"塩基性アミノ酸-アスパラギン酸塩あるいは塩基性アミノ酸-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。塩基性アミノ酸がヒスチジンである、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。塩基性アミノ酸がアルギニンである、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、請求項1に記載の製剤。ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、および、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。トリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液またはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩緩衝液およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない、請求項1~6のいずれかに記載の製剤。さらに糖類を含む、請求項1~7のいずれかに記載の製剤。抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項1~8のいずれかに記載の製剤。抗体の等電点pIが、5~8に改変された抗体である、請求項1~9のいずれかに記載の製剤。抗体濃度が50mgmL以上である、請求項1~10のいずれかに記載の製剤。抗体濃度が50mgmL~250mgmLである、請求項1~10のいずれかに記載の製剤。溶液製剤である、請求項1~12のいずれかに記載の製剤。溶液製剤の粘度が、30mPas以下である、請求項13に記載の製剤。溶液製剤が2~8°Cで少なくとも6ヶ月間安定である、請求項13または14に記載の製剤。溶液製剤の製造過程に凍結乾燥工程を含まないで製造される、請求項13~15のいずれかに記載の製剤。-30°C~-10°Cで凍結保存される、請求項13~16のいずれかに記載の製剤。凍結乾燥製剤である、請求項1~12のいずれかに記載の製剤。緩衝液濃度が5mM~100mMである、請求項2、4、7~18のいずれかに記載の製剤。アルギニンの濃度が5mM~300mMである、請求項3、7~19のいずれかに記載の製剤。抗体が抗IL6レセプター抗体である、請求項1~20のいずれかに記載の製剤。緩衝液が実質的にアミノ酸のみからなる、請求項2、4、7~21のいずれかに記載の製剤。皮下投与用である、請求項1~22のいずれかに記載の製剤。高濃度抗体含有製剤中の緩衝剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の凍結状態における保存時の会合化を抑制する方法。高濃度抗体含有製剤中の緩衝剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法。高濃度抗体含有製剤中の安定化剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の凍結状態における保存時の会合化を抑制する方法。高濃度抗体含有製剤中の安定化剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法。本発明の目的は、安定な、皮下投与に適した高濃度抗体含有製剤を提供することである。上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは、ヒスチジン緩衝液またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液の対イオン種として、酸性アミノ酸であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることにより、すなわち、バッファーとしてヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液あるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を用いることにより、医薬品製剤の緩衝液として報告されているヒスチジン-塩酸塩緩衝液、ヒスチジン-酢酸塩緩衝液等に比べ顕著に安定化効果を有することを見出した。さらに安定化剤として用いられるアルギニン等の塩基性アミノ酸の対イオン種として酸性アミノ酸であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることにより、すなわち、安定化剤としてアルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を用いることにより、医薬品製剤の安定化剤として報告されているアルギニン塩酸塩に比べ顕著に安定化効果を有することを見出し、これを安定化剤として添加することにより高濃度の安定な抗体含有溶液製剤となしうることを見いだし、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下のものを提供する。1塩基性アミノ酸-アスパラギン酸塩あるいは塩基性アミノ酸-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。2塩基性アミノ酸がヒスチジンである、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、1に記載の製剤。3塩基性アミノ酸がアルギニンである、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、1に記載の製剤。4ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、および、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。5トリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液またはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。6トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩緩衝液およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤。7塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない、1~6のいずれかに記載の製剤。8さらに糖類を含む、1~7のいずれかに記載の製剤。9抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、1~8のいずれかに記載の製剤。10抗体の等電点pIが、5~8に改変された抗体である、1~9のいずれかに記載の製剤。11抗体濃度が50mgmL以上である、1~10のいずれかに記載の製剤。12抗体濃度が50mgmL~250mgmLである、1~10のいずれかに記載の製剤。13溶液製剤である、1~12のいずれかに記載の製剤。14溶液製剤の粘度が、30mPas以下である、13に記載の製剤。15溶液製剤が2~8°Cで少なくとも6ヶ月間安定である、13または14に記載の製剤。16溶液製剤の製造過程に凍結乾燥工程を含まないで製造される、13~15のいずれかに記載の製剤。17-30°C~-10°Cで凍結保存される、13~16のいずれかに記載の製剤。18凍結乾燥製剤である、1~12のいずれかに記載の製剤。19緩衝液濃度が5mM~100mMである、2、4、7~18のいずれかに記載の製剤。20アルギニンの濃度が5mM~300mMである、3、7~19のいずれかに記載の製剤。21抗体が抗IL6レセプター抗体である、1~20のいずれかに記載の製剤。22緩衝液が実質的にアミノ酸のみからなる、2、4、7~21のいずれかに記載の製剤。23皮下投与用である、1~22のいずれかに記載の製剤。24高濃度抗体含有製剤中の緩衝剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の凍結状態における保存時の会合化を抑制する方法。25高濃度抗体含有製剤中の緩衝剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法。