"式IV:の化合物、又はそのN‐オキシド、又はその医薬的に許容される塩式中、Aは、O又はCH2であり;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、OH、Rb、又はORb、ここでRb及びRcのそれぞれは独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1つの追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Yは、H、Rd、SO2Rd、又はCORdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、及びRd上のC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリール置換基のそれぞれは、さらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1及びR2はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、並びにmは、0、1、又は2である。AがOである、請求項1に記載の化合物。AがOであり、及びmが2である、請求項1に記載の化合物。XがNである、請求項1に記載の化合物。Qが、NH2又はNHRbであり、ここでRbが、‐M1‐T1であり、M1が結合、又はC1‐C6アルキルリンカーであり、T1がC3‐C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。R1及びR2がそれぞれHである、請求項1に記載の化合物。YがRdである、請求項1に記載の化合物。Rdが、C3‐C8シクロアルキル又はハロで任意により置換されるC1‐C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。Rdが、C1‐C6アルキル又はハロで任意により置換されるC3‐C8シクロアルキルである、請求項7に記載の化合物。Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つが、ハロ、1つ以上のハロで任意により置換されるC1‐C6アルコキシル、1つ以上のハロで任意により置換されるC1‐C6アルキルスルホニル、ハロ、ヒドロキシ、及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で任意により置換されるC1‐C6アルキル、1つ以上のC1‐C6アルキルで任意により置換されるC3‐C8シクロアルキル、又は1つ以上のC1‐C6アルキルで任意により置換される4~8員のヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つが、F、Cl、Br、CF3、OCF3、SO2CF3、オキセタニル、C1‐C4アルコキシル、C1‐C4アルキル及びCNから選択される1つ以上の置換基で任意により置換されるC3‐C8シクロアルキル、並びにCN、ハロ、C3‐C8シクロアルキル、ヒドロキシ及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で任意により置換されるC1‐C4アルキルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。前記化合物が、化合物1~7、9~109、及び111~140から選択される、請求項1に記載の化合物。治療有効量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。治療有効量の請求項12に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。治療有効量の請求項13又は14に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、がんの治療方法。治療有効量の請求項13又は14に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血液がんの治療方法。治療有効量の請求項13又は14に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、白血病の治療方法。前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病である、請求項17に記載の方法。治療有効量の請求項13又は14に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、染色体11q23上の遺伝子の転座によって媒介される障害の治療方法。治療有効量の請求項13又は14に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、DOT1L媒介タンパク質メチル化によって媒介される障害の治療方法。本発明は、エピジェネティックな酵素の異常な作用を調節するために有用な化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物の医薬的に許容される塩、エステル、及び/又はN‐オキシドを提供する。一つの態様において、本発明は、以下の式Iの置換プリン又は7‐デアザプリン化合物、又はその医薬的に許容される塩、若しくはエステルを特徴とする。本式において、Aは、O又はCH2であり;G及びJのそれぞれは、独立して、H、ハロ、COOH、COO‐C1‐C6アルキル又はORaであり、Raは、H、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルであり、ここでCOO‐C1‐C6アルキル、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;L1は、NY、S、SO又はSO2であり;L2は、L1がNYの場合、CO又は非存在であり、又はL2は、L1がS、SO又はSO2の場合、非存在であり、ここでYは、L2が非存在の場合、H、Rd、SO2Rd又はCORdであり、又はYは、L2がCOの場合、H又はRdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R8は、H、ハロ、又はRs3であり、Rs3は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びRs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、C1‐C6アルコキシル、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R9は、以下の式2:であり、ここでRe、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、Riは、H、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C6アルキルであり、Dは、O、NRj、又はCRjRkであり、Rj及びRkのそれぞれは、独立して、H、又はC1‐C6アルキルであり、又はRj及びRkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、C3‐C10シクロアルキル環を形成し、及びEは、‐M3‐T3であり、M3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、T3は、C3‐C10シクロアルキル、C6‐C10アリール、5~10員のヘテロアリール、又は4~10員のヘテロシクロアルキルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6ハロアルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意によりハロ、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルでさらに置換される5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;qは、0、1、2,3、又は4であり;mは、0、1、又は2であり、並びにnは、0、1、2である。式Iの化合物の1つのサブセットは、以下の式II:の化合物を含む。式Iの化合物の他のサブセットは、以下の式IIIa、IIIb又はIIIc:の化合物を含む。式I、II、IIIa、IIIb、IIIc及びIVの化合物は、1つ以上の以下の特徴を含むことができる。m及びnの合計は、少なくとも1である。mは、1又は2であり、そしてnは、0である。mは、2であり、そしてnは、0である。Aは、CH2である。Aは、Oである。L1は、NYである。L1は、SO又はSO2である。Yは、Rdである。Rdは、C1‐C6アルキルである。L2は、非存在である。Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つは、ハロ例えば、F、Cl、及びBr、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルコキシル例えば、OCH3、OCH2CH3、O‐iPr、及びOCF3、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキルスルホニル例えば、SO2CF3、又は任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキル例えば、CH3、i‐Pr、t‐Pr、t‐Bu、及びCF3である。Riは、H又はC1‐C6アルキルである。R9は、以下の式:である。Dは、Oである。Dは、NRj、例えば、NHである。Dは、CRjRk、例えば、CH2、CHCH3、又はCCH32である。Eは、‐M3‐T3であり、ここでM3は、結合又はC1‐C3アルキルリンカーであり、T3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意により、C1‐C4アルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意により、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。T3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、C6‐C10アリール、及びC6‐C10アリールオキシル、及びC7‐C14アルキルアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニルである。Xは、Nである。Xは、CRx、例えば、CHである。Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合、又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。Qは、Hである。R9は、以下の式:である。Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つは、F、Cl、CF3、OCF3、SO2CF3、C1‐C4アルキル、及びC1‐C4アルコキシルからなる群から選択される。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである。本発明はまた、式IV:の化合物、そのN‐オキシドの化合物、又はその医薬的に許容される塩式中、Aは、O又はCH2であり;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、OH、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;Yは、H、Rd、SO2Rd、又はCORdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1及びR2は、それぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、並びにmは、0、1、又は2である。に関する。例えばAは、Oである。式IVの特定の化合物において、AはOであり、mは2である。式IVの特定の化合物において、Xは、Nである。例えば、特定の化合物において、Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。例えば、式IVの特定の化合物において、R1及びR2は、それぞれHである。式IVの特定の化合物において、Yは、Rdである。例えば、Rdは、任意により、C3‐C8シクロアルキル又はハロで置換されるC1‐C6アルキルである。例えば、Rdは、任意により、C1‐C6アルキル又はハロで置換されるC3‐C8シクロアルキルである。本発明はまた、式IVの化合物に関し、ここで、Re、Rf、Rg及びRhの少なくとも1つは、ハロ、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルコキシル;任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキルスルホニル;任意によりCN、ハロ、C3‐C8シクロアルキル、ヒドロキシ、及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C6アルキル;任意により1つ以上のC1‐C6アルキル又はCNで置換されるC3‐C8シクロアルキル;又は任意によりCN、ハロ、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換される4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、式IVの化合物は、F;Cl;Br;CF3;OCF3;SO2CF3;任意によりCN、ハロ、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されるオキセタニル;任意によりC1‐C4アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されるC3‐C8シクロアルキル;及び任意によりハロ、C3‐C8シクロアルキル、ヒドロキシ及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C4アルキルから選択されるRe、Rf、Rg及びRhの少なくとも1つを有する。例えば、本発明は、式IVの化合物に関し、ここでRf及びRgの少なくとも1つが、アルキルであり、任意によりヒドロキシルで置換される。例えば、本発明は、Rf及びRgの少なくとも1つが、ヒドロキシルで置換されるt‐ブチルである化合物に関する。本発明は、化合物1~140から選択される化合物に関する。本発明はまた、化合物1~140から選択される化合物の塩に関する。本発明はまた、化合物1~140から選択される化合物のN‐オキシドに関する。本発明はまた、化合物1~140から選択されるN‐オキシドの塩に関する。例えば、本発明は、化合物1~7、9~109、及び111~140から選択される化合物に関する。本発明はまた、治療有効量の式IVの化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の式IVの化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の式IVの化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物のN‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物の塩のN‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの1つ以上の化合物、及び1つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、癌の処置又は予防方法を提供する。本発明は、癌の処置方法を提供する。本発明はまた、癌の予防方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、又はIIIcの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。癌は、血液癌でもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。本発明は、染色体11q23の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、染色体11q23の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、染色体11q23の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明は、細胞においてDOT1L活性の阻害方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの1つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンH3リシン残基79H3‐K79のメチル化レベルの低減方法に関する。本方法は、本発明の化合物と、細胞とを接触することを含む。そのような方法は、H3‐K79のメチル化を介したDOT1の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善するために使用できる。本発明は、癌を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中に開示される化合物の使用に関する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式I、II、IIIA、IIIb、IIIc又はIVの化合物を含む。癌は、血液癌であってもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病である。本発明は、染色体11q23の遺伝子の転座により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物を含む。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物を含む。本発明は、細胞においてDOT1L活性を阻害するための、本明細書中に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの1つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンH3リシン残基79H3‐K79のレベルを低減するための、本明細書中で開示される化合物の使用に関する。本使用は、本発明の化合物と細胞とを接触することを含む。そのような使用は、H3‐K79のメチル化を介したDOT1の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善できる。本明細書中で示される式において、変数は、詳細な説明で後に定義される化学的部分のそれぞれの基から選択できる。さらに、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。合成後、1つ以上の化合物の治療有効量を、エピジェネティックな酵素の調節における使用のために、哺乳類、特にヒトに投与するために、医薬的に許容される担体と調合できる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するために有用であり、又は癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するための薬剤の製造のために有用である。従って、本式の化合物は、例えば、経口、非経口、耳、眼、鼻、又は局所経路を介して投与して、哺乳類に化合物の有効量を提供することができる。他に定義しない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語及び化学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。明細書において、前後関係から明らかでない限り、単数形はまた、複数形を含む。本明細書中に記載した方法及び材料と同様又は同等のものを、本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書中に言及したすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書中に引用した参考文献は、特許請求された発明に対する先行技術であると認められるものではない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法及び実施例は、例示のみであり、そして限定することを意図するものではない。本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになる。発明の詳細な説明本発明は、エピジェネティックな酵素の異常な作用を選択的に調節するために使用することができる化合物のファミリーを提供する。さらに、本化合物は、エピジェネティックな酵素の異常な作用により引き起こされる、又は媒介される哺乳類における病状を処置し又は予防するために使用することができる。本発明は、これらの化合物の医薬的に許容される塩、エステル、互変異性体、及びN‐オキシドを含む。本発明は、新規な置換プリン及び7‐デアザプリン化合物、本化合物を製造するための合成方法、それらを含む医薬組成物、及び本化合物のさまざまな使用を提供する。1.置換プリン化合物及び置換7‐デアザプリン化合物本発明は、以下の式I:の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル式中、Aは、O又はCH2であり;G及びJのそれぞれは、独立して、H、ハロ、COOH、COO‐C1‐C6アルキル又はORaであり、Raは、H、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルであり、ここでCOO‐C1‐C6アルキル、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~10員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;L1は、NY、S、SO又はSO2であり;L2は、L1がNYの場合、CO又は非存在であり、又はL2は、L1がS、SO又はSO2の場合、非存在であり、ここでYは、L2が非存在の場合、H、Rd、SO2Rd又はCORdであり、又はYは、L2がCOの場合、H又はRdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R8は、H、ハロ、又はRs3であり、Rs3は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びRs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、C1‐C6アルコキシル、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R9は、以下の式:であり、ここでRe、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、Riは、H、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C6アルキルであり、Dは、O、NRj、又はCRjRkであり、Rj及びRkのそれぞれは、独立して、H、又はC1‐C6アルキルであり、又はRj及びRkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、C3‐C10シクロアルキル環を形成し、及びEは、‐M3‐T3であり、M3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、T3は、C3‐C10シクロアルキル、C6‐C10アリール、5~10員のヘテロアリール、又は4~10員のヘテロシクロアルキルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6ハロアルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意によりハロ、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルでさらに置換される5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;qは、0、1、2,3、又は4であり;mは、0、1、又は2であり;並びにnは、0、1、又は2である。を提供する。例えば、m及びnの合計は、少なくとも1である。例えば、mは、1又は2であり、そしてnは、0である。例えば、mは、2であり、そしてnは、0である。例えば、Aは、CH2である。例えば、Aは、Oである。例えば、L1は、NYである。例えば、L1は、SO又はSO2である。例えば、Yは、Rdである。例えば、Rdは、C1‐C6アルキルである。例えば、L2は、非存在である。例えば、G及びJのそれぞれは、独立してORaである。例えば、Raは、Hである。例えば、R9は、以下の式:である。例えば、R9は、以下の式:である。例えば、Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つは、ハロ例えば、F、Cl、及びBr、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルコキシル例えば、OCH3、OCH2CH3、O‐iPr、及びOCF3、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキルスルホニル例えば、SO2CF3、又は任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキル例えば、CH3、i‐プロピル、n‐ブチル、及びCF3である。例えば、Riは、H又はC1‐C6アルキル例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、及びn‐ヘキシルである。例えば、以下の式:は、非置換のベンゾイミダゾリル、又は以下の群:の1つである。例えば、R9は以下の式:である。例えば、Dは、Oである。例えば、Dは、NRjである。例えば、Rjは、Hである。例えば、Dは、CRjRkである。例えば、Rj及びRkのそれぞれは、Hである。例えば、Eは、‐M3‐T3であり、ここでM3は、結合又はC1‐C3アルキルリンカーであり、T3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意により、C1‐C4アルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意により、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。例えば、T3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、及びn‐ヘキシル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、C6‐C10アリール例えば、フェニル又はナフチル、及びC6‐C10アリールオキシル、及びC7‐C14アルキルアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニルである。例えば、Eは、以下の式:である。例えば、Xは、Nである。例えば、Xは、CRxである。例えば、Xは、CHである。例えば、Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。例えば、Qは、Hである。例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである。例えば、R8がハロであり、そしてJとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにJは、ヒドロキシルではない。例えば、R8がハロであり、そしてGとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにGは、ヒドロキシルではない。例えば、T2は、M2がSO2、SO、S、CO又はOの場合、ハロではない。例えば、T2は、ヘテロ原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、N原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、C原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。本発明は、以下の式II:の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル式中、Aは、O又はCH2であり;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~10員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;L1は、NY、S、SO又はSO2であり;L2は、L1がNYの場合、CO又は非存在であり、又はL2は、L1がS、SO又はSO2の場合、非存在であり、ここでYは、L2が非存在の場合、H、Rd、SO2Rd又はCORdであり、又はYは、L2がCOの場合、H又はRdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R8は、H、ハロ、又はRs3であり、Rs3は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びRs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、C1‐C6アルコキシル、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R9は、以下の式:であり、ここでRe、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、Riは、H、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C6アルキルであり、Dは、O、NRj、又はCRjRkであり、Rj及びRkのそれぞれは、独立して、H、又はC1‐C6アルキルであり、又はRj及びRkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、C3‐C10シクロアルキル環を形成し、及びEは、‐M3‐T3であり、M3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、T3は、C3‐C10シクロアルキル、C6‐C10アリール、5~10員のヘテロアリール、又は4~10員のヘテロシクロアルキルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6ハロアルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意によりハロ、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルでさらに置換される5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;qは、0、1、2,3、又は4であり;mは、0、1、又は2であり、並びにnは、0、1、又は2である。例えば、m及びnの合計は、少なくとも1である。例えば、mは、1又は2であり、そしてnは、0である。例えば、mは、2であり、そしてnは、0である。例えば、Aは、CH2である。例えば、Aは、Oである。例えば、L1は、NYである。例えば、L1は、SO又はSO2である。例えば、Yは、Rdである。例えば、Rdは、C1‐C6アルキルである。例えば、L2は、非存在である。例えば、R9は、以下の式:である。例えば、R9は、以下の式:である。例えば、Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つは、ハロ例えば、F、Cl、及びBr、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルコキシル例えば、OCH3、OCH2CH3、O‐iPr、及びOCF3、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキルスルホニル例えば、SO2CF3、又は任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキル例えば、CH3、i‐プロピル、n‐ブチル、及びCF3である。例えば、Riは、H又はC1‐C6アルキル例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、及びn‐ヘキシルである。例えば、以下の式:は、非置換のベンゾイミダゾリル、又は以下の群:の1つである。例えば、R9は以下の式:である。例えば、Dは、Oである。例えば、Dは、NRjである。例えば、Rjは、Hである。例えば、Dは、CRjRkである。例えば、Rj及びRkのそれぞれは、Hである。例えば、Eは、‐M3‐T3であり、ここでM3は、結合又はC1‐C3アルキルリンカーであり、T3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意により、C1‐C4アルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意により、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。例えば、T3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、及びn‐ヘキシル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、C6‐C10アリール例えば、フェニル又はナフチル、及びC6‐C10アリールオキシル、及びC7‐C14アルキルアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニルである。例えば、Eは、以下の式:である。例えば、Xは、Nである。例えば、Xは、CRxである。例えば、Xは、CHである。例えば、Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。例えば、Qは、Hである。例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである。例えば、R8がハロであり、そしてJとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにJは、ヒドロキシルではない。例えば、R8がハロであり、そしてGとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにGは、ヒドロキシルではない。例えば、T2は、M2がSO2、SO、S、CO又はOの場合、ハロではない。例えば、T2は、ヘテロ原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、N原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、C原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。本発明は、以下の式IIIa又はIIIb:の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル式中、Aは、O又はCH2であり;G及びJのそれぞれは、独立して、H、ハロ、COOH、COO‐C1‐C6アルキル又はORaであり、Raは、H、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルであり、ここでCOO‐C1‐C6アルキル、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;L1は、NY、S、SO又はSO2であり;L2は、L1がNYの場合、CO又は非存在であり、又はL2は、L1がS、SO又はSO2の場合、非存在であり、ここでYは、L2が非存在の場合、H、Rd、SO2Rd又はCORdであり、又はYは、L2がCOの場合、H又はRdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R8は、H、ハロ、又はRs3であり、Rs3は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びRs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、C1‐C6アルコキシル、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Riは、H、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C6アルキルであり;qは、0、1、2,3、又は4であり;mは、0、1、又は2であり;並びにnは、0、1、又は2である。を提供する。例えば、m及びnの合計は、少なくとも1である。例えば、mは、1又は2であり、そしてnは、0である。例えば、mは、2であり、そしてnは、0である。例えば、Aは、CH2である。例えば、Aは、Oである。例えば、L1は、NYである。例えば、L1は、SO又はSO2である。例えば、Yは、Rdである。例えば、Rdは、C1‐C6アルキルである。例えば、L2は、非存在である。例えば、G及びJのそれぞれは、独立してORaである。例えば、Raは、Hである。例えば、Re、Rf、Rg、及びRhの少なくとも1つは、ハロ例えば、F、Cl、及びBr、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルコキシル例えば、OCH3、OCH2CH3、O‐iPr、及びOCF3、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキルスルホニル例えば、SO2CF3、又は任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキル例えば、CH3、i‐プロピル、n‐ブチル、及びCF3である。例えば、Riは、H又はC1‐C6アルキル例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、及びn‐ヘキシルである。例えば、以下の式:は、非置換のベンゾイミダゾリル、又は以下の群:の1つである。例えば、Xは、Nである。例えば、Xは、CRxである。例えば、Xは、CHである。例えば、Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合、又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。例えば、Qは、Hである。例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである。例えば、R8がハロであり、そしてJとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにJは、ヒドロキシルではない。例えば、R8がハロであり、そしてGとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにGは、ヒドロキシルではない。例えば、T2は、M2がSO2、SO、S、CO又はOの場合、ハロではない。例えば、T2は、ヘテロ原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、N原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、C原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。本発明は、以下の式IIIc:の化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくはエステル式中、Aは、O又はCH2であり;G及びJのそれぞれは、独立して、H、ハロ、COOH、COO‐C1‐C6アルキル又はORaであり、Raは、H、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルであり、ここでCOO‐C1‐C6アルキル、C1‐C6アルキル又はCO‐C1‐C6アルキルは、任意により、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;L1は、NY、S、SO又はSO2であり;L2は、L1がNYの場合、CO又は非存在であり、又はL2は、L1がS、SO又はSO2の場合、非存在であり、ここでYは、L2が非存在の場合、H、Rd、SO2Rd又はCORdであり、又はYは、L2がCOの場合、H又はRdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;R8は、H、ハロ、又はRs3であり、Rs3は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びRs3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、アミノ、C1‐C6アルコキシル、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、及びC3‐C8シクロアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;Dは、O、NRj、又はCRjRkであり、Rj及びRkのそれぞれは、独立して、H、又はC1‐C6アルキルであり、又はRj及びRkは、それらが結合される炭素原子で、一緒になって、C3‐C10シクロアルキル環を形成し;Eは、‐M3‐T3であり、M3は、結合、又は任意により、ハロ又はシアノで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、T3は、C3‐C10シクロアルキル、C6‐C10アリール、5~10員のヘテロアリール、又は4~10員のヘテロシクロアルキルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6ハロアルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意によりハロ、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意によりハロ、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、ハロ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は任意により、ハロ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルでさらに置換される5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され;qは、0、1、2,3、又は4であり;mは、0、1、又は2であり、並びにnは、0、1、又は2である。を提供する。例えば、m及びnの合計は、少なくとも1である。例えば、mは、1又は2であり、そしてnは、0である。例えば、mは、2であり、そしてnは、0である。例えば、Aは、CH2である。例えば、Aは、Oである。例えば、L1は、NYである。例えば、L1は、SO又はSO2である。例えば、Yは、Rdである。例えば、Rdは、C1‐C6アルキルである。例えば、L2は、非存在である。例えば、G及びJは、独立して、ORaである。例えば、Raは、Hである。例えば、Dは、Oである。例えば、Dは、NRjである。例えば、Rjは、Hである。例えば、Dは、CRjRkである。例えば、Rj及びRkのそれぞれは、Hである。例えば、Eは、‐M3‐T3であり、ここでM3は、結合又はC1‐C3アルキルリンカーであり、T3は、フェニル、ナフチル、チエニル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルであり、及びT3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルチオ、C1‐C6アルキルスルホニル、C1‐C6アルキルカルボニル、C1‐C6アルコキシカルボニル、オキソ、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C4‐C12アルキルシクロアルキル、C6‐C10アリール、C6‐C10アリールオキシル、C7‐C14アルキルアリール、C6‐C10アミノアリールオキシル、C6‐C10アリールチオ、任意により、C1‐C4アルキルで置換される4~6員のヘテロシクロアルキル、任意により、C1‐C4アルキルで置換される5~6員のヘテロアリール、及びヒドロキシ、C1‐C6アルコキシカルボニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC1‐C6アルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。例えば、T3は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、C1‐C6アルキル例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、及びn‐ヘキシル、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6ハロアルキル、C1‐C6ハロアルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、C6‐C10アリール例えば、フェニル又はナフチル、及びC6‐C10アリールオキシル、及びC7‐C14アルキルアリールからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されるフェニルである。例えば、Eは、以下の式:である。例えば、Xは、Nである。例えば、Xは、CRxである。例えば、Xは、CHである。例えば、Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。例えば、Qは、Hである。例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それぞれHである。例えば、R8がハロであり、そしてJとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにJは、ヒドロキシルではない。例えば、R8がハロであり、そしてGとして同じ炭素原子に結合する場合、さらにGは、ヒドロキシルではない。例えば、T2は、M2がSO2、SO、S、CO又はOの場合、ハロではない。例えば、T2は、ヘテロ原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、N原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、T2は、C原子を介してM2と結合する4~8員のヘテロシクロアルキルである。本発明はまた、以下の式IV:の化合物、又はそのN‐オキシド若しくは医薬的に許容される塩式中、Aは、O又はCH2であり;Qは、H、NH2、NHRb、NRbRc、OH、Rb又はORbであり、ここでRb及びRcのそれぞれは、独立して、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~7員のヘテロシクロアルキル、5~10員のヘテロアリール、又は‐M1‐T1であり、ここでM1は、結合、又は任意によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はC1‐C6アルコキシルで置換されるC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、又はRb及びRcは、それらが結合するN原子と一緒に、任意によりC1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるN原子に0又は1の追加のヘテロ原子を有する4~7員のヘテロシクロアルキルを形成し、及びRb、Rc及びT1のそれぞれは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;Xは、N又はCRxであり、ここでRxは、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs1であり、Rs1は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRs1は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;Yは、H、Rd、SO2Rd、又はCORdであり、Rdは、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールであり、及びRdは、任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキルスルホニル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、及びさらに任意により、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、COOH、COO‐C1‐C6アルキル、OCO‐C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換されるC3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、又は5~6員のヘテロアリールで置換され;R1及びR2は、それぞれ、独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、又はRs2であり、Rs2は、アミノ、C1‐C6アルコキシル、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、又はC2‐C6アルキニルであり、及びそれぞれのRs2は、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され;Re、Rf、Rg、及びRhはそれぞれ、独立して、‐M2‐T2であり、ここで、M2は、結合、SO2、SO、S、CO、CO2、O、O‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、NH、又はNRtであり、Rtは、C1‐C6アルキルであり、及びT2は、H、ハロ、又はRs4であり、Rs4は、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~8員のヘテロシクロアルキル、又は5~10員のヘテロアリールであり、及びO‐C1‐C4アルキルリンカー、C1‐C4アルキルリンカー、Rt、及びRs4のそれぞれは、任意により、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、C1‐C6アルキル、C2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、C1‐C6アルコキシル、アミノ、モノ‐C1‐C6アルキルアミノ、ジ‐C1‐C6アルキルアミノ、C3‐C8シクロアルキル、C6‐C10アリール、4~6員のヘテロシクロアルキル、及び5~6員のヘテロアリールから選択される1つ以上の置換基で置換され、並びにmは、0、1、又は2である。に関する。例えば、Aは、Oである。式IVの特定の化合物において、Aは、Oであり、及びmは、2である。式IVの特定の化合物において、Xは、Nである。例えば、特定の化合物において、Qは、NH2又はNHRbであり、ここでRbは、‐M1‐T1であり、M1は、結合又はC1‐C6アルキルリンカーであり、及びT1は、C3‐C8シクロアルキルである。例えば、式IVの特定の化合物において、R1及びR2は、それぞれHである。式IVの特定の化合物において、Yは、Rdである。例えば、Rdは、任意により、C3‐C8シクロアルキル又はハロで置換されるC1‐C6アルキルである。例えば、Rdは、任意により、C1‐C6アルキル又はハロで置換されるC3‐C8シクロアルキルである。本発明はまた、式IVの化合物に関し、ここで、Re、Rf、Rg及びRhの少なくとも1つは、ハロ、任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルコキシル;任意により1つ以上のハロで置換されるC1‐C6アルキルスルホニル;任意によりCN、ハロ、C3‐C8シクロアルキル、ヒドロキシ、及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C6アルキル;任意により1つ以上のC1‐C6アルキル又はCNで置換されるC3‐C8シクロアルキル;又は任意によりCN、ハロ、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換される4~8員のヘテロシクロアルキルである。例えば、式IVの化合物は、F;Cl;Br;CF3;OCF3;SO2CF3;任意によりCN、ハロ、ヒドロキシ、C1‐C6アルキル及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されるオキセタニル;任意によりC1‐C4アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されるC3‐C8シクロアルキル;及び任意によりハロ、C3‐C8シクロアルキル、ヒドロキシ及びC1‐C6アルコキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されるC1‐C4アルキルから選択されるRe、Rf、Rg及びRhの少なくとも1つを有する。例えば、本発明は、式IVの化合物に関し、ここでRf及びRgの少なくとも1つが、アルキルであり、任意によりヒドロキシルで置換される。例えば、本発明は、Rf及びRgの少なくとも1つが、ヒドロキシルで置換されるt‐ブチルである化合物に関する。本発明は、化合物1~140から選択される化合物に関する。本発明はまた、化合物1~140から選択される化合物の塩に関する。本発明はまた、化合物1~140から選択される化合物のN‐オキシドに関する。本発明はまた、化合物1~140から選択されるN‐オキシドの塩に関する。例えば、本発明は、化合物1~7、9~109、及び111~140から選択される化合物に関する。本発明はまた、治療有効量の式IVの化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の式IVの化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の式IVの化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物の塩及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物のN‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物の塩のN‐オキシド及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明はまた、治療有効量の化合物1~140から選択される化合物の水和物及び医薬的に許容される担体の医薬組成物に関する。本発明は、式I、II、IIIa、IIIb又はIIIcの1つ以上の化合物、及び1つ以上の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式I、II、IIIa、IIIb又はIIIcの化合物の塩の治療有効量、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、式I、II、IIIa、IIIb又はIIIcの化合物の水和物の治療有効量、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明は、癌の処置又は予防方法を提供する。本発明は、癌の処置方法を提供する。本発明はまた、癌の予防方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、又はIIIcの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。癌は、血液癌でもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。本発明は、染色体11q23の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、染色体11q23の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、染色体11q23の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置又は予防方法を提供する。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の処置方法を提供する。本発明はまた、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の予防方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本発明は、細胞においてDOT1L活性の阻害方法を提供する。本方法は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの1つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンH3リシン残基79H3‐K79のメチル化レベルの低減方法に関する。本方法は、本発明の化合物と、細胞とを接触することを含む。そのような方法は、H3‐K79のメチル化を介したDOT1の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善するために使用できる。本発明は、癌を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中に開示される化合物の使用に関する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式I、II、IIIA、IIIb、IIIc又はIVの化合物を含む。癌は、血液癌であってもよい。好ましくは、癌は、白血病である。より好ましくは、癌は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、又は混合系統白血病である。本発明は、染色体11q23の遺伝子の転座により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物を含む。本発明は、DOT1媒介タンパク質メチル化が関与する疾患又は障害、又はDOT1媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害を処置するための又は予防するための薬剤の調製における、本明細書中で開示される化合物の使用を提供する。本使用は、治療有効量で、それを必要とする対象に投与するための式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物を含む。本発明は、細胞においてDOT1L活性を阻害するための、本明細書中に開示される化合物の使用を提供する。