"それを必要とするヒト対象における疾患の治療方法であって、a阻害性受容体を遮断し、またはNK細胞の活性化受容体を刺激する化合物を前記対象に投与する工程と、bCD16によって結合されうる治療抗体を前記対象に投与する工程とを含んで成る方法。前記治療抗体がヒトIgG1またはIgG3Fc部分を有する、請求項1に記載の方法。前記化合物が抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項1または2に記載の方法。前記治療抗体がモノクローナル抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。前記治療抗体が放射性または毒性部分と抱合していない、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。前記化合物がNK細胞の阻害性受容体を阻害する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。前記化合物がNK細胞の活性化受容体を刺激する、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。前記化合物がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。前記治療抗体がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。前記治療抗体がリツキシマブまたはキャンパスである、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。前記抗体がリツキシマブであり、かつ前記抗体が1週間に375mg/m2未満の用量で投与される、請求項10に記載の方法。前記抗体がキャンパスであり、かつ前記抗体が1週間に90mg未満の用量で投与される、請求項10に記載の方法。前記化合物が、NKG2、KIR2DL、またはKIR3DLヒト受容体の少なくとも1つに結合し、かつNK細胞の細胞毒の関連性NKG2、KIR2DL-、またはKIR3DL介在阻害を阻害する、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、KIR2DL1、KIR2DL2/3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、LILRB1、NKG2A、NKG2CNKG2E、およびLILRB5より成る群から選択されるNK細胞の阻害性受容体を遮断する、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、KIR2DLヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつNK細胞の細胞毒性のKIR2DL介在阻害を阻害する、請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、KIR2DL1、KIR2DL2、およびKIR2DL3ヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつNK細胞の細胞毒性のKIR2DL1-、KIR2DL2-、およびKIR2DL3介在阻害を阻害する、請求項15に記載の方法。前記化合物が、80位にLys残基を有するHLA-C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1への結合、および80位でAsn残基を有するHLA-C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2、およびKIR2DL3受容体への結合を阻害する、請求項16に記載の方法。前記化合物が、ハイブリドーマDF200によって生成されるモノクローナル抗体DF200、またはモノクローナル抗体EB6と同じエピトープに結合する、請求項13に記載の方法。前記化合物が、ヒトNK細胞の表面でKIR受容体に結合するために、ハイブリドーマDF200によって生成されるモノクローナル抗体DF200、またはモノクローナル抗体EB6と競合する、請求項13~17のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、ハイブリドーマDF200もしくはそのフラグメントまたは誘導体、あるいはモノクローナル抗体EB6もしくはそのフラグメントまたは誘導体である、請求項13~17のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項7に記載の方法。前記化合物が、NKp30、NKp44、NKp46、およびNKG2Dより成る群から選択される受容体に結合する、請求項7または21に記載の方法。前記化合物が、AZ20、A76、Z25、Z231、およびBAB281より成る群から選択されるモノクローナル抗体から誘導され、またはこれらと競合する、請求項22に記載の方法。