aボツリヌス毒素、およびb組換え産生アルブミンを含有する医薬組成物。aA型ボツリヌス毒素、およびb組換え産生アルブミンを含有する請求項1に記載の医薬組成物。アセチルトリプトファネート並びにその塩および誘導体をも含有する請求項1または2に記載の医薬組成物。神経毒含有医薬組成物中に使用する安定剤である動物由来タンパク質またはドナーからプールされるアルブミンの適当な代替物が必要である。本発明はその必要性を満足し、医薬組成物中に存在するボツリヌス毒素を安定化し得る化合物による、医薬組成物中に存在するアルブミンの代替を提供する。該アルブミン代替化合物は、ヒト患者に注射する場合、免疫原性が低く、好ましくは無視し得るという特徴を有する。更に、好ましいアルブミン代替物は、医薬組成物の注射後、生体からのクリアランス速度が大きい。定義本発明において、下記単語または用語の定義は次の通りである。約とは、該当するアイテム、パラメータまたはタームが、そのアイテム、パラメータまたはタームの値よりも10高い値から10低い値までの範囲を包含することを意味する。アミノ酸はポリアミノ酸を包含する。多糖は、同じかまたは異なる2個を越える糖分子モノマーのポリマーを意味する。医薬組成物とは、活性成分が神経毒、例えばクロストリジウム神経毒である製剤を意味する。製剤とは、医薬組成物中に神経毒活性成分に加えて少なくとも1種の更なる成分が存在することを意味する。従って、医薬組成物は、ヒト患者に診断または処置のために投与するすなわち筋肉内注射または皮下注射によってのに適当な製剤である。医薬組成物は、凍結乾燥または減圧乾燥した状態のもの;凍結乾燥または減圧乾燥した医薬組成物を塩類液または水で再構成することによって形成した溶液;あるいは再構成を要しない溶液であり得る。神経毒活性成分は、血清型A、B、C1、D、E、FもしくはGのボツリヌス毒素または破傷風毒素それらはいずれもクロストリジウム属細菌が産生するの1種であり得る。処置用製剤とは、疾患または疾病、例えば末梢筋肉の活動亢進すなわち痙直によって特徴付けられる疾患または疾病を処置し、それにより軽減するために使用し得る製剤を意味する。安定化とは、凍結乾燥または減圧乾燥したボツリヌス毒素含有医薬組成物を約-2°Cまたはそれ以下で6箇月間ないし4年間貯蔵した後に塩類液または水で再構成する際、あるいは水溶液であるボツリヌス毒素含有医薬組成物を約2~8°Cで6箇月間ないし4年間貯蔵した後に、該再構成医薬組成物または水溶液医薬組成物中に存在するボツリヌス毒素の毒性が、医薬組成物中に組み合わされる前の生物学的活性ボツリヌス毒素の毒性の約20を越え、約100までであることを意味する。本発明の範囲に含まれる医薬組成物は、神経毒および多糖を含有し得る。多糖が神経毒を安定化する。本発明が開示する医薬組成物は、再構成時または注射時のpHが約5~7.3であり得る。多糖の二糖単位の平均分子量は好ましくは約345~2000Dである。多糖の二糖単位の平均分子量は、より好ましい態様においては約350~1000kD、最も好ましい態様においては約375~700Dである。更に、多糖は約70はアミロペクチンから成り得る。多糖自体の重量平均分子量は約20~2500kDである。好ましくは、多糖の二糖単位の実質的に全部が、エーテル結合したグルコピラノース分子を含む。多糖中に存在するグルコピラノース10個当たり、その平均約4~10個のヒドロキシル基が、エーテル結合によって、式CH2n-OH[式中、nは1~10の整数であり得る。]で示される化合物で置換されている。より好ましくは、nは1~3の整数である。特に好ましい態様においては、多糖中に存在するグルコピラノース10個当たり、その平均約6~9個のヒドロキシル基が、式CH2n-OH[式中、nは1~10の整数であり得る。]で示される化合物により、エーテル結合によって置換されている。最も好ましい態様においては、多糖中に存在するグルコピラノース10個当たり、その約7~8個のヒドロキシル基が、式CH2n-OH[式中、nは1~10の整数であり得る。]で示される化合物によって、エーテル結合により置換されている。詳細には本発明の一つの態様は、ボツリヌス毒素および多糖を含有する、ヒト患者への注射に適当な医薬組成物であり得る。多糖は、結合した複数のグルコピラノース単位を有し得、各グルコピラノース単位は複数のヒドロキシル基を有し得、多糖中に存在するグルコピラノース10個当たり、その平均約6~9個のヒドロキシル基が、式CH2n-OH[式中、nは1~4の整数であり得る。]