式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を表してもよくR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、SRd、S2Rd、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、CNRdRe、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、Cアリールアルキレン、Cアリール、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシ、アリール、ハロアルキルおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択され、但し、式Iの化合物は1アミノ2シクロヘキサンカルボン酸ではない。請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式I中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を表してもよくR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択され、但し、式Iの化合物は1アミノ2シクロヘキサンカルボン酸ではない。Dが以下からなる群より選択される、請求項2記載の化合物式中、L1およびL2は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択され、RおよびRは請求項1に定義の通りでありL1およびL2が互いに隣接する場合、L1およびL2は同時にO、NR、S、SOまたはSO2になることはない。Dが直鎖もしくは分岐アルキレンである、請求項2記載の化合物。Dがプロピレンである、請求項4記載の化合物。R1がOHである、請求項5記載の化合物。R2、R3およびR4がそれぞれ水素である、請求項6記載の化合物。W、X、YおよびZがそれぞれC2である、請求項7記載の化合物。RがHである、請求項8記載の化合物。lmnp3である、請求項9記載の化合物。lmnp4である、請求項9記載の化合物。W、X、YおよびZがそれぞれCRであり、が存在して1個または複数の二重結合を表す、請求項7記載の化合物。RがHである、請求項12記載の化合物。W、X、YおよびZのいずれか1つがNHであり、残りの3つがそれぞれC2である、請求項7記載の化合物。RがHである、請求項14記載の化合物。XがNHである、請求項14記載の化合物。W、X、YおよびZのいずれか1つがNであり、残りの3つがそれぞれCRであり、が存在して1個または複数の二重結合を表す、請求項7記載の化合物。XがNである、請求項17記載の化合物。RがHである、請求項17記載の化合物。lmnp4である、請求項17記載の化合物。以下の表より選択される、請求項2記載の化合物:。治療有効量の請求項2記載の化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法であって、細胞と式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、方法式中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を表してもよくR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、SRd、S2Rd、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、CNRdRe、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、Cアリールアルキレン、Cアリール、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシ、アリール、ハロアルキルおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択される。細胞と式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグとを接触させる段階を含む、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための、請求項23記載の方法式中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表しR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択される。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法であって、治療有効量の式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、方法式中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を表してもよくR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、SRd、S2Rd、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、CNRdRe、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、Cアリールアルキレン、Cアリール、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシ、アリール、ハロアルキルおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択される。治療有効量の式Iの化合物の少なくとも1つ、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを対象に投与する段階を含む、対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、請求項25記載の方法式中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表しR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択される。疾患または状態が、肺高血圧症、勃起不全、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症からなる群より選択される、請求項26記載の方法。疾患または状態が肺高血圧症または勃起不全である、請求項27記載の方法。疾患または状態が肺高血圧症である、請求項28記載の方法。疾患または状態が勃起不全である、請求項28記載の方法。対象が哺乳動物である、請求項26記載の方法。哺乳動物がヒト、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ヒツジ、爬虫類および子ヒツジからなる群より選択される、請求項31記載の方法。哺乳動物がヒトである、請求項32記載の方法。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を表してもよくR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、SRd、S2Rd、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、CNRdRe、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、Cアリールアルキレン、Cアリール、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシ、アリール、ハロアルキルおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択される。対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための、請求項34記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ式I中、R1はOH、ORaおよびNRbRcからなる群より選択されRaは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択されRbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択されR2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択されW、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択され、W、X、YおよびZの3つ以下が同時に結合を表しW、X、YおよびZの2つの隣接する員は同時にO、S、NまたはNRであることはなくl、m、nおよびpは独立して0から2までの整数であり、l、m、nまたはpの少なくとも1つは0ではなくは1個または複数の二重結合を有するという選択肢を表しR3およびR4はそれぞれ独立して水素、直鎖もしくは分岐アルキルおよびCRより選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成しDは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択されD中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよくあるいは、任意の2個の隣接するCH2基はシクロアルキレニル基の2つの員を表してもよく2個の隣接するCH2基はO、NR、S、SOまたはSO2を同時に表すことはなくR、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、複素環アルキレンからなる群より選択され任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよくRd、Re、RgおよびRhはそれぞれ詳細な説明本発明の化合物はアルギナーゼ阻害剤である。すなわち、式Iに一致する本発明の化合物は、少なくとも1個のホウ素含有基を含有するαアミノ酸の環状類似体である。本発明はまた、式Iの化合物の製剤、ならびに、投与時に代謝過程を通じて開裂して式Iの遊離化合物を生じさせる該化合物のプロドラッグ形、例えばエステル、アミドおよびジオキサボロランを含む製剤を包含する。本発明の化合物およびそれらの薬学的組成物は、アルギナーゼの発現または活性に関連する疾患または状態を処置または予防する上で有用である。本発明の化合物の組成物が治療用途を見出す疾患状態の例としては肺高血圧症、勃起不全、高血圧症、粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、T細胞機能不全、虚血再灌流傷害、神経変性疾患、創傷治癒および線維症が挙げられるがそれに限定されない。定義アルキルとは、1個~約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状のヒドロカルビル基を意味する。例えば、アルキルは1~10個の炭素原子または1~5個の炭素原子を有し得る。例示的アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が挙げられ、例えばなどであるがそれに限定されない直鎖アルキル基の分岐鎖異性体も挙げられる。したがって、アルキル基は一級アルキル基、二級アルキル基および三級アルキル基を含む。置換アルキルという語句は、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルキルを意味する。置換されていてもよいアルキルとはアルキルまたは置換アルキルを意味する。ハロゲン、ハロゲン化物およびハロという用語はそれぞれF、Cl、BrまたはIを意味する。アルキレンおよび置換アルキレンという用語はそれぞれ二価アルキルおよび二価置換アルキルを意味する。アルキレンの例としてはエチレンが挙げられるがそれに限定されない。置換されていてもよいアルキレンとはアルキレンまたは置換アルキレンを意味する。アルケンとは、1~3個、1~2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合を有する、2個~約20個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状ヒドロカルビル基を意味する。置換アルケンとは、1つ以上の位置、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、さらには6つの位置において置換され、置換基が、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合し、置換が本明細書に記載の通りである、アルケンを意味する。置換されていてもよいアルケンとはアルケンまたは置換アルケンを意味する。アルケニレンという用語は二価アルケンを意味する。アルケニレンの例としてはエテニレン、ならびにそのすべての立体異性および配座異性形態が挙げられるがそれに限定されない。置換アルケニレンという用語は二価置換アルケンを意味する。置換されていてもよいアルケニレンとはアルケニレンまたは置換アルケニレンを意味する。アルキンまたはアルキニルとは、指示された数の炭素原子および少なくとも1個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。アルキニル基の例としてはアセチレン、プロピン、1ブチン、2ブチン、1ペンチン、2ペンチン、1ヘキシン、2ヘキシン、3ヘキシン、1ヘプチン、2ヘプチン、3ヘプチン、1オクチン、2オクチン、3オクチンおよび4オクチンが挙げられるがそれに限定されない。アルキニル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキニレンという用語は二価アルキンを意味する。アルキニレンの例としてはエチニレン、プロピニレンが挙げられるがそれに限定されない。置換アルキニレンという用語は二価置換アルキンを意味する。アルコキシという用語は、指示された数の炭素原子を有するOアルキル基を意味する。例えば、アルコキシ基としてはOメチル、Oエチル、Oプロピル、Oイソプロピル、Oブチル、Osecブチル、Otertブチル、Oペンチル、Oイソペンチル、Oネオペンチル、Oヘキシル、OイソヘキシルおよびOネオヘキシルが挙げられる。アリールという用語は、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチルなどの芳香族単環式または二環式環系を意味する。アリールは、本明細書に定義されるシクロアルキル環と縮合していてもよい芳香環系も含む。置換アリールとは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数の置換基で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、アリールのことである。置換されていてもよいアリールとはアリールまたは置換アリールを意味する。アリーレンとは二価アリールを示し、置換アリーレンとは二価置換アリールを意味する。置換されていてもよいアリーレンとはアリーレンまたは置換アリーレンを意味する。ヘテロ原子という用語はN、OおよびSを意味する。NまたはS原子を含有する本発明の化合物は、対応するNオキシド、スルホキシドまたはスルホン化合物に酸化されてもよい。ヘテロアリールとは、単独または本明細書に記載の任意の他の部分との組み合わせで、O、SおよびNからなる群より独立して選択される1個もしくは複数、例えば1~4個、1~3個または1~2個のヘテロ原子を含有する、5個もしくは6個の環原子を含有する単環式芳香環構造または8~10個の原子を有する二環式芳香族基を意味する。また、ヘテロアリールは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のNオキシドを含むように意図されている。炭素またはヘテロ原子は、安定な化合物が生成される、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としてはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリル、インドリジニル、ベンゾbチエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリルおよびインドリルが挙げられるがそれに限定されない。置換ヘテロアリールとは、別途指示されない限り、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1個または複数、例えば1個、2個、3個、4個または5個、同様に1個、2個、または3個、同様に1個の置換基で独立して置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアリールのことである。置換されていてもよいヘテロアリールとはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリーレンとは二価ヘテロアリールを意味し、置換ヘテロアリーレンとは二価置換ヘテロアリールを意味する。置換されていてもよいヘテロアリーレンとはヘテロアリーレンまたは置換ヘテロアリーレンを意味する。ヘテロシクロアルキルとは、環中の1~3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、5~14個の原子を有する飽和または不飽和非芳香族単環式、二環式、三環式または多環式環系を意味する。ヘテロシクロアルキルは5~6個の環員のベンゾまたはヘテロアリールと縮合していてもよく、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のNオキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持される炭素またはヘテロ原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としてはモルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリルおよびジヒドロインドリルが挙げられるがそれに限定されない。置換されていてもよいヘテロシクロアルキルとは、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロシクロアルキルを示す。ヘテロアルキルとは、1~3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられた、1個~約20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~6個の炭素原子または1~3個の炭素原子を有する飽和アルキル基を意味する。また、ヘテロアルキルは、酸化されたSまたN、例えばスルフィニル、スルホニル、および三級環窒素のNオキシドを含むように意図されている。ヘテロアルキル置換基の結合点は、安定な化合物が形成される原子にある。ヘテロアルキル基の例としてはNアルキルアミノアルキル、NNジアルキルアミノアルキル2NCH2などが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアルキレンとは二価ヘテロアルキルを意味する。置換されていてもよいヘテロアルキレンという用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルキレンを意味する。ヘテロアルケンとは、1~3個の炭素原子がO、SまたはNのヘテロ原子で置き換えられ、かつ1~3個、1~2個または少なくとも1個の炭素対炭素二重結合または炭素対ヘテロ原子二重結合を有する、1個~約20個の炭素原子、1~10個の炭素原子、1~6個の炭素原子または1~3個の炭素原子を有する不飽和アルキル基を意味する。ヘテロアルケニレンとは二価ヘテロアルケンを意味する。置換されていてもよいヘテロアルケニレンという用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、ヘテロアルケニレンを意味する。シクロアルキルという用語は、飽和、不飽和または芳香族のいずれかである単環式、二環式、三環式または多環式3員~14員環系を意味する。複素環は任意の原子を介して結合し得る。シクロアルキルが上記定義のアリール環またはヘテロアリール環に縮合した縮合環も想定する。シクロアルキルの代表例としてはシクロプロピル、シクロイソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、フェニル、ナフチル、アントラシル、ベンゾフラニル、およびベンゾチオフェニルが挙げられるがそれに限定されない。シクロアルキル基は非置換でもよく、以下に記載の1個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキレンという用語は二価のシクロアルキレンを意味する。置換されていてもよいシクロアルキレンという用語は、安定な化合物を生成するために利用可能な任意の原子において結合した1~3個の置換基、例えば1個、2個または3個の置換基で置換され、置換基が本明細書に記載の通りである、シクロアルキレンを意味する。ニトリルまたはシアノという用語は互換的に使用することができ、ヘテロアリール環、アリール環およびヘテロシクロアルキル環の炭素原子に結合するCN基を意味する。オキソという用語は、飽和もしくは不飽和環状部分または非環状部分に結合するO原子を意味する。O原子は、環状または非環状部分の一部である炭素、硫黄および窒素原子に結合し得る。アミンまたはアミノという用語はNRdRe基を意味し、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキル基を意味する。アミドという用語はNRRC基を意味し、RおよびRはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリールを意味する。カルボキサミドという用語はCNRR基を意味し、RおよびRはそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリールを意味する。アリールオキシという用語は、指示された数の炭素原子を有するOアリール基を意味する。アリールオキシ基の例としてはフェノキシ、ナフトキシおよびシクロプロペンオキシが挙げられるがそれに限定されない。