"ペプチドまたは疑似ペプチドであって、一般式I:A1-Met-A2-Arg-Leu-Arg-A3-CysIによって表され、式中、A1は、システインCys、または、その類似体もしくは同配体であり、A2は、プロリンPro、または、その類似体もしくは同配体であり、A3は、グリシンGly、または、その類似体もしくは同配体であることを特徴とする、ペプチドまたは疑似ペプチド。A1は、Cys、または、D-cys、ペニシラミンPen、およびD-ペニシラミンD-Penから選択されるその類似体であることを特徴とする、請求項1に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。A2は、ピペコリン酸Pipおよびチアゾリジン-4-カルボキシル酸Thzから選択されるPro類似体であることを特徴とする、請求項1または2に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。A3は、GlyまたはサルコシンSarであることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。一般式I’:A1-Met-A2-Arg-Leu-Arg-Gly-CysI’によって表され、式中、A1は、システイン、または、その類似体もしくは同配体であり、好ましくは、A1は、Cys、D-cys、Pen、またはD-Penであり;A2は、Pro、または、その類似体もしくは同配体であり、好ましくは、A2は、PipまたはThzであることを特徴とする、請求項1に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。配列番号1~10の配列のペプチドから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。環状構造を有することを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。細胞膜の表面においてヒト低濃度リポタンパク質受容体hLDLRに結合することを特徴とする、請求項1~7のいずれか1項に記載のペプチドまたは疑似ペプチド。メチレン-CH2-またはホスファート-PO2-基、第2アミン-NH-または酸素-O-、アルファ-アザペプチド、アルファ-アルキルペプチド、N-アルキルペプチド、ホスホンアミダート、デプシペプチド、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルアミン、レトロインベルソペプチド、メチレンオキシ、セトメチレン、エステル、ホスフィナート、ホスフィン酸、ホスホンアミドおよびカルバ類似体のインターカレーションの中から好ましくは選択される少なくとも1つのペプチド様結合を含むことを特徴とする、請求項1~8のいずれか1項に記載のペプチドまたは擬似ペプチド。N終末端N-末端官能基は、アシル化によって保護され、および/または、C終末端C-末端官能基は、アミド化もしくはエステル化によって保護されることを特徴とする、請求項1~9のいずれかに記載のペプチドまたは擬似ペプチド。活性物質、または、診断、イメージングもしくは療法に関する対象の物質をベクター化するための、請求項1~10のいずれか1項に記載のペプチドまたは擬似ペプチドの使用。カップリングされる活性物質または対象の物質の、生物活性を増加させるまたは毒性を減少させるための、請求項1~10のいずれか1項に記載のペプチドまたは擬似ペプチドの使用。コンジュゲート化合物であって、式IIIVxLzDyIIIによって表され、式中、Vは、請求項1~10のいずれか1項に記載のペプチドまたは疑似ペプチドであり、Lは、スペーサーであり、Dは、活性物質または対象の物質であり、xおよびyは、1~5の整数であり、zは、0~10の整数であることを特徴とする、コンジュゲート化合物。x=z=y=1;x=z>y、y=z>xもしくはz>x>yである;または、zは0であり、xおよびyは1である、もしくは、yはxよりも大きいことを特徴とする、請求項13に記載のコンジュゲート化合物。前記活性物質または対象の物質が、好ましくは小化学分子、ペプチドもしくはポリペプチド、タンパク質、抗原、抗体もしくは抗体の一部、核酸もしくはオレゴヌクレオチド、リボザイム、マーカーまたはトレーサーから選択される、治療上対象の分子、診断用もしくは医療用イメージング剤、または分子プローブであることを特徴とする、請求項13または14に記載のコンジュゲート化合物。VとDとの間のカップリング、または一方でVとLとの間および他方でLとDとの間のカップリングが、生理的媒体中でまたは細胞内で開裂可能なまたは開裂不能な1つ以上の共有、イオン、水素、疎水性、またはファンデルワールス結合によって行われることを特徴とする、請求項13~15のいずれか1項に記載のコンジュゲート化合物。Dが、Vと、必要な場合にはLを介して、VのN-末端および/もしくはC-末端の1つまたは両方において、ならびに/またはVの天然もしくは非天然アミノ酸構築物の側鎖によって担持されている1つ以上の反応基において、カップリングしていることを特徴とする、請求項13~16のいずれか1項に記載のコンジュゲート化合物。請求項13から17のいずれか1項に記載のコンジュゲート化合物を調製する方法であって、ペプチドまたは擬似ペプチドVと物質Dとの間の、必要な場合にはLを介しての、好ましくは化学的、生化学的もしくは酵素的経路による、または、遺伝子工学によるカップリング工程を含むことを特徴とする方法。請求項13から18のいずれか1項に記載の少なくとも1つのコンジュゲート化合物と、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする、医薬組成物。請求項13から18のいずれか1項に記載のコンジュゲート化合物から成る診断または医療用イメージング剤を含むことを特徴とする、診断用組成物。本発明は、ヒトLDLRを結合することができるペプチド誘導体および製薬分野におけるそれらの使用、とりわけ、治療上または診断上対象の分子を、BBB細胞内で、輸送するための使用に関する。ヒトLDLRは、3つの領域、つまり、細胞外領域1-768と、膜貫通領域768-790と、細胞質領域790-839とを含む839アミノ酸の膜貫通型タンパク質である。前記細胞外領域は、2つの小領域、つまり、LDL結合領域1-322およびLDL結合領域外の領域322-768に分けられる国際公開第2007/014992号を参照。脳は、正しく機能するためにLDLを大いに必要とする。LDLRの天然リガンドは、LDLであり、より詳細には、LDL粒子のアポリポタンパク質BApoBおよびアポリポタンパク質EApoE成分であり、したがって、前記粒子は、これらの粒子内に含有されるコレステロールの細胞膜を横断する、より詳細にはBBBを横断する輸送を可能にする。例えば、LDLRが、リポソームとの融合を防止する特定のエンドソーム小胞において、RMTプロセスにより、BBBを横断するLDL粒子のトランスサイトーシスを可能にするということが分かっているDehoucketal1997JCellBiol138877889。トランスサイトーシスによってBBBを横断したこれらのリポタンパク質は、その後、ニューロンおよび/または星状膠細胞によって取り込まれるSpenceretal2007ProcNatlAcadSciUSA10475947599。この特性は、全アポリポタンパク質LDL成分とコンジュゲートしているナノ粒子により治療上対象の分子をベクター化するために用いられたKreuteretal2007JControlRelease1185458。しかし、この研究において、全アポリポタンパク質は、使用されたが、LDL粒子構造を擬態するためにナノ粒子にカップリングさせた形態で使用された。国際公開第2010/046588号には、ヒトLDLRを結合し、重さおよび/または体積が大きいこともある物質をBBBを横断して運ぶことのできるペプチドまたは疑似ペプチドが初めて記載されている。本願は、分子の輸送のために最適化された、ヒトLDLRを結合する新しいペプチドに関する。ペプチドまたは疑似ペプチドベクターは、容易に化学合成することができ、そして治療上対象の殆どの分子またはイメージング用もしくは診断用の薬剤と前記ペプチドまたは擬似ペプチドとを、スペーサーを介してのプロドラッグ戦略リンカーを介した合成により、またはこれら2つの実体間の直接カップリングタンデムでの合成により、簡単におよび有効にカップリングさせることができる図2。本発明のペプチドおよび擬似ペプチドを、環状構造をとるように、したがって、タンパク質分解に対してより耐性があるように設計する。さらに、本発明のペプチドおよび擬似ペプチドは、天然リガンドと競合することなくLDLRを結合する。本発明のペプチドまたは擬似ペプチドを、神経性病態ならびに脳または他の組織の感染性または癌性病態の治療、イメージングおよび/または診断の際に、治療上対象の分子のための、またはイメージング用もしくは診断用の薬剤のための、または分子プローブなどの任意の他の分子のためのベクターとして使用することができる。本発明において説明するペプチドまたは擬似ペプチドは、細胞受容体/輸送体および特定の細胞型をターゲッティングする能力、ならびに/または、細胞膜、とりわけ脳の生理的障壁の膜、より詳細にはBBBもしくは血液網膜関門BRBを横断する能力を有する。本発明において説明するペプチドまたは擬似ペプチドは、細胞受容体/輸送体および特定の細胞型、とりわけ癌細胞、神経もしくは非神経組織をターゲッティングする能力、ならびに/または、細胞膜、とりわけCNSの生理的障壁の膜、より詳細には神経組織腫瘍の血液腫瘍関門BTBを横断する能力を有する。本発明において説明するペプチドまたは擬似ペプチドは、より詳細には感染性脳病変または細菌、ウイルス、寄生虫もしくは真菌性の他の病変を治療するために、細胞受容体/輸送体および特定の細胞型をターゲッティングする能力、ならびに/または、細胞膜、とりわけCNSの生理的障壁の膜を横断する能力を有する。本発明において説明するペプチドまたは擬似ペプチドは、細胞膜のネズミまたはヒトLDLRに結合する能力、および、この受容体を介してトランスサイトーシスによって前述の膜を横断する能力を有する。本発明において説明するペプチドまたは擬似ペプチドは、ネズミおよびヒトの脳の生理的障壁の細胞膜の表面でLDLRに結合する能力、および、該LDLRを介してRMTによって前述の生理的障壁を横断する能力を有する。したがって、本発明の一目的は、以下の一般式Iであることにより特徴付けられるペプチドまたは疑似ペプチドに関する。A1-Met-A2-Arg-Leu-Arg-A3-CysIただし、-A1は、システイン、またはその類似体、またはその同配体を表し、-A2は、プロリン、またはその類似体、またはその同配体を表し、-A3は、グリシン、またはその類似体、またはその同配体を表す。より具体的には、グループA1は、DもしくはL立体配置のシステインCys、Cから選択される残基、または、2-アミノ-3-メルカプトプロパン酸およびそのS-置換誘導体、S-アセチルシステインもしくは2-アミノ-3-アセチルチオプロパン酸、セレノシステインSec、Uもしくは2-アミノ-3-セレノプロパン酸、システイノール、3-メルカプトプロパン酸Mpa、もしくはLもしくはD立体配置のペニシラミンPenから選択されるその誘導体である。グループA2は、より優先的には、プロリンPro、Pまたはピロリジン-2-カルボキシル酸、ホモプロリンまたは2-2-ピロリジニルエタン酸、3-ヒドロキシプロリン3Hyp、4-ヒドロキシプロリン4Hyp、3-メチルプロリン、3,4-デヒドロプロリン、3,4-メタノプロリン、4-アミノプロリン、4-オキソプロリン、チオプロリンまたはチアゾリジン-4-カルボキシル酸Thz、2-オキソチアゾリジン-4-カルボキシル酸、インドリン-2-カルボキシル酸Idc、ピペコリン酸Pipまたはピペリジン-2-カルボキシル酸、ニペコ酸Nipまたはピペリジン-3-カルボキシル酸、4-オキソピペコリン酸、4-ヒドロキシピペコリン酸、アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸、プロリノールから選択される残基である。好ましい実施形態において、グループA2は、プロリン、ピペコリン酸Pip、またはチアゾリジン-4-カルボキシル酸Thzから選択される。グループA3は、より優先的には、グリシンGly、Gもしくは2-アミノエタン酸、サルコシンSarもしくはN-メチルグリシンMeGly、N-エチルグリシンEtGly、アリルグリシンallylGlyもしくは2-アミノペント-4-エン酸、2-シクロペンチルグリシンCpg、2-シクロヘキシルグリシンChg、2,2-ジプロピルグリシンDpg、2-3-インドリルグリシンIndGly、2-インダニルグリシンIgl、2-ネオペンチルグリシンNptGly、2-オクチルグリシンOctGly、2-プロパルギルグリシンPraもしくは2-アミノペント-4-イン酸、2-フェニルグリシンPhg、2-4-クロロフェニルグリシン、アザグリシンAzGly、または、グリシノールもしくは2-アミノエタノールから選択される残基である。好ましい実施形態において、グループA3は、グリシンおよびサルコシンから選択される。式Iのペプチドまたは疑似ペプチドのうち、特に好ましいのは、グループ3Aがグリシンであるペプチドである。したがって、本発明の特定の目的は、以下の式I’のペプチドに関する。A1-Met-A2-Arg-Leu-Arg-Gly-CysI’ただし、A1は、システイン、またはその類似体、またはその同配体を表し、好ましくは、A1は、Cys、D-cys、Pen、またはD-Penを表し;A2は、プロリン類似体を表し、好ましくは、A2は、PipまたはThzを表している。本発明のペプチドの特定の例を以下に示す。配列番号1、D-cys-Met-Pip-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号2、D-pen-Met-Pip-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号3、Pen-Met-Pip-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号4、D-cys-Met-Thz-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号5、D-pen-Met-Thz-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号6、Pen-Met-Thz-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号7、D-cys-Met-Thz-Arg-Leu-Arg-Sar-Cys;配列番号8、D-pen-Met-Thz-Arg-Leu-Arg-Sar-Cys;配列番号9、Pen-Met-Thz-Arg-Leu-Arg-Sar-Cys;配列番号10、D-cys-Met-Pro-Arg-Leu-Arg-D-ala-Cys。出願者が得た結果は、本発明のペプチドはLDLRに対する親和性が向上している、ということを示している。したがって、基準ペプチド配列番号17と比較して、テストした式Iの全てのペプチドは、表1において分かるように、向上した親和性を示す実施例III。これらの結果は、配列中の他の残基の修飾、例えば、アルギニン残基の置換などは、親和性の実質的な低下につながるので、いっそう顕著である基準ペプチド配列番号11-16を参照。配列番号11、D-Cys-Met-Pro-hArg-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号12、D-Cys-Met-Pro-Agb-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号13、D-Cys-Met-Pro-Agp-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号14、D-Cys-Met-Pro-Cit-Leu-Arg-Gly-Cys;配列番号15、D-Cys-Met-Pro-Arg-Leu-Cit-Gly-Cys;配列番号16、D-Cys-Met-Pro-Arg-Leu-ArgNO2-Gly-Cys;配列番号17、D-Cys-Met-Pro-Arg-Leu-Arg-Gly-Cys。これらの結果は、同様に、ペプチドの産業上の利用において付加的利点となる、ペプチドのサイズが小さい上記ペプチドは、8個のアミノ酸を含んでいるということを考慮すると特に顕著である。上に示したように、本発明の環状ペプチドまたは擬似ペプチドは、ペプチド、非ペプチドおよび/または修飾ペプチド結合を含む場合がある。好ましい実施形態において、前記ペプチドまたは擬似ペプチドは、メチレン-CH2-またはホスファート-PO2-基、二級アミン-NH-または酸素-O-、アルファ-アザペプチド、アルファ-アルキルペプチド、N-アルキルペプチド、ホスホンアミダート、デプシペプチド、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン、ジヒドロキシエチレン、ヒドロキシエチルアミン、レトロインベルソペプチド、メチレンオキシ、セトメチレン、エステル、ホスフィナート、ホスフィン酸、ホスホンアミドおよびカルバ類似体のインターカレーションの中から好ましくは選択される少なくとも1つのペプチド様結合を含む。さらに、特定の実施形態において、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドは、例えばアシル化またはアミド化またはエステル化によってそれぞれ保護された、N-末端および/またはC-末端の官能基を含む。本発明のペプチドまたは擬似ペプチドは、当業者に公知の任意の技術化学的、生物学的、または遺伝子的な合成などによって合成することができる。それらをそのまま保存することができ、または対象の物質もしくは任意の許容される賦形剤の存在下で調合することができる。化学合成については、天然ならびに非天然アミノ酸、例えば、それらの天然ホモログいわゆる外来の、すなわちコードされていないアミノ酸とは疎水性および立体的障害が異なる側鎖を有するDエナンチオマーおよび残基、または、特にメチレン-CH2-基もしくはホスファート-PO2-基、二級アミン-NH-または酸素-O-またはN-アルキルペプチドのインターカレーションを含み得る1つ以上のペプチド様結合を含有するペプチド配列を取り込むことができる市販の装置を使用する。本発明のペプチドまたは擬似ペプチドを、脂質膜、例えば1つ以上の脂質層もしくは二重層から成るリポソームの脂質膜、または、ナノ粒子の脂質膜の中に取り込むことができるように、合成中に、例えば、脂質もしくはリン脂質誘導体、または、リポソームもしくはナノ粒子の成分を、N-末端もしくはC-末端の位置に、または側鎖上に置くなどの様々な化学的修飾を導入することが可能である。