"一般式7のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体式中、Rは、H、OCH3、CF3、CN、F、またはClを表し、n=3、4、5、または6である。前記式7で表わされる化合物の化学式が、11aS-7-メトキシ-8-3-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-イルカルボニル]ピペラジノプロポキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7a、11aS-7-メトキシ-8-4-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-イルカルボニル]ピペラジノブトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7b、11aS-7-メトキシ-8-[5-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-イルカルボニル]ピペラジノペンチルオキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7c、11aS-7-メトキシ-8-[6-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニル]ピペラジノヘキシルオキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7d、11aS-7-メトキシ-8-[3-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノプロポキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7e、11aS-7-メトキシ-8-[4-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノブトキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7f、11aS-7-メトキシ-8-[5-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノペンチル]オキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7g、11aS-7-メトキシ-8-[6-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノヘキシル]オキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7h、11aS-7-メトキシ-8-3-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]プロポキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7i、11aS-7-メトキシ-8-4-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]ブトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7j、11aS-7-メトキシ-8-5-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]ペンチルオキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7k、11aS-7-メトキシ-8-6-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]ヘキシルオキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7l、4-1-[4-3-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシプロピルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7m、4-1-[4-4-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシブチルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7n、4-1-[4-5-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシペンチルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7o、4-1-[4-6-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシヘキシルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7p、11aS-8-[3-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノプロポキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7q、11aS-8-[4-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノブトキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7r、11aS-8-[5-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノペンチル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7s、11aS-8-[6-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノヘキシル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7t、11aS-8-[3-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノプロポキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7u、11aS-8-[4-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノブトキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7v、11aS-8-[5-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノペンチル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7w、11aS-8-[6-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノヘキシル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7x、である、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7a~7xの構造式が、である、請求項1に記載の化合物。前記一般式7の化合物の調製方法であって、a式2の化合物を式4の化合物と1:1の範囲の比で、K2CO3の存在下、56°C~60°Cの範囲の還流温度のアセトン溶媒中で反応させて、式5のニトロ化合物を得るステップと、bステップaで得た式5のニトロ化合物を、66°C~70°Cの範囲の温度のメタノール溶媒中で、SnCl22H2O比1:3を用いて還元させて、式6のアミノ化合物を得るステップと、cステップbで得た式6のアミノ化合物を、慣用の方法によって、アセトニトリル-水比4:1中で脱保護剤HgCl2と反応させて、式7の所望の化合物を得るステップとを含む方法。37°Cで0時間~18時間インキュベートした後、4.9°C~10°Cの範囲のΔTm値を示す、請求項1に記載の化合物。乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2からなる群から選択される5種の癌タイプに由来するヒト腫瘍細胞に対して生体外で抗癌活性を示す、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7aが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ1.2μM、2.1μM、2.8μM、7.1μM、および2.7μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7bが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ2.87μM、1.24μM、2.67μM、15.9μM、および2.83μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7cが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ2.12μM、1.66μM、1.87μM、および2.7μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7dが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ3.31μM、3.97μM、1.49μM、12.4μM、および3.06μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7eが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ2.26μM、6.98μM、2.7μM、14.6μM、および12.87μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7fが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ3.84μM、3.82μM、1.94μM、13.6μM、および1.72μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7gが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ1.16μM、3.16μM、3.02μM、6.5μM、および4.55μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7hが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ3.70μM、6.97μM、2.40μM、33.0μM、および2.69μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7iが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ3.96μM、1.46μM、<0.34μM、11.4μM、および1.48μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7jが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ1.79μM、4.43μM、7.26μM、7.0μM、および1.27μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7kが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ1.33μM、0.86μM、1.95μM、8.0μM、および1.12μMである、請求項1に記載の化合物。前記化合物の7lが、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値が、それぞれ2.97μM、3.97μM、1.41μM、12.14μM、および2.0μMである、請求項1に記載の化合物。本発明の主要目的は、一般式7のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体を提供することである。本発明の別の目的は、一般式7のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体の調製方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、抗癌剤として有用な一般式7のピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体を提供することである。したがって、本発明は、一般式7の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体式中、Rは、H、OCH3、CF3、CN、F、またはClを表し、n=3、4、5、または6であるを提供する。本発明は、一般式7の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体式中、Rは、H、OCH3、CF3、CN、F、またはClを表し、n=3、4、5、または6であるを提供する。本発明の一実施形態では、代表的な化合物の式7a~xの化学式は、次の通りである。11aS-7-メトキシ-8-3-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-イルカルボニル]ピペラジノプロポキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7a。11aS-7-メトキシ-8-4-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-イルカルボニル]ピペラジノブトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7b。11aS-7-メトキシ-8-[5-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-イルカルボニル]ピペラジノペンチルオキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7c。11aS-7-メトキシ-8-[6-4-[3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニル]ピペラジノヘキシルオキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7d。11aS-7-メトキシ-8-[3-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノプロポキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7e。11aS-7-メトキシ-8-[4-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノブトキシ]-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7f。11aS-7-メトキシ-8-[5-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノペンチル]オキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7g。11aS-7-メトキシ-8-[6-4-[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノヘキシル]オキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7h。11aS-7-メトキシ-8-3-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]プロポキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7i。11aS-7-メトキシ-8-4-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]ブトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7j。11aS-7-メトキシ-8-5-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]ペンチルオキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7k。11aS-7-メトキシ-8-6-[4-3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルカルボニルピペラジノ]ヘキシルオキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7l。4-1-[4-3-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシプロピルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7m。4-1-[4-4-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシブチルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7n。4-1-[4-5-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシペンチルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7o。4-1-[4-6-[11aS-7-メトキシ-5-オキソ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-8-イル]オキシヘキシルピペラジノ]カルボニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルベンゾニトリル7p。11aS-8-[3-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノプロポキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7q。11aS-8-[4-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノブトキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7r。11aS-8-[5-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノペンチル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7s。11aS-8-[6-4-[3-4-フルオロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノヘキシル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7t。11aS-8-[3-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノプロポキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7u。11aS-8-[4-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノブトキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7v。