"一般式1[式中、Aは以下のa又はbで表される縮合芳香族複素環基を表し、R1はC1-6アルキル基、C7-10アラルキル基、又は以下のx若しくはyで表される基を表し、R2はC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基を表し、R3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表し、R6はC1-6アルキル基を表し、mは0又は1を表し、nは0又は1を表す]で表されるケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、下記式1a又は1b[式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは前述と同義]で表される請求項1記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、下記式1aa又は1bb[式中、R1aはC1-6アルキル基、又は以下のx若しくはyで表される基を表し、R4a及びR5aはハロゲン原子を表し、R2、R3、R6、m及びnは前述と同義]で表される請求項2記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ52アセチル8メチルアミノ12aピリジン2カルボン酸5メチル2オキソ13ジオキソール4イルメチル3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸ピバロイルオキシメチル、42アセチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、42アセチル7メチルスルフィニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、42アセチル7メチルスルホニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、又は4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸5メチル2オキソ13ジオキソール4イルメチルである請求項1記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。請求項1~4のいずれか1項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1~4のいずれか1項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤。請求項1~4のいずれか1項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。請求項1~4のいずれか1項に記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。本発明は、優れたホスホジエステラーゼ4阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため安全性の高いケトン誘導体を提供することにある。本発明者らは、優れたホスホジエステラーゼ4阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高い化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた結果、新規なケトン誘導体が強力なPDE4阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。すなわち、第1発明は、一般式1[式中、Aは以下のa又はbで表される縮合芳香族複素環基を表し、R1はC1-6アルキル基、C7-10アラルキル基、又は以下のx若しくはyで表される基を表し、R2はC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基を表し、R3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表し、R6はC1-6アルキル基を表し、mは0又は1を表し、nは0又は1を表す]で表されるケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第2発明は、一般式1で表される化合物が、下記式1a又は1b[式中、R1、R2、R3、R4、R5、m及びnは前述と同義]で表される第1発明記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第3発明は、一般式1で表される化合物が、下記式1aa又は1bb[式中、R1aはC1-6アルキル基、又は以下のx若しくはyで表される基を表し、R4a及びR5aはハロゲン原子を表し、R2、R3、R6、m及びnは前述と同義]で表される第2発明記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第4発明は、一般式1で表される化合物が、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル、3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ52アセチル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ52アセチル8メチルアミノ12aピリジン2カルボン酸5メチル2オキソ13ジオキソール4イルメチル、4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸ピバロイルオキシメチル、42アセチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチルエステル、42アセチル7メチルスルフィニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチルエステル、42アセチル7メチルスルホニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチルエステル、又は4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸5メチル2オキソ13ジオキソール4イルメチルエステルである第1発明記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第5発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のピリジン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、第6発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤に関する。また、第7発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬吸入剤に関する。また、第8発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のケトン誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。本発明に関わる新規なケトン誘導体、それらの付加塩及びそれらの水和物は、優れたPDE4阻害活性を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎及び乾癬などの予防または治療薬として有用である。本発明において、C1-6アルキル基とは、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。C7-10アラルキル基とは、フェニル基で置換された炭素数1~4の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基などが挙げられる。C1-6アルコキシ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、secブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基とは、1若しくは2個の炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、secブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。C1-6アルキルスルファニル基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基であり、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、secブチルスルファニル基、tert-ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などを挙げることができる。炭素数1~6のアルキルスルフィニル基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、secブチルスルフィニル基、tert-ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基などを挙げることができる。炭素数1~6のアルキルスルホニル基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、secブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。本発明において、R1は、C1-6アルキル基並びに以下のx及びyで表される基が好ましく、C1-6アルキル基が更に好ましく、メチル基及びエチル基が特に好ましい。R2は、C1-6アルコキシ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフィニル基及びC1-6アルキルスルホニル基が好ましく、C1-6アルコキシ基及びC1-6アルキルアミノ基が更に好ましく、メトキシ基及びメチルアミノ基が特に好ましい。R3は、水素原子及びハロゲン原子が好ましい。R4は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。R5は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。R6は、C1-6アルキル基が好ましい。一般式1で表される化合物が式1a及び式1aaで表される場合、R3は水素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1b及び式1bbで表される場合、R3はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。本発明の一般式1で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R3が水素原子、n=0である化合物、すなわち一般式1c式中、R1a、R2、R4a、R5a、m及びnは前述と同義で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Aにより製造することができる。<合成経路A>合成経路Aで一般式3aで表される化合物は、一般式2aで表される化合物をOメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンMSHと作用させることによって製造することができる工程A1。反応は一般式2aで表される化合物をジクロロメタンに溶解し、0°C~常温下にてMSHのジクロロメタン溶液を作用させることが好ましい。合成経路Aで一般式4aで表される化合物は一般式3aで表される化合物と一般式13式中、R7はC1-6アルキル基、若しくはベンジル基、Proはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、mは前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程A-2。反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシドDMSO、NNジメチルホルムアミドDMF、テトラヒドロフランTHF、シクロペンチルメチルエーテルCPME、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0°C~常温下にて行うことができる。