ハロアルコキシという用語は、C1~C8アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、Oアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の例としてはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、222トリフルオロエトキシ、4クロロブトキシ、3ブロモプロピルオキシ、ペンタクロロエトキシおよび111トリフルオロ2ブロモ2クロロエトキシが挙げられるがそれに限定されない。ヒドロキシアルキルという用語は、アルキル基の1個または複数の水素原子がOH基で置き換えられた、指示された数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としてはCH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH、およびその分岐バージョンが挙げられるがそれに限定されない。アルキルスルホニルという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子がSa基で置き換えられた、アルキル基を意味する。添字aは、アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホンをそれぞれ示すように1または2のいずれかであり得る。アルキルスルホニル基の例としてはジメチルスルホキシド、エチルメチルスルホキシドおよびメチルビニルスルホンが挙げられるがそれに限定されない。ハロアルキルという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子が、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子で置き換えられた、アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としてはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、222トリフルオロエチル、4クロロブチル、3ブロモプロピリル、ペンタクロロエチルおよび111トリフルオロ2ブロモ2クロロエチルが挙げられるがそれに限定されない。アミノアルキルという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子がNRdRe基で置き換えられた、アルキル基を意味し、RdおよびReは同一でも異なっていてもよく、例えば、RdおよびReはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヒドロキシアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例としてはアミノメチル、アミノエチル、4アミノブチルおよび3アミノブチリルが挙げられるがそれに限定されない。チオアルキルまたはアルキルチオという用語は、C1~C6アルキル基中の1個または複数の水素原子がSRj基で置き換えられた、アルキル基を意味し、Rjは水素、アルキルおよびアリールからなる群より選択される。アミノアルキレンとは、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がNRdRe基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。アミノアルキレンの例としてはアミノメチレン、アミノエチレン、4アミノブチレンおよび3アミノブチリレンが挙げられるがそれに限定されない。スルホンアミドという用語はNRgS2Rh基を意味し、RgおよびRhはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシアルキル基を意味する。スルホキシドという用語は、硫黄原子が2個の炭素原子に共有結合しているS基を意味する。スルホンという用語は、2個の炭素原子に結合しているスルホニル2官能基を含有する化合物を意味する。中心の六価硫黄原子は、2個の酸素原子のそれぞれに二重結合しており、2個の炭素原子のそれぞれに単結合を通じて共有結合している。ヒドロキシルまたはヒドロキシとはOH基を意味する。アリールアルキレンという用語は、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がアリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。アリールアルキレン基の例としては1フェニルブチレン、フェニル2ブチレン、1フェニル2メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレンおよびナフチルエチレンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリールアルキレンという用語は、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。ヘテロアリールアルキレン基の例としては1ピリジルブチレン、キノリニル2ブチレンおよび1ピリジル2メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロシクロアルキルアルキレンという用語は、C1~C6アルキレン基中の1個または複数の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられた、二価アルキレンを意味する。ヘテロシクロアルキルアルキレン基の例としては1モルホリノプロピレン、アゼチジニル2ブチレンおよび1テトラヒドロフラニル2メチルプロピレンが挙げられるがそれに限定されない。ヘテロアリールヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C6ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がヘテロアリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン基の例としてはピリジルアゼチジニレンおよび4キノリノ1ピペラジニレンが挙げられるがそれに限定されない。アリールヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアリール基で置き換えられた、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。アリールヘテロシクロアルキレン基の例としては1ナフチルピペラジニレン、フェニルアゼチジニレンおよびフェニルピペリジニレンが挙げられるがそれに限定されない。アリールアルキルヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該アルキル基の1個または複数の水素原子をアリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該アルキル基の1個または複数の水素原子をヘテロアリール基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。ヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキレンという用語は、C1~C14ヘテロシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアルキル基で置き換えられ、アルキル基が、該アルキル基の1個または複数の水素原子をヘテロシクロアルキル基で置き換えることでさらに置換された、二価ヘテロシクロアルキレンを意味する。アリールシクロアルキレンという用語は、単環式、二環式または多環式であり、かつシクロアルキレン基中の1個または複数の水素原子がアリール基で置き換えられた、二価シクロアルキレンを意味する。アリールシクロアルキレン基の例としてはフェニルシクロブチレン、フェニルシクロプロピレンおよび3フェニル2メチルブチレン1オンが挙げられるがそれに限定されない。置換基CO2Hは、下記式などの生物学的等価性代替物で代替されてもよい式中、Rは、本明細書に定義のRおよびRと同一の定義を有する。例えばTHEPRACTICEOFMEDICINALCHEMISTRY203ページを参照。本発明の化合物は、立体配置異性体、幾何異性体、ならびにシスまたはトランス配座を例えば含む配座異性体を含む、各種の異性形態で存在し得る。また、本発明の化合物は、単一の互変異性体と互変異性体の混合物との両方を含む1つまたは複数の互変異性形態で存在し得る。異性体という用語は、本発明の化合物の互変異性形態を含む該化合物のすべての異性形態を包含するように意図されている。また、本発明の化合物は開環または閉環形態で存在し得る。いくつかの場合、1つまたは複数の閉環形態は水の損失から生じうる。開環および閉環形態の特定の組成は、化合物がどのようにして単離、貯蔵または投与されるかに依存し得る。例えば、化合物は酸性条件下では主に開環形態で存在し得るが、中性条件下では閉環し得る。すべての形態が本発明に含まれる。本明細書に記載のいくつかの化合物は不斉中心を有し得るものであり、したがって異なる鏡像異性およびジアステレオ異性形態で存在し得る。本発明の化合物は光学異性体またはジアステレオマーの形態であり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、ならびに、ラセミ混合物を含む光学異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物の形態での本明細書に記載のそれらの使用を包含する。本発明の化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術、または、光学活性分割剤の使用を通じた立体異性体の化学的分離などの公知の技術により得ることができる。別途指示されない限り、立体異性体とは、ある化合物の他の立体異性体を実質的に含まないその化合物の1つの立体異性体を意味する。したがって、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量超の該化合物の1つの立体異性体および約20重量未満の該化合物の他の立体異性体、例えば、約90重量超の該化合物の1つの立体異性体および約10重量未満の該化合物の他の立体異性体、または約95重量超の該化合物の1つの立体異性体および約5重量未満の該化合物の他の立体異性体、または約97重量超の該化合物の1つの立体異性体および約3重量未満の該化合物の他の立体異性体を含む。図示される構造とその構造に与えられる名称との間に矛盾がある場合、図示される構造が優越する。さらに、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または破線で示されない場合、構造または構造の一部はそのすべての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。しかし、1つを超えるキラル中心が存在するいくつかの場合では、相対立体化学を記述することを支援するために、構造および名称を単一の鏡像異性体として表すことができる。有機合成分野の当業者は、化合物が、それらを調製するために使用される方法により単一の鏡像異性体として調製されるかどうかを知っているであろう。本記載では、薬学的に許容される塩とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機の酸または塩基の塩のことである。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩および水不溶性塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Nメチルグルカミンアンモニウム塩、3ヒドロキシ2ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩はその構造中に2個以上の荷電原子を有し得る。この場合、薬学的に許容される塩は複数個の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容される塩は1個もしくは複数個の荷電原子およびまたは1個もしくは複数個の対イオンを有し得る。処置する、処置することおよび処置という用語は、疾患、または疾患に関連する症状の寛解または根絶を意味する。特定の態様では、そのような用語は、疾患を有する患者への1つまたは複数の予防薬または治療薬の投与により生じるそのような疾患の拡散または悪化の最小化を意味する。予防する、予防することおよび予防という用語は、予防薬または治療薬の投与により生じる患者における疾患の発症、再発または拡散の予防を意味する。有効量という用語は、疾患の処置もしくは予防において治療効果もしくは予防効果を与えるために、または疾患に関連する症状を遅延させるかもしくは最小化するために十分な本発明の化合物、または他の有効成分の量を意味する。さらに、本発明の化合物に関する治療有効量とは、疾患の処置または予防において治療効果を示す、単独または他の治療薬との組み合わせでの治療薬の量を意味する。本発明の化合物との関連で使用されるこの用語は、治療全体を改善するか、疾患の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避するか、または別の治療薬の治療有効性もしくはそれとの相乗作用を増強する量を包含し得る。調節する、調節などの用語は、例えばアルギナーゼIまたはアルギナーゼIIの機能または活性を増大または減少させる化合物の能力を意味する。各種形態での調節は、アルギナーゼに関連する活性の阻害、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、活性化、アゴニズムおよびまたは部分アゴニズムを包含するように意図されている。アルギナーゼ阻害剤とは、例えば、結合するか、刺激を部分的または完全に遮断するか、活性化を減少させ、防止し、遅延させるか、シグナル伝達を不活性化、脱感作または下方制御する、化合物のことである。アルギナーゼ活性を調節する化合物の能力は酵素アッセイまたは細胞ベースアッセイにおいて実証することができる。患者または対象はヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む。動物は、非霊長類および霊長類などの哺乳動物であり得る。一態様では、患者はヒト乳幼児、小児、青年または成人などのヒトである。プロドラッグという用語は、患者への投与時に代謝過程による化学的変換を必ず経た後に活性な薬理学的作用物質になる化合物である、薬物の前駆体を意味する。式Iの化合物の例示的プロドラッグとしてはエステル、ジオキサボロランおよびアミドがある。化合物本発明は、αアミノ酸の環状類似体に関する。より具体的には、本発明の化合物は、式Iに示す少なくとも1個のホウ素含有基を含有する。式Iの化合物では、Dは直鎖もしくは分岐アルキレン、直鎖もしくは分岐アルケニレン、直鎖もしくは分岐アルキニレン、アリーレンおよびシクロアルキレンからなる群より選択される。一態様では、D中の1個または複数のCH2基は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択される部分で置き換えられていてもよい。しかし、式Iの化合物では、D中の2個の隣接するCH2基は同時にO、NR、S、SOまたはSO2であることはできない。一態様によれば、Dは式L1L2CH2CH2、CH2L1L2CH2、CH2CH2L1L2、L1CH2CH2L2、L1CH2L2CH2またはCH2L1CH2L2を有する。変動要素L1およびL2は独立してO、NR、S、SO、SO2およびCRRからなる群より選択され、RおよびRは以下に定義の通りである。L1およびL2が互いに隣接する態様では、L1およびL2は同時にO、NR、S、SOまたはSO2基になることはない。別の態様では、L1およびL2は同時に存在することはない。本発明のこの局面によれば、リンカーDはL1CH2CH2、CH2L1CH2、CH2CH2L1、L2CH2CH2、CH2L2CH2、CH2CH2L2からなる群より選択される。別の態様では、Dはシクロアルキレニル環を含有し、ここで2つの環員はD中の2個の隣接するCH2基を構成し、それぞれ水素原子が除去されている。したがって、例えば、Dがプロピレンである場合、C2およびC3原子はそれぞれ、CH2基をカップリングさせて以下の部分に示すシクロプロピル環を形成するように、水素原子を省略し得る。式Iの化合物では、R1はOH、ORaまたはNRbRcであり得るものであり、R2はH、直鎖もしくは分岐アルキルおよびアルキルCからなる群より選択され、W、X、YおよびZはそれぞれ独立して結合、C、C2、CR、NR、N、O、CおよびSからなる群より選択される。一態様では、本発明は、Dがプロピレンであり、R1がOHであり、R2、R3およびR4がそれぞれ水素であり、W、YおよびZがそれぞれCH2であり、lmnp3である、式Iの化合物を提供する。あるいは、W、YまたはZのいずれか1つはO、SまたはNHであり、残り2つの基はそれぞれ独立してCH2である。したがって、規定の通り、式Iに一致する化合物は、それぞれテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンおよびピロリジンの類似体を含む。別の態様では、Dがプロピレンであり、R1がOHであり、R2、R3およびR4がそれぞれ水素であり、W、YおよびZがそれぞれCH2基であり、XがNHであり、lmnp4である、式Iの化合物が提供される。あるいは、W、X、YおよびZはそれぞれ、1アミノシクロヘキサンカルボン酸の類似体である式Iの化合物を与えるCH2基である。R1がORaまたはNRbRcであり、R2が直鎖もしくは分岐アルキル、シクロアルキルC、シクロアルキルおよびアルキルC基からなる群より選択され、R3およびR4がそれぞれ独立して直鎖もしくは分岐アルキルまたはCRより選択され、あるいは、R3およびR4が、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、完全飽和または部分飽和の5員環または6員環を形成し、置換基Ra、RbおよびRcが定義の通りである、式Iの化合物も想定される。したがって、特定の式Iの化合物では、置換基Raは水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびアリールアルキレンからなる群より選択され、RbおよびRcはそれぞれ独立してH、OH、直鎖もしくは分岐アルキル、SO2アルキル、アリールSO2、ヘテロシクロアルキルアルキレンおよびヘテロアリールアルキレンからなる群より選択される。一態様では、W、X、YおよびZは、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成する。環は、破線で表される1個または複数の二重結合を含有し得る。式Iの化合物の置換基R、RおよびRはそれぞれ独立してH、OH、SRd、S2Rd、アルキル、アリール、NH2、NHアルキル、Nアルキル2、Cアルキル、Cアリール、COアルキル、COアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよび複素環アルキレンからなる群より選択される。さらに、式Iに一致する化合物では、任意のアルキル、アルキレン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、COOH、CN、NO2、OH、NRdRe、NRgS2Rh、アルコキシおよびアリールオキシからなる群より選択される1つまたは複数の員で置換されていてもよく、Rd、Re、RgおよびRhはそれぞれ独立してH、直鎖もしくは分岐アルキル、置換されていてもよいアリールアルキレン、置換されていてもよいアリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、H2Nアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールアルキレン、NRRCおよびアリールシクロアルキレンからなる群より選択される。上記の規定にもかかわらず、式Iが1アミノ2シクロヘキサンカルボン酸、例えば1アミノ2シクロヘキサンカルボン酸および1アミノ2シクロヘキサンカルボン酸を含まないと理解すべきである。例示的な式Iの化合物としては、以下の表1に示す化合物が挙げられるがそれに限定されない。表1薬学的組成物および投与量式Iの化合物は、処置を必要とする患者または対象に、単独でまたは同様のもしくは異なる生物活性を有する他の化合物との組み合わせで投与される。例えば、本発明の化合物および組成物を併用療法で、すなわち、単一のもしくは別々の剤形で同時に、または互いに数時間もしくは数日以内に別々の剤形で投与することができる。そのような併用療法の例としては、式Iの組成物および化合物を、勃起不全、肺高血圧症、高血圧症、喘息、炎症、虚血再灌流、心筋梗塞、粥状動脈硬化、免疫応答、乾癬および創傷治癒を処置するために使用される他の薬剤と共に投与することが挙げられる。併用療法での使用に好適な化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない。勃起不全シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルおよびアルプロスタジル肺高血圧症高血圧症エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、アンブリセンタンおよびワルファリン喘息フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド、ベクロメタゾン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、ジロートン、サルメテロール、ホルモテロール、テオフィリン、アルブテロール、レバルブテロール、ピルブテロール、イプラトロピウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、オマリズマブ、副腎皮質ステロイドおよびクロモリン粥状動脈硬化アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニコチン酸、クロピドグレル本発明はまた、式Iの1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体との混合物を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物は、薬学的配合の許容される慣行に従って、1つまたは複数のさらなる治療薬、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、補助剤、安定剤、乳化剤、保存料、着色料、緩衝剤、香味付与剤をさらに含有する。