"Kras変異を有する細胞を同定する工程;該細胞においてPI3キナーゼシグナル伝達経路を阻害する工程;および該細胞においてHDAC活性を阻害し、それにより該細胞の増殖を阻害する工程を含む、Kras変異を有する細胞の増殖を阻害する方法。細胞が癌細胞または前癌細胞である、請求項1記載の方法。工程が、細胞と、PI3キナーゼインヒビターである第1の化合物を接触させる工程を含み、工程が、細胞と、HDACインヒビターである第2の化合物を接触させる工程を含む、請求項1記載の方法。工程および工程が一緒に合わさって、細胞と、PI3キナーゼAKTシグナル伝達経路およびHDAC活性の両方を阻害する化合物を接触させる工程を含む、請求項1記載の方法。Kras変異に関連する癌または前癌状態を有する被験体を同定する工程;該被験体に、有効量のPI3キナーゼインヒビターおよび有効量のHDACインヒビターを投与する工程を含む、Kras変異に関連する癌または前癌状態の治療を必要とする被験体において、Kras変異に関連する癌または前癌状態を治療する方法。PI3キナーゼおよびHDACインヒビターが別々の化合物である、請求項5記載の方法。第1の化合物および第2の化合物が同時に投与されるかまたは連続して投与される、請求項5記載の方法。PI3キナーゼインヒビターが、LY294002、ウォルトマンニン、ウォルトマンニンアナログ、ペグ化ウォルトマンニン、ペグ化17ヒドロキシウォルトマンニン、PX866、SF1124、SF1126、BEZ235、BGT226、BKM120、XL765、XL147、GDC0941、AS252424、ONC201、CAL101、CAL263、Atu027、PF4691502、PBI05204、GSK2126458、PIK90、PIK75、PI103、ZSTK474、TGX115、TGX221、TGX126ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグからなる群より選択される、請求項6記載の方法。HDACインヒビターが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、酪酸、バルプロ酸、ロミデプシン、LAQ824、LBH589、CI994、MS275、MGCD0103ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグからなる群より選択される、請求項6記載の方法。被験体が変異したKrasに関連する癌を有し、前記癌が膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、頚部癌および子宮内膜癌から選択される、請求項6記載の方法。膵臓癌が導管腺癌である、請求項10記載の方法。被験体が、骨髄異形成症候群および腺腫から選択される変異したKrasに関連する前癌状態を有する、請求項6記載の方法。Kras変異に関連する癌または前癌状態を有する被験体を同定する工程;ならびに該被験体に、PI3キナーゼおよびHDACの両方を阻害する化合物の有効量を投与する工程を含む、変異したKrasに関連する癌または前癌状態の治療を必要とする被験体において、変異したKrasに関連する癌または前癌状態を治療する方法。化合物が、式:、SまたはOであり、ここでXおよびYの1つがCR1である場合、他方はN、SまたはOであり;G1は、CR1、S、O、NR10またはNS2R10であり;G2は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換複素環であり;G3は、置換もしくは非置換C1C8アルキル、置換もしくは非置換C2C8アルケニル、または置換もしくは非置換C2C8アルキニルであり;各R8は、独立して水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり;各R1およびR2は、独立して非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;Raは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;Rbは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;あるいはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換された複素環基を形成し;R10は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;Bは、リンカーであり;Cは、;ここでWは、OまたはSであり;Jは、O、NHまたはNCH3であり;R31は、水素または低級アルキルである;;ここでWは、OまたはSであり;Y2は、非存在、NまたはCHであり;Zは、NまたはCHであり;R32およびR34は、独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、ただしR32とR34が共に存在する場合、R32またはR34の1つは、ヒドロキシでなくてはならず、Y2が非存在である場合、R34は、ヒドロキシでなくてはならず;R33は、水素または脂肪族基である;;ここでWは、OまたはSであり;Y1およびZ1は、独立してN、CまたはCHである;および;ここでZ、Y2およびWは、前述に規定されるとおりであり;R11およびR12は、独立して水素または脂肪族から選択され;R21、R22およびR23は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択されるから選択されるで表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項13記載の方法。Bが、直鎖のC1C10アルキル、C1C10アルケニル、C1C10アルキニル、C1C10アルコキシ、アルコキシC1C10アルコキシ、C1C10アルキルアミノ、アルコキシC1C10アルキルアミノ、C1C10アルキルカルボニルアミノ、C1C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1C10アルコキシ、アリールオキシC1C10アルキルアミノ、アリールオキシC1C10アルキルアミノカルボニル、C1C10アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1C10アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1C10アルキル、ヘテロアリールC2C10アルケニル、ヘテロアリールC2C10アルキニル、ヘテロアリールC1C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1C10アルキルアミノおよびヘテロアリールオキシC1C10アルコキシからなる群より選択される、請求項14記載の方法。化合物が、式:で表される、請求項14記載の方法。G2が、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項14記載の方法。G2が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾイミダゾリル基であり、ここで前記基が、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノまたはメチルアミノ基により置換される、請求項17記載の方法。化合物が、式または:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項19記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項20記載の方法。化合物が、式または:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項22記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項23記載の方法。化合物が、式または:で表される、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項25記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項26記載の方法。化合物が、式XI:で表される、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項28記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項29記載の方法。Bが、から選択される、請求項14、16、19、22、25または28記載の方法。CがCNOHである、請求項28記載の方法。化合物が、式XXまたはXXI:で表される、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項33記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項34記載の方法。化合物が、式XIII:、SO2、N、Cで中断されたC1C8アルキルであり;G6は、CR1またはNR8から選択され;G7は、CR1、NR8、SまたはOから選択され;R5およびR6は、独立して非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択されるで表される、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項36記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項37記載の方法。化合物が、式XIV:、SO2、N、Cで中断されたC1C8アルキルであり;R6は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択されるで表される、請求項14記載の方法。G2が、以下の基:から選択される、請求項39記載の方法。mが1であり、R3が、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項40記載の方法。化合物が、表Aに示される化合物から選択されるか、またはそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである、請求項13記載の方法:。発明の詳細な説明ホスファチジルイノシトールのリン酸化された誘導体であるホスホイノシチドは、真核細胞において、核プロセス、細胞骨格動態、シグナル伝達および膜通過の制御に必須である。PI代謝に関連する酵素の中で、PI3キナーゼは、その癌遺伝子性質および薬物標的としての潜在力のために魅力的な特別な注意を有する。PI3キナーゼは、イノシトール環の3位でホスファチジルイノシトールまたはPIをリン酸化する。。PIK3活性により生成された3リン酸化リン脂質は、プロテインキナーゼBのプレクストリン相同性ドメインに結合し、PKBの細胞膜移行および次いでPKBのリン酸化を引き起こす。リン酸化PKBは、FKHR、Badおよびカスパーゼなどのアポトーシス誘導タンパク質を阻害し、癌の進行に重要な役割を果たしていると考えられている。PI3Kは、クラスI~IIIに分けられ、クラスIは、さらにクラスIaおよびIbにサブクラス化される。これらの同位体の中で、クラスIa酵素は、成長因子チロシンキナーゼ経路活性化に応答して細胞増殖において最も重要な役割を果たしていると考えられる。癌における3つの頻度の高い変異は、PI3Kαを構成的に活性化し、細胞内で発現した場合に癌遺伝子トランスフォーメーション、ならびに癌細胞内に共通して見られるPKB、S6Kおよび4Ebp1などの分子による下流シグナル伝達の慢性活性化を駆動する。3573652005。このように、PI3キナーゼは、増殖性疾患の治療のための魅力的な標的である。ウォルトマンニンおよびLY294002などのいくつかの公知のPI3キナーゼインヒビターがある。ウォルトマンニンは低いナノモルIC50値を有する有力なPI3Kインヒビターであるが、インビボでは低い抗腫瘍活性を有する。68476858。近年、モルホリン置換キナゾリン、ピリドピリミジンおよびチエノピリミジン化合物の群が、PIK3キナーゼp110αの阻害に有効であることが報告されている。。モルホリン置換チエノピリミジン化合物の経口投薬量は、インビボでグリア芽腫異種移植片における腫瘍抑制を示している。。以下の刊行物は、一連のチエノピリミジン、ピリドピリミジンおよびキナゾリンに基づくPI3キナーゼインヒビターを開示している:WO2008073785;WO2008070740;WO2007127183;米国特許出願公開公報20080242665。ヒストンアセチル化は可逆的な修飾であり、脱アセチル化はヒストンデアセチラーゼと称される酵素のファミリーにより触媒される。ヒトにおいてHDACは、18個の遺伝子で表され4つの別々のクラスに分けられる。哺乳動物において、クラスIHDACは酵母RPD3HDACに関連し、クラス2は酵母HDA1に関連し、クラス4およびクラス3は酵母Sir2に関連する。Csordas、BiochemJ、1990、286:2338には、ヒストンは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼHAT1によって触媒される反応であるN末端リジン残基のεアミノ基の翻訳後アセチル化に供されることが教示されている。アセチル化により、リジン側鎖の正電荷が中和され、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている。実際、クロマチン鋳型への転写因子の接近は、ヒストンの過剰アセチル化によって向上し、アセチル化が不充分なヒストンH4の富化が、ゲノムの転写的にサイレントな領域に見られるTauntonetalScience、1996、272:408411。腫瘍抑制遺伝子の場合、ヒストン修飾による転写のサイレンシングにより、発癌性形質転換および癌がもたらされ得る。HDACインヒビターのいくつかのクラスは、現在、臨床検査員によって評価中である。例としてはヒドロキサム酸誘導体が挙げられ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸SAHA、PXD101およびLAQ824は、現在、臨床開発中である。HDACインヒビターのベンズアミドクラス、MS275、MGCDO103およびCI994は、臨床試験までに達した。MourneetalAbstract4725、AACR2005により、ベンズアミドのチオフェニル修飾により、HDAC1に対するHDAC阻害活性が有意に向上することが実証されている。癌を治療するためのPI3キナーゼインヒビターおよびHDACインヒビターのインヒビターの併用は記載されていたが、かかる治療に対する変異Krasに関連する癌の特定の罹病率は、以前は認識されていなかった。本発明は、変異したKrasに関連する癌および前癌状態を治療するための方法を提供する。本発明は、かかる癌は、PI3キナーゼおよびHDACの同時阻害の効果に特に感受性が高いという発見に関する。一態様において、本発明は、Kras変異を有する癌細胞においてPI3キナーゼ活性およびHDAC活性を同時に阻害する工程を含む、Kras変異を有する癌細胞を含む癌の治療方法を提供する。本明細書に記載されるように、癌細胞または前癌状態に関連する細胞は、細胞中のKrasについての遺伝子が対応する野生型遺伝子と比較して、野生型のKrasタンパク質のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有する遺伝子産物を生成するように変異した場合に、変異したKras遺伝子を有すると言われる。好ましくは、変異した遺伝子は、1つ以上のコドン中で1つ以上のヌクレオチド置換を有し、野生型タンパク質と比べて1つ以上の点変異を有するタンパク質をコードする。より好ましくは、変異は、Kras遺伝子中の単一のコドン、例えばコドン12、13または16中にある。最も好ましくは、変異はコドン12または13中にある。本明細書に記載されるように、被験体から得られた細胞が変異Kras遺伝子を有する場合、被験体は、変異したKrasに関連する癌または前癌状態を有する。Kras変異の同定は、当該技術分野の範囲内にあり、一態様おいて、例えば本明細書に開示される方法または当該技術分野で公知の他の方法を使用して行われる。別の態様において、被験体が、Krasの変異の高い可能性を有する癌型、例えば膵臓腺癌などの膵臓癌または結腸もしくは肺の腺癌を有すると診断される場合被験体は、変異したKrasに関連する癌を有すると同定される。Kras変異は、当該技術分野に公知の方法を使用して同定され得る。例えば、手術生検または針吸引物などの腫瘍生検由来の細胞が、変異の存在について分析され得る。細胞は、血液もしくは尿などの体液から、または便試料からも取得され得る。Kras変異を検出する方法は当該技術分野において公知であり、限定されないがPoehlmannAetalPatholResPract2007203489497;vanHeekNTetalJClinPathol20055813151320;TabackBetalIntJCancer2004111409414;LleonartMEetalNucleicAcidsRes200634e12;BjornheimJetalMutatRes1998403103112;ChenCYetalClinChem200450481489;MaekawaMetalClinChem20045013221327;BosJLetalNucleicAcidsRes19841291559163;CorominasMetalEnvironHealthPerspect1991931925;SuYHetalAnnNYAcadSci20081137197206に記載のものが挙げられる。変異したKrasに関連し得る癌としては、膵臓の腺癌などの膵臓癌、例えば腺管癌;肺癌、例えば非小細胞肺癌および肺腺癌;結腸直腸癌、例えば結腸の腺癌;甲状腺癌、例えば濾胞癌、未分化癌および乳頭状癌;睾丸癌、例えば精上皮腫;白血病、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および急性リンパ性白血病;多発性骨髄腫、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌および子宮内膜癌が挙げられる。変異したKrasに関連し得る非癌性状態としては、結腸腺腫および甲状腺腺腫などの腺腫、ならびに骨髄異形成症候群が挙げられる。一態様において、Kras変異の有病率が約50より高い癌を有すると診断される場合、被験体はKras変異に関連する癌を有すると決定される。かかる癌としては、最も高い割合のKras変異を有する癌の種類である腺管癌などの膵臓癌が挙げられる。したがって、かかる癌は、変異したKrasに関連しないよりも有意に高い頻度であり、臨床医は、Kras変異の存在の確認のためのさらなる試験の必要なく、本発明によるPI3キナーゼのインヒビターおよびHDACのインヒビターによる治療が、腺管癌などの膵臓癌の診断に基づいて保証されると決定し得る。用語PI3キナーゼインヒビターは、本明細書で使用される場合、PI3KAKTシグナル伝達経路を介して細胞シグナル伝達を阻害する化合物である。PI3キナーゼインヒビターは、例えばPI3キナーゼ、例えばPI3Kα、PI3Kβ、PI3KγおよびPI3kδ、PKB、ラパマイシンの哺乳動物標的などのこのシグナル伝達経路に関与する1つ以上のタンパク質のインヒビター、およびまたは該経路の中の別のタンパク質のインヒビターであり得る。化合物がかかるタンパク質を阻害する能力を評価する方法としては、本明細書に記載のものおよび当該技術分野に公知の他のものが挙げられる。一態様において、PI3キナーゼインヒビターは、LY294002、ウォルトマンニン、ウォルトマンニンアナログ、ペグ化ウォルトマンニン、ペグ化17ヒドロキシウォルトマンニン、PX866、SF1124、SF1126、BEZ235、BGT226、BKM120、XL765、XL147、GDC0941、AS252424、ONC201、CAL101、CAL263、Atu027、PF4691502、PBI05204、GSK2126458、PIK90、PIK75、PI103、ZSTK474、TGX115、TGX221およびTGX126から選択される。一態様において、PI3キナーゼインヒビターは、下記の化合物:2モルホリン4イル8フェニルクロメン4オン酢酸4ジアリルアミノメチレン6ヒドロキシ1メトキシメチル1013ジメチル3717トリオキソ13471011121314151617ドデカヒドロ2オキサシクロペンタaフェナントレン11イルエステル9オキシ2モルホリニル4Hピリド12aピリミジン4オン7メチル9フェニルアミノメチル2モルホリニル4Hピリド12aピリミジン4オン824モルホリニル4キノリノン824キノリノン2モルホリニル84H1ベンゾピラン4オン28オキシ4H1ベンゾピラン4オン9メチルアミノ7メチル24Hピリド12aピリミジン4オン9メチルアミノ7メチル24Hピリド12aピリミジン4オン7メチル29アミノ4Hピリド12aピリミジン4オン9アミノ7メチル24Hピリド12aピリミジン4オン7メチル291フェニルエチルアミノ4Hピリド12aピリミジン4オン7メチル29アミノ4Hピリド12aピリミジン4オン9メチルアミノ7メチル24Hピリド12aピリミジン4オン294Hピリド12aピリミジン4オン7メチル9アミノメチル24Hピリド12aピリミジン4オン28オキシ4H1ベンゾピラン4オン28アミノ4H1ベンゾピラン4オン28フェニルアミノ4H1ベンゾピラン4オン8オキシ24H1ベンゾピラン4オン824キノリノン824キノリノン7メチル2モルホリン4イル91エチルピリド12aピリミジン4オン7メチル9メチルアミノメチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン7メチル2モルホリン4イル9ピリド12aピリミジン4オン7メチル2モルホリン4イル91エチルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン91エチル7メチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン7メチル2モルホリン4イル91エチルピリド12aピリミジン4オン7メチル91エチル2モルホリン4イルピリド12aピリミジン4オン7メチル2モルホリン4イル91エチルピリド12aピリミジン4オン7メチル2モルホリン4イル91エチルピリド12aピリミジン4オン24オキソピリド12aピリミジン9イルエチルアミノ安息香酸メチル24オキソピリド12aピリミジン9イルエチルアミノベンゾエート24オキソピリド12aピリミジン9イルエチルアミノベンゾニトリル7メチル29フェニルアミノエチルピリド12aピリミド4オン281エチル4H1ベンゾピラン4オンピリド345フロ32dピリミジン2イルフェノール2メチル223ジヒドロ1Hイミダゾ45cキノリン1イルフェニルプロパンニトリル552フラニルメチレン24チアゾリジンジオン3ピリド3245フロ32dピリミジン2イルフェノール246ジモルホリノ135トリアジンから選択される。本明細書における使用のさらなるPI3キナーゼインヒビターとしては、42ラパマイシン2メチルプロパノエート;42Oラパマイシンおよび42ラパマイシンが挙げられる。本発明の方法に使用され得るさらなるPI3キナーゼインヒビターとしては、それぞれその全体において参照により本明細書に援用されるUS75983777662977754467775248507511041ならびに米国特許出願200900981352009002999720090029998および20100061982、WO2006065601、WO2008144463、WO2009071888、WO2009032651、WO2009032652、WO2009032653、WO2009017822、WO2009053716、WO2009143317、WO2008152387、WO2010005558、WO2010001126、WO2009143313、WO2009021083、WO2008127226、WO2009155052およびWO2009155121に記載のものが挙げられる。本方法における使用のPI3キナーゼインヒビターはさらに、本明細書に記載されるPI3キナーゼインヒビターのいずれかの薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグを含む。用語HDACインヒビターは、本明細書で使用する場合、ヒストンデアセチラーゼの1つ以上の異性体の酵素活性を阻害する化合物のことをいう。化合物がHDAC活性を阻害する能力は、本明細書に記載される方法を含むがこれに限定されない当該技術分野に公知の方法を使用して評価され得る。適切なHDACインヒビターとしては、限定されないが、ヒドロキサム酸、環状ペプチド、ベンズアミドおよび脂肪族酸が挙げられる。一態様において、HDACインヒビターは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、酪酸、バルプロ酸およびロミデプシンからなる群より選択される。別の態様において、HDACインヒビターは、ベリノスタット、モセチノスタット、LAQ824、LBH589、CI994、BML210、M344、MS275、JNJ26481585またはMGCD0103である。他の態様において、HDACインヒビターは:Nヒドロキシ342ヒドロキシエチル2エチルアミノメチルフェニルプロプ2エンアミド4Nベンズアミドピリジン3イルメチル4ベンジルカルバメートNNフェニルオクタンジアミド4N77オキソヘプチルベンズアミド33フェニルNヒドロキシアクリルアミドN4アミノメチルベンズアミドおよび2メチルアミノビシクロ310ヘクス3イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドから選択される。別の態様において、HDACインヒビターは、EVP0334、MGCD290、CHR3996またはDAC0060である。本発明の方法に使用され得るさらなるHDACインヒビターとしては、それぞれがその全体において参照により本明細書に援用されるWO2008019025、WO2006094068、WO2007054719、WO2005007091、WO2010028193、WO2008082646、WO2007045962、WO2005087724、WO2005065681、WO2004113366、WO2004054999、WO2003011851、WO2009026446、WO2009006403、WO2009150129、WO2007113644、WO2009045440、WO2008087514およびWO2008068176に記載のものが挙げられる。本方法の使用のHDACインヒビターは、さらに本明細書に記載されるHDACインヒビターのいずれかの薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグを含む。一態様において、PI3キナーゼのインヒビターとHDACインヒビターは別々の化合物である。別の態様において、PI3キナーゼのインヒビターとHDACインヒビターは同じ化合物であり、PI3キナーゼのインヒビターおよびHDACインヒビターの両方として機能する単一の二機能性化合物である。一態様において、該二機能性分子は、PI3キナーゼを阻害する部分およびヒストンデアセチラーゼを阻害する部分を含む。適切な二機能性分子としては、一般式ABCを有するものが挙げられ、AはPI3キナーゼを阻害する部分であり、CはHDACを阻害する部分であり、Bはリンカーである。好ましい態様において、該二機能性分子は、その内容が全体において参照により本明細書に援用される米国特許公開公報第20100222343号および米国特許出願第13078769号に記載される化合物から選択される。一態様において、二機能性化合物は、一般式、SまたはOであり;ここでXおよびYの1つがCR1である場合、他はN、SまたはOであり;好ましくは、XはSであり、YはCR1であり;G1は、CR1、S、O、NR10またはNS2R10であり;G2は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたは置換もしくは非置換複素環であり;G3は、置換もしくは非置換C1C8アルキル、置換もしくは非置換C2C8アルケニルまたは置換もしくは非置換C2C8アルキニルであり;各R8は独立して、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり;各R1およびR2は、非存在であるか、または独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノCF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;Raは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;Rbは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり;あるいはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と一緒に任意に置換された複素環基を形成し;R10は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;好ましくは、R10は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり;Bはリンカーであり;Cは:;ここで、WはOまたはSであり;Jは、O、NHまたはNCH3であり、R31は、水素または低級アルキルである;;ここで、Wは、OまたはSであり;Y2は、非存在、NまたはCHであり;Zは、NまたはCHであり;R32およびR34は、独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、R32およびR34が共に存在すると仮定すると、R32またはR34の1つはヒドロキシでなくてはならず、Y2が非存在であると仮定すると、R34は、ヒドロキシでなくてはならず;R33は、水素または脂肪族基である;;ここで、Wは、OまたはSであり;Y1およびZ1は、独立してN、CまたはCHである;ならびに;ここで、Z、Y2およびWは、前述で規定されたとおりであり;R11およびR12は、独立して水素または脂肪族から選択され;R21、R22およびR23は、独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノCF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択されるから選択されるを有するか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグである。別の態様において、各R1およびR2は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環;アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。一態様において、二機能性化合物は、式または式で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましくは、式において、qは1でありrは0である。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式または:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましくは、G1はOである。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式および:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。式I~Vの化合物の好ましい態様において、qおよびrは0であり、sは1である。別の好ましい態様において、qは1であり、rおよびsは0である。別の好ましい態様において、qおよびsは0であり、rは1である。式IIIの化合物の好ましい態様において、rは0であり、qは1である。式VIおよびVIIの化合物の好ましい態様において、qは1であり、sは0である。好ましい態様において、Bは、C1C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8またはCONHで任意に置換され得、Cは、CNOHであり、G1は、Oである。別の好ましい態様において、Bは、C1C8アルキルであり、ここで、1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8またはCONHで任意に置換され得、Cは、CNOHであり、G1は、NS2CH3である。別の好ましい態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、C1C10アルキルアリール、C1C10アルキルヘテロアリール基、C1C10アルキルヘテロシクリルアリール、C1C10アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、C1C10アルキルヘテロシクリルアリールC1C10アルキルまたはC1C10アルキルヘテロシクリルヘテロアリールC1C10アルキル基であり、ここで、1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8またはCONHで任意に置換され得、G1は、OまたはNS2CH3である。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式または:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。式VIIIおよびIXの化合物の好ましい態様において、qは0であり、sは1である。別の好ましい態様において、qは1であり、sは0である。好ましい態様において、Bは、C1C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8またはCONHで任意に置換され得、CはCNOHであり、G1は、Oである。別の好ましい態様において、BはC1C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8またはCONHで任意に置換され得、CはCNOHであり、G1はNS2CH3である。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式XまたはXI:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。式XおよびXIの化合物の好ましい態様において、BはC1C8アルキルであり、ここで、1つ以上のCH2は、O、S、SO2、N、CONH、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環基で任意に置換され得、CはCNOHであり、G1はOである。別の好ましい態様において、BはC1C8アルキルであり、ここで1つ以上のCH2は、O、S、SO2、NR8、CONH、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環基で任意に置換され得、CはCNOHであり、G1はNS2CH3である。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式XII:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式XIII:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルである。より好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式:、SO2、NもしくはCで中断されたC1C8アルキルであり;好ましくは、G5はNC1C4アルキルであり、tは1であり、uは0であり;G6は、CR1またはNR8から選択され、ここでR1およびR8は上述で規定のとおりであり;G7は、CR1、NR8、SまたはOから選択され、ここでR1およびR8は、上述で規定のとおりであり;あるいはG7は、C2およびNから選択され;R5およびR6は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択されるで表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。より好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである。好ましくは、G7がCR1またはNである場合、ピリミジン環は、G7に直接結合する。別の態様において、二機能性化合物は、以下に示される式:で表されるか、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。より好ましい態様において、G1は、Oであり、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルであり、G5はNC1C4アルキルでありuは0である。前述の式のいずれかの化合物のより好ましい態様において、G2は、基:から選択される任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルである。好ましくはこれらの基において、mは1であり、R3は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはメチルアミノである。別の好ましい態様において、G2は、以下に示される基:から選択される任意に置換されたインダゾリルまたはベンズイミダゾリル基である。前述の式の化合物の特定の好ましい態様において、G2は、任意に置換されたモノアリールまたはモノヘテロアリール基である。より好ましい態様において、G2は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノおよび置換アミノを含むが限定されない1つ以上の置換基を有するフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルであり;G1はOであり、G5はNC1C4アルキルであり、uは0である。例えば、G2は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アセチルアミノ、アミノまたはメチルアミノ基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルであり得る。かかる化合物は、mTOR、ならびにPI3キナーゼおよびHDACに対して有意な阻害活性を有する。Cについての最も好ましい態様はであり;ここでR33は、水素および低級アルキルから選択される。好ましい態様において、二価のBは、直接結合または直鎖もしくは分岐の置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールであり、1つ以上のメチレンは、O、S、S、SO2、N、C、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断または終結され得;かかる二価のBリンカーとしては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロシクリルアリール、アルキルヘテロシクリルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリルヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルへテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルアミノ、Nアルケニル、Nアルキニル、Nアルコキシアルキル、Nアルキルアミノアルキル、Nアルキルアミノカルボニル、Nアルキルアリール、Nアルケニルアリール、Nアルキニルアリール、Nアルコキシアリール、Nアルキルアミノアリール、Nシクロアルキル、Nアリール、Nヘテロアリール、Nヘテロシクロアルキル、Nアルキルへテロシクロアルキル、アルコキシ、Oアルケニル、Oアルキニル、Oアルコキシアルキル、Oアルキルアミノアルキル、Oアルキルアミノカルボニル、Oアルキルアリール、Oアルケニルアリール、Oアルキニルアリール、Oアルコキシアリール、Oアルキルアミノアリール、Oシクロアルキル、Oアリール、Oヘテロアリール、Oヘテロシクロアルキル、Oアルキルへテロシクロアルキル、Cアルキル、Cアルケニル、Cアルキニル、Cアルキルアリール、Cアルケニルアリール、Cアルキニルアリール、Cアルコキシアルキル、Cアルキルアミノアルキル、Cアルキルアミノカルボニル、Cシクロアルキル、Cアリール、Cヘテロアリール、Cヘテロシクロアルキル、CON、CONアルキル、CONアルケニル、CONアルキニル、CONアルキルアリール、CONアルケニルアリール、CONアルキニルアリール、CONアルコキシアルキル、CONアルキルアミノアルキル、CONアルキルアミノカルボニル、CONアルコキシアリール、CONアルキルアミノアリール、CONシクロアルキル、CONアリール、CONヘテロアリール、CONヘテロシクロアルキル、CONアルキルへテロシクロアルキル、NCアルキル、NCアルケニル、NCアルキニル、NCアルキルアリール、NCアルケニルアリール、NCアルキニルアリール、NCアルコキシアルキル、NCアルキルアミノアルキル、NCアルキルアミノカルボニル、NCアルコキシアリール、NCアルキルアミノアリール、NCシクロアルキル、NCアリール、NCヘテロアリール、NCヘテロシクロアルキル、NCアルキルへテロシクロアルキル、NHCNH、NHCNHアルキル、NHCNHアルケニル、NHCNHアルキニル、NHCNHアルキルアリール、NHCNHアルケニルアリール、NHCNHアルキニルアリール、NHCNHアルコキシアリール、NHCNHアルキルアミノアリール、NHCNHシクロアルキル、NHCNHアリール、NHCNHヘテロアリール、NHCNHヘテロシクロアルキル、NHCNHアルキルへテロシクロアルキル、Sアルキル、Sアルケニル、Sアルキニル、Sアルコキシアルキル、Sアルキルアミノアルキル、Sアルキルアリール、Sアルキルアミノカルボニル、Sアルキルアリール、Sアルキニルアリール、Sアルコキシアリール、Sアルキルアミノアリール、Sシクロアルキル、Sアリール、Sヘテロアリール、Sヘテロシクロアルキル、Sアルキルへテロシクロアルキル、Sアルキル、Sアルケニル、Sアルキニル、Sアルコキシアルキル、Sアルキルアミノアルキル、Sアルキルアミノカルボニル、Sアルキルアリール、Sアルケニルアリール、Sアルキニルアリール、Sアルコキシアリール、Sアルキルアミノアリール、Sシクロアルキル、Sアリール、Sヘテロアリール、Sヘテロシクロアルキル、Sアルキルへテロシクロアルキル、S2アルキル、S2アルケニル、S2アルキニル、S2アルコキシアルキル、S2アルキルアミノアルキル、S2アルキルアミノカルボニル、S2アルキルアリール、S2アルケニルアリール、S2アルキニルアリール、S2アルコキシアリール、S2アルキルアミノアリール、S2シクロアルキル、S2アリール、S2ヘテロアリール、S2ヘテロシクロアルキル、S2アルキルへテロシクロアルキル、S2ヘテロシクリルアルキル、S2ヘテロシクリルアルケニル、S2ヘテロシクリルアルキニル、SO2NH、SO2NHアルキル、SO2NHアルケニル、SO2NHアルキニル、SO2NHアルキルアリール、SO2NHアルケニルアリール、SO2NHアルキニルアリール、SO2NHシクロアルキル、SO2NHアリール、SO2NHヘテロアリール、SO2NHヘテロシクロアルキル、SO2NHアルキルへテロシクロアルキル、アルキルアリールオキシアルコキシ、アルキルアリールオキシアルキルアミノ、アルキルアリールアミノアルコキシ、アルキルアリールアミノアルキルアミノ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルキルアミノ、アルケニルアリールアミノアルコキシ、アルケニルアリールアミノアルキルアミノ、アルケニルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノアルキルアミノが挙げられる。より好ましい態様において、Bは、直鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールである。1つ以上のメチレンは、O、N、C、CNまたはCOで中断または終結され得る。好ましくは、C基は、B内の脂肪族基を介して、Bに結合される。一態様において、リンカーBは、1~24原子、好ましくは4~24原子、好ましくは4~18原子、より好ましくは4~12原子、最も好ましくは約4~10原子である。好ましい態様において、Bは、直鎖のC1C10アルキル、C1C10アルケニル、C1C10アルキニル、C1C10アルコキシ、アルコキシC1C10アルコキシ、C1C10アルキルアミノ、アルコキシC1C10アルキルアミノ、C1C10アルキルカルボニルアミノ、C1C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1C10アルコキシ、アリールオキシC1C10アルキルアミノ、アリールオキシC1C10アルキルアミノカルボニル、C1C10アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1C10アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1C10アルキル、ヘテロアリールC2C10アルケニル、ヘテロアリールC2C10アルキニル、ヘテロアリールC1C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1C10アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシC1C10アルコキシから選択される。最も好ましい態様において、C基は、B内の脂肪族部分炭素鎖、アリール基またはヘテロアリール基を介してBに結合される。特に好ましい態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、C1C10アルキルアリール、C1C10アルキルヘテロアリール基、C1C10アルキルヘテロシクリルアリール、C1C10アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、C1C10アルキルヘテロシクリルアリールC1C10アルキル、またはC1C10アルキルヘテロシクリルヘテロアリールC1C10アルキル基である。アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル等は、さらに置換され得ることが理解される。式I~XIXの化合物の特定の態様において、Bは、基:から選択される。別の態様において、Bは、である。前述の式において、dおよびeは、独立して0、1、2、3、4、5、6、7または8であり;R100は、水素またはC1C8アルキル、C2C8アルケニル、C2C8アルキニルおよびC3C8シクロアルキルから選択される基である。好ましいアルキル基は、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CHCH3、C2CH3、C3である。好ましくは、R100は、水素またはメチルである。本明細書における使用の代表的な二機能性化合物は、以下の表Aから選択されるものか、またはそれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得るおよびプロドラッグである。窒素原子が開放原子価で表される表A中の任意の構造において原子価は、水素原子で占められることが理解される。一態様において、PI3キナーゼおよびインヒビターおよびHDACインヒビターまたは二機能性化合物は、活性化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物として投与される。適切な医薬組成物は、活性化合物の任意の固体または液体の物理的形態を含む。例えば、該化合物は、結晶形、非晶質形態であり得、任意の粒径を有する。粒子は微粉化され得るか、または塊上にされ得る粒状顆粒、粉末、油状物、油状懸濁物または固体もしくは液体物理的形態の任意の他の形態であり得る。適切な医薬組成物は、典型的に、治療有効量の活性化合物および薬学的に許容され得る担体を含む。本発明の方法における使用の化合物は、任意の適切な手段、例えば限定されないが非経口、静脈内、筋内、皮下、埋め込み、経口、舌下、口内、鼻内、経肺、経皮、局所、経膣、経直腸および経粘膜の投与などにより投与され得る。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用も含み得る。医薬調製物は、選択された投与形態に適切な活性成分として本発明の化合物を含む固体、半固体または液体調製物を含む。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、そのため経口投与に適切な形態、即ち、固体または液体調製物として調製される。適切な固体経口調製物としては、錠剤、カプセル剤、丸薬、粒剤、ペレット、サシェおよび発泡剤等が挙げられる。適切な液体経口調製物としては、溶液、懸濁液、分散液、乳剤、油状物等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物は、カプセル中に調製される。この態様によると、本発明の組成物は、活性化合物の他に不活性担体または希釈剤、硬質ゼラチンカプセルを含む。例えば、ガム、デンプン、糖類、セルロース物質、アクリル酸またはそれらの混合物等の担体または希釈剤として一般的に使用される任意の不活性賦形剤が本発明の調製物に使用され得る。好ましい希釈剤は微晶質セルロースである。