本発明のペプチドまたはそのタンパク質部分を、それらをコードする核酸配列から得ることもできる。本発明は、上記で定義したようなペプチドをコードする核酸配列を含む、または該核酸配列によって構成される、酸分子にも関する。より詳細には、本発明は、一般式Iのペプチドをコードする少なくとも1つの配列を含む核酸分子に関する。これらの核酸配列は、DNAまたはRNAであることもあり、これらの核酸配列を、対照配列と組み合わせる、および/または、生物学的発現ベクターに挿入することができる。使用する生物学的発現ベクターは、それを移入する宿主に応じて選択する。それは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルスなどであり得る。本発明は、特に、これらの核酸と、本発明のペプチド、またはそのタンパク質部分を宿主細胞において産生するために使用することができる生物学的発現ベクターとに関する。当業者に周知の分子生物学および遺伝子工学技術によって、これらの生物学的発現ベクターを作製し、そして前記ペプチドを宿主において産生するまたは発現させることができる。本発明の他の目的は、治療上対象の分子、またはイメージング用もしくは診断用の薬剤、または任意の他の分子の移入/輸送のためのベクターとしての、上記で定義したような環状ペプチドまたは擬似ペプチドの使用に関する。本発明は、BBBを横断することができる薬物を調製するための、上記で定義したような環状ペプチドまたは擬似ペプチドの使用にも関する。本発明は、分子のBBBを横断する通行を可能にするまたは増進するための方法であって、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドに前記分子をカップリングさせることを含む方法にも関する。したがって、本発明は、特に、下記の式IIのコンジュゲート化合物に関する。VxDyIIただし、Vは、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドを表し、Dは、活性物質または対象の物質を表し、xおよびyは、1~5の整数である。特定の実施形態において、xおよびyは1に等しい、または、xはyよりも大きい、または、yはxよりも大きい。本発明は、下記の式IIIのコンジュゲート化合物にも関する。VxLzDyIIIただし、Vは、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドを表し、Lは、スペーサーを表し、Dは、活性物質または対象の物質を表し、xおよびyは、1~5の整数であり、zは、1~10の整数である。特定の実施形態において、x=z=y=1、またはx=z>y、またはy=z>x、またはz>x>yである。前記活性物質または対象の物質は、製薬上、とりわけ治療上対象の任意の分子、診断用もしくは医療イメージング用の薬剤、または分子プローブである場合がある。詳細には、それは、生物学上対象の任意の化学的実体、例えば小化学分子抗生物質、抗ウイルス薬、免疫修飾物質、抗腫瘍薬、抗炎症薬など、ペプチドまたはポリペプチド、タンパク質酵素、ホルモン、サイトカイン、アポリポタンパク質、成長因子、抗原、抗体または抗体の一部、核酸サイズが、単一オリゴヌクレオチドのサイズからゲノムまたはゲノムフラグメントのサイズに亘り得る、ヒト、ウイルス、動物、真核生物もしくは原核生物、植物または合成起源などのリボ核酸またはデオキシリボ核酸、ウイルスゲノムもしくはプラスミド、リボザイム、マーカーまたはトレーサーであり得る。一般に、対象の物質は、化学的化合物であろうと、生化学的化合物であろうと、天然化合物であろうと、または合成化合物であろうと、任意の医薬品有効成分であればよい。小化学分子という表現は、分子量が最大で1000ダルトンの、典型的には300ダルトンを上回り700ダルトン未満の製薬上対象の分子を示す。本発明は、下記の式IVの化合物にも関する。VxLzIVただし、Vは、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドを表し、Lは、スペーサーを表し、xは、1~5の整数であり、zは、1~10の整数である。特定の実施形態において、x=z=1またはz>xである。本発明のコンジュゲート化合物において、VとDとの間の、または一方でVとLとの間、および他方でLとDとの間のカップリングは、会合させる活性物質およびペプチドまたは擬似ペプチドの化学的性質、障害および数を考慮に入れて任意の許容される結合手段により行うことができる。したがって、生理的媒体中でまたは細胞内で開裂可能なまたは開裂不能な1つ以上の共有結合、イオン結合、水素結合、疎水結合、またはファンデルワールス結合によってカップリングを行うことができる。さらに、DをVと、必要な場合にはLを介して、様々な反応基において、とりわけVの1つ以上のN-末端および/もしくはC-末端において、ならびに/またはVを構成する天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって担持されている1つ以上の反応基において、カップリングさせることができる。-OH、-SH、-CO2H、-NH2、-SO3Hまたは-PO2Hなどの官能基が自然に存在するまたは導入された、前記ペプチドまたは擬似ペプチドの任意の部位で、カップリングを行うことができる。したがって、対象の治療用分子、または診断用もしくは医療イメージング用の薬物、または任意の他の分子、例えば分子プローブを、ペプチドまたは擬似ペプチドベクターに、そのN-末端もしくはC-末端、またはこのペプチド配列の天然もしくは非天然アミノ酸側鎖により担持されている反応基のどちらかにおいて、共有結合により連結させるカップリングさせることができる。同様に、例えば-OH、-SH、-CO2H、-NH2、-SO3Hまたは-PO2Hなどの官能基が自然に存在するまたは導入された、活性物質または対象の物質治療上対象の分子、診断用または医療イメージングの薬物、任意の他の分子、例えば分子プローブの任意の部位で、カップリングを行うことができる。前記相互作用は、前記ペプチドが、その作用部位に到達してしまう前に活性物質から解離されないために十分に強いことが好ましい。この理由のため、本発明の好ましいカップリングは共有結合性カップリングであるが、とはいえ非共有結合性カップリングを用いてもよい。対象の物質を、前記ペプチドと、これらの末端の一方N-末端もしくはC-末端において、またはその配列の構成的アミノ酸の1つについての側鎖において、直接カップリングさせることタンデムでの合成ができるMajumdarandSiahaanMedResRevEpubaheadofprint。対象の物質を、前記ペプチドの末端の一方で、またはその配列の構成的アミノ酸の1つについての側鎖で、リンカーまたはスペーサーにより間接的にカップリングさせることもできる図2。スペーサーを要するまたは要さない、共有結合性化学的カップリングの手段は、エステル、アルデヒドまたはアルキルもしくはアリール酸によるアルキル、アリールまたはペプチド基、無水物、スルフヒドリルまたはカルボキシル基、臭化もしくは塩化シアン、カルボニルジイミダゾール、スクシンイミドエステルまたはスルホン酸ハリドから誘導される基を含有する二または多官能性薬剤から選択されるものを含む。この点に関して、本発明は、ペプチドまたは擬似ペプチドVと物質Dとの間の、必要な場合にはLを介しての、好ましくは化学的、生化学的もしくは酵素的経路によるまたは遺伝子工学による、カップリングの段階を含むことを特徴とする、上記で定義したようなコンジュゲート化合物を調製するための方法にも関する。本発明は、上記で定義したような少なくとも1つのコンジュゲート化合物と、1つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。本発明は、上記で定義したようなコンジュゲート化合物から成る診断用または医療イメージング用の薬物を含むことを特徴とする、診断用組成物にも関する。前記コンジュゲートを任意の医薬的に許容される塩の形態で使用することができる。医薬的に許容される塩という表現は、例えばおよび非限定的に、医薬的に許容される塩基または酸付加塩、水和物、エステル、溶媒和物、前駆体、代謝産物または立体異性体、対象の少なくとも1つの物質が負荷された前記ベクターまたはコンジュゲートを指す。医薬的に許容される塩という表現は、遊離塩基と適する有機または無機酸とを反応させることによって一般に調製することができる非毒性塩を指す。これらの塩は、遊離塩基の生物学的効力および特性を保持する。そのような塩の代表的な例は、水溶性および水不溶性塩、例えば、酢酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム、アムソナート4,4-ジアミノスチルベン-2,2’-ジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、ブロミド、酪酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩酸塩、クロリド、クエン酸塩、クラブラン酸塩、ジクロルヒドラート、二リン酸塩、エデト酸塩、エデト酸カルシウム、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート、ナプシル酸塩、硝酸塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩1,1-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩、またはエンボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラマート、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩を含む。