26高濃度抗体含有製剤中の安定化剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の凍結状態における保存時の会合化を抑制する方法。27高濃度抗体含有製剤中の安定化剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法。さらに本発明は、塩基性アミノ酸-アスパラギン酸塩あるいは塩基性アミノ酸-グルタミン酸塩の安定な抗体含有製剤の製造における使用、および、高濃度抗体含有製剤の凍結状態または溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法に使用するための、当該製剤中の緩衝剤もしくは安定化剤の対イオン種であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸、に関する。本発明により、安定性に優れた抗体含有製剤が提供される。また本発明により、溶液状態または凍結状態の製剤における会合体生成が抑制され、即ち高濃度の抗体を含む製剤を提供することが可能となった。本発明の高濃度抗体含有製剤は、溶液状態あるいは凍結状態で安定に長期保存可能である。さらには、本発明の製剤は凍結融解のストレスに対する安定性も向上する。また、浸透圧の観点から、ヒスチジンあるいはアルギニンあるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタンの対イオン種として、一般に使用される塩酸や酢酸を用いるよりも、アスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることにより、浸透圧を上げることなく、安定化することができる。皮下投与SC製剤のようにほぼ等張で安定な製剤を目指す場合、浸透圧を上げずに安定化できることはメリットである。以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、塩基性アミノ酸-アスパラギン酸塩あるいは塩基性アミノ酸-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。本発明において塩基性アミノ酸とは、例えばヒスチジン、アルギニン、リジン等が挙げられ、さらに本発明において、トリスヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基性アミノ化合物の緩衝液も本発明の塩基性アミノ酸の定義に含まれる。即ち本発明は、塩基性アミノ酸がヒスチジンである、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。さらに、本発明は、塩基性アミノ酸がアルギニンである、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を安定化剤として含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。さらに本発明は、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、および、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。さらに本発明は、トリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液またはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。さらに本発明は、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩緩衝液およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。本発明において、抗体含有製剤とは、活性成分として抗体を含み、ヒト等の動物に投与できるように調製された製剤を指す。なお本発明における安定な抗体含有製剤とは、当該製剤中に抗体等のタンパク質の会合体が生成しにくい、即ち溶液或いは凍結保存中に不溶性及び可溶性会合体の生成を始めとする劣化反応が起こりにくい製剤を指す。本発明の製剤に含まれる抗体濃度は特に制限されないが、高濃度の抗体を含有することが好ましい。抗体濃度は好ましくは、50mgmL以上、さらに好ましくは100mgmL以上、さらに好ましくは120mgmL以上、さらに好ましくは150mgmL以上、さらに好ましくは180mgml以上である。本発明の製剤に含まれる抗体濃度の上限は、特に限定されないが、通常、250mgmLである。本発明で使用される抗体は、所望の抗原と結合する限り特に制限はなく、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよく、均質な抗体を安定に生産できる点でモノクローナル抗体が好ましい。本発明で使用されるモノクローナル抗体としては、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ヒツジ、ラクダ、サル等の動物由来のモノクローナル抗体だけでなく、キメラ抗体、ヒト化抗体、bispecific抗体など人為的に改変した遺伝子組み換え型抗体も含まれる。さらに、血中滞留性や体内動態の改善を目的とした抗体分子の物性の改変具体的には、等電点pI改変、Fc受容体の親和性改変等を行うために抗体の定常領域等を人為的に改変した遺伝子組み換え型抗体も含まれる。また、本発明で使用される抗体の免疫グロブリンクラスは特に限定されるものではなく、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4などのIgG、IgA、IgD、IgE、IgMなどいずれのクラスでもよいが、IgG及びIgMが好ましい。さらに本発明で使用される抗体には、wholeの抗体だけでなく、Fv、Fab、F2などの抗体断片や、抗体の可変領域をペプチドリンカー等のリンカーで結合させた1価または2価以上の一本鎖FvscFv、sc2やscFvダイマーなどのDiabody等などの低分子化抗体なども含まれる。上述した本発明で使用される抗体は、当業者に周知の方法により作製することができる。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、所望の抗原や所望の抗原を発現する細胞を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞ハイブリドーマをスクリーニングすることによって作製できる。ハイブリドーマの作製は、たとえば、ミルステインらの方法KohlerGandMilsteinCMethodsEnzymol73346等に準じて行うことができる。抗原の免疫原性が低い場合には、アルブミン等の免疫原性を有する巨大分子と結合させ、免疫を行えばよい。また、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入し、遺伝子組換え技術を用いて産生させた遺伝子組換え型抗体を用いることができる例えば、CarlAKBorrebaeckJamesWLarrickTHERAPEUTICMONOCLONALANTIBODIESPublishedintheUnitedKingdombyMACMILLANPUBLISHERSLTD1990参照。具体的には、ハイブリドーマのmRNAから逆転写酵素を用いて抗体の可変領域V領域のcDNAを合成する。目的とする抗体のV領域をコードするDNAを得たら、これを所望の抗体定常領域C領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。または、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。本発明では、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラChimeric抗体、ヒト化Humanized抗体などを使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。キメラ抗体は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス抗体の重鎖、軽鎖の可変領域とヒト抗体の重鎖、軽鎖の定常領域からなる抗体であり、マウス抗体の可変領域をコードするDNAをヒト抗体の定常領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得ることができる。