"式IR1ZLYR2I式中、R1は、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、R2は、OH又はNH2であり、Zは、配列HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSerを有するエキセンジン4139の配列、又はその類似体Zaを含み、Lは、任意のリンカー部分であり、Yは、配列GlnGlyProTrpLeuGluGluGluGluGluAlaTyrGlyTrpY15AspPhe式中、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択されるを有するガストリン17の配列、又はその類似体Yaを含むを有する、ペプチド複合体。iZaが、エキセンジン4の配列に関して、最大で10個の位置において置換を有し、且つ又は1~12個のアミノ酸のC末端切断を含み、及び又は、iiYaが、ガストリン17の配列に関して、最大で5個の位置において置換を有し、且つ又はガストリン17の配列に関して、1~13個のアミノ酸のN末端切断を含む、請求項1に記載のペプチド複合体。Zaが、式llaHisZ2Z3GlyThrPheThrSerZ9Z10Z11Z12Z13Z14GluZ16Z17Z18Z19Z20Z21Z22Z23Z24Z25Z26Z27Z28Z29Z30Z31Z32Z33Z34Z35Z36Z37Z38Z39lla式中、Z2が、Gly、Ala、Ser、Aib、Thr、Leu及びIleから選択され、Z3が、Glu及びAspから選択され、Z9が、Asp及びGluから選択され、Z10が、Leu、Val、Ile及びAlaから選択され、Z11が、Ser及びAibから選択され、Z12が、Ser、Gln、Arg、Cys、Lys、Glu及びOrnから選択され、Z13が、Arg、Ser、Gln、Tyr及びGluから選択され、Z14が、Gly、Cys、Phe、Tyr、Trp、Lys、Met、Leu、Nle及びIleから選択され、Z16が、Asp、Gly、Aib、Glu、Lys及びCysから選択され、Z17が、Glu、Cys、Lys、Ser及びGlnから選択され、Z18が、Ala及びAibから選択され、Z19が、Val、Leu、Ile及びAlaから選択され、Z20が、Arg、Lys、Cys、Orn及びGluから選択され、Z21が、Leu及びGluから選択され、Z22が、Phe及びAlaから選択され、Z23が、Ile及びLeuから選択され、Z24が、Glu、Cys、Lys、Ala及びArgから選択され、Z25が、Trp、Cys、Lys及びPheから選択され、Z26が、Leu及びIleから選択され、Z27が、Ile、Val、Gln、Lys、Cys、Arg及びOrnから選択され、Z28が、Asn、Ser、Asp、Aib、Gln、Lys、Cys、Arg、Tyr、bAla、Glu、Orn及びLeuから選択され、Z29が、Gly、Aib及びbAlaから選択される、又は存在せず、Z30が、Gly、Cys、Lys及びArgから選択される、又は存在せず、Z31が、Pro、Ser及びAspから選択される、又は存在せず、Z32が、Ser及びLysから選択される、又は存在せず、Z33が、Serである、又は存在せず、Z34が、Gly及びLysから選択される、又は存在せず、Z35が、Alaである、又は存在せず、Z36が、Proである、又は存在せず、Z37が、Proである、又は存在せず、Z38が、Proである、又は存在せず、Z39が、Serである、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式llbL1L2L3L4llb式中、L1が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在せず、L2が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在せず、L3が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在せず、L4が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式llcY1Y2Y3Y4Y5Y6Y7Y8Y9Y10Y11Y12Y13Y14Y15AspY17llc式中、Y1が、Glnである、又は存在せず、Y2が、Glyである、又は存在せず、Y3が、Proである、又は存在せず、Y4が、Trpである、又は存在せず、Y5が、Leuである、又は存在せず、Y6が、Gluである、又は存在せず、Y7が、Gluである、又は存在せず、Y8が、Gluである、又は存在せず、Y9が、Gluである、又は存在せず、Y10が、Gluである、又は存在せず、Y11が、Alaである、又は存在せず、Y12が、Ala及びTyrから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly及びAlaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp、Phe、1Nal及びMetから選択され、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択され、Y17が、Phe及び33ピリジルアラニンから選択されるを有するペプチド配列である、請求項1又は2に記載のペプチド複合体。Zaが、式lllaHisGlyGluGlyThrPheThrSerZ9LeuSerZ12Z13Z14GluZ16GluAlaValZ20LeuPhelleZ24Z25LeuZ27Z28llla式中、Z9が、Asp及びGluから選択され、Z12が、Lys、Arg及びOrnから選択され、Z13が、Gln及びTyrから選択され、Z14が、Met及びLeuから選択され、Z16が、Glu、Cys及びLysから選択され、Z20が、Arg、Lys及びOrnから選択され、Z24が、Lys及びGluから選択され、Z25が、Trp、Lys、Cys及びPheから選択され、Z27が、Lys、Arg及びOrnから選択され、Z28が、Asn及びAspから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式lllbL1L2L3L4lllb式中、L1が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L2が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L3が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L4が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式lllcY12Y13Y14Y15AspY17lllc式中、Y12が、Tyr及びAlaから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly及びAlaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp、1Nal及びPheから選択され、Y15が、Leu、Nle、Thr及びPheから選択され、Y17が、Phe及び33ピリジルアラニンから選択されるを有するペプチド配列である、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチド複合体。Zaが、式lVaHisGlyGluGlyThrPheThrSerZ9LeuSerZ12GlnMetGluZ16GluAlaValArgLeuPhelleGluTrpLeuZ27Z28lVa式中、Z9が、Glu及びAspから選択され、Z12が、Lys及びOrnから選択され、Z16が、Glu及びLysから選択され、Z27が、Lys及びOrnから選択され、Z28が、Asn及びAspから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式lVbL1L2L3L4lVb式中、L1が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L2が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L3が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L4が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式lVcY12Y13TrpLeuAspPhelVc式中、Y12が、Tyrである、又は存在せず、Y13が、Glyである、又は存在しないを有するペプチド配列である、請求項1~4のいずれか1項に記載のペプチド複合体。Zaが、式VaHisGlyGluGlyThrPheThrSerZ9LeuSerZ12TyrLeuGluZ16GluAlaValArgLeuPhelleGluPheLeuZ27Z28Va式中、Z9が、Glu及びAspから選択され、Z12が、Lys及びOrnから選択され、Z16が、Glu及びLysから選択され、Z27が、Lys及びOrnから選択され、Z28が、Asn及びAspから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式VbL1L2L3L4Vb式中、L1が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L2が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L3が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L4が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式VcY12Y13TrpLeuAspPheVc式中、Y12が、Tyrである、又は存在せず、Y13が、Glyである、又は存在しないを有するペプチド配列である、請求項1~5のいずれか1項に記載のペプチド複合体。式Iのペプチド配列が、1又は2以上の分子内架橋を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載のペプチド複合体。分子内架橋が、式Iの線状アミノ酸配列中の3個のアミノ酸によって分離された2つのアミノ酸残基の側鎖間に形成されている、請求項7に記載のペプチド複合体。分子内架橋が、残基対xとx3、x4又はx5の側鎖間に形成されている、請求項8に記載のペプチド複合体。分子内架橋がラクタム環である、請求項7~9のいずれか1項に記載のペプチド複合体。分子内架橋が、Z12がLysであり、Z16がGluである、Z12がGluであり、Z16がLysである、Z16がGluであり、Z20がLysである、Z16がLysであり、Z20がGluである、Z20がGluであり、Z24がLysである、Z20がLysであり、Z24がGluである、残基対に関与する、請求項7~10のいずれか1項に記載のペプチド複合体。Zaが、天然のエキセンジン4と少なくとも75、例えば、少なくとも80、85、90又は95同一性を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載のペプチド複合体。Yaが、天然のガストリンと少なくとも70、例えば、少なくとも75、80、85、90又は95同一性を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載のペプチド複合体。式Iのペプチドが、配列、エキセンジン4139Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139Gln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139KGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139AAAGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139SKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン41398AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン41398Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4139Leu4ガストリン6、エキセンジン4139KLeu4ガストリン6、エキセンジン4139AAALeu4ガストリン6、エキセンジン4139SKKLeu4ガストリン6、エキセンジン4139Peg3SKKLeu4ガストリン6、エキセンジン4139Peg3Peg3Leu4ガストリン6、エキセンジン41398AocSKKLeu4ガストリン6、エキセンジン4139DBFSKKLeu4ガストリン6、エキセンジン41398Aoc8AocLeu4ガストリン6、エキセンジン4128Gln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128KGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128AAAGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128SKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン41288AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン41288Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、エキセンジン4128Leu4ガストリン6、エキセンジン4128KLeu4ガストリン6、エキセンジン4128AAALeu4ガストリン6、エキセンジン4128SKKLeu4ガストリン6、エキセンジン4128Peg3SKKLeu4ガストリン6、エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6、エキセンジン41288AocSKKLeu4ガストリン6、エキセンジン4128DBFSKKLeu4ガストリン6、エキセンジン41288Aoc8AocLeu4ガストリン6、を有する、請求項1~13のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。式Iのペプチドが、配列、エキセンジン4128Peg3Peg3Leu3ガストリン5エキセンジン4128Peg3Peg3Ala1、Leu4ガストリン6エキセンジン4128Peg3Peg3Ala2、Leu4ガストリン6エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン6エキセンジン4128Peg3Peg3Leu2ガストリン4Leu14エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Orn12エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Orn27エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Phe25エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Asp28エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Tyr13エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Orn20エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6エキセンジン4128Peg3Leu4ガストリン6エキセンジン4128Leu4ガストリン6エキセンジン4127Leu4ガストリン11エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6エキセンジン4127Peg3Leu3ガストリン5エキセンジン4126Peg3Leu3ガストリン5エキセンジン4127Peg3Leu2ガストリン4Tyr13、Leu14エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン6Tyr13、Phe25エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン6Leu14、Phe25エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン6Tyr13、Leu14、Phe25エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン6側鎖シクロLys12、Glu16エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6側鎖シクロGlu16、Lys20エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6側鎖シクロLys20、Glu24エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6Lys16エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6エキセンジン4128Peg3KPeg3Leu4ガストリン6エキセンジン4128Thr4ガストリン6エキセンジン4128Phe4ガストリン6Leu14エキセンジン41281Nal3、Leu4ガストリン6Leu14エキセンジン4128Nle4ガストリン6Leu14エキセンジン4128Leu4、33ピリジルAla6ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン6Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4、Phe3ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4、Phe3ガストリン6Arg27、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6Arg12、27、Leu14、Lys16、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6Arg12、27、Leu14、Lys20、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6Arg12、27、Leu14、Lys24、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6Arg12、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Leu2ガストリン4Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu2ガストリン4Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnPeg3Leu2ガストリン4Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3OrnLeu2ガストリン4Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnOrnLeu2ガストリン4Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Leu4ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnPeg3Leu4ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3OrnLeu4ガストリン6Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnOrnLeu4ガストリン6、を有する、請求項1~11のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。