"式1式1中、Qは、下記式A又はBで表される基を示し、R1は、水素原子、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを示し、R2は、水素原子又はC1~C6アルキルを示し、nは、1又は2を示しR3及びR4は、同一又は異なって、C1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルを示し、又はR3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3~7員の飽和複素環該飽和複素環は1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を形成し、R5は、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは1又は2個のC3~C7シクロアルキルで置換されてもよい。又はC3~C7シクロアルキル該C3~C7シクロアルキルは1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を示し、Pは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル{該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、アミノ、C1~C6アルキルアミノC2~C12ジアルキルアミノC2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、環中に1つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル、カルバモイル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル該ヘテロシクリルは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。、及び、ヘテロアリールオキシ該ヘテロアリールオキシは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。からなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。}を示す。で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。式1が式2で表される、請求項1に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。Pがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル{該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニルは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、C2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、カルバモイル、オキサゾリル、モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イル、該モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イルは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。、及び、ピリダジニルオキシ該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。からなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。}を示す、請求項1又は2に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。本発明の目的は、ヒスタミンH3受容体へのヒスタミンの結合に対し強力な阻害作用を有し、ヒスタミンH3受容体に起因する障害、例えば、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患の予防剤又は治療剤を見いだすことにある。本発明者らは上記目的のため鋭意研究を行った結果、ジヒドロキノリノン誘導体が、ヒスタミンH3受容体へのヒスタミンの結合に対して強力な阻害活性を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、I式1式1中、Qは、下記式A又はBで表される基を示し、R1は、水素原子、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを示し、R2は、水素原子又はC1~C6アルキルを示し、nは、1又は2を示しR3及びR4は、同一又は異なって、C1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルを示し、又はR3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3~7員の飽和複素環該飽和複素環は1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を形成し、R5は、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは1又は2個のC3~C7シクロアルキルで置換されてもよい。又はC3~C7シクロアルキル該C3~C7シクロアルキルは1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を示し、Pは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル{該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、アミノ、C1~C6アルキルアミノC2~C12ジアルキルアミノC2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、環中に1つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル、カルバモイル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル該ヘテロシクリルは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。、及び、ヘテロアリールオキシ該ヘテロアリールオキシは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。からなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。}を示す。で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、II式1が式2で表される、Iに記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤、IIIPがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル{該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニルは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、C2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、カルバモイル、オキサゾリル、モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イル、該モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イルは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。、及び、ピリダジニルオキシ該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。からなる群より選ばれる同一又は異なる1~3の置換基で置換されてもよい。}を示す、I又はIIに記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。本発明の化合物が、優れたヒスタミンH3受容体拮抗作用を有することを見出した。本明細書で用いられる用語は、以下に定義される通りである。本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。C1~C6アルキルとは、炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシル等の基を示す。C3~C7シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基を示す。C1~C6アルコキシとは、炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ又はn-ヘキシルオキシ等の基を示す。C2~C7アルコキシカルボニルとは、炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル又はn-ヘキシルオキシカルボニル等の基を示す。C1~C6アルキルアミノとは、炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又はn-ヘキシルアミノ等の基を示す。C2~C12ジアルキルアミノとは、2つの炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、N,N-イソプロピルメチルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、N,N-sec-ブチルエチルアミノ、N,N-tert-ブチルメチルアミノ、ジ-n-ペンチルアミノ、N,N-イソペンチルメチルアミノ、N,N-ネオペンチルメチルアミノ又はジ-n-ヘキシルアミノ等の基を示す。