"式Iを有する化合物、または薬学的に許容できるその塩式中、R1は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、-CN、-CO-OH、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、1つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、nは、0、1または2であり、R2は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、-CO-OH、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、1つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、mは、0、1または2であり、R3は、水素、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、-CO-OH、ヒドロキシル、ハロ、または-CO-N-R4aR4bであり、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C7シクロアルキルであるか、R4aおよびR4bは、それらが接続しているNと一緒になって、C1~C6アルキルで置換されていてもよい4~7員ヘテロ環を形成し、Zは、-O-R5であり、R5は、であり、R6は、-CO-O-C1~C6アルキル、-CO-O-C1~C6アルキル-アリール、または-CO-OHであり、R7は、水素、ヒドロキシル、オキソ、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、qは、0、1または2であり、R8は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、pは、0、1または2であり、R9は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C7シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、各アリールおよびアラルキルは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよい。R3が、-CO-N-R4aR4bであり、qが、0である、請求項1に記載の化合物。R5が、である、請求項2に記載の化合物。R5が、である、請求項2に記載の化合物。pが、0であり、R9が、水素またはC1~C3アルキルである、請求項3または4に記載の化合物。R6が、-CO-O-C1~C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。mおよびnが、各々独立して、0または1であり、R1およびR2が、各々独立して、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシまたはトリフルオロメチルである、請求項6に記載の化合物。化合物:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシ-5-メチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル;もしくは7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチルまたは薬学的に許容できるその塩。化合物:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;もしくは[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;または薬学的に許容できるその塩。少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に、治療有効量で存在する、請求項1~8のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の医薬剤をさらに含む、請求項10に記載の組成物。糖尿病または肥満症を治療するための方法であって、それを必要としている患者への治療有効量の請求項1~8のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物を患者へ投与するステップを含む方法。I型糖尿病、II型真性糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、早期発症2型糖尿病EOD、若年発症型非定型糖尿病YOAD、若年成人発症型糖尿病MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、膵炎、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後脂血症、グルコース耐性障害IGTの状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経症、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満症、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、治療有効量の請求項1~8のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。代謝性または代謝関連の疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする患者へ、i請求項10に記載の第1の組成物、および、ii抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の医薬剤を含む第2の組成物、およびiii少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤を含む2つの別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。前記第1の組成物および前記第2の組成物が、同時に投与される、請求項14に記載の方法。前記第1の組成物および前記第2の組成物が、逐次的に任意の順序で投与される、請求項14に記載の方法。ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質MTPおよび/またはアポリポタンパク質BApoB分泌を阻害する疾患、状態または障害を治療するための医薬品の製造における請求項1~8に記載の化合物の使用。糖尿病もしくは肥満症または前記糖尿病もしくは肥満症に関係する病的状態を治療するための医薬品の調製における請求項1~8のいずれかに記載の化合物の使用。したがって、MTP分泌を阻害しかつ/またはさもなければApoB分泌を阻害する化合物は、アテローム硬化症およびそれに高頻度で関係する状態の治療において有用である。そのような状態は、例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、膵炎、糖尿病、および肥満症を包含する。詳細な議論については、例えば、Wetterauら、Science、258、999~1001、1992、Wetterauら、Biochem.Biophys.Acta.、875、610~6171986を参照されたい。さらに、過去に開発されたMTP阻害剤は、様々な心臓血管および代謝性の疾患および状態を治療する際に有用であるが、小腸においてばかりでなく肝臓においてもMTP活性を阻害した。このことは、脂肪肝疾患および起こり得る肝毒性につながる可能性がある。このように、糖尿病状態の治療は、そのような相互に関連しあう疾患状態に対して有益であるべきである。本発明は、式Iを有する化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とし、式中、R1は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、-CO-OH、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、1つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、nは、0、1または2であり、R2は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、-CO-OH、ヒドロキシル、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、1つまたは複数のヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、mは、0、1または2であり、R3は、水素、C1~C6アルキル、ハロ、または-CO-N-R4aR4bであり、R4aおよびR4bは、各々独立して、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C7シクロアルキルであるか、R4aおよびR4bは、それらが接続しているNと一緒になって、C1~C6アルキルで置換されていてもよい4~7員ヘテロ環を形成し、Zは、-O-R5であり、R5は、であり、R6は、-CO-O-C1~C6アルキル、-CO-O-C1~C6アルキル-アリール、または-CO-OHであり、R7は、水素、ヒドロキシル、オキソ、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、qは、0、1または2であり、R8は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、C1~C6アルコキシ、またはハロであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、pは、0、1または2であり、R9は、水素、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C7シクロアルキル、アリール、またはアラルキルであり、各アルキルおよびアルコキシは、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよく、各アリールおよびアラルキルは、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロまたはオキシで置換されていてもよい。さらに、本出願は、下記の化合物:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシ-5-メチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル;7-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;[3-ジメチルカルバモイル-4-{[5-メチル-4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;および[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メトキシ-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセテート;または薬学的に許容できるそれらの塩を対象とする。式Iの化合物は、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質MTP分泌および/またはアポリポタンパク質BApoB分泌を阻害する。したがって、前記化合物は、I型糖尿病、II型真性糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、早期発症2型糖尿病EOD、若年発症型非定型糖尿病YOAD、若年成人発症型糖尿病MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、膵炎、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後脂血症、グルコース耐性障害IGTの状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経症、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満症、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害を包含する疾患および状態の治療にとって有用である。化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、および認知障害などの神経学的障害を治療するために使用することができる。化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸病においても有益であろう。上で述べられているように、化合物は、肥満患者、特に、糖尿病を患っている肥満患者において体重減少を刺激するためにも使用することができる。本発明のさらなる実施形態は、式Iの化合物を含有する医薬組成物を対象とする。そのような製剤は、典型的には、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に式Iの化合物を含有するであろう。そのような製剤は、少なくとも1つの追加の医薬剤を含有してもよい。そのような薬剤の例は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤を包含する。本発明の追加の態様は、糖尿病および本明細書に記載されているような関連状態を治療するための医薬品の調製における式Iの化合物の使用に関する。上記の概要と下記の詳細な説明は共に、例示的かつ説明的に過ぎず、特許請求の範囲に記載されているように、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。本発明は、本発明の例示的実施形態の下記の詳細な説明およびその中に包含されている実施例を参照することにより、さらに容易に理解することができる。本発明は、当然ながら様々であってもよい作製の特定の合成方法に限定されるものではないことが理解されるべきである。本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態について記載することのみを目的としており、限定していることは意図されていないことも理解されるべきである。本明細書および後に続く特許請求の範囲において、下記の意味を有すると定義されるものとする多くの用語が言及されるであろう。本明細書において本明細書で使用されているように、あるaまたはあるanとは、1つまたは複数を意味することがある。請求項複数可において本明細書で使用されているように、含むcomprisingという単語と併せて使用される場合、あるaまたはあるanという単語は、1つまたは2つ以上を意味することがある。本明細書で使用されているように、別のanotherとは、少なくとも2番目以上を意味することがある。約という用語は、それが指す公称値のプラスまたはマイナス10、一実施形態では、プラスまたはマイナス5、別の実施形態では、プラスまたはマイナス2の近似値を示す相対用語を指す。本開示の分野については、このレベルの近似値は、値が、より厳しい範囲を必要とすると具体的に記述されていない限り適切である。化合物とは、本明細書で使用される場合、立体配座異性体例えば、シスおよびトランス異性体およびすべての光学異性体例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマー混合物および他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態、およびプロドラッグを包含するいかなる薬学的に許容できる誘導体または変形形態も包含する。互変異性体とは、平衡で2つ以上の形態の異なる構造異性体で存在することがある化合物を意味し、形態は、通常、水素原子の位置が異なる。ケト-エノール、環-鎖および環-環互変異性を包含する様々なタイプの互変異性が生じることがある。プロドラッグという表現は、投与に続いて、一部の化学的または生理学的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す例えば、生理学的pHにされるか、または酵素作用を通じてプロドラッグは、望ましい薬物形態へ変換される。例示的プロドラッグは、開裂により、対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステル形成残基は、遊離水素が、C1~C4アルキル、C2~C7アルカノイルオキシメチル、4~9個の炭素原子を有する1-アルカノイルオキシエチル、5~10個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、3~6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4~7個の炭素原子を有する1-アルコキシカルボニルオキシエチル、5~8個の炭素原子を有する1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、3~9個の炭素原子を有するN-アルコキシカルボニルアミノメチル、4~10個の炭素原子を有する1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1~C2アルキルアミノC2~C3アルキルβ-ジメチルアミノエチルなど、カルバモイル-C1~C2アルキル、N,N-ジC1~C2アルキルカルバモイル-C1~C2アルキルおよびピペリジノ-、ピロリジノ-またはモルホリノC2~C3アルキルにより置き換えられているカルボキシル部分を有するものを包含するが、それらに限定されるものではない。下記の段落は、本明細書に含有される一般的な環説明のための例示的環複数可について記載している。ハロまたはハロゲンとは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味する。アルキルとは、直鎖飽和炭化水素または分岐鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基の例指定された長さが、特定の例を包含すると仮定すればは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、第三級ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。アルコキシとは、オキシを通じて結合している直鎖飽和アルキルまたは分岐鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例指定された長さが、特定の例を包含すると仮定すればは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。アラルキルとは、アリール基が、アルキル基の水素原子と置き換わっているアルキル基を意味する。アリールという用語は、そのような環が縮合していることがある1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味する。環が縮合していれば、環のうちの1つは、完全に不飽和でなければならず、縮合している環複数可は、完全に飽和であるか、部分的に不飽和であるか、完全に不飽和であってよい。縮合しているという用語は、第2の環が、第1の環と共通のすなわち、共有している2つの隣接原子を有することにより存在するすなわち、接続しているか形成していることを意味する。縮合しているfusedという用語は、縮合しているcondensedという用語と等価である。アリールという用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。シクロアルキルは、完全に水素化され、単環として存在する非芳香族環を指す。そのような炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。ヘテロ環という用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有し、そのような環が縮合していることがあり、縮合しているが上で定義されている1、2または3個の環を有する非芳香族炭素環式系を意味する。ヘテロ環という用語は、下記の例示的環系を包含するラクトン、ラクタム、環状エーテルおよび環状アミンを包含するが、それらに限定されるものではない:エポキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびモルホリン。炭素環式またはヘテロ環式の部分が、具体的な接続点を示すことなく異なる環原子を通じて、指定された基体に結合しているか、さもなければ接続していることがあれば、炭素原子か、例えば、三価窒素原子を通してかにかかわらず、すべての可能な点が意図されていることが理解されるべきである。例えば、ピリジルという用語は、2-、3-または4-ピリジルを意味し、チエニルという用語は、2-または3-チエニルを意味し、以下同様である。患者という用語は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。薬学的に許容できるとは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれらで治療されている哺乳動物と化学的にかつ/または毒物学的に適合していなければならないことを意味する。本明細書で使用されているように、反応不活性溶媒および不活性溶媒という表現は、望ましい生成物の収率に悪影響を与えるような形で出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない溶媒またはその混合物を指す。本明細書で使用されているように、選択性および選択的なという用語は、第2のアッセイにおける同じ化合物の効果と比較して、第1のアッセイにおける化合物のより大きな効果を指す。例えば、腸選択的な化合物において、第1のアッセイは、腸における化合物の半減期についてのアッセイであり、第2のアッセイは、肝臓における化合物の半減期についてのアッセイである。治療有効量とは、i特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、ii特定の疾患、状態、もしくは障害の1つまたは複数の症状を減弱、軽減、もしくは除去する、またはiii本明細書に記載されている特定の疾患、状態、もしくは障害の1つまたは複数の症状の発現を予防もしくは遅らせる本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用されているような治療すること、治療する、または治療という用語は、予防的preventative、すなわち、予防的prophylactic治療と姑息的治療の両方を包含し、すなわち、患者の疾患または、状態の進行または疾患に関係する任意の組織損傷を緩和、軽減、または遅らせる。本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。本発明の上述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒性の酸付加塩すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩すなわち、1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩などの薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩を形成するものである。本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。酸性の性質である本発明のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用することができる化学塩基は、そのような化合物と共に無毒性の塩基塩を形成するものである。そのような無毒性の塩基塩は、アルカリ金属陽イオン例えば、カリウムおよびナトリウムおよびアルカリ土類金属陽イオン例えば、カルシウムおよびマグネシウム、アンモニウムなどの薬理学的に許容できる陽イオンから誘導されるもの、またはN-メチルグルカミン-メグルミンなどの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩および他の塩基塩を包含するが、それらに限定されるものではない。通常の技量の化学者は、本発明のある種の化合物が、特定の立体化学的または幾何学的な立体配置であり得る1つまたは複数の原子を含有し、立体異性体および立体配置異性体を生じさせるであろうことを認識しているであろう。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明に包含される。