"式1の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、またはC6~C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員の複素環およびC6~C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6~C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびSOpから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、X3はNまたはCHであり、R2は、-OCH3、F、Cl、Br、CN、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび4~6員の複素環は、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-O-C1~C6アルキル、ハロゲン、アミノ、-SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく、前記C1~C6アルキルおよびO-C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、またはX3は、R2およびR2が結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成しており、各R3は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-CH2nCN、-CH2nSO2CH3、-SO2NR4R5、-POCH32、-CR4R5nNR4R5、-CR4R5nOR4、-OCH2CR4R5nOR4、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5、-CR4R5nCR4OR5CR4R5OR5、オキソ、-OO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、ならびにO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環から独立に選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4~6員の複素環は、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5またはC1~C6アルキルで置換されていてもよく、または、前記4~6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式もしくはN、OおよびSOpから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5もしくは6員の架橋環を形成していてもよく、各R4またはR5は、独立に、HまたはC1~C6アルキルであり、各mは、独立に、0、1、2または3であり、各nは、独立に、0、1、2または3であり、各pは、独立に、0、1または2である]。式1の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、またはC6~C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員の複素環およびC6~C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6~C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびSOpから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、X3はNまたはCHであり、R2は、-OCH3、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび前記4~6員の複素環は、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-O-C1~C6アルキル、ハロゲン、アミノ、-SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく、前記C1~C6アルキルおよびO-C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、R3は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-CH2nCN、-CH2nSO2CH3、-SO2NR4R5、-POCH32、-CR4R5nNR4R5、-CR4R5nOR4、-OCH2CR4R5nOR4、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5、-CR4R5nCR4OR5CR4R5OR5、オキソ、-OO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、ならびにO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環から選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4~6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5またはC1~C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4~6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびSOpから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、各R4またはR5は、独立に、HまたはC1~C6アルキルであり、各mは、独立に、0、1、2または3であり、各nは、独立に、0、1、2または3であり、各pは、独立に、0、1または2である]。式2の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはC6~C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよびC6~C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、X1はNまたはCHであり、R2は、-OCH3、またはC1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-O-C1~C6アルキル、ハロゲン、アミノ、-SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいO、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、前記C1~C6アルキルおよびO-C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、R3は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-CH2nCN、-CH2nSO2CH3、-SO2NR4R5、-POCH32、-CR4R5nNR4R5、-CR4R5nOR4、-OCH2CR4R5nOR4、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5、-CR4R5nCR4OR5CR4R5OR5、オキソ、-OO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、ならびにO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環から選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4~6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5またはC1~C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4~6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびSOpから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、各R4またはR5は、独立に、HまたはC1~C6アルキルであり、各mは、独立に、0、1、2または3であり、各nは、独立に、0、1、2または3であり、各pは、独立に、0、1または2である]。式1の請求項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、R1は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、O-C1~C4アルキル、ハロゲン、アミノ、SO2CH3、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1~C4アルキルおよびO-C1~C4アルキルは、1または2個のヒドロキシで置換されていてもよく、X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、X3はNまたはCHであり、R2は、OCH3、F、Cl、Br、CN、またはO、NもしくはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールであるか、またはX3はNまたはCであり、R2およびX3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成する]。R2が、-OCH3、F、Cl、BrおよびCNから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が-OCH3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が、1、2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2がトリアゾリルである、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が-OCH3またはトリアゾリルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。X1がCHであり、R1が、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。X1がNであり、R1が、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。X1がCHであり、R1が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。X1がNであり、R1が、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。X1がNであり、R1が、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。X1がCHであり、R1が、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2がトリアゾールである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1が、からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。2-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルフェニル]プロパン-2-オール;5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-6’-ピペリジン-4-イルオキシ-3,3’-ビピリジン-6-アミン;3-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;5-{4-[1R-1-アミノエチル]フェニル}-3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-2-アミン;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]ピラジン-2-アミン;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[3-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン;[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルフェニル]メタノール;2-[5-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-2-オール;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-{2-[メチルスルホニルメチル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2-アミン;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン;および1-6-アミノ-3’-フルオロ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,4’-ビピリジン-2’-イルアゼチジン-3-オールからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。有効量の請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。少なくとも1つの突然変異を有するEML4-ALK融合タンパク質によって媒介される、哺乳動物における異常な細胞成長の治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。前記突然変異がL1196Mである、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。前記突然変異がC1156Yである、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。したがって、例えば、効力、選択性、薬物動態、血液脳関門を横断する能力および作用持続時間の観点から、適切な薬理学的プロファイルを有するであろうALK阻害剤およびEML4-ALK阻害剤が必要である。より具体的には、EML4-ALKL1196M変異タンパク質を阻害するALK阻害剤が必要である。この状況において、本発明は、新規ALK阻害剤に関する。本明細書における発明化合物を記述している各実施形態は、単独でまたは発明化合物を記述している任意の他の実施形態と組み合わせて用いてもよく、但し、そのような実施形態は、互いに矛盾しないことが理解されよう。一実施形態において、本発明は式1の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、またはC6~C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員の複素環およびC6~C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6~C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびSOpから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、X3はNまたはCHであり、R2は、-OCH3、F、Cl、Br、CN、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび4~6員の複素環は、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-O-C1~C6アルキル、ハロゲン、アミノ、-SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく、前記C1~C6アルキルおよびO-C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、またはX3は、R2およびR2が結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成しており、各R3は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-CH2nCN、-CH2nSO2CH3、-SO2NR4R5、-POCH32、-CR4R5nNR4R5、-CR4R5nOR4、-OCH2CR4R5nOR4、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5、-CR4R5nCR4OR5CR4R5OR5、オキソ、-OO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、ならびにO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環から独立に選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4~6員の複素環は、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5またはC1~C6アルキルで置換されていてもよく、または、前記4~6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式もしくはN、OおよびSOpから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5もしくは6員の架橋環を形成していてもよく、各R4またはR5は、独立に、HまたはC1~C6アルキルであり、各mは、独立に、0、1、2または3であり、各nは、独立に、0、1、2または3であり、各pは、独立に、0、1または2である]を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、式1の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、O、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、またはC6~C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリール、4~6員の複素環およびC6~C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、または、前記5もしくは6員のヘテロアリールまたはC6~C10アリールの隣接する環原子上のR3置換基が組み合わさって、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲンから選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいN、OおよびSOpから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成していてもよく、X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、X3はNまたはCHであり、R2は、-OCH3、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはO、NおよびSOpから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環であり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよび前記4~6員の複素環は、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-O-C1~C6アルキル、ハロゲン、アミノ、-SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよく、前記C1~C6アルキルおよびO-C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、R3は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-CH2nCN、-CH2nSO2CH3、-SO2NR4R5、-POCH32、-CR4R5nNR4R5、-CR4R5nOR4、-OCH2CR4R5nOR4、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5、-CR4R5nCR4OR5CR4R5OR5、オキソ、-OO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、ならびにO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環から選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4~6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5またはC1~C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4~6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびSOpから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、各R4またはR5は、独立に、HまたはC1~C6アルキルであり、各mは、独立に、0、1、2または3であり、各nは、独立に、0、1、2または3であり、各pは、独立に、0、1または2である]を提供する。いくつかの実施形態において、X1はNであり、X2はCHである。いくつかの実施形態において、X1はCHであり、X2はNである。いくつかの実施形態において、X1はCHであり、X2はCHである。いくつかの実施形態において、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいC6~C10アリールである。いくつかの実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環である。いくつかの実施形態において、R2は、-OCH3、F、Cl、BrおよびCNから選択される。いくつかの実施形態において、R2はOCH3である。いくつかの実施形態において、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R2は、1、2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R2は、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。いくつかの実施形態において、R2はトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、R1は、からなる群から選択される。さらなる実施形態において、本発明は、式2の化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリール、またはC6~C10アリールであり、ここで、前記5もしくは6員のヘテロアリールおよびC6~C10アリールは、1、2もしくは3個のR3基で置換されていてもよく、X1はNまたはCHであり、R2は、-OCH3、またはC1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-O-C1~C6アルキル、ハロゲン、アミノ、-SO2CH3、オキソおよびヒドロキシルからなる群から独立に選択される1、2もしくは3個の基で置換されていてもよいO、NおよびSから独立に選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロアリールであり、前記C1~C6アルキルおよびO-C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよく、R3は、ハロゲン、C1~C6アルキル、C2~C4アルケニル、-CH2nCN、-CH2nSO2CH3、-SO2NR4R5、-POCH32、-CR4R5nNR4R5、-CR4R5nOR4、-OCH2CR4R5nOR4、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5、-CR4R5nCR4OR5CR4R5OR5、オキソ、-OO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環、ならびにO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環から選択され、ここで、前記C1~C6アルキルは、1または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよく、各前記4~6員の複素環は独立に、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、-CR4R5nCOCR4R5mNR4R5またはC1~C4アルキルで置換されていてもよく、または、前記4~6員の複素環の2個の環原子上の置換基が場合により組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびSOpから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成していてもよく、各R4またはR5は、独立に、HまたはC1~C6アルキルであり、各mは、独立に、0、1、2または3であり、各nは、独立に、0、1、2または3であり、各pは、独立に、0、1または2である]を提供する。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、X2はCHである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、X2はNである。いくつかの実施形態において、X1はCHであり、X2はCHである。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、C6~C10アリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルである。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいO、NおよびSOpから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する4~6員の複素環である。本発明のこの態様の一実施形態において、R2は、-OCH3、F、Cl、BrおよびCNから選択される。いくつかの実施形態において、R2はOCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、R2はO、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、R2は1、2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、R2はピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。本発明のこの態様の一実施形態において、R2はトリアゾリルである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R2はO、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R2は、1、2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R2は、1、2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R2はピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R2は、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリルから選択される。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R2はトリアゾリルである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R2はトリアゾリルである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、R2は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、R2は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1、2または3個のR3基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいC6~C10アリールであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいC6~C10アリールであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2は-OCH3である。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいC6~C10アリールであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいC6~C10アリールであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はNであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、X1はCHであり、R1は、1、2または3個のR3基で置換されていてもよいフェニルであり、R2は、O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。本発明のこの態様の一実施形態において、R1は、からなる群から選択される。一実施形態において、本発明は、2-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルフェニル]プロパン-2-オール;5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-6’-ピペリジン-4-イルオキシ-3,3’-ビピリジン-6-アミン;3-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル]プロパン-1,2-ジオール;5-{4-[1R-1-アミノエチル]フェニル}-3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-2-アミン;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[2-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-4-イル]ピラジン-2-アミン;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[3-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン;[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-2-メチルスルホニルフェニル]メタノール;2-[5-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル]プロパン-2-オール;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-{2-[メチルスルホニルメチル]-1,3-チアゾール-5-イル}ピリジン-2-アミン;3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン;および1-6-アミノ-3’-フルオロ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,4’-ビピリジン-2’-イルアゼチジン-3-オールからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物を提供する。別の実施形態において、医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤をさらに含む。一実施形態において、本発明は、薬剤として使用するための、薬学的に許容できるその塩を提供する。一実施形態において、本発明は、少なくとも1つの突然変異を有するEML4-ALK融合タンパク質によって媒介される、哺乳動物における異常な細胞成長の治療において使用するための、化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の実施形態において、突然変異はL1196Mである。別の実施形態において、突然変異はC1156Yである。一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供し、ここで、前記がんは、少なくとも1つの突然変異を有するEML4-ALK融合タンパク質によって媒介される。一実施形態において、突然変異はL1196Mである。一実施形態において、突然変異はC1156Yである。別の実施形態において、異常な細胞成長はがんである。別の実施形態において、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、ならびにこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、がんは、非小細胞肺がんNSCLC、扁平上皮細胞癌、ホルモン抵抗性前立腺がん、乳頭状腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫ALCLおよび胃がんからなる群から選択される。