"所定量の0.1~1w/vテストステロン溶液を1つ以上の時点で単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するのに使用するための前記溶液であって、前記量が、0.1~1mgのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清テストステロンレベルの増加をもたらすことを特徴とする溶液。請求項1に記載の溶液であって、1つ以上の時点での前記溶液の所定量および投与回数が、生じる血清中テストステロンレベルが10~35nmol/Lの範囲にあるように選択されることを特徴とする溶液。請求項1または2に記載の溶液であって、1つ以上の時点での前記溶液の所定量および投与回数が、生じる血清中テストステロンレベルがテストステロンの概日リズムレベルを模擬するように選択されることを特徴とする溶液。請求項1から3のいずれか一項に記載の溶液であって、調節された前記増加が、投与されるテストステロンの各0.1mgにつき約2~5nmol/Lの間であることを特徴とする溶液。請求項1から4のいずれか一項に記載の溶液であって、約10~500μLの量のテストステロン溶液が投与されることを特徴とする溶液。請求項1から5のいずれか一項に記載の溶液であって、前記用量が1日に2~6回の投与で投与されることを特徴とする溶液。請求項1から6のいずれか一項に記載の溶液であって、前記用量が1~4時間の範囲にある時間で間欠的に投与されることを特徴とする溶液。請求項1から7のいずれか一項に記載の溶液であって、前記用量が覚醒後約4時間の期間中に投与されることを特徴とする溶液。請求項1から8のいずれか一項に記載の溶液であって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下の治療が、筋肉量、骨量、認知機能、性欲、性的能力および精子形成の低下、下垂体疾患、抑うつ気分、ならびに骨粗鬆症から選択される、不十分な内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の改善、緩和または完全な抑制をもたらすことを特徴とする溶液。請求項1から9のいずれか一項に記載の溶液であって、テストステロンおよび約1.5~2.0の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンの水性溶液であることを特徴とする溶液。請求項10に記載の溶液であって、前記ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンの濃度が3~5w/vの範囲にあることを特徴とする溶液。請求項10または11に記載の溶液であって、0~25v/vのエタノールをさらに含むことを特徴とする溶液。請求項1から9のいずれか一項に記載の溶液であって、約0~25v/vのC2~C5アルコールおよびC8~C22脂肪酸とC2~C6アルコールとのエステルを含む非水性溶液であることを特徴とする溶液。請求項13に記載の溶液であって、前記C8~C22脂肪酸とC2~C6アルコールとのエステルがミリスチン酸イソプロピルであり、前記C2~C5アルコールがエタノールであることを特徴とする溶液。請求項13または14に記載の溶液であって、前記非水性溶液が、10~25v/vのエタノールを含むことを特徴とする溶液。請求項13から15のいずれか一項に記載の溶液であって、エタノールとミリスチン酸イソプロピルとの容積比が、25:75、20:80、15:85または10:90であることを特徴とする溶液。請求項1から16のいずれか一項に記載の溶液であって、25~100μLの間の容積の噴霧によって、液滴によって、または投薬ペンによって投与されることを特徴とする溶液。口腔粘膜投与のための水性溶液であって、0~25v/vのエタノール、0.1~1w/vのテストステロン、および約1.5~2.0の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン、および水を含むことを特徴とする水性溶液。請求項18に記載の溶液であって、10~25v/vのエタノールを含むことを特徴とする溶液。口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、0.1~0.9w/vのテストステロン、0~25v/vのエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含むことを特徴とする非水性溶液。請求項17から20のいずれかに記載の溶液であって、0.1~0.9w/vのテストステロンを含むことを特徴とする溶液。本発明の目的は、個々の患者毎にテーラーメイドで決められた用量および投薬頻度を示し、それによって、テストステロンの概日リズムおよび生理学的パルス状分泌を模擬すること、ならびにテストステロンレベルを24時間にわたって10~35nmol/L男性患者での範囲内に保持することである。さらなる目的は、十分に高いテストステロンレベルを付与する低用量製剤を提供することである。この製剤は、きわめて高い投与量を使用し1日につき数mgのテストステロンが全身循環中に実際に吸収されることを必要とする現在利用可能な治療選択肢に相反する。別の目的は、投与されるテストステロン量に比例するテストステロンレベルの調節された増加を提供することである。本発明は、男性対象における、午前に最高レベルであり午後に最低レベルであるテストステロンの生理学的レベル、パルス状パターンおよび概日リズム日内変動を補充または模擬することを探求する。本発明は、驚くほど良好で一貫して吸収される口腔粘膜用の低用量テストステロン溶液に関するものであり、個々の患者におけるテストステロンレベルを調節するための、最適テストステロン用量の設定を可能にする。投与レジメンは、用量それ自体、投与の容積および回数、または1日の投与頻度のいずれかによって個別的に構成することができる。