前記治療抗体および前記化合物が、前記対象へ同時に投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。前記化合物が、前記治療抗体の投与の1週間以内に前記対象に投与される、請求項1~24のいずれか一項に記載の方法。前記疾患が癌、感染性または免疫疾患である、請求項1~25のいずれか一項に記載の方法。前記患者におけるNK細胞の活性または数が前記化合物の投与の前またはその後に評価されるさらなる工程を含んで成る、請求項1~26のいずれか一項に記載の方法。前記さらなる工程が、i前記投与の前に前記対象からNK細胞を得る工程と、ii前記化合物の存在または非存在下に、前記治療抗体によって認識される1つもしくはそれ以上の標的細胞の存在下に前記NK細胞をインキュベートする工程と、iii前記標的細胞を枯渇させる前記NK細胞の能力に対する前記化合物の効果を評価する工程を含み、前記化合物が前記標的細胞を枯渇させる前記NK細胞の能力を増強させるという検出が、前記化合物が前記方法における使用に適切であり、前記方法が前記対象との使用に適切であることを示す、請求項27に記載の方法。aCD16によって結合されうる治療抗体と、b阻害性受容体を遮断し、またはNK細胞の活性化受容体を刺激する化合物と、c医薬的に許容可能な担体とを含んで成る医薬組成物。前記治療抗体がヒトIgG1またはIgG3Fc部分を有する、請求項29に記載の組成物。前記化合物が抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項29または30に記載の組成物。前記化合物がモノクローナル抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項29または30に記載の組成物。前記化合物がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項29~32のいずれか一項に記載の組成物。前記治療抗体がモノクローナル抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項29~33のいずれか一項に記載の組成物。前記治療抗体がヒト、ヒト化、またはキメラ抗体であり、またはその抗原結合フラグメントを含んで成る、請求項34に記載の組成物。前記抗体が放射性または毒性部分と抱合していない、請求項34または35に記載の組成物。前記化合物がNK細胞の阻害性受容体を阻害する、請求項29~36のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物がNK細胞の活性化受容体を刺激する、請求項29~36のいずれか一項に記載の組成物。前記治療抗体がリツキシマブまたはキャンパスである、請求項29~38のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物が、KIR2DL1、KIR2DL2/3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、LILRB1、NKG2A、NKG2CNKG2E、およびLILRB5より成る群から選択されるNK細胞の阻害性受容体を遮断する、請求項29~37または39に記載の組成物。前記化合物が、KIR2DLヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつNK細胞の細胞毒性のKIR2DL介在阻害を阻害する、請求項29に記載の組成物。前記化合物が、KIR2DL1、KIR2DL2、およびKIR2DL3ヒト受容体の共通の決定基に結合し、かつNK細胞の細胞毒性のKIR2DL1-、KIR2DL2-、およびKIR2DL3介在阻害を阻害する、請求項41に記載の組成物。前記化合物が、80位にLys残基を有するHLA-C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1への結合、および80位でAsn残基を有するHLA-C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2およびKIR2DL3受容体への結合を阻害する、請求項41に記載の方法。前記化合物が、ハイブリドーマDF200によって生成されるモノクローナル抗体DF200、モノクローナル抗体NKVSF1、またはモノクローナル抗体EB6と同じエピトープに結合する、請求項29または40~43に記載の組成物。前記化合物が、ヒトNK細胞の表面でKIR受容体に結合するために、ハイブリドーマDF200によって生成されるモノクローナル抗体DF200、モノクローナル抗体NKVSF1、またはモノクローナル抗体EB6と競合する、請求項29または40~43のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物が、ハイブリドーマDF200もしくはそのフラグメントまたは誘導体によって生成されるモノクローナル抗体DF200、モノクローナル抗体NKVSF1もしくはそのフラグメントまたは誘導体、あるいはモノクローナル抗体EB6もしくはそのフラグメントまたは誘導体である、請求項29または40~43のいずれか一項に記載の組成物。