"式Iで表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式中、R1はC16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基を示し、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16アルキルチオ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、C16ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、C16アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C27アルコキシカルボニル基、C27アルカノイルオキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式-NR5R6、式-SO2NR7R8、式-NR9SO2R10、式-CONR11R12、及び式-NR13COR14からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基を示し、Xは酸素原子、硫黄原子、式-CH2-、式-CO-、又は式-NR2-を示し、R2は水素原子、又はC16アルキル基を示し、Yは単結合、式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4SO2-、式-SO2NR3-W-、式-CH2-W-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-O-W-、又は式-O-W-O-を示し、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基を示し、Wは、単結合、C16アルキレン基、C26アルキレン基の任意の1つの炭素原子が環構成炭素原子としてC36シクロアルキル環を形成した基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基を示し但し、Yが式-CONR3-W-NR4CO-又は式-O-W-O-である場合、Wは単結合ではない、Zはベンゼン環、ピリミジン環、又はピラジン環を示し、Raはカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式-CONHOHを示し、Rb及びRcは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はC16アルキル基を示し、Rd、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、又はC16アルコキシ基を示す但し、化合物が{1-[3-ブタン-2-イルオキシベンジル]-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル}酢酸、1-{[3-ブタン-2-イルフェニル]カルボニル}-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル酢酸、1-{[3-ブタン-2-イルオキシフェニル]カルボニル}-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル酢酸、2-6,7-ジメトキシ-1-{[3-プロパン-2-イルオキシフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-イルアセトアミド、6,7-ジメトキシ-1-{[3-プロパン-2-イルオキシフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-イル酢酸、2-{6,7-ジメトキシ-1-[3-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセトアミド、{6,7-ジメトキシ-1-[3-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸である場合を除く。Rd、Re、Rf及びRgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、又はC16アルコキシ基但し、Rd、及びRgが共に水素原子であり、かつRe、及びRfが共にC16アルコキシ基である場合を除くである請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。R1がC16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C16アルキルスルホニル基、カルボキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式-NR5R6、及び式-SO2NR7R8からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、Xが酸素原子、式-CH2-、又は式-CO-であり、Zがベンゼン環であり、Raがカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式-CONHOHであり、Rb及びRcが、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基であり、Rd、Re、Rf及びRgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はC16アルコキシ基である請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。R1がC16アルキル基、C36シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16アルキルチオ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、C16ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、C16アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C27アルコキシカルボニル基、C27アルカノイルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式-NR5R6、式-SO2NR7R8、式-NR9SO2R10、式-CONR11R12、及び式-NR13COR14からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良く、Yが単結合、式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-CONR3-W-、式-O-W-、式-CH2O-、又は式-CH2NR3-であり、Wが、単結合、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基であり、Raがカルボキシ基であり、Rb及びRcが水素原子であり、Rd、Re、Rf及びRgが水素原子である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。R1がC16アルキル基、C36シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良く、Xが式-CH2-、又は式-CO-であり、Yが式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、又は式-O-W-であり、Wが、単結合、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基であり、Zがベンゼン環であり、Raがカルボキシ基であり、Rb及びRcが水素原子であり、Rd、Re、Rf及びRgが水素原子である請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式IIで表される請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式中、R1’がC36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C16アルキルスルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式-NR5R6、及び式-SO2NR7R8からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、R5、R6、R7、及びR8が、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基であり、X’が式-CH2-、又は式-CO-であり、W’が、単結合、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基である。R1’がC36シクロアルキル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、及びイソキノリル基は、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い、請求項6に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。R1’がC16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良いフェニル基であり、W’が、単結合である請求項6に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。X’が式-CH2-である請求項6~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。X’が式-CO-である請求項8に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式IIIで表される請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式中、R1’’がC36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6、からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、R5、及びR6が、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基であり、X’’が式-CH2-、又は式-CO-であり、W’’が単結合、C26アルキレン基の任意の1つの炭素原子が環構成炭素原子としてC36シクロアルキル環を形成した基、又はC16アルキレン基である。R1’’がC36シクロアルキル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、又はベンゾチエニル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、及びベンゾチエニル基は、C16アルキル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、フェニル基、及びフェノキシ基からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い、請求項11に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。X’’が式-CH2-である請求項11又は12に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。W’’がC16アルキレン基である請求項11~13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。本発明の目的は、CRTH2の阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患の予防剤又は治療剤を提供することにある。本発明者らは上記目的のための鋭意研究を行った結果、新規イソキノリン誘導体がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は1式Iで表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式中、R1はC16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基を示し、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16アルキルチオ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、C16ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、C16アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C27アルコキシカルボニル基、C27アルカノイルオキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式-NR5R6、式-SO2NR7R8、式-NR9SO2R10、式-CONR11R12、及び式-NR13COR14からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、及びR14は、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基を示し、Xは酸素原子、硫黄原子、式-CH2-、式-CO-、又は式-NR2-を示し、R2は水素原子、又はC16アルキル基を示し、Yは単結合、式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4SO2-、式-SO2NR3-W-、式-CH2-W-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-O-W-、又は式-O-W-O-を示し、R3及びR4は、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基を示し、Wは、単結合、C16アルキレン基、C26アルキレン基の任意の1つの炭素原子が環構成炭素原子としてC36シクロアルキル環を形成した基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基を示し但し、Yが式-CONR3-W-NR4CO-又は式-O-W-O-である場合、Wは単結合ではない、Zはベンゼン環、ピリミジン環、又はピラジン環を示し、Raはカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式-CONHOHを示し、Rb及びRcは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はC16アルキル基を示し、Rd、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、又はC16アルコキシ基を示す但し、化合物が{1-[3-ブタン-2-イルオキシベンジル]-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル}酢酸、1-{[3-ブタン-2-イルフェニル]カルボニル}-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル酢酸、1-{[3-ブタン-2-イルオキシフェニル]カルボニル}-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル酢酸、2-6,7-ジメトキシ-1-{[3-プロパン-2-イルオキシフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-イルアセトアミド、6,7-ジメトキシ-1-{[3-プロパン-2-イルオキシフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-イル酢酸、2-{6,7-ジメトキシ-1-[3-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセトアミド、{6,7-ジメトキシ-1-[3-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸である場合を除く。2Rd、Re、Rf及びRgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C16アルキル基、又はC16アルコキシ基但し、Rd、及びRgが共に水素原子であり、かつRe、及びRfが共にC16アルコキシ基である場合を除くである1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。