"P1以下の式の化合物を臭素化し、式:ここで、Rは、CHO、CH2、CH、CHCH2OH又はCH;P1は、H又はヒドロキシル保護基であり;P3は、H又はカルボキシ保護基であり;R4は、低級アルキルであり;R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は、低級アルキルであり、一緒になって5、6又は7員環を形成するの臭素化化合物を得る工程、及びP224ジフルオロフェニルCH2NH2及び一酸化炭素を反応させて、24ジフルオロフェニルCH2NHC側鎖を得る工程を含む、式、又は:で示されるピリドン化合物の製造方法。P1以下の式の化合物の臭素化により、以下の臭素化化合物式:ここで、Rは、CHO、CH2、CH、CHCH2OH又はCHであり;P1は、H又はヒドロキシル保護基であり;P3は、H又はカルボキシ保護基であり;R4は、低級アルキルであり;R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は低級アルキルであり、一緒になって5、6又は7員環を形成してもよいを得る工程、P224ジフルオロフェニルCH2NH2及び一酸化炭素を反応剤として、24ジフルオロフェニルCH2NHC側鎖を形成し、式IIIIIIの化合物:を製造する工程、及びP3式IIIIIIの化合物を縮合及び脱ベンジル化する工程、を含む、以下の式AA、BB又はCC:を形成するピリドン化合物の製造方法。該工程P2を環Qの形成前に行う請求項1に記載の方法。該ピリドン化合物が式AAである請求項1又は2に記載の方法。該ピリドン化合物が式BBである請求項1又は2に記載の方法。該ピリドン化合物が式CCである請求項1又は2に記載の方法。該工程P2を環Qの形成後に行う請求項1に記載の方法。該ピリドン化合物が式AAである請求項7に記載の方法。該ピリドン化合物が式BBである請求項7に記載の方法。該ピリドン化合物が式CCである請求項7に記載の方法。P1がH又はカルボキシ保護基である式:の化合物。P1がベンジルである請求項11に記載の化合物。P1がベンジル;P3がメチル;及びRが、CHO、CH、CHであり、R4及びR5が低級アルキルである、請求項1ないし10のいずれかに記載の方法。JRMartinelliらが、OrganicLettersVol8No2148434846頁において記載しているように、NメトキシNメチルアミドは、Pd触媒によるアリールブロマイドのアミノカルボニル化により製造される。JAlbanezeWalkerらが、OrganicLettersVol6No1320972100頁において記載しているように、ブロモアニリン及びブロモアニソールは、エステルへと変換される。国際公開第2006116764号パンフレットにおいて示されているHIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の合成における初期段階におけるブロム化を用いて本方法は提供される。ブロム化は、ピリドン環においてアミド側鎖結合の脱離基を提供する。本発明は、P1以下の式を臭素化し、式:の臭素化化合物を得る工程:ここで、Rは、CHO、CH2、CH、CHCH2OH又はCHであり;P1は、H又はヒドロキシル保護基であり;P3は、H又はカルボキシ保護基であり;R4は、低級アルキルであり;R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は、低級アルキルであり、一緒になって5、6又は7員環を形成し、及びP224ジフルオロフェニルCH2NH2及び一酸化炭素を反応させて、24ジフルオロフェニルCH2NHC側鎖を得る工程を含む工程から式、又は:で示されるピリドン化合物の合成方法を提供する。用語低級アルキルは、単独であっても他のいかなる用語と組み合わせてもよいが、1ないし6炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。アルキルラジカルの例は、以下に限られないが、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、ペンチル、イソアミル、nヘキシル等がある。用語低級シクロアルキルは、化学的に安定な立体配置を有する36炭素を含む飽和又は部分飽和炭素環化合物である。適切な炭素環化合物の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルがある。用語低級アルケニルは、単独であっても他のいかなる用語と組み合わせてもよいが、炭素炭素二重結合を有する1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖アルキル基を言う。アルケニルラジカルの例は、以下に限られないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等がある。用語低級アルキレンは、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを言い、好ましくは、他を示さない限り、16炭素原子を有する。アルキレンの例は、本明細書中は、以下に限られないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等がある。用語低級アルケニレンは、二価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカル、1又は2の炭素炭素二重結合を言う。用語低級アルコキシは、アルキルエーテルラジカルを言い、ここで用語アルキルは、上に定義されている。適切なアルキルエーテルラジカルの例は、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、イソブトキシ、secブトキシ、tertブトキシ等がある。用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素がある。用語アリールは、単独であっても他のいかなる用語と組み合わせてもよいが、6炭素原子、及びより好ましくは610炭素原子を含む芳香族炭化水素部分を言う。アリールラジカルの例は、以下に限られないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェニルアントラセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等がある。特に示さない限り、用語アリールは、例えば、1ナフチル、2ナフチル、5テトラヒドロナフチル、6テトラヒドロナフチル、1フェナントリジニル、2フェナントリジニル、3フェナントリジニル、4フェナントリジニル、7フェナントリジニル、8フェナントリジニル、9フェナントリジニル及び10フェナントリジニルを含む、芳香族炭化水素ラジカルのありうる位置異性体を含む。アリールラジカルの例は、以下に限られないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェニルアントラセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等がある。用語アラルキルは、アリールにより置換されたアルキル基を言う。アラルキル基の例は、以下に限られないが、ベンジル及びフェネチルがある。本明細書中、用語ヘテロ環基及びヘテロ環は、3ないし7員ヘテロ環又は8ないし11員の二環式ヘテロ環系であり、飽和、部分飽和又は不飽和であってもよく、単環の場合には、任意にベンゾ縮合していてもよい。