"下記化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物:式中、それぞれのRaは独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、NH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6ハロアルキル、-NH-C3-6シクロアルキル、-S-C1-6アルキル、-S-C1-6ハロアルキル、-S-C3-6シクロアルキル、CN、またはNO2であり;mは0,1,2,3または4であり;A1及びA2のうち1つはNで、他の1つはNR1であり、ここでR1はH、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;Xは結合、-CH2p-、-NR2-、-O-または-S-であり、ここでpは0または1で、R2はHまたはC1-3アルキルであり;それぞれのRbは独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CH2q-OR3、-CH2q-NR3R4、-CH2q-SR3、-CH2q-NO2、-CH2q-CONHOH、-CH2q-CN、-CH2q-COR3、-CH2q-CO2R3、-CH2q-CONR3R4、-CH2q-テトラゾール、-CH2q-CH=CH-CN、-CH2q-CH=CH-CO2R3、-CH2q-CH=CH-CONR3R4、-CH2q-CH=CH-テトラゾール、-CH2q-NHCOR3、-CH2q-NHCO2R3、-CH2q-CONHSO2R3、-CH2q-NHSO2R3、-CH2q-C≡C-CN、-CHq-C≡C-CO2R3、-CH2q-C≡C-CONR3R4、-CH2q-C≡C-テトラゾール、-CH2q-SOR5、-CH2q-SO2R5、または-CH2r-OR32であり、ここでR3及びR4は独立してH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであるか、またはこれらが結合された窒素原子と共にモノ-サイクリック環、例えばイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し;R5はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;qは0,1,2,3または4であり;rは1,2,3または4であり;nは0,1,2,3,4または5である。N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジフルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジフルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジフルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-クロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-クロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-クロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジクロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジクロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジクロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ブロモアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ブロモアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-ブロモアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-エチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-エチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-イソプロピルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-イソプロピルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-イソプロピルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ビニルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-ビニルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-エチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メトキシメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メトキシメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メトキシメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-トリフルオロメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-トリフルオロメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-トリフルオロメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メチルチオアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メチルチオアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メチルチオアニリン;2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフタロニトリル;2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンズアミド;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンズアミド;4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンズアミド;2-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトニトリル;2-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトニトリル;1-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルエタノン;1-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルエタノン;メチル3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾエート;メチル4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾエート;N-2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトアミド;N-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトアミド;N-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトアミド;N-2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルメタンスルホンアミド;N-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルメタンスルホンアミド;N-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルメタンスルホンアミド;N1-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-N2、N2-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン;N1-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-N3、N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ピロリジン-1-イルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-モルホリノアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-モルホリノアニリン;N3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-フルオロ-N1、N1-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-ジメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ジメチルアミノベンゾニトリル;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ジメチルアミノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ジメチルアミノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ピロリジン-1-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ピロリジン-1-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-モルホリノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-モルホリノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-5-ジメチルアミノメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ジメチルアミノメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-3-ピロリジン-1-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-3-モルホリノメチルアニリン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-2-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-モルホリノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-2-モルホリノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-モルホリノメチルベンゾニトリル;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-2-ジメチルアミノエチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-2-ジメチルアミノエチルアニリン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-N-メチルアニリン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルメチルアミノベンズアミド;6-2-ベンジル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;6-2-2-フルオロベンジル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンズアミド;6-5-6-メチルピリジン-2-イル-2-フェノキシメチル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;6-2-2-フルオロフェノキシメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシベンズアミド;6-5-6-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルチオメチル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;6-2-2-フルオロフェニルチオメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンからなる群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩または水和物。請求項1に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物、及び薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む薬学組成物。TGF-βまたはアクチビンの信号伝達経路またはこの両方とも抑制する必要のあるヒトに対して治療有効量の請求項1に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を投与することを含む、前記ヒトにおける前記TGF-βまたはアクチビンの信号伝達経路またはこの両方とも抑制する方法。腫瘍細胞転移の治療、予防または減少を必要とするヒトに対して治療有効量の請求項1に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を投与することを含む、前記ヒトにおける前記転移を治療、予防または減少させる方法。TGF-βの過剰発現により媒介される癌腫の治療、予防または減少を必要とするヒトに対して治療有効量の請求項1に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を投与することを含む、前記ヒトにおけるTGF-βの信号伝達経路を抑制することにより前記TGF-βの過剰発現により媒介される癌腫を治療、予防または減少させる方法。脈管損傷の治療、予防または減少を必要とするヒトに対して治療有効量の請求項1に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を投与することを含む、前記ヒトにおける前記脈管損傷を治療、予防または減少させる方法。糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、ループス腎炎、高血圧による腎臓病、間質性腎線維症、薬による合併症から発生する腎線維症、HIVと関連した腎臓病、移植腎臓病、全ての病因による肝線維症、感染による肝臓の機能障害、酒による肝炎、胆道系疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子または毒性因子による肺疾患、心筋梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管内膜の厚膜化、血管狭窄症、高血圧による血管再形成、肺動脈高血圧、冠状再狭窄症、末梢血管再狭窄症、頚動脈再狭窄症、ステントによる再狭窄症、アテローム性動脈硬化症、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼内圧、外傷または手術での傷を治療する間に発生する真皮への過度または肥厚性瘢痕またはケロイドの形成、腹膜及び皮下の狭窄、強皮症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗しょう症、潰瘍、損傷した神経機能、男性の勃起不全、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線による線維症、血栓症、腫瘍の転移性成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、及び肺、乳房、結腸、腎臓、卵巣、頸部、肝、胆道、胃腸管、膵臓、前立腺、頭頸部の癌腫からなる群より選択される疾病の治療を必要とするヒトに対して治療有効量の請求項1に記載の1つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を投与することを含む、前記ヒトおける前記疾病を治療、予防または減少させる方法。驚くべきことに、2-ピリジルが置換されたイミダゾール基がALK5及び/またはALK4に対して強力で選択された抑制剤として作用し、そのため、ALK5及び/またはALK4により媒介される多様な疾患状態、例えば糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、ループス腎炎、高血圧による腎臓病、間質性腎線維症、薬による合併症から発生する腎線維症、HIVと関連した腎臓病、移植腎臓病、全ての病因による肝線維症、感染による肝臓の機能障害、酒による肝炎、胆道系疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子または毒性因子による肺疾患、心筋梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管内膜の厚膜化、血管狭窄症、高血圧による血管再形成、肺動脈高血圧、冠状再狭窄症、末梢血管再狭窄症、頚動脈再狭窄症、ステントによる再狭窄症、アテローム性動脈硬化症、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼内圧、外傷または手術での傷を治療する間に発生する真皮への過度または肥厚性瘢痕またはケロイドの形成、腹膜及び皮下狭窄、強皮症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗しょう症、潰瘍、損傷した神経機能、男性の勃起不全、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線による線維症、血栓症、腫瘍の転移性成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、及び肺、乳房、結腸、腎臓、卵巣、頸部、肝、胆道、胃腸管、膵臓、前立腺、頭頸部の癌腫の治療、予防及び減少に有用であることが明らかになった。