象となる化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。これらの方法の実行時間は135分であり、10分の勾配後の35分のカラムの洗流及び再平衡化工程を含む。大規模小規模10~15=5~30B大規模小規模15~22=15~55B大規模小規模22~29=30~85B大規模小規模29~36=50~99B大規模小規模36~50=80~99B流速上記の方法は全て、20mL分又は40mL分のいずれかの流速を有する。高pH焦点調製オープンアクセスLCMSHighpHFocusedPreparativeOpenAccessLCMSカラム使用するカラムはXbridgeC18カラムであり、その寸法は19mm×100mm及び30mm×150mmである。安定期粒度は、5μmである。溶媒A水性溶媒=アンモニア溶液でpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液B有機溶媒=アセトニトリル方法関心対象化合物の分析持続時間に応じて、使用される方法が5種類ある。ユーザは、15分又は25分の実行時間を選択できる。大規模小規模方法A:Bにおいて99のAから1のA大規模小規模方法B=Bにおいて85のAから1のA大規模小規模方法C=Bにおいて70のAから1のA大規模小規模方法D=Bにおいて50のAから1のA大規模小規模方法E=Bにおいて20のAから1のA流速上記方法の全ては、20mls分又は40mls分のいずれかの流速を有する。UV検出UV検出は210nm~350nmの波長の平均されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録した。液体クロマトグラフィ質量分析液体クロマトグラフィ質量分析による上記化合物の分析は、以下の装置及び条件を使用して実施した:ハードウェアWatersAcquity二成分溶媒管理装置WatersAcquityサンプル管理装置WatersAcquityPDAWatersZQ質量分析計SedereSedex75ソフトウェアWatersMassLynxバージョン41カラム使用したカラムは、WatersAcquityBEHUPLCC18であり、そのサイズは、21mm×50mmである。固定相の粒子サイズは、17μmである。溶媒A水性溶媒=水005ギ酸B有機溶媒=アセトニトリル005ギ酸弱洗浄=11のメタノール水強洗浄=水使用した一般的な方法は、2分の実行時間を有する。上記の方法は、1ml分の流速を有する。一般的な方法についての注入体積は、05μlである。カラム温度は、40°Cである。UV検出範囲は、220~330nmである。高pH液体クロマトグラフィ質量分析当該分析は、AcquityUPLCBEHC18カラムにおいて40°Cで実施した。使用した溶媒は以下の通りであった:A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液B=アセトニトリル実施された勾配は、2分間にわたって、A溶液中1~100のBであった。UV検出は220nm~350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。代替的に、当該分析は、XBridgeC18カラムにおいて30°Cで実施した。使用した溶媒は、以下の通りであった:A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液B=アセトニトリル実施された勾配は、5分間にわたって、A溶液中1~97のBであった。UV検出は220nm~350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。BiotageSP4登録商標BiotageSP4は自動精製システムである。これは、予め充填したシリカゲルカラムを使用する。使用者は、その材料をカラムの上部に適用して、溶媒、勾配、流速、カラムサイズ、回収方法、及び溶出体積を選択する。BiotageSP4登録商標は、C18カラムを使用する逆相モードで使用することもできる。使用者は、カラムの上部にそれらの材料を適用して、01ギ酸水溶液中0~100の標準勾配を実行する。使用者は、流速、カラムサイズ、回収方法及び溶出量を選択する。分相器分相器は、塩素化した溶媒から重力下で水性相を容易に分離する最適化したフリット材料に適合する様々なISOLUTEカラムである。SCX-強陽イオン交換カートリッジ化合物において示されている場合、SCXカートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTESCX2カートリッジを使用した。ISOLUTESCX2は、化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの吸着剤である。ISOLUTESCX2化学データ基材シリカ、50μm官能基プロピルスルホン酸容量06meqg対イオンプロトンSAX-強陰イオン交換カートリッジ化合物において示されている場合、SAXカートリッジを化合物精製プロセスの一部として使用した。典型的には、ISOLUTESAXカートリッジを使用した。ISOLUTESAXは、化学結合型第四級塩化トリメチルアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。NH2-アミノプロピルイオン交換カートリッジ化合物において示されている場合、NH2カートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTENH2カートリッジを使用した。ISOLUTENH2は、化学結合したアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。説明アミノプロピル官能化シリカ。三官能性シランを使用して製造。pK98。末端はキャッピングされていない。平均粒径50μm名目上の細孔60Å交換能06meqgコメント強くイオン化された酸性薬剤の抽出のための、特に、溶出しやすくするための弱陰イオン交換吸着剤薬理学的データ第1又は第2の態様において定義される化合物は、以下の研究に従って、hCav22アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験することができる方法細胞生物学ヒトCav22αサブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットとともに発現する安定細胞株を、ヒト胎児腎臓細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。HEK293細胞を、10胎仔ウシ血清を含み、Lグルタミン及び非必須アミノ酸を含む、ダルベッコ改変イーグル培地F12培地中で培養した。はじめに、HEK293細胞に、hCav22αサブユニット発現用のプラスミドベクター及びhCavβ3サブユニット発現用のプラスミドベクターの2つをトランスフェクトした。クローン細胞株を、04mgml1ジェネティシンG418及び01mgml1ハイグロマイシンを補充した培地中での選択の後に単離した。これらのクローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術を使用して、Cav22αβ3媒介性電流発現について評価した。妥当なレベルの機能的Cav22αβ3電流発現を生じさせるクローン株を同定した。この細胞株に、ヒトα2δ1サブユニットの発現のためのプラスミドベクターをトランスフェクトし、クローン細胞株を、04mgml1ジェネティシンG418及び01mgml1ハイグロマイシンの他に、062μgml1ピューロマイシンを含む培地中での選択の後に単離した。強いレベルのCav22αβ3α2δ1媒介性電流発現を生じさせるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物プロファイリングのために選択した。この細胞株における3つのサブユニット全ての発現を、G418、ハイグロマイシン、及びピューロマイシンを含めることによって持続的に維持した。細胞を、大気中に5CO2を含む加湿環境で、37°Cで維持した。細胞を、経代のためにT175培養フラスコから剥がし、TrpLEを使用して回収した。細胞を、T175フラスコ中30~60コンフルエンスまで増殖させ、30°Cで24時間維持した後、記録した。増殖培地を除去し、Ca2を含まないPBSで洗浄し、3mlの加温したTrpLEとともに6分間インキュベートすることによって、細胞を浮遊させた。浮遊した細胞を10mlの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mlチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを45mlの細胞外溶液に再懸濁した。電流を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術を使用して室温で記録した。刺激プロトコル及びデータ獲得は、マイクロコンピュータを使用して実施した。平面電極孔抵抗を決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。これらの測定を実施した後、細胞を加えた。細胞を加えた後、シール試験を実施し、その後、抗生物質を循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極前パルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することにより、全ての実験において漏れの減算を行った。90mVから10mVへと保持電位が段階的に移行する試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの周波数で10回反復した。全ての実験において、試験パルスプロトコルを、化合物の非存在下及び存在下で実施した。読取り前のものと読取り後のものを、化合物の添加後に3~35分間インキュベートすることによって分離した。細胞内溶液は、以下のものを含んだグルコン酸K120、KCl20mM、MgCl25、EGTA5、HEPES10、pH73に調整。アンホテリシンを30mgmlストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液中で02mgml1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、以下のものを含んだグルコン酸Na120、NaCl20、MgCl21、HEPES10、BaCl25、pH74に調整。化合物を10mMストック溶液としてDMSO中で調製し、その後、13の連続希釈を実施した。最終的に、該化合物を外部溶液中で1100に希釈し、1の最終DMSO濃度を生じさせた。記録は、化合物の非存在下でのシール抵抗、抵抗低下、及びピーク電流振幅を使用して解析及びフィルタリングし、好適でない細胞をさらなる解析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって誘発される電流を50阻害するのに必要な化合物の濃度を、Hill方程式を濃度応答データに当てはめることによって決定した。さらに、化合物の使用依存的阻害特性を、1回目の脱分極パルスと比べた10回目の脱分極パルスに対する化合物の効果を評価することによって決定した。1回目のパルスに対する10回目のパルスの比を、薬剤の非存在下及び存在下で決定し、使用依存的阻害を算出した。持続性pIC50の場合と同じ方程式を使用してデータを当てはめ、30阻害を生じさせる濃度を決定した。化合物1~111116~129及び142~147をhCav22アッセイで試験した。化合物1~80、84~107、109~111116~129及び142~147は、上記アッセイにおいて活性を示した。化合物102、106、121、122、145、147については、pUD30値が決定されなかった。化合物1~17、19、19a、20~31、33、34、35、37~45、47~59、61~80、84~96、101、103~105、107、109~111、116~120、124~129、142~144及び146は、45以上のpUD30値を示した。化合物1~14、19、19a、21~26、28~31、33~35、37~45、47~49、51~55、57、63~68、70~74、76~80、84~96、101、104、107、109~111、116、120、125~129、142、143及び146は、50以上のpUD30値を示した。化合物1~7、19a、21~26、28~30、37、39~44、47~49、52~54、57、63、6467、72、77、80、90、92~94、96、103、109~111、116、120、127、128、129、143及び146は、55以上のpUD30値を示した。化合物33は、53のpUD30値を示した。化合物3、9、13、19、21、23~25、28~30、34、39、41、42、45、47、48、52、54、57、64、65、70~74、77~79、89、90、92、94、96、98、101~103、106、107、110、111、118、121、122、127、129、145~147は、45以上のpIC50値を示した。化合物21、25、28~30、39、41、47、48、71、72、74、89、90、101~103、106、107、110、111、121、122、145~147は、50以上のpIC50値を示した。化合物25、28、41、48、71、102、106、107、111、121、122、145~147は、55以上のpIC50値を示した。化合物33は、42のpIC50値を示した。実施態様の説明第1の態様において、式の化合物又はその塩が提供される:式中、Aはであり;R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン、111Hテトラゾール5イルメチル2メチルピペリジン、111Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、151Hテトラゾール、111Hテトラゾール5イルメチル4メチルピペラジン、又は111Hテトラゾール5イルメチルヘキサヒドロ1Hアゼピン。第2の態様において、治療法における使用のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、Aはであり;R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、クロロ、ブロモ、SCH3、SO2C13アルキル、又はSF5であり;R4は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ又はシアノであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;式中、少なくとも一つのR1、R2、R3、R4又はR5は、水素以外の基であり;Xは、CH2、CH2CH2、又はCHであり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;式中、R2がクロロであるときにR4は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり、かつ、R4がクロロであるときにR2は水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノであり;R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換であるか、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル、C13ハロアルキル、及びCOC13アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。基又は基の一部として本明細書で使用される用語C13アルキル及びC15アルキルは、それぞれ、1~3個及び1~5個の炭素原子を包含する直鎖状又は分枝飽和炭化水素基をいう。C13アルキルの例としては、メチル、エチル、nプロピル及びイソプロピルが挙げられる。具体的構造が特定されない限り、該用語プロピルには、全ての直鎖状及び分枝鎖形態、例えばnプロピル及びイソプロピルを含むプロピルが含まれる。本明細書で使用される用語C36シクロアルキルとは、3~6個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環をいう。この種の基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。本明細書で使用される用語ハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをいう。本明細書で使用される用語C13ハロアルキルとは、1以上のハロゲン基で置換された本明細書で定義されるC13アルキル基、例えばCF3、CF2H又はCF3CH2をいう。本明細書に使用する用語4~7員単環式複素環及び5~6員複素環とは、それぞれ、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1個又は2個の異種原子を含む、4~6員飽和単環式環及び5~6員飽和単環式環をいう。この種の環の好適な例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが含まれる。本明細書に使用する用語5~10員縮合二環式環系とは、先に定義した4~7員単環式複素環であって、該4~7員単環式複素環の2個の隣接原子が共に第2の単環式飽和環を形成し、該第2の環が酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される0個、1個又は2個の異種原子を含むものをいう。本明細書に使用する用語架橋4~7員単環式複素環式環系とは、先に定義した4~7員単環式複素環であって、該4~7員単環式複素環の2個の非隣接炭素原子が飽和n炭素鎖を介して連結され、式中nが1、2又は3であるものをいう。一実施態様において、nは、1又は2である。さらなる実施態様において、nは1である。本明細書に使用する用語7~11員スピロ環系とは、1個の単一原子を介して第2の3~6員飽和環に縮合した先に定義した4~7員単環式複素環であって、該第2の環が酸素、窒素及び硫黄から選択される0個、1個又は2個の異種原子を含むものをいう。第1の態様の一実施態様において、式の化合物又はその塩が提供される:式中、R1は、水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素又はトリフルオロメチルであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり;R4は、水素又はトリフルオロメチルであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;Xは、CH2、又はCH2CH2であり;式中、R1がメチルであるときにR5は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;R6は水素であり、かつ、R7はC13アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5~6員ヘテロシクリル環又は28ジアザスピロ45デカン1オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC13アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩、又は4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン。第2の態様の一実施態様において、治療法における使用のための式の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供され、式中、R1は水素、メチル又はクロロであり;R2は、水素又はトリフルオロメチルであり;R3は、水素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はクロロであり;R4は、水素又はトリフルオロメチルであり;R5は、水素、メチル又はクロロであり;Xは、CH2、又はCH2CH2であり;式中、R1がメチルであるときにR6は水素又はクロロであり、かつ、R5がメチルであるときにR1は水素又はクロロであり;R6は水素であり、かつ、R7はC13アルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に5~6員ヘテロシクリル環又は28ジアザスピロ45デカン1オン基を形成し、そのいずれも無置換、又は独立にハロゲン、オキソ及びC13アルキルから選択される1個又は2個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bが、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており、但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており、但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており、但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3及びトリフルオロメチルから選択される1~3個の置換基で置換されている。