"式I:[式中、R1は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり;R2は、水素、ハロゲン又はカルボキシルであり;R3は、水素、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシルアルキルアミノアルキルカルボニル、アルキルヒドロキシピロリジニルカルボニル又はカルボキシルピロリジニルカルボニルであり;R4は、水素、カルボキシル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり;R5は、ピリジニル、置換ピリジニル、モルホリニルピリジニル、フェニル又は置換フェニル置換ピリジニル及び置換フェニルは、ハロゲン、ハロフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、ハロフェニルスルホニルアミノ、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シアノフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ピロリジニル、ピリジニルカルボニルアミノ、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、オキソピロリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル、アルキル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル、フェニルアルキル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル、ジオキソピペラジニル、アルキルジオキソピペラジニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアゼチジニルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルcycloaklylスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルアゼチジニルアミノカルボニル、ハロアゼチジニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピラジニルアミノカルボニル、アミノアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシルアルコキシ、カルボキシルアルコキシアルキル、アルキルテトラゾリル、フェニルアルキルテトラゾリル、アルキルアミノスルホニル、アルキルフェニルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、7-ベンジル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル、アルキルアミノフェニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、モルホリニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルアミノ、ハロフェニルアミノカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニル、ピロリジニルスルホニル及びアルキルピロリジニルアミノスルホニルから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されているピリジニル及びフェニルであるである]で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。R1が、水素、カルボキシル又はアルコキシカルボニルである、請求項1に記載の化合物。R1が、水素、カルボキシル又はメトキシカルボニルである、請求項1又は2に記載の化合物。R2が、水素である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。R3が、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。R3が、フルオロ、クロロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。R4が、水素、カルボキシル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。R5が、置換フェニル置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、アルキルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、アルキル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ及びアルキルアミノカルボニルアルキルアミノから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されているフェニルであるである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。R5が、置換フェニル置換フェニルは、フルオロ、メチル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ、tert-ブチルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピペラジニル、ジメチルフェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、イソプロピルisoproyl-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル、アミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、メチルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルカルボニルアミノ、メチルアミノエチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、カルボキシルプロピルアミノ、カルボキシルシクロプロピルアミノ及びメチルアミノカルボニルプロピルアミノから独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されているフェニルであるである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。以下から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物:2-[3-3-ベンジル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;ピラジン-2-カルボン酸[3-6-クロロ-8-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニル]-アミド;3,3-ジメチル-2-{3-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-3-カルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-N-フェニル-ベンズアミド;プロパン-2-スルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;ピラジン-2-カルボン酸[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニル]-アミド;2-3-ベンゾイルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-{3-[3-3-フルオロ-フェニル-ウレイド]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-3-フェニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-[3-3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[モルホリン-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[ピペリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;{[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-メチル-アミノ}-酢酸;1-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-ピロリジン-2-カルボン酸;2-3-N,N-ジメチルスルファモイルアミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸;2-[3-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-[3-トリメチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-1-イソプロピル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-2-アミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-4,4-ジメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[ピロリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-3,3-ジエチル-ウレイド-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸;2-[3-6-シアノ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸;2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2,N-ジメチル-プロピオンアミド;2-[3-1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-{3-[1,1-ジメチル-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-イソプロピル-2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオンアミド;2-[3-1-カルボキシ-シクロプロピルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸;2-[5-4-tert-ブチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-6-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2,N-ジメチル-プロピオンアミド;2-[3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸;N-[2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;N-[2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;2-4’-シアノ-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;N-[2-3-シアノ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;2-3-フルオロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;N-{2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-{2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル;6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;2-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-[2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド;2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-アミド;6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;N-6-クロロ-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル-メタンスルホンアミド;3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸;N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;エタンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド;3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-[3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;N-[6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸{2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル-[2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-メタノン;3,3-ジメチル-2-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-4’-クロロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-{3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸;8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド;N-[8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸{3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸[6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド;N-[6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド;2-[3-S-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-{3-[メチル-2-メチルアミノ-エチル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸;2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-{2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;2-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸{2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-{2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸{2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸{2-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;シクロプロパンスルホン酸[8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド;7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸;N-[7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド;2-[3-7-ベンジル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド;シクロプロパンスルホン酸{6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル}-アミド;6-クロロ-2-4’-イソプロピル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド;2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド;N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸{2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;N-{2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド;2-[3-5-ベンジル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸;N-[7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド;シクロプロパンスルホン酸[8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド;2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸;3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸;シクロプロパンスルホン酸{2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド;N-{2-[材料及び機器中間体及び最終化合物は、下記の機器の1つを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した:iBiotageSP1システム及びQuad1225カートリッジモジュール。iiISCOコンビ-フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルブランド及び孔径:iKPSIL60Å、粒径:40~60μM;iiCAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンシリカゲル;iiiQingDaoHaiyangChemicalCoLtd製のZCX、径:200~300又は300~400。中間体及び最終化合物は、XBridgeTMPerpC185μm、OBDTM30×100mmカラム又はSunFireTMPerpC185μm、OBDTM30×100mmカラムを使用した逆相カラム分取HPLCにより精製した。LC/MSスペクトルは、MicroMassPlateformLCWaters商標alliance2795ZQ2000を使用して得た。標準的なLC/MS条件は以下のとおりであるランニングタイム6分間:酸性条件:A:0.1ギ酸-H2O;B:0.1ギ酸-アセトニトリル;塩基性条件:A:0.01NH3H2O-H2O;B:アセトニトリル;中性条件:A:H2O;B:アセトニトリル質量スペクトルMS:一般的に、親質量parentmassを示すイオンのみを報告し、そして、特に指示しない限り、示される質量イオンは、正の質量イオン-MHである。マイクロ波促進反応は、BiotageInitiatorSixty中で行った。NMRスペクトルは、BrukeAvance400MHzを使用して得た。空気反応性試薬が関与する全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。特に指示しない限り、試薬は、販売業者から入手したものをさらに精製することなく使用した。実施例12-[3-3-ベンジル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル16.5g、100mmol、3-ニトロ-ベンズアルデヒド16.6g、110mmol及びp-トルエンスルホン酸380mg、2mmolのトルエン300mL混合物を3時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-ニトロ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル28.4g、95を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC16H14N2O4MH計算値:299.30、実測値:299.0。4-[3-ニトロ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル28.4g、95mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物5.9g、9.5mmolの脱水テトラヒドロフラン200mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド9.6mL、105mmol及び水1.7mL、95mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、85を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H22N2O5MH計算値:371.41、実測値:353.0。4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、81mmol及びトリエチルシラン60mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル12g、41を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H22N2O4MH計算値:355.41、実測値:355.1。3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル10g、28mmolの95エタノール150mL及び10塩酸20mL混合物に、鉄4.74g、85mmolを加えた。反応混合物を95°Cで4時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル8.7g、95を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC20H24N2O2MH計算値:325.43、実測値:325.2。メタノール80mL及びテトラヒドロフラン100mL中の2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル8.7g、26.8mmol、30水酸化ナトリウム水溶液50mLの混合物を60°Cで16時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸7g、88を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC18H20N2O2MH計算値:297.37、実測値:297.2。2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸500mg、1.69mmolのテトラヒドロフラン5mL及びトリエチルアミン0.47mL、3.38mmol溶液に、イソシアナトメチル-ベンゼン0.25mL、2.03mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-3-ベンジル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸215mg、29を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H27N3O3MH計算値:430.52、実測値:430.1。実施例2ピラジン-2-カルボン酸[3-6-クロロ-8-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニル]-アミド2-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステル5.55g、30mmol及び3-ニトロ-ベンズアルデヒド4.99g、33mmolのエタノール100mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、5-クロロ-2-[3-ニトロ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸メチルエステル7.2g、75を白色の固体として得た:LC/MSm/eC15H11ClN2O4MH計算値:319.72、実測値:319.0。5-クロロ-2-[3-ニトロ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸メチルエステル7.2g、23mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物1.43g、2.3mmolの脱水テトラヒドロフラン50mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド2.27mL、25mmol及び水0.42mL、23mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル7.8g、86を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19ClN2O5MH計算値:391.83、実測値:373.0。6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル7.8g、20mmol及びトリエチルシラン30mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸15mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1g、13を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19ClN2O4MH計算値:375.83、実測値:375.1。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1g、2.7mmolの95エタノール100mL及び10塩酸5mL混合物に、鉄0.23g、4mmolを加えた。反応混合物を95°Cで4時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-アミノ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.8g、86を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H21ClN2O2MH計算値:345.84、実測値:345.1。メタノール50mL及びテトラヒドロフラン100mL中の2-3-アミノ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.8g、2.3mmol、30水酸化ナトリウム水溶液20mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-アミノ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸0.75g、65を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC18H19ClN2O2MH計算値:331.82、実測値:331.1。ピラジン-2-カルボン酸0.412g、3.3mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール0.7g、4.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。2-3-アミノ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸0.75g、2.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-{3-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸228mg、15を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC23H21ClN4O3MH計算値:437.90、実測値:437.1。シクロプロパンスルホン酸アミド182mg、1.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL懸濁液に、水素化ナトリウム57mg、1.43mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-{3-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸65mg、0.15mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール49mg、0.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌し、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN、N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、ピラジン-2-カルボン酸[3-6-クロロ-8-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニル]-アミド40mg、49を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H26ClN5O4SMH計算値:541.05、実測値:540.0。実施例33,3-ジメチル-2-{3-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸ニコチン酸42mg、0.34mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール72mg、0.44mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.34mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピリジン-3-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸21mg、15を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H23N3O3MH計算値:402.47、実測値:402.1。実施例43,3-ジメチル-2-{3-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸ピリジン-2-カルボン酸1.26g、10mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール2.14g、13mmolのN,N-ジメチルホルムアミド8mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2.4g、8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピリジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.85g、57を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC24H23N3O3MH計算値:402.47、実測値:402.5。実施例53,3-ジメチル-2-{3-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸ピラジン-2-カルボン酸1.26g、10mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール2.14g、13mmolのN,N-ジメチルホルムアミド8mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸3g、10mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピラジン-2-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.82g、45を淡黄色の固体として得た:LC/MSm/eC23H22N4O3MH計算値:403.46、実測値:403.5。実施例62-[3-3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸3-フルオロ-安息香酸119mg、0.85mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール179mg、1.1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、0.68mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を加え、混合物を50°Cで3時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-3-フルオロ-ベンゾイルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸40mg、14を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H23FN2O3MH計算値:419.47、実測値:419.1。実施例72-3-カルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル16.5g、100mmol、3-ホルミル-安息香酸メチルエステル18g、110mmol及びp-トルエンスルホン酸380mg、2mmolのトルエン300mL混合物。反応混合物を4時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、E-3-4-エトキシカルボニルフェニルイミノメチル安息香酸メチル26.9g、86を白色の固体として得た:LC/MSm/e計算値C18H17NO4MH:312.34、実測値:312.0。E-3-4-エトキシカルボニルフェニルイミノメチル安息香酸メチル12.44g、40mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物2.48g、4mmolの脱水テトラヒドロフラン60mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド3.66mL、40mmol及び水0.72mL、40mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-2-3-メトキシカルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル13g、84を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC22H25NO5MH計算値:384.35、実測値:366.1。4-ヒドロキシ-2-3-メトキシカルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル13g、34mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで2時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-メトキシカルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.16g、25を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25NO4MH計算値:368.45、実測値:368.1。メタノール20mL及びテトラヒドロフラン50mL中の2-3-メトキシカルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2g、5.45mmol、30水酸化ナトリウム水溶液20mLの混合物を50°Cで24時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-カルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸500mg、28を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19NO4MH計算値:326.27、実測値:326.0。実施例8N-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル33g、200mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド25.7mL、220mmol及びp-トルエンスルホン酸760mg、4mmolのトルエン600mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル34g、51を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC16H14BrNO2MH計算値:333.20、実測値:332.0。4-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル29g、87mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物5.4g、8.7mmolの脱水テトラヒドロフラン200mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド8.8mL、96mmol及び水1.6mL、87mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、85を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/e計算値C20H22BrNO3MH:405.31、実測値:388.0。2-3-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、74mmol及びトリエチルシラン50mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸15mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、78を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO2MH計算値:389.31、実測値:390.0。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.7g、14.7mmol、モルホリン12.8mL、147mmol、ヨウ化銅I1.68g、8.8mmol、N、N-ジメチルグリシン塩酸塩1.58g、11.8mmol及び炭酸カリウム6.1g、44.1mmolのジメチルスルホキシド30mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.6g、96を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H30N2O3MH計算値:395.52、実測値:395.2。メタノール50mL及びテトラヒドロフラン100mL中の3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.6g、14.2mmol、30水酸化ナトリウム水溶液30mLの混合物を60°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸3.6g、69を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26N2O3MH計算値:367.46、実測値:367.1。メタンスルホンアミド4.75g、50mmolのN,N-ジメチルホルムアミド15mL懸濁液に、水素化ナトリウム1.98g、49.5mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸3.66g、10mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール3.24g、20mmolのN,N-ジメチルホルムアミド7mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド0.99g、22を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H29N3O4SMH計算値:444.57、実測値:444.1。実施例93-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-N-フェニル-ベンズアミドメタンスルホンアミド237mg、2.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、水素化ナトリウム100mg、2.48mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-フェニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、0.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール162mg、1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN、N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-N-フェニル-ベンズアミド100mg、18を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H27N3O4SMH計算値:478.59、実測値:478.2。実施例10プロパン-2-スルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミドプロパン-2-スルホン酸アミド168mg、1.37mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、水素化ナトリウム52mg、1.3mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.27mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール89mg、0.55mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のプロパン-2-スルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、プロパン-2-スルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド23mg、18を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H33N3O4SMH計算値:472.62、実測値:472.1。実施例11ピラジン-2-カルボン酸[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニル]-アミドメタノール15mL及びテトラヒドロフラン30mL中の3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2g、5.65mmol、30水酸化ナトリウム水溶液15mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.79g、97を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC18H18N2O4MH計算値:327.37、実測値:327.1。メタンスルホンアミド2.6g、27.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL懸濁液に、水素化ナトリウム1.1g、27.5mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.79g、5.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール1.78g、11mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、N-[3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2g、90を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H21N3O5SMH計算値:404.46、実測値:404.1。N-[3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2g、5mmolの95エタノール100mL及び10塩酸20mL混合物に、鉄0.84g、15mmolを加えた。反応混合物を95°Cで1時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、N-[2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド1.5g、80を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H23N3O3SMH計算値:374.48、実測値:374.1。ピラジン-2-カルボン酸42mg、0.34mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール72mg、0.44mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、N-[2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド130mg、0.34mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、ピラジン-2-カルボン酸[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニル]-アミド12mg、7を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H25N5O4SMH計算値:480.56、実測値:480.2。実施例122-3-ベンゾイルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル745mg、2.3mmol、安息香酸337mg、2.76mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.31g、3.45mmolのジクロロメタン10mL及びトリエチルアミン0.8mL、5.75mmol混合物を25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ベンゾイルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル984mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC27H28N2O3MH計算値:429.54、実測値:429.1。メタノール15mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-3-ベンゾイルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル984mg、2.3mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-ベンゾイルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸494mg、44を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H24N2O3MH計算値:401.48、実測値:401.2。実施例132-{3-[3-3-フルオロ-フェニル-ウレイド]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸220mg、0.74mmolのテトラヒドロフラン5mL及びトリエチルアミン0.2mL、1.48mmol溶液に、3-フルオロフェニルイソシアネート0.1mL、0.89mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×30mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-{3-[3-3-フルオロ-フェニル-ウレイド]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸67mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H24FN3O3MH計算値:434.49、実測値:434.1。実施例143,3-ジメチル-2-3-フェニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸テトラヒドロフラン40mL中の2-3-メトキシカルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.16g、1mmol、2M水酸化リチウム水溶液20mLの混合物を25°Cで48時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル100mLで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-カルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.1g、98を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H23NO4MH計算値:354.42、実測値:354.0。2-3-カルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル720mg、2mmol、フェニルアミン224mg、2.4mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1.14g、3mmolのジクロロメタン5mL及びトリエチルアミン0.7mL、5mmol混合物を25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-フェニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.8g、93を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC27H28N2O3MH計算値:429.54、実測値:429.1。メタノール15mL及びテトラヒドロフラン20mL中の3,3-ジメチル-2-3-フェニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.8g、1.87mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を45°Cで48時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-3-フェニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸350mg、46を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H24N2O3MH計算値:401.48、実測値:401.1。実施例152-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.52g、1.6mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル0.58g、3.2mmol及び炭酸カリウム1.1g、8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6mL混合物を25°Cで72時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル678mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC25H32N2O4MH計算値:425.54、実測値:425.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン30mL中の2-[3-1-メトキシカルボニル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル678mg、1.6mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸30mg、4を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26N2O4MH計算値:383.46、実測値:383.1。実施例163,3-ジメチル-2-[3-3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メタノール25mL及びテトラヒドロフラン100mL中の2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル7g、18mmol、30水酸化ナトリウム水溶液20mLの混合物を60°Cで56時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸6.4g、88を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC18H18BrNO2MH計算値:361.25、実測値:360.2。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、1-メチル-イミダゾリジン-2-オン300mg、3mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4mg、1を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25N3O3MH計算値:380.46、実測値:380.1。実施例173,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、イミダゾリジン-2-オン430mg、5mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸22mg、6を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H23N3O3MH計算値:366.44、実測値:366.1。実施例182-[3-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、ピペラジン-2,5-ジオン570mg、5mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-2,5-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸46mg、11を灰色の固体として得た:LC/MSm/eC22H23N3O4MH計算値:394.45、実測値:394.1。実施例192-[3-2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、イミダゾリジン-2,4-ジオン500mg、5mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸145mg、38を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC21H21N3O4MH計算値:380.42、実測値:380.0。実施例202-[3-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-フルオロ-安息香酸119mg、0.85mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール179mg、1.1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、0.68mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を加え、混合物を50°Cで3時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸44mg、15を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H23FN2O3MH計算値:419.47、実測値:419.1。実施例213,3-ジメチル-2-{3-[モルホリン-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル324mg、1mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン0.5mL、6mmol溶液に、モルホリン-4-カルボニルクロリド0.12mL、1mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-{3-[モルホリン-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル437mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC25H31N3O4MH計算値:438.54、実測値:438.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の3,3-ジメチル-2-{3-[モルホリン-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル437mg、1mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を55°Cで32時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[モルホリン-4-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸90mg、22を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H27N3O4MH計算値:410.49、実測値:410.2。実施例223,3-ジメチル-2-{3-[ピペリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル648mg、2mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン1mL、12mmol溶液に、ピペリジン-1-カルボニルクロリド0.275mL、2.2mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピペリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル870mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC26H33N3O3MH計算値:436.57、実測値:436.2。メタノール15mL及びテトラヒドロフラン20mL中の3,3-ジメチル-2-{3-[ピペリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル870mg、2mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピペリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸365mg、44を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H29N3O3MH計算値:408.52、実測値:408.2。実施例23{[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-メチル-アミノ}-酢酸3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.27mmol、メチルアミノ-酢酸エチルエステル51mg、0.33mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート156mg、0.41mmolのジクロロメタン3mL及びトリエチルアミン0.12mL、0.82mmol混合物を25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、{[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-メチル-アミノ}-酢酸エチルエステル120mg、95を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC27H35N3O4MH計算値:466.60、実測値:466.2。