合成経路Aで一般式5aで表される化合物は、一般式4aで表される化合物を加水分解することによって製造することができる工程A-3。反応は、メタノール、エタノール、THF、CPME、DMSO、DMF、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させて行うことができる。合成経路Aで一般式6a表される化合物は、一般式5aで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程A-4。反応は、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100°C~160°Cに加熱して行うことができる。合成経路Aで一般式7aで表される化合物は、一般式6aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A-5。反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄-ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、NN-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCなどのDMSO活性化剤を用いたDMSO酸化又はデス-マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化により行うことができる。反応温度としては‐78°C~100°Cにて行うことができる。また、2,2,6,6‐テトラメチルピペリジン1‐オキシルTEMPO、1‐メチルアザアダマンタンN‐オキシル1‐Me‐AZADOを用い、場合によっては再酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いた酸化により行うこともできる。この場合、反応温度としては0°C~常温にて行うことができる。合成経路Aで一般式8aで表される化合物は一般式7aで表される化合物と一般式14式中、MはLiMgClMgBr又はMgIを表し、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程A6。反応はTHF、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンなどの溶媒を用い、-78°C~常温にて行うことができる。合成経路Aで一般式9aで表される化合物は一般式8aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A-7。反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えば工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Aで一般式10aで表される化合物は、一般式9aで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程A-8。反応は、Proがパラメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。また、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQ、硝酸セリウムアンモニウムCANなどの酸化剤を用い、水存在下ジクロロメタンなどの溶媒中、0°C~常温にて行うこともできる。Proがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、0°C~常温にて行うことができる。Proがt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はTHFなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Aで一般式11aで表される化合物は一般式10aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A-9。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。また、一般式8aで表される化合物を脱保護した後、酸化することによって製造することもできる工程A-12。反応は、それぞれ、工程A-8、工程A-5と同様に行うことができる。合成経路Aで一般式12aで表される化合物は一般式11aで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程A10。反応は、t-ブタノール、THF、又はDMSOと水との混合溶媒中、2-メチル-2ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。合成経路Aで一般式1cで表される化合物は一般式12aで表される化合物と一般式15Xは塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子を表し、R1aは前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程A11。反応は、DMF、THFなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、一般式1cで表される化合物のR1aがメチル基の場合は、一般式12aで表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによって製造することもできる。ジアゾメタンの場合、反応はジエチルエーテルなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。トリメチルシリルジアゾメタンの場合、反応はメタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。また、一般式1cで表される化合物のR1aが以下のx若しくはy式中、R6は前述と同義で表される基の場合、一般式12aで表される化合物と一般式x-1若しくは一般式y-1式中、R6及びXは前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させて製造することができる。反応は、DMF、THFなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、0°C~加熱還流下にて行うことができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R3が水素原子、m=0、n=0である化合物、すなわち一般式1d式中、R1a、R2、R4a及びR5aは前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Bによって製造することもできる。<合成経路B>合成経路Bで一般式4b式中、R8はC16アルキル基、あるいは2つのR8が連結してC2-4のメチレン鎖メチレン鎖上にC16アルキル基を有してもよいを形成し、R2及びR7は前述と同義で表される化合物は一般式3bで表される化合物と一般式16式中、R7及びR8は前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程B-1。反応は、工程A-2と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式5bで表される化合物は、一般式4bで表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる工程B-2。反応は、工程A-3と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式6bで表される化合物は、一般式5bで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程B-3。反応は、工程A-4と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式7bで表される化合物は一般式6bで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程B-4。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式8bで表される化合物は一般式7bで表される化合物と一般式14で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程B-5。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式9bで表される化合物は一般式8bで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程B-6。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式10bで表される化合物は一般式9bで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程B-7。反応は、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネートPPTSなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い0°C~常温下に行うことができる。合成経路Bで一般式11bで表される化合物は一般式10bで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程B-8。反応は、工程A-10と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式1dで表される化合物は一般式11bで表される化合物と一般式15で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程B-9。反応は、工程A-11と同様にして行うことができる。合成経路Bで一般式7bで表される化合物のうち、R2がC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式7c式中、R2aはC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基を表し、R8は前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Cによって製造することもできる。<合成経路C>合成経路Cで一般式3cで表される化合物は、一般式2cで表される化合物をOメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンMSHと反応させることによって製造することができる工程C1。反応は、工程A-1と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式4cで表される化合物は、一般式3cと一般式16で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程C-2。反応は、工程A-2と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式5cで表される化合物は、一般式4cで表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる工程C-3。反応は、工程A-3と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式6cで表される化合物は、一般式5cで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程C-4。反応は、工程A-4と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式17式中、Pro’はパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、R8は前述と同義で表される化合物は、一般式6cで表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる工程C-5。