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3及びトリフルオロメチルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にフルオロ、オキソ、メチル、エチル、プロピル、シアノ、SO2CH3、SO2CH3、SO22CH3及びトリフルオロメチルから選択される1~3個の置換基で置換されており;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R1は、水素又はメチル、特に水素である。一実施態様において、R2は、水素、トリフルオロメチル又はクロロである。さらなる態様において、R2は、水素又はトリフルオロメチルである。なお更なる実施態様において、R2は、水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R3は、水素、トリフルオロメチル又はシアノである。第1又は第2の態様の他の一実施態様において、R3は、トリフルオロメチル又はシアノである。第1又は第2の態様の更なる実施態様において、R3は、トリフルオロメチルである。第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、かつ、R3はシアノである。第1又は第2の態様の一実施態様において、R5は、水素又はメチルである。更なる実施態様において、R5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R3、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R4はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R3及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R3はシアノであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、かつ、R1、R4及びR5は水素である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下のものから選択される:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換され;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6は水素であり、かつ、R7はC15アルキル又はC36シクロアルキルであり;又は、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、c架橋4~7員単環式複素環式環系、及び、d7~11員スピロ環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;、R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a4~7員単環式複素環、b5~10員縮合二環式環系、及び、c架橋4~7員単環式複素環式環系、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環系環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環系環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立にハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下のものではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、及び、アゼチジン環、b以下のものから選択される5~10員縮合二環式環系オクタヒドロピロロ12aピラジン基、ヘキサヒドロ2Hイソチアゾロ23aピラジン基、及び、オクタヒドロピリド12aピラジン基、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されるだけではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、該Bは、以下から選択される:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又は、R3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2である。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、該化合物は以下の化合物ではないことを条件とする:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩、又は、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル二塩酸塩。第1又は第2の態様の一実施態様において、R6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共に飽和環系Bを形成し、式中、Bは以下から選択され:a以下のものから選択される4~7員単環式複素環ピロリジン環、モルホリン環、及び、ピペラジン環、c以下のものから選択される架橋4~7員単環式複素環式環系2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン基、及び、25ジアザビシクロ221ヘプタン基、該環系Bは、無置換、又は独立に、ハロゲン、オキソ、C13アルキル、シアノ、SO2C13アルキル及びC13ハロアルキルから選択される1~3個の置換基で置換されており;R2はトリフルオロメチルであり、R3はシアノであり、R1、R4及びR5は水素であり、又はR3はトリフルオロメチルであり、かつ、R1、R2、R4及びR5は水素であり;Xは、CH2であり;但し、R3がシアノであり、かつ、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共にピペラジン環を形成する場合、該ピペラジン環は単にC13アルキルで置換されているものではないことを条件とする。第1又は第2の態様の一実施態様において、本化合物は、以下の化合物から選択される:452オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル、43メチル4モルホリニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、及び33ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、又はこれらの塩。第1又は第2の態様の更なる実施態様において、本化合物は、以下の化合物から選択される:452オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル、43メチル4モルホリニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル、14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン、及び、3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン、又はこれらの塩。第1又は第2の態様において定義される特定の化合物は、そのいくつかの状況において、その酸付加塩を形成し得る。第1又は第2の態様に定義される化合物を薬に使用するために塩として使用でき、この場合、該塩が医薬として許容し得うるものであるべきであることは認識されるであろう。医薬として許容し得る塩には、BergeBighley及びMonkhouseの文献JPharmSci197766119に記載されているものを含む。用語医薬として許容し得る塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る酸から調製される塩を含む。この種の酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、pトルエンスルホン酸などを含む。医薬として許容し得る塩の例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、pアミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものを含む。最後の脱保護段階の前になされ得る第1又は第2の態様に定義される化合物の特定の被保護誘導体が、そのように薬理活性を有しないかもしれないが、特定の場合において経口投与又は非経口投与された後、体内で代謝され、医薬として活性のある第1又は第2の態様に定義される化合物を形成することができることは、当業者に認識されるであろう。従って、この種の誘導体は、プロドラッグと記載することができる。第1又は第2の態様において定義される化合物の全ての被保護誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のための適切なプロドラッグの例は、DrugsofTodayVolume19Number91983pp499538、及び化学におけるトピックTopicsinChemistryChapter31pp306316、及びHBundgaardによるプロドラッグの設計DesignofProdrugsElsevier1985Chapter1に記載されている。さらに、プロ部分promoietyとして当業者に公知の特定の部分、例えばHBundgaardによるプロドラッグの設計に記載されるものが、当該官能基が第1又は第2の態様に定義される化合物の範囲内に存在する場合、妥当な官能基に配置され得ることは、当業者に認識されるであろう。従って、更なる態様において、本発明は、第1又は第2の態様に定義される化合物のプロドラッグを提供する。第1又は第2の態様に定義される特定の化合物又はそれらの塩が溶媒和物、例えば水和物として存在できることは認識されるであろう。溶媒和物が存在する場合、本発明は、その範囲に化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物を含む。第1又は第2の態様に定義される特定の化合物又はそれらの塩が2以上の多形形態で存在できることは認識されるであろう。本発明は、純粋な多形形態か否か、又は別の多形形態などの他の任意の材料といつ混合されるかにかかわらず、全てのその種の形態にまで及ぶ。第1又は第2の態様において定義される特定の化合物又はそれらの塩が互変異性体として存在できることは認識されるであろう。本発明は、任意の互変異性型及びそれらの混合物にも及ぶ。第1又は第2の態様において定義される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在でき、本発明はこれらの立体異性体の形態の各々及びラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体の形態は、通常の方法により他から単離されたものでもよく、又は、任意の所与の異性体は、立体特異的又は不斉合成により得ることができる。特に、R6及びR7がそれらが結合する窒素原子と共に、置換された飽和環系Bを形成する場合、第1又は第2の態様に定義される化合物の範囲にキラル中心が存在し得る。本願発明は、1以上の原子が自然界で最も一般的に見出される原子質量又は原子数とは異なる原子質量又は原子数を有する原子で置換されるという事実を別とすれば、第1又は第2の態様に定義される化合物と同一である同位元素標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位元素、例えば3H、11C、14C及び18Fが挙げられる。上述した同位元素及び又は他の原子の他の同位元素を含む第1又は第2の態様に定義される化合物及び前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位元素標識化合物、例えば3H、14Cなどの放射性同位元素が組み込まれたものは、薬剤及び又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチル化すなわち、3H、及び炭素14同位元素は、特にその調製及び検出感度の容易さのために好ましい。11C及び18F同位元素は、特にPETに有用である。PETは、脳イメージングに有用である。更に、ジウテリウムなどのより重い同位元素を有する置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えばより長い生体内半減期、又は要求投与量の低減をもたらし、それゆえ、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の第1又は第2の態様において定義される同位元素標識化合物及び以下のものは、通常、下記のスキーム及び又は実施例に開示される手順を実行することにより、すぐに利用できる同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬と置換することによって調製できる。一実施態様において、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はこれらの塩は、同位元素的に標識されない。本明細書の全体にわたって、一般式は、ローマ数字、、、その他により記載する。これらの一般式のサブセットは、、、等...、、と定義される。第1又は第2の態様に定義される化合物は、以下のスキーム及び支持化合物に説明するように調製できる。以下のプロセスは、本発明の更なる態様を形成する。式の化合物Xは、CH2又はCH2である。をスキーム1に従って調製できる:式中、A、R6及びR7は先に定義したものであり、かつ、YはCH2又はCHである。工程:式の中間体は、式の化合物をホルミル化剤、例えば1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドと、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって調製できる。該反応は、室温~高温の温度で実施できる。式の化合物は、市販されており、又は周知の方法に従って調製できる。工程:中間体の式のイソシアニドへの変換は、適切な脱水剤、例えばオキシ塩化燐、及び適切な塩基、例えばtertブトキシドカリウムで、tertブタノールなどの適切な溶媒中、室温~35°Cの温度で処理することにより達成できる。式の化合物は市販のものでもよい。工程:式の化合物は、トリメチルシリルアジドの存在下における、式の中間体と、式のアミン及びホルムアルデヒド又はアセトアルデヒドとの反応により調製できる。該反応は、適切な溶媒において、適切な温度で実施できる。式の化合物は、市販のものを利用でき、又は公知の方法により調製できる。式の化合物式中、Xは、CH2CH2である。は、スキーム2に従って調製できる:式中、A、R6及びR7は、先に定義したものである。工程:式の中間体は、式の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることにより調製できる。該反応は、高温で実施できる。式の化合物は、市販のものを利用でき、又は公知の方法により調製できる。工程:式の中間体の式の化合物への転換は、不活性溶媒における塩素化剤での処理により達成できる。これは、0°C~室温の適切な温度で実施できる。式の化合物は、塩として単離できる。工程:式の化合物は、適切な溶媒における適切な温度での、式の中間体の無機アジドとの反応により調製される。工程:中間体の式の化合物への変換は、適切な溶媒中、適切な酸の存在下での式の化合物との反応により、又は式のアミンの酸塩を使用して実施できる。該反応は、適切な温度、例えば65°Cなどの高温で実施できる。この変換には、中間体の式の化合物への還元が続き、これは、不活性溶媒中、環境温度での還元剤の化合物は、以下のスキーム3に従っても調製できる:式中、A、R6及びR7は、先に定義したものである。工程:式の化合物は、マイクロ波反応器において、適切な溶媒中、適切な温度、例えば120°Cなどの高温での式のアミンと式の化合物との反応により調製できる。式の化合物は、市販されているものであるか、又は文献に記載されている方法Harvillらの文献、米国特許2470084に記載されている方法により調製できる。式の化合物R3がシアノであるは、以下のスキーム4に従って調製できる:式中、X、R1、R2、R4、R5、R6及びR7は、先に定義したものである。工程:式の化合物は、パラジウム触媒、及び適切なリガンド、例えばトリスジパラジウム及び11ビスフェロセンの存在下、DMFなどの適切な溶媒において、高温でのシアン化金属との反応により、式の化合物に変換できる。式中、X及びAは先に定義したものであり、かつ、R10は第1又は第2の態様に定義される化合物について先に定義した置換基である。工程:式の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、水素化ナトリウムなどの塩基と処理した後、ハロゲン化アルキルなどの求電子剤と反応させることにより、付加的なNアルキル置換基を有する式の化合物に変換できる。式中、X及びAは先に定義したものであり、R10は、第1又は第2の態様に定義される化合物について先に定義された置換基であり、かつ、Pは適切な保護基、例えばtertブチルオキシカルボニルである。R6及びR7が被保護ピペラジン環を形成する式の化合物は、対応する被保護ピペラジンを使用してスキーム1、2又は3に従って調製できる。工程:式の化合物は、脱保護反応を介して式の化合物へと変換でき、該方法は、例えば有機合成における保護基TGreene及びPWutsの文献JohnWileyandSons社などの文献において見出すことができる。例えば、Pがtertブチルオキシカルボニルである場合、脱保護工程には、14ジオキサンなどの適切な溶媒中、適切な酸の存在下で撹拌することを含む。工程:式の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後、ハロゲン化アルキルなどの適切な求電子剤と反応させることにより、付加的なNアルキル置換基を有する式の化合物に変換できる。あるいは、式の化合物は、DMFなどの溶媒中、環境温度で、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤の存在下、関連するアルデヒド又はケトンで処理することにより、付加的なNアルキル置換基を有する式の化合物に変換できる。式の化合物は、以下のスキーム7に従って調製することもできる:式中、Aは、先に定義したものである。工程:式の中間体は、塩基の存在下における、式の化合物の2クロロ2オキソエチルアセテートとの反応により調製できる。該反応は、溶媒中、0°C~環境温度で実施できる。工程:式の中間体は、溶媒中、環境温度~高温、例えば環境温度で、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリメチルシリルアジドで処理することにより、式の中間体から調製できる。工程:式の中間体は、水及び有機溶媒の混合物中、0°C~環境温度の温度で、水酸化物供給源で処理することにより、式の中間体から調製できる。工程:式の中間体の式の中間体への転換は、適切な溶媒中、0°C~室温で、塩素化剤で処理することにより、達成できる。式の化合物は、市販のものでもよい。式中、Pは適切な保護基、例えばtertブチルオキシカルボニルであり、かつ、Rは適切な基である。工程:式の中間体は、適切な溶媒中、塩基の存在下での式の化合物と適切な塩化スルホニルとの反応により、調製できる。工程:式の化合物は、NNジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、0°C~環境温度で、適切な塩基を使用して、式の化合物に変換できる。工程:式の化合物は、脱保護反応、すなわち前記文献に見出すことのできる方法を介して、式の化合物に変換できる。例えば、Pがtertブチルオキシカルボニルである場合、脱保護工程は、適切な溶媒中、適切な酸の存在下における撹拌を含む。式中、X及びAは、第1又は第2の態様の化合物について定義され、R10及びR11は、第1又は第2の態様の化合物ついて先に定義した置換基である。工程:式の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下、0°C~室温において酸クロリドで処理することにより、式の化合物に変換できる。式中、X及びAは先に定義したものであり、R10及びR12は各々先に第1又は第2の態様の化合物について定義した置換基である。工程:式の化合物は、適切な溶媒中、塩基の存在下、0°C~室温にて塩化スルホニルで処理することにより、式の化合物に変換できる。第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はこれらの塩は、Cav22カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療するために使用できる。