"ヒトIL-18R1に結合し、可変重鎖領域のアミノ酸配列としてSEQIDNO:1および可変軽鎖領域のアミノ酸配列としてSEQIDNO:5を含むモノクローナル抗体1G12が結合するヒトIL-18R1エピトープと同じヒトIL-18R1エピトープに結合することを特徴とする単離された抗体であって、ヒトIL-18R1に10-8M未満の結合親和性で結合する、前記抗体。ヒトIL-18R1に結合し、重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:2またはSEQIDNO:10のCDRH1領域、SEQIDNO:3のCDRH2領域、およびSEQIDNO:4のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:6のCDRL1領域、SEQIDNO:7のCDRL2領域、およびSEQIDNO:8のCDRL3領域を含むことを特徴とする単離された抗体、またはそのヒト化版。重鎖可変領域としてSEQIDNO:1および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:5、もしくは重鎖可変領域としてSEQIDNO:9および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:11を含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体、またはそのヒト化版。請求項2または3に記載の抗体であって、以下:a重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:30のCDRH1領域、SEQIDNO:31のCDRH2領域、およびSEQIDNO:32のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:34のCDRL1領域、SEQIDNO:35のCDRL2領域、およびSEQIDNO:36のCDRL3領域;b重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:38のCDRH1領域、SEQIDNO:39のCDRH2領域、およびSEQIDNO:40のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:42のCDRL1領域、SEQIDNO:43のCDRL2領域、およびSEQIDNO:44のCDRL3領域;c重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:46のCDRH1領域、SEQIDNO:47のCDRH2領域、およびSEQIDNO:48のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:50のCDRL1領域、SEQIDNO:51のCDRL2領域、およびSEQIDNO:52のCDRL3領域;d重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:54のCDRH1領域、SEQIDNO:55のCDRH2領域、およびSEQIDNO:56のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:58のCDRL1領域、SEQIDNO:59のCDRL2領域、およびSEQIDNO:60のCDRL3領域;またはe重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:62のCDRH1領域、SEQIDNO:63のCDRH2領域、およびSEQIDNO:64のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:66のCDRL1領域、SEQIDNO:67のCDRL2領域、およびSEQIDNO:68のCDRL3領域;を含むことを特徴とする、前記抗体。請求項2または3に記載の抗体であって、以下:a重鎖可変領域としてSEQIDNO:29および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:33;b重鎖可変領域としてSEQIDNO:37および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:41;c重鎖可変領域としてSEQIDNO:45および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:49;d重鎖可変領域としてSEQIDNO:53および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:57;またはe重鎖可変領域としてSEQIDNO:61および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:65;を含むことを特徴とする、前記抗体。アミノ酸位置234においてロイシンの代わりにアラニンがある変異L234A、およびアミノ酸位置235においてロイシンの代わりにアラニンがある変異L235Aを含むヒトIgG1アイソタイプの抗体であることを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体。変異S228Pを有する、または有しないヒトIgG4アイソタイプの抗体であることを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体。変異S228PおよびL235Eを含むことを特徴とする、請求項7に記載の抗体。請求項1~8のいずれか1項に従う請求項に記載の抗体をコードする、単離された核酸。請求項9に記載の核酸を含む宿主細胞。IL-18R1に結合する組み換え抗体の生成のための方法であって、請求項9に記載の核酸を原核または真核宿主細胞中で発現させ、前記の抗体を前記の細胞または細胞培養上清から回収することを特徴とする、前記方法。請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬配合物。医薬品としての使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患の処置における使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。医薬品の製造における請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体の使用。医薬品が慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を処置するためのものである、請求項15に記載の使用。慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を有する個体を処置する方法であって、該個体に有効量の請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。部分的にフコシル化されている、またはフコシル化されていないことを特徴とする、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬配合物。医薬品としての使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。IL-18およびIL-18R1の間の相互作用の遮断、ならびにIL-18R1およびIL-18RAPの間の複合体形成の遮断、ならびにIl-18受容体複合体に媒介されるシグナル伝達およびNFカッパB経路の活性化の阻害における使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。癌の処置における使用のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。医薬品が癌を処置するためのものである、請求項15に記載の使用。癌疾患を有する個体を処置する方法であって、該個体に有効量の請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体を投与することを含む、前記方法。単離された抗IL-18R1抗体であって、以下:aアミノ酸XASKSVSTSGDSYMHSEQIDNO:69を含むCDR-L1配列、ここでXはRまたはQのどちらかである;bアミノ酸LASNLESを含むCDR-L2配列SEQIDNO:7;cアミノ酸QQSRELPLSを含むCDR-L3配列SEQIDNO:8;dアミノ酸XYTFTSEQIDNO:70を含むCDR-H1配列、ここでXはDまたはGのどちらかである;eアミノ酸TIDPSDSYTYYX1QKX2X3GSEQIDNO:71を含むCDR-H2配列、ここでX1はNまたはAであり、X2はFまたはAであり、X3はKまたはQである;およびfアミノ酸SGDYDADRYFDVを含むCDR-H3配列SEQIDNO:4;から選択される相補性決定領域CDR配列を含む、前記抗体、またはそのヒト化版。I.定義本明細書における目的に関するアクセプターヒトフレームワークは、下記で定義するように、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメインVLのフレームワークまたは重鎖可変ドメインVHのフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するアクセプターヒトフレームワークはそれと同じアミノ酸配列を含んでいてよく、またはそれはアミノ酸配列の変化を含有していてよい。一部の態様において、アミノ酸の変化の数は10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、または2以下である。一部の態様において、VLアクセプターヒトフレームワークはVLヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と配列が同一である。親和性は、分子例えば抗体の単一の結合部位とその結合パートナー例えば抗原の間の非共有結合的相互作用の合計の強度を指す。別途示さない限り、本明細書で用いられる際、結合親和性は、結合ペア例えば抗体および抗原のメンバー間の1:1相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子XのそれのパートナーYに関する親和性は、一般に解離定数Kdにより表すことができる。親和性は、本明細書で記述する方法を含め、当技術で既知の一般的な方法により測定することができる。結合親和性を測定するための特定の説明的および典型的な態様を、以下で記述する。用語抗IL-18R1抗体およびIL-18R1に結合する抗体は、その抗体がIL-18R1の標的化において診断および/または療法剤として有用であるような十分な親和性でヒトIL-18R1に結合することができる抗体を指す。1態様において、抗IL-18R1抗体の無関係な非IL-18R1タンパク質への結合の程度は、表面プラスモン共鳴により測定した場合に、その抗体のIL-18R1への結合の約10未満である。特定の態様において、IL-18R1に結合する抗体は、10-8M以下、例えば10-8Mから10-13Mまで、例えば10-9Mから10-13Mまでの解離定数Kdを有する。本明細書における用語抗体は、最も広い意味で用いられ、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性multispecific抗体例えば、二重特異性抗体、および抗体断片が含まれるがそれらに限定されない様々な抗体構造を、それらが望まれる抗原結合活性を示す限り含む。抗体断片は、完全な抗体が結合する抗原に結合する完全な抗体の一部を含む、完全な抗体以外の分子を指す。抗体断片の例には、Fv、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fab’2;二特異性抗体diabodies;線状抗体;単鎖抗体分子例えばscFv;および抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれるが、それらに限定されない。用語癌は、本明細書で用いられる際、増殖性疾患、例えばリンパ腫、リンパ性白血病、肺癌、非小細胞肺NSCL癌、細気管支肺胞bronchioloalviolar細胞肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌stomachcancer、胃癌gastriccancer、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、中枢神経系CNSの新生物、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、上衣腫ependymonas、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫およびユーイング肉腫を指し、上記の癌のいずれかの難治性版、または上記の癌の1種類以上の組み合わせを含む。用語キメラ抗体は、その重および/または軽鎖の一部が特定の源または種に由来し、一方でその重および/または軽鎖の残りの部分が異なる源または種に由来する抗体を指す。抗体のクラスは、その重鎖が有する定常ドメインまたは定常領域のタイプを指す。5種類の主な抗体のクラス:IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMが存在し、これらのいくつかはさらにサブクラスアイソタイプ、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2に分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖の定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。本発明に従う抗体は、好ましくは、変異PVA236PVA236は、IgG1のアミノ酸位置233~236からのアミノ酸配列ELLG一文字アミノ酸コードで示すまたはIgG4のEFLGがPVAにより置き換えられていることを意味する、L234A/L235Aおよび/またはGLPSS331GLPSS331は、IgG1の331領域のALPAPまたはIgG2のGLPAPがGLPSSに変化していることを意味するを有するヒトのサブクラスIgG1の、またはサブクラスIgG4の抗体であることを特徴とする。本発明のさらに好ましい態様において、その抗体はE233、L234、L235、G236、D270、N297、E318、K320、K322、A327、A330、P331および/またはP329EUインデックスに従う番号付けにおいて少なくとも1個の変異を含有するあらゆるIgGクラスの抗体であること、好ましくはIgG1またはIgG4であることを特徴とする。特に好ましいのは、IgG1変異PVA236、L234A/L235Aおよび/またはGLPSS331、ならびにIgG4変異L235Eである。IgG4サブクラスの抗体が変異S228Pまたは変異S228PおよびL235Eを含有するのがさらに好ましい105108。従って、本発明に従う抗体は、好ましくはPVA236、GLPSS331および/またはL234A/L235AEUインデックスに従う番号付けからの1個以上の変異単数または複数を含有するヒトのサブクラスIgG1の抗体である。