本使用は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの1つ以上の化合物の有効量と、細胞とを接触することを含む。本発明のさらに他の態様は、細胞においてヒストンH3リシン残基79H3‐K79のレベルを低減するための、本明細書中で開示される化合物の使用に関する。本使用は、本発明の化合物と細胞とを接触することを含む。そのような使用は、H3‐K79のメチル化を介したDOT1の活性により引き起こされる、又は増強される任意の状態を改善できる。本明細書中で示される式において、変数は、詳細な説明で後に定義される化学的部分のそれぞれの基から選択できる。さらに、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。合成後、1つ以上の化合物の治療有効量を、エピジェネティックな酵素の調節における使用のために、哺乳類、特にヒトに投与するために、医薬的に許容される担体と調合できる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するために有用であり、又は癌のリスクを処置し、予防し、又は低減するための薬剤の製造のために有用である。従って、本式の化合物は、例えば、経口、非経口、耳、眼、鼻、又は局所経路を介して投与して、哺乳類に化合物の有効量を提供することができる。本発明の代表的な化合物は、表1に示された化合物が挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語アルキル、C1、C2、C3、C4、C5又はC6アルキル、又はC1‐C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5又はC6の直鎖直鎖linear飽和脂肪族炭化水素基、及びC3、C4、C5又はC6の分岐飽脂肪族炭化水素基を意図する。例えば、C1‐C6アルキルは、C1、C2、C3、C4、C5及びC6アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、1~6の炭素原子を有する部分、例えば、限定されないが、メチル、エチル、n‐プロピル、i‐プロピル、n‐ブチル、s‐ブチル、t‐ブチル、n‐ペンチル、s‐ペンチル、又はn‐ヘキシルが挙げられる。特定の実施態様において、直鎖又は分岐アルキルは、6以下の炭素原子を有し例えば、直鎖に関してC1‐C6、分岐鎖に関してC3‐C6、及び他の実施態様において、直鎖又は分岐アルキルは、4以下の炭素原子を有する。本明細書中で使用されるとき、用語シクロアルキルは、3~30炭素原子を有する、飽和又は不飽和の非芳香族炭化水素単又は多環系を意味する例えば、C3‐C10。シクロアルキルの例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルは、1つ以上のヘテロ原子例えば、O、N、S、又はSeを有する、飽和又は不飽和の非芳香族の5‐8員の単環式、8‐12員の2環式、又は11‐14員の3環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、限定されないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。用語任意により置換されるアルキルoptionallysubstitutedalkylは、非置換のアルキル又は炭化水素骨格の1つ以上の炭素上の1つ以上の水素原子を置換する所定の置換基を有するアルキルを意味する。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が挙げられる。アリールアルキル又はアラルキル部分は、アリール例えば、フェニルメチルベンジルで置換されるアルキルである。アルキルアリール部分は、アルキル例えば、メチルフェニルで置換されるアリールである。本明細書中で使用されるとき、アルキルリンカーは、C1、C2、C3、C4、C5又はC6の直鎖直鎖linearの飽和2価脂肪族炭化水素基、及びC3、C4、C5又はC6の分岐の飽和脂肪族炭化水素基である。例えば、C1‐C6アルキルリンカーは、C1、C2、C3、C4、C5及びC6のアルキルリンカー基を含むことを意図する。アルキルリンカーの例は、1~6の炭素原子を有する部分が挙げられ、例えば、限定されないが、メチル‐CH2‐、エチル‐CH2CH2‐n‐プロピル‐CH2CH2CH2‐、i‐プロピル‐CHCH3CH2‐、n‐ブチル‐CH2CH2CH2CH2‐、s‐ブチル‐CHCH3CH2CH2‐、i‐ブチル‐CCH3CH2‐、n‐ペンチル‐CH2CH2CH2CH2CH2‐、s‐ペンチル‐CHCH3CH2CH2CH2‐、又はn‐ヘキシル‐CH2CH2CH2CH2CH2CH2‐が挙げられる。アルケニルは、上記のアルキルと長さ及び可能な置換基について類似の不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも1つの二重結合を含む。例えば、用語アルケニルは、直鎖のアルケニル基例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、及び分岐のアルケニル基が挙げられる。特定の実施態様において、直鎖の又は分岐のアルケニル基は、その骨格に6以下の炭素原子を有する例えば、直鎖に関してC2‐C6、分岐鎖に関してC3‐C6。用語C2‐C6は、2~6の炭素原子を含むアルケニル基を含む。用語C3‐C6は、3~6の炭素原子を含むアルケニル基を含む。用語任意により置換されるアルケニルoptionallysubstitutedalkenylは、不置換のアルケニル又は1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の1つ以上の水素原子を置換する所定の置換基を有するアルケニルを意味する。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が挙げられる。アルキニルは、上記のアルキルと長さ及び可能な置換基について類似の不飽和脂肪族基を含むが、少なくとも1つの三重結合を含む。例えば、アルキニルは、直鎖アルキニル基例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、及び分岐アルキル基が挙げられる。特定の実施態様において、直鎖又は分岐アルキニル基は、その骨格に6以下の炭素原子を有する例えば、直鎖に関してC2‐C6、分岐鎖に関してC3‐C6。用語C2‐C6は、2~6の炭素原子を含むアルキニル基を含む。用語C3‐C6は、3~6の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。用語任意により置換されるアルキニルoptionallysubstitutedalkenylは、非置換のアルキニル又は1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子上の1つ以上の水素原子を置換する所定の置換基を有するアルキニルを意味する。そのような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分が挙げられる。他の任意により置換される部分例えば、任意により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、非置換部分及び所定の置換基の1つ以上を有する部分の両方を含む。アリールは、芳香族性を有する基を含み、少なくとも1つの芳香族環を有する共役したconjugated、又は多環系を含み、及び環構造中にヘテロ原子を全く含まない。例は、フェニル、ベンジル、1,2,3,4‐テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、環構造中に1~4のヘテロ原子を有する以外は、上で定義した通りのアリール基であり、そしてアリール複素環arylheterocycle又は複素芳香環と呼ばれてもよい。本明細書中で使用されるとき、用語ヘテロアリールは、炭素原子及び1つ以上のヘテロ原子、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される、例えば、1又は1‐2又は1‐3又は1‐4又は1‐5又は1‐6ヘテロ原子、又は例えば、1、2、3、4、5、6のヘテロ原子からなる安定な5又は6員の単環式の、又は7‐、8‐、9‐、10‐、11‐若しくは12‐員の2環式の芳香族複素環を含むことを意図する。窒素原子は、置換又は非置換でもよいすなわち、N又はNR、ここでRは、H又は定義されたような他の置換基である。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意により酸化されてもよいすなわち、N→O及びSOp、ここでp=1又は2である。芳香族複素環中のS及びO原子の総数が、1以下であることに留意されたい。ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが挙げられる。さらに、用語アリール及びヘテロアリールは、多環式アリール及びヘテロアリール基、例えば、3環式、2環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが挙げられる。多環式芳香族環の場合において、環のすべてが芳香族であってもよいが例えば、キノリン、環の一つのみが、芳香族であることが必要である例えば、2,3‐ジヒドロインドール。第二の環はまた、縮合又は架橋できる。アリール又はヘテロアリール芳香族環は、上記のようなそのような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分で、1つ以上の環の位置で置換することができる。アリール基はまた、脂環式又は複素環式の環で縮合又は架橋でき、そしてそれは、多環系を形成するために芳香族ではない例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル。本明細書中で使用されるとき、炭素環carbocycle又は炭素環carbocyclicringは、特定の炭素数を有する、任意の単環式、2環式又は3環式の環を含むことを意図し、そして任意のそれらは、飽和、不飽和、又は芳香族でもよい。例えば、C3‐C14の炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14の炭素原子を有する、単環式、2環式又は3環式の環を含むことを意図する。炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。架橋環はまた、炭素環の定義中に含まれ、例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、及び[2.2.2]ビシクロオクタンが挙げられる。架橋環は、1つ以上の炭素原子が、2つの非隣接炭素原子を結合する場合、生じる。一つの実施態様において、架橋環は、1又は2の炭素原子である。架橋は、常に、単環式の環を3環式の環に変換することに留意されたい。環が架橋する場合、環に関して列挙される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。縮合例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びスピロ環がまた、挙げられる。本明細書中で使用されるとき、複素環heterocycleは、少なくとも1つの環ヘテロ原子例えば、N、O又はSを含む任意の環構造飽和又は部分的に不飽和を含む。複素環の例は、限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロフランが挙げられる。複素環基の例は、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニルbenzoxazolinyl、ベンズチアゾリル、ベンゾトリアゾリルbenztriazolyl、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH‐カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H‐1,5,2‐ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3‐b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H‐インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H‐インドリル、イサチノイルisatinoyl、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3‐オキサジアゾリル、1,2,4‐オキサジアゾリル、1,2,5‐オキサジアゾリル、1,3,4‐オキサジアゾリル、1,2,4‐オキサジアゾール54H‐オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニルphenoxathinyl、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H‐ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H‐キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H‐1,2,5‐チアジアジニル、1,2,3‐チアジアゾリル、1,2,4‐チアジアゾリル、1,2,5‐チアジアゾリル、1,3,4‐チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3‐トリアゾリル、1,2,4‐トリアゾリル、1,2,5‐トリアゾリル、1,3,4‐トリアゾリル及びキサンテニルが挙げられる。用語置換されるsubstitutedは、本明細書中で使用されるとき、所定の原子上の任意の1つ以上の水素原子が、指示される基からの選択で置換され、所定の原子の通常の原子価を超えないように提供され、そして置換は、安定な化合物を生じることを意味する。置換基がオキソ又はケトである場合すなわち、=O、さらに原子上の2つの水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環の二重結合は、本明細書中で使用されるとき、2つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である例えば、C=C、C=N又はN=N。安定な化合物stablecompound及び安定な構造stablestructureは、反応混合物から有用な純度への分離、及び有効な治療剤中への調合を乗り切るために十分強固である化合物を示すことを意味する。置換基への結合が、環中の2つの原子を連結する結合を横切るように示されている場合、その時、そのような置換基は、環中の任意の原子と結合してもよい。そのような置換基が所定の式の化合物の他の部分に結合することで、置換基が、原子を示さずに挙げられる場合、その時、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子で結合されてもよい。置換基及び/又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。任意の変数例えば、R1が、化合物に関して任意の構成又は式において、複数回出現する場合、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義から独立している。従って、例えば、仮に基が、0‐2R1部分で置換されていることを示す場合、その時、基は、任意により、最大2つのR1部分で置換されてもよく、そして各出現でのR1は、R1の定義から独立して選択される。また、置換基及び/又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容される。用語ヒドロキシ又はヒドロキシルは、‐OH又は‐Oを有する基を含む。本明細書中で使用されるとき、ハロ又はハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。用語ペルハロゲン化perhalogenatedは、一般的に、すべての水素原子がハロゲン原子によって置換される部分を指す。用語ハロアルキル又はハロアルコキシルは、1つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシルを指す。用語カルボニルは、酸素原子に二重結合で連結する炭素を含む化合物及び部分を含む。カルボニルを含む部分の例は、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが挙げられる。用語カルボキシルは、‐COOH又はそのC1‐C6アルキルエステルを指す。アシルは、アシルラジカルR‐CO‐又はカルボニル基を含む部分を含む。置換アシルsubstitutedacylは、1つ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分で置換されるアシル基が挙げられる。アロイルは、カルボニル基に結合するアリール又は複素芳香族部分を有する部分である。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、及びチオアルコキシアルキルは、上で定義したようなアルキル基を含み、ここで酸素、窒素、又は硫黄原子が、1つ以上の炭化水素骨格の炭素原子を置換する。用語アルコキシ又はアルコキシルは、酸素原子に共有結合する、置換及び非置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。アルコキシ基又はアルコキシルラジカルの例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィナート、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分などの基で置換されてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが挙げられる。用語エーテル又はアルコキシは、2つの炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物又は部分を含む。例えば、本用語は、アルコキシアルキルを含み、そしてそれは、アルキル基に共有結合する酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。用語エステルは、カルボニル基の炭素に結合する酸素原子に結合した炭素又はヘテロ原子を含む化合物又は部分を含む。用語エステルは、アルコキシカルボキシ基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどを含む。用語チオアルキルは、硫黄原子と連結したアルキル基を含む化合物又は部分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸carboxyacid、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノが挙げられる、アシルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、及びウレイドが挙げられる、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは複素芳香族部分などの基で置換されてもよい。用語チオカルボニル又はチオカルボキシは、硫黄原子に二重結合で連結した炭素を含む化合物及び部分を含む。用語チオエーテルは、2つの炭素原子又はヘテロ原子に結合する硫黄原子を含む部分を含む。チオエーテルの例は、限定されないが、アルクチオアルキルalkthioalkyl、アルクチオアルケニルalkthioalkenyl、及びアルクチオアルキニルalkthioalkynylを含む。用語アルクチオアルキルは、アルキル基に結合する硫黄原子に結合するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を有する部分を含む。同様に、用語アルクチオアルケニルは、アルキル、アルケニル又はアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を指し;そしてアルクチオアルキニルは、アルキル、アルケニル又はアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合する部分を指す。本明細書中で使用されるとき、アミン又はアミノは、非置換又は置換‐NH2を指す。アルキルアミノは、‐NH2の窒素が、少なくとも1つのアルキル基に結合する化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例は、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。ジアルキルアミノは、‐NH2の窒素が、少なくとも2つの付加的なアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例は、限定されないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。アリールアミノ及びジアリールアミノは、窒素が、少なくとも1つ又は2つのアリール基とそれぞれ結合した基を含む。アミノアリール及びアミノアリールオキシは、アミノで置換されたアリール及びアリールオキシを指す。アルキルアリールアミノ、アルキルアミノアリール又はアリールアミノアルキルは、少なくとも1つのアルキル基及び少なくとも1つのアリール基に結合したアミノ基を指す。アルカミノアルキルは、アルキル基にまた結合した窒素原子に結合するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を指す。アシルアミノの例は、限定されないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基が挙げられる。用語アミド又はアミノカルボキシは、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物又は部分を含む。本用語は、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を含むアルカミノカルボキシ基を含む。それはまた、カルボニル又はチオカルボニル基の炭素に結合するアミノ基に結合するアリール又はヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボキシ基を含む。本用語、アルキルアミノカルボキシ、アルケニルアミノカルボキシ、アルキニルアミノカルボキシ及びアリールアミノカルボキシは、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が、それぞれ、カルボニル基の炭素に順に結合した窒素原子に結合する部分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環などの置換基で置換されてもよい。アミド基上の置換基は、さらに置換されてもよい。窒素を含む本発明の化合物は、酸化剤例えば、3‐クロロペルオキシ安息香酸mCPBA及び/又は過酸化水素で処理することによりN‐オキシドに変換でき、本発明の他の化合物を提供する。従って、示されたすべての及び特許請求された窒素含有化合物は、原子価及び構造により許容される場合、示された化合物及びそのN‐オキシド誘導体N→O又はN‐Oとして特定されてもよいの両方を含むことが考慮される。さらに、他の例において、本発明の化合物中の窒素は、N‐ヒドロキシ又はN‐アルコキシ化合物に変換できる。例えば、N‐ヒドロキシ化合物は、例えば、m‐CPBAなどの酸化剤によって親アミンの酸化により調製できる。示されたすべての及び特許請求された窒素含有化合物はまた、原子価及び構造により許容される場合、示された化合物並びにそのN‐ヒドロキシすなわち、N‐OH及びN‐アルコキシすなわち、N‐OR、ここでRは、置換又は非置換C1‐C6アルキル、C1‐C6アルケニル、C1‐C6アルキニル、3‐14員の炭素環又は3‐14員の複素環である誘導体の両方を満たすことが考慮される。本明細書において、本化合物の構造式は、いくつかの場合では、便宜上特定の異性体を示すが、本発明は、すべての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などを含む。さらに、結晶多形性は、本式で表される化合物に関して存在してもよい。任意の結晶形態、結晶形態混合物、又はその無水物若しくは水和物が、本発明の範囲に含まれることに留意されたい。さらに、インビボでの本発明の化合物の分解によって生成されるいわゆる代謝物は、本発明の範囲に含まれる。異性isomerismは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の順序又は空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は、立体異性体と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、ジアステレオ異性体と呼ばれ、そして互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、鏡像異性体又は時々光学異性体と呼ばれる。反対のキラリティーの個々の鏡像異性型の等量を含む混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。4つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、キラル中心と呼ばれる。キラル異性体chiralisomerは、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。1つ超のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして又はジアステレオマー混合物と呼ばれる、ジアステレオマーの混合物としてのいずれかで存在してもよい。1つのキラル中心は存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置R又はSにより特徴付けられてもよい。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置を指す。検討中のキラル中心に結合した置換基は、カーン、インゴルド及びプレローグCahn,IngoldandPrelogの配列規則cahnら、AngewChemInterEdit19665385errata511Cahnら、AngewChem196678413Cahn及びIngoldJChemSoc1951612Cahnら、Experientia19561281CahnJChemEduc196441116に従って、順位付けされる。幾何異性体は、二重結合又はシクロアルキルリンカー例えば、1,3‐シクロブチルに関する束縛回転にそれらの存在を負っているジアステレオマーを意味する。これらの配置は、前に付けるシス及びトランス、又はZ及びEによりそれらの名称中で区別され、そしてそれらは、基が、カーン、インゴルド‐プレローグ規則に従って、分子中の二重結合の同じ又は反対側にあることを示す。本発明の化合物は、様々なキラル異性体又は幾何異性体として示されてもよいことが理解される。化合物が、キラル異性体又は幾何異性体形態を有する場合、すべての異性体形態は、本発明の範囲に含まれることを意図し、そして化合物の命名は、任意の異性体形態を排除するものではないことを理解すべきである。例えば、式Iの化合物は、以下のキラル異性体及び幾何異性体の化合物を含む。さらに、本発明において説明される構造及び他の化合物は、すべてのそのアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体atropicisomerは、2つの異性体の原子が、空間中に異なって配置された立体異性体の一種である。アトロプ異性体は、中央の結合について大きな基の回転障害により引き起こされる束縛回転にそれらの存在を負っている。そのようなアトロプ異性体は、典型的に、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術の近年の進歩の結果として、選択の場合において、2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。互変異性体は、平衡状態で存在する2つ以上の構造異性体の1つであり、そして1つの異性体から他に容易に変換される。この変換は、隣接する共役二重結合の切り替えにより付随して起こる水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中で互変異性体のセットの混合物として存在する。互変異性化が可能である溶液において、互変異性他の化学平衡が達成される。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒及びpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互変換される互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。可能である互変異性の様々な種類のうち、2つが一般的に観察される。ケト‐エノール互変異性において、電子及び水素原子の同時シフトが起こる。環状鎖互変異性は、糖鎖分子中のヒドロキシ基‐OHの1つに反応する同じ分子中のアルデヒド基‐CHOの結果生じ、それにグルコールによって示されるような環状の環状ring‐shaped形態を与える。一般的な互変異性のペアは、複素環における、ケトン‐エノール、アミド‐ニトリル、ラクタム‐ラクチム、アミド‐イミド酸互変異性例えば、核酸塩基において、例えば、グアニン、チミン及びシトシン、アミン‐エナミン及びエナミン‐エナミンである。ベンズイミダゾールが、4、5、6又は7位において、1つ以上の置換基を含む場合、ベンズイミダゾールはまた、互変異性を示し、異なる異性体の可能性が生じる。例えば、2,5‐ジメチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾールは、互変異性化を通じて、その異性体2,6‐ジメチル‐1H‐ベンゾ[d]イミダゾールと平衡で存在する。互変異性の他の例を、以下に示す。本発明の化合物は、異なる互変異性体として示されてもよいことを理解すべきである。化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体は、本発明の範囲に含まれることを意図し、そして化合物の命名は、任意の互変異性体の形態を排除するものではないことをまた理解すべきである。用語結晶多形体、多形体又は結晶形態は、化合物又はその塩若しくは溶媒和物が、異なる結晶充填配置において結晶化できる結晶構造を意味し、そしてそれらのすべてが、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形、光学的及び電気的特性、安定性及び溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、及び他の因子は、支配する1つの結晶形態をもたらしてもよい。化合物の結晶多形体は、異なる条件下、結晶化によって調製できる。本発明の化合物は、結晶性、半結晶性、非結晶性、非晶質、メソモルファスmesomorphousなどでもよい。式I、II、IIIa、IIIb、IIIc又はIVの化合物は、該当するのであれば、それら自体の化合物、並びにそれらのN‐オキシド、塩、それらの溶媒和物、及びそれらのプロドラッグを含む。塩は、例えば、置換プリン又は7‐デアザプリン化合物上のアニオン及び正に帯電した基例えば、アミノの間に形成することができる。好適なアニオンは、塩化物クロリド、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩ホスフェート、クエン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸、及び酢酸塩が挙げられる。同様に、塩はまた、置換プリン又は7‐デアザプリン化合物上のカチオン及び負に帯電した基例えば、カルボキシレートの間で形成することができる。好適なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びアンモニウムカチオン、例えば、テトラメチルアンモニウムイオンが挙げられる。置換プリン又は7‐デアザプリン化合物はまた、第4級窒素原子を含むそれらの塩が挙げられる。プロドラッグの例は、エステル及び他の医薬的に許容される誘導体を含み、そしてそれらを対象に投与する際に、活性な置換プリン又は7‐デアザプリン化合物を提供することができる。さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和物若しくは非水和無水形態のいずれかにおいて、又は他の溶媒分子を有する溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。溶媒和物は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において、溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向を有し、このようにして溶媒和物を形成する。仮に溶媒が水であるなら、形成される溶媒和物は、水和物であり;そして仮に溶媒がアルコールであるなら、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、1つ以上の水分子と1つの物質分子との組み合わせによって形成され、水は、H2Oとしてその分子状態を保持する。半水和物は、1つの水分子と1超の物質分子との組み合わせにより形成され、水は、H2Oとしてその分子状態を保持する。本明細書中で使用されるとき、用語アナログは、互いに構造的に類似しているが、組成においてわずかに異なる化合物を指す異なる元素の原子による1つの原子の置換又は特定の官能基の存在のような、又は1つの官能基の他の官能基による置換のような。従って、アナログは、基準化合物に対して、機能及び外観において類似又は同等であるが、構造又は起源について類似又は同等ではない化合物である。本明細書中で定義されるとき、用語誘導体は、共通のコア構造を有し、そして共通のコア構造を有し、そして本明細書中に記載されたような様々な基で置換される化合物を指す。例えば、式Iで表される化合物のすべては、置換プリン化合物又は置換7‐デアザプリン化合物であり、そして共通のコアとして式Iを有する。用語生物学的等価体bioisostereは、原子又は原子団の、他の大まかに似ている原子又は原子団での交換から生じる化合物を指す。生物学的等価置換の目的は、親化合物と類似の生物学的特性を有する新たな化合物を作り出すことである。生物学的等価置換は、物理化学又はトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸の生物学的等価体の例は、限定されないが、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスホネートが挙げられる。例えば、Patani及びLaVoie、ChemRev96314731761996を参照のこと。本発明は、本化合物中に生じる原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、及び限定されないが、水素の同位体は、トリチウム及びジュウテリウムを含み、そして炭素の同位体は、C‐13及びC‐14を含む。2.置換プリン化合物及び置換7‐デアザプリン化合物の合成本発明は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc及びIVの化合物の合成方法を提供する。本発明はまた、実施例において示すように、以下のスキームに従って、本発明の様々な開示された化合物の合成のための詳細な方法を提供する。明細書全体にわたって、ここで組成物は、特定の構成要素を有する、含むincluding、又は含むcomprisingように記載され、組成物はまた、挙げられた構成要素から本質的になる、又は挙げられた構成要素からなることが企図される。同様に、方法又はプロセスは、特定のプロセスステップを有する、含むincluding、又は含むcomprisingように記載され、プロセスはまた、挙げられたプロセスステップから本質的になる、又は挙げられたプロセスステップからなる。さらに、ステップの順序又は特定の動作を実施するための順序は、発明が使用可能であり続ける限り、重要でないことを理解すべきである。さらに、2つ以上のステップ又は動作を同時に行うことができる。本発明の合成プロセスは、多様な官能基を許容でき、従って、様々な置換出発物質を使用することができる。プロセスは、場合によっては、さらに化合物を、その医薬的に許容される塩、エステル、プロドラッグに変換することが望ましいかもしれないが、一般的に、全体のプロセスの終了時又は付近で、所望する最終化合物を提供する。本発明の化合物は、当業者に公知であるか又は本明細書中の技術に照らして当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手順を用いることにより、市販の出発物質、文献で公知の化合物を使用する様々な方法、又は容易に調製された中間体から調製することができる。有機分子及び官能基変換及び操作の調製のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から、又は当該分野の標準的な教科書から得ることができる。どれか1つ又はいくつかの情報源に限定されないが、典型的な教科書、例えば、SmithMBMarchJMarch’sAdvancedOrganicChemistryReactionsMechanismsandStructure5theditionJohnWileySonsNewYork2001GreeneTWWutsPGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionJohnWileySonsNewYork1999RLarockComprehensiveOrganicTransformationsVCHPublishersLFieserandMFieserFieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesisJohnWiley及びSons及びLPaquetteedEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWiley及びSonsは、参照により組み込まれ、当業者に公知の有機合成の有用な及び認められた参考教科書である。合成方法の以下の説明は、例示するために設計されているが、本発明の化合物の調製のための一般的な手順を限定するものではない。本発明の化合物は、当業者によく知られている様々な方法によって都合よく調製できる。式I、II、IIIa、IIIb、IIIc及びIVを有する本発明の化合物は、市販の出発物質、又は文献の手順を使用して調製することができる出発物質から、以下のスキームA‐Wで例示した手順に従って調製してもよい。スキームA‐PにおけるR基例えば、R、R’及びRaは、特に他に規定されない限り、式I、II、IIIA、IIIB、IIIC又はIV中で定義されたような変数すなわち、R1、R2、Rb及びRcに対応してもよい。スキームにおけるPGは、保護基を指す。当業者は、本明細書中に記載した反応順序及び合成スキーム中に、特定のステップの順序、例えば保護基の導入及び除去を変更してもよいことに留意されたい。当業者は、特定の基が、保護基の使用を介して、反応条件からの保護を必要としてもよいことを認識するであろう。保護基はまた、分子中で同様の保護基を区別するために使用してもよい。保護基のリスト及びこれらの基を導入し及び除去するための方法は、GreeneTWWutsPGMProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionJohnWileySonsNewYork1999に見出すことができる。好ましい保護基は、限定されないが以下:ヒドロキシル部分に関して:TBS、ベンジル、THP、Ac、カルボン酸に関して:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル、アミンに関して:Cbz、BOC、DMB、ジオールに関して:Ac×2TBS×2、又はまとめた場合アセトニド、チオールに関して:Ac、ベンゾイミダゾールに関して:SEM、ベンジル、PMB、DMB、及びアルデヒドに関して:ジアルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタール、又はジエチルアセタールが挙げられる。本明細書に記載した反応スキームにおいて、複数の立体異性体を生成してもよい。特に立体異性体が示されていない場合、反応から生成することができるすべての可能な立体異性体を意味すると理解される。当業者は、選択的に1つの異性体を与えるために反応を最適化でき、又は単一の異性体を生成するために新たなスキームを考え出してもよいことを認識するであろう。仮に混合物を生成した場合、技術、例えば、分取薄層クロマトグラフィー、分取HPLC、分取キラルHPLC、又は分取SFCは、異性体を分離するために使用してもよい。以下の略語が、明細書全体を通じて使用され、そして以下:AA酢酸アンモニウム、Acアセチル、ACNアセトニトリル、AcOH酢酸、atm雰囲気、Bnベンジル、BOCtert‐ブトキシカルボニル、BOPベンゾトリアゾール‐1‐イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Cbzベンジルオキシカルボニル、COMU1‐シアノ‐2‐エトキシ‐2‐オキソエチリデンアミノオキシジメチルアミノ‐モルホリノ‐カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、d日、DBU1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ‐7‐エン、DCE1,2ジクロロエタン、DCMジクロロメタン、DEAジエチルアミン、DEADジエチルアゾジカルボキシレート、DIADジイソプロピルアゾジカルボキシレート、DiBAL‐Hジイソブチルアルミニウム水素化物、DIPEAN,N‐ジイソプロピルエチルアミンヒューニッヒ塩基、DMAPN,N‐ジメチル‐4‐アミノピリジン、DMB2,4ジメトキシベンジル、DMFジメチルホルムアミド、DMSOジメチルスルホキシド、DPPAジフェニルホスホリルアジド、EA又はEtOAc酢酸エチル、EDC又はEDCIN‐3‐ジメチルアミノプロピル‐N’‐エチルカルボジイミド、ELS蒸発光散乱、ESI-エレクトロスプレーネガティブモード、ESIエレクトロスプレーポジティブモード、Et2Oジエチルエーテル、Et3N又はTEAトリエチルアミン、EtOHエタノール、FAギ酸、FCフラッシュクロマトグラフィー、h時間、H2O水、HATUO‐7‐アザベンゾトリアゾール‐1‐イル‐N,N,N’,N’‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HCl塩酸、HOAT1‐ヒドロキシ‐7‐アザベンゾトリアゾール、HOBt1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、HOSuN‐ヒドロキシスクシンイミド、HPLC高速液体クロマトグラフィー、Inj.Vol.注入量、I.V.又はIV静脈内、KHMDsカリウムヘキサメチルジシラジド、LC/MS又はLC‐MS液体クロマトグラフィー質量分析、LDAリチウムジイソプロピルアミド、LG脱離基、LiHMsリチウムヘキサメチルジシラジド、Mモル、m/z質量/電荷比、m‐CPBAメタ‐クロロ過安息香酸、MeCNアセトニトリル、MeODd4‐メタノール、MeOHメタノール、MgSO4硫酸マグネシウム、min分、MS質量分析又は質量スペクトル、Msメシル、MsClメタンスルホニルクロリド、MsOメシレート、MWIマイクロ波照射、Na2CO3炭酸ナトリウム、NaHCO3炭酸水素ナトリウム、NaHMDsナトリウムヘキサメチルジシラジド、NaOH水酸化ナトリウム、NISN‐ヨードスクシンイミド、NMR核磁気共鳴、o/n又はO/N一晩、PE石油エーテル、PG保護基、PMBパラ‐メトキシベンジル、PPAA1‐プロパンホスホン酸環状無水物、ppmパーツパーミリオン、prepHPLC分取高速液体クロマトグラフィー、prepTLC分取薄層クロマトグラフィー、p‐TsOHパラ‐トルエンスルホン酸、rt又はRT室温、SEM2‐トリメチルシリルエトキシメチル、SEMClトリメチルシリルエトキシメチルクロリド、SFC超臨界流体クロマトグラフィー、SGCシリカゲルクロマトグラフィー、STABナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、TBAFテトラ‐n‐ブチルアンモニウムフルオリド、TfOトリフラート、THFテトラヒドロフラン、THPテトラヒドロピラン、TLC薄層クロマトグラフィー、Tsトシル、TsOHトシル酸、及びUV紫外線、と定義される。本発明は、本発明の化合物を生成するための方法を提供する。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するために使用できる例示的な化学反応を示す。スキームA:5’‐アミノプリンリボースA‐V合成5’‐アミノプリン‐リボース中間体A‐Vは、上のスキームAで示したように合成することができる。好適な保護6‐Clアデノシン誘導体A‐Iは、溶媒、例えば、MeCN又はDMF、THF、iPrOH又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、Et3N、K2CO3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミンアンモニアを含むで処理することにより、6‐アミノ誘導体A‐IIに変換される。必要に応じて、反応は、100°Cに加熱してもよい仮に必要とされる温度が、混合物における1つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい。スキームにおいてR基は、アルキル保護基例えば、2,4ジメトキシベンジルを表してもよい。6‐アミノ産物A‐IIは、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、MeCN、DMF又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ET3N、ピリジン又はK2CO3の存在下、メタンスルホニルクロリドMsClで処理することにより、脱離基、例えば、MsOすなわち、CH3SO2Oに5’‐ヒドロキシル基を変換することにより、5’‐アジド中間体A‐IIIに変換されてもよい。5’‐脱離基は、その後、DMFなどの不活性溶媒中で、NaN3からアジドアニオンで置換される。あるいは、A‐IIは、THFなどの溶媒中で、DPPA、Ph3P、及びDIADで処理することにより、A‐IIIに直接変換されてもよい。A‐IIIのアジド基は、金属触媒例えば、Pd/C、PtO2の存在下、H2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ph3P又はPMe3でシュタウディンガー反応により、第一級アミンA‐IVに還元されてもよい。第一級アミンA‐IVは、好適な還元剤、例えば、NaBHOAc3又はNaCNBH3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミンA‐Vに変換されてもよく、TiOiPr4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、5’‐ヒドロキシ中間体A‐IIは、THFなどの不活性溶媒中で、スルホンアミドA‐VI、DEAD、及びPh3Pで処理してもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミンA‐Vを得てもよい。上記これらの反応順序は、A‐VIIから出発するリキソース誘導体にまた適用して、5’位で逆の配置を有するジアステレオマーを得てもよい。同様の反応順序のセットが、2’‐デオキシ、又は3’‐デオキシ、又は置換リボース又は上記リキソースA‐VIIIを使用して、5’‐アミノプリン‐リボース/リキソース中間体を得てもよい。以下で示すように、6‐NH2基の導入のための代替方法は、NaN3で、A‐IX誘導体を処理することを通じて、6‐アジド中間体を生成し、その後にトリアルキルホスフィン、例えば、PMe3又はPPh3で、NH2部分A‐Xに対する還元が続く。スキームB:5’‐アミノ7‐デアザプリンリボース合成5’‐アミノ‐7‐デアザプリン‐リボース中間体B‐Vは、上記スキームBにおいて示されるように合成できる。6‐クロロ置換基B‐Iを含む好適な保護7‐デアザプリン‐リボース中間体は、MeCN又はDMF、THF、iPrOH又はそれらの混合物の溶媒中で、塩基、例えば、Et3N、K2CO3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミンアンモニアを含むで処理することを通じて、対応する6‐アミノ誘導体B‐IIに変換されてもよい。必要に応じて、反応は100°Cに加熱してもよい仮に必要とされる温度が、混合物における1つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい。スキームにおいてR基は、アルキル保護基例えば、2,4ジメトキシベンジルを表してもよい。6‐アミノ産物B‐IIは、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、MeCN、DMF又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ET3N、ピリジン又はK2CO3の存在下、MsClで処理することにより、脱離基、例えば、MsOに5’‐ヒドロキシル基を変換することにより、5’‐アジド中間体B‐IIIに変換されてもよい。5’‐脱離基は、その後、DMFなどの不活性溶媒中で、アジド源、例えばNaN3からアジドアニオンで置換される。あるいは、B‐IIは、THFなどの溶媒中で、DPPA、Ph3P、及びDIADで処理することにより、B‐IIIに直接変換されてもよい。B‐IIIのアジド基は、金属触媒例えば、Pd/C、PtO2の存在下、H2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ph3P又はPMe3でシュタウディンガー反応により、第一級アミンB‐IVに還元されてもよい。第一級アミンB‐IVは、好適な還元剤、例えば、NaBHOAc3又はNaCNBH3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミンB‐Vに変換されてもよい。TiOiPr4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、5’‐ヒドロキシ中間体B‐IIは、THFなどの不活性溶媒中で、スルホンアミドB‐VI、DEAD、及びPh3Pで処理してもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミンB‐Vを得てもよい。これらの反応順序は、B‐VIIから出発するリキソース誘導体にまた適用して、5’位で逆の配置を有するジアステレオマーを得てもよい。同様の反応順序のセットが、2’‐デオキシ、又は3’‐デオキシ、又は置換リボース又は上記リキソースB‐VIIIを使用して、5’‐アミノ7‐デアザプリン‐リボース/リキソース中間体を得てもよい。以下で示すように、6‐NH2基の導入のための代替方法は、NaN3で、B‐IX誘導体を処理することを通じて、6‐アジド中間体を生成し、その後にトリアルキルホスフィン、例えば、PMe3又はPPh3で、NH2部分B‐Xに対する還元が続く。スキームC:プリン‐炭素環式中間体合成5’‐アミノプリン炭素環式中間体C‐Xは、スキームCで示されるように調製されてもよい。シクロペンタンC‐Iは、任意により、当業者に公知の方法により保護してC‐IIを得る。C‐IIは、プロトン溶媒、例えば、n‐ブタノール中で、塩基、例えば、Et3Nの存在下、4,6‐ジクロロピリミジン‐5‐アミンで処理される。反応は、加熱され又はマイクロ波条件にかけられて、中間体C‐IIIを得る。プリン中間体C‐Vは、酸、例えば、AcOHmp存在下、オルトエステルC‐IVでC‐IIIを処理することにより生成される。反応は、普通加熱される。6‐アミノ置換基は、溶媒、例えば、MeCN又はDMF、THF、iPrOH、又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、ET3N、K2CO3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミンアンモニアを含むで処理することにより、導入されてもよい。必要に応じて、反応は100°Cに加熱してもよい仮に必要とされる温度が、混合物における1つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい。スキームにおいてR基は、アルキル保護基例えば、2,4ジメトキシベンジルを表してもよい。6‐アミノ産物C‐VIは、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、THF、MeCN、DMF又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ET3N、ピリジン又はK2CO3の存在下、MsClで処理することにより、脱離基、例えば、MsOに5’‐ヒドロキシル基を変換することにより、5’‐アジド中間体C‐VIIに変換されてもよい。5’‐脱離基は、その後、DMFなどの不活性溶媒中で、NaN3からアジドアニオンで置換される。あるいは、C‐VIは、THFなどの溶媒中で、DPPA、Ph3P、及びDIADで処理することにより、C‐VIIに直接変換されてもよい。C‐VIIのアジド基は、金属触媒例えば、Pd/C、PtO2の存在下、H2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ph3P又はPMe3でシュタウディンガー反応により、第一級アミンC‐VIIIに還元されてもよい。第一級アミンC‐VIIIは、好適な還元剤、例えば、NaBHOAc3又はNaCNBH3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミンC‐Xに変換されてもよい。TiOiPr4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、5’‐ヒドロキシ中間体C‐VIは、THFなどの不活性溶媒中で、スルホンアミドC‐IX、DEAD、及びPh3Pで処理してもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミンC‐Xを得てもよい。スキームD:7‐デアザプリン‐炭素環式中間体合成5’‐アミノ7‐デアザプリン炭素環式中間体D‐Xは、スキームDで示されるように調製されてもよい。シクロペンタンD‐Iは、任意により、当業者に公知の方法により保護してD‐IIを得る。D‐IIは、プロトン溶媒、例えば、EtOH、n‐ブタノール中で、塩基、例えば、Et3Nの存在下、4,6‐ジクロロピリミジンD‐IIIで処理される。反応は、加熱されて、中間体D‐IVを得る。中間体D‐Vは、酸、例えば、HCl又はAcOHでD‐IVを処理することにより生成される。D‐Vの5’‐ヒドロキシルは、不活性溶媒、CH2Cl2、THF、MeCN、DMF又はそれらの混合物において、塩基、例えば、ET3N、ピリジン又はK2CO3の存在下、MsClで処理することにより、脱離基、例えば、MsOに5’‐ヒドロキシル基を最初に変換し、そしてその後、不活性溶媒、例えば、DMF中で、NaN3からアジドアニオンで脱離基を置換することにより、5’‐アジド中間体D‐VIに変換されてもよい。あるいは、D‐Vは、溶媒、例えば、THF中で、DPPA、Ph3P及びDIADで処理することにより、D‐VIに直接変換されてもよい。6‐アミノ置換基は、溶媒、例えば、MeCN又はDMF、THF、iPrOH、又はそれらの混合物中で、塩基、例えば、ET3N、K2CO3又はヒューニッヒ塩基の存在下、適切なアミンアンモニアを含むでD‐VIの処理をすることにより、導入されてもよい。必要に応じて、反応は100°Cに加熱してもよい仮に必要とされる温度が、混合物における1つ以上の化合物の沸点よりも高い場合、反応は、封管中で行ってもよい。スキームにおいてR基は、アルキル保護基例えば、2,4ジメトキシベンジルを表してもよい。D‐VIIのアジド基は、金属触媒例えば、Pd/C、PtO2の存在下、H2で還元することにより、又はホスフィン、例えば、Ph3P又はPMe3でシュタウディンガー反応により、第一級アミンD‐VIIIに還元されてもよい。第一級アミンD‐VIIIは、好適な還元剤、例えば、NaBHOAc3又はNaCNBH3の存在下、適切なケトン又はアルデヒドで処理することにより、第二級アミンD‐Xに変換されてもよい。TiOiPr4などの追加の試薬を添加してもよい。あるいは、5’‐ヒドロキシ中間体D‐Vは、THFなどの不活性溶媒中で、スルホンアミドD‐IX、DEAD、及びPh3Pで処理してもよい。6‐アミノ基は、その後、D‐VIを、D‐VIIに変換するために使用した条件と同様の条件を使用して導入されてもよい。結果として得られるスルホンアミド生成物は、その後、塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3の存在下、ベンゼンチオールで処理して、第二級アミンD‐Xを得てもよい。当業者は、適切な置換ジクロロピリミジンD‐IIIを有することが、7‐デアザプリン部分上の置換を可能にすることを理解するであろう。スキームE:5’位での立体化学の反転5’位で逆の立体化学の適切な中間体を生成するために、上記スキームEで示したような反応順序が、行われてもよい。シクロペンタンE‐Iは、任意により保護され、5’‐ヒドロキシルが、溶媒、例えばCH2Cl2中で、Et3Nの存在下、MsClでの処理を通じて、脱離基に変換される。5’‐脱離基は、封管中でTHFにおいて、2.0Mの溶液としてMe2NHで処理することにより、Me2NHで置換されてもよい。反応は、40~80°Cに加熱される。結果として得られる第三級アミンは、溶媒、例えば、CH2Cl2中で、酸化剤、例えば、mCPBAで酸化され、対応するN‐オキシドを得る。N‐オキシドは、その後、不活性溶媒、例えば、N,N‐ジメチルアセトアミド中で、50~120°Cの熱に供され、アルケンE‐IIIを得る。アルケンは、ヒドロホウ素化/酸化ワークアップに供され、逆位の5’立体異性体E‐IVを生成する。好適なヒドロホウ素化試薬は、BH3‐THFを含み、そして酸化ワークアップ条件は、H2O2/NaOHを含む。中間体E‐IVは、その後、スキームC及びDに示される反応順序に供され、中間体E‐V及びE‐VIを提供してもよい。スキームF:2’及び3’デオキシシクロペンタン及びリボーススキームC及びD中で概説される手順における中間体F‐I及びF‐IIIの使用は、プリン及び7‐デアザプリンデオキシ炭素環式誘導体を可能にする。リボースベースの中間体F‐V、F‐VI、F‐VIII及びF‐IXは、上記スキームA及びB中に記載されたものと同様の反応手順において使用されてもよい。スキームG:シクロブタン合成式G‐VIII、G‐XV及びG‐XXIのシクロブタンは、スキームGで示したように合成されてもよい。アルケニルエステルG‐Iは、不活性溶媒、例えば、Et2O、DME、THF又はそれらの混合物中で、Zn/Cuのカップルの存在下、トリクロロアセチルクロリドで、[22]環化付加反応に供されてもよい。