"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくはN-オキシド。式I[式中、mは、0、1、2または3からなる群から選択され;R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され;R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、C1-C3アルコキシ、およびNCH32からなる群から独立して選択され;Xは、からなる群から選択され;nは、0、1および2からなる群から選択され;R3は、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、およびNR4R4’からなる群から独立して選択され、ここで、R4およびR4は、C1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、または、R4は、R4と一緒になって三から六員を有する環を形成し;およびAは、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはN-オキシドからなる群から選択される。]R1が、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群から独立して選択され;Xがからなる群から選択され;R3が、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、C1-C3アルコキシおよびNR4R4からなる群から独立して選択され、ここで、R4およびR4は、C1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、または、R4は、R4と一緒になって、三から六員の環を形成する、請求項1に記載の化合物。mが、0および1からなる群から選択され;R2bおよびR2cが、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH2からなる群から独立して選択され;nが、0および1からなる群から選択され;R3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシおよびNCH32からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。Xがである、請求項3に記載の化合物。AがCOOHである、請求項4に記載の化合物。以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸;2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オール;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オール;1-6-ヒドロキシキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オール;3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オン;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボン酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸;4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;3-3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オール;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン。3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸;3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オン;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イル安息香酸;2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オン;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-32H-オン;1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オール;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オン;3-フルオロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;4-5-ブロモ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;3-ブロモ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;3-シアノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-カルボキシ-2-クロロフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド;4-4-アミノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-3-シアノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;および3-フルオロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸。3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸である、請求項6に記載の化合物。3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸である、請求項6に記載の化合物。4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸である、請求項6に記載の化合物。請求項1に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩のGSNOR阻害薬としての使用。請求項6に記載の化合物のGSNOR阻害薬としての使用。薬学的に容認された担体または賦形剤と共に、請求項1に記載の化合物の治療有効量を含む医薬品組成物。請求項1に定義される式Iの化合物の治療有効量をその必要のある患者への投与することを含む、疾患または症状の治療の方法。請求項1に定義される式Iの化合物を製造する方法。本発明は新規キノリン化合物を提供する。これらの化合物は、S-ニトロソグルタチオン還元酵素GSNOR阻害薬として有用である。本発明は、記載された化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物、およびN-オキシドを包含する。本発明は、少なくとも1種の本発明の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物もまた包含する。本発明の組成物は、任意の適切な薬学的に許容される剤形に調製することができる。本発明は、その必要のある対象におけるGSNORを阻害する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも1種のGSNOR阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドを含む医薬品組成物の治療有効量を少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。GSNOR阻害薬は、本発明による新規の化合物であってもよく、または、これまでGSNORの阻害薬であるとは知られていなかった既知化合物であってもよい。本発明はまた、その必要のある対象におけるNOドナー療法によって寛解される障害を治療する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも1種のGSNOR阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドを含む医薬品組成物の治療有効量を少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。GSNOR阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、GSNORの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。本発明はまた、それを必要とする対象における細胞増殖性障害を治療する方法を提供する。そのような方法は、少なくとも1種のGSNOR阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドを含む医薬品組成物の治療有効量を少なくとも1種の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与することを含む。GSNOR阻害薬は、本発明による新規化合物であっても、GSNORの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。本発明の方法は、1種または複数の第2の活性薬剤を含む投与を包含する。そのような投与は、順次であっても、または組み合わせ組成物中であってもよい。本発明の実施または検証には、本明細書での記載に類似または同等の方法および材料を使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に言及するすべての公的に利用可能な刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。抵触する場合は、定義を含む本明細書が基準となる。以上の要約と以下の詳細な記載はともに例示、かつ説明であり、特許請求される組成物および方法のさらなる詳細を提供することを意図している。当業者には、以下の詳細な記載から、その他の目的、利点、および新規の特徴が容易に明らかになろう。A.本発明の概観最近まで、S-ニトロソグルタチオン還元酵素GSNORは、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、S-ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでGSNORは、様々な細菌、酵母、植物および動物において特定され、十分に保存されている。大腸菌E.coli、パン酵母S.cerevisiae、およびマウスマクロファージからのこのタンパク質は、60を超えるアミノ酸配列同一性を共有する。GSNORの活性すなわち、NADHが必須補因子として存在するときのS-ニトロソグルタチオンの分解は、大腸菌において、マウスマクロファージにおいて、マウス内皮細胞において、マウス平滑筋細胞において、酵母において、ならびにヒトヒーラ細胞、上皮細胞、および単球細胞において検出されてきた。ヒトGSNORのヌクレオチドおよびアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センターtheNationalCenterforBiotechnologyInformationNCBIデータベースより、登録番号M29872,NM_000671で入手することができる。マウスGSNORのヌクレオチドおよびアミノ酸配列の情報は、NCBIデータベースより、登録番号NM_007410で入手することができる。ヌクレオチド配列中で、開始部位と停止部位に下線が施されている。CDSはコード配列を指定する。SNPは一塩基多型を示す。他の関連したGSNORのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願公開第2005/0014697号に見出すことができる。本発明によれば、GSNORは、インビボおよびインビトロで、S-ニトロソグルタチオンGSNOおよびタンパク質S-ニトロソチオールSNOを代謝して、少量のNOドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質のニトロシル化が中毒レベルに達することを防ぐことによって、NO生理活性を調節するように機能することが示された。このことに基づけば、この酵素の阻害により、NOドナー療法が適用される疾患において生理活性が増強され、病理学的に増殖している細胞の増殖が阻害され、そのことが有益である疾患においてNO生理活性が高められることになる。本発明は、GSNORの強力な阻害薬である医薬品を提供する。特に提供されるのは、以下に描かれる構造式Iを有する、置換キノリン類似体、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドである。式I[式中、mは、0、1、2または3からなる群から選択され;R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され;R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、C1-C3アルコキシ、およびNCH32からなる群から独立して選択され;Xは、からなる群から選択され;nは、0、1および2からなる群から選択され;R3は、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、およびNR4R4’からなる群から独立して選択され、ここで、R4およびR4’は、C1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、または、R4は、R4’と一緒になって三から六員を有する環を形成し;Aは、からなる群から選択される。]本文脈において使用される場合、用語類似体はキノリン環を保持する式Iの化合物と同様の化学構造および機能を有する化合物を指す。本発明のいくつかのキノリン類似体はまた、配置、幾何および配座異性体を含む、様々な異性体の形態で存在することができ、それに加えて様々な互変異性体、特に水素原子の結合点が異なるもので存在し得る。本明細書において使用される場合、用語異性体は、化合物の互変異性体を含む化合物の異性体の形態をすべて包含するように意図される。不斉中心を有する例示の化合物は、異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができる。化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態で存在することができる。したがって、本発明は、化合物を、ラセミ混合物を含む、その光学異性体、ジアステレオマーおよびその混合物の形態で包含する。描かれた構造とその構造に与えた名称の間に不一致がある場合、描かれた構造が基準となることに留意されるべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば、ボールド、くさび、または点線で示されない場合、構造または構造の一部は記載された化合物の立体異性体をすべて包含すると解釈されるべきである。B.S-ニトロソグルタチオン還元酵素阻害薬1.本発明の化合物本発明はその一態様において、式Iにおいて示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物、またはN-オキシドを提供する。式I[式中、mは、0、1、2または3からなる群から選択され;R1は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノおよびメトキシからなる群から独立して選択され;R2bおよびR2cは、水素、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、C1-C3アルコキシ、およびNCH32からなる群から独立して選択され;Xは、からなる群から選択され;nは、0、1および2からなる群から選択され;R3は、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、ヒドロキシ、C1-C3アルコキシ、およびNR4R4’からなる群から独立して選択され、ここで、R4およびR4’は、C1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、または、R4は、R4’と一緒になって三から六員を有する環を形成し;Aは、からなる群から選択される。]本発明のさらなる態様において、R1は、クロロ、フルオロおよびブロモからなる群から独立して選択され;R3は、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、C1-C3アルコキシ、およびNR4R4’からなる群から独立して選択され、ここで、R4およびR4’は、C1-C3アルキルからなる群から独立して選択され、または、R4は、R4’と一緒になって、三から六員の環を形成し;Xは、からなる群から選択される。本発明のさらなる態様において、R3は、ハロゲン、C1-C3アルキル、フッ素化C1-C3アルキル、シアノ、C1-C3アルコキシ、およびNR4R4’から独立して選択され、ここで、R4およびR4’はメチルであり、または、代替として、前記Nと一緒に、アジリジン-1-イルまたはモルホリノ環を形成する。本発明のさらなる態様において、mは0および1からなる群から選択され;R2bおよびR2cは、水素、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、およびNCH32からなる群から独立して選択され;nは、0および1からなる群から選択され;R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、およびNCH32からなる群から独立して選択される。本発明のさらなる態様において、Xはである。本発明のさらなる態様において、AはCOOHである。本発明のさらなる態様において、式Iの適切な化合物は以下を含むがこれらに限定されない。4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸;2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オール;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オール;1-6-ヒドロキシキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オール;3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オン;3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボン酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸;4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;3-3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン;4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オール;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オン;3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸;4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸;3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オン;4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸;4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イル安息香酸;2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オン;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-32H-オン;1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;3-クロロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オール;5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オン;3-フルオロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;1-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸;4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸;4-5-ブロモ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;3-ブロモ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸;3-シアノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;2-4-カルボキシ-2-クロロフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド;4-4-アミノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-3-シアノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;3-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸;および3-フルオロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸。ある置換基への結合が環中の2個の原子を連結する結合に交差するように示される場合、そのような置換基は、環中のどの原子とも結合してよい。置換基が、所与の式の化合物の残部へそのような置換基が結合する原子を示さずに列挙される場合、そのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を介して結合してもよい。置換基および/または可変基variablesの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらしさえすれば、許容される。本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有してもよい。不斉置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミの形態で単離することができる。当業界では、ラセミ形の分割によるかまたは光学活性出発物質からの合成によるなどの、光学活性形を製造する方法がよく知られている。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も存在し得て、本発明では、そのようなすべての安定な異性体が企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離した異性形として単離することができる。特定の立体化学または異性形が具体的に示されなければ、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性形が意図される。示されるまたは記載される化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であるとみなされる。他に示さなければ、そのような非対称性より生じる異性体例えば、すべての鏡像体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれると理解されたい。そのような異性体は、古典的分離技法によって、または立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することができる。さらに、本出願において論じる構造、ならびにその他の化合物および部分は、そのすべての互変異性体も含む。アルケンは、EまたはZのいずれかの幾何構造を適宜含むことができる。2.代表的化合物実施例1~56は、式Iの代表的な新規キノリン類似体を列挙している。各化合物を調製するために使用することができる合成法は、実施例1の前に描かれた合成スキームを参照し、実施例57に記載された中間体を参照して実施例1~56に詳述される。各化合物のための支持する質量分光測定データおよび/またはプロトンNMRデータもまた、実施例1~56に含まれる。GSNOR阻害活性は、実施例58に記載されたアッセイによって求め、IC50値が得られた。実施例1~56のGSNOR阻害薬化合物は、約<10μΜのIC50を有していた。実施例1~4、6、8、10-14、16~35、37~43、45-50および52~56のGSNOR阻害薬化合物は、約<0.5μΜのIC50を有していた。実施例1~4、8、10~14、17~28、30、31、37、40~41、43、46、48~49および52~56のGSNOR阻害薬化合物は、約<0.1μΜのIC50を有していた。C.定義本明細書において使用される場合、約は、当業者によって理解され、それが使用される文脈においてある程度変化する。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語が使用されるなら、約は、その特定用語の最大プラスまたはマイナス10を意味する。用語アシルは、直鎖または分岐鎖の低級アルキル残基が付いたアセチルラジカルCH3CO-またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。本明細書に使用する用語アルキルは、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、C1-C6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルを含むがこれらに限定されない。アルキル基は、非置換であっても、本明細書に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。本明細書に使用する用語アルケニルは、指定数の炭素原子と少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。C2-C8アルケニル基の例は、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン、イソヘキセン、1-ヘプテン、2-ヘプテン、3-ヘプテン、イソヘプテン、1-オクテン、2-オクテン、3-オクテン、4-オクテン、およびイソオクテンを含むがこれらに限定されない。アルケニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。本明細書に使用する用語アルキニルは、指定数の炭素原子と少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。C2-C8アルキニル基の例は、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン、1-ヘプチン、2-ヘプチン、3-ヘプチン、1-オクチン、2-オクチン、3-オクチン、および4-オクチンを含むがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であっても、本明細書に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。本明細書に使用する用語アルコキシは、指定数の炭素原子を有する-O-アルキル基を指す。例えば、C1-C6アルコキシ基は、-O-メチル、-O-エチル、-O-プロピル、-O-イソプロピル、-O-ブチル、-O-sec-ブチル、-O-tert-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、-O-ヘキシル、-O-イソヘキシル、および-O-ネオヘキシルを含む。本明細書に使用する用語アミノアルキルは、C1-C6アルキル基の水素原子の1個または複数が式:-NRc2のアミンに置き換わったアルキル基典型的には、1~6の炭素原子を指し、ここで、Rcの各出現は独立して-H、またはC1-C6アルキルである。アミノアルキル基の例は、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NCH32,t-ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどを含むがこれらに限定されない。本明細書に使用する用語アリールは、五~十四員の単環系、二環系、または三環系の芳香族環系を指す。アリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。アリール基は、非置換であっても、本明細書において以下に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニル、またはアリール複素環、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。