C2~C7アルカノイルとは、炭素数1~6個のアルキル基が結合したカルボニル基を示し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ペンタノイル、3-メチルブチリル、4,4-ジメチルペンタノイル又はヘプタノイル等の基を示す。C4~C8シクロアルキルカルボニルとは、シクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル又はシクロヘプタンカルボニル基を示す。C2~C7アルキルアミノカルボニルとは、炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、イソペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル又はn-ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。C3~C13ジアルキルアミノカルボニルとは、炭素数2~12個のジアルキルアミノ基が結合したカルボニル基を示し、例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ-n-プロピルアミノカルボニル、N,N-イソプロピルメチルアミノカルボニル、ジ-n-ブチルアミノカルボニル、ジイソブチルアミノカルボニル基、N,N-sec-ブチルエチルアミノカルボニル、N,N-tert-ブチルメチルアミノカルボニル、ジ-n-ペンチルアミノカルボニル、N,N-イソペンチルメチルアミノカルボニル、N,N-ネオペンチルメチルアミノカルボニル又はジ-n-ヘキシルアミノカルボニル等の基を示す。環中に1つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニルとは、環中に1つ以上の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選択される1個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和された3~7員の単環式複素環が結合したカルボニル基を示し、例えば、アジリジン-1-イルカルボニル、アゼチジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、アゼパン-1-イルカルボニル、イミダゾリジン-1-イルカルボニル、ピラゾリジン-1-イルカルボニル、ピペラジン-1-イルカルボニル、オキサゾリジン-1-イルカルボニル、モルホリン-1-イルカルボニル又はチオモルホリン-1-イルカルボニル等の基を示す。隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3~7員の飽和複素環とは、1-アジリジニル、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、ピペリジノ又は1-アゼパニル基を示す。アリールとは、炭素原子数6から18個で構成される単環式から4環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。ヘテロアリールとは、5員~6員の単環式又は9員~10員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-6-イル、キノリン-8-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-6-イル、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-5-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、1,5-ナフチリジン-3-イル、1,6-ナフチリジン-8-イル、ピロール-3-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、イソオキサゾール-3-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、イソチアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インドール-7-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾチオフェン-3-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、インダゾール-5-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル又はベンゾトリアゾール-4-イル等の基を示す。ヘテロシクリルとは、環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子、若しくは硫黄原子を含み、環中の一部に不飽和結合を含んでもよい5員~6員の単環式又は9員~10員の双環式の飽和複素環からなる基を示し、1又は2個のオキソ基で置換されても良い。例えば、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、4-テトラヒドロピラニル、1,4,5、6-テトラヒドロピリダジン-3-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル、インドリン-4-イル、インドリン-6-イル、イソインドリン-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシン-5-イル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシン-6-イル又は3,4-ジヒドロ[1,4]ベンゾオキサジン-7-イル等の基を示す。ヘテロアリールオキシとは、上記ヘテロアリールが酸素原子を介して結合した基を示し、例えば、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、キノリニルオキシ、イソキノリニルオキシ、キナゾリニルオキシ、キノキサリニルオキシ、ナフチリジニルオキシ、ピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ又はベンゾトリアゾリルオキシ等の基が挙げられる。さらに詳しくは、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、ピリダジン-3-イルオキシ等の基を示す。本願発明の好ましい1つの形態は、式2、式2中、Qは、下記式A又はBで表される基を示し、R1は、水素原子、ハロゲン原子又はC1~C6アルキルを示し、R3及びR4は、同一又は異なって、C1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルを示し、又はR3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3~7員の飽和複素環該飽和複素環は1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を形成し、R5は、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは1又は2個のC3~C7シクロアルキルで置換されてもよい。又はC3~C7シクロアルキル該C3~C7シクロアルキルは1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を示し、Pは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニイル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニル{該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3-ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジニルは、ハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、C2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、カルバモイル、オキサゾリル、モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イル、該モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イルは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。、及び、ピリダジニルオキシ該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。からなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。}を示す。で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩である。ここで、R1は、好ましくは水素原子である。式Aにおいて、R3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3~7員の飽和複素環該飽和複素環は1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。を形成することが好ましい。さらに好ましくは、1-ピロリジニル基該1-ピロリジニル基は1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。である。