"ATP感受性カリウムチャネル阻害剤を有効成分とするTRAIL感受性増強剤。ATP感受性カリウムチャネル阻害剤が5-chloro-N-4-[N-cyclohexylcarbamoylsulfamoyl]phenethyl-2-methoxybenzamide、N-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-21H-ylcarbamoyl-4-methylbenzenesulfonamideまたは4-morpholinecarboxyimidine-N-adamantyl-N’-cyclohexylhydrochlorideのいずれか一種以上である請求項1に記載のTRAIL感受性増強剤。請求項1または2に記載のTRAIL感受性増強剤を有効成分とし、TRAILと組み合わせて使用される悪性腫瘍治療薬。悪性腫瘍が慢性リンパ性白血病、星状細胞腫、髄膜腫またはメラノーマである請求項3に記載の悪性腫瘍治療薬。本発明は、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍において、TRAIL抵抗性を克服することを課題とする。具体的には、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍において、TRAIL感受性を増強し得る剤を提供することを課題とする。本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、グリクラジド、グリベンクラミドまたはU37883A等のATP感受性カリウムチャネル阻害剤が、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍において、TRAIL感受性を増強できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明のグリクラジド、グリベンクラミドまたはU37883A等のATP感受性カリウムチャネル阻害剤を有効成分とするTRAIL感受性増強剤を使用することにより、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍においても、TRAILによる腫瘍選択的殺細胞作用アポトーシス誘導作用を示すことが可能となる。即ち、本発明は次の1~11のTRAIL感受性増強剤および悪性腫瘍治療薬等に関する。1ATP感受性カリウムチャネル阻害剤を有効成分とするTRAIL感受性増強剤。2ATP感受性カリウムチャネル阻害剤が5-chloro-N-4-[N-cyclohexylcarbamoylsulfamoyl]phenethyl-2-methoxybenzamide、N-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-21H-ylcarbamoyl-4-methylbenzenesulfonamideまたは4-morpholinecarboxyimidine-N-adamantyl-N’-cyclohexylhydrochlorideのいずれか一種以上である上記1に記載のTRAIL感受性増強剤。3上記1または2に記載のTRAIL感受性増強剤を有効成分とし、TRAILと組み合わせて使用される悪性腫瘍治療薬。4悪性腫瘍が慢性リンパ性白血病、星状細胞腫、髄膜腫またはメラノーマである上記3に記載の悪性腫瘍治療薬。5ATP感受性カリウムチャネル阻害剤を有効成分とする悪性腫瘍のTRAIL感受性増強剤。6ATP感受性カリウムチャネル阻害剤が5-chloro-N-4-[N-cyclohexylcarbamoylsulfamoyl]phenethyl-2-methoxybenzamide、N-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-21H-ylcarbamoyl-4-methylbenzenesulfonamideまたは4-morpholinecarboxyimidine-N-adamantyl-N’-cyclohexylhydrochlorideのいずれか一種以上である上記5に記載のTRAIL感受性増強剤。7上記5または6に記載のTRAIL感受性増強剤を有効成分とし、TRAILと共に投与されるための悪性腫瘍を処置するための医薬。8悪性腫瘍が慢性リンパ性白血病、星状細胞腫、髄膜腫またはメラノーマである上記7に記載の医薬。9上記5または6に記載のTRAIL感受性増強剤およびTRAILを含む悪性腫瘍治療薬。