本発明の一態様によれば、所定量の0.1~1w/vテストステロン溶液を1つ以上の時点で単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するのに使用するための前記溶液であって、前記量が、0.1~1mgのテストステロン用量に相当し、それによって投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。さらなる態様では、所定量の0.1~1w/vテストステロン溶液を1つ以上の時点で単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するための薬剤の製造で使用するための前記溶液であって、前記量が、0.1~1mgのテストステロン用量に相当し、それによって投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。本発明は、また、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記方法が、0.1~1w/vテストステロン溶液を使用して0.1~1mgの用量のテストステロンを1つ以上の時点で単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、前記増加が、投与されるテストステロン量に比例する方法を提供する。一実施形態において、前記調節された増加は、投与される各0.1mgのテストステロンにつき約2~5nmol/Lの間にある。さらなる態様では、男性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記方法が、0.1~1w/vテストステロン溶液を使用して0.1~1mgの用量のテストステロンを1つ以上の時点で単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、100μgまたはその倍数の用量のテストステロンが、前記男性対象において、2~5nmol/Lまたはその倍数の血清中テストステロンレベルの増加をもたらすのに効果的である方法が提供される。一実施形態において、前記増加は、15~45分以内に起こる。さらなる実施形態において、前記単回または反復投与は、午前中に行われる。この方法は、また、テストステロンレベルの1日の概日=日内プロフィールを模擬するように適用することができる。一実施形態において、約10~500μLのテストステロン溶液量が男性対象に投与される。さらなる態様において、本発明は、テストステロン欠乏症の治療方法であって、該方法が、テストステロン欠乏症を患う男性対象に、患者の覚醒時に1~4時間毎に、約10μg~約1000μgのテストステロンを含む溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含む方法に関する。別の実施形態では、不足した内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の治療において、または治療方法において使用するための0.1~1w/vテストステロン溶液であって、前記治療または治療方法が、テストステロン欠乏症を患う男性患者に、約10μg~約1000μgのテストステロンを含む前記溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。特定の実施形態において、前記使用または治療方法は、1~4時間毎に、特に患者の覚醒時に、前記テストステロン溶液を投与することを含む。一実施形態において、使用されるテストステロン溶液は、0.1~0.9w/v、または0.1~0.5w/vのテストステロンを含む。本発明の別の態様によれば、口腔粘膜投与のための水性溶液であって、前記テストステロンのためのメチル化β-シクロデキストリン複合化剤を含む水性溶媒中に、約0.1~1w/v、とりわけ0.1~0.9w/vまたは0.1~0.5w/vのテストステロンを含む溶液が提供される。本発明のさらに別の態様では、口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、約4~25v/vのC2~C5アルコールおよび非水性溶媒を含む非水性溶媒中に、0.1~1w/v、とりわけ0.1~0.9w/vまたは0.1~0.5w/vのテストステロンを含む溶液が提供される。本発明のさらに別の態様によれば、不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状を治療する方法で使用するための、前記テストステロンのための複合化剤を含む水性溶媒中に、約0.1~1w/vのテストステロンを含む水性溶液であって、前記方法が、テストステロン欠乏症を患うヒト患者に、患者の覚醒時に1~4時間毎に、10μg~1000μgのテストステロンを含む溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。一実施形態において、本発明は、0~15w/vのエタノール;置換度が約1.5~2.0の範囲にあるランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン中に複合された0.1~1w/vまたは0.1~0.9w/vのテストステロン;および水を含む、口腔粘膜投与のための水性溶液に関する。別の実施形態において、本発明は、0.1~1w/vまたは0.1~0.9w/vのテストステロン、0~15w/vのエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与のための非水性溶液に関する。