"式Iの化合物:またはその薬学的に許容される塩式中、Xは、O、S、NHまたはCH2であり、Het1は、i1~3個の窒素原子を含む9員環もしくは10員環のヘテロアリール、またはiiヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1~3個の置換基で置換されている、1~3個の窒素原子を含む、6員環、9員環もしくは10員環のヘテロアリールであり、Y1およびY2は独立に、F、Cl、CN、NO2、C3~C8シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、NR7R8、任意に独立に1~3個のR9または原子価が許す範囲の1~8個のFで置換されたC1~C8アルキルオキシ、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキルオキシ、任意に独立に1~3個のR10で置換されたフェニル、任意に独立に1~3個のR10で置換されたフェノキシ、Het2、Het2-オキシおよびHet3から選択され、ここで、C3~C8シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に1~3個のR10で置換されていてもよく、R1は、C1~C6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されており、R2、R3、R4は独立に、H、F、Clまたは-OCH3であり、R5は、H、CN、F、ClまたはR6であり、R6は、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されており、R7およびR8は独立に、H、任意に独立に1~3個のR11で置換されたC1~C8アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、C連結Het2またはC連結Het3であり、ここで、C3~C8シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に原子価が許す範囲の1~8個のFおよび/または1~3個のR10で置換されていてもよく、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した7~9員環を形成しており、R9は、C1~C6アルキルオキシ、1~3個のFもしくはC1~C6アルキルで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、Het2、または任意に独立に1~3個のR6で置換されたフェニルであり、R10は、Cl、CNまたはR6であり、R11は、F、C1~C6アルキルオキシ、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、C連結Het2、または任意に独立に1~3個のR6で置換されたフェニルであり、Het2は、-NR12-および-O-から選択された1個もしくは2個の環員を含む3~8員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、該モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、C1~C6アルキル、C1~C4アルキルオキシ、C0~C4アルキレンおよびC3~C8シクロアルキルから独立に選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、Het3は、1~3個の窒素原子を含む5員環もしくは6員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、F、Cl、CNおよびR6から選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、かつR12は、H、C1~C6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキルおよびC3~C8シクロアルキルは、1~3個のFで任意に置換されているか、Het2がN連結している場合には存在しない。Het1が1個もしくは2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1~3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。Het1が1個もしくは2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されている、請求項1または2に記載の化合物。Het1がピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれが独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されている、請求項1~3のいずれかに記載の化合物。Het1が独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジルである、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。Het1が独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジルであり、該ピリジルが以下のように配向されている、請求項1~5のいずれかに記載の化合物。該ピリジルがY1で2位置換されているかY2で3位置換されており、二置換されている場合には、Y1で2位置換され、かつY2で3位置換されている、請求項6に記載の化合物。Y1が、C3~C8シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、またはHet2である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物。Y2が、F、Cl、CN、C3~C8シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、またはHet2である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物。R1がメチルまたはシクロプロピルである、請求項1~10のいずれかに記載の化合物。R2、R3およびR4が独立にH、FまたはClである、請求項1~11のいずれかに記載の化合物。R5が、H、CN、F、Cl、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C4アルキル、または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C4アルキルオキシである、請求項1~12のいずれかに記載の化合物。R5が、H、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、請求項1~13のいずれかに記載の化合物。XがOである、請求項1~14のいずれかに記載の化合物。請求項1に記載の化合物式中、XはOであり、Het1は、i1~3個の窒素原子を含む9員環もしくは10員環のヘテロアリール、またはiiヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1~3個の置換基で置換されている、1~3個の窒素原子を含む6員環、9員環もしくは10員環のヘテロアリールであり、Y1およびY2は独立に、F、Cl、CN、C3~C8シクロアルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、NR7R8、任意に独立に1~3個のR9で置換されたC1~C8アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、任意に独立に1~3個のR10で置換されたフェニル、Het2およびHet3から選択され、ここで、C3~C8シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に1~3個のR10で置換されていてもよく、R1は、C1~C6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、それらのそれぞれが1~3個のFで任意に置換されており、R2、R3、R4は独立に、H、F、Clまたは-OCH3であり、R5は、H、CN、F、ClまたはR6であり、R6は、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の1~5個のFで任意に置換されており、R7およびR8は独立に、H、任意に独立に1~3個のR11で置換されたC1~C8アルキル、C3~C8シクロアルキルまたはC連結Het2であり、ここで、C3~C8シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に1~3個のR10で置換されていてもよく、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した7~9員環を形成しており、R9は、F、C1~C6アルキルオキシ、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、Het2、または任意に独立に1~3個のR6で置換されたフェニルであり、R10は、F、ClまたはR6であり、R11は、F、C1~C6アルキルオキシ、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、C連結Het2、または任意に独立に1~3個のR6で置換されたフェニルであり、Het2は、-NR12-および-O-から選択された1個もしくは2個の環員を含む3~8員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、該モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、C1~C6アルキル、C1~C4アルキルオキシ、C0~C4アルキレンおよびC3~C8シクロアルキルから独立に選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、Het3は、1~3個の窒素原子を含む5員環もしくは6員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、F、Cl、CNおよびR6から選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、かつR12は、H、C1~C6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキルおよびC3~C8シクロアルキルは、1~3個のFで任意に置換されているか、Het2がN連結している場合には存在しない。1種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項1~16のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。1種以上のさらなる治療薬を含む、請求項16に記載の医薬組成物。医薬品として使用される、請求項1~16のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療に使用される、請求項1~16のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。Nav1.7阻害剤が必要とされる該障害が、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、侵害受容疼痛または炎症性疼痛である、請求項20に係る使用のための化合物。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療用の医薬品の調製のための、請求項1~16のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。Nav1.7阻害剤が必要とされるヒトまたは動物に、治療的有効量の請求項1~16のいずれかに定義されている式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該ヒトまたは動物における障害の治療方法。本発明の第1の側面の複数の態様Eについて以下に記載するが、ここでは、便宜上、E1は第1の側面と同じである。E1:上に定義した式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。E2:Het1が1個もしくは2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1~3個の置換基で置換されている、E1に係る化合物。E3:Het1が1個もしくは2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されている、E1またはE2のいずれか一方に係る化合物。E4:Het1がピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれが独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されている、E1~E3のいずれかに係る化合物。E5:Het1が独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジルである、E1~E4のいずれかに係る化合物。E6:Het1が独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジルであり、前記ピリジルが以下のように配向されている、E1~E5のいずれかに係る化合物:E7:前記ピリジルがY1で2位置換されているかY2で3位置換されており、二置換されている場合には、Y1で2位置換され、かつY2で3位置換されている、E6に係る化合物。E8:Y1が、C3~C8シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、またはHet2である、E1~E7のいずれかに係る化合物。E9:Y1が、C3~C6シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C6シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、または4~6員環のHet2である、E1~E8のいずれかに係る化合物。E10:Y2が、F、Cl、CN、C3~C8シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、またはHet2である、E1~E9のいずれかに係る化合物。E11:Y2が、F、Cl、CN、C3~C6シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C4アルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC3~C6シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、または4~6員環のHet2である、E1~E10のいずれかに係る化合物。E12:Y2が、F、Cl、CN、C3~C6シクロアルキルおよび/または原子価が許す範囲の1~6個のFで任意に置換されたC1~C4アルキル、原子価が許す範囲の1~6個のFで任意に置換されたC3~C6シクロアルキル、原子価が許す範囲の1~6個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、または4~6員環のHet2である、E1~E11のいずれかに係る化合物。E13:R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである、E1~E12のいずれかに係る化合物。E14:R1がC1~C3アルキルまたはC3~C4シクロアルキルである、E1~E13のいずれかに係る化合物。E15:R1がメチルまたはシクロプロピルである、E1~E14のいずれかに係る化合物。E16:R2、R3およびR4が独立にH、FまたはClである、E1~E15のいずれかに係る化合物。E17:R2、R3およびR4が独立にHまたはFである、E1~E16のいずれかに係る化合物。E18:R2がFであり、R3およびR4が独立にHまたはFである、E1~E17のいずれかに係る化合物。E19:R5が、H、CN、F、Cl、原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C4アルキル、または原子価が許す範囲の1~8個のFで任意に置換されたC1~C4アルキルオキシである、E1~E18のいずれかに係る化合物。E20:R5が、H、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、E1~E19のいずれかに係る化合物。E21:R5がFまたはClである、E1~E20のいずれかに係る化合物。E22:XがOである、E1~E21のいずれかに係る化合物。E23:実施例1~14、4-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-2,5-ジフルオロベンズアミド、実施例16~103、5-クロロ-4-6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド、実施例105~201または実施例L1~L70のいずれか1つの化合物である、E1に係る化合物またはその薬学的に許容される塩。以下、本発明の第1の側面の複数の他の態様EMについて記載する。EM1:式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩式中、XはOであり、Het1は、i1~3個の窒素原子を含む9員環もしくは10員環のヘテロアリール、またはiiヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1~3個の置換基で置換されている、1~3個の窒素原子を含む6員環、9員環もしくは10員環のヘテロアリールであり、Y1およびY2は独立に、F、Cl、CN、C3~C8シクロアルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、NR7R8、任意に独立に1~3個のR9で置換されたC1~C8アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、任意に独立に1~3個のR10で置換されたフェニル、Het2およびHet3から選択され、ここで、C3~C8シクロアルキルオキシは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に1~3個のR10で置換されていてもよく、R1は、C1~C6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、それらのそれぞれが、1~3個のFで任意に置換されており、R2、R3、R4は独立に、H、F、Clまたは-OCH3であり、R5は、H、CN、F、ClまたはR6であり、R6は、C1~C6アルキルおよびC1~C6アルキルオキシから選択された基であり、ここで、各基は、原子価が許す範囲の1~5個のFで任意に置換されており、R7およびR8は独立に、H、任意に独立に1~3個のR11で置換されたC1~C8アルキル、C3~C8シクロアルキル、またはC連結Het2であり、ここで、C3~C8シクロアルキルは、任意にフェニル環に縮合されていてもよく、または独立に1~3個のR10で置換されていてもよく、あるいはR7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の架橋した7~9員環を形成しており、R9は、F、C1~C6アルキルオキシ、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、Het2、または任意に独立に1~3個のR6で置換されたフェニルであり、R10は、F、ClまたはR6であり、R11は、F、C1~C6アルキルオキシ、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、C連結Het2、または任意に独立に1~3個のR6で置換されたフェニルであり、Het2は、-NR12-および-O-から選択された1個もしくは2個の環員を含む3~8員環の飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、F、C1~C6アルキル、C1~C4アルキルオキシ、C0~C4アルキレンおよびC3~C8シクロアルキルから独立に選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、Het3は、1~3個の窒素原子を含む5員環もしくは6員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、F、Cl、CNおよびR6から選択された1~3個の置換基で任意に置換されており、かつR12は、H、C1~C6アルキルまたはC3~C8シクロアルキルであり、ここで、C1~C6アルキルおよびC3~C8シクロアルキルは、1~3個のFで任意に置換されているか、Het2がN連結している場合には存在しない。EM2:Het1が1個もしくは2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1~3個の置換基で置換されている、EM1に係る化合物。EM3:Het1が1個もしくは2個の窒素原子を含む6員環のヘテロアリールであり、そのヘテロアリールが独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されている、EM1またはEM2のいずれか一方に係る化合物。EM4:Het1がピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれが独立に、Y1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されている、EM1~EM3のいずれかに係る化合物。EM5:Het1が独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジルである、EM1~EM4のいずれかに係る化合物。EM6:Het1が独立にY1およびY2から選択された1個もしくは2個の置換基で置換されたピリジルであり、前記ピリジルが以下のように配向されている、EM1~EM5のいずれかに係る化合物:EM7:前記ピリジルがY1で2位置換されているかY2で3位置換されており、二置換されている場合には、Y1で2位置換され、かつY2で3位置換されている、EM6に係る化合物。EM8:Y1が、C3~C8シクロアルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、1~3個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、またはHet2である、EM1~EM7のいずれかに係る化合物。EM9:Y1が、C3~C6シクロアルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C6アルキル、1~3個のFで任意に置換されたC3~C6シクロアルキル、1~3個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、または4~6員環のHet2である、EM1~EM8のいずれかに係る化合物。EM10:Y2が、F、Cl、CN、C3~C8シクロアルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C8アルキル、1~3個のFで任意に置換されたC3~C8シクロアルキル、1~3個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C8シクロアルキルオキシ、またはHet2である、EM1~EM9のいずれかに係る化合物。EM11:Y2が、F、Cl、CN、C3~C6シクロアルキルまたは1~3個のFで任意に置換されたC1~C4アルキル、1~3個のFで任意に置換されたC3~C6シクロアルキル、1~3個のFで任意に置換されたC1~C6アルキルオキシ、C3~C6シクロアルキルオキシ、または4~6員環のHet2である、EM1~EM10のいずれかに係る化合物。EM12:R1がC1~C4アルキルまたはC3~C6シクロアルキルである、EM1~EM11のいずれかに係る化合物。EM13:R1がC1~C3アルキルまたはC3~C4シクロアルキルである、EM1~EM12のいずれかに係る化合物。EM14:R1がメチルまたはシクロプロピルである、EM1~EM13のいずれかに係る化合物。EM15:R2、R3およびR4が独立にH、FまたはClである、EM1~EM14のいずれかに係る化合物。EM16:R2、R3およびR4が独立にHまたはFである、EM1~EM15のいずれかに係る化合物。EM17:R2がFであり、R3およびR4が独立にHまたはFである、EM1~EM16のいずれかに係る化合物。EM18:R5が、H、CN、F、Cl、1~3個のFで任意に置換されたC1~C4アルキル、または1~3個のFで任意に置換されたC1~C4アルキルオキシである、EM1~EM17のいずれかに係る化合物。EM19:R5が、H、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、EM1~EM18のいずれかに係る化合物。EM20:R5がFまたはClである、EM1~EM19のいずれかに係る化合物。必要な数の炭素原子を含むアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基は、非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレンおよび2,2-プロピレンが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。式Iの定義で使用されているC連結という用語は、当該基が環炭素によって連結されていることを意味する。式Iの定義で使用されているN連結という用語は、当該基が環窒素によって連結されていることを意味する。式Iの定義で使用されている5員環もしくは6員環のヘテロアリールの具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。上記のように明示的に表現されている場合を除いて、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、置換基は、環炭素全ての場合または適当な原子価を有する環窒素置換基が炭素原子によって連結されている場合に位置していてもよい。式Iの定義で使用されている9員環もしくは10員環のヘテロアリールの具体例としては、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロロ[3,2-c]ピリジル、ピロロ[3,2-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピラジニルおよびピリド[3,4-b]ピラジニルが挙げられる。上記のように明示的に表現されている場合を除いて、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、置換基は、環炭素全ての場合においてまたは適当な原子価を有する環窒素置換基が炭素原子によって連結されている場合に位置していてもよい。Het2の具体例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが挙げられる。以下、本発明の化合物について述べる場合は全て、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多成分複合体、あるいは以下により詳細に述べるような式Iの化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物もしくは多成分複合体を含む。本発明の好ましい化合物は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成されている。例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成されている。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。また、酸と塩基の半塩は、例えば、半硫酸塩と半カルシウム塩から形成されていてもよい。当業者であれば、上記塩は、対イオンが光学活性を持つ例えばd-乳酸塩またはl-リジンか、あるいはラセミ体例えばdl-酒石酸塩またはdl-アルギニンも含んでいることが分かっている。好適な塩に関する概説は、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUse医薬塩のハンドブック:特性、選択および使用byStahlandWermuthを参照されたい。式Iの化合物の薬学的に許容される塩を、以下の3つの方法のうちの1つ以上によって調製してもよい:i式Iの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させる、ii所望の酸もしくは塩基を用いて式Iの化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、あるいはiii適当な酸もしくは塩基との反応または好適なイオン交換カラムを用いて、式Iの化合物のある塩を別の塩に転換する。通常は3つの反応全てを溶液中で行う。得られた塩を析出させて濾過で回収してもよく、あるいは溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であってもよい。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在していてもよい。溶媒和物という用語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と1種以上の薬学的に許容される溶媒分子例えばエタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書で使用されている。水和物という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよく、例えば、D2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOが挙げられる。有機水和物の現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義しているものであり、PolymorphisminPharmaceuticalSolids医薬用固体における多形性byKRMorrisを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。単離部位水和物は、有機分子の介在により水分子が互いとの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネル中にあり、その中で水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。溶媒または水が強く結合されている場合、複合体は湿度に無関係な明確に定義された化学量論を有することになる。しかし、溶媒または水が弱く結合される場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物と同様に、水/溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論が標準となる。本発明の化合物は、完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。非晶質という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特徴的なX線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながらも、より形式的には液体として表される。加熱すると固体から液体特性への変化が生じ、これは、状態の変化、典型的には二次相転移ガラス転移を特徴とする。結晶性という用語は、材料が分子レベルで規則的な内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次相転移融点を特徴とする。当該薬物と少なくとも1種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の多成分複合体塩および溶媒和物以外も本発明の範囲に含まれる。この種の複合体としては、包接体薬物とホストとの包接錯体および共結晶が挙げられる。後者は典型的に、非共有相互作用によって互いに結合された中性分子成分の結晶性複合体として定義されているが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶を、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を物理的に一緒に粉砕することによって調製してもよく、ChemCommun1718891896byOAlmarssonandMJZaworotkoを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。多成分複合体の一般的概説は、JPharmSci6412691288byHaleblianを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。また、本発明の化合物は、好適な条件に曝した場合に、メソモルフィック状態mesomorphicstate中間相または液晶で存在していてもよい。メソモルフィック状態は、真の結晶状態と真の液体状態融解物または溶液のいずれかとの中間である。温度変化により生じる液晶性は、サーモトロピックと称され、水または別の溶媒などの第2の成分の添加により生じる液晶性は、リオトロピックと称される。リオトロピック中間相を形成することができる化合物は、両親媒性と称され、イオン性-COO-Na、-COO-Kまたは-SO3-Naなどまたは非イオン性-N-NCH33など極性頭部基を有する分子で構成されている。さらなる情報は、CrystalsandthePolarizingMicroscope結晶および偏光顕微鏡byNHHartshorneandAStuart4thEditionを参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物をプロドラッグとして投与していてもよい。従って、それ自体が薬理活性を僅かに有し得るかほとんど有し得ない式Iの化合物の特定の誘導体を、体の中または表面に投与した場合に、例えば、加水開裂によって所望の活性を有する式Iの化合物に転換することができる。そのような誘導体はプロドラッグと称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、ProdrugsasNovelDeliverySystems新規な送達システムとしてのプロドラッグVol14ACSSymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesign薬物設計における生体可逆性担体PergamonPress1987に記載されている。例えば、DesignofProdrugsプロドラッグの設計byHBundgaardに記載されているように、例えば、式Iの化合物中に存在する適当な官能基をプロ部分などの当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって、プロドラッグを製造することができる。プロドラッグの例としては、リン酸二水素もしくはリン酸ジアルキル例えば、ジ-tert-ブチルプロドラッグなどのホスファートプロドラッグが挙げられる。上記例および他のプロドラッグ型の例に係る置換基のさらなる例は、上記参考文献に記載されている。式Iの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時に生体内で形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明に係る代謝産物のいくつかの例としては、式Iの化合物がフェニルPh部分を含む場合、そのフェノール誘導体-Ph>-PhOHが挙げられる。1つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびそれらの1種以上の混合物が本発明の範囲に含まれる。個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィーHPLCを用いたラセミ体または塩または誘導体のラセミ体の分解が挙げられる。あるいは、ラセミ体またはラセミ前駆体を、好適な光学活性化合物例えばアルコールと反応させてもよく、あるいは、式Iの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、1-フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離してもよく、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な1種以上の鏡像異性体に転換してもよい。本発明のキラル化合物およびそのキラル前駆体を、0~50体積、典型的には2体積~20体積の2-プロパノールと、0~5体積のアルキルアミン、典型的には0.1体積のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂を充填したクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得てもよい。溶離液の濃度により、濃縮された混合物が得られる。当業者に知られている従来技術によって、立体異性体の混合物を分離してもよく、例えば、StereochemistryofOrganicCompounds有機化合物の立体化学byELElielandSHWilenを参照されたい。本発明の範囲は、ラセミ体およびそのラセミ混合物集合体などの本発明の化合物の全ての結晶形を含む。また、本明細書に記載されている上記従来技術によって、立体異性の集合体を分離してもよい。本発明の範囲は、1つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に多く存在する原子質量すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数を有する原子で置換されている、同位体標識された薬学的に許容される全ての本発明の化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体しては、例えば、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリンならびに35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。一態様では、同位体標識された式Iの化合物は、1つ以上の重水素原子を含む。別の態様では、Y1および/またはY2が独立にC1~C8アルキルまたはC1~C8アルキルオキシであり、1つ以上の水素原子が重水素原子で置換されている。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体三重水素すなわち3Hと炭素14すなわち14Cは、それらの取り込みの容易さおよび素早い検出手段の点から、この目的にとって特に有用である。