で示される化合物で、エーテル結合によって置換されている。多糖は、エチルエーテル置換多糖であり得る。本発明の医薬組成物は、処置効果を達成するためにヒト患者に投与するのに適当であり、神経毒は血清型A、B、C1、D、E、FおよびGのボツリヌス毒素の1種であり得る。本発明の好ましい態様においては、医薬組成物はボツリヌス毒素およびヒドロキシエチルデンプンを含有する。本発明の他の一態様は、ボツリヌス毒素、多糖、およびアミノ酸またはポリアミノ酸を含有する医薬組成物であり得る。本発明の医薬組成物は、神経毒活性成分の他に、多糖安定剤のみ、アミノ酸安定剤のみ、あるいは多糖安定剤とアミノ酸安定剤との両方を含有する場合のいずれにおいても、約-1~-15°Cの温度で貯蔵した場合、6箇月間、1年間、2年間、3年間および/または4年間にわたって、効力を実質的に不変に保つ。更に、本発明の医薬組成物は、再構成時に約20~100の効力または回収率を示し得る。あるいは、またはその上に、本発明の医薬組成物は、再構成時に約10~30U/mgの効力、例えば約20U/mgの効力を示し得る。重要なことには、本発明の医薬組成物はアルブミンを含有しない。すなわち、医薬組成物は、実質的に、非毒素複合体タンパク質不含有であり得る。特に、ボツリヌス毒素100単位当たり、アミノ酸が約0.5~1.5mgアミノ酸の量で存在し得る。多糖は、デンプン、例えばヒドロキシエチルデンプンであり得、医薬組成物がボツリヌス毒素約100単位を含有する場合、ヒドロキシエチルデンプン約500~700μgが存在し得る。好ましくは、ボツリヌス毒素はA型ボツリヌス毒素であり、存在する場合のアミノ酸は、リジン、グリシン、ヒスチジンおよびアルギニンから成る群から選択する。詳細には本発明の他の態様は、A型ボツリヌス毒素複合体、多糖、およびアミノ酸またはポリアミノ酸を含有する、安定で、効力が高く、非発熱原性の減圧乾燥したA型ボツリヌス毒素医薬組成物であり得る。該医薬組成物は、アルブミン不含有であり得、-5°Cで1年間貯蔵した場合、塩類液または水による再構成直後の効力が約90であり得、再構成後2°Cで72時間保管後の効力が約80であり得る。更に、該医薬組成物は再構成後に少なくとも約18U/mgの比毒性を示し得る。本発明は、実質的に高分子量多糖およびボツリヌス毒素から成る凍結乾燥または減圧乾燥した医薬組成物をも包含し、該医薬組成物においてボツリヌス毒素は高分子量多糖によって安定化されている。高分子量多糖は、ヒドロキシメチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシブチルデンプンおよびヒドロキシペンチルデンプンから成る群から選択し得、ボツリヌス毒素はA、B、C1、D、E、FおよびG型ボツリヌス毒素から成る群から選択し得る。多糖は医薬組成物中に、ボツリヌス毒素1単位当たり約1×10-9ないし2×10-12モル多糖の量で存在し得る。本発明はまた、a医薬組成物を製造する方法であって、ボツリヌス毒素と、共有結合した反復モノマーから成る平均モノマー分子量約350~1000Dの多糖との混合物を調製する段階を含んで成る方法をも包含し、bクロストリジウム神経毒を変性または凝集に対して安定化する方法であって、クロストリジウム神経毒と多糖含有安定化組成物とを接触させる段階を含んで成る方法をも包含する。後者の方法の接触段階は、クロストリジウム神経毒を含有する水溶液または凍結乾燥もしくは減圧乾燥粉末に、有効量の多糖を加える段階を含んで成り得る。本発明の他の態様は、ボツリヌス毒素および組換え産生アルブミンを含有する医薬組成物である。該組成物は好ましくは、アセチルトリプトファネート並びにその塩および誘導体をも含有する。本発明の他の態様は、医薬組成物を注射するための装置であって、該装置は2つのチャンバーを有する予め充填されたシリンジから成り、シリンジの一方のチャンバーはボツリヌス毒素を含有し、シリンジの第2のチャンバーは希釈剤または緩衝剤を含有する。本発明の更なる態様は、医薬組成物の使用方法であり、該方法は処置効果を達成するために医薬組成物を患者に局所投与する段階を含んで成り、該医薬組成物はボツリヌス毒素、多糖およびアミノ酸を含有する。重要なことに、本発明は、ボツリヌス毒素およびアミノ酸を含有する医薬組成物をも包含する。本発明は、実質的にボツリヌス毒素およびアミノ酸から成る安定な医薬組成物をも包含する。