Pは、好ましくはフェニル基又はピリジル基{該フェニル基又はピリジル基はハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、C2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、カルバモイル、オキサゾリル、モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イル、該モルホリン-4-イル又は2-オキソピロリジン-1-イルは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。、及び、ピリダジニルオキシ該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1~C6アルキルで置換されてもよい。からなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。}である。Pは、さらに好ましくはフェニル基又はピリジル基{該フェニル基又はピリジル基はハロゲン原子、C1~C6アルキル該C1~C6アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ及びC2~C12ジアルキルアミノからなる群より選ばれる同一又は異なる1~3個の置換基で置換されてもよい。、C1~C6アルコキシ該C1~C6アルコキシは、1~3個のハロゲン原子で置換されてもよい。、C2~C7アルカノイル、C4~C8シクロアルキルカルボニル、シアノ、C2~C7アルコキシカルボニル、C2~C7アルキルアミノカルボニル、C3~C13ジアルキルアミノカルボニル、及びピロリジン-1-イルカルボニル、からなる群より選ばれる同一又は異なる1~2個の置換基で置換されてもよい。}である。本発明において、医薬上許容される塩とは、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの1種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、2-アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が含まれる。本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬としての適用性の面から水和物の場合もある。本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤等の添加剤を混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合物は、成人患者に対して1回の投与量として0.001~500mgを1日1回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。本発明の化合物における望ましいプロファイルとしては、薬効が優れていること、体内動態が優れていること経口吸収性が良い、特定の組織に蓄積性を有さない、物性が優れていること、低毒性であること、等が挙げられる。本発明の好ましい化合物は、優れた脳内移行性を有することが期待される。本発明の化合物は、下記の方法により製造できる。本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。下記反応式1~4において、R1、R2、R3、R4、R5、n及びPは前記と同義である。また、R6は、水素原子又は水酸基の保護基として一般的に使用される基例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル又はtert-ブチルジメチルシリル等の基を示し、R7及びR8は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を示し、また、R7及びR8は、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成しても良く、X1及びX2は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Y1、Y2、Y3及びY4は、同一又は異なって、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、点線は、単結合又は二重結合を示す。以下、反応式1で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物2から本発明の化合物1-2を製造するための工程である。反応式1工程1工程1は、化合物2と化合物3とをカップリング反応により縮合して化合物4を得るための工程である。化合物2及び化合物3は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。Y1が水酸基である場合、該反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を1-ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、3-3-ジメチルアミノプロピル-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~120°C、好ましくは、15°C~40°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。Y1がハロゲン原子である場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物2と化合物3とを反応させることにより実施できる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~120°C、好ましくは、15°C~40°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。工程2工程2は、化合物4の分子内環化反応により化合物5を得るための工程である。Y2が水酸基である場合、該反応は、酸の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物4を反応させることにより実施でき、例えば、JournalofHeterocyclicChemistry,1991年,28巻,919頁に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、二塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸類;硫酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;二硫化炭素又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。Y2がハロゲン原子である場合、該反応は、酸の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物4を反応させることにより実施でき、例えば、JournalofAmericanChemicalSociety,1973年,95巻,546頁に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、二塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸類;硫酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;二硫化炭素又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。工程3工程3は、化合物5のR6が水酸基の保護基として一般的に使用される基である場合、その脱保護により化合物6を得るための工程である。R6が水素原子である場合、本工程は必要ない。該反応は、保護基の種類に応じた一般的な脱保護反応、例えばT.W.GreeneandP.G.M.Wuts著ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、第3版、JohnWileyandSons社に記載の方法又はそれに準じた方法によって実施できる。工程4a工程4aは、化合物6と公知の化合物7とのカップリング反応により化合物8を得るための工程である。該反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~100°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。工程5a工程5aは、化合物8と化合物9とをカップリング反応により縮合して化合物10を得るための工程である。化合物9は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミンとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~100°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。工程6a工程6aは、化合物10と化合物11とをクロスカップリング反応により縮合して本発明の化合物1―2を得るための工程である。化合物11は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、触媒及びそのリガンドの存在下溶媒中で反応を行う一般的な方法により実施でき、例えば、Kunzら,Synlett,2003年,15巻,2428-2439頁に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。また、本反応は塩基の存在下行うことが好ましい。