一態様では、薬学的組成物は、表1に示すものより選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む。本発明の組成物は、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入もしくはスプレーによって、または直腸経由で、投与単位剤形で投与することができる。本明細書で用いる非経口的投与は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または点滴技術を含む。本発明の好適な経口組成物としては錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物、薬学的に許容されるその立体異性体、プロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物または互変異性体、および薬学的に許容される担体を含む、単一の単位剤形に好適な薬学的組成物が、本発明の範囲内に包含される。経口用に好適な本発明の組成物は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができる。例えば、本発明の化合物の液体製剤は、アルギナーゼ阻害剤の薬学的に上品で口当たりの良い製剤を与えるために甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群より選択される1つまたは複数の薬剤を含有する。錠剤組成物では、有効成分と無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物が錠剤の製造に使用される。そのような賦形剤の例としては、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられるがそれに限定されない。錠剤はコーティングされていなくてもよく、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより所望の期間にわたって持続的治療作用を与えるための公知のコーティング技術でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示することもできる。水性懸濁液剤では、本発明の化合物は、安定な懸濁液を維持するために好適な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤の例としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムが挙げられるがそれに限定されない。経口懸濁液剤は、分散剤または湿潤剤、例えば、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートを含有してもよい。水性懸濁液剤は1つまたは複数の保存料、例えばpヒドロキシ安息香酸エチルまたはpヒドロキシ安息香酸nプロピル、1つまたは複数の着色料、1つまたは複数の香味料、および1つまたは複数の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィンに懸濁させることで調剤することができる。油性懸濁液剤は増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。先に記載のものなどの甘味料、および香味料を加えることで、口当たりの良い経口製剤を与えることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性散剤および顆粒剤は、有効成分と分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および1つまたは複数の保存料との混合物を与える。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁液剤は、上記で既に言及したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色料が存在してもよい。本発明の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、またはミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。乳剤は甘味料および香味料を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調剤することができる。そのような製剤は粘滑剤、保存料、ならびに香味料および着色料を含有してもよい。薬学的組成物は滅菌注射液剤、水性懸濁液剤または油性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上記で言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、例えば13ブタンジオール中溶液剤としての、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油を溶媒または懸濁化媒体として慣行的に使用する。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液剤の調製において使用される。一般式Iの化合物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する。そのような材料はカカオバターおよびポリエチレングリコールがある。非経口投与用組成物は滅菌媒体中で投与される。使用される媒体、および製剤中の薬物の濃度に応じて、非経口製剤は、溶解した薬物を含有する懸濁液剤または溶液剤のいずれかであり得る。局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの補助剤を非経口組成物に加えてもよい。化合物の合成本発明の化合物は以下でさらに記載される一般的な合成方法を使用して調製される。適切な合成方法論の選択は、所望の式Iの化合物の選択、ならびに中間体および最終生成物に存在する官能基の性質によって導かれる。したがって、所望の特定の官能基および使用される保護基に応じて選択的な保護脱保護プロトコールが合成中に必要であり得る。そのような保護基、ならびにそれらをどのようにして導入および除去するかの記述はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisThirdEditionTWGreenandPGMWutsJohnWileyandSonsNewYork1999に見られる。式Iの化合物を作製するための例示的な一般的合成方法論を以下に示す。例示的な式Iの化合物のより具体的な合成も示す。以下のスキームAは、式Iの多くの化合物の環状骨格を合成するための一般的方法を示す。この方法によれば、容易に入手可能な出発原料から異なる方法を使用してαアリルケトンA3を調製する。例えば、対応するαカルボン酸エステルA1から一連の反応工程を経由してA3を得る。したがって、αカルボン酸エステルA1が市販されているかまたは容易に調製可能である場合、該エステルのアリルエステルA2へのエステル交換反応によってA3を合成するものであり、A2がパラジウム触媒の存在下での脱炭酸転位を経ることで標的中間体A3が得られる。あるいは、カルボン酸が入手可能である場合、多種多様な公知の方法を使用してそれを単純エステルまたはアリルエステルに直接変換することができる。1つのそのような方法は、アセトン中臭化アリルを炭酸カリウム水溶液と共に使用してアリルエステルA2を直接合成する。代わりのアプローチによれば、環状ケトンA4から臭化アリルおよびリチウムジイソプロピルアミドまたは水素化ナトリウムのような塩基を使用してαアリルケトンA3を直接調製する。いくつかの場合では、ケトンA4から対応する炭酸アリルA5を経由してαアリルケトンA3を調製する。したがって、環状ケトンA4とクロロギ酸アリルとをTHFのような極性非プロトン性溶媒中、NaHMDSのような塩基の存在下、78°Cで反応させることで対応する炭酸アリルA5が得られ、次にこれを酢酸パラジウムまたはテトラキスパラジウムなどの金属試薬の存在下でαアリルケトンA3に変換する。多くの場合、テトラメチルエチレンジアミンのような添加剤を使用して炭酸アリルの形成を促進する。この合成方法論は汎用的であり、特定のキラル配位子を使用するケトンA3のエナンチオ選択的調製に好適である。このアプローチに関する記述はTrostBMetalJAmChemSoc20091311834318357に見ることができる。したがって、トリフルオロエタノールを溶媒として使用してA3をtertブチルイソシアネートおよびNH4OAcで処理することで、ウギ反応を使用してαアリルケトンA3を保護環状アミノ酸A6に容易に変換する。ウギ反応の概要についてはDoemlingAChemRev20061061789を参照。代わりの溶媒ならびに他のイソシアネート、アミン源およびカルボン酸源を使用することができる。さらに、使用されるアミン、イソシアネートおよびカルボン酸の選択は、得られるアミノ酸上に存在する保護基の性質を支配する。いくつかの態様では、光学活性アミンまたはカルボン酸を使用することでエナンチオ選択性が実現される。ウギ反応の代わりとして、対応するケトンA3からストレッカー反応を使用してα置換環状アミノ酸A6を合成する。ストレッカー反応および修正ストレッカー反応の多くの例は文献中で入手可能である。保護アミノ酸A6とピナコールボランなどのボラン源とを触媒としてのイリジウムまたはロジウムの存在下で反応させることで、ボロン酸基を含有する最終生成物を得る。得られたボラン中間体A7を酸水溶液によって加水分解することで標的化合物A8を得る。アリルケトン中間体を調製する別の好都合な方法は、スキームBに示すように、カルボン酸B1と塩化オキサリルおよびトリフェニルホスホランとを反応させ、続いて反応混合物を反応停止させることで対応するクロロヒドラゾンB2を得ることに依存する。中間体B2をZnBr3および塩基で処理することでジアゾケトンB3が形成され、これをCuによる環化に供することで所望のアリルケトン中間体B4を得る。次に、スキームAにおいて概説されるようにウギ反応、続いてヒドロホウ素化および脱保護を使用することで中間体B4を標的化合物に変換する。carbine媒介環化反応の一般的概要についてはPadwaAWeingartenDChemRev199696223269を参照。あるいは、以下のスキームCに示すようにディークマン縮合を使用してアリルケトン中間体を得る。この方法によれば、アリルジエステルC1を水素化ナトリウムまたはLDAなどの塩基によって環化させることで所望のアリルケトンC2を形成し、これをスキームAに示す方法論を使用して標的ボロン酸化合物に変換する。出発ジアリルエステルC1が市販されていない場合、対応する二酸から公知の方法を使用してそれを容易に調製する。式Iに一致する化合物のエナンチオ選択的合成は、キラル補助剤の使用を規定する種々の方法を使用して容易に実現される。多くの式Iの化合物を合成するための1つのそのような方法によれば、1アミノ2ピロリジンをキラル補助剤として使用する。スキームD、ならびにEndersDetalOrganicSynthesis198767およびEndersDetalSynthesis20052035173530に開示される手順を参照。したがって、ケトンD1をトルエン中、トルエンスルホン酸の存在下でヒドラジン補助剤と縮合することでヒドラゾンD2を形成する。多くの場合、縮合反応をモレキュラーシーブの存在下でまたはディーンスターク装置の使用によって行うことで水を除去する。ヒドラゾンD2に隣接する炭素上の環置換基を塩基性条件下でエナンチオ選択的に導入する。例えば、所望の置換基がCH2CH2CH2B2基である場合、ヒドラゾンと臭化アリルとを反応させてそれを容易に導入することで置換ヒドラゾンD3を得て、これをヒドロホウ素化することでジオキサボロラン化合物D4を得る。あるいは、24455テトラメチル132ジオキサボロランを使用してヒドラゾンD2を直接アルキル化することで、D4を得ることもできる。側鎖のエナンチオ選択的組み込みの後に、ヒドラゾンD4をオゾンで処理し、続いてオゾニドをトリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドで還元することで光学活性ケトンD5を得る。上記のようにウギ反応またはストレッカー反応を使用してケトンD5を対応する環状アミノ酸に変換する。ホウ素含有環状アミノ酸D6を鉱酸水溶液で脱保護することで式Iの化合物D7を得る。いくつかの例では、ヒドラゾン中間体D3またはD4を使用して環置換基を導入し、ここでZはCRRであり、RおよびまたはRは第2のおよび場合によっては第3のアルキル化を経由して導入される。スキームDに示す合成方法論も、Z位における置換基RおよびRのエナンチオ選択的導入を可能にする。一態様では、適切に置換されたケトンD1を使用して、Zにおいて置換基を有する式Iの化合物を得る。スキームDに示す一般的方法に基づけば、化学分野の当業者には、出発原料および反応条件を変動させて例示的合成方法論を容易に実施することで、本発明に包含される化合物に至ることができることが明らかである。いくつかの場合、特定の反応性官能基の保護が、上記変換のいくつかを実現するために必要であり得る。一般に、そのような保護基の必要性、ならびにそのような基の結合および除去を行うために必要な条件は、有機合成分野の当業者に明らかであろう。本発明の化合物を調製するための別の有用なアプローチはCoreyLinkアミノ酸合成を利用する。CoreyetalJAmChemSoc114pp19061908を参照。このアプローチでは、クロロホルムのようなカルボン酸等価物、およびアジ化ナトリウムなどのアミン源を使用してケトンからアミノ酸を形成する。メチルベンジルアミンのような光学的に純粋なアミン源を使用する場合、ジアステレオマーが反応中に形成され、単一の鏡像異性体としての最終生成物がしばしば得られることがある。スキームEに示すように、THF中でLiHMDSのような塩基を使用して発生するクロロホルムのアニオンで中間体アリルケトンE1を処理することで対応するカルビノールE2を形成する。続いて水酸化ナトリウムで処理することでジクロロエポキシドを生成し、これをアジ化ナトリウムのようなアミン源で開裂させることで誘導体化アミノ酸E3を得る。カルボン酸をエステルまたはアミドとして保護した後、二重結合をヒドロホウ素化することで中間体E5を得ることができる。アジド基の還元、および加水分解によって標的化合物E6を得る。必要とする官能基に応じて、さらなる工程または代わりの手順が必要になるかまたは好ましいことがある。本出願において言及される、特許を含むすべての論文および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物の調製を以下の実施例によってさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の真意または範囲を実施例に記載される特定の手順および化合物に限定するものと解釈すべきではない。一般に、キラル中心を含有する中間体および標的化合物は立体特異的に特定される。この特定は、相対立体配置を区別するために主に使用されるものであり、光学純度を示すものではない。有機合成の当業者には、どの化合物が光学的に純粋かは、それらを調製するために使用される方法によって明白になるであろう。方法および実施例の節に記載の化合物は、水和物または塩として単離することもできるが、必ずしもそのように指定されるわけではない。本発明に記載の化合物は一般名、IUPAC名、またはChemDraw100において命名アルゴリズムを使用して作成される名称を使用して一般に命名される。実施例11アミノ2シクロペンタンカルボン酸の調製実施例1は、例示的な式Iの化合物を作製するために使用される多工程合成プロトコールを記述する。工程1方法Aアリル2オキソシクロペンタンカルボキシレートメチル2オキソシクロペンタンカルボキシレートおよびアリルアルコールの無水トルエン中攪拌溶液を粉末亜鉛で処理し、48時間還流させ、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエンですすぎ、濾液を濃縮してアリル2オキソシクロペンタンカルボキシレートを無色油状物として得た。工程1方法Bアリル2オキソシクロペンタンカルボキシレートアジピン酸ジアリルの無水テトラヒドロフラン中攪拌溶液を0°Cに冷却し、リチウムビスアミドで処理した。添加が完了した後、溶液を室温に昇温させ、2時間攪拌した。次に溶液を0°Cに再冷却し、酢酸を滴下して処理した。混濁混合物を室温に昇温させ、濾過した。濾液を濃縮し、最小限のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してアリル2オキソシクロペンタンカルボキシレートを無色油状物として得た。特性決定データは、方法Aから観察されたそれと同一である。工程22アリルシクロペンタノンの合成酢酸パラジウムおよびトリフェニルホスフィンの無水THF中攪拌溶液を窒素雰囲気下で65°Cに加熱した。熱溶液にアリル2オキソシクロペンタンカルボキシレートの無水THF溶液を加える。45分後に65°Cで反応混合物を冷却し、濃縮する。得られた残留黄色油状物を最小限のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アリルシクロペンタノンを無色油状物として得た。工程31アセトアミド2アリルNtertブチルシクロペンタンカルボキサミド2アリルシクロペンタノンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中攪拌混合物をtブチルイソシアニドで処理した。反応混合物を室温で4日間攪拌した後、混合物を最小量のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1アセトアミド2アリルNtertブチルシクロペンタンカルボキサミドのanti異性体を白色固体として得た。極性溶媒酢酸エチルの濃度を80に増大させることで、後に移動するsyn異性体を白色固体として得る。anti異性体工程41アセトアミドNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミド窒素下で1アセトアミド2アリルNtertブチルシクロペンタンカルボキサミドの無水塩化メチレン中攪拌溶液をIr2Cl22およびDiPhosで処理し、室温で30分間攪拌した。4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1アセトアミドNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミドを白色固体として得た。工程51アミノ2シクロペンタンカルボン酸1アセトアミドNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミドの6NHCl中攪拌混合物を90°Cに20時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮した。次に水を濃縮粗混合物に加え、水溶液を再度減圧濃縮して過剰のHClを除去した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、エーテルで40mL量に希釈し、1時間攪拌して、固体tertブチルアミン塩酸塩を濾去した。得られた濾液を濃縮時に濃水酸化アンモニウム溶液で処理し、続いて過剰の水酸化アンモニウムを減圧除去した。得られた固体白色残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、乾燥させて、標的化合物1アミノ2シクロペンタンカルボン酸を、環化体と非環化体との11混合物として存在する白色粉末として得た。実施例21アミノ2シクロペンタンカルボン酸の調製工程11アセトアミド2アリルNtertブチルシクロペンタンカルボキサミド1HNMR分光法を使用して標的中間体1アセトアミド2アリルNtertブチルシクロペンタンカルボキサミドも特性決定したところ、実施例1の工程3に記載の立体選択的合成方法を使用して形成される他方の異性体を表す。工程21アセトアミドNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミド窒素下でsyn1アセトアミド2アリルNtertブチルシクロペンタンカルボキサミドの無水塩化メチレン中攪拌溶液Ir2Cl22およびDiPhosで処理し、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。次に4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、溶液を室温でさらに20時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた後、濃縮した。得られた残渣を最小量のジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してsyn1アセトアミドNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミドを白色固体として得た。工程31アミノ2シクロペンタンカルボン酸syn1アセトアミドNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミドの6NHCl中攪拌混合物を90°Cに20時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出し、濃縮した。水を2回加え、2回減圧除去して過剰のHClを除去した。濃縮後に得られた残渣をメタノールに溶解させ、エーテルで40mL量に希釈し、1時間攪拌して固体tertブチルアミン塩酸塩を濾去した。得られた濾液を濃縮し、濃水酸化アンモニウムで処理した。過剰の水酸化アンモニウムを減圧除去して固体白色残渣を得て、これをアセトニトリルでトリチュレートし、乾燥させて、1アミノ2シクロペンタンカルボン酸を、環化体と非環化体との11混合物を含有する白色粉末として得た。実施例33アミノ2テトラヒドロフラン3カルボン酸の調製工程142オキソブタンヒドラゾノイルクロリド3プロピオン酸およびNNジメチルホルムアミドの無水12ジクロロエタン溶液に窒素雰囲気下で塩化オキサリルを加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、40°Cで減圧濃縮して最終量5mLを実現した。無水ジクロロエタンを加え、ジクロロメタン各20mLの添加後に反応混合物を濃縮した。最終再濃縮後に得られた残留溶液を無水ジクロロエタンで希釈し、Nイソシアノイミノトリフェニルホスホランの無水ジクロロエタン中攪拌4°C冷溶液に滴下した。4°Cで1時間攪拌後、反応液を室温に昇温させ、さらに3時間攪拌する。