さらなる実施形態において、本発明は、一般式1:の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物[式中、R1は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、O-C1~C4アルキル、ハロゲン、アミノ、SO2CH3、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールであり、ここで、前記C1~C4アルキルおよびO-C1~C4アルキルは、1または2個のヒドロキシで置換されていてもよく、X1はNまたはCHであり、X2はNまたはCHであり、但し、X2がNである場合、X1はCHであり、X3はNまたはCHであり、R2は、OCH3、F、Cl、Br、CN、またはO、NもしくはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールであるか、またはX3はNまたはCであり、R2およびX3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成する]を提供する。一実施形態において、X1はNであり、X2はCHである。一実施形態において、X1はCHであり、X2はNである。一実施形態において、X1はCHであり、X2はCHである。好ましい実施形態において、R2は、OCH3、F、Cl、BrおよびCNから選択される。好ましい実施形態において、R2はOCH3である。一実施形態において、R2は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。好ましい実施形態において、R2は、1、2または3個の窒素原子、好ましくは2または3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリールである。好ましい実施形態において、R2は、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択される。好ましい実施形態において、R2は、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルから選択される。一実施形態において、R2およびX3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロアリールを形成する。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも1個は、窒素である。好ましくは、前記5または6員のヘテロアリールは、ピリジンまたはチアゾールである。一実施形態において、X3は窒素である。好ましい実施形態において、X3は窒素であり、R2はOCH3である。一実施形態において、X3はCHである。好ましい実施形態において、X3はCHであり、R2はOCH3である。一実施形態において、R1は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリール、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、O-C1~C4アルキル、ハロゲン、アミノ、SO2CH3、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく、ここで、前記C1~C4アルキルおよびO-C1~C4アルキルは、1または2個のヒドロキシで置換されていてもよい。一実施形態において、R1は、1または2個のメチルで置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルである。一実施形態において、R1は、O、NまたはSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロアリール、好ましくは、ピリジル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、C1~C4アルキル、C2~C4アルケニル、O-C1~C4アルキル、ハロゲン、アミノ、SO2CH3、オキソまたはヒドロキシから独立に選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく、ここで、前記C1~C4アルキルおよびO-C1~C4アルキルは、1または2個のヒドロキシで置換されていてもよい。一実施形態において、式1の化合物は、下記の立体配置S-異性体:を有する。好ましい実施形態において、式1の化合物は、下記の立体配置R-異性体:を有する。式1の化合物は、ALK受容体もしくはALK融合タンパク質が関与する、またはALK活性の阻害が利益を誘発し得る障害の治療に特に有用なALK阻害剤である。ALK融合タンパク質は、ALKキナーゼドメインを含むALK受容体の一部と異なるタンパク質の一部とを含む融合タンパク質を指す。そのような融合タンパク質の例は、EML4-ALKSodaら、Nature、第448巻、561~566またはNPM-ALKである。TPM3-ALK、TFGXL-ALK、TFGL-ALK、TFGS-ALK、ATIC-ALK、CLTC-ALK、MSN-ALK、TPM4-ALK、MYH9-ALK、RANBP2-ALK、ALO17-ALKおよびCARS-ALK等のさらなる例が、文献において開示されている例えば、Pulford.Kら、JournalofCellularPhysiology、199:330~3582004を参照。定義本明細書において使用される場合、C1~C4アルキルは、1、2、3または4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を表す。本明細書において使用される場合、C1~C6アルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖基を表す。これは、該アルキルが置換基を有するか、または例えばO-C1~C4アルキル基もしくはO-C1~C6アルキル基において、他の基の置換基として存在する場合にも当てはまる。適切なC1~C6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル等である。適切なO-C1~C6アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、iso-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、iso-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシおよびtert-ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードからなる群から選択されるハロゲン原子を表す。本明細書において使用される場合、5または6員のヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はCであり、加えて、完全に共役したπ電子系を有する5または6個の環原子の単環式基を指す。5または6員のヘテロアリールの隣接する環原子上の置換基が組み合わさって、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の1個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよい縮合した5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の1個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよいN、OおよびSOpここで、pは、0、1または2であるから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する縮合した5もしくは6員の複素環式環を形成してよい。薬学的に許容できるヘテロアリールは、本発明の化合物に結合され、医薬組成物に製剤化され、その後、それを必要とする患者に投与されるために十分安定なものである。典型的な単環式ヘテロアリール基の例は、を含むがこれらに限定されない。縮合した複素環式環または炭素環式環を形成する隣接する環原子を有する6員のヘテロアリール基の例は、を含むがこれらに限定されない。O、NおよびSから独立に選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有する好ましい5員のヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルを含む。好ましい6員のヘテロアリールは、1または2個の窒素原子を含有する。好ましい6員のヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。本明細書において使用される場合、4~6員の複素環は、1または2個の環原子がN、OおよびSOpここで、pは、0、1、2であるから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCである、4から6個の環原子を有する単環式基を指す。環は、1個または複数の二重結合も有し得る。しかしながら、環は完全に共役したπ電子系を有さない。2個の環炭素原子上の置換基が組み合わさって、炭素環式またはN、OおよびSOpここで、pは、0、1または2であるから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する複素環式のいずれかである5または6員の架橋環を形成してよい。複素環式基は、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、C1C6-アルキル等によって置換されていてもよい。適切な部分不飽和の複素脂環式基の例は、を含むがこれらに限定されない。適切な飽和複素脂環式基の例は、を含むがこれらに限定されない。組み合わさって5員の炭素環式架橋環を形成する2個の環炭素原子上の置換基を有する4~6員の複素環式環の例は、を含むがこれらに限定されない。本明細書において使用される場合、C6~C10アリールは、完全に共役したπ電子系を有する6から10個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例は、フェニルおよびナフタレニルである。アリール基は、置換されているかまたは非置換であってよい。C6~C10アリールの隣接する環炭素原子上の置換基が組み合わさって、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の1個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよい5もしくは6員の炭素環式環、または、オキソ、C1~C6アルキル、ヒドロキシル、アミノおよびハロゲン等の1個もしくは複数の置換基によって置換されていてもよいN、OおよびSOpここで、pは、0、1または2であるから選択される1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環式環を形成してよい。縮合した複素環式または炭素環式環を形成する2個の環炭素原子を有するC6~C10アリールの例は、を含むがこれらに限定されない。本明細書において使用される場合、記号は、本発明の化合物の構造式に関連して使用される際、本発明の化合物に結合される置換基または部分の結合点を表す。下記のスキームは、本発明の化合物の調製を例証するものであり、その全体を通して、基R1、R2ならびにX1、X2およびX3は、別段の規定がない限り、上記で定義された通りである。Zは、ハロ典型的には、I、BrまたはClを表す。Rは、アルキル基典型的には、Me、EtまたはiPrを表すか、または2個のR基が結合して、環典型的にはピナコールまたはHを形成する。化合物IIIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム7.1において概説されている通りに調製できる。ステップa:ハロゲン化物IIをボロン酸ヘテロアリールIIIと反応させて、本発明の化合物を得る。典型的には、反応は、フッ化セシウムまたは炭酸水素ナトリウム等の適切な添加物、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0または1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド等の適切なパラジウム触媒を使用し、出発材料を、60°C~140°C等の昇温に、不活性雰囲気下で1から48時間加熱し、1,4-ジオキサン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルエチレングリコール等の溶媒を場合により水の添加とともに使用する、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって行われる。好ましい条件:ハロゲン化物IIおよびボロン酸ヘテロアリールIII、触媒テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0および炭酸水素ナトリウムを加え、1,4-ジオキサン水溶液中、120°Cで16時間、または、ハロゲン化物IIおよびボロン酸ヘテロアリールIII、触媒1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドおよびフッ化セシウムを加え、無水ジメチルエチレングリコール中、100°Cで16時間。代替として、R2がBrであり、かつX1、X2およびX3がCHである場合、化合物1は、スキーム1.2において概説されている通りに調製できる。R’は、アルキル基典型的にはnBuを表す。化合物IVとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。ステップb:臭化物1[式中、R2はBrである]をヘテロアリールスズIVと反応させて、本発明の化合物を得る。典型的には、反応は、フッ化セシウム等の適切な添加物、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0または1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド等の適切なパラジウム触媒を使用し、出発材料を、80°C~140°C等の昇温に、不活性雰囲気下で1から48時間加熱し、1,4-ジオキサン、トルエンまたはジメチルエチレングリコール等の溶媒を場合により水の添加とともに使用する、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって行われる。好ましい条件:ハロゲン化物IIおよびヘテロアリールスズIV、触媒テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0および炭酸水素ナトリウムを加え、1,4-ジオキサン水溶液中、120°Cで16時間、または、ハロゲン化物IIおよびヘテロアリールスズIV、触媒1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドおよびフッ化セシウムを加え、無水ジメチルエチレングリコール中、100°Cで16時間。代替として、化合物1は、スキーム1.3において概説されている通りに調製できる。Z’は、ハロ典型的には、I、BrまたはClを表す。Rは、アルキル基典型的には、Me、EtまたはiPrを表すか、または2個のR基が結合して、環典型的にはピナコールを形成する。化合物Vとして使用するのに適した化合物は、スキーム1.4において概説されている通りに調製できる。化合物VIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム8.1、8.2および8.3において概説されている通りに調製できる。ステップa’:カップリングパートナーが反転していることを除き、ステップaと同じである。代替として、化合物1は、スキーム1.4において概説されている通りに調製できる。ZおよびZ’は、ハロ典型的には、I、BrまたはClを表す。Rは、アルキル基典型的には、Me、EtまたはiPrを表すか、または2個のR基が結合して、環典型的にはピナコールを形成する。化合物VIIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。ステップc:ハロゲン化物IIをジボロンエステルVII典型的には、ビスピナコラトジボロンと反応させて、式Vの中間化合物を得る。典型的には、反応は、酢酸カリウム等の適切な塩基、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド等の適切なパラジウム触媒を不活性雰囲気下で使用し、出発材料を、場合によりマイクロ波加熱下で80°C~140°C等の昇温に、不活性雰囲気下で1から48時間加熱し、1,4-ジオキサンまたはジメチルスルホキシド等の溶媒を使用する、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって行われる。好ましい条件:ハロゲン化物IIおよびビスピナコラトジボロンVII、触媒0.02当量1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドおよび酢酸カリウムを加え、ジメチルスルホキシド中、80°Cで16時間。代替として、化合物1[式中、R1は2-ピリジン-2-イルオキシ-エタノールである]は、スキーム1.5において概説されている通りに調製できる。Rは、アルキル基典型的には、Me、EtまたはiPrを表すか、または2個のR基が結合して、環典型的にはピナコールを形成する。ステップd:クロロピリジンVIIIを過剰なエチレングリコールと反応させて、本発明の化合物[式中、R1は2-ピリジン-2-イルオキシ-エタノールである]を得る。典型的には、反応は、クロロピリジンVIIIを、エチレングリコールおよび水酸化カリウム等の強塩基とともに、60°C~140°C等の昇温に、不活性雰囲気下で1から72時間、場合によりジメチルスルホキシド等の溶媒中で加熱することによって行われる。好ましい条件:クロロピリジンVIII、エチレングリコール10当量、水酸化カリウムを加え、ジメチルスルホキシド中、60°Cで72時間。代替として、化合物1[式中、R1は1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-メタノールである]は、スキーム1.6において概説されている通りに調製できる。Rは、アルキル基典型的には、Me、EtまたはiPrを表すか、または2個のR基が結合して、環典型的にはピナコールを形成する。ステップe:アルデヒドIXを水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させて、本発明の化合物[式中、R1は1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-メタノールである]を得る。典型的には、反応は、アルデヒドIXのアルコール溶液を、水素化ホウ素ナトリウムとともに、不活性雰囲気下、室温で1から24時間、場合によりテトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等の共溶媒中で撹拌することによって行われる。好ましい条件:アルデヒドIX、メタノールおよびテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温で18時間。代替として、X1およびX2がCHである場合、化合物1は、スキーム1.7において概説されている通りに調製できる。化合物XIVは、スキーム3.1において概説されている通りに調製できる。ステップg:ニトロピリジンXIVを適切な還元剤の存在下で還元して、本発明の化合物を得る。典型的には、反応は、ニトロピリジンXIVを、酢酸、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサンもしくはトルエンのような適切な溶媒中、不活性雰囲気下、還元剤、典型的には鉄、四塩化スズ、亜ジチオン酸ナトリウムの存在下で1から24時間、または水素の存在下でラネーニッケルを使用して、典型的には40°Cから70°Cに加熱することによって行われる。好ましい条件:ニトロピリジンXIV、酢酸および1,4-ジオキサン中、鉄粉を加え、40°Cで1時間、または、ニトロピリジンXIV、エタノール中、ラネーニッケルを加え、水素雰囲気下、40°Cで1時間。X1およびX2がCHである場合、化合物IIとして使用するのに適した化合物は、スキーム2.1において概説されているoulined通りに調製できる。アルコールXIIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム4.1において記述されている通りに調製できる。ステップf:アルコールXIIを2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジンと反応させて、式XIの化合物を得る。典型的には、反応は、アルコールXIIを、不活性雰囲気下、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適切な溶媒中のジアゾジカルボキシレートエステル、2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジンおよびトリフェニルホスフィンの溶液に、0°Cから室温で1から24時間添加することによって行われる。好ましい条件:アルコールXII、トルエン中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジンおよびトリフェニルホスフィンを加え、10°Cから室温で5時間。ステップg:先に開示したものと同じ条件である。ステップh:アミノピリジンXをハロゲン化試薬と反応させて、式IIの化合物を得る。典型的には、反応は、ハロゲン化剤、典型的にはN-ブロモスクシンアミドを、不活性雰囲気下、アセトニトリルまたは酢酸のような適切な溶媒中のアミノピリジンXの溶液に、0°Cから室温で1から24時間添加することによって行われる。好ましい条件:アミノピリジンX、アセトニトリル中、N-ブロモスクシンアミドを加え、10°Cから室温で1時間、または、アミノピリジンX、アセトニトリル中、N-ヨードスクシンアミドを加え、10°Cから室温で1時間。代替として、X1およびX2がCHである場合、化合物IIとして使用するのに適した化合物は、スキーム2.2において概説されている通りに調製できる。ステップf’:2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジンの代わりに2-ニトロ-3-ヒドロキシ-5-ブロモ-ピリジンが使用されることを除き、ステップfと同じ条件である。代替として、X1およびX2がCHであり、かつZがBrである場合、化合物IIは、スキーム2.3において概説されている通りに調製できる。代替として、X1およびX2がCHであり、かつZがBrである場合、化合物IIは、スキーム2.4において概説されている通りに調製できる。LGは、脱離基典型的には、ブロモ、クロロまたはOMsである。XXVとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム6.1において概説されている通りに調製できる。ステップp:化合物XXVを、フェノール残基、例えば2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブロモ-ピリジンと反応させて、式IIの化合物を得る。典型的には、反応は、化合物XXVを、不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン、DMFまたはアセトンのような溶媒中の2-アミノ-3-ヒドロキシ-ブロモ-ピリジンおよび塩基、典型的には炭酸セシウムまたは炭酸カリウムの溶液に、室温から昇温で1から24時間添加することによって行われる。好ましい条件:化合物XXV、アセトンactone中、炭酸セシウムおよび2-アミノ-3-ヒドロキシ-5-ブロモ-ピリジンを加え、50°Cで18時間。代替として、X1またはX2がNである場合、化合物IIは、スキーム2.5において概説されている通りに調製できる。X1がNである場合、ZはClであり、X2がNである場合、ZはBrである。化合物XVIIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られているかのいずれかである。ステップi:アルコールXIIを臭化物XVIIと反応させて、式IIの化合物を得る。典型的には、反応は、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適切な溶媒中、アルコールXIIの溶液に強塩基、典型的には水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドを添加し、次いで臭化物XVIIを添加し、不活性雰囲気下、昇温で1から24時間加熱することによって行われる。好ましい条件:アルコールXII、テトラヒドロフラン中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドを加え、窒素雰囲気下、臭化物XVIIとともに60°Cに4時間加熱。X1およびX2がCHである場合、XIVとして使用するのに適した化合物は、スキーム3.1において概説されている通りに取得できる。Rは、アルキル基典型的には、Me、EtまたはiPrを表すか、または2個のR基が結合して、環典型的にはピナコールを形成する。化合物XVは、市販されている。化合物IIIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、文献において知られているか、またはスキーム7.1において概説されている通りに調製できる。ステップa:先に開示したものと同じ条件である。ステップf’’:2-ニトロ-3-ヒドロキシピリジンの代わりに3-ヒドロキシ-ピリジンが使用されることを除き、ステップfと同じ条件である。アルコールXIIとして使用するのに適した化合物は、スキーム4.1において概説されている通りに調製できる。XVIIIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。ステップj:酸XVIIIをO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンと反応させて、ワインレブアミドXIXを形成する。典型的には、酸XVIIIを、アミドカップリング試薬、典型的には、HATU、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはCDIとの反応によって活性化させ、次いで、活性酸を、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンで、塩基、典型的にはトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンのような適切な溶媒中、室温で1から72時間処理する。好ましい条件:酸XVIII、テトラヒドロフラン中、CDI、続いてO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンおよびヒューニッヒ塩基を加え、室温で72時間。ステップk:ワインレブアミドXIXをメチル有機金属と反応させて、メチルケトンXXを形成する。典型的には、アミドXIXをメチルグリニャールまたはメチルリチウムと、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、低温で、不活性雰囲気下、1から5時間反応させる。好ましい条件:アミドXIX、テトラヒドロフラン中、-78°Cで、塩化メチルマグネシウムを加え、3時間。ステップl:メチルケトンXXを還元して、メチルアルコールXIIを形成する。典型的には、ケトンXXを、適切な還元剤、典型的には、水素化ホウ素ナトリウム、--DipChloride登録商標またはボランと、不活性雰囲気下、適切な溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中、低温から昇温、典型的には-30°Cから50°Cで1から24時間反応させる。好ましい条件:ケトンXX、テトラヒドロフラン中、-30°Cから室温で、--DipChloride登録商標を加え、5時間、または、ケトンXX、テトラヒドロフランおよびメタノール中、室温で、水素化ホウ素ナトリウムを加え、1時間。ケトンXXとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られているか、またはスキーム5.1において概説されている通りに調製できる。Zは、ハロ典型的には、ブロモまたはヨードである。ハロアリールXXIとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られている。ステップm:ハロアリールXXIをパラジウムの触媒作用下でアルキルエーテルとカップリングして、ケトンXXを得る。典型的には、ハロアリールXXIを、アルキルビニルエーテル、典型的にはブチルビニルエーテルと、触媒パラジウムII、典型的には酢酸パラジウム、およびリガンドを、塩基、典型的にはトリエチルアミンを用いて反応させ、出発材料を、溶媒、典型的には、アセトニトリル、トルエンまたはジメチルホルムアミド中、昇温で1から72時間加熱する。好ましい条件:ハロアリールXXI、ブチルビニルエーテル、酢酸パラジウム、1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン、トリエチルアミンを加え、アセトニトリルacteonitrile中、90°Cで18時間。代替として、メチルケトンXXは、スキーム5.2において概説されている通りに調製できる。Zは、ハロ典型的には、ヨード、ブロモまたはフルオロである。X4およびX5は、CHまたはNから独立に選択される。XX’およびXXIVとして使用するのに適した化合物は、市販されているか、または文献において知られているかのいずれかである。ステップo:ハロメチルケトンXX’を1H-アゾールXXIVと反応させて、ケトンXXを得る。典型的には、フルオロアリールXX’を、アルキル1H-アゾールXXIVと、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムブトキシドまたは水素化ナトリウム等の塩基を用いて反応させ、出発材料を、場合によりNMPまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、昇温、典型的には120°Cから160°Cに1から24時間加熱する。代替として、典型的には、ヨードアリールXX’をアルキル1H-アゾールXXIVと、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基、および銅I触媒、典型的にはヨウ化銅Iを用いて反応させる。出発材料を、場合によりNMPまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、昇温、典型的には120°Cから150°Cに1から24時間加熱する。好ましい条件:フルオロアリールXX’および1H-アゾールXXIV、炭酸カリウムを加え、140°C、NMPで3時間、または、ヨードアリールXX’および1H-アゾールXXIV、炭酸セシウムおよび触媒CuIを加え、140°C、NMPで3時間。化合物XXVとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム6.1において概説されている通りに調製できる。LGはClまたはBrである。XXVIとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。ステップq:エチルアリールXXVIをラジカルハロゲン化試薬と反応させて、化合物XXVを得る。典型的には、エチルアリールXXVIをN-ハロスクシンアミドと、ラジカル開始剤を用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、四塩化炭素またはトリフルオロメチルベンゼンのような溶媒中、昇温、典型的には80°Cから100°Cに1から24時間加熱する。好ましい条件:エチルアリールXXVIおよびN-ブロモスクシンアミド、トリフルオロメチルベンゼン中、触媒アゾイソブチロニトリルを加え、100°Cで18時間。化合物IIIとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム7.1において概説されている通りに調製できる。LGは、脱離基典型的には、ハロまたはOMsである。XXVIIとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。ステップs:化合物XXVIIを3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールと反応させて、ボロン酸ヘテロアリールIIIを得る。典型的には、化合物XXVIIを3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールと、塩基、典型的には炭酸カリウムを用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、アセトニトリルのような溶媒中、場合によりヨウ化物源の存在下で、昇温、典型的には60°Cから100°Cに1から24時間加熱する。好ましい条件:化合物XXVIIおよび3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、80°Cで5時間。化合物VIとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、市販されているか、またはスキーム8.1において概説されている通りに調製できる。LGは脱離基典型的には、ハロまたはOMsであり、X6はNまたはCHであり、Rは、OMe、Me、CHO、FまたはHであり、R’はC1~C4アルキルまたはヒドロキシエチルであり、Z’はハロゲン、典型的にはヨードまたはブロモである。XXVIIおよびXXIXとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。