本反応で用いられる触媒としては、銅、ニッケル及びパラジウム等のクロスカップリング反応に一般的に用いられる遷移金属触媒が挙げられ、より具体的には、銅0、ヨウ化銅I、塩化銅I、酸化銅I、臭化銅Iトリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅Iベンゼン錯体、酢酸パラジウムII、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、ビスアセチルアセトナトニッケルII等が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、金属触媒を用いる縮合反応に一般的に用いられるリガンド、例えば、N,N’-ジメチルエチレンジアミン、N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン、2-アミノピリジン、1,10-フェナンスロリン、2-ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、tert-ブトキシカリウム、tert-ブトキシナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、40°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。また、化合物5は、反応式2に示す方法に従って製造することもできる。反応式2工程7工程7は、化合物12から化合物5を得るための工程である。化合物12は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、JournalofHeterocyclicChemistry,1979年,16巻,221頁;Synthesis,1984年、10巻、862頁等に記載の方法又はそれに準じた方法に従って合成できる。該反応は、溶媒中で化合物12を還元反応の条件にて反応させることにより実施でき、例えば、JournalofAmericanChemicalSociety,1944年,66巻,1442頁に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる還元反応の条件としては、例えば、常圧又は加圧下での水素雰囲気下、ラネーニッケル又はパラジウムカーボン等の触媒を加えて反応させる方法、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物と反応させる方法、酢酸や塩化アンモニウム等の酸の存在下、鉄0、塩化亜鉛II又は塩化スズIIと反応させる方法或いはこれらの条件の組み合わせ等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。また、本工程の反応中間体である化合物13は、更に分子内環化反応を行うことにより化合物5へと変換することができる。該反応は、アニリンとカルボン酸又はエステルとの縮合によりアニリドを得る一般的な方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後に反応させる方法、カルボン酸をクロル炭酸エステル等から混合酸無水物に導いた後に反応させる方法、カルボン酸を1-ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後に反応させる方法、脱水縮合剤存在下反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て酸又は塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で又は無溶媒で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、3-3-ジメチルアミノプロピル-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。化合物13の点線が二重結合である場合、前述の分子内環化反応に加えて二重結合を単結合へと変換する還元反応を行うことにより、化合物5を得ることができる。該反応は、α,β-不飽和エステル又はα,β-不飽和カルボン酸の1,4-還元を行うための一般的な方法により実施でき、例えば、水素雰囲気下パラジウムカーボン、酸化白金、ラネーニッケル等の遷移金属触媒を用いて反応を行う方法、ギ酸やトリエチルシランの存在下遷移金属触媒を用いて反応を行う方法、アルコール等のプロトン性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応を行う方法等が挙げられる。このとき、必要に応じて塩化銅II、塩化ニッケルII等の遷移金属塩化物を加えることができる。また、必要に応じて、例えば、塩酸、酢酸などの添加物を加えることができる。これらの反応は溶媒中で行うことができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。また、化合物10は、反応式3に示す方法に従って製造することもできる。反応式3工程5b工程5bは、化合物9と化合物7とをカップリング反応により縮合して化合物14を得るための工程である。該反応は、工程5aと同様の方法により実施できる。工程4b工程4bは、化合物14と化合物6とをカップリング反応により縮合して化合物10を得るための工程である。該反応は、工程4aと同様の方法により実施できる。以下、反応式4で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物6から本発明の化合物1-3を製造するための工程である。反応式4工程8a工程8aは、化合物6と化合物15とをカップリング反応により縮合して化合物16を得るための工程である。化合物15は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。Y3がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~200°C、好ましくは、15°C~150°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。Y3が水酸基である場合、該反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~150°C、好ましくは、15°C~100°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~16時間である。工程6b工程6bは、化合物16と化合物11とをクロスカップリング反応により縮合して本発明の化合物1-3を得るための工程である。該反応は、工程6aと同様の方法により実施できる。以下、反応式5で示される本発明の化合物の製造方法について説明する。この製造工程は、化合物6から本発明の化合物1-3を製造するための工程である。反応式5工程8b工程8bは、化合物6と化合物17とをカップリング反応により縮合して化合物18を得るための工程である。化合物17は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、工程8aと同様の方法により実施できる。工程6c工程6cは、化合物18と化合物11とをカップリング反応により縮合して化合物19を得るための工程である。該反応は、工程6aと同様の方法により実施できる。工程9工程9は、化合物19のtert-ブトキシカルボニル基を除去して化合物20を得るための工程である。該反応は、一般的なtert-ブトキシカルボニル基の脱保護の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、T.W.GreeneandP.G.M.WutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesisに記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~150°C、好ましくは、15°C~40°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時間である。工程10工程10は、化合物20と化合物21とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物1-3を得るための工程である。化合物21は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、工程5aと同様の方法により実施できる。また、本発明の化合物1-3は、反応式6に示す方法に従って製造することもできる。反応式6工程11工程11は、化合物20と化合物22とを還元的縮合反応により縮合して本発明の化合物1-3を得るための工程である。該反応は、カルボニル化合物とアミンを縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の方法によって実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物20と化合物22の混合物に還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム-炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム-アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。本反応で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸、塩酸等の有機酸類;塩酸、硫酸等の無機酸類;塩化チタン、塩化亜鉛、イッテルビウムIIIトリフラート等のルイス酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0°C~150°C、好ましくは、15°C~40°Cであり、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時間である。