式VIR1XLYR2VI式中、R1が、H、アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、R2が、OH又はNH2であり、Xが、配列、HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArgを有するGLP1736の配列、又はその類似体Xaを含み、Lが、最大で4個の天然の又は非天然のアミノ酸又はそれらの組み合わせを含むリンカーである、又は存在せず、Yが、配列、GlnGlyProTrpLeuGluGluGluGluGluAlaTyrGlyTrpY15AspPhe式中、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択されるを有するガストリン17の配列、又はその類似体Yaを含むを有する、ペプチド複合体。iXaが、GLP1の配列に関して、最大で5個の位置に置換を有し、且つ又は1~2個のアミノ酸C末端の切断を含み、及び又は、iiYaが、ガストリン17の配列に関して、最大で5個の位置に置換を有し、且つ又はガストリン17の配列に関して、1~13個のアミノ酸のN末端切断を含む、請求項16に記載のペプチド複合体。Xaが、式VllaHisX8GluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaX26GluPheIleAlaTrpLeuValX34GlyX36Vlla式中、X8が、Ala、Aib及びGlyから選択され、X26が、Arg及びLysから選択され、X34が、Arg及びLysから選択され、X36が、Arg及びLysから選択されるを有するペプチド配列であり、Lが、式L1L2L3L4Vllb式中、L1が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在せず、L2が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在せず、L3が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在せず、L4が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式VllcY1Y2Y3Y4Y5Y6Y7Y8Y9Y10Y11Y12Y13Y14Y15AspY17Vllc式中、Y1が、Glnである、又は存在せず、Y2が、Glyである、又は存在せず、Y3が、Proである、又は存在せず、Y4が、Trpである、又は存在せず、Y5が、Leuである、又は存在せず、Y6が、Gluである、又は存在せず、Y7が、Gluである、又は存在せず、Y8が、Gluである、又は存在せず、Y9が、Gluである、又は存在せず、Y10が、Gluである、又は存在せず、Y11が、Alaである、又は存在せず、Y12が、Ala、Tyrから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly、Alaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp、Phe、1Nal及びMetから選択され、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択され、Y17が、Phe及び33ピリジルアラニンから選択されるを有するペプチド配列である、請求項16又は17に記載のペプチド複合体。Xaが、式VlllaHisX8GluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaX26GluPheIleAlaTrpLeuValX34GlyX36Vllla式中、X8が、Ala、Aib及びGlyから選択され、X26が、Arg及びLysから選択され、X34が、Arg及びLysから選択され、X36が、Arg及びLysから選択されるを有するペプチド配列であり、Lが、式VlllbL1L2L3L4Vlllb式中、L1が、Peg3、Orn、Cys、Lys、Glnから選択される、又は存在せず、L2が、Ser、Ala、Orn、Cys、Lys、Glnから選択される、又は存在せず、L3が、Lys、Ala、Cys、Orn、Glnから選択される、又は存在せず、L4が、Lys、Orn、Ala、Peg3、Cys、Lys、Glnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式VlllcY12Y13Y14Y15AspPheVlllc式中、Y12が、Tyr、Alaから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly、Alaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp及びPheから選択され、Y15が、Leu、Thr及びPheから選択されるを有するペプチド配列である、請求項16~18のいずれか1項に記載のペプチド複合体。Xaが、式IXaHisX8GluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaX26GluPheIleAlaTrpLeuValX34GlyX36IXa式中、X8が、Ala、Aib及びGlyから選択され、X26が、Arg及びLysから選択され、X34が、Arg及びLysから選択され、X36が、Arg及びLysから選択されるを有するペプチド配列であり、Lが、式IXbL1L2L3IXb式中、L1が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L2が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L3が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在せず、L4が、Peg3、Gln、Cys、Lys及びOrnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式IXcY12Y13TrpLeuAspPheIXc式中、Y12が、Tyrである、又は存在せず、Y13が、Glyである、又は存在しないを有するペプチド配列である、請求項16~19のいずれか1項に記載のペプチド複合体。Xaが、天然のエキセンジン4と、少なくとも85、例えば、少なくとも90、95、97、98、99又は995同一性を有する、請求項16~20のいずれか1項に記載のペプチド複合体。少なくとも1つのLys又はCysが、さらに親油性置換基に結合される、請求項16~21のいずれか1項に記載のペプチド複合体。式VIのペプチドが、配列、GLP1736Gln1、Leu15ガストリン17、GLP1736KGln1、Leu15ガストリン17、GLP1736AAAGln1、Leu15ガストリン17、GLP1736SKKGln1、Leu15ガストリン17、GLP1736Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、GLP1736Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、GLP17368AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、GLP1736DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、GLP17368Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、GLP1736Leu4ガストリン6、GLP1736KLeu4ガストリン6、GLP1736AAALeu4ガストリン6、GLP1736SKKLeu4ガストリン6、GLP1736Peg3SKKLeu4ガストリン6、GLP1736Peg3Peg3Leu4ガストリン6、GLP17368AocSKKLeu4ガストリン6、GLP1736DBFSKKLeu4ガストリン6GLP17368Aoc8AocLeu4ガストリン6、Aib8、Arg34GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6Arg34GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6を有する、請求項16~21のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。式VIのペプチドが、配列、LysヘキサデカノイルイソGlu34GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6、Arg34、LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6Arg26、34、LysヘキサデカノイルイソGlu36GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6Arg26、34、Gly8、LysヘキサデカノイルイソGlu36GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6Aib8、Arg34、LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6、を有する、請求項16~22のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。医薬としての使用のための、請求項1~24のいずれか1項に記載のペプチド複合体又は医薬的に許容される塩又は溶媒和物。1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害IGT、疾患状態と関連する血糖値上昇、高血糖症、高血圧症、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、細小血管障害、胃疾患、メタボリックシンドローム、癌例えば、結腸癌、炎症性腸疾患IBD及び過敏性腸症候群IBS、から成る群から選択される疾患又は障害の治療のための、それを必要とする対象における、医薬としての使用のための、請求項25に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。膵島新生を誘発するための、それを必要とする対象における、医薬としての使用のための、請求項25に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。膵島でのβ細胞アポトーシスを防止するための、それを必要とする対象における、医薬としての使用のための、請求項25に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。対象がヒトである、請求項25~28のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物。1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害IGT、疾患状態と関連する血糖値上昇、高血糖症、高血圧症、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、細小血管障害、胃疾患、メタボリックシンドローム、癌例えば、結腸癌、炎症性腸疾患IBD及び過敏性腸症候群IBS、から成る群から選択される疾患又は障害の治療のための、それを必要とする対象における方法であって、請求項1~29のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む、方法。対象がヒトである、請求項30に記載の方法。医薬的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと共に、請求項1~29のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。体重増加を防止又は体重減少を促進することにおける使用のための、請求項32に記載の医薬組成物。循環グルコースレベル、耐糖能及び又は循環コレステロールレベルの改善、循環LDLレベルの低下、及び又はHDLLDL比の増大の方法における使用のための、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物。過剰体重によって生じる又は過剰体重を特徴とする症状の治療、例えば、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、メタボリックシンドローム、糖尿病前症の治療及び又は予防の方法における使用のための、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物であって、当該方法が対象に請求項1~29のいずれか1項に記載のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効量を投与する工程を含む、化合物。体重増加を防止する又は体重減少を促進することにおける、それを必要とする個体における、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物の使用。循環グルコースレベル、耐糖能及び又は循環コレステロールレベルを改善する、循環LDLレベルを低下する、且つ又はHDLLDL比を増大するための、それを必要とする個体における方法での、請求項1~29のいずれか1項に記載の化合物の使用。糖尿病、肥満、脂質異常症、又は高血圧症の治療のための薬剤と共に、化合物が組み合わせ療法の一部として投与される、請求項1~37のいずれか1項に記載の化合物、使用又は方法。糖尿病の治療のための薬剤が、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP4阻害剤、グリタゾン、インスリン又はインスリン類似体である請求項38に記載の化合物、使用又は方法。肥満の治療のための薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1作動薬、ペプチドYY又はその類似体、カンナビノイド受容体1拮抗剤、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4作動薬、又はメラニン凝集ホルモン受容体1拮抗剤である、請求項38に記載の化合物、使用又は方法。高血圧症の治療のための薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤である、請求項38に記載の化合物、使用又は方法。脂質異常症の治療のための薬剤が、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項38に記載の化合物、使用又は方法。請求項1~24のいずれか1項に記載のペプチド複合体の合成的製造方法。請求項1~24のいずれか1項に記載のペプチド複合体の組換えで製造方法。休薬日を含む投与計画が使用されるとともに、循環グルコースレベル、耐糖能及び又は循環コレステロールレベルの改善、循環LDLレベルの低下、及び又はHDLLDL比の増大のための、それを必要とする個体における方法での、請求項1~24のいずれか1項に記載の化合物の使用。請求項1~29、34、又は35のいずれか1項に記載の化合物の、製造方法。医薬的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと共に、請求項1~29のいずれか1項に記載の1又は2以上のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物と組み合わせて、請求項1~29のいずれか1項に記載のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物。対象へのペプチド複合体の送達のための、請求項1~29のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む、装置。請求項1~29のいずれか1項に記載の少なくとも1つのペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物を含み、さらにパッケージング又は使用のための説明書を含む、キット。今回、例えば、糖尿病1型及び又は2型糖尿病、又は様々な他の糖尿病関連疾患又は障害の治療において、2つのそれぞれのペプチドの組み合わせの治療活性と比較して、2つの共有結合され又は連結されたペプチド部分を含む所定の複合体が、予想外に高い治療活性を示し得ることを発見した。広い態様において、本発明はGLP1受容体作動薬と、ガストリン、特にLeu、Nle、Phe及びThrから選択される位置15における置換を有するガストリンとのペプチド複合体を供する。より詳細には、本発明は、エキセンジン4とガストリンとのペプチド複合体及びGLP1とガストリンとのペプチド複合体を供する。