5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸またはその薬学的に許容される塩を含むシクロオキシゲナーゼ-2依存性疾患または症状を処置するための組成物であって、当該疾患または症状を約24時間処置するための即時放出型医薬組成物である、組成物。実施例1製剤の調製上記表1は5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸の即時放出型フィルム被覆錠、約250000錠のバッチについての処方を示したものである。錠剤の調製には、二酸化チタニウムを水に分散し、次いでポビドンを添加して20分間混合し、ポビドン/二酸化チタニウム懸濁液を調製する。薬物、ラクトース、微結晶性セルロース、およびクロスカルメロースを高速せん断ミキサー例えば、コレットグラールColletteGral中で5分間混合して、薬物混合物を形成する。薬物混合物を高速せん断ミキサー中、ポビドン/二酸化チタニウム懸濁液で顆粒化する。該懸濁液を3kg/分の速度で薬物混合物中に送出する。該懸濁液をすべて添加した後、得られた混合物をさらに90秒混合する。湿潤顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥する;その際の送入空気温度を50°Cとする。残留水分目標値は35である許容範囲は25~45。乾燥顆粒化物は破砕機発振機と30メッシュのスクリーンを用いてスクリーンに通す。前工程を繰り返し、2回目の顆粒化を実施する。外顆粒相二酸化チタニウムを60メッシュ手動スクリーンに通す。乾燥顆粒化物は外顆粒相微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化チタニウムと、ツインシェルミキサー中300回転で混合し、最終工程前の混合物を得る。ステアリン酸マグネシウムを60メッシュ手動スクリーンに通し、ツインシェルミキサー中、最終工程前の混合物と50回転で混合し、錠剤化用混合物とする。この錠剤化用混合物を錠剤圧縮機と長円形パンチにより打錠し、錠剤とする。コーティング粉末オパドライOpadryを精製水と混合して15w/wコーティング懸濁液とする。該錠剤をコーティングパン中、60°Cないし75°Cの送入空気温度で、コーティング懸濁液によりフィルム被覆する。表2は200mgの5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸フィルム被覆錠の内容を示す。さらに、該錠剤製剤は、5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノベンジルアルコールおよび/または5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸を約001ないし2重量、より具体的には約01ないし1重量含有していてもよい。このように、さらなる態様において、本発明は有効量の5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸および001ないし2重量の5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノベンジルアルコールを含有してなる医薬組成物を目的とする。実施例2ヒトにおける5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸の活性膝または腰部の原発性骨関節症の患者において、5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸を4種の投与処方につき、ジクロフェナックを比較対照として、4週間の多施設無作為二重盲検二重偽薬コントロール並行群試験治験を実施する。患者は18~75才の男女とし、この治験に組み込むためのスクリーニングに先立ち、アメリカリウマチ学会基準により規定された膝または腰部の骨関節症であると臨床的に、また放射線により診断され、患部関節に少なくとも400mm視覚的アナログ尺度の疼痛強度を有する患者である。患者584人を無作為に振り分け、50mg、100mgもしくは200mgの5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸、または75mgのジクロフェナックを1日2回経口投与するか、または400mgの5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸を1日1回、またはプラシーボを経口投与する。薬物およびプラシーボはカプセルとして投与する。比較対照のジクロフェナックは延長放出型の錠剤であるが、プラシーボに合わせてカプセルに包み込む。処置期間は28日間である。5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸を服用した患者52人については、薬物動態を実施する。5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸の投与後、0、05、1、2、3、4、および6時間後に、血液サンプルを採取する。5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸の血漿濃度は、10ng/mlを定量限界としてLC/MSアッセイにより測定する。CmaxおよびtmaxAUC0-6を第一日目に定量し、定常状態でのCmaxSSおよびtmaxSSAUCτSS、CminSS、CavSS、ピーク-トラフの変動PTFおよびC1/Fを28日目に定量する。第一次有効性パラメータは100mmVAS上、先の24時間にわたり経験する最高の疼痛である。