"一般式Iを有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:[式中:LはOまたはNRxであり;RxはHまたは1~3Cアルキルであり;X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;R5は、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、トリアゾリル、1~4Cアルコキシカルボニル、RxRyNHC=O-、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;またはX1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5~6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい1~4Cアルキルであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5~6員の飽和アザ環式環を形成しており;R6はH、OHまたはメチルであり;R6aはHまたはメチルであり;R7は下式の構造:を有する基であり;A1はNまたはCRaであり;A2はNまたはCRbであり;A3はNまたはCRcであり;A4はNまたはCRdであり、ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ1~3Cアルキルカルバミルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aは独立に、水素またはメチルであり;かつnは1、2または3である]。LがOまたはNRxであり;RxがHまたは1~3Cアルキルであり;X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;R5が、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル-、フェニルスルホニル-、CN、Br、CF3、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか;またはX1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5がそれらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5~6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;R6がHまたはOHであり;R6aがHであり;R7が下式の構造:を有する基であり;A1がNまたはCRaであり;A2がNまたはCRbであり;A3がNまたはCRcであり;A4がNまたはCRdであり、ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個がNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;Ra、Rb、RcおよびRdが独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;R8が、水素、ハロゲン、CF3、CN、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル-、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aが水素であり;かつnが、1、2または3である、請求項1に記載の化合物。X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;かつR5が、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル-、フェニルスルホニル-、CN、Br、CF3、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項1または2に記載の化合物。X1がCR1であり;X2がCR2であり;かつR1、R2、R3およびR4が、H、1~6Cアルキル、CF3およびハロゲンから独立に選択される、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。R1およびR2が、H、FおよびClから独立に選択され;かつR3およびR4が、H、Me、F、ClおよびCF3から独立に選択される、請求項4に記載の化合物。R1がHまたはFであり;R2がH、FまたはClであり;R3がH、FまたはCF3であり;かつR4がH、Me、FまたはClである、請求項4に記載の化合物。R1およびR4がHであり;かつR2およびR3がFである、請求項4に記載の化合物。R1、R2およびR4がHであり;かつR3がFである、請求項4に記載の化合物。X1がNであり;かつX2がCR2である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。R2、R3およびR4が、H、ハロゲンおよび1~6Cアルキルから独立に選択される、請求項9に記載の化合物。R2、R3およびR4がそれぞれHである、請求項9に記載の化合物。R2およびR4がHであり、かつR3がClである、請求項9に記載の化合物。X1がCR1であり;かつX2がNである、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。R1、R3およびR4が、H、F、ClおよびMeから独立に選択される、請求項13に記載の化合物。R1、R3およびR4がそれぞれHである、請求項13に記載の化合物。R5が、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル-、シクロプロピルメチルスルホニルおよびフェニルスルホニルC6H5SO2-から選択される、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。R5が1~3Cアルキルスルホニルである、請求項16に記載の化合物。R5がメチルスルホニルである、請求項17に記載の化合物。R5がCN、BrおよびCF3から選択される、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。R5が、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。R5が、1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。X1がCR1であり、X2がCR2であり、かつR4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員の飽和複素環式環を形成しており、ここで、その複素環式環は、オキソ基で置換されていてもよく、そのSは酸化されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物:[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はCRcでありA4はNであり;かつRa、RbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNである]。Ra、RbおよびRcが、水素、Clおよび1~4Cアルキルから独立に選択される、請求項23に記載の化合物。Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他が、水素、Clおよびメチルから選択される、請求項24に記載の化合物。Ra、RbおよびRcがそれぞれ水素である、請求項25に記載の化合物。R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物[式中、A1がNであり;A2がCRbであり;A3がCRcであり;A4がNであり;かつRbおよびRcが独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNである]。RbおよびRcの一方が水素であり、かつ他方が水素および1~4Cアルキルから選択される、請求項27に記載の化合物。RbおよびRcが両方とも、水素である、請求項28に記載の化合物。R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物:[式中、A1がCRaであり;A2がNであり;A3がCRcであり;A4がNであり;かつRaおよびRcが、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルおよびCNから独立に選択される]。RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方が水素、ハロゲン、CNおよび1~4Cアルキルから選択される、請求項30に記載の化合物。RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方が水素、クロロ、CNおよびメチルから選択される、請求項31に記載の化合物。RaおよびRcがそれぞれ水素である、請求項32に記載の化合物。R7が、下式の構造を有する基である、請求項1から22のいずれかに記載の化合物:[式中:A1はCRaであり;A2はCRbであり;A3はNであり;A4はNであり;かつRaおよびRbは、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルおよびCNから独立に選択される]。RaおよびRbの一方が水素であり、かつ他方が水素および1~4Cアルキルから選択される、請求項34に記載の化合物。RaおよびRbの一方が水素であり、かつ他方が水素およびメチルから選択される、請求項35に記載の化合物。RaおよびRbがそれぞれ水素である、請求項36に記載の化合物。R8が水素である、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8がハロゲンである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8がCl、BrおよびIから選択される、請求項39に記載の化合物。R8がClである、請求項40に記載の化合物。R8がCF3である、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8がCNである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8が1~10Cアルキルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチルおよびデシルから選択される、請求項44に記載の化合物。R8がメチルおよびエチルから選択される、請求項45に記載の化合物。R8がメチルである、請求項46に記載の化合物。R8がエチルである、請求項46に記載の化合物。R8がヒドロキシ1~6Cアルキル-である、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8が1~6Cアルコキシである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8が1~6Cアルキルスルファニルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8が、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8が、1~4Cアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリミジルまたはピラゾリルである、請求項1から37のいずれかに記載の化合物。R8がピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ1~4Cアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項53に記載の化合物。LがOである、請求項1から54のいずれかに記載の化合物。LがNRxである、請求項1から54のいずれかに記載の化合物。LがNHである、請求項56に記載の化合物。nが1または3である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。nが1である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。nが2である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。nが2であり、かつR1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも2個がHではない、請求項1から8および請求項16から57のいずれかに記載の化合物。nが3である、請求項1から57のいずれかに記載の化合物。R6がHである、請求項1から62のいずれかに記載の化合物。R6がOHである、請求項1から62のいずれかに記載の化合物。R6aがHである、請求項1から64のいずれかに記載の化合物。R9およびR9aが水素である、請求項1から65のいずれかに記載の化合物。R9およびR9aがメチルである、請求項1から65のいずれかに記載の化合物。実施例1~166のいずれか1つから選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。請求項1から68のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体または添加剤とを含む医薬組成物。それを必要とする哺乳動物において、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療的有効量の請求項1から68のいずれか一項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。前記疾患が2型糖尿病である、請求項70に記載の方法。療法で使用するための、請求項1から68のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際の、請求項1から68のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。請求項1に記載の化合物を調製する方法であって:a塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を式IIIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか[式中、L1は脱離原子または基である];またはb金属触媒および塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を[式中、L3は脱離原子または基である]、式R82ZnまたはR8ZnBrを有する化合物とカップリングさせるステップか;またはcLがNRxである式Iの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Vを有する対応する化合物を式VIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか[式中、L4は脱離原子または基である];またはdR5が、R5aSO2-を有する基であるここで、R5aは1~3Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、シクロプロピルメチル-またはフェニルである式Iの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を[式中、L5は脱離原子または基である]、式R5aSO2Naを有する試薬と反応させるステップか;またはeR8がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい式Iの化合物では、式IVを有する対応する化合物を[式中、L3は脱離原子または基である]、式R8aBOReRf2を有する対応する化合物式中、R8aはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつReおよびRfはHまたは1~6Cアルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、1~3Cアルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい5~6員の環を形成していると反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか;またはfR5がCNである式Iの化合物では、金属触媒CuCNの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を反応させるステップか[式中、L5は脱離原子または基である];またはgR8がCHOH1~5Cアルキルである式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を還元剤と反応させるステップか;またはhR8が1~6Cアルキルスルファニルである式Iの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を[式中、L3は脱離原子または基である]、式NaS1~6Cアルキルを有する試薬と反応させるステップと;場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む方法。しかしながら、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症および肥満を治療または予防する化合物および方法が未だ必要とされている。ある種の新規なピペリジニル置換ラクタムが、GPR119の調節薬であり、かつ2型糖尿病、糖尿病性合併症、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態を治療するために有用であることが見出された。したがって、本発明の一態様では、一般式Iを有する化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する:[式中、X1、X2、L、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R9、R9aおよびnは本明細書で定義されるとおりである]。式Iの一実施形態では、R6aは水素であり、かつR9およびR9aは水素である。本発明の他の態様では、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明の他の態様では、哺乳動物において2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする前記哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。本発明の他の態様では、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際に式Iの化合物を使用することを提供する。本発明の他の態様では、療法において使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明の他の態様は、式Iの化合物を調製するための中間体を提供する。一実施形態では、ある種の式Iの化合物は、他の式Iの化合物を調製するための中間体として使用されることもある。本発明の他の態様には、本明細書に記載されている化合物を調製する方法、それを分離する方法およびそれを精製する方法が包含される。本発明の一実施形態は、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する:[式中:Lは、OまたはNRxであり;RxはHまたは1~3Cアルキルであり;X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;R5は、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、トリアゾリル、1~4Cアルコキシカルボニル、RxRyNHC=O-、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルおよび1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;またはX1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5~6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい1~4Cアルキルであるか、またはRxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5~6員の飽和アザ環式環を形成しており;R6はH、OHまたはメチルであり;R6aはHまたはメチルであり;R7は下式の構造:を有する基であり;A1はNまたはCRaであり;A2はNまたはCRbであり;A3はNまたはCRcであり;A4はNまたはCRdであり、ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;R6aは水素であり;R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリルおよびジ1~3Cアルキルカルバミルから選択され、ここで前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aは独立に、水素またはメチルであり;かつnは1、2または3である]。本発明の一実施形態は、LがOまたはNRxであり;RxがHまたは1~3Cアルキルであり;X1がNまたはCR1であり、かつX2がNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの1個のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4が、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;R5が、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであるか;またはX1がCR1であり、かつX2がCR2である場合、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1~2個の環ヘテロ原子を有し、オキソ基で置換されていてもよい5~6員の飽和複素環式環を形成していてもよく、ここで、そのSは存在する場合、酸化されていてもよく;R6がHまたはOHであり;R6aがHであり;R7が下式の構造:を有する基であり;A1がNまたはCRaであり;A2がNまたはCRbであり;A3がNまたはCRcであり;A4がNまたはCRdであり、ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;Ra、Rb、RcおよびRdが独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;R8が、水素、ハロゲン、CF3、CN、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aが水素であり;かつnが1、2または3である、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。一実施形態では、nは1または3である。式Iの一実施形態では、nは1である。式Iの一実施形態では、nは2である式Iの一実施形態では、nは2であるが、但し、R1、R2、R3およびR4のうちの少なくとも2個はHではない。式Iの一実施形態では、nは3である。式Iの一実施形態では、LはOである。式Iの一実施形態では、LはNRxである。一実施形態では、LはNHである。一実施形態では、LはN1~3Cアルキルである。特定の実施例には、NMeおよびNEtが包含される。一実施形態では、R1はH、F、ClまたはCF3である。一実施形態では、R1はH、FまたはClである。一実施形態では、R1はHである。一実施形態では、R1はFである。一実施形態では、R1はClである。一実施形態では、R1はCF3である。一実施形態では、R2はH、FまたはMeである。一実施形態では、R2はHである。一実施形態では、R2はFである。一実施形態では、R2はMeである。一実施形態では、R3はH、F、ClまたはCF3である。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はFである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R3はCF3である。一実施形態では、R4はH、Me、FまたはClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R4はMeである。一実施形態では、R4はFである。一実施形態では、R4はClである。式Iの一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:X1がCR1であり、かつX2がCR2である基から選択され、その基が下式を表し得るようになっている[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。式Iの一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。式Iの一実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、H、1~6Cアルキル、CF3およびハロゲンから独立に選択される。一実施形態では、R1およびR2は、H、FおよびClから独立に選択され、かつR3およびR4は、H、Me、F、ClおよびCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFであり、R2はH、FまたはClであり、R3はH、FまたはCF3であり、R4はH、Me、FまたはClである。一実施形態では、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はFである。一実施形態では、R1およびR3はFであり、かつR2およびR4はHである。一実施形態では、R1およびR4はHであり、かつR2およびR3はFである。一実施形態では、R1およびR4はHであり、R2はClであり、かつR3はFである。一実施形態では、R1およびR4はHであり、R2はMeであり、かつR3はFである。一実施形態では、R1、R2およびR4はHであり、かつR3はCF3である。一実施形態では、R1、R2およびR3はHであり、かつR4はFである。一実施形態では、R1、R2およびR3はHであり、かつR4はClである。一実施形態では、R1はFであり、R2およびR3はHであり、かつR4はMeである。式Iの一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:X1がNであり、かつX2がCR2である基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:[式中、R2、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3および1~6Cアルキルから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、ハロゲンおよび1~6Cアルキルから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、H、F、ClおよびMeから独立に選択される。一実施形態では、R2、R3およびR4は、HまたはClから独立に選択される。一実施形態では、R2はHである。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R2、R3およびR4はそれぞれHである。一実施形態では、R2およびR4はHであり、かつR3はClである。式Iの一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:X1がCR1であり、かつX2がNである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:[式中、R1、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3および1~6Cアルキルから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、ハロゲンおよび1~6Cアルキルから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、H、F、ClおよびMeから独立に選択される。一実施形態では、R1、R3およびR4は、HまたはClから独立に選択される。一実施形態では、R1はHである。一実施形態では、R3はHである。一実施形態では、R3はClである。一実施形態では、R4はHである。一実施形態では、R1、R3およびR4はそれぞれHである。一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:X1およびX2がNである基から選択され、その基が下式として表され得るようになっている:[式中、R3、R4およびR5は、式Iについて定義されたとおりである]。一実施形態では、R3およびR4は水素である。式Iの一実施形態では、X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;かつR5は、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル-、フェニルスルホニル-、CN、Br、CF3、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。式Iの一実施形態では、X1はCR1であり、X2はCR2であり、かつR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、OおよびSから独立に選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する5~6員の飽和複素環式環を形成しており、ここで、その複素環式環は、オキソ基で置換されていてもよく、そのSは酸化されていてもよい。一実施形態では、R4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、オキソで置換されていてもよい6員のオキサ環式環を形成している。一実施形態では、波線が式Iの残りの部分との結合点を表している下式の式Iの基は:下式の構造を有する:[式中、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択される]。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、MeまたはCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFである。一実施形態では、R2はHまたはMeである。一実施形態では、R3はH、FまたはCF3である。一実施形態では、R1、R2およびR3はHである。式Iの一実施形態では、X1はCR1であり、X2はCR2であり、かつR4およびR5は、それらが結合している原子と一緒になって、酸化されている環S原子を有する5員の複素環式環を形成している。一実施形態では、下式の下式の式Iの基は:下式の構造を有する:[式中、R1、R2およびR3は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択される]。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、Cl、CF3、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシから独立に選択される。一実施形態では、R1、R2およびR3は、H、F、MeまたはCF3から独立に選択される。一実施形態では、R1はHまたはFである。一実施形態では、R2はHまたはMeである。一実施形態では、R3はH、FまたはCF3である。一実施形態では、R1はFであり、R2およびR3はHである。一実施形態では、R1、R2およびR3はHである。式Iの一実施形態では、R5は、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニルおよびフェニルスルホニルC6H5SO2-から選択される。一実施形態では、R5は1~3Cアルキルスルホニルである。例には、CH3SO2-およびCH3CH2SO2-、CH3CH2CH2SO2-およびCH32CHSO2-が包含される。特定の例には、MeSO2-およびEtSO2-が包含される。一実施形態では、R5はMeSO2-である。一実施形態では、R5はEtSO2-である。一実施形態では、R5は3~6Cシクロアルキルスルホニルである。例はシクロプロピルSO2-である。一実施形態では、R5は、下式の構造によって表され得るシクロプロピルメチルスルホニルである:一実施形態では、R5はフェニルスルホニルC6H5SO2-である。一実施形態では、R5は、CN、BrおよびCF3から選択される一実施形態では、R5はCNである。一実施形態では、R5はBrである。一実施形態では、R5はCF3である。一実施形態では、R5は、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。一実施形態では、R5は、メチルで置換されていてもよいオキサジアゾリルである。一実施形態では、R5は、1~3Cアルキルで置換されていてもよい1,3,4-オキサジアゾリルである。R5の特定の例は、下式の構造を有する基である:一実施形態では、R5は、1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルである。一実施形態では、R5は、メチルで置換されていてもよいテトラゾリルである。R5の特定の例には、下式の構造を有する基が包含される:一実施形態では、R5はトリアゾリルである。R5の特定の例は、下式の構造を有する1,2,4-トリアゾール-1-イルである:一実施形態では、R5は1~4Cアルコキシカルボニルである。R5の特定の例はメトキシカルボニルCH3OC=O-である。一実施形態では、R5はRxRyNHC=O-である。一実施形態では、RxおよびRyは独立に、OHで置換されていてもよい1~4Cアルキルである。一実施形態では、RxおよびRyは独立に、メチル、エチルまたは2-ヒドロキシエチルである。R5の特定の例は下式の構造である:一実施形態では、R5はRxRyNHC=O-であり、ここで、RxおよびRyは、それらが結合している原子と一緒になって、OHで置換されていてもよい5~6員の飽和アザ環式環を形成している。R5の特定の例は、下式の構造である:下式の構造を有する基の特定の例には、下式の構造が包含される式Iの一実施形態では、R6はHである。式Iの一実施形態では、R6はOHである。式Iの一実施形態では、R6はメチルである。式Iの一実施形態では、R6aはHである。式Iの一実施形態では、R6aはメチルである。式Iの一実施形態では、R6およびR6aは両方とも、水素である。式Iの一実施形態では、R6およびR6aは両方とも、メチルである。式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はCRcであり、A4はNであり、R7が式R7aを有する基となっているここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、Ra、RbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNである]。一実施形態では、Ra、RbおよびRcは、水素、ハロゲン、1~4CアルキルおよびCNから独立に選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcは、水素、ハロゲンおよび1~4Cアルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの少なくとも1個は水素である。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は、水素、メチル、Cl、FおよびCNから選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は水素、メチルおよびClから選択される。一実施形態では、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他はフルオロである。一実施形態では、Ra、RbおよびRcはそれぞれ、水素である。式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:[式中、A1はNであり、A2はCRbであり、A3はCRcであり、かつA4はNであり、R7が式R7bを有する基になるようになっている:ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRbおよびRcは独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNである]。基R7bの一実施形態では、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNから選択される。基R7bの一実施形態では、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は水素および1~4Cアルキルから選択される。一実施形態では、RbおよびRcは両方とも、水素である。式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:[式中、A1はCRaであり、A2はNであり、A3はCRcであり、かつA4はNであり、R7が式R7cを有する基になるようになっている:ここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、RaおよびRcは、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルおよびCNから独立に選択される]。