よって第一の態様において、本発明は、式IR1ZLYR2I式中、R1が、H、C14アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、R2が、OH又はNH2であり、Zが、HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGluGluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyAlaProProProSer配列番号115の配列を有するエキセンジン4139の配列、又はその類似体Zaを含み、Lが、任意のリンカー部分であり、Yが、GlnGlyProTrpLeuGluGluGluGluGluAlaTyrGlyTrpY15AspPhe配列番号116式中、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択されるの配列を有するガストリン17の配列、又はその類似体Yaを含むを有するペプチド複合体を供する。さらに、本発明は、iZaが、エキセンジン4の配列に関して、最大で10個の位置において置換を有する、且つ又は1~12個のアミノ酸のC末端切断を含み、さらに又はiiYaが、ガストリン17の配列に関して、最大で5個の位置において置換を有する、且つ又はガストリン17の配列に関して1~13個のアミノ酸のN末端切断を含む、ペプチド複合体を供する。一実施形態において、本発明は、Zaが、式llaHisZ2Z3GlyThrPheThrSerZ9Z10Z11Z12Z13Z14GluZ16Z17Z18Z19Z20Z21Z22Z23Z24Z25Z26Z27Z28Z29Z30Z31Z32Z33Z34Z35Z36Z37Z38Z39lla式中、Z2が、Gly、Ala、Ser、Aib、Thr、Leu及びIleから選択され、Z3が、Glu及びAspから選択され、Z9が、Asp及びGluから選択され、Z10が、Leu、Val、Ile及びAlaから選択され、Z11が、Ser及びAibから選択され、Z12が、Ser、Gln、Arg、Cys、Lys、Glu及びOrnから選択され、Z13が、Arg、Ser、Gln、Tyr及びGluから選択され、Z14が、Gly、Cys、Phe、Tyr、Trp、Lys、Met、Leu、Nle及びIleから選択され、Z16が、Asp、Gly、Aib、Glu、Lys及びCysから選択され、Z17が、Glu、Cys、Lys、Ser及びGlnから選択され、Z18が、Ala及びAibから選択され、Z19が、Val、Leu、Ile及びAlaから選択され、Z20が、Arg、Lys、Cys、Orn及びGluから選択され、Z21が、Leu及びGluから選択され、Z22が、Phe及びAlaから選択され、Z23が、Ile及びLeuから選択され、Z24が、Glu、Cys、Lys、Ala及びArgから選択され、Z25が、Trp、Cys、Lys及びPheから選択され、Z26が、Leu及びIleから選択され、Z27が、Ile、Val、Gln、Lys、Cys、Arg及びOrnから選択され、Z28が、Asn、Ser、Asp、Aib、Gln、Lys、Cys、Arg、Tyr、bAla、Glu、Orn及びLeuから選択される、又は存在せず、Z29が、Gly、Aib及びbAlaから選択される、又は存在せず、Z30が、Gly、Cys、Lys及びArgから選択される、又は存在せず、Z31が、Pro、Ser及びAspから選択される、又は存在せず、Z32が、Ser及びLysから選択される、又は存在せず、Z33が、Serである、又は存在せず、Z34が、Gly及びLysから選択される、又は存在せず、Z35が、Alaである、又は存在せず、Z36が、Proである、又は存在せず、Z37が、Proである、又は存在せず、Z38が、Proである、又は存在せず、Z39が、Serである、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式llbL1L2L3L4llb式中、L1が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在せず、L2が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在せず、L3が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在せず、L4が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys及びGlnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式llcY1Y2Y3Y4Y5Y6Y7Y8Y9Y10Y11Y12Y13Y14Y15AspY17llc式中、Y1が、Glnである、又は存在せず、Y2が、Glyである、又は存在せず、Y3が、Proである、又は存在せず、Y4が、Trpである、又は存在せず、Y5が、Leuである、又は存在せず、Y6が、Gluである、又は存在せず、Y7が、Gluである、又は存在せず、Y8が、Gluである、又は存在せず、Y9が、Gluである、又は存在せず、Y10が、Gluである、又は存在せず、Y11が、Alaである、又は存在せず、Y12が、Ala及びTyrから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly及びAlaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp、Phe、1Nal及びMetから選択され、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択され、Y17が、Phe及び33ピリジルアラニンから選択される、を有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。他の実施形態において、本発明は、Zaが、式lllaHisGlyGluGlyThrPheThrSerZ9LeuSerZ12Z13Z14GluZ16GluAlaValZ20LeuPhelleZ24Z25LeuZ27Z28llla式中、Z9が、Asp及びGluから選択され、Z12が、Lys、Arg及びOrnから選択され、Z13が、Gln及びTyrから選択され、Z14が、Met及びLeuから選択され、Z16が、Glu、Cys及びLysから選択され、Z20が、Arg、Lys及びOrnから選択され、Z24が、Lys及びGluから選択され、Z25が、Trp、Lys、Cys及びPheから選択され、Z27が、Lys、Arg及びOrnから選択され、Z28が、Asn及びAspから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式lllbL1L2L3L4lllb式中、L1が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L2が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L3が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L4が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式lllcY12Y13Y14Y15AspY17lllc式中、Y12が、Tyr及びAlaから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly及びAlaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp、1Nal及びPheから選択され、Y15が、Leu、Nle、Thr及びPheから選択され、Y17が、Phe及び33ピリジルアラニンから選択されるを有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。さらなる実施形態において、本発明は、Zaが、式lVaHisGlyGluGlyThrPheThrSerZ9LeuSerZ12GlnMetGluZ16GluAlaValArgLeuPhelleGluTrpLeuZ27Z28lVa式中、Z9が、Glu及びAspから選択され、Z12が、Lys及びOrnから選択され、Z16が、Glu及びLysから選択され、Z27が、Lys及びOrnから選択され、Z28が、Asn及びAspから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Lが、式lVbL1L2L3L4lVb式中、L1が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L2が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L3が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L4が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式lVcY12Y13TrpLeuAspPhelVc式中、Y12が、Tyrである、又は存在せず、Y13が、Glyである、又は存在しないを有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。さらなる実施形態において、本発明は、Zaが、式VaHisGlyGluGlyThrPheThrSerZ9LeuSerZ12TyrLeuGluZ16GluAlaValArgLeuPhelleGluPheLeuZ27Z28Va式中、Z9が、Glu及びAspから選択され、Z12が、Lys及びOrnから選択され、Z16が、Glu及びLysから選択され、Z27が、Lys及びOrnから選択され、Z28が、Asn及びAspから選択される、又は存在しない、を有するペプチド配列であり、Lが、式VbL1L2L3L4Vb式中、L1が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L2が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L3が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L4が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式VcY12Y13TrpLeuAspPheVc式中、Y12が、Tyrである、又は存在せず、Y13が、Glyである、又は存在しないを有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。さらに、本発明は、式Iのペプチド配列が1又は2以上の分子内架橋を含むペプチド複合体を供する。さらに、本発明は、分子内架橋が、3個のアミノ酸によって分離された、2つのアミノ酸残基の側鎖間に形成されている、式Iの線状アミノ酸配列のペプチド複合体を供する。特定の実施形態において、本発明は、分子内架橋が残基対xとx3、x4、x5等の側鎖間に形成されている、ペプチド複合体を供する。他の特定の実施形態において、本発明は、分子内架橋がラクタム環である、ペプチド複合体を供する。さらなる特定の実施形態において、本発明は、分子内架橋が、Z12がLysであり、Z16がGluである、Z12がGluであり、Z16がLysである、Z16がGluであり、Z20がLysである、Z16がLysであり、Z20がGluである、Z20がGluであり、Z24がLysである、Z20がLysであり、Z24がGluである、残基対に関与する、ペプチド複合体を供する。本発明の他の態様にいおいて、式VIR1XLYR2VI式中、R1が、H、アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、R2が、OH又はNH2であり、Xが、配列HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg配列番号114を有するGLP1736の配列、又はその類似体Xaを含み、Lが、最大で4個の天然の又は非天然のアミノ酸又はそれらの組み合わせを含むリンカーである、又は存在せず、Yが、GlnGlyProTrpLeuGluGluGluGluGluAlaTyrGlyTrpY15AspPhe式中、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択される配列を有するガストリン17の配列、又はその類似体Yaを含むを有するペプチド複合体を供する。一実施形態において、本発明は、式中、iXaが、GLP1の配列に関して、最大で5個の位置に置換を有する、且つ又は1~2個のアミノ酸C末端の切断を含む、及び又は、iiYaが、ガストリン17の配列に関して最大で5個の位置に置換を有する、且つ又はガストリン17の配列に関して1~13個のアミノ酸のN末端切断を含む、ペプチド複合体を供する。他の実施形態において、本発明は、Xaが、式VllaHisX8GluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaX26GluPheIleAlaTrpLeuValX34GlyX36Vlla式中、X8が、Ala、Aib及びGlyから選択され、X26が、Arg及びLysから選択され、X34が、Arg及びLysから選択され、X36が、Arg及びLysから選択されるを有するペプチド配列であり、Lが、式VllbL1L2L3L4Vllb式中、L1が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在せず、L2が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在せず、L3が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在せず、L4が、Ser、Ala、Lys、Orn、bAla、8Aoc、DBF、Peg3、Cys、Glnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式VllcY1Y2Y3Y4Y5Y6Y7Y8Y9Y10Y11Y12Y13Y14Y15AspY17Vllc式中、Y1が、Glnである、又は存在せず、Y2が、Glyである、又は存在せず、Y3が、Proである、又は存在せず、Y4が、Trpである、又は存在せず、Y5が、Leuである、又は存在せず、Y6が、Gluである、又は存在せず、Y7が、Gluである、又は存在せず、Y8が、Gluである、又は存在せず、Y9が、Gluである、又は存在せず、Y10が、Gluである、又は存在せず、Y11が、Alaである、又は存在せず、Y12が、Ala、Tyrから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly、Alaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp、Phe、1Nal及びMetから選択され、Y15が、Leu、Nle、Phe及びThrから選択され、Y17が、Phe及び33ピリジルアラニンから選択されるを有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。さらに他の実施形態において、本発明は、Xaが、式VlllaHisX8GluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaX26GluPheIleAlaTrpLeuValX34GlyX36Vllla式中、X8が、Ala、Aib及びGlyから選択され、X26が、Arg及びLysから選択され、X34が、Arg及びLysから選択され、X36が、Arg及びLysから選択さる、を有するペプチド配列であり、Lが、式VlllbL1L2L3L4Vlllb式中、L1が、Peg3、Orn、Cys、Lys、Glnから選択される、又は存在せず、L2が、Ser、Ala、Orn、Cys、Lys、Glnから選択される、又は存在せず、L3が、Lys、Ala、Cys、Orn、Glnから選択される、又は存在せず、L4が、Lys、Orn、Ala、Peg3、Cys、Lys、Glnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式VlllcY12Y13Y14Y15AspPheVlllc式中、Y12が、Tyr、Alaから選択される、又は存在せず、Y13が、Gly、Alaから選択される、又は存在せず、Y14が、Trp及びPheから選択され、Y15が、Leu、Thr及びPheから選択されるを有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。特定の実施形態において、本発明は、Xaが、式IXaHisX8GluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaX26GluPheIleAlaTrpLeuValX34GlyX36IXa式中、X8が、Ala、Aib及びGlyから選択され、X26が、Arg及びLysから選択され、X34が、Arg及びLysから選択され、X36が、Arg及びLysから選択されるを有するペプチド配列であり、Lが、式IXbL1L2L3L4IXb式中、L1が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L2が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L3が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在せず、L4が、Orn、Peg3、Cys、Lys及びGlnから選択される、又は存在しないを有するペプチド配列であり、Yaが、式IXcY12Y13TrpLeuAspPheIXc式中、Y12が、Tyrである、又は存在せず、Y13が、Glyである、又は存在しないを有するペプチド配列である、ペプチド複合体を供する。さらに特定の実施形態において、本発明は、Lys又はCysの少なくとも1つが、さらに親油性置換基に結合されるペプチド複合体を供する。