本明細書において使用される場合、生理活性という用語は、生理学的または病態生理学的プロセスに影響を及ぼし得る1つまたは複数の細胞または細胞外プロセス例えば、結合、シグナル伝達、等によるに対する効果を示す。用語カルボニルは、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含有する化合物および部分を含む。カルボニルを含有する部分の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含むがこれらに限定されない。用語カルボキシまたはカルボキシルは、-COOH基またはカルボン酸を意味する。本明細書において使用される酸性部分は、カルボン酸またはカルボン酸の生物学的等価基と定義される。生物学的等価基は、ある化合物と広く類似した生物学的な特性を生ずる、類似した物理的または化学的性質を有する置換基または基である。生物学的等価基の概観のためには、J.MedChem,2011,54,2529-2591.を参照されたい。酸性部分の例は以下を含むがこれらに限定されない。ファルマコフォアは、受容体部位で認識され、その分子の生物学的活性の原因である分子中の一組の構造的特色と定義されるGund,Prog.Mol.Subcell.Biol.,5:pp117-1431977。用語Cm-Cnは、n個の炭素原子からm個の炭素原子を意味する。例えば、用語C1-C6は、1から6個の炭素原子C1;C2、C3、C4、C5またはC6を意味する。用語C2-C6は、2から6個の炭素原子C2、C3、C4、C5またはC6を含む。用語C3-C6は、3から6個の炭素原子C3、C4、C5またはC6を含む。本明細書に使用する用語シクロアルキルは、三から十四員飽和または不飽和の非芳香族の単環式、二環式、または三環式炭化水素環系を指す。この種類に含まれるのは、ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、1,3-シクロヘプタジエニル,1,4-シクロヘプタジエニル、-1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、1,3-シクロオクタジエニル1,4-シクロオクタジエニル,-1,3,5-シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテンbenzocyclopheptene、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、1s,3s-ビシクロ[1.1.0]ブタン,ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン、ビシクロ[3.3.]ウンデカン、ビシクロ[4.2.2]デカン、およびビシクロ[4.3.1]デカンを含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であっても、本明細書において以下に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。用語ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。本明細書に使用する用語ハロアルキルは、C1-C6アルキル基の水素原子の1個または複数が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子に置き換わったC1-C6アルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルを含むがこれらに限定されない。用語ヘテロアルキルは、単独で、または別の用語と組み合わせて、他に述べなければ、炭素原子と、O、NおよびSからなる群から選択される1~3個のヘテロ原子からなる、安定な直鎖または分岐鎖のアルキルまたはその組み合わせを意味し、ここで窒素原子とイオウ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよい。ヘテロ原子複数可のO、NおよびSは、ヘテロアルキル基のどの位置に配置されてもよい。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NCH3-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-SO-CH3、-CH2-CH2-SO2-CH3および-CH2-CH=N-OCH3を含む。例えば、-CH2-NH-OCH3のように、最大2個のヘテロ原子が連続的であってもよい。ヘテロアルキル基を指すためにC2-C8などの接頭語が使用される場合、炭素の数この例では、2~8には、ヘテロ原子も同様に含まれることを意味する。例えば、C2-ヘテロアルキル基は、例えば、-CH2OH1個の炭素原子と炭素原子を置き換えた1個のヘテロ原子および-CH2SHを含むことを意味する。ヘテロ原子が酸素であるヘテロアルキル基の定義をさらに説明すれば、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であってもよい。例えば、C2-C5オキシアルキルは、例えば、-CH2-OCH32個の炭素原子、および炭素原子が置き換わった1個の酸素を有するC3-オキシアルキル基、-CH2CH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH2OH、-OCH2CHOHCH2OHなどを含むことを意味する。本明細書に使用する用語ヘテロアリールは、窒素、酸素、およびイオウから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の炭素原子を含有し、単環式、二環式、および三環式環系を含む五~十四員の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニル、およびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であっても、本明細書において以下に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。本明細書において使用される場合、用語ヘテロ原子は、酸素O、窒素Nおよび硫黄Sを含むことを意味する。本明細書に使用する場合、用語複素環は、飽和、不飽和、または芳香族のいずれかであり、窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する三から十四員環系を指し、ここで窒素およびイオウのヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によって四級化されていてもよく、単環式、二環式、および三環式の環系を含む。二環式および三環式の環系は、ベンゼン環と縮合した複素環またはヘテロアリールを包含し得る。複素環は、化学的に許容される場合、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合することができる。複素環は上記に定義されるヘテロアリールを含む。代表的な複素環の例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、およびキナゾリニルを含むがこれらに限定されない。複素環基は非置換であっても、本明細書において以下に記載の1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、単独で、または他の用語と組み合わせて、他に述べなければ、ヘテロアルキルの環式版を表す。さらに、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残部と結合する位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル等を含む。本明細書に使用する用語ヒドロキシアルキルは、指定数の炭素原子を有し、該アルキル基中の水素原子の1個または複数が-OH基に置き換わったアルキル基を指す。ヒドロキシアルキル基の例は、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OHおよびその分枝版を含むがこれらに限定されない。ヒドロキシ用語またはヒドロキシルは、-OHまたは-Oを有する基を含む。本明細書において使用される場合、N-オキシド、またはアミンオキシドは、窒素原子との1個の酸素原子の結合によって第三級アミンから派生する化合物、R3NO~を指す。敷衍すれば、この用語は、第一級および第二級アミンの類似した誘導体を含む。本明細書において使用される場合、他に示さなければ、用語立体異性体は、化合物の他方の立体異性体を実質的に含まない、該化合物の一方の立体異性体を意味する。例えば、1個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の片方の鏡像体を実質的に含まない。2個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他方のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの実施形態において、立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の約80重量を超える一方の立体異性体と該化合物の約20重量未満の他方の立体異性体、例えば、該化合物の約90重量を超える一方の立体異性体と該化合物の約10重量未満の他方の立体異性体、または該化合物の約95重量を超える一方の立体異性体と該化合物の約5重量未満の他方の立体異性体、または該化合物の約97重量を超える一方の立体異性体と該化合物の約3重量未満の他方の立体異性体を含む。本明細書において使用される場合、タンパク質は、ペプチド、ポリペプチド、またはペプチド断片と同義で使用される。精製されたポリペプチド、タンパク質、ペプチド、またはペプチド断片は、細胞材料を実質的に含まないか、またはそのアミノ酸配列が得られる細胞、組織もしくは無細胞供給源からの他の混在タンパク質を実質的に含まないか、または化学的に合成された場合は、化学前駆体もしくは他の化学品を実質的に含まない。本明細書において使用される場合、調節するは、ペプチドまたはポリペプチドのレベルの増加もしくは減少、またはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性の増加もしくは減少を指すことを意味する。用語阻害するは、ペプチドもしくはポリペプチドのレベルの低下、またはペプチドもしくはポリペプチドの安定性もしくは活性の低下を指すことを意味する。好ましい実施形態において、調節される、または阻害されるペプチドは、S-ニトロソグルタチオンGSNOまたはタンパク質S-ニトロソチオールSNOである。本明細書において使用される場合、用語一酸化窒素およびNOは、帯電していない一酸化窒素および帯電した一酸化窒素の種を含み、特に、ニトロソニウムイオンNOおよびニトロキシルイオンNO-を含む。一酸化窒素の反応形は、気体の一酸化窒素によって提供することができる。構造:X-NOy[式中、Xは、一酸化窒素を放出、送達または移送する部分であり、yは1または2である。]を有する化合物としては、一酸化窒素をその意図される作用部位へその意図される目的に合わせて活性な形態で提供するありとあらゆるそのような化合物を含む。修復するは、構造的完全性および正常な生理的機能の回復を意味する。例として、口および上気道呼吸上皮は、熱傷またはウイルス感染によってなされた損傷を修復することができる。再生は、機能器官組織を回復するために、器官が非悪性細胞、血管および間質の成長に入る能力を意味する。例として、創傷治癒は、破損の後の骨、および外科的部分切除の後の肝臓ならびに感染への被曝または中毒による損傷で生じるような、組織および器官例えば、皮膚、胃および腸の粘膜の再生を必要とする。本明細書に使用する場合、用語薬学的に許容されるは、動物、より特別にはヒトでの使用のために、連邦または州政府の規制当局によって承認されているかまたは米国薬局方または他の一般的に認知されている薬局方に列挙されていることを意味する。用語担体は、治療薬とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを意味し、水および油剤などの無菌の液剤を含むがこれらに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容される塩または塩は、イオン結合を含有し、典型的には、酸または塩基のいずれかと開示化合物を反応させることによって生成される、対象への投与に適切な開示化合物の生成物である。薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩を含む酸付加塩;Li、Na、Kなどのアルカリ金属陽イオン、MgまたはCaなどのアルカリ土類金属の塩、または有機アミン塩を含むことができるが、これらに限定されない。医薬品組成物は、対象への投与に適切な形態で開示化合物を含む製剤である。本発明の医薬品組成物は、好ましくは、その意図する投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例は、経口、ならびに非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜および直腸の投与を含むがこれらに限定されない。本明細書に使用する用語置換されたは、指定される原子上の1個または複数の水素いずれかが、示される群からの選択物に置き換わっていることを意味するが、但し、指定される原子の通常の原子価を超えず、その置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケトすなわち、=Oであるときは、原子上の2個の水素が置き換えられる。環の二重結合は、本明細書において使用される場合、2個の隣接した環原子の間で形成される二重結合例えば、C=C、C=N、またはN=Nである。アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基への置換基は、-ORd’、=O、=NRd’、=N-ORd’、-NRd’Rd’’、-SRd’、-ハロ、-SiRd’Rd’’Rd’’’、-OCORd’、-CORd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd’’、-OCONRd’Rd’’、-NRd’’CORd’、-NRd’CONRd’Rd’’、-NRd’SO2NRd’Rd’’、-NRd’’CO2Rd’、-NHCNH2=NH、-NRa’CNH2=NH、-NHCNH2=NRd’、-SORd’、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd’’、-NRd’’SO2Rd’、-CNおよび-NO2を含む様々な基から、0から3の範囲の数で選択することができ、0、1または2個の置換基を有するこれらの基は例示である。Rd’、Rd’’およびRd’’’は、それぞれ独立して、水素、非置換C1-C8アルキル、非置換ヘテロC1-C8アルキル、非置換アリール、ならびに、-ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシ、および非置換アリールC1-C4アルキルから選択される1~3の置換基で置換されたアリールを指す。Rd’およびRd’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、該窒素原子と組み合せて、五、六または七員環を形成することができる。例えば、-NRd’Rd’’は、1-ピロリジニルまたは4-モルホリニルを表すことができる。通常、アルキルまたはヘテロアルキル基は、0~3個の置換基を有し、2個以下の置換基を有するこれらの基が本発明の例示である。アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換であってもモノ置換であってもよい。いくつかの実施形態において、アルキルまたはヘテロアルキルラジカルは、非置換である。アルキルおよびヘテロアルキルラジカルの例示の置換基は、-ORd’、=O、=NRd’、=N-ORd’、-NRd’Rd’’、-SRd’、-ハロ、-SiRd’Rd’’Rd’’’、-OCORd’、-CORd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd’’、-OCONRd’Rd’’、-NRd’’CORd’、-NRd’CONRd’Rd’’、-NRd’SO2NRd’Rd’’、-NRd’’CO2Rd’、-NHCNH2=NH、-NRa’CNH2=NH、-NHCNH2=NRd’、-SORd’、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd’’、-NRd’’SO2Rd’、-CNおよび-NOを含むがこれらに限定されず、ここで、Rd’、Rd’’およびRd’は上に定義された通りである。典型的な置換基は、以下から選択することができる。-ORd’、=O、-NRd’Rd’’、ハロ、-OCORd’、-CO2Rd’、-CONRd’Rd’’、-OCONRd’Rd’’、-NRd’’CORd’、-NRd’’CO2Rd’、-NRd’SO2NRd’Rd’’、-SO2Rd’、-SO2NRd’Rd’’、-NRd’’SO2Rd’、-CNおよび-NO2。同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は多様であり、-ハロ、-ORe’、-OCORe’、-NRe’Re’’、-SRe’、-Re’、-CN、-NO2、-CO2Re’、-CONRe’Re’’、-CORe’、-OCONRe’Re’’、-NRe’’CORe’、-NRe’’CO2Re’、-NRe’CONRe’Re’’、-NRe’SO2NRe’Re’’、-NHCNH2=NH、-NRe’CNH2=NH、-NH-CNH2=NRe’、-SORe’、-SO2Re’、-SO2NRe’Re’’、-NRe’’SO2Re’、-N3、-CHPh2、パーフルオロアルコキシ、およびパーフルオロC1-C4アルキルから0~芳香族環系上の自由原子価の総数の範囲の数で選択される。Re’、Re’’およびRe’’’は、水素、非置換C1-C8アルキル、非置換ヘテロC1-C8アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリールC1-C4アルキル、および非置換アリールオキシC1-C4アルキルから独立して選択される。通常、アリールまたはヘテロアリール基は、0~3個の置換基を有し、2個以下の置換基を有するこれらの基が本発明の例示である。本発明の一実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換またはモノ置換である。別の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は非置換である。本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール基中のアリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2個の置換基は、式:-T-CO-CH2q-U-[式中、TおよびUは独立して-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0から2の整数である。]の置換基に場合によって置き換えられてもよい。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2個の置換基は、式:-J-CH2r-K-、[式中、JおよびKは、独立して-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-、または単結合であり、rは1から3の整数である。]の置換基に置き換えられてもよい。このようにして形成される新しい環の単結合の1つは、二重結合に場合によって置き換えられてもよい。代替として、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の2個の置換基は、式:-CH2s-X-CH2r[式中、sおよびtは独立して0から3の整数であり、Xは-O-、-NRf’-、-S-、-SO-、-SO2-または-SO2NRa’-である。]の置換基に置き換えられてもよい。-NRf’-および-SO2NRf’-中の置換基:Rf’は、水素または非置換C1-C6アルキルから選択される。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物からの有用な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に頑丈である化合物を示すことを意味する。本明細書に使用する場合、用語治療有効量は、一般に、本明細書に記載のように予防、抑制、または治療されるべき障害の少なくとも1つの症候を寛解するのに必要な量を意味する。句治療有効量は、本発明のGSNOR阻害薬に関する場合、そのような治療を必要とする有意数の対象においてGSNOR阻害薬が投与されるための特定の薬理学的応答をもたらすGSNOR阻害薬の投与量を意味する。特定の例において特定の対象に投与されるGSNOR阻害薬の治療有効量が、たとえそのような投与量が当業者によって治療有効量であるとみなされるとしても、本明細書に記載の症状/疾患を治療するのにいつも有効とは限らないことは重要である。生体試料という用語は、血液例、血清、血漿、または全血、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪、または他の分泌物、体液、組織、または細胞の試料を含むがこれらに限定されない。本発明によれば、GSNORの生体試料中のレベルは、米国特許出願公開第2005/0014697号に記載の方法によって求めることができる。D.医薬品組成物本発明は、本明細書に記載の少なくとも1種の本発明の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物を包含する。適切な担体については、参照により本明細書に組み込まれるRemington:TheScienceandPractice,TwentiethEdition出版:LippincottWilliamsWilkinsに記載されている。本発明による医薬品組成物は、1種または複数の本発明によらない活性薬剤を含んでもよい。本発明の医薬品組成物は、本明細書に記載の新規化合物を含むことができ、該医薬品組成物は、GSNOR阻害活性を有するとこれまで知られていなかった既知化合物、またはその組み合わせを含んでもよい。本発明の化合物は、注射可能な剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥散剤、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、迅速溶解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、即時放出および制御放出混合製剤等を含むがこれらに限定されない、任意の薬学的に許容される剤形で利用することができる。具体的には、本明細書に記載の本発明の化合物は、a経口、肺、静脈内、動脈内、鞘内、関節内、直腸、眼、結腸、非経口、耳、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬内、経鼻、および局部投与からなる群から選択される投与用に;b分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤、およびカプセル剤からなる群から選択される剤形に;c凍結乾燥製剤、乾燥散剤、迅速溶解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、ならびに即時放出および制御放出混合製剤から選択される剤形に;またはdその任意の組み合わせに製剤化することができる。呼吸器感染症では、吸入製剤を使用して、高い局所濃度を達成することができる。吸入に適切な製剤は、上気道および下気道の細菌感染症を治療するために吸入器またはネブライザーによって被感染患者の気管支内腔または鼻腔へ投薬することが可能である、乾燥散剤powerまたはエアゾール化または気化させた溶液剤、分散液剤、または懸濁液剤を含む。非経口、皮内、または皮下の適用に使用される溶液剤または懸濁液剤は、以下の1種または複数の成分を含むことができる:1注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌希釈剤;2ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;3アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤;4エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;5酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤;および6塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調節用の薬剤。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。非経口調製品は、ガラスまたはプラスチックで製造された、アンプル、使い捨てシリンジ、または多人数用バイアルに密封することができる。注射可能な使用に適切な医薬品組成物は、無菌水溶液剤水溶性である場合、または無菌の注射可能な溶液剤または分散液剤の用時調製用の分散剤および無菌散剤を含んでもよい。静脈内投与に適切な担体は、生理食塩水、静菌水、CremophorELBASF、Parsippany、N.J.、またはリン酸緩衝生理食塩水PBSを含む。すべての事例において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注射針通過性syringabilityが存在する程度まで流動的であるべきである。医薬品組成物は、製造および保存の条件下で安定であるべきで、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または分散媒であってもよい。適当な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、また界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。多くの事例において、等張剤、例えば、糖、マンニトールまたはソルビトールなどのポリアルコール、および塩化ナトリウムなどの無機塩を組成物に含むことが好ましい。注射可能な組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含むことによってもたらすことができる。無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性試薬を、必要に応じて、上に列挙した成分の1つまたは組み合わせとともに好適な溶媒に取り込むことによって、続いて濾過滅菌によって調製することができる。一般に、分散液剤は、基本の分散媒と他の必要とされる任意の成分を含有する無菌ビヒクルに少なくとも1種の本発明の化合物を取り込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液剤の調製用の無菌散剤の場合、例示の調製法は、真空乾燥と凍結乾燥を含み、そのいずれによっても、先に無菌濾過したその溶液から、本発明の化合物所望される追加成分の散剤が得られる。一般に、経口組成物は、不活性希釈剤または食用担体を含む。それらは、例えば、ゼラチンカプセルに被包するかまたは錠剤に圧縮することができる。経口療法上の投与の目的に合わせて、本発明の化合物を賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液としての使用のための液状担体を使用して調製することができ、液状担体中の化合物は経口的に適用され口中で転がされ喀痰されるか、または嚥下される。この組成物の一部として、薬学的に適合する結合剤、および/またはアジュバント材料を含むことができる。吸入による投与では、本化合物は、適切なデバイス由来の適切な推進剤、例えば、二酸化炭素などの気体、霧化液、または乾燥散剤を含有する加圧容器またはディスペンサーからのエアゾールスプレーの形態で送達される。経粘膜または経皮投与では、浸透すべき障壁に好適な浸透剤が製剤に使用される。当業界では、そのような浸透剤が一般的に知られていて、例えば、経粘膜投与用の、洗浄剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体を含む。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤または坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性試薬は、当業界で一般に公知の軟膏剤、軟膏、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化される。この試薬はまた、坐剤例えば、ココア脂および他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤とともにまたは直腸送達用の停留浣腸剤の形態に製剤化することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、身体からの速やかな消失に抗して保護する担体とともに調製される。