"光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、式I式中、R1は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシもしくはC5~C6シクロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル;ヒドロキシ、C1~C6アルコキシもしくはC5~C6シクロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC5~C6シクロアルキルであるか;またはR1は、であり;R3は、C1~C6アルキル、ヒドロキシまたはC1~C6アルコキシ-C1~C6アルキルであり;R4は、水素またはC1~C6アルキルであり;nは、1または2であり;R2は、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルであるの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、R1が、D1であり;R3が、C1~C6アルキル、ヒドロキシまたはC1~C6アルコキシ-C1~C6アルキルであり;R2が、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、R1が、D2であり;R4が、水素またはC1~C6アルキルであり;nが、1または2であり;R2が、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-エチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-シクロペンチルオキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;またはN-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための式Iの化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。式Iの化合物が、N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドである、光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。式Iの化合物が、N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための式Iの化合物。そのような治療を必要としている対象における光過敏性てんかんの治療または予防のための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項1に記載の式I化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを投与する段階を含む方法。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを含む医薬組成物。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式Iの化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグの使用。光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、1種または複数の抗てんかん薬AEDと組み合わせた、請求項1に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。製剤中に含まれる化合物が、300ng/mL以上のCmaxを示す、請求項1に記載の式Iの化合物を含む製剤。製剤中に含まれる化合物が、5000mg時間/mL以上のAUC24時間をさらに示す、請求項13に記載の製剤。製剤中の式Iの化合物の量が、5から200mgである、請求項13または14に記載の製剤。式Iの化合物が、C-7である、請求項13から15のいずれか一項に記載の製剤。PSEの治療または予防における使用のための、請求項13から16のいずれか一項に記載の製剤。PSEの治療における使用のための化合物C7を含み、かつPPRが抑制され、および/または例えば、少なくとも3段階だけ、SPRが減少するようにAUC24時間および/またはCmaxを有する製剤。したがって、PSEに対する代替のまたは改善された治療、例えば、上記不利点/制限の一部またはすべての欠点をもたない治療を提供することが望ましい。本発明の第1の態様によれば、式I式中、R1は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシもしくはC5~C6シクロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであるか;またはR1は、であり;R3は、C1~C6アルキル、ヒドロキシまたはC1~C6アルコキシ-C1~C6アルキルであり;R4は、水素またはC1~C6アルキルであり;nは、1または2であり;R2は、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルであるの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが光過敏性てんかんの治療または予防における使用のために提供される。本発明の第2の態様は、そのような治療を必要としている対象における光過敏性てんかんの治療のための方法であって、前記対象に治療有効量の式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。本発明の第3の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防のための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。本発明の第4の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防のための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。本発明の第5の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防における、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。本発明の第6の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防のための薬剤の製造のための、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。本発明の第7の態様は、そのような治療を必要としている対象における光過敏性てんかんの治療のための方法であって、前記対象に治療有効量の式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。本発明の第8の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、1種または複数の抗てんかん薬AED、好ましくは1種または2種の抗てんかん薬AEDと併用した、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。本発明の第9の態様は、場合によってPSEの治療における使用のための、式Iの化合物、例えば、化合物C7、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む製剤であって、該化合物は、5000時間ng/mL以上のAUC24時間および/または300ng/ml以上のCmaxを有し、例えばその結果、例えば、少なくとも3ステップによって、PPRが抑制され、および/またはSPRが減少する、製剤に関する。