あるいは、[22]環化付加反応は、超音波条件下、Zn末を使用して行ってもよい。ジクロリドG‐IIは、溶媒、例えば、MeOH中で、プロトン供与体、例えば、NH4Clの存在下、Zn粉末での処理を通じて、還元される。クロロブタノンG‐IVG‐IIIを含むは、ホスホネートG‐Vで処理することにより、さらに合成して、α、β不飽和エステルG‐VIを得る。酸VIは、標準条件下例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート、ヒューニッヒ塩基、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミン、ワインレブアミドG‐VIIに変換される。二重結合は、その後、金属触媒、例えば、Pd/C、PtO2又はPdOH2の存在下、H2を使用して水素化を通じて還元され、シクロブタン中間体G‐VIIIを得る。シクロブタノンG‐IXは、ウィッティヒ試薬で処理され、脱保護により対応する酸G‐XIIを与える、シクロブタンエノールエーテルG‐XIを得る。シクロブタノンG‐IXは、不活性溶媒中で、塩基、例えば、KOtBu、LDA、NaHMDS、KHMDS若しくはLiHMDSの存在下、安定化ホスホネートG‐Vで、又はLiClの存在下、Et3Nで処理され、α、β不飽和エステルG‐XIIIを得て、不活性溶媒中で、金属溶媒、例えば、Pd/C、PdOH2又はPtO2の存在下、H2で処理することにより、G‐XIVに還元できる。G‐XIVの酸官能基は、好適なカップリング剤、例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミンで処理することにより、対応するワインレブアミドに変換され、G‐XVを得てもよい。クロロブタノンG‐XVIは、好適なカップリング剤、例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミンでまた処理され、対応するワインレブアミドG‐XVIIを得て、必要に応じて脱保護が続くアンモニア等価物で還元的アミノ化により、アミンG‐XVIIIを得る。適切なアンモニア等価物は、必要に応じて、酸、例えば、HCl又はAcOHの存在下、ケトンG‐XVII及び適切な還元剤、例えば、NaCNBH3又はNaOAc3BHで処理されてもよい、ベンズヒドリルアミン、NH3、NH4Cl、BnNH2、PMB‐NH2、2,4DMB‐NH2を含む。還元的アミノ化産物上の保護基は、当業者に公知の方法で除去されてもよい。あるいは、ケトンG‐XVIIは、ヒドロキシルアミンで処理して、対応するオキシムを形成でき、その後、金属触媒、例えば、Pd/C、PtO2又はPdOH2の存在下、H2で還元して中間体G‐XVIIIを得られる。シクロブタンG‐IVは、ホスホランG‐VでG‐IVを処理することを含むマルチステップの順序を通じて、アミンG‐XXIに変換され、エノールエーテルG‐XIXを生成してもよい。その後、適切なカップリング剤、例えば、イソ‐ブチルクロロホルメート及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下、N,O‐ジメチルヒドロキシルアミンでG‐XIXを処理して、対応するワインレブアミドG‐XXを得て、エノールエーテル例えば、TsOH/H2O、HCl/H2Oの水性加水分解、及び必要に応じて脱保護が続く、アニモニア等価物での還元的アミノ化後、アミンG‐XXIを得る。適切なアンモニア等価物は、ベンズヒドリルアミン、NH3、NH4Cl、BnNH2、PMB‐NH2、2,4DMB‐NH2が挙げられる。還元的アミノ化のための適切な還元剤は、必要に応じて、酸、例えば、HCl又はAcOHの存在下で使用される、NaCNBH3又はNaOAc3BHが挙げられる。還元的アミノ化産物上の保護基は、当業者に公知の方法により除去されてもよい。スキームH:シクロブタン生成シクロブタノンH‐Iは、スキームHにおいて示した反応順序を通じて、ベンズイミダゾールH‐III、尿素H‐IV及びアミドH‐Vに変換できる。ベンズイミダゾールH‐IIIは、適切なカップリング剤例えば、HATU、PPAA、COMU、EDC、EDCIの存在下、塩基例えば、Et3N、ヒューニッヒ塩基、K2CO3の存在下、適切なベンゼンジアミンH‐IIで酸H‐Iを処理することにより形成されてもよい。追加の試薬、例えば、HOAT、HOBt又はHOSuが、必要に応じて、添加されてもよい。結果として得られるアミノ‐アミドは、その後、溶媒としてまた働いてもよい、酸、例えば、AcOHの存在下、ベンズイミダゾールに環化される。反応は、通常、RT~80°Cの範囲の温度で行われる。尿素H‐IVは、以下のように酸H‐Iを変換することにより調製されてもよい。酸は、試薬、例えば、LiAlH4又はBH3‐THFを使用して、対応する第一級アルコールに還元される。必要に応じて、ケトン官能基が、還元前に最初に保護され例えば、ケタールとして、そして続いて脱保護されてもよい。第一級アルコールは、その後、脱離基、例えば、メシレートに変換される。結果として得られる脱離基は、NaN3などの供給源からアジドで置換される。アジド生成化合物は、金属触媒、例えば、Pd/Cの存在下、H2を使用して、又はホスフィン、例えば、PMe3又はPPh3でシュタウディンガー反応を通じて、対応するアミノ化合物に還元される。尿素H‐IVは、その後、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2中で、塩基、例えば、Et3N又はK2CO3の存在下、適切なイソシアネート、R‐C=N=Oで、第一級アミンを処理することにより、形成される。アミドH‐Vは、適切なカップリング剤例えば、HATU、PPAA、COMU、EDC、EDCIの存在下、塩基Et3N、ヒューニッヒ塩基、K2CO3の存在下、適切なアミンR‐NH2で、酸H‐Iを処理することにより、形成される。追加の試薬、例えば、HOAT、HOBt又はHOSuが、必要に応じて、添加されてもよい。スキームI:シクロブタンワインレブアミド生成上記スキームIで示したように、ワインレブアミドI‐I及びI‐Vは、ワインレブアミド還元に続いて、スキームHで記載したのと同様の手順を使用して、ベンズイミダゾールアルデヒドI‐III、尿素アルデヒドureaaldehydeI‐IV及びI‐VI並びにアミドアルデヒドI‐Vに変換されてもよい。ワインレブアミドの還元は、10~78°Cの温度で、不活性溶媒、例えば、CH2Cl2、THF中で、DiBAL‐Hを使用して行うことができる。アミノワインレブアミドI‐Vは、DiBAL‐Hでの還元に続いて、適切なイソシアネートでの処理を通じて、尿素I‐VIにまた変換されてもよい。スキームJ:シクロブタン生成ベンズイミダゾールJ‐V、尿素J‐VI及びアミドJ‐VII中間体は、スキームJ中に示されたように合成されてもよい。シクロブタノンJ‐Iは、ホスホランJ‐IIでウィティッヒ反応に供され、エノールエーテルJ‐IIIを生成してもよい。エノールエーテル酸は、その後、スキームH中に記載したのと同様の反応条件に供して、対応するエノールエーテルベンズイミダゾール、尿素及びアミドを生成し、水性酸、例えば、TsOH/H2O、HClで処理することにより、対応するアルデヒド中間体J‐V、J‐VI及びJ‐VIIをそれぞれ生成する。スキームK:アミンへのシクロブタンのカップリング上記スキームK中の式K‐V:は、以下の中間体K‐I~K‐IV及びそれらの対応する2’‐又は3’‐デオキシ中間体を表し、それらの合成は、スキームA‐Fにおいて記載される。スキームKに示したように、ケトンK‐VI、K‐VII及びK‐VIII並びにアルデヒドK‐XII、K‐XIII及びK‐XIVは、K‐Vを伴う還元的アミノ化を通じて、対応するベンズイミダゾールK‐IX及びK‐XV、尿素K‐X及びK‐XVI並びにアミドK‐XI及びK‐XVIIに変換される。還元的アミノ化は、必要に応じて、酸、例えば、HCl又はAcOH又はルイス酸/脱水剤、例えば、TiOiPr4又はMgSO4の存在下、適切な還元剤、例えば、NaCNBH3又はNaOAc3BHで、行うことができる。スキームL:代替的なカップリング代替的な反応順序において、標的ベンズイミダゾールL‐V、尿素L‐VI及びアミドL‐VIIは、スキームLで示される反応順序によって調製されてもよい。アミンL‐I式中、Q及びRcは、スキームK中と同じ定義を有するは、酸、例えば、HCl若しくはAcOH、又はルイス酸、例えば、TiOiPr4の存在下、還元剤、例えば、NaCNBH3又はNaOAc3BHを使用して、還元的アミノ化条件下、クロロブタンL‐IIで処理されて、酸L‐IIIを得る。酸は、スキームHにおけるものと同様の反応条件を使用して、対応する標的ベンズイミダゾールL‐V、尿素L‐VI及びアミドL‐VIIに変換されてもよい。スキームM:代替的なカップリングエノールエーテルM‐Iは、酸性条件下例えば、TsOH/H2O、HCl/H2O、加水分解されて、アルデヒドM‐IIを得てもよい。M‐IIの還元的アミノ化は、酸、例えば、HCl若しくはAcOH、又はルイス酸/脱水剤、例えば、TiOiPr4又はMgSO4の存在下、還元剤、例えば、NaCNBH3又はNaOAc3BHを使用して、アミンM‐III式中、Q及びRcは、スキームK中と同じ意味を有するで行われる。次のエステル保護基の除去が、その後行われて、酸M‐IVを得る。酸M‐V酸M‐IVを含むは、スキームH中に記載されたものと同様の反応条件を使用して、対応する標的ベンズイミダゾールM‐VII、尿素M‐VIII及びアミドM‐IXに変換されてもよい。スキームN:アミド合成式N‐XIIIのベンズイミダゾール、尿素及びアミドは、スキームNに示したように合成されてもよい。アルデヒドN‐I式中、Xは、ベンズイミダゾール、尿素又はアミド官能基を示すは、試薬、例えば、NaClO2での酸化を通じて、対応する酸に変換されてもよい。式N‐IIIのシクロブタノンは、不活性溶媒中で、式N‐IVのホスホネート及び適切な塩基、例えば、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、KOtBu、LDA又はEt3N/LiClで、処理されて、シクロブタンN‐Vを得て、適切な金属触媒、例えば、Pd/C、PtO2又はPdOH2の存在下、H2での処理を通じて還元することで、酸N‐VIを得る。式N‐VIIの酸式N‐VIの酸を含むは、スキームH中に示したものと同様の一連の反応を通じて、対応するベンズイミダゾールN‐IX、尿素N‐X及びアミドN‐XIに変換されてもよい。式N‐IIのベンズイミダゾール、尿素及びアミドは、その後、塩基例えば、Et3N、ヒューニッヒ塩基、K2CO3の存在下、適切なカップリング剤例えば、HATU、PPAA、COMU、EDC、EDCIを使用して、アミンN‐VIII式中、Rc及びQは、スキームK中と同じ定義を有するとのアミドカップリング反応を通じて、式N‐XIIIのベンズイミダゾール、尿素及びアミドに変換されてもよい。追加の試薬、例えば、HOAT、HOBt又はHOSuが、必要に応じて添加されてもよい。スキームO:アナログ含有5’‐硫黄チオエーテルO‐XIII、スルホキシドO‐XIV及びスルホンO‐XVは、スキームO中に示したように合成されてもよい。シクロブタノンO‐I式中、Xは、ベンズイミダゾール、尿素又はアミド官能基を表すは、還元剤、例えば、NaBH4で還元され、対応するアルコールを得て、次に、不活性溶媒中で、塩基、例えば、K2CO3で、MsClで処理することにより、脱離基、例えば、MsOに変換されてもよい。シクロブタンO‐IIは、その後、最初に硫黄ベースの求核試薬、例えば、KSAcで処理して、次に塩基性条件下、例えば、LiOH/H2O/MeOHで、チオエステルの加水分解により、対応するチオールO‐IIIに変換される。アルデヒドO‐IVは、O‐IのO‐IIIへの変換で記載したのと同様の反応順序を通じて、対応するチオールに変換されてもよい。シクロブタノンO‐VIIは、適切な塩基Cs2CO3、K2CO3、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、KOtBu、LDAの存在下、式O‐VIIIのホスホネートで処理して、続いて適切な金属触媒、例えば、Pd/C、PtO2又はPdOH2の存在下、H2を使用して還元することにより、酸O‐IXに変換されてもよい。酸は、試薬、例えば、BH3:THFを使用して、又はカルボニルジイミダゾール、Et3N、続いてNaBH4との反応により、第一級アルコールに選択的に還元される。第一級アルコールは、O‐III及びO‐VIの、それらの第二級アルコール中間体からの合成のために使用されるものと同様の反応を使用して、対応するチオールに変換される。チオールO‐XIは、その後、中間体O‐XII式中、Q’は、以下に示した中間体O‐XVI、O‐XVII、O‐XVIII及びO‐XIX及びまた対応する2’‐又は3’‐デオキシ中間体を表し、並びにLGは、脱離基、例えば、Cl、TfO又はMsOを表すで処理されてもよい。反応は、適切な塩基、例えば、K2CO3、Cs2CO3、Et3N、又はヒューニッヒ塩基の存在下、行われて、チオエーテルO‐XIIIを得てもよく、適切な酸化剤、例えば、H2O2又はmCPBAでの処理を通じて、対応するスルホキシドO‐XIV又はスルホンO‐XVに変換されてもよい。スキームP:アミン、アミド及びスルホンアミドキャップアミン、アミド及びスルホンアミド標的分子は、標準的な反応条件を使用して、アミンP‐I、P‐II及びP‐IIIから合成されてもよい。アミド標的分子は、適切なカップリング剤例えば、HATU、PPAA、COMU、EDC、EDCIの存在下、塩基例えば、Et3N、ヒューニッヒ塩基、K2CO3の存在下、適切なカルボン酸でアミンを処理することにより、生成されてもよい。追加の試薬、例えば、HOAt、HOBt又はHOSuが、必要に応じて、添加されてもよい。スルホンアミド標的分子は、塩基、例えば、K2CO3、又はEt3Nの存在下、適切なスルホニルクロリドでアミンを処理することにより、生成されてもよい。アミン標的分子は、適切な還元剤、例えば、NaBHOAc3又はNaCNBH3の存在下、適切なアルデヒド又はケトンと還元的アミノ化反応を通じて、形成されてもよい。追加の試薬、例えば、AcOH若しくはHCl、又はルイス酸/脱水剤TiOiPr4又はMgSO4が、添加されてもよい。スキームQ:4‐1‐メトキシ‐2‐メチルプロパン‐2‐イルベンゼン‐1,2‐ジアミンの調製スキームR:4‐シクロブチルベンゼン‐1,2‐ジアミンの調製スキームS:1‐3,4‐ジアミノフェニルシクロブタンカルボニトリルの調製スキームT:4‐シクロプロピルベンゼン‐1,2‐ジアミンの調製スキームU:1‐3,4‐ジアミノフェニルシクロプロパンカルボニトリルの調製スキームV:4‐2,2,2‐トリフルオロエチルベンゼン‐1,2‐ジアミンの調製スキームW:2‐3,4‐ジアミノフェニル‐2‐メチルプロパンニトリルの調製説明を通して、組成物は、特定の構成要素有する、含むincluding、若しくは含むcomprisingものとして記載され、又はプロセスは、特定のプロセスステップを有する、含むincluding、含むcomprisingものとして記載され、本発明の組成物は、また、記載された構成要素から本質的になり、若しくはからなり、そして本発明のプロセスは、また、記載されたステップから本質的になり、若しくはからなると考えられる。さらに、ステップの順序又は特定の動作を行うための順序は、本発明が使用可能であるかぎり重要ではない。また、2つ以上のステップ又は動作を同時に行うことができる。上記方法により設計され、選択され及び/又は最適化された化合物は、一旦製造すると、当業者に公知の様々なアッセイを使用して特徴付けられ、化合物が生物活性を有するかどうか決定することができる。例えば、分子は、限定されないが、以下に記載されたアッセイを含む、従来のアッセイによって特徴付けられ、それらが予測された活性、結合活性及び/又は結合特異性を有するかどうかを決定することができる。また、ハイスループットスクリーニングは、そのようなアッセイを使用して分析をスピードアップするために使用することができる。結果として、当該技術分野で公知の技術を使用して、活性に関して本明細書中で記載される分子を迅速にスクリーニングすることを可能にすることができる。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、DevlinTrendsMolMed10500507KrivtsovAV及びArmstrongSANatRevCancer7823833。MLLは、特に悪性の白血病を示し、そして本疾患に罹患した患者は、一般的に予後不良を有し;これらの患者は、多くの場合、現在の化学療法での治療後、早期再発に苦しむ。従って、MLLに苦しむ患者のための新しい治療法の大きなそして存在する必要性がある。MLL疾患の共通の顕著な特徴は、染色体11q23上のMLL遺伝子に影響を与える染色体転座であるHess2004Krivtsov及びArmstrong2007。通常、MLL遺伝子は、特定の遺伝子座で、ヒストンH3H3K4のリシン4のメチル化を触媒するSET‐ドメインヒストンメチルトランスフェラーゼをコードするMilneら、MolCell1011071117Nakamuraら、MolCell1011191128。遺伝子局在は、SET‐ドメインの外部の、MLL内の認識要素との特異的な相互作用によって付与されるAytonら、MolCellBiol241047010478Slanyら、MolCellBiol18122129ZeleznikLeら、ProcNatlAcadSciUSA911061010614。疾患に関連した転座において、触媒SET‐ドメインは、失われそして残存しているMLLタンパク質は、AF及びENLファミリーメンバーのタンパク質、例えば、AF4、AF9、AF10及びENLを含む、様々なパートナーと融合するHess2004Krivtsov及びArmstrong2007SlanyHaematologica94984993。これらの融合パートナーは、他のヒストンメチルトランスフェラーゼ、DOT1Lと、直接的に又は間接的に相互作用することができるBitounら、HumMolGenet1692106Mohanら、GenesDev24574589Muellerら、Blood11044454454Muellerら、PLoSBiol7e1000249Okadaら、Cell121167178Parkら、ProteinJ29213223Yokoyamaら、CancerCell17198212Zhangら、JBiolChem2811805918068。結果、これらの位置に対して、転座産物は、MLLタンパク質の残余内に遺伝子特異的な認識要素を保持するだけでなく、DOT1Lをリクルートするための能力を獲得するMonroeら、ExpHematol2010Sep18EpubaheadofprintPubmedPMID20854876Muellerら、2007Muellerら、2009Okadaら、2005。DOT1Lは、H3K79のメチル化、転写遺伝子活性に関連するクロマチン修飾を触媒するFengら、CurrBiol1210521058Stegerら、MolCellBiol2828252839。DOT1LのMLL融合タンパク質リクルートメントから生じる異所性H3K79メチル化は、HOXA9及びMEIS1を含む、白血病遺伝子の発現増強につながるGuentherら、GenesDevelopment2234033408Krivtsovら、NatRevCancer7823833Milneら、CancerRes651136711374Monroeら、2010Muellerら、2009Okadaら、2005Thielら、CancerCell17148159。従って、DOT1Lが、本質的に疾患において、遺伝子学的に変えられない一方で、その間違って位置した酵素活性は、MLL患者に影響を与える遺伝子転座の直接の結果であり;従って、DOT1Lは、本疾患において、白血病誘発の触媒駆動機構となることを企図するKrivtsovら、2008Monroeら、2010Okadaら、2005Yokoyamaら、CancerCell17198212。さらに、MLLにおけるDOT1Lの病原性役割へのさらなる支持は、MLL融合タンパク質の形質転換活性を伝播するにあたり、DOT1Lの必要性を明らかにするモデル系における研究に由来するMuellerら、2007Okadaら、2005。証拠は、DOT1Lの酵素活性が、MLLにおける発症に重要であり、そしてDOT1Lの阻害が、本疾患において治療的介入のための薬理学的基礎を提供することを示す。化合物治療は、非MLL形質転換細胞への影響なしに、MLL転座を有する白血病細胞の選択的、濃度依存的死滅をもたらす。阻害剤処置細胞の遺伝子発現分析は、MLL再配列MLL‐rearranged白血病において異常大量発現された遺伝子の下方制御及びMLL‐AF9白血病のマウスモデルにおけるDot1L遺伝子の遺伝子ノックアウトにより引き起こされる遺伝子発現変化を有する類似性を示す。本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における細胞増殖性障害の治療方法を提供する。細胞増殖性障害は、がん又は前がん症状であってもよい。本発明はさらに、細胞増殖性障害の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における血液がん又は血液系腫瘍の治療方法を提供する。本発明はさらに、血液がん又は血液系腫瘍の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における白血病の治療方法を提供する。白血病は、急性又は慢性白血病であってもよい。好ましくは、白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病又は混合系統白血病である。本発明はさらに、白血病の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象における染色体11q23上の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の治療方法を提供する。遺伝子は、MLL遺伝子であってもよい。本発明はさらに、染色体11q23上の遺伝子の転座によって媒介される疾患又は障害の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することにより、それを必要とする対象におけるDOT1例えば、DOT1L媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の治療方法を提供する。本発明はさらに、DOT1L媒介タンパク質メチル化により媒介される疾患又は障害の治療のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、ヒストン又は他のタンパク質のメチル化状態を調節することにより影響される障害の進行の治療方法を提供し、ここで前記メチル化状態は、DOT1Lの活性により少なくとも部分的に媒介される。ヒストンのメチル化状態の調節は、同様に、メチル化によって活性化された標的遺伝子、及び/又はメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与えることができる。本方法は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、若しくは立体異性体stereoisomerorの治療有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。DOT1L媒介タンパク質メチル化が関与している障害は、がん若しくは前がん症状又は神経疾患であってもよい。本発明はさらに、がん又は神経疾患のために有用な医薬の調製のための、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、そのような治療を必要とする対象に、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の治療有効量を投与することにより、それを必要とする対象に、DOT1L媒介タンパク質メチル化が関与している障害に対する保護方法を提供する。障害は、がん又は神経疾患であってもよい。本発明はまた、細胞増殖性障害の予防のために有用である医薬の調製のための、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、若しくは立体異性体stereoisomerorの使用を提供する。本発明の化合物は、タンパク質例えば、ヒストンメチル化の調節するために、例えば、ヒストンメチルトランスフェラーゼ又はヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために使用することができる。ヒストンメチル化は、がんにおける特定の遺伝子の異常発現、及び非神経細胞における神経遺伝子のサイレンシングに関与することが報告されている。本明細書中に記載されている化合物は、これらの疾患を治療するために、すなわち、メチル化を減少するために、又は対応する正常細胞におけるおよそそのレベルにメチル化を復元するために、使用することができる。一般的に、メチル化モジュレーターである化合物は、通常、細胞増殖を調節するために使用することができる。例えば、不十分な増殖は、メチル化を増加する薬剤で刺激してもよいのに対して、場合によっては、過剰増殖は、メチル化を低減する薬剤で弱めてもよい。従って、本発明の化合物により治療されてもよい疾患は、過剰増殖性疾患、例えば、良性細胞増殖および悪性細胞増殖を含む。本明細書で使用される場合、それを必要とする対象subjectinneedthereofは、細胞増殖性障害を有する対象、又は全人口に対して、細胞増殖性障害を発症する増加したリスクを有する対象である。対象は、がん又は前がんがあってもよい。好ましくは、それを必要とする対象は、がんがある。より好ましくは、血液がん又は白血病である。対象subjectは、哺乳類を含む。哺乳類は、例えば、任意の哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタでもよい。好ましくは、哺乳類はヒトである。本明細書中で使用される場合、用語細胞増殖性障害cellproliferativedisorderは、細胞の無秩序な若しくは異常な増殖、又は両方が、望ましくない状態の発症につながる可能性がある状態を意味する。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除された様々な状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害は、限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん症状、上皮内腫瘍insitutumor、被嚢性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液系腫瘍、がん、がん腫、白血病、リンパ腫、肉腫、及び急速に分裂する細胞が挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語急速に分裂する細胞rapidlydividingcellは、同じ組織内の隣接若しくは並列細胞の間で予期され若しくは観察されるものを上回る、又は超える速度で分裂する任意の細胞として定義される。細胞増殖性障害は、前がん又は前がん症状を含む。細胞増殖性障害は、がんを含む。好ましくは、本明細書中で提供される方法は、がんの症状を治療又は緩和するために使用される。用語がんcancerは、固形がん、並びに、血液性腫瘍及び/又は悪性腫瘍を含む。前がん細胞precancercell又は前がん症状の細胞precancercellは、前がん又は前がん症状である細胞増殖性障害を明示する細胞である。前がん細胞又は前がん症状の細胞は、がんである細胞増殖性障害を明示する細胞である。測定の任意の再現性のある方法は、がん細胞又は前がん症状の細胞を識別するために使用してもよい。がん細胞又は前がん症状の細胞は、組織サンプル生検サンプルの組織学的分類又はグレーディングにより識別することができる。がん細胞又は前がん症状の細胞は、適切な分子マーカーの使用を介して識別することができる。例示的な非がん性症状又は障害は、限定されないが、関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ球増殖症状;末端肥大症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症;痛風、他の関節炎の症状;敗血症;敗血症性ショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;皮膚炎;潰瘍性大腸炎;膵臓線維症;肝線維症;急性及び慢性腎疾患;過敏性腸症候群;発熱pyresis;再狭窄;脳マラリア;脳卒中及び虚血性損傷;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性及び慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎;椎間板ヘルニア症候群、破裂ruptureした椎間板症候群、又は脱出した椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;再狭窄;珪肺;肺サルコイドーシスpulmonarysarcosis;骨吸収疾患boneresorptiondisease、例えば、骨粗鬆症;移植片対宿主反応;多発性硬化症;狼瘡;線維筋痛;AIDS及び他のウィルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスI型又はII型、インフルエンザウィルス及びサイトメガロウィルス;並びに糖尿病が挙げられる。例示的ながんは、限定されないが、副腎皮質がん、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、直腸がん、肛門管がん、虫垂がん、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞がん、皮膚がん非黒色腫、胆管がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん、膀胱がんuringarybladdercancer、骨及び関節がん、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳がん、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫cerebellarastrocytoma、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍supratentorialprimitiveneuroectodeimaltumors、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器がん、神経系がん、神経系リンパ腫、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸がん、結腸直腸がん、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群SeziarySyndrome、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃胃stomachがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍GIST、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部がん、肝細胞肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、眼がん、膵島細胞腫瘍膵島内分泌腺、カポジ肉腫、腎臓がん、腎がんrenalcancer、喉頭がん、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症Waldenstrammacroglobulinemia、髄芽腫、黒色腫、眼内眼黒色腫、メルケル細胞腫、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、口腔がん、舌がん、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がんoralcancer、口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体部腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、直腸癌、腎盂及び尿管がん、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫腫瘍のユーイングファミリーewingfamilyofsarcomatumor、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮がん、子宮肉腫、皮膚がん非黒色腫、皮膚がん黒色腫、メルケル細胞皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃胃gastricがん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、腎盂及び尿管及び他の泌尿器移行上皮がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮内膜の子宮がんendometrialuterinecancer、子宮肉腫、子宮体がん、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。血液系の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderofthehematologicsystemは、血液系の細胞が関与する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症、及び本態性血小板血症が挙げられる。血液系の細胞増殖性障害は、血液系の細胞の過形成、異形成、及び化生が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液がん又は本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択されるがんを治療するために使用されてもよい。本発明の血液がんは、多発性骨髄腫、リンパ腫ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、及びリンパ球及び皮膚由来のリンパ腫を含む、白血病小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病chronicmyelocyticleukemia、慢性骨髄性白血病、及び肥満細胞白血病、骨髄性腫瘍myeloidneoplasm並びに肥満細胞腫瘍mastcellneoplasmが挙げられる。肺の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderは、肺の細胞に関連する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺がん、肺の前がん又は前がん症状、肺の良性増殖又は病変、及び肺の悪性増殖又は病変、及び肺以外の体内の組織及び器官における転移性の病変が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物は、肺がん又は肺の細胞増殖性障害を治療するために使用されてもよい。肺がんは、肺のがんのすべての形態を含んでもよい。肺がんは、悪性肺腫瘍、上皮内がん、典型的なカルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍を含んでもよい。肺がんは、小細胞肺がんSCLC、非小細胞肺がんNSCLC、扁平上皮がん、腺がん、小細胞がん、大細胞がん、腺扁平上皮細胞がん、及び中皮腫が挙げられる。肺がんは、瘢痕がん、気管支肺胞上皮がん、巨細胞がん、紡錘細胞癌、及び大細胞神経内分泌がんが挙げられる。肺がんは、組織学的及び超微細構造異質性を有する肺ガン例えば、混合細胞型を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺がん、肺の前がん症状を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成、化生、及び異形成を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生を含んでもよい。肺の細胞増殖性障害は、重層扁平上皮と円柱上皮との置換、及び粘膜異形成を含んでもよい。吸入有害環境因子、例えば、タバコの煙及びアスベストなどに曝される人々は、肺の細胞増殖性障害を発症するリスクが高まるかもしれない。肺の細胞増殖性障害の発症に人々を罹り易くするかもしれない過去の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返す肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、及びホジキン病が挙げられる。大腸の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderofcolonは、大腸の細胞に関連する細胞増殖性障害である。好ましくは、大腸の細胞増殖性障害は、大腸がんである。好ましくは、本発明の組成物は、大腸がん又は大腸の細胞増殖性障害を治療するために使用されてもよい。大腸がんは、大腸のがんのすべての形態を含んでもよい。大腸がんは、散発性及び遺伝性大腸がんを含んでもよい。大腸がんは、悪性大腸腫瘍、上皮内がん、典型的カルチノイド腫瘍、及び非定型カルチノイド腫瘍が含まれてもよい。大腸がんは、腺がん、扁平上皮がん、及び腺扁平上皮細胞がんが含まれてもよい。大腸がんは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ‐ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連してもよい。大腸がんは、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ‐ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群により引き起こされてもよい。大腸の細胞増殖性障害は、大腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害は、大腸がん、大腸の前がん症状、大腸の腺腫性ポリープ及び大腸の異時性病変を含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害は、腺腫を含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害は、大腸の過形成、化生、異形成によって特徴付けられてもよい。大腸の細胞増殖性障害の発症に人々を罹り易くするかもしれない過去の大腸疾患は、過去の大腸がんを含んでもよい。大腸の細胞増殖性障害の発症に人々を罹り易くするかもしれない現在の疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むことができる。大腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAP及びDCCからなる群から選択される遺伝子における突然変異と関連してもよい。個人は、p53、ras、FAP及びDCCからなる群から選択される遺伝子における突然変異の存在に起因して、大腸の細胞増殖性障害を発症する高いリスクを有する可能性がある。膵臓の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderofthepancreasは、膵臓の細胞に関与する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。膵臓の細胞増殖性障害は、膵臓がん、膵臓の前がん症状、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖又は病変、及び膵臓の悪性増殖又は病変、及び膵臓以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。膵臓がんは、膵臓のがんのすべての形態を含む。膵臓がんは、管腺がんductaladenocarcinoma、腺扁平上皮がん、多形性巨細胞がん、粘液性腺がん、破骨細胞様巨細胞がん、粘液性嚢胞腺がん、腺房がん、未分類の大細胞がん、小細胞がん、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞状腫瘍、及び漿液性嚢胞腺腫が挙げられる。膵臓がんは、組織学的及び超微細構造異質性を有する膵臓腫瘍例えば、混合細胞型をまた含んでもよい。前立腺の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderoftheprostateは、前立腺の細胞に関与する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺がん、前立腺の前がん症状、前立腺の良性増殖又は病変、及び前立腺の悪性増殖又は病変、及び前立腺以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。前立腺の細胞増殖性障害は、前立腺の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。皮膚の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderoftheskinは、皮膚の細胞に関与する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の前がん又は前がん症状、皮膚の良性増殖又は病変、黒色腫、悪性黒色腫及び皮膚の他の悪性増殖又は病変、及び皮膚以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。皮膚の細胞増殖性障害は、皮膚の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。卵巣の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderoftheovaryは、卵巣の細胞に関与する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の前がん又は前がん症状、卵巣の良性増殖又は病変、卵巣がん、卵巣の悪性増殖又は病変、及び卵巣以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。卵巣の細胞増殖性障害は、卵巣の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。乳房の細胞増殖性障害cellproliferativedisorderofthebreastは、乳房の細胞に関与する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害は、乳房細胞に影響を及ぼす細胞増殖性障害のすべての形態を含んでもよい。乳房の細胞増殖性障害は、乳がん、乳房の前がん又は前がん症状、乳房の良性増殖又は病変、及び乳房の悪性増殖又は病変、及び乳房以外の体内の組織及び器官における転移性病変が挙げられる。乳房の細胞増殖性障害は、乳房の過形成、化生、及び異形成が含まれてもよい。乳房の細胞増殖性疾患は、乳房の前がん症状でもよい。本発明の組成物は、乳房の前がん症状を治療するために使用されてもよい。乳房の前がん症状は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管がんDCIS、乳管内がん、上皮内小葉癌LCIS、小葉腫瘍、及び乳房のステージ0又はグレード0の増殖又は病変例えば、ステージ0若しくはグレード0乳がん、又は上皮内がんが挙げられる。乳房の前がん症状は、米国がん合同委員会AJCCによって認められたTNM分類スキームに従って病期分類されてもよく、原発腫瘍Tは、T0又はTisステージを割り当てられ;そして所属リンパ節Nは、N0ステージを割り当てられ;そして遠隔転移Mは、M0が割り当てられる。乳房の細胞増殖性障害は、乳がんであってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、乳がんを治療するために使用されてもよい。乳がんは、乳房のがんのすべての形態を含む。乳がんは、原発性上皮乳がんを含んでもよい。乳がんは、乳房が、他の腫瘍、例えば、リンパ腫、肉腫又は黒色腫で侵されたがんを含んでもよい。乳がんは、乳房のがん、乳房の乳管がん、乳房の小葉がん、乳房の未分化がん、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、及び乳房の原発性リンパ腫が挙げられる。乳がんは、I、II、IIIA,IIIB、IIIC及びIVステージの乳がんを含んでもよい。乳房の乳管がんは、浸潤性がん、管内成分優位の浸潤性上皮内がん、炎症性乳がん、及び面皰、粘液性膠質、髄質性、リンパ球性浸潤を有する髄質性、乳頭状、スキルス、及び管状からなる群から選択される組織学的種類を有する乳房の乳管がんが挙げられる。乳房の小葉がんは、管内成分優位の浸潤性小葉がん、浸潤性小葉がん、及び浸潤性小葉腺がんを含んでもよい。乳がんは、パジェット病、管内がんを有するパジェット病、及び浸潤性乳管がんを有するパジェット病を含んでもよい。乳がんは、組織学的及び超微細構造異質性を有する乳房腫瘍例えば、混合細胞型を含んでもよい。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、乳がんを治療するために使用されてもよい。治療される乳がんは、家族性乳がんを含んでもよい。治療される乳がんは、散発性乳がんを含んでもよい。治療される乳がんは、男性対象において生じてもよい。治療される乳がんは、女性対象において生じてもよい。治療される乳がんは、閉経前の女性対象又は閉経後の女性対象において生じてもよい。治療される乳がんは、30歳以上の対象、又は30歳未満の対象において生じてもよい。治療される乳がんは、50歳以上の対象、又は50歳未満の対象において生じていてもよい。治療される乳がんは、70歳以上の対象、又は70歳未満の対象において生じてもよい。治療される乳がんは、家族性又はBRCA1、BRCA2、若しくはp53における自然突然変異を識別するために分類することができる。治療される乳がんは、HER2/neu遺伝子増幅を有しているとして、HER2/neuを過剰発現しているとして、又は低、中若しくは高レベルのHER2/neu発現を有しているとして分類することができる。治療される乳がんは、エストロゲン受容体ER、プロゲステロン受容体PR、ヒト上皮成長因子受容体‐2、Ki‐67、CA15‐3、CA27‐29、及びc‐Metからなる群から選択されるマーカーに関して分類することができる。治療される乳がんは、ER‐不明unknown、ER‐豊富rich又はER‐欠乏poorとして分類できる。治療される乳がんは、ER‐陰性又はER‐陽性として分類できる。乳がんのER‐分類は、任意の再現性のある手段によって行われてもよい。乳がんのER‐分類は、Onkologie27175179において明記されるように行われてもよい。治療される乳がんは、PR‐不明、PR‐豊富、又はPR‐欠乏として分類できる。治療される乳がんは、PR‐陰性又はPR‐陽性として分類できる。治療される乳がんは、受容体陽性又は受容体陰性として分類できる。治療される乳がんは、CA15‐3、又はCA27‐29、又は両方の血中レベルの上昇と関連しているとして分類できる。治療される乳がんは、乳房の局所腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、陰性センチネルリンパ節SLN生検に関連する乳房の腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、陽性センチネルリンパ節SLN生検に関連する乳房の腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、1つ以上の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含んでもよく、腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法により病期分類される。治療される乳がんは、リンパ節陰性状態例えば、リンパ節転移陰性、又はリンパ節陽性状態例えば、リンパ節転移陽性を有しているとして分類される。治療される乳がんは、体内の他の場所に転移した乳房の腫瘍を含んでもよい。治療される乳がんは、骨、肺、肝臓、脳からなる群から選択される場所に転移しているとして分類されてもよい。治療される乳がんは、転移性、限局性、領域性regional、局所‐領域local‐regional、局所進行性、遠隔、多中心性、両側性、対側性、新たに診断された、再発性、及び手術不能からなる群から選択される特徴に従って分類されてもよい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象において、乳房の細胞増殖性障害を治療若しくは予防するために、又は乳がんを治療又は予防するために、使用されてもよい。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、乳がんの家族歴又は既往歴を有する女性対象である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、BRCA1若しくはBRCA2、若しくは両方における生殖細胞系又は自然突然変異を有する女性対象である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、乳がんの家族歴及びBRCA1若しくはBRCA2、若しくは両方における細胞増殖系又は自然突然変異を有する女性対象である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、70歳超、80歳超、90歳超の女性である。全人口に対して乳がんを発症するリスクが増加する対象は、乳房の非定型過形成、非浸潤性乳管がんDCIS、乳管内がん、上皮内小葉癌LCIS、小葉腫瘍、又は乳房のステージ0の増殖又は病変例えば、ステージ0若しくはグレード0乳がん、又は上皮内がんを有する対象である。治療される乳がんは、スカーフ‐ブルーム‐リチャードソンScarff‐Bloom‐Richardsonシステムに従って組織学的に等級分けすることができ、ここで、乳房の腫瘍は、1、2、又は3の有糸分裂数スコア;1、2、又は3の核多形性スコア;1、2、又は3の細管形成スコア;及び3~9の間の全スカーフ‐ブルーム‐リチャードソンスコアを割り当てられる。治療される乳がんは、グレード1、グレード1‐2、グレード2、グレード2‐3、又はグレード3からなる群から選択される乳がん治療に関する国際コンセンサス委員会に従った腫瘍グレードを割り当てることができる。治療されるがんは、米国がん合同委員会AJCCTNM分類システムに従って病期分類することができ、腫瘍Tは、TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、又はT4dのステージを割り当てられ;及び所属リンパ節Nは、NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、又はN3cのステージを割り当てられ;及び遠隔転移Mは、MX、M0、又はM1のステージを割り当てられてもよい。治療されるがんは、米国がん合同委員会AJCC分類に従って、ステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIIC、又はステージIVとして病期分類されてもよい。治療されるがんは、グレードGX例えば、評価できないグレード、グレード1、グレード2、グレード3、又はグレード4としてAJCC分類に従ったグレードを割り当てられてもよい。治療されるがんは、pNX、pN0、PN0I-、PN0I、PN0mol-、PN0molPN1、PN1mi、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、又はpN3cのAJCC病理学的分類に従って病期分類されてもよい。治療されるがんは、直径約2cm以下と判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、直径約2~5cmと判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、直径約3cm以上と判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、直径5cm超と判定された腫瘍を含んでもよい。治療されるがんは、高分化、中分化、低分化、又は未分化のように顕微鏡像によって分類されてもよい。治療されるがんは、有糸分裂数例えば、細胞分裂量、又は核多形性例えば、細胞の変化に関して、顕微鏡像によって分類されてもよい。治療されるがんは、壊死の領域例えば、死んだ又は変性した細胞の領域に関連しているとして顕微鏡像によって分類されてもよい。治療されるがんは、異常な核型を有している、異常な染色体数を有する、又は外観が異常である1つ以上の染色体を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、異数性、三倍体、四倍体であるとして、又は変化した倍数性を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、染色体転座、又は全体の染色体の欠失又は重複、染色体の一部の欠失、重複、又は増幅の領域を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、DNAサイトメトリー、フローサイトメトリー、又はイメージサイトメトリーによって評価されてもよい。治療されるがんは、細胞分裂例えば、細胞分裂のS期の合成期において細胞の10、20、30、40、50、60、70、80、又は90を有するとして分類されてもよい。治療されるがんは、低S期分画lowS‐phasefraction又は高S期分画highS‐phasefractionを有するとして分類されてもよい。本明細書中で使用される場合、正常細胞normalcellは、細胞増殖性障害の一部として分類できない細胞である。正常細胞は、細胞が望まない状態又は疾患の発症につながる、無秩序な若しくは異常な増殖、又は両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。本明細書中で使用される場合、細胞接触contactingacellは、化合物若しくは物質の組成物が、細胞と直接接触し、又は細胞において所望する生物学的効果を誘発するために十分接近している状態を意味する。本明細書中で使用される場合、候補化合物candidatecompoundは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を意味し、当該化合物が、細胞、組織、系、動物若しくはヒトにおいて、研究者若しくは臨床医によって求められる、所望する生物学的若しくは医学的反応を引き起こす可能性があるかどうかを判定するために、1つ以上のインビトロ若しくはインビボ生物学的アッセイについて試験されてきた、又は試験されるであろう。候補化合物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物である。生物学的又は医学的反応は、がんの治療であってもよい。生物学的又は医学的反応は、細胞増殖性障害の治療又は予防であってもよい。インビトロ又はインビボ生物学的アッセイは、限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロ細胞生存アッセイ、及び本明細書中に記載されたアッセイが挙げられる。本明細書中で使用される場合、単剤療法monotherapyは、それを必要とする対象に、単一の活性又は治療化合物の投与を意味する。好ましくは、単剤療法は、単一活性化合物の治療有効量の投与を伴う。例えば、がん治療を必要とする対象に対する、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログ若しくは誘導体の1つを有するがん単剤療法である。1つの態様において、単一活性化合物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物である。本明細書中で使用される場合、治療treating又は治療するtreatは、疾患、症状、又は障害を治すための患者の管理及び看護を言い表し、そして疾患、症状又は障害の症候又は合併症を緩和するために、又は疾患、症状又は障害を取り除くために、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体若しくは溶媒和物の投与を含む。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体又は溶媒和物は、疾患、症状又は障害を予防するためにまた使用されてもよい。本明細書中で使用される場合、予防preventing又は予防するpreventは、疾患、症状又は障害の症候又は合併症の発病を低減し、又は取り除くことを言い表す。本明細書中で使用される場合、用語緩和するalleviateは、障害の兆候又は症候の重症度が軽減されるプロセスを言い表すことを意味する。重要なことには、兆候又は症候が、取り除かれずに緩和できることである。好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物の投与は、兆候又は症候の除去につながるが、しかしながら、除去は、必要とされない。有効な投与量は、兆候又は症状の重症度を減少することを期待する。例えば、障害、例えば、がんの兆候又は症候は、そしてそれは、複数の場所で生じ、仮にがんの重症度が、少なくとも複数の場所の1つ以内に減少される場合、緩和される。本明細書中で使用される場合、用語重症度severityは、前がん、又は良性状態から悪性状態に変化するがんの可能性を言い表すことを意味する。あるいは、又はさらに、重症度は、がんのステージ、例えば、TNMシステム国際対がん連合UICCと米国がん合同委員会AJCCにより承認に従って、又は他の当該技術分野で認められた方法により言い表すことを意味する。がんのステージは、要因、例えば、原発性の腫瘍の場所、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、及びリンパ節転移リンパ節へのがんの広がりに基づいた、がんの程度又は重症度を意味する。あるいは、又はさらに、重症度は、当該技術分野で認められた方法国立がん研究所、wwwcancergovを参照により腫瘍のグレードを言い表すことを意味する。腫瘍のグレードは、顕微鏡下、それらを観察してどのように異常であるか、及び腫瘍がどのように素早く増殖しそして広がる可能性があるかの観点から、がんを分類するために使用されるシステムである。細胞の構造及び増殖パターンを含む、腫瘍のグレードを判定する場合、多くの要因が考慮される。腫瘍のグレードを判定するために使用される特定の要因は、がんのそれぞれの種類で異なる。重症度は、また分化と呼ばれる、組織学的グレードをまた言い表し、そしてそれは、どのくらい腫瘍細胞が、同じ組織型の正常細胞と似ているのかを意味する国立がん研究所、wwwcancergovを参照。さらに、重症度は、核のグレードを言い表し、そしてそれは、腫瘍細胞中の核小体の大きさ及び形状、並びに分裂している腫瘍細胞の割合を意味する国立がん研究所、wwwcancergovを参照。