"化合物に結合するHLA複合体を同定する方法であって、当該方法は、支持部材における複数のアドレスに位置づけられた複数のHLA複合体を含むHLAライブラリを提供する工程であって、当該HLA複合体の各々は、別個のアドレスに割り当てられている、工程;該HLA複合体に化合物を接触させる工程;該HLA複合体のうちの一に該化合物が結合するか否かを決定する工程;および当該化合物が該HLA複合体のうちの一に結合したときに、該化合物に結合した当該一のHLA複合体をそのアドレスに基づき同定する工程を含む、方法。前記HLA複合体がHLAクラスI複合体である、請求項1に記載の方法。前記HLAクラスI複合体がHLA-B複合体である、請求項2に記載の方法。前記HLA複合体が、HLAクラスII複合体である、請求項1に記載の方法。前記HLAクラスII複合体がHLA-DR複合体である、請求項4に記載の方法。前記HLA-Bライブラリが、前記複数のHLA複合体が前記支持部材に結合されたマイクロチップベースライブラリである、請求項1に記載の方法。前記HLA複合体が、その天然に存在する対応物の細胞外ドメインである、請求項6に記載の方法。前記決定する工程は、表面プラスモン共鳴法によって行われる、請求項7に記載の方法。前記HLAライブラリが、前記複数のHLA複合体を発現する複数の細胞を含む細胞ベースライブラリである、請求項1に記載の方法。前記HLA複合体が、その天然に存在する対応物の細胞外ドメインである、請求項9に記載の方法。前記複数の細胞の各々は、HLAクラスI複合体をHLAクラスI欠損親細胞で発現することによって、調製される、請求項9に記載の方法。前記複数の細胞の各々は、HLAクラスII複合体をHLAクラスII欠損親細胞で発現することによって、調製される、請求項9に記載の方法。前記決定する工程は、各アドレスからそのHLA複合体を回収して当該HLA複合体が前記化合物に結合するか否かを質量分析法により決定することによって行われる、請求項9に記載の方法。前記化合物は放射性の標識が施され、かつ前記決定する工程は、各アドレスの放射能を調べることによって行われる、請求項9に記載の方法。化合物が被検体に投与されたときに当該化合物が薬物有害反応を誘導する危険性を評価する方法であって、当該方法は、支持部材における複数のアドレスに位置づけられた複数のHLA複合体を含むHLAライブラリを提供する工程であって、当該HLA複合体の各々は、別個のアドレスに割り当てられている、工程;該HLA複合体に該化合物を接触させる工程;および該HLA複合体のうちの一に該化合物が結合するか否かを決定する工程;を包含し、ここで、当該化合物が当該HLA複合体の一に結合することは、当該化合物が被検体に投与された際に薬物有害反応を誘導する危険性があることを示す、方法。前記化合物が前記HLA複合体のうちの一に結合したときに、該化合物に結合した当該一のHLA複合体をそのアドレスに基づき同定する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。前記HLA複合体がHLAクラスI複合体である、請求項15に記載の方法。前記HLAクラスI複合体がHLA-B複合体である、請求項17に記載の方法。前記HLA複合体が、HLAクラスII複合体である、請求項15に記載の方法。前記HLAクラスII複合体が、HLA-DR複合体である、請求項19に記載の方法。発明の要旨本発明は、ある種の化合物に結合するHLA複合体を、それが存在する場合に、HLAライブラリから同定する方法に関する。本方法は、化合物が薬物有害反応を誘導するか否かを予測するのに信頼性が高いものであり、そのため、ヒトの集団においても信頼性が高く予測し得る。本発明の方法は、少なくとも次の4つの工程iからivまでを含む:i支持部材における複数のアドレスに位置づけられた複数のHLA複合体例えば、可溶性HLA複合体を含むHLAライブラリ例えば、クラスIまたはクラスIIのHLAライブラリを提供する工程であって、当該HLA複合体の各々は、別個のアドレスに割り当てられている、工程;iiそのHLA複合体に化合物を接触させる工程;iiiそのライブラリにおけるHLA複合体の一に当該化合物が結合するか否かを決定する工程;およびivその場合に、当該化合物に結合したHLA複合体を、そのHLA複合体のアドレスに基づき同定する工程。本明細書で使用される場合、別個のアドレスとの用語は、支持部材におけるスポットであって、一種oneandonlyonetypeのHLA複合体が位置づけられたものをいう。