前記化合物が、NKp30、NKp44、NKp46、およびNKG2Dより成る群から選択される受容体に結合する、請求項38に記載の組成物。治療抗体とともに投与するための化合物を選択する方法であって、前記方法が、i阻害性受容体を阻害し、またはNK細胞上の活性化受容体を刺激する試験化合物を提供する工程と、iiNK細胞の存在下、および前記試験化合物の存在または非存在下に、前記治療抗体によって特異的に認識される標的細胞で前記治療抗体をインキュベートする工程と、iii前記標的細胞を枯渇させる前記NK細胞の能力に対する前記化合物の効果を評価する工程を含み、前記化合物が前記標的細胞を枯渇させる前記NK細胞の能力を増強させるという検出が、前記方法における使用に適切であることを示す方法。前記化合物が前記標的細胞を破壊する前記治療抗体の能力を30増強する、請求項48に記載の方法。前記化合物が前記標的細胞を破壊する前記治療抗体の能力を50増強する、請求項48に記載の方法。前記化合物が、抗体、抗体フラグメント、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体のフラグメント、ヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体より成る群から選択される、請求項48~50のいずれか一項に記載の方法。前記標的細胞が、癌細胞、ウイルス感染細胞、または自己免疫疾患の基礎を成す細胞である、請求項48~51のいずれか一項に記載の方法。前記治療抗体がリツキシマブまたはキャンパスである、請求項48~52のいずれか一項に記載の方法。対象におけるCD16によって結合されうる治療抗体の投与を含む治療の有効性を増大させる方法であって、前記方法が、前記治療抗体の投与前、投与と同時に、または投与後に、阻害性受容体を遮断し、またはNK細胞の活性化受容体を刺激する化合物の治療有効量を前記対象に投与する工程を含んで成る方法。前記化合物が前記対象におけるADCCを増強することによって前記治療の有効性を増大させることを特徴とする請求項54に記載の方法。実施例1:panKIR2DL抗体の生成PBLの精製およびポリクローナルまたはクローナルNK細胞系の生成。PBLをフィコールハイパックFicollHypaque勾配遠心法および形成接着細胞の枯渇によって健常ドナーから誘導した。強化NK細胞を得るために、PBLを抗CD3、抗CD4、および抗HLA-DRmAb4°C下に30mnsの後、ヤギ抗マウス電磁ビーズダイナルDynal4°C下に30mnsでインキュベートし、当該分野において周知の方法ペンデら、1999年によって免疫磁気選択を行った。CD3マイナス、CD4マイナスDRマイナス細胞を照射支持細胞および100U/mlインターロイキン2プロロイキンProleukin、カイロン社ChironCorporationおよび1.5ng/mlフィトヘムアグルチニンAジブコGibcoBRLで培養し、ポリクローナルNK細胞集団を得る。NK細胞を限界希釈によってクローン化し、NK細胞のクローンを細胞表面受容体の発現についてフローサイトメトリーによって特徴づける。以下のクローンをこの試験で使用した。CP11、CN5、およびCN505はKIR2DL1陽性クローンであり、EB6またはXA-141抗体によって染色される。CN12およびCP502は、KIR2DL3陽性クローンであり、GL183抗体によって染色される。フローサイトメトリー分析使用したmAbを実験室のJT3AIgG2a、抗CD3、EB6およびGL183それぞれ、IgG1抗KIR2DL1およびKIR2DL3、XA-141IgM抗KIR2DL1EB6、抗CD4HP2.6、抗DRD1.12、IgG2aと比べて同じ特異性で生成した。JT3A、HP2.6、およびDR1.12の代わりに、同じ特異性の市販のmAbが、例えば、ベックマンコールター社BeckmancoulterInc、カリフォルニア州CA、フラートンFullertonから使用されうる。EB6およびGL183は、ベックマンコールター社、カリフォルニア州CA、フラートンFullertonで市販されている。XA-141は市販されていないが、EB6をモレッタら、1993年に記載されている溶解の対照再構成のために使用することができる。フローサイトメトリー細胞を適切な抗体4°C下に30mnsで染色した後、PEまたはFITC抱合ポリクローナル抗マウス抗体サザンバイオテクノロジーアソシエーツ社SouthernBiotechnologyAssociatesIncで染色した。試料をFACSAM装置ベクトンディキンソンBectonDickinson、カリフォリニア州CA、マウンテンビューMountainViewで細胞蛍光分析によって分析した。