該組成物はさらに、崩壊剤および滑剤を含み得、さらに結合剤、緩衝剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、粘度増加剤、甘味剤、フィルム形成剤、またはそれらの任意の組合せから選択される1つ以上の添加剤を含み得る。さらに、本発明の組成物は、放出制御調製物または即時放出調製物の形態であり得る。液体調製物について、薬学的に許容され得る担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳剤または油状物であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール水溶液、乳剤または懸濁液、例えば食塩水および緩衝化媒体が挙げられる。油状物の例は、石油性、動物性、植物性または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、オリーブ油、ひまわり油および魚肝油である。溶液または懸濁液はまた、以下の成分:滅菌性希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のための薬剤を含み得る。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基により調整され得る。また、該組成物はさらに、結合剤、崩壊剤、種々のpHおよびイオン強度の緩衝剤、表面への吸収を防ぐためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、洗浄剤、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、透過増強剤、可溶化剤、流動促進剤、抗酸化剤、安定化剤、粘度増強剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、滑剤、流動助剤、可塑剤、乳化剤、ポリマーコーティング、コーティングおよびフィルム形成剤およびまたは補助剤を含み得る。一態様において、活性化合物は、化合物を身体からの迅速な排除から防ぐ担体、例えばインプラントおよび微小カプセル化送達システムなどの放出制御製剤と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ酪酸などの生分解性の生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製のための方法は、当業者に明白である。材料は、AlzaCorporationおよびNovaPharmaceuticalsIncからも市販され得る。リポソーム懸濁物も、薬学的に許容され得る担体として使用され得る。これらは、当業者に公知の方法に従って、例えば米国特許第4522811号に記載されるように調製され得る。投与の簡易性および投薬量の均一化のために、経口組成物を単位投薬形態で調製することは特に有利である。本明細書で使用されるように、単位投薬形態は、治療対象の被験体の単位投薬量として適した物理的に別々の単位のことをいい、各単位は、必要とされる医薬単体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての詳細は、活性化合物および達成される特定の治療効果の特有の性質、ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物の調製の技術分野に固有の制限により規定され、それらに直接依存する。該医薬組成物は、投与のための指示書と共に、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれ得る。例えば混合、顆粒化または錠剤形成プロセスによる活性化合物を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野でよく理解される。活性治療成分は、しばしば薬学的に許容され得かつ活性成分と適合性である賦形剤と混合される。経口投与のために、活性剤を、この目的のために調整された添加剤、例えばビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、調整された方法により、上述の錠剤、被覆錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性もしくは油状溶液などの投与に適した形態へと変換させる。患者に投与される化合物の量は、好ましくは患者において毒性を引き起こす量未満である。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルと同等またはそれを超える患者の血漿中の化合物の濃度を生じる量未満である。好ましくは、患者の血漿中の化合物の濃度は、約10nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約25nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約50nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約100nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約500nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約1000nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約2500nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約5000nMで維持される。本発明の実施において患者に投与されるべき化合物の最適量は、使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。定義本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。脂肪族基または脂肪族は、飽和され得るか例えば単結合、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重およびまたは三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状で、炭素、水素もしくは任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。リンカーとして使用する場合、脂肪族基は、好ましくは約1~約24個の原子、より好ましくは約4~約24個の原子、より好ましくは約4~12個の原子、より典型的には約4~約8個の原子を含む。置換基として使用する場合、脂肪族基は、好ましくは約1~約24個の原子、より好ましくは約1~約10個の原子、より好ましくは約1~8個の原子、より典型的には約1~約6個の原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基が挙げられることが理解されよう。用語置換カルボニルには、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分ならびにその互変異性体が含まれる。置換カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。用語カルボニル部分とは、アルキル基がカルボニル基に共有結合したアルキルカルボニル基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合したアルケニルカルボニル基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合したアルキニルカルボニル基、アリール基がカルボニル基に共有結合したアリールカルボニル基などの基のことをいう。さらに、該用語はまた、1つ以上のへテロ原子がカルボニル部分に共有結合した基のことをいう。例えば、該用語は、例えばアミノカルボニル部分などの部分ここでは窒素原子がカルボニル基の炭素に結合する、例えばアミドを含む。用語アシルとは、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール置換カルボニル基のことをいう。例えば、アシルとしては、アルカノイル例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、tブチルアセチル等、シクロアルキルカルボニル例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等、複素環式カルボニル例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド2オン5カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等、アロイル例えば、ベンゾイルおよびヘテロアロイル例えば、チオフェニル2カルボニル、チオフェニル3カルボニル、フラニル2カルボニル、フラニル3カルボニル、1Hピロール2カルボニル、1Hピロール3カルボニル、ベンゾbチオフェニル2カルボニル等などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。任意に置換されると示される場合、アシル基は、非置換であり得るか、もしくは独立して、置換されたについての定義で以下に列挙される置換基の群から選択される1つ以上の置換基典型的には1~3個の置換基で任意に置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれの置換基の好ましいおよびより好ましい一覧において上述されるように置換され得る。用語アルキルは、1~約20個の炭素原子、好ましくは1~約12個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルキル基は、1~約10個の炭素原子を有する低級アルキル基である。1~約8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、secブチル、tertブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。用語アルケニルは、2~約20個の炭素原子、好ましくは2~約12個の炭素原子中に少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2~約10個の炭素原子、より好ましくは約2~約8個の炭素原子を有する低級アルケニル基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4メチルブテニルが挙げられる。用語アルケニルおよび低級アルケニルはシスおよびトランス配置、または代替的にEおよびZ配置を有する基を包含する。用語アルキニルは、2~約20個の炭素原子または、好ましくは2~約12個の炭素原子の少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2~約10個の炭素原子、より好ましくは約2~約8個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1プロピニル、2プロピニル、1ブチン、2ブチニルおよび1ペンチニルが挙げられる。用語シクロアルキルは、3~約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語シクロアルキルは、3~約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3~約8個の炭素原子を有する低級シクロアルキル基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語シクロアルケニルは、3~12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合を含有する部分不飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、シクロアルキルジエニルと呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4~約8個の炭素原子を有する低級シクロアルケニル基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。用語アルコキシは、各々が1~約20個の炭素原子または、好ましくは1~約12個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1~約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1~約8個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtertブトキシが挙げられる。用語アルコキシアルキルは、アルキル基に結合された1つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。用語アリールは、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、突き出た様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。用語ヘテロシクリル、複素環、複素環式またはヘテロシクロは、飽和、部分不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じてヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールと呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1~4個の窒素原子を含有する飽和3~6員ヘテロ単環式基;1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する飽和3~6員ヘテロ単環式基;1~2個のイオウ原子および1~3個の窒素原子を含有する飽和3~6員ヘテロ単環式基が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などの5価窒素が挙げられ得る。用語複素環はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。用語ヘテロアリールは、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1~4個の窒素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリルテトラゾリルなど;1~5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニルなど;酸素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど;イオウ原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど;1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルなど;1~2個の酸素原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基;1~2個のイオウ原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和3~6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリルなど;1~2個のイオウ原子および1~3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基などが挙げられる。用語ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に1~6個の炭素原子を有する低級ヘテロシクロアルキル基である。用語アルキルチオは、2価のイオウ原子に結合された1~約10個の炭素原子の線状または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1~約20個の炭素原子または、好ましくは1~約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1~約10個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基であるアルキル基を有する。1~約8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語アラルキルまたはアリールアルキルは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。用語アリールオキシは、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。用語アラルコキシまたはアリールアルコキシは、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。用語アミノアルキルは、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1~約20個の炭素原子または、好ましくは1~約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1~約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する低級アミノアルキルである。1~8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。用語アルキルアミノは、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1~約20個の炭素原子または、好ましくは1~約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1~約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する低級アルキルアミノである。1~約8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、Nメチルアミノ、Nエチルアミノ、NNジメチルアミノ、NNジエチルアミノなどの一置換Nアルキルアミノまたは二置換NNアルキルアミノであり得る。用語リンカーは、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。典型的にリンカーは、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C、CNH、SO、SO2、SO2NHなどの単位、または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、1つ以上のメチレンは、O、S、S、SO2、N、C、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環で中断または終結され得、R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。一態様において、リンカーBは、1~24個の原子、好ましくは4~24個の原子、好ましくは4~18個の原子、より好ましくは4~12個の原子、最も好ましくは約4~10個の原子である。いくつかの態様において、リンカーはCNH鎖またはアルコキシ鎖である。アルキルアリールなどの非対称リンカーは、構造的に異なる2つの部分を、その2つの可能な向きのいずれかで連結し得ることが理解される。用語置換されたは、与えられた構造内の1つ以上の水素基の、指定された置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環および脂肪族による置き換えをいう。置換基がさらに置換され得ることが理解される。簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白な、適切な構造状況下において、一価化学的部分または多価部分であり得る。例えば、アルキル部分は、一価の基を指し得、または他の場合では、二価の連結部分がアルキルであり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語アルキレンに等価である二価の基であると理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、またはシクロアルキルであると記載されている状況において、当業者は、用語アルコキシ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、またはシクロアルキルが、対応する2価の部分をいうと理解する。用語ハロゲンまたはハロは、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。本明細書で使用されるように、用語異常型増殖は、異常な細胞増殖をいう。句補助療法は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤;化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤;または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。用語アポトーシスは、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件により指令された場合、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。アポトーシス誘導剤は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。用語癌は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への埋め込みのいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。用語化合物は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。用語デバイスは、特定の機能を果たすように設計された通常機械的または電気的である任意の器具をいう。本明細書で使用されるように、用語形成異常は、異常な細胞増殖をいい、典型的に、病理学者が生検材料において認識可能な前癌性病変の最も初期の形態をいう。本明細書で使用されるように、化合物または本発明の治療方法に関する化合物の組合せの用語治療有効量は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準への、細胞増殖速度および/または分化の状態および/または細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量または併用される2つ以上の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の1つ以上をある程度緩和し得、例えば限定されないが、1癌細胞の数を低減;2腫瘍の大きさを縮小;3末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害;4腫瘍転移を阻害;5腫瘍増殖をある程度阻害;6該障害に関連する症状の1つ以上をある程度軽減もしくは低減および/または7抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。用語過形成は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。句免疫療法剤は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された予め形成された抗体を含有する血清またはγグロブリン;非特異的全身刺激;補助剤;能動特異的免疫療法;および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連する用語阻害は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。用語転移は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位での続発性癌増殖に対して使用される用語である。用語新生物は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性、または悪性であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語新形成は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。本明細書で使用されるように、用語前癌性は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。用語増殖は、有糸分裂している細胞をいう。句PI3キナーゼ関連疾患または障害は、不適切なホスホイノシチド3キナーゼ活性またはホスホイノシチド3キナーゼの過剰活性を特徴とする疾患または障害をいう。不適切な活性は、i通常PI3キナーゼを発現しない細胞におけるPI3キナーゼ発現;ii好ましくない細胞増殖、分化および/または成長をもたらすPI3キナーゼ発現の増大;あるいはiii細胞増殖、分化および/または成長の好ましくない低減をもたらすPI3キナーゼ発現の減少のいずれかをいう。PI3キナーゼの過剰活性は、特定のPI3キナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖、分化および/または成長障害と相関し得るレベルのPI3キナーゼ活性の生成すなわち、PI3キナーゼレベルが増大するにつれて、細胞障害の症状の1つ以上の重症度が増大するのいずれかをいう。句放射線療法剤は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。用語再発は、本明細書で使用されるように、寛解の期間後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所、限局、および/または転移の結果遠位で起こり得る。用語治療は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。用語ワクチンは、腫瘍関連抗原を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。本明細書で使用されるように、用語薬学的に許容され得る塩は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、SMBerge,etalは、JPharmaceuticalSciences,66:119に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第4級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1~6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。本明細書で使用されるように、用語薬学的に許容され得るエステルは、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。用語薬学的に許容され得るプロドラッグは、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴い、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。プロドラッグは、本明細書で使用されるように、代謝的手段によってインビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard,DesignofProdrugs,Elsevier;Widder,etal,MethodsinEnzymology,第4巻,AcademicPress;KrogsgaardLarsen,etal.DesignandApplicationofProdrugs,TextbookofDrugDesignandDevelopment,第5章,113191;Bundgaard,etalJournalofDrugDeliverReviews,8138;Bundgaard,JofPharmaceuticalSciences,77285以下参照;HiguchiおよびStellaProdrugsasNovelDrugDeliverySystems,AmericanChemicalSociety;ならびにBernardTestaJoachimMayer,HydrolysisInDrugAndProdrugMetabolism:Chemistry,BiochemistryAndEnzymologyJohnWileyandSons,Ltdに記載のように、当該技術分野で公知である。本明細書で使用されるように、薬学的に許容され得る担体は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemingtonsPharmaceuticalSciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、および5ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた該組成物中に組み込まれ得る。本明細書で使用されるように、用語前癌性は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。用語被験体は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を付加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論は当該技術分野で公知であり、例えば、RLarock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers;TWGreeneおよびPGMWuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第2版JohnWileyandSons;LFieserおよびMFieser,FieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons;ならびにLPaquette編,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。本明細書に記載のいくつかの化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸についてもしくは、またはもしくはで定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques,etalEnantiomers,Racemates,andResolutionsに見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体ならびに/またはシスおよびトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書に示された任意の炭素炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素炭素二重結合または炭素ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。医薬組成物本発明の医薬組成物は、1種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用されるように、用語薬学的に許容され得る担体または賦形剤は、無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意の型の製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類;アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンなどのシクロデキストリン;トウモロコシデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン;セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体;粉末トラガカント;麦芽;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;発熱物質無含有水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注射または注入技術を含む。経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、13ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤および香料剤などの補助剤を含み得る。注射可能調製物、例えば、滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射可能調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、13ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、USPおよび等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として以前より使用されている。この目的のため、任意の無刺激固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能剤の調製に使用される。注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチドポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリおよびポリが挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体または常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤用ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および/または:aデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、cグリセロールなどの湿潤剤、d寒天寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、eパラフィンなどの溶解遅延剤、f第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、hカオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにiタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含み得る。類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分のみを、または優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例のプロペラントを含み得る。経皮パッチは、化合物の体内への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁することにより作製することができる。また、吸着促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を高めることができる。速度制御膜を提供するかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかにより速度を制御することができる。肺系送達のためには、本発明の治療組成物を、固体または液体粒状形態で製剤化し、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与する。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体または液体粒状形態は吸入可能な大きさの粒子:つまり、吸入時に口および咽頭を通過し、ならびに気管支および肺胞に侵入するほど充分に小さいサイズの粒子を含む。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野に公知である例えば、その全てが本明細書中で参照により援用されるVanDevanterらの米国特許第5767068号、Smithらの米国特許第5508269号、およびMontgomeryによるWO9843650参照。抗生物質の肺系送達の記載は、参照により本明細書中に援用される米国特許第6014969号にも見られる。好ましくは、化合物または化合物の組合せの治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益リスク比で、治療される被験体に治療効果を付与する量である。治療効果は客観的であり得るつまり、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能か、または主観的であり得るつまり、被検体が効果の兆候を示すかまたは効果を感じる。上述の化合物の有効量は、約01mgKg~約500mgKg、好ましくは約1~約50mgKgの範囲であり得る。有効用量は、投与経路および他の薬剤の併用の可能性によって変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日当たりの全使用量は、適正な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者についての具体的な治療有効投与レベルは、治療される障害および障害の重症度;使用される具体的な化合物の活性;使用される具体的な組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事;使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度;治療期間;使用される具体的な化合物と併用されるかまたは同時に使用される薬物;ならびに医学分野に周知の同様の要素などの種々の要素に依存する。ヒトまたは他の動物に1回または複数回用量で投与される本発明の化合物の1日当たりの全用量は、例えば001~50mg体重kgまたはより一般的には01~25mg体重kgの量であり得る。単回用量組成物はかかる量、または1日当たりの用量をなすかかる量を複数に分けた量を含み得る。一般的に、本発明による治療計画は、かかる治療が必要な患者に、単回または複数用量で1日あたり約10mg~約1000mgの本発明の化合物1または複数の投与を含む。本明細書に記載される式の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉もしくは皮下注射により;または経口、口内、鼻腔、経粘膜、局所、眼用製剤で、または吸入により、約01~約500mg体重kgの範囲の用量、あるいは1mg~1000mg用量の投薬量で、4~120時間毎に、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書における方法は、所望のまたは規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1~約6回投与されるか、または代替的に連続点滴として投与される。かかる投与は慢性的または急性的治療として使用することができる。単回投与形態を形成するために医薬賦形剤または担体と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。典型的な調製物は、約5~約95の活性化合物wwを含む。あるいは、かかる調製物は約20~約80の活性化合物を含み得る。上述のものよりも低いかまたは高い用量が必要とされることがあり得る。任意の特定の患者についての具体的な用量および治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患の重症度および経過、状態または症状、疾患に対する患者の素質、状態または症状、ならびに治療する医師の判断などの種々の要素に依存する。患者の状態の改善の際に、必要に応じて本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与してもよい。その後、症状が所望のレベルまで改善された場合には、改善された状態が維持されるレベルまで、症状に応じて投与の用量もしくは頻度、またはその両方を減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。合成方法本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示す以下の合成スキームに関連して良好に理解されるが、これらは単なる例示として意図され、本発明の範囲を限定しない。実施例本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関連して良好により理解される。開示される態様に対する種々の変更および改変は当業者に明らかであり、限定されることなく本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤およびまたは方法に関連するものを含むかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱することなくなされ得る。実施例1Nヒドロキシ5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルペンタンアミドの調製工程1a1ピペラジントリフルオロ酢酸塩CH2Cl2中の化合物0101、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンの混合物を、還流で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却して濾過した。濾過物を濃縮して、化合物0102を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。CH2Cl2中の化合物0102およびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濾過して、濾過物を濃縮し、白色固体の表題の化合物0103を得た。LCMS165M11HNMRδ299321333895工程1b4ブロモ1Hインダゾールクロロホルム中の3ブロモ2メチルアニリンの溶液に、酢酸カリウムを添加した。混合物を氷水浴で冷却した後、そこに無水酢酸を添加した。次いで氷水浴を除去し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した後、白色のゼラチン状固体が形成された。次いで18クラウン6、次いでイソアミルニトライトを添加した。次いで混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルムおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分離した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、橙色固体の1エタノンおよび淡橙色固体の4ブロモ1Hインダゾールを得た。化合物0105LCMS239M11HNMRδ280741750815840化合物0106LCMS197M11HNMRδ725734746812メタノール中の化合物0105の溶液に、6N水性HClを添加した。混合物を室温で7時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、混合物をEtOAcと水の間で分離した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させ、4ブロモ1Hインダゾールを得た。工程1c41HインダゾールDMSO中の化合物0106およびビスジボロンの撹拌溶液に、酢酸カリウムおよびPdCl22を添加した。アルゴンで混合物を脱気して、80°Cで40時間加熱した。反応混合物を冷却して、水とエーテルの間で分離した。合わせた有機層を分離して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の化合物01073を得たLCMS245M11HNMRδ141740762790850工程1dチエノ32dピリミジン24ジオンメチル3アミノ2チオフェンカルボキシレートおよび尿素の混合物を190°Cで2時間加熱した。加熱した反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、不溶性物質を濾過により除去した。次いで混合物を、2NHCl溶液で酸性化した。得られた固体を濾過により回収して乾燥させ、白色固体の表題の化合物0109を得た:LCMS169M11HNMRδ69280411191160工程1e24ジクロロチエノ32dピリミジン化合物0109およびオキシ塩化リンの混合物を還流で10時間加熱した。次いで溶媒を除去し、残渣を氷水上に注ぎ、激しく撹拌して、白色固体の表題の化合物0110を得た:LCMS205M11HNMRδ748805工程1f4モルホリンメタノール中の化合物0110およびモルホリンの混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、水およびメタノールで洗浄し、白色固体の表題の化合物0111を得た:LCMS256M11HNMRδ376391741831工程1g2クロロ4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルバルデヒド乾燥テトラヒドロフラン中の化合物0111の懸濁液に78°Cで20MのTHFヘキサン中のLDAの溶液を添加した。1時間撹拌後、乾燥NNジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を78°Cで1時間撹拌し、次いで室温までゆっくり温めた。さらに室温で10時間の撹拌後、反応混合物をNH4Cl飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮して残渣を残し、これを酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の表題の化合物0112を得た:LCMS284M11HNMRδ3764108291021工程1h4ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルモルホリンクロロホルム中の化合物0112、0103、トリエチルアミンおよびテトライソプロパノレートチタンの混合物を還流で一晩撹拌した。次いで溶媒を除去し、12ジクロロエタンおよびシアンホウ化水素ナトリウムを添加した。次いで反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮して、得られた固体をエタノールで再結晶化し、黄色固体の表題の化合物0113を得た:LCMS432M11HNMRδ257289313374388391731工程1i4ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルモルホリントルエン、エタノールおよび水中の化合物0113、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下120°Cで1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離した。有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー。mp148149°CLCMS514M11HNMRδ2702813133924097417507598289001032工程1jエチル5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル2Hインダゾール2イルペンタノエートおよびエチル5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルペンタノエートアセトニトリル中の化合物0114、エチル5ブロモペンタノエートおよび炭酸カリウムの混合物を58時間還流した。溶媒を除去して残渣をジクロロメタンと水の間で分離した。有機層を分離してブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製して表題の化合物01153および01163を得た。化合物01153:白色固体;LCMS642M11HNMRδ11516119422626227432338440143873374281788113CNMRδ17221616159515711478139313371312125012301214120811211097658593563514475456448335328286212132化合物01163:白色固体;LCMS642M11HNMRδ11516020622926327432438440444373377481988213CNMRδ1721161515951569148814741300124612311222119011881120658594563524514455448335327286211131工程1kNヒドロキシ5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエン32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルペンタンアミドメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミンの撹拌溶液に、0°Cでメタノール中の水酸化カリウムの溶液を添加した。