本発明は、光過敏性てんかんの治療または予防の方法における使用のための、式I式中、R1は、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシもしくはC5~C6シクロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC1~C6アルキル;ヒドロキシ、C1~C6アルコキシもしくはC5~C6シクロアルコキシから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC5~C6シクロアルキルであるか;またはR1は、であり;R3は、C1~C6アルキル、ヒドロキシまたはC1~C6アルコキシ-C1~C6アルキルであり;R4は、水素またはC1~C6アルキルであり;nは、1または2であり;R2は、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルであるの1H-キナゾリン-2,4-ジオン;およびその薬学的に許容される塩ならびにそのプロドラッグに関する。式Iの化合物は、競合的AMPA拮抗薬である。アロステリック非競合的拮抗薬が、AMPA受容体の乗り越えられない遮断を与え、シナプスでいずれのAMPA受容体仲介神経伝達も潜在的に防止することはよく理解されている。対照的に、シナプスにおける高濃度のグルタミン酸塩は、競合的AMPA拮抗薬の存在下でシナプス後膜を依然として活性化し得る比較的低い効力ではあるが。したがって、競合的AMPA拮抗薬は、神経伝達を完全には遮断しないが、その代わりに、一部の神経疾患、例えばてんかんで見られる過剰なグルタミン酸シグナル伝達を低減するので、改善された安全性プロファイルを示し得る。式Iの化合物は、活性化星状細胞からのAMPA誘発性グルタミン酸放出を遮断するのみでなく、経口投与後に、てんかんまたはラスムッセン脳炎におけるてんかん発作を抑制する。式Iの本発明の化合物は、競合的AMPA拮抗薬受容体阻害剤である利点に加えて、選択的な競合的AMPA拮抗薬である利点も示す。さらに、式Iの本発明の化合物は、血液脳関門を通過することができ、経口剤形で製剤化され得る。本明細書において、特に他の定義が与えられない限り、以下の定義が適用されるものとする。アステリスクを有する結合は、分子の残部に結合する先端部を意味する。C1~C6アルキルは、直鎖または分岐鎖のアルキル基;例えば、メチル、エチル、n-またはイソプロピル、n-、イソ-、sec-またはtert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを表し、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルが特に好ましい。C5~C6シクロアルキルは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル;好ましくはシクロペンチルを表す。アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルキルおよびフルオロアルキルのそれぞれのアルキル/シクロアルキルの部分は、上記のアルキル/シクロアルキルの定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。C1~C3フルオロアルキルは好ましくは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルを表す。いずれの方法の検討または活性成分への言及も、遊離の形態およびその薬学的に許容される塩の形態で前記活性成分を含むと理解される。活性成分が、例えば、少なくとも1つの酸性中心例えば、COOHを有する場合、それらは塩基と塩を形成し得る。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で使用されてもよく、または結晶化に使用される他の溶媒を含んでもよい。薬学的に許容される塩は、毒性でない、生物学的に忍容性のある、または他の点では生物学的に望ましい、式Iで表される化合物の遊離塩基/遊離酸の塩を意味すると意図される。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なしに患者の組織との接触に適したものである。このような塩は、当技術分野で公知である例えば、SMBergeら、PharmaceuticalSalts、JPharmSd、1977年、661~19頁およびHandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUse、StahlRH、WermuthCG編WileyVCHandVHCAZurich2002年。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、遊離の形態で使用される。式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオン、その製造およびその競合的AMPA受容体拮抗薬としての使用は、WO2006/108591から公知であるか、または前記参考文献と同じように調製され得る。WO2006/108591は、参照により本明細書に組み込まれる。式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンおよびその薬学的に許容される塩に存在し得る不斉炭素原子単数または複数のために、この化合物は、光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。光学異性体のすべておよび、ラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、R1が、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシまたはC5~C6シクロアルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されたC1~C6アルキルであり;R2が、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルである、化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、R1が、であり;R3が、C1~C6アルキル、ヒドロキシまたはC1~C6アルコキシ-C1~C6アルキルであり;R2が、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルである、化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、R1が、であり;R4が、水素またはC1~C6アルキルであり;nが、1または2であり;R2が、C1~C3アルキルまたはC1~C3フルオロアルキルである、化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、A-1:N-[6-1-ヒドロキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-2:N-[6-1-メトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-3:N-[6-1-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-4:N-[6-1-イソプロポキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-5:N-[6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-6:N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-プロピル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-7:N-[6-1-イソプロポキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-8:N-[7-ジフルオロメチル-6-1-エトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-9:N-[2,4-ジオキソ-6-1-プロポキシ-エチル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-10:N-[6-1-ブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-11:N-[6-1-イソブトキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-12:N-[6-1-メトキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-13:N-[6-1-エトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-14:N-[6-1-シクロペンチルオキシ-エチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-15:N-[6-1-ヒドロキシ-ブチル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-16:N-[6-1-メトキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-17:N-[6-3-ヒドロキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-18:N-[6-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;A-19:N-[6-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;B-1:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-ピラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;B-2:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-2-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;B-3:N-[2,4-ジオキソ-6-テトラヒドロ-フラン-3-イル-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-1:N-{7-イソプロピル-6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;C-2:N-[6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-3:N-[7-フルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-4:N-{6-[2-2-メトキシ-エチル-2H-ピラゾール-3-イル]-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル}-メタンスルホンアミド;C-5:N-[6-2-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-6:N-[7-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-7:N-[7-イソプロピル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-8:N-[7-イソプロピル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-9:N-[7-ジフルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-10:N-[7-ジフルオロメチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-11:N-[7-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-12:N-[7-エチル-6-2-エチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-13:N-[7-フルオロメチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-14:N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-15:N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-16:N-[7-1,1-ジフルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;C-17:N-[7-1-フルオロ-エチル-6-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミド;およびC-18:N-[6-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-2,4-ジオキソ-7-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル]-メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物である。具体的な例示化合物を含めて、本発明の化合物は、任意の適切な方法、例えば、WO2006/108591に記載されたとおりに調製されてもよい。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、化合物A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18およびA-19からなる群から選択される化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、化合物B-1、B-2およびB-3からなる群から選択される化合物である。本発明の1つの実施形態において、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-13、C-14、C-15、C-16、C-17およびC-18からなる群から選択される化合物である。本発明の有利な化合物、すなわち、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、胃腸管から十分に吸収される、血液脳関門を通過する、十分に代謝的に安定であるおよび有利な薬物動態学的特性を有するものである。優れた生物学的利用能を有する好ましい化合物は、化合物:A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-13、A-14、A-15、A-18、B-2、B-3、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-15、C-16、C-17およびC-18からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。優れた生物学的利用能を有するより好ましい化合物は、化合物:A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7、A-15、B-2、B-3、C-1、C-2、C-3、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-15、C-17およびC-18からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。優れた生物学的利用能を有するさらにより好ましい化合物は、化合物:A-2、A-3、A-4、A-5、B-2、C-2、C-3、C-7、C-9、C-10、C-11、C-15およびC-18からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンである。優れた生物学的利用能を有する最も好ましい化合物は、化合物:A-2、A-5、B-2、C-7、C-9およびC-11からなる群から選択される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオン、例えば、化合物C-7である。本発明における使用のための化合物は、遊離の形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。本明細書で用いられるプロドラッグという用語は、本発明において使用される化合物にインビボで変換する化合物に関する。プロドラッグは、そのプロドラッグを対象に投与後に、本発明の化合物に、インビボでの生理作用、例えば、加水分解、代謝などによって化学的に変更される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適切性および技術は、当業者によって周知である。本明細書で用いられるプロドラッグという用語は、例えば、THiguchiおよびVStella、ProdrugsasNovelDeliverySystems、ACSシンポジウムシリーズの第14巻、EdwardBRoche編、BioreversibleCarriersinDrugDesign、AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress、1987年HBundgaard編、DesignofProdrugs、Elsevier、1985年およびJudkinsら、SyntheticCommunications、26、43514367頁ならびにTheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction、第2版、RBSilverman特に第8章、497~557頁、ElsevierAcademicPress、2004年に記載されたとおりに、インビボで、例えば、血液中での加水分解によって親化合物に変換される化合物を特に表す。したがって、プロドラッグは、その可逆的な誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。通常、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性な薬剤に変換される。例として、以下を挙げることができる:官能基可逆的誘導体カルボン酸エステル、例えば、アルキルエステルを含むアルコールエステル、例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステルならびにカルボン酸エステルを含むアミンアミド、カルバミン酸塩、イミン、エナミンカルボニルアルデヒド、ケトンイミン、オキシム、アセタール/ケタール、エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾキソリジンプロドラッグは、酸化または還元反応によって活性な薬剤に変換し得る化合物も含む。例として以下を挙げることができる:酸化活性化N-およびO-脱アルキル化酸化脱アミノ化N-酸化エポキシ化還元活性化アゾ還元スルホキシド還元ジスルフィド還元生体内還元アルキル化ニトロ還元上記反応および/または反応工程のそれぞれは、AMPA-阻害剤またはそのプロドラッグを調製する方法において個別にまたは組み合わせて使用され得る。さらに、本発明の化合物その塩を含むは、その水和物の形態で得ることも、またはその結晶化に用いられる他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒水を含むと溶媒和物を本質的にまたは設計によって形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和されたまたは溶媒和されない形態の両方を包含することが意図される。溶媒和物という用語は、本発明の化合物その薬学的に許容される塩を含むと、1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であると知られている、薬学的技術分野で一般に用いられるもの、例えば、水、エタノールなどである。水和物という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に多形体を形成してもよい。本発明の好ましいプロドラッグは、胃腸管から十分に吸収され、その親化合物または活性成分、AMPA受容体拮抗薬としてインビボで作用する化合物であるに変換されるものであり、親化合物は、十分に代謝的に安定であり、有利な薬物動態学的特性を有するものである。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬剤として投与される場合、その生物学的利用能に相当する、親化合物の経口生物学的利用能をもたらす。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬剤として投与される場合、親化合物と比べて増加した経口生物学的利用能を示す。経口生物学的利用能は、それ自体種々の方法で現れ得る:i親化合物が経口投与後にあまり有効でない場合、生物学的効果は経口投与後に達成され得る、ii経口投与後のより早期の作用の発現、iii同じ効果を達成するのに必要とされるより低い用量、iv同じ用量で達成されるより高い効果またはv同じ用量で長期化した作用。本発明のさらに好ましいプロドラッグは、AMPA受容体にインビボで強力に結合するが、一方で他の受容体に対してあまり親和性を示さない親化合物に変換される。本発明の一部のプロドラッグは、カイニン酸受容体に対して拮抗活性も示す親化合物に変換される。このような二重の活性のほかに、他の受容体にあまり親和性を示さないことは好ましい特徴である。本発明のさらなるプロドラッグは、活性主成分が、中枢神経系における受容体に対して標的化される場合、血液脳関門を自由に通過する親化合物に変換される。本発明のさらなるプロドラッグは、活性主成分が、末梢神経系の受容体に対して選択的に標的化される場合、血液脳関門を通過しない親化合物に変換される。プロドラッグ、親化合物および放出されるプロ部分は、非毒性であるべきであり、副作用をあまり示すべきではない。さらに、本発明の理想的なプロドラッグは、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態で存在することができる。本発明における使用のための化合物のより高い経口生物学的利用能は、あまり生物学的利用能のない化合物と比べて以下の有利な効果を生じさせ得る:i増強された生物学的効果が、経口投与後に達成され得る;iiより早期の作用の発現が、経口投与に続いて観察され得る;iiiより低い用量が、同じ効果を得るために必要とされ得る;ivより高い効果が、同じ用量で達成され得るまたはv長期化された作用が、同じ用量で観察され得る。好ましくは、本発明における使用のための化合物は、インビボで試験される場合、AMPA受容体に強力に結合するが、他の受容体に対して親和性をあまり示さない。本明細書で用いられる対象という用語は、典型的には哺乳動物、例えば、ヒト、特に光過敏性てんかんPSEと診断されているヒト患者を指す。本明細書で用いられる治療という用語は、発作の数および重症度の予防または減少を含めて、光過敏性てんかんに罹患した対象、例えば、PSEと診断されたヒト患者に利益を与える任意の種類の治療を指す。本明細書で用いられる治療有効量という用語は、典型的には、対象に投与される場合、治療的利益を与えるのに十分である、例えば、光過敏性てんかん発作を治療または予防するために十分である薬剤の量例えば、症状の軽減を与える、例えば、発作の数および重症度において減少をもたらす量を指す。上記の徴候状態または障害に対して、適切な投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与の方式ならびに治療される状態の性質および重症度に依存して変わる。