"式Iの化合物又はその塩:式中、X及びZは、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、ハロ、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-NRaNRaCOORa、-ORa、-OCORa、及び-OCONRaRbからなる群から独立に選択され;YはH又はハロであり;R1は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたC6-C10ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル又は-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール-C1-C8アルキル若しくは-C2-C8アルケニル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRbであり;R3は、水素、C1-C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、又はハロであり;R6は、水素、ハロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、-BOH2、置換若しくは非置換のC2-C8アルキニル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル、非置換の若しくは置換されたC3-C8シクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル、非置換の若しくは置換されたC5-C8シクロアルケニル-C1-C8アルキル、C6-C10ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール-C1-C8アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール-C1-C8アルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-NRaNRaCOORa、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbからなる群から選択され;ここで、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra,-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルからなる群から独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、又はヘテロアリールC1-C4アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、及び-OCONRaRbからなる群から独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2,-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2,-SO2NHC1-C4アルキル、又は-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい5~8員の飽和若しくは不飽和環を表し、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、前記環はC3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい6~10員の架橋した二環式環系を表し;各Rcは、独立に、C1-C4アルキルアミノ、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaCOORa、-NRaRb、又は-CO2Raである。X及びZが、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、及び-ORaからなる群から独立に選択され;YがH又はFであり;R1が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され;R3が、水素、C1-C8アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、-NRaRb、及びハロからなる群から選択され;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ;C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra、-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbが、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2,-SO2NHC1-C4アルキル、及び-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;各Rcが、独立に、C1-C4アルキルアミノ、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaCOORa、-NRaRb、又は-CO2Raであり;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい5~8員の飽和若しくは不飽和環を表し、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく、前記環は、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい6~10員の架橋した二環式環系を表し;この特定のサブグループAにおけるアリール若しくはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基:式1において、AはO、NH、又はSであり;BはCH又はNであり、及びCは水素又はC1-C8アルキルである;又は式2において、Dは、水素又はC1-C8アルキルで置換されていてもよいN又はCである;又は式3において、Eは、NH又はCH2であり;FはO又はCOであり;及びGはNH又はCH2である;又は式4において、JはO、S又はCOである;又は式5において、QはCH又はNであり;MはCH又はNであり;及びL/5は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは、上で定義した通りである;又は式6において、L/6はNH又はCH2である;又は式7において、M/7は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式8において、PはCH2、NH、O、又はSであり;Q/8はCH又はNであり;及びnは0~2である;又は式9において、S/9及びT9はCであり、あるいは、S/9はCであり、かつ、T9はNであり、あるいは、S/9はNであり、かつ、T/9はCであり;Rは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-ORa、4-1H-ピラゾル-4-イルであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra,-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2若しくは3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りであるからなる群から独立に選択される、請求項1に記載の式Iの化合物。X及びZが、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-NRaRb、及び-ORaからなる群から独立に選択され;YがHであり;R1が、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;R3が、水素、C1-C8アルキル又はハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra、-SO2NRaRb、又は-NRaSO2Rbであり;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbが、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2,-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-C4アルキル、及び-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい5~8員の飽和した又は不飽和環を表し、前記環は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、ヒドロキシル、オキソ、C1-C4アルコキシ、及びC1-C4アルコキシC1-C4アルキルから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、前記環は、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく;あるいは、Ra及びRbは、それらが結合している窒素と一緒になって、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい6~10員の架橋した二環式環系を表し;この定義におけるアリール及びヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基:式1において、AはO、NH、又はSであり;BはCH又はNであり、及びCは水素又はC1-C8アルキルである;又は式2において、Dは、水素又はC1-C8アルキルで置換されていてもよいN又はCである;又は式3において、EはNH又はCH2であり;FはO又はCOであり;及びGはNH又はCH2である;又は式4において、JはO、S又はCOである;又は式5において、QはCH又はNであり;MはCH又はNであり;及びL/5は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式6において、L/6はNH又はCH2である;又は式7において、M/7は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-CONRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-NRaNRaCONRaRb、-ORaであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbは上で定義した通りである;又は式8において、PはCH2、NH、O、又はSであり;Q/8はCH又はNであり;及びnは0~2である;又は式9において、S/9及びT9はCであり、あるいは、S/9はCであり、かつ、T9はNであり、あるいは、S/9はNであり、かつ、T/9はCであり;Rは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり;Uは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaRb、-NRaCORb,-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaCORb、-ORa、4-1H-ピラゾル-4-イルであり、ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル基はいずれも、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra,-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRbから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく、Ra及びRbは上で定義した通りであるからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の式Iの化合物又はその塩。Xが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり;YがHであり;Zが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり;R1が、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-メチルエチルシクロプロピル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロイオフェン-3-イル、1-Me-ピペリジン-4-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、N,N-ジメチル-1-プロパンアミニル、ベンジル、又は4-ピリジルであり;R3がH、メチル、又はBrであり;及びR6が、メチル、ビス1,1-ジメチルエチル、ビス1-メチルエチル、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-プロペン-1-イルアミノ、1-ピペラジニル、1-ピペリジニル、4-モルホリニル、4-ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ、フェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、4-ピリジニルメチルアミノ、[2-2-ピリジニルアミノエチル]アミノ、2-ジメチルアミノエチル]アミノ、4-ピリジニルアミノ、4-アミノカルボニルフェニル]アミノ、3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル、4-ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、2-フラニル、3-チエニル、1H-ピラゾル-4-イル、1H-インダゾル-5-イル、1H-インダゾル-6-イル、3-メチル-1H-インダゾル-5-イル、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾル-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-5-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-6-イル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾル-5-イル、2-アミノ-6-キナゾリニル、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリミジニル、2-アミノ-5-ピリミジニル、7-オキソ-1,5,6,7-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-イル、フェニル、2-メチルフェニル、2-ニトロフェニル、2-フェニルエチル、3-アミノフェニル、4-アミノフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メチルオキシフェニル、3-アセチルアミノフェニル、4-アセチルアミノフェニル、4-アミノカルボニルフェニル、4-1H-ピラゾル-4-イルフェニル、4-アミノスルホニルフェニル、4-メチルスルホニルフェニル、4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル、4-[メチルアミノカルボニル]フェニル、4-[メチルアミノスルホニル]フェニル、4-[メチルスルホニルアミノ]フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-4-モルホリニル-4-ピリジニル、2-アミノ-4-ピリジニル、5-メチルオキシ-3-ピリジニル、5-メチルスルホニル-3-ピリジニル、5-[シクロプロピルスルホニルアミノ]-6-メチルオキシ-3-ピリジニル、5-[フェニルスルホニルアミノ]-3-ピリジニル、6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル、6-4-モルホリニル-3-ピリジニル、6-アセチルアミノ-3-ピリジニル、6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル、6-メチルオキシ-3-ピリジニル、6-[メチルアミノカルボニル]-3-ピリジニル、6-[メチルアミノスルホニル]-3-ピリジニル、6-メチル-3-ピリジニル、4-ピリジニルオキシである、請求項1、2又は3に記載の化合物又はその塩。Xが、C1-C8アルキル又はC3-C8シクロアルキルであり;YがHであり;ZがC1-C3アルキルであり;R1が、C3-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;R3が、水素、C1-C3アルキル又はハロであり;R6が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra;-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から選択され;ここで、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、ニトロ、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCOORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OCORa、-OCONRaRb、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールC1-C4アルキル、及びヘテロアリールC1-C4アルキルから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく;Ra及びRbが、各々独立に、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C6-C10ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル,アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルアミノ、C1-C4アルキルC1-C4アルキルアミノ、-CO2H、-CO2C1-C4アルキル、-CONH2、-CONHC1-C4アルキル、-CONC1-C4アルキルC1-C4アルキル、-SO2C1-C4アルキル、-SO2NH2,-SO2NHC1-C4アルキル、及び-SO2NC1-C4アルキルC1-C4アルキルから独立に選択される1、2又は3個の基により置換されていてもよく;各Rcが、独立に、C1-C4アルキルアミノ、-NRaSO2Rb、-SORa、-SO2Ra、-NRaCOORa、-NRaRb、又は-CO2Raである、請求項1又は2に記載の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。R6が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、アシルアミノ、C2-C8アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、-SO2Ra;-SO2NRaRb、及び-NRaSO2Rbからなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。R6が、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、-OC1-C6アルキルRc1-2、-SC1-C6アルキルRc1-2、-C1-C6アルキルRc1-2、C1-C8アルキル-ヘテロシクロアルキル、C3-C8シクロアルキル-ヘテロシクロアルキル、ハロ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C1-C6ハロアルキル、シアノ、-CORa、-CO2Ra、本発明の化合物は、スキーム1~5に描いたようにして調製した。スキーム1~5に示したX、Y、Z及び種々のR基などの置換基は、本明細書における上と同じ定義を有する。言及した溶媒及び条件は例示であって限定することは意図されない。スキーム1スキーム1に、式VIの化合物を調製する経路を例示する。式Iの化合物は市販されており、水素化ナトリウム、DMF、及び適当なハロゲン化アルキルを使用してアルキル化し、N1/N2でアルキル化された位置異性体の混合物を得、それをクロマトグラフィーにより分離して完全にキャラクタライズした。式IIの化合物を式IIIの化合物に標準的塩基触媒による加水分解により変換した。式IIIの化合物を、EDC、HOAT、N-メチルモルホリン及びDMSOを使用して、室温で3~48時間攪拌することにより、式IVの置換されたアミノメチルピリドンで処理して式Vの化合物を得た。式Vの化合物を当業者に知られた標準的方法を使用して即ちパラジウム、銅により媒介されるカップリング6位で置換して、式VIの化合物を得た。スキーム2式VIの化合物もスキーム2に描いたようにして調製した。この実施態様において、式IIの化合物を、当業者に知られた標準的方法即ちパラジウム、銅媒介クロスカップリング、求核置換を使用して6位で置換し、式VIIの化合物を得、次にそれを標準的塩基触媒加水分解により式VIIIの化合物に変換した。式VIIIの化合物の式IVの置換されたアミノメチルピリドンによる処理を、EDC、HOAT、N-メチルモルホリン、及びDMSOを使用して室温で3~48時間攪拌することにより行い、式VIの化合物を得た。R6=スルホンアミドである式VIの化合物は、出発原料として6位がニトロ置換された化合物が使用された式IIの化合物から調製した。ニトロ基の標準的還元条件により変換してR6=NH2である式VIIの化合物を得た。アミンと推定される中間体を標準条件下にスルホニル塩化物で処理して、R6=スルホンアミドである式VIIの化合物を得た。スキーム3スキーム3に、式XVの化合物を調製する経路を例示する。市販の式IXの化合物、を、式Xの化合物に、亜硝酸ナトリウム、6NHCl、水を使用し、室温で48時間攪拌して変換した。Xをハロゲン化アルキルで塩基性条件下に処理して式XIの化合物を得た。式XIの化合物を、典型的にはWolff-Kischner媒介還元条件下でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して式XIIの化合物に変換した。式XIIの化合物を、標準的塩基触媒加水分解により式XIIIの化合物に変換した。式XIIIの化合物を式IVの置換されたアミノメチルピリドンで、EDC、HOAT、N-メチルモルホリン、及びDMSOを使用し、室温で3~48時間攪拌して処理し、式XIVの化合物を得た。式XIVの化合物を、当業者に知られた標準的方法を使用して即ちパラジウム、銅媒介クロスカップリング6位で置換し、式XVの化合物を得た。スキーム4式XVの化合物は、スキーム4に描いたようにしても調製した。この実施態様において、式XIIの化合物を、当業者に知られた標準的方法を使用して即ちパラジウム、銅、媒介クロスカップリング、求核置換6位で置換して、式XVIの化合物を得、次にそれを標準的塩基触媒加水分解により式XVIIの化合物に変換した。式XVIIの化合物を、式IVの置換されたアミノメチルピリドンで、EDC、HOAT、N-メチルモルホリン、及びDMSOを使用して室温で3~48時間攪拌して処理し、式XVの化合物を得た。スキーム5スキーム5に、式IVの化合物を合成する方法を例示する。式XVIIIの化合物とシアノアセトアミドとを、触媒量のピペリジンを含むエタノール中で還流下に、典型的には30分間加熱し、式XXの化合物を得る。あるいは、式XIXの化合物をシアノアセトアミドで、DMSO中室温で過剰のカリウムtert-ブトキシドを用いて酸素雰囲気下で約90分間処理しても、式XXの化合物が得られる。位置異性体混合物は分離可能であり、個々の化合物の位置の化学的帰属は、2DHNMR技法により確定することができる。市販されていない式XVIII及びXIXの化合物は、当業者に知られた標準的方法を使用して調製し、本明細書中に記載した。式XXの化合物は、酢酸ナトリウム、パラジウム炭素、及び酸化白金を使用する水素化、又はヨウ素若しくはNiCl26H2OのどちらかとNaBH4を使用する還元条件のいずれかにより、式Vの化合物に変換した。一般的実験方法以下の略号は実験の部全体を通して使用し、以下の意味を有する。aq水性BINAP2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ブナフチルca.およそCDCl3-dクロロホルム-dCD3OD-d4メタノール-d4Cs2CO3炭酸セシウムCHCl3クロロホルムACNアセトニトリルCH3CNアセトニトリルCelite登録商標CeliteCorp.の登録商標。珪藻土のブランドDBU1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDCEジクロロエタンDCM塩化メチレンDME1,2ジメトキシエタンDMFN,N-ジメチルホルムアミドDIEAジイソプロピルエチルアミンDMSO-d6ジメチルスルホキシド-d6EtOAc酢酸エチルEDC1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩h時間単数又は複数1HNMRプロトン核磁気共鳴HCl塩酸HOAT1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールHPLC高い性能液体クロマトグラフィーIPA2-プロパノールK2CO3炭酸カリウムKOH水酸化カリウムLC/MS液体クロマトグラフィー/質量分析法MgSO4硫酸マグネシウムMeOHメタノールmin分単数又は複数MTBEメチルtert-ブチルエーテルMS質量分析法NaOH水酸化ナトリウムNa2SO4硫酸ナトリウムNH4OH水酸化アンモニウムNMM4-メチルモルホリンNMPN-メチル-2-ピロリドンPd/Cパラジウム10重量炭素PdCl2dppfCH2Cl21,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-塩化パラジウムIIジクロロメタン錯体PdPh3P4テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0RT室温SCl2塩化チオニルSPhos2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィー以下の指針は、本明細書中に記載した全ての実験手順に適用される。全ての反応は、特に断らない限りオーブンで乾燥したガラス器具を使用して窒素の陽圧下で実施した。表示した温度は外温即ち浴温であり、近似値である。空気及び湿気に敏感な液体は注射器により移した。試薬は受け入れたままで使用した。利用した溶媒は、供給業者により無水と記載されたものであった。溶液中の試薬について記載したモル濃度は近似値であり、対応する標準に対して予め滴定せずに使用した。全ての反応は、特に断らない限り攪拌棒により攪拌した。加熱は、特に断らない限り、シリコーンオイルを入れた加熱浴を使用して実施した。マイクロ波照射0~400W、2.45GHzにより実施した反応は、Biotageのマイクロ波EXPバイアル0.2~20mL及びセプタム及びキャップを備えたBiotageInitiator商標2.0装置を使用して行った。溶媒及びイオン電荷に基づく利用した照射レベル即ち高、中、低は、供給業者の規格に基づいた。-70°C未満の温度への冷却は、ドライアイス/アセトン又はドライアイス/2-プロパノールを使用して実施した。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムは、無水規格であり、互換的に使用した。真空で又は減圧下で除去されと記載された溶媒は、ロータリーエバポレーターにより除去した。分取用順相シリカゲルクロマトグラフィーは、RediSep又はISCOGoldシリカゲルカートリッジ4g~330gを備えたTeledyneISCOCombiFlashCompanionの装置、又はSF25シリカゲルカートリッジ4g~300gを備えたAnalogixIF280装置又はHPシリカゲルカートリッジ10g~100gを備えたBiotageSP1の装置のいずれかを使用して実施した。逆相HPLCによる精製は、特に断らない限り、固相としてYMC-packカラムODS-A75×30mmを使用して実施した。特に断らない限り、25mL/分のA0.1TFAアセトニトリル:B0.1TFA水の移動相を、Aが10~80のグラジエント10分で214nmにおけるUV検出を用いて利用した。APESciexAPI150単収斂四極子質量分析計PESciex、Thornhill、Ontario、カナダを、エレクトロスプレーイオン化の陽イオン検出モードで使用して作動させた。噴霧ガスはゼロ空気発生器BalstonInc.、Haverhill、MA、USAから発生させて65psiで送達し、カーテンガスはデュワー液体窒素容器から50psiで送達した高純度窒素である。エレクトロスプレーニードルに印加した電圧は4.8kVであった。オリフィスを25Vに設定し、0.2amuの質量段階を使用して0.5scan/secの速度で質量分析計を走査し、プロファイルデータを集めた。方法ALCMS:Valcoの10口の注射バルブ中への注射を実施するハミルトンの10μL注射器を備えたCTCPALオートサンプラーLEAPTechnologies、Carrboro、NCを使用して試料を質量分析計中に導入した。HPLCポンプはShimadzuLC-10ADvpShimadzuScientificInstruments、Columbia、MDであり、0.3mL/分の3.2分間で4.5Aから90Bの線形グラジエント、0.4分間保持で作動した。移動相は容器A中の1000.02TFAH2O及び容器B中の100CH3CN0.018TFAを含む。固定相はAquasilC18であり、カラムの寸法は1mm×40mmであった。検出は、214nmにおけるUV、蒸発光散乱ELSD及びMSにより行った。方法BLCMS:別法として、LC/MSを備えたAgilent1100分析HPLC装置を使用して、1mL/分及び2.2分で5Aから100Bへの線形グラジエント、0.4分保持で作動させた。移動相は容器A中の1000.02TFAのH2O及び容器B中の1000.018TFAのCH3CNを含んだ。固定相は、実質サイズが3.5μmのZobaxC8及びカラム寸法は2.1mm×50mmであった。検出は214nmにおけるUV、蒸発光散乱ELSD及びMSにより行った。方法CLCMS:別法として、50×4.6mm、5μmの毛細管カラムを備えたMDSSCIEXAPI2000を使用した。HPLCはZorbaxSB-C18カラム50×4.6mm、1.8μmを備えたAgilent-1200シリーズUPLC装置で行い、CH3CN:酢酸アンモニウム緩衝液で溶出した。反応はマイクロ波CEM、Discoverを用いて実施した。1H-NMRスペクトルは、重水素化DMSOを使用し特に断らない限り、BrukerAVANCE400MHz装置を使用して取り、再処理にはACDSpectmanagerv.10を使用して400MHzで記録した。多重度は:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quint=五重線、sxt=六重線、m=多重線、dd=二重線の二重、dt=三重線の二重、その他であり、br広幅シグナルを示す。分析用HPLC:生成物は、4.5×75mmZorbaxXDB-C18カラム3.5μmを備えたAgilent1100分析用クロマトグラフィー装置により、2mL/分で4分の、H2O0.1ギ酸中5CH3CN0.1ギ酸から95CH3CN0.1ギ酸へのグラジエント及び1分保持で分析した。実施例16-クロロ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-クロロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-クロロ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.410g、1.947mmolをDMF10mLに溶解して氷浴中に入れ、15分間攪拌した。水素化ナトリウム0.101g、2.53mmolを加え、内容物を15分間攪拌し、次に2-ヨードプロパン0.389mL、3.89mmolを加えた。内容物を攪拌しながら室温に加温した。室温で2時間攪拌した後、一さじの炭酸ナトリウム、次に0.4mLのメチルヨウ化物を加えた。室温でさらに1時間攪拌した後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し次にEtOAc2×で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物残渣を最小量のDCMに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中3~20酢酸エチルにより精製した。表題化合物は、クロマトグラフィーにより分離された極性の小さい2種の生成物であり、収集して0.22g収率45あった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.45-1.52m、6H、3.93-3.99m、3H、5.11quin、J=6.57Hz、1H、7.73d、J=1.77Hz、1H、8.30s、1H、8.42s、1H。b6-クロロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル6-クロロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.22g、0.871mmolをメタノール6mL及びTHF1mLに溶解し、続いてNaOH1.451mL、4.35mmolを注射器により添加した。内容物を室温で3時間間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、内容物を水で希釈し、次に1MHClの添加によりゆっくりと酸性化してpHを4~5にした固体沈殿が生じた。次に内容物をEtOAc3回で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。収集した固体を高真空下で2時間間乾燥し、収集して0.19g90であった。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.47d、J=6.57Hz、6H5.09quin、J=6.57Hz、1H7.70d、J=1.52Hz、1H8.25s、1H8.40s、1H、13.54br.s.、1H。c6-クロロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸.10g、0.419mmol、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン0.109g、0.503mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.080g、0.587mmol、次にEDC0.112g、0.587mmolをDMSO4.0mLに加えた。N-メチルモルホリン0.184mL、1.676mmolを注射器により速やかに加えた。内容物を室温で終夜攪拌し、追加のHOAT及びEDCを加え、内容物をさらに6時間間攪拌した。内容物を45mLの氷水上にゆっくり注ぐと、固体の沈殿が起こった。内容物を10分間攪拌し、次にさらに10分間放置した。内容物を濾過し、収集した固体を約5mLの水で洗浄した。固体を15分間風乾した。次に真空乾燥機中45°Cで24時間間乾燥した。表題化合物を白色固体0.160g、93収率として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.89t、J=7.33Hz、3H1.42-1.58m、8H2.14s、3H2.52-2.58m、1H4.36d、J=5.05Hz、2H5.04quin、J=6.57Hz、1H5.91s、1H7.59d、J=1.52Hz、1H8.06s、1H8.38s、1H8.61t、J=4.80Hz、1H11.54s、1H;MSES[MH]400.9。実施例2N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-フルオロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-フルオロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート表題化合物を実施例1ステップaについて記載したのと同じ様式で、メチル6-フルオロ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート.500g、2.58mmol、水素化ナトリウム0.129g、3.22mmol、及び2-ヨードプロパン0.386mL、3.86mmolから調製した。生成物を黄色固体0.32g、52として収集した;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.48d、J=6.57Hz、6H3.96s、3H5.04quin、J=6.57Hz、1H7.61dd、J=9.60、2.27Hz、1H8.03dt、J=8.46、1.20Hz、1H8.41s、1H。b6-フルオロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を実施例1ステップbについて記載したのと同じ様式でメチル6-フルオロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.31g、1.312mmol及びNaOH1.750mL、5.25mmolから調製した。生成物を黄色固体0.27g、89として収集した;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.48d、J=6.57Hz、6H、5.03quin、J=6.63Hz、1H、7.57dd、J=9.60、2.27Hz、1H、7.97dd、J=9.35、1.26Hz、1H、8.40s、1H,13.51br.s.