本発明の組成物は、有利には、医薬的に許容されるベクターまたは賦形剤を含む。前記医薬的に許容されるベクターは、それぞれの投与方式に従って伝統的に用いられているベクターから選択することができる。考えられる投与方式に従って、前記化合物は、固体形態である場合もあり、半固体形態である場合もあり、または液体形態である場合もある。固体組成物、例えば錠剤、ピル、纏まっていないまたはゼラチンカプセル内に含められた粉末または顆粒については、活性物質を、a希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/もしくはグリシン;b滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/もしくはポリエチレングリコール;c結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/もしくはポリビニルピロリドン;d崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物;ならびに/または、e吸着剤、色素、着香剤および甘味料と併せることができる。賦形剤は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムおよび医薬品質の類似体であり得る。坐剤などの半固体組成物については、賦形剤は、例えば、エマルジョンもしくは油性懸濁液、またはポリアルキレングリコール、例えばポリプロピレングリコールに基づくものであり得る。液体組成物、特に、注射剤またはソフトカプセルの中に含めるものは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール、油およびそれらの類似体などの医薬的に純粋な溶媒への活性物質の溶解、分散などによって調製することができる。本発明の組成物またはコンジュゲートを、任意の適する経路によって投与することができ、例えば皮下、静脈内または筋肉内の経路を介して注射することができる製剤の形態などで非経口経路によって;例えばコーティング錠もしくは素錠、ゼラチンカプセル、粉末、ペレット、懸濁液または経口溶液の形態1つのそのような経口投与形態は、即時放出を伴う場合もあり、または長期もしくは遅延放出を伴う場合もあるなどで経口経路またはperosによって;例えば坐剤の形態などで直腸内経路によって;例えばパッチ、ポマードまたはゲルの形態などで局所経路によって、特に経皮経路によって;例えばエアロゾルおよびスプレー形態などで鼻腔内経路によって;経舌経路によって;または、眼内経路によって投与することができるがこれら経路に限らない。前記医薬組成物は、典型的には、有効量の本発明のペプチドまたは擬似ペプチドまたはコンジュゲートを含む。本明細書に記載する場合の治療有効量は、所与の条件および投与スケジュールについての治療効果をもたらす用量を指す。典型的には、それは、疾病または病的状態に随伴する症状の一部を明らかに改善するために投与する、活性物質の平均用量である。例えば、脳のまたは他の組織の癌、CNSの病態、病変または障害を治療する際、前記疾患または障害の原因または症状の1つを減少させる、予防する、遅延させる、排除するまたは停止させる活性物質の用量は、治療に有効であるだろう。活性物質の治療有効量は、必ずしも疾患または障害を治癒するとは限らないが、この疾患または障害の発現が遅延される、妨げられるもしくは予防される、またはその症状が減弱される、またはその期間が変更されるもしくは例えばあまり重症でなくなる、または患者の回復が加速されるようにこの疾患または障害への治療を行うであろう。人に対する治療有効量が、特に、活性物質の活性/効力、その投与回数、その投与経路、その排泄および代謝率、薬の組み合わせ/相互作用、ならびに予防または治癒ベースで治療する疾患または障害の重症度、ならびに患者の年齢、体重、総合的健康状態、性別および/または食事を含む様々な要因に依存することとなる、ということは分かっている。カップリングさせる物質に依存して、本発明のコンジュゲートおよび組成物を、非常に多数の病態、とりわけ、CNSを罹患させる病態、感染性病態または癌の治療、予防、診断またはイメージングに使用することができる。この点に関して、本発明は、CNS病態または障害、脳腫瘍または他の癌細胞、および脳または他の組織の細菌、ウイルス、寄生虫または真菌による感染性病態を治療または予防するための、上述のような医薬コンジュゲートまたは組成物の使用に関する。本発明は、CNS病態または障害、脳腫瘍または他の癌細胞、および脳または他の組織の細菌、ウイルス、寄生虫または真菌による感染性病態を診断またはイメージングするための、上述のような医薬コンジュゲートまたは組成物の使用にも関する。本発明は、脳腫瘍または他のタイプの癌細胞を治療、イメージングおよび/または診断するための、上記で定義したようなコンジュゲートまたは組成物の使用にも関する。実際、研究により、特定の癌を有する患者は、低コレステロール血症を有することが示された。この低コレステロール血症は、癌細胞によるコレステロールの過剰使用の結果である。残存する癌細胞は、腫瘍を有する器官内でのLDLR発現レベルの増加を誘導するHenrickssonetal1989Lancet211781180。したがって、細胞によるLDLR発現レベルの増加と特定の癌との間には相関関係が存在する。LDLR数が癌細胞などの特定の病的細胞の表面に非常に多いことも、最近証明された。1,000から3,000のLDLRが非病的細胞の表面に存在することは、一般に認められている。同様に、非病的ニューロンは、ほんの少数のLDLRしか有さないPitasetal1987JBiolChem2621435214360。膠芽細胞腫の症例において、LDLR過発現が証明された。例えば、脳腫瘍細胞の表面で、125,000U-251細胞についてから900,000SF-767細胞についてのLDLRがカウントされたMalentiskaetal2000CancerRes6023002303Nikanjametal2007IntJPharm3288694。多くの腫瘍細胞、例えば、前立腺癌Chenetal2001IntJCancer914145、大腸癌Niendorfetal1995IntJCancer61461464、白血病Tatidisetal2002BiochemPharmacol6321692180、結腸直腸癌Carusoetal2001AnticancerRes21429433、乳癌Grazianietal2002GynecolOncol85493497、ならびに肝臓、膵臓、卵巣、肺および胃などの癌の腫瘍細胞が、LDLRを過発現することにも留意しなければならない。本発明は、脳または他の組織の細菌、ウイルス、寄生虫または真菌による、例えばAIDSまたは髄膜炎などであるがこれらに限定はされない感染性病態を治療、イメージングおよび/または診断するための、上記で定義したようなコンジュゲートまたは組成物の使用にも関する。LDLRは、肝臓細胞上にも存在する。C型肝炎ウイルスHCVのエンドサイトーシスがLDLRにより発生し得る、ということは今では公知である。LDLRは、HCVによるヒト肝細胞の感染の早期にウイルス受容体としての役割を果たすMolinaetal2007JHepatol46411419。したがって、本発明のコンジュゲートは、LDLRを発現するウイルス、例えばB型肝炎およびC型肝炎ウイルスによって感染された病的細胞を特異的にターゲッティングするために、ならびに/または正常細胞のウイルス感染プロセスをLDLRにより調節するために、使用することができる。本発明は、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病、卒中/脳血管障害CVA、牛海綿状脳症、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症などであるがこれらに限定はされない神経変性病態を、治療、イメージングおよび/または診断するための、上記で定義したようなコンジュゲートまたは組成物の使用にも関する。本発明は、例えば癲癇、偏頭痛、脳炎、CNS疼痛などであるがこれらに限定はされない神経性病態を、治療、イメージングおよび/または診断するための、上記で定義したようなコンジュゲートまたは組成物の使用にも関する。本発明は、例えばうつ病、自閉症、不安、統合失調症などであるがこれらに限定はされない神経精神性病態を、治療、イメージングおよび/または診断するための、上記で定義したようなコンジュゲートまたは組成物の使用にも関する。治療、治療すること、治療するという用語、および他の同様の表現は、薬理および/もしくは生理的効果、例えば癌細胞成長の阻害、癌細胞死、または疾患もしくは神経障害の改善を得ることを指す。この効果は、病人における、疾患もしくはそのような疾患の症状の悪化もしくは健常被験者におけるその伝播を完全にもしくはある程度予防するために予防的効果もしくは予防効果である場合もあり、ならびに/または、疾患および/もしくはその関連有害作用を完全にもしくはある程度治療するために治療的効果である場合もある。