例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤を使用することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製法は、当業者に明らかであろう。リポソーム懸濁液剤ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体が付いた、被感染細胞を標的とするリポソーム剤を含むも薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載される、当業者に公知の方法に従って調製することができる。さらに、本発明の化合物の懸濁液剤は、好適な油性の注射懸濁液剤として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達用に使用してよい。場合によって、この懸濁液は、化合物の溶解性を高め高濃度溶液の調製を可能にするのに適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。経口または非経口の組成物を単位剤形で製剤化することは、投与の容易さと投与量の均一性のために特に有利である。本明細書に使用する単位剤形は、治療される対象への単位投与量として適した、物理的に離散性の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の本発明の化合物を、必要とされる医薬品担体とともに含有する。本発明の単位剤形の仕様は、本発明の化合物の独自の特徴、および達成すべき特定の治療効果、ならびに、そのような活性剤を個体の治療のために調合することの当業界に固有の制約によって支配され、直接的に依存する。少なくとも1種の本発明の化合物を含む本発明による医薬品組成物は、1種または複数の医薬品賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例は、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含むがこれらに限定されない。そのような賦形剤は、当業界で知られている。例示の賦形剤は:1様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102などの微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロースProSolvSMCC商標、トラガカントゴム、およびゼラチンを含む結合剤;2充填剤、例えば様々なデンプン、乳糖、乳糖一水和物、および無水乳糖;3崩壊剤、例えば、アルギン酸、Primogel、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、とうもろこしデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ならびにその混合物;4圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含み、ステアリン酸マグネシウム、Aerosil登録商標200などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルを含む滑沢剤;5コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;6防腐剤、例えば、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンなどの他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物;7薬学的に許容される不活性充填剤などの希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、および/または上記の任意の混合物;希釈剤の例には、Avicel登録商標PH101およびAvicel登録商標PH102などの微結晶性セルロース;乳糖一水和物、無水乳糖、およびPharmatose登録商標DCL21などの乳糖;Emcompress登録商標などのリン酸水素カルシウム;マンニトール;デンプン;ソルビトール;ショ糖;およびブドウ糖を含む。8任意の天然または人工甘味料を含む甘味剤、例えば、ショ糖、サッカリン糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルフェーム;9香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ調味料、Magnasweet登録商標MAFCOの商標、バブルガム香味、フルーツ香味等;ならびに10有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡性の対を含む発泡剤。適切な有機酸は、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに無水物、および酸の塩を含む。適切な炭酸塩および重炭酸塩は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンを含む。代替として、発泡性の対の重炭酸ナトリウム成分だけが存在してもよい。E.本発明の組成物を含むキット本発明はまた、本発明の組成物を含むキットを包含する。そのようなキットは、例えば、1少なくとも1種の本発明の化合物;および2溶媒または溶液などの少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分は、例えば:1例えば、安定化剤、緩衝剤等のような、本明細書において特定した薬学的に許容される賦形剤のいずれか2キット成分を保持および/または混合するための少なくとも1つの容器、バイアル、または同様の器具;および3例えば、吸入器、ネブライザー、シリンジ等の送達器具を場合によって含むことができる。F.本発明の化合物を調製する方法本発明の化合物は、既知の合成の方法論を使用して、または既知の合成の方法論の修正により、容易に合成することができる。当業者によって容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有するキノリンの合成を可能にする。以下の実施例項において、例示の合成法を記載する。必要な場合、当業界で公知の定型的な手順によって、鏡像体およびジアステレオマーのさらなる精製および分離を達成することができる。したがって、例えば、化合物の鏡像体の分離は、キラルHPLCおよび関連するクロマトグラフィー技法の使用によって達成することができる。ジアステレオマーも同様に分離することができる。しかし、いくつかの事例では、例えば、制御された沈殿化または結晶化によるように、ジアステレオマーを物理的に簡便に分離することができる。本発明の方法は、本明細書に処方されるように行われる場合、当業界で定型的に利用できる温度で好都合に実施することができる。一実施形態において、本方法は、約25°C~約110°Cの範囲の温度で実施される。別の実施形態において、温度は、約40°C~約100°Cの範囲にある。また別の実施形態において、温度は、約50°C~約95°Cの範囲にある。塩基を必要とする合成ステップは、好都合な有機または無機塩基を使用して行われる。通常、塩基は求核性ではない。したがって、一実施形態において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩、および第三級アミンから選択される。本発明の方法は、本明細書に記載のように実施される場合、反応体の性質および量と反応温度に依存して、数分後~数時間後に実質的には完了し得る。反応がいつ実質的に完了したかの判定は、好都合には、例えば、HPLC、LCMS、TLC、および1HNMRなどの当業界で公知の通常の技法によって評価することができる。G.治療の方法本発明は、1種または複数の開示化合物の使用によって医学的状態を予防または治療する例えば、その1つまたは複数の症候を緩和する方法を包含する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を、必要とする患者に投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法にも使用することができる。本発明による治療の方法に使用される本発明の化合物は、1本明細書に記載の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのN-オキシド;2本発明より前に知られていたが、GSNOR阻害薬であるとは知られていなかった化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのN-オキシド;または3本発明より前に知られており、GSNOR阻害薬であるとが知られていたが、本明細書に記載の治療の方法に有用であるとは知られていなかった化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝物、もしくはN-オキシドであってもよい。患者は、どの動物、家畜動物、酪農動物、野生動物でもよく、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、およびウシと、好ましくはヒト患者を含むがこれらに限定されない。本明細書に使用される場合、患者、および対象という用語は、交換可能に使用してよい。本明細書に使用される場合、治療することは、疾患、症状、または障害と戦う目的に合わせて患者の管理および看護について記載し、症候または合併症の開始を防ぐための本発明の化合物の投与、症候または合併症を緩和すること、または疾患、症状、または障害を消失させることを含む。より具体的には、治療することは、疾患障害状態の少なくとも1つの有害な症候または影響、疾患の進行、疾患の原因体例えば、細菌またはウイルス、または他の異常な症状を覆し、減じ、緩和し、最小化し、抑制し、または停止することを含む。治療は、症候および/または病状が寛解する限り継続される。一般に、投与量、すなわち治療有効量は、治療される対象の体重1kgにつき、1日あたり、1μg/kg~10g/kgの範囲であり、しばしば、10μg/kg~1g/kgまたは10μg/kg~100mg/kgの範囲である。H.GSNORの使用高くて有害なレベルのGSNORまたはGSNOR活性がある対象において、調節は、例えば、GSNOR機能を壊すもしくは下方制御する、またはGSNORレベルを低下させる1種または複数の開示化合物を投与することによって達成され得る。これらの化合物は、抗GSNOR抗体もしくは抗体断片、GSNORアンチセンス、iRNA、または低分子などの他のGSNOR阻害薬、または他の阻害薬とともに、単独で、または本明細書に詳しく記載される他の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。本発明は、NOドナー療法によって寛解される障害に罹患した対象を治療する方法を提供する。このような方法は、治療有効量のGSNOR阻害薬を対象に投与することを含む。障害は、肺中の低酸素血症および/または平滑筋狭窄および/または肺感染および/または肺損傷に関連した肺の障害例えば、肺高血圧症、ARDS、喘息、肺炎、肺線維症/間質性肺疾患、嚢胞性線維症、COPD;心臓血管性疾患および心疾患例えば、高血圧症、虚血性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障;血管新生を特徴とする疾患例えば、冠動脈疾患;血栓症発生のリスクがある障害;再狭窄発生のリスクがある障害;炎症性疾患例えば、AIDS関連痴呆症、炎症性腸疾患IBD、クローン病、結腸炎、および乾癬;機能性腸疾患例えば、過敏性腸症候群IBS;アポトーシス発生のリスクがある疾患例、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎、および肝損傷例えば、薬物誘発性、虚血性またはアルコール性;インポテンス;睡眠無呼吸;糖尿病性創傷治癒;皮膚感染;乾癬の治療;食物への渇望に応じた摂食に起因する肥満;卒中;再灌流損傷例えば、心臓または肺における外傷性筋肉損傷、または圧挫損傷;ならびに後続の虚血性事象に抗するNO保護への心臓または脳のプレコンディショニングが有益である障害、中枢神経系CNS障害例えば、不安、鬱病、精神病、および統合失調症;および細菌によって引起される感染例えば、とりわけ結核、C.ディフィシレ感染を含むことができる。一実施形態において、障害は肝臓の損傷である。肝臓の損傷は、例えば、急性肝臓毒性を含むことができる。急性肝臓毒性は、急性肝不全をもたらすことがある。急性肝不全ALFは珍しいが、肝移植LTまたは死亡にしばしば達する可能性として致命的な薬物関連の副作用である。アセトアミノフェンAcetoaminophenは、急性肝臓毒性および急性肝不全の最も一般的な原因であるが、急性肝臓毒性はアルコールおよび他の薬物などの他の薬剤による場合もある。単一の過剰投与の結果として、または治療用より高い反復摂取の後にそれが生じるかに関係なく、アセトアミノフェン被毒現象の進行は4つの段階に分類することができる:前臨床の毒作用正常血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、肝損傷高いアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度、肝不全肝性脳障害を伴う肝損傷、および回復。十分なグルタチオンが存在する限り、肝臓は損傷から保護される。アセトアミノフェンの過量投与単回大量摂取または治療用より高い反復摂取のいずれかは、肝臓のグルタチオン蓄積を失い、肝臓損傷を生じさせ得る。本発明の化合物は、肝臓損傷および/または急性肝臓毒性を治療および/または予防することができる。本実施形態において、好適な量の本発明の化合物は、肝臓損傷を治療および/または予防するのに十分な量であり、前臨床および/または治験によって過度の実験なしで求めることができる。一実施形態において、治療する量は、少なくとも0.001mg/kg、少なくとも0.002mg/kg、少なくとも0.003mg/kg、少なくとも0.004mg/kg、少なくとも0.005mg/kg、少なくとも0.006mg/kg、少なくとも0.007mg/kg、少なくとも0.008mg/kg、少なくとも0.009mg/kg、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、少なくとも0.03mg/kg、少なくとも0.04mg/kg、少なくとも0.05mg/kg、少なくとも少なくとも0.06mg/kg、少なくとも0.07mg/kg、少なくとも0.08mg/kg、少なくとも0.09mg/kg、少なくとも0.1mg/kg、少なくとも0.2mg/kg、少なくとも0.3mg/kg、少なくとも0.4mg/kg、少なくとも0.5mgkg、少なくとも0.6mg/kg、少なくとも0.7mg/kg、少なくとも0.8mg/kg、少なくとも0.9mg/kg、少なくとも1mg/kg、少なくとも1.5mg/kg、少なくとも2mg/kg、少なくとも2.5mg/kg、少なくとも3mg/kg、少なくとも3.5mg/kg、少なくとも4mg/kg、少なくとも4.5mg/kg、少なくとも5mg/kg、少なくとも6mg/kg、少なくとも7mg/kg、少なくとも8mg/kg、少なくとも9mg/kg、少なくとも10mg/kg、少なくとも15mg/kg、少なくとも20mg/kg、少なくとも30mg/kg、少なくとも40mg/kg、少なくとも50mg/kg、少なくとも60mg/kg、少なくとも70mg/kg、少なくとも80mg/kg、少なくとも90mg/kg、少なくとも100mg/kgである。投薬は、毎時間、1日4回、2回もしくは1回、または週4回、2回もしくは1回、または毎週、もしくは1週間おき、2週間おき、または毎月であってもよい。一実施形態において、障害は、既知の再生能の器官、例えば皮膚、胃粘膜、気道上皮、軟骨構造、肝臓、脊髄、骨髄および骨などの神経構造への外傷手術および熱傷を含む、感染、中毒、老化、および虚血性障害である。本発明者らは、極めて特異的な小分子の使用によるGSNORの阻害が、哺乳動物組織の再生を治療、修復、促進することを示した。例として、小分子阻害薬は、激しい肺損傷を引起すと知られている化学薬剤豚膵臓のエラスターゼの滴下によって損傷された哺乳動物肺組織の修復および再生の治療および促進に有効であるBlonderetal.,ATS2011要約参照。本実施形態において、本発明の好適な量の化合物は、組織/器官を再生するのに十分な量であり、前臨床および/または治験によって過度の実験なしで求めることができる。一実施形態において、障害は、一般に再生能を有すると知られている器官への、外傷手術および熱傷を含む、感染、中毒、老化、および虚血性障害である。例としては、心臓、肺、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、辺縁維管束組織、肝臓、膵臓、副腎、甲状腺、精巣、卵巣、網膜、舌、骨、膀胱、食道、喉頭、胸腺、脾臓、頭の軟骨構造、および関節の軟骨構造の再生を含む。本実施形態において、本発明の好適な量の化合物は、組織/器官を再生するのに十分な量であり、前臨床および/または治験によって過度の実験なしで求めることができる。一実施形態においては、幹細胞を含む器官および構造のエキソビボおよびインビボの移植および再生である。本実施形態において、本発明の好適な量の化合物は、組織/器官を再生するのに十分な量であり、前臨床および/または治験によって過度の実験なしで求めることができる。一実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、そのプロドラッグ、立体異性体、代謝物もしくはN-オキシドは、NOドナーと組み合わせて投与することができる。NOドナーは、一酸化窒素または関連レドックス種を供与し、より一般的には、一酸化窒素の生理活性、すなわち、一酸化窒素で確認される活性、例えば、血管弛緩、または受容体タンパク質例、rasタンパク質、アドレナリン作用性受容体、NFκBの刺激もしくは阻害を提供する。S-ニトロソ、O-ニトロソ、C-ニトロソおよびN-ニトロソ化合物とそのニトロ誘導体、ならびに金属NO錯体を含むが、他のNO生理活性産生化合物を除外しない、本明細書において有用なNOドナーについては、参照により本明細書に組み込まれるMethodsinNitricOxideResearch,Feelischetal.eds.,pages71-115J.S.,JohnWileySons,NewYork,1996に記載されている。ニトロソが第三級炭素と結合しているC-ニトロソ化合物である、本明細書において有用であるNOドナーは、米国特許第6,359,182号および国際公開第02/34705号に記載されるものを含む。S-ニトロソ化合物の例は、本発明に有用なS-ニトロソチオールを含み、例えば、S-ニトロソグルタチオン、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-システインとそのエチルエステル、S-ニトロソシステイニルグリシン、S-ニトロソ-γ-メチル-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-L-ホモシステイン、S-ニトロソ-γ-チオ-L-ロイシン、S-ニトロソ-δ-チオ-L-ロイシン、およびS-ニトロソアルブミンを含む。本明細書において有用な他のNOドナーの例は、ナトリウムニトロプルシドニプリド、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるSIN1、フロキサミン、N-ヒドロキシN-ニトロサミン、およびNOまたは疎水性NOドナーで飽和したペルフルオロカーボンである。既知のNO放出剤、アムロジピンのR鏡像体Zhangatal.,J.Cardiovasc.Pharm.39:208-2142002とGSNOR阻害薬の組み合わせも、本発明の実施形態である。本発明はまた、治療有効量のGSNORの阻害薬を対象に投与することを含む、病理学的に増殖する細胞に罹患した前記対象を治療する方法を提供する。GSNORの阻害薬は、薬学的に許容される担体と組み合わせた、上に定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドである。治療は、症候および/または病態が寛解する限り継続される。別の実施形態において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する微生物であってもよい。関与する微生物は、微生物がニトロソ化ストレスから保護されるようにGSNORが発現されるもの、または該微生物に感染した宿主細胞がこの酵素を発現し、それによってニトロソ化ストレスから保護されるものであってもよい。用語病理学的に増殖する微生物は、本明細書において、病理学的微生物を意味するように使用され、病理学的細菌、病理学的ウイルス、病理学的クラミジア、病理学的原生動物、病理学的リケッチア、病理学的真菌、および病理学的マイコプラズマを含むがこれらに限定されない。適用可能な微生物に関するさらなる詳細は、米国特許第6,057,367号のカラム11および12に説明されている。用語病理学的微生物に感染した宿主細胞は、病理学的ウイルスに感染した哺乳動物細胞だけでなく、細胞内の細菌または原生動物、例えば、結核菌、らい菌らい病、または腸チフス菌腸チフスを含有するマクロファージを含有する哺乳動物細胞も含む。別の実施形態において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的蠕虫であってもよい。用語病理学的蠕虫は、本明細書において、病理学的線虫、病理学的吸虫、および病理学的条虫を指すために使用される。適用可能な蠕虫に関するさらなる詳細は、米国特許第6,057,367号のカラム12に説明されている。別の実施形態において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する哺乳動物細胞であってもよい。本明細書に使用される用語病理学的に増殖する哺乳動物細胞は、前記哺乳動物において、その哺乳動物またはその臓器に有害な効果を引き起こすほどに大きさまたは数が増大する、哺乳動物の細胞を意味する。この用語は、例えば、病理学的に増殖するかまたは拡大して再狭窄を引き起こす細胞、病理学的に増殖するかまたは拡大して良性前立腺肥大を引き起こす細胞、病理学的に増殖して心筋肥大を引き起こす細胞、関節炎の滑膜細胞または細胞増殖性障害に関連した細胞などの炎症部位で増殖する細胞を含む。本明細書に使用される場合、用語細胞増殖性障害は、細胞の非調節および/または異常な増殖が癌性または非癌性であり得る望まれない症状または疾患例えば、乾癬状態の発症をもたらし得る状態を指す。本明細書に使用される場合、用語乾癬状態は、角化細胞の過剰増殖、炎症性の細胞浸潤、およびサイトカインの変化が関与する障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態または癌であってもよい。癌は、原発性癌または転移性癌、またはその両方であってもよい。本明細書に使用される場合、用語癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性膠腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、頭頚部癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌などの固形腫瘍、ならびに、白血病、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病急性リンパ芽球性、急性骨髄芽球性、または慢性骨髄芽球性白血病などの、形質細胞性新生物、リンパ性新生物、およびAIDSに関連した癌などの、造血系腫瘍および/または悪性腫瘍を含む。乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して治療することができる増殖性疾患の種類は、表皮および類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、および他の形成異常塊等である。一実施形態において、増殖性疾患は、形成異常および類似の障害を含む。一実施形態において、癌を治療することは、腫瘍サイズの低下、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器における転移性病巣の減少、患者生存率の改善、または患者の生命の質の改善、または上記の少なくとも2つを含む。別の実施形態において、細胞増殖性障害を治療することは、細胞増殖の速度の低下、増殖性細胞の比率の低下、細胞増殖の領域または範囲の大きさの減少、または異常な外観または形態を有する細胞の数または比率の減少、または上記の少なくとも2つを含む。また別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのN-オキシドは、第2の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。さらなる実施形態において、第2の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲンシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブimatanib、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、マレイン酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群から選択される。一実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝物もしくはそのN-オキシドは、ニトロソ化または酸化ストレスをかける薬剤と組み合わせて投与することができる。本明細書におけるGSNOR阻害薬との組み合わせ療法においてニトロソ化ストレスを選択的にかけて病理学的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤、ならびにその投与量および投与経路は、本明細書に組み込まれる米国特許第6,057,367号に開示されるものを含む。本明細書の本明細書におけるGSNOR阻害薬との組み合わせ療法において酸化ストレスをかける補助薬剤すなわち、GSHグルタチオンに対するGSSG酸化グルタチオンの比、またはNADPHに対するNADPの比を高める薬剤、またはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤は、例えば,L-ブチオニン-S-スルホキシミンBSO、グルタチオン還元酵素阻害薬例えば、BCNU、ミトコンドリア呼吸の阻害薬または脱共役剤、および反応性酸素種ROSを高める薬物例えば、アドリアマイシンを標準の投与経路での標準投与量で含む。GSNOR阻害薬はまた、ホスホジエステラーゼ阻害薬例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Viagra登録商標クエン酸シルデニフィル、Cialis登録商標タダラフィル、Levitra登録商標バルデニフィル等、β-アゴニスト、ステロイド、またはロイコトリエンアンタゴニストLTD4と同時投与されてもよい。当業者は、寛解すべき障害に応じて、好適な治療有効量を容易に決定することができる。GSNOR阻害薬は、β-アドレナリン作用性のシグナル伝達を改善する手段として使用してよい。特に、GSNORの阻害薬は、単独で、またはβ-アゴニストと組み合わせて、心不全、または高血圧症および喘息などの他の血管系障害を治療するかまたは保護するために使用することができる。GSNOR阻害薬はまた、平滑筋例えば、気道および血管弛緩をもたらすGsG-タンパク質を増強することによって、および、GqG-タンパク質を減じ、それにより平滑筋収縮を例えば、気道および血管において妨げることによって、Gタンパク質共役受容体GPCRを調節するために使用することができる。NOドナー療法によって寛解される障害に罹患した対象の治療のための治療有効量とは、治療される障害の寛解をもたらす、またはその障害に関連したリスクに対して保護する、インビボでのGSNOR阻害量である。例えば、喘息では、治療有効量は、気管支拡張に有効な量であり;嚢胞性線維症では、治療有効量は、気道閉塞寛解に有効な量であり;ARDSでは、治療有効量は、低酸素血症寛解に有効な量であり;心疾患では、治療有効量は、アンギナ緩和または血管新生誘導に有効な量であり;高血圧症では、治療有効量は、血圧低下に有効な量であり;虚血性冠動脈障害では、治療有効量は、血流増加に有効な量であり;アテローム性動脈硬化症では、治療有効量は、内皮機能不全の逆転に有効な量であり;緑内障では、治療有効量は、眼内圧低下に有効な量であり;血管新生を特徴とする疾患では、治療有効量は、血管新生阻害に有効な量であり;血栓発生のリスクがある障害では、治療有効量は、血栓予防に有効な量であり;再狭窄発生のリスクがある障害では、治療有効量は、再狭窄阻害に有効な量であり;慢性炎症性疾患では、治療有効量は、炎症抑制に有効な量であり;アポトーシス発生のリスクがある障害では、治療有効量は、アポトーシス予防に有効な量であり;インポテンスでは、治療有効量は、勃起の達成または持続に有効な量であり;肥満症では、治療有効量は、満腹感を引き起こすのに有効な量であり;卒中では、治療有効量は、血流増加またはTIA保護に有効な量であり;再灌流損傷では、治療有効量は、機能向上に有効な量であり;心臓および脳のプレコンディショニングでは、治療有効量は、例えば、トロポニンまたはCPKによって測定される細胞保護に有効な量である。病理学的に増殖する細胞に罹患した対象の治療のための治療有効量は、抗増殖に有効な量である、インビボでのGSNOR阻害量を意味する。