本発明のさらなる態様は、式エキセンジン4139Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、1エキセンジン4139Gln1、Leu15ガストリン17、2エキセンジン4139KGln1、Leu15ガストリン17、3エキセンジン4139AAAGln1、Leu15ガストリン17、4エキセンジン4139SKKGln1、Leu15ガストリン17、5エキセンジン4139Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、6エキセンジン41398AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、7エキセンジン4139DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、8エキセンジン41398Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、9エキセンジン4139Leu4ガストリン6、10エキセンジン4139KLeu4ガストリン6、11エキセンジン4139AAALeu4ガストリン6、12エキセンジン4139SKKLeu4ガストリン6、13エキセンジン4139Peg3SKKLeu4ガストリン6、14エキセンジン4139Peg3Peg3Leu4ガストリン6、15エキセンジン41398AocSKKLeu4ガストリン6、16エキセンジン4139DBFSKKLeu4ガストリン6、17エキセンジン41398Aoc8AocLeu4ガストリン6、18エキセンジン4128Gln1、Leu15ガストリン17、19エキセンジン4128KGln1、Leu15ガストリン17、20エキセンジン4128AAAGln1、Leu15ガストリン17、21エキセンジン4128SKKGln1、Leu15ガストリン17、22エキセンジン4128Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、23エキセンジン4128Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、24エキセンジン41288AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、25エキセンジン4128DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、26エキセンジン41288Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、27エキセンジン4128Leu4ガストリン6、28エキセンジン4128KLeu4ガストリン6、29エキセンジン4128AAALeu4ガストリン6、30エキセンジン4128SKKLeu4ガストリン6、31エキセンジン4128Peg3SKKLeu4ガストリン6、32エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6、33エキセンジン41288AocSKKLeu4ガストリン6、34エキセンジン4128DBFSKKLeu4ガストリン6、35エキセンジン41288Aoc8AocLeu4ガストリン6、36GLP1736Gln1、Leu15ガストリン17、37GLP1736KGln1、Leu15ガストリン17、38GLP1736AAAGln1、Leu15ガストリン17、39GLP1736SKKGln1、Leu15ガストリン17、40GLP1736Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、41GLP1736Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、42GLP17368AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、43GLP1736DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、44GLP17368Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、45GLP1736Leu4ガストリン6、46GLP1736KLeu4ガストリン6、47GLP1736AAALeu4ガストリン6、48GLP1736SKKLeu4ガストリン6、49GLP1736Peg3SKKLeu4ガストリン6、50GLP1736Peg3Peg3Leu4ガストリン6、51GLP17368AocSKKLeu4ガストリン6、52GLP1736DBFSKKLeu4ガストリン653又はGLP17368Aoc8AocLeu4ガストリン6、54式中、エキセンジン4139、エキセンジン4128及びGLP1736ペプチド部分が、それぞれ共有結合で、そのC末端を介してそれぞれの結合体分子の残部に結合すなわち、連結又は結合されており、Gln1、Leu15ガストリン17及びLeu4ガストリン6のペプチド部分がそれぞれ共有結合で、そのN末端を介してそれぞれの結合体分子の残部に結合すなわち、連結又は結合されているを有するペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物に関する。特定の態様において、本発明のペプチド複合体は、標準的な合成方法、組換え発現システムの使用、又は任意の他の適した方法によって製造できる。よって、複合体は、例えば、a標準的な固相又は液相方法のいずれかによって段階的に、又はフラグメントアセンブリによってペプチド複合体を合成し、最終ペプチド複合体生成物を単離及び精製する工程、b宿主細胞においてペプチド複合体をコードする核酸コンストラクトを発現させ、発現生成物を宿主細胞培養物から回収する工程、又はcペプチド複合体をコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロinvitroでの発現を生じさせ、発現生成物を回収する工程、を含む方法、又はa、b又はcの方法の任意の組み合わせを含む多くの態様によって合成し、ペプチド複合体の断片を得て、続いて断片を連結させ、ペプチド複合体を得て、ペプチド複合体を回収することができる。本発明のさらなる態様において、本発明は、本発明のペプチド複合体遊離型又は医薬的に許容される塩又はその溶媒和物の形態、及び本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬組成物の投与を含む、様々な症状、疾患又は障害糖尿病1型及び2型及び様々な糖尿病関連症状、疾患又は障害を含むの治療方法を供する。特定の形態において、本発明のペプチド複合体はまた、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病前症、絶食時グルコースレベルの上昇、1型及び又は2型糖尿病、高血圧症及び又は脂質異常症又はこれら代謝リスク因子の組み合わせ、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療のための医薬として有効となり得る。それはまた、体重増加の抑止、体重減少の促進、過剰体重の減少及び又は病的肥満を含む肥満の治療例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び又はエネルギー消費の制御によって、及び肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含むがそれらに限定されない関連疾患、障害及び健康状態に有効となり得る。これら症状に対する本発明のペプチド複合体の効果は、体重への影響を介して全体的に又は部分的に媒介され得る、又はそれから独立し得る。本発明のさらなる態様は、以下の開示から明らかとなるであろう。本発明の詳細な説明上述の通り、本発明の一態様は、式エキセンジン4139Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、1エキセンジン4139Gln1、Leu15ガストリン17、2エキセンジン4139KGln1、Leu15ガストリン17、3エキセンジン4139AAAGln1、Leu15ガストリン17、4エキセンジン4139SKKGln1、Leu15ガストリン17、5エキセンジン4139Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、6エキセンジン41398AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、7エキセンジン4139DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、8エキセンジン41398Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、9エキセンジン4139Leu4ガストリン6、10エキセンジン4139KLeu4ガストリン6、11エキセンジン4139AAALeu4ガストリン6、12エキセンジン4139SKKLeu4ガストリン6、13エキセンジン4139Peg3SKKLeu4ガストリン6、14エキセンジン4139Peg3Peg3Leu4ガストリン6、15エキセンジン41398AocSKKLeu4ガストリン6、16エキセンジン4139DBFSKKLeu4ガストリン6、17エキセンジン41398Aoc8AocLeu4ガストリン6、18エキセンジン4128Gln1、Leu15ガストリン17、19エキセンジン4128KGln1、Leu15ガストリン17、20エキセンジン4128AAAGln1、Leu15ガストリン17、21エキセンジン4128SKKGln1、Leu15ガストリン17、22エキセンジン4128Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、23エキセンジン4128Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、24エキセンジン41288AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、25エキセンジン4128DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、26エキセンジン41288Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、27エキセンジン4128Leu4ガストリン6、28エキセンジン4128KLeu4ガストリン6、29エキセンジン4128AAALeu4ガストリン6、30エキセンジン4128SKKLeu4ガストリン6、31エキセンジン4128Peg3SKKLeu4ガストリン6、32エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6、33エキセンジン41288AocSKKLeu4ガストリン6、34エキセンジン4128DBFSKKLeu4ガストリン6、35エキセンジン41288Aoc8AocLeu4ガストリン6、36GLP1736Gln1、Leu15ガストリン17、37GLP1736KGln1、Leu15ガストリン17、38GLP1736AAAGln1、Leu15ガストリン17、39GLP1736SKKGln1、Leu15ガストリン17、40GLP1736Peg3SKKGln1、Leu15ガストリン17、41GLP1736Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17、42GLP17368AocSKKGln1、Leu15ガストリン17、43GLP1736DBFSKKGln1、Leu15ガストリン17、44GLP17368Aoc8AocGln1、Leu15ガストリン17、45GLP1736Leu4ガストリン6、46GLP1736KLeu4ガストリン6、47GLP1736AAALeu4ガストリン6、48GLP1736SKKLeu4ガストリン6、49GLP1736Peg3SKKLeu4ガストリン6、50GLP1736Peg3Peg3Leu4ガストリン6、51GLP17368AocSKKLeu4ガストリン6、52GLP1736DBFSKKLeu4ガストリン653又はGLP17368Aoc8AocLeu4ガストリン6、54式中、エキセンジン4139、エキセンジン4128及びGLP1736のペプチド部分のそれぞれが、結合体分子の残部にそのC末端を介して共有結合され、Gln1、Leu15ガストリン17及びLeu4ガストリン6のペプチド部分のそれぞれが、結合体分子の残部にそのN末端を介して共有結合されるを有するペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、に関するさらなる態様において、本発明は、式エキセンジン4128Peg3Peg3Leu3ガストリン555エキセンジン4128Peg3Peg3Ala1、Leu4ガストリン656エキセンジン4128Peg3Peg3Ala2、Leu4ガストリン657エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン658エキセンジン4128Peg3Peg3Leu2ガストリン459Leu14エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン660Orn12エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン661Orn27エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン662Phe25エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン663Asp28エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン664Tyr13エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン665Orn20エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン666エキセンジン4128Peg3Leu4ガストリン667エキセンジン4128Leu4ガストリン668エキセンジン4127Leu4ガストリン1169エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン670エキセンジン4127Peg3Leu3ガストリン571エキセンジン4126Peg3Leu3ガストリン572エキセンジン4127Peg3Leu2ガストリン473Tyr13、Leu14エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン674Tyr13、Phe25エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン675Leu14、Phe25エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン676Tyr13、Leu14、Phe25エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン677側鎖シクロLys12、Glu16エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン678側鎖シクロGlu16、Lys20エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン679側鎖シクロLys20、Glu24エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン680Lys16エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン681エキセンジン4128Peg3KPeg3Leu4ガストリン682エキセンジン4128Thr4ガストリン683エキセンジン4128Phe4ガストリン684Leu14エキセンジン41281Nal3、Leu4ガストリン685Leu14エキセンジン4128Nle4ガストリン686Leu14エキセンジン4128Leu4、33ピリジルAla6ガストリン687Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4ガストリン688Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4、Phe3ガストリン689Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Peg3Leu4、Phe3ガストリン690Arg27、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン691Arg12、27、Leu14、Lys16、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン692Arg12、27、Leu14、Lys20、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン693Arg12、27、Leu14、Lys24、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン694Arg12、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン695Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Leu2ガストリン496Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu2ガストリン497Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnPeg3Leu2ガストリン498Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3OrnLeu2ガストリン499Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnOrnLeu2ガストリン4100Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Leu4ガストリン6101Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3Leu4ガストリン6102Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnPeg3Leu4ガストリン6103Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Peg3OrnLeu4ガストリン6104Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127OrnOrnLeu4ガストリン6105LysヘキサデカノイルイソGlu34GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6106Arg34、LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6107Arg26、34、LysヘキサデカノイルイソGlu36GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6108LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6109Arg26、34、Gly8、LysヘキサデカノイルイソGlu36GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6110Aib8、Arg34、LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6111Aib8、Arg34GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6112Arg34GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6113、を有するペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物に関する。