メタノール2mL及びテトラヒドロフラン10mL中の{[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-メチル-アミノ}-酢酸エチルエステル120mg、0.26mmol、2M水酸化リチウム水溶液8mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、{[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-メチル-アミノ}-酢酸45mg、39を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H31N3O4MH計算値:438.54、実測値:438.5。実施例241-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-ピロリジン-2-カルボン酸3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.27mmol、ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル55mg、0.33mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート156mg、0.41mmolのジクロロメタン3mL及びトリエチルアミン0.12mL、0.82mmol混合物を調製した。反応混合物を25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル125mg、96を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC28H35N3O4MH計算値:478.61、実測値:478.2。テトラヒドロフラン10mL中の1-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル125mg、0.26mmol及び2M水酸化リチウム水溶液8mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、1-[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボキシル]-ピロリジン-2-カルボン酸65mg、54を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H33N3O4MH計算値:464.58、実測値:463.9。実施例252-3-N,N-ジメチルスルファモイルアミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル648mg、2mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン0.97mL、2.2mmol溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド0.24mL、2.2mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-N,N-ジメチルスルファモイルアミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸エチル862mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC22H29N3O4SMH計算値:432.56、実測値:432.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-3-N,N-ジメチルスルファモイルアミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸エチル862mg、2mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を調製した。反応混合物を60°Cで5時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-N,N-ジメチルスルファモイルアミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸45mg、5を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H25N3O4SMH計算値:404.50、実測値:404.1。実施例263,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸720mg、2mmol、イミダゾリジン-2-オン861mg、10mmol、ヨウ化銅I229mg、1.2mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩224g、1.6mmol及び炭酸カリウム829mg、6mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。ヨードベンゼン2.17mL、20mmol、ヨウ化銅I229mg、1.2mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩224g、1.6mmol及び炭酸カリウム829mg、6mmolを加えた。反応混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-3-フェニル-イミダゾリジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸82mg、9を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H27N3O3MH計算値:442.53、実測値:442.1。実施例273,3-ジメチル-2-{3-[4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル441mg、1.36mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン1.1mL、13.6mmol溶液に、4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルクロリド塩酸塩297mg、1.49mmolを0°Cで加えた。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-{3-[4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル612mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC26H34N4O3MH計算値:451.59、実測値:451.2。メタノール15mL及びテトラヒドロフラン20mL中の3,3-ジメチル-2-{3-[4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル612mg、1.36mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸90mg、22を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H30N4O3MH計算値:423.53、実測値:423.2。実施例282-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸N-[2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド0.37g、1mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル0.39mL、3mmol及び炭酸カリウム690mg、5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6mL混合物を25°Cで96時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル47mg、10を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H31N3O5SMH計算値:474.60、実測値:474.1。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン30mL中の2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル47mg、0.1mmol、30水酸化ナトリウム水溶液5mLの混合物を50°Cで5時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸4mg、8を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H29N3O5SMH計算値:460.57、実測値:460.0。実施例292-[3-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール0.48mL、5mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸8mg、2を白色の粉末物として得た:LC/MSm/eC22H28N2O3MH計算値:369.48、実測値:369.1。実施例303,3-ジメチル-2-[3-トリメチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル970mg、2.5mmol、メチルアミン塩酸塩844mg、12.5mmol、ヨウ化銅I285mg、1.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩280g、2mmol及び炭酸カリウム3.455g、25mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-メチルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル761mg、90を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC21H26N2O2MH計算値:339.45、実測値:339.2。3,3-ジメチル-2-3-メチルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル338mg、1mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン0.5mL、6mmol溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド0.1mL、1.1mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-[3-トリメチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル409mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H31N3O3MH計算値:410.53、実測値:410.1。メタノール5mL及びテトラヒドロフラン10mL中の3,3-ジメチル-2-[3-トリメチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル409mg、1mmol、30水酸化ナトリウム水溶液5mLの混合物を60°Cで36時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-トリメチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、26を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H27N3O3MH計算値:382.48、実測値:382.1。実施例313,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸3,3-ジメチル-2-3-メチルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル169mg、0.5mmolの酢酸2mL及び水4mL溶液に、シアン酸ナトリウム65mg、1mmolの水2mL溶液を35°Cで滴下した。反応混合物を35°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル190mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC22H27N3O3MH計算値:382.48、実測値:382.1。メタノール5mL及びテトラヒドロフラン10mL中の3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル190mg、0.5mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで36時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-ウレイド-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸28mg、15を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H23N3O3MH計算値:354.42、実測値:354.1。実施例322-[3-1-イソプロピル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル970mg、2.5mmol、イソプロピルアミン1mL、12.5mmol、ヨウ化銅I285mg、1.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩280g、2mmol及び炭酸カリウム3.455g、25mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-イソプロピルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル915mg、90を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H30N2O2MH計算値:367.51、実測値:367.2。2-3-イソプロピルアミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル310mg、0.85mmolの酢酸2mL及び水2mL溶液に、シアン酸ナトリウム110mg、1.7mmolの水2mL溶液を40°Cで滴下した。反応混合物を40°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-1-イソプロピル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル347mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H31N3O3MH計算値:410.53、実測値:410.1。メタノール5mL及びテトラヒドロフラン10mL中の2-[3-1-イソプロピル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル347mg、0.85mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-イソプロピル-ウレイド-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸29mg、8を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H27N3O3MH計算値:382.48、実測値:382.1。実施例332-[3-2-アミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、2-アミノ-2-メチル-プロパン-1-オール0.48mL、5mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-2-アミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸7mg、2を白色の粉末物として得た:LC/MSm/eC22H28N2O3MH計算値:369.48、実測値:369.1。実施例342-[3-4,4-ジメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1mmol、4,4-ジメチル-オキサゾリジン-2-オン575mg、5mmol、ヨウ化銅I115mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-4,4-ジメチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸3mg、0.4を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC23H26N2O4MH計算値:395.47、実測値:395.1。実施例353,3-ジメチル-2-{3-[ピロリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル648mg、2mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン1mL、12mmol溶液に、ピロリジン-1-カルボニルクロリド0.243mL、2.2mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピロリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル842mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC25H31N3O3MH計算値:422.54、実測値:422.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の3,3-ジメチル-2-{3-[ピロリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル842mg、2mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[ピロリジン-1-カルボニル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸350mg、44を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H27N3O3MH計算値:394.49、実測値:394.2。実施例362-[3-3,3-ジエチル-ウレイド-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル648mg、2mmolのジクロロメタン5mL及びピリジン1mL、12mmol溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド0.28mL、2.2mmolのジクロロメタン2mL溶液を0°Cで滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-3,3-ジエチル-ウレイド-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル846mg、100を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC25H33N3O3MH計算値:424.56、実測値:424.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン15mL中の2-[3-3,3-ジエチル-ウレイド-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル846mg、2mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで16時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-3,3-ジエチル-ウレイド-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸80mg、10を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H29N3O3MH計算値:396.51、実測値:396.2。実施例372-[3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸4-クロロ-フェニルアミン6.4g、50mmol及び3-ニトロ-ベンズアルデヒド8.31g、55mmolのエタノール100mL混合物を調製した。反応混合物を3時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-クロロ-フェニル-3-ニトロ-ベンジリデン-アミン12g、92を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC13H9ClN2O2MH計算値:261.68、実測値:261.0。4-クロロ-フェニル-3-ニトロ-ベンジリデン-アミン12g、46mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物2.85g、4.6mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド4.64mL、51mmol及び水0.83mL、46mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-オール14.3g、93を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC17H17ClN2O3MH計算値:333.79、実測値:315.0。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-オール14.3g、43mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸5mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン10.5g、77を白色の固体として得た:LC/MSm/eC17H17ClN2O2MH計算値:317.79、実測値:317.0。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン10.5g、33mmolの95エタノール150mL及び10塩酸10mL混合物に、鉄3.72g、66mmolを加えた。反応混合物を95°Cで3時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミン7.8g、82を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC17H19ClN2MH計算値:287.81、実測値:287.0。3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミン1.5g、5.25mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル2.85g、15.7mmol及び炭酸カリウム3.62g、26.25mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10mL混合物を25°Cで5日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム30酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル450mg、22を褐色の油状物として得た:LC/MSm/eC22H27ClN2O2MH計算値:387.93、実測値:387.1。テトラヒドロフラン30mL中の2-[3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル450mg、1.16mmol、2M水酸化リチウム水溶液15mLの混合物を25°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸50mg、11を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H25ClN2O2MH計算値:373.90、実測値:373.1。実施例382-[3-6-シアノ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸4-アミノ-ベンゾニトリル11.8g、100mmol及び3-ニトロ-ベンズアルデヒド16.6g、110mmolのエタノール100mL混合物を調製した。反応混合物を3時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-ニトロ-ベンジリデン-アミノ]-ベンゾニトリル21g、83を白色の固体として得た:LC/MSm/eC14H9N3O2MH計算値:252.25、実測値:252.1。4-[3-ニトロ-ベンジリデン-アミノ]-ベンゾニトリル21g、84mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物5.21g、8.4mmolの脱水テトラヒドロフラン150mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド8.4mL、92mmol及び水1.5mL、84mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで15時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル25g、92を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC18H17N3O3MH計算値:324.35、実測値:324.1。4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル25g、77mmol及びトリエチルシラン50mL混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸25mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル4g、16を白色の固体として得た:LC/MSm/eC18H17N3O2MH計算値:308.36、実測値:308.1。3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル4g、13mmolの95エタノール150mL及び10塩酸10mL混合物に、鉄2.18g、39.2mmolを加えた。反応混合物を95°Cで6時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル0.9g、25を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H19N3MH計算値:278.37、実測値:278.1。2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニトリル0.64g、2.3mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル1.25g、6.9mmol及び炭酸カリウム1.59g、11.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド6mL混合物を25°Cで5日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム30酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-6-シアノ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル500mg、43を褐色の油状物として得た:LC/MSm/eC23H27N3O2MH計算値:378.49、実測値:378.2。テトラヒドロフラン30mL中の2-[3-6-シアノ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル500mg、1.32mmol、2M水酸化リチウム水溶液15mLの混合物を調製した。反応混合物を25°Cで36時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-6-シアノ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸36mg、7を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25N3O2MH計算値:364.46、実測値:364.1。実施例392-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2,N-ジメチル-プロピオンアミド2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル388mg、1mmol、2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸516mg、5mmol、ヨウ化銅I114mg、0.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩112g、0.8mmol及び炭酸カリウム415mg、3mmolのジメチルスルホキシド10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル410mg、100を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H30N2O4MH計算値:411.52、実測値:411.1。ジクロロメタン5mL中の2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル410mg、1mmol、メチルアミン塩酸塩203mg、3mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート570mg、1.5mmol、及びトリエチルアミン0.5mL、3mmolを25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.4g、94を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC25H33N3O3MH計算値:424.56、実測値:424.1。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.4g、0.95mmol、30水酸化ナトリウム水溶液5mLの混合物を50°Cで16時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸130mg、34を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H29N3O3MH計算値:396.51、実測値:396.2。メタンスルホンアミド85mg、0.89mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL懸濁液に、水素化ナトリウム36mg、0.89mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸50mg、0.127mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール41mg、0.253mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2,N-ジメチル-プロピオンアミド15mg、25を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H32N4O4SMH計算値:473.61、実測値:473.1。実施例402-[3-1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸ジクロロメタン5mL中の2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル820mg、2mmol、ジメチルアミン塩酸塩490mg、6mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1140mg、3mmol、及びトリエチルアミン1.7mL、12mmolを25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.8g、91を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC26H35N3O3MH計算値:438.59、実測値:438.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-[3-1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.8g、1.8mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-ジメチルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸45mg、6を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H31N3O3MH計算値:410.53、実測値:410.1。実施例412-[3-1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸ジクロロメタン10mL中の2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル820mg、2mmol、モルホリン0.53mL、6mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1140mg、3mmol、及びトリエチルアミン1.7mL、12mmolを25°Cで36時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.87g、91を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC28H37N3O4MH計算値:480.62、実測値:480.1。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-[3-1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.87g、1.8mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1,1-ジメチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸35mg、4を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC26H33N3O4MH計算値:452.57、実測値:452.1。実施例422-{3-[1,1-ジメチル-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸ジクロロメタン10mL中の2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル820mg、2mmol、1-メチル-ピペラジン0.67mL、6mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1140mg、3mmol及びトリエチルアミン1.7mL、12mmolを25°Cで24時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-{3-[1,1-ジメチル-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.895g、91を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC29H40N4O3MH計算値:493.67、実測値:493.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-{3-[1,1-ジメチル-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.895g、1.8mmol、30水酸化ナトリウム水溶液5mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-{3-[1,1-ジメチル-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-2-オキソ-エチルアミノ]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4mg、0.4を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H36N4O3MH計算値:465.61、実測値:465.2。実施例43N-イソプロピル-2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオンアミドジクロロメタン10mL中の2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル820mg、2mmol、イソプロピルアミン0.5mL、6mmol及びo-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート1140mg、3mmol、及びトリエチルアミン0.84mL、6mmolを25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-[3-1-イソプロピルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.85g、94を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC27H37N3O3MH計算値:452.61、実測値:452.2。メタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-[3-1-イソプロピルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.85g、1.88mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を50°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-イソプロピルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸260mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H33N3O3MH計算値:424.56、実測値:424.1。メタンスルホンアミド158mg、1.66mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL懸濁液に、水素化ナトリウム66mg、1.66mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-1-イソプロピルカルバモイル-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.236mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール77mg、0.473mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで12時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-イソプロピル-2-[3-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオンアミド25mg、21を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H36N4O4SMH計算値:501.67、実測値:501.1。実施例442-[3-1-カルボキシ-シクロプロピルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸500mg、1.39mmol、1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸700mg、6.95mmol、ヨウ化銅I159mg、0.85mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩155g、1.11mmol及び炭酸カリウム577mg、4.17mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-カルボキシ-シクロプロピルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸410mg、77を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H24N2O4MH計算値:381.45、実測値:381.2。実施例452-[3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸4-トリフルオロメチル-フェニルアミン2.6mL、21mmol及び3-ニトロ-ベンズアルデヒド3.44g、23mmolのエタノール100mL混合物を調製した。反応混合物を3時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、3-ニトロ-ベンジリデン-4-トリフルオロメチル-フェニル-アミン5.88g、95を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC14H9F3N2O2MH計算値:295.24、実測値:295.1。3-ニトロ-ベンジリデン-4-トリフルオロメチル-フェニル-アミン5.88g、20mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物1.24g、2mmolの脱水テトラヒドロフラン50mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド2mL、22mmol及び水0.36mL、20mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで72時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-オール7.1g、96を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC18H17F3N2O3MH計算値:367.34、実測値:349.0。3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-オール7.1g、19mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸5mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン2.4g、36を白色の固体として得た:LC/MSm/eC18H17F3N2O2MH計算値:351.34、実測値:351.1。3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン2.4g、6.8mmolの95エタノール100mL及び10塩酸5mL混合物に、鉄1.2g、20mmolを加えた。反応混合物を95°Cで3時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミン1.8g、86を褐色の固体として得た:LC/MSm/eC18H19F3N2MH計算値:321.36、実測値:321.1。3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミン1.5g、4.7mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル2.55g、14.1mmol及び炭酸カリウム3.24g、23.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド12mL混合物を25°Cで5日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム30酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル400mg、20を褐色の油状物として得た:LC/MSm/eC23H27F3N2O2MH計算値:421.48、実測値:421.1。テトラヒドロフラン30mL中の2-[3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル400mg、0.95mmol、2M水酸化リチウム水溶液15mLの混合物を25°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-3,3-ジメチル-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸3mg、0.7を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC22H25F3N2O2MH計算値:407.45、実測値:407.2。実施例462-[5-4-tert-ブチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル8.06g、49mmol、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド10g、54mmol及びp-トルエンスルホン酸190mg、1mmolのトルエン300mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチレン-アミノ]-安息香酸エチルエステル16.3g、100を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC15H13BrN2O2MH計算値:334.19、実測値:334.1。4-[5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチレン-アミノ]-安息香酸エチルエステル16.3g、49mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物3.1g、49mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド4.98mL、55mmol及び水0.89mL、49mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル16g、80を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H21BrN2O3MH計算値:406.29、実測値:405.1。2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル16g、39.5mmol及びトリエチルシラン40mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸20mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム30酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル4.4g、28を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC19H21BrN2O2MH計算値:390.30、実測値:390.9。2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル778mg、2mmol、4-tert-ブチルフェニルボロン酸358mg、2mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0232mg、0.2mmolのジオキサン10mL混合物に、2M炭酸ナトリウム水溶液2mLを加えた。得られた混合物に110°Cで1時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル200mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-[5-4-tert-ブチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル880mg、99を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC29H34N2O2MH計算値:443.61、実測値:443.2。メタノール20mL及びテトラヒドロフラン20mL中の2-[5-4-tert-ブチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル880mg、1.99mmol、30水酸化ナトリウム水溶液10mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで再結晶して、2-[5-4-tert-ブチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸800mg、97を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC27H30N2O2MH計算値:415.55、実測値:415.1。実施例472-[3-6-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2,N-ジメチル-プロピオンアミドシクロプロパンスルホン酸アミド108mg、0.89mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL懸濁液に、水素化ナトリウム36mg、0.89mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸50mg、0.127mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール41mg、0.253mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-6-シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2,N-ジメチル-プロピオンアミド5mg、7を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H34N4O4SMH計算値:499.65、実測値:499.1。実施例482-[3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸4-メタンスルホニル-フェニルアミン5.6g、33mmol及び3-ニトロ-ベンズアルデヒド5.45g、36mmolのエタノール100mL混合物を調製した。反応混合物を16時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-メタンスルホニル-フェニル-3-ニトロ-ベンジリデン-アミン10g、99を白色の固体として得た:LC/MSm/eC14H12N2O4SMH計算値:305.33、実測値:305.1。4-メタンスルホニル-フェニル-3-ニトロ-ベンジリデン-アミン10g、33mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物2.05g、3.3mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド3.3mL、36.3mmol及び水0.6mL、33mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-オール10g、92を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC18H20N2O5SMH計算値:377.43、実測値:376.8。6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-4-オール10g、27mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム50酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン6.5g、16を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H20N2O4SMH計算値:361.44、実測値:360.8。6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-2-3-ニトロ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン6.5g、18mmolの95エタノール100mL及び10塩酸10mL混合物に、鉄3.04g、54mmolを加えた。反応混合物を95°Cで5時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、30水酸化ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミン3.7g、25を黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H22N2O2SMH計算値:331.45、実測値:331.1。3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミン1g、3mmol、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル1.65g、9mmol及び炭酸カリウム2.07g、15mmolのN,N-ジメチルホルムアミド10mL混合物を25°Cで10日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム30酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル100mg、7を褐色の油状物として得た:LC/MSm/eC23H30N2O4SMH計算値:431.57、実測値:431.1。テトラヒドロフラン20mL中の2-[3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル100mg、0.23mmol、2M水酸化リチウム水溶液10mLの混合物を25°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-6-メタンスルホニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-フェニルアミノ]-2-メチル-プロピオン酸19mg、7を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H28N2O4SMH計算値:417.54、実測値:417.0。実施例49N-[2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル1.65g、10mmol及び3-ブロモ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド2.03g、10mmolのエタノール20mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル2.25g、64を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H13BrFNO2M計算値:350.2、実測値:350.2、352.2。4-{[1-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル2.25g、6.43mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.40g、0.64mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.59mL、6.43mmol及び水0.12mL、6.43mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.33g、86を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H21BrFNO3M計算値:422.3、実測値:404.3、406.3。2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.3g、7.9mmol及びトリエチルシラン5mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸5mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×20mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.2g、16を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H21BrFNO2M計算値:406.3、実測値:406.2、408.2。2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.41g、1.0mmol、4-tert-ブチルベンゼンボロン酸0.36g、2.0mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド70.2mg、0.1mmol及び2M炭酸ナトリウム1.5mL、3.0mmolのジオキサン5mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.17g、37を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H34FNO2MH計算値:460.6、実測値:460.3。エタノール3mL及びテトラヒドロフラン5mL中の2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.17g、0.37mmol、30水酸化ナトリウム水溶液1mLの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸0.13g、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC28H30FNO2MH計算値:432.6、実測値:432.3。2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸30mg、0.07mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩20mg、0.10mmol、4-ジメチルアミノピリジン12.2mg、0.10mmol、メタンスルホンアミド20mg、0.21mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-4’-tert-ブチル-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド11mg、30を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33FN2O3SMH計算値:509.66、実測値:509.2。実施例50N-[2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.41g、1.0mmol、ジメチルアミン塩酸塩0.41g、5mmol、ヨウ化銅I0.12g、0.6mmol及び水酸化カリウム0.34、6.0mmolのDMSO5mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.11g、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H27FN2O2MH計算値:371.47、実測値:371.3。2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.11g、0.3mmol、水酸化リチウム水和物0.12g、3.0mmol、水2mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸35mg、30を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC20H23FN2O2MH計算値:343.2、実測値:343.1。2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸10mg、0.03mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩8.4mg、0.044mmol、4-ジメチルアミノピリジン5.4mg、0.044mmol、メタンスルホンアミド8.3mg、0.09mmolのジクロロメタン3mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-3-ジメチルアミノ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド5mg、42を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC21H26FN3O3SMH計算値:420.5、実測値:420.1。