したがって、本発明は、形質転換成長因子-βTGF-β第I型受容体ALK5及び/またはアクチビン第I型受容体ALK4の抑制剤の2-ピリジルが置換されたイミダゾール、その製造方法、及び薬剤、具体的に前記受容体により媒介される疾患状態の治療及び予防におけるその用途を提供する。本発明は、下記化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩または水和物を提供する:式中、それぞれのRaは独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、NH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6ハロアルキル、-NH-C3-6シクロアルキル、-S-C1-6アルキル、-S-C1-6ハロアルキル、-S-C3-6シクロアルキル、CN、またはNO2であり;mは0,1,2,3または4であり;A1及びA2のうち1つはNで、他の1つはNR1であり、ここでR1はH、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;Xは結合、-CH2p-、-NR2-、-O-または-S-であり、ここでpは0または1で、R2はHまたはC1-3アルキルであり;それぞれのRbは独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CH2q-OR3、-CH2q-NR3R4、-CH2q-SR3、-CH2q-NO2、-CH2q-CONHOH、-CH2q-CN、-CH2q-COR3、-CH2q-CO2R3、-CH2q-CONR3R4、-CH2q-テトラゾール、-CH2q-CH=CH-CN、-CH2q-CH=CH-CO2R3、-CH2q-CH=CH-CONR3R4、-CH2q-CH=CH-テトラゾール、-CH2q-NHCOR3、-CH2q-NHCO2R3、-CH2q-CONHSO2R3、-CH2q-NHSO2R3、-CH2q-C≡C-CN、-CHq-C≡C-CO2R3、-CH2q-C≡C-CONR3R4、-CH2q-C≡C-テトラゾール、-CH2q-SOR5、-CH2q-SO2R5、または-CH2r-OR32であり、ここでR3及びR4は独立してH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであるか、またはこれらが結合された窒素原子と共にモノ-サイクリック環、例えばイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し;R5はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;qは0,1,2,3または4であり;rは1,2,3または4であり;nは0,1,2,3,4または5である。本発明の化合物はALK5及び/またはALK4の効能があり、選択的な抑制剤として作用するため、ALK5及び/またはALK4により媒介される多様な疾患状態、例えば糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、ループス腎炎、高血圧による腎臓病、間質性腎線維症、薬による合併症から発生する腎線維症、HIVと関連した腎臓病、移植腎臓病、全ての病因による肝線維症、感染による肝臓の機能障害、酒による肝炎、胆道系疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子または毒性因子による肺疾患、心筋梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管内膜の厚膜化、血管狭窄症、高血圧による血管再形成、肺動脈高血圧、冠状再狭窄症、末梢血管再狭窄症、頚動脈再狭窄症、ステントによる再狭窄症、アテローム性動脈硬化症、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼内圧、外傷または手術での傷を治療する間に発生する真皮への過度または肥厚性瘢痕またはケロイドの形成、腹膜及び皮下狭窄、強皮症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗しょう症、潰瘍、損傷した神経機能、男性の勃起不全、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線による線維症、血栓症、腫瘍の転移性成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、及び肺、乳房、結腸、腎臓、卵巣、頸部、肝、胆道、胃腸管、膵臓、前立腺、頭頸部の癌腫の治療、予防及び減少の効果ある。本発明の上述した態様及び他の特徴を添付した図面と共に下記明細書で説明する。表1は、実施例1から139の構造及び1HNMR及びMSスペクトルデータを示す図面である。表2は、実施例140から153の構造及び1HNMR及びMSスペクトルデータを示す図面である。表3は、ALK5キナーゼリン酸化に対する選択された実施例のIC50値を示す図面である。表4は、多様なキナーゼリン酸化に対する実施例2のIC50値または抑制を示す図面である。表5は、BDLラットにおいて、体重及び器官重量の変化に対する実施例3の効果を示す図面である。表6は、BDLラットにおいて、体重及び器官重量の変化に対する実施例2の効果を示す図面である。本発明の具体例として、下記化学式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式中、それぞれのRaは独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、OH、-O-C1-6アルキル、-O-C1-6ハロアルキル、-O-C3-6シクロアルキル、NH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C1-6ハロアルキル、-NH-C3-6シクロアルキル、-S-C1-6アルキル、-S-C1-6ハロアルキル、-S-C3-6シクロアルキル、CN、またはNO2であり;mは0,1,2,3または4であり;A1及びA2のうち1つはNで、他の1つはNR1であり、ここでR1はH、OH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;Xは結合、-CH2p-、-NR2-、-O-または-S-であり、ここでpは0または1で、R2はHまたはC1-3アルキルであり;それぞれのRbは独立してH、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-6シクロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-CH2q-OR3、-CH2q-NR3R4、-CH2q-SR3、-CH2q-NO2、-CH2q-CONHOH、-CH2q-CN、-CH2q-COR3、-CH2q-CO2R3、-CH2q-CONR3R4、-CH2q-テトラゾール、-CH2q-CH=CH-CN、-CH2q-CH=CH-CO2R3、-CH2q-CH=CH-CONR3R4、-CH2q-CH=CH-テトラゾール、-CH2q-NHCOR3、-CH2q-NHCO2R3、-CH2q-CONHSO2R3、-CH2q-NHSO2R3、-CH2q-C≡C-CN、-CHq-C≡C-CO2R3、-CH2q-C≡C-CONR3R4、-CH2q-C≡C-テトラゾール、-CH2q-SOR5、-CH2q-SO2R5、または-CH2r-OR32であり、ここでR3及びR4は独立してH、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであるか、またはこれらが結合された窒素原子と共にモノ-サイクリック環、例えばイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し;R5はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、またはC3-6シクロアルキルであり;qは0,1,2,3または4であり;rは1,2,3または4であり;nは0,1,2,3,4または5である。本発明で用いられるように、化学式Iの点線により表示される二重結合は、本発明の範囲に属する化合物の可能な互変異性環を示し、前記二重結合は非置換の窒素である。好ましくは、RaはC1-3アルキルまたはハロである。好ましくは、mは1または2である。好ましくは、A1及びA2のうち1つはNで、他の1つはNR1であり、ここでR1はHである。好ましくは、Xは-CH2p-または-NR2-であり、ここでpは0で、R2はHである。好ましくは、Rbはハロ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C3-4シクロアルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、-CH2q-OR3、-CH2q-NR3R4、-CH2q-SR3、-CH2q-CN、-CH2q-COR3、-CH2q-CO2R3、-CH2q-CONR3R4、-CH2q-NHCOR3、-CH2q-NHSO2R3、-CH2q-SOR5、または-CH2q-SO2R5であり、ここでR3及びR4は独立してH、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、またはC3-4シクロアルキルであるか;またはこれらが結合された窒素原子と共にモノ-サイクリック環、例えばイミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びホモピペラジンを形成し;R5はメチルであり;qは0、1または2である。好ましくは、nは1、2または3である。本発明の具体的な化合物は下記の化合物及びこれらの薬学的に許容可能な塩を含む:N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジフルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジフルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジフルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-クロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-クロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-クロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジクロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジクロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジクロロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ブロモアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ブロモアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-ブロモアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-エチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-エチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-イソプロピルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-イソプロピルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-イソプロピルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ビニルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-ビニルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-エチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2,3-ジメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,4-ジメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3,5-ジメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メトキシメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メトキシメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メトキシメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-トリフルオロメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-トリフルオロメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-トリフルオロメトキシアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メチルチオアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-メチルチオアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-メチルチオアニリン;2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフタロニトリル;2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンズアミド;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンズアミド;4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンズアミド;2-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトニトリル;2-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトニトリル;1-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルエタノン;1-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルエタノン;メチル3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾエート;メチル4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾエート;N-2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトアミド;N-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトアミド;N-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルアセトアミド;N-2-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルメタンスルホンアミド;N-3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルメタンスルホンアミド;N-4-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノフェニルメタンスルホンアミド;N1-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-N2、N2-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン;N1-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-N3、N3-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ピロリジン-1-イルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-モルホリノアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-モルホリノアニリン;N3