そのような医薬組成物は、アルブミン不含有、多糖不含有であり得、-5°Cで1年間貯蔵した場合、塩類液または水で再構成した際の効力が少なくとも約90であり、再構成後2°Cで72時間貯蔵後の効力が約80である。本発明は、多糖および/またはアミノ酸を医薬組成物中に組み合わせることによって、動物由来タンパク質またはドナーからプールされるアルブミンを含有しない安定な神経毒含有医薬組成物を製造し得るという発見に基づく。本発明はとりわけ、既知のボツリヌス毒素含有医薬組成物中に存在するドナープールアルブミンの代わりに、デンプンから誘導する高分子量多糖および/またはある種の反応性アミノ酸を使用することによって、処置効果を達成するためにヒト患者に投与するのに適した安定なボツリヌス毒素含有医薬組成物を製造し得るという発見に基づく。驚くべきことに、本発明者は、適当なアルブミン代替物となる化合物が、別のタンパク質ではなく、低分子量の非タンパク質化合物でもないということを見出した。すなわち、本発明者は、ある種の高分子量多糖が、医薬組成物中の神経毒安定剤として機能し得ることを見出した。後述のように、医薬組成物にアミノ酸も、更に加えるか、または代わりに加えて、医薬組成物の安定性および有効貯蔵寿命を向上し得る。本発明に従って使用する多糖は、次のような作用によって、医薬組成物中の神経毒活性成分例えばボツリヌス毒素を安定化し得る:1表面、例えば実験室用ガラス製品、容器、医薬組成物を再構成するためのバイアル、および医薬組成物を注射するための注射器の内面への、ボツリヌス毒素の付着通常、粘着性と称されるを低減する。ボツリヌス毒素の表面付着は、ボツリヌス毒素の損失、および残りのボツリヌス毒素の変性を招き得、その両方が、医薬組成物中に存在するボツリヌス毒素の毒性を低下し得る。2ボツリヌス毒素の変性を軽減し、および/またはボツリヌス毒素複合体中に存在する非毒素タンパク質からのボツリヌス毒素の解離を軽減する。このような変性および/または解離作用は、医薬組成物すなわち凍結乾燥または減圧乾燥の前のおよび再構成医薬組成物中に存在するボツリヌス毒素の低希釈の故に生じ得る。3医薬組成物の調製、加工および再構成中の相当なpHおよび濃度におけるボツリヌス毒素の損失すなわち、変性、または複合体中の非毒素タンパク質からの解離によるを軽減する。多糖によるこれら3種のボツリヌス毒素安定化によって、医薬組成物の注射前にボツリヌス毒素の本来の毒性を維持する。本発明の組成物中に使用するのに好ましい多糖は、複数のグルコースモノマー分子量180から成り、大多数のグルコースモノマー上に1個またはそれ以上の置換基が存在するので、好ましい多糖は約20~800kDの分子量範囲を有する。驚くべきことに、そのような多糖は、医薬組成物中に存在する神経毒成分を安定化し得る。本発明は、約20kDよりも重量平均分子量の小さい二糖オリゴ糖を本発明の範囲から除外する。本発明は、環状ポリマー、例えばシクロデキストリンも、本発明の範囲から除外する。これら2群の化合物を本発明範囲から除外する理由は、好ましい多糖の所望の安定化性のためには、比較的大きい分子量すなわち20kDを越える分子量を要し、シクロデキストリンの小さい親油性キャビティ性は必要なく、全く無意味であり得るということであるシクロデキストリンの親油性キャビティは、その大きさが、本発明の好ましい多糖によって安定化する神経毒の大きさよりも非常に小さいので。しかも、シクロデキストリンはグルコースモノマーを約6~8個しか有さない低分子量化合物である。本発明は、クロストリジウム毒素を含有する医薬組成物を多糖で安定化する方法をも包含する。この安定化効果は、クロストリジウム毒素を多糖と接触させることによって達成する。本発明の範囲に含まれる適当な多糖の例は、ある種のデンプンおよびデンプン誘導体を包含する。前記のように、多糖はクロストリジウム毒素に対し安定化作用を示す。更に、クロストリジウム毒素を安定化する多糖の作用は、アミノ酸の添加により増強し得る。驚くべきことに、本発明者は、2-ヒドロキシエチルデンプンが、ボツリヌス毒素含有医薬組成物中に存在するボツリヌス毒素を安定化する独特の作用を示すことを見出し、それによって、ヒト血液もしくは血液フラクションのドナープールまたは動物由来タンパク質例えばゼラチンによりもたらされる伝染性疾患を起こす危険性のない医薬組成物を提供する。すなわち、本発明者は、高分子量多糖であるヒドロキシエチルデンプンが、毒素を、調製、乾燥、貯蔵および再構成中に安定化し得ることを見出した。