、1H表題化合物を、実施例1ステップcについて記載したのと同じ様式で、6-フルオロ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸.085g、0.383mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン0.108g、0.574mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.078g、0.574mmol、EDC0.110g、0.574mmol、及びN-メチルモルホリン0.210mL、1.913mmolから調製した。生成物を白色固体117mg、82として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.42-1.50m、6H2.09-2.17m、3H2.21s、3H4.34d、J=5.05Hz、2H4.98quin、J=6.57Hz、1H、5.88s、1H7.46dd、J=9.98、2.15Hz、1H7.78dd、J=9.60、1.26Hz、1H8.36s、1H8.56t、J=4.93Hz、1H11.53br.s.、1H;MSES[MH]357.2実施例36-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1.25g、4.90mmolのN,N-ジメチルホルムアミド25mL中の冷却した0°C溶液に、水素化ナトリウム0.216g、5.39mmolを加えた。反応混合物を15分間攪拌し、次に2-ブロモプロパン0.920mL、9.80mmolを加え、反応液が室温に温まるに任せた。反応液を終夜室温に保った。内容物を約1/2容に濃縮し、次に飽和NH4Cl200mL中に攪拌しながら注いだ。内容物をエーテル2×で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して濃縮し、橙色残渣1.55g粗を得た。シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン中5~25酢酸エチルにより精製し、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.60g、40収率及びメチル6-ブロモ-2-1-メチルエチル-2H-インダゾール-4-カルボキシレート0.65g、43収率を得た。両生成物を単離してメチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートを次のステップのために取った。1-アルキル化され異性体のデータ:1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm8.48s、1H8.02d、J=1.52Hz、1H7.85s、1H4.83dt、J=13.33、6.60Hz、1H4.04s、3H1.63s、3H1.61s、3H;LC-MSES[MH]297.5/299.5。2-アルキル化され異性体についてのデータ:1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm8.72s、1H、8.25s、1H、7.80d、J=1.5Hz、1H、4.96m、1H、3.95s、3H、1.57d、J=6.6Hz、6H;LC-MSES[MH]297.5/299.5。b6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.58g、1.952mmolのメタノール12mL及びテトラヒドロフラン3mL中の溶液に、3NNaOH3.25mL、9.76mmolを注射器により加えて3時間室温で攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、次に水で希釈し、1NHClでゆっくりpH4~5に酸性化した。内容物を20THF/EtOAc3回で抽出し。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮して、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸0.52g、94収率を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6dppm13.54s、1H8.36-8.43m、2H7.82d、J=1.52Hz、1H5.11quin、J=6.57Hz、1H1.48s、3H1.47s、3H;LC-MSES[MH]283.4/285.2c6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸0.52g、1.837mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン0.485g、2.57mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール0.375g、2.76mmol及びEDC0.528g、2.76mmolのジメチルスルホキシド15mL中の混合物に、N-メチルモルホリン0.606mL、5.51mmolを注射器により加えた。反応混合物を室温で48時間間攪拌した。内容物をゆっくりと200mLの水に入れて希釈し、10分間攪拌し、次に20分間静置した。懸濁液を濾過した。収集した固体を約50mLの水で洗浄し、濾過して、15分間風乾し、次に真空乾燥機中で乾燥して表題化合物0.67g、85を得、それをさらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.45d、J=6.57Hz、6H2.12s、3H2.20s、3H4.33d、J=5.05Hz、2H5.05quin、J=6.57Hz、1H5.89s、1H7.71d、J=1.26Hz、1H8.20s、1H8.37s、1H8.62t、J=4.67Hz、1H11.54s、1H。MSES[MH]417.1。実施例46-ブロモ-N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド25mLの密封可能なチューブ中に窒素下で6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸400mg、1.41mmol及び3-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノンHCl401mg、1.98mmolをDMSO15mL中で配合した。1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール308mg、2.26mmolを加え、生じた混合物を窒素を用いて10分間脱ガスした。N-メチルモルホリン0.64ml、5.79mmol及びEDC433mg、2.26mmolを加え、容器を封じて混合物を、室温で2日間攪拌した。混合物を10mLの氷水上に注ぐと、固体が析出した。10K2CO3を加えてpHを約8~9に調節し、内容物を10分間攪拌し、それからさらに10分間放置した。固体を濾過して風乾した。DMFを若干の水とともに加え、沈殿した固体を濾過した。DCMを加えて、内容物をSiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。生成物を収集し若干のヘキサンを加えたEtOAc中に懸濁した。沈殿した固体濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体504mg、82として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.63t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.20s、1H7.70d、J=1.26Hz、1H5.93s、1H5.06quin、J=6.57Hz、1H4.37s、1H4.35s、1H2.52-2.58m、2H2.14s、3H1.47s、3H1.45s、3H1.10t、J=7.58Hz、3H;LC-MSESm/z=431.0/433.0実施例56-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物は、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸100mg、0.353mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノン129mg、0.565mmolから、反応攪拌時間は12時間で、実施例4について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を白色固体130mg、71として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.61s、1H、8.69s、1H、8.35s、1H、8.20s、1H、7.66s、1H、7.17-7.26m、6H、5.81s、1H、5.04m、2H、4.42s、2H、3.96s、2H、2.10s、3H、1.45d、6H;MSES[MH]495.0。実施例66-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-イルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド反応バイアルに、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸90mg、0.318mmol、3-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオン103mg、0.477mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール64.9mg、0.477mmol、EDC91mg、0.477mmol及びDMSO10mLを加え、続いてN-メチルモルホリン0.140mL、1.272mmolを一度に加えた。反応内容物を室温で12時間攪拌し、その後、アミン、EDC、及びHOAtを各20mg追加した。さらに2時間間攪拌した後、反応混合物を氷水10mLに注いで、20分間攪拌し、10分間放置して濾過した。収集した固体を水10mLですすぎ、次に逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAにより精製した。生成物分画をNaHCO3飽和水溶液処理して、EtOAcで抽出し、水から蒸発させて、最終生成物を白色固体69mg、43として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.95s、1H、8.63-8.65d、2H、8.60s、1H、8.32s、1H、8.21s、1H、7.61s、1H、7.42d、2H、6.00s、1H、5.02m、2H、4.15s、2H、2.23s、3H、1.45d、6H;MSES[MH]481.8。実施例71-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド乾燥した50mL丸底フラスコに、10Pd/C0.020g、9.63μmolを入れ、続いてN2で脱ガスした。約5mLのEtOHを加え、次に6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.095g、0.193mmol及びエタノール5mL及びTHF1mLを加えた。次にトリエチルアミン0.081mL、0.578mmolを注射器により加えた。混合物を水素雰囲気下で風船6時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、次にDCM10mL及び少量のセライトで希釈し、10分間攪拌後、次に内容物を分析規格セライトに通して濾過し、10MeOH/DCM、EtOHで、次にDCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮し高真空下で終夜乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:ジクロロメタン中10メタノールの5~50及びジクロロメタンのグラジエントにより精製した。最終生成物をMTBEから濃縮し、真空乾燥機中45°Cで18時間乾燥した。表題化合物を白色固体0.75g、92収率として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.48d、J=6.57Hz、6H2.10s、3H3.98s、2H4.43d、J=5.05Hz、2H5.03quin、J=6.63Hz、1H5.81s、1H7.15-7.31m、5H7.39t、J=7.71Hz、1H7.52d、J=6.82Hz、1H7.85d、J=8.34Hz、1H8.34s、1H8.50t、J=5.05Hz、1H11.61s、1H;MSES[MH]415.0。実施例8N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-2-ジメチルアミノエトキシフェニル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド80mg、0.19mmol、N,N-ジメチル-2-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェノキシエタンアミン84mg、0.29mmol及びPdCl2dppfCH2Cl2付加物7.8mg、0.009mmolをジオキサン/水3ml:1ml中窒素下で10分間攪拌した。重炭酸ナトリウム48.3mg、0.58mmolを加えて、不溶性混合物にマイクロ波を100°Cで20分間照射した。反応混合物を蒸発させて、DCM/MeOH1:1に溶解し、シリカゲルに予備吸収してシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:DCM/MeOH/NH4OH;グラジエントDCM中0から80:20:2を使用して精製した。単離された生成物を熱DMSO/MeOHに溶解し、逆相HPLC0.1TFA添加水中MeCN25~80グラジエントを使用して精製した。合わせた生成物分画の溶媒の大部分を蒸発させ、飽和NaHCO3溶液を加え、析出した固体を濾過し、15分間風乾し、真空乾燥機中で終夜乾燥した。生成物を白色固体56mg、56として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.64t、J=4.80Hz、1H8.35s、1H8.05s、1H7.81-7.84m、2H。LC-MSESm/z=528.1[MH]実施例9N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[4-1-ピペラジニルフェニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド80mg、0.192mmol及び[4-1-ピペラジニルフェニル]ボロン酸59mg、0.288mmolから調製した。生成物を白色固体34mg、35として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53br.s.、1H8.66br.s.、1H8.33s、1H8.00s、1H7.82s、1H7.73-7.76m、1H7.72s、1H7.01-7.09m、2H5.89s、1H5.14dt、J=13.33、6.60Hz、1H4.39br.s.、1H4.38br.s.、1H3.38-3.52m、4H3.09-3.14m、1H3.00-3.09m、3H2.81-2.90m、1H2.21s、3H2.13s、3H1.50s、3H1.48s、3H。LC-MSESm/z=499.4[MH]実施例10N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-メチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.216mmol及び1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン94mg、0.324mmolから調製した。HPLC精製から得られた生成物を飽和NaHCO3溶液で処理して、析出した固体を濾過した。生成物をMeOHから蒸発させ、エーテル次にCH3CNを加えて粉砕した。真空乾燥機中で終夜乾燥した後、最終生成物を白色固体87mg、78として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53br.s.、1H8.59-8.67m、2H8.54s、1H8.35s、1H8.02-8.09m、2H7.84s、1H6.94d、J=9.09Hz、1H5.89s、1H5.14dt、J=13.07、6.47Hz、1H4.39br.s.、1H4.38br.s.、1H3.41-3.47m、4H3.17s、1H2.22s、3H2.13s、3H1.50s、3H1.49s、3H。LC-MSESm/z=500.4[MH]注:幾つかのpiperinzylのプロトン原子は水のピークの下に隠れる。実施例116-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-4-1-メチルエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-4-1-メチルエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.202mmol及びジメチル{[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メチル}アミン90mg、0.303mmolから調製した。生成物を白色固体54mg、49として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.48br.s.、1H8.69br.s.、1H8.37s、1H8.10s、1H7.86s、1H7.82s、1H7.80s、1H7.42s、1H7.40s、1H6.02s、1H5.17dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.47d、J=4.80Hz、2H3.44s、2H3.24dt、J=13.71、6.92Hz、1H2.17s、6H2.15s、3H1.51s、3H1.49s、3H1.11s、3H1.09s、3H。LC-MSESm/z=500.1[MH]実施例121-イソプロピル-N-4-イソプロピル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド25mLの密閉可能なチューブ中で窒素下にジオキサン/水3mL:1mL中で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-4-1-メチルエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.2mmol、{1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン88mg、0.3mmolを配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物4.95mg、0.006mmolを加え、生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム50.9mg、0.61mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により100°Cで20分間加熱した。冷却して、いかなる析出した固体も濾過した。DCM/MeOH1:1を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を次に逆相HPLC0.1TFA添加水中15から80のCH3CNによりさらに精製すると、生成物がTFA塩として得られた。CH3CNを蒸発させ、水層に飽和重炭酸ナトリウム溶液を、続いてDCM/イソプロパノール70:30を加えた。有機層を分離して、水性層をDCM/イソプロパノール70:30でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。DMFを若干の水とともに加え、終夜静置した後、沈殿した固体を濾過した。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、内容物を超音波処理して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体29.5mg、26として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.59-8.68m、2H8.35s、1H8.00-8.12m、2H7.83s、1H6.92d、J=8.84Hz、1H6.03s、1H5.13quin、J=6.63Hz、1H4.47br.s.、1H4.46br.s.、1H3.42-3.56m、4H3.20-3.27m、1H2.76-2.85m、4H2.16s、3H1.50s、3H1.49s、3H1.11s、3H1.09s、3H。LC-MSESm/z=528.1[MH]実施例13N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド25mLの密閉可能なチューブ中の窒素下で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド110mg、0.26mmol、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール82mg、0.4mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物10.8mg、0.013mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム66.4mg、0.79mmolを加え、容器を封じて、不溶性混合物をマイクロ波により100°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を若干のヘキサン中に懸濁し、EtOAcを加えた、それを超音波処理して、沈殿した固体を濾過した。アセトニトリルを加え、沈殿した固体を濾過し、アセトニトリル/エーテル2:8でさらに洗浄し乾燥して、表題化合物を純白でない固体84mg、76として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.48t、J=4.93Hz、1H8.31s、1H8.26s、1H8.04s、1H8.03s、1H7.81d、J=1.01Hz、1H5.90s、1H5.06quin、J=6.57Hz、1H4.39s、1H4.38s、1H3.90s、3H2.23s、3H2.13s、3H1.50s、3H1.48s、3H;LC-MSESm/z=419.0実施例146-4-ジメチルアミノメチルフェニル-N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.21mmol、ジメチル{[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メチル}アミンHCl93mg、0.31mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物8.52mg、0.01mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム52.6mg、0.63mmolを加え、容器を封じて、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を、さらに逆相HPLCTFAを0.1添加した水中15から80CH3CNにより精製して、TFA塩を得た。CH3CNを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層にEtOAcとともに加えた。有機層を分離して水性層を、EtOAc、DCM及びDCM/イソプロパノール8:2でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。固体をエーテル中で粉砕し乾燥して、表題化合物を純白でない固体40mg、38として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.67t、J=4.93Hz、1H8.38s、1H8.11s、1H7.86s、1H7.82s、1H7.80s、1H7.42s、1H7.40s、1H5.93s、1H5.17quin、J=6.57Hz、1H4.43s、1H4.41s、1H3.44s、2H2.57q、J=7.58Hz、2H2.17s、6H2.14s、3H、1.51s、3H1.49s、3H1.10t、J=7.58Hz、3H;LC-MSESm/z=486.3[MH]。実施例151-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.202mmol及び1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン88mg、0.303mmolから調製した。最終生成物を白色固体91mg、83として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.65d、J=2.53Hz、1H8.61t、J=4.80Hz、1H8.36s、1H8.03-8.07m、2H7.83s、1H6.92d、J=9.09Hz、1H5.92s、1H5.14quin、J=6.63Hz、1H4.42br.s.、1H4.41br.s.、1H3.45-3.51m、4H2.75-2.84m、4H2.54m、2H2.14s、3H1.51-1.58m、2H1.50s、3H1.49s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=528.0[MH]。実施例16N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.21mmol、1-メチル-4-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン95mg、0.31mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物8.52mg、0.01mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム52.6mg、0.63mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物をさらに逆相HPLC0.1TFAを添加した水中15から80CH3CNにより精製するとTFA塩が得られた。CH3CNを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層にEtOAcとともに加えた。有機層を分離して水性層をEtOAc、DCM及びDCM/イソプロパノール8:2でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、内容物を超音波処理し、次に終夜室温で静置した。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物84mg、76を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.65d、J=2.27Hz、1H8.62t、J=4.80Hz、1H8.36s、1H8.04-8.08m、2H7.82-7.85m、1H6.97d、J=8.84Hz、1H5.94s、1H5.14quin、J=6.57Hz、1H4.42s、1H4.41s、1H3.52-3.59m、4H2.56q、J=7.58Hz、2H2.39-2.44m、4H2.23s、3H2.14s、3H1.50s、3H1.49s、3H1.10t、J=7.58Hz、3H;LC-MSESm/z=486.3実施例171-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-2-メチルピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.23mmol、2-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン64.2mg、0.29mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物9.2mg、0.011mmolを加えて、生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム56.6mg、0.67mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させてSiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を2~3滴のEtOH及び若干のヘキサンとともにアセトニトリル中に懸濁した。内容物を超音波処理して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体44mg、42として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.55s、1H9.21s、2H8.63t、J=4.80Hz、1H8.43s、1H8.32s、1H7.94-7.96m、1H5.92s、1H5.17quin、J=6.63Hz、1H4.43br.s.、1H4.42br.s.、1H2.69s、3H2.52-2.56m、2H2.14s、3H1.49-1.55m、8H0.88t、J=7.33Hz、3H;LC-MSESm/z=459.2実施例186-[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例13について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]ボロン酸49mg、0.292mmolから調製した。最終生成物を白色固体49mg、44として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.55s、1H8.57-8.65m、2H8.35s、1H8.01-8.06m、2H7.83s、1H6.76d、J=8.84Hz、1H5.92s、1H5.13dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.42br.s.、1H4.41br.s.、1H3.09s、6H2.54m、2H2.14s、3H1.51-1.58m、2H1.50s、3H1.49s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=487.4[MH]実施例191-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]ボロン酸70mg、0.337mmolから調製した。最終生成物を白色固体98mg、81として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.46br.s.、1H8.68d、J=2.53Hz、2H8.37s、1H8.07-8.12m、2H7.84d、J=1.01Hz、1H6.98d、J=8.84Hz、1H5.91s、1H5.14quin、J=6.57Hz、1H4.42d、J=4.80Hz、2H3.71-3.76m、4H3.50-3.56m、4H2.52-2.56m、2H2.13s、3H1.51-1.58m、2H1.51s、3H1.49s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=529.0[MH]。実施例206-2-アミノ-5-ピリミジニル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例75について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリミジンアミン75mg、0.337mmolから調製した。最終生成物を白色固体87mg、82として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.78s、2H8.59t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.11s、1H7.82s、1H6.87s、2H5.91s、1H5.14quin、J=6.57Hz、1H4.42s、1H4.41s、1H2.52-2.57m、2H2.13s、3H1.51-1.58m、2H1.50s、3H1.49s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=460.7実施例216-6-アミノ-3-ピリジニル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例75について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジンアミン75mg、0.337mmolから調製した。最終生成物を白色固体60mg、57として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.55s、1H8.61t、J=4.93Hz、1H8.45d、J=2.27Hz、1H8.34s、1H8.00s、1H7.90dd、J=8.59、2.53Hz、1H7.78s、1H6.55d、J=8.59Hz、1H6.10-6.17m、2H5.91s、1H5.13quin、J=6.57Hz、1H4.42br.s.、1H4.41br.s.、1H2.52-2.56m、2H2.13s、3H1.51-1.57m、2H1.50s、3H1.48s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=459.2実施例221-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-5-ピリミジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例75について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び5-ピリミジニルボロン酸42mg、0.337mmolから調製した。最終生成物を白色固体77mg、75として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.55s、1H9.35s、2H9.21-9.26m、1H8.63t、J=4.93Hz、1H8.45s、1H8.38s、1H7.99d、J=1.26Hz、1H5.92s、1H5.18quin、J=6.57Hz、1H4.44s、1H4.42s、1H2.52-2.56m、2H2.13s、3H1.52-1.56m、4H1.48-1.52m、4H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=445.2実施例231-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-メチルオキシ-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例75について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び[6-メチルオキシ-3-ピリジニル]ボロン酸52mg、0.337mmolから調製した。最終生成物を白色固体72mg、67として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.55br.s.、1H8.68br.s.、1H8.62br.s.、1H8.39s、1H8.21br.s.、1H8.14s、1H7.86s、1H6.97d、J=8.59Hz、1H5.92s、1H5.09-5.21m、1H4.37-4.48m、2H3.92s、3H2.54br.s.、2H2.14s、3H1.55m、2H1.51br.s.、3H1.50br.s.、3H0.88t、J=7.20Hz、3H。LC-MSESm/z=474.0実施例241-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.202mmol及び1-メチル[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン92mg、0.303mmolから調製した。最終生成物を淡褐色固体54mg、49として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.65d、J=2.27Hz、1H8.61t、J=4.80Hz、1H8.36s、1H8.04-8.08m、2H7.83s、1H6.96d、J=9.09Hz、1H5.92s、1H5.14quin、J=6.57Hz、1H4.42d、J=4.80Hz、2H3.53-3.59m、4H2.53-2.61m、2H2.40-2.45m、4H2.23s、3H2.14s、3H1.51-1.58m、2H1.50s、3H1.49s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=542.2[MH]。実施例251-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-2-メチル-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び2-メチル-3-ピリジニルボロン酸46mg、0.337mmolから調製した。生成物を白色固体68mg、66として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.44br.s.、1H8.57br.s.、1H8.50dd、J=4.93、1.64Hz、1H8.43s、1H7.90s、1H7.73dd、J=7.71、1.64Hz、1H7.59d、J=1.26Hz、1H7.34dd、J=7.33、4.80Hz、1H5.90s、1H5.10quin、J=6.57Hz、1H4.40s、1H4.38s、1H2.46s、3H2.12s、3H1.50-1.58m、2H1.50s、3H1.48s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=458.3[MH]実施例261-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.225mmol及び6-メチル-3-ピリジニルボロン酸46mg、0.337mmolから調製した。