重水素すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、例えば生体内での半減期の増加または必要な用量の減少などの、より大きな代謝的安定性から得られる特定の治療上の利点が得られ、従って状況によっては好ましい場合がある。11C、18F、15Oおよび13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影PET研究で有用になり得る。同位体標識された式Iの化合物は一般に、当業者に知られている従来技術または以前から用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いた添付の実施例および調製例に記載されている方法に類似した方法で調製することができる。以下に定義されている中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物および複合体、ならびに式Iの化合物について以下に定義されているその塩の全ての溶媒和物および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、上記化学種の全ての多形およびその晶癖を含む。本発明に係る式Iの化合物を調製する場合、当業者は、この目的のために最良な特徴の組み合わせを提供する中間体の形態をいつもどおりに選択してもよい。そのような特徴としては、融点、溶解性、製造可能性および中間体形態の収率ならびにその結果、生成物を単離によって容易に精製し得ることが挙げられる。本発明の化合物を、類似した構造の化合物の調製のための当該技術分野で知られている任意の方法によって調製してもよい。特に、本発明の化合物を、以下のスキームを参照しながら記載されている手順、実施例に記載されている具体的な方法、またはそれらのいずれか一方と同様の方法によって調製することができる。当業者であれば、以下のスキームに記載されている実験条件が、図示されている転換を行うのに適した条件の例示であり、式Iの化合物の調製に用いられる詳細な条件を変更することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。所望の本発明の化合物を得るために、当該転換をスキームに記載されているものとは異なる順序で行うことまたは当該転換のうちの1つ以上を修正することが必要または望ましい場合があることがさらに分かるであろう。さらに、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成の任意の段階で、1つ以上の感応基を保護することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノもしくはカルボン酸基を保護することが必要または望ましい場合がある。従来の方式で、本発明の化合物の調製で使用される保護基を使用してもよい。例えば、GreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesis有機合成におけるGreeneの保護基byTheodoraWGreeneandPeterGMWutsthirdeditionに記載されている内容、特に7章および5章ProtectionfortheCarboxylGroupカルボキシル基の保護を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれ、そこには、そのような基を除く方法についても記載されている。以下の一般的な方法では、特に明記しない限り、X、R1、R2、R3、R4、R5およびHet1は、式Iの化合物について先に定義されているとおりである。Pgは、tert-ブチル、メチル、エチルまたはトリルなどの好適なカルボン酸保護基である。Lgは、ハロ例えばBrまたはスルホナート例えば、メシラート、トリフラートまたはトシラートなどの好適な脱離基である。Eは、アルデヒドまたはニトリルまたはLgである。溶媒の比が与えられている場合、それらの比は体積に基づく。当業者は、式Iの化合物に到達するために任意の好適な順序で以下に記載されている合成工程を行ってもよい。第1の方法によれば、スキーム1に図示されている方法によって、XがO、NHまたはSである式Iの化合物を調製してもよい。製造工程vに従い、エステルを式VIの化合物および好適な塩基で置換して、式Iの化合物を式IIIの化合物から調製することができる。好適な条件としては、60°Cのカリウムtert-ブトキシドのTHF溶液、65°CのNaHのTHF溶液ならびに50°Cの炭酸カリウムおよびDBUのDMSO溶液が挙げられる。より好ましい条件は、50°CのDBUのアセトニトリル溶液である。あるいは、反応工程viに従い、酸性基を、塩化オキサリル、カルボニルジイミダゾールCDI、ウロニウム系ペプチドカップリング剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化させた後、4-ジメチルアミノピリジンなどの求核性塩基の存在下で式VIのスルホンアミドで置換することによって、式Iの化合物を式IIの化合物から調製することができる。好ましい条件には、65°Cの、N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンのDCM溶液、ヘキサフルオロリン酸N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウムおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのDCM溶液または2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシドとN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのTHF溶液が含まれる。製造工程iiiとviを逆にして、式Iの化合物を式Vの化合物から調製することもできる。製造工程iiiの好ましい条件は、以下の製造工程iiについて記載されているとおりであり、製造工程viの好ましい条件には、炭酸カリウムの90°CのDMSO溶液またはNaHの60°CのTHF溶液が含まれる。製造工程iiに従い、式VIIの化合物および塩基を用いた芳香族求核置換反応SNArによって、式IIIの化合物を式IVの化合物から調製することができる。好適な条件としては、120°Cの炭酸カリウムのDMFもしくはDMSO溶液、水素化ナトリウムのNMPもしくはDMF溶液および水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの1,4-ジオキサンと水もしくはDMSOとの溶液、またはカリウムtert-ブトキシドのTHF溶液、または炭酸セシウムと銅粉末のピリジン溶液が挙げられる。好ましい条件には、室温の2当量の炭酸カリウムのDMSO溶液が含まれる。製造工程iに従い、上で参照したようなGreenesProtectiveGroupsinOrganicSynthesisの中の保護基法を用いて、式IVの化合物を式Vの化合物から調製することができる。Pgがトリルである場合、好ましい条件には、パラ-クレゾールを用いる50°Cの塩化チオニルが含まれる。Pgがtert-ブチルである場合、好ましい条件には、二炭酸ジ-tert-ブチルおよび4-ジメチルアミノピリジンのtert-ブタノール溶液が含まれる。製造工程ivに従い、塩基性もしくは酸性条件下でエステルを加水分解して、式IIの化合物を式IIIの化合物から調製することができる。好ましい条件は、水酸化ナトリウムのMeOHおよびTHF混合溶液または水酸化リチウムのTHFおよび水混合溶液、または室温のTFAのDCM溶液である。あるいは、製造工程iiiに従い、高温の製造工程iiについて記載した式VIIの化合物および塩基を用いた芳香族求核置換反応SNArによって、式IIの化合物を式Vの化合物から調製することができる。好ましい条件には、炭酸カリウムの90°CのDMSO溶液が含まれる。第2の方法によれば、XがO、NHまたはSである式Iの化合物を、スキーム2に図示されている方法によって調製してもよい。Eがニトリルである場合、反応工程viiiに従い、酸もしくは塩基方法のいずれか一方によってニトリルを第一級カルボキサミドに加水分解した後、式XIの適当な塩化スルホニルで反応させることによって、式Iの化合物を式XIIの化合物から調製することができる。好ましい条件には、室温から60°Cまでの温度の、過酸化水素および炭酸カリウムのDMSO溶液と、その後のリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF溶液が含まれる。あるいは、Eがニトリルである場合、反応工程ivに従い、ニトリルを酸もしくは塩基方法のいずれか一方によりカルボン酸に加水分解した後、製造工程viに従い、式VIのスルホンアミドで置換して、式Iの化合物を式XIIの化合物から調製することができる。両工程の好ましい条件は、スキーム1の対応する工程ivおよびviに記載されている。Eがアルデヒドである場合、製造工程ix、すなわち式VIの化合物を用いた酸化的ロジウム挿入反応に従って、式Iの化合物を式XIIの化合物から調製することができる。好ましい条件には、メタンスルホンアミド、ビスtert-ブチルカルボニルオキシヨードベンゼンおよびビス[ロジウムα,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸]の55°Cの酢酸イソプロピル溶液が含まれる。Eが、Br、IまたはトリフラートなどのLgである場合、製造工程xに従い、カルボニル化反応後にカルボアミド化を行って、式Iの化合物を式XIIおよびVIの化合物から調製することができる。THF、NMPまたは1,4-ジオキサンなどの溶媒中、50~150°Cで加圧またはマイクロ波照射しながら10分~24時間、モリブデンヘキサカルボニルまたは一酸化炭素などのカルボニル源、酢酸トランス-ビスアセタトビス[o-ジ-o-トリルホスフィノベンジル]ジパラジウムIIなどのパラジウム触媒、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウムなどのホスフィン配位子、トリエチルアミンなどの塩基を用いて上記反応を行うと好都合である。好ましい条件には、モリブデンヘキサカルボニル、酢酸トランス-ビスアセタトビス[o-ジ-o-トリルホスフィノベンジル]ジパラジウムII、テトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチルホスホニウムおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンの1,4-ジオキサン溶液を用いて140°Cで15分間マイクロ波照射することが含まれる。製造工程iiまたはiiiに従い、対応する製造工程についてはスキーム1に記載されている条件を用いて、式VIIの化合物と塩基による芳香族求核置換反応SNArにより、式XIIの化合物を式XIIIの化合物から調製することができる。第3の方法によれば、スキーム3に図示されている方法によって、XがCH2である式Iの化合物を調製してもよい。製造工程xiに従い、式XVの化合物および好適な触媒を用いた鈴木クロスカップリング反応下で、式Iの化合物を式XIVの化合物から調製することができる。典型的な条件には、65°Cの、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンと炭酸カリウムを水とTHFに溶解したものが含まれる。第4の方法によれば、スキーム4に図示されている方法によって、Y1がFである対応する式Iの化合物からの相互転換により、XがO、NHまたはSであり、Y1が、R7R8N、任意に独立に1~3個のR9で置換されたC1~C8アルキルオキシ、およびC3~C8シクロアルキルオキシから選択され、かつR7、R8およびR9が上に定義したとおりである、式Iの化合物を調製してもよい。製造工程xiiに従い、フッ素を式XVIの化合物および塩基で置換して、Y1がF以外である式Iの化合物を、Y1がFである対応する式Iの化合物から調製してもよい。式Iの化合物のこのような相互転換に適した条件には、水素化ナトリウムの室温から高温のTHF溶液、トリエチルアミンの高温のDMSO溶液、または炭酸セシウムの100°CのDMSO溶液が含まれる。当業者であれば、Y1がF以外である以下の式Iの化合物を得るために、フッ素化ピリジルもF以外のY1で一置換または二置換されている式Iの前駆体化合物に対して同じ相互転換方法を行い得ることが分かるであろう。同様に、当業者であれば、上記相互転換を、F以外であるY2の導入に対して等しく適用可能であることが分かるであろう。第5の方法によれば、スキーム5に図示されている方法によってXがSである式IIIの化合物を調製してもよい。製造工程xiiiに従い、式XVIIの化合物と塩基による芳香族求核置換反応によって、式IIIの化合物を式IVの化合物から調製することもできる。好適な条件には、室温の炭酸カリウムのDMSO溶液が含まれる。第6の方法によれば、スキーム6に図示されている方法によって、XがO、NHまたはSである式IIIの化合物を調製してもよい。製造工程xivに従い、ブッフバルトハートウィッグクロスカップリング条件で好適な脱離基を式VIIの化合物で置換して、式IIIの化合物を式XVIIIの化合物から調製することもできる。典型的な条件には、110°Cの、酢酸パラジウム、BrettPhosおよび炭酸カリウムをtert-ブタノールおよび水に溶解したものが含まれる。第7の方法によれば、スキーム7に図示されている方法によって、XがO、NHまたはSである式IIIの化合物を調製してもよい。製造工程xvに従い、例えば、スキーム6に関して上述したようなブッフバルトハートウィッグクロスカップリング条件で好適な脱離基を式XXの化合物で置換して、あるいは芳香族求核置換反応SnArにより、式IIIの化合物を式XIXの化合物から調製することもできる。典型的な条件には、炭酸カリウムの60°CのDMSO溶液が含まれる。式VVI、VII、XI、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII、XIXおよびXXの化合物は、市販されているもの、文献で知られているもの、または当業者によく知られている方法で容易に調製されたものであるか、あるいは本明細書に記載されている調製例に従って調製することができる。式Iの化合物およびそのような方法で用いられる対応する新規な中間体の全ての新規な合成方法は、本発明のさらなる側面を形成している。医薬用途を目的とした本発明の化合物を、結晶性もしくは非晶質製品として投与してもよく、あるいは完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。それらを、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体塊、粉末またはフィルムとして得てもよい。この目的のために、マイクロ波もしくは高周波乾燥を使用してもよい。本化合物を、単独または1種以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは1種以上の他の薬物と組み合わせてまたはそれらの任意の組み合わせとして投与してもよい。一般に、本化合物は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与される。賦形剤という用語は、1種以上の本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために本明細書で使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存する。別の側面では、本発明は、1種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には自明である。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciencesレミントンの製薬科学19thEditionに記載されている。好適な投与様式としては、経口、非経口、局所、吸入/鼻腔内、直腸内/膣内、および眼/耳投与が挙げられる。上記投与様式に適した製剤を、即時および/または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。本発明の化合物を経口投与してもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、本化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子、液体もしくは粉末を含むカプセル、トローチ剤液体入りを含む、咀嚼錠、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、小卵状剤、スプレー、液体製剤ならびに口腔内/粘膜付着性パッチなどの固体製剤が挙げられる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟もしくは硬カプセル中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、1種以上の乳化剤および/または懸濁化剤とを含む。また、液体製剤を、例えば小袋から固体を再構成して調製してもよい。また、本発明の化合物を、ExpertOpinioninTherapeuticPatents治療に関する特許における専門家の見解11981986byLiangandChenに記載されているような速溶性、速崩壊性剤形に使用してもよい。錠剤の剤形については、当該薬物は、用量に応じて、剤形の1重量~80重量、より典型的には剤形の5重量~60重量を構成していてもよい。当該薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α化澱粉およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量~25重量、好ましくは5重量~20重量を構成している。結合剤は一般に、錠剤製剤に結合性を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、ラクトース一水和物、噴霧乾燥された一水和物および無水物など、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤と、二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤とを任意に含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量~5重量を構成していてもよく、流動促進剤は、錠剤の0.2重量~1重量を構成していてもよい。錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の0.25重量~10重量、好ましくは0.5重量~3重量を構成している。他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、防腐剤および矯味剤が挙げられる。例示的な錠剤は、最大約80の薬物、約10重量~約90重量の結合剤、約0重量~約85重量の希釈剤、約2重量~約10重量の崩壊剤、および約0.25重量~約10重量の滑沢剤を含有する。錠剤混合物を直接またはローラーで圧縮して錠剤を形成してもよい。あるいは、錠剤にする前に、錠剤混合物または混合物の一部を、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝結または押し出ししてもよい。最終製剤は1つ以上の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されていてもよい。錠剤製剤については、PharmaceuticalDosageFormsTablets医薬剤形:錠剤Vol1byHLiebermanandLLachmanに説明されている。本発明の目的に適した調節放出製剤については、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散などの他の好適な放出技術や浸透圧性粒子およびコーティングされた粒子の詳細は、PharmaceuticalTechnologyOnline製薬技術オンライン25114byVermaetalに記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、国際公開第00/35298号に記載されている。また、本発明の化合物を、血流、筋肉または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針極微針を含むのある注射器、針のない注射器および注入技術が挙げられる。非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤好ましくはpH3~9などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水溶液として、あるいは無菌の発熱性物質除去蒸留水などの好適な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤化するのがより好ましい。当業者によく知られている標準的な医薬技術を用いて、例えば凍結乾燥による無菌条件における非経口製剤の調製を容易に達成してもよい。溶解性促進剤を取り入れるなどの適当な製剤技術を使用して、非経口溶液の調製で使用される式Iの化合物の溶解性を高めてもよい。非経口投与用製剤が即時および/または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。従って、活性化合物の調節放出を与える埋め込み型持続性剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として、本発明の化合物を製剤化してもよい。そのような製剤の例としては、薬物塗布ステントおよびポリdl-乳酸-共グリコール酸PGLA微小球体が挙げられる。また、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち経皮的にdermallyortransdermally投与してもよい。本目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、埋め込み物、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が組み込まれていてよく、例えば、JPharmSci88955958byFinninandMorganを参照されたい。局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法および極微針もしくは針のない例えば、Powderject商標、Bioject商標など注射による送達が挙げられる。本発明の化合物を、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で単独で、例えばラクトースとの乾燥混合物である混合物として、あるいは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として、あるいは、1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用しているか使用していない加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器好ましくは細かい霧を生成する電気流体力学を用いた噴霧器または吸入器からのエアゾールスプレーとして、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内用途では、当該粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性薬剤を分散、可溶化または持続放出するための好適な他の薬剤と、溶媒としての1種以上の噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤とを含む1種以上の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。乾燥粉末もしくは懸濁液製剤への使用前に、当該薬物製品を吸入による送達に適した大きさ典型的には5ミクロン未満に微粒子化する。これを、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適当な粉砕方法によって達成してもよい。カプセル例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作られている、吸入器または吹き入れ器で使用されるブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物と、ラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基剤と、l-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化してもよい。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。細かい霧を生成するために電気流体力学を用いる噴霧器で使用される好適な溶液製剤は、1回の作動につき1μg~20mgの本発明の化合物を含有していてもよく、作動体積は1μl~100μlの範囲であってもよい。典型的な製剤は、式Iの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる他の溶媒としては、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。メントールおよびレボメントールなどの好適な着香剤あるいはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入/鼻腔内投与を目的とした本発明の製剤に添加してもよい。乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するための弁によって測定される。本発明に係る単位は典型的に、1μg~100mgの式Iの化合物を含有する定量または一吹きpuffを投与するように構成されている。総1日用量は典型的に1μg~200mgの範囲であり、それを、単回用量または、より通常には1日を通して分割された用量として投与してもよい。本発明の化合物を、例えば、坐薬、膣坐薬、殺菌剤、膣リングまたは浣腸の形態で、直腸内または膣内投与してもよい。カカオ脂は伝統的な座薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。また、本発明の化合物を、典型的には等張性のpH調整された無菌生理食塩水に入れた微粒子化懸濁液もしくは溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してもよい。眼および耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性例えば、シリコーン埋め込み物、ウェーハ、レンズおよび微粒子系またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が挙げられる。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系高分子化合物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖高分子化合物、例えばジェランガムなどの高分子化合物が、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込まれていてもよい。また、そのような製剤をイオン導入法によって送達してもよい。上記投与様式のいずれかで使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性tastemasking、生物学的利用能および/または安定性を改善するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有高分子化合物などの可溶性高分子実体と組み合わせてもよい。薬物とシクロデキストリンとの複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。当該薬物との直接錯体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤として、すなわち担体、希釈液または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために、α-、β-およびγ-シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、それらの例は、国際公開第91/11172号、第94/02518号および第98/55148号に記載されている。ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の総1日用量は典型的に、当然ながら投与様式および有効性に応じて、1mg~10g、例えば10mg~1g、例えば25mg~500mgの範囲である。例えば、経口投与は、50mg~100mgの総1日用量を必要としてもよい。総1日用量を、単回用量または分割用量で投与してもよく、医師の裁量で本明細書に示されている典型的な範囲外であってもよい。これら用量は、体重が約60kg~70kgの平均的なヒトの対象に基づいている。医師であれば、幼児および高齢者などのこの範囲外の体重である対象のために用量を容易に決定することができるであろう。上記のとおり、本発明の化合物は、動物における薬理活性すなわちNav1.7チャネル阻害を呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療に有用である。好ましくは、当該動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。本発明のさらなる側面では、薬として使用される本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる側面では、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療のために、本発明の化合物が提供される。本発明のさらなる側面では、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療薬の調製のために、本発明の化合物の使用が提供される。本発明のさらなる側面では、動物好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトに治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、Nav1.7阻害剤が必要とされる前記動物における障害の治療方法が提供される。Nav1.7阻害剤が必要とされる障害としては、疼痛、特に神経因性、侵害受容性および炎症性疼痛が挙げられる。生理的疼痛は、外環境からの有害となり得る刺激からの危険を警告するように設計された重要な防御機構である。上記系は、特定の集まりの一次感覚神経細胞によって作動し、末梢の変換機構を介して侵害刺激によって活性化される概説は、Millan1999ProgNeurobiol571164を参照。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を有する小さな直径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、脊髄すなわち刺激位置に対するそれらの局所解剖学的に組織化された投射によって、侵害刺激の強度、持続時間および質をコードする。侵害受容器は侵害受容神経線維に存在し、それには主要な2つの型、Aδ線維有髄およびC繊維無髄がある。侵害受容器入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理後に、直接または脳幹中継核を介して視床腹側基底に伝達され、次いで疼痛感覚が生成される皮質に伝達される。疼痛は一般に、急性または慢性的なものに分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間通常は12週間以下である。急性疼痛は通常、特定の損傷などの特定の原因に関連し、激しくかつ深刻であることが多い。急性疼痛は、外科手術、歯の処置、挫傷または捻挫から生じる特定の損傷後に発生し得る疼痛型である。急性疼痛では一般に、どのような持続的な心理的反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は長期間の疼痛であり、典型的には3ヶ月を超えて持続し、重大な心理的および感情的問題が生じる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。疾患または外傷によって大きな損傷が身体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性は変化し、末梢すなわち損傷の周りで局所的に、かつ侵害受容器が終了する中枢で、感作が生じる。これらの作用は、疼痛感覚の増大を引き起こす。急性疼痛では、これらの機構は防御行動を促進するのに有用となり得、それにより修復プロセスをより良好に開始させることができる。通常は、損傷が治癒すれば感受性が正常に戻ることが期待される。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスをさらに長引かせ、多くの場合、それは神経系損傷に起因している。この損傷は、適応不全および異常活性を伴う感覚神経線維での異常を引き起こすことが多い。不快感および異常感受性が患者の症状の中で大きな位置を占める場合、臨床的疼痛が存在する。患者は非常に異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状としては、1例えば、鈍い、ヒリヒリした、または突き刺すような自発痛、2侵害刺激に対する過剰な疼痛反応痛覚過敏、および3通常は無害な刺激によって生じる疼痛が挙げられる。急性および慢性疼痛の様々な形態に罹患している患者が同様の症状を有することもあるが、基本的な機構は恐らく異なり、従って、異なる治療戦略を必要とする可能性がある。従って、疼痛は異なる病態生理学に従って、侵害受容性、炎症性および神経因性疼痛を含む複数の異なる亜型に分けることができる。侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、あるいは、損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了段階で脊髄中の神経細胞を活性化させる。次いで、刺激は、脊髄路を経て、疼痛が認識される脳まで伝達される。侵害受容器の活性化は、2種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Aδ線維は、素早く伝達し、激しい痛みおよび突き刺すような痛みの感覚に関与しているが、無髄C線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずくような痛みを伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷/捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後痛任意の種類の外科的処置後の疼痛、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛および背痛による痛みを顕著な特徴とする。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛などの慢性疼痛であっても、癌治療に関連する疼痛例えば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群であってもよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して生じることもある。背痛は、脱出もしくは破裂した椎間板あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋肉または後縦靱帯の異常に起因している場合がある。背痛は自然に治まることもあるが、患者によっては、背痛が12週間を超えて持続し、特に衰弱させ得る慢性病になることもある。神経因性疼痛は現在のところ、一次病巣または神経系の機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ得るため、神経因性疼痛という用語は、様々な原因を有する多くの障害を包含する。そのような障害としては、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛は防御的役割がないため病理的である。神経因性疼は、最初の原因が消失した後にも依然として存在する場合が多く、一般に長年にわたって持続し、患者の生活の質を著しく低下させる。同じ疾患に罹患している患者間であっても症状が異質であることが多いため、神経因性疼痛の症状の治療は難しい。神経因性疼痛としては、連続的になり得る自発痛ならびに痛覚過敏侵害刺激に対する感受性の増加および異痛症通常は無害な刺激に対する感受性などの発作性もしくは異常誘発性疼痛が挙げられる。炎症プロセスは、複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、それにより腫脹および疼痛が引き起こされる。関節痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症性疾患のうちの1つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的および微生物学的要因の両方が有力であり得ることを示唆している。ほぼ1600万人のアメリカ人が症候性骨関節炎OAまたは変形性関節症に罹患していると推定されており、そのうちのほとんどが60歳を超えており、その集団の年齢が上がるにつれて、この数は4000万人にまで増加すると予測されており、これは、莫大な大きさの公衆衛生問題となる。大部分の骨関節炎患者は、関連する疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に対して大きな影響を有し、晩年における身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎は、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患でもある。それは、生涯にわたって生じる背痛の断続的な発症から、脊椎、末梢関節および他の人体器官を攻撃する深刻な慢性疾患まで様々である。別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患IBDに関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官としては、性器、脾臓および消化器系の一部が挙げられる。内臓に関連する疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に経験する胃腸GI障害としては、機能性腸疾患FBDおよび炎症性腸疾患IBDが挙げられる。これらのGI障害としては、現在のところ多少抑制されている広範囲の病状、例えば、FBDに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群および機能性腹痛症候群が挙げられ、IBDに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらの全てが定期的に内臓痛を引き起こす。他の種類の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎および膵炎ならびに骨盤痛に関連する疼痛が挙げられる。