疾患はIL18R1に媒介される疾患を指す。これらのIL18R1に媒介される疾患には以下のものが含まれるが、それらに限定されない:リウマチ性関節炎、骨関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性結腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植と関係する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ-シェーンライン紫斑Henoch-Schoenleinpurpurea、腎臓の顕微鏡的microscopic血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫症、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病散発性、多腺性機能不全polyglandulardeficiencyI型および多腺性機能不全II型、シュミット症候群、成人呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症alopeciagreata、血清陰性関節症arthopathy、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラと関係する関節症、脊椎関節症spondyloarthopathy、アテローム性疾患1、動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状IgA病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎/ローヤルフリー病、慢性皮膚粘膜カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全関連疾患、C型肝炎、分類不能型免疫不全commonvariedimmunodeficiencv、分類不能型低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣機能不全、早期卵巣機能不全、線維性肺疾患、原因不明の線維性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、リウマチ性関節炎関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎/多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬剤誘発性間質性肺疾患、放射線性線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、1型自己免疫性肝炎、古典的自己免疫性またはルポイド肝炎、2型自己免疫性肝炎、抗LKM抗体肝炎、自己免疫媒介低血糖、黒色表皮腫を伴うB型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、1型乾癬、2型乾癬、特発性白血球減少症leucopaenia、自己免疫性好中球減少症、腎疾患NOS、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的血管炎vasulitis、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊症特発性またはNOS、精子自己免疫、多発性硬化症の全亜型、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状発現、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病/動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症または橋本病、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫myxoedema、水晶体起因性phacogenicブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アレルギーおよび喘息、精神障害、抑うつ、統合失調症ならびにTh2型およびTh1型に媒介される疾患。エフェクター機能は、抗体のアイソタイプによって異なる抗体のFc領域に帰することができる生物学的活性を指す。抗体のエフェクター機能の例には以下のものが含まれる:C1q結合および補体依存性細胞毒性CDC;Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介細胞毒性ADCC;貪食作用;細胞表面受容体例えばB細胞受容体の下方制御;ならびにB細胞活性化。薬剤、例えば医薬配合物の有効量は、必要な投与量において、および必要な期間の間、望まれる療法的または予防的結果を達成するのに有効な量を指す。用語同じエピトープは、抗体1G12のIL-18R1への結合を阻害することを特徴とする、本発明に従う抗体を指す。抗体は、その抗体が抗体1G12が結合するのと同じIL-18R1のエピトープに結合する場合、この基準抗体による結合の立体障害のため、IL-18R1への結合を阻害され、またはIL-18Rへの結合を阻害される。IL-18R1および調べるべき抗体の間の結合の阻害は、SPRBIACOREアッセイにより検出することができる。調べるべき抗IL-18R1抗体を、6μg/ml40nMに相当するの濃度で、チップ表面にカップリングさせた抗種抗体antispeciesantibodyにより捕捉させる。次いで2.5μg/mlのIL-18R1タンパク質20nMのIL-18R1Fc融合物に相当するを20nMの濃度で抗体でコートされた表面上に注入する。分析のため、抗体1G12を50nMの濃度でこの表面上に2分間添加し、結合を測定する。注入の際、あらゆるシグナルの低減またはシグナルに変化がないことは、調べるべき抗体がIg12のIL-18R1への結合を阻害することを示している。加えて、同じアッセイであるが抗体1G12を固定して調べるべき抗体を添加するアッセイに関して同じ結果が見られたならば、その調べるべき抗体は同じエピトープに結合する。それに対し、両方のアッセイの少なくとも一方において抗体の注入により引き出されたシグナルの少なくとも10の増大は、その調べるべき抗体がIg12のIL-18R1への結合を阻害しないことを示す。さらに、抗体1G12が結合するのと同じエピトープに結合する抗体は変異IL-18R1にも結合することが分かっており、ここでその変異はSRIALSEQIDNO:19からPRVTFSEQIDNO:20へのD1-変異、MKNYTQKSEQIDNO:21からVGNDRRNSEQIDNO:22へのD1-変異、QTLVNSTSSEQIDNO:23からEELIQDTWSEQIDNO:24へのD2-変異、NPTIKKNSEQIDNO:25からTPRILKDSEQIDNO:26へのD2-変異、またはHFLHHNGKLFSEQIDNO:27からFSVHHNGTRYSEQIDNO:28へのD2-変異からなる。さらに、抗体1G12が結合するのと同じエピトープに結合する抗体は、ドメインdomaindD1およびD2が欠失している変異IL-18R1には結合しないことが分かっている。上記で言及したことに従って、変異していないIL-18R1への結合により引き出されたシグナルの20を超えないそのような変異IL-18R1へのSPR結合に関するシグナル偏差は、調べるべき抗体がそのような変異IL-18R1変種にも結合することを示している。抗体のFc部分またはFc領域は当業者に周知の用語であり、抗体のパパインでの切断に基づいて定義されている。その用語は、その定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定める。その用語には、天然の配列のFc領域および変種のFc領域が含まれる。1態様において、ヒトIgG重鎖Fc領域は、Cys226から、またはPro230からその重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかし、そのFc領域のC末端のリシンLys447は存在していても存在していなくてもよい。本明細書において別途明記しない限り、Fc領域または定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、EUインデックスとも呼ばれるEU番号付け方式に従い、それはKabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版、公衆衛生局国立衛生研究所において記述されている通りである。好ましくはそのFc部分はヒトのFc部分であり、特に好ましくはヒトIgG4サブクラス、好ましくはヒンジ領域において変異した例えばS228Pおよび/またはL235EヒトIgG4サブクラス、またはヒトIgG1サブクラスからの変異したFc部分のどちらかからのものである。最も好ましいのは、SEQIDNO:14、15、16、17、および18で示した領域から選択される重鎖定常領域を含むFc部分である。好ましい軽鎖定常領域をSEQIDNO:12および13において示す。フレームワークまたはFRは、超可変領域HVRの残基以外の可変ドメインの残基を指す。可変ドメインのFRは一般に4種類のFRドメインからなる:FR1、FR2、FR3、およびFR4。従って、そのCDRおよびFRの配列は一般にVHまたはVLにおいて以下の順序で現れる:FR1-CDR1L1-FR2-CDR2L2-FR3-CDR3L3-FR4。用語完全長抗体、完全抗体、および抗体全体は、本明細書において、天然の抗体の構造に実質的に類似した構造を有する、または本明細書で定義したようなFc領域を含有する重鎖を有する抗体を指して互換的に用いられる。用語宿主細胞、宿主細胞株、および宿主細胞培養物は互換的に用いられ、その中に外来性の核酸が導入されている細胞を指し、そのような細胞の子孫を含む。宿主細胞には形質転換体および形質転換された細胞が含まれ、それには初代の形質転換された細胞および継代の数に関わらずそれらに由来する子孫が含まれる。子孫は核酸含有量が親細胞と完全に同一であることはできないが、変異を含有していてよい。最初に形質転換された細胞に関してスクリーニングまたは選択された機能または生物学的活性と同じ機能または生物学的活性を有する変異体子孫はこれに含まれる。ヒトコンセンサスフレームワークは、ヒト免疫グロブリンVLまたはVHフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表わすフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンVLまたはVH配列の選択は、可変ドメイン配列の亜集団からである。一般に、その配列の亜集団は、KabatetalSequencesofProteinsofImmunologicalInterest第5版NIHPublication913242メリーランド州ベセスダVols13におけるような亜集団である。1態様において、VLに関して、その亜集団はKabatetal上記におけるような亜集団カッパIである。1態様において、VHに関して、その亜集団はKabatetal上記におけるような亜集団IIIである。ヒト化抗体は、非ヒトCDRからのアミノ酸残基およびヒトFRからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の態様において、ヒト化抗体は、少なくとも1個、典型的には2個の可変ドメインの実質的に全部を含むと考えられ、ここでそのCDRの全部または実質的に全部は非ヒト抗体のCDRに対応し、そのFRの全部または実質的に全部はヒト抗体のFRに対応する。ヒト化抗体は場合によりヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてよい。抗体、例えば非ヒト抗体のヒト化された形態またはヒト化版またはヒト化抗体は、ヒト化を受けた抗体を指す。1態様において、ヒト化抗体を調製するために、非ヒト種例えばハムスターに由来する抗体のCDRの1個~6個全部がヒト抗体のフレームワーク領域中に移植される。例えば、RiechmannLetalNature332323327およびNeubergerMSetalNature314268270を参照。1態様において、本発明に従う非ヒト由来である抗体のヒト化版は、VHおよびVLがCDRの移植を含む標準的な技法および場合によりそれに続くそのフレームワーク領域およびCDR中の特定のアミノ酸の変異誘発によりヒト化されている、非ヒト抗体配列に基づく抗体を指す。1態様において、そのフレームワーク領域中の1~5個のアミノ酸例えば3個までおよび/またはそのCDR中の1~3個のアミノ酸例えば2個までを、さらなる変異により改変することができる。例えば、その変異誘発は、RiechmannLetalNature332323327およびQueenCetalProcNatlAcadSciUSA861002910033、または他の文献により記述されているような分子モデリングに基づくことができる。そのような変異に適した位置は、例えば配列もしくは相同性分析により、ヒトのフレームワークを選択することにより固定フレームワークアプローチ;相同性マッチングまたは最適合致best-fit、コンセンサス配列を用いることにより、いくつかの異なる生殖細胞系列からFRを選択することにより、または3次元表面上の非ヒト残基をヒト抗体において見られる最も一般的な残基で、もしくは立体的に最適化された相互作用に基づいて置き換えることにより同定することができる。1態様において、そのようなヒト化版はヒト定常領域を用いてキメラ化される。用語相補性決定領域またはCDRは、本明細書で用いられる際、配列が超可変性である、および/または構造的に定められたループ超可変性ループを形成する抗体可変ドメインの領域のそれぞれを指すChothiaCandLeskAMJMolBiol196901917。VH中のCDR1を除き、CDRは一般に超可変性ループを形成するアミノ酸残基を含む。一般に、天然の4鎖抗体は6個のCDRを含む:VH中に3個H1、H2、H3、およびVL中に3個L1、L2、L3。HVRは一般にその超可変性ループからの、および/またはその相補性決定領域CDRからのアミノ酸残基を含み、後者は配列の可変性が最も高く、および/または抗原認識に関わっている。典型的なCDRは、アミノ酸残基26~32L1、50~52L2、91~96L3、26~32H1、53~55H2、および96~101H3901917、またはL1のアミノ酸残基24~34、L2のアミノ酸残基50~56、L3のアミノ酸残基89~97、H1のアミノ酸残基31~35B、H2のアミノ酸残基50~65、およびH3のアミノ酸残基95~102NIHPublication913242に存在する。VH中のCDR1を除き、CDRは一般に超可変性ループを形成するアミノ酸残基を含む。SDRは、省略されたCDRabbreviated-CDRsまたはa-CDRと呼ばれるCDRの領域内に含まれる。典型的なa-CDRa-CDR-L1、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-H1、a-CDR-H2、およびa-CDR-H3は、L1のアミノ酸残基31~34、L2のアミノ酸残基50~55、L3のアミノ酸残基89~96、H1のアミノ酸残基31~35B、H2のアミノ酸残基50~58、およびH3のアミノ酸残基95~102に存在する16191633参照。