本書類において用いる場合の用語治療は、哺乳動物における、より詳細には人間における疾患の任意の治療を包含し、a疾患の予防例えば、癌の予防、もしくは、この病態もしくは障害の素因を有するが陽性診断をまだ受けていない人において生じ得る状態の予防、b疾患の例えば、その進行を止めることによる遅速、またはc疾患からの例えば、疾患に随伴する症状を低減させることによる寛解を含む。治療という用語は、その必要がある人への本書類に記載するようなベクターまたはコンジュゲートから成る薬物の投与を含むしかし、これに限定されない、個体または患者における状態を介護、治癒、寛解、改善、減少または抑制するための活性物質の任意の投与も包含する。本発明は、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドの、それをカップリングさせる活性物質または対象の物質対象の治療用分子、診断用もしくは医療イメージング用の薬剤、または任意の他の分子、例えば分子プローブの生物活性を増加させるための、使用にも関する。本発明は、本発明のペプチドまたは擬似ペプチドの、それをカップリングさせる活性物質または対象の物質対象の治療用分子、診断用もしくは医療イメージング用の薬剤、または任意の他の分子、例えば分子プローブの毒性を減少させるための、使用にも関する。本発明の他の態様および利点は、下記実施例を考慮することにより明らかになるだろう。下記実施例は、本質的に例証的なものでしかなく、本出願の範囲を限定しない。実施例実施例IヒトおよびネズミLDLRを安定して発現するCHO細胞系統の構造発明者らは、ペプチドを、とりわけコレステロールのエンドサイトーシスおよびトランスサイトーシス経細胞輸送、とりわけBBBを横断してに関与するヒトおよびネズミ低密度リポタンパク質受容体hLDLRおよびmLDLRとのそれらの相互作用と、該受容体に対するそれらの親和性とに基づいて、同定した。これらのペプチドの特性づけの前提条件は、hLDLRおよびmLDLRを構成的におよび高率で発現する安定な細胞系統の真核細胞チャイニーズハムスター卵巣細胞、CHOにおける樹立であった。これらの細胞系統を、I細胞表面で発現されるhLDLRに結合する、その天然構造での、ペプチドの特性づけのために;IIhLDLRおよびmLDLRが選択ペプチドをエンドサイトーシスにより内在化できることを検証するために、使用する。これらの細胞系統の構造は、国際公開第2010/046588号に記載されている。簡単に説明すると、hLDLRおよびmLDLRをコードするメッセンジャーRNA配列は、データベースから入手できるアクセッション番号:それぞれ、NM_000527およびNM_010700。PCRによるcDNA増幅に必要なプライマーであって、pEGFP-N1発現ベクターClontech社においてクローニングするために必要な制限部位ヒトLDLRについてはHindIIIおよびSalI、ならびにネズミLDLRについてはHindIIIおよびKpnIをそれらの端太字に含むプライマーを選択した。hLDLRフォワードプライマー:ATATATAAGCTTCGAGGACACAGCAGGTCGTGAT配列番号18リバースプライマー:TTAATTGTCGACCACGCCACGTCATCCTCCAGACT配列番号19mLDLRフォワードプライマー:ATATATAAGCTTGACGCAACGCAGAAGCTAAG配列番号20リバースプライマー:TTAATTGGTACCGTTGCCACATCGTCCTCCAG配列番号21ヒトおよびネズミの脳から調製した全RNAを、hLDLRおよびmLDLRをコードするDNAフラグメントのPCR増幅のために、逆転写によってcDNAに転換した。増幅後、それらのPCR産物を、それぞれ、HindIII-ShalIおよびHindIII-KpnI制限酵素によって消化し、pEGFP-N1発現ベクターClontech社内にライゲートし、同制限酵素によって消化した。真核細胞におけるトランスフェクションの後、このベクターは、GFPと融合したLDLRであって、それらのC-末端で、すなわちそれらの細胞内ドメインの端で融合したLDLRの、CMVプロモータの制御下での発現を可能にする図3。コンピテント大腸菌DH5α菌を形質転換し、単離されたコロニーを得、そしてプラスミドDNAを調製した後、それらの構築物の両鎖を、検証のためにそっくりそのままシークエンシングした。様々な細胞系統CHO、COS、N2AおよびHEK293における一過性のトランスフェクションを行って、生細胞または固定細胞に関してhLDLRおよびmLDLRの発現レベルおよび膜位置を判定した。生細胞上の受容体は、これらの受容体のC-末端に融合したGFPによって放射される緑色蛍光により、免疫染色の必要なく、蛍光顕微鏡下で直接見える。制限希釈により、および発現ベクターによって担持されているゲネチシン耐性遺伝子G418により、安定したトランスフェクタントを選択した。これらの細胞系統を、選択圧を維持しながら増幅した。本実施例では、ヒトLDLRに対するおよびGFPに対する抗体での細胞溶解産物のウエスタンブロットによって、予想サイズのhLDLR-GFPの発現を検証した。GFPおよびhLDLRの総合サイズ190kDaに相当するタンパク質は、安定した細胞系統から調製した細胞抽出物において抗hLDLR図4および抗GFP抗体によって認識される。GFPを構成的に発現するCHO細胞系統を陰性対照として使用した。抗hLDLR抗体は、GFP細胞系統ではタンパク質を検出しない。CHO-GFP対照およびCHO-hLDLR-GFP細胞系統の固定PFA細胞に対する抗hLDLR抗体での免疫細胞化学は、hLDLR-GFP融合体が、トランスフェクト細胞において十分に発現されることを示す。透過処理されていない細胞に対するトリトンX100での免疫細胞化学実験は、LDLRの細胞外ドメインが、細胞外レベルで十分に検出されることを示す図5。hLDLRと、蛍光マーカーであるDiIの吸着により蛍光性にした、その天然リガンドLDLとの間の共局在性を示す。この天然蛍光リガンドDiI-LDLは、固定細胞を用いて蛍光顕微鏡のもとで視覚化すると、急速に内在化エンドサイトーシスされている図6-A。対照的に、DiI-LDLは、対照CHO-GFP細胞系統、または、トランスサイトーシスに関与する別の受容体である例えばヒトトランスフェリン受容体hTfR、図6-Bを過発現する別の対照CHO細胞系統によるエンドサイトーシスによっては取り込まれていない。さらに、CHO-LDLR-GFP細胞系統のエンドサイトーシス活性は、LDLRのリガンドに特有である。なぜなら、この細胞系統において、LDLRに対して特異的でないリガンド、例えば、赤色蛍光色素TexasRed、図6-Cで染色されたトランスフェリンTfのエンドサイトーシスは観察されないからである。受容体機能性エンドサイトーシス能力は、DiIによって染色された、hLDLRの天然リガンドであるLDLが、GFPのみを発現する細胞、または、エンドサイトーシスに関与する別の受容体である例えばhTfRを発現する細胞陰性対照におけるよりも、hLDLR-GFPを発現する細胞において、実際に迅速に、且つ、非常に有効に輸送されることを示す、ビデオ蛍光顕微鏡下でのリアルタイム実験によって確証される。逆に、hTfR-GFPを発現する細胞によるエンドサイトーシスによって非常に有効に取り込まれるTexasRedで染色されたTfを用いて行ったビデオ顕微鏡実験により、トランスフェリンが、対照GFP細胞系統の細胞、またはhLDLR細胞系統の細胞によるエンドサイトーシスによって取り込まれないことが確証される。CHO-hLDLR-GFP細胞系統における高いhLDLR発現レベルにもかかわらず、エンドサイトーシスシステムは有効であるばかりでなく、その選択性も保っていた。GFP融合の存在は、hLDLRの膜挿入特性も改変せず、hLDLR細胞外ドメインの細胞外部への露出も改変せず、エンドサイトーシスプロセスにおける該受容体の機能性も改変しない。実施例IIペプチドの合成およびトレーサー分子ビオチン、フルオレセイン、または酵素活性を有するS-Tagとのカップリングポリスチレン-1DVB上のRinkAmideAM樹脂、ポリスチレン-1DVB上のWang、ポリスチレン-1DVB上のBarlos2-クロロトリチルクロリド、またはポリスチレン-1DVB上のSieberAmideを用いるFmoc/tBu戦略を用いて、AdvancedChemTech社のApex396AAPPTec合成装置、またはLiberty商標CEMマイクロ波合成装置で、固相ペプチド合成SPPS法によりペプチドを合成した。負荷または置換は、使用する樹脂に応じて0.25mmol/gを上回り1.6mmol/g未満である。FmocもしくはいくつかのN-末端についてはBocによってN保護された、および/または、直交性官能基とりわけ酸不安定性官能基によってそれらの側鎖が保護されたアミノ酸、化学的カップリングおよび脱保護試薬、ならびに溶媒を専門の会社から購入し、そしてそのまま使用した。RinkAmideおよびWang樹脂は、それらの側鎖およびそれらのC-末端が完全に脱保護されたペプチド配列の合成を可能にする。したがって、これは、二次元Fmoc/tBu直交型SPPSである。BarlosおよびSieber超高感度酸不安定性HAL樹脂は、合成されたペプチドの様々なアミノ酸の直交型側鎖保護ならびにその最後のアミノ酸のアミン官能基の末端N-末端アミン保護例えば、新たに合成したペプチド配列の安定性の問題のためにN-アセチル化を保ちながら、末端C-末端酸またはアミド官能基の遊離をそれぞれ可能にする。FmocProt1合成戦略による、これらのタイプの樹脂は、強酸媒体中でのみ開裂可能な酸不安定性直交型側鎖保護Prot2:Boc、tBu、OtBu、Trt、Mmt、Acmなどの使用を可能にするが、保護されたペプチドは、非常に弱い酸性条件下ではカップリングしない。