"式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩:式中、Aは、NまたはCHであり;nは、1または2であり;Xは、O、CH2、またはNHであり;AがNである場合、Yは、なし、O、またはCH2であり、あるいはAがCHである場合、YはOであり;Zは、H、C1-C3アルキル、-C1-C3アルキル-ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、C1-C3アルキルおよびC1-C3アルコキシルからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく;Raは、H、F、Cl、またはC1-C3アルキルであり;Rbは、フェニルまたはヘテロアリールであり、いずれも、CNおよびハロからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく、;かつRcは、フェニルまたはヘテロアリールであり、前記フェニルまたはヘテロアリールのいずれも、ハロ、C1-C3アルキル、およびC1-C3ハロアルキルからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよい。AがNである、請求項1に記載の化合物。nが1または2である、請求項1または2に記載の化合物。XがOである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。YがOである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。Zが-CH2-ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、CH3および-OCH3からなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよい、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。RaがHである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。Rbが、CNおよびFからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。Rcが、F、Cl、CH3、およびCF3からなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。Aが、Nであり;nが、1または2であり;Xが、Oであり;Yが、Oであり;Zが、-CH2-ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニルからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、CH3および-OCH3からなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよく;Raが、H、F、またはClであり;Rbが、CNおよびFからなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよいフェニルであり;かつRcが、F、Cl、CH3、およびCF3からなる群から独立して選択される1または複数の置換基で置換されていてよいフェニルである、請求項1に記載の化合物。請求項1~10のいずれか一項に記載の式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。安全かつ有効な量の請求項1~10のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアルツハイマー病を処置する方法。安全かつ有効な量の請求項1~10のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法。請求項12または13に記載の処置方法を行うための医薬の製造における請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物の使用。請求項12または13に記載の処置方法の実施に使用するための請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供するものである。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用の指針を当業者に提供することが意図される。本発明の特定の実施形態を説明するが、当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変を施すことができることが理解されよう。中間体D1:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル5.0g、33.5mmolと、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール6.59g、33.5mmolと、炭酸カリウム13.9g、101mmolとのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL混合物を60°Cで一晩撹拌し、ろ過した。Biotage-C18システムを用いた精製により、表題生成物6gを青白色pale固体として得た。LCMSmz326MH351min保持時間.D2:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル5.0g、15.4mmolのメタノール50mL溶液に水素化ホウ素ナトリウム0.61g、16.1mmolを0°Cで加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮した。ISCOシステムCH2Cl2/MeOH=20/1で精製して、表題生成物4.76gをオフホワイト固体として得た。LCMSmz328MH396min保持時間.D3:5-{[2-クロロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリル2.50g、7.63mmolのN,N-ジメチルホルムアミド20mL溶液に水素化ナトリウム1.22g、30.5mmolを0°Cで加え、10分後に2,4-ジクロロピリミジン1.25g、8.39mmolを0°Cで加えた。反応混合物を30分間撹拌し、氷水100mLに注ぎ、酢酸エチル50mLで2回抽出した。合わせた有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物を得た2.31g。LCMSmz440MH395min保持時間.D4:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリル5-{[2-クロロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル2.30g、2.61mmolと、DABCO0.147g、1.31mmolと、炭酸カリウム1.08g、7.84mmolとを含む1,4-ジオキサン10mLおよび水10mLの混合溶媒の混合物を70°Cで3時間加熱し、次いで、濃縮し、酢酸エチル100mLおよび水100mLで希釈した。分離した有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。mass-directedautopreparationで精製して、表題生成物を得た1.0g。LCMSmz420MH389min保持時間.D5:2-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルオキシ]-5-エテニルベンゾニトリルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド1.504g、4.62mmolの無水テトラヒドロフランTHF30mL懸濁液にBuLi2.76mL、4.41mmolを0°Cで滴下した。反応混合物を透明にし、0°Cで15分間撹拌した後、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル1.5g、4.20mmolのTHF5mL溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、1h撹拌し、次いで飽和NH4Clでクエンチし、濃縮した。残渣を酢酸エチル100mLに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物720mgを得た。LCMSmz324MH395min保持時間.D6:2-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルオキシ]-5-2-ヒドロキシエチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-エテニルベンゾニトリル350mg、1.08mmolの無水テトラヒドロフラン20mL混合物に9-BBN3.89mL、1.95mmolを0°Cで滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水酸化ナトリウム3.60mL、10.8mmolおよびH2O20.199mL、1.95mmolを0°Cで加えた。反応混合物を50°Cで2時間撹拌し、aq.Na2SO3でクエンチし、濃縮した。mass-directedautopreparationで精製して、表題生成物を得た150mg。LCMSmz342MH333min保持時間.D7:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-2-2-クロロピリミジン-4-イルオキシエチルベンゾニトリルD3に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-ヒドロキシエチルベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz454MH399min保持時間.D8:2-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルオキシ]-5-{2-[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]エチル}ベンゾニトリルD4に記載したのと同様な手法で、2-[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルオキシ]-5-2-ヒドロキシエチルベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz454MH399min保持時間.D9:4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒドD1に記載したのと同様な手法で、4-フルオロベンズアルデヒドおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz301MH376min保持時間.D10:4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノールD2に記載したのと同様な手法で、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz303MH343min保持時間.D11:2-クロロ-4-{[4-{[4-クロロ-3-1,1ジフルオロエチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}ピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノールおよび2,4-ジクロロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz415MH422min保持時間.D12:6-{[4-{[4-クロロ-3-1,1-ジフルオロエチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリミジノンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz397MH334min保持時間.D13:4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル4-エテニルフェニルエーテルD5に記載したのと同様な手法で、4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz299MH507min保持時間.D14:2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル4-エテニルフェニルエーテルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz317MH356min保持時間.D15:2-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}ピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz429MH432min保持時間.D16:6-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz411MH415min保持時間.D17:5-アミノメチル-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ホルミルベンゾニトリル1.0g、3.07mmolとアンモニア10mL、70.0mmolMeOH中7Mとのメタノール50mL懸濁液にPd/C0.327g、3.07mmolを加えた。反応混合物をH2雰囲気下室温で一晩撹拌し、ろ過し、濃縮した。MDAPで精製して、表題化合物を得た500mg。LCMSmz327MH249min保持時間.D18:5-{[2-クロロ-4-ピリミジニルアミノ]メチル}-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-アミノメチル-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル500mg、1.530mmolと、2,4-ジクロロピリミジン239mg、1.607mmolと、TEA1.280mL、9.18mmolとのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を室温で一晩撹拌した。Biotage-C18システムで精製して、表題生成物480mgを白色固体として得た。LCMSmz439MH356min保持時間.D19:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニルアミノ]メチル}ベンゾニトリル5-{[2-クロロ-4-ピリミジニルアミノ]メチル}-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾ-ニトリル200mg、0.455mmolと、DABCO25.5mg、0.228mmolと、炭酸カリウム252mg、1.821mmolとを含む1,4-ジオキサン5mLおよび水5.00mLの混合溶媒の混合物を80°Cで一晩撹拌した。MDAPで精製して、表題化合物150mgを白色固体として得た。LCMSmz421MH263min保持時間.D20:5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジンカルボニトリルD1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-2-ピリジンカルボニトリルおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz299MH359min保持時間.D21:5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジンカルバルデヒド5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジンカルボニトリル0.876g、2.93mmolの無水テトラヒドロフラン30mL溶液にDIBAL-H5.87mL、5.87mmolを-78°Cで滴下した。反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した後、1NHCl溶液でクエンチし、濃縮した。ISCOで精製して、表題生成物350mgをオフホワイト固体として得た。