実施例512-4’-シアノ-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.41g、1.0mmol、4-シアノベンゼンボロン酸0.29g、2.0mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド70.2mg、0.1mmol及び2M炭酸ナトリウム1.5mL、3.0mmolのジオキサン4mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-シアノ-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.15g、35を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H25FN2O2MH計算値:429.5、実測値:429.3。2-4’-シアノ-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.15g、0.35mmol、水酸化リチウム水和物0.15g、3.5mmol、水1mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-4’-シアノ-5-フルオロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸50mg、36を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H21FN2O2MH計算値:401.5、実測値:401.3。実施例52シクロプロパンスルホン酸[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル3.3g、20mmol及び3,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド2.84g、20mmolのエタノール50mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル4.27g、74を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H13F2NO2MH計算値:290.3、実測値:290.2。4-{[1-3,5-ジフルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル4.27g、14.8mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.92g、1.48mmolの脱水テトラヒドロフラン50mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド1.34mL、14.8mmol及び水0.27mL、14.8mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3,5-ジフルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.34g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H21F2NO3M計算値:361.4、実測値:344.2。2-3,5-ジフルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.34g、14.8mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸5mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.0g、41を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H21F2NO2MH計算値:346.4、実測値:346.1。2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.0g、6.1mmol、水酸化リチウム水和物2.57g、61mmol、水5mLのメタノール10mL及びテトラヒドロフラン20mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸0.84g、44を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC18H17F2NO2MH計算値:318.3、実測値:318.2。シクロプロパンスルホン酸アミド650mg、5.36mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4mL懸濁液に、水素化ナトリウム210mg、5.36mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸210mg、0.67mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール220mg、1.34mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-3,5-ジフルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド40mg、15を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H22F2N2O3SMH計算値:421.5、実測値:421.2。実施例532-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル1.65g、10mmol及び5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド2.03g、10mmolのエタノール20mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル2.76g、79を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H13BrFNO2M計算値:350.2、実測値:350.1、352.1。4-{[1-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル2.76g、7.9mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.49g、0.79mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.72mL、7.9mmol及び水0.14mL、7.9mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.33g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H21BrFNO3M計算値:422.3、実測値:404.2、406.2。2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.33g、7.9mmol及びトリエチルシラン5mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸1mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×20mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.76g、24を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H21BrFNO2M計算値:406.3、実測値:406.3、408.2。2-5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.76g、1.87mmol、モルホリン1.63g、18.7mmol、ヨウ化銅I0.21g、1.1mmol、L-プロリン0.11g、0.94mmol及び炭酸カリウム0.78、5.61mmolのDMSO3mL混合物を120°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.12g、16を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H29FN2O3MH計算値:413.5、実測値:413.4。2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.12g、0.29mmol、水酸化リチウム水和物0.12g、0.29mmol、水2mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸40mg、36を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3MH計算値:385.5、実測値:385.3。実施例54シクロプロパンスルホン酸[2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミドシクロプロパンスルホン酸アミド78.7mg、0.65mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、水素化ナトリウム26mg、0.65mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸50mg、0.13mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール42mg、0.26mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-2-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド19mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30FN3O4SMH計算値:488.6、実測値:488.4。実施例552-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル8.3g、50.3mmol及び3-ブロモ-5-クロロ-ベンズアルデヒド11.0g、50.3mmolのエタノール100mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル6.4g、35を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H13BrClNO2M計算値:366.6、実測値:366.6。4-{[1-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル6.4g、17.5mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物1.08g、1.75mmolの脱水テトラヒドロフラン50mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド1.59mL、17.5mmol及び水0.32mL、17.5mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル7.67g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H21BrClNO3M計算値:438.8、実測値:438.8、440.8。2-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル7.67g、17.5mmol及びトリエチルシラン10mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸5mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.12g、42を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H21BrClNO2M計算値:422.8、実測値:422.0、424.0。2-3-ブロモ-5-クロロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.56g、3.7mmol、モルホリン1.60g、18.5mmol、ヨウ化銅I0.42g、2.2mmol、L-プロリン0.25g、2.2mmol及び水酸化カリウム0.12、2.2mmolのDMSO20mL混合物を120°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.70g、44を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H29ClN2O3MH計算値:430.0、実測値:429.3。2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.7g、1.63mmol、水酸化リチウム水和物0.69g、16.3mmol、水5mLのエタノール20mL及びテトラヒドロフラン20mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、31を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O3M計算値:400.9、実測値:401.2。実施例56シクロプロパンスルホン酸[2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.25mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩72mg、0.38mmol、4-ジメチルアミノピリジン46mg、0.38mmol、シクロプロパンスルホンアミド91mg、0.75mmolのジクロロメタン3mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド37.8mg、30を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30ClN3O4SMH計算値:504.1、実測値:504.2。実施例57N-[2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.25mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩72mg、0.38mmol、4-ジメチルアミノピリジン46mg、0.38mmol、メタンスルホンアミド47.5mg、0.50mmolのジクロロメタン4mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド35.8mg、30を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28ClN3O4SMH計算値:479.1、実測値:478.2。実施例58シクロプロパンスルホン酸[2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル1.65g、10mmol及び3-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド2.03g、10mmolのエタノール100mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル1.6g、46を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H13BrCFNO2M計算値:350.2、実測値:350.2、352.2。4-{[1-3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル1.6g、4.57mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.28g、0.457mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.42mL、4.57mmol及び水82mg、4.57mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.93g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H21BrFNO3M計算値:422.3、実測値:404.2。2-3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.93g、4.57mmol及びトリエチルシラン5mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸1mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.63g、34を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H21BrFNO2M計算値:406.3、実測値:406.2、408.2。2-3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.63g、1.55mmol、モルホリン1.35g、15.5mmol、ヨウ化銅I0.18g、0.93mmol、L-プロリン89mg、0.78mmol及び炭酸カリウム0.64、4.65mmolのDMSO3mL混合物を120°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.11g、17を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H29FN2O3MH計算値:413.5、実測値:413.4。2-4-フルオロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.11g、0.27mmol、水酸化リチウム水和物0.11g、2.7mmol、水2mLのテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸60mg、57を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3MH計算値:385.5、実測値:385.3。シクロプロパンスルホン酸アミド190mg、1.55mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、水素化ナトリウム62mg、1.55mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、0.31mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール100mg、0.62mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド38mg、25を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30FN3O4SMH計算値:488.6、実測値:488.5。実施例59N-[2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミドメタンスルホンアミド150mg、1.55mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、水素化ナトリウム62mg、1.55mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、0.31mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール100mg、0.62mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[2-4-フルオロ-3-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド36mg、25を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28FN3O4SMH計算値:462.6、実測値:462.4。実施例60シクロプロパンスルホン酸[2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル1.65g、10mmol及び5-フルオロ-2-メチル-ベンズアルデヒド1.38g、10mmolのエタノール10mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル2.0g、70を白色の固体として得た:LC/MSm/eC17H16FNO2MH計算値:285.3、実測値:286.3。4-{[1-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル3.01g、10.6mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.66g、1.06mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.96mL、10.6mmol及び水190mg、10.6mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.78g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC21H24FNO3M計算値:357.4、実測値:340.3。2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.78g、10.6mmol及びトリエチルシラン10mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸2mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×50mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.70g、19を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H24FNO2MH計算値:342.4、実測値:342.3。2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.70g、2.05mmol、水酸化リチウム水和物0.86g、20.5mmol、水3mLのテトラヒドロフラン30mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸260mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H20FNO2MH計算値:314.4、実測値:314.3。シクロプロパンスルホン酸アミド250mg、2.1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、水素化ナトリウム84mg、2.1mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸130mg、0.42mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール130mg、0.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-5-フルオロ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド40mg、23を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3SMH計算値:417.5、実測値:417.3。実施例61N-[2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.41g、1.0mmol、ピロリジン0.21g、3.0mmol、ヨウ化銅I0.11g、0.6mmol及び水酸化カリウム33.6mg、0.6mmolのDMSO2mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.18g、45を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H29FN2O2MH計算値:397.5、実測値:397.3。2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.18g、0.45mmol、水酸化リチウム水和物0.19g、4.5mmol、水1mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、60を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC22H25FN2O2MH計算値:369.5、実測値:369.2。2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸50mg、0.14mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩39mg、0.20mmol、4-ジメチルアミノピリジン24.4mg、0.20mmol、メタンスルホンアミド40mg、0.42mmolのジクロロメタン3mL混合物を60°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド22mg、35を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28FN3O3SMH計算値:446.6、実測値:446.2。実施例62シクロプロパンスルホン酸[2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸50mg、0.14mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩39mg、0.20mmol、4-ジメチルアミノピリジン24.4mg、0.20mmol、シクロプロパンスルホン酸アミド51mg、0.42mmolのジクロロメタン3mL混合物を60°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-3-フルオロ-5-ピロリジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド13mg、20を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30FN3O3SMH計算値:472.6、実測値:472.2。実施例633,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル8.3g、50.3mmol及び3-ブロモ-5-メチル-ベンズアルデヒド11.0g、50.3mmolのエタノール100mL混合物を調製した。反応混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3-ブロモ-5-メチル-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル7.3g、50を白色の固体として得た:LC/MSm/eC17H16BrNO2M計算値:346.2、実測値:346.1。4-{[1-3-ブロモ-5-メチル-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル2.5g、7.3mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.45g、0.73mmolの脱水テトラヒドロフラン15mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.53g、7.3mmol及び水0.13mL、7.3mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-5-メチル-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.1g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC21H24BrNO3M計算値:418.3、実測値:400.1。2-3-ブロモ-5-メチル-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル6.1g、14.6mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-5-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.12g、42を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H24BrNO2M計算値:402.3、実測値:402.1、404.1。2-3-ブロモ-5-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.0g、2.5mmol、モルホリン2.2g、25mmol、ヨウ化銅I0.29g、1.5mmol、N,N-ジメチルグリシン0.28g、2.0mmol及び炭酸カリウム1.04g、7.5mmolのDMSO6mL混合物を120°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.52g、51を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H32N2O3MH計算値:409.6、実測値:409.2。3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.52g、1.3mmol、水酸化リチウム水和物0.54g、13mmol、水1mLのメタノール2mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、31を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28N2O3MH計算値:381.5、実測値:381.2。実施例64シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.39mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩110mg、0.59mmol、4-ジメチルアミノピリジン72mg、0.59mmol、シクロプロパンスルホンアミド140mg、1.17mmolのジクロロメタン5mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド45mg、25を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC26H33N3O4SMH計算値:484.6、実測値:484.2。実施例65N-[3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.39mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩110mg、0.59mmol、4-ジメチルアミノピリジン72mg、0.59mmol、メタンスルホンアミド110mg、1.17mmolのジクロロメタン5mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[3,3-ジメチル-2-3-メチル-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド71mg、40を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC24H31N3O4SMH計算値:458.6、実測値:458.2。実施例662-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル6.1g、36.9mmol及び3-ブロモ-5-メトキシ-ベンズアルデヒド8.0g、36.9mmolのエタノール100mL混合物を調製した。反応混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル4.5g、34を白色の固体として得た:LC/MSm/eC17H16BrNO3M計算値:362.2、実測値:362.1。4-{[1-3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル4.5g、12.4mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.77g、1.24mmolの脱水テトラヒドロフラン20mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.89g、12.4mmol及び水0.22mL、12.4mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.4g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC21H24BrNO4M計算値:434.3、実測値:418.1。2-3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル5.4g、12.4mmol及びトリエチルシラン10mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.7g、52を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H24BrNO3M計算値:418.3、実測値:418.1、420.1。2-3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.85g、2.0mmol、モルホリン1.77g、20mmol、ヨウ化銅I0.23g、1.2mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩0.22g、1.6mmol及び炭酸カリウム0.83g、6.0mmolのDMSO5mL混合物を120°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.30g、36を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H32N2O4MH計算値:425.5、実測値:425.3。3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.30g、0.71mmol、水酸化リチウム水和物0.30g、7.1mmol、水1mLのメタノール2mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、31を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28N2O4MH計算値:397.5、実測値:397.3。実施例67シクロプロパンスルホン酸[2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、0.3mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩87mg、0.45mmol、4-ジメチルアミノピリジン55mg、0.45mmol、シクロプロパンスルホンアミド109mg、0.9mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド52mg、35を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC26H33N3O5SMH計算値:500.6、実測値:500.2。実施例68N-[2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、0.3mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩87mg、0.45mmol、4-ジメチルアミノピリジン55mg、0.45mmol、メタンスルホンアミド86mg、0.9mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[3,3-ジメチル-2-3-メトキシ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド57mg、40を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC24H31N3O5SMH計算値:474.6、実測値:474.0。実施例69N-[2-3-シアノ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2-3-クロロ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.25mmol、シアン化ナトリウム24.5mg、0.5mmol、臭化ニッケルII54.6mg、0.25mmolのNMP0.5mL混合物を、マイクロ波により200°Cにて10分間撹拌した。固体を除去した後、残渣をWaters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-シアノ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸39mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H25N3O3MH計算値:392.5、実測値:392.2。2-3-シアノ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸60mg、0.15mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩44mg、0.23mmol、4-ジメチルアミノピリジン28mg、0.23mmol、メタンスルホンアミド43mg、0.45mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-3-シアノ-5-モルホリン-4-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド21mg、30を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28N4O4SMH計算値:469.6、実測値:469.2。実施例70シクロプロパンスルホン酸[2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.41g、1.0mmol、0.5Mシクロヘキシル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン溶液3.0mL、1.5mmol、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII41mg、0.05mmol及びDMF0.5mLのジオキサン3mL混合物を70°Cで2時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム20mLで処理して、エーテル100mLで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.21g、51を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H32FNO2M計算値:410.6、実測値:410.1。2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.21g、0.51mmol、水酸化リチウム水和物0.22g、5.1mmol、水1mLのメタノール2mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、62を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28FNO2MH計算値:382.5、実測値:382.2。2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸60mg、0.16mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩45mg、0.24mmol、4-ジメチルアミノピリジン29mg、0.24mmol、シクロプロパンスルホンアミド58mg、0.48mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-3-シクロヘキシル-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド16mg、20を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC27H33FN2O3SMH計算値:485.6、実測値:485.3。実施例712-3-フルオロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル0.41g、1.0mmol、ピペラジン0.26g、3.0mmol、ヨウ化銅I110mg、0.6mmol、L-プロリン69mg、0.6mmol及び水酸化カリウム33.6mg、0.6mmolのDMSO2mL混合物を120°Cで2時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム20mLで処理して、エーテル100mLで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム40酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-フルオロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.18g、43を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H30FN3O2MH計算値:412.5、実測値:412.3。2-3-フルオロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.18g、0.43mmol、水酸化リチウム水和物0.18g、4.3mmol、水2mLのメタノール5mL及びテトラヒドロフラン5mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-3-フルオロ-5-ピペラジン-1-イル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸49mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26FN3O2MH計算値:384.5、実測値:384.1。実施例723,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル4.5g、27mmol及び4-ブロモ-ベンズアルデヒド5.0g、27mmolのエタノール150mL混合物を調製した。反応混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-4-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル6.3g、70を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H14BrNO2M計算値:332.2、実測値:332.2、334.2。4-{[1-4-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル9.8g、29.5mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物1.83g、2.95mmolの脱水テトラヒドロフラン20mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド2.1g、29.5mmol及び水0.53mL、29.5mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-4-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル11.9g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO3M計算値:404.3、実測値:404.1、406.1。2-4-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル11.9g、29.5mmol及びトリエチルシラン10mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル6.9g、60を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO2M計算値:388.3、実測値:388.1、390.1。2-4-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.0g、2.6mmol、モルホリン2.24g、25.8mmol、ヨウ化銅I0.29g、1.55mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩0.29g、2.06mmol及び炭酸カリウム1.07、7.74mmolのDMSO10mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.20g、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H30N2O3MH計算値:395.5、実測値:395.2。3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.20g、0.51mmol、水酸化リチウム水和物0.21g、5.1mmol、水1mLのメタノール2mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸56mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26N2O3MH計算値:367.5、実測値:367.1。実施例73シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸70mg、0.19mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩55mg、0.29mmol、4-ジメチルアミノピリジン35mg、0.29mmol、シクロプロパンスルホンアミド69mg、0.57mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド24mg、27を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC25H31N3O4SMH計算値:470.6、実測値:470.3。実施例74N-[3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸70mg、0.19mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩55mg、0.29mmol、4-ジメチルアミノピリジン35mg、0.29mmol、メタンスルホンアミド54mg、0.57mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[3,3-ジメチル-2-4-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド34mg、40を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC23H29N3O4SMH計算値:444.6、実測値:444.2。実施例75N-{2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル0.41g、1.0mmol、1-イソプロピルピペラジン0.64g、5.0mmol、ヨウ化銅I120mg、0.6mmol、L-プロリン69mg、0.6mmol及び水酸化カリウム33.6mg、0.6mmolのDMSO2mL混合物を120°Cで2時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム20mLで処理して、エーテル100mLで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム40酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.27g、60を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H36FN3O2MH計算値:454.6、実測値:454.3。2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.27g、0.60mmol、水酸化リチウム水和物0.25g、6.0mmol、水2mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸89mg、35を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H32FN3O2MH計算値:426.6、実測値:426.3。メタンスルホン酸アミド266mg、2.8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3mL懸濁液に、水素化ナトリウム112mg、2.8mmolを加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、0.28mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール91.5mg、0.56mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液を70°Cで1時間撹拌した。上記のメタンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{2-[3-フルオロ-5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}メタンスルホンアミド20mg、14を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H35FN4O3SMH計算値:503.7、実測値:503.3。実施例762-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-5-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル0.41g、1.0mmol、ピロリジン-2-オン0.24g、3.0mmol、ヨウ化銅I110mg、0.6mmol、L-プロリン69mg、0.6mmol及び水酸化カリウム33.6mg、0.6mmolのDMSO2mL混合物を120°Cで2時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム20mLで処理して、エーテル100mLで抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.25g、61を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H27FN2O3MH計算値:411.5、実測値:411.3。2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.25g、0.61mmol、水酸化リチウム水和物0.26g、6.1mmol、水2mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸77mg、33を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H23FN2O3MH計算値:383.4、実測値:383.2。実施例77N-{2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸130mg、0.34mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩98mg、0.51mmol、4-ジメチルアミノピリジン62mg、0.51mmol、メタンスルホンアミド97mg、1.02mmolのジクロロメタン10mL混合物を65°Cで12時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-{2-[3-フルオロ-5-2-オキソ-ピロリジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド45mg、29を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC23H26FN3O4SMH計算値:460.5、実測値:460.2。実施例782-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステルエタノール200mL中、2-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステル11.7g、63mmol及び3-ブロモ-ベンズアルデヒド11.7g、63mmol。反応混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、2-{[1-3-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-5-クロロ-安息香酸メチルエステル5.3g、24を白色の固体として得た:LC/MSm/eC15H11BrClNO2M計算値:353.6、実測値:353.6。2-{[1-3-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-5-クロロ-安息香酸メチルエステル5.3g、15mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物0.93g、1.5mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド1.08g、15mmol及び水0.27mL、15mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル6.4g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO3M計算値:424.7、実測値:408.0。2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル6.4g、15mmol及びトリエチルシラン10mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム5酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル2.51g、41を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO2M計算値:408.7、実測値:408.8。2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1.2g、2.94mmol、2-アミノイソ酪酸1.20g、12mmol、ヨウ化銅I0.34g、1.76mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩0.33g、2.35mmol及び炭酸カリウム1.22、8.82mmolのDMSO10mL混合物を120°Cで4時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル300mg、24を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H27ClN2O4MH計算値:431.9、実測値:431.1。実施例796-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸テトラヒドロフラン中の2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル73mg、0.17mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩65mg、0.34mmol、4-ジメチルアミノピリジン41.5mg、0.34mmol、メタンアミン0.26mL、0.52mmol及びジクロロメタン10mL中のトリエチルアミン34mg、0.34mmolの混合物を48時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル75mg、100を得て、これを精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H30ClN3O3MH計算値:444.98、実測値:444.1。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル75mg、0.17mmol、水酸化リチウム水和物71mg、1.7mmol、水0.5mLのメタノール1mL及びテトラヒドロフラン5mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-1-メチル-1-メチルカルバモイル-エチルアミノ-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸24mg、33を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28ClN3O3MH計算値:430.95、実測値:430.1。実施例802-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル100mg、0.23mmol、水酸化リチウム水和物98mg、2.3mmol、水0.5mLのメタノール1mL及びテトラヒドロフラン5mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸24mg、25を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O4MH計算値:417.91、実測値:417.0。実施例812-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル410mg、1mmol、酢酸パラジウム6.73mg、0.03mmol、炭酸セシウム0.65g、2mmol、キサントホス23mg、0.04mmol及びN-アセチルピペラジン192mg、1.5mmolのトルエン10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.25g、54を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30ClN3O3M計算値:455.99、実測値:456.1。2-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル247mg、0.54mmol、水酸化リチウム水和物230mg、5.4mmol、水1.0mLのメタノール2mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-[3-4-アセチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸62mg、26を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28ClN3O3M計算値:441.96、実測値:442.0。実施例826-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル410mg、1mmol、酢酸パラジウム6.73mg、0.03mmol、炭酸セシウム0.65g、2mmol、キサントホス23mg、0.04mmol及び1-ortho-トリルピペラジン塩酸塩320mg、1.5mmolのトルエン10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.36g、73を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H34ClN3O2M計算値:505.08、実測値:504.2。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.36g、0.73mmol、水酸化リチウム水和物310mg、7.3mmol、水2.0mLのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸150mg、42を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32ClN3O2M計算値:490.05、実測値:490.1。実施例83N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル16.5g、100mmol及び3-ブロモ-ベンズアルデヒド18.5g、100mmolのエタノール100mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-{[1-3-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル20g、60を白色の固体として得た:LC/MSm/eC16H14BrNO2M計算値:332.2、実測値:332.0、334.0。4-{[1-3-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-安息香酸エチルエステル6.7g、20.1mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物1.25g、2.01mmolの脱水テトラヒドロフラン15mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド1.45g、20.1mmol及び水0.36mL、20.1mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル8.12g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO3M計算値:404.3、実測値:404.0、406.0。