"下記式Iの化合物又はその薬学上許容される塩:式中、R1は、置換又は未置換の6員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含み、各R3は、独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、R4は、H又はC1-6アルキルであり、R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-OC1-6アルキル、C4-6ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、mは、0~3であり、nは、0~1である。前記化合物が、下記式IAにより表される、式Iの化合物:。前記化合物が、下記式IBにより表される、式Iの化合物:。R1が、置換又は未置換の6員のアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。R1が、置換又は未置換の6員のヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。R1が、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインドール、イミダゾピリジン、キノリン、アザインドール、イソキノリン、イソキノロン、キナゾリン、ナフタレン、ジヒドロインデン、インデン、及びインダゾールからなる群より選択される、置換されていてもよい二環式環である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類、又はその薬学上許容される塩。R3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、mが0~1である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。R5が、シクロプロピル、エチル、メチル、又はイソプロピルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩。R5が、シクロプロピルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。R1が、置換又は未置換のピリジン又はピリミジンであって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含む、請求項4に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。R4が、Hである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。R1が、請求項5に記載の未置換の二環式環である、請求項6に記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類。有効な量の請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。前記癌が、脳癌神経膠腫、膠芽腫、白血病、Bannayan-Zonana症候群、カウデン病、レルミット-デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、及び甲状腺癌からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。本発明は、下記式Iの化合物、又はその薬学上許容される塩類:式中、R1は、置換又は未置換の6員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含み、各R3は、独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、R4は、H又はC1-6アルキルであり、R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-OC1-6アルキル、C4-6ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、mは0~3であり、nは0~1であるに関する。また、本発明は、式Iの化合物と薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物に関する。また、本発明は、有効な量の式Iの化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。また、本発明は、式Iの化合物と第2の化合物とを、それを必要とするヒトに共投与することを含んでなる、癌の治療方法に関する。本発明は、式Iの化合物又はその薬学上許容される塩類に関する。また、本発明は、式IAの化合物、又はその薬学上許容される塩類:式中、R1は、置換又は未置換の6員のアリール環又はヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含み、各R3は、独立して、ハロゲン、C1-6アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからなる群より選択され、R4は、H又はC1-6アルキルであり、R5は、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、-OC1-6アルキル、C4-6ヘテロシクロアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群より選択され、mは、0~3であるに関する。また、本発明は、式IBの化合物:式中、R1、R3、R4、R5及びmは、式Iに従って定義されるに関する。1つの実施形態では、本発明は、また、式IA又はIBの化合物式中、R1は、置換又は未置換の6員アリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含む、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、また、式IA又はIBの化合物式中、R1は、置換又は未置換の6員ヘテロアリール環であって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含む、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、また、式IA又はIBの化合物式中、R1は、置換又は未置換のピリジン又はピリミジンであって、隣接する置換基が一緒になって、更に置換されていてもよい5員環又は6員環を形成してもよく、これらの環が0~3個のヘテロ原子及び0~2個の二重結合を含む、ピリジン又はピリミジンである、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、また、式IA又はIBの化合物式中、R1は、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、スルファミド、及びシアノからなる群より選択される1~3個の置換基によって置換されていてもよい6員アリールである、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、また、式IA又はIBの化合物式中、R1は、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、スルファミド、及びシアノからなる群より選択される1~3個の置換基によって置換されていてもよい6員ヘテロアリールである、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、また、式IA又はIBの化合物式中、R1は、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロインドール、イミダゾピリジン、キノリン、アザインドール、イソキノリン、イソキノロン、キナゾリン、ナフタレン、ジヒドロインデン、インデン、及びインダゾールからなる群より選択される、置換されていてもよい二環式環である、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、また、R3が、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、メトキシ、又はメチルであり、mが0~1である上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、R4がHである上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、R5が、シクロプロピル、メチル、エチル、又はイソプロピルである上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。別の実施形態では、本発明は、R5がシクロプロピルである上記実施形態のいずれか記載の化合物、又はその薬学上許容される塩類に関する。また、本発明は、以下の化合物:4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-2’,4’-ジクロロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル酢酸、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-1-メチルエチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-[2-メチルオキシエチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、メチル4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル酢酸塩、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-2-ヒドロキシエチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-4-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、N’-[4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-ビフェニルイル]-N,N-ジメチルスルファミド、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、2-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセトアミド、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセトニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、2-2-アミノエチル-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4’-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-5-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4’-フルオロ-3-メチル-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-アミノ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-6-アミノ-3-ピリジニルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3,3’-ジフルオロ-4’-メチル-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-3’-クロロ-3-フルオロ-4’-メチル-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,6-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,6-ジフルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,6-ジフルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3,5-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-2’,3,5-トリフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-3,5-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-トリフルオロメチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-ヒドロキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,5-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,5-ジフルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-2’,5’-ジフルオロ-3-メチル-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,5-ジフルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,3-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,3-ジフルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-フェニルカルボニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-3’-フェニルカルボニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-クロロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-クロロ-4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-クロロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-フルオロ-3-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-5-イル-2-メチルオキシフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イル-2-メチルオキシフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、7-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-12H-イソキノリノン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1,3-ベンゾチアゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-{4’-[ジメチルアミノメチル]-4-ビフェニルイル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3’-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-ジメチルアミノ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ヒドロキシメチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-ヒドロキシメチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1,3-ベンゾキサゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-1H-ピラゾール-5-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1H-ピラゾール-5-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-{3’-[ジメチルアミノメチル]-4-ビフェニルイル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3,4’-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-5-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-メチル-4-ビフェニルカルボニトリル、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-メチルオキシ-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-キノキサリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-キナゾリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-2-メチル-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3,3’-ジフルオロ-4’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-2,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-2-メチル-4-ビフェニルカルボニトリル、3-クロロ-4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリル、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-6-ヒドロキシ-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-イソキノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-イソキノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-2-メチル-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-3-フルオロ-3’-メチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3’,4’-ジクロロ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-3-フルオロ-2’-メチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-3,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-3-フルオロ-3’-メチル-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4’-クロロ-3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-2’,4’-ジクロロ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-2’,3-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-3-フルオロ-2’-メチル-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キナゾリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-4’-クロロ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-4-モルホリニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1H-ピロール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1-ピロリジニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-2’,3,4’-トリフルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2’,3-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、N-[4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルイル]アセトアミド、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボン酸、4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニルカルボン酸、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-アゼチジンカルボキサミド、4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-アゼチジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[5-クロロ-2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-5-メチル-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロ-5-メチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロ-6-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-ヒドロキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、6-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-フルオロフェニル]-41H-キナゾリノン、7-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-フルオロフェニル]-41H-キナゾリノン、4-4’-アセチル-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、N-[4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニルイル]アセトアミド、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-1-ピロリジニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-2-オキソ-1-ピロリジニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-アセチル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、3S-N,N-ジメチル-3-{5-オキソ-4-[4-7-キノリニルフェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキサミド、5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、3S-3-{4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド、4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、3S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド、4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、3S-N-エチル-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキサミド、5-{[3S-1-4-モルホリニルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、4-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3-フルオロ-3’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3-フルオロ-4’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-フルオロ-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-8-フルオロ-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン及びこれらの薬学上許容される塩に関する。また、本発明は、実施例の部分に例証される化合物に関する。絶対にではないが、典型的に、本発明の塩は薬学上許容される塩である。用語薬学上許容される塩に含まれる塩は、本発明の化合物の無毒な塩を指す。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含み得る。一般的に、塩は、薬学上許容される無機酸及び有機酸から形成される。好適な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩fumic、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、オレイン酸塩aleic、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩palmoic、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、ベンゾイン塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩メシル酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、プテロイン酸塩teroic、タンニン酸塩等が挙げられる。他の例示的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩hexylresorcinate、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、モノカリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩mucate、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボネート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩が挙げられる。薬学上許容されない他の塩が本発明の化合物の調製において有用である場合もあるので、これらも本発明の更なる態様を形成すると考えるべきである。シュウ酸又はトリフルオロ酢酸塩等のこれら塩は、それ自体薬学上許容されないが、本発明の化合物及びその薬学上許容される塩を得るための中間体として有用な塩の調製において有用である場合もある。式Iの化合物又はその塩は、立体異性体で存在する場合もある例えば、1以上の不斉炭素原子を含有する。個々の立体異性体鏡像異性体及びジアステレオマー及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、1以上の不斉中心が反転しているその異性体との混合物として、式Iにより表される化合物又は塩の個々の異性体も網羅する。同様に、式Iの化合物又は塩は、式で示されるもの以外の互変異性体で存在する場合もあり、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。本発明は、上に定義する特定の基の全ての組合わせ及び部分集合を含むと理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物に加えて、精製された鏡像異性体、又は鏡像異性的に/ジアステレオ異性的に濃縮された混合物を含む。また、式Iによって表される化合物の個々の異性体に加えて、任意の全体的又は部分的に平衡化したその混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、式Iにより表される化合物又は塩の個々の異性体に加えて、1以上の不斉中心が反転しているその異性体との混合物も含む。本発明は、上に定義する特定の基の全ての組合わせ及び部分集合を含むと理解されたい。定義用語は、その通義内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明確にすることを目的とするものであって、限定するものではない。本発明で使用する用語アルキル又はアルキレンは、好ましくは1~12個の炭素原子を有し、置換されていなくても置換されていてもよく、飽和していても、本発明に含まれる複数の置換度で不飽和であってもよい直鎖アルキル又は分枝鎖アルキルを指す。好適な置換基は、以下からなる群より選択される:ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミドスルホニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、アミノカルボニル、及びヘテロシクリル。本発明で使用するアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、n-ペンチル等に加えて、これらの置換形が挙げられる。本発明で使用する用語シクロアルキルは、置換されていない又は置換されている単環式又は多環式の非芳香族飽和環を指し、場合により、シクロアルキルがそれを通して結合し得るアルキレンリンカーを含む。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等に加えて、これらの置換されていない形及び置換されている形が挙げられる。本発明で使用する用語アルコキシは、基-ORa式中、Raは、上に定義されるC1-3アルキル又はC3-7シクロアルキルであるを指す。本発明で使用する用語置換アミノは、-NR’R’’式中、各R’及びR’’は、独立して、水素、C1-6アルキル、アシル、C3-7シクロアルキルを含む群より選択され、R’及びR’’のうちの少なくとも1つは水素ではないを意味する。置換アミノの例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ及びシクロアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用する用語複素環又はヘテロシクリル又はヘテロシクロアルキルは、1以上のヘテロ原子を含有する置換されていない及び置換されている単環式又は多環式の非芳香族環系を指す。好ましいヘテロ原子としては、N、O及びSが挙げられ、N-酸化物、硫黄酸化物及びジオキシドを含む。好ましくは、環は、3~8員であり、完全に飽和しているか、又は1以上の不飽和度を有する。多置換度は、本定義内に含まれる。複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、及びこれらの様々な互変異性体に加えて、これらの置換されていない及び置換されている形が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用する用語アリールは、特に指定されない限り、芳香族、炭化水素、環系を意味する。環系は、単環式であっても縮合多環式例えば、二環式、三環式等であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。様々な実施形態では、単環式アリール環は、C5-C10、又はC5-C7、又はC5-C6であり、ここで、炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を指す。C6環系、すなわちフェニル環は、好適なアリール基である。様々な実施形態では、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、好適な二環式アリール基はC8-C12、又はC9-C10である。10個の炭素原子を有するナフチル環は、好適な多環式アリール基である。アリールに好適な置換基は、置換されていてもよいの定義に記載されている。本発明で使用する用語ヘテロアリールは、特に定義しない限り、炭素及び少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式であっても多環式であってもよく、置換されていてもされていなくてもよい。単環式のヘテロアリール基は、環中に1~4個のヘテロ原子を有し得るが、多環式のヘテロアリールは、1~10個のヘテロ原子を含有し得る。多環式のヘテロアリール環は、縮合、スピロ、又は架橋環接合を含有し得、例えば、二環式のヘテロアリール基は、多環式のヘテロアリールである。二環式のヘテロアリール環は、8~12個の員原子を含有し得る。単環式のヘテロアリール環は、5~8個の員原子炭素及びヘテロ原子を含有し得る。例示的なヘテロアリール基としては、以下が挙げられる:ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール及びチオフェン。ヘテロアリールに好適な置換基は、置換されていてもよいの定義に記載されている。本発明で使用する用語シアノは、基-CNを指す。本発明で使用する用語アセチルは、基-CORb式中、Rbは、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、それぞれ本明細書に定義される通りである。本発明で使用する用語場合によりは、その後に記載される事象が生じても生じなくてもよいことを意味し、生じる事象及び生じない事象の両方を含む。本発明で使用する語句置換されていてもよい又はその変形は、特に定義されない限り、1以上の置換基による任意の置換多置換度を含むを意味する。この語句は、本明細書に記載及び図示される置換と重複すると解釈されるべきではない。例示的な任意の置換基としては、アシル、アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、スルファミド、尿素、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、フェニルカルボニル、ジアルキルアミノスルホンアミド、モルホリノ、スルホンアミド、チオ尿素、ニトロ、ピロリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フェニル、及びテトラゾリルが挙げられ、ピロリジニル、ピラゾリル及びテトラゾリルは、1~3個のC1-3アルキルで更に置換されていてもよい。本発明は、更に、式Iの化合物又はその薬学上許容される塩と、1以上の賦形剤薬学分野では担体及び/又は希釈剤とも呼ばれるとを含む医薬組成物医薬製剤とも呼ばれるを提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、且つそのレシピエントすなわち患者に対して有害ではないという意味において許容しうる。本発明の別の態様に従って、式Iの化合物又はその塩を少なくとも1つの賦形剤と混合すること又は混ぜることを含む医薬組成物の調製方法を提供する。医薬組成物医薬組成物は、単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位剤形であり得る。このような単位は、望ましい治療上有効な用量を得るために所与の時間に複数の単位剤形を投与できるように、治療上有効な用量の式Iの化合物又はその塩、あるいは治療上有効な用量の一部を含有し得る。好ましい単位投薬製剤は、本明細書において上に記載した通りの日用量若しくはサブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。更に、このような医薬組成物は、薬学分野において周知である任意の方法で調製することができる。医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口頬側又は舌下を含む、直腸、吸入、鼻内、局所頬側、舌下、又は経皮を含む、膣、又は非経口皮下、筋肉内、静脈内、又は皮内経路による投与に適応することができる。このような組成物は、薬学分野において公知である任意の方法によって、例えば、活性成分を賦形剤と会合させることによって調製することができる。経口投与に適応する場合、医薬組成物は、錠剤又はカプセル剤;散剤又は顆粒剤;水性又は非水性の液体における液剤又は懸濁剤;可食性の発泡体又はホイップ;水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルション等の別個の単位であってもよい。また、本発明の化合物又はその塩、あるいは本発明の医薬組成物は、迅速に溶解する薬剤として投与するためにキャンディー、オブラート、及び/又はタングテープtonguetape製剤に組み込んでもよい。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等の経口で無毒な薬学上許容される不活性担体と組み合わせてもよい。散剤又は顆粒剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、例えば、デンプン又はマンニトール等の可食性炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。また、着香剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在してもよい。カプセル剤は、上記の通り、粉末混合物を調製し、成形されたゼラチン又は非ゼラチン質のシースに充填することにより作製される。充填操作の前に、コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤及び滑沢剤を粉末混合物に添加してもよい。また、カプセル剤を服用するときの薬剤のアベイラビリティを改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤を添加してもよい。更に、望ましい場合又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を混合物に配合してもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム、又はアルギン酸ナトリウム等の天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これら剤形において使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッグし、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することによって製剤化される。粉末混合物は、好ましくは粉砕されている化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、場合によりカルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶解遅延剤、四級塩等の吸収促進剤、及び/又はベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウム等の吸着剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液acadiamucilage、又はセルロース若しくは高分子物質の溶液等の結合剤で湿潤させ、篩過することによって顆粒化することができる。別の顆粒化法として、粉末混合物を打錠機に通し、その結果不完全に形成された小塊を顆粒にしてもよい。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することにより、錠剤成形ダイにくっつくことを防ぐために潤滑してもよい。次いで、潤滑された混合物を錠剤に圧縮する。また、本発明の化合物又は塩を自由流動不活性担体と合わせ、顆粒化又はスラッグ工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。セラックの封止コーティング、糖のコーティング、又は高分子物質、及びろうの光沢コーティングからなる透明不透明な保護コーティングを提供してもよい。異なる単位投薬量を識別するために、これらコーティングに染料を添加してもよい。液剤、シロップ剤及びエリキシル剤等の口腔液は、所与の量が所定の量の活性成分を含有するように、単位剤形で調製してもよい。シロップ剤は、好適な着香水溶液に本発明の化合物又はその塩を溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を通して調製される。懸濁剤は、非毒性ビヒクルに本発明の化合物又は塩を分散させることにより製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ハッカ油等の着香用添加剤、天然甘味料、サッカリン、又は他の人工甘味料等を添加してもよい。適切な場合、経口投与用投薬量単位製剤をマイクロカプセル化してもよい。また、製剤は、例えば、ポリマー、ろう等の微粒子物質でコーティングするか又は埋め込むことにより、長時間又は持続して放出するように調製することもできる。本発明では、医薬組成物を送達するために、錠剤及びカプセル剤が好ましい。本発明で使用する用語治療は、予防を含み、特定の病状を緩和し、病状の1以上の症状をなくすか又は低減し、病状の進行を遅らせるか又は進行しないようにし、既に罹患又は診断されている患者又は被験体における病状の再発を防ぐか又は遅らせることを指す。予防又は疾患の発症を防ぐか若しくは遅らせることは、典型的に、疾患又は症状が発現している患者に投与するのと同じか又は類似の方法で薬物を投与することにより行われる。本発明は、本化合物が標的とする疾患状態に罹患している哺乳類、特にヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式Iの化合物又はその塩を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。また、治療は、治療上有効な量の式Iの化合物又はその塩を含有する医薬組成物を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでもよい。本発明で使用する用語有効な量は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発する薬物又は薬剤の量を意味する。用語治療上有効な量は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防若しくは回復を改善させるか、あるいは疾患又は障害の進行速度を低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量も範囲内に含む。治療で使用するために、治療上有効な量の式Iの化合物及びその塩を、未加工の化学物質として投与してもよい。更に、活性成分は医薬組成物として提示されてもよい。治療で使用するために、治療上有効な量の式Iの化合物又はその塩を未加工の化学物質として投与することも可能であるが、典型的には、医薬組成物又は製剤の活性成分として提示される。本発明の化合物又はその塩の正確な治療上有効な量は、治療を受ける被験体患者の年齢及び体重、治療を必要とする正確な障害及びその重篤度、医薬製剤/組成物の性質、及び投与経路が挙げられるがこれらに限定されない多数の要因に依存し、最終的には、主治医又は獣医師の裁量である。典型的に、式Iの化合物又はその塩は、1日当たりレシピエント患者、哺乳類の体重1kg当たり約0.1~100mg、より通常は1日当たり体重1kg当たり0.1~10mgで治療のために投与される。許容しうる日用量は、約1~約1000mg/日、好ましくは約1~約100mg/日であり得る。この量は、合計日用量が同じになるように、1日に1回投与してもよく、又は1日当たり複数回2回、3回、4回、5回、又はそれ以上に分けて投与してもよい。その塩の有効な量は、式Iの化合物自体の有効な量の割合として決定することができる。同様の投薬量は、治療について本明細書に言及される他の病状の治療予防を含むに対して適切でなければならない。一般的に、適切な投薬量は、医学又は薬学分野の当業者であれば容易に決定することができる。組合わせ癌の治療のために式Iの化合物を投与する場合、本発明で使用する用語共投与及びその派生語は、本明細書に記載するFAS阻害化合物と、化学療法及び放射線治療を含む癌の治療において有用であることが知られている更なる活性成分とを同時に投与するか、又は任意の方法で別々に順次投与することを意味する。本発明で使用する用語更なる活性成分は、癌の治療を必要としている患者に投与したとき、有利な特性を示すか又は示すことが知られている任意の化合物又は治療剤を含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間内に投与される。更に、同じ剤形で化合物を投与するかどうかは重要ではなく、例えば、ある化合物を局所的に投与してもよく、別の化合物を経口で投与してもよい。典型的に、治療される易発性腫瘍に対する活性を有する任意の抗悪性腫瘍剤を、本発明の癌の治療において共投与してもよい。このような剤の例は、CancerPrinciplesandPracticefOncology、V.T.Devita及びS.Hellman編,第6版2001年2月15日,LippincottWilliamsWilkinsPublishers中に見出すことができる。当業者は、薬物及び関与する癌の具体的な特性に基づいて、どの剤の組合わせが有用であるかを見つけることができる。本発明において有用な典型的な抗悪性腫瘍剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ジテルペノイド及び及びビンカアルカロイド等の抗微小管剤;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素及びトリアゼン等のアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン等の抗生物質;エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼII阻害剤;プリン及びピリミジン類似体及び抗葉酸化合物等の代謝拮抗物質;カンプトテシン等のトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモン及びホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤;免疫治療剤;アポトーシス促進剤;及び細胞周期シグナル伝達阻害剤。