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も包含される。本発明の化合物が、2つ以上の立体中心を保有し、絶対的または相対的な立体化学が、名称で示されている場合、RおよびSという指定は、それぞれ、各分子について従来のIUPAC番号スキームによる昇順番号1、2、3などで各立体中心を指す。本発明の化合物が、1つまたは複数の立体中心を保有し、立体化学が、名称または構造で示されていない場合、名称または構造は、ラセミ形態を包含する化合物のすべての形態を包含することが意図されていることが理解される。化合物についての名称は、ソフトウェアACDLabsNameSoftwarev7.11を使用して作成した。本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有することがある。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置としてならびにそれらの混合物として存在する。シスという用語は、互いおよび環平面に関して2つの置換基の配向を指す共に上方または共に下方。同じように、トランスという用語は、互いおよび環平面に関して2つの置換基の配向を指す置換基は、環の反対側にある。αおよびβは、環平面に関して置換基の配向を指す。βは、環平面の上であり、αは、環平面の下である。本発明は、1つまたは複数の原子が、具体的な原子質量または質量数を有する1つまたは複数の原子により置き換えられているという事実を除いて、式Iにより記載されるものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、および36Clなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、および塩素の同位体を包含する。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、および化合物またはプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み入れられているものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化すなわち、3H、および炭素-14すなわち、14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素すなわち、2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または用量要件の軽減からもたらされるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故に、一部の環境において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび/または下の実施例に開示されている手順を行うことにより調製することができる。一実施形態において、R3は、-CO-N-R4aR4bである。別の実施形態において、qは、0である。別の実施形態において、R5は、である。別の実施形態において、R5は、である。別の実施形態において、pは、0である。別の実施形態において、R9は、水素またはC1~C3アルキルである。別の実施形態において、R6は、-CO-O-C1~C6アルキルである。別の実施形態において、mおよびnは、各々独立して、0または1であり、R1およびR2は、各々独立して、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシまたはトリフルオロメチルである。別の実施形態において、疾患を治療するための方法は、それを必要としている患者への治療有効量の本発明による化合物の投与を包含し、疾患、状態または障害は、I型糖尿病、II型真性糖尿病、特発性I型糖尿病Ib型、成人潜在性自己免疫性糖尿病LADA、早期発症2型糖尿病EOD、若年発症型非定型糖尿病YOAD、若年成人発症型糖尿病MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、膵炎、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞例えば、壊死およびアポトーシス、脂質異常症、食後脂血症、グルコース耐性障害IGTの状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満症、骨粗鬆症、高血圧症、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経症、代謝症候群、X症候群、月経前症候群、冠状動脈性心疾患、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、グルコース耐性障害の状態、空腹時血漿グルコース障害の状態、肥満症、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足部潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能障害および血管コンプライアンス障害、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群から選択される。別の実施形態において、本発明の医薬組成物化合物は、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に、治療有効量で存在する。別の実施形態において、医薬組成物は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、および抗高血圧剤からなる群から選択される少なくとも1つの追加の医薬剤を包含する。別の実施形態において、本発明の化合物および追加の医薬剤は、同時に投与される。さらに別の実施形態において、本発明の化合物および追加の医薬剤は、逐次的に任意の順序で投与される。脂質低下剤は、リパーゼ阻害剤、NPY受容体拮抗剤、LDLコレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、CETP阻害剤、フィブレートなどのPPAR調節剤または他のコレステロール低下剤、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤または胆汁酸分離剤を包含する。本発明の組合せ態様の実施において有用な他の医薬剤は、胆汁酸再取り込み阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、ACC阻害剤、抗高血圧剤Norvasc登録商標、抗生物質、抗糖尿病薬メトホルミンなど、PPARγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドースレダクターゼ阻害剤AR.sup.1例えば、ゾポルレスタット、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤SDI、およびアスピリンなどの抗炎症剤か、好ましくは、セレコキシブ米国特許第5,466,823号、バルデコキシブ米国特許第5,633,272号、パレコキシブ米国特許第5,932,598号、デラコキシブCASRN169590-41-4、エトリコキシブCASRN202409-33-4またはルミラコキシブCASRN220991-20-8などのシクロオキシゲナーゼ-1Cox-1を阻害するよりも大きな程度にシクロオキシゲナーゼ-2Cox-2を阻害する抗炎症剤を包含する。リパーゼ阻害剤は、本発明の組合せ態様の実施において有用である。リパーゼ阻害剤は、食物トリグリセリドの遊離脂肪酸およびモノグリセリドへの代謝開裂を阻害する。正常な生理学的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化されたセリン部分のアシル化が関わる二段階プロセスを介して起こる。このことは、脂肪酸-リパーゼヘミアセタール中間体の産生につながり、次いで、開裂されてジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化に続いて、リパーゼ-脂肪酸中間体は開裂され、遊離リパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸をもたらす。得られる遊離脂肪酸およびモノグリセリドは、胆汁酸-リン脂質ミセル中に組み入れられ、続いて、小腸の刷子縁のレベルにて吸収される。ミセルは、最終的に、カイロミクロンとして末梢循環に入る。リパーゼ阻害活性は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイの使用により容易に決定される。例えば、参照により本明細書に組み込まれているMethodsEnzymol.286:190~231を参照されたい。膵リパーゼは、1-および3-炭素位におけるトリグリセリドからの脂肪酸の代謝開裂を仲介する。摂取された脂肪の代謝の主要部位は、通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量より大過剰に分泌される膵リパーゼにより十二指腸および近位空腸中にある。膵リパーゼは、食物トリグリセリドの吸収に必要とされる主要酵素であるため、このリパーゼの阻害剤は、肥満症および関係する状態の治療において有用性を見いだす。胃リパーゼは、食物脂肪の消化のおよそ10~40に関与する免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪食の存在に反応して、または交感神経作用剤により分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸において膵リパーゼ活性を引き起こすために必要とされる脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、膵不全に関係する様々な生理学的および病理学的な状態における脂肪吸収にとっても重要である。例えば、C.K.Abrams、ら、Gastroenterology、92、1251987を参照されたい。本発明において有用な様々な膵リパーゼ阻害剤については、本明細書において下に記載されている。膵リパーゼ阻害剤リプスタチン、2S,3S,5S,7Z,10Z-5-[S-2-ホルムアミド-4-メチル-バレリルオキシ]-2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-7,10-ヘキサデカン酸ラクトン、およびテトラヒドロリプスタチン、2S,3S,5S-5-[S-2-ホルムアミド-4-メチル-バレリルオキシ]-2-ヘキシル-3-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸1,3-ラクトン、ならびに様々に置換されたN-ホルミルロイシン誘導体およびそれらの立体異性体は、米国特許第4,598,089号に開示されている。テトラヒドロリプスタチンは、米国特許第5,274,143号;第5,420,305号;第5,540,917号;および第5,643,874号に記載されているように調製することができる。膵リパーゼ阻害剤FL-386、1-[4-2-メチルプロピルシクロヘキシル]-2-[フェニルスルホニルオキシ]-エタノン、およびそれに関連する様々に置換されたスルホネート誘導体は、米国特許第4,452,813号に開示されている。4-フェノキシフェニル-4-メチルピペリジン-1-イル-カルボキシレートである膵リパーゼ阻害剤WAY-121898、ならびにそれに関連する様々なカルバミン酸エステルおよび薬学的に許容できる塩は、米国特許第5,512,565号;第5,391,571号および第5,602,151号に開示されている。膵リパーゼ阻害剤バリラクトンおよび放線菌MG147-CF2株の微生物培養によりそれを調製するためのプロセスは、Kitahara、ら、J.Antibiotics、4011、1647~16501987に開示されている。膵リパーゼ阻害剤エベラクトンAおよびエベラクトンBならびに放線菌MG7-G1株の微生物培養によりそれらを調製するためのプロセスは、Umezawa、ら,J.Antibiotics、33、1594~15961980に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンAおよびBの使用は、1996年6月4日公開の特開平08-143457に開示されている。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンA、およびエベラクトンB、特に、テトラヒドロリプスタチンを包含する。リパーゼ阻害剤N-3-トリフルオロメチルフェニル-N’-3-クロロ-4’-トリフルオロメチルフェニル尿素、およびそれに関連する様々な尿素誘導体は、米国特許第4,405,644号に開示されている。エステラシンEsteracinは、米国特許第4,189,438号および第4,242,453号に開示されている。リパーゼ阻害剤シクロ-O,O’-[1,6-ヘキサンジイル-ビス-イミノカルボニル]ジオキシムおよびそれに関連する様々なビスイミノカルボニルジオキシムは、Petersenら,Liebig’sAnnalen、562、205~2291949に記載されているように調製することができる。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。好ましいNPY受容体拮抗剤は、米国特許第6,566,367号;第6,649,624号;第6,638,942号;第6,605,720号;第6,495,559号;第6,462,053号;第6,388,077号;第6,335,345号および第6,326,375号;米国特許出願公開第2002/0151456号および第2003/036652号ならびにPCT特許出願公開第WO03/010175号;WO03/082190号および第WO02/048152号に記載されているスピロ化合物などのNPYY5受容体拮抗剤を包含する。ナイアシンの遅速放出形態は、商品名Niaspanの下で市販されている。ナイアシンは、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるロバスタチンなどの他の治療剤と組み合わせることもできる。この組合せ療法は、Advicor登録商標KosPharmaceuticalsInc.として知られている。いかなるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第2の化合物として使用することができる。HMG-CoAレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素HMG-CoAレダクターゼにより触媒される、ヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Aのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。決定するためのアッセイは、当技術分野において知られている例えば、Meth.Enzymol.1981;71;455~509およびその中で引用されている参考文献。本明細書において対象とするHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、米国特許第4,231,938号ロバスタチンなどのコウジカビAspergillus属に属する微生物の培養後に単離される化合物、米国特許第4,444,784号シンバスタチンなどの上述の化合物の合成誘導体、米国特許第4,739,073号フルバスタチンなどの置換インドール、米国特許第4,346,227号プラバスタチンなどのML-236B誘導体、欧州特許出願公開第491226A号セリバスタチンなどのピリジルジヒドロキシヘプテン酸、米国特許第5,273,995号アトルバスタチンなどの6-[2-置換-ピロール-1-イルアルキル]ピラン-2-オンおよび薬学的に許容できるその形態すなわち、Lipitor登録商標に開示されているものを包含する。本明細書において対象とする追加のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、ロスバスタチンおよびピタバスタチンを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。好ましいHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチン;より好ましくは、アトルバスタチン、特に、アトルバスタチンヘミカルシウムを包含する。CETP阻害剤としての活性を有するいかなる化合物も、本発明の組合せ療法態様における第2の化合物としての役割を果たすことができる。CETP阻害剤という用語は、HDLからLDLおよびVLDLへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル輸送タンパク質CETP仲介性輸送を阻害する化合物を指す。そのようなCETP阻害活性は、標準的アッセイ例えば、米国特許第6.140,343号に従って当業者により容易に決定される。本発明の組合せ態様において有用なCETP阻害剤は、米国特許第6.140,343号および第6.197,786号に開示されているものを包含する。これらの特許に開示されているCETP阻害剤は、トルセトラピブとしても知られている[2R,4S]4-[3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル-メトキシカルボニル-アミノ]-2-エチル-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルなどの化合物を包含する。2003年3月28日出願の米国特許出願第60/458,274号、米国特許第5,512,548号ポリペプチド誘導体、J.Antibiot.、498:815~8161996ロセノノラクトン誘導体およびBioorg.Med.Chem.Lett.;6:1951~19541996コレステリルエステルのホスフェート含有類似体に開示されているCETP阻害剤も関心がある。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。いかなるPPAR調節剤も、本発明の組合せ態様における第2の化合物として使用することができる。PPAR調節剤という用語は、哺乳動物、特に、ヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体PPAR活性を調節する化合物を指す。そのような調節は、当技術分野において知られている標準的アッセイにより容易に決定することができる。そのような化合物は、PPAR受容体を調節することにより、脂肪酸酸化に関わる鍵遺伝子および高比重リポタンパク質HDL集合に関わる遺伝子の転写例えば、アポリポタンパク質AI遺伝子転写を刺激し、したがって、全身脂肪を減少させてHDLコレステロールを増加させると考えられている。それらの活性のおかげで、これらの化合物は、トリグリセリド、VLDLコレステロール、LDLコレステロールおよびそれらの関係する成分の血漿レベルを低下させ、HDLコレステロールおよびアポリポタンパク質AIを増加させる。それ故に、これらの化合物は、アテローム硬化症ならびに低αリポタンパク質血症および高トリグリセリド血症を包含する心臓血管疾患の発生および発生率に関係する様々な脂質異常症の治療および補正にとって有用である。本明細書において対象とするPPARα活性化剤は、PCT特許出願公開第WO02/064549号および第WO02/064130号ならびに2003年11月24日出願の米国特許出願第10/720,942号に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。いかなるHMG-CoAシンターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第2の化合物として使用することができる。HMG-CoAシンターゼ阻害剤という用語は、酵素HMG-CoAシンターゼにより触媒される、アセチル-補酵素Aおよびアセトアセチル-補酵素Aからのヒドロキシメチルグルタリル-補酵素Aの生合成を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、当技術分野において知られている標準的アッセイにより容易に決定される。MethEnzymol.1975;35:155~160:Meth.Enzymol.1985;110:19~26およびその中で引用されている参考文献。対象とするHMG-CoAシンターゼ阻害剤は、米国特許第5,120,729号β-ラクタム誘導体、米国特許第5,064,856号微生物MF5253を培養することにより調製されるスピロ-ラクトン誘導体および米国特許第4,847,271号11-3-ヒドロキシメチル-4-オキソ-2-オキセタニル-3,5,7-トリメチル-2,4-ウンデカ-ジエン酸誘導体などのある種のオキセタン化合物に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現を減少させるいかなる化合物も、本発明の組合せ態様における第2の化合物として使用することができる。これらの薬剤は、DNAの転写を遮断するHMG-CoAレダクターゼ転写阻害剤またはHMG-CoAレダクターゼをコードするmRNAのタンパク質への翻訳を妨げるか減少させる翻訳阻害剤であってよい。そのような化合物は、直接的に転写または翻訳に影響を与え得るか、コレステロール生合成カスケードにおける1つまたは複数の酵素による上述の活性を有する化合物に生体内変換され得るか、上述の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積につながり得る。そのような調節は、標準的アッセイに従って当業者により容易に決定されるMeth.Enzymol.、1985;110:9~19。米国特許第5,041,432号は、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現を減少させるある種の15-置換ラノステロール誘導体を開示している。HMG-CoAレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、E.I.MercerProg.Lip.Res.1993;32:357~416により論じられている。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。スクアレンシンターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様の実施において有用である。そのような化合物は、酵素スクアレンシンターゼにより触媒される、スクアレンを形成するための2分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する。スクアレンシンターゼ阻害を決定するための標準的アッセイは、当技術分野においてよく知られている。Meth.Enzymol.1969;15:393~454およびMeth.Enzymol.1985;110:359~373ならびにその中に含有されている参考文献。本明細書において対象とするスクアレンシンターゼ阻害剤は、米国特許第5,026,554号ザラゴジン酸を包含する微生物MF5465ATCC74011の発酵産物に開示されているものならびにCurr.Op.Ther.Patents1993861~4に見られる特許を受けたスクアレンシンターゼ阻害剤の概要中に包含されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いかなるスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第2の化合物として使用することができる。これらの化合物は、酵素スクアレンエポキシダーゼにより触媒される、スクアレンおよび分子酸素のスクアレン-2,3-エポキシドへの生物変換を阻害する。そのような阻害は、標準的アッセイに従って当業者により容易に決定されるBiochim.Biophys.Acta1984;794:466~471。本明細書において対象とするスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、米国特許第5,011,859号および第5,064,864号スクアレンのフルオロ類似体、欧州特許出願公開第395,768A号置換アリルアミン誘導体、PCT特許出願公開第WO93/12069A号アミノアルコール誘導体および米国特許第5,051,534号シクロプロピルオキシ-スクアレン誘導体に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。スクアレンシクラーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様において使用するための実行可能な医薬剤として本明細書において企図されている。これらの化合物は、酵素スクアレンシクラーゼにより触媒される、スクアレン-2,3-エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する。そのような阻害は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイにより容易に決定される。FEBSLett.1989;244:347~350。対象とするスクアレンシクラーゼ阻害剤は、PCT特許出願公開第WO94/10150号N-トリフルオロアセチル-1,2,3,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2-アリル-5,5,8β-トリメチル-6β-イソキノリンアミンなどの1,2,3,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-5,5,8β-トリメチル-6-イソキノリンアミン誘導体および仏国特許出願公開第2697250号1-1,5,9-トリメチルデシル-β,β-ジメチル-4-ピペリジンエタノールなどのβ,β-ジメチル-4-ピペリジンエタノール誘導体に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いかなる複合スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様における第2の成分として使用することができる。複合スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、スクアレンのスクアレン-2,3-エポキシド中間体を介するラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。複合スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害は、スクアレンシクラーゼ阻害剤またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤のための標準的アッセイにおいて容易に決定される。本発明の組合せ態様の実施において有用なスクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤は、米国特許第5,084,461号および第5,278,171号アザデカリン誘導体、欧州特許出願公開第468,434号2-1-ピペリジルペンチルイソペンチルスルホキシドおよび2-1-ピペリジルエチルエチルスルフィドなどのピペリジルエーテルおよびチオ-エーテル誘導体、PCT特許出願公開第WO94/01404号1-1-オキソペンチル-5-フェニルチオ-4-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチルピペリジンなどのアシル-ピペリジンおよび米国特許第5,102,915号シクロプロピルオキシ-スクアレン誘導体に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるために作用する天然に存在する物質との組合せで投与することもできる。これらの天然に存在する材料は、一般的に、栄養補助食品と呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物、フーディア植物抽出物およびナイアシンを包含する。コレステロール吸収阻害剤も、本発明の組合せ態様において使用することができる。コレステロール吸収阻害という用語は、腸の内腔内に含有されているコレステロールが腸細胞中に入りかつ/または腸細胞内から血流中に通過するのを防止する化合物の能力を指す。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準的アッセイにおいて容易に決定される例えば、J.LipidRes.199334:377~395。対象とするコレステロール吸収阻害剤は、PCT特許出願公開第WO94/00480号に開示されているものを包含する。好ましいコレステロール吸収阻害剤は、Zetia商標エゼチミブMerck/Schering-Ploughである。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いかなるACAT阻害剤も、本発明の組合せ療法態様における第2の化合物としての役割を果たすことができる。ACAT阻害剤という用語は、酵素アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、JournalofLipidResearch.、24:11271983に記載されているHeiderらの方法などの標準的アッセイにより決定することができる。本明細書において有用なACAT阻害剤は、米国特許第5,510,379号カルボキシスルホネートおよびPCT特許出願公開第WO96/26948号および第WO96/10559号共に尿素誘導体を開示しているに開示されているものを包含する。好ましいACAT阻害剤は、アバシミブPfizer、CS-505SankyoおよびエフルシミブEliLillyandPierreFabreを包含する。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。高コレステロール血症を包含する高脂血症のために販売され、アテローム硬化症を予防または治療するのに役立てることが意図されており、本明細書において対象とする他の化合物は、Welchol登録商標、Colestid登録商標、LoCholest登録商標およびQuestran登録商標などの胆汁酸分離剤;ならびにAtromid登録商標、Lopid登録商標およびTricor登録商標などのフィブリン酸誘導体を包含する。糖尿病特に、II型、インスリン抵抗性、グルコース耐性障害など、および神経症、腎症、網膜症または白内障などの糖尿病性合併症のいずれも、糖尿病を治療する際に有用な1つまたは複数の他の薬剤例えば、インスリンとの組合せで治療有効量の式Iの化合物の投与により治療することができる。いかなるグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤も、本発明の式I化合物との組合せで第2の薬剤として使用することができる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒される、グリコーゲンのグルコース-1-リン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイにより容易に決定される例えば、J.Med.Chem.4119982934~2938。本明細書において対象とするグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、PCT特許出願公開第WO96/39384号および第WO96/39385号に記載されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。アルドースレダクターゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様の実施において有用である。これらの化合物は、酵素アルドースレダクターゼにより触媒される、グルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する。アルドースレダクターゼ阻害は、標準的アッセイにより容易に決定される例えば、参照により本明細書に組み込まれているJ.Malone、Diabetes、29:861~8641980RedCellSorbitol,anIndicatorofDiabeticControl。様々なアルドースレダクターゼ阻害剤は、当業者に知られている。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いかなるソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤も、本発明の式I化合物との組合せで使用することができる。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤という用語は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼにより触媒される、ソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、当技術分野においてよく知られている標準的アッセイの使用により容易に決定される例えば、Analyt.Biochem2000280:329~331。対象とするソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤は、米国特許第5,728,704号および第5,866,578号に開示されているものを包含する。上で引用されている参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。いかなるグルコシダーゼ阻害剤も、本発明の組合せ態様において使用することができる。そのような化合物は、アミラーゼまたはマルターゼなどのグリコシドヒドロラーゼによる複合炭水化物の、生物利用可能な単糖、例えば、グルコースへの酵素的加水分解を阻害する。特に、高レベルの炭水化物の摂取に続く、グルコシダーゼの迅速な代謝作用は、食事性高血糖症の状態をもたらし、脂肪性または糖尿病性の対象において、インスリン分泌の増強、脂肪合成の増加および脂肪分解の低下につながる。そのような高血糖症に続いて、増大した存在するインスリンレベルのために、低血糖症が高頻度で起こる。加えて、胃に留まっている糜粥は、胃液の産生を促進し、胃炎または十二指腸潰瘍を発生し始めるか発生しやすいことが知られている。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、胃を通じた炭水化物の通過を加速し、腸からのグルコースの吸収を阻害することに有用性を有することが知られている。さらに、炭水化物の脂肪組織の脂質への変換およびそれに続く食事性脂肪の脂肪組織蓄積への組み入れは、それに応じて、低下または遅延され、それらから生じる有害な異常性を低下または予防する付随的利益を伴う。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準的アッセイに従って当業者により容易に決定される例えば、参照により本明細書に組み込まれているBiochemistry19698:4214。一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ阻害剤を包含する。アミラーゼ阻害剤は、デンプンまたはグリコーゲンのマルトースへの酵素分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準的アッセイの使用により容易に決定される例えば、参照により本明細書に組み込まれているMethodsEnzymol.19551:149。そのような酵素分解の阻害は、グルコースおよびマルトースを包含する生物利用可能な糖の量、ならびにそれらから生じる付随的な有害状態を軽減する際に有益である。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステートtendamistate、トレスタチン、プラジミシン-Qおよびサルボスタチンを包含する。グルコシダーゼ阻害剤アカルボースおよびそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第4,062,950号および第4,174,439号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは、米国特許第4,254,256号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース、3,4-ジデオキシ-4-[[2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチルエチル]アミノ]-2-C-ヒドロキシメチル-D-エピ-イノシトール、およびそれに関連する様々なN-置換プソイド-アミノ糖は、米国特許第4,701,559号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、2R,3R,4R,5S-1-2-ヒドロキシエチル-2-ヒドロキシメチル-3,4,5-ピペリジントリオール、およびそれに関連する様々な3,4,5-トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第4,639,436号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、p[2-[2R,3R,4R,5S-3,4,5-トリヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピペリジノ]エトキシ]-安息香酸エチル、それに関連する様々な誘導体、および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、米国特許第5,192,772号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤MDL-25637、2,6-ジデオキシ-7-O-β-D-グルコピラノシル-2,6-イミノ-D-グリセロ-L-グルコ-ヘプチトール、それに関連する様々なホモ二糖および薬学的に許容できるそれらの酸付加塩は、米国特許第4,634,765号に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、メチル6-デオキシ-6-[2R,3R,4R,5S-3,4,5-トリヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルピペリジノ]-α-D-グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシ-ノジリマイシン誘導体、それらの様々な薬学的に許容できる塩、ならびにそれらを調製するための合成方法は、米国特許第5,157,116号および第5,504,078号に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびそれに関連する様々な擬似糖は、米国特許第5,091,524号に開示されている。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において対象とするアミラーゼ阻害剤は、米国特許第4,451,455号、米国特許第4,623,714号AI-3688およびそれに関連する様々な環状ポリペプチドおよび米国特許第4,273,765号トレスタチンA,トレスタチンBおよびトレスタチンCの混合物からなるトレスタチン、ならびにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖に開示されている。上で引用されている参考文献のすべては、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の式I化合物との組合せにおいて第2の薬剤として使用することができる追加の抗糖尿病化合物は、例えば、下記のものを包含する:ビグアニド例えば、メトホルミン、フェンホルミンまたはブホルミン、インスリン分泌促進剤例えば、スルホニル尿素およびグリニド、グリタゾン、非グリタゾンPPARγ作動剤、PPARβ作動剤、DPP-IVの阻害剤すなわち、シタグリプチン、ビラグリプチンvilagliptin、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、およびベルベリン、PDE5の阻害剤、GSK-3の阻害剤、グルカゴン拮抗剤、f-1,6-BPaseの阻害剤Metabasis/Sankyo、GLP-1/類似体エキセンジン-4としても知られているAC2993、インスリンおよびインスリン模倣体Merck天然産物。他の例は、PKC-β阻害剤及びAGE分解剤を包含するであろう。本発明の式I化合物は、抗高血圧剤との組合せで使用することもできる。本発明において有用な好ましい抗高血圧剤は、Cardizeme登録商標、Adalat登録商標、Calan登録商標、Cardene登録商標、Covera登録商標、Dilacor登録商標、DynaCirce登録商標、ProcardiaXL登録商標、Sular登録商標、Tiazac登録商標、Vascor登録商標、Verelan登録商標、Isoptin登録商標、Nimotop登録商標、Norvasc登録商標およびPlendil登録商標などのカルシウムチャンネル遮断剤;Accupril登録商標、Altace登録商標、Captopril登録商標、Lotensin登録商標、Mavik登録商標、Monopril登録商標、Prinivil登録商標、Univasc登録商標、Vasotec登録商標およびZestril登録商標などのアンジオテンシン変換酵素ACE阻害剤を包含する。追加の医薬剤は、上に記載されているような抗肥満剤であることが好ましいが、さもなければ、高頻度で、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HMG-CoAシンターゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ遺伝子発現の阻害剤、CETP阻害剤、PPAR調節剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアリンsqualineエポキシダーゼ阻害剤、スクアリンシクラーゼ阻害剤、複合スクアリンエポキシダーゼ/シクラーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ACAT阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、胃リパーゼ阻害剤、カルシウムチャンネル遮断剤、ACE阻害剤、β遮断剤、利尿剤、ナイアシン、ニンニク抽出物調製物、胆汁酸分離剤、フィブリン酸誘導体、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、グルコシダーゼ阻害剤、アミラーゼ阻害剤またはDPP-IV阻害剤すなわち、シタグリプチン、ビラグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、およびベルベリンになるであろう。追加の医薬剤の用量は、一般的に、治療されている対象の健康、望まれる治療の程度、もしあれば、併用療法の性質および種類、ならびに治療の頻度および望まれる効果の性質を包含する多くの要因に依存する。一般に、追加の医薬剤の用量範囲は、1日当たり個体の体重1キログラム当たり約0.001mgから約100mgまで、好ましくは、1日当たり個体の体重1キログラム当たり約0.1mgから約10mgまでの範囲である。しかしながら、一般的用量範囲におけるいくらかの変動は、治療されている対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与されている特定の抗肥満剤などに応じて必要とされることもある。特定の患者についての用量範囲および最適用量の決定も、本開示の利益を有する当業者の能力の十分範囲内にある。本発明の治療の方法によれば、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも1つの追加の医薬剤の組合せ本明細書では組合せと呼ばれるは、そのような治療を必要としている対象に、好ましくは、医薬組成物の形態で投与される。本発明の組合せ態様において、本発明の化合物および少なくとも1つの他の医薬剤例えば、別の抗肥満剤は、別々にまたは両方を含む医薬組成物で投与することができる。そのような投与は、経口であることが一般的に好ましい。本発明の化合物と少なくとも1つの他の医薬剤の組合せが一緒に投与される場合、そのような投与は、時間内に逐次的にか同時であってよい。薬物組合せの同時投与は、一般的に好ましい。連続投与について、本発明の化合物および追加の医薬剤は、任意の順序で投与することができる。そのような投与は、経口であることが一般的に好ましい。そのような投与は、経口かつ同時であることが特に好ましい。本発明の化合物および追加の医薬剤が逐次的に投与される場合、各々の投与は、同じ方法によるか異なる方法によるものであってよい。本発明の方法によれば、本発明の化合物または組合せは、医薬組成物の形態で投与されることが好ましい。したがって、本発明の化合物または組合せは、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口例えば、静脈内、筋肉内または皮下、大槽内、膣内、腹腔内、局所例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、スプレー剤またはローション剤、頬側または鼻腔剤形例えば、スプレー剤、点滴剤または吸入剤で別々または一緒に患者へ投与することができる。本発明の化合物または組合せは、単独で投与することができるが、一般的に、当技術分野において知られており、意図されている投与経路および標準的医薬実践に関して選択される1つまたは複数の適当な医薬賦形剤、補助剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合っている望ましい投与経路および放出プロファイルの特異性に応じて即時放出剤形、遅延放出剤形、修飾放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形または制御放出剤形を提供するように製剤化することができる。医薬組成物は、一般的に、組成物の約1から約75、80、85、90またはさらには95重量でまでの範囲である、通常は、約1、2または3~約50、60または70の範囲である、より高頻度に、約1、2または3~約25、30または35などの50未満の範囲である量で本発明の化合物または組合せを含む。特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。例えば、Remington:ThePracticeofPharmacy、LippincottWilliamsandWilkins、BaltimoreMd.第20版2000を参照されたい。非経口注射に適している組成物は、一般的に、薬学的に許容できる無菌の水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、または乳剤、および無菌の注射可能な液剤または分散剤への再構成のための無菌の散剤を包含する。適当な水性および非水性の担体または希釈剤溶媒およびビヒクルを包含するの例は、水、エタノール、ポリオールプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど、それらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油を包含するトリグリセリド、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを包含する。好ましい担体は、CondeaVistaCo.、Cranford、N.J.から入手可能なMiglyol登録商標ブランドのグリセリンまたはプロピレングリコールとのカプリル酸/カプリン酸エステル例えば、Miglyol登録商標812、Miglyol登録商標829、Miglyol登録商標840である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの賦形剤を含有することもできる。組成物の微生物汚染の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などで達成することができる。等張性薬剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを包含することが望ましいこともある。注射可能な医薬組成物の長期吸収は、吸収を遅らせる能力のある薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によりもたらすことができる。経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、咀嚼剤chew、ロゼンジ剤、丸剤、散剤、および多粒子調製物顆粒剤を包含する。そのような固体剤形において、本発明の化合物または組合せは、少なくとも1つの不活性な賦形剤、希釈剤または担体と混合される。適当な賦形剤、希釈剤または担体は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの材料および/またはa1つまたは複数の充填剤または増量剤例えば、微結晶性セルロースFMCCorp.