"PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、抗糖尿病剤、抗肥満剤、内臓蓄積脂肪低減化剤、もしくは内臓脂肪蓄積抑制剤。本発明の目的は、熱産生を亢進させる作用を有する物質の選択方法、及びその薬剤を提供することである。さらに、本発明の目的は、抗糖尿病剤、抗肥満剤、内臓蓄積脂肪低減化剤、もしくは内臓脂肪蓄積抑制剤を提供することである。本発明者らは、生体エネルギー消費調節系のうちのnSTを促進することによる熱産生亢進作用に着眼した。そして、ミトコンドリアの脱共役呼吸の亢進、nSTの組織としては相対的に小さいBAT内ミトコンドリアのプロトンリーク亢進に加え、WAT内ミトコンドリアプロトンリーク、及び脱共役蛋白質同族体であるUCP1の機能を亢進させる手段を創造し、よってその効率を向上させることを意図した。本発明者らは、上記課題を解決することを目標として鋭意研究した結果、非特異的PPARリガンドであるカルバプロスタサイクリンcPGI:6,9α-methylene-11α,15S-dihydroxy-prosta-5E,13E-dien-1-oicacidやイロプロストIloprost:5-{E-1S,5S,6R,7R-7-hydroxy-6-[E-3S,4RS-3-hydroxy-4-methyl-5-octen-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]-octan-3-ylidene}pentanoicacidが、骨格筋細胞もしくは脂肪細胞においてUCP1発現の亢進作用を有することを見出した。そして、この新たな知見、ならびにPPARαのリガンドであるフィブレート系化合物およびWy14643や、PPARγのリガンドであるチアゾリジンジオン系化合物にUCP1発現の亢進作用がほとんど認められないという知見を総合し、UCP1発現の亢進作用にはPPARδが主に関与しているのではないかと考え、PPARδ活性化作用を有する化合物について更に研究した。そして、PPARδ活性化作用を有する物質が、UCP1の発現亢進作用を示すことを、ヒトおよびげっ歯類の骨格筋細胞および脂肪細胞を用いた実験により明らかにした。さらに本発明者らは、このようにUCP遺伝子の発現がPPARδにより制御を受けていることから、PPARδ活性化作用を測定することによって、UCP1遺伝子の発現を増加させ、nST機能を増進させる、熱産生亢進作用を有する物質のスクリーニングが可能であることを見出した。すなわち、本発明は以下の事項を包含する。1PPARδ活性化作用を測定することを特徴とする、熱産生亢進作用を有する物質の選択方法。2PPARδ活性化作用を測定することを特徴とする、ミトコンドリアの脱共役呼吸を亢進させる作用を有する物質の選択方法。3PPARδ活性化作用を測定することを特徴とする、ミトコンドリア内膜でのプロトンリークを亢進させる作用を有する物質の選択方法。4PPARδ活性化作用を測定することを特徴とする、ミトコンドリア含有細胞のUCP1の発現量を増大させる物質の選択方法。5PPARδ活性化作用を測定することを特徴とする、脂肪酸β酸化を亢進させる物質の選択方法。6レポーター遺伝子を利用する、1から5のいずれかに記載の物質の選択方法。7下記1から3の工程を含む6に記載の熱産生亢進作用を有する物質の選択方法。1UCP1遺伝子を発現する細胞にPPARδ活性化作用を有する物質を接触および/または導入する工程。2前記細胞におけるUCP1遺伝子の発現量を測定する工程。3前記細胞における前記UCP1遺伝子の発現量を増加させる化合物を選択する工程。8前記UCP1遺伝子を発現する細胞が、脂肪細胞又は骨格筋細胞である7に記載の選択方法。9前記UCP1遺伝子を発現する細胞が、脂肪細胞である7に記載の選択方法。10PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、熱産生亢進作用を有する薬剤。11PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、ミトコンドリアの脱共役呼吸を亢進させる薬剤。12PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、ミトコンドリア内膜でのプロトンリークを亢進させる薬剤。13PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、ミトコンドリア含有細胞のUCP1の発現量を増大させる薬剤。14PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、脂肪酸β酸化を亢進させる薬剤。15前記PPARδを活性化する作用を有する物質が、非特異的PPARリガンド又はPPARδリガンドである10から14のいずれかに記載の薬剤。16前記PPARδを活性化する作用を有する物質が、カルバプロスタサイクリン、イロプロスト、又はp-3-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxypropoxyphenylaceticacidである10から14のいずれかに記載の薬剤。17前記ミトコンドリアが骨格筋、白色脂肪組織、もしくは褐色脂肪組織の細胞のものである11から13のいずれかに記載の薬剤。18前記ミトコンドリアが白色脂肪組織、もしくは褐色脂肪組織の細胞のものである11から13のいずれかに記載の薬剤。19PPARδを活性化する作用を有する物質を有効成分として含有する、抗糖尿病剤、抗肥満剤、内臓蓄積脂肪低減化剤、もしくは内臓脂肪蓄積抑制剤。2010から18のいずれかに記載の薬剤を有効成分として含有する、抗糖尿病剤、抗肥満剤、内臓蓄積脂肪低減化剤、もしくは内臓脂肪蓄積抑制剤。本発明のnST組織のミトコンドリアのプロトンリーク等を特異的に亢進する作用を有する薬剤は、PPARδ活性化作用を有する化合物またはその誘導体を有効成分とする。本発明の薬剤は、上記有効成分そのものでも、それを含む適宜の配合物、組成物、混合物であってもよい。また、PPAR活性化作用を有する化合物とは、PPARリガンドとしてPPARに結合することにより、PPARの標的遺伝子の転写活性化能を制御する化合物を指し、天然に存在するものに限られず、人工的に合成されたものも含まれる。上記有効成分の有用性を明らかにするために、実施例に具体的に示されているように、各種PPARリガンドを各種骨格筋細胞、脂肪細胞に添加してUCP1のmRNA量を測定した。その結果、測定したPPARαリガンド、PPARγリガンドに対し、有意にUCP1のmRNAの発現量が多いものはPPARδリガンドであった。なお、PPARδリガンドとしては、例えば、コレステロール低下作用を示す化合物としてWO9904815号明細書に記載された、p-3-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxypropoxyphenylaceticacidYM-16638等が挙げられる。ある物質について、PPARに対する結合/活性化の程度を簡便かつ高感度に知る方法として、レポーター遺伝子が利用される。例えば酵母の転写因子であるGAL4のDNA結合領域とPPARのリガンド結合領域とを結合させた融合蛋白質発現用のベクター、およびGAL4の応答配列GAL4bindingelementに連結されたレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドを導入した動物細胞を用いる方法が知られているWO96/33724;Lehmannら、J.Biol.Chem.270,12953-129561995;Willsonら、J.Med.Chem.,39,665-6681996。レポーター遺伝子を利用する方法とは、例えば、まず被験化合物がPPARに結合又は活性化する物質であると、被験化合物がGAL4のPPARのリガンド結合領域に結合する。すると、PPARのリガンド結合領域に融合させたGAL4のDNA結合領域が、レポータープラスミドのGAL4の応答配列に結合し、レポーター遺伝子の発現が亢進する。レポーター遺伝子によって発現した蛋白質の活性等を測定すること、つまりレポーター活性を検出することによって、被験化合物がPPARに結合又は活性化する物質か否かが検出できる。したがって、PPARに結合する未知のリガンドのスクリーニングや被験化合物がPPARに結合するリガンドであるか否かの検査において、その天然または人工的に合成されたリガンドを検出し、単離することができる。なお、レポーター活性の検出は、レポーター遺伝子の種類に応じ、染色、蛍光、細胞の生死などを指標に、当業者の技術常識に基づいて適宜行うことができる。さらに、本発明におけるスクリーニング方法は、上述のレポーター活性の検出系にaUCP1遺伝子を発現する細胞に被験試料を接触および/または導入する工程、b該細胞におけるUCP1遺伝子の発現量を測定する工程、c該細胞におけるUCP1遺伝子の発現量を増加させる化合物を選択する工程、を加えることができる。