各ヘテロ環は、1つ以上の炭素原子、及びN、O及びSからなる群から選択される1ないし4のヘテロ原子を含み、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、及び窒素原子は、任意に4級化されていてもよく、及び、上に定義したヘテロ環がベンゼン環に縮合している、いかなる二環式の基をも含む。ヘテロ環は、安定な構造を得ることになるのであれば、どの炭素又はヘテロ原子を介して結合していてもよい。好ましいヘテロ環には、57員の単環式ヘテロ環及び810員の二環式ヘテロ環がある。ヘテロ環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られる限り、置換基はヘテロ原子又は炭素原子のいずれであってもよく、環上のいかなる原子に結合していてもよい。ヘテロ芳香族又はヘテロアリールは、上に定義したヘテロ環に含まれ、一般にヘテロ環は、5ないし20炭素原子を含む、芳香族単環式又は多環式環ラジカルを言う。好ましくは5ないし10炭素を含む環系であって、1つ以上の環炭素、好ましくは1つないし4つが、例えばN、O、S及びPヘテロ原子によって置き換えられていることである。好ましいヘテロアリール基には、56員の単環式ヘテロアリール及び810員の二環式ヘテロアリールが含まれる。また、用語ヘテロ環、ヘテロ環又はヘテロサイクリルは、1つ以上の芳香族環に縮合しているものを含み、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであって、ラジカル又は結合点が、非芳香族ヘテロ原子含有環に存在する基である。特に示さない限り、用語ヘテロ環、ヘテロ環又はヘテロサイクリルは、ヘテロ環ラジカル中に含まれる1インドリニル、2インドリニル、3インドリニルのようなありうる位置異性体を含む。ヘテロ環の例は、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフルオロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラジフルオロフラニル及びテトラヒドロピラノフラニルがある。任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び低級アルキルである。保護基は、GreeneTheodoraW;WutsPeterGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2ndEd473頁又はKocienskiPhilipJProtectingGroups3rdEd2005679頁に開示されている保護基を含み、当業者に知られたものが選択される。及びに記載されているピリドン環、すなわち、以下ので示されるQ環に隣接するOP1が直接結合して、AA、BB及びCCを生成する。それゆえ、工程P2は、環Qを生成する前又は後に行うことができ、環Qを生成するためのそのような工程は、本明細書及び国際公開第20061116764号パンフレットに記載されている。本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここで、該工程P2は、環Qの生成の前に行うことができ、ここで該ピリドン化合物は、式AA又は式BB又は式CCである。本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここで該工程P2は、環Qを生成する前後に行うことができ、ここで該ピリドン化合物は、式AA又は式BB又は式CCである。本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここでピリドン化合物は式AAである。本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここでピリドン化合物は式BBである。本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここでピリドン化合物は式CCである。また本発明の一部は、以下の式:ここで、P1は、上に記載したものであり、特にベンジルである。に関する。工程:P1以下の式の化合物の臭素化により、以下の臭素化化合物式:ここで、Rは、CHO、CH2、CH、CHCH2OH又はCHであり;P1は、Horaヒドロキシル保護基であり;P3は、Horaカルボキシ保護基であり;R4は、低級アルキルであり;R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は低級アルキルであり、一緒になって5、6又は7員環を形成してもよいを得る工程、P224ジフルオロフェニルCH2NH2及び一酸化炭素を反応剤として、24ジフルオロフェニルCH2NHC側鎖及び式IIIIIIの化合物を形成する工程、及びP3式IIIIIIの化合物を縮合及び脱ベンジル化する工程を含む、以下の式、又は:の製造方法を提供する。本発明は、P1が、ベンジル;P3は、メチル;及びRは、CHO、CH、CHであり、R4及びR5は、低級アルキルである方法を含むことを特徴とするピリドン化合物の製造方法を提供する。また、本明細書は、以下の式:の製造の方法を開示し、ここでRは、CHO、CH2又はCHであり;P1は、H又はヒドロキシル保護基であり;P3は、H又はカルボキシ保護基であり;R3は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に低級アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルケニル、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換された低級アルケニルオキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロ環基、任意に置換されたヘテロ環オキシoxy及び任意に置換アミノ基であり;R4は、低級アルキルであり;Rxは、H、ハロ又はR2XNR1Cであり;R2は、任意に置換されたアリールであり;Xは、単結合、O、S、SO、SO2及びNHから選択されるヘテロ原子団又は低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここでそれぞれヘテロ原子を介していてもよく;及びR1は、H又は低級アルキルであり、ここで以下の工程を含み:i式:の化合物を式又はのアミンと反応させ:ここで、R5及びR6は、独立して低級アルキル、又は、R5及びR6はアルキルであり一緒になって5、6又は7員環を形成し、それぞれ中間体式又はを生成し:及びii又はを再官能基化してを生成する。特定の化合物は続く実施例において用いられる以下の式、、及び:を含む。合成スキームにおける生成物は、アミンと縮合することができ、例えば、式H2NCH2CH2CH2OH、RxがHの場合には臭素化され、カルボニル化及びアミド化され、最後に脱ベンジル化されて国際公開第2006116764号パンフレット240頁の化合物、ここで、mは、4Fであり、RaはHであるもの生成する。あるいは、そのような化合物は、、ここでRxはpFフェニルCH2NHC、R3はH、P1はベンジルであり、P3はカルボキシ保護基であるものを出発物質として合成される。より詳細には、工程iは、プロトン系又は非プロトン系溶媒、例えばEtOH、THF又はDMF中、約50150°Cにおいて約110時間反応させる。より詳細には、工程iiは、ジオール出発物質から、酸化剤、例えば、NaIO4、RuO4又はPb4を、例えばH2O、MeOH又はCH3CN中、周囲温度において1時間以上反応させることである。アセタールタイプの出発物質、例えばにおいては、反応は例えばHCl、CF3COOH又はHCOHの酸を用いて、任意に加熱して行われる。また工程iiは、Rxにおける再官能基化、例えば、RxHからRxBr、任意にさらにRxR2XNR1Cへの再官能基化に関する。