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-4-フルオロ-N1、N1-ジメチルベンゼン-1,3-ジアミン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-ジメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ジメチルアミノベンゾニトリル;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ジメチルアミノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ジメチルアミノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-ピロリジン-1-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ピロリジン-1-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-モルホリノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-モルホリノメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-5-ジメチルアミノメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ジメチルアミノメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-3-ピロリジン-1-イルメチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-3-モルホリノメチルアニリン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-2-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-2-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-モルホリノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-2-モルホリノメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-5-モルホリノメチルベンゾニトリル;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-2-ジメチルアミノエチルアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-2-ジメチルアミノエチルアニリン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノベンゾニトリル;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロアニリン;N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-N-メチルアニリン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルメチルアミノベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルメチルアミノベンズアミド;6-2-ベンジル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;6-2-2-フルオロベンジル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンズアミド;6-5-6-メチルピリジン-2-イル-2-フェノキシメチル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;6-2-2-フルオロフェノキシメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシベンゾニトリル;3-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシベンズアミド;6-5-6-メチルピリジン-2-イル-2-フェニルチオメチル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン;6-2-2-フルオロフェニルチオメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン。本発明の化合物は、通常、一般的に約1,000ダルトン未満の大きさを有する小さな有機分子非ペプチド性低分子である。好ましい非ペプチド性低分子は、約750ダルトン未満、より好ましくは約500ダルトン未満の分子量を有する。また、化学式Iの化合物を患者に投与する際、化学式Iの化合物を放出するように考案されたプロドラッグの形態で供給することができる。プロドラッグ形態のデザインは、当該分野において公知となっており、化学式Iの化合物に含まれた置換体により変わる。例えば、内因性酵素により除去されるまで、または患者の体内の特定受容体または位置に標的化された酵素により除去されるまで前記化合物を生物学的に不活性なものとする担体と、ヒドロキシルを含有する置換体と、を結合させることができる。本来酸性である化学式Iの化合物例えば、カルボキシルまたはフェノールヒドロキシ基を有するは、薬学的に許容可能な塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、または金塩を形成することができる。薬学的に許容可能なアミン、例えばアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、及びN-メチルグリカミンと、形成された塩も本発明の範囲内に属する。化学式Iの化合物を酸で処理して酸付加塩を形成することができる。上記のような酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、及び当該分野の技術者にとって公知となった他の無機及び有機酸を含む。前記酸付加塩は、遊離塩基形態の化学式Iの化合物を酸付加塩例えば、塩化水素塩の生成に十分な量の酸例えば、塩酸で処理することにより製造することができる。前記酸付加塩は、適切に薄い塩基性水溶液例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはアンモニアで処理することにより、再び遊離塩基に転換させることができる。本発明の化合物の一部は、水性及び有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化することができる。上記のような場合、溶媒和物が形成される。本発明は、その範囲内に凍結乾燥のような工程により生成される可変量の水を含有する化合物だけでなく、水和物を含む化学量論的溶媒和物を含む。化学式Iの化合物は、1つ以上の非対称中心を含有でき、そのため、鏡像異性体または部分立体異性体として存在し得る。本発明が化学式Iの化合物の混合物及び別途の個別異性体をいずれも含むことは当然のことである。また、アルケニル基を含有する化学式Iのいくつかの化合物は、シス-またはトランス-異性体として存在し得る。それぞれの場合、本発明は、混合物及び別途の個別異性体をいずれも含む。また、化学式Iの化合物は互変異性体型でも存在し得、本発明は、これらの混合物及び別途の個別の互変異性体を両方とも含む。また、生物学的な研究に適した化学式Iの化合物に放射性が表示された誘導体も本発明に含まれる。本発明において、アルキル基は、炭素数1~6の飽和脂肪族炭化水素基を称する。アルキル基は、直鎖または分岐鎖でもある。アルキル基の例としては、制限されることはないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第2級ブチル、第3級ブチル、n-ペンチル、及びn-ヘキシルがある。アルキル基は、1つ以上の置換体、例えばアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、またはメルカプトにより任意に置換させることができる。本発明において、シクロアルキル基は、炭素数3~6の脂肪族炭素環を称する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。本発明において、ハロアルキル基は、1つ以上のハロゲン原子を含有するアルキル基を称する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、及びトリフルオロメチルを含む。本発明において、ハロ基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を称する。本発明において、アルケニル基は、炭素数2~6及び1つ以上の二重結合を含有する脂肪族炭素基を称する。アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖または分岐鎖でもある。アルケニル基の例としては、制限されることなく、ビニル、アリル、イソプレニル、2-ブテニル、及び2-ヘキセニルを含む。アルケニル基を1つ以上の置換体、例えばアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、またはメルカプトにより任意に置換させることができる。本発明において、アルキニル基は、炭素数2~6及び1つ以上の三重結合を含有する脂肪族炭素基を称する。アルキニル基は直鎖または分岐鎖でもある。アルキニル基の例としては、制限されることはないが、エチニル、プロパルギル、及びブチニルを含む。アルキニル基を1つ以上の置換体、例えばアルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、またはメルカプトにより任意に置換させることができる。本発明において、ALK5及び/またはALK4抑制剤は、p38または第II型受容体より優先的にALK5及び/またはALK4受容体を選択的に抑制する、抑制性スマッド、例えばスマッド6及びスマッド7以外の化合物を称する。本発明において、ALK5及び/またはALK4-媒介疾患状態は、ALK5及び/またはALK4により媒介または調節される任意の疾患状態、例えばTGF-β及び/またはアクチビンの信号伝達経路でスマッド2及びスマッド3のリン酸化を抑制することにより調節される疾患を称する。本発明において、潰瘍は、制限されることはないが、糖尿性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、及び十二指腸潰瘍を含む。化学式Iの化合物は、商業的に利用可能なまたは公知の出発物質から多くの公知の方法により製造され得る。出発物質が商業的な利用可能でなければ、当該分野で公知となった方法により製造され得る。1つの方法で、A1がNで、A2がNHであるか、またはA1がNHで、A2がNであり、Xが-NH-である化学式Iの化合物を反応式1に従って製造する。具体的に、Ra-置換されたピリジン-2-カルバルデヒドIIをアニリン及びジフェニルホスフェートと反応させてN,P-アセタールIIIを提供し、これを[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルバルデヒドとさらに結合させた後、酸性条件下で加水分解させてモノケトンIVを生成する。前記モノケトンIVをDMSO内でHBrによりジケトンVに酸化させることもできる。前記ジケトンVをアンモニウムアセテートの存在下で2,2-ジメトキシアセトアルデヒドと縮合してアセタール-保護されたイミダゾールVIを提供し、これを酸性条件下で加水分解させてイミダゾール-2-カルバルデヒドVIIを生成させることができる。前記イミダゾール-2-カルバルデヒドVIIを酢酸のような酸の存在下でRb-置換されたアニリンVIIIと結合させてイミンを生成し、これを還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによりさらに還元させて化学式Iの化合物を提供することができる。Ra、Rb、m及びnは上記の通り定義される。また、他の方法で、A1がNで、A2がNHであるか、またはA1がNHで、A2がNであり、Xが-CH2p-、-NR2-、-O-または-S-であり、ここでpが0または1であり、R2がC1-3アルキルである化学式Iの化合物を反応式2に従って製造する。ジケトンVをアンモニウムアセテートの存在下で適したRb-置換されたアルデヒドIXと縮合させて化学式Iの化合物を提供することができる。Ra、Rb、m及びnは上記の通り定義される。一方、化学式IのRb化合物が-CH2q-CN、-CH2q-CH=CH-CN、または-CH2q-C≡C-CNである場合、前記化合物を反応式3に示すようにさらに作用させて化学式Iの化合物を形成することができる。Ra、R3、R4、X、m及びqは上記の通り定義される。化学式I~IXで表される本発明の生成化合物を適切な通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィ及び再結晶化により分離及び精製することができる。本発明の化合物を任意の適切な経路、例えば経口、口腔、舌下、直腸、膣、鼻腔、局所または非経口静脈内、筋肉内、皮下及び冠状動脈内を含む投与により投与することができる。本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームやローション、眼軟膏剤及び点眼液または点耳液、薬品含浸ドレッシング及びエアロゾルの形態で提供でき、これは適切な通常の添加剤、例えば防腐剤、薬品浸透を助ける溶媒または軟膏とクリームでの軟化剤を含有することができる。また、前記製剤は、相溶性の通常の担体、例えばクリームまたは軟膏ベース及びローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含有することができる。上記のような担体は、前記製剤の約1~約98を提供することもできる。さらに好ましくは、前記担体は前記製剤の約80を形成することができる。前記定義された疾患の治療または予防学的な治療としてヒトに投与するために、化学式Iの化合物の経口、口腔または舌下投与量は、通常、平均的な成人患者70kgに対して50~5000mg/日の範囲である。したがって、典型的な成人患者の場合、個別錠剤またはカプセルは、1日1回または数回、単一または数回容量で投与するために、適切な薬学的に許容可能なビヒクルまたは担体内で25~500mgの活性化合物を含有する。非経口投与時の投与量は、通常、必要に応じて単一容量当たり25~250mgの範囲内である。実際に、医者がそれぞれの患者に最も適当な実際投与量を決定し、これは特定患者の年令、体重及び反応による。前記投与量は、平均的な場合の例示したものであり、投与量は、個別的な状況に応じてより高いか、より低いこともあり、これは本発明の範囲に属する。ヒトに適用する場合、化学式Iの化合物を単独で投与することができるが、一般的には、所望の投与経路及び標準薬学慣行を考慮して選択された薬学担体と混合して投与する。例えば、前記化合物は、澱粉またはラクトースのようなビヒクルを含有する錠剤の形態で、または単独またはビヒクルとの混合物としてカプセルまたは膣挫剤の中に、または風味剤または着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁液の形態で経口、口腔または舌下に投与することができる。上記のような液体製剤は、薬学的に許容可能な添加剤、例えば懸濁剤メチルセルロース、半合成グリセリド、ウィテプソルまたはグリセリドの混合物、杏仁油及びPEG-6エステルの混合物またはPEG-8及びカプリル酸/カプリン酸グリセリドの混合物を使用して製造することができる。また、化合物を非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、または冠状動脈内に注射することもできる。非経口投与の場合、前記化合物を他の物質、例えば溶液を血液と等張性を形成するための塩、または単糖類、例えばマンニトールまたはグルコースを含有することもできる滅菌水溶液の形態で使用することが最も好ましい。したがって、本発明は、また他の態様で、化学式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物をその薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に含む薬学組成物を提供する。また、本発明は、治療に使用するための化学式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはこれらを含む薬学組成物を提供する。本発明は、哺乳類において、前記ALK5及び/またはALK4受容体により媒介される疾病の治療のための薬剤を製造するための化学式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、またはこれらを含む薬学組成物の用途をさらに提供する。ALK5及び/またはALK4により媒介される疾患状態は、制限されることはないが、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症、ループス腎炎、高血圧による腎臓病、間質性腎線維症、薬による合併症から発生する腎線維症、HIVと関連した腎臓病、移植腎臓病、全ての病因による肝線維症、感染による肝臓の機能障害、酒による肝炎、胆道系疾患、嚢胞性線維症、肺線維症、間質性肺疾患、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染因子または毒性因子による肺疾患、心筋梗塞後の心臓線維症、うっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管内膜の厚膜化、血管狭窄症、高血圧による血管再形成、肺動脈高血圧、冠状再狭窄症、末梢血管再狭窄症、頚動脈再狭窄症、ステントによる再狭窄症、アテローム性動脈硬化症、眼球損傷、角膜損傷、増殖性硝子体網膜症、緑内障、眼内圧、外傷または手術での傷を治療する間に発生する真皮への過度または肥厚性瘢痕またはケロイドの形成、腹膜及び皮下狭窄、強皮症、線維性硬化症、全身性進行性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、骨粗しょう症、潰瘍、損傷した神経機能、男性の勃起不全、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、アルツハイマー病、レイノー症候群、放射線による線維症、血栓症、腫瘍の転移性成長、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、膠芽細胞腫、白血病、肉腫、平滑筋腫、中皮腫、及び肺、乳房、結腸、腎臓、卵巣、頸部、肝、胆道、胃腸管、膵臓、前立腺、頭頸部の癌腫を含む。