スクリーニングに用いるUCP1遺伝子を発現する細胞としては、特に制限はないが、特に白色脂肪細胞や褐色脂肪細胞等の脂肪細胞、骨格筋細胞が好適である。細胞は、動物組織から分離した初代培養細胞であってもよく、癌化もしくは不死化した株化細胞であってもよい。脂肪細胞としては、例えば、後述する実施例に記載のヒト白色脂肪細胞、あるいはラット褐色脂肪細胞、3T3-L1マウス脂肪細胞などの各種脂肪細胞が、骨格筋細胞としては、例えば、SkMCヒト骨格筋細胞、C2C12マウス骨格筋細胞などの各種骨格筋細胞が好適に用いられる。なおUCPファミリー脱共役蛋白同族体遺伝子としては、例えばUCP1遺伝子、UCP2遺伝子、UCP3遺伝子、UCP4遺伝子が挙げられる。本発明のスクリーニング方法の一工程では、これらUCP1遺伝子を発現する細胞に被験物質を接触および/または導入し、UCP1遺伝子の発現量を測定する。遺伝子の発現量の測定には、当業者によく知られた種々の方法を用いることが可能である。例えば、ノザンブロット法Sambrookら、MolecularCloning,201-2061987,ColdSpringHarborLaboratoryあるいはRT-PCR法Shafferら、Anal.Biochem.,190,292-2961990などの方法で、DNA、RNA又は蛋白質を測定することによって、行うことができる。UCP1遺伝子の発現量測定の結果、UCP1遺伝子の発現の有意な増加が認められれば、用いた被験試料の化合物はnST機能を増進させる作用を有する。nSTの組織内細胞のミトコンドリアで脂肪および糖が燃焼するためにはUCP1の発現が不可欠であるが、本発明の有効成分は、前記のように該組織内細胞のUCP1発現量を顕著に増大させる作用を有する。この分子レベルでの知見から、本発明の薬剤は内臓脂肪蓄積抑制および蓄積内臓脂肪の低減化に有効である。実際に、実施例ではPPARδリガンドにより発現が亢進したUCPが内臓脂肪蓄積を抑制および低減するべく機能しうること、すなわち細胞内の脂肪および糖の燃焼を促進することを確認するために、各種PPARリガンドを初代ヒト脂肪細胞に添加し、脂肪燃焼亢進の指標のひとつとして知られる脂肪酸β酸化を測定した。実施例に具体的に示されているように、UCPの発現量に比例して脂肪酸β酸化も亢進した。そして最も脂肪酸β酸化が亢進したのはPPARδリガンドであった。本発明の薬剤は、nSTに関与する骨格筋、脂肪等の非ふるえ熱産生組織細胞中のミトコンドリアにある内膜貫通型蛋白質のUCP1の発現量を増大させ、上記細胞中のミトコンドリアの脱共役呼吸、プロトンリーク、及び熱産生を特異的に亢進させる作用を有する。本発明の薬剤は、PPARδ活性化作用を有する化合物またはその誘導体を有効成分とするものであり、上記したように脂肪、骨格筋等のnST組織細胞中のUCP1の発現量を著しく増大させる高UCP1発現作用をもつ。本発明の薬剤は、UCP1発現活性を指標として同定および分離精製することができる。そうして得られた物質を有効成分とすることで、特に抗肥満に著効を有する内臓蓄積脂肪低減化剤ないし内臓脂肪蓄積抑制剤を調製することができる。本発明の薬剤は、エネルギー代謝や脂質代謝を促進させ、血漿脂質を低下させるので、特に哺乳動物例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、サル、ネコ、ウマ、ウサギ等や鳥類の肥満の予防または治療に用いることができる。さらに、肥満に合併する疾患例えば糖尿病、高血圧症、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患等の成人病等等の予防または治療にも有効である。当該低減剤又は抑制剤の担体としては、その使用形態に応じて、適当な充填剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、表面活性剤、防湿剤、賦形剤、希釈剤などを使用することができる。製剤形態は、その使用目的に応じて適宜決定すればよく、特に限定されないが、例えば錠剤、顆粒剤、粉末剤、丸剤、カプセルなどの固剤や、液剤、懸濁剤、乳剤などが例示される。かくして得られる抗糖尿病剤、抗肥満剤、または内臓蓄積脂肪低減化剤ないし内臓脂肪蓄積抑制剤は経口投与が望ましく、その投与量は、投与する者の症状等に応じて適宜選択される。したがって、投与量、投与回数などは特に限定されない。次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は当該実施例によって何ら限定されるものではない。