2-3-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル8.12g、20.1mmol及びトリエチルシラン10mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸10mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.9g、37を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO2M計算値:388.3、実測値:388.0、390.0。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.50g、1.29mmol、4-tert-ブチルベンゼンボロン酸0.46g、2.58mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド91mg、0.13mmol及び2M炭酸ナトリウム1.3mL、2.6mmolのジオキサン5mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.28g、49を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H35NO2MH計算値:442.6、実測値:442.2。メタノール7mL及びテトラヒドロフラン5mL中の2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.28g、0.63mmol、水0.5mL中の水酸化リチウム水和物0.27g、6.3mmolの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸0.18g、70を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC28H31NO2MH計算値:414.6、実測値:414.1。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸90mg、0.22mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩63mg、0.33mmol、4-ジメチルアミノピリジン40mg、0.33mmol、メタンスルホンアミド63mg、0.66mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド30mg、28を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC29H34N2O3SMH計算値:491.67、実測値:491.2。実施例842-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.43g、1.1mmol、4-イソプロポキシベンゼンボロン酸0.40g、2.2mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド77mg、0.11mmol及び2M炭酸ナトリウム1.6mL、3.2mmolのジオキサン10mL混合物を120°Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル50mLで処理し、水20mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.30g、62を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33NO3MH計算値:444.6、実測値:444.1。メタノール2mL及びテトラヒドロフラン15mL中の2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.30g、0.68mmol、水1.0mL中の水酸化リチウム水和物0.28g、6.8mmolの混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸0.18g、65を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC27H29NO3MH計算値:416.5、実測値:416.1。実施例85N-[2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸90mg、0.22mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩63mg、0.33mmol、4-ジメチルアミノピリジン40mg、0.33mmol、メタンスルホンアミド63mg、0.66mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-[2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド30mg、28を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC28H32N2O4SMH計算値:493.64、実測値:493.5。実施例86シクロプロパンスルホン酸[2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸90mg、0.22mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩63mg、0.33mmol、4-ジメチルアミノピリジン40mg、0.33mmol、シクロプロパンスルホンアミド80mg、0.66mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-4’-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド25mg、22を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC30H34N2O4SMH計算値:519.68、実測値:519.4。実施例872-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル388mg、1mmol、酢酸パラジウム6.73mg、0.03mmol、炭酸セシウム0.65g、2mmol、キサントホス23mg、0.04mmol及び1-4-クロロ-フェニル-ピペラジン塩酸塩350mg、1.5mmolのトルエン10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.20g、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H34ClN3O2M計算値:504.08、実測値:504.2。2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.20g、0.40mmol、水酸化リチウム水和物167mg、4.0mmol、水0.5mLのメタノール1mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、53を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H30ClN3O2M計算値:476.02、実測値:476.3。実施例88N-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.21mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩60.5mg、0.32mmol、4-ジメチルアミノピリジン39mg、0.32mmol、メタンスルホンアミド60mg、0.63mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド30mg、26を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33ClN4O3SM計算値:553.13、実測値:553.2。実施例892-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル388mg、1mmol、酢酸パラジウム6.73mg、0.03mmol、炭酸セシウム0.65g、2mmol、キサントホス23mg、0.04mmol及び1-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン塩酸塩285mg、1.5mmolのトルエン10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.20g、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC32H39N3O2MH計算値:498.7、実測値:498.9。2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.20g、0.40mmol、水酸化リチウム水和物167mg、4.0mmol、水0.5mLのメタノール1mL及びテトラヒドロフラン10mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H35N3O2MH計算値:470.6、実測値:470.4。実施例90N-2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.21mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩61mg、0.32mmol、4-ジメチルアミノピリジン39mg、0.32mmol、メタンスルホンアミド60mg、0.63mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-メタンスルホンアミド34mg、30を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC31H38N4O3SMH計算値:547.7、実測値:547.2。実施例91シクロプロパンスルホン酸2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-アミド2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.21mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩61mg、0.32mmol、4-ジメチルアミノピリジン39mg、0.32mmol、シクロプロパンスルホンアミド76mg、0.63mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸2-{3-[4-2,4-ジメチル-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル-アミド30mg、25を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC33H40N4O3SMH計算値:573.8、実測値:573.3。実施例926-フルオロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-アミノ-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル15g、89mmol及び3-ブロモ-ベンズアルデヒド16.4g、89mmolのエタノール200mL混合物を2時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、2-{[1-3-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル15.3g、52を白色の固体として得た:LC/MSm/eC15H11BrFNO2M計算値:336.2、実測値:336.2。2-{[1-3-ブロモ-フェニル-メチリデン]-アミノ}-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル50g、59.8mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物3.7g、5.95mmolの脱水テトラヒドロフラン30mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド4.3g、59.5mmol及び水1.1mL、59.5mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル24.3g、100を明黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19BrFNO3M計算値:408.3、実測値:408.1。2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル24.3g、59.5mmol及びトリエチルシラン20mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸20mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム5酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル10g、43を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrFNO2M計算値:392.3、実測値:391.9、393.9。2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1.0g、2.6mmol、酢酸パラジウム17.5mg、0.078mmol、炭酸セシウム1.7g、5.2mmol、キサントホス60.2mg、0.10mmol及び1-ortho-トリルピペラジン塩酸塩830mg、3.9mmolのトルエン30mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.80g、63を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H34FN3O2MH計算値:488.6、実測値:488.3。6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.80g、1.64mmol、水酸化リチウム水和物690mg、16.4mmol、水1.0mLのメタノール5mL及びテトラヒドロフラン20mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸400mg、52を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32FN3O2MH計算値:474.6、実測値:474.3。実施例93N-6-クロロ-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル-メタンスルホンアミド2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル410mg、1mmol、酢酸パラジウム6.73mg、0.03mmol、炭酸セシウム0.65g、2mmol、キサントホス23mg、0.04mmol及び1-4-クロロ-フェニルピペラジン塩酸塩350mg、1.5mmolのトルエン10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-クロロ-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.13g、25を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H31Cl2N3O2M計算値:524.5、実測値:524.0。6-クロロ-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.13g、0.25mmol、水酸化リチウム水和物104mg、2.5mmol、水0.5mLのメタノール1mL及びテトラヒドロフラン5mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×50mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、6-クロロ-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸100mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H29Cl2N3O2M計算値:510.5、実測値:510.0。2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.2mmol、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩56mg、0.3mmol、4-ジメチルアミノピリジン37mg、0.3mmol、メタンスルホンアミド57mg、0.6mmolのジクロロメタン10mL混合物を12時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、N-6-クロロ-2-{3-[4-4-クロロ-フェニル-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル-メタンスルホンアミド44mg、37を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32Cl2N4O3SMH計算値:588.6、実測値:589.2。実施例943,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル410mg、1mmol、酢酸パラジウム6.73mg、0.03mmol、炭酸セシウム0.65g、2mmol、キサントホス23mg、0.04mmol及び1-ortho-トリルピペラジン塩酸塩320mg、1.5mmolのトルエン10mL混合物を120°Cで12時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル2×100mLで抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液2×50mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム20酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.10g、21を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H35N3O2MH計算値:470.6、実測値:470.6。3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル0.10g、0.21mmol、水酸化リチウム水和物88mg、2.1mmol、水0.5mLのメタノール1mL及びテトラヒドロフラン5mL混合物を60°Cで12時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×20mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1ギ酸水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸30mg、31を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33N3O2MH計算値:456.6、実測値:456.3。実施例956-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸5-アミノ-2-クロロ-安息香酸50g、291mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル45mL、605mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5-アミノ-2-クロロ-安息香酸メチルエステル54g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8ClNO2MH計算値:186.61、実測値:185.9。5-アミノ-2-クロロ-安息香酸メチルエステル21g、113.2mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド21g、113.2mmol及びp-トルエンスルホン酸431mg、2.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、5-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrClNO2MS計算値353.62、実測値ESI[MH]351.9353.9。5-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、113.2mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物10.5g、16.9mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド10.4mL、113.2mmol及び水2.1mL、113.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル48g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrClNO3MH計算値:425.73、実測値:405.9407.9。2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル48g、113.2mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル15g、32.6を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO2MH計算値:409.73、実測値:407.9409.9。2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル1.2g、2.94mmol、モルホリン1.3mL、14.7mmol、ヨウ化銅I140mg、0.7mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩206mg、1.5mmol及び炭酸カリウム1.2g、8.8mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル973mg、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27ClN2O3MH計算値:415.94、実測値:415.1。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル200mg、0.5mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸180mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O3MH計算値:401.91、実測値:401.1。実施例96N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム187mg、4.7mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド451mg、4.8mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸180mg、0.47mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール155mg、1.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド68mg、32を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H32N4O3SMH計算値:457.61、実測値:456.9。実施例97シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム196mg、4.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド605mg、5.0mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸180mg、0.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール162mg、1.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド74mg、32を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC25H32N4O3SMH計算値:469.61、実測値:469.0。実施例98エタンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム745mg、18.6mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、エタンスルホンアミド2.3g、19mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸690mg、1.9mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール650mg、3.8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のエタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、エタンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド347mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H31N3O4SMH計算値:458.61、実測値:458.0。実施例993,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル33g、200mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド25.7mL、220mmol及びp-トルエンスルホン酸760mg、4mmolのトルエン600mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル34g、51を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC16H14BrNO2MH計算値:333.20、実測値:332.0334.0。4-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル29g、87mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物5.4g、8.7mmolの脱水テトラヒドロフラン200mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド8.8mL、96mmol及び水1.6mL、87mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、85を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC20H22BrNO3MH計算値:405.31、実測値:386.0388.0。2-3-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、74mmol及びトリエチルシラン50mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸15mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、78を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO2MH計算値:389.31、実測値:388.0390.0。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル4.0g、10.3mmol、1-メチル-ピペラジン3.5mL、30.9mmol、ヨウ化銅I785mg、4.1mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.2g、8.2mmol及び炭酸カリウム6.1g、44.1mmolのジメチルスルホキシド30mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.4g、80を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC25H33N3O2MH計算値:408.56、実測値:408.2。3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.0g、2.5mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸840mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H29N3O2MH計算値:380.51、実測値:380.0。実施例1006-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-アミノ-5-クロロ-安息香酸50g、291mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル45mL、605mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステル54g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8ClNO2MH計算値:186.61、実測値:185.9。2-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステル21g、113.2mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド21g、113.2mmol及びp-トルエンスルホン酸431mg、2.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、2-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-5-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrClNO2MS計算値353.62、実測値ESI[MH]351.9353.9。2-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-5-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、113.2mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物10.5g、16.9mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド10.4mL、113.2mmol及び水2.1mL、113.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル48g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrClNO3MH計算値:425.73、実測値:405.9407.9。2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル48g、113.2mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル23.1g、50を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO2MH計算値:409.73、実測値:407.9409.9。2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル5.6g、13.7mmol、モルホリン12mL、137mmol、ヨウ化銅I1.1g、5.4mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.5g、10.9mmol及び炭酸カリウム5.7g、41.1mmolのジメチルスルホキシド35mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル4.5g、80を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27ClN2O3MH計算値:415.94、実測値:415.1。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル400mg、1.0mmolのメタノール15.0mL及びテトラヒドロフラン15.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸360mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O3MH計算値:401.91、実測値:401.1。実施例101シクロプロパンスルホン酸[6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム294mg、7.4mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド908mg、7.5mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸300mg、0.75mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール244mg、1.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド113mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30ClN3O4SMH計算値:505.05、実測値:504.0。実施例1023,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル4.0g、10.3mmol、ピペラジン4.5g、51.6mmol、ヨウ化銅I785mg、4.1mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.2g、8.2mmol及び炭酸カリウム4.3g、30.9mmolのジメチルスルホキシド20mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.2g、80を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H31N3O2MH計算値:394.53、実測値:394.1。3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.0g、2.5mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸820mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H27N3O2MH計算値:366.48、実測値:366.0。実施例103N-[3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム196mg、4.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド475mg、5mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸180mg、0.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール162mg、1.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[3,3-ジメチル-2-3-ピペラジン-1-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド66mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H30N4O3SMH計算値:443.58、実測値:442.9。実施例104N-[6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム294mg、7.4mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド713mg、7.5mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸300mg、0.75mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール244mg、1.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[6-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-メタンスルホンアミド107mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30ClN3O4SMH計算値:505.05、実測値:504.0。実施例105シクロプロパンスルホン酸{2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム149mg、3.7mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド460mg、3.8mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.38mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール125mg、0.76mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド56mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H35N3O4SMH計算値:498.66、実測値:498.0。実施例1062-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル4.0g、10.3mmol、2,6-ジメチル-モルホリン6.4mL、51.6mmol、ヨウ化銅I785mg、4.1mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.2g、8.2mmol及び炭酸カリウム4.3g、30.9mmolのジメチルスルホキシド20mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.5g、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC26H34N2O3MH計算値:423.57、実測値:423.0。2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル0.9g、2.1mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸745mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H30N2O3MH計算値:395.52、実測値:395.0。実施例1073-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル-[2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-メタノン4-アミノ-安息香酸メチルエステル10.0g、66.2mmol、3-メトキシ-ベンズアルデヒド10.1g、72.7mmol及びp-トルエンスルホン酸225mg、1.32mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-メトキシ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸メチルエステル17.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C16H15NO3MHMS計算値:270.3、実測値ESI[MH]270.1。4-[3-メトキシ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸メチルエステル2.7g、10.0mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物620.3mg、1.0mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.93mL、10.2mmol及び水0.2mL、10.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル3.4g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC20H23NO4MH計算値:342.41、実測値:324.2342.2。4-ヒドロキシ-2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル3.4g、10.2mmol及びトリエチルシラン6.0mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸3.0mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル1.6g、50を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H23NO3MH計算値:326.41、実測値:326.2。2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル1.5、4.6mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.2g、90を白色の泡状物として得た:LC/MSm/eC19H21NO3MH計算値:312.38、実測値:312.2。2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.32mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムHATU243mg、0.64mmol及びトリエチルアミン0.36mL、1.28mmolのジクロロメタンの撹拌溶液に、3-メチル-ピロリジン-3-オール66mg、0.38mmolを室温で加え、室温で一晩撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3-ヒドロキシ-3-メチル-ピロリジン-1-イル-[2-3-メトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル]-メタノン63mg、50を白色の泡状物として得た:LC/MSm/eC24H30N2O3MH計算値:395.52、実測値:395.2。実施例1083,3-ジメチル-2-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル33g、200mmol、ピリジン-3-カルバルデヒド24.0g、220mmol及びp-トルエンスルホン酸760mg、4mmolのトルエン600mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[ピリジン-3-イルメチレン-アミノ]-安息香酸エチルエステル51g、定量的を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC15H14N2O2MH計算値:255.29、実測値:255.4。4-[ピリジン-3-イルメチレン-アミノ]-安息香酸エチルエステル51g、200mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物12.4g、20mmolの脱水テトラヒドロフラン200mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド18.2mL、200mmol及び水3.6mL、200mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル65.2g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H22N2O3MH計算値:327.40、実測値:309.0。4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル62.5g、200mmol及びトリエチルシラン50mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸25mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、3,3-ジメチル-2-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、24を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H22N2O2MH計算値:311.40、実測値:311.1。3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.3g、7.5mmolのメタノール15.0mL及びテトラヒドロフラン16.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.9g、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC17H18N2O2MH計算値:283.35、実測値:283.1。実施例1092-4’-クロロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル4.0g、10.3mmol、4-クロロフェニルボロン酸2.1g、13.4mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.2g、1.1mmolのジオキサン10mL混合物に、2M炭酸ナトリウム水溶液10mL、20mmolを加えた。得られた混合物に110°Cで60分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル150mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-クロロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.4g、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H26ClNO2MH計算値:420.96、実測値:420.5。2-4’-クロロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.5g、3.6mmolのメタノール15.0mL及びテトラヒドロフラン16.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-4’-クロロ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.3g、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H22ClNO2MH計算値:392.9、実測値:392.2。実施例110N-{3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、38.7mmolのメタノール50.0mL及びテトラヒドロフラン50.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液8.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸12.5g、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H18BrNO2MH計算値:361.25、実測値:360.0362.0。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸600mg、1.7mmol、オキサゾリジン-2-オン322mg、2.5mmol、ヨウ化銅I96mg、0.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩140mg、1.0mmol及び炭酸カリウム923mg、6.7mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸498mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H22N2O4MH計算値:367.42、実測値:367.1。60水素化ナトリウム106mg、2.6mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド257mg、2.7mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.27mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール87mg、0.55mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド24mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25N3O5SMH計算値:444.53、実測値:444.1。実施例1118-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸3-アミノ-4-クロロ-安息香酸50g、291mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル45mL、605mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル54g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8ClNO2MH計算値:186.61、実測値:185.9。3-アミノ-4-クロロ-安息香酸メチルエステル21g、113.2mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド21g、113.2mmol及びp-トルエンスルホン酸431mg、2.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-4-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrClNO2MS計算値353.62、実測値ESI[MH]351.9353.9。3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-4-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、113.2mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物10.5g、16.9mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド10.4mL、113.2mmol及び水2.1mL、113.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル48g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrClNO3MH計算値:425.73、実測値:405.9407.9。2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル48g、113.2mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル23.1g、50を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO2MH計算値:409.73、実測値:407.9409.9。2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル1.2g、2.94mmol、モルホリン1.3mL、14.7mmol、ヨウ化銅I140mg、0.7mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩206mg、1.5mmol及び炭酸カリウム1.2g、8.8mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル973mg、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27ClN2O3MH計算値:415.94、実測値:415.1。8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル200mg、0.5mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸180mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O3MH計算値:401.91、実測値:401.1。実施例1128-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-3-クロロ-安息香酸50g、291mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル45mL、605mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステル54g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8ClNO2MH計算値:186.61、実測値:185.9。4-アミノ-3-クロロ-安息香酸メチルエステル21g、113.2mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド21g、113.2mmol及びp-トルエンスルホン酸431mg、2.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-3-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrClNO2MS計算値353.62、実測値ESI[MH]351.9353.9。4-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-3-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、113.2mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物10.5g、16.9mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド10.4mL、113.2mmol及び水2.1mL、113.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル48g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrClNO3MH計算値:425.73、実測値:405.9407.9。2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル48g、113.2mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル23.1g、50を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO2MH計算値:409.73、実測値:407.9409.9。2-3-ブロモ-フェニル-8-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル1.2g、2.94mmol、モルホリン1.3mL、14.7mmol、ヨウ化銅I140mg、0.7mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩206mg、1.5mmol及び炭酸カリウム1.2g、8.8mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル973mg、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27ClN2O3MH計算値:415.94、実測値:415.1。8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル700mg、1.8mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸630mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O3MH計算値:401.91、実測値:401.1。実施例1132-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル16.5g、100mmol、3-クロロ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド16.1g、100mmol及びp-トルエンスルホン酸384mg、2.0mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[3-クロロ-4-フルオロ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル30.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C16H13ClFNO2MS計算値306.74、実測値ESI[MH]306.1。4-[3-クロロ-4-フルオロ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル3.1g、10.2mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物944mg、1.5mmolの脱水テトラヒドロフラン10mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド0.93mL、10.2mmol及び水0.2mL、10.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.8g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC20H21ClFNO3MH計算値:378.85、実測値:360.1378.1。2-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.8g、10.2mmol及びトリエチルシラン6.0mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸3.0mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.8g、50を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H21ClFNO2MH計算値:362.85、実測値:362.2。2-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.0、2.8mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-3-クロロ-4-フルオロ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸840mg、90を白色の泡状物として得た:LC/MSm/eC18H17ClFNO2MH計算値:334.79、実測値:334.1。実施例114シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド4-アミノ-安息香酸エチルエステル16.5g、100mmol、5-ブロモ-ピリジン-3-カルバルデヒド18.6g、100mmol及びp-トルエンスルホン酸380mg、2mmolのトルエン200mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチレン-アミノ]-安息香酸エチルエステル33.8g、定量的を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC15H13BrN2O2MH計算値:334.19、実測値:332.9335.0。4-[5-ブロモ-ピリジン-3-イルメチレン-アミノ]-安息香酸エチルエステル33.8g、100mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物6.2g、10mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド9.2mL、100mmol及び水1.8mL、100mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル42.2g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H21BrN2O3MH計算値:406.29、実測値:405.0406.9。