1つの実施例において、そのHLAライブラリは、支持部材に結合した種々のHLA複合体を備えるマイクロチップベースライブラリである。この場合、その決定する工程は、表面プラスモン共鳴法SPRによって実行され得る。別の実施例では、そのHLAライブラリは、複数の細胞系を備え、その細胞系の各々が特定のHLA複合体を発現する細胞ベースライブラリである。細胞系の各々は、親細胞でHLA複合体を発現することによって調製され得えて、この親細胞は、好ましくは、少なくともの1種のHLA例えば、HLAクラスIを欠損する。この場合、その決定する工程は、各アドレスからそのHLA複合体を回収し、そして、そのHLA複合体が当該化合物に結合するか否かを質量分析法により決定することによって実行され得る。あるいは、その化合物は、放射性同位体により標識されていてもよく、その際、その決定する工程は、各アドレスにおける放射能を調べることにより実行される。本発明の1以上の実施形態についての詳細が、以下の詳細な説明において記載される。本発明の他の特徴または利点は、添付の図面および実施例の詳細な説明から明らかであり、また、その添付の特許請求の範囲からも明らかである。まず、図面について説明する。発明の詳細な説明本明細書で記載するものは、ある種の化合物例えば、低分子薬物または薬物候補に特異的に相互作用するHLA複合体を、それが存在する場合に、HLAライブラリを用いてスクリーニングする方法である。この方法は、その化合物が薬物有害反応を誘導する可能性を評価するため、または、その試験化合物に反応して薬物過敏症を発症する危険性が高いヒト集団すなわち、本方法で同定されるHLA複合体を保持するヒト集団を同定するために、使用され得る。そのため、薬物候補が薬物有害反応を生じる可能性があるか否かを予測し、その薬物候補が薬物有害反応を生じる可能性がある場合に、どの患者の集団において生じる可能性があるのかを予測することを本方法は支援するため、本方法は、創薬において特に重要である。本発明の方法で使用されるHLAライブラリは、1以上のサブグループのHLA複合体を含むクラスIライブラリ例えば、HLA-Bライブラリであり得る。HLA-Bアレルは、最も多型である遺伝子の1つであり、800種を超えるバリアントが存在する。MarshandWhoNomenclatureCommitteeforFactorsoftheHlaSystem,Hum.Immunol.714:432-6;2010を参照のこと。必要である場合は、HLA-Bライブラリは、800種を超える既知の異なるHLA-B複合体のうちの全てを含み得る。上記HLAライブラリは、1以上のサブグループのHLAクラスII複合体を含むクラスIIライブラリ例えば、HLA-DRライブラリであり得る。あるいは、そのライブラリは、HLAクラスI複合体およびHLAクラスII複合体の両方を含み得る。必要である場合、上述のライブラリのうちいずれも、新規のHLA複合体を含むように拡張されてもよい。HLAクラスIアレルおよびHLAクラスIIアレルはともに、当該分野で周知である。例えば、これらのアレルは、GenBankから、またはHUGO遺伝子命名法委員会、EMBLの一部門ヒンクストン、欧州バイオインフォマティクス研究所ウェルカムトラストゲノムキャンパス[ヒンクストンケンブリッジCB101SD,UK]ワールドワイドウェブのgenenames.orgを参照。により提供されたデータベースから検索可能である。本発明の方法は、細胞ベースHLAライブラリまたはマイクロチップベースHLAライブラリのいずれかを使用して実行され得る。細胞ベースHLAライブラリ細胞ベースHLAライブラリは、複数の細胞系を含み、その細胞系の各々は、別個のHLA複合体を産生する。細胞系の各々は、aHLAクラスIα鎖およびその親細胞が内因性β2-ミクログロブリンを発現しない場合には必要に応じてβ2ミクログロブリン、またはbHLAクラスIIα鎖およびHLAクラスIIβ鎖を発現するために、親細胞好ましくは、哺乳動物細胞を従来の組換え技術により遺伝的に改変することによって調製され得る。好ましくは、このライブラリを構築するための親細胞は、少なくとも1種類のHLAアレル、例えば、HLAクラスI、HLAクラスIIまたはそのサブグループのアレルを欠損している。