本FAS阻害化合物と併用又は共投与するための更なる活性成分の例は、化学療法剤である。抗微小管剤又は抗有系分裂剤は、細胞周期のM期又は有糸分裂期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性を有する期特異的剤である。抗微小管剤の例としては、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ-チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられる。次いで、このタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が抑えられ、細胞死に至ると考えられる。ジテルペノイドの例としてはパクリタキセル及びその類似体であるドセタセルが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセル、2R,3S-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20ーエポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステル;は、北米西岸原産のイチイ属の木本であるセイヨウイチイTaxusbrevifoliaから単離された天然のジテルペン産物であり、注射剤TAXOL登録商標として市販されている。これは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。これは、1971年にWaniらによって最初に単離されJ.Am.Chem,Soc.,93:2325.1971、化学的及びX線結晶学的な方法により構造が特性評価された。その活性の1つの機序は、チューブリンに結合し、それによって癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係がある。Schiffら,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77:1561-15651980年;Schiffら,Nature,277:665-6671979年;Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-104411981年。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の概説については、以下を参照されたい:D.G.I.Kingstonら,StudiesinOrganicChemistry第26巻,NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986,Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne,編.Elsevier,Amsterdam,1986年pp219-235。パクリタキセルは、米国で難治性卵巣癌の治療における臨床用途Markmanら,YaleJournalofBiologyandMedicine,64:583,1991年;McGuireら,Ann.lntem,Med.,111:273,1989及び乳癌の治療Holmesら,J.Nat.CancerInst.,83:1797,1991年.について承認されている。それは、皮膚の悪性腫瘍Einzigら,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46及び頭頸部の癌腫Forastireら,Sem.Oncol.,20:56,1990年の治療に対する潜在的な候補である。また、化合物は、腎多嚢胞病Wooら,Nature,368:750.1994年、肺癌及びマラリアの治療の可能性を示す。パクリタキセルにより患者を治療すると、骨髄抑制が生じ複数の細胞系統、Ignoff,R.J.ら,CancerChemotherapyPocketGuide,1998年、これは閾値濃度50nMを超える投薬期間に関連しているKearns,C.M.ら,SeminarsinOncology,36p.16-23,1995年。ドセタセル、5β,20ーエポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサヒドロキシタクサ-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエートとの2R,3S-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン,N-tert-ブチルエステル,13-エステルは、注射剤TAXOTERE登録商標として市販されている。ドセタセルは、乳癌の治療に処方される。ドセタセルは、ヨーロッパイチイの木本の針葉から抽出された天然の前駆体である10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて調製される任意の量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタセルの用量制限毒性は好中球減少症である。ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウに由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、特異的にチューブリンに結合することにより細胞周期のM期有糸分裂で作用する。結果的に、結合しているチューブリン分子は、微小管に重合することができない。有糸分裂が分裂中期で停止し、細胞死に至ると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射剤として、VELBAN登録商標として市販されている。様々な固形腫瘍の二次治療法として処方される場合もあるが、睾丸癌及びホジキン病を含む様々なリンパ腫;並びにリンパ球及び細網肉腫の治療では一次的に処方される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、22-オキソ-、硫酸塩は、注射剤として、ONCOVIN登録商標として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療のために処方され、またホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫に対する治療計画で利用されている。脱毛及び神経学的作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より程度は低いが骨髄抑制及び胃腸の粘膜炎結果も生じる。ビノレルビン、3’,4’-ジデヒドロ-4’-デオキシC’-ノルビンカロイコブラスチン[R-R,R-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート1:2塩]は、ビノレルビン酒石酸塩の注射剤として市販されておりNAVELBINE登録商標、半合成のビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、様々な固形腫瘍の治療、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、及び難治性前立腺癌の治療において、単剤として、又はシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。白金配位錯体は、非期特異的な抗癌剤であり、DNAと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、DNAと鎖内及び鎖間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、シス-ジアンミンジクロロ白金は、注射剤として、PLATINOL登録商標として市販されている。シスプラチンは、転移性の睾丸及び卵巣癌、並びに進行膀胱癌で一次的に処方される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水和及び利尿によって制御することができる腎毒性、及び聴器毒性である。カルボプラチン、白金、ジアンミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート2--O,O’]は、注射剤として、PARAPLATIN登録商標として市販されている。カルボプラチンが、進行性卵巣癌の一次及び二次治療において処方される。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。アルキル化剤は、非期特異的抗癌剤及び強い求電子剤である。典型的に、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基等のDNA分子の求核部分を通してDNAと、アルキル化によって、共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を混乱させ、細胞死を導く。アルキル化剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブチル等のナイトロジェンマスタード;ブスルファン等のアルキルスルホネート;カルマスティン等のニトロソ尿素;及びダカルバジン等のトリアゼン。シクロホスファミド、2-[ビス2-クロロエチルアミノ]テトラヒドロ-2H-1,3,2-オキサザホスホリン2-酸化物一水和物は、注射剤又は錠剤として、CYTOXAN登録商標として市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫及び白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて処方される。脱毛、吐気、嘔吐及び白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、4-[ビス2-クロロエチルアミノ]-L-フェニルアラニンは、注射剤又は錠剤として、ALKERAN登録商標として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不可能な上皮性悪性腫瘍の待期療法に処方される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブチル、4-[ビス2-クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN登録商標錠剤として市販されている。クロラムブチルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫及びホジキン病等の悪性リンパ腫の待期療法に処方される。骨髄抑制が、クロラムブチルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、1,4-ブタンジオールジメタンスルホナートは、MYLERAN登録商標錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に処方される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルマスティン、1,3-[ビス2-クロロエチル-1-ニトロソ尿素は、凍結乾燥された物質のシングルバイアルとして、BiCNU登録商標として市販されている。カルマスティンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫のために単剤として、又は他の剤と組み合わせて待期療法に処方される。遅発性骨髄抑制が、カルマスティンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、5-3,3-ジメチル-1-トリアゼノ-イミダゾール-4-カルボキサミドは、物質のシングルバイアルとして、DTIC-Dome登録商標として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に、及びホジキン病の二次治療のために他の剤と組み合わせて処方される。吐気、嘔吐及び食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。抗生物質抗悪性腫瘍剤は、非期特異的な剤であり、DNAと結合するか又はDNAを挿入する。典型的に、このような作用により安定したDNA複合体又は鎖切断が生じ、それによって、核酸の通常の機能が混乱し、細胞死を導く。抗生物質抗悪性腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシン等のアントラサイクリン;及びブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られており、COSMEGEN登録商標として注射剤形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に処方される。吐気、嘔吐及び食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、8S-シス--8-アセチル-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射剤形態でDAUNOXOME登録商標として、又は注射剤としてCERUBIDINE登録商標として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行性HIV関連カポジ肉腫の治療において寛解を誘導するために処方される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、8S,10S-10-[3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシルオキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射剤形態でRUBEX登録商標又はADRIAMYCINRDF登録商標として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球白血病の治療に一次的に処方されるが、幾つかの固形腫瘍及びリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ブレオマイシン、Streptomycesverticillusの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE登録商標として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫及び睾丸癌腫の待期療法に、単剤として、又は他の剤と組み合わせて処方される。肺及び皮膚毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。トポイソメラーゼII阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンダラゲ植物に由来する期特異的な抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIとDNAとの三元複合体を形成し、DNA鎖切断を引き起すことにより、典型的に、細胞周期のS及びG2期の細胞に影響を与える。鎖の破損が蓄積され、細胞死に至る。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシド及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤又はカプセル剤として、VePESID登録商標として市販されており、VP-16として一般に知られている。エトポシドは、睾丸癌及び非小細胞肺癌の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重篤になる傾向がある。テニポシド、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-0-R-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]は、注射剤としてVUMON登録商標として市販されており、VM-26として一般に知られている。テニポシドは、小児における急性白血病の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方されるる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘導する場合もある。代謝拮抗物質悪性腫瘍剤は、DNA合成を阻害することにより、あるいはプリン又はピリミジン塩基の合成を阻害してDNA合成を制限することにより、細胞周期のS期DNA合成で作用する期特異的抗悪性腫瘍剤である。結果的に、S期は進行せず、細胞死に至る。代謝拮抗物質抗悪性腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。5-フルオロウラシル、5-フルオロ-2,4-1H,3Hピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5-フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害を導き、また、RNA及びDNAの両方に組み込まれる。結果は、典型的には細胞死である。5-フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃及び膵臓の癌腫の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制及び粘膜炎が、5-フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5-フルオロデオキシウリジンフロクスウリジン及び5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩が挙げられる。シタラビン、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-21H-ピリミジノンは、CYTOSAR-U登録商標として市販されており、Ara-Cとして一般に知られている。シタラビンを成長しているDNA鎖の末端に組み込むことによって、DNA鎖の伸長を阻害することにより、シタラビンはS期において細胞周期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、急性白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。他のシチジン類似体としては、5-アザシチジン及び2’,2’-ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症及び粘膜炎を誘導する。メルカプトプリン、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物は、PURINETHOL登録商標として市販されている。メルカプトプリンは、未だ特定されていない機序によってDNA合成を阻害することによりS期において細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制及び胃腸の粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予測される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。チオグアニン、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンは、TABLOID登録商標として市販されている。チオグアニンは、未だ特定されていない機序によってDNA合成を阻害することによりS期において細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。白血球減少症、血小板減少症及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が生じ、それが用量制限になる場合もある。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン及びクラドリビンが挙げられる。ゲムシタビン、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩β-異性体は、GEMZAR登録商標として市販されている。ゲムシタビンは、S期において、G1/S期の境界を通して細胞の進行を遮断することにより細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的に進行した非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、及び局所的に進行した膵臓癌の治療で単独で処方される。白血球減少症、血小板減少症及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキセート、N-[4[[2,4-ジアミノ-6-プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]L-グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通して、DNA合成、修復及び/又は複製を阻害することにより、S期特異的に細胞周期に対する作用を示す。メトトレキセートは、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、並びに乳房、頭部、頚部、卵巣及び膀胱の癌腫の治療において、単剤として、又は他の化学療法薬剤と組み合わせて処方される。骨髄抑制白血球減少症、血小板減少症及び貧血及び粘膜炎が、メトトレキセート投与の予測される副作用である。カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能であるか、又は開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性と関係があると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、下記7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンHCl、4S-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[4-ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,144H,12H-ジオン塩酸塩は、注射剤CAMPTOSAR登録商標として市販されている。イリノテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に、その活性代謝物であるSN-38と共に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカン又はSN-38の三元複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる回復不能な二重鎖破損の結果、細胞毒性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移癌の治療に処方される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、及び下痢を含む胃腸影響である。トポテカンHCl、S-10-[ジメチルアミノメチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-4H,12H-ジオン一塩酸塩は、注射剤HYCAMTIN登録商標として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI-DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼIによって引き起される一本鎖の破損物が再びライゲーションするのを防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣及び小細胞肺癌の転移性癌の二次治療に処方される。トポテカンHClの用量制限副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。また、R及びSの鏡像異性体に加えてラセミ混合物R,S形態を含む、現在開発中の、以下の式Aのカンプトテシン誘導体も対象となる:これは、化学名7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R,S-カンプトテシンラセミ混合物、又は7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20R-カンプトテシンR鏡像異性体、又は7-4-メチルピペラジノ-メチレン-10,11-エチレンジオキシ-20S-カンプトテシンS鏡像異性体として知られている。米国特許第6,063,923号明細書;米国特許第5,342,947号明細書;米国特許第5,559,235号明細書;米国特許第5,491,237号明細書、及び係属中の米国特許出願公開第08/977,217号明細書1997年11月24日出願には、このような化合物及び関連化合物について、製造方法と共に記載されている。ホルモン及びホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖及び/又は増殖の欠如との間に関連が存在する癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモン及びホルモン類似体の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:小児における悪性リンパ腫及び急性白血病の治療に有用なプレドニゾン及びプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド;エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌及びホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタン等のアミノグルテチミド及び他のアロマターゼ阻害剤;ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲスチン;前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲン、並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等の抗アンドロゲン、並びにフィナステリド及びデュタステリド等の5α-還元酵素;ホルモン依存性乳癌及び他の易発性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン等の抗エストロゲンに加えて、米国特許第5,681,835号明細書、米国特許第5,877,219号、及び米国特許第6,207,716号明細書に記載されているもの等の選択的エストロゲン受容体調節因子SERMS;並びに、前立腺癌を治療するための黄体形成ホルモンLH及び/又は濾胞刺激ホルモンFSHの放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモンGnRH及びその類似体、例えば、酢酸ゴセレリン及びロイプロリド等のLHRHアゴニスト及びアンタゴニスト。シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内の変化を誘発する化学プロセスをブロック又は阻害する阻害剤である。本明細書で使用するとき、この変化は細胞増殖又は分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメインブロッカー、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びRas癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。幾つかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与する様々なタンパク質において特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体キナーゼ又は非受容体キナーゼに広く分類することができる。受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通領域及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現又は突然変異によりこれらキナーゼのうちの多くが不適切に又は制御されずに活性化されると、すなわち異常なキナーゼ成長因子受容体活性により、制御されていない細胞増殖が生じることが示されている。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織の増殖に関連している。結果的に、このようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供することができた。成長因子受容体としては、例えば、表皮成長因子受容体EGFr、血小板由来成長因子受容体PDGFr、erbB2、erbB4、血管内皮成長因子受容体VEGFr、免疫グロブリン様及び上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼTIE-2、インスリン成長因子-IIGFI受容体、マクロファージコロニー刺激因子cfms、BTK、ckit、cmet、繊維芽細胞成長因子FGF受容体、Trk受容体TrkA、TrkB及びTrkC、エフリンeph受容体及びRET癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体の幾つかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及び抗センスオリゴヌクレオチドが挙げられる。成長因子受容体及び成長因子受容体を阻害する剤の機能は、例えば、Kath,JohnC.,Exp.Opin.Ther.Patents2000年106:803-818;ShawverらDDT第2巻2号,1997年2月;及びLofts,F.J.ら,Growthfactorreceptorsastargets,NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,編.Workman,Paul及びKerr,David,CRCpress1994年,Londonに記載されている。成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼを非受容体チロシンキナーゼと呼ぶ。抗癌薬の標的又は潜在的な標的である、本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼとしては、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK焦点接着キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、及びBcr-Ablが挙げられる。非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体キナーゼ及び剤は、Sinh,S.及びCorey,S.J.,1999年JournalofHematotherapyandStemCellResearch85:465-80;及びBolen,J.B.,Brugge,J.S.,1997年AnnualreviewofImmunology.15:371-404に記載されている。SH2/SH3ドメインブロッカーは、PI3-Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2及びRas-GAPを含む様々な酵素又はアダプタータンパク質においてSH2又はSH3ドメインの結合を混乱させる剤である。抗癌薬の標的としてのSH2/SH3ドメインについては、Smithgall,T.E.1995年,JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods.343125-32で論じられている。セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤は、Rafキナーゼrafk、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼMEK、及び細胞外調節キナーゼERKのブロッカーを含むMAPキナーゼカスケードブロッカー;並びにPKCアルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータのブロッカーを含むプロテインキナーゼCファミリーのブロッカーを含む。IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、AKTキナーゼファミリー及びTGFベータ受容体キナーゼ。このようなセリン/トレオニンキナーゼ及びその阻害剤については、Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,1999年,JournalofBiochemistry.1265799-803;Brodt,P,Samani,A.,及びNavab,R.2000年,BiochemicalPharmacology,60.1101-1107;Massague,J.,Weis-Garcia,F.1996年CancerSurveys.27:41-64;Philip,P.A.,及びHarris,A.L.1995年,CancerTreatmentandResearch.78:3-27,Lackey,K.らBioorganicandMedicinalChemistryLetters,10,2000年,223-226;米国特許第6,268,391号;並びにMartinez-Iacaci,L.,ら,Int.J.Cancer2000年,881,44-52に記載されている。また、PI3キナーゼ、ATM、DNA-PK及びKuのブロッカーを含むホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーの阻害剤も、本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham,R.T.1996年,CurrentOpinioninImmunology.83412-8;Canman,C.E.,Lim,D.S.1998年,Oncogene17253301-3308;Jackson,S.P.1997年,InternationalJournalofBiochemistryandCellBiology.297:935-8;及びZhong,H.etal,Cancerres,2000年606,1541-1545で論じられている。また、ホスホリパーゼCブロッカー及びミオイノシトール類似体等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も本発明において有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis,G.,及びKozikowskiA.,1994年NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,PaulWorkman及びDavidKerr編,CRCpress1994年,Londonに記載されている。シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼ、及びCAAXプロテアーゼの阻害剤に加えて、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法が挙げられる。このような阻害剤は、野性型突然変異体rasを含有する細胞におけるras活性化をブロックして、抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子の阻害については、Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.2000年,JournalofBiomedicalScience.74292-8;Ashby,M.N.1998年,CurrentOpinioninLipidology.9299-102;及びBioChim.Biophys.Acta,1989914233:19-30で論じられている。上述の通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもシグナル伝達阻害剤として機能し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。例えば、ImcloneC225EGFR特異的抗体Green,M.C.ら,MonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumors,CancerTreat.Rev.,2000年,264,269-286を参照されたい;Herceptin登録商標erbB2抗体TyrosineKinaseSignallinginBreastcancer:erbBFamilyReceptorTyrosineKniases,BreastcancerRes.,2000年,23,176-183を参照されたい;及び2CBVEGFR2特異的抗体Brekken,R.A.ら,SelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAnti-VEGFantibodyblockstumorgrowthinmice,CancerRes.2000年60,5117-5124を参照されたい。また、非受容体キナーゼ血管形成阻害剤を本発明で利用してもよい。血管形成関連VEGFR及びTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上で論じたものである両方の受容体とも受容体チロシンキナーゼである。erbB2及びEGFRの阻害剤は血管形成主にVEGF発現を阻害ことが示されているので、血管形成は、一般的に、erbB2/EGFRシグナル伝達に関連している。したがって、erbB2/EGFR阻害剤と血管形成の阻害剤とを組み合わせることは道理にかなっている。したがって、本発明のEGFR/erbB2阻害剤と組み合わせて非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を使用してもよい。例えば、VEGFR受容体チロシンキナーゼを認識しないが、リガンドに結合する抗VEGF抗体;血管形成を阻害するインテグリンアルファvベータ3の小分子阻害剤;エンドスタチン及びアンジオスタチン非RTKも、開示されるerbファミリー阻害剤と組み合わせて有用であることを証明し得る。BrunsCJら2000年,CancerRes.,60:2926-2935;SchreiberAB,WinklerME,及びDerynckR.1986年,Science,232:1250-1253;YenLら2000年,Oncogene19:3460-3469を参照されたい。免疫治療計画において使用される剤は、式Iの化合物と組み合わせても有用であり得る。erbB2又はEGFRに対する免疫応答を生じさせる、多くの免疫学的ストラテジーが存在する。これらストラテジーは、腫瘍ワクチンの領域において一般的である。小分子阻害剤を使用してerbB2/EGFRシグナル伝達経路を複合的に阻害することによって、免疫学的アプローチの有効性を大幅に増大させることができる。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチンアプローチに関する議論は、ReillyRTら2000年,CancerRes.60:3569-3576;並びにChenY,HuD,ElingDJ,RobbinsJ,及びKippsTJ.1998年,CancerRes.58:1965-1971に見出される。アポトーシス促進計画において使用される剤例えば、bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドを本発明の組み合わせにおいて使用してもよい。タンパク質のBcl-2ファミリーのメンバーは、アポトーシスをブロックする。したがって、bcl-2のアップレギュレートは、化学耐性に関連している。上皮成長因子EGFがbcl-2ファミリーの抗アポトーシス性メンバーすなわち、mcl-1を刺激することが研究により示されている。したがって、腫瘍におけるbcl-2の発現をダウンレギュレートするために設計されたストラテジーすなわち、GentaのG3139bcl-2アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床的有用性が実証されており、現在、第II/III相臨床試験中である。アンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーをbcl-2に使用するこのようなアポトーシス促進計画については、WaterJSら2000年,J.Clin.Oncol.18:1812-1823;及びKitadaSら1994年,AntisenseRes.Dev.4:71-79で論じられている。細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼCDKと呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、及びそのサイクリンと名付けられたタンパク質のファミリーとの相互作用は、真核細胞周期全体を通じて進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体が協調して活性化及び不活性化されることは、細胞周期全体を通じて正常な進行に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達の阻害剤が、開発中である。例えば、CDK2、CDK4、及びCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、並びにその阻害剤の例は、例えば、Rosaniaら,Exp.Opin.Ther.Patents2000年102:215-230に記載されている。1つの実施形態では、請求される発明の癌の治療方法は、式Iの化合物及び/又はその薬学上許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグと、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、及び細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群より選択されるもの等の少なくとも1つの抗悪性腫瘍剤とを共投与することを含む。略語:Boc、t-ブチルオキシカルボニル;DCC、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM、ジクロロメタン;DIEA、ジイソプロピルエチルアミン;DMAP、4-N,N-ジメチルアミノピリジン;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EDC、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;HOAc、酢酸;HOAt、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール;HOBt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;MeOH、メタノール;TEA、トリエチルアミン;調製下記一般法により、本明細書に記載する誘導体を調製した:スキーム/実験スキームIに従って、ラセミ化合物又は光学活性出発物質からピロリジンアミド又はカルバミン酸塩中間体を調製することができる。標準的な条件下で酸をエステルに変換することができる。保護されたピロリジンを用いてエステルから、又は図示する通りピロリジンアミドの脱保護及び形成後にヒドラジドを形成することができる。条件:aEtOH、EDC、DMAP触媒、Et2O;bHCl、ジオキサン;cR5-COCl、DIPEA、CH2Cl2;dH2NNH2H2O、EtOH、80°C。スキームIIに概説する通り、標準的な条件下でヒドラジドを様々なイソシアネートと縮合させることができる。次いで、還流水性炭酸カリウム下でこの中間体をトリアゾロンに環化させることができる。条件:aCH2Cl2、0°Cからrt;baqK2CO3、還流。次いで、鈴木カップリング条件下でトリアゾロンブロミドをアリールボロン酸/エステルとカップリングさせてもよく、又はまずトリアゾロンブロミドを中間体ボロン酸エステルに変換して、アリールハロゲン化物又はスルホネートと金属媒介クロスカップリングさせてもよいスキームIII。条件:aR1-BOR2、PdCl2dppf触媒、2MaqK2CO3、ジオキサン、100~150°C;bRO2B-BOR2、PdCl2dppf触媒、KOAc、ジオキサン、100°C;cR1-X、PdCl2dppf触媒、2MaqK2CO3、ジオキサン、100°C。スキームIVに示す通り、アミド窒素において塩基性アルキル化条件下でトリアゾロンコアを置換させることができる。条件:aR4-X、K2CO3、DMF、80~180°C。また、R5位における官能化は、スキームVに概説する経路に従って後続工程で進めてもよい。保護されたヒドラジドを様々なイソシアネートと縮合させ、次いで、環化させて、上記実施例と同様の条件を用いてトリアゾロンコアを形成することができる。次いで、ピロリジンの再保護、様々なアリールボロン酸/エステルとの鈴木クロスカップリング、次いで、ピロリジンの脱保護によりピロリジン中間体を得、これを標準的な条件下でアシル化して、完全に官能化された化合物を得ることができる。条件:aCH2Cl2、rt;baqK2CO3、還流;cBOC2O、aqNaOH;dR1-BOR2、PdCl2dppf触媒、飽和aqNaHCO3、ジオキサン、100°C;eHCl、ジオキサン;fR5-COCl、DIPEA、CH2Cl2。同様に、以下の実施例で実証するように、アゼチジン酢酸から出発するピロリジン中間体についての上記スキームで概説した通り、アゼチジンアミド又はカルバメート中間体を調製することができる。実施例14-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート窒素下でオーブンで乾燥させた2Lの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル600mLに溶解した3S-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-ピロリジニル酢酸60g、262mmolを、室温の1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩55.2g、288mmol、4-ジメチルアミノピリジン3.20g、26.2mmol、及びエタノール33.6ml、576mmolで処理し、混合物を40時間撹拌した。