2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル42.2g、100mmol及びトリエチルシラン30mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸15mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル11g、28.3を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H21BrN2O2MH計算値:390.40、実測値:389.0391.0。2-5-ブロモ-ピリジン-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル8.5g、21.94mmol、モルホリン19.1mL、219.3mmol、ヨウ化銅I1.7g、8.8mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩2.5g、17.5mmol及び炭酸カリウム9.1g、65.8mmolのジメチルスルホキシド35mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.5g、40.4を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H29N3O3MH計算値:396.53、実測値:396.1。3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.5g、6.5mmolのメタノール15.0mL及びテトラヒドロフラン16.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2.1g、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC21H25N3O3MH計算値:368.45、実測値:368.1。60水素化ナトリウム535mg、13.7mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド1.65g、13.8mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸500mg、1.38mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール442mg、2.76mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[3,3-ジメチル-2-5-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド256mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H30N4O4SMH計算値:471.6、実測値:471.1。実施例115N-[8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム118mg、2.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド285mg、3.0mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸120mg、0.3mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール98mg、0.6mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-メタンスルホンアミド43mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28ClN3O4SMH計算値:479.05、実測値:478.1。実施例116シクロプロパンスルホン酸{3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム106mg、2.6mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド327mg、2.7mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.27mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール87mg、0.55mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{3,3-ジメチル-2-[3-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド25mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H27N3O5SMH計算値:470.53、実測値:470.4。実施例117シクロプロパンスルホン酸[6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム102mg、2.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド315mg、2.6mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸100mg、0.26mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール106mg、0.65mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド25.3mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30FN3O4SMH計算値:488.60、実測値:488.1。実施例118N-[6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム102mg、2.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド247mg、2.6mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸100mg、0.26mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール106mg、0.65mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド36mg、30を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28FN3O4SMH計算値:462.56、実測値:462.1。実施例1192-[3-S-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、38.7mmolのメタノール50.0mL及びテトラヒドロフラン50.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液8.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸12.5g、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H18BrNO2MH計算値:361.25、実測値:360.0362.0。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸600mg、1.7mmol、S-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン322mg、2.5mmol、ヨウ化銅I96mg、0.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩140mg、1.0mmol及び炭酸カリウム923mg、6.7mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-S-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸555mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28N2O4MH計算値:409.50、実測値:409.1。実施例1203,3-ジメチル-2-{3-[メチル-2-メチルアミノ-エチル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸600mg、1.7mmol、N,N’-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン0.37mL、3.4mmol、ヨウ化銅I96mg、0.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩140mg、1.0mmol及び炭酸カリウム923mg、6.7mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-{3-[メチル-2-メチルアミノ-エチル-アミノ]-フェニル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸500mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H29N3O2MH計算値:368.50、実測値:368.1。実施例1216-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸5-アミノ-2-フルオロ-安息香酸25g、161mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル30mL、403mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5-アミノ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル27.5g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8FNO2MH計算値:170.16、実測値:169.9。5-アミノ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル26g、153.8mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド28.5g、153.8mmol及びp-トルエンスルホン酸590mg、3.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、5-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrFlNO2MS計算値337.16、実測値ESI[MH]336.0338.0。5-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、153.8mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物14.3g、23.1mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド14mL、153.8mmol及び水2.8mL、153.8mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル63.0g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrFNO3MH計算値:409.27、実測値:390.0392.0。2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル63.0g、154mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル30.2g、50を黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19BrFNO2MH計算値:393.27、実測値:392.0394.0。2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル6.0g、15.3mmol、モルホリン13.3mL、153mmol、ヨウ化銅I874mg、4.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.3g、9.2mmol及び炭酸カリウム8.5g、61.2mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル4.8g、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27FN2O3MH計算値:399.48、実測値:399.1。6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル400mg、1.0mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、6-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸345mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3MH計算値:385.45、実測値:385.1。実施例1222-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、38.7mmolのメタノール50.0mL及びテトラヒドロフラン50.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液8.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸12.5g、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H18BrNO2MH計算値:361.25、実測値:360.0362.0。2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸600mg、1.7mmol、R-4-イソプロピル-2-オキサゾリジノン322mg、2.5mmol、ヨウ化銅I96mg、0.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩140mg、1.0mmol及び炭酸カリウム923mg、6.7mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸555mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28N2O4MH計算値:409.50、実測値:409.1。実施例123N-{2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム290mg、7.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド703mg、7.4mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸300mg、0.74mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール300mg、1.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド71mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H31N3O5SMH計算値:486.61、実測値:486.1。実施例1242-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸600mg、1.7mmol、S-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オン592mg、3.34mmol、ヨウ化銅I96mg、0.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩140mg、1.0mmol及び炭酸カリウム923mg、6.7mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸609mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H28N2O4MH計算値:457.55、実測値:457.1。実施例125シクロプロパンスルホン酸{2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム290mg、7.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド895mg、7.4mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸300mg、0.74mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール300mg、1.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{2-[3-R-4-イソプロピル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド75mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H33N3O5SMH計算値:512.65、実測値:512.1。実施例1263,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸500mg、1.4mmol、1-メチル-ピペラジン-2,3-ジオン267mg、2.1mmol、ヨウ化銅I80mg、0.4mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩117mg、0.8mmol及び炭酸カリウム769mg、5.6mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸456mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H25N3O4MH計算値:408.47、実測値:408.1。実施例1272-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸600mg、1.7mmol、R-4-ベンジル-オキサゾリジン-2-オン592mg、3.34mmol、ヨウ化銅I96mg、0.5mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩140mg、1.0mmol及び炭酸カリウム923mg、6.7mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸609mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H28N2O4MH計算値:457.55、実測値:457.1。実施例128N-{2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム301mg、7.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド730mg、7.7mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸350mg、0.77mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール310mg、1.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド82mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H31N3O5SMH計算値:534.65、実測値:534.1。実施例129シクロプロパンスルホン酸{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム192mg、4.8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド593mg、4.9mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、0.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール200mg、1.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド51mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H30N4O5SMH計算値:511.62、実測値:511.2。実施例130シクロプロパンスルホン酸{2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム301mg、7.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド930mg、7.7mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸350mg、0.77mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール310mg、1.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{2-[3-R-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド86mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC31H33N3O5SMH計算値:560.65、実測値:560.1。実施例131N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム192mg、4.8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド466mg、4.9mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、0.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール200mg、1.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-2,3-ジオキソ-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド51mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28N4O5SMH計算値:485.58、実測値:485.2。実施例132シクロプロパンスルホン酸{2-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム301mg、7.5mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド930mg、7.7mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸350mg、0.77mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール310mg、1.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{2-[3-S-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド86mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC31H33N3O5SMH計算値:560.65、実測値:560.1。実施例133シクロプロパンスルホン酸[8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム50mg、1.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド151mg、1.3mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸50mg、0.13mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール41mg、0.25mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[8-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド13mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30ClN3O4SMH計算値:505.05、実測値:504.1。実施例1347-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸3-アミノ-5-フルオロ-安息香酸25g、161mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル30mL、403mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-アミノ-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル27.5g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8FNO2MH計算値:170.16、実測値:169.9。3-アミノ-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル26g、153.8mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド28.5g、153.8mmol及びp-トルエンスルホン酸590mg、3.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrFlNO2MS計算値337.16、実測値ESI[MH]336.0338.0。3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-5-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、153.8mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物14.3g、23.1mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド14mL、153.8mmol及び水2.8mL、153.8mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル63.0g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrFNO3MH計算値:409.27、実測値:390.0392.0。2-3-ブロモ-フェニル-7-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル63.0g、154mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-7-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル30.2g、50を黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19BrFNO2MH計算値:393.27、実測値:392.0394.0。2-3-ブロモ-フェニル-7-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル6.0g、15.3mmol、モルホリン13.3mL、153mmol、ヨウ化銅I874mg、4.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.3g、9.2mmol及び炭酸カリウム8.5g、61.2mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル4.8g、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27FN2O3MH計算値:399.48、実測値:399.1。7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル400mg、1.0mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸345mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3MH計算値:385.45、実測値:385.1。実施例135N-[7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム200mg、5.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド494mg、5.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸200mg、0.52mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド48mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28FN3O4SMH計算値:462.56、実測値:462.1。実施例1362-[3-7-ベンジル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸360mg、1.0mmol、7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン300mg、1.3mmol、ヨウ化銅I80mg、0.4mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩117mg、0.8mmol及び炭酸カリウム769mg、5.6mmolのジメチルスルホキシド5mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-7-ベンジル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-3-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸320mg、61を白色の固体として得た:LC/MSm/eC32H32N4O3MH計算値:521.64、実測値:521.2。実施例1378-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸3-アミノ-2-フルオロ-安息香酸25g、161mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル30mL、403mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-アミノ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル27.5g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8FNO2MH計算値:170.16、実測値:169.9。3-アミノ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル26g、153.8mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド28.5g、153.8mmol及びp-トルエンスルホン酸590mg、3.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrFlNO2MS計算値337.16、実測値ESI[MH]336.0338.0。3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、153.8mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物14.3g、23.1mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド14mL、153.8mmol及び水2.8mL、153.8mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸メチルエステル63.0g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrFNO3MH計算値:409.27、実測値:390.0392.0。2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸メチルエステル63.0g、154mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸メチルエステル30.2g、50を黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19BrFNO2MH計算値:393.27、実測値:392.0394.0。2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸メチルエステル6.0g、15.3mmol、モルホリン13.3mL、153mmol、ヨウ化銅I874mg、4.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.3g、9.2mmol及び炭酸カリウム8.5g、61.2mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸メチルエステル4.8g、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27FN2O3MH計算値:399.48、実測値:399.1。8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸メチルエステル400mg、1.0mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-7-カルボン酸345mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3MH計算値:385.45、実測値:385.1。実施例138シクロプロパンスルホン酸[7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム200mg、5.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド630mg、5.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸200mg、0.52mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[7-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド100mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30FN3O4SMH計算値:488.60、実測値:488.1。実施例139シクロプロパンスルホン酸{6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル}-アミド2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1.5g、3.7mmol、1-メチル-ピペラジン2.5g、14.7mmol、ヨウ化銅I282mg、1.48mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩413mg、2.96mmol及び炭酸カリウム5.6g、40.7mmolのジメチルスルホキシド8.0mL混合溶液を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1.3g、80を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC24H30ClN3O2MH計算値:428.98、実測値:428.1。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1.0g、2.4mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸892mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28ClN3O2MH計算値:414.95、実測値:414.1。60水素化ナトリウム114mg、2.8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド350mg、2.9mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸120mg、0.3mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール118mg、0.8mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{6-クロロ-3,3-ジメチル-2-[3-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル}-アミド62mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H33ClN4O3SMH計算値:517.0、実測値:517.1。実施例1406-クロロ-2-4’-イソプロピル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル680mg、1.67mmol、4-イソプロピルフェニルボロン酸320mg、2.0mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0193mg、0.17mmolのジオキサン5.0mL混合物に、2M炭酸ナトリウム水溶液1.7mLを加えた。得られた混合物に110°Cで2時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル200mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-クロロ-2-4’-イソプロピル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル400mg、53.4を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H30ClNO2MH計算値:449.01、実測値:448.1。6-クロロ-2-4’-イソプロピル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル400mg、0.9mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、6-クロロ-2-4’-イソプロピル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸351mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H28ClNO2MH計算値:434.98、実測値:434.0。実施例141シクロプロパンスルホン酸[6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル680mg、1.67mmol、4-ジメチルアミノフェニルボロン酸358mg、1.3mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0193mg、0.17mmolのジオキサン5.0mL混合物に、2M炭酸ナトリウム水溶液1.7mLを加えた。得られた混合物に110°Cで2時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル200mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル524mg、70.0を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H29ClN2O2MH計算値:450.01、実測値:449.1。6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル400mg、0.9mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸351mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H27ClN2O2MH計算値:435.98、実測値:435.0。60水素化ナトリウム91mg、2.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド280mg、2.3mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸100mg、0.23mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール94mg、0.58mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[6-クロロ-2-4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド49mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32ClN3O3SMH計算値:539.11、実測値:538.1。実施例1422-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル1.0g、2.5mmol、4-tert-ブチルフェニルボロン酸582mg、3.3mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0289mg、0.25mmolのジオキサン5.0mL混合溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液2.5mLを加えた。得られた混合物に110°Cで2時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル200mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル924mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32ClNO2MH計算値:463.04、実測値:463.1。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル600mg、1.3mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸524mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H30ClNO2MH計算値:449.01、実測値:448.1。実施例143シクロプロパンスルホン酸[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム128mg、3.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド400mg、3.3mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸150mg、0.33mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール136mg、0.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-アミド72mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC31H35ClN2O3SMH計算値:552.11、実測値:551.1。実施例144N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム128mg、3.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド314mg、3.3mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸150mg、0.33mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール136mg、0.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボニル]-メタンスルホンアミド69mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33ClN2O3SMH計算値:526.11、実測値:525.1。実施例145シクロプロパンスルホン酸{2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド60水素化ナトリウム160mg、3.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド484mg、4.0mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.4mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール136mg、0.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド77mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28N6O3SMH計算値:481.59、実測値:481.1。実施例146N-{2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム160mg、3.9mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド380mg、4.0mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.4mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール136mg、0.84mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド72mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26N6O3SMH計算値:455.55、実測値:455.2。実施例1472-[3-5-ベンジル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸フェニル酢酸850mg、6.2mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムHATU3.5g、9.3mmol及びトリエチルアミン2.6mL、18.6mmolのジクロロメタン20mL撹拌溶液に、2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.0g、6.2mmolを室温で加え、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-フェニルアセチルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.7g、定量的を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC28H30N2O3MH計算値:443.56、実測値:443.1。テトラクロロシラン6.0mL、52mmol、アジ化ナトリウム5.1g、78.1mmolの脱水アセトニトリル20mL撹拌溶液に、3,3-ジメチル-2-3-フェニルアセチルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.3g、5.2mmolを室温で加えた。次に、混合溶液を室温で一晩撹拌した。LC/MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル2×200mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム40酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-5-ベンジル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.4g、58.3を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H29N5O2MH計算値:468.58、実測値:468.1。2-[3-5-ベンジル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.4g、3.0mmolのメタノール10.0mL及びテトラヒドロフラン10.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-5-ベンジル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.2g、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC26H25N5O2MH計算値:440.52、実測値:440.2。実施例1482-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸脱水ジクロロメタン20mLに溶解させた2-3-アミノ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.3g、7.1mmol及びピリジン0.86mL、10.7mmolの撹拌溶液に、プロピオン酸無水物1.1mL、7.8mmolを0°Cで加えた。次に、混合溶液を室温で1時間撹拌したところ、LC/MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、硫酸銅II溶液、そして、ブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-プロピオニルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.7g、定量的を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H28N2O3MH計算値:381.49、実測値:381.2。テトラクロロシラン5.3mL、46.3mmol、アジ化ナトリウム5.6g、87mmolの脱水アセトニトリル20mL撹拌溶液に、3,3-ジメチル-2-3-プロピオニルアミノ-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル2.2g、5.8mmolを室温で加えた。次に、混合溶液を室温で一晩撹拌した。LC/MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル2×200mLで抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム30酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.5g、66を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H27N5O2MH計算値:406.50、実測値:406.2。2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.5g、3.7mmolのメタノール10.0mL及びテトラヒドロフラン10.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[3-5-エチル-テトラゾール-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.3g、90をオフイエローの固体として得た:LC/MSm/eC21H23N5O2MH計算値:378.45、実測値:378.2。実施例149N-[7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド3-アミノ-5-クロロ-安息香酸50g、291mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル45mL、605mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステル54g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8ClNO2MH計算値:186.61、実測値:185.9。3-アミノ-5-クロロ-安息香酸メチルエステル21g、113.2mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド21g、113.2mmol及びp-トルエンスルホン酸431mg、2.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-5-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrClNO2MS計算値353.62、実測値ESI[MH]351.9353.9。3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-5-クロロ-安息香酸メチルエステル39.8g、113.2mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物10.5g、16.9mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド10.4mL、113.2mmol及び水2.1mL、113.2mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-7-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル48g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrClNO3MH計算値:425.73、実測値:405.9407.9。2-3-ブロモ-フェニル-7-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル48g、113.2mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-7-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル15g、32.6を白色の固体として得た:LC/MSm/eC19H19BrClNO2MH計算値:409.73、実測値:407.9409.9。2-3-ブロモ-フェニル-7-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル1.2g、2.94mmol、モルホリン1.3mL、14.7mmol、ヨウ化銅I140mg、0.7mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩206mg、1.5mmol及び炭酸カリウム1.2g、8.8mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル973mg、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27ClN2O3MH計算値:415.94、実測値:415.1。7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル800mg、0.5mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸720mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25ClN2O3MH計算値:401.91、実測値:401.1。60水素化ナトリウム200mg、5.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド494mg、5.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸200mg、0.5mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[7-クロロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド48mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC23H28ClN3O4SMH計算値:478.01、実測値:478.1。実施例150シクロプロパンスルホン酸[8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド3-アミノ-4-フルオロ-安息香酸25g、161mmolのメタノール300mL撹拌溶液に、塩化チオニル30mL、403mmolを0°Cで滴下した。次に、混合溶液を12時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル500mLに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3-アミノ-4-フルオロ-安息香酸メチルエステル27.5g、定量的を淡白色の固体として得た:LC/MSm/eC8H8FNO2MH計算値:170.16、実測値:169.9。3-アミノ-4-フルオロ-安息香酸メチルエステル26g、153.8mmol、3-ブロモ-ベンズアルデヒド28.5g、153.8mmol及びp-トルエンスルホン酸590mg、3.2mmolのトルエン200mL混合溶液を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-4-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、定量的を淡白色の固体として得た:C15H11BrFlNO2MS計算値337.16、実測値ESI[MH]336.0338.0。3-[3-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-4-フルオロ-安息香酸メチルエステル51.7g、153.8mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物14.3g、23.1mmolの脱水テトラヒドロフラン100mL撹拌混合溶液に、25°Cで、イソブチルアルデヒド14mL、153.8mmol及び水2.8mL、153.8mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル63.0g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC19H19BrFNO3MH計算値:409.27、実測値:390.0392.0。2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル63.0g、154mmol及びトリエチルシラン60mLの撹拌混合溶液に、25°Cで、トリフルオロ酢酸30mLを滴下した。得られた混合溶液を25°Cで3時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液4×100mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル30.2g、50を黄色の油状物として得た:LC/MSm/eC19H19BrFNO2MH計算値:393.27、実測値:392.0394.0。2-3-ブロモ-フェニル-8-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル6.0g、15.3mmol、モルホリン13.3mL、153mmol、ヨウ化銅I874mg、4.6mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.3g、9.2mmol及び炭酸カリウム8.5g、61.2mmolのジメチルスルホキシド15mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル4.8g、80を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC23H27FN2O3MH計算値:399.48、実測値:399.1。8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル400mg、1.0mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸345mg、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC22H25FN2O3MH計算値:385.45、実測値:385.1。60水素化ナトリウム200mg、5.0mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド630mg、5.