添加後、混合物を0°Cで30分間撹拌した。得られた沈殿を濾過除去し、濾過物を遊離ヒドロキシルアミン溶液として調製した。上述の新たに調製したヒドロキシルアミン溶液を10mLフラスコに入れた。化合物01153をこの溶液に添加して0~10°Cで15分間撹拌した。反応プロセスをTLCでモニタリングした。反応を完了した後、反応物を濾過した。回収した固体を水およびメタノールで洗浄して、乾燥させて、白色固体の化合物3を得た:mp139143°CLCMS629M11HNMRδ1471831982622913173843864014477527828248678861036実施例2:Nヒドロキシ3ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルプロパンアミドの調製工程2aエチル6ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル2Hインダゾール2イルヘキサノエートおよびエチル3ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルプロパノエートアセトニトリル中の化合物0114、エチル6ブロモヘキサノエートおよび炭酸カリウムの混合物を一晩還流した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタンと水の間で分離した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCで精製して、表題の化合物01164および01154を得た。化合物01164油状物;LCMS657M11HNMRδ11413416020222226227332338238440044073377481988213CNMRδ1724161715961567148614751301124612311221119211881120658594564526512453448333329293251234134化合物01154油状物;LCMS657M11HNMRδ11412715919021926127232238340043573174181688113CNMRδ17261617159815711477139213351312124912321214120711211097658592563514477456448335330286235198132工程2bNヒドロキシ3ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルプロパンアミド01154および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から、化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、黄色固体の表題の化合物4を調製した:mp186187°CLCMS643M11HNMRδ1221521841932612913173823853953994014447517808238638851030実施例3:Nヒドロキシ7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルヘプタンアミドの調製工程3aエチル7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル2Hインダゾール2イルヘプタノエートおよびエチル7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルヘプタノエートアセトニトリル中の0114、エチル7ブロモヘプタノエートおよび炭酸カリウムから、化合物01153および化合物01163について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物01155および01165を調製した:化合物01153白色固体;LCMS670M11HNMRδ115129146184223261291316383395400445751779823886化合物01163白色固体;LCMS670M11HNMRδ114131153197225261291317383395400450737752746817902工程3bNヒドロキシ7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインダゾール1イルヘプタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、01155および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物5を調製したmp127130°CLCMS657M11HNMRδ126144184191261291316383395400445757808238658861032実施例4:Nヒドロキシ5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル2Hインダゾール2イルペンタンアミドの調製化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、01163および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物7を調製したmp146169°CLCMS629M11HNMRδ157200207267297323389401404457743758781828908実施例5:Nヒドロキシ6ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル2Hインダゾール2イルヘキサンアミドの調製化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、01164および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物8を調製したmp124125°CLCMS643M11HNMRδ1231551921972612913173823853953994014507377537748218649021031実施例6:Nヒドロキシ7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル2Hインダゾール2イルヘプタンアミドの調製化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、01165および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物9を調製したmp123126°CLCMS657M11HNMRδ1291481932612913163833953984507377527758228659031032実施例7:54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシペンタンアミドの調製工程7aTertブチル4メチルピペラジン1カルボキシレートクロロホルム中の0112およびtertブチルピペラジン1カルボキシレートの混合物にテトライソピルチタネートを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をClCH2CH2Clに溶解して、NaBH3CNを混合物に添加した。混合物を室温で4時間撹拌して、NaHCO3溶液で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、乾燥させ、濃縮して、生成物0201を得た:LCMS454M11HNMRδ146249347380384399717工程7b4チエノ32dピリミジン4イルモルホリンジオキサン中の0201の混合物に、N2下で4NHClジオキサンを添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を水に注いで、飽和NaHCO3溶液でpH7に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させて濃縮し、生成物0202を得た:LCMS354M11HNMRδ252293378384399716工程7cエチル5メチルピペラジン1イルペンタノエートDMF中の0202の混合物に、Cs2CO3およびエチル5ブロモペンタノエートを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離して、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、灰色固体の生成物020311を得た:LCMS482M11HNMRδ125152169230237255379384398413716工程7dエチル54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルペンタノエートトルエン、エタノールおよび水中の020311、01073、NaHCO3およびPd2Cl2の混合物をN2でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、130°Cで2時間加熱した。混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製して、白色固体の表題の生成物020411を得た:LCMS565M21HNMRδ123127155165232240254264386392409413738750759828901工程7e54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシペンタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、020411および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物11を調製したmp125127°CLCMS552M21HNMRδ12313914819420922625026438640074776782288810271320実施例8:64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシヘキサンアミドの調製工程8aエチル6メチルピペラジン1イルヘキサノエート化合物020311について記載されたものと同様の手順を使用して、0202、Cs2CO3およびエチル6ブロモヘキサノエートから灰色固体の表題の化合物020312を調製したLCMS496M11HNMRδ125134164230238260380384340411716工程8bエチル64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルヘキサノエート化合物020411について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の020312、01073、NaHCO3およびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物020412を調製した:LCMS579M21HNMRδ125141167181232302361396413419739755760797850工程8c64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシヘキサンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、020412および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物12を調製したmp123124°CLCMS565M11HNMRδ123126136193225239330385400747766822865888実施例9:74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシヘプタンアミドの調製工程9aエチル7メチルピペラジン1イルヘプタノエート化合物020311について記載されたものと同様の手順を使用して、0202、Cs2CO3およびエチル6ブロモヘキサノエートから灰色固体の表題の化合物020313を調製した512M21HNMRδ117128152161228249305375388397404734工程9bエチル74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルヘプタノエート化合物020411について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、EtOHおよび水中の02031301073、NaHCO3およびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物020413を調製した:LCMS592M11HNMRδ125133151163229237252264386392409412738750759828902工程9c74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシヘプタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、020413および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物13を調製したmp119122°CLCMS580M21HNMRδ1271501621942473063854024007497567698218879391035実施例10:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程10aエチル23メトキシアクリレートベンゼンおよびエタノールの混合物に、ナトリウムを室温で添加した。上記混合物にギ酸エチルおよびエチル3エトキシプロピオネートの混合物を0°Cでゆっくり添加した。得られた反応混合物を2時間撹拌して、次いで硫酸ジメチルを添加して50°Cで3時間撹拌した。混合物を濾過して、濾過物を水で洗浄した。有機層を分離して、トリエチルアンモニウムクロライドおよび水酸化ナトリウムを添加した。得られた混合物を4時間撹拌して、次いで濾過した。濾過物を水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、残渣を得て、これを真空下で蒸留して、化合物0302を得て、これをさらに精製することなくに次の工程に直接使用した:1HNMRδ126348363420工程10bエチル2オキソ1234テトラヒドロピリミジン5カルボキシレートエタノール中の化合物0302、尿素および濃塩酸の混合物を還流で一晩加熱した。蒸発後、残渣をエタノールから再結晶化して、無色プリズムの化合物0303を得た:LCMS171M11HNMRδ127419528721740工程10cエチル2オキソ12ジヒドロピリミジン5カルボキシレート酢酸中の化合物0303および臭素の溶液を還流で15時間加熱した。溶媒を除去して、粗製化合物0304を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS169M11HNMRδ1274288851219工程10dエチル2クロロピリミジン5カルボキシレート化合物0304、オキシ塩化リンおよびNNジメチルアニリンの混合物を還流で15時間加熱した。溶媒の除去後、残渣に氷水を添加した。混合物を2NNaOHに添加して、EtOAcで抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物0305を得た:LCMS187M11HNMRδ1424489151HNMRδ133437918工程10eエチル2ピリミジン5カルボキシレートDMF中の化合物0305およびピペラジンの混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して、乾燥させ、濃縮して化合物0306を得たLCMS237M11HNMRδ129273377425876工程10fエチル2メチルピペラジン1イルピリミジン5カルボキシレートクロロホルム中の化合物0112および化合物0306の混合物にテトライソピルチタネートを添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで12ジクロロエタンおよびシアノ臭化水素ナトリウムを添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3に注いで、酢酸エチル2x50mLで抽出した。有機層を分離して、蒸発させ、混合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の化合物0307を得た:LCMS504M11HNMRδ135262385400433726884工程10gエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルピリミジン5カルボキシレート化合物020411について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0307、01073、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0308を調製したLCMS586M11HNMRδ135266393401411433741751769828884901工程10h24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルピペラジン1イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0308および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物14を調製したmp209221°CLCMS573M11HNMRδ25938539540174775276782386888990011071319実施例11:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノメチルピペリジン1イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレート2アセトアミド中の0405、ピペリジン4イルメタンアミンの混合物を、室温で15時間撹拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物0401を得たLCMS265M11HNMRδ116122136164185262294491726工程11bエチル2メチルアミノメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレートクロロホルム中の化合物0112および化合物0401の混合物にテトライソピルチタネートを添加した。混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を除去して、12ジクロロエタンおよびシアン臭化水素ナトリウムを添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3に注いで、酢酸エチル2x50mLで抽出した。有機層を分離して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムで精製して、化合物0402を得た。LCMS533M11HNMRδ105114129178185246268298375388402426474723874工程11cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレート化合物020411について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0402、01073、NaHCO3およびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物0403を調製したLCMS614M11HNMRδ1091141281821873003834014074264757477668228758891318工程11d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノメチルピペリジン1イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0403および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物15を調製したmp170172°CLCMS601M11HNMRδ10511312318218529538440140747174776682286588889811031318実施例12:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程12aメタノールメタノール中の化合物0112の混合物に、臭化水素ナトリウムを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の粗製の化合物0501を得た:LCMS286M11HNMRδ374388480593721工程12b42クロロチエノ32dピリミジン4イルモルホリンジクロロメタン中の化合物0501の溶液に、Nブロモスクシンイミドおよびトリフェニルホスフィンを添加した。混合物を25°Cで3時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物0502を得た:LCMS348M11HNMRδ374388479721工程12cNメチルメタンアミン化合物0502およびメタンアミンアルコール溶液の混合物を、還流温度で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物050354を得た:LCMS299M11HNMRδ206293345357373702工程12dエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレートアセトニトリル中の化合物050354、化合物0305およびNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体の表題の化合物050454を得た:LCMS531M11HNMRδ14335381393438531705897工程12eエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物0504、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を、窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、120°Cで1時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を回収して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させ、残渣を得て、これをジクロロメタンで洗浄して、白色固体の表題の化合物050554を得た:LCMS449M11HNMRδ1373363864024355337537667738288951328工程12f24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050554および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物54を調製したmp197200°CLCMS518M11HNMRδ32638639652374775876782287688790911161322実施例13:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程13aメタンアミンメタノール中の化合物0502の溶液に、NH3H2Oを添加した。混合物を65°Cで一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物050353を得た:LCMS285M11HNMRδ375389406722工程13bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレートアセトニトリル中の化合物050353、化合物0305およびNNジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、沈殿をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、白色固体の表題の化合物050453を得た:LCMS435M11HNMRδ129372384427488730879885工程13cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物050453、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を、窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、120°Cで1時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層を回収して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させ、残渣を得て、これをジクロロメタンで洗浄して、白色固体の表題の化合物050553を得た:LCMS517M11HNMRδ129381397427493745750766822881888132工程13d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050553および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物53を調製したmp234237°CLCMS504M11HNMRδ20938139749074776682285686888890411091321実施例14:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノメチルピペリジン1イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程14aエチル2メチルアミノメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレート040215の化合物およびパラホルムアルデヒドをメタノールに溶解し、次いでNaBH3CNを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを除去して残渣に酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を水およびブライン水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮して、残渣をカラムで精製して、黄色固体の化合物040216を得た。LCMS546M11HNMRδ104128184188224228301375383388425474727875工程14bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物040216、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を、窒素でフラッシュし、マイクロウェーブ照射下、120°Cで2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー溶出ジクロロメタン中メタノールを使用して精製し、黄色固体の表題の化合物040316を得た。LCMS628M11HNMRδ1181351941972342362973843944104324907367497578278829011042工程14c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノメチルピペリジン1イルNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド中の塩酸ヒドロキシルアミンの撹拌溶液に、0°Cでメタノール中の水酸化カリウムの溶液を添加した。添加後、混合物を0°Cで30分間撹拌して、低温で静置した。得られた沈殿を単離して、溶液を調製して遊離ヒドロキシルアミンを調製した。上述の新たに調製したヒドロキシルアミン溶液を100mLのフラスコに入れた。化合物111472をこの溶液に添加して、0°Cで15分間脱気した。反応プロセスをTLCでモニタリングした。混合物をドライアイスで中和して、濾過して水、メタノールおよびDCMで洗浄し、黄色固体の表題の化合物11147を得た:mp174175°CLCMS616M11HNMRδ10318519422723129738440047174574976682286588990011061322実施例15:44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシブタンアミドの調製工程15aエチル4メチルアミノブタノエート15a1エチル4メチルアミノブタノエートエチル4アミノブタノエートヒドロクロライドをクロロホルムに溶解し、混合物のpHをトリエチルアミンで8~9に調整して、次いで化合物0112およびテトライソピルチタネートを添加して、混合物を還流で一晩撹拌した。溶媒を除去して、次いで12ジクロロエタンおよびシアン臭化水素ナトリウムを添加して、室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、酢酸エチル3x50mLで抽出し、カラムで精製して、黄色固体の4メチルアミノブタノエートを得た。LCMS399M11HNMRδ11516823525537438940040372515a2エチル4メチルアミノブタノエートTHF中の4メチルアミノブタノエートの溶液に、2Oを添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、無色液体の表題の化合物040441を得た。LCMS499M11HNMRδ116142174226323374387403464730工程15bエチル44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノブタノエートトルエン、エタノールおよび水中の化合物040441、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を、窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下120°Cで1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー溶出ジクロロメタン中メタノールを使用して精製し、白色固体の表題の化合物040541を得た。LCMS581M11HNMRδ1161441782283283834034707477517678228881322工程15c44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシブタンアミドメタノール中の塩酸ヒドロキシルアミンの撹拌溶液に0°Cでメタノール中の水酸化カリウムの溶液を添加した。添加後、混合物を0°Cで30分間撹拌して、低温で静置した。得られた沈殿を単離して、溶液を調製して、遊離ヒドロキシルアミンを得た。新たに調製したヒドロキシルアミン溶液を50mLのフラスコに入れた。化合物040541をこの溶液に添加して、室温で30分間脱気した。反応プロセスをTLCでモニタリングした。混合物をドライアイスで中和して、濾過して、沈殿をメタノールおよび水で洗浄して、白色固体のtertブチル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチル4オキソブチルカルバメートを得た。LCMS568M11HNMRδ14517419632338340074775076782287088810391322上述の調製した化合物を新たに調製した塩化水素イソプロパノール溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させて水に溶解した。混合物をアンモニアで、0°Cで中和して、濾過して、沈殿をメタノールおよび水で洗浄して、粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製した。橙色固体の化合物41を得た:mp149~152°CLCMS468M11HNMRδ1551872453683863967327517988078568731306実施例16:54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシペンタンアミドの調製工程16aメチル5メチルアミノペンタノエート化合物040441について記載されたものと同様の手順を使用して、0112、5アミノペンタノエートヒドロクロライドから、さらに精製せずに、白色固体の表題の化合物040442を調製した:LCMS399M11HNMRδ139147152160230253358374388399723化合物040442LCMS499M11HNMRδ123147149230320356374388464731工程16bメチル54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノペンタノエート化合物040442について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の040442、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから、黄色固体の表題の化合物040542を調製した:LCMS581M11HNMRδ1441501523253563834004104697477517678238881320工程16c54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシペンタンアミド化合物41について記載されたものと同様の手順を使用して、040542および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物42を調製し、次いで脱保護した:mp145147°CLCMS482M11HNMRδ15416319930238740545874977077882488791110421328実施例17:64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘキサンアミドの調製工程17aエチル6メチルアミノヘキサノエート化合物040441について記載されたものと同様の手順を使用して、0112およびエチル6アミノヘキサノエートヒドロクロライドから黄色固体の表題の化合物040443を調製したLCMS427M11HNMRδ117124133140145148155209227253374388399403723工程17bエチル64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノヘキサノエートトルエン、エタノールおよび水中の化合物040443、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、120°Cで1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー溶出ジクロロメタン中メタノールを使用して精製し、黄色固体の表題の化合物040543を得た。LCMS509M11HNMRδ1171281351421572282573833974067457477668228881321工程17c64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘキサンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、040543および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物43を調製したmp128130°CLCMS496M11HNMRδ12313214215319525738440140674574876682286688810341321実施例18:74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘプタンアミドの調製工程18aエチル7メチルアミノヘプタノエート化合物040441について記載されたものと同様の手順を使用して、0112および7アミノヘプタノエートヒドロクロライドから黄色固体の表題の化合物040444を調製したLCMS442M11HNMRδ116121127145150221228252266374388400406723工程18bエチル74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノヘプタノエート化合物040543について記載されたものと同様の手順を使用して、040444および01073から、黄色固体の表題の化合物040544を調製したLCMS523M11HNMRδ1161261311441522212282563834014047467668228881320工程18c74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘプタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、040544および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物44を調製したmp188190°CLCMS510M11HNMRδ11913314115219325638340140574474876682286888810341321実施例19:44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシブタンアミドの調製工程19aエチル44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノブタノエートメタノール中のエチル4メチルアミノブタノエートの溶液に、ポリホルムアルデヒドを添加した。室温で30分間撹拌後、NaBH3CNをゆっくり添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。水を0°Cで添加して反応を終結させ、撹拌した。得られた沈殿を濾過して水で洗浄し、黄色固体の0404101を得た。LCMS413M11HNMRδ114172222232241375382388402727工程19bエチル44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノブタノエート化合物040543について記載されたものと同様の手順を使用して、0404101および01073から黄色固体の表題の化合物0405101を調製したLCMS495M11HNMRδ1151752252352443834027477678228891321工程19c44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシブタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0405101および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物101を調製したmp115~118°CLCMS482M11HNMRδ1722022252423854017477678228891326実施例20:54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシペンタンアミドの調製工程20aメチル5メチルアミノペンタノエート化合物0404101について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノールおよびNaBH3CN中のメチル5メチルアミノペンタノエート、パラホルムアルデヒドから白色固体の表題の化合物0404102を調製した:LCMS413M11HNMRδ145159221232240358375381388726工程20bメチル54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノペンタノエート化合物040543について記載されたものと同様の手順を使用して、0404102および01073から黄色固体の表題の化合物0405102を調製したLCMS495M11HNMRδ1481572242342443583843974047497678228881320工程20c54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシペンタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0405102および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物102を調製したmp120~122°CLCMS496M11HNMRδ14815419822424438540174676682288810311318実施例21:64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘキサンアミドの調製工程21aエチル6メチルアミノヘキサノエート化合物0404101について記載されたものと同様の手順を使用して、040443、パラホルムアルデヒドおよびNaBH3CNから白色固体の表題の化合物0404103を調製したLCMS441M11HNMRδ116124132143155221227239375381388403726工程21bエチル64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノヘキサノエート化合物040543について記載されたものと同様の手順を使用して、0404103および01073から黄色固体の表題の化合物0405103を調製したLCMS523M11HNMRδ1161281351471572272413844047477678238891321工程21c64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘキサンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0405103および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物103を調製したmp115~118°CLCMS510M11HNMRδ12312714515519522424238440074776682286888910351321実施例22:74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘプタンアミドの調製工程22aエチル7メチルアミノヘプタノエート化合物0404101について記載されたものと同様の手順を使用して、040444、パラホルムアルデヒドおよびNaBH3CNから黄色固体の表題の化合物0404104を調製したLCMS455M11HNMRδ116123132142154221225239374380388403725工程22bエチル74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノヘプタノエート化合物040543について記載されたものと同様の手順を使用して、0404104および01073から黄色固体の表題の化合物0405104を調製したLCMS537M11HNMRδ1141281411491552252413834017467658218871317工程22c74モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシヘプタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0405104および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物104を調製したmp131~133°CLCMS524M11HNMRδ12112713414319422424338440074776782286888910341321実施例23:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程23a3ブロモ5フルオロ2メチルベンゼンアミントリフルオロ酢酸中の4フルオロ2ニトロトルエンの溶液に濃硫酸、次いでNBSを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水中に注ぎ、15分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色油状物の化合物1ブロモ5フルオロ2メチル3ニトロベンゼンを得た。1HNMRδ241796802。MeOHおよび水中の上述の調製した化合物、Fe、濃HClの混合物を還流で4時間撹拌した。NaOH水溶液で混合物をpH12に調整し、濾過した。溶媒を除去し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフで精製して黄色油状物の化合物010469を得た。LCMS204M11HNMRδ212557645660工程23b4ブロモ6フルオロ1Hインダゾール化合物01063について記載されたものと同様の手順を使用して、010469、酢酸カリウム、Ac2Oおよびイソアミルニトライトから黄色固体の表題の化合物010669を調製し、次いで水性塩酸で加水分解した:LCMS215M11HNMRδ7377448071354工程23c6フルオロ41Hインダゾール化合物01073について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の010669、ビスジボロン、PdCl22および乾燥酢酸カリウムから黄色固体の表題の化合物010769を調製した:LCMS263M1工程23dエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物050454、010769、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下120°Cで5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮して、酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の表題の化合物050569を得た。LCMS549M11HNMRδ1303293793964295277467627988941327工程23e24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050569および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物69を調製したmp215~217°CLCMS536M11HNMRδ32637939652474675979887688990811141328実施例24:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程24aNメチル22ジメチルプロパン1アミンCHCl3MeOH中の化合物050353、ピバルアルデヒドおよびTi4の溶液を35°Cで20時間撹拌した。次いで、NaBH3CNを添加して、45°Cで3時間撹拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して黄色固体の050383を得た。LCMS355M11HNMRδ095229374388402723工程24bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレートMeCN中の化合物050383、0305およびDIPEAの混合物を70°Cで24時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフで精製し、黄色固体の化合物050483を得た。LCMS505M11HNMRδ097129367372387427519735884工程24cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物050483、01073、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、120°Cで1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、白色固体の表題の化合物050583を得た。LCMS587M11HNMRδ0991293703793954275247467557678218858891321工程24d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050583および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物83を調製したmp240~242°CLCMS574M11HNMRδ09936738039552274675476782187388990711121320実施例25:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程25aNメチルプロパン1アミン化合物0502をメタノールに溶解して、次いでプロパン1アミンを添加した。