LCMSmz302MH347min保持時間.D22:5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメタノールD2に記載したのと同様な手法で、5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz304MH271min保持時間.D23:2-クロロ-4-{[5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}ピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz416MH379min保持時間.D24:6-{[5-{[4-クロロ-3-1,1-ジフルオロエチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}-21H-ピリミジノンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-{[5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz398MH364min保持時間.D25:5-クロロメチル-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルD36に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。D26:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリルD37に記載したのと同様な手法で、5-クロロメチル-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz421MH320min保持時間.D27:4-クロロメチルフェニル4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルエーテル4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノール200mg、0.661mmolの塩化チオニル0.5mL、6.85mmol溶液を室温で1時間撹拌した。次いで、余分な塩化チオニルを減圧下で除去して、表題生成物200mgを黄色油状物として得、これを精製せずに次の反応に用いた。LCMSmz285MCl417min保持時間.D28:4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノン4-クロロメチルフェニル4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルエーテル500mg、1.557mmolと、炭酸カリウム500mg、3.62mmolと、2,4-ジヒドロキシピリジン350mg、3.15mmolとのN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL溶液を60°Cで一晩加熱した後、室温に冷却し、アセトニトリルで希釈した。固体懸濁液をろ過により除去し、濃縮した。Biotage-C18システムで精製して、表題生成物310mgを白色固体として得た。LCMSmz396MH348min保持時間.D29:4-2-ブロモエチルフェニル4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルエーテル2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール300mg、0.947mmolと、トリフェニルホスフィン300mg、1.144mmolとのジクロロメタン5mL溶液に四臭化炭素350mg、1.055mmolを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物335mgを無色の液体として得た。D30:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリジノン4-2-ブロモエチルフェニル4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニルエーテル335mg、0.883mmolと、2,4-ジヒドロキシピリジン200mg、1.800mmolと、炭酸セシウム600mg、1.842mmolとのN,N-ジメチルホルムアミドDMF10mL溶液を120°Cで4時間撹拌した後、室温に冷却した。Biotage-C18システムで精製して、表題生成物60mgを白色固体として得た。D31:5-ホルミル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルD1に記載したのと同様な手法で、3-トリフルオロメチル-フェノールおよび2-フルオロ-5-ホルミル-ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。D32:5-エチニル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-ホルミル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル1g、3.43mmolおよびジメチル1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスフォナート1.326g、6.87mmolのメタノール45mL混合物に炭酸カリウム2.373g、17.17mmolをアルゴン下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAc150mLに溶解し、飽和塩酸アンモニウムammoniumhydrochloride溶液30mL×3、水30mLで洗浄し、濃縮した。ISCOシステムEA/PE=1:20で精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。LCMSmz288MH371min保持時間.D33:5-[2-クロロ-4-ピリミジニルエチニル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルヨウ化銅I117mg、0.613mmolと、ジクロロパラジウム-トリフェニルホスファン1:2215mg、0.306mmolと、2,4-ジクロロピリミジン913mg、6.13mmolと、5-エチニル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル880mg、3.06mmolとを含むTEA18mL、129mmolおよびテトラヒドロフラン12mLの混合溶媒の混合物にトリフェニルホスフィン161mg、0.613mmolをアルゴン下で加えた。反応混合物を60°Cで12時間撹拌し、ろ過し、EAで洗浄し、濃縮した。ISCOシステムEtOAc=1:20~1:5で精製して、表題化合物を褐色固体として得た。LCMSmz400MH386min保持時間.D34:5-[2-2-クロロ-4-ピリミジニルエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリル5-[2-クロロ-4-ピリミジニルエチニル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾ-ニトリル648mg、1.621mmol溶液にPd/C86mg、0.081mmolを加えた。反応混合物をH2雰囲気下室温で1時間撹拌し、ろ過し、濃縮して、表題生成物を淡黄色油状物として得、これを更に精製せずに、次の工程に用いた。LCMSmz404MH376min保持時間.D35:5-[2-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニルエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルD4に記載したのと同様な手法で、5-[2-2-クロロ-4-ピリミジニルエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz386MH274min保持時間.D36:2-クロロ-5-ジブロモメチル-3-フルオロピリジン2-クロロ-3-フルオロ-5-メチルピリジン5.0g、34.3mmolと、過酸化ジベンゾイル1.109g、3.43mmolと、NBS18.34g、103mmolとのCCl4100mL懸濁液を一晩還流した後、室温に冷却し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物8.2gを褐色固体として得た。LCMSmz300MH325min保持時間.D37:6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルバルデヒド2-クロロ-5-ジブロモメチル-3-フルオロピリジン2.3g、7.58mmolと硝酸銀5.15g、30.3mmolとを含むエタノール10mLと水10mLとの混合溶媒の懸濁液を100°Cで1時間撹拌した後、ろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物1.0gを青白色固体として得た。LCMSmz159MH201min保持時間.D38:6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジンカルバルデヒドD1に記載したのと同様な手法で、6-クロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルバルデヒドおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノールから出発して表題化合物を得た。LCMSmz320MH362min保持時間.D39:6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルメタノールD2に記載したのと同様な手法で、6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz322MH352min保持時間.D40:2-クロロ-4-{[6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルメチル]オキシ}ピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルメタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz434MH403min保持時間.D41:6-{[6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルメチル]オキシ}-21H-ピリミジノンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-{[6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルメチル]オキシ}ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz416MH389min保持時間.D42:4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド3-トリフルオロメチルフェノール2.0g、12.34mmolと、4-フルオロベンズアルデヒド2.0g、16.11mmolと、Cs2CO35.0g、15.35mmolとのN,N-ジメチルホルムアミドDMF20mL溶液を100°Cで2時間加熱した後、室温に冷却した。固体懸濁液を、シリカパッドを用いたろ過により除去し、濃縮して、粗表題生成物4.1gを黄色液体として得た。LCMSmz267MH360min保持時間.D43:4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノール4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド4.1g、9.55mmolのメタノール50mL溶液に0°Cで水素化ホウ素ナトリウム1.0g、26.4mmolを少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌した後、アセトンでクエンチし、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物3.11gを無色の液体として得た。LCMSmz251MOH323min保持時間.D44:4-クロロメチルフェニル3-トリフルオロメチルフェニルエーテルD36に記載したのと同様な手法で、4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz251MCl401min保持時間.D45:4-{[4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノンD41に記載したのと同様な手法で、4-クロロメチルフェニル3-トリフルオロメチルフェニルエーテルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz362MH326min保持時間.D46:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-エテニル-3-フルオロピリジンD5に記載したのと同様な手法で、6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz318MH405min保持時間.D47:2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-エテニル-3-フルオロピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz336MH334min保持時間.D48:2-クロロ-4-{[2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエチル]オキシ}ピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz448MH405min保持時間.D49:6-{[2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-{[2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエチル]オキシ}ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz430MH322min保持時間.D50:4-クロロメチルフェニル3-フルオロ-4-メチルフェニルエーテルD36に記載したのと同様な手法で、{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz215MCl400min保持時間.D51:4-[{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メチルオキシ]-21H-ピリジノンD37に記載したのと同様な手法で、4-クロロメチルフェニル3-フルオロ-4-メチルフェニルエーテルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz326MCl326min保持時間.D52:5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-エテニルピリジンD5に記載したのと同様な手法で、5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジンカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz300MH348min保持時間.D53:2-5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-エテニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz318MH253min保持時間.D54:2-クロロ-4-{[2-5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルエチル]オキシ}ピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-エテニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz430MH355min保持時間.D55:6-{[2-5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンD4に記載したのと同様な手法で、5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-エテニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz412MH369min保持時間.D56:ピリジン-3-イル-酢酸エチルエステル3-ピリジル酢酸塩酸塩40g、230.41mmolのエタノール90mL溶液に硫酸73g、744.3mmole、98をN2下で加えた。