ステップs’:化合物XXVIIをアゾールXXIXと反応させて、化合物XXVIIIを得る。典型的には、化合物XXVIIをアゾールXXIXと、塩基、典型的には炭酸カリウムを用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、アセトニトリルのような溶媒中、場合によりヨウ化物源の存在下で、昇温、典型的には60°Cから100°Cに1から24時間加熱する。好ましい条件:化合物XXVIIおよびアゾールXXIX、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、80°Cで5時間。ステップt:化合物XXVIIIを脱プロトン化し、ハロゲン化試薬と反応させて、ハロヘテロアリールVIを得る。典型的には、化合物XXVIIIを有機リチウムと、低温、典型的には-78°Cで1から3時間反応させ、次いで、形成されたアニオンを、不活性雰囲気下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、ハロゲン化試薬、典型的にはヨウ素でクエンチする。好ましい条件:化合物XXVIIIおよびn-ブチルリチウム、テトラヒドロフラン中、-78°Cで30分間、次いでヨウ素でクエンチする。代替として、化合物VIは、スキーム8.2により概説されている方法によって調製できる。X6およびX7はCHまたはNから独立に選択され、R’はアルキルまたはヒドロキシエチルであり、Z’はハロ典型的には、ヨード、ブロモまたはクロロであり、LGは脱離基である。化合物XXVIIおよびXXXとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。ステップs’’:化合物XXVIIをアゾールXXXと反応させて、ハロヘテロアリールVIを得る。典型的には、化合物XXVIIをアゾールXXXと、塩基、典型的には炭酸カリウムを用いて反応させ、反応物を、不活性雰囲気下、アセトニトリルのような溶媒中、場合によりヨウ化物源の存在下で、昇温、典型的には60°Cから100°Cに1から24時間加熱する。好ましい条件:化合物XXVIIおよびアゾールXXX、アセトニトリル中、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを加え、80°Cで5時間。代替として、化合物VIは、スキーム8.3により概説されている方法によって調製できる。X7およびX8はCHまたはNから独立に選択され、R’はアルキルまたはヒドロキシエチルであり、Z’は、ハロ、典型的には、ヨード、ブロモまたはクロロである。ハロ酸XXXIとして使用するのに適した化合物は、文献において知られているか、または市販されている。ステップu:酸XXXIを活性化させ、還元してアルコールVIとする。典型的には、酸XXXIを、塩化チオニル、CDIまたはアミドカップリング剤で活性化させ、次いで、中間体活性エステルを、メタノールのような溶媒中、室温で1から18時間、場合によりテトラヒドロフランのような共溶媒を用い、還元剤、典型的には水素化ホウ素ナトリウムで処理する。代替として、酸を、典型的には酸触媒作用を使用してメタノール中でエステル化するが、それに限らない。次いで、エステル中間体を、メタノール中、室温で、場合により共溶媒を用いて、水素化ホウ素リチウムで還元する。好ましい条件:酸XXXI、テトラヒドロフラン中、CDIを加え、室温で2時間、続いて、水素化ホウ素ナトリウムを加え、メタノール中、室温で3時間。または、メタノールおよび触媒硫酸を使用して酸XXXIをエステル化し、続いて、メタノール中、水素化ホウ素リチウムにより還元。代替として、化合物VIは、スキーム8.3により概説されている方法によって調製できる。Z’は、ハロ、典型的には、ヨード、ブロモもしくはクロロであり、X9はSであり、このときX10はNである、またはX9はNであり、このときX10はSである。ハロ酸XXXIIとして使用するのに適した化合物は、文献において知られている、または市販されている。本発明の化合物の調製の、本明細書で上記したプロセスのステップのいくつかでは、反応させたくない潜在的な反応性官能基を保護すること、およびその結果前記保護基を開裂することが必要となり得る。そのような事例においては、任意の適合性保護基を使用してよい。特に、T.W.GREENEによってProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、A.Wiley-IntersciencePublication、1981またはP.J.KocienskiによってProtectinggroups、GeorgThiemeVerlag、1994記述されているもの等の保護および脱保護の方法が使用され得る。上記反応および前述の方法において使用される新規出発材料の調製はすべて通常のものであり、それらの実行または調製のための適切な試薬および反応条件ならびに所望生成物を単離するための手順は、先例文献ならびにそれらに関する例および調製を参照して、当業者に周知となるであろう。また、本発明の化合物およびその調製のための中間体は、例えば結晶化またはクロマトグラフィー等の種々のよく知られている方法によって精製され得る。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、好ましくは、その塩基塩を含む。適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。適切な塩についての総説は、HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse、StahlおよびWermuth著Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、3つの方法の1つまたは複数によって:i本発明の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、ii酸もしくは塩基に不安定な保護基を本発明の化合物の適切な前駆体から除去することによって、または、所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、またはiii適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、本発明の化合物の1種の塩を別の塩に変換することによって、調製できる。3つの反応はいずれも、典型的には溶液中で行われる。得られた塩を、析出させ、濾過によって収集してよく、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで様々であってよい。本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語溶媒和物は、本明細書において、本発明の化合物と、化学量論量の1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用される。用語水和物は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明の範囲内には、クラスレート、前述の溶媒和物とは対照的に薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在している薬物-宿主包接錯体等の錯体が含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、JPharmSci、648、1269~1288、Haleblian著1975年8月を参照されたい。以後、本発明の化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物および錯体への、ならびに、その塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。本発明の化合物は、以後定義する通りのすべての多形およびその晶癖、プロドラッグおよびその異性体光学、幾何および互変異性体を含むを含む、以上に定義した通りの本発明の化合物、ならびに本発明の同位体標識化合物を含む。示されている通り、本発明の化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の範囲内である。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与すると、例えば加水分解開裂によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。そのような誘導体をプロドラッグと称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugsasNovelDeliverySystems、第14巻、ACSSymposiumSeriesT.HiguchiおよびW.StellaならびにBioreversibleCarriersinDrugDesign、PergamonPress、1987E.BRoche編、AmericanPharmaceuticalAssociationにおいて見ることができる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばDesignofProdrugs、H.Bundgaard著Elsevier、1985において記述されている通りのプロ部分として当業者に知られているある特定の部分で置き換えることによって生成することができる。本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、i本発明の化合物がカルボン酸官能基-COOHを含有する場合、そのエステル、例えば、本発明の化合物のカルボン酸官能基の水素が、C1~C8アルキルによって置き換えられている化合物、ii本発明の化合物がアルコール官能基-OHを含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が、C1~C6アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、およびiii本発明の化合物が第一級または第二級アミノ官能基-NH2または-NHR、ここでR≠Hを含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、本発明の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、C1~C10アルカノイルによって置き換えられている化合物を含む。上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置き換え基replacementgroupsのさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。その上、本発明のある特定の化合物は、それ自体が本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例は、i本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体-CH3→-CH2OH、ii本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体-OR→-OH、iii本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体-NR1R2→-NHR1または-NHR2、iv本発明の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体-NHR1→-NH2、v本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体-Ph→-PhOH、およびvi本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体-CONH2→COOHを含む。1個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2つ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランスまたはZ/E異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化互変異性が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。要するに、単一の化合物が複数種の異性を呈し得るということになる。複数種の異性を呈する化合物およびその1つまたは複数の混合物を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性、例えばd-乳酸もしくはl-リジン、またはラセミ、例えばdl-酒石酸もしくはdl-アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィーHPLCを使用するラセミ体または塩もしくは誘導体のラセミ体の分割を含む。代替として、ラセミ体またはラセミ前駆体を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、酒石酸もしくは1-フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体複数可に変換することができる。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆体は、0から50体積まで、典型的には2から20までのイソプロパノールと、0から5体積までのアルキルアミン、典型的には0.1のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用して、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。立体異性体集塊は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができ、例えば、StereochemistryofOrganicCompounds、E.L.Eliel著Wiley、NewYork、1994を参照されたい。本発明は、1個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が自然界において優勢な原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている、本発明の薬学的に許容できる同位体標識化合物をすべて含む。本発明の化合物への包含に適した同位体の例は、2Hおよび3H等の水素、11C、13Cおよび14C等の炭素、36Cl等の塩素、18F等のフッ素、123Iおよび125I等のヨウ素、13Nおよび15N等の窒素、15O、17Oおよび18O等の酸素、32P等のリン、ならびに35S等の硫黄の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の減少をもたらし得るため、一部の状況において好ましい場合がある。11C、18F、15Oおよび13N等の陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影法TopographyPET研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に知られている従来の技術によって、または、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって調製できる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよいもの、例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSOを含む。薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性または非結晶性生成物として投与され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥が使用され得る。本発明の化合物は、単独で、または1種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または1種もしくは複数の他の薬物と組み合わせてまたはそれらの任意の組合せとして投与することができる。概して、該化合物は、1種または複数の薬学的に許容できる添加剤と会合した製剤として投与されることになる。用語添加剤は、本明細書において、本発明の化合物複数可以外の任意の構成要素を記述するために使用される。添加剤の選定は、特定の投与モード、溶解性および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、第19版MackPublishingCompany、1995において見ることができる。本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適した製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤液体充填剤を含む、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュール剤、スプレー剤、ならびに液体製剤を含む。液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油と、1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。本発明の化合物は、ExpertOpinioninTherapeuticPatents、116、981~986、LiangおよびChen著2001において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもできる。錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の1重量から80重量まで、より典型的には剤形の5重量から60重量までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の1重量から25重量まで、好ましくは5重量から20重量までを構成することになる。結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は錠剤の0.2重量から5重量までを構成し得、流動促進剤は錠剤の0.2重量から1重量までを構成し得る。錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の0.25重量から10重量まで、好ましくは0.5重量から3重量までを構成する。他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、防腐剤および矯味剤を含む。例示的な錠剤は、最大約80の薬物、約10重量から約90重量までの結合剤、約0重量から約85重量までの賦形剤、約2重量から約10重量までの崩壊剤、および約0.25重量から約10重量までの滑沢剤を含有する。錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、1つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにはカプセル化されていてもよい。錠剤の製剤化については、PharmaceuticalDosageForms:Tablets、第1巻、H.LiebermanおよびL.Lachman著MarcelDekker、NewYork、1980において論じられている。ヒトまたは獣医学への使用のための可食性経口フィルム剤は、典型的には、迅速溶解性または粘膜付着性であってよく、典型的には、式1の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜剤形である。製剤のいくつかの成分は、複数の機能を実施することができる。本発明の化合物は、水溶性であっても不溶性であってもよい。水溶性化合物は、典型的には1重量から80重量まで、より典型的には20重量から50重量までの溶質を含む。溶解性が低い化合物は、より高い割合の組成物、典型的には最大88重量の溶質を含み得る。代替として、本発明の化合物は、マルチ粒子ビーズの形態であってよい。フィルム形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には0.01から99重量の範囲、より典型的には30から80重量の範囲で存在する。他の考えられる構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤および調味料、防腐剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒油を含む、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに矯味剤を含む。本発明に従うフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏当て支持材または紙にコーティングされた薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥炉またはトンネル、典型的には複合型コーティング乾燥機中で、またはフリーズドライもしくは真空化によって為され得る。経口投与用の固体製剤は、即時および/または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。本発明の目的に適した調節放出製剤は、米国特許第6,106,864号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等、他の適切な放出テクノロジーの詳細は、PharmaceuticalTechnologyOn-line、252、1~14、Vermaら著2001において見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、WO00/35298において記述されている。本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適したデバイスは、針顕微針を含む注射器、無針注射器および注入技術を含む。非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を好ましくは3から9までのpHまで含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の適切なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より適切に製剤化することができる。滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学技術を使用して容易に達成することができる。非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の可溶性は、可溶性増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および/または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびポリdl-乳酸-グリコール酸共重合体PGLAマイクロスフィアを含む。本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソームを使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、JPharmSci、8810、955~958、FinninおよびMorgan著1999年10月を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針例えば、Powderject商標、Bioject商標等注射による送達を含む。局所投与用の製剤は、即時および/または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれかの形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、1,1,1,2-テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン等の適切な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための適切な代替剤、溶媒としての推進剤複数可、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物複数可の溶液または懸濁液を含有する。乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に適したサイズ典型的には5ミクロン未満に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の適切な散剤基剤、およびl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための適切な溶液製剤は、作動毎に1μgから20mgまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は1μlから100μlまで様々であってよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。メントールおよびレボメントール等の適切な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入/鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。吸入/鼻腔内投与用の製剤は、例えばPGLAを使用して、即時および/または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、予め充填されたカプセル、ブリスターもしくはポケットによって、または重力測定送給される投薬チャンバーを利用するシステムによって決定される。本発明に従う単位は、典型的には、0.001から5mgまでのここに化合物名またはその塩を含有する計量用量またはパフを投与するように構成される。総日用量は、典型的には、単回用量で、または、さらに通例は、1日を通しての分割量として投与され得る、0.001mgから20mgの範囲内となる。本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。経直腸/経膣投与用の製剤は、即時および/または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。本発明の化合物を、典型的には、等張のpH調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼内および耳内投与に適した他の製剤は、軟膏剤、生物分解性例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生物分解性例えばシリコーン移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランgelanガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。眼内/耳内投与用の製剤は、即時および/または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を含む。本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解性、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。薬物-シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、α-、β-およびγ-シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第WO91/11172号、同第WO94/02518号および同第WO98/55148号において見ることができる。例えば特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合があるという理由で、少なくとも1種が本発明に従う化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、該組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別個の医薬組成物と、コンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等、前記組成物を別個に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば非経口を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または、別個の組成物を互いに対して滴定するために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には投与指示書を含み、いわゆる記憶補助を備えていてよい。ヒト患者への投与では、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与モードに応じて、典型的には0.001mgから5000mgの範囲内である。例えば、静脈内日用量は0.001mgから40mgのみを要する場合がある。総日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、医師の裁量で、本明細書において示されている典型的な範囲外となることがある。これらの投薬量は、約65kgから70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づくものである。医師ならば、乳児および高齢者等、その体重がこの範囲外である対象の用量を容易に決定することができるであろう。疑義を回避するために、本明細書における治療への言及は、治癒的、緩和的および予防的治療への言及を含む。本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物を、中枢神経系疾患、がんおよび疼痛の治療等、何らかの特に望ましい治療的最終結果を取得するために患者に同時投与される1種または複数の追加の治療剤との組合せとして投与することもできる。第二およびそれ以上の追加の治療剤は、式1の化合物または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物であってよく、または、異なるクラスの治療剤から選択されてもよい。本明細書において使用される場合、本発明の化合物および1種または複数の他の治療剤に言及する用語同時投与、同時投与されるおよびと組み合わせては、下記を意味し、指し、かつ含むことが意図されている:治療を必要としている患者への、本発明の化合物複数可および治療剤複数可のそのような組合せの同時投与そのような成分が、前記成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一剤形中に一緒に製剤化される場合、治療を必要としている患者への、本発明の化合物複数可および治療剤複数可のそのような組合せの実質的同時投与そのような成分が、前記患者によって実質的に同時に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記成分が、実質的に同時に前記患者に放出される場合、治療を必要としている患者への、本発明の化合物複数可および治療剤複数可のそのような組合せの順次投与そのような成分が、各投与の間にかなりの時間間隔をおいて前記患者によって連続した時間に摂取される別個の剤形中に互いに別々に製剤化され、このとき、前記成分が、実質的に異なる時間に前記患者に放出される場合、ならびに治療を必要としている患者への、本発明の化合物複数可および治療剤複数可のそのような組合せの順次投与そのような成分が、前記成分を制御方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤化され、このとき、これらは、前記患者によって同時および/もしくは異なる時に、同時発生的に、連続的にかつ/または重複的に投与され、ここで、各部は、同じまたは異なるルートのいずれかによって投与され得る場合。本発明の化合物複数可、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物と組み合わせて使用され得る他の治療剤の適切な例は、次のものを含むが決してこれらに限定されない。-シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリンまたはジメリジン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤。-ホスホジエステラーゼ阻害剤、好ましくは、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤例えばシルデナフィル、PDE9阻害剤またはPDE10阻害剤。-ドネペジル、リバスチグミンまたはガランタミン等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。-ジプラシドン、アリピプラゾールまたはクロザピン等の抗精神病薬。-抗血管新生剤例えば、腫瘍が新しい血管を発生させるのを停止する作用物質。-シグナル伝達阻害剤例えば、細胞内で伝えられる細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスに関与する分子を調節する手段を阻害する。シグナル伝達阻害剤は、低分子、抗体、およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えばキナーゼ阻害剤例えばチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤および細胞周期阻害剤を含む。-古典的な抗腫瘍剤。