3R1がC16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C16アルキルスルホニル基、カルボキシ基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式-NR5R6、及び式-SO2NR7R8からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、Xが酸素原子、式-CH2-、又は式-CO-であり、Zがベンゼン環であり、Raがカルボキシ基、カルバモイル基、テトラゾリル基、又は式-CONHOHであり、Rb及びRcが、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基であり、Rd、Re、Rf及びRgが、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、又はC16アルコキシ基である1又は2に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。4R1がC16アルキル基、C36シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16アルキルチオ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、C16ハロアルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、グアニジノ基、C16アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C27アルコキシカルボニル基、C27アルカノイルオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、モルホリノ基、式-NR5R6、式-SO2NR7R8、式-NR9SO2R10、式-CONR11R12、及び式-NR13COR14からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良く、Yが単結合、式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-CONR3-W-、式-O-W-、式-CH2O-、又は式-CH2NR3-であり、Wが、単結合、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基であり、Raがカルボキシ基であり、Rb及びRcが水素原子であり、Rd、Re、Rf及びRgが水素原子である1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。5R1がC16アルキル基、C36シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良く、Xが式-CH2-、又は式-CO-であり、Yが式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、又は式-O-W-であり、Wが、単結合、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基であり、Zがベンゼン環であり、Raがカルボキシ基であり、Rb及びRcが水素原子であり、Rd、Re、Rf及びRgが水素原子である1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。6式IIで表される1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式中、R1’がC36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C16アルキルスルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式-NR5R6、及び式-SO2NR7R8からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、R5、R6、R7、及びR8が、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基であり、X’が式-CH2-、又は式-CO-であり、W’が、単結合、C16アルキレン基、C26アルケニレン基、又はC36シクロアルキレン基である。7R1’がC36シクロアルキル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、及びイソキノリル基は、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い、6に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。8R1’がC16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良いフェニル基であり、W’が、単結合である6に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。9X’が式-CH2-である6~8のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。10X’が式-CO-である8に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。11式IIIで表される1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。式中、R1’’がC36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、又は芳香族複素環基であり、前記フェニル基、ナフチル基、及び芳香族複素環基は、C16アルキル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6、からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良く、R5、及びR6が、それぞれ独立して水素原子、又はC16アルキル基であり、X’’が式-CH2-、又は式-CO-であり、W’’が単結合、C26アルキレン基の任意の1つの炭素原子が環構成炭素原子としてC36シクロアルキル環を形成した基、又はC16アルキレン基である。12R1’’がC36シクロアルキル基、アダマンチル基、テトラヒドロナフチル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、又はベンゾチエニル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、及びベンゾチエニル基は、C16アルキル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、フェニル基、及びフェノキシ基からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良い、11に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。13X’’が式-CH2-である11又は12に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。14W’’がC16アルキレン基である11~13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防剤又は治療剤。本発明はCRTH2の阻害作用を有する化合物を有効成分として含有した医薬品であり、喘息、アトピー性皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎からなる群から選択される疾患の予防又は治療作用を有する。本発明において、C16アルキル基とは炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基などを挙げることができる。C26アルケニル基とは炭素2~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、1,3-ブタジエニル基などを挙げることができる。C16アルキレン基とは炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、エチリデン基、ジメチルメチレン基、メチルエチレン基などを挙げることができる。C26アルキレン基の任意の1つの炭素原子が環構成炭素原子としてC36シクロアルキル環を形成した基とは、例えば1,1-エチレンエチレン基、1,1-トリメチレンエチレン基、1,1-テトラメチレンエチレン基、1,1-ペンタメチレンエチレン基、1,1-エチレントリメチレン基、2,2-エチレントリメチレン基などを挙げることができる。上記の各基をそれぞれ下記に構造で示す。C26アルケニレン基とは炭素原子数2~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルケニレン基を意味し、例えばエテニレン基、プロペニレン基、メチルエテニレン基などを挙げることができる。C36シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味する。C36シクロアルケニル基とは、炭素原子数3~6のシクロアルケニル基であり、例えばシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサジエニル基などを挙げることができる。C36シクロアルキレン基とは、炭素原子数3~6個のシクロアルキレン基を意味し、例えばシクロプロパン-1,1-ジイル基、シクロブタン-1,1-ジイル基、シクロペンタン-1,1-ジイル基、シクロヘキサン-1,1-ジイル基、シクロヘキサン-1,4-ジイル基などを挙げることができる。芳香族複素環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を環内に1又は2個含む単環式芳香族複素環基又は縮合環式芳香族複素環を意味し、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、キノキサリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、シンノリニル基、ピロロピリジル基、ナフチリジル基、イミダゾピリジル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基などを挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。C16アルコキシ基とは炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、tert-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。C16アルキルチオ基とは炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、tert-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基などを挙げることができる。C16ハロアルキル基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は3~5である。例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基などを挙げることができる。C16ハロアルキルチオ基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は3~5である。例えば、トリフルオロメチルチオ基、ペンタフルオロエチルチオ基などを挙げることができる。C16ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子で置換された炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、好ましいハロゲン原子の数は3~5である。例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基などを挙げることができる。C16アルキルスルホニル基とは炭素原子数1~6個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、n-プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n-ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、tert-ブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、n-ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、tert-ペンチルスルホニル基、n-ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。C27アルコキシカルボニル基とは、炭素原子数2~7個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、n-ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、tert-ペンチルオキシカルボニル基、n-ヘキシルオキシカルボニル基などを挙げることができる。C27アルカノイルオキシ基とは炭素原子数2~7個の直鎖状、又は分岐鎖状のアルカノイルオキシ基を意味し、例えばアセトキシ基、プロパノイルオキシ基、n-ブタノイルオキシ基、イソブチロイルオキシ基などを挙げることができる。医薬上許容される塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、又は鉱酸又は有機酸との塩である。それらは、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、アルミニウム、トリエチルアンモニウム、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、N-アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー等との塩を挙げることができる。本発明の有効成分である化合物又はその医薬上許容される塩は溶媒和物としても存在しうる。例えば、化合物の水和物、及び化合物の医薬上許容される塩の水和物等が挙げられる。これらも全て本発明に包含される。本発明では、有効成分である化合物を常用の賦形剤、増量剤、pH調節剤、溶解剤などを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、注射剤、塗布剤などに調製し、経口的、経皮的あるいは静脈内に投与することができる。本発明では、成人の患者に対して1日あたり0.01~100mg/kgの化合物を1回~数回に分けて投与することができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体重、症状などにより適宜増減することができる。本発明の有効成分である化合物の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。Xが式-CH2-、又は式-CO-である化合物が好ましい。Yが式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4SO2-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-O-W-、又は式-O-W-O-である化合物が好ましく、式-NR3CO-W-、又は式-CONR3-W-である化合物がより好ましく、式-NHCO-、又は式-CONH-W-WはC16アルキレン基である化合物がさらに好ましい。Zがベンゼン環である化合物が好ましく、より好ましくはX及びYがパラの位置で結合している。R1がC36シクロアルキル基、C36シクロアルケニル基、アダマンチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、テトラヒドロインドリル基、フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、又はイソキノリル基であり、前記フェニル基、ナフチル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、及びイソキノリル基は、C16アルキル基、C26アルケニル基、C36シクロアルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、ヒドロキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、C16アルキルスルホニル基、フェニル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、式-NR5R6、及び式-SO2NR7R8からなる群から選ばれる1~5個の置換基で置換されても良い化合物が好ましく、C16アルキル基、ハロゲン原子、C16アルコキシ基、C16ハロアルキル基、C16ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェノキシ基、及び式-NR5R6からなる群から選ばれる1~3個の置換基で置換されても良いフェニル基である化合物がさらに好ましく、1~3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である化合物がよりさらに好ましい。