本明細書に使用される、このような抗増殖に有効な量は、少なくとも約20、少なくとも約10、少なくとも約5、または少なくとも約1の増殖速度の低下を引き起こす量を意味する。I.器具における使用本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドは、そのような化合物の存在が有益であろうという状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、任意のデバイスまたは容器例えば、患者への埋め込みの前に外科用メッシュまたは心臓血管ステントを被覆するのにGSNOR阻害薬を使用することができる埋め込みデバイスであってもよい。本発明の化合物はまた、インビトロアッセイ目的または細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝物もしくはN-オキシドはまた、例えば、抗体、天然リガンド等の本発明の化合物への結合相手の開発、単離、または精製のための薬剤として使用することができる。当業者は、本発明の化合物に関連した使用を容易に決定することができる。実施例以下の実施例は、本発明を説明するために示す。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載しる特定の条件又は詳細に限定しないことを理解したい。本明細書の全体を通して、米国特許を含む公的に利用可能な文書へのありとあらゆる参照が、参照によって具体的に組み込まれる。実施例1~56は、本発明のGSNOR阻害薬として有用な式Iの代表的な新規キノリン類似体を列挙する。下記の例示のスキームは、式Iのキノリン類似体を製造するいくつかの一般法を説明する。各化合物を調製するために使用することができる合成法は実施例1~56に記載している。各化合物について支持する質量分光測定データおよび/またはプロトンNMRデータも実施例1~56に含まれる。対応する中間体の合成の詳細は実施例57で詳述しる。下記のスキーム1~5は、キノリン類似体を調製するための一般法を説明する。スキーム1一般スキーム1の詳細な例には、実施例1の化合物1を参照のこと。スキーム2スキーム2、A条件の詳細な例には、実施例2の化合物2を参照のこと。スキーム2、B条件の詳細な例には、実施例8の化合物8を参照のこと。スキーム3スキーム3の詳細な例には、実施例9の化合物9を参照のこと。スキーム4スキーム4、経路Aの詳細な例には、実施例11の化合物11を参照のこと。スキーム4、経路Bの詳細な例には、実施例12の化合物12を参照のこと。スキーム5スキーム5、化合物Aの詳細な例には、実施例33の化合物33を参照のこと。スキーム5、化合物Bの詳細な例には、実施例24の化合物24を参照のこと。スキーム5、化合物Cの詳細な例には、実施例23の化合物23を参照のこと。実施例1:化合物1:4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸スキーム1に従った。ステップ1:メチル4-6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イルベンゾアートの合成:2-クロロ-6-メトキシ-3-メチルキノリン100mg、0.482mmol、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸184mg、1.02mmol、TEA0.35mL、2.41mmol、およびPdCl2dppf35mg、0.048mmolの混合物にアルゴン下でDMF2mLを添加した。次いで、この混合物をマイクロ波反応器で120°Cで2.5時間撹拌した。次いで、粗の混合物を水25mLで希釈し、EtOAc25mLx2で抽出した。有機物を塩水50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、250mgの粗物質が得られた。粗物質はカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中5のEtOAcからヘキサン中80のEtOAcの勾配を用いて精製し、37mgのメチル4-6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イルベンゾアート25の収率が得られた。ステップ2:4-6-ヒドロキシ-3-メチルキノリン-2-イル安息香酸の合成。メチル4-6-メトキシ-3-メチルキノリン-2-イルベンゾアート37mg、0.121mmolをDCM2mLに溶解し、BBr3150μLを添加した。この混合物を室温で1日撹拌し、続いてH2O10mLを添加した。その溶液は、1時間激しく撹拌し、続いて固形物を濾過した。固形物はH2Oで洗浄し、真空内で乾燥し、9.5mgの化合物128の収率が得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ8.37s,1H,8.10d,2H,7.94d,1H,7.78d,2H,7.42-7.39dd,1H,7.24-7.23d,1H,2.43s,3H.MSESI:m/z280.10[MH].実施例2:化合物2:2-4-lH-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オールスキーム2:A条件に従った。ステップ1:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-6-メトキシ-3-メチルキノリンの合成2-クロロ-6-メトキシ-3-メチルキノリン100mg、0.482mmol4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルボロン酸91.2mg、0.482mmol、K2CO3199mg、1.45mmol、およびPdCl2dppf17.6mg、0.024mmolの混合物に、DEGME7mL、およびH2O3mLをアルゴン下で添加した。この混合物をマイクロ波反応器中で1.5時間150°Cで撹拌した。粗の混合物は1NNaOH10mLで希釈し、濃HClを使用して、4.0のpHに徐々に酸性化した。固形物を濾過し、128mgの所望の生成物84の収率が得られた。ステップ2:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-3-メチルキノリン-6-オールの合成2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル-6-メトキシ-3-メチルキノリン128mg、0.40mmolをNMP5mLに溶解し、Na2S47mg、0.60mmolをそれに添加した。次いで、この混合物をマイクロ波反応器中で140°Cで4時間撹拌した。真空内で濃縮後、粗物質は1NNaOH5mLに溶解し、1NHClで4のpHに徐々に酸性化した。固形物は濾過し真空内で乾燥し、46.2mgの化合物238の収率が得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.10-10.00bs,1H,8.18-8.15d,2H,8.08s,1H,7.87-7.84m,3H,7.30-7.26d,1H,7.13s,1H,2.45s,3H.MSESI:m/z304.11[MH].実施例3:化合物3:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム2、A条件に従った:出発物質:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1100mg、0.52mmolおよび4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ13.06-12.90bs,1H,10.14s,1H,8.36-8.33d,2H,8.30-8.27d,1H,8.11-8.06m,3H,7.97-7.94d,1H,7.38-7.34dd,1H,7.20s,1H.MSESI:m/z266.08[MH].実施例4:化合物4:2-4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オールスキーム2、A条件に従った:出発物質:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1および4-1H-テトラゾール-5-イルフェニルボロン酸。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.15s,1H,8.45d,2H,8.31-8.28d,1H,8.22-8.12m,3H,7.98-7.95d,1H,7.39-7.35dd,1H,7.21s,1H.MSESI:m/z290.08[MH].実施例5:化合物5:1-6-ヒドロキシキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸ステップ1:エチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラートの合成:マイクロ波反応器中で6時間180°Cで、エチルピペリジン-4-カルボキシラート100mgを封管中、MeCN0.8mLおよびTEA100mg中の2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体190mgで処理した。EtOAcを用いて水性の後処理、およびカラム精製でEtOAc/ヘキサンで溶出した後、エチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート90mgが固体として得られた。ステップ2:化合物5の合成:エチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート90mgをNMP2mL中のエタンチオールナトリウム150mgで48時間にわたり100°Cで処理した。所望の生成物50mgをDowex50WX8陽イオン交換カラムによって精製し、水および2NNH4OH溶液で溶出した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ7.821H,d,J=9Hz,7.421H,d,J=9hz,7.131H,d,J=9Hz,7.081H,dd,J=3,9Hz,6.931H,d,J=3Hz,4.2-4.42H,m,2.88-2.972H,m,2.15-2.211H,m,1.80-1.862H,m,1.45-1.601H,mppm.MSESI:m/z273.0[M1].実施例6:化合物6:1r,4r-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸ステップ1:1r,4r-メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラートおよび1s,4s-メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラートの合成:メチル4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラート261mg化合物16をEtOAc10mLに溶解し、10Pd/C38.5mgと混合した。系はすぐに真空にし、水素を装填した。本手順を3回反復した。反応混合物を水素下に3時間撹拌した。触媒を除去するための濾過および減圧下での濃縮後、結果として生じた混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによってEtOAc/ヘキサンで溶出して分離し、1s,4s-メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート153mgおよび1r,4r-メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート72mgが別々に得られた。ステップ2:化合物6の合成:実施例5のステップ2に記載した手順に従い、1r,4r-メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート72mg、上記生成物から出発し、所望の化合物6が得られた。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ8.031H,d,J=9Hz,7.751H,d,J=9hz,7.331H,d,J=9Hz,7.241H,dd,J=3,9Hz,7.081H,d,J=3Hz,3.301H,m,2.761H,m,2.25-1.904H,m1.75-1.504H,mppm.MSESI:m/z272.0[M1].実施例7:化合物7:1s,4s-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸実施例5のステップ2に記載した手順に従い、1s,4s-メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート72mg、合成には実施例6ステップ1参照のことから出発して所望の化合物7が得られた。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ7.971H,d,J=9Hz,7.741H,d,J=9hz,7.261H,dd,J=3,9Hz,7.241H,d,J=9Hz,7.081H,d,J=3Hz,3.341H,m,2.751H,m,2.25-1.508H,mppm.MSESI:m/z272.0[M1].実施例8:化合物8:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム2、B条件に従った:ステップ1:3-クロロ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1200mg、1.04mmol、4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸247mg、1.24mmolおよびK2CO3369mg、2.70mmolのDEGME/H2O7.0mL/2.0mL中の混合物をN2雰囲気下に3時間脱気した。次いで、PdCl2dppf75mg、0.104mmolを添加し、混合物はN2雰囲気下に3時間110°Cに加熱した。反応混合物をEtOAc100mLで希釈し濾過した。濾液を塩水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮し、黄色の固体として3-クロロ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸150mg、収率46が得られた。これはさらなる精製をせず次のステップのために使用した。ステップ2:化合物8の合成:3-クロロ-4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.479mmolの無水CH2Cl25mL中懸濁液に、AlCl3320mg、2.40mmolを添加した。反応混合物は終夜還流した。混合物を飽和NH4Cl10mLでクエンチし、水層はCH2C12/MeOHv/v=10:l、30mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸25mg、収率18が得られた。1HNMRDMSO,400MHz:δ10.20brs,1H,8.30d,J=8.4Hz,1H,8.10-8.00m,2H,7.95d,J=9.2Hz,1H,7.80d,J=8.0Hz,1H,7.72d,J=8.8Hz,1H,7.38dd,J=6.4,2.8Hz,1H,7.22d,J=2.4Hz,1H,MSESI:m/z299.9[MH].実施例9:化合物9:2-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従った:2-クロロキノリン-6-オール中間体250mg、0.270mmol、4-ボロノ-2-クロロ安息香酸55mg、0.270mmol、K2CO375mg、0.540mmolおよびPddppfCl225mg、0.0306mmolの混合物2-2-メトキシエトキシエタノール1.5mLおよび水0.4mL中をN2雰囲気下に3時間130°Cで撹拌した。結果として得られた混合物を室温に冷却し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣は分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、黄色の固体として化合物933mg、収率40が得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.39d,J=8.4Hz,1H,8.29d,J=1.6Hz,1H,8.16-8.02m,4H,7.47dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.25d,J=2.4Hz,1H.MSESI:m/z298.0[M-1]-.実施例10:化合物10:2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.54d,J=8.4Hz,1H,8.20-8.06m,3H,8.06-7.96m,2H,7.55dd,J=9.2,2.4Hz,1H,7.32d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z283.6[M1].実施例11:化合物11:2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オールステップ1:4-4-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:スキーム2、ステップ1に従った、4-シアノフェニルボロン酸および2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリンから出発し、使用する溶媒はDMFであり、使用する触媒はPdPPh4であった。その混合物を3時間100°Cに加熱し、冷却し、次に、氷水へ注いだ。結果として得られた固形物は濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥し、続いてメタノールから再結晶化して、所望の生成物が得られた。ステップ2:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:スキーム1、ステップ2の手順に従い、酢酸エチル/水で後処理した。分取TLCによる精製で所望の生成物が得られた。ステップ3:2-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニル-4-クロロキノリン-6-オールの合成:スキーム4、経路Aに従った。4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル65mg,0.23mmolのトルエン2mL中溶液に、TMSN3455mg、4.18mmolおよびBu2SnO15mg、0.069mmolを室温で添加した。この混合物を終夜加熱還流した。揮発分を減圧下で除去した。残渣を分取HPLCによって精製し、化合物1110mg、13.5が得られた。1HNMRMeOD-d4,500MHz:δ8.34d,J=8.5Hz,2H,8.21s,1H,8.19s,2H,8.07d,J=9.0Hz,1H,7.51d,J=2.5Hz,1H,7.47dd,J=2.5Hz,J=9.5Hz,1H.MSESI:m/z324.0[M1]実施例12:化合物12:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オンステップ1:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:スキーム3に従って、2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-シアノフェニルボロン酸から出発し1,4-ジオキサン:H2O溶液を使用した。反応はマイクロ波反応器中100°Cで1時間実施した。酢酸エチルで後処理し、続いてカラムクロマトグラフィーヘキサン中5から50のEtOAcの勾配で処理した。ステップ2:N-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズイミドアミドの合成。スキーム4、経路B参照のこと。4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル900mg、3.68mmolをEtOH25mLに溶解し、それにNH2OHHCl500mg、7.36mmolおよびTEA1.5mLを添加した。この混合物を80°Cで2時間撹拌し、続いて真空内で濃縮した。次いで、粗の固形物をH2O25mLに懸濁し、1時間撹拌した。固形物の濾過および乾燥によって、所望の生成物800mg、78の収率が得られた。ステップ3:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-52H-オンの合成:N-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズイミドアミド800mg、2.86mmolをTHF25mLに溶解し、CDI557mg、3.44mmolおよびTEA0.2mLを添加した。この混合物を65°Cで2時間撹拌し、続いて真空内で濃縮した。粗の物質を1NNaOH10mLに溶解し、セライトに通して濾過した。次いで、この混合物を1NHClで4.5のpHに酸性化し、固形物は濾過し、乾燥した。固形物をEtOAc10mL中で50°Cで終夜スラリー化し、続いて濾過して、化合物12315mg、36の収率が得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.19s,1H,8.42d,2H,8.28d,1H,8.14-8.11d,1H,8.00-7.94m,3H,7.39-7.35dd,1H,7.21s,1H.MSESI:m/z306.44[MH].実施例13:化合物13:3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび4-ボロノ-3-フルオロ安息香酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.31d,J=8.4Hz,1H,7.94-7.86m,3H,7.81-7.74m,2H,7.35dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.15d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z283.6[MH].実施例14:化合物14:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび4-ボロノ-3-メトキシ安息香酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.81d,J=8.4Hz,1H,8.14d,J=9.2Hz,1H,8.10d,J=8.4Hz,1H,7.89dd,J=6.8,1.6Hz,2H,7.85d,J=8.4Hz,1H,7.69dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.48d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z295.7[MH]実施例15:化合物15:5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボン酸スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよび5-ボロノチオフェン-2-カルボン酸。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.25d,J=8.8Hz,1H,7.97dd,J=9.2,3.2Hz,2H,7.88-7.82m,2H,7.41dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.19d,J=2.4Hz,1H.MSESI:m/z271.6[MH]実施例16:化合物16:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸ステップ1:メチル4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラートの合成:スキーム3に従った:出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよびメチル4-4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラート。ステップ2:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸の合成:LiOHを用いる塩基性加水分解条件から、最終の所望の生成物が得られた。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ12.241H,s,9.921H,s,8.041H,d,J=9Hz,7.751H,d,J=9hz,7.661H,d,J=9Hz,7.241H,dd,J=3,9Hz,7.081H,d,J=3Hz,6.741H,s,3.301H,m,2.841H,m,2.504H,m,2.081H,m,1.711H,mppm.MSESI:m/z270.0[M1].実施例17:化合物17:4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:スキーム3に従った。ここで、出発物質は2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン中間体3および4-ボロノ安息香酸であり、粗物質は、シリカゲルカラムPE/EtOAc=l/1によって精製し、化合物4-4-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸および4-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の混合物が得られた。これは、さらなる精製をせず次のステップのために使用した。ステップ2:4-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:ステップ1からの混合物の無水MeOH5mL中溶液に、Pd/C10Pd、100mgを添加した。この混合物をH2雰囲気下に25°Cで1時間撹拌した。固形物は濾別し、濾液を濃縮し、生成物60mg、2ステップで収率66が得られた。ステップ3:4-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:スキーム2、ステップ2、B条件に従った。1HNMRDMSO,400MHz:δ13.35brs,1H,10.40brs,1H,8.25d,J=12.8Hz,1H,8.27s,4H,8.01d,J=9.2Hz,1H,7.40dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.25d,J=2.8Hz,1H.実施例18:化合物18:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:実施例17のステップ1に記載された合成。ステップ2:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:スキーム2、ステップ2、B条件に従った。1HNMRDMSO,400MHz:δ13.25brs,1H,10.75brs,1H,8.10s,4H,8.05d,J=9.2Hz,1H,7.41dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.35d,J=2.4Hz,1H.実施例19:化合物19:4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:スキーム3に従い、出発物質は2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン中間体4および4-ボロノ安息香酸であった。ステップ2:4-4-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:スキーム2、ステップ2、B条件に従った。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.35s,1H,8.17d,J=8.0Hz,2H,7.95d,J=9.2Hz,1H,7.80d,J=8.0Hz,2H,7.40dd,J=9.2,2.4Hz,1H,7.15d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z299.8[MH].実施例20:化合物20:3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オンステップ1:2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:スキーム3に従って2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-シアノ-3-フルオロフェニルボロン酸から出発し、粗物質はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ステップ2および3:3-2-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オンの合成。スキーム4、経路B、ステップ1に従った。