従って、一態様によると、第1又は第2の態様に定義される化合物は、以下の治療又は予防に有用であり得る:疼痛、例えば急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節疼痛、筋骨格疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、片頭痛、緊張性頭痛及び群発性頭痛に伴う疼痛、機能的腸疾患に伴う疼痛、腰痛及び頸痛、捻挫及び筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持された疼痛、筋炎、インフルエンザ又は他のウィルス感染に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血、手術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛及び月経困難症に伴う疼痛。慢性関節疼痛条件には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎及び若年性関節炎を含む。機能的腸疾患に伴う疼痛には、非潰瘍性消化不良、非心臓胸痛及び過敏性腸症候群を含む。神経障害性疼痛症候群には、以下のものを含む:糖尿病神経障害、座骨神経痛、非特異性腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、HIV関連神経病、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、及び物理的外傷、切断、幻影肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性の炎症性条件から生じる疼痛。さらに、神経障害性疼痛条件には、ピン及び針などの正常では無痛の感覚に伴う疼痛、接触に対する増感、無害な刺激後の痛覚、有害刺激に対する増感、刺激除去後の継続的痛覚感覚過敏、又は選択的な感覚経路の欠如又は欠損を含む。炎症性疼痛条件には、以下のものを含む:皮膚条件;眼の疾患、例えば緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、及び目組織への急性損傷に係る眼疾患、肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患、COPD;胃腸管障害;臓器移植;炎症性成分、例えば血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、浮腫性硬化症sclerodoma、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性エリテマトーデス、腱炎、滑液嚢炎、及びシェーグレン症候群に伴う他の条件。第1又は第2の態様に定義される化合物は、抗痙攣剤により治療及び/又は予防できる障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲癇、強迫症、双極性障害、睡眠障害、チック、運動失調症、筋硬直及び顎関節機能不全障害の治療及び/又は予防にも有用であり得る。癲癇には、以下の発作を含むことを意図する:単純な部分発作、複雑部分発作、二次性全身性発作、欠神発作を含む全身性発作、筋クローヌス性発作、間代性発作、緊張性発作、緊張性間代性発作及び無緊張性発作。第1又は第2の態様に定義される化合物により潜在的に治療できる他の状態は、痙縮又は筋肉の過緊張である。第1又は第2の態様に定義される化合物は、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛及び片頭痛及び癲癇の治療又は予防に特に有用であると考えられる。このように、第2の態様の実施態様において、本治療法は、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のためのものである。ある具体的実施態様において、本治療法は、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療のためのものである。更なる態様によると、本明細書に記載されている任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のための医薬の製造における、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。より具体的には、本明細書に記載されている任意の障害の治療のための医薬の製造における、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。他の態様によると、本明細書に記載されている任意の障害、特にヒトにおける疼痛の治療又は予防の方法であって、そのような治療又は予防の必要のある該ヒトに対する、第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の有効量の投与を含む前記方法が提供される。本発明の文脈において、用語治療は対症療法に関し、かつ、用語予防は、すでに苦しんでいる対象の症状を予防するか又は苦しんでいる対象の症状の再発を予防することを意味するが、苦痛の完全な予防に限定されない。ヒト及び他の哺乳動物の治療又は予防のための第1若しくは第2の態様に定義される化合物又は医薬として許容し得る塩を使用するために、該化合物又は塩は、通常、標準薬務に従って医薬組成物として製剤化される。従って、本発明の別の態様において、ヒト用薬剤又は獣医学用薬剤における使用に適合化された第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。治療法に第1又は第2の態様に定義される化合物を使用するために、該化合物は、通常、標準薬務に従って医薬組成物に製剤化される。本発明は、第1~4の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び任意に医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物も提供する。疼痛の治療又は予防に使用される場合、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経障害性起源の疼痛、例えば神経痛、神経炎及び背痛、並びに炎症性疼痛、例えば骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背痛及び片頭痛の治療又は予防に有用であることが示されている他の薬との併用で使用できる。当該治療薬には、以下のものを含む:例えば、COX2阻害剤、例えばセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX189又は23ピラゾロ15bピリダジン;5リポキシゲナーゼ阻害剤;NSAID、例えばジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン又はイブプロフェン;ビスホスホネート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;DMARD、例えばメトトレキサート;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン;NMDA受容体モジュレータ、例えばグリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチン;ガバペンチン、プレガバリン及びソルジラsolziraなどの電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットのリガンド;三環系抗鬱薬;ニューロン安定化抗てんかん薬;コリンエステラーゼ阻害剤;モノアミン作動性吸収阻害剤;オピオイド鎮痛薬;局部麻酔薬;トリプタンなどの5HT1アゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン又はリザトリプタン;ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータ;グルタミン酸受容体モジュレータ、例えばNR2Bサブタイプのモジュレータ;EP4受容体リガンド;EP2受容体リガンド;EP3受容体リガンド;EP4アゴニスト及びEP2アゴニスト;EP4アンタゴニスト;EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニスト;カンナビノイド受容体リガンド;ブラジキニン受容体リガンド;バニロイド受容体又は一過的受容体電位リガンド;及び、P2X3、P2X23、P2X4、P2X7又はP2X47のアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド;KCNQKv7チャネル開口薬;追加的なCOX2阻害剤は、以下において開示される:米国特許第5474995号、US5633272;US5466823、US6310099及びUS6291523;及びWO9625405、WO9738986、WO9803484、WO9714691、WO9912930、WO0026216、WO0052008;WO0038311、WO0158881及びWO0218374。それゆえ、本発明は、更なる態様において、第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩を、更なる治療薬又は薬剤と共に含む組合せを提供する。好適には環境温度かつ大気圧で混合物により調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与又は直腸投与に適合化されており、そのようなものとして、錠剤、カプセル、経口液状製剤、粉、顆粒、トローチ剤、再構成可能な粉、注射可能若しくは注入可能な溶液又は懸濁液又は坐薬の形態であり得る。通常、経口で投与可能な組成物が好ましい。経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位用量形態であってよく、従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従って被覆できる。経口液状製剤は、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシルの形態であり得るか、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを用いる再構成のための乾燥生成物の形態であり得る。この種の液状製剤には、従来型の添加剤、例えば懸濁剤、乳化剤、非水溶溶媒、防腐剤、及び必要に応じて、従来型の香味料若しくは着色剤を含むことができる。非経口投与について、流体単位用量形態は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び無菌ビヒクルを利用して調製される。使用するビヒクル及び濃度に応じて、化合物は、ビヒクルに懸濁又溶解できる。溶液を調製することにおいて、化合物は、適切なバイアル又はアンプルへの充填及び封着の前に、注射用に溶解し、濾過滅菌できる。都合よく、局部麻酔薬、防腐剤及び緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解される。安定性を強化するために、組成物は、バイアルへの充填及び真空下での水の除去後に凍結できる。非経口懸濁液は実質的に同じ方法で調製されるが、化合物がビヒクルの中に溶解される代わりに懸濁され、かつ殺菌が濾過により達成できない場合は除かれることを条件とする。化合物は、無菌ビヒクルにおける懸濁の前に、エチレンオキサイドへの曝露により殺菌できる。界面活性剤又は湿潤剤は都合よく組成物に含まれ、化合物の一様分布を容易にする。組成物は、投与の方法次第で、01~99重量、好ましくは10~60重量の活性物質を包含できる。上述した障害の治療又は予防に使用される第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、該障害の重篤度、患者の体重及び他の類似の因子とともに、通常の方法で変更する。しかしながら、一般的なガイドによると、適切な単位用量は005~1000mg、より好適には20~600mgでよく、当該単位用量は、1日1回超、例えば1日に2回又は3回投与できる。当該治療法は、数週、数ヶ月、数年、又は人生にさえ及び得る。本発明の更なる態様は、005~1000mgの第1若しくは第2の態様に定義される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び0~3g、より好適には0~2gの少なくとも1の医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物である。本明細書において引用した全ての刊行物特許及び特許出願を含むがこれらに限定されないは、あたかも個々の刊行物が完全に記載されているかのように引用により本明細書に組み込まれていることを具体的かつ個別的に示すように、引用により本明細書に組み込まれている。略語:aq:水性DCM:ジクロロメタンDMSO:ジメチルスルホキシドEtOAc:酢酸エチルES:エレクトロスプレーMS:マススペクトル分析MeCN:アセトニトリルMDAP:質量有向自動化分取液体クロマトグラフィMeOH:メタノールNMR:核磁気共鳴Rt:室温sat:飽和SAX:強力陰イオン交換カートリッジSCX:強力陽イオン交換クロマトグラフィSPE:固相抽出THF:テトラヒドロフランTMS:トリメチルシリル支持化合物第1又は第2の態様において定義される多くの支持化合物の調製について以下に説明する。以下の手順において、各出発物質の後、中間体に対する参照が典型的に提供される。これは単に、熟練した化学者への援助のためにだけ提供される。出発物質は、必ずしも参照されるバッチから調製されたわけではない。中間体1:2クロロ4フェニルホルムアミド2クロロ4アニリンのテトラヒドロフラン溶液に、1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを添加した。反応混合物を70°Cまで加熱し、18時間撹拌した。反応混合物に1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを添加し、反応混合物を更に5時間70°Cに加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をDCMと2NHClの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィの後、020EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製し、固体として標記化合物を得た。中間体2:314フェニル2プロペン1オン14フェニルエタノンのジメチルホルムアミドジメチルアセタールの溶液を110°Cに加熱し、18時間撹拌した。反応混合物をそれから室温に冷却し、イソヘキサンで希釈した。結果として生じた沈殿物を濾過した後に、最小限のイソヘキサンで洗浄し、黄色の固体として標記化合物を得た。中間体3:N3クロロ34フェニル2プロペン1イリデンNメチルメタンアミニウム過塩素酸塩314フェニル2プロペン1オンのジクロロメタン溶液は、POCl3の滴加の前に氷水浴にて冷却した。氷水浴を取り除き、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体を得た。それから該固体に、過塩素酸ナトリウムの水及びジエチルエーテルの氷冷溶液を添加した。結果として生じた懸濁液は、氷水浴において20分間撹拌した。それから固体を濾過により回収し、氷冷水で洗浄し、40分間吸引により乾燥させ、それから終夜真空下で乾燥させて、標記化合物を固体として得た。中間体4:ジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンN3クロロ34フェニル2プロペン1イリデンNメチルメタンアミニウム過塩素酸塩の部分的な添加の前に、メタノール中のアジ化ナトリウムの懸濁液を60°Cに加熱し、気体発生させて、添加の間に終わらせた。添加完了と同時に、反応混合物を冷却させた。いったん環境温度にて、反応混合物を水で希釈し、沈殿を形成させた。懸濁物を濾過し、回収された固体を水で洗浄し、それから真空下で終夜乾燥させて、標記化合物を固体として得た。中間体5:ホルムアミド1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを、24ジクロロアニリンのテトラヒドロフランの溶液に加えた。該溶液を60°Cまで加熱し、濃縮する前に225時間、真空で撹拌した。結果として生じた固体をDCMに溶解し、2MHClで洗浄し、該有機層を疎水性フリットに通し、真空で還元した。精製は、シリカカラムクロマトグラフィにより実施し、標記化合物を得た。中間体6:4オキシフェニルホルムアミド1H123ベンゾトリアゾール1カルバルデヒドを、4オキシアニリンのテトラヒドロフラン溶液に加えた。溶液を60°Cまで加熱し、225時間撹拌した。1H123ベンゾトリアゾールlカルバルデヒドを添加し、該反応混合物を真空で濃縮する前に更に20時間撹拌した。結果として生じた固体はDCMに溶解し、2MHClで洗浄し、該有機層を疎水性フリットに通し、真空で還元した。該粗製物質をシリカクロマトグラフィの後、020EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製し、標記化合物を白色固体として得た。MSESvemz206中間体7:2アミノ2オキソエチルアセテート4アミノベンゾニトリル及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液は、2クロロ2オキソエチルアセテートの滴加の前に、氷水浴において冷却した。反応混合物を室温に暖め、18時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、結果として生じた溶液を2NHClで洗浄した。混合と同時に沈殿が生じ、回収された固体をフィルターに通し、真空下40°Cで4時間乾燥させ、薄茶色の固体を得た。該固体をDCMに溶解し、2NHClで洗浄した。該有機層を疎水性フリット介して回収し、溶媒を分離して、クリーム固体として標記化合物を得た。中間体8:11Hテトラゾール5イルメチルアセテート2アミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、及びトリメチルシリルアジドを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。大部分の溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィの後、3040酢酸エチルの勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製し、白色固体として標記化合物を得た。中間体9:451Hテトラゾール1イルベンゾニトリル氷浴において冷却した11Hテトラゾール5イルメチルアセテートの水、メタノール及びテトラヒドロフラン溶液に、水酸化リチウムを添加した。該反応混合物を05°Cで15時間撹拌した。該反応混合物を2NHClの添加により酸性化した。それから、大部分の有機溶媒を該反応混合物から真空下で除去して白色固体の沈殿を得、これを濾過した後、真空下40°Cで18時間乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た。中間体10:451Hテトラゾール1イルベンゾニトリルアルゴン下、氷浴において冷却した451Hテトラゾール1イルベンゾニトリルのジクロロメタン及びNNジメチルホルムアミド溶液に、塩化チオニルを滴加した。反応混合物を05°Cで3時間撹拌した。該反応混合物に、水及びDCMを添加し、該反応混合物を疎水性フリットで分配した。該有機層を真空下で蒸発させ乾燥させた。残渣は、シリカクロマトグラフィの後、2060EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出により精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、標記化合物を白色固体として得た。中間体11:11ジメチルエチル22ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラート513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、11ジメチルエチル22ジメチル1ピペラジンカルボキシラート及びトリエチルアミンを添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該生成物を真空濃縮した。該粗生成物を10酢酸エチルのヘキサン溶液の後、1040酢酸エチル勾配のヘキサン溶液、その後40酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、標記化合物を白い結晶として得た。