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸200mg、0.52mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[8-フルオロ-3,3-ジメチル-2-3-モルホリン-4-イル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド100mg、40を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H30FN3O4SMH計算値:488.60、実測値:488.1。実施例1512-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸メチルエステル1.0g、2.6mmol、4-tert-ブチルフェニルボロン酸590mg、3.3mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0289mg、0.25mmolのジオキサン5.0mL混合溶液に、2M炭酸ナトリウム水溶液2.5mLを加えた。得られた混合物に110°Cで2時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル200mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液50mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル926mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32FNO2MH計算値:446.58、実測値:446.1。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸メチルエステル600mg、1.3mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-8-カルボン酸524mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H30FNO2MH計算値:432.56、実測値:432.1。実施例1523,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.2g、3.1mmol、1-o-トリル-ピペラジン987mg、4.6mmol、ヨウ化銅I180mg、0.93mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩260mg、1.86mmol及び炭酸カリウム1.3g、9.3mmolのジメチルスルホキシド10mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.2g、80を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC31H37N3O2MH計算値:484.56、実測値:484.2。3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.0g、2.1mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン6.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸850mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33N3O2MH計算値:456.61、実測値:456.2。実施例153シクロプロパンスルホン酸{2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.2g、3.3mmol、3-フルオロ-アゼチジン740mg、6.6mmol、ヨウ化銅I190mg、1.0mmol、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩280mg、2.0mmol及び炭酸カリウム1.8g、13.2mmolのジメチルスルホキシド10mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×200mLで抽出して、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸934mg、80を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC21H23FN2O2MH計算値:355.43、実測値:355.1。60水素化ナトリウム165mg、4.1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド510mg、4.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.42mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸{2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-アミド38mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC24H28FN3O3SMH計算値:458.57、実測値:458.1。実施例154N-{2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム165mg、4.1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド400mg、4.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.42mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{2-[3-3-フルオロ-アゼチジン-1-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド36mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26FN3O3SMH計算値:432.51、実測値:432.1。実施例155N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム172mg、4.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド418mg、4.4mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸200mg、0.44mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール170mg、1.04mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-{3,3-ジメチル-2-[3-4-o-トリル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル}メタンスルホンアミド46mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H36N4O3SMH計算値:533.71、実測値:533.2。実施例156シクロプロパンスルホン酸[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド60水素化ナトリウム75mg、1.86mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド242mg、1.9mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸80mg、0.19mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール65mg、0.38mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-アミド21mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC31H35FN2O3SMH計算値:535.70、実測値:535.1。実施例157N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド60水素化ナトリウム75mg、1.86mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド181mg、1.9mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボン酸80mg、0.19mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール65mg、0.38mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、N-[2-4’-tert-ブチル-ビフェニル-3-イル-6-フルオロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-5-カルボニル]-メタンスルホンアミド19mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H33FN2O3SMH計算値:509.66、実測値:509.1。実施例1583,3-ジメチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル3.3g、20.0mmol、ベンズアルデヒド2.4g、22.0mmol及びp-トルエンスルホン酸76mg、0.4mmolのトルエン60.0mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-ベンジリデン-アミノ-安息香酸エチルエステル5.1g、定量的を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC16H15NO2MH計算値:254.3、実測値:254.1。4-ベンジリデン-アミノ-安息香酸エチルエステル5.1g、20.0mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物1.3g、2.0mmolの脱水テトラヒドロフラン20.0mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド18.2mL、200mmol及び水0.36mL、20.0mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル6.6g、定量的を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC20H23NO3MH計算値:326.40、実測値:308.0。4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル6.5g、20.0mmol及びトリエチルシラン5.0mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸2.5mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、3,3-ジメチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.5g、24を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H23NO2MH計算値:310.40、実測値:310.1。3,3-ジメチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル230mg、0.75mmolのメタノール2.5mL及びテトラヒドロフラン3.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3,3-ジメチル-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸190mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC18H19NO2MH計算値:282.35、実測値:282.1。実施例1592-4’-イソプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル4.0g、10.3mmol、4-カルボキシフェニルボロン酸2.5g、15.4mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム01.2g、1.1mmolのジオキサン10mL混合物に、2M炭酸ナトリウム水溶液10mL、20mmolを加えた。得られた混合物に110°Cで60分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル150mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-カルボキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル3.4g、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC27H27NO4MH計算値:430.52、実測値:430.1。2-4’-カルボキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル860mg、2mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムHATU1.2g、3mmol及びトリエチルアミン0.86mL、6mmolのジクロロメタン撹拌溶液に、イソプロピルアミン0.66mL、8mmolを室温で加え、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-4’-イソプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル940mg、定量的を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC30H34N2O3MH計算値:471.62、実測値:471.2。2-4’-イソプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル940mg、2mmolのメタノール15.0mL及びテトラヒドロフラン16.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-4’-イソプロピルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸795mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H30N2O3MH計算値:443.56、実測値:443.1。実施例1603’-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-ビフェニル-4-カルボン酸tert-ブチルアミド60水素化ナトリウム87mg、2.1mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、メタンスルホンアミド210mg、2.2mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4’-tert-ブチルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.22mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール72mg、0.44mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、3’-6-メタンスルホニルアミノカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル-ビフェニル-4-カルボン酸tert-ブチルアミド23mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC30H35N3O4SMH計算値:534.70、実測値:534.1。実施例161シクロプロパンスルホン酸[2-4’-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド2-3-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸720mg、2.0mmol、4-メタンスルホニルフェニルボロン酸600mg、3.0mmol及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0347mg、0.3mmolのジオキサン6mL混合物に、2M炭酸ナトリウム水溶液4mL、8mmolを加えた。得られた混合物に110°Cで60分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル150mLで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mL×2、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーQingDao製シリカゲル、200~300メッシュ、ShanghaiSD社製ガラスカラム10酢酸エチル/ヘキサンにより精製して、2-4’-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸696mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC25H25NO4SMH計算値:436.55、実測値:436.1。60水素化ナトリウム91mg、2.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド1.5mL懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド278mg、2.3mmolを室温で加えた。得られた混合物を25°Cで1時間撹拌した。2-4’-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸100mg、0.23mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール75mg、0.46mmolのN,N-ジメチルホルムアミド2.0mL溶液を70°Cで撹拌した。70°Cで1時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を25°Cで1時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、シクロプロパンスルホン酸[2-4’-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボニル]-アミド25mg、20を白色の固体として得た:LC/MSm/eC28H30N2O5S2MH計算値:539.69、実測値:539.1。実施例1622-4’-tert-ブチルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-4’-カルボキシ-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル860mg、2mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムHATU1.2g、3mmol及びトリエチルアミン0.86mL、6mmolのジクロロメタン撹拌溶液に、tert-ブチルアミン0.86mL、8mmolを室温で加え、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-4’-tert-ブチルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル968mg、定量的を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC31H36N2O3MH計算値:485.62、実測値:485.2。2-4’-tert-ブチルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル968mg、2mmolのメタノール15.0mL及びテトラヒドロフラン16.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液2.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-4’-tert-ブチルカルバモイル-ビフェニル-3-イル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸820mg、90を白色の固体として得た:LC/MSm/eC29H32N2O3MH計算値:457.56、実測値:457.1。実施例1632-[2-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸4-アミノ-安息香酸エチルエステル33g、200mmol、2-ブロモ-ベンズアルデヒド25.7mL、220mmol及びp-トルエンスルホン酸760mg、4mmolのトルエン600mL混合物を12時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、4-[2-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル34g、51を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC16H14BrNO2MH計算値:333.20、実測値:332.0334.0。4-[2-ブロモ-ベンジリデン-アミノ]-安息香酸エチルエステル29g、87mmol及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムIII水和物5.4g、8.7mmolの脱水テトラヒドロフラン200mL混合物に、25°Cで、イソブチルアルデヒド8.8mL、96mmol及び水1.6mL、87mmolを滴下した。反応混合物を25°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-2-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、85を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した:LC/MSm/eC20H22BrNO3MH計算値:405.31、実測値:386.0388.0。2-2-ブロモ-フェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル30g、74mmol及びトリエチルシラン50mLの混合物に、25°Cで、トリフルオロ酢酸15mLを滴下した。得られた混合物を25°Cで4時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル2×200mLで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×100mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、2-2-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル15g、78を白色の固体として得た:LC/MSm/eC20H22BrNO2MH計算値:389.31、実測値:388.0390.0。2-2-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸エチルエステル1.5g、3.8mmolのメタノール5.0mL及びテトラヒドロフラン5.0mL撹拌混合溶液に、50水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加えた。反応混合物を70°Cで6時間撹拌した。混合物を3N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル2×100mLで抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、2-2-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸1.3g、90を明黄色の固体として得た:LC/MSm/eC18H18BrNO2MH計算値:361.25、実測値:360.0362.0。2-2-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.42mmol、ヨウ化銅I24mg、0.13mmol、2-メチルアラニン170mg、1.7mmol及び炭酸カリウム174mg、1.26mmolのジメチルスルホキシド3mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[2-1-カルボキシ-1-メチル-エチルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸128mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H26N2O4MH計算値:383.46、実測値:383.0。実施例1642-[2-1-カルボキシ-シクロプロピルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸2-2-ブロモ-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸150mg、0.42mmol、ヨウ化銅I24mg、0.13mmol、1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレート170mg、1.7mmol及び炭酸カリウム174mg、1.26mmolのジメチルスルホキシド3mL混合物を120°Cで16時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル2×150mLで抽出し、水2×50mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液2×50mLで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステムカラム:Xterra30mm×100mm、サンプルマネージャー2767、ポンプ2525、検出器:ZQmass及びUV2487、溶媒系:アセトニトリル及び0.1水酸化アンモニウム水溶液により精製して、2-[2-1-カルボキシ-シクロプロピルアミノ-フェニル]-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸128mg、80を白色の固体として得た:LC/MSm/eC22H24N2O4MH計算値:381.46、実測値:381.1。実施例1653,3-ジメチル-2-3-1-メチルエチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メタノール61.5mL中の3-ホルミル安息香酸メチル6.15g、37.46mmol及び2M水酸化ナトリウム水溶液37.5mL、75mmolの混合物を室温で1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物を1M塩酸水溶液80mLでpH=2に酸性化して、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで3回抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3-ホルミル安息香酸5.59gを白色の固体として得た。収率:99.5。3-ホルミル安息香酸8.15g、54.3mmol、1.0当量、4-ジメチルアミノピリジン0.66g、5.43mmol、0.1当量のジクロロメタン122.5mL懸濁液に、窒素下、室温で滴下漏斗に入れたジクロロメタン81.5mL中のジシクロヘキシルカルボジイミド12.3g、59.71mmol、1.1当量を加えた。添加終了後、得られた白色懸濁液をさらに1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=2:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物を0°Cに冷却し、濾過した。濾液を水、10氷酢酸/水溶液1回及び水4回で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=10:1により精製して、3-ホルミル安息香酸ベンジル10.63gを無色の油状物として得た。収率:81.5。4-アミノ安息香酸メチル7.94g、52.5mmolのエタノール100mL溶液に、エタノール50mL中の3-ホルミル安息香酸ベンジルを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、エタノールで洗浄し、真空下50°Cで乾燥させて、E-3-4-メトキシカルボニルフェニルイミノメチル安息香酸ベンジル15.6gを白色の固体として得た。4口フラスコ中のE-3-4-メトキシカルボニルフェニルイミノメチル安息香酸ベンジル15.0g、40.1mmol、1.0当量、イットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート0.5g、0.8mmol、0.02当量のテトラヒドロフラン85mL溶液に、イソブチルアルデヒド3.18g、44.2mmol、1.1当量をシリンジで加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=6:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物を水で洗浄し、水層を酢酸エチル2回で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=5:1、次に、2:1で精製して、2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル14.2gを黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率:78.9。MSESIAPCIM-17=428.1。2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル14.0g、31.4mmol、1.0当量の溶液に、滴下漏斗に入れたジクロロメタン240mL中のトリエチルシラン10.6g、91.4mmol、2.91当量を窒素下、0°C未満で1時間かけて加えると、無色の溶液が徐々に黄色に変化した。得られた混合物を一晩かけて室温まで放温した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物を固形の炭酸ナトリウムでpH=7に塩基性化して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=10:1で精製して、2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-3,3-ジメチル-1、2、3、4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル10.2gを黄色の油状物として得た。収率:75.6。MSESIAPCIM1=430.2。2-3-ベンジルオキシカルボニル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル10.2g、23.7mmol、1.0当量、Pd/C2.04gのメタノール/テトラヒドロフランVV=1/1、102mL混合物を室温下、H2で一晩処理した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1から反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮して、3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸7.35gを白色の固体として得た。収率:91.2。MSESIAPCIM1=340.1。3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253mg、1.32mmol、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、1-メチルピロリジン-3-アミン66.1mg、0.66mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体224mgを得て、これをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム24mg、0.63mmolでさらに3時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル163mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。3,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル150mg、0.36mmolのメタノール6mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液5.3mL、5.3mmol混合物を4時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1N塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトン、ジクロロメタン、そして、エーテルで順次洗浄して、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸78mgを白色の固体として得た。収率:53.8、LC-MSM1=408.2。実施例1663,3-ジメチル-2-3-1-メチルエチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.32mmol及び水酸化ナトリウム0.2g、5mmolをメタノール/水10mL/2mLに溶解させ、反応混合物を1.5時間還流した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.1から反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1M塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿したオフホワイトの固体を濾過により回収して、アセトン50mLに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮して、残渣をジクロロメタン/ヘキサンで再結晶して、2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸78mgを得た。収率:82.1。MSESAPCIM1=297.1。2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸100mg、0.34mmolを、窒素下、脱水ピリジン2mLに溶解させた。次に、プロパン-2-スルホニルクロリド0.1mL、0.89mmolを反応混合物に滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.5から反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルエチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸50mgを得た。収率:36.8。MSESAPCIM1=403.1。実施例1673,3-ジメチル-2-3-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253mg、1.32mmol、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン-3-アミン57.5mg、0.66mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル236mgを白色の固体として得て、これをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム24mg、0.63mmolでさらに2時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物192mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。3,3-ジメチル-2-3-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル185mg、0.44mmolのメタノール7.4mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液6.6mL、6.6mmol混合物を1時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1N塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、ジクロロメタン/エーテルで洗浄して、3,3-ジメチル-2-3-テトラヒドロフラン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸125mgを白色の固体として得た。収率:70。LC-MSM1=395.2。実施例1683,3-ジメチル-2-4-フェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル500mg、1.61mmolのメタノール10mL及び水5mL混合物に、水酸化ナトリウム1100mg、27.4mmolの水15mL溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーでモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸430mgを黄色の固体として得た。収率:94。2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸100mg、0.34mmolのピリジン5mL溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド0.05mL、0.38mmolを氷冷しながらシリンジで加えた。添加終了後、得られた混合物を室温まで放温し、24時間撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-4-フェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸81mgを白色の固体として得た。収率:65;MSESIAPCIM1=437.54。実施例1692-3-4-アセトアミドフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸100mg、0.34mmolを、窒素下、脱水ピリジン2mLに溶解させた。次に、4-アセトアミドベンゼン-1-スルホニルクロリド209mg、0.85mmolを反応混合物に滴下した。反応混合物を20時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1、Rf=0.5から反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1により精製して、2-3-4-アセトアミドフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸85mgを得た。収率:51。MSESAPCIM1=494.2。実施例1702-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253mg、1.32mmol、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、シクロプロパンアミン57.5mg、0.66mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物を得て、これをジクロロメタン/ヘキサン/エーテルで再結晶することにより精製して、2-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル118mgを白色の結晶として得た。収率:70.5。2-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル115mg、0.30mmolのメタノール4.6mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液4.5mL、4.5mmol混合物を1.5時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1N塩酸溶液でpH=6に酸性化し、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体110mgを得て、これをジクロロメタンで洗浄して、2-3-シクロプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸70mgを白色の粉末物として得た。収率:63.2。LC-MSM1=365.2。実施例1713,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253mg、1.32mmol、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ピロリジン46.9mg、0.66mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物196mgを得て、これをメタノール3mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム24mg、0.63mmolでさらに3時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体153mgを得て、これをジクロロメタン/ヘキサン/エーテルで再結晶して、3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-カルボニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル125mgを得た。収率:69.4。MSESIAPCIM1=393.2。3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-カルボニル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル120mg、0.31mmolのメタノール4.8mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液4.58mL、4.58mmol混合物を2時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1N塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄して、3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-カルボニル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸70mgを白色の粉末物として得た。収率:60.5。LC-MSM1=379.2。実施例1722-3-シクロブチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253mg、1.32mmol、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、シクロブタンアミン47mg、0.66mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物290mgを得て、これをメタノール3mLに溶解させて、水素化ホウ素ナトリウム24mg、0.63mmolでさらに3時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-3-シクロブチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル186mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率:定量的。MSESIAPCIM1=393.2、2M1=785.3。2-3-シクロブチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル173mg、0.44mmolのメタノール6.9mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液8.8mL、8.8mmol混合物を2時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1N塩酸溶液でpH=6に酸性化し、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体159mgを得て、これをジクロロメタン/エーテルで洗浄して、2-3-シクロブチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸85mgを白色の粉末物として得た。MSESIAPCIM1=379.2。実施例1732-3-イソプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル-安息香酸150mg、0.44mmolのジクロロメタン10mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253mg、1.32mmol、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、プロパン-2-アミン39mg、0.66mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物230mgを得て、これをメタノール3mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム23mg、0.6mmolでさらに1時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体175mgを得て、これをエーテル/ヘキサンで再結晶して、2-3-イソプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル137mgを白色の結晶として得た。収率:81.42工程。MSESIAPCIM1=381.2。2-3-イソプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル120mg、0.315mmolのメタノール4.8mL及び2N水酸化ナトリウム水溶液3.2mL、6.4mmol混合物を2時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、1N塩酸溶液でpH=6に酸性化して、酢酸エチル/テトラヒドロフランで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-3-イソプロピルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸92mgを白色の固体として得た。収率:80。LC-MSM1=367.2。実施例1742-4-フルオロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル150mg、0.46mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.15mL、0.91mmolのジクロロメタン10mL溶液に、イソブチリルクロリド0.053mL、0.50mmolを氷冷しながらシリンジで加えた。得られた混合物をさらに20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1で精製して、2-4-フルオロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル183mgを得た。収率:97。2-4-フルオロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル183mg、0.46mmol、水酸化ナトリウム312mg、7.8mmolのメタノール/水10mL/4mL混合物を1.5時間加熱還流した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を2M塩酸溶液でpH=5に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトンに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-4-フルオロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を得て、これをジクロロメタン/メタノール/ヘキサンで再結晶することにより精製して、オフホワイトの結晶140mgを得た。収率:79.3。LC-MSM1=385。実施例1753,3-ジメチル-2-3-フェニルスルホニルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル-安息香酸150mg、0.44mmol、1.0当量及び1,1’-カルボニルジイミダゾール214mg、1.32mmol、3.0当量のテトラヒドロフラン3mL溶液を60°Cで2時間加熱し、次に、室温に冷まして、ベンゼンスルホンアミド89.6mg、0.57mmol、1.3当量で処理した。10分間撹拌した後、反応混合物に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン221mg、1.45mmol、3.3当量のテトラヒドロフラン1mL溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、1N塩酸溶液でpH=6に酸性化して、酢酸エチル2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-フェニルスルホニルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル252mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。MSESIAPCIM1=479.2。3,3-ジメチル-2-3-フェニルスルホニルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル250mg、0.44mmol、1.0当量のメタノール8mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液6.6mL、6.6mmol、15.0当量混合物を1時間加熱還流したところ、薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1M塩酸溶液でpH=3に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄して、3,3-ジメチル-2-3-フェニルスルホニルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸100mgをオフホワイトの固体として得た。収率:50.4。LC-MSM1=465.1。実施例1762-3-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール214mg、1.32mmolのテトラヒドロフラン3mL溶液を60°Cで1.5時間加熱し、次に、室温に冷まして、シクロプロパンスルホンアミド69.1mg、0.57mmolで処理した。10分間撹拌した後、反応混合物に1、8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン221mg、1.45mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物をさらに3時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、1N塩酸溶液でpH=6に酸性化して、酢酸エチル2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-3-シクロプロピルスルホニルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル216mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。MSESIAPCIM1=443.2。2-3-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル209mg、理論値の0.44mmolのメタノール8mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液6.6mL、6.6mmol混合物を1時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1M塩酸溶液でpH=3に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により得て、ジクロロメタンに溶解させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物175mgを白色の固体として得て、アセトンで洗浄して、2-3-シクロプロピルスルホニルカルバモイル-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸65mgを得た。収率:34.5。MSESIAPCIM1=429.1。実施例1772-4-クロロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸4-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド5.0g、27mmolのエタノール42mL溶液に、4-アミノ安息香酸メチル4.07g、27mmolを加え、反応混合物を週末にかけて撹拌した。黄色の沈殿物を濾過し、E-4-4-クロロ-3-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル8.47gを黄色の固体として得た収率=98。E-4-4-クロロ-3-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル8.47g、26.6mmol及びイットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート800mg、1.33mmolを脱水テトラヒドロフラン100mLに溶解させ、次に0°C未満に冷却した。イソブチルアルデヒド2.30g、31.9mmolを0°C未満で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーからほとんどの出発物質が消費されたことが分かった。酢酸エチル50mL及び水50mLを混合物に加え、分離した有機層をブラインで再度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルで精製して、2-4-クロロ-3-ニトロフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル4.9gを得た収率=47。MSESIAPCIM1=373。窒素雰囲気下で-10°Cに冷却した2-4-クロロ-3-ニトロフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル8.2g、21mmolのジクロロメタン150mL溶液に、トリエチルシラン7.08g、60.9mmol及びトリフルオロ酢酸9.82g、86.1mmolを加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム20gで中和した。固体を濾過して、濾液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解させたところ、不溶性固体が粗生成物3.0gであった。濾液をシリカゲルで精製して、2-4-クロロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル170mgを得た。2-4-クロロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル2.82g、7.53mmolのエタノール/水30mL/7.5mL溶液に、濃塩酸溶液0.5mL及び鉄粉4.21g、75.3mmolを加えた。得られた混合物を撹拌し、4時間加熱還流した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2-3-アミノ-4-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル400mgを固体として得た。収率:15。2-3-アミノ-4-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル182mg、0.53mmolのジクロロメタン5mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン136mg、1.06mmolを氷冷しながら加え、次に、ジクロロメタン2mL中のイソブチリルクロリド84mg、0.8mmolをシリンジで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=10:1から反応が完了したことが分かった。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、2-4-クロロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル240mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。2-4-クロロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル216mg、0.52mmolのメタノール8mL及び水酸化ナトリウム水溶液4.2mL1M、4.2mmol混合物を還流下で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、酢酸エチルに溶解させて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-4-クロロ-3-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸120mgを白色の固体として得た:LC/MSM1=383。実施例1782-4-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mg、0.23mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.09mL、0.52mmolのジクロロメタン5mL溶液に、イソブチリルクロリド0.04mL、0.34mmolを加えた。得られた混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン/石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、2-4-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル61mgを黄色の固体として得た。収率:68。2-4-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル46mg、0.12mmolのメタノール3mL及び水1.5mL混合物に、水酸化ナトリウム82mg、2.06mmolの水1.5mL溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーによりモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、2-4-イソブチルアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸40mgを黄色の固体として得た。収率92;MSESIAPCIM1=367.6。実施例1793,3-ジメチル-2-3-メチルスルホニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール214mg、1.32mmolのテトラヒドロフラン3mL溶液を60°Cで2時間加熱し、次に、室温に冷まして、メタンスルホンアミド54.2mg、0.57mmol、1.3当量で処理した。10分間撹拌した後、反応混合物に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン221mg、1.45mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、1N塩酸溶液でpH=5に酸性化して、酢酸エチル2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-メチルスルホニルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル205mgを白色の固体として得て、これをカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=2:1~1:1により精製して、白色の固体58mgを得て、これを次の工程に使用した。3,3-ジメチル-2-3-メチルスルホニルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル58mg、0.14mmol、1.0当量のメタノール2.5mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液2.1mL、2.1mmol、15.0当量混合物を1時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸溶液でpH=5に酸性化した。