反応混合物は白色の懸濁液として出発したが、次いで、1時間後、フラスコの底部に粘着性の黄色の物質が存在する淡黄色の溶液になり、これは撹拌が困難であった。混合物を撹拌するために別の撹拌棒を追加したが;渦が生じなかったので、反応物を一晩以上撹拌して、反応を確実に完了させた。反応混合物をエーテル400mLで希釈し、1Mの水性硫酸水素ナトリウム溶液800mL及び飽和水性重炭酸ナトリウム溶液800mLで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させて、透明な淡黄色の液体として表題化合物を得た64.1g、249mmol、95。MSESm/e258.2[MH],280.2[MNa].bエチル[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]酢酸塩丸底フラスコ内において、ジオキサン600mL、2400mmol中4MのHCl中の1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート64.1g、249mmolの溶液を1時間室温で撹拌した。LCMSによりアリコートを分析して、出発物質からBOC基が完全に除去されていることを確認した。反応物を真空中で濃縮して、淡橙色の液体を得た。ジクロロメタン500mL中のHCl塩としてのこの中間体の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン87mL、498mmolで処理し、室温で5分間撹拌した。黄色の溶液を0°Cに冷却し、シリンジによってシクロプロパンカルボニル塩化物24.9mL、274mmolで処理した。得られた橙色の溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物を水400mLで希釈し、層を分離し、水層を200mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空下で汲み上げて、橙色の液体として表題化合物を得た249mmol、定量。MSESm/e226.2[MH],451.1[2MH].c2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、橙色のエチル[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]酢酸塩56.1g、249mmolのエタノール356mL溶液をヒドラジン一水和物242mL、4.98molで処理した。得られた黄色の溶液を15時間80°Cで撹拌した還流。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。エタノール100mLを添加し、反応物を濃縮して2×、淡黄色の透明な油状物を得た。前記油状物をジクロロメタンに溶解させ白い溶液がみられた、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、一晩16時間高真空下で汲み上げて、透明な淡黄色の油状物として表題化合物を得た249mmol、定量。MSESm/e212.0[MH],423.2[2MH].dN-4-ブロモフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド窒素下で丸底フラスコ内において、2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド52.6g、249mmolのジクロロメタン356mL溶液を0°Cに冷却し、4-ブロモフェニルイソシアナート49.3g、249mmolを添加した。イソシアネートが溶解したら、冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、27時間撹拌した。白色の沈殿物が直ちに形成された。反応物を濾過して白色の沈殿物を回収し、50mLの冷ジクロロメタンで洗浄し、空気乾燥させた。白色の固体を更なる冷ジクロロメタン300mLで洗浄し、一晩真空吸引下で乾燥させて、表題化合物を得た108.29g、純度63、167mmol、収率67。MSESm/e409.2,411.2[MH].e4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン還流冷却器、機械的撹拌機及び栓を装備した10Lの3つ口丸底フラスコ内において、水6L中の粗N-4-ブロモフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド108.29g、純度63、167mmol及び炭酸カリウム115g、833mmolの混合物を、18時間還流させながらvariac加熱マントル約130°C撹拌した。variacによる加温を停止し、マントルからフラスコを取り出し、約70°Cに冷却した。この間に、白色の固体がフラスコの底部に沈降した。重力及び最初に水を充填したtygonチューブを使用して液体層を2Lのエルレンマイヤーフラスコに吸い上げた。それ以上液体を吸い上げることができなくなったら、残りのスラリーを濾過した。濾液をエルレンマイヤーフラスコに添加し、これらフラスコの内容物全てを、大きなBuchiロータリーエバポレーターを使用して真空中で濃縮した。濾過した白色の固体のLCMS分析により、前記固体が望ましい生成物を含有することが示された。濾過した固体を、ロータリーエバポレーターから得られた固体に添加した。酢酸エチル2L及び水500mLをフラスコの内容物に添加し、6NaqHCl溶液を使用して、混合物をpH約5.5に酸性化した。水層を酢酸エチル5×500mLで抽出した。次いで、前記水層を3つに分け、各々を酢酸エチル2×200mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。固体をジクロロメタン50mLと共に粉砕し、次いで、真空吸引乾燥して、白色の固体として表題化合物を得た59.27g、純度74、112mmmol、収率67を得た。MSESm/e391.1,393.3[MH].濾液を真空中で濃縮し、最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムに直接ロードした。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、0~100CH2Cl2/CH2Cl2中10のMeOH0~10MeOH/CH2Cl2が有効、SF65-400g、60分間により精製して、白色の固体として表題化合物の別のバッチを得た9.5g、純度90、22mmol、13。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、30分間以上0~5MeOH/CH2Cl2、次いで15分間以上5~10MeOH/CH2Cl2により不純な生成物を更に精製して、白色の固体として純粋な望ましい生成物を得た。精製された物質を後続反応で使用した。MSESm/e391.1,392.8[MH].f4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアル内において、2Maq炭酸カリウム溶液1.5mL、3mmol及び1,4-ジオキサン3mL中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン322mg、0.77mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン208mg、0.85mmol、及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体32mg、0.04mmolの混合物を3時間100°Cで撹拌した。反応物を室温に冷却した。層を分離し、LCMSにより塩基性炭酸カリウム水層のアリコートを分析したところ、望ましい生成物が存在することが示された。pH試験紙によってpH約6になるまで、1NaqHCl溶液を使用して水層を酸性化し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、0~10MeOH/CH2Cl2、SF15-12g、20分間により残渣を精製し、次いで、別の精製10分間100EtOAc、次いで、15分間0~8MeOH/CH2Cl2を行い、最後に、シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、SF15-4g、溶媒A=EtOAc;溶媒B=10MeOH/CH2Cl2;勾配:10分間100A、次いで、20分間かけて100Bに勾配を変化させてすなわち、0~100B/A、淡黄色の固体として表題化合物を得た232mg、0.53mmol、69。MSESm/e428.9[MH].実施例25-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.100g、0.256mmol、1H-インドール-6-イルボロン酸0.082g、0.511mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.030g、0.026mmol及びK3PO40.217g、1.022mmolを、エタノール4mL及び水4mL中で合わせ、N2でパージし、110°Cで1時間マイクロ波反応器内で照射し、その後LCMSで完全に変換されていることが示された。反応混合物をCeliteを通して濾過し、100mLのEtOHで希釈し、濃縮乾固させた。ジクロロメタンと水との間で残渣を分配し完全に溶解させるために最低限の量のCH3OHを添加した、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を40gのシリカゲル上で100EtOAc~10CH3OH/CH2Cl2で溶出して精製し、白色の発泡体として5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン}0.115g、0.269mmol、定量的収率を得た。LC-MSES-m/z426.51[M-1].LC-MSESm/z428.30[MH].1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.72d,J=4.08Hz,1H,11.23s,1H,7.82dd,J=8.49,2.79Hz,2H,7.69s,1H,7.64d,J=8.27Hz,1H,7.48dd,J=8.43,6.50Hz,2H,7.41t,J=2.69Hz,1H,7.36dd,J=8.27,1.50Hz,1H,6.47t,J=2.04Hz,1H,3.61-3.86m,1H,3.47-3.60m,1H,2.87-3.43m,2H,2.34-2.66m,3H,1.91-2.13m,1H,1.44-1.74m,2H,0.61-0.73m,4H.実施例35-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンバイアルに、エタノール4.0mL及び水4.00mL中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.256mmol、[4-メチルオキシフェニル]ボロン酸78mg、0.511mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029.5mg、0.026mmol及びリン酸三カリウム217mg、1.022mmolのスラリーを入れ、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜圧着したアルミニウムシールで密閉した。次いで、反応物を3時間110°Cで、アルミニウムブロック内にて加熱した。得られた黄色のスラリーをエタノールで希釈し、次いで、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタンと共に粉砕し、次いで、デカントした溶液を標準的なストックシリカカラムAnalogixSF25-40gに直接適用し、まず5分間100酢酸エチルで溶出し、次いで、ジクロロメタン中7のメタノールで溶出した。合わせた望ましい画分を蒸発させて無色の油状物を得、これをヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た78mg、72.2。MSESm/e419.2[MH].実施例44’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-4-ビフェニルカルボニトリルバイアルに、エタノール4.0mL及び水4.00mL中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.256mmol、4-シアノフェニルボロン酸75mg、0.511mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029.5mg、0.026mmol及びリン酸三カリウム217mg、1.022mmolのスラリーを入れ、次いで、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜圧着したアルミニウムシールで密閉した。次いで、反応物を2時間110°Cで、アルミニウムブロック内にて加熱した。得られた黄色のスラリーをエタノールで希釈し、シリカ粉末2gで処理し、次いで、減圧下で蒸発させた。乾燥した粉末を、標準的なストックカラムシリカカラムAnalogixSF25-40gに取り付けたアダプターAnalogixDasiアダプターに入れ、10分間酢酸エチルで溶出し、次いで、ジクロロメタン中7のメタノールで溶出した。合わせた望ましい画分を蒸発させて無色の油状物を得、これをヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た30mg、28.1。MSESm/e414.2[MH].実施例55-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-2’,4’-ジクロロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンバイアルに、エタノール4.0mL及び水4.00mL中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.256mmol、2,4-ジクロロフェニルボロン酸98mg、0.511mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029.5mg、0.026mmol及びリン酸三カリウム217mg、1.022mmolのスラリーを入れ、次いで、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜圧着したアルミニウムシールで密閉した。次いで、反応物を2時間110°Cで、アルミニウムブロック内にて加熱した。冷却した反応物をエタノールで希釈し、次いで減圧下で蒸発させて黄色の残渣を得た。残渣をメタノールと共に粉砕し、濾過したメタノール層を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;20-70アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で蒸発させて残渣を得、これをヘキサン/酢酸エチルから再結晶化させて、白色の固体として表題化合物を得た26mg、21.8。MSESm/e457.0,459.2[MH],塩素のパターン。実施例65-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンバイアルに、無水エタノール5.0mL及び水5.00mL中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.256mmol、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルボロン酸83mg、0.511mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム029.5mg、0.026mmol及びリン酸三カリウム217mg、1.022mmolのスラリーを入れ、次いで、窒素でパージし、標準的なテフロン隔膜圧着したアルミニウムシールで密閉した。次いで、反応物を6時間95°Cで、アルミニウムブロック内にて加熱した。得られた黄色の溶液を真空中で蒸発させて残渣を得、これをDMSO中で粉砕し、ナイロンシリンジアダプタを通して濾過し、次いで、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAによって精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで処理し、蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中5のMeOHにおいてスラリー化し、シリカ約2gの短いパッドに通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、黄褐色の固体として表題化合物を得た56mg、48.6。MSESm/e429.0[MH].実施例74-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン85mg、0.198mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム55mmg、0.398mmol、2eq及びヨウ化メチルt-ブチルメチルエーテル中2M、0.100mL、1eqを添加した。反応バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が70まで進行していることが示された。ヨウ化メチルの2M溶液を更に0.050mL添加し、反応混合物を6時間80°Cで撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が95まで進行していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;23-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た37mg、42。MSESm/e443.2[MH].実施例84-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル酢酸a5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン50mg、0.117mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム80mg、0.58mmol、5eq及びt-ブチルクロロアセテート21mg、0.14mmol、1.2eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗中間体エステルを得たMSESm/e487.3[MH]。50mLの丸底フラスコ内において、粗1,1-ジメチルエチル4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル酢酸塩を9mLのジクロロメタンに溶解させた。トリフルオロ酢酸1mL、12.98mmolを溶液に添加し、それを窒素バブラー下で16時間室温で撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応物を濃縮乾固させ、残渣を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;10-75アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た32mg、56。MSESm/e487.3[MH].実施例94-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-1-メチルエチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン60mg、0.14mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム60mg、0.434mmol、3.1eq及び2-ヨードプロパン34mg、0.200mmol、1.4eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が15しか進行していないことが示された。反応混合物に、別の等価な2-ヨードプロパンを添加し、30分間160°Cで溶液にマイクロ波を照射した。LC/MSによる分析で、反応が35完了していることが示された。反応混合物を、反応温度及び反応時間を増加させながら、最終条件が180°Cで3時間に達するまで、幾つかのマイクロ波照射条件に曝露した。LC/MSによる分析を介して、反応が90完了していると判定された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;25-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た18mg、27。MSESm/e471.3[MH].実施例104-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-[2-メチルオキシエチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン60mg、0.14mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム60mg、0.434mmol、3.1eq及び2-クロロエチルメチルエーテル21mg、0.220mmol、1.5eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が80完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;25-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た24mg、33。MSESm/e487.3[MH].実施例11メチル4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル酢酸塩a5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン55mg、0.128mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム60mg、0.434mmol、3.3eq及びメチルクロロアセテート25mg、0.227mmol、1.7eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;20-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た37mg、57。MSESm/e501.1[MH].実施例124-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-2-ヒドロキシエチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン55mg、0.128mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム60mg、0.434mmol、3.3eq及び2-クロロエタノール24mg、0.299mmol、2.3eqを添加した。バイアルを蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;20-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た41mg、67。MSESm/e473.2[MH].実施例135-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-4-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolのジオキサン2mL溶液を、1H-インドール-4-イルボロン酸0.386mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10.4mg、及び2Maq炭酸カリウム0.511mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の残渣を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;20-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して、合わせた生成物の画分を中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー0-7メタノール/ジクロロメタンにより更に精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た55mg、収率48。MSESm/e428.0[MH].実施例144-[4-1-ベンゾフラン-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolのジオキサン2mL溶液を、ビスピノコラトジボロン0.268mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10.4mg及び酢酸カリウム0.639mmolで処理した。黒色の反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで6時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル20mLで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させ、茶色の固体定量として粗表題化合物を得た。それ以上精製を行わず、生成物をそのまま使用した。MSESm/e439.0[MH]ボロン酸エステルは、LC/MSでMSESm/e357.0[MH]の遊離酸に部分的に加水分解する。b4-[4-1-ベンゾフラン-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.235mmolのジオキサン1.5mL溶液を、1-ベンゾフラン-6-イルトリフルオロメタンスルホナート0.230mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物11.5mg、及び2Maq炭酸カリウム0.705mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタンにより精製し、次いで、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;20-45アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製する。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して、合わせた生成物の画分を中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た16mg、収率15。MSESm/e428.9[MH].実施例15N’-[4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-ビフェニルイル]-N,N-ジメチルスルファミドa実施例13aに記載の手順に従って、3-{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸1.05eqを用いて、白色の固体として表題化合物を得た37。この化合物の精製には、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;5-25アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e511.2[MH].実施例165-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa[2-アセチル-4-ブロモフェニルオキシ]酢酸1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン9.53mmolの水70mL溶液を、クロロ酢酸11.64mmol及びNaOH21.25mmolの水20mL溶液で処理した。得られた黄色の懸濁液にN2を通し、還流させながら一晩撹拌した。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物が形成されたことが示された。反応物を室温に冷却し、次いで、1NaqHClでpH約3に酸性化した。次いで、混合物を0°Cに冷却したところ、沈殿物が形成された。灰色の粘性固体を濾過し、更に精製することなく用いた。MSESm/e273/275[MH]臭化物同位体のパターン。b5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフラン[2-アセチル-4-ブロモフェニルオキシ]酢酸1.648mmolの酢酸2.075mL溶液を、酢酸ナトリウム9.89mmol及び無水酢酸21.42mmolで処理した。反応溶液を、撹拌しながら3.5時間かけて140°Cに加熱した。LCMSによる分析で、イオン化しなかった主生成物及び出発物質の消費が示された。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相が塩基性pH約12になるまで、1NaqNaOHで洗浄した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中濃縮して油状物を得た。それ以上の精製は行わなかった。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδppm7.67d,J=1.77Hz,1H7.38-7.45m,2H7.32-7.38m,1H2.24d,J=1.26Hz,3H.c5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-3-メチル-1-ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た33。この化合物の精製には、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;15-45アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e443.1[MH].実施例175-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール1.05eqを用いて、ピンク色の固体として表題化合物を得た45。この化合物の精製には、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;15-35アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e428.0[MH].実施例185-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを用いて表題化合物を得た。しかし、表題化合物はジクロロメタンにわずかしか溶解しなかったので、完成した反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、真空中で濃縮乾固させた。粗物質をメタノールと共に粉砕し、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。次いで、茶色の残渣を逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;0-35アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た19。MSESm/e443.2[MH].実施例195-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た18。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-9メタノール/ジクロロメタン及び逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;0-25アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e430.1[MH].実施例205-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモイミダゾ[1,5-a]ピリジンを用いてオフホワイトの固体として表題化合物を得た22。この化合物の精製には、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;0-25アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e429.0[MH].実施例212-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセトアミドa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン50mg、0.117mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム50mg、0.362mmol、3.1eq及び2-クロロアセトアミド16mg、0.175mmol、1.5eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た25mg、44。MSESm/e486.2[MH].実施例224-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルアセトニトリルa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン55mg、0.128mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム70mg、0.51mmol、4eq及びクロロアセトニトリル17mg、0.231mmol、1.8eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;25-60アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た29mg、48。MSESm/e468.2[MH].実施例235-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た6。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;0-35アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e443.2[MH].実施例245-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール5-ブロモ-1H-インドール1.530mmolのジメチルスルホキシド10mL溶液を、NaOH2.295mmolで処理し、30分間室温で撹拌した。次いで、溶液をヨウ化メチル4.59mmolで処理し、室温で3日間撹拌した。溶液を水100mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。更に精製することなく、黄色の油状物を使用した。MSESm/e210/212[MH]臭化物同位体のパターン。b5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-1-メチル-1H-インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た28。この化合物の精製には、逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;0-10アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e442.2[MH].実施例252-2-アミノエチル-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa2-[2-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルエチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン300mg、0.699mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、炭酸カリウム300mg、2.1mmol、3eq及びN-2-クロロエチルフタルイミド300mg、1.43mmol、2eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を90°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応が20完了していることが示された。反応物に60分間185°Cでマイクロ波を照射した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;30-60アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体化合物を得た142mg、33。MSESm/e602.0[MH].b2-2-アミノエチル-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン2-[2-4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルエチル]-1H-イソインドール-1,32H-ジオン130mg、0.216mmol及びエタノール4mLを収容している50mLの丸底フラスコに、ヒドラジン一水和物82mg、2.55mmol、11eqを添加した。フラスコは冷却器を装備しており、反応物を1時間60°Cで撹拌した。LC/MSによる分析で、フタルイミドの脱保護が完了していることが示された。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;10-45アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た65mg、63。MSESm/e472.2[MH].実施例265-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-3-メチル-1H-インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た21。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e442.2[MH].実施例275-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa2-[4-ブロモ-2-ホルミルフェニルオキシ]プロパン酸5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド4.97mmolのアセトニトリル30mL溶液を、炭酸カリウム14.92mmol及びエチル2-ブロモプロパノエート5.97mmolで処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい中間体エステルの形成が示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を3:1メタノール:水混合物20mLに溶解させ、撹拌しながら50°Cに加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、1NaqHClを用いてpH約3に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水100mLで希釈した。溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それ以上精製することなく、得られたベージュ色の固体を用いた1.38グラム、収率80。MSESm/e273/275[MH]臭化物同位体のパターン。b5-ブロモ-2-メチル-1-ベンゾフラン2-[4-ブロモ-2-ホルミルフェニルオキシ]プロパン酸5.08mmolの無水酢酸6mL溶液を、酢酸ナトリウム15.25mmolで処理した。得られた溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン10mLで希釈した。次いで、溶液を1NaqNaOH10mLで処理し、20分間室温で撹拌した。次いで、溶液を水50mLで更に希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサンにより精製して、透明な油状物として表題化合物を得た660mg、収率62。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.73d,J=2.02Hz,1H7.47d,J=8.59Hz,1H7.35dd,J=8.72,2.15Hz,1H6.58s,1H2.45d,J=1.01Hz,3H.c5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-2-メチル-1-ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た14。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e443.2[MH]。実施例285-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-メチル-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例14bに記載の手順に従って、5-ブロモ-2-メチル-1H-インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た25。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OH及びフラッシュクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタンを利用した。MSESm/e442.2[MH]。実施例294-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアル内において、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.233mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、炭酸カリウム100mg、0.724mmol、3.1eq及び1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール50mg、0.461mmol、2eqを添加した。バイアルに蓋をし、窒素ガスでパージし、反応混合物を80°Cで16時間撹拌した。LC/MSによる分析で、反応していないことが示された。次いで、溶液に60分間185°Cでマイクロ波を照射した。LC/MSによる分析で、反応が完了していることが示された。反応混合物をジクロロメタン及び水の混合物に注いだ。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機抽出物を合わせ、薄いブライン溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCLUNAC-18:30×50mmカラム;25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。飽和aq重炭酸ナトリウムを添加して生成物の画分を中和し、合わせ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た56mg、48。MSESm/e501.1[MH]。実施例305-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例32dに記載の手順に従って、1H-インドール-6-イルボロン酸1.0eqを用いてオフホワイトの固体58として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;25-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e446.2[MH]。実施例315-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例32dに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た45。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;25-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e446.3[MH]。実施例324-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-2-ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート3S-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-ピロリジニル酢酸5g、21.81mmolのジエチルエーテル50mL溶液を、N,N-ジメチル-4-ピリジンアミン2.181mmol、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミドHCl23.99mmol、及びエタノール48.0mmolで処理し、室温で一晩撹拌した。LCMSによる分析で、全ての出発物質が望ましいメチルエステルに変換されていることが示された。反応内容物をエーテル100mLで希釈し、飽和aqNaHSO4溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた透明な油状物をエタノール25mLに溶解させ、ヒドラジン一水和物436mmolで処理し、80°Cで一晩撹拌した。LCMS分析により、中間体が完全に変換されていることが示された。反応溶液を真空中で濃縮乾固させて、透明な油状物として表題化合物を得た4.65グラム、収率88。それ以上の精製は行わなかった。MSESm/e244.2[MH]。