生成物を白色固体99mg、94として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.47br.s.、1H8.96d、J=2.02Hz、1H8.67br.s.、1H8.40s、1H8.20s、1H8.17dd、J=8.08、2.53Hz、1H7.89s、1H7.39d、J=8.08Hz、1H5.91s、1H5.18quin、J=6.57Hz、1H4.43br.s.、1H4.42br.s.、1H2.52-2.58m、5H2.13s、3H1.52-1.58m、2H1.52s、3H1.50s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。LC-MSESm/z=458.3[MH]実施例276-[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド110mg、0.264mmol及び[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]ボロン酸66mg、0.395mmolから調製した。生成物を白色固体33mg、27として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.64d、J=2.27Hz、1H8.60t、J=4.80Hz、1H8.35s、1H8.02-8.06m、2H7.84s、1H6.77d、J=8.84Hz、1H5.89s、1H5.13dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.39br.s.、1H4.38br.s.、1H3.09s、6H2.22s、3H2.13s、3H1.50s、3H1.49s、3HLC-MSESm/z=459.2[MH]実施例28N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド110mg、0.264mmol及び[6-トリフルオロメチル-3-ピリジニル]ボロン酸75mg、0.395mmolから調製した。生成物を固体75mg、57として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H9.30d、J=2.02Hz、1H8.66t、J=4.93Hz、1H8.58dd、J=8.08、2.02Hz、1H8.45s、1H8.38s、1H8.07d、J=8.34Hz、1H7.98-8.01m、1H5.90s、1H5.20dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.41br.s.、1H4.40br.s.、1H2.22s、3H2.13s、3H1.53s、3H1.51s、3H。LC-MSESm/z=484.1[MH]実施例296-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例12について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-メチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.240mmol及びジメチル{[3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メチル}アミン93mg、0.312mmolから調製した。HPLC精製から得られた生成物を飽和NaHCO3溶液で処理して析出した固体を濾過し、15分間風乾した。次に生成物を最初EtOAcEtOHを含む、次にヘキサン中で粉砕した。次に固体をMeOHから濃縮し、エーテルを加えて粉砕し、次に真空乾燥機中で終夜乾燥した。生成物を白色固体56mg、56として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H8.66t、J=4.93Hz、1H8.37s、1H8.09s、1H7.83s、1H7.71-7.76m、2H7.46t、J=7.96Hz、1H7.33d、J=7.58Hz、1H5.89s、1H5.19quin、J=6.63Hz、1H4.40s、1H4.39s、1H3.49s、2H2.22s、3H2.19s、6H2.12s、3H1.51s、3H1.49s、3H;LC-MSESm/z=472.2[MH]実施例306-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例12について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-メチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.240mmol及びジメチル{[3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-3-イルフェニル]メチル}アミン93mg、0.312mmolから調製した。HPLC精製から得られた生成物を飽和NaHCO3溶液で処理して、析出した固体を濾過し、15分間風乾した。次に生成物を最初EtOAc、次にヘキサン中で粉砕した。固体をアセトニトリルで洗浄し、濾過し、次に真空乾燥機中で終夜乾燥した。生成物を白色固体80mg、69として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53br.s.、1H8.65t、J=4.93Hz、1H8.38s、1H8.11s、1H7.87d、J=1.01Hz、1H7.83s、1H7.81s、1H7.42s、1H7.40s、1H5.89s、1H5.12-5.21m、1H4.40s、1H4.39s、1H3.44s、2H2.22s、3H2.17s、6H2.12s、3H1.51s、3H1.49s、3H。LC-MSESm/z=472.2[MH]472.2実施例31N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.2g、0.44mmolのDMF10mLの攪拌されている溶液に、4,4,5,5-テトラメチル-2-チオフェン-3-イル-1,3,2-ジオキサボロラン0.113g、0.53mmolを、続いてPdCl2PPh320.06g、0.08mmolを加え、反応混合物を5分間攪拌した。水2mLに溶解した炭酸ナトリウム0.119g、0.940mmolを加え、内容物を120°Cで3時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を、塩水溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:4MeOH/EtOAcにより精製して、表題化合物を純白でない固体75mg、38として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:-0.883t、J=7.2Hz、3H、1.491-1.550m、8H、2.13s、3H、2.501s、2H、4.419d、J=3.6Hz、2H、5.130t、J=6.4Hz,1H、5.912s、1H、7.691s、1H、7.766d、J=4.4Hz、1H、7.930s、1H、8.041s、1H、8.171s、1H、8.353s、1H、8.563s、1H、11.530s、1H。LCMSESm/z:449.09。実施例321-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-チオフェン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.2g、0.44mmol及び2-フラン-3-イル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.1g、0.51mmolから、実施例31について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体55mg、25として収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.896t、J=7.2Hz、3H、1.483-1.576m、8H、2.138s、3H、2.533s、2H、4.408d、J=4.4Hz、2H、5.076-5.140m、1H、5.915s、1H、6.656s、1H、7.105d、J=2.8Hz、1H、7.814s、1H、7.909s、1H、8.092s、1H、8.340s、1H、8.573s、1H、11.540s、1H。LCMSESm/z:433.1実施例336-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩耐圧ガラスチューブに、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド200mg、0.449mmol、4-N,N-ジメチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩170mg、0.571mmol、リン酸カリウム300mg、1.413mmol、ジオキサン12mL及び水3mLを加えた。懸濁液を攪拌してN2でパージし、次にPdCl2dppfCH2Cl2付加物50mg、0.061mmolを加えた。反応混合物に蓋をして110°Cで4時間攪拌した。暗黒色の反応混合物を蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:CH2Cl2中0から70の20MeOH中5NH4OH/CH2Cl2により精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固し、生成物を非常に暗い黒褐色固体として得た。固体をCH2Cl2中に取り込み、SilicycleSi-チオール2g、1.46mMol/gで処理した。ロータリーエバポレーター非真空で30分攪拌後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、CH2Cl2で洗浄し、蒸発乾固した。淡黄色に着色した固体を少量のMeOHに取り込み、6NHCl200μLで処理して再び蒸発乾固した。残渣を少量のMeOH溶解し、Et2Oで沈殿させ、粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物6-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩を淡黄褐色固体205mg、85収率として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.60br.s.、1H、10.81br.s.、1H、8.69t、J=4.9Hz、1H、8.40s、1H、8.19s、1H、7.97d、J=8.3Hz、2H、7.90d、J=1.0Hz、1H、7.71d、J=8.3Hz、2H、5.94s、1H、5.18dt、J=6.7、13.2Hz、1H、4.43d、J=4.8Hz、2H、4.34d、J=5.3Hz、2H、2.72d、J=5.1Hz、6H、2.58-2.52m、2H、2.14s、3H、1.59-1.52m、2H、1.51d、J=6.6Hz、6H、0.89t、J=7.3Hz、3H;LC-MSESm/e500.2[MH]。実施例346-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩表題化合物を、実施例33について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド200mg、0.449mmol、3-N,Nジメチルアミノメチルフェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩170mg、0.571mmol、リン酸カリウム300mg、1.413mmol、ジオキサン12mL、水3mL、及びPdCl2dppfCH2Cl2付加物50mg、0.061mmolを使用して調製した。生成物を淡黄褐色固体204mg、85収率として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ=11.67br.s.、1H、10.97br.s.、1H、8.68t、J=5.1Hz、1H、8.38s、1H、8.30s、1H、8.16s、1H、8.00-7.94m、1H、7.92d、J=1.0Hz、1H、7.65-7.53m、2H、5.96s、1H、5.18dt、J=6.6、13.3Hz、1H、4.43d、J=5.1Hz、2H、4.38d、J=5.6Hz、2H、2.74d、J=4.8Hz、6H、2.61-2.52m、2H、2.15s、3H、1.59-1.52m、2H、1.51d、J=6.6Hz、6H、0.90t、J=7.3Hz、3H;LC-MSESm/e500.2[MH]。実施例35N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート、10.8g、2.7mmolの1,4-ジオキサン20mL中の攪拌されている溶液に、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.576g、2.97mmol及びNaHCO30.567g、6.75mmol水溶液8mLを加えた。反応混合物をアルゴンガスで30分間脱ガスした。生じた混合物に、PdCl2dppfCH2Cl2付加物0.110g、0.135mmolを加え、混合物を還流しながら3時間加熱した。反応混合物を水30mLで希釈し、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、800mgの粗生成物を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5MeOH/DCMにより精製し、表題化合物を蒼白の液体375mg、47として得た。LCMSES-m/z=283.11。b1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート750mg、2.64mmolのTHF:H2O30mL中の攪拌されている溶液に、LiOHH2O330mg、7.85mmolを加えて生じた混合物を80°Cで8時間還流した。THFを減圧下で留去し、水性層を0°Cで10HClにより酸性化したpH約5に。沈殿した固体を濾過により収集し乾燥して、表題化合物1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸を純白でない固体540mg、76として得た。LCMSESm/z=271.09。cN-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドN-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド550mg、2.037mmolのDCM20mL中の攪拌されている溶液に、EDCHCl466mg、2.44mmol、HOBT374mg、2.44mmol及びDIPEA1.8mL、10.18mmolを加えて、内容物を室温で15分間攪拌した。生じた混合物に、3-アミノメチル-4,6-ジメチルピリジン-21Hオン338mg、2.037mmolを加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物をDCM50mLで希釈し、水20mLで洗浄した。DCM層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、200mgの粗生成物を得た。粗生成物をDCM5mLで希釈し、濾過し、乾燥して、N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドを純白でない固体80mg、10として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.907-0.871t、3H、J=14.4Hz、1.55-1.48m、8H、2.134s、3H、2.555s、2H、4.417-4.406d、1H、J=4.4Hz、5.059m、1H、5.913s、1H、7.830s、1H、8.047s、1H、8.080s、1H、8.306s、2H、8.462s、1H、11.53s、1H、13bs、1H。LCMSESm/z=433.17。実施例36N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル1-イソプロピル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート表題化合物を、実施例35ステップaについて記載したのと同じ様式で、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1g、3.36mmol及び5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.98g、4.04mmolから、反応混合物を100°Cで5時間攪拌して調製した。生成物を純白でない固体600mg、53として収集した。LCMSES-m/z:333.08。b1-イソプロピル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を、実施例35ステップbについて記載したのと同じ様式で、メチル1-イソプロピル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート10.6g、1.79mmol及びLiOHH2O0.22g、5.37mmolから、混合物を80°Cで5時間加熱して調製した。生成物を純白でない固体0.5g、87.7として収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.530d、J=6.4Hz、6H、5.199-5.265m、1H、6.552d、J=1.6Hz、1H、7.550t、J=2.4Hz、1H、8.11s、1H、8.328s、1H、8.383d、J=1.6Hz、1H、8.401s、1H、8.671d、J=1.6Hz、1H、11.77brs、1H。LCMSESm/z:321.24.cN-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例35ステップcについて記載したのと同じ様式で、1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオン0.28g、1.56mmolから調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5MeOH/EtOAcにより精製し、生成物を純白でない固体200mg、26として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.886t、J=7.2Hz、3H、1.513d、J=6.4Hz、8H、2.131s、3H、2.552s、2H、4.431d、J=4.4Hz、1H、5.153-5.216m、1H、5.911s、1H、6.535d、J=2Hz、2H、7.535s、1H、7.930s、1H、8.174s、1H、8.40d、J=9.6Hz、2H、8.656s、1H、8.730s、1H、11.526brs、1H、11.756brs、1H;LC-MSESm/z:483.19。実施例376-4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート10mLのマイクロ波チューブに、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート200mg、0.673mmol、N,N-ジメチル-4-ピペリジンアミン95mg、0.740mmol、トルエン3mL、及び炭酸セシウム329mg、1.010mmolを加えて、混合物をN2で泡立てることにより5分間脱ガスした。BINAP62.9mg、0.101mmol及びPd2dba330.8mg、0.034mmolを加えた。チューブを封じて混合物を115°Cで攪拌しながら15時間加熱した。混合物をメタノール5mLで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相HPLCを使用して精製し、58mgの生成物を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.45d、J=8.0Hz、6H、1.54-1.61m、2H、1.87-1.96m、2H、2.31m、6H、2.80~2.83m、2H、3.83-3.86m、2H、3.93s、3H、4.98-5.04m、1H、7.29s、1H、7.57s、1H、8.17s、1H。LCMS:MH=345.2b6-4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インドール-4-カルボキシレート520mg、1.676mmolのメタノール8mL及びテトラヒドロフラン3.00mL中の溶液に、水酸化ナトリウム2.79mL、8.38mmolを加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去し水5mLで希釈した。水溶液を1NHClを使用して約pH3に酸性化し、沈殿を濾過により収集し高真空下で乾燥して、480mgの生成物を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.45-1.46d、J=8.0Hz、6H、1.75-1.78m、2H、2.10~2.12m、2H、2.80~2.89m、8H、3.35-3.40m、1H、3.97-4.00m、2H、4.97-5.04m、1H、7.34s、1H、7.58s、1H、8.18s、1H;LCMS:MH=296.3c6-4-ジメチルアミノピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-[4-ジメチルアミノ-1-ピペリジニル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸34mg、0.103mmolのDMSO1mL中の溶液に、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン29.0mg、0.134mmol、N-メチルモルホリン0.045mL、0.412mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール28.0mg、0.206mmol及びEDC39.5mg、0.206mmolを加え、混合物を48時間攪拌した。混合物を、逆相HPLCを使用して精製し、表題化合物を淡黄色固体34mgとして得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.77-0.96m、3H、1.43d、J=6.57Hz、6H、1.46-1.66m、4H、1.89m、2H、2.13s、3H、2.31s、6H、2.33m、2H、2.55s、3H、2.65-2.84m、2H、3.86m。2H、4.38m、2H、4.85-5.04m、1H、5.91s、1H、7.07s、1H、7.32m、1H、8.15m、1H、8.25br.s.、1H、8.44t、J=4.93Hz、1H;LCMS:MH=493.2実施例386-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート10mLのマイクロ波チューブに、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート250mg、0.841mmol、N,N-ジメチル-1-4-ピペリジニルメタンアミン132mg、0.925mmol、トルエン3mL、及び炭酸セシウム411mg、1.262mmolを加えて、混合物にN2を5分間通じて泡立てることにより脱ガスした。BINAP79mg、0.126mmol及びPd2dba338.5mg、0.042mmolを加えた。チューブを封じて、混合物を115°Cで攪拌しながら15時間加熱した。混合物をメタノール5mLで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相HPLC使用して精製し、35mgの生成物を純白でない固体として得た。LCMSMH=359.3b6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を、実施例37ステップbについて記載した手順を使用して調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.26-1.29m、2H、1.43-1.45m、6H、2.27-2.30m、8H、2.76-2.78m、2H、3.77-3.81m、2H、3.97-4.00m、2H、4.97-5.03m、1H、7.20s、1H、7.53s、1H、8.16s、1H;LCMS:MH=345.2c6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例37ステップcについて記載した手順を使用して、6-4-ジメチルアミノメチルピペリジン-1-イル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノンから調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.89t、J=7.33Hz、3H、1.14-1.32m、2H、1.42m、6H、1.45-1.55m、2H、1.57-1.68m、1H、1.72-1.89m、3H、2.03-2.21m、12H、2.63-2.79m、2H、3.54-3.66m、1H、3.81m、2H、4.37d、J=4.80Hz、2H、4.94quin、J=6.63Hz、1H、5.91s、1H、7.05s、1H、7.32d、J=1.77Hz、1H、8.14s、1H、8.44t、J=5.05Hz、2H、11.24-11.80m、1H;LCMS:MH=507.1実施例39N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-モルホリノ-1H-インダゾール-4-カルボキサミドa1-イソプロピル-6-モルホリノ-1H-インダゾール-4-カルボン酸窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、メチル6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート250mg、0.84mmol、ナトリウムtert-ブトキシド178mg、1.85mmol、Pd-XPhosプレ触媒クロロ2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル[2-2-アミノエチルフェニル]PdIIMe-t-ブチルエーテル付加物34.8mg、0.042mmol及びモルホリン81mg、0.93mmolをジオキサン4mL中で配合した。生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。容器を封じて混合物を98°Cで20時間加熱した。内容物を水で希釈し、1NHClを加えてpH約3~4に調節した。内容物をEtOAc及びDCM/イソプロパノール8:2で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をDCMに溶解し、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:ヘキサン/EtOAcグラジエント0から100EtOAcにより精製した。分画を蒸発させ固体を乾燥して、表題化合物を淡黄色固体115mg、46として得た。LC-MSESm/z=290.2。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm13.13br.s.、1H8.18s、1H7.56d、J=2.02Hz、1H7.26-7.29m、1H5.00quin、J=6.57Hz、1H3.77-3.81m、4H3.22-3.26m、4H1.46s、3H1.44s、3Hb窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、1-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1H-インダゾール-4-カルボン酸55mg、0.19mmol及び3-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノンHCl57.8mg、0.29mmolをDMSO2mL中で配合した。1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール44mg、0.32mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。N-メチルモルホリン0.088ml、0.8mmol及びEDC62mg、0.32mmolを加え、容器を封じて、混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物を逆相HPLC0.1TFA添加水中15から80CH3CNにより精製すると、TFA塩が得られた。CH3CN蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、沈殿した固体を濾過した。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、内容物を超音波処理した。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体47.5mg、56として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.46br.s.、1H8.48br.s.、1H8.18s、1H7.32-7.37m、1H7.10s、1H5.93s、1H4.95dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.38br.s.、1H4.37br.s.、1H3.74-3.81m、4H3.20-3.25m、4H2.53-2.60m、2H2.14s、3H1.45s、3H1.43s、3H1.09t、J=7.45Hz、3H;LC-MSESm/z=437.9実施例40N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-モルホリノ-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例39について記載したのと同じ様式で、1-1-メチルエチル-6-4-モルホリニル-1H-インダゾール-4-カルボン酸55mg、0.19mmol及び3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノンHCl53.8mg、0.29mmolから調製した。生成物を純白でない固体48mg、57として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.44br.s.、1H8.49br.s.、1H8.18s、1H7.35d、J=1.77Hz、1H7.10s、1H5.88s、1H4.95quin、J=6.57Hz、1H4.36br.s.、1H4.34br.s.、1H3.75-3.80m、4H3.21-3.25m、4H2.20s、3H2.12s、3H1.44s、3H1.43s、3H;LC-MSESm/z=423.9実施例41N-4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドa6-ブロモ-N-4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸237mg、0.84mmol、3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノンTFA378mg、1.13mmol及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール171mg、1.26mmolを、10mLのDMSO中で10分間窒素下で攪拌した。N-メチルモルホリン0.37ml、3.35mmolをEDC241mg、1.26mmolとともに加え、混合物を室温で終夜攪拌した。0.2eqのピリジノン、HOAt、NMM及びEDCを追加して、内容物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を氷水上に注いだ。10K2CO3水溶液を加えて、pH約8~9の溶液とした。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次に室温で30分間放置した。沈殿した固体を濾過して風乾した。収集した固体をEtOAc不溶及びヘキサンで処理して、次に真空で濃縮した。次に単離された固体にDMFを加え、続いて加熱及び超音波処理した。水を加えるとベージュ固体が析出した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、真空乾燥機中で2時間乾燥した。表題化合物を固体308mg、74として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H8.63t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.20s、1H7.68d、J=1.26Hz、1H6.01s、1H5.05dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.43d、J=4.80Hz、2H2.84t、J=11.24Hz、1H2.15s、3H1.70d、J=13.39Hz、2H1.60d、J=12.13Hz、3H1.47s、3H1.45s、3H1.42br.s.、1H1.17-1.39m、4H;LCMS:485.2/487.2Brパターン。bN-4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-シクロプロピル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド98mg、0.2mmol、2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン50.9mg、0.3mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物8.24mg、0.011mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム50.9mg、0.61mmolを加え、容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間、次に120°Cで15分間、次に130°Cで15分間加熱した。冷却して、水を加え、析出した固体を濾過した。DCM/MeOH1:1を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を逆相HPLC0.1TFAを添加した水中15から80CH3CNによりさらに精製すると、TFA塩が得られた。CH3CNを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層に加えて、それをさらに濃縮した。2週間静置して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を明るい橙色固体17mg、18として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.48br.s.、1H8.46br.s.、1H8.25s、1H7.57s、1H7.16s、1H6.01s、1H4.93-5.04m、1H4.45br.s.、1H4.43br.s.、1H2.84t、J=11.49Hz、1H2.15s、3H2.03-2.10m、1H1.60br.s.、5H1.47s、3H1.45s、3H1.16-1.42m、5H0.96-1.02m、2H0.80-0.85m、2H。LC-MSESm/z=447実施例426-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミドa6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル及びメチル6-ブロモ-2-エチル-2H-インダゾール-4-カルボキシレート6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル2.5g、9.8mmol及びK2CO32g,14.7mmolのDMF50mL中の攪拌されている懸濁液に、1-ブロモエタン1.28g,11.76mmolを室温で加えた。内容物を2時間50°Cで攪拌した。次に反応混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を水3×30mL、塩水溶液2×30mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:石油エーテル中0から30EtOAcにより精製し、表題化合物6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル700mg、25、及び望ましくない異性体6-ブロモ-2-エチル-2H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル500mg、18を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d61-エチル異性体:δ1.41-1.37t、3H、3.95s、3H、4.51-4.49m、2H、7.85-7.84d、J=1.2Hz、1H、8.41-8.39d、J=10Hz、1H。LCMSES:m/z=283[M1]、285.02[M2]。b6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1、2-ジヒドロ-ピリジン-3-イルメチル-アミドステップ1:6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル700mg、2.47mmolのTHF35mL中の攪拌されている溶液に、水15mL中のLiOHH2O312mg、7.42mmolの溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水30mLで希釈し、EtOAc2×25mLで洗浄した。