細胞毒性実験NKクローンの細胞溶解活性を標準4時間51Cr放出アッセイによって評価した。エフェクターNK細胞をNK細胞溶解に対するその感受性について周知のCw3またはCw4陽性細胞系で試験した。すべての標的をマイクロ滴定プレートのウェル当り5000の細胞で使用したが、標的比でのエフェクターは数字通常、標的細胞当り4エフェクターで示されている。細胞溶解アッセイは、1/2希釈で指示モノクローナル抗体の上清の有無により行われる。手順は実質的にモレッタら、1993年に記載されているものと同じである。新しいmAbの生成mAbは、5週齢バルブBalbCマウスを活性化ポリクローナルまたはモノクローナルNK細胞系でモレッタら、1990年、その開示は参照することにより本明細書に組込まれるに記載されているように免疫付与することによって生成されている。異なる細胞融合の後、mAbを最初にEB6およびGL183陽性NK細胞系およびクローンと交差反応するその能力について選択した。陽性モノクローナル抗体をさらに、それぞれCw4またはCw3陽性標的のEB6陽性またはGL183陽性NKクローンによる溶解を再構成するその能力について検査した。DF200、KIR2DLヒトNK受容体の共通の決定基に対する新たなモノクローナル抗体モノクローナル抗体の1つであるDF200mAbは、KIR2DL1、KIR2DL2/3を含むKIRファミリーのさまざまなメンバーと反応することがわかった。DF200mAbによるNK細胞の染色に関して、KIR2DL1細胞およびKIR2DL2/3細胞は明るく染色された図1。これらHLAクラスI特異的阻害性受容体の一方または他方または両方を発現するNKクローンを、1つもしくはそれ以上のHLA-C対立遺伝子を発現する標的細胞に対するエフェクター細胞として使用した。予想通り、KIR2DL1NKクローンは、Cw3陽性標的上でほとんどまたはまったく活性を示さなかったHLA-Cw4およびKIR2DL3NKクローンを発現する標的細胞に対する細胞溶解活性を、たとえあったとしても、ほとんど示さなかった。しかし、DF200mAbそのKIR2DL受容体を隠すために使用の存在下には、NKクローンはそのHLA-Cリガンドを認識できなくなり、Cw3またはCw4標的上で強い細胞溶解活性を示した。例えば、C1R細胞系CW4EBV細胞系、ATCC番号CRL1993はKIR2DL1NKクローンCN5/CN505によって殺傷されなかったが、阻害はDF200または従来の抗KIR2DL1mAbのいずれかの使用によって有効に戻されえた。他方、KIR2DL2/3KIR2DL1-表現型を発現するNKクローンCN12はC1Rを有効に殺傷し、この殺傷はDF200mAbによって左右されなかった図2。同様の結果はCw3陽性標的上でKIR2DL2-またはKIR2DL3陽性NKクローンで得られうる。DF200mAb/KIR2DL1およびDF200mAb/KIR2DL3相互作用のビアコア分析。材料と方法組換えタンパク質の生成と精製。KIR2DL1およびKIR2DL3組換えタンパク質を大腸菌E.coliで生成した。KIR2DL1およびKIR2DL3の全細胞外ドメインをコード化するcDNAを、それぞれ、pCDM8クローンビアッソーニBiassoniら、1993年、その開示は参照することにより本明細書に組込まれるおよびRSVSgpt183クローン6ベクターワグトマンWagtmanら、1995年、その開示は参照することにより本明細書に組込まれるから以下のプライマーを使用してPCRによって増幅した。センス:5’-GGAATTCCAGGAGGAATTTAAAATGCATGAGGGAGTCCACAG-3’抗センス:5’-CCCAAGCTTGGGTTATGTGACAGAAACAAGCAGTGG-3’それらをビオチン化シグナルをコード化する配列を有するフレームのpML1発現ベクターへクローン化したサウルキンSaulquinら、2003年、その開示は参照することにより本明細書に組込まれる。タンパク質発現をBL21DE3細菌株インビトロジェンInvitrogenへ行った。トランスフェクト細菌をアンピシリン100μg/mlを補充し、1mMIPTGを誘導した培地中、37°C下にOD600=0.6に成長させた。変性状態8M尿素下に封入体からタンパク質を回収した。組換えタンパク質の再折畳みを、6工程透析で尿素濃度を低下それぞれ、4、3、2、1、0.5、および0M尿素させることによって、室温RT下、L-アルギニン400mM、シグマおよびβ-メルカプトエタノール1mMを含有する、トリス20mM、pH7.8、NaCl150mM緩衝液中で行った。還元および酸化グルタチオンそれぞれ、5mMおよび0.5mM、シグマを0.5および0Mの尿素透析工程中に添加した。最後に、タンパク質をトリス10mM、pH7.5、NaCl150mM緩衝液に対して広範囲に透析した。溶解再折畳みタンパク質を濃縮させ、次いでスーパーデックスSuperdex200サイズ排除カラムファルマシアPharmacia、AKTAシステムsystemで精製した。