反応は、Pro’がパラメトキシベンジル基の場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどを塩基として用い、DMF,THF,ジエチルエーテルなどの溶媒中、パラメトキシベンジルクロリド若しくはパラメトキシベンジルブロミドを用い、0°C~常温にて行うことができる。Pro’がテトラヒドロピラニル基の場合、ジヒドロピランをパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、0°C~常温下に作用させることが好ましい。Pro’がメトキシメチル基の場合、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどを塩基として用い、DMF、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、クロロメチルメチルエーテル若しくはブロモメチルメチルエーテルを用い、0°C~常温にて行うことができる。Pro’がt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、イミダゾール、トリエチルアミンなどの塩基を用い、DMF、THF、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するアルキルシリルクロリド、アルキルシリルブロミド若しくはアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用い、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Cで一般式18式中、Xaはハロゲン原子を表し、R8及びPro’は前述と同義で表される化合物は、一般式17で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程C-6。反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドLDA、リチウムヘキサメチルジシラザンLHMDS、ナトリウムヘキサメチルジシラザンNaHMDSなどの塩基を、THFやCPMEなどの溶媒中、78°C~0°Cで反応させた後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-スクシンコハク酸イミドNCS、N-ブロモスクシンイミドNBS、1,2-ジブロモエタン、臭素、N-ヨードスクシンイミドNIS、ヨウ素、1,2-ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、78°C~常温で行うことができる。合成経路Cで一般式19で表される化合物は、一般式18で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程C-7。反応は、工程A-8と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式20で表される化合物は、一般式19で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程C-8。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式7cで表される化合物は、一般式20で表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる工程C-9。反応は、R2aがC1-6アルコキシ基の場合、対応するアルコールR2a-Hで表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、DMF、DMSO、THF、好ましくは対応するアルコールを溶媒として用い、常温から80°Cにて行うことができる。R2aが1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミンR2a-Hで表される化合物を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。R2aがC1-6アルキルスルファニル基の場合、対応するチオールR2a-Hで表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。合成経路Aで一般式7aで表される化合物のうち、R2がC1-6アルコキシ基、1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、C1-6アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式7dR2a及びProは前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Dによって製造することもできる。<合成経路D>合成経路Dで一般式4dで表される化合物は、一般式3cで表される化合物と一般式13で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程D1。反応は、工程A-2と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式5dで表される化合物は、一般式4dで表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる工程D-2。反応は、工程A-3と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式6dで表される化合物は、一般式5dで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程D-3。反応は、工程A-4と同様にして行うことができる。合成経路Cで一般式17dで表される化合物は、一般式6dで表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる工程D-4。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式18dで表される化合物は、一般式17dで表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程D-5。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式19dで表される化合物は、一般式18dで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程D-6。反応は、工程C-7と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式20dで表される化合物は、一般式19dで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程D-7。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式7dで表される化合物は、一般式20dで表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる工程D-8。反応は、工程C-9と同様にして行うことができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R3が塩素原子、n=0である化合物、すなわち一般式1e式中、R1a、R2、R4a、R5a及びmは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Eによって製造することができる。<合成経路E>合成経路Eで一般式22で表される化合物は、一般式21で表される化合物と一般式33式中、R7、X及びmは前述と同義で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程E-1。反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒として用い、常温~加熱還流下にて行うことができる。合成経路Eで一般式23で表される化合物は、一般式22で表される化合物を塩素化することにより製造することができる工程E-2。反応は、DMF、アセトニトリルなどの溶媒中、NCSなどの塩素化剤を用い、常温~100°Cにて行うことができる。合成経路Eで一般式24で表される化合物は、一般式23で表される化合物を臭素化することにより製造することができる工程E-3。反応は、DMF、アセトニトリルなどの溶媒中、NBSなどの臭素化剤を用い、常温~100°Cにて行うことができる。合成経路Eで一般式25で表される化合物は、一般式24で表される化合物を還元することにより製造することができる工程E-4。反応は、THF、ジエチルエーテル、1,4―ジオキサンなどの溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を用い、-78°C~常温にて行うことができる。また、一般式24で表される化合物を混合酸無水物に誘導後、還元することによって製造することもできる。反応は、まずメタノール、エタノール、THF、CPME、DMSO、DMF、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を0°C~加熱還流下に作用させてカルボン酸を得た後、THF、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリンなどを加え、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルなどを0°C~常温にて作用させて混合酸無水物とし、そのTHF溶液を水素化ホウ素ナトリウム水溶液に加え、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Eで一般式26で表される化合物は、一般式25で表される化合物を保護することによって製造することができる工程E-5。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。また、一般式22で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる工程E-13。反応は、それぞれ、工程E-4、工程E-5、工程E-2、工程E-3と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式27で表される化合物は、一般式26で表される化合物をホルミル化することによって製造することができる工程E-6。反応は、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムなどを用い、-78°C~0°Cにてハロゲン-リチウム交換反応を行った後、DMF、蟻酸エチルなどのホルミル化剤を作用させ、-78°C~常温にて行うことができる。合成経路Eで一般式28で表される化合物は、一般式27で表される化合物に一般式14で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程E-7。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式29で表される化合物は、一般式28で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程E-8。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式30で表される化合物は、一般式29で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程E-9。反応は工程A-8と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式31で表される化合物は、一般式30で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程E-10。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。また、一般式28で表される化合物を脱保護した後、続いて酸化することによって製造することもできる工程E-14。反応は、それぞれ、工程A-8、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式32で表される化合物は、一般式31で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程E-11。