からAvicel商標として入手可能、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、リン酸水素カルシウム、デキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウムなど;b1つまたは複数の結合剤例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなど;c1つまたは複数の保湿剤例えば、グリセロールなど;d1つまたは複数の崩壊剤例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムEdwardMendellCo.からExplotab商標として入手可能、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムA型Ac-di-sol商標として入手可能、ポリアクリリンpolyacrilinカリウムイオン交換樹脂など;e1つまたは複数の溶液遅延剤例えば、パラフィンなど;f1つまたは複数の吸収加速剤例えば、四級アンモニウム化合物など;g1つまたは複数の湿潤剤例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレートなど;h1つまたは複数の吸着剤例えば、カオリン、ベントナイトなど;および/またはi1つまたは複数の滑沢剤例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ポリオキシルステアレート、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、脂肪酸のスクロースエステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄色蜜蝋、白色蜜蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどを包含する。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖剤、カプセル剤、および顆粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングおよびシェルならびに当技術分野においてよく知られている他のものと共に調製することができる。それらは、乳白剤を含有することもでき、それらが、遅延して本発明の化合物および/または追加の医薬剤を放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。薬物は、適切ならば、上述の賦形剤のうちの1つまたは複数と共に、マイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤について、活性剤は、典型的には、製剤の50未満重量で、例えば、重量で5または2.5などの約10未満を占めるであろう。製剤の主要部分は、充填剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤と、場合により、香料を含む。これらの賦形剤の組成は、当技術分野においてよく知られている。高頻度で、充填剤/希釈剤は、下記の構成成分のうちの2つ以上の混合物を含むであろう:微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトースすべてのタイプ、デンプン、およびリン酸二カルシウム。充填剤/希釈剤混合物は、典型的には、製剤の98未満、好ましくは、95未満、例えば、93.5を占める。好ましい崩壊剤は、Ac-di-sol商標、Explotab商標、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の10未満または5未満、例えば、約3を占める。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の5未満または3未満、例えば、約1を占める。錠剤は、標準的錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝結プロセスおよび押し出しにより製造することができる。錠剤コアは、単層または多層であってよく、当技術分野において知られている適切な上塗りでコーティングすることができる。経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、水または他の溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油など、Miglyole登録商標CONDEAVistaCo.、Cranford、N.J.から入手可能、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。そのような不活性希釈剤の他に、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤を包含することもできる。本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が、完全に溶けている液剤を包含する。溶媒の例は、経口投与に適しているすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が、良好な溶解性を示すもの、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルベースの系およびグリセリドベースの系を包含する。グリセリルベースの系およびグリセリドベースの系は、例えば、下記の商標付きの製品および、対応するジェネリック製品を包含することができる:Captex商標355EPAbitec、ColumbusOhioのグリセリルトリカプリレート/カプレート、Crodamol商標GTC/CCroda、CowickHall、UKの中鎖トリグリセリドまたはLabrafac商標CCGattefosseの中鎖トリグリセリド、Captex商標500PAbitecのグリセリルトリアセテート、すなわちトリアセチン、Capmul商標MCMAbitecの中鎖モノジグリセリドおよびジグリセリド、Migyol商標812Condea、CranfordN.J.のカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、Migyol商標829Condeaのカプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、Migyol商標840Condeaのプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、Labrafil商標M1944CSGattefosseのオレオイルマクロゴール-6グリセリド、Peceol商標Gattefosseのグリセリルモノオレエート、ならびにMaisine商標35-1Gattefosseのグリセリルモノオレエート。特に関心があるのは、中鎖約C8~C10トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度に、組成物の主要部分、すなわち、約50超、通常は、約80超、例えば、約95または99を占める。補助剤および添加剤も、主に、味覚マスク剤、嗜好剤および香味剤、抗酸化剤、安定剤、質感調整剤および粘度調整剤ならびに可溶化剤として、溶媒と共に包含されることがある。懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの担体をさらに含むことができる。直腸投与または膣投与のための組成物は、本発明の化合物または組合せを、普通の室温において固体であるが、体温において液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、それによって、活性な構成成分複数可を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤を含むことが好ましい。本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を包含する。薬物は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体、および必要とされることがある任意の保存剤、緩衝液、または噴射剤と混合される。本化合物の多くは、水に難溶性で、例えば、約1μg/mL未満である。したがって、上で論じられている中鎖トリグリセリドなどの可溶化性の非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物にとって好ましい剤形である。噴霧乾燥プロセスにより形成される分散体を包含する固体非晶性分散体も、本発明の難溶性化合物にとって好ましい剤形である。固体非晶性分散体とは、難溶性化合物の少なくとも一部が、非晶性形態であり、水溶性ポリマーに分散されている固体材料を意味する。非晶性のとは、難溶性化合物が、結晶性ではないことを意味する。結晶性のとは、化合物が、各次元において少なくとも100個の反復単位の3つの次元で長距離秩序を示すことを意味する。したがって、非晶性のという用語は、本質的に秩序を有していない材料ばかりでなく、わずかな程度の秩序を有することはあるが、秩序は、3未満の次元でありかつ/または短い距離にわたるに過ぎない材料も包含することが意図されている。非晶性材料は、粉末x線回折PXRD結晶学、固体NMR、または示差走査熱量測定DSCなどの熱技法などの当技術分野において知られている技法により特徴付けることができる。固体非晶性分散体中の難溶性化合物の少なくとも主要部分すなわち、少なくとも約60wtは、非晶性であることが好ましい。化合物は、ポリマー全体に均一に分布されている化合物の固溶体またはこれらの状態のうちのいずれかの組合せもしくはそれらの間の中間にある状態として、比較的純粋な非晶性のドメインまたは領域中の固体非晶性分散体内に存在することができる。固体非晶性分散体は、非晶性化合物が、ポリマー全体にできる限り均一に分散されているように実質的に均一であることが好ましい。本明細書で使用されているように、実質的に均一なとは、固体非晶性分散体内の比較的純粋な非晶性のドメインまたは領域中に存在する化合物の画分が、比較的小さく、薬物の総量のおよそ20wt未満、好ましくは、10wt未満であることを意味する。固体非晶性分散体において使用するのに適している水溶性ポリマーは、それらが、有害に難溶性化合物と化学的に反応せず、薬学的に許容でき、生理学的に適切なpH例えば、1~8において水溶液への少なくともいくらかの溶解性を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であってよく、1~8のpH範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも0.1mg/mLの水溶性を有するべきである。本発明と共に使用するのに適している水溶性ポリマーは、セルロース系または非セルロース系であってよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能なポリマーおよびセルロース系ポリマーが好ましく、イオン化可能なセルロース系ポリマーがより好ましい。例示的な水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートHPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、カルボキシメチルエチルセルロースCMEC、セルロースアセテートフタレートCAP、セルロースアセテートトリメリテートCAT、ポリビニルピロリドンPVP、ヒドロキシプロピルセルロースHPC、メチルセルロースMC、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーPEO/PPO、ポロキサマーとしても知られている、およびそれらの混合物を包含する。特に好ましいポリマーは、HPMCAS、HPMC、HPMCP、CMEC、CAP、CAT、PVP、ポロキサマー、およびそれらの混合物を包含する。最も好ましいのは、HPMCASである。その開示が、参照により本明細書に組み込まれている欧州特許出願公開第0901786A2号を参照されたい。固体非晶性分散体は、難溶性化合物の少なくとも主要部分少なくとも60を非晶性状態にする、固体非晶性分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製することができる。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを包含する。例示的な機械的プロセスは、ミル粉砕および押し出しを包含し;融解プロセスは、高温溶融、溶媒修飾溶融および融解凝結プロセスを包含し;溶媒プロセスは、非溶媒沈殿、噴霧コーティングおよび噴霧乾燥を包含する。例えば、それらの関連する開示が、参照により本明細書に組み込まれている下記の米国特許を参照されたい:押し出しプロセスにより分散体を形成することについて記載している第5,456,923号および第5,939,099号;ミル粉砕プロセスにより分散体を形成することについて記載している第5,340,591号および第4,673,564号;ならびに融解凝結プロセスにより分散体を形成することについて記載している第5,707,646号および第4,894,235号。好ましいプロセスにおいて、固体非晶性分散体は、欧州特許出願公開第0901786A2号に開示されているように、噴霧乾燥により形成される。このプロセスにおいて、化合物およびポリマーは、アセトンまたはメタノールなどの溶媒に溶かされ、次いで、溶媒は、噴霧乾燥により溶液から迅速に除去され、固体非晶性分散体を形成する。固体非晶性分散体は、最高で化合物約99wtまで、例えば、望まれるように1wt、5wt、10wt、25wt、50wt、75wt、95wt、または98wtを含有するように調製することができる。固体分散体は、それ自体で剤形として使用することができるか、カプセル剤、錠剤、液剤または懸濁剤などの他の剤形の調製において製造用製品manufacturing-use-productMUPとしての役割を果たすことができる。水性懸濁液の一例は、2ポリソルベート-80中に化合物2.5mg/mLを含有する1:1w/w化合物/HPMCAS-HF噴霧乾燥分散体の水性懸濁液である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、一般的に、そのような剤形中に典型的に見いだされる他の賦形剤または補助剤と混合されるであろう。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、2:1w/w化合物/HPMCAS-MF噴霧乾燥分散体60、ラクトースファストフロー15、微結晶性セルロース例えば、Avicel.sup.R0-10215.8、ナトリウムデンプン7、ラウリル硫酸ナトリウム2およびステアリン酸マグネシウム1を含有する。HPMCASポリマーは、Shin-EtsuChemicalCo.,LTD、Tokyo、JapanからそれぞれAqoa登録商標-LF、Aqoat登録商標-MFおよびAqoat登録商標-HFとして低グレード、中グレードおよび高グレードで入手可能である。より高いMFグレードおよびHFグレードが一般的に好ましい。下記の段落は、非ヒト動物に有用な例示的な製剤、用量などについて記載している。本発明の化合物および本発明の化合物の抗肥満剤との組合せの投与は、経口または非経口で行うことができる。ある量の本発明の化合物または本発明の化合物の別の抗肥満剤との組合せは、有効な投与量が受けられるように投与される。一般的に、動物へ経口で投与される1日投与量は、体重1kg当たり約0.01と約1,000mgの間、例えば、体重1kg当たり約0.01と約300mgの間もしくは約0.01と約100mgの間もしくは約0.01と約50mgの間、または約0.01と約25mg/kg、または約0.01と約10mg/kgもしくは約0.01と約5mg/kgの間である。好都合なことに、本発明の化合物または組合せは、化合物の治療用量が、1日の水供給と共に摂取されるように飲用水中に入れることができる。化合物は、好ましくは、液体水溶性濃縮物水溶性塩の水溶液などの形態で、飲用水中に直接的に量り取ることができる。好都合なことに、本発明の化合物または組み合わせは、そのままでまたはプレミックスもしくは濃縮物とも呼ばれる動物飼料サプリメントの形態で、飼料に直接的に加えることもできる。賦形剤、希釈剤または担体中の化合物のプレミックスまたは濃縮物は、飼料中の薬剤の包含のためにより一般的に用いられる。適当な賦形剤、希釈剤または担体は、水、アルファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、アマニ油ミール、トウモロコシ穂軸ミールおよびコーンミールなどの様々なミール、糖蜜、尿素、骨ミール、ならびに家禽飼料中で一般的に用いられるものなどのミネラル混合物などの、望まれるような、液体または固体である。特に有効な賦形剤、希釈剤または担体は、それ自体でそれぞれの動物飼料;すなわち、そのような飼料のほんの一部である。担体は、プレミックスがブレンドされる完成飼料における化合物の均一な分布を容易にする。化合物は、プレミックスと、続いて、飼料中に十分にブレンドされることが好ましい。この点において、化合物は、ダイズ油、トウモロコシ油、綿実油などの適当な油性ビヒクル中か、揮発性有機溶媒中に分散または溶解され、次いで、担体とブレンドされてもよい。濃縮物中の化合物の割合は、完成飼料中の化合物の量が、適切な割合のプレミックスを飼料とブレンドすることにより調整され、望ましいレベルの化合物を得ることができることから、広い変動が可能であることが理解されるであろう。高い効力の濃縮物は、動物へ直接的に給餌するのに適している濃縮サプリメントを製造するために、上に記載されているようなダイズ油ミールおよび他のミールなどのタンパク質性担体と飼料製造業者によりブレンドされることがある。そのような場合に、動物は、通常食を消費することを許される。代替方法として、そのような濃縮サプリメントを、飼料へ直接的に加え、治療有効レベルの本発明の化合物を含有する栄養的にバランスのとれた完成飼料を製造することができる。混合物は、均一性を保証するために、ツインシェルブレンダー中などの標準的手順により十分にブレンドされる。サプリメントが、飼料用トップドレッシングとして使用される場合、サプリメントは、同様に、ドレッシングされた飼料の上部にわたって化合物の分布の均一性を保証するのに役立つ。赤身肉沈着を増加させるためおよび赤身肉対脂肪比を改善するのに有効な飲用水および飼料は、一般的に、本発明の化合物を十分な量の動物飼料と混合し、飼料または水中に化合物約10-3から約500ppmまでを提供することにより調製される。好ましい薬用のブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギ飼料は、一般的に、飼料1トン当たり本発明の化合物または組合せ約1から約400グラムまでを含有し、これらの動物についての最適量は、通常、飼料1トン当たり約50~約300グラムである。好ましい家禽飼料および家庭用ペット飼料は、通常、飼料1トン当たり本発明の化合物または組合せ約1~約400グラム、好ましくは、約10~約400グラムを含有する。動物における非経口投与について、本発明の化合物または組合せは、ペーストまたはペレットの形態で調製し、通常、赤身肉沈着の増加および赤身肉対脂肪比の改善が求められている動物の頭または耳の皮膚の下に、インプラントとして投与することができる。ペースト製剤は、ピーナッツ油、ゴマ油、トウモロコシ油などの薬学的に許容できる油に薬物を分散させることにより調製することができる。有効量の本発明の化合物、医薬組成物、または組合せを含有するペレット剤は、本発明の化合物または組合せを、カルボワックスcarbowax、カルナバワックスなどの希釈剤と混合することにより調製することができ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの滑沢剤を加え、ペレット化プロセスを改善することができる。当然ながら、2つ以上のペレットを動物へ投与し、望まれる赤身肉沈着の増加および赤身肉対脂肪比の改善を提供するであろう望ましい投与量レベルを達成することができることは認識されている。さらに、インプラントは、動物の体内で適切な薬物レベルを維持するために、動物治療期間中に周期的に行うこともできる。本発明は、いくつかの有利な獣医学的特徴を有する。脂肪の少なさleannessを高めかつ/またはペット動物から望ましくない脂肪を取り除くことを望むペット所有者または獣医師について、本発明は、このことを達成することができる手段を提供する。家禽、肉牛および豚の飼育者について、本発明の方法の利用は、食肉産業のより高い売買価格に値する脂肪のより少ない動物をもたらす。合成例示を目的として、下に示す反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成するための可能な経路を提供している。個々の反応ステップについてのより詳細な説明については、下の実施例の項を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成できることを理解しているであろう。具体的な出発材料および試薬がスキームに描かれ、下で論じられているが、他の出発材料および試薬を容易に代用し、様々な誘導体および/または反応条件を提供することができる。加えて、下に記載されている方法により調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学反応を使用する本開示を踏まえてさらに修飾することができる。本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含する合成経路により合成することができる。出発材料は、AldrichChemicalsMilwaukee、WIなどの商業ソースから一般的に入手可能であるか、当業者に知られている方法を使用して容易に調製される例えば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、第1~19巻、Wiley、NewYork1967~1999編、または補遺Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能を包含するBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、第4版、Springer-Verlag編、Berlinに一般的に記載されている方法により調製される。一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含有される説明を踏まえて、化学技術分野においてよく知られているものに類似したプロセスを包含するプロセスにより作製することができる。本発明の化合物を製造するためのある種のプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、下記の反応スキームにより例示される。他のプロセスは、実験の項に記載される。本明細書に記載されている反応スキームは、示されている実施例の多くの調製において用いられる方法論の一般的説明を提供することが意図されている。しかしながら、用いられている調製の様式が、本明細書に記載されている一般手順よりさらに広がることは実験の項に示されている詳細な説明から明白であろう。特に、これらのスキームに従って調製される化合物をさらに修飾し、本発明の範囲内にある新たな実施例を提供することができることが留意される。例えば、エステル官能基を、当業者によく知られている手順を使用してさらに反応させ、別のエステル、カルボン酸、アミド、カルビノールまたはケトンを得ることができる。反応スキーム1に従って、R1、R2、R3、Z、mおよびnが、概要に記載されている通りである望ましい化合物を、化合物IIおよびエステルP基が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、アリル、およびベンジルを包含する一連の適当な基から選択されるがそれらに限定されない好ましくは、メチル化合物IIIの適当に保護された形態の初期アミドカップリングにより調製することができる。化合物IIの酸は、購入することができ、文献で知られているか、遷移金属好ましくは、パラジウムにより触媒されるアリール金属種好ましくは、ボロネートと共に塩化物、臭化物またはヨウ化物好ましくは、ヨウ化物などのハロゲン化アリールが関わるビアリールカップリング反応を包含する当業者に知られている様々な方法を使用して調製することができる。