別途示さない限り、CDR残基および可変ドメイン中の他の残基例えばFR残基は本明細書においてKabatetal上記に従って番号付けされる。免疫コンジュゲートimmunoconjugateは、1個以上の異種分子単数または複数にコンジュゲートした抗体である。個体または対象は哺乳類である。哺乳類には、飼い慣らされた動物例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ、霊長類例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類、例えばサル、ウサギ、およびげっ歯類例えば、マウスおよびラットが含まれるが、それらに限定されない。特定の態様において、その個体または対象はヒトである。単離された抗体は、それの天然の環境の構成要素から分離された抗体である。一部の態様において、抗体は、例えばクロマトグラフィー例えばイオン交換または逆相HPLC法により決定されるような95または99より大きい純度まで精製される。抗体の純度の評価に関する方法の総説に関して、例えばFlatmanSetalJChromatogrB8487987を参照。単離された核酸は、それの天然の環境の構成要素から分離された核酸分子を指す。単離された核酸には、通常その核酸分子を含有する細胞中に含有される核酸分子が含まれるが、その核酸分子は染色体外に、またはそれの天然の染色体上の位置とは異なる染色体上の位置に存在する。抗IL-18R1抗体をコードする単離された核酸は、抗体重鎖および軽鎖またはその断片をコードする1種類以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクター中のそのような核酸分子単数または複数、および宿主細胞中の1個以上の位置に存在するそのような核酸分子単数または複数を含む。用語モノクローナル抗体は、本明細書で用いられる際、実質的に均質な抗体の集団から得られたを指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は同一であり、および/または、例えば自然に生じる変異を含有する、またはモノクローナル抗体調製物の生成の間に生じる可能性のある変種抗体を除いて同じエピトープに結合し、そのような変種は一般に少量存在する。典型的に異なる決定基エピトープに対して向けられた異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物のそれぞれのモノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対して向けられている。従って、修飾語モノクローナルは、実質的に均質な抗体の集団から得られるものとしての抗体の性質を示し、いずれかの特定の方法によるその抗体の生成を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って用いられるためのモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えDNA法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン座位の全部または一部を含有するトランスジェニック動物を利用する方法が含まれるがそれらに限定されない様々な技法により作ることができ、そのような方法およびモノクローナル抗体を作るための他の典型的な方法は本明細書で記述されている。裸抗体nakedantibodyは、異種部分にコンジュゲートされていない抗体を指す。裸抗体は医薬配合物中に存在していてよい。天然抗体は、様々な構造を有する天然存在免疫グロブリン分子を指す。例えば、天然IgG抗体は約150,000ダルトンのヘテロ4量体糖タンパク質であり、ジスルフィド結合した2個の同一の軽鎖および2個の同一の重鎖からなる。N末端からC末端の方向に、それぞれの重鎖は可変重ドメインvariableheavydomainまたは重鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域VHを有し、続いて3個の定常ドメインCH1、CH2、およびCH3を有する。同様に、N末端からC末端の方向に、それぞれの軽鎖は可変軽ドメインvariablelightdomainまたは軽鎖可変ドメインとも呼ばれる可変領域VLを有し、続いて定常軽CLドメインを有する。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパκおよびラムダλと呼ばれる2つのタイプの1つに割り当てることができる。用語添付文書は、療法製品の市販の包装の中に習慣的に含まれる説明書を指して用いられ、それはそのような療法製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、投与、組み合わせ療法、禁忌および/または警告に関する情報を含む。基準ポリペプチド配列に関するパーセントアミノ酸配列同一性は、配列を整列させて必要であればギャップを導入して最大パーセントの配列の同一性を達成した後の、基準ポリペプチド配列中のアミノ酸配列と同一である候補配列中のアミノ酸残基の百分率として定義され、保存的置換は一切その配列の同一性の一部として考慮しない。パーセントアミノ酸配列同一性を決定するための整列は、当技術分野の技術の範囲内である様々な方法で、例えば公的に利用可能なコンピューターソフトウェア、例えばBLAST、BLAST-2、ALIGNまたはMegalignDNASTARソフトウェアを用いて達成することができる。当業者は、比較している配列の完全長にわたって最大限の整列を達成するのに必要なあらゆるアルゴリズムを含め、配列を整列させるための適切なパラメーターを決定することができる。しかし、本明細書における目的に関して、アミノ酸配列同一性の値は配列比較コンピュータープログラムALIGN-2を用いて生成される。ALIGN-2配列比較コンピュータープログラムはGenentech,Inc.により生み出され、そのソースコードは米国著作権庁ワシントンDC,20559において利用者文書で保存されており、そこでそれは米国著作権登録番号TXU510087の下で登録されている。ALIGN-2プログラムはGenentech,Inc.カリフォルニア州サウスサンフランシスコから公的に入手可能であり、またはそのソースコードからコンパイルすることができる。ALIGN-2プログラムは、デジタルUNIXV4.0Dを含め、UNIXオペレーティングシステム上での使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメーターはALIGN-2プログラムにより設定され、変動しない。ALIGN-2がアミノ酸配列比較のために用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Aの所与のアミノ酸配列Bへの、所与のアミノ酸配列Bとの、または所与のアミノ酸配列Bに対するアミノ酸配列同一性それはあるいは、所与のアミノ酸配列Bに、所与のアミノ酸配列Bと、または所与のアミノ酸配列Bに対してある特定ののアミノ酸配列同一性を有する、または含む所与のアミノ酸配列Aと表現することができるは、以下のように計算される:100×比X/YここでXは、配列整列プログラムALIGN-2によりそのプログラムのAおよびBの整列において同一の一対matchesとして採点されたアミノ酸残基の数であり、YはB中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性は、BのAに対するアミノ酸配列同一性と等しくないと考えられることは理解されるであろう。別途明確に記載しない限り、本明細書で用いられる全てのアミノ酸配列同一性の値はALIGN-2コンピュータープログラムを用いて直前の段落で記述したように得られる。用語医薬配合物は、その中に含有される有効成分の生物学的活性が有効であることを可能にするような形態であり、その配合物が投与されるであろう対象にとって許容できない程毒性である追加の構成要素を含有しない製剤を指す。医薬的に許容できるキャリヤーは、対象にとって非毒性である有効成分以外の医薬配合物中の成分を指す。医薬的に許容できるキャリヤーには、緩衝剤、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、それらに限定されない。IL-18R1は、本明細書で用いられる際、ヒトのIL-18R1インターロイキン18受容体1、IL-18Rα、CD218抗原様ファミリーメンバーA、CD218a、UniProtKB/Swiss-ProtQ13478を指す。本明細書で用いられる際、処置およびその文法的変形、例えば処置するまたは処置することは、処置されている個体の自然経過を変化させることを試みる臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理の経過の間に実施することができる。処置の望ましい作用には、疾患の発生または再発の予防、症状の軽減、その疾患のあらゆる直接的または間接的な病理的結果の減弱、疾患の進行の速度の低下、疾患状態の改善または緩和が含まれるが、それらに限定されない。一部の態様において、本発明の抗体は、疾患の発生を遅らせるために、または疾患の進行を遅くするために用いられる。用語可変領域または可変ドメインは、抗体の抗原への結合に関わる抗体重鎖または軽鎖のドメインを指す。天然の抗体の重鎖および軽鎖それぞれVHおよびVLの可変ドメインは一般に類似の構造を有し、それぞれのドメインは4個の保存されたフレームワーク領域FRおよび3個の超可変領域HVRを含むを参照。単一のVHまたはVLドメインは抗原結合特異性を与えるのに十分である可能性がある。さらに、特定の抗原に結合する抗体は、その抗原に結合する抗体からのVHまたはVLドメインを用いてそれぞれ相補的なVLまたはVHドメインのライブラリーをスクリーニングして単離することができる880887ClarksonTetalNature352624628参照。用語ベクターは、本明細書で用いられる際、それが連結される別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。その用語には、自己複製核酸構造としてのベクターならびにそれが導入された宿主細胞のゲノム中に組み込まれるベクターが含まれる。特定のベクターは、それらが作動できる方式で連結されている核酸の発現を方向づけることができる。そのようなベクターは本明細書において発現ベクターと呼ばれる。II.組成物および方法1観点において、本発明はIL-18R1に結合する抗体に基づく。本発明の抗体は、例えば慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬もしくは骨疾患または他のIL18R1に媒介される疾患の診断または処置に有用である。A.典型的な抗IL-18R1抗体本発明のさらなる観点において、上記の態様のいずれかに従う抗IL-18R1抗体は、キメラまたはヒト化抗体を含むモノクローナル抗体である。1態様において、抗IL-18R1抗体は抗体断片、例えばFv、Fab、Fab’、scFv、二特異性抗体、またはFab’2断片である。別の態様において、その抗体は完全長抗体、例えば完全なIgG1抗体または本明細書で記述したような他の抗体のクラスまたはアイソタイプである。さらなる観点において、上記の態様のいずれかに従う抗IL-18R1抗体は、下記の節で記述するような特徴のいずれかを単独で、または組み合わせで組み込むことができる:1態様において、本発明に従うヒト化抗体は、重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:2またはSEQIDNO:10のCDRH1領域、SEQIDNO:3のCDRH2領域、およびSEQIDNO:4のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:6のCDRL1領域、SEQIDNO:7のCDRL2領域、およびSEQIDNO:8のCDRL3領域を含むことを特徴とし、またはそのヒト化版である。1態様において、本発明に従うヒト化抗体は、重鎖可変領域としてSEQIDNO:1および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:5、もしくは重鎖可変領域としてSEQIDNO:9および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:11を含むことを特徴とし、またはそのヒト化版である。1態様において、本発明に従う抗体は、以下:a重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:30のCDRH1領域、SEQIDNO:31のCDRH2領域、およびSEQIDNO:32のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:34のCDRL1領域、SEQIDNO:35のCDRL2領域、およびSEQIDNO:36のCDRL3領域;b重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:38のCDRH1領域、SEQIDNO:39のCDRH2領域、およびSEQIDNO:40のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:42のCDRL1領域、SEQIDNO:43のCDRL2領域、およびSEQIDNO:44のCDRL3領域;c重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:46のCDRH1領域、SEQIDNO:47のCDRH2領域、およびSEQIDNO:48のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:50のCDRL1領域、SEQIDNO:51のCDRL2領域、およびSEQIDNO:52のCDRL3領域;d重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:54のCDRH1領域、SEQIDNO:55のCDRH2領域、およびSEQIDNO:56のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:58のCDRL1領域、SEQIDNO:59のCDRL2領域、およびSEQIDNO:60のCDRL3領域;またはe重鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:62のCDRH1領域、SEQIDNO:63のCDRH2領域、およびSEQIDNO:64のCDRH3領域、ならびに軽鎖可変領域のCDRとしてSEQIDNO:66のCDRL1領域、SEQIDNO:67のCDRL2領域、およびSEQIDNO:68のCDRL3領域;を含むことを特徴とする。