ヒト化抗体は、再構成reshapedヒト抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、たとえばマウス抗体の相補性決定領域CDRcomplementaritydeterminingregionをヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知られている。具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域frameworkregion;FRを連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体定常領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる欧州特許出願公開番号EP239400、WO9602576参照。CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよいSatoKetalCancerRes53851856。抗体の活性、物性、薬物動態、安全性等を改善するために抗体のアミノ酸を置換する技術としては、例えば以下に述べる技術も知られており、本発明で使用される抗体には、このようなアミノ酸置換を施された抗体も含まれる。IgG抗体の可変領域にアミノ酸置換を施す技術は、ヒト化TsurushitaNHintonPRKumarSDesignofhumanizedantibodiesfromantiTactoZenapaxMethods2005May366983をはじめとして、結合活性を増強させるための相補性決定領域のアミノ酸置換によるaffinitymaturationRajpalABeyazNHaberLCappuccilliGYeeHBhattRRTakeuchiTLernerRACreaRAgeneralmethodforgreatlyimprovingtheaffinityofantibodiesbyusingcombinatoriallibrariesProcNatlAcadSciUSA2005Jun14102846671、フレームワークのアミノ酸置換による物理化学的安定性の向上EwertSHoneggerAPluckthunAStabilityimprovementofantibodiesforextracellularandintracellularapplicationsCDRgraftingtostableframeworksandstructurebasedframeworkengineeringMethods2004Oct3418499Reviewが報告されている。また、IgG抗体のFc領域のアミノ酸置換を施す技術として、抗体依存性細胞障害活性活性や補体依存性細胞障害活性活性を増強させる技術が知られているKimSJParkYHongHJAntibodyengineeringforthedevelopmentoftherapeuticantibodiesMolCells2005Aug31201729Review。さらに、このようなエフェクター機能を増強させるだけではなく、抗体の血中半減期を向上させるFcのアミノ酸置換の技術が報告されているHintonPRXiongJMJohlfsMGTangMTKellerSTsurushitaNAnengineeredhumanIgG1antibodywithlongerserumhalflifeJImmunol2006Jan117634656、GhetieVPopovSBorvakJRaduCMatesoiDMedesanCOberRJWardESIncreasingtheserumpersistenceofanIgGfragmentbyrandommutagenesisNatBiotechnol1997Jul1563740。さらに、血中滞留性あるいは体内動態の向上を目的として、抗体の等電点pIを制御するためのアミノ酸置換技術、具体的には抗体の表面に露出しているアミノ酸残基を改変することにより抗体のpIを制御する技術が知られているWO07114319。さらには抗体の物性改善を目的とした定常領域の種々のアミノ酸置換技術も知られているWO0941613。抗体の血漿中滞留性や半減期を伸ばすことにより、医薬としての抗体の投与量の低減や投与間隔の延長が期待できる。そのための有望な技術の一つとして、抗体の等電点を下げる技術が挙げられるWO07114319。本発明の製剤は、このような等電点が改変された抗体に対しても高い安定化効果を有する。このようなpI改変抗体とは、改変前の抗体のpIよりも1以上、好ましくは2以上、さらに好ましくは3以上改変された抗体をいう。なお、天然のまたは通常の抗体は、通常75~95の範囲の等電点を有すると考えられる。本発明の製剤は、特に天然では存在し難い、低い等電点を有する抗体に対して高い安定化効果を有する。このような抗体の等電点としては50~80が挙げられ、好ましくは50~75であり、さらに好ましくは50~70であり、特に好ましくは55~65である。後述の実施例に記載されるように、Mab2等電点:93のアミノ酸配列を改変して等電点を制御したMab1の等電点は、58である。また、ヒト抗体の取得方法も知られている。例えば、ヒトリンパ球をinvitroで所望の抗原または所望の抗原を発現する細胞で感作し、感作リンパ球をヒトミエローマ細胞、例えばU266と融合させ、抗原への結合活性を有する所望のヒト抗体を得ることもできる特公平159878参照。また、ヒト抗体遺伝子の全てのレパートリーを有するトランスジェニック動物を抗原で免疫することで所望のヒト抗体を取得することができるWO9312227WO9203918,WO9402602WO9425585,WO9634096WO9633735参照。さらに、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体scFvとしてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することができる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に衆知であり、WO9201047WO9220791WO9306213WO9311236WO9319172WO9501438WO9515388を参考にすることができる。本発明で使用される抗体には、このようなヒト抗体も含まれる。抗体遺伝子を一旦単離し、適当な宿主に導入して抗体を作製する場合には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。真核細胞を宿主として使用する場合、動物細胞、植物細胞、真菌細胞を用いることができる。動物細胞としては、哺乳類細胞、例えば、CHOCOS,ミエローマ、BHKbabyhamsterkidney,HeLa,Vero,両生類細胞、例えば、アフリカツメガエル卵母細胞、あるいは昆虫細胞、例えば、sf9sf21Tn5などが知られている。植物細胞としては、ニコティアナNicotiana属、例えばニコティアナタバカムNicotianatabacum由来の細胞が知られており、これをカルス培養すればよい。真菌細胞としては、酵母、例えば、サッカロミセスSaccharomyces属、例えばサッカロミセスセレビシエSaccharomycesserevisiae、糸状菌、例えば、アスペルギルスAspergillus属、例えばアスペスギルスニガーAspergillusnigerなどが知られている。原核細胞を使用する場合、細菌細胞を用いる産生系がある。細菌細胞としては、大腸菌Ecoli、枯草菌が知られている。これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をinvitroで培養することにより抗体が得られる。さらに、本発明で使用される抗体には、抗体断片や低分子化抗体、並びに抗体修飾物が含まれる。例えば、抗体断片や低分子化抗体としてはFab、F2、Fv又はH鎖とL鎖のFvを適当なリンカーで連結させた一価又は二価以上のシングルチェインFv2など8558795883が挙げられる。