しかし、一般に、動物における満足な結果は、約0.01から約100mg/kg体重、好ましくは約1から約30mg/kg体重、例えば、10mg/kgの1日投与量で得られることが示される。より大きい哺乳類、例えば、ヒトにおいて、示される1日投与量は、都合よく投与される式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンの約0.1から約1000mg、好ましくは約1から約400mg、最も好ましくは約10から約100mgの範囲で、例えば、1日最大4回の分割用量である。1つの実施形態において、約100mgの式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを毎日投与する。さらなる実施形態において、約200mgの式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを毎日投与する。本発明による使用のために、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンは、単一の活性剤としてまたは1種もしくは複数の他の活性剤と組み合わせて、任意の通常の仕方で、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセルまたは飲用溶液の形態で;直腸に、例えば、坐薬の形態で;静脈内に、例えば、注射溶液または懸濁液の形態で;または経皮的に、例えば、パッチの形態で投与され得る。1つの実施形態において、投与の様式は、例えば、錠剤、カプセルまたは飲用溶液の形態における、経口投与である。1つの実施形態において、投与の様式は、例えば、坐薬の形態における、直腸投与である。1つの実施形態において、投与の様式は、例えば、パッチの形態における、経皮投与である。1つの好ましい実施形態において、投与の様式は、経口投与である。好ましい医薬組成物は、式Iの1H-キナゾリン-2,4-ジオンを少なくとも1種の医薬担体または希釈剤と合わせて含む。このような組成物は、従来の方法で製造され得る。単位剤形は、式Iの化合物、例えば、化合物C7を、2.5mg以上、例えば、5mg以上、例えば、10mg以上または例えば、15mg以上などの量で含有してもよい。単位剤形はまた、式Iの化合物、例えば、化合物C7を、40mg以上、50mg以上、75mg以上もしくは100mg以上、または150mgもしくは200mg以上の量で含有してもよい。単位剤形は、式Iの化合物、例えば、化合物C7を300mg以下、例えば、200mg以下、例えば、150mg以下または例えば、100mg以下などの量で含有してもよい。単位剤形はまた、式Iの化合物、例えば、化合物C7を、5~200mg、例えば、10~150mgまたは15~100mg、例えば、50~100mgの範囲の量で含有してもよい。本発明による医薬組成物は、有効用量の薬理学的に活性な成分を単独でまたは有意な量の薬学的に許容される担体と一緒に含む、温血動物ヒトおよび動物への、経腸投与、例えば、経口もしくは直腸投与;または非経口投与、例えば、筋内、静脈内および鼻腔内もしくは経皮投与のための組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、治療される疾患ならびに投与方法に依存する。本医薬組成物は、約1から約95、好ましくは約20から約90の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、単位剤形で、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。本発明の医薬組成物は、それ自体知られた方法で、例えば、従来の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖剤化処理によって調製することができる。このような処理は、WO2005/079802、WO2003/047581、WO2004/000316、WO2005/044265、WO2005/044266、WO2005/044267、WO2006/114262およびWO2007/071358に例示されている。組成物中に含まれる式Iの化合物、例えば、C7は、例えば、少なくとも3ステップによって、PPRが抑制されおよび/またはSPRが減少するように、AUC24時間またはCmaxを示し得る。組成物中に含まれる式Iの化合物、例えば、C7は、5000時間ng/mL以上、例えば、8000時間ng/mL以上、例えば、10000時間ng/mL以上または12000時間ng/mLもしくは15000時間ng/mL以上のAUC24時間を示し得る。組成物中に含まれる式Iの化合物、例えば、C7はまた、25000時間ng/mL以下のAUC24時間、例えば、22000時間ng/mL以下、例えば、20000時間ng/mL以下のAUC24時間を示し得る。代替としてまたは加えて、組成物に含まれる式Iの化合物、例えば、化合物C7は、300ng/mL以上、例えば、400ng/mL以上または500ng/mL以上、例えば、750ng/mL以上、1000ng/mL以上、1400ng/mL以上、1800ng/mL以上または2400ng/mL以上、例えば、2800ng/mL以上のCmaxを示し得る。組成物に含まれる式Iの化合物、例えば、化合物C7はまた、4000ng/mL以下、例えば、3500ng/mL以下または3000ng/mL以下のCmaxを示し得る。所与の製剤について、AUC24時間またはCmaxのなんらかの変化が、患者ごとに観察され得ることが理解される。この状況においてAUC24時間またはCmaxは、例えば、出願日に効力のあるEUまたはUS臨床指針で定義されるとおりの意味のある患者試料サイズを用いて得られる集計値aggregatevalueであることを、当業者は理解する。経皮投与用組成物は、RemingtonsPharmaceuticalScience第16版MackSucker、FuchsおよびSpieser、PharmazeutischeTechnologie、第1版、Springerに記載されている。1.光過敏性てんかんの診断てんかんは、通常は自発的に起こる発作を観察することによって診断される。発作は、脳における異常な電気的活動の突発である。発作は、単一の場所に由来し、かつ比較的小さい領域に関係し得るか部分発作、またはそれらは、脳全体に関係し得る全般発作。ある種のてんかん症候群は、発作が起こるために特定の促進要因または引き金を必要とする。このような症候群は、反射性てんかんと称される。光過敏性てんかんの診断は、具体的な視覚刺激への曝露と発作活動との間の相関関係に留意することによって行うことができる。これは、例えば、車を運転する能力を制限することによって、発作がPSE対象の日常生活を損ない得る状況において直接的であり得る。他の場合には、患者が光過敏性てんかんエピソードを起こしていることを特定することは常に容易であるとは限らないので、PSE罹患患者はしばしば、PSEに罹ったとは認められない。一部の発作は、それらに見舞われている人または他人によって気が付かれないで容易に継続し得るほど、かすかである。発作それ自体が、気が付かれないことがあり得るが、一方で後遺症には、数日間後に残る能力障害;気分、集中、記憶、学習、睡眠、知覚、および他の機能に関する困難性が含まれ得る。光過敏性てんかんを診断する臨床方法は公知である。光過敏性てんかんは、てんかんの反射型であり、てんかん様脳波図EEG放電は、間欠性光刺激IPSによっていつでも引き起こすことができる。このEEG反応は、光発作性反応PPRとも呼ばれる。各患者は、視覚刺激に対する過敏性の下限と上限の差である光過敏性範囲で異なる。この範囲は、日常生活における発作の負担に関係する。過敏性範囲は、各患者に特異的であり、抗てんかん薬の使用によって改変または消失し得る。光過敏性てんかんの患者では、標準化光発作性反応範囲SPRは、標準化された一連の閃光周波数、例えば、2~60Hzの範囲から14の周波数でIPSを行うことによって決定され得る。SPRは、無次元パラメータであり、最低と最高の周波数、例えば、2と60Hzの間の周波数段階の数と定義され、これは、PPRを一貫して誘発する。