混合物を65°Cで撹拌して、反応プロセスをTLCでモニタリングした。次いで、減圧下で溶媒を除去し、沈殿をジクロロメタンと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物050384を得た。LCMS327M11HNMRδ086139148249282373387400723工程25bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050483について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリルおよびNNジイソプロピルエチルアミン中の050384および0305から黄色固体の表題の化合物050484を調製した:LCMS477M11HNMRδ086130157166365371383428517742886工程25cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050583について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050484、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物050584を調製したLCMS559M11HNMRδ0881301611713703803964295237477617678228881320工程25d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050584および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色体の表題の化合物84を調製したmp224~226°CLCMS546M11HNMRδ08816016936738039652074775976782287588890711121320実施例26:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程26aNメチルブタン1アミン化合物050384について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール中の0502およびブタン1アミンから明黄色固体の表題の化合物050385を調製したLCMS341M11HNMRδ093133142145152261290381382394395407730工程26bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050483について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリルおよびNNジイソプロピルエチルアミン中の050385およびから明黄色固体の表題の化合物050485を調製したLCMS491M11HNMRδ088126134155162367372383428517741886工程26cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050583について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050485、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから明黄色固体の表題の化合物050585を調製したLCMS573M11HNMRδ1041431481731813883944104435377617757818369021334工程26d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050585および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物85を調製したmp234~236°CLCMS560M11HNMRδ09613214216417237738640252675376677382888189491411181327実施例27:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程27a2メチルアミノエタノール化合物050384について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール中の0502および2アミノエタノールから明黄色固体の表題の化合物050386を調製したLCMS329M11HNMRδ262274347373388404453724工程27bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050483について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリルおよびNNジイソプロピルエチルアミン中の050386および0305から白色固体の表題の化合物050486を調製したLCMS479M11HNMRδ129362370376382427486523739885工程27cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050583について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050486、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物050586を調製したLCMS561M11HNMRδ129366378383395428488529746759766821887132工程27d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050586および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物86を調製したmp190~194°CLCMS548M11HNMRδ36437939548552574675776682187488790711131320実施例28:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程28aNメチル2メトキシエタンアミン化合物050384について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール中の0502および2メトキシエタンアミンから油状物の表題の化合物050390を調製したLCMS343M11HNMRδ2858337353353383399412716工程28bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050483について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリルおよびNNジイソプロピルエチルアミン中の050390および0305から黄色固体の表題の化合物050490を調製したLCMS493M11HNMRδ129322356370382388427519739886工程28cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050583について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050490、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物050590を調製したLCMS575M11HNMRδ1383443693874024275347557677758308971329工程28d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050590および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物90を調製したmp219~222°CLCMS482M11HNMRδ32635937939039552274675676582187488790711121319実施例29:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程29aNメチル2メチルプロパン1アミン化合物050384について記載されたものと同様の手順を使用して、MeOH中の0502、2メチルプロパン1アミンおよびDIPEAから黄色固体の表題の化合物050393を調製したLCMS341M11HNMRδ087169235260374388400723工程29bエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050483について記載されたものと同様の手順を使用して、アセトニトリルおよびNNジイソプロピルエチルアミン中の050393および0305から黄色固体の表題の化合物050493を調製したLCMS491M11HNMRδ087129217358371383428517741885工程29cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物050583について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050493、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物050593を調製したLCMS573M11HNMRδ0891292203603793954275217477607688228868901322工程29d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、050593および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物93を調製したmp196~198°CLCMS560M11HNMRδ08922035938039652074775976882287589091211141323実施例30:64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシニコチンアミドの調製工程30aイソプロピル6メチルアミノニコチネートトルエン中の0112およびエチル6アミノニコチネートの懸濁物にテトライソプロピルチタネートを添加して、混合物を120°Cで一晩撹拌した。NaBH3を反応混合物に添加して、次いで、混合物を室温に冷却し、さらに4時間撹拌して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の030976を得た。LCMS448M11HNMRδ129373385489509664681731786858工程30bメチル64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノニコチネート化合物050583について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の030976、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから黄色固体のイソプロピル64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノニコチネートを調製したLCMS530M11HNMRδ12838139849450866774775176777908218608871320MeOH中の上記化合物の混合物に、濃H2SO4を滴下した。混合物を一晩還流し、蒸発させて、粗製のメチルエステル031076を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS502M11HNMRδ37738139849466774775176777918218628871321工程30c64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシニコチンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0310762および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から茶色固体の表題の化合物76を調製した。mp218~220°CLCMS503M11HNMRδ38139849066274675076277878982184388510951319実施例31:44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシベンズアミドの調製工程31aエチル4メチルアミノベンゾエート化合物030976について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル4アミノベンゾエート、0112およびテトライソピルチタネートから橙色固体の表題化合物030978を調製した。LCMS433M11HNMRδ126371383420471668735736769工程31bエチル44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノベンゾエート化合物031076について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の030978、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物031078を調製した。LCMS515M11HNMRδ125380397420475673739747756767771822888工程31c44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシベンズアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、031078および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物78を調製した。mp180~183°CLCMS502M11HNMRδ38039647266870974775475776782287288710811322実施例32:34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノフェニルNヒドロキシアクリルアミドの調製工程32aエチル3メチルアミノフェニルアクリレート化合物030976について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル3アクリレート、0112およびテトライソピルチタネートから明黄色固体の表題化合物030980を調製した。LCMS459M11HNMRδ122371383413469627665717736744748工程32bエチル34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノフェニルアクリレート化合物031076について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の030980、01073、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから明黄色の表題化合物031080を調製した。LCMS541M11HNMRδ1223823974124746276707217457507577678228871321工程32c34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノフェニルNヒドロキシアクリルアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、031080および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物80を調製した。mp300°CLCMS528M11HNMRδ38740347862167671173473975376377382989310601327実施例33:34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノフェニルNヒドロキシアクリルアミドの調製工程33aエチル3メチルアミノフェニルアクリレート乾燥CH3CNDMF溶液中の化合物030980、CH3IおよびCs2CO3の溶液を室温で3日間撹拌した。CH3IおよびCH3CNを真空下で除去して、残渣をH2Oで希釈して、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の030981を得た。LCMS473M11HNMRδ123312370382414497633682731753工程33bエチル34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノフェニルアクリレート化合物031076について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の030981、01073、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物031081を調製した。LCMS555M11HNMRδ1233173803954155016336867467547668218871321工程33c34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノフェニルNヒドロキシアクリルアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、031081および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物81を調製した。mp188~190°CLCMS542M11HNMRδ31438039549862168673274074675076682183488710581323実施例34:4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程34aNアセトアミドCH2Cl2中の3ブロモアニリンの溶液に塩化アセチルおよびTEAを、0°Cで添加して、2時間撹拌した。混合物を、水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、茶色固体の表題の化合物0601107を得た。LCMS215M11HNMRδ2057227467951011工程34bNフェニルアセトアミドジオキサン中の化合物0601107およびビスジボロンの溶液に、酢酸カリウムおよびPdCl22を添加した。混合物を窒素で脱気し、85°Cで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、ピンク色固体の化合物0602107を得た。LCMS262M11HNMRδ129203730731773789993工程34cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物031076について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602107、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから灰色固体の表題化合物0603107を調製した。LCMS548M11HNMRδ1312073273773944295247397497828058528891008工程34d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603107および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物107を調製した。mp183~185°CLCMS535M11HNMRδ20732437739452173974678280585187590710081113実施例35:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程35aエチル6ヘキサノエート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、3ブロモNNジメチルアニリン、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602108を調製した。LCMS248M11HNMRδ134297719726工程35bエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602108、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物0603108を調製した。LCMS534M11HNMRδ130297327376392428523685728749771779879工程35c2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603108および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物108を調製した。mp172~175°CLCMS521M11HNMRδ2963233753915196847277467707758749111116実施例36:Nヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程36aエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、3ピリジルボロン酸、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0603109を調製した。LCMS492M11HNMRδ130328376395525753866888951工程36bNヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603109および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物109を調製した。mp160~164°CLCMS479M11HNMRδ3243773945217528678769099521115実施例37:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程37a5ピリジン2アミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、2アミノ5ブロモピリジン、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602110を調製した。LCMS221M11HNMRδ125630639754816工程37bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0602110、050454、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603110を調製した。LCMS507M11HNMRδ12932938139542852464265674483278818999131169工程37c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603110および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物110を調製した。mp175~181°CLCMS494M11HNMRδ329381395524642656744832788189991311195実施例38:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程38a5ピリミジン2アミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、2アミノ5ブロモピリミジンおよびビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602115を調製した。LCMS222M11HNMRδ126704837工程38bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0602115、050454、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603115を調製した。LCMS508M11HNMRδ139332389402436520543744894931工程38c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603115および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物115を調製した。mp175~181°CLCMS495M11HNMRδ3213753915197137418749029101113実施例39:Nヒドロキシ2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程39a5ブロモNメチルピリミジン2アミンおよび5ブロモNNジメチルピリミジン2アミン5ブロモピリミジン2アミンおよびDMFの混合物を0°Cに冷却した。混合物にNaHを添加した。15分後、ヨードメタンを添加して、0°Cで05時間撹拌し、さらに4時間混合物を室温に温めた。水を添加して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフで精製して2種類の化合物:白色固体の化合物0601116、LCMS190M21HNMRδ275735834黄色固体の化合物0601117、LCMS202M11HNMRδ312843を得た。工程39bNメチル5ピリミジン2アミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、5ブロモNメチルピリミジン2アミン、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0602116を調製した。LCMS236M11HNMRδ127282747838845工程39cエチル2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602116、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0603116を調製した。LCMS522M11HNMRδ139309331385398436519547734893926工程39dNヒドロキシ2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603116および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物116を調製した。mp183~187°CLCMS509M11HNMRδ2883233743905197407558759079131113実施例40:2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程40aNNジメチル5ピリミジン2アミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、5ブロモNNジメチルピリミジン2アミン、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0602117を調製したLCMS168M811HNMRδ127314847工程40bエチル2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602117、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0603117を調製した。LCMS536M11HNMRδ138237330383397436518735893930工程40c2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603117および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物117を調製した。mp200~206°CLCMS523M11HNMRδ318323374390517739875919実施例41:Nヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程41aエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、ピリミジン2イルボロン酸、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603119を調製した。LCMS493M11HNMRδ135331376392433528747759853892934967工程41bNヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603119および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物119を調製した。mp159~160°CLCMS480M11HNMRδ3403924135196847277467707758749111116実施例42:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程42a5ブロモ2メチルピリミジンナトリウムを注意深くエタノールに添加して、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液を調製した。上述の新たに調製したエタノール中のナトリウムエトキシド溶液をアセトアミジンヒドロクロライドの撹拌懸濁液に添加した。混合物を50°Cに温め、次いで加熱浴を取り除き、エタノール中のムコブロム酸の溶液を、一定の温度が維持される速度で滴下して、次いで、さらにエタノール中のナトリウムエトキシド溶液を添加した、冷却後、混合物を濾過して蒸発させ、残渣を得て、これを塩酸とともに激しく振盪した。茶色の沈殿物を濾過して、冷水で洗浄し、次いで凍結乾燥させて、茶色固体の5ブロモ2メチルピリミジン4カルボン酸を得た。LCMS218M11HNMRδ262903キシレン中の化合物5ブロモ2メチルピリミジン4カルボン酸の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物をシリカカラムに直接供して、これを石油エーテル、次いで石油エーテル中酢酸エチルで溶出して、白色固体の化合物0601120を得た。LCMS173M11HNMRδ259887工程42b2メチル5ピリミジン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601120、ビスジボロン、PdCl22および乾燥酢酸カリウムから黄色油状物の表題化合物0602120を調製した。LCMS221M11HNMRδ132264881工程42cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602120、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドからオフホワイト固体の表題化合物0603120を調製した。LCMS507M11HNMRδ131274325379394429514732886948工程42dNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603120および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物120を調製した。mp184~186°CLCMS494M11HNMRδ26932437639452174987690699481114実施例43:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程43a5ブロモ2エチルピリミジンプロピオニトリルを無水エタノールに溶解した後、HClガスを0°Cで4時間バブリングした。混合物を室温で一晩撹拌し、過剰なHClガスおよびエタノールを真空下で除去した。エーテルを添加して、固体物質を濾過し、エーテルで洗浄した。固体を乾燥させ、次いでエタノールに溶解させ、NH3ガスを0°Cで1時間バブリングし、溶液を濾過して、濾過液を元の体積の半分まで濃縮して、固体を濾過除去した。そのように得られた固体物質を再度濾過除去し濾過液を濃縮して、白色固体の塩酸プロピオンイミダミドを得た。GCMS71M11HNMRδ117240879909ナトリウムを注意深くエタノールに添加して、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液を調製した。上述の新たに調製したエタノール溶液を、塩酸プロピオンイミダミドの撹拌懸濁液に添加した。混合物を55°Cまで温めて、次いで加熱浴を取り除き、エタノール中のムコブロム酸の溶液を、一定温度が維持される速度で滴下して、次いでさらなるナトリウムエトキシド溶液を滴下した。冷却後、混合物を濾過して、蒸発させ、残渣を得て、これを塩酸と共に激しく振盪した。茶色沈殿物を濾過除去し、冷水で洗浄し、次いで凍結乾燥して、黄色固体の5ブロモ2エチルピリミジン4カルボン酸を得た。LCMS231M11HNMRδ125288905キシレン中の5ブロモ2エチルピリミジン4カルボン酸の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を直接シリカカラムに供して、これを石油エーテル、次いで石油エーテル中酢酸エチルで溶出して、黄色液体の化合物0601121を得た。1HNMR126287890工程43b2エチル5ピリミジン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601121、ビスジボロン、PdCl22および酢酸カリウムから黄色固体の表題化合物0602121を調製した。LCMS235M11HNMRδ127132291884工程43cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602121、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから黄色固体の表題化合物0603121を調製した。LCMS521M11HNMRδ129136300325379394429514732886951工程43dNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603121および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物121を調製した。mp153~156°CLCMS508M11HNMRδ1322973243763955217498759069521113実施例44:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程44a5ブロモ4メチルピリミジン2アミンクロロホルム中の2アミノ4メチルピリミジン、NBSの混合物を、室温で2時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。水を添加して、室温で30分間撹拌して、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体の化合物0601125を得た。LCMS188M11HNMRδ232679821工程44b4メチル5ピリミジン2アミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601125、ビスジボロン、PdCl22、酢酸カリウムから灰色固体の表題化合物0602125を調製した。LCMS236M11HNMRδ127237689830工程44cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサンおよび水中の050454、0602125、CsFおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603125を調製した。LCMS522M11HNMRδ138273331384396437520523735889893工程44d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603125および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物125を調製した。mp195~198°CLCMS509M11HNMRδ2623233743865206867428778819101121実施例45:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程45a24455テトラメチル132ジオキサボロラン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、1ブロモメトキシベンゼン、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602130を調製した。LCMS235M11HNMRδ13438370729741工程45bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0602130、050454、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603130を調製した。LCMS521M11HNMRδ130327376383392394429523706739749792799882工程45cNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603130および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物130を調製した。mp179~181°CLCMS508M11HNMRδ323377383393521707739742791808759021114実施例46:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程46a3フェノール化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、3ブロモフェノール、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602132を調製した。LCMS221M11HNMRδ134537696726736工程46bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0602132、050454、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603132を調製した。LCMS507M11HNMRδ130327376392429524684724748783888949工程46cNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603132および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物132を調製した。mp175~181°CLCMS494M11HNMRδ323376392519685724744782874951実施例47:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程47aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートTHF中の0603107の溶液にHCl水溶液を50°Cで添加して、混合物をこの温度で2時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で中和して、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮し、白色固体の表題の化合物0603134を得た。LCMS506M11HNMRδ130327340376393789524679719747769777888工程47b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603134および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物134を調製した。mp179~182°CLCMS493M11HNMRδ3243773965226987327477867918769071115実施例48:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程48aNアセトアミドジクロロメタン中の4ブロモベンジルアミンヒドロクロライドおよびEt3Nの溶液にCH3COClを0°Cで添加して、30°Cで2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0601135を得た。LCMS228M11HNMRδ200433626713743工程48bNベンジルアセトアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601135、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0602135を調製した。LCMS276M11HNMRδ127187426725762836工程48cメチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物0602135、050454、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、130°Cで2時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体のエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを得た。LCMS562M11HNMRδ136196333383394436529741754839847894上述のエチルエステルをTHF中に溶解して、次いでHCl水溶液を添加して、85°Cで12時間撹拌した。次いで混合物を0°Cで、NaOHによりpH4に調製して、濾過して、CH2Cl2で洗浄して、白色固体の2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボン酸を得た。固体をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS492M1上述の酸をMeOHに溶解した。SOCl2を上述の溶液に0°Cで添加して、還流で15時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して水を添加し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、CH2Cl2で抽出して、真空下で蒸発させて、黄色固体の化合物0603135を得た。LCMS506M11HNMRδ328383397520738834886工程48d2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603135および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物135を調製した。mp184~186°CLCMS507M11HNMRδ323376393520745749836875実施例49:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程49aNアセトアミドCH2Cl2中の3ブロモベンジルアミンヒドロクロライドおよびEt3Nの溶液に、CH3COClを0°Cで添加して30°Cで2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0601137を得た。LCMS228M11HNMRδ188425728743839工程49bNベンジルアセトアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601137、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から黄色固体の表題化合物0602137を調製した。LCMS276M11HNMRδ128185423733754757835工程49cメチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の0602137、050454、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、130°Cで2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分離して、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体のエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを得た。LCMS562M11HNMRδ128188327376392427523738749830843887上述のエチルエステルをTHFに溶解して、次いでHCl水溶液を添加して、85°Cで12時間撹拌した。次いで上述の混合物を0°CでNaOHによりpH4に調整して、CH2Cl2で洗浄し、白色固体の2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボン酸を得た。LCMS492M1該酸をMeOHに溶解した。SOCl2を上述の溶液に0°Cで添加し、還流で15時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して、水を添加し、NaHCO3でPH8に調製し、CH2Cl2で抽出し、真空下で蒸発させ、黄色固体の化合物0603137を得た。LCMS506M11HNMRδ327376382395524745831841888工程49d2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603137および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物137を調製した。mp173~176°CLCMS507M11HNMRδ323376394399520745750832838843875実施例50:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程50aフェニルメタノール化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、mブロモベンジルアルコール、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から黄色油状物の表題化合物0602138を調製した。LCMS252M181HNMRδ135166470738749774780工程50bエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602138、NaHCO3およびPd2Cl2から白色固体の表題化合物0603138を調製した。LCMS521M11HNMRδ130327377393459524529743750826837888工程50cNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603138および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物138を調製した。mp160~164°CLCMS508M11HNMRδ324377394459521528744827837875907実施例51:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程51a1ブロモ3ベンゼンTHF中のmブロモベンジルアルコールの溶液にNaHを0°Cで添加し、10分間撹拌し、次いでヨードメタンを添加した。得られた反応混合物を1時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを添加して、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、油状物の表題の化合物0601139を得た。1HNMRδ330441729740747764工程51b2フェニル4455テトラメチル132ジオキサボロラン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601139、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602139を調製した。1HNMRδ128328440735742758763工程51cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602139、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603139を調製した。