中間体12:33ジメチル1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン11ジメチルエチル22ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。該粗生成物を、5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、アンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液画分を濃縮し、該生成物を真空で乾燥させ、標記化合物を白色結晶として得た。中間体13:11ジメチルエチル3メチル1ピペラジンカルボキシラート513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び11ジメチルエチル3メチル1ピペラジンカルボキシラートを添加した。該反応混合物を20分間マイクロ波反応器において120°Cで加熱した。該生成物を真空濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、10酢酸エチルのヘキサン溶液、それから1040酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから40酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、淡黄色油として標記化合物を得た。中間体14:2エチル1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン11ジメチルエチル3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、白色結晶を得た。該粗生成物を5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、メタノールのアンモニアで溶出した。アンモニアのメタノール画分を濃縮し、真空において乾燥させ、黄色の油として標記化合物を得た。中間体1511ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラート514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラート及びトリエチルアミンを添加した。それから、該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、20酢酸エチルのヘキサン溶液、それから2050酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから50酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。中間体16:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチル2ピペラジノンを添加した。該反応混合物を120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。中間体17:11ジメチルエチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン2カルボキシラート514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、11ジメチルエチル25ジアザビシクロ221ヘプタン2カルボキシラート及びトリエチルアミンを添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、灰色の結晶を得た。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、20酢酸エチルのヘキサン溶液、それから2050酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから50酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。中間体18:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン514フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチル2ピペラジノンを添加した。該反応混合物を120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。中間体19:11ジメチルエチル22ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートホルムアルデヒドのメタノール溶液に、11ジメチルエチル22ジメチル1ピペラジンカルボキシラートを添加した。4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドの添加の前に、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該生成物をDCMで希釈し、水で洗浄した。該水相をDCMで洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、10酢酸エチルのヘキサン溶液、それから1030酢酸エチルの勾配のヘキサン溶液、それから30酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、黄色の油として標記化合物を得た。中間体20:11ジメチルエチル2メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートホルムアルデヒドのメタノール溶液に、11ジメチルエチル2メチル1ピペラジンカルボキシラートを加えた。4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドの添加の前に、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該生成物をDCMで希釈し、水で洗浄した。該水相をDCMで洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィにより精製した。関連する画分を組み合わせ、真空において濃縮し、無色の油として標記化合物を得た。中間体21:24シアノ3フェニルアミノ2オキソエチルアセテート0°Cで4アミノ2ベンゾニトリルのDCMの撹拌溶液にトリエチルアミンを添加し、該反応物を15分間撹拌した。それから、0°Cでアセトキシアセチル塩化物を添加し、該反応物を室温で4時間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水及びその後NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機層を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をジエチルエーテルで倍加することにより精製し24シアノ3フェニルアミノ2オキソエチルアセテートを得た。中間体22:14シアノ3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート24シアノ3フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのTHF溶液に、0°Cでトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを添加した。該反応混合物を30分撹拌した。トリメチルシリルアジドを室温で滴加し、それから4時間加熱して還流させた。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水で洗浄した。該有機層を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物は、20酢酸エチルの石油エーテルの溶出剤を使用するカラムクロマトグラフィにより精製し、14シアノ3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートを得た。MSEsvemz310中間体23:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル14シアノ3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのEtOH及び水溶液に、0°CでLiOHを添加した。該反応物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3水溶液及び塩水で飽和させた。該溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を精製し、エーテルで倍加することにより、ビスカスオイルとして、451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。中間体24:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのトルエン溶液に、室温で塩化チオニル添加した。該反応物を加熱して還流させ、2時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、DCMで希釈した。結果として生じた溶液は、氷水及びその後NaHCO3水溶液で洗浄した。該有機相を分離し、塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗生成物をエーテルで倍加することにより精製し、真空下において乾燥させ、451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。中間体25:11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラート451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び11ジメチルエチル1ピペラジンカルボキシラートを添加した。それから該混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィにより精製し、30酢酸エチルのヘキサン溶液、それから3060酢酸エチル勾配のヘキサン溶液の、それから60酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。関連する画分は、真空下で蒸発させ、白色固体11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートを得た。中間体26:11ジメチルエチル25スルホニルオキシメチル1ピロリジンカルボキシラート11ジメチルエチル25ビス1ピロリジンカルボキシラートのジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン、4ジメチルアミノピリジン及びpトルエンスルホニルクロリドを添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、溶液を水で洗浄した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ、3050の勾配、それから50EtOAcで溶出により精製し、無色のゴムとして標記化合物を得た。中間体27:3オキサ8アザビシクロ321オクタン塩酸塩アルゴン下、氷浴で冷却した水素化ナトリウムのNNジメチルホルムアミド懸濁液に、11ジメチルエチル25スルホニルオキシメチル1ピロリジンカルボキシラートのNNジメチルホルムアミド溶液を滴加した。該反応物を室温に暖め、5時間撹拌した。該反応物は、飽和NH4CL及び水の添加の前に、氷水浴において冷却した。該混合物をジエチルエーテルにより抽出した。エーテル層を組み合わせ、水:塩水で洗浄し、疎水性フリットを通し、溶媒を除去して無色のゴムを得、これを真空下で18時間乾燥させ、白色固体を得た。HClの添加の前に、該粗中間体を14ジオキサンに溶かした。該反応物を室温で3時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。中間体28:3アミノ5ベンゾニトリル3ブロモ5アニリンのNNジメチルホルムアミド溶液は、該溶液に30分間アルゴンをバブリングすることにより脱気した。該反応物に、シアン化亜鉛及びテトラキスパラジウムを添加した。該反応物を80°Cに加熱し、20時間撹拌した。溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1530の勾配で溶出により精製し、無色の油として標記化合物を得た。中間体29:23シアノ5フェニルアミノ2オキソエチルアセテート3アミノ5ベンゾニトリル及びジイソプロピルエチルアミンのジクロロメタン溶液を氷水浴で冷却した後、2クロロ2オキソエチルアセテートを滴加した。該反応物を室温に暖め、4時間撹拌した。該反応物に2クロロ2オキソエチルアセテートを加え、該反応物を更に室温で18時間撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、該溶液を2NHCl及びNaHCO3で洗浄し、疎水性フリットを介して回収し、溶媒を分離して、オレンジ色油として標記化合物を得た。中間体30:13シアノ5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート23シアノ5フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリメチルシリルアジド、トリフェニルホスフィン、それからジイソプロピルアゾジカルボキシラートを添加した。該反応物を50°Cに暖め、6時間撹拌した。該反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。該溶液を水で洗浄し、疎水性フリットを通し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcの勾配のイソヘキサン溶液で溶出させるにより精製し、黄色の固体として標記化合物を得た。MSESvemz312中間体31:351Hテトラゾール1イル5ベンズアミド13シアノ5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのメタノール、テトラヒドロフラン及び水溶液を氷水浴において冷却した後、水酸化リチウム一水和物を添加した。該反応物を2時間05°Cで撹拌した。該反応物を水で希釈し、有機溶媒を真空下で除去した。懸濁物は、酢酸エチルにより抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を除去して白色固体を得た。該固体をジエチルエーテルで倍化し、溶媒をデカントし、該残渣を真空下において乾燥させ、白色固体として中間体351Hテトラゾール1イル5ベンズアミドを得た。351Hテトラゾール1イル5ベンズアミドのトルエン懸濁液に塩化チオニルを添加し、該反応物を加熱して4時間還流した。該反応物を冷却させ、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、DCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、溶媒を真空下で除去した。該残渣を、シリカクロマトグラフィ、それから10100勾配のEtOAcのイソヘキサン溶液で溶出により精製し、淡黄色のゴムとして標記化合物を得た。中間体32:352オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル5ベンズアミド351Hテトラゾール1イル5ベンズアミドのアセトニトリル溶液に、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンを加えた。該反応物をマイクロ波反応器において140°Cで20分間加熱した。該反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。該反応物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を回収し、疎水性フリットを通し、溶媒を真空下で除去して、黄色のゴムとして標記化合物を得た356mg。中間体33:3メチル1ピペラジン0°Cで2メチルピペラジンのNaOH及びTHFの溶液に、30秒にわたり塩化メシルのTHF溶液を加えた。該透明溶液を0°Cで2時間撹拌した。該反応物を2MHCl水溶液に注入した後、該混合物をEtOAcで洗浄した。該水溶液は、固体NaOHを用いてpH12に調整し、それからDCにより抽出した。該混合有機相を相単離器に通し、真空下において濃縮して、白色固体3メチル1ピペラジンを得た。中間体34:2メチル1ピペラジン塩酸塩11ジメチルエチル3メチル1ピペラジンカルボキシラートのNaOH及びTHF溶液に室温で30秒にわたり塩化メシルを加えた。該溶液を室温で2時間激しく撹拌した。追加的な塩化メシルを添加し、該反応物を室温で2時間激しく撹拌した。追加的な塩化メシルを添加し、該溶液を室温で18時間激しく撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、2MHCl水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させて濾過し、真空下において濃縮して透明な油を得、これが一晩経って結晶性白色固体になった。これをDCMに再溶解した後、TFAを添加し、該溶液を加熱して2時間還流した。該溶液を室温に冷却し、真空濃縮して、薄いオレンジ色のペーストを得た。これはメタノールに再溶解し、SCX2カートリッジに適用し、MeOHで洗浄した。該生成物を2MNH3のMeOH溶液で溶出し、溶媒を真空下で除去して粘稠性の透明な油を得た。これをメタノールに再溶解し、HCl水溶液を添加した。真空濃縮の後、トルエンで共沸させ、白色固体2メチル1ピペラジン塩酸塩を得た。中間体35:11ジメチルエチル8フェニル1Hテトラゾール5イルメチル28ジアザスピロ45デカン2カルボキシラートアセトニトリル中の451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル及び11ジメチルエチル28ジアザスピロ45デカン2カルボキシラートの混合物に、トリエチルアミンを添加した。該反応物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、淡黄色の固体として680mgの標記化合物を得た。MSESvemz492中間体36:35ジメチル1ピペラジンメタンスルホニルクロリドのDCM溶液を、窒素下で26ジメチルピペラジン及びトリエチルアミンのDCM溶液に滴加した。該混合物を30分間撹拌した。溶媒を除去し、該残渣を5gのアミノプロピルSPEカートリッジに適用し、生成物を黄色固体として得た。~101のシス及びトランスの異性体混合物NMR。中間体37:5アミノ2ベンゾニトリル水酸化アンモニウム溶液を5フルオロ2ベンゾニトリルの14ジオキサン撹拌溶液に加え、該反応混合物をスチールボムsteelbomb中200psi圧下で20時間130°Cで加熱した。該反応混合物を蒸発させて乾燥させ、該残渣をDCMで希釈し、水で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2040EtOAc石油エーテルで溶出して標記化合物を得た。中間体38:23シアノ4フェニルアミノ2オキソエチルアセテートトリエチルアミンを0°Cで5アミノ2ベンゾニトリルのDCM撹拌溶液に添加し、該混合物を15分間撹拌した。クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、該混合物を4時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、塩水溶液で飽和させた。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これを、カラムクロマトグラフィで精製し、2040EtOAc石油エーテルで溶出し、標記化合物を得た。中間体39:13シアノ4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを0°Cで23シアノ4フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのTHF溶液に加えた。該反応混合物を30分間0°Cで撹拌し、トリメチルシリルアジドを滴加した。該反応混合物を室温に暖め、4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水及びその後、飽和塩水溶液で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、1050EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体40:551Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル水酸化リチウム一水和物を、0°Cにおいて13シアノ4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのエタノール及び水混合溶液に加えた。