14の周波数を試験する場合、最低と最高の可能なSPR値は、0と14である。ゼロは、すべての刺激周波数に対する反応性の完全な消失、すなわち、PPRの完全な消失を意味する。SPRは、各患者で比較的安定であり、日常生活における発作の負担を反映する。AEDの潜在的効力は、単回経口用量をPSE患者に投与した後のSPRの1時間の変化を測定することによって評価され得る。PSEの治療および予防における式Iの化合物の効力は、以下の実施例workedexampleによって確認される。以後に記載する試験で用いた化合物C-7は、一般式Iの経口で活性な化合物である。試験は、IPS/PPRパラダイムを用いた。それは、PSEの患者における光発作性反応PPRを抑制する、または標準化光発作性反応範囲SPRを減少させる際の調合した式C-7の単回経口用量の効果を評価するために行った多施設共同、非無作為化、単盲検、被験者内プラセボ対照概念実証試験であった。光過敏性は、間欠性光刺激IPSに曝露した対象の脳波検査EEG測定を用いて検出した。このEEG反応は、光発作性反応PPRであった。試験のために、発作の誘発ではなく、IPSによるPPRの誘発を必要とした。各患者のSPRは、下側と上側の閾値の間で、患者が過敏であった標準視覚刺激周波数ヘルツ単位の数であった。14の周波数を試験した2~60ヘルツ。PSEの患者における化合物C-7による治療に対する反応PPR抑制またはSPR減少の開始時間および持続時間、ならびにPSEの患者におけるSPRの最大減少も評価した。さらにこの試験において、PSEの患者における化合物C-7の薬物動態学的プロファイルを測定した。試験1.人口統計および他のベースラインの特性試験は、コホートIに患者6人、コホートIIに患者4人およびコホートIIIに患者3人を含んだ。これらのうちで、患者3人は、2回参加した、すなわち、3ヶ月の洗い流し期間washoutperiod後に2つのコホートに参加した;したがって、合計で10人の患者がこの試験全体に参加した。選択された患者は、化合物C-7の初回投与前に少なくとも6ヶ月間、文書化されたてんかんの診断を有した。選択された患者は、光過敏性てんかんの診断を示す、最初の投与前にEEG評価の間に一貫したPPRを示した。出産の可能性のある女性WOCBPには、許容できる避妊法を使用するように求めた。スクリーニング時と投与前1日目の間の比較により決定して、間欠性光刺激IPSによって刺激した場合にスクリーニング時で3以下のSPR値をもつ患者および一貫したPPRをもたない患者必要とされる2つの評価間で3未満のSPR段階差は、試験から排除した。さらに、てんかん重積症および/または救済薬物療法としてベンゾジアゼピンの常用の病歴を有する被験者、この試験の結果に重要な影響を有すると思われる現下の医学的介入/療法を必要とする、なんらかの医学的に重要な心臓、呼吸器、肝臓、胃腸、腎臓、血液、腫瘍または進行性神経障害のエビデンスまたは病歴を有する被験者も排除した。3つの期間、すなわち、試験に参加するための患者の資格の評価のためのスクリーニング期間;1日目および3日目にプラセボ、ならびに2日目に式C-7の化合物を用いる単盲検投与を伴う病院治療期間の3日間;ならびに10日目から14日目両端を含むの医療治験責任医師による患者への確認の電話、および29日目から33日目両端を含むの全試験終了訪問からなる試験終了期間があった。コホート試験I、IIおよびIIIにおける式C-7の化合物の用量は、それぞれ、50mg、100mgおよび15mgであった。コホートIにおける一部の患者は、AEDの前選択一覧バルプロエート、ラモトリジン、レベチラセタム、クロバザム、トピラメート、プレガバリン、ガバペンチン、ゾニサミドからの1種の併用AEDで治療した。コホートIIおよびIIIにおける一部の患者は、式C-7の化合物との相互作用潜在性を欠いているAEDの前選択一覧バルプロエート、ラモトリジン、レベチラセタム、クロバザム、トピラメート、ゾニサミドからの2種の併用AEDの組合せで治療した。安定な投与計画は、初期投与前および試験全体を通して少なくとも4週間を必要とした。試験薬を除いて、スクリーニングの開始からすべての評価の終了まで、AEを治療するために必要とした薬物療法のみを許可した。2.抗てんかん薬AED一部の患者は、1種または最大2種の組合せの併用AEDのコホートIIおよびIIIのみで治療したが、初回投与前少なくとも4週間および試験全体を通して安定した投与レジメでなければならなかった。許容したAEDは、すなわち、バルプロエート、ラモトリジン、レベチラセタム、クロバザム、トピラメートおよびゾニサミドであった。AEDを服用していなかったコホートIの患者2人およびコホートIIIの患者1人を除いて、患者は、1種のAEDラモトリジン、バルプロエートまたはゾニサミドまたは2種のAEDコホートIIIにおける患者1人のための、レベチラセタムおよびトピラメートで事前の治療を受けた。コホートIの患者の1人はコホートIIIにも参加し、したがって、合計で2人の患者だけが試験において前併用AEDを受けないことが留意された。類似のAED濃度時間プロファイルが、各患者について1日目、2日目および3日目に観察された。コホートIにおける患者2人も、コホートIIに登録した。それらのラモトリジンPKプロファイルは、2つの治療期間で類似していた。これらの観察により、すべての患者について安定な事前治療が確認される。2日目のC-7の共投与は、AEDPKに影響を与えないように見えたが、PKプロファイルにおける差が1日目と2日目および3日目との間で観察できなかったからである。併用AEDを用いた患者の一覧およびそれらのPD効果を表2に提示する。PPRの抑制を示した患者9人のうちで、患者5人はラモトリジンを受けC-750mgグループに3人、C-7100mgグループに2人、患者2人はAEDをまったく受けずC-750mgおよび15mgのグループに各1人、患者1人はそれぞれ、バルプロエートC-7100mgグループおよびレベチラセタムとトピラメートの組合せC-715mgグループを受けた。さらに、患者13人のすべては、併用AEDを受けるか受けないにかかわらず、C-7の投与後に少なくとも1つの目の条件でSPRの減少≧3を示した。全体として、選択AEDによる併用治療は、C-7のPD効果に影響しないことが認められた。3.薬物動態学的および薬力学的PK/PD測定解析用のデータセットをコホートによってグループ分けした。試験に登録した患者13人のすべては、PK、PD、および安全性解析セットに含めた。3.1薬物動態学PKC-7のPKパラメータは、表3に詳述されるとおりに、WinNonlinProバージョン5.2を使用する非コンパートメント法noncompartmentalmethodを用いて血漿中で決定した。生物流体濃度は、1体積単位当たりの質量ng/mLで表した。LLOQ未満のC-7およびAEDの濃度すべてを、濃度データ列挙においてゼロと報告した。LLOQ未満の濃度は、C-7のPKパラメータの計算の場合と同様に濃度データの要約統計においてゼロとして処理した。幾何平均は、少なくとも1つの濃度がLLOQ未満すなわち、ゼロであった場合はいつでも報告しなかった。欠測値データは、そのまま標識し、代入法imputationmethodは使用しなかった。最終消失速度定数ラムダ_zは、利用可能な各患者のデータセットについての対数濃度時間プロファイルの終末相の線形回帰の勾配として計算した。ラムダ_zを決定するために、3つの時点の最小値を用いた。回帰は重み付けをすることなく行い、Rsq_adjustedについて0.75の最小値が容認のために必要であった。濃度時間曲線下の種々の面積は、線形台形加算法上昇期と下降期の両方を用いて計算した。薬物動態学的パラメータの記述統計には、平均値、SD、およびCV、最小値および最大値が含まれる。幾何平均は、提示した場合に特定した。値の範囲は、選択した変数について提示した。Tmaxは、一般に非パラメータ法によって評価するので、中央値および範囲を与えた。AED濃度を列挙および要約した;患者により服用されたAED単数または複数の曝露のレベルの解析は、AEDの特異性に依存するので、特別のadhoc基準で行った。