1態様において、本発明に従う抗体は、以下:a重鎖可変領域としてSEQIDNO:29および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:33;b重鎖可変領域としてSEQIDNO:37および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:41;c重鎖可変領域としてSEQIDNO:45および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:49;d重鎖可変領域としてSEQIDNO:53および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:57;またはe重鎖可変領域としてSEQIDNO:61および可変軽鎖領域としてSEQIDNO:65;を含むことを特徴とする。1.抗体親和性特定の態様において、本明細書で提供する抗体は、10-8M以下の、例えば10-8Mから10-13Mまでの、例えば10-9Mから10-13Mまでの解離定数KDを有する。KDは、BIACORE登録商標-T100またはBIACORE登録商標-A100GEHealthcare,ドイツ、フライブルクを用いる表面プラスモン共鳴アッセイを用いて、25°Cにおいて、抗原固定CM5チップを用いて、10反応単位RUで測定される。簡潔には、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップCM5、GEHealthcareを、供給業者の説明書に従ってN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩EDCおよびN-ヒドロキシスクシンイミドNHSを用いて活性化する。抗原または適切な捕捉抗体を10mM酢酸ナトリウムpH4.8で5μg/mlに希釈した後、5μl/分の流速で注入し、カップリングさせたタンパク質のおおよそ10反応単位RUを達成する。タンパク質の注入の後、1Mエタノールアミンを注入して未反応の基をブロックする。測定されるべき結合事象の前に、一方の結合パートナーは既にその表面上に固定されており、または適切な捕捉系例えばヒトIgGを捕捉するためのヒトIgG特異的抗体により捕捉された。速度論的測定のため、Fab/抗体/抗原の2倍系列希釈物0.78nM~500nMを0.05ポリソルベート20TWEEN-20商標界面活性剤を含むPBSPBST中で25°Cにおいておおよそ30μl/分の流速で注入した。結合事象の後、次のサイクルのためにその表面を再生した。会合速度kaおよび解離速度kdを、単純な1対1ラングミュア結合モデルBIACORE登録商標評価ソフトウェアバージョン4.1を用いて、会合および解離曲線を同時に当てはめるfittingことにより計算する。平衡解離定数KDは比kd/kaとして計算される。例えば、ChenYetalJMolBiol293865881を参照。上記の表面プラスモン共鳴アッセイによりkaが106M-1s-1を超える場合、そのオン速度on-rateは、25°CにおいてPBSpH7.2中20nMの抗抗原抗体Fab形態の蛍光放射強度励起=295nm;放射=340nm、バンドパス16nmの増大または減少を、増大する濃度の抗原の存在下で、分光計、例えば流れ停止stop-flowを備えた分光光度計spectrophometerにおいて測定されるように測定する蛍光消光技法を用いることにより決定することができる。2.抗体断片特定の態様において、本明細書で提供される抗体は抗体断片である。抗体断片には、Fab、Fab’、Fab’-SH、Fab’2、Fv、およびscFv断片、ならびに下記で記述される他の断片が含まれるが、それらに限定されない。特定の抗体断片の総説に関して、HudsonPJetalNatMed9129134参照。scFv断片の総説に関して、例えばPlueckthunInThePharmacologyofMonoclonalAntibodiesVol113RosenburgandMooreSpringerVerlagニューヨークpp269315参照;WO93/16185;ならびに米国特許第5,571,894号および第5,587,458号も参照。サルベージ受容体salvagereceptor結合エピトープ残基を含み、増大した生体内半減期を有するFabおよびFab’2断片の論考に関して、米国特許第5,869,046号を参照。二特異性抗体は、二価または二重特異性であることができる2個の抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第404,097号;WO1993/01161;HudsonPJetalNatMed9129134;およびHolligerPetalProcNatlAcadSciUSA9064446448参照。三特異性抗体Triabodiesおよび四特異性抗体tetrabodiesもHudsonPJetalNatMed9129134において記述されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体断片である。特定の態様において、単一ドメイン抗体はヒトの単一ドメイン抗体である。抗体断片は、本明細書で記述するように、完全な抗体のタンパク質分解による消化ならびに組換え宿主細胞例えば大腸菌またはファージによる生成が含まれるがそれらに限定されない様々な技法により作ることができる。3.多重特異性抗体特定の態様において、本明細書で提供する抗体は多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2個の異なる部位に関する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。特定の態様において、その結合特異性の一方はIL-18R1に関してであり、他方はいずれかの他の抗原に関してである。特定の態様において、二重特異性抗体はIL-18R1の2個の異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片として調製することができる。多重特異性抗体を作るための技法には、異なる特異性を有する2種類の免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の組換えによる同時発現MilsteinCandCuelloACNature305537540、WO93/08829、およびTrauneckerAetalEMBOJ1036553659、およびノブインホールknob-in-hole設計engineering例えば米国特許第5,731,168号参照が含まれるが、それらに限定されない。多重特異性抗体は、抗体Fcヘテロ二量体分子を作るために静電的操縦作用electrostaticsteeringeffectsを設計するWO2009/089004A1;2個以上の抗体または断片を架橋する例えば米国特許第4,676,980号およびBrennanMetalScience2298183参照;ロイシンジッパーを用いて二重特異性抗体を生成する例えばKostelnySAetalJImmunol14815471553参照;二重特異性抗体断片を作るために二特異性抗体技術を用いる例えばHolligerPetalProcNatlAcadSciUSA9064446448参照;および単鎖FvsFv二量体を用いる例えばGruberMetalJImmunol15253685374参照;および例えばTuttAetalJImmunol1476069において記述されているように三重特異性抗体を調製することにより作ることもできる。タコ抗体Octopusantibodiesが含まれる3個以上の機能する抗原結合部位を有する設計された抗体も、本明細書に含まれる例えばUS2006/0025576A1参照。本明細書における抗体または断片には、IL-18R1ならびに別の異なる抗原に結合する抗原結合部位を含む二重作用FAbまたはDAFも含まれる例えばUS2008/0069820参照。4.抗体変種a糖鎖付加変種特定の態様において、本明細書で提供される抗体は、その抗体が糖鎖付加される程度を増大または減少させるように変更されている。抗体への糖鎖付加部位の追加または削除は、そのアミノ酸配列を1個以上の糖鎖付加部位が作り出される、または除去されるように変更することにより好都合に成し遂げることができる。その抗体がFc領域を含む場合、それに付加される糖質を変更することができる。哺乳類細胞により産生される天然の抗体は典型的には分枝状の二分岐のオリゴ糖を含み、それは一般にそのFc領域のCH2ドメインのAsn297にN-結合により付加されている例えばWrightAetalTIBTECH152632参照。そのオリゴ糖には様々な糖質、例えばマンノース、N-アセチルグルコサミンGlcNAc、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐オリゴ糖構造の幹においてGlcNAcに付加されているフコースが含まれてよい。一部の態様において、本発明の抗体中のオリゴ糖の修飾は、特定の向上した特性を有する抗体変種を作り出すためになされてよい。フコースの量は、例えばWO2008/077546において記述されているようなMALDI-TOF質量分析により測定されるような、Asn297における糖鎖内のフコースの、Asn297に付加されている全ての糖構造例えば複合型、混成型および高マンノース型構造の合計と比較した平均量を計算することにより決定される。Asn297はFc領域中のおよそ位置297Fc領域の残基のEu番号付けに位置するアスパラギン残基を指す;しかし、抗体中のわずかな配列の変動のため、Asn297は位置297の約±3アミノ酸上流または下流、すなわち位置294~300にも位置していてよい。そのようなフコシル化変種は、向上したADCC機能を有する可能性がある。例えば、米国特許公開第US2003/0157108号;第US2004/0093621号を参照。脱フコシル化またはフコース欠損抗体変種に関する刊行物の例には、以下の刊行物が含まれる:US2003/0157108;WO2000/61739;WO2001/29246;US2003/0115614;US2002/0164328;US2004/0093621;US2004/0132140;US2004/0110704;US2004/0110282;US2004/0109865;WO2003/085119;WO2003/084570;WO2005/035586;WO2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;OkazakiAetalJMolBiol33612391249;YamaneOhnukiNetalBiotechBioeng87614622。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質のフコシル化を欠くLec13CHO細胞533545;米国特許出願第US2003/0157108A1号PrestaL;およびWO2004/056312A1Adamsetal特に実施例11における、およびノックアウト細胞株、例えばアルファ-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子FUT8ノックアウトCHO細胞614622KandaYetalBiotechnolBioeng94680688;およびWO2003/085107参照が含まれる。さらに、例えばその抗体のFc領域に付加されている二分岐オリゴ糖がGlcNAcにより二分されている二分オリゴ糖bisectedoligosaccharidesを有する抗体変種が提供される。そのような抗体変種は低減したフコシル化および/または向上したADCC機能を有する可能性がある。そのような抗体変種の例は、例えばWO2003/011878;米国特許第6,602,684号;およびUS2005/0123546において記述されている。Fc領域に付加されたオリゴ糖中に少なくとも1個のガラクトース残基を有する抗体変種も提供される。そのような抗体変種は向上したCDC機能を有する可能性がある。そのような抗体変種は、例えばWO1997/30087;WO1998/58964;およびWO1999/22764において記述されている。bFc領域変種特定の態様において、本明細書で提供する抗体のFc領域中に1個以上のアミノ酸修飾を導入することができ、それによりFc領域変種が生成される。そのFc領域変種は、1個以上のアミノ酸位置におけるアミノ酸修飾例えば置換を含むヒトのFc領域配列例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のFc領域を含んでいてよい。特定の態様において、本発明は、全部ではなく一部のエフェクター機能を有する抗体変種を意図しており、それはその抗体変種を、その抗体のインビボでの半減期は重要であるが特定のエフェクター機能例えば補体およびADCCは不要または有害である適用のための望ましい候補にする。CDCおよび/またはADCC活性の低減/減少を確認するために、インビトロおよび/またはインビボでの細胞毒性アッセイを実施することができる。例えば、その抗体がFcγR結合を欠いている従っておそらくADCC活性を欠いているがFcRn結合能力を保持していることを確実にするために、Fc受容体FcR結合アッセイを実施することができる。ADCCの媒介に関する主な細胞であるNK細胞はFcRIIIのみを発現し、一方で単球はFcRI、FcRIIおよびFcRIIIを発現する。造血細胞上でのFcRの発現は、RavetchJVandKinetJPAnnuRevImmunol9457492の464ページの表3において要約されている。対象の分子のADCC活性を評価するためのインビトロアッセイの限定的でない例が米国特許第5,500,362号例えばHellstromIetalProcNatlAcadSciUSA8370597063参照およびHellstromIetalProcNatlAcadSciUSA8214991502;米国特許第5,821,337号BrueggemannMetalJExpMed16613511361参照において記述されている。あるいは、非放射性アッセイ法を用いることができる例えば、フローサイトメトリーに関するACTI商標非放射性細胞毒性アッセイCellTechnology,Inc.カリフォルニア州マウンテンビュー;およびCytoTox96登録商標非放射性細胞毒性アッセイPromega,ウィスコンシン州マディソン参照。そのようなアッセイに関する有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞PBMCおよびナチュラルキラーNK細胞が含まれる。あるいは、または加えて、対象の分子のADCC活性は、インビボで、例えば動物モデル、例えばClynesRetalProcNatlAcadSciUSA95652656において開示されている動物モデルにおいて評価することができる。その抗体がC1qに結合することができず、従ってCDC活性を欠いていることを確認するために、C1q結合アッセイを実施することもできる。例えば、WO2006/029879およびWO2005/100402におけるC1qおよびC3c結合ELISAを参照。補体活性化を評価するために、CDCアッセイを実施することができる例えばGazzanoSantoroHetalJImmunolMethods20210451052;およびCraggMSandMJGlennieBlood10327382743参照。