好ましくは、タンパク質活性成分を更に安定化するために、多糖含有製剤にアミノ酸をも含ませる。医薬組成物中の多糖は好ましくはクロストリジウム神経毒と、ボツリヌス毒素1単位当たり約1~10μg多糖の量で混合する。より好ましくは、医薬組成物中の多糖はクロストリジウム神経毒と、ボツリヌス毒素1単位当たり約4~8μg多糖の量で混合する、最も好ましい態様においては、多糖はヒドロキシエチルデンプンで、医薬組成物中のヒドロキシエチルデンプンは好ましくは、A型ボツリヌス毒素複合体と、ボツリヌス毒素1単位当たり約5~7μgヒドロキシエチルデンプンの量で混合する。最も好ましくは医薬組成物中のヒドロキシエチルデンプンは、A型ボツリヌス毒素複合体と、ボツリヌス毒素1単位当たり約6μgヒドロキシエチルデンプンの量で混合する。BOTOX登録商標はバイアル1個当たりA型ボツリヌス毒素複合体約100単位を含有し、ヒドロキシエチルデンプンの平均分子量は通例、約20~2500kDと見なされるから、ヒドロキシエチルデンプンの最も好ましい濃度は、ボツリヌス毒素1単位当たり約1×10-9ないし2×10-12モルM/Uである。他の好ましい一態様においては、100UのA型ボツリヌス毒素複合体医薬組成物当たり、ヒドロキシエチルデンプン約600μg、およびアミノ酸例えばリジン、グリシン、ヒスチジンまたはアルギニン約1mgを製剤に含ませる。すなわち、本発明は、医薬組成物中の神経毒活性成分を安定化するために、多糖とアミノ酸またはポリアミノ酸との両方を使用することを包含する。更に本発明は、多糖の存在下か、または多糖を製剤から排除して、医薬組成物中のタンパク質活性成分を安定化するために、適当なアミノ酸を充分量で使用することをも包含する。すなわち、本発明者は驚くべきことに、神経毒含有医薬組成物にある種のアミノ酸を加えると、そのような医薬組成物の有効貯蔵寿命が長くなり得ることを見出した。すなわち本発明は、アミノ酸を含有する神経毒含有医薬組成物、およびそのような医薬組成物の使用を包含する。特定の理論による制限を意図するわけではないが、神経毒、例えばボツリヌス毒素は、毒素複合体中にジスルフィド結合が存在する故に酸化に対して感受性であるので、酸化され得るアミノ酸を加えると、アミノ酸は、酸化剤例えば過酸化物およびフリーラジカルが神経毒と反応する可能性を低下するよう作用し得ると本発明者は仮定し得る。すなわち、酸化され得る神経毒ジスルフィド結合が酸化剤例えば過酸化物およびフリーラジカルによって酸化される可能性は、アミノ酸の添加によって、アミノ酸が酸化シンクとしてすなわち酸化性化合物スカベンジャーとして作用するから低下し得る。適当なアミノ酸は、酸化を受けるアミノ酸である。好ましいアミノ酸の例は、メチオニン、システイン、トリプトファンおよびチロシンである。特に好ましいアミノ酸はメチオニンである。本発明の好ましい態様は、2種もしくはそれ以上のアミノ酸を、それだけで、または多糖と組み合わせて、医薬組成物中のタンパク質活性成分の安定化に使用することをも包含する。すなわち、100UのA型ボツリヌス毒素含有医薬組成物につき、リジン約0.5mgおよびグリシン約0.5mgを、ヘタスターチ約500~700μgと組み合わせるかまたは組み合わせずに使用し得る。すなわち、上記のように、本発明は、多糖を含有するタンパク質含有医薬組成物を包含する。多糖は、医薬組成物中のタンパク質活性成分を安定化するように作用する。更に、本発明は、多糖およびアミノ酸を含有するタンパク質含有医薬組成物をも包含する。驚くべきことに、本発明者は、炭水化物を含有する神経毒含有医薬組成物にある種のアミノ酸を加えると、そのような医薬組成物の有効貯蔵寿命を延長し得ることを見出した。すなわち、本発明は、多糖およびアミノ酸の両方を含有する神経毒含有医薬組成物を包含し、そのような医薬組成物の使用を包含する。更に、本発明は、タンパク質活性成分医薬組成物中に多糖を存在させることなくアミノ酸を使用することをも包含する。糖、多糖および/または炭水化物以下、反応性化合物と称するをも含有するタンパク質含有医薬組成物は、本来、タンパク質と上記3種の反応性化合物の1種とがよく知られたメイラード反応を起こし得る故に、不安定であることが知られている。水分を減らすか、または製剤中に非還元糖を使用することによって、この例えばタンパク質-多糖間のメイラード反応の発生を抑制することを試みる研究が広く行われてきたが、概ね良い結果は得られていない。