さらに別の態様によれば、不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状を治療する方法で使用するための、0.1~1w/vのテストステロンおよび約4~35v/vまたは約4~25v/vのC2~C5アルコール;および前記アルコール以外の薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶媒を含む非水性溶液であって、前記方法が、テストステロン欠乏症を患うヒト患者に、患者の覚醒時に1~4時間毎に、約10μg~1000μgのテストステロンを含む溶液10~500μLの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。本明細書中で言及されるいずれの参考文献も、本願に引用して援用する。本明細書中で使用する場合、用語対象はヒトを指す。用語対象および患者は互換的に使用される。用語レベル、血清中レベル、血清中レベル、血漿中レベルおよび血液血漿中レベルは、本明細書中で互換的に使用される。用語患者の覚醒時には、一般に公知の意味を有し、詳細には、個人が、意識を有し、かつ外の世界に対して明瞭に認知し行動して応答している1日の中の期間を意味する。覚醒しているとは、脳へのほとんどの外的入力が神経系の処理過程から除外される、睡眠している状態の正反対である。ほとんどの成人集団において、それは、約午前6~8時から約午後10~12時の間の期間を意味する。用語C2~C5アルコールは、2~5個の炭素原子を有するアルコールを指す。これらの特定のサブグループは、例えば、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノールなどの飽和の分枝または非分枝のC2~C5一価アルコール;プロピレングリコールなどの二価アルコール;あるいはグリセロールなどの三価アルコールである。テストステロンについて言及する場合、テストステロンそれ自体と同様にその薬学的に許容されるエステル例えば、エナント酸、ウンデカン酸、プロピオン酸、シピオン酸、デカン酸、フェニルプロピオン酸、イソカプロン酸などのエステルを意味する。テストステロンの量、重量百分率w/vあるいは量または重量百分率の範囲について言及する場合、このような量、百分率、複数の量、複数の百分率は、純粋なテストステロンに関し、エステルを使用する場合には、これらを、エステルの純粋なテストステロンに対する分子量比を使用して再計算し、使用される薬学的に許容されるエステルの等価量を示さなければならない。シクロデキストリンに関して使用される用語置換度は、置換されているヒドロキシ基のグルコピラノシド単位当たりの平均個数を指す。用語約は、数値に関して使用される場合、関連技術分野で一般に理解されている意味を有する。特定の実施形態において、用語約は、無視してもよく、あるいは数値±10、±5、±2または±1を意味すると解釈することができる。本発明のテストステロン溶液は、口腔粘膜で、すなわち頬側および/または舌下で投与される。溶液は、簡便には患者が自己投与することができ、あるいは医師または看護師などの医療従事者が投与できる。本発明の溶液は、単回または反復投与で投与することができ、特定量のテストステロンが、一度に、または1回以上の分割用量で投与されることを意味する。例えば、所望される全用量に相当する1パフの噴霧溶液を投与することができ、あるいはより少ない用量の1パフ、2パフまたはそれ以上を、好ましくは互いにあまり時間を空けずに投与することができる。投与すべきテストステロンの量は、典型的には、血清中テストステロン濃度を測定した後に決定される。これらの測定結果に応じて、医師は、より低いまたはより高い濃度のテストステロン溶液を処方することを決定することができ、投与レジメンを、用量それ自体、投与容積、投与回数、または1日当たりの投与頻度のいずれかによって個別的に構成することができる。本発明の溶液は、1日1回で、または1日に反復で、例えば1日に2、3、4、5または6回で投与することができる。詳細には、反復投与は、規則的な時間で、例えば、毎時間、あるいは2、3、4または6時間毎の時点で適用することができる。一実施形態において、1日1回で投与するなら、本発明の溶液は、覚醒後の0~4時間以内、または0~2時間以内に投与される。さらなる実施形態において、反復で投与するなら、本発明の溶液は、患者の覚醒時にその日中に、または覚醒後0~6時間以内に投与することができる。詳細には、溶液は、生じる血清中テストステロンレベルがテストステロンの概日リズムレベルを模擬するように選択された、1つ以上の時点における投与回数によって前以て決定された量で投与することができる。概日リズムレベルは、正常な状況下で、午前の段階でのその最高点までの急速な増加、およびそれに続く午後の段階でのその最低点までの減少を含むことができる。一実施形態において、テストステロン溶液は、1日の間に規則的間隔で、例えば、1~4時間の範囲にある時間で間欠的に、とりわけ等しい時間間隔で、例えば約1、2、3または4時間の間隔で、あるいはこれらの値の間の任意の時間間隔で投与される。本発明のテストステロン溶液は、患者の覚醒時に、例えば午前の時間中に投与することができる。一部の実施形態において、1日につき約4~10回用量の本発明溶液を投与することができる。適切には、前記溶液の用量は、患者に2~4時間毎に、好ましくは午前の時間中に2~3時間毎に投与することができる。患者の正常なパルス状パターンおよび概日変動を模擬するため、およびテストステロンレベルおよびDHT/T比を正常範囲に維持するために、例えば、患者は、午前の時間中に2~3回の用量を、必要なら午後に2~3回のさらなる用量を受け入れることができる。テストステロン補充を任意の所望されるまたは要求されるレベルに設定するために、患者は、2、3または4時間毎に1つ以上の噴霧を投与することができるので、正常な血清中テストステロンレベルを、1日を通して維持することができる。緩慢なテストステロン排出を有する患者、または少量または臨時のテストステロン補充のみの必要とする患者において、1日に投与される前記溶液の用量数は、4回未満、すなわち1日につき1、2または3回用量でよい。