FcRn結合およびインビボでのクリアランス/半減期の決定も、当技術で既知の方法を用いて実施することができる例えばPetkovaSBetalIntlImmunol1817591769参照。低減したエフェクター機能を有する抗体には、Fc領域の残基238、265、269、270、297、327および329の1個以上の置換を有する抗体が含まれる米国特許第6,737,056号。そのようなFc変異体には、アミノ酸位置265、269、270、297および327の2個以上における置換を有するFc変異体が含まれ、それには残基265および297のアラニンへの置換を有するいわゆるDANAFc変異体が含まれる米国特許第7,332,581号。FcRへの向上または減少した結合を有する特定の抗体変種が記述されている。例えば米国特許第6,737,056号;WO2004/056312、およびShieldsRLetalJBiolChem27665916604を参照。特定の態様において、抗体変種はADCCを向上させる1個以上のアミノ酸置換、例えばFc領域の位置298、333、および/または334残基のEU番号付けにおける置換を有するFc領域を含む。一部の態様において、例えば米国特許第6,194,551号、WO99/51642、およびIdusogieEEetalJImmunol16441784184において記述されているような、結果として変化したすなわち向上したか減少したかのどちらかのC1q結合および/または補体依存性細胞毒性CDCをもたらす変更がFc領域においてなされる。増大した半減期および、母体のIgGの胎児への移行の原因である新生児のFc受容体FcRn587593、およびKimJKetalJImmunol2424292434への向上した結合を有する抗体が、US2005/0014934A1において記述されている。それらの抗体は、その中にそのFc領域のFcRnへの結合を向上させる1個以上の置換を有するFc領域を含む。そのようなFc変種には、以下のFc領域の残基:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424または434の1個以上における置換、例えばFc領域の残基434の置換を有するFc変種が含まれる米国特許第7,371,826号。Fc領域変種の他の例に関して、DuncanARandWinterGNature332738740:米国特許第5,648,260号;米国特許第5,624,821号;およびWO94/29351も参照。cシステインを設計された抗体変種特定の態様において、システインを設計された抗体、例えば抗体の1個以上の残基がシステイン残基で置換されているチオMAbthioMAbsを作成することが望ましい可能性がある。特定の態様において、その置換された残基はその抗体の近づくことができるaccessible部位に存在する。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基がそれによりその抗体の近づくことができる部位に配置され、それは本明細書でさらに記述するようにその抗体を他の部分、例えば薬物部分またはリンカー-薬物部分にコンジュゲートさせるために用いることができる。特定の態様において、以下の残基のいずれか1個以上をシステインで置換することができる:軽鎖のV205Kabat番号付け;重鎖のA118EU番号付け;および重鎖Fc領域のS400EU番号付け。システインを設計された抗体は、例えば米国特許第7,521,541号において記述されているように生成することができる。d抗体誘導体特定の態様において、本明細書で提供される抗体はさらに、当技術で既知であり、容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含有するように改変されていてよい。その抗体の誘導体化に適した部分には水溶性ポリマーが含まれるが、それに限定されない。水溶性ポリマーの限定的でない例には、ポリエチレングリコールPEG、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸類ホモポリマーまたはランダムコポリマーのどちらか、およびデキストランまたはポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー類、ポリプロピレンオキシドprolypropyleneoxide/エチレンオキシドコポリマー類、ポリオキシエチル化ポリオール類polyoxyethylatedpolyols例えばグリセロール、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水中での安定性のため、製造において利点を有する可能性がある。そのポリマーはあらゆる分子量のものであってよく、分枝状または非分枝状であってよい。その抗体に付加されるポリマーの数は様々であってよく、1個より多くのポリマーが付加される場合、それらは同じまたは異なる分子であることができる。一般に、誘導体化のために用いられるポリマーの数および/またはタイプは、向上すべきその抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が療法において定められた条件下で用いられるであろうかどうか等が含まれるがそれらに限定されない考慮すべき事柄に基づいて決定することができる。別の態様において、放射への曝露により選択的に加熱することができる抗体および非タンパク質性部分のコンジュゲートが提供される。1態様において、その非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである1160011605。その放射はあらゆる波長の放射であってよく、通常の細胞を傷つけないがその非タンパク質性部分をその抗体-非タンパク質性部分に最も近い細胞が殺される温度まで加熱する波長が含まれるが、それに限定されない。B.組み換え法および組成物抗体は、例えば米国特許第4,816,567号において記述されているような組み換え法および組成物を用いて生成することができる。1態様において、本明細書で記述した抗IL-18R1抗体をコードする単離された核酸が提供される。そのような核酸は、その抗体のVLを含むアミノ酸配列および/またはVHを含むアミノ酸配列例えばその抗体の軽および/または重鎖をコードしていてよい。さらなる態様において、そのような核酸を含む1種類以上のベクター例えば発現ベクターが提供される。さらなる態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのそのような態様において、宿主細胞は以下のものを含む例えば以下のもので形質転換されている:1その抗体のVLを含むアミノ酸配列およびその抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または2その抗体のVLを含むアミノ酸配列コードする核酸を含む第1ベクターおよびその抗体のVHを含むアミノ酸配列コードする核酸を含む第2ベクター。1態様において、その宿主細胞は真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞またはリンパ系細胞例えばY0、NS0、Sp20細胞である。1態様において、抗IL-18R1抗体を作る方法が提供され、ここでその方法は、上記で提供したようなその抗体をコードする核酸を含む宿主細胞をその抗体の発現に適した条件下で培養し、場合によりその抗体をその宿主細胞または宿主細胞の培地から回収することを含む。抗IL-18R1抗体の組み換えによる生成のため、例えば上記で記述したような抗体をコードする核酸を単離し、さらなるクローニングおよび/または宿主細胞における発現のための1種類以上のベクター中に挿入する。そのような核酸は、従来の手順を用いて例えばその抗体の重および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより容易に単離および配列決定することができる。抗体をコードするベクターのクローニングまたは発現のための適切な宿主細胞には、本明細書で記述した原核または真核細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に糖鎖付加およびFcのエフェクター機能が必要でない場合、細菌中で生成されてよい。抗体断片およびポリペプチドの細菌中での発現に関して、例えば米国特許第5,648,237号、第5,789,199号および第5,840,523号を参照大腸菌中での抗体断片の発現を記述しているCharltonKAInMethodsinMolecularBiologyVol248LoBKCHumanaPressニュージャージー州トトワpp245254も参照。発現の後、その抗体を可溶性画分中で細菌細胞のペーストから単離することができ、それをさらに精製することができる。原核生物に加えて、真核微生物、例えば糸状菌または酵母は抗体をコードするベクターのための適切なクローニングまたは発現用宿主であり、それにはそれらの糖鎖付加経路がヒト化されており、結果として部分的にまたは完全にヒトの糖鎖付加パターンを有する抗体の生成をもたらす菌類および酵母株が含まれる。GerngrossTUNatBiotech2214091414、およびLiHetalNatBiotech24210215を参照。糖鎖付加された抗体の発現のための適切な宿主細胞は多細胞生物無脊椎動物および脊椎動物にも由来する。無脊椎動物細胞の例には、植物および昆虫細胞が含まれる。昆虫細胞と合わせて、特にヨトウガSpodopterafrugiperda細胞の形質移入のために用いることができる数多くのバキュロウイルス株が同定されてきた。植物細胞培養物も宿主として利用することができる。例えば、米国特許第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号および第6,417,429号トランスジェニック植物において抗体を生成するためのPLANTIBODIES商標技術を記述しているを参照。脊椎動物細胞も宿主として用いてよい。例えば、懸濁状態で増殖するのに適合した哺乳類細胞株が有用である可能性がある。有用な哺乳類宿主細胞株の他の例は、SV40により形質転換されたサル腎臓CV1株COS-7;ヒト胎児由来腎臓株293または例えばGrahamFLetalJGenVirol365974において記述されているような293細胞;ベビーハムスター腎臓細胞BHK;マウスセルトリ細胞例えばMatherJPBiolReprod23243252において記述されているようなTM4細胞;サル腎臓細胞CV1;アフリカミドリザル腎臓細胞VERO-76;ヒト子宮頚癌細胞HELA;イヌ腎臓細胞MDCK;バッファローラットbuffalorat肝細胞BRL3A;ヒト肺細胞W138;ヒト肝細胞HepG2;マウス乳房腫瘍MMT060562;例えばMatheretalAnnalsNYAcadSci3834468において記述されているようなTRI細胞;MRC5細胞;およびFS4細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞株には、DHFR-CHO細胞が含まれるチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞42164220;ならびに骨髄腫細胞株、例えばY0、NS0およびSp2/0が含まれる。抗体の生成に適した特定の哺乳類宿主細胞株の総説に関して、例えばYazakiPJetalMethodsinMolecularBiology248255268を参照。C.診断および検出のための方法および組成物特定の態様において、本明細書で提供される抗IL-18R1抗体はいずれも生物学的試料中のIL-18R1の存在を検出するのに有用である。用語検出するは、本明細書で用いられる際、定量的および定性的検出を含む。特定の態様において、生物学的試料は細胞または組織、例えば腫瘍組織を含む。1態様において、診断または検出の方法における使用のための抗IL-18R1抗体が提供される。さらなる観点において、生物学的試料中のIL-18R1の存在を検出する方法が提供される。特定の態様において、その方法は、その生物学的試料を本明細書で記述したような抗IL-18R1抗体と、抗IL-18R1抗体のIL-18R1への結合を許容する条件の下で接触させること、およびその抗IL-18R1抗体およびIL-18R1の間で複合体が形成されたかどうかを検出することを含む。そのような方法は、インビトロまたはインビボの方法であってよい。1態様において、抗IL-18R1抗体は抗IL-18R1抗体を用いた療法に適格な対象を選択するために用いられ、例えばここでIL-18R1は患者の選択のためのバイオマーカーである。本発明の抗体を用いて診断することができる典型的な障害は、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患である。特定の態様において、標識された抗IL-18R1抗体が提供される。標識には、直接検出される標識または部分例えば蛍光、発色団、高電子密度、化学発光、および放射性標識、ならびに例えば酵素反応または分子相互作用により間接的に検出される酵素またはリガンドのような部分が含まれるが、それらに限定されない。典型的な標識には、放射性同位元素32P、14C、125I、3H、および131I、蛍光体、例えば希土類キレートまたはフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ類、例えばホタルルシフェラーゼおよび細菌のルシフェラーゼ米国特許第4,737,456号、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタラジンジオン類、ホースラディッシュペルオキシダーゼHRP、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖類オキシダーゼ類、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、複素環オキシダーゼ類、例えばウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ過酸化水素を用いて色素前駆体を酸化する酵素、例えばHRP、ラクトペルオキシダーゼ、またはミクロペルオキシダーゼと組み合わせられる、ビオチン/アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定なフリーラジカル等が含まれるが、それらに限定されない。D.医薬配合物本明細書で記述したような抗IL-18R1抗体の医薬配合物は、望まれる程度の純度を有するそのような抗体を1種類以上の任意の医薬的に許容できるキャリヤーと混合することにより、凍結乾燥させた配合物または水溶液の形態で調製される。医薬的に許容できるキャリヤーは一般に用いられる投与量および濃度において受容者に非毒性であり、それには以下のものが含まれるが、それらに限定されない:緩衝剤、例えばホスフェート、シトレート、および他の有機酸;アスコルビン酸およびメチオニンが含まれる抗酸化剤;保存剤例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン類、例えばメチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール;低分子量約10残基未満のポリペプチド類;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン類;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン;グルコース、マンノース、またはデキストラン類が含まれる単糖類、二糖類、および他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩を形成する対イオン、例えばナトリウム;金属錯体例えばZn-タンパク質錯体;および/または非イオン性界面活性剤、例えばポリエチレングリコールPEG。