一実施形態では、RaおよびRcの一方は水素であり、他方は水素、ハロゲン、CNおよび1~4Cアルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRcの一方は水素であり、他方は水素、Cl、CNおよびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRcはそれぞれ水素である。式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:[式中、A1はCRaであり、A2はCRbであり、A3はNであり、かつA4はNであり、R7が式R7dを有する基であるようになっているここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRaおよびRbは、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルおよびCNから独立に選択される]。一実施形態では、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方は水素および1~4Cアルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRbはそれぞれ水素である。式Iの一実施形態では、R7は、下式の構造を有する基である:[式中、A1はCRaであり、A2およびA3はNであり、かつA4はCR4であり、R7が式R7eを有する基であるようになっているここで、R8は、式Iについて定義されたとおりであり、かつRaおよびRdは、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルおよびCNから独立に選択される]。一実施形態では、RaおよびRdの一方は水素であり、他方は水素および1~4Cアルキルから選択される。一実施形態では、RaおよびRdの一方は水素であり、かつ他方は水素およびメチルから選択される。一実施形態では、RaおよびRdはそれぞれ水素である。式Iの一実施形態では、R8は水素である。式Iの一実施形態では、R8はハロゲンである。一実施形態では、R8は、Cl、BrおよびIから選択される。一実施形態では、R8はClである。式Iの一実施形態では、R8はCF3である。式Iの一実施形態では、R8はCNである。式Iの一実施形態では、R8は1~10Cアルキルである。一実施形態では、R8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチルおよびデシルから選択される。一実施形態では、R8はヘプチルまたはデシルである。一実施形態では、R8は、1~3Cアルキルから選択される。一実施形態では、R8は、メチルおよびエチルから選択される。一実施形態では、R8はメチルである。一実施形態では、R8はエチルである。式Iの一実施形態では、R8はヒドロキシ1~6Cアルキルである。一実施形態では、R8は、2-ヒドロキシプロパ-2-イル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよびヒドロキシメチルから選択される。一実施形態では、R8は、2-ヒドロキシプロパ-2-イル、1-ヒドロキシエチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択される。一実施形態では、R8は2-ヒドロキシプロパ-2-イルである。式Iの一実施形態では、R8は1~6Cアルコキシである。式Iの一実施形態では、R8はメトキシである。式Iの一実施形態では、R8は1~6Cアルキルスルファニルである。式Iの一実施形態では、R8はCH3S-である。式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、R8は、F、Cl、メチル、エチルおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、R8は、前記置換基のうちのいずれかで置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、R8はフェニルまたはメチルフェニル、例えばフェニルまたは2-メチルフェニルである。式Iの一実施形態では、R8はピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態では、R8は、F、Cl、メチル、エチルおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一実施形態では、R8はピリジルである。一実施形態では、R8はピリド-2-イルである。式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一実施形態では、R8は、F、Cl、メチル、エチルおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルである。一実施形態では、R8はピリミジルである。一実施形態では、R8はピリミド-2-イルである。式Iの一実施形態では、R8は、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。式Iの一実施形態では、R8は、1~4Cアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。一実施形態では、R8は、メチルで置換されていてもよいピラゾリルである。一実施形態では、R8は、ピラゾリルまたはメチルピラゾリルである。一実施形態では、R8は、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イルまたはピラゾール-4-イルである。一実施形態では、R8はピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記ピラゾリルは、1~4Cアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、R8はジ1~3Cアルキルカルバミルである。一実施形態では、R8はCH32NC=O-である。式Iの一実施形態では、R8は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、2-ヒドロキシプロパ-2-イル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、CH3S-、フェニル、2-メチルフェニル、ピリド-2-イル、ピリミド-2-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イル、ピラゾール-4-イルまたはCH32NC=O-である。式Iの一実施形態では、R8は、H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、2-ヒドロキシプロパ-2-イル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシ、CH3S-、フェニル、2-メチルフェニル、ピリド-2-イル、ピリミド-2-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イルまたはピラゾール-4-イルである。式Iの一実施形態では、R8はH、ハロゲンまたは1~10Cアルキルである。式Iの一実施形態では、R8は、CF3、CN、ヒドロキシ1~6Cアルキル-、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、1~4Cアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリミジルまたは1~4Cアルキルから独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。式Iの一実施形態では、R7は式R7aを有する基である[式中、Ra、RbおよびRcのうちの2個は水素であり、かつその他は、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNから選択され;かつR8は、ハロゲン、CN、CF3、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル、ジ1~4Cアルキルアミノカルボニルまたはハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシもしくはCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されているフェニルから選択される。式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他がH、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNから選択され;かつR8がハロゲン、CF3、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキルまたはハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである式R7aを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他が水素、Clおよび1~4Cアルキルから選択され;かつR8がF、Cl、CN、CF3、エチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、CH32NC=O-またはフェニルである式R7aを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、Ra、RbおよびRcのうちの2個が水素であり、かつその他が水素、Clおよび1~4Cアルキルから選択され;かつR8がF、CF3、エチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルまたはフェニルである式R7aを有する基である。基R7aの特定の例には、下式の構造が包含される:式Iの一実施形態では、R7は、式R7bを有する基である:[式中、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNから選択され;かつR8は水素、ハロゲン、CF3、CN、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルは、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい]。式Iの一実施形態では、R7は式R7bを有する基であり、ここで、RbおよびRcの一方は水素であり、かつ他方は、水素および1~4Cアルキルから選択され;かつR8はH、CF3、F、Cl、Br、I、CN、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル、デシル、2-ヒドロキシプロパ-2-イル、メトキシ、CH3S-、2-メチルフェニル、ピリド-2-イル、ピリミド-2-イル、1-メチルピラゾール-5-イル、1-メチルピラゾール-4-イルまたはピラゾール-4-イルである。基R7bの特定の例には、下式の構造が包含される:式Iの一実施形態では、R7は式R7cを有する基である:[式中、RaおよびRcの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;かつR8は、水素、ハロゲン、CF3、1~10Cアルキル、1~6Cアルコキシまたはハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される]。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方がH、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;かつR8が水素、ハロゲン、CF3、1~10Cアルキルまたはハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから選択される式R7cを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、かつ他方がH、ClまたはCNであり;かつR8がH、1~4Cアルキル、Cl、Br、CN、メトキシまたは1~4Cアルキルで置換されていてもよいフェニルである式R7cを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、他方がH、ClまたはCNであり;かつR8がH、1~4Cアルキル、Cl、Br、CNまたは1~4Cアルキルで置換されていてもよいフェニルである式R7cを有する基である。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRcの一方が水素であり、他方がH、ClまたはCNであり;かつR8がH、エチル、イソプロピル、Cl、Br、CNまたはメチルフェニルである式R7cを有する基である。基R7cの特定の例には、下式の構造が包含される:式Iの一実施形態では、R7は式R7dを有する基である[式中、RaおよびRbの一方は水素であり、かつ他方はH、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり;かつR8はハロゲンである]。式Iの一実施形態では、R7は、RaおよびRbが両方とも水素であり、かつR8がハロゲンである式R7dを有する基である。基R7dの特定の例は、下式の構造である式Iの一実施形態では、R7は式R7eを有する基である[式中、RaおよびRdはHであり、かつR8はCF3または1~10Cアルキルである]。基R7eの特定の例には、下式の構造が包含される:式Iの一実施形態では、R9およびR9aは水素である。式Iの一実施形態では、R9およびR9aはメチルである一実施形態では、次の化合物は式Iから除外される:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン;3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-2-ヒドロキシ-エチルピリジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン;S-1-1-6-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン;S-5-クロロ-2-4-3-6-シクロプロピルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチノニトリル;および3S-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン。実施形態において、式Iの化合物には、式IAの化合物および薬学的に許容されるその塩が包含される[式中、LはOまたはNRxであり;RxはHまたは1~3Cアルキルであり;X1はNまたはCR1であり、かつX2はNまたはCR2であり、ここで、X1およびX2のうちの一方のみがNであってよく;R1、R2、R3およびR4は、H、ハロゲン、CF3、1~6Cアルキルおよび1~6Cアルコキシから独立に選択され;R5は、1~3Cアルキルスルホニル、3~6Cシクロアルキルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、フェニルスルホニル、CN、Br、CF3、1~3Cアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは1~3Cアルキルで置換されていてもよいテトラゾリルであり;R6はHまたはOHであり;R6aはHであり;R7は下式の構造を有する基であり;A1はNまたはCRaであり;A2はNまたはCRbであり;A3はNまたはCRcであり;A4はNまたはCRdであり、ここで、A1、A2、A3およびA4のうちの少なくとも1個はNであり、かつA1、A2、A3およびA4のうちの2個以下がNであってよく;Ra、Rb、RcおよびRdは独立に、H、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであり、ここで、Ra、Rb、RcおよびRdのうちの1個のみが、CF3、ハロゲン、1~4CアルキルまたはCNであってよく、残りは水素であり;R8は、水素、ハロゲン、CF3、CN、1~10Cアルキル、ヒドロキシ1~6Cアルキル、1~6Cアルコキシ、1~6Cアルキルスルファニル、フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルから選択され、ここで、前記フェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラゾリルはそれぞれ、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;R9およびR9aは水素であり;かつnは1、2または3である]。本発明によるある種の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を有することがあり、したがって、ラセミもしくはジアステレオ異性体混合物などの異性体の混合物として、または鏡像異性的に、もしくはジアステレオ異性的に純粋な形態で調製および単離することができることは理解されるであろう。これらに限られないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびアトロプ異性体を包含する本発明の化合物の全ての立体異性体形態、さらに、ラセミ混合物などのそれらの混合物も、本発明の一部を形成することが意図されている。任意の特定のキラル原子の立体化学が規定されていない本明細書において示されている構造では、全ての立体異性体が企図されており、本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の位置を表す中実のくさびまたは破線によって規定されている場合、その立体異性体は、そのように規定および定義される。1~3Cアルキル、1~4Cアルキル、1~6Cアルキルおよび1~10Cアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ1から3個、1から4個、1から6個の炭素または1から10個の原子からなる飽和の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を指す。例には、これらに限られないが、メチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびデシルが包含される。ヒドロキシ1~6Cアルキルという用語は、本明細書で使用される場合、1から6個の炭素原子からなり、その炭素原子のうちの1個がヒドロキシ基で置換されている飽和の直鎖またたは分岐鎖一価アルコキシ基を指す。1~4Cアルコキシおよび1~6Cアルコキシという用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ1から4個または1から6個の炭素原子からなり、その基が酸素原子上に位置する飽和の直鎖たは分岐鎖一価アルコキシ基を指す。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが包含される。1~3Cアルキルスルホニルという用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置し、その1~3Cアルキル部分が上記で定義されたとおりである1~3CアルキルSO2-基を指す。例には、メチルスルホニルCH3SO2-およびエチルスルホニルCH3SO2-が包含される。3~6Cシクロアルキルスルホニルという用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置する3~6CシクロアルキルSO2-基を指す。例はシクロプロピルスルホニルである。1~6Cアルキルスルファニルという用語は、本明細書で使用される場合、その基が硫黄原子の上に位置し、かつその1~6Cアルキル部分が上記で定義されたとおりである1~6CアルキルS-基を指す。例には、メチルスルファニルCH3S-およびエチルスルファニルCH2CH2S-が包含される。ジ1~3Cアルキルカルバミルという用語は、ジ1~3CアルキルNHC=O-基を指す。ハロゲンという用語には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。ある種の式Iの化合物は、さらなる式Iの化合物を調製するための中間体として使用されることもあることもまた、認められるであろう。式Iの化合物の化合物には、その塩が包含される。ある種の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Iの化合物には、必ずしも薬学的には許容される塩ではなく、式Iの化合物を調製または精製するための、かつ/または式Iの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の他の塩が包含される。特定の塩の例には、トリフルオロ酢酸塩および塩酸塩が包含される。薬学的に許容されるという用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療される哺乳動物と化学的および/または毒物学的に相容性であることを示している。式Iの化合物およびその塩は、溶媒和物の形態で単離することができること、したがって、いずれのそのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることもさらに認められるであろう。本発明の化合物はまた、不自然な割合の原子同位体を、そのような化合物を構成する1個または複数の原子に含有することがある。即ち、詳細には式Iによる化合物に関連して述べると、原子は、天然に生じるか、または合成で製造されるその原子のあらゆる同位体および同位体混合物を、天然の存在比で、または同位体濃縮形態で含む。例えば、水素について述べると、これは1H、2H、3Hまたはその混合物を指すと理解され;炭素について述べると、これは11C、12C、13C、14Cまたはその混合物を指すと理解され;窒素について述べると、これは、13N、14N、15Nまたはその混合物を指すと理解され;酸素について述べると、これは、14O、15O、16O、17O、18Oまたはその混合物を指すと理解され;かつフッ素について述べると、これは、18F、19Fまたはその混合物を指すと理解される。したがって、本発明による化合物はまた、1種または複数の原子の1種または複数の同位体およびそれらの混合物を有する化合物を含み、1個または複数の非放射性原子が、放射性濃縮された同位体のうちの1個で置き換えられている放射性化合物を包含する。放射性標識された化合物は、治療薬、例えば癌治療薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬および診断薬、例えば、invivo画像診断薬として有用である。放射性であるか、そうでないかに関わらず、本発明の化合物の同位体変形形態は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明はさらに、本明細書で定義されるとおりの式Iの化合物またはその塩を調製する方法を提供し、その方法は:a塩基の存在下、かつ場合によってさらに、金属触媒の存在下、かつ場合によってリガンドの存在下で、式IIを有する対応する化合物を式IIIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか[式中、L1は、脱離原子または基である];またはb金属触媒および塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を[式中、L3は脱離原子または基である]、式R82ZnまたはR8ZnBrを有する化合物とカップリングさせるステップか;またはcLがNRxである式Iの化合物では、塩基の存在下、かつ場合によってさらに金属触媒の存在下で、式Vを有する対応する化合物を式VIを有する対応する化合物とカップリングさせるステップか[式中、L4は、脱離原子または基である];またはdR5が、R5aSO2-を有する基であるここで、R5aは1~3Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、シクロプロピルメチル-またはフェニルである式Iの化合物では、金属触媒およびリガンドの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を[式中、L5は脱離原子または基である]、式R5aSO2Naを有する試薬と反応させるステップか;またはeR8がフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい式Iの化合物では、式IVを有する対応する化合物を[式中、L3は脱離原子または基である]、式R8aBOReRf2を有する対応する化合物式中、R8aはフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、1~4Cアルキル、1~4CアルコキシおよびCF3から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、かつReおよびRfはHまたは1~6Cアルキルであるか、またはReおよびRfは、それらが結合している原子と一緒になって、1~3Cアルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい5~6員の環を形成していると反応させるが、ここで、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で行うステップか;またはfR5がCNである式Iの化合物では、金属触媒CuCNの存在下で、式VIIを有する対応する化合物を反応させるステップか[式中、L5は脱離原子または基である];またはgR8がCHOH1~5Cアルキルである式Iの化合物では、式VIIIを有する対応する化合物を還元剤と反応させるステップか;またはhR8が1~6Cアルキルスルファニルである式Iの化合物では、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の存在下で、式IVを有する対応する化合物を[式中、L3は脱離原子または基である]、式NaS1~6Cアルキルを有する試薬と反応させるステップと;場合によって、任意の保護基を除去するステップと、かつ場合によってその塩を調製するステップとを含む。上記の方法の一実施形態では、R6aは水素であり、かつR9およびR9aは水素である。方法aでは、脱離原子L1は例えば、Clなどのハライドであってよい。別法では、L1は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。一実施形態では、反応を塩基の存在下で行う。適切な塩基には、アミン塩基、例えば第三級アミン塩基など、例えばジイソプロピルエチルアミンDIEAおよびトリエチルアミンが包含される。一実施形態では、反応をさらにパラジウム触媒およびリガンドの存在下で行う。適切な金属触媒には、パラジウム0、パラジウムIIおよびニッケル触媒が包含される。例には、Pd2dba3、PdCl2およびPdOAc2が包含される。適切なリガンドには、2,8,9-トリイソブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、XPHOS、DIPHOSまたはrac-BINAPが包含される。簡便な溶媒には、トルエン、エーテルなどの非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはp-ジオキサン、DMF、DMEおよびDMSOが包含される。反応を好都合には、80~130°Cなどの高温、例えば110°Cで行う。方法bでは、脱離原子L3は例えば、Clなどのハライドであってよい。別法では、L3は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切な金属触媒には、PdCl2-dppf-CH2Cl2、Pd2dba3、PdOAc2またはPdPPh34などのパラジウムII触媒が包含される。塩基は例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩であってよい。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはp-ジオキサンまたはトルエンが包含される。反応を好都合には、高温、例えば60から110°Cの間で行う。方法cでは、脱離原子L4は例えば、F、ClまたはBrなどのハライドであってよい。別法では、L4は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。一実施形態では、反応を、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行う。適切な金属触媒には、Pd2dba3、PdCl2およびPdOAc2などの触媒などのパラジウム0およびパラジウムII触媒が包含される。適切なリガンドには、2,8,9-トリイソブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン、XPHOS、DIPHOSまたはrac-BINAPが包含される。簡便な溶媒には、トルエン、エーテルなどの非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはp-ジオキサン、DMF、DMEまたはDMSOが包含される。反応を好都合には、80~130°Cなどの高温、例えば90~110°Cで行う。方法dでは、脱離原子L5は例えば、F、ClまたはBrなどのハライドであってよい。別法では、L5は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。金属触媒は、CuIトリフレートベンゼン-複合体、CuI、CuCl、CuBrまたはCu2Oであってよい。リガンドは例えば、trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミンであってよい。方法eでは、脱離原子L3は例えば、Clなどのハライドであってよい。別法では、L3は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。BOReORfの例には、ボロン酸即ち、ReおよびRfが両方とも水素であるおよびボロン酸エステルが包含される。ボロン酸エステルの例には、ジオキサボロラン即ち、ReおよびRfが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい5員の環を形成しているおよびジオキサボリナン即ち、ReおよびRfが、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい6員の環を形成しているが包含される。ジオキソボリナンの特定の例は、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロランビスピナコロアトジボロンとしても知られているである。適切なパラジウム触媒には、PdPPh34、Pd2dba3およびPdOAc2が包含される。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはp-ジオキサン、トルエンまたはDMFが包含される。反応を好都合には、高温、例えば70から110°Cの範囲の温度で行うことができる。塩基は例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであってよい。方法fでは、L5は、ハロゲンなどの脱離原子であってよい。別法では、L5は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切な溶媒には、NMPが包含される。反応を好都合には、高温、例えば100~180°Cの範囲の温度、例えば160°Cで行うことができる。方法gでは、適切な還元剤には、NaOAc3BHおよびNaCNBH3が包含される。適切な溶媒には、メタノールなどのアルコールが包含される。方法hでは、L3は、ハロゲンなどの脱離原子であってよい。別法では、L3は、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基、例えばトリフレート基、アリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えばメシレートもしくはトシレート基、NO2またはジアゾニウム基などの脱離基であってよい。適切なパラジウム触媒には、PdPPh34、Pd2dba3およびPdOAc2が包含される。塩基は例えば、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩であってよい。簡便な溶媒には、エーテルなどの非プロトン性溶媒例えばテトラヒドロフランまたはp-ジオキサン、トルエンまたはDMFが包含される。反応を好都合には、高温、例えば80~130°Cの範囲の温度、例えば100°Cで行うことができる。LがNRxであり、R6およびR6aがHであり、かつnが1である式IIの化合物は、一般スキーム1に示されているとおりに調製することができる。スキーム1において、P1およびP2はアミン保護基である。スキーム1では、これらに限られないが、DCCなどの従来のアミド結合形成試薬を介して、保護アミノピペリジン基をアミノ酸中間体1にカップリングさせて、化合物2を得る。これらに限られないが、ヨウ化メチルなどのメチル化試薬を介して、化合物2を活性化させて、化合物3を得る。化合物3の環化を、これらに限られないが、NaHまたはLHMDSなどの塩基性条件下で行って、化合物4を得る。標準的な脱保護条件下で、化合物4の窒素保護基P2を除去して化合物5を得、続いて適切に官能化されたアリールまたはヘテロアリール基とSnAr反応させると、標準的な脱保護条件下で化合物6の保護基P1を除去した後に、式IIの化合物が得られる。スキーム1の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。一実施形態では、LがOであり、R6およびR6aがHであり、かつnが1、2または3である式IIの化合物は、スキーム2に示されているとおりに調製することができる。スキーム2において、P3はアミン保護基である。スキーム2では、アミノピペリジン8を酸塩化物7でアシル化して、化合物9を得る。これらに限られないが、NaHなどのアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属アミン塩基またはケイ素含有アルカリ金属アミド例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基によって、化合物9を環化してラクタム10を形成することを促進する。塩基条件下、例えば、水素化ナトリウム、カリウム水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属水素化物または炭酸塩の存在下で、化合物10を化合物10aL6が脱離基または原子であるとカップリングさせることができる。R5がR5aSO2-を有する基であり、ここで、R5aが1~3Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、シクロプロピルメチル-またはフェニルである場合、これらに限られないが、銅およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下で、化合物11を式R5aSO2Naを有する対応する化合物とカップリングさせて、化合物12を得ることができる。別法では、R5がCNである場合、化合物11をCuCNと反応させて、化合物12を得ることができる。別法では、化合物10を化合物10bとカップリングさせて、化合物12を得ることができる。標準的な脱保護条件下で、化合物12の保護基P3を除去して、式IIの化合物を得る。スキーム2の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。一実施形態では、LがNRxであり、R6およびR6aがHであり、かつnが2または3である式IIの化合物は、スキーム3に示されているとおりに調製することができる。スキーム3において、P4およびP5はアミン保護基である。スキーム3では、連続する還元アミノ化およびアミド結合形成を介して、アミノ酸13をラクタム14に変換する。標準的な脱保護条件下で化合物14から保護基P5を除去し、続いて、標準的なSnAr条件下で、脱保護化合物15を化合物15aとカップリングさせて、中間体16を得る。当業者に知られている標準的なアルキル化条件下で、保護基P4を除去する前に、化合物15のNH2基を場合によってアルキル化することができる。化合物16から保護基P4を除去して、式IIの化合物を得る。スキーム3の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。一実施形態では、LがOであり、R6がOHであり、R6aがHであり下記のスキームには図示されていない、かつnが2である式IIの化合物は、スキーム4に従って製造することができるスキーム4において、P6はヒドロキシル保護基であり、かつP7はアミン保護基である。スキーム4では、モノ保護されている酒石酸エステル17を加水分解して、ビス酸18にし、次いでこれを、アセトニドとして選択的に保護して、化合物19を得る。これらに限られないが、DCCなどのカップリング試薬の存在下などの様々な方法によって、チオエステル21を化合物19から形成することができる。チオエステル21をアルデヒド22に還元することは、これらに限られないが、Et3SiHおよびPd/Cの存在下などの標準的な還元条件下で行うことができる。化合物22を還元アミノ化し、同時に環化してラクタム23にすることは、これらに限られないが、NaOAc3BHまたはNaCNBH3などの水素化物供給源の存在下、適切なアミノピペリジンを用いて行う。23のアルコールを、これらに限られないが、メタンスルホニルなどの脱離基に対して活性化して、化合物24を得ることで、塩基性条件下例えば、K2CO3などのアルカリ金属炭酸塩の存在下での化合物24aのカップリングを立体化学の逆転を伴って可能として、L9が脱離基または原子である化合物25を得る。R5が、R5aSO2-を有する基である場合ここで、R5aは、1~3Cアルキル、3~6Cシクロアルキル、シクロプロピルメチル-またはフェニルである、これらに限られないが、銅およびパラジウム触媒などの金属触媒の存在下で化合物25を、式R5aSO2Naを有する対応する化合物とカップリングさせて、化合物26を得ることができる。