Raがカルボキシ基である化合物が好ましい。Rb及びRcが、共に水素原子である化合物が好ましい。Rd、Re、Rf及びRgが、いずれも水素原子である化合物が好ましい。本発明の有効成分である化合物は、例えば以下に示す製造法によって合成することができる。スキーム1スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rgは前記と同意義であり、Halは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、L1はカルボン酸の一般的な保護基、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年、PGMWuts、TGreen編等に記載されている基を示し、具体的にはC1-6アルキル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基等を示す。工程1-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの塩基存在下、化合物1-aに化合物1-bを反応させ、さらに、酸素雰囲気下で攪拌することにより化合物1-cを製造することができる。工程1-2:この反応は例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年、PGMWuts、TGreen編等に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物1-cを塩酸などの鉱酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基で加水分解することにより化合物1-dを製造することができる。L1がベンジル基、4-メトキシベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物1-cを水素添加することにより化合物1-dを製造してもよい。L1が4-メトキシベンジル基の場合は、硝酸セリウムアンモニウムCANや2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQを用いた脱保護反応により化合物1-dを製造してもよい。工程1-3:塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物1-dを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒中、ジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタン等で処理することでα-ジアゾメチルケトン体を製造することができる。この化合物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中、または水溶液中で酸化銀や酢酸銀等と反応させることにより、本発明の有効成分である化合物1-eを製造することができる。スキーム2スキーム中、Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1、Halは前記と同意義であり、Q1は式-NH-、式-O-、式-CO2-、式-CH2O-、式-CH2NH-を示し、L2はアニリン、フェノール、カルボン酸、一級アミン、一級アルコールの一般的な保護基、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年、PGMWuts、TGreen編等に記載されている基を示し、具体的には、Q1が式-NH-、式-O-、式-CH2O-、又は式-CH2NH-の時は、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、メチル基、アセチル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等を示し、Q1が式-CO2-の時は、C1-6アルキル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基等を示す。工程2-1:化合物2-aを用い、工程1-1と同様の操作を行なうことで化合物2-bを製造することができる。工程2-2:化合物2-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物2-cを製造することができる。工程2-3:化合物2-cを用い、工程1-3と同様の操作を行なうことで化合物2-dを製造することができる。工程2-4:硫酸などの鉱酸存在下、化合物2-dをC1-6アルキルアルコール、ベンジルアルコール、4-メトキシベンジルアルコール等でエステル化することで化合物2-eを製造することができる。又は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩PyBOP登録商標、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt等の縮合剤存在下、化合物2-dにC1-6アルキルアルコール、ベンジルアルコール、4-メトキシベンジルアルコール等を反応させることにより化合物2-eを製造してもよい。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物2-dを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、C1-6アルキルアルコール、ベンジルアルコール、4-メトキシベンジルアルコール等と反応させることにより化合物2-eを製造してもよい。さらには、L1がメチル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、化合物2-dをジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等と反応させることにより化合物2-eを製造してもよく、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、化合物2-dをヨードメタンと反応させることにより化合物2-eを製造してもよい。工程2-5:この反応は例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年、PGMWuts、TGreen編等に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。具体的には、L2がtert-ブトキシカルボニル基、tert-ブチル基、4-メトキシベンジル基、トリメチルシリル基の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等を用いた2-eの脱保護反応により化合物2-fを製造することができる。L2がベンジル基、4-メトキシベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物2-eを水素添加することにより化合物2-fを製造することもできる。L2がトリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、化合物2-eをフッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等で処理することで化合物2-fを製造することもできる。Q1が式-O-、又は式-CH2O-で、L2がメチル基の場合は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物2-eをBBr3で処理することで化合物2-fを製造することができる。L2がアセチル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、化合物2-eを塩酸などの鉱酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基で加水分解することにより化合物2-fを製造することができる。Q1が式-CO2-のときは、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物2-fを製造することができる。スキーム3スキーム中、Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1は前記と同意義であり、T1は式-CO-W-R1、式-CO2-W-R1、式-CO-W-O-R1、式-SO2-W-R1、又は式-CO-W-NR4SO2-R1W、R1、R4は前記と同意義であるを示し、U1は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基等を示す。工程3-1:U1が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フェノキシ基、イミダゾリル基、トリアゾリル基の場合は、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、化合物2-f1に化合物3-aを反応させることにより化合物3-bを製造することができる。また、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基を溶媒として用い、化合物2-f1に化合物3-aを反応させることにより化合物3-bを製造してもよい。T1が式-CO-W-R1、式-CO-W-O-R1、式-CO-W-NR4SO2-R1の場合には、U1が水酸基であってもよく、化合物3-bは、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩PyBOP登録商標、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt等の縮合剤存在下、化合物3-aに化合物2-f1を反応させることにより製造することができる。工程3-2:化合物3-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物3-cを製造することができる。スキーム4スキーム中、Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、W、L1は前記と同意義である。工程4-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、化合物2-f1に化合物4-aを反応させることにより化合物4-bを製造することができる。工程4-2:化合物4-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物4-cを製造することができる。スキーム5スキーム中、Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1は前記と同意義であり、Q2は式-NH-、式-O-、式-CH2O-、又は式-CH2NH-を示し、T2は、式-W-R1、又は式-W-O-R1W、R1は前記と同意義であるを示し、U2は一般的な脱離基、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、p-トルエンスルフォニルオキシ基等を示す。工程5-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、または非存在下、化合物2-f2に化合物5-aを反応させることにより化合物5-bを製造することができる。Q2が式-O-の場合には、U2が水酸基であってもよく、化合物5-bは、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリフェニルホスフィンやトリ-n-ブチルフォスフィン等の試薬と、ジエチルアゾジカルボキシラートやテトラメチルアゾジカルボキシアミド等の試薬存在下、化合物5-aに化合物2-f2を反応させることにより製造することができる。工程5-2:化合物5-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物5-cを製造することができる。スキーム6スキーム中、Z、Rd、Re、Rf、Rg、L1は前記と同意義であり、T3は、式-W-R1、式-W-O-R1、又は式-W-NR4CO-R1W、R1、R4は前記と同意義であるを示す。工程6-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩PyBOP登録商標、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt等の縮合剤存在下、化合物2-f3に化合物6-aを反応させることにより化合物6-bを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物2-f3を塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物6-aと反応させることにより化合物6-bを製造してもよい。工程6-2:化合物6-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物6-cを製造することができる。スキーム7スキーム中、Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1、Q2は前記と同意義である。工程7-1:メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物2-f2を水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で処理することで化合物7-aを製造することができる。テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、トリフルオロ酢酸、ボロントリフルオライドエーテラート等の存在下、トリメチルシランと反応させることにより化合物7-aを製造してもよい。又は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、化合物2-f2を水素添加することにより化合物7-aを製造してもよい。工程7-2:化合物7-aを用い、スキーム3乃至5の工程と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物7-bを製造することができる。ただしこの場合、Yは式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4SO2-、式-CH2-O-W-、式-CH2NR3-W-、式-O-W-、又は式-O-W-O-W、R3、R4は前記と同意義であるを示す。スキーム8スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1、Halは前記と同意義であり、R15、R16、R17はC1-6アルキル基を示す。工程8-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの塩基存在下、化合物1-aに化合物8-aを反応させ、さらに、炭酸ナトリウムや炭酸カリウム等の水溶液で処理することで、化合物8-bを製造することができる。工程8-2:化合物8-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物8-cを製造することができる。工程8-3:化合物8-cを用い、工程1-3と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物8-dを製造することができる。スキーム9スキーム中、Z、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R15、R16、R17、Q1、L1、L2、Halは前記と同意義である。工程9-1:化合物9-aを用い、工程8-1と同様の操作を行なうことで化合物9-bを製造することができる。工程9-2:化合物9-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物9-cを製造することができる。工程9-3:化合物9-cを用い、工程1-3と同様の操作を行なうことで化合物9-dを製造することができる。工程9-4:化合物9-dを用い、工程2-4と同様の操作を行なうことで化合物9-eを製造することができる。工程9-5:化合物9-eを用い、工程2-5と同様の操作を行なうことで化合物9-fを製造することができる。工程9-6:化合物9-fを用い、スキーム3乃至6の工程と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物9-gを製造することができる。