このよう細胞系としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない:ATCCCRL-1993C1R、ATCCCRL-2309KerTr、ATCCCRL-1992T2、ATCCCRL-2134LS513、ATCCCRL-2158LS1034、ATCCCRL-2159LS411N、ATCCCRL-2547Panc10.05、ATCCCRL-2551Panc08.13、ATCCCRL-2553Panc02.03、ATCCCRL-2549Panc03.27、ATCCCRL-2554Panc02.13、ATCCCRL-2555Panc04.03、およびATCCCRL-2557Panc05.04。このリストにおいて、最初の2つの細胞系は、HLAクラスI欠損であり、そして、残りの細胞系は、HLAクラスII欠損である。所望のHLA分子を安定的に発現するトランスフェクト細胞は、慣用手順により選択され得る。高レベルのHLAクラスI複合体これは、HLAクラスIα鎖およびβ2ミクログロブリンで構成されるまたはクラスII複合体これは、HLAクラスIIα鎖およびHLAクラスIIβ鎖で構成されるを産生する安定細胞系は、この細胞ベースHLAライブラリの構成体として選択され得る。1つの実施例において、その選択された細胞系は、全長HLA分子を発現する。別の実施例において、それは、HLA分子の細胞外ドメインを含む、HLA分子のフラグメントを発現する。このような細胞系は、可溶性HLA複合体を産生する。上述の手順の後に、種々のHLA複合体を発現する細胞系であって、その各々の細胞系が、HLA複合体のうちの1種類を産生するものが、構築され得る。この種々のHLA複合体は、HLAクラスI例えば、HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F、HLA-G、HLA-K、HLA-Lまたはそれらの組み合わせ、HLAクラスII例えば、HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-DM、HLA-DOまたはそれらの組み合わせを含み得る。これらの安定細胞系は、細胞ベースHLAライブラリを形成する。これらの安定細胞系の各々は、支持部材のウェルすなわち、別個のアドレス部に配置され得る。本明細書に記載されるスクリーニング法を実行するために、その細胞系の各々が、適切な期間に亘り試験化合物とインキュベートされる。次いで、これらの細胞を洗浄し、その化合物のうち遊離した分子を取り除き、その後、その細胞を調べて、その細胞により発現されたHLA複合体がその化合物に結合したか否かを判定する。図1を参照のこと。1つの実施例において、その化合物は、放射性同位体により標識され、その化合物とHLA複合体との間の結合は、ブランクコントロールに対する各ウェルにおける放射能レベルに基づき判定される。特定のウェルでその放射能レベルが、ブランクコントロールよりも大きかった場合、それは、そのウェルの細胞により産生されたHLA複合体がその化合物と結合可能であることを示す。可溶性HLA複合体を産生する細胞系が使用される場合、これらが試験化合物に結合することは、以下のように決定され得る。試験化合物で細胞が処理された後、各ウェルの上清が、回収され、そして、その可溶性HLA複合体は、HLA特異的な薬剤例えば、全ての種類のHLAクラスIおよびクラスIIに結合する抗体を含むアフィニティカラムを使用することで精製される。精製したHLA複合体を含むサンプルを、適切な温度例えば、70°Cで10分間に亘り加熱して、ペプチドに結合し得るその化合物とそのHLA複合体との間の結合を解離させる。低分子量成分例えば、3kDa未満を含む画分は、例えば、3kDaカットオフの遠心式フィルタAmiconUltra-4,Milliporeの使用により回収され、液体クロマトグラフィ-タンデム型質量分析に供され、それらがその試験化合物を含むか否かを決定される。抗原提示細胞APCによる特定の薬物例えば、アバカビルおよびペニシリンの提示は、処理プロセッシング依存的であることが知られている。すなわち、細胞に入った後、これらの化合物は、キャリアタンパク質と共有結合性の結合をなし、その後、APCによって処理され、そして、提示される。例えば、Chessmanetal.,Immunity.28,822-8322008;およびPadovanetal.,Eur.J.Immunol.27;1303-1307.1997を参照のこと。この細胞ベースHLAクラスIライブラリは、プロセッシング依存的パスウェイを介してAPCにより提示される化合物に特異的なHLA複合体をスクリーニングするのに特に有用である。