別法では、R5がCNである場合、化合物25をCuCNと反応させて、化合物26を得ることができる。別法では、化合物24を化合物24bとカップリングさせて、化合物26を得ることができる。標準的な脱保護条件下で、化合物26の保護基P6を除去し、続いて、基P7を除去または保護して、化合物28を得る。スキーム4の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。一実施形態では、LがNHであり、R6およびR6aがHであり、かつnが1、2または3である式Vの化合物は、スキーム5にしたがって製造することができる。スキーム5において、P8およびP9はアミン保護基である。スキーム5では、還元剤の存在下、標準的な還元アミノ化条件下で、保護アミノ酸29を適切なケトンとカップリングさせて、化合物30を得る。これらに限られないが、HATUなどの標準的なアミド結合形成試薬を用いて、化合物30をラクタムに環化することを行って、化合物31を得る。化合物31の窒素保護基P9を除去して化合物32を得、続いて、化合物32を化合物32aとカップリングさせて、化合物33を得る。保護基P8を除去して、式Vの化合物を得る。当業者に知られている標準的なアルキル化条件を使用して、式VのNH2基を場合によってアルキル化することができる。スキーム5の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。一実施形態では、LがNHであり、R6がOHであり、R6aがHであり下記のスキームには図示されていない、かつnが2である式IIの化合物は、スキーム6にしたがって製造することができる。スキーム6において、P6はヒドロキシル保護基であり、P7はアミン保護基である。化合物24から出発して、アジドを例えばNaN3と置き換えて、化合物34を得る。例えばPPh3水溶液で、化合物34を還元して、化合物35を得る。アルカリ金属炭酸塩、例えばNa2CO3などの塩基の存在下で、化合物35を化合物35aとカップリングさせて、化合物36を得る。標準的な脱保護条件下で保護基P6およびP7を除去して、化合物38を得る。スキーム6の一実施形態では、R9およびR9aは水素である。上記方法のいずれに記載されている化合物におけるアミン基も、例えばGreeneWuts編、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、第2版、NewYork;JohnWileySons,Inc.、1991年に記載されている任意の簡便なアミン保護基で保護されていてよい。アミン保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばt-ブトキシカルボニルBOCおよび[2-トリメチルシリルエトキシ]メチルSEMなどが包含される。同様に、カルボキシル基は、例えばGreeneWuts編、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、第2版、NewYork;JohnWileySons,Inc.、1991年に記載されているとおりの任意の簡便なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、1~6Cアルキル基、例えばメチル、エチルおよびt-ブチルなどが包含される。アルコール基は、例えばGreeneWuts編、ProtectingGroupsinOrganicSynthesis、第2版、NewYork;JohnWileySons,Inc.、1991年に記載されているとおりの任意の簡便なアルコール保護基で保護することができる。アルコールヒドロキシル保護基の例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが包含される。式II、IV、VIIおよびVIIIの化合物もまた、新規であると考えられ、かつ本発明のさらなる態様として提供する。式Iの化合物は、GPR119の調節薬であり、かつこれらに限られないが、2型糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病の症状、代謝症候群、肥満、脂質異常症および関連状態を包含する疾患を治療または予防するために有用である。GPR119の調節薬として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Aに記載のアッセイによって実証することができる。調節するという用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、増大または誘発を指す。例えば、化合物は、ヒトにおいてインスリンを増大させ、それによって高血糖症を抑制することによって、2型糖尿病を調節することができる。調節薬という用語は、本明細書で使用される場合、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニストおよび部分アゴニストという用語を包含する。アゴニストという用語は、細胞において受容体に結合し、応答を引き起こす化合物を指す。アゴニストは、内生リガンド、ホルモンの作用を例えば模倣し、かつ内生リガンドが生じる応答と同様の生理学的応答を生じる。部分アゴニストという用語は、細胞において受容体に結合し、部分的な応答を引き起こす化合物を指す。部分アゴニストは、内生リガンドの部分的な生理学的応答のみを生じる。アンタゴニストという用語は、本明細書で使用される場合、受容体に結合してもそれ自体は生物学的応答を誘発しないが、アゴニストによって媒介される応答はブロックまたは緩衝する受容体リガンドの1タイプまたは薬物を指す。インバースアゴニストという用語は、本明細書で使用される場合、その受容体についてのアゴニストと同じ受容体結合部位に結合し、かつ受容体の構成活性を反転させる薬剤を指す。ある種の式Iの化合物は、GPR119のアゴニストである。ある種の式Iの化合物は、GPR119のインバースアゴニストである。ある種の式Iの化合物は、GPR119のアンタゴニストである。ある種の実施形態では、式Iの化合物は、2型糖尿病インスリン非依存性糖尿病またはT2DMとしても知られているを治療または予防するために有用である。糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル静脈血漿におけるグルコース濃度が126mg/dL以上であり2回で試験、かつ75g経口ブドウ糖負荷試験OGTTの2時間血漿グルコースレベルが200mg/dL以上である状態である。追加の典型的な症状には、多飲症、多食症および多尿症が包含される。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において2型糖尿病を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。ある種の実施形態では、式Iの化合物は、糖尿病性合併症を治療または予防するために有用である。糖尿病性合併症という用語には、これらに限られないが、微小血管性合併症および大血管性合併症が包含される。微小血管性合併症は、一般に小さい血管損傷で生じる合併症である。これらの合併症には、例えば、網膜障害目での血管損傷による視覚の機能障害または喪失;神経障害神経系への血管損傷による神経損傷および足障害;および腎障害腎臓での血管損傷による腎臓疾患が包含される。大血管性合併症は、一般に大きな血管損傷から生じる合併症である。これらの合併症には例えば、心臓血管疾患および末梢血管疾患が包含される。心臓血管疾患は一般に、例えば高血圧症高血圧とも称される、虚血性心疾患、脳卒中およびリウマチ性心疾患を包含する複数の形態のうちのいずれかである。末梢血管疾患は、心臓以外の任意の血管の疾患を指す。これは多くの場合に、足および腕の筋肉へと血液を送る血管の狭窄である。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、糖尿病性合併症は、網膜障害糖尿病性網膜症としても知られているである。ある種の実施形態では、式Iの化合物は、糖尿病の症状を治療または予防するために有用である。糖尿病の症状という用語には、これらに限られないが、多尿症、多飲症および多食症が包含され、本明細書で使用される場合、その一般的な用法が組み込まれる。例えば、多尿症は、一定の期間の間の大量の尿の通過を意味し;多飲症は、慢性で過度の渇きを意味し;かつ多食症は過剰な摂食を意味する。他の糖尿病の症状には例えば、ある種の感染特に真菌およびブドウ球菌感染に対する高い感染性、悪心およびケトアシドーシス血液中でのケトン体の産生の増大が包含される。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。ある種の実施形態では、式Iの化合物は、哺乳動物において代謝症候群を治療または予防するために有用である。代謝症候群という用語は、腹部肥満、インスリン耐性、グルコース不耐性、高血圧および脂質異常症を包含する一群の代謝異常を指す。これらの異常は、2型糖尿病および心臓血管疾患の高いリスクと関連していることが知られている。式Iの化合物はまた、代謝症候群に関連する不利な続発症のリスクを減少させるために、かつアテローム硬化症が進展するリスクを減少させ、アテローム硬化症の発症を遅延させ、かつ/またはアテローム硬化症の続発症のリスクを減少させる際に有用である。アテローム硬化症の続発症には、アンギナ、跛行、心臓発作、脳卒中などが包含される。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において代謝症候群を治療する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。ある種の実施形態では、式Iの化合物は、哺乳動物において肥満を治療または予防するために有用である。肥満という用語は、WorldHealthOrganizationに従って、男性で27.8kg/m2超および女性で27.3kg/m2超の肥満指数BMIを指すBMIは、体重kg/身長m2に等しい。肥満は、糖尿病および高脂血症を包含する様々な医学的状態に関連している。肥満はまた、2型糖尿病を進展させる公知の危険因子でもある。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において肥満を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。式Iの化合物はまた、これらに限られないが、脂質異常症および異常リポタンパク血症などの疾患および障害を治療または予防するために有用であり得る。脂質異常症という用語は、リポタンパク質の低い、かつ/または高いレベルの両方を包含する血漿中の異常なレベルのリポタンパク質を指す例えば、高レベルのLDLおよび/またはVLDLおよび低レベルのHDL。異常リポタンパク血症という用語は、血液中の異常なリポタンパク質を指し、これには、高脂血症、I型、II-a型高コレステロール血症、II-b型、III型、IV型高トリグリセリド血症およびV型高トリグリセリド血症を包含する高リポタンパク血症血液中の過剰なリポタンパク質が包含される。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において脂質異常症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。本発明の他の態様は、哺乳動物においてリポタンパク血症を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。活性GLP-1のレベルをinvivoで上昇させることによって、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症などの神経障害を治療する際に有用である。したがって、本発明の一態様は、哺乳動物において神経障害を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。式Iの化合物は一般に、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患および状態を治療または予防するために有用である。したがって、本発明の一態様は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患および状態を治療または予防する方法を提供し、その方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一実施形態では、疾患は、2型糖尿病から選択される。式Iの化合物はまた、肥満対象において満腹感を増大させ、食欲を低下させ、かつ体重を減少させるために有用であり得、したがって、高血圧、アテローム硬化症、糖尿病および脂質異常症などの肥満に関連する共存症のリスクを低下させる際に有用であり得る。したがって、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発し、食欲を低下させ、かつ体重を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一態様では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一態様では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。一態様では、本発明は、哺乳動物の体重増加を制御または低減する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。式Iの化合物は、単一の療法として単独で投与することができるか、または同じか、または異なる作用機序によって作用する1種または複数の他の物質および/または治療に加えて投与することができる。これらの薬剤は、1種または複数の式Iの化合物と共に、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路を介して、かつ同じか、または異なる投与スケジュールで、当業者に知られている標準的な医薬実施に従って投与することができる。したがって、式Iの化合物は、1種または複数の追加の薬物、例えば、インスリン製剤、インスリン耐性を改善するための薬剤例えばPPARガンマアゴニスト、α-グルコシダーゼ阻害薬、ビグアニド、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼIVDPP4阻害薬、β-3アゴニスト、アミリンアゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、グルコース新生阻害薬、ナトリウム-グルコース共輸送体阻害薬、糖尿病性合併症のための既知の治療薬、抗高脂血症薬、降圧薬、抗肥満薬、GLP-I、GIP-I、エキセンジンなどのGLP-I類似体例えばエクセナチドByetta、エクセナチド-LARおよびリラグルチドおよびヒドロキシステロールデヒドロゲナーゼ-1HSD-I阻害薬などと組み合わせて使用することができる。本明細書で使用される場合、治療するまたは治療という用語は、治療的、予防的、寛解的または防止的処置を指す。有利か、または所望の臨床結果には、検出可能か、または検出不可能かに関わらず、これらに限られないが、症状の緩和、疾患規模の縮小、疾患状態の安定化即ち、悪化させない、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の改善または寛解ならびに緩解一部または全部に関わらないが包含される。治療はまた、治療を受けない場合に予期される生存期間と比較した場合の、生存期間の延長も意味し得る。治療を必要とするヒトには、既にその状態もしくは障害を有するヒト、さらにその状態もしくは障害を有しやすいヒトまたはその状態または障害を予防すべきヒトが包含される。一実施形態では、治療または治療するという用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているとおりの障害もしくは状態に関連する症状の全部もしくは一部の緩和またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の減速もしくは停止を意味する。一実施形態では、予防という用語は本明細書で使用される場合、本明細書に記載されているとおりの疾患もしくは状態またはその症状の全部または一部の発症、再発または拡散の予防を意味する。有効量および治療的有効量という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、i特定の疾患、状態または障害を治療または予防するのに十分か、ii特定の疾患、状態または障害の1種または複数の症状を緩和、改善または除去するのに十分か、またはiii本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の1種または複数の症状の発症を予防または遅延させるのに十分な化合物の量を指す。そのような量に対応する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物のアイデンティティ例えば体重などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、当業者であれば常套的に決定することができる。本明細書で使用される場合、哺乳動物という用語は、本明細書に記載されている疾患を有するか、またはそのリスクを有する温血動物を指し、これらに限られないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトを包含する霊長類が包含される。本発明の化合物は、任意の簡便な経路によって、例えば胃腸管例えば直腸で、または経口で、鼻孔、肺、筋系もしくは血管系または経皮もしくは皮膚で投与することができる。化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば希釈剤、担体、pH調節剤、甘味剤、充填剤、添加剤およびさらなる活性薬剤を含有してよい。非経口投与が望ましい場合には、組成物は無菌であり、注射または点滴に適した液剤または懸濁剤の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成している。本発明はさらに、本明細書において上記で定義されたとおりの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤とを含む医薬組成物を提供する。適切な経口剤形の例は、無水ラクトース約90~30mg、ナトリウムクロスカルメロース約5~40mg、ポリビニルピロリドンPVPK30約5~30mgおよびステアリン酸マグネシウム約1~10mgと配合されている本発明の化合物約25mg、50mg、100mg、250mgまたは500mgを含有する錠剤である。粉末化成分を初めに一緒に混合し、次いでPVPの溶液と混合する。生じた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用の装置を使用して圧縮して錠剤にすることができる。本発明の化合物、例えば5~400mgを適切な緩衝溶液、例えばリン酸塩緩衝液に溶かし、所望の場合には等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって、エアロゾル製剤を調製することができる。例えば、0.2ミクロンフィルターを使用して、溶液を典型的には濾過して、不純物および汚染物質を除去する。本発明はさらに、療法で使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症または多発性硬化症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症または異常リポタンパク血症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、2型糖尿病を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において2型糖尿病を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療する際に使用するための本発明は、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、代謝症候群は高血糖症である。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において肥満を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において脂質異常症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において異常リポタンパク血症を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において神経障害を治療する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御または低減する際に使用するための式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。さらなる態様では、本発明は、2型糖尿病、糖尿病の症状、糖尿病性合併症、代謝症候群高血糖症、耐糖能障害およびインスリン耐性を包含、肥満、脂質異常症、異常リポタンパク血症、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、高血圧、心臓血管疾患、アルツハイマー病、統合失調症および多発性硬化症から選択される疾患または状態を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において2型糖尿病を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において糖尿病性合併症を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において糖尿病の症状を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において代謝症候群を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、代謝症候群は高血糖症である。一実施形態では、代謝症候群は耐糖能障害である。一実施形態では、代謝症候群はインスリン耐性である。一実施形態では、代謝症候群はアテローム硬化症である。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において肥満を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において脂質異常症を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において異常リポタンパク血症を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において神経障害を治療する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、神経障害はアルツハイマー病である。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において満腹感を誘発する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において食物摂取量を減少させる際式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。さらなる態様では、本発明は、哺乳動物において体重増加を制御または低減する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において2型糖尿病を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、糖尿病性合併症を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、糖尿病の症状を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において代謝症候群を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において肥満を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、脂質異常症または異常リポタンパク血症を治療または予防するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において神経障害を治療するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において満腹感を誘発するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において食物摂取量を減少させるための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。本発明の他の実施形態は、哺乳動物において体重増加を制御または低減するための医薬品を製造する際の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態では、式Iの化合物は、実施例1~166の化合物のまたは薬学的に許容されるその塩の任意のいずれかから選択される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩である。実施例次の実施例で、本発明を説明する。下記に記載されている実施例では別段に示されていない限り、全ての温度は摂氏温度で示されている。試薬は、AldrichChemicalCompany、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridgeなどの市場の供給者または他の適切な供給者から購入し、かつ別段に示されていない限り、さらに精製することなく使用した。THF、DCM、トルエン、DMFおよびジオキサンは、AldrichからSure/Seal商標ボトルで購入し、かつ受け取ったままで使用した。下記に記載されている反応を一般に、窒素またはアルゴンの正圧下、または乾燥管を用いて別段に述べられていない限り、無水溶媒中で行い、かつ反応フラスコに典型的には、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム隔壁を備えた。ガラス器具をオーブン乾燥させ、かつ/または熱乾燥させるか、または乾燥窒素流下で乾燥させる。カラムクロマトグラフィーを別段に規定されていない限り、シリカゲルまたはC-18逆相カラムを有するBiotageシステム製造者:DyaxCorporationで、またはシリカSepPakカートリッジWatersで、または慣用のフラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲルで使用して行った。本明細書で使用される略語は次の意味を有する:生物学的アッセイ実施例AcAMP産生アッセイテトラサイクリン誘発性発現についてtet-onエレメントを含有するCMVプロモーターの制御下で、GPR119受容体の変更変種ヒト受容体と94同一を安定的に発現するHEK-293細胞をこのアッセイでは利用した。LANCEcAMPキットPerkinElmer、Waltham、MAを使用して、この細胞系で、GPR119アゴニスト誘発環状AMPcAMP産生を測定した。アッセイのための細胞の処理ストックを生じさせるために、37°C、5CO2の存在下で、細胞を1μg/mLのドキシサイクリンで一晩処理して、受容体発現を誘発した。次いで、0.05のトリプシンでの酵素の分離によって細胞を回収し、凍結培地それぞれ10のウシ胎児血清およびDMSOを有するDMEM増殖培地に再懸濁させ、分取し、-80°Cで凍結させた。アッセイの当日に、凍結細胞を解凍し、PBS中で1回洗浄し、かつ5mMのHEPES、0.1のBSAおよびAlexaFluor647共役抗cAMP抗体希釈1:100を含有するハンクス緩衝塩溶液HBSS中に再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液をProxiplatePlus白色の384ウェルアッセイプレートPerkin-Elmerに2000細胞/ウェルで移した。試験化合物を0.2nMから10μMの範囲の最終濃度で、アッセイプレートに加え、続いて周囲温度で1時間インキュベートした体積=10μL/ウェル。DMSO濃度を0.5で一定に保持した。試験化合物と共にインキュベートした後に、ビオチン化cAMP/ユウロピウム共役ストレプトアビジン複合体ユウロピウム標識cAMPトレーサーを含有する洗浄性緩衝液10μLをアッセイプレート上の各ウェルに加え、続いて、周囲温度で2時間インキュベートした。このインキュベーションの間、溶解細胞から放出されるcAMPは、AlexaFluor647共役抗体への結合に関して、ユウロピウム標識cAMPトレーサーと競合する。アゴニスト誘発細胞cAMP産生は、ユウロピウム標識cAMPトレーサーと大いに競合し、Perkin-ElmerEnvisionプレートリーダーによって検出される時間分解蛍光共鳴エネルギー転移TR-FRETシグナルにおいて比例低下をもたらした。次いで、cAMP標準的曲線を使用して、生のシグナルデータを補間することによって、細胞cAMPレベルを決定した。基本レベルに対してcAMPの増大を1.5倍以上刺激した場合に、化合物を、アゴニスト活性を有すると決定した。実施例1~165の化合物についての結果を表Aに示す。調製A1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミンステップA:tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート5.0g、25mmolおよびDIEA13.0mL、74.9mmolのDMF50mL中の溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン4.3g、30mmolを加えた。この混合物を密閉管中、100°Cで18時間撹拌した。混合物を水500mLに注ぎ、EtOAc3×100mLに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲル100EtOAcで精製して、tert-ブチル1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバメート3.2g、10mmol、42を得た。ステップB:tert-ブチル1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルカルバメート3.2g、10mmolの50TFA/CH2Cl230mL中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc200mLに溶かし、飽和炭酸ナトリウム200mL、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミン2.2g、11mmol、100を得た。質量スペクトルapcim/z=207.1MH。調製Bブロモ-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルベンゼンステップA:4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルアニリン5g、24.5mmolを1,2-ジメチルジスルファン35mL、394mmolに溶かし、窒素下で75°Cに加熱した。亜硝酸イソアミル8.52mL、63.7mmolを反応物に、付加漏斗を介し、還流凝縮器を通過させてに滴加した約1滴/秒。注:添加が早すぎると、多大な発熱が生じ得る。添加が完了した後に、反応物を95°Cに1時間加熱し、かつ周囲温度に冷却した。反応物を濃縮し、シリカゲル100ヘキサンで精製して、4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルフェニルメチルスルファン4.9g、20.8mmol、収率85.0をオレンジ色の固体として得た。ステップB:4-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルフェニルメチルスルファン4.9g、21mmolをCH2Cl2200mLに溶かし、氷浴中で冷却した。70MCPBA11g、46mmolを加え、反応物を0°Cで15分撹拌し、次いで周囲温度に加温した。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルで精製してヘキサン中30のEtOAc、1-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルベンゼン5.4g、20mmol、収率97を白色の固体として得た。調製C1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼンステップA:亜硫酸ナトリウム153g、1214mmolの水1000mL中の溶液に、2,4,5-トリフルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド40g、173mmolのジオキサン300mL中の溶液を滴加した。スルホニルクロリドの添加が完了した後に、1NのNaOHを加えることによって、反応物を約pH14まで塩基性にし、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、濃H2SO4約100mLを使用して、pH約1まで酸性化した。混合物をEtOAcおよびCH2Cl2で抽出し、かつ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルフィン酸34g、100を得た。ステップB:2,4,5-トリフルオロベンゼンスルフィン酸34g、173mmolのDMF200mL中の溶液に、ヨードメタン21.6mL、347mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン60.5mL、347mmolを加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中15~100のEtOAc、1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン25.8g、123mmol、収率71を黄色の固体として得た。表1中の次の化合物もまた、調製Cに従って調製した。調製DR-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートステップA:R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル酢酸25g、144mmolをCH2Cl2500mLに溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール21.2mL、287mmolおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.351g、2.87mmolを、続いてDCC35.5g、172mmolを加えた。この混合物を氷浴中で1時間、次いで周囲温度で2時間撹拌した。酢酸45mLを加え、次いで混合物を10分間撹拌した。次いで、反応混合物を激しく撹拌されているエーテル400mLに注ぎ、濾過した。濾液を10炭酸ナトリウム、水、0.5NのHCl、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルヘキサン中1~5~10のEtOAcで精製して、R-S-エチル2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルエタンチオエート22.5g、103mmol、収率71.8を無色透明なオイルとして得たが、これは固化して白色の固体になった。ステップB:R-S-エチル2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルエタンチオエート22.5g、103mmolをCH2Cl2500mLに溶かし、窒素でパージし、かつ炭素上10のパラジウム2.19g、2.06mmolを加え、かつトリエチルシラン24.7mL、155mmolをCH2Cl220mLに溶かし、付加漏斗を介して30分かけて滴加し、かつ窒素下、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中10から40のEtOAc、R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド16g、101mmol、収率98.1を透明無色のオイルとして得た。ステップC:R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド16g、101mmolをClCH2CH2Cl500mLに溶かし、かつtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート40.5g、202mmolおよび酢酸6.94mL、121mmolを加え、かつ周囲温度で15分間撹拌した。NaBHOAc364.3g、304mmolを3回で加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を慎重に飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応物をNaHCO3水溶液とCH2Cl2とに分配し、抽出し、10クエン酸、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体をシリカゲルで精製してEtOAc中5から10のメタノール、R-tert-ブチル4-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート20.5g、72.1mmol、収率71.3を白色の固体として得た。ステップD:R-tert-ブチル4-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート20.5g、72.1mmolをTHF500mLおよびトリエチルアミン20.1mL、144mmolに溶かし、塩化メタンスルホニル6.74mL、86.5mmolを反応物に加え、かつ周囲温度で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;25.5g、70.4mmol、収率98を白色の固体として得た。