このタイプの開裂は、特に、対象の治療用分子とそのペプチドとのカップリングのためにその側鎖官能基が完全に保護されたProt2ペプチド配列の回収を可能にする。したがって、これは、三次元BarlosまたはSieber/Fmoc/tBu直交型SPPSである。ペプチド合成中のそれぞれのアミノ酸について使用した標準的な直交型側鎖保護Prot2は、ArgN-Pbf、ArgN-Pmc、AsnN-Trt、AspO-tBu、CysS-Acm、CysS-Mmt、CysS-4MeBn、CysS-tBu、CysS-Tmob、CysS-Trt、GluO-tBu、GlnN-Trt、HisN-Trt、LysN-Boc、PenS-Acm、PenS-Trt、SerO-tBu、ThrO-tBu、TrpN-Boc、TyrO-tBuであるAppliedBiosystems1998CleavageDeprotectionandIsolationofPeptidesafterFmocSynthesisTechnicalBulletin。Gly、Sar、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Met、Pro、Pip、およびThzは、側鎖保護を有していない。なぜなら、これらの各化学構造は、側鎖保護を必要としないからである。DMF中のDIEA/HBTU/HOBtまたはDIPC/HOBtを使用してn1アミノ酸の酸性官能基の活性化によりアミノ酸をカップリングさせた。このようにしてカップリングさせた新たなアミノ酸のFmocProt1基の脱保護を、DMF中の20ピペリジンを使用して行った。ペプチドシークエンシング中にカップリングさせた最後のアミノ酸は、Boc官能基によって合成の最後にその遊離末端アミン官能基を遊離させるために保護されることとなる、または合成された新たなペプチドを安定させるためにだが、例えばC-末端の位置での対象の治療用分子の共有結合性カップリング中の二次反応のリスクを低下させるためにも、アセチル化されることとなる、またはプロピオニル化されることとなる。合成されたペプチドに応じて、当業者により伝統的に使用されているH2O/AcOH/、/NH42CO3/DMSO、H2O/AcOH、/NH42CO3、I2/DMF、I2/HFIP/DCM、TFA/DMSO/アニソール、I2/DCM/MeOH/H2Oなどの試薬を使用して、溶液中または樹脂上のいずれかで、2つの適切に保護されたCysAcm、Trt、tBuなどの2つのチオール官能基からの分子内環化により、ジスルフィド架橋を得た。有利には、N-末端位置のCysを、ジスルフィド架橋による環化のためにPenまたはMpaにより置換することができる。当業者に公知の合成経路によって、デヒドロアラニンによる環化によるランチオニン架橋、または、allylGlyによる環化によるジカルバ架橋も得ることができる。GluまたはAsp残基の側鎖酸性官能基とLys上の側鎖アミン官能基またはN-末端アミンとの間に、ラクタム架橋を作ることができる。同様に、Lysの側鎖アミン官能基とそのペプチドのC-末端酸性官能基との間の環化とまさしく同じように、N-末端アミン官能基とC-末端酸官能基ヘッド/テールとの間の環化をアミド結合によって行うことができるMajumdarandSiahaanMedResRevEpubaheadofprint。DCM中の0.5TFAv/vを用いて、またはAcOH/TFE/DCM1/1/3を用いて、またはDCM中のHFIP30を用いて、またはDCM中のTFE30を用いてなど、当業者により伝統的に用いられている方法によって、BarlosまたはSieber樹脂からペプチドを開裂させた。TFA/H2O/TISもしくはTIPS95/2.5/2.5を用いて、またはTFA/H2O/EDT/TISもしくはTIPS94/2.5/2.5/1を用いて、またはTFA/チオアニソール/H2O94/5/1を用いて、またはTFA/TIS/H2O/チオアニソール90/5/3/2を用いて、またはTFA/H2O/フェノール/チオアニソール/EDT82.5/5/5/5/2.5を用いてなど、当業者により伝統的に用いられている方法によって、側鎖の脱保護、およびRinAmideまたはWang樹脂からのペプチドの開裂を行った。当業者に公知の伝統的な合成およびカップリング方法に応じて、ビオチン、フルオレセイン、またはS-Tag以下の実施例IVを参照を、一般的にはC-末端位置に導入した。これらのトレーサーは、N-末端位置においてカップリングされている場合もある。HPLCを、ChromolithC184.6mm×50mmもしくはNucleosilC1810mm×250mmのカラムを有するBeckmanSystemGold126装置において、例えば、3.5分間は水性相H2O0.1TFA中0から100へのアセトニトリル勾配で、その後、1.5分間は100から0へのアセトニトリル勾配で流量:1ml/分から5ml/分、または、ChromolithSpeedRODRP-184.6mm×50mmカラム固定相を有し、Waters996PDA検出器190nm~400nmによる検出を伴うWaters1525システムにおいて、または、ChromolithPerformanceRP-183mm×100mmカラム固定相を有し、Waters996PDA検出器190nm~400nmによる検出を伴うWatersAlliance2690システムにおいて行うことによりペプチドを単離し、精製した。UV検出を、214nmおよび254nmで行った。Delta-Pak商標C18カートリッジ25mm×10mmを用いるGuard-Pak商標カラム固定層を有し、Waters2487二波長吸光度検出器による検出を伴うWatersPrepLC4000システムを用いて、分取精製を行った。エレクトロスプレーイオン化ESI質量分析装置をポジティブモードで使用して分子量を決定した。LC-MSカップリングを可能にするWatersAlliance2690HPLCシステムを装備したWatersMicromassQuattroMicro四重極分析装置を使用することによりスペクトルを得た。用いたLC-MS分析条件は、下記のとおりであった:-ChromolithFlashC18カラム4.6mm×25mm、-3ml/分の流量、-2.5分間、Bの0から100への線形勾配A:0.1H2O/HCO2H;B:0.1ACN/HCO2H。ポジティブエレクトロスプレーモードでの質量スペクトルを100~200μl/分の流量で獲得した。0.1秒間隔での200~1700m/zのスキャンモードでデータを得た。実施例IIIペプチドベクター設計配列番号17/S-Tagのシーケンスのペプチドを基準として用いた。このペプチドから、結合、合成、およびベクター化の特性を向上しようとして様々なアプローチが使用された。したがって、多くのペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸残基の削除、および/または、置換、および/または、化学修飾により配列番号17とは異なって合成された。hLDLRを結合するためにこのように合成されたペプチドの能力が決定される。このため、付着性および融合性のCHO-hLDLR-RFP細胞を6-ウェルプレートで培養した。3つのウェルの細胞を条件毎に使用した。10μMのペプチド配列番17/S-Tagを含む溶液を、HamF12~1BSAの培地において調製した。この溶液に10μMのペプチドを加えて評価した競合。いくつかの対照溶液も調製した:iHamF12~1BSAの培地。iiHamF12~1BSAの培地10μM対照ペプチドCTRL-S-TagS-Tagを含む任意のペプチドの非特異性結合の評価。iiiHamF12~1BSA培地10μMペプチド配列番号17/S-Tag10μM対照ペプチドCTRL対象のペプチドと対照ペプチドCTRLとの間の非特異性競合の評価。使用したFRETアプローチは、実施例IVにおいて説明されるものである。最良ペプチドについて得られた結果を、以下の表1に示す。この表は、競合の結果を、本発明のペプチドによって置換された、hLDLRに対して親和性を有する、基準ペプチドベクター配列番号17/S-Tagのの単位で示す。置換値が大きいほど、ペプチドがhLDLRに対して有する親和性は高い。この値が50を上回る場合、ペプチドは、基準ペプチド配列番号17の親和性よりも高い親和性を有する。表1示した結果は、配列番号1~10の配列を有するペプチドはヒトHDL受容体に対する向上した親和性を有している、ということを表している。これらの結果は、ペプチドの比較的小さなサイズを考慮すると、特に興味深く、ペプチド配列番号11~16で観察された親和性に対する負の効果を考慮すると、特に注目に値し、且つ、驚くべきことである。したがって、薬化学に基づく化学的最適化アプローチに基づきながら、発明者らは、基準ペプチドベクター配列番号17の構造/活性親和性関係の理解を、特に、i各アミノ酸残基Ala-scan、D-scanの重要性、すなわち、各原残基のアラニンによる、または、それらのD立体配置の非天然類似体による代替置換1つずつ;iiN-およびC-末端アセチル化、アミド化などの重要性;iii前記ペプチドの環化の重要性/利点において進めた。