"式I:I[式中:Aは窒素またはCR3を表し、ここで、R3は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Lは基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルコキシ-カルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、C1-C4-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、ここで、3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環はフッ素およびC1-C4-アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C2-C4-アルケニル基を形成し、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基で置換されている]で示される化合物、あるいはそのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩またはN-オキシドもしくは塩の溶媒和物。Aが窒素またはCR3を表し、ここでR3は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0または1の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されている、請求項1記載の式Iの化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。AがCR3を表し、ここで、R3は水素を表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここではカルボニル基との結合点を表し、はピリミジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基により置換されている、請求項1または2記載の式Iの化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。Aが窒素を表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aは水素、フッ素またはメチルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、請求項1または2記載の式Iの化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。請求項1ないし4に記載の、式Iの化合物の製造方法であって、式II:II[式中、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を、[A]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式III:[式中、Lは請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義であり、T1はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式IV:IV[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、ついで、該化合物を亜硝酸イソペンチルおよびヨウ素等価物を用いて、式V:V[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物に変換し、その後で、該化合物を、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式I-A:I-A[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得るか、または[B]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式VI:VI[式中L1は基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、およびT2はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式IV-B:IV-B[式中、L1、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、次に、該化合物を工程[A]と同様にしてさらに反応させ、式I-B:I-B[式中、L1、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得るか、または[C]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式VII:VII[式中、LおよびR3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義であり、T3はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式VIII:VIII[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、次に、該化合物を塩化ホスホリルを用いて、式IX:IX[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物に変換し、該化合物を、その後で、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、該化合物を式X:X[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物に直接還元し、次に、該化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、反応させ、式I-C:I-C[式中、L、R1、R2およびR3は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得るか、または[D]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式XI:XI[式中、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、該化合物を、次に、不活性溶媒中、式XII:XII[式中、Lは請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義であり、T4はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式XIIIXIII[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、該化合物を、その後で、塩化ホスホリルで、式XIV:XIV[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物に変換し、該化合物を、アンモニアと直接反応させ、式XV:XV[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式I-D:I-D[式中、L、R1およびR2は、各々、請求項1ないし4のいずれかの記載と同意義である]で示される化合物を得、得られた式I-A、I-B、I-CおよびI-Dの化合物は、適当なi溶媒および/またはii酸または塩基で、その溶媒和物、塩または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法。式XV:XV[式中、Lは基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、C1-C4-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、ここで、該3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素およびC1-C4-アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されており、T4はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。式XIII:XIII[式中、Lは基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、C1-C4-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、ここで、該3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素およびC1-C4-アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されており、T4はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。疾患の処置および/または予防のための請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。疾患の処置および/または予防のための請求項6記載の式XVの化合物。疾患の処置および/または予防のための請求項7記載の式XIIIの化合物。心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防用の医薬の製造における請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式Iの化合物の使用。心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防方法にて用いるための請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式Iの化合物。請求項1ないし4のいずれかに記載の式Iの化合物を、不活性で、非毒性の医薬上適切な賦形剤と組み合わせて含む、医薬。請求項1ないし4のいずれか一項に記載の式Iの化合物と、有機硝酸塩、NOドナー、cGMP-PDE阻害剤、抗血栓活性を有する剤、降圧剤および脂質代謝作用改変剤からなる群より選択されるさらなる活性成分とを組み合わせて含む、医薬。心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防のための請求項13または14記載の医薬。ヒトおよび動物における心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性障害、腎不全、血栓塞栓性障害、線維性障害およびアテローム性動脈硬化症の処置および/または予防のための方法であって、有効量の少なくとも1種の請求項1ないし4のいずれかに記載の式Iの化合物、または請求項13ないし15のいずれかに記載の医薬を用いる、方法。可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、先行文献より公知の化合物と比べて、例えばそのインビボ特性および/またはその薬物動態行動様式に関して、匹敵する、または改良された治療特性を有する、新規な物質を提供することが本願発明の目的である。一般式I:I[式中:Aは窒素またはCR3を表し、ここで、R3は水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Lは基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合部位を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルコキシ-カルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、C1-C4-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bはそれらが結合する炭素原子と一緒になってオキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、ここで、3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環はフッ素およびC1-C4-アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、あるいはR4AおよびR4Bはそれらが結合する炭素原子と一緒になってC2-C4-アルケニル基を形成し、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基で置換されている]で示される化合物、あるいはそのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩またはN-オキシドもしくは塩の溶媒和物を提供することが本願発明の目的である。本願発明の化合物は、式Iで示される化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物;式Iに含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物;および式Iに含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物もしくは該塩の溶媒和物であり、ここで式Iに含まれ、以下に記載の式または実施例として記載される化合物はまだ塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物ではない。本願発明との関連で、好ましい塩は、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。それ自体は医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、通常の鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、通常の塩基の塩、一例として、好ましくはアルカリ金属塩例、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例、カルシウムおよびマグネシウム塩およびアンモニアまたは炭素数1~16の有機アミン、一例として、好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN-メチルピペリジンより誘導されるアンモニウム塩を包含する。本願発明との関連で、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態として称される。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な形態である。本願発明との関連で、水和物が好ましい溶媒和物である。本願発明の化合物は、その構造に応じて、種々の立体異性体の形態にて、すなわち立体配置異性体、または必要ならば、配座異性体アトロプ異性体の場合の異性体を含む、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーにて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびその個々の混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る;クロマトグラフィー操作、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこのために用いるのに好ましい。本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。本願発明はまた、本願発明の化合物の適当なあらゆる同位体変種を包含する。本願発明の化合物の同位体変種は、該化合物のうちにある少なくとも一の原子が、同じ原子番号であるが、通常または優先的に天然で存在する原子質量と異なる原子質量を有する、別の原子と交換されている化合物を意味すると理解される。本願発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば2H重水素、3H三重水素、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本願発明の特定の同位体変種、より具体的には、一または複数の放射活性同位体が組み込まれている変種は、例えば、作用機序の研究に、あるいは活性化合物の体内の分布の研究に有益であるかもしれない;調製および検出が比較的容易であるため、特に3Hまたは14C同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、該化合物の代謝安定性が増大した結果として、例えば体内での半減期の拡張または必要とされる活性線量の減少をもたらすことが可能であり;したがって本願発明の化合物のかかる修飾は、ある場合には、本願発明の好ましい実施態様を構成するかもしれない。本願発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法により、例えば以下に記載の方法、および実施例に記載の操作により、個々の試薬および/または出発物質の対応する同位体修飾体を用いることにより調製され得る。本願発明はまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。プロドラッグなる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であるが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に例えば、代謝的に、または加水分解により変換される化合物を包含する。本願発明との関連で、特に限定されない限り、置換基は次の意義を有する:アルキルは、本願発明との関連で、1ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分岐状アルキル基を表す。一例として、好ましくは、以下の:メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチルに言及されてもよい。カルボサイクルは、本願発明との関連で、3ないし6個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボサイクルを表す。次に、一例として、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルに言及されてもよい。アルケニルは、本願発明との関連で、2ないし4個の炭素原子を有し、一の二重結合を有する直鎖または分岐状アルケニル基を表す。一例として、好ましくは、以下の:ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn-ブタ-2-エン-1-イルに言及されてもよい。アルコキシカルボニルは、本願発明との関連で、1ないし4個の炭素原子を有し、酸素で結合している一のカルボニル基を有する直鎖または分岐したアルコキシ基を表す。次に、一例として、好ましくは、以下の:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert-ブトキシカルボニルに言及されてもよい。アルコキシカルボニルアミノは、本願発明との関連で、アルキル鎖にて1ないし4個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している、直鎖または分岐したアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。一例として、好ましくは、次の:メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、n-ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノおよびtert-ブトキシカルボニルアミノに言及されてもよい。ヘテロ環は、本願発明との関連で、N、O、S、SOおよび/またはSO2からなる群より1または2個のヘテロ環原子を含有する、合計4ないし6個の環原子を有する飽和ヘテロ環であり、炭素環原子を介して連結されている環を表す。一例として、以下の:アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびジオキシドチオモルホリニルに言及されてもよい。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロピラニルが優先される。ハロゲンは、本願発明との関連で、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。臭素およびヨウ素が優先される。LまたはR2を表す基の式中、記号、またはが付されている線の終点は、炭素原子またはCH2基を表すものではなく、LまたはR2が結合する標識された原子との結合部を形成する。本願発明の化合物にある基が置換されている場合、該基は、特記されない限り、一置換または多置換されていてもよい。本願発明との関連で、2個以上で存在する基はすべて相互に独立して限定される。1、2または3個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Aが窒素またはCR3を表し、ここでR3が水素、重水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、ヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらのN-オキシド、塩、溶媒和物、N-オキシドの塩およびN-オキシドおよび塩の溶媒和物が優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Aが窒素またはCR3を表し、ここでR3は水素、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0または1の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、ここで、該シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Aが窒素またはCR3を表し、ここで、R3は水素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:AがCR3を表し、ここで、R3は水素を表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここではカルボニル基との結合点を表し、はピリミジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環はフッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基により置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Aが窒素を表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aは水素、フッ素またはメチルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R1が水素またはフッ素を表し、R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Aが窒素またはCR3を表し、ここで、R3は水素を表し、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、R1が水素またはフッ素を表し、R2が式:[式中、はピラゾロピリジン環との結合点を表す]で示される基を表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も特に優先される。本願発明との関連で、R1がHを表す、式Iの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、R1がフッ素を表す、式Iの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、AがNまたはCHを表す、式Iの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、AがCHを表す、式Iの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、AがNを表す、式Iの化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成する、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し,はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aはメチルを表し、R4Bはメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:R2がベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されている、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式Iの化合物:R2が式:[式中、はピラゾロピリジン環との結合点を表す]で示される基を表す、化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明は、さらには、式XV:XV[式中、Lは基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、C1-C4-アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、ここで、3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素およびC1-C4-アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基で置換されており、T4はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。