b1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-2-{[4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル3S-3-2-ヒドラジノ-2-オキソエチル-1-ピロリジンカルボキシレート6.58mmolのジクロロメタン15mL溶液を0°Cに冷却し、4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソシアナトベンゼン6.58mmolで滴下処理した。反応物を室温に加温したところ、約30分後、白色の固体が形成された。反応内容物を真空中で濃縮乾固させた。得られた白色の固体3.01グラム、100に対してそれ以上精製を行わなかった。MSESm/e459/461[MH]臭化物同位体のパターン。c4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-2-{[4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート3.59mmolの水150mL溶液を、炭酸カリウム17.96mmolで処理した。反応物を加熱還流させ、一晩撹拌した。水溶液上で白色の固体が形成された。反応物を室温まで冷却した。LCMSによる分析で、出発物質が完全に消費されていることが示され、混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質をジクロロメタン100mLに溶解させ、シクロプロパンカルボニル塩化物3.59mmolのジクロロメタン5mL溶液で処理した。30分間撹拌した後、LCMS分析で、中間体アミンが、望ましい生成物とビスアシル化生成物に相当する生成物との混合物に変換されていることが示された。反応溶液を真空中で濃縮乾固させ、メタノール50mLに溶解させた。懸濁液を30分間室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び中間体アミンの混合物としてその時点で多数の物質が存在していることが示された。シクロプロパンカルボニル塩化物3.59mmolの更なる部分を30分間隔で2回反応混合物に添加した。LCMSによる分析で、中間体アミンが完全に変換されていることが示された。反応混合物を水100mLで希釈し、1NaqHClを使用して、pH約4に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和aq重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させた。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタンにより精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た850mg、収率58。MSESm/e409/411[MH]臭化物同位体のパターン。d4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.269mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物9.9mg、及び2Maq炭酸カリウム0.733mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。茶色の残渣を逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;25-55アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製した。生成物の画分を選択し、合わせ、真空中で濃縮乾固させて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た57mg、収率50。MSESm/e447.2[MH]。実施例335-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa[4-クロロ-2-ホルミル-6-メチルフェニルオキシ]酢酸5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド5.86mmolのアセトニトリル30mL溶液を炭酸カリウム17.59mmolで処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、メチルブロモアセテート7.03mmolで処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい中間体エステルが形成されていることが示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を3:1メタノール:水混合物20mLに溶解させ、撹拌しながら50°Cに加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、1NaqHClを用いてpH約3に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水100mLで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。それ以上精製することなく、得られたベージュ色の固体を用いた1.07グラム、収率80。MSESm/e229.1[MH]。b5-クロロ-7-メチル-1-ベンゾフラン[4-クロロ-2-ホルミル-6-メチルフェニルオキシ]酢酸4.69mmolの無水酢酸20mL溶液を、酢酸ナトリウム14.07mmolで処理した。得られた溶液を加熱還流させ、3日間撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン10mLで希釈した。次いで、溶液を1NaqNaOH10mLで処理し、20分間室温で撹拌した。溶液を水50mLで更に希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた茶色の残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサンにより精製して、透明な油状物として表題化合物を得た120mg、収率15。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.07d,J=2.27Hz,1H7.55d,J=1.77Hz,1H7.20d,J=1.01Hz,1H6.94d,J=2.27Hz,1H2.47s,3H.c5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-メチル-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例14bに記載の手順に従って、5-クロロ-7-メチル-1-ベンゾフラン1.2eqを用い、3日間撹拌して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た21。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e443.1[MH]。実施例345-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4’-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aの手順に従って、4-フルオロフェニルボロン酸1.1eqを用いて、白色の固体として表題化合物を得た59。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e407.2[MH]。実施例355-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aに記載の手順に従って、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン1.0eqを用いて、白色の固体として表題化合物を得た58。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e440.1[MH]。実施例365-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール1.0eqを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た46。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e429.0[MH]。実施例375-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aに記載の手順に従って、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルボロン酸1.1eqを用いてオフホワイトの非晶質固体54として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e431.1[MH]。実施例384-[4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aに記載の手順に従って、1,3-ベンゾジオキソール-5-イルボロン酸1.1eqを用いてオフホワイトの非晶質固体39として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e433.2[MH]。実施例395-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例13aに記載の手順に従って、[4-ジメチルアミノフェニル]ボロン酸1.1eqを用いてオフホワイトの非晶質固体63として表題化合物を得た。この化合物の精製には、逆相HPLCGilson、XbridgeC-18:19×100mmカラム;20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e432.2[MH]。実施例404-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2-メチルフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド800mg、3.79mmolの無水ジクロロメタン5mL溶液に、4-ブロモ-1-イソシアナト-2-メチルベンゼン803mg、3.79mmolを添加した。反応を室温で1時間進行させた撹拌することができない濃い懸濁液になった。反応混合物をジクロロメタン10mLで希釈し、濾過により沈殿物を回収した。濾過により第2の生成物を得、2つの生成物を合わせ、最小限のジクロロメタンですすぎ、高真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た1.54g、3.64mmol、収率96。MSESm/e422.9[MH]。この物質は、LCMSUV214によれば純度76であり、そのまま次の工程で用いられた。b4-4-ブロモ-2-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンN-4-ブロモ-2-メチルフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド925mg、2.185mmolの水45mL懸濁液に、K2CO31510mg、10.93mmolを添加した。反応フラスコは還流冷却器を装備しており、撹拌しながら加熱還流させた浴=130°C。5時間後LCMSは、出発物質が残っていないことを示した、反応混合物を室温に冷却し、濾過して少量の白色の沈殿物を回収したこれは、非常に少量の生成物しか含有していないと判定されたので、廃棄した。1NaqHClを用いてpH約5.5に水性の濾液を調節し、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として4-4-ブロモ-2-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン485mg、1.197mmol、収率54.8を得た。MSESm/e405.2,407.4[MH]。生成物は、LCMSUV214により純度90であると判定されたので、それ以上の精製を行わず、次の工程を実施した。c4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波処理可能なバイアルに、4-4-ブロモ-2-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.247mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン63.2mg、0.259mmol、PdCl2dppf9.03mg、0.012mmol、K2CO385mg、0.617mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、30分間150°Cにてマイクロ波反応器内で加熱したLCMSにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLCGilson、YMC-PackODS-AC185μm75×30mmカラム、10-90MeCN/水0.1TFA、3×1mL注入によって精製した。適切な画分を濃縮乾固させ、残渣を水10mLで希釈し、濃NH4OHでpH5に調節した。得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た40mg、0.090mmol、収率36.6。MSESm/e443.1[MH]。実施例415-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-5-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaマイクロ波処理可能なバイアルに、4-4-ブロモ-2-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン100mg、0.247mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール60.0mg、0.247mmol、PdCl2dppf9.03mg、0.012mmol、K2CO385mg、0.617mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、30分間150°Cにてマイクロ波反応器内で加熱したLCMSにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLCGilson、YMC-PackODS-AC185μm75×30mmカラム、10-90MeCN/水0.1TFA、3×1mL注入によって精製した。適切な画分を濃縮して大部分のMeCNを除去したところ、生成物の水性懸濁液が残った。沈殿物を濾過により回収し、最小限の水ですすぎ、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た58mg、0.131mmol、収率53.2。MSESm/e442.2[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.73d,J=4.04Hz,1H,11.21br.s.,1H,7.90s,1H,7.74br.s.,1H,7.57-7.67m,1H,7.43-7.54m,2H,7.32-7.43m,2H,6.51d,J=2.27Hz,1H,3.60-3.89m,1H,3.47-3.59m,1H,3.39-2.86m,2H,2.28-2.49m,3H,2.13-2.21m,3H,1.96d,J=9.35Hz,1H,1.41-1.75m,2H,0.60-0.76m,4H.実施例425-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イル-2-メチルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン105mg、0.259mmol、1H-インドール-6-イルボロン酸41.7mg、0.259mmol、PdCl2dppf9.48mg、0.013mmol、K2CO390mg、0.648mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、30分間150°Cにてマイクロ波反応器内で加熱したLCMSにより、出発物質が望ましい生成物に完全に変換されていることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLCGilson、YMC-PackODS-AC185μm75×30mmカラム、10-90MeCN/水0.1TFA、3×1mL注入によって精製した。適切な画分を濃縮して大部分のMeCNを除去したところ、生成物の水性懸濁液が残った。沈殿物を濾過により回収し、最小限の水ですすぎ、真空下で一定重量まで乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た56mg、0.127mmol、収率49.0。MSESm/e442.3[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.74d,J=3.79Hz,1H,11.24s,1H,7.74br.s.,1H,7.70s,1H,7.64d,J=8.34Hz,2H,7.31-7.44m,3H,6.47d,J=2.27Hz,1H,3.63-3.85m,1H,2.87-3.57m,3H,2.30-2.47m,3H,2.13-2.21m,3H,2.08s,1H,1.44-1.76m,2H,0.61-0.78m,4H.実施例435-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4’-フルオロ-3-メチル-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン60.0mg、0.148mmol、4-フルオロフェニルボロン酸20.71mg、0.148mmol、PdCl2dppf5.42mg、7.40μmol、K2CO351.2mg、0.370mmol、1,4-ジオキサン3mL及び水1mLを入れた。反応物を窒素でパージし、密閉し、30分間150°Cにてマイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSOに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLCGilson、YMC-PackODS-AC185μm75×30mmカラム、10-90MeCN/水0.1TFA、2×1mL注入によって精製した。適切な画分を濃縮して大部分のMeCNを除去した。残りの水性混合物生成物は溶け出したをジクロロメタンで2回抽出した。合わせたジクロロメタン層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空下で一定重量まで乾燥させて、黄色の固体として表題化合物を得た36mg、0.086mmol、収率57.8。MSESm/e421.1[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm11.75d,J=4.04Hz,1H,7.75-7.86m,2H,7.73br.s.,1H,7.58-7.66m,1H,7.42td,J=8.34,4.29Hz,1H,7.33t,J=8.84Hz,2H,3.59-3.88m,1H,3.46-3.59m,1H,2.82-3.38m,2H,2.28-2.49m,3H,2.12-2.20m,3H,1.87-2.07m,1H,1.39-1.76m,2H,0.59-0.76m,4H.実施例444-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-プロパニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-2-ヒドラジノ-2-オキソエチル-1-ピロリジンカルボキシレート実施例1cに記載の手順に従って、1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレートを用いて、濃い透明な油状物として表題化合物を得た85。MSESm/e244.4[MH],487.5[2MH]。b1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-2-{[4-ブロモフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート実施例1dに記載の手順に従って、室温で1時間、1,1-ジメチルエチル3S-3-2-ヒドラジノ-2-オキソエチル-1-ピロリジンカルボキシレートを用いて、白色の固体として表題化合物を得た86。この化合物を精製するために酢酸エチル/ヘキサン中で粉砕した。MSESm/e441.1,443.1[MH]。c1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート丸底フラスコ内において、水430mL中の1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-2-{[4-ブロモフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート9.49g、21.50mmol及び炭酸カリウム14.86g、108mmolの混合物を加熱還流させ130°Cの油浴、69時間撹拌した。反応混合物は、最初、溶解していない白色の固体を含有していたが、4時間後、白色の固体はほとんど完全に溶解して無色の溶液が得られた。反応物を室温に冷却した。LCMSによる分析で、望ましいBOC脱保護及び環化された中間体に完全に変換されていることが示された。MSESm/e322.9,325.0[MH]。反応物を真空中で濃縮させ、固体を高真空下で一晩汲み上げた。白色の固体を1Maq水酸化ナトリウム溶液43.0mL、43.0mmolに溶解させ、室温でジ-tert-ブチルジカーボネート4.99mL、21.50mmolで処理した。長い週末の間、反応物を室温で撹拌した。反応が完了していなかったので、更なるジ-tert-ブチルジカーボネート4.99mL、21.50mmolを添加し、反応物を3時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル400mLで希釈し、1NaqHCl溶液を使用して、pH試験紙によってpH約6に酸性化した。水層を酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、SF40-115g、5分間100酢酸エチル、次いで、0-50ジクロロメタン中10メタノール/酢酸エチルの勾配により精製して、白色の泡状固体として表題化合物を得た5.86g、64.4。MSESm/e422.9[MH]。カラムから小さなピークを含有する画分と、大きな生成物のピークから得られた幾つかのトレーリングチューブtrailingtubeとを合わせ、濃縮することにより、生成物の別のバッチを得た。LCMSによって、微量生成物がビス-BOC化合物であったと考えられた。メタノール20mL、10Naq水酸化ナトリウム溶液及び3つのペレットの水酸化ナトリウムを室温で添加し、黄色の溶液を6日間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して水性スラリーを得、酢酸エチル200mLで希釈した。フラスコを氷浴に入れながら、6NaqHCl溶液を使用して、pH試験紙によってpH約5.5に混合物を酸性化した。水層を酢酸エチル300mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、SF25-40g、5分間100酢酸エチル、次いで、0-50ジクロロメタン中10メタノール/酢酸エチルの勾配により精製して、白色の泡状固体として表題化合物の第2のバッチを得た0.569g、6.3。MSESm/e422.9,424.8[MH]。d1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート密閉した圧力管内において、1,4-ジオキサン30mL及び水15mL中の1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート2.5g、5.91mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン1.514g、6.20mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体0.241g、0.295mmol及び重炭酸ナトリウム1.488g、17.72mmolの混合物を24時間100°Cで撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応物を酢酸エチル300mL及び水100mLで希釈し、層を分離した。1NaqHCl溶液を使用して、水層をpH約6に酸性化し、次いで、酢酸エチル3×100mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、SF40-115g、溶媒A:酢酸エチル;溶媒B:10メタノール/ジクロロメタン;勾配:10分間100A、次いで20分間以上0-50B/Aにより残渣を精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た2.6g、96。MSESm/e461.4[MH]。e4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-[3S-ピロリジン-3-イルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩窒素下で丸底フラスコ内において、ジオキサン1.40mL、5.60mmol中4MのHCl中のt-ブチル3S-3-{4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチルピロリジン-1-カルボキシレート2.58g、5.60mmolの黄色の混合物を、30分間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。フラスコにエタノール300mLを添加し、溶媒を真空中で濃縮により除去して、クリーム色の固体として表題化合物を得た2.14g、96。MSESm/e361.1[MH]。f4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-プロパニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン窒素下で、ジクロロメタン1.3mL中の、4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩116mg、0.292mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.15mL、0.88mmolの混合物を2分間室温で撹拌した。混合物を0°Cに冷却し、シリンジによって塩化プロピオニル0.026mL、0.292mmolで滴下処理した。混合物は暗褐色の溶液になり、反応物を0°Cで90分間撹拌した。反応物を水2mLでクエンチし、酢酸エチル20mLで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、水10mLを添加し、層を分離した。水層のpHをpH試験紙により試験したところ、pH約5~6であることが見出された。水層を酢酸エチル10mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の泡状固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーAnalogixIF280、SF10-4g、0-10MeOH/EtOAc、30分間により残渣を精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た74mg、61。MSESm/e417.2[MH]。実施例454-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例44fに記載の手順に従って、塩化イソブチリルを使用して、象牙色の固体として表題化合物を得た59。MSESm/e431.3[MH]。実施例464-4’-アミノ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルアニリン及び1.00mmolの2Maq炭酸カリウムを使用して、実施例13aに記載の手順に従った。<10の出発物質が残ったら、反応混合物を水50mLに注ぎ、1NaqHClを添加してpHを5に調節した。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー100酢酸エチル、次いで、0-10メタノール/酢酸エチルで溶出により残渣を精製し、次いで、固体生成物を酢酸エチル中で沈殿させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た14。MSESm/e404.3[MH]。実施例474-[4-6-アミノ-3-ピリジニルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例46aに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-ピリジンアミンを用いて、黄褐色の固体として表題化合物を得た10。MSESm/e405.3[MH]。実施例485-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3,3’-ジフルオロ-4’-メチル-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaジオキサン2.0mL及び2Maq炭酸カリウム0.5mL中の4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmol、3-フルオロ-4-メチルフェニルボロン酸0.370mmol、及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物0.012mmolの混合物に、15分間150°Cでマイクロ波を照射した。反応混合物を水50mLに注ぎ、1NaqHClを添加してpHを5に調節した。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー100酢酸エチル、次いで、逆相HPLC30-65アセトニトリル/水0.1NH4OHにより残渣を精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た58。MSESm/e439.2[MH]。実施例494-3’-クロロ-3-フルオロ-4’-メチル-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例48aの手順に従って、3-クロロ-4-メチルフェニルボロン酸を使用して、黄褐色の固体として表題化合物を得た44。MSESm/e455.0[MH]。実施例504-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,6-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコ内において、5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-イソシアナトベンゼン1550mg、6.62mmolを窒素下でジクロロメタン10mLに溶解させ、-78°Cに冷却した。別々のバイアル内において、2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド1357mg、6.42mmolを10mLのジクロロメタンに溶解させ、次いで、冷却した溶液に添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。沈殿物が形成され始め、LCMSによる分析で、望ましい生成物の形成が示された。吸引濾過下で沈殿した生成物を回収し、ジクロロメタンで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た2850mg、99。MSESm/e445.2,447.1[MH]。b4-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに、N-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド2860mg、6.42mmol及び炭酸カリウム4000mg、28.9mmolを添加し、水200mLに懸濁させた。混合物を115°Cで16時間還流させた。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、に望ましい生成物及び出発物質に関連する副生成物が形成されていることが示された。溶液を1NaqHClでpH=7に中和し、150mLの酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-20イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、白色の固体として表題化合物を得た360mg、13。MSESm/e426.9,428.6[MH]。c4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,6-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン50.5mg、0.100mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン46mg、0.188mmol、炭酸セシウム105mg、0.322mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物6.0mg、0.00735mmolをマイクロ波バイアルに添加し、窒素でパージした。混合物に1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加し、次いで、100°Cで一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい生成物の画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。水相をpH約7に調節し、次いで、酢酸エチル3×で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た19mg、40。MSESm/e465.2[MH]。実施例515-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,6-ジフルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例50cに記載の手順に従って、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た33mg、59。MSESm/e476.0[MH]。実施例524’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’,5’-ジフルオロ-3-メチル-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例50cに記載の手順に従って、2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルを用いて、白色の固体として表題化合物を得た36mg、65。MSESm/e464.3[MH]。実施例535-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,6-ジフルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例50cに記載の手順に従って、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールを用いて、白色の固体として表題化合物を得た14mg、26。MSESm/e464.3[MH]。実施例545-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3,5-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例50cに記載の手順に従って、4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-メチルオキシフェニル]-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た30mg、57。MSESm/e455.0[MH]。実施例554-4’-クロロ-2’,3,5-トリフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例50cに記載の手順に従って、2-4-クロロ-2-フルオロメチル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た10mg、18。MSESm/e477.0,478.9[MH]。実施例564-4’-クロロ-3,5-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例50cに記載の手順に従って、2-4-クロロフェニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た23mg、42。MSESm/e459.2,461.2[MH]。実施例574-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、トリホスゲン0.514g、1.732mmol及びジクロロメタン30mLを窒素下で添加し、溶液を-78°Cに冷却した。別々のバイアル内において、3-メトキシ4-ブロモアニリン1g、4.95mmolをジクロロメタン20mLに溶解させ、ヒューニッヒ塩基1.753mL、9.90mmolを添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を-78°Cに再度冷却し、ジクロロメタン5mL中の2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド0.575g、2.72mmolにゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン3×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0-40イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た500mg、42。MSESm/e439.0,441.1MH]。b4-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンN-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド500mg、0.911mmol及び炭酸カリウム445mg、3.22mmolを丸底フラスコに添加し、水50mLに懸濁させた。混合物を115°Cで一晩還流させた。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び他の主な副生成物が形成されていることが示された。白色の固体これは望ましい生成物ではなかったをフラスコの底部で回収し、濾取した。1NaqHClを用いて濾液のpHを約6に調節し、酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0-100イソプロパノール/酢酸エチル、次いで0-30酢酸エチル/ヘキサンにより残渣を精製した。望ましい生成物の画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た151mg、38。MSESm/e421.0,422.9MH]。c4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン35mg、0.083mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン30.4mg、0.125mmol、炭酸セシウム95mg、0.291mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物6.0mg、0.00735mmolを添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加し、これを100°Cで一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た21mg、55。MSESm/e459.3MH]。実施例584-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-トリフルオロメチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-[4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、4-ブロモ-1-イソシアナト-2-トリフルオロメチルベンゼン0.4mL、2.55mmol及びジクロロメタン10mLを窒素下で添加した。混合物を-78°Cに冷却し、次いで、2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド520mg、2.461mmolのジクロロメタン15mL溶液を冷却した溶液に添加し、直ちに室温に加温した。1時間後、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。得られた沈殿物を回収し、真空濾過下で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た130mg、88。MSESm/e476.9,478.9MH]。b4-[4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに、N-[4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル]-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド1025mg、2.148mmol及び炭酸カリウム1203mg、8.70mmolを添加した。混合物を水100mLに懸濁させ、115°Cで16時間還流させた。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物及び出発物質に関連する副生成物が形成されていることが示された。溶液を1NaqHClでpH=7に中和し、150mLの酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-20イソプロパノール/酢酸エチルによりこの物質を精製して、表題化合物を得た177mg、18。MSESm/e459.2,461.2MH]。c4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-トリフルオロメチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-[4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン55mg、0.072mmol、4-[4-ブロモ-2-トリフルオロメチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン55mg、0.072mmol、炭酸セシウム82mg、0.251mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物6.0mg、0.00735mmolを添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加し、これを100°Cで一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体として表題化合物を得た15mg、41。MSESm/e497.2[MH]。実施例594-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-ヒドロキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-[4-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン132mg、0.313mmolを添加し、固体を窒素でパージした。固体にジクロロメタン1.5mLを添加し、0°Cに冷却した。三臭化ホウ素2.037mL、2.037mmol、ジクロロメタン中1Mを冷却した溶液に添加し、室温に加温した。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び出発物質が存在することが示された。溶液を0°Cに再冷却し、三臭化ホウ素2.037mL、2.037mmol、ジクロロメタン中1Mの別の部分でゆっくり処理した。LCMSによる分析で、出発物質が消費され、望ましい生成物が存在することが示された。溶液を濃縮し、2mLのジメチルスルホキシドに溶解させ、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た95mg、75。MSESm/e407.1,409.0MH]。b4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-ヒドロキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン45mg、0.110mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン45mg、0.184mmol、炭酸セシウム130mg、0.399mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物6.0mg、0.00735mmolを添加し、混合物を窒素でパージした。混合物に1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加し、これを100°Cで一晩加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た18mg、37。MSESm/e445.3MH]。実施例604-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,5-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、窒素下で4-ブロモ-2,5-ジフルオロアニリン2g、9.62mmol及びトリホスゲン0.999g、3.37mmolを添加し、混合物を-78°Cに冷却した。