本発明は、ヒトにおいて、TGF-β及び/またはアクチビンの信号伝達経路を抑制する、例えば、ALK5及び/またはALK4によるスマッド2またはスマッド3のリン酸化を抑制する方法をさらに提供する。本発明は、TGF-β及び/またはアクチビンの信号伝達経路を抑制することにより、例えばALK5及び/またはALK4によるスマッド2またはスマッド3のリン酸化を抑制することにより、ヒトにおける過剰の細胞外基質の蓄積を減少させる方法をさらに提供する。本発明は、TGF-βの信号伝達経路を抑制することにより、ヒトにおいて腫瘍細胞の転移を治療、予防、または減少させる方法をさらに提供する。本発明は、TGF-βの信号伝達経路を抑制することにより、ヒトにおいてTGF-βの過剰発現により媒介される癌腫を治療、予防、また減少させる方法をさらに提供する。本発明は、TGF-βの信号伝達経路を抑制することにより、ヒトにおいて脈管損傷を治療、予防、または減少させる方法をさらに提供する。本発明は、下記の実施例により詳細に説明するが、これら実施例により特許請求の範囲に開示している発明の範囲を制限することはない。実施例において、電気噴霧イオン化質量スペクトルESI-MSは、Q-Tof2質量分光計マイクロマスMicromass社製、英国、マンチェスター所在を用いて得た。実施例製造実施例1ジフェニル6-メチルピリジン-2-イルフェニルアミノメチルホスホン酸Ra=CH3である化学式IIIの化合物の製造6-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒド2.12g、17.50mmol、アニリン1.63g、17.50mmol、ジフェニルホスフェート4.92g、21.00mmol及び塩化酸化ジルコニウム八水和物0.56g、1.75mmolの混合物を室温で1時間撹拌した。前記反応混合物をCH2Cl23×50mlで抽出し、前記CH2Cl2溶液を水2×20mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させて白色固体の標題の化合物6.96g、92を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.51t、1H、J=7.8Hz、7.38dd、1H、J=7.6、2.0Hz、7.27-7.22m、4H、7.19-7.15m、2H、7.14-7.07m、4H、7.05-7.02m、3H、6.80-6.74m、3H、5.53pseudot、1H、J=7.4Hz、5.36dd、1H、J=21.0、8.2Hz、2.54s、3H製造実施例2ジフェニル6-エチルピリジン-2-イルフェニルアミノメチルホスホン酸Ra=CH2CH3である化学式IIIの化合物の製造標題の化合物を、6-メチルピリジン-2-カルボキシアルデヒドの代わりに6-エチルピリジン-2-カルボキシアルデヒドを使用して製造実施例1と同様に製造した。収率:81;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.55t、1H、J=7.6Hz、7.38dd、1H、J=7.6、2.0Hz、7.26-7.09m、8H、7.07-7.00m、5H、5.59pseudot、1H、J=7.0Hz、5.34dd、1H、J=20.8、8.0Hz、2.82q、2H、J=7.6Hz、1.28t、3H、J=7.6Hz製造実施例32-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1-6-メチルピリジン-2-イルエタノンRa=CH3である化学式IVの化合物の製造THF40ml及びi-PrOH10mlの混合物において、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルバルデヒド2.50g、17.01mmolWO03/087304A2に記載した方法で製造と、ジフェニル6-メチルピリジン-2-イルフェニルアミノメチルホスホン酸7.32g、17.01mmolが撹拌された溶液にCs2CO37.20g、22.11mmolを加え、前記混合物を室温で一晩撹拌した。3NHCl25ml溶液を反応混合物に滴加し、前記混合物を1時間撹拌した。これを第3級-ブチルメチルエーテル40mlで希釈させ、1NHCl2×35mlで抽出した。水性抽出物をpH7~8に到達する時まで50KOHで中和させた。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下でP2O5上で乾燥させて灰色固体の標題の化合物3.41g、80を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.61d、1H、J=0.8Hz、8.31s、1H、7.88dd、1H、J=7.6、1.6Hz、7.73t、1H、overlapped、J=7.6Hz、7.71dd、1H、overlapped、J=9.2、0.8Hz、7.54dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.37dd、1H、J=7.6、1.6Hz、4.62s、2H、2.67s、3H製造実施例42-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1-6-エチルピリジン-2-イルエタノンRa=CH2CH3である化学式IVの化合物の製造標題の化合物を、ジフェニル6-メチルピリジン-2-イルフェニルアミノメチルホスホン酸の代わりにジフェニル6-エチルピリジン-2-イルフェニルアミノメチルホスホン酸を使用して製造実施例3と同様に製造した。収率:78;1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.61dd、1H、J=1.6、0.8Hz、8.29s、1H、7.88brd、1H、J=7.6Hz、7.74t、1H、J=7.6Hz、7.70dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.54dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.37dd、1H、J=7.6、0.8Hz、4.62s、2H、2.93q、2H、J=7.6Hz、1.39t、3H、J=7.6Hz製造実施例52-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-6-メチルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオンRa=CH3である化学式Vの化合物の製造DMSO48mlにおいて、2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1-6-メチルピリジン-2-イルエタノン6.20g、24.57mmolが撹拌された懸濁液に0°CでHBr水中48重量、5.96g、12.4mlを滴加し、前記混合物を60~70°Cで加熱した。2時間後、反応混合物を0°Cに冷却させ、氷水20mlに注ぎ、固体K2CO3でpH10に塩基性化した。前記混合物をCHCl32×250mlで抽出し、有機層を水2×100mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、明るい黄色固体の標題の化合物6.02g、92を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.11dd、1H、J=1.6、1.2Hz、8.47s、1H、8.14dd、1H、J=9.2、1.6Hz、8.04brd、1H、J=7.6Hz、7.88dd、1H、J=9.2、1.2Hz、7.84t、1H、J=7.8Hz、7.42brd、1H、J=8.0Hz、2.49s、3H製造実施例62-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-6-エチルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオンRa=CH2CH3である化学式Vの化合物の製造標題の化合物を、2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1-6-メチルピリジン-2-イルエタノンの代わりに2-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-1-6-エチルピリジン-2-イルエタノンを使用して製造実施例5と同様に製造した。収率:79;1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.11dd、1H、J=1.6、0.8Hz、8.42s、1H、8.08dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.98brd、1H、J=7.6Hz、7.83dd、1H、overlapped、J=9.2、0.8Hz、7.82t、1H、overlapped、J=7.6Hz、7.38brd、1H、J=7.6Hz、2.71q、2H、J=7.6Hz、1.08t、3H、J=7.6Hz製造実施例76-2-ジメトキシメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンRa=CH3である化学式VIの化合物の製造第3級-ブチルメチルエーテル120mlにおいて、1-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-6-メチルピリジン-2-イルエタノン-1,2-ジオン6.00g、22.49mmolが撹拌された溶液をグリオキサルジメチルアセタール水中60重量溶液、7.8ml、44.98mmolで処理した。MeOH60ml中のNH4OAc4.33g、56.2mmolを前記溶液に加え、生成混合物を室温で3時間撹拌した。前記反応のpHを飽和された水性NaHCO3溶液で8に調節した。反応混合物をCHCl32×150mlで抽出し、前記CHCl3溶液を水100mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、明るい黄色フォームとして標題の化合物6.13g、78を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ10.54brs、1H、8.96s、1H、8.36s、1H、7.82dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.77dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.47t、1H、J=7.8Hz、7.23d、1H、J=7.6Hz、7.04d、1H、J=8.0Hz、5.57s、1H、3.48s、6H、2.58s、3H製造実施例86-2-ジメトキシメチル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンRa=CH2CH3である化学式VIの化合物の製造標題の化合物を、1-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-6-メチルピリジン-2-イルエタノン-1,2-ジオンの代わりに1-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-2-6-エチルピリジン-2-イルエタノン-1,2-ジオンを使用して製造実施例7と同様に製造した。収率:68。1HNMR400MHz、CDCl3:δ10.67brs、1H、8.97brs、1H、8.35s、1H、7.83dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.76dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.50t、1H、J=7.8Hz、7.25brd、1H、J=7.6Hz、7.05d、1H、J=8.0Hz、5.56s、1H、3.46s、6H、2.83q、2H、J=7.6Hz、1.31t、3H、J=7.6Hz製造実施例94-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドRa=CH3である化学式VIIの化合物の製造6-2-ジメトキシメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン6.00g、17.12mmolを1NHCl120mlに溶解させ、前記混合物を70°Cで3時間加熱した。反応混合物を0°Cに冷却させ、これを飽和された水性NaHCO3溶液で中和させた。前記混合物をCHCl33×200ml中の10MeOHで抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させて明るい黄色固体の標題の化合物4.69g、90を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.82s、1H、9.01brs、1H、8.41s、1H、7.85dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.82dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.55t、1H、J=7.8Hz、7.33brs、1H、7.16d、1H、J=8.0Hz、2.60s、3H製造実施例104-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドRa=CH2CH3である化学式VIIの化合物の製造標題の化合物を、6-2-ジメトキシメチル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンの代わりに6-2-ジメトキシメチル-5-6-エチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-4-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを使用して製造実施例9と同様に製造した。収率:99;1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.86t、1H、J=1.2Hz、9.59s、1H、8.43s、1H、8.21dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.82brd、1H、J=8.0Hz、7.73dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.69t、1H、J=7.8Hz、7.08brd、1H、J=7.6Hz、2.71q、2H、J=7.6Hz、1.16t、3H、J=7.6Hz製造実施例113-アミノ-5-ジメチルアミノベンゾニトリルRb=3-シアノ-5-ジメチルアミノである化学式VIIIの化合物の製造。前記化合物を下記2段階により製造した。3-ブロモ-N,N-ジメチル-5-ニトロアニリン1.73g、7.06mmol文献[J.Org.Chem.60:5091-51032003]に記載した方法で製造、ピリジン24ml、及びCuCN1.26g、2.14mmolを乾燥した密閉チューブに加えた。前記混合物を3.5時間撹拌しながら220°Cで加熱した。反応混合物を100°Cに冷却させ、水性アンモニア100ml及び水100mlの混合物を含有するフラスコに注ぎ、EtOAc2×100mlで抽出した。前記EtOAc溶液を、希釈したアンモニア溶液100ml、水100ml及び塩水100mlで連続洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAcとヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、オレンジ色固体として3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリル0.44g、33を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.74dd、1H、J=2.0、1.2Hz、7.65t、1H、J=2.2Hz、7.11dd、1H、J=2.4、1.2Hz、3.10s、6Hメタノール80ml中の前記ニトロ化合物、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリル0.42g、2.22mmolを水素気体の雰囲気下の10Pd/C0.04gの存在下で一晩水素化させた。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、茶色の粘性液体として標題の化合物0.29g、80を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ6.35dd、1H、J=2.4、1.6Hz、6.28dd、1H、J=2.0、1.6Hz、6.14t、1H、J=2.2Hz、3.76brs、2H、2.92s、6H製造実施例123-ジメチルアミノメチル-2-フルオロアニリンRb=3-ジメチルアミノメチル-2-フルオロである化学式VIIIの化合物の製造。