本願発明は、さらには、式XIII:XIII[式中Lは基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキル、トリフルオロメチル、C1-C4-アルコキシカルボニルアミノまたはフェニルを表し、ここで、C1-C4-アルキルは、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニルおよびC1-C4-アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、あるいはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、ここで、該3ないし6員の炭素環および4ないし6員のヘテロ環は、フッ素およびC1-C4-アルキルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよく、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1ないし3個のフッ素置換基により置換されており、T4はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物を提供する。本願発明との関連で、上記の式XIIおよびXVの化合物であって、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-であり、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0、1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、R5Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルを表し、R1は水素またはフッ素を表し、R2はベンジルを表し、ここで、ベンジルは1または2個のフッ素置換基で置換されており、T4はメチルまたはエチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式XIIIおよびXVの化合物であって、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4Aはメチルを表し、R4Bはメチルを表す、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。本願発明との関連で、上記の式XIIIおよびXVの化合物であって、Lが基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はトリアジン環との結合点を表し、pは0の数を表し、R4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、ここで、該シクロプロピルおよびシクロブチル環は、フッ素およびメチルからなる群より相互に独立して選択される1または2個の置換基により置換されていてもよい、化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにて具体的に示される基の定義は、必要に応じて、その基について示される特定の組み合わせと関係なく、他の組み合わせの基の定義によっても置き換えられる。上記した好ましい範囲にある2個またはそれ以上の組み合わせが特に好ましい。本願発明は、さらには、本願発明の式Iの化合物の製造方法であって、式II:II[式中、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を、[A]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式III:III[式中、Lは上記と同意義であり、T1はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式IV:IV[式中、L、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、ついで、これを亜硝酸イソペンチルおよびヨウ素等価物を用いて、式V:V[式中、L、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物に変換し、その後で、これを、不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒の存在下で反応させて、式I-A:I-A[式中、L、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得るか、または[B]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式VI:VI[式中L1は基-CR4AR4B-CR5AR5Bp-を表し、ここで、はカルボニル基との結合点を表し、はピリミジンまたはトリアジン環との結合点を表し、pは1または2の数を表し、R4Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R4Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、またはR4AおよびR4Bは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基、3ないし6員の炭素環または4ないし6員のヘテロ環を形成し、R5Aは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはヒドロキシルを表し、R5Bは水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルを表し、およびT2はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式IV-B:IV-B[式中、L1、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、次に、この化合物を工程[A]と同様にしてさらに反応させ、式I-B:I-B[式中、L1、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得るか、または[C]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、式VII:VII[式中、LおよびR3は、各々、上記と同意義であり、T3はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式VIII:VIII[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、次に、この化合物を塩化ホスホリルを用いて、式IX:IX[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、上記と同意義である]で示される化合物に変換し、この化合物を、その後で、不活性溶媒中にて対応するアジド化合物に変換し、この化合物を式X:X[式中、L、R1、R2、R3およびT3は、各々、上記と同意義である]で示される化合物に直接還元し、次に、この化合物を、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、反応させ、式I-C:I-C[式中、L、R1、R2およびR3は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得るか、または[D]不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ヒドラジン水和物と反応させて、式XI:XI[式中、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、この化合物を、次に、不活性溶媒中、式XII:XII[式中、Lは上記と同意義であり、T4はC1-C4-アルキルを表す]で示される化合物と反応させ、式XIIIXIII[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、この化合物を、その後で、塩化ホスホリルで、式XIV:XIV[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、上記と同意義である]で示される化合物に変換し、この化合物を、アンモニアと直接反応させ、式XV:XV[式中、L、R1、R2およびT4は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、最終的に、不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、環化し、式I-D:I-D[式中、L、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、得られた式I-A、I-B、I-CおよびI-Dの化合物は、所望により、適当なi溶媒および/またはii酸または塩基で、その溶媒和物、塩および/または溶媒和物の塩に変換されてもよい、ことを特徴とする方法を提供する。式I-A、I-B、I-CおよびI-Dの化合物は一緒になって本願発明の一群の式Iの化合物を形成する。工程IIIIIおよびVI→IVのための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリル、スルホランあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。tert-ブタノールまたはメタノールが優先される。工程IIIIIおよびVI→IVに適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[540]ウンデカ-7-エンDBUまたは1,5-ジアザビシクロ[430]ノン-5-エンDBNである。カリウムtert-ブトキシドまたはナトリウムメトキシドが優先される。IIIIIおよびVI→IVの反応は、一般に、20°Cないし150°C、好ましくは75°Cないし100°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧例えば、05ないし5バールで実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。工程IV→Vは溶媒中または溶媒なしで実施される。適当な溶媒は、反応条件下で不活性なすべての有機溶媒である。好ましい溶媒はジメトキシエタンである。反応IV→Vは、一般に、20°Cないし100°C、好ましくは50°Cないし100°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧例えば、05ないし5バールで実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。工程IV→Vは、式IVの化合物1モルに付き、10~30モルの亜硝酸イソペンチルおよび10~30モルのヨウ素等価物のモル比を用いて一般に実施される。反応IV→Vのためのヨウ素の適切な供給源は、例えば、ジヨードメタンまたはヨウ化セシウム、ヨウ素およびヨウ化銅Iの混合物である。工程V→I-Aのための不活性溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールまたは1,2-エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが優先される。反応V→I-Aは、水素を、例えば、活性炭上10パラジウム、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウムなどの遷移金属触媒と一緒に用いて実施される。反応V→I-Aは、一般に、20°Cないし50°Cの温度範囲にて実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。工程IIVII→VIIIのための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。メタノールまたはエタノールが優先される。工程IIVII→VIIIに適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[540]ウンデカ-7-エンDBUまたは1,5-ジアザビシクロ[430]ノン-5-エンDBNである。ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが優先される。反応IIVII→VIIIは、一般に、50°Cないし120°C、好ましくは50°Cないし100°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。反応VIII→IXおよびXIII→XIVは、反応条件下で不活性である、溶媒中または溶媒なしで実施され得る。好ましい溶媒はスルホランである。反応VIII→IXおよびXIII→XIVは、一般に、70°Cないし150°C、好ましくは80°Cないし130°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。特に好ましくは、反応XIII→XIVは、溶媒不在の下、0°Cないし50°Cの温度範囲で、常圧にて実施される。工程IX→Xはアジ化ナトリウムとの反応により起こり、中間体であるアジド誘導体が形成され、それを直接還元して対応するアミンを得る。アジドを形成するための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが優先される。アジド形成は、一般に、50°Cないし100°C、好ましくは60°Cないし80°Cの温度範囲にて、常圧で実施される。還元は、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールまたは1,2-エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒などの不活性溶媒にて起こる。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。DMFが優先される。還元は、水素を、例えば、活性炭上10パラジウム、二酸化白金または水酸化パラジウムなどの遷移金属触媒と一緒に用いて、あるいは水素なしで塩化スズIIおよび塩酸を用いて、10°Cないし30°Cで起こる。あるいはまた、反応IX→Xは、工程XIV→XVと同様に一工程にて実施され得る。工程XIV→XVは反応条件下で不活性である溶媒中で実施される。適当な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。アセトニトリルが優先される。反応XIV→XVは、一般に、20°Cないし100°C、好ましくは40°Cないし70°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。環化反応X→I-CおよびXV→I-Dは、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランTHF、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリルまたはスルホランなどの他の溶媒などの、反応条件下で不活性である溶媒中で実施される。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。THFが優先される。工程X→I-CおよびXV→I-Dに適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[540]ウンデカ-7-エンDBUまたは1,5-ジアザビシクロ[430]ノン-5-エンDBNである。カリウムtert-ブトキシドが優先される。反応X→I-CおよびXV→I-Dは、一般に、0°Cないし50°C、好ましくは10°Cないし30°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。あるいはまた、I-CまたはI-Dへの環化は、アジドを対応するアミンに還元する間に、またはさらなる試薬を添加することなく反応XIV→XVを行う間に直接生じる。別の工程[C]および[D]を実施するにおいて、反応IX→X→I-CおよびXIXII→XIII→XIV→XV→I-Dは、各々、中間体を単離することなく、ワンポット反応にて同時に実施される。好ましくは、反応XIII→XIV→XV→I-Dは、中間体を単離することなく、ワンポット反応にて同時に実施される。工程XIXII→XIIIのための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。メタノールまたはエタノールが優先される。反応XIXII→XIIIは、一般に、50°Cないし120°C、好ましくは50°Cないし100°Cの温度範囲にて、適当ならばマイクロ波中で実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。工程II→XIのための不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、あるいはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上記した溶媒の混合物を用いることも可能である。エタノールが優先される。工程II→XIに適する塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[540]ウンデカ-7-エンDBUまたは1,5-ジアザビシクロ[430]ノン-5-エンDBNである。トリエチルアミンが優先される。反応II→XIは、一般に、0°Cないし60°C、好ましくは10°Cないし30°Cの温度範囲にて実施される。該反応は、常圧または高圧例えば、05ないし5バールの範囲で実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。記載の製造方法は、以下の合成スキームスキーム1ないし4により例示形式にて説明されうる:[a:KOt-Bu、tert-ブタノール;b:ジヨードメタン、亜硝酸イソペンチル;c:Pd/C、水素、DMF][a:NaOMe、メタノール、65°C、b:CsI、I2、CuI2、亜硝酸イソペンチル、1,2-ジメトキシエタン;c:Pd/C、水素、DMF][a:NaOMe、MeOH;b:POCl3;スルホラン;c:NaN3、DMF;d:Pd/C、H2、DMF;eKOt-Bu、THF][a:ヒドラジン水和物、NEt3、EtOH、b:EtOH、c:1.POCl3;2.濃NH3、アセトニトリル]本願発明のさらなる化合物はまた、個々の置換基、特にLおよびR3の下で列挙される出発する置換基の官能基を、上気した方法により得られる式I、IXまたはXIVの化合物と変換することで調製され得る。これらの変換は、当業者に既知の一般的方法により実施され得、例えば、求核、求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属置換カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル加水分解、エーテル化、エーテル開裂、カルボキシアミドの形成などの反応を、およびまた一時的な保護基の導入および除去を包含する。以下の合成スキームスキーム5、6、11および12は好ましい変換を例示的形式にて説明する:[a:二酸化セレン、ジオキサン;b:MeMgBr、THF;c:CsF、トリフルオロメチルトリメチルシラン、ジメトキシエタン][a:NaH、ジブロモエタン、DMF;b:1.NaN3、DMF、2.Pd/C、H2、DMF、3.KOt-Bu、THF][a:酢酸、NaNO2、H2O、RT;b:TFA、Zn末、RT;c:ClC=OOCH3、ピリジン、RT][a:ピペリジン、RT;b:トリメチルホスホニウムヨーダイド、NaH、DMSO、RT→50°C]式IIの化合物は文献より公知であるか例えば、WO03/095451、実施例6Aを参照のこと、または式XVI:XVI[式中、R1は上記と同意義である]で示される化合物を、不活性溶媒中、ヒドラジン水和物で環化させ、式XVII:XVII[式中、R1は上記と同意義である]で示される化合物を得、ついで該化合物を、適当なルイス酸の存在下、不活性溶媒中、まず亜硝酸イソペンチルと反応させて対応するジアゾニウム塩を得、次に該ジアゾニウム塩をヨウ化ナトリウムを用いて、式XVIII:XVIII[式中、R1は上記と同意義である]で示される化合物に直接変換し、その後で該化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、式XIX:R2-X1XIX[式中、R2は上記と同意義であり、X1は適当な脱離基、例えばハロゲン、トシレートまたはメシレートを意味する]で示される化合物を用いて、式XX:XX[式中、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物に変換し、ついで該化合物を、不活性溶媒中、シアン化銅と反応させて、式XXI:XXI[式中、R1およびR2は、各々、上記と同意義である]で示される化合物を得、最終的に、該化合物を酸性条件下で1当量のアンモニアと反応させることで調製され得る。工程XVI→XVIIのための不活性溶媒は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、tert-ブタノールまたは1,2-エタンジオールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジン、アセトニトリルあるいはまた水などの他の溶媒である。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。1,2-エタンジオールが優先される。反応XVI→XVIIは、一般に、60°Cないし200°C、好ましくは120°Cないし180°Cの温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧例えば、05ないし5バールで実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。反応XVII→XVIIIのための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。DMFが優先される。工程XVII→XVIIIのための適当なルイス酸は、ボロントリフルオリド-ジエチルエーテル複合体、セリウムIVアンモニウムニトレートCAN、塩化スズII、過塩素酸リチウム、塩化亜鉛II、塩化インジウムIIIまたは臭化インジウムIIIである。ボロントリフルオリド-ジエチルエーテル複合体が優先される。反応XVII→XVIIIは、一般に、-78°Cないし40°C、好ましくは0°Cないし20°Cの温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧例えば、05ないし5バールで実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。反応XVIIIXIX→XXのための不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、またはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。DMFが優先される。工程XVIIIXIX→XXに適する塩基は、水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、あるいはナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはカリウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド、ブチルリチウムまたはフェニルリチウムなどの有機金属化合物、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[540]ウンデカ-7-エンDBUまたは1,5-ジアザビシクロ[430]ノン-5-エンDBNなどの有機アミンである。炭酸セシウムが優先される。反応XVIIIXIX→XXは、一般に、0°Cないし60°C、好ましくは10°Cないし25°Cの温度範囲で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧例えば、05ないし5バールで実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。反応XX→XXIのための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油フラクションなどの炭化水素、またはジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、N,N’-ジメチルプロピレンウレアDMPU、N-メチルピロリドンNMP、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。DMSOが優先される。反応XX→XXIは、一般に、20°Cないし180°C、好ましくは100°Cないし160°Cの温度範囲で、所望によりマイクロ波で実施される。該反応は、常圧、高圧または低圧例えば、05ないし5バールで実施されうる。一般に、該反応は常圧で実施される。反応XXI→IIは、当業者に既知の、最初にメタノール中、0°Cないし40°Cでイミノエステルを形成し、その後で、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムなどの1当量のアンモニアとの求核付加反応に付し、50ないし150°CでアミジンIIを形成する、2工程反応にて実施される。アミジンIIの形成に適する酸は、例えば、塩化水素/塩酸、硫酸、ポリリン酸またはリン酸などの無機酸、または例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸などの有機酸である。塩酸または酢酸を用いることが優先される。記載される調製方法は、例示としての、以下の合成スキームスキーム7に従って説明され得る:[a:ヒドラジン水和物、1,2-エタンジオール;b:亜硝酸イソペンチル、NaI、THF;b:臭化2-フルオロベンジル、Cs2CO3、DMF;d:CuCN、DMSO;e]:1.NaOMe、MeOH、2.NH4Cl、酢酸]別法として、式IIの化合物の調製は、例示としての、以下の合成スキームスキーム13に示されるように実施される:[a]:TFA、ジオキサン;bNH3;c無水トリフルオロ酢酸]式XVIの化合物は文献より公知である[例えば、WinnM、JMedChem1993、36、26767688;EP634413-A1;CN1613849-A;EP1626045-A1;WO2009/018415を参照のこと]か、あるいは該文献より公知の方法と同様にして、または以下の合成スキームスキーム8に示されるように、調製され得る:[a:硫酸;b:亜鉛、メタノール、氷酢酸;c:無水トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン]式IIIおよびVIの化合物は市販品として入手可能であり、文献より公知であり、文献より公知の方法と同様にして、または例示としての以下の合成スキームスキーム9および10に示されるように、調製され得る:[a:1.LiHMDS、-78°C、THF;2.NBS;b:NaH、50°C、THF][a:NaOMe、MeOH、65°C]本願発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤として作用し、価値ある薬理特性を有し、例えばそのインビボ特性および/またはその薬物動態行動様式に関して改善された治療特性を有する。