水でクエンチし、水ジクロロメタン混合物を室温でさらに16時間攪拌することで反応を停止させる。反応停止した反応混合物に水を加えることで有機層から水層を分離する。水層を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させた後、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1クロロ12ジケト4ブタン1ヒドラゾンを淡黄色油状物として得た。工程241ジアゾブタン2オン窒素雰囲気下、1クロロ12ジケト4ブタン1ヒドラゾンの無水塩化メチレン中攪拌溶液に無水臭化亜鉛を加えた後、無水NNジイソプロピルアミンを滴下した。反応混合物を1時間攪拌した後、1エチレンジアミン四酢酸テトラナトリウム塩水溶液で処理し、さらに15分間攪拌した。EDTA水溶液の添加時に形成された水層および有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して1ジアゾ2ケト4ブタンを黄色油状物として得た。工程32アリルジヒドロフラン3オン銅アセチルアセトネートの無水塩化メチレン中還流溶液に41ジアゾブタン2オンの無水塩化メチレン溶液を滴下した。得られた混合物を2時間還流させた後、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2アリルジヒドロフラン3オンを無色油状物として得た。工程43アセトアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミド2アリルジヒドロフラン3オンおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール溶液をtertブチルイソシアニドで処理した。室温で5日間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって3アセトアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミドを無色油状物として、3アセチルアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミドを無色油状物として得た。3アセチルアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミドの分析データ工程53アセトアミドNtertブチル2プロピルテトラヒドロフラン3カルボキサミド3アセトアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミドのジクロロメタン溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理した。溶液を室温で30分間攪拌した後、4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、反応液を室温で終夜攪拌した。翌日、反応混合物を水に注ぎ、水溶液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって3アセトアミドNtertブチル2プロピルテトラヒドロフラン3カルボキサミドを無色油状物として得た。工程63アミノ2テトラヒドロフラン3カルボン酸3アセトアミドNtertブチル2プロピルテトラヒドロフラン3カルボキサミドの6NHCl溶液を90°Cで1日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を分液漏斗に移し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水溶液を濃縮した。RPHPLCによる精製によって3アミノ2テトラヒドロフラン3カルボン酸を白色固体として得た。実施例43アミノ2テトラヒドロフラン3カルボン酸の調製工程13アセトアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミド実施例3の工程4において3アセトアミド2アリルNtertブチルテトラヒドロフラン3カルボキサミドをその異性体と共に得た。工程23アセトアミドNtertブチル2プロピルテトラヒドロフラン3カルボキサミド実施例3の工程5に記載の方法を使用して3アセトアミドNtertブチル2プロピルテトラヒドロフラン3カルボキサミドを調製した。標記化合物を無色油状物として単離した。工程33アミノ2テトラヒドロフラン3カルボン酸実施例3の工程6に記載の方法を使用して3アミノ2テトラヒドロフラン3カルボン酸を調製した。標記化合物を白色固体として単離した。実施例53アミノ2テトラヒドロチオフェン3カルボン酸の調製実施例3の工程1において3プロパン酸を3プロピオン酸の代わりに使用した以外は実施例3に記載のそれと類似の様式で3アミノ2テトラヒドロチオフェン3カルボン酸を調製した。標記化合物をジアステレオ異性体の分離不可能な混合物としての白色固体として単離した。実施例64アミノ3ピペリジン4カルボン酸の調製実施例1の工程1において1tertブチル3メチル4オキソピペリジン13ジカルボキシレートをメチル2オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに使用した以外は実施例1に記載のそれと類似の様式で4アミノ3ピペリジン4カルボン酸を調製した。反応混合物の分析は3つの異性体生成物の存在を示す。実施例74アミノ3ピペリジン4カルボン酸の調製実施例1の工程1において1tertブチル3メチル4オキソピペリジン13ジカルボキシレートをメチル2オキソシクロペンタンカルボキシレートの代わりに使用した以外は実施例1に記載のそれと類似の様式で4アミノ3ピペリジン4カルボン酸を調製した。反応混合物の分析は3つの異性体生成物の存在を示す。実施例83アミノ4ピロリジン3カルボン酸の調製工程1、方法Atertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレート窒素下でNbocグリシンアリルエステルの無水テトラヒドロフラン中氷冷攪拌溶液を1Nリチウムビステトラヒドロフランによって、ポット温度を10°C未満に保持する速度で処理した後、3°Cで15分間攪拌し、冷却した。アリルアクリレートの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を室温に到達させ、1時間攪拌し、2時間還流させた。混合物を室温に冷却し、氷酢酸で反応停止させ、濃縮した。残留油状物を塩化メチレンに溶解させ、溶液を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、553015ヘプタン塩化メチレン酢酸エチルで溶離して3アリル1tertブチル4オキソピロリジン13ジカルボキシレートを無色油状物として得た。この化合物を無水テトラヒドロフランに溶解させ、Pd4の無水テトラヒドロフラン中攪拌溶液に窒素下で加え、4時間攪拌し、濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、60355ヘプタン塩化メチレン酢酸エチルで溶離してtertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレートを非常に淡黄色の油状物として得た。工程1、方法Btertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレート最初の6時間にかけて、1tertブチル3メチル4オキソピロリジン13ジカルボキシレート、アリルアルコールおよびジブチルスズオキシドの無水トルエン溶液をDeanStarkトラップ下で20時間還流させながら、溶媒を少しずつ除去した後、最初の6時間の終わりにさらにアリルアルコールを加えた。反応混合物を濃縮し、最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、塩化メチレン、10、次に15、次に20酢酸エチル塩化メチレンで溶離して3アリル1tertブチル4オキソピロリジン13ジカルボキシレートを淡桃色油状物として得た。この化合物を無水テトラヒドロフランに溶解させ、Pd4の無水テトラヒドロフラン中攪拌溶液に窒素下で加え、4時間攪拌し、濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、60355ヘプタン塩化メチレン酢酸エチルで溶離してtertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレートを淡黄色油状物として得た。工程2tertブチル3アセトアミド4アリル3ピロリジン1カルボキシレート窒素下でtertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレートおよび酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中攪拌混合物をtブチルイソニトリルで処理した後、室温で4日間攪拌し、濃縮した。残渣を水と塩化メチレンとの間で分配し、水層を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して帯黄白色固体にした。これを酢酸エチルで2回再結晶させて標記生成物の一部を白色固体として得た。一緒にした母液を濃縮し、最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せた。これを60、次に70、次に90酢酸エチルヘプタンで溶離してさらなる生成物を得た。tertブチル3アセトアミド4アリル3ピロリジン1カルボキシレートの全収量は白色固体として1222gであった。工程3tertブチル3アセトアミド34プロピルピロリジン1カルボキシレート窒素下でtertブチル3アセトアミド4アリル3ピロリジン1カルボキシレートの無水塩化メチレン中攪拌溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体および12ビスエタンで処理し、30分間攪拌し、冷却した。4455テトラメチル132ジオキサボロランを滴下し、溶液を氷浴中に入れ、室温に終夜到達させた。混合物を水で反応停止させ、15分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。固体をアセトニトリルから再結晶させて、tertブチル3アセトアミド34プロピルピロリジン1カルボキシレートを白色固体として得た。工程43アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミド250mL三つ口丸底フラスコにtertブチル3アセトアミド34プロピルピロリジン1カルボキシレートおよび4NHClジオキサンを添加した。3時間攪拌後、溶液をエーテルで希釈し、数分間攪拌し、濾過し、固体をエーテルですすぎ、収集し、減圧乾燥させて標記化合物のHCl塩を得た。これを水に溶解させ、水酸化ナトリウムで処理した。水溶液を十分な炭酸カリウムで処理して遊離塩基生成物を不溶性にした。混合物を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドを白色固体として得た。工程53アミノ4ピロリジン3カルボン酸耐圧瓶中の3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの211濃HCl氷酢酸水溶液を60°Cで2時間攪拌した後、蓋をし、130°Cで18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水で希釈した後、塩化メチレンで抽出し、濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX550AOH樹脂で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、塩化メチレン、水、メタノールおよび塩化メチレンで連続的に洗浄した。次に樹脂を1NHClで4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水15~20mLに溶解させ、以下のHPLC勾配精製に供した0~25BでA01トリフルオロ酢酸水およびB01トリフルオロ酢酸アセトニトリル。適切な画分を濃縮し、1NHClで3回処理し、濃縮し、水で3回処理し、濃縮した後、水に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて3アミノ4ピロリジン3カルボン酸を淡琥珀色ガラス状物として得た。実施例93アミノ4ピロリジン3カルボン酸工程2からのtertブチル3アセトアミド4アリル3ピロリジン1カルボキシレートを使用した以外は実施例8に記載のそれと類似の様式で3アミノ4ピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例103アミノ4ピロリジン3カルボン酸工程2においてtertブチル2アリル3オキソピロリジン1カルボキシレートをtertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレートの代わりに使用した以外は実施例8に記載のそれと類似の様式で3アミノ4ピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例113アミノ41イソブチルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびイソブチルアルデヒドで処理し、25時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41イソブチルピロリジン3カルボン酸を白色半固体として得た。実施例123アミノ1ベンジル4ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびベンズアルデヒドで処理し、25時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ1ベンジル4ピロリジン3カルボン酸を白色半固体として得た。実施例133アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびピリジン3カルボキシアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、20時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を白色半固体として得た。実施例143アミノ14ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよび2シクロペンタン1オンの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで15時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ14ピロリジン3カルボン酸を白色粉末として得た。実施例153アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびNbocピペリジン4カルボキシアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を顆粒状琥珀色固体として得た。実施例163アミノ41プロピルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび3フェニルプロピオンアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41プロピルピロリジン3カルボン酸を嵩高な白色粉末として得た。実施例173アミノ4122ジメチルプロピルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび3ジメチルアミノ22ジメチルプロピオンアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ4122ジメチルプロピルピロリジン3カルボン酸を白色顆粒状固体として得た。実施例183アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびNbocピペリジン3カルボキシアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を顆粒状淡琥珀色固体として得た。実施例193アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびキノリン4カルボキシアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を淡琥珀色固体として得た。実施例201メチル3アミノ4ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびイミダゾール4カルボキシアルデヒドで処理し、2時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、16時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、1メチル3アミノ4ピロリジン3カルボン酸を淡黄色顆粒状固体として得た。実施例213アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびcbzピペリジン2カルボキシアルデヒドで処理し、3時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を淡琥珀色固体として得た。実施例223アミノ41プロピルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび3プロピオンアルデヒドで処理し、25時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41プロピルピロリジン3カルボン酸を白色粉末として得た。実施例233アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水2プロパノール中攪拌溶液を6クロロプリンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理し、80°Cに18時間加熱した後、塩化メチレンで希釈した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を淡琥珀色固体として得た。実施例243アミノ14ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよびNbocアミノアセトアルデヒドで処理し、3時間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ14ピロリジン3カルボン酸を黄色固体として得た。実施例2553アミノ43カルボキシピロリジン1イルニコチン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびエチル5ブロモニコチネートの無水トルエン中攪拌溶液を窒素下で15分間脱気した後、二酢酸パラジウム、racbinapおよび炭酸セシウムで処理した。混合物を80°Cに18時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、53アミノ43カルボキシピロリジン1イルニコチン酸を黄色固体として得た。実施例263アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNCBZピペリジン4オンの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで25時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を淡琥珀色固体として得た。実施例273アミノ413ビピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNBOCピロリジン3オンの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで25時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ413ビピロリジン3カルボン酸を琥珀色固体として得た。実施例283アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNBOCピペリジン3オンの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を琥珀色固体として得た。実施例293アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびピリジン2カルボキシアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を白色固体として得た。実施例303アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよび4カルボエトキシシクロヘキサノンの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を白色固体として得た。実施例313アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよび1メチルイミダゾール2カルボキシアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、室温で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸を淡黄色固体として得た。実施例323アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよび3ブロモ4メチルピリジンの無水トルエン中攪拌溶液を窒素下で15分間脱気した後、Pd2dba3、racbinapおよびナトリウムtブトキシドで処理した。混合物を70°Cに18時間加熱し、室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通じて濾過し、濾液を濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を淡琥珀色固体として得た。実施例333アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸の調製窒素下でNピペリジンおよびジイソプロピルエチルアミンの無水アセトニトリル中冷却溶液を塩化メタンスルホニルで処理し、2時間攪拌し、3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドで処理し、60°Cに15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸をガラス状無色固体として得た。