溶媒を真空内で除去した後、粗の2-フルオロ-N-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズイミドアミドが精製なしで得られた。スキーム4、経路B、ステップ2に従った。シリカゲルカラムによってDCM中10のMeOHで溶出して精製し、所望の生成物が得られた。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ10.221H,s,8.27-8.332H,m,8.161H,d,J=9Hz,7.91-7.992H,m,7.661H,d,J=9Hz,7.391H,dd,J=3,9Hz,7.211H,d,J=3Hzppm.MSESI:m/z324.0[M1].実施例21:化合物21:3-3-フルオロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-54H-オン実施例20の化合物20について記載した手順に従って、2-クロロキノリン-6-オール中間体2および4-シアノ-2-フルオロフェニルボロン酸から出発した。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ10.221H,s,8.27-8.332H,m,7.971H,d,J=9Hz,7.77-7.822H,m,7.391H,dd,J=3,9Hz,7.211H,d,J=3Hzppm.MSESI:m/z324.0[M1].実施例22:化合物22:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:スキーム1のステップ2に従って4-4-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルから出発した合成には実施例11のステップ1を参照のこと。ステップ2:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:4-4-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル40mg、0.14mmol、濃HCl1mLおよびジオキサン1mLの溶液を90°Cで終夜加熱した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取HPLCによって精製し、化合物2210mg、収率:23が得られた。1HNMRMeOD-d4,500MHz:8.16d,J=8.0Hz,2H,8.10d,J=8.5Hz,2H,8.07s,1H,7.96d,J=9.0Hz,1H,7.41d,J=2.5Hz,1H,7.35dd,J=3.0Hz,J=9.0Hz,1H.MSESI:m/z300[M1].実施例23:化合物23:2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オールスキーム5、化合物Cの例示手順。ステップ1:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズアミドの合成:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物8、実施例8400mg、1.33mmolおよびSOCl210mLの混合物を1時間還流し、次いで減圧下で濃縮し、オフホワイト色の固体として粗生成物400mgが得られた。この固体にNH4OH10mLを添加し、反応混合物は30°Cで1時間撹拌した。結果として得られた混合物を水性HCl2MでpH=6まで酸性化し、EtOAc50mLx3で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、固体として粗生成物360mgが得られた。ステップ2:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:粗の3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンズアミド360mg、TFAA505mg、2.40mmolおよびEt3N364mg、3.62mmolのDCM20mL中混合物を30°Cで終夜撹拌した。結果として得られた混合物は水50mLに懸濁し、EtOAc50mLx3で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=10/1で精製し、固体として生成物250mg、3ステップ収率67が得られた。ステップ3:2-2-クロロ-4-2H-テトラゾール-5-イルフェニルキノリン-6-オールの合成:3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリル230mg、0.819mmol、NaN355mg、0.820mmolおよびLiCl70mg、1.64mmolのジエチレングリコールモノメチルエーテル5mL中混合物を4時間還流した。結果として得られた混合物を冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過し、分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、化合物2332mg、収率12が得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.52d,J=8.4Hz,1H,8.34s,1H,8.21d,J=8.0Hz,1H,8.04d,J=9.2Hz,1H,7.92-7.82m,2H,7.54dd,J=9.2,2.0Hz,1H,7.34d,J=2.0Hz,1H.MSESI:m/z323.6[MH].実施例24:化合物24:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オンスキーム5、化合物Bの例示手順ステップ1:tert-ブチル2-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾイルヒドラジンカルボキシラートの合成:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物3、実施例3200mg、0.754mmol、EDCI145mg、0.754mmolおよびBocNHNH2100mg、0.754mmolの混合物DCM10mLおよびDMF10mL中を25°Cで終夜撹拌し、続いて水/EtOAcで後処理した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=1/1で精製し、黄色固体として生成物200mg、収率70が得られた。ステップ2:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾヒドラジドの合成:tert-ブチル2-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾイルヒドラジンカルボキシラート240mg,0.633mmolおよびHCl/MeOH20mL,4Mの混合物を25°Cで終夜撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、生成物120mg、収率68が得られた。ステップ3:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-オキサジアゾール-23H-オンの合成:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾヒドラジド90mg、0.322mmolおよびCDI454mg、3.22mmolのDCM20mL中混合物を終夜還流した。結果として得られた混合物を室温に冷却し、続いて水/EtOAcの後処理をした。粗物質を分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、化合物2418mg、収率11が得られた。1HNMRCD3OD,400MHz:δ8.64-8.48m,1H,8.38-7.96m,6H,7.66-7.24m,2H.MSESI:m/z305.7[MH]実施例25:化合物25:3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル3-アミノ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:スキーム2、ステップ1、B条件に従って、2-アミノ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および2-クロロ-6-メトキシキノリンからの出発し、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=8/1で精製して、生成物が得られた。ステップ2:メチル3-ジメチルアミノ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記化合物400mg、1.30mmolのMeOH/CH2C1210mL/20mL中溶液に、水性HCHO水中0.4mL、37、続いてNaBHCN327mg、5.19mmolおよびZnCl2348mg、2.60mmolを0°Cで添加した。この混合物を6時間30°Cで撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、水層をCH2C1230mLx3で抽出し、合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、生成物400mg、収率92が得られた。ステップ3:メチル3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:スキーム2、ステップ2、B条件に従って、粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=5/1で精製し、所望の生成物が得られた。ステップ4:3-ジメチルアミノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:上記化合物290mg、0.901mmolのTHF/MeOH8mL/4mL中溶液に、水性LiOH1M、4mLを添加した。この混合物を30°Cで3時間撹拌した。混合物をH2O10mLで希釈し、水層を2MHClによってpH7に中和した。水/CH2C12の後処理に続いて、カラムクロマトグラフィー処理をシリカゲルCH2Cl2/MeOH=10/1で行い、化合物2580mg、収率29が得られた。1HNMRMeOD-d4,400MHz:δ8.15d,J=8.8Hz,1H,7.95d,J=9.2Hz,1H,7.87-7.81m,2H,7.76d,J=8.0Hz,1H,7.60d,J=8.0Hz,1H,7.38dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.20d,J=2.4Hz,1H,2.65s,6H.MSESI:m/z308.9[MH]。実施例26:化合物26:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:4-4-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:4-4-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリル実施例11、ステップ1参照のことSeem1g、3.4mmol、CsF5.2g、34mmol、およびnBu4NBr109mg、0.34mmolのDMSO10mL中混合物を2時間150°Cに加熱した。水/EtOACの後処理に続いて、カラムクロマトグラフィーPE/EA=10/1によって精製し、所望の生成物300mg、31.7が得られた。ステップ2:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾニトリルの合成:スキーム1のステップ2に従って、水/EtOAcの後処理に続いてカラムクロマトグラフィーPE:EA=4:1で処理し、所望の生成物が得られた。ステップ3:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:上記100mg、0.38mmolおよびNaOH152mg、3.8mmolの1,4-ジオキサン/H2O1mL/1mL中混合物を終夜加熱還流した。揮発分は減圧下で除去した。残渣は分取HPLC、次に分取TLCEtOAcによって精製し、化合物2610mg、9.3が得られた。1HNMRMeOD-d4,500MHz:8.22-8.17m,4H,8.04d,J=9.5Hz,1H,7.79d,J=12.0Hz,1H,7.43dd,J=2.5Hz,J=9.0Hz,1H,7.31d,J=2.0Hz,1H.MSESI:m/z284.0[M1].実施例27:化合物27:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メチル安息香酸スキーム3に従った。出発物質:2-クロロキノリン-6-オールおよびメチル3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾアート.1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.45brs,1H,8.61-8.46m,1H,8.03d,J=8.8Hz,1H,7.96s,1H,7.92d,J=8.0Hz,1H,7.78d,J=8.8Hz,1H,7.66d,J=8.0Hz,1H,7.50d,J=8.0Hz,1H,7.35s,1H,2.42s,3H.MSESI:m/z279.9[MH]実施例28:化合物28:4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸ステップ1:4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸の合成:スキーム3:2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン中間体4および4-ボロノ-3-フルオロ安息香酸から出発した。水/EtOAcの後処理をし、続いてシリカゲルカラムPE/EtOAc=1/1によって精製し、所望の生成物が得られた。ステップ2:4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-フルオロ安息香酸の合成:スキーム1、ステップ2:反応物は18時間還流し、続いて10MeOHを含む、水/EtOAcの後処理を行った。分取HPLCによって精製し、化合物28が得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ13.45brs,1H,10.39brs,1H,8.52s,1H,7.94-7.88m,2H,7.80d,J=10.4Hz,1H,7.67t,J=7.6Hz,1H,7.38dd,J=6.8,2.4Hz,1H,7.21d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z317.8[MH]。実施例29:化合物29:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オンステップ1:N-ヒドロキシ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズイミドアミドの合成:スキーム4、経路B、ステップ1:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリルスキーム3によって調製した780mg、3.00mmolをメタノール10mL、およびヒドロキシルアミン塩酸塩639mg、10.7mmolに懸濁し、K2CO3414mg、3.00mmolを添加した。反応混合物は12時間還流した。水15mLを添加し、沈殿した固形物は濾過によって収集し、エタノール5mLで洗浄し、高真空で乾燥し、生成物600mgが得られた。ステップ2:3-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-l,2,4-チアジアゾール-52H-オンの合成:スキーム4、経路B、ステップ2:上記生成物450mgのTHF10mL中溶液にTCDI410mg、2.30mmolを添加し、混合物を3時間30°Cで撹拌した。反応の完了後、溶媒は除去し、生成物300mgが得られた。ステップ3:3-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-52H-オンの合成:スキーム1、ステップ2:反応物は終夜還流し、続いて、水/EtOAcの後処理、および分取HPLC添加剤として0.1のTFAによる精製を行い、化合物29が得られた。1HNMRDMSO-d6,300MHz:δ13.50brs,1H,8.40-8.26m,3H,8.18-8.04m,3H,7.95d,J=9.0Hz,1H,7.36dd,J=9.0,2.4Hz,1H,7.20d,J=2.7Hz,1H.MSESI:m/z322.0[MH]実施例30:化合物30:4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-トリフルオロメチル安息香酸スキーム3に従い、2-クロロキノリン-6-オールおよびメチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルベンゾアート中間体5から出発した。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ10.21brs,1H,8.35-8.25m,3H,7.89d,J=9.2Hz,1H,7.79d,J=8.0Hz,1H,7.57d,J=8.4Hz,1H,7.38dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.23d,J=2.4Hz,1H.MSESI:m/z333.7[MH].実施例31:化合物31:4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従い、4-カルボキシフェニルボロン酸および2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノリン-6-オール中間体6から出発した。1HNMRDMSO,400MHz:δ13.10brs,1H,10.45brs,1H,8.84s,1H,8.02d,J=8.4Hz,2H,7.97d,J=8.8Hz,1H,7.60d,J=8.0Hz,2H,7.50dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.40d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z333.9[MH]実施例32:化合物32:2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリンステップ1:メチル4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:スキーム1、ステップ1、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸および2-クロロキノリン-6-オールから出発し、TEAの代りにNa2CO3を使用した。ステップ2:6-ヒドロキシ-2-4-メトキシカルボニルフェニルキノリン1-オキシドの合成:上記化合物200mg、0.72mmolの1,4-ジオキサン5mL中溶液に、mCPBA372mg、2.16mmolを添加した。この混合物を室温で3日間撹拌した。揮発分は減圧下で除去した。残渣を飽和Na2CO3溶液10mLおよびEtOAc20mLで分配した。有機相を塩水10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物40mg、18.9が得られた。ステップ3:2-4-カルボキシフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシドの合成:上記化合物40mg、0.14mmolおよびNaOH16mg、0.41mmolの1,4-ジオキサン/水1.5mL/0.5mL中溶液を80°Cで2時間加熱した。揮発分を真空内で除去した。残渣は水8mLおよびEtOAc10mLで分配した。水相を分離し、1NHClでpH=5に酸性化した。結果として得られた沈殿物は濾過し、水およびEtOHで洗浄し、真空内で乾燥し、化合物3210mg、25.6が得られた。1HNMRMeOD-d4,500MHz:8.61d,J=9.5Hz,1H,8.20d,J=8.0Hz,2H,8.04-7.99m,3H,7.65d,J=8.5Hz,1H,7.48dd,J=2.0Hz,J=9.0Hz,1H,7.30d,J=2.0Hz,1H;MSESI:m/z282.0[M1]実施例33:化合物33:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オンスキーム5、化合物Aの例示手順:ステップ1:tert-ブチル2-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾイルヒドラジンカルボキシラートの合成:スキーム5、経路Aのステップ1実施例24、ステップ1を参照のこと。4-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム3に従って調製したから出発。ステップ2:tert-ブチル2-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニルカルボノチオイルヒドラジンカルボキシラートの合成:上記化合物2.30g、5.85mmolおよびlawesson試薬2.30g、5.69mmolの無水トルエン150mL中混合物を終夜還流した。結果として得られた混合物は真空内で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、固形物を単離した。濾液を真空内で濃縮し、残渣はシリカゲルカラムPE/EtOAc=3/1によって精製し、粗のtert-ブチル2-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニルカルボノチオイルヒドラジンカルボキシラート2.00gが得られた。ステップ3:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,3,4-チアジアゾール-23H-オンの合成:tert-ブチル2-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニルカルボノチオイルヒドラジンカルボキシラート500mg,1.49mmolおよびAlC13600mg、4.50mmolの無水DCM50mL中混合物を終夜還流した。反応物を冷却し、続いて水/EtOAcの後処理をした。残渣は分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、固体として化合物3335mg、収率7が得られた。1HNMRDMSO-d6,400MHz:δ13.22brs,1H,10.22brs,1H,8.40-8.28m,3H,8.11d,J=8.8Hz,1H,7.98d,J=8.8Hz,1H,7.86d,J=8.4Hz,2H,7.38dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.22d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z321.7[MH]m/z321.7[MH]実施例34:化合物34:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-32H-オンステップ1:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズアミドの合成:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾニトリル5.00g、15.4mmol、スキーム2、ステップ1に従い中間体1および4-シアノフェニルボロン酸から出発して調製したのDMSO40mL中懸濁液に、水性NaOH1M、10mLを添加した。この混合物を0°Cに冷却した。水性H2O230、30mLを滴下添加した。添加後、混合物を0°Cで30分間撹拌した。この混合物を飽和Na2SO3100mLでクエンチし濾過した。沈殿物はH2O50mLおよびMeOH50mLで洗浄した。濾過ケーキを高真空によって乾燥し、固体として所望のもの5.50g、収率:99が得られた。ステップ2:5-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-オールの合成:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズアミド2.00g、7.19mmolのDCE20mL中懸濁液に、オキサリルクロリド1.10g、8.99mmolを30°Cで急速に添加した。この混合物を16時間70°Cに加熱した。溶媒は真空内で除去し、黄色の固体2.00gが得られた。これは、さらなる精製なしで直接使用した。この物質2.00gのTMSN330mL中懸濁液を2日間90°Cに加熱した。過剰TMSN3を真空内で除去し、残渣をEtOH200mLで希釈した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体として5-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-オール700mg、2ステップ収率:30が得られた。ステップ3:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-オールの合成:スキーム2、ステップ2、B条件に従い、固体として化合物3460mg、収率:18が得られた。1HNMRDMSO400MHz:δ12.90brs,1H,10.15brs,1H,8.45d,J=8.4Hz,2H,8.30d,J=8.4Hz,1H,8.15-8.10m,3H,7.92d,J=9.2Hz,1H,7.5dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.20d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z305.9[MH]実施例35:化合物35:1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸ステップ1:エチル4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラートの合成:スキーム2、ステップ1実施例8、ステップ1参照のこと。エチル4-4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラートおよび2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリン中間体4から出発。ステップ2:エチル4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラートの合成:EtOH40mL中のエチル4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラート900mg、2.60mmolに、RhPPh33Cl90.0mg0.0900mmolを添加した。この混合物をH215psi下に30°Cで4日間撹拌した。混合物を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラムPE/EtOAc=10/1によって精製し、所望の生成物234mg、収率26が得られた。ステップ3:1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸の合成:エチル4-3-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート200mg、0.580mmolの無水CH2Cl210mL中混合物に、BBr30.3mL、2.9mmolを0°Cで滴下添加した。この混合物を0°Cで2時間撹拌した。水10mLを添加し、混合物はEtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水20mLx2で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られた。これは分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、固体として1r,4r-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸化合物35、65mg、収率37、および固体として1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸化合物36、26mg、収率15が得られた。この構造はNOEによって裏付けられた。化合物35のデータ:1HNMRDMSO400MHz:δ10.08brs,1H,8.27s,1H,7.79d,J=8.8Hz,1H,7.26dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.08d,J=2.8Hz,1H,3.18tt,Jaa=12.0Hz,Jea=3.2Hz,1H,2.28tt,Jaa=12.0Hz,Jea=3.2Hz,1H,2.03d,J=10.4Hz,2H,1.91d,J=10.8Hz,2H,1.72-1.60m,2H,1.55-1.40m,2H.MSESI:m/z306.0[MH]実施例36:化合物36:1s,4s-4-3-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸合成には実施例35を参照のこと。