また工程iiは、例えばP3HからP3MeへのP3の再官能基化に関する。より詳細には、工程P1は、式IIの化合物を臭素源で処置することにより行われる。臭素源は、以下に限られないが、Nブロモスクシンイミド、又はN,N-ジメチルホルムアミド、THF又は酢酸等の溶媒を用いて、臭素を反応させることを含む。このIIIIの化合物への変換は、特定の温度、すなわち10°Cないし50°Cにおいて行われる。より詳細には、工程P2は、式IIIIの化合物を24ジフルオロフェニルCH2NH2、一酸化炭素、適切な塩基及びパラジウム源、及び任意に適切なリガンドを用いて、不活性溶媒中、任意に加熱して行う。一酸化炭素は、大気圧下又は60psiまでの特定の圧力下、ある場合にはより高圧を必要する。塩基は、以下に限られないが、4級アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン等を含む。無機塩基、例えば、酢酸カリウム及び燐酸カリウムもまた重要な塩基である。適切なPd源は、以下に限られないが、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムがある。ある場合には、Pd前駆体を、そこにおいてPdを生成するために用いる。適切なPd前駆体は、以下に限られないが、Pd2、Pd2があり、リガンドは、キサントフォス、ジフェニルフェニルホスフィノフェロセン、トリフェニルフォスフィン等がある。溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、THF、トルエン、DMSO等がある。任意に混合物を約150°Cにおいて加熱してもよい。本発明は、式AA:の化合物の塩及びそれらの水和物の結晶形を特徴とする。本発明の特徴は、式AA:の化合物の塩又はそれらの水和物:式AA:の化合物のナトリウム塩又はそれらの水和物の結晶形:及び:すなわち粉末X線回折パターンの回折角2θが、64°±02°、92°±02°、138°±02°、192°±02°及び218°±02°の回折ピークを有することを特徴とする;及び1641cm1±2cm1、1536cm1±2cm1、1503cm1±2cm1及び1424cm1±2cm1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有することからなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有するの結晶形:粉末X線回折パターンの回折角2θが、64°±02°、92°±02°、138°±02°、192°±02°及び218°±02°の回折ピークであるの結晶形:粉末X線回折パターンの回折角2θが、64°±02°、92°±02°、138°±02°、146°±02°、152°±02°、176°±02°、192°±02°、218°±02°、241°±02°及び287°±02°の回折ピークであるの結晶形:1641cm1±2cm1、1536cm1±2cm1、1503cm1±2cm1及び1424cm1±2cm1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有するの結晶形:1641cm1±2cm1、1536cm1±2cm1、1503cm1±2cm1、1424cm1±2cm1、1282cm1±2cm1、1258cm1±2cm1、1093cm1±2cm1及び1069cm1±2cm1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有するの結晶形:以下のないし:すなわち粉末X線回折パターンが実質的に図1に示されていること;赤外線吸収スペクトルが実質的に図2に示されていること;及び固体13CNMRスペクトルが実質的に図3に示されていること;からなる群から選択される1つ以上のスペクトルを有するの結晶形:及び:すなわち粉末X線回折パターンの回折角2θが、80°±02°、93°±02°、113°±02°、160°±02°及び228°±02°の回折ピーク;及び1637cm1±2cm1、1536cm1±2cm1、1501cm1±2cm1及び1422cm1±2cm1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有することからなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有することを特徴とする結晶形:粉末X線回折パターンの回折角2θが、80°±02°、93°±02°、113°±02°、160°±02°及び228°±02°の回折ピークであるの結晶形:粉末X線回折パターンの回折角2θが、80°±02°、93°±02°、113°±02°、154°±02°、160°±02°、187°±02°、191°±02°、198°±02°、228°±02°及び268°±02°の回折ピークであるの結晶形:1637cm1±2cm1、1536cm1±2cm1、1501cm1±2cm1及び1422cm1±2cm1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有するの結晶形:1637cm1±2cm1、1536cm1±2cm1、1501cm1±2cm1、1422cm1±2cm1、1277cm1±2cm1、1258cm1±2cm1、1093cm1±2cm1及び1069cm1±2cm1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有するの結晶形:及び:すなわち粉末X線回折パターンが実質的に図4に示されていること;及び赤外線吸収スペクトルが実質的に図5に示されていることからなる群から選択される1つ以上のスペクトルを有することを特徴とするの結晶形:ないしのいずれかに定義される結晶形を含有する医薬組成物:ないしのいずれかに定義される結晶形の製造方法:本発明の特徴は、式AAの化合物の塩、特にナトリウム塩である結晶形である。本発明の特徴は、式AAの化合物の塩、特にナトリウム塩の水和物の結晶形である。また、本発明の特徴は、式AAの化合物の結晶形である。詳細はないしに示す:及び:すなわち粉末X線回折パターンの回折角2θが、54°±02°、107°±02°、123°±02°、152°±02°及び164°±02°の回折ピークを有することを特徴とする;及び赤外線吸収スペクトルが、1658cm1±2cm1、1628cm1±2cm1、1540cm1±2cm1及び1498cm1±2cm1であることを特徴とする;からなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有する式AA:の化合物の結晶形:粉末X線回折パターンの回折角2θが、54°±02°、107°±02°、123°±02°、152°±02°及び164°±02°の回折ピークを有することを特徴とする式AAの化合物:の結晶形。粉末X線回折パターンの回折角2θが、54°±02°、107°±02°、123°±02°、143°±02°、152°±02°、164°±02°、217°±02°、249°±02°、254°±02°及び279°±02°の回折ピークを有することを特徴とする式AAの化合物:結晶形:赤外線吸収スペクトルが、1658cm1±2cm1、1628cm1±2cm1、1540cm1±2cm1及び1498cm1±2cm1であることを特徴とする式AAの化合物:の結晶:赤外線吸収スペクトルat1658cm1±2cm1、1628cm1±2cm1、1540cm1±2cm1、1498cm1±2cm1、1355cm1±2cm1、1264cm1±2cm1、1238cm1±2cm1、1080cm1±2cm1及び1056cm1±2cm1であることを特徴とする式AAの化合物:の結晶:及び:すなわち粉末X線回折パターンが実質的に図6に示されていること;及び赤外線吸収スペクトルが実質的に図7に示されていること;からなる群から選択される1つ以上の式AAの化合物:の結晶。