反応混合物を4時間還流した後、室温に冷却した。水酸化アンモニウム250mL、25を加え、DCM500mLで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題生成物を得た33g。D57:3-ピリジンエタノール3pyridinethanolピリジン-3-イル-酢酸エチルエステル33g、197.36mmolのメタノール400mL溶液に水素化ホウ素ナトリウム74.66g、1.9molを加えた。反応混合物を12時間還流した後、室温に冷却し、水300mLでクエンチし、濃縮した。残渣をDCM500mLで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、表題生成物を得た20.76g。D58:2-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンズアルデヒド3-ピリジンエタノール10g、81.20mmolのCHCl310mL溶液に塩化チオニル10.11g、84.94mmoleのCHCl315mL溶液を加えた。反応混合物を15時間還流した後、濃縮した。飽和NaHCO3100mLおよびCH2Cl2200mLを残渣に加えた。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物を得た7.5g。D59:1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメタノールD49に記載したのと同様な手法で、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz113MH130min保持時間.D60:4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメタノール1.1g、9.81mmolのジクロロメタン5.00ml溶液に塩化チオニル2.0ml、27.4mmolのトルエン5.0mL溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮して、表題生成物1.34gを白色固体として得、精製せずに次の反応に用いた。D61:5-クロロメチルピリミジンD52に記載したのと同様な手法で、5-ピリミジンメタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz129MH131min保持時間.D62:2-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz448MH440min保持時間.D63:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロ-2-[フェニルメチルオキシ]ピリミジンフェニルメタノール100μL、0.965mmolのN,N-ジメチルホルムアミドDMF8mL溶液に水素化ナトリウム232mg、5.79mmolを0°Cで加え、10分後に2-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロピリミジン432mg、0.965mmolを0°Cで加えた。反応混合物を30分間撹拌し、氷水100mLに注ぎ、酢酸エチル50mLで2回抽出した。合わせた有機部分を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。ISCOシステムで精製して、表題生成物を得た370mg。LCMSmz519MH626min保持時間.D64:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロ-21H-ピリミジノン4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロ-2-[フェニルメチルオキシ]ピリミジン240mg、0.463mmolのメタノール10mL溶液にPd/Cwet、24.61mg、0.023mmolを加え、懸濁液に水素をチャージし、30分間撹拌した後、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して表題生成物を得た150mg。LCMSmz429MH422min保持時間.D65:5-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-2-[フェニルメチルオキシ]ピリミジン2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエタノール1.13g、3.57mmolのテトラヒドロフランTHF15mL溶液にBuLi2.342mL、3.75mmolを0°Cで滴下し、溶液を室温で10分間撹拌した後、溶液に、2,4,5-トリクロロピリミジン0.409mL、3.57mmolのテトラヒドロフランTHF15mL溶液を0°Cで滴下した。フェニルメタノール0.370mL、3.57mmolのテトラヒドロフランTHF15mL溶液にBuLi2.342mL、3.75mmolを0°Cで少量ずつ加え、室温で更に10分間撹拌した。得られた混合物を先ほどの溶液に滴下し、更に30分間撹拌した。得られた混合物をクエンチし、減圧濃縮した。残渣をISCOヘキサン:酢酸エチル=5:1で精製し、溶媒を除去して、表題化合物を得た1.0g。LCMSmz535MH206min保持時間.D66:5-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz445MH435min保持時間.D67:2,5-ジクロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz481MH428min保持時間.D68:5-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシピリミジン-2-オールD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz481MH428min保持時間.D69:2-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz467MH413min保持時間.D70:2-ベンジルオキシ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロ-ピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz538MH588min保持時間.D71:4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロ-ピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz538MH426min保持時間.D72:4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニルカルバルデヒドD83に記載したのと同様な手法で、[4-トリフルオロメチルフェニル]ボロン酸および4-ブロモベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz251MH363min保持時間.D73:4-エテニル-4’-トリフルオロメチルビフェニルD5に記載したのと同様な手法で、4’-トリフルオロメチル-4-ビフェニルカルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz249MH576min保持時間.D74:2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、4-エテニル-4’-トリフルオロメチルビフェニルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz249MH436min保持時間.D75:5-クロロ-4-2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエトキシピリミジン-21H-オンD3に記載したのと同様な手法で、2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz413MH441min保持時間.D76:5-クロロ-4-2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエトキシピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz395MH349min保持時間.D77:5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシニコチンアルデヒドD1に記載したのと同様な手法で、6-クロロ-5-フルオロニコチンアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz304MH344min保持時間.D78:3-フルオロ-2-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-ビニルピリジンD5に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシニコチンアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz302MH344min保持時間.D79:2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、3-フルオロ-2-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-ビニルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz320MH404min保持時間.D80:2,5-ジクロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz466MH409min保持時間.D81:5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz447MH391min保持時間.D82:2-クロロ-5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz432MH394min保持時間.D83:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz504MH424min保持時間.D84:5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz413MH302min保持時間.D85:2-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz448MH411min保持時間.D86:2-ベンジルオキシ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz520MH437min保持時間.D87:4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz430MH319min保持時間.D88:2-クロロ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz432MH393min保持時間.D89:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz504MH421min保持時間.D90:5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz414MH300min保持時間.D91:2-クロロ-5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmzMH404min保持時間.D92:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz522MH419min保持時間.D93:5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz432MH317min保持時間.D94:4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルベンズアルデヒド4-ブロモメチル-1-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゼン4.5g、16.45mmolと、カリウムトリフルオロ4-ホルミルフェニルボラート3.52g、16.62mmolと、PdCl2dppf-CH2Cl2付加体0.672g、0.823mmolと、Cs2CO316.08g、49.4mmolとを含むシクロペンチルメチルエーテル100mLおよび水100mLの懸濁液にアルゴンをチャージし、80°Cで一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水100mLおよび酢酸エチル100mLで分配させた。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を除去して、表題化合物を得た2.55g。LCMSmz299MHD95:1-クロロ-2-トリフルオロメチル-4-4-ビニルベンジルベンゼンD5に記載したのと同様な手法で、4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz297MH411min保持時間.D96:2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、1-クロロ-2-トリフルオロメチル-4-4-ビニルベンジルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz315MH360min保持時間.D97:2,5-ジクロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz461MH455min保持時間.D98:5-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz443MH366min保持時間.D99:2-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz445MH440min保持時間.D100:2-ベンジルオキシ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz517MH456min保持時間.D101:4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz427MH424min保持時間.D102:2-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノールD1に記載したのと同様な手法で、4-2-ヒドロキシエチルフェノールおよび2-クロロ-4-トリフルオロメチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz285MH266min保持時間.D103:2,5-ジクロロ-4-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz431MH385min保持時間.D104:5-クロロ-4-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz413MH287min保持時間.D105:2-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールD3に記載したのと同様な手法で、4-2-ヒドロキシエチルフェノールおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz284MH297min保持時間.D106:2,5-ジクロロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz430MH414min保持時間.D107:5-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz383MH318min保持時間.D108:2,5-ジクロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェニルメタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz400MH415min保持時間.D109:5-