本明細書における典型的な医薬的に許容できるキャリヤーにはさらに、介在性insterstitial薬物分散剤、例えば可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質sHASEGP、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20HYLENEX登録商標,BaxterInternational,Inc.が含まれる。rHuPH20を含む特定の典型的なsHASEGP類および使用の方法が米国特許公開第2005/0260186号および第2006/0104968号において記述されている。1観点において、sHASEGPは1種類以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ類glycosaminoglycanases、例えばコンドロイチナーゼ類と組み合わせられる。典型的な凍結乾燥された抗体配合物が米国特許第6,267,958号において記述されている。水性抗体配合物には、米国特許第6,171,586号およびWO2006/044908において記述されている水性抗体配合物が含まれ、後者の配合物にはヒスチジン-アセテート緩衝液が含まれる。本明細書における配合物は、処置される個々の適応症に関する必要に応じて1種類より多くの有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する有効成分を含有していてよい。そのような有効成分は、意図される目的に有効である量での組み合わせで適切に存在する。有効成分は、コロイド系薬物送達系例えばリポソーム、アルブミンマイクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセルにおいて、またはマクロエマルジョンにおいて、それぞれ例えばコアセルベーション技法により、または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリメタクリル酸メチルマイクロカプセル中に捕捉されていてよい。そのような技法は、RemingtonsPharmaceuticalSciences第16版OsolAにおいて開示されている。持続放出製剤を調製することができる。持続放出製剤の適切な例には、その抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性母材が含まれ、その母材は形作られた物品、例えば薄膜またはマイクロカプセルの形状である。インビボ投与のために用いられるべき配合物は、一般に無菌である。無菌性は、例えば無菌の濾過膜を通す濾過により容易に成し遂げることができる。E.療法的方法および組成物本明細書で提供される抗IL-18R1抗体はいずれも療法的方法において用いることができる。1観点において、医薬品としての使用のための抗IL-18R1抗体が提供される。さらなる観点において、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬もしくは骨疾患、または他のIL-18R1に媒介される疾患の処置における使用のための抗IL-18R1抗体が提供される。特定の態様において、処置の方法における使用のための抗IL-18R1抗体が提供される。特定の態様において、本発明は、個体に有効量の抗IL-18R1抗体を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を有する個体を処置する方法における使用のための抗IL-18R1抗体を提供する。1つのそのような態様において、その方法はさらに、その個体に有効量の少なくとも1種類の追加の療法剤、例えば下記で記述するような療法剤を投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、IL-18とその受容体であるIL-18R1およびIL-18RAPUniprotアクセス番号O95256の間の相互作用の遮断、ならびにIl-18受容体に媒介されるシグナル伝達およびNFカッパB経路の活性化の阻害における使用のための抗IL-18R1抗体を提供する。そのNFカッパB経路およびその活性化シグナル伝達は、例えばKearnsJDandHoffmannAJBiolChem28454395443において記述されている。上記の態様のいずれかに従う個体は、好ましくはヒトである。さらなる観点において、本発明は、医薬品の製造または調製における抗IL-18R1抗体の使用を提供する。1態様において、その医薬品は慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患の処置のためのものである。さらなる態様において、その医薬品は、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を有する個体に有効量のその医薬品を投与することを含む、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を処置する方法における使用のためのものである。1つのそのような態様において、その方法はさらに、その個体に有効量の少なくとも1種類の追加の療法剤、例えば下記で記述するような療法剤を投与することを含む。さらなる態様において、その医薬品は、個体においてIL-18とその受容体であるIL-18R1およびIL-18RAPUniprotアクセス番号O95256の間の相互作用を遮断するのに、ならびにIl-18受容体に媒介されるシグナル伝達およびNFカッパB経路の活性化を阻害するのに有用である。上記の態様のいずれかに従う個体はヒトであってよい。さらなる観点において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を処置するための方法を提供する。1態様において、その方法は、そのような慢性閉塞性肺疾患COPD、炎症性疾患、自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、狼瘡、乾癬または骨疾患を有する個体に有効量の抗IL-18R1抗体を投与することを含む。1つのそのような態様において、その方法はさらに、その個体に有効量の下記で記述するような少なくとも1種類の追加の療法剤を投与することを含む。上記の態様のいずれかに従う個体はヒトであってよい。好ましくは、本発明に従う抗体は、IL-18とその受容体IL-18R1およびIL-18RAPUniprotアクセス番号O95256の間の相互作用を遮断し、Il-18受容体に媒介されるシグナル伝達およびNFカッパB経路の活性化を阻害する。そのような抗体は抗体1G12または抗体2D11である。1態様において、その方法は、その個体に有効量の抗IL-18R1抗体を投与することを含む。1態様において、個体はヒトである。さらなる観点において、本発明は、例えば上記の療法的方法のいずれかにおける使用のための、本明細書で提供する抗IL-18R1抗体のいずれかを含む医薬配合物を提供する。1態様において、医薬配合物は本明細書で提供する抗IL-18R1抗体のいずれかおよび医薬的に許容できるキャリヤーを含む。別の態様において、医薬配合物は本明細書で提供する抗IL-18R1抗体のいずれかおよび少なくとも1種類の追加の療法剤、例えば下記で記述するような療法剤を含む。本発明の抗体は、療法において単独または他の薬剤との組み合わせのどちらかで用いることができる。例えば、本発明の抗体は少なくとも1種類の追加の療法剤と同時投与されてよい。上記で言及したそのような併用療法には、併用投与2種類以上の療法剤が同じまたは別個の配合物中に含まれる、および別々での投与が含まれ、その場合、本発明の抗体の投与は、追加の療法剤および/またはアジュバントの投与の前に、それと同時に、および/またはその後に行うことができる。本発明の抗体は放射線療法と組み合わせて用いることもできる。本発明の抗体およびあらゆる追加の療法剤は、非経口、肺内、および鼻内、ならびに局所的処置に関して望まれる場合は病巣内投与が含まれるあらゆる適切な手段により投与することができる。非経口注入には、筋内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投与は、部分的にはその投与が短期かまたは長期にわたるかに応じて、あらゆる適切な経路による、例えば注射、例えば静脈内または皮下注射によることができる。1回投与または様々な時点にわたる多数回投与、大量瞬時投与、およびパルス注入が含まれるがそれらに限定されない様々な投与スケジュールが本明細書において意図されている。本発明の抗体は、優れた医療行為と調和する様式で配合、投薬、および投与されるであろう。この状況における考慮のための要素には、処置されている個々の障害、処置されている個々の哺乳類、個々の患者の臨床状態、その障害の原因、その薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、および医師に既知の他の要素が含まれる。その抗体は、問題の障害を予防または処置するために現在用いられている1種類以上の薬剤と共に配合される必要はないが、場合によりそれと共に配合される。そのような他の薬剤の有効量は、その配合物中に存在する抗体の量、障害または処置のタイプ、および上記で論じた他の要素に依存する。これらは一般に、本明細書で記述したものと同じ投与量および投与経路で、または本明細書で記述した投与量の約1から99までで、または適切であると経験的に/臨床的に決定されているあらゆる投与量で、およびあらゆる経路により用いられる。疾患の予防または処置に関して、単独で、または1種類以上の追加の療法剤との組み合わせで用いられる場合の本発明の抗体の適切な投与量は、処置されるべき疾患のタイプ、抗体のタイプ、その疾患の重症度および経過、その抗体が予防目的で投与されるか療法目的で投与されるか、以前の療法、その患者の病歴およびその抗体への応答、ならびに主治医の裁量に依存するであろう。その抗体はその患者に一度にまたは一連の処置にわたって適切に投与される。その疾患のタイプおよび重症度に応じて、例えば1回もしくより多くの別個の投与によるか、または連続注入によるかのどちらかでの約1μg/kg~15mg/kg例えば0.1mg/kg~10mg/kgの抗体がその患者への投与に関する最初の候補投与量であることができる。1つの典型的な一日量は、上記で言及した要素に依存して、約1μg/kgから100mg/kg以上までの範囲である可能性がある。数日またはより長い期間にわたる繰り返し投与に関して、その条件に応じて、その処置は一般に疾患症状の望まれる抑制が起こるまで持続されるであろう。1つの典型的なその抗体の投与量は、約0.05mg/kgから約10mg/kgまでの範囲であろう。従って、約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kgまたは10mg/kgまたはそれらのあらゆる組み合わせの1つ以上の用量がその患者に投与されてよい。そのような用量は断続的に、例えば1週間ごとまたは3週間ごとに例えばその患者が約2用量から約20用量まで、または例えば約6用量のその抗体を与えられるように投与されてよい。最初のより高い初回量、続いて1回以上のより低い用量が投与されてよい。典型的な投与計画は、約4~10mg/kgを投与することを含む。しかし、他の投与計画が有用である可能性がある。この療法の進行は、一般に用いられる技法およびアッセイにより容易に監視される。上記の配合物または療法的方法のいずれも、抗IL-18R1抗体の代わりに、または抗IL-18R1抗体に加えて本発明の免疫コンジュゲートを用いて実施することができることは理解されている。F.製品本発明の別の観点において、上記で記述した障害の処置、予防および/または診断に有用な物質を含有する製品が提供される。その製品は、容器およびその容器上の、またはその容器に付属するラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えばボトル、バイアル、注射器、IV溶液バッグ等が含まれる。その容器は、様々な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成されていてよい。その容器は、単独で、または別の組成物との組み合わせでその病気を処置、予防および/または診断するのに有効な組成物を保持しており、無菌の出入り口accessportを有していてよい例えばその容器は皮下注射針により突き通すことができる栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであってよい。その組成物中の少なくとも1種類の有効薬剤は本発明の抗体である。そのラベルまたは添付文書は、その組成物が選ばれた病気を処置するために用いられることを示す。さらに、その製品は以下のものを含んでいてよい:aその中に収容された組成物を有する第1容器、ここでその組成物は本発明の抗体を含む;およびbその中に収容された組成物を有する第2容器、ここでその組成物はさらなる療法剤を含む。本発明のこの態様における製品はさらに、その組成物を特定の病気を処置するために用いることができることを示す添付文書を含んでいてよい。あるいは、または加えて、その製品はさらに、医薬的に許容できる緩衝液、例えば注射のための静菌水BWFI、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第2または第3容器を含んでいてよい。それはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、および注射器が含まれる、商業的および使用者の立場から望ましい他の物質を含んでいてよい。上記の製品のいずれも、抗IL-18R1抗体の代わりに、または抗IL-18R1抗体に加えて本発明の免疫コンジュゲートを含んでいてよいことは理解されている。III.