前記化合物を商業的に利用可能な2-フルオロ-1-メチル-3-ニトロベンゼンを出発物質として下記3段階により製造した。CCl4400mlにおいて、2-フルオロ-1-メチル-3-ニトロベンゼン15.80g、101.94mmolとN-ブロモスクシンイミド18.14g、101.94mmolが撹拌された溶液を過酸化ベンゾイル0.37g、1.52mmolで処理した。前記混合物を一晩還流温度で加熱し、室温で冷却させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はCH2Cl2100mlに溶解させて再濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾燥させ、残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、灰色固体として1-ブロモメチル-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン8.11g、34を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.02m、1H、7.71m、1H、7.30td、1H、J=8.4、1.6Hz、4.55d、2H、J=1.6HzCH2Cl210mlにおいて、1-ブロモメチル-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン0.70g、2.99mmolとジメチルアミン塩酸塩0.48g、5.98mmolが撹拌された混合物にトリエチルアミン0.91g、8.97mmolを滴加した。前記混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣は水10mlで希釈させ、EtOAc2×25mlで抽出した。前記EtOAc溶液を水20mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色の粘性液体として1-2-フルオロ-3-ニトロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン0.45g、76を提供した。1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.04-7.99m、1H、7.78-7.73m、1H、7.37td、1H、J=8.0、1.0Hz、3.64d、2H、J=2.0Hz、2.29d、6H、J=0.8Hz前記ニトロ化合物、1-2-フルオロ-3-ニトロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミン0.45g、1.93mmol、鉄粉末1.35g、2.41mmol、2NHCl1ml及びエタノール5mlの混合物を2時間撹拌しながら還流温度で加熱した。室温に冷却させた後、前記混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾燥させ、残渣を水10mlで希釈させ、固体K2CO3でpH10に塩基性化した。水性混合物をEtOAc2×25mlで抽出し、前記EtOAc溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、白色固体の標題の化合物0.35g、91を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ6.88td、1H、J=7.8、1.0Hz、6.72-6.67m、2H、3.71brs、2H、3.47d、2H、J=1.6Hz、2.27s、6H製造実施例132-フルオロ-3-ピロリジン-1-イルメチルアニリンRb=2-フルオロ-3-ピロリジン-1-イルメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、1-ブロモメチル-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン2.00g、8.54mmolとピロリジン0.91g、12.82mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン1.72g、17.08mmolを滴加した。前記混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水15mlで希釈させ、EtOAc2×30mlで抽出した。前記EtOAc溶液を塩水20mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、粘性のオイルとして1-2-フルオロ-3-ニトロベンジルピロリジン1.20g、63を提供した。1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.02-7.97m、1H、7.81-7.76m、1H、7.36td、1H、J=8.0、1.2Hz、3.81d、1H、J=2.0Hz、2.62-2.58m、4H、1.84-1.80m、4H標題の化合物を、1-2-フルオロ-3-ニトロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミンの代わりに1-2-フルオロ-3-ニトロベンジルピロリジンを使用して製造実施例12と同様に製造した。収率:80;1HNMR400MHz、CD3OD:δ6.87td、1H、J=8.0、0.8Hz、6.77td、1H、J=8.0、2.0Hz、6.68-6.64m、1H、3.67d、2H、J=1.6Hz、2.60-2.57m、4H、1.82-1.78m、4H。製造実施例142-フルオロ-3-モルホリノメチルアニリンRb=2-フルオロ-3-モルホリノメチルである化学式VIIIの化合物の製造トルエン24mlにおいて、1-ブロモメチル-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン2.50g、10.6mmolとモルホリン2.78g、32.0mmolが撹拌された溶液を還流温度で2.5時間加熱した。前記反応混合物を室温に冷却させ、1NNaOH2×20mlで洗浄した。水性層をEtOAc2×25mlで抽出し、トルエン溶液及びEtOAc抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、明るい黄色固体として4-2-フルオロ-3-ニトロベンジルモルホリン1.95g、89を提供した。1HNMR400MHz、CD3OD:δ8.02-7.97m、1H、7.83-7.78m、1H、7.36td、1H、J=8.0、1.0Hz、3.70-3.67m、6H、2.51brt、4H、J=4.6Hz標題の化合物を、1-2-フルオロ-3-ニトロフェニル-N,N-ジメチルメタンアミンの代わりに4-2-フルオロ-3-ニトロベンジルモルホリンを使用して製造実施例12と同様に製造した。収率:90;1HNMR400MHz、CD3OD:δ6.87td、1H、J=8.0、0.8Hz、6.77td、1H、J=8.0、2.0Hz、6.68-6.64m、1H、3.68brt、4H、J=4.8Hz、3.55d、2H、J=1.6Hz、2.49brt、4H、J=4.8Hz製造実施例153-アミノ-4-ジメチルアミノメチルベンゾニトリルRb=5-シアノ-2-ジメチルアミノメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl270mlにおいて、4-ブロモメチル-3-ニトロベンゾニトリル5.00g、20.74mmolWO07/024945A1に記載した方法で製造とジメチルアミン塩酸塩2.03g、24.89mmolが撹拌された混合物に0°Cでトリエチルアミン6.30g、62.23mmolを滴加し、前記混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させ、残渣を水20mlで希釈させ、CH2Cl23×100mlで抽出した。前記CH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、オレンジ色固体として4-ジメチルアミノメチル-3-ニトロベンゼン3.58g、84を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.15brs、1H、7.92brs、1H、7.85brd、1H、J=7.2Hz、3.80s、2H、2.27s、6H標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに4-ジメチルアミノメチル-3-ニトロベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:91;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.02dd、1H、J=7.6、0.4Hz、6.91dd、1H、J=7.6、1.6Hz、6.84d、1H、J=1.6Hz、5.05brs、2H、3.43s、2H、2.18s、6H製造実施例163-アミノ-2-ジメチルアミノメチルベンゾニトリルRb=3-シアノ-2-ジメチルアミノメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾニトリル1.10g、4.56mmol文献[Tetrahedron40:1863-18681984]に記載した方法で製造とジメチルアミン塩酸塩0.74g、9.13mmolが撹拌された混合物に0°Cでトリエチルアミン1.85g、18.25mmolを滴加した。生成混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水10mlで希釈させ、EtOAc3×50mlで抽出した。前記EtOAcC溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色オイルとして2-ジメチルアミノメチル-3-ニトロベンゼン0.75g、80を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.93brd、1H、J=8.0Hz、7.85dd、1H、J=8.0、1.4Hz、7.55t、1H、J=8.0Hz、3.94s、2H、2.24s、6H標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに2-ジメチルアミノメチル-3-ニトロベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:93;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.15t、1H、J=7.6Hz、7.00dd、1H、J=7.6、0.8Hz、6.83d、1H、J=7.6Hz、5.06brs、2H、3.73s、2H、2.29s、6H製造実施例173-アミノ-5-ジメチルアミノメチルベンゾニトリルRb=3-シアノ-5-ジメチルアミノメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、3-ブロモメチル-5-ニトロベンゾニトリル1.50g、6.22mmol文献[J.Org.Chem.55:1040-10431990]に記載した方法で製造とジメチルアミン塩酸塩1.01g、12.44mmolが撹拌された混合物に0°Cでトリエチルアミン1.88g、18.66mmolを滴加した。生成混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水15mlで希釈させ、EtOAc3×50mlで抽出した。前記EtOAc溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でMPLCにより精製させ、粘性液体として3-ジメチルアミノメチル-5-ニトロベンゾニトリル1.10g、87を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.45s、1H、8.40d、1H、J=1.6Hz、8.01s、1H、3.59s、2H、2.30s、6H標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに3-ジメチルアミノメチル-5-ニトロベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:98;1HNMR400MHz、CDCl3:δ6.96m、1H、6.88brd、1H、J=0.8Hz、6.80dd、1H、J=2.4、1.6Hz、3.86brs、2H、3.34s、2H、2.24s、6H製造実施例183-アミノ-4-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリルRb=5-シアノ-2-ピロリジン-1-イルメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl272mlにおいて、4-ブロモメチル-3-ニトロベンゾニトリル5.12g、21.57mmolとピロリジン1.84g、25.88mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン6.54g、64.71mmolを滴加した。前記混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水30mlで希釈させ、CH2Cl23×100mlで抽出した。前記CH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体として3-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル2.24g、45を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.16d、1H、J=1.6Hz、7.94brd、1H、J=8.0Hz、7.83dd、1H、J=8.0、1.6Hz、3.99s、2H、2.54brs、4H、1.79m、4H標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに3-ニトロ-4-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:91;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.06d、1H、J=7.6Hz、6.91dd、1H、J=7.6、1.6Hz、6.84d、1H、J=1.6Hz、5.08brs、2H、3.64s、2H、2.47brs、4H、1.78brs、4H製造実施例193-アミノ-2-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリルRb=3-シアノ-2-ピロリジン-1-イルメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾニトリル1.10g、4.56mmolとピロリジン0.65g、9.13mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン1.85g、18.25mmolを滴加した。前記混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水10mlで希釈させ、CH2Cl23×50mlで抽出した。前記CH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体として3-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル0.96g、91を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.90d、1H、J=7.6Hz、7.83dd、1H、J=7.6、0.8Hz、7.52t、1H、J=7.6Hz、4.14s、2H、2.52brs、4H、1.72brs、4H標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに3-ニトロ-2-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:93;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.13t、1H、J=7.8Hz、6.99dd、1H、J=7.8、1.2Hz、6.82d、1H、J=8.0Hz、5.11brs、2H、3.91s、2H、2.58brs、4H、1.81brs、4H製造実施例203-アミノ-5-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリルRb=3-シアノ-5-ピロリジン-1-イルメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、3-ブロモメチル-5-ニトロベンゾニトリル1.50g、6.22mmolとピロリジン0.53g、7.46mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン1.88g、18.68mmolを滴加し、前記混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させ、残渣を水15mlで希釈させ、EtOAc3×50mlで抽出した。