化合物13及び13bの結晶は、水または生理食塩水に高い溶解性、高いバイオアベイラビリティ、高い薬物濃度、短時間の最大薬物濃度時間、熱または光に対する高い安定性、及び又は良好な操作性を示す。それゆえ、化合物の結晶13及び13bは、医薬成分として適切である。以下の実施例及びこの明細書を通して、省略形は以下を用いる:Me、Bn、Aq、Et、C。以下の実施例において、本発明は、実施例C、実施例2及び実施例CCを含む臭素化及びアミド化反応について示す。以下の実施例は、説明のためだけに意図されたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。実施例1及び3実施例1e及び3eの出発物質は、式の化合物であり、下の化合物5及び国際公開第2006116764号パンフレットの113頁における化合物番号101である。以下に示した生成物である式は化合物8である。化合物13として、下に示す最終生成物は、国際公開第2006116764号パンフレットの240頁の式の化合物であり、ここで、65頁の式において、mは、24ジFであり、RaはHであるが、ただし、R16は、αメチルである。それゆえ、上述の実施例1のスキームにおいて、化合物5は、国際公開第2006116764号パンフレット113頁の化合物101と同一であり、本発明の式の方法において;上の化合物6は、本発明の方法中の式と同一であり;化合物7は、本発明の式と同一であり;及び、化合物8は、本発明の方法中の式と同一である。本発明の方法のうち工程iは、5から6であるのに対し、工程iiは、6から8である。実施例1a化合物12000gのMeCNのスラリーにべジルブロマイド2848g及びK2CO32630gを加えた。混合物は、80°Cで5時間攪拌し、13°Cに冷却した。沈殿をろ過し、MeCNで洗浄した。濾液を濃縮し、THFを残渣に加えた。THF溶液を濃縮し、粗化合物2を油状物として得た。さらなる精製を行わずに、化合物2は次の工程に用いた。1HNMRδ7607473637517209実施例1b粗化合物2のTHF溶液を60°Cに冷却した。10MリチウムビスのTHF溶液を、60°Cで2時間かけて化合物2の溶液に滴下した。続いて、60°CでベンズアルデヒドのTHF溶液を加え、反応混合物は、60°Cで1時間熟成させた。このTHF溶液を、濃HCl、氷水及びEtOAcの混合物に、2°C以下で注いだ。有機層を生理食塩水で洗浄し、水層はEtOAcで抽出した。合わせた有機層は、濃縮した。混合物に、トルエンを2回加え、化合物3のトルエンスラリーを得た。ろ過し、冷トルエンで洗浄し、乾燥させて化合物3を結晶として得た。1HNMRδ7627572638516509495301284実施例1c化合物3のTHF溶液に、Et3N及び塩化メタンスルホニルを30°C以下で加えた。化合物3の消失を確認後、反応混合物にNMP及びDBUを30°C以下で加え、30分間熟成させた。混合物は、16硫酸で中和し、有機層は2Na2SO3水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した後、トルエンを加え、濃縮した。ヘキサンを加えた後、混合物を氷浴で冷却し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、化合物4を結晶として得た。1HNMRδ769750725722703641527実施例1d化合物4及びRuCl3nH2OのMeCN、EtOAc及びH2O混合物にNaIO4を25°C以下で加えた。1時間熟成後、NaClO2を25°C以下で混合物に加えた。1時間熟成後、沈殿をろ過し、EtOAcで洗浄した。濾液に、50Na2S2O3水溶液、H2O及び濃HClを加えた。水層はEtOAcで抽出し、有機層を合わせて濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を濃縮し、氷浴で冷却し、ろ過してトルエンで洗浄し、乾燥させて、化合物5を結晶として得た。1HNMRδ77875474674072664856531実施例1e化合物5及び3アミノプロパン12ジオールのEtOH混合物を65°Cで1時間攪拌し、80°Cで6時間攪拌した。3アミノプロパン12ジオールをEtOH中に加え、混合物は、80°Cで1時間攪拌した。3アミノプロパン12ジオールにEtOHを加え、混合物は、80°Cで30分間攪拌した。混合物を冷却し、H2Oを加え、濃縮した。残渣にH2O及びAcOEtを加ええた。分離後、水層はEtOAcで洗浄した。水層に12硫酸を12°C以下で加え、化合物6の結晶を得た。ろ過し、冷H2Oで洗浄し、乾燥させ、化合物6を結晶として得た。1HNMRδ767757264050742403936338327実施例1f化合物6のNMPスラリーに、NaHCO3及びヨウ化メチルを加え、混合物を室温で4時間攪拌した。5°Cに冷却した後、2NHCl及び20NaCl水溶液を10°C以下で混合物に加え、化合物7の結晶を得た。ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物7を結晶として得た。1HNMRδ759740728628521512507483397379370365350340328326314実施例1g化合物7のMeCN、水及びAcOHの混合物に、NaIO4を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。10Na2S2O3水溶液を加え、混合物を濃縮し、10°Cに冷却した。ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物8を結晶として得た。1HNMRδ762742730633629508495485380374実施例1h化合物8をMeOHに加熱によって溶解させ、溶液を濃縮した。残渣にトルエンを加え、混合物を濃縮した。残渣にトルエン、AcOH、及び3アミノブタン1オールを加え、混合物を90°Cに加熱し、90°Cで25時間攪拌し、濃縮した。残渣を378L及び189LのCHCl3で抽出し、189Lの水で2回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣にEtOAcを加え、混合物を濃縮した。EtOAcを追加して、ろ過し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて化合物9を結晶として得た。1HNMRδ770758740724714647535528512505490407400386223206148130実施例1i化合物9のNMPスラリーにNBSを加え、混合物は室温で2時間攪拌した。水を加えて、30分攪拌した。水を加えて、10°Cで30分、5°Cで1時間熟成させ、ろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて化合物10を結晶として得た。1HNMRδ769763759738724533525512505490411402388221206149131実施例1j一酸化炭素雰囲気下、化合物10、iPr2NEt、24ジフルオロベンジルアミン及びPd4のDMSO混合物を、90°Cで55時間攪拌した。冷却後、沈殿をろ過し、2プロパノールで洗浄した。濾液に、水及びAcOEtを加え、有機層05NHCl水溶液及び水で洗浄し、水層はAcOEtで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣に2プロパノールを加え、混合物を濃縮した。