ジクロロメタン40mLを添加し、次いで、ヒューニッヒ塩基3.36mL、19.23mmolをゆっくり添加した。反応物を室温に冷却した。LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。溶液を-78°Cに再冷却し、ジクロロメタン10mL中の2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド1.219g、5.77mmolを添加した。溶液を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。室温で2時間撹拌した後、望ましい生成物が溶液から沈殿し始めたので、濾過により回収し、吸引濾過を介して乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た1340mg、62。MSESm/e445.1,446.9MH]。b4-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに、N-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド1.80g、4.04mmol及び炭酸カリウム1.955g、14.15mmol及び水200mLを添加した。得られた懸濁液を115°Cで16時間還流させた。1NaqHClを用いて溶液のpHを約6に低下させ、次いで、150mLの酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-100酢酸エチル/ヘキサン、次いで0-25イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製し、望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た400mg、31。MSESm/e426.9,428.8MH]。c4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,5-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン50mg、0.117mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン42.8mg、0.176mmol、炭酸セシウム114mg、0.351mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物6.0mg、0.00735mmolを添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加した。懸濁液を100°Cで一晩加熱し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た25mg、46。MSESm/e465.2MH]。実施例615-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,5-ジフルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例60cに記載の手順に従って、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た39mg、70。MSESm/e476.0[MH]。実施例624’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-2’,5’-ジフルオロ-3-メチル-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例60cに記載の手順に従って、2-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た40mg、81。MSESm/e464.3[MH]。実施例635-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,5-ジフルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例60cに記載の手順に従って、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た14mg、26。MSESm/e464.3[MH]。実施例644-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,3-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、窒素下で4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン2g、9.62mmol及びトリホスゲン0.999g、3.37mmolを添加し、混合物を-78°Cに冷却した。ジクロロメタン40mLを添加し、次いで、ヒューニッヒ塩基3.36mL、19.23mmolをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。溶液を-78°Cに再冷却し、ジクロロメタン10mL中の2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド1.051g、4.97mmolを添加した。溶液を室温に加温し、LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。室温で2時間撹拌した後、溶液に対して窒素を穏やかに吹き付けたところ、望ましい生成物が沈殿し始めたので、濾過によって回収し、吸引濾過を介して乾燥させて、表題化合物を得た1400mg、63。MSESm/e445.1,447.1MH]。b4-4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに、N-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド1.40g、3.14mmol及び炭酸カリウム1.800g、13.02mmol及び水100mLを添加した。得られた懸濁液を110°Cで16時間還流させた。1NaqHClを用いて溶液のpHを約6に低下させ、150mLの酢酸エチルで分配した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-100酢酸エチル/ヘキサン、次いで0-25イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製し、望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た380mg、27。MSESm/e426.9,428.6MH].c4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2,3-ジフルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン50mg、0.117mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン42.8mg、0.176mmol、炭酸セシウム114mg、0.351mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物6.0mg、0.00735mmolを添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加した。得られた懸濁液を100°Cで一晩加熱し、その時点におけるLCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色の固体として表題化合物を得た37mg、68。MSESm/e465.1MH].実施例655-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2,3-ジフルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例64cに記載の手順に従って、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た22mg、40。MSESm/e476.0[MH].実施例665-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレート窒素下でオーブンで乾燥させた250mLの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル100mL中の1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-アゼチジニル酢酸10g、46.5mmolの混合物を、室温にてN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩9.80g、51.1mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.568g、4.65mmol、及びエタノール5.98mL、102mmolで処理し、白色の混合物を週末の間撹拌した。白色の反応混合物は、1時間後にフラスコの底部に粘着性の物質が存在する無色の溶液になった。反応混合物をエーテル300mLで希釈し、1MaqNaHSO4溶液150mL及び飽和aqNaHCO3溶液150mLで洗浄した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、無色透明の液体として表題化合物を得た10.55g、93。MSESm/e244.4[MH].bエチル[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]酢酸塩丸底フラスコ内において、ジオキサン50mL、200mmol中4MのHCl中の1,1-ジメチルエチル3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレート10.55g、43.3mmolの溶液を1時間室温で撹拌した。LCMSによる分析で、反応が完了していたことが示され;des-BOC中間体[MH]=144.0ELSによる、UV214検出無し及び未知の[MH]=179.9への変換が観察された。反応物を真空中で濃縮した。HCl塩としてのこの中間体のジクロロメタン50mL溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン15.14mL、87mmolで処理し、室温で2分間撹拌した。淡黄色の溶液を、室温でシリンジによってシクロプロパンカルボニル塩化物4.33mL、47.7mmolで処理し、次いで、1時間撹拌した。反応物を水200mLで希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタン100mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮させて、橙色の液体として表題化合物を得た10.54g、純度65、収率75。また、ジクロロメタン中10のTFAを使用することにより、この生成物を調製することもできた。DMSO-d6における1HNMRは、約2:1の望ましい生成物:副生成物を示した。MSESm/e211.9[MH].c2-[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセトヒドラジド窒素下で還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、エチル[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]酢酸塩0.433g、2.097mmol及びヒドラジン一水和物1.3mL、41.9mmolのエタノール10mL溶液を16.5時間80°Cで撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。次いで、メタノール、次いでトルエンから残渣を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、真空中で濃縮して、無色の油状物を得た。油状物は濡れているように見え、また重すぎたので、ジクロロメタンに再度溶解させ、硫酸ナトリウムを通して濾過し、更にジクロロメタンですすいだ。合わせた有機物を真空中で濃縮し、次いで、高真空圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗表題化合物を得た0.316g、純度86、収率66。MSESm/e198.1[MH],395.1[2MH]。dN-4-ブロモフェニル-2-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコ内において、2-[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセトヒドラジド0.316g、1.602mmolのジクロロメタン10mL溶液を4-ブロモフェニルイソシアナート0.317g、1.602mmolで処理し、反応混合物を1時間室温で撹拌した白色の沈殿物が形成された。白色の固体を濾過し、冷ジクロロメタン4×ですすぎ、空気吸引下で乾燥させて、表題化合物を得た0.455g、純度87、収率62。MSESm/e394.9,396.6[MH].e4-4-ブロモフェニル-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水400mL中のN-4-ブロモフェニル-2-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド4.71g、5.48mmol及び炭酸カリウム3.79g、27.4mmolの混合物を、14時間還流させながら油浴温度=130C撹拌した。反応物を室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル250mL及び水100mL中に入れた。1NaqHCl溶液を用いて混合物のpHを約5~5.5pH試験紙に調節し、次いで、層を分離した。水層を酢酸エチル2×150mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-10メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製し、次いで、真空オーブン70°C内で一晩乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た0.93g、38.7。MSESm/e377.0,379.0[MH].f5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq炭酸カリウム0.7mL、1.400mmol中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン70mg、0.186mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体8mg、9.80μmol、及び5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール50mg、0.205mmolの混合物を、16時間油浴中で100°Cにて撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル10mLで希釈した。層を分離し、1NaqHClを使用して、水層をpH約6~6.5に調節した。水層を酢酸エチル2×30mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1NH4OHにより残渣を精製して、白色の固体として表題化合物を得た20mg、26。MSESm/e415.2[MH].実施例675-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例66fに記載の手順に従って、1H-インドール-6-イルボロン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルにより精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た68。MSESm/e414.1[MH].実施例685-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例66fに記載の手順に従って、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを使用し、フラッシュクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルにより精製して、象牙色の固体として表題化合物を得た55。MSESm/e426.1[MH].実施例695-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例66fに記載の手順に従って、[4-メチルオキシフェニル]ボロン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルにより精製して、橙色の固体として表題化合物を得た67。MSESm/e405.3[MH].実施例705-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例66fに記載の手順に従って、[4-ジメチルアミノフェニル]ボロン酸を使用し、フラッシュクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチル、次いで逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た38。MSESm/e418.2[MH].実施例714-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq炭酸カリウム0.5mL、1.00mmol中の、4-4-ブロモフェニル-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン83mg、0.220mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体9mg、11μmol、及び5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ベンゾフラン59mg、0.242mmolの混合物を、22時間油浴中で100°Cにて撹拌した。更なる5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン59mg、0.242mmol及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体9mg、11μmolを添加し、反応混合物を20時間油浴内で100°Cにて加熱した。反応物を室温に冷却し、水50mLに注ぎ、1NaqHClを用いてpH約4.5に調節した。水層を酢酸エチル3×50mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー酢酸エチル、次いで0-10メタノール/酢酸エチルにより精製し、次いで逆相HPLC20-70アセトニトリル/水0.1NH4OHによる第2の精製を行って、象牙色の固体として表題化合物を得た37mg、38。MSESm/e415.2[MH].実施例725-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド実施例66dに記載の手順に従って、4-ブロモ-2-フルオロフェニルイソシアナートを使用して、白色の固体として表題化合物を得た純度45、収率38。MSESm/e413.1,415.0[MH].b4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例66eに記載の手順に従って、N-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド、並びにフラッシュクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルを介する第2の精製を用いて、白色の固体として表題化合物を得た9。MSESm/e394.9,396.8[MH].c5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4-ジオキサン1.5mL及び2Maq炭酸カリウム0.5mL、1.000mmol中の、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン64mg、0.162mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体15mg、0.0018mmol、及び1H-インドール-6-イルボロン酸30mg、0.186mmolの混合物を、16時間油浴中で100°Cにて撹拌した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル10mLで希釈し、次いで層を分離した。1NaqHClを使用して水層を中和し、次いで、酢酸エチル2×20mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、不純な固体として表題化合物を得た。その後、この固体を逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製し、次いで、週末の間真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た16mg、23。MSESm/z432.2[MH].実施例734’-3-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例72cに記載の手順に従って、4-シアノフェニルボロン酸を使用し、ジクロロメタン/ジエチルエーテル、ジクロロメタン中で連続的に粉砕して、白色の固体として表題化合物を得た72。MSESm/e418.2[MH].実施例745-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-フェニルカルボニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa封管内において、2Maq炭酸カリウム0.5mL、1.00mmol及び1,4-ジオキサン1.5mL中の、5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン179mg、0.265mmol、3-ブロモベンゾフェノン66mg、0.253mmol、及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体10mg、0.012mmolの混合物を、1時間100°Cで撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル10mLで希釈した。層を分離し、1NaqHClを使用して、水層をpH約5に酸性化した。次いで、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-3メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、4日間真空オーブン70°C内で乾燥させた後、象牙色の固体として表題化合物を得た68mg、55。MSESm/e493.2[MH].実施例755-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-3’-フェニルカルボニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa窒素下で、密閉マイクロ波バイアル内において、1,4-ジオキサン2.5mL中の、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン124mg、0.303mmol、ビスピナコラトジボロン81mg、0.318mmol、酢酸カリウム89mg、0.909mmol、及び1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体12.37mg、0.015mmolを1時間油浴中で100°Cにて撹拌した。反応物を室温に冷却した。LCMSによる分析で、ボロン酸エステル中間体に完全に変換されていることが示された酸へのボロン酸エステルの開裂も、水/TFA条件によってLCMSで観察された。3-ブロモベンゾフェノン79mg、0.303mmol及び2Maq炭酸カリウム0.45mL、0.909mmolを反応混合物に添加した。得られた反応混合物を1時間油浴内で100°Cにて撹拌した。反応物を室温に冷却した。次いで、反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。1NaqHCl溶液を使用して、水層をpH約5に調節し、次いで、酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、白色の固体として望ましい生成物を得、これを一晩真空オーブン70°C内で乾燥させた。逆相HPLC10-80アセトニトリル/水0.1NH4OHにより固体を更に精製した。望ましい生成物をアセトニトリル2mL及び水10mLに溶解させ、凍結させ、週末の間凍結乾燥させた。固体を一晩真空オーブン70°C内で更に乾燥させて、白色の固体として表題化合物を得た72mg、46。MSESm/e511.1[MH].実施例764-[2-クロロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2-クロロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド700mg、3.31mmolの無水ジクロロメタン15mL溶液に、4-ブロモ-2-クロロ-1-イソシアナトベンゼン770mg、3.31mmolを添加した。反応物を一晩撹拌し、ヘキサン15mLで希釈し、沈殿物を回収し、ヘキサンで洗浄して、白色の固体として表題化合物を得た1.3g、2.93mmol、収率88。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.85br.s,1H,8.82br.s,1H,8.50-8.23m,1H,8.05dd,J=5.3,8.8Hz,1H,7.72d,J=1.8Hz,1H,7.49d,J=8.8Hz,1H,3.81dd,J=7.6,9.9Hz,0.5H,3.77-3.39m,2H,3.31-3.13m,1H,2.94d,J=19.5Hz,0.5H,2.64-2.54m,0.5H,2.47-2.39m,0.5H,2.28dd,J=7.3,16.7Hz,2H,2.17-1.88m,1H,1.80-1.47m,2H,0.81-0.61m,4H.b4-4-ブロモ-2-クロロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンN-4-ブロモ-2-クロロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド1.3g、2.93mmolの水60mL懸濁液に、K2CO32.025g、14.65mmolを添加した。反応フラスコは還流冷却器を装備しており、撹拌しながら加熱還流させた浴=120°C。5時間後LCMSによる分析で、出発物質が残っていないことが示された、反応混合物を室温に冷却し、濾過して少量の白色の沈殿物を回収したこれは、非常に少量の生成物しか含有していないと判定されたので、廃棄した。1NaqHClを用いて水性濾液をpH約5.5に調節し、酢酸エチル2×で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、発泡体として表題化合物を得た570mg、1.339mmol、収率46。生成物は、LCMSUV214により純度75であると判定されたので、それ以上の精製を行わず、次の工程を実施した。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.80dt,J=2.3,5.7Hz,1H,7.68-7.52m,1H,7.28-7.22m,1H,4.01-3.35m,2H,3.34-2.99m,1H,2.74-2.08m,3H,1.82-1.66m,1H,1.59-1.51m,1H,1.12-0.91m,1H,0.83-0.69m,1H.c4-[2-クロロ-4-1H-インドール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン1,4-ジオキサン5mL及び水2mL中の、4-4-ブロモ-2-クロロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン140mg、0.329mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドール80mg、0.329mmol、炭酸カリウム182mg、1.315mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム019.0mg、0.016mmolを3.5時間120°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、シリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィージクロロメタンからジクロロメタン中6のメタノールにより精製して、表題生成物を得た73mg、0.158mmol、収率48。1HNMR400MHz,CDCl3δppm8.96-8.78m,1H,8.37br.s,1H,7.92-7.82m,2H,7.76-7.64m,1H,7.56-7.47m,1H,7.47-7.39m,2H,7.36-7.30m,1H,6.76-6.61m,1H,4.04-3.02m,4H,2.80-2.39m,3H,2.34-2.03m,1H,1.84-1.60m,1H,1.07-0.94m,2H,0.76dd,J=3.3,7.8Hz,2H.実施例774-[2-クロロ-4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例76cに記載の手順に従って、1H-インダゾール-5-イルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た27mg、0.058mmol、収率18。1HNMR400MHz,CDCl3δppm10.45br.s,1H,9.28-9.11m,1H,8.18d,J=4.3Hz,1H,7.98d,J=4.3Hz,1H,7.88-7.79m,1H,7.74-7.52m,3H,7.50-7.40m,1H,3.96dt,J=6.6,9.9Hz,0.5H,3.86-3.71m,1H,3.71-3.58m,1H,3.48-3.38m,0.5H,3.38-3.02m,1H,2.83-2.38m,3H,2.33-2.00m,1H,1.92-1.62m,1H,1.34-1.26m,1H,1.09-0.94m,2H,0.77dd,J=3.0,7.8Hz,2H.実施例784-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例76cに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランを用いて、固体として表題化合物を得た77mg、0.166mmol、収率51。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.40br.d,1H,7.97-7.79m,2H,7.79-7.60m,3H,7.58-7.50m,1H,7.50-7.40m,1H,6.87s,1H,4.10-3.24m,4H,3.24-3.05m,0.5H,2.83-2.36m,3H,2.35-2.04m,1H,1.86-1.71m,0.5H,1.60-1.51m,1H,1.08-0.92m,2H,0.86-0.69m,2H.実施例794-[2-クロロ-4-1H-インドール-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例76cに記載の手順に従って、1H-インドール-6-イルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た52mg、0.113mmol、収率34。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.32-9.13m,1H,8.49d,J=7.6Hz,1H,7.86dt,J=2.1,7.3Hz,1H,7.75dd,J=3.9,8.2Hz,1H,7.73-7.64m,1H,7.62d,J=5.8Hz,1H,7.47-7.30m,3H,6.74-6.53m,1H,3.96dt,J=7.3,10.0Hz,0.5H,3.84-3.70m,1H,3.70-3.57m,1H,3.47-3.27m,0.5H,3.11ddd,J=4.7,7.3,12.0Hz,0.5H,2.79-2.39m,3H,2.32-2.03m,1H,1.84-1.69m,0.5H,1.66-1.54m,1H,1.08-0.93m,2H,0.83-0.69m,2H.実施例805-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-フルオロ-3-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-[4-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド実施例76aに記載の手順に従って、4-ブロモ-1-イソシアナト-2-メチルオキシベンゼンを使用して、固体として表題化合物を得た1.48g、3.37mmol、収率97。MSESm/e440.0[MH]。b4-[4-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例76bに記載の手順に従って、N-[4-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミドを使用し、フラッシュクロマトグラフィー0-5メタノール/ジクロロメタンにより残渣を精製して、発泡体として表題化合物を得た587mg、1.393mmol、収率41。MSESm/e422.0[MH]。c5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-フルオロ-3-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例76cに記載の手順に従って、4-[4-ブロモ-2-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン及び4-フルオロフェニルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た60mg、0.137mmol、収率72。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.27-9.05m,1H,7.58dd,J=5.3,7.3Hz,2H,7.34ddd,J=2.3,4.0,7.8Hz,1H,7.28-7.11m,3H,4.02-3.87m,3H,3.80-3.67m,1H,3.62ddd,J=4.2,8.0,11.9Hz,1H,3.49-2.96m,1H,2.77-2.36m,2H,2.32-1.99m,1H,1.88-1.67m,1H,1.59-1.50m,1H,1.09-0.92m,2H,0.84-0.67m,2H.実施例815-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-5-イル-2-メチルオキシフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例80cに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インドールを用いて、固体として表題化合物を得た65mg、0.142mmol、収率75。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.32-9.09m,1H,8.43br.s.,1H,7.88s,1H,7.53-7.40m,2H,7.39-7.29m,3H,6.65d,J=2.3Hz,1H,4.01-3.87m,3H,3.82-3.69m,1H,3.69-3.53m,1H,3.48-3.01m,1H,2.76-2.36m,2H,2.27-2.01m,1H,1.83-1.67m,1H,1.61-1.51m,1H,1.08-0.91m,2H,0.83-0.68m,2H.実施例824-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例80cに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランを用いて、固体として表題化合物を得た65mg、0.142mmol、収率75。MSESm/e431.0[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.00-8.78m,1H,7.82s,1H,7.75-7.69m,1H,7.66-7.58m,1H,7.58-7.43m,1H,7.40-7.31m,1H,6.87dt,J=1.1,2.1Hz,1H,3.99-3.88m,5H,3.81-3.69m,1H,3.69-3.53m,1H,3.48-3.22m,1H,3.14-2.63m,1H,2.63-2.39m,3H,2.32-1.99m,1H,1.85-1.62m,1H,1.06-0.95m,2H,0.81-0.71m,2H.実施例835-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インドール-6-イル-2-メチルオキシフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例80cに記載の手順に従って、1H-インドール-6-イルボロン酸を使用して、固体として表題化合物を得た68mg、0.149mmol、収率78。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.57-9.30m,1H,8.54br.s.,1H,7.74dd,J=3.2,8.2Hz,1H,7.61d,J=3.3Hz,1H,7.43-7.30m,3H,6.62q,J=3.0Hz,1H,4.01-3.35m,5H,3.35-3.00m,1H,2.77-2.35m,2H,2.32-2.00m,1H,1.83-1.68m,1H,1.61-1.49m,1H,1.08-0.94m,2H,0.82-0.69m,2H.実施例844’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例80cに記載の手順に従って、4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾニトリルを使用し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAにより第2の精製を行って、固体として表題化合物を得た20mg、0.045mmol、収率24。1HNMR400MHz,CDCl3δppm9.07d,1H,7.84-7.75m,2H,7.75-7.67m,2H,7.40ddd,J=2.1,5.2,7.8Hz,1H,7.35-7.29m,1H,7.25-7.18m,1H,3.94s,3H,3.80-3.68m,1H,3.68-3.54m,1H,3.50-3.22m,1H,3.12-2.63m,1H,2.63-2.38m,2H,2.32-2.18m,1H,2.16-2.02m,1H,1.85-1.52m,2H,1.08-0.94m,2H,0.78dd,J=3.5,7.8Hz,2H.実施例855-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa[4-ブロモ-2-フルオロ-6-ホルミルフェニルオキシ]酢酸5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド4.57mmolのアセトニトリル30mL溶液を炭酸カリウム12.66mmolで処理した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで、メチルブロモアセテート5.48mmolで処理した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい中間体エステルの形成が示され、反応混合物を真空中で濃縮乾固させた。粗物質を3:1メタノール:水混合物20mLに溶解させ、2時間かけて撹拌しながら50°Cに加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、1NaqHClを用いてpH約3に酸性化した。メタノールを真空中で除去し、得られた水性懸濁液を水100mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗表題化合物を得た。それ以上精製することなく、ベージュ色の固体を用いた1.05g、収率83。MSESm/e276.9,278.9[MH]。b5-ブロモ-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸[4-ブロモ-2-フルオロ-6-ホルミルフェニルオキシ]酢酸3.79mmolの無水酢酸10mL溶液を、酢酸ナトリウム11.37mmolで処理した。得られた溶液を加熱還流させ、一晩撹拌した。茶色の反応溶液を室温に冷却し、トルエン10mLで希釈した。次いで、溶液を1NaqNaOH20mLで処理し、30分間室温で撹拌した。溶液を水50mLで更に希釈し、ヘキサンを用いて抽出した。次いで、1NaqHClを使用して水相をpH約1に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得0.47g、収率48、それを更に精製することなく用いた。MSESm/e258.5,260.7[MH]。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.88d,J=1.77Hz,1H7.75dd,J=10.36,1.77Hz,1H7.69d,J=2.53Hz,1H.c5-ブロモ-7-フルオロ-1-ベンゾフラン5-ブロモ-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸1.274mmolのキノリン2mL溶液を銅粉0.236mmolで処理した。反応物を窒素でパージし、密閉し、60分間230°Cにてマイクロ波反応器内で照射した。溶液を酢酸エチルで希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーヘキサンにより精製して、透明な油状物として表題化合物を得た280mg、収率100。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm8.17d,J=2.02Hz,1H7.77d,J=1.77Hz,1H7.55dd,J=10.48,1.64Hz,1H7.07dd,J=3.16,2.15Hz,1H.d5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-フルオロ-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.297mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-ブロモ-7-フルオロ-1-ベンゾフラン0.297mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物17mg、及び2Maq炭酸カリウム0.89mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た47。MSESm/e447.1[MH]。実施例864-[4-2,1,3-ベンゾキサジアゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例85dに記載の手順に従って、5-ブロモ-2,1,3-ベンゾキサジアゾールを用いて、ベージュ色の固体として表題化合物を得た40。MSESm/e431.2[MH]。実施例875-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1H-インダゾール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-インダゾール0.269mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.733mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC10-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た32。MSESm/e447.2[MH]。実施例885-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例87aに記載の手順に従って、6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た57。MSESm/e458.2[MH]。実施例895-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンa実施例85dに記載の手順に従って、5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た29。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e444.2[MH]。実施例905-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1H-インダゾール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例85dに記載の手順に従って、6-ブロモ-1H-インダゾールを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た40。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e429.0[MH]。実施例917-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イルフェニル]-12Hイソキノリノンa実施例85dに記載の手順に従って、7-ブロモ-12H-イソキノリノンを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た37。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e456.1[MH]。