古典的な抗腫瘍剤は、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤等のホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼHDAC阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクスproteosomics、トポイソメラーゼI阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼII阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ポリADP-リボースポリメラーゼ-1PARP-1阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤VTA、ならびにスタチンを含むがこれらに限定されない。本明細書における治療への言及はすべて、治癒的、緩和的および予防的治療を含むことを理解されたい。次の記述は、本発明の化合物が供され得る治療的用途に関わる。本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩、および/またはその誘導形態もしくは組成物は、ALK受容体もしくはALK融合タンパク質が関与する、またはALK活性の阻害が利益を誘発し得る多数の障害、特に、中枢神経系疾患、がんおよび疼痛の療法および予防法に適した、価値ある薬学的活性化合物である。式1の化合物は、神経発生の刺激に有用である。神経発生は、脳、CNS、耳、またはその中にニューロンを含有する任意の他の位置を含むがこれらに限定されない種々の位置において必要とされることがあり、神経および/または認知機能の増大をもたらし得る。神経発生の刺激は、本明細書において使用される場合、神経の成長が促進または増強されることを意味している。これは、新しいニューロンの成長または既存のニューロンの成長増強、ならびに実質細胞および組織可塑性を促進する細胞の成長および増殖を含み得るがこれらに限定されない。神経発生は、神経突起および樹状突起の伸長ならびにシナプス形成も包括するがこれらに限定されない。神経発生は、認知の改善を容易にする脳細胞の生成を増大させることおよび/または拡張が必要な部位においてニューロンの生成を拡張することも含み得る。患者は、脳卒中、CNS傷害および神経変性疾患の後、神経および機能障害を患う。一実施形態において、本発明の化合物は、機能改善を促進する神経発生および細胞変化を誘発することにより、脳虚血傷害または他のニューロン損傷からの転帰の改善を促進する。一実施形態において、式1の化合物は、脳の代償機構を増強して、CNS損傷または変性後の機能を改善するための手段も提供する。式1の化合物は、中枢神経系疾患、特に神経変性疾患の療法または予防法に有用である。式1の化合物は、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢関連認知低下、認知症、特にHIV関連認知症、統合失調症、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、不安神経症、うつ病、および精神活性物質中毒アルコール、タバコ...等の中毒の療法または予防法に特に有用である。本明細書において使用される場合、がんは、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および/もしくは浸潤性成長または腫瘍を指す。異常な細胞成長は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、通常の調節機構とは無関係の細胞成長例えば、接触阻止の喪失を指す。異常な細胞成長は、良性がん性ではないまたは悪性がん性であり得る。これは、1ALKまたはALK融合タンパク質を発現することによって増殖する腫瘍細胞腫瘍、2ALKまたはALK融合タンパク質が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、3異常ALKまたはALK融合タンパク質活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに4異常ALKまたはALK融合タンパク質活性化が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常成長を含む。本発明にとって特に興味深いALK融合タンパク質は、EML4-ALKの突然変異型である。具体的には、L1196M突然変異体EML4-ALK融合タンパク質およびC1156Y突然変異体EML4-ALK融合タンパク質である。本明細書において使用される場合、がんは、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。用語がんは、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および、後のがんとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人における新しい原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、ALKの強力阻害剤であり、故に、いずれも、抗増殖剤例えばがんとして、哺乳動物における、特にヒトにおける抗腫瘍例えば固形腫瘍に対して効果がある治療的使用に適用される。特に、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常な細胞成長を含む様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、循環系、気道、胃腸系、泌尿生殖器系、肝臓、骨、神経系、生殖器系、血液系、口腔、皮膚、副腎、ならびに結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、目、眼内黒色腫、および付属器、乳房、頭部もしくは/および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎および他の内分泌腺ならびに関連構造のがん、リンパ節の続発性および特定不能の悪性新生物、呼吸および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含むがこれらに限定されないがんの治療に有用である。より具体的には、本発明に関連して本明細書において使用される場合のがんの例は、肺がん、好ましくは非小細胞肺癌NSCLC、リンパ腫、好ましくは未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫、または炎症性筋線維芽腫瘍等の軟組織がんから選択されるがんを含む。本明細書において使用される場合、疼痛は、特に、急性疼痛;慢性疼痛;神経因性疼痛;炎症性疼痛;内臓疼痛;術後疼痛を含む侵害受容性疼痛;ならびに、がん疼痛、背部および口腔顔面疼痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびCNSが関与する混合型疼痛を指す。本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための、特に、中枢神経系疾患、がんまたは疼痛等、ALK活性の阻害が利益を誘発し得る疾患の治療において使用するための、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、アルツハイマー病、軽度認知障害、加齢関連認知低下、認知症、特にHIV関連認知症、統合失調症、脳卒中、不安神経症、うつ病、中毒、パーキンソン病、ハンチントン病、疼痛、非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、神経芽細胞腫または炎症性筋線維芽腫瘍から選択される疾患、障害および状態の治療において使用するための、本発明の化合物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、アルツハイマー病の治療において使用するための本発明の化合物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、神経発生の刺激において使用するための本発明の化合物に関する。好ましい実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための本発明の化合物に関する。本発明のまたさらなる態様は、ALK媒介性疾患および/または状態、特に上記に挙げた疾患および/または状態の治療のためのALK阻害活性を有する薬物の製造への、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物の使用にも関する。結果として、本発明は、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、誘導形態もしくは組成物を用いて、ヒトを含む哺乳動物を治療するための特に興味深い方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるALK媒介性疾患および/または状態、特に上記に挙げた疾患および/または状態の治療のための特に興味深い方法であって、前記哺乳動物に、有効量の本発明の化合物、その薬学的に許容できる塩および/または誘導形態を投与するステップを含む方法を提供する。特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要としているヒトにおける肺がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、カペシタビンゼローダ、ベバシズマブアバスチン、ゲムシタビンジェムザール、ドセタキセルタキソテール、パクリタキセル、プレメトレキセドpremetrexed二ナトリウムアリムタ、タルセバ、イレッサ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチンおよびパラプラチンカルボプラチンからなる群から選択される1種または複数の好ましくは1から3種の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関し、ここで、活性剤の量は併用抗がん剤の量と一緒になって、肺がんを治療する上で有効である。好ましくは、本発明の化合物は、血液脳関門を横断することができる。本発明の化合物が血液脳関門を横断する可能性は、Caco-2またはメイディンダービーイヌ腎臓MDCK細胞アッセイ等の当業者によく知られている標準的な透過性アッセイを使用して評価することができる例えば、JournalofPharmaceuticalSciences、第98巻、第12号、2009、4429から4468頁を参照。好ましくは、本発明の化合物は、選択的ALK阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、EML4-ALK突然変異体L1196Mの選択的阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、EML4-ALK突然変異体C1156Yの選択的阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、cMetに対して選択的なALK阻害剤またはEML4-ALK突然変異体阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、TrkAに対して選択的なALK阻害剤またはEML4-ALK突然変異体阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、cMetおよびTrkAに対して選択的なALK阻害剤またはEML4-ALK突然変異体阻害剤である。cMetの内在性活性化因子は、肝成長因子HGFである。文献のデータは、HGFが、シナプス形成、シナプス可塑性およびシナプス機能において重要な役割を果たしていることを示している例えば、Limら、CellSignal200820、825~35;Tyndallら、CellCycle.20065、1560~8;Akimotoら、Neuroscience2004、128、155~62を参照。シナプス機能は学習および記憶に不可欠であることが知られているため、特に血液脳関門を横断することができる化合物は、正常なcMet機能を阻害しないことが好ましい。TrkAの内在性活性化因子は、神経成長因子NGFである。この成長因子シグナル伝達系は、認知機能において重要な役割を有し、アルツハイマー病で変性する神経系である基底核コリン作動性皮質投射ニューロンを維持するために重要であることが知られているLadSPら、CurrDrugTargetsCNSNeurolDisord.20032、315~34。加えて、このシグナル伝達系は、シナプス可塑性において重要な役割を果たすことが知られており、これは、シナプスにおける神経伝達物質放出のモジュレーションを含む例えば、BlochlAおよびSirrenbergCJBiolChem1996、271、21100~21107。したがって、特に血液脳関門を横断することができる化合物は、正常なTrkA機能を阻害しないことが好ましい。次の調製および実施例は、本発明を例証するものであり、本発明を何ら限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、または文献において記述されている。すべての温度は°Cである。フラッシュカラムクロマトグラフィーはMerckシリカゲル609385を使用して行った。薄層クロマトグラフィーTLCはMerckシリカゲル60プレート5729上で行った。Rfは、TLCプレート上での化合物の移動距離を溶媒先端の移動距離で割ったものを表す。融点は、GallenkampMPD350装置を使用して決定したものであり、補正していない。NMRは、Varianユニティーイノーバ400MHzNMR分光計またはVarianマーキュリー400MHzNMR分光計を使用して行った。質量分析は、Finniganナビゲーター単一四重極型エレクトロスプレー質量分析計またはFinniganaQaAPCI質量分析計を使用して行った。化合物を先の調製または実施例について記述した方式で調製したと述べられている場合、当業者であれば、反応時間、試薬の当量数および反応温度は各特定反応ごとに調節された可能性があること、ならびに、それにもかかわらず異なるワークアップまたは精製条件を用いることが必要な、または望ましい場合があることを理解するであろう。本発明を下記の非限定的な実施例によって例証し、その中で、下記の略語および定義を使用する。Etはエチルを意味し、Acはアセチルを意味し、Meはメチルを意味し、Phはフェニルを意味し、Bocはtert-ブトキシカルボニルを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、TEA、NEt3またはEt3Nはトリエチルアミンを意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、MeTHFはメチルテトラヒドロフランを意味し、MeOHはメタノールを意味し、DMSOはジメチルスルホキシドを意味し、CDCl3は重水素化クロロホルムを意味し、TBMEまたはMTBEはメチルt-ブチルエーテルを意味し、DMFはジメチルホルムアミドを意味し、DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを意味し、dppfはジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、DMEはエチレングリコールジメチルエーテルを意味し、TLCは薄層クロマトグラフィーを意味し、h、hrまたはhrsは時間を意味し、min.またはmins.は分を意味し、DCMまたはCH2Cl2は塩化メチレンを意味し、Et2Oはジエチルエーテルを意味し、LC-MSまたはLCMSは液体クロマトグラフィー-質量分析を意味し、MSは質量分析を意味し、rtまたはRTは室温を意味し、NBSはN-ブロモスクシンイミドを意味し、MeCNまたはCH3CNはアセトニトリルを意味し、ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、HATUは2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェートを意味し、APCIは大気圧化学イオン化を意味し、CD3ODは重水素化メタノールを意味し、CD32SOは重水素化ジメチルスルホキシドを意味し、δは化学シフトを意味し、dは二重線を意味し、DADはダイオードアレイ検出器を意味し、gはグラムを意味し、ESCIはエレクトロスプレー化学イオン化を意味し、HPLCは高速液体クロマトグラフィーを意味し、LRMSは低分解能質量スペクトルを意味し、Mはモル濃度を意味し、mは多重線を意味し、mgまたはmgsはミリグラムを意味し、MHzはメガヘルツを意味し、mLはミリリットルを意味し、μLはマイクロリットルを意味し、mmolはミリモルを意味し、molはモルを意味し、NMRは核磁気共鳴を意味し、qは四重線を意味し、Rtは保持時間を意味し、sは一重線を意味し、tは三重線を意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、SFCは超臨界supercritritcal流体クロマトグラフィーを意味し、MeMgBrは臭化メチルマグネシウムを意味し、DMSO-d6は重水素化dueteratedジメチルスルホキシドを意味し、DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、CH3Iはヨウ化メチルを意味し、ppmはパーツパーミリオンを意味し、mCPBAはメタ-クロロ過安息香酸を意味し、DIPClはβ-クロロジイソピノカンフェニルボランchlorodiisopinocamphenylboraneDIP-Chloride登録商標を意味し、N2は窒素ガスを意味し、MeIはヨウ化メチルを意味する。化合物をLCMSによって分析した場合、使用した方法は6つある。これらを以下で例証し、システム番号で参照する。質量分析計モデル:Agilent1956Aイオン化モード:API-ES極性:陽システム1:6分間基本的動作:A:水中0.1水酸化アンモニウムB:アセトニトリル中0.1水酸化アンモニウムカラム:C18相Fortis50×4.6mm、粒径5ミクロン勾配:3分間かけて95~5A、1分間維持、1mL/分UV:210nm~450nmDAD温度:50°Cシステム2:2分間酸性で動作:A:水中0.1ギ酸B:アセトニトリル中0.1ギ酸カラム:C18相Fortisペース20×2.1mm、粒経3ミクロン勾配:1.8分間かけて70~2A、0.2分間維持、1.8mL/分UV:210nm~450nmDAD温度:75°Cシステム3:質量分析:ESCI:MS溶媒20mMアンモニア1分間動作システム4:6分間酸性で動作:A:水中0.1ギ酸B:アセトニトリル中0.1ギ酸カラム:C18相Phenomenexルナ50×4.6mm、粒経5ミクロン勾配:3分間かけて95~5A、1分間維持、1mL/分UV:210nm~450nmDAD温度:50°Cシステム5:5分間酸性で動作:A:水中0.0375TFAB:アセトニトリル中0.01875TFAカラム:YmcODS-AQ50mm×2mm、粒経5ミクロン勾配:4.7分間かけて90~10A、1分間維持、0.8mL/分温度:50°Cシステム6:5分間酸性で動作:A:水中0.0375TFAB:アセトニトリル中0.01875TFAカラム:YmcODS-AQ50mm×2mm、粒経5ミクロン勾配:4.7分間かけて99~0A、1分間維持、0.8mL/分温度50°C実施例化合物を高速液体クロマトグラフィーHPLCによって精製した際には、別段の規定がない限り、2つの分取方法の一方を使用した。これらの分取方法を以下に概説し、酸性条件または塩基性条件と称する。次いで、これらの同じ化合物を、2つの分析的HPLC法の一方を使用して分析した。これらの分析法を以下に概説し、酸性分析的QCおよび塩基性分析的QCと称する。調製11-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エタノン1-メチル-2-ピロリジノン10mL中の2’,5’-ジフルオロアセトフェノン10.0g、64mmolの溶液に、炭酸カリウム8.84g、64mmolおよび1H-1,2,3-トリアゾール6.64g、96mmolを添加した。この混合物を、窒素雰囲気下、140°Cに3時間加熱した。この時間の後、反応物を冷却し、次いで、酢酸エチル300mLと塩化アンモニウム水溶液1M、100mLとに分配した。有機相を水3×200mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチル体積で90:10で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を褐色油4.6g、35として生成した。1HNMRδppm21772072878785調製2から3一般式:の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なアゾール材料および2’,5’-ジフルオロアセトフェノンを使用し、調製1のものと同様の方法によって調製した。調製45-フルオロ-2,N-ジメトキシ-N-メチル-ニコチンアミドテトラヒドロフラン10mL中の5-フルオロ-2-メトキシニコチン酸1g、5.8mmolの溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール1.4g、8.77mmol、1.5当量を少量ずつ5分間かけて添加した。得られた溶液を室温で20分間撹拌した後、O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩0.63g、6.43mmol、1.1当量を添加し、次いでさらに72時間撹拌した。次いで、得られた混合物を酢酸エチル30mLと2M塩酸水溶液30mLとに分配した。有機相を、1M炭酸水素ナトリウム水溶液30mL、続いてブライン30mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油0.53g、43として生成した。1HNMRδppm336355397733744806LRMSAPCImz215MH調製51-5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル-エタノン窒素下で-70°Cに冷却した、テトラヒドロフラン10mL中の調製4からのアミド0.53g、2.47mmolの溶液に、塩化メチルマグネシウム溶液テトラヒドロフラン中3M、1.0mL、3.09mmol、1.25当量を5分間かけて滴下添加した。得られた溶液を-70°Cで15分間撹拌した後、2時間かけて室温に加温した。得られた混合物を塩化アンモニウム水溶液1M、5mLで慎重にクエンチし、次いで、tert-ブチルメチルエーテル30mLと水10mLとに分配した。有機相をブライン30mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ペンタン中tert-ブチルメチルエーテル体積で100:0から50:50の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を無色固体0.195g、47として生成した。1HNMRδppm266405788816LRMSAPCImz170MH調製66-フルオロ-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸テトラヒドロフラン30mL中の6-フルオロ-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸メチルエステル1.97g、9.33mmolの溶液に、水酸化リチウム水溶液2M、14.0mL、28mmol、3当量を添加し、次いで、室温で4時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液2M、30mLでクエンチし、15分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、生成された固体を水で洗浄し、風乾させて、表題化合物を灰色固体1.51g、82として得た。1HNMRδppm771803939LRMSESImz198MH調製76-フルオロ-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド表題化合物は、調製6からの酸を使用し、テトラヒドロフランをN,N-ジメチルホルムアミドで置き換え、反応物を80°Cに72時間加熱したことを除き、調製4のものと同様の方法によって調製して、表題化合物を褐色油1.15g、55として得た。1HNMRδppm309368732740768773902LRMSESImz241MH調製81-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-4-イル-エタノン表題化合物は、調製7からのアミドを使用し、調製5のものと同様の方法によって調製して、橙色固体0.81g、84を得た。1HNMRδppm294760783839958LRMSESImz196MH調製91-6-フルオロ-キノリン-8-イル-エタノンアセトニトリル35mL中の6-フルオロ-8-ブロモ-キノリン1.53g、6.8mmolの溶液に、酢酸パラジウムII0.31g、1.36mmol、0.2当量、ブチルビニルエーテル2.04g、20mmol、3.0当量および1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン0.70g、1.7mmol、0.25当量を添加し、トリエチルアミン1.1g、11mmol、1.6当量を添加した。得られた混合物を90°Cに17時間加熱し、次いで減圧下で蒸発させた。残留物を塩酸水溶液2M、15mLに溶解し、室温で1.5時間撹拌した。次いで、この混合物を水35mLで希釈し、固体炭酸水素ナトリウムでpHを中性になるまで調整した。次いで、混合物を酢酸エチル100mLで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。この粗生成物を、ペンタン中10酢酸エチル体積でで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体0.91g、71として生成した。1HNMRδppm296748756774816895調製101-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エタノールメタノール25mL中の調製1からのケトン1.5g、7.3mmolの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.36g、9.5mmol、1.3当量を少量ずつ20分間かけて添加した[注意:激しい泡立ちが観察された]。混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下での蒸発によってメタノールを除去した。残留物を塩酸水溶液2M、20mLでクエンチし、次いで、混合物をアンモニア水溶液0.880、5mLで塩基性にし、酢酸エチル100mLで分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油1.5g、99として得た。1HNMRδppm143485709738759786調製11から15一般式の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なケトン出発材料を使用し、調製10のものと同様の方法によって調製した。調製161-2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-エタノール窒素下で0°Cに冷却した、テトラヒドロフラン100mL中の2-ブロモ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド17.0g、83.7mmolの溶液に、塩化メチルマグネシウム溶液テトラヒドロフラン中3M、31.0mL、93.0mmol、1.1当量を20分間かけて滴下添加した。得られた溶液を0°Cで45分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液1M、17mLでクエンチした。得られた混合物をペンタン300mLと水100mLとに分配した。有機相をブライン50mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ペンタン中トルエン体積で50:50から0:100の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を無色油13.8g、75として生成した。1HNMRδppm147518675697734742756調製17S-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エタノール-35°Cのテトラヒドロフラン60mL中の--DIP-Chloride商標21.3g、66.4mmol、1.25当量の溶液に、テトラヒドロフラン中の調製1からのケトンの溶液20mLを、温度を-27°C未満に維持するような速度で滴下添加した。得られた混合物を-35°Cで3時間撹拌し、次いで室温に18時間かけてゆっくり加温した。混合物を減圧下で蒸発させて、テトラヒドロフランの大部分を除去し、得られた残留物をtert-ブチルメチルエーテル150mLに溶解し、オーバーヘッドスターラーで迅速に撹拌すると同時に、ジエタノールアミン15.1g、2.7当量を添加し、添加中に温度を50°Cに上昇させた。得られた混合物を1時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをtert-ブチルメチルエーテル2×100mLで洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、ヘプタン中トルエン50:50、続いてヘプタン中tert-ブチルメチルエーテル50:50から0:100の勾配で溶離するシリカゲル300g上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油10.9g、99として生成した。1HNMRδppm143485709738759786調製183-[R-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-2-ニトロ-ピリジントルエン100mL中の、S-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エタノールH.C.Brown、Tet.Letts.、3514、2141~4、1994を参照。アルコールの光学純度:>99.5e.e.キラルカラム上でのSFCに基づく:キラルパックIA内径250×4.6mm、溶離液二酸化炭素中5メタノールアルコール、流速4mL/分、温度40°C、背圧150バール、保持時間=2.16分逆の鏡像異性体の保持時間=2.35分2.00g、11.7mmol、トリフェニルホスフィン3.54g、13.5mmol、1.15当量および3-ヒドロキシ-2-ニトロ-ピリジン1.81g、12.9mmol、1.1当量の氷冷溶液0°Cに、トルエン20mL中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル2.73g、13.5mmol、1.15当量の溶液を、温度を10°C未満に維持するような速度で添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。粗反応混合物を水酸化カリウム水溶液2M、2×50mLで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、橙色の半固体材料を得た。この材料をジエチルエーテルおよびヘプタン体積で20:80に懸濁し、濾過した。この濾液を減圧下で蒸発させた。ヘプタン中ジエチルエーテル体積で50:50から20:80の勾配で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を淡黄色油3.48g、86として生成した。1HNMRδppm163390581685695713722730731738801光学純度:84.0e.e.キラルカラム条件キラルパックIC、溶離液ヘプタン中30イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=17.9分逆の鏡像異性体の保持時間=8.5分調製19から27一般式:の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なアルコール出発材料を使用し、調製18のものと同様の方法によって調製した。調製283-[R-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン酢酸250mLおよび1,4-ジオキサン250mLの混合物中の調製18からのニトロ化合物93.0g、320mmolの溶液に、325メッシュの鉄粉90g、5当量を、水浴から外部冷却しながら少量ずつ添加した[注意:発熱性]。得られた混合物を40°Cに30分間加熱した後、arbocel商標のパッドに通して濾過し、パッドを1,4-ジオキサン3×200mLで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、10wt/volクエン酸水溶液3000mLとtert-ブチルメチルエーテル1000mLとに分配した。次いで、水相をアンモニア水溶液0.880、500mLで塩基性にし、tert-ブチルメチルエーテル2×1000mLで抽出した。これらの有機相を合わせ、ブライン200mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物をシリカの小型プラグ50gに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた桃色固体53gをアセトニトリル400mLに懸濁し、得られた混合物を濾過して、白色固体7.7g、ラセミ体を得た。濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色固体45.0g、54として得た。1HNMRδppm159388478563644665676696703760調製29から37一般式:の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なニトロ出発材料を使用し、調製28のものと同様の方法によって調製した。