該反応混合物を6時間室温で撹拌した。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水で洗浄した。該有機層を無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2060EtOAc石油エーテルで溶出し、標記化合物を得た。中間体41:551Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル塩化チオニルを0°Cで551Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのトルエン溶液に滴加した。該反応混合物を室温に暖めた後、4時間加熱して還流させた。該混合物をEtOAcで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3で飽和させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2040酢酸エチル石油エーテルで溶出し、白色粉体として標記化合物を得た。中間体42:2オキソ24フェニルアミノエチルアセテートトリエチルアミンを0°Cで4アニリンのDCM撹拌溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。2クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、4時間撹拌を続けながら温度を室温に上げた。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水で洗浄し、NaHCO3水溶液及び塩水溶液で飽和させ、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをエーテルから再結晶によって精製し、標記化合物を得た。中間体43:14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを0°Cで2オキソ24フェニルアミノ酢酸エチルのTHF溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。トリメチルシリルアジドを室温で滴加し、該混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これは更なる精製をせずに、次の工程に使用した。中間体44:14フェニル1Hテトラゾール5イルメタノール水酸化リチウムを0°Cにおいて14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのエタノール:水溶液に加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィで精製し、3040EtOAc石油エーテルで溶出して表題化合物を得た。中間体45:514フェニル1Hテトラゾール塩化チオニルを室温で14フェニル1Hテトラゾール5イルメタノールのトルエン、SOCl2の撹拌溶液に加えた。該反応混合物を4時間還流させながら撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、2030EtOAc石油エーテルで溶出し、茶色のゴムとして標記化合物を得た。中間体46:24シアノ2メチル3フェニルアミノ2オキソエチルアセテート4アミノ3メチル2ベンゾニトリル及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に、2クロロ2オキソエチルアセテートを滴加した。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物をDCM及び水で希釈し、該水相をDCMで抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して、淡黄色の粉として710mgの標記化合物を得た。中間体47:14シアノ2メチル3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート24シアノ2メチル3フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン、DIAD及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから050酢酸エチルの勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製した。精製画分を組み合わせ、溶媒を除去して、白色固体として表題化合物を得た。中間体48:451Hテトラゾール1イル3メチル2ベンゾニトリル氷浴において冷却した14シアノ2メチル3フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートの水及びテトラヒドロフラン溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。該反応物を室温で1時間及び30分間撹拌した。有機溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出液を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を除去し、白色固体として表題化合物を得た。中間体49:451Hテトラゾール1イル3メチル2ベンゾニトリルアルゴン下、氷浴において冷却した451Hテトラゾール1イル3メチル2ベンゾニトリルのジクロロメタン及びNNジメチルホルムアミド溶液に塩化チオニルを滴加した。該反応物を2時間25°Cで撹拌した。該反応物に水及びDCMを加え、該反応物を疎水性フリットで分配した。該有機層を真空下で蒸発させて乾燥させ、無色の油として240mgの標記化合物を得た。中間体50:11ジメチルエチル4ブロモ3オキシフェニルカルバメート4ブロモ3オキシアニリンのtブタノール撹拌溶液に、室温で、10NaOH溶液、次いでジtブチル二炭素酸塩をゆっくり加え、該混合物を4日間撹拌したと。該反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。該混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを、ペンタンで洗浄し、標記化合物を得た。中間体51:4アミノ2オキシベンゾニトリル11ジメチルエチル4ブロモ3オキシフェニルカルバメートを乾燥DMFに溶かした。この溶液にCuCNを加え、該反応混合物を5時間加熱して還流させた。第2部分のCuCNを添加し、10時間還流させながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、FeCl3を添加した。この後、0°Cで1NHClを添加し、該混合物を2時間室温で撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。該混合有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30酢酸エチル石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体52:2オキシフェニルアミノ2オキソエチルアセテートトリエチルアミンを0°Cで4アミノ2オキシベンゾニトリルのDCM撹拌溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、4時間室温で撹拌し続けた。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体53:オキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを0°Cで2オキシフェニルアミノ2オキソエチルアセテートのTHF溶液に加え、該混合物を30分撹拌した。トリメチルシリルアジドを室温で滴加し、該混合物を4時間加熱して還流させた。THFを減圧除去し、該残渣をEtOAcで希釈し、氷冷水で洗浄した。抽出された有機層を塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、20EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体54:451Hテトラゾール1イル2オキシベンゾニトリルオキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートをMeOHTHFH2Oに溶かし、該溶液を0°Cに冷却した。0°Cで水酸化リチウムを加えた。該反応物をゆっくり室温に到達させ、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。該残渣をDCMで希釈し、氷冷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30EtOAc石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体55:451Hテトラゾール1イル2オキシベンゾニトリル塩化チオニルを室温で451Hテトラゾール1イル2オキシベンゾニトリルのトルエン撹拌溶液に加え、該反応混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷冷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、20EtOAc石油エーテルで溶出し、オフホワイトの粉として標記化合物を得た。中間体56:2オキソ252ピリジニルアミノ酢酸エチルトリエチルアミンを0°Cで2アミノ5トリフルオロメチルピリジンのDCM撹拌溶液に加え、撹拌を15分続けた。2クロロ2オキソエチルアセテートを0°Cで加え、温度を室温まで上げ、該混合物を4時間撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、020EtOAc石油エーテルで溶出し、薄茶色の固体として標記化合物を得た。中間体57:152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート2オキソ252ピリジニルアミノ酢酸エチルのTHF溶液に0°Cでトリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加えた。該反応混合物を30分間撹拌し、トリメチルシリルアジドを室温で滴加した。反応混合物を4時間加熱して還流させた。該反応混合物をEtOAcで希釈し、氷水、飽和NaHCO3水溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、20酢酸エチル石油エーテルで溶出し、淡黄色の液体として標記化合物を得た。中間体58:152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメタノール水酸化リチウムを0°Cで152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートのエタノール及び水の混合溶液に加えた。該反応混合物を室温で3時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3溶液及び塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィで精製し、30酢酸エチル石油エーテルで溶出して、標記化合物を得た。中間体59:251Hテトラゾール1イル5ピリジン塩化チオニルを室温で152ピリジニル1Hテトラゾール5イルメタノールのトルエン溶液に加え、該反応混合物を2時間還流させながら撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮した。該残渣をDCMで希釈し、氷水、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、020酢酸エチル石油エーテルで溶出するカラムクロマトグラフィで精製し、白色粉体として標記化合物を得た。中間体60:4アミノ5メチル2ベンゾニトリル4アミノ5ヨード2ベンゾニトリル及び炭酸カリウムの14ジオキサン溶液に、アルゴン雰囲気下、テトラキスパラジウム及びトリメチルボロキシンを添加した。該反応混合物を100°Cに終夜加熱した。該反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。該水相をEtOAcで抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して1gの黄色の油を得、これをBiotageSP4を使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して、黄色の固体として300mgの標記化合物を得た。中間体61:24シアノ2メチル5フェニルアミノ2オキソエチルアセテート4アミノ5メチル2ベンゾニトリル及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に2クロロ2オキソエチルアセテートを滴加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をDCM及び水で希釈し、水相をDCMで抽出した。該有機相を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮して、淡黄色の粉として452mgの標記化合物を得た。MSESvemz299中間体62:14シアノ2メチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテート24シアノ2メチル5フェニルアミノ2オキソエチルアセテートのテトラヒドロフラン溶液に、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから050酢酸エチル勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去し、無色の油として標記化合物を得た。MSESvemz326中間体63:451Hテトラゾール1イル5メチル2ベンゾニトリル氷浴において冷却した14シアノ2メチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチルアセテートの水及びテトラヒドロフラン溶液に、水酸化リチウム一水和物を加えた。該反応物を室温で1時間及び30分間撹拌した。有機溶媒を真空下で該反応物から除去し、該残渣混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出液を組み合わせ、乾燥させ、溶媒を分離した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して、無色の油として147mgの標記化合物を得た。MSESvemz284中間体64:451Hテトラゾール1イル5メチル2ベンゾニトリルアルゴン下、氷浴で冷却した451Hテトラゾール1イル5メチル2ベンゾニトリルのジクロロメタン及びNNジメチルホルムアミド溶液に塩化チオニルを滴加した。該反応物を25°Cで2時間撹拌した。該反応物に水及びDCMを添加し、該反応物を疎水性フリットで分配した。該有機層を蒸発させて真空下で乾燥させ、無色の油として133mgの標記化合物を得た。化合物1:5メチル14フェニル1Hテトラゾール33ジフルオロピロリジン塩酸塩、ホルムアルデヒド及びトリエチルアミンのメタノール溶液を室温で15時間撹拌した。トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加し、該反応混合物を室温で2日間撹拌した。該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣をMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物2:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン26ジメチルモルホリン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液を15時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを加えた。2日間室温で撹拌した後に、該混合物を濾過し、回収された固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、固体として標記化合物を得た。化合物3:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンシスジメチルモルホリンの溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を1時間室温で振盪した後、3フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶かし、1gのSAXSPEカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出させた。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、淡黄色のゴムとして標記化合物を得た。化合物4:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンホルムアルデヒドのメタノール溶液にモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を45時間室温で撹拌した。該反応混合物を濾過し、回収した固体を最小限のメタノールで洗浄した後、真空乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物5:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンtertブトキシドカリウムのtertブタノール懸濁液を30°Cで撹拌した後、2クロロ4フェニルホルムアミドを添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで撹拌した。該反応混合物にPOCl3を滴加し、該反応混合物を90分間30°Cで撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、該懸濁物を石油エーテル4060で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去してオレンジ色のゴムを得た。モルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該溶液をそれからトリメチルシリルアジドと共に粗イソニトリルに加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから10~35EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製し、固体として標記化合物を得た。化合物6:52エチル14フェニル1Hテトラゾールジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンのエタノール溶液に、33ジフルオロピロリジン塩酸塩を添加した。該反応混合物を65°Cで加熱し、4時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該固体残渣をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタンに溶かした後に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該反応混合物に更なるトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加し、該反応混合物を更に6日間室温で振盪した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。該単離生成物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去し、固体として標記化合物を得た。化合物7:514フェニル1Hテトラゾールピロリジン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液を室温で15時間撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを加えた。2日間撹拌した後に、該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣はMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させて、固体として標記化合物を得た。化合物8:Nフェニル1Hテトラゾール5イルメチル2プロパンアミンアミン及びホルムアルデヒドのメタノール溶液を15時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを加えた。