骨関節症の患者に5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸50、100および200mgを1日2回、および400mgを1日1回、多数回経口投与すると、28日目のAUCとCmaxには用量に比例した増加が認められる図1と2、および表3。400mg群のCmaxは定常状態において200mg1日2回投与群と同じであった表3。5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸のトラフ血漿濃度を図3に示す。1日2回投与群において認められるトラフ値は略投与量に比例して増大する;例えば、1日1回400mg投与群のトラフは1日2回50mg投与群のトラフと同様である図4も参照。tmaxは一般に2ないし3時間目に起こる。AUC0-6は0日と28日目で同じであり表3、5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸が急速に血漿中で定常状態に達することを示唆する。VAS疼痛スコアのプロットは治験0日図5と28日目図6に投与後経時的に描出する。治験0日には、各投与群において、プラシーボを除き、VASスコアが時間とともに減少し、投与後4時間または6時間目に最大に達する。28日目には、投与群すべてがベースラインからのVASの変化に増大を示し、すべての活性投与群の平均値はプラシーボよりも良好である。0日のデータとは異なって、28日目のVASスコアは、投与後の経過時間に関して比較的一定である。驚くことではないが、VAS疼痛測定における変動性を仮定すれば、用量-作用を明らかにするのは容易でない。しかし、1日1回400mg投与は測定期間全般にわたり最善の平均スコアを与えた。表4は7日目、14日目、および28日目のVASの結果をまとめたものである。1日1回400mg投与、0日における平均血漿中濃度に対するベースラインからのVASの平均変化をプロットすると、逆時計回りのヒステレシスループを描く図7。理論に拘束されないが、このような現象は作用コンパートメントにおける薬物の作用から生じる可能性がある。28日目までVASスコアはそのサンプル抽出期間を通して比較的一定であり、従って、血漿中濃度と作用の間には直接の関係がないと思われる。5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸400mgの1日1回投与は、200mg1日2回投与と同じ、またはより良好な疼痛軽減を生じる。28日目の先の24時間一次評価項目に対する露呈後24時間のVAS疼痛測定値をプロットすると、012のr2と正の相関を示す図8。実施例3高圧縮400mg薬物負荷高薬物負荷400mg活性剤組成物を開発するために、高速せん断顆粒化法および噴霧顆粒化法について並行して評価する。薬物をポビドン溶液で顆粒化する。ポビドン濃度は496薬物負荷および892薬物負荷として用いる。顆粒を乾燥し、20メッシュ084mmを通過させ破砕する参照:レミントンRemington:薬剤学の科学と実務TheScienceandPracticeofPharmacy19版、第2巻、1606ページ。60メッシュ025mmおよび80メッシュ0175mmに残存する顆粒部分を混合し、カーバー型圧縮機で圧縮する。丸型11mm平坦表面の斜角縁型押し機を用いて、圧縮力2~10KNキロニュートンを負荷して圧縮プロフィールを作成する。張力を増大させ、破砕に至るまでの成型物の硬度を測定し、評価する。圧縮力を2KNから10KNに増加すると、成型物はより硬くなり、張力は78Nニュートンから138Nの範囲となる。評価は2回実施する。8ポビドンで顆粒化した成型物の張力は4ポビドンで顆粒化した成型物よりもわずかに高い。しかし、噴霧顆粒化または高速せん断顆粒化で調製した顆粒間に観察される硬度値には有意差がない。さらに実験を実施し、これらの顆粒化物を適切な製剤に加工処理し、圧縮性について評価する。3種の異なる薬物負荷レベルを評価する。薬物負荷は、活性成分を85、75、および65として検討する。これを高速せん断顆粒化法および噴霧顆粒化法の両法について実施する。薬物はポビドン溶液で顆粒化する。次いで、顆粒化物を乾燥し、製粉する。以下の成分を製粉した顆粒に流動粉末として加える:微結晶性セルロースPH102、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム。混合物は適切な型押しサイズを用い、ベータBetaプレスで圧縮し、圧縮性を検討する。最初に、85活性成分での高薬物負荷について検討する。得られた圧縮プロフィールは、高速せん断顆粒化法が与える力の増大とともに錠剤の硬度を増すことを示している。12キロニュートンKNを超える圧縮力は、85活性錠剤のラミネーションを引き起こす。比較すると、ラミネーションは、噴霧顆粒化バッチでは9KNを超える力で観察される。85薬物負荷での両製剤は200回落下後、2を超過する高い破砕値を示す。破砕性は錠剤の脆性の測定値であり、錠剤を落下試験に付す前後の重量を測定し、落下前の錠剤重量と落下後の錠剤重量との差を落下前の錠剤重量で割って、100を掛けることにより測定する。破砕性は破砕機を用いて測定するが、これは回転ドラムであって、各回転ごとにその中に収容した錠剤を6インチの距離から落下させる。一般に、各破砕試験には約20個の錠剤を使用する。許容範囲の破砕性は1未満と規定する。従って、85薬物負荷での圧縮性は不満足である。75および65活性薬物負荷を評価する。高速せん断バッチは負荷した力で噴霧顆粒化バッチよりも圧縮性が良好である。噴霧顆粒化バッチに対する12KNでのラミネーションに比較すると、高速せん断法では16KNで破砕したとき錠剤が積層する。破砕性値は500回落下後になお許容し得ないほど高いが、これらの実験からのデータは、薬物負荷を65としたときに、満足すべき圧縮性をもつ錠剤が得られることを示唆している。