したがって、該化合物はヒトおよび動物における疾患の処置および/または予防に適する。本願発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を惹起し、血圧の低下および冠血流の増加をもたらす。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的刺激および細胞内cGMPの増加によるものである。その上、本願発明の化合物は、cGMPレベルを増加させる物質、例えばEDRF内皮誘導性弛緩因子、NOドナー、プロトポルフィンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。本願発明の化合物は、心血管疾患、肺疾患、血栓塞栓性疾患および線維性疾患の処置および予防に適する。従って、本願発明の化合物は、心血管疾患、例えば、高血圧症高血圧、耐性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心血管疾患、不整脈、心房および心室調律の障害および伝導障害、例えば、グレードI-IIIの房室ブロックAVBI-III、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻拍性不整脈、トルサードドポアンツ頻脈、心房および心室性期外収縮、AV-接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、AV-節リエントリー頻脈、ウォルフパーキンソンホワイト症候群、急性冠症候群ACS、自己免疫性心疾患心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症、心臓性ショック、敗血症ショックおよびアナフィラキシーショックなどのショック、動脈瘤、ボクサー型心筋症心室性期外収縮PVCを処置および予防するための、血栓塞栓性疾患および心筋虚血などの虚血、心筋梗塞、脳卒中、心臓肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢動脈のけいれん、浮腫の発生、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全による浮腫、末梢灌流障害、再灌流損傷、動脈性および静脈性血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全の処置および予防のための、血栓溶解療法、経皮経管的血管形成術PTA、経皮経管冠動脈形成術PTCA、心臓移植およびバイパス手術をした後などの再狭窄、および微小血管および大血管損傷血管炎、高濃度のフィブリノゲンおよび低密度LDL、および高濃度のプラスミノーゲンアクチベーター阻害剤1PAI-1の予防のための、ならびに勃起機能不全および女性性機能不全の処置および予防のための、医薬にて使用され得る。本願発明の意義にて、心不全なる語は急性および慢性の両方の心不全の徴候、ならびに、より特定された、または関連付けられた型の疾患、例えば急性非代償性心不全、右心室不全、左心室不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、突発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、弁欠陥を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三突弁狭窄症、三突弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型弁欠陥、心筋炎症心筋炎、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、蓄積心臓障害、拡張期心不全および収縮期心不全を包含する。加えて、本願発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、脂質代謝障害、低リポタンパク血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、脂肪症、肥満症および複合型高脂血症、および代謝症候群の処置および予防に使用され得る。その上、本願発明の化合物は、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性足潰瘍、壊疽、クレスト症候群、エリトマトーゼス障害、爪甲真菌症およびリウマチ病の処置および予防に、および創傷治癒の促進に使用され得る。さらには、本願発明の化合物は、泌尿器系疾患、例えば、良性前立腺症候群BPS、良性前立腺肥大症BPH、良性前立腺肥厚症BPE、膀胱出口閉塞症BOO、下部尿路症候群LUTS、ネコ泌尿器症候群FUSを含む、神経性過活性膀胱OABおよびICを含む、泌尿生殖器系疾患、失禁UI、例えば、混合型、急迫性、ストレス性または溢流性失禁MUI、UUI、SUI、OUI、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患の処置に適する。さらには、本願発明の化合物は、腎疾患、特に急性および慢性の腎機能不全、および急性および慢性の腎不全の処置および/または防止に適する。本願発明の意義にて、腎機能不全なる語は、急性および慢性の両方の腎機能不全の徴候を含み、ならびに、根本のまたは関連する腎疾患、例えば腎血流量の低下、内部透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体腎症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質疾患、原発性および先天性腎疾患などの腎障害性疾患、腎炎、腎移植拒絶反応および免疫複合性誘発性腎疾患などの免疫学的腎疾患、毒物誘発性腎症、造影媒体誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞性疾患、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を含むのであって、診断的には、例えば、異常に少ないクレアチニンおよび/または水の排泄、異常に高い尿素、窒素、カリウムおよび/またはクレアチニンの血中濃度、例えばグルタミルシンセターゼなどの腎酵素の活性の変化、尿浸透圧または尿容量の変化、ミクロアルブミンウレア、マクロアルブミンウレアの増加、糸球体および細動脈の病変、尿細管膨張、高リン血症、および/または透析の必要性によって特徴付けることができる。本願発明はまた、腎不全の後遺症、例えば、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質平衡異常例えば、高カルシウム血症、低ナトリウム血症ならびに骨および炭水化物の作用機序の平衡異常を処置および防止するための本願発明の化合物の使用を含む。さらには、本願発明の化合物はまた、喘息疾患、肺動脈性高血圧症PAHおよび他の形態の、左心室疾患に伴う肺高血圧症を含む肺高血圧症PH、HIV、鎌形赤血球貧血、血栓塞栓症CTEPH、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患COPDまたはCOPDの肺線維症、急性呼吸窮迫症候群ARDS、急性肺傷害ALI、アルファ-1-アンチトリプシン損傷AATD、肺線維症、肺気腫例えば、たばこの煙により誘発される肺気腫および嚢胞性線維症CFの処置および予防に適する。本願発明において記載される化合物はまた、NO/cGMP系の障害を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための活性物質でもある。特に、それらは、軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後認知症、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習および記憶に問題のある子供の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症ALS、ハンチントン病、髄形成不全、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト-ヤコブ型認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状/疾患/症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に適する。それらはまた、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の疾患、CNS関連の性機能不全および睡眠障害の処置および防止、および病的摂食障害を制御し、高級食品および嗜癖性薬物の使用を制御するのにも適する。さらには、本願発明の化合物はまた、脳血流の制御にも適し、偏頭痛の根絶に有効な剤である。それらはまた、卒中などの脳梗塞脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本願発明の化合物はまた、疼痛および耳鳴りの症状の制御にも用いることができる。加えて、本願発明の化合物は抗炎症作用を有し、従って、敗血症SIRS、多臓器不全MODS、MOF、腎臓の炎症障害、慢性腸炎症IBD、クローン病、UC、膵炎、腹膜炎、関節リウマチ疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および予防のための抗炎症剤として使用され得る。その上、本願発明の化合物はまた、自己免疫疾患の処置および予防にも使用され得る。さらには、本願発明の化合物は、内臓器官の、例えば、肺の、心臓の、腎臓の、骨髄の、特に肝臓の線維性疾患の、およびまた眼の皮膚科学的線維症および線維性疾患の処置および予防に適している。本願発明の意義にて、線維性疾患なる語は、特に次の用語を包含する:肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎障害、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維性病変、骨髄線維症および類似の線維性疾患、強皮症、モルフィア、ケロイド、外科的処置後を含む肥大性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症および連結組織疾患例えば、サルコイドーシスの処置および予防に適する。さらには、本願発明の化合物は、例えば、緑内障の手術の結果としての術後の瘢痕を制御するのに適する。本願発明の化合物はまた、加齢および角質化した皮膚にて、美容学的に使用され得る。その上、本願発明の化合物は、肝炎、腫瘍、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および予防に適する。本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患の処置および予防のための本願発明の化合物の使用に関する。本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための本願発明の化合物の使用に関する。本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための方法にて用いるための本願発明の化合物に関する。本願発明はさらには、疾患、特に上記した疾患の処置および予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用に関する。本願発明はさらには、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防用の医薬の製造のための本願発明の化合物の使用に関する。本願発明はさらには、有効量の少なくとも1種の本願発明の化合物を用いる、疾患、特に上記した疾患の処置および予防のための方法に関する。本願発明はさらには、有効量の少なくとも1種の本願発明の化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧症、肺高血圧症、虚血、血管性疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患およびアテローム性動脈硬化症の処置および予防のための方法に関する。本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の有効物質と組み合わせて用いることができる。本願発明はさらに、特に上記した疾患の処置および予防に用いるための、少なくとも1種の本願発明の化合物および1種または複数のさらなる有効物質を含有する医薬に関する。併用される適当な有効物質として、例えば、好ましくは:有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN-1および吸入性NO;環状グアノシン一リン酸cGMPの分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼPDE1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓剤;例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ-受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、降圧性有効物質;および/または例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、好ましくは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよび/またはPPAR-デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質aアンタゴニストの群からの、脂質代謝を修飾する有効物質に言及しうる。抗血栓活性を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物として理解されるべきである。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、GPIIb/IIIaアンタゴニスト、例えば、好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、Xa因子阻害剤、例えば、好ましくは、リバロキサバンBAY59-7939、DU-176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、ファンダパリナックス、イドラパリナックス、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM―17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512またはSSR-128428と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量LMWヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ビタミンKアンタゴニスト、例えば、好ましくは、クマリンと組み合わせて投与される。降圧剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ-受容体遮断剤、ベーター受容体遮断剤、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物として解されるべきである。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アルファ-1-受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ベーター受容体遮断剤、例えば、好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ACE阻害剤、例えば、好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、レニン阻害剤、例えば、好ましくは、アリスキレン、SPP-600またはSPP-800と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ミネラロコルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドと組み合わせて、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンと一緒に、アルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンと一緒に、およびチアジド利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと一緒に投与される。脂質代謝を改変する剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばHMG-CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよび/またはPPAR-デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質aアンタゴニストの群からの化合物として理解されるべきである。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、CETP阻害剤、例えば、好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60-5521、アナセトラピブまたはCETPワクチンCETi-1と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、D-チロキシン、3,5,3’-トリヨードチロニンT3、CGS23425またはアキシチロムCGS26214と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スタチン類からのHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、好ましくは、BMS-188494またはTAK-475と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ACAT阻害剤、例えば、好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはSMP-797と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、MTP阻害剤、例えば、好ましくは、インプリタピド、BMS-201038、R-103757またはJTT-130と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、PPAR-ガンマアゴニスト、例えば、好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、PPAR-デルタアゴニスト、例えば、好ましくは、GW501516またはBAY68-5042と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、好ましくは、ASBT=IBAT阻害剤、例えば、AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435またはSC-635と組み合わせて投与される。本願発明の好ましい実施態様では、本願発明の化合物は、リポタンパク質aアンタゴニスト、例えば、好ましくは、ゲンカベンカルシウムCI-1027またはニコチン酸と組み合わせて投与される。本願発明はさらに、少なくとも1種の本願発明の化合物を、通常、1種またはそれ以上の、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と共に含む医薬に、および上記した目的のためのそれらの使用に関する。本願発明の化合物は、全身的および/または局所的に作用し得る。この目的で、それらは、例えば、経口で、非経口で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳投与に、またはインプラントもしくはステントとしてなどの適当な方法で投与され得る。本願発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形態で投与され得る。本願発明の化合物を結晶形態および/または非晶質形態および/または溶解された形態にて含有する、本願発明の化合物を迅速におよび/または修飾されて放出するための、従来の様式に従って機能する剤形、例えば、錠剤非コーティング錠あるいは、例えば、本願発明の化合物の放出を制御する、腸溶性コーティング剤または溶解を遅らせるか、または不溶性であるコーティング剤で被覆されている錠剤、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム/ウェハー、フィルム/凍結乾燥剤またはカプセル例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤は、経口投与に適している。非経口投与は、例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内での吸収工程を回避して、または例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内での吸収工程を含めて行われうる。非経口投与用の剤形として、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤が適している。例えば、吸入用医薬形態粉末吸入器、噴霧器を含む、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム/ウェハーまたはカプセル、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水性懸濁液ローション、振盪混合物、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム例えば、パッチ、ミルク、ペースト、フォーム、散布用散剤、インプラントまたはステントが他の投与経路に適する。経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。本願発明の化合物は、上記した剤形に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の医薬的に適する賦形剤と混合することにより、自体公知の方法で行われうる。これらの賦形剤は、とりわけ、担体例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、溶媒例、液体ポリエチレングリコール、乳化剤および分散剤または湿潤剤例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート、結合剤例えば、ポリビニルピロリドン、合成および天然ポリマー例えば、アルブミン、安定化剤例、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、着色剤例、無機色素、例えば酸化鉄および矯味および/または矯臭剤を包含する。一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与では、約0.001ないし1mg/体重kg、好ましくは約0.01ないし0.5mg/体重kgの量を投与するのが有利であることが判明した。経口投与の場合、その用量は約0.01ないし100mg/体重kg、好ましくは約0.01ないし20mg/体重kg、最も好ましくは0.1ないし10mg/体重kgである。それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の型および投与を行う時点または間隔に応じて、該用量は上記の量から逸脱してもよい。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があってもよく、一方上記した上限を越えなければならない場合もある。相対的に大量に投与する場合、これらの量を1日で複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。以下の実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されない。以下の試験および実施例における百分率のデータは、特記しない限り、重量パーセントであり、部は重量部である。液体/液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度は、各場合で、容量を基準とする。A.実施例略語および頭字語:aq.水溶液calc.計算値DCI直接的化学イオン化MSにおいてDMFジメチルホルムアミドDMSOジメチルスルホキシドeq.当量複数でも可ESI電子噴射イオン化MSにおいてEtエチルh時間複数でも可HPLC高性能液体クロマトグラフィーHRMS高分解能質量分析conc.