様々なペプチド部分に関する慣用及び広範囲に使用される略号名称すなわち、エキセンジン4139、エキセンジン4128及びGLP1736を利用して記載される本発明のペプチド複合体に関する上記の式は、次の通り従来の全アミノ酸配列太字で強調されたリンカー部分を有する形態で記載できる式中、略号Peg3、8Aoc、DBF、1Nal、bAla、Orn、DPR、Dbu、Gaba及びAibは、次の非天然に生じるアミノ酸部分表すPeg3NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CO8アミノ3、6ジオキサオクタン酸に由来、8AocNHCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO8アミノオクタン酸に由来l、DBF42アミノエチル6ジベンゾフランプロパン酸に由来、1Nal1ナフチルアラニンbAlaベータアラニンGabaγアミノブタン酸Aibaアミノイソブタン酸Dbuジアミノブタン酸DPRジアミノプロピオン酸Ornオルニチンよって、本発明のペプチド複合体におけるリンカー部分の配向に関して、リンカー部分Peg3Peg3は、例えば、化学部分、NHCH2CH2OCH2CH2OCH2CONHCH2CH2OCH2CH2OCH2CO、を指定する。リンカー部分の左側のNH部分は、ペプチド複合体のエキセンジン4又はGLP1由来の部分に共有結合で結合され、リンカー部分の右側のCO部分は、ペプチド複合体のガストリン由来の部分に結合される。残りの特定のリンカー部分に関して、Kは、リジンアミノ酸残基を指定し、AAAは、AlaAlaAlaトリペプチド残基を指定し、SKKは、SerLysLysトリペプチド残基を指定する。上記の本発明のペプチド複合体の一部において、GLP1736ペプチド配列部分は、ヒトGLP1hGLP1配列に由来する又はその類似体であることと理解されたい。上記の本発明のペプチド複合体の他の一部において、エキセンジン4139ペプチド配列部分は、アメリカドクトカゲのエキセンジン4配列に由来する又はその類似体であることと理解されたい。同様に、複合体中のGln1、Leu15ガストリン17及びLeu4ガストリン6部分は、ヒトガストリンに由来する。配列番号1は化合物1と同等であり、配列番号2は化合物2と同等である、等と理解されたい。上記のペプチド複合体154はそれぞれ、すなわち、化合物1又は化合物2又は化合物3最大で化合物54、以下に開示されるさらなるペプチド複合体55113実施例2の表2及び3を参照のそれぞれ、すなわち、化合物55又は化合物56最大で化合物113、或いはそれらの医薬的に許容される塩又は溶媒和物は、さらに、本発明の個々の態様を構成することと理解できる。本発明に関して、アミノ酸はそのフルネーム例えば、アラニン、アルギニン等で呼ばない限り、慣用の3文字及び又は1文字の略号例えば、アラニンに関してAla又はA、アルギニンに関してArg又はR、等によって指定される。本明細書中で用語ペプチド複合体とは、第一のペプチド部分が、第二のペプチド部分へ共有結合性化学結合によって、直接的に又はリンキングすなわち、架橋形成又はスペーシング化学部分を介して結合すなわち、結合又は連結された分子を意味する。本発明の化合物は、ペプチド配列内に1又は2以上の分子内のラクタム架橋を保有しうる。表2に列記される化合物接頭語側鎖シクロによって言及されるにおけるこれらの架橋はそれぞれ、カルボン酸を含む側鎖とアミンを含む他の側鎖との間に形成されている。2つのアミノ酸残基は、典型的には線状配列の3個のアミノ酸によって分離される。本発明のペプチド複合体において、エキセンジン4又はZaは、天然のエキセンジン4と少なくとも75、例えば、少なくとも80、85、90又は95同一性を有することができる。本発明のペプチド複合体において、ガストリン又はYaは、天然のガストリンと少なくとも70、例えば、少なくとも75、80、85、90又は95同一性を有することができる。本発明のペプチド複合体において、GLP1又はXaは、天然のGLP1と少なくとも85、例えば、少なくとも90又は95同一性を有することができる。一実施形態において、本発明のポリペプチドは、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5152、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112及び113のいずれか1つで説明されるアミノ酸配列、又はシグナル配列と共に又はそれなしに、1又は2以上のシステイン残基の他の残基、例えばセリン等との置換と共に又はそれなしに、そして長さで少なくとも2個のアミノ酸のその近接セグメントと共に又はそれなしに、斯かる列記される配列の1又は2以上と少なくとも約80、85、90、95、97、98、99、995同一であるそれらの機能性断片変異体、或いは列記の配列の1又は2以上と比較して多くて20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1個のアミノ酸置換を有するそれらの機能性断片変異体を含むことができる。実施形態において、本発明のポリペプチドは、i配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5152、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112及び113のいずれか1つ、又はその一部分と少なくとも99のアミノ酸配列同一性を共有する、又はii配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、5152、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112及び113のいずれか1つの、少なくとも31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59又は60個の近接アミノ酸を含む、或いはiiii及びiiの双方を満たす。本明細書中の用語医薬的に許容される塩本発明のペプチド複合体の医薬的に許容される塩とは、斯かる塩が投与される患者又は対象に有害でない塩を示すことを目的とする。適宜、例えば、酸付加塩及び塩基性塩から選択される塩とすることができる。酸付加塩の例は、塩化物塩、クエン酸塩及び酢酸塩を含む。塩基性塩の例は、カチオンが、例えば、ナトリウム又はカリウムイオン等のアルカリ金属カチオン、例えば、カルシウム又はマグネシウムイオン等のアルカリ土類金属カチオン、及び例えば、NR1R2R3R4型のイオン等の置換アンモニウムイオンから選択され、R1、R2、R3及びR4が独立して、典型的には水素を指定する、任意には置換C16アルキル又は任意には置換C26アルケニルを指定する塩を含む。当該C16アルキル基の例は、メチル、エチル、1プロピル及び2プロピル基を含む。可能性のある当該C26アルケニル基の例は、エテニル、1プロペニル及び2プロペニルを含む。他の医薬的に許容される塩の例は、RemingtonsPharmaceuticalSciences、第17版、AlfonsoRGennaroEd、MarkPublishingCompany、Easton、PA、USA、1985及びさらにその最近の版、EncyclopaediaofPharmaceuticalTechnology、第3版、JamesSwarbrickEd、InformaHealthcareUSAInc、NY、USA、2007、及びJPharmSci6621977に記載される。本明細書中で用語溶媒和物とは、溶質本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩と溶媒との間で形成された規定の化学量論量の複合体を意味する。これに関して溶媒は、例えば、水、エタノール又は他の医薬的に許容される、典型的には低分子有機種、例えば、酢酸又は乳酸等とすることができるがそれらに限定されない。溶媒が水の場合、これらの溶媒和物は通常水和物と呼ばれる。本発明の他の態様は、医薬としての使用のための本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩に関する。さらなる態様において、当該医薬は、次の1又は2以上の疾患又は障害及び関連症状の治療における、それを必要とする対象での使用のための医薬である。1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害IGT、血糖値上昇と関連する疾患状態、高血糖症、高血圧症、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、細小血管障害、胃疾患、メタボリックシンドローム、癌例えば、結腸癌、炎症性腸疾患IBD及び過敏性腸症候群IBS。これに関して、さらなる可能性のある関連の疾患又は障害は、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含む。さらなる態様において、医薬は、膵島新生を誘発することにおける例えば、膵臓の島における新たなβ細胞の形成の促進のための、それを必要とする対象における使用のための医薬である。さらなる態様において、医薬は、膵島におけるβ細胞の生存を誘発すること例えば、膵島のβ細胞の喪失を防止することにおける、それを必要とする対象における使用のための医薬である。さらに他の態様において、医薬は、膵島のβ細胞アポトーシスを防止すること例えば、膵島のβ細胞の喪失を防止することにおける、それを必要とする対象における使用のための医薬である。さらなる態様において、医薬は、それを必要とする対象における、血中のヘモグロビンb1Acグリコシル化ヘモグロビン、HbA1cレベルの低下における使用のための医薬である。本発明のさらなる態様は、それを必要とする対象における、次の1又は2以上の症状、疾患又は障害の治療のための医薬の製造における本発明のペプチド複合体の使用に関する。1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害IGT、疾患状態と関連する血糖値上昇、高血糖症、高血圧症、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、細小血管障害、胃疾患、メタボリックシンドローム、癌例えば、結腸癌、炎症性腸疾患IBD及び過敏性腸症候群IBS。本発明のペプチド複合体は、必要とする対象における膵島新生を誘発するための医薬の製造、必要とする対象における膵島におけるβ細胞アポトーシスを防止するための医薬の製造、又はそれを必要とする対象の血中のヘモグロビンb1Acグリコシル化ヘモグロビン、HbA1cレベルの低下のための医薬の製造、においてさらに使用できる。関連する、本発明のさらなる態様は、上記の症状、疾患又は障害の対応した治療方法である。よって、本発明のこれらのさらなる1つの態様は、次の1又は2以上の疾患又は障害の治療のための、それを必要とする対象における方法に関する。1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性症候群、耐糖能障害IGT、疾患状態と関連する血糖値上昇、高血糖症、高血圧症、アテローム性脂質異常症、動脈硬化症例えば、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、細小血管障害、胃疾患、メタボリックシンドローム、癌例えば、結腸癌、炎症性腸疾患IBD及び過敏性腸症候群IBS。当該方法は、本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む。また、本発明の治療方法に関して可能性のある関連のさらなる症状、疾患又は障害は、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含む。本発明のさらなる態様は、膵島新生を誘発するための、それを必要とする対象における方法に関し、斯かる方法は、本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む。本発明のさらなる態様は、膵島のβ細胞の生存の促進のための、それを必要とする対象における方法に関し、本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む。本発明のさらなる態様は、膵島においてβ細胞アポトーシスを減少又は防止するための、それを必要とする対象における方法に関し、本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む。本発明の他の態様は、必要とする対象の血中ヘモグロビンb1Acグリコシル化ヘモグロビン、HbA1cレベルの低下のための方法に関し、本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む。本発明のさらなる態様は、以下の方法に関する。血糖値上昇と関連する疾患状態の治療のための、それを必要とする対象における方法、血糖値を低下させるための、それを必要とする対象における方法、インスリン放出を刺激するための、それを必要とする対象における方法、胃内容排出を制御するための、それを必要とする対象における方法、及び血漿脂質レベルを低下するための、それを必要とする対象における方法。本発明のこれらの方法のそれぞれにおいて、方法は、本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩または溶媒和物の治療上有効量を対象へ投与する工程を含む。本発明の治療又は他の治療介入の上記の方法に関して使用される用語治療上有効量とは、治療又は他の治療介入の対象である特定の疾患、障害又は症状の臨床症状の治療、改善、緩和又は部分的な抑止に十分な量を意味する。この達成に適した量は、治療上有効量として定義される。投与される量及び投与方法は、最適な効果を達成するために適合させることができる。所定の目的に効果のある量は、とりわけ、特定の治療又は他の治療介入の対象である疾患、障害又は症状の重症度、対象の体重及び通常の症状、食事、可能性のある併用薬物、及び医学分野の当業者に周知の他の因子次第であろう。本発明のペプチド複合体又はその医薬的に許容される塩または溶媒和物のヒトへの投与のための適した用量サイズ及び最も適した投与計画の決定は、本発明によって得られる結果によってガイドすることができ、適切に設計された臨床試験において確認できる。有効な投与量及び治療プロトコールは、実験動物において効果をモニタリングしながら低用量で開始し続いて投与量を増加し、さらに系統的に投与計画を変化させる慣用の手段によって決定できる。特定の対象に最適な投与量を決定する場合に、臨床医は多数の因子を考慮に入れることができる。このような考慮は、当業者に周知である。本願で使用される用語治療及びその文法上の変形例えば、治療され、の治療、治療することは、有益な又は目的の臨床結果を得るためのアプローチを意味する。本発明の目的のために、有益又は目的の臨床結果は、検出可能又は検出不可能な一部又は全ての、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化すなわち、悪化でない、疾患進行の遅延又は緩徐、疾患状態の寛解又は緩和、及び鎮静を含むが、それらに限定されない。治療はまた、治療を受けない場合に予期される生存時間と比較した生存の延長を意味することができる。一部の実施形態において治療とは、症状、疾患又は障害の病態の進行を防止すること、又は変化させることを意図して行われる介入とすることができる。従って、治療とは、治療介入又は予防又は防止処置共に意味することができる。治療を必要とする対象例えば、ヒトは、よって、既に疾患又は障害に罹患している対象、又は障害が阻止されるべき対象とすることができる。用語治療とは、よって、未治療と比較した病理的状態又は症状の重症度例えば、体重増加又は高血糖症の増大の抑制又は低下を含み、必ずしも関連疾患、障害又は症状の完全な休止を示すことを意味しない。本明細書中で使用される用語作動薬とは、対象の受容体型を活性化する物質リガンドを意味する。本明細書中で使用される用語GLP1受容体作動薬時折、他にGLP1作動薬とは、GLP1受容体、例えば、ヒトGLP1受容体等を活性化する物質リガンドを意味する。ヒトGLP1受容体を活性化する物質は、天然のGLP1ペプチドホルモンGLP1737、GLP1736アミド、オキシントモジュリン、エキセンジン3、エキセンジン4、グルカゴン、胃阻害ポリペプチドGIP、及び機能性ペプチド類似体及びそれらの誘導体を含む。本明細書中で使用される用語拮抗剤とは、受容体型に向かって作動薬として機能する、他の物質リガンドの効果を遮断、中和又は相殺する物質リガンドを意味する。本明細書中で、上記の本発明の様々な態様に関連して言及される特定の治療又は他の治療介入を必要とする対象は、好適には、哺乳類、及びより詳細には、ヒトである。本発明のさらなる態様は、医薬的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと共に、本発明のペプチド複合体、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を含む医薬組成物に関する。ペプチド複合体の合成本発明のペプチド複合体は、標準的な合成方法、組換え発現系の使用、又は任意の他の適した方法によって製造できる。よって、複合体は、例えば、a標準的な固相又は液相方法のいずれかによって段階的に、又はフラグメントアセンブリによってペプチド複合体を合成し、最終ペプチド複合体生成物を単離及び精製する工程bペプチド複合体をコードする核酸コンストラクトを宿主細胞で発現し、宿主細胞培養物から発現生成物を回収する工程、又はcペプチド複合体をコードする核酸コンストラクトを無細胞のインビトロinvitroで発現させ、発現生成物を回収する工程、を含む方法、又はa、b又はcの方法の任意の組み合わせを含む多数の態様によって合成し、ペプチド複合体の断片を得て、続いて断片を連結させ、ペプチド複合体を得て、ペプチド複合体を回収することができる。多くの場合、固相又は液相ペプチド合成によって本発明の複合体を合成することが好ましい。これに関して、国際公開第9811125号、とりわけ、SyntheticPeptidesGregoryAGranted、OxfordUniversityPress2ndedition、2002中の、Fields、GB等のPrinciplesandPracticeofSolidPhasePeptideSynthesis、及びその中の合成実施例が参考文献となり得る。