実施例343アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸の調製窒素下でNNジエチルエタノールアミンおよびジイソプロピルエチルアミンの無水アセトニトリル中冷却溶液を塩化メタンスルホニルで処理し、25時間攪拌し、3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドで処理し、60°Cに15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸を白色泡状物として得た。実施例3543ピロリジン3カルボン酸の調製工程2においてメチルアミンおよび酢酸を酢酸アンモニウムの代わりに使用した以外は実施例8に記載のそれと類似の様式で43ピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例363アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸の調製窒素下で1メチルピペリジン2メタノールおよびジイソプロピルエチルアミンの無水アセトニトリル中冷却溶液を塩化メタンスルホニルで処理し、3時間攪拌し、3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドで処理し、60°Cに15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸を白色泡状物として得た。実施例373アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNBOCピペリジン2カルボキシアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、室温で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を白色泡状物として得た。実施例383アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸の調製窒素下でNピロリジンおよびジイソプロピルエチルアミンの無水アセトニトリル中冷却溶液を塩化メタンスルホニルで処理し、3時間攪拌し、3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドで処理し、60°Cに15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸を白色泡状物として得た。実施例393アミノ411234テトラヒドロイソキノリン3イルメチルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNBOCテトラヒドロイソキノリン3カルボキシアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、室温で3時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ411234テトラヒドロイソキノリン3イルメチルピロリジン3カルボン酸を白色固体として得た。実施例403アミノ1エチル4ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNベンジルNBOCグリシンアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を室温で30分間攪拌した後、氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で3時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ1エチル4ピロリジン3カルボン酸を白色固体として得た。実施例413アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNNBOCグリシンアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を室温で30分間攪拌した後、氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で3時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ41エチルピロリジン3カルボン酸を白色固体として得た。実施例423アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製工程4において1クロロ4イソシアナトベンゼンをアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例433アミノ41ピロリジン2カルボニルピロリジン3カルボン酸の調製工程4において1ピロリジン2カルボン酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ41ピロリジン2カルボニルピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例443アミノ14ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよび2シクロヘキサン1オンの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を無水硫酸ナトリウムおよび氷酢酸で処理し、40°Cで1時間攪拌した後、室温に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ14ピロリジン3カルボン酸を白色粉末として得た。実施例453アミノ41アセチルピロリジン3カルボン酸の調製工程4において2酢酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ41アセチルピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例463アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製工程1tertブチル4アリル3カルバモイル3アミノピロリジン1カルボキシレート窒素下でtertブチル3アリル4オキソピロリジン1カルボキシレート、トリフルオロ酢酸アンモニウムおよび2ニトロフェニルイソシアニドの222トリフルオロエタノール中攪拌混合物を60°C油浴中に入れ、終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、一緒にした水相を酢酸エチルで再抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル4アリル3カルバモイル3アミノピロリジン1カルボキシレートを琥珀色ゴム状物として得た。工程2tertブチル4アリル33アミノピロリジン1カルボキシレートtertブチル4アリル3カルバモイル3アミノピロリジン1カルボキシレートのメタノール溶液を塩化アンモニウムおよび亜鉛で処理した。室温で40分間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通じて濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で再希釈し、層を分離した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、約2時間高真空乾燥させてtertブチル4アリル3カルバモイル3アミノピロリジン1カルボキシレート中間体を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。窒素下で粗中間体をクロロホルムに溶解させ、亜硝酸イソアミルで処理した。均一混合物を室温で3時間攪拌し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してtertブチル4アリル33アミノピロリジン1カルボキシレートを帯黄白色泡状物として得た。アニリンの中間体混合物についてLCMSESIMSC21H27F3N4O4の実測値mz4552。ベンゾトリアゾールについて。工程31tertブチル3メチル4アリル3アミノピロリジン13ジカルボキシレートtertブチル4アリル33アミノピロリジン1カルボキシレートの塩化メチレンおよびメタノール溶液をEt3Nで処理し、室温で45分間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して1tertブチル3メチル4アリル3アミノピロリジン13ジカルボキシレートを部分的に結晶性のフィルムとして得た。工程4メチル4アリル13アミノピロリジン3カルボキシレート窒素下でラセミ1tertブチル3メチル4アリル3アミノピロリジン13ジカルボキシレートの塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸で処理した。2時間攪拌後、混合物を濃縮し、終夜高真空乾燥させてメチル4アリル3アミノピロリジン3カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を薄黄色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。窒素下でこの中間体の乾燥塩化メチレン中攪拌溶液をEt3N、続いて4フルオロベンゾイルクロリドで処理した。室温で15時間攪拌後、溶液を塩化メチレンで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、円形クロマトグラフィーによる精製によってメチル4アリル13アミノピロリジン3カルボキシレートを薄黄色フィルムとして得た。Rf033。中間体ピロリジントリフルオロ酢酸塩についてLCMSESIMSC11H15F3N2O3の実測値mz2811。アミド生成物についてLCMSESIMSC18H18F4N2O4の実測値mz4011。工程5メチル143プロピル3アミノピロリジン3カルボキシレートメチル4アリル13アミノピロリジン3カルボキシレートを基質として使用する以外は実施例1、工程3に記載のそれと類似の様式でメチル143プロピル3アミノピロリジン3カルボキシレートを調製する。ESIMSC24H31BF4N2O6の実測値mz5312。Rf028。工程63アミノ43プロピル1ピロリジン3カルボン酸塩酸塩ラセミメチル143プロピル3アミノピロリジン3カルボキシレートのTHFおよび水中攪拌溶液に窒素を5分間注入した。水酸化リチウム一水和物を加え、混合物に窒素を10分間注入し、窒素下、室温で4日間攪拌し、その間にさらなる水酸化リチウム一水和物を加えた。混合物を水で希釈し、3MHCl水溶液でpH<1に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチルおよび塩化メチレンで洗浄した。水相を減圧濃縮し、逆相HPLCで精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、1MHCl水溶液に再溶解させ、濃縮し、凍結乾燥させてラセミ3アミノ43プロピル1ピロリジン3カルボン酸塩酸塩を白色非晶質固体として得た。MSmz321、303およびMSmz319。実施例473アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製工程4において4メトキシベンゾイルクロリドをアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を調製した。実施例483アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製工程13アミノ43プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩tertブチル3アセトアミド343プロピルピロリジン1カルボキシレートをエース高耐圧チューブ中に入れ、濃HClで慎重に処理し、約120°Cに加熱した。16時間後、混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくりと加え、塩化メチレンで洗浄した。脱イオン水に再溶解させ、凍結乾燥させてラセミ3アミノ43プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩を帯黄白色固体として得た。固体をトルエンから数回共沸させることでさらなる水を除去することができた。工程23アミノ43プロピル1カルバモイルピロリジン3カルボン酸塩酸塩窒素下で3アミノ43プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩の乾燥DMF中攪拌混合物をEt3Nおよび4フルオロフェニルイソシアネートで処理した。15時間攪拌後、反応混合物を水で希釈し、3MHCl水溶液でpH約1に酸性化した。水相を塩化メチレンおよび酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、逆相HPLCで精製した。生成物画分をプールし、濃縮し、1MHCl水溶液に再溶解させ、濃縮し、凍結乾燥させて3アミノ43プロピル1カルバモイルピロリジン3カルボン酸塩酸塩を白色非晶質固体として得た。MSmz336、318およびMSmz334。実施例493アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸の調製工程1メチル2アミノ3プロパノエート塩酸塩窒素下で4クロロフェニルアラニンの無水メタノール中攪拌懸濁液を氷水浴中で冷却し、塩化チオニルで慎重に処理した。10分間攪拌後、冷却浴を除去し、混合物を室温に昇温させた。還流冷却器を取り付け、スラリーを55°Cに昇温させた。終夜攪拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮し、減圧乾燥させてメチル2アミノ3プロパノエート塩酸塩を白色固体として得た。ESIMSC10H12ClNO2の実測値mz2140。工程2メチル32プロパノエート窒素下でメチル2アミノ3プロパノエート塩酸塩の塩化メチレン中攪拌混合物を氷水浴中で冷却し、ピリジンおよびクロロギ酸エチルで慎重に処理した。1時間攪拌後、溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチルで再抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してメチル32プロパノエートを白色固体として得た。工程32エチル3メチル7クロロ34ジヒドロイソキノリン23ジカルボキシレートメチル32プロパノエートの酢酸および硫酸中混合物をパラホルムアルデヒドで処理した。室温で終夜攪拌後、混合物を氷に加え、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって2エチル3メチル7クロロ34ジヒドロイソキノリン23ジカルボキシレートを透明粘稠油状物として得た。工程47クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸塩酸塩2エチル3メチル7クロロ34ジヒドロイソキノリン23ジカルボキシレートの6MHCl水溶液中混合物を100~105°Cに2日間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、トルエンでトリチュレートした。上澄み液を除去した時点で固体残渣を高真空乾燥させて7クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸塩酸塩を薄黄色固体として得て、これを次の工程にさらに精製せずに使用した。工程527クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸7クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸塩酸塩の14ジオキサンおよび1MNaOH水溶液溶液を氷水浴中で冷却し、第2の二炭酸ジtertブチルの14ジオキサン溶液で処理した。15分後、冷却浴を除去し、攪拌を2時間続けた。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を1Mクエン酸でpH約3に調整し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して27クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸を白色固体として得た。工程6tertブチル7クロロ334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート窒素下で火炎乾燥フラスコに27クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸および無水THFを添加し、氷飽和塩化ナトリウム水溶液浴中で冷却し、ボランのTHF溶液で慎重に処理した。得られた混合物を0°Cで約15時間、次に室温で終夜攪拌した。次に混合物を氷水浴中で冷却し、大部分のガス放出が停止するまで水の滴下によってゆっくりと反応停止させ、さらなる水で希釈し、酢酸エチルで希釈した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル7クロロ334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを透明ゴム状物として得た。工程7tertブチル7クロロ3ホルミル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート窒素下でtertブチル7クロロ334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの塩化メチレン中攪拌溶液を氷水浴中で冷却し、DessMartinペルヨージナンの塩化メチレン溶液を数分かけて滴下して処理した。冷却浴を除去し、得られた透明混合物を室温で15時間攪拌した。完了した時点で、混合物を氷水浴中で再冷却し、飽和Na2S2O3水溶液および飽和NaHCO3水溶液の11混合物を数回に分けて加えて反応停止させ、室温で10分間攪拌した。層を分離し、水相を塩化メチレンで再抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル7クロロ3ホルミル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを透明ゴム状物として得た。工程83アセトアミドNtertブチル43プロピルピロリジン3カルボキサミド塩酸塩窒素下でtertブチル3アセトアミド343プロピルピロリジン1カルボキシレートの無水THF中攪拌溶液を14ジオキサン中4MHClで処理した。25時間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、さらなるエーテルで洗浄し、濃縮して3アセトアミドNtertブチル43プロピルピロリジン3カルボキサミド塩酸塩を白色固体として得た。工程9tertブチル33アセトアミド343プロピルピロリジン1イルメチル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレート3アセトアミドNtertブチル43プロピルピロリジン3カルボキサミド塩酸塩およびEt3Nの塩化メチレン中攪拌混合物をtertブチル7クロロ3ホルミル34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの塩化メチレン溶液で処理した。20分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、攪拌を1時間続けた。得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液で慎重に反応停止させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル33アセトアミド343プロピルピロリジン1イルメチル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを透明ゴム状物として得た。LCMSはESIMSC35H56BClN4O6の実測値mz6754を示す。工程103アミノ1メチル43プロピルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩エース高耐圧チューブ中でtertブチル33アセトアミド343プロピルピロリジン1イルメチル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの溶液を濃HClで処理し、室温で攪拌した。10分後、チューブを封止し、混合物を約118°Cに16時間加熱した。室温に冷却後、溶液を水で慎重に希釈し、塩化メチレンで洗浄した。水相を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相HPLCで精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。残渣を1MHCl中で再構成し、再濃縮した。得られた残渣を脱イオン水で希釈し、凍結乾燥させて3アミノ1メチル43プロピルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩を薄黄色非晶質固体として得た。実施例503アミノ14ピロリジン3カルボン酸の調製工程4において2ニトロベンゼン1塩化スルホニルをアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ14ピロリジン3カルボン酸を調製した。LCMSESIMSC14H20BN3O8Sの実測値mz4001。実施例513アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸の調製工程1において3クロロフェニルアラニンを4クロロフェニルアラニンの代わりに使用する以外は実施例49に記載のそれと類似の様式で3アミノ41メチルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩を調製する。