ただしこの場合、Yは、式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4SO2-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-O-W-、又は式-O-W-O-W、R3、R4は前記と同意義であるを示す。スキーム10スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、L1、Halは前記と同意義であり、Q3は式酸素原子、硫黄原子、又は式-NR2-R2は前記と同意義であるを示す。工程10-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等の塩基存在下、または非存在下、化合物1-aに化合物10-aを反応させることにより化合物10-bを製造することができる。工程10-2:化合物10-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物10-cを製造することができる。工程10-3:化合物10-cを用い、工程1-3と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物10-dを製造することができる。スキーム11スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、Q1、Q3、L1、L2、Halは前記と同意義である。工程11-1:化合物11-aを用い、工程10-1と同様の操作を行なうことで化合物11-bを製造することができる。工程11-2:化合物11-bを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物11-cを製造することができる。工程11-3:化合物11-cを用い、工程1-3と同様の操作を行なうことで化合物11-dを製造することができる。工程11-4:化合物11-dを用い、工程2-4と同様の操作を行なうことで化合物11-eを製造することができる。工程11-5:化合物11-eを用い、工程2-5と同様の操作を行なうことで化合物11-fを製造することができる。工程11-6:化合物11-fを用い、スキーム3乃至6の工程と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物11-gを製造することができる。ただしこの場合、Yは、式-NR3CO-W-、式-NR3CO-W-O-、式-NR3CO2-W-、式-NR3-W-、式-NR3SO2-W-、式-NR3CONR4-W-、式-NR3CO-W-NR4SO2-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CH2NR3-W-、式-CONR3-W-NR4CO-、式-O-W-、又は式-O-W-O-W、R3、R4は前記と同意義であるを示す。スキーム12スキーム中、Z、Rd、Re、Rf、Rg、U2は前記と同意義であり、T4は式-W-R1、式-CO-W-R1、式-CO2-W-R1、式-CO-W-O-R1、又は式-SO2-W-R1W、R1は前記と同意義であるを示し、R18はC1-6アルキル基を示す。工程12-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物12-aに化合物12-bを反応させることにより本発明の有効成分である化合物12-cを製造することができる。また、化合物4-c、化合物6-c及びQ2が式-CH2NH-である化合物5-cを用いて同様の反応を行うことにより、窒素原子がC1~6アルキル化された本発明の有効成分である化合物を製造することができる。スキーム13スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2、U2は前記と同意義であり、Q4は式-O-、式-CO2-、又は式-CH2O-を示し、Q5は式-CH2-、又は式-CO-を示す。工程13-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム等の塩基存在下、化合物13-aに化合物12-bを反応させることにより化合物13-bを製造することができる。工程13-2:化合物13-bを用い、工程2-5と同様の操作を行なうことで化合物13-cを製造することができる。工程13-3:化合物13-cを用い、スキーム5乃至6の工程と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物13-dを製造することができる。ただしこの場合、Yは式-O-W-、式-O-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、又は式-CONR3-W-NR4CO-W、R3、R4は前記と同意義であるを示す。スキーム14スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、R18、L1、L2、U2、Q4は前記と同意義であり、R19はC1-6アルキル基を示す。工程14-1:化合物14-bを用い、工程13-1と同様の操作を行なうことで化合物14-cを製造することができる。工程14-2:化合物14-bを用い、工程2-5と同様の操作を行なうことで化合物14-dを製造することができる。工程14-3:化合物14-dを用い、スキーム5乃至6の工程と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物14-eを製造することができる。ただしこの場合、Yは式-O-W-、式-O-W-O-、式-CH2-O-W-、式-CONR3-W-、式-CONR3-W-O-、又は式-CONR3-W-NR4CO-W、R3、R4は前記と同意義であるを示す。スキーム15スキーム中、Z、Y、R1、L1は前記と同意義であり、R20、R21はC1-6アルコキシ基又は水素原子を示す。工程15-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩PyBOP登録商標、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt等の縮合剤存在下、化合物15-aに化合物15-bを反応させることにより化合物15-cを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物15-bを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物15-aと反応させることにより化合物15-cを製造してもよい。工程15-2:塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、2-クロロピリジン等の添加物存在下、または非存在下、化合物15-cをオキシ塩化リン、五酸化二リン、ポリリン酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等で処理することで、化合物15-dを製造することができる。工程15-3:化合物15-dを硫黄で処理することで、化合物15-eを製造することができる。又は、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、デカヒドロナフタレン等の脂肪族炭化水素系溶媒中、化合物15-dをパラジウムカーボン等で処理することで、化合物15-eを製造してもよい。工程15-4:化合物15-eを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで化合物15-fを製造することができる。工程15-5:化合物15-fを用い、工程1-3と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物15-gを製造することができる。スキーム16スキーム中、Z、Y、R1、R20、R21、L1は前記と同意義である。工程16-1:化合物16-aを用い、工程15-1と同様の操作を行なうことで化合物16-bを製造することができる。工程16-2:化合物16-bを用い、工程15-2と同様の操作を行なうことで化合物16-cを製造することができる。工程16-3:化合物16-cを用い、工程15-3と同様の操作を行なうことで化合物16-dを製造することができる。工程16-4:化合物16-dを用い、工程1-2と同様の操作を行なうことで本発明の有効成分である化合物16-eを製造することができる。スキーム17スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、Q5は前記と同意義である。工程17-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩PyBOP登録商標、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI等の縮合剤存在下、化合物17-aにアンモニア水溶液を反応させることにより化合物17-bを製造することができる。又は、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物17-aを塩化オキサリル、塩化チオニル等で処理することで得られるカルボン酸塩化物を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、アンモニア水溶液と反応させることにより本発明の有効成分である化合物17-bを製造してもよい。工程17-2:塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、化合物17-bを塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル等で処理することで、化合物17-cを製造することができる。工程17-3:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニウムの存在下、または非存在下、化合物17-cをアジ化ナトリウムと反応させることにより、本発明の有効成分である化合物17-dを製造することができる。スキーム18スキーム中、Z、Y、R1、Rd、Re、Rf、Rg、Q5は前記と同意義である。工程18-1:テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、または非存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDC、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩PyBOP登録商標、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOBt、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI等の縮合剤存在下、化合物17-aにヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を反応させることにより本発明の有効成分である化合物18-aを製造することができる。ヒドロキシルアミンの代わりに、O-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン、O-ベンジルヒドロキシルアミン等の水酸基が保護された試薬を用いて同様の操作を行い、得られた化合物を、例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版、1999年、PGMWuts、TGreen編等に記載された方法またはそれに準じた方法で脱保護反応を行い、本発明の有効成分である化合物18-aを製造することができる。具体的には、保護基がテトラヒドロピラニル基の場合、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、塩酸等の鉱酸や酢酸、トリフルオロ酢酸等を用いた脱保護反応により本発明の有効成分である化合物18-aを製造することができる。保護基がベンジル基の場合は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒中、パラジウムカーボン等の触媒存在下、水素添加することにより本発明の有効成分である化合物18-aを製造することができる。ここで、反応は-78°Cから反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常温下、加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。以下に本発明を詳細に説明するため、有効成分である化合物の実施例及び試験例を示す。[実施例1][1-{4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]酢酸14アミノフェニルアセトニトリル1.41gのエタノール5ml溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート3.10gのエタノール5ml溶液を加え、室温で2時間撹拌した。析出物を濾過し、乾燥後、[4-シアノメチルフェニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル984mgを無色固体として得た。1HNMRdppm1523696497227267357412実施例1-1で得た化合物286mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、氷浴下でナトリウムビスアミド2.6ml、1M溶液を加え、氷浴下で30分攪拌した。1-クロロ-イソキノリン-4-カルボン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン3ml溶液を氷浴下で加え、室温で2.5時間攪拌した。さらに、反応液を酸素雰囲気下、室温で17時間撹拌した。飽和塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーNH型シリカゲルNH-DM1020、富士シリアル株式会社、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~30で精製し、メチル1-{4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-カルボキシラート289mgを黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1534076727437497627667837898098138999039203実施例1-2で得た化合物1.33gのメタノール30ml懸濁液に、1N水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えて、室温で15時間攪拌した。さらに35°Cで3時間攪拌後、酢酸、水を加えた。析出物を濾過、水で洗浄後、乾燥し、1-{4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-カルボン酸1.08gを淡橙色固体として得た。1HNMRdppm1536907457507657697867938128159119159394実施例1-3で得た化合物1.08gのクロロホルム20ml溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド0.709mlを滴下し、室温で3.5時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン10ml、アセトニトリル10mlを加え、氷浴下、トリメチルシリルジアゾメタン2.75ml、2M溶液を滴下し、氷浴下、2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水10ml、1,4-ジオキサン10mlと酢酸銀138mgを加え、60°Cで30分攪拌した。室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物にメタノール20mlを加え、トリメチルシリルジアゾメタン4.54ml、2M溶液を滴下し、室温で30分攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~35で精製し、メチル[1-{4-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]アセタート578mgを黄色固体として得た。1HNMRdppm1513724106727427477587637757817887938028068168208505実施例1-4で得た化合物1.09gのメタノール10ml溶液に、1.3N水酸化ナトリウム水10mlを加え、さらにテトラヒドロフラン5mlを加えて室温で1.5時間攪拌した。50°Cで1.5時間攪拌後、2N塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を再結晶酢酸エチルし、標題化合物144mgを無色固体として得た。