いくつかの種類の疼痛は複数の原因を有し、従って、2つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は侵害受容性要素と神経因性要素の両方を有することも注意すべきである。他の種類の疼痛としては以下のものが挙げられる:筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性非リウマチ様関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む骨格筋障害により生じる疼痛、狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む心臓および血管痛、片頭痛前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭痛、肢端紅痛症、歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎骨の筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。特に疼痛の治療において、Nav1.7阻害剤を、別の薬理活性化合物または2種以上の他の薬理活性化合物と組み合わせると有用である。そのような組み合わせにより、患者の服薬遵守、投与の容易性および相乗活性を含む顕著な利点の可能性が得られる。以下の組み合わせでは、本発明の化合物を、1種以上の他の治療薬と同時、順次または別々に投与してもよい。上に定義した式IのNav1.7阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、以下から選択される1種以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。本発明の別の化合物または国際公開第2009/012242号に開示されている化合物などの他のNav1.7チャネル調節剤、Nav1.3調節剤例えば、国際公開第2008/118758号に開示されているようなものまたはNav1.8調節剤例えば、国際公開第2008/135826号に開示されているようなもの、より詳細には、N-[6-アミノ-5-2-クロロ-5-メトキシフェニルピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドなどの他のナトリウムチャネル調節剤、NGFに結合してNGF生物活性および/またはNGFシグナル伝達によって媒介される1つ以上の下流の経路を阻害する薬剤例えば、タネズマブ、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬などの神経増殖因子シグナル伝達阻害剤、脂肪酸アミド加水分解酵素FAAH阻害活性を有する化合物、特に、国際公開第2008/047229号に開示されているもの例えば、N-ピリダジン-3-イル-4-3-{[5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデンピペリジン-1-カルボキサミドなどの内在性カンナビノイドの濃度を上昇させる化合物、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラクなどの非ステロイド性抗炎症薬NSAID、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタールなどのバルビツール系鎮静薬、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムなどの鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジンなどの鎮静作用を有するH1拮抗薬、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリンなどの骨格筋弛緩剤、デキストロメトルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナンまたはその代謝産物デキストロルファン-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、シス-4-ホスホノメチル-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231MorphiDex登録商標、モルヒネとデキストロメトルファンの組み合わせ製剤、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンホテルイフェンプロジル、トラキソプロジルまたは--R-6-{2-[4-3-フルオロフェニル-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-21H-キノリノンなどのNR2B拮抗薬を含むなどのNMDA受容体拮抗薬、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニルまたは4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル-5-2-ピリジルキナゾリンなどのα-アドレナリン作動薬、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンなどの三環系抗鬱薬、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロ酸などの抗痙攣薬、αR,9R-7-[3,5-ビストリフルオロメチルベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-4-メチルフェニル-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオンTAK-637、5-[[2R,3S-2-[1R-1-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]エトキシ-3-4-フルオロフェニル-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンMK-869、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3-[[2-メトキシ-5-トリフルオロメトキシフェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン2S,3SなどのタキキニンNK拮抗薬、特に、NK-3、NK-2もしくはNK-1拮抗薬、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなどのムスカリン拮抗薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブなどのCOX-2選択的阻害剤、コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドンbalaperidone、パリンドールpalindore、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタントmeclinertant、ミラキシオンMiraxion:登録商標またはサリゾタンなどの神経遮断薬、バニロイド受容体作動薬例えば、レシニフェラトキシンもしくは拮抗薬例えば、カプサゼピン、プロプラノロールなどのβ-アドレナリン作動薬、メキシレチンなどの局所麻酔薬、デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、5-HT受容体作動薬もしくは拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5-HT1B/1D作動薬、R-α-2,3-ジメトキシ-フェニル-1-[2-4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリジンメタノールMDL-100907などの5-HT2A受容体拮抗薬、オンダンセトロンなどの5-HT3拮抗薬イスプロニクリンTC-1734、E-N-メチル-4-3-ピリジニル-3-ブテン-1-アミンRJR-2403、R-5-2-アゼチジニルメトキシ-2-クロロピリジンABT-594またはニコチンなどのコリン作動性ニコチン性鎮痛薬、トラマドール登録商標、5-[2-エトキシ-5-4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニルフェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンシルデナフィル、6R,12aR-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-3,4-メチレンジオキシフェニル-ピラジノ[2’,1’:6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオンIC-351またはタダラフィル,2-[2-エトキシ-5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オンバルデナフィル、5-5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-エチル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル-3-エチル-2-1-イソプロピル-3-アゼチジニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-4-エチルピペラジン-1-イルスルホニルピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ]-2-[2S-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル]-N-ピリミジン-2-イルメチルピリミジン-5-カルボキサミド、3-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル-N-[2-1-メチルピロリジン-2-イルエチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害剤、ガバペンチン、プレガバリン、3-メチルガバペンタイン、1α,3α,5α3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、2S,4S-4-3-クロロフェノキシプロリン、2S,4S-4-3-フルオロベンジル-プロリン、[1R,5R,6S-6-アミノメチルビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-1H-テトラゾール-5-イルメチル-シクロヘプチル]-メチルアミン、3S,4S-1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル-酢酸、3S,5R-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、3S,5R-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および3R,4R,5R-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸などのα-2-δリガンド、代謝型グルタミン酸亜受容体1型mGluR1拮抗薬、セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチンフルオキセチンデスメチル代謝産物、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、d,l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジンVivalan登録商標などのノルアドレナリンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン特にS,S-レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのセロトニンノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[1-イミノエチル-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[1-イミノエチルアミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、2S,5Z-2-アミノ-2-メチル-7-[1-イミノエチルアミノ]-5-ヘプテン酸,2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリル-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、2S,4R-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-6-トリフルオロメチル-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[1R,3S-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-5-チアゾリルブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-3-クロロベンジルアミノエチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導性一酸化窒素合成酵素iNOS阻害剤、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、N-[{2-[4-2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イルフェニル]エチル}アミノ-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[1S-1-{[5-クロロ-2-3-フルオロフェノキシピリジン-3-イル]カルボニル}アミノエチル]安息香酸などのプロスタグランジンE24型EP4拮抗薬、ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素1型mPGES-1阻害剤、1-3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル-シクロペンタンカルボン酸CP-105696、5-[2-2-カルボキシエチル-3-[6-4-メトキシフェニル-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸ONO-4057またはDPC-11870などのロイコトリエンB4拮抗薬、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロートン、6-[3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロンZD-2138または2,3,5-トリメチル-6-3-ピリジルメチル1,4-ベンゾキノンCV-6504。本発明の化合物の代謝速度を低下させ、それにより患者への曝露を増加させる本発明の化合物と1種以上のさらなる治療薬との組み合わせも本発明の範囲に含まれる。そのように曝露の増加は、補助薬による増強boostingとして知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増加させる、あるいは補助薬によって増強されていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝は、P450CYP450酵素、特にCYP3A4によって行われる酸化プロセスとUDPグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による抱合とを含む。従って、チトクロームP450CYP450酵素の少なくとも1つのイソ型の阻害剤として作用することができるものは、患者の曝露を増加させるために本発明の化合物に使用することができる薬剤のうちの1つである。有益に阻害することができるCYP450のイソ型としては、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP3A4が挙げられるが、これらに限定されない。CYP3A4を阻害するために使用することができる好適な薬剤としては、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、N-3,4-ジフルオロベンジル-N-メチル-2-{[4-メトキシピリジン-3-イルアミノ]スルホニル}ベンズアミドおよびN-1-2-5-4-フルオロベンジル-3-ピリジン-4-イル-1H-ピラゾール-1-イルアセチルピペリジン-4-イルメタンスルホンアミドが挙げられる。その少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の医薬組成物を、好都合に本組成物の同時投与に適したキットの形態で一緒にすることは本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、その少なくとも1種が本発明の化合物を含有する2種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割された瓶または分割された箔包みなどの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤およびカプセルなどを包装するために使用されるよく知られているブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形例えば、経口剤形と非経口剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、あるいは別個の組成物を互いに対して用量設定するのに特に適している。服薬遵守を支援するために、本キットは典型的に投与に関する指示書を含み、いわゆる記憶補助と共に提供されてもよい。別の側面では、本発明は、Nav1.7阻害剤が必要とされる障害の治療において同時、別々または順次に使用するための組み合わせ製剤として、1種以上のさらなる治療活性薬剤と共に本発明の化合物を含む医薬製品キットの形態などを提供する。本明細書で治療という場合は全て、治癒的治療、緩和的治療および予防的治療を含むことを理解されたい。本明細書の後半に記載されている非限定的な実施例および調製例ならびに上記スキームでは、以下の略語、定義および分析手順は、以下のとおりである:AcOHは、酢酸であり、Cs2CO3は、炭酸セシウムであり、Cuacac2は、銅IIアセチルアセトナートであり、CuIは、ヨウ化銅Iであり、CuOAc2は、酢酸銅IIであり、DADは、ダイオードアレイ検出器であり、DCMは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、DIPEAは、N-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、DMAPは、4-ジメチルアミノピリジンであり、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、EDCIは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり、EDTAは、エチレンジアミン四酢酸であり、ELSDは、蒸発光散乱検出であり、Et2Oは、ジエチルエーテルであり、EtOAcは、酢酸エチルであり、EtOHは、エタノールであり、HClは、塩酸であり、IPAは、イソプロピルアルコールであり、Ir2OMe2COD2は、ビス1,5-シクロオクタジエンジ-μ-メトキシジイリジウムIであり、K2CO3は、炭酸カリウムであり、KHSO4は、硫酸水素カリウムであり、KOAcは、酢酸カリウムであり、KOHは、水酸化カリウムであり、K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムであり、LCMSは、液体クロマトグラフィー質量分析Rt=保持時間であり、LiOHは、水酸化リチウムであり、MeOHは、メタノールであり、MgSO4は、硫酸マグネシウムであり、NaHは、水素化ナトリウムであり、NaHCO3は、炭酸水素ナトリウムであり、Na2CO3は、炭酸ナトリウムであり、NaHSO3は、重硫酸ナトリウムであり、NaHSO4は、硫酸水素ナトリウムであり、NaOHは、水酸化ナトリウムであり、Na2SO4は、硫酸ナトリウムであり、NH4Clは、塩化アンモニウムであり、NMPは、N-メチル-2-ピロリドンであり、Pd/Cは、パラジウム炭素であり、PdPPh34は、パラジウムテトラキスであり、Pddppf2Cl2は、[1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII、ジクロロメタンとの複合体であり、TBMEは、tert-ブチルメチルエーテルであり、THFは、テトラヒドロフランであり、THPは、テトラヒドロピランであり、TLCは、薄層クロマトグラフィーであり、WSCDIは、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。1H核磁気共鳴NMRスペクトルは、全ての場合において、提案されている構造に一致していた。特徴的な化学シフトδは、主要なピークを表すための従来の省略形例えば、s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br:幅広いを用いて、テトラメチルシランから低磁場側にppm100万分の1で示す。一般的な溶媒に対して、以下の省略形:CDCl3:重水素化クロロホルム、d6-DMSO:重水素化ジメチルスルホキシド、およびCD3OD:重水素化メタノールを使用した。質量スペクトルすなわちMSm/zを、エレクトロスプレーイオン化ESIまたは大気圧化学イオン化APCIのいずれか一方を用いて記録した。関連し、かつ特に明記しない限り、提供されているm/zデータは、同位体19F、35Clおよび79Brに関するものである。自動分取高速液体クロマトグラフィーAuto-HPLC自動分取高速液体クロマトグラフィーHPLCを用いて、実施例および調製例の特定の化合物を精製した。逆相HPLC条件は、FractionLynxシステムまたはTrilutionシステムのいずれか一方であった。Fractionlynxシステムの場合、試料を1mLのDMSOに溶解した。本化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性A-HPLCもしくは塩基性B-HPLC条件および周囲温度で精製を行った。SunfirePrepC18OBDカラム19×100mm、5μmでA-HPLCを行い、XterraPrepMSC1819×100mm、5μmでB-HPLCを行った。どちらもWaters社製であった。移動相A:水0.1改質剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1改質剤v/vを、18mL/分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はジエチルアミンであった。Waters2525二成分系LCポンプにより、5Bの組成の移動相を1分間供給し、次いで5~98Bを6分間行い、98Bで2分間維持した。225nmに設定したWaters2487二波長吸光度検出器を用い、次いで連続的に、PolymerLabsPLELS2100検出器とWatersZQ20004wayMUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL2100ELSDを、30°C、1.6L/分の窒素供給に設定した。WatersZQMSを、以下のパラメータを有するように調節した。ESコーン電圧:30vキャピラリー:3.20kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-3.00kv脱溶媒和ガス:600L/時間イオン源温度:120°C走査範囲:150~900Da画分回収を、MSおよびELSDの両方によって始動した。LCMS法を用いて品質管理QC分析を行った。酸性の実験をSunfireC184.6×50mm、5μmで行い、塩基性の実験をXterraC184.6×50mm、5μmで行った。どちらもWaters社製であった。移動相A:水0.1改質剤v/vおよびB:アセトニトリル0.1改質剤v/vを、1.5mL/分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はアンモニアであった。Waters1525二成分系LCポンプにより、5~95Bの勾配溶離を3分間行い、次いで、95Bで1分間維持した。225nmに設定したWatersMUXUV2488検出器を用い、次いで連続的に、PolymerLabsPLELS2100検出器とWatersZQ20004wayMUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL2100ELSDを、30°C、1.6L/分の窒素供給に設定した。WatersZQMSを、以下のパラメータを有するように調節した。ESコーン電圧:25vキャピラリー:3.30kvES-コーン電圧:-30vキャピラリー:-2.50kv脱溶媒和ガス:800L/時間イオン源温度:150°C走査範囲:160~900Da逆相TrilutionシステムT-HPLCを使用した場合、条件は以下のとおりであった:移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:PhenomenexC18Luna21.5mm×15cm、粒径:5ミクロン勾配:95~5Aを15分間、15分の維持、15mL/分の流速UV:200nm~400nm温度:室温液体クロマトグラフィー質量分析上記のAuto-HPLCA-HPLCまたはB-HPLC条件を行わない場合、あるいは以下の実施例および調製例に具体的に記載されているとおりに行わない場合は、以下に示す条件溶媒の比が与えられている場合、その比は体積に基づくのうちの1つに従って、LCMS測定を行った。酸性の2分間LCMS移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸の70メタノール溶液/302-プロパノールカラム:C18相Phenomenex20×4.0mm、粒径:3ミクロン勾配:98~10Aを1.5分間、0.3分間の維持、0.2の再平衡、2mL/分間の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:75°Cあるいは移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:C18相Phenomenex20×4.0mm、粒径:3ミクロン勾配:70~2Aを1.5分間、0.3分間の維持、0.2分間の再平衡、1.8mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:75°C酸性の4.5分間LCMS移動相A:0.05ギ酸の水溶液移動相B:アセトニトリルカラム:PhenomenexGeminiC1845×45mm、粒径:5ミクロン勾配:80~50Aを0.5分間、50~2Aを3分間、1分間の保持、0.2分間の再平衡、2.0mL/分の流速UV:220nm~254nmのDAD温度:40°C酸性の8分間LCMS移動相A:0.05ギ酸の水溶液移動相B:アセトニトリルカラム:PhenomenexGeminiC1845×45mm、粒径:5ミクロン勾配:80~50Aを0.5分間、50~2Aを3分間、4.5分間の維持、0.2分間の再平衡、2.0mL/分の流速UV:220nm~254nmのDAD温度:40°C酸性の6分間LCMS移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:C18相WatersSunfire50×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:95~5Aを3分間、1分間の維持、2分間の再平衡、1.5mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C塩基性の6分間LCMS移動相A:0.1水酸化アンモニウムの水溶液移動相B:0.1水酸化アンモニウムのアセトニトリル溶液カラム:C18相Fortis50×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:95~5Aを3分間、1分間の維持、2分間の再平衡、1mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C酸性の30分間LCMS移動相A:0.1ギ酸の水溶液移動相B:0.1ギ酸のアセトニトリル溶液カラム:Phenomenex社製C18相Gemini150×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:98~2Aを18分間、2分間の維持、1mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C塩基性の30分間LCMS移動相A:10mM酢酸アンモニウムの水溶液移動相B:10mM酢酸アンモニウムのメタノール溶液カラム:PhenomenexPhenylHexyl150×4.6mm、粒径:5ミクロン勾配:98~2Aを18分間、2分間の維持、1mL/分の流速UV:210nm~450nmのDAD温度:50°C以下の表形式の実験の詳細では、実施例および調製例の化合物を、対応する参照方法すなわち、方法A、方法Bおよび調製例15などに従って調製した。当業者であれば、あらゆる具体的な実施例または調製例の化合物の合成において、参照方法の反応条件例えば、溶媒および温度などに関してを僅かに変更することが望ましい場合があることが分かっているであろう。実施例14-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-3-シアノ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法A4-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-3-シアノ安息香酸調製例1、0.17g、0.49mmol、メタンスルホンアミド0.093g、0.98mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.175mL、1.0mmolをジクロロメタン3.0mLに懸濁した。次いで、ヘキサフルオロリン酸N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウム0.195g、0.51mmolを添加し、混合物を窒素中、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をEtOAc15.0mLに溶解し、塩酸水溶液2.0M、10.0mLで2回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物をEtOAc1.0mLに溶解した後、固体が形成されるまで、ヘプタン10.0mLをゆっくりと添加した。固体を濾過によって回収した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーISCO登録商標、勾配:0~50EtOAc/ヘプタン、12gでさらに精製して、表題化合物を白色の固体として得た0.038g、18:1HNMRδ098100204209335412707810813818845LCMSRt193分MSmz424MH。実施例24-{5-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法B4-{5-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸調製例8、0.155g、0.38mmol、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.110g、0.57mmol、DMAP0.070g、0.57mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.243mL、1.4mmolを、ジクロロメタン10.0mLに溶解した。次いで、メタンスルホンアミド0.054g、0.57mmolを添加し、混合物を窒素中、室温で16時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残留物を逆相分取HPLCTrilution法で精製して、表題化合物を得た0.073g、43。1HNMRδ240260260280330440715775800810LCMSRt436分MSmz481M。実施例34-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法Cメタンスルホンアミド441mg、4.64mmolの無水テトラヒドロフラン18mL溶液に、水素化ナトリウム60油分散液、186mg、4.64mmolおよび4-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例9、1.006g、2.32mmolを添加した。反応混合物を65°Cに加熱し、16時間撹拌した。反応系を0°Cに冷却した後、塩化水素20mLおよびEtOAc20mLの1M水溶液を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、無色の固体になるまで真空濃縮した。粗製物質をジクロロメタン10mLに溶解し、水2×5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機物を真空濃縮して、無色の固体を得、これを9:1ヘプタン/アセトン14mLでスラリー化した。固体を濾過し、冷たい溶離液9:1ヘプタン/アセトン、10mLで洗浄し、乾燥して、表題化合物を無色の固体として得た792mg:1HNMRδ142143344530339663668748749792797870873LCMSRt158分MSmz421MH419MH。実施例43-クロロ-N-メチルスルホニル-4-[2-ピペリジン-1-イルピリミジン-5-イルオキシ]ベンズアミド3-クロロ-4-フルオロ安息香酸メチル23.6mg、0.125mmolおよび2-ピペリジン-1-イルピリミジン-5-オール調製例10、22.4mg、0.125mmolのピリジン0.5mL溶液に、炭酸セシウム122mg、0.375mmolおよび銅粉末16mg、0.25mmolを添加し、反応混合物を120°Cで16時間振盪した。反応混合物を濾過し、真空蒸発させた。水1mLを添加し、混合物をEtOAc3×1mLで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン0.7mLに溶解し、水酸化リチウム水溶液0.7mLの1M溶液、0.7mmolを添加し、反応系を30°Cで16時間振盪した。反応系を真空蒸発させ、1M塩酸水溶液0.7mLを添加した。混合物をEtOAc3×1mLで3回抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。得られた残留物、メタンスルホンアミド11.9mg、0.125mmol、DMAP45.8mg、0.375mmolおよび1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩55mg、0.28mmolを、ジクロロメタン1mLに溶解し、30°Cで16時間振盪した後、真空蒸発させた。残留物を、HPLCカラムYMCpackODSAQ150×30mm×5μm、アセトニトリル-水0.1トリフルオロ酢酸勾配で精製して、表題化合物を得た5.23mg、12.7μmol。LCMSRt3331分MSmz411MHLCMS条件実施例55-クロロ-2-フルオロ-N-メチルスルホニル-4-キノリン-3-イルオキシベンズアミドキノリン-3-オール18.1mg、0.125mmolおよび5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸メチル調製例11、25.9mg、0.125mmolのピリジン0.5mL溶液に、炭酸セシウム82mg、0.25mmolおよび16mg0.25mmolの銅粉末16mg、0.25mmolを添加し、得られた混合物を120°Cで16時間振盪した。冷却後、混合物を濾過し、真空蒸発させた。水1mLを添加し、混合物をEtOAc3×1mLで3回抽出し、一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。この残留物のTHF0.7mL溶液に、1M水酸化リチウム水溶液0.7mLを添加し、混合物を30°Cで16時間振盪した。反応混合物を真空蒸発させ、1M塩酸水溶液0.7mLを添加し、EtOAc3×1mLで抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。この残留物に、メタンスルホンアミド28.6mg、0.300mmolと、DMAP24.4mg、0.200mmolおよびEDCI38.3mg、0.200mmolのジクロロメタン1mL溶液を添加した。この溶液を30°Cで16時間振盪し、真空蒸発させた。得られた残留物をHPLCカラムSepaxBRC18100×21.2mm×5μm、アセトニトリル-水0.1トリフルオロ酢酸勾配で精製して、表題化合物を得た3.81mg、7.50μmol。LCMSRt2099分MSmz393MHLCMS方法実施例62,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニル-4-[6-ニトロピリジン-3-イルオキシ]ベンズアミド炭酸カリウム0.220g、1.59mmolを、2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例34、0.200g、0.796mmolおよび5-ブロモ-2-ニトロピリジン0.170g、0.836mmolのDMSO2.5mL撹拌溶液に室温で添加した。混合物を室温で2時間、次いで60°Cで24時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと2MのHCl水溶液との間で分配し、水層を確実に酸性にした。有機層を分離し、クエン酸、水および塩水でさらに洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た0.180g、60:1HNMRδ328690698745762770825830MSmz372MH。実施例75-クロロ-4-{[5-クロロ-6-1-フルオロ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法Eカリウムtert-ブトキシド6.4mg、0.057mmolを、メタンスルホンアミド5.4mg、0.057mmolのTHF1.0mL懸濁液に添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、5-クロロ-4-{[5-クロロ-6-1-フルオロ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例36、20.8mg、0.046mmolを添加し、混合物を60°Cで6時間撹拌した。メタンスルホンアミド2.7mg、0.029mmolおよびカリウムtert-ブトキシド3.2mg、0.029mmolを添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。