10ATP感受性カリウムチャネル阻害剤を投与する工程を含むTRAIL感受性の増強方法。11ATP感受性カリウムチャネル阻害剤とTRAILを投与する工程を含む悪性腫瘍の治療方法。本発明によって、慢性リンパ性白血病、メラノーマ等のTRAIL抵抗性の悪性腫瘍においてもTRAILによる治療が可能となる。グリクラジド、グリベンクラミドまたはU37883A等のATP感受性カリウムチャネル阻害剤は2型糖尿病の治療剤としてすでに使用されている剤であることから、これらを有効成分とすることにより、安全性の高い悪性腫瘍治療薬の提供が可能となる。本発明のTRAIL感受性増強剤とは、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍や、TRAIL抵抗性は示さないもののTRAILによる効果が弱い悪性腫瘍等において、TRAILに対する感受性を増強し、TRAILによる腫瘍選択的殺細胞作用アポトーシス誘導作用を示すことを可能とする剤のことをいう。本発明のTRAIL感受性増強剤は、ATP感受性カリウムチャネル阻害剤を有効成分とする剤であり、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍や、TRAIL抵抗性は示さないものの、TRAILによる効果が弱い悪性腫瘍等において、TRAILに対する感受性を増強できる剤であればいずれのものも含まれる。本発明のTRAIL感受性増強剤は、有効成分となるATP感受性カリウムチャネル阻害剤のみからなる剤であってもよく、有効成分となるATP感受性カリウムチャネル阻害剤の作用を維持できる成分であれば、薬学的に許容されるその他の成分を含有するものであっても良い。本発明のTRAIL感受性増強剤は、溶液状、固体状、ゲル状やゾル状等が挙げられるが、形態は特に問わない。TRAIL感受性増強剤の有効成分となるATP感受性カリウムチャネル阻害剤は、TRAIL感受性増強剤として働き得るATP感受性カリウムチャネル阻害剤であればいずれのものも含まれる。例えば、グリクラジド、グリベンクラミドまたはU37883A等が挙げられ、これらのATP感受性カリウムチャネル阻害剤を一種または複数組み合わせて本発明のTRAIL感受性増強剤の有効成分とすることもできる。グリクラジド、グリベンクラミドまたはU37883A等は、市販されているものであっても良く、ヒト等の生物において安全に使用できるものであれば、従来知られているいずれの方法によって合成されたものであっても良く、独自に合成したものを用いても良い。本発明のTRAIL感受性増強剤に含まれるATP感受性カリウムチャネル阻害剤は、グリクラジドの場合は1~980μg/ml、2~650μg/ml、3~440μg/ml、5~290μg/ml、8~190μg/ml、11~130μg/ml、17~90μg/ml、または25~60μg/mlで含まれていることが好ましく、9.5~38.2μg/mlで含まれていることがより好ましく、38.2μg/mlとなるように含まれていることが特に好ましい。また、U37883Aの場合もグリクラジドと同様である。グリベンクラミドの場合は1~1900μg/ml、2~1270μg/ml、3~850μg/ml、4~560μg/ml、7~380μg/ml、10~250μg/ml、15~170μg/ml、22~110μg/ml、または33~70μg/mlで含まれていることが好ましく、12.4~49.4μg/mlで含まれていることがより好ましく、49.4μg/mlとなるように含まれていることが特に好ましい。これらの濃度のATP感受性カリウムチャネル阻害剤を含むTRAIL感受性増強剤を用いることで、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍においてもTRAILによるアポトーシスの誘導を増強することができる。本発明の悪性腫瘍治療薬とは、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍や、TRAIL抵抗性は示さないものの効果が弱い悪性腫瘍等において、TRAILと組み合わせて使用することにより、TRAILによる腫瘍選択的殺細胞作用アポトーシス誘導作用を有効に示すことが可能となる薬のことをいう。本発明の悪性腫瘍治療薬は、本発明のTRAIL感受性増強剤を有効成分とするものであればいずれのものも含まれる。本発明のTRAIL感受性増強剤は、有効成分となるTRAIL感受性増強剤のみを含有するものであってもよく、有効成分となるTRAIL感受性増強剤の作用を維持できる成分であれば、薬学的に許容されるその他の成分を含有するものであっても良い。