調製385-ブロモ-3-[R-1-2,5-ジフルオロ-フェニル-エトキシ]-2-ニトロ-ピリジン表題化合物は、市販の5-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ニトロ-ピリジンおよびS-1-2,5-ジフルオロ-フェニル-エタノールを使用し、反応時間が1時間であり、粗反応物をヘプタン中酢酸エチル50:50で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製したことを除き、調製18のものと同様の方法によって調製して、黄色油21.0g、93を得た。1HNMRδppm171575702710718750812調製395-ブロモ-3-[1-2-クロロ-5-フルオロ-フェニル-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン表題化合物は、市販の5-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-アミノ-ピリジンおよび1-2-クロロ-5-フルオロ-フェニル-エタノールWO2009087305A1に従って調製したものを使用し、反応時間が18時間であり、最初にジクロロメタン中酢酸エチル98:2で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー、続いてヘプタン中tert-ブチルメチルエーテル55:45で溶離するシリカゲル上での第二の調製によって粗反応物を精製したことを除き、調製18のものと同様の方法によって調製して、白色固体3.82g、49を得た。1HNMRδppm157574618693721745759調製402-1-ブロモ-エチル-4-フルオロ-ベンゾニトリルトリフルオロメチル-ベンゼン30mL中の2-エチル-4-フルオロ-ベンゾニトリルWO07039178、116頁に従って調製したもの1.14g、7.6mmolの溶液に、N-ブロモスクシンイミド1.63g、9.1mmol、1.2当量、続いてアゾイソブチロニトリル0.025g、0.15mmol、0.02当量を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、100°Cに18時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液1M、20mLで分配した。有機相を水20mLで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させて、表題化合物をベージュ色の固体1.62g、93として得た。1HNMRδppm20555717476調製412-[1-2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン-3-イルオキシ-エチル]-4-フルオロ-ベンゾニトリルジクロロメタン6mL中の5-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-アミノ-ピリジン1.03g、5.46mmolおよびテトラブチルアンモニウムブロミド0.026g、0.08mmol、0.015当量の急速撹拌混合物に、水酸化ナトリウムの水溶液7.7M、4.0mL、5.6当量を添加した。混合物を15分間撹拌した後、ジクロロメタン6mL中の調製40からの臭化物1.37g、6.0mmol、1.1当量の溶液を添加し、撹拌をさらに18時間続けた。得られた混合物をジクロロメタン50mLで希釈し、水で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。ヘプタン中酢酸エチル90:10から50:50の勾配で溶離するシリカゲル300g上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物をベージュ色の固体1.62g、87として得た。1HNMRδppm175485668717277調製425-ブロモ-3-[R-1-2,5-ジフルオロ-フェニル-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン表題化合物は、調製38からニトロ化合物を使用し、ワークアップにおいて10クエン酸水溶液の代わりに2M塩酸水溶液を使用したことを除き、調製28のものと同様の方法によって調製して、白色固体13.8g、92を得た。1HNMRδppm170515558687696712767LRMSAPCImz329331MH光学純度:94.8e.e.キラルカラム条件キラルパックAD-H内径250×4.6mm、溶離液ヘプタン中30イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=6.54分逆の鏡像異性体の保持時間=5.35分。調製435-ブロモ-3-[R-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミンアセトニトリル500mL中の調製28のピリジン-2-イルアミン45.0g、172mmolの冷5°C溶液に、アセトニトリル400mL中のN-ブロモ-スクシンイミド30.5g、172mmol、1.0当量の溶液を、温度を10°C未満に維持するような速度で添加した。得られた混合物を5分間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物をtert-ブチルメチルエーテル1000mLに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液2M、3×50mLおよびチオ硫酸ナトリウム水溶液2M、100mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル80:20から70:30の勾配で溶離するシリカゲル900g上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色油として得、これをゆっくり結晶化して褐色固体46.0g、79を得た。1HNMRδppm159389487562680686689697698704764光学純度:98.8e.e.キラルカラム条件:キラルパックIC内径250×4.6mm、溶離液ヘプタン中30イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=6.2分逆の鏡像異性体の保持時間=5.0分。調製44から51一般式:の、下記の一覧表にした調製の化合物は、適切なピリジン-2-イルアミン出発材料を使用し、調製43のものと同様の方法によって調製した。調製523-[1-2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-エトキシ]-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン酢酸30mL中の調製35のピリジン-2-イルアミン4.1g、13.2mmolの溶液に、N-ヨード-スクシンイミドの溶液3.91g、16.0mmol、1.3当量を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧下で蒸発させた。残留物をtert-ブチルメチルエーテル100mLに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液2M、3×50mLおよび亜硫酸ナトリウム水溶液2M、2×30mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、この混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル90:10から70:30の勾配で溶離するシリカゲル150g上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体2.75g、47として得た。1HNMRδppm159169479554682687697710756781調製53R-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エタノール表題化合物は、--DIP-Chloride商標の代わりに-DIP-Chloride商標を使用したことを除き、1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エタノンからS-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エタノールを作製するために使用される方法H.C.Brown、Tet.Letts.、3514、2141~4、1994を参照に従って、白色結晶性固体63として調製した。1HNMRδ125378494511694719光学純度:>99.5e.e.キラルカラム上でのSFCに基づく:キラルパックIA内径250×4.6mm、溶離液二酸化炭素中5メタノールアルコール、流速4mL/分、温度40°C、背圧150バール、保持時間=2.35分逆の鏡像異性体の保持時間=2.16分調製546-クロロ-4-[R-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-ピリダジン-3-イルアミンテトラヒドロフラン40mL中のR-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エタノール4.78g、28mmol、1.5当量の溶液に、2-アミノ-4-ブロモ-6-クロロ-ピリダジン3.9g、18.7mmol、続いてナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液テトラヒドロフラン中1M、28.1mL、1.5当量を添加した。次いで、この混合物を66°Cに18時間加熱した後、冷却し、減圧下で蒸発させた。ヘプタン中酢酸エチル90:10から50:50の勾配で溶離するシリカゲル150g上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を黄色固体3.0g、54として得た。1HNMRδppm165395157564569705調製556-クロロ-4-[1-5-フルオロ-2-ピラゾール-1-イル-フェニル-エトキシ]-ピリダジン-3-イルアミン表題化合物は、調製12からのアルコールを使用し、調製54のものと同様の方法によって、黄色固体67として調製した。1HNMRδppm163527572655671713720733769782調製565-ブロモ-3-[1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-ピラジン-2-イルアミンテトラヒドロフラン140mL中の1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エタノール33.6g、197mmol、1.5当量の溶液に、2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン39.9g、158mmol、続いてナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液テトラヒドロフラン中1M、200mL、1.5当量を添加した。次いで、この混合物を66°Cに4時間加熱した後、冷却し、減圧下で蒸発させた。tert-ブチルメチルエーテルで溶離するシリカゲル100g上でのクロマトグラフィーによって残留物を精製し、減圧下で蒸発させた後、橙色固体を得た。この固体を氷冷メタノール中でスラリー化し、濾過して、表題化合物をベージュ色の固体28.4g、42として得た。1HNMRδppm162388484646684693708761LRMSAPImz34412MH調製575-ブロモ-3-[1-2-クロロ-5-フルオロ-フェニル-エトキシ]-ピラジン-2-イルアミン表題化合物は、1-2-クロロ-5-フルオロ-フェニル-エタノールWO2009087305A120090716に従って調製したものを使用し、反応物を66°Cに16時間加熱し、粗反応混合物を、自動フラッシュクロマトグラフィーISCO商標、80gのシリカカートリッジ、ヘプタン中tert-ブチルメチルエーテル100:0から50:50の勾配溶離によって精製したことを除き、調製56のものと同様の方法によって調製して、黄色固体67を得た。1HNMRδppm167482642695715735763LRMSESImz348MH調製583-[1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン-2-イルアミン無水ジメチルスルホキシド40mL中の調製50からの臭化物5.89g、17.3mmolの溶液に、ビスピナコラトジボロン4.82g、19.0mmol、1.1当量、酢酸カリウム5.08g、51.8mmol、3.0当量および[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII0.63g、0.86mmol、0.05当量を添加した。混合物を徹底的に脱気した後、窒素下80°Cで16時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル250mLで希釈し、濾過した。濾液を水2×250mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この固体をジエチルエーテル20mLで細砕し、濾過して、表題化合物を褐色固体5.4g、80として得た。1HNMRδppm129160392506578683692709717800調製591-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-4-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾール窒素雰囲気下、0°Cのメタノール100mL中のN’-[1Z-2,2-ジクロロ-1-メチルエチリデン]-4-メチルベンゼンスルホノヒドラジドWO2007088478実施例13に従って調製したもの5.0g、16.9mmolの懸濁液に、トリエチルアミン11.8mL、84.7mmol、5.0当量を2分間かけて添加した。得られた橙色溶液に、メタノール70ml中の2-{[tert-ブチル-ジメチルシリル]オキシ}エタンアミンJ.O.C.744、1791~1793、2009に従って調製したもの3.3g、18.8mmol、1.1当量の溶液を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をtert-ブチルメチルエーテル250mLとクエン酸水溶液10wt/vol、100mLとに分配した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液1M、100mL、飽和ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗褐色油を得た。トルエン中tert-ブチルメチルエーテル90:10から60:40の勾配で溶離するシリカゲル200g上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を黄色油3.07g、75として得た。1HNMRδppm000090239399443739調製605-ヨード-4-メチル-1-ビニル-1H-[1,2,3]トリアゾール窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン70mL中の調製59からのトリアゾール3.0g、12.4mmolの冷-78°C溶液に、n-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、5.5ml、14mmol、1.1当量を、温度を-70°C未満に維持するような速度で添加した。得られた黄色溶液を-78°Cで2時間撹拌した後、テトラヒドロフラン10mL中のヨウ素3.47g、13.7mmol、1.1当量の溶液を添加した。得られた混合物を2時間かけて室温にゆっくり加温させた後、減圧下での蒸発によって混合物を濃縮した。残留物を、tert-ブチルメチルエーテル150mLと炭酸水素ナトリウム水溶液1M、50mLおよび亜硫酸ナトリウム水溶液1M、100mlの混合物とに分配した。有機相を飽和ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色固体を得た。ヘプタン中酢酸エチル90:10から50:50の勾配で溶離するシリカゲル100g上でのクロマトグラフィーによって粗固体を精製して、表題化合物を白色固体1.6g、55として得た。1HNMRδppm237527618711調製611-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-4-メチル-1H-[1,2,3]トリアゾールアセトニトリル50mL中の、1H-[1,2,3]トリアゾール2.0g、29mmol、炭酸カリウム4.6g、33.4mmol、1.15当量およびヨウ化ナトリウム4.3g、29mmol、1.0当量の懸濁液に、アセトニトリル7mL中の2-ブロモ-エトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン7.80g、33mmolの溶液を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、80°Cに5時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をヘプタン200mLと水100mLとに分配した。有機相を飽和ブライン溶液30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、油を得た。この油を、ヘプタン中酢酸エチル100:0から50:50の勾配で溶離するシリカゲル100g上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油2.9g、44として得た。1HNMRδ000089396448764766調製621-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エチル]-5-ヨード-1H-[1,2,3]トリアゾール表題化合物は、調製61のトリアゾールを使用し、シリカゲル30g上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル100:0から50:50の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製60のものと同様の方法によって調製して、白色固体59を得た。1HNMRδppm000087416462783調製635-ヨード-1,4-ジメチル-1H-[1,2,3]トリアゾール表題化合物は、1,4-ジメチル-1H-[1,2,3]トリアゾールbulletindesSocietesChimiquesBelges、1051、45~51、1996に従って調製したもの0.660g、6.8mmolを使用し、シリカゲル40g上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル100:0から60:40の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製60のものと同様の方法によって調製して、白色固体1.14g、75を得た。1HNMRδ227405LRMSAPCImzMH22414調製642-5-ヨード-ピラゾール-1-イル-エタノール窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン15mL中の2-ピラゾール-1-イル-エタノール0.5g、4.46mmolの冷0°C溶液に、N,N,N’,N’-テトラメチル-エチレンジアミン1.34ml、8.92mmol、2.0当量、続いてn-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、4.0ml、10mmol、2.2当量を、温度を5°C未満に維持するような速度で添加した。得られた黄色溶液を0°Cで0.5時間撹拌した後、テトラヒドロフラン10mL中のヨウ素1.36g、5.35mmol、1.2当量の溶液を添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、減圧下での蒸発によって混合物を濃縮した。残留物を、酢酸エチル50mLとクエン酸水溶液1M、100mlとに分配した。有機相を、10チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油を得た。ヘプタン中酢酸エチル50:50の勾配で溶離するシリカゲル60g上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を白色固体0.4g、38として得た。1HNMRδ324402406431648755調製654-ヨード-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルメタノール窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン10mL中の4-ヨード-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸1.0g、3.96mmolの溶液に、カルボニルジイミダゾール0.78g、4.36mmol、1.1当量を添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム0.75g、19.8mmol、3.0当量、続いてテトラヒドロフラン中メタノールの溶液5mLを10分間かけて滴下添加した。得られた混合物を3時間撹拌した後、2M塩酸水溶液30mLでクエンチした。この混合物を酢酸エチル50mLで分配した。有機相を、1M炭酸水素ナトリウム水溶液20mL、飽和ブライン20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油0.56g、60として得た。1HNMRδppm387448530742調製665-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド2mL中の5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール1.3g、6.3mmolの冷0°C溶液に、オキシ塩化リン1.72mL、18.8mmol、3.0当量を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した後、酢酸エチル80mLと2M炭酸カリウム水溶液80mLとに分配した。水性層を酢酸エチル80mLで再度抽出した。有機抽出物を合わせ、水3×50mLで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を橙色固体0.58g、39として得た。LRMSESImz337MH調製675-ヨード-チアゾール-4-イル-メタノール窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン5mL中の5-ヨード-チアゾール-4-カルボン酸メチルエステル0.50g、2.25mmolの溶液に、水素化ホウ素リチウム358mg、4.5mmol、6.0当量、続いてメタノール5mLを添加した[注意:激しい泡立ちが発生する]。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、酢酸エチル80mLと水80mLとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色油を得た。ヘプタン中酢酸エチル90:10から50:50の勾配で溶離するシリカゲル30g上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を白色ロウ状固体0.185g、42として得た。1HNMRδppm480880調製684-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール窒素雰囲気下、1-メチル-2-ピロリドン2mL中の4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール0.20g、2.37mmolの溶液に、水素化ナトリウム鉱油中60wt/wt、210mg、5.23mmol、2.2当量を添加した[注意:激しい泡立ちが発生する]。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル0.37mL、5.95mmol、2.5当量を添加した。得られた混合物をさらに4時間撹拌した後、酢酸エチル80mLと水80mLとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、黄色油680mgを得た。ヘプタン中酢酸エチル90:10から50:50の勾配で溶離するシリカゲル30g上でのクロマトグラフィーによって粗油を精製して、表題化合物を無色油60mg、22として得た。1HNMRδppm372378717730調製695-ヨード-4-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール表題化合物は、調製68のトリアゾールを使用し、シリカゲル40g上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル100:0から60:40の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製60のものと同様の方法によって調製して、黄色固体1.79g、84を得た。1HNMRδppm379383733調製705-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-イミダゾール窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン10mL中の水素化ナトリウム鉱油中60wt/wt、149mg、3.73mmol、1.2当量の冷0°C懸濁液に、テトラヒドロフラン5mL中の5-ブロモ-4-メチル-1H-イミダゾール500mg、3.11mmolの溶液を添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル661mg、4.66mmol、1.5当量を添加した。反応混合物を30分間撹拌した後、酢酸エチル100mLと水20mLとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ジクロロメタン中メタノール100:0から95:5の勾配で溶離するシリカゲル40g上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明油80mg、15として得た。1HNMRδ210359753MSAPCImz174176MH調製713-4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピラゾール-1-イル-プロパン-1,2-ジオールアセトン20mLおよび水11mLの混合物中の1-アリル-4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール3.07g、14.2mmolの溶液に、ピリジン1mL、オスミウム酸カリウムVI二水和物0.105g、0.28mmol、0.02当量および1-メチルモルホリンN-オキシド3.88g、28mmol、2.0当量を添加した。得られた混合物を50°Cに5時間加熱した後、減圧下で蒸発させて、褐色固体を得た。この固体を熱トルエン25mLでスラリー化し、濾過し、濾液を冷却させ、得られたresulring結晶を濾過除去し、トルエン:イソプロピルアルコール体積で2:1、2×5mLで洗浄した。得られた結晶を風乾させて、表題化合物を黄褐色結晶1.78g、50として得た。1HNMRδppm214227344353393402413MSAPCImz24916MH調製721-2-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}エチル-3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール表題化合物は、3,5-ジメチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールを使用し、ヘプタン中tert-ブチルメチルエーテル90:10から50:50の勾配、続いて10酢酸エチルで溶離するシリカゲル75g上でのクロマトグラフィーによって反応混合物を精製したことを除き、調製61のものと同様の方法によって調製して、黄色固体865mg、50を得た。1HNMRδppm000090138239248398415調製734-フルオロ-5-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール表題化合物は、4-フルオロ-1-メチル-1H-ピラゾールを使用し、シリカゲル30g上でのクロマトグラフィー、ヘプタン中ジエチルエーテル100:0から50:50の勾配溶離によって反応混合物を精製したことを除き、調製60のものと同様の方法によって調製して、橙色固体52を得た。1HNMRδppm387737調製746-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-32H-オン1,1-ジオキシド無水THF10mL中のメチル4-ブロモ-2-メチルスルホニルベンゾエート774mg、2.64mmolの溶液に、NaH鉱物中60、111mg、2.77mmolを添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。LCMSによって反応の完了をモニターした。H2O1mLを添加して反応物をクエンチし、続いて塩酸水溶液1N、50mLおよびEtOAc50mLを添加した。有機層を分離し、水層を2×EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物689mg、100を白色固体として得た。1HNMRδppm462792814853調製756-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-オール-1,1ジオキシドMeOH15mLおよびDCM7mL中の調製74427mg、1.64mmolの懸濁液に、NaBH430.9mg、0.818mmolを0°Cで添加した。混合物を0°Cから室温で1.5時間撹拌した。反応物を0°CのH2Oでクエンチし、EtOAc2×30mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物391mg、90.9を白色固体として提供した。1HNMRδppm337405538638763794805MSESImz263MH調製762-4-ブロモ-2-メチルスルホニルフェニルプロパン-2-オールTHF12mL中の4-ブロモ-2-メチルスルホニルベンゾエート603mg、2.06mmolの冷0°C溶液に、MeMgBrのTHF溶液3M、2.06mmL、6.17mmolを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。飽和NH4Cl水溶液10mLをゆっくり添加して反応物をクエンチし、EtOAc50mLおよび水25mLで希釈し、EtOAc35mLでさらに2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、0~30EtOAc/ヘプタンで溶離するISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、表題化合物327mg、54.2を白色固体として得た。1HNMRδppm162344551758784820調製775-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルメタノールジクロロメタン10mL中のメチル5-ブロモ-6-メトキシピコリネート249mg、1.01mmolの溶液に、CH2Cl2中のDIBAL-H1M、3.04mLを-78°Cで添加した。反応物を直ちに室温に加温し、次いで室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物に、飽和NaK酒石酸塩水溶液を添加した。これを30分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl23×20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体205mg、93.3として得た。1HNMRδppm321401462675776MSESImz218MH調製785-ブロモ-6-メトキシピコリンアルデヒド調製77の5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イルメタノール92mg、0.42mmolをDCM5mlに溶解した。MnO2477mg、5.49mmolを添加した。反応物を、窒素下室温で終夜撹拌した。LCMSは、約30の出発材料が残っていることを示し、反応をもう5時間続けると、このときLCMSによれば約15の出発材料が残っていた。反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発乾固させた。帯褐色固体が取得され69mg、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。調製795-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル-N-メチルメタンアミンTHF中NH2CH3の溶液2M、3mL中の調製78の5-ブロモ-6-メトキシピコリンアルデヒド69mg、0.32mmolを、窒素下室温で45分間撹拌すると、LCMSは230の質量を示し、これはイミニウムイオンの存在を示すものであった。水素化ホウ素ナトリウム36.2mg、0.957mmolを添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。所望生成物がLCMSによって検出され、反応物をMeOH0.5mLおよび水10mlでクエンチし、次いでEtOAc10mLで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて表題化合物を黄色油47mgとして得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。