本発明の化合物中の1又は2以上のアミノ酸側鎖は、親油性置換基へさらに結合されてよい。親油性置換基は、アミノ酸側鎖の原子に共有結合で結合させることができる、或いはスペーサーによってアミノ酸側鎖に自然に結合され得る。アミノ酸は、ペプチドZの一部、又はペプチドYの一部とすることができる。理論に制約されることを望むことなく、血流において親油性置換基がアルブミンを結合し、これにより、化合物の半減期を短縮し得る酵素分解から本発明の化合物を遮蔽することが考えられる。スペーサーが存在する場合、スペーサーは化合物と親油性置換基との間にスペーシングを供するために使用される。親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを介してアミノ酸側鎖又はスペーサーに結合することができる。従って、好適には、親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子を含むと理解されたい。好適には、親油性置換基中のアシル基は、アミノ酸側鎖又はスペーサーを有するアミド又はエステルの一部を形成する。親油性置換基は、4~30個のC原子を有する炭化水素鎖を含むことができる。好適には、それは少なくとも8又は12個のC原子、好適には、24個以下のC原子、又は20個以下のC原子を有する。炭化水素鎖は、線状又は分岐状とすることができ、飽和又は不飽和とすることができる。炭化水素鎖は、好適には、アミノ酸側鎖又はスペーサーへの結合の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子と置換されるものと理解されたい。最も好適には、炭化水素鎖は、アシルで置換され、従って、炭化水素鎖はアルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイル又はステアロイルの一部とすることができる。従って、親油性置換基は、以下に示す式を有することができる。Aは、例えば、アシル基、スルホニル基、NH、Nアルキル、O原子又はS原子、好適には、アシルとすることができる。nは、3~29、好適には、少なくとも7又は少なくとも11、好適には、23以下、より好適には、19以下の整数である。炭化水素鎖は、さらに置換ができる。例えば、NH2、OH及びCOOHから選択される、最大で3つの置換基でさらに置換ができる。炭化水素鎖がさらに置換される場合、好適には、1つの置換基のみでさらに置換される。あるいは、又はさらに、炭化水素鎖は、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカン、例えば、以下に示すを含むことができる。好適には、シクロアルカン又はヘテロシクロアルカンは、六員環である。最も好適には、ピペリジンである。あるいは、親油性置換基は、シクロペンタノフェナントレン骨格に基づくことができ、部分的に又は完全に不飽和、又は飽和とすることができる。骨格の炭素原子はそれぞれ、Me又はOHで置換できる。例えば、親油性置換基は、コリル、デオキシコリル又はリトコリルとすることができる。上記の通り、親油性置換基は、スペーサーによってアミノ酸側鎖に結合され得る。スペーサーが存在する場合、スペーサーは親油性置換基及びアミノ酸側鎖に結合される。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドによって、親油性置換基及びアミノ酸側鎖に独立して結合することができる。従って、それは、アシル、スルホニル、N原子、O原子又はS原子から独立して選択される2つの部分を含むことができる。スペーサーは、式式中、B及びDが、アシル、スルホニル、NH、Nアルキル、O原子又はS原子、好適には、アシル及びNHからそれぞれ独立して選択されるを有することができる。好適には、nは、1~10、好適には、1~5の整数である。スペーサーは、C06アルキル、C06アルキルアミン、C06アルキルヒドロキシ及びC06アルキルカルボキシから選択される1又は2以上の置換基でさらに置換できる。あるいは、スペーサーは、上記式の2つ又は3つ以上の繰り返し単位を有することができる。B、D及びnは、各繰り返し単位に関してそれぞれ独立して選択される。隣接の繰り返し単位は、それぞれのB及びD部分を介して互いに共有結合で結合することができる。例えば、隣接の繰り返し単位のB及びD部分は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドから一緒に形成することができる。スペーサーの各末端の遊離のB及びD単位は、上記の通りアミノ酸側鎖及び親油性置換基に結合される。好適には、スペーサーは、5以下、4以下又は3以下の繰り返し単位を有する。最も好適には、スペーサーは、2つの繰り返し単位を有する、又は単位の単位である。スペーサー又は繰り返し単位を有する場合、スペーサーの繰り返し単位の1又は2以上は、例えば、天然の又は人工のアミノ酸とすることができる。機能性側鎖を有するアミノ酸に関して、B及び又はDはアミノ酸の側鎖内の一部分とすることができると理解されたい。スペーサーは、任意の天然に生じる又は人工のアミノ酸とすることができる。例えば、スペーサー又は繰り返し単位を有する場合、スペーサーの繰り返し単位の1又は2以上は、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、He、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、αGlu、γGlu、Asp、SerThr、Gaba、Aib、bAla、5アミノペンタノイル、6アミノヘキサノイル、7アミノヘプタノイル、8アミノオクタノイル、9アミノノナノイル又は10アミノデカノイルとすることができる。例えば、スペーサーは、γGlu、Gaba、bAla及びαGlyから選択される単一アミノ酸とすることができる。親油性置換基は、本発明の化合物の任意のアミノ酸側鎖に結合することができる。好適には、アミノ酸側鎖は、スペーサー又は親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを形成するためのカルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミド又はアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Thr、Tyr、Trp、Cys又はDbu、Dpr又はOrnに結合され得る。好適には、親油性置換基は、Lys又はCysに結合される。しかしながら、本明細書中で供される式でLysとして示される任意のアミノ酸は、親油性置換基が付加されたDbu、Dpr又はOrnで置換することができる。親油性置換基及びスペーサーの例を、以下の式に示す。ここで、本発明の化合物例えば、X由来のLysは、アミド部分を介してγGluスペーサーに共有結合で結合される。パルミトイルは、アミド部分を介してγGluスペーサーに共有結合で結合される。あるいは、又はさらに、本発明の化合物の1又は2以上のアミノ酸側鎖は、例えば、インビボinvivo例えば、血漿中の溶解性及び又は半減期及び又は生物学的利用能を増大するために重合体部分に結合され得る。このような修飾はまた、治療タンパク質及びペプチドのクリアランス例えば、腎クリアランスを低下することも知られている。重合体部分は、好適には、水可溶性両親媒性又は親水性、無毒性、及び医薬的に不活性である。適した重合体部分は、ポリエチレングリコールPEG、PEGのホモ又はコポリマー、PEGのモノメチル置換ポリマーmPEG、又はポリオキシエチレングリセロールPOGを含む。例えば、IntJHematology6811998、BioconjugateChem61501995及びCritRevTherapDrugCarrierSys92491992を参照されたい。他の適した重合体部分は、ポリアミノ酸、例えば、ポリリジン、ポリアスパラギン酸及びポリグルタミン酸等を含む例えば、Gombotz、etal1995、BioconjugateChem、vol6332351Hudecz、etal1992、BioconjugateChem、vol3、4957Tsukada、etal1984、JNatlCancerInst、vol73、721729及びPratesi、etal1985、BrJCancer、vol52841848を参照されたい。重合体部分は、直鎖又は分岐鎖とすることができる。それは、50040000Da、例えば、50010000Da、10005000Da、1000020000Da、又は2000040000Daの分子量を有することができる。化合物は、2又は3つ以上のそのような部分を含むことができ、この場合、そのような部分全ての総分子量は通常上記範囲内である。重合体部分は、アミノ酸側鎖のアミノ、カルボキシル又はチオール基に共有結合によって結合することができる。好ましい例は、Cys残基のチオール基及びLys残基のイプシロンアミノ基、及びAsp及びGlu残基のカルボキシル基もまた使用できる。当業者のリーダーは、カップリング反応を行うために使用できる適した技術を熟知するであろう。例えば、メトキシ基を運ぶPEG部分は、NektarTherapeuticsALから市販の試薬を使用してマレイミド結合によってCysチオール基に結合することができる。適する化学の詳細に関して、国際公開第2008101017号、及び上記の参考文献もまた参照されたい。治療的使用以下において、本発明のペプチド複合体の使用への言及は、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物の使用もまた含むことと理解されたい。本発明のペプチド複合体は、代謝性疾患又は障害、特に1型及び又は2型糖尿病を含む糖尿病、及びおそらく肥満に関して魅力的な治療選択肢を供することができる。糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又は双方の欠如から生じる高血糖症を特徴とする代謝性疾患の群を含む。糖尿病の急性徴候は、過剰な尿生成、それにより生じる代償性口渇及び水分摂取の増加、かすみ目、不明の体重減少、傾眠、及びエネルギー代謝における変化を含む。糖尿病の慢性の高血糖症は、長期損傷、機能障害、及び場合により、最終的に様々な器官、特定に眼特に、糖尿病性網膜症の形態、腎臓糖尿病性腎障害の形態、神経糖尿病性神経障害の形態、心血管の不全につながり得る大血管及び微小血管合併症と関連する。糖尿病は、病原特性に基づき、3つのクラス、すなわち、1型糖尿病、2型糖尿病及び妊娠性糖尿病に細分できる。1型糖尿病は、全糖尿病症例の510を占め、インスリン分泌膵臓β細胞の自己免疫破壊によって生じる。2型糖尿病は、糖尿病症例の9095を占め、代謝性障害の複合体セットの結果である。2型糖尿病は、内因性のインスリン産生及び又は診断閾値以下の血漿中のグルコースレベルの維持に不十分な全身インスリン感受性に起因する。妊娠性糖尿病は、妊娠中に確認されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。糖尿病前症として知られる症状もまた、認識される。それは、例えば、空腹時血中ブドウ糖不良及び耐糖能障害を含み、通常血糖値が上昇しているが、糖尿病に関する臨床診断に設定されるレベル以下の場合に生じる状態を意味する。2型糖尿病及び糖尿病前症に罹患する対象の大部分は、腹部肥満腹腔内器官周囲の過剰な脂肪組織、アテローム性脂質異常症動脈壁中のプラークの発達を助長する、高トリグリセリドレベル、低HDLコレステロールレベル及び又は高LDLコレステロールレベルを含む血中脂肪障害、血圧上昇高血圧症、血栓形成促進性状態例えば、血中の高いフィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1のレベル、及び炎症誘発性状態例えば、血中のC反応性タンパク質レベルの上昇を含むさらなる代謝リスク因子の高有病率に起因する罹患率及び死亡率のリスク増大状態にある。一方、肥満は、例えば、糖尿病前症、2型糖尿病、特定の型の癌、閉塞性睡眠時無呼吸及び胆嚢疾患の進行するリスクの増大を供する。脂質異常症は、心血管疾患のリスクの増大と関連する。血漿HDL濃度とアテローム硬化性疾患のリスクとの間に逆相関が存在するので、高密度リポタンパク質HDLは臨床上重要である。アテローム硬化性プラークに蓄積されるコレステロールの主要部分は、低密度リポタンパク質LDLから生じ、よってLDLの濃度の上昇は密接にアテローム性動脈硬化症と関連する。使用したパラメータであるHDLLDL比は、アテローム性動脈硬化症、特に、冠血管アテローム性動脈硬化症の臨床上のリスクを評価する。特定の理論に束縛されることなく、本発明のペプチド複合体は予想外に観察される活性が、個々のペプチド成分の対応の添加的非結合の組み合わせを利用した場合に観察されるものより顕著に高くなり得るという態様で、GLP1受容体作動薬の生理的効果と上記のガストリンペプチドの効果とを組み合わせることができたように思われる。従って、本発明のペプチド複合体は、糖尿病前症、糖尿病特に、1型及び又は2型糖尿病及び糖尿病関連症状、例えば、上記の疾患又は障害、膵島β細胞形成島新生を促進する治療を含む治療、血糖濃度の制御に関して有益となり得るそれによるインスリン産生において、特定の利点を有するように思われる。よって本発明のペプチド複合体は、とりわけ、1型及び又は2型糖尿病の疾患進行の制限又は抑止において価値を有し得る。本発明のペプチドは、膵島のβ細胞の生存の促進及びアポトーシスの抑制にさらに有効となり得る。GLP1及びガストリンの効果は、β細胞増殖及び成熟、またβ細胞のアポトーシスの防止及び新生の増強への影響を含み、よって、本発明のペプチドの効果は、インスリン及びグルコース制御の改善へのこれらの影響及びそれによる影響を含むことができる。本発明のペプチド複合体は、よって、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、糖尿病前症、空腹時血中ブドウ糖の上昇、1型及び又は2型糖尿病、高血圧症及び又は脂質異常症又はこれら代謝リスク因子の組み合わせ、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療のための医薬品として有効となり得る。それらは、体重増加の防止、体重減少の促進、過剰体重の減少及び又は病的肥満を含む肥満、及び肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘発睡眠時無呼吸を含むがそれらに限定されない、関連疾患、障害及び健康状態の治療例えば、食欲、摂食、食物摂取、カロリー摂取、及び又はエネルギー消費の制御によるにおいても有効となり得る。これら症状への本発明のペプチド複合体の効果は、全体的に又は部分的に体重への影響を介して媒介され得る、又はそれから独立することができる。医薬組成物以下において、医薬組成物において1又は2又は3以上の本発明のペプチド複合体を含むことへの言及は、本発明のペプチド複合体の医薬的に許容される塩又は溶媒和物の含有もまた含むことと理解されたい。本発明のペプチド複合体は、保存を伴う又は保存を伴わない投与に適した医薬組成物として製剤することができ、典型的には、医薬的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと共に、少なくとも1つの本発明のペプチド複合体の治療上有効量を含む。用語医薬的に許容される担体とは、標準的な医薬用担体のいずれかを含む。治療的使用のための医薬的に許容される担体は医薬分野において周知であり、例えば、RemingtonsPharmaceuticalSciences、17版、AlfonsoRGennaroEd、MarkPublishingCompany、Easton、PA、USA、1985に記載される。例えば、わずかに酸性又は生理的pHの無菌生理食塩水及びリン酸緩衝食塩水が使用できる。適したpH緩衝剤は、例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタントリス、Nトリスヒドロキシメチルメチル3アミノプロパンスルホン酸TAPS、炭酸水素アンモニウム、ジエタノールアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン又は酢酸塩例えば、酢酸ナトリウムとして、又はそれらの混合とすることができる。斯かる用語は、ヒトを含む動物における使用のための米国薬局方に列記されるさらに任意の担体剤を含む。本発明の医薬組成物は、単位剤形とすることができる。このような形態において、組成物は、活性成分の適量を含む単位用量に分けられる。単位投与形態は、パッケージ製剤として提示でき、斯かるパッケージは、製剤の別々の量、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル又はバイアル又はアンプル中の粉末を含む。単位投与形態は、例えば、カプセル、薬包又はその中の錠剤とすることができる、又はこれらのパッケージ形態の適した任意の数とすることができる。単位投与形態は、液相典型的には水相組成物を含む、単回投与の注射可能な形態、例えば、ペンディバイスの形態で供することができる。組成物は、任意の適した経路及び投与手段のために製剤することができる。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、例えば、経口、硝子体中、直腸、腟内、経鼻、局所的、経腸又は非経口皮下、筋肉内、静脈内、皮内及び経皮を含む投与又は吸入による投与に適した製剤で使用されるものを含む。製剤は、好都合には単位投与形態で提示でき、医薬用製剤の技術分野で周知の任意の方法によって調製できる。投与の皮下又は経皮モードは、特に本発明のペプチド複合体に適し得る。本発明のさらなる態様は、本発明の医薬製剤を送達するために使用される装置、投与形態及びパッケージに関する。よって、本明細書中に記載される安定又は保存製剤又は溶液中の少なくとも1つのペプチド複合体又は特定部分又は変異形は、SC又はIM注射、経皮、肺、経粘膜的、インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ、又は当業者によって認識される他の手段を含む様々な送達方法を介して本発明に従って患者に投与できる。本発明のさらなる態様は、経口製剤及び投与に関する。経口製剤は、人工的に腸管壁の透過率を増大するための、アジュバント例えば、レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びnヘキサデシルポリエチレンエーテル等の共投与、及び酵素分解を抑制するための、酵素阻害剤例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロリン酸塩DFF及びトラジロールの共投与に依存することができる。経口投与のための固体型投与形態の有効成分化合物は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成ポリマー、及びグリセリドを含む、少なくとも1つの添加剤と混合できる。