反応系を室温で16時間撹拌し続けた後、真空濃縮し、残留物を、DCM15mLと10クエン酸水溶液15mLとの間で分配した。次いで、有機層を水15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製の油を得た。この油をヘプタン10mLで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た5.6mg、7:1HNMRδ178183336708711761793795826827LCMSRt170分MSmz439MH。実施例85-クロロ-4-[5-シアノ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法F炭酸カリウム232mg、1.68mmolを、5-ヒドロキシ-2-イソプロポキシニコチノニトリル調製例76、100mg、0.56mmolおよび5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例28、150mg、0.56mmolのDMSO7mL溶液に添加し、混合物を90°Cで16時間加熱した。反応系を飽和塩化アンモニウム水溶液15mLの中に入れて失活させ、DCM3×30mLで抽出した。一緒にした有機物を塩水2×30mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、0~5MeOH/DCMを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た29mg、12:1HNMRδ1375347147938318431230。333ppmでd6DMSO中の水に重なったCH3SO2LCMSRt264分MSmz426MH。実施例94-{[5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}-N-メチルスルホニルベンズアミド方法Gメタンスルホンアミド8.4mg、0.088mmolおよびビスtert-ブチルカルボニルオキシヨードベンゼン38.5mg、0.095mmolを、酢酸イソプロピル2.50mLに溶解した。4-{[5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンズアルデヒド調製例33、26.5mg、0.088mmolを添加し、混合物を5分間撹拌した。ビス[ロジウムα,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸]Rh2esp24.5mg、0.006mmolを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、表題化合物を得、これをA-HPLCで精製した:LCMSRt229分MSmz393MH395MH。実施例105-クロロ-4-{[5-クロロ-6-オキセタン-3-イルオキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法H5-クロロ-4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド実施例19、0.147g、0.37mmol、オキセタン-3-オール0.082g、1.11mmolおよびCs2CO30.362g、1.11mmolを、密閉瓶の中のDMSO1.0mLに懸濁し、100°Cで1時間加熱した。反応系をEtOAc15mLで希釈し、10クエン酸水溶液10mLおよび水10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、固体175mgを得た。この固体を、ヘプタン/アセトン9:1、次いで、TBME、DCMおよびMeOHで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た19mg、11。濾液を一緒にし、真空濃縮して、粗製の固体を得、これを、5~80MeCN/水を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製した。画分を一緒にし、EtOAc300mLで希釈し、10クエン酸水溶液10mL、水2×10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製の固体100mgを得、これをMeOH3mLで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た45mg、27。全体収率は64mg38であった:LCMSRt154分MSmz451MH1HNMRδ335473477500503564570683686776777789791。実施例114-{5-クロロ-6-[イソプロピルメチルアミノ]ピリジン-3-イル}オキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法Iトリエチルアミン35μL、0.25mmolおよびイソプロピルメチルアミン15μL、0.14mmolを、4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例30、0.040g、0.105mmolのDMSO1.00mL溶液に添加し、混合物を密閉瓶の中で60°Cで16時間撹拌した。イソプロピルメチルアミン15μL、0.14mmolを添加し、混合物を70°Cで16時間撹拌した。イソプロピルメチルアミン15μL、0.14mmolをさらに添加し、混合物を70°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を、EtOAc10mLと水10mLとの間で分配した。有機層を塩水20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。これを5~70MeCN/水で溶離する逆相クロマトグラフィー13gC18Redisep著作権で精製して、白色の固体250mgを得、これを水に懸濁し、10分間超音波処理し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得た7.0mg、15:1HNMRδ1121142713343984057107157727777797808138141222LCMSRt160分MSmz434MH。実施例124-{[5-クロロ-6-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシピリジン-3-イル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法JNaH0.023g、0.57mmolおよび1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール0.03mL、0.29mmolを、4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例30、0.055g、0.14mmolのTHF溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc10mLで希釈し、水2×5mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た:LCMSRt336分MSmz473MH。実施例135-クロロ-4-{[5-クロロ-6-3,3,3-トリフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド方法D5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例26、150mg、0.53mmolを、5-クロロ-6-3,3,3-トリフルオロプロポキシピリジン-3-オール調製例95、134mg、0.56mmolおよびK2CO3147mg、1.06mmolのDMSO5mL溶液に添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、DBU135μL、0.90mmolおよびメタンスルホンアミド56mg、0.58mmolを反応系に添加し、50°Cで2時間加熱した。反応系を水で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た170mg:1HNMRδ280340460710795800815LCMSRt313分MSmz489MH。実施例144-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-N-メチルスルホニルベンズアミド方法LリチウムビストリメチルシリルアミドのTHF0.66mL、0.66mmol溶液を、4-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]ベンズアミド調製例31、0.090g、0.281mmolのTHF3mL溶液に室温で添加した。30分後、塩化メタンスルホニル0.052mL、0.672mmolを添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、DMSO1.5mLに溶解し、5~95MeCN5アンモニアを含む/水を溶離液とする逆相クロマトグラフィー26gC18Redisep著作権で精製した。生成物を有する画分を一緒にし、真空濃縮した。次いで、残留物を、EtOAc15mLとHCl水溶液2M、15mLとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得た18.5mg、17:1HNMRδ104105128211335414705764790793LCMSRt164分MSmz399MH。実施例154-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-2,5-ジフルオロベンズアミドジエチルアミン塩4-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸調製例17、59.2mg、0.176mmolのリチウム塩、ヘキサフルオロリン酸N-[ジメチルアミノ3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシメチレン]-N-メチルメタンアミニウム0.174g、0.458mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン418μL、2.40mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン6.1mg、0.499mmolを含むDCM15mLとDMF0.15mLの混合物を室温で15分間撹拌した後にシクロプロパンスルホンアミド282.2mg、2.33mmolを添加した。反応混合物を窒素雰囲気中、50°Cで18時間加熱し、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗製残留物を、HCl水溶液0.5M、15mLとDCM30mLとの間で分配した。有機層をHCl水溶液0.5M、2×15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体62mgを得、これを分取B-HPLCで精製して、表題化合物をジエチルアミン塩として得た。LCMSRt328分MSmz419MH。実施例164-5-クロロ-6-シクロブトキシピリジン-3-イルオキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド2,4,5-トリフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例27、0.317g、1.25mmol、5-クロロ-6-シクロブトキシピリジン-3-オール調製例19、0.250g、1.25mmolおよび炭酸カリウム0.346g、2.50mmolを、DMSO16mLに懸濁し、90°Cで48時間加熱した。反応系を水50mLで希釈し、EtOAc3×20mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物を、20EtOAc0.5AcOHを含む/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た64mg、12:1HNMRδ171189224250343523665747790793870LCMSRt356分MSmz433MH。実施例18N-sec-ブチルスルホニル-4-[5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロベンズアミド炭酸カリウム0.140g、1.01mmolを、N-sec-ブチルスルホニル-2,4,5-トリフルオロベンズアミド調製例68、0.090g、0.30mmolのDMSO1mL撹拌溶液に添加した。10分後、5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-オール調製例77、0.088g、0.51mmolのDMSO2mL溶液を室温で添加した。混合物を90°Cで72時間加熱した。反応混合物を水25mLで希釈し、EtOAc3×25mLで抽出した。一緒にした有機物を水25mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。得られた粗製生成物を、0~66EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た0.068g:1HNMRδ090130150190200400645740765785LCMSRt346分MSmz435MH。実施例195-クロロ-4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド5-クロロ-4-5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸調製例162、6.100g、19.60mmol、4-ジメチルアミノピリジン2.330g、19.06mmol、N-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩5.480g、28.59mmolおよびメタンスルホンアミド2.720g、28.59mmolを、DCM20mLに懸濁した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、1MのHCl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物を真空濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た4.50g:1HNMRδ340310795820830LCMSRt293分MSmz397MH。実施例205-クロロ-2-フルオロ-4-[1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-イルオキシ]-N-メチルスルホニルベンズアミド水素化ナトリウム60鉱油液、0.012g、0.306mmolを、反応系を氷浴で冷却しながら、1-イソプロピル-1H-インダゾール-5-オール調製例39、0.045g、0.225mmolのTHF3.0mL溶液に添加し、40分間撹拌した。次いで、5-クロロ-2,4-ジフルオロ-Nメチルスルホニルベンズアミド調製例28、0.076g、0.28mmolを添加し、反応系を60°Cで16時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をEtOAc25.0mLで処理し、水30.0mL、次いで塩水30.0mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残留物を、2メタノール/DCMを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た8.3mg:1HNMRδ1621643404914976537107537608028321003LCMSRt331分MSmz426MH。実施例215-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メタンスルホニルベンズアミド5-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例70、0.285g、0.659mmolおよびメタンスルホンアミド0.069g、0.725mmolを、アセトニトリル3.0mLに懸濁した。2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン0.110mL、0.737mmolを添加し、混合物を50°Cで16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、DCM15.0mLで希釈し、水15.0mL、次いで10クエン酸水溶液15.0mL、次いで水2×15.0mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して固体を得、これをでヘプタン/アセトン混合物9:1、10.0mLで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た0.208g、0.496mmol、75:LCMSRt129分MSmz419MH1HNMRδ105114250256343662740820823865869また、実施例21の化合物を、以下の方法に従って調製した。5-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ安息香酸調製例265、45.0g、131.52mmolのテトラヒドロフラン180mL溶液に、メタンスルホンアミド25.02g、263.04mmol、N-エチル-N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン68.81mL、394.56mmolおよび1-プロパンホスホン酸環状無水物167.36g、263.04mmol、50酢酸エチル溶液としてを室温で添加し、混合物を撹拌し、70~75°Cで16時間加熱した。反応混合物を45°Cで減圧濃縮し、水450mLを添加し、得られたスラリーを30分間撹拌し、濾過し、乾燥した。粗製生成物を85°Cの2-プロパノール1285mLに溶解し、16時間かけてゆっくり冷却した。得られたスラリーを濾過し、2-プロパノール2×40mLで洗浄し、乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た46g、83。1HNMRδ105117254344662741821824867HPLCRt614分。実施例225-クロロ-4-{[5-クロロ-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ-N-メタンスルホニルベンズアミドメタンスルホンアミド0.867g、9.12mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン2.40mL、13.8mmolおよび2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシドのEtOAc8.15mL、13.7mmol溶液を、5-クロロ-4-{[5-クロロ-6-1,1,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸調製例72、1.97g、4.56mmolのTHF40.0mL溶液に添加し、混合物を還流下で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、EtOAc40.0mLで希釈した。有機物を水2×40.0mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、固体を得た。得られた固体を、プロパン-2-オール20.0mLに懸濁し、完全に溶解するまで還流下で撹拌した。表題化合物を、淡黄色の固体として冷却した後に、濾過によって単離した1.62g、2.65mmol、58:LCMSRt256分MSmz509MH1HNMRδ342476483593622660755793823865869また、実施例22の化合物を、以下の方法に従って調製した。方法M5-クロロ-4-{[5-クロロ-6-1,1,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸調製例72、30.2g、0.699mmolおよびメタンスルホンアミド13.5g、0.142molを、テトラヒドロフラン150mLに溶解した。次いで、N-エチル-N-ジイソプロピルプロパン-2-アミン37mL、0.212molおよび1-プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル溶液50wt溶液、120mL、0.200molを添加し、混合物を還流下で18時間撹拌した。反応系を室温まで冷却した後、この溶液を真空濃縮し、残留物を水150mLに懸濁した後、酢酸エチル150mLで抽出した。有機層を分離し、水2×150mLで洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ベージュ色の固体を得た。この固体を2-プロパノール375mLに懸濁し、100°Cまで加熱し、完全な溶液が観察されるまで撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって回収した。表題化合物を淡黄色の固体として単離した30.98g、87。1HNMRδ345482596625662757796826870HPLCRt6489分。以下の化合物を、実施例1について上に記載されているような方法Aにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例2について上に記載されているような方法Bにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例3について上に記載されているような方法Cにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例13について上に記載されているような方法Dにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例7について上に記載されているような方法Eにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例8について上に記載されているような方法Fにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例9について上に記載されているような方法Gにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例10について上に記載されているような方法Hにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例11について上に記載されているような方法Iにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例12について上に記載されているような方法Jにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。以下の化合物を、実施例14について上に記載されているような方法Lにより、適当な調製例および条件を用いて調製した。実施例912,5-ジクロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ-N-メチルスルホニルベンズアミド4-ジメチルアミノピリジン51mg、0.42mmolおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩80mg、0.42mmolを、2,5-ジクロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ安息香酸調製例220、100mg、0.28mmolのジクロロメタン3mL懸濁液に添加した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。メチルスルホンアミド40mg、0.42mmolを添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した後、真空濃縮した。粗製化合物を、アセトニトリル:水5:95~95:5を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLCで精製して、表題化合物を得た15.1mg、12。LCMSRt372分MSmz435MH1HNMRδ105112248255341687735802816。実施例925-クロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ-N-シクロプロピルスルホニル-2-フルオロベンズアミド5-クロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸調製例265、15mg、0.44mmol、4-ジメチルアミノピリジン81mg、0.66mmolおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩127mg、0.66mmolを、ジクロロメタン2.5mLに懸濁した。反応混合物を20分間撹拌した後、ジメチルホルムアミド4mLを添加し、懸濁液を10分間撹拌した。シクロプロパンスルホンアミド107mg、0.88mmolおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミン160μL、0.88mmolを添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。粗製反応混合物を半分取逆相HPLCカラム:PhenomenexLunaC18150×21.2mm、110A、5μ、2mlを3回注入、254nmで検出、それぞれ5mlの画分、勾配溶媒A:0.05HCO2H/アセトニトリル、溶媒B:0.05HCO2H/水、0分後に10A、2.5分後に10A、32.5分後に95A、37.5分後に95Aの後に、開始時の条件に戻す、流速15ml/分で精製して、表題化合物を白色の固体として得た43mg、22。LCMSRt301分MSmz445MH1HNMRδ105114129254310693758789818。実施例935-クロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルメチル-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドテトラヒドロフラン10mLと水2mLの溶液に、3-クロロ-2-シクロプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例221、32mg、0.11mmol、4-ブロモメチル-5-クロロ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例243、43mg、0.13mmolおよび炭酸カリウム46mg、0.35mmolを添加した。フラスコをN2×5で脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム13.2mg、0.01mmolを添加した。フラスコをN2×5で脱気し、65°Cまで18時間加熱した。反応系を放置して室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLで洗浄した。反応系を酢酸エチル3×50mLで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、黄色の油を得た。この材料を、1:1ヘプタン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得、これを放置すると、淡黄色の固体に凝固した23mg、48。LCMSRt282分MSmz417MH1HNMRδ098110242252340403696736808819。実施例945-クロロ-4-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルチオ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドメタンスルホンアミド93.4mg、0.98mmolのTHF2mLの懸濁液に、カリウムtert-ブトキシド119mg、1.06mmolを、窒素中で15分間撹拌しながら、室温で一度に添加した。5-クロロ-4-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルチオ]-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例224、352mg、0.75mmolをTHF溶液2mLとして添加した。次いで、混合物を60°Cで3時間加熱した後、室温で18時間放置した。溶媒を真空濃縮し、残留物を、EtOAc10mLと水5mLとの間で分配した。有機層を分離した後、1MのNaOH5mL、2MのHCl5mL、飽和食塩水溶液5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をアセトン/ヘプタン1:9で粉砕して白色の固体を得、これを濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物45mg、13を白色の固体として得た。LCMSRt297分MSmz451MH1HNMRδ145340540546643777808820855870。実施例955-クロロ-4-5-クロロ-6-3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドトリエチルアミン0.21mL、1.51mmolを、5-クロロ-4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド実施例19、150mg、0.38mmolおよび3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩60mg、0.41mmolのDMSO3.8mL混合物に添加し、反応系を80°Cで120時間加熱した。混合物を、水を添加して5mLになるまで希釈し、混合物を分取HPLCで精製した。表題化合物をベージュ色の固体として得た49mg、27。LCMSRt369分MSmz484MH1HNMRδ243340391406657739799820。実施例965-クロロ-4-5-クロロ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩98mg、0.76mmolを、5-クロロ-4-5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド実施例19、150mg、0.38mmolおよび炭酸カリウム74mg、0.53mmolのジメチルスルホキシド1mL懸濁液に添加した。反応混合物を、15時間マイクロ波装置中で90°Cで撹拌した。反応混合物を水10mLで希釈し、酢酸エチル3×10mLで抽出した。一緒にした有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、アセトニトリル:水5:95~95:5を溶離液とする逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を無色の固体として得た44mg、25。LCMSRt361分MSmz470MH1HNMRδ327453691783789811。実施例974-[6-tert-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-イルメチル]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド4-ブロモメチル-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例245、70mg、0.21mmol、2-tert-ブトキシ-3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例118、72.9mg、0.234mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム24.3mg、0.021mmol、炭酸カリウム水溶液1.8M、0.35mL、0.639mmolおよびテトラヒドロフラン15mLを一緒にし、窒素中、還流下で5時間撹拌した。冷却後、混合物をセライト商標で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水20mLに溶解し、硫酸水素カリウム水溶液0.5MでpH2まで酸性にし、混合物を酢酸エチル30mLで抽出した。有機層を分離し、塩水3×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油を得た。この油を、ヘプタン~酢酸エチル:ヘプタン1:1を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。この固体を逆相HPLCでさらに精製して、表題化合物21mg、23を白色の固体として得た。LCMSRt386分MSmz433MH。実施例985-クロロ-4-{5-クロロ-6-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドメタンスルホンアミド26mg、0.28mmolのTHF2mL溶液に、カリウムtert-ブトキシド32mg、0.28mmolを添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。5-クロロ-4-{5-クロロ-6-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例230、108mg、0.21mmolのTHF2mL溶液を添加し、混合物を50°Cで10時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却した。反応系を水で失活させ、1Nのクエン酸水溶液で酸性にした。混合物をDCM3×5mLで抽出し、相分離カートリッジを用いて濾過した。濾液を真空濃縮して、粗製生成物を得、これを0~100EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成混合物を白色の固体として得た。この固体を、5~95CH3CN/水を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製して白色の固体を得、これを、ヘプタン/アセトン=9/1で粉砕してさらに精製して、表題化合物28mg、27を白色の固体として得た。1HNMRδ151335587717794810815LCMSRt280分MSmz491MH489MHまた、実施例98の化合物を、以下のように調製した:ジイソプロピルエチルアミン11.7mL、66.8mmolを、S-5-クロロ-4-5-クロロ-6-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸調製例299、6.9g、16.7mmol、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩9.5g、25.1mmolおよびメチルスルホンアミド2.4g、25.1mmolのジクロロメタン125mL溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、塩化水素水溶液2M、50mLで失活させた。有機物を真空除去し、水性残留物を酢酸エチル3×100mLで抽出した。一緒にした有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、ジクロロメタン:メタノール100:0~96:4を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー、次いで、アセトニトリル:水5:95~95:5を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た4.8g、56。LCMSRt413分mz491MH1HNMRδ14933458471579280881319FNMRδ77110。実施例995-クロロ-4-{5-クロロ-6-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドメタンスルホンアミド105mg、1.1mmolのTHF4mL溶液に、カリウムtert-ブトキシド126mg、1.1mmolを添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。5-クロロ-4-{5-クロロ-6-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例234、429mg、0.85mmolのTHF4mL溶液を添加し、得られた混合物を50°Cで3時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却した。反応系を水で失活させ、1Nのクエン酸水溶液で酸性にした。混合物を、水とDCM3×5mLとの間で分配し、相分離カートリッジで濾過した。濾液を真空濃縮して粗製の固体を得、これを、ヘプタン/アセトン=9/1による粉砕で精製して、表題化合物199mg、48を白色の固体として得た。1HNMRδ151336587718795811816LCMSRt280分MSmz491MH489MH。実施例1005-クロロ-4-[5-クロロ-6-フェノキシピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド5-クロロ-4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド実施例19、100mg、0.25mmolおよびフェノール71mg、0.76mmolのDMSO1mL溶液にCs2CO3246mg、0.76mmolをN2中、室温で添加した。得られた混合物を100°Cで45分間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却した。反応系を水で失活させ、1Nのクエン酸水溶液で酸性にした。混合物をDCM3×3mLで抽出し、相分離カートリッジで濾過した。有機相を塩水3mLで洗浄し、相分離カートリッジで濾過した。濾液をN2の吹き込みによって乾燥して粗製生成物を得、これを、5~95CH3CN/水を溶離液とする逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、粗製の白色の固体を得た。この固体を、ヘプタン/アセトン=9/1で粉砕して精製して、表題化合物78mg、65を白色の固体として得た。1HNMRδ336720725744795807816LCMSRt271分MSmz471MH469MH。実施例1014-[6-tert-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-イルオキシ]-5-クロロ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸tert-ブチル調製例227、126mg、0.66mmolのトルエン2mL溶液に、ナトリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イドの溶液1MのTHF溶液、1.6mL、1.6mmolを0°Cで添加した。