そのようなカップリング反応は、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチルエステルなどの適当なカルボン酸保護基と共に行われることが多く、次いで、ビアリール結合が形成された後に、低級アルキルエステルの場合には水酸化物もしくは水性の酸好ましくは、メタノール、水およびTHFの混合物中の水酸化リチウムでの処理、またはtert-ブチルなどの酸に不安定なエステルについてはジオキサン中のトリフルオロ酢酸もしくは塩酸などの酸条件により脱保護され、式IIの酸が得られる。式IVのアミドを作製するための式IIの酸の式IIIのアミンとの反応は、対応する酸塩化物もしくはアシルイミダゾールの調製、または1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドEDCI、カルボニルジイミダゾールCDI、ヘキサフルオロリン酸2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムメタナミニウムHATUもしくは当業者に知られている他のカップリング試薬を用いて酸から直接的に、好ましくは、カルボン酸IIの、-78°Cと溶媒還流の間の一連の温度にて好ましくは、0°Cにて、場合により、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、イミダゾールまたはアミドなどの触媒優先的には、ジメチルホルムアミドと併せた、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒好ましくは、ジクロロエタン中での塩化オキサリルでの処理と、続く、5分と24時間の間の期間好ましくは、2時間にわたって周囲温度まで温めることと、続く、回転蒸発器を用いての真空下での濃縮による揮発物の除去により酸塩化物を調製することを包含する当業者に知られている一連のアミドカップリング条件を用いることができる。次いで、得られる酸塩化物を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒優先的には、ジクロロエタンに溶かし、水酸化物、炭酸塩、ピリジン、アミジン、または第三級アミンなどの塩基優先的には、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒優先的には、ジクロロエタン中で式IIIのアミンと混ぜ合わせる。優先的には、酸IIの酸塩化物は、-78°Cと溶媒還流の間の温度優先的には、0°Cにて塩基優先的には、トリエチルアミンとの組合せでアミンIIIの撹拌した溶液にジクロロエタン溶液として加えられ、1分から24時間、優先的には、1時間にわたって周囲温度にて撹拌された後、通常のように後処理すると、式IVのアミドが得られる。式Vの酸は、酸処理または塩基処理を包含する当業者に知られている一連のエステル開裂方法の下で式IVのエステルを処理することにより調製することができる。適当に置換されたエステル例えば、Pが、ベンジルまたはアリルに等しい場合については、0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度および1と10気圧の間の圧力好ましくは、3気圧にて水素ガス、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンなどの水素源好ましくは、水素ガスでアルコール溶媒好ましくは、エタノール中のベンジルまたはアリルエステルおよび水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムなどの触媒好ましくは、炭素上10パラジウムの溶液を処理することなどの水素化分解方法。tert-ブチル、アルコキシベンジルまたはジフェニルメタノエステルなどの酸触媒の下で開裂可能である適当に置換されたエステル好ましくは、Pは、tert-ブチルに等しいについては、5分~24時間好ましくは、2時間にわたる0Cと溶媒還流の間の温度における好ましくは、室温における、場合により、ジオキサンまたはジクロロメタンなどの共溶媒好ましくは、ジクロロメタン中での塩酸またはトリフルオロ酢酸好ましくは、トリフルオロ酢酸などの酸触媒脱保護を使用することができる。Pが、メチル、エチル、イソプロピルなどの低級アルキル好ましくは、メチルである式IVの化合物については、エステルを、アルカリ金属水酸化物での処理、または5分と24時間の間好ましくは、1時間にわたる0Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温におけるエステルを酸に開裂するための当業者に知られている他の方法好ましくは、水性水酸化リチウム溶液、好ましくは、1モルでのテトラヒドロフランおよびメタノール中の溶液としてのエステルの処理と、続く、酸性後処理により開裂させ、カルボン酸Vを得ることができる。カルボン酸Vは、対応するマロニルジエステルから同様に調製することもでき、カップリングおよび開裂後に、二酸の酸性後処理中の自然脱炭酸の後で対応する一酸Vが得られるであろう。式Iの化合物は、1時間と48時間の間の期間好ましくは、5時間にわたる0Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度におけるジクロロメタンまたはなどの溶媒好ましくは、2-メチルテトラヒドロフラン中でのカルボジイミド好ましくは、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩化水素塩および触媒好ましくは、4-ジメチルアミノ-ピリジンでの処理などの当業者に知られている脱水エステル化条件下で式VIの対応するアルコールと反応させることにより式Vの酸から得られる。スキーム2は、式Iの化合物を作製するための代替合成経路を描いている。スキーム2に示す反応順序に従って、R1、R2、R3、Z、mおよびnが、概要に記載されている通りであり、P基が、tert-ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートを包含するがそれらに限定されない適当な保護基またはニトロ基などであるがそれに限定されない窒素の酸化された形態である望ましい化合物を調製することができる。式VIIIの化合物は、1時間と48時間の間の期間好ましくは、5時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度におけるジクロロメタンまたはなどの溶媒好ましくは、2-メチルテトラヒドロフラン中でのカルボジイミド好ましくは、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩化水素塩および触媒好ましくは、4-ジメチルアミノ-ピリジンでの処理などの当業者に知られている脱水エステル化条件下で式VIIの酸および式VIのアルコールから得られる。式VIII中の窒素P基は、5分~24時間好ましくは、2時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温における、場合により、ハロゲン化溶媒好ましくは、ジクロロメタンの存在下での、ジオキサン中の塩酸またはカルボン酸好ましくは、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下でのtert-ブチルカルバメートの反応を包含する当業者に知られている様々な方法により式IX中のアミノ基へ変換することができる。ベンジルカルバメートまたはアリルカルバメートは、0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度および1と10気圧の間の圧力好ましくは、3気圧にて水素ガス、ギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンなどの水素源好ましくは、水素ガスでアルコール溶媒好ましくは、エタノール中のベンジルカルバメートまたはアリルカルバメートおよび水酸化パラジウムまたは炭素上パラジウムなどの触媒好ましくは、炭素上10パラジウムの溶液を処理することなどの水素化分解方法を用いることにより式IXのアミンへ変換することができる。式VIIIのニトロなどの酸化された窒素P基は、0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度および1と10気圧の間の圧力好ましくは、3気圧にて水素源好ましくは、水素ガスでアルコール溶媒好ましくは、エタノール中のニトロ基および炭素上パラジウムなどの触媒好ましくは、炭素上10パラジウムの溶液を処理することなどの当業者に知られている様々な方法を用いる還元により式IXのアミンへ変換することができる。式VIIIのニトロなどの酸化された窒素P基は、5分と24時間の間の期間好ましくは、1時間にわたる周囲温度と還流の間の温度好ましくは、溶媒還流における溶媒好ましくは、エタノールおよび酢酸中での還元性金属好ましくは、鉄屑での還元により式IXのアミンへ変換することもできる。式Iのアミドを作製するための式IIの酸の式IXのアミンとの反応は、対応する酸塩化物もしくはアシルイミダゾールの調製、またはEDCI、CDI、HATUもしくは当業者に知られている他のカップリング試薬を用いて酸から直接的に、好ましくは、カルボン酸IIの、-78°Cと溶媒還流の間の一連の温度における好ましくは、0°Cにおける、場合により、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾールまたはアミドなどの触媒優先的には、ジメチルホルムアミドと併せた、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒好ましくは、ジクロロエタン中での塩化オキサリルでの処理と、続く、5分と24時間の間の期間好ましくは、2時間にわたって周囲温度まで温めることと、続く、回転蒸発器を用いての真空下での濃縮による揮発物の除去により酸塩化物を調製することを包含する当業者に知られている一連のアミドカップリング条件を用いることができる。次いで、得られる酸塩化物を、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒優先的には、ジクロロエタンに溶かし、水酸化物、炭酸塩、ピリジン、アミジン、または三級アミンなどの塩基優先的には、トリエチルアミンの存在下に溶媒、優先的には、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒優先的には、ジクロロエタン中でアミンIXと混ぜ合わせる。優先的には、酸IIの酸塩化物は、-78°Cと溶媒還流の間の温度優先的には、0°Cにて塩基優先的には、トリエチルアミンとの組合せでアミンIXの撹拌した溶液にジクロロエタン溶液として加えられ、1分から24時間の期間、優先的には、1時間にわたって周囲温度にて撹拌された後、通常のように後処理すると、式Iのアミドが得られる。スキーム3に示す反応順序に従って、R3が、概要に記載されている通りであり、酸P基が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、アリル、およびベンジルを包含するがそれらに限定されない一連の適当な基から選択され好ましくは、メチル、窒素P基が、tert-ブチルカルバメート、ベンジルカルバメートを包含するがそれらに限定されない一連の適当な保護基から選択される好ましくは、tert-ブチルカルバメート望ましい化合物。求電子芳香族置換反応を使用し、4-アミノフェニル酢酸中の窒素などの電子供与基に対してオルトに置換基を導入することができ、それらの置換基を、当業者に知られておりかつ合成化学文献の全体にわたって広範囲に記載されているのが分かっている方法を使用してR3について定義されているものを包含する様々な他の置換基と相互変換することができることは当業者により認識されている。R3が、塩素に等しい場合については、アミンを、対応する無水物または酸塩化物好ましくは、無水酢酸との反応によりアセテートまたはトリフルオロアセテートなどの電子求引基好ましくは、アセテートでまず誘導体化し、得られるアミドを、5分と24時間の間好ましくは、1時間にわたって0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度にてエタノール、酢酸および水の混合物中で塩化スルフリルSO2Cl2または次亜塩素酸カルシウムなどの塩素化剤好ましくは、次亜塩素酸カルシウムと反応させることができる。後処理および中間体クロロアミドの単離後、アミドを、5分と24時間の間の期間好ましくは、1.5時間にわたる室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、溶媒還流におけるメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの対応するP基のアルコール溶媒好ましくは、メタノール中での酸好ましくは、濃塩酸との反応により、アミドを除去してエステルP基を形成し、後処理および単離後に式IIIの化合物を得ることができる。本発明の他のR3基は、対応するアシル化および適切な官能基操作により、またはニトロ化と、続く、ニトロ基のアニリンへの還元および化学文献に記載されているような遷移金属触媒を用いるジアゾニウム中間体および修飾を介するアニリンの本発明のR3基への変換により得ることができる。式VIIの化合物は、窒素の、クロロギ酸ベンジルまたはtert-ブチル炭酸無水物tert-butylcarbonicanhydrideなどの適当な試薬を用いるtert-ブチルカルバメートまたはベンジルカルバメート好ましくは、tert-ブチルカルバメートなどの適当に保護された形態への変換により式IIIのアミンから得ることができる。次いで、保護された酸は、酸処理または塩基処理を包含する当業者に知られている一連のエステル開裂方法好ましくは、水酸化リチウムとの反応により露わにされる。Pが、メチル、エチル、イソプロピルなどの低級アルキル基好ましくは、メチルである式IIIの化合物については、エステルを、アルカリ金属水酸化物での処理、または5分と24時間の間好ましくは、1時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温におけるエステルを酸に開裂するための当業者に知られている他の方法好ましくは、水性水酸化リチウム溶液、好ましくは、1モルでのテトラヒドロフランおよびメタノール中の溶液としてのエステルの処理と、続く、酸性後処理により開裂させ、カルボン酸VIIを得ることができる。式VIIの化合物は、スキーム2において式Iについて記載されているように本発明の化合物を調製するのに有用である。スキーム4に示す反応順序に従って、R3が、概要に記載されている通りであり、酸P基が、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、アリル、およびベンジルを包含するがそれらに限定されない一連の適当な基から選択され好ましくは、メチル、窒素P基が、tert-ブチルカルバメート、およびベンジルカルバメートを包含するがそれらに限定されない一連の適当な保護基から選択される好ましくは、tert-ブチルカルバメート望ましい化合物。R3が、概要に記載されている通りであり、Xが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメチルスルホネートなどの脱離基好ましくは、フッ素である式XIのニトロベンゼン化合物を、5分と24時間の間の期間好ましくは、3時間にわたって室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、120°Cにてテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはN-メチルピロリドンなどの極性非プロトン性溶媒好ましくは、ジメチルホルムアミド中でジメチル、ジエチル、ジイソプロピル、ジ-tert-ブチル、エチル-tert-ブチル、またはtert-ブチル-シアノなどのマロン酸エステル好ましくは、マロン酸ジエチルのナトリウムまたはカリウム好ましくは、ナトリウムエノレートと反応させ、式XIIの化合物を得ることができる。式XIIのニトロベンゼンは、0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、周囲温度および1と10気圧の間の圧力好ましくは、3気圧にて水素源好ましくは、水素ガスでアルコール溶媒好ましくは、エタノール中のニトロ基および炭素上パラジウムなどの触媒好ましくは、炭素上10パラジウムの溶液を処理することなどの当業者に知られている様々な方法を用いる還元により式IIIのアミンへ変換することができる。式XIIのニトロベンゼンは、5分と24時間の間の期間好ましくは、1時間にわたる周囲温度と還流の間の温度好ましくは、溶媒還流における溶媒好ましくは、エタノールおよび酢酸中での還元性金属好ましくは、鉄屑での還元により式IIIのアミンへ変換することもできる。式XIIのフェニルマロネートを、1時間と24時間の間の期間好ましくは、3時間にわたって0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温にてメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒好ましくは、メタノール中でマロン酸エステルを酸好ましくは、塩酸でまず処理することにより式IIIのフェニル酢酸エステルへ変換し、上に記載されているようなニトロ基の還元後に、式IIIのフェニルアセテートを得ることができる。式VIIの保護されたアミノフェニルアセテートは、スキーム3について上に記載されているように反応させることにより式IIIのアミンから得ることができる。窒素が、その対応するニトロ類似体として保護されている式VIIの化合物は、1時間と24時間の間の期間好ましくは、3.5時間にわたる室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、溶媒還流における酸性水溶液好ましくは、6M塩酸での処理により式XIIのニトロフェニルマロネートから得ることもできる。式Iの化合物は、スキーム2について上に記載されているように式VIIの化合物から調製することができる。スキーム5に示す反応順序に従って、R7、R8、Y、pおよびqが、概要に記載されている通りである式VIのある種の化合物に対応する望ましい化合物XVおよびXVIIIを調製することができる。式XIIIのベンゾシクロヘプタノンおよび式XVIのベンゾシクロヘキサノンは、商業ソースから購入することができ、文献で知られているか、式XIIIまたはXVIの環状ケトンを提供するためのフリーデル-クラフツアシル化または無水グルタル酸もしくは無水コハク酸を用いるメタロアリール種の求核付加、ケトン還元、および活性化されたアシル種の環化などの当業者に知られている方法に従って調製することができる。1時間と7日の間好ましくは、3日にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温におけるアルコールを含有する溶媒系好ましくは、トルエン中のエタノール中でのルイス酸好ましくは、三フッ化ホウ素エーテレートの存在下での酸化的環縮小反応好ましくは、四酢酸鉛での処理においてこれらの化合物を用いると、式XIVまたは式XVIIの化合物が得られる。式XVまたは式XVIIIの化合物は、対応して、5分と5時間の間の期間好ましくは、1時間にわたる-100°Cと室温の間の温度好ましくは、-78°Cにおける極性溶媒好ましくは、テトラヒドロフラン中での塩基好ましくは、リチウムジイソプロピルアミドでの処理後に、5分と5時間の間の期間好ましくは、30分にわたって-100°Cと室温の間の温度好ましくは、0°Cにてホルムアルデヒド源好ましくは、パラホルムアルデヒドで処理された後に、抽出後処理により式XIVまたはXVIIの化合物から調製し、スキーム1およびスキーム2について上に記載されているように本発明の式Iの化合物を調製するために使用することができる式VIに対応する望ましい化合物を得ることができる。スキーム6に示す反応順序に従って、R7、R8、Y、pおよびqが、概要に記載されている通りである式VIのある種の化合物に対応する望ましい化合物XXIおよびXXIVを調製することができる。式XIXおよび式XXIIの化合物は、商業ソースから購入することができ、文献で知られているか、対応するシクロヘキサノンまたはシクロペンタノンを構築することおよびシクロヘキサンまたはシクロペンタン系上にピリジン環を環付加することなどの合成技術における当業者に知られている様々な方法により調製することができる。式XXおよびXXIIIの化合物は、対応して、-100°Cと室温の間の温度好ましくは、-78°Cにおける極性非プロトン性溶媒系好ましくは、2-メチルテトラヒドロフランおよびテトラメチルエチレンジアミン中での塩基好ましくは、tert-ブチルリチウムでの処理後に、5分と2時間の間の期間好ましくは、20分にわたって-100°Cと室温の間の温度好ましくは、-78°C、添加後に室温まで温めるにて極性非プロトン性溶媒好ましくは、2-メチルテトラヒドロフラン中のカルボアルコキシ化剤好ましくは、シアノギ酸エチルの溶液に加えることによりXIXおよびXXIIから調製し、抽出後処理後に望ましい化合物を得ることができる。式XXIおよび式XXIVの化合物は、対応して、5分と5時間の間の期間好ましくは、30分にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温にて出発し、溶媒還流まで温めるにおける極性非プロトン性溶媒好ましくは、テトラヒドロフラン中での還元剤好ましくは、水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウムでの処理により式XXおよび式XXIIIの化合物から得られ、抽出後処理後に望ましい化合物を得ることができる。式XXIおよびXXIVの化合物は、対応して、1時間と24時間の間の期間好ましくは、12時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温における極性溶媒好ましくは、エタノール中でのナトリウムエトキシドまたは水酸化ナトリウムなどの求核試薬好ましくは、水酸化ナトリウムでの処理によるモノ脱カルボアルコキシ化により式XXおよび式XXIIIの化合物からも得られ、抽出後処理後にモノエステルを得ることができ、次いで、5分と24時間の間の期間好ましくは、1時間にわたる0°Cと200°Cの間の温度好ましくは、室温における極性溶媒好ましくは、ジオキサン中での塩基好ましくは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン、DBUおよびホルムアルデヒド源好ましくは、パラホルムアルデヒドとの反応により式XXIおよび式XXIVの化合物へ変換し、抽出後処理後に式XXIおよびXXIVの望ましい化合物が得られる。スキーム7に示す反応順序に従って、R8、R9、Yおよびpが、概要に記載されている通りであり、Zが、CHまたはNに等しい式VIのある種の化合物に対応する望ましい化合物XXVIIIおよびXXXを調製することができる。式XXVの化合物は、商業ソースから購入することができ、文献で知られているか、合成技術における当業者に知られている様々な方法により調製することができる。Xが、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート好ましくは、臭素などの、求核試薬により置換されることが可能である基に等しい式XXVIの化合物は、対応するケトンを還元し、得られるアルコールを上のX基のうちの一つに変換することによるか、式XXVのジエステルを、1時間と10日の間の時間好ましくは、1日にわたり室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、80°Cにて四塩化炭素またはジクロロエタンなどの適当な溶媒好ましくは、四塩化炭素中で触媒量のラジカル源好ましくは、α,α’-アゾイソブチロニトリルと共に求電子臭素源好ましくは、N-ブロモスクシンイミドと反応させることにより直接的にX基好ましくは、臭素を導入することにより調製し、抽出後処理後に式XXVIの化合物を得ることができる。式XXVIIの化合物は、1時間と48時間の間の時間好ましくは、16時間にわたる室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、85°Cにおける極性溶媒好ましくは、ジメチルアセトアミド中でのカルボン酸塩源好ましくは、酢酸カリウムとの反応、次いで、抽出後処理後に、生成物を、1と24時間の間の時間好ましくは、12時間にわたって室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、70°Cにて酸性アルコール溶液好ましくは、エタノール中の塩酸で処理することにより式XXVIの化合物から得られ、抽出後処理後に式XXVIIの化合物を得ることができる。