チップベースHLAライブラリチップベースHLAライブラリは、種々のHLA複合体、好ましくは、そのHLA分子の細胞外ドメインを含むものを、慣用された手法を利用して固定し、その各々がマイクロチップの別個のスポットに固定されることによって調製され得る。例えば、NatureReviewsDrugDiscovery.1:515-5282002を参照のこと。この種々のHLA複合体は、上述した安定細胞系から取得され得る。試験化合物に結合し得るHLA複合体をスクリーニングするために、そのマイクロチップに結合した種々のHLA複合体は、当該化合物がそのコグネイトHLA複合体に結合することを可能にする条件下で適切な期間に亘りその化合物とともにインキュベーションに供され得る。次いで、そのチップは、結合しなかった化合物を除去するために洗浄され、その後、化合物が結合したHLA複合体を同定するためにSPR測定に供される。HLA複合体が試験化合物に結合したことが判明した後、そのチップ上のアドレスに基づいてその同定結果は決定され得る。SPR技術は、ハイスループット処理をなす標識を要しない相互作用分析のためのシステムであり、新規医薬品の発見、抗体評価、プロテオミクス、免疫原性評価、バイオセラピューティックBiotherapeuticの開発生産、ならびに多くのライフサイエンス研究技術のような分野において使用されている。表面プラスモン共鳴法SPRは、センサチップの表層のごく近傍の屈折率変化を検出する。SPRは、その表面にある物質の質量に依存する角度で当該表面から反射したシャープな陰影として観測される。このSPR角度は、生体分子が表面に結合して表層の質量を変化させたときに左下欄のダイアグラムにおいて、IからIIへとシフトする。この共鳴角度の変化は、時間に対し質量変化に比例する共鳴信号のプロットとしてリアルタイムで非侵襲的にモニタリングされ得る。図2を参照のこと。チップベースHLAライブラリの使用によって、処理非依存的パスウェイ、すなわち、HLA複合体に直接的に結合することを介してAPCにより提示される化合物に特異的なHLA複合体が同定され得る。例えば、以下を参照のこと:Wuetal.,J.AllergyClin.Immunol.118:233-2412006;Schnyderetal.,J.Clin.Invest.100:136-1411997;およびNaisbittetal.,J.AllergyClin.Immunol.111:1393-14032003。試験化合物に結合するHLA複合体が本発明の方法で同定されない場合、このことは、この化合物がADRを誘導する確率が低いことを示している。他方、試験化合物に結合するHLA複合体が本方法で同定された場合、このことは、この化合物がADRを誘導する確率が高く、特にそのHLA複合体を発現するヒトにおいて高いことを示している。特定のHLAアレルが、特定の人間の民族において他の民族よりも高い存在頻度を有することが当該分野において知られている。ワールドワイドウェブでallelefrequencies.netを参照のこと。この知見に基づけば、本発明の方法から得られた結果を使用して、特定の薬物または薬物候補に対して感応性である民族群を予測すること可能である。これにより、薬物開発が、臨床試験における患者の選定およびマーケッティングにおける判断が導かれる。以下の表1は、白色人系、アジア系、およびアフリカ系米国人における主要なHLA-Bアレルを列挙した。さらに過大に手をかけることelaborationなしに、当業者は、上述の記載に基づいて本発明をその最大限の範囲まで実施し得ると考えられる。後述の具体的な実施例によって、化合物例えば、カルバマゼピンcarbamazepine;CBZとHLA-B複合体例えば、HLA-B1502との間の結合の決定の仕方を説明する。これは、単に説明目的であって、その開示における他の部分をいかなる方法においても限定するものでないと解釈されるべきである。本明細書において引用された刊行物は、参照することにより援用される。材料および方法iドナーの特徴血液サンプルを、8名のCBZ-SJS/TEN患者および1名のCBZ耐性患者から取得した。全てのSJS/TEN患者を、2名の皮膚科医が写真、病理学的スライドおよび診療記録を精査することにより評価した。耐性患者は、薬物有害反応のエビデンスなく少なくとも3ヶ月に亘ってCBZを受容してきた者である。その病院およびアカデミアシニカ中央研究院治験審査委員会AcademiaSinicaInstitutionalReviewBoardの認可を得て、インフォームドコンセントを関係者の各々から得た。