濃縮LC/MS液体クロマトグラフィーを組み合わせた質量分析LiHMDSリチウムヘキサメチルジシラジドMeメチルmin分複数でも可MS質量分析NMR核磁気共鳴分光法Pd/C活性炭上パラジウム10PhフェニルRT室温Rt保持時間HPLCにおけるt-Butert-ブチルTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランUV紫外分光法v/v容量:容量割合溶液のXPHOSジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィンLC/MS方法:方法1LC-MS:装置:WatersACQUITYSQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318u50x1mm;移動相A:1Lの水025mlの99強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル025mlの99強度のギ酸;勾配:00分の90A→12分の5A→20分の5A;オーブン:50°C;流速:0.40ml/分;UV検出:210-400nm方法2LC-MSMS装置の型:WatersZQ;HPLC装置の型:Agilent1100Series;UVDAD;カラム:ThermoHypersilGOLD3u20mmx4mm;移動相A:1リットルの水05mlの50強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル05mlの50強度のギ酸;勾配:00分の100A→30分の10A→40分の10A;オーブン:55°C;流速:2ml/分;UV検出:210nm方法3LC-MS:装置:WatersUPLCAcquityを備えたMicromassQuattroPremier;カラム:ThermoHypersilGOLD10u50x1mm;移動相A:1リットルの水05mlの50強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル05mlの50強度のギ酸;勾配:00分の900A→01分の90A→15分の10A→22分の10A;オーブン:50°C;流速:033ml/分;UV検出:210nm方法4LC-MS:装置:WatersACQUITYSQDUPLCSystem;カラム:WatersAcquityUPLCHSST318u30x2mm;移動相A:1Lの水025mlの99強度のギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル025mlの99強度のギ酸;勾配:00分の90A→12分の5A→20分の5A;オーブン:50°C;流速:060ml/分;UV検出:208-400nm出発物質および中間体:実施例1A1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド塩酸塩該化合物の合成はWO03/095451、実施例6Aに記載されている。実施例2A2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド25g13090ミリモルの2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-シアノピリジンの濃硫酸125ml中懸濁液を60-65°Cで1時間攪拌した。室温に冷却後、フラスコの中身を氷水中に注ぎ、酢酸エチル各100mLで3回抽出した。合わせた有機相を水100mlで洗浄し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで洗浄し、乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。得られた物質を高真空下で乾燥させた。収量:245g理論値の901HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=795brs,1H、811brs,1H、824d,1H実施例3A2-クロロ-5-フルオロニコチンアミド室温で、44g21058ミリモルの2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミドを、219g33535ミリモルの亜鉛のメタノール207ml中懸濁液に添加した。ついで、酢酸185mlを加え、該混合物を攪拌しながら24時間加熱還流させた。ついで、フラスコの中身を亜鉛よりデカントし、酢酸エチル414mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液414mlを添加し、該混合物を勢いよく攪拌した。ついで、該混合物を珪藻土を介して吸引濾過し、酢酸エチル各517mLで3回洗浄した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル258mlで洗浄した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液414mlで1回洗浄し、減圧下で乾燥かつ濃縮させた。ジクロロメタン388mlを、この操作にて得られた結晶に加え、該結晶を20分間トリチュレートした。該結晶をもう一度吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥させた。収量:202g理論値の531HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=787brs,1H、799dd,1H、810brs,1H、852d,1H実施例4A2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル812mL58225ミリモルのトリエチルアミンを、462g26466ミリモルの2-クロロ-5-フルオロニコチンアミドのジクロロメタン783ml中懸濁液に添加し、該混合物を0°Cに冷却した。ついで、攪拌しながら、4112mL29113ミリモルの無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下し、該混合物を0°Cで別に15時間攪拌した。ついで、該反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液各、391mLで2回洗浄し、減圧下で乾燥および濃縮させた。収量:421g理論値の901HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=866dd,1H、882d,1H実施例5A5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン385g24593ミリモルの2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルの懸濁液をまず1,2-エタンジオール380mlに充填し、次にヒドラジン水和物1196mlを添加した。攪拌しながら、該混合物を4時間加熱還流させた。冷却すると、生成物が析出した。水380mlを該結晶に添加し、該混合物を室温で10分間攪拌した。次に、該懸濁液をフリットを介する吸引濾過に供し、水200mlおよび-10°Cの冷THF200mlで洗浄した。高真空下、五酸化リン上で乾燥させた。収量:228g理論値の611HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=554s,2H、796dd,1H、838m,1H、1207m,1H実施例6A5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン10g6575ミリモルの5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミンをまずTHF329mlに充填し、該混合物を0°Cに冷却した。ついで、1665mL13146ミリモルの三フッ化ホウ素/ジエチルエーテル複合体をゆっくりと添加した。該反応混合物をさらに-10°Cに冷却した。1001g8545ミリモルの亜硝酸イソペンチルのTHF2439ml中溶液を次にゆっくりと添加し、該混合物をさらに30分間攪拌した。該混合物を冷ジエチルエーテル329mlで希釈し、得られた固体を濾過した。このようにして調製されたジアゾニウム塩を少しずつ0°Cでの1281g8545ミリモルのヨウ化ナトリウムのアセトン329ml中溶液に加え、該混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を氷水18Lに加え、酢酸エチル各、487mLで2回抽出した。集めた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液244mlで洗浄し、乾燥させ、濾過して濃縮させた。この操作により、121g86純度、理論値の60の表題化合物を固形物として得た。粗生成物をさらに精製することなく反応させた。LC-MS方法2:Rt=168分MSESIpos:m/z=264MH実施例7A5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン121g約3965ミリモルの実施例6Aからの化合物をまずDMF217mlに充填し、ついで825g4362ミリモルの臭化2-フルオロベンジルおよび1421g4362ミリモルの炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で2時間攪拌した。ついで、反応混合物を水117Lに加え、酢酸エチル502mlで2回抽出した。集めた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液335mlで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲル移動相:石油エーテル/酢酸エチル97:3上のクロマトグラフィーに付し、生成フラクションを濃縮させた。この操作により、90g理論値の61の表題化合物を固形物として得た。該固形物を酢酸エチルに溶かし、10濃度のチオ硫酸ナトリウム水溶液で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥かつ濃縮させた。LC-MS方法2:Rt=257分MSESIpos:m/z=372MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=573s,2H、713-726m,3H、733-741m,1H、794dd,1H、869-873m,1H実施例8A5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル1603g4319ミリモルの5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン実施例7Aおよび425g4751ミリモルのシアン化銅をまずDMSO120mlに充填し、150°Cで2時間攪拌した。冷却後、フラスコの中身を約40°Cに冷却し、濃アンモニア水90mlおよび水500mlの溶液中に注ぎ、酢酸エチル200mlを加え、該混合物を簡単に攪拌した。水相を分離し、酢酸エチル各、200mLで2回以上抽出した。合わせた有機相を10濃度の塩化ナトリウム水溶液各、100mLで洗浄し、減圧下で乾燥かつ濃縮させた。該粗生成物をさらに精製することなく反応させた。収量:111g理論値の911HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=587s,2H、717-742m,4H、852dd,1H、887dd,1H実施例9A5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド酢酸塩111g4107ミリモルの5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル実施例8Aを、メタノール270ml中の222g4107ミリモルのナトリウムメトキシドに添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。264g4929ミリモルの塩化アンモニウムおよび酢酸917mlを加え、該混合物を一夜加熱還流させた。ついで、該混合物を濃縮乾固させ、残渣を水100mlおよび酢酸エチル100mlに溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調節した。該混合物を室温で約1時間攪拌した。得られた懸濁液を吸引濾過に付し、酢酸エチル100ml、水100mlおよびもう一度酢酸エチル100mlで洗浄した。残渣を高真空下の五酸化リン上で乾燥させた。収量:96g理論値の78MSESIpos:m/z=288MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=185s,3H、580s,2H、714-725m,3H、736m,1H、842dd,1H、872dd,1H実施例10A3,3-ジシアノ-2,2-ジメチルプロパン酸メチル3g45411ミリモルのマロノニトリルを、THF91ml中の1816g45411ミリモルの水素化ナトリウム鉱油中60にゆっくりと添加した。ついで、5876mL45411ミリモルの2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチルを添加し、該混合物を室温で一夜攪拌させた。次に、別の5876mL45411ミリモルの2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチルを加え、該混合物を50°Cで一夜加熱した。ついで、別の1762mL13623ミリモルの2-ブロモ-2-メチルプロパン酸メチルを加え、該混合物を50°Cで別途4時間加熱した。ついで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この操作により、89gの粗生成物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーシクロヘキサン/酢酸エチル4:1に付して精製した。収量:647g理論値の851HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=140s,6H、374s,3H、527s,1H実施例11A3-ブロモテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル50g38419ミリモルのテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチルJournalofOrganicChemistry;1996;2690を、200mLのTHFに溶かし、-78°Cに冷却し、ついで、7683mL7683ミリモルのビストリメチルシリルリチウムアミドTHF中1Mを添加した。-78°Cで30分経過した後、50mLのTHFに懸濁させた1026g5763ミリモルのN-ブロモコハク酸イミドをゆっくりと添加した。ついで、該混合物を一夜で室温にまで加温させた。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過かつ濃縮させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー移動相:ジクロロメタンに付して精製した。この操作により、491mg理論値の6の表題化合物を得た。1HNMR400MHz、CDCl3:δ[ppm]=249ddd,1H、274ddd,1H、383s,3H、403-410m,1H、411-417m,2H、431d,1H実施例12Aメチル3-ジシアノメチルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル440mg1100ミリモルの水素化ナトリウム鉱油中60をまず30mLのTHFに充填し、726mg1100ミリモルのマロノニトリルを少しずつ加えた。ついで、THF50ml中の23g1100ミリモルの実施例69Aにて得られた化合物を添加した。該混合物を室温で6時間攪拌し、ついで50°Cで一夜加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣266gを高真空下で1時間乾燥させ、ついでさらに精製することなく反応させた。実施例13A4-アミノ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン5887g19256ミリモルの実施例1Aをまずtert-ブタノール50mlに充填し、2593g23107ミリモルのカリウムtert-ブトキシドを添加した。ついで、tert-ブタノール25ml中の32g19256ミリモルの実施例10Aを滴下し、該混合物を一夜加熱還流した。翌日、別の064g3851ミリモルの実施例10Aを加え、該混合物をもう一日加熱還流した。冷却後、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ついで、沈殿物を水にてスラリーにし、濾過し、もう一度ジエチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥させ、665gの表題化合物理論値の85を得た。LC-MS方法1:Rt=090分;MSESIpos:m/z=404MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=135s,6H、582s,2H、682brs,2H、714-725m,3H、733-740m,2H、863dd,1H、903dd,1H、1098sbr,1H実施例14A4-アミノ-2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例2の調製と同様にして、418g12035ミリモルの実施例9Aを220g13239ミリモルの実施例10Aと反応させた。この操作により、372gの表題化合物理論値の73を得た。LC-MS方法1:Rt=098分;MSESIpos:m/z=422MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=134s,6H、581s,2H、685brs,2H、713-725m,3H、736m,1H、869dd,1H、884dd,1H、1096sbr,1H実施例15A4’-アミノ-2’-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロスピロ[フラン-3,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン実施例13Aの調製と同様にして、2257g7382ミリモルの実施例1Aを1434g7382ミリモルの実施例12Aと反応させた。この操作により、566mgの表題化合物理論値の17を得た。LC-MS方法1:Rt=084分;MSESIpos:m/z=432MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=220-237m,2H、371d,1H、390q,1H、410d,1H、425-431m,1H、582s,2H、657brs,2H、712-725m,3H、733-741m,2H、864dd,1H、902dd,1H、1196sbr,1H実施例16A{2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸エチル7519g327ミリモルのナトリウムをエタノール660mlに加え、アルゴン下で完全に反応させた。5000g16353ミリモルの実施例1Aを、その5分後に、4045g18801ミリモルの2-ホルミルジオン酸ジエチルWO2005/73234、43頁の記載に従って合成を添加した。次に、該混合物を12時間加熱還流した。冷却後、水を、ついで1N塩酸を該反応混合物に添加した。形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水/エタノール1:1、200ml、エタノール100mlで、最後にジエチルエーテルで連続して洗浄した。高真空下で乾燥させて、580gの表題化合物理論値の83を得た。LC-MS方法1:Rt=100分;MSESIpos:m/z=408MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=119t,3H、348s,2H、409q,2H、587s,2H、715t,1H、724t,1H、734-739m,2H、746dd,1H、810sbr,1H、871dd,1H、874d,1H、1283sbr,1H実施例17A{4-クロロ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル5500g135ミリモルの実施例16Aをまずスルホラン220mlに充填し、4140g270ミリモルの塩化ホスホリルを加えた。ついで、該混合物を120°Cに1時間加熱した。冷却後、該混合物を温水1500mlに加え、ついで炭酸水素ナトリウム固体で中和した。形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水で洗浄した。ついで、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル3:2に付してさらに精製した。高真空下で乾燥させて430gの表題化合物理論値の73を得た。LC-MS方法1:Rt=120分;MSESIpos:m/z=426MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=121t,3H、396s,2H、415q,2H、590s,2H、716t,1H、722-727m,2H、736-739m,1H、749dd,1H、871dd,1H、884dd,1H、896s,1H実施例18A{4-アジド-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル1000g23482ミリモルの実施例17AをまずDMF200mlに充填し、2290g35223ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。ついで該混合物を60°Cで1時間加熱した。冷却後、該反応混合物を水に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=116分;MSESIpos:m/z=433MH実施例19A{4-アミノ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル1015g23482ミリモルの実施例18Aからの粗生成物を、DMF400ml中、パラジウム炭素10を用い、1気圧の水素圧で一夜水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮させた。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=083分;MSESIpos:m/z=407MH実施例20A1-{4-クロロ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル100g2348ミリモルの実施例17AをまずTHF15mlおよびDMF15mlに充填し、469mg11741ミリモルの水素化ナトリウム60を加え、該混合物を室温で15分間攪拌した。ついで、0607mL7054ミリモルの1,2-ジブロモエタンを添加し、該混合物を室温でさらに30分間攪拌した。水および酢酸エチルを該混合物に加え、相を分離し、有機相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。この操作にて得られた表題化合物138g、75純度をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=126分;MSESIpos:m/z=452MH実施例21A1-{4-アジド-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル550mg約0913ミリモルの実施例20Aを実施例18Aの操作と同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物さらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=123分;MSESIpos:m/z=458MH実施例22A1-{4-アミノ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル418mg0913ミリモルの実施例21Aを実施例19Aの操作と同様にして水素添加した。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=086分;MSESIpos:m/z=433MH実施例23A1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド20000g65414ミリモルの実施例1Aの化合物を320mLのエタノールに0°Cで溶かし、26477g261656ミリモルのトリエチルアミンおよび4093g65414ミリモルのヒドラジン水和物80濃度の水中溶液を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。この操作により2684g理論値の100、69純度の表題化合物を得た。LC-MS方法3:Rt=064分;MSESIpos:m/z=285MH実施例24A2-ジフルオロアセチルジオン酸ジエチル052g14296ミリモルの水素化ナトリウム鉱油中60をまずTHF30mlに充填し、ついで、0°Cで200g11437ミリモルの4,4-ジフルオロ-3-オキソ酪酸エチルのTHF20ml中溶液を滴下した。室温に加温し、さらにこの温度で30分間経過した後、THF15ml中の2865g17156ミリモルのブロモ酢酸エチルを加え、ついで該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、ついで該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。高真空下で5分経過した後、こうして得られた表題化合物300g、純度約50をさらに精製することなく次工程に用いた。実施例25A{4-ジフルオロメチル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸エチル実施例16Aと同様にして、1521g4973ミリモルの実施例1Aを2885g約5719ミリモルの実施例24Aと反応させた。後処理の後で、生成物を分取性HPLC移動相:アセトニトリル/水、グラジエントで精製した。この操作により、600mg理論値の26の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=108分;MSESIpos:m/z=458MH実施例26A{4-クロロ-6-ジフルオロメチル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル600mg1312ミリモルの実施例25Aを、実施例17Aと同様にして反応させた。この操作により、17gの表題化合物約36純度、スルホランで汚染されているを得た。LC-MS方法1:Rt=125分;MSESIpos:m/z=476MH実施例27A2-{4-クロロ-6-ジフルオロメチル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル20Aと同様にして、17g約131ミリモルの実施例26Aをヨウ化メチルと反応させた。この操作により、124gの表題化合物約36純度、スルホランで汚染されているを得た。