式XXVIIIの化合物は、5分と24時間の間の期間好ましくは、1.5時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温における極性溶媒好ましくは、ジオキサン中でのホルムアルデヒド源好ましくは、パラホルムアルデヒドおよびアミン塩基好ましくは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エンでの処理により式XXVIIの化合物から得られ、抽出後処理後に式XXVIIIの望ましい化合物を得ることができる。加えて、式XXIXの化合物は、1時間と24時間の間の期間好ましくは、18時間にわたる-78°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、0°C、次いで、1時間と24時間の間の期間好ましくは、2.5時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、40°Cにおける極性溶媒好ましくは、アセトニトリル中でのアルキルアミンでの処理により式XXVIの化合物から得られ、抽出後処理後に式XXIXの化合物を得ることができる。式XXXの化合物は、5分と24時間の間の期間好ましくは、1時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温における極性溶媒好ましくは、ジオキサン中でのホルムアルデヒド源好ましくは、パラホルムアルデヒドおよびアミン塩基好ましくは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エンでの処理により式XXIXの化合物から得られ、抽出後処理後に式XXXの望ましい化合物を得ることができる。加えて、式XXXIの化合物は、1時間と48時間の間の期間好ましくは、24時間にわたる-78°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温における極性溶媒好ましくは、アセトニトリル中でのアジド好ましくは、アジ化ナトリウムでの処理により式XXVIの化合物から得られ、反応濾液の濃縮後に式XXXIの化合物を得ることができる。式XXXIIの化合物は、1時間と24時間の間の期間好ましくは、2時間にわたる室温と溶媒還流の間の温度好ましくは、70°Cにおける極性溶媒好ましくは、エタノール中での触媒好ましくは、炭素上10パラジウム存在下での水素源好ましくは、1,4-シクロヘキサジエンでの処理などの還元剤により式XXXIの化合物から得られ、濾過および濃縮後に式XXXIIの化合物を得ることができる。式XXXIIIの化合物は、5分と24時間の間の期間好ましくは、1時間にわたる0°Cと溶媒還流の間の温度好ましくは、室温における極性溶媒好ましくは、ジオキサン中でのホルムアルデヒド源好ましくは、パラホルムアルデヒドおよびアミン塩基好ましくは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エンでの処理により式XXXIIの化合物から得られ、式XXXIIIの望ましい化合物を得ることができる。当業者には容易に明らかであるように、中間体の遠く離れた官能基例えば、一級または二級アミンの保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠く離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なるであろう。適当なアミノ保護基NH-Pgは、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBZおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocを包含する。同様に、ヒドロキシ保護基とは、ヒドロキシ官能基を遮断または保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適当なヒドロキシル保護基O-Pgは、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジル、トリチル、tert-ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシメチレンなどを包含する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的説明については、P.G.M.Wuts、T.W.Greene、Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、NewYork、2006を参照されたい。上で述べられているように、本発明の化合物の一部は、酸性であり、それらは、薬学的に許容できる陽イオンと塩を形成する。本発明の化合物の一部は、塩基性であり、薬学的に許容できる陰イオンと塩を形成する。すべてのそのような塩は、本発明の範囲内にあり、それらは、適切に、水性、非水性または部分的水性の媒質中、通常は化学量論的比率で、酸性および塩基性成分を混ぜ合わすことなどの従来の方法により調製することができる。塩は、適切に、濾過により、非溶媒での沈殿と、続く、濾過により、溶媒の蒸発により、または、水溶液の場合には、凍結乾燥により回収される。化合物は、エタノール、ヘキサンまたは水/エタノール混合物などの適切な溶媒複数可に溶かすことなどにより、当技術分野において知られている手順に従って結晶性形態で得られる。上で述べられているように、化合物の一部は、異性体として存在する。これらの異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶などにより、当業者によく知られている方法によりそれらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々の異性体に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性の化合物例えば、キラルアルコールなどのキラル補助基またはMosherの酸塩化物との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する例えば、加水分解することにより分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムの使用により分離することもできる。代替方法として、具体的な立体異性体は、光学活性の出発材料を使用することにより、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により1つの立体異性体を他の立体異性体へ変換することにより合成することができる。本発明のある種の化合物は、2つ以上の結晶形態一般的に、多形体と呼ばれるで存在することがある。多形体は、様々な条件下での結晶化、例えば、再結晶に異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用すること;異なる温度における結晶化;および/または結晶化中の極めて速いから極めて遅いに及ぶ様々な冷却様式により調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定法、粉末X線回折またはそのような他の技法により決定することができる。本発明の実施形態は、下記の実施例により例示される。しかしながら、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、当業者に、知られているか、本開示を踏まえて明らかであることから、これらの実施例の特定の詳細に限定されないことが理解されるべきである。他に指示がない限り、出発材料は、一般的に、AldrichChemicalsCo.Milwaukee、WI、LancasterSynthesis,Inc.Windham、NH、AcrosOrganicsFairlawn、NJ、MaybridgeChemicalCompany,Ltd.Cornwall、England、TygerScientificPrinceton、NJ、AstraZenecaPharmaceuticalsLondon、England、MallinckrodtBakerPhillipsburgNJ、EMDGibbstown、NJ、ArkPharmIncLibertyville、IL、MatrixScientificColumbia、SC、およびCombi-BlocksSanDiego、CAなどの商業ソースから入手可能である。一般的実験手順反応は、空気中で、または酸素もしくは水分に敏感な試薬または中間体が用いられている場合には不活性雰囲気窒素またはアルゴン下で行った。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥し、無水溶媒AldrichChemicalCompany、Milwaukee、WisconsinのSure-Seal商標製品またはEMDChemicals、Gibbstown、NJのDriSolv商標製品を用いた。商用の溶媒および試薬は、さらに精製することなく使用した。指示されている場合、反応は、BiotageInitiatorまたはPersonalChemistryEmuysOptimizerマイクロ波を使用するマイクロ波照射により加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィーTLC、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS、高速液体クロマトグラフィーHPLC、および/またはガスクロマトグラフィー-質量分析GCMS分析を使用してモニターした。TLCは、蛍光指示薬254nm励起波長付きのプレコートシリカゲルプレート上で行い、紫外光下でおよび/またはI2、KMnO4、CoCl2、リンモリブデン酸、および/またはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色で可視化した。LCMSデータは、LeapTechnologiesオートサンプラー、GeminiC18カラム、MeCN/水グラジエント、およびTFA,ギ酸または水酸化アンモニウム調整剤と共にAgilent1100Series機器で取得した。カラム溶離液は、100から1200Daまで正イオンモードと負イオンモードの両方で走査するWatersZQ質量分析計を使用して分析した。他の同様な機器も使用した。HPLCデータは、GeminiまたはXBridgeC18カラム、MeCN/水グラジエント、およびTFAまたは水酸化アンモニウム調整剤を使用してAgilent1100Seriesで取得した。GCMSデータは、HP6890インジェクター、HP-1カラム12m×0.2mm×0.33μm、およびヘリウムキャリアガスと共にHewlettPackard6890オーブンを使用して取得した。サンプルは、電子イオン化を使用して50から550Daまで走査するHP5973質量選択的検出器で分析した。精製は、IscoCombiFlashCompanion、AnaLogixIntelliFlash280、BiotageSP1、またはBiotageIsoleraOne機器およびプレパックIscoRediSepまたはBiotageSnapシリカカートリッジを使用して中速mediumperformance液体クロマトグラフィーMPLCにより行った。キラル精製は、BergerまたはThar機器;ChiralPAK-AD、-AS、-IC、Chiralcel-OD、または-OJカラム;および単独でまたはTFAもしくはiPrNH2を使用して調整されたMeOH、EtOH、iPrOH、もしくはMeCNとのCO2混合物を使用してキラル超臨界流体クロマトグラフィーSFCにより行った。UV検出を使用して、画分採取を開始した。質量分析データは、LCMS分析から報告される。核磁気共鳴NMRスペクトルは、400および500MHzVarian分光計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを基準とした百万分率ppm、δで表される。分析用SFCデータは、上に記載されているようなBerger分析機器で取得した。旋光度データは、1dmセルを使用してPerkinElmerモデル343旋光計で取得した。真空中の濃縮とは、回転蒸発器を使用する減圧下での溶媒の蒸発を指す。他に指示がない限り、化学反応は、室温約セ氏23度にて行った。調製1:S-およびR-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルステップA:2-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル塩化チオニル5.0mL、69mmolを、室温にて、少量ずつ、EtOH240mL中のホモフタル酸6.11g、33.9mmolの撹拌した溶液に加えた。得られた溶液を、24時間にわたって75°Cにてアルミニウムブロック中で加熱した。次いで、反応混合物を、回転蒸発により濃縮し、EtOAcと飽和水性NaHCO3の間で分配した。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。有機層を回転蒸発させると、澄明な黄色~オレンジ色の液体として表題化合物7.71g、96収率が得られた。LCMSmz1910MEtOHH2590MNaGCMSmz135MCO2EtEtH190MEtOH1HNMRδ126138402417434726737748803ステップB:±-2-1-ブロモ-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル四塩化炭素148mL中の2-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル7.00g、29.6mmolの溶液を、N-ブロモスクシンイミド5.33g、29.9mmolで処理した。次いで、α,α’-アゾイソブチロニトリル487mg、2.96mmolを、混合物に加えた。反応混合物を、20時間にわたって80°Cにて加熱し、室温まで冷却し、次いで、ヘプタンで希釈した。有機層を、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥した。濾過し、回転蒸発により溶媒を除去すると、澄明な黄白色の残渣が得られ、MPLC純ヘプタンから7:3EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、澄明な無色の液体として表題化合物8.30g、89収率が得られた。LCMSmz3148MH3167M2H1HNMRδ129141423428440659741758789797ステップC:±-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルMeCN53mL中の±-2-1-ブロモ-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル7.30g、23.2mmolの溶液を、0°Cまで冷却し、次いで、THF中の2.0Mメチルアミン34.7mL、69.5mmolで処理した。反応混合物を、18時間にわたって室温にて、次いで、2.5時間にわたって40°Cにて撹拌した。反応中に形成した白色の沈殿物を、濾過により除去し、EtOAcですすいだ。濾液を蒸発させ、残渣を、EtOAcと水の間で分配した。有機層を、水および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた残渣を、MPLC純ヘプタンから7:3EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、白色の結晶性の固体として表題化合物が得られた2.89g、57収率。LCMSmz2201MH1HNMRδ132321423433507751756760763784787ステップD:±-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル1,4-ジオキサン46mL中の±-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル5.09g、23.2mmolの溶液に、パラホルムアルデヒド1.51g、50.3mmolおよびDBU694μL、4.64mmolを加えた。得られた不均一な混合物を、1時間にわたって室温にて激しく撹拌し、次いで、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、EtOAcに溶かし、水で2回洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、MPLC3:17EtOAc/ヘプタンから純EtOAcまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた4.30g、74.3収率。LCMSmz2501MH1HNMRδ122259318407436747751754760775784ステップE:1S-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル±-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル57.5g、231mmolを、キラルSFCChiralpakAS-H50×250mmカラム、90:10CO2/MeOHにより精製すると、表題化合物25.57gが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAS-H4.6×250mmカラム、90:10CO2/MeOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=2.83分[α]D=114°MeOH、c=2.5を有することが観察された。ステップF:1R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル±-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル57.5g、231mmolを、キラルSFCChiralpakAS-H30×250mmカラム、90:10CO2/MeOHにより精製すると、表題化合物26.21gが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAS-H4.6×250mmカラム、90:10CO2/MeOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=4.21分[α]D=-123°MeOH、c=2.0を有することが観察された。調製2:±-1-ヒドロキシメチル-2-エチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル表題化合物は、エチルアミンを使用して調製1の一般経路に従って調製した。LCMSmz2641MH1HNMRδ119135231346383412414424428749760785調製3:±-1-ヒドロキシメチル-2-イソプロピル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル表題化合物は、イソプロピルアミンを使用して調製1の一般経路に従って調製した。LCMSmz2781MH1HNMRδ122155165218383415414420417423426748758780784調製4:±-1-ヒドロキシメチル-2-2,2,2-トリフルオロエチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル表題化合物は、2,2,2-トリフルオロエチルアミンを使用して調製1の一般経路に従って調製した。LCMSmz3181MH1HNMRδ119221409428440456754760761767789795調製5:±-1-ヒドロキシメチル-2-2,4-ジメトキシベンジル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル表題化合物は、2,4-ジメトキシベンジルアミンを使用して調製1の一般経路に従って調製した。1HNMRδ113182379384397407418461504645649743750759789調製6:-および--1-ヒドロキシメチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルステップA:±-2-1-アジド-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチルMeCN10.mL中の±-2-1-ブロモ-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル1.99g、6.30mmolの溶液に、アジ化ナトリウム699mg、10.8mmolを加えた。得られた細かい白色の懸濁液を、22時間にわたって室温にて激しく撹拌した。反応混合物を、MTBE約15mLで希釈し、次いで、濾過した。固体を、MTBEで洗浄した後、溶媒を、回転蒸発により濾液から除去すると、黄白色の油として表題化合物が得られた1.73g、98.9収率。LCMSmz3000MNa1HNMRδ127141422428439621745753761804ステップB:±-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルEtOH41mL中の±-2-1-アジド-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル1.72g、6.21mmolの溶液に、1,4-シクロヘキサジエン15mLおよび10Pd/C1.29g、0.61mmol、50含水を加えた。反応混合物を、還流状態にて短く、次いで、70°Cにてアルミニウムブロック中で2時間にわたって加熱した。反応混合物を、室温まで冷却した後、セライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を、回転蒸発により濾液から除去すると、黄白色の固体が得られた。この粗製材料を、沸騰EtOAc10.mL中で短く再びドロドロにし、室温まで冷却し、濾過すると、白色の結晶性の固体として表題化合物909mg、71.3収率が得られた。LCMSmz2060MH1HNMRδ133426430525666754762773787ステップD:±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルDBU8.3μL、0.055mmolを、1,4-ジオキサン0.55mL中の±-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル56.4mg、0.275mmolおよびパラホルムアルデヒド8.5mg、0.28mmolの懸濁液に加えた。反応混合物を、60°Cにてアルミニウムブロック中で15分にわたって加熱すると、霧がかかった溶液になった。反応混合物の揮発性成分を、回転蒸発により除去し、残渣を、MPLC3:2EtOAc/ヘプタンから純EtOAcまでのグラジエントにより精製すると、澄明な無色のガラスとして表題化合物32.1mg、49.6収率が得られた。LCMSmz2361MH1HNMRδ128335370423428448744754761768785ステップE:--1-ヒドロキシメチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル32.1mg、0.136mmolを、キラルSFCChiralpakAD-H10×250mmカラム、80/20CO2/PrOHにより精製すると、表題化合物10.9mgが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAD-H4.6×250mmカラム、80:20CO2/PrOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=2.93分[α]D=-58°MeCN、c=0.73を有することが観察された。ステップD:-1-ヒドロキシメチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル32.1mg、0.136mmolを、キラルSFCクロマトグラフィーChiralpakAD-H10×250mmカラム、80/20CO2/PrOHにより精製すると、表題化合物11.2mgが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAD-H4.6×250mmカラム、80:20CO2/PrOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=4.10分[α]D=62°MeCN、c=0.56を有することが観察された。調製7:-および--1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジルステップA:±-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸リチウムTHF9.0mL中の±-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル605mg、2.76mmolの溶液に、MeOH3.0mLおよび1.0M水性LiOH3.0mL、3.0mmolを加えた。