以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例14-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンゾニトリル化合物番号1の製造12R-1-3-クロロプロピル-2-メチルピロリジンの製造R-2-メチルピロリジン18.0gと1-ブロモ-3-クロロプロパン100.0gのアセトン360mL溶液に、氷浴下5M水酸化ナトリウム水溶液50mLを滴下して加え、80°Cにて4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1~1/1及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1にて精製して黄色油状の表題化合物17.8g、52を得た。22R-6-[3-2-メチルピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの製造6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.55gのアセトニトリル10mL溶液に、炭酸セシウム2.0g及び実施例1-1で製造した2R-1-3-クロロプロピル-2-メチルピロリジン0.50gを加え、100°Cにて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1で精製した。得られた固体をn-ヘキサンから再結晶して無色粉末の表題化合物0.33g、37を得た。34-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンゾニトリル化合物番号1の製造実施例1-2で製造した2R-6-[3-2-メチルピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.20g、4-ヨードベンゾニトリル0.18g、rac-trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.041g、ヨウ化銅0.013g及び炭酸セシウム0.45gのN,N-ジメチルホルムアミド2mL懸濁液を100°Cにて16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC2mm厚1枚、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1及びNH型プレパラティブTLC0.25mm厚2枚、展開溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて精製して淡褐色非晶質の表題化合物0.062g,23を得た。1HNMRδppm107136145163234275285291305311320393401624659678738776MSmz390実施例1に示した方法と同様の方法で以下の化合物を製造した。6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-フェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号21-4-メチルフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号31-4-メトキシフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号41-4-エトキシフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号51-4-フルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号61-4-クロロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号76-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号86-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-[4-トリフルオロメトキシフェニル]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号91-[4-ヒドロキシメチルフェニル]-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号101-[4-メトキシメチルフェニル]-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号111-{4-[ジメチルアミノメチル]フェニル}-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号12N,N-ジメチル-4-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンズアミド化合物番号136-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-[4-ピロリジン-1-イルカルボニルフェニル]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号141-4-アセチルフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号151-[4-シクロプロピルカルボニルフェニル]-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号166-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-[4-モルホリン-4-イルフェニル]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号176-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-[4-2-オキソピロリジン-1-イルフェニル]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号186-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-[4-1,3-オキサゾール-5-イルフェニル]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号191-{4-[6-メチルピリダジン-3-イルオキシ]フェニル}-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号20N,N-ジメチル-3-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンズアミド化合物番号211-3-メトキシフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号221-2-メトキシフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号231-3-フルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号241-2,4-ジメトキシフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号251-3-フルオロ-5-メトキシフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号261-3,5-ジフルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号271-3,4-ジフルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号281-2,4-ジフルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号291-4-クロロ-2-フルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号303-クロロ-5-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンゾニトリル化合物番号312-メチル-5-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンゾニトリル化合物番号322-メトキシ-5-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ベンゾニトリル化合物番号336-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号346-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-ピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号356-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-ピリミジン-5-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号366-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,3’-ビキノリン-2-オン化合物番号376-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,6’-ビキノリン-2-オン化合物番号386-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-1,5-ナフチリジン-3-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号396-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-1,6-ナフチリジン-8-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号40tert-ブチル5-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