反応は、工程A-10と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式1eで表される化合物は、一般式32で表される化合物を一般式15で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる工程E-12。反応は、工程A-11と同様にして行うことができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R2が1個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、R3が塩素原子、n=0である化合物、すなわち一般式1f式中、R9はC1-6アルキル基を表し、R1a、R4a、R5a及びmは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Fによって製造することもできる。<合成経路F>合成経路Fで一般式34で表される化合物は、一般式21fで表される化合物と一般式33で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程F-1。反応は、工程E-1と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式35式中、R10はt-ブトキシカルボニルBoc基、ベンジルオキシカルボニルCbz基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、R7及びmは前述と同義で表される化合物は、一般式34で表される化合物を保護することによって製造することができる工程F-2。反応は、R10がBoc基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、THFなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、さらに場合によっては4-ジメチルアミノピリジンDMAPを添加し、ジ-t-ブチルジカーボネートを0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式34で表される化合物とジ-t-ブチルジカーボネートの混合物に塩基としてLHMDS若しくはNaHMDSを加え、0°C~常温にて反応させることもできる。R10がCbz基の場合、たとえば1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液若しくは炭酸ナトリウム水溶液を加え、ベンジルオキシカルボニルクロリドを0°C~常温にて反応させることによって製造することができる。R10がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえばTHF、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加え、メトキシカルボニルクロリド若しくはエトキシカルボニルクロリドを0°C~加熱還流下にて反応させることによって製造することができる。合成経路Fで一般式36で表される化合物は、一般式35で表される化合物と一般式37式中、R9及びXは前述と同義を反応させることによって製造することができる工程F-3。反応は、DMF、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどを用い、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Fで一般式23fで表される化合物は、一般式36で表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程F-4。反応は、工程E-2と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式24fで表される化合物は、一般式23fで表される化合物を臭素化することによって製造することができる工程F-5。反応は、工程E-3と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式25fで表される化合物は、一般式24fで表される化合物を還元することにより製造することができる工程F-6。反応は、工程E-4と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式26fで表される化合物は、一般式25fで表される化合物を保護することによって製造することができる工程F-7。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。また、一般式36で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる工程F-15。反応は、それぞれ、工程E-4、工程E-5、工程E-2、工程E-3と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式27fで表される化合物は、一般式26fで表される化合物をホルミル化することによって製造することができる工程F-8。反応は、工程E-6と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式28fで表される化合物は、一般式27fで表される化合物に一般式14で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程F-9。反応は、工程A-6と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式29fで表される化合物は、一般式28fで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程F-10。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式30fで表される化合物は、一般式29fで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程F-11。R10の除去は、R10がBoc基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、0°C~常温にて反応させることができる。R10がCbz基の場合、エタノール、メタノール、THF,酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム-活性炭、水酸化パラジウム-活性炭などを用い、水素雰囲気下常圧~中圧、常温にて行うことができる。R10がメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸-酢酸、トリメチルシリルヨージド又はアルカリ加水分解条件などにより行うことができる。Proの除去は工程A-8と同様に行うことができる。Pro及びR10は段階的に、場合によっては同時に脱保護することもできる。合成経路Fで一般式31fで表される化合物は、一般式30fで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程F-12。反応は、工程A-5と同様にして行うことができる。また、一般式28fで表される化合物を脱保護した後、続いて酸化することによって製造することもできる工程F-16。反応は、それぞれ、工程F-11、工程A-5と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式32fで表される化合物は、一般式31fで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程F-13。反応は、工程A-10と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式1fで表される化合物は、一般式32fで表される化合物を一般式15、一般式x-1若しくは一般式y-1で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる工程F-14。反応は、工程A-11と同様にして行うことができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R3が水素原子、n=1である化合物、すなわち一般式1g式中、R1a,R2,R4a、R5a及びmは前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Gによって製造することができる。<合成経路G>合成経路Gで一般式1gで表される化合物は、一般式1cで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程G-1。反応は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化水素、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用い、0°C~加熱還流下にて行うことができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R3が塩素原子、n=1である化合物、すなわち一般式1h式中、R1a、R2、R4a、R5a及びmは前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Hによって製造することができる。<合成経路H>合成経路Hで一般式1hで表される化合物は、一般式1eで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程H-1。反応は、工程G-1と同様にして行うことができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R2がC1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基、R3が水素原子である化合物、すなわち一般式1i式中、lは1又は2を表し、R1a、R4a、R5a、R9、m及びnは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Iによって製造することもできる。<合成経路I>合成経路Iで一般式1iで表される化合物は、一般式1i’で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程I-1。反応は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化水素メタクロロ過安息香酸を用い、0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、THF-水混合溶媒中、オキソンを用い、0°C~常温にて行うこともできる。なお、一般式1i’で表される化合物は、合成経路A又は合成経路Gにより製造することができる。本発明の一般式1bbで表される化合物のうち、R2がC1-6アルキルスルフィニル基又はC1-6アルキルスルホニル基、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式1j式中、R1a、R4a、R5a、R9、l、m及びnは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Jによって製造することもできる。<合成経路J>反応経路Jで一般式1jで表される化合物は、一般式1j’で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程J-1。反応は、工程I-1と同様にして行うことができる。なお、一般式1j’で表される化合物は、合成経路E又は合成経路Hにより製造することができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R2が1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基若しくはC1-6アルキルスルファニル基、R3が水素原子である化合物、すなわち一般式1k式中、R2bは1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基若しくはC1-6アルキルスルファニル基を表し、R1a、R4a,R5a、m及びnは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Kによって製造することもできる。