実施例523アミノ1エチル4ピロリジン3カルボン酸の調製3アセトアミドNtertブチル4プロピルピロリジン3カルボキサミドおよびNベンジルNBOCグリシンアルデヒドの無水12ジクロロエタン中攪拌溶液を室温で1時間攪拌した後、氷浴で冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で18時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を数分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。粗材料を脱保護し、実施例8、工程5に記載の方法で単離して、3アミノ1エチル4ピロリジン3カルボン酸を嵩高な白色固体として得た。実施例533アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製工程4において21234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ41ピロリジン3カルボン酸を調製した。を淡黄色非晶質固体として。MSmz375392。実施例543アミノ43プロピル14フェニルアラニルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩の調製工程12オキソ2フェニルエチル3アジド1N4フェニルアラニル43プロピルピロリジン3カルボキシレートN4フェニルアラニン、1ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物およびNNエチルカルボジイミド塩酸塩の乾燥塩化メチレンおよびDMF中混合物を室温で攪拌した。1時間後、第2のラセミ2オキソ2フェニルエチル3アジド43プロピルピロリジン3カルボキシレート塩酸塩の塩化メチレン溶液を加えた後、直ちにEt3Nを加え、得られた均一混合物を室温で35時間攪拌した。完了した時点で、混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって2オキソ2フェニルエチル3アジド1N4フェニルアラニル43プロピルピロリジン3カルボキシレートを白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに使用した。工程23アミノ1N4フェニルアラニル43プロピルピロリジン3カルボン酸2オキソ2フェニルエチル3アジド1N4フェニルアラニル43プロピルピロリジン3カルボキシレートの酢酸中攪拌溶液を亜鉛で処理し、不均一混合物を室温で攪拌した。125時間後、反応液を濾過し、フィルターパッドを酢酸および酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮し、減圧乾燥させて粗3アミノ1N4フェニルアラニル43プロピルピロリジン3カルボン酸を透明フィルムとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程33アミノ43プロピル14フェニルアラニルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩窒素下で粗3アミノ1N4フェニルアラニル43プロピルピロリジン3カルボン酸の無水THF溶液を14ジオキサン中4NHClで処理した。室温で2時間攪拌後、1MHCl水溶液を加え、攪拌をさらに15時間続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルおよび塩化メチレンで連続的に洗浄した。水相を濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製した。生成物画分をプールし、濃縮した。残渣を1MHCl中で再構成し、再濃縮した。得られた残渣を脱イオン水で希釈し、凍結乾燥させて3アミノ43プロピル14フェニルアラニルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩を淡黄色非晶質固体として得た。実施例553アミノ411234テトラヒドロイソキノリン3イルメチルピロリジン3カルボン酸の調製工程1において4フェニルアラニンを4クロロフェニルアラニンの代わりに使用する以外は実施例51に記載のそれと類似の様式で3アミノ411234テトラヒドロイソキノリン3イルメチルピロリジン3カルボン酸を調製する。実施例563アミノ41ピロリジン3カルボン酸の調製工程1tertブチル34アリル3アジド3カルボニルピロリジン1カルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートラセミ2オキソ2フェニルエチル4アリル3アジドピロリジン3カルボキシレート塩酸塩および27クロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸の塩化メチレン中攪拌混合物をEt3N、続いてNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理し、得られたほぼ均一の混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水、1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によってtertブチル34アリル3アジド3カルボニルピロリジン1イルカルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを淡琥珀色フィルムとして得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2tertブチル33アジド3カルボニル4プロピルピロリジン1カルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートtertブチル34アリル3アジド3カルボニルピロリジン1イルカルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを基質として使用する以外は実施例1、工程3に記載のそれと類似の様式でtertブチル33アジド3カルボニル4プロピルピロリジン1カルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを調製する。クロマトグラフィー後に、わずかに不純な材料をさらに精製せずに使用した。工程33アミノ1カルボニル43プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩tertブチル33アジド3カルボニル43プロピルピロリジン1イルカルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートを基質として使用することを除けば実施例54、工程2~3に記載のそれと類似の様式で3アミノ1カルボニル43プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩を調製する。実施例573アミノ14ピロリジン3カルボン酸の調製市販のNフェニルアラニンをtertブチル7クロロ334ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの代わりに使用することを除けば実施例54、工程1~3に記載のそれと類似の様式で3アミノ143プロピルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩を調製する。実施例583アミノ413フェニルプロパノイルピロリジン3カルボン酸の調製工程4において2アミノ3フェニルプロパン酸をアシル化剤として使用した以外は実施例46に記載のそれと類似の様式で3アミノ413フェニルプロパノイルピロリジン3カルボン酸を調製した。MSmz378395。実施例593アミノ1メチル43プロピルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩の調製工程1メチル24ジクロロNフェニルアラニネート工程1において24ジクロロフェニルアラニンを4クロロフェニルアラニンの代わりに使用する以外は実施例51、工程1~2に記載のそれと類似の様式でメチル24ジクロロNフェニルアラニネートを調製する。工程2257ジクロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸マイクロ波管中のメチル24ジクロロNフェニルアラニネートおよびパラホルムアルデヒドの酢酸中混合物を濃硫酸で処理した。混合物をマイクロ波中、80°Cで合計8時間加熱し、その間にアリコートをHPLCで点検した。次に反応混合物を水に加え、この水相を塩化メチレンで洗浄し、濃縮して望まれる57ジクロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸生成物と残留硫酸中の24ジクロロフェニルアラニン副生成物との約41混合物を得た。粗57ジクロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸の水中スラリーを氷浴中で冷却し、50NaOH水溶液でpH約85に調整し、14ジオキサンで希釈し、二炭酸ジtertブチルの14ジオキサン溶液を速やかに滴下して処理した。不均一混合物を0°Cで10分間、次に室温で終夜攪拌して濃厚白色混合物を得た。HPLCが残留出発原料を示したため、反応液を2NNaOH水溶液およびさらなる二炭酸ジtertブチルで処理した。4時間攪拌後、混合物を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。水相を1Mクエン酸水溶液でpH約3に調整し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって257ジクロロ1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸を白色で部分的に結晶性の固体として得た。工程33アミノ1メチル43プロピルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩実施例49、工程に記載のそれと類似の様式で3アミノ1メチル43プロピルピロリジン3カルボン酸三塩酸塩を調製する。実施例605アミノ4オクタヒドロシクロペンタcピロール5カルボン酸の調製工程12オキソ2フェニルエチル4アリル3アジドピロリジン3カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩窒素下でラセミ1tertブチル34アリル3アジドピロリジン13ジカルボキシレートの塩化メチレン溶液をトリフルオロ酢酸を速やかに滴下して処理し、得られた均一混合物を室温で攪拌した。40分後、混合物を減圧濃縮し、数時間高真空乾燥させて粗ラセミ2オキソ2フェニルエチル4アリル3アジドピロリジン3カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩を濃琥珀色粘稠油状物として得て、これを次の工程に直ちに使用した。工程22オキソ2フェニルエチル4アリル3アジド1NベンジルNグリシルピロリジン3カルボキシレート粗ラセミ2オキソ2フェニルエチル4アリル3アジドピロリジン3カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩およびNベンジルNグリシンの塩化メチレン中攪拌混合物をEt3N、続いてNNNNテトラメチルOウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理し、得られた混合物を室温で攪拌し、HPLCでモニタリングした。1時間の時点で反応液を塩化メチレンで希釈し、水、1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって2オキソ2フェニルエチル4アリル3アジド1NベンジルNグリシルピロリジン3カルボキシレートを琥珀色ゴム状物として得て、これを次の工程にそのまま使用した。工程33アミノ143プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩2オキソ2フェニルエチル4アリル3アジド1NベンジルNグリシルピロリジン3カルボキシレートをtertブチル34アリル3アジド3カルボニルピロリジン1イルカルボニル7クロロ34ジヒドロイソキノリン2カルボキシレートの代わりに使用することを除けば実施例23、工程2~3に記載のそれと類似の様式で3アミノ143プロピルピロリジン3カルボン酸二塩酸塩を調製する。実施例6114ジアミノ2シクロペンタンカルボン酸の調製工程12アリルシクロペンタノンメチル2カルボキシシクロペンタノンのアセトン中攪拌溶液を無水炭酸カリウムおよび臭化アリルで処理し、5時間還流させた。混合物を冷却し、セライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留油状物をメタノールに溶解させ、6NHClで処理し、40時間還流させた。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して大部分のメタノールを除去し、水で希釈した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、75mL量まで緩やかに減圧濃縮した。この溶液をシリカゲルカラム上に載せ、ジクロロメタンで溶離して、2アリルシクロペンタノンを無色油状物として得た。工程22アリル5シクロペンタノン窒素下で、2アリルシクロペンタノンの無水テトラヒドロフラン溶液を70°Cに冷却し、ポット温度を55°C未満に保持する速度で1Nリチウムビスアミドテトラヒドロフランで処理した。添加が完了した時点で、混合物を60~70°Cでさらに1時間攪拌した。第2のフェニルセレニルクロリドの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を60~70°Cで30分間攪拌した後、0°Cに昇温させた。該溶液を酢酸エチルおよび5クエン酸水溶液の急速攪拌混合物に加えることで反応液を反応停止させ、有機層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、21ヘプタンジクロロメタン、次に11ヘプタンジクロロメタンで溶離して2アリル5シクロペンタノンを淡黄色油状物として得た。工程35アリルシクロペンタ2エノン吹きこぼれ封じを備えた1L丸底フラスコ中の2アリル5シクロペンタノン異性体混合物のジクロロメタン中攪拌氷冷溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で、次に30過酸化水素水溶液を滴下して処理し、ゆっくりと慎重に室温に昇温させた。約20°Cで激しい発熱が始まり、氷浴を再適用した。混合物を室温に冷却し、1時間攪拌し、溶液を水で洗浄し、10チオ硫酸ナトリウム五水和物水溶液で10分間攪拌し、分離した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、30mL量に濃縮した。溶液をシリカゲルカラムに加え、ジクロロメタンで溶離して、5アリルシクロペンタ2エノンを非常に淡黄色の油状物として得た。工程4tertブチル3アリル4オキソシクロペンチルカルバメート窒素下で5アリルシクロペンタ2エノン、カルバミン酸tブチルおよびテトラnブチルアンモニウムブロミドの無水ジクロロメタン中攪拌溶液を氷浴中で冷却し、三フッ化ホウ素エーテラートを滴下して処理した。反応混合物を室温に加温し、18時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下した後、混合物を15分間攪拌し、分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムに加え、最初に8515ヘプタン酢酸エチルで溶離して回収出発原料を得て、次に41ヘプタン酢酸エチルで溶離してカルバミン酸tブチルと表題化合物との混合物を得た。この混合物をヘプタン中で昇温させ、濾過して大部分のカルバミン酸tブチルを除去し、次に濾液をシリカゲルカラムに加え、631ヘプタンジクロロメタン酢酸エチルで溶離してtertブチル3アリル4オキソシクロペンチルカルバメート117gを淡琥珀色固体として得た。工程5tertブチル3アセトアミド4アリル3シクロペンチルカルバメート窒素下でtertブチル3アリル4オキソシクロペンチルカルバメート異性体混合物および酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中混合物をtブチルイソニトリルで処理し、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させた。溶液を水で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルカラムに加えた。これをヘプタン中50、65、70および75酢酸エチルで連続的に溶離してtertブチル3アセトアミド4アリル3シクロペンチルカルバメートを白色固体として得た。工程6tertブチル3アセトアミド34プロピルシクロペンチルカルバメート窒素下でtertブチル3アセトアミド4アリル3シクロペンチルカルバメート異性体混合物の無水ジクロロメタン中攪拌溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体およびDiphosで処理し、冷却した。30分間攪拌後、ピナコールボランをシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜昇温させた。水を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留固体をアセトニトリルから数回再結晶させてtertブチル3アセトアミド34プロピルシクロペンチルカルバメートを得て、濃縮母液をシリカゲル上でクロマトグラフィーに供し、アセトニトリルから数回再結晶させてさらなる表題化合物を得た。全収量は白色固体として052gであった。工程714ジアミノ2シクロペンタンカルボン酸耐圧瓶中のtertブチル3アセトアミド34プロピルシクロペンチルカルバメートの211濃HCl氷酢酸水溶液を60°Cで2時間攪拌した後、蓋をし、130°Cで18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX550AOH樹脂で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1NHClで4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水15~20mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1NHClで3回処理し、濃縮し、水で3回処理し、濃縮した後、水に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物を白色泡状物として得た。実施例621アミノ42シクロペンタンカルボン酸の調製工程1ベンジル3アリル4オキソシクロペンチルカルバメート5シクロペンタ2エノンのジクロロメタン溶液をカルバミン酸ベンジルおよび三硝酸ビスマス五水和物で処理し、18時間急速に攪拌した後、ジクロロメタンで希釈した。混合物をセライトを通じて濾過し、濾液をシリカゲルカラムに直接加えた。32石油エーテルジクロロメタンで最初に溶離して回収出発原料を得た後、41ヘプタン酢酸エチルで溶離して表題化合物を淡黄色油状物として得た。工程2ベンジル3アセトアミド4アリル3シクロペンチルカルバメート窒素下でベンジル3アリル4オキソシクロペンチルカルバメート異性体混合物および酢酸アンモニウムの222トリフルオロエタノール中攪拌混合物をtブチルイソニトリルで処理し、室温で3日間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムに加えた。60、70および80酢酸エチルヘプタンでの連続的溶離によって表題化合物を望まれない異性体と共に得た。最小限のアセトニトリルエーテルからの再結晶によって表題化合物を白色固体として得た。工程3ベンジル3アセトアミド34プロピルシクロペンチルカルバメート窒素下でベンジル3アセトアミド4アリル3シクロペンチルカルバメートの無水ジクロロメタン中攪拌溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体およびDiphosで処理し、冷却した。30分間攪拌後、ピナコールボランをシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜昇温させた。水を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を最小限のジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、21酢酸エチルヘプタンで溶離して表題化合物を白色固体として得た。工程41アセトアミド4アミノNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミド窒素下でベンジル3アセトアミド34プロピルシクロペンチルカルバメートの41酢酸エチルメタノール中攪拌溶液を20Pd2Cで処理し、水素で掃流し、バルーン下で18時間攪拌した。混合物を窒素で掃流し、セライトパッドを通じて慎重に濾過し、濾液を減圧濃縮して表題化合物0409gを白色固体として得た。工程51アミノ42シクロペンタンカルボン酸ベンズアルデヒドのメタノール中攪拌溶液を1アセトアミド4アミノNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミドで処理し、50°Cで1時間攪拌した後、氷浴上で冷却した。水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を3°Cで1時間攪拌し、室温に昇温させ、30分間攪拌し、水で反応停止させた。耐圧瓶中の粗生成物を211濃HCl氷酢酸水に溶解させ、60°Cで2時間攪拌した後、蓋をし、130°Cで18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX550AOH樹脂で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1NHClで4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水15~20mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1NHClで3回処理し、濃縮し、水で3回処理し、濃縮した後、水に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物を白色泡状物として得た。