本発明者の発見は、次のような知見に基づく:反応性の高いアミノ酸を高濃度で加えると、安定化作用を示す多糖と、加えたアミノ酸との間のメイラード反応が促進される。炭水化物と反応するアミン源を豊富に提供することによって、タンパク質薬物すなわちボツリヌス毒素活性成分がメイラード反応に関与する可能性を低減し、それによって該タンパク質活性成分のこの分解経路を抑制し、そのようにして医薬組成物中のタンパク質活性成分を安定化する。この目的のために、好ましくは、第一級または第二級アミンを有する化合物のいずれを使用してもよい。最も好ましいのは、アミノ酸、例えばリジン、グリシン、アルギニンである。ポリアミノ酸、例えばポリリジンも適当である。カチオン性アミノ酸、例えばリジンは、イオン誘引を受けて酸性タンパク質例えばボツリヌス毒素と結合し得、該活性タンパク質が糖と接触するのを防害し得る。ポリリジンは、より大きく、それ故防害剤としてより作用し易いことに加えて、抗菌性であるという更なる利点をも有する。本発明の別の態様においては、活性タンパク質成分ボツリヌス毒素を糖およびアミノ酸成分に加える前に、糖成分とアミノ酸成分とを予め反応させてメイラード反応の可能性を低下する。それによって、活性タンパク質がメイラード反応を起こす可能性を実質的に低下する。すなわち、本発明は、デンプン、糖および/または多糖を含有するタンパク質すなわちボツリヌス毒素薬物製剤中のメイラード反応抑制剤としてのアミノ酸およびポリアミノ酸を含有する医薬組成物、並びにそのようなアミノ酸およびポリアミノ酸の使用を包含する。本発明は、活性タンパク質例えばボツリヌス毒素を、安定化作用を示すデンプン、糖もしくは多糖、またはそれらとアミノ酸例えばリジンとの組み合わせと組み合わせた製剤を包含する。重要なことに、本発明者は、ヒドロキシエチルデンプンは、タンパク質例えばボツリヌス毒素とのメイラード反応を起こさないか、または他の多糖または炭水化物と比較した場合、そのようなメイラード反応の速度または程度を大幅に低下することを見出した。更に、本発明者は、アミノ酸を加えると、おそらくこれが競合抑制剤として作用することによってすなわちメイラード反応に反応性の糖を毒素と競合することによって、ヒドロキシエチルデンプンの保存作用を向上することを見出した。この目的のために好ましいアミノ酸は、リジン、グリシン、アルギニンおよびヒスチジンのようなアミノ酸である。所望の競合抑制性を示すポリアミノ酸例えばポリリジンを使用することもできる。特に、そのような特定のアミノ酸およびポリアミノ酸は抗菌作用をも示し得る。従って、医薬組成物の細菌汚染を抑制するという更なる利点ももたらされる。還元糖、例えばグルコースおよびグルコースポリマーは、タンパク質とメイラード反応を起こす。マンニトールのような糖アルコールは、しばしば汚染物または分解生成物として混入するが、それさえ反応し得る。従って、多糖は、ある期間の間毒素を安定化でき、その後には化学反応を起こして貯蔵安定性の低下を招く。多糖の選択が重要であるのは明らかである。本発明者は、メイラード反応にヒドロキシエチルデンプンが参与する率は非常に低いことを見出した。更に、本発明者は、ヒドロキシエチルセルロースはヒドロキシエチルデンプンに非常に似た構造を有するけれども、モデル系においてヒドロキシエチルセルロースはリジンと急速に反応し得ることを本発明者が見出した故に、安定剤としての使用に不適当であることを見出した。このことは、ヒドロキシエチルデンプンが他の糖すなわち多糖安定剤よりも明らかに有利であることを意味するだけでなく、ヒドロキシエチルデンプンに類似した賦形剤例えばヒドロキシエチルセルロースであっても医薬組成物中のタンパク質活性成分の安定剤として使用するのに不適当であり得るということも意味する。前述のように、ヒドロキシエチルデンプンはメイラード反応に少なくともいくらかは参与し得る。すなわち、前述のように、多糖単独では、最適な毒素安定化を提供するのに充分でないことがある。すなわち、本発明者は、競合性抑制剤として作用するアミノ酸を加える利点を見出した。理論による制限を意図するわけではないが、もう一つのアミン源を毒素と比較して高濃度で供することによって、毒素のメイラード反応の可能性が低下し、それにより毒素を安定化できると仮定する。任意のアミノ酸を使用し得るが、リジンが反応性が高く、好ましいアミノ酸である。本発明は、ボツリヌス毒素含有医薬製剤に亜鉛イオン源を加えることをも包含する。