ビアコア分析。表面プラスモン共鳴測定をビアコア装置ビアコアで行った。すべてのビアコア実験において、0.05サーファクタントP20を補充したHBS緩衝液をランニングバッファーとして使用した。タンパク質の固定化。組換えKIR2DL1およびKIR2DL3タンパク質をセンサーチップSensorChipCM5ビアコア上のデキストラン層におけるカルボキシル基に共有結合で固定化した。センサーチップ表面をEDC/NHSN-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩およびN-ヒドロキシスクシニミド、ビアコアで活性化した。カップリングバッファー10mM酢酸塩pH4.5中のタンパク質を注入した。残りの活性化基の不活性化を100mMエタノールアミンpH8ビアコアを使用して行った。親和性測定。動態測定のために、さまざまな濃度の可溶性抗体10-7~4×10-10Mを固定化試料上に加えた。測定を20μl/分の連続流量で行った。各サイクルで、センサーチップの表面を10mMNaOHpH11の5μl注入によって再生した。ビアローグBIAlogue動態評価KineticsEvaluationプログラムBIAevaluation3.1、ビアコアをデータ分析のために使用した。結果DF200mAbの固定化KIR2DL1およびKIR2DL3への結合のビアコア分析可溶性分析物さまざまな濃度で40μlをHBS緩衝液中20μl/分の流量で500または540反射率単位RU、および1000または700RUのKIR2DL1およびKIR2DL3をそれぞれ含有するデキストラン層上に注入した。データは6つの独立した実験を代表する。実施例2:リツキサンと抗KIRmAbの組合わせを使用することによるADCCの増強ヒトNKクローンの調製。陰性抗CD3免疫磁性選択ミルテンイMiltenyiによるT細胞の枯渇血液単核細胞を限外希釈条件下にプレーティングし、フィトヘムアグルチニンPHAバイオクロムKG、ドイツ、ベルリンBerlinで活性化し、インターロイキンIL-2カイロンB.V.、オランダ、アムステルダムAmsterdamおよび照射支持細胞で培養した。クローニング効率はすべてのドナーにおいて同等であり、プレーティングしたNK細胞5個中1個~10個中1個の範囲である。クローン化NK細胞を同種反応性について、エフェクター対標的比10:1で機知のHLA型のエプスタインバーEpstein-Barウイルス形質転換Bリンパ芽細胞系に対する標準51Cr放出細胞毒性によって検査した。30以上の溶解を示すクローンを同種反応性と評価した。一般に、クローンは、<5または>40のいずれかの溶解を示す。KIR2DL1陽性NK細胞クローンによるリツキサンによって介在されるADCCの増強NKクローンの細胞溶解活性を標準4時間51Cr放出アッセイによって評価するが、ここでエフェクターNK細胞が、NK細胞溶解に対する感受性で知られるCw4またはCw3陽性EBV細胞系CD20陽性で試験された。すべての標的をマイクロ滴定プレートのウェル当り5000の細胞で使用したが、標的に対するエフェクターNK細胞クローンの比は図3に示されている。一部の実験においては、治療キメラ抗CDリツキシマブリツキサン、アイデックIdecを5μg/mlでエフェクター標的混合物に添加する。一部の実験においては、EB6抗体抗KIR2DL1を10μg/mlでエフェクター標的混合物に添加する。この実験は、リツキサン単独では実質的にCw4陽性標的上にKIR2DL1陽性NKクローンによるADCCを介在しないことを示した。KIR2DL1陽性クローンのADCCは、抗KIR2DL1抗体の存在下に大きく増強される。実施例3-KIR2DL1陽性NK細胞クローンによるキャンパスによって介在されるADCCの増強実施例2に記載されたものと同様の実験において、自己Cw4PHAブラストをNK細胞アルムツズマブキャンパス、ベルレックスBerlex、EB6抗体100μg/ml、またはキャンパスおよびEB6の存在下にインキュベートした。図4に示されている結果は、EB6の存在が自己細胞を枯渇させるNK細胞の能力を劇的に増強させることを示し、標的細胞の約4がキャンパスのみの存在下に溶解したのに対し、30を超える細胞がキャンパスEB6の存在下に溶解した。文献ビアソーニR、ベルジアーニVerdianiS、カムビアッジCambiaggiA、ロメオRomeoPH、フェリーニFerriniS、モレッタL。ヒトCD3-CD16ナチュラルキラー細胞はhGATA-3T細胞転写因子および非転位2.3-kbTcRデルタ転写を発現するHumanCD3-CD16naturalkillercellsexpressthehGATA-3Tcelltranscriptionfactorandanunrearranged2.3-kbTcRdeltatranscript。EurJImmunol.、1993年5月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