LC-MS方法1:Rt=133分;MSESIpos:m/z=504MH実施例28A2-{4-アジド-6-ジフルオロメチル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル124g約1312ミリモルの実施例27Aを実施例18Aと同様に反応させた。これにより、表題化合物スルホランで汚染されているを得、この含有溶液はさらに濃縮されないため、その収量を決定することなくさらなる反応に供した。LC-MS方法1:Rt=127分;MSESIpos:m/z=511MH実施例29A1-2,4-ジフルオロベンジル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン実施例7Aの合成と同様に、5400g21598ミリモルの3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンWO2006/130673、実施例4の記載に従って合成を5018g237578の臭化2,4-ジフルオロベンジルと反応させた。氷水を粗生成物に加え、該混合物を吸引濾過に付し、沈殿物をイソプロパノールおよびペンタンで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、767gの表題化合物理論値の89を得た。LC-MS方法1:Rt=117分;MSESIpos:m/z=372MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=571s,2H、704-708m,1H、725-736m,3H、796dd,1H、865dd,1H実施例30A1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル7600g20478ミリモルの実施例29Aを実施例8Aと同様に反応させた。これにより、5700g94純度、理論値の97の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=107分;MSESIpos:m/z=271MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=586s,2H、707-712m,1H、727-732m,1H、744-750m,1H、755dd,1H、849dd,1H、881dd,1H実施例31A1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド酢酸塩5600g207221ミリモルの実施例30を実施例9Aと同様に反応させた。これにより、1900gの表題化合物理論値の26を得た。LC-MS方法1:Rt=060分;MSESIpos:m/z=288MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=181s,3H、580s,2H、703-708m,1H、726-737m,2H、741-744m,1H、861dd,1H、869dd,1H実施例32A{2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸エチル15g43187ミリモルの実施例31Aを実施例16Aの操作と同様にして反応させた。これにより、1430gの表題化合物理論値の75を得た。LC-MS方法1:Rt=103分;MSESIpos:m/z=426MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=117t,3H、343s,2H、408q,2H、581s,2H、704ddd,1H、728ddd,1H、740-746m,2H、800s,1H、867dd,1H、877d,1H、1273sbr,1H実施例33A{4-クロロ-2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル1420g33380ミリモルの実施例32Aを実施例17Aの操作と同様にして反応させた。これにより、1320gの表題化合物理論値の88を得た。LC-MS方法1:Rt=123分;MSESIpos:m/z=444MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=121t,3H、395s,2H、415q,2H、587s,2H、706ddd,1H、729ddd,1H、736ddd,1H、748dd,1H、871dd,1H、883dd,1H、896s,1H実施例34A1-2,3-ジフルオロベンジル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン実施例7Aの合成と同様にして、5400g21598ミリモルの3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジンWO2006/130673、実施例4の記載に従って合成を、5018g237578の臭化2,3-ジフルオロベンジルと反応させた。氷水を粗生成物に加え、該混合物を吸引濾過に付し、沈殿物をイソプロパノールおよびペンタンで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、7300gの表題化合物理論値の85を得た。LC-MS方法1:Rt=113分;MSESIpos:m/z=372MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=579s,2H、704t,1H、714-720m,1H、733-743m,2H、798dd,1H、866dd,1H実施例35A1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル7200g194002ミリモルの実施例34Aを実施例8Aの合成と同様にして反応させた。これにより、5000g93純度、理論値の88の表題化合物を得た。LC-MS方法3:Rt=124分;MSESIpos:m/z=271MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=594s,2H、714-721m,2H、739-746m,1H、755dd,1H、851dd,1H、881dd,1H実施例36A1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド酢酸塩4900g181318ミリモルの実施例35Aを実施例9Aの合成と同様にして反応させた。これにより、2900gの表題化合物理論値の46を得た。LC-MS方法1:Rt=062分;MSESIpos:m/z=288MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=181s,3H、588s,2H、704t,1H、713-719m,1H、736-745m,2H、863dd,1H、869dd,1H実施例37A{2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸エチル15g43187ミリモルの実施例36Aを実施例16Aの操作と同様にして反応させた。これにより、1320gの表題化合物理論値の69を得た。LC-MS方法1:Rt=103分;MSESIpos:m/z=426MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=119t,3H、348s,2H、409q,2H、590s,2H、713-718m,2H、736-743m,1H、747dd,1H、811s,1H、872-875m,2H、1283sbr,1H実施例38A{4-クロロ-2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル1310g30795ミリモルの実施例37Aを実施例17Aの操作と同様にして反応させた。これにより、1210gの表題化合物理論値の88を得た。LC-MS方法1:Rt=123分;MSESIpos:m/z=444MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=121t,3H、396s,2H、415q,2H、595s,2H、707-709t,1H、715-719m,1H、737-743m,1H、749dd,1H、871dd,1H、884dd,1H、896s,1H実施例39A2-{4-クロロ-2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル実施例20Aと同様にして、800mg1802ミリモルの実施例38Aをヨウ化メチルと反応させた。これにより、100g純度84の表題化合物を得、それをさらに精製することなくさらなる反応に付した。LC-MS方法1:Rt=130分;MSESIpos:m/z=472MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=114t,3H、165s,6H、413q,2H、595s,2H、707t,1H、715-720m,1H、737-744m,1H、749dd,1H、872dd,1H、883dd,1H、906s,1H実施例40A2-{4-アジド-2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル100g約180ミリモル、84純度の実施例39Aを実施例18Aと同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなくさらなる反応に付した。アジド含有溶液は濃縮乾固されないため、収量を決定することはできなかった。LC-MS方法1:Rt=127分;MSESIpos:m/z=479MH実施例41A2-{4-アミノ-2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル実施例40Aにて得られた溶液を実施例19Aと同様にして水素添加に付した。こうして得られた粗製化合物0863g、約94純度をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=090分;MSESIpos:m/z=453MH実施例42A2-シクロプロピルカルボニルブタンジオン酸4-エチル1-メチル200g14069ミリモルの3-シクロプロピル-3-オキソプロピオン酸メチルを、実施例24Aと同様にして反応させた。これにより、362g約80純度の表題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=078分;MSESIpos:m/z=229MH実施例43A{4-シクロプロピル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸実施例16Aと同様にして、374g12234ミリモルの実施例1Aを3211gの実施例42Aと反応させた。後処理を行い、763mg理論値の14の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=095分;MSESIpos:m/z=420MH実施例44A{4-シクロプロピル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸メチル762mg1817ミリモルの実施例43Aをまずメタノール20mlに充填し、3滴の濃硫酸を添加した。これにより、メタノール15mlのさらなる添加により再び攪拌できるようになるスラリーを得た。該混合物を1時間加熱還流した。冷却後、該混合物を吸引濾過に付し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、685mg理論値の87の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=107分;MSESIpos:m/z=434MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=101-105m,2H、116-119m,2H、212-216m,1H、363s,3H、372s,2H、585s,2H、714t,1H、720-725m,1H、731-739m,2H、749dd,1H、855dd,1H、870dd,1H、1257sbr,1H実施例45A{4-クロロ-6-シクロプロピル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸メチル683mg1576ミリモルの実施例44Aをまず塩化ホスホリル2423mlに充填し、470mg3151ミリモルのジエチルアニリンを加え、該混合物を90°Cで2日間加熱した。冷却後、該混合物を温水に加え、形成した沈殿物を吸引濾過に付し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、724mg理論値の100の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=125分;MSESIpos:m/z=452MH実施例46A2-{4-クロロ-6-シクロプロピル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸メチル実施例20Aと同様にして、712mg1576ミリモルの実施例45Aをヨウ化メチルと反応させた。これにより、867mg約75純度の表題化合物を得、それを精製することなく次工程に使用した。LC-MS方法1:Rt=139分;MSESIpos:m/z=480MH実施例47A2-{4-アジド-6-シクロプロピル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸メチル867mg約1355ミリモルの実施例46Aを実施例18Aの操作と同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。該アジド含有溶液は濃縮乾固されないため、収量は測定されなかった。LC-MS方法1:Rt=131分;MSESIpos:m/z=487MH実施例48A2-{4-クロロ-2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル実施例20Aと同様にして、800mg1802ミリモルの実施例33Aをヨウ化メチルと反応させた。これにより105g78純度の表題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=131分;MSESIpos:m/z=472MH実施例49A2-{4-アジド-2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル105g約1736ミリモルの実施例48Aを実施例18Aの操作と同様にして反応させた。こうして得られた表題化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。該アジド含有溶液は濃縮乾固されないため、収量は測定されなかった。LC-MS方法1:Rt=127分;MSESIpos:m/z=479MH実施例50A2-{4-アミノ-2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}-2-メチルプロパン酸エチル実施例49Aにて得られた溶液を実施例19Aの操作と同様にして水素添加に供した。こうして得られた表題化合物0755g、約76純度をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=091分;MSESIpos:m/z=453MH実施例51A2-メトキシ-4-メチル-6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル化合物の合成は、heterocycles198511351141に記載されている。実施例52A2-メトキシ-6-オキソ-4-トリフルオロメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボニトリル氷冷しながら、まずメタノール85ml中の747g13839ミリモルのナトリウムメトキシドを充填し、604g9144ミリモルのマロノニトリルを添加した。ついで、攪拌しながら、1184g7684ミリモルの4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチルを滴下し、該混合物を室温で30分間攪拌し、ついで1時間加熱還流した。ついで、該混合物を減圧下で濃縮乾固させた。水を該残渣に加え、該混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーシクロヘキサン/酢酸エチル3:1によりさらなる精製を実施した。これにより、195gの表題化合物理論値の11を得た。LC-MS方法1:Rt=061分;MSESIpos:m/z=221MH実施例53A4-アミノ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-76H-オン2174g7112ミリモルの実施例1Aおよび13g7823ミリモルの実施例51Aをまず20mLのメタノールに充填し、ついで422mg7823ミリモルのナトリウムメトキシドを少しずつ室温で添加した。該混合物を室温で10分間攪拌し、ついで一夜加熱還流した。冷却後、酢酸05mlおよび水20mlを加え、該混合物を氷浴にて冷却した。沈殿物を吸引濾過に付し、水およびメタノールで洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、251gの表題化合物理論値の87を得た。LC-MS方法1:Rt=085分;MSESIpos:m/z=404MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=104d,3H、231d,1H、279dd,1H、313-319m,1H、581s,2H、693brs,2H、712-725m,3H、734-737m,2H、862dd,1H、914dd,1H、1056s,1H実施例54A4-アミノ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-トリフルオロメチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-76H-オン694mg2271ミリモルの実施例1Aおよび500mg2271ミリモルの実施例14Aをまず10mLのtert-ブタノールに充填し、ついで305mg2725ミリモルのカリウムtert-ブトキシドを少しずつ室温で添加した。該混合物を室温で10分間攪拌し、ついで2日間加熱還流した。冷却後、水および酢酸エチルを該反応混合物に加えた。沈殿物を吸引濾過に付した。濾液を濃縮し、少量の酢酸エチルおよびジエチルエーテルを添加し、形成した沈殿物を吸引濾過に付した。ついで、合わせた固体フラクションを高真空下で乾燥させた。これにより、588mgの表題化合物理論値の53を得た。LC-MS方法1:Rt=092分;MSESIpos:m/z=458MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=263d,1H、319dd,1H、416-420m,1H、583s,2H、713-740m,7H、863dd,1H、915dd,1H、1085s,1H実施例55A2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン500g12394ミリモルの実施例13Aをまず亜硝酸イソペンチル3587mlおよびジヨードメタン116モル、9371mlに充填し、該混合物を85°Cで12時間加熱した。冷却後、固体を濾過し、濾液を濃縮させ、ついでシリカゲル上のクロマトグラフィー移動相:最初はシクロヘキサン/ジクロロメタンの勾配、次にジクロロメタン/メタノールの勾配に付して精製した。これにより、550gの表題化合物理論値の67を得た。LC-MS方法1:Rt=119分;MSESIpos:m/z=515MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=142s,6H、588s,2H、713-726m,3H、734-738m,1H、748dd,1H、869dd,1H、879dd,1H、1178sbr,1H実施例56A2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン3325g7890ミリモルの実施例14Aを実施例55Aと同様にして反応させた。これにより、365gの表題化合物理論値の87、61純度を得た。LC-MS方法1:Rt=126分;MSESIpos:m/z=533MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=142s,6H、587s,2H、714-726m,3H、737m,1H、848dd,1H、877dd,1H、1176sbr,1H実施例57A2’-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4’-ヨード-4,5-ジヒドロスピロ[フラン-3,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン563mg1305ミリモルの実施例15Aにて得られた化合物をまず1,2-ジメトキシエタン75mlに充填し、次に339mg1305ミリモルのヨウ化セシウム、165mg0652ミリモルのヨウ素および74mg0391ミリモルのヨウ化銅Iを添加した。ついで、亜硝酸イソペンチル104mlを添加し、該混合物を60°Cで2日間加熱した。冷却後、該混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を5濃度のチオ硫酸ナトリウム水溶液で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル/水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、98mgの表題化合物理論値の14を得た。LC-MS方法1:Rt=107分;MSESIpos:m/z=543MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=223-229m,1H、2501H、一部がDMSOのピークの下にある、393d,1H、404q,1H、416d,1H、421-427m,1H、588s,2H、713-726m,3H、734-740m,1H、749dd,1H、869dd,1H、880dd,1H、1180sbr,1H実施例58A2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-76H-オン530mg1314ミリモルの実施例53Aを実施例57Aの操作と同様にして反応させた。これにより、171mgの表題化合物理論値の25を得た。LC-MS方法1:Rt=113分;MSESIpos:m/z=515MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=112d,3H、246シグナルは部分的に溶媒の下にある、1H、301dd,1H、316-319m,1H、588s,2H、713-714m,2H、724t,1H、734-738m,1H、745dd,1H、867dd,1H、909dd,1H、1133s,1H実施例59A2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヨード-5-トリフルオロメチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-76H-オン556mg1216ミリモルの実施例54Aを実施例57Aと同様に反応させた。これにより、605mgの表題化合物理論値の87を得た。LC-MS方法1:Rt=115分;MSESIpos:m/z=569MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=274d,1H、338dd,1H、417-424m,1H、590s,2H、714-717m,2H、724t,1H、733-740m,1H、748dd,1H、869dd,1H、901dd,1H、1160s,1H実施例60A5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド23000g6622ミリモルの実施例9Aを322mLのエタノールに溶かし、26804g26488ミリモルのトリエチルアミンおよび6027g6622ミリモルのヒドラジン水和物55濃度の水中溶液を0°Cで添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついで1715Lの10濃度の塩化ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10濃度の塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣をシリカゲル上で精製させた移動相:ジクロロメタン/メタノール、95:5。これにより、15000g理論値の75の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=058分;MSESIpos:m/z=303MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=538s,2H、554s,2H、572s,2H、710-715m,2H、720-725m,1H、732-738m,1H、821dd,1H、864dd,1H実施例61A2-{3-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパン酸メチル11780g3897ミリモルの実施例60Aを353mLのエタノールに溶かし、14667g7794ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc1241436803691;2002を添加した。該混合物を一夜加熱還流した。冷却後、固体を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製した移動相:ジクロロメタン/アセトン、95:5。