水性層を1NHClで酸性化したpH約5。沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥して6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸を白色固体450mg、68として得た。ステップ2:6-ブロモ-1-エチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸、4450mg、1.67mmolのDCM50mL中の攪拌されている懸濁液に、EDCHCl384mg、2.00mmol、HOBtH2O306mg、2.00mmolを加え、次に室温で15分間攪拌した。生じた混合物に、DIPEA1.2mL、5.59mmol、続いて3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-1H-ピリジン-2-オン301mg、1.67mmolを加え、内容物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をDCM50mLで希釈して、水2×50mL、10クエン酸水溶液2×50mL、飽和NaHCO3水溶液2×30mL及び塩水2×50mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル2×50mLで洗浄して、表題化合物を白色固体230mg、32として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ0.83-0.79δt、3H、1.38t、3H、1.55m、2H、2.15s、3H、2.49s、2H、4.38d、2H、4.43m、2H、5.90s、1H、7.64d、1H、8.19s、1H、8.38s、1H、8.61m、1H、11.51bs、1H。LCMSES:m/z=431.15。実施例436-ブロモ-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドa6-ブロモ-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル表題化合物を、実施例42ステップaについて記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル3.0g、11.66mmol及び1-プロピル臭化物1.59g、12.94mmolから、内容物を40°Cで30分間加熱して調製した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:石油エーテル中10酢酸エチルにより精製し、表題化合物6-ブロモ-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル700mg、20及び望ましくない異性体6-ブロモ-2-プロピル-2H-インダゾール-4-カルボン酸メチルエステル700mg、20を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:N1-プロピル異性体:δ0.83-0.80δt、J=7.6、3H、1.84-1.81t、J=14.4Hz、2H、3.95-3.94d、J=5.2Hz3H、4.45-4.43t、2H、7.84d、J=1.2Hz、1H、8.43d、J=14Hz、2H。LCMSES:m/z=297.06。b6-ブロモ-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を、実施例42ステップb、パート1について記載したのと同じ様式で6-ブロモ-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸、7700mg、2.35mmol及びLiOHH2O290mg、7.07mmolから調製した。生成物を純白でない固体600mg、90として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ0.83-0.80δt、3H、1.86-1.81m、2H、4.44-4.40t、2H、7.81d、J=1.2Hz、1H、8.38d、J=4.4Hz、2H。LCMSES-:m/z=281.14[M-2H]。c6-ブロモ-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例42ステップb、パート2について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-プロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸300mg、1.06mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-1H-ピリジン-2-オン190mg、1.06mmolから調製した。粗生成物にジエチルエーテル10mL及びn-ペンタン10mLを加えて粉砕し、表題化合物を白色固体200mg、42.5として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ0.88t、3H、0.90t、3H、1.48-1.46t、2H、1.86-1.80m、2H、2.13s、3H、2.50~2.32t、2H、4.40-4.35m、4H、5.90s、1H、7.69s、1H、8.20s、1H、8.35s、1H、8.62s、1H、11.52s、1H。LCMSES:m/z=445.17。実施例446-ブロモ-1-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート30mLのDMF中の氷冷したメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート2g、7.84mmolをNaH60、345mg、8.63mmolで処理して、混合物を1時間0°Cで攪拌した。次にヨードシクロペンタン2.31g、11.8mmolを加えて混合物を100°Cで終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発した。ヘキサンを褐色油状物に加え、それをシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:Hex/EtOAc、グラジエント0から25を使用して精製した。極性の低い方の生成物を蒸発させ、橙色油状物を得て、高真空で終夜乾燥した。生成物が2DHNMRにより示唆されたようにアルキル化された1-異性体であることを確認し、807mg32を収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ8.40s、1H8.37s、1H7.81d、J=1.52Hz、1H5.26quin、J=7.07Hz、1H3.95s、3H2.08-2.17m、2H1.93-2.01m、2H1.82-1.92m、2H1.64-1.73m、2H;LCMSES:m/z=323.3/325.3b6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドステップ1:メチル6-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1.5g、4.64mmolを、メタノール8mL及びテトラヒドロフランTHF16mL中に懸濁し、続いて3N水酸化ナトリウム3.09mL、9.28mmolを添加した。該溶液を55°Cで攪拌しながら終夜16時間加熱した。有機溶媒を真空で除去し、残渣を水20mLで希釈して、氷浴中で攪拌した。冷やした該水溶液に、1NHClを沈殿が止まるまで滴下した。懸濁液を氷浴中で20分間攪拌し、次に濾過した。固体ケーキを水で洗浄し、乾燥して、ステップ2で直接使用した。ステップ2:6-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸1.44g、4.61mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン塩酸塩1.138g、6.03mmol、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.335g、6.96mmol、及び3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール水和物1.073g、6.96mmolを、続いてN-メチルモルホリン2.82g、27.8mmolをDMSO8.00mL中に懸濁した。反応混合物を室温で終夜攪拌すると、スラリーが生じた。スラリーをDMSO10mLで希釈し、氷冷1NNa2CO3水溶液50ml及び水200mLに滴下して、30分間急速に攪拌した。沈殿を真空濾過により収集し、水で洗浄した。ケーキを真空乾燥機中60°Cで終夜16時間乾燥した。表題化合物を淡黄色~白色固体2.05g、98収率として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.50br.s.、1H、8.64br.s.、1H、8.37s、1H、8.20s、1H、7.70d、J=1.52Hz、1H、5.89s、1H、5.22quin、J=7.01Hz、1H、4.34d、J=4.55Hz、2H、2.20s、3H、2.13s、3H、2.06-2.11m、2H、1.91-2.03m、2H、1.80-1.91m、2H、1.61-1.75m、2H。LC-MSES[MH]443.0。実施例456-ブロモ-1-シクロペンチル-N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸370mg、1.2mmol及び3-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノンHCl340mg、1.68mmolをDMSO3mL中で配合した。1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール277mg、2.04mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。N-メチルモルホリン0.55ml、5mmol及びEDC390mg、2mmolを加えて容器を封じ、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を10mLの氷水上に注ぐと固体が析出した。10K2CO3を加えてpH約8~9に調節した。混合物を4時間攪拌し、次にさらに2時間放置した。固体を濾過して風乾した。次にDMFを若干の水とともに加えた。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を明るい橙色固体515mg、91として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.63t、J=4.80Hz、1H8.36s、1H8.20s、1H7.70d、J=1.52Hz、1H5.93s、1H5.23t、J=7.07Hz、1H4.36s、1H4.35s、1H2.53-2.59m、2H2.14s、3H2.07-2.13m、2H1.93-2.01m、2H1.83-1.91m、2H1.65-1.73m、2H1.10t、J=7.58Hz、3H;LC-MSESm/z=456.9/459.1実施例461-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド2mLのマイクロ波バイアルに、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド150mg、0.338mmol、2-4-メチル-1-ピペラジニル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン134mg、0.440mmol、Na2CO3108mg、1.015mmol、PdCl2dppfCH2Cl2付加物27.6mg、0.034mmol、1,2-ジメトキシエタン1269μl及び水423μlを加えた。内容物をマイクロ波反応装置中で150°Cで30分間照射した。反応溶液を、ワットマン0.45~lテフロンのシリンジレスフィルターデバイスを通して濾過して、DMSO6mLで希釈した。該DMSO溶液を、HPLC逆相クロマトグラフィーphenomenexGemini-NX、30×1005μカラム、5~30アセトニトリル/水0.01ギ酸、8分のグラジエントにより精製した。所望の生成物を含有する分画を濃縮し、GenovacHT-4装置を使用して40°Cで乾燥した。表題化合物を青白いクリーム色に着色した発泡体として得た28mg、収率14.83。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδ8.62s、2H、8.39s、1H、7.99t、J=5.56Hz、1H、7.71s、1H、7.57s、1H、5.98s、1H、5.03quin、J=7.14Hz、1H、4.66d、J=5.81Hz、2H、3.97br.s.、4H、2.64br.s.、4H、2.44s、6H、2.12-2.25m、7H、1.89-2.07m、2H、1.67-1.85m、2H。LCMSES[MH]541.5。実施例47~52を、上記と同様な様式で、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド及び適当なボロン酸試薬を使用して調製した。実施例471-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-3-ピロリジン-1-イルフェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、MeODδ8.35s、1H、7.93s、1H、7.81d、J=1.26Hz、1H、7.29t、J=7.96Hz、1H、6.99d、J=8.08Hz、1H、6.91t、J=2.02Hz、1H、6.63dd、J=1.77、8.08Hz、1H、6.14s、1H、5.27quin、J=7.26Hz、1H、4.60s、2H、3.36-3.44m、4H、2.45s、3H、2.27s、8H、2.07dt、J=3.38、6.63Hz、3H、1.90-2.05m、2H、1.74-1.88m、2H。LCMSES[MH]510.1。実施例481-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-メチルチオフェン-2-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.55s、1H、8.64t、J=4.93Hz、1H、8.32s、1H、8.05s、1H、7.80d、J=1.26Hz、1H、7.55d、J=1.26Hz、1H、7.19t、J=1.26Hz、1H、5.90s、1H、5.30s、1H、4.38d、J=4.80Hz、2H、2.28s、3H、2.23s、3H、2.13s、5H、1.95-2.06m、J=6.32Hz、2H、1.82-1.94m、2H、1.64-1.77m、J=4.55Hz、2H。LCMSES[MH]461.1。実施例491-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、MeODδ8.97s、2H、8.43s、1H、8.15s、1H、8.02s、1H、6.99br.s.、1H、5.31qd、J=6.69、6.86Hz、1H、4.72br.s.、2H、4.21br.s.、4H、3.38br.s.、4H、2.69s、3H、2.53s、3H、2.20-2.32m、2H、2.07-2.20m、2H、2.03d、J=18.19Hz、2H、1.73-1.90m、2H。LCMSES[MH]527.2。実施例501-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-3-3-ヒドロキシプロピルフェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、MeODδ8.37s、1H、7.97s、1H、7.83d、J=1.26Hz、1H、7.64s、1H、7.60d、J=7.83Hz、1H、7.41t、J=7.58Hz、1H、7.27d、J=7.58Hz、1H、6.15s、1H、5.28quin、J=7.26Hz、1H、4.57-4.62m、2H、3.63t、J=6.44Hz、2H、2.77-2.85m、2H、2.45s、3H、2.27s、3H、2.19-2.26m、2H、2.09-2.20m、2H、1.87-2.07m、4H、1.74-1.87m、2H。LCMSES[MH]499.5。実施例511-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-3-トリフルオロメトキシフェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、MeODδ8.39s、1H、8.04s、1H、7.79-7.85m、2H、7.73s、1H、7.61t、J=7.96Hz、1H、7.34dt、J=1.17、8.27Hz、1H、6.15s、1H、5.26-5.35m、1H、4.60s、2H、2.45s、3H、2.27s、3H、2.24br.s.、2H、2.09-2.20m、2H、1.94-2.07m、2H、1.81d、J=4.55Hz、2H。LCMSES[MH]525.2。実施例521-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-6-メトキシピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δ1154s、1H、8.69d、J=1.77Hz、1H、8.61t、J=4.93Hz、1H、8.38s、1H、8.22dd、J=2.65、8.72Hz、1H、8.16s、1H、7.87d、J=1.26Hz、1H、6.97d、J=8.59Hz、1H、5.89s、1H、5.32quin、J=7.14Hz、1H、4.39d、J=4.80Hz、2H、3.92s、3H、2.22s、3H、2.13s、5H、1.99s、2H、1.84-1.95m、2H、1.65-1.78m、2H。LCMSES[MH]472.4。実施例531-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-フルオロフェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.23mmol及び4-フルオロフェニルボロン酸47.3mg、0.34mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物9.2mg、0.011mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム56.8mg、0.68mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により100°Cで20分間加熱した。冷却して水を加え、析出した固体を濾過した。DCM/MeOH1:1を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させ、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を若干のヘキサンを加えたEtOAc中に懸濁した。混合物を超音波処理して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を淡グレーの固体78mg、75として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.64t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.13s、1H7.89-7.94m、2H7.85s、1H7.35t、J=8.97Hz、2H5.89s、1H5.34quin、J=7.14Hz、1H4.40br.s.、1H4.38br.s.、1H2.22s、3H2.11-2.18m、5H1.98-2.06m、2H1.86-1.94m、2H1.66-1.75m、2H。LC-MSESm/z=459.1実施例541-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.226mmol及び1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール70mg、0.338mmolから調製した。生成物を白色固体82mg、81として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53br.s.、1H8.48t、J=4.93Hz、1H8.30s、1H8.26s、1H8.04s、2H7.81s、1H5.90s、1H5.22quin、J=7.14Hz、1H4.39s、1H4.38s、1H3.87-3.92m、3H2.23s、3H2.14-2.19m、1H2.13s、4H1.96-2.05m、2H1.84-1.94m、2H1.66-1.76m、2H。LC-MSESm/z=445.2[MH]実施例551-シクロペンチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.21mmol、1-メチル-4-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン96mg、0.32mmolをDME/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物8.7mg、0.01mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム53.5mg、0.64mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させ、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を、逆相HPLC0.1TFA添加水中15から80CH3CNによりさらに精製するとTFA塩が得られた。CH3CNを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体87mg、71として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.45br.s.、1H8.68br.s.、1H8.39s、1H8.24s、1H8.21d、J=5.30Hz、1H7.84-7.88m、1H7.20s、1H7.13dd、J=5.31、1.26Hz、1H5.91s、1H5.38quin、J=7.07Hz、1H4.43br.s.、1H4.42br.s.、1H3.55-3.63m、4H2.53-2.56m、2H2.41-2.46m、4H2.24s、3H2.12-2.20m、5H1.97-2.06m、2H1.86-1.95m、2H1.67-1.76m、2H1.48-1.57m、2H0.89t、J=7.33Hz、3H;LC-MSESm/z=568.3実施例561-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド200mg、0.451mmol及び1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン196mg、0.677mmolから調製した。生成物を白色固体92mg、37として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.64-8.67m、1H8.60t、J=4.80Hz、1H8.35s、1H8.03-8.09m、2H7.84d、J=1.26Hz、1H6.89-6.99m、1H5.89s、1H5.27-5.35m、1H4.39br.s.、1H4.38br.s.、1H3.41-3.56m、4H2.69-2.91m、4H2.22s、3H2.07-2.20m、6H1.97-2.06m、2H1.85-1.93m、2H1.65-1.74m、2H。LC-MSESm/z=526.3[MH]実施例571-シクロペンチル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-ジメチルアミノメチルフェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド封管に、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.10g、0.226mmol、N,N-ジメチル-1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンアミン0.081g、0.271mmol、及びリン酸カリウム三塩基性0.192g、0.902mmolを、続いて1,4-ジオキサン2.0mL及び水.5mLを加えた。該懸濁液を攪拌しN2下で10分間脱ガスし、続いてPdCl2dppfCH2Cl2付加物0.018g、0.023mmolを添加した。反応容器を封じて攪拌しながら100°Cでヒートブロック2時間加熱した。内容物を室温に冷却終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、続いてシリカゲルを添加した。混合物を真空で濃縮して得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充填、溶出剤:クロロホルム2Mアンモニアを含むメタノールを10含有8~95及びDCMのグラジエントにより精製した。収集した生成物をDCM/MTBEから濃縮し、次に真空乾燥機中で16時間乾燥した。表題化合物を純白でない固体45mg、39として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.65-1.76m、2H、1.83-1.94m、2H、1.97-2.07m、2H、2.09-2.19m、11H、2.21s、3H、3.44s、2H、4.39d、J=4.80Hz、2H、5.34quin、J=7.14Hz、1H、5.88s、1H、7.41m、J=8.34Hz、2H、7.81m、J=8.08Hz、2H、7.87d、J=1.01Hz、1H、8.12s、1H、8.36s、1H、8.65t、J=4.93Hz、1H、11.53s、1H;LC-MSESm/z=498.3[MH]実施例586-クロロ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-クロロ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-クロロ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート2.1g、9.97mmolをDMF40mL中に懸濁し、氷浴中に入れて、15分間攪拌した。次に水素化ナトリウム0.997g、24.93mmolをゆっくりと5分かけてガス発生加え、15分間攪拌した。ブロモシクロペンタン3.21mL、29.9mmolを注射器により一度に加え、混合物を攪拌して室温に温まるに任せた。室温で15分攪拌した後、内容物を攪拌しながら45°Cで16時間加熱した。内容物を室温に冷却し、次に0.5gの炭酸ナトリウム及び1mLのヨードメタンを加えた。内容物を室温で3時間攪拌し、その後、混合物を400mLの氷/水中に攪拌しながら注いだ。5分攪拌した後、内容物をエーテル2×100mLで抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:グラジエントヘキサン中3~25EtOAcにより精製した。カラムを最初に出る生成物は所望のN1で置換された異性体であると決定し、乾燥真空ポンプ、1時間後、橙色固体1.11g、39として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.64-1.74m、2H、1.82-1.93m、2H、1.94-2.04m、2H、2.09-2.19m、2H、3.96s、3H、5.27t、J=7.07Hz、1H、7.72d、J=1.77Hz、1H、8.28s、1H、8.40s、1H;LC-MSESm/z=278.7[MH]b6-クロロ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を、実施例1ステップ2について記載したのと同じ様式で、メチル6-クロロ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1.11g、3.98mmolから、反応攪拌時間12時間で調製した。生成物を0.99g85収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.63-1.75m、2H1.82-1.93m、2H1.93-2.05m、2H2.08-2.19m、2H5.25quin、J=7.07Hz、1H7.69d、J=1.77Hz、1H8.20s、1H8.40s、1H11.88-15.25m、1H;LC-MSESm/z=264.9[MH]c6-クロロ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例3について記載したのと同じ様式でステップcfrom6-クロロ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸.12g、0.453mmol及び3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン0.128g、0.680mmolから、攪拌時間12時間で調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5~85のクロロホルム2Mアンモニアメタノール10を含有及びジクロロメタンのグラジエントにより精製した。単離された生成物をMTBEから濃縮して純白でない固体を得、それを高真空オーブン中で6時間乾燥した。最終生成物を0.165g89収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.62-1.74m、2H1.81-1.91m、2H1.91-2.02m、2H2.06-2.17m、5H2.20s、3H4.34d,J=4.80Hz、2H5.16-5.28m、1H5.88s、1H7.60d、J=1.52Hz、1H8.05s、1H8.37s、1H8.61t、J=4.93Hz、1H11.54s、1H;LC-MSESm/z=398.8[MH]実施例596-クロロ-1-シクロペンチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例3ステップcについて記載したのと同じ様式で、6-クロロ-1-シクロペンチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸.12g、0.453mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン0.128g、0.680mmolから調製した。最終生成物を0.170g86収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.89t、J=7.33Hz、3H、1.45-1.57m、2H、1.61-1.74m、2H、1.80-1.92m、2H、1.92-2.03m、2H、2.05-2.19m、5H、4.36d、J=5.05Hz、2H、5.21t、J=7.07Hz、1H、5.91s、1H、7.59d、J=1.52Hz、1H、8.06s、1H、8.37s、1H、8.62t、J=4.80Hz、1H、11.55s、1H;LC-MSESm/z=426.7[MH]実施例606-シアノ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.25g、0.564mmol、シアン化亜鉛0.066g、0.564mmol、亜鉛7.37mg、0.113mmol、及びdppf0.063g、0.113mmolの混合物を入れた20mLのマイクロ波バイアルに、N,N-ジメチルアセトアミドDMA5.0mLを加えた。懸濁液を攪拌しながら窒素下で5分間脱ガスした。次にPdCl2dppfCH2Cl2付加物0.046g、0.056mmolを加えた。反応内容物を封じて攪拌しながら135°Cでヒートブロック16時間加熱した。反応混合物を冷えるに任せて室温とし、80mLの水で希釈し、飽和NaHCO3でpH約8に調節した。内容物を30分間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。収集した固体を高真空下で4時間乾燥した。粗生成物をDCM/MeOHに溶解し、続いてシリカゲルを添加し、真空で濃縮して乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー乾燥充填;溶出剤:メタノールを10含むジクロロメタン2~65及びジクロロメタンのグラジエントにより精製した。生成物をMTBEから濃縮し、高真空オーブン中で6時間45°Cで乾燥して、表題化合物を0.190g85得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.64-1.75m、2H1.83-1.93m、2H1.94-2.06m、2H2.10-2.19m、5H2.21s、3H4.35d、J=4.80Hz、2H5.31t、J=7.07Hz、1H5.89s、1H7.91d、J=1.26Hz、1H8.51s、1H8.60s、1H8.66t、J=4.93Hz、1H11.54s、1H;LC-MSESm/z=390.2[MH]実施例616-アミノメチル-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-シアノ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.10g、0.257mmolを酢酸8mL中に懸濁した。水素雰囲気下で内容物を入れて50psi;H-cube反応装置、40°Cに加熱しながら流速1mL/分で2時間再循環した。次に内容物をMeOHで希釈し、真空で濃縮し、高真空下で18時間乾燥した。粗生成物をDCMに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:クロロホルムメタノール中10の2Mアンモニアを含有10~100及びジクロロメタンのグラジエントにより精製した。生成物をMTBEから濃縮し、真空乾燥機中45°Cで4時間乾燥した。表題化合物を68mg66収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.64-1.75m、2H、1.82-1.93m、2H、1.94-2.04m、2H、2.06-2.17m、6H、2.21s、3H、3.85s、2H、4.35d、J=5.05Hz、2H、5.14t、J=7.07Hz、1H、5.89s、1H、7.54s、1H、7.76s、1H、8.27s、1H、8.32t、J=5.05Hz、1H,;LC-MSESm/z=394.0[MH]実施例626-アミノ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.25g、0.564mmol、ベンゾフェノンイミン0.142mL、0.846mmol及びCs2CO30.735g、2.256mmolの混合物を入れた20mLのマイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン5mLを加え、懸濁液を攪拌ししながらN2下で5分間脱ガスした。次にXantphos0.098g、0.169mmolを加えて、5分間脱ガスし、次にPd2dba30.077g、0.085mmolを加えて、1分間脱ガスした。反応バイアルを封じて、混合物を攪拌しながら2時間100°Cでヒートブロック加熱した。内容物を室温に冷却し、水で希釈し80mL、EtOAc2×で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物の固体をTHF5mLに溶解し、HCl0.564mL、1.692mmolで処理した。揮発性物質を真空で除去した。残渣を高真空下で乾燥し、次にMeOH中/DCMに溶解し、続いてシリカゲルを添加した。内容物を濃縮して乾固し、高真空下で1時間乾燥した。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー乾燥充填、溶出剤:3~95グラジエントクロロホルムメタノール中102Mアンモニアを含有及びDCMにより精製した。収集した固体を熱アセトニトリル中で粉砕し、次に冷凍庫に15分間置いた。内容物を冷却濾過し、追加のアセトニトリルで洗浄した。表題化合物を90mg41収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.60-1.72m、2H、1.78-1.89m、2H、1.91-2.00m、2H、2.01-2.10m、2H、2.12s、3H、2.22s、3H、4.32d、J=5.05Hz、2H、4.84t、J=7.07Hz、1H、5.41s、2H、5.88s、1H、6.65s、1H、6.88d、J=1.52Hz、1H、7.95s、1H、8.14t、J=5.18Hz、1H、11.53s、1H;LC-MSESm/z=379.2[MH]実施例631-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[フェニルスルホニルアミノ]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-アミノ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド30mg、0.079mmolをDCM3mL、続いてピリジン0.032mL、0.395mmol中に懸濁した。内容物を激しく攪拌し、次にベンゼンスルホニルクロリド0.011mL、0.087mmolを加え、内容物を室温で1時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、高真空1時間乾燥した。粗生成物を逆相HPLCA:水0.1TFA。B:CH3CN0.1TFAで、B:15~70のグラジエント。により精製した。生成物を水及び飽和NaHCO3で中和して、10THF/EtOAc熱で2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。