MSESImz231MH調製802-ブロモ-1-メトキシ-4-メチルスルホニルベンゼンDMF2mL中の2-ブロモ-4-メチルスルホニルフェノール243mg、0.968mmolおよびK2CO3201mg、1.45mmolの溶液に、CH3I0.0660mL、1.06mmolを添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、反応物をEtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。有機層を分離し、水性層をEtOAc15mLで再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、10~40EtOAc/ヘプタンで溶離するISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、所望生成物168mg、65.5を白色固体として得た。1HNMRδppm302395700783806MSESImz265MH調製815-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-カルボキサミドメチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート94mg、0.43mmolを、メタノール1mLおよびテトラヒドロフラン2mLの混合物に溶解した。メチルアミンの水溶液40、0.5mLを添加した。反応物を室温で3日間撹拌し、真空で蒸発乾固させた。表題化合物は、白色固体94mgとして取得された。1HNMRδppm281889913MSESImz216MH調製82R-1-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルエタンアミンHCl塩R-tert-ブチル1-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニルエチルカルバメート727mg、2.09mmolを、CH2Cl24mLおよびジオキサン中HClの溶液4M、4mLに溶解した。混合物を室温で終夜撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応溶液を真空で濃縮して、表題化合物を白色固体1.00gとして得た。1HNMRδppm129149434443751771854調製83エチル4-メチルチアゾール-2-カルボキシレート1-クロロプロパン-2-オン0.334mL、4.20mmolおよびメチル2-アミノ-2-チオキソアセテート500mg、4.20mmolをEtOHに溶解した。反応溶液を80°Cに終夜加熱し、室温に冷却し、濃縮し、10~35EtOAc/ヘプタンで溶離するISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、表題化合物をエチルエステルとしての帯黄色油243mg、33.8として得た。メチルエステル生成物は、黄色固体104mg、15.8として単離された。1HNMRδppm136247440714MSESImz172MH調製84エチル5-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-カルボキシレートCH3CN5mL中の、調製83のエチル4-メチルチアゾール-2-カルボキシレート240mg、1.40mmol、NBS277mg、1.14mmolの反応溶液を、窒素下50°Cで終夜加熱した。LCMSによれば、約20の出発材料が存在していた。さらなる分量のNBS70mgを添加した。反応溶液を60°Cで4時間加熱し、EtOAc30mlで希釈し、水2×20mL、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、0~20EtOAc/ヘプタンで溶離するISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を帯黄色油177mg、50.5として得た。1HNMRδppm137144249438450MSESImz250MH調製855-ブロモ-N,4-ジメチルチアゾール-2-カルボキサミド調製84のエチル5-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-カルボキシレート177mg、0.708mmolを、メタノール2mLおよびテトラヒドロフラン2mLの混合物に溶解した。メチルアミン水中40、1.0mLを添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。LCMSにより、反応は完了したと判断された。これを真空で蒸発乾固させた。LCMSに基づき約40の表題化合物を含有する白色固体180mgが取得され、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。MSESImz235MH調製862-5-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-イルプロパン-2-オール2-4-メチルチアゾール-2-イルプロパン-2-オール321mg2.04mmolおよびNBS404mg2.25mmolを、DMF10mL中、窒素下室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAc50mLで希釈し、水2×20ml、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油を得、これを、ヘプタン:EtOAc20CVにわたって100:0から0:100で溶離するISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油296mg61としての生成物とした。1HNMRδppm164237274MSmz235237MH調製874-エチルチアゾール-2-イルメタノールエチル4-エチルチアゾール-2-カルボキシレート500mg2.27mmolを、メタノール20mL中、窒素下で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム230mg6.07mmolを少量ずつ添加し、得られた溶液をさらに3時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を酢酸エチル40mLに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物を無色油350mg、91として得た。1HNMRδppm130279344492686調製885-ブロモ-4-エチルチアゾール-2-イルメタノール調製87の4-エチルチアゾール-2-イルメタノール350mg2.44mmolを、調製86のメチル類似体について臭素化して、表題化合物を白色固体428mg、79として得た。1HNMRδppm126261274487MSmz22192239MH調製895-ブロモ-2-メチルチオメチルチアゾール5-ブロモ-2-クロロメチルチアゾール177mg、0.833mmolを、DMF10mL中、窒素下室温で撹拌し、ナトリウムチオメトキシド117mg、1.67mmolを添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル30ml中でスラリー化し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して褐色油を得、これを、ヘプタン:DCM10カラム体積にわたって100:0から0:100、さらに10CV維持でのISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色油53mg28として得た。1HNMRδPPM216394756MSMZ22392260MH調製905-ブロモ-2-メチルスルホニルメチルチアゾール調製89の5-ブロモ-2-メチルチオメチルチアゾール53mg、0.24mmolを、DCM10mL中、窒素下で撹拌した。mCPBA122mg0.543mmolを添加し、透明溶液を3時間撹拌し、NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物を白色固体78mg、130として提供し、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδ298458776MSMZ2558525780MH調製911-5-ブロモ-チアゾール-2-イル-エタノールジエチルエーテル20mL中の5-ブロモチアゾール-2-カルバルデヒド3g、15.6mmolの氷冷溶液に、MeMgBrのTHF溶液3M、50ml、150mmolを添加した。固体が急速に生成された。LCMSは、所望の質量を持つ新しい生成物を示した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中10~40酢酸エチルで溶離するISCOCombiFlash登録商標クロマトグラフィーによって残留物を精製した。表題化合物は、粘性黄色油3.25g、62収率として取得された。調製924-ブロモ-3,5-ジメチル-1-メチルチオメチル-1H-ピラゾールアセトン20mL中の4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール2.10g、14.3mmolの溶液に、K2CO32.37g、17.1mmol、続いてクロロメチルメチルスルフィド1.3mL、5.7mmolを添加した。薄黄色懸濁液を室温で96時間撹拌した。このとき、反応物は白色沈殿物でいっぱいであった。反応混合物から揮発物を揮散除去し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色油として得、これをさらに精製することなく使用した。調製934-ブロモ-3,5-ジメチル-1-メチルスルホニルメチル-1H-ピラゾールオキソン9.25g、14mmolを、0°Cのメタノール/水中の調製91の4-ブロモ-3,5-ジメチル-1-メチルチオメチル-1H-ピラゾール2.56g、10.9mmolの溶液に、少量ずつ添加した。反応溶液を0°Cで30分間撹拌し、次いで室温に終夜ゆっくり加温した。反応物は白色沈殿物でいっぱいであり、これを濃縮しておよそ20mLとし、水に注ぎ入れ、白色固体を濾過した。固体を水で洗浄し、風乾させて、表題化合物を白色固体1.2g、41収率として得た。1HNMRδppm516295237223調製944-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド乾燥THF200mL中の4-メチルチアゾール9g、90.9mmolの溶液に、n-BuLi2.5M、54.5mL、136.4mmolを-70°Cで滴下添加し、混合物を-70°Cで1.5時間撹拌し、DMF11mLを15分間かけてスラリーに添加し、混合物をゆっくり室温に加温し、終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc10:1は、反応が完了したことを示した。混合物を0°Cに加温し、飽和NH4Cl溶液100mLによってクエンチした。2NHClによって混合物をpH約4に酸性化し、EtOAc100mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン150mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を褐色油7.0g、60.8として得た。調製951-4-メチルチアゾール-2-イルエタノール無水THF100mL中の調製94の4-メチルチアゾール-2-カルバルデヒド5.8g、45.6mmolの溶液に、MeMgBrのTHF溶液3M、30.4mL、91.3mmolを、N2下、-60°Cで滴下添加し、混合物を室温に加温し、もう2時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc2:1は、反応が完了したことを示した。混合物を飽和NH4Cl溶液120mLによってクエンチし、EtOAc100mL×3で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル:EtOAc=20:1~8:1で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を黄色油3.4g、50として得た。調製961-5-ブロモ-4-メチルチアゾール-2-イルエタノールDMF80mL中の調製95の1-4-メチルチアゾール-2-イルエタノール3.3g、22.9mmolの溶液にNBS4.47g、25.2mmolを添加し、混合物を50°Cで2時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc3:1は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O100mLで希釈し、EtOAc80mL×3で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン80mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル:EtOAc=25:1~5:1で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を黄色固体3.7g、74として得た。1HNMRδppm493497229704707151153MSmz2237MH調製972-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イルメタノールEtOH120mLおよびH2O20mL中のエチル2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート7g、28mmolの溶液に、NaBH43.2g、84mmolを少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。TLC石油エーテル/EtOAc=5:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で慎重に濃縮した。残留物をEtOAc50mLとH2O50mLとに分離した。無機層をEtOAc50mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を無色油3.8g、65として得た。調製982-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルバルデヒドCHCl3180mL中の調製97の2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イルメタノール3.8g、18.4mmolおよびMnO216.5g、0.18mmolの混合物を室温で終夜撹拌した。TLC石油エーテル/EtOAc=3:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。BiotageシリカゲルカートリッジEA/PE=30、Rf=0.5によって残留物を精製して、表題化合物を白色固体1.8g、47として白色固体として、および不純な2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルバルデヒド1.3g、34をオフホワイトの固体として得た。調製991-2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-イルエタノール乾燥THF50mL中の調製98の2-ブロモ-4-メチルチアゾール-5-カルバルデヒド1.8g、8.8mmolの混合物に、Et2O中MeMgBr3M、2.9mL、8.8mmolを、N2下、-40°Cで滴下添加した。添加後、混合物を室温で1時間撹拌した。TLC石油エーテル/EtOAc=5:1は、出発材料の大部分が消費されたことを示した。反応混合物に、飽和NH4Cl60mLを添加した。混合物をEtOAc50mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン80mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。BiotageシリカゲルカートリッジEA/PE48、Rf=0.5によって残留物を精製して、表題化合物を黄色油1.7g、87として得た。1HNMRδppm509506229228146145MSmz2236MH調製99a4-ブロモ-2-メチルスルホニルフェニルメタノール-78°CのTHF20mL中のメチル4-ブロモ-2-メチルスルホニルベンゾエート1000mg、3.41mmolの撹拌溶液に、DIBAL-H溶液ヘキサン中1.0M、7.50ml、2.20当量を滴下添加した。混合物を15分間撹拌し、次いで段階的に室温に加温し、もう4時間撹拌した。LCMSは、出発材料から生成物へのクリーン変換を示した。反応物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、次いで濃縮乾固した。得られた固体をDCM100mlとともに1時間撹拌し、次いで濾過した。すすぎ液に生成物がなくなるまで、固体をEtOAcですすいだ。合わせた濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、所望生成物788mgを得た。1HNMRδppm819778747493320290調製1004-tert-ブトキシカルボニル-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イルボロン酸ブチルリチウムTHF中2.5M、6.08mL、2.5当量を、無水THF20mL中の7-ブロモ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル2.0g、6.08mmol、1.0当量およびホウ酸トリイソプロピル2.86g、15.19mmol、2.5当量の撹拌溶液に、窒素下-78°Cで滴下添加した。反応物を-78°Cで撹拌し、LCMSでモニターした。2時間後、LCMSは、反応完了を示した。反応物を水20mLでクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をエーテル2×10mLで洗浄し、水性層を氷水浴に入れた。撹拌しながら、pH約7になるまで10NHCl水溶液を慎重に滴下添加した。濾過および氷水3×5mlでの洗浄により、所望生成物を白色固体923mgとして得た。MSmz29520MH調製1011-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルプロパン-2-オールDMF10mL中の、4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール500mg、2.58mmoles、1.0当量、1-ブロモプロパン-2-オール358mg、2.58mmoles、1.0当量および炭酸セシウム1010mg、3.09mmoles、1.20当量の混合物を、油浴中、80°Cで16時間加熱した。LCMSは、反応完了を示した。反応物を濾過し、高真空下で濃縮乾固して、所望生成物520mgを得た。MSmz2532MH調製1021-イソプロピル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール調製101の手順に準拠して、所望生成物582mgを提供した。MSmz2372MH調製102aTert-ブチル3-フルオロ-4-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製101の手順に準拠して、所望生成物1360mgを提供した。MSmz3402MH調製103R-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エタノール-DIPCl28.12g、87.7mmol、1.5当量を、室温でTHF50mLに溶解した。溶液を-30°Cに冷却し、THF40mL中の調製1のアセトフェノン12.03g、58.5mmol、1.0当量の溶液を70分間かけて滴下添加した最終温度:-10°C。溶液を3.5時間の間にゆっくり10°Cまで上昇させた。粗混合物を濃縮し、次いでTBME300mLを添加した。EtOH7mLおよびTHF15mL中のジエタノールアミン14mL、146.2mmol、2.5当量の溶液を滴下添加した白色固体の形成が観察される。混合物を1.5時間加熱還流し、次いで室温で18時間撹拌した。次いで、白色固体を濾過し、TBME400mLですすいだ。取得された母液を濃縮して橙色油を得、これをカラムクロマトグラフィー溶離液:100ヘプタンからヘプタン/AcOEt7:3までによって精製した。所望の表題化合物は、黄色油10.65g、87収率、98純度、95eeとして得られた。1HNMRδppm145393483489708713738762788MSmz190MHHPLC95ee保持時間主=3.70分;保持時間副=4.30分キラルパックIA、4.6×250mm、ヘプタン/EtOH50/50、1mL/分、25°C、275nm。調製1045-ブロモ-3-[R-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピラジン-2-イルアミンNaH2.46g、102.8mmol、鉱油中60を、窒素雰囲気下、THF50mLに懸濁した。懸濁液を0°Cまで冷却し、THF50mL中の調製103のアルコール10.64g、51.4mmolの溶液を30分間かけて滴下添加した。懸濁液を0°Cで30分間撹拌し、次いで、THF80mL中の3,5-ジブロモ-ピラジン-2-イルアミン13.05g、51.4mmolの溶液を40分間かけて滴下添加した。溶液を17時間加熱還流し、次いで反応物を0°Cまで冷却し、2-プロパノール50mLおよびMeOH50mLを慎重に添加した。懸濁液を真空下で濃縮して暗褐色油を提供し、これをカラムクロマトグラフィー溶離液:ヘプタン/AcOEt1:0から3.3:1によって精製した。表題化合物は、黄色油10.10g、64収率、98純度、97eeとして取得された。1HNMRδppm173474644708713732754764786MSmz379381MHHPLC97ee保持時間副=7.55分;保持時間主=8.31分、キラルパックIA、4.6×250mm、ヘプタン/EtOH/MeOH/DEA94/3/3/0.1、1mL/分、25°C、275nm。調製1051-2-アセチル-4-フルオロ-フェニル-ピロリジン-2-オン手短に加熱還流し、窒素ガスを溶媒に10分間吹き込んで発泡させることによって1,4-ジオキサン50mLを脱気すると同時に、室温に冷却した。CuI180mg、5mol、グリシン284mg、20mol、2-ピロリジノン1.73mL、22.73mmol、K3PO410.05g、47.35mmolおよび1-5-フルオロ-2-ヨード-フェニル-エタノン5.0g、18.94mmolを順次に溶媒に添加し、反応混合物を、N2下、100°Cで10時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで溶離するセライトプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーDCM中5MeOHによって精製して、表題化合物2.02g、48収率を黄色油として得た。1HNMRδppm220247254383717721728732MSmz222MH調製1061-[4-フルオロ-2-1-ヒドロキシ-エチル-フェニル]-ピロリジン-2-オン調製105のアセトフェノン2.00g、9.04mmolをMeOH30mLに溶解し、0°Cに冷却した。NaBH4684mg、18.08mmolを5分間かけて少量ずつ添加し、反応物を1時間撹拌した。水および10クエン酸を添加し、反応混合物をDCMで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーDCM中5MeOHによって精製して、表題化合物1.73g、86収率を黄色油として得た。1HNMRδ145220228259359367381390475482701709730MSmz206MH18調製1071-{2-[1-3-アミノ-6-ブロモ-ピラジン-2-イルオキシ-エチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピロリジン-2-オン調製106のアルコール2.40g、10.75mmolをMeTHF30mLに溶解し、N2下、0°Cに冷却した。NaH0.43g、10.75mmol、鉱油中60分散を5分間かけて少量ずつ添加し、反応物を1時間撹拌した。次いで、3,5-ジブロモ-ピラジン-2-イルアミン2.72g、10.75mmolを少量ずつ添加し、濃厚黄色懸濁液が形成され、これは撹拌するのが困難であった。追加のMeTHF40mLを添加し、反応物を70°Cで終夜加熱した。TLC分析は、新しい生成物が形成されたが若干の出発材料が残っていることを示した。反応物を室温に冷却し、追加のNaH75mgを添加し、反応物を70°Cでもう7時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー1:1EtOAc:ヘプタン、次いでDCM中5MeOHによって精製して橙色固体を得、これは、1HNMRによれば約15のアルコール出発材料を依然として含有していた。固体をMeOH125mLから再結晶させて、表題化合物1.64g、39収率、92純度を橙色固体として取得した。1HNMRδppm172217242252268377421484609719702713758MSmz395397MH調製108[1-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル乾燥THF10mL中の5-ブロモ-ピリジン-2-カルボニトリル1g、5.46mmolの撹拌溶液に、MeMgBr2.03mL、6.09mmol、THF中3Mを、N2雰囲気下、-20°Cで滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、懸濁液を、メタノール20mLおよびNaBH40.4g、13.3mmolで処理した。反応物を室温で10時間撹拌し、次いで、H2O10mLおよびNaOH水溶液2M、10mLに注ぎ入れ、EtOAc50mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン50mL×3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油:EtOAc3:1によって精製して、1-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-エチルアミン0.65g、59を黄色液体として得た。DCM10mL中の1-5-ブロモ-ピリジン-2-イル-エチルアミン500mg、2.48mmolおよびEt3N300mg、2.98mmolの溶液に、Boc2O650mg、2.98mmolを室温で添加した。添加後、反応混合物を室温で5時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc5:1は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物をブライン10mLに注ぎ入れ、DCM50mL×3で抽出し、ブライン10mL×3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをBiotage石油エーテル/EtOAc3:1、Rf約0.6によって精製して、表題化合物450mg、60を黄色固体として得た。調製1093-[R-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エトキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ピリジン-2-イルアミンDMSO15mLにアルゴンガスを約15分間吹き込んで発泡させ、アルゴン雰囲気下、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン332mg、1.31mmol、R-5-ブロモ-3-1-5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニルエトキシピリジン-2-アミン調製45291mg、0.769mmolおよび酢酸カリウム264mg、2.69mmolの混合物に添加した。1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体31mg、0.038mmolを混合物に添加し、これにアルゴンガスを約5分間通してさらに発泡させ、次いで80°Cの油浴に3時間入れた。室温に冷却後、酢酸エチル、NaH2PO4水溶液1Mおよびブラインを添加した。混合物をEtOAcで3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黒色タールとし、これをEtOAcに再懸濁した。HCl0.8mmolを含有する水10mL中に生成物を抽出した。水中の生成物に、Na2HPO4水溶液0.25M、0.75mmol、3mLを添加した。次いで、NaH2PO4水溶液1Mの添加によってpHをさらに約5に調整した。クリーム色の生成物が沈殿し、EtOAcおよびブラインを添加した。生成物を溶解し、水性層をEtOAcで3回抽出した。合わせたEtOAc抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物250mg、0.59mmol、77収率をクリーム色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1HNMRδppm823777765736672670570158123調製1101-クロロ-3-ジメチルホスホリル-5-メチルベンゼンTHF中の3-クロロ-5-メチルフェニルマグネシウムブロミドの溶液0.5M、15ml、7.5mmolを、無水2-メチルTHF3mLを含有するフラスコに、窒素下0°Cで添加した。溶液に、2-メチルTHF7mL中のジメチルホスフィン酸クロリド465mg、4.13mmolの溶液を、内部温度を10°C未満に維持しながら、シリンジを介して滴下添加した。添加の終わりに、反応混合物を氷浴中で、氷を再投入することなく撹拌したまま放置した。16時間後、反応混合物を0°Cに冷却し、飽和NH4Cl10mLの添加でクエンチし、これにより、白色沈殿物の形成をもたらした。反応混合物を水2mLで希釈し、酢酸エチル40mLで抽出した。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体890mg、98収率として得た。1HNMRδppm174177389684691746795MSmz219MH調製1113-ブロモ-5-メタンスルホニル-ピリジン乾燥Et2O10mL中の3,5-ジブロモピリジン1g、4.22mmolの撹拌溶液に、ヘキサン中n-BuLi2.5M、2mL、4.64mmolを、N2雰囲気下、-70°Cで滴下添加した。添加後、反応混合物を-70°Cで3時間撹拌し、このときメチルジスルファニルメタン0.5mL、4.22mmolを添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc5:1は、反応が完了したことを示した。反応物をH2O10mLでクエンチし、EtOAc20mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン50mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をBiotageシリカゲルカートリッジ石油エーテル/EtOAc5:1、Rf約0.6によって精製して、表題化合物0.45g、53を黄色液体として得た。調製1122-ブロモ-4-メタンスルホニル-1-メチル-ベンゼンBr22.05mL、39.9mmol中の元素鉄67mg、1.2mmolの溶液に、4-メタンスルホニル-1-メチル-ベンゼン340mg、2.0mmolを0°Cで添加した。反応reation混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc3:1は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を氷冷Na2S2SO3水溶液1M、10mLに注ぎ入れ、EtOAc20mL×3で抽出し、ブライン10mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をBiotageシリカゲルカートリッジ石油エーテル/EtOAc3:1、Rf約0.6によって精製して、表題化合物300mg、80を白色固体として得た。調製112a4-ブロモ-2-メタンスルホニル-フェニル-メタノールDMF15mL中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチル-ベンゼン3mL、26.3mmolの撹拌溶液に、MeSNa1.84g、26.3mmolを添加した。添加後、反応混合物を90°Cで終夜撹拌した。TLC石油は、反応が完了したことを示した。混合物をNaHCO3水溶液10mLに注ぎ入れ、EtOAc20mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン50mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油によって精製して、4-ブロモ-1-メチル-2-メチルスルファニル-ベンゼン4g、68を黄色液体として得た。H2O80mL中の4-ブロモ-1-メチル-2-メチルスルファニル-ベンゼン4g、36.9mmolの撹拌溶液に、KMnO428g、177.2mmolを添加した。添加後、反応混合物を2時間還流させた。次いで、混合物を濾過し、ケーキを温水で洗浄し、水性層をHCl水溶液でpH=1~2に酸性化し、EtOAc30mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン50mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、4-ブロモ-2-メタンスルホニル-安息香酸4g、40を白色固体として得た。