1HNMRCDCl35.2ppmt、1H、4.3ppmm、2H、4.1ppmm、1H、3.4ppmm、1H、3.3ppmm、1H、3.3ppms、3H、2.8ppmm、2H、2.6ppmm、1H、2.3ppmm、1H、1.7ppmm、2H、1.6ppmm、2H、1.5ppms、9H。調製ES-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンステップA:HBTU8.1g、21mmol、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタン酸5.3g、21mmolおよびDIEA8.2mL、47mmolのDMF50mL中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。ベンジル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート5.0g、21mmolを加え、かつ混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NのNaOH500mLに注ぎ、合わせた有機層をEtOAc500mLに抽出した。合わせた有機層を1NのHCl500mLおよびブライン500mLで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-ベンジル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート10g、21mmol、100を得た。ステップB:S-ベンジル4-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート10g、21.5mmolの未希釈MeI40.2mL、640mmol中の溶液を周囲温度で4時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートメチオジド塩10g、17mmol、79を得た。ステップC:S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートメチオジド塩10g、17mmolを無水THF100mLに溶かし、0°Cに冷却した。リチウムビストリメチルシリルアミド21mL、21mmolを加え、かつ混合物を周囲温度に加温し、2時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム100mLに注ぎ、かつEtOAc3×100mLに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート7g、17mmol、100を得た。ステップD:S-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート7g、17mmolの50TFA/CH2Cl250mL中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAc200mLに溶かし、かつ飽和炭酸ナトリウム200mLおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート3.4g、11mmol、64を得た。ステップE:S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.0g、6.3mmol、1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン1.2g、6.3mmolおよびNa2CO33.3g、32mmolのDMSO20mL中の溶液を120°Cで48時間撹拌した。反応混合物を水200mLに注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.3g、2,7mmol、42を得た。ステップF:S-ベンジル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.3g、27mmolのエタノール20mLおよび濃HCl300μL中の溶液を40PSIで、10DegussaタイプのPd/C650mgを用いて18時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ固体をMeOH200mLおよび水200mLで洗浄した。濾液中のメタノールを真空除去した。水層をEtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン600mg、1.7mmol、64を得た。質量スペクトルapcim/z=356.1MH。表2中の次の化合物もまた、調製Eの方法に従って調製した。調製FS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンヒドロクロリドステップA:R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;1.7g、4.7mmolを無水DMSO30mLに溶かし、4-ブロモ-2-フルオロフェノール1.1g、5.6mmolおよびK2CO30.78g、5.6mmolを加え、かつ反応物を窒素下で70°Cに加熱した。反応物は紫色に、次いで、黒色になった。反応物を3時間後に、周囲温度に冷却し、かつ水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中40のEtOAc、S-tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.8g、3.9mmol、収率84を白色の固体として得た。ステップB:S-tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.8g、3.9mmolをDMSO30mLに溶かし、かつ窒素でパージした。メタンスルフィン酸ナトリウム0.60g、5.9mmolおよびtrans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン0.19mL、1.6mmolを、続いてCuIトリフラートベンゼン複合体0.20g、0.39mmolを加えた。反応物を110°Cの油浴に窒素下で没入させ、一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.6g、3.5mmol、収率89を白色の固体として得た。ステップC:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.6g、3.5mmolをCH2Cl220mLに溶かし、かつジオキサン中4NのHCl約15mLを加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンヒドロクロリド1.5g、3.8mmol、収率109を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=357.2MH。表3中の次の化合物もまた、調製Fの手順に従って調製した。調製GS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:Duttone,F.E.ら、J.Med.Chem.2003、46、2057から変更された条件メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド1.19g、3.48mmolの無水エーテル50mL中の撹拌溶液に-10°C、窒素下でフェニルリチウム1.93mL、3.48mmolのジエチルエーテル中1.8Mの溶液を1分かけて、シリンジを使用して加えた。混合物を0°Cで30分間攪拌し、次いで-78°Cに冷却した。R-2-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド調製D、ステップB;0.500g、3.16mmolのエーテル/THF1:150mL中の溶液を付加漏斗を介して導入し、反応混合物を-78°Cで1時間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、4時間撹拌した。粗製物を濾過し、かつ残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中5~50のEtOAc、R-5-3-メトキシアリル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン0.355g、1.90mmol、収率60を無色透明のオイルE-およびZ-異性体の混合物として得た。ステップB:Duttone,F.E.ら、J.Med.Chem.2003年、46、2057から変更された条件。R-5-3-メトキシアリル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-オン600mg、3.22mmolのアセトン32.2mL、3.22mmolおよびH2SO41滴中の溶液を周囲温度で70分間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液4~5滴を加え、かつ混合物を周囲温度で真空濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させNa2SO4、かつ真空濃縮して、R-3-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルプロパナール407mg、0.938mmol、収率58を黄色のオイルアルデヒドとジメチルアセタールとの2:1混合物として得た。ステップC:R-3-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルプロパナール2.0g、8.71mmolのTHF120mL中の撹拌溶液に0°Cで、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート1.92g、9.58mmolを加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.77g、13.1mmolを少量ずつ加えて、内部温度が5°Cを超えないようにした。混合物を一晩撹拌したが、その間、周囲温度に加温した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をEtOAcで2回抽出し、かつ合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによってC18で精製して水中0~60のACN、R-tert-ブチル3-ヒドロキシ-2-オキソ-[1,4’-ビピペリジン]-1’-カルボキシレートを薄白色の固体1.55g、4.94mmol、収率57として得た。質量スペクトルapcim/z=199.1MH-Boc。ステップD:R-tert-ブチル3-ヒドロキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート151mg、0.506mmolのTHF10mL中の撹拌溶液に8°Cで、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.176μL、1.01mmolを1回で加えた。塩化メタンスルホニル47.3μL、0.607mmolを加えたが、内部温度が5°Cを超えないようにした。45分後に、追加の塩化メタンスルホニル22μL、0.31mmolを加え、かつ撹拌を15分間続けた。反応混合物に、EtOAc25mLを、続いて飽和NaHCO3水溶液35mLをシリンジを介して加えたが、内部温度が5°Cを超えないようにした。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、かつ真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、R-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート105mg、0.273mmol、収率54を得た。1HNMRCDCl3δ4.90m、1H、4.45m、1H、4.13m、2H、3.18s、3H、3.11m、2H、2.69m、2H、2.15m、1H、1.99m、1H、1.75m、4H、1.36s、9H。ステップE:R-tert-ブチル3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート1.10g、2.92mmolおよび炭酸カリウム485mg、3.51mmol、300メッシュ、粉末化のTHF75mL中の撹拌混合物に、4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール733mg、3.51mmolを加え、反応混合物を18時間、窒素下で還流加熱した。混合物を真空濃縮し、シリカゲルで精製して1:1のヘキサン/EtOAc、S-tert-ブチル3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレートを白色の固体987mg、1.96mmol、収率67として得た。質量スペクトルapcim/z=389MH-Boc。キラルHPLC分析によって、この物質がee約81であることが示された。順相キラル方法条件:カラム:ChiralPAKADH4.6×150mm;5μm、Part19324;UV:222nm;試料調製:0.5mg/mLメタノール;注入体積:10μL;適切な保持時間:R-鏡像異性体:9.2分;S-鏡像異性体:9.8分。ステップF:S-tert-ブチル3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート700mg、1.39mmolおよびメタンスルフィン酸ナトリウム219mg、2.08mmolのDMSO5.55mL中の懸濁液を脱酸素し、窒素でパージした。CuIトリフラートベンゼン複合体77.6mg、0.139mmolおよび1S,2S-シクロヘキサン-1,2-ジアミン63.4mg、0.555mmolを導入し、不均一系混合物を密閉し、かつ油浴中で110°Cに加熱し、かつ18時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAc75mLで希釈し、水30mLおよびブライン50mLで3回洗浄で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してEtOAc、S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート305mg、0.606mmol、収率44を薄黄色のオイルとして得たが、これは固化した。質量スペクトルapcim/z=389.1MH-Boc。ステップG:S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート370mg、0.757mmolのメタノール5mL中の撹拌溶液に、IPA中5MのHCl1.51mL、7.57mmolを加え、混合物を周囲温度で6時間撹拌し、かつ真空濃縮した。残渣を1MのNaOH20mLおよびDCM25mL中で攪拌した。有機層を合わせた、乾燥させNa2SO4、濾過し、かつ真空濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンを薄茶色の泡282mg、0.726mmol、収率96として得た。質量スペクトルapcim/z=389.1MH。実施例1S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンステップA:S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート750mg、2.36mmol調製E、ステップDをトルエン20mLに溶かした。ラセミのBinap147mg、0.236mmol、1-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルベンゼン947mg、3.54mmolおよびCs2CO3924mg、2.84mmolを加え、かつ反応物に窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba3108mg、0.118mmolを加え、かつ反応物を95°Cで油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50から100のEtOAc、S-ベンジル4-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート906mg、1.80mmol、収率76.1を淡褐色の固体として得た。ステップB:S-ベンジル4-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート906mg、1.80mmolをEtOH15mLに溶かし、かつ10Pd/Cを加え、かつ水素のバルーン圧下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、S-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン680mg、1.84mmol、収率102を得た。ステップC:S-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン420mg、1.14mmolをDMSO10mLに溶かし、かつ2,5-ジクロロピラジン203mg、1.36mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン297μL、1.71mmolを加え、反応物を110°Cに一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水60mLを加え、かつ固体を濾過した。固体をCH2Cl2に溶かし、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中の70から100EtOAc、S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン330mg、0.685mmol、収率60.2を淡黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=482.2MH。実施例2S-1-1-5-エチルピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンS-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例1;320mg、0.664mmolをTHF6mLに溶かし、K2CO3275mg、1.99mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl254.2mg、0.0664mmolを加え、かつ窒素でパージした。ジエチル亜鉛THF中1M;797μL、0.797mmolを加え、かつ反応物を60°Cに1時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-1-1-5-エチルピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン175mg、0.368mmol、収率55.4を淡褐色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=476.3MH。実施例3S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンステップA:S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.5、7.9mmol調製E、ステップD、1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン3.3g、16mmolおよびNa2CO32.5g、24mmolのDMSO20mL中の溶液を、窒素を使用して脱ガスし、かつ密閉管中、130°Cで18時間撹拌した。反応混合物を水200mLに注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-ベンジル4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.6g、5.1mmol、65を得た。ステップB:S-ベンジル4-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.6g、5.1mmolのエタノール20mL中の溶液を、水素の二重バルーンを使用して、10のDegussaタイプのPd/C650mgを用いて18時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、かつ固体をMeOH200mLで洗浄し、合わせた有機層を真空濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン2.0g、5.4mmol、>95を得た。質量スペクトルapcim/z=374.2MH。ステップC:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン表2、化合物1;1.5g、4.02mmolおよびDIEA3.50mL、20.1mmolのDMF15mL中の溶液に、2,5-ジクロロピラジン1.20g、8.03mmolを加えた。この混合物を100°Cに3時間、窒素下で加熱した。混合物をブライン150mLに注ぎ、酢酸エチル3×500mLに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。エーテル100mLを加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール100mLを使用して還流で5分間撹拌しながら摩砕した。物質をカラムクロマトグラフィーによって、50から100の酢酸エチル/ヘキサンを使用して精製した。生じた固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物0.83g、収率39を得た。質量スペクトルapcim/z=486.1MH。実施例4S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;3g、8.44mmolおよびDIEA7.35mL、42.2mmolのDMF30mL溶液に、2,5-ジクロロピラジン2.51g、16.9mmolを加えた。この混合物を窒素で30分間脱ガスし、次いで、100°Cで4時間、窒素下で撹拌した。混合物をブライン500mLに注ぎ、酢酸エチル3×100mLに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、オイルを得た。ジエチルエーテル200mLを加え、かつ沈澱物を一晩形成させた。エーテルをデカンテーションし、固体を、エタノール100mLを使用して還流で5分間撹拌しながら摩砕した。懸濁液を濾過し、かつ固体を、エタノールを使用して洗浄して、固体の結晶を得た。この固体を週末にわたって高真空下で乾燥させて、表題化合物2.9g、収率73を得た。質量スペクトルapcim/z=468.1MH。次の化合物もまた、実施例4に従って調製した。実施例241-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン窒素パージされた容器に、Pd2dba30.0386g、0.0422mmol、NaOtBu0.169g、1.76mmol、2,8,9-トリイソブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン0.0600mL、0.169mmol、2-クロロ-5-エチルピリジン0.100g、0.703mmolおよびS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;0.300g、0.844mmolを加えた。トルエン4mL、窒素でパージを加え、かつ反応物を100°Cで一晩加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、かつ水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカで100のEtOAcで溶離して精製して、1-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.177g、収率54を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=461.3MH。実施例253-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-フェニルピリジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例24の方法に従って調製。質量スペクトルapcim/z=509.3MH。実施例263-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オンステップA:付加漏斗および還流凝縮器を備えた三つ口フラスコに、赤リン1.85g、60mmolおよびバレロラクトン12.0g、120mmolを加えた。反応物を氷浴で0°Cに冷却し、臭素42.1g、264mmolを滴加した注:かなり発熱。添加が完了した後に、暗色のスラリーを、油浴を用いて50°Cで12時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、新たな丸底フラスコに蒸留のために移した。2,5-ジブロモペンタノイルブロミド17.5g、45を0.5mm水銀の真空下、83~85°Cで蒸留し、かつ透明な液体として単離した。粗製物質をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ステップB:0°Cに冷却された粗製の2,5-ジブロモペンタノイルブロミド6.50g、20mmolおよびトリエチルアミン3.06g、30.2mmolのCH2Cl240mL中の溶液に、tert-ブチル-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート4.23g、21.1mmolを1回で加えた。反応物を4時間撹拌し、この時点で、飽和NaHCO35mL水溶液およびCH2Cl210mLを加えることによって、反応物をクエンチした。有機層を分離し、かつ水性層を追加のCH2Cl23×15mLで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製して3:1のヘキサン/EtOAc、tert-ブチル4-2,5-ジブロモペンタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート8.00g、90を白色の固体として得た。ステップC:tert-ブチル4-2,5-ジブロモペンタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート2.21g、5.00mmolのDMF10mLに溶かした溶液に、60水素化ナトリウム0.220g、5.5mmolを加えた。反応物を2時間撹拌し、かつ次いで真空下で濃縮した。生じた物質を水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して2:1のヘキサン:EtOAc、tert-ブチル3-ブロモ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’カルボキシレート1.35g、75を白色の固体として得た。ステップD:tert-ブチル3-ブロモ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’カルボキシレート723mg、2.00mmolのDMF5mL中の溶液に、K2CO3553mg、4.00mmolおよび4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノール460mg、2.20mmolを加えた。反応物を60°Cで一晩加熱した。反応物を冷却し、かつ水およびEtOAcで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルで精製して2:1のヘキサン/EtOAc、tert-ブチル3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート710mg、73を白色の固体として得た。ステップE:tert-ブチル3-4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェノキシ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート710mg、1.45mmolのDMSO4mL中の溶液に、CuIトリフラートベンゼン複合体73mg、0.145mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム222mg、2.18mmolおよびtrans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン66.3mg、0.580mmolを加えた。反応物を110°Cで一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水5mLおよびEtOAc5mLで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc2×10mLで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルで精製して2:1のヘキサン/EtOAc、透明なオイルを得た。次いで、この物質をCH2Cl210mLに溶かし、過剰のエーテル中2NのHCl5mLを加えた。反応物を一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮して、3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1,4’-ビピペリジン-2-オンHCl塩238mg、89をオフホワイト色の固体として得た。ステップF:3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1,4’-ビピペリジン-2-オンHCl塩64mg、0.15mmolおよびDIEA0.080mL、0.45mmolのDMSO2mL中の溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン26mg、0.18mmolを加えた。反応物を120°Cで一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水2mLおよびEtOAc5mLで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣を逆相HPLC0.1TFAを有する水中5から95のアセトニトリルによって精製した。合わせたフラクションを濃縮して、CH3CNを除去し、かつNaHCO3を加えることによって、pHを中性に調節した。水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮して、3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン15mg、20をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=495.2MH。実施例27Aおよび27BS-1-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンおよびR-1-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンS-1-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例27AおよびR-1-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例27Bを、1-1-5-エチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例24をキラル分取HPLCによって精製することによって単離した。質量スペクトルapcim/z=461.3MH。実施例281-1-5-エチル-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン窒素パージされた反応容器に、Pd2dba30.0129g、0.0141mmol、Cs2CO30.229g、0.703mmol、Binap-rac0.035g、0.0563mmol、2-クロロ-5-エチル-3-メチルピリジン0.037g、0.234mmolおよびS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;0.100g、0.281mmolを加えた。トルエン3mL、窒素でパージを加え、かつ反応物を110°Cで一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、かつ水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、かつ分取HPLCParallexFlexによって精製して、1-1-5-エチル-3-メチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.026g、収率23を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=475.3MH。実施例29S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-イソプロピルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オントリフルオロアセテートS-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例7;0.30g、0.59mmolのジオキサン15mL溶液に、窒素をそのまま、その溶液に30分間気泡導入し、続いて、ジイソプロピル亜鉛2.3mL、2.3mmol、THF中1Mの溶液およびPdCl2dppfCH2Cl20.096g、0.12mmolを加え、反応物を100°Cで3時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をアセトニトリルに入れ、かつ濾過し、かつ溶液を逆相HPLC0.1TFAを有する水中5から95のアセトニトリルで精製して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-イソプロピルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オントリフルオロアセテート0.027g、0.057mmol、収率9.7を得た。質量スペクトルapcim/z=476.3MH。実施例30S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-メチルチオピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンS-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例7;0.10g、0.20mmol、キサントホス0.056g、0.098mmol、K3PO40.11g、0.51mmolおよびPd2dba30.045g、0.049mmolを、脱ガスされたトルエン3mL中で希釈した。ナトリウムメタンチオレート0.032g、0.45mmolを加え、かつ反応物を100°Cで一晩撹拌した。物質を周囲温度に冷却し、かつフラッシュクロマトグラフィー処理して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-メチルチオピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.011g、0.023mmol、収率12を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=480.1MH。実施例31S-1-1-5-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンS-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例7;0.090g、0.17mmol、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート0.057g、0.19mmol、PdPPh340.020g、0.018mmolおよびNa2CO30.44mL、0.88mmolを密閉管中でジオキサンに懸濁させ、110°Cで一晩撹拌した。物質を冷却し、かつシリカゲルで濾過した10MeOH/EtOAc。物質を逆相HPLC精製水中5から95のアセトニトリルによって精製して、S-1-1-5-1H-ピラゾール-4-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.037g、収率42を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=500.3MH。次の化合物を実施例31の方法に従って調製した。実施例34S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-4-エチルスルホニル-2-フルオロフェニルアミノピロリジン-2-オンステップA:1-ジメチルアミノジメチルイミニオメチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール3-オキシドヘキサフルオロホスフェートV4.0g、11mmol、S-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルチオブタン酸2.7g、11mmolおよびDIEA4.1mL、23mmolのDMF20mL中の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-アミン調製A;2.2g、11mmolを加え、かつ混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を1NのNaOH500mLに注ぎ、合わせた有機層をEtOAc500mLに抽出した。