これにより、10000g理論値の58の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=107分;MSESIpos:m/z=441MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、356s,3H、591s,2H、716dt,1H、722-731m,2H、736-741m,1H、841dd,1H、883dd,1H、1458s,1H実施例62A1-2,3-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン10000g3802ミリモルの実施例6Aを270mLのジメチルホルムアミドに溶かし、8658g4182ミリモルの1-ブロモメチル-2,3-ジフルオロベンゼンおよび13627g4182ミリモルの炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で2時間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、8460g理論値の56の表題化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=124分;MSESIpos:m/z=390MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=578s,2H、703-708m,1H、715-720m,1H、736-744m,1H、795dd,1H、872t,1H実施例63A1-2,3-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル8470g2125ミリモルの実施例62Aを59mLのジメチルスルホキシドに溶かし、2093g2337ミリモルのシアン化銅Iを添加した。該混合物を150°Cで15時間攪拌し、ついでメタノールで希釈し、セライトを介して濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液および25濃度のアンモニア水溶液の混合液v/v=3:1で2回、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。これにより、5750g理論値の89、純度約94の標的化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=132分;MSESIpos:m/z=289MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=593s,2H、713-724m,2H、740-747m,1H、853dd,1H、888dd,1H実施例64A1-2,3-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド酢酸塩0433g1881ミリモルのナトリウムを少しずつ133mLのメタノールに攪拌させた。気体の放出が止んだ後で、5750g1881ミリモルの実施例63Aを徐々に添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。1208g2257ミリモルの塩化アンモニウムおよび4394g7317ミリモルの酢酸を添加し、該混合物を還流温度下で一夜煮沸した。冷却後、該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を該残渣に添加し、固形物の形成がもたらされた。該固形物を吸引濾過に付し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、5860g理論値の83の標的化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=060分;MSESIpos:m/z=306M-C2H3O21HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=183s,3H、585s,2H、704t,1H、713-719m,1H、736-743m,1H、844dd,1H、845sbr,2H、874s,1H実施例65A1-2,3-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド5680g1555ミリモルの実施例64Aからの化合物を76mLのエタノールに溶かし、6293g6219ミリモルのトリエチルアミンおよび0973g1555ミリモルのヒドラジン水和物80濃度の水中溶液を0°Cで添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、5850g理論値の99、84純度の標的化合物を得た。生成物はさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=068分;MSESIpos:m/z=321MH実施例66A2-{4-[1-2,3-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-2-ヒドロキシフェニル}-2-メチルプロパン酸メチル5850g1540ミリモルの実施例65Aからの化合物を140mLのエタノールに溶かし、5795g3080ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc12414、368036912002を加え、該混合物を一夜攪拌した。形成された固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮させた。残渣をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、2060g理論値の29の標的化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=103分;MSESIpos:m/z=459MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、356s,3H、594s,2H、710-721m,2H、742q,1H、842dd,1H、883s,1H、1453sbr,1H実施例67A1-2,4-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン10000g3802ミリモルの実施例6Aを270mLのジメチルホルムアミドに溶かし、8658g4182ミリモルの1-ブロモメチル-2,4-ジフルオロベンゼンおよび13627g4182ミリモルの炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で2時間攪拌し、次に酢酸エチルおよび水を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、8340g理論値の53、純度約93の標的化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法3:Rt=145分;MSESIpos:m/z=390MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=571s,2H、707dt,1H、727dt,1H、733-739m,1H、794dd,1H、872t,1H実施例68A1-2,4-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル8340g2007ミリモルの実施例67Aを56mLのジメチルスルホキシドに溶かし、1977g2207ミリモルのシアン化銅Iを添加した。該混合物を150°Cで15時間攪拌させ、ついでメタノールで希釈し、セライトを介して濾過した。濾過ケーキをメタノールで洗浄し、該濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、塩化アンモニウム飽和水溶液および25濃度のアンモニア水溶液の混合液v/v=3:1で2回、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、5270g理論値の83、純度約91の標的化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=109分;MSESIpos:m/z=289MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=585s,2H、710dt,1H、730dt,1H、745-751m,1H、852dd,1H、888t,1H実施例69A1-2,4-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド酢酸塩0383g1668ミリモルのナトリウムを118mLのメタノールに少しずつ攪拌させた。気体発生が止んだ後で、5270g約1668ミリモルの実施例68Aを数回に分けて添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。1070g2001ミリモルの塩化アンモニウムおよび3895g6486ミリモルの酢酸を加え、該混合物を還流下で一夜煮沸した。冷却後、該混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を該残渣に加え、固形物の形成がもたらされた。固形物を吸引濾過に付し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、5640g理論値の93の標的化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=059分;MSESIpos:m/z=306M-C2H3O21HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=183s,3H、587s,2H、706t,1H、726-737m,2H、843dd,1H、873s,1H実施例70A1-2,2-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド5640g1544ミリモルの実施例69Aを76mLのエタノールに溶かし、6249g6176ミリモルのトリエチルアミンおよび0966g1544ミリモルのヒドラジン水和物80濃度の水中溶液を0°Cで添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。これにより、530g理論値の100、純度93の標的化合物を得た。生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=067分;MSESIpos:m/z=321MH実施例71A2-{4-[1-2,4-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-2-ヒドロキシフェニル}-2-メチルプロパン酸メチル5300g約1542ミリモルの実施例69Aを140mLのエタノールに溶かし、5805g3085ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc12414、36803691;2002に記載を添加し、該混合物を一夜攪拌した。形成した固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、2290g理論値の32の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=103分;MSESIpos:m/z=459MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=144s,6H、355s,3H、586s,2H、707dt,1H、730dt,1H、742q,1H、843dd,1H、881s,1H、1445sbr,1H実施例72A5-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5,67H-ジオン5-オキシム700mg1943ミリモルの実施例4を酢酸14mlに懸濁させ、281mg4079ミリモルの亜硝酸ナトリウムおよび2、3滴の水を加えた。室温で30分経過した後、水を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、756mgの表題化合物理論値の99を得た。LC-MS方法1:Rt=090分;MSESIpos:m/z=390MH実施例73A5-アミノ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン124mg0319ミリモルの実施例72Aをまずトリフルオロ酢酸25mlに充填し、41mg0637ミリモルの亜鉛粉を加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。ついで、該混合物を濃縮し、粗物質約150mgをさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=069分;MSESIpos:m/z=376MH実施例74A1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド1000g28791ミリモルの実施例36Aを実施例70Aと同様にして反応させた。これにより、1174gの表題化合物を約60の純度で得た理論値の81。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=057分;MSESIpos:m/z=303MH実施例75A2-{3-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパン酸メチル1067g約21355ミリモルの実施例74Aを300mLのエタノールに溶かし、8037g42710ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc12414、36803691;2002に記載を加え、該混合物を50°Cで一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を濃縮し、ついでメタノール50mlおよびアセトニトリル50mlに溶かし、分取性HPLCアセトニトリル:水の勾配により精製した。これにより、075g理論値の8の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=098分;MSESIpos:m/z=441MH実施例76A1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド1000g28791ミリモルの実施例31Aを実施例70Aと同様にして反応させた。これにより、931gの表題化合物を約82の純度にて得た理論値の87。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=056分;MSESIpos:m/z=303MH実施例77A2-{3-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパン酸メチル680g約18446ミリモルの実施例76Aを272mLのエタノールに溶かし、6942g36892ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc12414、36803691;2002に記載を加え、該混合物を50°Cで一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。残渣を多量のエタノールに溶かし、別の固形物の形成がもたらされた。これを濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。該固形物を乾燥させ、それは表題化合物221g理論値の26に対応した。濾液を濃縮し、分取性HPLCアセトニトリル:水:水1TFA-40:55:5により精製した。これにより、付加的な064g理論値の7の表題化合物を得た。合計で285g理論値の33の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=103分;MSESIpos:m/z=441MH実施例78A5-フルオロ-3-ヨード-1-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン100g38021ミリモルの実施例6Aからの化合物を、まずDMF170mlに充填し、ついで941g41823ミリモルの臭化2,3,6-トリフルオロベンジルおよび1362g4182ミリモルの炭酸セシウムを添加した。該混合物を室温で一夜攪拌した。次に、反応混合物を水200mlに加え、15分間攪拌した。沈殿物を吸引濾過に付し、水で洗浄し、その後で高真空下で乾燥させた。これにより、121gの表題化合物理論値の78を得た。LC-MS方法1:Rt=124分MSESIpos:m/z=408MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=578s,2H、716-722m,1H、751-759m,1H、792dd,1H、873t,1H実施例79A5-フルオロ-1-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル121g2972ミリモルの実施例78Aを実施例8Aと同様にして反応させた。これにより、935gの表題化合物を79の純度で得た理論値の81。LC-MS方法1:Rt=108分MSESIpos:m/z=307MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ=591s,2H、721-723m,1H、757-761m,1H、851dd,1H、889t,1H実施例80A5-フルオロ-1-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミダミド酢酸塩91gの実施例79Aの粗化合物を実施例9Aと同様にして反応させた。これにより、777gの表題化合物理論値の86を得た。LC-MS方法1:Rt=061分MSESIpos:m/z=324MH実施例81A5-フルオロ-1-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシイミドヒドラジド777g20271ミリモルの実施例80Aを実施例70Aの合成と同様にして反応させた。これにより、685gの表題化合物理論値の99を得た。該化合物をさらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=059分;MSESIpos:m/z=339MH実施例82A2-{3-[5-フルオロ-1-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパン酸メチル685g20271ミリモルの実施例81Aからの化合物を300mLのエタノールに溶かし、7629g40542ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc12414、36803691;2002に記載を加え、該混合物を50°Cで一夜攪拌した。冷却後、沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ついで分取性HPLCメタノール:水-75:25に付して精製した。これにより、330g理論値の33の表題化合物を得た。LC-MS方法3:Rt=124分;MSESIpos:m/z=477MH実施例83A{2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシピリミジン-5-イル}酢酸エチル200g573ミリモルの実施例9Aおよび142g658ミリモルの2-ホルミルジオン酸ジエチルWO2005/73234、43頁の記載に従って調製をまず50mLのエタノールに充填した。ついで、427mLのナトリウムエトキシド溶液21濃度のエタノール中溶液、115ミリモルを滴下した。次に、該混合物を9時間加熱還流させた。冷却後、25mLの水と、ついで1N塩酸とを該反応混合物に加えた。形成された沈殿物を吸引濾過に付し、メタノール20mlおよびジエチルエーテル20mlで連続して洗浄した。高真空下で乾燥させて、153gの表題化合物理論値の63を得た。LC-MS方法1:Rt=104分;MSESIpos:m/z=426MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=119t,3H、348s,2H、409q,2H、586s,2H、716t,1H、724t,1H、731-734m,2H、811sbr,1H、848d,1H、878s,1H、1288sbr,1H実施例84A{4-クロロ-2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}酢酸エチル153g360ミリモルの実施例83Aをまず335mL360ミリモルの塩化ホスホリルに充填した。ついで、0684mL540ミリモルのN,N-ジメチルアニリンを添加した。その後で、該混合物を油浴中150°Cで1時間反応させた。揮発性成分をロータリーエバポレーター上で分離し、次に残渣を注意して50mLの2M炭酸ナトリウム水溶液中に攪拌させた。該混合物を15分間攪拌し、固形物を濾過した。該固形物を酢酸エチルに溶かし、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下での蒸留により分離し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、144gの表題化合物理論値の90を得た。LC-MS方法1:Rt=128分;MSESIpos:m/z=444MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=121t,3H、399s,2H、415q,2H、590s,2H、717dt,1H、721-731m,2H、738m,1H、855dd,1H、879dd,1H、896s,1H実施例85A1-{4-クロロ-2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル144g324ミリモルの実施例84Aをまず40mLのTHF/DMFv/v=1/1に充填した。次に、410mg162ミリモル、95純度の水素化ナトリウムを少しずつ添加した。得られた溶液を約30分気体発生が止むまで攪拌した。ついで、0587mL681ミリモルの1,2-ジブロモエタンを添加し、該混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を50mLの水で加水分解し、50mLの酢酸エチルで抽出した。次に、有機相を50mLの水で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル2x30mlで抽出し、合わせた有機相を次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーター上で分離させた。これにより、151gの表題化合物を約80の純度で得た収率:理論値の79。粗製物質をさらに後処理することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=136分;MSESIpos:m/z=470MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=110t,3H、146m,2H、165m,2H、408q,2H、590s,2H、717t,1H、721-729m,2H、737m,1H、853dd,1H、879m,1H、894s,1H実施例86A1-{4-アジド-2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル151g257ミリモルの実施例85Aをまず30mLのDMFに充填した。217mg334ミリモルのアジ化ナトリウムを次に添加した。ついで、該混合物を60°Cで一夜攪拌した。冷却後、150mLの水を加え、該反応混合物を酢酸エチル3x70mlで抽出した。合わせた有機相を次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒をロータリーエバポレーター上で分離させた。これにより、115gの表題化合物を約68の純度で得た理論値の93。粗製物質をさらに後処理することなく次工程に用いた。LC-MS方法1:Rt=133分;MSESIpos:m/z=477MH実施例87A1-{4-アミノ-2-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル115g241ミリモルの実施例86Aをまず30mLのDMFに充填した。500mg10の活性炭上パラジウムを次に添加した。その後で、該混合物を1気圧の水素圧で3時間水素添加させた。反応混合物をセライトを介して濾過した。濾過ケーキをDMFで洗浄し、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で分離した。このように得られた粗製物質を高真空下で一夜乾燥させた。これにより、表題化合物を約90の純度LC-MSで含有する、128gの粗物質を得た。このように得られた物質をさらに精製することなく用いた。LC-MS方法3:Rt=111分;MSESIpos:m/z=451MH実施例12-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン425mgのパラジウム炭素10を、DMF50ml中の100g1944ミリモルの実施例55Aに加え、該混合物を大気圧の水素の下で4時間水素添加させた。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮乾固させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、500mgの表題化合物理論値の66を得た。LC-MS方法1:Rt=100分;MSESIpos:m/z=389MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=138s,6H、586s,2H、713-717m,1H、721-726m,2H、734-739m,1H、744dd,1H、864s,1H、867dd,1H、887dd,1H、1161sbr,1H実施例22-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン174g約1944ミリモルの実施例56Aを実施例1と同様にして反応させた。これにより、644mgの表題化合物理論値の78を得た。LC-MS方法1:Rt=110分;MSESIpos:m/z=407MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=138s,6H、585s,2H、714-718m,1H、721-728m,2H、735-740m,1H、859dd,1H、863s,1H、875dd,1H、1158sbr,1H実施例32’-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロスピロ[フラン-3,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン96mg0177ミリモルの実施例57Aを実施例1と同様にして反応させた。