11aS-8-[5-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノペンチル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7w。11aS-8-[6-4-[3-4-クロロフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]カルボニルピペラジノヘキシル]オキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン7x。本発明の別の一実施形態では、代表的な化合物7a~xの構造式は、次の通りである。本発明のさらに別の一実施形態は、一般式7の、ピペラジン部分および様々なアルカンスペーサーを介して結合するピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピン結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジン複合体の調製方法であって、a.式2の化合物を式4の化合物と1:1の範囲の比で、K2CO3の存在下、56~60°Cの範囲の還流温度のアセトン溶媒中で反応させて、式5の生成ニトロ化合物を得るステップ、b.ステップaで得た式5のニトロ化合物を、66~70°Cの範囲の温度のメタノール溶媒中で、SnCl22H2O比1:3を用いて還元させて、式6のアミノ化合物を得るステップ、c.ステップbで得た式6のアミノ化合物を、慣用の方法によって、アセトニトリル-水MeCN:H2O、比4:1中で脱保護剤HgCl2と反応させて、式7の所望の化合物を得るステップ、を含む方法を提供する。本発明のさらに別の一実施形態では、前記化合物は、37°Cで0時間~18時間インキュベートした後、4.9°C~10°Cの範囲のΔTm値を示す。本発明のさらに別の一実施形態では、前記化合物は、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2からなる群から選択される5種の癌タイプに由来するヒト腫瘍細胞に対して生体外で抗癌活性を示す。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7aは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ1.2μM、2.1μM、2.8μM、7.1μM、および2.7μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7bは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ2.87μM、1.24μM、2.67μM、15.9μM、および2.83μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7cは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ2.12μM、1.66μM、1.87μM、および2.7μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7dは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ3.31μM、3.97μM、1.49μM、12.4μM、および3.06μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7eは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ2.26μM、6.98μM、2.7μM、14.6μM、および12.87μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7fは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ3.84μM、3.82μM、1.94μM、13.6μM、および1.72μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7gは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ1.16μM、3.16μM、3.02μM、6.5μM、および4.55μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7hは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ3.70μM、6.97μM、2.40μM、33.0μM、および2.69μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7iは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ3.96μM、1.46μM、<0.34μM、11.4μM、および1.48μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7jは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ1.79μM、4.43μM、7.26μM、7.0μM、および1.27μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7kは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ1.33μM、0.86μM、1.95μM、8.0μM、および1.12μMである。本発明のさらに別の一実施形態では、化合物7lは、乳癌細胞株MCF-7、子宮頸癌細胞株Hela、マウスメラノーマ癌細胞株B16、肺癌細胞株A549、および肝臓癌細胞株Hepg2において生体外で細胞障害性を示し、IC50値は、それぞれ2.97μM、3.97μM、1.41μM、12.14μM、および2.0μMである。式2a~2dで表される前駆体[4-n-ブロモアルコキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル]2-[ジエチルスルファニルメチル]テトラヒドロ-1H-1-ピロリルメタノンKamalら、J.Med.Chem、2002年、45巻、4679頁;Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、19巻、5345頁;Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、19巻、5345頁;Bioorg.Med.Chem.Lett.、2008年、18巻、1468頁は、周知の文献の方法によって合成した。イミダゾピリジン前駆体4a~4fは、エチル2-[4-置換ベンゾイルアミノ]-2-2-ピリジルアセタートの環化、エステル分解、Boc保護したピペラジンとの反応、続いて脱保護によって調製した。これらの新規な類似体である、C-8位で結合したピロロ[2,1-c][1,4]ベンゾジアゼピンハイブリッド7a~xは、様々な細胞株において有望なDNA結合活性および効率的な抗癌活性を示した。合成した分子には、潜在的な配列選択的DNA結合性により、多大な生物学的意義がある。スキーム1に示す一般式7の化合物の一般的な調製方法は、以下の通りである。DC-81中間体のC-8位におけるイミダゾピリジン部分とのエーテル結合。1反応混合物を48時間還流。2C-8結合のPBD抗腫瘍性抗生物質ハイブリッドイミンの合成。3酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、およびメタノールのような様々な溶媒を使用するカラムクロマトグラフィーによる精製。[実施例]以下の実施例は、実際の実施における本発明の作業の例示として示すものであり、したがって、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。3-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルピペラジノメタノン4a306mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび11aS-8-3-ブロモプロポキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン2a521mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5a560mg、75を得た。1HNMRδ135148235251294315335392420465475486675681704744760769777828834ESIMSmz747メタノール20mL中の化合物5a747mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6a573mg、80を得、これを次のステップで直接使用した。6a652mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl34を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7a355mg、60を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ081090119133199211225237225263350385393404422669679697740755760774825835ESIMSmz5933-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルピペラジノメタノン4a306mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび11aS-8-4-ブロモブトキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン2b535mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5b570mg75を得た。