適切には、本発明の溶液は、1回の投与につき0.1mg~1mgの範囲のテストステロン用量を送達するように、男性対象に1日を通して規則的な基準で投与することができる。各投与は、約50~1000μgの、とりわけ約50~750μgまたは約100~500μgの、例えば、100μg、200μg、250μg、500μg、またはこれらの値の間の範囲内の用量のテストステロンを含むことができる。各用量は、約10~250μLの、適切には25~100μLまたは25~50μLの、例えば、25μLまたは50μLの本発明の溶液を含むことができる。溶液が噴霧形態で投与される場合、各用量は、投与すべき量および各パフの容積に応じて、1パフ以上の噴霧を含むことができる。一部の実施形態において、前記溶液の25~50μLの用量は、100~250μgのテストステロンを含むことができ、あるいは約100μLの投与は、100~500μgのテストステロンを含むことができる。本発明により口腔粘膜で適用されるそれぞれ100μgのテストステロンについて、約1nmol/L~7nmol/Lの間の、とりわけ約1.5nmol/L~5nmol/Lの間または約2nmol/L~5nmol/Lの間の血清中テストステロン濃度の増加がもたらされることが見出された。例えば、50~100μgのテストステロンのテストステロン口腔粘膜用量で1~5nmol/Lの血清中テストステロンレベルの増加を、例えば、投与されたそれぞれ0.1mgのテストステロン用量について約3nmol/Lの、投与されたそれぞれ0.5mgのテストステロン用量について約15nmol/Lの血清中テストステロンレベルの平均増加を得ることができる。一実施形態において、約25、50または100μgのテストステロンのテストステロン用量を口腔粘膜投与することによって、約0.75~3nmol/L、例えば約0.75、1.5または3nmol/Lの範囲に調節された増加が得られる。さらに、投与によって、血清中テストステロンレベルの増加が、短時間内に、例えば、約15~45分以内、約15~30分以内、または約15~20分以内に達成される。したがって、治療は、溶液中のテストステロン濃度、各用量で適用されるテストステロンの容積および量を調整することによって個々の男性対象にテーラーメイド個別化することができ、一方、投与頻度は、正常な血清中テストステロンレベル、とりわけ約10~35nmol/Lの間を達成するように設定することができる。本発明のテストステロン溶液は、口腔粘膜投与に適した成分、すなわち、非毒性で非刺激性である溶媒を含む成分を含む。したがって、成分およびさらには本発明の溶液を、薬学的に許容されると呼ぶことができる。男性対象で使用するための本発明の溶液は、0.1~1.0w/vのテストステロン濃度、とりわけ0.1~0.9w/v、0.1~0.5w/vまたは0.1~0.3w/vのテストステロン濃度を備える。本発明の溶液は、種々の方式で、例えば、噴霧によってまたは液滴として投与することができる。使用できるデバイスは、滅菌または非滅菌の多用量または単位用量用の容器、あるいは単位用量用の噴霧または滴下デバイス、あるいは、例えば25μL、50μLなどの指定量を口腔に移送できる他の任意の容器またはペンである。本発明のテストステロン溶液を投与するためのデバイスとしては、25μL~120μLの範囲、例えば25μL、50μL、70μL、90μL、100μLまたは120μLの容積を投与するための、噴霧デバイスおよび他の任意のデバイスを備えたガラス瓶噴射剤の使用を含むまたは含まないが挙げられる。噴霧を利用する場合、1パフ当たり約25~200μL、例えば約50、75、100、125、150、175μLの容積を有する、当技術分野で公知の任意の種類のデバイスも利用できる。滴下型ディスペンサまたは投薬ペンも、溶液を患者の口腔に投与するのに適している可能性がある。本発明の溶液は、適切な滴下型ディスペンサによって該溶液を液滴として投与できるように選択される粘度を有することができる。本発明のテストステロン溶液は、また、適切な噴霧デバイスによって噴霧可能であり得る。この場合、溶液は、該溶液をこのようなデバイス中で使用できるように選択される粘度を有する。テストステロン溶液は、例えば、100mPa.s未満、10mPa.s未満、5mPa.s未満、または1mPa.s未満の粘度を有してもよい。粘度の下限は、約0.1mPa.sまたは約0.5mPa.sでよい。一実施形態において、本発明の水性溶液は、テストステロンおよび水性溶媒からなることができる。一実施形態では、口腔粘膜投与のための水性溶液であって、前記テストステロンのためのランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン複合化剤を含む水性溶液中に、約0.01~1w/v、または詳細には本明細書に記載のいずれかの濃度範囲のテストステロンを含む溶液が提供される。本発明は、また、男性対象に口腔粘膜投与するための水性溶液であって、0~15w/vまたは10~15w/vのエタノール;ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンRAMEB中に複合された0.1~1.0w/vのテストステロン;および水を含む溶液に関する。RAMEBは、とりわけ、約1.5~2.0または1.8~2.0に範囲にある置換度を有する。テストステロンは、また、本明細書に記載の濃度範囲で存在することができる。一部の実施形態において、水性溶媒は、1~10w/v、好ましくは約2.5~10w/v、より好ましくは約3~5w/vのランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンRAMEBを含むことができる。好ましくは、テストステロンは、テストステロンの各1モルにつき約1.5~2.5モルまたは1.75~2.25モル、とりわけ約2モルのRAMEBを用いて水溶解性にされる。