これら投与形態は、例えば、不活性賦刑剤、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等、パラベン、保存剤、例えば、ソルビン酸、アスコルビン酸、αトコフェロール等、抗酸化剤、例えば、システイン等、崩壊薬、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、香料、等の他の型の添加剤もまた含むことができる。投与量本明細書中で使用される本発明のペプチド複合体の典型的な投与量は、1又は2以上の用量、例えば、1~3用量等で投与される、1日あたり約0001~約100mgkg体重、例えば、1日あたり約001~約50mgkg体重、例えば、約005~約10mgkg体重の範囲とすることができる。ある程度上述した通り、使用される正確な投与量は、とりわけ、治療される疾患又は障害の性質及び重症度、治療を受ける対象の性別、年齢、体重及び一般症状、可能性のある他の、治療がなされている又は治療がなされる随伴性疾患又は障害、及び当技術分野の医師に周知となり得る他の要因次第であろう。組み合わせ療法上記のように、本発明のペプチド複合体への以下の言及はまた、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物及び本発明の2以上の異なるペプチド複合体を含む組成物へ及ぶことと理解されたい。本発明のペプチド複合体は、疾患又は障害、例えば、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、脂質異常症又は高血圧症の治療のための他の活性剤と共に組み合わせ療法の一部として投与でき、このような場合、2つの活性剤は、一緒に又は別々に、例えば、同一の医薬組成物又は製剤中の成分として、又は別々の製剤として供することができる。よって、本発明のペプチド複合体は、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、DPP4阻害剤、グリタゾン、又はインスリン又はインスリン類似体を含むがそれらに限定されない、周知の型の抗糖尿病剤と組み合わせて使用できる。好ましい実施形態において、本発明のペプチド複合体は、適した血糖コントロールを達成するための、インスリン又はその類似体、DPP4阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組み合わせて投与される。より好ましい実施形態において、ペプチド複合体は、適した血糖コントロールを達成するためにインスリン又はインスリン類似体と組み合わせて投与される。適したインスリン類似体の例は、Lantus登録商標、Novorapid登録商標、Humalog登録商標、Novomix登録商標、Actraphane登録商標HM、Levemir登録商標、Degludec登録商標及びApidra登録商標を含むが、それらに限定されない。ここで他の抗糖尿病剤は、GLP1受容体作動薬、例えば、エクセナチドバイエッタ登録商標エキセンジン4及びリラグルチドビクトーザ登録商標等を含む。本発明のペプチド複合体はまた、ペプチドYY又はその類似体、神経ペプチドYNPY又はその類似体、カンナビノイド受容体1拮抗剤、リパーゼ阻害剤、ヒトプロイスレットペプチドHIP、メラノコルチン受容体4作動薬又はメラニン凝集ホルモン受容体1拮抗剤を含むがそれらに限定されない、周知のタイプの抗肥満剤と組み合わせて使用できる。本発明のペプチド複合体は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ遮断剤又はカルシウムチャネル遮断剤を含むがそれらに限定されない周知のタイプの抗高血圧剤と組み合わせてさらに使用できる。本発明のペプチド複合体は、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び又はコレステロール吸収阻害剤を含むがそれらに限定されない、周知のタイプの抗脂質異常剤と組み合わせてさらに使用できる。本発明のペプチド複合体はまた、ベンズイミダゾール誘導体型又はイミダゾピリジン誘導体型の薬剤、例えば、オメプラゾール登録商標、ランソプラゾール登録商標、デクスランソプラゾール登録商標、エソメプラゾール登録商標、パントプラゾール登録商標、ラベプラゾール登録商標、ゾルピデム登録商標、アルピデム登録商標、サリピデム登録商標又はネコピデム登録商標等を含むがそれらに限定されない、周知のタイプのプロトンポンプ阻害剤すなわち、阻害剤HKATPアーゼとして薬理的活性を有する医薬品と組み合わせて使用できる。さらに本発明のペプチド複合体は、ステロイド及びコルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン等、非ステロイド性抗炎症剤NSAIDs、例えば、プロピオン酸誘導体例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン等、酢酸誘導体例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、ロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク、フェナム酸誘導体例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸、ビフェニルカルボン酸誘導体例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル、オキシカム例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム、サリチル酸例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン、及びピラゾロン例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン、COXII阻害剤、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ等、インターフェロンベータ例えば、インターフェロンベータ1a又はインターフェロンベータ1b製剤、及び例えば、5アミノサリチル酸等の特定の他の化合物及びそれらのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩、を含むがそれらに限定されない周知のタイプの抗炎症剤と組み合わせて使用できる。メトホルミンはまた、抗炎症特性を有することが証明されておりHaffneretal、Diabetes54156615722005を参照、本願においてそれ自体もまた有効となり得る。列挙される参考文献及び特許文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。以下の実施例は、他に詳述する部分を除いて、当業者に周知且つ通常の標準的な技術を使用して実施した。これらの実施例は、単に例示目的であり、本発明の条件又は範囲を限定することを全く意図しないことと理解されたい。このように、実施形態は本発明の範囲を制限するいずれかの態様であると解釈されるべきではない。実施例で使用される略号は、以下を含むNMPNメチルピロリドンDCMジクロロメタンDMFN、NジメチルホルムアミドHATU27アザ1Hベンゾトリアゾール1イル1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートDIPEAジイソプロピルエチルアミンEtOHエタノールEt20ジエチルエーテルPeg38アミノ3,6ジオキサオクタノイル8Aoc8アミノオクタノイルDBF42アミノエチル6ジベンゾフランプロパノイルTFAトリフルオロ酢酸MeCNアセトニトリルHPLC高速液体クロマトグラフィMS質量分析IBMX3イソブチル1メチルキサンチンBSAウシ血清アルブミンcAMP環状アデノシン一リン酸DMEMダルベッコ変法イーグル培地FCSウシ胎仔血清HEPESN2ヒドロキシエチルピペラジンN2エタンスルホン酸pERKリン酸化細胞外制御キナーゼPBSリン酸緩衝食塩水BoctブトキシカルボニルNEPNメチルピロリドンリラグルチドArg34、LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737実施例1化合物の合成及びペプチド特性材料及び方法他に詳述しない限り、以下で使用される試薬及び溶媒は、標準的な実験試薬又は分析グレードで市販され、さらなる精製なしに使用した。本発明のペプチド複合体の合成のための一般的手順固相ペプチド合成を、標準的なFmocケミストリーを使用してCEMLibertyPeptideSynthesizer上で行った。TentaGel登録商標SRamレジン1g025mmolgを使用前にNMP10ml中で膨張させ、DCM及びNMPを使用してチューブと反応容器間を移動させた。ペプチド合成中に凝集を最小にするために使用されるジペプチドである偽プロリン、例えば、FmocPheThrΨMe、MeProOH及びFmocAspSerΨMe、MeProOH等を必要に応じて使用し、Peg3、8Aoc及びDBFリンカー部分上記のを形成する非天然のアミノ酸をFmoc保護アミノ酸すなわち、FmocPeg3OH、Fmoc8AocOH及びFmocDBFOH、それぞれとして、そして一般的手順への任意の変更なく使用した。カップリングNMPDMFDCM111、02M、5ml中のFmocアミノ酸をレジンに、HATUNMP05M、2ml及びDIPEANMP20M、1mlと共にCEMDiscovermicrowaveユニットで添加した。窒素を混合物中で泡立たせながら、カップリング混合物を75°Cまで5分間加熱した。続いて、レジンをNMPで洗浄した4x10ml。脱保護ピペリジンNMP20、10mlを最初の脱保護のためにレジンに添加し、混合物をマイクロ波加熱した40°C、30秒。反応容器を排水し、ピペリジンNMPの第二の部分20、10mlを添加し再度加熱した75°C、3分。続いてレジンをNMPで洗浄した6x10ml。切断レジンをEtOH3x10ml及びEt203x10mlで洗浄し、室温rtで一定重量まで乾燥させた。未精製ペプチドを、TFAエタンジチオールでの処理によってレジンから切断した955、40ml、2h、rt。TFAのほとんどを減圧下で除去し、未精製ペプチドを沈殿させ、Et20で3回洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。精製及び特徴づけ未精製ペプチドを、適したカラム及びフラクションコレクターを備えたPerSeptiveBiosystemsVISIONWorkstationを使用して調製用逆相HPLCによって90以上の純度まで精製し、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの勾配で流した。画分を分析用HPLC及びMSで分析し、当該画分をプールし凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSによって特徴づけた。合成例エキセンジン4139Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17化合物1を、上記のTentaGelSRamレジン0、67g、023mmolg及びFmocケミストリーを使用して、CEMLibertyペプチドシンセサイザー上で合成した。Fmoc8アミノ3,6ジオキサオクタン酸及び偽プロリンFmocPheThrΨMe、MeProOH及びFmocSertBuSerΨMe、MeProOHを使用した。ペプチドを、上記の通り、レジンから切断し、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の35ml分の流速で精製をGeminiNXカラム5x25cm、10μm、C18上で行った。生成物を、47分間の20~50の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で溶出し、画分9mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分を分析用HPLC及びMSで分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て122mg、分析用HPLCによって純度58と分析した。生成物を、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の4ml分の流速で、Lunaカラム1x25cm、5μm、C8上で再度精製した。生成物を47分間の20~50の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で溶出し、画分をフラクションコレクターで回収した2ml。当該画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て63mg、分析用HPLCによって純度82と分析した。化合物1の他の部分は、TentaGelSRamレジン0、70g、023mmolgを使用して、他は合成及び切断に関する上記の同一条件で合成した。精製を、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の35ml分の流速で、GeminiNXカラム5x25cm、10μm、C18上で行った。生成物を、47分間20~50の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で溶出し、フラクションコレクターで画分9mlを回収した。当該画分を分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て113mgによって分析し、分析用HPLCによって純度57と分析した。生成物を、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の4ml分の流速で、Lunaカラム1x25cm、5μm、C8上で再度精製した。生成物を、47分間20~55の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で溶出し、画分2mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て29mg、分析用HPLCによって純度77と分析した。第一の合成63mg、82及び第二の合成29mg、77由来の生成物を結合し、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の4ml分の流速で、もう一度Kromasilカラム1x25cm、10μm、C8上で精製した。生成物を、47分間の25~65の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で溶出し、画分2mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分を分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て33mg、分析用HPLCによって純度94と分析した。質量は、MSによる測定で655339DaであったCalc655306Da。エキセンジン4128Peg3Peg3Leu4ガストリン6化合物33を、上記の通りTentaGelSRamレジン0、55g、023mmolg及びFmocケミストリーを使用して、CEMLibertyペプチドシンセサイザー上で合成した。Fmoc8アミノ3,6ジオキサオクタン酸及び偽プロリンFmocPheThrΨMe、MeProOHを使用した。ペプチドを上記の通りレジンから切断し、精製を緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の35ml分の流速で、GeminiNXカラム5x25cm、10μm、C18上で行った。生成物を、47分間緩衝剤Bの直線的濃度勾配25~55で溶出し、画分9mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て70mg、分析用HPLCによって純度90と分析した。質量はMSによる測定で436408DaであったCalc436411Da。Glu9、Leu14、Phe25、Tyr13エキセンジン4127Leu4ガストリン6化合物101を、FmocPheThrΨMe、MeProOHを使用して、上記の通りTentaGelSRamレジン1、15g、025mmolg及びFmocケミストリーを使用して、CEMLibertyペプチドシンセサイザー上で合成した。カップリング及び脱保護中、NMPの代わりにNEPを使用した。上記の通りペプチドをレジンから切断し、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の35ml分の流速で、精製をGeminiNXカラム5x25cm、10μm、C18上で行った。生成物を20~50の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で47分間溶出し、画分9mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て50mg、分析用HPLCによって純度85と分析した。質量は、MSによる測定で39520008DaであったCalc395197Da。GLP1736Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン17化合物42を、上記TentaGelSRamレジン1、16g、023mmolg及びFmocケミストリーを使用して、CEMLibertyペプチドシンセサイザー上で合成した。Fmoc8アミノ3,6ジオキサオクタン酸及び偽プロリンFmocSertBuSerPsiMe、MeプロOHを使用した。ペプチドを、上記の通りレジンから切断し、精製を緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の35ml分の流速で、GeminiNXカラム5x25cm、10μm、C18上で行った。生成物を、25~45の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で47分間溶出し、画分9mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分は、分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て172mg、分析用HPLCによって純度86と分析した。質量はMSによる測定で566472DaであったCalc566470Da。Arg34、LysヘキサデカノイルイソGlu26GLP1737Peg3Peg3Leu4ガストリン6化合物107を、上記の通りCEMLibertyペプチドシンセサイザー上で、TentaGelSRamレジン1、30g、025mmolg及びFmocケミストリーを使用して合成した。