2日間撹拌した後に、該溶液を真空濃縮した。結果として生じた残渣はMDAPを使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、真空で濃縮した。結果として生じた固体をMeOHに再溶解し、5gのNH2イオン交換カラムを通過させて、白色固体として標記化合物を得た。化合物9:4フェニル1Hテトラゾール5イルエチルモルホリン塩酸塩ジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンのエタノール溶液に、モルホリン及び酢酸を添加した。該反応混合物を70°Cに加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を冷却させ、該溶媒を真空下で除去し、オレンジ色のゴムを得た。該残渣をジクロロメタンに溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をジクロロメタンに溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を22時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと飽和NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製し、固体を得た。該固体を最小限のメタノールに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去した。該残渣をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物10:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリンtertブトキシドカリウムのtertブタノール懸濁液を30°Cで撹拌した後、ホルムアミドを添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで撹拌した。該反応混合物にオキシ塩化リンを滴加し、該反応混合物を90分間30°Cで撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、該懸濁液を石油エーテル4060で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去して、オレンジ色のゴムとして粗イソシアニド中間体を得た。モルホリンのメタノール溶液に、ホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に粗イソシアニド及びトリメチルシリルアジドを加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製し、固体として標記化合物を得た。化合物11:4ベンゾニトリル26ジメチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を40分間室温で振盪した。該反応混合物に、4イソシアンベンゾニトリル及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該反応混合物を濾過し、回収された固体をメタノールで倍散し、それから真空乾燥させて、固体として標記化合物を得た。化合物12:8フェニル1Hテトラゾール5イルメチル28ジアザスピロ45デカン1オン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、28ジアザスピロ45デカン1オン塩酸塩及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物をそれから冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該生成物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、該有機層を疎水性フリットを介して回収した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、固体として標記化合物を得た。化合物13:411Hテトラゾール5イルメチル26ジメチルモルホリン26ジメチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に、4クロロフェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をメタノールで倍化して濾過し、真空において乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物14:4オキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンtertブトキシドカリウムのtertブタノール懸濁液を30°Cで撹拌した後、4オキシフェニルホルムアミドを添加した。該反応混合物を透明溶液が生ずるまで撹拌した。該反応混合物にPOCl3を滴加し、該反応混合物を90分間30°Cで撹拌した。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、該懸濁液を石油エーテル4060で抽出した。該有機層を組み合わせ、疎水性フリットを通過させ、該溶媒をアルゴン流下で除去し、オレンジ色のゴムを得た。モルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該溶液をそれからトリメチルシリルアジドと共に粗イソニトリルに加えた。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をMDAPで精製した。精製したサンプルは最小限のメタノールに溶かし、SAXSPEカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出した。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、固体として標記化合物を得た。化合物15:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルチオモルホリン11二酸化物513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、チオモルホリン11二酸化物及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、無色のゴムを得た。該生成物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、該有機層を疎水性フリットを介して回収した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物16:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルエチルモルホリンジメチルフェニル1Hテトラゾール5イルエテニルアミンのエタノール溶液に、26ジメチルモルホリン及び酢酸を添加した。該反応混合物を65°Cで加熱し、4時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をエタノールに溶かした後、更に26ジメチルモルホリン及び酢酸を添加した。該反応混合物を65°Cで加熱し、3時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除去した。該固体残渣をDCMと飽和水性NaHCO3の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を乾燥ジクロロメタンに溶かした後、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をメタノールに溶かし、1gのSAXカートリッジを通過させ、メタノールで一度溶出した。メタノール画分を組み合わせ、溶媒を除去し、黄色のゴムを得た。該ゴムを最小限のメタノールに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、粘着性のオレンジ色のゴムを得た。該生成物を飽和NaHCO3水溶液とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該生成物をシリカクロマトグラフィで更に精製し、固体として標記化合物を得た。化合物17:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル33ジフルオロピロリジン塩酸塩のメタノール溶液に、ホルムアルデヒド及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を40分間室温で振盪した。該反応混合物に、4イソシアンベンゾニトリル及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒を真空下で除去し、該残渣をメタノールで倍散して濾過し、回収された固体を真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物18:15メチル1Hテトラゾール33ジフルオロピロリジン塩酸塩のメタノール溶液に、ホルムアルデヒド及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物を2時間室温で振盪した。該反応混合物に、4クロロフェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を更に18時間室温で振盪した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1035EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出で精製して、固体として標記化合物を得た。以下の化合物19~23は市販されている:化合物19:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンVitasMscreeningCollectionMoscowRussiaから市販されている。化合物19a:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩調製手順:ホルムアルデヒドのメタノール溶液にモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び3フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をシリカクロマトグラフィ、それから1030EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製して、固体として標記化合物を得た。上記化合物をジエチルエーテルに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で懸濁液から除去し、該固体残渣を真空下で乾燥させた。単離された化合物をジエチルエーテルで倍散し、それから終夜40°Cで真空乾燥させて、固体として標記化合物の塩酸塩を得た。化合物20:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリンRyanScientificMountPleasantUSA又はAslnExMoscowRussiaから市販されている。化合物21:411Hテトラゾール5イルメチルモルホリンAslnEx、Moscow、Russiaから市販されている。化合物22:111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジンLifeChemicals社BurlingtonCanadaから市販されている。化合物23:111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジンLifeChemicals社BurlingtonCanadaから市販されている。調製された化合物:化合物24:1フェニル1Hテトラゾール5イルメチル3ピロリジンカルボニトリル塩酸塩調製手順:513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、3ピロリジンカルボニトリル及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を冷却した後、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該生成物を1mlのDCMに溶かし、05mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、生成物を真空オーブンにおいて週末に乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物25:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩3メチルモルホリン塩酸塩、513フェニル1Hテトラゾール及びジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル溶液をマイクロ波反応器において15分間120°Cで加熱した。該反応混合物を冷却させ、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を滴加し、沈殿を生じさせた。該溶媒をアルゴン流下で除去し、該残渣をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物26:26ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンホルムアルデヒドのメタノール溶液に、26ジメチルモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を67時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をイソヘキサン酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。画分を組み合わせて濃縮し、固体を得た。60mgのこの材料をMeOH及びDCMの混合液に溶かし、SCXカートリッジに供し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせて濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。化合物27:43メチルベンゾニトリル塩酸塩411Hテトラゾール5イルメチル26ジメチルモルホリンの乾燥NNジメチルホルムアミド溶液を30分間アルゴンでバブリングした後、Zn2、トリスジパラジウム、及び11ビスフェロセンを加え、結果として生じた茶色の溶液を120°Cで1時間アルゴン下で撹拌した。Zn2及び11ビスフェロセンを加え、該反応混合物を120°Cで2時間、それから153°Cで1時間撹拌した。該反応混合物を冷却した後、DCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した後、組み合わせた該有機層をMgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせた。該残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジに供し、MeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該化合物を1mlのMeOHに溶かし、015mlの1NHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、該残渣を週末に真空オーブンにおいて乾燥させ、灰色の固体として標記化合物を得た。化合物28:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩3メチルモルホリン塩酸塩及びトリエチルアミンのメタノール溶液に、ホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加して沈殿を生じさせた。エーテルをデカントし、該沈殿を真空下で乾燥させ、淡黄色の固体として標記化合物を得た。化合物29:33ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、33ジメチルモルホリン及びトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をそれからマイクロ波反応器において50分間120°Cで加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空で濃縮した。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのエーテル溶液を添加した。該混合物を真空濃縮し、エーテルで倍化した後、真空において乾燥させ、標記化合物を得た。化合物30:42ベンゾニトリルホルムアルデヒドのメタノール溶液にシス26ジメチルモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び4イソシアノ2ベンゾニトリルを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物は、溶出液としてヘキサン:EtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。この該残渣をMeOHに溶かし、5gのSCXカートリッジに供した。カートリッジをMeOHで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、該生成物を真空オーブンにおいて終夜乾燥させたままにした。該生成物を3mlのDCMに溶かし、0819mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、淡黄色の固体として標記化合物を得た。化合物31:1メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン二塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液に1メチルピペラジンを加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。結果として生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。該水相をDCMで洗浄し、有機相の全てを組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物をメタノールに溶かし、1gのSCXカートリッジ上に注入した。カートリッジをメタノールで洗浄し、2NNH3のメタノール溶液で溶出した。アンモニアメタノール画分を組み合わせて、真空で濃縮した。該生成物を高pHのMDAPで更に精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、真空で乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該混合物を濃縮し、該生成物を真空で乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物32:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチル2ピペラジノンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィで精製し、増加勾配のDCM溶液で溶出する。関連する画分を組み合わせて濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。化合物33:13ジメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノンのNNジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウムを添加した。アルゴン下で1時間撹拌した後に、ヨードメタンを加えた。結果として生じた反応混合物をアルゴン下で1時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOH溶液で洗浄した。該水相を、酢酸エチルで洗浄した。該有機層を組み合わせ、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空で濃縮した。該生成物をSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、2Nアンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアメタノール画分を真空濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た。