合わせた有機層を1NのHCl500mLおよびブライン500mLで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルアミノ-4-メチルチオ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート4.4g、10mmol、96を得た。ステップB:S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルアミノ-4-メチルチオ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート4.4g、10mmolの未希釈ヨウ化メチル22mL、340mmol中の溶液を周囲温度で18時間撹拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させて、S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルアミノ-4-メチルチオ-1-オキソブタン-2-イルカルバメートメチルヨージド7g、12mmol、>95を得た。ステップC:S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルアミノ-4-メチルチオ-1-オキソブタン-2-イルカルバメートメチルヨージド7g、12mmolのCH2Cl270mL中の溶液に、オイル中60のNaH580mg、14mmolを加えた。5分後に、DMF7mLを加え、かつ混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム70mLに注ぎ、かつ溶液をCH2Cl23×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。生じたオイルをエーテル100mLで摩砕し、かつエーテル層をブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメート3.2g、8.2mmol、68を得た。ステップD:S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメート1g、2.6mmolの50TFA/CH2Cl210mL中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2100mLに溶かし、かつ1NのNaOH100mLおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-3-アミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.75g、2.6mmol、100を得た。ステップE:S-3-アミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン100mg、0.35mmol、1,2-ジフルオロ-4-エチルスルホニルベンゼン0.2g、1.0mmolおよびNa2CO3110mg、1.0mmolのDMSO2mL中の溶液を130°Cで18時間撹拌した。反応混合物を水100mLに注ぎ、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製してEtOAc中10のメタノール、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-4-エチルスルホニル-2-フルオロフェニルアミノピロリジン-2-オン50mg、0.11mmol、30を得た。質量スペクトルapcim/z=476.3MH。実施例35S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンS-3-アミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例34、ステップA~D;152mg、0.525mmolをトルエン5mLに溶かした。2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル32.7mg、0.0525mmol、1-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルベンゼン調製B;281mg、1.05mmolおよびCs2CO3205mg、0.630mmolを加え、かつ窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba324.0mg、0.0263mmolを加え、かつ反応物を95°Cの油浴に没入させ、かつ窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、少量のCH2Cl2に溶かし、固体を濾別し、かつ濾液をシリカゲルで精製してヘキサン中90のEtOAc、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン59.3mg、0.125mmol、収率24を淡褐色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=476.3。実施例36S-3-6-クロロ-4-オキソクロマン-7-イルアミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンS-3-アミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例34、ステップA~D;120mg、0.42mmolをトルエン3mLに溶かした。2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル26mg、0.042mmol、6-クロロ-4-オキソクロマン-7-イルトリフルオロメタンスルホネート206mg、0.62mmolおよびCs2CO3162mg、0.498mmolを加え、かつ反応物に、窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba319.0mg、0.021mmolを加え、かつ反応物を95°Cの油浴に一晩没入させた。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中75から100のEtOAc、混合物を得た。混合物を逆相クロマトグラフィー水中25から95のACNによってさらに精製して、S-3-6-クロロ-4-オキソchroman-7-イルアミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン10mg、0.022mmol、収率5を得た。質量スペクトルapcim/z=470.3MH。実施例37S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルメチルアミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オントリフルオロアセテートステップA:S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメート実施例34、ステップA~C;0.30g、0.77mmolのDMF5mL中の溶液に、NaH0.040g、0.92mmolを加えた。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いでヨードメタン0.13g、0.92mmolを加えた。30分後に、飽和炭酸ナトリウム50mLを加え、かつ生成物をEtOAc3×50mLに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルメチルカルバメート0.3g、0.7mmol、100を得た。ステップB:S-tert-ブチル1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルメチルカルバメート0.3g、0.7mmolの50TFA/CH2Cl210mL中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をCH2Cl2100mLに溶かし、かつ1NのNaOH100mLで、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-メチルアミノピロリジン-2-オン220mg、0.72mmol、97を得た。ステップC:S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-メチルアミノピロリジン-2-オン0.10g、0.33mmolをDMSO2mLに溶かした。1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン調製C;0.21g、0.99mmolおよび粉末化Na2CO30.11g、0.99mmolを加えた。この混合物を密閉管中で130°Cで18時間撹拌した。反応混合物をブライン100mLとEtOAc100mLとに分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させた。真空濃縮した後に、逆相HPLC0.1TFAを有する水中5から95のアセトニトリルを使用して、物質を精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルメチルアミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オントリフルオロアセテート40mg、80mmol、25を得た。質量スペクトルapcim/z=494.3MH。実施例38S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルメチルアミノ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例37の方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=552.2M2Na。実施例393S,4S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オンステップA:2R,3R-ジエチル2-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシスクシネート15g、50.6mmolを30THF水溶液250mLに溶かし、かつ水酸化リチウム水和物4.25g、101mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応物をクエン酸水溶液とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2R,3R-2-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシコハク酸11.5g、47.9mmol、収率94.6を無色透明のオイルとして得た。ステップB:2R,3R-2-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシコハク酸11.1g、46.2mmolを2,2-ジメトキシプロパン46mL、374mmolに溶かし、かつ4-メチルベンゼンスルホン酸水和物0.0879g、0.462mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で4時間撹拌した。水30mLおよびNaHCO30.0388g、0.462mmolを加え、かつCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、R-2-ベンジルオキシ-2-R-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル酢酸を得た。粗製の生成物をさらに精製することなく、次のステップに持ち越した。ステップC:粗製のR-2-ベンジルオキシ-2-R-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イル酢酸13g、46mmolをCH2Cl2150mLに溶かし、氷浴中で冷却した。エタンチオール6.9mL、93mmolおよびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.11g、0.93mmolを、続いてDCC11g、56mmolを加えた。この混合物を氷浴で撹拌し、かつ徐々に周囲温度に一晩かけて加温した。酢酸15mLを加え、かつ反応物を10分間撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌されているエーテル400mLに注ぎ、次いで濾過した。濾液を10炭酸ナトリウム、水、0.5NのHCl、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルで精製してヘキサン中1~5のEtOAc、R-S-エチル2-ベンジルオキシ-2-R-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルエタンチオエート2.3g、7.1mmol、収率15を黄色のオイルとして得た。ステップD:R-S-エチル2-ベンジルオキシ-2-R-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルエタンチオエート2.3g、7.09mmolをCH2Cl250mLに溶かし、かつ炭素上10のパラジウム0.377g、0.355mmolを加え、かつ窒素下で撹拌した。トリエチルシラン1.70mL、10.6mmolをCH2Cl25mLに溶かし、かつ滴加した。反応物を一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中5から10のEtOAc、少量の生成物および大量の出発物質を得た。単離された出発物質を上記の条件に掛け、第1のバッチから単離された生成物と合わせて、R-2-ベンジルオキシ-2-R-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド750mg、2.84mmol、収率40を得た。ステップE:R-2-ベンジルオキシ-2-R-2,2-ジメチル-5-オキソ-1,3-ジオキソラン-4-イルアセトアルデヒド750mg、2.84mmolをClCH2CH2Cl20mLに溶かし、かつtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート1137mg、5.68mmolおよび酢酸195μL、3.41mmolを加え、かつ反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。NaOAc3BH1804mg、8.51mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を用いて、反応物を慎重にクエンチした。反応物をNaHCO3水溶液とCH2Cl2とに分配し、抽出し、10クエン酸、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた固体をシリカゲルで精製してEtOAc中5のメタノール、tert-ブチル4-3R,4S-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート525mg、1.34mmol、収率47.4を得た。ステップF:tert-ブチル4-3R,4S-4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート525mg、1.34mmolをTHF10mLに溶かし、かつトリエチルアミン375μL、2.69mmolおよび塩化メタンスルホニル126μL、1.61mmolを反応物に加え、1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-3R,4S-4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート623mg、1.33mmol、収率98.9を白色の固体として得た。ステップG:Tert-ブチル4-3R,4S-4-ベンジルオキシ-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート620mg、1.32mmolを無水DMSO10mLに溶かし、かつ4-ブロモ-2-フルオロフェノール303mg、1.59mmolおよびK2CO3219mg、1.59mmolを加え、かつ反応物を70°Cに窒素下で一晩加熱した。反応物を水とEtOAcとに分配し、抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50から75のEtOAc、tert-ブチル4-3S,4S-4-ベンジルオキシ-3-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート300mg、0.532mmol、収率40.2を粗製の物質として得、それを、さらに精製することなく持ち越した。ステップH:Tert-ブチル4-3S,4S-4-ベンジルオキシ-3-4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート300mg、0.532mmolをDMSO5mLに溶かし、かつ10分間脱ガスした。メタンスルフィン酸ナトリウム81.5mg、0.799mmolおよびtrans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン25.6μL、0.213mmolを、続いてCuIトリフラートベンゼン複合体26.8mg、0.0532mmolを加え、かつ反応物を110°Cに一晩加熱した。反応物を冷却し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して100のEtOAc、tert-ブチル4-3S,4S-4-ベンジルオキシ-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート160mg、0.284mmol、収率53.4を得た。ステップI:Tert-ブチル4-3S,4S-4-ベンジルオキシ-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート160mg、0.284mmolをEtOH3mLに溶かし、かつ10Pd/C100mgを加え、かつ水素のバルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、tert-ブチル4-3S,4S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート80mg、0.169mmol、収率59.5を得た。ステップJ:tert-ブチル4-3S,4S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート80mg、0.169mmolをCH2Cl21mLに溶かし、かつジオキサン中4NのHCl1mLを加え、かつ周囲温度で6時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の3S,4S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-4-ヒドロキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンヒドロクロリド80mgを得た。ステップK:3S,4S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-4-ヒドロキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンヒドロクロリド0.03g、0.073mmolをDMF2mLに溶かし、かつ2,5-ジクロロピラジン0.012g、0.081mmolおよびHunig塩基0.040mL、0.22mmolを加えた。反応物を100°Cで4時間加熱した。反応物を冷却し、かつ濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して水中5から95のACN、3S,4S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-4-ヒドロキシピロリジン-2-オン0.0027g、0.0056mmol、収率7.6を得た。質量スペクトルapcim/z=485.2MH。実施例40S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリド実施例45の方法に従って調製した0.35g、0.862mmol、2-クロロ-5-エチルピリミジン0.123g、0.862mmolおよびDIEA0.334g、2.59mmolをDMF5mLに溶かし、かつ反応物を100°Cで一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.142g、0.299mmol、収率34.6を黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=476.2MH。次の化合物もまた、実施例40の方法に従って調製した。実施例45S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:S-5-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸50g、188mmolをTHF800mLおよび水100mLに溶かした。Tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート37g、188mmolを加え、かつ反応物を1時間撹拌した。反応物を0°Cに冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム12g、188mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸を得、これを次のステップでそのまま使用した。ステップB:粗製のS-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸84g、187mmolをDMF600mLに溶かし、0°Cに冷却した。N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンヒドロクロリド35.8g、187mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン32.5mL、187mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc1000mLに溶かし、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50のEtOAc、S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート49g、114mmol、収率60.8を白色の固体として得た。ステップC:S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート20.9g、48.4mmolをメタノール250mLに溶かした。10Pd/C500mgを加え、かつ水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOA、続いてCH2Cl2中5のアンモニアと化合したメタノール、S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート11.2g、37.7mmol、収率77.8を白色の固体として得た。ステップD:S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.0g、13mmol、1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン調製C;4.2g、20mmolおよびNa2CO32.9g、27mmolをDMF30mLに溶かし、130°Cで一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で精製してヘキサン中25~75のEtOAc、S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.6g、9.4mmol、収率70を黄色の固体として得た。ステップE:S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.6g、9.4mmolをCH2Cl2100mLおよびメタノール10mLに溶かした。ジオキサン中4NのHCl24mL、94mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリドを得、これを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。ステップF:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリド2.6g、6.1mmolをDMF30mLに溶かし、かつDIEA3.2mL、18mmolおよび2-クロロ-5-エチルピリミジン1.1g、8.0mmolを加え、かつ100°Cで一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルヘキサン中25~100のEtOAcで精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン1.5g、3.1mmol、収率51を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=494.3MH。次の化合物を実施例45の方法に従って調製した。実施例57S-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:S-5-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸50g、188mmolをTHF800mLおよび水100mLに溶かした。Tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート37g、188mmolを加え、かつ反応物を1時間撹拌した。反応物を0°Cに冷却し、かつシアノ水素化ホウ素ナトリウム12g、188mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸を得、それを、次のステップでそのまま使用した。ステップB:粗製のS-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸84g、187mmolをDMF600mLに溶かし、0°Cに冷却した。N1-エチルイミノメチレン-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミンヒドロクロリド35.8g、187mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン32.5mL、187mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、EtOAc1000mLに溶かし、1NのHCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50のEtOAc、S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート49g、114mmol、収率60.8を白色の固体として得た。ステップC:S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート20.9g、48.4mmolをメタノール250mLに溶かした。10Pd/C500mgを加え、かつ水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOA、続いてCH2Cl2中5のアンモニアと化合したメタノール、S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート11.2g、37.7mmol、収率77.8を白色の固体として得た。ステップD:S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.0g、13mmol、1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン調製C;4.2g、20mmolおよびNa2CO32.9g、27mmolをDMF30mLに溶かし、130°Cで一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲル上で精製してヘキサン中25~75のEtOAc、S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.6g、9.4mmol、収率70を黄色の固体として得た。ステップE:S-tert-ブチル3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート4.6g、9.4mmolをCH2Cl2100mLおよびメタノール10mLに溶かした。ジオキサン中4NのHCl24mL、94mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリドを得、それを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。ステップF:3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1,4’-ビピペリジン-2-オンHCl塩500mg、1.2mmolおよびDIEA0.52mL、3.0mmolのDMF6mL中の溶液に、2,5-ジクロロピラジン264mg、1.8mmolを加えた。反応物を120°Cで一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、S-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.37g、0.73mmol、62を得た。質量スペクトルapcim/z=500.2MH。実施例58S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:フラスコに、S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート実施例39、ステップA-B;5.0g、12mmol、CH2Cl250mLおよびメタノール5mLを装入し、ジオキサン中4NのHCl29mL、116mmolを加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製のS-ベンジル2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルカルバメートヒドロクロリド4.3g、100を得、それをさらに精製することなく持ち越した。ステップB:フラスコに、S-ベンジル2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルカルバメートヒドロクロリド4.1g、11mmol、2-クロロ-5-エチルピリミジン1.7g、12mmol、DIEA3.9mL、22mmolおよびDMF30mLを装入した。反応物を100°Cに一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中25~75のEtOAc、S-ベンジル1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルカルバメート2.8g、収率57を得た。ステップC:S-ベンジル1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルカルバメート275mg、0.629mmolを1:1のEtOH/EtOAcに溶かし、かつ10Pd/C50mgを加え、かつ反応物を水素のバルーン圧力下で1.5時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、かつ濃縮して、粗製のS-3-アミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン220mg、0.725mmol、収率115をオイルとして得た。ステップD:S-3-アミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン220mg、0.725mmolをトルエン7mLおよびBINAP45.2mg、0.0725mmolに溶かし、1-ブロモ-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルベンゼン調製B;291mg、1.09mmolおよびCs2CO3284mg、0.870mmolを加えた。反応物に窒素を5分間気泡導入した。Pd2dba333.2mg、0.0363mmolを加え、かつ反応物を90°Cに一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中90のEtOAc、混合物を得た。次いで、混合物を逆相クロマトグラフィーで精製して水中15から95のACN、S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン178mg、0.364mmol、収率50.1を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=490.3MH。実施例59S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-エチルピラジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例45の手順に従って調製50mg、0.100mmolをTHF2mLに溶かし、かつK2CO341.5mg、0.300mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl28.17mg、0.0100mmolを加え、かつ窒素でパージした。1Mのジエチル亜鉛110μL、0.110mmolを加え、かつ反応物を60°Cに3時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、真空濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中70から90のEtOAc、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-エチルピラジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン26.8mg、0.0543mmol、収率54.3を淡褐色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=494.3MH。実施例60S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-イソプロピルピラジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例57から実施例59の方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=508.3MH。実施例61S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-o-トリルピラジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン実施例57;50mg、0.100mmolをジオキサン2mLに溶かし、かつ窒素でパージした。2MのNa2CO3200μL、0.400mmol、o-トリルボロン酸20.4mg、0.150mmolおよびPdPPh3411.6mg、0.0100mmolを加え、かつ反応物を95°Cに窒素下で8時間加熱した。反応物を一晩冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで2回精製してヘキサン中80のEtOAc、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-o-トリルピラジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン42.6mg、0.0767mmol、収率76.7を淡褐色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=556.3MH。実施例621’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート実施例39、ステップA~C;5.0g、17mmol、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル1.0g、1.7mmol、1-ブロモ-2-フルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン6.4g、25mmolおよびNaOtBu1.9g、20mmolを脱ガスされたトルエン100mLに溶かした。Pd2dba30.77g、0.84mmolを加え、かつ反応物を80°Cの油浴中で5時間加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、続いてCH2Cl2中5のアンモニアと化合されたメタノール、tert-ブチル3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート8.4g、18mmol、収率106を黄色の固体として得た。