具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる例えば、CoMSetalJImmunol15229682976BetterMandHorwitzAHMethodsEnzymol178476496PluckthunAandSkerraAMethodsEnzymol178497515LamoyiEMethodsEnzymol121652663RousseauxJetalMethodsEnzymol121663669BirdREandWalkerBWTrendsBiotechnol9132137参照。抗体修飾物として、ポリエチレングリコールPEGや細胞障害性薬剤等の各種分子と結合した抗体を使用することもできるFarmaco1999Aug3054497516、CancerJ2008MayJun1415469。本発明の抗体にはこれらの抗体修飾物も包含される。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野において既に確立されている。本発明の製剤に含まれる抗体としては、抗組織因子抗体、抗IL6レセプター抗体、抗IL6抗体、HM124抗原モノクローナル抗体、抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体抗PTHrP抗体、抗グリピカン3抗体、抗ガングリオシドGM3抗体、抗TPO受容体アゴニスト抗体、凝固第VIII因子代替抗体、抗IL31レセプター抗体、抗HLA抗体、抗AXL抗体、抗CXCR4抗体、抗NR10抗体、ファクターIXとファクターXとのBispecific抗体などを挙げることができるが、これに限定されない。本発明で使用する好ましい再構成ヒト化抗体としては、ヒト化抗インターロイキン6IL6レセプター抗体トシリツマブ、hPM1あるいはMRAWO9219759参照、ヒト化抗HM124抗原モノクローナル抗体WO9814580参照、ヒト化抗副甲状腺ホルモン関連ペプチド抗体抗PTHrP抗体WO9813388を参照、ヒト化抗組織因子抗体WO9951743参照、抗グリピカン3ヒト化IgG1κ抗体PCTJP05013103参照、抗NR10ヒト化抗体WO2009072604参照などが挙げられる。本発明で使用するヒト化抗体として特に好ましいのは、ヒト化抗IL6レセプター抗体である。ヒトIgM抗体としては、抗ガングリオシドGM3組み換え型ヒトIgM抗体WO0505636参照などが好ましい。低分子化抗体としては、抗TPO受容体アゴニストDiabodyWO0233072参照、抗CD47アゴニストDiabodyWO0166737参照などが好ましい。さらに、等電点が改良された抗体としては、例えば、WO2009041621に記載された抗IL6レセプター抗体であるMab1H鎖/配列番号:1、L鎖/配列番号:2、抗NR10ヒト化抗体であり、WO2009072604の実施例12に記載の方法で作製した、完全ヒト化NS22抗体などがあげられる。本発明の製剤中の緩衝液例えば、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液、ヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、トリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液、トリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液の好ましい態様は、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸やトリスヒドロキシメチルアミノメタンを遊離アミノ酸の状態で添加した水溶液等の溶液に、アスパラギン酸及び/又はグルタミン酸を遊離アミノ酸の状態で含む、水溶液等の液体で滴定することによって調整される緩衝液である。またその逆の順番で添加して調整することも可能であり、さらには粉末によって直接滴定することも可能である。本発明の製剤中のアルギニン-アスパラギン酸塩及びアルギニン-グルタミン酸塩の好ましい態様は、アルギニン遊離塩基を遊離アミノ酸の状態で添加した水溶液等の溶液に、アスパラギン酸遊離アミノ酸及び/又はグルタミン酸遊離アミノ酸を遊離アミノ酸の状態で含む、水溶液等の液体を混合することによって調整される塩である。またその逆の順番で添加して調整することも可能であり、さらには粉末によって直接滴定することも可能である。本発明者らは、高濃度の抗体を含有する試料の保存時の安定性を評価するために、凍結融解試験、熱加速試験、長期保存試験及び凍結保存試験により種々の添加剤の効果を検討した。その結果、ヒスチジン緩衝液の対イオン種として、酸性アミノ酸であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることにより、すなわち、緩衝液としてヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液を用いることにより、医薬品製剤の緩衝液として報告されているヒスチジン-塩酸塩緩衝液やヒスチジン-酢酸塩緩衝液等に比べ顕著に、会合体生成が抑制されることを見出した。さらに抗体含有製剤の安定化剤として報告されているアルギニン塩酸塩と比較して、アルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を添加することにより、より高い安定化効果を示すことも見出した。これらの検討結果は、本明細書中の後述の実施例において、ヒト化抗IL6レセプター抗体を含有する試料を用いた試験結果として例示されている。具体的には、ヒスチジン-アスパラギン酸HistidineAspartate塩緩衝液またはヒスチジン-グルタミン酸HistidineGlutamate塩緩衝液、またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液あるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を含有することにより、抗体の会合体の生成が少なく、安定な高濃度抗体含有製剤とすることができる。さらに、アルギニン-アスパラギン酸塩ArginineAspartateまたはアルギニン-グルタミン酸塩ArginineGlutamateを安定化剤として含有することにより、さらに抗体の会合体の生成が少なく、より安定な高濃度抗体含有製剤とすることができる。したがって、本発明は、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液あるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を高濃度抗体含有溶液の緩衝液として用いることにより、顕著に会合体生成を抑制する方法、並びにアルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を安定化剤として高濃度抗体含有溶液に添加することにより、顕著に会合体生成を抑制する方法、に関する。本方法の一態様として、例えば、高濃度抗体含有製剤中の緩衝液例えばヒスチジン緩衝液あるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液あるいは安定化剤例えばアルギニンの対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の凍結状態における保存時および凍結融解時の会合化を抑制する方法が挙げられる。本方法の別の態様としては、例えば、高濃度抗体含有製剤中の緩衝液例えばヒスチジン緩衝液あるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液あるいは安定化剤例えばアルギニンの対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることで、当該製剤の溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法が挙げられる。本発明においてヒスチジン緩衝液の代わりに、緩衝液の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることの可能な緩衝液としては、トリスヒドロキシメチルアミノメタントリス、イミダゾールなどが挙げられる。さらに、これらの緩衝液を本発明のヒスチジン緩衝液に加えて使用することもできる。また本発明において、安定化剤の対イオン種としてアスパラギン酸あるいはグルタミン酸を用いることの可能なアルギニン以外の安定化剤としては、アルギニンアミド、リジン、メグルミン、スペルミン、スペルミジン、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。