<合成経路K>合成経路Kで、一般式1kで表される化合物は、一般式1k’で表される化合物に対してアミノ化、若しくはスルファニル化することによって製造することができる工程K-1。反応は、R2bが1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミンR2b-Hで表される化合物を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。R2bがC1-6アルキルスルファニル基の場合、対応するチオールR2b-Hで表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。なお、一般式1k’で表される化合物は、合成経路A又は合成経路Gにより製造することができる。本発明の一般式1aaで表される化合物のうち、R2がアミノ基、R3が水素原子である化合物、すなわち一般式1l式中、R1a、R4a,R5a、m及びnは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Lによっても製造することができる。<合成経路L>合成経路Lで一般式39式中、R11はベンジル基、4-メトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基などのベンジル系保護基を表し、R1a、R4a、R5a、m及びnは前述と同義で表される化合物は、一般式38で表される化合物をアミノ化することによって製造することができる工程L-1。反応は、THF,DMF、DMSOなどの溶媒中、ベンジルアミン、4-メトキシベンジルアミン、2,4-ジメトキシベンジルアミンなどの対応するアミンを用い、常温~80°Cにて行うことができる。合成経路Lで一般式1lで表される化合物は、一般式39で表される化合物をベンジル系保護基の脱保護条件に付すことによって製造することができる工程L-2。反応は、R11がベンジル基の場合、エタノール、メタノール、THF,酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム-活性炭、水酸化パラジウム-活性炭などを用い、水素雰囲気下常圧~中圧、常温にて行うことができる。R11が4-メトキシベンジル基及び2,4-ジメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、好ましくはアニソールを用い、0°C~常温にて行うことができる。なお、一般式38で表される化合物は、合成経路A又は合成経路Gにより製造することができる。本発明の化合物は優れたPDE4阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、PDE4阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。本発明の化合物を医薬組成物として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることができる。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患COPDの治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約0.01~約1000mg/kg体重/日であり、より好ましくは約0.5~約200mg/kg体重/日であり、これを1日1回又は数回に分けて投与することができる。次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。<参考例1>3‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イルプロピオール酸エチルアルゴンガス雰囲気下、2エチニル13ジオキソランをテトラヒドロフラン400mLに溶解し、‐78°Cにてn‐ブチルリチウム266molLヘキサン溶液、137mLを滴下し、徐々に0°Cまで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を再度-78°Cに冷却し、30分間反応液に炭酸ガスを吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に1molL塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、3‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イルプロピオール酸567gを茶色油状物として得た。上記で得られた3‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イルプロピオール酸567gをNNジメチルホルムアミド700mLに溶解し、炭酸カリウム733gおよびヨードエタン438mLを加え、常温にて35時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ヘキサン‐酢酸エチル混液4:1にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、表題化合物56gを黄色油状物として得た。1HNMRδ131397403405413425579<参考例2>2‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イル‐4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐3‐カルボン酸エチル参考例1およびWO2008026687の実施例2をエタノール460mLに溶解し、炭酸カリウム378gを加えて、常温にて16時間攪拌した。セライトを用いて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残査を酢酸エチルに溶解後、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、さらに得られた固体をヘキサン:酢酸エチル=2:1に懸濁し、ろ取することで表題化合物112gを淡黄色固体として得た。1HNMRδ434407411413423426443625667734<参考例3>2‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イル‐4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐3‐カルボン酸参考例2をエタノール360mLに溶解し、1molL水酸化ナトリウム水溶液84mLを加え、加熱還流下にて3時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、残渣を水に溶解し、氷冷下にて10クエン酸水溶液を加え酸性とした。生じた固体をろ過することで表題化合物388gを無色固体として得た。1HNMRδ394397406407409480649659751<参考例4>2‐1,3‐ジオキソラン‐3‐イル‐4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン参考例3689gをoジクロロベンゼン400mLに懸濁し、130°Cにて8時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=91にて精製し、表題化合物518gを茶褐色固体として得た。1HNMRδ178406411413415422482607618671713<参考例5>2‐1,3‐ジオキソラン‐3‐イル‐4‐ホルミル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン参考例4545gをクロロホルム100mLに溶解し、二酸化マンガン75126gを加え、50°Cにて2時間攪拌した。その後、二酸化マンガン7563gを追加し、同温度にてさらに1時間攪拌した。セライトを用いて不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去することで、表題化合物541g218mmolを黄色固体として得た。1HNMRδ407413417423426623628743776994<参考例6>1‐{2‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐4‐イル}‐2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルエタノールアルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン4mLをテトラヒドロフラン130mLに溶解し、氷冷下にてn-ブチルリチウム165molLヘキサン溶液、162mLを滴下し、同温度にて30分間攪拌した。反応液を-78°Cまで冷却後、3,5‐ジクロロ‐4‐メチルピリジン426gテトラヒドロフラン溶液22mLを滴下し、氷冷下にて3分間攪拌した。再度反応液を-78°Cまで冷却後、参考例5441gテトラヒドロフラン溶液50mLを滴下し、同温度にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで表題化合物730gを無色固体として得た。1HNMRδ213214341360408411414417421533607618684717845<参考例7>1‐{2‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イル‐7‐メトキシピラゾロ15‐aピリジン‐4‐イル}‐2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルエタノン参考例614gおよび1-メチルアザアダマンタンN-オキシル285mgをジクロロメタン34mLに溶解し、ビスアセトキシヨードベンゼン166gを加え、常温にて7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで表題化合物135gを黄色固体として得た。1HNMRδ404409411418428622625740810854<参考例8>1‐{2‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イル‐7‐メチルアミノピラゾロ15‐aピリジン‐4‐イル}‐2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルエタノン参考例7115gをNN-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、メチルアミン2molLテトラヒドロフラン溶液、71mLを加え、25時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去した後、残渣を氷水中に注いだ。生じた固体をろ取後、得られた固体をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することで表題化合物115gを黄色固体として得た。1HNMRδ319405411412418466598616675677733809852<参考例9>1‐2‐ホルミル‐7‐メチルアミノピラゾロ15‐aピリジン‐4‐イル‐2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルエタノン参考例8115gをアセトン50mLおよび水10mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物536mgを加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応終了後常温まで放冷し、生じた固体をろ取することで表題化合物748mgを黄緑色固体として得た。また、ろ液を減圧下溶媒留去後、残渣に水を加えることで生じた固体をろ取し、表題化合物95mgを黄緑色固体として得た。1HNMRδ3264086126847768158531021EIMS362M<参考例10>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸参考例9をジメチルスルホキシド14mLに溶解し、2-メチル-2-ブテン015mLを加えた後、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム80467mgおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物108mg水溶液04mLを滴下し、常温にて5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび1molL水酸化ナトリウム水溶液を加えて常温にて攪拌後、水層を分離し、氷冷下にて10クエン酸水溶液にて酸性にした。