1HNMRDMSO400MHz:δ10.11brs,1H,8.28s,1H,7.82d,J=9.2Hz,1H,7.27dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.09d,J=2.8Hz,1H,3.32-3.19m,1H,2.70-2.60m,1H,2.25-2.14m,2H,1.85-1.70m,4H,1.70-1.58m,2H.MSESI:m/z306.0[MH]実施例37:化合物37:3-クロロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸スキーム2、B条件に従い2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリン中間体7および4-カルボキシ-2-クロロフェニルボロン酸から出発。1HNMRMeOD400MHz:δ8.20d,J=1.2Hz,1H,8.10dd,J=8.0,1.6Hz,1H,8.02d,J=9.2,1.2Hz,1H,7.75d,J=8.0Hz,1H,7.52-7.45m,2H,7.47d,J=2.4Hz,1H.MSESI:m/z317.9[MH]実施例38:化合物38:2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オールステップ1および2:5-6-ヒドロキシキノリン-2-イルチオフェン-2-カルボニトリルの合成:スキーム1に示す2ステップの合成に従い、2-クロロ-6-メトキシキノリンおよび5-シアノチオフェン-2-イルボロン酸から出発し、以下の小変形を含む:ステップ1で使用する塩基は、炭酸ナトリウムであり、溶媒はDMEジメトキシエタン/水であった。ステップ2において、氷水でクエンチした後、標準的な酢酸エチル抽出を実施しpreformed、続いて分取TLCPE:EA=1:1によって精製した。ステップ3:2-5-2H-テトラゾール-5-イルチオフェン-2-イルキノリン-6-オールの合成:スキーム4、経路Aに従った。1H-NMRDMSO-d6500MHz:10.15s,1H,8.23d,J=9.0Hz,1H,8.05d,J=8.5Hz,1H,7.99d,J=4.0Hz,1H,7.86d,J=9.0Hz,1H,7.78d,J=3.5Hz,1H,7.34dd,J=2.5,9.0Hz,1H,7.17d,J=2.0Hz,1H.MSESI:m/z296.0[M1].実施例39:化合物39:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オンステップ1:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾチオアミドの合成:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンズアミド合成には実施例34ステップ1を参照のこと、3.00g、10.8mmolの無水トルエン50mL中懸濁液に、Lawessen試薬2.60g、6.44mmolを添加した。この混合物を3時間還流した。この混合物をMeOH50mLで希釈し、濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラムPE/EtOAc=1/1によって精製し、固体として生成物1.30g、収率41が得られた。ステップ2および3:5-4-6-メトキシキノリン-2-イルフェニル-1,2,4-チアジアゾール-32H-オンの合成:4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾチオアミド500mg、1.07mmolのDCE10mL中溶液に、オキサリルクロリド0.3mL、3.9mmolを0°Cで滴下添加した。この混合物を90°Cに2時間加熱した。TMSN30.8mL,5.7mmolを滴下添加した。この混合物を100°Cで2時間撹拌した。水10mLを混合物に添加した。この混合物を濾過し、濾過ケーキはIPA20mLで洗浄し、生成物280mg、収率49が得られた。ステップ4:5-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルフェニル-l,2,4-チアジアゾール-32H-オンの合成:脱メチル化にはスキーム2、ステップ2、B条件に従った。1HNMRDMSO400MHz:δ12.76brs,1H,10.16brs,1H,8.41d,J=8.4Hz,2H,8.29d,J=8.8Hz,1H,8.15-8.02m,3H,7.95d,J=9.2Hz,1H,7.36dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.19d,J=2.4Hz,1H,MSESI:m/z321.9[MH]実施例40:化合物40:3-フルオロ-4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物はスキーム2、B条件に従って、2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリン中間体7および4-カルボキシ-2-フルオロフェニルボロン酸から出発して調製した。注:ステップ2において、分取HPLCによる精製後、収集した画分は飽和NaHCO3でpH6に直ちに中和し、続いてEtOAc/MeOHv/v=10/1、50mLx3で抽出した。合わせた有機物を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮し、所望の生成物が得られた。1HNMRMeOD400MHz:δ8.10-8.00m,2H,7.98dd,J=8.0,1.2Hz,1H,7.85dd,J=11.6,1.2Hz,1H,7.62dd,J=11.6,2.0Hz,1H,7.45dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.31d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z301.8[MH]実施例41:化合物41:l-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸ステップ1:メチルl-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボキシラートの合成:2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン1.00g、3.85mmol合成には中間体6、ステップ8を参照のことのIPA5mL中溶液に、メチル-4-ピペリジンカルボキシラート5.50g、38.5mmolおよびEt3N1.17g、11.6mmolを添加した。この混合物を48時間加熱還流した。混合物は水100mLで希釈し、DCM100mLx3で抽出し、合わせた有機層を塩水200mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。これをカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=15/1で精製し、固体として生成物600mg、収率43が得られた。ステップ2:l-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボン酸の合成:メチルl-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルピペリジン-4-カルボキシラート300mg、0.815mmolのDCM5mL中溶液に、BBr30.4mL、4.08mmolを0°Cで滴下添加した。この混合物を20時間0°Cで撹拌した。水10mLを混合物に0°Cで滴下添加した。混合物を真空内で濃縮し、次いでEtOAc150mLで希釈して、濾過し、真空内で濃縮した。分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、固体として化合物4126mg、収率9.4が得られた。1HNMRMeOD400MHz:δ8.51s,1H,7.82d,J=8.8Hz,1H,7.41dd,J=8.8,2.8Hz,1H,7.21d,J=2.8Hz,1H,3.55-3.49m,2H,3.13-3.02m,2H,2.58-2.49m,1H,2.09-2.00m,2H,1.93-1.82m,2H.MSESI:m/z340.7[MH]実施例42:化合物42:4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1、200mg、1.0mmol、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸205mg、1.1mmol、PddppfCl2366mg、0.5mmolおよび炭酸ナトリウム212mg、2.0mmolの1,4-ジオキサン/水3mL/0.6mL中混合物をマイクロ波によって120°Cに1時間加熱した。沈殿物を濾過し、EA10mL、アセトン10mLおよび水10mLで別々に洗浄し、乾燥し、生成物120mg、40.9が得られた。ステップ2:メチル4-5-クロロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記100mg、0.34mmolのAcOH2mL中溶液に、SO2Cl255mg、0.41mmolを添加した。反応混合物は60°Cに3時間加熱した。次いで、この混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過し、AcOH10mLx3で洗浄し、乾燥し、粉末100mg、90.1として生成物が得られた。ステップ3:4-5-クロロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:スキーム1、ステップ2に従い、分取HPLCによって精製して、生成物が得られた。1H-NMRDMSO-d6500MHz:8.50d,J=9.0Hz,1H,8.32d,J=8.0Hz,2H,8.25d,J=8.5Hz,1H,8.10d,J=8.0Hz,2H,7.96d,J=9.5Hz,1H,7.62d,J=9.0Hz,1H;MSESI:m/z300.0[M1].実施例43:化合物43:1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸ステップ1:エチル4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラートの合成:スキーム2、ステップ1実施例8、ステップ1参照のことに従い、エチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルシクロヘキサ-3-エンカルボキシラートおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン合成には中間体6、ステップ8を参照のことからの出発し、カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1によって精製した。ステップ2:エチル4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラートの合成:化合物35のステップ2に従い、0.15当量の触媒でH215psi下で20°Cで4日間実施。ステップ3:1r,4r-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸の合成:化合物35のステップ3に従い、反応物を10°Cで20時間撹拌し、次に水でクエンチした。分取HPLCによって粗物質を精製し、固体としてエチル4-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボキシラート化合物43、109mg、収率29および固体として1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸化合物44、25mg、収率7が得られた。化合物43のデータ:1HNMRDMSO400MHz:δ10.27brs,1H,8.61s,1H,7.89d,J=9.2Hz,1H,7.44dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.32d,J=2.8Hz,1H,3.01-2.91m,1H,2.40-2.30m,1H,2.00-1.90m,2H,1.95-1.78m,4H,1.53-1.38m,2H.MSESI:m/z339.9[MH]。実施例44:化合物44:1s,4s-4-6-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-2-イルシクロヘキサンカルボン酸合成には実施例43を参照のこと。1HNMRDMSO400MHz:δ10.26brs,1H,8.59s,1H,7.89d,J=9.2Hz,1H,7.43dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.31d,J=2.0Hz,1H,3.09-2.95m,1H,2.75-2.62m,1H,2.28-2.16m,2H,1.98-1.80m,2H,1.60-1.55m,4H.MSESI:m/z339.9[MH]実施例45:化合物45:4-5-ブロモ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:2-クロロ-6-メトキシキノリン合成には米国特許仮出願第61/391,225号を参照のこと200mg、1.0mmol、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸205mg、1.1mmol、PddppfCl2366mg、0.5mmolおよび炭酸ナトリウム212mg、2.0mmolの1,4-ジオキサン/水3mL/0.6mL中混合物をマイクロ波によって120°Cに1時間加熱した。沈殿物を濾過し、EtOAc10mL、アセトン10mLおよび水10mLで別々に洗浄し、乾燥し、黒色の固体として生成物が得られた120mg、40.9。ステップ2:メチル4-5-ブロモ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアート630mg、2.15mmolのDCM9mL中溶液に、Br20.3mL、6.45mmolを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、この混合物を塩水およびDCMで分配した。沈殿物を濾過し乾燥し固体800mg、100として生成物が得られた。MSESI:m/z=373.0[M1].ステップ3:化合物45の合成:上からの生成物150mg、0.40mmolのDCM5mL中溶液に、BBr30.38mL、4.0mmolを添加し、室温で終夜撹拌した。水20mLを注意深く添加し、混合物をEtOAc20mLx3で抽出し、濃縮し分取HPLCによって精製し、灰色の粉末40mg、29.2として化合物45が得られた。MSESI:m/z=346.0[M1].1H-NMRDMSO-d6500MHz:8.48d,J=8.5Hz,1H,8.35d,J=8.0Hz,2H,8.25d,J=9.0Hz,1H,8.10d,J=7.5Hz,2H,8.01d,J=8.5Hz,1H,7.60d,J=9.0Hz,1Hppm.実施例46:化合物46:3-ブロモ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル3-アミノ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:化合物2-クロロ-6-メトキシキノリン1.70g、8.78mmol、2-アミノ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.05g,10.5mmol、およびK2CO32.43g、17.6mmolのエチレングリコールモノメチルエーテル/H2O35mL/5mL中混合物に、N2雰囲気下にPddppfCl2158mg、0.193mmolを添加した。次いで、この混合物を3時間80°Cに加熱した。EtOAc抽出で水性の後処理の後、結果として得られた粗生成物をシリカゲルカラムPE/EtOAc=15/1から3/1によって精製し、黄色の固体として生成物500mg、収率19が得られた。ステップ2:メチル3-ブロモ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記生成物200mg、0.649mmolのHBr40/H2O5mL/5mL中混合物に、0°CでH2O3mL中のNaNO244.8mg、0.649mmolを滴下添加し、反応混合物は30分間0°Cで撹拌した。CuBr186mg、1.30mmolを添加し、混合物は2時間25°Cで撹拌した。反応混合物をpH=7~8に水性NaOH2Mで塩基性化し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として生成物205mg、収率85が得られた。ステップ3:化合物46の合成:上記生成物205mg、0.550mmolの無水DCM6mL中溶液に、0°CでBBr30.26mL、2.8mmol、d=2.64g/mLを滴下添加した。結果として得られた混合物を48時間25°Cで撹拌した。反応混合物をH2O30mLでクエンチし、濾過し、濾過ケーキをEtOAc10mLで洗浄し、黄色の固体として化合物4690mg、収率48が得られた。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ10.27brs,1H,8.36d,J=8.8Hz,1H,8.24d,J=1.6Hz,1H,8.06dd,J=8.0,1.6Hz,1H,7.95d,J=9.2Hz,1H,7.76d,J=8.0Hz,1H,7.71d,J=8.8Hz,1H,7.41dd,J=9.2,2.4Hz,1H,7.26d,J=2.4Hz,1H.LC-MS純度:94.8.MSESI:m/z343.9[MH]実施例47:化合物47:4-4-ジメチルアミノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物2630mgをDMF3ml中の、1mmolのMe2NHHClおよび0.5mlのDIEAと混合し、30分間160°Cに加熱した。溶媒を蒸発乾固させ、水を添加した。固形物は濾過し、水で洗浄し乾燥した。粗物質をアセトンで研和し、10.5mgの化合物47が得られた。1HNMRDMSO-d6300MHzTMS:δ13.2b,1H,10.28s,1H,8.22m,2H,8.11d,1H,7.99d,1H,7.50s,1H,7.39d,1H,7.26s,1H,3.24s,6H,MSESI:m/z=309.30[M1]実施例48:化合物48:4-4-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸ステップ1:2-クロロ-4-フルオロキノリン-6-オールの合成:2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリン合成には米国特許出願第61/391,225号を参照のこと280mg、1.32mmolおよびBBr30.3mL、3.2mmol、2.64/mLのDCM5mL中混合溶液を12時間20°Cで撹拌した。DCM抽出を用いて水性の後処理をし、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムPE/EtOAc=50/1によって精製し、白色固形物として生成物177mg、収率69が得られた。ステップ2:化合物48の合成:上記生成物133mg、0.670mmol、4-ジヒドロキシボリル-3-メトキシ安息香酸156mg、0.801mmol、K2CO3278mg、2.01mmol、PddppfCl230mg、0.026mmolの混合物DMF3mLおよびH2O0.6mL中を、2.5時間130°CでN2雰囲気下に撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水性HCl1MでpH=6まで酸性化し、EtOAc30mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水50mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムDCM/MeOH=15/1によって精製し、オフホワイト色の固体として化合物4810.5mg、収率5が得られた。1HNMRCD3OD400MHzTMS:δ8.01dd,J=8.8,1.2Hz,1H,7.88-7.76m,3H,7.63d,J=11.2Hz,1H,7.43dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.33d,J=2.8Hz,1H,3.98s,3H.MSESI:m/z313.8[MH]実施例49:化合物49:3-シアノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:2-メトキシエチル3-アミノ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:化合物46のステップ1に記載したカップリング手順に従った。2-クロロ-6-メトキシキノリン1.70g、8.78mmolおよび2-アミノ-4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸2.05g、10.5mmolから出発。注:エステル交換が所望の化合物および溶媒の間に生じた。黄色の固体として生成物1.10g、収率35が得られた。ステップ2:2-メトキシエチル3-ブロモ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記生成物500mg、1.42mmolのHBr40/H2O10mL/10mL中混合物に、0°CでH2O5mL中のNaNO297.9mg、1.42mmolを滴下添加し、反応混合物は30分間0°Cで撹拌した。CuBr407mg、2.84mmolを添加し、混合物は25°Cで2時間撹拌し、次いで、水性NaOH2MでpH=7~8に塩基性化し、EtOAc20mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体として生成物580mg、収率98が得られた。ステップ3:2-メトキシエチル3-シアノ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記生成物580mg、1.40mmolのDMF15mL中溶液に、ZnCN2329mg、2.80mmolおよびPdPPh34162mg、0.140mmolを添加した。結果として得られた混合物をN2雰囲気下で120°Cで16時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をEtOAc60mLで希釈し、H2O20mLx3および塩水20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物はシリカゲルカラムPE/EtOAc=50/1から10/1によって精製し、黄色固体として生成物180mg、収率36が得られた。ステップ4:2-ヒドロキシエチル3-シアノ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記生成物180mg、0.497mmolの無水DCM10mL中溶液に、BBr30.24mL、2.5mmol、d=2.64g/mLを0°Cで滴下添加した。結果として得られた混合物を25°Cで2時間撹拌した。水を添加し20mL、次いで水性NaOH2MでpH=7~8に塩基性化し、DCM30mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し真空内で濃縮して、オフホワイト色の固体として生成物100mg、収率60が得られた。ステップ5:化合物49の合成:上記生成物100mg、0.299mmolの溶液MeOH5mLおよびTHF5mL中に、LiOHH2O25.1mg、0.598mmolを添加した。この混合物を25°Cで16時間撹拌した。反応混合物は1NHClでpH=5~6に酸性化し、結果として得られた混合物をEtOAc20mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水20mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。粗生成物はEtOAc10mLで洗浄し、黄色の固体として化合物4935mg、収率45が得られた。1HNMRDMSO-d6400MHz:δ13.66brs,1H,10.32brs,1H,8.40d,J=1.6Hz,1H,8.37d,J=8.4Hz,1H,8.32dd,J=8.0,1.6Hz,1H,8.16d,J=8.0Hz,1H,8.02-7.90m,2H,7.42dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.25d,J=2.8Hz,1H.MSESI:m/z290.6[MH]実施例50:化合物50:2-4-カルボキシ-2-クロロフェニル-6-ヒドロキシキノリン1-オキシド3-クロロ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸化合物8620mgのHOAc8mL中溶液に、3-クロロ過安息香酸純度77、1.19gを添加した。結果として生じた混合物は3時間にわたり90°Cで加熱した。減圧下でHOAcを除去した後、結果として生じた混合物をDCMで研和trituatedし、EtOH/水から2度再結晶し、無色の固体として所望の生成物245mgが得られた。1HNMRDMSO-d6300MHzTMS:δ10.491H,s,8.431H,d,J=9Hz,8.061H,d,J=3Hz,8.011H,dd,J=9and3Hz,7.821H,d,J=6Hz,7.691H,d,J=6Hz,7.471H,d,J=9Hz,7.371H,dd,J=9and3Hz,7.311H,d,J=3Hzppm;MSESI:m/z316,[MH].実施例51:化合物51:4-4-アミノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル4-4-アミノ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:中間体84.70g、22.5mmol、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸4.01g、22.5mmol、K2CO36.53g、47.2mmol、PddppfCl2470mg、0.407mmolの混合溶液DMF20mLおよびH2O4mL中を、130°Cで5時間N2雰囲気下に撹拌した。この混合物を冷却し、水性HCl1MでpH=6まで酸性化し、EtOAc80mLx3で抽出した。合わせた有機層は塩水150mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をEtOAc50mLで洗浄し、混合物は濾過し、次いで濃縮して、オフホワイト色の固体として生成物3.20g、収率46が得られた。ステップ2:化合物51の合成:上記生成物300mg、0.97mmolおよびBBr31mL、10.5mmol、2.64g/mLのDCM10mL中混合物を20°Cで72時間撹拌した。水を添加し20mL、DCM20mLx3で抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、粗生成物が得られた。MeOH20mLで研和して、黄色の固体として化合物5129.0mg、収率11が得られた。1HNMRDMSO-d6400MHzTMS:δ13.52brs,1H,10.53brs,1H,8.74brs,2H,8.20d,J=8.4Hz,2H,8.01-7.96m,3H,7.65d,J=1.6Hz,1H,7.56dd,J=9.2,2.4Hz,1H,6.98s,1H.MSESI:m/z280.9[MH].実施例52:化合物52:4-3-シアノ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:2-クロロ-6-メトキシキノリン-3-カルボニトリルの合成:2-クロロキノリン-3-カルボキサルデヒド1.00g、4.50mmolのTHF30mL中混合物に、NH3H2O30mL、25およびI21.26g、4.90mmolを添加し、20°Cで8時間混合物を撹拌した。EtOAc抽出を用いて水性の後処理をし、粗生成物が得られた。シリカゲルカラムPE/EtOAc=10/1から2/1によって精製し、黄色の固体として生成物370mg、収率38が得られた。ステップ2:4-3-シアノ-6-メトキシキノリン-2-イル安息香酸の合成:上記生成物75.0mg、0.350mmolのDMF/H2O5mL/1mL中混合物に、4-カルボキシフェニルボロン酸57.0mg、0.350mmol、K2CO373.0mg、0.525mmolおよびPdCl2dppf20.0mg、2.73x10-3mmolを添加し、反応混合物を脱気し3x、3時間100°Cに加熱した。反応混合物は、水性HCl1MでpH=6に酸性化し、EtOAc5mLx3で抽出した。有機層は塩水5mLで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。シリカゲルカラムPE/EtOAc=4/1から0/1によって精製し、黄色の固体として生成物45.0mg、収率42が得られた。