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2,5-ジクロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz383MH318min保持時間.D110:2-クロロ-4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz448MH373min保持時間.D111:2-ベンジルオキシ-4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz520MH40min保持時間.D112:4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンD63に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz430MH277min保持時間.D113:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz412MH395min保持時間.D114:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz486MH568min保持時間.D115:5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz396MH302min保持時間.D116:4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンズアルデヒドD1に記載したのと同様な手法で、3、4-ジフルオロベンズアルデヒドおよび3,4-ジフルオロフェノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz253MH339min保持時間.D117:1-3,4-ジフルオロフェノキシ-2-フルオロ-4-ビニルベンゼンD5に記載したのと同様な手法で、4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz251MH396min保持時間.D118:2-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、1-3,4-ジフルオロフェノキシ-2-フルオロ-4-ビニルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz268MH315min保持時間.D119:2-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz399MH405min保持時間.D120:2-ベンジルオキシ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz471MH383min保持時間.D121:4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz381MH314min保持時間.D122:3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンズアルデヒドD1に記載したのと同様な手法で、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドおよび2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz286MH337min保持時間.D123:2-2-フルオロ-4-ビニルフェノキシ-5-トリフルオロメチルピリジンD5に記載したのと同様な手法で、3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz284MH385min保持時間.D124:2-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、1-3,4-ジフルオロフェノキシ-2-フルオロ-4-ビニルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz302MH305min保持時間.D125:2-クロロ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz432MH503min保持時間.D126:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz504MH568min保持時間.D127:5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz414MH307min保持時間.D128:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-メトキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-メトキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz283MH347min保持時間.D129:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-メトキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-4-メトキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz355MH285min保持時間.D130:5-フルオロ-4-4-メトキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-メトキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz265MH237min保持時間.D131:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメトキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-トリフルオロメトキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz337MH387min保持時間.D132:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメトキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメトキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz409MH419min保持時間.D133:5-フルオロ-4-4-トリフルオロメトキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメトキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz319MH349min保持時間.D134:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-フルオロフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-フルオロフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz271MH354min保持時間.D135:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-フルオロフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-フルオロフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz343MH395min保持時間.D136:5-フルオロ-4-4-フルオロフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-フルオロフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz253MH298min保持時間.D137:2-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールD1に記載したのと同様な手法で、4-2-ヒドロキシエチルフェノールおよび2-クロロ-6-メチルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz230MH308min保持時間.D138:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz360MH351min保持時間.D139:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-フルオロフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz432MH389min保持時間.D140:5-フルオロ-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz342MH326min保持時間.D141:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-トリフルオロメチルフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz321MH321min保持時間.D142:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz393MH411min保持時間.D143:5-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz303MH277min保持時間.D144:2-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールD1に記載したのと同様な手法で、4-2-ヒドロキシエチルフェノールおよび2-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz284MH300min保持時間.D145:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz414MH393min保持時間.D146:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz486MH321min保持時間.D147:5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンD64に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz396MH301min保持時間.D148:2-メトキシピリミジン-5-イルメタノールD59に記載したのと同様な手法で、2-メトキシピリミジン-5-カルバルデヒドから出発して表題化合物を製造した。D149:5-クロロメチル-2-メトキシピリミジンD60に記載したのと同様な手法で、2-メトキシピリミジン-5-イルメタノールから出発して表題化合物を製造した。D150:2-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-メチルピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz443MH449min保持時間.D151:4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-メチルピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-メチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz425MH361min保持時間.D152:2-クロロ-4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-メチルピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz378MH374min保持時間.D153:4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-メチルピリミジン-2-オールD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-メチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz360MH277min保持時間.D154:1-フェノキシ-4-ビニルベンゼンD5に記載したのと同様な手法で、4-フェノキシベンズアルデヒドから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz197MH389min保持時間.D155:2-4-フェノキシフェニルエタノールD6に記載したのと同様な手法で、1-フェノキシ-4-ビニルベンゼンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz215MH297min保持時間.D156:2-クロロ-5-フルオロ-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、2-4-フェノキシフェニルエタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz345MH405min保持時間.D157:2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジンD63に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-5-フルオロ-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz417MH432min保持時間.D158:5-フルオロ-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジン-2-オールD63に記載したのと同様な手法で、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz327MH301min保持時間.D160:5-2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルD3に記載したのと同様な手法で、5-ヒドロキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz420MH374min保持時間.D161:5-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルD4に記載したのと同様な手法で、5-2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz402MH310min保持時間.D162:2-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-5-メチルピリミジンD3に記載したのと同様な手法で、4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェニルメタノールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz381MH405min保持時間.D163:4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-5-メチルピリミジン-21H-オンD4に記載したのと同様な手法で、2-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-5-メチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz363MH312min保持時間.D164:5-2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3,4-ジフルオロフェノキシベンゾニトリルD3に記載したのと同様な手法で、2-3,4-ジフルオロフェノキシ-5-ヒドロキシメチルベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz388MH381min保持時間.D165:2-3,4-ジフルオロフェノキシ-5-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチルベンゾニトリルD4に記載したのと同様な手法で、5-2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3,4-ジフルオロフェノキシベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz370MH293min保持時間.E1:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1-3-ピリジニルメチル-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル]オキシ}メチルベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリル100mg、0.237mmolと、2-クロロメチルピリジン塩酸塩58.3mg、0.356mmolと、Cs2CO3464mg、1.42mmolとの無水N,N-ジメチルホルムアミド10mL混合物をマイクロ波バイアル中に密封した後、110°Cで2時間マイクロ波を照射し、ろ過した。