ステップB:Tert-ブチル3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート7.9g、17mmolをCH2Cl2100mLおよびMeOH10mLに溶かした。ジオキサン中4NのHCl29mL、118mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、続いてCH2Cl2中5のアンモニアと化合されたメタノール、3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン6.2g、17mmol、収率100を黄色の固体として得た。ステップC:3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.300g、0.812mmol、2-クロロ-5-エチルピリミジン0.116g、0.812mmolおよびDIEA0.210g、1.62mmolをDMF5mLに溶かし、100°Cで一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.198g、0.416mmol、収率51.3を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=476.2MH。実施例631’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-3-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン実施例62の方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=476.2MH。実施例643S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-1-ヒドロキシエチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリド実施例45、ステップA~E;0.4g、0.944mmol、1-6-クロロピリジン-3-イルエタノン0.220g、1.42mmolおよびDIEA0.523mL、2.83mmolをDMF5mLに溶かし、かつ100°Cで一晩加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、S-1’-5-アセチルピリジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.328g、0.647mmol、収率68.6を黄色の固体として得た。ステップB:S-1’-5-アセチルピリジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.310g、0.612mmolをメタノール5mLに溶かした。NaBH40.0232g、0.612mmolを徐々に加え、かつ周囲温度で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中50~100のEtOAc、3S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1’-5-1-ヒドロキシエチルピリジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.265g、0.469mmol、収率76.6を得た。質量スペクトルapcim/z=509.2MH。実施例65S-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:フラスコに、S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート実施例39、ステップA~C;1.2g、4.0mmol、1,2,3-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン表1、化合物1;1.3g、6.1mmol、Na2CO30.86g、8.1mmolおよびDMF10mLを装入した。反応混合物を130°Cで一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50の酢酸エチルを用いて、反応混合物を精製して、S-tert-ブチル3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート1.2g、2.5mmol、収率61を薄黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=488.2MH。ステップB:フラスコに、S-tert-ブチル3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート1.2g、2.46mmol、HCl6.15mL、24.6mmol、DCM25mLおよびメタノール1mLを装入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンヒドロクロリド0.986g、収率94.5を得た。質量スペクトルapcim/z=388.2MH。ステップC:フラスコに、S-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリド0.250g、0.590mmol、2,5-ジクロロピラジン0.105g、0.708mmol、Hunig塩基0.309mL、1.77mmolおよびDMF5mLを装入した。反応混合物を100°Cで一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルで溶離して、残渣を精製して、S-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,6-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン0.102g、0.204mmol、収率34.6を薄黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=500.1MH。実施例663-6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンステップA:アジ化ナトリウム2.90g、44mmolのオルトギ酸トリエチル8mLおよびAcOH50mL中の溶液に、6-アミノ-ピリジン-3-オール3.5g、32mmolを加えた。反応物を100°Cに6時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、一晩撹拌した。固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空乾燥させて、6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-オール4.20g、81をベージュ色の固体として得た。ステップB:tert-ブチル43-ブロモ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.04g、3.0mmolおよび6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-オール538mg、3.3mmolのDMSO10mL中の溶液に、K2CO31.04g、7.5mmolを加えた。反応物を70°Cに12時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水10mLおよびEtOAc20mLで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、3:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、tert-ブチル4-3-6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート978mg、76をオフホワイト色の固体として得た。ステップC:tert-ブチル4-3-6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート978mg、2.28mmolのDCM10mL中の溶液に、過剰のジオキサン中4NのHCl3mLを加えた。反応物を4時間撹拌し、その時点で、真空濃縮して、3-6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンビス塩酸塩796mg、87をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。ステップD:3-6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンビス塩酸塩101mg、0.25mmolおよびDIEA0.30mL、1.75mmolのDMF3mL中の溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン71mg、0.50mmolを加えた。反応物を100°Cで6時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ追加の水5mLによって希釈した。水性層をEtOAc3×10mLで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、2:1のヘキサン/EtOAcから100のEtOAcまでの勾配で溶離して精製して、3-6-1H-テトラゾール-1-イルピリジン-3-イルオキシ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン52mg、48をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=383.2M-N3CH3H。次の化合物もまた、実施例66の方法に従って調製した。実施例69S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシピロリジン-2-オンステップA:R-3-ヒドロキシジヒドロフラン-23H-オン500mg、4.9mmolのトルエン15mL中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン1.54g、5.88mmolおよび6-ブロモピリジン-3-オール1.02g、5.88mmolを加えた。溶液を0°Cに冷却し、窒素気泡で10分間脱ガスした。ジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートをトルエン5mLに溶かし、5分間にわたって加えた。反応物を、周囲温度に加温しながら12時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、S-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシジヒドロフラン-23H-オン1.0g、79をオフホワイト色の固体として得た。ステップB:tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート0.93g、4.65mmolのDCM15mL中の溶液に、トルエン中2Mのトリメチルアルミニウム2.8mL、5.7mmolを滴加した。生じた混合物を15分間撹拌し、かつDCM10mL中のS-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシジヒドロフラン-23H-オン1.0g、3.87mmolを5分にわたって徐々に加え、かつ反応物を周囲温度で2時間撹拌した。5の酒石酸5mL、飽和NaHCO35mLおよびDCM10mLを加えることによって、反応物を徐々にクエンチした。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-tert-ブチル4-2-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-4-ヒドロキシブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレートを得た。粗製物質をさらに精製することなく持ち越した。ステップC:S-tert-ブチル4-2-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-4-ヒドロキシブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート1.30g、2.84mmolおよびトリブチルホスフィン689mg、3.40mmolのトルエン15mL中の溶液を窒素気泡で10分間脱ガスし、次いで0°Cに冷却した。ジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート784mg、3.4mmolをトルエン5mLに溶かし、5分間にわたって加えた。反応物を周囲温度に12時間かけて加温した。反応物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、S-tert-ブチル-4-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート934mg、75をオフホワイト色の固体として得た。ステップD:S-tert-ブチル-4-3-6-ブロモピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート315mg、0.714mmolの脱ガスされたDMSO5mL中の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム117mg、1.15mmol、trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン33mg、0.286mmolおよびCuIトリフラートベンゼン複合体54mg、0.107mmolを加えた。反応物を110°Cに12時間加熱し、その時点で、反応物を周囲温度に冷却し、かつ水5mLとEtOAc10mLとに分配した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc2×5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcで溶離して精製して、S-tert-ブチル-4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート315mg、94を白色の固体として得た。ステップE:S-tert-ブチル-4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート259mg、0.59mmolのDCM10mL溶液に、過剰のジオキサン中4NのHCl3mLを加えた。反応物を4時間撹拌し、次いで真空濃縮して、S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩210mg、94をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。ステップF:S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩100mg、0.26mmolおよびDIEA0.324mL、1.86mmolのDMF3mL中の溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン76mg、0.532mmolを加えた。反応物を100°Cに4時間加熱し、その時点で反応物を水10mLおよびEtOAc10mLに注いだ。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc2×5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcで溶離して精製して、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルオキシピロリジン-2-オン35mg、30をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=452.2MH。実施例70S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシピロリジン-2-オンステップA:R-tert-ブチル-4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;1.03g、2.84mmolおよび4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノール500mg、2.84mmolのDMSO10mL中の溶液に、K2CO31.18g、8.51mmolを加えた。反応物を70°Cに12時間加熱し、次いで水10mLおよびEtOAc10mLで希釈した。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc2×15mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcで溶離して精製して、tert-ブチル-4-3-4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート621mg、52をオフホワイト色の固体として得た。ステップB:tert-ブチル-4-3-4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート621mg、1.4mmolのDCM15mL中の溶液に、過剰のジオキサン中4NのHCl5mLを加えた。反応物を4時間撹拌し、次いで真空濃縮して、S-3-4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩501mg、94をオフホワイト色の固体として得、それを何らさらに精製することなく使用した。ステップC:S-3-4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン塩酸塩128mg、0.198mmolおよびDIEA0.173mL、0.99mmolのDMF3mL中の溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン85mg、0.532mmolを加えた。反応物を100°Cに4時間加熱し、次いで水10mLおよびEtOAc10mLに注いだ。有機層を分離し、かつ水性層をEtOAc2×5mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、かつ真空濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって、1:1のヘキサン/EtOAcからEtOAcへの勾配で溶離して精製して、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-4-5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルフェノキシピロリジン-2-オン15mg、17をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=449.2MH。実施例71S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシピロリジン-2-オンステップA:R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;1.0g、2.8mmolを無水DMSO15mLに溶かし、かつメチル3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾエート0.56g、3.3mmolおよびK2CO30.46g、3.3mmolを加え、かつ反応物を70°Cに窒素下で加熱した。反応物は紫色に、次いで黒色になった。3時間後に、反応物を周囲温度に冷却し、周囲温度で一晩撹拌し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中60のEtOAc、S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.2g、2.7mmol、収率100を白色の固体として得た。ステップB:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート900mg、2.06mmolをTHF20mLに溶かし、かつカリウムトリメチルシラノレート529mg、4.12mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で撹拌した。2時間後に、追加のカリウムトリメチルシラノレート529mg、4.12mmolを加え、かつ3時間撹拌し、反応物を1NのHClに注ぎ、EtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、S-4-1-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸834mg、1.97mmol、収率95.7を白色の固体として得た。ステップC:S-4-1-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸834mg、1.97mmol、アセトヒドラジド219mg、2.96mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン1375μL、7.90mmolをCH2Cl220mLに溶かし、かつビス2-オキソオキサゾリジン-3-イルホスフィン酸クロリド2010mg、7.90mmolを加え、かつ周囲温度で3時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製のS-tert-ブチル4-3-4-2-アセチルヒドラジンカルボニル-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート960mg、2.01mmol、収率102を得、それをさらに精製することなく持ち越した。ステップD:S-tert-ブチル4-3-4-2-アセチルヒドラジンカルボニル-2-フルオロフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート960mg、2.01mmolをCH2Cl220mLに溶かし、かつ0°Cに窒素下で冷却した。1H-イミダゾール341mg、5.02mmol、トリフェニルホスフィン1158mg、4.41mmolおよびペルブロモメタン1464mg、4.41mmolを加え、かつ反応物を周囲温度に一晩かけて加温した。反応物を水とEtOAcとに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート680mg、1.48mmol、収率73.6を得た。ステップE:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート680mg、1.48mmolをCH2Cl210mLに溶かし、かつTFA4mLを加え、かつ周囲温度で1時間撹拌し、次いで真空濃縮して、粗製のS-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン2,2,2-トリフルオロアセテートをオイルとして得、それをさらに精製することなく持ち越した。ステップF:S-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン2,2,2-トリフルオロアセテート150mg、0.316mmolをDMSO3mLに溶かし、かつ2,5-ジクロロピラジン70.7mg、0.474mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン138μL、0.790mmolを加え、かつ反応物を100°Cに一晩加熱した。反応物を冷却し、かつ水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで2回精製して100EtOAc、S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシピロリジン-2-オン15.2mg、0.0321mmol、収率10.2を赤色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=473.1MH。実施例72S-1-1-5-クロロピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イルフェノキシピロリジン-2-オン実施例71の手順に従って調製。質量スペクトルapcim/z=473.1MH。実施例73S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-6-フルオロ-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:フラスコに、S-tert-ブチル3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート実施例39、ステップA~B;10.0g、23.2mmol、DCM60mL、メタノール6mL、HCl57.9mL、232mmolを装入し、かつ反応物を一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、S-ベンジル2-オキソ-[1,4’-ビピペリジン]-3-イルカルバメートヒドロクロリド8.52g、収率100を得た。質量スペクトルapcim/z=332.2MH。ステップB:S-ベンジル2-オキソ-[1,4’-ビピペリジン]-3-イルカルバメートヒドロクロリド8.52g、23.2mmol、Hunig塩基12.0g、92.6mmolおよび2-クロロ-5-エチルピリミジン6.60g、46.3mmolを合わせ、かつDMF120mLを装入した。溶液を100°Cで2時間撹拌した。溶液を冷却し、かつ水で希釈し、EtOAcで抽出し、乾燥させ、かつ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、粗製物質3.66gが得られたが、それは不純であった。粗製物質をHorizon逆相HPLCシステムで精製して、S-ベンジル-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-[1,4’-ビピペリジン]-3-イルカルバメート2.17g、4.96mmol、収率21.4を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=438.2MH。ステップC:S-ベンジル-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-[1,4’-ビピペリジン]-3-イルカルバメート2.176g、4.973mmolをMeOHに溶かし、かつ10Pd/C1gを加え、かつparr振盪機中、30psiで一晩撹拌した。反応物をGF/F紙で濾過し、逆相Horizonシステムで分離して、S-3-アミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン0.280g、0.9229mmol、収率18.56を透明なオイルとして得た。質量スペクトルapcim/z=304.2MH。ステップD:1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン11.7mL、104mmolの濃H2SO496mL中の懸濁液に0°Cで、濃HNO385mLを滴加したが、温度を20°C未満に維持した。生じた混合物を10分間0°Cで撹拌し、次いで激しく撹拌しながら、エーテルおよび氷水の混合物に注いだ。水性相を分離し、かつエーテルで抽出した。合わせた有機相をNaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中15のアセトンを用いて精製して、1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン23g、96.6mmol、収率93.3を黄色のオイルとして得た。ステップE:Pd2dba31.924g、2.101mmolおよびPPh32.204g、8.404mmolの混合物をトルエン200mLに溶かし、脱ガスし、次いで周囲温度で10分間撹拌した。次いで1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン10g、42.02mmolのトルエン200mL中の溶液を上記の溶液に加え、続いてトリブチルビニルスタンナン18.40mL、63.03mmolを加えた。混合物を2時間還流させ、次いでNaF水溶液およびジエチルエーテルの混合物に注いだ。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中5~10~20のアセトンを用いて精製して、1,5-ジフルオロ-2-ニトロ-4-ビニルベンゼン6g、32.41mmol、収率77.13を黄色のオイルとして得た。ステップF:フラスコに、ベンゼン80mL中のトリフェニルシランチオール12g、41mmolおよび1,5-ジフルオロ-2-ニトロ-4-ビニルベンゼン5g、27mmolを装入し、次いでE-2,2’-ジアゼン-1,2-ジイルビス2-メチルプロパンニトリル1.3g、8.1mmolを加えた。混合物を1時間還流させ、次いで周囲温度に冷却し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中10のアセトンを用いて精製して、2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェネチルチオトリフェニルシラン13g、27mmol、収率100を得た。ステップG:2,4-ジフルオロ-5-ニトロフェネチルチオトリフェニルシラン12g、25mmolのエタノール400mLおよびTHF800mL中の溶液を氷浴中で冷却し、次いで水酸化カリウム4.7mL、38mmolで処理した。生じた混合物を15分間撹拌し、次いで6NのHCl5mLでクエンチし、かつ濃縮した。残渣を1MのHClとジエチルエーテルとに分配した。有機層を乾燥させ、かつ濃縮して、6-フルオロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン2.1g、11mmol、収率42を黄色の固体として得た。ステップH:6-フルオロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン2.1g、10.5mmolのエタノール80mL、THF40mLおよびNH4Cl水溶液20mL中の溶液に、Fe03.53g、63.3mmolを加えた。混合物を2時間還流させ、次いでセライトで濾過し、かつ酢酸エチルで洗浄した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50の酢酸エチルを用いて精製して、6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-アミン1.68g、収率94.2を得た。ステップI:フラスコに、6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-アミン1.17g、6.91mmol、臭化銅II1.85g、8.30mmolおよびアセトニトリル100mLを装入した。上記の混合物に、亜硝酸tert-ブチル1.37mL、10.4mmolを窒素下で加え、次いで65°Cに30分間加熱した。有機溶媒を減圧下で除去した。DCMを残渣に加え、かつブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサンを用いて、続いてヘキサン中25の酢酸エチルを用いて精製して、5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン0.4g、収率24.8を得た。ステップJ:フラスコに、5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン0.4g、1.7mmol、3-クロロベンゾペルオキシ酸1.48g、8.58mmolおよび酢酸10mLを装入した。反応物を周囲温度で3日間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、かつ飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。溶液を酢酸エチルおよびDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中25~50の酢酸エチルを用いて、続いて2NのNaOH洗浄液を用いて精製して、5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド0.45g、1.70mmol、収率98.9を白色の固体として得た。ステップK:フラスコに、5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシド0.070g、0.26mmol、S-3-アミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA~C;0.05g、0.16mmol、Pd2dba30.0075g、0.0082mmol、Binap-rac0.0010g、0.0016mmol、ナトリウムt-ブトキシド0.033g、0.35mmolおよび脱ガストルエン3mLを装入した。反応物を90°Cで4時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して50~100の酢酸エチルを用いて、続いて分取TLCで酢酸エチル中2のメタノールを使用して精製して、S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-6-フルオロ-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-5-イルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン0.025g、0.051mmol、収率31をオフホワイト色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=488.3MH。実施例74S-3-1H-インダゾール-5-イルオキシ-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンステップA:フラスコに、1H-インダゾール-5-オール0.89g、0.66mmol、R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;0.2g、0.55mmol、K2CO30.092g、0.66mmolおよびDMSO4mLを装入した。反応物を130°Cで一晩撹拌した。水を加え、かつ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50~100の酢酸エチルを用いて精製して、S-tert-ブチル4-3-1H-インダゾール-5-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.198g、収率90を得た。ステップB:フラスコに、S-tert-ブチル4-3-1H-インダゾール-5-イルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.300g、0.749mmol、ジオキサン中のHCl1.87mL、7.49mmol、DCM10mLおよびメタノール1mLを装入した。反応物を周囲温度で2時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50~100の酢酸エチル、次いでDCM中5のアンモニアと化合されたメタノール、次いで酢酸エチル中30のアンモニアと化合されたメタノールを使用して精製して、S-3-1H-インダゾール-5-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.225g、収率100を得た。ステップC:フラスコに、S-3-1H-インダゾール-5-イルオキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.120g、0.400mmol、2,5-ジクロロピラジン0.0655g、0.439mmol、DIEAd0.7420.0696mL、0.400mmolおよびDMF3mLを装入した。反応物を100°Cで一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取TLCを使用して酢酸エチル中10のメタノールを用いて精製して、S-3-1H-インダゾール-5-イルオキシ-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.0047g、0.0114mmol、収率2.85を得た。質量スペクトルapcim/z=413.2MH。実施例75S-3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-1’-5-クロロピラジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:フラスコに、2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン0.2919mL、2.093mmol、S-tert-ブチル3-アミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート0.415g、1.395mmol、Na2CO30.2958g、2.791mmolおよびDMSO5mLを装入した。反応混合物を130°Cで一晩撹拌した。水を加え、かつ反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中30の酢酸エチルを用いて精製して、S-tert-ブチル3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート0.51g、収率76.63を得た。質量スペクトルapcim/z=377.2MH-Boc。