上述のように本発明は、ヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液、またはトリスヒドロキシメチルアミノメタンアスパラギン酸塩緩衝液あるいはトリスヒドロキシメチルアミノメタングルタミン酸塩緩衝液を含有することを特徴とする、安定な抗体含有製剤を提供する。本発明の抗体含有製剤は、さらにアルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含むことにより、さらなる安定化効果を発揮する。したがって、本発明は、溶液中にヒスチジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸好ましくは、ヒスチジンおよび/またはアルギニンやトリスヒドロキシメチルアミノメタンと、アスパラギン酸又はグルタミン酸との組み合わせからなる塩を含むことを特徴とする抗体含有製剤に関する。本発明で使用されるヒスチジンは、単品またはその誘導体のいずれを用いてもよく、特に、Lヒスチジンが望ましい。本発明で使用されるアルギニンは、単品、その誘導体、その塩のいずれを用いてもよく、特に、Lアルギニンまたはその塩が望ましい。また、アルギニンの塩は、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩が好ましい。本発明の製剤中のヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液あるいはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液の濃度量は、1~100mMであることが好ましく、5~100mMであることがより好ましく、5~50mMであることがより好ましく、10~25mMであることがさらに好ましい。本発明の製剤中のアルギニンの濃度量は、5~300mMであることが好ましく、25~200mMであることがさらに好ましく、50~150mMであることがさらに好ましい。本発明の製剤は、溶液製剤抗体含有溶液製剤、あるいは凍結乾燥剤であることができる。本発明の溶液製剤には、凍結乾燥製剤製造工程における凍結乾燥処理前の溶液または再溶解後の溶液も含まれる。本発明の溶液製剤は、製造過程に凍結乾燥工程を含まないで製造される溶液製剤であることが好ましい。また本発明の凍結乾燥剤は、本発明の溶液製剤を当業者に公知の手法により凍結乾燥させることにより得ることができる。本発明の製剤は、溶液のpHが4~8であることが好ましく、50~75であることがより好ましく、55~65であることがさらに好ましい。また本発明の溶液製剤の粘度は、室温25°C条件下で、30mPas以下、好ましくは20mPas以下、より好ましくは15mPas以下である。本発明の溶液製剤は、冷蔵温度2~8°Cで少なくとも6ヶ月、好ましくは12ヶ月、さらに好ましくは2年間、さらに好ましくは3年間、または室温22~28°Cで少なくとも6ヶ月、好ましくは1年間、より好ましくは2年間、有意な変化が観察されない。即ち本発明は、22~28°Cで少なくとも6ケ月間安定である溶液製剤に関する。また本発明の溶液製剤は、-30°C~-10°Cの温度範囲で凍結保存することができる。本発明の製剤は、さらに界面活性剤を含有することができる。本発明にて用いられる好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルであり、特に好ましいのはポリソルベート20、80及びプルロニックF-68ポロキサマー188である。本発明の製剤に対する界面活性剤の添加量は、一般には00001~10wvであり、好ましくは0001~5であり、さらに好ましくは0005~3である。本発明の製剤は、さらにアミノ酸を含有することができる。本発明にて用いられる好ましいアミノ酸は、天然アミノ酸またはアミノ酸誘導体であり、特に好ましいのはLメチオニン、およびLプロリンである。本発明の製剤は、さらに糖類を含有することができる。本発明にて用いられる好ましい糖類は、スクロース、トレハロース、メグルミン及びソルビトールである。本発明の製剤に対するアミノ酸または糖類の添加量は、一般には1mM~1000mMであり、好ましくは5mM~500mMであり、さらに好ましくは10mM~300mMである。本発明の製剤は、さらに無機塩を含有することができる。本発明にて用いられる好ましい糖類は、マグネシウム塩及びカルシウム塩である。本発明の製剤は、好ましくは以下のA~Dの成分から実質的に構成される。A抗IL6レセプター抗体Bヒスチジン-アスパラギン酸塩緩衝液および/またはヒスチジン-グルタミン酸塩緩衝液C所望によりアルギニンアルギニン-アスパラギン酸塩あるいはアルギニン-グルタミン酸塩を含む、アルギニン以外のアミノ酸、および/または糖類、ならびにD界面活性剤上記実質的に構成されるとは、後述する任意の添加成分である凍結保護剤、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等の通常製剤に添加される成分以外の成分が5mM以下であること、より好ましくは2mM以下、より好ましくは1mM以下であることを意味する。さらに本発明の製剤は、緩衝剤または安定化剤の対イオンとして、アスパラギン酸とグルタミン酸以外の陰イオンを含まないことが好ましい。そのような製剤の一態様として、例えば、塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まない製剤を挙げることができる。塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まないとは、例えば塩化物イオンおよび酢酸イオンが5mM以下、より好ましくは2mM以下、より好ましくは1mM以下であることを意味する。安定化効果の小さい塩化物イオンおよび酢酸イオンを実質的に含まず、安定化効果の大きいアスパラギン酸とグルタミン酸を対イオンとして用いることで、浸透圧を上げることなく安定性の高い抗体含有製剤を製造することが可能である。また本発明の製剤には、必要に応じて、凍結保護剤、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、pH調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加することができる。凍結保護剤として例えば、トレハロース、ショ糖、ソルビトール等の糖類を挙げることができる。溶液補助剤として例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等を挙げることができる。等張化剤として例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等を挙げることができる。保存剤として例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等を挙げることができる。吸着防止剤として例えば、ヒト血清アルブミン、レシチン、デキストラン、エチレンオキサイドプロピレンオキサイド共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。含硫還元剤として例えば、N-アセチルシステイン、N-アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、炭素原子数1~7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。酸化防止剤として例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α-トコフェロール、酢酸トコフェロール、L-アスコルビン酸及びその塩、L-アスコルビン酸パルミテート、L-アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムEDTA、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。本発明の製剤は、経口または非経口のいずれでも投与可能であるが、通常、非経口経路で投与される。具体的には、注射、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などにより投与される。注射剤型の例としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射などにより全身又は局所的に投与することができる。