65薬物負荷による高速せん断顆粒化をさらなる製剤開発のために選択する。400mg錠剤製剤の評価は、薬物400mg含有の615mgを核単位重量としたが、薬物負荷は6504であり、ポビドンを結合剤とする。崩壊剤クロスカルメロースナトリウムは内顆粒部分と外顆粒部分に等分する。外顆粒部分は錠剤を崩壊させて顆粒とし、内顆粒部分は顆粒をさらに微細な粒子へと小さくし、溶解と放出を容易にする。増量剤の微結晶性セルロースPH102は、滑沢剤として使用されるステアリン酸マグネシウム同様に、外部顆粒用に添加する。3種の製剤ファクターを3つの異なるレベルで検討し、5種の反応を評価する。それを表5に示す。該錠剤はまずポリビニルピロリドンと水とを混合し、次いで、COX189薬物とクロスカルメロースナトリウムとをポビドン溶液に添加することにより製造する。この混合物をグラールGralミキサーで顆粒化する。得られる顆粒化物を流動床乾燥機で乾燥し、振動式18メッシュスクリーン上で篩い分ける。微結晶性セルロースアビセルPH-102、NFをクロスカルメロースナトリウムと混合し、得られる混合物を18メッシュスクリーン上で篩い分ける。篩い分けた混合物を、ポリビニルピロリドン、薬物、およびクロスカルメロースナトリウムの篩い分け乾燥顆粒化物と混合する。この混合物をあらかじめ18メッシュスクリーン上で篩い分けたステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる混合物を次いで錠剤プレスで圧縮する。実験計画は2回の反復実施7と8回目を含めて8回実施する。実施した実験を表6に示す。以下の工程条件を8回の実験すべてについて同様に維持する。これら条件は:装置:10LグラールGralミキサー、GPCG-1乾燥機、フレウイットFrewitt粉砕機、4QtV-ブレンダー、ベータBetaプレス水分量:薬物、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドン総重量の185結合剤添加速度:すべてのバッチについて3分30秒顆粒化時間:30秒ないし2分間乾燥温度:50°C残存水分:05ないし2LODメッシュサイズ:US標準1810mm錠剤型押し機:17X67mmオバロイドOvaloid、一方を型押しし、他方を984としたNVTRD装備錠剤プレス:重力供給フレームを有するベータプレス錠剤プレス速度:75~80RPM錠剤を様々な異なる力で圧縮し、圧縮プロフィールを作成する。圧縮力および射出力は、装備した錠剤プレスによる圧縮の間、モニターする。破砕性、崩壊時間、および核の溶解も評価する。表7は8種の実験における13~16KN力でのデータを示す。破砕性は500回落下後に測定し、許容し得る溶解標準は60分以内に70が溶解する。結合剤と崩壊剤は崩壊時間、溶解、硬度および射出力に有意な影響を示すことが観察される。結合剤と崩壊剤のレベルが異なるにもかかわらず、すべてのバッチが溶解試験を通過する60分以内に薬物の70が放出されるQ点。滑沢剤のレベルは500回落下後の破砕性に有意な影響を示したが、射出力には有意な影響がなかった。さらに最適化するためには、強固な被覆錠剤のスケールアップと開発を成功させるために破砕性反応が最も重要と考えられるので、この破砕性を最適化する。500回落下後の破砕性1未満好ましくは大よそ04~06を最適化の目標とする。表8は許容し得る錠剤の性質の制約を掲載する。最適化製剤は結合剤655、崩壊剤426、および滑沢剤042のレベルで製造し、これによって下記表10に示す性質を得た。最適化した製剤はさらに滑沢剤濃度を075に上げて、破砕性を強く。硬度、溶解性および崩壊性は滑沢剤濃度上昇の影響を受けない。しかし、破砕性は14KNの圧縮力でより高くなる。圧縮力を16KNに上昇させると許容し得る破砕性047となる。最適化した製剤は、パーセントw/w、mg/用量、およびkg/50000錠剤バッチの情報に関して、表11に示すとおりである。開発用バッチからのデータに基づき、添加剤の濃度を僅かに変更しても、製品全体の特性に及ぼす影響はないであろう。該バッチは開発用バッチとして上記のように顆粒化する。顆粒化物は残余水分LOD179まで乾燥する。製剤化工程は上記の開発用バッチと同様であるが、コーティングパンにてオパドライによりコーティングする追加の工程が異なる。コーティング粉末オパドライを精製水と混合して15w/wコーティング懸濁液とする。錠剤はコーティングパン中、60°C~75°Cの送風温度でコーティング懸濁液によりフィルム被覆する。破砕データに基づき、目標圧縮力18KN16~20KNの範囲としてバッチの残留物を圧縮し、結果として許容し得る破砕性05未満と5分未満の崩壊時間とすることができる。射出力は圧縮操作全般で略800Nである。このことは混合物が適度に滑沢であることを意味する。ピッキング/スティッキングは225分後パンチ表面に認められない。このように、高薬物負荷65の小型錠剤が、17X67mmオバロイドOvaloid型押し機を用いる高速せん断顆粒化方法により達成され、許容し得る硬度と破砕特性を有する錠剤を得る。さらに、該錠剤製剤は、5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノベンジルアルコールおよび/または5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸を約001ないし2重量、より具体的には約01ないし1重量含有していてもよい。このように、さらなる態様において、本発明は有効量の5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノフェニル酢酸および001ないし2重量の5-メチル-2-2’-クロロ-6’-フルオロアニリノベンジルアルコールを含有してなる医薬組成物を目的とする。