mass-directedautopreparationで精製して、表題生成物を得た10mg。LCMSmz513MH412min保持時間.E2:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1-4-ピリジニルメチル-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル]オキシ}メチルベンゾニトリルトリフルオロアセタートE1に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリルおよび4-クロロメチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz513MH28min保持時間.E3:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-2-オキソ-2,3-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチルベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、5-{[2-クロロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}-2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz420MH389min保持時間.E4:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-2-オキソ-1-ピリジン-3-イルメチル-1,2-ジヒ-ドロピリミジン-4-イルオキシメチルベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリルおよび3-クロロメチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz513MH294min保持時間.E5:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリルおよびブロモエタンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz450MH411min保持時間.E6:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-[{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル}オキシメチル]ベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリルおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz514MH397min保持時間.E7:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-2-{[2-オキソ-1-3-ピリジニルメチル-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル]オキシ}エチルベンゾニトリルトリフルオロアセタートE1に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{2-[2-オキソ-2,3-ジヒドロ-4-ピリミジニルオキシ]エチル}ベンゾニトリルおよび3-クロロメチルピリジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz527MH294min保持時間.E8:4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz491MH349min保持時間.E9:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-4-ピリジニルメチル-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz502MH427min保持時間.E10:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-3-ピリジニルメチル-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび3-クロロメチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz502MH430min保持時間.E11:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-5-ピリミジニルメチル-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび5-ブロモメチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz503MH355min保持時間.E12:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz505MH428min保持時間.E13:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-[2-3-ピリジニルエチル]-21H-ピリミジノントリフルオロアセタートE1に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび3-2-クロロエチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz515MH433min保持時間.E14:4-{[5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}-1-3-ピリジニルメチル-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、6-{[5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび3-クロロメチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz489MH267min保持時間.E15:4-{[5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルメチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz492MH379min保持時間.E16:4-{[2-5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルエチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、6-{[2-5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz506MH290min保持時間.E17:4-{[6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルメチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、6-{[2-5-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-2-ピリジニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz510MH336min保持時間.E18:4-{[2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、6-{[2-6-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-フルオロ-3-ピリジニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz524MH336min保持時間.E19:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1-3-ピリジニルメチル-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル]アミノ}メチルベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニルアミノ]メチル}ベンゾニトリルおよび3-クロロメチルピリジン塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz512MH370min保持時間.E20:5-2-{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリミジニル}エチル-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}ベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、5-[2-2-オキソ-1、2-ジヒドロ-4-ピリミジニルエチル]-2-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-ベンゾニトリルおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール塩酸塩から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz480MH290min保持時間.E21:2-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-2-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルエチルベンゾニトリル4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノン20mg、0.051mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に水素化ナトリウム8.0mg、0.20mmolを一度に加えた。15分後、4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール16mg、0.123mmolを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、メタノールを加えることによりクエンチし、濃縮した。Biotage-C18システムで精製して、表題生成物5.6mgを白色固体として得た。LCMSmz490MH359min保持時間.E22:2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-[{1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル}オキシメチル]ベンゾニトリル2-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-5-{[2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニルオキシ]メチル}ベンゾニトリル60mg、0.143mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に水素化ナトリウム40mg、1.00mmolを室温で一度に加えた。室温で10分間撹拌した後、4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール40mg、0.306mmolを加えた。反応混合物をマイクロ波中で60°Cにて30分間加熱した後、メタノール添加によりクエンチし、濃縮した。Biotage-C18システムで精製して、表題生成物13.6mgを白色固体として得た。LCMSmz515MH336min保持時間.E23:4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-1-エチル-21H-ピリジノン4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノン80mg、0.202mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に水素化ナトリウム80mg、2.00mmolを加えた。室温で10分間撹拌した後、ブロモエタン100μL、1.34mmolを加えた。反応混合物を80°Cに温め、1時間撹拌した後、室温に冷却し、メタノールの添加によりクエンチし、濃縮した。Biotage-C18システムで精製して、表題生成物59.5mgを白色固体として得た。LCMSmz424MH376min保持時間.E24:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリジノンE21に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz504MH368min保持時間.E25:1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-{[4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}-フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノンE21に記載したのと同様な手法で、4-{[4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz456MH340min保持時間.E26:4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-1-5-ピリミジニルメチル-21H-ピリジノンE21に記載したのと同様な手法で、4-{[4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]オキシ}-21H-ピリジノンおよび5-クロロメチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz488MH357min保持時間.E27:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-5-ピリミジニルメチル-21H-ピリジノンE21に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリジノンおよび5-クロロメチルピリミジンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz502MH368min保持時間.E28:4-[{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メチルオキシ]-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリジノンE21に記載したのと同様な手法で、4-[{4-[3-フルオロ-4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メチルオキシ]-21H-ピリジノンおよび4-クロロメチル-1-メチル-1H-ピラゾールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz420MH335min保持時間.E29:4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロ-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-5-フルオロ-21H-ピリミジノンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz523MH479min保持時間.E30:5-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-1-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-21H-ピリミジノンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-{[2-4-{[4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルエチル]オキシ}-21H-ピリミジノンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz539MH380min保持時間.E31:5-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシピリミジン-2-オールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz558MH355min保持時間.E32:5-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシピリミジン-2-オールから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz586MH364min保持時間.E33:4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz542MH345min保持時間.E34:4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシ-5-フルオロピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz570MH420min保持時間.E35:5-クロロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-4’-トリフルオロメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz517MH437min保持時間.E36:4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-フルオロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、44-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz551MH441min保持時間.E37:5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz570MH415min保持時間.E38:5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz542MH408min保持時間.E39:5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-2-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz508MH384min保持時間.E40:4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz524MH401min保持時間.E41:5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz508MH316min保持時間.E42:5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz525MH396min保持時間.E43:5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz554MH404min保持時間.E44:5-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシピリミジン-21H-オンD98から出発して表題化合物を製造した。LCMSmz538MH377min保持時間.E45:5-クロロ-4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz564MH385min保持時間.E46:4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz521MH433min保持時間.E47:4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルベンジルフェネトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz548MH441min保持時間.E48:5-クロロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz507MH365min保持時間.E49:5-クロロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-4-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-2-5-フルオロ-6-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz535MH374min保持時間.E50:5-クロロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz506MH396min保持時間.E51:5-クロロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz534MH391min保持時間.E52:4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-エチル-5-フルオロピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz458MH350min保持時間.E53:5-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz477MH400min保持時間.E54:5-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-クロロ-4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz505MH407min保持時間.E55:4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-5-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシピリジン-2-イルエトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz524MH292min保持時間.E56:1-エチル-5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz442MH291min保持時間.E57:5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz490MH382min保持時間.E58:5-フルオロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz518MH391min保持時間.E59:4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オン,トリフルオロ酢酸塩E1に記載したのと同様な手法で、4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロフェネトキシ-5-フルオロピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz475MH330min保持時間.E60:5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-3-フルオロ-4-5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz508MH324min保持時間.E61:5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz436MH265min保持時間.E62:5-フルオロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-6-メチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz464MH273min保持時間.E63:1-エチル-5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オン,トリフルオロ酢酸塩E1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz424MH332min保持時間.E64:5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz490MH317min保持時間.E65:5-フルオロ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、55-フルオロ-4-4-6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz518MH329min保持時間.E66:4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-4-4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノキシフェネトキシ-5-メチルピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz519MH372min保持時間.E67:4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-メチルピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz454MH296min保持時間.E68:5-フルオロ-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、5-フルオロ-4-4-フェノキシフェネトキシピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz421MH318min保持時間.E69:5-5-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、5-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチル-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz496MH325min保持時間.E70:4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-1-2-メトキシピリミジン-5-イルメチル-5-メチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-2-6-3,4-ジフルオロフェノキシピリジン-3-イルエトキシ-5-メチルピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz482MH302min保持時間.E71:2-3,4-ジフルオロフェノキシ-5-5-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチルベンゾニトリルE1に記載したのと同様な手法で、2-3,4-ジフルオロフェノキシ-5-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルオキシメチルベンゾニトリルから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz464MH308min保持時間.E72:4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-5-メチル-1-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチルピリミジン-21H-オンE1に記載したのと同様な手法で、4-4-3,4-ジフルオロフェノキシ-3-フルオロベンジルオキシ-5-メチルピリミジン-21H-オンから出発して表題化合物を製造した。LCMSmz457MH328min保持時間.D.生物学的アッセイおよびデータ本発明の化合物はLp-PLA2阻害剤であり、Lp-PLA2に媒介される疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Lp-PLA2阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織モデルおよびインビボモデルを用いて決定することができる。各化合物の生物学的活性データは、少なくとも1回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを有し得ると理解される。リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2Lp-PLA2生化学アッセイ1組換えヒトLp-PLA2アッセイrhLp-PLA2PED6アッセイともいうN-6-2,4-ジニトロフェニルアミノ-ヘキサノイル-2-4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-ペンタノイル-1-ヘキサデカノイル-sn-グリセロ-3-ホスフォエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩PED6は、市販の蛍光標識リン脂質であり、モレキュラープローブ社から市販されている。sn3位にクエンチングのパラ-ニトロフェニルPNP基があり、sn2位にBodipyフルオレセインFL基がある。Lp-PLA2で切断されると、BodipyFl基が遊離して、その結果、蛍光が増加し得る。したがって、Lp-PLA2の阻害剤はこの切断を妨げるので、蛍光の増加が観察されない。PED6アッセイは、クエンチしない10μLアッセイとして行った。384ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なDMSOに1:3体積で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。次いで、化合物源プレートの化合物0.01μLを、ECHO液体ディスペンサーで384ウェルのグライナー社製784076黒色プレートに移した。化合物を含むプレートの各ウェルに、5μLの組換えヒトLp-PLA2酵素2nMrhLp-PLA2を含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。30分プレインキュベートした後、5μLの基質4μMPED6[5mMDMSOストックから]を含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを、384ウェルのグライナー社製784076黒色プレートに加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で20分間インキュベートした。ViewLuxマイクロプレートイメージャーを用いてex:480/em:540でプレートの蛍光強度を読み取った。ExcelのXLfitモジュールを用いて、PIC50データ、曲線、およびQC分析を行った。例示した全ての本発明の化合物を、上記アッセイおよび上記と同様なアッセイで試験し、Lp-PLA2に対する阻害活性を示すことが見出された。以下に示す化合物を上記PED6アッセイに全般的に従って試験した。各化合物のpIC50値は少なくとも1回の実験または複数回の実験の平均として示した。上記PED6アッセイで得られるpIC50の上限は9.3であることに留意されたい。精密なアッセイを用いた場合、上記PED6アッセイで9.3に等しいpIC50を示す化合物は9.3より高いpIC50を示し得る。