本発明の他の態様において、重症度は、腫瘍が成長因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生し、並置された組織への接着を喪失し、又は転移した程度を言い表す。さらに、重症度は、原発性腫瘍が転移した場所の数を言い表す。最後に、重症度は、様々な種類及び場所の腫瘍を治療することの困難性を含む。例えば、手術不能の腫瘍、複数の体組織により大きなアクセスを有するそれらのがん血液系及び免疫系腫瘍、及び従来の治療に最も耐性のあるものは、最も重症であると考えられる。これらの状況において、対象の平均余命を長くし及び/又は疼痛を低減し、がん性細胞の集団を減少し、又は1つの組織に細胞を限定し、及びがんのステージ/腫瘍のグレード/組織学的グレード/核のグレードを改善することは、がんの兆候又は症候を緩和すると考えられる。本明細書中で使用される場合、用語症候symptomは、疾患、疾病、損傷、又は何かが体において望ましくないこととして定義される。症候は、症候がある個人により感じ又は気付かれるが、他人によっては簡単には気付かれないかもしれない。他人は、非医療従事者として定義される。本明細書中で使用される場合、用語兆候signは、何かが体において望ましくないしるしとしてまた定義される。しかしながら、兆候は、医師、看護師、又は他の医療従事者によって見ることができるものとして定義される。がんは、ほとんど任意の兆候又は症候を引き起こす可能性のある疾患群である。兆候又は症候は、がんの場所、がんの大きさ、及び隣接する器官又は構造にそれがどの程度影響を及ぼすかに依存する。仮にがんが広がる転移する場合、その後、症候は、体の異なる部分に現れるかもしれない。がんが増殖した場合、隣接する器官、血管、及び神経を押し始める。この圧迫は、いくつかのがんの兆候及び症候を引き起こす。仮にがんが重要部位、例えば、脳の特定の部位にあれば、最小の腫瘍でさえ、初期症候を引き起こす可能性がある。しかしながら、時には、がんが非常に大きく増殖するまで、任意の症候を引き起こさない場所で、がんが発症する。膵臓がんは、例えば、普通、体外から感じられるのに十分な大きさに増殖しない。いくつかの膵臓がんは、それらが、隣接する神経周囲に増殖し始めるまでこれは、腰痛を引き起こす、症候を引き起こさない。その他は、胆管周囲に増殖し、そしてそれは、胆汁の流れを遮断し、そして黄疸として知られる皮膚の黄変につながる。膵臓がんがこれらの兆候又は症候を引き起こした時点で、通常、かなり進行したステージに達している。がんは、症候、例えば、発熱、倦怠感、又は体重減少をまた引き起こすかもしれない。これは、がん細胞が、体のエネルギー供給の大半を使い尽くし、又は体の代謝を変化する物質を放出するためであろう。又は、がんが、これらの症候を生じさせる方法で反応する免疫系を引き起こすかもしれない。時として、がん細胞は、血流中に、通常、がんに由来すると考えられていない症候を引き起こす物質を放出する。例えば、膵臓のいくつかのがんは、脚の静脈中に発症する血栓を引き起こす物質を放出する可能性がある。いくつかの肺がんは、血中カルシウムレベルに影響を及ぼし、神経及び筋肉に影響を与えて、そして虚弱及び眩暈を引き起こすホルモン様物質を作る。がんは、がん細胞の様々なサブタイプが存在する場合生じるいくつかの兆候又は症候を示す。がんを有するほとんどの人は、彼らの疾患と一緒に、そのうち体重が減るであろう。原因不明の意図しない10ポンド以上の体重減少は、がん、特に、膵臓がん、胃がん、食道がん、又は肺がんの最初の兆候かもしれない。発熱は、がんに伴って非常によく見られるが、進行疾患においてより頻繁に見られる。がんを有するほぼすべての患者は、そのうち、特に、がん又はその治療が、免疫系に影響を及ぼし、そして体に関して、感染と戦うのを困難にする場合、発熱する。それほど頻繁ではないが、発熱は、がん、例えば白血病又はリンパ腫の初期兆候かもしれない。疲労は、がんが進行するときの重要な症候かもしれない。がん、例えば白血病、又はいくつかの大腸又は胃がんなどで、仮に、がんが持続する失血を引き起こす場合、早期に生じるかもしれない。疼痛は、いくつかのがん、例えば、骨肉腫又は精巣がんの初期症状かもしれない。しかしながら、ほとんどの場合、疼痛は、進行疾患の症候である。皮膚のがんと伴に次のセクションを参照、いくつかの内部のがんは、見ることのできる皮膚兆候を生じる可能性がある。これらの変化は、皮膚がより黒く色素過剰、黄色く黄疸、若しくは赤く紅斑見えること;そう痒;又は過度の髪の成長が含まれる。あるいは、又はさらに、がんサブタイプは、特定の兆候又は症候を示す。排便習慣又は膀胱機能の変化は、がんを示している可能性がある。長期的な便秘、下痢、又は糞便の大きさの変化は、大腸がんの兆候かもしれない。排尿の疼痛、血尿、又は膀胱機能の変化例えば、頻尿又は乏尿は、膀胱又は前立腺がんと関連する可能性がある。皮膚の状態又は新しい皮膚の状態の外観の変化は、がんを示す可能性がある。皮膚がんは、出血及び治癒しない傷のように見えるかもしれない。口内の持続性の疼痛は、特に、喫煙し、かみたばこをし、又は頻繁にアルコールを飲む患者において、口腔がんの可能性がある。陰茎又は膣の痛みは、感染又は早期がんの兆候のいずれかかもしれない。異常な出血又は分泌は、がんを示す可能性がある。異常な出血は、早期又は進行がんのいずれかで起こる可能性がある。唾液痰中の血液は、肺がんの兆候かもしれない。糞便中の血液又は黒ずんだ若しくは黒い糞便は、大腸又は直腸がんの兆候の可能性がある。子宮頸部や子宮内膜子宮の内面のがんは、膣出血を引き起こす可能性がある。尿中の血液は、膀胱又は腎臓がんの兆候かもしれない。乳首からの血液の分泌は、乳がんの兆候かもしれない。乳房における又は体の他の部分における肥厚又はしこりは、がんの存在を示す可能性がある。大部分は、乳房、睾丸、リンパ節腺、及び体の軟組織において、皮膚を通じて感じることができる。しこり又は肥厚は、がんの早期又は後期の兆候かもしれない。任意のしこり又は肥厚は、特にその形成が新しい又は大きさが成長している場合、がんの指標となる可能性がある。消化不良又は嚥下困難は、がんを示す可能性がある。これらの症候は、一般的に他の原因を有するが、消化不良又は嚥下問題は、食道、胃、又は咽頭喉のがんの兆候かもしれない。いぼ又はほくろの最近の変化は、がんの指標の可能性がある。色、大きさ、若しくは形状が変化した、又はその明確な境界線を失った任意のいぼ、ほくろ、又は染みは、がんの発症の可能性を示す。例えば、皮膚病変は、黒色腫であってもよい。持続する咳又は嗄声は、がんの指標になる可能性がある。治まらない咳が、肺がんの兆候であるかもしれない。嗄声は、咽頭咽頭voicebox又は甲状腺のがんの兆候である可能性がある。上に挙げた兆候及び症候が、がんで見られるより一般的なものであるが、あまり一般的でなく、そして本明細書に挙げられていない他の多くがある。しかしながら、すべての当該技術分野で認められたがんの兆候及び症候が熟慮され、そして本発明により包含される。がんの治療は、腫瘍の大きさの減少をもたらすことができる。腫瘍の大きさの減少は、また腫瘍退縮tumorregressionと呼ばれてもよい。好ましくは、治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比較して、5以上減少し;より好ましくは、10以上減少し;より好ましくは、20以上減少し;より好ましくは、30以上減少し;より好ましくは、40以上減少し;さらにより好ましくは、50以上減少し;及び最も好ましくは、75以上減少する。腫瘍の大きさは、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定されてもよい。がんの治療は、腫瘍体積の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍体積は、治療前の大きさと比較して、5以上減少し;より好ましくは、腫瘍体積は、10以上減少し;より好ましくは、20以上減少し;より好ましくは、30以上減少し;より好ましくは、40以上減少し;さらにより好ましくは、50以上減少し;及び最も好ましくは、75以上減少する。腫瘍体積は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。がんの治療は、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、治療後、腫瘍の数は、治療前と比較して、5以上減少し;より好ましくは、腫瘍の数は、10以上減少し;より好ましくは、20以上減少し;より好ましくは、30以上減少し;より好ましくは、40以上減少し;さらにより好ましくは、50以上減少し;及び最も好ましくは、75以上減少する。腫瘍の数は、測定の任意の再現性のある手段で測定されてもよい。腫瘍の数は、肉眼又は特定の倍率で見える腫瘍を数えることにより測定されてもよい。好ましくは、特定の倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又は50倍である。がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官における転移病巣数の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、転移病巣数が、治療前と比較して、5以上減少し;より好ましくは、転移病巣数が、10以上減少し;より好ましくは、20以上減少し;より好ましくは、30以上減少し;より好ましくは、40以上減少し;さらにより好ましくは、50以上減少し;及び最も好ましくは、75以上減少する。転移病巣数は、測定の任意の再現性のある手段で測定されてもよい。転移病巣数は、肉眼又は特定の倍率で見える転移病巣数えることにより測定されてもよい。好ましくは、特定の倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又は50倍である。がんの治療は、担体単独で受け取った集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は、30日超増加し;より好ましくは、60日超増加し;より好ましくは、90日超増加し;及び最も好ましくは、120日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の開始後、集団の生存平均期間を計算することにより、測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、集団の生存平均期間を計算することにより、また測定されてもよい。がんの治療は、未治療の対象の集団と比較して、治療した対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は、30日超増加し;より好ましくは、60日超増加し;より好ましくは90日超増加し;及び最も好ましくは、120日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の開始後、集団の生存平均期間を計算することにより、測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、集団の生存平均期間を計算することにより、また測定されてもよい。がんの治療は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログ、若しくは誘導体ではない薬物で単剤療法を受けた集団と比較して、治療した対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は、30日超増加し;より好ましくは、60日超増加し;より好ましくは90日超増加し;及び最も好ましくは、120日超増加する。集団の平均生存期間の増加は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の開始後、集団の生存平均期間を計算することにより、測定されてもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、集団の生存平均期間を計算することにより、また測定されてもよい。がんの治療は、担体単独で受け取った集団と比較して、治療した対象の集団の死亡率の減少をもたらすことができる。がんの治療は、未治療の集団と比較して、治療した対象の集団の死亡率の減少をもたらすことができる。がんの治療は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログ、若しくは誘導体ではない薬物での単剤療法を受けた集団と比較して、治療した対象の集団の死亡率の減少をもたらすことができる。好ましくは、死亡率は、2超減少し;より好ましくは、5超減少し;より好ましくは、10超減少し;及び最も好ましくは、25超減少する。治療した対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物での治療の開始後、単位時間あたりの疾患関連死亡者数の平均値を計算することにより、測定されてもよい。集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物での治療の初回完了後、単位時間あたりの疾患関連死亡者数の平均値を計算することにより、また測定されてもよい。がんの治療は、腫瘍増殖速度の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の値と比較して、少なくとも5減少し;より好ましくは、腫瘍増殖速度は、少なくとも10減少し;より好ましくは、少なくとも20減少し;より好ましくは、少なくとも30減少し;より好ましくは、少なくとも40減少し;より好ましくは、少なくとも50減少し;さらにより好ましくは、少なくとも50減少し;及び最も好ましくは、少なくとも75減少する。腫瘍増殖速度は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。腫瘍増殖速度は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化に従って測定することができる。がんの治療は、腫瘍再増殖の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、腫瘍再増殖は、5未満であり;より好ましくは、腫瘍再増殖は、10未満であり;より好ましくは、20未満であり;より好ましくは、30未満であり;より好ましくは、40未満であり;より好ましくは、50未満であり;さらにより好ましくは、50未満であり;及び最も好ましくは、75未満である。腫瘍再増殖は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。腫瘍再増殖は、例えば、治療後に起きる前の腫瘍の縮小後、腫瘍の直径の増加を測定することにより、測定される。腫瘍再増殖の減少は、治療終了後、腫瘍の再発が起こらないことにより示される。細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖速度の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、細胞増殖速度は、少なくとも5減少し;より好ましくは、少なくとも10減少し;より好ましくは、少なくとも20減少し;より好ましくは、少なくとも30減少し;より好ましくは、少なくとも40減少し;より好ましくは、少なくとも50減少し;さらにより好ましくは、少なくとも50減少し;及び最も好ましくは、少なくとも75減少する。細胞増殖速度は、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。細胞増殖速度は、例えば、単位時間あたりの組織サンプル中の細胞分裂数を測定することにより、測定される。細胞増殖障害の治療又は予防は、増殖している細胞の割合の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、増殖している細胞の割合は、少なくとも5減少し;より好ましくは、少なくとも10減少し;より好ましくは、少なくとも20減少し;より好ましくは、少なくとも30減少し;より好ましくは、少なくとも40減少し;より好ましくは、少なくとも50減少し;さらにより好ましくは、少なくとも50減少し;及び最も好ましくは、少なくとも75減少する。増殖している細胞の割合は、測定の任意の再現性のある手段により、測定されてもよい。好ましくは、増殖している細胞の割合は、例えば、組織サンプル中の非分裂細胞数と比較して分裂細胞数を定量することにより、測定される。増殖している細胞の割合は、分裂指数に相当してもよい。細胞増殖性障害の治療又は予防は、細胞増殖の領域又は帯zoneの大きさの減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、細胞増殖の領域又は帯の大きさが、治療前のその大きさと比較して、少なくとも5減少し;より好ましくは、少なくとも10減少し;より好ましくは、少なくとも20減少し;より好ましくは、少なくとも30減少し;より好ましくは、少なくとも40減少し;より好ましくは、少なくとも50減少し;さらにより好ましくは、少なくとも50減少し;及び最も好ましくは、少なくとも75減少する。細胞増殖の領域又は帯の大きさは、測定の任意の再現性のある手段により測定されてもよい。細胞増殖の領域又は帯の大きさは、細胞増殖の領域又は帯の直径又は幅として測定されてもよい。細胞増殖性障害の治療又は予防は、異常な外観又は形態を有する細胞集団数の減少をもたらすことができる。好ましくは、治療後、異常な形態を有する細胞数は、治療前のその大きさと比較して、少なくとも5減少し;少なくとも10減少し;より好ましくは、少なくとも20減少し;より好ましくは、少なくとも30減少し;より好ましくは、少なくとも40減少し;より好ましくは、50減少し;さらにより好ましくは、少なくとも50減少し;及び最も好ましくは、少なくとも75減少する。異常な細胞外観又は形態は、測定の任意の再現性のある手段によって測定されてもよい。異常な細胞形態は、顕微鏡、例えば、組織培養倒立顕微鏡を使用することにより、測定することができる。異常な細胞形態は、核多形性の形態をとることができる。本明細書中で使用される場合、用語選択的にselectivelyは、他の集団よりも1つの集団においてより高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であってもよい。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、正常細胞ではなく、がん又は前がん細胞に選択的に作用する。好ましくは、本発明の化合物、又は医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、1つの分子標的例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼを調節するために選択的に作用するが、他の分子標的例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼを有意に調節しない。本発明は、酵素、例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を選択的に阻害する方法をまた提供する。好ましくは、仮に集団Bと比較して集団Aにおいて2倍超より頻繁に発生する場合、事象は、集団Bと比較して集団Aにおいて選択的に発生する。仮に集団Aにおいて5倍超より頻繁に発生する場合、事象は、選択的に発生する。仮に集団Aにおいて10倍超より頻繁に発生する場合、事象は、選択的に発生し;より好ましくは、50倍超;さらにより好ましくは、100倍超;及び最も好ましくは、1000倍超、集団Bと比較して集団Aにおいてより頻繁である。例えば、細胞死は、仮に正常細胞と比較してがん細胞において2倍超より頻繁に発生した場合、癌細胞において、選択的に発生すると言われる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、分子標的例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼの活性を調節することができる。調節は、分子標的の活性を促進し又は阻害することを意味する。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、仮にそれが、同じ条件であるが、前記化合物の存在のみ欠いている条件下で、分子標的の活性と比較して、少なくとも2倍、分子標的の活性を促進し又は阻害する場合、分子標的の活性を調節している。より好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、仮にそれが、同じ条件であるが、前記化合物の存在のみ欠いている条件下で、分子標的の活性と比較して、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、分子標的の活性を促進し又は阻害する場合、分子標的の活性を調節している。分子標的の活性は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。分子標的の活性は、インビトロ又はインビボで測定されてもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイ若しくはDNA結合アッセイによってインビトロで測定されてもよく、又は分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現のためのアッセイによって、インビボで測定されてもよい。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、仮に化合物の添加が、同じ条件であるが、前記化合物の存在のみ欠いている条件下で、分子標的の活性と比較して、10超分子標的の活性を促進しない又は阻害しない場合、分子標的の活性を有意に調節しない。本明細書中において使用される場合、用語アイソザイム選択的isozymeselectiveは、酵素の第二アイソフォームと比較して、酵素の第一アイソフォームの選択的阻害又は促進を意味する例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムβと比較して、タンパク質メチルトランスフェラーゼαの選択的阻害又は促進。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要な量において、最低限4倍の差異、好ましくは、10倍の差異、より好ましくは50倍の差異を示す。好ましくは、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたって、この差異を示し、そして差異は、IC50、すなわち目的の分子標的について50の阻害で例示される。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の、細胞又はそれを必要とする対象に対する投与は、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性の調節すなわち、促進又は阻害をもたらすことができる。本発明は、本発明の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の生物学的活性の評価方法、又はDOT1Lのモジュレーター例えば、阻害剤としての試験化合物の識別方法を提供する。DOT1Lポリペプチド及び核酸は、限定されないが、H3K79HMTase活性、SAM結合活性、ヒストン及び/又はヌクレオソーム結合活性、AF10結合活性、AF10‐MLL又は他のMLL融合タンパク質結合活性、及び/又は目的の任意の他の生物学的活性が挙げられる、DOT1Lの1つ以上の生物学的活性に結合し及び/又は調節する例えば、増加又は減少化合物についてスクリーニングするために使用することができる。DOT1Lポリペプチドは、完全長のDOT1Lポリペプチドの機能的断片又はその機能的同等物であってもよく、そして、限定されないが、触媒ドメイン、SAM結合ドメイン及び/又は正帯電ドメイン、AF10相互作用ドメイン及び/又は核外搬出シグナルが挙げられる、目的の任意のDOT1ドメインを含んでもよい。ヒストン、ヌクレオソーム、核酸又はポリペプチドに結合するDOT1Lの評価方法は、当業者に明らかである標準的な技術を使用して行われてもよい典型的な方法に関する例示を参照。そのような方法は、酵母‐哺乳類ツーハイブリッドアッセイ及び共免疫沈降技術が含まれる。例えば、DOT1LH3K79HMTase活性を調節する化合物は、試験化合物の存在下、H3を含むヒストン又はペプチド基質と、DOT1Lポリペプチドとを接触し;H3K79メチル化を提供するために十分な条件下、ヒストン又はペプチド基質のH3K79メチル化のレベルを決定することによって確かめることができ、ここで、試験サンプルの不在下のヒストンH3K79メチル化のレベルと比較して、試験サンプル存在下のH3K79メチル化における上昇又は減少は、試験化合物が、DOT1LH3K79HMTase活性を調節したことを示す。本発明のスクリーニング方法は、細胞ベース又は無細胞系で行われてもよい。さらなる代替として、アッセイは、動物全体トランスジェニック非ヒト動物を含むで行われてもよい。さらに、細胞ベース系に関して、DOT1Lポリペプチド又はアッセイにおいて使用される任意の他のペプチドは、細胞に直接添加されてもよく、又は細胞中の核酸から生成されてもよい。核酸は、細胞に対して内因性でもよく、又は外来例えば、遺伝子組み換え細胞でもよい。いくつかのアッセイにおいて、免疫学的試薬、例えば、抗体及び抗原が、使用される。蛍光が、いくつかのアッセイにおいて、酵素活性の測定に利用することができる。本明細書中で使用される場合、蛍光fluorescenceは、分子が、同じ分子によって入射光子のより高いエネルギーを吸収した結果として光子を放出することを介したプロセスを意味する。開示された化合物の生物学的活性の評価方法は、実施例に記載される。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、細胞又はそれを必要とする対象に投与することは、細胞内標的例えば、基質の活性の調節すなわち、促進又は阻害をもたらす。いくつかの細胞内標的は、限定されないが、タンパク質メチルトランスフェラーゼが挙げられる、本発明の化合物で調節することができる。活性化は、所望する生物学的機能を行うために適切な状態に物質の組成物例えば、タンパク質又は核酸を配置することを意味する。活性化することができる物質の組成物は、非活性化状態をまた有する。物質の活性化物質は、阻害又は促進生物学的機能、又は両方を有してもよい。上昇は、物質の組成物例えば、タンパク質又は核酸の所望する生物学的活性の増加を意味する。上昇は、物質の組成物の濃度の増加を通じて生じてもよい。本明細書中で使用される場合、細胞周期チェックポイント経路cellcyclecheckpointpathwayは、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を意味する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1つ以上の機能に、促進若しくは阻害効果、又は両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも2つの物質の組成物、好ましくは、タンパク質を含み、そしてその両方は、細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の1つ以上のメンバーの活性化を介して活性化されてもよい。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル経路である。本明細書中で使用される場合、細胞周期チェックポイント制御因子cellcyclecheckpointregulatorは、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも部分的に機能することができる物質の組成物を意味する。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つ以上の機能に、促進又は阻害効果、又は両方を有してもよい。細胞周期チェックポイント制御因子は、タンパク質でもよく、又はタンパク質でなくてもよい。がん又は細胞増殖性障害の治療は、細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死は、集団中の細胞数の少なくとも10の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも20の減少を意味し;より好ましくは、少なくとも30の減少;より好ましくは、少なくとも40の減少;より好ましくは、少なくとも50の減少;最も好ましくは、少なくとも75の減少を意味する。集団中細胞数は、任意の再現性のある手段により測定されてもよい。集団中の細胞数は、蛍光活性化細胞選別法FACS、免疫蛍光顕微鏡及び光学顕微鏡によって測定されてもよい。細胞死の測定方法は、Liら、ProcNatlAcadSciUSA100267482003に示されている。1つの態様において、細胞死は、アポトーシスによって起こる。好ましくは、本発明の化合物、又は医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。化合物の治療有効量は、仮に治療有効量での化合物の投与が、正常細胞の10超の細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して、有意に細胞毒性ではない。化合物の治療有効量は、仮に治療有効量での化合物の投与が、正常細胞の10超の細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存率に有意に影響を与えない。1つの態様において、細胞死は、アポトーシスによって起こる。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物と細胞との接触は、がん細胞において選択的に細胞死を誘導又は活性化することができる。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することは、がん細胞において選択的に細胞死を誘導又は活性化することができる。本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物と細胞との接触は、細胞増殖性障害によって影響を及ぼされる1つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することは、細胞増殖性障害によって影響を及ぼされる1つ以上の細胞において選択的に細胞死を誘導する。本発明は、本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物を、それを必要とする対象に投与することによるがんの治療又は予防方法に関し、ここで本発明の化合物、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、若しくは溶媒和物の投与は、1つ以上の以下:細胞周期のG1及び/又はS期における細胞の蓄積、正常細胞において有意な量の細胞死を起こさないで、がん細胞において細胞死を介した細胞毒性、少なくとも2の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性、及び細胞周期チェックポイントの活性化、をもたらす。本明細書中で使用される場合、治療指数therapeuticindexは、有効用量によって割った最大耐量である。当業者は、本明細書中で述べられた公知の技術の詳細な説明又は同等の技術のための一般的な参照テキストを参照してもよい。これらのテキストは、Ausubelら、CurrentProtocolsinMolecularBiologyJohnWileyandSonsIncSambrookら、MolecularCloningALaboratoryManualColdSpringHarborPressColdSpringHarborNewYorkColiganら、CurrentProtocolsinImmunologyJohnWileySonsNYEnnaら、CurrentProtocolsinPharmacologyJohnWileySonsNYFinglら、ThePharmacologicalBasisofTherapeuticsRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCoEastonPA18theditionが挙げられる。これらのテキストは、もちろん、本発明の態様を作ったり又は使用したりするに当たり、また参照されてもよい。本発明の化合物は、神経疾患又は障害を治療し又は予防するためにまた利用することができる。本発明の化合物で治療されてもよい神経疾患又は障害は、てんかん、統合失調症、双極性障害又は他の心理的及び/又は精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、及び神経変性疾患、例えば、神経変性疾患が挙げられる。代表的な神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、及びパーキンソン病が挙げられる。神経変性疾患の他の種類は、ポリグルタミンの凝集によって、少なくとも部分的に引き起こされる疾患を含む。この種類の疾患は、ハンチントン病、球脊髄性筋委縮症SBMA又はケネディ病、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症DRPLA、脊髄小脳失調1SCA1、脊髄小脳失調2SCA2、マシャド‐ジョセフ病MJD;SCA3、脊髄小脳失調6SCA6、脊髄小脳失調7SCA7、及び脊髄小脳失調12SCA12が挙げられる。DOT1によって媒介される、エピジェネティックなメチル化が関与する任意の他の疾患は、本明細書中に記載された化合物及び方法を使用して治療可能又は予防可能であってもよい。4.医薬組成物本発明は、式I、II、IIIa、IIIb、IIIc及びIVの化合物と少なくとも1つの医薬的に許容される賦形剤又は担体との組み合わせを含む医薬組成物をまた提供する。医薬組成物pharmaceuticalcompositionは、対象に投与するために適切な形態で、本発明の化合物を含む製剤である。1つの実施態様において、医薬組成物は、バルク又は単位剤形unitdosageformである。単位剤形は、例えば、カプセル、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上のシングルポンプ、又はバイアルを含む、任意の様々な形態である。組成物の単位用量中の活性成分量例えば、開示された化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、又は異性体の製剤は、有効量であり、そして関与する特定の治療に応じて変化する。当業者は、時として、患者の年齢及び状態に応じて投与量に所定の変化を行う必要があることを理解する。投与量は、投与経路にまた依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜腔内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な投与経路が考えられる。本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。1つの実施態様において、活性化合物は、滅菌条件下、必要とされる医薬的に許容される担体、及び任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合される。本明細書中で使用される場合、語句医薬的に許容されるpharmaceuticallyacceptableは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を起こさず、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な利益/リスク比に見合う、それらの化合物、材料、組成物、担体、及び/又は剤形を意味する。医薬的に許容される賦形剤pharmaceuticallyacceptableexcipientは、通常安全で、非毒性及び生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用とヒト医薬的使用のために許容される賦形剤を含む。明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、医薬的に許容される賦形剤は、そのような賦形剤を1つ以上含む。本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例は、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口例えば、吸入、経皮局所、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、若しくは皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分:無菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン;抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、又は亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩、及び浸透圧を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウム、又はデキストロースを含んでもよい。pHは、酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムで調節されてもよい。非経口調製は、アンプル、使い捨て注射器、又はガラス若しくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入されてもよい。本発明の化合物又は医薬組成物は、現在、化学療法に使用される多くの公知の方法で、対象に投与されてもよい。例えば、がんの治療のために、本発明の化合物は、腫瘍内に直接注射されてもよく、血流又は体腔内に注射されてもよく、又は経口摂取されてもよく、又はパッチで皮膚を介して適用されてもよい。選択された投与量は、有効な治療をもたらすのに十分であるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くない必要がある。患者の病状例えば、がん、前がんなどの状態、及び健康は、好ましくは、治療中及び治療後の合理的な期間、念入りに監視するべきである。本明細書中で使用される場合、用語治療有効量therapeuticallyeffectiveamountは、特定された疾患又は症状を治療し、改善し、又は予防するための薬剤の量、又は検出可能な治療効果又は阻害効果を発揮するための薬剤の量を意味する。効果は、当該技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出されてもよい。対象のための正確な有効量は、対象の体重、大きさ、及び健康;症状の特性及び程度;並びに投与のために選択される治療に依存する。与えられた状況に対して治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲である所定の試験によって決定することができる。好ましい態様において、治療される疾患又は症状は、がんである。他の態様において、治療される疾患又は症状は、細胞増殖性障害である。任意の化合物に関して、治療有効量は、例えば、腫瘍細胞の細胞培養アッセイ、又は動物モデル、通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、又はブタのいずれかで、最初に推定することができる。動物モデルは、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するためにまた使用されてもよい。そのような情報は、その後、ヒトにおける有用な投与量及び投与経路を決定するために使用することができる。治療/予防有効性及び毒性は、細胞培養又は実験動物における標準医薬的手順、例えば、ED50集団の50において治療的に有効な用量、及びLD50集団の50に致死的な用量により、決定されてもよい。毒性及び治療効果の間の用量比は、治療指数であり、そしてそれは、比率、LD50/ED50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、使用される投与形態、患者の感受性、及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してもよい。投与量及び投与は、活性薬剤複数の十分なレベルを提供するために、又は所望する効果を維持するために調整される。考慮される要因は、病状の重症度、対象の総合的な健康、年齢、体重、及び対象の性別、食事、投与時間及び頻度、薬物相互作用複数、反応感度、及び治療に対する耐性/応答が挙げられる。長期間作用型の医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、3~4日毎、毎週、又は2週間毎に投与されてもよい。本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般的に公知である方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成dragee‐making、粉末化levigating、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスを用いて製造されてもよい。医薬組成物は、医薬的に使用することができる調合物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び/又は助剤を含む1つ以上の医薬的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化されてもよい。もちろん、適切な剤形は、選択された投与経路に依存する。注射用に適切な医薬組成物は、滅菌水溶液水溶性又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の用時調製用滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のための、適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールEL商標BASF,Parsippany,N.J.又はリン酸緩衝生理食塩水PBSが挙げられる。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、そして容易な注射針通過が存続する程度に流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、そして微生物、例えば、細菌及び真菌の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合において、必要な粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持されてもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えば、マンニトール及びソルビトール、並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを、組成物中に含むことによりもたらすことができる。滅菌注射用溶液は、必要に応じて、適切な溶媒中に必要量の活性成分と、上に列挙した成分の1つ又は組み合わせを組み合わせた後、濾過滅菌することにより調製されてもよい。一般的に分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒体及び上に列挙したものから必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、活性成分と予め滅菌濾過されたその溶液由来の任意の追加の所望する成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥である。経口組成物は、一般的に不活性の希釈剤又は食用医薬的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセル中に封入されてもよく、又は錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性成分は、賦形剤と組み合すことができ、そして錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用される。経口組成物は、口内洗浄液としての使用のために、流体担体を使用してまた調製することができ、ここで、流体担体中の化合物は、経口で適用され、並びに口内で回され及び吐き出され又は飲み込まれる。医薬的に適合する結合剤、及び/又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分、又は類似した性質の化合物:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプン若しくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、若しくはトウモロコシデンプン;潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステロートSterote;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロース若しくはサッカリン;又は香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジ香料を含むことができる。吸入による投与のために、化合物は、圧力容器又はディスペンサーからエアロゾルスプレーの形態で送達され、そしてそれは、適切な高圧ガス、例えば、二酸化炭素などのガス、又はネブライザーを含んでもよい。全身投与は、経粘膜又は経皮手段によってでもよい。経粘膜又は経皮投与のために、透過されるべき障壁に適切である浸透剤が、製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般的に当該技術分野において公知であり、そして例えば、経粘膜投与のために、界面活性剤、胆汁塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐薬の使用を介して達成されてもよい。経皮投与のために、活性化合物は、当該技術分野において一般的に公知であるような軟膏、軟膏salve、ゲル、又はクリーム中に製剤化される。活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの体からの急速な排出に対して化合物を保護する医薬的に許容される担体で調製されてもよい。生分解性、生体適合性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ酪酸などを使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかである。材料は、AlzaCorporation及びNovaPharmaceuticals,Incから商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液ウィルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞を標的とするリポソームを含むはまた、医薬的に許容される担体として使用されてもよい。これらは、米国特許第4,522,811号に記載されたように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。投与及び投与量の均一性を容易にするために、単位投与形態で、経口又は非経口組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書中で使用される場合、単位投与形態dosageunitformは、治療される対象のための単位投与量として適切な物理的に個別の単位;必要とされる医薬担体と共同して所望する治療効果を生じるために計算された活性化合物の所定量を含むそれぞれの単位を意味する。本発明の単位投与形態のための規格は、活性化合物の固有の特性及び達成されるべき特定の治療効果によって決定され及び直接左右される。治療適用において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、薬剤、年齢、体重、及びレシピエント患者の臨床症状、並びに選択された投与量に影響を及ぼす他の要因中、治療を投与する臨床医又は医療従事者の経験及び判断に依存して変化する。一般的に、投与量は、腫瘍の増殖の緩除化、好ましくは退縮をもたらすために十分であるべきであり、そしてまた好ましくは、がんの完全な退縮をもたらすために十分であるべきでる。投与量は、約0.01mg/kg/日~約5000mg/kg/日の範囲であってもよい。好ましい態様において、投与量は、約1mg/kg/日~1000mg/kg/日の範囲であってもよい。1つの態様において、投与量は、単回投与、分割投与、連続投与で、約0.1mg/日~約50g/日の範囲;約0.1mg/日~約25g/日の範囲;約0.1mg/日~約10g/日の範囲;約0.1mg~約3g/日の範囲;又は約0.1mg~約1g/日の範囲である投与量は、患者の体重kg、体表面積m2、及び年齢歳について調整されてもよい。医薬品の有効量は、臨床医又は他の資格のある観察者によって述べられたような客観的に識別できる改善を提供する量である。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を基準にして測定されてもよい。腫瘍の直径の減少は、退縮を示す。退縮はまた、治療終了後に再発する腫瘍が発生しないことによって示される。本明細書中で使用される場合、用語有効な投与量dosageeffectivemannerは、対象又は細胞において、所望する生物学的効果を生じるための活性化合物量を意味する。医薬組成物は、投与のための指示書と一緒に、容器、パック、又はディスペンサー中に含まれてもよい。本発明の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらの形態のすべては、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内とまた考えられる。本明細書中で使用される場合、医薬的に許容される塩pharmaceuticallyacceptablesaltは、親化合物が、その酸又は塩基の塩を作ることにより修飾される、本発明の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は第四アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩は、限定されないが、2‐アセトキシ安息香酸、2‐ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2‐エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニルglycollyarsanilic酸、ヘキシルレゾルシンhexylresorcinic酸、ヒドラバムhydrabamic酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシルnapsylic酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチンsubacetic酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に発生するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機及び有機酸由来のものが挙げられる。医薬的に許容される塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3‐4‐ヒドロキシベンゾイル安息香酸、桂皮酸、4‐クロロベンゼンスルホン酸、2‐ナフタレンスルホン酸、4‐トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4‐メチルビシクロ‐[2.2.2]‐オクト‐2‐エン‐1‐カルボン酸、3‐フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明はまた、酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属、若しくはアルミニウムイオンと置換されるか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N‐メチルグルカミンなどと配位するいずれかの親化合物において存在する場合形成される塩を包含する。医薬的に許容される塩のすべての参照は、同じ塩の、本明細書中に定義されるような溶媒付加形態溶媒和物、又は結晶形態多形体を含むことが理解されるべきである。本発明の化合物は、エステル、例えば、医薬的に許容されるエステルとして調製されてもよい。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、又は他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、又は他のエステルに変換することができる。本発明の化合物はまた、プロドラッグ、例えば、医薬的に許容されるプロドラッグとして調製されてもよい。用語プロドラッグpro‐drug及びプロドラッグprodrugは、本明細書中で互換的に使用され、そしてインビボで、活性な親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、数多くの医薬品の望ましい品質例えば、安定性、生物学的利用能、製造などを高めることが知られているので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達されてもよい。従って、本発明は、特許請求の範囲に記載の化合物、本化合物の送達方法、及び本化合物を含む組成物のプロドラッグを包含することが意図される。プロドラッグは、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合、インビボで、本発明の活性な親薬剤を放出する任意の共有結合した担体を含むことを意図する。本発明のプロドラッグは、修飾が、親化合物に対して、所定の操作又はインビボのいずれかで、切断されるといった方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、インビボで切断されて遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、遊離のスルフヒドリル、遊離のカルボキシ、又は遊離のカルボニル基をそれぞれ形成してもよい任意の基と結合される本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、限定されないが、本発明の化合物のヒドロキシ官能基のエステル例えば、酢酸塩、ジアルキルアミノ酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩、硫酸塩、及び安息香酸塩誘導体及びカルバミン酸塩例えば、N,N‐ジメチルアミノカルボニル、本発明の化合物のカルボキシル官能基のエステル例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、本発明の化合物のアミノ官能基のN‐アシル誘導体例えば、N‐アセチル、N‐マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン、本発明の化合物のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステルなど、BundegaardHDesignofProdrugsp192ElesevierNewYorkOxfordを参照、が挙げられる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグは、経口的、経鼻的、経皮的、経肺的、吸入的、頬側的、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸腔内、髄腔内及び非経口的に投与される。1つの実施態様において、化合物は、経口的に投与される。当業者は、特定の投与経路の利点を認識する。化合物を使用する投与計画は、患者の種類、人種、年齢、体重、性別及び病状;治療すべき症状の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;及び使用される特定の化合物又はその塩を含む様々な要因に従って選択される。当業者である医師又は獣医師は、症状の進行を防ぎ、対抗し、又は止めるために必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、そして処方することができる。本発明の開示された化合物の製剤及び投与技術は、RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy19theditionMackPublishingCoEastonPAにおいて認められる。1つの実施態様において、本明細書中に記載される化合物、及びその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて医薬品調製に使用される。適切な医薬的に許容される担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水又は有機溶液が挙げられる。化合物は、本明細書中に記載された範囲において、所望する投与量を提供するために十分な量で、そのような医薬組成物中に存在する。本明細書中で使用されるすべてのパーセント及び割合は、別段の定めがない限り、重量基準である。本発明の他の特徴及び利点は、様々の実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するために有用である様々な構成要素及び方法論を示す。実施例は、特許請求の範囲に記載された発明を限定しない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するために有用な他の構成要素及び方法論を認識し及び利用することができる。本明細書中に記載された合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために1つの特定の構造で描いてもよい。そのような特定の構造は、本発明を1つ又は他の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体に限定すると解釈されるべきではなく、また異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を除外しない。本明細書中に記載された化合物は、活性の調節、例えば、以下の実施例で記載される、ヒストンメチル化、細胞増殖及び/又はIC50の調節のためにアッセイされる。IC50値は、A=<0.1μM;B=0.1μM及び<1μM;C=>1μM及び<10μM;及びD=>10μM及び<50μMとして示される。本明細書中に引用されたすべての刊行物及び特許文献は、あたかもそれぞれのそのような刊行物又は文献が、具体的に及び個別に、参照として本明細書中に取り込まれたことを示すように、参照により本明細書中に取り込まれる。刊行物及び特許文献の引用は、どれでも適切な先行技術である承認として意図されず、同じ内容又は日付に関しては、任意の承認を構成しない。説明の目的でこれから記載される発明は、当業者は、本発明は、様々な実施例において実施され、そして前述の説明及び以下の実施例は、例示の目的であり、そして以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識する。