1HNMRδ133170233246286316331393412461470481670676699742755762772827833ESIMSmz761メタノール20mL中の化合物5b761mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6b548mg、75を得、これを次のステップで直接使用した。6b731mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7b363mg、60を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ169193184194117210224235250262266352359368382391400415671679697701744754764774828ESIMSmz6073-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルピペラジノメタノン4a306mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび11aS-8-[5-ブロモペンチルオキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン2c549mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5c581mg、75を得た。1HNMRδ134144236240286315332393408461472481670676699741757761773828832ESIMSmz775メタノール20mL中の化合物5c775mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6c596mg、80を得、これを次のステップで直接使用した。6c745mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl34を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7c372mg、60を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ153178182191198205223242255350385392398411669673697743746752760774827832ESIMSmz6213-フェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルピペラジノメタノン4a306mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび11aS-8-[6-ブロモヘキシルオキシ]-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン2d563mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5d552mg、70を得た。1HNMRδ120128136140168173239240288315331393401413457471481670675700740756761770775827834ESIMSmz789メタノール20mL中の化合物5d789mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6d607mg、80を得、これを次のステップで直接使用した。6d759mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7d348mg、55を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ126133135177181195199211225243253338386393397413667676698741757761773832ESIMSmz635[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]ピペラジノメタノン4b336mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび11aS-8-3-ブロモプロポキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン2a521mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5e621mg、80を得た。1HNMRδ119129134173235262287314332388393418461469482668676697700725763819831ESIMSmz777メタノール20mL中の化合物5e777mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6eを得、これを次のステップで直接使用した。6e747mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl34を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7e311mg、50を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ120136157218222239258338384388393401429666680695700744762767819828ESIMSmz623[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]ピペラジノメタノン4b336mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび11aS-8-4-ブロモブトキシ-7-メトキシ-2,3,5,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a]アゼピン-5-オン2b535mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5f593mg、75を得た。1HNMRδ118129136169234249288313331388393411461470482668676696701761763819832ESIMSmz791メタノール20mL中の化合物5f791mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6fを得、これを次のステップで直接使用した。6f761mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7f318mg、50を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ120135164213222261342384388392398428666676694703744761764818828ESIMSmz637[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]ピペラジノメタノン4b336mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび2c549mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5g563mg、70を得た。1HNMRδ133148235247287314331388393408461471481668676697701761765822832ESIMSmz805メタノール20mL中の化合物5g805mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6gを得、これを次のステップで直接使用した。6g775mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7g390mg、60を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ122134146177182197199209225242254343383388393396414666672694701744760766819829ESIMSmz651[3-4-メトキシフェニルイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル]ピペラジノメタノン4b336mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび2d563mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5h614mg、75を得た。1HNMRδ118167171236263307315333389394402413459470481669679702758764821828ESIMSmz819メタノール20mL中の化合物5h819mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6hを得、これを次のステップで直接使用した。