生じた固体をろ取することで、表題化合物33mgを黄色固体として得た。1HNMRδ3084746237438358448651320HRESIMS37903673<実施例1>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル参考例10をクロロホルム5mLおよびメタノール1mLに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン2molLジエチルエーテル溶液、029mLを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を溶媒留去後、生じた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ取することで、表題化合物138mgを黄色固体として得た。1HNMRδ299379465616739832837856HRESIMS39305235<参考例11>1‐2‐ホルミル‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐4‐イル‐2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルエタノン参考例71gを用い、参考例9と同様に反応を行い、表題化合物818mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ4354716417818178551031ESIMS364MH<参考例12>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸参考例11を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物855mgを黄色固体として得た。1HNMRδ4284866777488618681326HRESIMS38002035<実施例2>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル参考例12150mgをNN-ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、ヨードメタン27μLおよび炭酸カリウム655mgを加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、表題化合物106mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ399430471637786815855HRESIMS39403592<実施例3>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メトキシピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル参考例12およびヨードエタン35μLを用い、実施例2と同様に反応を行い、表題化合物113mgを黄色固体として得た。1HNMRδ142430447471636784815855HRESIMS40805136<実施例4>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸エチル実施例3をNN-ジメチルホルムアミド6mLに溶解し、メチルアミン2molLテトラヒドロフラン溶液、09mLを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取することで、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ140321444468607693778813853HRESIMS40706686<参考例13>4‐4‐メトキシベンジルオキシブチン酸エチルプロパルギルアルコールをNN‐ジメチルホルムアミド60mLに溶解し、氷冷下にて60水素化ナトリウム785mgを加え、同温度にて1時間攪拌した。同温度にて反応液に4‐メトキシベンジルクロリド27mLを滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル91にて精製し、1メトキシ4プロピニルオキシメチルベンゼン224gを無色油状物として得た。アルゴンガス雰囲気下、上記で合成した1メトキシ4プロピニルオキシメチルベンゼン224gをテトラヒドロフラン60mLに溶解し、-78°Cにてn‐ブチルリチウム165molLヘキサン溶液85mLを滴下し、同温度にて30分間攪拌した。同温度にてクロロギ酸エチル36mLを一気に加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル41にて精製し、表題化合物244gを無色油状物として得た。1HNMRδ13338142574260455689728<参考例14>4ヒドロキシメチル2ピラゾロ15aピリジン3カルボン酸エチル参考例13とWO2008029829の実施例3のエタノール溶液に炭酸カリウムを加え、常温で17時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ136381435466483497685695730738850ESIMS371MH<参考例15>4ヒドロキシメチル2ピラゾロ15aピリジン3カルボン酸参考例14を用い、参考例3と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ381467489495686694699728734740844ESIMS341MH<参考例16>2オキシメチルピラゾロ15aピリジン4イルメタノール参考例15を用い、参考例4と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ192381458474487659674684694714728736836CIMS299MH<参考例17>4tertブチルジメチルシリルオキシメチル2ピラゾロ15aピリジン参考例16をNNジメチルホルムアミド80mLに溶解し、イミダゾール245gおよびtブチルジメチルシリルクロリド217gを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:1で精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ013096381457474487649674689716732833ESIMS413MH<参考例18>4tertブチルジメチルシリルオキシメチル7ヨード2ピラゾロ15aピリジンアルゴンガス雰囲気下、参考例17のテトラヒドロフラン溶液に78°Cにてnブチルリチウムをゆっくり滴下し、同温度で30分間攪拌した。78°Cにて12ジヨードエタンのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、同じ温度で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。1HNMRδ013095381458481486676689694728740ESIMS539MH<参考例19>7ヨード2ピラゾロ15aピリジン4イルメタノール参考例18をテトラヒドロフラン60mLに溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド1molLテトラヒドロフラン溶液、142mLを加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ381459480485683685695729733ESIMS425MH<参考例20>7ヨード2ピラゾロ15aピリジン4カルバルデヒド参考例19を用い、参考例5と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ3824604836866947307377397527621007CIMS423MH<参考例21>27メチルチオピラゾロ15aピリジン4カルバルデヒド参考例20のNNジメチルホルムアミド溶液にナトリウムチオメトキシドを加え、常温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。1HNMRδ2693184584836686866947297387417691003CIMS343MH<参考例22>2124メトキシベンジルオキシメチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン4イルエタノール参考例21を用い、参考例6と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ218262340359381457482536539653683685693719728736846ESIMS504MH<参考例23>212ヒドロキシメチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン4イルエタノール参考例22のジクロロメタン溶液にアニソールを加え、さらに氷冷下にてトリフルオロ酢酸を加え、同温度にて3時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、ジイソプロピエルエーテルを加え、析出した固体を濾取することで表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ259326341465515520532573668673718857ESIMS384MH<参考例24>42アセチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン2カルバルデヒド参考例23をジメチルスルホキシドに溶解し、トリエチルアミン159mLおよび三酸化硫黄-ピリジン錯体115gを加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られた固体をジクロロメタンに溶解し、デスマーチンペルヨージナンを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、常温で30分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ2764736857828088551030ESIMS380MH<参考例25>42アセチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン2カルボン酸参考例24を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ278490715753853868HRESIMS39599692<実施例5>42アセチル7メチルチオピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例25を用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ141272446473680784806855HRESIMS42402884元素分析:実測値C5091H356N986C18H15Cl2N3O3Sとして計算値C5095H356N990<実施例6>42アセチル7メチルスルフィニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル実施例5のテトラヒドロフラン、水混合溶液に、氷冷下にてオキソンの水溶液を加え、常温で15時間攪拌した。さらに氷冷下にてオキソンの水溶液を加え、常温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ141322445479772789826857HRESIMS44002415元素分析:実測値C4892H327N947C18H15Cl2N3O4Sとして計算値C4910H343N954<参考例26>42アセチル7メチルスルフィニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸実施例6のジオキサン溶液に水、濃硫酸を加え、80°Cで10時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で洗浄することで淡黄色固体を得た。