]-1H-インドール-1-カルボキシラート化合物番号41tert-ブチル3-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]-1H-インドール-1-カルボキシラート化合物番号421-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号431-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号441-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号456-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ピリジン-3-カルボニトリル化合物番号461-6-メチルピリジン-3-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号471-6-メトキシピリジン-3-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号481-5-クロロピリジン-2-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号495-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ピリジン-3-カルボニトリル化合物番号502-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]ピリジン-3-カルボニトリル化合物番号511-5-フルオロピリジン-3-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号521-3-メチルピリジン-2-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号531-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号546’-メトキシ-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロ-2H-1,3’-ビキノリン-2-オン化合物番号55化合物番号2~55の構造式及び物理化学的測定値を表1に示す。実施例21-1H-インドール-5-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号56の製造実施例1に示した方法と同様の方法で製造したtert-ブチル5-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]-1H-インドール-1-カルボキシラート化合物番号410.050gのメタノール0.19mL溶液に水0.3mL及び炭酸カリウム0.041gを加え、80°Cにて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をNH型プレパラティブTLCで精製0.25mm厚3枚、展開溶媒:酢酸エチルして無色非晶質の表題化合物0.0090g、2.2を得た。1HNMRδppm108136146159182185201206213214221223232279287291299301309312319390401630650656677695701720724743749846MSmz404実施例31-1H-インドール-3-イル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号57の製造実施例2と同様の方法により、tert-ブチル5-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]-1H-インドール-1-カルボキシラート化合物番号41の代わりにtert-ブチル3-[6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル]-1H-インドール-1-カルボキシラート化合物番号42を用いて表題化合物を得た。1HNMRδppm108135146162182186200206213213221222232282290290299301311311319392401647651651656680704710716724730738744829MSmz404実施例46-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,3’-ビキノリン-2-オン化合物番号58の製造16-1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの製造窒素雰囲気下、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン5.00gとN-シクロブチル-4-ヒドロキシピペリジンWO2005/108384国際公開公報に記載の方法に従って合成できる7.10gのテトラヒドロフラン50mL溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート40トルエン溶液16.7mLを滴下した。滴下終了後、室温へと昇温し40時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム/メタノール=95/5にて精製して無色粉末の表題化合物2.30g、25を得た。26-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,3’-ビキノリン-2-オン化合物番号58の製造実施例4-1で合成した6-1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.10g、3-ブロモイソキノリン0.10g、rac-trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.047g、ヨウ化銅0.016g及び炭酸セシウム0.22gのトルエン1mL懸濁液を110°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、クロロホルムを加え、不溶物を濾過して取り除いた。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4/1~1/4及びOH型プレパラティブTLC1mm厚2枚、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=4/1にて精製して無色非晶質の表題化合物0.061g,44を得た。1HNMRδppm154224254280282291304312417431630657683756764774781784810822874MSmz428実施例56-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1,3’-ビキノリン-2-オン化合物番号59の製造実施例4と同様の方法により、N-シクロブチル-4-ヒドロキシピペリジンの代わりに1-tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジンJournalofOrganicChemistry,2005年,70巻,1930-1933頁に記載の方法に従って合成できるを用いて表題化合物を得た。1HNMRδppm082261281322409443631657683757763775781784810820874MSmz430実施例66-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号60の製造実施例4と同様の方法により、3-ブロモキノリンの代わりに4-フルオロヨードベンゼンを用いて表題化合物を得た。1HNMRδppm159223249287291317416426624658677712722MSmz395実施例6-26-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン塩酸塩化合物番号60塩酸塩の製造実施例6で製造した6-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号600.90gの酢酸エチル10mL及びエタノール2mLの混合溶液に4規定塩酸酢酸エチル溶液1.14mLを加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にイソプロパノール7mL及びエタノール2mLを加えて油浴110°C下5分間加熱撹拌し、その後室温まで放冷しながら撹拌した。析出物を濾取し乾燥して無色結晶の表題化合物0.93g、95を得た。1HNMRδppm16317918119219520320622022824126527027629329930231532333334035437444046861466767769470372673073273710821093MSmz395融点250°C実施例4~6に示した方法と同様の方法で以下の化合物を製造した。