残渣に2プロパノールを加え、20°Cに冷却し、ろ過し、化合物11の粗結晶を得た。粗結晶を加熱によりアセトンに溶解させ、ろ過し、濾液を濃縮した。EtOHを加え、濃縮し、EtOHを加え、濃縮し、冷却してろ過したところ、化合物11の粗結晶が得られた。粗結晶を加熱によりアセトンに溶解させ、溶液を濃縮した。残渣に2プロパノールを加え、混合物を濃縮した。残渣を冷却し、ろ過し、2プロパノールで洗浄し、乾燥させ、化合物11を結晶として得た。1HNMRδ1040835766758742724678674530526515505490464422409402388224186150133実施例1k水素雰囲気下、化合物11及び10PdCのTHF及びMeOH混合物を1時間攪拌した。沈殿物をろ過し、THFで洗浄し、10PdCを加え、水素雰囲気下、15時間攪拌した。PdCをろ過し、CHCl3MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を加熱によりEtOHに溶解させ、溶液を徐々に室温に冷却した。ろ過した後、濾液を濃縮して冷却した。ろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて化合物12を結晶として得た。1HNMRδ12511036850739724712700544490470465450454435410398396386210194160148133実施例1l化合物12を加熱によりEtOHに溶解させ、ろ過し、80°Cにおいて溶液に2NNaOH水溶液を加えた。溶液を徐々に室温に冷却した。ろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させ、化合物13を結晶として得た。1HNMRδ1070789740730725716706698522512487474451435425416405390386374200172144132124実施例1m実施例1mは、化合物13の一水和物である結晶化合物13bの製造方法を示す。化合物13をTHF水溶液に30°Cで溶解させ、2NNaOH水溶液を溶液に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。沈殿をろ過し、THF水溶液、THFで洗浄した。85°Cで乾燥させ、湿潤した条件下で、化合物13bを結晶として得た。実施例3実施例3a化合物1のMeCN溶液にべジルブロマイド及びK2CO3を加えた。混合物を80°Cで5時間攪拌し、13°Cに冷却した。沈殿をろ過し、MeCNで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣にTHFを加えた。THF溶液を濃縮し、粗化合物2を油状物として得た。さらなる精製を行わずに、化合物2を次の工程に用いた。1HNMRδ7607473637517209実施例3b粗化合物2にTHFを加え、溶液を60°Cに冷却した。10MリチウムビスのTHF溶液を、60°Cにおいて、2時間かけて化合物2の溶液に滴下した。続いて、ベンズアルデヒドのTHF溶液をを、60°Cにおいて加え、反応混合物を60°Cにおいて1時間熟成させた。このTHF溶液を濃HCl、氷水及びEtOAcに2°C以下で注いだ。有機層を生理食塩水で洗浄し、水層はEtOAcで抽出した。合わせた有機層は、濃縮した。混合物に、トルエンを加え、濃縮し、化合物3のトルエンスラリーを得た。ろ過し、冷トルエンで洗浄し、乾燥させて、化合物3を結晶として得た。1HNMRδ7627572638516509495301284実施例3c化合物3のTHF溶液にEt3N及び塩化メタンスルホニルを、30°C以下で加えた。化合物3の消失を確認し、NMP及びDBUを反応混合物に30°C以下で加え、30分間熟成させた。混合物を16硫酸で中和し、有機層を2Na2SO3水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した後、トルエンを加え、混合物を濃縮した。ヘキサンを加え、混合物を冷却し、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて化合物4を結晶として得た。1HNMRδ769750725722703641527実施例3d化合物4及びRuCl3nH2OのMeCN及び水の混合物に、水、硫酸及びNaIO4を25時間かけて20°Cで加えた。1時間熟成させ、有機層及び水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。水層はさらに酢酸エチルで抽出し、及び又は有機層と合わせた。合わせた有機層に、5NaHSO3溶液を加え、層を分離した。有機層を、2MNaOH溶液を加えて、pH60とし、水層を分離した。5NaHCO3水溶液及びTEMPOを加え、NaClO溶液を反応混合物に、25°Cで1時間かけて加え、30分間かくはんし、反応の終了を確認した。層を分離した後、5Na2SO3溶液及びAcOEtを加え、分離した。水層はAcOEtを加えて抽出した。反応混合物に、12H2SO4を20°Cにおいて1時間かけて加え、混合物を5°Cに冷却した。混合物を30分間攪拌した後、混合物をろ過し、水で2回洗浄し、乾燥し、化合物5を結晶として得た。1HNMRδ77875474674072664856531実施例3e化合物5及び3アミノプロパン12ジオールのEtOHを65°Cで1時間攪拌し、80°Cで6時間攪拌した。3アミノプロパン12ジオールのEtOH溶液を加えた後、80°Cで1時間攪拌した。3アミノプロパン12ジオールのEtOH溶液を加え、混合物を、80°Cで30分間攪拌した。冷却し、水を加えた後、混合物を濃縮した。残渣に水及びAcOEtを加えた。分離した後、水層をEtOAcで洗浄した。水層に12硫酸を12°C以下で加え、結晶化合物6を得た。ろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させ、化合物6を結晶として得た。1HNMRδ767757264050742403936338327実施例3f化合物6のNMP溶液に、NaHCO3及びヨウ化メチルを加え、混合物を室温で4時間攪拌した。5°Cに冷却後、2NHCl及び20NaCl水溶液を10°Cで加え、結晶化合物7を得た。ろ過し、水で洗浄し、化合物7を結晶として得た。1HNMRδ759740728628521512507483397379370365350340328326314実施例3g化合物7のMeCN混合物に水、H2SO4及びNaIO4を17°Cないし14°Cで加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、沈殿をろ過した。濾液にアスコルビン酸ナトリウム塩、水及びH2SO4を加えた。混合物を濃縮した後、5°Cに冷却し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物8を結晶として得た。1HNMRδ762742730633629508495485380374実施例3h化合物8及びジグライムに、3アミノブタン1オールのジグライム及び酢酸を60°Cで加えた。反応混合物は、95°Cで9時間攪拌した後、5°Cに冷却しろ過した。湿潤結晶を洗浄し、乾燥させ、化合物9を得た。XRDデータ:1HNMRδ770758740724714647535528512505490407400386223206148130実施例3iNBSのジクロロメタン溶液に化合物9のジクロロメタン溶液を室温で加えた。反応混合物を65時間攪拌した後、Na2SO3及び水に加えた。