3.2SPRと関連したPK/PDの表示曝露-反応関係の存在は、図式的に調査した。効果曲線下の面積AUECt、ベースラインからのSPR変化対C-7血漿濃度曲線AUCt下の面積の散布図を作成した。同様のプロットをAUECt対Cmaxについて作成した。3.3PPRの抑制またはSPRの減少試験のコホートIにおける目の条件すべてすなわち、目を開けた、目を閉じたまたは目閉鎖についてのSPR結果は、図1に示す。C-750mg用量グループコホートIの中間解析結果は、C-7による治療が、患者6人のうち3人でPPRの完全な抑制をもたらし、患者6人のすべてが、2日目に少なくとも1つの目の条件において少なくとも3段階だけSPR範囲の減少を示したことを示した。それに続くコホートにおいて、PPRの完全な抑制が、C-7100mg用量グループコホートIIにおける患者4人のうち3人、およびC-715mg用量グループコホートIIIにおいて患者3人のうち1人において認められ;患者7人のすべてコホートIIおよびIIIのは、2日目に少なくとも1つの目の条件において少なくとも3段階だけSPR範囲の減少を示した。後治療効果の大きさは、用量間で異なった。効果の大きさは、用量依存性であるとわかった。化合物C-715mg用量グループは、化合物C-750mgおよび100mg用量グループと比較した場合、数値的に顕著により低いPD効果を示した。化合物C-715mg用量グループは、50mgおよび100mg用量グループと比較して数値的により低いが、依然として測定可能なPD効果を示した。3.4効果の開始時間および持続時間患者の大部分は、投与の1~2時間内に反応開始を示した。SPRの最大減少までの時間は、C-7100mg用量グループで、他の2つの用量グループと比較してより短かった。反応の持続時間は、C-750mgおよび100mgの用量グループで同様であり、23~34時間両端を含むの範囲であった。C-750mgグループにおける患者2人およびC-7100mgグループにおける患者1人は、SPR反応、すなわち、両方の患者で33時間を維持したすなわち、最初と最後の反応の間の時点すべてにおいて反応する状態のままであった。C-715mg用量グループにおいて、反応は、目の条件すべてにおいて間欠的あることが認められ、いずれの患者もSPR反応を維持しなかった。抑制は、患者13人のうち7人で観察され、開始は投与1~4時間後の範囲であり、持続時間は2~32時間の範囲である。これらの患者7人のうちで、C-750mgグループおよびC-7100mgグループにおいてそれぞれ患者2人を含む患者4人は、抑制を、すなわち、それぞれ、2時間、7時間、4時間および3時間維持したすなわち、最初と最後の抑制の間の時点すべてにおいて抑制状態のままであった。C-715mgグループにおける患者1人は、投与2時間後に抑制の開始を示したが、その効果は維持されず、1つの目の条件目を開いたで認められただけであった。全体として、C-715mgグループにおいて、SPR反応もPPR抑制も維持されなかった。PPRの抑制を伴う被験者の割合は、C-750mg50用量グループおよび100mg75用量グループと比較して、C-715mg33用量グループで数値的により低かった。3.5SPRにおける最大減少目の条件および治療によるSPRの最大減少の要約は、表4に示す。目の条件および治療によるSPRの最大減少は、最高用量コホートII、C-7100mgを受けた患者において積極的治療2日目に観察し、それは目閉鎖条件について認められた。3.6SPR曲線下面積主要PD解析セットにおける目の条件、治療および診察によるAUECtの要約を測定した。主要PD解析セットにおける目の条件によるAUECtにおける1日目からの変化の統計解析を測定した。3.7薬物動態学的結果PK結果PSEの男性および女性患者への15mgコホートIII、50mgコホートIおよび100mgコホートIIの単回経口投与後のC-7の算術平均血漿濃度時間プロファイルを図2に提示する。表5は、PSEの男性および女性患者への15mg、50mgおよび100mgの単回用量投与後のC-7のPKパラメータを要約する。患者は、軽い朝食を終えた後、午前8:00から9:00に、少なくとも30分間、試験薬物療法を受けた。同じまたは類似の用量レベルのC-7における単回用量の健常志願者試験において、C-7は、PSEの患者への15mg、50mgまたは100mg用量の単回投与後に、投与後0.25時間程度の早期に血漿中で測定可能であった。C-7の血漿濃度は、投与後約3時間中央値でピークに達し、個々の患者において最低値は約2時間および最高値は4時間であった。3つのコホートすべてにおいて、PSEの患者におけるC-7の薬物動態学的データは、健常志願者試験で観察された男性健常被験者のものと一致するように思われたが、PSEの患者における平均曝露がわずかにより高い傾向があった。平均値の比較は、健常男性対象と比べて、患者において平均Cmaxは、約10~20高く、平均AUClastは、約10~40高かった。CmaxおよびAUClastにおける被験者間変動は、健常志願者試験における同じまたは類似の用量レベルで観察されるように、Cmaxについて9から27およびAUCについて13から36のCV幾何平均で低から中等度であった。4.薬剤用量、薬剤濃度および反応との関係4.1PK-PD関係:C-750mg、100mg、および15mgの用量グループの目の条件によるSPR平均値および血漿PK濃度を、それぞれ、図3、図4および図5に示す。時間に対するSPRおよびPK濃度のプロットは、SPRTmaxとPKTmaxの間で線形関係を示す。PK-PDモデルは、SPRデータについて逐次的に進展させた。最初に、薬物動態学的モデルを、PKとPDの両方のデータを有する患者13人について記述するために、NONMEMバージョンVIにおける非線形混合効果方法論を用いて適合させた。一次吸収および吸収遅延時間を有する3つのコンパートメント配置モデルを選択して、各患者の薬物動態学的時間プロファイルを記述した。患者間の変動は、それぞれの薬物動態学的パラメータに対する指数関数的な変量効果によって記述し、すべてのパラメータは患者間で独立していると仮定した。残差モデルは、付加的および比例的誤差項を合わせた。各患者についての推定薬物動態学的パラメータを用いて、薬力学的モデルへの入力として各患者のPKプロファイルを生成させた。薬力学的反応SPRについて、Emaxモデルをロジット変換スケール上で適合させた:SPR=14/1exp[-{Base-Emax×C/EC50C}]ここで、Baseは、ロジットスケール上のベースラインSPRであり、Emaxは、ロジットスケール上でのSPRの最大減少であり、EC50は、最大減少の50が得られる濃度であり、CはC-7濃度である。各患者について、3つの目の条件目閉鎖、目を閉じた、目を開けたに対するPDパラメータを、別個に、しかしロジットスケール上の一般的な付加的残差分散によって推定した。PDパラメータ推定値は、患者13人にわたって非常に変動的であり、推定は、EmaxおよびEC50の特定困難を示した以下の表6参照。目閉鎖、目を閉じた、目を開けたについての平均SDEC50は、それぞれ、2964ng/ml4235ng/ml、3746ng/ml4475ng/ml、2252ng/ml3505ng/mlであった。この広い変動は、低い推定EC505ng/mlまたは高い推定EC509900ng/mlのいずれかを有するいずれか多くの患者の結果であった。目を開けた、目を閉じた、および目閉鎖についてのロジットスケール上の平均SDEmaxは、それぞれ21.623.5、16.321.7、12.919.6であり、3つの目の条件においてSPRの実質的な減少があることを示唆した。PD効果の開始は、最大血漿濃度を得たときの1時間前またはほぼ同じ時間のいずれかに認められた。C-7のAUC0-24時間、Cmax、TmaxおよびそれらのPD効果と患者の一覧を表7に提示する。3つの治療グループにわたって、その間でPPRの抑制が維持されると認められた最大および最小AUC0-24時間は、それぞれ、21302時間ng/mL患者H;C-7100mgグループおよび10056時間ng/mL患者A;C-750mgグループであった。