5.実施例核磁気共鳴NMRスペクトルを、400130MHzの場強度で操作しているBrukerAvance400又はBrukerDRX500MHzで得て、又は、NMRもしくはHNMRスペクトルを500MHzBrukerAVANCEIII分光計で得た。共通の反応溶媒は高速液体クロマトグラフィーグレード又は米国化学学会グレードのいずれかであり、特に指示がない限り、製造者から得られたままの無水状態であった。LCMS分析を、Waters2795分離モジュール及びWaters996フォトダイオードアレイディテクタを備えたWatersMicromassZMD、及び、Waters2695分離モジュール及びWaters996フォトダイオードアレイディテクタを備えたWatersMicromassZQ、又は、Waters600溶媒デリバリーモジュール、Waters515補助ポンプ、Waters2487UVディテクタ及びGilson215オートサンプラー及びフラクションコレクタを備えたWatersMicromassPlatformLCZシングル四重極型質量分光計で行った。又は、LCMS分析を、AGILENT1200シリーズHPLCに接続されたSQ質量分析計を用いて行った。利用可能な場合には、LCMSデータを下記の実施例及び表1に提供する。MSデータはmzに慣用のフォーマットMHを用いて提供する。特定の状況に適合した利用可能な既知の化学的変換法を用いて本発明の化合物を調製することができる。調製例1出発材料又は中間体ステップ13アミノ5シクロペンタン12ジオール3アミノ5シクロペンタン12ジオールヒドロクロリド及び46ジクロロピリミジン5アミンのエタノール中の混合物を3つのチューブに均一に分配し、そしてマイクロ波条件に付し、褐色溶液を提供したHPLCLCMSは所望の生成物への変換を示した。3つの反応混合物を合わせ、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を暗褐色オイルとして提供し、それをトルエンから濃縮し、精製せずに続けたMSmz2750MSmz2730。ステップ262エトキシテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノール上記の未精製3アミノ5シクロペンタン12ジオールをオルトギ酸エチル及び10カンファースルホン酸で処理した。不均一な褐色の混合物を激しく攪拌し、ほぼ均一な褐色溶液を10分後に提供した。5時間で、LCMSは所望の生成物を主要生成物として示し、そして反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を暗褐色液体として提供し、それをさらなる操作を行わずに続けたMSC14H17ClN4O4mz3410。ステップ3622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノール上記の未精製の62エトキシテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノールを22ジメトキシプロパン中に吸収させ、そしてpトルエンスルホン酸一水和物で処理し、曇った溶液中に部分的に懸濁した褐色オイルを提供し、それを室温にて1時間20分間攪拌したHPLCLCMSは所望の生成物に完全に変換したことを示した。反応物を重炭酸ナトリウム及び少量の水を注意深く添加することによりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、残った水性層を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を黄色フォームとして提供したMSC14H17ClN4O3mz3251MSmz3690HPLC純度>95面積。ステップ49622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル6クロロ9Hプリン622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノール及びポリマー担持トリフェニルホスフィンのTHF中の混合物を0°Cに冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレートで滴下して処理した。褐色スラリーを15分間攪拌し、そして、ジフェニルホスホン酸アジドのTHF中の溶液で滴下して処理した。アイスバスの効力がなくなったときに褐色の反応混合物を185時間攪拌したHPLCは所望の生成物への変換を示した。215時間で、反応混合物をろ過し、固形分をCH2Cl2で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。赤褐色の残留物をCH2Cl2中に吸収させ、そして飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、赤橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を黄色オイル/フォームとして提供したMSC14H16ClN7O2mz3501MSmz3941HPLC純度95面積。ステップ59622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミン9622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル6クロロ9Hプリン及びメタンアミンの1ブタノール中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで処理し、80°Cにて165時間加熱したHPLCLCMSは所望の生成物への変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして揮発分を空気流下に除去し、褐色-橙色ペーストを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を黄色-橙色フォーム/オイルとして提供したMSmz4812HPLC純度95面積。ステップ69622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミン9622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミンのTHF中の溶液を0°Cに冷却し、そしてトリメチルホスフィンのTHF中の10M溶液で滴下して処理した。30分後に冷浴を取り外し、そして反応混合物を15時間攪拌したHPLCLCMSは出発材料のアジ化物の完全な消費を示した。水を橙色溶液に添加し、そして反応混合物を室温で275時間攪拌したHPLCは所望のアミンへの完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。残留物をCH2Cl2中に吸収させ、そして水及びブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、題記の化合物を淡黄色フォームとして提供したMSmz4552HPLC純度95面積。ステップ1エチル36アミノ9Hプリン9イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、9622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミン、エチル3プロパノエート及び酢酸の12ジクロロエタン中の溶液に添加し、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。翌朝、出発材料はHPLCにより消費されており、そのため、NaHCO3を添加し、そしてDCMで3回水性抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そしてFCにより精製し、エチル336アミノ9Hプリン9イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートを粘性黄色樹脂/フォームとして提供した。MSC32H44N6O6mz6093MH。ステップ2エチル36アミノ9Hプリン9イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートエチル36アミノ9Hプリン9イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをアセトニトリル中に吸収させ、ヨウ化イソプロピル及びトリエチルアミンを添加した。反応物を80°Cで12時間加熱し、その時点で、反応は停止したようであった。さらに15当量のトリエチルアミン及びさらに15当量のヨウ化イソプロピルを添加し、そして反応をさらに8時間続けた。反応は再び停止したようであり、そのため、さらに15当量のヨウ化イソプロピル及びトリエチルアミンの各々を添加した。出発材料が消費されたときに、反応物を濃縮し、そして飽和Na2CO3及びDCMを添加した。残留物を有機層と水性層との間で分離した。水性層をDCMで3回抽出し、その後、合わせた有機物を乾燥し、FCにより精製した。生成物はなおもTEAHIにより汚染されていたので、生成物のDCM中の30mlの溶液に、20mlの飽和NaHCO3及び10mlの1NNaOHを添加した。混合物を15分間攪拌し、その後、水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を除去し、純粋なエチル36アミノ9Hプリン9イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートを褐色フォーム/固形分として提供し、アミン塩はNMRにより存在しなかった。MSC35H50N6O6mz6513MH。水酸化リチウム一水和物を、エチル36アミノ9Hプリン9イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのテトラヒドロフラン及びメタノール中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、翌朝までに、出発材料は消費され、酸へと変換されていた。反応物を、1NHClによりpH6まで酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留、次いで、24時間の凍結乾燥により除去した。得られた褐色固形分をさらなる精製なしに使用した。エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートアミンのエチル336{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に吸収させ、ナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。AcOHのMeOH中の10溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、ホルマリンを1回で添加した。反応を3時間進行させ、その時点で、MSは出発材料の完全な消費を示した。NaHCO3を反応混合物に添加し、その後、それをDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して、黄色樹脂とした。この残留物をFCにより精製し、エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートを無色のフォームとして提供した。MSδH8282720371686877686563996334624262365330489048354664465043914354406740003757371028642784255324742432237023222278221220892022及び20181964190817781584148613631296121911821146。62エトキシテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノール上記の未精製3アミノ5シクロペンタン12ジオールを、オルトギ酸エチル及び10カンファースルホン酸で処理した。不均一な褐色の混合物を激しく攪拌し、ほぼ均一な褐色溶液を10分後に提供した。5時間で、LCMSは所望の生成物を主要生成物として示し、そして反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を暗褐色液体として提供し、それをさらなる操作を行わずに続けたMSmz3410。ステップ3622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノール上記の未精製62エトキシテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノールを、22ジメトキシプロパン中に吸収させ、そしてpトルエンスルホン酸一水和物で処理し、曇った溶液中に部分的に懸濁した褐色オイルを提供し、それを室温にて1時間20分間攪拌したHPLCLCMSは所望の生成物に完全に変換したことを示した。反応物を重炭酸ナトリウム及び少量の水を注意深く添加することによりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、残った水性層を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を黄色フォームとして提供したMSmz3251MSmz3690。ステップ49622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル6クロロ9Hプリン622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノール及びポリマー担持トリフェニルホスフィンのTHF中の混合物を0°Cに冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレートで滴下して処理した。褐色スラリーを15分間攪拌し、そして、ジフェニルホスホン酸アジドのTHF中の溶液で滴下して処理した。アイスバスの効力がなくなったときに褐色の反応混合物を185時間攪拌したHPLCは所望の生成物への変換を示した。215時間で、反応混合物をろ過し、固形分をCH2Cl2で洗浄し、そしてろ液を真空中で濃縮した。赤褐色の残留物をCH2Cl2中に吸収させ、そして飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、赤橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を黄色オイル/フォームとして提供したMSmz3501MSmz3941MHCO2。ステップ59622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミン9622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル6クロロ9Hプリン及びメタンアミンの1ブタノール中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで処理し、80°Cにて165時間加熱したHPLCLCMSは所望の生成物への変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして揮発分を空気流下に除去し、褐色-橙色ペーストを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を黄色-橙色フォーム/オイルとして提供したMSmz4812。ステップ69622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミン9622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミンのTHF中の溶液を0°Cに冷却し、そしてトリメチルホスフィンのTHF中の10M溶液で滴下して処理した。30分後に冷浴を取り外し、そして反応混合物を15時間攪拌したHPLCLCMSは出発材料のアジ化物の完全な消費を示した。水を橙色溶液に添加し、そして反応混合物を室温で275時間攪拌したHPLCは所望のアミンへの完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。残留物をCH2Cl2中に吸収させ、そして水及びブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、題記の化合物を淡黄色フォームとして提供したMSmz4552。ステップ1エチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート9622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン及びエチル3プロパノエートのメタノール中の溶液を、室温にて酢酸で処理し、フラスコを空にし、そして窒素でフラッシュした。反応混合物を室温にてナトリウムシアノボロヒドリドで処理し、即座に気体が発生し、そして数分以内にほぼ無色透明の溶液が発生した。反応混合物を室温にて1時間攪拌したHPLCLCMSは生成物/出発材料アミンの約21混合物を示した。15時間で、MeOH中の追加のエチル3プロパノエートを添加し、そして反応混合物を室温にて30分間攪拌したHPLCLCMSは約70変換及び少量のジアルキル化を示した。2時間15分で、水を添加し、そして混合物を真空中で濃縮した。残留水性層を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、還元性アミノ化生成物を白色フォームとして提供し、それをさらなる精製なしに続けたMSmz46114831。ステップ2エチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート上記の未精製の第二級アミンをメタノール中に吸収させ、ナトリウムシアノボロヒドリドで処理した。10vv酢酸のメタノール中の溶液を添加し、pHを約6に調節し、次いで、37水性ホルムアルデヒドを滴下して加え、気体が発生した。反応混合物を室温にて1時間攪拌したHPLCLCMSは所望の生成物の完全な変換を示した。15時間で、水を添加し、そして反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を少量のEtOHで希釈し、透明溶液を提供し、乾燥し、そして真空中で濃縮して、ほぼ無色のオイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を白色フォーム/無色オイルとして提供したMS4971。ステップ1エチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート9622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン及びエチル3プロパノエートのメタノール中の混合物を酢酸で室温にて処理し、フラスコを空にして、窒素でフラッシュした。反応混合物を室温にてナトリウムシアノボロヒドリドで処理し、即座に気体が発生し、そして数分以内に無色透明の溶液を提供した。反応混合物を室温にて1時間攪拌したHPLCLCMSは出発材料が残っていることを示した。1時間20分で、MeOH中の追加のエチル3プロパノエートを添加した。反応混合物を30分間攪拌し、水で処理した。混合物を真空中で濃縮して、残留水性層を飽和水性炭酸ナトリウムで希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、未精製の題記の化合物を白色フォーム/非常に淡い黄色のオイルとして提供し、それをさらなる精製なしに続けたMSmz4612及び4831。ステップ2エチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート上記の未精製エチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのアセトニトリル中の溶液を、炭酸カリウム及びヨウ化イソプロピルで処理した。シールされたチューブ中の反応混合物を90°Cで65時間加熱した:HPLCは生成物/出発材料の41混合物を示した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、追加のヨウ化イソプロピルで処理し、そして90°Cで3時間攪拌したHPLCLCMSはほぼ完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、そして固形分を真空ろ過により除去し、CH3CNで濯ぎ、そしてろ液を真空中で濃縮して、沈殿物を含む暗い橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を白色フォーム/無色オイルとして提供した。生成物を含む混合画分をカラムクロマトグラフィーにより再精製し、ステップ1からのビス還元性アミノ化副生成物により汚染された題記の化合物を白色フォーム/無色オイルとして提供したMSmz5032。エチル34アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパノエートナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、35アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イルシクロペンタン12ジオール及びエチル3プロパノエート及び酢酸の12ジクロロエタン中の溶液に添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。NaHCO3を添加し、そして水性層をDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を粘性の黄色い樹脂として提供した。N76メチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン7622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの12ジクロロエタン中の溶液をアセトン及び酢酸で滴下して処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理し、そして混合物を室温にて4時間攪拌した。HPLC分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を200mLのCH2Cl2で希釈し、そして150mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を100mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮してオイルを生じ、そのオイルは高真空下に入れたときに剛性フォームを生じた。未精製材料を次のステップに直接的に続けた。エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートN76メチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンの12ジクロロエタン中の溶液をエチル3プロパノエート及び酢酸で滴下して処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理し、そして混合物を室温にて6日間攪拌した。反応混合物を150mLのCH2Cl2で希釈し、そして100mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を100mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、淡褐色の粘性ガラスを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー。エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート7622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの12ジクロロエタン中の溶液を、エチル3プロパノエート及び酢酸で滴下して処理し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理し、そして混合物を室温にて19時間攪拌した。反応混合物を150mLのCH2Cl2で希釈し、そして150mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を70mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、褐色ガラスを生じ、高真空下に入れたときに粘性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色粘性オイルを生じ、高真空下に粘性フォームを生じた。MS6083。実施例11534ジヒドロキシテトラヒドロフラン2イルメチルアミノシクロブチルメチル3フェニルウレアの合成ステップ1メチル3オキソシクロブタンカルボキシレートの合成DCCのDCM中の溶液に、3オキソシクロブタンカルボン酸、MeOH及びDMAPのDCM中の混合物を滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をろ過した。ろ液を05MHCl溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をSGCで精製し、題記の化合物を提供した。1HNRδ377342326ppm。ステップ2メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートの合成メチル3オキソシクロブタンカルボキシレート、922ジメチル6メチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン及びTi4のMeOH中の溶液を45°Cで2時間攪拌し、その後、NaCNBH3を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を水性飽和NaHCO3でクエンチし、ろ過し、DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をSGCにより精製し、題記の化合物を得た。1HNMRδH828827821620618552500533365363277255219211200182159138ppmESIMS4332M1。ステップ3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルメタノールの合成メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートのTHF中の溶液に、LiAlH4を0°Cにて添加し、そして混合物を一晩攪拌した。水及び15NaOH溶液を混合物にゆっくりと添加し、15分間の攪拌時に、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、未精製の題記の化合物を得て、それを次のステップで直接的に用いた。ステップ4622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルメチルメタンスルホネートの合成上記ステップから直接的に得られた622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルメタノールのDCM中の溶液に、Et3N及びMsClをDCM中の溶液として添加した。混合物を2時間攪拌した。水及びDCMを添加した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、分取TLCにより精製し、題記の化合物を提供した。1HNMRδH8278216203620055295010435441974182358530732948259525132394220721072030198918401811158613901329128009050878ppmESIMS4833M1。ステップ596シクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの合成622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルメチルメタンスルホネートのDMF中の溶液に、NaN3を添加した。混合物を70°Cで3時間加熱した。水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物を分取TLCにより精製し、題記の化合物を得た。ESIMS4302M1。ステップ696シクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの合成PdCを、96シクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのMeOH中の溶液に添加した。混合物を室温にてH2雰囲気下に一晩攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記の化合物を得て、それを次のステップにて直接的に用いた。ステップ71622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルメチル3フェニルウレアの合成96シクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのDCM中の溶液に、1tertブチル4イソシアナトベンゼンを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌した。混合物を濃縮し、そして分取TLCにより精製し、題記の化合物を提供した。ESIMS5783M1。ステップ8化合物110の合成1622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルメチル3フェニルウレアのHClMeOH中の溶液を室温にて2時間攪拌し、その後、乾燥まで濃縮した。水及びMeOH中のK2CO3を添加した。得られた混合物を室温にてさらに10分間攪拌し、ろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、化合物110を白色固形分として提供した。1HNMRδH82681872671959646744655424416315283273220159126ppmESIMS5393M1。実施例22531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの合成ステップ1シス及びトランスメチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートの合成メチル3オキソシクロブタンカルボキシレート、9622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン及びTi4のMeOH中の溶液を45°Cにて2時間攪拌し、その後、NaCNBH3を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を水性飽和NaHCO3でクエンチし、そしてろ過し、DCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、題記の化合物を得た。1HNMRδH838834790598575548546503501435433369366350317305273248244195191162139ppmESIMS4192M1。メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートのシス/トランス混合物をキラルHPLCカラム温度35°C、移動相CO2メタノール7030、流速50gminにより精製し、純粋なシス生成物及び純粋なトランス生成物を提供した。ステップ2メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートの合成シスメチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートのCH3CN中の溶液に、2ヨードプロパン及びK2CO3を添加した。反応物をシールされたチューブ中で95°Cに一晩加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そしてSGCにより精製し、題記の化合物を得た。1HNMRδH837789603553548500425366319318296280278267258220212162139100084ppmESIMS4614M1。ステップ33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボアルデヒドの合成メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートのDCM中の溶液に、すべての出発材料がTLCにより決定して消費されるまでDIBALHを78°Cで滴下して加えた。MeOHを添加し、そして混合物を室温にて30分間攪拌し、その時点で、水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、未精製の題記の化合物を得た。1HNMRδH95683678860356655050133313337296297277259214205160139101085ppm。ステップ4エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアクリレートの合成3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボアルデヒドのCH3CNDCM51中の溶液に、エチル2アセテート、DBU及びLiClを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌し、その後、濃縮した。水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、そして残留物をSGCにより精製し、題記の化合物を得た。1HNMRδH83678969469060357258955755250042542141731429612936274252222214179176160140130127100082ppmESIMS5014M1。ステップ5エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートの合成エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアクリレートのMeOH中の溶液に、PdCを添加した。混合物を水素雰囲気下に室温にて一晩攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記の化合物を得た。1HNMRδH8367896035695514994264134082992922706265525392486218202176165160143137126123097079ppmESIMS5034M1。ステップ633622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノン酸の合成エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのTHFMeOH51中の溶液に、LiOHH2Oを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、濃縮し、その後、MeOH中に吸収させた。1MHCl溶液をpH7となるまで0°Cにて滴下して加えた。混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、題記の化合物を提供した。ステップ7Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの合成33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸のDCM中の溶液に、4tertブチルベンゼン12ジアミン、EDCI、HOBT及びTEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、そして濃縮した。飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。未精製生成物を分取TLCにより精製し、題記の化合物を提供した。ステップ89631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの合成Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を65°Cで一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を提供した。1HNMRδH83678974872460156055349842229728742847256250187178170154135117090080ppmESIMS6035M1。ステップ9化合物2の合成9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのHClMeOH中の溶液を室温にて2時間攪拌し、その後、乾燥まで濃縮した。水及びMeOH中のK2CO3を添加し、そして得られた混合物をさらに10分間室温にて攪拌し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物を分取HPLCBCAN勾配10分間3545B、6分間4545B、20分で停止、流速50mlminにより精製し、化合物2を白色固形分として提供した。1HNMRδH82982074773959647047542642740540631403155300276218216187185157155136101094ppmESIMS5634M1。実施例32531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの合成ステップ1メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートの合成メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートのCH3CN中の溶液に2ヨードプロパン及びK2CO3を添加した。反応物をシールされたチューブ中で95°Cに一晩加熱した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、そしてSGCにより精製し、題記の化合物を得た。1HNMRδH8367886035555495014254424736836035029302917279274259257225212160139100083ppmESIMS4613M1。ステップ23622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボアルデヒドの合成メチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボキシレートのDCM中の溶液に、78°Cで、TLCにより決定して出発材料が完全に消費されるまでDiBALHを滴下して加えた。MeOHを添加し、そして混合物を室温RTにて30分間攪拌した。水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮して、未精製の題記の化合物を得て、それを次のステップで直接的に用いた。1HNMRδH9808357886045565505028502642633333029562930280255227207160139100082ppm。ステップ3エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアクリレートの合成3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブタンカルボアルデヒドのCH3CNDCM51中の溶液に、エチル2アセテート、DBU及びLiClを添加した。混合物を室温にて1時間攪拌しそして濃縮し、その時点で、水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。残留物をSGCにより精製し、題記の化合物を得た。1HNMRδH835789716711603579576556551502425422417344293278256227216193191160140131127098082ppmESIMS5014M1。ステップ4エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートの合成エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアクリレート及び10PdCのMeOH中の溶液に、PdCを添加した。混合物を水素雰囲気下に室温にて一晩攪拌した。得られた混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記の化合物を得た。1HNMRδH83678960355855150042764269413409338337294254222197179162160140128123097079ppmESIMS5034M1。ステップ533622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノン酸の合成エチル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのTHFMeOH51中の溶液に、LiOHH2Oを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、濃縮し、その後、MeOH中に溶解させた。1MHCl溶液を、pH7となるまで0°Cにて滴下して加えた。混合物を濃縮し、題記の化合物の未精製生成物を提供し、それを次のステップで直接的に用いた。ステップ6Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの合成33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノン酸のDMF中の溶液に、4ベンゼン12ジアミン、EDCI、HOBT及びTEAを添加した。混合物を一晩45°Cに加熱しそして濃縮した。飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製物を分取TLCにより精製し、題記の化合物を提供し、それをさらなる精製なしに次のステップに送った。ステップ79631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの合成Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を65°Cで一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮し、題記の化合物を提供した。1HNMRδH836794748727607564558502430338337297295276255197174167157145140099083ppmESIMS6035M1。ステップ8化合物3の合成9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのHClMeOH中の溶液を室温にて2時間攪拌しそして乾燥まで濃縮した。水及びMeOH中のK2CO3を添加した。得られた混合物をさらに10分間室温にて攪拌し、その後、ろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物を分取HPLCBCAN、勾配10分間3545B、6分間4545B、20分で停止、流速50mlminにより精製し、化合物3を白色固形分として提供した。1HNMRδH82981974772859547444724427426407406356301278217200193180179136102095ppmESIMS5635M1。実施例42531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの合成ステップ1Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの合成33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸のDCM中の溶液に、4クロロ5ベンゼン12ジアミン、EDCIHOBT及びTEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、その時点で、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製物を分取TLCにより精製し、題記の化合物を提供した。ステップ29631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの合成Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を、65°Cに一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮し、題記の化合物を提供した。ステップ3化合物4の合成9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのHClMeOH中の溶液を室温にて2時間攪拌し、その時点で、それは乾燥まで濃縮した。水及びMeOH中のK2CO3を添加し、そして得られた混合物を室温にてさらに10分間攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、化合物4を白色固形分として提供した。1HNMRδH829819788768596474847304284426340936535030328521912176203200180102096ppmESIMS6092M1。実施例52531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの合成ステップ1Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの合成33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸のDCMDMF151中の溶液に、4クロロ5ベンゼン12ジアミン、EDCI、HOBT及びTEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして得られた混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製残留物を分取TLCにより精製し、題記の化合物を提供した。ステップ29631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの合成Nフェニル33622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を65°Cにて一晩加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥しそして濃縮し、題記の化合物を提供した。ステップ3化合物5の合成9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのHClMeOH中の溶液を室温にて2時間攪拌し、その後、それを乾燥まで濃縮した。水及びMeOH中のK2CO3を添加し、そして得られた混合物をさらに10分間室温にて攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、化合物5を白色固形分として提供した。1HNMRδH829819788767595473647164268424640704051315300271217193188158156101095ppmESIMS6092M1。実施例6251Hベンゾdイミダゾール2イルメチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの合成ステップ17622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成6アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメタノール及びトリフェニルホスフィンの乾燥テトラヒドロフラン中の溶液を氷浴/水浴中で0°Cに冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを滴下して加え、次いで、ジフェニルホスホン酸アジドのテトラヒドロフラン中の溶液を加えた。DPPA溶液の添加時に、乳白色沈殿物が形成した。約30分後に、反応混合物を室温に暖め、そして一晩攪拌した。24時間後に、HPLCはすべての出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を初期体積の約12に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を若干黄色の剛性フォームとして生じたMSmz5261HPLC純度97。ステップ27622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンのテトラヒドロフラン中の溶液を、10Mのトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン中の溶液で滴下して処理し、そして混合物を20時間攪拌した。反応混合物を水で処理し、そして室温にて2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、未精製生成物を90mLのCH2Cl2中に吸収させ、そして4つの30mL分量のH2O及び15mLのブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物をフォームとして生じたMSmz4562HPLC純度92。ステップ3メチル26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアセテートの合成7622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン及びメチル2アセテート米国特許出願公開第20090118287号明細書に見られる手順を用いて調製の12ジクロロエタン中の溶液を酢酸で滴下して処理した。溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで、1回で処理し、HPLCにより完了するまで室温にて攪拌した。4時間後に、HPLCは反応が約80完了したことを示した。さらに20mgのケトンを添加し、そして攪拌を25時間続けた。反応混合物を30mLのCH2Cl2で希釈し、そして15mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を15mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥した。有機相をろ過し、そして濃縮し、淡黄色ガラス相を生じ、それをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のガラス相として生じたMSHPLC純度95。ステップ4メチル26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアセテートの合成メチル26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアセテートのメタノール中の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリドで処理した。溶液のpHを、メタノール中の氷酢酸の10溶液を滴下して加えることにより約6に調節した。混合物を37ホルムアルデヒドを滴下して処理し、そして混合物を室温にて1時間攪拌し、その時点で、HPLCは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。残った水溶液を25mLのNaHCO3により希釈し、そして水性相を3回の20mLのCH2Cl2で抽出した。有機相を20mLの飽和NaHCO3で希釈し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を無色の剛性フォームとして生じ、それは次のステップにおける使用に十分な純度であることが分かったMSmz5965HPLC純度95。ステップ526アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチル酢酸の合成メチル26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアセテートのメタノール中の溶液を水酸化ナトリウムの水中の溶液で滴下して処理し、そして混合物を50°Cで加熱した。17時間後に、HPLCは反応が完了しことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そして091mLの10NHClにより処理してpHを約7に調節した。溶液を濃縮してメタノールを除去し、そして得られた水性懸濁液を凍結乾燥して、白色固形分を生じた。材料をそのまま次のステップで用い、定量的な回収がなされたものと思われるMSmz5824MSmz5804HPLC純度95。ステップ6Nフェニル26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアセトアミドの合成26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチル酢酸及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理した。溶液を室温にて18時間攪拌し、その間に、LCMSは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を30mLの酢酸エチル及び20mLの11のH2O飽和NaHCO3溶液中に吸収させた。混合物を抽出し、そして水性相を35mLの酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を2つの20mL分量のH2O及び20mLのブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、黄褐色様の茶色のガラス/剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を淡褐色ガラス/剛性フォームとして生じ、それは位置異性体アミドの混合物であったMSMSmz7269HPLC純度95。アミド位置異性体により観測される2つのピーク。ステップ7761Hベンゾdイミダゾール2イルメチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成Nフェニル26アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルアセトアミドを酢酸中に吸収させ、そして溶液を65°Cで加熱した。15時間後、HPLCは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、そして溶媒を高真空下に除去した。残留物を35mLのCH2Cl2中に吸収させ、そして有機相を25mLの飽和NaHCO3溶液及び20mLの2Na2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、淡褐色ガラス/剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を淡褐色ガラスとして生じ、それはシクロブチル環についてのシス及びトランスジアステレオマーの混合物であったMSmz7106MSmz7087HPLC純度95。シクロブチル環についてのジアステレオマーにより観測される2つのピーク。ステップ8化合物6の合成761Hベンゾdイミダゾール2イルメチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で0°Cに予め冷却されていたトリフルオロ酢酸及び水の混合物中に溶解させた。溶液を0°Cで30分間攪拌し、そして室温に温めた。室温で5時間後に、直ちに非常にピンク色の反応混合物を濃縮した。残留物を10mLMeOH中に吸収させ、そして濃縮した。この手順を2回繰り返し、残留物を高真空下に1時間置いた。材料を7mLMeOH中に吸収させ、そして130mgのK2CO3及び5滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌し、その間、溶液が塩基性であることが分かった。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を10mLMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、ほぼ無色の固形分を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物6を無色のガラス/剛性フォームとして生じたMSmz5204MSmz5185HPLC純度951HNMRδHppm808748739729663612440409315302292284265243229220213199167137130。実施例7351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールの合成ステップ146ジクロロ5ピリミジンの合成題記の化合物をMontgomeryの方法により調製した。MontgomeryJAHewsonKJMedChem10665を、参照されたい。ステップ23ピリミジン4イルアミノ5シクロペンタン12ジオールの合成46ジクロロ5ピリミジン及び23ジヒドロキシ4シクロペンタンアミニウムクロリドの混合物をエタノール中に吸収させ、Et3Nで処理し、そして23時間加熱還流したHPLCLCMSは出発材料の消費及び生成物の存在を示した。反応混合物を濃縮して、褐色スラリーを提供し、それを未精製物として輸送したMSMSHPLC純度95。JMedChem10665からの経路の変更。ステップ335シクロペンタン12ジオールの合成未精製3ピリミジン4イルアミノ5シクロペンタン12ジオールの14ジオキサン中の懸濁液を、1MHClの水溶液で処理し、そして室温にて695時間攪拌したHPLCは1つの生成物への明らかな変換を示した。LCMSは所望の生成物についての質量を示した。反応混合物を、濃縮された水性NH4OHで中和しpH7まで、そして揮発分を真空中で除去し、褐色スラリーを提供し、それをさらなる精製なしに続けたMSmz2841MSC12H14ClN3O3mz28223282HPLC純度95。JMedChem10665からの経路の変更。ステップ4622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノールの合成未精製35シクロペンタン12ジオール及び22ジメトキシプロパンの混合物をpトルエンスルホン酸一水和物で処理し、そして黄色褐色反応混合物を激しく125時間攪拌し、その時点で、固形分のみが微細な褐色沈殿物であった。HPLCは出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を水で希釈し、そして固形分のNaHCO3で中和した。