得られた淡黄色固体を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ313494738749865869HRESIMS41199188<実施例7>42アセチル7メチルスルホニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル実施例6のジクロロメタン溶液に氷冷下にて3クロロ過安息香酸を加え、同じ温度で3時間攪拌した。さらに氷冷下にて3クロロ過安息香酸を加え、同じ温度で5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ142370446477793794813858HRESIMS45601888元素分析:実測値C4721H326N915C18H15Cl2N3O5Sとして計算値C4738H331N921<参考例27>42アセチル7メチルスルホニルピラゾロ15aピリジン2カルボン酸実施例7を用い、参考例26と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ3744987647958678701359HRESIMS42798799<実施例8>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸5メチル2オキソ13ジオキソール4イルメチル参考例1052mgおよび4クロロメチル5メチル13ジオキソール2オン17μLを用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物20mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ224322467513610688781814852HRESIMS49105292<実施例9>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐メチルアミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸ピバロイルオキシメチル参考例1046mgおよびピバル酸クロロメチル23μLを用い、実施例3と同様に反応を行い、表題化合物23mgを黄色固体として得た。1HNMRδ125322467603608691782814853HRESIMS49310527<参考例28>3,5‐ジクロロ‐4‐2‐2‐オキソエチルピリジン1オキシド実施例360mgをクロロホルム2mLに溶解し、3-クロロ過安息香酸70435mgを加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル:メタノール=9:1にて精製し、表題化合物38mgを淡黄色固体として得た。1HNMRδ142430448464636783812824HRESIMS42404685<参考例29>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐ピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル実施例271mgをNNジメチルホルムアミド2mLに溶解し、4-メトキシベンジルアミン023mLを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:1で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ382397464465608692731779806852ESIMS499MH<参考例30>4‐{2‐3,5‐ジクロロピリジン‐4‐イルアセチル}‐7‐アミノピラゾロ1,5‐aピリジン‐2‐カルボン酸メチル参考例2986mgをアニソール2mLに溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸051mLを加え、常温にて17時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ399467603626780808853HRESIMS37903688<参考例31>8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル2-アミノ-3-メトキシピリジン及びブロモピルビン酸エチルをエタノールに溶解し、加熱還流下8時間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ142401444649677778816EIMS220M<参考例32>メタノール水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下にて参考例31を少しずつ加え、同温度で30分、常温で30分間攪拌した。氷冷下にて飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルを加えて常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ401483646669752773EIMS178M<参考例33>2tertブチルジメチルシリルオキシメチル8メトキシイミダゾ12aピリジン参考例32のNNジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下にてイミダゾール、tertブチルジメチルクロロシランを加え、常温で7時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ012096399496641664749772EIMS292M<参考例34>2tertブチルジメチルシリルオキシメチル3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン参考例33をNNジメチルホルムアミド18mLに溶解し、Nクロロスクシンイミド254gを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ013093401491649681770CIMS327MH<参考例35>5ブロモ2tertブチルジメチルシリルオキシメチル3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン参考例34をNNジメチルホルムアミド14mLに溶解し、Nブロモスクシンイミド276gを加え、常温にて25時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ013093398484634690CIMS407MH<参考例36>2tertブチルジメチルシリルオキシメチル3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン5カルバルデヒドアルゴンガス雰囲気下、参考例35のテトラヒドロフラン溶液に、78°Cにてnブチルリチウムをゆっくり滴下し、同温度で30分間攪拌した。続いて78°CにてNNジメチルホルムアミドを一度に加え、同温度で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を淡褐色固体として得た。1HNMRδ0140944114906627731096CIMS355MH<参考例37>12エタノールジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン溶液に、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にてnブチルリチウムをゆっくり滴下し、同じ温度で30分間攪拌した。78°Cにて35ジクロロ4メチルピリジンのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、氷冷下にて5分間攪拌した。78°Cにて参考例36のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下し、同じ温度で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をクロロホルムメタノールに溶解し、有機層と水層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ012092357376401486638645691847CIMS518MH<参考例38>12エタノン参考例37のジクロロメタン溶液に、デスマーチンペルヨージナンを加え、常温にて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテル酢酸エチルに懸濁し、濾取することで表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ012091411467489658754856CIMS516MH<参考例39>12エタノン参考例38のテトラヒドロフラン溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、常温で20時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル、クロロホルムメタノール混合溶媒にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁し濾取することで、表題化合物を無色固体として得た。また、濾液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。合わせて表題化合物を無色固体として得た1HNMRδ254413468484662758856ESIMS400MH<参考例40>3クロロ52アセチル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルバルデヒド参考例39のジメチルスルホキシド溶液に、常温にてトリエチルアミン、三酸化硫黄-ピリジン錯体を加え、同じ温度で2時間攪拌した。更に常温にて三酸化硫黄-ピリジン錯体を加え、同じ温度で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取することで淡褐色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、さらに得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し濾取することで表題化合物を淡褐色固体として得た。1HNMRδ4164696677658581024<参考例41>3クロロ52アセチル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸参考例40を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ4084896988168701325HRESIMS41398206<実施例10>3クロロ52アセチル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例41を用い、実施例3と同様に合成を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ143412448468663758857HRESIMS44201253<参考例42>8アミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル23-ジアミノピリジン及びブロモピルビン酸エチルをエタノールに懸濁させ、加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。得られた赤色固体及びtertブチルジカーボネートをアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフランに溶解し、10°Cにてナトリウムヘキサメチルジシラザンを素早く加え、常温にて25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ143154447684776778785802814ESIMS306MH<参考例43>8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例42をNNジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下60水素化ナトリウムを加え、常温にて30分間攪拌した。