これにより、51mgの表題化合物理論値の68を得た。LC-MS方法1:Rt=092分;MSESIpos:m/z=417MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=223-229m,1H、234-241m,1H、389d,1H、397d,1H、407-411m,1H、412-418m,1H、586s,2H、713-717t,1H、721-726m,2H、734-739m,1H、744dd,1H、857s,1H、867dd,1H、887dd,1H、1172sbr,1H実施例42-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン946g23276ミリモルの実施例19AをまずTHF400mlに充填し、2612g23726ミリモルのカリウムtert-ブトキシドを加えた。該混合物を室温で1時間攪拌し、次に水を添加し、そのpHを酢酸を用いてpH=5に調整し、次に該混合物を室温で10分間攪拌した。ついで、該混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次に有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をメタノールにてスラリーにし、吸引濾過に付した。濾過ケーキをメタノールで繰り返し洗浄し、ついで高真空下で乾燥させた。これにより、661gの表題化合物を固形物として得た理論値の78。LC-MS方法1:Rt=082分;MSESIpos:m/z=361MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=368s,2H、585s,2H、714-718m,1H、721-727m,2H、734-738m,1H、742dd,1H、849s,1H、867dd,1H、888dd,1H、1158s,1H実施例52’-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン394mg0913ミリモルの実施例22Aを実施例4の操作と同様にして反応させた。これにより、186mgの表題化合物理論値の53を得た。LC-MS方法1:Rt=095分;MSESIpos:m/z=387MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=164ddd,2H、186ddd,2H、585s,2H、716t,1H、722-727m,2H、734-738m,1H、742dd,1H、839s,1H、867dd,1H、887dd,1H、1178sbr,1H実施例63-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]-トリアジン-6-オン工程a:{3-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}酢酸メチル5950g14441ミリモルの実施例23Aからの化合物を70mLのエタノールに溶かし、3351g20929ミリモルの2-オキソジオン酸ジメチルSynthCommun97、6037;1979に記載を添加した。該混合物を還流下で一夜加熱した。冷却後、固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させたLC/MSによる純度=43。工程b:{5-アミノ-3-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,2,4-トリアジン-6-イル}酢酸メチル14mLの塩化ホスホリルを1100g1199ミリモルの工程aからの中間体に添加し、該混合物を100°Cで175時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を100mLの濃アンモニア溶液に攪拌させた。該混合物を室温で20分間攪拌させた。形成した沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。工程c:3-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン工程bからの中間体を350mLのメタノールに溶かし、20滴の1N水酸化ナトリウム水溶液を加えたpH=6。該混合物を室温で一夜攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣をシリカゲル移動相:ジクロロメタン/メタノール、96:4で精製した。これにより、67mg理論値の15の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=083分;MSEIpos:m/z=362[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=503s,1H、582s,2H、714-718m,1H、721-725m,2H、734-742m,2H、865-867m,2H、1153sbr,1H、1355sbr,1H実施例74-ジフルオロメチル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例28Aの粗生成物124g、約1312ミリモルを実施例19Aの操作と同様にして水素添加した。ついで、該混合物をセライトを介して濾過し、濃縮させた。残渣を分取性HPLC移動相:アセトニトリル/水01ギ酸に付して精製させた。これにより、101mgの表題化合物理論値の17を得た。LC-MS方法1:Rt=107分;MSEIpos:m/z=439[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=144s,6H、589s,2H、708-740m,5H、747dd,1H、869dd,1H、892dd,1H、1200sbr,1H実施例82’-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン工程a:1-{4-クロロ-2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチルアルゴン下、080g1802ミリモルの実施例33Aを15mLのDMFに溶かし、360mg9012ミリモルの水素化ナトリウム鉱油中60懸濁液を加え、該混合物を室温で15分間攪拌した。次に1015g5407ミリモルの1,2-ジブロモエタンを加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。水および塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、848mg純度54、理論値の54の中間体を得た。工程b:1-{4-アミノ-2-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル工程aからの中間体を13mLのDMFに溶かし、95mg1461ミリモルのアジ化ナトリウムを添加した。反応混合物を60°Cで7時間攪拌させ、ついで、冷却した後、水に添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、10mLのDMFを加え、酢酸エチルをロータリーエバポレーター上、80ミリバールで除去した。20mLのDMFを該生成物含有DMF溶液に添加し、250mgのパラジウム炭素上10を加え、該混合物を常圧にて一夜水素添加した。反応溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをDMFで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。工程c:2’-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン工程bからの中間体を20mLのTHFに溶かし、109mg0974ミリモルのカリウムtert-ブトキシドをアルゴン雰囲気下で添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、該反応混合物のpHを酢酸でpH=5に調整した。該混合物を室温で10分間攪拌し、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性HPLC移動相:アセトニトリル/水01ギ酸、勾配50:50→70:30に付して精製した。これにより、101mgの表題化合物理論値の25を得た。LC-MS方法1:Rt=093分;MSEIpos:m/z=405[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=162-165m,2H、185-188m,2H、582s,2H、707dt,1H、729dt,1H、734-744m,2H、839s,1H、867d,1H、887d,1H、1177sbr,1H実施例93-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン工程a:2-{3-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-1,2,4-トリアジン-6-イル}-2-メチルプロパン酸メチル600g14562ミリモルの実施例23Aからの化合物を70mLのエタノールに溶かし、2740g14562ミリモルの2,2-ジメチル-3-オキソジオン酸ジメチルJAmChemSoc12414、36803691;2002に記載を添加した。該混合物を還流温度で一夜加熱した。冷却後、該固形物を吸引濾過に付し、少量のエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。工程b:3-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン35mLの塩化ホスホリルを工程aからの中間体に加え、該混合物を一夜攪拌した。反応混合物を500mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、300mLの濃アンモニア溶液に攪拌させた。該混合物を室温で2時間攪拌させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルで洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性HPLC移動相:メタノール/水、グラジエント30:70→90:10に付して精製した。これにより、701mg理論値の25の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=096分;MSEIpos:m/z=405[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、589s,2H、715dt,1H、721-727m,2H、734-740m,1H、748dd,1H、871dd,1H、886dd,1H、1216s,1H実施例102’-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン工程a:1-{4-クロロ-2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル:アルゴン下、080g1802ミリモルの実施例38Aにて得られる化合物を15mLのDMFに溶かし、360mg9012ミリモルの水素化ナトリウム油中60懸濁液を加え、該混合物を室温で15分間攪拌した。1015g5407ミリモルの1,2-ジブロモエタンを次に加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。水および塩化ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。これにより、902mg純度70、理論値の75の中間体を得た。工程b:1-{4-アミノ-2-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]ピリミジン-5-イル}シクロプロパンカルボン酸エチル:工程aからの中間体を13mLのDMFに溶かし、131mg2020ミリモルのアジ化ナトリウムを加えた。反応混合物を60°Cで7時間攪拌させ、冷却後、水に添加した。該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ナトリウム上で乾燥させ、10mLのDMFを加え、酢酸エチルをロータリーエバポレーター上、80ミリバールで除去した。20mLのDMFを該生成物含有のDMF溶液に加え、250mgのパラジウム炭素上10を添加し、該混合物を大気圧の下で2時間水素添加に供した。反応溶液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをDMFで洗浄した。合わせた有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮させた。工程c:2’-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン残渣を25mLのTHFに溶かし、151mg1346ミリモルのカリウムtert-ブトキシドをアルゴン雰囲気下で添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。水を該反応混合物に添加し、酢酸を用いてpHをpH=5に調整した。該混合物を室温で10分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を分取性HPLC移動相:アセトニトリル/水01ギ酸、勾配50:50→70:30に付して精製した。これにより、227mgの表題化合物理論値の42を得た。LC-MS方法1:Rt=093分;MSEIpos:m/z=405[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=162-165m,2H、185-188m,2H、590s,2H、706-710m,1H、715-721m,1H、737-746m,2H、839s,1H、868dd,1H、888dd,1H、1178sbr,1H実施例112-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン086g約1800ミリモルの実施例41Aにて得られた化合物を実施例4の操作と同様にして反応させた。これにより、331mgの表題化合物理論値の45を得た。LC-MS方法1:Rt=098分;MSEIpos:m/z=407[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=138s,6H、591s,2H、705t,1H、714-720m,1H、736-741m,1H、744dd,1H、865s,1H、868dd,1H、888dd,1H、1159sbr,1H実施例124-シクロプロピル-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン実施例47Aにて得られた溶液を実施例19Aと同様にして水素添加に付した。分取性HPLC移動相:アセトニトリル/水01ギ酸で精製して、48mgの表題化合物理論値の7を得た。LC-MS方法1:Rt=114分;MSEIpos:m/z=429[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=114-118m,2H、127-130m,2H、148s,6H、223-227m,1H、584s,2H、712-725m,3H、733-738m,1H、745dd,1H、839s,1H、866dd,1H、869dd,1H、1152sbr,1H実施例132-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン075g約1269ミリモルの実施例50Aにて得られた化合物を実施例4の操作と同様にして反応させた。これにより、193mgの表題化合物理論値の37を得た。LC-MS方法1:Rt=097分;MSEIpos:m/z=407[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=138s,6H、583s,2H、706ddd,1H、726-738m,2H、743dd,1H、864s,1H、868dd,1H、887dd,1H、1159sbr,1H実施例142-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-76H-オン168mg0327ミリモルの実施例58Aを実施例1と同様にして反応させた。これにより、71mgの表題化合物理論値の56を得た。LC-MS方法1:Rt=095分;MSESIpos:m/z=389MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=127d,3H、243dd,1H、276dd,1H、321-327m,1H、585s,2H、712-726m,3H、733-743m,2H、861s,1H、866dd,1H、904dd,1H、1120s,1H実施例152-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-トリフルオロメチル-5,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-76H-オン603mg1061ミリモルの実施例59Aにて得られた化合物を実施例1と同様にして反応させた。これにより、174mgの表題化合物理論値の37を得た。LC-MS方法1:Rt=101分;MSESIpos:m/z=443MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=275d,1H、329部分的に水のシグナルの下にあるシグナル、1H、432-440m,1H、587s,2H、713-726m,3H、734-740m,1H、744dd,1H、868dd,1H、877s,1H、906dd,1H、1155s,1H実施例162-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5,67H-ジオン200g5550ミリモルの実施例4をまずジオキサン200mlに充填し、3079g27751ミリモルの二酸化セレンを加え、該混合物2時間加熱還流させた。冷却後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル1:1に付して精製した。これにより、890mgの表題化合物理論値の42を得た。LC-MS方法1:Rt=093分;MSESIpos:m/z=375MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=591s,2H、717ddd,1H、721-726m,1H、727-731ddd,1H、735-741m,1H、751dd,1H、872dd,1H、887s,1H、889dd,1H、1221s,1H実施例172-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン0°Cの200mg0534ミリモルの実施例16をまずTHF10mlも充填し、0356mL1069ミリモルの臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル中3M溶液を加えた。0°Cで15分経過した後、該混合物を室温で1時間加熱した。ついで、該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。次に、有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、55mgの表題化合物理論値の53を得た。LC-MS方法1:Rt=081分;MSESIpos:m/z=391MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=150s,3H、586s,2H、629s,1H、716ddd,1H、721-726m,2H、734-739m,1H、744dd,1H、861s,1H、868dd,1H、887dd,1H、1153s,1H実施例182-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン室温の150mg0401ミリモルの実施例16をまず1,2-ジメトキシエタン3mlに充填し、6mg004ミリモルのフッ化セシウムを添加した。ついで、177μl1202ミリモルのトリフルオロメチルトリメチルシランを滴下し、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に、さらに以下の試薬を添加した:1,2-ジメトキシエタン2ml、フッ化セシウム20mgおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン177μl。もう一夜経過した後、さらにフッ化セシウム20mgおよびトリフルオロメチルトリメチルシラン2404mL、THF中05Mを添加した。反応液をさらにもう2日攪拌させ、ついで2日以上攪拌させることなく室温で放置した。次に該混合物を濃縮し、残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、8mgの表題化合物理論値の4を得た。LC-MS方法1:Rt=101分;MSESIpos:m/z=445MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=588s,2H、716t,1H、722-729m,2H、735-741m,1H、747dd,1H、861s,1H、815s,1H、871dd,1H、876s,1H、887dd,1H、1228s,1H実施例193-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン50mLの塩化ホスホリルを9700g22025ミリモルの実施例61Aの化合物に添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を150mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、1337mLの濃アンモニア水溶液35濃度および1300mLのアセトニトリルの混合液に攪拌させた。該混合物を室温で2日間攪拌した。ついで、300gの塩化ナトリウムを加えた。2相が形成された。有機相を分離し、濃縮乾固させた。残渣を酢酸エチル150mlに溶かした。形成された沈殿物をフリットを介する吸引濾過に付した。濾過ケーキを水で3回、ついで酢酸エチル5mlで3回洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、458g理論値の51の表題化合物を得た。LC-MS方法1:Rt=099分;MSEIpos:m/z=408[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、588s,2H、715-730m,3H、735-741m,1H、856dd,1H、879dd,1H、1218sbr,1H実施例203-[1-2,3-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン22mLの塩化ホスホリルを2060g449ミリモルの実施例66Aからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を100mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、290mLの濃アンモニア水溶液35濃度に攪拌させた。反応混合物を室温で2時間、ついで50°Cで7時間攪拌させ、その後でロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと一緒に攪拌し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、748mg理論値の37の表題化合物を得た。LC-MS方法3:Rt=123分;MSEIpos:m/z=426[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、594s,2H、709-721m,2H、741q,1H、857dd,1H、880s,1H、1218sbr,1H実施例213-[1-2,4-ジフルオロベンジル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン25mLの塩化ホスホリルを2290g5000ミリモルの実施例71Aからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌させた。反応混合物を120mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、350mLの濃アンモニア水溶液35濃度に攪拌させた。反応混合物を室温で2時間、ついで50°Cで6時間攪拌させ、その後でロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと一緒に攪拌し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾過に付し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、1020g理論値の47の表題化合物を得た。LC-MS方法4:Rt=106分;MSEIpos:m/z=426[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、586s,2H、709dt,1H、729dt,1H、741q,1H、855dd,1H、879s,1H、1219sbr,1H実施例222-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-5-フェニル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン0°Cの75mg0200ミリモルの実施例16をTHF5mlに充填し、0134mLの臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル中3M溶液0401ミリモルを加えた。0°Cで15分経過した後、該混合物を室温で1時間加温させた。