皮下注射の場合、注射液量の制限があるが1回あたりの抗体投与量を大量とすることができる。そのため、本発明の製剤は皮下投与注射用として特に適している。皮下投与用の製剤では、疼痛の観点から、緩衝剤の浸透圧比が等張の10に近いほうが望ましいと考えられている。従って、本発明の溶液製剤の浸透圧比は、好ましくは約1である。また、製剤はその保存安定性を向上させるためにアルギニンや糖類などを添加し安定化を図るが、浸透圧が等張を超えてしまうと皮下投与時の疼痛の原因となるため、これらの安定化剤は浸透圧を考慮して添加することが好ましい。さらに本発明は、塩基性アミノ酸-アスパラギン酸塩あるいは塩基性アミノ酸-グルタミン酸塩の安定な抗体含有製剤の製造における使用、および、高濃度抗体含有製剤の凍結状態または溶液状態における保存時の会合化を抑制する方法に使用するための、当該製剤中の緩衝剤もしくは安定化剤の対イオン種であるアスパラギン酸あるいはグルタミン酸、に関する。なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。以下、本発明を実施例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれら実施例のみに限定されるものではない。実施例1Mab1およびMab2を用いた対イオン種の安定性評価WO2009041621に記載された抗IL6レセプター抗体であるMab1H鎖/配列番号:1、L鎖/配列番号:2とMab2H鎖/配列番号:3、L鎖/配列番号:4;トシリツマブは、CHO細胞安定発現株を用いて当業者の公知の方法で発現し、proteinAを含む当業者公知の方法で高純度に精製し、下記の実施例の安定性試験に使用した。Mab1およびMab2を用いHistidineChlorideまたはHistidineAcetateの2処方の安定性を凍結融解および40°C保存により評価した。サンプル調製は、Mab1およびMab2を各処方溶液表1に対して一晩透析した後、各溶液を濃縮して最終的なMab1またはMab2濃度を37mgmLとすることにより行った。凍結融解試験は20°Cにて凍結させたものを室温にて融解させる緩慢凍結融解を10回実施した後、次いで20°Cにて凍結させたものを湯浴37°Cにて融解させる急速凍結融解を10回実施することにより行った。凍結融解後および40°C保存後の各サンプルの会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。会合体の増加はMab1およびMab2の安定性低下を示唆することから、各処方の安定性比較の指標として会合体増加量を用いた。サイズ排除クロマトグラフィーSECサイズ排除クロマトグラフィーSECは、各処方の会合体量および低分子分解物を分析するために実施した。各サンプルを下記移動相により約0420mgmLとなるように希釈し、これらをG3000SWXLカラム東ソーにより分析した。移動相には300mMNaClを含む50mMリン衝液pH70を用い、流速05mLminにて分析した検出波長:220nm。単量体よりも早く溶出したピークを会合体、単量体よりも溶出は遅いがbuffer由来のピークよりも早く溶出したピークを低分子分解物として解析し、それぞれの含量を面積百分率法により算出した。Mab1およびMab2を用いたHistidineChlorideまたはHistidineAcetateの2処方の安定性評価結果を図1~3に示す。この結果より、Mab1は溶液保存および凍結融解のいずれにおいてもHistidineChlorideの方がHistidineAcetateよりも若干高い安定性を示すことが明らかとなった。また溶液保存の結果より、Mab2はHistidineChlorideの方がHistidineAcetateよりも約2倍程度高い安定性を示すことが明らかとなった。実施例2Mab1を用いた対イオン種の安定性評価1HistidineおよびArginineの対イオン種としては、hydrochloricacidが一般的である。これまでに、Histidineの対イオン種としてAceticacid、Phosphoricacid、Sulfuricacidを用いた検討の結果、Histidineの対イオン種としてAceticacidが安定性に優れているとの報告PCTUS2005037471がある。しかし上記実施例1において、Mab1およびMab2に対しては、Histidineのアニオン性の対イオン種としてはAceticacidよりもhydrochloricacidのほうがやや優れていることが示された。アニオン性の対イオン種としてはhydrochloricacidが一般的であるが、hydrochloricacidは保存容器によく使用されるステンレス鋼を腐食しやすいことが報告されているDentMater17409414、JpharmSci8612501255。またAceticacidは揮発性を有するためpH変動がおこりやすいことが報告されているInjectableDrugDevelopmentAuthorsPramodKGuptaGayleABrazeauGayleA。そこで本実施例において、Mab1およびMab2の緩衝液におけるアニオン性の対イオン種として、ステンレス腐食性および揮発性を有さず、且つ、Aceticacidおよびhydrochloricacidよりも優れた安定化効果を有する対イオン種を探索した。これまでにPCTUS2005037471において報告されているhydrochloricacid、Aceticacid、Phosphoricacid、Sulfuricacid以外のアニオン種として、アミノ酸であるAsparticacidおよびGlutamicacidを対イオン種として検討した。実施例1においてMab1およびMab2のいずれにおいてもHistidineAcetateよりHistidineChlorideのほうが高い安定性を示すことが明らかになっているため、対イオン種の安定性へ及ぼす影響はhydrochloricacidと比較した。具体的にはMab1を用い、表2に示した3処方の安定性評価を行うことで、バッファーであるHistidineおよび安定化剤であるArginineのアニオン性の対イオン種として、hydrochloricacid、Asparticacid、Glutamicacidの及ぼす安定性への影響を評価した。サンプル調製は、実施例1と同様にMab1を各処方溶液表2に対して一晩透析した後、各溶液を濃縮して最終的なMab1濃度を200mgmLとすることにより行った。凍結融解試験は緩慢融解20°Cにて凍結させたものを室温にて融解させるというサイクルを10回実施することにより行った。各処方溶液の調製法を下記に示す。処方No3に関してはLHistidineおよびLArginineをそれぞれ20mM50mM分量り取り、これらをMilliQ水に溶かした後、1規定の塩酸を滴定することによりpHを6に調製した。処方No45に関しては、LHistidine、LArginine、およびLAsparticacidまたはLGlutamicacidをそれぞれ20mM50mM、60mM分量り取り、これらをMilliQ水に溶かした後、3040mMのLAsparticacidまたはLGlutamicacid溶液を滴定することによりpHを6に調製した。凍結融解後、または20°C保存後、25°C保存後、および5°C保存後の各サンプルの会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。凍結融解後、または20°C保存後、25°C保存後、および5°C保存後の各処方の会合体増加量の結果を図4~7に示す。5°C、25°C保存時の保存時の会合体増加量比較より、HistidineおよびArginineの対イオン種はGlutamicacid=Asparticacid>Hydrochloricacidの順に高い安定性を示し、対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidまたはGlutamicacidとすることによりMab1の安定性が向上することが明らかとなった。この傾向は凍結融解および凍結保存においても同様であり、20°C3M保存後のGlutamicacid、Asparticacid、Hydrochloricacid処方の会合体増加量はそれぞれ約081230であり、GlutamicacidはAsparticacidよりもやや高い安定化効果を示した。