得られた溶液を同じ温度で10分間撹拌した後、5-クロロ-4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド実施例19、200mg、0.50mmolを添加した。得られた混合物を室温まで温め、36時間撹拌した。反応系を飽和NH4Cl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。有機相を、1Nのクエン酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色の油として得た。粗製生成物を、0~100EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の泡を得た。この泡をヘプタンで粉砕して、表題化合物101mg、44を白色の固体として得た。1HNMRδ158335711794805LCMSRt289分MSmz451MH449MH。実施例102はない。実施例1034-5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ-N-メチルスルホニルベンズアミド4-5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ安息香酸調製例259、116mg、0.27mmolのジクロロメタン5mL溶液に、4-ジメチルアミノピリジン50mg、0.41mmolおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N-エチルカルボジイミド塩酸塩77mg、0.41mmolを添加した。この溶液を室温で25分間撹拌し、メタンスルホンアミド39mg、0.41mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、この材料を、アセトニトリル:水5:95~95:5、30分間の勾配後、5分間の定組成溶離を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た98mg、74。LCMSrt338分mz492MH1HNMRδ330700715785790805890。実施例1045-クロロ-4-6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド塩酸塩5-クロロ-4-6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸調製例271、220mg、0.57mmolのジクロロメタン10mL溶液に、メタンスルホンアミド64mg、0.68mmol、HATU259mg、0.68mmolおよびDIPEA0.35mL、1.99mmolを添加した。反応系を室温で2時間撹拌し続けた。反応系を2MのHCl水溶液50mLで洗浄し、DCM3×50mLで抽出した。一緒にした有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を最少量のメタノールで粉砕し、濾過し、空気中で乾燥して、表題化合物をHCl塩のような白色の固体として得た131mg、50。LCMSRt264分MSmz465MH1HNMRδ091102202230239335712741793826。実施例1055-クロロ-2-フルオロ-N-メチルスルホニル-4-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシベンズアミドメタンスルホンアミド89.54mg、0.94mmolおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン0.15mL、1.03mmolを、5-クロロ-4-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例263、475mg、0.86mmolのアセトニトリル5mL溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応系を真空濃縮し、残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーどちらも0.1ギ酸を含むアセトニトリル/水で精製して、表題化合物を白色の固体として得た303mg、55。LCMSRt297分MSmz543MH1HNMRδ343485616587661773819827865以下の化合物を、実施例22、2および7について上に記載されているような方法M、BおよびEに類似した方法により、メタンスルホンアミドを用いて調製した。特に断りのない限り、調製の詳細は、参照されている方法について記載されているとおりである。実施例114~152式R7R8NH式中、R7およびR8は、特に明記しない限り、式Iの化合物について先に定義されているとおりであるのアミン0.105mmolに、4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例30、28.6mg、0.075mmolのDMSO0.6mL溶液、フッ化セシウム23mg、0.15mmolおよびDIPEA39μL、0.225mmolを添加した。反応混合物を、密閉瓶中、80°Cで16時間振盪させた。反応混合物を、HPLCカラム:DIKMADiamonsilC18200×20mm×5umまたはBostonSymmetrixODSH150×30mm×5um、溶離液:アセトニトリル:水0.225ギ酸を含有、勾配:10:90~85:15で精製して、表題化合物を得た。実施例153~201ここでは、Het1は、式Iの化合物について先に定義されているとおりであり、Lgは先に定義されているとおり例えばハロである。2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例34、0.10mmolのDMSOもしくはNMP1mL溶液に、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム0.20mmolとHet1LgHet1Lg、0.13mmolのDMSOもしくはNMP1mL溶液を添加し、混合物を、密閉瓶中、100~150°Cで5~16時間加熱した。反応混合物を、HPLCカラム:DIKMADiamonsilC18200×20mm×5umまたはBostonSymmetrixODSH150×30mm×5umまたはAgellaVenusilASBC18150×21.2mm×5umまたはKromasilEternity5C18150×30mm×5um、溶離液:アセトニトリル:水0.225ギ酸を含有またはアセトニトリル:水性NH4OHpH10、勾配:0~76で精製して、表題化合物を得た。特に明記しない限り、与えられているMSm/zデータは、[MH]イオンに関するものである。上記スキーム、上記実施例および対応する調製例に記載されている手順によって適当な試薬および条件を用いて、あるいはそれらのいずれか一方に類似した方法によって、以下の式Iの化合物を調製した。特に明記しない限り、与えられているMSm/zデータは、[MH]イオンに関するものである。調製例14-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-3-シアノ安息香酸5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール調製例16、0.124g、0.62mmolおよび炭酸カリウム0.28g、2.03mmolを、DMSO3.0mLに懸濁した。次いで、3-シアノ-4-フルオロ安息香酸0.0835g、0.51mmolを数回に分けて添加した。次いで、反応系を窒素中、90°Cで16時間撹拌し、EtOAc15mLで希釈し、HCl水溶液2.0M、10mLで2回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィーISCO登録商標、勾配:5~95アセトニトリル/水、13gC18カラムで精製して、表題化合物を橙色の油として得た0.21g、120:1HNMRδ098099204209412703809813817832LCMSRt161分MSmz347MH。調製例23,3-ジフルオロシクロブチルメタノール3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸5.0g、36.7mmolを、THF50.0mLに溶解し、反応系を、窒素中、氷浴で0°Cまで冷却した。次いで、チオジメタン-ボラン1:15.23mL、61.4mmolを滴下し、混合物を0°Cで4時間撹拌した。HCl水溶液1.0M、75mLおよびEtOAc100mLを添加した後、有機層を回収し、水30mLでさらに洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た3.25g、73:1HNMRδ215240240260340475。調製例33-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン水素化ナトリウム60鉱油分散液、1.017g、70.6mmolを、THF30.0mLに懸濁し、反応系を、窒素中、氷浴で0°Cまで冷却した。3,3-ジフルオロシクロブチルメタノール調製例2、2.95g、24.2mmolのTHF30mL溶液を、温度を0°Cに維持しながら混合物に滴下した。30分間撹拌した後、2,3-ジクロロピリジン3.25g、22.0mmolを添加し、懸濁液を16時間還流加熱した。HCl水溶液1.0M、20mLを添加し、反応系をEtOAc2×100mLで抽出した。次いで、一緒にした有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標、勾配:0~50EtOAc/ヘプタンで精製して、表題化合物を得た4.82g、85:1HNMRδ240250260280440700790810LCMSRt311分MSmz234MH。調製例43-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン調製例3、4.82g、20.6mmolを、1,4-ジオキサン50mLに溶解し、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン10.48g、41.2mmolを添加した。反応混合物を脱気し、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:20.41g、0.62mmolおよび4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン0.33g、1.23mmolも添加した。次いで、反応混合物を、窒素中、室温で60時間撹拌した。メタノール20mLを添加すると泡立ちが観察された。泡立ちが止まったら、混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標、勾配:0~40EtOAc/ヘプタンで精製して、表題化合物を得た6.4g、86:1HNMRδ130250260280440790830LCMSRt524分。調製例55-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-オール3-クロロ-2-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例4、4.5g、12.5mmolをメタノール30mLに懸濁した。過酸化水素1.6mL、21.3mmolを添加し、混合物を、窒素中、室温で16時間撹拌した。チオ亜硫酸塩水溶液10、10mLを添加し、混合物をEtOAc2×200mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーBiotage登録商標、勾配:0~50EtOAc/ヘプタンで精製して、表題化合物を得た2.53g、81:1HNMRδ250260280425735760975LCMSRt250分MSmz248MH。調製例62,4,5-トリフルオロ安息香酸tert-ブチル2,4,5-トリフルオロ安息香酸10.0g、56.8mmolをtert-ブタノール280mLに溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル24.8g、114mmol、次いでDMAP0.694g、5.68mmolを数回に分けて添加し、混合物を、窒素中、30°Cで16時間撹拌した。EtOAc400mLを添加し、混合物を、HCl水溶液1.0M、2×50mL、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×50mL、最後に塩水2×50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を無色の油として得た12.31g、93:1HNMRδ158693699668674。調製例74-{5-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル2,4,5-トリフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例6、0.200g、0.86mmol、5-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-オール調製例5、0.258g、1.03mmolおよび炭酸カリウム0.178g、1.29mmolをDMSO5.0mLに懸濁した。混合物を、窒素中、室温で16時間撹拌した。EtOAc50mLを添加し、混合物を水3×150mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を得た0.400g、101:1HNMRδ150250260280440710775800810LCMSRt475分MSmz462MH。調製例84-{5-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸4-{5-クロロ-6-[3,3-ジフルオロシクロブチルメトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例7、0.400g、0.87mmolを、THF5.0mLおよびメタノール5.0mLに溶解した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液3.0M、5.0mLを添加し、混合物を、窒素中、室温で3時間撹拌した。HCl水溶液1.0M、75.0mLを添加し、混合物をEtOAc100mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、逆相分取HPLCTrilution法で精製して、表題化合物を得た0.31g、88:1HNMRδ250260280440710780800810LCMSRt353分MSmz404MH。調製例94-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル2,4,5-トリフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例12、1.00g、3.54mmolおよび炭酸カリウム1.66g、12.04mmolを、DMSO24mLに懸濁した。5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール調製例15、651mg、3.47mmolを、5分にわたって数回に分けて添加した。混合物を室温で60分間撹拌した後、水100mLとEtOAc2×75mLとの間で分配した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して緑色の油2.5gを得、これは、放置すると結晶化した。この固体をヘプタンで粉砕して、表題化合物を無色の固体として得た1.01g、65:1HNMRδ142143238530540667671708711721725748749791795LCMSRt181分MSmz434MH。調製例102-ピペリジン-1-イルピリミジン-5-オール5-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルピリミジン1.00g、4.15mmolの新たに蒸留したTHF5.2mL溶液を、アルゴンで置換し、-78°Cまで冷却した。冷却した反応混合物に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液2.5M、1.99mL、4.98mmolを滴下した。反応混合物を-78°Cで10分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル0.559mL、4.98mmolのTHF5.2mL溶液に10分かけて滴下し、これをアルゴンで置換し、0°Cまで冷却した。得られた反応混合物を0°Cでさらに20分間撹拌した後、酢酸0.356mL、6.22mmolを添加した。さらに5分間撹拌した後、30過酸化水素水溶液0.517mL、4.57mmolを滴下し、0°Cで5分間撹拌し続けた。飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液50mLを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライト商標で濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、25EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た728mg、98:1HNMRδ140170355375805MSmz180MH178MHCHNの理論値-C:60.32、H:7.31、N:23.45CHNの実測値-C:60.32、H:7.43、N:23.10。調製例115-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸メチルHClのメタノール溶液4M、10mLに溶解した5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸2.8g、15mmolの溶液を、60°Cで4時間撹拌した。反応系を冷却し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。調製例122,4,5-トリフルオロ安息香酸4-メチルフェニル塩化チオニル50mL、680mmolを、2,4,5-トリフルオロ安息香酸10g、57mmolに添加し、混合物を55°Cで18時間撹拌した。冷却後、過剰な塩化チオニルを真空除去した。得られた粗製の油を、DCM30mLおよびトルエン20mLと共沸させ、残留物をDCM50mLに再溶解した後、氷浴で0°Cまで冷却した。4-メチルフェノール6.4g、59mmolおよびトリエチルアミン10mL、71mmolのDCM20mL混合物を、30分かけて添加した。反応系を放置して1時間かけて室温まで温めた。粗製反応混合物を、EtOAc200mLと飽和重炭酸ナトリウム70mLとの間で分配した。水層をEtOAc100mLでさらに抽出した。一緒にした有機抽出物を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液70mLおよび水100mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗製の固体を得、これを5EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物10.08g、66を白色の固体として得た。表題化合物を、以下の方法に従って調製することもできる。4-メチルフェノール80.0g、739.8mmolを、2,4,5-トリフルオロ安息香酸136.8g、776.8mmolおよび1,1-カルボニルジイミダゾール83~85wt、163.6g、849.7mmolのEtOAc1.20L懸濁液に40°Cで添加した。反応混合物を40°Cで2時間撹拌した後、20°Cまで冷却し、水480mL、0.5M水酸化ナトリウム水溶液2×400mLおよび水400mLで洗浄した。有機物を真空濃縮し、ヘプタンと共沸させて黄色の油を得た。ヘプタン640mLを添加し、反応系を室温で16時間撹拌した。懸濁液の形成を容易にするために、種結晶を使用した。得られた懸濁液を10°Cまで冷却し、濾過した。残留物を、冷ヘプタン80mLで洗浄し、乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た147.5g、75:1HNMRδ240710724795LCMSRt353分。調製例133-クロロ-2-イソプロポキシピリジン2-プロパノール128mL、1.07molを、水素化ナトリウム64.10g、1.07molのTHF1.65L懸濁液に5°Cで50分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。2,3-ジクロロピリジン154.6g、1.11molを添加し、反応混合物を穏やかに還流加熱し、18時間撹拌し続けた。反応混合物を5~10°Cまで冷却し、塩水:水の混合物50:50、100mL、次いで水300mLで慎重に失活させた。水層をEtOAc3×600mLで抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を濃赤色の油として得た164.1g、89:1HNMRδ14053668076805LCMSRt309分。調製例143-クロロ-2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3-クロロ-2-イソプロポキシピリジン調製例13、154.1g、897.9mmol、ビスピナコラトジボロン273.6g、1077.4mmol、4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル2.459g、8.979mmolを、ヘプタン400mL、次いで、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:20.193g、0.2914mmolに添加した。反応系を室温で18時間撹拌し、MeOHで失活させ、濃縮乾固して、表題化合物を赤褐色の油として得た479g。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1HNMRδ132138541675794837LCMSRt510分mz256MH。調製例155-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール過酢酸191mL、1077mmolを、3-クロロ-2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例14、479gの粗製物質、先の調製例14で収率が100である場合は897.9mmolの酢酸水溶液に5~10°Cで添加した。反応系を4時間かけて室温までゆっくりと温め、10体積まで濃縮し、EtOAcで抽出した。得られた粗製物質を、50EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た110g、65、2つの工程の合計。1HNMRδ135519726768LCMSRt210分mz186MH。調製例165-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール0°Cまで冷却した5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルボロン酸3.02g、13.1mmolの酢酸/水1:1、20mL懸濁液に、過酢酸3.9mL、20.0mmolをゆっくりと添加し、反応混合物を、0°Cで1.5時間、次いで室温で1時間維持した。追加の過酢酸3.9mL、20.0mmolを添加し、反応系を室温で40分間撹拌した後、懸濁液を溶解した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液15mLで失活させ、5分間撹拌した。混合物をEtOAc2×30mLで抽出し、一緒にした有機抽出物を、塩水30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去して、黄色の油3.66gを得た。この油を、80~100メタノール/DCMを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーBiotage商標50gで精製して、表題化合物を白色の固体として得た1.94g、73:1HNMRδ102211405603731765LCMSRt251分MSmz200MH。調製例174-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸のリチウム塩水酸化リチウム水溶液1M、0.88mL、0.88mmolを、4-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例18、65mg、0.176mmolのTHF2mL溶液に添加し、窒素雰囲気中、室温で一晩撹拌した。次いで、反応系を真空濃縮して、表題化合物をリチウム塩として得た59mg、107:1HNMRδ395657738783804LCMSRt312分MSmz316MH。調製例184-5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-イルオキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル5-クロロ-6-メトキシピリジン-3-オール調製例77、100mg、0.627mmol、2,4,5-トリフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例6、147mg、0.633mmolおよび炭酸カリウム260mg、1.88mmolのDMSO5mL混合物を、窒素雰囲気中、25°Cで一晩撹拌した。反応系を水50mLで希釈し、EtOAc3×30mLで抽出した。一緒にした有機物を、水酸化ナトリウム水溶液1.0M、30mL、塩水2×40mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物を、5EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た65mg、28:1HNMRδ159395657729770800LCMSRt398分MSmz372MH。調製例195-クロロ-6-シクロブトキシピリジン-3-オール過酢酸の酢酸溶液35、4.2mL、21.3mmolを、3-クロロ-2-シクロブトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例20、4.4g、14.2mmolの氷酢酸26mLと水13mLの溶液に0°Cで添加した。反応混合物を0°Cで1時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液0.5M、80mLを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。水層をEtOAc3×40mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製残留物を、10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た2.05g、72:1HNMRδ167183217245513560727765LCMSRt244分MSmz202MH。調製例203-クロロ-2-シクロブトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3-クロロ-2-シクロブトキシピリジン調製例21、3.7g、20.1mmolおよびビスピナコラトジボロン5.6g、22.1mmolをヘプタン35mLに懸濁し、窒素で脱気した。4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル54mg、0.20mmolおよび1,5-シクロオクタジエンメトキシイリジウムI二量体67mg、0.10mmolを添加し、得られた懸濁液を窒素で脱気し、窒素中、室温で16時間撹拌した。メタノール10mLを滴下した後、反応混合物を真空濃縮し、残留物を、20EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た4.4g、71:1HNMRδ132168184219248529794835LCMSRt442分MSmz310MH。調製例213-クロロ-2-シクロブトキシピリジン水素化ナトリウム分散質60、1.22g、30.5mmolを、窒素雰囲気下で無水THF40mLに懸濁した。シクロブタノール2.0g、27.7mmolのTHF10mL溶液を室温で滴下した後、反応系を室温で1時間撹拌した。2,3-ジクロロピリジン5.0g、33.8mmolを添加し、反応混合物を、窒素中、60°Cで16時間撹拌した。水50mLを添加し、反応混合物を真空濃縮した。水層をEtOAc3×30mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、3EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た3.7g、72:1HNMRδ170187222250525683761805LCMSRt299分分子イオンは観察されなかった。調製例224-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-イル]オキシ}-2,5-ジフルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸5mLを、4-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-イル]オキシ}-2,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例23、0.28g、0.64mmolのDCM10mL溶液に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水50mLで希釈し、DCM3×50mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色の油を得、これを、EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を4:1=ヘプタン:EtOAcで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た0.24g:1HNMRδ172185203212357367391399532680686774781796LCMSRt270分MSmz385MH。調製例234-{[5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-イル]オキシ}-2,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル炭酸カリウム0.14g、1.63mmolを、5-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-オール調製例24、0.23g、0.65mmolのDMSO10mL溶液に添加した。1分後、2,4,5-トリフルオロ-tert-ブチルエステル調製例6、0.24g、0.69mmolを一度で添加し、反応系を室温で18時間撹拌した。反応系を水酸化ナトリウム水溶液1M、100mLで希釈し、EtOAc3×50mLで抽出した。次いで、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した0.28g、98:1HNMRδ161180191203211357367395404522531656664723769774786LCMSRt476分MSmz442MH。調製例245-クロロ-6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン-3-オール3-クロロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジン調製例25、1.40g、6.55mmolおよびビスピナコラトジボロン6.65g、13.11mmolをヘプタン30mLに溶解し、窒素で5回脱気した。ジ-tert-ブチルジピリジル0.017mg、0.066mmol、次いで1,5-シクロオクタジエンメトキシイリジウムI二量体0.022mg、0.033mmolを添加した。混合物を再度窒素で5回脱気し、室温で18時間撹拌した。メタノール50mLをゆっくりと添加して反応系を失活させ、真空濃縮して赤色/橙色の油を得、これを、66EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、不純生成物を得た。得られた粗製生成物を溶解し、酢酸:水30mLの1:1混合物を添加し、5°Cまで冷却氷浴した。過酢酸を2分かけてゆっくりと添加した。反応系を5°Cで30分間撹拌した後、1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。反応系を放置して30分かけてゆっくりと室温まで温め、水50mLで希釈し、EtOAc3×50mLで抽出した。次いで、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色の油を得、これを、EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体をヘプタンで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た0.483g、43:1HNMRδ179190201212358368395408518727763LCMSRt172分MSmz230MH。調製例253-クロロ-2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシピリジンテトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール1.03g、10.1mmolを、NaH60鉱油液0.41g、10.16mmolの無水THF20mL懸濁液に、5°C氷浴で1分かけてゆっくりと添加した。次いで、懸濁液を室温まで温めた。30分後、2,3-ジクロロピリジン1.00g、6.76mmolを添加し、反応系を70°Cで18時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、水50mLで失活させた。混合物をEtOAc3×50mLで抽出した。次いで、一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した1.40g、98:1HNMRδ160210358367395404532681762800LCMSRt253分分子イオンは観察されなかった。調製例265-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸1.17g、6.08mmolを塩化チオニル5.0mLに溶解し、窒素雰囲気中、60°Cで5時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、DCM2×10mLおよびトルエン10mLと共沸させた。次いで、粗製生成物をDCM15mLに溶解し、0°Cまで冷却した。4-メチルフェノール0.665g、6.15mmolおよびトリエチルアミン1.05mL、7.53mmolのDCM10mL溶液を滴下し、反応混合物を、窒素雰囲気中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をEtOAc10mLに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製固体を得た。この固体を最少量のヘプタンで粉砕して、表題化合物を白色の固体として得た1.20g、69:1HNMRδ715720725730780828LCMSRt189分MSmz283MH。調製例272,4,5-トリフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド2,4,5-トリフルオロ安息香酸3.00g、17.0mmol、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン8.9mL、6.6g、51.1mmol、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシドのEtOAc/DMF12.7mL、13.6g、42.6mmol50溶液およびメタンスルホンアミド3.24g、34.1mmolを、THF40mLに懸濁し、窒素雰囲気中、還流下で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、残留物を水pH=4に懸濁した。混合物を、硫酸水素カリウム水溶液0.5MでpH=2まで酸性にした。混合物をEtOAc1×100mLで抽出した。有機層を塩水2×50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗製の固体を得た。この粗製の固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物を灰色がかった白色の結晶性固体として得た3.08g、72:1HNMRδ34571071379780287419FNMRδ112412191385。調製例285-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸0.291g、1.511mmol、N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩0.438g、2.285mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン0.420g、3.438mmolを、DCM5mLに懸濁した。メタンスルホンアミド0.222g、2.334mmolを添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM10mLで希釈し、HCl水溶液2M、2×15mLで洗浄した。有機層を相分離カートリッジで乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た0.388g、95:1HNMRδ338765795LCMSRt143分MSmz268MH。調製例29ブタン-2-スルホンアミド塩化ブタン-2-スルホニル0.800g、5.10mmolを、水酸化アンモニウム溶液約35、5.00mLの冷却した溶液に慎重に添加し、反応混合物を4時間激しく撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。得られた残留物をアセトンで粉砕した。濾液を真空蒸発させ、残留物をEtOAc/ヘプタン1:1で粉砕して、表題化合物を透明の油として得た0.487g、70:1HNMRδ095120135190275660。調製例304-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドメタンスルホンアミド52.0mg、0.547mmolを、密閉瓶の中のMeCN3mLに懸濁した。2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン0.085mL、0.57mmol、次いで4-[5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例67、215.0mg、0.546mmolを添加した。