ii化合物3つグループの化合物を、本研究では使用した。グループ1としては、カルバマゼピンCBZ、カルバマゼピン10,11-エポキシドECBZ,CBZの主な活性代謝物、オキシカルバゼピンoxcarbazepine;OXC、エスリカルバゼピンeslicarbazepine;ESL、10-モノヒドロキシカルバマゼピンMHD;主要なOXCおよびESLの活性代謝産物および、その3環系構造のみ有する5H-ジベンゾ[b,f]アゼピン5H-Dibenz[b,f]azepine;5HBが挙げられる。グループ2としては、フェニトインphenytoin;PHTのような他の芳香族抗てんかん剤antiepilepticdrug;AEDおよびラモトリジンLamotrigine;LTGが挙げられる。グループ3としては、CBZと共通の構造を有さない非芳香族系nonaromaticeAED例えば、ガパペンチンgabapentin;GAB、レベチラセタムlevetiracetam;LEVおよびトピラメートtopiramate;TOPが挙げられる。iii細胞PBMCを、その製造者説明書GEHealthcareCompany,Piscataway,NewJersey,USAに従い密度勾配Ficoll-Paque法によって単離した。CBZ-SJS患者から得たCD8T細胞を、インビトロにて11~14日間に亘り、25g/mlのCBZで刺激した。刺激後、次いで、その増殖したT細胞を、自己由来Bリンパ芽球様細胞B-LCLおよびCBZを用いて24時間に亘り再刺激をした。3回から4回の再刺激後、CD8T細胞を、さらなる機能アッセイのために分類した。T細胞を、10熱不活性化ヒト型AB血清LabquidInc,Ontario,CAおよび50U/mlIL-2RDSystems,Minneapolis,Minnesota,USAを補充したRPMI1640からなるRPMI-HS培地で培養した。EBV形質転換B細胞系B-LCLを、そのEBVを産生する細胞系B9-85に由来する上清を用いてドナーのPBMCを形質転換することによって作製した。iv可溶性HLA-B1502を発現する安定C1Rクローンの構築および生成HLA-B1502薬物改変ペプチドを同定するために、HLA-B1502の細胞外ドメインをコードするエキソン1~4を含む短縮型HLA-B1502cDNAをC1R細胞へ導入することによって、Ou-Yangetal.,J.AllergyClin.Immunol.120:870-8772007に記載されるように、可溶性HLA-B1502を安定的に発現するC1RクローンC1R-HLA-B1502を、樹立した。それにより発現されたHLA-B1502タンパク質が、内因性β2-ミクログロブリンタンパク質と結合してHLA-B1502複合体を形成した。C1Rは、ヒトのBリンパ芽球様細胞系Hmy2.C1RCRL-1993,AmericanTypeCultureCollection,Manassas,VAであり、HLAクラスI欠損、HLA-Aの検出なし、低レベルのHLA-B35、通常の発現のHLA-Cw4、およびインタクトな抗原処理プロセッシングおよび抗原提示のパスウェイのものである。簡潔にいえば、短縮型HLA-B1502cDNAを、鋳型として全長HLA-B1502cDNAと、以下の2つプライマーとを使用してPCRにより得た:これらの2つのプライマーは、HindIII制限部位とEcoRI制限部位を含む。この短縮型HLA-B1502cDNAを、発現プラスミドにクローニングし、250Vかつ975μFの初期パルスで、そして、その後に同じ条件で30秒間の第2パルスでバイオラドパルスシステムBioradpulsesystemを使用してエレクトロポレーションをなすことによって、C1R細胞へ導入した。可溶性HLA-B1502を安定的に発現するトランスフェクトクローンを、従来法により、選択して増殖させた。vHLA-B結合薬物改変ペプチドの分析50mg/mLのジメチルスルホキシドdimethylsulphoxideに溶かしたCBZNovartis,Basel,Switzerlandを、上述のC1R-HLA-B1502クローンの細胞培養物に最終濃度50μg/mLで48時間に亘り添加した。次いで、この培養培地を回収し、遠心分離して、0.45μmメンブレンDurapore;Millipore,Bedford,Massに通して、細胞破砕物を取り除き、そして、w6/32モノクローナル抗体を結合したCNBr活性化セファロース4BAmersham,Piscataway,NJを用いてアフィニティクロマトグラフィに供した。