得られた明るい黄色の溶液を、1時間にわたって室温にて撹拌した。反応物混合物を、MeCNで希釈した後、その揮発性成分を、回転蒸発により除去した。得られた黄白色の油を、MeOHとMeCNの混合物に溶かし、大量のトルエンを加えた。再び、溶液の揮発性成分を、回転蒸発により除去し、残渣を、高真空下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られた623mg、75収率。1HNMRδ318499743748755769775ステップB:リチウム±-ベンジル2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボキシレート±-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸624mg、3.15mmolを、穏やかに加熱しながらジメチルアセトアミド6.0mLに溶かした。溶液を、室温まで冷却し、臭化ベンジル0.50mL、4.2mmolを加えた。得られた黄色の溶液を、1.25時間にわたって60°Cにて加熱し、次いで、濃縮した。残渣を、MTBEと水の間で分配した。有機層を単離し、水でさらに2回洗浄し、回転蒸発により濃縮した。得られた白色の結晶性の固体を、繰り返しのMPLC約2:3から約4:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、白色の固体として表題化合物470.mg、53収率が得られた。LCMSmz2822MH1HNMRδ319511519529731742748757780790ステップC:±-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル1,4-ジオキサン3.3mL中の±-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル467mg、1.66mmolの溶液に、パラホルムアルデヒド108mg、3.60mmolを加えた。次いで、白色の懸濁液に、DBU50μL、0.33mmolを加えた。反応混合物は、瞬時に明るい黄色に変わり、次いで、白色まで薄れた。反応混合物を、1時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、MPLC2:3から4:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、澄明な無色の油として表題化合物471mg、91収率が得られた。LCMSmz3121MH1HNMRδ205316415431511524718724730734750756783788調製8:7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチルステップA:5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[b]ピリジン-7,7-ジカルボン酸ジエチルドライアイス/アセトン浴中で冷却された2-MeTHF32mL中の6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン1.49mL、12.7mmolの溶液に、TMEDA2.87mL、19.1mmolおよびtert-ブチルリチウム11.3mL、19.1mmol、ペンタン中1.7Mを加えると、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を、やはりドライアイス/アセトン浴中で冷却された2-MeTHF32mL中のシアノギ酸エチル3.92mL、39.5mmolの溶液を含有する別のフラスコに移した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。20分後、反応物を、水でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。塩水を加え、エマルジョンの形成を軽減した。有機層を単離し、1.0M水性HClおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから7:3EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた2.49g、74収率。LCMSmz2643MH1HNMRδ127278284298304420433716753758851ステップB:±-7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチルTHF15mL中の5,6-ジヒドロ-7H-シクロペンタ[b]ピリジン-7,7-ジカルボン酸ジエチル1.41g、5.35mmolの溶液に、室温にてLiAlOtBu3H11mL、11mmol、THF中1.0Mを滴加した。反応混合物を、30分にわたって還流状態まで加熱した後、10w/v水性KHSO420mLでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。水層を単離し、CH2Cl2で再び抽出した。合わせたCH2Cl2層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから1:12-プロパノール/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた547mg、46収率。LCMSmz2223MH1HNMRδ122224252295301312386399409418422715758839ステップC:--7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル±-7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル16g、72mmolを、キラルSFCChiralpakAD-H20×250mm、4:1CO2/EtOHにより精製すると、表題化合物7.11gが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAD-H4.6×250mmカラム、4:1CO2/EtOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=2.29分[α]D=-37°MeOH、c=3.5を有することが観察された。ステップD:-7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル±-7-ヒドロキシメチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸エチル16g、72mmolを、キラルSFCChiralpakAD-H20×250mmカラム、4:1CO2/EtOHにより精製すると、表題化合物7.19gが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAD-H4.6×250mmカラム、4:1CO2/EtOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=5.12分[α]D=36°MeOH、c=2.2を有することが観察された。調製9:8-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸エチルステップA:6,7-ジヒドロキノリン-8,85H-ジカルボン酸ジエチルドライアイス/アセトン浴中で冷却された2-MeTHF6mL中の5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン370mg、2.78mmolの溶液に、TMEDA0.62mL、4.17mmolおよびtert-ブチルリチウム2.45mL、4.17mmol、ペンタン中1.7Mを加えると、暗褐色の溶液が得られた。この溶液を、やはりドライアイス/アセトン浴中で冷却された2-MeTHF6mL中のシアノギ酸エチル0.84mL、8.61mmolの溶液を含有する別のフラスコに移した。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。20分後、反応物を、水でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。塩水を加え、エマルジョンの形成を軽減した。有機層を単離し、1.0M水性HClおよび塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから7:3EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた555mg、72収率。LCMSmz2782MH1HNMRδ126177186251257284422430712715740743843847ステップB:±-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸エチルEtOH0.55mL中の6,7-ジヒドロキノリン-8,85H-ジカルボン酸ジエチル137mg、0.494mmolの溶液に、1.0M水性NaOH0.50mL、0.50mmolを加えた。反応混合物を、12時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、EtOHを、回転蒸発により除去した。残渣を、水に加え、次いで、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮した。得られた粗製の反応混合物を、MPLC純ヘプタンから1:12-プロパノール/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた93mg、52wt純度、6,7-ジヒドロキノリン-8,85H-ジカルボン酸ジエチルとの混合物として。LCMSmzMHこの材料は、さらに精製することなく使用した。1HNMRδ128180187193204213224272281397418424712715738744840842ステップC:±-8-ヒドロキシメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸エチル1,4-ジオキサン0.8mL中の±-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-8-カルボン酸エチル93mg、0.45mmolの溶液に、水性ホルムアルデヒド71μL、0.95mmol、約37wt.およびDBU14μL、0.091mmolを加えた。反応混合物を、45分にわたってマイクロ波照射により100°Cまで加熱した後、乾燥状態まで濃縮し、EtOAcとH2Oの間で分配した。層を分離し、水層を、EtOAcで2回洗浄した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。得られた粗製の反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー純ヘプタンから1:12-プロパノール/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、6,7-ジヒドロキノリン-8,85H-ジカルボン酸ジエチルとの混合物として表題化合物88mg、56wt.純度が得られた。この生成物は、さらに精製することなく使用した。LCMSmz2363MH1HNMRδ121167178187195222229271284391406420715718745747835838調製10:±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチルステップA:3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチルDMAc3.0mL中の±-2-1-ブロモ-2-エトキシ-2-オキソエチル安息香酸エチル514mg、1.63mmolに、KOAc700.mg、7.13mmolを加えた。得られた混合物を、16時間にわたって85°Cにてアルミニウムブロック中で加熱した。反応混合物を、MTBEと水の間で分配した。有機層を、水で2回洗浄した。溶媒を、有機層から除去すると、黄色の液体として中間体アセテートが得られた。この液体を、EtOH16mLに溶かし、塩化チオニル0.15mL、2.1mmolを加えた。得られた溶液を、2.5時間にわたって70°Cまで加熱し、次いで、40°Cまで冷却し、16時間にわたって撹拌した。溶媒を、反応混合物から除去し、残渣を、MPLC1:9EtOAc/ヘプタンから1:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、澄明な油として表題化合物274mg、81が得られた。LCMSmz2070MH1HNMRδ132427433589761767771771776795ステップB:±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチル1,4-ジオキサン1.3mL中の±-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチル265mg、1.28mmolの溶液に、パラホルムアルデヒド121mg、4.03mmolと、続いて、DBU38.5μL、0.257mmolを加えた。得られた混合物を、1.5時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、溶媒を、回転蒸発により除去し、残渣を、MPLC1:3EtOAc/ヘプタンから3:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、白色の固体として表題化合物223mg、73が得られた。LCMSmz1910MOEt2370MH2590MNa1HNMRδ128230404424431433763768771772776794ステップC:-1-ヒドロキシメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチル±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチル222mg、0.940mmolを、キラルSFCChiralpakAD-H10×250mmカラム、17:3CO2/EtOHにより精製すると、表題化合物92.4mgが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAD-H4.6×250mmカラム、17:3CO2/EtOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=2.93分[α]D=61°MeCN、c=0.77を有することが観察された。LCMSmz2370MH2590MNaステップD:--1-ヒドロキシメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチル±-1-ヒドロキシメチル-3-オキソ-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-1-カルボン酸エチル222mg、0.940mmolを、キラルSFCChiralpakAD-H10×250mm、17:3CO2/EtOHにより精製すると、表題化合物88.1mgが得られた。分析用キラルSFCChiralpakAD-H4.6×250mmカラム、17:3CO2/EtOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=2.55分[α]D=-60.°MeCN、c=0.73を有することが観察された。LCMSmz2370MH2590MNa調製11:±-1-ヒドロキシメチルインダン-1-カルボン酸エチルステップA:±-インダン-1-カルボン酸エチルEtOH50mL中のα-テトラロン10.0g、68mmolの撹拌した溶液に、BF3Et2O30mL、240mmolを加えた。20分後、この溶液を、トルエン200mL中のPbOAc431.8g、68mmolの懸濁液に加えた。反応物を、3日にわたって撹拌した。反応物を、冷水300mLでクエンチし、撹拌した。水層を単離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水性NaHCO32×および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから1:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、オレンジ色の油として表題化合物4.56g、35が得られた。1HNMRδ130234246293312405419422716728737742ステップB:±-1-ヒドロキシメチルインダン-1-カルボン酸エチルTHF60mL中のジイソプロピルアミン6.0mL、43mmolの溶液を含有し、ドライアイス/アセトン浴中で冷却されたオーブン乾燥した250mL丸底フラスコに、n-ブチルリチウム14.5mL、36mmol、ヘキサン中2.5Mを加えた。30分にわたって撹拌した後、THF40mL中の±-インダン-1-カルボン酸エチル4.5g、23.6mmolの溶液を、シリンジを介して15分かけて滴加すると、黄色の溶液が得られた。反応混合物を、1時間にわたって撹拌し、次いで、パラホルムアルデヒド1.9g、64mmolを、一度に加えた。冷浴を、氷/水に変えた後、反応混合物を、30分にわたって撹拌した。反応物を、1M水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を単離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して黄色の油とした。この油を、MPLC1:9EtOAc/ヘプタンから1:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、澄明な薄緑色の油として表題化合物3.92g、80が得られた。1HNMRδ122229248260294312366399411424716729調製12:±-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸エチルステップA:±-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸エチルEtOH20ml、無水中の1-ベンゾスベロン3.3g、21mmolおよびBF3Et2O15mL、120mmolの溶液を、ベンゼン100.mL中のPbOAc49.3g、20mmolの懸濁液に加えた。黄色に変わった反応混合物を、室温にて22時間にわたって撹拌した。続いて、反応物を、冷水250mLでクエンチした。水層を単離し、EtOAc2×60mLで抽出した。合わせた有機層を、飽和水性NaHCO3および水で連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥し、回転蒸発により乾燥状態まで濃縮した。残渣を、繰り返しのMPLC純ヘプタンから約9:11EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、不純な油として表題化合物200mg、4.9収率が得られ、さらに精製することなく使用した。ステップB:±-1-ヒドロキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸エチル窒素雰囲気下でオーブン乾燥したフラスコ中に含有される、THF4.0mL中のジイソプロピルアミン0.25mL、1.8mmolの溶液を、ドライアイス/アセトン浴中で冷却した。n-ブチルリチウム0.60mL、1.5mmol、ヘキサン中2.5Mを加え、得られた溶液を、30分にわたって撹拌した。次いで、THF2.0mL中の±-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸エチル200mg、1.0mmolの溶液を、5分間かけてシリンジを介して滴加すると、黄色の溶液が得られた。60分にわたって撹拌した後、パラホルムアルデヒド80.mg、2.3mmolを、一度に加えた。冷浴を、氷/水に変え、撹拌を、30分にわたって続けた。次いで、溶液を、1Mクエン酸20mLでクエンチし、EtOAc20mLで抽出した。有機層を単離し、塩水10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して黄色の油とした。この油を、シリカゲル上に吸着させ、MPLC純ヘプタンから2:3EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、澄明な油として表題化合物175mg、76収率が得られた。1HNMRδ121178199215233271292360408415421706721調製13:[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸ステップA:5-クロロ-N,N-ジメチル-2-ニトロベンズアミドTHF800mL中の5-クロロ-2-ニトロ安息香酸100g、0.5molの溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール81g、0.5molを少量ずつ加えた。反応混合物を、1時間にわたって還流し、次いで、室温まで冷却した。トリエチルアミン69.2mL、0.5molおよびジメチルアミン塩酸塩38.4g、0.471molを加え、反応混合物を、一夜にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、6時間にわたって再び還流し、次いで乾燥状態まで濃縮した。残渣を、EtOAcで溶かし、飽和水性NaHCO33×500mL、飽和水性NH4Cl4×500mL、および塩水2×500mLで連続して洗浄し、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮すると、黄色の固体として表題化合物97g、86が得られた。1HNMRδ285315736752813ステップB:[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]マロン酸ジメチル0°CにおけるDMF1L中の水素化ナトリウム28g、0.70mol、鉱油中の60分散体の撹拌した懸濁液に、マロン酸ジメチル80.mL、0.70molを滴加した。反応混合物を、撹拌しながら室温まで戻した後、5-クロロ-N,N-ジメチル-2-ニトロベンズアミド80.g、0.35molをすぐに加えた。次いで、反応混合物を、3時間にわたって120°Cにて加熱した。続いて、溶媒を除去し、残渣を、EtOAc1Lで希釈し、飽和水性NH4Cl5×300mLおよび塩水3×500mLで洗浄した。最後に、有機層を、乾燥状態まで濃縮すると、褐色の油として表題化合物が得られた124g。この材料を、さらに精製することなく下記のステップで使用した。1HNMRδ28531437347274476816ステップC:[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]マロン酸ジメチル50.2g、155mmol、濃水性HCl150mL、および水5mLを、3時間にわたって還流した。反応混合物を冷却し、水300mLを加えた。混合物を、固体NaHCO3で塩基性化し、続いて、EtOAc3×300mLで洗浄した。次いで、塩基性水層を、濃水性HClで酸性化し、EtOAc5×300mLで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮すると、暗色の油が得られた37.1g。この油を、EtOAcからの結晶化により精製し、単離された結晶を、60°Cにて真空オーブン中で乾燥すると、赤色の固体として表題化合物17.9g、2ステップで50収率が得られた。1HNMRδ278316361727742812調製14:2-4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニルマロン酸ジエチルステップA:2-3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニルマロン酸ジエチル表題化合物は、マロン酸ジエチルを使用して調製13の一般経路に従って調製した。1HNMRδ128287317418429470747761766819ステップB:2-4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニルマロン酸ジエチルEtOH130.mL中の2-3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニルマロン酸ジエチル13.0g、36.9mmolesの高速で撹拌したスラリーに、鉄屑6.18g、111mmolesと、続いて、AcOH21.1mL、369mmolesを加えた。