金属、とりわけ二価カチオンは、種々の冷凍作用形成される氷の格子構造を包含するの故に凍結乾燥の成功に大きく影響することが報告されている。異質の金属、例えば銅および鉄種はそれ自体ラジカル酸化し、通例用いられない。とりわけ、A型ボツリヌス毒素は、その活性を結合亜鉛に依存する。提案された賦形剤または賦形剤の反応生成物の多くは、金属をキレート化し得る。これは、不安定な氷および/または不活性化された毒素の形成を招き得る。製剤中に亜鉛を豊富に加えることによって、望ましい二価カチオンの存在が確実なものとなり、毒素による亜鉛損失の可能性が低下し、安定性が向上する。これは、ボツリヌス毒素医薬組成物にZnSO4を加えることによって達成し得る。高産生性のC1資化性酵母Pichiapastorisの発現株を用いて、組換えヒト血清アルブミンrHSA生成物を生成することが知られている。ボツリヌス毒素含有医薬製剤は、安定化作用を有するrHSAを含有するように調製し得る。遺伝子的に変更された酵母宿主細胞によって発現されたrHSAは、血漿由来HSAと比べて、同じアミノ酸一次配列を有するが、他の点では異なっている。すなわち、酵母は真核生物であるが、哺乳動物において見られる多くの細胞内過程を欠いている。更に、pHSA血漿由来ヒト血清アルブミンは、非グリコシル化体として生成し、細胞外の非酵素的グルコース付加を受ける。従って、pHSAとrHSAとの炭水化物部分は異なる。また、rHSA中に存在するパルミチン酸およびステアリン酸の量は、pHSAにおけるよりも非常に少ないことが知られている。rHSAとpHSAとはこのような相異の故に、とりわけリガンド結合性、コンフォメーション安定性および分子荷電性において異なった結果を導くと予想し得る。従って、rHSAをボツリヌス毒素安定化に使用し得ることを見出したのは、特にボツリヌス毒素に対するpHSAの既知の反応速度効果に照らして、驚くべきことであった。rHSAの利点の一つは、血液に由来する病原体を含有しないということである。すなわち、本発明の他の一態様は、医薬組成物中の血液由来ヒト血清アルブミンをrHSAで置き換えることを包含する。好ましくは、後述のように、rHSAはアセチルトリプトファネートと共に、ボツリヌス毒素含有医薬製剤中に存在する。市販のヒト血清アルブミンは、ヒト血液プールに由来して存在し得る感染物質を除去する条件として、60°Cに10時間加熱される。この過程での著しい変性を防止するために、2種の安定剤であるナトリウムアセチルトリプトファネートおよびナトリウムカプリレートが加えられる。rHSAを使用する場合は、疾病の危険性がなく、加熱過程も必要ないので、上記成分を添加する必要はない。本発明者は、rHSAにナトリウムアセチルトリプトファネートを加えると、ナトリウムカプリレートを単独で使用するよりもナトリウムカプリレート濃度を2倍にしたとしても、熱安定性が向上することを見出した。理論による制限を意図するわけではないが、カプリレートは結合部位が1箇所なのに対し、ナトリウムアセチルトリプトファネートは結合部位が2箇所であるからではないかと考え得る。その第2の部位での結合が、熱に対する耐性を高めると考えられる。更に本発明者は、ナトリウムアセチルトリプトファネートの添加は何らかの理由でボツリヌス毒素製剤の安定性を高め得、これはおそらく、熱力学的に好ましい分子コンフォメーションを維持することによるか、毒素を結合することによるか、またはヒト血清アルブミン自体の変性を防止することによるものと仮定することができる。本発明は、貯蔵期間を延長するために、保存剤を希釈剤または製剤自体に添加することをも包含する。好ましい保存剤は、ベンジルアルコールを含有する防腐塩類液である。液体の製剤が有利であり得る。単一ステップ提供形態例えば予め充填したシリンジ、または使用者が単一ステップ提供形態であると認識する生成物形態例えば2つのチャンバーを有するシリンジは、再構成過程を要しないので簡便性をもたらし得る。凍結乾燥は複雑で費用がかかり、難しい方法である。液体製剤はしばしば、より容易かつより安価に製造できる。一方で、液体製剤は動的系であるから、凍結乾燥製剤と比較して、賦形剤相互作用、速い反応、細菌増殖、および酸化を起こし易い。適合性の保存剤が必要であり得る。メチオニンのような抗酸化剤は、特に吸着軽減用に界面活性剤を使用している場合、そのような化合物の多くが過酸化物を含有または生成するのでスカベンジャーとしても有用であり得る。