実施例925-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.733mmolのジオキサン3mL溶液を、ビスピノコラトジボロン0.733mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物30mg、及び酢酸カリウム1.466mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。次いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル30mLで希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾固させ、茶色の固体定量として粗表題化合物を得、これをそのまま用いた。MSESm/e447.3[MH]ボロン酸エステルは、MSESm/e375.0[MH]の遊離酸にほとんど完全に加水分解する。b5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.351mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン0.319mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物18mg、及び2Maq炭酸カリウム0.956mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、表題化合物を得た29。MSESm/e449.0[MH]。実施例935-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例92bに記載の手順に従って、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを使用し、後処理中に水層のpHを約7に調節して、象牙色の固体として表題化合物を得た13。MSESm/e448.1[MH]。実施例944-[4-1,3-ベンゾジチアゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa反応混合物を週末の間撹拌したことを除いて実施例85dに記載の手順に従って、5-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾールを用いて、象牙色の固体として表題化合物を得た41。MSESm/e446.2[MH]。実施例955-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-{4’-[ジメチルアミノメチル]-4-ビフェニルイル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolのジオキサン1.5mL溶液を、N,N-ジメチル-1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンアミンのHCl塩0.281mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.767mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た28。MSESm/e446.3[MH]。実施例965-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3’-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aの手順に従って、3-フルオロフェニルボロン酸を用いて、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た59。MSESm/e407.4[MH]。実施例975-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaSi-チオール処理を行わないことを除いて実施例95aに記載の手順に従って、[3-メチルオキシフェニル]ボロン酸を用いて、一晩後不完全な反応物を得た。更にジクロロ[1’1-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mgを添加し、反応物に10分間150°Cでマイクロ波を照射してBiotageInitiator、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た56。MSESm/e419.2[MH]。実施例985-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-ジメチルアミノ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aの手順に従って、[3-ジメチルアミノフェニル]ボロン酸を用い、Si-チオール処理は行わず、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た59。MSESm/e432.2[MH]。実施例995-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ヒドロキシメチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aの手順に従って、[4-ヒドロキシメチルフェニル]ボロン酸を用い、Si-チオール処理は行わず、ベージュ色の非晶質固体として表題化合物を得た68。MSESm/e419.2[MH]。実施例1005-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-ヒドロキシメチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aに記載の手順に従って、[[3-ヒドロキシメチルフェニル]ボロン酸1.0eqを用い、Si-チオール処理を行わず、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た59。MSESm/e419.2[MH]。実施例1014-[4-1,3-ベンゾキサゾール-5-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa濾過前に、Si-チオールSilicycle、20mgによる処理を加えたことを除いて実施例85dに記載の手順に従って、14時間5-ブロモ-1,3-ベンゾキサゾールを用い、フラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタンにより第2の精製を行って、白色の非晶質固体として表題化合物を得た28。MSESm/e430.1[MH]。実施例1025-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aに記載の手順に従って、[4-1H-ピラゾール-1-イルフェニル]ボロン酸を用いて、ピンク色の非晶質固体として表題化合物を得た53。MSESm/e455.0[MH]。実施例1035-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-1H-ピラゾール-5-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aに記載の手順に従って、[3-1H-ピラゾール-5-イルフェニル]ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た33。MSESm/e455.0[MH]。実施例1044-[4-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.230mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール0.230mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物9mg及び2Maq炭酸カリウム0.690mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタン及び逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物39を得た。MSESm/e464.3[MH]。実施例1055-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aの手順に従って、2-ナフタレニルボロン酸を用いて、ピンク色の非晶質固体として表題化合物を得た56。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。MSESm/e439.2[MH]。実施例1065-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aに記載の手順に従って、1-[3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1H-ピラゾール1.0eqを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た53。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。MSESm/e455.1[MH]。実施例1075-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1H-ピラゾール-5-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例95aに記載の手順に従って、[4-1H-ピラゾール-5-イルフェニル]ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た8。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e455.1[MH]。実施例1084-[4-1,3-ベンゾジチアゾール-6-イルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例101aに記載の手順に従って、6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾールを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た54。この化合物の精製には、逆相HPLC15-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e446.3[MH]。実施例1095-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-{3’-[ジメチルアミノメチル]-4-ビフェニルイル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa粗反応混合物をブライン50mLで希釈し、次いで、ジクロロメタンではなくテトラヒドロフランで抽出したこと、及びSi-チオール処理を利用しなかったことを除いて実施例95aに記載の手順に従って、N,N-ジメチル-1-[3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタンアミンのHCl塩を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た4。この化合物の精製には、最初に逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用し、次いで、逆相HPLC20アセトニトリル/aq.ギ酸アンモニウムpH約4を利用した。画分を合わせ、NH4OHを使用してpH約9に調節し、ジクロロメタンで溶液を抽出した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。MSESm/e446.4[MH]。実施例1105-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3,4’-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmolのジオキサン1.5mL溶液を、4-フルオロフェニルボロン酸0.269mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.733mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、10分間150°Cでマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た61。MSESm/e425.0[MH]。実施例1114’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例110aの手順に従って、4-シアノフェニルボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た55。MSESm/e432.1[MH]。実施例1125-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例110aの手順に従って、[4-ジメチルアミノフェニル]ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た50。MSESm/e450.1[MH]。実施例1134’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例110aの手順に従って、4-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た59。MSESm/e450.1[MH]。実施例1145-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例110aに記載の手順に従って15分間マイクロ波を照射、[4-1H-ピラゾール-1-イルフェニル]ボロン酸を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た48。MSESm/e473.3[MH]。実施例1155-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-5-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aに記載の手順に従って、5-キノリニルボロン酸を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た59。MSESm/e458.3[MH]。実施例1165-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、[4-メチルオキシフェニル]ボロン酸を用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た62。MSESm/e437.3[MH]。実施例1174’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-メチル-4-ビフェニルカルボニトリルa5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.245mmolのジオキサン1.5mL溶液を、4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル0.245mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg及び2Maq炭酸カリウム0.736mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、非晶質のオフホワイトの固体として表題化合物を得た57。MSESm/e446.2[MH]。実施例1184’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-メチルオキシ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例117aに記載の手順に従って、4-ブロモ-2-メチルオキシベンゾニトリルを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た26。MSESm/e462.3[MH]。実施例1195-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-キノキサリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aに記載の手順に従って、6-ブロモキノキサリンを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た33。MSESm/e459.2[MH]。実施例1205-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール6-ブロモ-1H-インドール1.530mmolのジメチルスルホキシド10mL溶液を、炭酸カリウム4.59mmolで処理し、30分間室温で撹拌した。次いで、溶液をヨウ化メチル1.683mmolで処理し、室温で一晩撹拌した。溶液を水100mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサンにより精製して、黄色の油状物として表題化合物を得た62。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm7.70s,1H7.50d,J=8.34Hz,1H7.35d,J=3.03Hz,1H7.14dd,J=8.34,1.77Hz,1H6.44d,J=3.03Hz,1H3.78s,3H.b5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-メチル-1H-インドール-6-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例101aに記載の手順に従って、6-ブロモ-1-メチル-1H-インドールを用いて、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た30。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OH、シリカゲルクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタン、及び逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e442.2[MH]。実施例1215-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-キナゾリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aの手順に従って、6-ブロモキナゾリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た18。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用し、得られた固体をヘキサンと共に粉砕した。MSESm/e459.2[MH]。実施例1225-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-2-メチル-6-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aに記載の手順に従って、6-ブロモ-2-メチルキノリンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た25。MSESm/e472.2[MH]。実施例1235-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-1-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolのジオキサン1.5mL溶液を、1-ナフタレニルボロン酸0.281mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.767mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をSi-チオールSilicycle、20mgで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC30-60アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の非晶質固体として表題化合物56を得た。MSESm/e439.2[MH]。実施例1245-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aの手順に従って、7-ブロモキノリンを用いて、黄褐色の非晶質固体として表題化合物を得た55。MSESm/e458.1[MH]。実施例1255-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-1,1’:4’,1’’-テルフェニル-4-イル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例123aの手順に従って、4-ビフェニルイルボロン酸を用いて、黄褐色の非晶質固体として表題化合物を得た37。MSESm/e465.3[MH]。実施例1265-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例123aに記載の手順に従って、3-キノリニルボロン酸1.0eqを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た29。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OH、並びに逆相HPLC10-35アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e440.1[MH]。実施例1275-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3,3’-ジフルオロ-4’-1H-ピラゾール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aに記載の手順に従って、1-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1H-ピラゾールを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た47。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e465.3[MH]。実施例1284’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-2,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例117aに記載の手順に従って、4-ブロモ-3-フルオロベンゾニトリルを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た39。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA及びシリカゲルクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタンを利用した。MSESm/e450.1[MH]。実施例1294’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-2-メチル-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例114aの手順に従って、4-シアノ-2-メチルフェニルボロン酸を用いて、表題化合物を得た66。MSESm/e446.3[MH]。実施例1303-クロロ-4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボニトリルa実施例117aに記載の手順に従って、4-ブロモ-2-クロロベンゾニトリルを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た48。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e466.1[MH]。実施例1315-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-6-ヒドロキシ-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolのジオキサン1.5mL溶液を、6-ヒドロキシ-2-ナフタレニルボロン酸0.281mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.767mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。次いで、水相をブライン50mLで希釈し、テトラヒドロフランで抽出し、これをジクロロメタン有機相と合わせた。得られた有機相をSi-チオールSilicycle、20mgで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ブラインで更に希釈し、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた生成物を逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た23。MSESm/e455.0[MH]。実施例1325-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-イソキノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aの手順に従って、6-ブロモイソキノリンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た47。MSESm/e458.2[MH]。実施例1335-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-イソキノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aの手順に従って、7-ブロモイソキノリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た47。MSESm/e458.2[MH]。実施例1345-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン100mLのNalgene丸底フラスコ内において5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン4.74mmolのHF-ピリジン5mL溶液を0°Cに冷却し、トリエチルシラン11.85mmolで5分間処理した。反応溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。LCMSによる分析で、出発物質が部分的にしか変換されていないことが示されたので、反応内容物を0°Cに冷却し、更にトリエチルシラン11.85mmolで処理した。反応溶液を室温に加温し、2日間撹拌した。反応物を50mLの氷水で冷却し、1時間後、更なる50mLの水で更に希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサンにより精製して、透明な油状物として表題化合物を得た65。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.35s,1H7.23d,J=2.02Hz,1H7.08d,J=8.08Hz,1H2.79-2.96m,4H2.05-2.11m,2H.b5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.252mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン0.252mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.756mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をSi-チオールSilicycle、20mgで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物39を得た。MSESm/e429.1[MH]。実施例1355-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-2-メチル-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aに記載の手順に従って、7-ブロモ-2-メチルキノリンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た55。MSESm/e472.2[MH]。実施例1365-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-3-フルオロ-3’-メチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aに記載の手順に従って、[4-ジメチルアミノ-3-メチルフェニル]ボロン酸1.0eqを用いて象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た60。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e464.3[MH]。実施例1375-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aに記載の手順に従って、1-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た24。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OH、シリカゲルクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタン、逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA及びキラルHPLC30メタノール/アセトニトリルを全て利用した。MSESm/e462.4[MH]。実施例1385-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-3-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、3-キノリニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た57。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e458.0[MH]。実施例1395-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3’,4’-ジクロロ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、3,4-ジクロロフェニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た38。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e475.0[MH]。実施例1405-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-ジメチルアミノ-3-フルオロ-2’-メチル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aに記載の手順に従って、4-ブロモ-3-メチルフェニルジメチルアミンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た22。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA及び逆相HPLC30-60アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e464.3[MH]。実施例1414-4’-クロロ-3,3’-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た18。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA及び逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e459.2[MH]。実施例1424-4’-クロロ-3-フルオロ-3’-メチル-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、4-クロロ-4-メチルフェニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た43。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e455.0[MH]。実施例1434-[4’-クロロ-3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、[4-クロロ-3-メチルオキシフェニル]ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た45。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e471.2[MH]。実施例1445-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-2’,4’-ジクロロ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、2,4-ジクロロフェニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た43。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e475.0[MH]。実施例1454-4’-クロロ-2’,3-ジフルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、4-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た40。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e459.2[MH]。実施例1464-4’-クロロ-3-フルオロ-2’-メチル-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た43。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e455.0[MH]。実施例1475-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キナゾリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aの手順に従って、7-ブロモキナゾリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た21。この化合物の精製には、逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA及び逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e459.3[MH]。実施例1484-4’-クロロ-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、4-クロロフェニルボロン酸1.0eqを用いて、黄褐色の非晶質固体として表題化合物を得た30。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e441.1[MH]。実施例1495-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aに記載の手順に従って、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン1.1eqを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た32。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA及び逆相HPLC35-65アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e447.2[MH]。実施例1505-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例117aに記載の手順に従って、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た39。この化合物の精製には、逆相HPLC10-90アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e461.3[MH]。実施例1515-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-4-モルホリニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例123aの手順に従って、[4-4-モルホリニルフェニル]ボロン酸を用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た71。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e474.2[MH]。実施例1525-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1H-ピロール-1-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.252mmolのジオキサン1.5mL溶液を、1-4-ブロモフェニル-1H-ピロール0.252mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.756mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をSi-チオールSilicycle、20mgで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC35-65アセトニトリル/水0.1NH4OHにより粗残渣を精製した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー0-8メタノール/ジクロロメタンにより精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た42。MSESm/e454.1[MH]。実施例1535-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-1-ピロリジニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例123aに記載の手順に従って、1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピロリジンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た41。この化合物の精製には、逆相HPLC30-60アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e458.2[MH]。実施例1545-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例152aの手順に従って、7-ブロモキノリンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た63。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e440.1[MH]。実施例1555-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-2’,3,4’-トリフルオロ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た54。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e443.1[MH]。実施例1565-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2’3-ジフルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、[2-フルオロ-4-メチルオキシフェニル]ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た57。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e455.0[MH]。実施例1575-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例114aの手順に従って、4-キノリニルボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た37。この化合物の精製には、逆相HPLC5-25アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e458.2[MH]。実施例158N-[4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルイル]アセトアミドa実施例114aの手順に従って、[4-アセチルアミノフェニル]ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た60。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e464.3[MH]。実施例1594-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3R-3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート窒素下でオーブンで乾燥させた250mLの丸底フラスコ内において、ジエチルエーテル5mLに溶解した3R-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-3-ピロリジニル酢酸2.181mmolを、室温の1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩2.4mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.218mmol、及びエタノール4.8mmolで処理し、混合物を一晩撹拌した。得られた白色の粘着性の沈殿物をエーテル100mLで希釈し、1Maq硫酸水素ナトリウム溶液100mLで洗浄し、飽和aq重炭酸ナトリウム溶液100mL及びブライン100mLで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、透明な油状物として表題化合物を得た95。MSESm/e258.1[MH],280.0[MNa]。bエチル[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]酢酸塩丸底フラスコ内において、ジオキサン10mL、40mmol中4MのHCl中の1,1-ジメチルエチル3R-3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート2.08mmolの溶液を1時間室温で撹拌した。LCMSによりアリコートを分析して、出発物質からBOC基が完全に除去されていることを確認した。反応物を真空中で濃縮して淡黄色の液体を得、これをジエチルエーテルに溶解させ、真空中で濃縮乾固させて、白色の固体を得た。HCl塩としてのこの中間体のジクロロメタン100mL溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン4.16mmolで処理し、室温で5分間撹拌した。黄色の溶液をシリンジによりシクロプロパンカルボニル塩化物2.287mmolで滴下処理した。溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。反応物をジクロロメタン100mLで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得た定量。MSESm/e226.1[MH]。c2-[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、黄色のエチル[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]酢酸塩2.095mmolのエタノール5mL溶液をヒドラジン一水和物41.9molで処理した。得られた黄色の溶液を一晩80°Cで撹拌した還流。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。エタノール10mLを添加し、反応物を濃縮して、透明な油状物を得た。油状物をジクロロメタンに溶解させ白い溶液が観察された、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明な油状物として表題化合物を得た定量。MSESm/e212.1[MH],423.2[2MH].dN-4-ブロモフェニル-2-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド窒素下で丸底フラスコ内において、2-[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド2.16mmolのジクロロメタン5mL溶液を0°Cに冷却し、1-ブロモ-4-イソシアナトベンゼン2.16mmolを添加した。