配列一覧表の記述SEQIDNO:1Mab1G12の重鎖可変領域VHSEQIDNO:2重鎖CDRH1Mab1G12SEQIDNO:3重鎖CDRH2Mab1G12SEQIDNO:4重鎖CDRH3Mab1G12SEQIDNO:5Mab1G12の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:6軽鎖CDRL1Mab1G12SEQIDNO:7軽鎖CDRL2Mab1G12SEQIDNO:8軽鎖CDRL3Mab1G12SEQIDNO:9Mab2D11の重鎖可変領域VHSEQIDNO:10重鎖CDRH1Mab2D11SEQIDNO:3重鎖CDRH2Mab2D11SEQIDNO:4重鎖CDRH3Mab2D11SEQIDNO:11Mab2D11の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:6軽鎖CDRL1Mab2D11SEQIDNO:7軽鎖CDRL2Mab2D11SEQIDNO:8軽鎖CDRL3Mab2D11SEQIDNO:12ヒトカッパ軽鎖SEQIDNO:13ヒトラムダ軽鎖SEQIDNO:14ヒトIgG1コーカサスアロタイプSEQIDNO:15ヒトIgG1アフロアメリカンアロタイプSEQIDNO:16ヒトIgG1LALA-変異体コーカサスアロタイプSEQIDNO:17ヒトIgG4SEQIDNO:18ヒトIgG4SPLE-変異体SEQIDNO:19~28:IL-18Rαの断片および変異体断片SEQIDNO:29ヒト化Mab1G12-9.6の重鎖可変領域VHSEQIDNO:30重鎖CDRH1ヒト化Mab1G12-9.6SEQIDNO:31重鎖CDRH2ヒト化Mab1G12-9.6SEQIDNO:32重鎖CDRH3ヒト化Mab1G12-9.6SEQIDNO:33ヒト化Mab1G12-9.6の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:34軽鎖CDRL1ヒト化Mab1G12-9.6SEQIDNO:35軽鎖CDRL2ヒト化Mab1G12-9.6SEQIDNO:36軽鎖CDRL3ヒト化Mab1G12-9.6SEQIDNO:37ヒト化Mab1G12-10.5の重鎖可変領域VHSEQIDNO:38重鎖CDRH1ヒト化Mab1G12-10.5SEQIDNO:39重鎖CDRH2ヒト化Mab1G12-10.5SEQIDNO:40重鎖CDRH3ヒト化Mab1G12-10.5SEQIDNO:41ヒト化Mab1G12-10.5の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:42軽鎖CDRL1ヒト化Mab1G12-10.5SEQIDNO:43軽鎖CDRL2ヒト化Mab1G12-10.5SEQIDNO:44軽鎖CDRL3ヒト化Mab1G12-10.5SEQIDNO:45ヒト化Mab1G12-10.6の重鎖可変領域VHSEQIDNO:46重鎖CDRH1ヒト化Mab1G12-10.6SEQIDNO:47重鎖CDRH2ヒト化Mab1G12-10.6SEQIDNO:48重鎖CDRH3ヒト化Mab1G12-10.6SEQIDNO:49ヒト化Mab1G12-10.6の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:50軽鎖CDRL1ヒト化Mab1G12-10.6SEQIDNO:51軽鎖CDRL2ヒト化Mab1G12-10.6SEQIDNO:52軽鎖CDRL3ヒト化Mab1G12-10.6SEQIDNO:53ヒト化Mab1G12-11.6の重鎖可変領域VHSEQIDNO:54重鎖CDRH1ヒト化Mab1G12-11.6SEQIDNO:55重鎖CDRH2ヒト化Mab1G12-11.6SEQIDNO:56重鎖CDRH3ヒト化Mab1G12-11.6SEQIDNO:57ヒト化Mab1G12-11.6の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:58軽鎖CDRL1ヒト化Mab1G12-11.6SEQIDNO:59軽鎖CDRL2ヒト化Mab1G12-11.6SEQIDNO:60軽鎖CDRL3ヒト化Mab1G12-11.6SEQIDNO:61ヒト化Mab1G12-12.6の重鎖可変領域VHSEQIDNO:62重鎖CDRH1ヒト化Mab1G12-12.6SEQIDNO:63重鎖CDRH2ヒト化Mab1G12-12.6SEQIDNO:64重鎖CDRH3ヒト化Mab1G12-12.6SEQIDNO:65ヒト化Mab1G12-12.6の軽鎖可変領域VLSEQIDNO:66軽鎖CDRL1ヒト化Mab1G12-12.6SEQIDNO:67軽鎖CDRL2ヒト化Mab1G12-12.6SEQIDNO:68軽鎖CDRL3ヒト化Mab1G12-12.6SEQIDNO:69軽鎖CDRL1コンセンサス配列SEQIDNO:70軽鎖CDRH1コンセンサス配列SEQIDNO:71軽鎖CDRH2コンセンサス配列SEQIDNO:72ヒトIL-18R1IL-18Rα以下は本発明の方法および組成物の実施例である。上記で提供した一般的な記述を考慮すれば様々な他の態様を実施することができることは理解されている。上記の発明を理解の明確さの目的で説明および例としていくらか詳細に記述したが、その記述および例は本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許および科学文献の開示を明白にそのまま援用する。実施例1免疫処置8~10週齢のNMRIマウスを免疫処置のために用いた。免疫処置はDNAワクチン接種により実施された。簡潔には、30ulの水に溶解させたヒトIL-18受容体の両方の鎖アルファおよびベータを発現するDNAプラスミドを、イソフルラン麻酔下のマウスの背部中に皮内に注射し、直後に電気穿孔した。免疫処置を、アジュバントを一切用いずに2週間ごとに実施した。そのマウスを定期的に採血し、十分な抗体応答が発現したかどうかを決定した。この目的のため、血液を後眼窩洞から集め、融合のための適切な動物の選択のため、血清をIL-18Rα特異的ELISAにおいて、ならびに機能的KG-1/IFNガンマアッセイにおいて、およびBiacoreにおいて試験した。マウスに、B細胞を活性化させ、脾臓中に位置する抗原陽性細胞の数を増大させるため、脾臓を回収する4日前に静脈内抗原追加免疫を与えた。脾臓を、十分に免疫されたマウスから、骨髄腫細胞への融合の直前に集めた。実施例2huIL-18のIL-18Rαβ複合体への結合の阻害ELISAその試験は、384ウェルマイクロタイタープレート上で室温RTにおいて実施された。それぞれの保温工程の後、プレートをPBSTリン酸緩衝生理食塩水Tween登録商標-20で3回洗浄した。初めに、プレートを0.5μg/mlのヤギ抗ヒトIgGFc断片JacksonImm.Res.,米国,カタログ番号109-006-170で少なくとも2時間hコートした。その後、そのウェルを0.1Tween登録商標-20および2BSARocheDiagnosticsGmbH,ドイツを補ったPBSで1時間ブロッキングした。0.2μg/mlの組み換えヒトIL-18RαFcキメラRDSystems,英国,カタログ番号816-LRを1時間捕捉させた。精製された抗体の0.5BSAおよび0.05Tween登録商標-20を含むPBS中での希釈物を、その受容体タンパク質と共に1時間保温した。ビオチン化ヒトIl-18MBLInternational,米国,カタログ番号B003-5および0.2μg/mlのIL-18RβRDSystems,英国,カタログ番号118-APをさらに1時間添加して、その3量体複合体を形成させたbuildup。Il-18をスルホ-NHS-LC-ビオチンThermoScientificPierce,米国,カタログ番号21327で、製造業者のプロトコルに従ってビオチン化し、Zeba商標脱塩スピンカラムThermoScientificPierce,米国,カタログ番号89889を用いて精製した。ビオチン化されたIL-18のその複合体への結合を、1:2000希釈したストレプトアビジンHRPRocheDiagnosticsGmbH,ドイツ,カタログ番号11089153001で検出した。1時間後、そのプレートをPBSTで6回洗浄し、新しく調製したBMblue登録商標POD基質溶液BMblue登録商標:3,3’-5,5’-テトラメチルベンジジン,RocheDiagnosticsGmbH,ドイツ,カタログ番号11484281001で室温において30分間現像した。吸光度を370nmにおいて測定した。その陰性対照はIL-18Rαタンパク質の添加なしで定義され、その陽性対照は抗体を含まない以外全ての構成要素で定義された。商業的に入手できる抗ヒトIL-18RαマウスMAbクローン70625RDSystemsMAB840を比較のために用いた。結果を表1に示す:IL-18Rβ:ヒトIL-18受容体アクセサリータンパク質、IL-18RAPUniprotアクセス番号O95256。実施例3IL-18に誘導されるヒトKG-1細胞によるIFNγ産生a試薬:KG1細胞株ATCCCCL246培地:10FCSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったRPMI1640組み換えヒトIL-18RnDsystemsB003-2BDOptEIAヒトIFNγELISAセットBD555142rhTNFアルファRDカタログ番号210-TAb手順:KG-1細胞を、10FCSおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったRPMI1640中で、5CO2/95空気の混合物中で、37°Cにおいて増殖させた。細胞を、それらが2×106細胞/mlの密度に達した際に継代し、4×105細胞/mlの密度に希釈した。IL-18に関する有効濃度を決定するため、KG-1細胞を96ウェルプレートにおいて様々な用量のrhIL-180~200ng/mlを含む増殖培地中で1×106細胞/mlおよび100μl/ウェルで再懸濁し、上清をIFNγELISA分析のために集めた。抗体を、96ウェルプレートにおいて増殖培地中で1×106細胞/mlおよび100μl/ウェルのKG-1細胞と共に60分間前保温し終濃度は1ng/ml~10ug/ml、rhIL-1810ng/mlおよびTNFアルファ5ng/mlをその培養物に添加し、37°Cで16~20時間培養した。上清をIFNγELISA分析のために集めた。KG-1細胞を10ng/mlのTNFアルファで一夜刺激してIL18Rの発現を誘導した。次いで細胞を異なる期間の間抗IL-18R1抗体と共に保温し、続いてa結合した抗体の検出またはbIL18Rの表面発現の決定を行った。結果を表2において示す。例えば抗IL-18RaMab840RDSystemsは798pMのIC50[pM]値を示した。実施例4抗IL-18Rα抗体の完全長IL-18RαhFcキメラに対する親和性の決定機器:BIACORE登録商標A100チップ:CM3GEHealthcareBR-1006-36カップリング:アミンカップリング緩衝液:1×PBS10×PBS,Ambionカタログ番号AM9625、pH7.4、37°C親和性の測定のため、10μg/mlの抗マウスFcγ抗体ヤギ由来、JacksonImmunoReasearchJIR115-005-071または10μg/mlの抗ヒトFcγ抗体ヤギ由来、JacksonImmunoReasearchJIR109-005-098をhIL-18Rαに対する抗体の捕捉のためにチップ表面にカップリングさせておいた。hIL-18RαhFc-キメラRD-Systems816-LRを、0.1BSARoche参照番号10238040001を含有する溶液中で様々な濃度で添加した。会合を37°Cで1.5分間のhIL-18Rαの注入により測定し;解離をそのチップ表面を緩衝液で37°Cで10分間洗浄することにより測定した。見かけのKDおよび他の速度論的パラメーターの計算のため、ラングミュア1:1モデルを用いた。結果を表3において示す。実施例5aSPRを利用することによる交差競合Cross-competition機器:BIACORE登録商標A100チップ:CM5BiacoreBR-1006-68カップリング:アミンカップリング緩衝液:1×PBS10×PBS,Ambionカタログ番号AM9625、pH7.4、25°C交差競合によるエピトープマッピングアッセイのため、30μg/mlの抗マウスFcγ抗体または抗ヒトFcγ抗体ヤギ由来、JacksonImmunoResearchカタログ番号115-005-071およびカタログ番号109-005-098を、hIL-18Rαに対する抗体の提示のためにセンサーチップ表面にカップリングさせておいた。1~6μg/mlの抗hIL-18Rαモノクローナル抗体の捕捉後、捕捉抗体の空いている結合能力を250μg/mlのマウスまたはヒト免疫グロブリンJacksonImmunoResearch015-000-003または009-000-003を用いて4分間ブロッキングしておき、続いて2.5μg/mlのhIL-18RαhFc-キメラRD-Systemsカタログ番号816-LRを2分間注入した。0.6~3μg/mlの二次抗hIL-18Rα抗体の結合を2分間の注入により分析し、解離を緩衝液で2分間洗浄することにより測定した。そのアッセイおよびその測定は25°Cで実施された。その二次抗hIL-18Rα抗体の特異的な結合を、hIL-18Rを注入しないことだけを除いて同じチップ構成を有するスポットに対して参照した。その交差競合データを、その二次抗hIL-18Rα抗体の予想される結合応答の百分率で計算した。BiacoreのBIACORE登録商標A100機器に関するエピトープマッピングの説明書に記述されているように、その二次抗体の結合に関する項目予想される結合応答の百分率は100相対応答試料_安定性_遅れlate/rMaxにより計算され、ここでrMaxは抗原の相対応答一般的_安定性_遅れ抗体分子量/抗原分子量により計算される。結果を表4aにおいて示す。1G12および2D11の間の結合は、それらが同じエピトープクラスター内で結合するため検出不能であり、一方で‘MS’の結合は検出可能であり二次抗hIL-18Rα抗体の予想される結合応答ので表に記載されている、これは‘MS’は1G12および2D11とは別のエピトープクラスターに結合することを示している。同様に、‘MS’が予め結合している場合、‘MS’の結合は検出不能である。第2の実験において、本発明に従う抗体の結合を抗IL-18RアルファMab840RDSystemsに対して比較した。結果を表4aにおいて示す。1G12および2D11の間の結合は、それらが同じエピトープ内で結合するため検出不能であり、一方でMab840は1G12および2D11とは異なるエピトープに結合する。実施例6aヒトIL-18Rα/IL-18Rβを形質移入されたHEK293細胞に対するFACSアッセイ:106個のHEK293細胞を、ヒトIL-18RアルファIL-18Rβを発現するプラスミドにより形質移入した。形質移入された細胞を1日培養した。1×105個の細胞を氷上でPBS緩衝液2FCS中で保温し、IL-18Rα抗体1μg/mlで染色した。二次抗体としてRDSystemsからの抗マウスIgG1-PEF0102Bを1:20希釈で添加し、アイソタイプ対照としてBDPharmingenからのマウスIgG1557273を1μg/mlの濃度で用いた。図1における結果は、抗体1G12F20.1G12および2D11F20.2D11は両方ともヒトIL-18RアルファIL-18Rβサブユニットを形質移入されて発現している細胞に結合することを示している。bカニクイザルIL-18Rα/IL-18Rβを形質移入されたHEK293細胞に対するFACSアッセイ:106個のHEK293細胞を、カニクイザルIL-18RアルファIL-18Rβを発現するプラスミドにより形質移入した。形質移入された細胞を1日培養した。105個の細胞を氷上でPBS緩衝液2FCS中で保温し、1μg/mlの濃度のIL-18Rα抗体で染色した。二次抗体としてRDSystemsからの抗マウスIgG1-PEF0102Bを1:20希釈で添加し、アイソタイプ対照としてBDPharmingenからのマウスIgG1557273を1μg/mlの濃度で用いた。図2における結果は、抗体1G12F20.1G12および2D11F20.2D11は両方ともカニクイザルIL-18RアルファIL-18Rβサブユニットを形質移入されて発現している細胞に結合することを示している。実施例7カニクイザルIL-18RアルファまたはカニクイザルIL-18Rアルファおよびベータを発現するCHO細胞に対する細胞ELISAカニクイザルIL-18RαまたはカニクイザルIL-18Rαβを発現する組み換え細胞株CHO-K1を、細胞ELISAにおいてMab_IL-18R抗体で染色した。対照は形質移入されていないCHO-K1細胞である。細胞をGlutamax-1GIBCOカタログ番号31331-02810FCSPANカタログ番号2802-P920707を含むF-12培地GIBCO中で増殖させた。組み換え細胞株の培養に関して、250μg/mlのG418Geneticin,GIBCO,カタログ番号10131-019を添加した。対照抗体として、抗hIL-18Rアルファ抗体Mab840RDSystemsからのマウスモノクローナル抗体IgG1、カタログ番号MAB840を、検出抗体としてヤギ抗マウスIgGHL-HRPコンジュゲートBioRadを添加した。そのアッセイを行うため、1日目に50μlのF-12中の2×104個のCHO_CynoIL-18Rα、CHO_CynoIL-18RαβまたはCHO細胞/ウェルを96ウェルプレートに蒔き、37°Cで一夜培養した。2日目に、50μlの上清または培地中で希釈された精製された抗体2×または50μlのハイブリドーマ上清を添加し、4°Cで2時間保温した。上清を吸引し、100μl/ウェルのグルタルアルデヒド固定溶液25ストック溶液、グレードEM;終濃度=PBS中0.05を添加し、室温で10分間保温した。洗浄のため、2回200μlPBS/ウェルを添加し、除去した。50μlのELISAブロッキング試薬PBS中で1:10希釈したELISAブロッキングストック試薬中で希釈したELISA検出抗体を添加した。1:2000希釈したヤギ抗マウスIgGHL-HRPコンジュゲートを添加し、室温で振盪機上で2時間保温した。溶液を吸引し、洗浄を200μlのPBSで3回実施した。50μlのTMBを7~10分間青い色が現れるまで添加した。その反応を、25μlの1MH2SO4の添加により停止した。そのMTPを、ELISA読み取り機TECANを用いて450nm~620nmで測定した。結果を表5において示す。形質転換していない細胞では結合は観察されなかった。Tox研究に関して、およびPK/PDアッセイに関して、その抗体がCynoIL-18Rαを、それのヒトIL-18Rαへの結合と比較した場合に類似したEC50で認識することは重要である。実施例8ヒトPBMCにおけるIL-18に誘導されるIFNγ産生の研究IL-18は、例えばCD4および他のT細胞、B細胞、NK細胞および単球におけるインターフェロンガンマIFNγの誘導によるナチュラルキラーNK細胞およびTH1細胞の活性化において生物学的機能を有する。また、IL-18は、IL-1βに類似して、ヒトT細胞におけるIFNγの誘導においてTCRの会合なしでIL-12と協同する151160。これにより、その機構は、TH1細胞に関して記述されているがTH2細胞に関しては記述されていないようなIL-12に誘導されるIL-18Rα鎖の発現につながる。抗IL-18mAbの機能上の影響を評価するため、その受容体およびそのリガンド両方に対して、末梢血単核球を標準的なFicollPaque技法により分離した。2×105細胞/ウェルを、96平底ウェル200μl容積において、5ng/mlのIL-12Sigmaの存在下で3日間前培養した。次いで、IL-18MBL,httpwwwmblintlcomを10ng/mlの終濃度でさらに3日間添加した。その受容体を遮断するため、またはそのリガンドを中和するため、この時点で抗IL-18RmAbを0.01~0.5/1.0μg/mlの終濃度で添加した。合計6日後、上清中のIFNγの産生をELISAにより分析した。結果を表6において示す。実施例9抗体のhuIL-18Rαおよび他のIL-1受容体ファミリーのタンパク質への結合ELISAその試験は、384ウェルマイクロタイタープレートMaxiSorp商標,ThermoScientificNunc,デンマーク,カタログ番号464718上で室温において実施された。それぞれの保温工程の後、プレートをPBSTで3回洗浄した。初めに、プレートを0.5μg/mlヤギ抗ヒトIgGFc断片JacksonImm.Res.,米国,カタログ番号109-006-170で少なくとも2時間hコートした。その後、そのウェルを0.2Tween登録商標-20および2BSARocheDiagnosticsGmbH,ドイツを補ったPBSで1時間ブロッキングした。0.2μg/mlの組み換えヒトIL-18RαFcキメラRDSystems,英国,カタログ番号816-LRをプレート上に1時間捕捉した。抗体のIL-1受容体ファミリーの他のタンパク質への結合を試験するため、0.2μg/mlのヒトFchFcにコンジュゲートされた以下の組み換えヒトタンパク質を捕捉した:rhIL-1RI/hFcRDSystems,英国,カタログ番号269-1RrhIL-1sRII/hFcRDSystems,英国,カタログ番号263-2RrhIL-1R3/hFcRDSystems,英国,カタログ番号676-CPrhIL-2Rα/hFcRDSystems,英国,カタログ番号1020-RLrhIL-7Rα/hFcRDSystems,英国,カタログ番号306-IRrhIL-15R/hFcRDSystems,英国,カタログ番号147-IRrhST-2/hFcRDSystems,英国,カタログ番号523-STそのプレートを洗浄した後、精製された抗体の0.05BSAおよび0.2Tween登録商標-20を含むPBS中での希釈液を、その受容体タンパク質と共に1時間保温した。抗体の結合を、1:2000希釈した抗マウスIgGのホースラディッシュペルオキシダーゼHRPコンジュゲートGEHealthcare,英国,カタログ番号NA9310Vで検出した。1時間後、そのプレートをPBSTで6回洗浄し、新しく調製したBMblue登録商標POD基質溶液BMblue登録商標:3,3’-5,5’-テトラメチルベンジジン,RocheDiagnosticsGmbH,ドイツ,カタログ番号11484281001で室温において30分間現像した。吸光度を370nmにおいて測定した。その値を抗体を含まない対照に関して補正した。結果を表7において示す。実施例10受容体の内部移行KG-1細胞を10ng/mlのTNFアルファで一夜刺激してIL18Rの発現を誘導した。次いで細胞を異なる期間の間抗IL-18R1抗体と共に保温し、続いてa結合した抗体の検出またはbIL18Rの表面発現の決定を行った。試験した本発明inventinに従う抗体2D11、1G12はいずれも受容体の内部移行または下方制御を誘導しなかった。実施例11ヒトTH1アッセイ末梢血単核細胞PBMCを、健康なボランティアからFicollHypaque密度勾配により分離した。その細胞をRPMIで洗浄した後、それらを0.5BSAおよび2mMEDTAを含むPBSpH7.2中で再懸濁した。T細胞をPBMCからPanT細胞分離キットMiltenyibiotecおよびAutoMACS商標分離器による磁気分離を用いて分離した。その濃縮されたenrichedT細胞を、完全completedRPMI164010FCS、2-メルカプトエタノール、L-グルタミン、HEPES緩衝剤、ピルビン酸ナトリウムおよびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったものを用いて3回洗浄し、再懸濁し、2μg/ml抗-CD3でコートされた6ウェル平底プレートにおいて1×106細胞/mlで蒔き、1ug/mlの可溶性抗CD28BDBiosciences、10ng/mlのIFN-γ、30ng/mlのIL-12および10ug/mlの抗IL-4Peprotechと共に37°Cで4日間培養した。次いで、細胞を完全RPMIで2回洗浄し、次いで組み換えIL-250単位/mlを含む完全RPMI中で2×106細胞/mlで静止させたrested。続いて細胞を、系列希釈した抗IL-18RαAbまたはアイソタイプ対照Ab0~1ug/mlで30分間処理し、次いで10ng/mlのIL-18、2ng/mlのIL-12Peprotechで再刺激し、ウェルあたり1×105細胞で、96ウェル平底プレート中で37°Cにおいて5CO2の下で一夜培養した。BDOptEIAヒトIFN-γELISAセットカタログ番号555142BDBiosciencesを用いるIFN-γのELISA分析のために上清を集めた。吸光度をSpectromaxマイクロプレートリーダーを用いて読み取り、そのデータをPRISMGraphPadSoftwareを用いて分析した。結果を表8aにおいて示す。Th1/Tc1およびTh2/Tc2の不均衡は慢性閉塞性肺疾患COPDの発病に関係していることが示されており、Th1/Tc1細胞は高レベルのIL-18Rαを発現しており、末梢T細胞の機能はCOPDの重症度と相関している32703277FreemanCMetalJImmunol18465046513ShiraiTetalAllergolInt597582。このアッセイはT細胞に焦点を合わせており、それによりT細胞はTh1条件で活性化および培養され、それらは高レベルのIL-18Rαを発現し、従ってこのアッセイは中和のために最も高い量の抗IL-18Rαを必要とする。本発明に従う抗体はこのヒトTH1アッセイにおいて向上したIC90値を示し、従ってそれらはTH1依存性疾患の処置のための価値のある化合物である。第2の実験において、このヒトTH1アッセイにおけるそのヒト化抗体に関するIC90値を決定した。結果を表8bにおいて示す。本発明に従うヒト化抗体もこのヒトTH1アッセイにおいて向上したIC90値を示し、従ってそれはそのような疾患の処置のための価値のある化合物である。実施例12主なヒトCOPD全血アッセイの記述健康な非喫煙者およびCOPDGoldステージII~IVを有する患者からの末梢血をヘパリンナトリウムチューブ中に集め、系列希釈した抗IL-18Rα抗体またはアイソタイプ対照Ab0~0.5ug/mlで30分間処理し、次いで96ウェルプレートにおいて37°Cで5CO2の下で10ng/mlのIL-18、2ng/mlのIL-12で一夜刺激した。その細胞を遠心沈殿させ、BDOptEIAヒトIFN-ガンマELISAセットカタログ番号555142BDBiosciencesを用いるIFNガンマのELISA分析のために上清を集めた。吸光度をSpectromaxマイクロプレートリーダーを用いて読み取り、そのデータをPRISMGraphPadSoftwareを用いて分析した。結果を表9において示す。実施例13Mab1G12およびMab2D11のIL-18R変種への結合抗体結合部位の研究のため、IL-18Rαをクローニングし、Fc融合タンパク質ヒトIgG1のヒンジ~CH3として発現させた。IL-18Rαは3個のIg様ドメインD1、D2、D3スイスプロットアクセス番号Q13478からなる。そのいくつかの変種および変異体を生成し、AB1G12および2D11の残存する結合を試験した。変異は、ヒトIL-18Rα配列を対応するマウスIL-18Rα配列と交換することにより導入された。欠失は、ドメインのヒトFc融合タンパク質としての別々のクローニングおよび発現により実施された。さらにカニクイザルのIL-18RαをヒトFc融合タンパク質としてクローニングした。結果を表8において示す。抗体の異なるIL-18Rα変種への結合を、BIAcore登録商標3000機器GEHealthcareを用いる表面プラスモン共鳴SPRにより25°Cで測定した。捕捉系ヒトIgGに特異的なmABを捕捉する、JacksonImmunoresearch/109-005-098のおよそ500共鳴単位RUのアミンカップリングを、CM3チップ上でpH5.0においてGEHealthcareにより供給されたアミンカップリングキットを用いて実施した。分析のため、異なるヒトFcタグ化IL-18Rα変種を、10μg/ml溶液を10μl/分の流速で2分間注入することにより捕捉した。過剰な結合部位を、1.25μMの濃度のヒトFc混合物Biodesign,50175を注入することによりブロッキングした。次いで、試験すべき抗体を0.2μg/mlの濃度で10μl/分の流速で3分間注入した。解離相を5分間まで監視し、試料溶液から運転緩衝液runningbufferへの切り替えにより始動したtriggered。天然のリガンドIL18およびIL18Rβを試験した場合、100nMの濃度の両方のタンパク質の混合物を、抗体に関して上記で記述したように注入した。その表面を、10μL/分の流速で100mMリン酸溶液で1分間洗浄し、続いて5mMNaOHで1分間洗浄することにより再生させた。バルク屈折率の違いを、ブランクでカップリングさせた表面から得られた応答を差し引くことにより補正した。ブランクの注入も差し引かれるsubstracted=二重参照doublereferencing。IL18Rα野生型と比較可能な抗体により結合されているIL18Rα変種はそのような抗体の結合に影響を及ぼさず、従って挿入/変更された変異はその結合に寄与しないと結論付けられる表7においての印を付けてある。影響を受けた結合は、その結合シグナルが野生型により見られる結合シグナルと比較して20~50低減している場合を意味する。弱い結合は、野生型受容体に関して記述されたシグナルの10より上であるが50未満の明確な結合を意味する0の印を付けてある。結合が検出されない場合、それは表10において-の印を付けてある。shIL-18Rα:Fcの変異および変種1.WT野生型shIL-18Rα:Fc2.cynoカニクイザルIL-18Rα:Fc3.D3欠失D1/D2;残存D34.D1-1SRIALからPRVTFへのD1-変異5.D1-2MKNYTQKからVGNDRRNへのD1-変異6.D2-1QTLVNSTSからEELIQDTWへのD2-変異7.D2-2NPTIKKNからTPRILKDへのD2-変異8.D2-3HFLHHNGKLFからFSVHHNGTRYへのD2-変異実施例14IL-18Rペプチドに関する結合アッセイUS20080063644においてSEQIDNO:5および6として記述されているペプチドに対する抗体の結合を研究した。これらのペプチドをN末端でビオチン化し、SPRによる結合に関して調べた。抗体のこれらのペプチドへの結合を、BIAcore登録商標3000機器GEHealthcareを用いる表面プラスモン共鳴SPRにより25°Cで測定し、HBS-Pを運転および希釈diluation緩衝液として用いた。ビオチン化されたペプチドを、10nMのペプチド溶液の数回のパルス60秒を注入することによりSAチップ上に固定し、40RUの応答をもたらした。その基準表面ならびにコートされた表面を、1μMの濃度の遊離のビオチンを注入することにより不活性化した。分析のため、試験すべき抗体を100nMの濃度で10μl/分の流速で3分間注入した。解離相を2.5分間まで監視し、試料溶液から運転緩衝液への切り替えにより始動した。バルク屈折率の違いを、ブランクでカップリングさせた表面から得られた応答を差し引くことにより補正した。ブランクの注入も差し引かれる=二重参照。抗体Mab1G12に関して、これらのペプチドへの結合は検出できなかった。"