前記EtOAc溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体として3-ニトロ-5-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリル1.30g、90を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.45brs、1H、8.39brt、1H、J=1.6Hz、8.02brs、1H、3.78s、2H、2.56brs、4H、1.84brs、4H標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに3-ニトロ-5-ピロリジン-1-イルメチルベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:85;1HNMR400MHz、CDCl3:δ6.99pseudot、1H、J=1.6Hz、6.94pseudot、1H、J=1.6Hz、6.79dd、1H、J=2.4、1.6Hz、3.87brs、2H、3.56s、2H、2.54m、4H、1.81m、4H製造実施例213-アミノ-4-モルホリノメチルベンゾニトリルRb=5-シアノ-2-モルホリノメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl298mlにおいて、4-ブロモメチル-3-ニトロベンゾニトリル7.12g、29.55mmolとモルホリン3.09g、35.45mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン8.97g、88.64mmolを滴加した。前記混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水40mlで希釈させ、CH2Cl23×100mlで抽出した。前記CH2Cl2溶液を水50mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体として4-モルホリノメチル-3-ニトロベンゾニトリル5.84g、80を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.12s、1H、7.83brs、2H、3.84s、2H、3.67t、4H、J=4.6Hz、2.45t、4H、J=4.6Hz標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに4-モルホリノメチル-3-ニトロベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:78;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.05d、1H、J=8.0Hz、6.92dd、1H、J=8.0、1.6Hz、6.86d、1H、J=1.6Hz、5.02brs、2H、3.68brt、4H、J=4.0Hz、3.53s、2H、2.41brs、4H製造実施例223-アミノ-2-モルホリノメチルベンゾニトリルRb=3-シアノ-2-モルホリノメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、2-ブロモメチル-3-ニトロベンゾニトリル1.10g、4.56mmolとモルホリン0.80g、9.13mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン1.85g、18.25mmolを滴加した。前記混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水10mlで希釈させ、CH2Cl23×50mlで抽出した。前記CH2Cl2溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体として2-モルホリノメチル-3-ニトロベンゾニトリル1.02g、90を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.90brd、1H、J=8.0Hz、7.84dd、1H、J=8.0、1.2Hz、7.56t、1H、J=8.0Hz、3.99s、2H、3.60brt、4H、J=4.4Hz、2.46brs、4H。標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに2-モルホリノメチル-3-ニトロベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:82;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.15t、1H、J=7.6Hz、7.01d、1H、J=7.6Hz、6.83d、1H、J=7.6Hz、5.00brs、2H、3.78s、2H、3.69brs、4H、2.50brs、4H製造実施例233-アミノ-5-モルホリノメチルベンゾニトリルRb=3-シアノ-5-モルホリノメチルである化学式VIIIの化合物の製造CH2Cl215mlにおいて、3-ブロモメチル-5-ニトロベンゾニトリル1.50g、6.22mmolとモルホリン0.65g、7.46mmolが撹拌された溶液に0°Cでトリエチルアミン1.88g、18.66mmolを滴加した。前記混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣を水15mlで希釈させ、EtOAc3×50mlで抽出した。前記EtOAc溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でMPLCにより精製させ、灰色固体として3-モルホリノメチル-5-ニトロベンゾニトリル0.87g、85を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ8.45brs、1H、8.41brs、1H、8.01brs、1H、3.74brt、4H、J=4.4Hz、3.64s、2H、2.48brt、4H、J=4.4Hz標題の化合物を、3-ジメチルアミノ-5-ニトロベンゾニトリルの代わりに3-モルホリノメチル-5-ニトロベンゾニトリルを使用して製造実施例11と同様に製造した。収率:85;1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.00brt、1H、J=1.6Hz、6.93brs、1H、6.81dd、1H、J=2.4、1.6Hz、3.88brs、2H、3.74brt、4H、J=4.6Hz、3.44s、2H、2.47brs、4H製造実施例242-2-フルオロフェノキシアセトアルデヒドRb=2-フルオロ、X=Oである化学式IXの化合物の製造。前記化合物を下記2段階により製造した。無水DMF10mlにおいて、2-フルオロフェノール1.00g、8.92mmol、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン1.75g、8.92mmol、及びK2CO31.47g、10.7mmolが撹拌された混合物を110°Cで一晩加熱した。反応混合物を氷冷水15mlに注ぎ、EtOAc2×100mlで抽出した。前記EtOAc溶液を水25ml及び塩水25mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、粘性液体として1-2,2-ジエトキシエトキシ-2-フルオロベンゼン1.65g、81を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.09-6.96m、3H、6.93-6.87m、1H、4.85t、1H、J=5.2Hz、4.07d、2H、J=5.2Hz、3.82-3.74m、2H、3.69-3.61m、2H、1.24t、6H、J=7.0Hz1,4-ジオキサン50ml及び水40mlの混合物において、1-2,2-ジエトキシエトキシ-2-フルオロベンゼン1.65g、7.23mmolが撹拌された溶液に0°Cで濃HCl17.6mlを加え、前記混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却させ、飽和されたNaHCO3溶液で中和させ、EtOAc2×200mlで抽出した。前記EtOAc溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でMPLCにより精製させ、粘性液体として標題の化合物0.78g、71を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.87s、1H、7.12ddd、1H、J=11.4、8.2、1.6Hz、7.08-7.04m、1H、7.01-6.95m、1H、6.91td、1H、J=8.2、1.6Hz、4.63s、2H製造実施例252-2-フルオロフェニルチオアセトアルデヒドRb=2-フルオロ、X=Sである化学式IXの化合物の製造。前記化合物を下記2段階により製造した。無水DMF20mlにおいて、2-フルオロティオペノル1.00g、7.80mmol、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール1.41ml、9.36mmol、及びCs2CO33.05g、9.36mmolの混合物をN2下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を焼結した漏斗を通して濾過し、濾液を水20mlで希釈させた。水性混合物をEt2O3×100mlで抽出し、有機層を無水MgSO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、粘性液体として2,2-ジエトキシエチル2-フルオロフェニルスルファン1.81g、95を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.46-7.41m、1H、7.24-7.18m、1H、7.09-7.02m、1H、4.64t、1H、J=5.6Hz、3.69-3.61m、2H、3.56-3.49m、2H、3.10d、2H、J=5.6Hz、1.17t、6H、J=7.2Hz1,4-ジオキサン30ml及び水25mlの混合物において、2,2-ジエトキシエチル2-フルオロフェニルスルファン1.00g、4.09mmolが撹拌された溶液に0°Cで濃HCl9mlを加え、前記混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却させ、飽和されたNaHCO3溶液で中和させ、CH2Cl23×50mlで抽出した。有機層を水50mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させ、粘性液体として標題の化合物0.59g、85を提供するが、これをさらに精製することなく、直ちに次の段階で使用した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.56td、1H、J=3.2、1.2Hz、7.42-7.38m、1H、7.31-7.25m、1H、7.12-7.06m、2H、3.58d、2H、J=3.2Hz製造実施例263-メチル2-ヨウ素エチルアミノベンゾニトリルRb=3-シアノ、X=NMeである化学式IXの化合物の製造。前記化合物を商業的に利用可能な3-アミノベンゾニトリルを出発物質として下記3段階により製造した。無水DMSO30mlにおいて、3-アミノベンゾニトリル2.50g、21.10mmolが撹拌された溶液に0°CでNaH0.61g、25.39mmolを分けて加え、前記混合物を室温で20分間撹拌し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール4.20g、21.10mmolで処理した。2時間後、前記溶液に飽和された水性NH4Cl20mlを0°Cで徐々に加え、前記反応混合物をEtOAc2×50mlで抽出した。前記EtOAc溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、明るいオレンジ色のオイルとして3-2,2-ジエトキシエチルアミノベンゾニトリル0.86g、17を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.22td、1H、J=7.8、0.6Hz、6.97m、1H、6.84-6.81m、2H、4.67t、1H、J=5.4Hz、3.77-3.69m、2H、3.61-3.53m、2H、3.24d、2H、J=5.6Hz、1.24t、6H、J=7.0Hz無水DMF5mlにおいて、3-2,2-ジエトキシエチルアミノベンゾニトリル0.84g、3.59mmolが撹拌された溶液に0°CでNaH0.10g、4.30mmolを分けて加えた。20分後、MeI0.61g、4.30mmolを加え、前記混合物を室温で6時間撹拌した。前記反応混合物を0°Cに冷却させ、ここに水性NH4Cl10ml溶液を滴加した。前記水性混合物をCHCl32×30mlで抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、粘性液体として3-2,2-ジエトキシエチルメチルアミノベンゾニトリル0.65g、73を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.28-7.24m、1H、6.96-6.93m、3H、4.60t、1H、J=5.2Hz、3.76-3.69m、2H、3.55-3.47m、2H、3.46d、2H、J=5.2Hz、3.02s、3H、1.20t、6H、J=7.0Hz無水ジオキサン6mlにおいて、3-2,2-ジエトキシエチルメチルアミノベンゾニトリル0.65g、2.61mmolが撹拌された溶液に0°Cで1NHCl4.30mmolを滴加し、前記混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却させ、水性NaHCO3溶液で中和させ、CHCl32×30mlで抽出した。前記CHCl3溶液を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させ、粘性液体として標題の化合物0.24g、52を提供するが、これをさらに精製することなく、次の段階で使用した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.74t、1H、J=0.8Hz、7.29ddd、1H、J=8.8、7.4、0.8Hz、7.02ddd、1H、J=7.4、0.8、1.2Hz、6.86dd、1H、J=2.4、1.2Hz、6.82ddd、1H、J=8.8、2.4、1.2Hz4.14d、2H、J=0.8Hz、3.10s、3H製造実施例272-2-フルオロフェニルメチルアミノアセトアルデヒドRb=2-フルオロ、X=NMeである化学式IXの化合物の製造。前記化合物を商業的に利用可能な2-フルオロアニリンを出発物質として下記3段階により製造した。無水DMF10mlにおいて、2-フルオロアニリン2.00g、17.90mmol、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール3.25ml、21.40mmol、及びCs2CO311.70g、35.80mmolが撹拌された混合物を120°Cで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させ、残渣をEt2O2×150mlで抽出した。前記Et2O溶液を水4×50ml及び塩水2×50mlで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はEtOAc及びヘキサンの混合物を溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、無色オイルとしてN-2,2-ジエトキシエチル-2-フルオロアニリン2.00g、49を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.03-6.95m、2H、6.82-6.77m、1H、6.71-6.65m、1H、4.72t、1H、J=5.6Hz、3.78-3.71m、2H、3.62-3.54m、2H、3.29d、2H、J=5.6Hz、1.26-1.22m、6H無水DMF10mlにおいて、N-2,2-ジエトキシエチル-2-フルオロアニリン1.00g、4.40mmolが撹拌された溶液に0°CでNaH0.16g、6.60mmolを分けて加えた。30分後、MeI0.5ml、8.80mmolを加え、前記混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc2×100mlで抽出し、前記EtOAc溶液を水50ml及び塩水50mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させ、無色オイルとしてN-2,2-ジエトキシエチル-2-フルオロ-N-メチルアニリン0.41g、38を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ7.05-6.96m、3H、6.83-6.81m、1H、4.69t、1H、J=5.2Hz、3.72-3.64m、2H、3.55-3.49m、2H、3.33dd、2H、J=5.2、1.2Hz、2.97s、3H、1.19-1.53m、6H1,4-ジオキサン5mlにおいて、N-2,2-ジエトキシエチル-2-フルオロ-N-メチルアニリン0.40g、1.60mmolが撹拌された溶液に0°Cで2.5NHCl5mlを滴加し、前記混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0°Cに急冷し、飽和されたNaHCO3溶液で中和させ、CHCl32×50mlで抽出した。前記CHCl3溶液を水20ml及び塩水20mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させ、無色オイルとして標題の化合物0.27g、98を提供するが、これをさらに精製することなく、次の段階で使用した。1HNMR400MHz、CDCl3:δ9.80dd、1H、J=2.4、1.2Hz、7.07-6.89m、4H、3.91dd、2H、J=1.8、0.8Hz、2.97s、3H。実行実施例1N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン実施例37の製造1,2-ジクロロエタン240mlにおいて、4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド4.00g、13.14mmolが撹拌された溶液に3-ビニルアニリン2.36g、19.71mmol及びAcOH0.79g、13.14mmolを加え、前記混合物を80°Cで2時間加熱した。