カップリング及び脱保護中、NMPの代わりにNEPを使用した。アシル化のための結合点で、Fmoc8アミノ3,6ジオキサオクタン酸及び偽プロリンFmocPheThrΨMe、MeProOH、並びにFmocLysDdeOHを使用した。固相結合ペプチドのN末端は、DCM中のBoc2O330mg及びDIPEA54μlを使用してBoc保護した。続いてDde保護基をヒドラジン水和物NEPを使用して切断し4、2x15分、レジンをNEP8x2分、DIEANEP10、5x5分及びNEP8x2分で洗浄した。合成は上記の通りCEMLibertyペプチドシンセサイザー上で、FmocGluOtBu及びヘキサデカン酸を使用して完了させた。カップリング及び脱保護中、NMPの代わりにNEPを使用した。上記の通り、ペプチドをレジンから切断し、緩衝剤A01TFA、aq及び緩衝剤B01TFA、90MeCN、aqの混合物の35ml分の流速で精製をGeminiNXカラム5x25cm、10μm、C18上で行った。生成物を47分間の30~70の緩衝剤Bの直線的濃度勾配で溶出し、画分9mlをフラクションコレクターで回収した。当該画分を、分析用HPLC及びMSによって分析し、プールし凍結乾燥し、白色粉末を得て60mg、分析用HPLCによって純度88と分析した。質量は、MSによる測定で481995DaであったCalc481945Da。実施例2本発明のペプチド複合体によるインビトロinvitroでの、GLP1受容体及びガストリンCCKB受容体の活性化EC50材料及び方法ヒトGLP1受容体GLP1R効果アッセイPerkinElmer由来のFlashPlate登録商標cAMPキットを使用して、GLP1736、エキセンジン4139又は本発明の試験複合体による受容体の刺激後のcAMPの誘発を測定することによって、インビトロinvitroでの本発明のペプチド複合体の効果を評価した。端的には、ヒトGLP1Rを発現しているHEK293細胞をGLP1Rに関するcDNAのトランスフェクションを介して生じた安定な細胞株及び安定したクローンの選択、001ポリLリジンでコーティングした96ウェルマイクロタイタープレートに40、000細胞ウェルで播種し、100μl成長培地DMEM、10FCS、ペニシリン100lUml、ストレプトマイシン100μgmlにおいて培養下で1日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し、細胞を200μlのタイロード緩衝剤タイロードの塩96gl、10mMHEPES、pH74で一度洗浄した。細胞を、増大濃度の試験化合物、100μΜIBMX、及び01BSAを含む100μlのタイロード緩衝剤において、15分間37°Cでインキュベートした。25μlの05MHClの添加によって反応を終了し、氷上で60分間インキュベートした。さらなる方法の詳細に関して、国際公開第2008152403号を参照されたい。CCKB受容体CCKBR効果アッセイCCKBRの結合及び活性化を試験するために、hGLP1R細胞株の生成と同様の態様上記で、ヒト又はマウスCCK受容体の1つを発現する安定な細胞株を得た。端的には、ヒト又はマウスCCKAR又はCCKBRのcDNAのトランスフェクションのために全てトランスフェクションプラスミドpIRESneo2dNGFR中にクローン化されたHEK293細胞を使用したhCCKAR遺伝子アイデンティティL19315、hCCKBRNM176875、mCCKARNM009827及びmCCKBRNM007627。標準的なプロトコールに従って成長培地において細胞を成長させ、リポフェクタミンInvitrogenを使用してプラスミドをトランスフェクトした。成長培地においてG418を使用して、CCK受容体を安定して発現する細胞を選択し生存するcDNA発現プラスミド取り込み且つ組込んだ細胞のみ、増殖させた。細胞のストックを後の使用まで凍結させた。ヒト及びマウスCCKBR高親和ガストリン受容体を、それぞれ安定して発現しているHEK293細胞において、AlphaScreen登録商標SureFirepERKアッセイを使用してpERKを測定することによって、本発明のペプチド複合体のインビトロinvitroでの効果を推定した。ガストリン受容体効果のアッセイAlphaScreen登録商標SureFirepERKアッセイを次の通り行った1日目細胞の播種斯かるCCKBRを発現する細胞を、ポリDリジンでコーティングした96ウェルプレート中で、100μlの成長培地DMEM、10FCS、ペニシリン100lUml、ストレプトマイシン100μgmlに20、000細胞ウェルで播種した。細胞を2日間、インキュベーター中でインキュベートした37°C、5CO2。3日目血清不含有培地への交換ウェルあたり80μlの血清不含有培地DMEM、ペニシリン100IUml、ストレプトマイシン100μgmlへ成長培地を交換し、細胞のインキュベーションをインキュベーター中で37°C、5CO219時間継続した。4日目ペプチド複合体刺激及びAlphaScreen登録商標SureFirepERKアッセイ119時間後、ペプチド複合体の5つの異なる濃度の1つを含む20μl血清不含有培地を添加し各濃度に関して3通り行った、細胞を室温で5分間インキュベートした。2迅速にプレートを上下逆に反転させることによって刺激培地を捨て、60μl1x溶解緩衝剤SureFireアッセイキット由来をウェルごとに添加した。3プレートをプレートシェーカー上で5分間振盪させ、続いて氷上に置いた。4SureFirePERKアッセイ各上清の4μlを、384ウェルproxiplatePerkinElmerに移した。52つの対照ライセート未刺激及び刺激の各4μlを、二通りproxiplateに添加した。660パートの反応緩衝剤、10パートの活性化緩衝剤、1パートの受容体ビーズ及び1パートのドナービーズを混合した反応緩衝剤活性化緩衝剤ビーズ。ウェルあたり7μlのこの反応緩衝剤活性化緩衝剤ビーズをproxiplateに添加した。なお、ウェルへの添加前に混合物を慎重に再懸濁した。7プレートを2時間、22°Cのインキュベーターの暗箱でインキュベートした。8プレートを、適したリーディングプログラムPerkinElmerを使用して、Envision登録商標光放出プレートリーダーPerkinElmer上で分析した。本発明のペプチド複合体を、上記のアッセイにおいて試験したすなわち、ヒトGLP1R活性化効果、ヒトCCKBR活性化効果及びマウスCCKBR活性化効果。ヒトGLP1736及びエキセンジン4139を、ヒトGLP1受容体hGLP1R活性化効果アッセイにおける正の対照として使用し、hGln1、Leu15ガストリン17及びCCK8CCKのC末端の8個の活性アミノ酸残基から成るをヒトCCKB受容体hCCKBR効果アッセイ及びマウスCCKB受容体mCCKBRアッセイにおける正の対照として使用した。斯かるCCK受容体活性化試験において、hGln1、Leu15ガストリン17配列HQGPWLEEEEEAYGWLDFNH2を有するを、対照化合物として使用した。グルタミンGln残基は、PyroGluにある程度再配列し得るが、受容体結合活性の喪失はなかった。結果EC50値、単位mollを以下の表1、1a及び2に要約する。表1hGLP1R、hCCKBR及びmCCKBRの活性化における、本発明の化合物ペプチド複合体のインビトロinvitroでの効果EC50、moll。表1ahGLP1R、hCCKBR及びmCCKBRの活性化における、本発明の化合物ペプチド複合体のインビトロinvitroでの効果EC50、moll。表2hGLP1R及びhCCKBRの活性化における、本発明のさらなる化合物ペプチド複合体のインビトロinvitroでの効果EC50、moll。表3hGLP1R、hCCKBR及びmCCKBRの活性化における、本発明のGLP1化合物ペプチド複合体のインビトロinvitroでの効果EC50、moll。GLP1の適用のみ含まれる結果上記表1、1a、2及び3に要約される結果は、通常本発明のペプチド複合体の全てが3つの受容体の全ての強力な作動薬であり、それらは密接に同様の効果のレベルを示すことを表す。実施例392個の選択したペプチドGPCRs上での化合物73のスクリーニング。予め任意の受容体非特異性promiscuityを発見するために、化合物73をGPCR型のペプチド受容体の幅広い選択肢上の試験のために選択した。受容体は、クラスA及びBGPCRファミリーであり、それらのGPCRスクリーニングプラットフォームを使用してMilliporeでアッセイを行った。各GPCRは、その対照ペプチドリガンドそれぞれの受容体の公知の活性化剤又は濃度100nMの化合物73によって活性化された。受容体への受容体活性化作用は、本質的に100活性化を供する対照ペプチドので供する。予期されるGLP1受容体及びCCKBCCK2受容体のみ、化合物73によって顕著に活性化され100及び95、それぞれ、これはペプチドがこれら2つの受容体に特異的であることを示している。実施例4マウスにおける化合物1及び33の薬物動態PK方法3匹のC57BIマウスに、化合物1又は33を1kgあたり100nmolを静注又は皮下急速投与し、最大で投与の240分後に血漿試料を回収した。試料を各時点で3匹のマウスから回収した。LCMSMS101000nMを使用して、化合物33の存在に関して血漿試料を分析した。結果双方の化合物が、sc投与後に優れた生物学的利用能Fを示し、おそらくより長い半減期に起因する化合物33のより優れたPK特性を示している図1A、1B及び表4。実施例5化合物33及び74~80のPK方法2匹のC57Blマウスに、各ペプチドの100nmolkgの単独の皮下投与を行った。血液試料を5、30分、及び1、2、4、6、16及び24時間後に採取した。各時点で、2匹のマウスから試料を採取した。固相抽出SPE後に血漿試料を液体クロマトグラフィ質量分析LCMSMSによって分析した。ペプチドは、化合物74及び77と共に有望なT12特性を示し、半減期及び曝露に関して残りの化合物より優れる表5及び図2。実施例6dbdbマウスにおけるインビボinvivoでの本発明のペプチド複合体の活性材料及び方法dbdbマウスモデルはこれまで、有望な治療候補のβ細胞保存効果を評価するために使用されているRolin、Betal、AmJPhysiolEndocrinolMetab283E745E7522002。一部の研究において、膵臓インスリン量とβ細胞量との相関が証明されているRolin、Betalloccit、SuarezPinzon、WLetal、Diabetes54259626012005、SuarezPinzonWLetal、Diabetes57328132882008。今回の試験では、6週齢のdbdbBKSCgmLeprdbJメスマウスTaconicEuropeAS、LilleSkensved、Denmarkを、新規環境に順化させ、通常の餌及び水の自由アクセスに供した。光、温度、及び湿度が制御された部屋で、マウスをペアで飼育した。血糖値をモニタリングすることによって、2週間、糖尿病の進行を追従し、続いて処理前に血糖値によって糖尿病マウスを処理群n10群に無作為抽出した。続いて動物に3日間皮下にsc100μlビヒクルを偽注入し1日に1度、動物をハンドリング及び注射に馴化させた。無作為抽出及び偽注射の後、続いて16日間、hLeu15ガストリン171、10及び50nmolkgとエキセンジン41391、10及び50nmolkgの組み合わせ、又は化合物1本発明のペプチド複合体すなわち、エキセンジン4139Peg3Peg3Gln1、Leu15ガストリン171、10及び50nmolkg、又はビヒクルPBS緩衝剤、注射量5mlkgを動物に処理したsc、1日2回。投与直前に調製したフレッシュな溶液の毎日の注射は、800~900、及び1500~1600に行った。投与前1日目、処理8日目及び16日目に、血液試料200μlを眼窩神経叢から得て、EDTAコーティングチューブに入れた。各血液試料を遠心分離し、血漿100μlを後の分析のために80°Cで保存した。血糖測定のための血液試料を、尾静脈から採取した。投与最終日後、CO2麻酔によって全動物を屠殺し16日目、続いて頸椎脱臼した。各動物由来の膵臓を、即座に分離し、重量測定し、後のインスリン量の分析のために保存した。測定全血糖濃度mMを、固定化グルコースオキシダーゼ方法EliteAutoanalyser、Bayer、Denmarkによって測定した。ラットCペプチドラジオイムノアッセイキットを使用して血漿Cペプチドを測定したLincoMillipore、kitRCP21K。ラットインスリンラジオイムノアッセイキットを使用して、膵臓インスリン量を測定したLincoMillipore、kitR113。結果図3から明らかなように、単なるエキセンジン4139とhLeu15ガストリン17との組み合わせを処理した動物又はビヒクルを処理した動物と比較して、顕著に多量の膵臓インスリンが本発明のペプチド複合体化合物1の処理動物で観察された。よって、本発明のペプチド複合体におけるエキセンジン4部分とガストリン部分との共有結合性カップリング又は結合の結果として生じる膵臓インスリンレベルへの効果が、2つの、個々のペプチド成分の対応の添加的組み合わせを利用した場合に達成されるものより予想外に大きくなり得ることは明らかである。実施例76週間の試験プロトコール125匹のdbdbBKSCgmLeprdbJメスマウス到着時6週齢を、TaconicEuropeASから購入した。4日前に、ベースラインの血漿Cペプチド、血漿インスリン、血糖、及びHbA1cレベルの測定のために、血液を半絶食動物から採取した。続いて動物を、ベースライン血漿Cペプチド及びHbA1cレベルに基づき、n20の5つの処理群に分類した。動物に100μlのビヒクルを1日2回、少なくとも3日間皮下注射し、動物をハンドリング及び実験手順に馴化させた。続いて表6に従って動物に、ペプチド又はビヒクルを1日2回計42日間皮下注射した。日々の注射は、フレッシュに調製した溶液で0800~0900、及び1500~1600に行った。投与最終日は、42日午前中であった。表6群及び投与量42日目に試験を終了した。動物を半絶食状態とし、最終用量を午前中に投与した。血液を血漿Cペプチド、血漿インスリン、血糖、及びHbA1cの測定のために試料採取した。血液採取後、動物をCO2を使用して安楽死させ、続いて頸椎脱臼した。膵臓を単離し、重量測定し、3つに分け、冷酸性アルコールを2ml含むチューブに移し、インスリン量に関して分析した。化合物33は、ビヒクルと比較してdbdbマウスにおいて、血糖値を低下させ図4、血漿インスリン濃度を上昇した図5。さらに、化合物33の処理は、ビヒクル処理動物及びガストリン17エキセンジン4処理動物と比較して、HbA1cのレベルを統計上有意に低下した図6。これら結果は、糖尿病性マウスにおいて化合物33が血糖コントロールを改善したことを示唆する。また、化合物33は、ビヒクルと比較して膵臓インスリン量の統計上有意な増加を生じた図7。さらに、化合物33とエキセンジン4は共に血漿中のΔCペプチドレベルの顕著な上昇を生じ、全群における膵臓機能の改善を示している図8。エキセンジン4とガストリンとの共投与は、dbdbマウスにおける血糖コントロールの改善においてエキセンジン4より優れていなかった。よって、本研究で使用した用量で、エキセンジン4とガストリンとの糖血症への相乗効果は存在しなかった。我々のデータは、dbdbマウスにおいてペプチド複合体化合物33が顕著に膵臓インスリン量を増加し、HbA1cの減少によって明らかなように血糖コントロールを改善することを示す。実施例8休薬試験プロトコール150匹のオスdbdbマウスを、5~6週齢で購入した。動物を、午前5時に点灯の1212時間の明暗周期に従った、制御条件下20~22°C、55~85湿度で飼育した5匹のマウスケージ。動物に標準的なAltrominNo1324飼料を自由給餌し、酸性水道水へ自由アクセスさせた。試験開始時に、動物は8~9週齢であった。全動物は実験前に最少で1週間順化させ、毎日ハンドリングした。血液試料処理開始前、及び93日目終了前に絶食マウス17時間において、血液試料150μlを眼窩神経叢からEDTAコーティングマイクロピペットで採取した。血液試料を、EDTAコーティングチューブへ入れ、氷上で維持した。血液試料を遠心分離し、得られた血漿少なくとも50μlを、Cペプチド及びインスリンレベルの後の分析のために80°Cで保存した。また、処理開始1012日前、及び93日目終了前に、眼窩神経叢から得られた血液試料50μlを、BGsticks及びHbA1cに関して分析した。分類最初の薬剤投与6~4日前に、絶食動物17時間を経口耐糖能試験に供したOGTT、以下を参照されたい。240分間に亘って得られた血糖濃度曲線下の面積AUC0-240、単位mM分を、群中で同様の耐糖能を得るために、動物をそれぞれ26匹の動物の5群AEに分類する目的で使用した。第一の投与の50日間期間1後、第二のOGTTを行った。第二のOGTT試験に基づき、上記のように各群のマウスをAUCによって同様の耐糖能を示す2つのサブグループに分類した。投薬動物に、ビヒクル2n26、エキセンジン4n26又は化合物33n26を1日1回QD皮下SC投与し、表6に従って50日間投与した。投与は、毎日午後02:00~03:00に注射量5mlkgで行った。投与の50日後、表1で説明するように動物を7群に分類した。この投与計画は、93日目に動物を屠殺するまで40日間継続した。経口耐糖能試験OGTTOGTTを、ビヒクル又は化合物の直前の注射後一晩17時間絶食させた動物への、処理64日前、処理期間の50、65、78及び91日目に行った。血液試料を、尾の先端から採取し血糖を測定した。食物摂取の交絡を防ぐため、全OGTT中、動物に絶食維持させた。最初の血液試料採取後t0、空腹時血中ブドウ糖値即座に、MQ水に溶解したグルコースグルコース一水和物、SAD500glの用量1gkgを経口で投与し5mlkg、02gml、動物をホームケージに戻したt0。続いて、BGレベルをt15、30、60、120、及び240分に測定した。空腹時血中ブドウ糖動物の糖尿病状態をさらにモニターするために、0、37、44、58、72、及び85日目の絶食の8時間後に空腹時血糖値を測定した。ストレスを最小にするため、動物をその日1日中食餌の習慣的消費が低い場合、午前06:00~絶食させ、絶食時血糖を午後02:00時に測定した。GLP1ガストリン二重の作動薬化合物33は、処理パラダイムが予防、治療又は休薬であったかにかかわらず、経口グルコース負荷試験後のグルコース曲線下面積AUCを減少し、またビヒクル対照と比較して絶食時血糖を低下した図910。また、インスリン及びCペプチドの血漿レベル及びHbA1cの血液レベルは、ビヒクル処理対照と比較して、化合物33処理マウスで顕著に低かった図11。これらのデータは、化合物33が糖尿病dbdbマウスにおいて血糖コントロールを改善し、斯かる改善がエキセンジン4及びリラグルチド双方より大きいことを示す。特に、血糖コントロールへの化合物の効果は処理を終了後数日間維持され、化合物33を処理したマウスで最も顕著であった。"