実施例631アミノ24シクロペンタンカルボン酸の調製1アセトアミド4アミノNtertブチル2プロピルシクロペンタンカルボキサミドおよび37ホルムアルデヒド水溶液の12ジクロロエタン中攪拌混合物をトリエチルアミン、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、室温で2日間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。耐圧瓶中の粗生成物を211濃HCl氷酢酸水に溶解させ、60°Cで2時間攪拌した後、蓋をし、130°Cで18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX550AOH樹脂で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1NHClで4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水15~20mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1NHClで3回処理し、濃縮し、水で3回処理し、濃縮した後、水に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物を白色泡状物として得た。実施例641アミノ42シクロペンタンカルボン酸の調製工程12アリル4シクロペンタノン窒素下で5シクロペンタ2エノンのニトロメタン中攪拌溶液をDOWEX550AOH樹脂で処理し、60°Cに2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、最小限のジクロロメタンに再溶解させ、シリカゲルカラムに加え、ジクロロメタンで溶離して表題化合物を無色油状物として得た。工程21アセトアミド2アリルNtertブチル4シクロペンタンカルボキサミド、異性体AおよびB窒素下で2アリル4シクロペンタノン異性体混合物の222トリフルオロエタノール中攪拌溶液を酢酸アンモニウムおよびtブチルイソニトリルで処理し、室温で2日間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラムに直接加え、73ジクロロメタン酢酸エチルで溶離して、最初にsyn相対配置にあるアセトアミノおよびアリル置換基を有する2つの異性体を得た後、異性体Aを白色固体として、次に異性体Bを白色固体として得た。異性体Aについて工程31アセトアミドNtertブチル42プロピルシクロペンタンカルボキサミド窒素下で1アセトアミド2アリルNtertブチル4シクロペンタンカルボキサミド異性体Aの無水ジクロロメタン中攪拌溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体およびDiphosで処理し、冷却した。30分間攪拌後、ピナコールボランをシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜昇温させた。水を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。アセトニトリルからの再結晶によって表題化合物0170gを白色固体として得た。工程41アミノ42シクロペンタンカルボン酸窒素下で1アセトアミドNtertブチル42プロピルシクロペンタンカルボキサミド異性体Aのエタノールおよびテトラヒドロフラン中攪拌溶液をラネーニッケルで処理し、水素で掃流し、バルーン下で20時間攪拌した。フラスコを窒素で掃流し、混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。耐圧瓶中の粗生成物を211濃HCl氷酢酸水に溶解させ、60°Cで2時間攪拌した後、蓋をし、130°Cで18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX550AOH樹脂で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1NHClで4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水15~20mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1NHClで3回処理し、濃縮し、水で3回処理し、濃縮した後、水に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物を白色泡状物として得た。実施例651アミノ42シクロペンタンカルボン酸の調製ヒドロホウ素化工程に異性体Bを使用した以外は実施例64と類似の様式で1アミノ42シクロペンタンカルボン酸を調製した。実施例661アミノ42シクロペンタンカルボン酸の調製工程12アセトニトリル窒素下でトリメチルシリルアセトニトリルの無水テトラヒドロフラン中冷却溶液をシリンジ経由の23Nnブチルリチウムヘキサンの滴下によって処理し、30分間攪拌した後、DMPUで処理した。70°Cでさらに30分後、5シクロペンタ2エノンの無水テトラヒドロフラン溶液を滴下し、温度を70°Cに30分間維持し、35°Cにゆっくりと昇温させ、混合物を5クエン酸水溶液で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、フッ化カリウムの水溶液で処理し、1時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、水で希釈し、水性混合物をで抽出した。一緒にした有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留油状物を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、塩化メチレンで溶離して、3シアノメチル5シクロペンタノン異性体混合物164g67を淡黄色油状物として得た。工程22アセトニトリル窒素下で2アセトニトリル異性体混合物の無水トルエン中攪拌溶液をエチレングリコールおよびトルエンスルホン酸水和物で処理し、DeanStarkトラップ下で8時間還流させ、減圧濃縮し、残渣をエーテルに溶解させた。有機溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残留油状物を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラム上に載せ、30酢酸エチルヘプタンで溶離して、3シアノメチル5シクロペンタノンのエチレングリコールとのケタール0875gを淡黄色油状物として得た。工程3tertブチル2エチルカルバメートエチレングリコールを伴う2アセトニトリルの無水テトラヒドロフラン中の氷冷攪拌溶液をシリンジ経由で2N水素化アルミニウムリチウムテトラヒドロフランで処理し、4時間還流させた。混合物を氷浴上で冷却し、水、15水酸化ナトリウム水溶液および水で連続的かつ慎重に処理し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留油状物を塩化メチレンに溶解させ、二炭酸ジtブチルで処理し、3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣を51アセトン水に溶解させ、モンモリロナイトK10クレーで処理し、6時間還流させ、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、水溶液を塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機溶液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルカラムに加え、5酢酸エチル塩化メチレンで溶離して表題化合物051gを無色油状物として得た。工程4tertブチル23アセトアミド4アリル3シクロペンチルエチルカルバメート窒素下でtertブチル2エチルカルバメート異性体混合物の222トリフルオロエタノール中攪拌溶液を酢酸アンモニウムおよびtブチルイソニトリルで処理し、室温で3日間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、シリカゲルカラムに直接加え、11酢酸エチルヘプタン、次に21酢酸エチルヘプタンで溶離してtertブチル23アセトアミド4アリル3シクロペンチルエチルカルバメートを白色固体として得た。工程5tertブチル23アセトアミド34プロピルシクロペンチルエチルカルバメート窒素下でtertブチル23アセトアミド4アリル3シクロペンチルエチルカルバメートの無水塩化メチレン中攪拌溶液をクロロ15シクロオクタジエンイリジウム二量体およびDiphosで処理し、冷却した。30分間攪拌後、ピナコールボランをシリンジ経由で滴下し、ポット温度を氷浴温度に昇温させ、徐々に室温に終夜昇温させた。水を加え、混合物を20分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮した。アセトニトリルからの再結晶によって表題化合物0136gを白色固体として得た。濃縮母液のシリカゲルクロマトグラフィーによって表題化合物をさらに0102g得た。全収量は0238gであった。工程61アミノ42シクロペンタンカルボン酸耐圧瓶中のtertブチル23アセトアミド34プロピルシクロペンチルエチルカルバメートを211濃HCl氷酢酸水に溶解させ、60°Cで2時間攪拌した後、蓋をし、130°Cで18時間攪拌し、室温に冷却し、蓋を外した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去し、次に水に溶解させ、メタノールですすいでおいたDOWEX550AOH樹脂で処理した。混合物を40分間攪拌した後、濾過し、樹脂を水、メタノール、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで連続的に洗浄した。樹脂を1NHClで4回攪拌し、濾過し、一緒にした濾液を減圧濃縮した。残渣を水で処理し、3回濃縮して過剰のHClを除去した後、水15~20mLに溶解させた。HPLCによる精製後、適切な画分を減圧濃縮し、1NHClで3回処理し、濃縮し、水で3回処理し、濃縮した後、水に溶解させ、凍結させ、終夜凍結乾燥させて表題化合物を白色泡状物として得た。方法および使用本発明の化合物は、アルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはこれらの酵素の組み合わせの発現または活性を阻害するために有用である。アルギナーゼファミリーの酵素は、シグナル伝達分子一酸化窒素の前駆体であるLアルギニンの生理的レベルを制御する上で、ならびに、重要な生理的シグナルトランスデューサーである特定のポリアミンのレベルを制御する上で、重要な役割を果たす。より具体的には、本発明は、細胞中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせを阻害するための方法および使用であって、細胞と本明細書に記載の式Iもしくは式IIの化合物の少なくとも1つまたはその組成物とを接触させる段階を含む方法および使用を提供する。いくつかの態様では、本発明は対象中のアルギナーゼI、アルギナーゼIIまたはその組み合わせの発現または活性に関連する疾患または状態の処置または予防のための方法を提供する。例えば、疾患または状態は、心疾患、心疾患、高血圧症、性障害、胃障害、自己免疫障害、寄生虫感染症、肺障害、平滑筋弛緩障害および溶血性障害からなる群より選択される。より具体的には、高血圧症としては全身性高血圧症、肺動脈性肺高血圧症および高地肺動脈性肺高血圧症が挙げられる。例示的な性障害としては、ペロニー病および勃起不全からなる群より選択される疾患または状態がある。一態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、化学物質誘発性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患からなる群より選択される肺障害を処置するために好適である。本発明の化合物は、胃腸運動障害、胃がん、肝血流量減少障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および胃潰瘍からなる群より選択される疾患または状態などの胃腸障害を処置するためにも有用である。臓器の輸送は、虚血再灌流傷害、例えば肝IR、腎IRおよび心筋IRの危険性を増大させる。本発明の式Iまたは式IIの化合物は、臓器輸送の間に臓器を保護する上で有用である。別の態様では、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、発作性夜間血色素尿症、鎌状赤血球症、地中海貧血症、遺伝性球状赤血球症および口唇状赤血球症、微小血管症性溶血性貧血、ピルビン酸キナーゼ欠乏症、ABO不適合輸血反応、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、重症特発性自己免疫性溶血性貧血、感染誘発性貧血、心肺バイパス、機械的心臓弁誘発性貧血、ならびに化学物質誘発性貧血からなる群より選択される溶血性障害を処置するために使用される。さらに、本明細書に記載の化合物はマラリアの処置に有用である。本発明の化合物は、脳脊髄炎、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群1、自己免疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、全身硬直症候群、1型糖尿病および強直性脊椎炎からなる群より選択される自己免疫疾患の処置に有用である。別の態様では、式Iまたは式IIの化合物は、免疫応答、骨髄由来サプレッサー細胞媒介性T細胞機能不全などのT細胞機能不全、ヒト免疫不全ウイルス、および自己免疫性脳脊髄炎からなる群より選択される免疫障害を処置するために有用である。本明細書に記載の化合物がそれに対する候補治療薬である他の例示的疾患状態としては、アフリカ睡眠病、シャーガス病、平滑筋弛緩障害、例えば、胃腸平滑筋障害、肛門括約筋平滑筋障害、食道括約筋障害、海綿体障害、オディ括約筋障害、動脈平滑筋障害、心平滑筋障害、肺平滑筋障害、腎平滑筋障害、子宮平滑筋障害、膣平滑筋障害、子宮頸部平滑筋障害、胎盤平滑筋障害および眼平滑筋障害からなる群より選択される平滑筋障害がある。特定のがん患者におけるアルギナーゼレベルの増大は、特定のがん、例えば腎細胞がん、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、皮膚がん、肺がん、卵巣がん、胃がんの処置における本発明のアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。有利には、本発明の化合物は、関節炎、心筋梗塞および粥状動脈硬化、腎疾患、喘息、炎症、乾癬、リーシュマニア症、鎌状赤血球症、神経変性疾患、感染性および非感染性創傷治癒などの創傷治癒、B型肝炎ウイルス、ピロリ菌感染症、嚢胞性線維症などの線維症、カンジダ症、歯周病、ケロイド、アデノイド口蓋扁桃疾患、脳血管攣縮、ならびにグッドパスチャー症候群からなる群より選択される状態または障害を処置する上で特に有用である。疾患および状態のより具体的な説明は以下の通りである。勃起不全若年マウス対高齢マウスで陰茎中のアルギナーゼ活性に差があるという観察は、アルギナーゼが勃起不全に役割を果たし得るという結論を導いた。この文脈において、ChampionらおよびBiochemandBiophysResearchCommunications28392327は、高齢マウスにおけるmRNA発現レベルおよびアルギナーゼタンパク質の増大を構成的活性型NOSの活性の減少と共に観察した。一酸化窒素は、陰茎勃起を可能にする海綿体中での平滑筋弛緩を導く非アドレナリン性非コリン性神経伝達に関係している。したがって、多くの場合、勃起不全は、陰茎組織の一酸化窒素レベルを上昇させることで処置することができる。組織の一酸化窒素レベルのそのような上昇は、高齢対象の陰茎組織中のアルギナーゼ活性を阻害することで実現することができる。言い換えれば、アルギナーゼは、細胞中のNOSが利用可能な遊離Lアルギニンのプールを枯渇させることで一酸化窒素レベルの低下および勃起不全を生じさせると仮定されている。ChristiansonらのAccChemRes38191201、およびNatureStructuralBiol610431047を参照。したがって、アルギナーゼ阻害剤は勃起不全の処置において役割を果たし得る。ChristiansonetalBiochemistry42844551は、女性の性的興奮におけるARGIIの役割を、男性の性機能におけるその役割に加えて提起した。しかし、ARGIIの阻害が興奮を促進する根源的機序は、男性の興奮を促進するためのそれと同一であるようである。すなわち、ARGIIの阻害は、NOSの基質として利用可能な遊離Lアルギニンのレベルを増大させる。これは、陰核海綿体中のNOレベルの上昇を引き起こし、それにより性的興奮の増強を導く。肺高血圧症Xuらは、アルギニン代謝の改変が肺高血圧症の発病に関与していると主張している。この主張は、アルギナーゼII発現およびアルギナーゼ活性が、クラスI肺高血圧症を有する患者の肺外植片に由来する肺動脈内皮細胞中で著しく上昇しているという発見に部分的に基づく。さらに、二次性肺高血圧症が、地中海貧血症および鎌状赤血球症などの溶血性貧血に罹患する患者における主な死因および病因の1つであると明らかになっている。二次性肺高血圧症の根本的原因は、一酸化窒素合成に必要である遊離アルギニンのプールを減少させる溶血後のアルギナーゼの放出による一酸化窒素バイオアベイラビリティの低下である。したがって、アルギナーゼ活性の阻害は、肺高血圧症を処置するための潜在的治療手段を提供し得る。高血圧症XuWetalFASEB20041417468は、血圧制御におけるアルギナーゼIIの基礎的役割を主張した。この文脈では、高血圧動物において、高血管アルギナーゼレベルは血管一酸化窒素の同時の減少に相関している。例えば、遺伝的に高血圧症に罹患しているラットにおいて、アルギナーゼ活性の上方制御は血圧上昇よりも先に起こるが、降圧薬ヒドララジンの投与によって血圧は低下し、血管アルギナーゼの発現レベルは減少し、アルギナーゼ活性と血圧との間の強い相関が示された。自然発症的に高血圧の動物において、公知のアルギナーゼ阻害剤NωヒドロキシnorLアルギニンの同様の投与によって、血圧が低下し、血流量および血圧に対する抵抗血管の血管応答が改善され、これにより、高血圧症を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤が注目された。また、アルギナーゼは、細胞一酸化窒素レベルを低下させることで皮膚反射高血圧症において役割を果たす。一酸化窒素は血管拡張を引き起こし、一酸化窒素レベルは通常、生理学的に許容されるレベルに血圧を維持するように上昇または低下する。Kennyら863872は、高血圧対象における反射血管拡張がアルギナーゼ阻害を減弱させ得るものであり、これにより高血圧症の処置のためのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆されると仮定した。喘息アルギナーゼ活性は、喘息における気道過敏にも関連している。例えば、ヒト喘息対象、ならびに急性および慢性喘息に罹患するマウスにおいてアルギナーゼIは上方制御され、一方、アルギナーゼIIおよびNOSアイソフォームのレベルは不変のままである。さらに、マウス慢性モデルにおける中枢気道のメタコリン誘発応答性は、アルギナーゼ阻害剤SLシステインの投与時に減弱された。慢性喘息を有するヒトおよびマウスにおけるARGIの発現プロファイル間の類似性は、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物が、喘息を処置するための候補治療薬であることを示している。他のエビデンス、例えば喘息を有するマウスにおけるアルギナーゼIおよびIIを含むカチオン性アミノ酸の代謝に関連する遺伝子の上方制御によって、喘息肺組織中のアルギナーゼ活性の増大と疾患進行との間の相関がさらに明らかになるおよびMeursらExpertOpinInvestigDrugs141012211231。さらに、正常対象に比べて、喘息対象の血漿中のすべてのアミノ酸のレベルは低いが、血漿中のアルギニンのレベルは著しく低い。したがって、喘息対象からの血漿中のアルギナーゼ活性は著しく増大しており、アルギナーゼ活性のレベルの上昇は、喘息対象における気道過敏を促進する原因である一酸化窒素欠乏を作り出す血漿アルギニンのバイオアベイラビリティの低下に寄与し得る。炎症アルギナーゼ活性は自己免疫性炎症にも関連している。著者らは、実験的自己免疫性脳脊髄炎を経験した動物からのマウス脊椎細胞中のARGI遺伝子の発現レベルの上方制御を同定した。しかし、アルギナーゼ阻害剤アミノ6ボロノヘキサン酸の投与によって、対照動物よりもはるかに軽度の形態のEAEを発症する動物が生じた。これらの結果は、自己免疫性脳脊髄炎を処置するためのアルギナーゼ阻害剤の治療的役割を示唆している。さらに、Horowitzらは、血管病態生理におけるアルギナーゼ酵素の役割を示唆している。例えば、これらの著者は、過敏性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎に罹患する患者における慢性炎症性腸血管中の一酸化窒素産生の損失を示している。一酸化窒素産生の損失は、アルギニンレベルを減少させることで一酸化窒素シンターゼが一酸化窒素を合成することを妨げる、アルギナーゼの発現および活性の上方制御に相関していた。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。虚血再灌流また、アルギナーゼ阻害が虚血再灌流の間に心保護的役割を果たすと示唆されている。より具体的には、アルギナーゼの阻害は、NOS活性および結果としての一酸化窒素のバイオアベイラビリティに依存し得る機構によって、心筋梗塞に対して保護する。心筋梗塞および粥状動脈硬化アルギナーゼI多型は、心筋梗塞に関連していると共に、粥状動脈硬化および他の冠動脈疾患の信頼できる指標であると考えられる頸動脈内中膜複合体厚を発達させる危険性の増大に関連している。アルギナーゼ活性の増大によって、粥状動脈硬化巣の基質成分および細胞成分の形成を促進することに生化学的に関与するオルニチンのレベルが上昇する。前掲論文。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬として役立ち得る。Berkowitzらは、粥腫および粥状動脈硬化の形成におけるARGIIの役割を示唆した。粥腫形成に伴うLDLPの酸化は、内皮細胞中でアルギナーゼ活性を増大させ、一酸化窒素レベルを低下させる。特に、ARGIIレベルは粥状動脈硬化マウスにおいて上昇しており、これは粥状動脈硬化を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割を示している。