なお、下記実施例において、各操作は特に明示がない限り、モレキュラークローニングMolecularCloningSambrook,J.,Fritsch,E.F.およびManiatis,T.著、ColdSpringHarborLaboratoryPressより発刊に記載の方法により行った。なお、市販の試薬やキットを用いる場合には市販品に添付の指示書に従った。[実施例1]ヒト白色脂肪細胞におけるUCP1およびUCP2mRNA発現誘導に対する薬剤の影響1ヒト白色脂肪細胞の培養とRNA調製ヒト脂肪細胞は、皮下脂肪組織由来の未分化凍結前駆脂肪細胞Cat.No.SP-F,Lot.No.L011399を米国Zen-Bio社から購入した。これを24穴プレートにて培養し、業者の指示に従って分化誘導を行うことにより脂肪細胞を得、ヒト白色脂肪組織由来脂肪細胞として使用した。すなわち、24穴プレートで、preadipocytemedium培地中、コンフルエントな状態まで37°CでCO2インキュベータで培養後、differentiationmedium培地に培地交換し、約72時間培養することにより分化誘導を行った。さらにadipocytemedium培地に培地交換し、14日間培養して白色脂肪細胞へと分化させた。この培養細胞についてさらに以下の条件で培養した。各種被験化合物を終濃度10μMとなるように培地に加え、6時間培養したn=3。各種被験化合物は、PPARαリガンドのベザフィブレートBezafibrate、WY14643、PPARδリガンドのYM-16638、PPARγリガンドのトログリタゾンTroglitazone、ロシグリタゾンRosiglitazone、非特異的PPARリガンドのcPGI、イロプロストIloprost、β3アドレナリンレセプターアゴニストのL755507とした。コントロールは被験化合物の溶媒であるDMSOを終濃度0.5となるように加え、同様に培養した。培養した細胞を各々回収し、細胞溶解用緩衝液RLT溶液、QIAGEN社製150μlに懸濁した後、細胞を破砕し、細胞抽出液を得た。この細胞抽出液からトータルRNAを調製した。RNAの調製はRNA調製キット商品名:RNeasytotalRNAキット、QIAGEN社製を用いて指示書に従って行った。2UCP1mRNA発現量の測定前項1で得たRNAトータルRNA、約0.1μgをテンプレートとして、以下のようにリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応RealTimePCRによりUCP1mRNA発現量を測定した。ヒトUCP1遺伝子用のPCRプライマーとしては、5’-AACCCACAGAGGTCGTGAAAG-3’フォワード側プライマー、および5’-CGTGTAGCGAGGTTTGATTCC-3’リバース側センスプライマーの2種を用いた。PCRプローブとしては、5’-CAGACTTCAAGCATAGAGCCATCTCCA-3’を用いた。プローブに結合した蛍光色素はFAMであった。また、2-ReporterAssayとして同時に測定したG3PDHmRNAの測定についてはPEAppliedBiosystemsの推奨する方法に従って行った。なお、プライマーの化学合成はAmershamPharmaciaBiotech社、プローブの化学合成蛍光色素の結合を含むはPEAppliedBiosystems社に依頼した。調製した被験トータルRNA、上記プライマーおよびプローブ、市販のリアルタイム検出PCR用試薬キットTaqManEZRT-PCRCoreReagentKit商品名、PEAppliedBiosystems社製を用いて反応チューブ1本あたり表1に示す反応液を調製した。PCRPerkinElmerMicroampOpticalTube商品名、PEAppliedBiosystems社製1本あたり上記反応液を25μl調製し、キャップをした後、ABIPRISM7700SequenceDetectionSystem商品名、PEAppliedBiosystems社製にセットし、以下の条件で反応を行った。混入DNAのUNGによる分解反応50°C、50分、逆転写工程60°C10分、UNGの失活95°C、2分の後、PCR反応を変性工程95°C、15秒、アニーリング工程58°C、90秒の条件サイクル数:40サイクルで行った。反応開始後、蛍光強度をリアルタイムで自動測定することによりUCP1mRNA発現量を測定した。