全ての被験化合物で、PED6アッセイにおけるpIC50値は少なくとも5.0であった。実施例23、25、26、28、61~63、67、70を除く全ての化合物で、PED6アッセイにおけるpIC50値は少なくとも8.0であった。実施例1、4、5、8~12、17、18、31、32、33、41、45、46、47、53、59、60、66、69、71、および72のPED6アッセイにおけるpIC50値は少なくとも9.0であった。2PLA2VIIBアッセイPLA2VIIB新規セリン依存性リパーゼNSDLとしても知られるは、ヒトLp-PLA2に40のアミノ酸同一性を有するセリン加水分解酵素である。配列比較は、PLAVIIB活性部位の触媒三残基位がLp-PLA2のものと類似していることを示している。これは、Lp-PLA2同様、酸化的に修飾されたリン脂質を加水分解することができ、公知のLp-PLA2基質を用いてアッセイされ得る。これはホホリパーゼにより切断されると蛍光Bodipy基を遊離する。組換えヒトPLA2VIIBをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで化合物を阻害の程度について調べてスクリーニングする。アッセイを用いて、PLA2VIIBとLp-PLA2の間で被験化合物の選択性の程度を決定する。PLA2VIIBアッセイを非クエンチ10μLアッセイとして適用した。384ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なDMSOに1:3体積で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物0.01μLを、ECHO液体ディスペンサーで384ウェルのグライナー社製784076黒色プレートに移した。化合物の各ウェルに、5μLの新規セリン依存性リパーゼNSDL酵素5nMNSDLを含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。30分プレインキュベートした後、5μLの基質5μMPED6[5mMDMSOストックから]を含む50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを、BRAVOリキッドハンドリングステーションで384ウェルのグライナー社製784076黒色低容量プレートに加えた。PED6添加後すぐに、ViewLuxマイクロプレートリーダーを用いてex:480/em:540で読み取りを開始して、プレートの動態を読み取った。ExcelのXLfitモジュールを用いてpIC50データ、曲線、およびQC分析を行った。本発明の全ての例示化合物をPLA2VIIBアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。実施例39、40、63、および67を除く全ての被験化合物が、ヒト組換えLp-PLA2とPLA2VIIBの間で100倍を超える選択性を有していた。3リポタンパク質関連ホスホリパーゼA2Lp-PLA2ヒト血漿アッセイチオ-PAFアッセイともいうヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するPAFホスファチジルコリンのチオエステルアナログを用いる。チオールのマイケル付加後の蛍光を増大させるマレイミドであるCPM7-ジエチルアミノ-3-4’-マレイミジルフェニル-4-メチルクマリンと反応させることによりチオールの量が連続的に定量される。このアッセイは、Lp-PLA2阻害剤による特異的阻害によって決定されるように、血漿Lp-PLA2活性を検出することができる。チオ-PAFアッセイを、クエンチする15μLアッセイとして行った。384ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なDMSOに1:3体積で段階希釈することにより、化合物源プレートを用意した。化合物源プレートの化合物0.01μLを、ECHO液体ディスペンサーで384ウェルのグライナー社製784076黒色低容量プレートに移した。予め分注および凍結した8μLのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。30分間プレインキュベートした後、2μLの基質2.5mMチオ-PAF、3.2mMNEMN-エチルマレイミド[DMSO中に毎日新鮮なものを作製]、および32μMCPM[DMSOストックから]を含む、50mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMCHAPSのアッセイバッファーを、BRAVOリキッドハンドリングステーションにより、384ウェルのグライナー社製784076黒色低容量プレートに加えた。プレートを500rpmで10秒間遠心した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で2分間インキュベートした。5μLのトリフルオロ酢酸TFA水溶液で反応をクエンチした。プレートにカバーをして光から保護し、室温で40分間インキュベートした。Envisionマイクロプレートリーダーを用いてex:380/em:485でプレートを読み取った。ExcelのXLFitモジュールを用いてPIC50データ、曲線、およびQC分析を行った。本発明の全例示化合物をチオ-PAFアッセイまたは上記と同様なアッセイで試験した。実施例3および23を除く全ての化合物で、チオ-PAFアッセイにおけるpIC50値は少なくとも5.0であった。実施例1、2、4~22、24、29~34、36~55、57~60、64~67、および69~72で、チオ-PAFアッセイにおけるpIC50値は少なくとも6.0であった。実施例2、4、6~12、14~19、29~34、36~47、50、51、53~55、57~60、66、69、71、および72で、チオ-PAFアッセイにおけるpIC50値は少なくとも7.0であった。E.使用方法本発明の化合物はLp-PLA2の阻害剤である。したがって、これらの化合物は、治療、例えばLp-PLA2の活性に関連する障害の処置に用いられ得る。したがって、本発明の別の面は、Lp-PLA2の活性に関連する状態を処置する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の状態またはその処置には、本明細書中に記載の機構の1または複数を含むLp-PLA2活性に関連する1または複数の基礎となる機構が関係し得る。いくつかの実施形態では、本発明に係るLp-PLA2阻害剤は、以下の公開された特許出願に開示されている障害のいずれかの処置に用いられ得る:国際公開第96/13484号、同第96/19451号、同第97/02242号、同第97/12963号、同第97/21675号、同第97/21676号、同第97/41098号、同第97/41099号、同第99/24420号、同第00/10980号、同第00/66566号、同第00/66567号、同第00/68208号、同第01/60805号、同第02/30904号、同第02/30911号、同第03/015786号、同第03/016287号、同第03/041712号、同第03/042179号、同第03/042206号、同第03/042218号、同第03/086400号、同第03/87088号、同第08/048867号、米国特許出願公開第2008/0103156号明細書、同第2008/0090851号明細書、同第2008/0090852号明細書、国際公開第08/048866号、同第05/003118号、カナダ特許出願公開第2530816A1号明細書、国際公開第06/063811号、同第06/063813号、同第2008/141176号、特開200188847号公報、米国特許出願公開第2008/0279846A1号明細書、同第2010/0239565A1号明細書、および同第2008/0280829A1号明細書。一実施形態では、本発明化合物は、内皮障害に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、例えば末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧、狭心症、ならびに虚血および再灌流の後を処置するために用いられ得る。一実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関係する任意の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および糖尿病等の状態に加えて、他の状態、例えば関節リウマチ、脳卒中;アルツハイマー病等の脳の炎症性状態;統合失調症等の種々の精神神経障害;心筋梗塞、虚血、再灌流障害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を処置するために用いられ得る。一実施形態では、本発明の化合物は、それらの細胞型が全てLp-PLA2を発現する、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関係する疾患、例えば、酸化ストレスを生み出すM1マクロファージ、樹技状マクロファージ、および/または他のマクロファージ等の活性化マクロファージが関係する疾患の処置に用いられ得る。例示的な障害としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒慢性閉塞性肺疾患COPD肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および自己免疫疾患、例えば狼瘡が挙げられる。一実施形態では、本発明は、Lp-PLA2の活性に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量のLp-PLA2阻害剤でそれを必要とする対象を処置することを含んでなる、方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与増大;リゾホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成;Lp-PLA2活性に関連した脂質酸化;または内皮障害に関連し得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、例えばアテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次および二次予防;再狭窄の防止における補助的療法;または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用され得る。防止は、そのような状態を有するリスクがある対象を処置することを含む。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬またはリポタンパク質aLpaを低減する薬剤と組み合わせて、本明細書中に記載の疾患を処置するために用いられ得る。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチン等のコレステロール合成阻害剤、プロブコール等の抗酸化薬、インスリン感受性改善薬insulinsensitizer、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド性抗炎症薬NSAID等の抗炎症薬が挙げられる。Lpaを低減する薬剤の例としては、国際公開第97/02037号、同第98/28310号、同第98/28311号、および同第98/28312号に記載されているアミノホスホナートが挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物はスタチンと使用され得る。スタチンは、周知のクラスのコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。2つの薬剤は、医師の裁量で、実質的に同時に投与してもよく、異なる時点で投与してもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン感受性改善薬と使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、PPARガンマアクチベーター、例えばGI262570グラクソスミスクライン社製およびグリタゾンクラスの化合物、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンと使用され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患を処置するために用いられ得る。方法は、Lp-PLA2の活性を阻害する薬剤を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。例示的な神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に記載の神経変性疾患は異常な血液脳関門に関連する。一実施形態では、Lp-PLA2の活性を阻害する薬剤を投与される対象はヒトである。一実施形態では、本発明は、血管性認知症に罹患しているまたは血管性認知症のリスクがある対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において異常な血液脳関門BBB機能、炎症、および/またはミクログリア活性化に関連する神経障害を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、異常な血液脳関門は透過性の血液脳関門である。一実施形態では、疾患は神経変性疾患である。そのような神経変性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン舞踏病が挙げられる。特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門BBBの漏出がある対象に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的な疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は血管性認知症である。一実施形態では、神経変性疾患は多発性硬化症MSである。一実施形態では、本発明は、対象の脳においてAβと呼ばれるベータアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、ベータアミロイドはAベータ-42である。特定の実施形態では、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与する場合、方法は、処置される対象の処置対象である神経変性疾患または共存症であり得る神経変性疾患の処置に有用であり得る別の治療剤を対象に投与することを更に含んでなってよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ARICEPT商標またはドネペジル、COGNEX商標またはタクリン、EXELON商標またはリバスチグミン、REMINYL商標またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Aベータ-低下療法薬、頭の体操または刺激等のアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤と一緒に処置されてよい。一実施形態では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を処置する方法に関する。例示的な代謝性骨疾患としては、骨質量および密度の減少に関連する疾患、例えば、限定されるものではないが、骨粗しょう症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的な骨粗しょう症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、II型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。特定の実施形態では、それを必要とする対象はヒトである。本明細書に記載の骨粗しょう症および/または骨減少性疾患を防止する方法は、Lp-PLA2発現の阻害および/またはLp-PLA2のタンパク質活性の阻害の影響を受け得ると考えられる。したがって、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性をブロックすることによりLp-PLA2を阻害する方法を提供する。一実施形態では、Lp-PLA2RNAの発現を低減および/またはダウンレギュレートすることによりLp-PLA2を阻害する方法が提供される。特定の実施形態では、骨質量減少および/または骨密度低下を防止および/または低減することにより、骨粗しょう症および/または骨減少性疾患等の代謝性骨疾患に関連する症状が防止または低減される。