揮発分を真空中で注意深く除去し、そして得られた褐色水溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮して、褐色ペーストを提供した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色フォーム/ガラスとして提供したMSMSHPLC純度95。ステップ57622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル4クロロ7Hピロロ23dピリミジンの合成622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメタノールをTHF中に溶解させ、PPh3で処理し、そして反応容器をアイスブラインバス中で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDIADを、シリンジを介して滴下して加え、そして混合物を10分間攪拌した。ジフェニルホスホン酸アジドDPPAのTHF中の溶液を、シリンジを介して滴下して加え、オフホワイトの混合物を提供し、それを21時間攪拌し、アイスバスを室温に温めたHPLCLCMSは出発材料の完全な消費及び生成物の生成を示した。225時間で、反応混合物を真空中で濃縮して、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色透明のオイルとして提供したMSMSHPLC純度95。ステップ67622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成7622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル4クロロ7Hピロロ23dピリミジン及び24ジメトキシベンジルアミンの1ブタノール中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで処理し、そして80°Cに22時間加熱したHPLCLCMSは所望の生成物への約90変換を示した。揮発分を除去し、そして黄色褐色ペーストをCH2Cl2中に吸収させ、そして水及びブラインで洗浄した。分離した有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を淡黄色ガラス/フォームとして提供したMSmz4805MSHPLC純度95。ステップ77622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成7622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンのTHF中の溶液を0°Cに冷却し、トリメチルホスフィンのTHF中の10M溶液で滴下して処理した。冷浴を取り外し、そして反応混合物を1時間攪拌しながら室温に温めた出発材料はHPLCにより残っていなかった。15時間で、水を添加し、そして反応混合物を1時間15分間攪拌したTLCは1つの生成物を示した。反応混合物を真空中で濃縮して、薄い橙色のペーストを提供した。残留物をCH2Cl2で希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮して、橙色オイルを提供した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のフォームとして提供したMSmz4543HPLC純度95。ステップ8エチル3プロパノエートの合成ペンテン酸エチルエステル及び亜鉛銅カップルのジエチルエーテル及び12ジメトキシエタン中の混合物を、トリクロロアセチルクロリドを滴下して処理した。混合物を室温にて3日間攪拌した。赤みがかった不均一反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、そしてパッドを300mLのEt2Oで洗浄した。ろ液を濃縮して、初期体積の半分とし、そして有機相を2つの150mL分量のH2O及び1つの150mL分量の飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、褐色液体を生じた。材料を真空蒸留にて精製し、題記の化合物を淡黄色液体として生じたGC純度958。ステップ9エチル3プロパノエートの合成エチル3プロパノエート及び塩化アンモニウムのメタノール中の溶液を、複数回の少量部分の亜鉛粉末にて処理した。反応混合物を3時間加熱還流し、その後、GCは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過し、Et2Oでパッドを洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、淡黄色の溶液を提供した。溶液を200mLのEt2Oで希釈し、そして100mLの水で洗浄した。分離した水性層を100mLのEt2Oで再抽出し、そして合わせた有機相を100mLの11水/ブライン、50mLの水及び150mLの飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮して、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供し、それは次のステップでの使用に十分な純度であったGC純度95。ステップ103プロパン酸の合成エチル3プロパノエートのメタノール中の溶液を水及び水酸化ナトリウムの2N溶液で処理し、そして出発材料がTLCにより完全に消費されるまで溶液を55°Cで加熱した。1時間後に、出発材料は消費されたことが分かった。反応混合物を室温に冷却し、そして濃縮して、MeOHを除去した。水性相を2mLのH2Oで希釈し、1NHClでpH約2まで酸性化した。溶液をNaClで飽和し、そして3つの10mL分量の酢酸エチルで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を淡橙色の粘性オイルとして提供し、それをそのまま次のステップで使用したGC純度632。ステップ11Nフェニル3プロパンアミドの合成3プロパン酸及び4クロロ5ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を0°Cに冷却した。溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、一回で処理した。溶液を攪拌して、ゆっくりと室温に温めた。40時間後に、反応混合物を高真空下に部分的に濃縮した。残りの褐色液体を25mLのEA及び15mLの11飽和NaHCO3H2O中に吸収させ、そして抽出した。水性相を2つの15mL分量の酢酸エチルで洗浄し、そして合わせた有機相を30mL分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、黄褐色の粘性オイル/ガラスを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を若干黄褐色のガラス/剛性フォームとして生じたMSMSHPLC純度782。ステップ1231Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブタノンの合成Nフェニル3プロパンアミドを酢酸中に吸収させ、溶液を65°Cで26時間加熱し、その時点で、HPLCは出発材料が消費されており、そして新たな生成物が生成されていることを示した。反応混合物を冷却し、そして溶媒を高真空下に除去した。淡褐色残留物を20mLの酢酸エチル中に吸収させ、そして有機相を複数の10mL分量の飽和NaHCO3及びH2Oで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、淡褐色ガラス相を生じた。未精製材料を分取TLCにより精製し、題記の化合物を褐色ガラス相として生じたMSmz3172MSmz3152HPLC純度841。ステップ13761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成7622ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン及び31Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブタノンの12ジクロロエタン中の溶液を酢酸で処理した。溶液をナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで、1回で処理し、そしてHPLCにより完了するまで室温で攪拌した。4時間後に、反応混合物を10mLのCH2Cl2で希釈し、そして10mLの飽和NaHCO3で洗浄した。水性相を10mLのCH2Cl2で洗浄し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮して、淡褐色ガラス/剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色ガラス/剛性フォームとして生じたMSmz7543MSmz7523HPLC純度905。ステップ14761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの合成761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンのメタノール中の溶液を、ナトリウムシアノボロヒドリドで処理した。溶液のpHを、メタノール中の氷酢酸の10溶液を滴下して加えることにより、約6に調節した。混合物を37水性ホルムアルデヒドを滴下して処理し、そして混合物をLCMSにより完了するまで室温にて攪拌した。2時間後に、反応が完了し、そして反応混合物を濃縮して、メタノールを除去した。残った水溶液を7mLのNaHCO3で希釈し、そして水性相を3つの10mLの分量のCH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、無色の剛性フォーム/ガラスを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のガラスとして生じたMSMSmz7663HPLC純度921。ステップ15化合物7の合成761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷された、トリフルオロ酢酸及び水の混合物中に溶解した。溶液を0°Cで30分間攪拌し、そしてその後、室温に温めた。室温で3時間後に、HPLCは反応が完了したことを示した。直ちに非常にピンク色の反応混合物を濃縮した。残留物を10mLのMeOH中に吸収させ、そして濃縮した。この手順を2回繰り返し、そして残留物を高真空に1時間入れた。材料を7mLのMeOH中に吸収させ、そして120mgのK2CO3及び10滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌した。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を10mLのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮して、ほぼ無色の固形分を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物7を無色のガラス/剛性フォームとして生じたMSmz5783MSmz5764HPLC純度951HNMRδH806789769721659433389303289270249240227216206191162152。実施例8化合物8~140の合成化合物8~140を、例1~7に関して記載した方法と類似の方法、又は、一般スキームに記載した反応スキームにより合成した。そのいくつかをどのように調製したかの詳細な説明を下記に示す。化合物2~140のMS及びNMRデータを表1又は本明細書中に提供した実施例に提供する。化合物81534ジヒドロキシテトラヒドロフラン2イルメチルアミノシクロブチル3フェニルウレアベンジルカルバメート3オキソシクロブタンカルボン酸及びDIEAのトルエン中の溶液に、DPPAを室温にて添加した。混合物をアルゴン下にて3時間、60°Cに加熱し、その後、ベンジルアルコールを添加した。混合物を60°Cで一晩攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をSGCにより精製し、所望の化合物を提供した。1HNMRδH738733512434433344339310307ppmESIMS2202M1。ベンジル622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルカルバメート922ジメチル6メチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン及びベンジルカルバメートのMeOH中の溶液に、TiOCH24を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。その後、NaCNBH3を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物をろ過し、そして蒸発させ、残留物を分取TLCにより精製し、所望の化合物を得た。1HNMRδH828821733728619552551503500498434370258247238226209169167158137ppmESIMS5243M1。N1622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルN1メチルシクロブタン13ジアミンベンジル622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルカルバメート及びPd2のMeOH中の溶液に、H2を装填した。反応物を35°Cで5時間攪拌した。反応物をセライトでろ過し、そして乾燥まで濃縮した。残留物を分取TLCにより、所望の化合物へと精製した。1HNMRδH829821619551500434314311260257252248234231210166158148137ppmESIMS3902M1。1622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチル3フェニルウレアN1622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルN1メチルシクロブタン13ジアミン及びTEAのTHF中の溶液に、DCM中の1tertブチル4イソシアナトベンゼンを滴下して加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を濃縮し、そして分取TLCにより精製し、所望の化合物を青白い白色固形分として得た。1HNMRδH829824728722625552550507505446444388385297280278248242230184182160158156139128ppmESIMS5653M1。1534ジヒドロキシテトラヒドロフラン2イルメチルアミノシクロブチル3フェニルウレア1622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチル3フェニルウレアのTFA及び010mLの水中の溶液を室温にて1時間攪拌した。反応物を乾燥まで濃縮し、MeOH及び05mLの水中のK2CO3を滴下して加えた。反応物を室温にて05時間攪拌し、そして濃縮して残留物を得て、それを分取TLCにより精製し、所望の化合物を青白い白色固形分として得た。1HNMRδH827821728720600599477475428423392388292283281259256232174164127ppmESIMS5253M1。化合物9及び12化合物93531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール1HNMRδH807790769722661434389288274268255249246235232222217200190168160158148ppmLCMS5783M1。化合物123531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール1HNMRδH807791770722661434390305300292255249247235232222220202193186170160ppmLCMS5783M1。化合物10及び11化合物103531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール1HNMRδH806779762747720659433430388386332331289286267266248226214195193162148ppmLCMS5443M1。化合物113531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール1HNMRδH80677976274772065943343139038730130292289248203193189163161ppmLCMS5443M1。化合物13351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチル0ウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、NNジイソプロピルエチルアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に濃縮し、その後、NaHCO3により精製し、所望の化合物を固形分として提供した。N722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド及び酢酸を65°Cで一晩攪拌した。真空中で揮発分を除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留、次いで、高真空下で、1時間で除去した。得られた残留物をNaHCO3及びDCMの間で分離した。水性層を抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色フォームを生じた。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及びN722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その後、トリエチルシランでクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を飽和NaHCO3及びDCMMeOHの間で分離した。水性層をさらにDCMMeOHで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をオフホワイトフォーム/ガムとして提供した。MSmz5445MHMSmz5423MHHPLC純度851HNMRδH80787812765476347507748772297214661766084361432239273887306230242944287327582554255425072447235122912263219420541960188716861480。保持時間2418。HPLC条件AgilentZorbaxExlipseXDBC18カラム46X50mm溶媒A水、溶媒Bアセトニトリル、6分間勾配、5~95のB、1分間保持、その後、リサイクル。化合物14351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に約2mlまで濃縮し、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固形分を生じた。761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中の溶液を60°Cで一晩攪拌した。揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をNa2CO3及びDCMの間で分割した。水性層をDCMで3回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を固形分として生じた。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その時点で、トリエチルシランでクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物を飽和NaHCO3及びDCMMeOHの間で分割した。水性物をさらに3回DCMMeOHで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオフホワイトフォームとして提供した。MSmz5323MHMS1HNMRδH807975007418739873107307723072166619661043554316392638873088301728792809274526852532251224462373229422762202201216851603154515041383。保持時間2723分、HPLC条件AgilentZorbaxExlipseXDBC18カラム46X50mm溶媒A水溶媒Bアセトニトリル6分間勾配、5~95B1分間保持、その後、リサイクル。化合物153{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}5{プロパン2イル1H13ベンゾジアゾール2イルブチル}アミノメチル}シクロペンタン12ジオールステップ1722ジメチル6{プロパン2イル1{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルブチル}アミノメチル}ヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン3{51{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボアルデヒド、722ジメチル6メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン及びMgSO4のDCE中の溶液を15分間攪拌した。その後、STABを反応混合物に添加し、そして室温で1時間攪拌した。反応をLCMSによりモニターし、アミンが1時間後に見られなかった。飽和NaHCO3を反応混合物に添加し、そして5分間攪拌した。ブラインを、その後、反応混合物に添加した。生成物をDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。MeOH中7NNH3DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をオイルとして提供したMSmz74240MHHPLC純度1001HNMRδHppm025011066104117148149161177204219237237251252280281291291322334379429452478512528570634680716729771771811811846。ステップ23{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}5{プロパン2イル1H13ベンゾジアゾール2イルブチル}アミノメチル}シクロペンタン12ジオール12NHClを、ゆっくりと、722ジメチル61{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンのMeOH中の溶液に添加し、そして40°Cで25時間攪拌した。反応をLCMSでモニターし、出発材料が25時間後に見られなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、MeOH中の7NNH3で塩基性化した。その後、これを乾燥まで蒸発させた。MeOH中の7NNH3DCMにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を白色固形分として提供したMS1HNMRδHppm078119135169180204211287288318379406415447482512643677719747763779795824。化合物183{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}51H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルシクロペンタン12ジオールステップ1322オキソエチリデンシクロブタン1カルボン酸シクロブタノン3カルボン酸、ベンジル2アセテート、LiOH及び3Å活性化モレキュラーシーブのTHF中の混合物を窒素下に4時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、そしてEtOAc、次いで、HClを添加した。この混合物を、セライトを通してろ過した。相を分離させ、そして水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、無色のオイルを生じた。HeptEtOAc73~11で溶出するSiO2上でのドライフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の生成物を無色のオイルとして提供したMSmz24515MHHPLC純度811HNMRδHppm295362496531575727745。ステップ2ベンジル2{3メトキシカルバモイルシクロブチリデン}アセテート322オキソエチリデンシクロブタン1カルボン酸、NメチルモルホリンのDCM中の氷冷溶液に、イソブチルクロロホルメートを滴下して5分間にわたって加えた。さらに5分間後に、メトキシアミンヒドロクロリドを添加し、そして混合物を一晩攪拌し、その間に、室温に温まった。その後、反応混合物をDCMで希釈し、01NHClで洗浄し、その後、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。19~37のEtOAcヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を提供したMSmz29010MHHPLC純度1001HNMRδHppm296317330330348351363364375515573729742。ステップ32{3メトキシカルバモイルシクロブチル}酢酸炭素上のパラジウムを、ベンジル2{3メトキシカルバモイルシクロブチリデン}アセテートのEtOH中の溶液に添加し、そして水素雰囲気下に室温にて6時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、そして乾燥まで蒸発させ、無色のオイルを提供したMSmz20005MHHPLC純度921HNMRδHppm184208228253256272306322338356368。ステップ4i3フェニルカルバモイル}メチルNメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミドTEAを、2{3メトキシカルバモイルシクロブチル}酢酸EDCHCl、HOBtxH2OのDCM中の懸濁液に0°Cで添加し、そして5分間攪拌し、その後、4ベンゼン12ジアミンを添加した。これをさらに20分間0°Cで攪拌し、その後、室温に温めた。反応をLCMSによりモニターし、2時間後に、反応混合物を1NHClで洗浄し、その後、飽和NaHCO3で洗浄した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。EtOAcにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をベージュ色固形分として提供したMS1HNMRδHppm202216231268269288318336359365376681697702727728748。ステップ4iiNメトキシNメチル3{51H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボキサミド3フェニルカルバモイル}メチルNメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミドのAcOH中の溶液を、25時間で攪拌しながら、加熱還流した。反応をLCMSによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、その後、真空中で蒸発させた。残留物をDCM中で溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。未精製物を、MeOHDCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色オイルを提供したMS1HNMRδHppm196217227255266292297315315322332362363373737753753800。ステップ5NメトキシNメチル3{51{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボキサミドK2CO3、次いで、SEMClを、NメトキシNメチル3{51H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボキサミドのDMF中の溶液に室温にて添加し、そして一晩攪拌した。反応をLCMSによりモニターした。反応混合物を、水、ブラインで希釈し、その後、EtOAcで抽出した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、透明な橙色オイルを提供した。EtOAcヘプタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物をベージュ色オイルとして単一の位置異性体として提供したMSmz47255MHHPLC純度991HNMRδHppm031022083100203225230274285314318332360361372552751770779及び位置異性体の混合物として提供したC22H32F3N3O3Simz47255MHHPLC純度72及び211HNMRδppm008001081099194224238274290314314322333363363370540564740774775814。ステップ63{51{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボアルデヒドDIBALを、NメトキシNメチル3{51{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボキサミドのTHF中の溶液に、攪拌しながら10°Cで滴下して添加した。反応を10°Cで3時間続けた。反応混合物を飽和水性ロッシェル塩上に注ぎ、Et2Oで洗浄し、そして30分間攪拌した。その後、これを分離し、そして有機層をロッシェル塩、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、無色のガムを提供したMSmz4136MHHPLC純度871HNMRδHppm010009088100163197207223224237237242243266293334549561716731732732749761773783。ステップ7722ジメチル61{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン3{51{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボアルデヒド、3{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}5シクロペンタン12ジオール及びMgSO4のDCE中の溶液を15分間攪拌した。その後、STABを反応混合物に添加しそして攪拌した。反応をLCMSによりモニターし、その後、アミンは見られなかった。飽和NaHCO3を反応混合物に添加し、そして5分間攪拌した。ブラインを反応混合物に添加し、そして生成物をDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。MeOH中の7NNH3DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をピンク色フォーム状固形分として提供した。混合画分を合わせ、そしてMeOH中7NNH3DCMで溶出する分取TLCプレートで精製し、合計で170mg53を提供した。MSmz700MHHPLC純度1001HNMRδHppm026016072097130138160191259260327335370452478520539566636703742759769779832。ステップ8722ジメチル61{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンホルムアルデヒドを、722ジメチル61{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンのMeOH及びTHF中の溶液に添加し、そして反応物を室温で30分間攪拌した。NaCNBH3を部分分けして添加し、そして反応物を室温にてさらに2時間攪拌し、その後、LCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下に濃縮し、そして残留物を水及びDCMの間で分割し、層を分離させた。水性層をDCMで抽出し、その後、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、そして濃縮した。MeOH中の7NNH3DCMで溶出する分取TLCより精製して、所望の生成物を無色のオイルとして提供したMSmz71445MHHPLC純度1001HNMRδHppm014005085099118135137153152164189215218228229270272296297320348350358437458485505511538541557635684719750768778813852。ステップ93{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}51H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルシクロペンタン12ジオールHClのMeOH中の溶液を722ジメチル61{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンに0°Cにて添加しそして攪拌した。その後、これを即座に40°Cで4時間攪拌した。反応をさらに1時間続けた。LCMSはなおも30アセタール脱保護SMを示した。さらに1mlのHClを反応混合物に添加し、そして40°Cでさらに1時間続けた。その後、反応混合物を真空中に蒸発させた。残留物をDCMMeOH中に溶解させ、そして飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。MeOH中の7NNH3DCMで溶出する分取TLCにより精製したMS1HNMRδHppm147158158169187212212254253291293315388408432488501659720742753763779795822。化合物19761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、そして50mlのEtOAc及び50mlの11のH2O飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を30mlのEtOAcで抽出し、そして合わせた有機相を30mlの複数の分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス剛性フォームを提供した。未精製材料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体をアミド位置異性体の混合物として提供した。中間体の酢酸中の溶液を65°Cで25時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして高真空下に置き、酢酸を除去した。残留物を60mlのCH2Cl2中に吸収させ、そして40ml分量の複数の飽和NaHCO3及び2のNa2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス/剛性フォームを生じた。材料を高真空中に入れ、そして次のステップで直接的に使用した。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷されていたトリフルオロ酢酸及び水の混合物に添加した。溶液を0°Cで30分間攪拌し、その後、室温に温めた。室温で25時間後に、残留物を15mlのMeOH中に吸収させそして濃縮した。この手順を2回繰り返し、そして残留物を高真空に入れた。材料を15mlのMeOHに吸収させ、そして500mgのK2CO3及び8滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌し、その間に、溶液が塩基性となったことが分かった。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を10mlのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、オフホワイトの固形分を生じた。材料を高真空のままとした。未精製材料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ガラス/剛性フォームを提供した。1HNMRδHppm806748739727720660432393354311302282266246236223205191159136102。化合物20351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び4クロロ5ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。反応混合物を室温にて75時間攪拌した。反応混合物を冷蔵庫に一晩入れた。反応混合物を高真空下に濃縮し、そして残留物を20mlのEtOAc及び20mlの11のH2O飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を10mlのEtOAcで抽出し、そして合わせた有機相を10mlの複数の分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体をガラス/剛性フォームとして提供した。中間体を酢酸中に吸収させ、65°Cで6時間加熱し、それを室温に冷却し、そして室温にて48時間攪拌した。反応物を65°Cで8時間加熱し、その後、室温に一晩on置き、その後、65°Cでさらに65時間加熱した。混合物を冷却し、そして高真空に置き、酢酸を除去した。残留物を15mlのCH2Cl2中に吸収させ、そして10mlの複数の分量の飽和NaHCO3及び2Na2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス/剛性フォームを提供した。材料を高真空に一晩置いた。未精製材料を、20cmx20cmx10mm分取TLCプレートで、4のCH3OH中の7NNH3CH2C12で2回溶出して、分取TLCにより精製した。生成物バンドを分離して、生成物を白色固形分として提供した。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷されていたトリフルオロ酢酸及び水の混合物中に溶解させた。溶液を0°Cで30分間攪拌し、その後、室温に温めた。室温にて4時間後に、混合物を濃縮した。残留物を20mlのMeOH中に吸収させ、そして濃縮した。この手順を2回繰り返し、そして残留物を高真空下に置いた。材料を15mlのMeOH中に吸収させ、そして500mgのK2CO3及び15滴の水で処理した。混合物を1時間攪拌し、その間に、溶液は塩基性であることが分かった。混合物を微細フリットでろ過し、固形分を10mlのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、オフホワイトの固形分を生じた。材料を高真空に一晩置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色のガラス/剛性フォームを提供した。1HNMRδHppm806789769721659433389303289270249240227216206191162152。化合物213{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}51H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルシクロペンタン12ジオールステップ1761{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチル22ジメチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン3{6クロロ51{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブタン1カルボアルデヒド、722ジメチル6メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン及びMgSO4のDCE中の溶液を15分間攪拌した。その後、STABを反応混合物に添加し、そして室温にて1時間攪拌した。反応をLCMSによりモニターし、アミンが25時間後に見られなかった。飽和NaHCO3を反応混合物に添加し、そして5分間攪拌した。ブラインを、その後、反応混合物に添加した。生成物をDCMで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。分取HPLCによる精製により、所望の生成物を白色固形分として提供したMSmz77630MHHPLC純度1001HNMRδHppm025011090130137155163184199237237303304328334350361379468495527555581688706762761794794816822。ステップ23{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}51H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチルシクロペンタン12ジオール12NHClを、761{2エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチル}シクロブチルメチルアミノ}メチル22ジメチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンのMeOH中の溶液にゆっくりと添加し、そして40°Cで6時間攪拌した。反応をLCMSでモニターし、25時間後に出発材料が見られなかった。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、MeOH中の7NNH3で塩基性化した。その後、これを乾燥まで蒸発させた。MeOH中の7NNH3DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を白色固形分として提供したMSmz60630MHHPLC純度1001HNMRδHppm093109141164176206215265265288291313380409419446488494646677719769789806。化合物223{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}5{メチルシクロブチル}メチルアミノメチル}シクロペンタン12ジオールステップ13{カルバモイルメチル}NメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミドNNジイソプロピルエチルアミンを、2{3メトキシカルバモイルシクロブチル}酢酸、4tBuフェニレンジアミン及びジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェートのジクロロメタン中の懸濁液に、0°Cで添加し、そして20分間攪拌し、その後、室温に温めた。反応物を室温で4時間置いた。反応混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAc中に再溶解させた。溶液を水、その後、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして減圧下に濃縮した。未精製材料を100EtOAcで溶出してドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を褐色オイルとして提供したMSmz3485MHLC純度26及び4418及び68。ステップ23メチルNメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミド3{カルバモイルメチル}NメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミドの酢酸中の攪拌されている溶液を1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を飽和NaHCO3及びEtOAcの間で分割し、そして層を分離した。水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。未精製材料を1~10のMeOH中の2MNH3DCM中で溶出してシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を黄色ガムとして提供したMS1001HNMRδHppm756748730380390365347357320294313288232260201217138。ステップ33エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチルNメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミド3メチルNメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミドのNNジメチルホルムアミド中の溶液に、N2下に、炭酸カリウムを添加し、そして反応物を1時間攪拌した。2エトキシメチルクロリドをゆっくりと添加し、そして攪拌を20時間維持した。反応混合物をろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc中に吸収させ、そして水、その後、ブラインで洗浄し、その後に、乾燥しそして濃縮した。未精製材料をヘプタン中50~100のEtOAcで溶出してシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供したMSmz4610MHLC純度971001HNMRδppm758789733539553365349358341310323303232263200218132145091013007。ステップ43エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチルシクロブタン1カルボアルデヒド3エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチルNメトキシNメチルシクロブタン1カルボキサミドのテトラヒドロフラン中の溶液に、トルエン中の1Mジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液をN2下にて10°Cで添加した。反応物をこの温度で25時間攪拌し、その後、メタノールの添加によりクエンチし、そして5分間攪拌した。溶液を飽和ロッシェル塩上に注ぎ、Et2Oで希釈し、そして30分間攪拌した。その後、これを分離し、そして有機層をロッシェル塩、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄した。これを乾燥し、そして濃縮し、題記の化合物を無色のガムとして提供し、それを未精製で次のステップに用いた。ステップ576{エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチルシクロブチル}メチルアミノメチル}22ジメチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン3エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチルシクロブタン1カルボアルデヒド、722ジメチル6メチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン及び硫酸マグネシウムを、12ジクロロエタン中で15分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、そして反応物を一晩攪拌した。反応物を飽和Na2CO3の添加によりクエンチし、そして溶液をDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして濃縮した。未精製材料をマス直結型分取HPLCmassdirectedprepHPLCにより精製した。画分を合わせた後に、少量のMeOH中の7MNH3を添加して、溶液を塩基性化した。濃縮後に、残留物を水及びDCMの間で分割し、そして層を分離した。水性層をDCMで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥し、そして濃縮して、題記の化合物を無色のガムとして提供したMSmz7302MHLC純度951001HNMRδH830775732704637540550524489504445350211309201134149129085102011005。ステップ63{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}5{メチルシクロブチル}メチルアミノメチル}シクロペンタン12ジオール76{エトキシメチル}1H13ベンゾジアゾール2イルメチルシクロブチル}メチルアミノメチル}22ジメチルヘキサヒドロシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、濃HCl溶液及びメタノール中に溶解し、そして40°Cで2時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を飽和NaHCO3及びEtOAcの間で分割した。層を分離し、そして水性層をEtOAcで抽出し、合わせた有機物を、その後、乾燥し、そして濃縮した。未精製材料を、DCM中10のMeOH中2MNH3で溶出して分取TLCにより精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供したMS1HNMRδH812730760713728654633485507436408301293278259273215256168144162135090107。化合物2335エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール76エチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び45ジクロロ12フェニレンジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を、NNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。反応混合物を室温にて55時間攪拌した。反応混合物を高真空下に濃縮し、そして残留物を50mlのEtOAC及び50mlの11のH2O飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を30mlのEtOAcで濃縮し、そして合わせた有機相を30mlの複数の分量のH2O及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮してフォームとした。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体アミドを提供した。酢酸中の中間体アミドを65°Cで55時間加熱し、反応混合物を冷却し、そして高真空下に置き、酢酸を除去した。残留物を70mlのCH2C12中に吸収させ、そして50mlの複数の分量の飽和NaHCO3及び2Na2CO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、フォームを生じた。材料を高真空に一晩置き、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより2回精製し、所望の化合物を提供した。1HNMRδHppm810763721713662654643496465451384376299283266238222215208200190184153146129。35エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール76エチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で、0°Cで予冷された、トリフルオロ酢酸及び水の混合物に溶解した。溶液を0°Cで、30分間攪拌し、その後、室温に温め、そして室温にて3時間攪拌を続けた。懸濁液を濃縮し、そして残留物を15mlのMeOH中に吸収させそして濃縮した。この手順を2回繰り返し、そして残留物を高真空に置いた。材料を10mlのMeOHに吸収させ、そして500mgのK2CO3及び02mlの水で処理した。混合物を15時間攪拌し、その間、溶液のpHは約9であった。混合物を、微細フリットを通してろ過し、固形分を20mlのMeOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、オフホワイト固形分を生じた。材料を高真空に一晩置き、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を提供した。1HNMRδHppm806763721659432388301284270251240226217211202190162149。化合物24351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。混合物を室温にて一晩攪拌し、部分的に濃縮して、約2mlとし、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をオイルとして提供した。N722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中の溶液を60°Cで一晩攪拌した。揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を固形分として提供した。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及びN722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応物を15時間攪拌し、その後、トリエチルシランでクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで2回精製し、所望の生成物をフォームとして提供した。MSmz5602MHMSmz5582MHHPLC純度931HNMRδH80817551753074147230721671567134m1H662166134362432639523915323731822927285726972646259025152479240823432305221021742086194917211545。保持時間252min1HPLC条件AgilentZorbaxExlipseXDBC18カラム46X50mm溶媒A水溶媒Bアセトニトリル6分間勾配、5~95B、1分間保持、その後、リサイクル。化合物25351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNN’テトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて攪拌し、部分的に濃縮して約2mlとし、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を無色の固形分として提供した。保持時間C3363分間。761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中の溶液を60°Cにて一晩攪拌し、揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をフォームとして提供した。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応を1時間進行させ、その時点で、トリエチルシランを添加した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH中に吸収させた。1mlのK2CO3を添加し、そして反応物を室温で1時間攪拌した。混合物をH2O及びDCMMeOHの間で分割した。水性層を抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオフホワイトのフォームとして提供した。MS5463MHMS1HNMRδH808174937414739372917266721572026619660943454312392338852994291528602793270125782501238022592234210920081920188016581499136410360991。保持時間2734分間。HPLC条件AgilentZorbaxExlipseXDBC18カラム46X50mm溶媒A水。6分間勾配、5~95B1分間保持、その後、リサイクル。化合物2635エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールN36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4ブロモベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に濃縮して約2mlとし、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機分をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を固形分として提供した。76エチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンN36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中の溶液を60°Cで一晩攪拌し、揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製し、フォームを生じた。35エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び76エチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応混合物を1時間攪拌し、トリエチルシランを添加した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより2回精製した。残留物をMeOHH2O中に吸収させ、そしてK2CO3を添加した。混合物を1時間攪拌し、その後、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオフホワイトのフォーム/ガムとして提供した。オフホワイトのフォーム/ガムとしてシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール。MSmz5521MHHPLC純度901HNMRδH808076527425740373427731272327217662066114358431839283888309930392898282927772726258025292453239723072141206820171955189116951506。化合物27251Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール961Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン5{3シクロブチルアミノ}5デオキシ23Oイソプロピリデンアデノシン及び4ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を0°Cで冷却した。溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。混合物を0°Cにて1時間攪拌し、その後、ゆっくりと室温に温めた。室温で5時間後に、反応混合物を冷蔵庫に一晩貯蔵し、反応混合物を高真空下に置いた。得られたガラス相を30mlのH2O中に吸収させ、そして30mlの分量の10MeOHEtOAcで抽出した。水性相を30mlの分量のEtOAcでさらに抽出した。合わせた有機相を25mlの複数の分量の飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。混合物をろ過し、そして濃縮して、ガラス/フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体アミドを提供した。中間体アミドを4mlの酢酸中に吸収させ、そして溶液を65°Cで加熱した。反応混合物を冷却し、そして揮発分を高真空下に除去し、ガラス相を生じた。未精製生成物を25mlのCH2C12中に吸収させ、そして20mlの飽和NaHCO3及び2Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス/剛性フォームを提供した。未精製材料を分取TLCにより精製し、所望の生成物を剛性フォームとして提供した。中間体アミドのさらなるバッチに対して、この上記の手順を繰り返し、さらに368mgの所望の化合物を生じ、それを上記のベンズイミダゾールと合わせた。251Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール961Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷されていた、トリフルオロ酢酸及び水の混合物に溶解した。溶液を0°Cで30分間攪拌し、その時点で、アイスバスを取り外し、混合物を室温に温めた。混合物を室温で25時間攪拌し、その時点で、残留物を12mlのMeOH中に吸収させ、乾燥まで濃縮した。これを2回繰り返し、得られたガラス相を高真空下に置いた。未精製残留物を11mlのMeOHで希釈し、600mgのK2CO3及び05mlのH2Oで処理し、そしてpHペーパにより決定して溶液が塩基性となるまで室温で攪拌した。混合物をろ過し、そして固形分を20mlのMeOHで洗浄した。溶液を濃縮して残留物とし、それを高真空下に置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を剛性フォーム/ガラスとして提供した。1HNMRδHppm830820738722698596474427408356313300290275241212200184158146102095。化合物282531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末とした。1HNMRdppm830820738722699596473426407313300290276270242218211185157147102095。化合物29351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールベンゼンベンゼン及び硫酸の攪拌された混合物を0°Cに冷却し、そして、メチレンシクロブタンのベンゼン中の溶液で1時間にわたって滴下して処理した。添加が完了したときに、反応混合物をさらに1時間攪拌し、その間に、室温に温めた。混合物を15mlのヘキサンで抽出した。有機相を10mlのH2O及び10mlの飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、無色液体を生じた。液体をクーゲルロール蒸留により精製し、所望の化合物を無色の液体として生じた。第一の画分を75~85°Cで製品を無色の液体として回収した。14ニトロベンゼン70の硝酸を60分間にわたって、0°Cに冷却されたベンゼンの無水酢酸中の溶液に滴下して加えた。溶液の温度を添加の間に5°C未満に維持した。添加の完了時に、反応物を冷却しながら60分間攪拌した。反応混合物を40mlの氷水に注ぎ、そして氷を融解させた。水性相を20ml分量のEt2Oで3回抽出し、そして合わせた有機相を25mlのH2Oで洗浄し、次いで、20ml分量の飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、軽量生成物をオイルとして提供し、それを次のステップでそのまま使用した。1HNMRdppm816729241{m2H215188148。4アニリン14ニトロベンゼンのエタノール中の溶液を、5Pd炭素上で注意深く処理した。反応フラスコを空にし、そして水素気体で3回充填し、そして反応混合物を水素雰囲気下にて19時間攪拌した。反応混合物をsolkafloc登録商標のパッドを通してろ過し、そしてパッドを25mLのEtOHで洗浄した。溶媒を除去して、オイルを生じ、それを高真空下に短時間置き、所望の化合物を生じ、それを次のステップで直接的に使用した。1HNMRoppm699666339235205182142。222トリフルオロN2ニトロフェニルアセトアミド4アニリン及び硝酸アンモニウムを無水トリフルオロ酢酸で処理し、次いで、クロロホルムで処理した。反応混合物を室温で5時間まで攪拌し、その時点で、すべての固形分は溶解した。反応混合物を50mlのH2O中に注ぎ、そして25ml分量CH2C12で3回抽出した。合わせた有機相を10mLの飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、オイルとした。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を提供した。42ニトロアニリン222トリフルオロN42ニトロフェニルアセトアミドのメタノール中の溶液を、炭酸カリウムの水中の溶液で処理し、そして混合物を45°Cで50分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてメタノールを真空中で除去した。残った水性相を10mlのH2Oで希釈し、そして20ml分量のEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮してオイルを生じた。材料を高真空に置き、それを固形化し、所望の化合物を提供した。材料を次のステップに直接的に使用した。1HNMRdppm790723677596233213204184143。4ベンゼン12ジアミン42ニトロアニリンのエタノール中の溶液を、エタノール中のスラリーとして10パラジウム炭素上で注意深く処理した。反応フラスコを空にし、そして水素気体を3回充填し、そして反応混合物を水素雰囲気下に4時間攪拌した。反応混合物をsolkafloc登録商標のパッドを通してろ過し、そしてパッドを20mLのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮してオイルを生じ、それを高真空下に置き、所望の化合物を固形分として生じ、それを次のステップで直接的に使用した。1HNMRδHppm666653334233208199180142。N722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び84ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を、NNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。反応混合物を室温にて25時間攪拌し、その後、反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を40mlのEtOAcにより精製し、所望の中間体をアミド位置異性体の混合物として提供した。中間体を酢酸中に吸収させ、そして溶液を65°Cで3時間加熱した。酢酸を温水浴の補助の元に高真空下に除去した。未精製生成物を30mlのCH2C12中に吸収させ、そして有機相を10mlの複数の分量の飽和NaHCO3及び2K2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス相とし、それは高真空下にフォームとなった。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールN722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷されていたトリフルオロ酢酸及び水の混合物中に溶解した。溶液を0°Cで30分間攪拌し、その後、アイスバスを取り外し、そして混合物を室温に温め、そこで、この温度をさらに25時間維持した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を3mlのMeOH中に吸収させ、そして濃縮し、そしてプロセスを2回繰り返した。得られた白色残留物を高真空に置いた。未精製残留物を別のバッチの未精製材料と合わせ、5mLのMeOHで希釈し、140mgのK2CO3及び10滴のH2Oで処理し、溶液がpHペーパで塩基性となるまで室温にて攪拌した。混合物をろ過し、そして固形分を15mlのMeOHで洗浄した。溶液をオイルに濃縮し、それを高真空に置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー。1HNMRδHppm806739723721699660493432389303283270252240227218211203186162151147。化合物302531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末とした。1HNMRδHppm827820738722699597469422416277272267242221215210185147146。化合物312531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。材料はNMRによりトランスジアステレオマーであることが分かった。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末とした。1HNMRδHppm831820738722699597474427409353301293280273242213201182147102095。化合物323531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。下記の条件で120mgを生じた。調製方法IC35イソプロパノールCO2100バール、60mLmin220nm注入体積075mL4mgmLメタノールピーク1527分。1HNMRδH80807495741773957303728172207212661966104349431528372802271826412508236522842258215619541906154914601375。化合物33251Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び4ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液を0°Cで冷却した。溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。混合物を0°Cにて30分間攪拌し、その後、ゆっくりと室温に温め、そして攪拌を室温で6時間続けた。反応混合物を30mlのH2Oで希釈し、そして25mlの複数の分量の10MeOHEtOAcで抽出した。水性相をさらに2回の20ml分量のEtOAcで抽出した。合わせた有機相を25mlの複数の分量の飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶液をろ過し、そして濃縮してガラス相を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー中に吸収させ、そして溶液を65°Cで25時間加熱し、反応混合物を冷却し、そして酢酸を高真空下に除去して、ガラス相を生じた。未精製生成物を25mlのCH2C12中に吸収させ、そして20mlの飽和NaHCO3、2Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して、ガラス/剛性フォームを生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を提供した。251Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷されていたトリフルオロ酢酸及び水の混合物中に溶解させた。溶液を0°Cで攪拌した。反応物を0°Cで30分間攪拌し、その後、アイスバスを取り外し、混合物を室温に温め、そこで、攪拌をさらに2時間続けた。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を10mlのMeOH中に吸収させ、そして濃縮して、そしてプロセスを2回繰り返した。得られたガラス相を高真空下に1時間置いた。未精製残留物を7mlのMeOHで希釈し、150mgのK2CO3及び10滴のH2Oで処理し、そして溶液がpHペーパで塩基性となるまで室温で攪拌した。混合物をろ過し、そして固形分を10mlのMeOHで洗浄した。溶液を濃縮して残留物とし、それを高真空に置いた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をガラス/剛性フォームとして提供した。1HNMRδHppm828820738723700598470424417310280271243223219212199185148148。化合物342531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした。1HNMRδHppm828819469423417307281268242217209197184147。化合物353531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。下記はSFC分離である。調製方法IC35イソプロパノールCO2100バール、60mLmin220nm注入体積075mL4mgmLメタノール。ピーク2624分間。1HNMRδH8078750174227401731072857228721966186609435543203053297728742836253522682177200319091869167715951381。化合物363531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした。1HNMRδHppm806738723720699660495431388281266240225214211191183161151147。化合物373531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥により、所望の生成物を無色の固形分として提供した。1HNMRδH8079754675247409722672177150712466196610435543203912388528812845272726742538226221721955191616701492。化合物383531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥後に、所望の生成物を無色の固形分として回収した。調製方法Lux330エタノールCO2100バール、65mLmin220nm注入体積04mL62mgmLメタノール。1HNMRδH808274937415739372957270721572066621661243434309392438973044296228342798272826952660260725432380228122571932190616601523136810501014。化合物393531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした。1HNMRδHppm806739721699659494432389300283249238223216211201184161146。化合物403531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末を生じた。1HNMRδHppm806748739727720660432390306281274255241237229191160150136087048010。化合物413531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離し、次いでH2OMeOHCH3CNから凍結乾燥して、白色粉末を生じた。1HNMRδHppm806748739727720660432393354311302282266246236223205191159136102。化合物423531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールステップ1エチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートアミンであるエチル336{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。AcOHのメタノール中の10溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、シクロブタンカルボアルデヒドを1回で添加した。反応物を5時間進行させ、その時点で、HPLCは反応が止まったことを示した。別の13当量のシクロブタンカルボアルデヒドを添加し、そして反応を一晩続けた。NaHCO3を反応混合物に添加し、それを、その後、DCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥しそして濃縮して、黄色樹脂とした。シス及びトランス異性体はシリカ上で分離可能であった。FCにより精製し、それぞれ1つの異性体を約90に濃縮した2つの分離した生成物のバッチを生じた。上部異性体038g、下部異性体031g。MSmz6767MHHPLC純度69。ステップ2Nフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド上部異性体水酸化リチウム一水和物を、エチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート及びメタノールの溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、翌朝まで、出発材料が消費されそして酸に変換した。反応物を1NHClによりpH6へと酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残りの水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、次いで、72時間凍結乾燥器で除去した。得られたオフホワイトの固形分をさらなる精製を行わずに使用した。保持時間3330分。MSmz6484MHMSmz6464MHHPLC純度97。NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、3{シス3{6{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチル}プロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そして翌朝までに出発材料を消費した。反応物を部分的に約2mLに濃縮して、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで3回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。得られた残留物をFCにより精製し、Nフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドを紫褐色の非晶性固形分として生じた。HPLC純度19。ステップ37631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンN3{シス3{6{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチル}プロパンアミドの酢酸中の溶液を65°Cで一晩攪拌し、翌朝までに出発材料を消費した。揮発分を真空中で除去し、得られた残留物をFCにより精製し、7631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンをオフホワイトの固形分として生じた。MSmz7777MHHPLC純度64。ステップ43531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び7631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その時点で、明るいピンク色の懸濁液をトリエチルシランでクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をメタノール中に吸収させた。500mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10mLのメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をFCで精製し、3531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールを無色の固形分として生じた。MS1HNMRδH808374987417739673027277720671976621661243474314391238852973292228362800266223662282224120612034191214941374。化合物43351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールエチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートエチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。MeOH中のAcOHの10溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、シクロブタノンを1回で添加した。反応物を室温にて3日間攪拌した。NaHCO3を反応混合物に添加し、それをその後、DCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。材料をさらなる精製なしに用いた。36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸水酸化リチウム一水和物を、エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのテトラヒドロフラン及びメタノール中の溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌し、その時点で、それを1NHClでpH6に酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、その後、凍結乾燥器で18時間除去した。得られたオフホワイトの固形分をさらに精製することなく使用した。Nフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び84tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、その時点で、混合物を部分的に約2mlに濃縮し、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を固形分として提供した。761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中の溶液を60°Cで一晩攪拌した。揮発分を真空中で除去しそして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより直接的に精製し、所望の化合物をフォームとして提供した。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応物を室温にて一晩on攪拌し、そしてトリエチルシランの添加によりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH中に吸収させ、500mgK2CO3及び8滴の水を添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークをMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を無色のフォームとして提供した。MSmz5722MHMSmz5702MHHPLC純度90。1NMRδH808374927412739273097286722072056620661043214283388838483505341732313147305129532871273225832501244123682244220521701833169515601384。化合物44351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールエチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートアミンであるエチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。MeOH中のAcOHの10溶液を用いてpHを約6に調節した。反応物を室温にて一晩on攪拌した。NaHCO3を混合物に添加し、その後、それをDCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。材料をさらなる精製なしに使用した。36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸水酸化リチウム一水和物を、エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのテトラヒドロフラン及びメタノール中の溶液に添加した。反応物を室温にて24時間攪拌し、1NHClでpH6に酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、次いで、凍結乾燥器で18時間除去した。得られたオフホワイトの固形分をさらに精製することなく用いた。Nフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び84tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に約2mlに濃縮し、そしてNaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を固形分として提供した。761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドを、酢酸中で60°Cにて一晩加熱した。溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を無色のフォームとして生じた。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そしてトリエチルシランを添加した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物MeOH中に吸収させ、500mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10mlのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオフホワイトのフォームとして提供した。MSmz5726MHMSmz5703MHHPLC純度901NMRδH79447361728072597172715070927078648464754222418538153779332929612745262725032450230121872036189017931776152913851246080807390394036200120013。保持時間2850分。HPLC条件AgilentZorbaxExlipseXDBC18カラム46X50mm溶媒A水溶媒Bアセトニトリル、6分間勾配、5~95B1分間保持、その後、リサイクル。化合物45エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートアミンであるエチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。MeOH中のAcOHの10溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、イソブチルアルデヒドを1回で添加した。反応物を室温にて3時間攪拌した。別の13当量のイソブチルアルデヒドを添加し、そして攪拌を一晩続けた。NaHCO3を反応混合物に添加し、それを、その後、DCMで抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を無色のフォームとして提供した。36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸水酸化リチウム一水和物を、エチル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのテトラヒドロフラン及びメタノール中の溶液に添加した。反応物を室温にて24時間攪拌し、1NHClでpH6に酸性化し、揮発分を真空中で除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、次いで、凍結乾燥器で18時間除去した。得られたオフホワイトの固形分をさらに精製することなく使用した。Nフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、部分的に約2mlに濃縮し、そしてその後、NaHCO3を添加した。その後、混合物をEtOAc3xで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミドを固形分として生じた。761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中の溶液を60°Cにて一晩攪拌し、揮発分を真空中で除去し、そして残った残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をフォームとして生じた。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応物を一晩攪拌し、そしてトリエチルシランを添加した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH中に吸収させ、500mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10mlのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮しそして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をオフホワイトのフォームとして生じた。MSmz5746MHMSmz5724MHHPLC純度86。1HNMRδH8078749774167396730572847216720066216612436843343930389429342918286627972652258324442361228721992166211920482012192117481622149413801269125209320879。化合物463531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末を生じた。1HNMRδHppm806748739728719660484428384316299280273249238222200191160136。化合物47353エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末を生じた。1HNMRδHppm806763739730720660432388282271252241225218203192162151。化合物483531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥の後に無色の固形分を得た。化合物493531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。Lux3、30エタノールCO2、100バール、65mLmin220nm注入体積04mL62mgmLメタノール。1HNMRδH808174997416739573087282722672166619661043444310392238953410332928752837273826892659260725352483245223802311222421582121206120301913186316741590138110561020。化合物50351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールエチル34アミノ9Hプリン9イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパノエートアミンであるエチル34アミノ9Hプリン9イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをアセトニトリル中に吸収させ、そしてヨウ化イソプロピル及びトリエチルアミンを添加した。反応物を80°Cに12時間加熱した。さらに15当量のTEA及びさらに15当量のiPrIを添加し、そして反応をさらに8時間続けた。さらに15当量の各iPrI及びTEAを添加し、そして加熱を一晩続けた。反応物を濃縮し、そして飽和Na2CO3及びDCMを添加した。層を分離し、そして水性相をさらに3回抽出し、合わせた有機物を乾燥しそしてフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた残留物を30mlのDCM中に溶解し、そして20mlの飽和NaHCO3及び10msの1NNaOHで洗浄した。水性物をDCMで3回抽出し、合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、そして溶媒を除去して、所望の生成物をフォーム固形分として生じた。4アミノ9Hプリン9イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパン酸水酸化リチウム一水和物を、エチル34アミノ9Hプリン9イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパン酸のテトラヒドロフラン及びメタノール中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そして1NHClにてpH6に酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残りの水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、次いで、凍結乾燥により除去した。得られた固形分をさらなる精製を行わずに使用した。Nフェニル34アミノ9Hプリン9イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、3{3{6{6アミノ9Hプリン9イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}{イソプロピルアミノシクロブチル}プロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を2時間攪拌し、NaHCO3を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望のアミドを固形分として生じた。961Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミンNフェニル34アミノ9Hプリン9イル23ジヒドロキシシクロペンチルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドを、酢酸中で60°Cで一晩攪拌した。反応物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物をフォームとして生じた。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び961Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN9Hプリン6アミンの混合物に室温で添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。その後、反応を35°Cに加熱し、そしてトリエチルシランを添加した。反応物を35°Cでさらに2日間攪拌した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH中に吸収させた。500mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10mlのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、数日の凍結乾燥後に所望の生成物を無色の固形分として生じた。化合物513531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。1NMRδHppm806748738727719660485429385341317283274251238218209202183160136。化合物52353エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、クリーム色固形分を生じた。1HNMRδHppm806763720659432388282269248238224215191161150。化合物533531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥後に、無色の固形分を回収した。化合物543531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、白色粉末を生じた。1HNMRδHppm806748739728721660432391344284278258240211202187162137087049012。化合物55353エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。1HNMRδHppm805763739730720659432388299284248241234224215210201186161。化合物56351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4ベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そして約2mlに部分的に濃縮して、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、固形分として所望のアミドとした。N761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドを、AcOH中で60°Cにて一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して、未精製生成物を提供した。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及びN761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、その後、トリエチルシランの添加によりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH中に吸収させ、500mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10mlのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオフホワイトのフォームとして生じた。MSmz5862MHHPLC純度901HNMRδH8082及び8079755475247414722572097155712766186609436343233976393236063524315631103089300627312679254423602256223920932061198718611648156810721006。化合物573531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体SFCにより分離した。材料を凍結乾燥して、固形分を生じた。1HNMRδH80767548752774147227721871487123661666074361432739263899303730002907287025382283217820131913187216801599。化合物58353エチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、褐色粉末を生じた。1HNMRδHppm806764721659432389301286251240227218211202188163。化合物593531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールステップ1エチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートアミンであるエチル336{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に吸収させ、そしてナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。AcOHのメタノール中の10溶液を用いてpHを約6に調節し、その後、シクロブタンカルボアルデヒドを1回で添加した。反応物を5時間進行させ、その時点で、HPLCは反応が止まったことを示した。さらなる13当量のシクロブタンカルボアルデヒドを添加し、そして反応を一晩続けた。NaHCO3を反応混合物に添加し、その後、それをDCMで3回抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、そして濃縮して黄色の樹脂とした。シス異性体及びトランス異性体はシリカ上で分離可能であった。FCによる精製で、2つのバッチの生成物を生じ、各々はそれぞれの1つの異性体を約90まで豊富に含んだ。上部異性体038g。下部異性体031g。MSmz6767MHHPLC純度69。ステップ2Nフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド下部異性体水酸化リチウム一水和物を、エチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのテトラヒドロフラン及びメタノール中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そして翌朝までに出発材料を消費し、そして酸へと変換させた。反応物を1NHClによりpH6に酸性化した。揮発分を真空中で除去し、そして残った水をエタノールとの共沸蒸留により除去し、次いで、24時間の凍結乾燥により除去した。得られたオフホワイトの固形分をさらなる精製を行わずに使用した。HPLC純度94。NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、3{トランス3{6{4アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル}22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチル}プロパン酸及びNNジイソプロピルエチルアミン及び4tertブチルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌し、そして翌朝までに出発材料を消費した。反応物を約2mlに部分的に濃縮して、その後、NaHCO3を添加した。混合物をEtOAcで3回抽出し、そして合わせた有機物をMgSO4で乾燥しそして濃縮した。得られた残留物をFCにより精製し、Nフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドを紫褐色の非晶性固形分として生じた。HPLC純度20。ステップ37631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドの酢酸中に溶液を65°Cにて一晩攪拌し、そして翌朝までに、出発材料を消費した。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をFCにより精製し、7631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンをオフホワイトの固形分として生じた。HPLC純度73。ステップ43531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールトリフルオロ酢酸を、水及び7631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンの混合物に室温にて添加した。反応を一晩進行させ、その時点で、明るいピンクの懸濁液をトリエチルシランによりクエンチした。揮発分を真空中で除去し、そして得られた残留物をMeOH中に吸収させた。500mgのK2CO3及び8滴のH2Oを添加し、そして反応物を室温にて1時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを10mLのメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして得られた残留物をFCにより精製し、3531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールを無色の固形分として生じた。MSmz5864MHHPLC純度93。1HNMRδH8083750174217400731572907218720966216612435043173930390334033367288028432722236023232241217316061387。化合物603531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。凍結乾燥の後に、無色の固形分を回収した。化合物613531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールジアステレオ異性体をSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して、オフホワイト粉末を生じた。1HNMRδHppm806752740719712659488433394352301287268247237221204184158102098。化合物62351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールNフェニルアセトアミドボロン酸、ヨウ化ニッケル、トランス2アミノシクロヘキサノール及びナトリウムヘキサメチルジシラザンをマイクロ波反応バイアル中に計量した。セプタムを上に配置し、窒素をパージし、そしてイソプロピルアルコールを添加した。バイアルを窒素で10分間パージし、そして3ヨードオキセタンを075mlのイソプロピルアルコールに添加した。セプタムをマイクロ波反応バイアルキャップで置き換え、そして混合物をマイクロ波反応器中で加熱した。未精製反応混合物を8mlのEtOHで希釈し、そして懸濁液をsolkafloe登録商標のパッドを通してろ過した。パッドを35mlのEtOHで洗浄し、そしてろ液を濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をオイルとして提供した。Nフェニルアセトアミド硫酸を注意深く、0°Cに予冷されていた70硝酸に約5~10分間にわたって添加した。混合物を0°Cにて10分間攪拌し、その後、アイスバスを取り外すことにより室温に温めた。酸溶液を分液漏斗に移し、そして塩化メチレンを添加した。漏斗を5分間振とうし、そして相を分離させた。有機相を分離し、そしてプロセスを追加の20mlのCH2C12を用いて繰り返した。有機抽出物を合わせ、有機相は約5gの無水HNO3を含むものと仮定された。50倍過剰を用い、これは約25mlの溶液を要求した。硝酸溶液をアイスバス中で冷却した。Nアセトアミドを、25mlの冷却されたHNO3CH2C12溶液で処理し、約30分間攪拌した。反応混合物を注意深く、45mlの10NH4OH溶液中に注ぎ、そして注意深く振とうした。相を分離し、そして水性相を20mlのCH2C12で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製材料を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を固形分として提供した。2ニトロ4アニリンNアセトアミドの水性ヒドラジン中の懸濁液を70°Cで2時間加熱し、反応混合物を45°Cに冷却し、そしてヒドラジンを真空中で除去して固形分を生じた。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー。4ベンゼン12ジアミン2ニトロ4オキセタン3イルアニリンのエタノール中の溶液をエタノール中のスラリーとしての10パラジウム炭素上で注意深く処理した。反応フラスコを空にし、そして水素気体で3回充填し、そして反応物を水素雰囲気下に2時間攪拌した。反応混合物をsolkafloe登録商標のパッドを通してろ過し、そしてパッドを25mlのMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮してオイルを生じ、それを高真空下に一晩固化し、所望の化合物を提供した。材料をそのまま次のステップで使用した。1HNMRδHppm681670502474409345337。N722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミン36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び4オキセタン3イルベンゼン12ジアミンのNNジメチルホルムアミド中の溶液をNNジイソプロピルエチルアミンで滴下して処理し、次いで、NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで、1回で処理した。反応混合物を室温にて6時間攪拌し、その時点で、反応混合物を高真空下に濃縮した。残留物を30mlのEtOAc及び30mlの11のH2O飽和NaHCO3の間で分割した。水性相を30mLのEtOAcで抽出し、そして合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、ガラス剛性フォームとした。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー位置異性体に対応する。各位置異性体を別個に次のステップで処理した。アミドを5mlの氷酢酸中に吸収させ、そして65°Cで225時間加熱し、反応物を冷却し、そして冷蔵庫に一晩置いた。温水浴の補助とともに、高真空下に酢酸を除去した。2つのバッチの未精製生成物を30mlのCH2Cl2中に吸収させ、そして有機相を10mlの複数の分量の飽和NaHCO3及び2Na2CO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製材料をフラッシュクロマトグラフィー。351Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールN722ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンを、アイスバス中で0°Cに予冷されていた、トリフルオロ酢酸及び水の混合物中に溶解した。溶液を0°Cで2時間攪拌し、反応混合物を室温に温めた。1の後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を6mlのMeOH中に吸収させ、濃縮しそして、そのプロセスを2回繰り返した。得られた残留物を高真空下に入れた。未精製残留物を2mlのMeOHで希釈し、140mgのK2CO3及び10滴のH2Oで処理し、そして溶液がpHペーパーにより塩基性となるまで室温にて攪拌した。溶液を、微細フリットを通してろ過し、そして固形分をMeOHで洗浄した。ろ液を濃縮して固形分とし、それを高真空に一晩置いた。未精製材料を分取TLCで2つの20cmx20cmx10mm分取プレートにて14のCH3OH中の7NNH3CH2Cl2で溶出して精製し、生成物を無色のガラス相として提供した。1HNMRδHppm806752748728720660512480438432389304285270252241227219217214203191162151。化合物632531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して褐色粉末とした。1HNMRδHppm826819751747726597511479469436422415279272266221214188145。化合物6425エチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールステップ13622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸エチル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのメタノール中の溶液を、1M水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そして反応混合物を50°Cで攪拌しながら35時間加熱した。HPLCLCMSは所望の生成物への変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして水性残留物を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。水性層を1M塩化水素水溶液で処理して、pH7に調節した。無色透明の溶液を凍結乾燥して、未精製の題記の化合物を若干のオフホワイトの固形分を提供し、収量は156mmolNaClを計算に入れているMSMSmz4452HPLC純度95。ステップ2Nフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド上記の未精製3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸及び4ベンゼン12ジアミンの塩化メチレン中の懸濁液をNNジイソプロピルエチルアミンで処理し、そして5°Cに冷却した。NNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUを添加し、そして反応混合物を525時間攪拌し、15°Cに温めた。HPLCLCMSは完全な変換を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてCH2Cl2及び水で希釈した。分離した水性層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物を乾燥し、そして真空中で濃縮し、紫褐色の半不透明のオイルフォームを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物の両方のアミド位置異性体を半不透明のピンクフォームとして提供した。MSmz5933MSmz5913及び6374HPLC純度90。ステップ3922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンNフェニル36メチルアミノシクロブチルプロパンアミドを酢酸中に吸収させ、そして65°Cで35時間加熱した。HPLCLCMSは完全な変換を示した。375時間で、わずかな温めとともに蒸留により酢酸を除去し、橙色のオイルを提供し、それをCH2Cl2中に吸収させ、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水性層を飽和までNaClで処理し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮し、薄橙色のオイルを提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物を薄橙色のフォームとして提供した。MSmz5753MSmz5733HPLC純度95。ステップ4251Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンを含む冷却されたアイスバスフラスコに、トリフルオロ酢酸の水中の予冷されたアイスバス溶液を添加した。反応混合物を575時間0°Cで攪拌したHPLCLCMSは出発材料をほぼ完全に消費したことを示した。6時間で、フラスコを冷浴から取り外し、そして揮発分を室温での蒸留により除去した。残留物をMeOHで希釈し、そして炭酸カリウム及び水で処理し、そして混合物を室温でpH2にて20分間攪拌した。追加の炭酸カリウムを添加し、そして混合物を20分間、pH8~9で攪拌した。溶液を、微細フリットを通してろ過し、MeOHで濯ぎ、そしてろ液を真空中で濃縮し、褐色の半固形分を提供した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、題記の化合物をほぼ無色のガラス相として提供したMSmz5353MSmz5333HPLC純度951HNMRシストランス異性体の混合物δH829825821817751747726600596511481476473468440431427413313303286266230180155140。化合物652531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールジアステレオマーをSFCにより分離した。材料をMeOHH2O中に吸収させ、そして凍結乾燥して白色粉末とした。1NMRδHppm828819s1H751748727598512479469436423417305283267216208198183。