混合物を45°Cで2時間加熱した。反応混合物をEtOAc15mLで希釈した後、10クエン酸水溶液2×15mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた固体を、DCM10mLと水10mLとの間で分配した。有機層を水2×10mLでさらに洗浄し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た75mg。EtOAc15mLを、一緒にした水層に添加した。次いで、有機層を水3×10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、第2のバッチの表題化合物を白色の固体として得た75.0mg、35:1HNMRδ344679684759762795796796801871875LCMSRt129分MSmz381MH19FNMR73881122913268。調製例314-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]ベンズアミド4-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]ベンゾニトリル調製例32、162mg、0.535mmolおよび炭酸カリウム150mg、1.085mmolを、DMSO3mLに懸濁した。過酸化水素水溶液0.250mL、8.08mmolを滴下し発熱反応、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc15mLで希釈し、水2×15mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して白色の固体を得、これをDCMで粉砕して表題化合物を得た。濾液を真空濃縮し、残留物を再びDCMで粉砕して、第2の回収物の表題化合物を白色の固体として得た2つの回収物を合わせて85.0mg、49:1HNMRδ097098205410701729785788791801LCMSRt164分MSmz321MH。調製例324-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]ベンゾニトリル5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール調製例16、145mg、0.719mmolおよび炭酸カリウム400mg、2.561mmolを、DMSO3.00mLに溶解した。次いで、4-フルオロベンゾニトリル200mg、1.651mmolを添加し、混合物を110°Cで18時間加熱した。反応混合物をEtOAc15mLで希釈し、水15mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、0~20EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た162mg、74:1HNMRδ097098205410713782797805LCMSRt164分MSmz303MH。調製例334-{[5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル]オキシ}ベンズアルデヒド5-クロロ-6-トリフルオロメチルピリジン-3-オール調製例83、250mg、1.266mmolを、4-フルオロベンズアルデヒド150mg、1.209mmolおよび炭酸カリウム260mg、1.881mmolのDMSO5mL溶液に添加した。混合物を、85°Cで18時間、次いで125°Cで72時間撹拌した。混合物をEtOAc15mLで希釈し、水2×10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製の油を、0~20EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得た26.5mg、70:1HNMRδ7207247477487968008378381001LCMSRt165分分子イオンは観察されなかった。調製例342,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-メチルスルホニルベンズアミド塩酸のジオキサン溶液4M、30mLを、4-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例35、1.76g、5.73mmolに添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。3時間後、反応混合物を真空濃縮し、残留物をDCMと繰り返し共沸させて、表題化合物を白色の固体として得た1.49g、100:1HNMRδ32566066874575598099510501065LCMSRt072分MSmz250MH252MH。調製例354-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミドカリウムtert-ブトキシド1.46g、13.0mmolを、2,4,5-トリフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例27、1.5g、5.924mmolのDMSO10mL溶液に添加し、室温で撹拌した。3時間後、カリウムtert-ブトキシド140mg、1.3mmolをさらに添加し、さらに18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび10クエン酸水溶液で希釈した。水層のpHは酸性であった。有機層をさらなる10クエン酸水溶液および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をクリーム状の固体として得た1.76g、100:1HNMRδ145342688693780787870885。調製例365-クロロ-4-{[5-クロロ-6-1-フルオロ-1-メチルエチルピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例26、141mg、0.199mmolを、5-クロロ-6-1,1-ジフルオロエチルピリジン-3-オール調製例90、120mg、0.51mmolおよび炭酸カリウム115mg、0.832mmolのDMSO3mL懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc15mLで希釈し、水3×20mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、粗製物質を、0~15EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た20.8mg、23:1HNMRδ183188238233678681708711722724743825826828829LCMSRt187分MSmz452MH。調製例374-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ安息香酸4-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ安息香酸エチル調製例38、150mg、0.389mmolおよび水酸化リチウム250mg、10.44mmolを、水2.5mLおよびTHF2.5mLに溶解し、室温で72時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残留物をEtOAc10mLに溶解し、水10mLおよびHCl水溶液2M、10mLで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た140mg、100:1HNMRδ097099205410704708776780801810LCMSRt172分MSmz358MH。調製例384-[5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イルオキシ]-2,5-ジフルオロ安息香酸エチル2,4,5-トリフルオロ安息香酸エチル135mg、0.661mmolおよび炭酸カリウム156mg、1.129mmolを、DMSO3.0mLに溶解した。5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-オール調製例16、127.5mg、0.632mmolを数回に分けて添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応系をEtOAc10.0mLで希釈し、塩水3×10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、0~10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得、これは放置すると凝固した155mg、35:1HNMRδ097099128205410429710782802810LCMSRt177分MSmz386MH。調製例391-イソプロピル-1H-インダゾール-5-オール5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-イソプロピル-1H-インダゾール調製例40、238mg、0.819mmol、トリエチルアミントリスヒドロフルオリド132mg、0.819mmolおよびメタノールを一緒にし、窒素雰囲気中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール性アンモニアで再溶解し、再度真空濃縮した。上記手順をもう一度繰り返し、残留物を、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た123mg、86:1HNMRδ160482711714734790Msmz177MH。調製例405-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1-イソプロピル-1H-インダゾール水素化ナトリウム60油分散液、211mg、5.28mmolを、5-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1H-インダゾール調製例41、1.09g、4.40mmolのTHF10mL溶液に添加し、室温で15分間撹拌した。次いで、この溶液を50°Cで18時間、次いでで8時間還流加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、0.5Nのクエン酸水溶液および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を、0~10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明の油として得た261mg、20:1HNMRδ020100159482697708730および789MSmz291MH。調製例415-{[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ}-1H-インダゾール5-ヒドロキシインダゾール3.00g、22.37mmol、塩化tert-ブチルジメチルシリル4.05g、26.8mmolおよびイミダゾール2.28g、33.5mmolを、DCM50mL中で混合し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を0.5Nのクエン酸水溶液の中に入れ、DCM3×25mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、0~50EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を橙色の固体として得た5.09g、90:1HNMRδ021100711713752および806NHは観察されなかった。MSmz249MH247MH。調製例426-クロロキノリン-8-オール6-クロロ-8-メトキシキノリン調製例43、10g、51.6mmolを、ピリジン塩酸塩43g、375mmolに添加し、混合物を150°Cで1時間加熱した。反応混合物を水200mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8まで塩基性にし、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、5~10EtOAc/石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た5.6g、70:1HNMRδ476716733746806876。調製例436-クロロ-8-メトキシキノリン濃硫酸40mLを、4-クロロ-2-アニシジン塩酸塩20g、127mmol、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩42.4g、190mmol、ホウ酸10g、161.8mmol、硫酸第一鉄6.0g、21.5mmolおよびグリセリン400mLの混合物に室温で添加した。混合物を140°Cで30分間加熱した。反応混合物を水500mLで希釈し、10水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調整した。DCM1Lを添加し、30分間撹拌し、セライトで濾過し、層を分離した。水層をDCM2×500mLで抽出し、一緒にした有機層を塩水500mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、20EtOAc/石油エーテルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を液体として得た14.2g、58:1HNMRδ409701738746803890。調製例442-イソプロポキシピリミジン-5-オールペルオキシ一硫酸カリウム1.40g、2.27mmol水溶液5mLを、2-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン調製例45、500mg、1.89mmolのアセトン5mL溶液に、窒素雰囲気中、0°Cで滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した後、濾過し、濾液を水30mLで希釈し、EtOAc1×20mLで抽出した。有機層を塩水2×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させた。得られた油をDCMに溶解し、0~5MeOH10アンモニア水を含む/DCMを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、固体を得た。この固体をジエチルエーテルに懸濁し、蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た100mg、34:1HNMRδ137197514531820LCMSRt10分Msmz153MH。調製例452-イソプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン5-ブロモ-2-イソプロポキシピリミジン171.0g、787.8mmol、ビスピナコラトジボロン290.0g、1142.0mmol、酢酸カリウム237.0g、2360mmolおよび二塩化1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム9.10g、12.44mmolを、ジオキサン1.0L中で、窒素中、室温で混合した。混合物を、95°Cで30分間、次いで105°Cで反応が完了するまで加熱した。この溶液を水1000mLおよびDCM2Lで希釈した後、セライトで濾過した。層を分離し、有機層を水1Lで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、油を得た。この油を、0~5EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た162g、54:1HNMRδ130132522528870分子イオンは観察されなかった。調製例466-イソプロポキシピリジン-3-オール5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール0.288g、1.54mmolを、無水エタノール5mLに溶解し、還流加熱した。次いで、10パラジウム炭素0.085g、0.799mmolおよびギ酸アンモニウム1.35g、0.0214molを添加し、混合物を、窒素中、還流下で1時間撹拌した。反応混合物を、窒素流中、アーボセルarbocel登録商標のパッドで濾過し、MeOH15mLで洗浄した。濾液を真空濃縮した。次いで、得られた粗製生成物をEtOAc20mLで希釈し、水30mLで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た0.23g、97:1HNMRδ120122500509654656710713763764918LCMSRt072分MSmz154MH。調製例473-クロロ-2-ヨードピリジン2-ブロモ-3-クロロピリジン6.25g、0.033molおよびヨウ化ナトリウム14.5g、0.10molを、プロピオニトリル26mLに溶解した。次いで、クロロトリメチルシラン4.1mL、32mmolを混合物に滴下した。泡立ちが止まった後、反応混合物を、窒素中で2時間還流させた。混合物をEtOAc75mLで希釈し、水50mLで3回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体として得た6.69g、86:1HNMRδ742745794797830832LCMSRt138分MSmz240MH。調製例483-クロロ-2-シクロプロピルピリジン3-クロロ-2-ブロモピリジン5.0g、26mmolおよび第三リン酸カリウム19.3g、90.9molを、トルエン40.0mLおよび水2.0mLに懸濁した。混合物を10分間超音波処理した後、シクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、酢酸パラジウムII0.093g、0.414molおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.867molを反応混合物に添加し、これを、予熱したDrySyn登録商標の中で窒素雰囲気中、100°Cで2時間加熱した。次いで、シクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、酢酸パラジウムII0.093g、0.41molおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.87molを反応混合物に添加し、混合物を2時間撹拌した。次いで、シクロプロピルボロン酸1.12g、13.0mmol、酢酸パラジウムII0.093g、0.41molおよびトリシクロヘキシルホスフィン0.243g、0.87molを反応混合物に添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温で16時間撹拌し続けた。反応混合物を、EtOAc40.0mLおよび水40.0mLで希釈し、窒素流中、アーボセル登録商標のパッドで濾過した。有機層を分離し、10クエン酸水溶液3×25.0mL、次いで塩酸水溶液1.0M、3×20.0mLで洗浄した。有機層を捨て、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100.0mLを慎重に添加して再度塩基性にした。生成物をtert-ブチルメチルエーテル3×20.0mLで抽出した。一緒にした有機物を、10クエン酸水溶液25.0mLでもう一度洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を薄茶色の油として得た2.45g、62。1HNMRδ094101240248713716778781833834LCMSRt227分MSmz154MH。調製例493-クロロ-2-イソブチルピリジン3-クロロ-2-ヨードピリジン1.552g、6.482mmol、イソブチルボロン酸0.725g、7.112mmol、炭酸カリウム2.7g、0.0195molおよび酸化銀3.8g、0.0164molを、THF25mLに懸濁した。混合物を3回脱気し、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-二塩化パラジウムIIジクロロメタン1:10.520g、0.637mmolを添加した。反応混合物を、窒素中、75°Cで7時間加熱した。混合物をEtOAc15mLで希釈し、塩酸水溶液2.0M、2×15mLで洗浄した。有機層を捨て、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを慎重に添加して塩基性にした。生成物をEtOAc2×15mLで抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、0~5EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た0.582g、53の収率。1HNMRδ087089209217272274724727783786844845LCMSRt130分MSmz170MH。調製例502-tert-ブチル-3-クロロピリジン2,3-ジクロロピリジン1.0g、0.0068molおよびヨウ化銅0.065g、0.341mmolをTHF6mLに溶解した。混合物を3回脱気した後、氷浴で0°Cまで冷却した。次いで、tert-ブチルクロロマグネシウムのジエチルエーテル5.10mL、0.0102mol溶液を、氷浴で温度を0°Cに維持しながら、窒素中で反応混合物に滴下した。添加が完了したら、それを室温まで16時間温め続けた。飽和塩化ナトリウム水溶液を反応混合物20mLにゆっくりと添加した。次いで、生成物を、tert-ブチルメチルエーテル20mLで抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、0~5EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得た0.108g、9の収率。1HNMRδ151707710761763842844LCMSRt155分MSmz170MH。調製例515-クロロ-6-1-ヒドロキシ-1-メチルエチルピリジン-3-オール1-3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イルエタノン0.075g、0.0068molをTHF2mLに溶解した。混合物を3回脱気した後、氷浴で0°Cまで冷却した。次いで、ブロモメチルマグネシウムのジエチルエーテル0.3mL、0.0009mol溶液を、温度を氷浴で0°Cに維持しながら、窒素中で反応混合物に滴下した。添加が完了したら、それを室温まで16時間温め続けた。次いで、ブロモメチルマグネシウムのジエチルエーテル0.3mL、0.0009mol溶液を反応混合物に滴下し、室温でさらに3時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を反応混合物10mLにゆっくりと添加した後、それをEtOAc2×10mLで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を半透明の固体として得た0.049g、4の収率:1HNMRδ150231530724725800801LCMSRt081分MSmz188MH。調製例523,4,6-トリフルオロ-2-メトキシベンズアルデヒドパラホルムアルデヒド0.960g、0.01066molおよび二塩化マグネシウム0.505g、0.005304molをTHF10.0mLに懸濁した。トリエチルアミン0.75mL、0.0054molを添加し、混合物を窒素中で10分間撹拌した。次いで、2,3,5-トリフルオロフェノール0.524g、0.00027molを添加し、反応混合物を還流下で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を塩酸水溶液2.0M、15mLで希釈した。次いで、生成物をtert-ブチルメチルエーテル20mLで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をDMF5.0mLに溶解した。次いで、炭酸カリウム0.55g、0.003979molおよびヨウ化メチル0.175mL、0.00072molを混合物に添加し、これを、窒素中、50°Cで3時間撹拌した後、室温で72時間撹拌し続けた。反応系を飽和食塩水溶液15mLで希釈し、tert-ブチルメチルエーテル20mLで抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、0~10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た0.080g、0.432mmol。1HNMRδ4144156686741027LCMSRt107分。調製例533-クロロ-2-1,1-ジフルオロ-2-メチルプロピルピリジンN-エチル-N-トリフルオロ-λ-4-スルファニルエタンアミン5.29mL、0.040molを、1-3-クロロピリジン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オン0.74g、4.4mmolのDCM20mL溶液に窒素雰囲気中で滴下した。反応混合物を室温で240時間撹拌した。DCM、次いで飽和食塩水溶液3mLおよび水5mLを、反応混合物10mLに添加した。水層をDCM2×15mLでさらに抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、0~10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を茶色の油として得た0.803g、44の収率。1HNMRδ106107274290732735777780850853。調製例541-3-クロロピリジン-2-イル-2-メチルプロパン-1-オンクロロイソプロピルマグネシウムのTHF35.0mL、0.070mol溶液を、クロロ-2-ピリジンカルボニトリル5.01g、0.036molのTHF100mL溶液に、窒素雰囲気中0°Cで滴下した。添加が完了した後、それを0°Cで2時間維持した。反応混合物を氷100gの中に入れた後、塩酸水溶液2.0M、100mLでpH=3まで酸性にした。次いで、生成物をEtOAc3×100mLで抽出した。有機物を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、3~10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色の油として得た1.98g、15の収率:1HNMRδ118370734778852LCMSRt289分MSmz184MH。調製例553-クロロ-2-1,1-ジフルオロエチルピリジン調製例53に従い、1-3-クロロピリジン-2-イルエタノンを用いて調製した:1HNMRδ204213732734778781849851LCMSRt124分MSmz178MH。調製例56シクロプロパノールH2O2水溶液30、20mL、200mmolを、シクロプロピルボロン酸0.62g、7.2mmolの10水性NaOH5mL懸濁液に連続的に撹拌しながら0°Cで滴下した。得られた混合物を0°Cで1時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液で失活させ、Et2Oで抽出した。一緒にした有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、0°Cで真空濃縮した。この材料をEt2O15mLに溶解し、4オングストロームのモレキュラーシーブを添加し、それを室温で一晩維持し、表題化合物を淡黄色の油として得た140mg、33:1HNMRδ043336。調製例573-クロロ-2-ジフルオロメトキシピリジン2-ヒドロキシピリジン1.0g、7.7mmolを、NaH0.34g、8.5mmolの乾燥アセトニトリル懸濁液に、窒素雰囲気中、室温でゆっくりと添加し、10分間撹拌した。次いで、フッ化セシウム0.12g、0.77mmolを添加した後、ジフルオロフルオロスルホニル酢酸トリメチルシリル1.7mL、2.1g、8.5mmolをゆっくりと添加した。反応混合物を水で失活させ、溶媒の大部分を真空除去した。残留物を、水とEtOAcとの間で分配した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た1.3g、94の収率:1HNMRδ709748778810LCMSRt137分MSmz180MH。調製例586-d9-tert-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-オール過酸化水素溶液30、0.462mL、4.52mmolを、2-tert-ブトキシ-3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-d9調製例112、1.21g、3.773mmolのMeOH/H2O30mL:10mL溶液に、5回に分けて0°Cで添加した。反応混合物を室温で3時間半撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液0.1M、20mLを添加した後、室温で5分間撹拌し、50mLのEtOAcで抽出した。有機物を塩水2×30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、粗製物質を黄色の油として得た。粗製物質を、0~60EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を蝋状の白色の固体として得た:1HNMRδ473724769LCMSRt127分MSmz209MH。調製例595-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル二炭酸ジ-tert-ブチル22.7g、104mmol、次いでN,N-ジメチルピリジン-4-アミン0.635g、5.20mmolを、5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸10.0g、51.9mmolのtert-ブタノール140.0mL溶液に、数回に分けて添加した。混合物を窒素中45°Cで64時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した後、EtOAc50.0mLを添加した。混合物を、塩酸水溶液1.0M、50.0mL、次いで飽和水酸化ナトリウム水溶液1.0M、50.0mL、最後に塩水50.0mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油を、30EtOAc/ヘプタン溶液を溶離液とするシリカのパッドで濾過して、表題化合物を無色の油として得た11.6g、90:1HNMRδ150762767794798LCMSRt298分。調製例602,4-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル2,4-ジフルオロ安息香酸1g、6.32mmol、炭酸ジ-tert-ブチル2.76g、12.65mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン77mg、0.63mmolのtert-ブタノール10mL溶液を、40°Cまで18時間加熱した。反応系を2MのHCl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物をNaOH溶液1Mで洗浄し、蒸発させて、表題化合物を黄色の油として得た1.1g、81:1HNMRδ157695703782791LCMSRt314分分子イオンは観察されなかった。調製例613,4,5-トリフルオロ安息香酸tert-ブチルtBuOH溶液10mLに、3,4,5-トリフルオロ安息香酸1.00g、5.67mmol、4-ジメチルアミノピリジン70mg、0.57mmol、次いで炭酸ジ-tert-ブチル2.48g、11.35mmolを添加した。反応混合物を40°Cで18時間加熱し、1MのHCl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を無色の油として得た1.31g、100:1HNMRδ156760LCMSRt359分分子イオンは観察されなかった。調製例624-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルオキシ]-3,5-ジフルオロ安息香酸4-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルオキシ]-3,5-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例145、426mg、1.06mmolおよびLiOH100mgを、THF:水1:1溶液に添加し、50°Cで3時間加熱した。次いで、反応系を1MのHCl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物を乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た342mg、94の収率:1HNMRδ133525752776781LCMSRt359分MSmz344MH。調製例632,4,6-トリフルオロ安息香酸tert-ブチル炭酸ジ-tert-ブチル4.95g、22.7mmolを、2,4,6-トリフルオロ安息香酸2.0g、11.3mmolおよび4-ジメチルアミノピリジン139mg、1.14mmolのtBuOH30mL溶液に添加し、反応混合物を40°Cで18時間加熱した。次いで、反応混合物を1MのHCl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物を1Mの水性NaOH、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た2.63g、52の収率:1HNMRδ158667LCMSRt316分分子イオンは観察されなかった。調製例642,3,4,6-テトラフルオロ安息香酸2,3,4,6-テトラフルオロフェニルメタノール1.50g、8.33mmol、過ヨウ素酸ナトリウム8.91g、41.6mmolおよび塩化ルテニウムIII345mg、1.67mmolを、MeCN20mL、水10mLおよび四塩化炭素20mLの混合物に添加した。反応系を室温で6時間撹拌した後、アーボセルEtOAcを溶離液とするで濾過し、濾液を真空蒸発させた。得られた残留物を、EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た1.60g、99の収率:1HNMRδ506LCMSRt174分分子イオンは観察されなかった。調製例652,3,4,6-テトラフルオロ安息香酸tert-ブチル炭酸ジ-tert-ブチル3.63g、16.7mmolを、2,3,4,6-テトラフルオロ安息香酸1.60g、8.88mmol、4-ジメチルアミノピリジン102mg、0.83mmolのtBuOH20mL混合物に添加し、40°Cで16時間加熱した。反応混合物を1MのHCl水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機物を1Mの水性NaOH、次いで塩水で洗浄し、真空蒸発させた。得られた粗製生成物を、50EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た1.25g、59の収率:1HNMRδ157673685LCMSRt384分分子イオンは観察されなかった。調製例663-クロロ-2-d7-イソプロポキシピリジンd8-イソプロピルアルコール4.71mL、61.5mmolの無水THF10mL溶液を、NaH60鉱油液2.46g、61.5mmolの無水THF50mL懸濁液に1分かけてゆっくりと添加した。10分後、2-フルオロ-3-クロロピリジン5.05g、38.4mmolのTHF10mL溶液を、5°C氷浴で5分かけて添加した。次いで、反応系を室温まで温め、18時間撹拌した。反応系をTHF20mLで希釈し、5°Cまで冷却氷浴し、水50mLで失活させた。混合物をEtOAc50mLで抽出した。分離を助けるために塩水を添加した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製の油を得、これを、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た5.37g、53の収率:1HNMRδ678681760762803804LCMSRt141分分子イオンは観察されなかった。調製例674-5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-イルオキシ-2,5-ジフルオロ安息香酸p-トリル炭酸カリウム1.40g、10.14mmolを、2,4,5-トリフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例12、1.80g、6.76mmol、5-クロロ-6-フルオロピリジン-3-オール1.05g、7.10mmolのDMSO溶液に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc50mLで希釈し、水2×25mLで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、残った粗製生成物を、10~50EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た1.48g、56:1HNMRδ230715730740810825835LCMSRt505分分子イオンは観察されなかった。調製例68N-sec-ブチルスルホニル-2,4,5-トリフルオロベンズアミドN-[3-ジメチルアミノプロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩0.41g、2.1mmol、4-ジメチルアミノピリジン0.26g、2.1mmolおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン0.9mL、4.2mmolを、2,4,5-トリフルオロ安息香酸0.25g、1.4mmolのDCM溶液に添加した。10分後、ブタン-2-スルホンアミド調製例29、0.29g、2.1mmolを添加し、反応系を室温で18時間維持した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物を白色の固体として得た0.19g、31の収率:1HNMRδ10131619357778LCMSRt226分MSmz294MH。調製例695-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール丸底フラスコに、3-クロロ-2-シクロプロピルピリジン調製例48、0.475g、3.092mmol、ビスピナコラトジボロン0.980g、3.859molおよび4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル0.025g、0.093mmolのヘプタン1.55L溶液を充填した。反応混合物を、15分にわたって真空と窒素との間を6回循環させた。次いで、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:20.063g、0.093mmolを添加し、反応系を、窒素雰囲気中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固して、赤色の粘性油を得た。