このw6/32モノクローナル抗体は、いずれのHLAクラスI分子にも結合し得る。2回のリサイクル後、このカラムを、10飽和NaClおよび0.5ノニデッドNonidetP-40を含むPET緩衝液20mMリン酸緩衝液、150mMNaCl、5mMエチレンジアミン四酢酸、および0.1NaN3pH7.4、5飽和NaClおよび0.5ノニデッドP-40を含むPET緩衝液、PET緩衝液およびリン酸緩衝食塩水を用いて幅広く洗浄した。これらの可溶性HLA-B1502およびβ2-ミクログロブリンを含む複合体を、0.2N酢酸で溶出して透析に処し、-80°Cにて保存した。可溶性のHLA-B1501または1503とβ2-ミクログロブリンを含む複合体を、上述したものと同じ手順に従い調製した。HLA-B4001および5101は、PureProteinLLCOkalahoma,OK,USAから購入した。次いで、HLA-B-β2-ミクログロブリン複合体を、10分間に亘り70°Cで加熱して、3kDaカットオフで遠心濾過AmiconUltra-4;Milliporeに供し、HLA-B分子およびβ2-ミクログロブリンに結合した全てのペプチドから、そのHLA-B分子およびβ2-ミクログロブリンを分離した。図1を参照のこと。次いで、このペプチドを含むことが疑われた画分を、液体クロマトグラフィータンデム型質量分析法により分析した。vi[3H]取り込みアッセイ:照射を受けたAPC103およびT細胞104を、試験化合物ととも48時間に亘るインキュベーションに供して、T細胞の増殖を、[3H]チミジンの取り込みにより測定した。固定アッセイfixationassayのために、自己由来B-LCLを、0.05パラホルムアルデヒドで30秒間に亘り前処理した。パルス実験のために、薬物を、B-LCLとともに一晩、プレインキュベーションに供した。次いで、B-LCLを繰り返し洗浄し、非共有結合的に結合した薬物を除去し、次いで、T細胞とともにインキュベーションに供した。vii51Cr放出アッセイ:IFN-γRDSystems,Minneapolis,Minnesota,USAで一晩に亘りプレインキュベーションに供したB-LCLを、まず、37°Cで1時間に亘り、51CrPerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USAとのインキュベーションに供した。この処理した細胞を、洗浄し、RPMI-FBSに1×105/mLの濃度となるまで再懸濁し、この50μlの細胞を、試験化合物が存在する状態または存在しない状態において、96ウェルのV型底部プレートにおけるウェルの各々に加えた。1triton-X100Sigma-Aldrich,St.Louis,Missouri,USAを、ポジティブコントロールとして使用した。患者から得た末梢血単核球PBMCをインビトロで増殖することにより調製された細胞傷害性T細胞を、4時間に亘りB-LCL細胞とともにインキュベーションに供した。各ウェルから得た上清の放射能を、TopcountPackardBiosciences,Meriden,Connecticut,USAにより測定した。この特異的な溶解のパーセンテージを、以下のように計算した:試験ウェルの51Cr放出量-自発性51Cr放出量/最大51Cr放出量―自発性51Cr放出量。viii表面プラスモン共鳴SPRの測定および分析BiacoreT100SPRバイオセンサを、製造者GEHealthcareCompany,Piscataway,NewJersey,USAによるプロトコルに従い、低分子量化合物のスクリーニングのために使用した。簡潔にいうと、200ng/mlの精製したHLA-B分子のNaAc溶液pH5.0で、GE固定用キットとともにGE固定用ウィザードGEimmobilizationwizardを使用してCM5チップを覆った。PBSを泳動用緩衝液ラニングバッファとして使用し、その流速を10μg/分とした。5DMSOPBS溶液に溶解した異なる濃度を有する薬物を、泳動用緩衝液として5DMSOPBS溶液を用い、アナリストanalystとして実施した。それらの化合物からの応答は、DMSO効果につき補正した。データ分析については、BIAevaluationVersion3.1を用いた。結果iカルバマゼピンにより共有結合的に改変されたペプチドの未検出液体クロマトグラフィーにより溶出したペプチドの大体のパターンは、次の点を除いて類似していた。