治療において使用されたペプチド誘導体に一般的には起因する主な限定は:iそれらの低い経口バイオアビアビリティ静脈経路によるそれらの投与が一般的には必要である;ii消化系および血漿のタンパク質分解酵素特に、ペプチダーゼまたはプロテアーゼによるそれらの迅速な分解による短い半減期;iii肝臓肝クリアランスおよび腎臓腎臓クリアランスによる循環血液からのそれらの迅速な排泄;ivそれらの一般的には親水性の特性のため、生物学的なまたは生理学的な膜を通過するそれらの低い能力;vそれらの高い配座柔軟性、このことは、異なる受容体またはターゲットとの相互作用につながる選択性の欠如を含む結果的に弱い特異的体内分布になることもあり、これにより、いくつかのターゲットが活性化され、副作用または不都合な影響が生じる;vi合成および工業生産の高いコスト5kDaペプチドの生産コストは、500Da有機分子の生産コストよりも高い。相当注目すべきことに、本発明のペプチドまたは疑似ペプチドは、以下の薬理学的前提条件を有している:ihLDLRに対する高い親和性;iiこの受容体に対するそれらの特異性を増進する物理化学的特徴ジスルフィド架橋を介した環化;いくつかのものについては最大3つの非天然アミノ酸;8個のアミノ酸に低減されたサイズ;iiiそれらの環化、非天然アミノ酸、およびいくつかのものについては疑似ペプチド結合部の導入による、および、同様に、N-およびC-末端の改質/ブロッキングによる酵素的タンパク質分解に対する比較的高い耐性;iv合成および工業規模での将来的生産のコストを低減することを可能にする小さなサイズおよび1Daに近い分子量。実施例IVCHO-LDLR-GFP細胞系統におけるhLDLRに対して親和性を有する合成ペプチドの結合およびエンドサイトーシス。hLDLR-GFPに対して親和性を有する本発明のペプチドを、C-末端位置で、一般的には3つのGly残基から成るスペーサーによって隔てて、様々なトレーサー分子、ローダミンまたはS-Tagのいずれか、とカップリング/コンジュゲートさせた図7。S-Tagウシ膵臓リボヌクレアーゼAの配列1~15から誘導された15アミノ酸ペプチドは、一方では、免疫細胞化学またはFACSアプローチのために抗S-Tag抗体によって認識され得るものであり、そして他方では、FRETWorksS-TagアッセイキットNovagen70724-3を使用するインビトロでの活性の検定においてリボヌクレアーゼSタンパク質C-末端部分、アミノ酸21~124との結合により酵素活性を再構成することができる。このように活性化されたリボヌクレアーゼは、FRET蛍光共鳴エネルギー移動によって視覚化され、96ウェルプレートにおいてベックマン分光蛍光計で定量される被覆蛍光剤を放出するRNA基質を消化する。これらのFRET実験のために、対照CHO細胞を使用し、FRETに用いる波長で強いバックグラウンドノイズを生じさせるhLDLRおよびmLDLRとそのC-末端位置で融合させたGFPを、赤色蛍光タンパク質RFPによって置換した。したがって、前記FRET実験のために生じさせた安定な細胞系統は、CHO-RFPおよびCHO-hLDLR-RFPである。前記FRETアプローチのために、細胞を2mlのPBSで2回洗浄し、その後、1時間、37°Cで250μlペプチド溶液と共にインキュベートした。それらを再び2mlのPBSで2回、その後、1mlのPBSで2回洗浄し、そしてその後、1mlのPBS中で剥離させ、5分間、1,250rpmで遠心分離した。その後、上清を吸引し、その細胞ペレットを80μlのPBS0.1のトリトンX100に溶解した。それぞれの細胞溶解産物20μlを、FRET反応後の蛍光放出を測定することによって分析した。このように、hLDLRを発現する様々な細胞を用いるペプチドのインキュベーションを含む実験を行い、これらのペプチドがCHO-LDLR-GFP細胞に十分に結合すること、および、これらのペプチドがhLDLRを発現する細胞系統の細胞内にエンドサイトーシスによって取り込まれて蓄積されること、しかし対照ペプチドについてはそうではないことを示している。これらの実験において、S-Tagとコンジュゲートしているペプチドと、S-Tagに対する一次抗体一次Ab、およびその一次抗体に対する二次抗体二次Abとの予備インキュベーションは、ペプチド/S-Tag、一次Ab、および二次Ab間の複合体が、hLDLRを発現する細胞に結合し、そしてエンドサイトーシスによって内在化されることを示す。これらの結果は、このファミリーの環状ペプチドが、hLDLを発現する細胞に結合することができ、そして大きな負荷物2つの抗体をベクター化することができる、すなわち、これらの負荷物がエンドサイトーシスによって内在化されることを示している。実施例VインビトロBBBモデルでの内皮細胞に関するhLDLRに対して親和性を有する合成ペプチドの毒性、エンドサイトーシスおよびトランスサイトーシス。内皮細胞に対するペプチドの潜在的毒性作用、これらの細胞におけるペプチドの結合/蓄積、およびペプチドのトランスサイトーシスによる通行を、インビトロBBBモデルを用いて評価した。このモデル脳微小血管および星状膠細胞からの内皮細胞の共培養を準備するために必要な細胞は、CellialTechnologies社ランス、フランスが販売するウシ細胞ウシ脳微小血管内皮細胞、BBMEC、または、内部ネズミモデルの開発を可能にしたラット細胞ラット脳毛細管内皮細胞、ラットBCECであった。このタイプのインビトロBBBモデルを使用して、多数の分子の、とりわけ医薬製剤のBCECを横断する受動通行または能動輸送を、したがって、外挿入によって、CNS組織に到達するそれらの能力を、インビボで評価した。このウシおよびネズミのモデルは、脳内皮、とりわけ密着結合に特徴的な超微細構造特性、細孔の不在、経内皮チャネルの不在、親水性分子に対する低い透過率および高い電気抵抗を有する。さらに、これらのモデルは、BBBを横断して通行するそれらの特性についてインビトロおよびインビボで評価した様々なモデルに対して行った測定の結果の間に確固たる相関関係を示した。今までのところ、得られた全データは、このインビトロBBBモデルが、細胞培養実験に関連した利点を保ちながらも、インビボで存在する細胞環境の複雑さの一部を再現することによりインビボでの状況を厳密に模倣することを示す。例えば、前記インビトロウシBBBモデルは、BBMECと星状膠細胞との共培養を利用する。細胞培養の前に、BBMECの最適な付着を可能にするために、および基底板の状態を作るために、膜挿入物Millicell-PC3.0μm;直径30mmの上部をラット尾コラーゲンで処理した。混合星状膠細胞の一次培養物を新生児ラット大脳皮質から樹立したDehoucketal1990JNeurochem5417981801。簡単に言うと、髄膜を除去した後、脳組織を82μmナイロンシーブに通した。10熱不活性化胎仔ウシ血清を補足した2ml最適培養基DMEMを用いて星状膠細胞を1.2×105細胞/mlの濃度でマイクロプレートウェルに分配した。培地を週に2回交換した。2日ごとに添加した、10v/vウマ血清および10熱不活性化ウシ血清、2mMグルタミン、50μg/mlゲンタマイシンおよび1ng/ml塩基性線維芽細胞成長因子を補足したDMEM培地の存在下で、CellialTechnologies社から入手したBBMECを成長させた。その後、そのBBMECを、2ml共培養でフィルターの上面に分散させた。このBBMEC培地を週3回交換した。これらの条件下、分化したBBMECが、7日後に集密細胞の単層を形成した。それらの毒性をテストするために、ローダミンにカップリングした本発明のペプチドを培養システムの上部チャンバにおいて、内皮細胞と接触した状態で、1時間、5時間および24時間インキュベートした。下部チャンバの培養基を様々な時点で回収し、蛍光定量分析によって蛍光を定量した。それらの結果を、内皮表面透過率Peとして10-3cm/分の単位で表示した。BBBをほとんど横断しない小蛍光分子であるルシファーイエローLYを、分析した全ウェルに関してBBBの完全性をインビトロで評価するために先ず使用し、そして次に、ペプチド共インキュベーションのために使用して、このBBBを構成する内皮細胞に対してそのペプチドが毒性を有していないことを評価した。このインビトロバリアは、LYのPe値が1×10-3cm/分より大きい場合、透過性または開いていると考えられる。オーム計で測定され、そしてオームcm2で表示される経内皮電気抵抗TEERも、BBBを横断する通行の検定中のBBB完全性についてのインビトロ測定を可能にする。品質閾値を>500オームcm2に設定する。行った実験は、使用した対照ペプチドについてばかりでなく、このペプチドについても、毒性の不在、およびBBBの透過特性に対する有害作用の不在を示す。ローダミンとコンジュゲートしている本発明のペプチドのBBBを横断する通行を、上で説明したインビトロウシモデルを用いて判定した。この分析を、様々な時点1時間、4時間、24時間でレシーバーウェルに堆積した蛍光の量を蛍光定量法により測定することによって行った。分析した様々なウェルにおけるBBBの完全性を、1つの区画から他の区画に進むLYのレベルの同時測定により時間の関数として評価した。実施例VIベクターと対象の治療用分子、イメージングもしくは診断剤、または任意の他の分子、例えば分子プローブとから成るコンジュゲートの化学合成のためのプロトコル。対象の治療用分子、またはイメージング用もしくは診断用の薬剤、または任意の他の分子、例えば分子プローブを、細胞膜、より詳細にはBBBを横断する輸送および通行後、ベクターから、例えば、該ベクターと該活性物質との間の化学結合の加水分解または酵素的開裂によるプロドラッグ戦略により、開裂/遊離/再放出させることができる。