固体をDCMから濃縮して真空乾燥機中45°Cで4時間乾燥した。表題化合物を30mg72した;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.68td、J=5.49、3.41Hz、2H、1.75-1.94m、4H、1.99-2.10m、2H、2.12s、3H、2.20s、3H、4.30d,J=5.05Hz、2H、4.89-5.04m、1H、5.89s、1H、7.22d、J=1.52Hz、1H、7.36s、1H、7.48-7.63m、3H、7.77-7.84m、2H、8.11s、1H、8.36t、J=5.05Hz、1H、10.56s、1H、11.55s、1H;LC-MSESm/z=519.2[MH]実施例641-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチン-1-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.12g、0.271mmol、ヨウ化ナトリウム8.11mg、0.054mmol及び亜鉛3.54mg、0.054mmolの混合物を入れた10mLのマイクロ波バイアルに、DMSO2.5mL、TEA0.075mL、0.541mmol、及びDBU0.082mL、0.541mmolを加えた。懸濁液を攪拌し、N2で5分間脱ガスした。次に2-メチル-3-ブチン-2-オール0.131mL、1.353mmol及びPdPh3P40.031g、0.027mmolを加えた。反応バイアルを封じて攪拌ししながら85°Cでヒートブロック3時間加熱した。次に混合物を水及び20THF/EtOAc中に希釈した。内容物を攪拌して層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を高真空ポンプで終夜乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:DCM中クロロホルムメタノール中10の2Mアンモニアを含有5~80のグラジエントにより精製した。収集した生成物を逆相HPLCグラジエントB:15~75;A:水0.1TFA。B:CH3CN0.1TFAにより精製した。生成物を10MeOH/CHCl3中に懸濁した。次に0.5gのSilicycleカーボネート樹脂を加えて15分間攪拌した。10分間放置した後、内容物を、セライトを通して濾過し真空で濃縮した。生成物をDCM及びMTBEからさらに濃縮し、次に高真空乾燥機中45°Cで終夜乾燥した。表題化合物を白色固体38mg、30として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.47-1.52m、6H、1.64-1.73m、2H、1.80-1.91m、2H、1.92-2.02m、2H、2.06-2.15m、5H、2.18-2.23m、3H、4.28-4.38m、2H、5.25quin、J=7.07Hz、1H、5.52s、1H、5.84-5.91m、1H、7.54d、J=1.01Hz、1H、7.93s、1H、8.35s、1H、8.60t、J=4.93Hz、1H、11.51br.s.、1H;LC-MSESm/z=446.9[MH]実施例656-ブロモ-1-シクロプロピル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1.0g、3.92mmolを1,2-ジクロロエタンDCE14mLに溶解して15分間攪拌した。次にシクロプロピルボロン酸0.674g、7.84mmol及び炭酸ナトリウム0.831g、7.84mmolを加えた。反応液を室温で攪拌した懸濁液。酢酸銅II0.712g、3.92mmol及び2,2’-ビピリジン0.612g、3.92mmolをDCE24mL中に懸濁し、加熱して熱懸濁液を反応混合物に加えた。内容物を攪拌しながら70°Cで終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和NH4Cl及び氷中に注いだ。次にDCMを加えて10分間攪拌した。内容物を、セライトを通して濾過し、水及びDCMで洗浄した。層を分離して、水層をDCM1×で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー3~25グラジエントヘキサン中酢酸エチルにより精製し、極性の低い方の生成物が表題化合物であると認めて、黄色固体0.54g、46として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.10-1.20m、4H、3.81-3.90m、1H、3.95s、3H、7.86d、J=1.52Hz、1H、8.30d、J=1.77Hz、1H、8.32d、J=1.01Hz、1H;LC-MSESm/z=295.1[MH]b6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.54g、1.830mmolをメタノール16mL及びTHF4mLに室温で攪拌しながら溶解した。3NNaOH溶液1.830mL、5.49mmolを加え、内容物を室温で2日間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣を水で希釈して、1MHClでゆっくりとpH3~4に酸性化しすると、固体が沈殿することが観察された。内容物をEtOAc2×で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で固体になるまで濃縮し、それを真空下で1時間乾燥した。表題化合物を白色固体0.48g、91として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.10-1.17m、4H、3.80-3.89m、1H、7.84d、J=1.77Hz、1H、8.26s、1H、8.31s、1H、13.60br.s.、1H;LC-MSESm/z=281.1[MH]。c6-ブロモ-1-シクロプロピル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題の化合物を、実施例3ステップcについて記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸.22g、0.783mmol及び3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン0.221g、1.174mmolから、反応攪拌時間を12時間にして調製した。表題化合物を白色固体0.27g、81として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.06-1.17m、4H、2.12s、3H、2.20s、3H、3.76-3.85m、1H、4.33d、J=5.05Hz、2H、5.88s、1H、7.76d、J=1.52Hz、1H、8.10s、1H、8.30d、J=1.01Hz、1H、8.64t、J=4.93Hz、1H、11.54s、1H;LC-MSESm/z=414.8[MH]。実施例666-ブロモ-1-シクロプロピル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例3ステップcについて記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-4-カルボン酸.22g、0.783mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン0.236g、1.089mmolから、反応攪拌時間を12時間にして調製した。表題化合物を白色固体0.36g、91として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.88t、J=7.33Hz、3H、1.06-1.16m、4H、1.50sxt、J=7.53Hz、2H、2.13s、3H、3.76-3.86m、1H、4.36d、J=5.05Hz、2H、5.90s、1H、7.74d、J=1.52Hz、1H、8.09s、1H、8.31s、1H、8.64t、J=4.80Hz、1H、11.54br.s.、1H;LC-MSESm/z=443.0[MH]。実施例671-シクロプロピル-6-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-シクロプロピル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.070g、0.169mmol、N,N-ジメチル-1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンアミン0.060g、0.202mmol、及びリン酸カリウム三塩基性0.107g、0.506mmolの混合物を入れた20mLのマイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン2.0mL及び水0.5mLを加えた。懸濁液を攪拌しながらN2下で10分間脱ガスしエマルション、次にPdCl2dppfCH2Cl2付加物0.021g、0.025mmolを加えた。内容物を封じて100°Cでヒートブロック2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈した。シリカゲルを加え、混合物を真空で濃縮して乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー乾燥充填、溶出剤:8~95グラジエントクロロホルムメタノール中102Mアンモニアを含有及びDCMにより精製した。収集した生成物をMTBEから濃縮し、真空乾燥機中で2時間乾燥した。表題化合物を白色固体67mg、81として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.12-1.20m、4H、2.12s、3H、2.15-2.24m、9H、3.44s、2H、3.87t、J=5.31Hz、1H、4.38d、J=4.80Hz、2H、5.88s、1H、7.42m、J=8.34Hz、2H、7.80m、J=8.08Hz、2H、7.90s、1H、8.04s、1H、8.31s、1H、8.67t、J=4.93Hz、1H、11.53s,1H;LC-MSESm/z=470.3[MH]。実施例681-シクロプロピル-6-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例67について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-シクロプロピル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.075g、0.169mmol及びN,N-ジメチル-1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンアミン0.060g、0.203mmolから調製した。表題化合物を白色固体59mg、69として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.88t、J=7.33Hz、3H、1.12-1.21m、4H、1.45-1.58m、2H、2.13s、3H、2.18s、6H、3.45s、2H、3.88quin、J=5.37Hz、1H、4.41d、J=5.05Hz、2H、5.91s、1H、7.43m、J=8.34Hz、2H、7.80m、J=8.08Hz、2H、7.89d、J=1.26Hz、1H、8.04s、1H、8.32s、1H、8.68t、J=4.93Hz、1H、11.54s、1H;LC-MSESm/z=498.4[MH]。実施例696-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドa5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ安息香酸2-メチル-3-ニトロ安息香酸300g、1647mmolの濃H2SO41.5L中の攪拌されている溶液に、1,3-ジブロモ-5,5ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン258g、906mmolを加えて、混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物をゆっくりと氷水4Lに加えると、固体が沈殿析出した。固体を濾別し、水1.2L、石油エーテル1lで洗浄して乾燥し、表題化合物を白色固体411g、96として得、それをさらに精製せずに使用した。1HNMRDMSO、400MHz:δ2.446s、3H、8.136s、1H、8.294s、1H。LCMSES-m/z=257.93M-H-bメチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート5-ブロモ-2-メチル-3-ニトロ-安息香酸140g、538.4mmolのDMF550ml中の攪拌されている溶液に、DMF-DMA599mL、4846mmolを室温で加えた。反応混合物を115°Cで18時間攪拌した。次に反応混合物を真空で濃縮した。残留する内容物176g、536.5mmolを酢酸696mLに溶解し、鉄329.2g、5902mmolの酢酸1.4L中の懸濁液に50°Cで加えた。添加完了後、反応混合物を80~90°Cで4時間攪拌した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を氷水1L上に注ぎ、ジエチルエーテル3×700mlで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、塩水、で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:石油エーテル中10酢酸エチルにより精製し、表題化合物を固体80g、59として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHzδ:3.980s、3H、7.168d、J=3.2Hz、1H、7.334d、J=3.2Hz、1H、7.734s、1H、8.017s、1H、8.384brs、1H;LCMSES-m/z=251.9M-H。cメチル6-ブロモ-3-ホルミル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート亜硝酸ナトリウム68.4g、991.3mmolの水1425mL中の攪拌されている溶液に、メチル6-ブロモ-1H-インドール-4-カルボキシレート20.64g、81.25mmolを室温で加え、混合物室温で15分間攪拌した。混合物に、6NHCl159.6mLを1時間かけてゆっくりと滴下し、次に反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル中10THF5×500mLで抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して濾過した。濾液を1/3容に濃縮し、冷凍庫中で4時間冷却した。沈殿した固体を濾過して冷酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物を純白でない固体13.7g、59.6として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ3.905s,3H,7.754s,1H,8.183s,1H,10.274s,1H,14.563brs,1H.LCMSES:281.06[M-H]イオンが存在した。dメチル6-ブロモ-3-ホルミル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-3-ホルミル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート111.5g、40.63mmolのDMF230mL中の攪拌されている溶液に、K2CO314.08g、102.02mmolを室温でアルゴン下に加え、10分間攪拌した。次に2-ヨードプロパン7.24g、42.58mmolを室温で加え、混合物を40°Cで2時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル4×300mLで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物残渣12.4gを、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:0~10酢酸エチル:石油エーテルにより精製し、表題化合物を純白でない固体5.55g、42として得た。1HNMRCDCH3,400MHz:δ1.659d,J=6.4Hz,6H,4.017s,3H,4.862-4.960m,1H,7.807s,51H,7.854s,1H,10.375s,1H.HPLC:98.66。eメチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-3-ホルミル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート4.5g、13.84mmolのDMF31.5mL中の攪拌されている溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物0.342g、1.8mmol、p-トルエンスルホニルヒドラジド3.35g、18.0mmolを、続いてスルホラン31.5mLを加えて、反応混合物を100°Cで1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム3.489g、55.0mmolを小分けして25分かけて加えた。生じた反応混合物を100°Cで2時間、次に室温で6時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル4×300mLで抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物残渣4.4gをシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:0~5酢酸エチル:石油エーテルにより精製し、表題化合物を純白でない固体2.95g、68として得た。1HNMRCDCl3、400MHz:δ1.559d、J=6.8Hz、6H、2.674s、3H、3.976s、3H、4.667-4.767m、1H、7.715d、J=1.6Hz、1H、7.761d、J=1.6Hz、1H。LCMSES:98.63、313.06[MH]イオンが存在した。f6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート7.5g、24.11mmolのエタノール400mL中の攪拌されている溶液に、水60mL中の水酸化ナトリウム1.45g、36.17mmolを加え、反応混合物を還流下に6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し150mL、2NHClでpH約2に酸性化した。沈殿した酸を濾過により収集し、エーテル200mLで洗浄し、乾燥して、6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸を純白でない固体6.85g、95.6。LCMSES-として得た。294.9[M-H]。g6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸16.5g、21.88mmolのDCM250mL中の攪拌されている溶液に、を加えたEDCHCl5.01g、26.23mmol、HOBt3.545g、26.20mmolを、続いてジイソプロピルエチルアミン14.11g、109.37mmolを加えて、室温で15分間攪拌した。生じた混合物に、3-アミノメチル-4,6-ジメチルピリジン-21Hオン3.32g、21.84mmolを、続いてDMAP触媒的量を加えて、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物をDCM300mLで希釈し、1NHCl溶液250mL、飽和NaHCO3溶液250mL及び塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテル100mLを加えて粉砕し、濾過し、乾燥して、6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドを純白でない固体5.5g、58として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.412d、J=6.4Hz、6H、2.112s、3H、2.215s、3H、2.383s、3H、4.319d、J=5.2Hz、2H、4.907-4.972m、1H、5.864s、1H、7.129d、J=1.2Hz、1H、8.011d、J=1.2Hz、1H、8.473t、J=5Hz、1H、11.479brs、1H。LCMSES:431.02[MH].実施例706-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例3ステップcについて記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸0.24g、0.808mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン0.219g、1.010mmolから調製した。表題化合物を白色固体0.35g、92として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.92t、J=7.33Hz、3H1.41d、J=6.57Hz、6H1.49-1.60m、2H2.12s、3H2.39s、3H2.53s、1H4.33d、J=5.05Hz、2H4.88-5.00m、1H5.89s、1H7.12d、J=1.52Hz、1H8.02d、J=1.77Hz、1H8.48t、J=4.93Hz、1H11.50s、1H;LCMSES:459.1[MH]。実施例711-イソプロピル-3-メチル-N-6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド25mLの密閉可能なチューブ中に窒素下で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド85mg、0.19mmol、1-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン72.9mg、0.24mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物7.6mg、0.0093mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム46.6mg、0.55mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCMを加え、内容物を、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を若干のヘキサンを加えたEtOAc中に懸濁した。内容物を超音波処理して沈殿した固体を濾過した。アセトニトリルを加えて固体を粉砕し、再び濾過した。次に収集した固体を若干の水とともにDMF中に懸濁し、次に室温で終夜静置した。沈殿した固体を濾過し、DCMで洗浄して乾燥し、表題化合物を薄いグレーの固体34mg、32として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.50s、1H8.45t、J=4.93Hz、1H8.19d、J=5.31Hz、1H8.06-8.09m、1H7.40s、1H7.17s、1H7.08d、J=5.05Hz、1H5.91s、1H5.11quin、J=6.57Hz、1H4.39br.s.、1H4.38br.s.、1H3.55-3.62m、4H2.53-2.57m、2H2.41-2.46m、7H2.24s、3H2.13s、3H1.53-1.61m、2H1.47s、3H1.46s、3H0.93t、J=7.33Hz、3H;LC-MSESm/z=459.2実施例723-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例8について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド65mg、0.141mmol及び1-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン61mg、0.212mmolから調製した。生成物を白色固体54mg、49として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54br.s.、1H8.49-8.63m、2H8.43br.s.、1H7.97dd、J=8.84、2.53Hz、1H7.89s、1H7.32s、1H6.87-6.96m、1H5.91s、1H5.03dt、J=13.07、6.47Hz、1H4.38d、J=4.55Hz、2H3.40-3.61m、5H2.77-2.82m、3H2.53-2.57m、2H2.43s、3H2.13s、3H1.53-1.60m、2H1.46s、3H1.44s、3H0.93t、J=7.33Hz、3H;LC-MSESm/z=542.2[MH]実施例736-6-ジメチルアミノピリジン-3-イル-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド300mg、0.696mmolのDMF30mL中の攪拌されている溶液に、6-ジメチルアミノピリジン-3-イル-3-ボロン酸、1127mg、0.765mmolを、続いて水3mLに溶解した炭酸ナトリウム184.4mg,1.74mmolを加え、アルゴンで1時間脱ガスした。次にPdCl2PPh3248.8mg,0.069mmolを加え、再びアルゴンで15分間脱ガスし、110°Cで4時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル50mLで洗浄した。濾液を水で希釈して酢酸エチル4×90mLで抽出した。合わせた有機層分離して、冷水2×50mL、塩水溶液50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物450mgを得た。粗生成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5MeOH:DCMにより精製し、100mgの所望の生成物を得、それにヘキサンを加えて粉砕し、固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体100mg、30として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.559d、J=6.8Hz、6H、2.102s、3H、2.403s、3H、2.539s、3H、3.125s、6H、4.616s、2H、4.754-4.820m、1H、5.893s、1H、6.557d、J=8.8Hz、1H,7.313s,1H,7.401d、J=5.2Hz、1H、7.448s,1H、7.707d、J=8.8Hz、1H、8.438s、1H、11.502brs、1H。1HNMRDMSO中D2OEx、400MHz:δ1.559d、J=6.8Hz、6H、2.115s,3H、2.408s、3H、2.538s、3H、3.124s、6H、4.616s、2H、4.754-4.820m、1H、5.899s、1H、6.557d、J=8.8Hz、1H、7.318s,1H、7.450s,1H、7.718d、J=8.8Hz、1H、8.438s、1H。LCMSES:473.19。実施例746-3-ジメチルアミノメチルフェニル-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド500mg、1.14mmol及びN,N-ジメチル3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルメタンアミン300mg、1.14mmolから、実施例73について記載したのと同じ様式で、内容物を120°Cで2時間加熱して調製した。生成物を薄赤い固体120mg、21として収集した。1HNMRCDCl3、400MHz:δppm1.568d、J=6.8Hz、6H、2.12s、3H、2.41s、8H、2.55s、3H、3.67s、2H、4.614d、J=5.2Hz、2H、4.899-4.834m、1H、5.90s、1H、7.326-7.308m、1H,7.408-7.368m、3H、7.558d、J=7.6Hz、1H、、7.639s、1H、7.699s、1H、11.193brs,1H。LCMSESm/z:486.31。実施例75N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-6-4-フルオロフェニル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド90mg、0.21mmol、4-フルオロフェニルボロン酸43.8mg、0.31mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl2付加物5.11mg、0.006mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム52.6mg、0.63mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により100°Cで20分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を若干のヘキサンを加えたEtOAc中に懸濁した。混合物を超音波処理し、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体73mg、77として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.50s、1H8.46t、J=5.05Hz、1H7.94d、J=1.26Hz、1H7.83-7.88m、2H7.31-7.36m、3H5.88s、1H5.06quin、J=6.63Hz、1H4.38s、1H4.36s、1H2.43s、3H2.24s、3H2.12s、3H1.47s、3H1.45s、3H。LC-MSESm/z=446.9実施例76N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.3g、0.69mmolのDMF15mL中の攪拌されている溶液に、1-メチル-4-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン0.25g、0.82mmolを、続いてPdCl2PPh320.097g、0.13mmolを加え、混合物を5分攪拌した。水2mLに溶解した炭酸ナトリウム0.184g、1.73mmolを加えて生じた反応混合物を110°Cで4時間攪拌した。次に内容物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。合わせた有機層を塩水溶液20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し濾過して濃縮して、粗生成物を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5MeOH/DCMにより精製した。所望の生成物を痕跡量の不純物を含む純白でない固体として単離した。不純な化合物を冷水で数回洗浄し、ヘキサンを加えて粉砕し、表題化合物を純白でない固体80mg、22として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.447d、J=6.4Hz、6H、2.112s、3H、2.235s、6H、2.411s、7H、3.551s、4H、4.363d、J=4.4Hz、2H、4.991-5.054m、1H、5.870s、1H、6.942d、J=9.2Hz、1H、7.321s、1H、7.880s、1H、7.99d、J=8.8Hz、1H、8.403s、1H、8.569s、1H、11.483brs、1H。LCMSESm/z:528.29。実施例776-4-ジメチルアミノメチルフェニル-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド300mg、0.696mmol及びジメチル-[4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジル]-アミン199mg、0.765mmolから、実施例73について記載したのと同じ様式で調製した。最終生成物をグレー着色した固体80mg、26を収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.458d、J=6.4Hz、6H、2.108s、3H、2.176s、8H、2.55s、3H、3.67s、2H、4.614d、J=5.2Hz、2H、4.899-4.834m、1H、5.90s、1H、7.326-7.308m、1H、7.408-7.368m、3H、7.558d、J=7.6Hz、1H、7.639s、1H、7.699s、1H、11.193brs、1H。LCMSESm/z:486.20MH。実施例78N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩atert-ブチル4-5-4-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチルカルバモイル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾル-6-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド400mg、0.928mmolのDMF20mL中の攪拌されている溶液に、tert-ブチル4-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート397mg、1.02mmolを、続いて水4mLに溶解した炭酸ナトリウム246mg、2.32mmolを加え、アルゴンで30分間脱ガスした。PdCl2PPh3265mg、0.092mmolを加えて混合物を再びアルゴンで10分間脱ガスした。反応混合物を100°Cで3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し100mL、酢酸エチル3×150mLで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物650mgを得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:0~10MeOH:DCMにより精製した。生成物にジエチルエーテル150mLを加えて粉砕し、表題化合物を純白でない固体270mg、47として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.498s、9H、1.560d、J=6.4Hz、6H、2.128s、3H、2.413s、3H、2.526s、3H、3.579s、8H、4.610d、J=5.6Hz、2H、4.760-4.824m、1H、5.907s、1H、6.70d、J=8.8Hz、1H、7.311-7.346m、2H,7.454s、1H、7.735d、J=8.8Hz、1H、8.463s、1H、10.991brs、1H。LCMSES:614.25。bN-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド塩酸塩tert-ブチル4-5-4-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチルカルバモイル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾル-6-イルピリジン-2-イルピペラジン-1-カルボキシレート250mg、0.407mmolのDCM50mL中の攪拌されている溶液に、1,4-ジオキサン6mL中4MのHClを0°Cで加え、室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、トルエン50mLと共沸蒸留した。残渣を減圧下で乾燥して粗生成物のHCl塩195mgを得た。残渣にジエチルエーテル100mL、DCM100mL及びn-ヘキサン100mLを加えて粉砕し、表題化合物を褐色固体135mg、60として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.454d、J=6.4Hz、6H、2.119s、3H、2.244s、3H、2.412s、3H、3.222s、4H、3.839s、4H、4.369d、J=4.4Hz、2H、5.005-5.071m、1H、5.888s、1H、7.125d、J=8.8Hz、1H、7.348s、1H、7.942s、1H、8.158d、J=8Hz、1H、8.429t、J=4.6Hz、1H、8.613d、J=2.0Hz、1H、9.145s、2H、11.519brs、1H.LCMSES:514.24[MH]。実施例79N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-6-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-2-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド、3200mg、0.464mmol、1-メチル-4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イルピペラジン154mg、0.510mmol及びNa2CO3123mg、1.160mmolの水3mLとDMF15mLとの混合物中の攪拌されている溶液を、アルゴンガスで30分間脱ガスした。次にPdCl2PPh3216.28mg、0.023mmolを加え、120°Cに2時間加熱した。次に反応混合物を、セライト床を通して濾過し、セライト床を氷冷水2×100mLで洗浄した。