化合物6725エチルシクロブチル}アミノメチルオキソラン34ジオールステップ1ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエート9622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン、ベンジル3プロパノエート及び酢酸のDCEdPrOHの懸濁液を室温にて1時間攪拌した。さらなるアリコートのDCE及びiPrOHを反応混合物に添加し、そして1時間続けた。STABを、その後に、添加し、そして反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を1NNa2C03でクエンチし、そして生成物をDCMで抽出した。これをNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。MeOH中の7NNH3DCMにより溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色のオイルとして提供した。151gMS1HNMRδHppm835787740729608594559542510503496433312285277274239207190164161138128106。ステップ2ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートK2CO3を、ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエート及び2ヨードプロパンのMeCN中の溶液に添加し、そして95°Cでシールされたチューブにて18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。MeOH中の7NNH3DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色のオイルとして提供した。700mgMSmz56570MHHPLC純度961HNMRδHppm835788744729603562542510506492426346284288261251233215250213216174160143135096079。ステップ333622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパン酸10PdCを、ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートのEtOH中の溶液に添加し、そして水素雰囲気下に室温にて18時間攪拌した。さらなるアリコートの10PdCを添加し、そして反応物を水素下に4時間攪拌し続けた。これをろ過し、そして真空中に蒸発させ、その後、DCMから蒸発させ、680mgの白色フォーム状固形分を提供した。MSmz47520MHHPLC純度1001HNMRδHppm829797686605566543500430347285260219207194181166146145122100089。ステップ433622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルNプロパンアミドTEAを、33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパン酸、4シクロブチルベンゼン12ジアミン、エチルシアノエタノエート及びEDCHClのDCM中の溶液に室温にて添加し、そして2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、DCMを添加した。これを飽和NaHCO3により洗浄した。水性相をDCMで抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc、次いで、MeOH中の7NNH3DCMで溶出して精製し、グレイのオイルを提供した。468mgMS。ステップ596エチルシクロブチル}アミノメチル22ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンAcOHを、33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルNプロパンアミドに添加し、そして4時間攪拌しながら65°Cに加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その後、DCM中に溶解し、そして飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、MeOH中3NアンモニアDCMで溶出して精製し、所望の生成物を純度約80で提供した。分取HPLCによるさらなる精製により、所望の生成物をグレーのオイルとして提供した。120mgMSmz601MHHPLC純度1001HNMRδHppm862857825790750741718706652607552539507444359336310308292287272243227224165157137110091。ステップ625エチルシクロブチル}アミノメチルオキソラン34ジオール12NHClを、96エチルシクロブチル}アミノメチル22ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンのMeOH中の溶液に、0°Cにて、攪拌しながら滴下して加えた。これをその後、室温に温め、そして6時間続けた。反応混合物を0°Cに冷却し、そしてMeOH中の7NNH3で塩基性化した。これをその後、真空中で蒸発させた。未精製生成物をシリカゲル上に吸収させ、アイソリュートisoluteフラッシュSiカートリッジ上に置き、そしてMeOH中の7NNH3DCMで溶出して精製し、白色固形分を提供した。36mgMSmz56145MHHPLC純度1001HNMRδHppm829820750718706601590473426414403360315307286284267242231225211210195192174157102095。化合物6825{1H13ベンゾジアゾール2イルエチル}シクロブチルアミノメチル}オキソラン34ジオールステップ1ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエート9622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン、ベンジル3プロパノエート及び酢酸のDCEiPrOH中の懸濁液を室温にて2時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを部分分けして添加し、そして混合物を室温にて18時間攪拌した。反応混合物を1MNa2CO3溶液でクエンチし、そして生成物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして乾燥まで蒸発させた。1のMeOH中の7MNH399のDCMにより溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色のオイルとして提供したMSmz5236MHLC純度891HNMRδH835791730739601572550510498504431438297334272285222235214173190164171162139110127。ステップ2ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートをメタノール中に溶解した。水中のホルムアルデヒドを添加し、そして45分間攪拌し、その後、ナトリウムシアノボロヒドリドを部分分けして添加した。反応物を室温にて2時間攪拌し、その後、水を添加し、そして溶媒を室温にて蒸発させた。残留物を、メタノール中の7MアンモニアDCMによりクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を黄色オイルとして提供したMSmz5376MHLC純度821HNMRδH832838791797732739605610561553511493500432440250288237249221230210191204173179164172156163141115。ステップ333622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパン酸ベンジル33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパノエートをエタノール中に溶解し、そして10パラジウムチャコール上を添加した。懸濁液を水素雰囲気下に18時間攪拌した。それを、その後、ろ過しそして固形分をエタノールで洗浄した。反応が不完全であったので、さらなるパラジウムチャコール上を添加し、そして反応を水素下にさらに24時間続けた。ダブルガラスファイバーを通してろ過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥まで蒸発させ、所望の化合物を白色フォームとして提供したMSC21H30N6O5mz4475MHLC純度861HNMRδH818835614630525556501511435452363381324330298316289236217226198217167192149164139120133。ステップ4メチル22メチルプロパノエート水素化ナトリウムをヘプタンで洗浄し、そしてTHF中に懸濁させた。メチル2アセテートのTHF中の溶液を添加し、そして30分間攪拌した。ヨウ化メチルを1ml分量で複数回30分にわたって添加し、当初10°Cに冷却し、その後、ゆっくりと50°Cに温め、その間に、ガス発生が止まった。45時間後に、水を添加し、そして混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥し、その後、ろ過しそして乾燥まで蒸発させ、橙色オイルを残したMSC11H13FO2mz1962MHLC純度801HNMRδH729734698705366158。ステップ522メチルプロパン1オールメチル22メチルプロパノエートをTHF中に溶解させ、そして0°Cに冷却し、その後、水素化リチウムアルミニウムを30分にわたって滴下して加えた。添加を完了したときに、反応物を室温に温め、そして3時間攪拌した。氷上で再冷却の後に、水を注意深く添加し、次いで、水中の15NaOH及びさらなる水を添加した。懸濁液を室温にて30分間攪拌し、その後、固形分をろ過して除去し、そしてTHFで洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をEtOAcヘプタンでクロマトグラフィーにより精製し、透明オイルを提供したMSC10H13FOmz1682MHLC純度941HNMRδH741732715700362135。ステップ61フルオロ4ベンゼン水素化ナトリウムを乾燥THF中にN2下に懸濁させ、そして乾燥THF中の22メチルプロパン1オールを懸濁液に0°Cにてゆっくりと添加した。完全な添加の後に、反応物を室温に温め、そして1時間放置した。ヨードメタンを室温でゆっくりと添加し、そして反応物を3時間放置した。反応物をH2Oのゆっくりとした添加によりクエンチした。層を分離させ、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、未精製生成物を提供した。生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、100ヘプタンから10EtOAc90ヘプタンを溶離剤として用いて精製し、生成物を無色のオイルとして提供したLC純度981HNMRδH740732711696339333133。ステップ71フルオロ42ニトロベンゼンフルオロ4ベンゼンを塩氷水浴中で20°Cに冷却し、そして攪拌しながら硫酸をゆっくりと滴下して加えた。硫酸の添加時に、溶液は明るい橙色に変化した。硝酸を15~20分にわたってゆっくりと滴下して加えた。硝酸の添加時に、溶液は暗黄色褐色に変化し、そしてある量の白色固形分が沈殿した。反応物を30分間放置し、その後、氷上に注いだ。混合物をDCMで抽出し、そして合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、未精製生成物を提供した。100ヘプタンから20EtOAc80ヘプタンを用いてシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、黄色オイルとして生成物を提供したLC純度961HNMRδH808767723341333137。ステップ81アジド42ニトロベンゼンフルオロ42ニトロベンゼンをDMF中に溶解し、そしてアジ化ナトリウムを室温にて添加し、そして反応物を一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、そして混合物をTBMEで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、未精製生成物を提供した。100ヘプタンから15EtOAc85ヘプタンを溶離剤として用いてシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、生成物を黄色オイルとして提供したLC純度791HNMRδH797766733722340333136。ステップ94ベンゼン12ジアミンアジド42ニトロベンゼンをEtOH中に溶解し、そしてPdCを添加した。反応物をN2で3回パージし、その後、H2で3回パージし、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。混合物を、セライトを通してろ過し、そしてろ液を真空中で濃縮し、未精製生成物を提供した。100ヘプタン~100EtOAcを溶離剤として使用して、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、薄褐色オイルとして生成物を提供し、それは暗橙色固形分に固化したMSC11H18N2Omz1951MHLC純度871HNMRδH665658326324120。ステップ1033622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルN2アミノ4フェニルプロパンアミド33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルプロパン酸、4ベンゼン12ジアミン、EDCHCl及びOXYMAアセテートを、スターラ付きフラスコに添加し、その後、N2でパージした。乾燥DCM及び乾燥Et3Nを室温にて添加し、そして反応物を一晩放置した。反応物を飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチし、そして有機層を分離した。水性層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、未精製生成物を提供した。最初に100EtOAcを用いてジアニリンを溶離し、その後、100DCM~20のMeOH中の2MNH380DCMを溶離剤として用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製し、褐色オイルとして生成物を提供したMSC32H46N8O5mz6234MHLC純度981HNMRδH839799742730724700696681612577563514493460431428369348303265248246233234210210198200166162144130112。ステップ1196{1H13ベンゾジアゾール2イルエチル}シクロブチルアミノメチル}22ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミン33622ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イルメチル}アミノシクロブチルN2アミノ4フェニルプロパンアミドをAcOH中に溶解し、そして50°Cに5時間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物をDCM中に溶解し、そして飽和NaHCO3溶液を添加した。有機層を分離させ、そして水性層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮して、未精製生成物を暗橙色オイルとして提供した。中性分取HPLCを用いて生成物を精製し、生成物を淡黄色オイルとして提供したMSC32H44N8O4mz6054MHLC純度881HNMRδH1044841816789758754729615592556498476439347333298243242200199188177166164161148144140128。ステップ1225{1H13ベンゾジアゾール2イルエチル}シクロブチルアミノメチル}オキソラン34ジオール96{1H13ベンゾジアゾール2イルエチル}シクロブチルアミノメチル}22ジメチルテトラヒドロ2Hフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンをMeOH中に溶解し、そして濃HClを室温にて添加し、そして反応物を25時間放置した。反応物を真空中で濃縮し、そして残留物を最少量のMeOH中に溶解した。反応物を飽和NaHCO3溶液及びEtOAcの添加によりクエンチした。層を分離し、そして水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、未精製生成物を提供した。100DCM~20のMeOH中の2MNH380DCMを溶離剤として用いてシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、生成物を白色フォームとして提供したMSmz5654MHLC純度1001HNMRδH828822751742729601484474441429429419348330314298299289290273239237230228210208186170151138。化合物693531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール3531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール1HNMRδH806747738727719660432388280268249210190162149135ppmESIMS5323M1。ベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート7622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン、ベンジル3プロパノエート及びHOAcのDCE中の溶液を30°Cで3時間攪拌した。NaBH3を添加し、そして反応混合物を30°Cでさらに1時間攪拌した。混合物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。EADCMMeOH10101を溶離剤として用いて、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を黄色固形分として提供した。1HNMRδH816736729722715666654643620541539508499495466430425383376338335311306292282229218212205190168163161160138135128125115112ppmESIMS6703M1。ベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート、2ヨードプロパン及びK2CO3のCH3CN中の混合物を還流下に2日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過しそしてフィルターケークをCH3CNで洗浄した。ろ液を濃縮し、そして残留物をコンビフラッシュにより精製し、所望の化合物を黄色固形分として提供した。1HNMRδH815738729719714665653641620536532509507494489465417414382375341335304295294286272252225221205190190182176170165155142134095083080ppmESIMS7144M1。36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸ベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのTHFMeOH中の溶液に、LiOHH2Oの水中の溶液を添加した。混合物を30°Cで2時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を水で希釈し、そしてEAで抽出した。懸濁水層を1NHCl溶液によりpH=3~4に調節し、そしてEAで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して所望の化合物を黄色固形分として提供した。1HNMRδH820792738732728723714668656644625551547518513466461443440396390385377365358350340246236220200198170170158140118090ppmESIMS6243M1。Nフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、4ベンゼン12ジアミン、HATU及びHOATのDCM中の溶液に、TEAを添加した。混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物にDCMを添加し、そして水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をコンビフラッシュにより精製し、所望の化合物を褐色固形分として提供した。1HNMRδH821728712673669656652642626548520516466446442408398384376375369360338260230192186180170159140125100080ppmESIMS7983M1。N761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのHOAc中の溶液を65°Cで5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして濃縮した。残留物をDCM中に溶解し、15Na2CO3溶液で洗浄し、水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をコンビフラッシュにより精製し、所望の化合物を褐色固形分として提供し、それをキラルHPLCにより分離し、シス異性体及びトランス異性体を提供した。シス異性体:1HNMRδH817752739720712668649639619535468460418413378373310302295288278272269257212202186176157152140137096082ppmESIMS7804M1。トランス異性体1HNMRδH815752740720712668651640620535464420416382373350342295290280275258212195175165158138097083ppmESIMS7804M1。化合物703531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオールメチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートメチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート及びNaBH3CNのMeOH中の溶液をpH6にAcOHで調節し、その後、ホルムアルデヒドを添加した。反応物を25°Cで一晩攪拌した。反応物を飽和NaHCO3でクエンチし、蒸発させ、水を添加し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残留物をSGCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH812722714664655644501498465460458430384376366344338280273248243232220216195194182181156131ppmESIMS6083M1。336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸メチル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート及びLiOHのTHFMeOHH2O中の溶液を50°Cで2時間攪拌した。反応物を濃縮して、所望の化合物を白色固形分として得た。未精製物をさらなる精製なしに次のステップで直接的に使用した。1HNMRδH811792730714667654644505503473465390385385377330318282265255253246227220212211183182157132ppmESIMS5943M1。Nフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、HOAt及びHATUのDCM中の溶液を室温にて1時間攪拌し、その後、4tertブチルベンゼンジアミン及びTEAのDCM中の溶液を滴下して加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物に水及びDCMを添加し、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残留物をSGCにより精製し、所望の化合物を黄色の固形分として提供した。1HNMRδH811721713698692677664654643502499465461383375360352297283258254238233229218204194191155130125ppmESIMS7405M1。7631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル336アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を65°Cに3時間加熱した。反応物を蒸発させ、MeOH中に溶解し、飽和NaHCO3溶液にてpH8に調節し、濃縮し、そして分取TLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH810748738728721713662653642498490464450383375301298283244234216212196184153136128ppmESIMS7224M1。3531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルシクロペンタン12ジオール7631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロ3aHシクロペンタd13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンのTFA中の溶液を25°Cにて1時間攪拌した。反応物を乾燥まで濃縮し、MeOH中に溶解し、飽和K2CO3溶液でpH8に調節した。混合物を室温にて05時間攪拌した。その後、反応物を濃縮して残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として得た。1HNMRδH807749740729721660492489433390303299285250222216215198188168159137ppmESIMS5323M1。化合物712531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールシス9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの3MHClMeOH中の混合物を35°Cにて2時間攪拌し、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をMeOH中に溶解し、そして飽和K2CO3溶液を添加して、溶液をpH8に調節した。その後、混合物を5分間攪拌し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして未精製物を分取HPLCにより精製し、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH827820747747740737729726598469424420418415281276275269267262225218214190185149141136ppmESIMS5353M1。化合物722531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールトランス9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの3MHClMeOH中の混合物を35°Cにて2時間攪拌し、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をMeOH中に溶解し、飽和K2CO3溶液を添加して、溶液をpH8に調節した。その後、混合物を5分間攪拌し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして未精製物を分取HPLCにより精製し、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH828819748738728726598469423419416306303280268264216209195185180136ppmESIMS5353M1。ベンジル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートベンジル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート及びNaBH3CNのMeOH中の溶液に、AcOHを添加し、pH6に調節した。その後、40MeCHOを添加し、そして混合物を30°Cにて15時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を真空中で濃縮した。その後、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製物をSGCにより精製し、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH826823737728624552549510506441440320290280260212177174160139126122094089ppmESIMS5513M1。3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸ベンジル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのMeOH中の溶液に、10PdCを添加し、そして混合物をH2雰囲気下にて、50°Cにて20時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH827825630552549514512451447343336322315294289228205196180174169165159141136103099ppmESIMS4613M1。Nフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、HOAT、HATU及びTEAのDCM中の溶液に、4tertブチルベンゼン12ジアミンを添加し、そして混合物を室温にて2時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製物をSGCにより精製し、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH828827824823710692681676622554552503436303250232226216180173169159139128124094085ppmESIMS6073M1。961Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンNフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を65°Cにて15時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、そしてDCMで希釈した。混合物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、目標物を白色固形分として得た15g。1HNMRδH828826822748740738730727620618552549502498434431295292279268256250209181171163158138136135128089085ppmESIMS5893M1。961Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの3MHClMeOH中の混合物を35°Cにて2時間攪拌し、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をMeOH中に溶解し、そして飽和K2CO3溶液を添加して、溶液をpH8に調節した。その後、混合物を5分間攪拌しそしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして未精製物をキラルHPLCにより分離し、そして分取HPLCにより精製して、シス生成物及びトランス生成物を白色固形分として得た。化合物732531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールシス異性体1HNMRδH827820747739737729726597467424418414306303291281279275264258225219189186152147136098ppmESIMS5493M1。化合物742531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールトランス異性体1HNMRδH828820748739737729726597467424418414342335291278264258210207199196185179135098ppmESIMS5493M1。化合物762531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールトランスN761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンの90TFA中の溶液を30°Cにて2時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物に、MeOHを添加し、そしてMH3H2OでpH9~10に調節した。混合物を室温にて30分間攪拌しそして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH809752739727712664611444412406401362353310300292265225215210198185176103098ppm19FNMRδ5980ppmESIMS5903M1。化合物77及び78化合物782531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール1HNMRδH809748740737728721665611444413408330315309303297290278228220192178155145137ppmLCMS6023M1。化合物772531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオール1HNMRδH809748739728721664612445414409368360330315311304297290280212203200190190180136ppmLCMS6023M1。ベンジル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートベンジル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート及びNaBH3CNのMeOH中の混合物にAcOHを添加し、pH6に調節した。その後、37HCHOを添加し、そして混合物を30°Cにて15時間攪拌した。水を添加し、そして混合物を添加し、そして混合物を真空中で濃縮した。その後、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製物をSGCにより精製し、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH827822735730622555552509504501440438276265229222218211195178171164161159141139138ppmESIMS5373M1。3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸ベンジル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートのMeOH中の溶液に、10PdCを添加し、そして混合物をH2雰囲気下で50°Cにて15時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH827824627554552509507450447317307302290239235231205191170164151139123115ppmESIMS4472M1。Nフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、HOAT、HATU及びTEAのDCM中の溶液に、4tertブチルベンゼン12ジアミンを添加し、そして混合物を室温にて2時間攪拌した。水を添加し、そして混合物をDCMにより抽出した。合わせた有機相をH2Oで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。未精製物をSGCにより精製し、目標物を白色固形分として得た。1HNMRδH828823710692681676621556549501436269249231227213200188181175165160141135128125ppmESIMS5934M1。9631Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンNフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのAcOH中の溶液を65°Cにて15時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、そしてDCMで希釈した。混合物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、17gの所望の生成物を得た。生成物をキラルHPLCにより精製し、920mgのシス異性体及び420mgのトランス異性体を得た。シス異性体1HNMRδH827821748740738729726619555552499497435431277273262246210201184181158138136119114ppmESIMS5753M1。トランス異性体1HNMRδH828821748740738730727619555552501498436434296292277258250209204190182179170166159138136ppmESIMS5753M1。化合物872531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールシスN761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル7Hピロロ23dピリミジン4アミンの90TFA中の溶液を30°Cにて2時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物にMeOHを添加し、そしてpH9~10にNH3H2Oにて調節した。混合物を室温にて30分間攪拌し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH809752739727712664612443411405401320310308300288265225215192182165155102098ppm19FNMRδ5980ppmESIMS5903M1。化合物90及び75ベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエート7622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミン、ベンジル3プロパノエート及びHOAcのDCE中の溶液に、NaB3Hを1回で添加した。その後、得られた反応混合物を室温にて一晩攪拌した。飽和水性NaHCO3を添加して反応物をクエンチし、その後、DCMで抽出し、無水Na2SO4上で乾燥しそして濃縮した。未精製物をSGCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH814735728720713664653642618540539508507496494464426424382375310305286282226220210159158137135125115108ppmLCMS6724M1。ベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをMeCN中のK2CO3及び2ヨードプロパンと、シールされたチューブ中において混合し、その後、20時間攪拌しながら95°Cに加熱した。反応混合物をろ過し、そしてMeCNで濯ぎ、ろ液を真空中で濃縮し、所望の化合物を白色固形分として提供し、それをさらなる精製なしに次のステップに用いた。1HNMRδH813735729718713664653641618533532508506490489464415414383375337336301298292288270240224218210180175169161152138094081079ppmLCMS7140M1。36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸ベンジル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパノエートをMeOH中に溶解し、PdCを添加し、そして得られた混合物を35°Cで1atmのH2下にて、一晩攪拌した。その後、混合物をろ過し、そしてMeOHで濯ぎ、ろ液を真空中で蒸発させ、所望の化合物を白色固形分として提供し、それをさらなる精製なしに次のステップに用いた。1HNMRδH818790735732723722712666654643641624623547546513512464441437384375364358346340245160157138111087ppmLCMS6240M1。Nフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、HATU、HOATのDCM中の溶液に、4tertブチルベンゼン12ジアミン及びTEAのDCM中の溶液を滴下して加え、その後、得られた反応混合物を室温にて一晩攪拌した。DCMで希釈した後に、混合物を水で洗浄し、乾燥しそして濃縮した。未精製物をSGCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH81671971471069969769267766666565465364262053653549649546538337531727323317115815315013812810084ppmLCMS7700M1。761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンNフェニル36アミノ7Hピロロ23dピリミジン7イル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドをHOAc中に溶解し、その後、一晩攪拌しながら65°Cに加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM中に溶解し、その後、NaHCO3及び水で洗浄し、有機相を乾燥しそして濃縮した。未精製物を分取TLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供し、その後、キラルHPLCにより分離して、シス異性体及びトランス異性体を白色固形分として提供した。シス異性体1HNMRδH815747738737727717710665649638618533492491463416415378372308307297296272266209203182178156148140138136095081ppmLCMS7520M1。トランス異性体1HNMRδH814747738737727718710664650639637618533490462417415380371344343293290277268262260205193168167156136095081ppmLCMS7520M1。化合物902531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールTFA及び水の混合物に、シス異性体761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを添加した。溶液を35°Cで2時間放置し、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をメタノールと、2回、共蒸発させた。その後、残留物をMeOH中に溶解した。溶液を、室温で1時間攪拌しながらK2CO3により中和した。溶媒を真空中で除去し、その後、未精製物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH808747739737728726662610443441412409404401315313304301286268221217188185160157136101097ppmLCMS5625M1。化合物752531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールTFA及び水の混合物に、トランス異性体761Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチル22ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルN7Hピロロ23dピリミジン4アミンを添加した。溶液を35°Cで2時間放置し、乾燥まで蒸発させた。残留物をメタノールと、2回、共蒸発させた。その後、残留物をMeOH中に溶解した。溶液を室温で1時間攪拌しながらK2CO3により中和した。溶媒を真空中で除去し、その後、未精製物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH809749741739730727664612445442413411405403358354306302289280274270220217203199184181138103098ppmLCMS5625M1。化合物962531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールNフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミド3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパン酸、HATU及びHOATのDCM中の溶液に、4ベンゼン12ジアミン及びTEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をDCMで希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をコンビフラッシュにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH829825824720713695685673654622560555503500440435340335300292270247236228220180176166160140126116ppmESIMS6213M1。922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンNフェニル3622ジメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イルメチルアミノシクロブチルプロパンアミドのHOAc中の溶液を65°Cにて一晩攪拌した。混合物を室温に冷却しそして濃縮した。残留物をDCM中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。残留物をキラルHPLCにより分離し、シス異性体及びトランス異性体を提供した。シス異性体1HNMRδH828823753740713621555501433437281278266258253249213203186184159143139122117ppmLCMS6033M1。トランス異性体1HNMRδH829822752740713621555501438434296292284281259249210205191185179173166160139ppmLCMS6033M1。化合物96シス922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの1NHClMeOH中の溶液を30°Cにて4時間攪拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物にMeOHを添加し、そしてpH10~11にNH3H2Oにより調節した。混合物を室温にて30分間攪拌し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH828821752740712600471424418284281277268225222217191189151145ppmLCMS5633M1。化合物972531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールトランス922ジメチル61Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフロ34d13ジオキソール4イル9Hプリン6アミンの1NHClMeOH中の溶液を30°Cにて4時間攪拌した。揮発分を減圧下にて除去した。残留物にMeOHを添加し、そしてpH10~11にNH3H2Oにより調節した。混合物を室温にて30分間攪拌しそして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製し、所望の化合物を白色固形分として提供した。1HNMRδH829820752740711600472425418420304308283286264272217197210182185ppmLCMS5633M1。化合物1062531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの30水性ジオキサン中の溶液に、MCPBAを添加した。混合物を室温にて3時間攪拌し、その後、濃縮した。未精製物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を白色固形分として得た。1HNMRδH824822749742738731729600596468465443436405400388376368349346337284281242215195189139135127125121ppmESIMS5794M1。化合物1072531Hベンゾdイミダゾール2イルエチルシクロブチルアミノメチルテトラヒドロフラン34ジオールの30水性ジオキサン中の溶液にMCPBAを添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、その後、濃縮した。未精製物を分取HPLCにより精製し、所望の生成物を白色固形分として得た。1HNMRδH825822749742738731728602597469460447432386374370354345335297272215175139134128126122ppmESIMS5797M1。実施例9超臨界流体クロマトグラフィー既知の技術を用いて化合物を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製した。LotusSeparationsLLCPrincetonNJにより使用される方法。例えば、httpwwwlotussepcomを参照されたい。また、httpwwwgreenchemistrygrouporgProgram2009htmlを参照されたい。特定の例のSFC分離条件を下記に示す。本明細書中に記載される他の化合物は同様の方法により分離できる。実施例10バイオアッセイプロトコール及び一般法細胞培養ヒト血液腫瘍細胞株THP1、RS411及びMV411をATCCから得て、MOLM13細胞をDSMZから得た。すべての細胞株を、10FBSを含むRPMI1640中で増殖し、そして供給業者が推奨する細胞密度及び環境条件を用いて維持した。培地に非必須アミノ酸及びLグルタミンを補給した。また、THP1細胞も005mMβメルカプトエタノールとともに補給した。メチル化分析細胞を12ウェルプレート中で5X105細胞mLで2mLの最終体積で播種した。50mMDMSO原料溶液から適切な濃度でもって細胞に化合物を投与した。トリパンブルー色素排除を用いて細胞を計数し、200gで5分間沈渣させ、化合物を含む新鮮な培地中に5X105細胞mLの最終細胞濃度で再懸濁させることにより、化合物及び培地を7日間のインキュベーション期間にわたって2日毎に再投入した。化合物のインキュベーションの後に、市販ヒストン抽出キットを用いてヒストンを1x106細胞から抽出した。精製されたヒストンを、BSA標準曲線を有するBCAタンパクアッセイを用いて定量化した。400ngの分離されたヒストンを、4~20ゲル上でSDSPAGEにより精製し、そしてニトロセルロース膜に移した。膜を種々の一次抗体及び二次抗体とともにインキュベートし、そしてLicor画像形成装置上に画像形成した。H3K79Me2ウサギポリクローナルをAbeamから購入した。H3K4Me3H3K9Me3H3K27Me2及びH3K27Me3を含む他のウサギポリクローナル抗体はCellSignalingTechnologiesから購入した。マウスモノクローナル全H3抗体をローディングコントロールとして用いた。蛍光ラベル化した二次抗体をOdysseyから購入した。細胞増殖及び生存率分析細胞を指数関数的成長細胞培養物から収集し、そして3x104細胞/ウェルで播種した。サンプルを96ウェルブラックウォールクリアボトムプレート中に維持した。第0日目に、02DMSO中で50uMの最終濃度の化合物を適切なウェルに添加した。MV411及びMOLM13の処理を14日続け、一方、THP1細胞を18日間処理した。Vボトムプレートにサンプルを移し、室温ロータで5分間200gでスピンし、化合物を含む新鮮な培地中で再懸濁し、そしてアッセイプレートに戻すことにより、化合物及び培地をインキュベーションの間に2日毎に入れ替えた。GuavaViacountアッセイを用いて細胞を周期的に計数し、そしてEasyCytePlus計器上で読んだ。推奨細胞密度以内となるように必要に応じてアッセイプレートを分割した。最終細胞計数を調節して、細胞分割を考慮し、そして総計生存細胞/ウェルとして報告した。HOXA9メチル化アッセイと同様に細胞を化合物で7日間処理した。細胞を室温ロータで200gで沈渣しそして全RNAをQiagenRNeasyキットを用いて分離した。RNA濃度及び品質をNanovueを用いて決定した。全RNAを高容量cDNA逆転写キットを用いて逆転写した。HOXA9のための予め設計されたラベル化されたプライマーセットをAppliedBiosystemsから購入した。qPCR反応物は50ngのcDNA1Xラベル化プライマー及び1XTaqmanユニバーサルPCRマスターミックスを含んだ。サンプルを7900HTFastRealTimePCR機械で操作し、PCR条件は2min50°C10min95°C15sec95°Cで40サイクル及び1min60°Cであった。HOXA9サイクル数をハウスキーピング遺伝子B2ミクログロブリンに標準化した。DMSOコントロールを下記式で計算した。コントロール=2ΛΔΔCT100であり、ここで、ΔΔCTは標準化されたHOXA9サンプルとコントロールの差であるΔCTサンプルΔCTコントロール=ΔΔCTコントロール。IC50の決定試験化合物を10ポイントのためにDMSO中で3倍に順次希釈し、そして1μlを384ウェルマイクロタイタープレートに蒔いた。ポジティブコントロールは最終濃度が25uMのSアデノシルLホモシステインであり、ネガティブコントロールは1μlのDMSOを含んだ。その後、40μlウェルのD0T1Lとともに化合物を30分間インキュベートした。10μl/ウェルの基質ミックスを添加して反応を開始した。反応物を室温にて120分間インキュベートし、そして10μl/ウェルの100μMのSメチルアデノシルLメチオニンでクエンチした。検知のために、50μlの反応物からの基質を384ウェルのストレプトアビジンコート化フラッシュプレートに固定化し、そしてTopCountシンチレーションカウンター上で読んだ。IC50値を下記の表に示す。この表において、AはIC50値が01μMかつ1μMかつ10μMかつ70のTGIを示した。56及び112mgkg日の群はコントロールと比較して統計的に有意でない、それぞれ、43及び38のTGI値を示した。化合物2は図2中の例2を指す。図3Aは第7日、第14日及び第21日に取った平均血液サンプルにより決定した、群4及び5中の化合物2の推定定常状態血漿濃度を示す。データは平均定常状態化合物2血漿レベルが群4については99~152ngmlの範囲にあり、群5については52~238ngmlの範囲にあることを示唆している。第21日の最終サンプリングからの平均血漿レベルは群4については99ngmlであり、そして群5については52ngmlであった。図3Bは腹注後の時間に対する化合物2血漿濃度プロットを示している。腹注により、1日3回の各注入の後のCmax及び連続輸液から生じる定常状態血漿レベルにより得られる一日のAUCの両方について、化合物2に対する血漿暴露の有意な増加が生じた。全体として、結果は化合物2がMLL再構成白血病のマウス異種移植モデルにおいて有意な抗腫瘍増殖活性を示したことを表している。文献の引用本明細書中に参照した各特許文献及び科学文献の全開示をすべての目的で参照により取り込む。均等本発明はその精神又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実施することができる。上記の実施形態は、それゆえ、すべての点で、本明細書中に記載された発明を限定するのではなく、例示するものであるものと考えられるべきである。本発明の範囲は、このため、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲により示され、そして特許請求の範囲の均等の意味及び範囲に当たるすべての変更はその範囲に含まれることが意図される。"