LCMS535M11HNMRδ130327333376393428450523745749831834887工程51dNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603139および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から橙色固体の表題の化合物139を調製した。mp178~181°CLCMS522M11HNMRδ3243333773934515217437478318348759051112実施例52:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程52aフェニルメタノール化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、メタノール、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602140を調製した。LCMS217MOH1HNMRδ128451523732762工程52bエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602140、NaHCO3およびPdCl2から白色固体の表題化合物0603140を調製した。LCMS521M11HNMRδ128325374390426456521526741746834885工程52cNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603140および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物140を調製した。mp218~223°CLCMS508M11HNMRδ3233763914565195277428348749081113実施例53:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程53a2ブロモベンジルアセテートCH2Cl2中のoブロモベンジルアルコールの溶液に塩化アセチルおよびTEAを0°Cで添加して、次いで2時間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、黄色固体の表題の化合物0601141を得た。1HNMRδ209510729740747764工程53b2ベンジルアセテート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601141、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から油状物の表題化合物0602141を調製した。LCMS277M11HNMRδ128203523734737789770工程53cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602141、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0603141を調製した。LCMS521M11HNMRδ129326374388428475524544735744745762792887工程53dNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603141および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物141を調製した。mp173~176°CLCMS508M11HNMRδ3233733884755205457357427467617928749051112実施例54:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程54a3ブロモベンズアミドDMSO中のmブロモベンゾニトリルの溶液に30H2O2およびK2CO3を0°Cで添加して、室温で30分間撹拌した。混合物を水に注いで、濾過して、固体を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体の化合物0601142を得た。LCMS200M11HNMRδ741750770785803806工程54b3ベンズアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601142、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から固体の表題化合物0602142を調製した。LCMS248M11HNMRδ131734746779798804819工程54cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602142、Pd2Cl2およびNaHCO3から黄色固体の表題化合物0603142を調製した。LCMS534M11HNMRδ138332387403437520577637739755796859884893工程54d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603142および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物142を調製した。LCMS521M11HNMRδ3252773793953975227447507567978138528768969031093実施例55:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程55a3ブロモNメチルベンズアミド無水CH2Cl2中のMeNH2HClおよびEt3Nの懸濁液を0°Cに冷却し、mブロモベンゾイルクロライドで処理した。混合物を室温に温め4時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体の化合物0601144を得た。LCMS214M11HNMRδ278743772783800857工程55bNメチル3ベンズアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601144、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から白色固体の表題化合物0602144を調製した。LCMS262M11HNMRδ121277747779794814851工程55cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、化合物0602144、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題化合物0603144を調製した。LCMS548M11HNMRδ130282328377395428524752756791851856882888工程55dNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して0603144および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物144を調製した。mp215~217°CLCMS535M11HNMRδ281325378395522750756791851856876882実施例56:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程56aNアセトアミドCH2Cl2中の4ブロモアニリンの溶液に塩化アセチルおよびTEAを0°Cで添加して、2時間撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、茶色固体の表題の化合物0601150を得た。LCMS214M11HNMRδ2057467571012工程56bNフェニルアセトアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601150、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から白色固体の表題化合物0602150を調製した。LCMS262M11HNMRδ1272047581003工程56cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物050454、0602150、炭酸水素ナトリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、マイクロウェーブ照射下、120°Cで2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで洗浄して、白色固体のエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを得た。LCMS548M11HNMRδ1292063263753914285227457678318871010THF中の上述のエチルエステルの溶液にHCl水溶液を40°Cで添加して、2時間撹拌し、反応混合物をNaHCO3で中和してCH2Cl2で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物0603150を得た。LCMS506M11HNMRδ129324373386427520659736807886工程56d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603150および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物150を調製した。mp183~186°CLCMS493M11HNMRδ322374387427520550659736807886実施例57:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程57a24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートおよび新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から灰色固体の表題の化合物157を調製した。mp228~230°CLCMS535M11HNMRδ20732437739151974476883187590610121113実施例58:24チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程58a2クロロNフェニルチエノ32dピリミジン4アミンCH3CN中の化合物0110の懸濁液にEt3Nおよびアニリンを室温で添加した。混合物を50°Cで一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の化合物0701164を得た。LCMS262M11HNMRδ7207427698271016工程58bTertブチル2クロロチエノ32dピリミジン4イルカルバメートTHF中の化合物0701164および2Oの溶液に室温でDMAPを添加して、3時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の化合物0702164を得た。LCMS362M11HNMRδ144731739743756848工程58cTertブチル2クロロ6ホルミルチエノ32dピリミジン4イルカルバメート化合物0702164をTHFに懸濁して、50°Cに冷却した。温度を30°C未満に保ちながら混合物にLDA溶液を滴下して、1時間撹拌し、次いでDMFを50°Cで添加した。混合物をさらに30分間撹拌した。飽和水性NH4Clを50~60°Cで滴下した。酢酸エチルを混合物に添加し、飽和水性NH4Cl、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色味がかった固体の化合物0703164を得た。LCMS390M11HNMRδ1467307367438431021工程58dTertブチル2クロロ6チエノ32dピリミジン4イルカルバメートMeOHTHF中の0703164の溶液に、室温でNaBH4をゆっくり添加して、30分間攪拌した、溶媒を除去後、残渣を水で洗浄し、濾過して、白色固体の0704164を得た。LCMS392M11HNMRδ144480602728737745工程58eアミノ2クロロチエノ32dピリミジン6イルメチルメタンスルホネートTHF中の0704164およびEt3Nの溶液にMsClを氷浴温度で添加した。白色固体を有する混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を除去後、残渣を水で洗浄し、濾過して白色固体の0705164を得た。LCMS470M1工程58f2クロロ6メチルNフェニルチエノ32dピリミジン4アミン化合物0705164をMeOH中の32MeNH2の溶液に溶解した。この溶液を室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で洗浄し、濾過して、白色固体の0706164を得た。LCMS305M1工程58gエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートCH3CN中の化合物0706164および化合物0305の溶液に室温でEt3Nを添加して、一晩撹拌した。濃縮後、残渣を水で洗浄し、濾過して、白色固体の化合物0707164を得た。LCMS455M11HNMRδ131325429523715737742764888998工程58hエチル24チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0706164、化合物01073、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0708164を調製した。LCMS537M11HNMRδ1333314315317167417477627657798218638929661316工程58i24チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0708164および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から淡白色固体の表題の化合物164を調製した。mp232~235°CLCMS524M11HNMRδ32752771674174775976577882187888190796411151314実施例59:24チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程59a2クロロNチエノ32dピリミジン4アミンTHF中の化合物0110の懸濁液にtBuOKおよびピリジン2アミンを室温で添加した。混合物を50°Cで一晩撹拌して、混合物を石油エーテル中酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の化合物0701168を得た。LCMS263M11HNMRδ7187437878338401094工程59bTertブチル2クロロチエノ32dピリミジン4イルカルバメート化合物0702164について記載されたものと同様の手順を使用して、0701168、2OおよびDMAPから白色固体の表題の化合物0702168を調製した。LCMS363M11HNMRδ144736764797834854工程59cTertブチル2クロロ6ホルミルチエノ32dピリミジン4イルカルバメート化合物0703164について記載されたものと同様の手順を使用して、0702168、LDA溶液およびDMFから明黄色固体の表題の化合物0703168を調製した。LCMS391M11HNMRδ14674177668008408491012工程59dTertブチル2クロロ6チエノ32dピリミジン4イルカルバメート化合物0704164について記載されたものと同様の手順を使用して、0703168およびNaBH4から白色固体の表題の化合物0704168を調製した。LCMS393M11HNMRδ144484605734743765796833工程59eアミノ2クロロチエノ32dピリミジン6イルメチルメタンスルホネート化合物0705164について記載されたものと同様の手順を使用して、0704168、Et3NおよびMsClから白色固体の表題の化合物0705168を調製した。LCMS471M11HNMRδ144331568737765774799836工程59f2クロロ6メチルNチエノ32dピリミジン4アミン化合物0706164について記載されたものと同様の手順を使用して、MeOH中の0705168および32MeNH2から白色固体の表題の化合物0706168を調製した。LCMS306M11HNMRδ232397715726783838971工程59gエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0707164について記載されたものと同様の手順を使用して、0706168および化合物0305から白色固体の表題の化合物0707168を調製した。LCMS456M11HNMRδ1313254295217137407848308881084工程59hエチル24チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0707168、化合物01073、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題化合物0708168を調製した。LCMS538M11HNMRδ133329430526712775778482383388910391319工程59i24チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0708168および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から淡白色固体の表題の化合物168を調製した。mp200~203°CLCMS525M11HNMRδ334530719755762747791800830841884904914104611011325実施例60:56ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルNヒドロキシペンタンアミドの調製工程60aTertブチル4ピペラジン1カルボキシレートメタノール中の化合物0110、tertブチル1ピペラジンカルボキシレートおよびトリエチルアミンの混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過して、粗生成物の第1のバッチとして固体を得た。母液を濃縮して、水で希釈して、粗生成物の第2のバッチとして固体を回収した。合わせた生成物を乾燥させ、黄色固体の化合物080130を得た。LCMS355M11HNMRδ143353395741832工程60bTertブチル4ピペラジン1カルボキシレート化合物080130をTHF中に懸濁し、70°Cに冷却して、次いでLDA溶液を滴下し、反応温度を65°C未満に維持した。次いで混合物を1時間撹拌した。反応温度を65°C未満に維持しながら混合物にDMFを滴下した。得られた混合物を30分間撹拌し、飽和水性NH4Clにより、50~60°Cでクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NH4HCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の化合物080230を得た。LCMS383M11HNMRδ1433553998291021工程60cTertブチル4チエノ32dピリミジン4イルピペラジン1カルボキシレートMeOH中の化合物080230の懸濁液にNaBH4をゆっくり0°Cで10分以内に添加した。形成された澄んだ溶液を10分間撹拌して、蒸発させた。残渣を水で洗浄して、濾過し、白色固体の化合物080330を得た。LCMS385M11HNMRδ143352392481596722工程60dTertブチル42クロロチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1カルボキシレートジクロロメタン中の化合物080330およびPPh3の懸濁液に、室温でNBSを添加した。混合物を室温で2時間撹拌して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の化合物080430を得た。LCMS447M11HNMRδ142352390510749工程60eTertブチル4ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1カルボキシレートアセトニトリルおよびDMF中の化合物080430、化合物0103およびK2CO3の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物の黄色固体の化合物080530を得て、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。LCMS531M11HNMRδ142259290315352391731工程60f2クロロ6ピペラジン1イルメチル4チエノ32dピリミジンTHF中の化合物080530の溶液に、濃塩酸を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。01M水性HClで洗浄した後橙色の層を廃棄した。水層を固体NaHCO3でpH7に調整し、ジクロロメタンで抽出した。抽出中、溶液の色が橙色から無色に変わるまで少量のメタノールを添加した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の化合物080630を得た。LCMS431M11HNMRδ257283290314382390728工程60gエチル5ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルペンタノエートDMF中の化合物080630、エチル5ブロモペンタノエートおよびトリエチルアミンの混合物を80°Cで2時間撹拌した。撹拌しながら混合物を水に注いだ。濾過により固体を回収して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の化合物080730を得た。LCMS560M11HNMRδ118146156232246257290314388405729工程60hエチル56ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルペンタノエート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の080730、化合物01073、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題化合物080830を調製した。LCMS641M11HNMRδ1191511562332582913173944067477668218881320工程60i56ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルNヒドロキシペンタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、080830および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物30を調製した。mp142~145°CLCMS628M11HNMRδ15319923525929131739440274776681682288810361320実施例61:66ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルNヒドロキシヘキサンアミドの調製工程61aエチル6ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルヘキサノエート化合物080730について記載されたものと同様の手順を使用して、0806、エチル6ブロモヘキサノエートおよびトリエチルアミンから黄色固体の表題化合物080731を調製した。LCMS573M11HNMRδ118129145154229250257290314388405729工程61bエチル66ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルヘキサノエート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の080731、化合物01073、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題化合物080831を調製した。LCMS655M11HNMRδ1171201522322582913173954014057487668218881320工程61c66ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルNヒドロキシヘキサンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、080831および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物31を調製した。mp140~145°CLCMS642M11HNMRδ12815119623326029131739440174776682186888810351320実施例62:76ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルNヒドロキシヘプタンアミドの調製工程62aエチル7ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルヘプタノエート化合物080730について記載されたものと同様の手順を使用して、0806、エチル7ブロモヘプタノエート、トリエチルアミンから黄色固体の表題化合物080732を調製した。LCMS587M11HNMRδ118128145152229246257290314389405729工程62bエチル76ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルヘプタノエート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の080732、化合物01073、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題化合物080832を調製した。LCMS669M11HNMRδ1181301521552302572913173944067477668218881319工程62c76ピペラジン1イルメチルチエノ32dピリミジン4イルピペラジン1イルNヒドロキシヘプタンアミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、080832および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物32を調製した。mp131~134°CLCMS656M11HNMRδ12914919523526029131739574776681682288810351320実施例63:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程63aNアセトアミドTHF中の2アミノ5ブロモピリジンの溶液にピリジンおよび無水酢酸を室温で添加して、一晩撹拌した。混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白色固体の表題の化合物を得た。LCMS215M21HNMRδ2097978068411064工程63bNピリジン2イルアセトアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601112、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から黄色固体の表題の化合物0602112を調製した。LCMS263M11HNMRδ1302107968098511065工程63cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602112、NaHCO3、2PdCl2からオフホワイト固体の表題の化合物0603112を調製した。LCMS549M11HNMRδ138225331387401436520738828870928工程63d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603112および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物112を調製した。mp197~201°CLCMS536M11HNMRδ2133243763935217468188648759241072実施例64:2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程64a5ブロモNNジメチルピリジン2アミンTHF中の5ブロモピリジン2アミンの溶液にNaHを0°Cで添加して、10分間撹拌し、その後CH3Iを添加して1時間撹拌した。水を添加して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物を得た。LCMS203M21HNMRδ299661762812工程64bNNジメチル5ピリジン2アミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601114、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から黄色固体の表題の化合物0602114を調製した。LCMS167M811HNMRδ127305658767832工程64cエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602114、NaHCO3、2PdCl2からオフホワイト固体の表題の化合物0603114を調製した。LCMS535M11HNMRδ138318330384399436518658737849893925工程64d2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603114および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物114を調製した。mp190~195°CLCMS522M11HNMRδ3103233743895196897408378759091114実施例65:2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程65aTertブチルメチルカルバメートテトラクロロメタン中の5ブロモ2メチルピリミジン、NBS、ジベンゾイルペルオキシドの混合物を36時間還流した。真空下で溶媒を除去して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の5ブロモ2ピリミジンを得た。1HNMRδ449872メタノール中の5ブロモ2ピリミジンの溶液をアンモニア水溶液に添加して、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、次いでエタノールを添加した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン、トリエチルアミン、Boc2O、DMAPを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の0601124を得た。LCMS232M561HNMRδ138428730895工程65bTertブチルピリミジン2イルメチルカルバメート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601124、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から黄色油状物の表題の化合物0602124を調製した。LCMS198M1371HNMRδ132139433730887工程65cエチル2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602124、NaHCO3、2PdCl2から白色固体の化合物エチル2メチルピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを調製した。LCMS622M11HNMRδ139149333387401437468521579740894962CH2Cl2中の上述の化合物の溶液にTFAを添加して、室温で4時間撹拌した。水を添加して、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶化させ、オフホワイト固体の0603124を得た。LCMS522M11HNMRδ128326375394426523751886954工程65d2ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603124および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物124を調製した。mp300°CLCMS509M11HNMRδ317317374392395519748873953実施例66:Nヒドロキシ2メチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程66aエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサンおよび水中の050454、フェニルボロン酸、Cs2CO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603129を調製した。LCMS491M11HNMRδ130328376394429524747750838841889工程66bNヒドロキシ2メチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603129および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物129を調製した。mp199~200°CLCMS478M11HNMRδ323376393520747839875実施例67:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程67aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4メトキシルフェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から黄色固体の表題の化合物0603131を調製した。LCMS521M11HNMRδ130327375382391429522702745833888工程67bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603131および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物131を調製したmp247°CLCMS509M11HNMRδ3243753773823903925207027438348759081112実施例68:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程68aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール、トルエンおよび水中の050454、4ヒドロキシルフェニルボロン酸、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題の化合物0603133を調製した。LCMS507M11HNMRδ130327375390429522684743823888981工程68bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603133および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物133を調製した。mp185~195°CLCMS494M11HNMRδ323375390519684740823875990実施例69:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程69a2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、エチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートおよび新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物136を調製した。mp178~180°CLCMS549M11HNMRδ189323376391431520734745833841875実施例70:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程70a4ブロモベンズアミドDMSO中の4ブロモベンゾニトリルの溶液に30H2O2およびK2CO3を0°Cで添加して、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて、白色固体の化合物0601143を得た。LCMS200M11HNMRδ748767781806工程70b4ベンズアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601143、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPdCl22から表題の化合物0602143を調製した。LCMS248M11HNMRδ131743773787803工程70cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602143、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題の化合物0603143を調製した。LCMS534M11HNMRδ130328377393428524745751797807843888工程70d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603143および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物143を調製した。mp200~202°CLCMS521M11HNMRδ325377394521746749797808844876実施例71:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程71aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4シアノフェニルボロン酸、NaHCO3、2PdCl2からオフホワイト固体の表題の化合物0603146を調製した。LCMS516M11HNMRδ139332387402436521739774853893工程71b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603146および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物146を調製した。mp214~216°CLCMS503M11HNMRδ3243773955227517958548759131111実施例72:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程72aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4クロロフェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から黄色固体の表題の化合物0603147を調製した。LCMS525M11HNMRδ130327376392429524750754840888工程72b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603147および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物147を調製した。mp153~153°CLCMS512M11HNMRδ3243753773913935217477548398769071114実施例73:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程73aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4イソプロピルフェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から黄色固体の表題の化合物0603148を調製した。LCMS533M11HNMRδ124130290298327376392429523734748830888工程73bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603148および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物148を調製した。mp155°CLCMS520M11HNMRδ1242922983243753773913935207347468308769081110実施例74:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程74aエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4フェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から黄色固体の表題の化合物0603149を調製した。LCMS569M11HNMRδ130327328376378395397429525754803861888工程74bNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603149および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物149を調製した。mp206~208°CLCMS556M11HNMRδ3243263773965227528038618759061113実施例75:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程75aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4フルオロフェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603200を調製した。LCMS509M11HNMRδ131324380394430513704708730834837886工程75b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603200および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物200を調製した。mp168~170°CLCMS496M11HNMRδ3233763925207287327468418458749051112実施例76:Nヒドロキシ2メチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程76aエチル2メチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4メチルフェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603201を調製した。LCMS505M11HNMRδ131234323379393429512719731824886工程76bNヒドロキシ2メチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603201および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物201を調製した。mp170~172°CLCMS492M11HNMRδ235322375390519727743827873実施例77:Nヒドロキシ2フェニルチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程77aエチル2フェニルチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、4トリフルオロメチルフェニルボロン酸、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603202を調製した。LCMS559M11HNMRδ132324381396430512734763845886工程77bNヒドロキシ2フェニルチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603202および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物202を調製した。mp222~223°CLCMS546M11HNMRδ3233763945217507848578749061113実施例78:Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程78a4ブロモNメチルベンゼンアミンおよび4ブロモNNジメチルベンゼンアミンTHF中の4ブロモベンゼンアミンおよびK2CO3の溶液に室温でヨウ化メチルを添加し、一晩撹拌した。水を反応混合物に添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の0601151、LCMS187M11HNMRδ263585648720および白色固体の0601152を得た。LCMS201M11HNMRδ287665729工程78bNメチル4ベンゼンアミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601151、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物0602151を調製した。LCMS234M11HNMRδ124267604648739工程78cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602151、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603151を調製した。LCMS520M11HNMRδ130273326375388429521610658739815888工程78dNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603151および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物151を調製した。mp218~220°CLCMS507M11HNMRδ2733753875186116587378158759061113実施例79:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程79aNNジメチル4ベンゼンアミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601152、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物0602152を調製した。LCMS248M11HNMRδ125293666748工程79bエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602152、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603152を調製した。LCMS534M11HNMRδ122297322374387414517675737820873工程79c2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603152および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物152を調製した。mp208~210°CLCMS521M11HNMRδ298323376389518676739822875907実施例80:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程80a4ブロモNエチルベンゼンアミンCH3CN中の4ブロモベンゼンアミンおよびヨードエタンの溶液にK2CO3を添加した。混合物を60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色油状物の化合物0601153を得た。LCMS200M11HNMRδ113297573648717工程80bNエチル4ベンゼンアミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601153、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物0602153を調製した。