[実施例2]{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸1実施例1-4で得た化合物100mgのクロロホルム1ml溶液に、氷浴下でトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、メチル{1-[4-アミノフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート91mgを黄色油状として得た。1HNMRdppm3734096626667587627757828018048158188502実施例2-1で得た化合物500mgのピリジン8ml溶液に、氷浴下で3,4-ジクロロベンゾイルクロライド490mgを加え、室温で13.5時間攪拌した。酢酸エチル、クロロホルム、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=20~50で精製し、メチル{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート685mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm3744127557837978088218248523実施例2-2で得た化合物650mgのメタノール10ml懸濁液に、氷浴下で1N水酸化ナトリウム水10mlを加えた。さらに室温下でテトラヒドロフラン10mlを加え、室温で30分攪拌した。氷浴下で水、塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を再結晶エタノール-水し、標題化合物489mgを無色固体として得た。実施例2と同様の操作を行い、実施例3から実施例126の化合物を得た。実施例1から126の構造式及びNMR値を表1-1から表1-13に示す。実施例127{1-[3-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸1[3-シアノメチルフェニル]カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル2.32gを用いて実施例1-2と同様の操作を行い、メチル1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-カルボキシラート3.59gを淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1494076587368168999049192実施例127-1で得た化合物3.59gを用いて実施例1-3と同様の操作を行い、1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-カルボン酸3.46gを淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1496797398189099139353実施例127-2で得た化合物3.46gを用いて実施例1-4と同様の操作を行い、メチル[1-{3-[tert-ブトキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]アセタート1.03gを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm1503734116567408514実施例127-3で得た化合物1.03gを用いて実施例2-1と同様の操作を行い、メチル{1-[3-アミノフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート534mgを黄色固体として得た。1HNMRdppm3733794106848218515実施例127-4で得た化合物320mg、3,4-ジクロロベンゾイルクロライドを用いて実施例2-2と同様の操作を行い、メチル{1-[3-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート438mgを淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm3754087338438456実施例127-5で得た化合物438mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物178mgを淡黄色固体として得た。実施例128{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]メチルアミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸水素化ナトリウム48mg、油性60のテトラヒドロフラン4ml懸濁液に、実施例2-3で得た化合物190mgを氷浴下で加え、室温で1時間攪拌した。反応液にヨードメタン0.5mlを加え、室温で3時間攪拌した。2N塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加えて攪拌後、析出物を濾過、乾燥し、標題化合物60mgを無色固体として得た。実施例129{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸1実施例2-1で得た化合物320mgのピリジン5ml溶液に、氷浴下で3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド368mgを加え、室温で1時間攪拌した。さらに3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド368mgを追加し、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/クロロホルム=0~40で精製し、メチル{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルスルホニル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート207mgを淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm3734117118248492実施例129-1で得た化合物207mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物24mgを無色固体として得た。実施例130{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルカルバモイル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸1実施例2-1で得た化合物320mgのN,N-ジメチルホルムアミド3ml溶液に、氷浴下で3,4-ジクロロフェニルイソシアネート282mgのN,N-ジメチルホルムアミド2ml溶液を加え、室温で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/クロロホルム=0~70で精製し、メチル{1-[4-{[3,4-ジクロロフェニルカルバモイル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート287mgを無色固体として得た。1HNMRdppm3674297338158549199422実施例130-1で得た化合物287mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物248mgを黄色固体として得た。実施例1311-{[4-{[3,4-ジクロロベンジルオキシ]カルボニル}アミノフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-イル酢酸1実施例2-1で得た化合物320mgのクロロホルム5ml溶液に、氷浴下でピリジン0.324ml、クロロギ酸フェニル0.189mlを加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、メチル[1-{4-[フェノキシカルボニルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]アセタート440mgを褐色油状として得た。1HNMRdppm3734117138238522実施例131-1で得た化合物440mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に、3,4-ジクロロベンジルアルコール354mg、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.680mlを加え、8時間還流した。さらに、3,4-ジクロロベンジルアルコール354mgを追加し、8時間還流した。室温に戻し酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=0~50で精製し、メチル1-{[4-{[3,4-ジクロロベンジルオキシ]カルボニル}アミノフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-イルアセタート280mgを淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm3734115156997208258513実施例131-2で得た化合物280mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物235mgを淡黄色固体として得た。実施例132{1-[4-{[3,4-ジクロロベンジルカルバモイル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸1実施例131-1で得た化合物440mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に、3,4-ジクロロベンジルアミン0.397mlを加え、80°Cで5時間攪拌した。室温に戻し酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=0~5で精製し、メチル{1-[4-{[3,4-ジクロロベンジルカルバモイル]アミノ}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート233mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm3664234347087278158539402実施例132-1で得た化合物233mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物60mgを黄色固体として得た。実施例133[1-{4-[3,4-ジクロロベンジルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]酢酸1実施例2-1で得た化合物180mgのN,N-ジメチルホルムアミド6ml溶液に、3,4-ジクロロベンジルブロマイド162mg、炭酸カリウム93mgを加え、5時間還流した。さらに3,4-ジクロロベンジルブロマイド162mgを追加し、1時間還流した。室温に戻し酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=0~50で精製し、メチル[1-{4-[3,4-ジクロロベンジルアミノ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]アセタート94mgを黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm3654254384416626667298098472実施例133-1で得た化合物94mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物53mgを黄色固体として得た。実施例134[1-{4-[3,4-ジクロロベンジルオキシ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]酢酸14-メトキシベンジルシアニド2.94gを用いて実施例1-2と同様の操作を行い、メチル1-[4-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボキシラート5.42gを得た。1HNMRdppm3884076916987628168999039202実施例134-1で得た化合物3.00gを用いて実施例1-3と同様の操作を行い、1-[4-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボン酸1.97gを褐色固体として得た。1HNMRdppm38670571077280189790191013793実施例134-2で得た化合物1.97gを用いて実施例1-4と同様の操作を行い、メチル{1-[4-メトキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート1.03gを淡褐色固体として得た。1HNMRdppm3733884116926977598238514実施例134-3で得た化合物1.03gのクロロホルム30ml溶液に、氷浴下で三臭化ホウ素3.70mlのクロロホルム30ml溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷浴下、メタノールを滴下し、反応液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=0~5で精製し、メチル{1-[4-ヒドロキシフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート463mgを黄色固体として得た。1HNMRdppm3744126716767318198495実施例134-4で得た化合物200mgのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液に、3,4-ジクロロベンジルブロマイド0.111ml、炭酸カリウム103mgを加え、80°Cで4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=0~50で精製し、メチル[1-{4-[3,4-ジクロロベンジルオキシ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]アセタート70mgを黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm3734115096977027238238506実施例134-5で得た化合物70mgを用いて実施例2-3と同様の操作を行い、標題化合物33mgを無色アモルファスとして得た。実施例127から134の構造式及びNMR値を表2に示す。実施例135{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸1tert-ブチル4-シアノメチルベンゾアート10.3gを用いて実施例1-2と同様の操作を行い、メチル1-{[4-tert-ブトキシカルボニルフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-カルボキシラート11.6gを黄色油状として得た。1HNMRdppm1614087659049202実施例135-1で得た化合物11.5gを用いて実施例1-3と同様の操作を行い、1-{[4-tert-ブトキシカルボニルフェニル]カルボニル}イソキノリン-4-カルボン酸9.47gを無色固体として得た。1HNMRdppm15674590191113833実施例135-2で得た化合物9.47gを用いて実施例1-4と同様の操作を行い、tert-ブチル4-{[4-2-メトキシ-2-オキソエチルイソキノリン-1-イル]カルボニル}ベンゾアート4.09gを橙色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1613734127648338524実施例135-3で得た化合物4.09gのクロロホルム200ml溶液にトリフルオロ酢酸33mlを加え、50°Cで1時間攪拌した。室温に戻し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、4-{[4-2-メトキシ-2-オキソエチルイソキノリン-1-イル]カルボニル}安息香酸3.39gを黄色固体として得た。1HNMRdppm3744147668398545実施例135-4で得た化合物1.20gのクロロホルム23ml溶液に、オキサリルクロライド0.457ml、N,N-ジメチルホルムアミド1dropを加え、室温下で1時間攪拌した。減圧下、反応液を留去し、得られた粗生成物316mgにクロロホルム3ml、2-4-クロロフェニルエチルアミン267mg、ピリジン0.139mlを加え、室温下で14時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーNH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=0~50、クロロホルムで精製し、再結晶n-ヘキサン/酢酸エチル後、メチル{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4イルアセタート188mgを無色固体として得た。