得られた油をアセトン10.0mLに溶解し、氷浴で0°Cまで冷却した。次いで、ペルオキシ一硫酸カリウム2.55g、4.15mmolの水10.0mL溶液を、混合物に滴下し、この温度で1時間撹拌した。次いで、反応系をtert-ブチルメチルエーテル25.0mLで希釈し、塩水3×25.0mLで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た0.220g、1.28mmol、42:1HNMRδ0810850860912262327197947951005LCMSRt185分MSmz170MH。調製例705-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例26、0.330g、1.168mmolを、5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール調製例69、0.214g、1.262mmolおよび炭酸カリウム0.32g、2.315mmolのDMSO5.0mL懸濁液に、5分にわたって数回に分けて添加した。混合物を室温で3時間撹拌した後、水20.0mLとtert-ブチルメチルエーテル20.0mLとの間で分離した。有機層を水2×20.0mLでさらに洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗製生成物を、0~5EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体としてを得た0.289g、0.668mmol、57:1HNMRδ097100100107232244250713717722727728732789823837LCMSRt360分MSmz432MH。調製例715-クロロ-4-{[5-クロロ-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル炭酸カリウム3.02g、21.85mmolを、5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例59、2.26g、9.09mmol、5-クロロ-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-オール調製例73、2.25g、8.67mmolのDMSO13.5mL懸濁液に数回に分けて添加した。混合物を、窒素中、室温で3時間撹拌した。tert-ブチルメチルエーテル50.0mLを添加し、混合物を水3×50.0mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた油をヘプタン20.0mLに懸濁し、真空濃縮した。得られた固体をヘプタン20.0mLに懸濁し、完全に溶解するまで90°Cまで加熱した。混合物を撹拌しながら冷却し、残留した固体を濾過によって回収した。濾液を真空濃縮し、得られた固体をヘプタン10.0mLに懸濁し、溶解するまで90°Cまで加熱した。混合物を撹拌しながら再度冷却し、残留した固体を濾過によって回収した。2つの回収物を一緒にして、表題化合物を白色の固体として得た2.58g、5.29mmol、61:1HNMRδ152493650678708795808814LCMSRt341分MSmz522MH。調製例725-クロロ-4-{[5-クロロ-6-1,1,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸5.0mLを、5-クロロ-4-{[5-クロロ-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-イル]オキシ}-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル調製例71、2.56g、5.24mmolのDCM5.0mL溶液に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した後、EtOAc30.0mLで希釈した。有機層を塩酸水溶液2×15.0mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油を得た。この油をヘプタン20.0mLに溶解し、還流下で2時間撹拌した後、放置して室温まで冷却させた。表題化合物を、濾過によって白色の固体として単離した1.98g、4.58mmol、87:1HNMRδ493650678705799810815LCMSRt263分MSmz432MH。調製例735-クロロ-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン-3-オール過酸化水素溶液30水溶液、30.2mL、0.26molを、3-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例74、81.0g、0.22molのメタノール500mL溶液に0°Cで添加し、反応系を放置して室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を10チオ硫酸ナトリウム溶液100mLで失活させ、メタノールを真空除去した。得られた混合物をEtOAc2×250mLで抽出し、一緒にした有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を粘性の無色の油として得た46.7g、82:1HNMRδ460560595620736770LCMSRt243分MSmz257MH。調製例743-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3つ口フラスコに、3-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン調製例75、71.0,0.3molおよびヘプタン350mLを充填した。混合物を窒素と真空との間を3回循環させた。次いで、ビスピナコラトジボロン74.0g、0.3molおよびジ-tert-ブチルジピリジル4.70g、17.5mmolを添加し、混合物を再度脱気し、窒素雰囲気中に維持した。次いで、ジ-μ-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:26.00g、9.05mmolを添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を0°Cまで冷却し、MeOH70mLを滴下した後、真空濃縮し、得られた混合物を、EtOAc500mLと水300mLとの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、茶色の油を得た。この油を、0~10EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た81g、75:1HNMRδ136482595623805840MSmz370M。調製例753-クロロ-2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシピリジン2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-オール60.0g、0.45molを、NaH60油分散液、15.20g、0.63molの無水THF450mLスラリーに0°Cで添加し、反応混合物を放置して室温まで温めた後、1時間撹拌した。2,3-ジクロロピリジン45.0g、0.30molを添加し、反応系を16時間穏やかに還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残留物を、EtOAc300mLと塩水200mLとの間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物を黄色の油として得た71g、96:1HNMRδ47559562695765812LCMSRt307分分子イオンは目視できなかった。調製例15について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例44について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。調製例58について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。調製例14について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。上記調製例13について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例7について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例8について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例22について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例9について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例36について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例31について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例32について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例33について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例38について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例37について記載されている方法により、適当な試薬および条件を用いて、以下の化合物を調製した。調製例2163-ジフルオロメトキシ-2-シクロプロピルピリジン3-ジフルオロメトキシ-2-ブロモピリジン調製例217およびシクロプロピルボロン酸を用いて、調製例48に従って調製した。反応系を95°Cまで18時間加熱した後、室温まで冷却し、アーボセルで濾過した。濾液を真空濃縮し、酢酸エチル:ヘプタン1:5を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を無色の油として得た273mg、58。1HNMRδ0952370574271575825LCMSRt209分MSmz186MH。調製例2173-ジフルオロメトキシ-2-ブロモピリジン2-ブロモ-3-ピリジノール1.26g、7.23mmolのDMF35mLと水5mLの溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム2.93g、18.1mmol、次いで炭酸セシウム4.71g、14.5mmolを添加した。反応系を100°Cまで36時間加熱した後、EtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、EtOAc:ヘプタン1:3を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た570mg、35。1HNMRδ715755755780825LCMSRt191分MSmz226MH。調製例2182,5-ジクロロ-4-フルオロ安息香酸tert-ブチル二炭酸ジ-tert-ブチル940mg、4.31mmolを、2,5-ジクロロ-4-フルオロ安息香酸JMedChem197215p79、300mg、1.44mmolおよびジメチルアミノピリジン35mg、0.29mmolのtert-ブチルアルコール10mL溶液に添加した。反応混合物を40°Cで24時間撹拌した後、水10mLで希釈し、酢酸エチル3×20mLで抽出した。一緒にした有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、ヘプタン:ジクロロメタン95:5~60:40を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た251mg、66、期待される化合物:出発物質の5.5:1混合物。LCMSRt319分質量イオンなし。1HNMRδ152715777。調製例2192,5-ジクロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ安息香酸tert-ブチル2,5-ジクロロ-4-フルオロ安息香酸tert-ブチル調製例218、251mg、0.61mmolを、5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール調製例69、161mg、0.61mmolおよび炭酸カリウム393mg、1.82mmolのジメチルスルホキシド5mL溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水酸化ナトリウム1M、5mLで希釈し、酢酸エチル3×15mLで抽出した。一緒にした有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、真空濃縮した。粗製化合物を、ヘプタン:ジクロロメタン95:5~60:40を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た116mg、30。LCMSRt454分MSmz416MH1HNMRδ096103153239246685721784808。調製例2202,5-ジクロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ安息香酸トリフルオロ酢酸42μL、0.56mmolを、2,5-ジクロロ-4-5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ安息香酸tert-ブチル調製例219、116mg、0.28mmolのジクロロメタン3mL溶液に添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をメタノール10mLに溶解した後、真空濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た100mg、100。LCMS8分間の酸性の実験Rt379分MSmz360MH1HNMRδ095098100104243247726780801830。調製例2213-クロロ-2-シクロプロピル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン3-クロロ-2-シクロプロピルピリジン調製例48、70mg、0.46mmolおよびビスピナコラトジボロン105mg、0.41mmolを、ジオキサン100mLに添加した。この溶液にN2を30分間通気して、この溶液を脱気した。この溶液を80°Cまで加熱し、4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル2.4mg、0.009mmolシクロオクタジエンジメトキシイリジウムI二量体3.0mg、0.005mmolを添加した。フラスコをN2×3で脱気し、80°Cで18時間撹拌した。反応系を氷浴で冷却し、メタノール20mLをゆっくりと添加して失活させ、濃縮乾固して、赤褐色の油を得た。この物質を、2:1のヘプタン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た32mg、25。LCMSRt226分質量イオンは認められなかった。1HNMRδ098128130247258794861。調製例222トリフルオロメタンスルホン酸5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール調製例15、1050mg、3.37mmolおよびトリエチルアミン356mg、0.49mL、3.52mmolのDCM10mL撹拌氷冷溶液に、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド633mg、2.93mmolを10分にわたって数回に分けて添加した。反応混合物を放置して室温まで18時間温めた後、1MのNaOH溶液2×5mL、水5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物895mg、95を透明の油として得た。LCMSRt293分MSmz278MiPrH1HNMRδ138528540760803。調製例2235-クロロ-6-イソプロポキシ-3-トリイソプロピルシリルチオピリジントリフルオロメタンスルホン酸5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル調製例222、361mg、1.13mmolおよび炭酸セシウム515mg、1.58mmolのトルエン6mL混合物を、窒素を吹き込んで5分間撹拌した後、トルエン2mL溶液としてトリイソプロピルシリルチオール344mg、0.388mL、1.81mmol、次いで1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII:ジクロロメタン138mg、0.169mmolとの複合体を添加した。得られた混合物を、窒素中で18時間還流した。冷却した反応系を、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。有機層を分離し、飽和食塩水溶液10mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離液0:100~5/95としてEtOAc/ペンタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物422mg、100を透明の油として得、これを次の段階で直接使用した。調製例2245-クロロ-4-[5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イルチオ]-2-フルオロ-安息香酸4-メチルフェニル5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例12、275mg、0.97mmolおよび5-クロロ-6-イソプロポキシ-3-トリイソプロピルシリルチオピリジン調製例223、420mg、1.17mmolのDMSO3mL撹拌溶液に、炭酸カリウム269mg、1.95mmolを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、EtOAc10mLと水5mLとの間で分配した。有機層を分離し、水5mLおよび飽和食塩水溶液5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、EtOAc/ペンタン0/100~1/9を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物352mg、77を透明の油としてを得、これを次の段階で直接使用した。調製例2252-シクロプロピル-3-トリフルオロメチルピリジン2-ブロモ-3-トリフルオロメチルピリジン5g、22.1mmol、シクロプロピルボロン酸2.09g、24.3mmol、および第三リン酸カリウム14.1g、66.4mmolを、高速撹拌しながら、トルエン150mLおよび水30mLの混合物に懸濁した。懸濁液を80°Cまで加熱し、懸濁液にN2ガスを30分間直接通気して、溶媒を脱気した。次いで、反応系を95°Cまで加熱し、トリシクロヘキシルホスフィン620mg、2.21mmol、次いで酢酸パラジウム248mg、1.12mmolを添加した。反応系を撹拌し続け、95°Cで6時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、アーボセル商標プラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去して、濃黄色の油を得た。TBME300mLを添加し、有機相を2MのHCl溶液3×200mLで洗浄した。有機物を捨てた。一緒にした水層にTBME300mLを添加し、水層がpH7になるまで、固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。有機層を除去し、水層をTBME2×100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、4:1のヘプタン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た400mg、10。LCMSRt277分MSmz188MH1HNMRδ096108228238708783858。調製例2265-クロロ-6-フェニルピリジン-3-オール6-ブロモ-5-クロロピリジン-3-オール調製例239、100mg、0.48mmolおよびフェニルボロン酸117mg、0.96mmolの1,4-ジオキサン5mL溶液に、2MのNa2CO3水溶液1mLおよびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン28mg、0.024mmolを窒素中で添加した。混合物を80°Cで3.5時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。所望の生成物が水相pH:約11中に存在したた。有機相を10wtのNaOH水溶液2×15mLで洗浄した。一緒にした水相を、1Nのクエン酸水溶液で中性にし、EtOAc4×30mLで抽出した。一緒にした有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物67mg、68を白色の固体として得た。1HNMRδ633731743766822LCMSRt200分MSmz206MH204MH。調製例2273,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸tert-ブチル3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸1.0g、7.3mmolを、DCM10mLに溶解し、氷浴で冷却した。この溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン92mg、0.735mmolを数回に分けて添加し、次いで2-メチルプロパン-2-オール1.1g、14.7mmolを一度で添加した。温度を10°C未満に維持しながら、1MのN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドのDCM8.1mL、8.1mmol溶液を滴下した。得られたスラリーを室温まで温め、18時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を、2NのHCl水溶液2×15mL、水2×15mL、次いで飽和NaHCO3水溶液2×15mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、1.49gの粗製生成物を白色の固体と黄色の油との混合物として得た。混合物に、ペンタン30mLおよび混合物を添加した後、ペンタンを溶離液とするシリカゲルパッドで濾過して、表題化合物896mg、63を無色の油として得た。1HNMRδ147281。調製例2283-クロロ-2-3,3-ジフルオロシクロブチルピリジン1-3-クロロピリジン-2-イル-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸tert-ブチル調製例229、500mg、1.65mmolのDCM6.5mL溶液に、TFA0.50mL、6.6mmolを、N2中、室温で添加した。得られた溶液を18時間撹拌した。溶媒を真空除去し、トルエン5mLを添加した。得られた混合物を90°Cまで温め、18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を濃茶色の油として得た。粗製生成物を、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物271mg、81を無色の油として得た。1HNMRδ301382716766850LCMSRt126分MSmz204MH。調製例2291-3-クロロピリジン-2-イル-3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸tert-ブチル3-クロロ-2-フルオロピリジン500mg、3.8mmolおよび3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸tert-ブチル調製例227、877mg、4.6mmolのトルエン13mL溶液を、0°Cまで冷却した。ナトリウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド溶液1MのTHF溶液、5.7mL、5.7mmolを滴下した。反応混合物を同じ温度で20分間撹拌した後、放置して室温まで温め、4時間撹拌した。反応系を飽和NH4Cl水溶液で失活させ、EtOAc3×20mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を、1Nのクエン酸水溶液3×15mL、次いで塩水3×15mLで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を黄色の油として得、これを、0~20EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物505mg、44を無色の油として得た。1HNMRδ140341723770850LCMSRt285分質量イオンは検出されなかった。調製例2305-クロロ-4-{5-クロロ-6-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル5-クロロ-6-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-オール調製例231、60mg、0.25mmolおよび5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例26、70mg、0.25mmolのDMSO1mL混合物に、K2CO369mg、0.50mmolを、N2中、室温で添加し、得られた混合物を4時間撹拌した。反応混合物を50°Cまで温め、1時間撹拌した後、室温まで冷却し、18時間撹拌した。反応系を水で失活させ、水とDCM3×5mLとの間で分配した。混合物を相分離カートリッジで濾過し、有機相を塩水3mLで洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。N2を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得、これを、0~20EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物108mg、86を無色のゴム状物として得た。1HNMRδ158239577666711723754793824LCMSRt364分MSmz504MH502MH。調製例2315-クロロ-6-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-オール3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン調製例232、130mg、0.37mmolのアセトン1mL溶液に、0°Cで15分間撹拌しながら、オキソンoxone登録商標水溶液1mL、287mg、0.44mmolを滴下した。反応混合物を水で希釈し、DCM3×5mLで抽出した。混合物を相分離カートリッジで濾過し、有機相を塩水3mLで洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。N2を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得、これを、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物62mg、69を無色の油として得た。1HNMRδ151563730766LCMSRt235分MSmz242MH240MH。調製例2323-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン3-クロロ-2-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン調製例233、85mg、0.38mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン115mg、0.45mmol、ジ-μν-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:27.4mg、0.011mmolおよび4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン3mg、0.011mmolのTBME2mL混合物をマイクロ波装置中で、80°Cで30分間加熱した。N2を吹き付けて溶媒を減少させ、残留物を、EtOAc30mLを溶離液とするシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMSRt180分MSmz352MH。調製例2333-クロロ-2-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン3-クロロ-2-フルオロピリジン115mg、0.88mmolおよび2S-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール45wtTBME溶液、218mg、0.88mmolのTHF1mL溶液に、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート120mg、1.05mmolを、N2中、室温で添加した。この添加は僅かに発熱性であった約40°C。得られた溶液を60°Cまで10分間温めた。反応混合物を水で希釈し、DCM3×5mLで抽出し、混合物を相分離カートリッジで濾過した。一緒にした有機相を塩水3mLで洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。N2を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得、これを、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物128mg、65を無色の油として得た。1HNMRδ155581693769804LCMSRt138分MSmz226MH。調製例2345-クロロ-4-{5-クロロ-6-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-イル}オキシ-2-フルオロ安息香酸4-メチルフェニル5-クロロ-6-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-オール調製例235、360mg、0.86mmolおよび5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸4-メチルフェニル調製例12、242mg、0.86mmolのDMSO2mL混合物に、K2CO3237mg、1.7mmolを、N2中、室温で添加し、得られた混合物を5時間撹拌した。反応系を水で失活させ、DCM3×5mLで抽出した。混合物を相分離カートリッジで濾過した。一緒にした有機相を塩水3mLで洗浄し、別の相分離カートリッジで濾過した。N2を吹き付けて濾液を乾燥して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、0~40EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物429mg、99を無色のゴム状物として得た。1HNMRδ158238577665709723755793824LCMSRt364分MSmz504MH。調製例2355-クロロ-6-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-オール3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン調製例236、560mg、1.59mmolのアセトン5mL溶液に、0°Cで15分間撹拌しながら、オキソン登録商標水溶液5mL、1.24g、1.91mmolを滴下した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc3×15mLで抽出し、一緒にした有機相を塩水15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を茶色の油として得た。粗製生成物を、0~40EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物361mg、54を黄色の油として得た。1HNMRδ207518564732768LCMSRt224分MSmz242MH240MH。調製例2363-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン3-クロロ-2-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン調製例237、360mg、1.6mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン486mg、1.92mmol、ジ-μν-メタノラトジイリジウムIr-Ir-シクロオクタ-1,5-ジエン1:233mg、0.05mmolおよび4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン13mg、0.05mmolのTBME8mL混合物をマイクロ波装置中で、80°Cで30分間加熱した。溶媒をN2の吹き込みによって減少させ、残留物を、EtOAc50mLを溶離液とするシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程で使用した。LCMSRt346分MSmz352MH。調製例2373-クロロ-2-[1R-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン3-クロロ-2-フルオロピリジン500mg、3.8mmolおよび2R-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール75wtTBME溶液、752mg、4.9mmolのDMSO7mL溶液に、Cs2CO31.6g、4.9mmolを、N2中、室温で添加した。得られた混合物を80°Cで2時間撹拌した。反応混合物に、さらに500mgの2R-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールを添加し、混合物を同じ温度でさらに2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、塩水2×30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を無色の油として得た。粗製生成物を、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物365mg、43を無色の油として得た。1HNMRδ155581693769804LCMSRt270分MSmz226MH。調製例2382-ブロモ-3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン1,5-シクロオクタジエンメトキシイリジウムI二量体86mg、0.13mmolを、2-ブロモ-3-クロロピリジン5.0g、26.0mmol、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル70mg、0.26mmolおよびビスピナコラトジボロン5.28g、20.8mmolのヘプタン45mL脱気混合物に添加し、反応系を90°Cで18時間加熱した。冷却した反応系をメタノール10.0mLで失活させ、蒸発させて、表題化合物を赤色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1HNMRδ114784832LCMSRt234分MSmz238MH。調製例2396-ブロモ-5-クロロピリジン-3-オール粗製の2-ブロモ-3-クロロ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例238、8.27g、26.0mmolに、メタノール100mLを添加し、撹拌溶液を氷浴で冷却した。この溶液に、過酸化水素溶液35水溶液、4.25mL、43.8mmolを5分かけて添加した。この溶液を放置して室温までゆっくりと18時間温めた。15分間高速撹拌しながら1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液500mLを添加して、反応系を失活させた。有機物を真空除去し、塩水100mLを添加した。水相を酢酸エチル3×100mLで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、灰色がかった白色の固体を得た。この固体を、4:1のヘプテン:酢酸エチルで粉砕し、濾過して、表題化合物を白色の固体として得た2.20g、41。LCMSRt236分MSmz209MH1HNMRδ533732798。調製例2405-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸メチル1-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルベンゼン10g、44.7mmolのメタノール200mL溶液に、1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビスジフェニルホスフィン-ジクロロパラジウム1:1358mg、0.447mmolおよびN,N-ジエチルエタンアミン8.11mL、58.2mmolを添加した。得られた混合物をボンベの中に入れ、一酸化炭素で80psiまで加圧し、80°Cで18時間加熱した。次いで、冷却した反応混合物を真空濃縮して、半固体を得、これをEtOAc300mLに溶解し、水200mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、橙色の油を得、これは、放置すると凝固した9.87g。この固体を、0~20EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を結晶性の白色の固体として得た8.47g、93:1HNMRδ240392703791LCMSRt164分分子イオンは観察されなかった。調製例2415-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸メチル調製例240、340mg、1.68mmolのジオキサン/水5:1、12mL撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液5M、1.63mL、8.39mmolを添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、真空蒸発させた。得られた残留物を水に懸濁し、ジエチルエーテル3×20mLで抽出した。