LCMS248M11HNMRδ113303594649737工程80cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602153、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603153を調製した。LCMS534M11HNMRδ117229309325373387427520602658737812887P49工程80d2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603153および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物153を調製した。mp185~187°CLCMS521M11HNMRδ1183093233753875186026597368138749061113実施例81:2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程81a4ブロモNNジエチルベンゼンアミン開始物質として4ブロモベンゼンアミンおよびヨードエタンを使用して化合物0601153を作製する合成手順にしたがって、表題の化合物0601154を合成した。LCMS228M11HNMRδ105330658722工程81bNNジエチル4ベンゼンアミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601154、ビスジボロン、酢酸カリウムおよびPd2Cl2から白色固体の表題の化合物0602154を調製した。LCMS276M11HNMRδ106124334660744工程81cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602154、Pd2Cl2、NaHCO3から白色固体の表題の化合物0603154を調製した。LCMS562M11HNMRδ112129325340374387427520669739818887工程81d2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603154および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物154を調製した。mp192~196°CLCMS549M11HNMRδ1123233413753875186707378198749061111実施例82:Nヒドロキシ2フェニルチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程82a1ピロリジンDMF中の4ブロモアニリン、Cs2CO3、14ジブロモブタンの混合物を60°Cで一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物の化合物0601155を得た。LCMS226M11HNMRδ194318647727工程82b1フェニルピロリジネート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601155、ビスジボロン、AcOK、PdCl22から黄色固体の表題の化合物0602155を調製した。LCMS274M11HNMRδ125195323649746工程82cエチル2フェニルチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール、トルエンおよび水中の050454、0602155、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題の化合物0603155を調製した。LCMS560M11HNMRδ130198326330375390429522659740821888工程82dNヒドロキシ2フェニルチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603155および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物155を調製した。mp187~192°CLCMS547M11HNMRδ1973233303763885186597378218759061112実施例83:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程83a4ベンゼン12ジアミン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、4ブロモベンゼン12ジアミン、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから黄色固体の表題の化合物0602156を調製した。LCMS235M11HNMRδ123438482646677688工程83bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602156、NaHCO3、CsF、2PdCl2から白色固体の表題の化合物0603156を調製した。LCMS521M11HNMRδ130326375387429455489521654736752763888工程83c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603156および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物156を調製した。mp222~225°CLCMS508M11HNMRδ321375387454488514653733752762873実施例84:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程84aTertブチル4ブロモ1Hインドール1カルボキシレートMeCN中の4ブロモインドール、2O、DMAPおよびEt3Nの溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、有機層を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物の化合物0601176を得た。1HNMRδ164667728748780808工程84bTertブチル41Hインドール1カルボキシレート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601176、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから白色固体の表題の化合物0602176を調製した。1HNMRδ134164698733758772820工程84cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサンおよび水中の050454、0602176、Cs2CO3およびPd2Cl2から白色固体の化合物tertブチル4ピリミジン2イルアミノメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル1Hインドール1カルボキシレートを調製した。LCMS630M11HNMRδ130165328378393429525744755772777825888上述の固体、トリフルオロ酢酸の混合物を室温で1時間撹拌した。10水性NaOHによりpH7に調整し、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色固体の化合物0603176を得た。LCMS530M11HNMRδ1313293793944305267197437538118891123工程84d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603176および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物176を調製した。mp200~212°CLCMS517M11HNMRδ32637939452271974375281287790711141124実施例85:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程85aTertブチル4ブロモインドリン1カルボキシレート4ブロモオキシインドールおよびTHF中のBH3の溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を0°Cに冷却して、30mLのメタノールで希釈して、次いで12NHClを添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌して、10水性NaOHによりpH8~9に調整した。混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムに通して洗浄した。粗生成物を10HClに溶解した。NaHCO3により水層をpH7に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、油状物の4ブロモインドリンを得た。LCMS200M11HNMRδ290346586643664683上述で得られた4ブロモインドリンおよびMeCN中の2Oの混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解して、水およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の0601177を得た。1HNMRδ150302394712756工程85bTertブチル4インドリン1カルボキシレート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601177、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから白色固体の表題の化合物0602177を調製した。LCMS290M551HNMRδ135157324394720728788工程85cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサンおよび水中の050454、0602177、Cs2CO3およびPd2Cl2から白色固体の化合物tertブチル4ピリミジン2イルアミノメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルインドリン1カルボキシレートを調製した。LCMS632M11HNMRδ130152327355387394429523726746781789887上述の生成物およびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を10水性NaOHでpH7に調整し、CH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オフホワイト固体の0603177を得た。LCMS532M11HNMRδ130327341375386429523558658701747888工程85dNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603177および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物177を調製した。mp146~156°CLCMS519M11HNMRδ3243423753875205576587017437488769071113実施例86:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程86aTertブチル6ブロモ23ジヒドロベンゾb14オキサジン4カルボキシレートエタノール中の化合物4ブロモ2ニトロフェノールおよびSnCl2の混合物を70°Cで2時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、飽和水性NaHCO3でpH7に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、灰色固体の2アミノ4ブロモフェノールを得た。LCMS188M11HNMRδ479648655671926DMF中の生成物2アミノ4ブロモフェノール、12ジブロモエタンおよびK2CO3の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄して、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の5ブロモ2ベンゼンアミンを得た。LCMS294M11HNMRδ379425506663677682DMF中の生成物5ブロモ2ベンゼンアミンおよびK2CO3の混合物を60°Cで4時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄して、濃縮して黄色油状物の6ブロモ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジンを得た。LCMS214M11HNMRδ326408606656669THF中の生成物6ブロモ34ジヒドロ2Hベンゾb14オキサジン、Boc2O、Et3N、DMAPの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物の化合物0601182を得た。LCMS258M551HNMRδ149378421683712801工程86bTertブチル623ジヒドロベンゾb14オキサジン4カルボキシレート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601182、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから油状物の表題の化合物0602182を調製した。LCMS306M551HNMRδ127149379423688725813工程86cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール、トルエンおよび水中の050454、0602182、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の化合物tertブチル6ピリミジン2イルアミノメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イル23ジヒドロベンゾb14オキサジン4カルボキシレートを調製した。LCMS648M11HNMRδ130152326375383392428523693745802880888ジクロロメタン中の上述で調製した化合物の溶液にCF3COOHを添加して、室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性NaHCO3、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0603182を得た。LCMS548M11HNMRδ130326330375389417428522592670742756768888工程86d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603182および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物182を調製した。mp170~183°CLCMS535M11HNMRδ3233303753894175195916707407577688759071101実施例87:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程87aTertブチル5ブロモ1Hベンゾdイミダゾール1カルボキシレートDMF中の4ブロモベンゼン12ジアミンの溶液にトリメチルオルトホルメートおよび濃HClを添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和水性NaHCO3でpH7に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト固体の5ブロモ1Hベンゾdイミダゾールを得た。LCMS197M11HNMRδ7337557798261261THF中の上述で調製した5ブロモ1Hベンゾdイミダゾールの溶液にBoc2O、Et3NおよびDMAPを添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物の0601187を得た。LCMS241M551HNMRδ165757773788803870工程87bTertブチル51Hベンゾdイミダゾール1カルボキシレート化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601187、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから無色油状物の表題の化合物0602187を調製した。LCMS289M551HNMRδ132165765774797837869工程87cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール、トルエンおよび水中の050454、0602187、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の化合物0603187を調製した。LCMS531M11HNMRδ1303283783954295247507658328648881259工程87d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603187および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物187を調製した。mp231~239°CLCMS518M11HNMRδ32537939552174876583186487690911031259実施例88:Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程88aNNジアセトアミドCH2Cl2中の4ブロモベンゼン12ジアミンおよびEt3Nの溶液に0°CでCH3COClを添加して、30°Cで2時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体の0601199を得た。LCMS271M11HNMRδ208728750783938工程88bNN12フェニレンジアセトアミド化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して0601199、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから黄色固体の表題の化合物0602189を調製した。LCMS319M11HNMRδ128207741770779936工程88cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602199、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の化合物エチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを調製した。LCMS605M11HNMRδ130211327376392430524748776815850888845THF中の上述で調製した化合物の溶液に6MHClを添加して、40°Cで10時間撹拌した。混合物を飽和水性Na2CO3により、0°CでpH8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物0603199を得た。LCMS545M11HNMRδ138260330385401436518738760836867892工程88dNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603199および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物199を調製した。mp230~233°CLCMS532M11HNMRδ25132437839352174775082584887690911001233実施例89:Nヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程89a5ブロモ1Hベンゾdイミダゾール2オン14ジオキサン中の4ブロモベンゼン12ジアミン、CDIの混合物を40°Cで1時間撹拌した。混合物を濾過して石油エーテルおよびジクロロメタンで洗浄し、白色固体の化合物0601186を得た。LCMS213M11HNMRδ6867067081077工程89b51Hベンゾdイミダゾール2オン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601186、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから黄色固体の表題の化合物0602186を調製した。LCMS261M11HNMRδ12769171772810651077工程89cエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602186、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物0603186を調製した。LCMS547M11HNMRδ13032737739142852369974679780888810711080工程89dNヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603186および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物186を調製した。mp272~275°CLCMS534M11HNMRδ32337739152070074479880987510711082実施例90:Nヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程90a5ブロモインドリン2オン5ブロモインドール23ジオン、エチレングリコールおよびヒドラジン一水和物の混合物にKOHを添加した。反応混合物を80°Cで4時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、氷水に注ぎ、混合物を12N塩酸でpH1~2に調整して、室温で12時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得て、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の0601194を得た。LCMS214M11HNMRδ3516767347381049工程90b5インドリン2オン化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、0601194、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから黄色固体の表題の化合物0602194を調製した。LCMS260M11HNMRδ1273466817501054工程90cエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサンおよび水中の050454、0602194、Cs2CO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603194を調製した。LCMS546M11HNMRδ1303273573763914295236907448288881059工程90dNヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603194および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物194を調製した。mp270°CLCMS533M11HNMRδ3243573773915206907428268761052実施例91:Nヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程91a41Hピラゾール化合物0602107について記載されたものと同様の手順を使用して、4ブロモピラゾール、ビスジボロン、Pd2Cl2およびAcOKから黄色固体の表題の化合物0602196を調製した。LCMS195M11HNMRδ1257931309工程91bエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602196、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題の化合物0603196を調製した。LCMS481M11HNMRδ1303263733884285217388048308881307工程91cNヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603196および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物196を調製した。mp214~217°CLCMS468M11HNMRδ32337338751873580583087490711111307実施例92:Nヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドの調製工程92a3ブロモ11HピロールTHF中のnBuLiの溶液を、N2雰囲気下で無水THF中のピロールの撹拌溶液に78°Cで添加した。次いで混合物を室温に温めて、この温度で10分間撹拌した。混合物を再度78°Cに冷却して、撹拌しながらクロロトリイソプロピルシランを滴下した。次いで混合物を室温に温めて、さらに30分間撹拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の油状物の11Hピロールを得た。LCMS224M11HNMRδ098140620680THF中の上述で調製した11Hピロールの溶液にNBSを78°Cで添加して、得られた混合物を78°Cで2時間撹拌した。混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。混合物を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の化合物0601197を得た。LCMS302M11HNMRδ098147626682689工程92b11Hピロール3イルボロン酸THF中のnBuLiの溶液を、無水THF中の0601197の撹拌溶液に78°C、N2雰囲気下で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。混合物にトリメチルボレートを滴下した。次いで混合物を室温に温めて、さらに1時間撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、油状物の粗製化合物0602197を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS268M1工程92cエチル2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の050454、0602197、NaHCO3、2PdCl2から黄色固体の表題の化合物0603197を調製した。LCMS480M11HNMRδ1283243713844275186656777337478861107工程92dNヒドロキシ2チエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603197および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物197を調製した。mp175~189°CLCMS467M11HNMRδ32137238351566567573074687390511051111実施例93:24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミドの調製工程93aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603107について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサンおよび水中の050453、4フェニルアミン、Cs2CO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603211を調製した。LCMS492M11HNMRδ129375389427487553660728809883工程93b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物3について記載されたものと同様の手順を使用して、0603211および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物211を調製した。mp217~223°CLCMS479M11HNMRδ3763894845536607278908518669051109実施例9434モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルNヒドロキシアクリルアミド工程94a7ブロモチエノ32dピリミジン24ジオンブロミンをAcOH中の化合物0109の溶液に室温で添加した。添加後、反応を70°Cに加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、氷水に注いだ。得られた混合物を濾過して水で洗浄した。固体を飽和Na2S2O3溶液に懸濁して、30分間撹拌して、濾過した。固体を水および飽和NaHCO3溶液で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体の1001を得た。LCMS2470M11HNMRδ82211401151工程94b7ブロモ24ジクロロチエノ32dピリミジンPOCl3中の化合物1001の混合物を還流まで12時間加熱した。過剰なPOCl3を真空下で除去し、残渣を砕いた氷に注ぎ、濾過して黄色固体の表題の化合物1002を得た。LCMS2848M11HNMRδ886工程94c4モルホリン化合物1002を室温でメタノール中に懸濁した。モルホリンを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、その後濾過した。固体を水、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ黄色固体の化合物1003を得た。LCMS3360M11HNMRδ377392852工程94d4モルホリン化合物1003を、濃H2SO4に0°Cで一滴ずつ添加した。次いで、発煙HNO3を上記溶液に0°Cで、15~30分かけて滴下した。得られた溶液を0°Cで2時間撹拌した後、砕いた氷に注いだ。得られた混合物を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄色固体の1004を得た。LCMS3710M11HNMRδ378394工程94e2クロロ4モルホリノチエノ32dピリミジン6アミンメタノール中の化合物1004、スズ粉末および濃HClの混合物を、透明な溶液になるまで50°Cで1時間撹拌した。さらなるスズ粉末および濃塩酸を溶液に添加して、得られた混合物を50°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、濾過し、淡黄色固体の化合物1005を得た。LCMS2710M11HNMRδ369594715工程94fメチル3スルファモイルフェニルアクリレートTHF中の1006217および1005の混合物にNaHを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物に水を添加して、30分間撹拌した。得られた混合物をHOAcで中和して濾過した。回収した固体をMeOHに溶解して、H2SO4を添加した。反応混合物を3時間還流して、濃縮した。残渣を水で処理して濾過した。固体を水で洗浄して乾燥させ、表題の化合物1007217を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。工程94gメチル34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリレートDMSO中の1007217、5ピリミジン2アミン、飽和NaHCO3およびPd4の混合物を130°C、N2下で5時間撹拌した。反応混合物に水を添加して、HOAcで中和した。沈殿を濾過により回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物1008217を得た。1HNMRδ37337639567174766782899工程94h34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルNヒドロキシアクリルアミドCH2Cl2中の1008217および新たに調製したNH2OHの混合物を0°Cで2時間撹拌した。反応混合物を12Mの水性HClでpH6~7に調整して濾過した。ケークを分取HPLCで精製して、黄色固体の表題の化合物94を得た。Mp300°CLCMS555M11HNMRδ3753926306517307457667818999081082実施例9534モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルNヒドロキシアクリルアミド工程95aメチル3フェニルアクリレートDMF中の3ニトロベンズアルデヒド、酢酸メチルエステルの溶液に、NaOMeを添加した。反応をTLCでモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をHCl水溶液でpH1に調整し、蒸発させた。得られた固体を水で洗浄し、黄色固体のメチル3アクリレートを得た。50EtOH中のメチル3アクリレート、Fe、濃HClの溶液を2時間還流した。完了時に、溶液をセライトで濾過し、EtOHで洗浄した。濾過物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体のメチル3アクリレートを得た。AcOH中のメチル3アクリレートの溶液に濃HClを添加した。得られた混合物をEtOHドライアイス浴で10°Cに冷却した。内部温度が5°Cを超えないような速度でNaNO2溶液を滴下して、ジアゾ化反応溶液を形成した。飽和が明らかになるまでHOAcの表面下にSO2を導入した。溶液にCuClを添加して、黄緑色懸濁液が青緑色になるまでSO2の導入を続け、0°Cに冷却した。反応混合物に上述で調製されたジアゾ化溶液を一部ずつ添加し、30分間反応を続けた。反応混合物を氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の1006218を得た。1HNMRδ384657766772785804816工程95bメチル3スルファモイルフェニルアクリレートTHF中の1006218および1005の混合物にNaHを添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物に水を添加して30分間撹拌した。得られた混合物をHOAcで中和して濾過した。回収した固体をMeOHに溶解して、H2SO4を添加した。反応混合物を3時間還流し、濃縮した。残渣を水で処理して濾過した。固体を水で洗浄して乾燥させ、黄色固体の表題の化合物1007218を得た。1HNMRδ370379667672766774788804817工程95cメチル34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリレート化合物1008217について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO中の1007218、5ピリミジン2アミン、飽和NaHCO3およびPd4から黄色固体の表題の化合物1008218を調製した1HNMRδ379383401640672742762778788798813903工程95d34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルNヒドロキシアクリルアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1008218および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物218を調製したMp300°CLCMS555M11HNMRδ37539561365574775577077979890091510151081134実施例96Nヒドロキシ34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリルアミド工程96aメチル34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリレートDMSO中の1007218および0602221の撹拌混合物にPd4および飽和水性NaHCO3を添加した。得られた混合物を120°Cで4時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸によりpH6~7に調整した。沈殿を濾過により回収した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物1008221を得た。1HNMRδ371376392398668697752760773785794810843846902工程96bNヒドロキシ34モルホリノチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリルアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1008221および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物を調製したMp300°CLCMS5692M11HNMRδ3773946556977477577727807998459029061078実施例97Nヒドロキシ3424モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリルアミド工程97a3424モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリル酸メチルエステル化合物1008221について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO中の1007217、0602221、Pd4および飽和NaHCO3から黄色固体の表題の化合物1008222を調製したLCMS5682M11HNMRδ372376393575671696767781785845902工程97bNヒドロキシ3424モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルスルファモイルフェニルアクリルアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1008222および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物222を調製したMp300°CLCMS5692M11HNMRδ3723753876046446837407567738479031079実施例9844モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノNヒドロキシブタンアミド工程98atertブチル2クロロ4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルカルバメート化合物1005および2OをDMF中に取り、続いてNaHを添加した。得られた混合物を0°Cで3時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応の完了後、混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た。LCMS3710M11HNMRδ1513753846641126工程98bエチル44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノブタノエート1101、エチル4ブロモブタノエートおよびCs2CO3の混合物をDMF中に取り、100°Cで2時間加熱した。反応混合物に水を添加して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を濃縮して、粗生成物1102225を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。トルエン、エタノールおよび水の混合溶媒中の化合物1102225、5ピリミジン2アミン、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、130°Cで35時間加熱した。反応混合物を濃縮して残渣をEtOAcとH2Oの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をDCMEtOAcにより溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1103225を得た。HNMRδ128160208211240244387398402417526685927工程98c44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノNヒドロキシブタンアミドTFA中の化合物1103225の溶液を室温で5時間撹拌した。次いで混合物を飽和NaHCO3で中和して、ジクロロメタンで抽出した。濃縮後、白色固体の粗製の1104225を得て、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。粗製1104225をNH2OHメタノール溶液およびDCMに取り、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸でpH6~7に調整し、固体を回収した。粗生成物を分取HPLCで精製して、オフホワイト固体の表題の化合物225を得た。Mp220~230°CLCMS4310M11HNMRδ1811832052073153173753766026997498729051040実施例9944モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノNヒドロキシブタンアミド工程99a5tertブトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルエステルDMF中の化合物1101、エチル5ブロモペンタノエートおよびCs2CO3の混合物を100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAcとH2Oの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。濃縮後、黄色固体の粗生成物1102226を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1HNMRδ125159160180234386388395414665工程99b524モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルtertブトキシカルボニルアミノペンタン酸エチルエステルトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒中の1102226、5ピリミジン2アミン、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物をN2でフラッシュして、130°Cで35時間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の1103226を得た。LCMS558M11HNMRδ125159176190236386392400414530676926工程99c44モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノNヒドロキシブタンアミド化合物1103225について記載されたものと同様の手順を使用して、1103226およびTFAから、続いて新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液で処理してオフホワイト固体の表題の化合物226を調製したmp175~180°CLCMS4450M11HNMRδ1571993173753776016997508679041035実施例100Nヒドロキシ5ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタンアミド工程100aエチル5ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタノエートトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒中の1102226、Nメチル5ピリミジン2アミンおよびPd2Cl2の混合物をN2雰囲気下、90°Cで3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮して、残渣をジクロロメタン中メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の表題の生成物を得た。1HNMRδ116153160180236287378390396404699752914工程100bエチル5ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタノエート1103227およびTFAの混合物を室温で15時間撹拌した。反応の完了時に混合物に水を10°Cで添加した。次いで30NaOHで混合物をpH10~12に調整し、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た。1HNMRδ116160165234287318320375376406602741747909工程100cNヒドロキシ5ピリミジン5イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタンアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1104227および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物227を調製したmp206~210°CLCMS4590M11HNMRδ1571591002863143183753766017417478689091036実施例101Nヒドロキシ5ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタンアミド工程101aエチル5ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタノエートトルエンEtOHH2O中の1102226、メチル5ピリジン2イルアミン、NaHCO3およびPd2Cl2の混合物をN2で脱気し、110°Cで一晩加熱した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の1103228を得た。LCMSM1571工程101bエチル5ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタノエート化合物1104227について記載されたものと同様の手順を使用して、1103228およびTFAから黄色固体の表題の化合物1104228を調製したLCMSM1471工程101cNヒドロキシ5ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタンアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1104228および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物228を調製したMp199~201°CLCMS438M11HNMRδ1582002823163755996476837438238728961039実施例102Nヒドロキシ54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタンアミド工程102aエチル54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタノエートトルエンEtOHH2O中の1102226、2メチル5ピリミジン、NaHCO3およびPd2Cl2の混合物をN2下、120°Cで5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の表題の化合物を得た。工程102bエチル54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタノエート化合物1104227について記載されたものと同様の手順を使用して、1103229およびTFAから白色固体の表題の化合物1104229を調製した。