同様に、その間でSPRの関連減少が維持されると認められた最大および最小AUC0-24時間は、それぞれ、15334時間ng/mL患者I;C-7100mgグループおよび11624時間ng/mL患者D;C-750mgグループであった。同様に、3つの治療グループにわたって、その間でPPRの抑制が維持されると認められたCmaxは、それぞれ、3700ng/mL患者H、C-7100mgグループおよび1530ng/mL患者A;C-750mgグループであり;その間でSPRの関連減少が維持されると認められたCmaxは、それぞれ、2490ng/mL患者E;C-750mgグループおよび2070ng/mL患者I;C-7100mgグループであった。4.2薬剤-薬剤および薬剤-疾患の相互作用3つのコホートすべてにおける光過敏性てんかんの患者におけるC-7の薬物動態学的データは、健常志願者試験で観察された男性健常対象におけるものと同様と思われたが;光過敏性てんかんの患者における平均曝露がわずかに高い傾向があった健常男性対象におけるものと比べて、患者の平均Cmaxは約10~20、および平均AUClastは約10~40高かった。AEDとの併用治療は、それが、コホートIで最高曝露を示した事前AED治療なしの患者患者Fであるので、わずかに高い曝露の原因であるようには思われなかった。健常志願者試験における絶食投与に対して、患者は、軽い朝食の終えた後少なくとも30分において試験薬物治療を受けたので、その試験で観察されたわずかにより高いC-7曝露は、食物の存在下でのC-7生物学的利用能の増加による可能性がある。2日目のC-7の共投与は、PKプロファイルにおける差を1日目と2日目および3日目との間で観察することができなかったので、選択AED事前治療のPKに影響するように思われなかった。薬力学的および薬物動態学的結果の要約薬力学的結果:化合物C-7による治療は、患者13人のうち7人;C-750mgグループで患者6人のうち3人;化合物C-7100mgグループで患者4人のうち3人;および化合物C-715mgグループで患者3人のうち1人において、PPRの完全な抑制をもたらした。患者13人すべては、2日目で少なくとも1つの目の条件において少なくとも3段階だけSPR範囲を減少させたことを示した、すなわち、化合物C-7の用量すべては、なんらかの効果を示した。患者の大部分は、投与1~2時間内に反応開始を示した。SPRの最大減少までの時間は、他の2つの用量グループと比較して、化合物C-7100mg用量グループでより短かった。化合物C-715mg用量グループは、化合物C-750mgおよび100mgの用量グループと比較して、数値的により低いPD効果を示した。平均SPRの最大減少は、化合物C-7100mg用量グループにおいて、および時間点3、4および6時間の投与後において認められた。SPR反応およびPPRの抑制は、化合物C-750mgおよび100mgの用量グループで維持された。維持の最大持続時間は、それぞれ、SPR反応およびPPRの抑制について33時間および7時間だった。化合物C-715mgグループにおいて、SPR反応もPPRの抑制も維持されなかった。用量グループ内で、大きさPPRの抑制に対してSPRの減少およびPD効果の維持は、数値的により高いCmaxの患者においてより大きいように見えた。化合物C-750mgおよび100mgの用量グループにおいて、目の条件すべてについて、有意により低いAUECtが、1日目に比べて2日目に認められた。選択併用AEDによる治療は、化合物C-7のPD効果に関連的に影響するように見えなかった、すなわち、C-7とこれらのAEDの間の関連PD相互作用についての徴候はなかった。薬物動態学的結果:3つのコホートすべてにおける光過敏性てんかんの患者における化合物C-7の薬物動態学的データは、健常志願者試験で観察された男性健常対象におけるものと一致するように思われたが、光過敏性てんかんの患者における平均曝露がわずかにより高い傾向があったCmaxについて10~20、AUClastについて10~40。AEDを服用しなかった、コホートIの患者2人患者CおよびFおよびコホートIIIにおける患者1人患者Oを除いて、患者は、1種のAEDラモトリジン、バルプロエートまたはゾニサミドまたは2種のAEDコホートIIIの患者Mについてレベチラセタムおよびトピラメートによる事前の治療を有した。コホートIの患者Cも、コホートIII患者Iに参加したことが留意され、したがって、合計で患者2人のみが、試験において事前の併用AEDを有しなかった。各患者について1日目、2日目および3日目の同様のAED濃度-時間プロファイルにより、安定な事前AED治療が確認された。化合物C-7の共投与は、AEDのPKに影響を与えるように見えなかった。PK-PD結果時間に対するSPRおよびPK濃度のプロットは、SPRTmaxとPKTmaxの間の線形関係を示す。その間でPPRの抑制が維持されると認められた最大および最小のAUC0-24時間は、それぞれ、21302時間ng/mL患者H;C-7100mgグループおよび10056時間ng/mL患者A;C-750mgグループであった。同様に、その間でSPRの関連減少≧3段階が維持されると認められた最大および最小AUC0-24時間は、それぞれ、15334時間ng/mL患者I;C-7100mgグループおよび11624時間ng/mL患者D;C-750mgグループであった。その間でPPRの抑制が維持されると認められた最大および最小Cmaxは、それぞれ、3700ng/mL患者H、C-7100mgグループおよび1530ng/mL患者A;C-750mgグループであった。同様に、その間でSPRの関連減少が維持されると認められた最大および最小Cmaxは、それぞれ、2490ng/mL患者E、C-750mgグループおよび2070ng/mL患者I;C-7100mgグループであった。本発明の化合物の経口生物学的利用能本発明の化合物の経口生物学的利用能は、本化合物を経口投与し、生物学的効果が観察される任意の一般的に知られた試験を用いて実証し得る。光過敏性てんかんの治療における本発明の化合物の経口生物学的利用能は、化合物が、経口的に生物学的利用能があり、血液脳関門を通過し、標的受容体に結合することを実証する最大電気ショック閾値試験MaximalEletctoshocktestによってさらに定量し得る。経口生物学的利用能は、聴原マウス試験Audiogenicseizures、RLCollins第14章、347~372頁。環境:てんかんの実験モデル;手段:Pupura、Penry、Tower、Woodbury、Walter、RavenPress、NewYork、1972年、StandardBookNumber091121626Xおよび/またはMES試験を用いて試験した。MES試験を用いた場合以下に記載するように、結果を表8に示す。表8:マウス最大電気ショック閾値試験における親化合物およびプロドラッグのインビボ活性本発明の化合物を、OF1マウスにおいて、Schmutzら、NaunynSchmiedebergsArchPharmacol1990年、342、61~66頁によって詳細に記載された最大電気ショック閾値試験MES試験を用いて試験した。要約すると、側頭部電極に電流を通すことによって、後肢の全身性強直間代痙攣を誘発した50ヘルツ、18ミリアンペア、0.2秒。ビヒクルで処置したマウスは、12~14秒の平均発作持続時間を示した。30mg/kgのカルバマゼピンを陽性対照として用い、発作の持続時間がわずか3秒以下継続した場合にマウスが化合物で保護されるとして分類した。5匹のマウスを各処置条件について用いて、保護されたマウスのパーセントを読み出しとして用いたすなわち、化合物は、0、20、40、60、80または100の保護を与え得る。痙攣の誘発1時間前すなわち、前処置時間-1時間に、本発明の化合物を50mg/kgの用量で経口投与した。ED50値ED:有効用量は、GraphPadPrism、v4.02を用いて計算した。ショックを与えた15秒後に、化合物の血液曝露の決定のためにマウスの血液を採取した。結果を以下の表8に示す。このデータにより、本発明における使用のための化合物が、比較例本発明によらないに対して有益な経口生物学的利用能を示すことが示される。"