化合物34:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液にモルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び4イソシアノ2ベンゾニトリルを添加した。該反応混合物を18時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物を逆相クロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該生成物を3mlのDCMに溶かし、0473mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物35:3メチル14フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノンのNNジメチルホルムアミド溶液に、2ヨードプロパン及び水素化ナトリウムを添加した。結果として生じた反応混合物を24時間室温で撹拌した。該反応混合物に1当量の2ヨードプロパン及び05当量の水素化ナトリウムを加え、更に24時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOH溶液で洗浄した。該水相を、酢酸エチルで抽出した。有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させて、無色の油として標記化合物を得た。化合物36:4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン513フェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び2ピペラジノンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において120°Cで20分間加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物を逆相クロマトグラフィで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空濃縮し、白色結晶として標記化合物を得た。化合物37:425ジメチル1ピロリジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル25ジメチルピロリジン及び451Hテトラゾール1イルベンゾニトリルのアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器において45分間150°Cで加熱した。該反応混合物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。結果として生じた固体をDCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物38:42ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリンホルムアルデヒドのメタノール溶液に、モルホリンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、トリメチルシリルアジド及び2イソシアノ5ピリジンを添加した。該反応混合物を18時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通過させ、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、淡黄色の固体として標記化合物を得た。化合物39:3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン塩酸塩3メチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後に、4フェニルイソシアニド及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の該化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテル及びメタノールに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物40:4フェニル1Hテトラゾール5イルエチルモルホリンアセトアルデヒドのメタノール溶液に、モルホリン及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を18時間室温で振盪した。該溶媒を反応混合物から除去し、暗褐色のゴムを得た。該反応混合物をシリカクロマトグラフィ、それから2035EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出で精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去し、オレンジ色のゴムを得た。該化合物をジエチルエーテルで倍散し、それから真空下で乾燥させ、固体として標記化合物を得た。化合物41:43メチル4モルホリニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル3メチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した後、4イソシアノ2ベンゾニトリル及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去した。該化合物を最小限のジエチルエーテルに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加して、沈殿を生じさせた。エーテルを真空下で除去し、該生成物を真空下40°Cで終夜更に乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物42:3メチル42ピリジニル1Hテトラゾール5イルメチルモルホリン3メチルモルホリンのメタノール溶液にホルムアルデヒドを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、2イソシアノ5ピリジン及びトリメチルシリルアジドを添加した。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をMDAPで精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒をアルゴン流下で除去して無色のゴムを得た。該化合物を最小限のジエチルエーテル及びメタノールに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。溶媒をアルゴン流下で除去し、残渣を真空下で18時間40°Cで乾燥させ、白色固体を得た。該化合物をジエチルエーテルで倍化し、溶媒をデカントした。該固体を真空下で18時間40°Cで乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物43:5フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2オキサ5アザビシクロ221ヘプタン塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液に、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4フェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を室温で週末に撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通過させ、濃縮し、緑色の油を得た。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該化合物を1mlのDCMに溶かし、011mlの1MHClのエーテル溶液を添加した。該溶媒を真空下で除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物44:452オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルホルムアルデヒドのメタノール溶液に、2オキサ5アザビシクロ221ヘプタンを加えた。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4イソシアノ2ベンゾニトリルを添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、相単離器を通し、濃縮した。該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該化合物を2mlのDCMに溶かし、0163mlの1MHCl水溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物45:122トリメチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン塩酸塩33ジメチル1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジンのNNジメチルホルムアミド溶液に、ヨードメタン及び炭酸カリウムを添加した。結果として生じた反応混合物を5時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOHで洗浄した。該水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該生成物を濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物46:1フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。該残渣を水MeOHに溶かし、5gのSCXカートリッジ上に注入し、MeOHで洗浄し、アンモニアのMeOH溶液で溶出した。アンモニアのMeOH溶液画分を濃縮し、真空において乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物47:14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン514フェニル1Hテトラゾール及び1ピペラジンをアセトニトリルに溶かした。トリエチルアミンを添加し、該混合物を20分間撹拌しながらマイクロ波中で120°Cで加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該残渣を高pHのMDAPで精製し、無色固体として標記化合物を得た。化合物48:14フェニル1Hテトラゾール5イルメチルピペラジン513フェニル1Hテトラゾール及び1ピペラジンをアセトニトリルに溶かした。トリエチルアミンを加え、該混合物を20分間撹拌しながらマイクロ波中で120°Cに加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、残渣を高pHのMDAPで精製し、無色固体として標記化合物を得た。化合物49:421ピロリジニルメチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル451Hテトラゾール1イルベンゾニトリル及びポリマー被支持Nメチルモルホリン混合物のアセトニトリル溶液に、2ピロリジンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において20分間120°Cで、及び20分間140°Cで、及び30分間150°Cで、及び最後にマイクロ波反応器において30分間160°Cで加熱した。溶媒を真空下で除去し、該残渣をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を1mlのDCMに溶かし、0192mlの1MHClのエーテル溶液を加えた。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。化合物50:2フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン11ジメチルエチル5フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン2カルボキシラートのメタノール溶液に、4M塩化水素の14ジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を2時間室温で撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、5gのSCXカートリッジ上に注入した。カートリッジをメタノールで洗浄し、アンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニアのメタノール溶液画分を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、白色結晶として標記化合物を得た。化合物51:25フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタン塩酸塩2フェニル1Hテトラゾール5イルメチル25ジアザビシクロ221ヘプタンのテトラヒドロフラン溶液に、アセトン及び酢酸を添加した。3時間後、該反応混合物にトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを加え、該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOHで洗浄した。該水相を酢酸エチルで抽出し、有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空で濃縮した。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮し、乾燥させた。該生成物をDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該生成物を濃縮し、真空において乾燥させ、オフホワイトの結晶として標記化合物を得た。化合物52:1エチル3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノン3メチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル2ピペラジノンのNNジメチルホルムアミド溶液に、ヨードエタン及び水素化ナトリウムを添加した。結果として生じた反応混合物を24時間室温で撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2NNaOHで洗浄した。該水相を、酢酸エチルで抽出し、該有機相の全てを組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、真空濃縮して油を得た。該粗生成物を高pHのMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮して乾燥させ、無色の油として標記化合物を得た。化合物53:45メチル1Hテトラゾール1イルベンゾニトリル33ジメチルモルホリン、451Hテトラゾール1イルベンゾニトリル、及びジイソプロピルエチルアミンのアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器において30分間120°Cに加熱した。該反応混合物を冷却させ、該溶液をMDAPで精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該残渣を最小限のジクロロメタンに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該化合物を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物をシリカクロマトグラフィ、それから2060EtOAc勾配のイソヘキサン溶液で溶出で更に精製し、無色のゴムを得た。該残渣を最小限のジクロロメタンに溶かした後、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。該溶媒を真空下で除去して淡黄色の固体を得た後、これをメタノールで倍散し、それから真空下で乾燥させ、白色固体として標記化合物を得た。化合物54:4オキシフェニル1Hテトラゾール5イルメチル3メチルモルホリン塩酸塩514オキシフェニル1Hテトラゾールのアセトニトリル溶液に、トリエチルアミン及び3メチルモルホリンを添加した。該反応混合物をマイクロ波反応器において20分間120°Cで加熱した。該反応混合物を真空濃縮し、該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、真空濃縮して油を得た。該生成物をMeOHに溶かし、1NHClを添加した。該混合物を、濃縮し、真空において乾燥させ、無色の油として標記化合物を得た。化合物55:411Hテトラゾール5イルメチル26ジメチルモルホリン塩酸塩ホルムアルデヒドのメタノール溶液にシス26ジメチルモルホリンを添加した。該反応混合物を2時間室温で撹拌した後、トリメチルシリルアジド及び4ブロモ2メチルフェニルイソシアニドを添加した。該反応混合物を67時間室温で撹拌した。該反応混合物をDCMと水の間で分配した。該水層をDCMで抽出した。該有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させて、濾過し、濃縮した。該粗生成物をMDAPで精製した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該残渣をMeOHに溶かし、SCXカートリッジに供した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を組み合わせ、濃縮した。該残渣を1mlのDCMに溶かし、075mlの1MHClエーテル溶液を添加した。溶媒を除去し、白色固体として標記化合物を得た。以下の化合物は、適当なアミン及びアリールイソシアニドを使用して、化合物28について説明されているものと同様の様式で調製した:化合物56及び61についての開始イソシアニドは、PriaxonAG、Munich、Germanyから購入した。以下の化合物は、適当なアルキル化剤及びアミンを使用して、化合物25について説明されたものと同様の様式で調製した:化合物64についての開始アミンは、例えばSpeedChemical社、Shanghai、Chinaから塩酸塩として市販されている。アミンの調製は、米国特許出願公開公報US20050038032に説明されている。化合物66についての開始アミンの調製は、米国特許出願US20070142362A1に説明されている。化合物74についての開始アミンは、例えばAstaTech社BristolUSA及びJWPharmlabLLCLevittownUSAから市販されている。化合物76についての開始アミンは、例えばJWPharmLabLLCLevittownUSAから市販されている。化合物77についての開始アミンは、PeakdaleMolecularLtdChapelenleFrithEnglandから購入した。化合物7879についての開始アミンは、SyngeneBangaloreIndiaから購入した。このアミンの調製は、WO2007028654に記載されている。化合物80についての開始アミンは、ChembridgeSanDiegoUSAから購入した。以下の化合物は、適当な置換ピペラジノン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物33について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当な置換ピペラジン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物45について説明したものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当な被保護ピペラジン中間体を使用して、化合物46について説明されているものと同様の様式で調製した:実施例101:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル11ジメチルエチル4フェニル1Hテトラゾール5イルメチル1ピペラジンカルボキシラートのメタノール溶液に、塩酸のジオキサン溶液を添加した。該反応混合物を1時間室温で撹拌した。該混合物を濃縮し、白色該固体をメタノールに溶解して、5gのSCXカートリッジ上に注入し、メタノールで洗浄し、10アンモニアのメタノール溶液で溶出させた。アンモニアメタノール画分を真空下で濃縮し、白色固体、すなわち451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。実施例102:45メチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルのDCM溶液に、トリエチルアミン及びそれから塩化アセチルを添加した。