ステップ3:化合物52の合成:上記生成物80.0mg、0.263mmolのDCM2.5mL中溶液に、BBr30.4mLを滴下添加した。結果として得られた混合物をN2雰囲気下で30°Cで24時間撹拌した。EtOAc抽出で水性の後処理をし、粗生成物が得られた。分取HPLC添加剤として0.1のTFAによって精製し、白色固体として化合物526.0mg、収率8が得られた。1HNMRMeOD-d6400MHz:δ8.78s,1H,8.22d,J=8.0Hz,2H,8.05-8.01m,3H,7.56dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.28d,J=2.4Hz,1H.MSESI:m/z290.8[MH].実施例53:化合物53:4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル4-5-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:メチル4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアート合成には化合物45、ステップ1を参照のこと250mg、0.85mmolのMeCN5mL中溶液に、selectfluoro453mg、1.28mmolを添加した。反応混合物を50°Cで終夜加熱した。溶媒は減圧下で除去し、続いてDCM抽出で水性の後処理をして、褐色の固体300mg、113として生成物が得られた。ステップ2:化合物53の合成:上記生成物300mg、0.96mmolのDCM2mL中溶液に、BBr32.4g、9.6mmolを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水40mLを注意深く添加した。沈殿物を収集し、分取HPLCによって精製し、褐色の粉末76.8mg、25.9として化合物53が得られた。1H-NMRDMSO-d6500MHzTMS:8.45d,J=9.0Hz,1H,8.35d,J=8.5Hz,2H,8.22d,J=9.0Hz,1H,8.10d,J=8.5Hz,2H,7.84d,J=9.5Hz,1H,7.56t,J=9.5Hz,1Hppm.MSESI:m/z=284.1[M1].実施例54:化合物54:4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:一般的Suzukiカップリング条件に従って、2-クロロ-8-フルオロキノリン-6-イル酢酸中間体989.3mgを、100°Cでジオキサン2mLおよび水0.4mL中の4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸74mg、PddppfCl2触媒量および重炭酸ナトリウム69mgで2時間にわたってマイクロ波で加熱しながら処理した。水性の後処理の後、フラッシュシリカゲルカラム精製をして、淡褐色の固体としてメチル4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾアートおよびメチル4-6-アセトキシ-8-フルオロキノリン-2-イルベンゾアートの混合物120mgが得られた。ステップ2:化合物54の合成:メチル4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イルベンゾアートおよびメチル4-6-アセトキシ-8-フルオロキノリン-2-イルベンゾアートの混合物120mgをMeOH4mL中2NNaOH4mLで加水分解した。所望の生成物4-8-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸65mgを12NHClで酸性化した後、濾過によって収集した。1HNMRDMSO-d6300MHzTMS:δ8.36-8.333H,m,8.181H,d,J=9Hz,8.092H,d,J=9Hz,7.241H,dd,J=12and3Hz,7.091H,d,J=3Hzppm,MSESI:m/z284,[MH].実施例55:化合物55:3-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸70mgの4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル-3-メトキシ安息香酸化合物48をDCM10mlに懸濁し、BBr30.25mlを添加した。この混合物を室温で2日間撹拌した。20mlの水を添加し反応をクエンチした。DCMは蒸発によって除去し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、29mgの3-ヒドロキシ-4-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸が得られた。1HNMRDMSO-d6300MHzTMS:δ10.34s,1H,8.45d,1H,8.30d,1H,8.24d,1H,7.97d,1H,7.46m,3H,7.26d,1H,MSESI:m/z=282.30[M1].実施例56:化合物56:3-フルオロ-4-5-フルオロ-6-ヒドロキシキノリン-2-イル安息香酸ステップ1:メチル3-フルオロ-4-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体1300mg、1.55mmol、メチル3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾアート中間体10415mg、1.48mmol、、PddppfCl2110mg、0.15mmolおよび炭酸ナトリウム320mg、3.0mmolの1,4-ジオキサン/水6mL/1mL中混合物をマイクロ波照射下で4時間120°Cに加熱した。沈殿物は濾過し、EAで洗浄した。合わせた濾液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE/EA=30/1によって精製し、白色固体として生成物220mg、46が得られた。MSESI:m/z312.2[M1].ステップ2:メチル3-フルオロ-4-5-フルオロ-6-メトキシキノリン-2-イルベンゾアートの合成:上記生成物260mg、0.835mmolのCH3CN30mL中溶液に、selectfluor296mg、0.835mmolを添加した。反応混合物は50°Cで3時間加熱し、濃縮した。残渣を水20mLおよびDCM20mLの間で分配した。水相を分離し、DCM20mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーPE/EA=30/1によって精製し、生成物190mg、粗物質が得られた。MSESI:m/z=330.1[M1].ステップ3:化合物56の合成:上記生成物190mg、0.577mmolの氷冷したDCM2mL中溶液に、BBr31.45g、5.77mmolを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水40mLで徐々にクエンチした。沈殿物は収集し、分取HPLCによって精製し、褐色の粉末140mg、81として化合物56が得られた。1H-NMRDMSO-d6,500MHz,TMS:δ8.47d,J=8.5Hz,1H,8.15t,J=8.0Hz,1H,7.97dd,J=2.5Hz,1H,7.93ddJ=1.5Hz,1H,7.82~7.86m,2H,7.57t,J=9.0Hz,1Hppm;MSESI:m/z=302.1[M1].実施例57:中間体の合成中間体1:2-クロロ-6-メトキシキノリンの合成ステップ1:6-メトキシキノリン1-オキシドの合成:6-メトキシキノリン2.00g、12.6mmolのAcOH10mL中溶液に、Η2O2水中30、1.9mL、18.9mmolを添加し、21時間70°Cで混合物を加熱した。混合物は2MNaOHでpH8~9に塩基性化し、CH2Cl2200mLで抽出し、合わせた有機層を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラムEtOAc/MeOH=10/1によって精製し、固体として6-メトキシキノリン1-オキシド1.20g、55が得られた。ステップ2:6-メトキシキノリン-2-オールの合成:6-メトキシキノリン1-オキシド300mg、1.71mmolのAc2O5.0mL中溶液を2時間還流した。溶媒は減圧下で除去した。残渣はEtOAc50mLに溶解し、有機層を塩水10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮して、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムPE/EtOAc=l/2によって精製し、6-メトキシキノリン-2-オール200mg、収率67が得られた。ステップ3:2-クロロ-6-メトキシキノリンの合成:6-メトキシキノリン-2-オール400mg、2.29mmolのPOCl35.0mL中溶液を2時間還流した。溶媒は減圧下で除去し、残渣をEtOAc50mLに溶解し、有機層を飽和NaHCO330mLx2で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラムPE/EtOAc=10/1によって精製し、固体として2-クロロ-6-メトキシキノリン380mg、収率86が得られた。1HNMRCDCl3400MHz:δ7.92d,J=8.4Hz,1H,7.85d,J=9.2Hz,1H,7.32-7.25m,2H,7.00d,J=2.4Hz,1H,3.86s,3H.中間体2:2-クロロキノリン-6-オールの合成2-クロロ-6-メトキシキノリン中間体12.00g、10.4mmolの無水DCM100mL中溶液に、0°CでBBr36mL,62.2mmolを滴下添加した。反応混合物を2時間25°Cで撹拌し、次いで水性飽和NH4Cl50mLでクエンチし、濾過した。濾液をCH2Cl2/MeOHv/v=10/1,30mLx2で抽出し、合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として2-クロロキノリン-6-オール1.30g、収率70が得られた。1HNMRCDCl3300MHz:δ7.95t,J=8.1Hz,2H,7.35dd,J=6.0,3.3Hz,2H,7.13d,J=2.7Hz,1H.中間体3:2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成ステップ1:2-フルオロマロン酸の合成:2-フルオロマロン酸ジエチル5.00g、28.1mmolのEtOH100mL中溶液にLiOHH2O2.70g、64.3mmolを25°Cで添加した。この混合物を50°Cに16時間加熱した。この混合物を濾過し固形物を収集した。濾液を濃縮乾固し、油状物が得られた。油状物および固形物をH2O30mLおよびMTBE100mLに溶解し、混合物は濃HClの添加によりpH1に酸性化し、水層をMTBE30mLx2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、固体として2-フルオロマロン酸3.00g、収率88が得られた。ステップ2:2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成:フルオロマロン酸1.00g、8.13mmolのPOCl310mL中懸濁液を85°Cに加熱し、固形物を溶解した。混合物は60°Cに冷却し、p-アニシジン900mg、7.32mmolを1時間にわたり分割して添加した。添加の後、反応混合物は2時間還流した。溶媒を真空内で除去した。この混合物を氷水で希釈し、ΝΗ3H2Oの添加によりpH9に塩基性化した。水層をEtOAc30mLx3で抽出し、合わせた有機層を塩水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。これはシリカゲルカラムPE/EtOAc=10/1によって精製し、2,4-ジクロロ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン650mg、収率36が得られた。1HNMRCDCl3300MHz:δ7.92d,J=9.0Hz,1H,7.41-7.31m,2H,4.00s,3H.中間体4:2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリンの合成ステップ1:2-クロロ-N-4-メトキシフェニルアセトアミドの合成:4-メトキシアニリン5.00g、40.6mmol、クロロ酢酸8.6g、91.5mmol、EDCI12.0g、61.2mmol、HOBT8.4g、61.3mmolおよびNMM13mL、122mmolの無水CH2C1250mL中混合物を3時間30°Cで撹拌した。この混合物を氷水でクエンチし、次に、CH2Cl230mLx2で抽出した。合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物が得られた。これをシリカゲルカラムPE/EtOAc=5/1によって精製し、生成物1.60g、収率20が得られた。ステップ2:2,3-ジクロロ-6-メトキシキノリンの合成:POCl31.6mL,17.5mmolを0°CでDMF0.29mL,3.80mmolに滴下添加した。添加後、2-クロロ-N-4-メトキシフェニルアセトアミド500mg、2.50mmolを分割して添加した。この混合物を15分間25°Cで撹拌し、3時間75°Cに加熱した。反応混合物は氷水でクエンチし、2MNaOHによってpH7に中和した。EtOAcを用いて水性の後処理をし、続いてシリカゲルカラムPE/EtOAc=20/1によって精製して、中間体450mg、収率9が得られた。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.06s,1H,7.81d,J=9.6Hz,1H,7.30dd,J=9.2,2.8Hz,1H,6.92d,J=2.8Hz,1H,3.87s,3H.中間体5:メチル4-4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルベンゾアートの合成メチル4-ブロモ-3-トリフルオロメチルベンゾアート1.00g、3.53mmol、ビスピナコラトジボロン1.79g、7.06mmol、およびKOAc1.04g、10.6mmolのDMSO15mL中混合物に、PdPPh34816mg、0.706mmolをN2雰囲気下に添加した。次いで、この混合物を3時間120°Cに加熱した。反応混合物は冷却し、続いて水/EtOAcの後処理をして、黄色の油状物として粗生成物2.3gが得られた。中間体6:2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノリン-6-オールの合成ステップ1:5-メトキシ-2-ニトロフェニルメタノールの合成:5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸20.0g、0.102molの無水THF200mL中溶液にSOCl220mLを添加し、この混合物を4時間還流した。溶媒は減圧下で除去し、残渣は無水THF100mLに溶解した。この溶液を0°Cで30分間にわたり、NaBH47.70g、0.202molの懸濁液無水THF100mLおよびDMF140mL中に滴下添加した。混合物は3時間30°Cで撹拌し、次いで、氷水100mLでクエンチし、2MNaOHによってpH8に塩基性化した。EtOAcの後処理に続いて真空内で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=1/1によって精製し、生成物12.0g、収率66が得られた。ステップ2:tert-ブチル5-メトキシ-2-ニトロベンジルオキシジメチルシランの合成:5-メトキシ-2-ニトロフェニルメタノール12.0g、65.6mmolの溶液無水THF200mLおよびDMF20mL中に、イミダゾール9.80g、144mmolを添加した。次いで、TBSCl11.8g、78.6mmolを0°Cで分割して添加し、混合物は30°Cで2時間撹拌した。この混合物を氷水100mLでクエンチした。EtOAcの後処理に続いて真空内で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーPE/EtOAc=10/1によって精製して、黄色の油状物として生成物16.0g、収率84が得られた。ステップ3:2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシアニリンの合成:tert-ブチル5-メトキシ-2-ニトロベンジルオキシジメチルシラン14.0g、47.1mmolのEtOH200mL中溶液に10Pd/C1.40gを添加し、混合物をH240psi下で2時間30°Cで撹拌した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として生成物14.0gが得られた。1HNMRDMSO400MHz:δ6.75d,J=2.4Hz,1H,6.60-6.55m,2H,4.55s,2H,4.40brs,2H,3.61s,3H,0.90s,9H,0.09s,6H.ステップ4:N-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシフェニル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミドの合成:2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシアニリン14.0g、3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸7.30g,57.0mmol、EDCI15.0g、76.5mmol、HOBT11.0g、80.2mmolおよびNMM22mL、157mmolの無水CH2Cl2200mL中混合物を20°Cで2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2100mLで希釈し、有機層を1MHCl100mL、H2O100mLおよび塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、生成物が得られた。ステップ5:3,3,3-トリフルオロ-N-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシフェニルプロパンアミドの合成:N-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-4-メトキシフェニル-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド20.0gの無水THF200mL中溶液に、TBAF16.6g、63.6mmolの無水THF60mL中溶液を添加した。この混合物を30分間35°Cで撹拌した。この混合物を氷水でクエンチした。水/EtOAcの後処理に続いて、真空内で揮発分を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=1/2で精製し、所望の生成物が得られた。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.60brs,1H,7.82d,J=8.8Hz,1H,6.85dd,J=9.2,3.2Hz,1H,6.75d,J=2.8Hz,1H,4.65s,2H,3.80s,3H,3.23q,J=10.4Hz,2H.ステップ6:3,3,3-トリフルオロ-N-2-ホルミル-4-メトキシフェニルプロパンアミドの合成:3,3,3-トリフルオロ-N-2-ヒドロキシメチル-4-メトキシフェニルプロパンアミド6.30g、23.9mmolの無水CH2Cl2200mL中溶液に、ΜnO220.0g、229mmolを添加した。この混合物を16時間還流した。この混合物を濾別し、濾液を濃縮して、所望の生成物5.30g、収率84が得られた。ステップ7:6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-21H-オンの合成:3,3,3-トリフルオロ-N-2-ホルミル-4-メトキシフェニルプロパンアミド5.30g、20.3mmolのDMF100mL中溶液に、K2CO314.0g、101mmolを添加した。この混合物を1.5時間60°Cに加熱した。この混合物をEtOAc200mLで希釈し濾別した。濾液をH2O100mLおよび塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、所望の生成物4.60g、収率94が得られた。1HNMRCDCl3300MHz:δ12.25brs,1H,8.18s,1H,7.40d,J=9.0Hz,1H,7.25dd,J=9.0,2.7Hz,1H,7.02d,J=2.7Hz,1H,3.87s,3H.ステップ8:2-クロロ-6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリンの合成:6-メトキシ-3-トリフルオロメチルキノリン-21H-オン4.60g、18.9mmolのPOCl330mL中溶液を2.5時間還流した。溶媒は減圧下で除去し、残渣を2MNaOHによってpH7に中和した。EtOAcの後処理に続いて、揮発分を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=15/1で精製し、所望の生成物4.60g、収率94が得られた。ステップ9:2-クロロ-3-トリフルオロメチルキノリン-6-オールの合成:上記生成物1.00g、3.83mmolの無水CH2Cl220mL中溶液に、BBr33.0mL,31.8mmolを0°Cで添加した。この混合物を0°Cで2時間撹拌した。混合物は氷水10mLでクエンチし、CH2Cl230mLx3で抽出した。合わせた有機層を塩水50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体として中間体6600mg、収率63が得られた。1HNMRCDCl3400MHz:δ8.37s,1H,8.00d,J=9.2Hz,1H,7.48dd,J=8.8,2.4Hz,1H,7.22d,J=2.8Hz,1H.中間体7:2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成ステップ1:2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリンの合成:p-アニシジン100g、0.813molおよびマロン酸85.0g、0.817molのPOCl3500mL中混合物を6時間還流した。過剰POCl3を真空内で除去し、残渣は8MNaOHでpH7に中和した。水層をCH2Cl2300mLx3で抽出し、塩水500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=15/1で精製して、所望の生成物35.0g、収率:19が得られた。ステップ2:2-クロロ-6-メトキシキノリン-4-アミンの合成:2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリン5.00g、22.0mmolのNH3g/MeOH飽和、40mL中懸濁液を封管中で16時間150°Cに加熱した。溶媒を除去し、残渣はMeOH20mLで希釈した。この混合物を濾別し、濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=2/1で精製して、固体として生成物7.50g、収率:55が得られた。ステップ3:2-クロロ-4-フルオロ-6-メトキシキノリンの合成:2-クロロ-6-メトキシキノリン-4-アミン4.50g、21.6mmolのHF-ピリジン45mL中溶液を-10~0°Cに冷却した。次いで、NaNO21.80g、26.1mmolを分割して添加し、この混合物を0°Cで1時間、30°Cで1時間撹拌した。次いで、この混合物を1.5時間65°Cに加熱した。混合物は氷水100mLでクエンチし;水層は2MNaOHでpH7に中和した。混合物を濾別し、濾液をEtOAc50mLx3で抽出し、有機層は塩水100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=15/1で精製して、中間体73.60g、収率:40が得られた。1HNMRCDCl3400MHz:δ7.92dd,J=9.2,1.6Hz,1H,7.40dd,J=9.2,2.8Hz,1H,7.25s,1H,7.10d,J=9.2Hz,1H,3.97s,3H.中間体8:2-クロロ-6-メトキシキノリン-4-アミンの合成ステップ1:2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリンの合成:p-アニシジン100g、0.813molおよびマロン酸85.0g、0.817molのPOCl3500mL中混合物を6時間還流した。過剰POCl3を真空内で除去し、残渣は8MNaOHでpH7に中和した。水層をCH2Cl2300mLx3で抽出し、合わせた有機層を塩水500mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空内で濃縮して、粗生成物が得られた。これはカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=15/1で精製し、白色固形物として2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリン35.0g、収率:19が得られた。ステップ2:中間体8の合成:2,4-ジクロロ-6-メトキシキノリン5.00g、22.0mmolのNH3g/MeOH飽和、40mL中懸濁液を封管中で150°Cに16時間加熱した。溶媒を真空内で除去し、残渣はMeOH20mLで希釈した。混合物を濾別し、濾液を濃縮し粗生成物が得られた。これはカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルPE/EtOAc=2/1で精製し、黄色の固体として2-クロロ-6-メトキシキノリン-4-アミン7.50g、収率:55が得られた。中間体9:2-クロロ-8-フルオロキノリン-6-イルアセタートの合成ステップ1:3-クロロ-N-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパンアミドの合成:4-アミノ-3-フルオロフェノール3.4gをアセトン60mL中の3-クロロプロパノイルクロリド3.56gと混合し、3時間にわたり加熱還流した。EtOAc/水で水性の後処理の後、単離した有機層をNa2SO4で乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、淡褐色の固体として生成物2.95gが得られた。ステップ2:8-フルオロ-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2lH-オンの合成:3-クロロ-N-2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニルプロパンアミド2.1gを無水AlCl37gと混合し、160°Cで終夜加熱した。結果として生じた混合物を1NHClで処理し、EtOAcで抽出した。有機層を単離し、減圧下で溶媒を除去した後、所望の粗生成物1.8gを淡褐色の固体として収集した。ステップ3:8-フルオロ-2-オキソ-l,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアセタートの合成:粗の8-フルオロ-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2lH-オン0.574gを3時間にわたりDCM8mL中塩化アセチル330mgおよびTEA0.68mLで処理した。EtOAc/水で水性の後処理をした後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固体として所望の生成物382mgが得られた。ステップ4:8-フルオロ-2-ヒドロキシキノリン-6-イルアセタートの合成:8-フルオロ-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルアセタート718mgのトルエン8mL中溶液にDDQ1.2gを添加した。結果として生じた溶液を48時間にわたり70°Cで加熱した。EtOAcで水性の後処理をした後、粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として純粋な生成物550mgが得られた。ステップ5:中間体9の合成:8-フルオロ-2-ヒドロキシキノリン-6-イルアセタート550mgのDMF6mL中溶液に、POCl30.6mLを添加した。次いで、混合物を2、3時間にわたって80°Cで加熱した。水性の後処理の後、所望の生成物、2-クロロ-8-フルオロキノリン-6-イルアセタート380mgがフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって得られた。中間体10:メチル3-フルオロ-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾアートの合成:ステップ1:メチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾアートの合成:4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸4g、18mmolのメタノール10mL中溶液に、オキサリルジクロリド4.6g、36mmolを滴下添加した。