濾液をEtOAc20mLで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、150mgの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5MeOH/DCMにより精製し表題化合物を純白でない固体85mg、32として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.889t、J=14.4Hz、3H、1.554-1.483m、8H、2.134s、3H、2.55s、3H、4.411d、J=1.6Hz、2H、5.059m、1H、5.913s、1H、7.830s、1H、8.047s、1H、8.08s、1H、8.306s、1H、8.462s、1H、11.53s、1H、13brs、1H。LCMSESm/z=528.2。実施例80N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル3-メチル-1-1-メチルエチル-6-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.5g、1.60mmolの1,4-ジオキサン25mL中の攪拌されている溶液に、3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン0.39g、1.92mmolを、続いてPdCl2dppfCH2Cl2付加物0.26g、0.32mmolを加えた。反応混合物を5分間攪拌し、次に水8mLに溶解した重炭酸ナトリウム0.4g、4.80mmolを加え、反応混合物を100°Cで6時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチル3×40mLで抽出した。合わせた有機層を冷水2×25mL、塩水溶液25mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:100酢酸エチルにより精製し、表題化合物を純白でない固体470mg、94として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.485d、J=6.4Hz、6H、2.601s、3H、3.945s、3H、5.121-5.186m、1H、7.523-7.554m,1H、7.902s、1H、8.232d、J=7.6Hz、1H、8.316s、1H、8.625d、J=4Hz、1H、9.045s、1H。b1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート、10.5g、1.618mmolのTHFとH2O30mLとの混合物中の攪拌されている溶液に、LiOHH2O0.2g、4.85mmolを加え、混合物を80°Cで8時間還流した。THFを留去し、水性層のpHを約5に10HClを用いて0°Cで調節し、沈殿した固体を濾過により収集して乾燥し、1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸を純白でない固体0.51gとして得た。LCMSESm/z:296.7.cN-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸0.5g、1.69mmolのDCM30mL中の攪拌されている溶液に、EDCHCl0.39g、2.03mmol、HOBT2.74g、2.03mmolを、続いてDIPEA1.47mL、8.45mmolを加え、室温で15分間攪拌した。生じた反応混合物に、3-アミノメチル-4,6-ジメチルピリジン-21Hオン0.257g、1.69mmolを加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して、沈殿を水で、続いてエーテルで洗浄して乾燥した。固体の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:酢酸エチル中10MeOHによりさらに精製し、表題化合物を純白でない固体225mg、31として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.461d、J=6.4Hz、6H、2.109s、3H、2.240s、3H、2.438s、3H、4.372d、J=4.8Hz、2H、5.042-5.107m、1H、5.870s、1H、7.410s、1H、7.501-7.533m、1H、8.061s、1H、8.215d、J=8Hz、1H、8.461t、J=4.8Hz、1H、8.593d、J=4.8Hz、1H、9.036s、1H、11.489brs、1H。LCMSESm/z:430.12実施例81N-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート表題化合物を、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート、0.7g、2.25mmol及び5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン0.65g、2.70mmolから、実施例80ステップaについて記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体600mg、82.5として収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.489d、J=6.4Hz、6H、2.603s、3H、3.949s、3H、5.140-5.172m、1H、6.547s、1H、7.545s、1H、7.935s、1H、8.253s、1H、8.377s、1H、8.667s、1H、11.774s、1H。LCMSESm/z:349.b1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を、メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート、150mg、0.14mmol及びLiOHH2O20mg、0.43mmolから、実施例80ステップbについて記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体60mgとして収集し、さらにいかなる精製もせずに次のステップで使用した。LCMSESm/z:335.15。cN-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸50mg、0.149mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオン26mg、0.149mmolから、実施例80ステップcについて記載したのと同じ様式で、内容物を室温で5時間攪拌して調製した。粗生成物をDCMで洗浄し濾過し乾燥して、表題化合物を純白でない固体として得た。48mg、64。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.930t、J=7.6Hz、3H、1.468d、J=6.4Hz、6H、1.544-1.601m、2H、2.123s、3H、2.452s、3H、2.501s、2H、4.394d、J=4Hz、2H、5.060-5.093m、1H、5.902s、1H、6.526s、1H、7.420s、1H、7.528s、1H、7.996s、1H、8.348s、1H、8.445s、1H、8.656s、1H、11.490brs、1H、11.735brs、1H。LCMSESm/z:497.49実施例82N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドaメチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート表題化合物を、メチル6-ブロモ-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.5g、1.60mmol及び4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール0.37g、1.92mmolから、実施例80ステップaについて記載したのと同じ様式で、反応混合物を115°Cで3時間加熱して調製した。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:50酢酸エチル/石油エーテルにより精製して、表題化合物を純白でない固体として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.470d、J=6.4Hz、6H、2.543s、3H、3.928s、3H、5.000-5.063m、1H、7.822s、1H、8.102d、J=9.6Hz、2H、8.374s、1H、13.030brs、1H。LCMSESm/z:299.25。b1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸表題化合物を、メチル1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート0.2g、0.67mmol及びLiOHH2O0.084g、2.01mmolから、実施例80ステップbについて記載したのと同じ様式で調製した。生成物を白色固体0.2gとして収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.467d、J=6.4Hz、6H、2.568s,3H、4.984-5.048m、1H、7.790s、1H、8.058s、1H、8.219brs、2H、13.05brs、2H。LCMSESm/z:285.10[MH].cN-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸及び3-アミノメチル-4,6-ジメチルピリジン-21Hオン0.059g、0.387mmolから、実施例80ステップcについて記載したのと同じ様式で、内容物を室温で5時間攪拌して調製した。生成物を淡黄色固体30mg、20として収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1.563d、J=6.8Hz、6H、2.207s、3H、2.455s、3H、2.556s、3H、4.616d、J=6Hz、2H、4.781-4.798m、1H、5.899s、1H、7.236s、1H、7.488s、1H7.522s、1H、7.797d、J=9.6Hz、2H.LCMSESm/z:419.45。実施例83N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-6-ピリジン-3-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例80ステップcについて記載したのと同じ様式で、1-イソプロピル-3-メチル-6-1H-ピラゾル-4-イル-1H-インダゾール-4-カルボン酸0.15g、0.52mmol及び3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオン0.09g、0.52mmolから、内容物を室温で5時間攪拌して調製した。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:2MeOH/DCMにより精製し、表題化合物を純白でない固体60mg、25として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.938t、J=7.2Hz、3H、1.447d、J=6.8Hz、6H、1.540-1.597m、2H、2.122s、3H、2.380s、3H、2.548t、J=3.6Hz、2H、4.369d、J=5.2Hz、2H、4.920-4.987m、1H、5.899s、1H、7.330s、1H、7.869s、1H、8.021s、1H、8.293t、J=4.8Hz、2H、11.483brs、1H、12.963brs、1H。LCMSESm/z:447.48。実施例84N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-6-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例76について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-N-1,2-ジヒドロ-4,6-ジメチル-2-オキソピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド300mg、0.696mmol及び2-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン183mg、0.835mmolから調製した。表題化合物を75mg24収集した。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ1,45d、J=6.4Hz、3H、2.11s、3H、2.24s、3H、2.49s、3H、2.51s、3H、4.36-4.38m、2H、5.03-5.09m、1H、5.87s、1H、7.36s、1H、7.38s、1H、8.01s、1H、8.11d、J=2.4Hz、1H、8.45s、1H、8.89s、1H、11.48s、1H;LCMSESm/z:444.21。実施例856-[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例67について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.079g、0.172mmol及び[6-ジメチルアミノ-3-ピリジニル]ボロン酸0.034g、0.206mmolから調製した。生成物をDCMを添加したEtOAc中で粉砕し、高真空乾燥機中で4時間乾燥した。表題化合物を白色固体49mg、56として収集した;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.93t、J=7.33Hz、3H、1.45d、J=6.57Hz、6H、1.51-1.64m、2H、2.12s、3H、2.42s、3H、2.52-2.59m、2H、3.08s、6H、4.38d、J=5.05Hz、2H、4.96-5.09m、1H、5.90s、1H、6.75d、J=9.09Hz、1H、7.31d、J=1.26Hz、1H、7.86d、J=1.26Hz、1H、7.96dd、J=8.97、2.65Hz、1H、8.40t、J=4.93Hz、1H、8.55d、J=2.27Hz、1H、11.50s、1H;LCMSESm/z:501.1。実施例866-{3-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例67について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.090g、0.196mmolから調製した。粗生成物を、逆相HPLCグラジエントB:10~60。8分A:水0.1TFA。B:CH3CN0.1TFAにより精製した。次に単離された生成物を1.0gのSilicycleカーボネート樹脂で処理して、セライトを通して濾過し、10MeOH/DCMで洗浄し、生成物を白色固体58mg、57として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.93t、J=7.33Hz、3H1.46d、J=6.57Hz、6H1.52-1.63m、2H2.10-2.21m、9H2.44s、3H2.52-2.59m、2H3.47s、2H4.38d、J=5.05Hz、2H5.02-5.14m、1H5.90s、1H7.28-7.36m、2H7.44t、J=7.58Hz、1H7.63-7.73m、2H7.92d、J=1.26Hz、1H8.47t、J=4.93Hz、1H11.50s、1H;LCMSESm/z:514.3。実施例876-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例67について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.090g、0.196mmol及びN,N-ジメチル-1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンアミン0.070g、0.235mmolから調製した。生成物を白色固体72mg、70として収集した;1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.93t、J=7.33Hz、3H、1.45d、J=6.57Hz、6H、1.56sxt、J=7.53Hz、2H、2.07-2.23m、9H、2.44s、3H、2.52-2.59m、2H、3.43s、2H、4.38d、J=5.05Hz、2H、5.06quin、J=6.63Hz、1H、5.90s、1H、7.33-7.45m、3H、7.75d、J=8.08Hz、2H、7.93d、J=1.26Hz、1H、8.45t、J=4.93Hz、1H、11.50s、1H;LCMSESm/z:514.5。実施例883-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例67について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド.10g、0.218mmolから調製した。生成物を白色固体.097g、95として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.92t、J=7.33Hz、3H、1.46d、J=6.57Hz、6H、1.51-1.64m、2H、2.12s、3H、2.45s、3H、2.54dd、J=8.72、6.95Hz、2H、4.38d、J=5.05Hz、2H、5.08quin、J=6.57Hz、1H,5.90s、1H、7.40d、J=1.52Hz、1H、7.52dd、J=8.46、5.18Hz、1H、8.07d、J=1.52Hz、1H、8.21dt、J=8.27、1.80Hz、1H、8.46t、J=4.93Hz、1H、8.59dd、J=4.67、1.64Hz、1H、9.03d、J=1.52Hz、1H、11.51s、1H;LCMSESm/z:457.2。実施例893-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例67について記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-3-メチル-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.10g、0.218mmol及び1-メチル-4-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン0.086g、0.283mmolから調製した。表題化合物を白色固体0.105g、84として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm0.92t、J=7.33Hz、3H、1.45d、J=6.57Hz、6H、1.50-1.63m、2H、2.12s、3H、2.22s、3H、2.38-2.45m、7H、2.52-2.59m、2H、3.51-3.60m、4H、4.37d、J=5.05Hz、2H、4.96-5.10m、1H、5.90s、1H、6.94d、J=8.84Hz、1H、7.32d、J=1.26Hz、1H、7.89d、J=1.26Hz、1H、7.98dd、J=8.84、2.53Hz、1H、8.40t、J=5.05Hz、1H、8.56d、J=2.27Hz、1H、11.50s、1H;LCMSESm/z:556.1。実施例906-シアノ-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-3-メチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-3-メチル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド130mg、0.3mmol、ジシアノ亜鉛40.7mg、0.35mmol、Pd2dba3317mg、0.35mmol、dppf21.7mg、0.04mmol及び亜鉛4.9mg、0.08mmolをDMF4mL中で配合し、生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。容器を封じて不溶性混合物を120°Cに6時間加熱した。冷却して、混合物の反応を水で停止させ、濃いグレーの析出した固体を濾過した。DCM/MeOH1:1を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント0から80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。収集した生成物を逆相HPLC0.1TFAを添加した水中20から80のCH3CNによりさらに精製し、それによりTFA塩を得た。CH3CNを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層に加えた。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体70.3mg、60として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.39br.s.、1H8.56t、J=4.80Hz、1H8.43d、J=1.01Hz、1H7.35d、J=1.01Hz、1H5.88s、1H5.04quin、J=6.57Hz、1H4.35s、1H4.34s、1H2.43s、3H2.23s、3H2.12s、3H1.46s、3H1.44s、3H;LC-MSESm/z=378.3[MH]実施例911-シクロペンチル-6-シクロプロピルスルホニル-N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド10mLのマイクロ波チューブに、6-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド70mg、0.158mmol、シクロプロパンスルフィン酸40.8mg、0.316mmol、ジメチルスルホキシド3mL、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミンメチル[2-メチルアミノエチル]アミン55.7mg、0.632mmol、及びトリフルオロメタンスルホン酸銅II57.1mg、0.158mmolを加え、混合物を5分間窒素で泡立てることにより脱ガスした。チューブを封じて混合物を120°Cで3時間マイクロ波照射した。混合物を濾過してDMSO溶液を逆相HPLCを使用して精製し、45mgの生成物を得た。生成物を純白でない固体として収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.00-1.12m、2H、1.15-1.31m、2H、1.67-1.79m、2H、1.84-1.94m、2H、1.96-2.08m、2H、2.12-2.28m、8H、2.93-3.05m、1H、4.38d、J=5.05Hz、2H、5.43quin、J=7.01Hz、1H、5.90s、1H、8.01d、J=1.26Hz、1H、8.44s、1H、8.52s、1H、8.83t、J=4.93Hz、1H,11.57s、1H;LCMS:MH=469.0実施例926-シクロプロピルスルホニル-N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、6-ブロモ-N-[4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド70mg、0.162mmol及びシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム41.9mg、0.325mmolから、実施例91について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体52mgとして収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.02-1.16m、5H、1.19-1.27m、2H、1.50d、J=6.57Hz、6H、2.15s、3H、2.58m、2H、2.97m、1H、4.41d、J=4.80Hz、2H、5.26m、1H、5.94s、1H、8.01d、J=1.26Hz、1H、8.43s、1H、8.53s、1H、8.83m、1H、11.58s、1H;LCMS:MH=457.0実施例93N-4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-メチルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、6-ブロモ-N-[4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド70mg、0.162mmol及びメタンスルフィン酸ナトリウム33.5mg、0.325mmolから、実施例91について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を白色固体21mgとして収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.06-1.17m、3H、1.47-1.56m、6H、2.15s、3H,2.58q、J=7.58Hz、2H、3.03s、3H、4.33-4.47m、2H、5.17-5.30m、1H、5.94s、1H、8.01d、J=1.26Hz、1H、8.45m、1H、8.53s、1H、8.78t、J=4.93Hz、1H;LCMS:MH=431.1実施例94N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-メチルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミドL-バリン8.42mg、0.072mmol、NaOH0.024mL、0.072mmol、及びDMSO1.6mLの攪拌されている混合物を入れた10mLのマイクロ波バイアルに、メタンスルホン酸ナトリウム0.065g、0.539mmol、ヨウ化銅I6.85mg、0.036mmol及び1-エチル-3-メチルイミダゾリウム臭化物0.014g、0.072mmolを加えた。15分間攪拌後、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.15g、0.359mmolを加えた。反応バイアルを封じて、混合物を攪拌しながら90°Cでヒートブロック18時間加熱した。次に内容物130°Cで2時間照射したマイクロ波。室温に冷却後、反応混合物を50mLの水に注いで攪拌した。内容物を熱30THF/EtOAc2×で抽出したエマルションを壊すために加熱が必要であった。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、及び真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:5~75クロロホルム2Mアンモニアを含むメタノールを10含有及びジクロロメタンにより精製した。単離された生成物をDCM及びMTBEから濃縮し、高真空下で乾燥した。表題化合物を75mg49収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.50d、J=6.57Hz、6H2.13s、3H2.22s、3H3.30s、3H4.38d、J=4.80Hz、2H5.23quin、J=6.57Hz、1H5.90s、1H8.02d、J=1.01Hz、1H8.45s、1H8.52s、1H8.77t、J=4.80Hz、1H11.56s、1H;LCMS:MH=417.1。メチル1-1-メチルエチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート水素化ナトリウム1.142g、45.2mmolを氷水浴で冷却したN,N-ジメチルホルムアミドDMF100mLに加えた。次にメチル6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート5g、22.61mmolのDMSO溶液20mLを滴下した。15分後に2-ブロモプロパン4.25mL、45.2mmolを滴下して、内容物を室温で16時間攪拌した。次にヨードメタン2.83mL、45.2mmolを加え、室温で3時間攪拌し、続いて50°Cで3時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:0から25EtOAc:Hexにより精製し、生成物を1.39g23得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm4.07s、3H、8.61-8.63m、1H、8.64s、1H、8.73d、J=2.02Hz、1H;LCMSES[MH]264.0メチル6-アミノ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル1-1-メチルエチル-6-ニトロ-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1.39g、5.28mmolをエタノール70mLに溶解し、H-Cube装置フルH2モード及び10Pd/Cを使用して水素化した。溶媒を真空で除去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:0から40グラジエント;EtOAc:Hexにより精製した。生成物を1.05g85得た。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.58d、J=6.57Hz、6H、4.00s、5H、4.70dt、J=13.39、6.69Hz、1H、6.80s、1H、7.37d、J=2.02Hz、1H、8.30s、1H。LCMSES[MH]234.0メチル6-クロロスルホニル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートメチル6-アミノ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート500mg、2.143mmolを濃塩酸5mLに溶解し、氷水浴で冷却した。次に亜硝酸ナトリウム155mg、2.251mmolの2mLの水中の溶液を滴下して、内容物を90分間攪拌した。内容物を小分けして約5mLのSO2、塩化銅II303mg、2.251mmol及び酢酸20mLの溶液に加えた。内容物を室温で15時間攪拌し、次に真空で濃縮した。残渣を100mLのDCM中に懸濁し、水2×50mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:0から10のグラジエントEtOAc:Hexにより精製した。生成物を510mg75収集した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.68d、6H、4.09s、3H、5.01dt、J=13.33、6.60Hz、1H、8.40s、1H、8.51d、J=1.52Hz、1H、8.70s、1H。LCMSES[MH]317.0メチル1-1-メチルエチル-6-4-モルホリニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキシレートモルホリン0.030mL、0.347mmol、トリエチルアミン0.055mL、0.395mmol及びジクロロメタンDCM20mLの溶液を氷水浴で冷却した。メチル6-クロロスルホニル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート100mg、0.316mmolのDCM溶液5mLを滴下した。内容物を室温で10分間攪拌した。次に内容物を水、塩水で洗浄してMgSO4で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物を90mg77収集した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.67d、6H、2.99-3.19m、4H、3.75-3.86m、4H、4.08s、3H、4.98ddd、J=13.26、6.82、6.69Hz、1H、8.14s、1H、8.22d、J=1.26Hz、1H、8.65s、1H;LCMSES[MH]368.0以下の中間体は、上記の化合物について概略を説明した一般的手順を使用して、メチル6-クロロスルホニル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート及び適当なアミンから調製した。メチル6-[シクロプロピルアミノスルホニル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.57-0.76m、4H、1.66d、J=6.82Hz、6H、2.22-2.39m、1H、4.07s、3H、4.89-5.17m、2H、8.33s、1H、8.36d、J=1.26Hz、1H、8.63s、1H;LCMSES[MH]324.4メチル1-1-メチルエチル-6-1-ピロリジニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.62-1.74m、6H、1.85ddd、J=6.57、3.66、3.41Hz、4H、3.37t、J=6.69Hz、4H、5.01spt、J=6.65Hz、1H、8.30s、1H、8.42d、J=1.26Hz、1H、8.69s、1H;LCMSES[MH]338.3メチル6-{[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}スルホニル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.60-1.67m、6H、1.74quin、J=5.81Hz、2H、2.37s、6H、2.55t、J=5.81Hz、2H、3.07-3.16m、2H、4.04s、3H、4.98dt、J=13.33、6.60Hz、1H、8.30d、J=1.77Hz、2H、8.59s、1H。LCMSES[MH]383.1メチル1-1-メチルエチル-6-[フェニルアミノスルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボキシレート1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.53d、6H、4.01s、3H、4.81dt、J=13.33、6.60Hz、1H、6.94s、1H、7.02-7.16m、3H、7.20-7.26m、2H、8.04s、1H、8.32d、J=1.26Hz、1H、8.55s、1H。LCMSES[MH]373.91-1-メチルエチル-6-4-モルホリニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボン酸水酸化ナトリウム0.980mL、0.980mmolをメチル1-1-メチルエチル-6-4-モルホリニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキシレート90mg、0.245mmolのエタノール30mL中の溶液に加え、還流しながら1時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を水20mL中に懸濁した。内容物を酢酸添加により酸性化し、DCM4×30mLで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、及び真空で濃縮した。生成物を90mg収集した。1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.63-1.78m、6H、3.02-3.24m、4H、3.67-3.88m、4H、5.00dt、J=13.20、6.66Hz、1H、8.21s、1H、8.31s、1H、8.71s、1H、LCMSES[MH]354.2以下の中間体は、上記の化合物について概略を説明した一般的手順を使用して調製した。6-[シクロプロピルアミノスルホニル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.62-0.72m、4H、1.67d、J=6.57Hz、6H、2.27-2.44m、1H、5.02spt、J=6.61Hz、1H、5.37s、1H、8.41s、1H、8.44d、J=1.52Hz、1H、8.65s、1H;LCMSES[MH]324.41-1-メチルエチル-6-1-ピロリジニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボン酸1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.62-1.74m、6H、1.85ddd、J=6.57、3.66、3.41Hz、4H、3.37t、J=6.69Hz、4H、5.01spt、J=6.65Hz、1H、8.30s、1H、8.42d、J=1.26Hz、1H、8.69s、1H;LCMSES[MH]338.36-{[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}スルホニル-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.50d、6H、1.62qd、J=7.07、6.82Hz、2H、2.30s、6H、2.82t、J=6.82Hz、2H、5.19dt、J=13.14、6.57Hz、1H、7.98d、J=8.59Hz、1H、8.13d、J=1.26Hz、1H、8.32s、1H、8.55s、1H;LCMSES[MH]368.91-1-メチルエチル-6-[フェニルアミノスルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボン酸1HNMR400MHz、MeODδppm1.52d、J=6.82Hz、6H、4.98ddd、J=13.26、6.82、6.69Hz、1H、7.00-7.16m、3H、7.18-7.28m、2H、8.15s、1H、8.25d、J=1.52Hz、1H、8.52s、1H;LCMSES[MH]360.1実施例95N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-4-モルホリニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1-1-メチルエチル-6-4-モルホリニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボン酸90mg、0.255mmol、3-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン62.5mg、0.331mmol、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール69.3mg、0.509mmol、EDC98mg、0.509mmol及びN-メチルモルホリン0.112mL、1.019mmolをジメチルスルホキシドDMSO10mLに加えて室温で16時間攪拌した。