水性溶液中で使用される相対量は、次のように計算することができる:テストステロンMW288:RAMEBMW1310=288:2×1310=100mg:910mg。水性溶媒は、さらに、エタノール、イソプロパノールなどのC2~C5アルコール、または他の任意の薬学的に許容される低級アルコールを、単独でまたは組み合わせて含むことができる。典型的には、水性溶媒は、10、15または20からそれぞれ25v/vまでのエタノールを含むことができる。水性溶媒は、界面活性剤、粘度調節剤、浸透増強剤、pH調整剤、風味剤、甘味剤、香料、塩、緩和剤、安定化剤、酸化防止剤、抗微生物剤、防腐剤および噴射剤など、1種以上のさらなる添加剤を任意選択で含むことができる。さらに別の態様では、口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、約4~35v/vまたは約4~25v/vのC2~C5アルコールおよび別の薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶媒中に、約0.1~1.0w/v、とりわけ0.1~0.9w/vまたは0.01~0.05w/vのテストステロンを含む溶液が提供される。前記非水性溶液は、男性における不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用することができ、前記方法は、本明細書に記載のようなテストステロン欠乏症を患うヒト患者に口腔粘膜投与することを含む。前記非水性溶媒は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、およびC8~C22脂肪酸とC2~C6アルコールとの他の薬学的に許容されるエステル、ならびに植物油から選択することができる。C8~C22脂肪酸は、例えばミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸またはオレイン酸など、8~22個の炭素原子を有する脂肪酸を包含する。C2~C6アルコールは、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールおよびグリセロールなど、2~6個の炭素原子を有するアルコール、とりわけ本明細書中で特記するようなC2~C5アルコール、ならびにジオールおよびトリオールをも含む6個の炭素原子を有する同族体を包含する。植物油の例が、ゴマ油、トウモロコシ油およびオリーブ油である。一部の実施形態において、非水性溶媒は、ミリスチン酸イソプロピルおよびジメチルイソソルビドを含むことができる。前記非水性溶媒は、約4~35v/v、5~35v/v、6~35v/v、7~35v/v、8~35v/vまたは9~35v/vのエタノールを含むことができる。とりわけ、非水性溶媒は、5~25v/v、好ましくは約10~15v/vのエタノールを含むことができる。他の非水性溶媒は、100を満たすのに十分な量で存在することができる。別の実施形態において、本発明は、0.01~1.0w/vのテストステロン、0~15w/vのエタノール、および100w/vまでのミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与のための非水性溶液に関する。一部の実施形態において、本発明の非水性溶液は、テストステロンおよび前記非水性溶媒からなるか、本質的にそれからなることができる。本発明の水性および非水性テストステロン溶液は、また、例えば、粘度調節剤、浸透増強剤、風味剤、甘味剤、香料、緩和剤、安定化剤、抗微生物剤、防腐剤、および噴射剤など、1種以上の他の添加剤を任意選択で含むことができる。したがって、前記非水性溶媒は、例えば、10~25v/vのエタノール、90~75v/vのミリスチン酸イソプロピル、加えて前述の任意選択の他の添加剤を全量が100v/vとなるように含むことができる。本発明の溶液を保存するため、およびそれらの貯蔵寿命を増大させるために、製薬技術分野で公知の1種以上の防腐剤を添加することもできる。しかし、約10を超えるエタノールを含む溶液、例えば10~15v/vエタノール溶液において、後者のエタノール溶液は、効果的な抗微生物性防腐剤として作用する。このことは、エタノールがこの濃度以上であるなら、溶液中にさらなる防腐剤は必要でないことを意味する。本発明の溶液は、また、増粘剤、ゲル化剤、または粘度調節剤を任意選択で含むことができる。粘度を変えるために添加されるこれらの成分は、また、口腔中でのテストステロンの吸収を増加、または減少させることができる。溶液を噴霧形態での送達に適合させる場合、噴射剤を添加することができる。適切は噴射剤としては、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボンヘプタフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパンなど、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、および任意の他の非CFC系およびCFC系噴射剤が挙げられる。好ましい噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタンHFA134aである。テストステロンの噴射剤に対するw/w比は、5:95~25:75または10:90~20:70である。水性溶液中のサッカリンナトリウムおよび非水性溶液中のサッカリンのような甘味剤、ならびにアスパルテームまたは任意の他の薬学的に許容される甘味剤アセスルファミン酸および他のオキサチアジノン化合物、アリテーム、アスパルテーム様ジ-およびトリペプチド、シクラメートおよび他のスルファメート、グルコン酸、ネオテーム、スクラロースおよびグリチルリチン酸一アンモニウム、および糖類様キシリトールなどを含めることができる。