水層を分離し、氷浴で冷却し、塩酸水溶液6Mで酸性にした後、EtOAc30mLで抽出した。有機相を塩水2×20mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空蒸発させて、表題化合物を白色の固体として得た266mg、84。1HNMRδ236738780LCMSRt139分MSmz187MH。調製例2425-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸調製例241、200g、1.06molのDCM1.4L溶液に、メタンスルホンアミド152g、1.6mol、4-ジメチルアミノピリジン183g、1.6molおよびN-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩306g、1.6molを添加した。反応混合物を30°Cで30分かけて自然加熱させた後、それを、窒素雰囲気中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、塩酸水溶液4M、0.8Lで洗浄した。有機層を分離し、水500mL,で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄褐色の固体を得、これを、熱いEtOAc0.9Lから再結晶化させた後、n-ヘプタン100mLを添加し、冷却して、表題化合物を得た118g、45:1HNMRδ242342710805878。調製例2434-ブロモメチル-5-クロロ-2-フルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例242、118g、0.45molの1,2-ジクロロエタン1.25L懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド91g、0.51molおよび過酸化ベンゾイル5g、20mmolを添加し、混合物を18時間還流加熱した。次いで、N-ブロモスクシンイミド30g、0.17molを添加し、この溶液をさらに24時間加熱した。さらに一定量のN-ブロモスクシンイミド20g、0.11molを添加し、この溶液を3時間加熱した後、冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液200mL、0.5Mを含有する水1Lで洗浄した。有機層を水500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗製の固体を得た。この粗製の固体のEtOAc1L溶液に、ジイソプロピルエチルアミン130mL、0.75molおよび亜リン酸ジエチル27.6g、0.2molを添加し、混合物を窒素中で5時間撹拌した後、塩酸水溶液1L、2Mで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、濃色の固体を得た。ジエチルエーテル200mLで粉砕して、第1の回収物の表題化合物を黄褐色の固体として得た68g。濾液を、10EtOAc/DCM酢酸1を含有を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、アセトニトリル130mLから結晶化して、第2の回収物の表題化合物を得た30g:1HNMRδ341454738814878。調製例2442,5-ジフルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド2-5-ジフルオロ-4-メチル安息香酸6.0g、34.9mmol、ジイソプロピルエチルアミン13.5g、105.0mmol、プロパンホスホン酸環状無水物50mL、50w/wのEtOAc溶液、84.0mmolおよびメタンスルホンアミド6.6g、69.7mmolのTHF200mL混合物を、窒素雰囲気中で18時間還流加熱した。冷却後、この溶液を真空蒸発させ、得られた残留物を水に懸濁した。混合物をEtOAc300mLで抽出し、有機抽出物を塩水2×80mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させて、固体を得た。この固体をヘキサンで粉砕して、表題化合物7.6g、87を灰色がかった白色の固体として得た。1HNMRδ226334733744LCMSRt124分MSmz248MH。調製例2454-ブロモメチル-2,5-ジフルオロ-N-メチルスルホニルベンズアミド2,5-ジフルオロ-4-メチル-N-メチルスルホニルベンズアミド調製例244、5.07g、20.3mmol、N-ブロモスクシンイミド新たに再結晶化して乾燥したもの、4.71g、26.4mmolおよびアゾビスイソブチロニトリル0.05g、0.30mmolの1,2-ジクロロエタン100mL撹拌混合物を、ランプの光を照射しながら、窒素中で還流加熱した。2時間後、さらなるアゾビスイソブチロニトリル0.05g、0.30mmolを添加し、反応系をさらに2時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空蒸発させた。得られた残留物を、塩水200mLとEtOAc2×150mLとの間で分配した。一緒にした有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、淡黄色の油を得、これを放置すると凝固した7.88g。この固体を、0~30EtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た3.71g、56:1HNMRδ334469758LCMSRt137分MSmz326MH。調製例2462-ブロモ-3-ブロモ-ジフルオロ-メトキシ-ピリジン水素化ナトリウム1.72g、43.1mmolのNMP50mL懸濁液に、2-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン5g、28.74mmolのNMP50mL溶液を添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した後、50°Cで45分間加熱し、次いで室温まで冷却した。ジブロモジフルオロメタン3.15mL、34.5mmolをゆっくりと添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLの中に入れてゆっくりと失活させ、EtOAc3×100mLで抽出した。一緒にした有機抽出物を、水3×100mL、塩水2×100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮して、茶色のゴム状物を得た。この残留物を、70/30のヘプタン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た1.2g、14。1HNMRδ735765840LCMSRt236分MSmz303MH。調製例2472-ブロモ-3-トリフルオロメトキシピリジン2-ブロモ-3-ブロモ-ジフルオロ-メトキシ-ピリジン調製例246、1g、3.3mmolのDCM20mLテフロン登録商標フラスコ中冷却溶液-78°Cに、テトラフルオロホウ酸銀1.41g、7.26mmolを添加した。混合物を室温までゆっくりと温め、18時間撹拌し続けた。反応混合物を、相分離カートリッジを用いて飽和NaHCO3水溶液50mLとDCM2×50mLとの間で分配した。一緒にした有機層を蒸発させて、表題化合物を無色の油として得た635mg、80。1HNMRδ745770855LCMSRt203分MSmz241MH。調製例2482-シクロプロピル-3-トリフルオロメトキシピリジン2-ブロモ-3-トリフルオロメトキシピリジン調製例247、776mg、3.21mmol、シクロプロピルボロン酸331mg、3.85mmolおよび第三リン酸カリウム1.70g、8.02mmolのトルエン10mLと水3mLの溶液を、80°Cで15分間窒素で脱気した。酢酸パラジウム36mg、0.16mmolおよびトリシクロヘキシルホスフィン90mg、0.32mmolを添加し、反応混合物を、窒素中、95°Cで18時間激しく撹拌した。この溶液を真空濃縮し、水25mLで希釈し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、10ジエチルエーテル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た292mg、45。1HNMRδ103112237706746836LCMSRt251分MSイオン化なし。調製例2491-3-クロロピリジン-2-イルシクロブタンカルボン酸塩tert-ブチル調製例229に従い、シクロブチルカルボン酸tert-ブチルを用いて調製した。LCMSRt275分MSmz268MH1HNMRδ138186223276715794848。調製例2503-クロロ-2-シクロブチルピリジン調製例228に従い、1-3-クロロピリジン-2-イルシクロブタンカルボン酸tert-ブチル調製例249を用いて調製した。LCMSRt119分MSmz168MH1HNMRδ192208240402707760849。調製例2512-3-クロロピリジン-2-イル-2-メチルプロパン酸tert-ブチル調製例229に従い、イソ酪酸tert-ブチルを用いて調製した。LCMSRt139分MSmz256MH1HNMRδ141162715764846。調製例2523-クロロ-2-イソプロピルピリジン調製例228に従い、2-3-クロロピリジン-2-イル-2-メチルプロパン酸tert-ブチル調製例251を用いて調製した。LCMSRt224分MSmz156MH1HNMRδ130358707762847。調製例2532,3-ジシクロプロピルピリジン調製例48に従い、シクロプロピルボロン酸および2-ブロモ-3-クロロピリジンを用いて調製した。LCMSRt084分MSmz160MH。調製例2545,6-ジシクロプロピルピリジン-3-オール調製例69に従い、2,3-ジシクロプロピルピリジン調製例253を還流下で用い、50酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して調製した。LCMSRt091分MSmz176MH。調製例2553-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-ニトロピリジン60水素化ナトリウムの鉱油分散液450mg、11.25mmolを、無水テトラヒドロフラン10mLに懸濁した。懸濁液を0°Cまで冷却し、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール1.74g、10.35mmolを15分かけて添加した。懸濁液を30分間撹拌し、2,3-ジクロロ-5-ニトロピリジン1.50g、7.77mmolを数回に分けて添加した。反応系を室温で一晩撹拌した後、真空濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル50mLと水50mLとの間で分配した。水層を酢酸エチル2×25mLで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を橙色の油として得た2.55g、100。LCMSrt348分MSイオン化なし1HNMRδ648858900。調製例2565-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミン3-クロロ-2-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ-5-ニトロピリジン調製例255、2.55g、7.9mmol、塩化アンモニウム2.50g、46.7mmolおよび鉄粉末1.70g、30.4mmolを、エタノール10mLおよび水3mLの混合物に懸濁した。懸濁液を3時間還流加熱した後、放置して室温まで冷却した。反応混合物をセライト商標パッドで濾過し、そのパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製残留物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル2×25mLで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。粗製残留物を、50ジエチルエーテル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た2.0g、87。LCMSrt324分MSmz295MH1HNMRδ360630715750。調製例2574-ブロモ安息香酸tert-ブチルtert-ブタノール30mL溶液に、4-ブロモ安息香酸4.00g、19.9mmolおよびジメチルアミノピリジン0.24g、1.99mmolを添加した。1分後、炭酸ジ-tert-ブチル8.68g、218mmolを添加し、反応系を45°Cまで18時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、HCl水溶液0.25Mを添加して失活させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をシリカプラグ酢酸エチル:ヘプタン=1:2、次いで20DCM/シクロヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た0.59g、10。LCMSRt387分質量イオンは観察されなかった。1HNMRδ158752781。調製例2584-5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ安息香酸tert-ブチル4-ブロモ安息香酸tert-ブチル調製例257、250mg、0.97mmol、5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-アミン調製例256、430mg、1.46mmolおよび炭酸カリウム403mg、2.92mmolのtert-ブタノール10mL/水0.2mL混合物の脱気懸濁液に、PdOAc21molおよびBrettPhos3molを添加した。混合物を110°Cで18時間加熱した。18時間後、さらに一定量のPdOAc21molおよびBrettPhos3molを添加し、反応系を110°Cで24時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチル50mLおよび水15mLを添加し、相を分離し、一緒にした有機物を蒸発させた。粗製生成物を、DCM/ヘプタン10~80を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油として得た0.22g、48。LCMSRt413分mz471MH1HNMRδ15070578079080519FNMRδ72。調製例2594-5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ安息香酸4-5-クロロ-6-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルアミノ安息香酸tert-ブチル調製例258、220mg、0.47mmolのジクロロメタン10mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mLを室温で添加し、反応系を18時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を、アセトニトリル:水5:95~95:5を溶離液とする逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た116mg、60。LCMSRt341分mz415MH1HNMRδ700710780790805890。調製例2602-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-3-トリフルオロメチルピリジン2,2,3,3-テトラフルオロプロパン-1-オール5.54g、41.31mmolを、水素化ナトリウム2.20g、55.08mmol、60鉱油液のテトラヒドロフラン50mL懸濁液に添加し、反応混合物を30分間室温で撹拌した。次いで、2-クロロ-3-トリフルオロメチルピリジン5.00g、27.54mmolのテトラヒドロフラン50mL溶液を添加し、混合物を40°Cで18時間加熱した。反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水でゆっくりと失活させた。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗製生成物を、20酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油として得た3.10g、41。LCMSRt253分mz検出されず1HNMRδ482617587710707792833。調製例2612-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-3-トリフルオロメチルピリジン調製例260、3.06g、11.04mmolおよびビスピナコラトジボロン2.52g、9.94mmolを、ジオキサン30mLに溶解し、反応混合物を脱気した。反応系を90°Cで加熱した後、ビス1,5-シクロオクタジエンジ-μ-メトキシジイリジウムI72.90mg、0.11mmol、次いで4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル59.00mg、0.22mmolを添加し、反応混合物を18時間加熱した。反応系を0°Cまで冷却氷浴した後、メタノールでゆっくりと失活させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を真空濃縮して、表題化合物を得た4.45g、100。LCMSRt394分mz404MH1HNMRδ135485615588826866。調製例2626-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-オール過酸化水素1.29mL、13.33mmol、35溶液を、2-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-トリフルオロメチルピリジン調製例261、4.45g、11.04mmolのメタノール50mL溶液に0°C氷浴で添加し、反応混合物を放置して室温まで温めた。3時間後、反応系を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液で失活させた後、メタノールを真空除去した。残留物を、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、30ヘプタン/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を油として得た2.95g、91。LCMSRt230分mz292MH1HNMRδ473535613587749793。調製例2635-クロロ-4-6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸塩4-メチルフェニル6-2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ-5-トリフルオロメチルピリジン-3-オール300mg、1.02mmolを、ジメチルスルホキシド5mLに溶解した後、炭酸カリウム282mg、2.04mmol、次いで5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸p-トリル290mg、1.02mmolを添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応系を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空濃縮した。粗製生成物を、30酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をゴム状物として得た483mg、85。LCMSRt418分mz検出されず1HNMRδ238484617588664710724773819825。調製例2645-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例59、35.7g、143.86mmolのDMSO97.6mL溶液に、5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール調製例69、24.4g、143.86mmolを添加し、溶液が得られるまで室温で撹拌した。炭酸カリウム49.7g、359.65mmolを、冷水套で内部温度を15~25°Cに維持しながら、数回に分けて添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、冷水を充填し、得られたスラリーを90分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を淡黄色の固体として得た54.0g、94。HPLCRt8593分。調製例2655-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ安息香酸5-クロロ-4-[5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ]-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル調製例264、54.0g、135.59mmolのジクロロメタン270mL溶液に、トリフルオロ酢酸30.76mL、406.77mmolを添加した。得られた溶液を45°Cで24時間加熱し、45°Cで減圧濃縮した。残留物にtert-ブチルメチルエーテル100mLを添加し、得られたスラリーを室温で2.5時間撹拌し、濾過し、tert-ブチルメチルエーテル20mLで洗浄し、乾燥して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た45.0g、97。1HNMRδ102109248258686758807818HPLCRt6485分。調製例2662-ブロモ-3-1,1-ジフルオロエトキシピリジン3-アセチル-2-ブロモピリジン1.05g、5.25mmolのDCM20mL溶液を、プラスチック製瓶の中で、二フッ化キセノン1.78g、10.5mmolおよびHF/ピリジン14mL、160mmolと共に室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM200mLで希釈し、過剰な固体のNaHCO310gを含有する飽和NaHCO3水溶液200mLにゆっくりと添加して失活させた。層を分離し、水層をDCM2×100mLでさらに抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、トルエンと共沸させて、ピリジンを除去した。粗製生成物を、シリカに乾燥充填し、95:5~70:30の勾配でヘプタン:EtOAcを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た700mg。1HNMRδ203726764824LCMSRt214分MSmz238MH。調製例2672-シクロプロピル-3-1,1-ジフルオロエトキシピリジン2-ブロモ-3-1,1-ジフルオロエトキシピリジン調製例266、700mg、2.948mmol、シクロプロピルボロン酸252mg、2.94mmol、および第三リン酸カリウム1.56g、7.35mmolを、高速撹拌しながら、トルエン100mLおよび水20mLの混合物に懸濁した。懸濁液を80°Cまで加熱し、懸濁液にN2ガスを30分間直接通気して、溶媒を脱気した。次いで、反応系を95°Cまで加熱し、トリシクロヘキシルホスフィン82mg、0.29mmolを添加した後、素早く酢酸パラジウム33mg、0.15mmolを添加した。反応系を撹拌し続け、95°Cで18時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、アーボセルプラグで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶媒を除去して、濃黄色の油を得た。酢酸エチル100mLを添加し、有機相を2MのHCl溶液3×100mLで抽出した。有機相を捨てた。一緒にした水層に酢酸エチル150mLを添加し、水層がpH7になるまで固体の炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を除去し、水層を酢酸エチル2×100mLで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、黄色の油を得た。この物質を、1:1のヘプタン:酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色の油として得た252mg、43。LCMSRt313分mz200MH1HNMRδ09209910311019723023870174582819FNMRδ64。調製例2682-シクロプロピル-3-1,1-ジフルオロエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジンジオキサン10mLに、2-シクロプロピル-3-1,1-ジフルオロエトキシピリジン調製例267、252mg、1.27mmolおよびビスピナコラトジボロン289mg、1.14mmolを添加した。この溶液にN2を30分間通気して、この溶液を脱気した。この溶液を80°Cまで加熱し、4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル6.80mg、0.03mmolとシクロオクタジエンジメトキシイリジウムI二量体8.30mg、0.01mmolを添加した。フラスコをN2で脱気し、80°Cで18時間放置した。反応系を氷浴で冷却し、メタノール20mLをゆっくりと添加して失活させ、真空濃縮して、表題化合物を赤褐色の油として得、これを粗製のまま使用した412mg、理論上1.27mmol。LCMSRt192分1HNMRδ095112132198230240779860。調製例2696-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-オール粗製の2-シクロプロピル-3-1,1-ジフルオロエトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン調製例268、412mg、1.27mmolに、メタノール20mLを添加し、撹拌溶液を氷浴で冷却した。この溶液に、過酸化水素溶液35水溶液0.15mL、1.52mmolを2分かけて添加した。この溶液を放置して18時間かけてゆっくりと室温まで温めた。1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液50mLを添加して、反応系を失活させ、15分間素早く撹拌した。有機物を真空除去し、塩水50mLを添加した。水層を酢酸エチル3×100mLで抽出した。一緒にした有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、橙色の油を得た。この油を、1:1の酢酸エチル:ヘプタンを溶離液とするシリカプラグで精製して、表題化合物を白色の固体として得た155mg、57。LCMSRt208分mz216MH1HNMRδ088099195216225714787。調製例2705-クロロ-4-6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-オール調製例269、155mg、0.72mmol、5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル179mg、0.72mmolおよび炭酸カリウム299mg、2.16mmolのジメチルスルホキシド3mL懸濁液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水40mLで希釈した後、酢酸エチル3×30mLで抽出した。有機層を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗製物質を、5ジエチルエーテル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た260mg、81。LCMSRt423分MSmz444MH1HNMRδ102158202239680735798812。調製例2715-クロロ-4-6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸5-クロロ-4-6-シクロプロピル-5-1,1-ジフルオロエトキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸tert-ブチル調製例270、260mg、0.59mmolのジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸440μL、5.86mmolを添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した後、真空濃縮し、粗製残留物をメタノール2×25mLと共沸させた。粗製物質を、50酢酸エチル/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た200mg、96。LCMSRt267分MSmz388MH1HNMRδ1031122012356597338148211044。調製例22について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。調製例23について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。調製例58について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した調製例290および291の場合は、調製例14について記載されている方法に類似した方法を先に行う。調製例14について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。調製例9について記載されている方法に類似した方法により、以下の化合物を調製した。調製例2985-クロロ-4-5-クロロ-6-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸S-tert-ブチル5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸tert-ブチル調製例59、8.3g、33.4mmolを、5-クロロ-6-[1S-2,2,2-トリフルオロ-1-メチルエトキシ]ピリジン-3-オール調製例231、16.2g、66.8mmolおよび炭酸カリウム27.8g、200mmolのジメチルスルホキシド100mL溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液1M、100mLで失活させた。白色の沈殿物が生成し、それを濾過によってを回収して、表題化合物を白色の固体として得た9.2g。LCMSRt343分mz468MH1HNMRδ15515957365874778679919FNMRδ79108。調製例299S-5-クロロ-4-5-クロロ-6-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸トリフルオロ酢酸4.4mL、58.7mmolを、5-クロロ-4-5-クロロ-6-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシピリジン-3-イルオキシ-2-フルオロ安息香酸S-tert-ブチル調製例298、9.2g、19.6mmolのジクロロメタン50mL溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、真空濃縮した。粗製生成物を、ヘプタン:酢酸エチル95:5~40:60を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色の固体として得た6.9g、85。LCMSRt288分mz414MH1HNMRδ15657566075279081519FNMRδ79105式Iの化合物がNav1.7またはSCN9Aチャネルを遮断する能力を、以下に記載するアッセイを用いて測定した。細胞株の構築および維持標準的な技術を用い、リポフェクタミン試薬Invitrogen社を用いて、ヒト胎児腎臓HEK細胞にhSCN9A構築物を形質移入した。G-418400μg/mlに対する耐性によって、hSCN9A構築物を安定に発現している細胞を同定した。クローンを、全細胞電位固定法を用いて、発現についてスクリーニングした。細胞培養hSCN9Aを安定に形質移入されたHEK細胞を、10CO2の加湿雰囲気の37°Cのインキュベータ内で、10の加熱不活性化したウシ胎児血清および400μg/mlのG-418を添加したDMEM培地に維持した。HTSのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、平板培養から24時間以内に集密状態になるように、適当なマルチウェルプレート典型的には96もしくは384ウェル/プレートに再度平板培養した。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラスに低密度で再度平板培養した。典型的には、平板培養後24~72時間以内の細胞を電気生理学実験のために使用した。電気生理学的な記録hSCN9Aを発現しているHEK細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバスに入れ、以下の組成:138mMのNaCI、2mMのCaCI2、5.4mMのKCI、1mMのMgCl2、10mMのグルコースおよび10mMのHEPESNaOHでpH7.4に調整の細胞外溶液で灌流した約1ml/分。ピペットに、以下の組成:135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPESNaOHでpH7.3に調整の細胞内溶液を充填した。これは、1~2メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度はそれぞれ、300mOsm/kgおよび295mOsm/kgであった。全ての記録を、AXOPATCH200B増幅器およびPCLAMPソフトウェアAxonInstruments社、カリフォルニア州バーリンゲームを用いて室温22~24°Cで行った。パッチクランプ法の全細胞構成を用いて、HEK細胞内のhSCN9A電流を測定した。補償されていない直列抵抗は典型的に2~5メガオームであり、85を超える直列抵抗補償が通常どおりに達成された。その結果、電圧誤差はごく僅かであり、補正は加えなかった。20~50kHzで電流の記録を得て、5~10kHzでフィルターをかけた。hSCN9Aを安定して形質移入されたHEK細胞を、Hoffmanコントラスト光学系で観察し、対照または化合物のいずれか一方を含有する細胞外溶液を放出する流出管のアレイの前に置いた。全ての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、10mMの原液を調製し、次いで、これを細胞外溶液中に希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度0.3未満のジメチルスルホキシドは、hSCN9Aナトリウム電流に有意な影響は及ぼしていないことが分かった。負の保持電位からの一連の脱分極前パルス長さ8秒、増分10mVを印加することによって、不活性化の電圧依存性を測定した。次いで、電圧をすぐに0mVにステップし、ナトリウム電流の大きさを評価した。0mVで誘発された電流を前パルス電位の関数としてプロットして、チャネルの50が不活性化される電圧不活性化の中間点すなわちV1/2を推定できるようにした。0mVまでの20ミリ秒の電圧ステップ、次いで、実験に基づいて決定されたV1/2までの8秒の調節用前パルスによりチャネルを活性化することによって、hSCN9Aナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。試験化合物の添加前後の電流振幅の差によって、化合物の効果阻害率を測定した。比較を容易にするために、次式試験濃度、uM×100-阻害率/阻害率によって、単一の電気生理学データ点から推定IC-50EIC50値を計算した。20未満および80超の阻害値は、計算から除外した。PatchXpress7000ハードウェアおよび関連のソフトウェアMolecularDevices社を用いて、電気生理学的アッセイを行った。全てのアッセイ緩衝液および溶液は、上に記載した従来の全細胞電位固定実験で使用されるものと同じであった。hSCN9A細胞を、上記のとおり50~80の集密になるまで増殖させ、トリプシン処理によって回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、1×106細胞/mlの濃度で細胞外緩衝液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、PatchXpressに実装された液体処理機能を用いた。不活性化の電圧中間点の測定は、従来の全細胞記録について説明されているとおりであった。次いで、実験に基づいて決定されたV1/2に細胞を電位固定し、0mVまでの20ミリ秒の電圧ステップによって電流を活性化した。また、IonworksQuattro自動化電気生理学的測定装置MolecularDevices社を用いて、電気生理学的アッセイを行った。細胞内および細胞外溶液は、120μg/mlのアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔し、かつ細胞への電気的接近を可能にしたこと以外は、上述したとおりであった。PatchXpressについても同様に、hSCN9A細胞を増殖させ、回収し、細胞を1×106細胞/mlの濃度で細胞外溶液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、IonworksQuattroに実装された液体処理機能を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップ、続いて、遮断されていないナトリウムチャネルのために不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間、続いて、試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験用脱分極電圧ステップからなる電圧手順を適用した。化合物添加前走査と化合物添加後走査との電流振幅差に基づいて、化合物の効果を測定した。実施例の化合物を上記アッセイで試験し、以下の表に明示されているNav1.7のEIC50μM値を有することが分かった。全データは、特に明示的に記載されていない限り、PatchXpressアッセイから得られたものである。上に記載したものに類似しているが、SCN9A遺伝子をSCN5A遺伝子で置き換えたアッセイを用いて、式Iの化合物のNav1.5またはSCN5Aチャネルを遮断する能力を測定することもできる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖条件を含み、同じである。推定IC50は、Nav1.5に対する半不活性化で測定する。これらの結果を、Nav1.7チャネルにおけるEIC50値と比較して、Nav1.7対Nav1.5に対する所与の化合物の選択性を決定することができる。"