反応物を60°Cに終夜加熱し、氷水に徐々に添加し、DCM50mLx2で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、褐色の固体として所望の生成物3.7g、88が得られた。ステップ2:中間体10の合成:メチル4-ブロモ-2-フルオロベンゾアート1g、4.29mmolの1,4-ジオキサン20mL中溶液に、Pin2B21.31g、5.15mmol、酢酸カリウム1.26g、12.87mmolおよびPddppfCl2106.2mg、0.128mmolを添加した。系を排気しN2で埋め戻した。反応混合物は17時間100°Cで加熱した。混合物は濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーPE/EA=15/1によって精製し、黄色の固体として中間体10950mg、79が得られた。1H-NMRCDCl3,500MHz,TMS:δ7.80t,J=1.5Hz,2H,7.67d,J=10Hz,1H,3.92s,3H,1.37s,12Hppm.実施例58:GSNORアッセイ様々な化合物について、GSNOR活性を阻害するその能力をインビトロで試験した。実施例1~56のGSNOR阻害薬化合物は、約<10μΜのIC50を有していた。実施例1~4、6、8、10-14、16~35、37~43、45~50および52~56のGSNOR阻害薬化合物は、約<0.5μΜのIC50を有していた。実施例1~4、8、10~14、17~28、30、31、37、40~41、43、46、48~49および52~56のGSNOR阻害薬化合物は、約<0.1μΜのIC50を有していた。GSNOR発現および精製については、Biochemistry2000,39,10720-10729に記載されている。GSNOR発酵:100μg/mlのアンピシリンを含有する2XYT培地中のGSNORグリセリンストックの穿刺物より、37°Cで終夜のインキュベーション後に前培養物を増殖させた。次いで、アンピシリンを含有する新鮮な2XYT4Lに細胞を加えて、37°Cで0.6~0.9のODA600にまで増殖させた後で誘導した。20°Cで終夜のインキュベーションにおいて、GSNOR発現を0.1アラビノースで誘発した。GSNOR精製:大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションによって溶解し、澄明化した溶解物をNiアフィニティークロマトグラフィーによってAKTAFPLCAmershamPharmaciaで精製した。このカラムを、0~500mMのイミダゾール勾配を含む20mMトリスpH8.0/250mMNaClで溶出した。Smt-GSNOR融合物を含有する溶出GSNOR画分をUlp-1で、4°Cで終夜消化させて、アフィニティータグを外してから、同じ条件下にNiカラムで再処理した。GSNORを素通り画分に回収し、結晶解析のために、20mMトリスpH8.0、1mMDTT、10μMZnSO4中のQ-セファロースおよびヘパリン素通りクロマトグラフィーによってさらに精製する。GSNORアッセイ:GSNO溶液および酵素/NADH溶液は、その日毎に用時作製する。溶液は、濾過し、室温に温める。GSNO溶液:100mMNaPO4pH7.4、0.480mMGSNO。396μLのGSNO溶液、続いて、DMSO中の試験化合物または、完全な反応対照ではDMSOのみの8μLをキュベットに加え、ピペット先端で混合する。試験すべき化合物は、100DMSO中10mMのストック濃度で作製する。2倍連続希釈を100DMSOで行う。アッセイのDMSOの最終濃度が1となるように、各希釈液の8μLをアッセイ液に加える。試験する化合物の濃度は、100~0.003μMの範囲である。酵素/NADH溶液:100mMNaPO4pH7.4、0.600mMNADH、1.0μg/mLGSNO還元酵素。396μLの酵素/NADH溶液をキュベットに加えて、反応を開始する。キュベットをCary3EUV/可視分光光度計に入れ、340nm吸光度/分の変化を25°Cで3分間記録する。アッセイは、各化合物濃度について3回繰り返して行う。SigmaPlotの酵素反応速度分析モジュールでの標準曲線解析を使用して、各化合物のIC50を計算する。最終アッセイ条件:最終アッセイ条件:100mMNaPO4pH7.4、0.240mMGSNO,0.300mMNADH、0.5μg/mLGSNO還元酵素、および1DMSO。最終体積:800μL/キュベット。実施例59:実験的喘息におけるGSNORiの有効性実験的喘息モデル:卵白アルブミンOVA誘発した喘息のマウスモデルを使用して、GSNOR阻害薬について、メタコリンMCh誘発性気管支収縮/気道過敏反応に対する有効性をスクリーニングした。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用され十分に特性評価されたモデルである。OVA感作および気道負荷後で、かつMChでの負荷前にGSNOR阻害薬を投与するプロトコルを使用して、GSNOR阻害薬の有効性について評価した。全身プレチスモグラフィーPenh;Buxcoを使用して、増加用量のMChでの負荷に応じた気管支収縮応答を評価した。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液BALFへの好酸球浸潤物の量も求めた。GSNOR阻害薬の効果を担体および正の対照としてのCombivent吸入;IHと比較した。物質および方法アレルゲン感作および負荷プロトコルPBS中のOVA500μg/mlを等体積の蒸留水中10w/v硫酸アルミニウムカリウムと混合して、10NNaOHを使用してpH6.5に調節した後、室温で60分間インキュベートした。750xgで5分間の遠心分離後、OVA/ミョウバンペレットを蒸留水中の元の体積に再懸濁した。0日目に、ミョウバンと複合させた100μgOVA0.2mLの生理食塩水中500μg/mLの腹腔内IP注射液をマウスに与えた。生理食塩水中のケタミンおよびキシラジンそれぞれ、0.44および6.3mg/mLの0.2mL混合物のIP注射によってマウスを麻酔して、板上に背臥位で置いた。各動物の舌の裏側に250マイクログラム2.5mg/mlの100μlのOVA8日目と125μg2.5mg/mlの50μlのOVA15、18、および21日目を入れた。肺機能試験Penh有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のOVA負荷から24時間後に、Buxco室Wilmington、NCを使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへのインビボ気道反応性を測定した。2分間の超音波ネブライザーによって生成する、エアゾール化した生理食塩水または増加用量のメタコリン5、20、および50mg/mLでマウスに負荷をかけた。気管支収縮の程度は、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、および胸腔内圧の測定と相関する、無次元の計算値である向上休止Penhとして表した。それぞれの霧化負荷後4分間のPenh読取り値を取って、平均化した。Pennは以下のように計算される:Penh=[Te/Tr-1xPEF/PIF][式中、Teは呼気時間であり、Trは弛緩時間であり、PEFは最大吸気流量であり、PIFは最大吸気流量x係数0.67である。]。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Tr測定は、最大ボックス圧力で始まり、40で終わる。BALFにおける好酸球浸潤細胞気道過敏反応性の測定の後、マウスを心臓穿刺によって失血させて、両肺から、または左肺を主気管支で結紮後に右肺からBALFを採取した。0.05mLアリコートから全BALF細胞を計数し、残りの液を4°C、200xgで10分間遠心分離した。細胞ペレットを10BSA含有生理食塩水に再懸濁し、スライドガラス上に塗抹標本を作製した。好酸球を0.05エオシン水溶液および蒸留水中5アセトンで5分間染色し、蒸留水で濯いで、0.07メチレンブルーで対比染色した。代替として、好酸球および他の白血球はDiffQuikで染色した。GSNOR阻害薬および対照GSNOR阻害薬をリン酸緩衝生理食塩水PBSpH7.4または0.00005~3mg/mLの範囲の濃度の0.5w/vのカルボキシメチルセルロース中で再構成した。GSNOR阻害薬をマウスへ単回用量または複数回用量10mL/kgとして、静脈内IVまたは経口胃管栄養のいずれかにより投与した。投薬は、MCh負荷の30分~24時間前に実施した。GSNOR阻害薬の効果を、同じ方式で投薬したPBS担体と比較した。すべての試験において、正の対照としてCombiventを使用した。CombiventBoehringerIngelheimは、その生成物が供給される吸入器デバイスを使用して肺に投与されるが、マウスへの投与には、ピペット先端を使用して適合させた。Combiventは、MCh負荷の48時間、24時間、および1時間前に投与した。Combiventの各一吹きすなわち用量は、18μgの臭化イプラトロピウムipatropiumIpBrおよび103μgの硫酸アルブテロール、またはおよそ0.9mg/kgのIpBrおよび5mg/kgのアルブテロールの用量を提供する。統計的分析ベースライン、生理食塩水、および増加用量のMCh負荷に対するPenhの曲線下面積値を、GraphPadPrism5.0SanDiego,CAを使用して計算し、それぞれのIVまたは経口投与担体対照のパーセントとして表した。片側ANOVA,DunnettsJMP8.0,SASInstitute,Cary,NCまたはMicrosoftExcelを使用して、各試験内の処置群と各ビヒクル対照群の間の統計学的な差を計算した。処置群とそれぞれのビヒクル対照群の間のp値が0.05未満であれば、有意差があるとみなした。結果喘息のOVAモデルにおいて、化合物8実施例8は、評価前48時間、24時間、および1時間に10mg/kgの3回の経口量によって与えた場合、BALにおいて好酸球浸潤をビヒクル対照の37有意にp<0.05減少させた。喘息のOVAモデルにおいて、化合物3実施例3は、評価前48時間、24時間、および1時間に10mg/kgの3回の経口量によって与えた場合、BALにおいて好酸球浸潤をビヒクル対照の42有意にp<0.05減少させた。喘息のOVAモデルにおいて、化合物27実施例27は、評価前48時間、24時間、および1時間に10mg/kgの3回の経口量によって与えた場合、BALにおいて好酸球浸潤をビヒクル対照の23有意にp<0.05減少させた。喘息のOVAモデルにおいて、化合物4実施例4は、評価前24時間に10mg/kgの単回IV用量によって与えた場合、MCh誘発AHRをビヒクル対照の19、およびBALFへの好酸球eosiinophil浸潤をビヒクル対照の20有意にp<0.05減少させた。実施例60:マウスの薬物動態学PK調査実験モデル本発明の化合物の薬物動態を求めるためにマウスを使用した。この種類は、経口POおよび静脈内IV被験物質の投与により化合物の生物学的利用能を評価するために広く使用される。本発明の化合物の有効性は、ピーク活性の時に、IVまたはPO投与のいずれかによってオスのBALB/cマウスのプラズマ被曝を評価することにより比較した。物質および方法本発明の化合物のIV投与本発明の化合物をリン酸緩衝生理食塩水PBS/10のSolutolHS15の透明溶液中で再構成し、0.2mg/mLの濃度が得られ、単回IV用量としてマウス2mg/kgに投与した。動物に尾静脈側面経由で投薬した。血液試料は、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺によって指定の時点0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、16、24時間に採取した動物1匹当たり最大1mLの血液。血液はLiヘパリンを含む管に採取した。血液試料は採取のおよそ30分以内の遠心分離まで冷凍した。LC/MS/MSによって解析するまで、血漿は標識付けしたポリプロピレン管に移し、-70°Cで凍結した。本発明の化合物のPO投与本発明の化合物を40プロピレングリコール/40炭酸プロピレン/20スクロース5透明溶液中で再構成し、2mg/mLの濃度が得られ、胃管栄養によって単回経口用量としてマウス10mg/kgに投与した。血液試料は、イソフルラン麻酔下で心臓穿刺によって投薬後0.25、0.5、1、2、4、8、16、20、24時間に採取した。血液をLiヘパリンを含む管に採取した。血液試料は採取のおよそ30分以内の遠心分離まで冷凍した。LC/MS/MSによって解析するまで、血漿は標識付けしたポリプロピレン管に移し、-70°Cで凍結した。LC/MS/MS分析定量化LLOQ下限が1ng/mLのLC-MS/MSを使用して、各時点の血漿試料を解析した。血漿を分析して、各試料中の本発明の化合物の量および関係のあるマトリックスmatrixes中の本発明の各化合物について生じる回帰曲線を求めた。WinNonlin解析をIVおよびPO投与の両方のPKパラメーターの計算のために使用した。IV部分のPKパラメーター-AUClast;AUCINF;T1/2;Cl;Vss;Cmax;MRTPO部分のPKパラメーター-AUClast;AUCINF;T1/2;Cmax;Cl,MRT.上記のPKパラメーターに加えて、生物学的利用能Fを計算した。実施例3、4、8、13、19、27、および28の化合物を試験し、すべてが9を超える経口生物学的利用能を有していた。実施例3、8、13および27の化合物は、45を超える経口生物学的利用能を有していた。実施例61:実験的炎症性腸疾患IBDのGSNOR阻害薬の有効性モデルの概略:マウスにおいてデキストラン硫酸ナトリウムDSS誘発したIBDの急性および慢性モデルを、本疾患に対するGSNORiの有効性を調査するために使用した。DSS誘発した急性および慢性のIBDは、ヒト疾患で観察されるものに類似する結腸中の病理変化を誘発する、広く使用され、十分に特性評価されたモデルである。これらのモデルおよびヒト疾患において、結腸の陰窩内の上皮細胞は破壊され、上皮性関門の機能不全、続いて組織炎症、浮腫および潰瘍をもたらす。GSNORi療法はs-ニトロソグルタチオンGSNOレベルの回復によりIBDのためになり、それにより、上皮性関門機能不全を予防し、覆すことができる。急性の予防的モデル:6日連続してオスのC57B1/6マウス1群当たりN=8から10のマウスの飲料水にDSSを投与することによって実験的なIBDを誘発させた。GSNORiは、0.1から10mg/kg/日の投薬で、DSS被曝の2日前から始め2日後まで続けて10日間経口的に投薬した。GSNORiの効果をDSS被曝2日後に、内視鏡検査および組織病理学によってスコア=0正常組織からスコア=4潰瘍性組織損傷および著しい病理変化までの範囲の5ポイントの尺度を使用し、盲検様式で評価した。炎症性の経路に関係する血中のサイトカインのレベルも評価した。GSNORiの効果はビヒクル処置対照と比較した。コルチコステロイド、プレドニゾロンを本調査において正の対照として使用し、経口服用によって3mg/kg/日で毎日投与した。未治療のマウスN=5も正常組織対照として評価した。慢性治療モデル:6日連続してオスのC57B1/6マウス1群当たりN=10から12のマウスの飲料水にDSSを投与することによって実験的IBDを誘発させた。GSNORiは、10mg/kg/日の投薬で、DSS被曝の停止1日後から始め14日間経口的に投薬した。GSNORiの有効性は、GSNORi投薬7日および14日間後に内視鏡検査によって、およびGSNORi投薬14日後の組織病理学によってスコア=0正常組織からスコア=4潰瘍性組織損傷および著しい病理変化までの範囲の5ポイントの尺度を使用し、盲検様式で評価した。炎症性の経路に関係する血中のサイトカインのレベルも評価した。GSNORiの効果はビヒクル処置対照と比較した。コルチコステロイド、プレドニゾロンを本調査において正の対照として使用し、経口服用によって3mg/kg/日で毎日投与した。未治療のマウスN=5も正常組織対照として評価した。結果:化合物3実施例3は、DSS誘発した急性IBDのマウスモデルの結腸損傷を減じ、炎症反応に関与するサイトカインのレベルを低下させた。内視鏡検査および組織病理学の評価によって重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、予防的な投薬計画を使用して10日間連続の0.1、1または10mg/kg/日で化合物3で経口治療後、ビヒクル対照の38から88、有意にp<0.05減少した。化合物3はまた、未処置未治療のマウスに観察されるレベルに向けて血中の炎症性サイトカインを回復させた。化合物3のこれらの効果は、プレドニゾロンに観察されたものと同等、またはより大きかった。化合物8実施例8は、DSS誘発した急性IBDのマウスモデルの結腸損傷を減じた。内視鏡検査または組織病理学の評価によって重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、予防的な投薬計画を使用して10日間連続の10mg/kg/日で化合物8で経口治療後、それぞれビヒクル対照の44または26、減少した。化合物19実施例19は、DSS誘発した急性IBDのマウスモデルの結腸損傷を減じた。内視鏡検査の評価による重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、予防的投薬計画を使用して10日間連続の10mg/kg/日で化合物19で経口治療後、ビヒクル対照の31、減少した。化合物13実施例13は、DSS誘発した慢性IBDのマウスモデルの結腸損傷を減じた。内視鏡検査または組織病理学の評価による重篤な結腸損傷スコアで示すマウスのパーセントは、治療投薬計画を使用して最大14日間連続の10mg/kg/日で化合物13で経口治療後、それぞれビヒクル対照の52または53、有意にp<0.05減少した。実施例62:実験的慢性閉塞性肺疾患COPDにおけるGSNOR阻害薬の有効性。短期間たばこ喫煙COPDモデルGSNOR阻害薬の有効性を短期間4日または11日のたばこ喫煙への被曝によって誘発された慢性閉塞性肺疾患COPDのマウスモデルで評価した。気管支肺胞洗浄液中への炎症細胞の浸潤BALF、ならびに炎症および組織回転/修復に関与するケモカインのBALFレベルを測定し、COPDの開始および進行に関連した初期のいくつかの事象へのGSNOR阻害薬の影響を評価した。モデルの概略:COPDに対するGSNOR阻害薬の有効性は、マウスにおけるたばこ喫煙に誘発されたCOPDの急性4日および亜慢性11日モデルを使用して調査した。たばこ喫煙への動物の被曝は、損傷がヒト疾患におけるのと同一の原因物質によって誘発され、これら病状において気道閉塞、空域拡大および炎症反応の関与を含む、ヒト疾患との類似性を示すCOPDのモデルを提供する。動物モデルにおいて、肺の病状における変化は、たばこ喫煙への長期数か月の暴露後でのみ明白であり、そのため、有効なスクリーニング手法としての慢性モデルは困難になる。より最近になって、マウスにおける短期間2週間以下の喫煙被曝後の炎症反応を調査するモデルが、COPDに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするための手法として使用されている。COPDの始まりおよび進行における炎症の中心的な役割は、これらの短期間モデルを新規治療薬の有効性の初期試験にとって妥当なものにする。急性4日喫煙被曝モデル:メスのC57B1/6マウス1群当たりN=8を全身被曝室を使用してたばこ喫煙に被曝させた。マウスは、6本のたばこフィルターがないKentucky3R4Fから連続で4サイクルの煙に4日連続して毎日被曝させ、サイクル間に30分煙なしの間隔を設けた。GSNOR阻害薬を、10mg/kg/日で経口服用によって、喫煙被曝前の2日に開始し継続して被曝後1日の7日間毎日投与した。GSNOR阻害薬の効果は、BALFにおいて光学顕微鏡検査法、および最後の喫煙被曝後のおよそ24時間でのELISAによるBALFケモカインのレベルによって、合計の細胞、白血球の数および白血球差異を定量することにより評価した。GSNOR阻害薬の効果は、ビヒクル処置した対照と比較した。PDE4阻害薬、ロフルミラストは調査用の正の対照として使用した。未治療のマウスの群N=8は大気にさらし、調査用の負の対照として使用した。亜慢性11日喫煙被曝モデル:メスのC57B1/6マウス1群当たりN=10を、フィルターのないMarlboro100のたばこから生成されるたばこの煙に被曝させた。被曝時間は、調査第1日に25分、調査第2日に35分、調査第3日から11日に45分であった。GSNOR阻害薬を毎日に喫煙被曝前1時間に投与した。GSNOR阻害薬は、1から10mg/kg/日で11日間経口的に投薬した。GSNOR阻害薬の効果は、BALFにおいて、最後の被曝後24時間で光学顕微鏡検査法によって、合計の細胞の数、および白血球差異を定量することにより評価した。GSNOR阻害薬の効果は、ビヒクル処置した対照と比較し、BALF細胞の数におけるたばこ喫煙に誘発された増加のパーセント阻害として表した。ロフルミラストを正の対照として調査のために使用し、5mg/kg/日で投薬した。未治療のマウスの群N=10は大気にさらし、調査用の負の対照としてビヒクルを投薬した。結果:化合物3実施例3は、BALF細胞浸潤およびBALF炎症性ケモカインにおいて喫煙に誘発された変化を減じた。4日の急性喫煙モデルにおいて7日間10mg/kg/日で経口的に投薬した場合、化合物3は、BALFにおいて、細胞、白血球、マクロファージ、好中球および好酸球の合計を、ビヒクル処置した対照と比較してそれぞれ66、80、75、84、および95、有意にp<0.05減少させた。化合物3のこれらの効果は、ロフルミラストに観察されたものと同等、またはより大きかった。化合物3は、未治療のマウスに観察されたレベルに向けてBALFケモカインを回復させた。11日の亜慢性モデルにおいて、11日間10mg/kg/日で経口的に投薬した場合、化合物3は、BALFにおいて、細胞p<0.05、マクロファージ、好中球p<0.05、好酸球およびリンパ球p<0.05の合計の喫煙に誘発された増加を、それぞれ25、24、41、70および49、阻害した。5mg/kg/日で経口的に投薬した場合、化合物3は、BALFにおいて、細胞、マクロファージ、好中球p<0.05、およびリンパ球p<0.05の合計を、それぞれ22、23、29および46、阻害した。11日の亜慢性モデルにおいて11日間1から10mg/kg/日で経口的に投薬した場合、化合物8実施例8は、BALにおいて細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の合計における喫煙に誘発された増加を、それぞれ35から48、24から43、41から70、および49から65、有意にp<0.05阻害した。1、5または10mg/kg/日では作用の用量反応はなかった。化合物8の効果は、ロフルミラストのものと同等であった。11日の亜慢性モデルにおいて11日間1mg/kg/日で経口的に投薬した場合、化合物13実施例13は、BALにおいて、細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の合計における喫煙に誘発された増加を、それぞれ56、53、67、および60、有意にp<0.05阻害した。化合物13のこれらの効果は、ロフルミラストのものと同等であった。11日の亜慢性モデルにおいて11日間1mg/kg/日で経口的に投薬した場合、化合物27実施例27は、BALにおいて細胞、マクロファージ、好中球およびリンパ球の合計における喫煙に誘発された増加を、それぞれ44、41、64および46、有意にp<0.05阻害した。化合物27のこれらの効果は、ロフルミラストのものと同等であった。実施例63:アセトアミノフェン毒性の予備的マウス調査S-ニトロソグルタチオン還元酵素GSNOR阻害は、動物モデルにおいて胃腸障害の否定的な症状を寛解することをこれまでに本発明者らの手で示してきた。これらの観察の延長として、S-ニトロソグルタチオンGSNOまたはGSNOR阻害薬GSNORiの、アセトアミノフェンACAP誘発性肝臓毒性への作用は、肝臓損傷のマウスモデルにおいて評価することができる。血液試料を肝機能アッセイのために採取し、組織試料は組織病理学検査のための調査の最後に採取する。物質および方法GSNORi、GSNO、アセトアミノフェンACAP、Sigma、ビヒクル投薬用の1/2ccの注射器、イソフルラン、18本の1cc注射器26g針付き血液採血用、臨床化学用の90本の血清セパレーター管。一般的調査の設計:動物5/群は投薬以前に少なくとも3日間順応させる。調査第1日に、アセトアミノフェン治療300mg/kgのPOを絶食動物に1回、時間=0で与えた。2時間後、GSNORi10mg/kg/用量またはGSNO5mg/kg/用量を治療群に静脈内投与する。GSNORiまたはGSNOを最初の投与後24および48時間に治療群に与える。マウスは臨床毒性の兆候を観察し、血液は、肝機能検査:アルカリフォスファターゼALK;アラニンアミノトランスフェラーゼALT;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST;ガンマグルタミルトランスフェラーゼGGTおよび全ビリルビンTBILIのためにACAP投与後6、24、および72時間に採取した。肝臓は組織病理学の検査のために72時間に採取する。調査概要群治療用量薬物濃度N1ACAPPO300mgkg10mlkg52SalinePO0mgkg10mlkg53GSNORiIV10mgkg1mgmL54GSNOIV5mgkg1mgmL55GSNORiIVACAP10mk300mk1mgmL56GSNOIVACAP5mk300mk1mgmL5調査日程:-6日目マウスを受取り通常のケージに入れる。-1日目動物終夜絶食させる0日目体重測定、POACAP時間=0、時間=2IVGSNOまたはGSNORi、ACAP後6時間にすべての群で採血1日目体重測定、24時間のLFT用にすべての群で採血、IVGSNOまたはGSNORi2日目体重測定、IVGSNOまたはGSNORi3日目72時間のLFT用の採血、体重および組織検査のため肝臓を採取ビヒクル、GSNOおよびGSNORiの調製ビヒクル対照物は、pH7.4に調節したリン酸緩衝生理食塩水PBSカルシウム、カリウムまたはマグネシウムを含まないである。ビヒクル成分を風袋を計った天秤上の容器に秤量し、精製水w/vを用いて体積を合わせる。10xストック溶液は、必要なときに磁気撹拌機を使用して混合する。その後、10xストック溶液は、1:9v/vの比率で脱イオン水で希釈した。溶液の調製前にGSNOを室温に暖める。使用前にPBS溶液に窒素をふりかけた。1mg/mLのGSNO溶液を低温に保ちすなわち、氷浴上に維持、光から保護し、調製の4時間以内に使用する。GSNORi調製、1mg/mLの濃度をリン酸緩衝生理食塩水PBS、pH7.4中で再構成する。GSNORiは1日1回IV量としてマウス10mL/kgに投与する。投薬は、ACAP投与後2時間、次いで26および50時間後に実施する。GSNOまたはGSNORiの効果は、同一の方式で投薬したACAPおよび食塩水ビヒクルと比較する。計算:平均体重、平均肝臓臓器重量および臨床病理学的終点/-SDのビヒクル対照群とのt検定および分散分析アルファ=0.05比較データが正規分布でなければ、臨床病理学データは平均値として作成し、その場合には、メジアン値は最小値および最大値の範囲で示すことができる。実施例64:STAMマウスにおけるGSNORiの抗NASH繊維症活性を評価する予備的試験S-ニトロソグルタチオン還元酵素GSNOR阻害は、マウスモデルにおいて胃腸障害およびACAP損傷の否定的な症状を寛解することをこれまでに本発明者らの手で示してきた。これらの観察の延長として、非アルコール性脂肪性肝炎NASH誘発性肝疾患における繊維症活性を覆すGSNOR阻害薬GSNORi能力の効果を、STAMアダプター分子を変換するシグナルマウスにおいて評価する。これらのマウスにおいて、連続的な変化は、2週間以内に肝臓脂肪症から繊維症まで見られ、ヒトNASH組織病理学と近い類似性がある。物質および方法GSNORi、テルミサルタン、ビヒクル投薬用の1/2ccの注射器、イソフルラン、18本の1cc注射器26g針付き血液採血用、臨床化学用の90本の血清セパレーター管。一般的調査の設計:動物6/群は調査を始める前に順応させる。動物は4週齢で食事制限し、群1正常なマウスは普通食を、一方、群2~4STAMマウスは、調査の間高脂肪食を与える。調査7週間で、マウスはGSNORiで毎日経口投薬を始め、調査9週間で処分する。マウスは臨床の毒性の兆候を観察し、血液/組織は、肝臓分析:血漿トリグリセリドTG;アラニンアミノトランスフェラーゼALT;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼAST;遺伝子発現:Timp-1、a-SMA、コラーゲン3、TNF-a、およびMCP-1ならびに組織病理学的検査のために、NAFLD活性スコア用のHE染色およびシリウスレッド染色繊維症領域を使用して採取する。調査概要群治療食事用量薬物濃度N1正常ND0mgkg0mlkg62STAMvehicleHFD10mgkg1mgmL63STAMGSNORiIVHFD10mgkg1mgmL64STAMTelmisartenHFD10mgkg1mgmL6ND:普通食、HFD:高脂肪食計算:平均体重、平均肝臓臓器重量および臨床病理学的終点/-SDのビヒクル対照群とのt検定および分散分析アルファ=0.05比較データが正規分布でなければ、臨床病理学データは平均値として作成し、その場合には、メジアン値は最小値および最大値の範囲で示す。本発明の趣旨または範囲から離れずに、本発明の方法および組成物において様々な修正および変形を行うことができることは当業者に明白であろう。"