有機層を希釈したNaOH溶液および水で洗浄した後、ジクロロメタンを濃縮し、メタノールによって置換した。混合物を5°Cに冷却し、ろ過し、湿潤結晶を洗浄して乾燥させ、化合物10を得た。1HNMRδ769763759738724533525512505490411402388221206149131実施例3j一酸化炭素雰囲気下、化合物10、iPr2NEt、24ジフルオロベンジルアミン、Pd2及び14-ビスジフェニルホスフィノブタンのDMAを85°Cで4時間攪拌した。冷却後、反応混合物を分割し、混合物のうち1025を次の反応に用いた。AcOEt、水及び種晶を反応混合物に40°Cで加えた。7分間攪拌した後、水を加え、室温に冷却した。結晶を室温でろ過し、エタノールで洗浄し、化合物11を結晶として得た。1HNMRδ1040835766758742724678674530526515505490464422409402388224186150133実施例3k水素雰囲気下、化合物11及び5PdCのTHF及び水を15時間、50°Cで攪拌した。NaHSO3及び純水の混合物を反応混合物に加え、1時間攪拌し、沈殿をろ過し、THFで洗浄し、濾液を濃縮して1197gとした。エタノール及び純水を1時間以上かけて加え、反応混合物を25°Cに冷却した。ろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させ、化合物12を結晶として得た。1HNMRδ12511036850739724712700544490470465450454435410398396386210194160148133実施例3l化合物12をEtOHにより溶解させ、ろ過し、80°Cにおいて2NNaOH水溶液を加えた。溶液は徐々に室温まで冷やした。ろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて化合物13を結晶として得た。1HNMRδ1070789740730725716706698522512487474451435425416405390386374200172144132124図1-7の作成のための装置及び条件は以下のとおりである:粉末X線回折パターンの測定粉末X線回折パターン測定方法は、第十五改正日本薬局方に記載されている。測定装置RINTTTRIII方法測定方法は以下のとおりである。測定方法:平行ビームX線回折法管のアノード:Cu放射線:CuKα光源の電流:300mA光源の電圧:50kVアルミニウムウエハーにおいて試料は調製した。入射角:4°及び40°赤外線吸収スペクトルの測定測定方法は以下のとおりである。測定装置FTIR4200A型JASCO社方法測定方法:ATR法分解能:4検出器:DLATGS積算:32回固体13CNMRスペクトルの測定スペクトルは、交差分極マジック角回転法を用いて、以下の条件下、測定した。測定装置スペクトルメータ:バリアンNMRシステム1H周波数:5998MHz方法プローブ:32mmT3HXプローブスペクトル幅:431034Hz積算時間:004秒待ち時間:10秒コンタクトタイム:3m秒外部標準:アダマンタン温度:10MAS率:20kHz実施例A実施例Aの出発物質は式で示される化合物8である。それゆえ、実施例Aは、国際公開第2006116764号パンフレット237頁に記載の化合物ZZ2の異性体である、式17の化合物の中間体の製造方法を示す。実施例Aa化合物8を加熱によりMeOHに溶解させ、濃縮した。残渣にMeCN、AcOH及び2アミノプロパン1オールを加え、70°Cに加熱し、70°Cで4時間攪拌し濃縮した。残渣に2プロパノールを加え、混合物を濃縮した。残渣を冷却し、ろ過し、冷2プロパノールで洗浄し、乾燥させ、化合物14を結晶として得た。1HNMRδ761755740720653546523520446434431414379362138実施例Ab化合物14のNMP溶液にNBSを加え、混合物を室温で25時間攪拌した。反応混合物に水を加えた。ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物15を結晶として得た。1HNMRδ837755750742725534518503453440420399364127実施例Ac一酸化炭素雰囲気下、化合物15、iPr2NEt、24ジフルオロベンジルアミン及びPd4のDMSO混合物を90°Cで7時間攪拌した。冷却後、沈殿を除去し、DMSOで洗浄し、Pd4を加え、反応混合物を90°Cで2時間、再度、一酸化炭素雰囲気下、攪拌した。冷却後、沈殿を除去し、AcOEt及び水を加え、有機層を1NHCl水溶液及び水で洗浄し、水層はAcOEtで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物16を泡状物として得た。1HNMRδ1038839775725690670543524519463450425386366139実施例Ad水素雰囲気下、化合物16、10PdCのTHF及びMeOH混合物を3時間攪拌した。沈殿をろ過し、THFMeOHで洗浄し、10PdCを加え、混合物を水素雰囲気下、20分間攪拌した。沈殿をろ過した後、THFMeOHで洗浄し、濃縮した。残渣にAcOEtを加え、ろ過し、固体の粗化合物17を得た。沈殿を合わせ、CHCl3MeOHで抽出した。CHCl3MeOH溶液を濃縮した後、残渣にAcOEtを加え、ろ過し、固体の粗化合物17を得た。固体の粗化合物を合わせ、MeCNH2Oに加熱により溶解させた。ろ過した後、濃縮した。残渣にEtOHを加え、混合物を濃縮した。残渣を冷却した後、ろ過し、乾燥させ、化合物17を結晶として得た。1HNMRδ11471031846740724711701539489455440436422400367134実施例Ae化合物17をEtOH及び水に加熱により溶解させ、ろ過し、75°Cで1NNaOH水溶液を加えた。溶液を徐々に室温に冷却した。ろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させ、化合物18を結晶として得た。1HNMRδ1073789740730725716707698521458451430420375365355127実施例Bこの実施例Bは、ピロン環の酸素原子に代えて環窒素を挿入する方法を用いて、二重結合のオスミウム酸化によりアルデヒド等価体を製造する。それゆえ、この実施例は本発明の臭素化の例ではない。実施例Ba化合物Aのブロモベンゼン溶液に二酸化セレンを加えた。反応は、13時間140°Cにおいて、ディーンスタークトラップによる水を含まない条件下で行った。ろ過により不溶性の粒子を除去し、溶媒を竜起居した。残渣にトルエンを加え、沈殿をろ過した。真空下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物Bを黄色の油状物として得た。1HNMRδ:551650736775988実施例Bb亜塩素酸ナトリウム及びスルファミン酸の氷冷した水溶液に、化合物Bのアセトン溶液を加え、混合物を40分間、室温で攪拌した。アセトンを真空下除去し、沈殿をろ過により集め、冷水で洗浄した。化合物Cは、無色の結晶として得られた。1HNMRδ:512654733746820実施例Bcアリルアミンのエタノール溶液を、化合物Cのエタノール懸濁液に加え、混合物は45時間50°Cで攪拌し、3時間75°Cで攪拌した。冷却した反応混合物に、2N塩酸及び氷を加え、沈殿をろ過によって集めた。化合物Dは、無色の結晶として得られた。1HNMRδ:437495526539581594632729737748751799811実施例Bd化合物Dのアセトニトリルの懸濁液に18ジアザビシクロ540ウンデセ7エン及びヨウ化メチルを加え、15時間室温で加えた。