乾燥THF20mL中の4-ブロモ-2-メタンスルホニル-安息香酸4g、14.2mmolおよびEt3N1.6g、15.8mmolの撹拌溶液に、イソブチルクロロホルメート2.06g、15.8mmolを、N2雰囲気下、-5°Cで滴下添加した。添加後、得られた溶液を-5°Cで1時間撹拌した。次いで、混合物を濾過して塩を除去し、THF中のイソブチル混合無水物の溶液を得、これを直接持ち越した。乾燥THF30mL中のイソブチル混合無水物5.6g、14.3mmolの撹拌溶液に、H2O10mL中のNaBH41.84g、42.9mmolの溶液を、N2雰囲気下、-5°Cで滴下添加した。添加後、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc1:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをEtOAc20mL×3で抽出し、ブライン10mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルBiotageカートリッジ石油エーテル/EtOAc1:1、Rf約0.4によって精製して、表題化合物3.5g、80を白色固体として得た。調製1134-ブロモ-2-メタンスルホニル-1-メトキシメチル-ベンゼンDMF10mL中の4-ブロモ-2-メタンスルホニル-フェニル-メタノール調製112500mg、1.89mmolの溶液に、NaH226mg、5.66mmol、油中60を室温で添加した。室温で30分間撹拌後、上記混合物に、MeI230mg、10mmolを室温で添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc1:1は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物をH2O10mLに注ぎ入れ、EtOAc50mL×3で抽出し、ブライン10mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをBiotageシリカゲルカートリッジ石油エーテル/EtOAc1:1、Rf約0.5によって精製して、表題化合物200mg、40を黄色油として得た。調製1144-ブロモ-2-メタンスルホニル-ベンジル-メチル-アミンPOBr3542mg、1.89mmol中の4-ブロモ-2-メタンスルホニル-フェニル-メタノール調製112100mg、0.38mmolの溶液に、PBr3511mg、1.89mmolを添加した。添加後、反応混合物を130°Cで終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc1:1は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン10mLに注ぎ入れ、EtOAc10mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン10mL×2で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗製の4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-メタンスルホニル-ベンゼン200mg、80を白色固体として得た。約40MeNH2/MeOH10mL中の4-ブロモ-1-ブロモメチル-2-メタンスルホニル-ベンゼン300mg、0.9mmolの溶液を、室温で3時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc3:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製の表題化合物200mg、80を黄色油として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。調製1155-ブロモ-4-メチル-チアゾール-2-イル-メタノール乾燥THF300mL中の4-メチル-チアゾール10g、100mmolの溶液に、ヘキサン中n-BuLi60mL、150mmol、2.5Mを-70°Cで滴下添加し、混合物を-70°Cで1.5時間撹拌し、スラリーにDMF12mLを15分間かけて添加し、混合物を-70°Cで3時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc10:1は、反応が完了したことを示した。混合物を0°Cに加温し、湿った氷上に注いだ。2NHClによって混合物をpH約4に酸性化し、EtOAc100mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、4-メチル-チアゾール-2-カルバルデヒドcarbaldhyde10g、78.7を褐色油として得た。乾燥THF80mL中の4-メチル-チアゾール-2-カルバルデヒド10.0g、78mmolの溶液にNaBH41.49g、39mmolを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc2:1は、反応が完了したことを示した。混合物をNH4Cl溶液50mLで希釈し、混合物を濾過した。濾液をEtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを、石油エーテル:EtOAc3:1で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、4-メチル-チアゾール-2-イル-メタノール7g、70を黄色油として得た。DMF80mL中の4-メチル-チアゾール-2-イル-メタノール7.0g、54.3mmolの溶液にNBS10.6mg、59.6mmolを添加し、混合物を50°Cで終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc2:1は、反応が完了したことを示した。混合物をH2O50mLで希釈し、EtOAc50mL×3で抽出した。合わせた有機層をブライン50mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラム石油エーテル:EtOAc10:1によって精製して、表題化合物11.2g、99を褐色固体として得た。調製115a3-ブロモ-5-メタンスルホニル-[1,2,4]チアジアゾールシアナミド10.6g、0.25molおよびCS221.0g、0.276molの混合物を、室温で30分間撹拌した。次いで、95EtOH90mL中のKOH28.1g、0.5molを、混合物に0°Cで滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、湿ったケーキをEtOH10mLで洗浄して、カリウムシアノカルボンイミドジチオエート20g、41.2を白色固体として得た。アセトン40mLおよび水45mL中のカリウムシアノカルボンイミドジチオエート10g、51.5mmolの溶液に、MeI7.31g、51.5mmolを0°Cで滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc0:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空で濃縮し、これにアセトン100mLを添加し、次いで室温で0.5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗製のカリウムメチルシアノカルボンイミドジチオエートを得、これをMTBE20mLから結晶化して、カリウムメチルシアノカルボンイミドジチオエート6.5g、74を白色固体として得た。ジクロロメタン100mL中のカリウムメチルシアノカルボンイミドジチオエート5g、29.4mmolの溶液に、Br25.2g、32.9mmolを0°Cで滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc0:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物に過剰なNa2SO3および水50mLを添加して、過剰なBr2を分解した。混合物を分離し、分離された有機層をブライン50mL×3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、3-ブロモ-5-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール1.2g、19.2をオフホワイトの固体として産出した。ジクロロメタン20mL中の3-ブロモ-5-メチルスルファニル-[1,2,4]チアジアゾール0.8g、3.8mmolの溶液に、DCM10mL中のmCPBA1.97g、11.4mmolを0°Cで滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc10:1は、反応が完了したことを示した。反応混合物に過剰な亜硫酸ナトリウムおよび水50mLを添加して、過剰なmCPBAを分解した。混合物を分離し、分離された有機層をブライン50mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物0.58g、63.2を白色固体として産出した。調製1165-ブロモ-3-1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ-N-ビスtert-ブトキシカルボニルピリジン-2-イルアミンDMF100mL中の、ジ-tert-ブチルジカーボネート64.6g、0.299mol、DMAP3.12g、0.025molおよび調製5017.0g、0.050molの混合物を、室温で終夜撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc6:1は、調製50の完全消費を示した。水200mLを反応混合物に添加し、混合物をEtOAc3×100mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル:EtOAc6:1によって精製して、表題化合物22g、81.7を黄色固体として産出した。調製1173-1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-N-ビスtert-ブトキシカルボニルピリジン-2-アミンビスピナコラトジボロン5.7g、0.022molおよび酢酸カリウム3.6g、0.037molの混合物を、ジオキサン200mL中の調製11610g、0.018molの溶液に添加した。混合物を窒素で数回パージし、次いでPddppfCl20.7g、0.55mmolを添加した。得られた混合物を80°Cで3時間加熱し、TLC石油エーテル:EtOAc6:1は調製116の完全消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのベッドに通して濾過し、EtOAcですすいだ。濾液をブライン2×500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル:EtOAc6:1によって精製して、表題化合物4.4g、40.5を褐色固体として産出した。調製1183-[1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-5-トリメチルスタンナニル-ピリジン-2-イルアミンジオキサン150mL中の、調製505g、14.63mmol、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチル-ジスタンナン14.38g、43.9mmol、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチル-フェノール170mg、1.46mmolおよびLiCl2.3g、53.4mmolの溶液に、PdPPh341.7g、1.46mmolをN2下で添加した。得られた溶液を終夜還流させた。TLC石油エーテル:EtOAc3:1は、反応が完了したことを示した。混合物を水100mLに注ぎ入れ、次いでEtOAc100mL×3で抽出した。合わせた抽出物をブライン50mL×3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル:EtOAc4:1によって精製して、表題化合物4.0g、67を黄色固体として産出した。調製1195-ブロモ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボニトリルMeCN中の、5-アミノ-2-メチル-オキサゾール-4-カルボニトリル4.0g、1.0当量、CuBr22.0当量およびtBuONO2.0当量の溶液を室温で1時間撹拌すると、出発材料は完全に消費された。ワークアップおよび精製後、表題化合物は、黄褐色固体3.54g、58として取得された。調製1205-ブロモ-2-クロロメチル-4-エチルチアゾール窒素下、室温のTHF15ml中の5-ブロモ-4-エチルチアゾール-2-イルメタノール313mg1.41mmolの溶液に、塩化チオニル0.206ml2.82mmolを添加し、終夜撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。飽和氷冷NaHCO3水溶液を反応溶液に添加したところ、ガス発生があった。混合物をEtOAc4×20mlで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油301mg、89を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。MSmz239924185MH調製1215-ブロモ-4-エチル-2-メチルチオメチルチアゾール表題化合物は、調製89と同じ手段を使用し、5-ブロモ-2-クロロメチル-4-エチルチアゾール調製120301mg1.25mmolから、黄色油72mg23として調製した。1HNMRδ125217266277390MSmz2519525395MH調製1225-ブロモ-4-エチル-2-メチルスルホニルメチルチアゾール表題化合物は、調製90と同じ手段を使用し、5-ブロモ-4-エチル-2-メチルチオメチルチアゾール調製12172mg0.28mmolから調製して、所要生成物を黄色固体55mg、68として得た。LCMSmz2839028590MH実施例13-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]-5-4-メチル-1-ビニル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イルピリジン-2-アミン1,4-ジオキサン5mL中の調製58のボロン酸エステル300mg、0.77mmolの溶液に、調製60のヨウ化物200mg、0.85mmol、1.1当量、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム089mg、0.077mmol、0.1当量および炭酸水素ナトリウム水溶液1M、2.36mL、3.05当量を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、110°Cに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸8mLを添加した後、減圧下で蒸発させた。得られた褐色樹脂をメタノール5mLに溶解し、メタノール10mL、酢酸エチル10mL、ジクロロメタン10mL、および最後にメタノール中2Mアンモニアで溶離するIsolute登録商標フラッシュSCX-210gカートリッジに通過させた。塩基性溶離液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色ガム状物を、酸性条件下、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物を白色固体18mg、6.3として得た。1HNMRδppm16421038450757658566167070706746LRMSAPCImz37022MH実施例2から17一般式:の、下記の一覧表にした実施例の化合物は、適切なハロ-複素環出発材料を使用し、実施例1のものと同様の方法によって調製した。実施例185-{6-アミノ-5-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]ピリジン-3-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメタノール1,4ジオキサン15mL中の調製58のボロン酸エステル750mg、1.93mmolの溶液に、調製66のヨウ化物502mg、2.12mmol、1.1当量、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0225mg、0.193mmol、0.1当量および炭酸水素ナトリウム水溶液1M、6.7mL、3.5当量を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、110°Cに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル50mLで希釈した。この混合物を10クエン酸水溶液wt/vol、2×50mLで抽出した。合わせたクエン酸層を水酸化アンモニウム水溶液0.880、5mLで塩基性にし、次いで酢酸エチル2×100mLで抽出した。合わせた酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、中間体ベージュ色の固体380mgを得た。テトラヒドロフラン3mL中の中間体ベージュ色の固体40mgの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム16mg、続いてメタノール1mLを添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した後、酢酸エチル40mLと水20mLとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、油性残留物を得た。酸性条件下、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して油性残留物を精製して、表題化合物を白色固体23mg、59として得た。MSESImz37316MHHPLC酸性分析的保持時間222分実施例192-{6’-アミノ-5’-[1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-[3,3’]ビピリジニル-2-イルオキシ}-エタノール1,4ジオキサン2mL中の調製58のボロン酸エステル155mg、0.4mmolの溶液に、3-ブロモ-2-クロロピリジン84mg、0.44mmol、1.1当量、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム046mg、0.04mmol、0.1当量および炭酸水素ナトリウム水溶液1M、2.36mL、3.05当量を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、110°Cに18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸8mLを添加した後、減圧下で蒸発させた。得られた褐色樹脂をメタノール5mLに溶解し、メタノール10mL、酢酸エチル10mL、ジクロロメタン10mL、および最後にメタノール中2Mアンモニアで溶離するIsolute登録商標フラッシュSCX-210gカートリッジに通過させた。塩基性溶離液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色ガム状物を、ヘプタン中酢酸エチル70:30から10:90の勾配で溶離するBiotage商標レディセップシリカカートリッジ12g上でのクロマトグラフィーによって精製して、中間体黄色ガム状物70mgとした。ジメチルスルホキシド0.4mL中の中間体黄色ガム状物35mg、0.093mmolの溶液に、水酸化カリウム13mg、0.23mmol、2.5当量およびエチレングリコール58mg、0.93mmol、10.0当量を添加した。この混合物を60°Cに72時間加熱した後、水3mLとジクロロメタン3mLとに分配した。水相を酢酸エチル3×3mLで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。塩基性条件下、分取高速液体クロマトグラフィーを使用して残留物を精製して、表題化合物を白色固体14.5mg、62として得た。MSESImz400159MHHPLC塩基性分析的保持時間229分実施例203-[R-1-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル-エトキシ]-5-3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル-ピリジン-2-イルアミンジメチルスルホキシド40ML中の調製43のブロミド3.5g、10.2mmolの溶液に、酢酸カリウム3.47g、35.3mmol、3.5当量、ビスピナコラトジボロン2.83g、11.1mmol、1.1当量および1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド148mg、0.202mmol、0.02当量を添加した。得られた混合物を徹底的に脱気した後、窒素雰囲気下、80°Cに16時間加熱した。反応混合物を冷却し、1,4-ジオキサン300mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム2.54g、30.3mmol、3.0当量、5-ヨード-1-メチル-[1,2,3]-トリアゾール4.22g、20.2mmol、2.0当量およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0582mg、0.505mmol、0.05当量を添加した。この混合物を脱気し、110°Cに5時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、褐色油性残留物とした。油性残留物をtert-ブチルメチルエーテル200mLとクエン酸水溶液20wt/vol、500mLとに分配した。水性層をtert-ブチルメチルエーテル2×100mLで洗浄し、次いで水酸化アンモニウム水溶液0.880、200mLで塩基性にし、酢酸エチル3×300mLで抽出した。合わせた酢酸エチル相を水5×100mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル40:60から0:100、続いて酢酸エチル中メタノール95:5の勾配で溶離するシリカ200g上でのクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。得られたガム状物をジエチルエーテル3×200mLと共沸させて、表題化合物を白色固体2.17g、62として得た。1HNMRδ165380387524569663685693703754765MSESImz3442MH光学純度:99.0e.e.キラルカラム条件:キラルパックAD-H内径250×4.6mm、溶離液ヘプタン中30イソプロピルアルコール、1mL/分、保持時間=9.92分逆の鏡像異性体の保持時間=11.35分。実施例21から29一般式:の、下記の一覧表にした実施例の化合物は、適切な5-ブロモ-ピリジン-2-アミンおよびハロ-複素環出発材料を使用し、実施例20のものと同様の方法によって調製した。実施例303-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルピリジン-2-アミン1,4-ジオキサン100mL中の調製45の臭化物690mg、1.82mmolの溶液に、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール949mg、4.56mmol、2.5当量、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0105mg、0.091mmol、0.05当量および炭酸水素ナトリウム水溶液1M、4.6mL、2.5当量を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、110°Cに2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて、褐色油性残留物とした。油性残留物をtert-ブチルメチルエーテル100mLと塩酸水溶液4M、100mLとに分配した。水性層をtert-ブチルメチルエーテル3×100mLで洗浄し、次いで水酸化アンモニウム水溶液0.880、100mLで塩基性にし、酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた酢酸エチル相を水5×20mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ50g上でのクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。得られたガム状物をジエチルエーテル3×100mLと共沸させて、表題化合物を白色泡状物220mg、32として得た。1HNMRδppm161367492578616680712729744762771787光学純度:97.0e.e.キラルカラム条件:キラルパックAD-H内径250×4.6mm、溶離液100メチルアルコール、1mL/分、保持時間=4.77分逆の鏡像異性体の保持時間=4.17分。実施例31から54一般式:の、下記の一覧表にした実施例の化合物は、適切な5-ブロモ-ピリジン-2-アミンおよび複素環-ボロン酸エステル出発材料を使用し、実施例30のものと同様の方法によって精製した。実施例554-{1-[5-フルオロ-2-1H-ピラゾール-1-イルフェニル]エトキシ}-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルピリダジン-3-アミンジメチルエチレングリコール4mL中の調製55の塩化物100mg、0.3mmolの溶液に、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール125mg、0.6mmol、2.0当量、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド44mg、0.06mmol、0.2当量およびフッ化セシウム160mg、1.05mmol、3.5当量を添加した。得られた混合物を徹底的に脱気した後、窒素雰囲気下、100°Cに3時間加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル40mLと水40mLとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカ50g上でのクロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を紫色固体35mg、31として得た。1HNMRδppm162420527577656657710722726732746766783MSESImz3801MH実施例564-[1R-1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]-6-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルピリダジン-3-アミン表題化合物は、調製54の塩化物を使用し、実施例55のものと同様の方法によって調製した。表題化合物は、オフホワイトの泡状物52として単離された。1HNMRδppm169394415506583624670688695702745MSESImz366MNa実施例575-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル-3-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]ピラジン-2-アミンジメチルスルホキシド3mL中の調製56の臭化物50mg、0.15mmolの溶液に、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド11mg、0.015mmol、0.1当量および酢酸カリウム21mg、0.22mmol、1.5当量を添加した。得られた混合物を徹底的に脱気した後、窒素雰囲気下、マイクロ波バイアル内で120°Cに15分間加熱したBiotageInitiator商標400W。粗中間体反応混合物を冷却し、4-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール50mg、0.3mmol、2当量、続いてリン酸カリウム160mg、0.75mmol、5当量を添加した。バイアルを密閉し、μ波加熱下、150°Cに30分間再加熱した。黒色反応混合物を酢酸エチル20mLと水20mLとに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、ヘプタン中酢酸エチル50:50、続いて酢酸エチル中メタノール100:0から95:5の勾配で溶離するISCO商標シリカカートリッジ12g上での自動クロマトグラフィーによって精製した。クリーンな画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を褐色油7mg、10として得た。1HNMRδppm162239357388479651677685686695707712813MSESImz358MH実施例583-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルピラジン-2-アミン表題化合物は、調製56の臭化物および4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールを使用したことを除き、実施例20のものと同様の方法によって調製した。塩基性条件下、HPLCによって反応混合物を精製して、表題tilte化合物を白色泡状物25として単離した。MSESImz342144MHHPLC塩基性分析的保持時間287分実施例593-[1-2-クロロ-5-フルオロフェニルエトキシ]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルピラジン-2-アミン表題化合物は、4-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールおよび調製57の臭化物を使用したこと、ならびにリン酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを使用したことを除き、実施例57のものと同様の方法によって調製した。塩基性条件下、HPLCによって反応混合物を精製して、表題化合物を白色泡状物10として単離した。MSESImz348095MHHPLC塩基性分析的保持時間305分実施例603-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]-5-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルピラジン-2-アミン表題化合物は、調製56の臭化物および2-ヨード-1-メチル-1H-イミダゾールを使用したことを除き、実施例20のものと同様の方法によって調製した。ジクロロメタン:メタノール:水酸化アンモニウム100:0:0から90:10:1の勾配で溶離するシリカ5g上でのクロマトグラフィーによって反応混合物を精製して、表題化合物を白色泡状物42として単離した。1HNMRδppm163361383503638677681687692699701838MSAPCImz344MH実施例613-[1-2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-エトキシ]-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イルアミン表題化合物は、調製52のヨウ化物を使用し、反応物を60°Cに4時間加熱し、次いでヘプタン中酢酸エチル50:50から0:100の勾配で溶離するシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例30のものと同様の方法によって調製した。表題化合物は、褐色固体100として単離された。1HNMRδppm169365494548572615657683697709719745754772MSESImz3912439320MH実施例623-{1-[5-フルオロ-2-1,3-オキサゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルピリジン-2-アミン表題化合物は、実施例61の臭化物を使用し、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの代わりに2-トリブチルスタンナニル-オキサゾールを使用したことを除き、実施例30のものと同様の方法によって精製した。酸性条件下、HPLCによって反応混合物を精製して、表題化合物を白色泡状物41として単離した。MSESImz380144MHHPLC塩基性分析的保持時間307分実施例633-{1-[5-フルオロ-2-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル-フェニル]-エトキシ}-5-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-ピリジン-2-イルアミン実施例61の溶液100mg、0.256mmolに、MeOH2mLおよび2-ブチルスタンナニル-1-メチル-1H-イミダゾール114mg、0.307mmolを添加した。反応溶液を脱気し、窒素を5分間充填し、次いで、水0.1mL中のCsF117mg、0.77molおよびビストリ-t-ブチルホスフィンパラジウム13mg、0.03mmolを添加した。反応物を脱気し、100°Cで30分間加熱し、室温に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、水/0.1ギ酸を含有するメタノールで溶離する逆相分取HPLCで精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色非結晶性固体15mg、15収率として提供した。