沈殿した白色の固体を酢酸エチルに溶解させ、分離した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-メチルスルホニルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸56mgを黄色の固体として定量的収率で得た。MSESIAPCIM1=403.1。実施例1802-4-フルオロ-3-ピコリンアミド-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート150mg、0.46mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.15mL、0.91mmolのジクロロメタン10mL溶液に、ピコリノイルクロリド77mg、0.54mmolを氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を20時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1により精製して、2-4-フルオロ-3-ピコリンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル84mgを得た。収率:42.4。2-4-フルオロ-3-ピコリンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル84mg、0.19mmol及び水酸化ナトリウム62mg、1.55mmolのテトラヒドロフラン10mL、水2mL混合物を20時間加熱還流した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1M塩酸溶液でpH=5~6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトンに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをジクロロメタン/ヘキサン/テトラヒドロフランで再結晶することにより精製して、2-4-フルオロ-3-ピコリンアミド-フェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸30mgを得た。収率:42.1。MSESAPCIM1=420.1。実施例1812-4-4-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸80mg、0.27mmolのピリジン5mL溶液に、4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド57mg、0.30mmolを氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-4-4-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸74mgを黄色の粉末物として得た。収率:63。MSESIAPCIM1=455.46。実施例1822-4-4-フルオロベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸4-アミノ安息香酸メチル1.51g、10mmol及び4-ニトロベンズアルデヒド1.51g、10mmolのエタノール30mL混合物を一晩撹拌して、黄色のスラリーを得た。沈殿したオフホワイトの固体を回収し、真空下で乾燥させて、E-4-4-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル2.93g、収率95を得た。E-4-4-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル284mg、1mmol及びイットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート62mg、0.1mmolのテトラヒドロフラン5mL溶液に、イソブチルアルデヒド72mg、1.5mmolを加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから、出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を水でクエンチし、分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1により精製して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-4-ニトロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mgを黄色の固体として得た。収率:20。4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-4-ニトロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル61mg、0.18mmol及びトリエチルシラン0.06mL、0.34mmolのジクロロメタン10mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.04mL、0.51molのジクロロメタン5mL溶液を0°C未満で滴下した。添加終了後、得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次に、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、3,3-ジメチル-2-4-ニトロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル50mgを黄色の固体として得た。収率:78。3,3-ジメチル-2-4-ニトロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル110mg、0.32mmolをメタノール/水溶液に溶解させ、鉄粉25mg、3.2mmolを加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=4:1により精製して、2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル95mgを黄色の固体として得た収率:96。MSESIAPCIM1=311.5。2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mg、0.23mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.09mL、0.52mmolのジクロロメタン5mL溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド54mg、0.34mmolを加えた。得られた混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をジクロロメタン/石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、2-4-4-フルオロベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル43mgを黄色の固体として得た。収率:37。2-4-4-フルオロベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル43mg、0.01mmolのメタノール3mL及び水1.5mL混合物に、水酸化ナトリウム68mg、0.17mmolの水1.5mL溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーによりモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、2-4-4-フルオロベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸40mgを黄色の固体として得た。収率:95。MSESIAPCIM1=419.6。実施例1833,3-ジメチル-2-4-4-メチルフェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸80mg、0.27mmolのピリジン5mL溶液に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド57mg、0.30mmolを氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-4-4-メチルフェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸70mgを黄色の粉末物として得た。収率:69。MSESIAPCIM1=451.20。実施例1842-3-ベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸4-アミノ安息香酸メチル4.57g、30.2mmol及び4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド5.00g、29.6mmolのエタノール30mL混合物を室温で16時間撹拌した沈殿物は30分以内に生じた。固体生成物を濾過により回収して、微量の溶媒を真空下で除去した。E-4-4-フルオロ-3-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル8.32g83を黄色の固体として得た。E-4-4-フルオロ-3-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル3.62g、12.0mmolのテトラヒドロフラン24mL懸濁液に、イットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート75mg、0.12mmol及びイソブチルアルデヒド0.87g、12.0mmolを、窒素下、室温で加えた。得られた混合物を室温で20時間撹拌した10分で透明になった。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をカラム石油エーテル/酢酸エチル=3:1、シリカゲルで精製して、2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル3.15g70を黄色の固体として得た。2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル3.39g、9.06mmol及びトリエチルシラン3.06g、26.3mmolのジクロロメタン180mL氷冷混合物に、トリフルオロ酢酸4.24g、37.1mmolのジクロロメタン90mL溶液を3時間かけて滴下した。添加した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で44時間撹拌した。固形の炭酸ナトリウムを加え、15分間撹拌して、濾過、濃縮した。油状物の残渣をカラムシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10:1~1:1、溶解性が悪いためで精製して、2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル2.44mg75を黄色の固体として得た。還流冷却器付のフラスコに、2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル2.44g、6.81mmol、還元鉄4.09g、エタノール50mL、水10mL及び3滴の濃塩酸を入れた。混合物を2時間加熱還流した。鉄を濾過により除去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をカラムシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で精製して、2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.90g85を黄色の固体として得た。2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル105mg、0.32mmolのジクロロメタン5mL溶液に、窒素下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン83mg、0.64mmol、次に、ベンゾイルクロリド49mg、0.35mmolを0°Cで加えた。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-ベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル130mg94を淡黄色の固体として得た。MSESIAPCIM1=433。丸底フラスコ中の2-3-ベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル130mg、0.30mmolのメタノール3mL及び水0.6mL混合物を水酸化ナトリウム204mg、5.1mmolの水0.6mL溶液で処理した。得られた混合物を1時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1M塩酸でpH=5に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2:1、5メタノールにより精製して、2-3-ベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸55mg44を無色の固体として得た。MSESIAPCIM1=419。実施例1852-4-ベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.32mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.11mL、0.64mmolのジクロロメタン5mL溶液に、ベンゾイルクロリド0.04mL、0.35mmolを氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた溶液を室温まで放温して、一晩撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-4-ベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mgを白色の固体として得た。収率:53。MSESIAPCIM1=415.20。2-4-ベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル67mg、0.16mmolのメタノール8mL及び水酸化ナトリウム水溶液1M、1.2mL、1.2mmol混合物を5時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、多量の黄色の固体が沈殿するまで残渣を2M塩酸溶液で酸性化し、これを濾過により回収して、2-4-ベンズアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸51mgを収率80で得た。MSESIAPCIM1=401。実施例1863,3-ジメチル-2-4-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.32mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.11mL、0.64mmolのジクロロメタン5mL溶液に、新たに調製したピコリノイルクロリド56mg、0.35mmolを氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた藍色の溶液を室温まで放温して、一晩撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-4-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mgを白色の固体として得た。収率:52。MSESIAPCIM1=416.20。3,3-ジメチル-2-4-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル67mg、0.16mmolのメタノール8mL及び水酸化ナトリウム水溶液1M、1.2mL、1.2mmol混合物を5時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、多量の黄色の固体が沈殿するまで残渣を2M塩酸溶液で酸性化し、これを濾過により回収して、3,3-ジメチル-2-4-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸51mgを得た。収率:80。MSESIAPCIM1=402。実施例1873,3-ジメチル-2-3-メチルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸100mg、0.30mmolのジクロロメタン6.7mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール59.7mg、0.44mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩169.7mg、0.44mmol、次に、4-メチルモルホリン89.5mg、0.89mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、メチルアミン塩酸塩29.7mg、0.44mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物122mgをオフホワイトの固体として得て、これをメタノール3mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム37.8mg、1.0mmolでさらに19時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体105mgを得て、これを分取薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1によりさらに精製して、3,3-ジメチル-2-3-メチルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル87mgを白色の結晶として得た。収率:83.8。3,3-ジメチル-2-3-メチルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル85mg、0.24mmolのメタノール4.6mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液3.6mL、3.6mmol混合物を1時間加熱還流した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、1N塩酸溶液でpH=2に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水酸化ナトリウム水溶液に再度溶解させて、次に、1M塩酸溶液で再度pH=7に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、3,3-ジメチル-2-3-メチルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸35mgを得た。収率:42.9。LC-MSM1=339.2。実施例1882-3-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート150mg、0.48mmol、シクロプロパンカルボン酸86.1mg、0.73mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.16mL、0.96mmolのジクロロメタン10mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液0.08mL、0.82mmolを加えた。次に、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=2:1により精製して、2-3-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル109mgを淡黄色の固体として得た。収率:59.8。丸底フラスコ中の2-3-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル109mg、0.29mmolのメタノール5mL及び水2.5mL混合物に、水酸化ナトリウム196mg、4.90mmolの水2.5mL溶液を加えた。得られた混合物を1.5時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=5~6に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を固体生成物として得た61mg、収率:58.2。MSESIAPCIM1=347.2。実施例1892-3-シクロプロパンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル0.3mmol、1.0当量、シクロプロパンカルボン酸0.46mmol、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.6mmol、2.0当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液0.36mmol、1.2当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-シクロプロパンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル105mgを淡黄色の固体として得た。収率:89。MSESIAPCIM1=397.2。2-3-シクロプロパンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル0.26mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム4.5mL1molLのメタノール3mL混合物を還流下で1~2時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-3-シクロプロパンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸71mgを白色の固体として得た。収率:72。MSESIAPCIM1=383。実施例1902-3-2-クロロ-4-フルオロベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル170mg、0.52mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン140mg、1.03mmolのジクロロメタン5mL氷冷混合物に、窒素下、2-クロロ-4-フルオロベンゾイルクロリド120mg、0.62mmolのジクロロメタン3mL溶液を滴下した。次に得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲル石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-2-クロロ-4-フルオロベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル189mgを黄色の固体として得た。収率:76。MSESIAPCIM1=485。2-3-2-クロロ-4-フルオロベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.2mmol、水酸化ナトリウム水溶液3.1mL124mg、3.1mmolのメタノール5mL混合物を還流下で1時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=1:1により精製して、2-3-2-クロロ-4-フルオロベンズアミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸68mgを淡黄色の固体として得た。収率:72.3。MSESIAPCIM1=471。実施例1913,3-ジメチル-2-3-ピペリジン-1-カルボニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸100mg、0.30mmolのジクロロメタン6.7mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール59.7mg、0.44mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩169.7mg、0.44mmol、次に、4-メチルモルホリン89.5mg、0.89mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、ピペリジン30.1mg、0.44mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物147mgをオフホワイトの固体として得て、これをメタノール3mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム37.8mg、1.0mmolでさらに27時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体105mgを得て、これをメタノールで再結晶することによりさらに精製して、3,3-ジメチル-2-3-ピペリジン-1-カルボニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル69mgを白色の結晶として得た。収率:57.5。3,3-ジメチル-2-3-ピペリジン-1-カルボニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル68mg、0.24mmolのメタノール6mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液2.5mL、2.5mmol混合物を1時間加熱還流した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、1N塩酸溶液でpH=2に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水酸化ナトリウム水溶液に再度溶解させて、次に、1M塩酸溶液で再度pH=7に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、3,3-ジメチル-2-3-ピペリジン-1-カルボニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸55mgを得た。収率:83.8。LC-MSM1=393.2。実施例1922-3-2-メトキシエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸100mg、0.30mmolのジクロロメタン6.7mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール59.7mg、0.44mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩169.7mg、0.44mmol、次に、4-メチルモルホリン89.5mg、0.89mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次に、2-メトキシエタンアミン26.6mg、0.44mmolをフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物130mgを黄色の油状物として得て、これをメタノール3mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム20mg、0.53mmolでさらに3時間処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをメタノールからカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1によりさらに精製して、2-3-2-メトキシエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mgを白色の結晶として得た。収率:85.6。2-3-2-メトキシエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.25mmolのメタノール4.5mL及び1N水酸化ナトリウム水溶液3.7mL、3.7mmol混合物を1時間加熱還流した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、1N塩酸溶液でpH=2に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-3-2-メトキシエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸69mgを得た。収率:71.9。LC-MSM1=383.2。実施例1933,3-ジメチル-2-4-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル80mg、0.26mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.09mL、0.52mmolのジクロロメタン5mL溶液に、2-フェニルアセチルクロリド0.05mL、0.34mmolを加えた。得られた混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン/石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、3,3-ジメチル-2-4-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル90mgを黄色の固体として得た。収率:81。3,3-ジメチル-2-4-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル90mg、0.21mmolのメタノール3mL及び水1.5mL混合物に、水酸化ナトリウム143mg、3.57mmolの水1.5mL溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーによりモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、3,3-ジメチル-2-4-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸75mgを黄色の固体として得た。収率:85。MSESIAPCIM1=415.6。実施例1942-3-シクロブタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル0.3mmol、1.0当量、シクロブタンカルボン酸0.46mmol、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.6mmol、2.0当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液0.36mmol、1.2当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-シクロブタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルを淡黄色の固体として得た。収率:89;MSESIAPCIM1=411。2-3-シクロブタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル0.26mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム4.5mL1molLのメタノール3mL混合物を還流下で1~2時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-3-シクロブタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を白色の固体として得た。収率:80;MSESIAPCIM1=397。実施例1952-4-クロロ-3-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-4-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル200mg、0.58mmolのジクロロメタン8mL溶液に、窒素雰囲気下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン150mg、1.16mmolを加えた。次に、シクロヘキサンカルボニルクロリド溶液127mg、0.87mmolを氷浴中、シリンジで加えた。混合物を1.5時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、2-4-クロロ-3-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル250mgを粗生成物として得た収率:95。2-4-クロロ-3-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル380mg、0.835mmolのメタノール15mL溶液に、水酸化ナトリウム270mg、6.68mmolの水6.8mL溶液を加えた。混合物を撹拌し、5時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を水15mLに溶解させた。水溶液を1M塩酸でpH=3に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収して、酢酸エチルに溶解させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた後、混合物をシリカゲルで精製して、2-4-クロロ-3-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸50mgをオフホワイトの固体として得た収率:14。MSESIAPCIM1=423.2、M-1=441.0。実施例1962-3-シクロペンタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート0.3mmol、1.0当量、シクロペンタンカルボン酸0.46mmol、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.6mmol、2.0当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液0.36mmol、1.2当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-シクロペンタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2、3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルを淡黄色の固体として得た。収率:90;MSESIAPCIM1=425。2-3-シクロペンタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル0.26mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム4.5mL1molLのメタノール3mL混合物を還流下で1~2時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-3-シクロペンタンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を白色の固体として得た。収率:70;MSESIAPCIM1=411。実施例1973,3-ジメチル-2-3-ピラジン-2-イルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸330mg、0.88mmol及び1,1’-カルボニルジイミダゾール500mg、3.08mmolのテトラヒドロフラン6mL溶液を60°Cで2時間加熱し、次に、室温に冷まして、ピラジン-2-アミン92.2mg、0.97mmolで処理した。20分間撹拌した後、反応混合物に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン670mg、4.4mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィージクロロメタン:酢酸エチル=5:1から反応がほぼ完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、1N塩酸溶液でpH=6に酸性化して、酢酸エチル2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィージクロロメタン:酢酸エチル=5:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-ピラジン-2-イルカルバモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル175mgを白色の固体として得た。収率:47.5。MSESIAPCIM1=417.2。実施例1982-4-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル50mg、0.16mmol、シクロヘキサンカルボン酸0.03mL、0.24mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.05mL、0.32mmolのジクロロメタン5mL溶液に、0°C未満で、オキシ塩化リン0.02mL、0.24mmolをシリンジで加えた。混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン/石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、2-4-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル42mgを黄色の固体として得た。収率:53。2-4-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル53mg、0.11mmolのメタノール3mL及び水1.5mL混合物に、水酸化ナトリウム123mg、2.83mmolの水1.5mL溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーでモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、2-4-シクロヘキサンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸50mgを黄色の固体として得た。収率95;MSESIAPCIM1=429.11。実施例1993,3-ジメチル-2-3-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート150mg、0.48mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.16mL、0.97mmolのジクロロメタン10mL溶液に、2-フェニルアセチルクロリド0.1mL、0.63mmolを氷冷しながら加えた。得られた混合物を0°Cで10時間維持した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.4から反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル139mgをオフホワイトの固体として得た。収率:67.1。MSESAPCIM1-CH3O=397.1。3,3-ジメチル-2-3-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル139mg、0.32mmolのメタノール5mL及び水2.5mL混合物に、水酸化ナトリウム220mg、5.50mmolの水2.5mL溶液を加えた。得られた混合物を1.5時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=5に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-2-フェニルアセトアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を固体として得た70mg、収率:52.2。MSESIAPCIM1-OH=397.2。実施例2002-3-カルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸100mg、0.29mmol、1.0当量のジクロロメタン6.7mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール59.7mg、0.44mmol、1.5当量及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩169.7mg、0.88mmol、3.0当量、次に、4-メチルモルホリン89.5mg、0.88mmolを加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、水酸化アンモニウム40mg、0.59mmol、2.0当量をフラスコに加え、反応混合物をさらに30分間撹拌したところ、LC-MSから生成物がほとんど生成していなかったため、さらにアンモニウム水溶液1.0mL1.0mL、14.7mmol、50.0当量をフラスコに加え、得られた混合物をさらに7時間撹拌したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及びブライン3回で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをジクロロメタン/ヘキサンで再結晶して、2-3-カルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル85mgを白色の結晶として得た。収率:85.1。2-3-カルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル84mg、0.25mmolのメタノール4.5mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液3.2mL、3.2mmol、13.0当量混合物を30分間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、1M塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、2-3-カルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸50mgを白色の固体として得た。収率:62.1。MSESIAPCIM1=325.1。実施例2013,3-ジメチル-2-3-メチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸丸底フラスコ中のメタンスルホニルクロリド0.07mL、0.84mmolを2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸0.1g、0.34mmolの脱水ピリジン2mL溶液に滴下し、室温で1時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=1:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-メチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を白色の固体として得た27mg、収率:21.3;MSESAPCIM1=375.1。実施例2022-3-ベンズアミド-5-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド371mg、0.1mmolのエタノール6mL溶液に、4-アミノ安息香酸メチル302mg、2.0mmolを加えた。しばらくすると、得られた透明な黄色溶液から固体が沈殿した。沈殿した固体を濾過して、E-4-3-クロロ-5-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル346mgを黄色の固体として得た。収率=54。E-4-3-クロロ-5-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル346mg、1.09mmolの脱水テトラヒドロフラン4mL溶液に、イットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート34mg、0.054mmolを加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。次に、イソブチルアルデヒド95mg、1.30mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液をシリンジで加えた。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=10:1により精製して、2-3-クロロ-5-ニトロフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル250mgを粗生成物として得た収率=59。MSESIAPCIM1-水=373。2-3-クロロ-5-ニトロフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル250mg、0.64mmolのジクロロメタン5mL溶液に、氷浴中、窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸300mg、0.8mmolのジクロロメタン5mL溶液をゆっくり加えた1.5~2時間。得られた混合物を室温で3時間撹拌した.混合物を重炭酸ナトリウム1gで処理して、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-3-クロロ-5-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル125mgを黄色の固体として得た。収率=52。2-3-クロロ-5-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル124mg、0.33mmolのエタノール/水2mL/0.5mL溶液に、2滴の濃塩酸及び鉄370mg、6.62mmolを加えた。混合物を撹拌し、4時間加熱還流した。LC-MSからほとんどのSMが消費されたことが分かった。混合物をシリカゲルで乾燥させ、石油エーテル:酢酸エチル=3:1を使用しショートカラムを通して洗浄して、2-3-アミノ-5-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル95mgを褐色の固体として得た収率=83。MSESIAPCIM1=345。2-3-アミノ-5-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.29mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン75mg、0.58mmolのジクロロメタン4mL溶液に、窒素下、ベンゾイルクロリド49mg、0.35mmolをシリンジでゆっくり加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。固体が沈殿し、これを濾過により回収して、2-3-ベンズアミド-5-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1、2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル65mgを白色の固体として得た。収率:50;MSESIAPCIM1-水=431。2-3-ベンズアミド-5-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル61mg、0.14mmolのメタノール4mL溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液1.63mL、1.63mmolを加えた。混合物を撹拌し、3時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水に溶解させて、pH=5~6に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収して、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-ベンズアミド-5-クロロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸54mgを白色の固体として得た。収率:91;MSESIAPCIM1=417。実施例2032-3-2-ジメチルアミノエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmol、1.0当量のジクロロメタン10.0mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol、1.5当量及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253.0mg、1.32mmol、3.0当量、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。次に、N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン42.7mg、0.48mmol、1.1当量をフラスコに加え、反応混合物をさらに40分間撹拌したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及びブライン3回で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-3-2-ジメチルアミノエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル191mgをオフホワイトの固体として得て、これをヘキサンで洗浄し、濾過により回収して、生成物162mgを白色の固体として得た。収率:89.5。2-3-2-ジメチルアミノエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル157mg、0.38mmolのメタノール6.5mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液5.1mL、5.1mmol、13.0当量混合物を30分間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、1M塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、2-3-2-ジメチルアミノエチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸122mgを白色の固体として得た。収率:80.5。MSESIAPCIM1=396.2。実施例2042-3-アセトアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート150mg、0.48mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.16mL、0.97mmolのジクロロメタン10mL溶液に、塩化アセチル0.04mL、0.58mmolを氷冷しながら加えた。得られた混合物を0°Cで一晩維持した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.4から反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-アセトアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル129mgをオフホワイトの固体として得た。収率:71.1。2-3-アセトアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル129mg、0.37mmolのメタノール10mL及び水5mL混合物に、水酸化ナトリウム249mg、6.22mmolの水5mL溶液を加えた。得られた混合物を1.5時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=5~6に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-アセトアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を固体として得た41mg、収率:33.1。MSESAPCIM1=339.1。実施例2052-3-1-エチルピロリジン-2-イルメチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸100mg、0.29mmol、1.0当量のジクロロメタン6.7mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール59.7mg、0.44mmol、1.5当量及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩169.7mg、0.88mmol、3.0当量、次に、4-メチルモルホリン89.5mg、0.88mmolを加え、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。次に、1-エチルピロリジン-2-イルメタンアミン0.33mmol、1.1当量をフラスコに加え、反応混合物をさらに30分間撹拌したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及びブライン3回で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-3-1-エチルピロリジン-2-イルメチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル160mgを黄色の油状物として得て、これをカラムクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=8:1により精製して、所望の生成物45mgを黄色の粉末物として得た。収率:34.0。2-3-1-エチルピロリジン-2-イルメチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル44mg、0.1mmolのメタノール1.6mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液1.27mL、1.27mmol混合物を30分間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、1M塩酸溶液で酸性化した。沈殿したオフホワイトの固体を濾過により回収して、2-3-1-エチルピロリジン-2-イルメチルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸25mgを白色の固体として得た。収率:58.7。MSESIAPCIM1=436.3。実施例2062-4-フルオロ-3-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸0.19mmol、1.0当量のピリジン5mL氷冷混合物に、窒素下、3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド0.29mmol、1.5当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=1:1により精製して、2-4-フルオロ-3-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を淡黄色の固体として得た。収率:65;MSESIAPCIM1=473。実施例2072-3-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸150mg、0.44mmol、1.0当量のジクロロメタン10.0mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール89.2mg、0.66mmol、1.5当量及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩253.0mg、1.32mmol、3.0当量、次に、4-メチルモルホリン133.5mg、1.32mmolを加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル90.9mg、0.53mmol、1.2当量をフラスコに加え、反応混合物をさらに30分間撹拌したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及びブライン3回で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、2-3-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル234mgを白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。2-3-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル234mg、理論値の0.44mmolのメタノール6.8mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液5.3mL、5.3mmol、12.0当量混合物を60分間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、1M塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体をテトラヒドロフラン2回で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、生成物209mgを白色の固体として得て、これをカラムクロマトグラフィー純粋な酢酸エチルで精製して、2-3-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸78mgを白色の固体として得た。収率:37.2。MSESIAPCIM1=480.2。実施例2083,3-ジメチル-2-3-1-メチルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3-6-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸100mg、0.29mmolのジクロロメタン6.7mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール59.7mg、0.44mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩169.7mg、0.88mmol、次に、4-メチルモルホリン89.5mg、0.88mmolを加え、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。次に、1-メチルアゼチジン-3-アミン30.5mg、0.35mmolをフラスコに加え、反応混合物をさらに60分間撹拌したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン2回で抽出した。合わせた有機層を2水酸化ナトリウム水溶液2回及びブライン3回で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル129mgを白色の固体として得て、これをエーテルで洗浄して、所望の生成物103mgを白色の粉末物として得た。収率:85.8。3,3-ジメチル-2-3-1-メチルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.25mmolのメタノール3.75mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液2.94mL、2.94mmol混合物を1.5時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、1M塩酸溶液で酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルアゼチジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸59mgを白色の固体として得た。収率:61.4。MSESIAPCIM1=394.2。実施例2092-4-フルオロ-3-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート0.5g、0.52mmolのメタノール10mL及び1M水酸化ナトリウム水溶液26mL、26mmol混合物を3時間加熱還流した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1M塩酸溶液でpH=6に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-3-アミノ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸0.48gを定量的収率で得た。