工程102cNヒドロキシ54モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノペンタンアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1104229および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物229を調製したMp248~252°CLCMS4440M11HNMRδ1582002012693183763806097608719441028実施例103624モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサン酸ヒドロキシアミド工程103a6tertブトキシカルボニルアミノヘキサン酸エチルエステル化合物1102226について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF中の1101、エチル6ブロモヘキサノエートおよびCs2CO3から黄色固体の表題の化合物1102232を調製した1HNMRδ116130137152155165224230326374384390404690工程103b624モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルtertブトキシカルボニルアミノヘキサン酸エチルエステル化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の1102232、5ピリミジン2アミン、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物1103232を調製したLCMS5722M11HNMRδ125139145159δ167180232385391400414675927工程103c624モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサン酸エチルエステル化合物1104227について記載されたものと同様の手順を使用して、1103232およびTFAから白色固体の表題の化合物1104232を調製したLCMS4722M11HNMRδ117135140155161229313318370375δ404599δ691δ739904工程103d624モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサン酸ヒドロキシアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1104232および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物232を調製したmp220~225°CLCMS4590M11HNMRδ13013714916219631531737639161172869091039118実施例104624モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサン酸ヒドロキシアミド工程104a6tertブトキシカルボニル24モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサン酸エチルエステルトルエン、エタノールおよび水中の化合物1102232、0602221、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物を窒素でフラッシュして、120°Cで一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、EtOAcと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1103233を得た。LCMS5862M1工程104bエチル64モルホリノチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサノエート化合物1104227について記載されたものと同様の手順を使用して、1103233およびTFAから白色固体の表題の化合物1104233を調製したLCMS4865M11HNMRδ126130145146180230234330340384390400414462622679855910工程104c624モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘキサン酸ヒドロキシアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1104233および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物233を調製したmp125~130°CLCMS473M11HNMRδ1321341511601941983143163743793916036887488518679081034実施例105724モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘプタン酸ヒドロキシアミド工程105a7tertブトキシカルボニルアミノヘプタン酸エチルエステル化合物1102226について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF中の1101、エチル7ブロモヘプタノエートおよびCs2CO3から黄色固体の表題の化合物1102234を調製したLCMS5272M1工程105b724モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルtertブトキシカルボニルアミノヘプタン酸エチルエステル化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の1102234、5ピリミジン2アミン、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物1103234を調製したLCMS586M11HNMRδ125140141159163176230385390400413538676926工程105c724モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘプタン酸エチルエステル化合物1104227について記載されたものと同様の手順を使用して、1103234およびTFAから白色固体の表題の化合物1104234を調製したLCMS4863M1工程105d724モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルアミノヘプタン酸ヒドロキシアミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、1104234および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物234を調製したmp235~240°CLCMS4730M11HNMRδ1231351481591953123193743755996977438649041032実施例106Nヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程106aメチルアミンメタノール中の0112の溶液に、窒素雰囲気下でメタノール中のメチルアミン溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去して、粗製固体生成物を得て、これを窒素下でメタノールおよびTHFに溶解した。水素化ホウ素ナトリウムを一部ずつ添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、水を添加した。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣を6MHClに溶解し、30分間撹拌した。水溶液を塩化メチレンで数回洗浄して、NaOHでpH9~10に調整した。沈殿固体を濾過により回収し、乾燥させ、明黄色固体を得た。LCMS299M11HNMRδ232374388396724工程106b2メチルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステル0503、CH3CNおよび0305の混合物を室温で撹拌した。次いでジイソプロピルエチルアミンを添加して、溶液を一晩撹拌して、蒸発させた。塩化メチレンを添加した後、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣に酢酸エチルを添加し、混合物を氷水浴中で50分間撹拌した。白色固体の表題の生成物0504を回収した。LCMS449M11HNMRδ130325371383429521739887工程106cエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートNメチル5ピリジン2アミン、0504、NaHCO3およびPd2Cl2の混合物をトルエンEtOHH2O中に溶解した。次いで、反応物をマイクロ波下、120°Cで2時間撹拌した。水を混合物に添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物0603111を得た。LCMS521M11HNMRδ128281324373386427520648691739825886890工程106dNヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、0603236および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から茶色固体の表題の化合物111を調製したmp193~195°CLCMS508M11HNMRδ283323374389520650692739827875901907実施例107Nヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程107a1エタノンTHF中の化合物0111の溶液に78°CでnBuLiTHFの溶液を滴下した。反応混合物を室温で約30分間撹拌した。DMAを添加して、反応混合物を室温までゆっくり温め、2時間撹拌した。反応混合物を冷HCl水溶液に注いだ。溶液から粗生成物が沈殿し、濾過により回収し、黄色固体の表題の化合物を得た。工程107b1NメチルエタンアミンMeOH中の1201の懸濁液にMeNH2MeOHを添加した。反応混合物を45°Cで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHTHFに溶解した。得られた溶液にMgSO4、NaBH4を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を添加した。混合物をHClでpH5~6に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を、水性NaOHでpH8~9に調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体の粗生成物を得た。これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。工程107cエチル2エチルアミノピリミジン5カルボキシレートジオキサン中の1202の溶液に0305およびDIPEAを添加した。反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフで精製して、白色固体の表題の化合物を得た。1HNMRδ131171301370382429650738888工程107dエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエンEtOHH2O中の化合物1203および化合物0602237の撹拌混合物にPd2Cl2およびNaHCO3を添加した。得られた混合物を120°Cに加熱して5時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体の表題の化合物1113271を得た、1HNMRδ139174299305384397436489645662733846893917工程107eNヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキサミド1204237および新たに調製したメタノール中NH2OHの混合物を室温で05時間撹拌した。混合物を2M水性HClでpH5~6に調整して濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物111237を得た。Mp270~275°CLCMS522M11HNMRδ1712842983743886456256907398278769029061113実施例108Nヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド工程108a2プロパン2オールTHF中の0111の懸濁液に、70°CでnBuLiヘキサンの溶液を滴下した。懸濁物を20°Cで45分間撹拌した。得られた赤色溶液を再度冷却し、次いで70°Cで乾燥アセトンを添加して20°Cで5時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1205を得た。LCMS3141M11HNMRδ156374389594722工程108bNプロパン2イルホルムアミドTMSCN中の1205の懸濁液に濃H2SO4を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、NH3H2Oで塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の表題の化合物1206を得た。LCMS3411M11HNMRδ169374386723798871工程108c2プロパン2アミンMeOH、H2Oおよび濃HCl中の1206の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、水に再度溶解し、飽和NaHCO3で中和して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1207を得た。LCMS313M11HNMRδ149240374389723工程108dエチル2プロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレートジオキサン中の1207、0305およびDIPEAの混合物を120°Cで48時間加熱した。次いで反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の表題の化合物1208を得た。LCMS4633M11HNMRδ125182370381423720871工程108eエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、EtOHおよび水中の1208、0602237、NaHCO3およびPdCl22の混合物。懸濁液を120°Cで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1210240を得た。LCMS535M11HNMRδ125185283374387422650688724827869901工程108fNヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミドCH2Cl2中の1210240および新たに調製したNH2OHMeOH溶液の混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を濾過して酢酸でpH7に調整した。混合物に水を添加して、化合物240を濾過により回収した。mp200~205°CLCMS522M11HNMRδ1832833743866496887238278348538979011095実施例109Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程109aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0504、1メチル41HピラゾールおよびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603246を調製した。工程109bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物217について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン中の0603246および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物246を調製した。mp164~169°CLCMS482M11HNMRδ3223733863905187357978318759091115実施例110Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程110aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1204237について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の1208、2メトキシ5ピリジン、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから黄色固体の表題の化合物1210247を調製したLCMS5360M11HNMRδ131174303375391~393430650692748757889915工程110bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、1210247および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明るいピンク色の固体の表題の化合物247を調製したLCMS5230M11HNMRδ170297332373~375391~393646691745857876915実施例111Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド工程111aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1204237について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、EtOHおよび水中の1208、0602222、NaHCO3およびPdCl22から白色固体の表題の化合物1210250を調製したLCMS5363M11HNMRδ130191381396399428697736862874920工程111bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の1210250および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物247を調製したLCMS523M11HNMRδ1903813963996977368438609049201110実施例112Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド工程112aエチル2プロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレートNaHDMSを乾燥THF中の化合物1208の溶液に70°Cで添加し、次いでMeOTfを添加した。得られた混合物を70°Cで05時間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の表題の化合物1209を得た。LCMS4773M11HNMRδ124189348369371378380421716865工程112bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、EtOHおよび水中の1209、6メトキシピリジン3イルボロン酸、NaHCO3およびPdCl22の混合物を120°Cで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物1211251を得た。LCMS5504M11HNMRδ123193350374376388390392420690725855865912工程112cNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の1210250および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物251を調製したmp175~178°CLCMS5374M11HNMRδ1913463733743863903926907248538578919121091実施例113224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホニルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド工程113a2クロロ4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホニルクロライドTHF中の0111の懸濁液に、78°Cでヘキサン中のnBuLiの25M溶液を窒素下でゆっくり添加した。得られたスラリーを40°Cまで温めて、透明な茶色溶液が観察された。溶液を50°Cまで冷却してSO2Cl2をゆっくり添加した。得られた溶液を40°Cで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の化合物1301を得た。LCMS3538M11HNMRδ375389727工程113b2クロロ4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホン酸アミド1301をメタノール中のNH3の溶液に取り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中2メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1302を得た。LCMS3350M11HNMRδ377392775815工程113c2ピリミジン5カルボン酸エチルエステルジクロロメタン中の1302、0305およびTEAの混合物を還流で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物1303を得た。LCMS4850M11HNMRδ127379394427764871工程113d224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホニルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステル化合物1211251について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサンおよび飽和NaHCO3中の1303、6メトキシピリジン3イルボロン酸およびPd4から灰色固体の表題の化合物1304252を調製した1HNMRδ128380392400429693802858899916工程113e224モルホリン4イルチエノ32dピリミジンスルホニルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、1304252および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物252を調製したmp259~265°C。LCMS5453M11HNMRδ3813964006937998588849169181123実施例11424モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程114a5ブロモ2エトキシピリジンエタノール中の新たに調製したナトリウムエトキシドの溶液を25ジブロモピリジンで処理し、還流で28時間加熱した。混合物を濃縮して、ジクロロメタンと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させ、化合物0601255を得た。LCMS2020M1工程114b2エトキシ5ピリジン無水14ジオキサン中の化合物0601255、ビスジボロン、PdCl2および酢酸カリウムのスラリーを110°Cで一晩加熱した。反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物を得た。1HNMRδ129129434676785838工程114cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0504、0602255、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから白色固体の表題の化合物0603255を調製した1HNMRδ131137376387392430440524687746856888913工程114d24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、0603255および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物255を調製したmp162~165°CLCMS5230M11HNMRδ1343243753924375206887448568759049121112実施例115Nヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程115a2エタノールNMP中の25ジブロモピリジンの撹拌溶液にNaHを0°Cで一部ずつ添加した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。エチレングリコールを添加した。得られた混合物を110°Cで4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、EtOAcと水の間で分配した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の0601256を得た。LCMS2180M11HNMRδ345348392395439442670766816工程115b2ピリジン2イルオキシエタノール乾燥ジオキサン中の0601256、ビスジボロン、KOAcおよびPdCl2の混合物をN2で脱気して90°Cで4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁して、30分間撹拌して濾過した。濾過物を濃縮して、ヘキサンEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状物の0602256を得たジボロン含有。LCMS2660M11HNMRδ1334387394448451677795850工程115cエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエンEtOHH2O中の0602256、0504、NaHCO3およびPd2Cl2からオフホワイト固体の表題の化合物0603256を調製したLCMS552M1工程115dNヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、0603256および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物256を調製したmp143~145°CLCMS5390M11HNMRδ324375392435484~4875206907448578769069121126実施例1162エトキシピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程116a25ピリジントルエン中の0602256およびPBr3の混合物を80°Cで3時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却して、pH7~8になるまで水性NaHCO3をゆっくり添加し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、ピンク色固体の粗製0601257を得た。LCMS3281M11HNMRδ124365425656760770工程116bエチル2エトキシピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート0601257をMe2NHに取り、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、黄色固体の粗製0602257を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。トルエンEtOHH2O中の0602257、0504、NaHCO3およびPd2Cl2の混合物をN2で脱気して、110°Cで3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁し、濾過した。濾過物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体の0603257を得た。工程116c2エトキシピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603257および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物257を調製した。mp140~143°CLCMS566M11HNMRδ2212563233753904125166467408178308638801111実施例117Nヒドロキシ2エトキシピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程117aNメチル2ピリジン2イルオキシエタンアミン0601257およびMeNH2の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製の0602258を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS2791M11HNMRδ124313406408460464684792804工程117bエチル2エトキシピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエンEtOHH2O中の0602258、0504、NaHCO3およびPd2Cl2から灰色固体の表題の化合物0603258を調製したLCMS565M11HNMRδ138319332387399415437476520693732871878893工程117cNヒドロキシ2エトキシピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603258および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物258を調製した。mp170~175°CLCMS5523M11HNMRδ298323371377390392432519694739842845868871実施例1182ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程118a25ピリジンDMF中の0601257およびNaN3の混合物を60°Cで2時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をトルエンに溶解して次の工程に直接使用した。LCMS2911M1工程118bエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエンEtOHH2O中の0602259、0504、NaHCO3およびPd2Cl2の混合物をN2で脱気して、110°Cで3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残渣をCH2Cl2MeOHで溶出するクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物エチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを得た。これをメタノールに溶解し、次の工程に直接使用し得た。LCMS5773M1MeOH中のエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートおよびPdCの混合物をH2下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。濾過物を濃縮し、明黄色固体の表題の化合物0603259を得た。LCMS551M11HNMRδ138315331384387394397412436518663727837851893工程118c2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603259および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物259を調製した。mp110~115°CLCMS5383M11HNMRδ289323375390401519647737832863875実施例119Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程119a5ブロモ2メトキシピリミジン5ブロモ2クロロピリミジンおよびナトリウムメトキシドをメタノールに取り、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで水を添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後に表題の化合物を得た。工程119b2メトキシ5ピリミジン0601261、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2の混合物を圧力容器中の14ジオキサンに取り、100°Cで5時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで溶出するシリカパッドで濾過した。濃縮後、白色固体の表題の化合物を得た。工程119cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、エタノール、水、トルエン中の0504、0602261、NaHCO3、ビスパラジウムクロライドから灰色固体の表題の化合物0603261を調製した。工程119dNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、0603261および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物261を調製した。mp215~220°CLCMS5100M11HNMRδ3243743763923954005207468759049421112実施例120Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程120aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1204237について記載されたものと同様の手順を使用して、1203、602、NaHCO3、ビスパラジウムクロライド、エタノール、水、トルエンから灰色固体の表題の化合物1204262を調製したLCMS5372M11HNMRδ131174303374394400430652751889942工程120bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルエチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、1204262および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物262を調製した。mp210~215°CLCMS5241M11HNMRδ172298374392400648748876941実施例121Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド工程121aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1204237について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、EtOHおよび水中の1208、ボロン酸エステル、NaHCO3およびPdCl22から白色固体の表題の化合物1210263を調製したLCMS5373M1工程121bNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の1210263および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物263を調製した。mp202~207°CLCMS5243M11HNMRδ1843743924007318388438528989411095実施例12224モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程122aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1204237について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、EtOHおよび水中の1208、ボロン酸エステル、NaHCO3およびPdCl22から白色固体の表題の化合物1210269を調製したLCMS5204M1工程122b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルプロパン2イルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の1210269および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物269を調製した。LCMS5073M11HNMRδ1823283743855486607198078338538961094実施例123224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホニルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド工程123a224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホニルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステルジオキサンおよび飽和NaHCO3中の1303、4アニリンおよびPd4の混合物をN2雰囲気下、110°Cで3時間撹拌した。完了時、反応を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1304271を得た。LCMS5423M11HNMRδ128379396427662785808889工程123b224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6スルホニルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、1304271および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物271を調製した。mp197~205°CLCMS5292M11HNMRδ3793946607838088769161118実施例12424モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程124aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート無水ジオキサン中の4ブロモ2クロロアニリン、ビスジボロン、PdCl2およびKOAcの混合物を圧力容器中、100°Cで3時間加熱した。得られた溶液を濾過して、固体をCH2Cl2で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。得られた深茶色固体をトルエン、EtOHおよび水中の0504、NaHCO3およびPdCl22と混合した。懸濁液を圧力容器中、130°Cで一晩加熱した。室温に冷却後CH2Cl2および水を添加して、混合物を濾過した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た。LCMS5403M11HNMRδ131324374389429522575685740807818887工程124b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603275および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物275を調製した。mp241~246°CLCMS5274M11HNMRδ321374387516574685736807817872実施例12524モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程125aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の4ブロモ2フルオロアニリン、ビスジボロン、PdCl2およびKOAc、次いでトルエン、EtOHおよび水中の0504、NaHCO3およびPdCl22から明黄色固体の表題の化合物0603276を調製したLCMS5243M11HNMRδ131327375389430522555684679740797791888工程125b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603276および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物276を調製した。mp203~206°CLCMS511M11HNMRδ3233823885185536796837377917968749021108実施例12624モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程126aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の4ブロモ2ニトロアニリン、ビスジボロン、PdCl2およびKOAc、次いでトルエン、EtOHおよび水中の0504、NaHCO3およびPdCl22から橙色固体の表題の化合物0603278を調製した。工程126b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の1112432および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明るいピンク色固体の表題の化合物278を調製した。mp202~206°CLCMS5385M11HNMRδ324377391519710744769837874900実施例12724モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程127aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO中の2アミノ5ブロモフェノール、44445555オクタメチル22ビ、KOAcおよびPdCl2、次いでDMSO中の0504、2アミノ5フェノール、飽和NaHCO3およびPd4から黄色固体の表題の化合物0603279を調製した。工程127b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の1112473および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物279を調製した。mp214~218°CLCMS509M11HNMRδ320376388517649658664744773869実施例12824モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程128a2アミノ5ブロモベンゾニトリル2アミノベンゾニトリルをジクロロメタン中に取った。NBSを添加して、0°Cで3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。1HNMRδ622675742758工程128bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート無水14ジオキサン中の0601280、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2の混合物を90°Cに12時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、茶色固体の粗生成物0602280を得て、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。トルエンエタノール水中の0602280、0504、NaHCO3、PdCl22の混合物を140°Cで一晩撹拌した。反応混合物を濾過して真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の0603280を得た。LCMS5314M11HNMRδ131327375391429522644687741829834888工程128c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603280および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物280を調製した。mp237~240°CLCMS5180M11HNMRδ323375389518686687738829833874実施例129224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド工程129a1エタノンジクロロメタン中の1エタノンの混合物にNBSを添加した。得られた混合物を0°Cに冷却し、次いでH2SO4を添加した。これを室温まで温めて、一晩撹拌した。反応混合物に水を添加して、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチルヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の表題の化合物を得た。mp87~89°C1HNMRδ256631756733780工程129b12アミノ5フェニルエタノン無水ジオキサン中の0601281、ビスジボロン、PdCl2およびKOAcの混合物を、圧力容器中100°Cで4時間加熱した。反応混合物を濾過して、固体をCH2Cl2で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の0602281を得た。mp45~48°C1HNMRδ133262649660766818工程129c224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステル化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、EtOHおよび水中の0602281、0504、NaHCO3およびPdCl22から明黄色固体の表題の化合物0603281を調製したLCMS5484M1工程129d224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603281および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から淡黄色固体の表題の化合物281を調製した。mp156~158°CLCMS535M11HNMRδ2613233763905196847407538278789021109実施例13024モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程130a26ジフルオロ4アニリン化合物0602281について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の4ブロモ26ジフルオロアニリン、44445555オクタメチル22ビ、KOAcおよびPdCl2からオフホワイト固体の表題の化合物0602282を調製した。1HNMRδ131391722725工程130bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエンEtOHH2O中の0602282、0504、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603282を調製した1HNMRδ131328376377389391430523559742786888工程130c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603282および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物282を調製した。