本発明の免疫賦活剤は、溶液状、固体状、ゲル状やゾル状等が挙げられるが、形態は特に問わない。このような本発明の薬剤の投与は、同時又は順次行うことができる。同時投与は、化合物を単一の組成物として投与するか、同時又はほぼ同時に投与する異なる組成物として投与することによって行うことができる。連続順次投与は、必要に応じて任意の順序とすることができる。本発明の悪性腫瘍治療薬は、TRAIL抵抗性を有する悪性腫瘍や、TRAIL抵抗性は示さないもののTRAILによる効果が弱い悪性腫瘍等を対象として使用することができる。対象となる悪性腫瘍は、これらの悪性腫瘍に該当すればいずれであってもよく、例えば、慢性リンパ性白血病、星状細胞腫、髄膜腫またはメラノーマ等が挙げられる。以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。<TRAIL感受性増強剤>1.TRAIL感受性増強剤AグリクラジドEnzoLifeScience社をTRAIL感受性増強剤Aとして用いた。グリクラジド5mgをPBS1.3mlに溶解し、-20°Cで保存した。これを使用時に最終濃度が100μMになるように希釈して用いた。2.TRAIL感受性増強剤BグリベンクラミドEnzoLifeScience社をTRAIL感受性増強剤Bとして用いた。グリベンクラミド55mgをDMSO2.2mlに溶解し、-20°Cで保存した。これを使用時に最終濃度が100μMになるように希釈して用いた。3.TRAIL感受性増強剤CU37883AEnzoLifeScience社をTRAIL感受性増強剤Cとして用いた。U37883A5mgをPBS1.3mlに溶解し、-20°Cで保存した。これを使用時に最終濃度が100μMになるように希釈して用いた。[試験例1]実施例1で製造したTRAIL感受性増強剤と、ポジティブコントロールとして塩化カリウムKCl、比較として電位差依存性カリウムチャネル阻害剤Tetraethylammonium;TEAを用い、TRAIL抵抗性の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞におけるTRAIL感受性増強作用を調べた。<試料>1.試薬1TRAIL感受性増強剤実施例1で製造したTRAIL感受性増強剤A、TRAIL感受性増強剤BおよびTRAIL感受性増強剤Cを用いた。2塩化カリウムKClKCl18.6mgをPBS1mlに溶解して5倍濃度溶液を作成した。これを使用時に50mMになるように希釈して用いた。3電位差依存性カリウムチャネル阻害剤電位差依存性カリウムチャネル阻害剤Tetraethylammonium;TEA、Sigma-Aldrich社2gをPBS60mlに溶解し、-20°C保存で保存した。これを使用時に最終濃度が20mMになるように希釈して用いた。2.TRAIL抵抗性の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞1Jurkat細胞慢性リンパ性白血病由来の腫瘍細胞として、Jurkat細胞理研バイオリソースセンターより譲受を用いた。Jurkat細胞はRPMI1640/10FBSで培養した。2メラノーマ細胞A375メラノーマ由来の腫瘍細胞として、メラノーマ細胞A375AmericanTypeCultureCollection;ATCC以下、ATCCと示すより購入を用いた。メラノーマ細胞A375はDMEM/10FBSHighGlucoseで培養した。3.TRAILKillerTRAIL登録商標,SolublehumanrecombinantEnzoLifeScience社、500μg/mlを-20°Cで保存した。これを使用時に最終濃度が6.3~100ng/mlになるように希釈して使用した。<試験>上記2.の24ウエルプレートに接着させ培養した各腫瘍細胞に、25ng/mlとなるように調製したTRAILと、の上記1.のTRAIL感受性増強剤Aグリクラジド38.2μg/ml、TRAIL感受性増強剤Bグリベンクラミド49.4μg/mlまたはTRAIL感受性増強剤CU37883A38.2μg/mlをそれぞれ添加した。添加後24時間経過した後、アポトーシスがどれくらい誘導されているかをフローサイトメトリーFITC-AnnexinVApoptosisDetectionKitIBD-Pharmingen社によって調べた。