ステップB:フラスコに、S-tert-ブチル3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-1’-カルボキシレート0.51g、1.1mmol、DCM10mL、メタノール1mLおよびHCl2.7mL、11mmolジオキサン中を装入した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、S-3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンヒドロクロリド0.40g、収率91を得た。質量スペクトルapcim/z=377.2MH。ステップD:フラスコに、S-3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリド0.075g、0.18mmol、2,5-ジクロロピラジン0.030g、0.20mmol、Hunig塩基0.095mL、0.54mmolおよびDMF3mLを装入した。反応物を100°Cで一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してヘキサン中50~100の酢酸エチルを用いて精製して、S-3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-1’-5-クロロピラジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン0.037g、0.076mmol、収率42を黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=489.2MH。実施例76S-3-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルアミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン実施例75の手順に従って調製。質量スペクトルapcim/z=489.2MH。実施例771’-5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オンヒドロクロリド実施例45の方法に従って調製した0.100g、0.246mmolのMeOH5mL中の溶液に、KOH0.014g、0.246mmolを加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、氷浴中で冷却し、シリンジフィルターで濾過し、かつ濾液を濃縮して、そのまま使用した。得られた残渣に、2-クロロ-5-エチル-3-メチルピリジン0.0460g、0.296mmol、トルエン5mL、PdOAc20.00830g、0.0370mmol、2’-ジシクロヘキシルホスフィノ-N,N-ジメチルビフェニル-2-アミンDavePhosとしても知られている0.0291g、0.0739mmolおよびNaOtBu0.0710g、0.739mmolを加え、かつ混合物を110°Cで一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、かつシリカゲルで100EtOAcで溶離して精製して、1’-5-エチル-3-メチルピリジン-2-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.080g、収率66.5を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=489.3MH。実施例78S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルメチルアミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンステップA:S-ベンジル1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルカルバメート実施例58、ステップA~B;0.250g、0.571mmolをDMF5mLに溶かした。60NaH0.0274g、0.686mmolを加え、かつ5分間撹拌した。ヨードメタン0.071mL、1.1mmolを加え、かつ周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中25~100のEtOAc、S-ベンジル1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルメチルカルバメート100mg、0.22mmol、収率39を得た。ステップB:S-ベンジル1’-5-エチルピリミジン-2-イル-2-オキソ-1,4’-ビピペリジン-3-イルメチルカルバメート0.100g、0.22mmolをメタノール5mLに溶かした。10Pd/C10mgを加え、かつ反応混合物を水素バルーン圧力下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、かつ濃縮し、シリカゲルで精製して100EtOAc、S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-メチルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン40mg、0.13mmol、収率57を得た。ステップC:S-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-3-メチルアミノ-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.040g、0.13mmol、1,2,4-トリフルオロ-5-メチルスルホニルベンゼン調製C;0.053g、0.25mmolおよびNa2CO30.040g、0.38mmolをDMF1mLに溶かし、かつ130°Cで一晩加熱した。反応物を濃縮し、残渣を、分取TLC100EtOAcを使用して精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェニルメチルアミノ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-1,4’-ビピペリジン-2-オン0.018g、0.035mmol、収率28を黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=508.3MH。実施例79S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノアゼパン-2-オンヒドロクロリドステップA:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソアゼパン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレートを実施例45についての手順に従って合成したが、但し、ステップAにおいて、S-6-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサン酸をS-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-5-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルアミノペンタン酸の代わりに用いた。ステップB:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソアゼパン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート1.0g、2.0mmolの50TFA/DCM中の溶液を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。1NのNaOH100mLを残渣に加え、かつ生成物をDCM2×50mLに抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルアゼパン-2-オン0.4g、1mmol、50を得た。ステップC:S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルアゼパン-2-オン0.10g、0.26mmolおよびDIEA0.14mL、0.78mmolのDMF2mL中の溶液に、2-クロロ-5-エチルピリミジン0.11g、0.78mmolを加えた。この混合物を密閉管中で100°Cで4時間撹拌した。混合物を水50mLに注ぎ、酢酸エチル3×50mLに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィーによって、50から100ヘキサン/酢酸エチルを使用して精製した。エーテル中でHClを使用してHCl塩を製造して、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド0.055g、0.11mmol、43APCIPOS490MHを得た。次の化合物もまた、実施例79の手順に従って調製した。実施例863-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-イソプロピルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンステップA:3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン表2、化合物1;0.35g、0.93mmolのジメチルホルムアミド5mL中の溶液に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン0.54g、2.8mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.36g、2.8mmolを加え、かつ反応物を100°Cに3時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。形成した固体をエーテルで摩砕して、1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン0.35g、70を得た。ステップB:窒素でパージされた1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン0.35g、0.659mmolのジオキサン10mL中の溶液に、1Mのジイソプロピル亜鉛2.63mL、2.63mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl20.0538g、0.0659mmolを加え、反応物を100°Cに3時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカゲルで精製して100EtOAc、粗製の生成物を得、それを逆相HPLCによってさらに精製して0.1TFAを有する水中5から95のアセトニトリル、3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-イソプロピルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オントリフルオロアセテート0.0664g、0.134mmol、収率20.4を得た。質量スペクトルapcim/z=495.3MH。次の化合物もまた、実施例86、ステップAの方法に従って調製した。実施例90S-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オンS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン表2、化合物1;432mg、1.15mmolをDMF6mLに溶かし、かつN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン301μL、1.73mmolおよび5-ブロモ-2-クロロピリミジン268mg、1.38mmolを加え、かつ反応物を100°Cに窒素下で1.5時間加熱した。反応物を水に注ぎ、かつ固体を濾過し、シリカゲルで精製してヘキサン中70から90のEtOAc、S-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン430mg、0.809mmol、収率70.1を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=531.1、533.1MH。実施例91S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例90の方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=469MH。実施例92S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-フェニルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンS-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例90;80mg、0.15mmolをジオキサン2mLに溶かし、かつフェニルボロン酸28mg、0.23mmol、2MのNa2CO3301μL、0.60mmolおよびPdPPh3417mg、0.015mmolを加え、かつ反応物を95°Cに窒素下で2時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、かつ水とCH2Cl2とに分配し、かつ有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中70のEtOAc、不純な物質を得た。次いで、その物質をC18逆相クロマトグラフィー水中20から95のACNによって精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-フェニルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン51mg、0.096mmol、収率64を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=529.3MH。実施例93S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-o-トリルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例92の方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=543.2MH。実施例94S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンピリジン-2-イル臭化亜鉛II0.5M;632μL、0.316mmolを窒素パージされたフラスコに加えた。PdPPh3417.4mg、0.0151mmolを加え、続いてTHF1mLに溶けたS-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例90;80mg、0.151mmolを加えた。反応物を周囲温度で1時間、かつ55°Cで6時間撹拌した。追加の亜鉛試薬およびパラジウムを加え、かつ反応物を55°Cで一晩撹拌した。反応物をNH4Cl水溶液とCH2Cl2とに分配し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中95のEtOAc、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-ピリジン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン44.9mg、0.0848mmol、収率56.3を淡黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=530.2MH。実施例95S-1-1-2,5’-ビピリミジン-2’-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オンステップA:S-1-1-5-ブロモピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン実施例90;170mg、0.320mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン89.4mg、0.352mmol、酢酸カリウム94.2mg、0.960mmolおよびPdCl2dppfCH2Cl226.1mg、0.0320mmolのDMF3mL中の混合物を80°C、窒素下で一晩撹拌した。反応物を冷却し、セライトで濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン173mg、0.299mmol、収率93.5を得た。ステップB:S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン173mg、0.299mmol、2-クロロピリミジン41.1mg、0.359mmolおよび2MのNa2CO3748μL、1.50mmolをジオキサン3mLに溶かし、窒素でパージした。PdPPh3434.6mg、0.0299mmolを加え、かつ反応物を80°Cに3時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水とCH2Cl2とに分配し、2回抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中90から100のEtOAcで溶離、S-1-1-2,5’-ビピリミジン-2’-イルピペリジン-4-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン76mg、0.143mmol、収率47.9を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=531.2MH。実施例96S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オンステップA:2-フルオロ-5-メチルフェノール5.0g、40mmolをクロロホルム200mLに溶かした。三臭化テトラブチルアンモニウム19g、40mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で30分間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中20のEtOAc、4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノール7.8g、38mmol、収率96をコハク色のオイルとして得た。ステップB:R-3-ヒドロキシジヒドロフラン-23H-オン2.0g、20mmolをトルエン150mLに懸濁させ、かつトリフェニルホスフィン6.2g、24mmolおよび4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノール4.8g、24mmolを加え、かつ0°Cに冷却した。溶液を窒素気泡で10分間脱ガスした。ジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート5.4g、24mmolをトルエン40mLに溶かし、かつ反応物に5分かけて加えた。反応物を周囲温度に一晩かけて徐々に加温した。トルエンを除去し、油性の残渣をシリカゲルで精製して20からヘキサン中40のEtOAc、S-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシジヒドロフラン-23H-オン2.9g、10mmol、収率51を得た。ステップC:tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート2.4g、12mmolのCH2Cl230mL中の撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム6.0mL、12mmolを滴加した。生じた混合物を15分間撹拌し、次いでCH2Cl230mL中のS-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシジヒドロフラン-23H-オン2.9g、10mmolを徐々に加え、周囲温度で1時間撹拌した。反応物を5の酒石酸で徐々にクエンチし、NaHCO3水溶液で中和し、かつセライトで濾過した。濾液をCH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-tert-ブチル4-2-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-4-ヒドロキシブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート3.2g、6.5mmol、収率65を得た。ステップD:トリブチルホスフィン2.0mL、7.8mmolを、ジ-tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート1.8g、7.8mmolの無水THF30mL中の脱ガス溶液に周囲温度で徐々に加えた。生じた混合物を5分間撹拌し、次いでS-tert-ブチル4-2-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-4-ヒドロキシブタンアミドピペリジン-1-カルボキシレート3.2g、6.5mmolのTHF30mL中の0°C溶液に滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。さらに1.2当量の試薬同様に調製されたtriブチルホスフィン、tert-ブチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレートおよびTHFを反応混合物に加え、かつ反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルで精製してヘキサン中35から50のEtOAc、S-tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.3g、4.9mmol、収率75を白色の固体として得た。ステップE:S-tert-ブチル4-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2.3g、4.9mmolをCH2Cl2:MeOH9:1、50mLに溶かした。ジオキサン中4NのHCl10mLを加え、かつ反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗製のS-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンヒドロクロリド2.0g、4.9mmol、収率101を得、それをさらに精製することなく使用した。ステップF:S-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンヒドロクロリド600mg、1.47mmolをDMSO10mLに溶かし、かつN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン641μl、3.68mmolおよび2-クロロ-5-エチルピリミジン252mg、1.77mmolを加え、かつ反応物を110°Cに一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ、かつEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製してヘキサン中60のEtOAc、S-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン420mg、0.880mmol、収率59.8を淡褐色の固体として得た。ステップG:S-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン200mg、0.42mmol、trans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン20μL、0.17mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム64mg、0.63mmolをDMSO3mLに溶かし、窒素を15分間気泡導入した。CuIトリフラートベンゼン複合体21mg、0.04mmolを加え、かつ反応物を110°Cの油浴に没入させ、窒素下で一晩撹拌した。追加のtrans-シクロヘキサン-1,2-ジアミン20μL、0.17mmol、メタンスルフィン酸ナトリウム64mg、0.63mmolおよびCuIトリフラートベンゼン-複合体21mg、0.04mmolを加え、かつ110°Cでさらに4時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して100EtOAc、S-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-5-メチル-4-メチルスルホニルフェノキシピロリジン-2-オン119.8mg、0.25mmol、収率60を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=477.3MH。実施例97S-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例96、ステップA~Cの方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=477.1、479.1MH。実施例98S-4-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-5-フルオロ-2-メチルベンゾニトリルS-3-4-ブロモ-2-フルオロ-5-メチルフェノキシ-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例96、ステップA~F;200mg、0.419mmolをNMP1mLに溶かし、かつシアノ銅150mg、1.68mmolを加え、かつ160°Cに一晩加熱した。反応物を希重炭酸ナトリウムとEtOAcとに分配し、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣を25Mbiotage90EtOAc/ヘキサンで精製して、S-4-1-1-5-エチルピリミジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-5-フルオロ-2-メチルベンゾニトリル99.6mg、0.235mmol、収率56.1を淡黄色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=424MH。次の化合物を実施例3の方法に従って製造した。次の化合物を実施例4の方法に従って調製した。次の化合物を実施例4に従って製造した。実施例119~130の化合物についての光学純度は決定しなかった。次の化合物を実施例4に従って製造したが、但し、NMPをDMFの代わりに用いた。実施例131~135の化合物についての光学純度は決定しなかった。次の化合物を実施例90に記載の方法に従って製造した。次の化合物を実施例45に記載の方法に従って製造した。実施例147S-1-1-3,5-ジクロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンN-クロロスクシンイミド0.016g、0.12mmolを、S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン実施例4;0.042g、0.090mmolのAcOH0.3mL中の混合物に加えた。混合物を50°Cで1.5時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。流れる窒素流によって揮発性物質を除去し、生じた残渣を飽和Na2SO3水溶液1.5mLおよびEtOAc1.5mLの混合物中で15分間攪拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO320mL水溶液とEtOAc40mLとに分配した。有機相を連続的に水20mL、水20mLおよびブライン20mLで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して2:1のEtOAc/ヘキサンで溶離、S-1-1-3,5-ジクロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.024g、0.048mmol、53を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=502MH。実施例148S-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-ピロリジン-1-カルボニルピリジン-3-イルオキシピロリジン-2-オンステップA:R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;0.20g、0.55mmolを、メチル5-ヒドロキシピコリネート0.10g、0.66mmolおよび炭酸カリウム0.099g、0.72mmolのDMF1.6mL中の混合物に加えた。混合物を60°Cで一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和NH4Cl水溶液40mLとEtOAc100mLとに分配した。有機相を連続的に水40mL、水40mLおよびブライン40mLで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製してEtOAcで溶離、S-メチル5-1-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシピコリネート0.19g、0.45mmol、81を得た。ステップB:濃HCl水溶液2mLをS-メチル5-1-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシピコリネート0.19g、0.45mmolのMeOH4mL中の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOHから2回濃縮して、S-メチル5-2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルオキシピコリネートヒドロクロリド0.19g、0.44mmol、98を得た。ステップC:5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン0.20g、1.3mmolをS-メチル5-2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルオキシピコリネートヒドロクロリド0.17g、0.44mmolおよびDIEA0.38mL、2.2mmolのDMF1.5mL中の混合物に加えた。混合物を100°Cで一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。混合物を飽和NH4Cl水溶液20mLとEtOAc50mLとに分配した。有機相を連続的に水20mL、水20mLおよび次いでブライン20mLで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製してEtOAcで溶離、S-メチル5-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシピコリネート0.17g、0.38mmol、86を得た。ステップD:1MのLiOH水溶液1.5mL、1.5mmolを、S-メチル5-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシピコリネート0.17g、0.38mmolのTHF2mL中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。THFを真空下で除去し、かつ1MのHCl水溶液を加えることによって、生じた水溶液をpH1に調節した。生じた固体を濾過によって集め、かつ空気乾燥させて、S-5-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシピコリン酸ヒドロクロリド0.13g、0.28mmol、74を得た。ステップE:S-5-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシピコリン酸塩酸塩0.027g、0.062mmol、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物0.013g、0.084mmol、EDCI0.016g、0.084mmolおよびDIEA0.016mL、0.093mmolをCH2Cl20.5mL中で5分間攪拌した。ピロリジン0.010mL、0.12mmolを加え、かつその溶液を一晩、周囲温度で撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液20mLとEtOAc40mLとに分配した。有機相を連続的に飽和NaHCO3水溶液20mLおよびブライン20mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカで精製して1:24のMeOH/EtOAcで溶離、S-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-ピロリジン-1-カルボニルピリジン-3-イルオキシピロリジン-2-オン24mg、0.049mmol、79を無色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=488MH。実施例149S-5-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-N,N-ジメチルピコリンアミドS-5-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-N,N-ジメチルピコリンアミド18mg、0.039mmol、63を実施例148中の手順に従って合成したが、但し、ステップEにおいて、ジメチルアミンTHF中2Mを、ピロリジンの代わりに用いた。質量スペクトルapcim/z=462MH。実施例150S-6-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルアミノピリダジン-3-カルボニトリルステップA:窒素でパージされたS-ベンジル4-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製E、ステップC;7.0g、17mmolのメタノール300mL中の溶液に、Pd/C10、2gを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で水素ガスのバルーン下で撹拌した。次いで、反応物を窒素でパージし、かつセライト登録商標で濾過し、フィルターケーキをメタノール約100mLで洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、S-tert-ブチル2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルカルバメート4.0g、83を得た。ステップB:S-tert-ブチル2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルカルバメート4.0g、14mmolのDMF50mL中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン5.5g、42mmolおよび2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン9.1g、42mmolを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc約200mLで希釈し、かつ有機層を水100mLおよびブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、DCMから5EtOAc/DCMの勾配を溶離剤として使用して精製して、S-tert-ブチル1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメート4.0g、61を得た。ステップC:S-tert-ブチル1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルカルバメート4g、8.6mmolのEtOAc20mL中の溶液に、イソプロパノール中のHCl5~6M、16mLを加え、反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、かつ物質を水約20mLに溶かした。NaOH1Nを使用して、水性層を約pH12まで塩基性にし、かつ水性層をDCM150mLで抽出した。有機層をブライン30mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、S-3-アミノ-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン3.1g、100を得た。ステップD:S-3-アミノ-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.15g、0.41mmolのDMF10mL中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.160g、1.24mmolおよび6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル0.173g、1.24mmolを加え、かつ反応物を90°Cに一晩加熱した。反応物をEtOAc150mLで希釈し、かつ水100mLおよびブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。物質をシリカで、1:1のEtOAc:DCMを溶離剤として使用して精製して固体を得、それをジエチルエーテルでさらに摩砕して、S-6-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルアミノピリダジン-3-カルボニトリル0.028g、0.060mmol、収率14を得た。