本発明は、また、男性対象に適用するための、それ自体本明細書に記載の任意のテストステロン溶液に関する。詳細には、0~25v/vのエタノール;0.1~1w/vのテストステロン;約1.5~2.0の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン;および水を含む、口腔粘膜投与のための水性溶液が提供される。前記溶液は、代わりに10~25のエタノールを含むことができる。また、0.1~1.0w/vのテストステロン、0~25v/vのエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与のための非水性溶液が提供される。前記水性および非水性溶液は、代わりに0.1~0.9w/vのテストステロンを含むことができる。本発明は、また、テストステロンレベルの低下した女性対象におけるテストステロンレベルを補充することを探求する。女性におけるテストステロン欠乏症は、性機能不全、性欲低下、筋肉量の低下、骨密度の低下、抑うつ気分、および認知機能の低下につながる可能性がある。この態様において、本発明は、驚くほど良好で一貫した吸収をもたらし、テストステロンの最適用量を個々の患者におけるテストステロンレベルを調節するように設定することを可能にする、口腔粘膜経路によるきわめて低用量のテストステロン溶液の投与に関する。投与レジメンは、用量自体、あるいは噴霧量、噴霧回数、または1日の噴霧頻度のいずれかによって個別的に構成することができる。さらなる態様では、所定量の0.01~1.0w/vテストステロン溶液を、口腔粘膜経路を介して、1つ以上の時点での単回または反復投与で投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記所定量が、0.01~0.1mgのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす方法が提供される。さらなる態様において、本発明は、女性対象におけるテストステロン欠乏症を治療する方法であって、テストステロン欠乏症を患う女性対象に、患者の覚醒時に1~4時間毎に、約10μg~約100μgのテストステロンを含む溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含む方法に関する。本発明のさらなる態様によれば、所定量の0.01~1.0w/vテストステロン溶液を単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するのに使用するための前記溶液であって、前記所定量が、0.01~0.1mgのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。さらなる態様では、所定量の0.01~1.0w/vテストステロン溶液を単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療するための薬剤を製造するのに使用するための前記溶液であって、前記所定量が、0.01~0.1mgのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす溶液が提供される。本発明は、また、女性対象における血清中テストステロンレベルを調節する方法であって、前記方法が、0.01~1.0w/v溶液中の0.01~0.1mgのテストステロン用量を単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、前記増加が投与されるテストステロン量に比例する方法を提供する。一実施形態において、不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用する場合、前記治療方法は、テストステロン欠乏症を患う女性患者に、患者の覚醒時に1~4時間毎に、約10μg~約100μgのテストステロンを含む前記溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することを含む。一実施形態では、約10~500μLの量のテストステロン溶液が女性対象に投与される。一実施形態において、前記調節された増加は、投与される各0.01mgのテストステロンにつき0.2~0.5nmol/Lの間である。さらなる態様では、所定量の0.01~1.0w/vテストステロン溶液を、単回または反復投与により口腔粘膜経路を介して投与することによって、女性対象におけるテストステロンレベルの低下を治療する方法であって、前記所定量が、0.01~0.1mgのテストステロン用量に相当し、それによって、投与されるテストステロン量に比例する血清中テストステロンレベルの増加をもたらす方法が提供される。本発明は、また、女性対象における血清中テストステロンレベルを調節する方法であって、前記方法が、0.01~1.0w/vテストステロン溶液中の0.01~1mgのテストステロン投与量を1つ以上の時点で単回または反復投与することによる、血清中テストステロンレベルの調節された増加を含み、前記用量が口腔粘膜経路で投与され、前記増加が、投与されるテストステロン量に比例する方法を提供する。テストステロンレベルの前記増加は、急速に、例えば、投与後の約15~45分以内、約15~30分以内、または約15~20分以内に起こる。女性対象において使用するための本発明の溶液は、0.01~1.0w/v、とりわけ0.01~0.9w/v、0.01~0.1w/v、0.01~0.5w/v、または0.01~0.05w/vの濃度でテストステロンを含む。女性対象に適用するための溶液は、男性対象に適用するためのものと同様のツールを使用して投与することができ、同様の付加的材料を含むことができる。本発明の溶液は、男性対象への投与について説明したと同様、女性対象に1日に1回または複数回で投与することができる。