実施例1および2より、Mab1におけるアニオン性の対イオン種として、GlutamicacidおよびAsparticacidがHydrochloricacidおよびAceticacidよりも安定性に優れていることが見出された。GlutamicacidおよびAsparticacidは、ステンレス腐食作用および揮発性も報告されていないことからも、GlutamicacidおよびAsparticacidは、Mab1のアニオン性の対イオン種として有望であるが見出された。具体的には、バッファーとしてはHistidineglutamateおよびHistidineaspartateが、HisitinechlorideおよびHistidineacetateよりも優れており、安定化剤としてはArginineglutamateおよびArginineaspartateが、ArgininechlorideおよびArginineacetateよりも優れていると考えられた。実施例3Mab2を用いた対イオン種の安定性評価1実施例1に示したとおり、Mab2はHistidineAcetateバッファーよりもHistidineChlorideバッファーにおいて高い安定性を示すことが明らかとなったMab1と同様、図2。また実施例2に示したとおり、HistidineおよびArginineの対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidまたはGlutamicacidとすることにより、溶液および凍結時のMab1の安定性が顕著に向上することが確認された。特に、Mab1において凍結時にHistidineおよびArginineの対イオン種をHydrochloricacidからGlutamicacidとすることにより、安定性が約3倍以上と大きく改善したことから、Mab2を用いてヒスチジンの対イオン種をGlutamicacidおよびHydrochloricacidとしたときの凍結融解における安定性を評価した。併せて安定化効果の高いArginineを含む処方も実施し、Histidineの対イオン種をGlutamicacidとしたときの安定化効果を観測する際の比較対照とした。サンプル調製は、実施例1と同様にMab2を各処方溶液表3に対して一晩透析した後、各溶液を濃縮して最終的なMab2濃度を約40230mgmLとすることにより行った。各処方溶液の調製法を下記に示す。処方No6および8に関してはLHistidineおよびLArginineを50mM分量り取り、これらをMilliQ水に溶かした後、1規定の塩酸を滴定することによりpHを6に調製した。処方No7に関しては、LHistidineおよびLGlutamicacidをそれぞれ50mM、25mM分量り取り、これらをMilliQ水に溶かした後、3040mMのLGlutamicacid溶液を滴定することによりpHを6に調製した。サンプル調製後の各処方におけるMab2濃度を表4に示す。凍結融解試験は20°Cにて凍結させたものを室温にて融解させる緩慢凍結融解を10回実施することにより行った。緩慢凍結融解後の各サンプルの会合体量はサイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。凍結融解試験における各処方の会合体増加量の結果を図8に示す。この結果、Histidineの対イオン種をHydrochloricacidからGlutamicacidとすることによりMab2の安定性が約2倍程度向上することが明らかとなった。また、このGlutamicacidによる安定化効果は一般的な安定化剤である50mMArginineChlorideを添加したときとほぼ同等であり、Glutamicacidは対イオン種として単独で高い安定化効果を有することが明らかとなった。ここで、皮下投与用の製剤では疼痛の観点から緩衝液の浸透圧比が等張の10に近いほうが望ましいと考えられている。凍結融解における安定性は50mMHistidineChloride50mMArginineChlorideも50mMHistidineGlutamateも同等であるが、緩衝液の浸透圧を考えた場合、後者は前者よりも浸透圧が約100mOsm程度低い。したがって上記のように対イオン種をAsparticacidまたはGlutamicacidとすることにより安定性が向上した場合、浸透圧を上げずに安定性のみ向上させることが可能であり、これは皮下投与用の製剤を開発するにあたり大きなメリットになり得る。また、製剤はその保存安定性を向上させるためにarginineや糖類などを添加し安定化を図るが、浸透圧が等張を超えてしまうと皮下投与時の疼痛の原因となるため、これらの安定化剤は浸透圧を考慮して添加する必要があるGayleABrazeauGayleA、ChallengesinthedevelopmentofhighproteinconcentrationformulationsJpharmsci20049313901402。Mab1において、Histidineおよびarginineのアニオン性の対イオン種としてhydrochloricacidおよびAceticacidを添加した場合、hydrochloricacidおよびAceticacidは安定化効果を示さないため、浸透圧を上げるだけの効果となる。そのため浸透圧の観点から、製剤に含まれるイオン種として、安定化効果の無いイオン濃度は少ないほうが良い。すなわち、浸透圧の観点からもhydrochloricacidおよびAceticacidが含まれず、バッファーとしてはHistidineglutamateおよびHistidineaspartateが、HisitinechlorideおよびHistidineacetateよりも優れており、安定化剤としてはArginineglutamateおよびArginineaspartateが、ArgininechlorideおよびArginineacetateよりも優れている。実施例4Mab1を用いた対イオン種の安定性評価2実施例2および3に示したとおり、HistidineおよびArginineの対イオン種をGlutamicacidとすることにより、特に凍結保存においてMab1の安定性が約2~3倍と顕著に改善することが明らかとなった。そこでMab1の20°Cにおける保存安定性を追及するために、HistidineおよびArginineの対イオン種をGlutamicacidとし、さらに安定化剤として糖Trehaloseを用いて20°Cにおける保存安定性試験を実施した。併せて溶液保存および凍結融解も実施した。サンプル調製は、Mab1を各処方溶液表5に対して一晩透析した後、各溶液を濃縮して最終的なMab1濃度を200mgmLとすることにより行った。各処方溶液の調製法を下記に示す。LHistidine、LArginine、LGlutamicacidおよびTrehaloseをそれぞれ100mM、50mM、100mM、0150mM分量り取り、これらをMilliQ水に溶かした後、3040mMのLGlutamicacid溶液を滴定することによりpHを6に調製した。凍結融解試験は20°Cにて凍結させたものを室温にて融解させる緩慢凍結融解を10回実施することにより行った。凍結融解後、20°C保存後、および25°C保存後の各サンプルの会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。20°C保存後、凍結融解後、および25°C保存後の各処方の会合体増加量の結果を図9~11に示す。図9~11に示したとおり、Trehaloseを50mM以上添加することにより、20°C保存および凍結融解において会合体がほとんど増えない処方が得られた。また、25°C溶液保存においてTrehaloseの濃度依存的な安定化効果が観測された。以上のように、アミノ酸および糖のみから成るシンプルで且つ溶液保存時と凍結保存時に安定な処方を見出した。実施例5Mab2を用いた対イオン種の安定性評価2実施例1に示したとおり、Mab1と同様に、Mab2はHistidineAcetateよりもHistidineChlorideにおいて高い安定性を示すことが明らかとなった図2。また実施例2に示したとおり、HistidineおよびArginineの対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidまたはGlutamicacidとすることにより、溶液および凍結時のMab1の安定性が顕著に向上することが確認された。