次に40mLの水を加え10分間攪拌した。内容物をDCM5×30mLで抽出し、水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して真空で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー溶出剤:0から100のグラジエントHex:EtOAc、次に0から10のMeOH:EtOAcにより精製した。生成物を110mg88収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.50d、6H、2.13s、3H、2.23s、3H、2.89-3.05m、4H、3.54-3.71m、4H、4.38d、J=4.80Hz、2H、5.27dt、J=13.07、6.47Hz、1H、5.90s、1H、7.80d、J=1.01Hz、1H、8.29s、1H、8.52s、1H、8.88t、J=5.05Hz、1H、11.56br.s.、1H;LCMSES[MH]488.3実施例96~99は、上記の化合物について概略を説明した一般的手順を使用して調製した。実施例966-[シクロプロピルアミノスルホニル]-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm0.42-0.65m、4H、1.61d、J=6.57Hz、6H、2.19dt、J=6.63、3.38Hz、1H、2.25s、3H、2.45s、3H、4.63d、J=5.56Hz、2H、4.95quin、J=6.63Hz、1H、6.02s、1H、6.32br.s.、1H、8.17s、1H、8.20s、1H、8.25t、J=5.18Hz、1H、8.60s、1H、11.46br.s.、1H;LCMSES[MH]458.1実施例97N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-1-ピロリジニルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.49d、6H、1.58-1.71m、4H、2.13s、3H、2.23s、3H、3.18-3.29m、4H、4.38d、J=5.05Hz、2H、5.28quin、J=6.57Hz、1H、5.90s、1H、7.89d、J=1.01Hz、1H、8.33s、1H、8.51s、1H、8.90t、J=4.93Hz、1H、11.56s、1H;LCMSES[MH]472.4実施例986-{[3-ジメチルアミノプロピル]アミノ}スルホニル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.37-1.54m、8H、1.97s、6H、2.05-2.17m、5H、2.22s、3H、2.78t、J=6.95Hz、2H、4.36d、J=4.55Hz、2H、5.16quin、J=6.57Hz、1H、5.89s、1H、7.87s、1H、8.25s、1H、8.43s、1H、8.53s、0H、8.73br.s.、1H;LCMSES[MH]502.9実施例99N-4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル-6-4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、クロロホルム-dδppm1.62d、J=6.82Hz、6H、2.27d、J=6.32Hz、6H、2.43s、3H、2.52br.s.、4H、3.14br.s.、4H、4.65d、J=5.81Hz、2H、4.93dq、J=6.82、6.65Hz、1H、5.99s、1H、7.86s、1H、8.01s、1H、8.06-8.16m、1H、8.56s、1H、12.02br.s.、1H;LCMSES[MH]501.0。実施例1006-ブロモ-N-4-sec-ブチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチル-1-イソプロピル1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例3ステップcについて記載したのと同じ様式で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸0.50g、1.77mmol及び3-アミノメチル-4-sec-ブチル-6-メチルピリジン-21Hオン0.446g、2.296mmolから調製した。生成物を0.81g98収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H、8.62t、J=4.7Hz、1H、8.37s、1H、8.20s、1H、7.70d、J=1.5Hz、1H、5.96s、1H、5.05quin、J=6.6Hz、1H、4.41d、J=4.3Hz、2H、2.95q、J=7.1Hz、1H、2.15s、3H、1.48m、8H、1.07d、J=6.6Hz、3H、0.74t、J=7.3Hz、3H。LC-MSES[MH]459.2。実施例1016-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸80mg、0.28mmol、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノン112mg、0.38mmol及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール57.7mg、0.42mmolを窒素下に3mLのDMSO中で10分間攪拌した。N-メチルモルホリン0.12ml、1.13mmolをEDC81mg、0.42mmolとともに加え、混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。氷水を加えると固体が析出した。次に10K2CO3を加えてpHを約8~9に調節した。次に反応液を室温で10分間攪拌し、10分間放置した。固体を濾別し、DMFに溶解し水を加えた。沈殿析出した固体を濾別し、15分間風乾し、真空乾燥機中で2時間乾燥して、表題化合物94mg、73を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.62t、J=4.93Hz、1H8.37s、1H8.20s、1H7.69d、J=1.26Hz、1H5.91s、1H5.06dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.36d、J=4.80Hz、2H2.14s、3H1.48-1.56m、2H1.47s、3H1.45s、3H0.89t、J=7.33Hz、3H;MSES[MH]445.1、446.9。実施例1026-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-4-1-メチルエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-1H-インダゾール-4-カルボキサミド表題化合物を、実施例101と同じ様式で6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸及び3-アミノメチル-6-メチル-4-1-メチルエチル21H-ピリジノンから調製した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H8.63t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.20s、1H7.69d、J=1.26Hz、1H6.02s、1H5.05quin、J=6.57Hz、1H4.41d、J=4.80Hz、2H3.21quin、J=6.76Hz、1H2.16s、3H1.47s、3H1.45s、3H1.11s、3H1.09s、3H;MSES[MH]445.1、446.9。実施例103N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-フェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.15g、0.359mmol、フェニルボロン酸0.088g、0.719mmol及びリン酸カリウム三塩基性0.229g、1.078mmolの混合物に、1,4-ジオキサン3mL及び水0.75mLを加えた。該懸濁液をN2で10分間脱ガスし、次にPdCl2dppfCH2Cl20.044g、0.054mmolを加え、封じた反応混合物を100°Cで終夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、真空で濃縮して残渣とし、それを最小量のDCMに溶解した。シリカゲルクロマトグラフィー12グラムIscoGoldシリカカラム;グラジエントB:5~80;A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中10メタノール中2Mアンモニアにより精製し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-フェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.105g、0.248mmol、収率69.1を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.50d、J=6.57Hz、6H2.12s、3H2.22s、3H4.39d、J=4.80Hz、2H5.10-5.24m、1H5.89s、1H7.37-7.46m、1H7.48-7.55m、2H7.82-7.93m、3H8.12s、1H8.38s、1H8.66t、J=4.93Hz、1H11.54s、1H。MSES[MH]415.1。実施例104N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-4-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド0.15g、0.359mmol,4-ピリジニルボロン酸0.088g、0.647mmol及びリン酸カリウム三塩基性0.229g、1.078mmolの混合物に、1,4-ジオキサン3mL及び水0.75mLを加えた。該懸濁液をN2で10分間脱ガスし、次にPdCl2dppfCH2Cl20.044g、0.054mmolを加え、封じた反応混合物を100°Cで終夜加熱した反応混合物は非常に暗い色になった。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、真空で濃縮して残渣とし、それを最小量のDCMに溶解した。シリカゲルクロマトグラフィー12グラムIscoGoldシリカカラム;グラジエントB:5~90;A:ジクロロメタン、B:クロロホルム中10メタノール中2Mアンモニアにより精製し、N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-4-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド112mg、0.264mmol、収率73.5を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.51d、J=6.57Hz、6H2.12s、3H2.22s、3H4.40d、J=4.80Hz、2H5.15-5.27m、1H5.89s、1H7.90-8.00m、3H8.34s、1H8.43s、1H8.65-8.75m、3H11.55s、1H。MSES[MH]416.1。実施例105N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-{4-[メチルアミノスルホニル]フェニル}-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.24mmol、{4-[メチルアミノスルホニル]フェニル}ボロン酸77mg、0.36mmolをDME/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl29.8mg、0.012mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム60.4mg、0.72mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により140°Cで30分間加熱した。EtOAcを加え、溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させた。DCM/MeOH1:1を加えて、それを予めシリカゲルに吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから90:10:1DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、DCMで洗浄して乾燥し、表題化合物67mg、54をベージュの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H9.87br.s.、1H8.62t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.07s、1H7.82-7.86m、3H7.35s、1H7.32s、1H5.89s、1H5.15quin、J=6.63Hz、1H4.39d、J=4.80Hz、2H3.04s、3H2.22s、3H2.12s、3H1.51s、3H1.49s、3H。MSES[MH]507.9。実施例106N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-4-メチル-1-ピペラジニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.24mmol、1-メチル-4-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]ピペラジン109mg、0.36mmolをDME/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl29.8mg、0.012mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム60.4mg、0.72mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により130°Cで30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、DCMを加え、それをSiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。逆相HPLCC18、0.1TFAを添加した水中15から80のCH3CN、12分のグラジエントによりさらに精製してTFA塩を得た。CH3CNを蒸発させ混合物を飽和重炭酸ナトリウム及びEtOAcで希釈した。有機層を分離して水性層をDCM及びDCM/イソプロパノール80:20でさらに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥しMgSO4、濾過して濃縮した。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理し、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物71mg、56を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.55br.s.、1H8.66d、J=2.27Hz、1H8.61t、J=4.93Hz、1H8.36s、1H8.04-8.09m、2H7.84d、J=1.26Hz、1H6.96d、J=8.84Hz、1H5.89s、1H5.14quin、J=6.57Hz、1H4.39d、J=5.05Hz、2H3.52-3.60m、4H2.38-2.46m、4H2.22d、J=4.55Hz、6H2.13s、3H1.50s、3H1.49s、3H。MSES[MH]514.5。実施例107N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾル-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.24mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンズイミダゾル-2-オン93mg、0.36mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl29.8mg、0.012mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム60.4mg、0.72mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により130°Cで20分間加熱した。DCM/MeOH1:1を加え、それを予めシリカゲルに吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOHを加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、EtOH及びDCMで洗浄して乾燥し、表題化合物43mg、37をベージュの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H10.78s、1H10.74s、1H8.64t、J=4.80Hz、1H8.35s、1H8.02s、1H7.81s、1H7.44dd、J=8.08、1.77Hz、1H7.36-7.39m、1H7.03d、J=8.08Hz、1H5.89s、1H5.16quin、J=6.57Hz、1H4.39d、J=4.80Hz、2H2.21s、3H2.13s、3H1.50s、3H1.49s、3H。MSES[MH]471.3実施例1086-[6-アセチルアミノ-3-ピリジニル]-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド110mg、0.24mmol、N-[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジニル]アセトアミド104mg、0.4mmolをDME/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl210.76mg、0.013mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム66.4mg、0.79mmolを加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により120°Cで20分間加熱した。水を加えて沈殿した固体を濾別した。DCMを固体に加え、それをSiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOAcを加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、表題化合物91mg、72を明るいベージュの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H10.65s、1H8.84d、J=2.27Hz、1H8.64t、J=4.93Hz、1H8.39s、1H8.25-8.30m、1H8.15-8.24m、2H7.89-7.93m、1H5.89s、1H5.18quin、J=6.63Hz、1H4.40d、J=4.80Hz、2H2.22s、3H2.13s、3H2.12s、3H1.51s、3H1.50s、3H。MSES[MH]473.1。実施例109N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド120mg、0.29mmol及び3-ピリジニルボロン酸53mg、0.43mmolをDME/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl211.7mg、0.014mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム72.5mg、0.86mmolを加えて、不溶性混合物をマイクロ波により120°Cで20分間加熱した。それを蒸発させ、残渣をDCMに溶解し、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。DMFを若干の水とともに加え、沈殿した固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物74mg、61を薄いグレーの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H9.11d、J=2.02Hz、1H8.66t、J=4.80Hz、1H8.61dd、J=4.80、1.26Hz、1H8.42s、1H8.28dt、J=8.02、1.93Hz、1H8.25s、1H7.93s、1H7.54dd、J=7.83、4.80Hz、1H5.89s、1H5.19dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.40d、J=4.80Hz、2H2.22s、3H2.12s、3H1.52s、3H1.50s、3H。MSES[MH]416.1。実施例110N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド110mg、0.26mmol及び[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]ボロン酸82mg、0.39mmolをDME/水3mL:1mLで配合した。PdCl2dppfCH2Cl210.76mg、0.013mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム66.4mg、0.79mmolを加えて、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。それを蒸発させ、DCM/MeOH1:1を加え、それを予めシリカゲル吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOHを加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、表題化合物123mg、89を明るいベージュの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.69d、J=2.27Hz、1H8.61t、J=4.93Hz、1H8.36s、1H8.08-8.12m、2H7.85d、J=1.01Hz、1H6.98d、J=8.84Hz、1H5.89s、1H5.14quin、J=6.57Hz、1H4.39d、J=5.05Hz、2H3.71-3.75m、4H3.50-3.55m、4H2.22s、3H2.13s、3H1.50s、3H1.49s、3H。MSES[MH]501.1。実施例111N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[6-メチルオキシ-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド120mg、0.29mmol及び[6-メチルオキシ-3-ピリジニル]ボロン酸66mg、0.43mmolをDME/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl211.7mg、0.014mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム72.5mg、0.86mmolを加え、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。水を加え、沈殿した固体を濾過した。DCMを加え、それをSiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過した。DMFを若干の水とともに加え、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物57mg、43を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.69d、J=2.27Hz、1H8.62t、J=4.80Hz、1H8.39s、1H8.22dd、J=8.72、2.65Hz、1H8.15s、1H7.87s、1H6.97d、J=8.59Hz、1H5.89s、1H5.15dt、J=13.07、6.47Hz、1H4.39d、J=4.80Hz、2H3.92s、3H2.22s、3H2.12s、3H1.51s、3H1.49s、3H。MSES[MH]446.1。実施例112N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-[2-トリフルオロメチルフェニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド100mg、0.24mmol及び[2-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸68.3mg、0.36mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl29.78mg、0.012mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム60.4mg、0.72mmolを加えて不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで15分間加熱した。水を加えて沈殿した固体を濾別した。DCM/MeOH1:1を加えた、それを予めシリカゲルに吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し乾燥して、表題化合物87mg、74を純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.52s、1H8.53t、J=4.80Hz、1H8.43s、1H7.88d、J=7.83Hz、1H7.81s、1H7.77t、J=7.45Hz、1H7.66t、J=7.71Hz、1H7.53-7.57m、2H5.87s、1H5.05dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.35d、J=4.80Hz、2H2.19s、3H2.10s、3H1.48s、3H1.47s、3H。MSES[MH]483.0.実施例1136-{4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド220mg、0.53mmol及び{4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}ボロン酸181mg、0.79mmolを3:1ジオキサン/水4mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl221.5mg、0.026mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム133mg、1.58mmolを加え、不溶性混合物をマイクロ波により110°Cで20分間加熱した。水を加え、沈殿した固体を濾過した。逆相HPLCC18、0.1TFAを添加した水中15から80のCH3CN、12分のグラジエントにより精製して、TFA塩を得た。アセトニトリルを留去し、生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。沈殿した固体を濾別した。EtOAc/EtOH5:1を若干のヘキサンとともに加え、混合物を超音波処理した。沈殿した固体を濾別し乾燥して、表題化合物132mg、47を白色固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.49br.s.、1H8.71t、J=4.42Hz、1H8.43s、1H8.27s、1H8.15s、1H8.13s、1H7.94d、J=1.26Hz、1H7.88s、1H7.86s、1H5.89s、1H5.21quin、J=6.57Hz、1H4.40d、J=4.80Hz、2H2.66s、6H2.21s、3H2.12s、3H1.52s、3H1.50s、3H。MSES[MH]522。実施例114N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-6-2-メチルフェニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド120mg、0.29mmol及び[2-メチルフェニルボロン酸58.6mg、0.43mmolをジオキサン/水3mL:1mL中で配合した。PdCl2dppfCH2Cl211.74mg、0.014mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム72.5mg、0.86mmolを加えて不溶性混合物をマイクロ波により100°Cで15分間加熱した。DCM/MeOH1:1を加えた、それを予めシリカゲルに吸収させて、SiO2クロマトグラフィー溶出剤:グラジエント100DCMから80:20:2DCM/MeOH/NH4OHにより精製した。分画を蒸発させた。EtOAcを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して、沈殿した固体を濾過し乾燥して、表題化合物84mg、66純白でない固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.51s、1H8.55t、J=4.80Hz、1H8.41s、1H7.80s、1H7.55d、J=1.01Hz、1H7.27-7.35m、4H5.87s、1H5.09quin、J=6.57Hz、1H4.36d、J=5.05Hz、2H2.26s、3H2.20s、3H2.11s、3H1.49s、3H1.47s、3H。MSES[MH]429.1。実施例1156-ブロモ-N-[4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド窒素下の25mLの密閉可能なチューブ中で、6-ブロモ-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸237mg、0.84mmol及び3-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノンTFA434mg、1.3mmolをDMSO10mL中で配合した。1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール194mg、1.42mmolを加えて生じた混合物を窒素で10分間脱ガスした。N-メチルモルホリン0.39mL、3.52mmol及びEDC273mg、1.42mmolを加えて容器を封じ、混合物を室温で2日間攪拌した。混合物を10mLの氷水に注ぐとベージュ固体が析出した。K2CO310を加えてpHを約8~9に調節し、混合物を30分間攪拌してさらに30分間放置した。固体を濾別し風乾した。DMFを加え、それを加熱及び超音波処理して若干の水を加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し乾燥して、表題化合物307mg、73を明るいベージュの固体として得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H8.63t、J=4.80Hz、1H8.37s、1H8.20s、1H7.68d、J=1.26Hz、1H6.01s、1H5.05dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.43d、J=4.80Hz、2H2.84t、J=11.24Hz、1H2.15s、3H1.70d、J=13.39Hz、2H1.60d、J=12.13Hz、3H1.47s、3H1.45s、3H1.42br.s.、1H1.17-1.39m、4H。MSES[MH]485.2、487.2。実施例1161-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド6-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド70.3mg、0.15mmolを、3:1EtOH/THF4mL中で、Pd/C10湿潤Degussa型及び水素の風船を使用して水素化した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それをセライトに通して濾過し、EtOAc及びEtOHで洗浄し、溶媒を蒸発した。DMFを若干の水とともに加え、析出した白色固体を濾別し、15分間風乾し、真空乾燥機中で3時間乾燥した。残渣をGilson逆相HPLC30×100VarianPolarisC18、0.1TFAを添加した水中MeCNの15~80のグラジエント、12分かけたにより精製した。溶媒の大部分を除去し飽和NaHCO3を加えた。析出した固体を濾別し、15分間風乾し、真空乾燥機中で終夜乾燥して、表題化合物19mg、37を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.75br.s.、1H8.63br.s.、1H8.34s、1H7.85d、J=8.34Hz、1H7.39-7.51m、7H5.99s、1H5.03quin、J=6.57Hz、1H4.22d、J=4.29Hz、2H2.21s、3H1.49s、3H1.47s、3H。MSES[MH]367.2。以下の化合物を、実施例103~116について概略を説明した一般的手順を使用して調製した。実施例1176-ブロモ-1-シクロペンチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.62t、J=4.80Hz、1H8.36s、1H8.20s、1H7.69d、J=1.26Hz、1H5.91s、1H5.22quin、J=7.01Hz、1H4.36d、J=4.80Hz、2H2.07-2.15m、5H1.93-2.01m、2H1.83-1.91m、2H1.65-1.73m、2H1.47-1.56m、2H0.89t、J=7.33Hz、3H。MSES[MH]471.2、473.0。実施例1186-ブロモ-N-[4-シクロプロピル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1-1-メチルエチル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.48br.s.、1H8.66t、J=4.67Hz、1H8.32-8.38m、1H8.20s、1H7.71d、J=1.26Hz、1H5.52s、1H5.06quin、J=6.57Hz、1H4.53d、J=4.80Hz、2H2.06-2.17m、4H1.47s、3H1.45s、3H0.89-0.97m、2H0.68-0.78m、2H。MSES[MH]443.0、445.1。実施例1191-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[2-4-メチル-1-ピペラジニル-4-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.65t、J=4.80Hz、1H8.39s、1H8.24s、1H8.21d、J=5.05Hz、1H7.87s、1H7.21s、1H7.14d、J=5.31Hz、1H5.89s、1H5.38quin、J=7.14Hz、1H4.39d、J=5.05Hz、2H3.56-3.63m、4H2.44t、J=4.80Hz、4H2.24s、3H2.22s、3H2.14-2.20m、2H2.12s、3H1.98-2.05m、2H1.91dd、J=8.84、5.56Hz、2H1.68-1.75m、2H。MSES[MH]540.3。実施例1201-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.39br.s.、1H8.50br.s.、1H8.35s、1H7.85d、J=8.59Hz、1H7.54d、J=7.07Hz、1H7.40dd、J=8.46、7.20Hz、1H5.88s、1H5.21quin、J=7.01Hz、1H4.36d、J=4.80Hz、2H2.22s、3H2.09-2.16m、6H1.96-2.04m、2H1.84-1.92m、2H1.66-1.74m、2H。MSES[MH]365.3。実施例1216-ブロモ-1-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-フェニル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.86br.s.、1H8.60t、J=4.04Hz、1H8.34s、1H8.21s、1H7.64d、J=1.26Hz、1H7.39-7.47m、5H6.00s、1H5.06dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.17d、J=4.04Hz、2H2.22s、3H1.47s、3H1.45s、3H。MSES[MH]478.9、480.8。実施例1221-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾル-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.53s、1H10.78s、1H10.74s、1H8.64t、J=4.80Hz、1H8.34s、1H8.03s、1H7.79-7.84m、1H7.44dd、J=8.21、1.64Hz、1H7.37s、1H7.03d、J=8.08Hz、1H5.89s、1H5.34quin、J=7.14Hz、1H4.39d、J=4.80Hz、2H2.21s、3H2.15-2.19m、1H2.13s、4H1.98-2.06m、2H1.85-1.94m、2H1.67-1.76m、2H。