次に該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、水で1回、塩化ナトリウム飽和水溶液で1回洗浄した。次に、有機相硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、38mgの表題化合物理論値の42を得た。LC-MS方法1:Rt=103分;MSESIpos:m/z=453MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=587d,2H、708s,1H、717dd,1H、722-729m,2H、733-747m,7H、848s,1H、869dd,1H、888dd,1H、1176brs,1H実施例235-フルオロ-2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-メチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン-78°Cの100mg0256ミリモルの実施例17をまずジクロロメタン4795mlに充填し、4061μl0307ミリモルの三フッ化ジエチルアミノ硫黄を加えた。一夜経過した後、該混合物を次に室温にゆっくりと加温した。ついで、もう一つ別の4061μl0307ミリモルの三フッ化ジエチルアミノ硫黄を添加し、該混合物を室温でもう一夜攪拌した。ついで、該反応物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、42mgの表題化合物理論値の42を得た。LC-MS方法1:Rt=096分;MSESIpos:m/z=393MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=182s,3H、588s,2H、716ddd,1H、721-728m,2H、734-740m,1H、746dd,1H、870dd,1H、886-889m,2H、1201s,1H実施例24{2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸tert-ブチル-45°Cの100mg0267ミリモルの実施例16をまずTHF5mlに充填し、1087mLのビストリメチルシリルリチウムアミドのTHF中1M溶液を加え、該混合物を-45°Cで30分間攪拌した。次に126mg1087ミリモルの酢酸tert-ブチル5mLのTHFに溶解を滴下した。該混合物を室温に加温し、この温度で一夜攪拌した。水を該反応物に添加し、該混合物を酢酸を用いてpH=4に調整した。ついで、該混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、73mgの表題化合物理論値の55を得た。LC-MS方法1:Rt=096分;MSESIpos:m/z=491MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=117s,9H、305q,2H、587s,2H、659s,1H、716t,1H、722-728m,2H、735-740m,1H、745dd,1H、866s,1H、868dd,1H、887dd,1H、1164s,1H実施例25{2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}酢酸60mg0122ミリモルの実施例24を室温でジクロロメタン1mlおよびトリフルオロ酢酸1ml中にて30分間攪拌させた。次に該混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルに溶かし、水を加えた。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、42mgの表題化合物理論値の80を得た。LC-MS方法1:Rt=080分;MSESIpos:m/z=435MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=302d,1H、317d,1H、587s,2H、653s,1H、716t,1H、721-726m,2H、734-739m,1H、744dd,1H、866s,1H、868dd,1H、888dd,1H、1156s,1H実施例26{2-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル}カルバミン酸メチル150mg約0319ミリモルの実施例73Aをまずピリジン2mlに充填し、ついでクロロギ酸メチル1mLのジクロロメタン中24μlを、変換が完全に達成されるまで、添加した。次に該混合物を濃縮し、残渣を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、11mgの表題化合物を90の純度で得た理論値の7。LC-MS方法1:Rt=087分;MSESIpos:m/z=434MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=355s,3H、510d,1H、586s,2H、716t,1H、721-726m,2H、735-738m,1H、744dd,1H、821d,1H、846s,1H、868dd,1H、887dd,1H、1166s,1H実施例273-[1-2,3-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン8mLの塩化ホスホリルを075g1703ミリモルの実施例75Aからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に反応混合物を120mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、72mLの濃アンモニア溶液水中33に攪拌させた。反応混合物を室温で3日間攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上にて濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと一緒に攪拌し、水相を酢酸エチルで2回抽出させた。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣を分取性HPLCアセトニトリル/水/水1TFA-40:55:5に付して精製した。これにより、134mgの表題化合物理論値の19を得た。LC-MS方法4:Rt=098分;MSEIpos:m/z=408[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=146s,6H、594s,2H、707t,1H、715-719m,1H、737-742m,1H、749dd,1H、872dd,1H、886dd,1H、1219sbr,1H実施例283-[1-2,4-ジフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン29mLの塩化ホスホリルを274g6221ミリモルの実施例77Aからの化合物に加え、該混合物を室温で一夜攪拌した。次に反応混合物を430mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、260mLの濃アンモニア溶液水中33に攪拌させた。該混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターで濃縮させた。残渣を水および酢酸エチルと共に攪拌し、水相を酢酸エチルで2回抽出させた。合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮させた。残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルと共に攪拌させた。固体を吸引濾過に付し、次にジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄した。高真空下で乾燥させ、213gの表題化合物を94の純度で得た理論値の79。LC-MS方法1:Rt=093分;MSEIpos:m/z=408[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=145s,6H、586s,2H、705-710m,1H、726-732ddd,1H、734-740m,1H、748dd,1H、871dd,1H、885dd,1H、1219sbr,1H実施例293-[5-フルオロ-1-2,3,6-トリフルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-7,7-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-e][1,2,4]トリアジン-6-オン15mLの塩化ホスホリルを150g3149ミリモルの実施例82Aからの化合物に添加し、該混合物を一夜攪拌した。次に該反応混合物を222mLのアセトニトリルに溶かし、氷冷しながら、133mLの濃アンモニア溶液水中33に攪拌させた。該反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮させた。エタノールおよび水を該残渣に加えた。形成した沈殿物を濾過し、次にジエチルエーテルで洗浄した。高真空下で乾燥させ、982mgの表題化合物理論値の70を得た。LC-MS方法1:Rt=101分;MSEIpos:m/z=444[MH]1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=144s,6H、592s,2H、721m,1H、757m,1H、854dd,1H、881dd,1H、1219sbr,1H実施例302’-[5-フルオロ-1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]スピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オン128g284ミリモルの実施例87Aを、実施例4の操作と同様にして、478mg426ミリモルのカリウムtert-ブトキシドと、60mLのTHF中で反応させた。これにより、426mgの表題化合物理論値の36を得た。LC-MS方法4:Rt=104分;MSESIpos:m/z=405MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=163dd,2H、187dd,2H、585s,2H、717dt,1H、720-731m,2H、738m,1H、838s,1H、859dd,1H、875dd,1H、1177sbr,1H実施例312-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-プロパン-2-イリデン-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-オン500mg1388ミリモルの実施例4をまずアセトン50mlに充填し、0274mL2775ミリモルのピペリジンを加え、該混合物を還流下で1時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させた。次にこの残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル勾配に付して精製した。こうして得られた材料をもう一度酢酸エチルでスラリーにし、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、101mgの表題化合物を固形物として得た理論値の18。LC-MS方法4:Rt=106分;MSESIpos:m/z=401MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=241s,3H、586s,2H、714-718m,1H、722-728m,2H、733-741m,1H、744dd,1H、867dd,1H、883s,1H、890dd,1H、1167s,1H実施例322’-[1-2-フルオロベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチルスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,3-d]ピリミジン]-6’7’H-オンアルゴン下、1997mg0499ミリモルの水素化ナトリウム鉱油中60および164mg0749ミリモルのヨウ化トリメチルスルホキソニウムをまず充填し、19mLのDMSOを添加した。ついで、該混合物を室温で1時間攪拌させ、DMSO46mlに溶かした100mg0250ミリモルの実施例31をついで滴下した。室温で1時間経過した後、該混合物を50°Cで6時間加熱した。該粗混合物を分取性HPLCアセトニトリル:水005ギ酸勾配に付して精製した。これにより、45mgの表題化合物理論値の42を得た。LC-MS方法1:Rt=107分;MSESIpos:m/z=415MH1HNMR400MHz、DMSO-d6:δ[ppm]=141s,3H、144s,3H、173d,1H、192d,1H、585s,2H、714-718m,1H、722-726m,2H、734-738m,1H、743dd,1H、847s,1H、867dd,1H、888dd,1H、1169s,1HB.薬理学的効能の評価本願発明の化合物の薬理学的作用は以下のアッセイにて明らかにされ得る:B-1.インビトロでの血管弛緩作用背部上の頸部より下で放血させることでウサギを失神させる。大動脈を摘出し、付着組織を一掃し、幅15mmの環に分け、それを個々にプレローディングにて以下の組成各mM:塩化ナトリウム:119;塩化カリウム:48;塩化カルシウム二水和物:1;硫酸マグネシウム七水和物:14;リン酸二水素カリウム:12;炭酸水素ナトリウム:25;グルコース:10のカルボゲン注入した37°Cのクレブス-ヘンゼライト溶液を満たした5mlの組織槽に入れる。収縮力をStathamUC2セルで記録し、A/D変換器DAS-1802HC、KeithleyInstrumentsMunichを用いて増幅してデジタル化し、並行して連続ラインの記録計に記録する。収縮を得るのに、フェニレフリンを漸増濃度で累積的に該槽に加える。数回の制御サイクルの後で、試験物質をその後の各パス毎に漸増する量で添加し、収縮レベルを直前のパスにて達成された収縮レベルと比較する。この操作を用いて対照値の収縮レベルを50まで減少させるのに必要な濃度IC50値を算定する。標準的投与容量は5μlであり;槽の溶液中のDMSOの割合は01に相当する。本願発明の化合物の代表的なIC50値を以下の表表1に示す:B-2.組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株での作用本願発明の化合物の細胞作用を、FWunderら、AnalBiochem339、104112に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。本願発明の化合物の代表的な値MEC=最小有効濃度を以下の表表2に示す:B-3.意識のある本態性高血圧ラットについての血圧のラジオテレメトリー測定以下に記載の意識のあるラットについての血圧測定は、DATASCIENCESINTERNATIONALDSIUSAの会社より市販されているテレメトリーシステムを利用する。該システムは、3つの主要コンポーネント:-埋設式伝達装置Physiotel登録商標テレメトリー送信機-マルチプレクサーDSIDataExchangeMatrixを介してコンピューターに連結される受信器Physiotel登録商標受信器-上記したデータ獲得コンピューターからなる。該テレメトリーシステムは、その通常の生活環境にある意識のある動物の血圧、心拍数および身体動作の連続的獲得を提供する。動物材料体重が200gよりも重い成体のメスの本態性高血圧ラットSHRオカモトOkamotoで実験を行う。OkamotoKyotoSchoolofMedicine、1963からのSHR/NCrlは、血圧が極めて高い雄のウィスターキョウトラットと、血圧がわずかに高い雌のラットとの交配種であり、F13で米国立衛生研究所にデリバーされた。伝達装置を埋設した後、実験動物を個々に3型Makrolonケージに収容する。該動物は標準的な食べ物および水を自由に摂取できる。実験室での昼/夜のリズムは、朝の6:00および夕方の19:00に部屋の照明を切り替えることでなされる。伝達装置の埋設利用されるTA11PA-C40テレメトリー伝達装置は、最初の試験の少なくとも14日前に、無菌状態にて実験動物に外科的に埋設される。この装置を提供された動物は、傷口が治癒し、埋設物が組み込まれるようになった後も再び使用され得る。埋設には、絶食の動物をペントバルビタールNembutal、Sanofi、50mg/kg腹腔内で麻酔処理し、腹部の広範囲を除毛かつ消毒する。白線に沿って腹腔を切開した後、該システムの液体で満たされた測定用カテーテルを、分岐より上で下行大動脈の頭蓋方向に挿入し、組織接着剤VetBonD登録商標、3Mで固定する。伝達装置の収納を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の積層封鎖を実施する。術後に、抗生物質TardomyocelCOMP、Bayer、1ml/kg皮下を投与し、感染を防止する。物質および溶液特記されない限り、試験物質が各試験にて一群の動物n=6に強制経口投与される。5ml/体重kgの投与容量に相当する試験物質を適用な溶媒混合液に溶かすか、0.5タイロースTyloseに懸濁させる。溶媒で処理した一群の動物は対照として使用される。試験操作当該テレメトリー測定装置を24匹の動物に設定する。各試験は試験番号試験年月日を付して記録される。そのユニットにて生存する装置を設けたラットの各々に、その独自の受診アンテナ1010Receiverを割り当てる。埋設された伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチにより外部から起動され得る。該装置は実験を行う際に伝達するようにスイッチが入れられる。発信される信号はデータ獲得システムDataquest登録商標ARTforWindows、DSIによりオンラインで記録され、適宜、処理され得る。データは各実験でこのために設定されホルダーに保存され、それに試験番号が付される。標準的操作において、以下の項目を各試験にて10秒間測定する:-収縮期血圧SBP-拡張期血圧DBP-平均動脈圧MAP-心拍数HR-活動ACT測定値の記録は、5分間隔で、コンピューター制御の下、繰り返される。絶対値として記録される原始データは現在測定されている気圧でダイアグラムにて是正されAmbientPressureReferenceMonitor;APR1、個々のデータとして保存される。さらに技術的な詳細は、製造会社DSIの膨大な説明書に記載される。特記されない限り、試験日の9.00時に試験物質が投与される。投与後、上記した項目を24時間にわたって測定する。評価実験の最後に、記録された個々のデータを解析ソフトウェアDATAQUEST登録商標ARTTMANALYSISを用いて分類する。投与の2時間前をここではブランク値として捕らえ、それで選択される一連のデータは試験日の7:00から翌日の9:00までの期間を含むものとなる。予め設定可能な時間にわたって、平均値15分平均を決定することでデータを平滑化し、テキストファイルとして記録媒体に移す。予め分類され、かつ圧縮された測定値はExcelテンプレートに移され、表が作成される。試験の各日について記録されたデータを個々のホルダーに保存し、試験番号を付す。結果および試験プロトコルをホルダーにファイルし、試験番号で紙の形式にてソートする。文献KlausWitte、KaiHu、JohannaSwiatek、ClaudiaMussig、GeorgErtlおよびBjornLemmer:Experimentalheartfailureinrats:effectsoncardiovascularcircadianrhythmsandonmyocardialbetaadrenergicsignalingCardiovascRes472:2034052000;KozoOkamoto:SpontaneoushypertensioninratsIntRevExpPathol7:2272701969;MaartenvandenBuuse:CircadianRhythmsofBloodPressureHeartRateandLocomotorActivityinSpontaneouslyHypertensiveRatsasMeasuredWithRadioTelemetryPhysiologyBehavior554:7837871994B-4.静脈内および経口投与後の薬物動態パラメータの測定本願発明の式Iの化合物の薬物動態パラメータを、雄CD-1マウス、雄ウィスターラットおよび/または雌ビーグルイヌにて測定する。投与容量はマウスでは5ml/kgであり、ラットで5ml/kgであり、イヌで0.5ml/kgである。静脈内投与は、マウスおよびラットの場合では、種特異的血漿/DMSO99/1の処方、イヌの場合では、水/PEG400/エタノール50/40/10または30/60/10の処方を介してなされる。血液の摘出を容易にするために、物質を投与する前に、シリコーンカテーテルをラットの右外頸静脈に挿入する。イソフルラン麻酔での実験および鎮痛剤アトロピン/リマジルrimadyl3/10.1ml皮下の投与の一日前に外科的介入を行う。物質の投与は、マウスおよびラットの場合、静脈内ボーラスとして、イヌの場合、15分間の注入を介してなされる。血液の摘出は、ラットの場合には、0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7および24時間後に行い、マウスの場合には、0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7、24、48および72時間後に行い、イヌの場合には、0.083、0.25、0.28、0.33、0.42、0.75、1、2、3、4、6、7および24時間後に行う。あらゆる種について、溶解された物質の胃管を介する強制経口投与は、水/PEG400/エタノール処方50/40/10に基づいてなされる。ここで、血液のラットからの摘出は、0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7および24時間後であり、イヌからは、0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7、24、30および48時間後である。血液はヘパリン処理された管に取り出される。ついで、血漿を遠心分離により得;要すれば、さらに処理するまで-20°Cで貯蔵され得る。内部標準ZK228859を本願発明の式Iの化合物の試料、検定試料およびQCに加え、過剰量のアセトニトリルを用いて蛋白を沈殿させる。酢酸アンモニウム緩衝剤0.01M、pH6.8を添加し、その後で攪拌させた後、該混合物を1000gで遠心分離に付し、上澄をLC-MS/MSAPI4000、ABSciexで試験する。Agilent1100-HPLCでクロマトグラフィー分離を行う。注入容量は10μlである。使用される分離カラムはPhenomenexLuna5μC82100A50x2mmであり、40°Cの温度に調整される。500μl/分の2成分移動相勾配A:0.01M酢酸アンモニウム緩衝剤pH6.8;B:アセトニトリル中0.1ギ酸を用いる:0分90A、1分90A、3分15A、4分15A、4.50分90A、6分90Aを用いる。ターボVイオン供給源の温度は500°Cである。以下のMS装置パラメータを用いる:障壁気体15ユニット、イオン噴射電圧4.8kV、気体145ユニット、気体235ユニット、CAD気体40ユニット。特異的MRM装置のイオンクロマトグラム抽出量を用いて、物質をピーク高または面積で定量する。AUC、Cmax、t1/2終末相半減期、MRT平均耐性時間およびCLクリアランスなどの薬物動態パラメータを、有効な薬物動態算定プログラムKinExVers.2.5および3の手段により、得られた血漿中濃度-時間曲線から計算する。物質の定量化が血漿にて起こるため、該物質の血液/血漿の分配が薬物動態パラメータを適宜調節するために決定されなければならない。このために、所定量の物質を、対応する種のヘパリン処理された全血中、回転ローラーミキサーにて20分間インキュベートする。1000gで遠心分離に付した後、血漿中濃度を測定し上記参照、C血液/C血漿値をその商を見ることで決定する。0.3mg/kgの実施例1、18、19および27をラットで静脈内投与した後で、以下の値が記録された:C.医薬組成物の実施例本願発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換され得る:錠剤:組成:100mgの本願発明の化合物、50mgのラクトースモノ水和物、50mgのトウモロコシ澱粉天然、10mgのポリビニルピロリドンPVP25BASF、Ludwigshafen、Germanyより購入および2mgのステアリン酸マグネシウム錠剤量212mg、直径8mm、曲率半径12mm製造:本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの水中5濃度溶液m/mで造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を一般的な打錠器で圧縮する上記の錠剤のフォーマットを参照のこと。圧縮のための指針となる圧縮力は15kNである。経口投与可能な懸濁液:組成:1000mgの本願発明の化合物、1000mgのエタノール96、400mgのRhodigel登録商標キサンタンガム、FMC、Pennsylvania、USAより購入および99gの水10mlの経口用懸濁液は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。製造:Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。攪拌しながら水を添加する。該混合物を、Rhodigelが膨潤を終えるまで、約6時間攪拌する。経口投与され得る液剤:組成:500mgの本願発明の化合物、25gのポリソルベートおよび97gのポリエチレングリコール40020gの経口用液剤は、100mgの本願発明の化合物の単回用量に相当する。製造:本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。静脈内用液剤:本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒例、等張セイライン、5グルコース溶液および/または30PEG400溶液に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に充填するのに使用する。"