6-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-フェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号614-{6-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル}ベンゾニトリル化合物番号623-{6-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル}ベンゾニトリル化合物番号636-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-5-フルオロピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号646-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-6-メトキシピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号656-[1-tert-ブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号666-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-6-メトキシピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号676-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-3,5-ジフルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号686-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-3-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号691-4-クロロフェニル-6-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号706-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-5-フルオロピリジン-3-イル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号716-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-1-フェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号724-{6-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル}ベンゾニトリル化合物番号733-{6-[1-シクロブチルピペリジン-4-イルオキシ]-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-12H-イル}ベンゾニトリル化合物番号74化合物番号61~74の構造式及び物理化学的測定値を表2に示す。実施例71-4-フルオロフェニル-6-{[1-プロパン-2-イルピペリジン-4-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号75の製造1tert-ブチル4-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン5.0g、tert-ブチル4-メタンスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート13g及び炭酸カリウム5.1gのN,N-ジメチルホルムアミド30mL懸濁液を100°Cにて20時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム/ヘキサン=4/1にて精製して無色固体の表題化合物6.9g,65を得た。2tert-ブチル4-1-4-フルオロフェニル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレートの製造実施例7-1で製造したtert-ブチル4-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート3.0g、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン2.9g、rac-trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン1.2g、ヨウ化銅0.41g及び炭酸セシウム5.6gのトルエン8.0mL懸濁液を100°Cにて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、トルエンで希釈して不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/3~1/4にて精製して無色非晶質の表題化合物3.8g,99を得た。31-4-フルオロフェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン塩酸塩の製造実施例7-2で製造したtert-ブチル4-1-4-フルオロフェニル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルオキシピペリジン-1-カルボキシレート6.0gの酢酸エチル12mL及びエタノール4mLの混合溶液に、室温にて4M塩酸―酢酸エチル溶液10mLを滴下し、16時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて室温にて1時間攪拌した。析出物を濾取し乾燥して無色固体の表題化合物5.1g,99を得た。41-4-フルオロフェニル-6-{[1-プロパン-2-イルピペリジン-4-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号75の製造実施例7-3で製造した1-4-フルオロフェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン塩酸塩0.30g、炭酸カリウム0.55g及び2-ヨードプロパン0.68gのN,N-ジメチルホルムアミド10mL懸濁液を100°Cにて1時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム~クロロホルム/メタノール=4/1にて精製して無色固体の表題化合物0.16g,52を得た。1HNMRδppm106180200239270283297303416425624658677713722MSmz383実施例86-{[1-シクロプロピルメチルピペリジン-4-イル]オキシ}-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号76の製造実施例7-3で製造した1-4-フルオロフェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン塩酸塩0.30g、炭酸カリウム0.55g及びブロモメチルシクロプロパン0.32gのN,N-ジメチルホルムアミド10mL懸濁液を100°Cにて6時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム~クロロホルム/メタノール=4/1及びプレパラティブTLC2mm厚1枚、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1にて精製して無色非晶質の表題化合物0.11g,35を得た。1HNMRδppm007014047055089178188197206222250274288296302423624657676713721MSmz395実施例96-[1-シクロプロピルピペリジン-4-イルオキシ]-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号77の製造実施例7-3で製造した1-4-フルオロフェニル-6-ピペリジン-4-イルオキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン塩酸塩0.30g、トリエチルアミン0.080g、[1-エトキシシクロプロピル-オキシ]トリメチルシラン0.69g、酢酸0.48g及びモレキュラーシーブス3A1.0gのメタノール10mL懸濁液を室温にて1時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.25g加え、同温にて16時間攪拌した。反応混合物を95°Cに昇温し、7時間加熱還流した後、室温まで放冷して不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム~クロロホルム/メタノール=4/1及びプレパラティブTLC2mm厚1枚、展開溶媒:クロロホルム/メタノール=9/1にて精製して無色非晶質の表題化合物0.11g,37を得た。1HNMRδppm037051157168171184189201242255278284290299307419428627657663677681715725MSmz381実施例101-4-フルオロフェニル-6-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号78の製造16-3-クロロプロポキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの製造6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン50g、炭酸セシウム150g及び1-ブロモ-3-クロロプロパン58gのアセトニトリル300mL懸濁液を110°Cにて4時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、クロロホルムで希釈し、不溶物を濾別して濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム~クロロホルム/メタノール=4/1にて精製し、得られた固体をエタノールから再結晶して無色固体の表題化合物42g,68を得た。26-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの製造実施例10-1で製造した6-3-クロロプロポキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン10g及びピロリジン15gの2-プロパノール15mL溶液を90°Cにて2日間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム~クロロホルム/メタノール=4/1にて精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して無色固体の表題化合物7.5g,65を得た。