mp190~193°CLCMS529M11HNMRδ3233753895185627397858749021108実施例131224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド工程131a4ブロモ3フルオロフェニルアミン3フルオロアニリン、NBSをジクロロメタンに取った。濃H2SO4を添加した。得られた混合物を0°Cで4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水性NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た。LCMS190M11HNMRδ553634645718工程131b224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステル化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、無水14ジオキサン中の0601283、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2、次いでトルエンエタノール水中の3フルオロ4フェニルアミン、0504、NaHCO3、PdCl22から明黄色固体の表題の化合物0603283を調製した。LCMS524M11HNMRδ131325372385388428520634643738783790886工程131c224モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603283および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物283を調製した。mp195~197°CLCMS511M11HNMRδ3223713743843875185746346437367858749021101実施例13224モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程132a3クロロ4アニリン化合物0602281について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の4ブロモ3クロロアニリン、44445555オクタメチル22ビ、KOAcおよびPdCl2から明黄色固体の表題の化合物0602284を調製した。1HNMRδ384133649644751工程132bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエンEtOHH2O中の0602284、0504、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603284を調製した1HNMRδ131372387429523561657667741760888工程132c24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603284および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明るい黄褐色固体の表題の化合物284を調製した。mp179~183°CLCMS5270M11HNMRδ322372387519561657667739760873実施例1332フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程133aメタノール無水THF中の2アミノ5ブロモ安息香酸の溶液をTHF中のLiAlH4の混合物に、N2保護下、0°Cで滴下した。得られた混合物を室温に温め、2時間撹拌した。0°Cで反応混合物にNa2SO410H2Oを添加して反応をクエンチした。得られた混合物を濾過して、濾過物を濃縮し、オフホワイト固体の表題の化合物0601285を得た、mp103~106°C。さらに精製することなく粗生成物を次の反応工程に使用した。1HNMRδ461656719726工程133bフェニルメタノール化合物0602281について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の0601285、ビスジボロン、AcOK、PdCl22から黄色固体の表題の化合物0602285を調製した。LCMS2503M11HNMRδ131440466666751758工程133cエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の0602285、0504、NaHCO3、Pd2Cl2から明黄色固体の表題の化合物0603285を調製したmp215~217°CLCMS5363M11HNMRδ133377392330432450504522533670740807819892工程133d2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603285および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物285を調製した。mp195~200°CLCMS5230M11HNMRδ317376389446518533867737804816874実施例1342フェニル4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド工程134a2エトキシtブチルジメチルシランジクロロメタン中の2エタノールの溶液に、氷水浴温度でイミダゾールを添加し、次いで窒素保護下でTBSClを添加した。TLCにより反応が1時間で完了したことを示した。反応混合物を濾過した。濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、明るい色の油状物の表題の生成物を得た。工程134b232エトキシフェニル4455テトラメチル132ジオキサボロラン化合物0602281について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の0601289、ビスジボロン、KOAcおよびPdCl2からオフホワイト固体の表題の化合物0602289を調製した。工程134c2フェニル4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステル0602289、0504およびNaHCO3の混合物を10mlのトルエン、エタノールおよび水に取り、次いでPd2Cl2を添加した。得られた混合物を120°Cで一晩加熱した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応混合物を、セライトで濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。粗生成物をヘキサン酢酸エチルで抽出するカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体の2エトキシフェニル4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステルを得た。LCMS665M12エトキシフェニル4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸エチルエステルをTHFに取り、次いでテトラブチルアンモニウムフルオライドを添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCにより反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をヘキサン酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の表題の化合物を得た。mp216~220°CLCMS5513M11HNMRδ138331386399402420437519701735739801805892工程134e2フェニル4モルホリン4イルチエノ32dピリミジン6イルメチルメチルアミノピリミジン5カルボン酸ヒドロキシアミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、CH2Cl2中の0603289および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物289を調製した。mp148~152°CLCMS5380M11HNMRδ3243753783924064855207057387467927978759021109実施例135Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程135a2エタノールDMF中の3ブロモベンゼンチオール、2ブロモエタノールおよびCs2CO3の混合物を50°Cに一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、濾過した。濾過物を水で洗浄して乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物を得た。1HNMRδ312377714726734751工程135bエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の0601290、ビスジボロン、AcOKおよびPdCl22、次いでトルエン、エタノール、水中の0504、0602290、NaHCO3、Pd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0603290を得た。mp144~147°CLCMS5672M11HNMRδ130310359364376393429491524743745819833887工程135cNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、0603290および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物290を調製した。mp188~192°CLCMS5540M11HNMRδ3103243583633763924995207437498188328759081115実施例13624モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程136aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の3ブロモ4フルオロフェノール、ビスジボロン、PdCl2およびKOAc、次いでトルエン、EtOHおよび水中の0504、NaHCO3およびPdCl22から灰色固体の表題の化合物0603292を調製した。LCMS5252M11HNMRδ130327374388429524683707742888948工程136b24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、0603292および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄褐色固体の表題の化合物292を調製した。mp250~255°CLCMS512M11HNMRδ3243733885216837067427458759049451111実施例137Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程137a2ニトロ5フェノール化合物0602281について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の5ブロモ2ニトロフェノール、44445555オクタメチル22ビ、KOAcおよびPdCl2から黄色固体の表題の化合物0602293を調製した。LCMS2662M11HNMRδ144680684804工程137bエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物1103226について記載されたものと同様の手順を使用して、ジオキサン中の0602293、0504、飽和NaHCO3およびPd4から黄色固体の表題の化合物0603293を調製したLCMS5523M11HNMRδ136376386435530700733752785894工程137cNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、0603293および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から黄色固体の表題の化合物293を調製した。mp258~261°CLCMS559M11HNMRδ323369379520690720744779874実施例138Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程138aエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート1エタノン、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2を無水14ジオキサンに取り、100°Cまで3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物を茶色固体として単離し、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。トルエンエタノール水中の0602294、0504、NaHCO3、PdCl22の混合物を130°Cで一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト固体のエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートを得た。LCMS5333M11HNMRδ131266330376380392397429479484524740749749807863888890無水THF中のエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート、NaBH4の混合物を室温で05時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、白色固体の粗生成物0603294を得て、さらに精製することなく次の反応工程に直接使用した。LCMS5354M11HNMRδ131138328376380392397429479484524740749749823826839888工程138bNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン中の0603294および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から明黄色固体の表題の化合物294を調製した。mp168~171°CLCMS5220M11HNMRδ1373243773934815207397478258388759021109実施例1392フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド工程139aエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、14ジオキサン中の1エタノン、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2、次いでエタノール、水、トルエン中の0504、NaHCO3、ビスパラジウムクロライドから明黄色固体の表題の化合物0603295を調製した。工程139b2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノNヒドロキシピリミジン5カルボキサミド0603295、NaBH4およびTHFの混合物を室温で2時間撹拌した。反応物に水を添加し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮後、オフホワイト固体の粗生成物を得て、さらに精製することなく次の反応工程に使用した。ヒドロキシエチル中間体をNH2OHメタノール溶液に取り、1時間撹拌した。反応混合物を酢酸でpH6に調整し、次いで濃縮した。残渣を水で粉砕し、濾過した。粗生成物を分取HPLCで精製して、白色固体の表題の化合物295を得た。mp230~235°CLCMS5400M11HNMRδ1343233723753873904785217217437487968749151113実施例140Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程140aエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO中の1エタノール、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2、次いでトルエンエタノール水中の0504、NaHCO3、PdCl22からオフホワイト固体の表題の化合物0603296を調製した。LCMS5350M11HNMRδ131137328376378392395428478484517524524739744745822826839890工程140bNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン中の0603296および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物296を調製した。mp168~172°CLCMS5220M11HNMRδ137322377393481520524741748825839875実施例141Nヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程141aエチル2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート化合物0603275について記載されたものと同様の手順を使用して、DMSO中の1エタノール、44445555オクタメチル22ビ、KOAc、PdCl2、次いでトルエンエタノール水中の0504、NaHCO3、PdCl22からオフホワイト固体の表題の化合物0603297を調製した。LCMS5350M11HNMRδ130137328375378392395428478484517524524739744745822826839890工程141bNヒドロキシ2フェニル4モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物237について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン中の0603297および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物297を調製した。mp169~173°CLCMS5220M11HNMRδ1373253773934804845215227407488258398759051114実施例1422Nピリミジン2イルピペリジン4イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボキサミド工程142a2クロロ4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボン酸0112をジクロロメタンに懸濁し、次いでmCPBAを添加した。得られた混合物を還流まで24時間加熱した。完了時、混合物を室温まで冷却し、12体積まで濃縮した。混合物を濾過し、粗製の黄色固体を得て、これをヘキサン酢酸エチル11から再結晶化して、明黄色固体の表題の化合物を得た。1HNMRδ3743378392395786工程142bエチル2メチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレートジクロロメタン中の1401、0401およびTBTUの懸濁液に、0°CでDIPEAを添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。粗生成物を水で粉砕して、濾過して、白色固体の表題の化合物を得た。1HNMRδ115143178182182184298315377393425428475478802878902906工程142cエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボキサミドメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレート1402、4アニリンおよびPd2Cl2を、トルエン、エタノールおよび水に取り、N2雰囲気下、120°Cで2時間撹拌した。完了時、反応を氷水浴で冷却し、次いで水を添加した。1時間の撹拌後、濾過により固体を回収し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の表題の化合物を得た。1HNMRδ110140180200298310321325380399426475479555662806810877895工程142d2Nピリミジン2イルピペリジン4イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボキサミド1403307を新たに調製したNH2OHメタノール溶液およびジクロロメタンに取った。得られた混合物を密封し、室温で4時間撹拌した。完了時、反応液をHCl水溶液でpH7~8に調整した。水を添加し、その後濾過して、黄色固体の生成物を得た。mp232~238°CLCMS5900M11HNMRδ1091791932932993213313803964725556628078128668951103実施例143Nピリミジン2イルピペリジン4イルメチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボキサミド工程143aエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボキサミドメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレート化合物1403307について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の1402、Nメチル5ピリジン2アミン、NaHCO3およびPd2Cl2から黄色固体の表題の化合物0403308を調製した。1HNMRδ116120129178182195200284301321324379398426476652691811827876891904工程143bNピリミジン2イルピペリジン4イルメチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6カルボキサミド化合物307について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン中の1403308および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物308を調製した。mp215~218°CLCMS6050M11HNMRδ1161231781821901942842933213243803984726516968118278668969041105実施例144Nヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6スルホンアミドメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキサミド工程144aエチル2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6スルホンアミドメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキシレート化合物1403307について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中に入れた1404、Nメチル5ピリジン2アミン、NaHCO3および4Pdから黄色固体の表題の化合物0405310を調製した。LCMS6540M11HNMRδ107~113128176~179278~300380397425472652697760782829834875904工程144bNヒドロキシ2ピリジン3イル4モルホリノチエノ32dピリミジン6スルホンアミドメチルピペリジン1イルピリミジン5カルボキサミド化合物307について記載されたものと同様の手順を使用して、ジクロロメタン中の1405310および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物310を調製した。Mp190~197°CLCMS6410M11HNMRδ102~111174~177283~294379397467652699782828863903実施例145Nヒドロキシ21Hベンゾdイミダゾール5イルベンゾbチオフェン2イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程145a5ブロモ21Hベンゾdイミダゾール4ブロモベンゼン12ジアミン、TFAおよび水性HClの混合物を還流まで一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。LCMS2650M11HNMRδ7527697951420工程145bエチル21Hベンゾdイミダゾール5イルベンゾbチオフェン2イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート無水14ジオキサン中の0601318、44445555オクタメチル22ビ、PdCl2、KOAcの混合物を100°Cで一晩撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。茶色固体の粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。上記粗製のボロネート、0504、PdCl22、NaHCO3の混合物をトルエンエタノール水に取り、130°Cで3時間撹拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイト固体の表題の化合物を得た1HNMRδ130328377381395397428524750775848848873887工程145cNヒドロキシ21Hベンゾdイミダゾール5イルベンゾbチオフェン2イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド化合物307について記載されたものと同様の手順を使用して、0603318および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液からオフホワイト固体の表題の化合物318を調製した。mp300°CLCMS586M11HNMRδ32537738039539752275077078884485286588187690211091403実施例146Nヒドロキシ5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシペンタンアミド工程146a5ペンタン酸エチルエステルDMF中の4ブロモフェノール、Cs2CO3、5ブロモペンタン酸エチルエステルの混合物を80°Cで4時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物の表題の化合物1502319を得た。1HNMRδ125181235239393413676735工程146bエチル5フェノキシペンタノエート無水ジオキサン中の1502319、ビスジボロン、PdCl22、KOAcの混合物を還流まで一晩加熱した。反応混合物をEtOAcヘキサンで希釈して30分間撹拌した。これを濾過して、固体を除去し、濃縮して茶色固体の表題の化合物1503319を得た。1HNMRδ128133182237399413687773工程146cエチル5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシペンタノエートトルエン、エタノールおよび水中の1503319、0113、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物をN2雰囲気下、108°Cで4時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配し、分離した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、明黄色固体の表題の化合物を得た。mp110~114°CLCMS6184M11HNMRδ126185239267280329386390403405414695731837工程146dNヒドロキシ5ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシペンタンアミド化合物307について記載されたものと同様の手順を使用して、1504319および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物319を調製した。mp140~144°CLCMS6052M11HNMRδ1661722012042592903163803954057017388331039実施例147Nヒドロキシ6ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシヘキサンアミド工程147aエチル6ヘキサノエート化合物1502319について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF中の4ブロモフェノール、Cs2CO3、エチル6ブロモヘキサノエートから油状物の表題の化合物1502320を調製した。1HNMRδ125tJ72Hz3H154166173174182232391413675735工程147bエチル6フェノキシヘキサノエート化合物1503319について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の1502320、ビスジボロン、PdCl22、KOAcから茶色油状物の表題の化合物1503320を調製した。1HNMRδ125133146154163173177184232398413687773工程147cエチル6ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシヘキサノエート化合物1504319について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の1503320、0113、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドからオフホワイト固体の表題の化合物1504320を調製した。mp125~129°CLCMS6324M11HNMRδ126150157168174180187234267280329382390401404414695731837工程147dNヒドロキシ6ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシヘキサンアミド化合物307について記載されたものと同様の手順を使用して、1504320および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物320を調製した。mp140~142°CLCMS6192M11HNMRδ14214415415817217541982592903153793814047017378328671035実施例148Nヒドロキシ7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシヘプタンアミド工程148aエチル7ヘプタノエート化合物1502319について記載されたものと同様の手順を使用して、DMF中の4ブロモフェノール、Cs2CO3、エチル7ブロモヘプタノエートから油状物の表題の化合物1502321を調製した。1HNMRδ1251351511617169175178230390412676735工程148bエチル7フェノキシヘプタノエート化合物1503319について記載されたものと同様の手順を使用して、無水ジオキサン中の1502321、ビスジボロン、PdCl22、KOAcから油状物の表題の化合物1503321を調製した。1HNMRδ125133137143146150162170175180230397412687773工程148cNヒドロキシ7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシヘプタンアミド化合物1504319について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン、エタノールおよび水中の1503321、0113、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドから淡黄色固体の表題の化合物1504321を調製した。mp154~157°CLCMS6464M11HNMRδ125147154154160166168178185231267279329385389400403413696731837工程148dNヒドロキシ7ピペラジン1イルメチル4モルホリノチエノ32dピリミジン2イルフェノキシヘプタンアミド化合物307について記載されたものと同様の手順を使用して、1504321および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液から白色固体の表題の化合物321を調製した。mp143~145°CLCMS6332M11HNMRδ1301561731962592893153803804047017388328661033実施例149Nヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミド工程149a5ブロモ2メトキシピリジンアセトニトリル中の2メトキシピリジン、NBSの溶液を、還流で21時間撹拌した。TLCにより反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却して、濃縮した。約900mlの溶媒を回収した。得られた懸濁液を濾過して、nヘキサンで洗浄した。濾過物を再度濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を減圧下で蒸留して、透明油状物の表題の化合物を得た。LCMS1900M11HNMRδ390665762819工程149b6メトキシピリジン3イルボロン酸無水THF中の化合物0601236の溶液に、78°CでnBuLiを滴下して、得られた混合物を1時間撹拌した。トリイソプロピルボレートを78°Cで添加し、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し続けた。TLCにより反応の完了を示した。混合物を4NHClでpH3~4に調整した。濾過により沈殿物を回収し、粗製の化合物1601236を得た。粗製の化合物1601236を水に溶解し、溶液を濃アンモニア溶液でpH8~9に調整し、沈殿物を濾過により回収し、白色固体の純粋な表題の化合物1601236を得た。LCMS1541M11HNMRδ386676799805852工程149c2メトキシ5ピリジン無水ジオキサン中の化合物0601236、44445555オクタメチル22ビ、酢酸カリウムおよびビスパラジウムクロライドの混合物をN2雰囲気下、108°Cで一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、ヘキサン酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物0602236を得た。1HNMRδ130388681788841工程149dエチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレート方法Aトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒中の化合物0504、1601236、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物をN2雰囲気下、108°Cで45時間加熱した。TLCにより反応の完了を示した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。得られた固体を濾過により回収し、次いでエタノールに懸濁した。懸濁液を室温で30分撹拌して濾過した。回収した固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体の表題の化合物0603236を得た。方法Bトルエン、エタノールおよび水の混合溶媒中の化合物0504、0602236、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物をN2雰囲気下、108°Cで一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させ、残渣を得て、これをヘキサン酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体の化合物0603236を得た。Mp198~202°CLCMS52230M11HNMRδ131328376393394430524692747857888915工程149e2メチルアミノピリミジン5カルボン酸メチルエステル化合物0503、CH3CNおよびメチル2クロロピリミジン5カルボキシレートの混合物を室温で撹拌した。ジイソプロピルエチルアミンを添加した。溶液を一晩撹拌し、蒸発させた。塩化メチレンを添加後、有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチルを添加し、混合物を氷水浴中で50分間撹拌した。白色固体の表題の生成物を回収した。LCMS4352M11HNMR325371382384521739887工程149fメチル24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキシレートトルエン、エタノールおよび水中の化合物1602236、1601236、NaHCO3およびビスパラジウムクロライドの混合物をN2雰囲気下、108°Cで65時間加熱した。TLCにより反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、不溶性固体をいずれも除去し、次いで水EtOHを添加した。得られた沈殿を濾過により回収した。固体をエタノールに懸濁して、室温で30分間撹拌した。これを濾過してエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題の化合物1603236を得た。LCMS50830M11HNMRδ327375382393390393523690747857888915工程149gNヒドロキシ24モルホリノチエノ32dピリミジン6イルメチルアミノピリミジン5カルボキサミドヒドロキシルアミンメタノール溶液の調製MeOH中のNH2OHHClの混合物を60~65°Cで1時間加熱し、透明溶液を形成した。次いで、これを氷水浴中で冷却した。反応温度を0~10°Cに維持しながら、冷却混合物にMeOH中のKOHの溶液を滴下した。得られた混合物を0°Cで30分間撹拌し、次いで無水Na2SO4を充填した定圧漏斗で濾過した。氷浴下で濾過物を回収し、将来の使用のために冷蔵庫で保存した。化合物0603236からの化合物236の調製化合物0603236を、上記の新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液に懸濁した。この混合物にジクロロメタンを添加した。反応フラスコを密封して、混合物を室温で5時間撹拌した後、これは透明の溶液に変わった。反応をさらに9時間撹拌し、濾過して不溶性固体をいずれも除去した。酢酸を添加して濾過物をpH6~7に調整して、固体沈殿物を形成した。濾過により固体を回収し、水および最小量のメタノールで洗浄して、真空下、60°Cで5時間乾燥させ、白色固体の化合物236を得た。mp177~180°CLCMS5093M11HNMRδ3243763923925206907448578759019141108化合物1603236から化合物236の調製化合物1603236を上記ヒドロキシルアミンメタノール溶液に懸濁した。ジクロロメタンを添加した。反応フラスコを密封して、室温で5時間撹拌後、これは透明の溶液に変わった。反応溶液を濾過して不溶性固体をいずれも除去し、水を添加した。酢酸を添加して、pHを9に調整し、水を滴下した。得られた反応混合物を濾過して、水および最小量のメタノールで洗浄した。白色固体を回収して、真空下、60°Cで5時間乾燥させ、白色固体の化合物236を得た。LCMS5094M11HNMRδ3243763923935206917458578759019151109生物学的アッセイ:PI3キナーゼ、HDACおよびmTORの阻害に関して本発明の化合物のIC50を決定するために以下のアッセイを使用する。試験化合物のPI3Kαを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ。PI3Kαの活性は、PromegaのADPGloアッセイを使用して測定した。N末端GSTタグ付加組換え全長ヒトp110αとN末端Hisタグ付加組換え全長ヒトp85αの複合体であるPI3Kαを、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系中で共発現させた。ADPGloアッセイを行なって、精製した組換えPI3KαによるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じたADPの量を測定した。PI3Kαと20μMのPIP2基質を、反応バッファ中、室温で30分間インキュベートした。次いで生じたADPを、PromegaのADPGloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより検出した。ADPGloアッセイは2段階で行なう:第1段階、キナーゼ反応後、ADPGlo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼルシフェリン反応を使用して新たに合成されたATPを測定する。試験化合物のPI3Kβを阻害する能力を決定するインビトロアッセイPromegaのADPGloアッセイを使用して、PI3Kβの活性を測定した。N末端Hisタグ付加組換え全長ヒトp110βとタグなし組換え全長ヒトp85αの複合体であるP13Kαを、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で共発現させた。ADPGloアッセイを行なって、精製された組換えPI3KβによるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じたADPの量を測定した。PI3Kβと20μMのPIP2基質を、反応バッファ中、室温で90分間インキュベートした。次いで生じたADPを、PromegaのADPGloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより検出した。ADPGloアッセイは、2段階で行なう;第1段階、キナーゼ反応後、ADPGlo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼルシフェリン反応を使用して新たに合成されたATPを測定する。試験化合物のPI3Kδを阻害する能力を決定するインビトロアッセイPromegaのADPGloアッセイを使用して、PI3Kδの活性を測定した。N末端GSTタグ付加組換え全長ヒトp110δとタグなし組換え全長ヒトp85αの複合体であるPI3Kδをバキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で共発現させた。ADPGloアッセイを行なって、精製された組換えPI3KδによるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じるADPの量を測定した。PI3Kδと20μMのPIP2基質を、反応バッファ中、室温で90分間インキュベートした。次いで生じたADPを、PromegaのADPGloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより検出した。ADPGloアッセイは2段階で行なう;第1段階、キナーゼ反応後、ADPGlo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼルシフェリン反応を使用して新たに合成されたATPを測定する。試験化合物のPI3Kγを阻害する能力を決定するインビトロアッセイPromegaのADPGloアッセイを使用してPI3Kγの活性を測定した。N末端Hisタグ付加組換え全長ヒトp120γであるPI3Kγを、バキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させた。ADPGloアッセイを行ない、精製した組換えPI3KγによるPIP2リン酸化と対になるATP加水分解から生じたADPの量を測定した。PI3Kγと、20μMのPIP2基質を、反応バッファ中、室温で90分間インキュベートした。次いで、PromegaのADPGloアッセイ、発光ADP検出アッセイにより、生じたADPを検出した。ADPGloアッセイは2段階で行なう;第1段階、キナーゼ反応後、ADPGlo試薬を添加して、キナーゼ反応を終結させ、残りのATPを枯渇させる。第2段階、キナーゼ検出試薬を添加して、ADPをATPに変換させ、同時に、ルシフェラーゼルシフェリン反応を使用して、新たに合成されたATPを測定する。試験化合物のHDAC酵素活性を阻害する能力を決定するインビトロアッセイHDAC阻害活性は、BiomolColordeLysシステムを使用して評価した。簡潔に、HeLa細胞核抽出物をHDACの供給源として使用した。種々の濃度の試験化合物を、ジメチルスルホキシドで連続希釈し、比色人工基質の存在下でHeLa細胞核抽出物に添加した。最終アッセイ条件は、50mMTrisCl、pH80、137mMNaCl、27mMKClおよび1mMMgCl2を含んだ。反応を室温で1時間行ない、その後終結のために発色剤を添加した。相対酵素活性は、蛍光強度として、WALLACVictorII1420マイクロプレートリーダー中で測定した。IC50計算のシグモイド用量応答曲線フィッティングを用いて、GraphPadPrismを使用して、データを分析した。試験化合物のmTorセリントレオニンプロテインキナーゼを阻害する能力を決定するインビトロアッセイ化合物のmTor活性を阻害する能力は、キナーゼのための標準放射性同位体アッセイを使用してアッセイした。簡潔に、FLAGタグ付加組換え全長ヒトmTorを、Sf21細胞中のバキュロウイルス発現系を使用して発現させ、抗体アフィニティーカラムを使用して精製した。精製した酵素と、その基質であるp70S6KのC末端断片をATPの存在下でインキュベートした。酵素活性をモニタリングするためのアッセイにp33ATPトレーサーを含ませた。最終アッセイ条件は、50mMHEPESpH75、1mMEGTA、001Tween20、2mgml基質、3mM塩化マンガンおよび70uMのATPを有し、室温で40分間行なった。次いで、3リン酸溶液を添加して反応を停止させた。10ulの反応物をP30フィラメントにスポットし、75mMのリン酸中5分間を3回、メタノール中1回で洗浄し、乾燥させ、シンチレーション計数をした。種々の濃度の化合物を反応に添加して、化合物のmTorキナーゼを阻害する活性を評価した。Prismソフトウェアを使用して、シグモイド用量応答曲線フィッティングを用いてIC50を計算した。以下の表Bには本発明の例示的な化合物およびHDAC、PI3KおよびmTORアッセイにおけるそれらの活性を列挙する。これらのアッセイにおいて、以下の等級を使用した:IC50についてI>10μM、10μM≧II≧1μM、1μM≧III≧01μM、およびIV<01μM。細胞増殖アッセイ:種々の濃度の化合物を有する96ウェル平底プレートに1ウェルあたり5000~10000の癌細胞株をプレーティングした。細胞と、化合物を、05のウシ胎仔血清の存在下で72時間インキュベートした。PromegaCellTiterGloキットを使用して、アデノシン三リン酸含有量アッセイにより増殖阻害を評価した。PromegaCellTiterGloキットは、ホタルルシフェラーゼに基づくATPモニタリングシステムである。簡潔に、細胞を溶解させ、ATPを安定化させるために、16μlの哺乳動物細胞溶解物および基質溶液を、1ウェルあたり84μlの培養培地に添加した。混合物を振盪して、30分間インキュベートし、次いで発光を測定した。以下の表C、DおよびEには本発明の例示的な化合物、参照化合物および細胞系アッセイにおけるそれらの抗増殖活性が列挙される。これらのアッセイにおいて、以下の等級を使用した:IC50についてI>10000nM、10000nM≧II≧1000nM、1000nM>III≧100nM、100nM>IV≧10nM、およびV<10nm。本明細書で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開米国特許出願は、参照によって援用される。本明細書に引用される全ての公開外国特許および特許出願は、参照によって本明細書に援用される。本明細書に引用される全ての他の公開文献、文書、原稿および科学文献は、参照によって本明細書に援用される。本発明は、その好ましい態様を参照して具体的に示されかつ記載されているが、添付の特許請求の範囲が包含する本発明の範囲を逸脱することなく形式および詳細における様々な変更が行われ得ることが当業者に理解される。"