1HNMRδppm168312364502543608626709718734748753763実施例645-5-アミノ-6-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピラジン-2-イルピリジン-2-カルボキサミド調製104のピラジン出発材料mhaterial100mg、0.264mmol、1.0当量および4-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンズアミド150mg、0.6046mmol、1.7当量をDME3mLに溶解し、次いで、新たに調製したNa2CO3水溶液3.0当量、84mg/0.4mLのH2OおよびPdCl2dppfCH2Cl210mg、0.05当量を添加した。懸濁液を3回脱気し、マイクロ波により120°Cで1時間加熱した。LCMSによって反応の完了をモニターした。粗生成物を濾過し、濃縮した。酸性条件下、逆相分取HPLCで残留物を精製して、凍結乾燥後、表題化合物を白色非結晶性固体64mg、57.6収率として提供した。1HNMRδppm877833823807793796789780769762731693649173MSmz42120MH実施例65から84実施例65~84は、適切な5-ブロモ-ピリジン-2-アミンまたは5-ブロモ-ピラジン-2-アミン、およびアリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル出発材料を使用し、実施例64のものと同様の方法によって調製した。実施例71、73~74および79~81では、Boc保護ボロン酸エステルを使用した。鈴木カップリング反応後、実施例71で例示される通り、4MHCl/ジオキサンおよびメタノールを用いてBoc保護基を除去した。実施例713-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピラジン-2-アミン4-3-{5-アミノ-6-[R-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピラジン-2-イル}-ピラゾール-1-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル80mg、0.15mmolをMeOH6mLに溶解し、次いでジオキサン中のHCl4M、1mL、4mmolの溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、このときLCMSによれば出発材料は消失していた。反応溶媒を除去して76mgの粗製の所望生成物をHCl塩として得、これを酸性条件下、逆相分取HPLCで精製して、表題生成物62.8mg、95収率を提供した。実施例854-6-アミノ-5-R-1-5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニルエトキシピリジン-3-イルイソインドリン-1-オンDMSO1.0mL中の、調製45100mg、0.264mmol、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル]114mg、1.7当量および酢酸カリウム90.7mg、3.5当量の混合物を、N2バブラーで30分間脱酸素化した後、PddppfCl29.5mg、0.05当量を添加した。次いで、混合物を80°Cの油浴内で3時間加熱した。LCMSは、出発臭化物の消失を示した。粗製のボロネート混合物に、4-ブロモイソインドリン-1-オン84mg、1.5当量、CsF120mg、3.5当量およびMeOH2mLを添加した。混合物を徹底的に脱気し、PddppfCl29.5mg、0.05当量を添加した。混合物をマイクロ波中120°Cで1時間加熱した。LCMSは、所望生成物の質量を示した。混合物を濾過し、酸性条件下、逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を非結晶性白色固体57.8mg、50.9として得た。1HNMRδppm159407421423434556619677734741751757763767770772772820864実施例86から109実施例86~109は、適切な5-ブロモ-ピリジン-2-アミンまたは5-ブロモ-ピラジン-2-アミン、およびブロモ、またはクロロ、またはトリフレートアリールもしくはヘテロアリール出発材料を使用し、実施例85のものと同様の方法によって調製した。実施例1106-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-オール1,1-ジオキシド調製109のR-3-1-5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニルエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン100mg、0.235mmol、6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-3-オール-1,1ジオキシド92.6mg、1.5当量およびCsF126mg、3.5当量の混合物に、MeOH2mLを添加した。混合物を徹底的に脱気し、PddppfCl29.8mg、0.05当量を添加した。混合物をマイクロ波中120°Cで1時間加熱した。LCMSは、所望生成物の質量を示した。混合物を濾過し、逆相分取HPLCで精製して、表題化合物66.08mg、58.4を得た。実施例111から120実施例111~120は、調製109、およびブロモまたはクロロまたはトシレート-アリールもしくはヘテロアリール出発材料を使用し、実施例110のものと同様の方法によって調製した。実施例1216’-アミノ-5’-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,3’-ビピリジン-6-オール5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-オール470mg、2.13mmol、調製45のR-5-ブロモ-3-1-5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニルエトキシピリジン-2-アミン510mg、1.35mmolおよびCsF724mg、4.72mmolの混合物を、MeOH13mLに溶かした。混合物を徹底的に脱気した後、PddppfCl255mg、0.067mmolを添加し、混合物をマイクロ波中120°Cで2時間加熱した。LCMSは、出発材料の存在を示した。さらなる分量のPddppfCl227mgおよびボロネート100mgを添加した。混合物を再度脱気し、マイクロ波中120°Cでもう1時間加熱した。LCMSは、臭化物出発材料の完全消費を示した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をMeOHに溶かし、逆相分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物115mgを綿毛状白色固体として得た。1HNMRδppm1174827769765760754721742666637597529555160実施例1225-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-6’-ピペリジン-4-イルオキシ-3,3’-ビピリジン-6-アミン実施例121125mg、0.308mmol、tert-ブチル4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート129mg、0.462mmolおよび炭酸セシウム301mg、0.924mmolの混合物を、90°Cで24時間加熱した。LCMSは、反応の約90完了を示した。2つの生成物が観察された。混合物をブライン中に滴下し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、水ですすいだ。部分的に乾燥させた固体をEtOAcに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。50~100EtOAc/ヘプタンで溶離するBiotageシリカゲルカートリッジで残留物を精製して、tert-ブチル4-[6’-アミノ-5’-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,3’-ビピリジン-6-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート117mgを得た。1HNMRδppm815791780755767732711695672574522479370386324338192203167181161148他の副生成物は、N-結合型位置異性体4-[6’-アミノ-5’-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-6-オキソ-3,3’-ビピリジン-16H-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート21mgであることが証明された。1HNMRδppm792768763745708722676661548508482431161199147MeOH1mL中のtert-ブチル4-[6’-アミノ-5’-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,3’-ビピリジン-6-イルオキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート115mg、0.2mmolの溶液に、HClジオキサン中4N、1mLを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥lyophillizeして、表題化合物61mgをオフホワイトの固体として得た。1HNMRδppm824815774759772733680675605553487511296254264191199161139155実施例1233-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-アミン実施例123は、調製45のキラル5-ブロモ-2-アミノピリジンを使用し、実施例47と同じ手順で調製した。実施例1243-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[3-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミンDMF3mL中の、3-R-1-5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニルエトキシ-5-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2-アミン実施例123135mg、0.36mmol、tert-ブチル4-メチルスルホニルオキシピペリジン-1-カルボキシレート149mg、0.53mmolおよび炭酸セシウム348mg、1.07mmolの混合物を80°Cで加熱した。18時間後、追加のメシレート150mgを添加し、混合物を80°Cで6時間加熱した。その後、別分量のメシレート150mgおよびCs2CO3350mgを添加し、混合物を80°Cで18時間加熱した。その後、さらなるメシレート150mgを添加し、混合物を80°Cで3日間加熱した。LCMSは、反応の90超完了を示した。反応混合物をブライン30mLに注ぎ入れ、EtOAc3×40mLで抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。50~100EtOAc/ヘプタンで溶離するBiotageシリカカートリッジ25Mによって残留物を精製した。2つの生成物が取得された。一方は、tert-ブチル4-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート86mgであることが確認された。1HNMRδppm821762775759752734658584547560421391409289193202165179159141他方の生成物は、4-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート38mgである。1HNMRδppm821766758748722739656584548564432395412290210174186157141MeOH1mL中のtert-ブチル4-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート86mgの溶液に、HClジオキサン中4N、0.73mLを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物46mgを得た。1HNMRδppm823767756763753734658584553404303257200188196165181160実施例1253-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[5-メチル-1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン実施例124と同じ手順を使用して、実施例124の調製からの4-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート38mgを、表題化合物18mgに変換した。1HNMRδppm821766759748716742657584548564391437302254266209178189165176157実施例1265-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-2-アミン実施例126は、調製49のキラル5-ブロモ-2-アミノピリジンを使用し、実施例47と同じ手順で調製した。実施例1275-{1-[3S-1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル]-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-2-アミン実施例124のアルキル化手順を、実施例127の調製に使用した。1HNMRδppm819767756727740643589556507522360371341350332337317327203189156実施例1281-{4-[4-6-アミノ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}ピリジン-3-イル-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-イル}-2-ジメチルアミノエタノンDMSO1mL中の2-ジメチルアミノ酢酸54mg、0.55mmolおよびHATU105mg、0.27mmolの溶液に、トリエチルアミン0.063ml、0.46mmolを添加した。約15分間撹拌後、混合物を、3-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-5-[1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル]ピリジン-2-アミン実施例8043mg、0.09mmolを含有するフラスコに添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。さらなる分量の2-ジメチルアミノ酢酸28mg、HATU105mgおよびTEA63μLを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応完了を示した。混合物をMeOHで希釈し、逆相分取HPLCによって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、表題化合物を酢酸塩17mgとして得た。1HNMRδppm828788771759767756733670583539429450404417309327277224199212167189161実施例1292’,3’-ジフルオロ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,4’-ビピリジン-6-アミン5-ブロモ-3-[R-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミン実施例45200mg、0.529mmol、1.0当量および2,3-ジフルオロピリジン-4-イルボロン酸168mg、1.06mmol、2.0当量をMeOH5mLに溶解し、続いて、水3.34mL中のCsF563mg、3.5mmol、7当量の新たに調製した水溶液およびPd-13264mg、0.09mmol、0.17当量を添加し、次いで3回脱気した。混合物を80°Cに終夜加熱した。LCMSは、所望生成物への80超変換および実施例45の約10の脱臭素化を示した。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、Biotageシリカゲルカートリッジによって精製して、表題化合物174mgを白色固体として提供した。1HNMRδppm821823800791770764733737687657559162実施例1301-6-アミノ-3’-フルオロ-5-{1R-1-[5-フルオロ-2-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルフェニル]エトキシ}-3,4’-ビピリジン-2’-イルアゼチジン-3-オール無水DMSO2mL中の、2’,3’-ジフルオロ-5-[R-1-5-フルオロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル-エトキシ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミン実施例12935mg、0.085mmol、1.0当量および炭酸カリウム115mg、0.833mmol、9.8当量および3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩91.3mg、0.833mmol、9.8当量を150°Cで10分間マイクロ波照射した。混合物を濾過し、濃縮し、酸性条件下、逆相分取HPLCで精製して、凍結乾燥後、表題化合物11.8mg、30収率を非結晶性固体として得た。1HNMRδppm821783775778766768763766731737678659635554564451462420427375382162実施例131および132実施例131および132は、実施例130と同じ手順で調製した。実施例1333-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]-5-[5-メチルスルホニル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル]ピリジン-2-アミン乾燥トルエン3mL中の、調製11544mg、0.18mmol、調製11870mg、0.18mmolおよびPdPPh3420mg、0.016mmolの混合物を、マイクロ波条件下、120°Cで2.5時間撹拌した。TLC石油エーテル:EtOAc=3:1は、反応が完了したことを示した。混合物を真空で濃縮して残留物を得、これをBiotageシリカゲルカートリッジ石油エーテル:EtOAc3:2Rf、0.34によって精製して、表題化合物17mg、10.7を黄色固体として得た。1HNMRδppm841750730728709707671583581395363161160MSmz4251MH実施例134および135実施例134および135は、実施例133と同じ方法を使用して調製した。実施例136[4-{6-アミノ-5-[1-5-フルオロ-2-メトキシフェニルエトキシ]ピリジン-3-イル}-2-メチルスルホニルフェニル]メタノールジオキサン8mLおよびH2O2mL中の、調製11290mg、0.37mmol、調製117220mg、0.37mmolおよびK2CO3204mg、1.48mmolの撹拌溶液に、PdPPh3410mg、0.009mmolを、N2雰囲気下、室温で添加した。添加後、反応混合物を終夜還流させた。TLC石油エーテル:EtOAc1:1は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、次いでブライン10mLに注ぎ入れ、EtOAc10mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン10mL×2で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを分取HPLCによって精製してBoc保護表題化合物90mg、40を白色固体として得、これをEtOAc5mLに溶解した。溶液に、EtOAc2mL中のHClg6Nを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSは、反応が完了したことを示した。混合物をNaHCO3でpH=8に塩基性化し、EtOAc10mL×2で抽出した。合わせた有機層をブライン10mL×2で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残留物を得、これを分取HPLCによって精製して、表題化合物17mg、28を黄色固体として得た。1HNMRδppm840785783778774730727707703612584583489387332327158157MSmz44650MH実施例137および138実施例137および138は、実施例136と同じ方法を使用して調製した。実施例139~141実施例139~141は、実施例124と同じ方法を使用して調製した。実施例142~145実施例142~145は、実施例110と同じ方法を使用して調製した。式の化合物の、強力なALK阻害剤、EML4-ALKの阻害剤として作用する能力、および血液脳関門を横断する能力、ならびにCmetまたはTrka等の他のキナーゼに対するそれらの選択性は、以下で開示するアッセイを使用して決定することができる。ALK酵素活性アッセイ1ALK酵素活性アッセイは、精製したALK酵素Invitrogenから購入したもの、カタログ番号PV4185、蛍光標識ペプチド基質、EAIYAAPFAKKKAmericanPeptideカタログ番号AP332319、ATPRocheカタログ番号11140965を、それぞれ10nM、1.5μMおよび25μMの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、ALKATPKmは25μMであると決定された。キナーゼ反応は、100mMのHEPES、5mMのMgCl2、1mMのDTT、1.5μMのNa3VO4および0.01のBrij-35の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、20μMの最終濃度で出発し、半対数希釈で1DMSOの最終濃度で添加した。反応は、384ウェルプレート中の10μLの酵素および2μLの化合物に、10μLのペプチド/ATP混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で2時間インキュベートした後、100mMのHEPES、0.018のBrij、0.16のコーティング試薬3CaliperLS、23.3mMのEDTAおよび7.35のDMSOを含有する50μLの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、Caliperラボチップ3000システムCaliperLifeSciences、Hopkinton、MAで実施した。12シッパーチップ上で、-2650Vの上流電圧、-500Vの下流電圧および-1.5psiのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、上記製造業者のHTSウェルアナライザーソフトウェアバージョン5.2.43を使用して比率を算出した。ALK酵素アッセイ2および3野生型ALKALK酵素アッセイ2およびL1196M突然変異体ALKALK酵素アッセイ3酵素阻害は、マイクロ流体移動度シフトアッセイを使用して測定した。反応は、96ウェルプレート内、25mMのHepes、pH7.1中、予め活性化させたヒト組換え野生型1.3nMまたはL1196M0.5nMのALKキナーゼドメインアミノ酸1093~1411、1.5μMのホスホアクセプターペプチド、5’FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2CPCScientific、Sunnyvale、CA、試験化合物11用量3倍連続希釈、2DMSO最終またはDMSOのみ、1mMのDTT、0.002のツイン20および5mMのMgCl2を含有する50μLの体積で行い、20分間のプレインキュベーション後にATP60μMの最終濃度、約Kmレベルを添加することによって開始した。反応物を室温で1時間インキュベートし、0.1MのEDTA、pH8の添加によって停止し、蛍光標識ペプチド基質およびリン酸化生成物の電気泳動分離後に、ラボチップEZリーダーIICaliperLifeSciences、Hopkinton、MAで反応の程度阻害剤なしで約15~20の変換を決定した。動力学的および結晶学的研究から、阻害剤はATP競合性であることが示された。Ki値は、非線形回帰法GraphPadPrism、GraphPadSoftware、SanDiego、CAならびに実験的に測定されたATPのKm=野生型では58μMおよびL1196Mでは55μMの酵素を使用して、競合的阻害の方程式に変換を当てはめることによって算出した。ALK酵素は自社生成バキュロウイルス発現し、20mMのHepes、pH7.5中の2mMのATP、10mMのMgCl2および4mMのDTTの存在下、16μMの非活性化酵素の自己リン酸化によって室温で約1時間予め活性化させ、ALKキナーゼドメインの完全リン酸化タンパク分子1個当たり約4個のホスフェートをQ-TOF質量分析によって検証した。TRKA酵素活性アッセイTRKAアッセイは、精製したGSTタグ付きTRKA酵素Invitrogenロット番号20061221、蛍光標識ペプチド基質、FITC-C6-EDPIYEFLPAKKKAmericanPeptideカタログ番号333779およびATPRocheカタログ番号11140965を、それぞれ10nM、1.5μMおよび20μMの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、TRKAATPKmは20uMであると決定された。キナーゼ反応は、100mMのHEPES、10mMのMnCl2、1mMのDTT、1.5μMのNa3VO4および0.01のBrij-35の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、20μMの最終濃度で出発し、半対数希釈で2DMSOの最終濃度で添加した。反応は、384ウェルプレート中の10uLの酵素および5μLの化合物に、10μLのペプチド/ATP混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で1.5時間インキュベートした後、100mMのHEPES、0.018のBrij、0.16のコーティング試薬3CaliperLS、23.3mMのEDTAおよび7.35のDMSOを含有する50μLの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、12シッパーチップを使用するCaliperラボチップ3000システムCaliperLifeSciences、Hopkinton、MAで実施した。-500Vの上流電圧、-2500Vの下流電圧および-1.7psiのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、該製造業者のHTSウェルアナライザーソフトウェアバージョン5.2.43を使用して比率を算出した。cMet酵素活性アッセイcMetアッセイは、精製したcMet酵素RTCロット番号032006、蛍光標識基質、FITC-C6-EAIYAAPFAKKKAmericanPeptideカタログ番号335894およびATPRocheカタログ番号11140965を、それぞれ7.5nM、1.5μMおよび17μMの最終濃度で使用して実施した。上述のペプチドを使用して、cMetATPKmは17μMであると決定された。キナーゼ反応は、100mMのHEPES、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1.5μMのNa3VO4および0.01のBrij-35の最終緩衝液濃度で行った。化合物を、20μMの最終濃度で出発し、半対数希釈で2DMSOの最終濃度で添加した。反応は、384ウェルプレート中の10μLの酵素および5μLの化合物に、10μLのペプチド/ATP混合物を添加することによって開始した。反応物を室温で1.5時間インキュベートした後、100mMのHEPES、0.018のBrij、0.16のコーティング試薬3CaliperLS、23.3mMのEDTAおよび7.35のDMSOを含有する50μLの緩衝液の添加によって停止した。マイクロ流体分離アッセイは、12シッパーチップを使用するCaliperラボチップ3000システムCaliperLifeSciences、Hopkinton、MAで実施した。-2650Vの上流電圧、-500Vの下流電圧および-1.5psiのスクリーン圧力を用いて、基質とリン酸化生成物とを分離した。基質および生成物の相対ピーク高さを測定し、該製造業者のHTSウェルアナライザーソフトウェアバージョン5.2.43を使用して比率を算出した。KARPAS-299細胞ベースアッセイALK機能性細胞ベースアッセイは、Karpas-299細胞、ヒトT細胞系DSMZ、Germanyから購入したものを使用して実施した。10熱不活性化FBSを含有するRPMI1640培地GIBCO22400-121番中で細胞を培養し、5CO2中、37°Cで維持した。Falcon組織培養処理96ウェルプレートBDカタログ番号353072中に細胞を1ウェル当たり15,000細胞で終夜播種した。化合物を、30μMの最終濃度で出発し、5CO2中37°Cで1時間、半対数希釈で1DMSOの最終濃度で添加した。次いで、細胞プレートを1000RPMで5分間遠心分離した。血清を除去し、100μlの溶解緩衝液CellSignalingカタログ番号7018をプレートに添加し、次いでこれを5分間氷上に放置した。次いで、3000RPM、4°Cで15分間プレートを回転させた。その後、CellSignalingTechnologyから購入したPathScan登録商標ホスホ-ALKTyr1604サンドイッチELISAキットカタログ番号7324を使用して、ALKリン酸化を測定した。細胞溶解物を、抗体コーティングしたプレート内、4°Cで終夜インキュベートした。次いで、プレートを200μlの洗浄緩衝液製造業者によって提供されたもので4回洗浄し、ALK検出抗体とともに37°Cで1時間インキュベートした。プレートを200μlの洗浄緩衝液で再度4回洗浄し、次いで、100μlの抗マウスIgGHRP結合抗体を37°Cで1時間添加した。200μlの洗浄緩衝液でさらに4回洗浄した後、100μlのTMBペルオキシダーゼ基質を37°Cで5分間添加した。100μlの停止緩衝液の添加により、反応を停止した。スペクトロマックスSpectromaxM5リーダーを使用し、450nmにおいて吸光度を測定した。自社ソフトウェアによって生成された濃度応答曲線を使用して、IC50値を算出した。EML4-ALKについての細胞ホスホ-ALKTyr1604ELISAアッセイ:細胞系:NIH-3T3EML4-ALKwtv1およびNIH-3T3EML4-ALKv1L1196M細胞は、Pfizer-LaJolla、CAで確立されたヒト安定細胞系である。T-75フラスコ内の、1のL-グルタミン、1のペニシリンおよびストレプトマイシン、1ug/mlのプロマイシンならびに10新生仔ウシ血清NCSを補充したDMEMInvitrogen、Carlsbad、CA培地中、5CO2インキュベーター内37°Cで細胞を維持した。アッセイ:細胞をPBSで洗浄し、0.5のNCSおよび1のペニシリン/ストレプトマイシンを補充したDMEM培地に再懸濁し、96ウェルプレートに20,000細胞/ウェル/100μlの密度で播種し、インキュベーター内、37°Cかつ5CO2でインキュベートした。20時間のインキュベーション後、指定されたRF-化合物濃縮物または対照DMSOの存在下で100μlのアッセイ培地DMEMをプレートに添加し、インキュベーター内で1時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、ホスファターゼ阻害剤およびフッ化フェニルメタンスルホニルPMSFを含有する溶解緩衝液をウェルに添加し、4°Cで30分間振とうして、タンパク質溶解物を生成した。その後、パススキャンホスホ-ALKTyr1604化学発光サンドイッチELISAキットCellSignalTechnologyInc.、カタログ番号7020を使用して、ALKのリン酸化を次の通りに評価した。ホスホ-ALKTyr1604ウサギ抗体を96ウェルマイクロプレート上にコーティングした。50μlの細胞溶解物を抗体コーティングしたプレートに添加し、室温で2時間インキュベートした。PBS中0.1のツイン20で広範囲にわたり洗浄して未結合の材料を除去した後、ALKマウスmAbを添加して、捕捉されたホスホ-ALKTyr1604およびホスホ-ALK融合タンパク質を検出した。次いで、抗マウスIgG、HRP結合抗体を使用して、結合した検出抗体を識別した。最後に、化学発光試薬を添加し、シグナル発生のために10分間インキュベートした。発光モードのエンビジョンプレートリーダーでアッセイプレートを読み取った。4パラメーター分析法を使用する濃度-応答曲線当てはめによって、IC50値を算出した。上記で開示したALK酵素活性アッセイ1およびcMet酵素活性アッセイで取得されたIC50データを、以下の表に示す。上記で開示した、ALK酵素アッセイ2および3ならびに細胞ホスホ-ALKTyr1604ELISAアッセイでWTEML4-ALKおよびL1196MEML4-ALKについて取得されたKiおよびIC50データを、以下の表に示す。以下の表において、データを有さない化合物は、表に収載されているアッセイに対してそれらの化合物が試験されなかったことを示す。"