培養液または0.2DMSOを加えたもの図1~4:vehicleと示す、コントロールとしてTRAILのみを添加したもの図1~4:TRAILaloneと示すおよびTRAIL感受性増強剤のみを添加したもの図1~4:U37883AaloneまたはGlibenclamidealoneと示すについても調べた。<結果>図1、2にJurkat細胞の結果を、図3,4にメラノーマ細胞A375の結果を示した。その結果、図2、図4のグラフから読み取れるように、vehicleおよびTRAIL感受性増強剤単独ではいずれもアポトーシスの誘導が増強されていなかったが、本発明のTRAIL感受性増強剤CとTRAILを組み合わせて作用させた場合や、TRAIL感受性増強剤BとTRAILを組み合わせて作用された場合には、Jurkat細胞およびメラノーマ細胞A375のいずれにおいても、TRAILによるアポトーシスの誘導が増強されていることが確認できた。また、TRAIL感受性増強剤AとTRAILを組み合わせて作用させた場合も、TRAIL感受性増強剤Cを用いた場合と同様の結果であった。従って、これらの結果より、本発明のATP感受性カリウムチャネル阻害剤を有効成分とするTRAIL感受性増強剤によって、TRAIL抵抗性の悪性腫瘍においても、TRAIL感受性を増強でき、アポトーシスを誘導することが可能になることが示された。なお、ATP感受性カリウムチャネルや電位差依存性カリウムチャネル等のすべてのカリウムチャネルによる細胞内カリウムの排出を抑制するKClポジティブコントロールと組み合わせた場合も同様の結果が得られたが、電位差依存性カリウムチャネル阻害剤と組み合わせた場合では、TRAILによるアポトーシスの誘導の増強は見られなかった。これは、TRAIL抵抗性の悪性腫瘍におけるアポトーシスの誘導において、電位差依存性カリウムチャネルではなく、ATP感受性カリウムチャネルによって、細胞内カリウムの排出を抑制することが重要であることを示唆するものと考えられた。[試験例2]実施例1で製造したTRAIL感受性増強剤を用い、正常細胞への毒性の有無を調べた。<試料>1.試薬1TRAIL感受性増強剤実施例1で製造したTRAIL感受性増強剤Cを用いた。2.細胞1メラノーマ細胞A375TRAIL抵抗性の悪性腫瘍由来の腫瘍細胞として、試験例1と同様にメラノーマ細胞A375ATCCを用いた。2ヒトメラニン産生細胞正常細胞として、ヒト上皮メラニン産生細胞Invitrogen社製を用いた。ヒトメラニン産生細胞は、ヒトメラニン産生細胞増殖補助因子HMGS,Invitrogenを含むM254培地Invitrogenで培養した。3.TRAIL使用時に最終濃度が100ng/mlになるように希釈して、試験例1と同様に調製したものを使用した。<試験>上記2.の各細胞を8-チャンバーカバーガラスAsahiGlassCo.製に播き、100ng/mlとなるように調製したTRAILと、の上記1.のTRAIL感受性増強剤CU37883Aを終濃度が100μMとなるように、それぞれ添加した。これを37°Cで24時間、CO2インキュベーター中で培養した後、培地を除きPBSで洗浄した。それぞれの細胞に各4μMのcalcein-アセトキシメチルエステルAMまたはethidiumbromidehomodimerを加え、暗所で室温、30分間静置して、細胞を染色した。ここで、使用したCalcein-AMおよびethidiumbromidehomodimerは、LIVE/DEAD登録商標Viability/CytotoxicityKitInvitrogen社製に含まれるものである。細胞染色後、倒立蛍光顕微鏡IX71invertedmicroscopeOlympus製で細胞を観察し、生細胞および死細胞についてのデータをLuminaVisionソフトウエアMitaniCorporation製で解析した。<結果>その結果、図5に示したように、ヒトメラニン産生細胞は、TRAIL、TRAIL感受性増強剤Cおよびこれらを組み合わせて作用させても、いずれもアポトーシスを起こした細胞死細胞が確認されず、本発明のtrail感受性増強剤Cは、単独およびTRAILとの組合せであっても、正常細胞には作用しない、毒性の低い剤であることが確認できた。一方、ヒトメラノーマ細胞に対しては、TRAILおよびTRAIL感受性増強剤Cはいずれも細胞のアポトーシスを誘導し、これらを組み合わせて使用することによって、著しい細胞死を起こすことが確認できた。<悪性腫瘍治療薬>実施例1において製造した、グリクラジド、グリベンクラミドまたはU37883Aを有効成分として含むTRAIL感受性増強剤を有効成分として、悪性腫瘍治療薬を製造した。"