本発明の溶液は、血清中テストステロンレベルを正常値、とりわけ正常レベルまで増加させるために、1つ以上の時点における投与回数によって前以て決定された量で投与される。好ましくは、溶液は、女性対象に1日1回適用される。それらの溶液は、また、1日につき複数回、例えば、1日に2、3、4、5、6回またはそれ以上の回数で、好ましくは約1~6時間の範囲の等しい間隔、例えば、1、2、3、4、6、または12時間の間隔で適用することができる。投与は、とりわけ、患者の覚醒時に行われる。一実施形態において、投与は午前中でよい。溶液は、また、女性対象に、1日を超える期間で、例えば、2~14日の範囲の期間、例えば、2、3、4日毎に、週毎に、または2週間毎に適用することができる。それらの溶液は、また、患者が、テストステロン欠乏症に関連する症状に直面しているなら、不規則的に適用することができる。一部の事例において、このことは、男性対象への投与にも適用することができる。男性対象と同様、投与すべき用量および投与計画は、治療される予定の女性対象における血清中テストステロンレベルに基づいて決定することができる。女性患者に適用するための本発明のテストステロン溶液は、男性への適用について前に説明したと同様の成分溶媒を含めてを同様の量で含むことができる。本発明は、また、本明細書中で言及する濃度範囲のテストステロン、およびランダムにメチル化された-β-シクロデキストリンを含む水性溶媒を含む水性溶液を提供する。前記水性溶液は、本明細書に記載の使用および方法で適用することができ、とりわけ、女性対象における不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用するためのものであり、前記方法は、テストステロン欠乏症を患う女性患者に、患者の覚醒時に1~4時間毎に約10μg~約100μgのテストステロンを含む前記溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することを含む。一実施形態において、本発明は、女性対象に口腔粘膜投与するための水性溶液であって、0~15w/vとりわけ10~15w/vのエタノール;ランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリンRAMEB中に複合された0.01~1.0w/vまたは本明細書に記載の濃度範囲のテストステロン;および水を含む溶液に関する。これらの水性溶液中のRAMEBは、詳細には、約1.5~2.0または約1.8~2.0の範囲にある置換度を有する。さらに別の態様では、口腔粘膜投与のための非水性溶液であって、約4~35v/vのC2~C5アルコールおよび薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶媒中に、約0.01~1.0w/v、とりわけ0.01~0.1w/v、0.01~0.09w/vまたは0.01~0.05w/vのテストステロンを含む溶液が提供される。さらなる態様によれば、女性における不足した内因性テストステロンレベルに関連する前述のような疾患または症状の治療方法で使用するための、約0.01~1.0w/vのテストステロンを含む非水性溶液;ならびに約4~25v/vのC2~C5アルコールおよび薬学的に許容される非水性溶媒を含む非水性溶液であって、前記方法が、テストステロン欠乏症を患うヒト患者に、患者の覚醒時に1~4時間毎に約10μg~約100μgのテストステロンを含む前記溶液約10~500μLの用量を口腔粘膜投与することを含む溶液が提供される。本発明は、また、女性患者に適用するための本明細書に記載の任意のテストステロン溶液それ自体に関する。詳細には、0~25v/vのエタノール;0.01~1w/vのテストステロン;約1.5~2.0の範囲にある置換度を有するランダムにメチル化されたβ-シクロデキストリン;および水を含む、口腔粘膜投与のための水性溶液が提供される。前記溶液は、代わりに、10~25のエタノールを含むことができる。また、0.01~0.9w/vのテストステロン、0~25v/vのエタノール、およびミリスチン酸イソプロピルを含む、口腔粘膜投与用の非水性溶液が提供される。前記水性または非水性溶液は、代わりに0.01~0.1w/vのテストステロンを含むことができる。本発明は、不足した内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状を治療することを可能にし、したがって、原発性、続発性または加齢性の性腺機能低下症における、とりわけ機能低下症に関連する状態、例えば、下垂体疾患、性機能不全、筋肉量および筋肉強度の低下、抑うつ気分、骨粗鬆症または認知機能低下、あるいはこれらに関連する任意の症状の治療における適用を見出す。前記治療は、不足した内因性テストステロンレベルに関連する疾患または症状の改善、緩和、または完全な抑制をもたらすことができる。本発明の溶液種は、テストステロン補充置換療法で使用することができ、良好で効果的な口腔粘膜吸収を示し、効果的な血清中テストステロンレベルをもたらし、潜在的な副作用がない。治療される対象の必要性に応じ、任意選択で日中の反復投与で付与される本発明の低投与量溶液の口腔粘膜でのテーラーメイド適用は、テストステロン欠乏症を有する対象の治療にまったく新しい道具を付与する。本発明の溶液を使用すると、男性の性腺機能低下症、小児の性腺機能低下症、または女性のテストステロン欠乏症を治療するために、50~1000μgの間の任意の用量のテストステロンを、口腔粘膜で任意の投薬間隔および頻度で投与することができる。例えば、本発明によれば、テストステロンレベルを10~35nmol/Lの間に維持するために、50~1000μgの間、100~500μgの間または100~400μgのテストステロンの用量の前記溶液を1日に1回または2~10回の投与スケジュールで投与することによって、男性対象における低いテストステロンレベルを調節されたパルス状方式で5、10または20nmol/Lのテストステロンを高めることが可能である。