イソシアネートが溶解したら、冷却浴を除去し、反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。反応物を濾過して白色の沈殿物を回収し、10mLの冷ジクロロメタンで洗浄し、1時間空気乾燥させ、次いで、一晩真空オーブン60°C内で乾燥させて、表題化合物を得た収率88。MSESm/e409.1,411.1[MH]。e4-4-ブロモフェニル-5-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水75mL中のN-4-ブロモフェニル-2-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド1.896mmolを、炭酸カリウム9.48mmolで処理した。得られたスラリーを一晩還流させながら撹拌した15時間。加熱を停止し、反応物を室温に冷却した。6NaqHClを使用して、pHを約4に調節した。水溶液を真空中で約50mLに濃縮し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタンにより精製した。画分を真空中で濃縮して、オフホワイトの非晶質固体として表題化合物を得た65。MSESm/e391.1,393.2[MH]。f4-[4-1-ベンゾフラン-5-イルフェニル]-5-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモフェニル-5-{[3R-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolのジオキサン1.5mL溶液を、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.281mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.767mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波BiotageInitiatorを照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相をSi-チオールSilicycle、20mgで処理し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た35。MSESm/e429.0[MH]。実施例1604’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-4-ビフェニルカルボン酸aマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.29mmol、4-ジヒドロキシボラニル安息香酸0.32mmol、PdCl2dppf0.015mmol、K2CO30.73mmolの水1mL溶液、及び1,4-ジオキサン3mLを入れた。バイアルを窒素でパージし、密閉し、130°Cで30分間圧力約3~4barマイクロ波反応器内で照射した。LCMSにより粗反応物を分析したところ、約80が望ましい生成物に変換されていることが示された。LCMSで判断された通り、130°Cで30分間反応物に再度マイクロ波を照射しても、それ以上反応は進行しなかった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO3mLに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAにより精製した。適切な生成物の画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これを濾過により回収し、一定重量まで乾燥させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た38mg、0.084mmol、収率29。MSESm/e451.0[MH]。実施例1614’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニルカルボン酸aマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.29mmol、3-ジヒドロキシボラニル安息香酸0.29mmol、PdCl2dppf0.015mmol、K2CO30.733mmolの水1mL溶液、及び1,4-ジオキサン3mLを入れた。バイアルを窒素でパージし、密閉し、130°Cで30分間圧力約3~4barマイクロ波反応器内で照射した。LCMSにより粗反応物を分析したところ、約80が望ましい生成物に変換されていることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO3mLに溶解させ、シリンジフィルタを通して濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAにより精製した。適切な生成物の画分を濃縮して、大部分のアセトニトリルを除去した生成物は崩壊しなかった。1NaqNaOHを用いて混合物をpH約12に調節し、酢酸エチルで分配した。水層を分離し、1NaqHClを用いてpH約2に調節し、粘着性の沈殿物を形成させ、これを濾過により回収し、一定重量まで乾燥させて、黄褐色の固体として表題化合物を得た39mg、0.087mmol、収率30。MSESm/e451.0[MH]。実施例1625-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例66fに記載の手順に従って、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た61。MSESm/e426.0[MH]。実施例1635-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例72cに記載の手順に従って、7-キノリンボロン酸を用いて、逆相HPLC0-73アセトニトリル/水0.1NH4OHにより精製して、黄褐色の固体として表題化合物を得た49。MSESm/e444.2[MH]。実施例1644-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3-2-ヒドラジノ-2-オキソエチル-1-アゼチジンカルボキシレート実施例66cに記載の手順に従って、1,1-ジメチルエチル3-[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレートを用いて、無色の油状物として表題化合物を得た純度87、収率92。MSESm/e230.3[MH],459.3[2MH].b1,1-ジメチルエチル3-[2-2-{[4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレート窒素下で丸底フラスコ内において、0°Cの1,1-ジメチルエチル3-2-ヒドラジノ-2-オキソエチル-1-アゼチジンカルボキシレート15.18mmolのジクロロメタン20mL溶液を4-ブロモ-2-フルオロフェニルイソシアナート15.18mmolで処理した。冷却浴を除去し、透明な黄色の溶液を1時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、白色の泡状の固体として粗表題化合物を得た。それ以上精製せず、この物質を直接使用した。MSESm/e445.2,447.2[MH]。c4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-プロパノイル-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン還流冷却器及び撹拌棒を装備した250mLの丸底フラスコ内において、1-プロパノール20mL及び水100mL中の、1,1-ジメチルエチル3-[2-2-{[4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレート15.18mmol及び炭酸カリウム76mmolの混合物を、27時間還流させながら撹拌した油浴、130°C。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、水50mL及び酢酸エチル50mLで希釈した。層を分離し、1NaqHCl溶液を使用して水層をpH約5に酸性化し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-10メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、出発物質及びBOCで保護された生成物の両方を含有する物質を1.5g得た。このフラスコに、水50mL及び炭酸カリウム14.47mmolを添加した。反応物を16時間還流させながら撹拌した油浴、130°C。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、保護されていない環化した生成物を得た。これに、1Naq水酸化ナトリウム50mL、次いで、ジ-t-ブチルジカーボネート15.18mmolを添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、酢酸エチル50mL及び水10mLで希釈した。層を分離し、1NaqHClを使用して水層をpH約5に酸性化した。水層を酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-5メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製したところ、望ましい生成物は得られていなかった。真空中で水層を濃縮し、ジクロロメタン50mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン28.6mmolで処理した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで、塩化プロピオニル15.18mmolをシリンジによって添加した。室温で1時間反応物を撹拌した。LCMSによる分析で、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンについて反応が完了していることが示された。[MH]=383.0,384.7。反応物を水20mLで冷却し、層を分離した。1NHCl溶液を使用して、水層をpH約5に酸性化し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-5イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た277mg、収率3。MSESm/e439.2,441.1[MH]。d4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン窒素でパージしたマイクロ波バイアル内において、1,4-ジオキサン2mL及び2Maq炭酸カリウム2mL中の、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-プロパノイル-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.37mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体0.02mmol、及び7-キノリンボロン酸0.39mmolの混合物を、1時間油浴中で100°Cにて撹拌した。反応物を室温に冷却し、層を分離した。1NHCl溶液を使用して、水層をpH約5.5に酸性化し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄褐色の固体を得た。ジクロロメタン中で粉砕し、次いで、熱エタノール5mLで処理し、これを室温に冷却し、次いで、濾過して、白色の固体として望ましい生成物を得た純度93。次いで、逆相HPLC20-60アセトニトリル/水0.1NH4OHにより濾液及び白色の固体を精製して、白色の固体として表題化合物を得た119mg、74。MSESm/e432.1[MH]。実施例1655-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3-[2-2-{[4-ブロモフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレート実施例164bに記載の手順に従って、4-ブロモフェニルイソシアナートを用いて白色の泡状固体として粗表題化合物を得た。MSESm/e426.9,428.8[MH]。b4-4-ブロモフェニル-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、水110mL中の、1,1-ジメチルエチル3-[2-2-{[4-ブロモフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-アゼチジンカルボキシレート5.69mmol及び炭酸カリウム28.5mmolの混合物を、16時間還流させながら撹拌した油浴、130°C。反応混合物を室温に冷却し、真空中で部分的に濃縮し、次いで、一晩凍結乾燥させて、白色の固体を得た。固体をジクロロメタン20mL、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン11.45mmolで処理し、混合物を10分間室温で撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、塩化プロピオニル5.76mmolを添加した。反応物を室温に加温し、反応物を2時間室温で撹拌した。反応物を水100mL及び1NHCl溶液10mLで冷却し、10分間撹拌し、次いで、1NaqHClを使用してpH約5に酸性化した。層を分離し、酢酸エチル2×50mLで水層を抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-7メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製して、淡黄色の固体660mgとして4-4-ブロモフェニル-2-プロパノイル-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンを得、象牙色の固体として表題化合物を得た341mg、純度60、収率10。MSESm/e365.0,366.8[MH]。c5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例164dに記載の手順に従って、4-4-ブロモフェニル-5-[1-プロパノイル-3-アゼチジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンを用いて、白色の固体として表題化合物を得た55。MSESm/e414.1[MH]。実施例1663-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-アゼチジンカルボキサミドa5-3-アゼチジニルメチル-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン還流冷却器を装備した丸底フラスコ内において、1-プロパノール10mL及び水100mL中のN-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-2-{[1-シクロプロピルカルボニル-3-アゼチジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド4.77mmol及び炭酸カリウム23.84mmolの混合物を、22時間激しく還流させながら油浴温度=130°C撹拌した。淡黄色の溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水12mLをフラスコに添加し、次いで、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン5.24mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン錯体0.24mmol及び1,4-ジオキサン30mLを添加した。反応混合物を収容するフラスコは、撹拌棒及び還流冷却器を装備しており、反応物を5時間100°Cで撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル100mL及び水50mLで希釈し、層を分離した。1NHCl溶液を使用して、水層をpH約5に調節し、酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。水層を凍結乾燥させて固体を得、これをメタノール25mL、ジクロロメタン25mL及び酢酸エチル25mLに入れ、濾過して、塩を除去した。母液を真空中で濃縮した。メタノール5mLを添加したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾取し、母液を真空中で濃縮して、油状物として表題化合物を得た815mg、純度67、収率31。MSESm/e376.0[MH]。b3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-アゼチジンカルボキサミド室温にて窒素下で丸底フラスコ内において、ジクロロメタン2mL中の5-3-アゼチジニルメチル-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.38mmolの混合物を、シリンジによりN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.77mmolで処理し、2分間撹拌した。出発物質は溶解しなかった。N-メチル-2-ピロリドン2mLを混合物に添加したところ、一部の物質は溶解した。混合物をヒートガンで加熱して溶解を加速させ、次いで、放置して室温に冷却した。次いで、塩化ジメチルカルバモイル0.38mmolをシリンジにより反応物に滴下し、これを1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ジクロロメタンを除去した。逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHによって、得られた溶液を直接精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー0-3メタノール/酢酸エチルにより精製して、白色の固体として表題化合物を得た31mg、18。MSESm/e447.2[MH]。実施例1674-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-アゼチジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa窒素下で丸底フラスコ内において、5-3-アゼチジニルメチル-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン1.07mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を、1-メチルシクロプロパンカルボン酸1.285mmol、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩2.14mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン3.21mmol、次いで、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール2.14mmolで処理した。反応混合物を1.5時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OH、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー0-3メタノール/酢酸エチルにより残渣を精製し、次いで、エタノール中で粉砕して、白色の固体として表題化合物を得た45mg、9.2。MSESm/e458.2[MH]。実施例1684-[5-クロロ-2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、トリホスゲン2.66mmol及びジクロロメタン20mLを窒素下で添加し、溶液を-78°Cに冷却した。別々のバイアル内において、4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン6.83mmolをジクロロメタン20mLに溶解させ、ヒューニッヒ塩基17.1mmolを添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。10分間後、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を-78°Cに再度冷却し、ジクロロメタン5mL中の2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド3.98mmolにゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、30分間撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン3×で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0-15イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、油状物として表題生成物を得た1.21g、60。MSESm/e461.1,463.0[MH]。b4-4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンN-4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド2.426mmol及びK2CO38.49mmolを丸底フラスコに添加し、水105mLに懸濁させた。混合物を還流させながら115°C21時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び他の主な副生成物が形成されていることが示された。反応物を室温に冷却し、1NaqHClを用いてpHを約6に調節し、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0-30イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た401mg、38。MSESm/e443.0,445.0[MH]。c4-[5-クロロ-2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.124mmol、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.16mmol、炭酸セシウム0.37mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物0.0062mmolを添加した。混合物を窒素でパージし、1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLに懸濁させた。混合物を100°Cで15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た20mg、33。MSESm/e492.2,494.0[MH]。実施例1694-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-5-クロロ-2-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例168cに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た17mg、29。MSESm/e481.0,482.9[MH]。実施例1705-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-5-メチル-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、トリホスゲン2.57mmol及びジクロロメタン20mLを窒素下で添加し、溶液を-78°Cに冷却した。別々のバイアル内において、4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルアニリン7.35mmolをジクロロメタン20mLに溶解させ、ヒューニッヒ塩基18.4mmolを添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。10分間後、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を-78°Cに再度冷却し、ジクロロメタン5mL中の2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド4.41mmolにゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、20分間撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。水層をジクロロメタン3×で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0-15イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、油状物として表題生成物を得た1.9g、59。MSESm/e441.0,442.9[MH]。b4-4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンN-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド4.31mmol及びK2CO314.5mmolを丸底フラスコに添加し、水180mLに懸濁させた。混合物を還流させながら115°C15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物及び他の主な副生成物が形成されていることが示された。反応物を室温に冷却し、1N及び6NのaqHClを用いてpHを約6に調節し、次いで、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー0-20イソプロパノール/酢酸エチルにより残渣を精製した。望ましい画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た915mg、50。MSESm/e422.9,424.7[MH]。c5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-5-メチル-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.160mmol、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.20mmol、炭酸セシウム0.39mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物0.0062mmolを添加した。混合物を窒素でパージし、1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLに懸濁させた。混合物を100°Cで15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されているが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た52mg、84。MSESm/e472.2[MH]。実施例1714-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-フルオロ-5-メチルフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例170cに記載の手順に従って、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフランを用いて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た28mg、46。MSESm/e461.3[MH]。実施例1724-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロ-6-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンaN-4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセチル}ヒドラジンカルボキサミド丸底フラスコに、トリホスゲン2.63mmol及びジクロロメタン20mLを窒素下で添加し、溶液を-78°Cに冷却した。別々のバイアル内において、4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロアニリン6.46mmolをジクロロメタン20mLに溶解させ、ヒューニッヒ塩基17.2mmolを添加した。この溶液を冷却した溶液にゆっくり添加し、次いで、反応物を室温に加温した。5時間後、LCMSによる分析で、望ましい中間体が形成されていることが示された。反応物を-78°Cに再度冷却し、ジクロロメタン5mL中の2-[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]アセトヒドラジド4.31mmolをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、70時間撹拌した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成されていることが示された。混合物を濃縮し、水130mLに懸濁させた。炭酸カリウム9.85mmolを添加し、混合物を18時間還流させながら110°C加熱した。LCMSによる分析で、少量の望ましい生成物及び他の主な副生成物が示された。反応物を室温に冷却し、1N及び6NのaqHClを用いてpHを約6に調節し、次いで、酢酸エチルを収容する分液漏斗へ注いだ。水層を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物を得た。逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAにより残渣を精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3xで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題生成物を得た12mg、2工程で1。MSESm/e443.0,445.0[MH]。b4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-2-クロロ-6-フルオロフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.027mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.04mmol、炭酸セシウム0.08mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物0.0012mmolを添加した。混合物を窒素でパージし、1,4-ジオキサン0.3mL及び水0.15mLに懸濁させた。混合物を100°Cで15時間加熱した。LCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体及びほとんど等量のアトロプ異性ジアステレオマーの混合物として表題生成物を得た7.0mg、54。MSESm/e481.0[MH]。実施例1734-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-ヒドロキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン丸底フラスコに、4-[4-ブロモ-3-メチルオキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.349mmolをジクロロメタン3.5mLに溶解させ、0°Cに冷却した。三臭化ボロン2.443mmolを溶液にゆっくり添加し、次いで、これを室温に加温した。反応物を1時間撹拌し、LCMSによる分析で、望ましい生成物に完全に変換されていることが示された。反応物を分液漏斗に注ぎ、飽和aq重炭酸ナトリウムで分配した。ジクロロメタン3×で水層を抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体として表題生成物を得た110mg、77。MSESm/e407.1,408.9[MH]。b4-[4-1-ベンゾフラン-5-イル-3-ヒドロキシフェニル]-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.172mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1-ベンゾフラン0.26mmol、Cs2CO30.52mmol及びジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物0.00735mmolを添加した。混合物を窒素でパージし、次いで、1,4-ジオキサン1mL及び水0.5mLを添加した。懸濁液を100°Cで16時間加熱し、その時点におけるLCMSによる分析で、望ましい生成物が形成され、出発物質が消費されていることが示された。シリンジフィルタを通して混合物を濾過し、逆相HPLC10-90アセトニトリル/水0.1TFAによって精製した。望ましい画分を回収し、酢酸エチルを収容する分液漏斗に添加した。1NaqHClを用いて水相をpH約6に調節した。水相を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として表題生成物を得た20mg、26。MSESm/e445.2[MH]。実施例1746-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-フルオロフェニル]-41H-キナゾリノンa5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.238mmolの1,4-ジオキサン1.5mL溶液を、6-ブロモ-41H-キナゾリノン0.238mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg及び2Maq炭酸カリウム0.715mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタンにより精製した。得られた生成物を水0.5mLに懸濁させ、白色の非晶質固体として表題化合物を得た11。MSESm/e475.1[MH]。実施例1757-[4-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-フルオロフェニル]-41H-キナゾリノンa実施例174aに記載の手順に従って、7-クロロ-41H-キナゾリノンを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た15。MSESm/e475.1[MH]。実施例1764-4’-アセチル-3-フルオロ-4-ビフェニルイル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmolの1,4-ジオキサン1.5mL溶液を、4-アセチルフェニルボロン酸0.244mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.733mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC20-50アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た54。MSESm/e449.1[MH]。実施例177N-[4’-3-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-5-オキソ-1,5-ジヒドロ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3’-フルオロ-3-ビフェニルイル]アセトアミドa実施例176aに記載の手順に従って、[3-アセチルアミノフェニル]ボロン酸1.1eqを用いて白色の非晶質固体として表題化合物を得た54。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。MSESm/e464.3[MH]。実施例1785-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-1-ピロリジニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例176aに記載の手順に従って、1-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピロリジン1.1eqを用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た60。この化合物の精製には、逆相HPLC35-65アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e476.0[MH]。実施例1795-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.256mmolの1,4-ジオキサン1.5mL溶液を、2-メチル-4-[4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-1,3-チアゾール0.281mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム0.767mmolで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、15分間150°Cにてマイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却し、水50mLで希釈した。1NaqHClを用いて、水層をpH約4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Si-チオールSilicycle、20mgで処理し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー3-10メタノール/ジクロロメタンにより精製して、白色の非晶質固体として表題化合物を得た40。MSESm/e486.2[MH]。実施例1805-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4’-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例179aに記載の手順に従って、[4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェニル]ボロン酸を用いて、白色の非晶質固体として表題化合物を得た60。この化合物の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。MSESm/e471.1[MH]。実施例1815-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例174aに記載の手順に従って、6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た21。この化合物の精製には、逆相HPLC15-45アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。HPLCからの生成物の画分を合わせ、飽和aq重炭酸ナトリウムを添加してpH約5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。MSESm/e461.2[MH]。実施例1825-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル-2-フルオロフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例174aに記載の手順に従って、6-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た21。この化合物の精製には、逆相HPLC25-55アセトニトリル0.1NH4OH及びフラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタンを利用した。MSESm/e448.1[MH]。実施例1835-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-2-オキソ-1-ピロリジニル-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例174aに記載の手順に従って、1-4-ブロモフェニル-2-ピロリジノンを用いて、象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た13。この化合物の精製には、逆相HPLC15-45アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA、フラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタン、及び逆相HPLC10-40アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e490.3[MH]。実施例1845-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-1,2,3,4-テトラヒドロ-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa水性反応混合物を後処理時にpH約6に調節したことを除いて実施例174aに記載の手順に従って、7-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンHCl塩を用いて象牙色の非晶質固体として表題化合物を得た14。この化合物の精製には、フラッシュクロマトグラフィー0-10メタノール/ジクロロメタン、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFA、及び逆相HPLC20~50アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e462.5[MH]。実施例1855-{[3S-1-アセチル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩窒素下で丸底フラスコ内において、ジオキサン40mmol中4MのHCl中の1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート3.54mmolを2時間室温で撹拌した。真空中で濃縮することにより溶媒を除去し、HCl塩として表題化合物を得た1.25g、収率96。MSESm/e322.9,325.0[MH]。b5-{[3S-1-アセチル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4-ブロモフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4mLのねじ口バイアル内に、4-4-ブロモフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.417mmol及び1mLのジクロロメタンを入れた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.374mmolを添加した。バイアルの内容物を1時間撹拌した。別々のバイアル内において、塩化アセチル0.417mmolを1mLのジクロロメタンで希釈し、ピペットを介して前記溶液に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で一晩撹拌した。LCMSによる分析で、反応が70しか完了していないことが示された。塩化アセチル0.050mLのジクロロメタン1mL溶液を調製し、この溶液0.100mLを反応物に添加した。1時間後、LCMS分析によれば、反応物は90完了していた。塩化アセチルのジクロロメタン溶液の別の0.100mLを反応物に添加した。1時間後、LCMS分析により反応が完了していることが示された。飽和aqNH4Clで溶液を洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-20イソプロパノール:酢酸エチルにより残渣を精製して、表題化合物を得た77mg、収率50。MSESm/e365.0,366.7[MH]。c5-{[3S-1-アセチル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5-{[3S-1-アセチル-3-ピロリジニル]メチル}-4-4-ブロモフェニル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.211mmolのジオキサン2mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.216mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物20mg、及び2Maq炭酸カリウム1mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6NaqHClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用して、表題化合物を精製した29mg、33。MSESm/e413.8[MH]。実施例1865-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4mLのねじ口バイアル内に、4-4-ブロモフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.278mmolを入れた。ジクロロメタン2mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.859mmolをバイアルに添加した。バイアルの内容物を1分間撹拌し、その時点で塩化プロパノイル0.319mmolを添加した。バイアルに蓋をし、内容物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和aqNH4Cl1mLで冷却し、溶液を1分間激しく撹拌した。溶液の沈降時に、2層の分離が生じた。