質量スペクトルapcim/z=466.0、467.9MH。実施例151S-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-ピロリジン-1-カルボニルフェノキシピロリジン-2-オンステップA:R-tert-ブチル4-3-メチルスルホニルオキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製D;2g、5.5mmolのDMF20mL中の溶液に、炭酸カリウム0.99g、7.2mmolおよび3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル1.1g、6.6mmolを加え、かつ反応物を60°Cに一晩加熱した。反応物を水100mLで希釈し、かつEtOAc100mLで抽出した。有機層を1NのNaOH20mLおよびブライン20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2g、83を得た。ステップB:S-tert-ブチル4-3-2-フルオロ-4-メトキシカルボニルフェノキシ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート2g、4.6mmolのEtOAc20mL中の溶液に、イソプロパノール中の塩化水素5~6M9.2mL、46mmolを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、S-メチル3-フルオロ-4-2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルオキシベンゾエートヒドロクロリド1.5g、100を得、それを粗製のまま次の反応で使用した。ステップC:S-メチル3-フルオロ-4-2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルオキシベンゾエートヒドロクロリド0.1g、0.29mmolのDMF10mL中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.543mL、2.97mmolおよび2,3-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリジン0.193g、0.892mmolを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc50mLで希釈し、かつ水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空濃縮した。物質をシリカで、DCMから10EtOAc/DCMへの勾配を溶離剤として使用して精製して、S-メチル4-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロベンゾエート0.10g、収率63を得た。ステップD:S-メチル4-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロベンゾエート0.1g、0.19mmolのTHF2mL中の溶液に、LiOH3M、2mLを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。THFを窒素流で除去した。1NのHClを用いて、水性層を約pH1まで酸性化し、かつ形成した固体を濾過し、かつ水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、S-4-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸0.040g、0.081mmol、収率42を得た。ステップE:S-4-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸0.040g、0.080mmolおよびピロリジン0.028g、0.40mmolのDMF1mL中の溶液に、HTBU0.060g、0.16mmolを加え、かつ反応物を一晩周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc20mLで希釈し、かつ1NのHCl5mL、1NのNaOH5mLおよびブライン5mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。物質をシリカで、EtOAcを溶離剤として使用して精製して、S-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-ピロリジン-1-カルボニルフェノキシピロリジン-2-オン0.0026g、0.005mmol、収率6を得た。質量スペクトルapcim/z=555.0MH。実施例152S-4-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルアミノ-3-フルオロベンゾニトリルS-3-アミノ-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例150、ステップC;0.30g、0.83mmolのDMSO3mL中の溶液に、3,4-ジフルオロベンゾニトリル0.35g、2.5mmolおよび炭酸カリウム0.34g、2.5mmolを加え、かつ反応物を130°Cに6時間加熱した。反応物をEtOAc20mLで希釈し、かつ水20mLおよびブライン20mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、1:9から1:4へのEtOAc:DCMを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをDCMでさらに摩砕して、S-4-1-1-3-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルアミノ-3-フルオロベンゾニトリル0.006g、0.012mmol、収率2を得た。質量スペクトルapcim/z=482.0、483.9MH。実施例153S-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-S-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニルフェノキシピロリジン-2-オンステップA:S-メチル3-フルオロ-4-2-オキソ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-3-イルオキシベンゾエートヒドロクロリド実施例151、ステップB;2.0g、5.9mmolのDMF3mL中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン3.8g、30mmolおよび5-クロロ-2,3-ジフルオロピリジン2.7g、18mmolを加え、かつ反応物を60°Cに一晩加熱した。次いで、反応物をEtOAc30mLで希釈し、かつ水30mLおよびブライン30mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、DCMから1:19のEtOAc:DCMへの勾配を溶離剤として使用して精製して、S-メチル4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロベンゾエート1.5g、54を得た。ステップB:S-メチル4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロベンゾエート1.5g、3.2mmolのTHF30mL中の溶液に、3Nの水酸化リチウム4.3mL、13mmolを加え、反応物を一晩周囲温度で撹拌した。追加の3NのLiOH4.3mL、13mmolを加え、かつ反応物をさらに3時間撹拌した。窒素流で、THFを除去した。HCl1Nを加えることによって、水性層を酸性化し、かつ形成した固体を濾過し、かつ水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、S-4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸1.3g、2.9mmol、収率89を得た。ステップC:S-4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸0.10g、0.22mmolのDMF2mL中の溶液に、HATU0.17g、0.44mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.12mL、0.66mmolを加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。S-ピロリジン-3-オール0.058g、0.66mmolを加え、かつ反応物を2時間周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc30mLで希釈し、かつHCl1N、10mL、NaOH1N、10mL、水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆分取HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc50mLで希釈し、かつ1NのNaOH10mL、水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、S-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-S-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニルフェノキシピロリジン-2-オン0.0353g、0.0678mmol、収率30.6を得た。質量スペクトルapcim/z=521.0MH。実施例154S-4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ-N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルベンズアミドS-4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸実施例153、ステップB;0.1g、0.22mmolのDMF2mL中の溶液に、HATU0.17g、0.44mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.12mL、0.66mmolを加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。2-メチルアミノエタノール0.050g、0.66mmolを加え、かつ反応物を2時間、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc30mLで希釈し、かつHCl1N、10mL、NaOH1N、10mL、水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc50mLで希釈し、かつ1NのNaOH10mL、水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、S-4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ-N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルベンズアミド0.033g、0.064mmol、収率29を得た。質量スペクトルapcim/z=509.0MH。実施例155S-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-R-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニルフェノキシピロリジン-2-オンS-4-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-2-オキソピロリジン-3-イルオキシ-3-フルオロ安息香酸実施例153、ステップB;0.10g、0.22mmolのDMF2mL溶液に、HATU0.17g、0.44mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.12mL、0.66mmolを加え、かつ反応物を20分間、周囲温度で撹拌した。R-ピロリジン-3-オールヒドロクロリド0.058g、0.66mmolを加え、かつ反応物を2時間、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc30mLで希釈し、HCl1N、10mL、NaOH1N、10mL、水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCによって精製した。合わせたフラクションをEtOAc50mLで希釈し、かつ1NのNaOH10mL、水10mLおよびブライン10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮して、S-1-1-5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-R-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニルフェノキシピロリジン-2-オン0.038g、0.072mmol、収率33を得た。質量スペクトルapcim/z=521.0MH。実施例156S-1-1-3-クロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンステップA:S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;1.0g、2.8mmolのDMF30mL中の溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン1.1g、8.4mmolおよび5,6-ジクロロニコチン酸メチル1.7g、8.4mmolを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をEtOAc250mLで希釈し、かつ水100mLおよびブライン50mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、1:9から1:4へのEtOAc:DCMの勾配を溶離剤として使用して精製して、固体を得、それを、イソプロパノールを使用することでさらに沈殿させて、S-メチル5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチネート0.70g、収率47を得た。ステップB:S-メチル5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチネート0.20g、0.38mmolのTHF20mL中の溶液に、LiBH4THF中2M、0.19mL、0.38mmolを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。反応物をDCM50mLで希釈し、かつ有機層を水20mL、1NのHCl10mL、1NのNaOH10mLおよびブライン10mLで洗浄し、かつ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質をシリカで、EtOAcを溶離剤として使用して精製して、固体を得、それをイソプロパノール/ヘキサンでさらに摩砕して、S-1-1-3-クロロ-5-ヒドロキシメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.021g、0.043mmol、収率11を得た。質量スペクトルapcim/z=497.0MH。実施例157S-5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-N,N-ジメチルニコチンアミドステップA:S-メチル5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチンネート実施例156、ステップA;0.50g、0.95mmolのTHF20mL中の溶液に、LiOHの3M溶液3mLを加え、かつ反応物を一晩、周囲温度で撹拌した。THFを窒素流で除去した。1NのHClを加えることによって、水性層をpH1まで酸性化した。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、S-5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチン酸0.40g、収率82を得た。ステップB:S-5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチン酸0.40g、0.38mmolのDCM20mL中の溶液に、チオニルクロリド0.28g、2.3mmolおよびDMF1滴を加え、かつ反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、S-5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチノイルクロリド0.41g、100を得た。物質を精製することなく、次のステップでそのまま使用した。ステップC:S-5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルニコチノイルクロリド0.15g、0.28mmolのDMF/ACN/THF1:1:15mL中の溶液に、ジメチルアミンTHF中2Mの溶液、1.4mL、2.8mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で4時間撹拌した。反応物をEtOAc100mLで希釈し、かつ有機層を水20mLおよびブライン20mLで洗浄して、かつ有機層をMgSO4上で乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。物質をイソプロパノール約6mLで摩砕して、S-5-クロロ-6-4-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル-N,N-ジメチルニコチンアミド0.059g、0.11mmol、収率38を得た。質量スペクトルapcim/z=538.0MH。実施例158S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;0.20g、0.56mmol、5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリミジン0.15g、0.68mmol、S---2,2’-ビスジ-p-トリルホスフィノ-1,1’-ビナフチル0.076g、0.11mmol、PdOAc20.025g、0.11mmolおよびCs2CO30.92g、2.8mmolの混合物を脱ガスされたトルエン6mL中で混合し、密閉管中、110°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製の生成物をシリカでフラッシュクロマトグラフィー処理し、続いて単離された物質を9:1のヘキサン:DCMで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質は、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-2-トリフルオロメチルピリミジン-5-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.064g、0.13mmol、収率23と特性決定された。質量スペクトルapcim/z=502.1MH。光学純度は決定しなかった。実施例159S-1-1-2-エチルピリミジン-5-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;0.20g、0.56mmol、5-ブロモ-2-エチルピリミジン0.13g、0.68mmol、Binap-rac0.035g、0.056mmol、PdOAc20.013g、0.056mmolおよびCs2CO30.92g、2.8mmolの混合物を脱ガスされたトルエン6mL中で混合し、かつ密閉管中、110°Cで一晩撹拌した。溶液を冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーEtOAc中2のMeOH処理し、粗製の生成物を9:1のヘキサン:DCMで摩砕して、白色の固体を得、それを濾過し、かつ乾燥させた。物質はS-1-1-2-エチルピリミジン-5-イルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.010g、0.023mmol、収率4と特性決定された。1HNMR400MHz、CDCl3δ1.20t、3H、1.61-1.92m、5H、2.47q、2H、2.60-2.70m、1H、2.90-3.03m、2H、3.03s、3H、3.30-3.47m、2H、4.10-4.17m、1H、4.25-4.38m、1H、4.83-4.92m、2H、5.10s、1H、6.80t、1H、7.55d、1H、7.60d、1H、7.70s、2H。光学純度は決定しなかった。実施例160S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-メトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オンS-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン調製E;0.050g、0.14mmol、2-ブロモ-5-メトキシピラジン0.032g、0.17mmol、NaOtBu0.041g、0.42mmol、PdOAc20.005g、0.02mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノ-ビフェニルDavePHOS0.017g、0.042mmolを、アルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。トルエン1.5mLを加え、かつ混合物を、発泡アルゴンで5分間パージした。容器を密閉し、かつ混合物を110°Cで一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、THF12mLで希釈し、かつ15分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーEtOAcによって精製して、S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-1-1-5-メトキシピラジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.031g、0.067mmol、収率48を得た。質量スペクトルapcim/z=464.2MH。光学純度は決定しなかった。実施例161S-1-1-3,5-ジクロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノピロリジン-2-オンステップA:S-ベンジル4-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート調製E、ステップD;0.26g、0.82mmol、5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリジン0.26g、1.10mmol、Pd2dba30.038g、0.041mmol、Binap-rac0.051g、0.082mmolおよび炭酸セシウム0.43g、1.30mmolをアルゴン充填された密閉可能なフラスコに加えた。DMA7.5mLを加え、かつシステムを発泡アルゴンで5分間パージした。システムを密閉し、100°Cで一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、かつTHF60mLで希釈し、かつ30分間撹拌した。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーEtOAcによって精製して、S-ベンジル4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.23g、0.49mmol、51を得た。ステップB:S-ベンジル4-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イルピペリジン-1-カルボキシレート0.23g、0.49mmolをMeOH5mLに溶かし、かつ0°Cに冷却した。3回の真空ポンプ/N2バルーンサイクルによって、N2で物質をパージした。炭素上のパラジウム乾燥ベースで10重量、湿潤、Degussaタイプ、0.053g、0.49mmolを加え、かつ3回の真空ポンプ/H2バルーンサイクルによって、システムを1atmのH2でパージした。出発物質が消費されるまで、反応物をH2下で撹拌し続けた。混合物をGF/F紙で濾過し、かつ濃縮して、S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.17g、0.51mmol、収率100を得た。ステップC:S-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノ-1-ピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン0.076g、0.22mmolおよび2,5-ジクロロピラジン0.054g、0.36mmolをNMP0.45mLに溶かし、かつDIEA0.098mL、0.56mmolで処理した。混合物を80°Cで一晩撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc40mLとH2O20mLとに分配した。混合物を0.45μmナイロン膜で濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させて、S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノピロリジン-2-オン0.030g、0.067mmol、30を得た。ステップD:N-クロロスクシンイミド0.013g、0.098mmolを、S-1-1-5-クロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノピロリジン-2-オン0.034g、0.075mmolのAcOH0.3mL中の懸濁液に加えた。混合物を周囲温度で1時間、次いで50°Cで1時間撹拌した。酢酸を窒素流で除去した。残渣を10Na2S2O31mLおよびEtOAc1mLの混合物中で40分間激しく撹拌した。混合物をEtOAc30mLと飽和NaHCO320mLとに分配した。懸濁液を0.45μmナイロン膜で濾過することによって、溶けなかった固体を集めて、S-1-1-3,5-ジクロロピラジン-2-イルピペリジン-4-イル-3-6-メチルスルホニルピリジン-3-イルアミノピロリジン-2-オン0.011g、0.023mmol、30を得た。質量スペクトルapcim/z=485.0MH487.0。生成物の光学純度は決定しなかった。実施例1623S-1-1-5-クロロピラジン-2-イル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オンステップA:水素化ナトリウム5.73g、143mmol、鉱油中60の分散液をTHF350mL中のtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート13.6g、68.3mmolに0°Cで加え、かつ反応物を45分間攪拌した。MeI10.6mL、171mmolを滴加した。溶液を1時間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら周囲温度に加温した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、かつ濃縮して、tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート7.96g、35.0mmol、収率51を白色の固体として得た。ステップB:tert-ブチル3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート1.76g、7.74mmolおよびS-4-アミノ-2-ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸1.95g、7.74mmolのTHF20mLおよび水3mL中の0°C溶液に、NaCNBH30.48g、7.7mmolを加えた。この混合物を60°Cで2日間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させて固体にして、粗製の2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-1-tert-ブトキシカルボニル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イルアミノブタン酸を得た。この物質をそのまま次のステップに持ち越した。ステップC:2S-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-1-tert-ブトキシカルボニル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イルアミノブタン酸3.59g、7.74mmolのDMF20mL中の溶液に、DIEA4.1mL、23mmolおよびHBTU3.5g、9.3mmolを加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を1NのNaOH溶液に注ぎ、かつ酢酸エチルに抽出した。有機層を1NのHCl溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー7:3のEtOAc:ヘキサンによって、tert-ブチル4-S-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.81g、1.8mmol、23を白色の固体として得た。ステップD:tert-ブチル4-S-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.81g、1.8mmolをメタノール20mLに溶かし、かつ混合物を3回の真空ポンプ/N2バルーンサイクルによって、N2でパージした。炭素上10のパラジウム乾燥ベース、湿潤、Degussaタイプ、0.5gを加え、かつ3回の真空ポンプ/H2バルーンサイクルによって、システムを1atmのH2でパージした。出発物質が消費されるまで、反応物をH2雰囲気下で撹拌した。混合物をセライト登録商標で濾過し、かつ濃縮して、tert-ブチル4-S-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.59g、1.9mmol、収率100を白色の固体として得た。ステップE:tert-ブチル4-S-3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.40g、1.3mmolをDMSO5mLに溶かした。1,2-ジフルオロ-4-メチルスルホニルベンゼン0.32g、1.7mmolおよび粉末化Na2CO30.18g、1.7mmolを加えた。反応混合物を窒素下で15分間泡立てた。混合物を一晩、120°Cで撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、かつブラインと酢酸エチルとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、かつ濃縮した。粗製物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって、続いて逆相HPLCによって精製して、tert-ブチル4-S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.10g、0.21mmol、収率16を白色の固体として得た。ステップF:tert-ブチル4-S-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノ-2-オキソピロリジン-1-イル-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボキシレート0.10g、0.21mmolをDCM5mLに溶かした。TFA5mLを加え、かつ反応物を1時間撹拌した。溶液を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で中和し、かつジクロロメタン3時間で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、3S-1-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.020g、0.052mmol、収率25を白色の固体として得た。ステップG:3S-1-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.010g、0.026mmolのDMF1mL中の溶液に、2,5-ジクロロピラジン0.0078g、0.052mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.018mL、0.10mmolを加え、かつ反応物を3時間、100°Cで撹拌した。反応物を冷却し、ブラインに注ぎ、かつEtOAcに抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮した。粗製物質を逆相HPLCで精製して、3S-1-1-5-クロロピラジン-2-イル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル-3-2-フルオロ-4-メチルスルホニルフェニルアミノピロリジン-2-オン0.0023g、0.0046mmol、収率18を白色の固体として得た。1HNMRCDCl3、400MHzδ1.02s、3H、1.03s、3H、1.81-1.91m1H、2.12-2.21m、1H、2.71-2.81m、2H、2.95-3.05m、2H、3.03m、3H、3.52dd、2H、3.97d、1H、4.15-4.23m、2H、4.47-4.51m、1H、5.12bs、1H、6.80t、1H、7.55d、1H、7.61d、1H、7.90s、1H、8.05s、1H。実施例163S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン調製G;30mg、0.077mmolのDMF中の溶液に、2,3-ジフルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン42mg、0.23mmolおよびDIEA30μL、0.23mmolを加え、かつ反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、かつブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製してEtOAc/DCM4:1、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチル-スルホニルフェノキシ-1’-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンを白色の固体として得た20mg、0.035mmol、収率46。質量スペクトルapcim/z=552.2MH。実施例164S-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン調製G;40mg、0.103mmol、DIEA90μL、0.515mmolおよび2,5-ジクロロピラジン30.7mg、0.206mmolのDMF1mL中の撹拌溶液を100°Cで、密閉管中、2時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc25mLで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製してEtOAc/DCM4:1、S-1’-5-クロロピラジン-2-イル-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン2mg、0.004mmol、収率4を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=501.1MH。実施例165S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オンS-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン調製G;18mg、0.047mmol、DIEA24μLmL、0.14mmolおよび2-クロロ-5-エチルピリミジン20mg、0.14mmolのDMF1mL中の撹拌溶液を100°Cで2時間、密閉管中で加熱した。混合物を冷却し、EtOAc25mLで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、かつ真空濃縮した。残渣を分取TLCによって精製してEtOAc/DCM4:1、S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1’-5-エチルピリミジン-2-イル-[1,4’-ビピペリジン]-2-オン9mg、0.018mmol、収率38を白色の固体として得た。質量スペクトルapcim/z=495.1。実施例166S-3-2,5-ジフルオロ-4-メチルスルホニルフェノキシ-1-1-3-フルオロ-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルピペリジン-4-イルピロリジン-2-オン実施例90の方法に従って調製した。質量スペクトルapcim/z=538.2MH。"