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物Eが無色の結晶として得られた。1HNMRδ:375440516535529581594662727742実施例Be化合物Eのジエチルエーテル溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムを加えた。混合物を25時間、室温で攪拌し、ろ過により沈殿を回収した。回収した固体をクロロホルムメタノールに溶解させ、不溶性粒子をろ過した。真空下、濃縮し、化合物Fの粗生成物を得た。1HNMRδ:323382387462511631678733740764実施例Bf化合物Fのクロロホルム及びメタノール溶液に、3アミノプロパノール及び酢酸を加え、混合物を90分間70°Cで混合した。真空下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物Gを無色の結晶として得た。1HNMRδ:154164185201300374393407421463469494525656722738763766実施例Bg化合物Gの酢酸溶液に臭素の酢酸溶液を15分かけて滴下した。混合物を3時間室温で攪拌した。5亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、2N水酸化ナトリウム水溶液を20分間かけて滴下した。沈殿をろ過により回収し、ジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄した。化合物Hを無色の結晶として得た。1HNMRδ:155174312384400405420426440446503515517731740756758839実施例Bh化合物H及びテトラキスパラジウムのジメチルスルホキシド溶液に、4フルオロベンジルアミン及びジイソプロピルアミンを加え、続いて混合物を一酸化炭素雰囲気下、5時間、80°Cで攪拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Iを無色の結晶として得た。1HNMRδ:158174310318380388402407443459505520713719732740756759861実施例C5ブロモ12ヒドロキシ2エチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステルの精製この実施例Cは、Rxにおける臭素化から、最終生成物20及び21を得る反応を含む上のの実施例1の再官能基化を示す。RxがBrとなっているそのような化合物は、実施例1及び2において、R2XNR1C側鎖の追加するためにさせられる。実施例Ca14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル反応容器に、14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸6、続いてNaHCO3及び脱イオン水を充填した。ここに、NMPを加え、混合物を2835°Cで攪拌した。硫酸ジメチルを、滴下漏斗を用いて2833°Cで13時間かけて滴下した。スラリーは、この温度で14時間攪拌した。反応が完了したとみなしたときに、反応混合物を5°C以下に冷却し、混合物をHCl水を用いてpH6に中和した。反応容器にNaCl、脱イオン水及び氷からなる、冷20生理食塩水を10°C以下に保ちつつゆっくりと充填した。混合物を010°Cで25時間反応させた。スラリーを真空下ろ過し、ケーキを脱イオン水で2回洗浄した。湿潤固体生成物を4555°Cで乾燥させ、一定の重量になるまで真空下乾燥させた。目的物14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル7を黄色の結晶として得た。1HNMRδ760736628523510485398379370358323実施例Cb5ブロモ14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル反応容器に14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル7及びDMFを充填した。混合物を1820°Cで攪拌し、Nブロモスクシンイミドを20分間かけて粉末漏斗を用いて加えた。生成した混合物を室温で16時間攪拌した。これにより出発物質はHPLCで1以下となった。混合物は、10°Cに冷却して、氷水混合物についてバッチの半量を精製し、混合物を攪拌し、ろ過した。このさらに半量について、これを繰り返した。ろ過したケーキをあわせ、水で洗浄し、真空下オーブンで乾燥し、5ブロモ14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル19をオフホワイトの粉末として得た。1HNMRδ821741733516417390381378352341実施例Cc5ブロモ12ヒドロキシ2エチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル反応容器に、過ヨウ素酸ナトリウム及び脱イオン水を充填した。攪拌中の混合物に氷を加えた。これをすべての氷が解けるまで攪拌し、混合物の温度は14°Cとした。ここに5ブロモ14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル19を、粉末漏斗を用いて加えた。混合物を室温に昇温し、スラリーを16時間攪拌した。サンプルを1HNMRでモニターし、出発物質の消失を確認した。混合物をろ過し、ケーキを脱イオン水で洗浄した。これを繰り返し、デンプンヨウ素試験紙が陰性になるまで行った。固体は真空下4555°Cで乾燥し、5ブロモ14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル20を対応するアルデヒド体21との混合物として得た。純度はHPLCにより995と確認した。1HNMRδ812749730556523520397387実施例25メチルアミノカルボニル12ヒドロキシ2エチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル実施例は、式の化合物の製造において、式の化合物5と式の工程iのいずれか及び式の化合物の再官能基化工程iiを示す。実施例2a122-ビスメチルオキシエチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸フラスコに無水エタノールを充填し、4-オキソ-3オキシ4Hピラン2カルボン酸5を加えた。懸濁液を2アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールゆっくりと5560°C加熱した。反応は続いて、65°Cとし、さらに18時間攪拌した。真空下、溶媒を除去し、122-ビスメチルオキシエチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸22を茶色の油状物として得、直接次の反応に用いた。実施例2b122-ビスメチルオキシエチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル上述の粗122-ビスメチルオキシエチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸22をDMFに溶解させた。この溶液に、NaHCO3を加えた。懸濁液をメカニックスターラーで激しく攪拌し、CH3IのTBME溶液を滴下漏斗で30分以上かけて滴下した。天下の後、反応は終夜、室温で行った。