UCP1mRNA発現量は対照であるブランクコントロールを100とした場合の相対値で示し、G3PDHmRNA発現量で補正をかけて算出した。その結果を第1図に示した。UCP1mRNA発現量は、PPARδリガンドPPARδを活性化する作用を有する化合物であるYM-16638でコントロールの約12倍の増加を示した。これにより、PPARδリガンドはかかる作用を顕著に発現することが明確となった。本実験においてPPARδリガンドはUCP1遺伝子を特異的に増強することが判明したことから、PPARδリガンドによるWATの機能亢進作用は、PPARδリガンドのWATへの直接的な作用であることがわかった。UCP1は、げっ歯類のみならず、ヒト白色脂肪細胞において顕著な発現の増大が観察されたことから、ヒトの糖尿病や肥満に対し、PPARδリガンドが極めて有効であることが示された。3UCP2mRNA発現量の測定前項1で得たRNAトータルRNA、約0.1μgをテンプレートとして、前項2と同様にリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応によりUCP2mRNA発現量を測定した。ヒトUCP2遺伝子用のPCRプライマーとしては、5’-CGCCAAATGAGCTTTGCCT-3’フォワード側プライマー、および5’-GCCCTTGGTGTAGAACTGTTTGA-3’リバース側センスプライマーの2種を用いた。PCRプローブとしては、5’-TGTCCGCATCGGCCTGTATGATTC-3’を用いた。プローブに結合した蛍光色素はFAMであった。その結果を第2図に示した。UCP2mRNA発現量はPPARδリガンドPPARδを活性化する作用を有する化合物であるYM-16638で対照の約2倍の増加を示した。[実施例2]ヒト白色脂肪細胞における遊離脂肪酸β酸化に対する薬剤の影響実施例1で述べた方法と同様にヒト白色脂肪細胞を分化誘導後、上清を除去し、adipocytemedium培地にオレイン酸およびパルミチン酸をそれぞれ0.67mMおよび0.33mMとなるように溶解した培地500μlに交換した。各種被験化合物を終濃度10μMとなるように培地に加えた後、[9,10n-3H]パルミチン酸アマシャムファルマシア社製、終濃度1Ci/mlを加え、37°Cで48時間培養した。被験化合物は、PPARδリガンドであるYM-16638、PPARαリガンドのWY14643、β3アドレナリンレセプターアゴニストのL755,507、PPARγリガンドのロシグリタゾンRosiglitazoneとした。コントロールは被験化合物の溶媒であるDMSOを終濃度0.5となるように加え、同様に培養した。また培養中、細胞による[9,10n-3H]パルミチン酸のβ酸化により生じた3H2Oが蒸散しないように、住友ベークラート社製ミニカルチャーフィルターMS-30055で培養プレートをシールした。48時間培養後、培地上清200μlを1.5mlエッペンドルフチューブに移し、50トリクロロ酢酸を50μl添加し、氷上で30分間沈殿を形成させ、15,000rpmで10分間遠心した。次に、あらかじめ500μlの純水を入れた20mlガラスバイアルの中に蓋なし1.5mlエッペンドルフチューブを入れ、このエッペンドルフチューブに上記遠心で得られた上清を全量移し、ポリプロピレンパッキン付きの蓋で厳重に封をした。このバイアルを50°Cで18時間加温してバイアル内を3H2Oで飽和させ、4°Cで冷却後、遠心し1000rpm、1分、バイアル内のエッペンドルフチューブに残っている培地上清とエッペンドルフチューブを廃棄した。バイアル内に残った3H2Oを含んだ純水に5mlの液体シンチレーターウルチマゴールド、パッカード社製を加え、十分に混和後、カウントした。この結果を第3図に示した。PPARδリガンドYM1663810μMにより細胞のβ酸化は30亢進した。一方、PPARγリガンドrosiglitazone10μMでは15の亢進、PPARαリガンドWY1464310μMおよびβ3adrenagicreceptorアゴニストL755,50710μMではβ酸化の亢進はみられなかった。この結果は実施例1で示した各種PPARリガンドのUCP1mRNA発現亢進作用と良く相関している。すなわち、PPARδリガンドはUCP1遺伝子の発現亢進によりその蛋白量も増加させ、UCP1の機能の一つである遊離脂肪酸を基質としたβ酸化を亢進、ひいてはエネルギー代謝を促進し、内臓脂肪蓄積を抑制および低減させることを示すものである。このことからもPPARδリガンドがヒトの抗糖尿病、抗肥満に対して有効であることが示された。"