凍結乾燥製剤中に使用し得る任意の安定化賦形剤例えばヒドロキシエチルデンプン、またはリジンのようなアミノ酸を、吸着軽減の補助および毒素の安定化のために液体製剤中における使用に適合させ得る。インスリン用に開発されたのと同様の懸濁液も、良好な候補として挙げられる。更に、ボツリヌス毒素はpHが7を越えると不安定であると報告されているので、液体賦形剤中のボツリヌス毒素を安定化するには、低pH賦形剤が必要であり得る。そのような酸性は、注射時に灼熱感および刺激を生じ得る。2つの部分から成るシリンジを使用し得る。pHを生理的pHまで上昇するのに充分な、同時放出する緩衝剤を含ませることによって、貯蔵中には毒素を低pHに保ち、注射時には低pHによる不快感を軽減し得る。他の2チャンバーシリンジには、希釈剤と凍結乾燥材料とを別々のチャンバーに分けて保持させ、使用時にのみ混合することができる。この態様は、更なる材料および時間を必要とすることなく液体製剤の利点を提供する。すなわち、ボツリヌス毒素を低pHで調製し、投与時に該pHを生理的pHまたはそれに近いpHまで上昇する緩衝剤と共に放出することができる。2チャンバーまたは2部分を有するシリンジは、第1のチャンバープランジャー側内に、pH3~6すなわちpH4.0のボツリヌス毒素の液体製剤を含有し得る。第2のチャンバーニードルチップ側は、適当な緩衝剤、例えばより高いpHすなわちpH7.0のリン酸緩衝塩類液を含有し得る。あるいは、第1チャンバーが塩類希釈剤を、第2チャンバーが凍結乾燥神経毒製剤を含有し得る。溶液をニードル部分またはその近くで混合し、生理的pHの最終溶液を放出するように、2つのチャンバーを接合し、また、緩衝成分を選択することができる。前記目的のために予め充填したシリンジとして使用するのに適当な2チャンバーシリンジは、VetterPharma-Fertigungヤードレー、ペンシルベニアから入手し得る。ボツリヌス毒素を低pHで調製するのは明らかに有利である。ボツリヌス毒素の等電点pIは低く、タンパク質をそのpI付近で調製することによりタンパク質を安定化することができることが知られている。更に、毒素を非常に低濃度で使用すると表面吸着が問題となる。低pH溶液の使用により、表面と相互作用すると考えられる毒素部位のイオン化を抑制し得る。シリンジおよびプランジャーの材料は、毒素の表面吸着を低減する材料である。そのような適当な材料は、ポリプロピレンである。ボツリヌス毒素医薬組成物前記のように、A型ボツリヌス毒素複合体は、N-Zアミンおよび酵母エキスを含有する培地中で培養したボツリヌス菌のHall株の培養物から得られる。A型ボツリヌス毒素複合体を、一連の酸沈殿によって培養液から精製して、活性な高分子量毒素タンパク質および付随するヘマグルチニンタンパク質から成る結晶複合体とする。次いで、結晶複合体を、塩およびアルブミンを含有する溶液に再溶解し、滅菌濾過し0.2μ、減圧乾燥する。次いで、BOTOX登録商標を、筋肉内注射する前に、防腐していない滅菌塩類液で再構成する。BOTOX登録商標の各バイアルは、A型ボツリヌス毒素複合体約100単位U、ヒト血清アルブミン0.5mgおよび塩化ナトリウム0.9mgを、防腐剤なしに無菌減圧乾燥形態で含有した。その代わりに、ヒト血清アルブミンを組換え生成したアルブミンで置き換えることができる。2-ヒドロキシエチルデンプンを含有するボツリヌス毒素医薬組成物A型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体の医薬製剤を、前記実施例1と同様の方法で調製した。ただし、アルブミン0.5mgの代わりにヘタスターチ500μgまたは600μgを使用した。ヘタスターチ含有製剤の調製時に効力が全部維持されることを確認した。すなわち、いずれのヘタスターチ含有製剤でも、アルブミン不含有ヘタスターチ含有組成物の効力は、凍結乾燥100U±20UA型ボツリヌス毒素複合体の再構成時に測定したところ、96~128単位であった。3つのヘタスターチA型ボツリヌス毒素複合体医薬組成物の効力測定値は、再構成時にそれぞれ105単位、111単位および128単位であった。効力測定は、標準的なマウス投与毒素効力アッセイによって行った。グリシンを含有するボツリヌス毒素医薬組成物A型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体の医薬製剤を、前記実施例1と同様の方法で調製した。