氷冷下ヨードメタンを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ142143344445685717802819ESIMS320MH<参考例44>8メチルアミノ3クロロイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例43をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nクロロスクシンイミドを加え70°Cにて2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ143145343448699723725804ESIMS354MH<参考例45>5ブロモ8メチルアミノ3クロロイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例44をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nブロモスクシンイミドを加え70°Cにて15時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を無色アモルファス状物として得た。1HNMRδ142143337447702710ESIMS432MH<参考例46>tertブチルカルバメート参考例45のエタノール溶液に1molL水酸化ナトリウム水溶液を加え、1時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、氷冷下にて1molL塩酸を加えpH23とした。析出した固体を濾取することで無色固体を得た。上記で得られた無色個体をジクロロメタンに溶解し、氷冷下にてNメチルモルホリン、クロロギ酸イソブチルを加え、同温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、褐色油状物を得た。上記で得られた褐色油状物のテトラヒドロフラン溶液を、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウムの水溶液にゆっくり滴下し、同じ温度で1時間攪拌した。反応液に1molL水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで表題化合物を無色固体として得た。また、濾液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を無色固体として得た。合わせて表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ142281333480697703ESIMS392MH<参考例47>tertブチル5ブロモ3クロロ2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルカルバメートアルゴンガス雰囲気下、参考例46のジクロロメタン溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン、クロロメチルメチルエーテルを滴下し、常温で19時間攪拌した。更に氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン、クロロメチルメチルエーテルを滴下し、常温で19時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ141334345474477695701ESIMS436MH<参考例48>tertブチル3クロロ521ヒドロキシエチル2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルカルバメート参考例47を用い、参考例36と同様に反応を行い、tertブチル3クロロ5ホルミル2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルカルバメートを得た。上記で得られたtertブチル3クロロ5ホルミル2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルカルバメート852mgを用い、参考例37と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ142235336345361375476477647701710846ESIMS545MH<参考例49>tertブチル3クロロ52アセチル2メトキシメトキシメチルイミダゾ12aピリジン8イルカルバメート参考例48を用い、参考例38と同様に反応を行い、表題化合物を黄色アモルファス状物として得た。1HNMRδ146345346470477478727748857ESIMS543MH<参考例50>13クロロ28メチルアミノイミダゾ12aピリジン5イル2エタノン参考例49に4molL塩酸酢酸エチル溶液を加え、常温で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン、水に溶解させ、トリエチルアミンを加えた。水を加え、析出した固体を濾取することで表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ294452474512624758811867HRESIMS39901917元素分析:実測値C4807H319N1383C16H13Cl3N4O2として計算値C4808H328N1402<参考例51>3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルバルデヒド参考例50を用い、参考例40と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ3114646196297788551019ESIMS397MH<参考例52>3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸参考例51のジメチルスルホキシド溶液に2メチル2ブテンを加え、さらに亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物の混合水溶液をゆっくり滴下し、常温で6時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、1molL塩酸にてpH34とした。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下60°Cにて乾燥することで、表題化合物537mgを薄茶色固体として得た。1HNMRδ2954766287808208671310HRESIMS41299688<実施例11>3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例52250mgをNN-ジメチルホルムアミド12mLに溶解後、ヨードエタン53μLおよび炭酸セシウム236mgを加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:3にて精製後、さらに得られた固体を少量の酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することで、表題化合物140mgを薄黄色固体として得た。1HNMRδ143308447463616620772854HRESIMS44102842元素分析:実測値C4892H332N1264C18H15Cl3N4O3として計算値C4895H342N1268<実施例12>3クロロ52アセチル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸5メチル2オキソ13ジオキソール4イルメチル参考例52100mgおよび4クロロメチル5メチル13ジオキソール2オン29μLを用い、実施例11と同様に反応を行い、表題化合物60mgを薄黄色固体として得た。1HNMRδ225309464516618620775855HRESIMS52501352<実験例1>PDE4阻害活性本発明化合物を、ジメチルスルホキシド以下DMSOと略すに溶解し、10mmolLの被験化合物溶液を調製した。本被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、05nmolLから50μmolLまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液100nmolLcAMP16nmolL3HcAMP40mmolLTrisHClpH74,10mmolLMgCl各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す50μL及び酵素溶液005unit量1unitはpH74、30°Cの条件下で1pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示すのヒト由来組換えPDE4触媒領域以下PDE4catと略す。ScottishBiomedicals社製20mmolLTrisHClpH74TrisHClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す48μLを15mLチューブに加え、30°Cで40分間反応させた。その後70°Cで2分間静置した後、これに1mgmLsnakevenomシグマアルドリッチ社製25μLを添加し、30°Cで10分間反応させた。反応終了後、AG1X8Resin溶液250mgmLAG1X8ResinBioRad社製Methanol水混合溶媒21AG1X8Resinの濃度はAG1X8Resin溶液中の濃度を表す500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACSIIScintillationCocktailAmersham社製5mLに添加して、シンチレーションカウンターLiquidScintillationAnalyzerTriCarb2300TRPackard社製あるいはLiquidScintillationAnalyzerTriCarb2910TRPerkinElmer社製を用いて放射線量を測定し、これからPDE4活性残存率を算出した。IC50値は、下記の計算式により算出した。APDE4の50活性を超えない最小の化合物濃度BPDE4の50活性を超える最大の化合物濃度CAでのPDE4活性残存率DBでのPDE4活性残存率結果を表1に示す。なお、表中、IC50≧100μmolLをNI、100μmolL>IC50≧1μmolLを-、1μmolL>IC50≧01μmolLを、01μmolL>IC50≧001μmolLを、001μmolL>IC50をとして表記した。ところで、本発明化合物エステル体は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物一般式1中、R1=Hで表される化合物、以下、カルボン酸体となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比カルボン酸体IC50エステル体IC50について、1≦活性比<10を-、10≦活性比<100を、100≦活性比<1000をとして表1に表記した。上記結果から、本発明化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。<実験例2>マウスにおけるTDI誘発皮膚炎モデル試験開始後0、1、2および7日目に、20オリブ油含有アセトンに溶解した5vv濃度の24ジイソシアン酸トリレン以下TDIと略す溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10DMSO含有アセトンに溶解した003wv濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。化合物溶液塗布の1時間後に05vv濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、003wv濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に05vv濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する本発明化合物の抑制作用を算出した。上記の方法にて測定した結果、実施例1、2、4、8、9及び11の化合物は30以上の抑制作用を示した。以上のように、本発明化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。"