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー0-10メタノール:酢酸エチルを利用して表題化合物を精製した65mg、収率61。MSESm/e379.1,380.8[MH]。b5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.171mmolのジオキサン2mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.176mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物15mg、及び2Maq炭酸カリウム1mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6NaqHClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用して、表題化合物を精製した44mg、59。MSESm/e427.8[MH]。実施例1873S-N,N-ジメチル-3-{5-オキソ-4-[4-7-キノリニルフェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキサミドa3S-3-{[4-4-ブロモフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド実施例186aに記載の手順に従って、N,N’-ジメチルカルバモイル塩化物1eqを用いて表題化合物を得た100。この中間体物質に対して精製は行わなかった。MSESm/e393.8,395.8[MH]。b3S-N,N-ジメチル-3-{5-オキソ-4-[4-7-キノリニルフェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキサミド3S-3-{[4-4-ブロモフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド0.342mmolのジオキサン2mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.353mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物25mg、及び2Maq炭酸カリウム1mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6NaqHClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC10-65アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用して、表題化合物を精製した65mg、42。MSESm/e442.8[MH]。実施例1885-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例186aに記載の手順に従って、塩化イソブチリル1.07eqを用いて表題化合物を得た75mg、68。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-10メタノール:酢酸エチルを利用した。MSESm/e393.1,395.0[MH]。b5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例186bに記載の手順に従って、4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンを用いて、表題化合物を得た45mg、54。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e441.8[MH]。実施例1895-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例186aに記載の手順に従って、塩化トリメチルアセチル1.07eqを用いて表題化合物を得た113mg、59。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-10メタノール:酢酸エチルを利用した。MSESm/e393.1,395.0[MH]。b5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4-4-ブロモフェニル-5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.277mmolのジオキサン2mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.294mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物20mg、及び2Maq炭酸カリウム1mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、6NaqHClを滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OH、次いで逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより残渣を精製した。合わせた生成物の画分を真空中で30分間濃縮して、アセトニトリルを除去した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して水溶液を中和し、ジクロロメタン2×で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た49mg、収率38。MSESm/e456.0[MH]。実施例1905-{[3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモフェニル-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン5mLのマイクロ波バイアルに、4-4-ブロモフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.473mmol、1-メチルシクロプロパンカルボン酸0.499mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩1.200mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.208mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.431mmol、及びN,N-ジメチルホルムアミド2mLを入れた。バイアルに蓋をし、内容物を室温で4時間撹拌した。逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより粗物質を精製し、次いで、回収し、望ましい画分を濃縮して、表題化合物を得た166mg、87。MSESm/e405.0,407.1[MH]。b5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例189bに記載の手順に従って、4-4-ブロモフェニル-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン166mgを用いて、表題化合物を得た22mg、11。この化合物の精製には、2回の逆相HPLC精製10-60アセトニトリル/水0.1NH4OH、次いで、5-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e453.8[MH]。実施例1913S-3-{4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミドa1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモ-2フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート250mLの丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル3S-3-[2-2-{[4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ]カルボニル}ヒドラジノ-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート4.35mmolを入れた。フラスコにK2CO321.71mmol、水100mL及び1-プロパノール10.00mLを添加した。溶液を16時間還流させながら140°C撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過して、未同定の固体を除去した。真空中で濾液を濃縮した。白色の固体に1NaqNaOH10mL、次いでBoc2O4.35mmolを添加した。溶液を一晩室温で撹拌した。100mLの酢酸エチルで溶液を希釈し、1NaqHClを添加してpH=7にした。有機層を分離し、酢酸エチルで2度水層を洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル精製100ジクロロメタン、0-100酢酸エチル、及び0-10メタノール:酢酸エチルにより表題化合物を得た790mg、39。MSESm/e442.0,443.0[MH]。b4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩実施例185aに記載の手順に従って、1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレートを用いて、HCl塩として表題化合物を得た846mg、100。MSESm/e340.8,342.6[MH]。c3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド4mLのねじ口バイアルに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.265mmol、ポリスチレン-DIEA216mg、3.68mmol/g負荷、0.794mmol及び2mLのジクロロメタンを入れた。内容物を軽く回転させた。別々のバイアル内において、N,N-ジメチルアミノカルバモイル塩化物0.265mmolを1mLのジクロロメタンに入れ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で一晩軽く撹拌した。LCMS分析により、反応が50しか完了していないことが示された。N,N-ジメチルアミノカルバモイル塩化物0.265mmolの別の当量を反応物に添加した。室温で8時間後、N,N-ジメチルアミノカルバモイル塩化物0.265mmolの別の当量を添加し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.100mLを添加した。1時間後、反応混合物は透明になった。溶液を濾過してポリスチレン-DIEAを除去し、次いで、真空中で濃縮した。表題化合物60mg、55の精製には、逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e412.3,414.1[MH]。d3S-3-{4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド0.146mmolのジオキサン2mL溶液を、4-メトキシフェニルボロン酸0.165mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物10mg、及び2Maq炭酸カリウム1mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで2時間撹拌した。溶液を室温に冷却した。ジオキサン層を水層から分離し、ピペットを介して除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン4mLでプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物26mg、39の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e440.0[MH]。実施例1924-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4mLのねじ口バイアル内に、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.318mmolを入れた。ジクロロメタン3mL、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.916mmol及び塩化プロパノイル0.319mmolを連続してバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、室温で一晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、残渣を逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAにより精製した。合わせた生成物の画分を真空中で1時間濃縮して、アセトニトリルを除去した。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加して水溶液を中和し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た100mg、収率79。MSESm/e397.0,399.1[MH]。b4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例191dに記載の手順に従って、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.252mmolを用いて、表題化合物を得た61mg、57。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e425.2[MH]。実施例1935-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート実施例191dに記載の手順に従って、1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート400mgを用いて、表題化合物を得た310mg、70。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-20メタノール:酢酸エチルを利用した。MSESm/e469.1[MH]。b5-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン8mLのねじ口バイアルに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.162mmolを入れた。ジオキサン1mL中4NのHClをバイアルに添加した。反応物に蓋をし、室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン1mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.573mmolをバイアルに添加した。別々のバイアル内において、塩化トリメチルアセチル0.163mmolを1mLのジクロロメタンに入れ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で2時間撹拌した。バイアルにジクロロメタン2mLを添加し、次いで、飽和aqNH4Clを添加した。バイアルに蓋をし、1分間軽く撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製37mg、50には、逆相HPLC10-80アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e453.1[MH]。実施例1943S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミドa1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート0.770mmolのジオキサン6mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.770mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物50mg、及び2Maq炭酸カリウム3mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン6mLでプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物250mg、65の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-20メタノール:酢酸エチルを利用した。MSESm/e490.2[MH]。b3S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-N,N-ジメチル-1-ピロリジンカルボキサミド8mLのねじ口バイアルに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.161mmolを入れた。ジオキサン1mL中4NのHClをバイアルに添加した。反応混合物に蓋をし、室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン1mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.573mmolをバイアルに添加した。別々のバイアル内において、N,N-ジメチルアミノカルバモイル塩化物0.161mmolを1mLのジクロロメタンに溶解させ、ピペットを介して出発物質に滴下した。バイアルに蓋をし、反応物を室温で2時間撹拌した。更に2mLのジクロロメタンをバイアルに添加し、次いで、飽和aqNH4Cl2mLを添加した。バイアルに蓋をし、1分間軽く撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムのプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製44mg、59には、逆相HPLC10-65アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e461.2[MH]。実施例1954-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例190aに記載の手順に従って、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.252mmolを用いて、表題化合物を得た40mg、37。この化合物の精製には、逆相HPLC15-45アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAを利用した。MSESm/e423.0,425.0[MH]。b4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例191dに記載の手順に従って、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン40mgを用いて、表題化合物を得た16mg、37。この化合物の精製には、逆相HPLC10-75アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e451.1[MH]。実施例1964-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例194bに記載の手順に従って、塩化プロパノイル163mmolを用いて表題化合物を得た35mg、48。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e446.2[MH]。実施例1975-{[3S-1-2,2-ジメチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例194bに記載の手順に従って、塩化トリメチルアセチル187mmolを用いて表題化合物を得た40mg、45。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e474.1[MH]。実施例1984-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{3S-1-[1-メチルシクロプロピルカルボニル]-3-ピロリジニル}メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン50mLの丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.082mmolを入れた。ジオキサン1.0mL中4NのHCLを添加した。溶液を1時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。固体をN,N-ジメチルホルムアミド1mLに入れた。1-メチルシクロプロパンカルボキシル酸0.100mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール0.196mmol、N-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.183mmol、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.286mmolをフラスコに添加した。フラスコに蓋をし、室温で1時間撹拌した。逆相HPLC10-40アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAに直接溶液を注入することにより、粗物質を精製した。望ましい画分を合わせ、真空中で濃縮した。回収した物質を1mLのジクロロメタン及び1mLのアセトニトリルに入れた。PL-HCO3AcidRemoval,VarianIndustriesのためのStratospheresSolidPhaseExtractionマクロ孔質樹脂が充填された6mLのチューブをジクロロメタン2mLで前処理した。ピペットを介して樹脂上に生成物溶液を添加し、重力を介してカラムを自由に通過させた。ジクロロメタン2mL及びアセトニトリル2mLでカラムをすすいだ。回収した濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を得た23mg、59。MSESm/e472.2[MH]。実施例1993S-N-エチル-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキサミドa3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-N-エチル-1-ピロリジンカルボキサミド4mLのバイアル内に、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.212mmol及びテトラヒドロフラン2mLを入れた。連続して、トリエチルアミン0.717mmol及びエチルイソシアネート0.253mmolを添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を、1:1ジクロロメタン:水の溶液10mLに注いだ。溶液を振盪し、沈降させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物74mg、68に対してそれ以上の精製を行わなかった。MSESm/e412.2,414.1[MH]。b3S-N-エチル-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキサミド3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-N-エチル-1-ピロリジンカルボキサミド0.179mmolのジオキサン2mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン0.180mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物15mg、及び2Maq炭酸カリウム1mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン2mLでプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製29mg、35には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e461.2[MH]。実施例2005-{[3S-1-4-モルホリニルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{5-オキソ-4-[4-7-キノリニルフェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート1.181mmolのジオキサン6mL溶液を、7-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルキノリン1.215mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物50mg、及び2Maq炭酸カリウム3mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで1時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン6mLでプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物386mg、69の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー0-20メタノール:酢酸エチルを利用した。MSESm/e472.2[MH]。b5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩8mLのねじ口バイアルに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{5-オキソ-4-[4-7-キノリニルフェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.382mmolを入れた。ジオキサン2.0mL中4NのHClを添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、HCl塩として表題化合物を得た150mg、96。この化合物に対してそれ以上精製を行わなかった。MSESm/e372.2[MH]。c5-{[3S-1-4-モルホリニルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4mLのバイアルに、5-[3S-3-ピロリジニルメチル]-4-[4-7-キノリニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン塩酸塩0.147mmolを入れた。ジクロロメタン2mL、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.458mmol及び4-モルホリンカルボニル塩化物0.157mmolを連続して添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で30分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。表題化合物の精製23mg、31には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e485.2[MH]。実施例2014-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa50mLの丸底フラスコに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[3-フルオロ-4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.342mmolを入れた。ジオキサン2mL中4NのHClをフラスコに添加した。フラスコに蓋をし、内容物を室温で1時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン3mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.200mLを連続してフラスコに添加した。氷浴中でフラスコを0°Cに冷却した。別々のバイアル内に、塩化イソブチル0.348mmolをジクロロメタン2mLと共に入れ、ピペットを介して冷溶液に滴下した。氷浴を室温に加温しながら、反応物を2時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタン20mLで希釈し、飽和aqNH4Clで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製65mg、43には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e439.1[MH]。実施例2024-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-{[3S-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例201aに記載の手順に従って、1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[2-フルオロ-4-7-キノリニルフェニル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.143mmolを用いて、表題化合物を得た18mg、27。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e460.3[MH]。実施例2034-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート0.499mmolのジオキサン3mL溶液を、3-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル0.513mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物30mg、及び2Maq炭酸カリウム1.5mLで処理した。反応混合物を窒素でパージし、密閉し、110°Cで2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン10mLでプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物212mg、88の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー100酢酸エチルを利用した。MSESm/e469.3[MH]。b4-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-{[3S-1-プロパノイル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4mLのねじ口バイアルに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{4-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}メチル-1-ピロリジンカルボキシレート0.226mmolを入れた。ジオキサン2.0mL中4NのHClをバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮した。ジクロロメタン1mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.14mLをバイアルに入れた。溶液を氷浴中で0°Cに冷却した。別々のバイアルへ、塩化プロパノイル0.217mmolをジクロロメタン1mLに入れ、次いで、この溶液0.5mLを冷反応物に添加した。バイアルに蓋をし、1時間撹拌して、氷浴を室温にゆっくり加温した。反応が完了していなかったことが分かったので、塩化プロパノイルのジクロロメタン溶液を更に0.10mL、反応物に添加した。1時間後、反応が完了した。ジクロロメタン1mL及び飽和aqNH4Clを反応物に添加した。バイアルを軽く撹拌し、液相を分離した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物の精製21mg、21には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e424.9[MH]。実施例2045-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[3-フルオロ-3’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa実施例203bに記載の手順に従って、塩化シクロプロパンカルボニル0.218mmolを用いて表題化合物を得た24mg、24。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e437.2[MH]。実施例2055-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3-フルオロ-3’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-3-フルオロ-3’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート実施例203aに記載の手順に従って、3-ヒドロキシフェニルボロン酸0.290mmolを用いて表題化合物を得た121mg、117。この化合物の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー100酢酸エチルを利用した。回収された重量は理論収率を超えていたが、更なる精製は行わなかった。MSESm/e455.4[MH]。b5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3-フルオロ-3’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン4mLのねじ口バイアルに、1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-3-フルオロ-3’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート121mg、0.266mmolを入れた。ジオキサン2.0mL中4NのHClをバイアルに添加した。溶液を2時間室温で撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ジクロロメタン2mL及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.14mLをフラスコに添加した。バイアルを氷浴中で0°Cに冷却した。別々のバイアル内において、塩化シクロプロパンカルボニル0.025mLをジクロロメタン1mLに入れた。この混合物をピペットを介して冷蔵した反応物に滴下した。バイアルに蓋をし、氷浴をゆっくり室温に加温しながら、2時間反応物を撹拌した。バイアルに、飽和aqNH4Cl0.5mLを添加した。溶液を5分間撹拌し、次いで、相を沈降させ、分離した。有機層を除去し、硫酸ナトリウムのプラグに通した。真空中で濾液を濃縮した。表題化合物の精製16mg、14には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e422.9[MH]。実施例2065-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3-フルオロ-4’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-3-フルオロ-4’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート実施例203aに記載の手順に従って、4-ヒドロキシフェニルボロン酸0.508mmolを用いて表題化合物を得た。この化合物56mg、17の精製には、シリカゲルクロマトグラフィー100酢酸エチルを利用した。MSESm/e455.2[MH]。b5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-3-フルオロ-4’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン実施例205bに記載の手順に従って、1,1-ジメチルエチル3S-3-{[4-3-フルオロ-4’-ヒドロキシ-4-ビフェニルイル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]メチル}-1-ピロリジンカルボキシレート0.123mmolを用いて、表題化合物を得た36mg、31。この化合物の精製には、逆相HPLC10-70アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e423.0[MH]。実施例2075-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-6-フルオロ-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアルに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmol、ビスピナコラトジボロン0.244mmol、酢酸カリウム0.977mmol、ジクロロ[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII-ジクロロメタン付加物0.024mmol、及び1,4-ジオキサン2mLを入れた。バイアルに蓋をし、内容物を窒素でパージした。溶液を16時間100°Cで撹拌した。LCMS分析で、少量の臭化物出発物質に加えて、ボロン酸エステル中間体の存在LCMSにおいて、ボロン酸エステルの酸への開裂も観察されたを示した。反応物を室温に冷却した。バイアルに2-ブロモ-6-フルオロナフタレン0.244mmol及び2Maq炭酸カリウム1mLを添加した。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、1時間100°Cで撹拌した。溶液を室温に冷却して、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン2mLでプラグを洗浄した。全てのジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製21mg、17には、逆相HPLC30-80アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e475.1[MH]。実施例2085-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-4-[2-フルオロ-4-8-フルオロ-2-ナフタレニルフェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンa5mLのマイクロ波処理可能なバイアルに、4-4-ブロモ-2-フルオロフェニル-5-{[3S-1-シクロプロピルカルボニル-3-ピロリジニル]メチル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン0.244mmol及びPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.024mmolを入れた。2-8-フルオロ-2-ナフタレニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン0.294mmol;ACSMed.Chem.Lett.2010,1,316-320の1,4-ジオキサン2mL溶液を添加した。最後に2Maq炭酸カリウム1.00mLをバイアルに添加した。バイアルに蓋をし、内容物を窒素でパージし、溶液を1時間100°Cで撹拌した。溶液を室温に冷却して、ジオキサン層を水層から分離した。ピペットを介してジオキサン層を除去し、celiteのプラグ及び硫酸ナトリウムに通した。ジオキサン4mLでプラグを洗浄し、ジオキサン濾液を合わせ、真空中で濃縮した。表題化合物の精製64mg、55には、逆相HPLC20-80アセトニトリル/水0.1NH4OHを利用した。MSESm/e475.1[MH]。生物学的アッセイFASアッセイ以下の2つのアッセイのうちの1つを用いてFAS活性を測定した。アッセイ1:FASアッセイをクエンチした後に残るNADPH基質の検出に基いて、FAS活性の阻害を測定することができる。このアッセイは、384ウェルフォーマットにおいて、10μLエンドポイントアッセイとして実行される。ここで反応物は、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.0中に20μMのマロニル-CoA、2μMのアセチル-CoA、30μMのNADPH及び40nMのFASを含有する。このアッセイは、化合物のDMSO溶液100nLが予め分注されている黒色の低体積アッセイプレートGreiner784076に、5μLのマロニル-CoA溶液、次いで、酵素溶液アセチル-CoA及び及びNADPHを含有を連続して分注することにより実行される。この反応物を60分間周囲温度でインキュベートし、次いで、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.0中90μMのリザズリン、0.3IU/mLのジアホラーゼからなる顕色液5μLでクエンチする。530nmの励起波長フィルタ、580nmの放射フィルタ及び561nmのダイクロイックフィルタを使用して、MolecularDevicesAnalyst又はAcquest又は等価なプレートリーダーで、顕色された反応を読み取る。10mMの濃度の未希釈のDMSO中で試験化合物を調製する。阻害曲線については、3倍段階希釈を使用して化合物を希釈し、11の濃度例えば、25μM~0.42nMで試験した。ActivityBase及びXLfitを使用して曲線を解析し、結果をpIC50値として表す。アッセイ2:また、チオ反応性クマリン染料を用いたCoA生成物の検出に基いて、FASの阻害を定量することができる。このアッセイは、384ウェルフォーマットにおいて、10μLエンドポイントアッセイとして実行される。ここで反応物は、50mMのリン酸ナトリウム、pH7.0及び0.04のTween-20中に20μMのマロニルCoA、20μMのアセチルCoA、40μMのNADPH及び2nMのFASを含有する。このアッセイは、化合物のDMSO溶液100nLが予め分注されている黒色の低体積アッセイプレートGreiner784076に5μLの酵素溶液を添加することにより実行される。30分間後、5μLの基質を添加し、反応物を更に60分間周囲温度でインキュベートする。次いで、50μMのCPM7-ジエチルアミノ-3-4’-マレイミジルフェニル-4-メチルクマリンCPM;チオ反応性染料を含有する6Mグアニジン-HCl10μLで反応をクエンチし、30分間インキュベートする。380nmの励起波長フィルタ及び486nmの放射フィルタを使用して、EnvisionPerkinElmer又は等価なプレートリーダーでプレートを読み取る。上記の通り、データの当てはめ及び化合物の調製を行う。生物学的データ上記アッセイに従って例証された本発明の化合物を試験したところ、FASの阻害剤であることが見出された。IC50値は、約1~約2000nMであった;好ましい化合物のIC50値は、約1~約100nMであった。一般的に、本明細書に記載するアッセイに従って下記化合物を試験した。少なくとも1つの実験又は複数の実験の平均として各化合物のIC50を報告した。実施例1:10nM。実施例4:126nM。実施例7:20nM。実施例14:6nM。実施例23:13nM。実施例38:158nM。実施例42:5nM。実施例67:16nM。実施例95:200nM。実施例116:40nM。実施例132:3nM。実施例158:398nM。脂質生合成アッセイ10の熱不活化ウシ胎児血清InvitroGen、カタログ番号16000-044を添加したDMEM/F12培地InvitroGen、カタログ番号11330-032中0.2のゼラチンSigma、カタログ番号G-6650でコーティングされた96ウェルプレートCostar、カタログ番号3598において、培養された一次ヒト前脂肪細胞Zen-Bio、カタログ番号ASC062801をコンフルエント3×104細胞/ウェルな状態でプレーティングする。翌日1日目、10の熱不活化ウシ胎児血清、200μMの3-イソブチル-1-メチルキサンチンSigma、カタログ番号I-5879、20nMのデキサメタゾンSigma、カタログ番号D-8893、20nMのGW1929Sigma、カタログ番号G5668、及び20nMのインスリンInvitroGen、カタログ番号03-0110SAを添加したDMEM/F12培地からなる分化培地に播種培地を置換することにより、細胞の分化を誘導する。7日目に、10の熱不活化血清及び20nMのインスリンを添加したDMEM/F12からなるリフィード培地に分化培地を置換する。その時点で、適切な濃度の試験化合物及び対照をこの培地に添加する。12日目に、TrinderキットSigma、カタログ番号TR0100を使用することにより、細胞のトリグリセリドの相対量を評価する。リフィード培地を吸引し、PBSInvitroGen、カタログ番号14190-144で細胞を洗浄し、キットの製造業者のプロトコールに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、再構成溶液A及びBを0.01のジギトニンSigma、カタログ番号D-5628と混合した後、アッセイを実施し、細胞に添加する;プレートを1時間37°Cでインキュベートする。吸光度を540nmで読み取る。まず以下の等式を使用して、データを正規化する:100UNK-対照1/対照2-対照1式中、対照1は、0応答対照のロバスト平均であり、対照2は、100応答対照のロバスト平均である。化合物の複数の希釈物を試験する場合、以下の等式:y=a-d/1s/c^bdによる4パラメータ曲線当てはめ及び異常値に重み付けするIRLSIterativeRe-weightedLeastSquaresアルゴリズムMosteller,F.TukeyJ.W.1977年DataAnalysisandRegression,pp353-365,Addison-Wesleyを使用して、pXC50を曲線から計算する。"