ただし、アルブミン0.5mgの代わりにヘタスターチ500μgまたは600μgを使用した。更に、グリシン1mgを製剤に加えた。ヘタスターチとグリシンを含有し、アルブミンを含有しない100UのA型ボツリヌス毒素複合体の医薬組成物を凍結乾燥した後、-5°Cで7箇月間貯蔵した。その7箇月の期間終了時に、ヘタスターチとグリシンを含有するこの毒素製剤の効力が実質的に不変であるすなわち、元の効力との効力差が5未満であることを、マウス投与アッセイによって確認した。リジンを含有するボツリヌス毒素医薬組成物100UのA型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体の医薬製剤を、前記実施例1と同様の方法で調製する。ただし、アルブミン0.5mgの代わりにヘタスターチ600μgを使用した。更に、リジン1mgを製剤に加える。ヘタスターチとリジンを含有し、アルブミンを含有しない100UのA型ボツリヌス毒素複合体医薬組成物を凍結乾燥した後、-5°Cで1年月間貯蔵する。その1年間の期間終了時に、ヘタスターチとリジンを含有するこの毒素製剤の効力が実質的に不変であるすなわち、元の効力との効力差が5未満であることを、マウス投与アッセイによって確認する。ヒスチジンを含有するボツリヌス毒素医薬組成物100UのA型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体の医薬製剤を、前記実施例1と同様の方法で調製する。ただし、アルブミン0.5mgの代わりにヘタスターチ600μgを使用した。更に、ヒスチジン1mgを製剤に加える。ヘタスターチとヒスチジンを含有し、アルブミンを含有しない100UのA型ボツリヌス毒素複合体医薬組成物を凍結乾燥した後、-5°Cで1年月間貯蔵する。その1年間の期間終了時に、ヘタスターチとヒスチジンを含有するこの毒素製剤の効力が実質的に不変であるすなわち、元の効力との効力差が5未満であることを、マウス投与アッセイによって確認する。アルギニンを含有するボツリヌス毒素医薬組成物100UのA型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体の医薬製剤を、前記実施例1と同様の方法で調製する。ただし、アルブミン0.5mgの代わりにヘタスターチ600μgを使用した。更に、アルギニン1mgを製剤に加える。ヘタスターチとアルギニンを含有し、アルブミンを含有しない100UのA型ボツリヌス毒素複合体医薬組成物を凍結乾燥した後、-5°Cで1年月間貯蔵する。その1年間の期間終了時に、ヘタスターチとアルギニンを含有するこの毒素製剤の効力が実質的に不変であるすなわち、元の効力との効力差が5未満であることを、マウス投与アッセイによって確認する。アミノ酸を含有するボツリヌス毒素医薬組成物A型ボツリヌス毒素精製神経毒複合体の医薬製剤を、前記実施例1と同様の方法で調製した。ただし、アルブミン0.5mgの代わりにアミノ酸例えばリジン、グリシン、ヒスチジンまたはアルギニン約1mgを使用し得る。多糖を含有せず、アルブミンを含有せず、グリシンを含有する100UのA型ボツリヌス毒素複合体の医薬組成物を凍結乾燥した後、-5°Cで少なくとも1年間貯蔵し得る。その期間の終了時に、この製剤の効力は実質的に不変であり得るすなわち、元の効力との効力差が5未満であり得る。ボツリヌス毒素医薬組成物の使用48歳男性が痙性筋肉症状例えば頚部ジストニーがあると診断される。約10-3ないし35U/kgのA型ボツリヌス毒素医薬組成物ヘタスターチ600μgおよびアミノ酸例えばリジン1mgを含有するを、患者に筋肉内注射する。1~7日以内に痙性筋肉状態の徴候が緩和され、この緩和が少なくとも約2~6箇月持続する。本発明の医薬組成物は、多くの利点を有する。そのような利点は下記のものを包含する:1.本発明の医薬組成物は、いかなる血液生成物例えばアルブミンも含まないように調製し得、それ故、血液生成物の感染性要素例えばプリオンを含有しない。2.本発明の医薬組成物は、従来の医薬組成物に勝るとも劣らない安定性および高い毒素効力回収率を示す。本発明を、ある種の好ましい方法に関して詳細に説明したが、本発明の範囲内の他の態様、変更および改変も可能である。例えば、安定化作用を示す様々な多糖およびアミノ酸が本発明の範囲に包含される。従って、特許請求の範囲は、前記の好ましい態様の説明に制限されるべきではない。