2-3-アミノ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸0.19mmol、1.0当量のピリジン5mL氷冷混合物に、窒素下、2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド0.29mmol、1.5当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=1:1により精製して、2-4-フルオロ-3-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を淡黄色の固体として得た。収率:69。MSESIAPCIM1=473。実施例2103,3-ジメチル-2-3-3-フェニルプロパンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート150mg、0.48mmol、3-フェニルプロパン酸95mg、0.73mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.20mL、1.16mmolのジクロロメタン10mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液0.06mL、0.63mmolを加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=2:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-3-フェニルプロパンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル220mgを淡黄色の固体として得た。収率:90。3,3-ジメチル-2-3-3-フェニルプロパンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル222mg、0.50mmolのメタノール6mL及び水3mL混合物に、水酸化ナトリウム341mg、8.53mmolの水3mL溶液を加えた。得られた混合物を1時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=5~6に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-3-フェニルプロパンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を固体として得た134mg、収率:66.1。MSESAPCIM1-水=411.1。実施例2112-3-シクロヘキサンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-フルオロ-3-ニトロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート0.3mmol、1.0当量、シクロヘキサンカルボン酸0.46mmol、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.6mmol、2.0当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液0.36mmol、1.2当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-3-シクロヘキサンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルを淡黄色の固体として得た。収率:86。MSESIAPCIM1=439。2-3-シクロヘキサンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル0.26mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム4.5mL1molLのメタノール3mL混合物を還流下で1~2時間撹拌した。LC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-3-シクロヘキサンカルボキサミド-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸を白色の固体として得た。収率:74;MSESIAPCIM-1=423。実施例2122-4-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸50mg、0.17mmolのピリジン5mL溶液に、0°C未満で、3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド41mg、0.21mmolを加えた。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-4-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸43mgを黄色の固体として得た。収率:62。MSESIAPCIM1=455.50。実施例2132-4-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸50mg、0.17mmolのピリジン5mL溶液に、0°C未満で、2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド41mg、0.21mmolを加えた。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-4-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸43mgを黄色の固体として得た。収率:62。MSESIAPCIM1=455.50。実施例2142-2-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸4-アミノ安息香酸メチル4.0g、26.5mmol及び2-ニトロベンズアルデヒド4.2g、27.7mmolのトルエン50mL混合物をDeanStark分離器で一晩加熱還流した。1HNMRから反応が完了したことが分かった。反応混合物を室温に冷ましたところ、多量の黄色の固体が生じ、これを濾過により回収して、E-4-2-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル6.3gを得た。収率:84。E-4-2-ニトロベンジリデンアミノ安息香酸メチル3.26g、11.5mmol及びイットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート140mg、0.27mmolのテトラヒドロフラン28mL混合物に、窒素下、イソブチルアルデヒド1.9mL、20.6mmolを室温で加え、次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水でクエンチし、分離した。水層を酢酸エチルで2回抽出して、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-2-ニトロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.34gを黄色の固体として得た。収率:32.7。4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-2-2-ニトロフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.5g、4.2mmol及びトリエチルシラン1.48g、12.6mmolのジクロロメタン150mL氷冷混合物に、窒素下、トリフルオロ酢酸1.92g、16.8mmolのジクロロメタン50mL溶液を45分間かけて滴下した。混合物を0°Cで維持し、室温で12時間維持した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。固形の炭酸ナトリウム2.0gを反応混合物に加え、10分間撹拌して、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.26gを黄色の固体として得た。収率:86。2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.26g、3.7mmol及び鉄粉4.2g、74mmolのエタノール30mL混合物に、触媒量の濃塩酸溶液を加え、得られた混合物を3時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーから反応が完了したことが分かり、反応混合物を濾過により分離した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=3:1により精製して、2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.04gを黄色の固体として得た。収率:90。2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1、2、3、4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル80mg、0.26mmol、1.0当量、シクロプロパンカルボン酸33mg、0.34mmol、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン63mg、0.51mmol、2.0当量のジクロロメタン4mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液45mg、0.31mmol、1.2当量を加えた。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=2:1で精製して、2-2-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル57mgを淡黄色の固体として得た。収率:58。MSESIAPCIM1=379。2-2-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル57mg、0.15mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム水溶液1.8mL2M、3.76mmol、25当量のテトラヒドロフラン3mL混合物を還流下で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-2-シクロプロパンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸47mgを白色の固体として得た。収率:86。MSESIAPCIM1=365。実施例2152-4-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル50mg、0.16mmol、シクロブタンカルボン酸0.025mL、0.24mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.05mL,0.32mmolのジクロロメタン5mL溶液に、0°C未満で、オキシ塩化リン0.02mL、0.24mmolをシリンジで加えた。混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン/石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、2-4-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル42mgを黄色の固体として得た。収率:67。2-4-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル42mg、0.21mmolのメタノール3mL及び水1.5mL混合物を水酸化ナトリウム133mg、2.63mmolの水1.5mL溶液で処理した。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーによりモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、2-4-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸30mgを黄色の固体として得た。収率:84。MSESIAPCIM1=379.2。実施例2162-2-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル80mg、0.26mmol、1.0当量、シクロブタンカルボン酸36mg、0.34mmol、1.5当量、N,N-ジイソプロピルエチルアミン63mg、0.51mmol、2.0当量のジクロロメタン4mL氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液45mg、0.31mmol、1.2当量を加えた。次に、反応混合物を室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=2:1で精製して、2-2-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル54mgを淡黄色の固体として得た。収率:53。MSESIAPCIM1=393.2。2-2-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル54mg、0.14mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム水溶液1.8mL2M、3.57mmol、25当量のテトラヒドロフラン3mL混合物を還流下で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-2-シクロブタンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸40mgを白色の固体として得た。収率:76。MSESIAPCIM1=379。実施例2172-4-シクロヘキサ-1-エンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル150mg、0.48mmol、シクロヘキサ-1-エンカルボン酸73mg、0.58mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.2mL,1.2mmolのジクロロメタン5mL溶液に、0°C未満で、オキシ塩化リン0.06mL、0.58mmolをシリンジで加えた。混合物を窒素下、室温で16時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン/石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、2-4-シクロヘキサ-1-エンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル130mgを黄色の固体として得た。収率:60。2-4-シクロヘキサ-1-エンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル217mg、0.52mmolのメタノール3mL及び水1.5mL混合物を水酸化ナトリウム353mg、2.63mmolの水1.5mL溶液で処理し、反応が完了するまで加熱還流した薄層クロマトグラフィーによりモニタリング。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=1に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、2-4-シクロヘキサ-1-エンカルボキサミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸100mgを黄色の固体として得た。収率:53。MSESIAPCIM1=405.2。実施例2182-2-4-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル60mg、0.19mmol、1.0当量及びピリジン0.3mL、3.8mmol、20当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、窒素下、4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド51mg、0.29mmol、1.5当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した.薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル石油エーテル/酢酸エチル=2:1により精製して、2-2-4-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル66mgを淡黄色の固体として得た。収率:74。MSESIAPCIM1=469。2-2-4-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル66mg、0.14mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム水溶液1.4mL2M、2.8mmol、20当量のテトラヒドロフラン4mL混合物を還流下で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-2-4-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸48mgを白色の固体として得た。収率:76。MSESIAPCIM1=455。実施例2192-2-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル60mg、0.19mmol、1.0当量及びピリジン0.3mL、3.8mmol、20当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、窒素下、2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド51mg、0.29mmol、1.5当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル石油エーテル/酢酸エチル=2:1により精製して、2-2-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル62mgを淡黄色の固体として得た。収率:70。MSESIAPCIM1=469。2-2-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル62mg、0.13mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム水溶液1.4mL2M、2.7mmol、20当量のテトラヒドロフラン4mL混合物を還流下で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、2-2-2-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸47mgを白色の固体として得た。収率:79。MSESIAPCIM1=455。実施例2203,3-ジメチル-2-2-フェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル60mg、0.19mmol、1.0当量及びピリジン0.3mL、3.8mmol、20当量のジクロロメタン5mL氷冷混合物に、窒素下、ベンゼンスルホニルクロリド51mg、0.29mmol、1.5当量を加えた。次に、反応混合物を室温で2時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水20mLでクエンチし、酢酸エチル20mL×2で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル石油エーテル/酢酸エチル=2:1により精製して、3,3-ジメチル-2-2-フェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mgを淡黄色の固体として得た。収率:85。MSESIAPCIM1=451。3,3-ジメチル-2-2-フェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル70mg、0.16mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム水溶液1.6mL2M、3.3mmol、20当量のテトラヒドロフラン4mL混合物を還流下で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、3,3-ジメチル-2-2-フェニルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸58mgを白色の固体として得た。収率:83。MSESIAPCIM1=437。実施例2212-3-N-イソプロピルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸塩化第一銅90mg、0.91mmolの酢酸60mL撹拌溶液に、二酸化硫黄ガスを室温で6時間バブリングした。2-3-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル992mg、3.20mmolの濃塩酸30mL及び酢酸10mL混合物を1時間撹拌した。-10°Cに冷却した後、亜硝酸ナトリウム334mg、4.84mmolの水7mL溶液を-10°C未満で滴下した。得られた混合物を-10°Cで1時間撹拌した。調製した二酸化硫黄塩溶液を-10°Cで上記溶液に加えた。添加した後、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷100gでクエンチした。混合物をジクロロメタン40mL、4回で抽出した。合わせた有機層を水40mL、2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液30mL、2回及び飽和ブライン40mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを濾過により除去し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、2-3-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.0gを得た。MSESIAPCIM1=394。2-3-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル393mg、1.0mmolのジクロロメタン4mL撹拌溶液に、プロパン-2-アミン60mg、1.0mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン258mg、2.0mmolを加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-3-N-イソプロピルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル245mgを得て、これをそのまま使用した。2-3-N-イソプロピルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル245mg、0.59mmolのメタノール5mL撹拌溶液に、10Pd/C130mgを加えた。混合物をH2バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-3-N-イソプロピルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル120mgをシロップとして得た収率:28、3工程。2-3-N-イソプロピルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル120mg、0.288mmolのメタノール/テトラヒドロフラン4mL/4mL撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム4.32mLを加えた。得られた混合物を1.5時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をpH=4に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに再溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣をジクロロメタンで処理して、2-3-N-イソプロピルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸33mg収率:28を得た。MSESIAPCIM1=403.1。実施例2222-2-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.0g、3.22mmol、1.0当量のピリジン5mL及びジクロロメタン20mL撹拌溶液に、0°Cで、3-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロリド940mg、4.83mmol、1.5当量のジクロロメタン30mL溶液を滴下した。混合物を室温で6時間撹拌した.薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。混合物を水50mLでクエンチし、酢酸エチル100mL×3で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、2-2-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルピリジン含有1.987gを明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。2-2-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.99g、4.2mmol、1.0当量のテトラヒドロフラン/メタノール25mL/25mL撹拌溶液に、水酸化ナトリウム24mL、22.63mmol、5.4当量を加えた。混合物を加熱還流して、5時間撹拌した。LC-MSから2005467-032-01が消費したことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を1M塩酸でpH=4に塩基性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、2-2-3-フルオロフェニルスルホンアミドフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸1.357gをオフホワイトの固体として得た。収率:92.72工程。MSESIAPCIM1=455.2。実施例2233,3-ジメチル-2-2-メチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.0g、3.22mmol、1.0当量のピリジン5mL、0.0644mL、20.0当量及びジクロロメタン20mL撹拌溶液に、0°Cで、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液30mLを滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから反応が完了したことが分かった。混合物を水50mLでクエンチし、酢酸エチル100mL×2で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、3,3-ジメチル-2-2-メチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチルピリジン含有1.475gを明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。3,3-ジメチル-2-2-メチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル1.475g、3.769mmolのテトラヒドロフラン/メタノール30mL/30mL撹拌溶液に、水酸化ナトリウム26.5mL、53.126mmol、14.1当量を加えた。混合物を加熱還流して、0.5時間撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を1M塩酸でpH=4に塩基性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、3,3-ジメチル-2-2-メチルスルホンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸1.45gをオフホワイトの固体として得た。収率:86.32工程。MSESIAPCIM1=375.1。実施例2243,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸2-アミノ安息香酸メチル0.77g、5.1mmol及び3-ホルミル安息香酸ベンジル1.23g、5.1mmolのテトラヒドロフラン20.5mL混合物に、イソブチルアルデヒド0.48g、6.68mmol、次に、イットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート159mg、0.26mmolを加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で23時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=10:1から反応がほぼ完了したことが分かった。反応をブラインでクエンチし、分離した。水層を酢酸エチル2回で抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=20:1により精製して、2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸メチル0.66gを黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸メチル0.66g、1.49mmol、トリエチルシラン0.5g、4.3mmolのジクロロメタン10mL溶液に、滴下漏斗に入れたトリフルオロ酢酸溶液0.69g、6.1mmolを窒素下、氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を一晩かけて室温まで放温した。薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=20:1から反応が完了したことが分かった。反応混合物を固形の炭酸ナトリウムでpH=6に塩基性化して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=25:1により精製して、2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸メチル109mgをオフイエローの固体として得た。収率:39.6。2-3-ベンジルオキシカルボニルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸メチル108mg、0.25mmol、Pd/C31.6mgのメタノール/テトラヒドロフランVV=1/1、10mL混合物を、室温下、H2で19時間処理したところ、薄層クロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=5:1から反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体73mgを得て、これをジクロロメタン/ヘキサンで再結晶して、3-8-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸63mgを白色の粉状物として得た。収率:73.8。3-8-メトキシカルボニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸63mg、0.19mmolのジクロロメタン5.0mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール37.6mg、0.28mmol及び1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩106.7mg、0.56mmol、次に、4-メチルモルホリン56.3mg、0.56mmolを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、1-メチルピロリジン-3-アミン27.9mg、0.28mmolをフラスコに加え、反応混合物をさらに1時間撹拌した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離した。水層をジクロロメタン2回で抽出し、合わせた有機層を5水酸化ナトリウム水溶液2回及び水3回で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸メチル76mgを白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。3,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸メチル76mg、0.18mmolのメタノール2.7mL及び水酸化ナトリウム水溶液1M、2.34mL、2.34mmol混合物を1.5時間加熱還流したところ、LC-MSから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、多量の白色固体が沈殿するまで残渣を1M塩酸溶液で酸性化し、これを濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、3,3-ジメチル-2-3-1-メチルピロリジン-3-イルカルバモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸28mgを白色の固体として得た。収率:38。MSESIAPCIM1=408.2。実施例2253-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル-N-1-メチルピロリジン-3-イルベンズアミド4-クロロアニリン512mg、2mmol及び3-ホルミル安息香酸ベンジル960mg、2mmolのジクロロメタン5mL溶液に、イソブチルアルデヒド158mg、2.4mmol、1.2当量、次に、三フッ化ホウ素エーテラート0.16mL、0.2mmol、0.1当量を加えた。得られた混合物を24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、分離した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル/酢酸エチル=20:1を溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物3-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸ベンジル456mg収率34を黄色の固体として得た。MSESIAPCIM1=422.4。密封管に、3-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-1,2,3,4--テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸ベンジル1.98g、4.70mmol、ジクロロメタン25mL及びトリエチルシラン1.10g、9.40mmol、2.0当量を加え、次に、トリフルオロ酢酸1.61g、14.11mmol、3.0当量を添加した。密封管を60°Cで16時間加熱して、室温に冷ました。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、分離した。有機層を乾燥させ、残渣を石油エーテル/酢酸エチル=20:1を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸ベンジル914mg収率47.9を黄色の固体として得た。MSESIAPCIM1=406.2。3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸ベンジル914mg、2.25mmolのメタノール30mL及び水酸化ナトリウム水溶液2M、17mL、34mmol混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を2N塩酸溶液でpH=2に酸性化した。沈殿した白色の固体を回収して、3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸539mg収率:76を白色の粉末物として得た。3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル安息香酸361mg、1.07mmolのジクロロメタン20mL懸濁液に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール218mg、1.61mmol、1.5当量を加え、次に、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩616mg、3,22mmol、3.0当量及び4-メチルモルホリン326mg、3.22mmol、3.0当量を添加した。40分後、生成した活性中間体を加え、さらに2時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、有機層を1N水酸化ナトリウム、次に、ブラインで洗浄して、分離した有機層を蒸発乾固させて、3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル-N-メチルピロリジン-3-イルベンズアミド85及び3-6-クロロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-2-イル-N-1-メチルピロリジン-3-イルベンズアミド15の混合物398mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル-N-1-メチルピロリジン-3-イルベンズアミド85及び3-6-クロロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-2-イル-N-1-メチルピロリジン-3-イルベンズアミド15300mgのメタノール/テトラヒドロフラン7.5mL/7.5mL混合物に、水素化ホウ素ナトリウム0.5gを加えた。混合物を2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解させて、ブラインで洗浄して、分離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン/メタノール=10:1を使用した分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3-6-クロロ-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル-N-1-メチルピロリジン-3-イルベンズアミド80mg収率32を淡黄色の固体として得た。MSESIAPCIM1=398.2。実施例2263,3-ジメチル-2-4-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸二酸化硫黄-酢酸溶液の調製。塩化第一銅60mg、0.60mmolを酢酸60mLに溶解させ、次に、二酸化硫黄を2時間超反応混合物に導入し続けた。反応混合物の色が青色に変化した。ジアゾニウム塩の合成。2-4-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル624mg、2.01mmolを、氷浴中、酢酸6mL及び濃塩酸18mLに溶解させ、-15°Cに冷却した。次に、水4mL中の亜硝酸ナトリウム208mg、3.02mmolを反応混合物に滴下した。-10°C未満の温度を維持しながら1時間超激しく撹拌した。二酸化硫黄-酢酸溶液を、氷浴中、ジアゾニウム塩の反応混合物に滴下して、-10°Cに冷却した。添加終了後、反応混合物を3日間室温に温めた。反応混合物を多量の氷水に滴下した。多量の黄色の固体が沈殿した。濾過して、フィルターケーキを氷水で洗浄した。黄色の固体が、所望の生成物の2-4-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル603mg、収率:76.6であった。MSESAPCIM1=392.1。丸底フラスコに、2-4-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル396mg、1.0mmolのジクロロメタン10mL混合物を、メチルアミン塩酸塩68mg、1.0mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.54mL、3.0mmolのジクロロメタン10mL混合物に滴下した。得られた混合物を室温で10時間撹拌した。反応混合物を水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、濃縮して、3,3-ジメチル-2-4-N-メチルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル190mgを黄色の油状物として得た。MSESAPCIM1=389.1。丸底フラスコ中、Pd/C100mg、40を、3,3-ジメチル-2-4-N-メチルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル230mg、0.81mmolのテトラヒドロフラン10mL及びメタノール10mL溶液に加えた。得られた混合物を、H2圧下、室温で10時間撹拌した。濾過、濃縮して、3,3-ジメチル-2-4-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル190mgを白色の固体として得た。MSESAPCIM1=389.1。丸底フラスコ中、3,3-ジメチル-2-4-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル190mg、0.49mmolのメタノール20mL及び水2mL混合物を水酸化ナトリウム332mg、8.3mmolの水3mL溶液で処理した。得られた混合物を1.5時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を2M塩酸でpH=5~6に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=1:1により精製して、3,3-ジメチル-2-4-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸40mg、収率:21.9を得た。MSESAPCIM1=375.1。実施例2273,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸ピロリジン38mg、0.54mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン116mg、0.90mmolのジクロロメタン4mL撹拌溶液に、2-3-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル175mg、0.45mmolを滴下した。得られた黄色の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル163mgを得て、これをそのまま使用した。3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル140mg、0.328mmolのメタノール/テトラヒドロフラン6mL/6mL混合物を、室温下、H2で一晩処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮して、3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル110.9mgを得た。収率:78.9。3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル57mg、0.133mmolのメタノール/テトラヒドロフラン2mL/mL撹拌溶液に、1M水溶液2.0mL、2.0mmolを加え、LC-MSから2005467-009-01が消費されたことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を1M塩酸溶液でpH=4に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、3,3-ジメチル-2-3-ピロリジン-1-イルスルホニルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸35.5mgを白色の固体として得た。収率:64.4。MSESIAPCIM1=415.1。実施例2283,3-ジメチル-2-3-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸3,3-ジメチル-2-3-N-メチルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル175mg、0.438mmolのメタノール/テトラヒドロフラン9.5mL/9.5mL混合物を、室温下、H2で一晩処理した。LC-MSから反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー石油エーテル:酢酸エチル=5:1により精製して、3,3-ジメチル-2-3-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル143.2mgを得た。収率:81.2。3,3-ジメチル-2-3-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル75mg、0.19mmolのテトラヒドロフラン/メタノール2.5mL/2.5mL撹拌溶液に、1M水酸化ナトリウム水溶液2.89mL、2.89mmolを加えた。混合物を加熱還流して、1.5時間撹拌した。LC-MSから2005467-012-01が消費されたことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を1M塩酸溶液でpH=4に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、3,3-ジメチル-2-3-N-メチルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸56.7mgを白色の固体として得た。収率:78.5。MSESIAPCIM1=375.2。実施例2293,3-ジメチル-2-3-N-1-メチルピロリジン-3-イルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸1-メチルピロリジン-3-アミン52mg、0.52mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン112mg、0.86mmolのジクロロメタン4mL撹拌溶液に、2-3-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル170mg、0.43mmolを滴下した。得られた黄色の溶液を室温で3時間撹拌した。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-N-1-メチルピロリジン-3-イルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル152mgを得て、これをそのまま使用した。3,3-ジメチル-2-3-N-1-メチルピロリジン-3-イルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル152mg、0.33mmol及び10Pd/C100mgのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン3mL混合物を30°Cで、H2バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-N-1-メチルピロリジン-3-イルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル140mg収率:92を白色の固体として得た。3,3-ジメチル-2-3-N-1-メチルピロリジン-3-イルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル140mg、0.31mmolのメタノール/テトラヒドロフラン5mL/5mL撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム4.59mLを加えた。得られた混合物を2.5時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をpH=4に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで処理して、3,3-ジメチル-2-3-N-1-メチルピロリジン-3-イルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸40mg収率:29を得た。MSESIAPCIM1=444.2。実施例2303,3-ジメチル-2-3-N-フェニルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸アニリン50mg、0.52mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン122mg、0.86mmolのジクロロメタン4mL撹拌溶液に、ジクロロメタン2mL中の2-3-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル170mg、0.43mmolを加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-N-フェニルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル170mgを得て、これをそのまま使用した。3,3-ジメチル-2-3-N-フェニルスルファモイルフェニル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル170mg、0.38mmol及び10Pd/C150mgのメタノール4mL及びテトラヒドロフラン5mL混合物を30°Cで、H2バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、3,3-ジメチル-2-3-フェニルスルファモイル-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-カルボン酸メチルエステル130mgを得た。3,3-ジメチル-2-3-N-フェニルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル130mg、0.29mmolのメタノール/テトラヒドロフラン5mL/5mL撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム4.33mLを加えた。得られた混合物を2.5時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をpH=4に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物80mgを得て、これをジクロロメタン及びエーテルで再結晶して、3,3-ジメチル-2-3-N-フェニルスルファモイルフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸40mg収率:32を得た。MSESIAPCIM1=437.1。実施例2312-3-N,N-ジメチルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸ジメチルアミン塩酸塩82mg、1.0mmol及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン388mg、3.0mmolのジクロロメタン4mL撹拌溶液に、2-3-クロロスルホニルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル394mg、粗生成物のジクロロメタン4mL溶液を加えた。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-3-N,N-ジメチルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mgを得て、これをそのまま使用した。2-3-N,N-ジメチルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル100mg、0.25mmol及び10Pd/C100mgのメタノール3mL及びテトラヒドロフラン3mL混合物を30°Cで、H2バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、2-3-N,N-ジメチルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル80mgを粗生成物として得た。2-3-N,N-ジメチルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル149mg、0.37mmolのメタノール/テトラヒドロフラン5mL/5mL撹拌溶液に、1N水酸化ナトリウム5.6mLを加えた。得られた混合物を2.5時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をpH=4に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで処理して、2-3-N,N-ジメチルスルファモイルフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸29mg収率:20を得た。MSESIAPCIM1=389.1。実施例2323,3-ジメチル-2-2-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸2-2-アミノフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル60mg、0.19mmol、1.0当量及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン50mg、0.38mmol、2.0当量のジクロロメタン4mL氷冷混合物に、ピコリノイルクロリド40mg、0.29mmol、1.5当量のジクロロメタン1mL溶液を滴下した。次に、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びLC-MSから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー石油エーテル/酢酸エチル=2:1で精製して、3,3-ジメチル-2-2-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル44mgを灰色の固体として得た。収率:60。MSESIAPCIM1=416.2。3,3-ジメチル-2-2-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル44mg、0.1mmol、1.0当量及び水酸化ナトリウム水溶液1.3mL2M、2.6mmol、25当量のテトラヒドロフラン3mL混合物を還流下で3時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を1M塩酸でpH5~6に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、3,3-ジメチル-2-2-ピコリンアミドフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸30mgを白色の固体として得た。収率:65。MSESIAPCIM1=402。実施例2332-3-2-カルボキシプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸4-アミノ安息香酸メチル381mg、2.5mmol及び2-3-ホルミルフェノキシ-2-メチルプロパン酸メチル555mg、2.5mmolのトルエン30mL撹拌溶液に、約4AMSを加え、DeanStarkトラップを取り付けた。混合物を撹拌し、1.5時間加熱還流した。1HNMRから出発物質が消費されたことが分かった。溶媒を蒸発させ、残渣をそのまま次の工程に使用した。E-4-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシベンジリデンアミノ安息香酸メチル888mg、2.5mmol及びイットリウムIIIトリフルオロメタンスルホナート5mLのテトラヒドロフラン6mL溶液に、窒素下、イソブチルアルデヒド216mg、3.0mmolのテトラヒドロフラン1mL溶液を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-ヒドロキシ-2-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル510mgを白色の固体として得た収率:48、2工程。4-ヒドロキシ-2-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル510mg、1.19mmol及びトリエチルシラン400mg、3.44mmolのジクロロメタン6mL混合物を撹拌して、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸554mg、4.86mmolのジクロロメタン6mL溶液を混合物にゆっくり加えた。反応混合物を炭酸ナトリウムで処理し、30分間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーシリカゲル、石油エーテル:酢酸エチル=15:1により精製して、2-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル230mg収率:47を得た。2-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル230mg、0.56mmolのメタノール5mL及びテトラヒドロフラン5mL溶液に、10Pd/C100mgを加えた。混合物をH2バルーンで13時間水素化した。Pd/Cを濾過により除去した。濾液を濃縮して、2-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル216mgをシロップとして得た収率:93。2-3-1-メトキシ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル216mg、0.52mmolのメタノール8mL及びテトラヒドロフラン8mL溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液7.87mLを加えた。混合物を撹拌し、1.5時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水に溶解させて、1M塩酸でpH=4に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、テトラヒドロフランに再溶解させて、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンで処理して、2-3-2-カルボキシプロパン-2-イルオキシフェニル-3,3-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸60mgを白色の固体として得た。単離収率:30;MSESIAPCIM1=384。実施例234AMPKアクチベータのADPQuest商標アッセイ本方法は、ADPQuestキットを使用してADP生成物の蓄積を検出し、小分子AMPKアクチベータのE30値を決定することにより、AMP活性化プロテインキナーゼAMPK活性を評価する。ADPQuestキットDiscoveRxFremontCAは使用するまで-20°Cで保存する。実験の前に、キットアッセイバッファー、ADP標準溶液、試薬A及び試薬Bを含むを解凍して、室温に平衡化する。ADPQuest試薬を単回使用のアリコートに分注して、-20°Cで保存する。化合物濃度は、典型的には、2倍希釈で0μM~100μMの範囲である。AMP濃度は、参照対照として0.98μM~1mMの範囲である。アッセイでは、アッセイバッファー、試薬A及び試薬Bは、使用前に30分かけて解凍し、室温に平衡化する。ATP、SAMSペプチド基質及び化合物を混合し、これらを384ウェルアッセイプレートに入れる。アッセイキットプロトコールに基づいて、試薬A及びBを加える。混合物を添加し、その後、AMPKタンパク質InvitrogenCAを添加してAMPKリン酸化反応を開始した後、アッセイプレートを室温で30分間インキュベートする。この時、酵素の非存在下でのAMPKアクチベータとAMPの反応を、ブランク対照として含む。反応の蛍光シグナルをEnvisionにより励起波長530nm及び発光波長590nmの動力学モードでモニタリングして、記録する。濃度30μMでアクチベータ存在下及び非存在下においてSAMSペプチドをリン酸化するAMPK活性化の倍率foldとして定義されるE30値を、Prism5.0を使用して計算し分析する。式Iで表される化合物は1~20のE30値を有する。好ましい化合物は、1~5のE30値を有する;さらに好ましい化合物は、1.5~5のE30値を有する;なおさらに好ましい化合物は、2~5のE30値を有する。実施例1~233の化合物は以下のE30を有する。実施例A式Iで表される化合物を、下記組成の錠剤を製造するための活性成分としてそれ自身公知の方法で使用することができる:1錠当たり活性成分200mg微結晶セルロース155mgトウモロコシデンプン25mgタルク25mgヒドロキシプロピルメチルセルロース20mg425mg実施例B式Iで表される化合物を、下記組成のカプセル剤を製造するための活性成分としてそれ自身公知の方法で使用することができる:1カプセル剤当たり活性成分100.0mgトウモロコシデンプン20.0mgラクトース95.0mgタルク4.5mgステアリン酸マグネシウム0.5mg220.0mg"