6h789mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7h365mg、55を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ121162181193198210225241253343384388392395413666673694701743761765820830ESIMSmz666ピペラジノ3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルメタノン4c374mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび2a521mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン8:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5i611mg、75を得た。1HNMRδ110129135173235262290315331393420460471482676680706765780791830838ESIMSmz815メタノール20mL中の化合物5i815mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6iを得、これを次のステップで直接使用した。6i785mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7i363mg、55を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ081093121138145166198216225239258344386393398427677680704744761779791829837ESIMSmz661ピペラジノ3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルメタノン4c374mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび2b535mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン7:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5j622mg75を得た。1HNMRδ133168236248288312331393406419461471481672682704762781792830835ESIMSmz844メタノール20mL中の化合物5j830mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6j599mg、75を得、これを次のステップで直接使用した。6j799mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7j377mg、56を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ083098119136164180185211224236246254266340384392399415674681703744761777790828835ESIMSmz675ピペラジノ3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルメタノン4c374mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび2c549mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン7:2を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5k590mg、70を得た。1HNMRδ133146236246289314334393408460472482672682706761781789831836ESIMSmz829メタノール20mL中の化合物5k843mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6k650mg、80を得、これを次のステップで直接使用した。6k813mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl35を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7k378mg、55を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ159189229253339378391406665683701743759777790828834ESIMSmz690ピペラジノ3-[4-トリフルオロメチルフェニル]イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルメタノン4c374mg、1mmolのアセトン10mL溶液に、無水K2CO3552mg、4mmolおよび2d563mg、1mmolを添加した。反応混合物を48時間加熱還流した。TLCにより示されたように反応が完了した後、炭酸カリウムを吸引ろ過で除去し、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、溶離液として酢酸エチル-ヘキサン7:3を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物5l685mg、80を得た。1HNMRδ117170172217239289313333394407460472481672683705761781792829837ESIMSmz858メタノール20mL中の化合物5l857mg、1mmolに、SnCl22H2O1.125g、5mmolを添加し、5時間またはTLCが反応の完了を示すまで還流した。メタノールを真空下で蒸発させ、次いで、水層を10NaHCO3溶液を用いてpH8に注意深く調整し、次いで、酢酸エチルおよびクロロホルム2×30mLおよび2×30mLで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗アミノジエチルチオアセタール6lを得、これを次のステップで直接使用した。6l827mg、1mmolとHgCl2613mg、2.26mmolとCaCO3246mg、2.46mmolとのアセトニトリル-水4:1溶液を、27°Cで12時間ゆっくり撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mLで希釈し、セライトパッドでろ過した。透明な有機上清を、飽和5NaHCO320mL、ブライン20mLで抽出し、一緒にした有機相を乾燥Na2SO4させた。有機層を真空下で蒸発させ、MeOH-CHCl34を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物7l386mg、55を得た。この材料を真空においてCHCl3から繰り返し蒸発させて、イミン形を生成させた。1HNMRδ120165181195198213224245249262345386393397414671680703743760779791829837ESIMSmz704生物活性イミダゾ[1,5-a]ピリジン結合型PBDハイブリッド7a~lのDNA結合親和性化合物について、報告済み手順の変形形態を使用して、二本鎖仔ウシ胸腺DNACT-DNAを用いて熱変性研究を行ったNewman,M.S.、Carcinog-compr.Surv.、1976年、1巻、203頁;bHecht,S.S.、Loy,M.、Hoffman、Carcinog-compr.Surv.、1976年、1巻、325頁。CT-DNAリン酸塩で100μmおよびPBD20μmを含有する水性緩衝液10mMのNaH2PO4/Na2HPO4、1mMのNa2EDTA、pH7.000.01の作用溶液を、[PBD]/[DNA]の固定モル比1:5を得るようDMSO中の濃いPBD溶液を添加することによって調製した。分析前に、DNA-PBD溶液を37°Cで0時間および18時間インキュベートした。高性能温度調節器を取り付けたBeckmanDU-800分光光度計を使用して、試料を260nmでモニターし、40°C~110°Cの範囲において1°C/分で加熱した。DNAのヘリックス→コイル転移温度Tmを、dA260/dTの微分プロットにおける最大値から得た。DNA融解挙動の薬物誘発性変化は、ΔTm=TmDNAPBD-TmDNA単独から得られ、PBDなしのCT-DNAのTm値は69.1±0.01である。検討したいずれの化合物においても、使用した[PBD]/[DNA]の固定比は、ホストDNA二本鎖の結合飽和をもたらすものではなかった。これらの新規なC8-結合型イミダゾ[1,5-a]ピリジンPBDハイブリッドのDNA結合活性を、仔ウシ胸腺CTDNAを使用する熱変性研究によって検討した。融解研究は、これらの化合物が、1:5のPBD/DNAモル比で、pH7.0、37°Cでインキュベートすると、CT-DNA二本鎖に関して、熱ヘリックス→コイル安定性または融解安定性ΔTmΔTm=TmDNAPBD-TmDNA単独を安定化させることを示している。比較のために、化合物7a~lのデータを表1に挙げる。抗癌活性生体外で生物活性研究は、薬理学部門、IICT、ハイデラバードHyderabadで実施した。表2に示すように、化合物を、5種の癌タイプ乳癌、子宮頚癌、マウスメラノーマ、肺癌、および肝臓癌由来の5種の腫瘍細胞株に対する生体外で抗癌活性について評価した。各化合物に関して、各細胞株の用量反応曲線を最低5種の濃度において10倍希釈で測定した。48時間連続の薬物曝露のプロトコルを使用し、かつMTTアッセイを使用して、細胞生存率または成長を評価した。対照と比較して、50阻害IC50を引き起こす濃度を計算した。化合物7a~7lを、5種のヒト癌タイプからの5種の細胞株におけるそれらの生体外で細胞障害性に関して評価した。結果は、未処理対照細胞のIC50と比較して決定したIC50として表す表2。発明の利点DNAアルキル化剤は、癌化学療法において広く使用されてきた。これらの薬剤は、腫瘍細胞への薬物特異的な親和性の欠如を含むいくつかの欠点を有する。本発明では、この問題を克服するために、アルキル化剤をDNA副溝結合剤とカップリングさせた。さらに、熱変性研究では、複合体がそれらの個々のモチーフよりも有効であることを明らかにしている。"