1HNMRdppm2902953683764126136207138358516実施例135-5で得た化合物188mgのテトラヒドロフラン3ml溶液に、氷浴下で1N水酸化ナトリウム水1.5mlを加え、室温下で1時間攪拌した。氷浴下で水、1N塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を再結晶エタノール-水し、標題化合物143mgを無色固体として得た。実施例135と同様の操作を行い、実施例136から実施例140の化合物を得た。実施例135から140の構造式及びNMR値を表3に示す。実施例141[1-{4-[2-4-クロロフェニルエトキシ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]酢酸1実施例134-4で得た化合物100mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に、2-4-クロロフェニルエタノール、トリ-n-ブチルフォスフィン0.116ml、テトラメチルアゾジカルボキシアミド80mgを加え、室温下で18時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~50で精製し、メチル[1-{4-[2-4-クロロフェニルエトキシ]フェニル}カルボニルイソキノリン-4-イル]アセタート41mgを無色油状として得た。1HNMRdppm3093734104226898522実施例141-1で得た化合物38mgを用いて実施例135-6と同様の操作を行い、標題化合物35mgを無色アモルファスとして得た。実施例141と同様の操作を行い、実施例142および実施例143の化合物を得た。実施例144{1-[4-ベンジルフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸14-ベンジルフェニルアセトニトリル2.06gを用いて実施例1-2と同様の操作を行い、メチル1-[4-ベンジルフェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボキシラート1.82gを得た。1HNMRdppm4054077139059192実施例144-1で得た化合物1.81gを用いて実施例1-3と同様の操作を行い、1-[4-ベンジルフェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボン酸1.10gを得た。1HNMRdppm4037079149343実施例144-2で得た化合物1.10gを用いて実施例1-4と同様の操作を行い、メチル{1-[4-ベンジルフェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート550mgを得た。1HNMRdppm3724054107158268504実施例144-3で得た化合物538mgを用いて実施例135-6と同様の操作を行い、標題化合物35mgを淡黄色アモルファスとして得た。実施例144と同様の操作を行い、実施例145の化合物を得た。実施例146{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸14-クロロベンジルアルコール4.10gのN,N-ジメチルホルムアミド110ml溶液に、氷浴下で水素化ナトリウム60~72、952mgを加え30分攪拌後、4-ブロモメチル安息香酸メチル5.00gを加え、室温下で3時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=5~9で精製し、メチル4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}ベンゾアート5.25gを得た。1HNMRdppm2903683914567117377928052実施例146-1で得た化合物2.50gのテトラヒドロフラン40ml溶液に、氷浴下で水素化アルミニウムリチウム467mgを加え15分間攪拌後、室温下で2時間攪拌した。氷浴下で水を加えた後、2.5N水酸化ナトリウム水を加え30分間攪拌後、室温下で1.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=9~15で精製し、4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}フェニルメタノール2.24gを得た。1HNMRdppm1622883664504697027443実施例146-2で得た化合物2.24gのクロロホルム40ml溶液にトリエチルアミン1.12mlを加え、氷浴下で塩化チオニル0.646mlを加えた後室温下で1時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物のDMSO27ml溶液にシアン化ナトリウム436mgを加え、室温下で1時間攪拌後、60°Cで30分攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=15~25で精製し、4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}フェニルアセトニトリル1.62gを得た。1HNMRdppm2893663744507047344実施例146-3で得た化合物1.42gを用いて実施例1-2と同様の操作を行い、メチル1-[4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボキシラート950mgを得た。1HNMRdppm2842943643714084567118179029205実施例146-4で得た化合物951mgを用いて実施例135-6と同様の操作を行い、1-[4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボン酸950mgを得た。1HNMRdppm2822953593774597009199386実施例146-5で得た化合物674mgを用いて実施例1-4と同様の操作を行い、メチル{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエトキシ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート260mgを得た。1HNMRdppm2893683734114587128278527実施例146-6で得た化合物253mgを用いて実施例135-6と同様の操作を行い、表題化合物140mgを淡黄色アモルファスとして得た。[実施例147]{1-[4-{[4-クロロベンジルアミノ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸塩酸塩14-ホルミル安息香酸メチル10.0gのクロロホルム300ml溶液に、4-クロロベンジルアミン11.2gを加え15分間攪拌後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド16.8gを加えて室温下で2時間攪拌した。酢酸10.5mlを加えて4時間攪拌後、飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=15~50で精製し、メチル4-{[4-クロロベンジルアミノ]メチル}ベンゾアート13.8gを得た。1HNMRdppm3773843917247337417978042実施例147-1で得た化合物13.8gのクロロホルム239ml溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート12.5gを加え、氷浴下で4-ジメチルアミノピリジン5.80gを加えた。室温下で3時間攪拌し、反応液を減圧下で留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=3~7で精製し、メチル4-{[tert-ブトキシカルボニル4-クロロベンジルアミノ]メチル}ベンゾアート12.9gを得た。1HNMRdppm1473924234557057337968033実施例147-2で得た化合物2.00gを用いて実施例146-2と同様の操作を行い、tert-ブチル4-クロロベンジル[4-ヒドロキシメチルベンジル]カルバマート1.79gを得た。1HNMRdppm1491631674254454664737077354実施例147-3で得た化合物1.70gを用いて実施例146-3と同様の操作を行い、tert-ブチル4-クロロベンジル[4-シアノメチルベンジル]カルバマート1.30gを得た。1HNMRdppm1493744224487067325実施例147-4で得た化合物1.30gを用いて実施例1-2と同様の操作を行い、メチル1-[4-{[tert-ブトキシカルボニル4-クロロベンジルアミノ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボキシラート750mgを得た。1HNMRdppm1484084264537048228989059206実施例147-5で得た化合物749mgを用いて実施例135-6と同様の操作を行い、1-[4-{[tert-ブトキシカルボニル4-クロロベンジルアミノ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-カルボン酸684mgを得た。1HNMRdppm1474214587058229099179377実施例147-6で得た化合物681mgを用いて実施例1-4と同様の操作を行い、メチル{1-[4-{[tert-ブトキシカルボニル4-クロロベンジルアミノ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}アセタート230mgを得た。1HNMRdppm1484124254517068308528実施例147-7で得た化合物223mgを用いて実施例135-6と同様の操作を行い、{1-[4-{[tert-ブトキシカルボニル4-クロロベンジルアミノ]メチル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}酢酸170mgを得た。1HNMRdppm1474124234546998328529実施例147-8で得た化合物168mgの酢酸エチル1ml溶液に4N塩酸-酢酸エチル1mlを加え、室温下で15時間攪拌した。生成した固体を濾取し、表題化合物120mgを無色固体として得た。実施例141から147の構造式及びNMR値を表4に示す。[実施例148][1-4-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}ベンジルイソキノリン-4-イル]酢酸1実施例2-1で得た化合物500mgのテトラヒドロフラン10ml-メタノール3ml溶液に、氷浴下で水素化ホウ素ナトリウム173mgを加え15分間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム177mgを加え、氷浴下で30分間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム354mgを氷浴下で30分毎に3回加えた。飽和塩化アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物のクロロホルム7ml溶液に、トリエチルシラン1.5mlとトリフルオロ酢酸1.5mlを加え、60°Cで14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーNH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=40~60で精製し、メチル[1-4-アミノベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート165mgを無色固体として得た。1HNMRdppm3533693994546566617057097517567667707927958188228392実施例148-1で得た化合物190mgのピリジン3ml溶液に、氷浴下で3,4-ジクロロベンゾイルクロライド195mgを加え、室温で14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー酸性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=30~60で精製し、メチル[1-4-{[3,4-ジクロロフェニルカルボニル]アミノ}ベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート210mgを淡茶色固体として得た。1HNMRdppm3694004647267287457727907978138178403実施例148-2で得た化合物200mgのテトラヒドロフラン4ml-メタノール4ml溶液に、氷浴下で1N水酸化ナトリウム水6mlを加え、氷浴下で20分間攪拌した。水、酢酸を加えて析出物を濾過し、水で洗浄後に乾燥した。得られた粗生成物を再結晶エタノール-水し、標題化合物165mgを無色固体として得た。[実施例149]1-{4-[2-4-クロロフェニルエトキシ]ベンジル}イソキノリン-4-イル酢酸1実施例134-3で得た化合物1.00gを用いて実施例148-1と同様の操作を行い、メチル[1-4-メトキシベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート621mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm3693744004606768422実施例149-1で得た化合物678mgのクロロホルム20ml溶液に、-50°Cで三臭化ホウ素1.09mlのクロロホルム10ml溶液を滴下し、氷浴下で1時間攪拌した。氷浴下、メタノールを滴下し、飽和重曹水加えてクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=20~60で精製し、メチル[1-4-ヒドロキシベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート418mgを無色固体として得た。1HNMRdppm3694004586668403実施例149-2で得た化合物120mgを用いて実施例141-1と同様の操作を行い、メチル1-{4-[2-4-クロロフェニルエトキシ]ベンジル}イソキノリン-4-イルアセタート95mgを無色固体として得た。1HNMRdppm3003693994084586738414実施例149-3で得た化合物83mgのテトラヒドロフラン2ml溶液に1N水酸化ナトリウム水1mlを加え、室温下で23時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えた後、酢酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、室温下で14時間攪拌した。生成した固体を濾取し、標題化合物58mgを無色固体として得た。実施例149と同様の操作を行い、実施例150および実施例151の化合物を得た。[実施例152][1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]スルファモイル}ベンジルイソキノリン-4-イル]酢酸12-4-クロロフェニルエチルアミン2.83g、トリエチルアミン1.46mlのテトラヒドロフラン50ml溶液に4-ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリド1.63gを加えて室温下で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニア水で洗浄後に水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~30で精製し、4-ブロモメチル-N-[2-4-クロロフェニルエチル]ベンゼンスルホンアミド2.04gを無色固体として得た。1HNMRdppm2672823123334384506937802実施例152-1で得た化合物927mgのトルエン12ml溶液にトリ-n-ブチルホスフィン0.883mlを加え、60°Cで30分間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた粗生成物のクロロホルム10ml溶液にn-ヘキサン200mlを滴下し室温下で1時間攪拌した。デカンテーション後、トリブチル4-{[2-4-クロロフェニルエチル]スルファモイル}ベンジルホスホニウムブロミド1.37gを無色アモルファスとして得た。1HNMRdppm0880961401522312402853143204464585905977077247577853実施例152-2で得た化合物1.02gと1-クロロ-イソキノリン-4-カルボン酸メチルエステル381mgのテトラヒドロフラン9ml溶液に、ナトリウムビスアミド2.72ml、1.9M溶液を-30°Cで滴下し、室温下で2時間攪拌した。