反応混合物は、続いてEtOAcで希釈し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去し、122-ビスメチルオキシエチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル23を茶色の油状物として得、直接次の反応に用いた。実施例2c122-ビスメチルオキシエチル5ブロモ4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル2Lのフラスコにメカニックスターラーを入れ、上述の122-ビスメチルオキシエチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル23及びジクロロメタンを充填した。このフラスコに、NBSを部分に分けて加えた。反応混合物は、室温で反応が終了するまで行われた。混合物は、続いてジクロロメタンで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を溶媒の留去前にNa2SO4で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、、122-ビスメチルオキシエチル5ブロモ4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル24を薄い茶色の固体として得た。1HNMRδppm7774735344383834LCMS:calcd426obsd426実施例2d122-ビスメチルオキシエチル5メチルアミノカルボニル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル圧力容器に、122-ビスメチルオキシエチル5ブロモ4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル2424ジフルオロベンジルアミンK3PO4Pd2キサントフォス及びトルエンを充填した。混合物をCOでパージし、100°Cで22時間、CO雰囲気下反応した。室温に冷却した後、固体をセライトろ過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、122-ビスメチルオキシエチル5メチルアミノカルボニル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル25を薄い茶色の油状物として得た。1HNMRδppm104847468534645403834LCMS:calcd517obsd517実施例2e5メチルアミノカルボニル12ヒドロキシ2エチル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル122-ビスメチルオキシエチル5メチルアミノカルボニル4-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステル25は、90ギ酸と40°Cで~12時間反応させた。溶媒を<40°Cで除去した後、残渣を再びEtOAcに溶解させ、残りの溶液をNaHCO3及び生理食塩水で洗浄した。続いて有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を留去下の地、表題化合物26及び27を約8020の平衡混合物として得た。1HNMRδppm10394784737270635149453938LCMSfor26calcd503obsd503;for27cald489obsd489実施例CCNメチル10ヒドロキシ911-ジオキソ-234a59111313aオクタヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン8カルボキサミド実施例CCa:8ブロモ10オキシ234a51313aヘキサヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン911ジオン反応容器に2ピロリジニルメチルアミン及びDMFを充填し、氷酢酸を加えた。アセトニトリルを続いて加え、混合物を15分間攪拌した。反応混合物に、5ブロモ14-オキソ-3オキシ14ジヒドロ2ピリジンカルボン酸メチルエステルを加えた。20分間、周囲温度で攪拌すると、混合物を7585°Cで出発物質のブロム体がHPLC分析で消失した。完結に伴い、還流が終わるまで混合物を冷却し、続いてメタノールを充填し、混合物を45分間加熱還流し、続いて15°Cに冷却し、ろ過し、乾燥させ、8ブロモ10オキシ234a51313aヘキサヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン911ジオンを白色固体として得た。1HNMRδppm865754733515499460436403390365306284192160実施例CCb:Nメチル911-ジオキソ-10オキシ234a59111313aオクタヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン8カルボキサミド反応容器に8ブロモ10オキシ234a51313aヘキサヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン911ジオン、24ジフルオロベンジルアミン、ヒューニッヒ塩基、dppf及びDMSOを充填した。混合物は、高圧の高純度の窒素で4回脱気した。この混合物に、パラジウムトリフルオロ酢酸のDMSO溶液を加えた。混合物を再び高圧の高純度の窒素で3回脱気し、続いて一酸化炭素で3回パージし、一酸化炭素雰囲気下で反応させた。混合物を80°Cで一酸化窒素雰囲気下、HPLCで反応が終了するまで加熱した。混合物は、室温まで冷却し、ゆっくりと、氷の塩化アンモニウムスラリーに移した。混合物は、ろ過し、水及びイソプロパノールで洗浄した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、Nメチル911-ジオキソ-10オキシ234a59111313aオクタヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン8カルボキサミドを得た。母液をイソプロパノールから再結晶させ、目的の第二の結晶を得た。1HNMRδppm1044855756707518503462454406360320280193160実施例CCc:Nメチル10ヒドロキシ911-ジオキソ-234a59111313aオクタヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン8カルボキサミド圧力反応容器に、Nメチル911-ジオキソ-10オキシ234a59111313aオクタヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン8カルボキサミド、パラジウム炭素エタノール及び濃水酸化アンモニウムを加えた。混合物を窒素で3回脱気し、水素で置換し、反応が終わるまで反応させた。混合物を再び窒素で脱気し、セライトろ過した。ケーキを抽出し、ジクロロメタンで還流し、続いて再びろ過した。濾液を合わせてろ過し、少量となるまで濃縮し、エタノールで共沸し、最終容量は9Lとなった。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、Nメチル10ヒドロキシ911-ジオキソ-234a59111313aオクタヒドロ1Hピリド12aピロロ12:34イミダゾ12dピラジン8カルボキサミドを白色固体として得た。1HNMRδppm1037842741705472453405386370316288192160"