欧州特許第1872774号および米国特許第4596795号のどちらにも、エタノールおよびテストステロン-RAMEB複合体を含むバッカル噴霧溶液は開示されておらず、本発明による溶液は、低投与量のテストステロンを使用するのに、驚くほど良好な口腔粘膜吸収を示す。バッカル噴霧を利用して本発明の溶液0.9mgのテストステロン-RAMEBを含む水性溶液を用いると、実験開始時に約10nmol/Lのテストステロンレベルを有する男性対象において、35~50nmolの間であるテストステロンのピークレベルが測定された。このようなピークレベルは、米国特許第4596795号、および前に言及したいくつかの論文ストエンケルら、ワンら、およびサレヒアンらでは、10mg、5mgおよび2.5mgのテストステロンを含むテストステロン-HPBCD含有舌下錠剤を用いて測定されたので、このことは、驚くべき結果であり、本発明の溶液によるRAMEB複合体の口腔粘膜吸収が数倍より効果的であることを示している。以下の実施例中のすべての製剤は、1~5w/vの芳香性風味剤、100mLにつき約25mgのサッカリン、1~10w/vのジメチルイソソルビド、1~5w/vのキシリトール、および当技術分野で公知であり、かつ口腔粘膜製品中に含めることが安全であると一般に認識されているGRAS他の添加剤を付加的に含むことができる。本発明の溶液の口腔粘膜での実験的適用で使用するデバイスは、25μL、50μLおよび100μLの容積の投与を可能にする、ValoisのVP7型噴霧デバイスを備えたガラス瓶とした。血液サンプルを採取し、化学発光-免疫アッセイ法AccessBeckmanCoulterを使用して血清中テストステロンレベルについて分析した。[水性溶液]<例1:テストステロン0.4>テストステロン400mgRAMEB3.640gエタノール10~25v/v水で100mLにする100μL=400μgテストステロン<例2:テストステロン0.5>テストステロン500mgRAMEB4.6gエタノール15v/v水で100mLにする100μL=500μgテストステロン<例3:テストステロン0.1>テストステロン20mgRAMEB182mgエタノール0.6mL水4.4mL噴射剤20mLまで適量25μL=25μgテストステロン<実験結果1>10~15nmol/Lのベースラインレベルを有する男性志願者において:100μL=500μgテストステロンの頬側投与は、投与の30分後に20nmol/Lの増加。2×100μL=1000μgテストステロンの頬側投与は、投与の30分後に38nmol/Lの増加。[非水性溶液]<例4:テストステロン0.8>テストステロン800mg96エタノール12mLミリスチン酸イソプロピルで100mLにする100μL=800μgテストステロン25μL=200μgテストステロン<例5:テストステロン0.25>テストステロン50mg96エタノール0.3mL芳香性風味剤200mgサッカリン1.25mgミリスチン酸イソプロピル4.7mL噴射剤テトラフルオロエタンHFA134a20mLまで適量50μL=125μgテストステロン<例6:テストステロン0.5>テストステロン100mg96エタノール0.6mL芳香性風味剤200mgサッカリン1.25mgミリスチン酸イソプロピル4.7mL噴射剤テトラフルオロエタンHFA134a20mLまで適量50μL=250μgテストステロン<実験結果2>10~15nmol/Lのベースラインテストステロンレベルを有する男性志願者において:100μL=800μgテストステロンの頬側投与は、投与の30分後に36nmol/Lの増加。50μL=400μgテストステロンの頬側投与は、投与の30分後に18nmol/Lの増加。<実験結果3>バッカル用溶液を投与して30分後の、100μgおよび500μgのテストステロンT当たりの血清中テストステロンレベルT-レベルの増加テストステロンレベルは、噴霧ポンプによって、25μL、50μLまたは100μLの噴霧量でテストステロン溶液を頬側投与して30分後に測定した。口腔粘膜頬側、舌下で投与されるテストステロン溶液は、主成分としてテストステロンおよびRAMEBを含む17例の水溶液、および主要添加剤としてミリスチン酸イソプロピルを含む7例のテストステロン溶液とした。双方の製剤とも、やはりエタノールを15v/v含めた。24例を適用した後の、T500μg当たりのテストステロンレベルの平均増加量は、15.7nmol/LSD4.5nmol/Lであり、水性平均15.2nmol/Lまたは非水性テストステロン製剤の投与後平均16.7nmol/Lの平均増加量の間で統計的差異はなかった。血清中テストステロンレベルの平均増加量は、投与されたテストステロン用量の各0.1mgについて3.1nmol/LSD0.9、投与されたテストステロン用量の各0.5mgについて15.7nmol/LSD4.6であった。<実験結果4>この実験では、午前中により高いレベルを有する日内変動を模擬し、必要とされる用量およびテストステロン溶液の容積を設定して、血清中テストステロンレベルを10~35nmol/Lの正常範囲内に調節した。志願者Dに、午前7:30、午前9:30、および午前11:30に、水性溶液として500μgのテストステロン125μg×4のTを含む溶液25μL×4を投与した。志願者Mに、午前7:30に500μgのT25μL×4、ならびに午前9:30および午前11:30に375μgのT25μL×3の水性溶液を投与した。血清中ジヒドロテストステロンレベルは、抽出ラジオイムノアッセイDiasourceで測定した。テストステロンTレベルは、いずれの場合も、正常範囲10~35nmol/Lの間内にあり、ジヒドロテストステロンDHTレベルも正常な生理学的範囲にある。ほぼ10のDHT/T比は、正常範囲0.05~0.33内にある。"