さらに50°Cで1時間攪拌後、1M炭酸ナトリウム水3.44mlを加え、50°Cで2時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニア水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~50で精製し、メチル1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]スルファモイル}ベンジルイソキノリン-4-カルボキシラート124mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm2572632882953964837078839004実施例152-3で得た化合物169mgのテトラヒドロフラン4ml溶液に1N水酸化ナトリウム水2mlを加え、室温下で3時間攪拌した。氷浴下で水、1N塩酸水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]スルファモイル}ベンジルイソキノリン-4-カルボン酸164mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm25826528729648270590313455実施例152-4で得た化合物164mgのクロロホルム4ml溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド0.058mlとN,N-ジメチルホルムアミド0.004mlを加えた。室温で1時間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン2ml、アセトニトリル2mlを加え、氷浴下でトリメチルシリルジアゾメタン0.341ml、2M溶液を滴下し、氷浴下で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水2ml、1,4-ジオキサン2mlと酢酸銀17mgを加え、60°Cで30分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー酸性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=0~15で精製し、ジエチルエーテルを加えて室温下で15時間攪拌した。得られた固体を濾取し、乾燥後、標題化合物50mgを淡黄色固体として得た。実施例148から152の構造式及びNMR値を表5に示す。[実施例153][1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジルイソキノリン-4-イル]酢酸14-ブロモメチル安息香酸tert-ブチルエステル22.1gのトルエン440ml溶液にトリ-n-ブチルホスフィン30.5mlを加え、60°Cで70分間攪拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた粗生成物にn-ヘキサンを加えて攪拌した。得られた固体を濾取し、[4-tert-ブトキシカルボニルベンジル]トリブチルホスホニウムブロミド36.0gを無色固体として得た。1HNMRdppm0930981441521602372464344407508022実施例153-1で得た化合物33.8gと1-クロロ-イソキノリン-4-カルボン酸メチルエステル11.3gのテトラヒドロフラン235ml溶液に、ナトリウムビスアミド64ml、1.9M溶液を-30°Cで滴下し、室温下で45分間攪拌した。さらに50°Cで75分間攪拌後、炭酸ナトリウム10.2gの水120ml溶液を加え、60°Cで2時間攪拌した。1N塩酸水を加えてpH5にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~30で精製し、メチル1-[4-tert-ブトキシカルボニルベンジル]イソキノリン-4-カルボキシラート12.0gを橙色油状として得た。1HNMRdppm1554024767278989143実施例153-2で得た化合物11.8gのテトラヒドロフラン150ml溶液に1N水酸化ナトリウム水150mlを加え、50°Cで2.5時間攪拌した。室温に戻し、1N塩酸水を加えpH5にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、1-[4-tert-ブトキシカルボニルベンジル]イソキノリン-4-カルボン酸11.1gを淡橙色固体として得た。1HNMRdppm1504767388994実施例153-3で得た化合物11.1gのクロロホルム265ml溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド5.1mlとN,N-ジメチルホルムアミド0.1mlを加え、氷浴下で70分間攪拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にテトラヒドロフラン133ml、アセトニトリル133mlを加え、氷浴下でトリメチルシリルジアゾメタン29.5ml、2M溶液を滴下し、氷浴下で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物に水133ml、1,4-ジオキサン133mlと酢酸銀2.95gを加え、60°Cで45分間攪拌した。室温に戻し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にメタノール265mlを加え、室温下でトリメチルシリルジアゾメタン44.2ml、2M溶液を滴下し20分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~40で精製し、tert-ブチル4-{[4-2-メトキシ-2-オキソエチルイソキノリン-1-イル]メチル}ベンゾアート4.07gを茶色油状として得た。1HNMRdppm1553694014707298138415実施例153-4で得た化合物4.07gのクロロホルム40ml溶液に、氷浴下でトリフルオロ酢酸20mlを加え、氷浴下で30分間攪拌した。さらに室温で3.5時間攪拌後、氷浴下で1N水酸化ナトリウム水を加えてpH5にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、4-{[4-2-メトキシ-2-オキソエチルイソキノリン-1-イル]メチル}安息香酸3.42gを淡茶色固体として得た。1HNMRdppm36241347173983683712796実施例153-5で得た化合物2.69gのクロロホルム40ml溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド1.07ml、N,N-ジメチルホルムアミド3dropsを加え1時間攪拌した。減圧下反応液を留去し、得られた粗生成物にクロロホルム40mlを加え、氷浴下で2-4-クロロフェニルエチルアミン1.68ml、ピリジン0.973mlを加え1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニア水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーNH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~100で精製し、メチル[1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート1.31gを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm2873613673704014686047118138407実施例153-6で得た化合物1.31gのテトラヒドロフラン55ml溶液に、氷浴下で1N水酸化ナトリウム水14mlを加え、室温下で2.5時間攪拌した。氷浴下で1N塩酸水を加えpH5にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー酸性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=0~15で精製した。得られた固体にジエチルエーテルを加え、室温下で17時間攪拌後濾取し、淡黄色固体1.05gを得た。得られた固体をエタノール250mlに40°Cで溶解させ、水2500mlに滴下し、室温下で17時間攪拌した。析出した固体を濾取し、乾燥後、標題化合物944mgを淡黄色固体として得た。実施例153と同様の操作を行い、実施例154から実施例160の化合物を得た。実施例153から160の構造式及びNMR値を表6に示す。[実施例161]1-{4-[2-フェニルエチルカルバモイル]ベンジル}イソキノリン-4-イル酢酸1実施例153-5で得た化合物100mgと2-フェニルエチルアミン0.045mlおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物55mgのクロロホルム3ml懸濁液に、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩69mgを加え、室温下で3時間攪拌した。反応液を水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーNH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=60~100で精製し、メチル1-{4-[2-フェニルエチルカルバモイル]ベンジル}イソキノリン-4-イルアセタート90mgを淡褐色固体として得た。1HNMRdppm2903663724014685986077188148402実施例161-1で得た化合物90mgを用いて実施例149-4と同様の操作を行い、標題化合物73mgを淡黄色固体として得た。実施例161と同様の操作を行い、実施例162から実施例251の化合物を得た。実施例161から251の構造式及びNMR値を表7-1から表7-9に示す。[実施例252]1-{2-[4-クロロベンジルオキシ]ベンジル}イソキノリン-4-イル酢酸12-メトキシベンジルクロリド3.81gを用いて実施例153-1と同様の操作を行い、トリブチル2-メトキシベンジルホスホニウムクロリド8.13gを無色固体として得た。1HNMRdppm0890971381512372473854104166877752実施例252-1で得た化合物2.27gを用いて実施例153-2と同様の操作を行い、メチル1-2-メトキシベンジルイソキノリン-4-カルボキシラート436mgを淡橙色固体として得た。1HNMRdppm3894014716758999133実施例252-2で得た化合物436mgを用いて実施例153-3と同様の操作を行い、1-2-メトキシベンジルイソキノリン-4-カルボン酸335mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm38246367689389613384実施例252-3で得た化合物335mgを用いて実施例153-4と同様の操作を行い、メチル[1-2-メトキシベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート108mgを茶色油状として得た。1HNMRdppm3693914014656758248405実施例252-4で得た化合物70mgを用いて実施例149-2と同様の操作を行い、メチル[1-2-ヒドロキシベンジルイソキノリン-4-イル]アセタート39mgを黄色固体として得た。1HNMRdppm36839846067985211416実施例252-5で得た化合物39mgと4-クロロベンジルブロマイド42mgを用いて実施例134-5と同様の操作を行い、メチル{1-[2-4-クロロベンジルオキシベンジル]イソキノリン-4-イル}アセタート57mgを黄色油状として得た。1HNMRdppm3694004685086818208387実施例252-6で得た化合物57mgを用いて実施例149-4と同様の操作を行い、標題化合物25mgを淡黄色固体として得た。[実施例253][1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジル-6-フルオロイソキノリン-4-イル]酢酸1メチル6-フルオロ-1オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-4-カルボキシラート756mgに塩化ホスホリル5mlを加えて100°Cで1時間攪拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、メチル1-クロロ-6-フルオロイソキノリン-4-カルボキシラート792mgを茶色固体として得た。1HNMRdppm40374887789724-ブロモメチル安息香酸5.00gのクロロホルム40ml溶液に、氷浴下でオキサリルクロライド4ml、N,N-ジメチルホルムアミド2dropsを加え、室温下で3時間攪拌した。減圧下、反応液を留去し、得られた粗生成物にトルエン70ml、n-ヘキサン70mlを加え、室温下で攪拌しながら、2-4-クロロフェニルエチルアミン3.02g、ピリジン1.6mlを滴下した。室温下で65時間攪拌後、1N塩酸水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~80で精製し、4-ブロモメチル-N-[2-4-クロロフェニルエチル]ベンズアミド4.36gを無色固体として得た。1HNMRdppm2843443514734807227838518593実施例253-2で得た化合物4.35gを用いて実施例153-1と同様の操作を行い、トリブチル4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジルホスホニウムブロミド6.01gを無色固体として得た。1HNMRdppm0860961401502282383003673744364427217904実施例253-1で得た化合物787mgと実施例253-3で得た化合物2.19gのテトラヒドロフラン15ml溶液に、ナトリウムビスアミド5.5ml、1.9M溶液を-30°Cで滴下し、室温下で1時間攪拌した。さらに50°Cで2時間攪拌後、炭酸ナトリウム695mgの水7ml溶液を加え、60°Cで5時間攪拌した。室温下で16時間攪拌後、1N塩酸水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=10で精製し、1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジル-6-フルオロイソキノリン-4-カルボン酸180mgを無色固体として得た。1HNMRdppm28034034747772187190713555実施例253-4で得た化合物173mgを用いて実施例152-5と同様の操作を行い、標題化合物5mgを無色固体として得た。[実施例254]2-[1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジルイソキノリン-4-イル]プロパン酸1実施例153-4で得た化合物500mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に、-30°Cでtert-ブトキシカリウム150mgを加えて5分間攪拌後、ヨウ化メチル0.159mlを加えて1.5時間攪拌した。さらに-30°Cでヨウ化メチル0.159mlを加えて1.5時間攪拌後、飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~20で精製し、tert-ブチル4-{[4-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルイソキノリン-1-イル]メチル}ベンゾアート319mgを黄色油状として得た。1HNMRdppm1551703674364707308148452実施例254-1で得た化合物319mgを用いて実施例153-5と同様の操作を行い、4-{[4-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルイソキノリン-1-イル]メチル}安息香酸254mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm1583594564737428413実施例254-2で得た化合物254mgを用いて実施例161-1と同様の操作を行い、メチル2-[1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}ベンジルイソキノリン-4-イル]プロパノアート234mgを淡黄色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1702873633663674364686037128148454実施例254-3で得た化合物110mgを用いて実施例149-4と同様の操作を行い、標題化合物58mgを無色固体として得た。