反応混合物を0°Cに冷却させ、ここにNaBHOAc35.56g、26.20mmolを加えた。前記混合物を40°Cで一晩撹拌し、反応混合物のpHを0°Cで10K2CO3溶液で7~8に調節した。反応混合物をCHCl32×200ml中の5MeOHで抽出し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物1:19v/vを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、固体の標題の化合物2.89g、63を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3δ10.59brs、1H、8.94s、1H、8.37s、1H、7.81d、1H、J=9.2Hz、7.77d、1H、J=9.2Hz、7.45t、1H、J=7.8Hz、7.20brd、1H、overlapped、J=7.6Hz、7.15t、1H、overlapped、J=7.8Hz、7.00d、1H、J=8.0Hz、6.86d、1H、J=7.6Hz、6.75t、1H、J=2.0Hz、6.63dd、1H、overlapped、J=17.6、10.8Hz、6.61dd、1H、overlapped、J=8.0、2.0Hz、5.69dd、1H、J=17.6、0.8Hz、5.21dd、1H、J=10.8、0.8Hz、4.55s、2H、4.39brs、1H、2.51s、3H;MSESIm/z408.21MH実行実施例2N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン塩酸塩実施例38の製造無水CHCl312mlにおいて、N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン1.00g、2.45mmolが撹拌された懸濁液を50°Cで加熱して澄明な溶液を提供した。前記CHCl3溶液を0°Cに冷却させ、ここにEt2O7.36ml、7.36mmol中の1.0MHClを加えた。5分後、沈殿物をN2下で濾過し、真空下でP2O5上で徹底的に乾燥させ、黄色粉末として標題の化合物1.07g、98を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.49dd、1H、J=1.6、0.8Hz、8.65s、1H、7.97dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.86dd、1H、overlapped、J=9.2、1.6Hz、7.85t、1H、overlapped、J=7.8Hz、7.65d、1H、J=8.0Hz、7.38d、1H、J=7.6Hz、7.12t、1H、J=7.8Hz、6.91t、1H、J=1.6Hz、6.79d、1H、J=7.6Hz、6.71dd、1H、J=8.01.6Hz、6.64dd、1H、J=17.6、11.2Hz、5.80dd、1H、J=17.6、0.8Hz、5.20dd、1H、J=11.2、0.8Hz、4.79s、2H、2.51s、3H実行実施例3N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン硫酸塩実施例39の製造無水EtOH2mlにおいて、N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-3-ビニルアニリン100mg、0.25mmolが撹拌された懸濁液に無水EtOH0.20ml、0.37mmol中の10H2SO4を加えた。前記混合物を室温に加温して10分間撹拌した。反応混合物を無水Et2O8mlで希釈させ、さらに10分間撹拌した。沈殿物をN2下で濾過し、無水Et2O4×4mlで洗浄し、真空下でP2O5上で徹底的に乾燥させ、黄色固体の標題の化合物79mg、64を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ9.40dd、1H、J=1.6、0.8Hz、8.63s、1H、7.98dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.84t、1H、J=8.0Hz、7.76dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.43d、1H、J=7.6Hz、7.40d、1H、J=8.0Hz、7.13t、1H、J=7.8Hz、6.80brs、1H、6.79d、1H、overlapped、J=7.6Hz、6.64dd、1H、overlapped、J=17.6、11.2Hz、6.63dd、1H、overlapped、J=7.6、2.0Hz、5.74dd、1H、J=17.6、0.8Hz、5.21dd、1H、J=11.2、0.8Hz、4.68s、2H、2.58s、3H実行実施例43-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルアミノ-4-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル実施例116の製造1,2-ジクロロエタン30mlにおいて、4-1,2,4トリアゾロ1,5-aピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド0.50g、1.64mmolが撹拌された溶液に3-アミノ-4-ジメチルアミノメチルベンゾニトリル0.43g、2.46mmol及びAcOH0.20g、3.29mmolを加え、前記混合物を80°Cで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残渣を無水MeOH30mlで溶解させた。0°Cでメタノール溶液にNaBH40.25g、6.57mmolを加え、前記混合物を室温に加温し、さらに3時間撹拌した。反応混合物のpHを0°Cで1NHClで7~8に調節し、減圧下でMeOHを除去した。水性混合物をCH2Cl22×50mlで抽出し、前記CH2Cl2溶液をNa2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物1:19v/vを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、白色固体の標題の化合物0.60g、79を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.99s、1H、8.36s、1H、7.86dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.78dd、1H、J=9.2、0.8Hz、7.47t、1H、J=7.6Hz、7.23brd、1H、J=7.6Hz、7.09d、1H、J=7.6Hz、7.01d、1H、J=7.6Hz、6.98dd、1H、J=7.6、1.6Hz、6.93brs、1H、4.59s、2H、3.63s、2H、2.53s、3H、2.33s、6H;MSESIm/z464.23MH下記表1に表された化合物は前記実行実施例1から4とほぼ同様の方式で製造した。これら化合物の質量分光学データを表1に含む。実行実施例5N-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-フルオロ-N-メチルアニリン実施例140の製造第3級-ブチルメチルエーテル10ml及びMeOH8mlの混合物において、1-1,2,4トリアゾロ1,5-aピリジン-6-イル-2-6-メチルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオン0.20g、0.75mmolが撹拌された溶液に2-2-フルオロフェニルメチルアミノアセトアルデヒド190mg、1.13mmol及びNH4OAc0.15g、1.88mmolを加え、前記混合物を室温で2時間撹拌した。前記混合物のpHを飽和された水性NaHCO3溶液で8に調節した。前記溶媒の除去後、反応混合物をCHCl32×100mlで抽出し、前記CHCl3溶液を水20ml及び塩水20mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物1:19v/vを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、薄い黄色固体の標題の化合物90mg、32を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.97brs、1H、8.37s、1H、7.82dd、1H、J=9.2、1.6Hz、7.78dd、1H、J=9.2、1.2Hz、7.49t、1H、J=7.8Hz、7.25brd、1H、J=7.6Hz、7.14-7.06m、3H、7.04d、1H、J=7.6Hz、7.00-6.94m、1H、4.44s、2H、2.91s、3H、2.58s、3H;MSESIm/z414.20MH実行実施例63-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンゾニトリル実施例145の製造第3級-ブチルメチルエーテル30ml及びMeOH30mlの混合物において、1-1,2,4トリアゾロ1,5-aピリジン-6-イル-2-6-メチルピリジン-2-イルエタン-1,2-ジオン4.00g、15.02mmolが撹拌された溶液に3-ホルミルメチルベンゾニトリルWO02/096875A1に記載した方法で製造6.54g、45.07mmol及びNH4OAc11.58g、150.24mmolを加え、前記混合物を室温で90分間撹拌した。前記混合物のpHを飽和された水性NaHCO3溶液で8に調節した。前記溶媒の除去後、反応混合物をEtOAc2×150mlで抽出し、前記EtOAc溶液を水50ml及び塩水50mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物1:19v/vを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体の標題の化合物1.92g、33を提供した。1HNMR400MHz、DMSO-d6δ12.70brs、1H、9.53brs、1H、8.49s、1H、7.96dd、1H、J=9.2、1.8Hz、7.84d、1H、J=2.0Hz、7.82d、1H、J=9.2Hz、7.74-7.71m、2H、7.69t、1H、overlapped、J=7.6Hz、7.56t、1H、J=7.8Hz、7.47brs、1H、7.15d、1H、J=7.6Hz、4.18s、2H、2.47s、3H;MSESIm/z392.18MH実行実施例73-4-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンズアミド実施例147の製造EtOH2mlにおいて、3-4-[1,2,4]トリアゾロ1,5-aピリジン-6-イル-5-6-メチルピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イルメチルベンゾニトリル41mg、0.10mmolが撹拌された溶液に28H2O213.9ml、0.11mmol及び1NNaOH0.39ml、0.39mmolを室温で加えた。前記混合物を60°Cで1時間加熱て、ここに0°Cで1NHClを加えてpH7~8に調節した。前記溶媒の除去後、残渣をCH2Cl22×15mlで抽出した。前記CH2Cl2溶液を水5ml及び塩水5mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣はMeOH及びCH2Cl2の混合物1:9v/vを溶出剤として用いてシリカゲル上でMPLCにより精製させ、黄色固体の標題の化合物15mg、35を提供した。1HNMR400MHz、CDCl3δ8.93brs、1H、8.32s、1H、7.77s、1H、7.76dd、1H、overlapped、J=9.2、1.6Hz、7.69d、1H、J=9.2Hz、7.56d、1H、J=8.0Hz、7.44t、1H、J=7.6Hz、7.39d、1H、J=7.6Hz、7.26t、1H、J=8.0Hz、7.21d、1H、J=7.6Hz、6.98d、1H、J=7.6Hz、6.60brs、1H、6.27brs、1H、4.15s、2H、2.44s、3H;MSESIm/z410.19MH下記表2に表される化合物を前記実行実施例5から7とほぼ同様の方式で製造した。これら化合物の質量分光学データを表2に含む。[表2]生物学的データ本発明化合物の生物学的活性を下記の分析を用いて評価することができる:<ALK5キナーゼリン酸化の抑制を評価するための無細胞分析>ALK5蛋白質をバキュロウイルス発現システムを用いてヒト再組合GST-融合蛋白質としてSf9昆虫細胞で発現させた。発現した蛋白質はGSH-アガロースシグマアルドリッチSigma-Aldrich社製を用いて親和性クロマトグラフィにより精製した。キナーゼ分析を50μl反応体積中のパーキンエルマーPerkinElmer米国、マサチューセッツ州、ボストン所在の96-ウェルフラッシュプレート商標で行った。前記反応カクテルを下記の順序で4段階のピペット操作を行った:20μlの分析緩衝剤標準緩衝剤、5μlのH2O中のATP溶液、5μlの10DMSO中の化学式Iのそれぞれの試験化合物、10μlのGSK314-27200ng/10μlのALK5溶液1ng予混合。前記反応カクテルは60mMHEPES-NaOH、pH7.5、3mMMgCl2、3mMMnCl2、3μMNa3VO4、1.2mMDTT、50μg/mlPEG20000、1μM[γ-33P]-ATP約2.5×105cpm/ウェル、200ng/10μlGSK314-27、及び1ng/10μlALK5を含有した。前記反応カクテルを30°Cで60分間培養した。前記反応を50μlの2v/vH3PO4で中止させ、プレートを吸出し、200μl0.9w/vNaClで2回洗浄した。分析をベックマンコールターバイオメックBeckmanCoulterBiomek2000ロボットシステムで行った。33Piの結合cpmカウンティングを微細プレートフラッシュカウンターMicrobeta、Wallacで測定した。化学式Iの化合物は、通常1μM未満のIC50値を示し;一部は0.1μM未満のIC50値を示し;一部は10nM未満のIC50値を示し、これを表3に記載する。<ALK4キナーゼリン酸化の抑制を評価するための無細胞分析>化学式Iの試験化合物によるALK4キナーゼリン酸化の抑制を、GST-表示されたALK4インビトロジェン社InvitrogenCorporation及びRBER-CHKtideを前記GST-表示されたALK5及びGSK314-27の代わりに使用することを除いては、AKL5の抑制に対して上述したこととほぼ同様の方式で測定することができる。化学式Iの化合物は、通常1μM未満のIC50値を示し;一部は0.1μM未満のIC50値を示し;一部は10nM未満のIC50値を示した。<キナーゼ選択性のプロファイリング>キナーゼ分析を50μl反応体積中のパーキンエルマーの96-ウェルフラッシュプレート商標で行った。前記反応カクテルを下記の順序で4段階のピペット操作を行った:15μlのH2O中のATP溶液、20μlの分析緩衝剤標準緩衝剤、5μlの10DMSO中の実施例2、10μlのH2O中の酵素/基質混合物。前記反応カクテルは、70mMHEPES-NaOH、pH7.5、3mMMnCl2、3μMNa3VO4、1.2mMDTT、1μM[γ-33P]-ATP約6×105cpm/ウェル、蛋白質キナーゼ可変量、及び基質可変量を含有した。前記反応カクテルを30°Cで60分間培養した。前記反応を50μlの2v/vH3PO4で中止させ、プレートを吸出し、200μl0.9w/vNaClで2回洗浄した。全ての分析をベックマンコールターバイオメック2000/SLロボットシステムで行った。33Piの結合cpmのカウンティングを微細プレートフラッシュカウンターで測定した。<TGF-βの信号伝達の細胞抑制を評価するための分析>p3TP-Lucneo発現プラスミドを有するHaCaT-3TP-Luc安定性細胞または4T1-3TP-Luc安定性細胞をそれぞれ96-ウェルプレートで2.5×104細胞/ウェルまたは5×105細胞/ウェルで播種した。細胞を5CO2、37°Cで24時間、約60~70合流率で化学式Iのそれぞれの試験化合物の存在または不在下で0.2FBS中のTGF-β12ng/mlで同時に処理した。細胞溶解物をメーカーの説明に従ってルシフェラーゼ分析システムプロメガPromega社製を用いて製造し、発光を発光測定装置のマイクロプレートルミノメーターMicroLumatPlusベルトールドBerthold社製、ドイツ所在により測定した。化学式Iの化合物は、通常1μM未満のIC50値を示し;一部は0.1μM未満のIC50値を示し;一部は10nM未満のIC50値を示した。<免疫蛍光分析>MCF10A細胞を6-ウェルプレートにおけるカバーグラス上に2×105細胞/ウェルで塗抹した。12時間後、細胞が付着すると、10FBS培地を0.5FBS培地に交換した。24時間後、細胞を実施例21μの存在または不在下で2時間、TGF-β12ng/mlで処理した。細胞を室温で30分間4ホルムアルデヒド溶液で固定させ、急冷溶液PBS中の50mMNH4Clで15分間急冷させた。PBSで3回洗浄した後、細胞を室温で1時間遮断/浸透溶液PBS中の1BSA及び0.1トリトンX-100と共に培養し、4°Cで一晩抗-スマッド2/3抗体BDバイオサイエンスBiosciences社製、米国、ニュージャジー州フランクリンレイクス所在と共に培養した。蛍光をCy3-接合されたヤギ抗-マウスIgGジャクソンイムノリサーチラボラトリーズJacksonImmunoResearchLaboratories社製、米国、メイン州バーハーバー所在により表面化した。同じ細胞の核をDAPI溶液で染色した。細胞をLSM510METAレーザー共焦点顕微鏡検査システムカールツァイス社製、ドイツ所在を用いて分析した。実施例2はMCF10A細胞でTGF-β1-誘導されたスマッド2/3核転座を抑制した。<傷治療分析>MCF10A細胞を6-ウェルプレートで2×105細胞/ウェルで播種した。それぞれのウェルで面積の80以上が細胞により占有された時、10FBSを0.2FBSに交換した。