すなわち、CBZ処理したサンプルにおいて83分間の時点でピークが現れたが、CBZ処理をしていないサンプルでは、そのような83分間の時点のピークは現れなかった。このピークは、同じタンデム型質量分析アッセイで発生した純粋なCBZのピークと一致したことにより、CBZであることが実証された。この研究から得られた結果は、CBZがペプチドに共有結合しないことを示している。iiHLA-B1502によるCBZ認識は、代謝に非依存的である図3に示されているように、CBZ特異的CD8T細胞のいずれも、CBZで一晩パルスされ細胞傷害性試験前に洗浄処理がなされた自己由来B-LCLに応答しなった。この結果は、HLA-B1502によるCBZの認識が、代謝に非依存的であることを示している。iiiHLA-B1502によるCBZの提示は、プロセッシングに非依存的であるHLA-B1502によるCBZの提示が細胞でのプロセッシングを必要としているか否かを調べるために、自己由来B-LCLを固定し、その後、CBZとのインキュベーションをなし、CBZ特異的なCD8T細胞の活性化を、その増殖によってモニタリングした。CBZは、固定された自己由来B-LCLおよび固定されてない自己由来B-LCLの両方により提示され、CBZ特異的CD8T細胞が活性化された。図4を参照のこと。対照的に、ビヒクルコントロールまたはGABで処置した細胞では、ネガティブの結果を観察した。ivCBZおよびその構造アナログは、HLA-B1502と直接的に結合する抗原提示機構が存在しない状態で、HLA-B1502がCBZアナログを如何にして認識し、そして、提示するかについて理解を深めるために、HLA-B1502タンパク質と薬物との間の直接相互作用を、表面プラスモン共鳴SPR解析により調べた。HLA-B分子のうち5種類の可溶性形態sHLA-B1501、1502、1503、4001および5101と、11種の様々な化学物質CBZ、ECBZ、OXC、ELI、MHD、5HB、PHT、LTG、LEV、TOPおよびGABとを、この生体分子相互作用解析に使用した。そのSPRスクリーニングのデータは、HLA-B1502が、5HBを除く全てのCBZアナログと直接的に相互作用し得ることを実証した。図5を参照のこと。このアナログと比較した際に、CBZは、HLA-B1502に対する強い結合能力を有し、OXC、ECBZおよびELIは中程度の結合能力を有しており、MHDは、最も弱い相互作用を示した。機能的研究および遺伝学的研究と同様に、PHTおよびLTGの両方は、中程度のHLA-B1502への結合能力を示した。LEV、TOPおよびGAB、SJS/TENを引き起こすことは殆ど知られていないこの3つの薬物は、治療濃度にある、HLA-B1502にも、また、他のHLA-B分子にも、結合しなかった。v直接的なCBZ相互作用は、HLA-B1502特異的である。CBZまたはそのアナログと、HLA-B1502またはそれと関連するHLA分子との結合を、上述の方法に従って調べた。その結果は、CBZもその7種のアナログ上記化合物の節を参照のこと。も、HLA-B1501およびHLA-B1503に結合しないことを示している。この2つHLA分子は、HLA-B1502に非常に関連がある。漢民族の集団に共通する他の2つのHLA-B分子、すなわち、HLA-B4001およびHLA-B5101もまた、CBZおよびそのアナログに結合しなかった。図6を参照のこと。これらの結果は、CBZまたはそのアナログは、HLA-B1502に対して特異的に結合することを示している。これは、HLA-1502アレルを保持する個体がそれらのAEDを受けたときにSJS/TENを発症する危険性があることを示している遺伝学的データと符合する。Chungetal.,Nature428:4862004および米国特許第7,470,513号を参照のこと。他の実施形態本明細書において開示された特徴の全ては、いずれの組み合わせによって併用されてもよい。本明細書において開示された特徴の各々は、同一、均等あるいは類似の目的を担う代替的な特徴によって置換され得る。したがって、特段別の言及をしない場合には、開示された特徴の各々は、均等もしくは類似の特徴を有する属の一例にすぎない。上述の記載から、当業者は、本発明の本質的な部分を容易に理解するものであり、その趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明を種々の用途または条件に対して適応させるために本発明における種々の変更および改変をなし得る。したがって、他の実施形態も、本願発明の範囲にある。"