31-4-フルオロフェニル-6-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号78の製造実施例10-2で製造した6-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン0.20g、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン0.24g、rac-trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.10g、ヨウ化銅0.035g及び炭酸セシウム0.48gのトルエン1.0mL懸濁液を105°Cにて60時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷し、クロロホルムで希釈して不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテル-酢酸エチル混合溶液から再結晶して無色固体の表題化合物0.10g,37を得た。1HNMRδppm174183192202251257263276282297304394401626658678714723MSmz369実施例10に示した方法と同様の方法で以下の化合物を製造した。1-3-フルオロフェニル-6-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号791-3,5-ジフルオロフェニル-6-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号801-3,4-ジフルオロフェニル-6-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号811-4-フルオロフェニル-6-[3-ピペリジン-1-イルプロポキシ]-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号826-[3-ジエチルアミノプロポキシ]-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号836-{3-[2R,5R-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-1-4-フルオロフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号84化合物番号79~84の構造式及び物理化学的測定値を表3に示す。実施例118-クロロ-1-4-フルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号85の製造18-クロロ-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの製造3-クロロ-N-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパンアミド1.0g、3-クロロブチリルクロリド及び2-フルオロ-4-メトキシアニリンから合成及び塩化アルミニウム5.0gのn-ヘプタン2.0mL懸濁液を110°Cにて3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、氷冷下氷水を加え、室温にて2時間攪拌してから有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2及びNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム/メタノール=99/1~9/1にて精製して淡黄色固体の表題化合物0.059g,7を得た。28-クロロ-1-4-フルオロフェニル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号85の製造実施例1と同様の方法により、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの代わりに実施例11-1で製造した8-クロロ-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンを、4-ヨードベンゾニトリルの代わりに4-フルオロヨードベンゼンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。1HNMRδppm111128143257266274290314331396404669675699705712718MSmz417実施例121-4-フルオロフェニル-8-メチル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号86の製造16-ヒドロキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの製造3-クロロ-N-4-メトキシ-2-メチルフェニルプロパンアミド0.50g、3-クロロブチリルクロリド及び4-メトキシ-2-メチルアニリンから合成及び塩化アルミニウム1.4gのn-ヘプタン4.0mL懸濁液を110°Cにて4日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、氷冷下氷水を加え、室温にて1時間攪拌して有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/0~97/3にて精製して淡茶色固体の表題化合物0.166g,39を得た。21-4-フルオロフェニル-8-メチル-6-{3-[2R-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オン化合物番号86の製造実施例1と同様の方法により、6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンの代わりに実施例12-1で製造した6-ヒドロキシ-8-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-21H-オンを、4-ヨードベンゾニトリルの代わりに4-フルオロヨードベンゼンをそれぞれ用いて表題化合物を得た。1HNMRδppm111130148259264271286293300313322341395405645650660666696705713721MSmz397試験例1:H3受容体結合試験ヒト型H3受容体発現CHO-K1細胞の膜標品パーキンエルマー社、ES-392-M400UA、タンパク質15μg/200μl、R--α-メチル[3H]ヒスタミンアマシャム社、TRK-1017、比活性1.74TBq/mmol、1nM、及び試験薬物を、室温にて1時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、0.3ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルターGF/Cを通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、5mMEDTAを含んだ50mMTris-HCl洗浄液pH7.4で5回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。10μMR--α-メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのR--α-メチル[3H]ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全R--α-メチル[3H]ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的R--α-メチル[3H]ヒスタミン結合度とした。一定濃度1nMのR-―α―メチル[3H]ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からR--α-メチル[3H]ヒスタミンの結合が50阻害される試験薬物濃度IC50を求めた。実施例化合物のIC50値を表4に示す。試験例2:[35S]GTP―γ―S結合試験試験例1で用いたのと同じヒト型H3受容体膜標品タンパク質7.5μg/200μl、3μMGDP、10nMR-―α―メチルヒスタミン、及び試験化合物を、30°Cにて20分間反応させた。反応終了後、さらに[35S]GTP-γ-S0.2nMを添加し、引き続き30分間反応を続けた。反応終了後に、反応混合物をガラスフィルターGF/Cを通して吸引濾過し、ガラスフィルターを100mM塩化ナトリウム、3mM塩化マグネシウムを含んだ20mMHEPES洗浄液pH7.4で3回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。R--α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの[35S]GTP-γ―S結合量を非特異的結合とし、R--α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的[35S]GTP-γ―S結合度とした。一定濃度の[35S]GTP-γ-S0.2nMとR-―α―メチルヒスタミン10nMを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、[35S]GTP-γ―S結合が50阻害される試験薬物濃度IC50を求めた。その結果、化合物番号6のIC50値は0.28nM、化合物番号12のIC50値は0.21nM、化合物番号13のIC50値は0.62nM、化合物番号58のIC50値は0.40nM、化合物番号60のIC50値は0.23nM、化合物番号69のIC50値は0.20nM、化合物番号71のIC50値は0.26nM、化合物番号72のIC50値は0.16nM、化合物番号73のIC50値は0.23nMであった。"