そこで、Mab2を用いてHistidineの対イオン種をHydrochloricacidまたはGlutamicacidとしたときの溶液保存25°Cにおける安定性を評価した。併せて安定化効果の高いArginineを含む処方も実施し、Histidineの対イオン種をGlutamicacidとしたときの安定化効果を観測する際の比較対照とした。サンプル調製は、実施例1と同様にMab2を各処方溶液表3に対して一晩透析した後、各溶液を濃縮して最終的なMab2濃度を約40230mgmLとすることにより行った。各処方溶液の調製法は実施例3と同様である。サンプル調製後の各処方におけるMab2濃度を表4に示す。25°C2Weekおよび4Week保存後の各サンプルの会合体量はサイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。25°C保存後の各処方の会合体増加量の結果を図12に示す。この結果、凍結融解試験とは異なり、Histidineの対イオン種をHydrochloricacidからGlutamicacidに変更してもMab2の安定性は変化しないことが明らかとなった。Mab1とMab2のpIはそれぞれ58、93であることから、溶液保存における対イオン種の安定化効果は低pIの抗体で顕著に認められる可能性が示唆された。実施例6Mab1Mab2Mab3Mab4およびMab5を用いた対イオン種の安定性評価Mab3ファクターIXとファクターXとのBispecific抗体であり、IgG4由来の定常領域を有し、更にアミノ酸配列を改変してpI値を68に低下させた抗体Mab4抗NR10ヒト化抗体WO2009072604の実施例12に記載の方法で作製した、完全ヒト化NS22抗体、抗体クラスはIgG2。アミノ酸配列を改変してpI値を56に低下させた抗体Mab5抗グリピカン3ヒト化抗体WO2006006693の実施例24に記載の方法でヒト化し、実施例25の方法でL鎖が改変された抗体、抗体クラスはIgG1。実施例2および3に示したとおり、Mab1およびMab2において、HistidineおよびArginineの対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidまたはGlutamicacidとすることにより、溶液および凍結時の安定性は顕著に向上することが確認された。そこで、Mab1およびMab2に加えて、抗体の等電点が5~8に改変されているMab3及びMab4、等電点が90のMab5も用いて、HistidineまたはArginineの対イオン種をHydrochloricacidまたはAsparticacidとしたときの溶液保存および凍結融解における安定性を評価した。Mab1Mab2Mab3Mab4およびMab5の各pIを以下の表6に示す。サンプル調製は、Mab1Mab2Mab3Mab4およびMab5を各透析バッファー表7に対して一晩透析した後、各抗体溶液を濃縮し、この抗体濃縮溶液に対して各処方ストックバッファー表8を添加して最終的な抗体濃度が約100190mgmLとなるように実施した。このようにして調製した処方溶液一覧を表9に示す。各処方溶液について、25°C保存および凍結融解試験を実施した。凍結融解試験は20°Cにて凍結させたものを25°Cにて融解させる緩慢凍結融解を10回実施することにより行った。緩慢凍結融解後の各サンプルの会合体量はサイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。凍結融解後および25°C溶液保存後の各処方の会合体増加量の結果を図13~20に示す。25°C溶液保存の会合体増加量比較において、HistidineAspartate処方はHistidineChloride処方と同程度の安定性を示し、ArginineAspartate処方はArginineChloride処方とほぼ同程度の安定性を示した図13、図15、図17および図19。一方、凍結融解後の会合体増加量比較においては、HistidineAspartate処方はHistidineChloride処方と比較して2倍以上高い安定性を示し、ArginineAspartate処方はArginineChloride処方と比較して高い安定性を示した図14、図16、図18および図20。したがって、HistidineまたはArginineの対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidとすることにより抗体の凍結時安定性が顕著に向上することが明らかとなった。実施例7Mab1Mab2Mab3Mab4およびMab5を用いた対イオン種の安定性評価実施例2、3および6に示したとおり、Histidine処方において対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidまたはGlutamicacidとすることにより、溶液および凍結時の抗体の安定性が顕著に向上することが確認された。そこで、Mab1Mab2Mab3Mab4およびMab5を用いて、トリスヒドロキシメチルアミノメタントリス処方の対イオン種をHydrochloricacidまたはAsparticacidとしたときの溶液保存および凍結融解における安定性を評価した。サンプル調製は、Mab1Mab2Mab3Mab4およびMab5を各透析バッファー表10に対して一晩透析した後、各抗体溶液を濃縮し、この抗体濃縮溶液に対して各処方ストックバッファー表11を添加して最終的な抗体濃度が約100110mgmLとなるように実施した。このようにして調製した処方溶液一覧を表12に示す。各処方溶液について、25°C保存および凍結融解試験を実施した。凍結融解試験は20°Cにて凍結させたものを25°Cにて融解させる緩慢凍結融解を10回実施することにより行った。緩慢凍結融解後の各サンプルの会合体量はサイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。凍結融解後および25°C溶液保存後の各処方の会合体増加量の結果を図21~22に示す。25°C溶液保存の会合体増加量比較においては、TrisAspartateArginineAspartate処方はTrisChlorideArginineChloride処方と同程度の安定性を示した図21。一方、凍結融解後の会合体増加量比較においては、TrisAspartateArginineAspartate処方はTrisChlorideArginineChloride処方と比較して高い安定性を示した図22。したがって、Tris処方においても対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidとすることにより抗体の凍結時安定性が顕著に向上することが明らかとなった。実施例8Mab1Mab2およびMab3を用いたトリスの対イオン種の安定性評価実施例7に示したとおり、トリス処方において対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidとすることにより、凍結時の抗体の安定性が顕著に向上することが確認された。そこで、Mab1Mab2およびMab3を用いて、トリスの対イオン種をHydrochloricacidまたはAsparticacidとしたときの溶液保存および凍結融解における安定性を評価した。サンプル調製は、Mab1Mab2およびMab3を各透析バッファー表13に対して一晩透析した後、各抗体溶液を100mgmL以上まで濃縮し、この抗体濃縮溶液に対して各透析溶液を添加して最終的な抗体濃度が約100mgmLとすることにより実施した。このようにして調製した処方溶液一覧を表14に示す。各処方溶液について、25°C保存および凍結融解試験を実施した。凍結融解試験は20°Cにて凍結させたものを25°Cにて融解させる緩慢凍結融解を10回実施することにより行った。緩慢凍結融解後の各サンプルの会合体量はサイズ排除クロマトグラフィーSECを用い面積百分率法により算出した。凍結融解後および25°C溶液保存後の各処方の会合体増加量の結果を図23および24に示す。この結果より、25°C溶液保存および凍結融解のいずれの会合体増加量比較においても、TrisAspartate処方はTrisChloride処方と比較して高い安定性を示しており、特に凍結融解における安定性は2倍以上高くなっていることが明らかとなった。したがって、緩衝剤としてTrisを用いた場合においても、対イオン種をHydrochloricacidからAsparticacidとすることにより抗体の安定性が顕著に向上することが明らかとなった。"