24時間後、プラスチックピペットチップを用いて傷を作り、細胞を実施例21μMの存在または不在下で16時間、TGF-β12ng/mlで処理した。0時間から16時間までの傷の面積変化を顕微鏡で測定した細胞の位相-コントラスト像に基づき、イメージJプログラムImageJprogramNIH、米国、メリーランド所在により計算した。実施例2はMCF10A細胞でTGF-β1-誘導された細胞移動を抑制した。<マトリゲルMatrigel浸潤分析>トランスウェルTranswell6.5mm直径、8μm気孔サイズ;コーニングCorning、米国、マサチューセッツ州ローウェル所在の上部表面を20μlの希釈されたマトリゲルBDバイオサイエンスでコーティングした。4T1細胞を実施例2の存在または不在下でTGF-β12ng/mlと共にまたは使用せずに無血清培地中のトランスウェルの上部チャンバー上に4×104細胞/ウェルで播種した。下部チャンバーは、実施例2の存在または不在下でTGF-β12ng/mlと共に10FBSで充填した。5CO2下での37°Cで20時間培養した後、前記膜の上部表面上に残っている細胞を綿棒で除去し、底部の表面上に残っているDAPI-染色された細胞を蛍光顕微鏡検査により観察した。視野当たり平均細胞数は、5個の無作為に選んだ視野から獲得した。実施例2はマトリゲル浸潤分析でTGF-β1-誘導された細胞浸潤を抑制した。<細胞生育研究>4T1細胞またはMCF10A細胞を96-ウェルプレートで1ウェル当たり5×103細胞で播種した。細胞が付着された後、細胞を0.2血清培地でDMSOに溶解された実施例2で処理した。4日間培養した後、細胞生育力をSRB分析により測定した。実施例2は有意水準がなく、4T1細胞生育に対して効果が見られず、少し増加されたMCF10A細胞生育を示し、これは実施例2の転移抑制効果が円発腫瘍成長抑制によることでないことを意味する。<BALB/c4T1異種移植されたマウスモデルに対する転移-抑制効果>雌BALB/cマウスをオリエントバイオ社OrientBioInc.大韓民国、ソウル所在から購入した。動物は温度を調節した部屋22°Cに維持させ、餌と水を自由に供給した。4T1細胞1.2×104細胞をPBSに懸濁し、これを5~6週の雌BLAB/cマウスの左側4乳房の脂肪層に移植した0日目。実験1で、腫瘍の移植後に処理を始めた0日目。水中に溶解された実施例313.6または27.3mg/kgを4週間1週に5日連続してマウスに経口BIDで提供した。実験2で、4日目に処理を始めた。人工胃液剤形中に溶解された実施例25、10、20または40mg/kgを3週間1週に5日連続してマウスに経口で提供した。実験3で、4日目に処理を始めた。人工胃液剤形中に溶解された実施例25、10、20または40mg/kgを24日間2日ごとに週3回マウスに経口で提供した。実験4で、4T1細胞1×104細胞をPBSに懸濁し、これを10週の雌BLAB/cマウスの左側4乳房の脂肪層に移植した0日目。処理を10日目に始めた。塩水中に溶解された実施例6143.6mg/kgを2.5週間2日ごとにマウスの腹腔内に提供した。全実験において、マウスへの最後の投与後、24~72時間目に殺し、PBS中の15インディアインク溶液ハーディダイアグノスティクスHardyDiagnosticsを器官に直ちに注射した。前記インディアインクにより染色された肺を単離し、20分以上フェケットFeket溶液PBS中の60エタノール、3ホルムアルデヒド、及び4酢酸で染色除去した。転移性結節の数を左側肺葉の表面上でカウントし、肺をデジタルカメラで撮影した。腫瘍のサイズをキャリパーで測定し、腫瘍の体積を下記式を用いて計算した:腫瘍の体積=0.5236×幅2×長さ実施例2、3及び61は、肺における転移性結節の数を顕著に減少させた。実験3で、ウエスタンブロット分析を行って腫瘍組織中のスマッド2リン酸化に対する実施例2の効果を検査した。1つのビヒクル緩衝剤4mMHCl、1mg/mlBSAまたはTGF-β150ng/マウスを、マウスを殺す2時間前に前記マウスの静脈内に提供した。マウスからの腫瘍組織を氷上で20分間RIPA緩衝剤[50mMトリス、pH7.5、150mMNaCl、0.1ドデシル硫酸ナトリウム、0.5デオキシコール酸ナトリウム、1NP-40、1mMNaF、1mMNa3VO4、1mMPMSF、プロテアーゼ抑制剤カクテルロシュダイアグノスティックスRocheDiagnosticsGmbHのプロテアーゼ抑制剤カクテル/10ml1錠ロシュ]に溶解させた。溶解物を4°Cで20分間13000rpmで遠心分離して澄明化した。上澄液の蛋白質含量をマイクロ-BCAビシンコニン酸蛋白質分析キットサーモサイエンティフィックThermoScientific社製を用いて測定した。20~50μgの総蛋白質を含有する溶解物をポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離させ、ポリフッ化ビニリデンのトランスファーメンブレンミリポア、米国、マサチューセッツ州ビルリカ所在に電気泳動により移動させた。メンブレンを0.5ツイン-20PBSTを含有するPBS中の5BSAシグマアルドリッチ社で1時間遮断し、下記の抗体の1つと共に4°Cで一晩培養した:1BSAを含有するPBST中の抗-ホスホ-スマッド2ミリポア、抗-スマッド2/3BDトランスダクションラボラトリーTransductionLaboratories社製、米国、ニュージャジー州所在、または抗-β-アクチンシグマアルドリッチ社製メンブレンをPBSTで3回洗浄し、室温で1時間、西洋ワサビペルオキシダーゼHRP-接合されたヤギ抗マウス抗体またはHRP-接合されたヤギ抗ラビット抗体サンタクルーズバイオテクノロジーSantaCruzBiotechnology社製、米国、カリフォルニア州サンタクルーズ所在と共に培養した。結合された抗体をウェスタンブロッティングルミノール試薬サンタクルーズバイオテクノロジー社製を用いて検出した。バンド強度を濃度計LAS-3000映像装置FUJIFILM社製、日本、東京所在を用いて分析した。実施例2は腫瘍組織でTGF-β1-誘導されたスマッド2リン酸化を抑制した。<MMTV/c-Neuマウスの乳癌モデルに対する転移抑制効果>MMTV/c-Neu雌トランスジェニックマウスをジャクソンラボラトリーズ米国、メイン州バーハーバー所在から購入した。動物を温度-調節されたSPF部屋22°Cで維持させ、餌と水を自由に供給した。実験1で、塩水中に溶解された実施例6143.6mg/kgを3週間2日ごとに32週のMMTV/c-Neuマウスの腹腔内に提供した。実験2で、塩水中に溶解された実施例343.6mg/kgを10週間2日ごとに32週のMMTV/c-Neuマウスの腹腔内に提供した。マウスへの最後の投与後、24時間目に殺し、乳房腫瘍及び肺の組織をヘマトキシリン及びエオシンHE染色により分析した。乳房腫瘍及び肺組織中のβ-カゼインmRNA水準を分析するために、全体RNAをメーカーの説明に従ってTRIzol試薬インビトロジェン社製及びRNeasyミニキットキアゲンQiagen社製を用いて前記組織から単利した。前記cDNAを37°Cで1時間、MMLVRTaseインビトロジェン社製によりランダムプライマーインビトロジェン社製を用いて2μgの総RNAから合成し、TaqポリメラーゼプロメガPromega社製及び下記の遺伝子-特異性プライマーを用いてPCR増幅を加えた:マウスGAPDH順方向5’-ATGTGTCCGTCGTGGATCTGA-3’及び逆方向5’-TTGAAGTCGCAGGAGACAACC-3’、マウスβ-カゼイン順方向5’-TCCCACAAAACATCCAGCC-3’及び逆方向5’-ACGGAATGTTGTGGAGTGG-3’。増幅されたDNAをアガロースゲル電気泳動により分析した。実施例61は、肺中の転移性病変の数を顕著に減少させた。顕著な水準のβ-カゼイン乳房分化マーカーmRNAがMMTV/c-Neuマウスの肺で検出された。実施例3及び61は、肺でβ-カゼインmRNA発現水準を顕著に抑制し、これは前記実施例3及び61の転移-抑制効果を意味する。前記原発性乳房腫瘍におけるMMP-9及びMMP-2の活性をゼラチンザイモグラフィにより測定した。マウスからの腫瘍組織30mgを氷上で10~20分間500μlRIPA緩衝剤50mMトリス、150mMNaCl、0.1ドデシル硫酸ナトリウム、0.5デオキシコール酸ナトリウム、1NP-40、EDTA不在プロテアーゼ抑制剤に溶解させた。溶解物を4°C、13000rpmで10分間遠心分離して澄明化した。上澄液の蛋白質含量をマイクロ-BCA蛋白質分析キットサーモサイエンティフィック社製を用いて測定した。ローディングサンプルは、15μgの総蛋白質を含有する溶解物にローディング緩衝剤0.5Mトリス、pH6.8、50グリセロール、10SDS、及び1ブロモフェノールブルー溶液を加えて製造した。ローディングサンプルを60°Cで5分間加熱し、0.2ゼラチンを含有する10ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離させた。ゲルを室温で30分間洗浄緩衝剤[2.5トリトン-X100、0.05Mトリス-HCl、pH7.5、及び0.1MNaCl]で2回洗浄した。次に、前記ゲルを37°Cで16~18時間振とうしながら培養緩衝剤[0.05Mトリス-HCl、pH7.5、0.15MNaCl、0.01MCaCl2、0.02NaN3及び1μMZnCl2]で培養した。ゲルは、室温で2~4時間、5メタノール及び10酢酸を含有する0.5クマシーブルーR250溶液により染色し、染色除去溶液5メタノール及び10酢酸により室温で30分間2回染色除去した。ゲル像をサイバーグリーンモードの濃度計LAS-3000映像装置FUJIFILM社製を用いて得た。実施例3は原発性乳房腫瘍でのMMP-9及びMMP-2の活性を顕著に抑制した。<胆管-結紮された肝線維症モデルに対する線維症抑制効果>6週の雄SDラットSprague-Dawleyratをオリエントバイオ社から購入した。実験1で、180~200g重量のSDラットを5個の実験群に無作為分割した:模擬-実行された対照用ラットn=5、実施例343.6mg/kg、n=5で処理された模擬-実行されたラット、胆管-結紮されたBDLラットn=10、21.8または43.6mg/kgの実施例3で処理されたBDLラットn=10。実験2で、180~200g重量のSDラットを5個の実験群に無作為分割した:模擬-実行された対照用ラットn=5、BDLラットn=10、5、10または20mg/kgの実施例2で処理されたBDLラットn=10。BDLの場合、前記動物をゾレチル20mg/kg及びキシラジン10mg/kgで麻酔させ、総胆管を露出させて3-0絹糸にて二重結紮した。第1の結紮糸を肝管の連結部の下方に置き、第2の結紮糸は膵臓管の入口の上方に置いた。前記総胆管を前記二重結紮糸の間で切断した。模擬-実行されたラットにおいて、腹部を切開していかなる処理をすることなく閉腹した。外科的手術後、2時間以内に処理を始めた。塩水中に溶解された実施例3実験1または人工胃液剤形中に溶解された実施例2実験2をBDL手術から4週間週3回ラットに経口提供した。動物は温度調節された部屋21°Cに維持させ、オートクレーブ処理された餌と水を供給した。最後の投与後、48時間目に動物を殺し、血清、脾臓及び肝を除去した。肝を矢状スライスして複数の部分にし、液体窒素で急速凍結させて-70°Cで保管した。肝の一部を組織病理学的に検査するために、10中性の緩衝された-ホルマリンに浸した。全実験過程を協会の指針の通り行った。血清アラニンアミノトランスフェラーゼALT及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼASTの活性をメーカーの説明に従って分光光度測定酵素分析キットアサンファーム社製AsanPharm.Co.、Ltd.、大韓民国、華城市所在を用いて測定した。また、自動化装置を用いて一般的な血清生化学を分析した。肝臓標本をパラフィン-埋没されたブロックに通常的に処理する前に、10中性の緩衝された-ホルマリンに固定させた。セクション5μm厚さを切断し、ヘマトキシリン及びエオシンHEを用いて染色し、光顕微鏡により検査した。肝組織を氷上で20分間RIPA緩衝剤[50mMトリス、pH7.5、150mMNaCl、1mMEDTA、0.1ドデシル硫酸ナトリウム、0.5デオキシコール酸ナトリウム、1NP-40、50mMNaF、1mMNa3VO4、1mMPMSF、プロテアーゼ抑制剤カクテルロシュダイアグノスティックスGmbHのプロテアーゼ抑制剤カクテル/10ml1錠ロシュ]に溶解させた。溶解物を4°Cで20分間13000rpmで遠心分離して澄明化した。上澄液の蛋白質含量をマイクロ-BCA蛋白質分析キットサーモサイエンティフィック社製を用いて測定した。20~60μgの総蛋白質を含有する溶解物を6~10ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離させ、ニトロ-セルロースワットマンWhatman登録商標、ドイツ所在またはポリフッ化ビニリデンメンブレンミリポア社製に移動させた。メンブレンを5BSAシグマアルドリッチ社製または5無脂肪粉乳溶液で1時間遮断して下記の抗体の1つと共に4°Cで一晩培養した:ラビット抗ホスホ-スマッド3セルシグナリングテクノロジーCellSignalingTechnology社製、米国、マサチューセッツ州ベヴァリー所在、ラビット抗-a-SMAミリポア社製、マウス抗-フィブロネクチン、マウス抗-ビメンチンBDバイオサイエンス、またはマウス抗-β-アクチンシグマアルドリッチ。メンブレンをトリス-緩衝された塩水で3回洗浄し、室温で1時間HRP-接合されたヤギ抗マウス抗体またはHRP-接合されたヤギ抗ラビット抗体サンタクルーズバイオテクノロジー社製と共に培養した。結合された抗体をECLキットGEヘルスケア、米国、ニュージャジー州プリンストン所在を用いて検出した。バンド強度を濃度計LAS-3000映像装置FUJIFILMを用いて分析した。BDLラットは、模擬-実行された対照用ラットに比べて、体重損失及び器官肝及び脾臓の重量増加があった。実施例2及び3では、BDLラットが体重損失を回復し、器官肝及び脾臓重量を減少させた。BDLラットは、模擬-実行された動物に比べて、血清ALT及びASTの顕著な増加が観察された。実施例2及び3は、BDLラットの血清ALT及びASTを改善させた。実施例3は、BDLラットの肝でスマッドの信号伝達を抑制し、a-SMA、フィブロネクチン及びビメンチンを抑制した。実施例2は、BDLラットの肝でa-SMA及びフィブロネクチンを抑制した。BDLラットの肝は正常なラットの肝に比べて、中央±中央構造崩壊及び架橋線維症の形成を特徴とする代表的な組織学的変化を示した。実施例2及び3は、BDL-誘発された組織学的変化を大きく除去した。[表5]データは平均±S.E.n=5~8を示す。[表6]データは平均±S.E.n=5~8を示す。<ブレオマイシン-誘発された肺線維症モデルに対する線維症の抑制効果>6週の雄ICRマウスをオリエントバイオ社から購入した。31~35g重量のマウスを5個の実験群に無作為分割した:模擬-実行された対照用ラット塩水、n=6、ブレオマイシンBLM-処理されたマウスn=10、5、10または20mg/kgの実施例2で処理されたBLM-処理されたマウスn=10。肺線維症を誘導するために、マウスをゾレチル10mg/kg及びキシラジン5mg/kgで麻酔させ、気管内への滴下により0日目に塩水60μlに溶解されたBLMBLM硫酸塩として提供、1mg/kgMBcell社製、米国、カリフォルニア州ロサンゼルス所在を1回提供した。人工胃液剤形中に溶解された実施例2を第7日から2週間週5回マウスに経口で提供した。動物は温度調節された部屋21°Cに維持させ、オートクレーブ処理された餌と水を供給した。手術後3週目に動物を殺し、肺を除去した。前記肺を矢状スライスして複数の部分にし、液体窒素で急速凍結させて-70°Cで保管した。肝の一部を組織病理学的に検査するために、10中性の緩衝された-ホルマリンに浸した。全実験過程を協会の指針の通り行った。肺標本をパラフィン-埋没されたブロックに通常的に処理する前に、10中性の緩衝された-ホルマリンに固定させた。セクション5μm厚さを切断し、ヘマトキシリン及びエオシンHEを用いて染色し、光顕微鏡により検査した。肺組織を氷上で20分間RIPA緩衝剤[50mMトリス、pH7.5、150mMNaCl、1mMEDTA、0.1ドデシル硫酸ナトリウム、0.5デオキシコール酸ナトリウム、1NP-40、50mMNaF、1mMNa3VO4、1mMPMSF、プロテアーゼ抑制剤カクテルロシュダイアグノスティックスGmbHのプロテアーゼ抑制剤カクテル/10ml1錠ロシュ]に溶解させた。溶解物を4°Cで20分間13000rpmで遠心分離して澄明化した。上澄液の蛋白質含量をマイクロ-BCA蛋白質分析キットサーモサイエンティフィック社製を用いて測定した。20~50μgの総蛋白質を含有する溶解物を6~10ドデシル硫酸ナトリウム-ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動により分離させ、ニトロ-セルロースワットマン登録商標に移動させた。メンブレンを5無脂肪粉乳溶液で1時間遮断してラビット抗-a-SMAミリポア社製またはマウス抗-フィブロネクチンBDバイオサイエンス社製と共に4°Cで一晩培養した。メンブレンをトリス-緩衝された塩水で3回洗浄し、室温で1時間HRP-接合されたヤギ抗マウス抗体またはHRP-接合されたヤギ抗ラビット抗体サンタクルーズバイオテクノロジー社製と共に培養した。結合された抗体をECLキットGEヘルスケア社製を用いて検出した。バンド強度を濃度計LAS-3000映像装置FUJIFILMを用いて分析した。BLM-誘発された線維症肺は、模擬-実行された対照用動物に比べて、向上した水準のa-SMA及びフィブロネクチンを示した。実施例2では、BLM-誘発された線維症肺でa-SMA及びフィブロネクチンを抑制した。前記BLM-処理されたマウスからの肺組織は、肺胞間中隔が厚くなり、前記間質において、コラーゲン沈着と共に炎症細胞により浸潤された代表的な組織学を示した。実施例2は、テストした全容量水準でBLM-誘発された組織の変化を大きく減少させた。"