[実施例255]2-{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}-2-メチルプロパン酸1実施例135-3で得た化合物181mgのN,N-ジメチルホルムアミド3.6ml溶液に、氷浴下で水素化ナトリウム38mgを加えて10分間攪拌後、ヨウ化メチル0.058mlを加えて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=10~30で精製し、tert-ブチル4-{[4-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルイソキノリン-1-イル]カルボニル}ベンゾアート139mgを無色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1611843637598318652実施例255-1で得た化合物139mgを用いて実施例153-5と同様の操作を行い、4-{[4-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルイソキノリン-1-イル]カルボニル}安息香酸128mgを無色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1753557688178663実施例255-2で得た化合物128mgを用いて実施例161-1と同様の操作を行い、メチル2-{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]イソキノリン-4-イル}-2-メチルプロパノアート73mgを無色アモルファスとして得た。1HNMRdppm1842912953633693756106157158338644実施例255-3で得た化合物70mgの1,4-ジオキサン1.4ml溶液に1N水酸化リチウム水1.4mlを加え、100°Cで1時間攪拌した。1N塩酸水を加えてpH4にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー酸性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=30~60で精製し、ジエチルエーテルを加えて15時間攪拌した。生成した固体を濾取し、標題化合物21mgを淡黄色固体として得た。[実施例256]4-{[4-2-アミノ-2-オキソエチルイソキノリン-1-イル]メチル}-N-[2-4-クロロフェニルエチル]ベンズアミド実施例153-7で得た化合物400mgのテトラヒドロフラン9ml懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾール283mgを加えて室温下で2時間攪拌後、28アンモニア水0.45mlを加えて室温下で1時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物384mgを無色固体として得た。[実施例257]N-[2-4-クロロフェニルエチル]-4-{[4-1H-テトラゾール-5-イルメチルイソキノリン-1-イル]メチル}ベンズアミド1実施例256-1で得た化合物362mgに塩化ホスホリル0.088mlを加えて室温下で1時間攪拌した。反応液に氷水を加えてクロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=2~10で精製し、N-[2-4-クロロフェニルエチル]-4-{[4-シアノメチルイソキノリン-1-イル]メチル}ベンズアミド256mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm2803403474454707208448492実施例257-1で得た化合物20mgのトルエン0.45ml懸濁液にアジ化ナトリウム9mgとトリエチルアミン塩酸塩19mgを加えて72時間還流した。メタノール/クロロホルム10を加えて、有機層を水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=10~20で精製した。得られた固体にメタノール/クロロホルム10を加えて、0.5N塩酸水で洗浄後、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物3.1mgを無色固体として得た。[実施例258]N-[2-4-クロロフェニルエチル]-4-{4-[2-ヒドロキシアミノ-2-オキソエチル]イソキノリン-1-イル}メチルベンズアミド1実施例153-7で得た化合物41mgとO-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルヒドロキシルアミン12mgおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物15mgのN,N-ジメチルホルムアミド2ml溶液に、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩19mgを加えて、室温下で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、反応液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=0~20で精製し、N-[2-4-クロロフェニルエチル]-4-[4-{2-オキソ-2-[テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシアミノ]エチル}イソキノリン-1-イルメチル]ベンズアミド49mgを淡黄色固体として得た。1HNMRdppm1201852832913593984674844955986077108298402実施例258-1で得た化合物49mgのメタノール2ml溶液に、氷浴下で4N塩酸-酢酸エチル0.223mlを加えて、室温下で3時間攪拌した。クロロホルムを加えて、反応液を水で洗浄後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=2~20で精製し、標題化合物17mgを淡黄色固体として得た。[実施例259]{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル}酢酸14-2-メトキシ-2-オキソエチル安息香酸1.00gのアセトニトリル50ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン2.63mlとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩2.94gおよび2-4-クロロフェニルエチルアミン790mlを加えて、室温下で16時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=30~50で精製し、メチル4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルアセタート2.02gを得た。1HNMRdppm2882933653726086197147357637672実施例259-1で得た化合物2.02gを用いて実施例153-3と同様の操作を行い、4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニル酢酸1.78gを得た。1HNMRdppm2882933673726097157673実施例259-2で得た化合物250mgのN,N-ジメチルホルムアミド8ml溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.401mlとO-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩449mgおよびエチル4-アミノ-3-3,4-ジメトキシフェニルブタノアート231mg加えて、室温下で15時間攪拌した。酢酸エチルを加えて、反応液を水で洗浄、後飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=30~75で精製し、エチル4-{[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルアセチル]アミノ}-3-3,4-ジメトキシフェニルブタノアート130mgを得た。1HNMRdppm1111202494105185246306366517574実施例259-3で得た化合物130mgのクロロホルム2.3ml溶液に2-クロロピリジン0.026mlを加え-60°Cに冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.042mlを加えて5分間攪拌した。氷浴下で5分間攪拌し、さらに室温下で1時間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物に硫黄9mgを加えて、165°Cで15分間攪拌した。エタノールを加えて不溶物をろ過で除去し、濾液中の溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘキサン=33~75で精製し、エチル{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]-6,7-ジメトキシイソキノリン-4-イル}アセタート30mgを得た。1HNMRdppm1231282912953693743994034074164216136177158028385実施例259-4で得た化合物27mgを用いて実施例149-4と同様の操作を行い、標題化合物7mgを淡黄色固体として得た。[実施例260]{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]-6-メトキシイソキノリン-4-イル}酢酸13-シアノ-3-3-メトキシフェニルプロパン酸エチル11.9gのエタノール41ml溶液に12N塩酸3.8mlと20パラジウムヒドロキシドオンカーボン2.10gを加えて、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー中性OH型シリカゲル、メタノール/クロロホルム=2~9で精製し、エチル4-アミノ-3-3-メトキシフェニルブタノアート3.80gを得た。1HNMRdppm1111162652722792863063123243303463533763794004076767262実施例260-1で得た化合物280mgと実施例259-2で得た化合物250mgを用いて実施例153-6と同様の操作を行い、エチル4-{[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルアセチル]アミノ}-3-3-メトキシフェニルブタノアート210mgを得た。1HNMRdppm1121182522612902953183323483583643683733744014075255306146196577603実施例260-2で得た化合物201mgを用いて実施例259-4と同様の操作を行い、エチル{1-[4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェニルカルボニル]-6-メトキシイソキノリン-4-イル}アセタート40mgを得た。1HNMRdppm1262902953693733994044206126167158248444実施例260-3で得た化合物37mgを用いて実施例149-4と同様の操作を行い、標題化合物20mgを淡黄色固体として得た。[実施例261][1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェノキシイソキノリン-4-イル]酢酸1N-[2-4-クロロフェニルエチル]-4-ヒドロキシベンズアミド605mgと1-クロロ-イソキノリン-4-カルボン酸メチルエステル443mgおよび炭酸カリウム332mgのDMF4ml懸濁液を60°Cで2時間攪拌した。酢酸エチルを加えて反応液を水で洗浄後に、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーNH型シリカゲル、クロロホルム/n-ヘキサン=50~80で精製し、メチル1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェノキシイソキノリン-4-カルボキシラート782mgを無色固体として得た。1HNMRdppm2933703763986107158528729012実施例261-1で得た化合物782mgを用いて実施例152-4と同様の操作を行い、1-4-{[2-4-クロロフェニルエチル]カルバモイル}フェノキシイソキノリン-4-カルボン酸781mgを無色固体として得た。1HNMRdppm2873483547269013実施例261-2で得た化合物350mgを用いて実施例152-5と同様の操作を行い、標題化合物5mgを無色固体として得た。実施例252から261の構造式及びNMR値を表8-1から表8-2に示す。試験例1CRTH2結合試験ヒトCRTH2発現細胞KB8ビーエムエル社と3H標識プロスタグランジンD2以下3H-PGD2と略す。GEヘルスケア社との結合試験を用い、本発明の有効成分である化合物のCRTH2結合阻害活性を検討した。KB8を反応用緩衝液10mMHEPESインビトロジェン社を含むHank‘sbalancedsaltsolutionインビトロジェン社に懸濁し、96wellplateコースター社に2×105個/wellとなるように分注し、さらに、本発明の化合物と3H-PGD2終濃度5nMを添加、攪拌後、4°Cでインキュベートした。1時間後、セルハーベスターパッカードバイオサイエンス社を用いて、0.5ポリエチレンイミン液シグマ社にてプレコートしたGF/Cフィルタープレートパーキンエルマー社へ細胞を回収し、その放射活性をTopcountNXTパーキンエルマー社にて測定したここで得られた値を測定値aとする。同様の操作を化合物非存在下で実施し、測定値bを得、化合物非存在下かつ非標識PGD2終濃度50μM存在下で実施し、測定値cを得た。化合物の結合阻害率は下記計算式により算出した。結合阻害率=[1-a-c/b-c]×100また、被検化合物のCRTH2結合阻害活性は化合物非存在下での結合量に対し50の阻害活性を示す値IC50値として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物による結合阻害率を用い、データ分析ソフトウェアであるXLfitIDBS社により解析した用量依存的阻害曲線に従ってIC50値を算出し阻害活性の指標とした。試験結果を表9に示す。表9中、AはIC50値が50nM未満を示し、BはIC50値が50nM以上500nM未満を示し、CはIC50値が500nM以上1000nM未満を示し、DはIC50値が1000nM以上を示す。具体的な値としては、例えば実施例18IC50値;3.5nM、実施例57IC50値;3.4nM、実施例75IC50値;2.9nM、実施例82IC50値;2.8nM及び実施例143IC50値;9.9nMが挙げられる。試験例2CRTH2アンタゴニスト試験KB8細胞にプロスタグランジンD2を添加した際に誘導される細胞内カルシウムイオン濃度上昇反応を利用して本発明の有効成分である化合物のアンタゴニスト活性を検討した。KB8細胞にFluo-4-AM4-6-アセトキシメトキシ-2,7-ジフルオロ-3-オキソ-9-キサンテニル-4’-メチル-2,2’-エチレンジオキシジアニリド-N,N,N’,N’-テトラアセチックアシッドテトラキスアセトキシメチルエステル、シグマ社、終濃度1μMを添加して37°Cで30分間インキュベートし、リン酸緩衝液インビトロジェン社にて洗浄した後、反応用緩衝液10mMHEPESインビトロジェン社、1mM塩化カルシウムシグマ社を含むHank‘sbalancedsaltsolutionインビトロジェン社に懸濁した。96wellplateNunc社に2×105個/wellとなるように分注し、さらに、本発明の化合物とPGD2終濃度100nMを添加してFDSS6000浜松ホトニクス社にて経時的に蛍光強度を測定して最大蛍光強度値dを得た。同様の操作を化合物非存在下で実施し、最大蛍光強度値eを得、化合物非存在下かつPGD2非存在下で実施し、最大蛍光強度値fを得た。化合物のカルシウムイオン濃度上昇阻害率は下記計算式により算出した。阻害率=[1-d-f/e-f]×100また、被検化合物のCRTH2アンタゴニスト活性は化合物非存在下でのカルシウムイオン濃度上昇に対し50の阻害活性を示す値IC50値として算出した。すなわち、種々の濃度の被検化合物によるカルシウムイオン濃度上昇阻害率を用い、データ分析ソフトウェアであるXLfitIDBS社により解析した用量依存的阻害曲線に従ってIC50値を算出しアンタゴニスト活性の指標とした。試験結果を表10-1及び表10-2に示す。表中、AはIC50値が50nM未満を示し、BはIC50値が50nM以上500nM未満を示し、CはIC50値が500nM以上1000nM未満を示し、DはIC50値が1000nM以上示す。具体的な値としては、例えば実施例122IC50値;2.3nM、実施例153IC50値;12nM、実施例201IC50値;20nM、実施例234IC50値;5.9nM及び実施例240IC50値;6.6nMが挙げられる。"