一実施形態では、方法は更に、代謝性骨疾患の処置に使用される追加的治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗しょう症である場合、ビスホスホナート例えば、アレンドロナート、イバンドロマート、リセドロナート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節薬SERM、エストロゲン療法、ホルモン置換療法ET/HRT、およびテリパラチド等の追加的治療剤が用いられ得る。本発明の一側面は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を処置する方法を提供する。本発明が適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門iBRBの破綻に関連し得る。例示的な眼疾患は糖尿病性眼疾患に関し、障害には黄斑浮腫、糖尿病性網膜症等が挙げられる。更に、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を投与してLp-PLA2を阻害することにより眼疾患を処置する方法に関する。例示的な眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン-ガス症候群白内障後および手術後、色素性網膜炎、毛様体扁平部炎、バードショット脈絡網膜炎birdshotretinochoroidopathy、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症parafovealtelengiectasis、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫等が挙げられる。更に、本発明のいくつかの実施形態は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明は、黄斑浮腫に罹患しているまたは黄斑浮腫のリスクを有する対象を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施形態では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患に関連し、例えば糖尿病性網膜症に関連する。一実施形態では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。一実施形態では、本発明は緑内障または黄斑変性を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を処置する方法を提供する。方法は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。一実施形態では、全身性炎症疾患、例えば若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト小柳原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与することによりこれらの全身性炎症疾患のいずれかまたは後部ブドウ膜炎を処置する方法に関する。Lp-PLA2阻害剤は、M1/M2マクロファージの極性化に関連する適応に有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは以下の研究に基づく。GSKにより、M1/M2マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。MartinezFOetalに記載されているM1およびM2の表現型を識別する94個のヒトマーカーを、GSKが購読しているGeneLogicデータベースに対して用いたMartinezFOetalJImmunol17773037311参照。LambJetalに記載されているConnectivityMap法を用いて、M1優先的またはM2優先的なマクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各疾患状態におけるサンプル部分を同定したLambJetalScience31319291935参照。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤でM1/M1の不均衡があること示された。M1/M2不均衡の調節に対するLp-PLA2阻害剤の影響を調べるために更なる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質MBP抗原を用いた免疫化によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎EAEの発症を誘導し、既知のLp-PLA2阻害剤:5-9-メトキシ-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリミド[6,1-a]イソキノリン-2-イルオキシ-2-3-トリフルオロメチルフェノキシベンゾニトリルで処置した国際特許出願第PCT/CN2011/001597号参照。防止的処置では化合物投与を0日目に開始し、治療処置では化合物投与を7日目に開始した。その後、ラットをEAEの症状についてモニタリングした。ラットをMBPで免疫化してEAEを発症させ、症状を毎日モニタリングした。EAE経過中の種々の時点で血漿Lp-PLA2活性およびリゾPC濃度を測定した。対称および化合物処置EAEマウスにおける炎症促進性M1および抗炎症性M2マーカーの生体外Exvivo分析。MBP免疫化後13日目に脾臓マクロファージを回収し、リアルタイムPCRにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。CNS浸潤細胞を回収し、リアルタイムPCRでM1およびM2マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、M1マーカーが減少し、M2マーカーが増加し、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示している。したがって、一実施形態では、本発明は、マクロファージ極性化に関連する疾患、特にM1/M2極性化に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的なマクロファージ極性化に関連する疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。本発明の一態様は、本明細書に記載の方法を行うための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書に記載の処置方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。F.組成物本発明の化合物は、対象に投与される前に医薬組成物へと処方され得る。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物と1または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の態様によれば、式Iもしくは式IAの化合物またはその塩、その溶媒和物等を1または複数の薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造プロセス。医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態unitdoseformで提示され得る。そのような単位は、処置されている状態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて、例えば0.5mg~1g、好ましくは1~700mg、より好ましくは5~100mgの式Iもしくは式IAの化合物、その塩、またはその溶媒和物等を含み得、あるいは、医薬組成物は、単位投与量当たり所定の量の活性成分を含む単位投与量形態で提示され得る。一実施形態では、単位用量組成物は、上に挙げた一日量もしくは亜用量sub-doseまたはその適切な分割量の活性成分を含むものである。更に、そのような医薬組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって製造され得る。医薬組成物は、任意の好適な経路による投与、例えば経口頬側および舌下を含む、直腸、経鼻、局所頬側、舌下、または経皮を含む、腟、または非経口皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む経路による投与に適応させることができる。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば式Iの化合物を担体または賦形剤と接触させることによって、製造され得る。経口投与に適応させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤;食べられる発泡体ediblefoamもしくはホイップ;または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位で提示され得る。本発明の化合物の治療有効量は、複数の因子、例えば意図されるレシピエントの年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、および投与経路によって変わり、究極的には医薬を処方する主治医の裁量による。しかし、貧血処置のための式Iもしくは式IAの化合物、その塩、またはその溶媒和物等の有効量は通常、レシピエントの体重1kg当たり1日0.1~100mg、より一般的には体重1kg当たり1日1~10mgである。したがって、70kgの大人の哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常、70~700mgであり、この量は1日1回投与で与えられてもよく、1日当たり2、3、4、5、または6回投与量のように1日当たり複数回投与量で与えられてもよい。あるいは投薬は、2日に1回、週1回、または月1回のように断続的になされてもよい。塩または溶媒和物等の有効量は、式Iの化合物自体の有効量の比率として求めることができる。同様な用量が、前述したその他の状態の処置にも適切であると予想される。本発明の医薬組成物は1つの本発明の化合物を含み得る。一実施形態では、医薬組成物は2つ以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は2つの本発明の化合物を含み得る。更に、医薬組成物は、1または複数の追加的な医薬活性化合物を更に含んでなってよい。本発明において、薬学的に許容される賦形剤とは、医薬組成物への形態または粘稠性consistencyの付与に関わる薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、対象に投与された時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物にする相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と共存可能compatibleであり得る。本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤は、所望の投与経路での対象への投与に適応した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、以下の投与に適応したものが含まれる:1経口投与頬側または舌下を含む、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳濁剤、サシェ、およびカシェー剤;2非経口投与皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む、例えば無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤;3経皮投与、例えば経皮パッチ;4直腸投与、例えば坐剤;5経鼻吸入、例えば乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤;および6局所投与頬側、舌下、または経皮を含む、例えばクリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、発泡薬foam、およびゲル剤。そのような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式Iの化合物を担体または賦形剤と接触させることにより、製造され得る。経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水系もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁剤;食べられる発泡体もしくはホイップ;または水中油滴型液体エマルションもしくは油中水滴型液体エマルション等の別々の単位として提示され得る。好適な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変わり得る。更に、好適な薬学的に許容される賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能によって選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な製剤の生産を容易にする能力のために選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な製剤の生産を容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与された後に本発明の化合物が臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に運搬または輸送されるのを容易にする能力で選択され得る。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者の服薬遵守を高める能力によって選択され得る。好適な薬学的に許容される賦形剤としては以下の種類の賦形剤が含まれる:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固結防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者には、特定の薬学的に許容される賦形剤が、2つ以上の機能を果たし得、製剤中に賦形剤がどれだけ存在するかおよび製剤中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たし得ることが理解される。当業者は、本発明の使用に適した量の好適な薬学的に許容される賦形剤を選択できる、当該技術分野の知識および技術を有する。更に、薬学的に許容される賦形剤を記載しており、好適な薬学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、複数の情報源が当業者に利用可能である。例としては、RemingtonsPharmaceuticalSciences、TheHandbookofPharmaceuticalAdditives、およびTheHandbookofPharmaceuticalExcipientsが含まれる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかがRemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyに記載されている。一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物と希釈剤または充填剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤等の固形経口製剤に関する。好適な希釈剤および充填剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン、セルロースおよびその誘導体例えば微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固形製剤は、結合剤を更に含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体例えば微結晶性セルロースが含まれる。経口固形製剤は更に崩壊剤を含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。経口固形製剤は更に滑沢剤を含んでなってよい。好適な滑沢剤としてはステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。"