さらに、Mingらによる研究は、内皮細胞一酸化窒素機能不全よりもむしろアルギナーゼの上方制御が、粥状動脈硬化を含む心血管障害において重要な役割を果たすことを示している。アルギナーゼが心血管疾患に関与していることは、ARGIおよびARGII活性が心筋細胞中で上方制御され、これによりNOS活性および心筋収縮性が負の影響を受けるという観察によってさらに裏付けられているを参照。免疫応答また、アルギニン一酸化窒素経路は、例えば臓器移植後の免疫応答において役割を果たし得る。例えば、同所性の肝移植片の再灌流が、移植片中のアルギナーゼ活性の上方制御によるオルニチンレベルの著しい増大を引き起こすと仮定された。移植片中の加水分解性およびタンパク分解性酵素のレベルの上昇によって、移植された臓器にとって比較的好ましくない結果が生じ得る。したがって、アルギナーゼ酵素を阻害することは、移植の結果を改善するための代替的治療手段を提示し得る。乾癬アルギナーゼは、乾癬の発病において役割を果たすと示唆されている。例えば、ARGIは過剰増殖性乾癬において高度に発現しており、実際、DBruchGerharzetalAmericanJournalofPathology162203211が仮定するように、共通の基質Lアルギニンをめぐって競合することで、細胞増殖阻害剤である一酸化窒素の下方制御の原因となる。AbeyakirthiらおよびBerkowitzらによる比較的最近の研究は、乾癬ケラチノサイト中の低一酸化窒素レベルの発見を裏付けている。Abeyakirthiらは、乾癬ケラチノサイトが不十分に分化され、過剰増殖性であることを発見した。不十分な分化は、NOSの不十分な発現を理由とするのではなくむしろ基質LアルギニンをめぐってNOSと競合するアルギナーゼの過剰発現を理由とする、低一酸化窒素レベルにより生じると仮定された。したがって、アルギナーゼの阻害は乾癬の治療的軽減を与え得る。創傷治癒正常な生理的条件下で、一酸化窒素は創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たす。例えば、Hulstらは、創傷治癒におけるARGIおよびARGIIの役割を研究した。傷害の直後に、治癒に重要である血管新生および細胞増殖を促進するために組織一酸化窒素レベルを上昇させることが望ましい。したがって、アルギナーゼ阻害剤は、組織一酸化窒素レベルを上昇させることから、創傷を処置するための治療薬として使用され得る。創傷を処置するための候補治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の使用に対するさらなる裏付けはSouthらが示し、Southらは皮膚びらんおよび疱疹などの慢性創傷におけるアルギナーゼIの5倍の増大を発見した。嚢胞性線維症嚢胞性線維症は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子遺伝子の変異により引き起こされる多システム障害である。CFの一般的な症状は、持続性肺感染症、呼吸困難、膵機能不全、および汗中の塩化物イオンレベルの上昇である。CFは未処置の場合に致死的であることがあり、粘液蓄積および粘液線毛クリアランス減少により生じる肺疾患が主な病因および死因である。嚢胞性線維症を有する患者が、血漿および痰のアルギナーゼ活性の増大を、これに伴う血漿lアルギニンレベルの減少と共に示すと断定されている15231528。しかし、アルギナーゼ活性の増大は、嚢胞性線維症に罹患する患者において気道閉塞による肺機能の減少を引き起こし得る生理的一酸化窒素レベルの低下を生じさせる。MMhannaetalAmJRespirCellMolBiol241621626が主張するように、CFのマウスモデルの気道中の平滑筋弛緩の電界誘発性刺激の低下、ならびにlアルギニンおよびNOの投与によって、この効果は逆転した。Graesmannらは、肺機能とCF患者の痰中の発散NOおよびNO代謝産物濃度との間に正の相関が存在することを発見した。まとめると、これらの結果は、CFにおけるアルギナーゼ活性の増大が、NOSによるlアルギニンの利用可能性を制限することでCFにおけるNO欠乏および肺閉塞に寄与することを示す。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、嚢胞性線維症を処置するための候補治療薬である。臓器保護本発明の化合物の別の治療用途は、ドナーから臓器がレシピエントに移植される部位までの輸送の間に臓器を保護することである。ある期間の温虚血および冷虚血への移植臓器の曝露による虚血再灌流傷害は、移植手術を経験する患者においてしばしば観察される。虚血再灌流傷害、ならびにこれに伴う原発性移植片機能不全およびまたは急性もしくは慢性拒絶反応は、LアルギニンNO経路の細胞活性の改変によって生じる。身体からの臓器除去の最初の24時間以内にアルギナーゼ1およびアルギナーゼ2がアポトーシス内皮細胞および腎細胞から放出されると主張された。放出されたアルギナーゼに対抗するために、Lアルギニンを保存媒体に加える。イヌ腎移植による結果は、Lアルギニンを加えることで、虚血の発生率および重症度が減少し、移植後1時間でのMDAレベルの低下が生じ、最初の72時間でBUNおよび血清クレアチニンレベルが低下したことを示している。Erkasap2000を参照。同様の結果が、Lアルギニンを補充したUniversityofWisconsin溶液中に肺を保存した場合の24時間にわたるイヌ肺移植片について観察された。Yenらは、Lアルギニンを保存媒体に加えることによって、Lアルギニンを含有しない媒体中に保存された対照に比べて肺内皮細胞保護が増大し、虚血の発生率が低下したことを観察した。Kochらは、LアルギニンおよびNαアセチルヒスチジンを有するHTK溶液中に心臓を保存した場合に、移植後のラットの心筋における心筋収縮性および心筋弛緩が改善されたと述べた。したがって、アルギナーゼ阻害剤を加えることは、保存媒体の臓器保護効果を相乗的に増大させることにより虚血再灌流傷害を予防しかつまたはその発生率および危険性を減少させるための候補治療薬であり得る。移植に好適である利用可能な臓器の数が少ないこと、ならびに虚血の発症による臓器の損失および傷害を考慮すると、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、臓器輸送の間に虚血再灌流傷害の量を減少させることで臓器バイオアベイラビリティを増大させる臓器保存用の治療薬として使用され得る。リーシュマニア症リーシュマニア症は原虫により引き起こされ、皮膚リーシュマニア症および内臓リーシュマニア症として現れる。発病に必須である細胞ポリアミンの合成について寄生虫がアルギナーゼに依存することから、アルギナーゼは疾患進行において役割を果たすと仮定される。したがって、アルギナーゼの阻害は、細胞寄生虫負荷を減少させ、一酸化窒素レベルの増大を促進することで寄生虫クリアランスを増強する。LiewFYetalEurJImmunol212489、IniestaVetalParasiteImmunol24113118およびKaneMMetalJImmunol16611411147を参照。したがって、式Iまたは式IIの化合物を、リーシュマニア症を処置するための治療薬として使用することができる。骨髄由来サプレッサー細胞MDSCは、いくつかの経路、例えば、微小環境へのアルギナーゼ1放出を介したLアルギニン欠乏、MHC拘束性の抑制、T制御細胞の誘導およびIL10の産生を通じた免疫応答を制限する強力な免疫調節物質である。腫瘍発生は、末梢のMDSCと腫瘍内に浸潤したMDSCとの両方の数の増大を伴うと仮定される。Almand2001JImmunolおよびGabrilovich2004NatRevImmunolを参照。ゲムシタビンおよび5フルオロウラシルなどの既成の化学療法薬による腫瘍保持マウスの処置によって、MDSC免疫抑制がなくなり、腫瘍成長が遅延される。Le2009IntImmunopharmacolおよびVincent2010CancerResをそれぞれ参照。さらに、アルギナーゼ1の阻害は、MDSC機能を減少させることで抗腫瘍免疫を増強した。したがって、本発明の化合物などのアルギナーゼ阻害剤は、腫瘍成長を減少または遅延させるものであり、がんの処置において既存の抗がん剤と併用可能である。ヘリコバクターピロリヘリコバクターピロリは、ヒト胃粘膜にコロニー形成するグラム陰性菌である。細菌コロニー形成は、急性または慢性胃炎を導くことがあり、消化性潰瘍疾患および胃がんに高度に関連している。ピロリ菌およびマクロファージの共培養液にLアルギニンを加えることでピロリ菌の一酸化窒素媒介性死滅が増大したという観察は、一酸化窒素合成に必要な遊離アルギニンをめぐって細菌アルギナーゼがマクロファージアルギナーゼと競合するという仮説を裏付けている。Gobert2001を参照。Lアルギニンは、T細胞活性化、および感染細胞からの細菌の速やかなクリアランスに必要である。遊離Lアルギニンのプールをインビボで枯渇させることで、ピロリ菌は、T細胞上でのアルギニン誘発CD3ζ発現を減少させ、T細胞の活性化および増殖を妨げる。Zabaleta2004を参照。しかし、公知の阻害剤NOHAを使用する細菌アルギナーゼの阻害によって、T細胞上でのCD3発現が回復され、マクロファージによるNOの産生が増強され、したがって、感染細胞からの細菌のマクロファージ媒介性クリアランスが促進された。Chaturvedi2007を参照。さらに、Lewisらはピロリ菌感染症におけるアルギナーゼIIの役割を示唆している。例えば、これらの著者は、ピロリ菌抽出物と共にインキュベートされたargII一次マクロファージがNO産生の増強、およびこれに対応して細菌細胞のNO媒介性死滅の増大を示したことを示している。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、血管病態生理を処置するための候補治療薬であり得る。したがって、アルギナーゼ活性阻害剤は、ピロリ菌感染症を処置するための、ならびに胃潰瘍、消化性潰瘍およびがんを処置するための、候補治療薬であり得る。鎌状赤血球症鎌状赤血球症、または鎌状赤血球貧血、または小鎌状赤血球は、異常で強固な鎌の形状をとる赤血球を特徴とする遺伝的血液障害である。鎌状であることで、細胞の可動性は減少し、合併症の危険性は増大する。循環中の反応性酸素種の濃度の増大によって、血液細胞の付着およびNOの消費が引き起こされ、これによって不十分な血管拡張または血管が血管拡張をすることの不可能性が生じる。SCDにおける血管拡張をすることの不可能性と血液細胞の付着の増大とによって、血管閉塞性発作および疼痛が生じる。低血漿Lアルギニンレベルは、SCDを有する患者において通常検出される。これらの著者によれば、SCDに罹患する患者における赤血球の溶解によって、アルギナーゼの放出および引き続く生理的Lアルギニンレベルの低下が引き起こされる。この一連の生物学的事象によって、血管拡張において役割を果たすシグナル伝達分子である一酸化窒素の生理的濃度が低下する。他の生物学的事象もNOのバイオアベイラビリティを制限する。これらとしては例えば、一酸化窒素シンターゼの脱共役、および引き続く生理的NOレベルの減少、ならびに、スーパーオキシド反応性酸素種とNOとを反応させることで後者をONOOとして捕捉することが挙げられる。これらの観察に基づいて、本発明者らは、アルギナーゼ阻害剤、特にアルギナーゼI阻害剤を、鎌状赤血球症を有する患者用の候補治療薬であると主張する。上述のように、SCDは低い生理的レベルのLアルギニンによるeNOSの脱共役を引き起こす。しかし、血液循環中に存在するアルギナーゼの阻害は、内皮細胞一酸化窒素シンターゼの基質であるLアルギニンの生理的レベルを増大させることでこの問題に対処し得る。重要なことに、本発明者らは、この一連の事象が内皮細胞機能を増強し、SCDに関連する血管収縮を軽減すると主張する。ヒト免疫不全ウイルスHIVは、CD4ヘルパーT細胞に感染するウイルスにより引き起こされるものであり、感染した個人を日和見感染症に罹患させる重症のリンパ球減少症を引き起こす。HIV感染症に対抗するために抗レトロウイルス治療が広範に使用されているが、抗レトロウイルス薬の広範な使用によってHIVの耐性株が発生している。HIVに罹患する患者におけるアルギナーゼ活性とHIV疾患の重症度との間には相関が存在する。すなわち、HIV患者において、アルギナーゼ活性の増大はウイルス力価の増大に相関している。これらの患者は血清アルギニンレベルの減少およびCD4CD8細胞レベルの減少も示す。まとめると、これらの観察は、式Iまたは式IIの化合物などのアルギナーゼ阻害剤の、HIV感染症の処置における候補治療薬としての役割を示唆している。慢性B型肝炎ウイルス慢性B型肝炎感染症は、感染体液との接触により伝染するウイルス性疾患である。慢性HBV感染症は、肝炎および黄疸を特徴としており、未処置のままの場合は肝硬変を引き起こすことがあり、肝硬変は進行して肝細胞がんを形成することがある。しかし、現在使用されている抗ウイルス薬は、慢性HBV感染症に対する低い有効性を示す。慢性HBV感染症を有する患者の血清および肝臓ホモジネートは、アルギニンレベルの減少およびアルギナーゼ活性の増大を示す。さらに、感染患者では、アルギナーゼ活性の増大は、IL2産生およびCD3z発現の減少を伴う細胞毒性Tリンパ球応答の低下に相関している。しかし、血清アルギニンを生理学的に許容されるレベルまで補充することでCD3zおよびIL2の発現が回復され、慢性HBV感染症の処置における潜在的治療薬としてのアルギナーゼ阻害剤の役割が示唆された。投与経路および投薬レジメンアルギナーゼ阻害と各種疾患および状態の治療とを関連づける豊富なエビデンスにもかかわらず、アルギナーゼ活性を阻害可能な化合物は限られた数しか知られていない。したがって、本発明は、上記でより一般的に記載のそのような疾患または状態に罹患する対象を処置する上で有用な化合物およびそれらの薬学的組成物を提供する。一つの態様では、処置を受ける対象は哺乳動物である。例えば、本明細書に記載の方法および使用は、ヒトにおける医学的使用に好適である。あるいは、本方法および使用は獣医学的文脈でも好適であり、対象としてはイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、および子ヒツジが挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物または組成物は上記のように調剤することができ、任意の数の方法での対象への治療有効量での投与に好適である。式Iまたは式IIの化合物の治療有効量は、使用される賦形剤の量および種類、剤形での有効成分の量および具体的種類、ならびに、化合物をそれによって患者に投与すべき経路に依存し得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、異性体もしくはプロドラッグを含む。式Iまたは式IIの化合物の典型的な投与量レベルは、一般に1日当たり、患者の体重1kg当たり約0001~約100mgの範囲であり、これを単一用量または複数用量で投与することができる。例示的な投与量は1日当たり約001~約25mgkg、または1日当たり約005~約10mgkgである。他の態様では、投与量レベルは1日当たり約001~約25mgkg、1日当たり約005~約10mgkg、または1日当たり約01~約5mgkgである。典型的には、用量は1日当たり約01mg~約2000mgの範囲であり、1日1回の単一用量として、あるいは1日を通じての分割用量として与えられ、場合によっては食物と共に摂取される。一態様では、一日量は、同等に分割された用量で1日2回投与される。一日量の範囲は1日当たり約5mg~約500mg、例えば1日当たり約10mg~約300mgであり得る。患者を管理する上で、治療をおそらくは約1mg~約25mgといった比較的低い用量で開始することができ、必要であれば、患者の全般的応答に応じて単回用量または分割した複数回用量のいずれかとして投与するように、1日当たり約200mg~1日当たり約2000mgまで増大させることができる。処置すべき疾患、および対象の状態に応じて、式Iまたは式IIの化合物を経口、非経口、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下、あるいは局所投与経路で投与することができる。化合物は、上記の慣行的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する、各投与経路に適した好適な単位剤形製剤で、単独でまたは一緒に調剤することができる。本発明はまた、有効成分が所定の期間にわたって放出されるデポー製剤での本発明の化合物の投与を想定する。アルギナーゼの阻害公表されたプロトコールに記載のエクスビボアッセイにより証明されたように、本発明の化合物はヒトアルギナーゼIおよびアルギナーゼIIを阻害する。以下の表2に示されるように、このアッセイは、アルギナーゼ活性を50減少させるために必要な阻害剤の濃度を規定した。アッセイプロトコール式Iまたは式IIの化合物によるアルギナーゼIおよびアルギナーゼIIの阻害を分光光度的に530nmで追跡する。キュベット中で、試験すべき化合物をその終濃度の50倍の初濃度でDMSOに溶解させた。130mMNaClを含有する01Mリン酸ナトリウム緩衝液を含み、卵白アルブミンが濃度1mgmlで加えられたアッセイ緩衝液90μl中で、ストック溶液10μlを希釈した。OVA1mgmlを含有する100mMリン酸ナトリウム緩衝液中でアルギナーゼIおよびIIの溶液を調製することで、終濃度100ngmlのアルギナーゼストック溶液を得た。96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに、酵素40μl、本発明の化合物10μlおよび酵素基質10μlを加えた。陽性対照として使用したウェルでは酵素およびその基質のみを加え、一方、陰性対照として使用したウェルは硫酸マンガンのみを含有した。マイクロタイタープレートを37°Cで60分間インキュベートした後、等しい割合の試薬AおよびBを組み合わせて得られる尿素試薬150μlをマイクロタイタープレートの各ウェルに加えることで反応を停止させる。尿素試薬は、試薬Aラウリルエーテルと試薬Bラウリルエーテル、130mMホウ酸とを組み合わせることで、使用直前に作製する。反応混合物を反応停止させた後、マイクロタイタープレートを室温でさらに10分間静置して発色させる。反応混合物の光学濃度を530nmで測定すること、および対照において観察される阻害パーセントに対してOD値を正規化することにより、アルギナーゼの阻害を計算する。次に、正規化ODを使用することで、正規化OD値を対数濃度に対してプロットすることおよび回帰分析を使用してIC50値を計算することにより用量反応曲線を作成する。以下の表2は式Iの化合物の効力を1~5のスケールで格付けし、すなわち、最も強力な化合物を1と指定し、最も強力ではない化合物を5と指定する。したがって、効力値1は、01nM~250nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値2は、251nM~1000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物を指し、効力値3を有する化合物は、1001nM~2000nMの範囲のIC50値を示し、2001nM~5000nMの範囲のIC50値を有する本発明の化合物は、効力値4が割り当てられ、5001nM超のIC50値を有する化合物は、効力値5が割り当てられる。表2例示的アルギナーゼ阻害剤a効力の順序101nM~250nM2251nM~1000nM31001nM~2000nM42001nM~5000nM55001nM超、nd未決定。動脈輪弛緩この実施例の目的は、本発明のアルギナーゼ阻害剤化合物が肺高血圧症を該疾患のエクスビボモデルにおいて処置する有効性を示すことを実証することにある。したがって、本発明のアルギナーゼ阻害剤を、マウスから得られる予め収縮した動脈組織のアセチルコリン誘導性弛緩を増強する上でのそれらの有効性について評価する。この試験では、マウスをランダムに2つの群に分ける。対照としておかれるマウスの第1の群、ならびに、心臓の肺動脈および肺静脈中の血圧の増大を誘導するために実験的に使用される薬剤であるモノクロタリンの溶液が注射されるマウスの第2の群である。両群のマウスを3~4週間ケージに入れてモノクロタリン処理群において肺高血圧症を確立する。この期間の終わりおよび屠殺前に、対照群およびモノクロタリン群のマウスを2つの部分群に分ける。安楽死後に、主肺動脈とその左枝および右枝とを各動物から切除し、洗浄し、生理学的に許容される溶液中に維持した後、弛緩試験にそれらを使用する。得られた動脈組織を最初にスライスして長さ約15~2mmの動脈輪切片を得る。次に個々の動物からの輪切片を200μmステンレスワイヤーで筋運動記録器の独立した室内に取り付ける。動脈輪切片をクレブス緩衝液に浸した後、各輪切片を所定の最適な受動張力に設定し、少なくとも1時間順化させた後、KClを使用して組織生存率を決定する。次に対照群およびモノクロタリン群内の2つの部分群のうち1つの部分群のマウスからの動脈組織をモル濃度100μMの適切なアルギナーゼ阻害剤と共に30分間インキュベートした後、筋収縮を引き起こすことが知られる薬剤であるフェニレフリンを加える。一方、対照群およびモノクロタリン群内の第2の部分群に属する動脈組織は、1μMフェニレフリン溶液に該組織を直接曝露することで収縮するように誘導される。予め収縮した動脈組織のアセチルコリン誘導性弛緩を増強する上での本発明のアルギナーゼ阻害剤の有効性を計算するために、筋運動記録器を使用して、対照群およびモノクロタリン群における本発明の化合物に曝露されたかまたは曝露されていない各組織切片の張力の変化を測定する。本発明の化合物に関して、動脈輪弛緩試験は、対照群に属するマウスでは、弛緩を誘導するアセチルコリンを加える前にアルギナーゼ阻害剤に曝露されたかまたは媒体に曝露された、予め収縮した動脈組織切片の弛緩の増大パーセントに差がないことを示す。対照的に、モノクロタリン群に属するマウスでは、フェニレフリンを使用して収縮を誘導する前に濃度100μMのアルギナーゼ阻害剤に動脈組織を曝露することで組織弛緩が約75増強される。収縮前に媒体に曝露されたモノクロタリン処理マウス由来の組織では、アセチルコリンを加えることで約40~45とより小さな弛緩の増大が引き起こされる。任意の特定の仮説に基づくものではないが、本発明者らは、本発明の化合物がアルギナーゼを阻害することでアルギニンの細胞内プールの増大を引き起こして、アルギニンが細胞一酸化窒素合成酵素の基質として利用可能になると考える。NOSはアルギニンを、一酸化窒素、および筋弛緩において役割を果たすと示唆される重要な生理学的シグナル伝達分子に変換する。したがって、本発明のアルギナーゼ阻害剤は、高血圧症および勃起不全などの疾患の処置用の治療薬として好適である。