該反応混合物を30分間室温でアルゴン空気下で撹拌した。水を添加し、該混合物を疎水性カートリッジ上に注入した。より重い有機相を真空下で濃縮し、白色結晶を得た。MDAPによる精製により、白色固体、すなわち45メチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルを得た。実施例103:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル塩酸塩451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル及び3オキサ8アザビシクロ321オクタン塩酸塩のアセトニトリル溶液に、ジイソプロピルエチルアミンを添加した。該反応物を85°Cに加熱し、6時間撹拌した。該反応物を冷却した後、該溶媒を真空下で除去した。該残渣をDCMと水の間で分配した。該水層を分離し、DCMで抽出した。DCM層を組み合わせ、溶媒を除去した。該残渣をシリカクロマトグラフィで精製し、無色のゴムを得た。該生成物を最小限のDCMに溶かし、1NHClのジエチルエーテル溶液を添加した。溶媒を、結果として生じた懸濁液から除去した。得られた固体をジエチルエーテル溶液で倍化し、エーテルをデカントし、該固体を真空下で18時間40°Cで乾燥させて、白色固体として標記化合物を得た。実施例104:352オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル5ベンゾニトリル352オキサ5アザビシクロ221ヘプタ5イルメチル1Hテトラゾール1イル5ベンズアミド及びトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸無水物を加えた。該反応物を室温で4時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸無水物を添加した。該反応物を更に室温で3時間撹拌した。該反応物をDCMと水の間で分配した。該有機層を疎水性フリットを介して回収し、該溶媒を除去した。該残渣をシリカクロマトグラフィで精製した。該化合物を高pHのMDAPで更に精製し、白色固体として標記化合物を得た。実施例105:451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル11ジメチルエチル8フェニル1Hテトラゾール5イルメチル28ジアザスピロ45デカン2カルボキシラートを4MHClのジオキサン溶液で処理し、該溶液を25°Cで1時間撹拌した。該溶媒を除去して黄色の固体を得、これをMeOHに溶解し、SCXカートリッジ上に供し、MeOHで洗浄し、2Mのメタノール性アンモニアで溶出した。関連する画分を濃縮し、淡黄色の油を得た。この油を真空オーブンにおいて2日にわたり45°Cで乾燥させ、淡黄色の固体として350mgの表題該化合物を得た。実施例106:41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリルをDCMに溶解し、トリエチルアミン及びそれから塩化1プロパンスルホニルで処理した。該混合物を、環境温度で25時間アルゴン下で撹拌した。該反応混合物を水とDCMの間で分配し、該層を疎水性フリットを使用して分離した。該水層を更なるDCMで抽出した。混合したDCM抽出物を真空濃縮し、薄いクリーム色の固体として標記化合物を得た。実施例107:41ピペラジニルメチル1Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル451Hテトラゾール1イル2ベンゾニトリル及び35ジメチル1ピペラジンをバイアルに秤量し、アセトニトリルに懸濁した。トリエチルアミンを加え、該混合物を撹拌しながら3時間マイクロ波で140°Cに加熱した。該反応混合物は、MeOHで前洗浄した10gのSCXカートリッジに適用した。これを、MeOH及び10NH3水溶液のMeOH溶液で溶出した。塩基性画分を濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをMDAPで精製して無色固体として標記化合物を得、該化合物はNMRによって純粋なシス異性体であることが確認された実施例108:111Hテトラゾール5イルメチル4ピペラジン例えばAmbinterScreeningCollection、Paris、Franceから市販されている。以下の化合物は、適当なアミン及びアリールイソシアニドを使用して、化合物28について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当なアルキル化剤及びアミンを使用して、化合物25について説明されているものと同様の方法で調製した:実施例117及び120の調製に使用する514フェニル1Hテトラゾールは、UkrOrgSynthesisKievUkrainから市販されている。実施例125、138及び141の調製に使用する514オキシフェニル1Hテトラゾールは、UkrOrgSynthesisKievUkraineから市販されている。実施例124についての開始アミンは、例えばASWMedChemNewBrunswickUSAから市販されている。実施例139についての開始アミンは、例えばPharmablockRDCarrboroNCUSAから市販されている。実施例140についての開始アミンは、例えばFluoroChemOldGlossopUKから市販されている。以下の化合物は、適当な置換ピペラジノン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物33について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当な置換ピペラジン中間体及びアルキル化剤を使用して、化合物45について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当なピペラジン中間体及び酸クロリドを使用して、実施例102について説明されているものと同様の様式で調製した:以下の化合物は、適当なアミン中間体及びアルデヒド又はケトンを使用して、化合物51について説明したものと同様の方法で調製した。化合物が塩酸塩として与えられる場合、該化合物と塩酸塩との間の正確な比率は決定されなかった。それゆえ、熟練した化学者が認識するように、該比率は、11~12の任意の数値であり得る。機器:1HNMRスペクトル化学シフトは、百万分率で表される。結合定数の単位はヘルツである。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載し、s、d、t、q、dd、dt、m、brとして指定される。質量有向自動HPLC質量有向自動調製上記化合物において示されている場合、以下の装置及び条件を使用して、質量有向自動HPLCによる精製を実施した:ハードウェアWaters2525二成分勾配モジュールWaters515構成ポンプWatersポンプ調節モジュールWaters2767注入コレクトWatersカラム流体工学管理装置Waters2996光ダイオードアレイ検出装置WatersZQ質量分析計Gilson202画分回収装置GilsonAspec廃棄物回収装置ソフトウェアWatersMassLynxバージョン4SP2カラム使用したカラムは、WatersAtlantisであり、その寸法は、19mm×100mm及び30mm×100mmである。固定相の粒子サイズは5μmである。溶媒A水性溶媒=水01ギ酸B有機溶媒=アセトニトリル01ギ酸構成溶媒=メタノール水針リンス溶媒=メタノール方法対象となる化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。これらの方法の実行時間は135分であり、10分の勾配後の35分のカラムの洗流及び再平衡化工程を含む。大規模小規模10~15=5~30B大規模小規模15~22=15~55B大規模小規模22~29=30~85B大規模小規模29~36=50~99B大規模小規模36~50=80~99B流速上記の方法は全て、20mL分又は40mL分のいずれかの流速を有する。高pH焦点調製オープンアクセスLCMSHighpHFocusedPreparativeOpenAccessLCMSカラム使用するカラムはXbridgeC18カラムであり、その寸法は19mm×100mm及び30mm×150mmである。安定期粒度は、5μmである。溶媒A水性溶媒=アンモニア溶液でpH10に調整した10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液B有機溶媒=アセトニトリル方法関心対象化合物の分析持続時間に応じて、使用される方法が5種類ある。ユーザは、15分又は25分の実行時間を選択できる。大規模小規模方法A:Bにおいて99のAから1のA大規模小規模方法B=Bにおいて85のAから1のA大規模小規模方法C=Bにおいて70のAから1のA大規模小規模方法D=Bにおいて50のAから1のA大規模小規模方法E=Bにおいて20のAから1のA流速上記方法の全ては、20mls分又は40mls分のいずれかの流速を有する。UV検出UV検出は210nm~350nmの波長の平均されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録した。液体クロマトグラフィ質量分析液体クロマトグラフィ質量分析による上記化合物の分析は、以下の装置及び条件を使用して実施した:ハードウェアWatersAcquity二成分溶媒管理装置WatersAcquityサンプル管理装置WatersAcquityPDAWatersZQ質量分析計SedereSedex75ソフトウェアWatersMassLynxバージョン41カラム使用したカラムは、WatersAcquityBEHUPLCC18であり、そのサイズは、21mm×50mmである。固定相の粒子サイズは、17μmである。溶媒A水性溶媒=水005ギ酸B有機溶媒=アセトニトリル005ギ酸弱洗浄=11のメタノール水強洗浄=水使用した一般的な方法は、2分の実行時間を有する。上記の方法は、1ml分の流速を有する。一般的な方法についての注入体積は、05μlである。カラム温度は、40°Cである。UV検出範囲は、220~330nmである。高pH液体クロマトグラフィ質量分析当該分析は、AcquityUPLCBEHC18カラムにおいて40°Cで実施した。使用した溶媒は以下の通りであった:A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液B=アセトニトリル実施された勾配は、2分間にわたって、A溶液中1~100のBであった。UV検出は220nm~350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。代替的に、当該分析は、XBridgeC18カラムにおいて30°Cで実施した。使用した溶媒は、以下の通りであった:A=アンモニア溶液を用いてpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液B=アセトニトリル実施された勾配は、5分間にわたって、A溶液中1~97のBであった。UV検出は220nm~350nmの波長の平均化されたシグナルであり、質量スペクトルは、交互走査の正及び負モードの電気スプレー電離を使用して質量分析計に記録された。BiotageSP4登録商標BiotageSP4は自動精製システムである。これは、予め充填したシリカゲルカラムを使用する。使用者は、その材料をカラムの上部に適用して、溶媒、勾配、流速、カラムサイズ、回収方法、及び溶出体積を選択する。BiotageSP4登録商標は、C18カラムを使用する逆相モードで使用することもできる。使用者は、カラムの上部にそれらの材料を適用して、01ギ酸水溶液中0~100の標準勾配を実行する。使用者は、流速、カラムサイズ、回収方法及び溶出量を選択する。分相器分相器は、塩素化した溶媒から重力下で水性相を容易に分離する最適化したフリット材料に適合する様々なISOLUTEカラムである。SCX-強陽イオン交換カートリッジ化合物において示されている場合、SCXカートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTESCX2カートリッジを使用した。ISOLUTESCX2は、化学結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの吸着剤である。ISOLUTESCX2化学データ基材シリカ、50μm官能基プロピルスルホン酸容量06meqg対イオンプロトンSAX-強陰イオン交換カートリッジ化合物において示されている場合、SAXカートリッジを化合物精製プロセスの一部として使用した。典型的には、ISOLUTESAXカートリッジを使用した。ISOLUTESAXは、化学結合型第四級塩化トリメチルアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。NH2-アミノプロピルイオン交換カートリッジ化合物において示されている場合、NH2カートリッジを化合物精製法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTENH2カートリッジを使用した。ISOLUTENH2は、化学結合したアミノプロピル官能基を有するシリカ系吸着剤である。説明アミノプロピル官能化シリカ。三官能性シランを使用して製造。pK98。末端はキャッピングされていない。平均粒径50μm名目上の細孔60Å交換能06meqgコメント強くイオン化された酸性薬剤の抽出のための、特に、溶出しやすくするための弱陰イオン交換吸着剤薬理学的データ第1又は第2の態様において定義される化合物は、以下の研究に従って、hCav22アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験することができる方法細胞生物学ヒトCav22αサブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットとともに発現する安定細胞株を、ヒト胎児腎臓細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。HEK293細胞を、10胎仔ウシ血清を含み、Lグルタミン及び非必須アミノ酸を含む、ダルベッコ改変イーグル培地F12培地中で培養した。はじめに、HEK293細胞に、hCav22αサブユニット発現用のプラスミドベクター及びhCavβ3サブユニット発現用のプラスミドベクターの2つをトランスフェクトした。クローン細胞株を、04mgml1ジェネティシンG418及び01mgml1ハイグロマイシンを補充した培地中での選択の後に単離した。これらのクローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術を使用して、Cav22αβ3媒介性電流発現について評価した。妥当なレベルの機能的Cav22αβ3電流発現を生じさせるクローン株を同定した。この細胞株に、ヒトα2δ1サブユニットの発現のためのプラスミドベクターをトランスフェクトし、クローン細胞株を、04mgml1ジェネティシンG418及び01mgml1ハイグロマイシンの他に、062μgml1ピューロマイシンを含む培地中での選択の後に単離した。強いレベルのCav22αβ3α2δ1媒介性電流発現を生じさせるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物プロファイリングのために選択した。この細胞株における3つのサブユニット全ての発現を、G418、ハイグロマイシン、及びピューロマイシンを含めることによって持続的に維持した。細胞を、大気中に5CO2を含む加湿環境で、37°Cで維持した。細胞を、経代のためにT175培養フラスコから剥がし、TrpLEを使用して回収した。細胞を、T175フラスコ中30~60コンフルエンスまで増殖させ、30°Cで24時間維持した後、記録した。増殖培地を除去し、Ca2を含まないPBSで洗浄し、3mlの加温したTrpLEとともに6分間インキュベートすることによって、細胞を浮遊させた。浮遊した細胞を10mlの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mlチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを45mlの細胞外溶液に再懸濁した。電流を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術を使用して室温で記録した。刺激プロトコル及びデータ獲得は、マイクロコンピュータを使用して実施した。平面電極孔抵抗を決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。これらの測定を実施した後、細胞を加えた。細胞を加えた後、シール試験を実施し、その後、抗生物質を循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極前パルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することにより、全ての実験において漏れの減算を行った。90mVから10mVへと保持電位が段階的に移行する試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの周波数で10回反復した。全ての実験において、試験パルスプロトコルを、化合物の非存在下及び存在下で実施した。読取り前のものと読取り後のものを、化合物の添加後に3~35分間インキュベートすることによって分離した。細胞内溶液は、以下のものを含んだグルコン酸K120、KCl20mM、MgCl25、EGTA5、HEPES10、pH73に調整。アンホテリシンを30mgmlストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液中で02mgml1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、以下のものを含んだグルコン酸Na120、NaCl20、MgCl21、HEPES10、BaCl25、pH74に調整。化合物を10mMストック溶液としてDMSO中で調製し、その後、13の連続希釈を実施した。最終的に、該化合物を外部溶液中で1100に希釈し、1の最終DMSO濃度を生じさせた。記録は、化合物の非存在下でのシール抵抗、抵抗低下、及びピーク電流振幅を使用して解析及びフィルタリングし、好適でない細胞をさらなる解析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって誘発される電流を50阻害するのに必要な化合物の濃度を、Hill方程式を濃度応答データに当てはめることによって決定した。さらに、化合物の使用依存的阻害特性を、1回目の脱分極パルスと比べた10回目の脱分極パルスに対する化合物の効果を評価することによって決定した。1回目のパルスに対する10回目のパルスの比を、薬剤の非存在下及び存在下で決定し、使用依存的阻害を算出した。持続性pIC50の場合と同じ方程式を使用してデータを当てはめ、30阻害を生じさせる濃度を決定した。化合物1~111116~129及び142~147をhCav22アッセイで試験した。化合物1~80、84~107、109~111116~129及び142~147は、上記アッセイにおいて活性を示した。化合物102、106、121、122、145、147については、pUD30値が決定されなかった。化合物1~17、19、19a、20~31、33、34、35、37~45、47~59、61~80、84~96、101、103~105、107、109~111、116~120、124~129、142~144及び146は、45以上のpUD30値を示した。化合物1~14、19、19a、21~26、28~31、33~35、37~45、47~49、51~55、57、63~68、70~74、76~80、84~96、101、104、107、109~111、116、120、125~129、142、143及び146は、50以上のpUD30値を示した。化合物1~7、19a、21~26、28~30、37、39~44、47~49、52~54、57、63、6467、72、77、80、90、92~94、96、103、109~111、116、120、127、128、129、143及び146は、55以上のpUD30値を示した。化合物33は、53のpUD30値を示した。化合物3、9、13、19、21、23~25、28~30、34、39、41、42、45、47、48、52、54、57、64、65、70~74、77~79、89、90、92、94、96、98、101~103、106、107、110、111、118、121、122、127、129、145~147は、45以上のpIC50値を示した。化合物21、25、28~30、39、41、47、48、71、72、74、89、90、101~103、106、107、110、111、121、122、145~147は、50以上のpIC50値を示した。化合物25、28、41、48、71、102、106、107、111、121、122、145~147は、55以上のpIC50値を示した。化合物33は、42のpIC50値を示した。