MSES[MH]497.3。実施例1231-1-メチルエチル-N-{[6-メチル-4-1-メチルエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}-6-[2-4-メチル-1-ピペラジニル-4-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.51br.s.、1H8.67t、J=4.55Hz、1H8.39s、1H8.24s、1H8.20d、J=5.31Hz、1H7.85d、J=1.01Hz、1H7.21s、1H7.14dd、J=5.31、1.26Hz、1H6.03s、1H5.21quin、J=6.63Hz、1H4.48br.s.、1H4.46br.s.、1H3.54-3.64m、4H3.25dt、J=13.64、6.82Hz、1H2.41-2.46m、4H2.24s、3H2.16s、3H1.52s、3H1.50s、3H1.12s、3H1.10s、3H。MSES[MH]542.3。実施例1241-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾル-5-イル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H10.79s、1H10.74s、1H8.65t、J=4.93Hz、1H8.35s、1H8.02s、1H7.80s、1H7.43dd、J=8.08、1.77Hz、1H7.37s、1H7.03d、J=8.08Hz、1H5.91s、1H5.16quin、J=6.63Hz、1H4.42d、J=4.80Hz、2H2.52-2.57m、1H2.14s、3H1.51-1.59m、2H1.50s、3H1.49s、3H0.89t、J=7.33Hz、3H。MSES[MH]499.3。実施例1251-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.45br.s.、1H8.97d、J=2.27Hz、1H8.69br.s.、1H8.39s、1H8.21s、1H8.17dd、J=8.08、2.53Hz、1H7.90s、1H7.40d、J=8.08Hz、1H5.89s、1H5.35quin、J=7.14Hz、1H4.39d、J=4.80Hz、2H2.54s、3H2.22s、3H2.16d、J=7.58Hz、2H2.12s、3H1.98-2.06m、2H1.86-1.94m、2H1.68-1.76m、2H。MSES[MH]456.0。実施例1261-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[2-4-メチル-1-ピペラジニル-4-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H8.65t、J=4.80Hz、1H8.40s、1H8.24s、1H8.21d、J=5.30Hz、1H7.86s、1H7.21s、1H7.14d、J=5.31Hz、1H5.91s、1H5.21dt、J=13.14、6.57Hz、1H4.42d、J=4.80Hz、2H3.56-3.63m、4H2.53-2.56m、2H2.44t、J=4.93Hz、4H2.24s、3H2.13s、3H1.52-1.61m、2H1.52s、3H1.50s、3H0.89t、J=7.33Hz、3H。MSES[MH]542.2。実施例1271-シクロペンチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-6-メチル-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.46br.s.、1H8.96d、J=2.02Hz、1H8.70br.s.、1H8.40s、1H8.21s、1H8.17dd、J=8.08、2.53Hz、1H7.89s、1H7.40d、J=8.08Hz、1H5.91s、1H5.31-5.39m、1H4.42d、J=4.55Hz、2H2.54s、5H2.12-2.20m、5H2.05br.s.、2H1.90dd、J=8.97、5.68Hz、2H1.67-1.76m、2H1.48-1.57m、2H0.88t、J=7.33Hz、3H。MSES[MH]484.2。実施例1281-シクロペンチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.55br.s.,1H9.14s,1H8.60-8.70m,2H8.42s,1H8.35d,J=8.08Hz,1H8.28s,1H7.93d,J=1.01Hz,1H7.61dd,J=7.83,4.80Hz,1H5.92s,1H5.36quin,J=7.14Hz,1H4.43d,J=4.80Hz,2H2.54d,J=6.82Hz,2H2.12-2.21m,5H1.99-2.07m,2H1.86-1.95m,2H1.67-1.77m,2H1.48-1.57m,2H0.88t,J=7.33Hz,3H.MSES[MH]470.2。実施例1291-1-メチルエチル-N-[6-メチル-2-オキソ-4-プロピル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H9.11br.s.、1H8.66t、J=4.80Hz、1H8.62d、J=4.04Hz、1H8.42s、1H8.28dt、J=8.21、1.83Hz、1H8.25s、1H7.92d、J=1.01Hz、1H7.55dd、J=7.96、4.67Hz、1H5.92s、1H5.19quin、J=6.63Hz、1H4.43d、J=4.80Hz、2H2.54d、J=7.07Hz、2H2.13s、3H1.52-1.59m、2H1.52s、3H1.50s、3H0.88t、J=7.33Hz、3H。MSES[MH]444.3。実施例1301-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-[6-4-モルホリニル-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H、8.69d、J=2.27Hz、1H、8.60t、J=5.05Hz、1H、8.35s、1H、8.10ddd、J=2.78、2.91、5.94Hz、2H、7.85d、J=1.01Hz、1H、6.98d、J=8.84Hz、1H、5.89s、1H、5.31t、J=7.07Hz、1H、4.39d、J=4.80Hz、2H、3.70-3.76m、4H、3.50-3.55m、4H、2.22s、3H、2.09-2.18m、5H、1.96-2.07m、2H、1.89dd、J=5.68、9.22Hz、2H、1.66-1.77m、2H。MSES[MH]527.1。実施例1311-シクロペンチル-N-[4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニルメチル]-6-5-ピリミジニル-1H-インダゾール-4-カルボキサミド1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.54s、1H、9.35s、2H、9.23s、1H、8.63t、J=4.93Hz、1H、8.44s、1H、8.39s、1H、8.01d、J=1.26Hz、1H、5.90s、1H、5.35dq、J=7.07、7.33Hz、1H、4.40d、J=4.80Hz、2H、2.22s、3H、2.13s、5H、1.98-2.08m、2H、1.85-1.96m、2H、1.67-1.77m、2H。MSES[MH]443.0。中間体中間体13-アミノメチル-4,6-ジメチル-21H-ピリジノン塩酸塩パラジウム炭素103.24gを2Lの乾燥パーボトル中に装填して少量の酢酸を加えた。次に4,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボニトリル30g、202.7mmol、酢酸ナトリウム30.75g、375.0mmol、酸化白金0.218g、及び酢酸1Lを加えた。ボトルに蓋をして、パール装置上に置き、H2雰囲気下で100psi2日間震盪した。反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を残し、それを150mLの濃HClで処理して、生成した固体を濾過した。黄色濾液を濃縮した。粗成化合物に30mLの濃HCl及び150mLのEtOHを加え、内容物を0°Cに冷却し、0°Cで2時間攪拌した。生成した固体を濾過し、冷EtOH、エーテルで洗浄し、乾燥した。生成物を36g収集した。このバッチを小規模で調製した他のバッチと合わせ、エーテルを加えて粉砕し、51gの純粋化合物を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.85brs,1H8.13brs、3H5.93-6.01m、1H3.72-3.80m、2H2.22s、3H2.16s、3H。中間体23-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノンステップ1t-BuOK20g,178.5mmol及びシアノアセトアミド16.5g、196mmolのDMSO300mL中の攪拌されている溶液に、3E-3-ヘプテン-2-オン20g、178.3mmolをアルゴン雰囲気下に室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し次にt-BuOK60g,535.7mmolを反応混合物に追加した。次にアルゴンを酸素ガスにより置き換え、室温で48時間酸素下で攪拌した。反応混合物を水で80mL0°Cに冷却し、続いて4NHCl120mL希釈した。混合物を15分間攪拌して固体を濾過した。固体を水1Lで洗浄し乾燥して、1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-カルボニトリルを純白でない固体として12g、38得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δ1.030t、3H、J=7.2Hz、1.728m、2H,2.429s、3H、2.701t、2H、J=7.6Hz、6.083s,1H。LCMSE-SM-H=175.11。ステップ2ラネーNi2gのメタノール250mL中の懸濁液に、1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソ-4-プロピルピリジン-3-カルボニトリル5g、28.4mmol及びメタノール性アンモニア750mLを加えた。反応混合物を水素圧力下に60psi室温で48時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール250mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物5.1gを得た。粗生成物を、メタノール性NH3で処理したシリカゲル60-120メッシュの短いカラムを使用することにより、カラムクロマトグラフィー溶出液:DCM中0~25メタノールにより精製し単離して、所望の生成物3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピルピリジン-21Hオンを純白でない固体2g、39収率として得た。1HNMRDMSO、400MHz:δ0.921t、3H、J=7.2Hz、1.518m、2H,2.09s、3H、2.418t、2H,J=7.6Hz、3.451s,2H、4-5.6brs、2H、互換性、5.822s,1H。LCMSE-SMH=181.22。中間体33-アミノメチル-6-メチル-4-1-メチルエチル-21H-ピリジノン表題化合物を、3-アミノメチル-6-メチル-4-プロピル-21H-ピリジノンについて記載したのと同じ様式で中間体2、ステップ1及び2、3E-5-メチル-3-ヘキセン-2-オン20g、137mmolから調製した。LCMSE-SMH=181.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.8-11.9brs、1H、7.86-7.96brs、3H、6,.10s、1H、3.82-3.86m、2H、3.02-3.09m、1H、2.17s、3H、1.08d、6H.中間体43-アミノメチル-4-シクロヘキシル-6-メチル-21H-ピリジノンステップ1CrCl258g、472.8mmolのTHF1500mL中の攪拌されている懸濁液に、1,1-ジクロロ-2-プロパノン10g、78.8mmol及びシクロヘキサンカルボアルデヒド8.84g、78.8mmolのTHF溶液500mLを加えた。反応混合物を還流しながら2時間加熱し、次に1.0MHClの添加により反応を停止させた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物残渣10gを、t-BuOK7.5g、65.7mmol及びシアノアセトアミド6.1g、72.3mmolを含有するDMSO溶液150mLに加え、室温で30分間攪拌した。t-BuOK22.5g、197.1mmolを追加して、反応混合物を酸素雰囲気下でさらに1時間攪拌した。内容物をアルゴンでパージして、4容のH2O、次に5容の4NHClをゆっくりと加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し乾燥して、4-シクロヘキシル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル4.5g、32を得た。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm6.25s、1H、2.61-2.65m、1H、2.22s、3H、1.66-1.79m、4H、1.24-1.46m、6H。ステップ2ステップ1の生成物2g、9.26mmolの氷浴で冷却したTHF100mL溶液に、NaBH40.81g、21.3mmol、及びI22.3g、9.26mmolを加え、混合物を30分間攪拌した。次に反応混合物を還流しながら3時間加熱し、次に室温に冷えるに任せた。0°Cに冷却後、3NHCl1mLをゆっくり添加することにより反応混合物を酸性化した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物を固体0.5g、25として得た。LCMSE-SMH=221.1。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm11.8-11.9brs、1H、7.80-7.93brs、3H、6.07s、1H、3.69s、2H、2.67-2.75m、1H、2.17s、3H、1.58-1.72m、5H、1.19-1.41m、5H。中間体53-アミノメチル-4-エチル-6-メチル-21H-ピリジノン塩酸塩ステップ1ヘキサ-3-エン-2-オン1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン100g、307mmolのDCM500mL中の攪拌されている溶液に、プロピオンアルデヒド140mL、1929mmolを室温で加えた。次に反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応をTLCによりモニターした。溶媒DCM通常の蒸留を使用してを留去した。次に残渣を真空下で約450mbar分別蒸留し、所望の生成物を単離した。表題化合物、ヘキサ-3-エン-2-オン20g、66を110°Cで収集した。1HNMRCDCl3,400MHzδppm1.071-1.121t、3H、J=7.4Hz、2.250~2.299m、5H、6.054-6.094d、1H、J=16Hz、6.823-6.895m、1H。ステップ24-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリルt-BuOK22.85g、204.08mmol及びシアノアセトアミド18.8g、224.1mmolのDMSO300mL中の攪拌されている溶液に、ヘキサ-3-エン-2-オン20g、204.08mmolをアルゴン雰囲気下に室温で加えた。次に反応混合物を室温で30分間攪拌し、次にt-BuOK68.5g、612.05mmolを追加した。アルゴンガスを酸素ガスにより置き換え、混合物を48時間室温で酸素の存在下に攪拌した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物を0°Cに冷却し、水で、続いて4NHCl120mLで希釈した100mL。混合物を15分間攪拌し、生じた固体を濾過した。固体を水1Lで洗浄し乾燥して、表題化合物、4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル10.5g、31を純白でない固体として得た。1HNMRCDCl3,400MHz:δppm1.148-1.185t、3H、J=7.4Hz、2.237s、3H、2.557-2.614m、2H、6.211s、1H、12.330broads、1H。MSES[MH]161.06。ステップ33-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオンラネーニッケル6gのメタノール200mL中の懸濁液に、4-エチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル10g、61.7mmol及びメタノール性アンモニア750mLを加えた。反応混合物を水素圧力下に80psi室温で48時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール250mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル60~120メッシュを使用するフィルターカラムにより、CHCl3中10MeOHで溶出して精製し、3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン5.6g、54を純白でない固体として得た。1HNMRDMSO-D6、400MHzfreeアミン:δppm1.063-1.101t、3H、J=7.6Hz、2.101s、3H、2.412-2.449m、2H、3.448s、2H、5.835s,1H。MSES[MH]167.06。ステップ43-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン塩酸塩3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン5.6g、33mmolをDCM560mL中に懸濁し、不溶性内容物/粒子を濾過した。濾液を濃縮して乾燥した。残渣をDCM10mLに溶解し、1,4-ジオキサン中4MのHCl16mL、66mmolを加え、0°Cで及び10分間攪拌し、次に反応混合物を高真空下で濃縮して乾燥した。生じた粗固体にヘキサン150mLを加えて粉砕し濾過した。固体を真空下で乾燥した。3-アミノメチル-4-エチル-6-メチルピリジン-21Hオン塩酸塩5.9g、86を収集した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δppm1.082-1.120t、3H、J=7.6Hz、2.179s、3H、2.503-2.544m、2H、3.785-3.798d、2H、J=5.2Hz、6.024s,1H,7.985broads,2H、11.858broads,1H。MSES[MH]167.2。中間体63-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオンステップ1Z-3-ヒドロキシ-1-ピリジン-4-イルブタ-2-エン-1-オンエチル4-ピリジンカルボキシレート30g、198mmol及びアセトン34.58g、595mmolのTHF150mL中の溶液に、NaOMe12.87g、238mmolを35~40°Cでゆっくりと加えた。混合物を室温で0.5時間攪拌し、次に還流しながら3時間加熱した。混合物を室温に冷却して濾過し、固体を得て、それをt-BuOMeで洗浄し、H2Oに溶解した。溶液を酢酸で酸性化して生じた油性生成物をCHCl3で抽出した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得12g、37、さらに精製せずに使用した。1HNMR400MHz、DMSO-d6-8.73d、2H、7.76d、2H、6.63s、1H、2.21s、3H;注:エノールのOHは現れない。ステップ26-メチル-2-オキソ-ジヒドロ-[4,4-ビピリジン]-3-カルボニトリル2Z-3-ヒドロキシ-1-4-ピリジニル-2-ブテン-1-オン8g、粗、49mmol及びシアノアセトアミド4.12g、49mmolの無水EtOH100mL中の溶液に、ピペリジン4.17g、49mmolをN2下に75°Cで加えた。混合物を還流しながら1時間加熱し、次に室温に冷却した。濾過後、固体を収集してH2Oで洗浄し、粗生成物4gを2つの異性体として得た。HPLCにより分離後、1.8gの6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル及び1.2gの4-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2,4’-ビピリジン-5-カルボニトリルを得た。6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリルのアイデンティティをnOE分析により確定した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.79br.s.、1H、8.75d、2H、7.58d、2H、6.37s、1H、2.31s、3H。ステップ33-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオン6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4,4’-ビピリジン-3-カルボニトリル4g、18.9mmolの氷浴で冷却したTHF100mL溶液に、NaBH41.43g、37.9mmol、及びI24.81g、18.9mmolを加え、混合物を0.5時間攪拌した。次に反応混合物を還流しながら4時間加熱した。0°Cに冷却後、反応混合物を4NHClでpH5に調節した。混合物を真空で濃縮して粗成化合物を得、それをHPLCにより精製し、3-アミノメチル-6-メチル-4,4’-ビピリジン-21Hオン1.9g、31をTFA塩として得た。LCMSMH=216.01HNMR400MHz、DMSO-d6D2O中δ8.87d、2H、7.87d、2H、6.13s、1H、3.65brs、2H、2.17s、3H。中間体73-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノン及び3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンステップ11-フェニルペンタン-2,4-ジオンNaNH219.02g、480mmolの無水エーテル400mL中の溶液に、N2下の-5°Cでエチルフェニルアセテート19.2g,150mmol、次にアセトン21.23g、370mmolを激しく攪拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物を1NHClでpH4.0~5.0に酸性化した。有機層を分離して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1-フェニル-2,4-ペンタンジオン18.32g、44を得た。1HNMR400MHz、CDCl3-d3δ15.49brs、1H、7.33-7.45m、5H、5.53s、1H、3.66s、2H、2.10s、3H。ステップ24-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル及び6-ベンジル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル1-フェニル-2,4-ペンタンジオン18.32g、104mmol及びシアノアセトアミド8.74g、104mmolをEtOH104mLに溶解し、均一になるまで加熱した約75°C。ピペリジン8.86g、104mmolを加え、反応混合物を還流しながら15~30分間加熱した。続いて室温に冷却すると、沈殿が生じた。不均一な内容物を濾過して、固体を得、それを200mL水中に懸濁し、20分間激しく攪拌した。不均一な混合物を濾過して、6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル12.06g、52を得た。LCMSMH=225.11HNMR400MHz、DMSO-d6δ7.21-7.31m、10H、6.06s、2H、3.89s、2H、3.79s、2H、2.24s、3H、2.15s、3H。ステップ3tert-ブチル4-ベンジル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチルカルバメート化合物及びtert-ブチル6-ベンジル-4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルメチルカルバメート酢酸ナトリウム6.14g、74.8mmol、Pd/C0.65g、1mmol、及び酸化白金II45mg、1mmolを、窒素導入口を備えた乾燥したパーボトル中に入れた。少量の酢酸を加えて触媒を濡らした。6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル及び4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル6g、26.7mmolの酢酸300mL中の溶液を、容器に加えた。内容物を封じて、パールシェーカー上で45psiで12時間水素化した。反応混合物を濾過して酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残渣をメタノールで洗浄し濾過して、3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンと3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンとの粗混合物を得た。反応を2回実施して合計した粗回収は14.5gであった。上の粗生成物混合物4.0g、17.5mmolのTHF10mL及びDMF10mL中の溶液に、ジ-tert-ブトキシカルボニルアンヒドリド5.0g、23.4mmoL及びトリエチルアミン5.2g、52.5mmolを0°Cで加えた。反応混合物を攪拌しながら室温に加温し、次にさらに4時間攪拌した。内容物を氷水で希釈し、次に濾過した。収集した固体を乾燥して生成物をHPLCにより分離し、1.2gの1,1-ジメチルエチル{[4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.55-1.60brs、1H、7.20-7.29m、5H、5.85s、1H、3.92s、2H、3.90s、2H、2.10s、3H、1.32s、9H及び1.0gの1,1-ジメチルエチル{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.50-11.55brs、1H、7.18-7.25m、5H、5.75s、1H、4.02s、2H、3.85s、2H、2.05s、3H、1.32s、9Hを得た。ステップ43-アミノメチル-6-ベンジル-4-メチルピリジン-21Hオン1,1-ジメチルエチル{[4-メチル-2-オキソ-6-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1.2g、3.66mmolの4NHCl5mLの1,4ジオキサン中中の溶液を、60°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、3-アミノメチル-4-メチル-6-フェニルメチル-21H-ピリジノンをNHCl塩0.725g、87として得た。LCMSMH=229.11HNMR400MHz、DMSO-d6δ11.9-12.0brs、1H、7.99brs、3H、7.20s、5H、5.97s、1H、3.72-3.75m、4H、2.17s、3H。3-アミノメチル-4-ベンジル-4-メチルピリジン-21Hオン1,1-ジメチルエチル{[6-メチル-2-オキソ-4-フェニルメチル-1,2-ジヒドロ-3-ピリジニル]メチル}カルバメート1.0g、3.0mmolの4NHCl15mLの1,4ジオキサン中中の溶液を、60°Cに1時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、3-アミノメチル-6-メチル-4-フェニルメチル-21H-ピリジノンをHCl塩0.600g、86として得た。LCMSMH=229.11HNMR400MHz、DMSO-d6-11.9-12.0brs、1H、8.03brs、3H、7.16-7.30m、5H、5.84s、1H、3.91s、2H、3.81s、2H、2.10s、3H。中間体83-アミノメチル-4-sec-ブチル-6-メチルピリジン-21HオンaE-5-メチルヘプタ-3-エン-2-オン1-トリフェニルホスホラニリデン-2-プロパノン73.9g、232.55mmolのDCM150mL中の攪拌されている溶液に、2-メチルブタナール20g、232.55mmolを加え、生じた反応混合物を室温で16時間攪拌した。短いコンデンサーを使用してDCMを反応混合物から留去し、その後、分別蒸留により所望の生成物E-5-メチルヘプタ-3-エン-2-オン、212g、41を無色液体として収集した。1HNMRCDCl3,400MHz:δ0.909-0.891t、3H、J=7.2Hz、1.085-0.976m、3H、1.46-1.103m、2H、1.632-1.606d、1H、2.252-2.205m、3H、6.061-6.018dd、1H、6.716-6.657m,1H。GCMS=126.2M純度87。b4-sec-ブチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリルt-BuOK8g、71.42mmol及びシアノアセトアミド6.6g、78.57mmolのDMSO80mL中の攪拌されている溶液に、E-5-メチルヘプタ-3-エン-2-オン、29g、71.42mmolをアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次にt-BuOK24g、214.28mmolを追加した。次にアルゴンを酸素により置き換え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、水36mLで、続いて4NHClpH約4までで希釈し、生じた反応混合物を15分間攪拌した。分離した固体を濾過により収集し、水10mL、石油エーテル100mLで洗浄し、乾燥して、表題化合物を黄色固体7g、53として得た。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ0.816-0.779t、3H、J=7.6Hz、1.178-1.161d、3H、J=6.8Hz、1637-1.505m、2H、2.24s、3H、2.814-2.760m、1H、6.239s,1H、12.324bs,1H;LCMSES-m/z=189.20M-Hc4-sec-ブチル-3-アミノメチル-6-メチルピリジン-21HオンラネーNi10gのメタノール50mL中の懸濁液に、4-sec-ブチル-1,2-ジヒドロ-6-メチル-2-オキソピリジン-3-カルボニトリル7g、36.8mmolを、続いてメタノール性アンモニア200mLを加えて、生じた反応混合物を室温で水素圧下に80psi18時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール250mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物7gを得た。反応を再び同じ条件で繰り返した。粗生成物を合わせて、シリカゲルクロマトグラフィー溶出剤:NH3添加CHCl3中8MeOHにより精製し、得られた固体にジエチルエーテル50mLを加えて粉砕し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色固体3.5g、28として得た。1HNMRDMSO-d6、400MHz:δ0.809-0.774t、3H、J=6.8Hz、1.113-1.097d、3H、J=6.4Hz、1.504-1.468t、2H、J=7.2Hz、2.184s、3H、2.839-2.822d、1H、J=6.8Hz、3.822s、2H、6.059s、1H、8.315bs、2H;LCMSESm/z=195.22MHアッセイプロトコル本発明に含まれる化合物を、PRC2コンプレックス内のEZH2のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力について評価した。ヒトPRC2コンプレックスは、Sf9細胞中の5つのメンバータンパク質FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2の各々を共発現し、続いて共精製することにより調製した。酵素活性は、3H-SAMからトリチル化メチル基が、HeLa細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンH3にあるリシン残基へ転移するシンチレーション近接アッセイSPAで測定した。モノヌクレオソームをSPAビーズ上に捕捉して、生じたシグナルをViewLuxプレートリーダーで読む。パートA.化合物調製1.化合物の10mM貯蔵液を固体から100DMSO中で調製する。2.11点の段階的希釈1:3希釈、初濃度10mMを100DMSO中で各試験化合物について384ウェルプレートで用意し、カラム6及び18はDMSO対照のために残す。100nLの化合物を希釈プレートから反応プレートGrenierBio-One、384ウェル、カタログ番号784075に分注する。パートB.試薬調製以下の溶液を調製する。1.50mMトリス-HCl、pH8:塩基緩衝液1L当たり、pH8の1MトリスHCl50mLと蒸留水950mLとを混合する。2.1×アッセイ緩衝液:10mLの1×アッセイ緩衝液当たり、50mMトリスHCl、pH89958μL、1MMgCl220μL、2MDTT20μL、及び10ツイーン202μLを組み合わせて、最終濃度50mMのトリスHCl、pH8、2mMMgCl2、4mMDTT、0.002ツイーン-20を提供する。3.2×酵素溶液:2×酵素溶液10mL当たり、1×アッセイ緩衝液とPRC2コンプレックスとを組み合わせて、最終酵素濃度10nMを提供する。4.SPAビーズ懸濁液:SPAビーズ懸濁液1mL当たり、PS-PEIコートLEADSeekerビーズ40mgとddH2O1mLとを組み合わせて、最終濃度40mg/mLを提供する。5.2×基質溶液:2×基質溶液10mL当たり、1×アッセイ緩衝9728.55μL、800μg/mLモノヌクレオソーム125μL、1mM冷SAM4μL、及び7.02μm3H-SAM142.45μL;0.55mCi/mLを組み合わせて、最終濃度5μg/mLヌクレオソーム、0.2μm冷SAM、及び0.05μm3H-SAMを提供する。6.2.67×Quench/ビーズ混合物:2.67×Quench/ビーズ混合物10mL当たり、ddH2O9358μL、10mM冷SAM267μL、40mg/mLビーズ懸濁液375μLを組み合わせて、最終の濃度100μm冷SAM及び0.5mg/mLSPAビーズを提供する。パートC.384ウェルのGrenierBio-Oneプレートにおけるアッセイ反応化合物添加1.100nL/ウェルで100×化合物を試験ウェルに分注する上で記したように。2.100nL/ウェルで100DMSOをカラム6及び18に高対照及び低対照のためにそれぞれ分注する。アッセイ1.5μL/ウェルで1×アッセイ緩衝液をカラム18に分注する低対照反応。2.5μL/ウェルで2×酵素溶液をカラム1~17、19~24に分注する。3.アッセイプレートを約1分間500rpmでスピンさせる。4.アッセイプレートを重ねて、最上プレートに覆いをする。5.化合物/DMSOと酵素とを30分間室温でインキュベートする。6.5μL/ウェルで2×基質溶液をカラム1~24に分注する。7.アッセイプレートを約1分間500rpmでスピンさせる。8.アッセイプレートを重ねて、最上プレートに覆いをする。9.アッセイプレートを室温で1時間インキュベートする。Quench/ビーズ添加1.5μL/ウェルで3×Quench/ビーズ混合物をカラム1~24に分注する。2,粘着性トップシールで各アッセイプレートの上を封ずる。3.アッセイプレートを約1分間500rpmでスピンさせる。4.プレートを>20分間平衡させる。プレートの読み取り1.アッセイプレートを、Viewluxプレートリーダー上で613nm発光フィルターを使用して読み取り時間300秒で読む。試薬の添加は、手で又は自動液体取り扱い装置で行うことができる。このアッセイにおける最終DMSO濃度は1である。陽性対照はカラム6にあり、陰性対照はカラム18にある。化合物の最終の出発濃度は100μMである。パートD.データ分析阻害率パーセントは、各化合物濃度についてDMSO対照と比較して計算し、生じた値をABASEデータフィッティングソフトウェアパッケージにある標準的IC50フィッティングパラメータを使用して適合させた。実例にした本発明の化合物は、上記の又は類似のアッセイにしたがって一般的に試験し、EZH2の阻害剤であることが見出された。IC50値は約1nMから約10μMの範囲にあり、活性が高い方の化合物のIC50値の範囲は約1nMから約500nMであり、最も活性な化合物は50nM未満であった。前述のアッセイ又は類似のアッセイで試験した種々実施例の化合物は、下の段落のIC50データnMを示した。アッセイの実施単数又は複数を繰り返すと若干異なった結果が生ずることがある。Ex1、32;Ex3、158;Ex4、25;Ex5、8;Ex7、40;Ex8、10;Ex9、16;Ex10、13;Ex12、4;Ex13、126;Ex14、5;Ex15、2;Ex16、3;Ex17、8;Ex18、10;Ex19、6;Ex20、10;Ex21、5;Ex22、20;Ex23、8;Ex24、5;Ex25,13;Ex27、32;Ex29、40;Ex30、32;Ex31、20;Ex32、25;Ex33、5。"