その反応性側鎖官能基が完全に保護されたC-末端およびN-末端でのカップリングまたはある程度保護された側鎖の反応性官能基でのカップリングペプチドベクターと、対象の治療用分子との共有結合性カップリングを以下の2つの一般戦略、つまり-タンデムでの合成すなわち、介在物を伴わない2つの実体間の直接カップリング、-リンカーを介しての合成Temsamanietal2004DrugDiscovToday2310121019によって行う図2。選択されるペプチドベクターおよび治療上対象の分子に応じて、様々な戦略のうちの1つまたはその他を、C-末端に対して、またはN-末端に対して、またはこのペプチドベクターの側鎖反応性官能基に対して適用するMajumdarandSiahaanMedResRevEpubaheadofprint。理想的には、プロドラッグ戦略において、選択されるスペーサーは、前記活性物質の適切な遊離および前記コンジュゲートの溶解度の向上を可能にするはずであるMolemaetal2001VectorizationorganspecificstrategiesInMethodsandprinciplesinmedicinalchemistryvol12。したがって、様々な不安定性共有化学結合を、アミド、カルバマート、エステル、チオエステル、ジスルフィドなどのスペーサーを介して、または、介さずに、2つの実体ベクターと活性物質との間に生じさせることができる。例えば、血漿中で比較的安定なジスルフィド結合を、タンパク質ジスルフィド還元酵素などの酵素によって、脳内区画内で開裂させて、遊離チオール官能基を回復させることができることが文献に示されているSaitoetal2003AdvDrugDelivRev55199215。対象の他の化合物は、スペーサーがポリエチレングリコールPEGなどのポリマーであるものである。実際、生物学上対象の有機分子とPEGとのコンジュゲーションが、この分子の血漿半減期の増加を可能にすることGreenwaldetal2003AdvDrugDelivRev55217250およびその開裂の減少を可能にすることは、文献に示されている。ベクターと活性物質または対象の物質とのコンジュゲーションは、CNSの病態、病変もしくは障害の、診断、イメージングもしくは治療においてはBBBを横断できる薬物を調製するために使用することができ、脳腫瘍もしくは別のタイプの癌細胞の診断、イメージングもしくは治療においては癌細胞膜を横断することができる薬物を調製するために使用することができ、および/または、感染性病態の診断、イメージングもしくは治療においては細胞膜を横断することができる薬物であって、脳もしくは他の組織の細菌、ウイルス、寄生虫もしくは真菌による感染性病態の感染細胞をターゲッティングできる薬物を調製するために使用することができる。実施例VIIベクターのみについての、および、ベクターと対象の治療分子またはイメージングもしくは診断剤または任意の他の分子、例えば分子プローブとのコンジュゲートについてのinsitu脳潅流、ならびにそれらのBBBを横断する輸送動態およびマウスの脳におけるそれらの蓄積についての研究。insitu脳潅流技術成体オスOF1マウスにおけるを用いて、BBBを横断する脳内への通行を説明する。事前に、ペプチドベクターを、とりわけ組織切片で、放射性化合物の検出に最高の感度を提示する元素であるトリチウム3Hで放射標識した。高い比放射能SRA、100Ci/mmol以下を有する放射性ペプチドを、トリチウム標識無水プロピオン酸またはプロパン酸またはトリチウム標識N-プロピオニル-スクシンイミドNPSによるN-末端アミン官能基のアシル化の戦略によって調製した。このトリチウム標識法を全てのペプチドベクター、または治療用ペプチドとペプチドベクターとの間の、タンデムでの、または、ペプチドのもしくは有機性のリンカーを介したコンジュゲートに適用できるが、但し、N-末端の修飾が、ターゲットとなる受容体すなわち、LDLRに対するペプチドの親和性に、または、治療用ペプチドの場合にはそれらの生物活性に影響を及ぼさないことを条件とする。プロピオニル化によるN-末端位置でのペプチドベクターのトリチウム標識反応を、DMF中溶解度に応じて100μl中1mgのペプチドから450μl中1mgのペプチドで、5分間、室温でトリチウム標識NPS0.1当量を添加し、その後、1時間、冷NPSトリチウム標識していないもの0.9当量を添加し、そしてその後、5時間、冷NPSの新たな当量を添加することによって行った。その後、反応媒体を一晩、4°Cで放置し、そして翌日、HPLCによって精製した。それぞれのトリチウム標識ペプチドについてのSRAは、典型的には5Ci/mmolと10Ci/mmolとの間であった。合成により調製した放射能の総量は、一般的に600μCiと950μCiとの間であった。放射標識ペプチド例えば、3Hで放射標識されたものを、放射標識活性物質例えば、14Cで放射標識されたものと、例えば実施例VIにおいて説明したように、共有結合的にカップリングさせる。先述のとおり、この共有結合性カップリングは、活性物質の構造および物理化学的特性、特に、この物質の生物活性を減少させることなく修飾することができる官能性化学基の存在に従って行う。放射標識コンジュゲートを、非放射標識コンジュゲートについて開発された合成経路からの外挿によって合成する。活性物質の脳内での分布ならびに、特に、脳内へのこれらの分子の浸透の際のBBBのおよび、さらに特に、LDLRの役割を研究するために、以下に簡単に要約する技術を前もって開発した。insitu脳潅流技術は、マウスにおいて行うには最も技術的に骨の折れるおよび最も難しいものの1つである。しかし、インビトロモデルのようなinsitu脳潅流は、全身分布の破壊要因を伴わずに、動物体内の正常な生理的および解剖学的条件下で脳の細胞および血管新生を維持するために人工潅流液の組成を完全制御することができる。ラットにおいて通常は行われるこのinsitu脳潅流戦略を、マウス用に適合させてDagenaisetal2000JCerebBloodFlowMetab203816、トランスジェニックおよびKO突然変異体マウスにおいても、受容体、酵素、または活性物質の輸送体についてBBBおよび血液網膜関門での輸送の動態パラメータを評価するためにその適用を広げた。それは、ベクターおよびコンジュゲートの脳への取り込みを評価するために用いる、内頸動脈および翼口蓋動脈を特異的に再灌流するために、麻酔したマウス典型的にはOF1における頸動脈のカテーテル留置およびこの頸動脈のいくつかの枝外枝、甲状枝、後頭枝の結紮を包含する。このカテーテルは、頸動脈を通ることにより十分に制御された潅流液重炭酸塩緩衝液、血漿または血液での潅流による全身循環の置換を可能にする。先ず、酸化クレブスの重炭酸塩緩衝液を使用して、脳へ移るベクターおよびコンジュゲートの能力を評価した。頸動脈のカテーテル留置後、心室を切り出すことによって内因性血流を停止させて、緩衝液と血液の混合および血圧の上昇を避ける。固定流量潅流期間をモニターした。緩衝液潅流を20分まで、または受容体媒介輸送RMTの研究については酸素輸送体洗浄した赤血球の存在下で1時間まで延長した。行った実験により、本発明のいくつかのペプチドベクターの脳輸送または輸送係数Kin:分布容積と脳灌漑時間との関係の決定することができた。これらの実験のための脳潅流期間は、2ml/分の潅流液流量で5分であった。したがって、2Ci/mmolのRASによって放射標識した、配列番号2および配列番号4のペプチドベクターのKinは、それぞれ、3.3×10-4ml/秒/gおよび3.0×10-4ml/秒/gである。対照的に、トランスフェリンTfは、3.0×10-4ml/秒/gのKinを有しDemeuleetal2008JNeurochem10615341544、配列番号17の基準ペプチドは、同じ実験の条件下において、3.2±0.4×10-4ml/秒/gのKinを有する。したがって、これらの結果は、本発明のペプチドベクターが、それらの比較的小さなサイズおよび有利な構造により、トランスフェリンよりも非常に高い脳輸送計数を有している、ということを示す。加えて、このタイプのinsitu脳潅流実験により、脳血管区画に残存する化合物と、反管腔側内皮膜を横断して脳実質に進入したものとの区別を確証することも可能になる。潅流後毛細血管枯渇と呼ばれるこの技術により、分子が脳実質に進入するために実際に内皮を横断するかどうかを査定できる。この技術の使用により、特定のペプチドベクターまたはコンジュゲートが脳実質に蓄積することを証明することが可能になる。したがって、この技術Trigueroetal1990JNeurochem5418828を用いて、内皮を通過し、そして細胞外空間または脳細胞経由で脳に進入したベクターまたはコンジュゲートの画分と、内皮細胞と会合している残存画分とを区別する。したがって、マウスにおけるinsitu脳潅流研究の重要な段階を、研究したベクターおよびコンジュゲートについて、次のように要約することができる:iBBBでのベクターおよびコンジュゲートの許容性非毒性ならびにこの生理的バリアの完全性の保存の評価。iiLDLRを介したRMTによる脳取り込みの動態および線形性の研究。iiiベクターまたはコンジュゲート濃度の関数としての脳取り込み率の研究Tmax、Km。ivLDLRを阻害するまたは調節する基質を使用する輸送メカニズムの研究。v脳の区画内での分布:毛細血管枯渇Trigueroetal1990JNeurochem5418828。viベクターおよびコンジュゲートと血漿タンパク質アルブミンなどとの結合速度の評価、ならびにこれらの分子の脳取り込みに対するそれらの影響についての研究。vii静脈内投与、ならびに時間の関数としての組織分布脳および他の器官の評価。"