反応物を、還流状態まで温めた。還流状態に達して約15分後に、それまで澄明な黄白色の溶液は、白色のスラリーになった。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、水250mLで希釈し、濾過して残留鉄屑を除去した。溶液を、DCM2×200mLで抽出した。合わせたDCM層を、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮すると、油として表題化合物が得られた15g、理論量の126。1HNMRδ125417423447669716721調製15:[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸ステップA:[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸メチル0°CにおけるMeOH120mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸17.9g、71mmolの溶液に、塩化アセチル6.1mL、85.1mmolを加えた。次いで、反応混合物を、室温まで戻し、3時間にわたって撹拌し、次いで、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、EtOAcに溶かし、飽和水性NaHCO35×100mLおよび塩水3×200mLで連続して洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、褐色の油20.5gが得られた。この油を、MPLC1:9から2:3EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、オレンジ色の固体として表題化合物16.6g、87収率が得られた。1HNMRδ283314370371730745814ステップB:[4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニル]酢酸メチルTHF500mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸メチル25.0g、93.9mmolの撹拌した溶液に、最少量のトルエン約10mL中のスラリーとしての5Pd/C5g、2.3mmolを加えた。反応混合物を、室温にて一夜にわたってH2雰囲気50バール下で振盪させた。次いで、反応混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を、乾燥状態まで濃縮すると、白色の固体として表題化合物22.1g、100が得られた。1HNMRδ305349367431666702708調製16:4-アミノ-3-メチルフェニル酢酸メチルステップA:3-メチル-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチルMeCN100mL中の4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン10g、64mmol、炭酸セシウム41.7g、128mmolおよびマロン酸ジメチル8.13mL、96mmolの混合物を、激しく撹拌しながら5時間にわたって還流した。追加の炭酸セシウム10.4g、32mmolを加え、還流を、さらに72時間にわたって続けた。次いで、反応混合物を冷却し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、EtOAc400mLと飽和水性NH4Cl400mLの間で分配した。有機層を単離し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、油が得られた。油を、EtOAcとヘプタンの1:1v/v混合物中に取り、表題化合物11.1g、65収率を、黄褐色の固体として濾過により集めた。1HNMRδ260378468739796ステップB:3-メチル-4-ニトロフェニル酢酸3-メチル-4-ニトロフェニルマロン酸ジメチル11.1g、41.6mmolと6.0M水性HClの混合物を、3.5時間にわたって還流した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、CH2Cl2200mLで抽出した。有機層を単離し、飽和水性NaHCO32×150mLで抽出した。塩基性水層を、CH2Cl2で洗浄し、酸性化し、次いで、CH2Cl22×150mLで再び抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮すると、固体として表題化合物3.97g、49収率が得られた。1HNMRδ2603717257961042ステップC:3-メチル-4-ニトロフェニル酢酸メチル塩化アセチル2.3mL、34mmolを、0°CにてMeOH55mLに滴加した。3-メチル-4-ニトロフェニル酢酸5.42g、27.8mmolを加え、反応混合物を、18時間にわたって室温にて撹拌した。続いて、反応混合物を、濃縮して油とし、EtOAc100mLに再び溶かした。この溶液を、飽和水性NaHCO3100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、油として表題化合物5.42g、93収率が得られた。1HNMRδ259366370724795ステップD:4-アミノ-3-メチルフェニル酢酸メチルTHF150mL中の3-メチル-4-ニトロフェニル酢酸メチル5.3g、25.3mmolと5Pd/C1.35g、0.63mmolの混合物を、4時間にわたって水素雰囲気50バール下で撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトに通して濾過し、THFですすいだ。濾液を、回転蒸発により濃縮し、残渣を、シリカゲルのパッドに通過させ、EtOAcで溶離した。溶媒を、濾液から除去すると、油として表題化合物4.1g、90収率が得られた。1HNMRδ214348366662691698調製17:4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸メチルステップA:4-アセトアミド-3-クロロフェニル酢酸酢酸15mLおよび水7mL中の4-アミノフェニル酢酸5.0g、33.1mmolの激しく撹拌した懸濁液に、室温にて無水酢酸3.75mL、39.7mmolを滴加した冷水浴を使用し、観察される発熱を軽減した。反応混合物を、1時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、EtOH15mLおよび水7mLで希釈し、水25mL中の次亜塩素酸カルシウム5.7g、39.7mmolの懸濁液を、室温にて少量ずつ加えた冷水浴を使用し、観察される発熱を軽減した。反応混合物を、1時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を、氷-水200mL中に注ぎ、得られた水性混合物を、EtOAc2×75mLで抽出した。合わせた有機相を、塩水2×50mLで洗浄し、乾燥しMgSO4、真空中で小体積に濃縮した。残渣を、ヘキサンで希釈し、固体を、濾過により集めると、クリーム色の固体として表題化合物4.93g、粗製が得られた。材料を、さらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMRδ204354715735756945ステップB:4-アミノ-3-クロロフェニル酢酸メチルMeOH85mL中の4-アセトアミド-3-クロロフェニル酢酸8.53g、37.5mmolの撹拌した溶液に、濃水性HCl10mLを加えた。反応混合物を、1.5時間にわたって還流し、次いで、室温に戻した。反応混合物の揮発性成分を除去し、残渣を、水100mLで希釈し、飽和水性NaHCO3250mL中に注いだ。この混合物を、EtOAc2×200mLで抽出した。合わせた有機層を、塩水2×100mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、褐色の油が得られた。この油を、MPLC7:3EtOAc/ヘプタンで溶離するにより精製すると、薄褐色の油として表題化合物6.9g、2ステップで60収率が得られた。1HNMRδ346356522669686705実施例11R-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルステップA:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]酢酸メチル1,2-ジクロロエタン90.mL中の4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸4.10g、15.4mmolの懸濁液に、塩化オキサリル2.0mL、22mmolと、続いて、DMF0.05mL、0.6mmolを加えた。ガス発生が観察され、固体は、時間とともに溶けた。反応混合物を、2.5時間にわたって室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮すると、黄色の油が得られた。油を、1,2-ジクロロエタン30.mLに再び溶かし、1,2-ジクロロエタン90.mL中の[4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニル]酢酸メチル4.50g、19.0mmolおよびトリエチルアミン7.0mL、50.mmolの溶液に滴加した。反応混合物を、10分にわたって室温にて撹拌した後、飽和水性NH4Cl100mLと、続いて、塩水100mLでクエンチした。有機層を単離し、MgSO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣を、MPLC1:4EtOAc/ヘプタンから純EtOAcまでのグラジエントにより精製すると、白色の固体として表題化合物7.18g、96収率が得られた。1HNMRδ289295357367712727732740746758761769836913ステップB:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]酢酸THF80.mLおよびMeOH20.mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]酢酸メチル7.17g、14.8mmolの溶液に、1.0M水性LiOH20.mL、20.mmolを加えた。反応混合物を、16時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を、水100mLで希釈し、EtOAc100mLで洗浄した。水層を、濃水性HCl4mLで酸性化し、その後、CH2Cl22×150mLで抽出した。合わせた有機層を、塩水100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、白色の固体として表題化合物6.90g、99収率が得られた。1HNMRδ286294355366711725729736741745755757762768835912ステップC:1R-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルCH2Cl220.mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]酢酸2.36g、5.01mmolの溶液に、1R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル1.04g、4.17mmol、DMAP714mg、5.84mmol、および1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩化水素塩1.12g、5.84mmolを加えた。反応混合物を、18時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、EtOAcと飽和水性NH4Clの間で分配した。有機層を単離し、飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから9:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた2.44g、83収率。LCMSmz7022MH1HNMRδ120284297309332343412424468483691701741747758759766771780786830914実施例9および10--1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジルおよび-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジルステップA:±-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル表題化合物は、実施例1についての一般手順に従って調製した。6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸および±-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジルを使用した。LCMSmz7785MH1HNMRδ212289304309325335464482508520688693718724730735736740741750761779783805906ステップB:--1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル±-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル275mg、0.354mmolを、キラルSFCChiralcelOJ-H10×250mmカラム、90:10CO2/MeOHにより精製すると、表題化合物105mgが得られた。分析用キラルSFCChiralcelOJ-H4.6×250mmカラム、90:10CO2/MeOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=7.97分[α]D=-49°MeOH、c=1.8を有することが観察された。ステップC:-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル±-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸ベンジル275mg、0.354mmolを、キラルSFCChiralcelOJ-H10×250mmカラム、90:10CO2/MeOHにより精製すると、表題化合物105mgが得られた。分析用キラルSFCChiralcelOJ-H4.6×250mmカラム、90:10CO2/MeOH、2.5mL/分により、この生成物は、tR=10.37分[α]D=52°MeOH、c=1.8を有することが観察された。実施例2~44下記の化合物は、類似の出発材料を使用して実施例1、9、または10についての一般手順に従って調製した。適切な酸、コア、およびアルコールは、調製の項に記載されているように置換され、および/または分割され、市販されているか、当業者が調製することができる。同様に、実施例45および46は、類似の出発材料および実施例1に記載されているような調製を使用して調製し、下記のパラメーターを使用してキラルSFCにより分析した:OJ-H4.6×250mmカラム;90/10CO2/MeOH溶離液;2.5mL/分流速。実施例45--1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸エチルキラルSFCtR=4.25分LCMSmz687MH実施例46-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルボン酸エチルキラルSFCtR=4.29分LCMSmz687MH同様に、実施例47および48は、類似の出発材料および実施例1に記載されているような調製を使用して調製し、下記のパラメーターを使用してキラルSFCにより分析した:ChiralpakAD-H10×250mmカラム;0.2イソプロピルアミンで調整された75/25CO2/EtOH溶離液;10mL/分流速。実施例477-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6-エチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-カルボン酸エチルキラルSFCtR=4.38分LCMSmz731MH実施例487-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-6-エチル-5-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-カルボン酸エチルキラルSFCtR=6.77分LCMSmz731MH実施例491R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルステップA:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルCH2Cl240.mL中の1R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル2.04g、8.19mmolの溶液に、[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]酢酸2.89g、11.5mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩化水素塩2.36g、12.3mmol、およびDMAP1.50g、12.3mmolを加えた。反応混合物を、18時間にわたって室温にて撹拌した後、溶媒を、回転蒸発により除去した。残渣を、EtOAcと飽和水性NH4Clの間で分配した。有機層を、飽和水性NaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから純EtOAcまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた3.36g、84.8収率。LCMSmz4842MH1HNMRδ122282309316346358409420421431478488713710749759779785804ステップB:1R-1-{2-[4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルEtOH23mL中の1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-ニトロフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル3.36g、6.95mmolの溶液に、鉄粉1.16g、20.8mmolおよび氷酢酸3.98mL、69.5mmolを加えた。反応混合物を、1時間にわたって還流し、室温まで冷却し、次いで、CH2Cl2と飽和水性NaHCO3の間で分配した。水層を、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、続いて、乾燥状態まで濃縮すると、表題化合物が得られた2.90g、92収率。LCMSmz4543MH1HNMRδ122304309328339412424432462485661679686748758781787ステップC:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルCH2Cl234mL中の6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸2g、7.13mmolの溶液に、塩化オキサリル0.907mL、10.2mmolおよび触媒量のDMF0.150mL、2.04mmolを加えた。得られた薄黄色の溶液を、1時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を、CH2Cl234mLに溶かし、1R-1-{2-[4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル3.09g、6.80mmolおよびDIEA2.48mL、14.3mmolを加えた。反応混合物を、1時間にわたって室温にて撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。水層を単離し、追加のCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、油が得られた。この油を、MPLC4:21EtOAc/ヘプタンから純EtOAcまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた4.72g、97収率。LCMSmz7164MH1HNMRδ119212290308311330341411422467481690697734740742751761779783806907実施例501R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルCH2Cl21.0mL中の4’-イソプロポキシビフェニル-2-カルボン酸53.3mg、0.208mmolの溶液に、塩化オキサリル0.148mL、0.297mmolおよび触媒量のDMF4μL、0.06mmolを加えた。得られた薄黄色の溶液を、1時間にわたって室温にて撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を、CH2Cl21.0mLに溶かし、1R-1-{2-[4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル89.8mg、0.198mmolおよびDIEA73μL、0.42mmolを加えた。反応混合物を、1時間にわたって室温にて撹拌し、飽和水性NH4Clでクエンチし、次いで、CH2Cl2で抽出した。水層を単離し、追加のCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、油が得られたた。この油を、MPLC4:21EtOAc/ヘプタンから4:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた131.8mg、96収率。LCMSmz692MH1HNMRδ120131282295309330344405417423452467482687701736742743755763770782831873実施例51~65下記の化合物は、類似の出発材料を使用して実施例49についての一般手順に従って調製した。適切な酸、コアおよびアルコールは、調製の項において置換および記載されており、市販されているか、当業者により調製されてよい。実施例66~75下記の化合物は、適切な出発材料を使用する実施例49に類似した手順を使用して調製し、調製用HPLCにより精製した。生成物のHPLC分析は、下記のプログラムを使用してWatersAtlantisdC184.6×50mm、5μmカラムで行った:4.0分にわたる5:95MeCN/H2Oから95:5MeCN/H2Oまでの直線グラジエント、5分にわたって95:5MeCN/H2Oにて保持した。0.05TFA調整剤および2.0mL/分の流速を使用した。実施例761R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルステップA:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]マロン酸ジエチル2-MeTHF300.mL中の6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-カルボン酸30.0g、107mmolの溶液に、塩化オキサリル11.1mL、128mmolと、続いて、DMF0.05mL、0.6mmolを加えた。ガス発生が観察され、固体は、時間とともに溶けた。反応混合物を、1.5時間にわたって室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮すると、油が得られた。油を、2-MeTHF160mLに再び溶かし、2-MeTHF345mL中の2-4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニルマロン酸ジエチル34.5g、107mmolおよびDIEA56.0mL、321mmolの溶液に滴加した。反応混合物を、0.5時間にわたって室温にて撹拌した後、水510mL中に注いだ。2-MeTHF層を単離し、飽和水性NaHCO3510mLで洗浄し、次いで、次のステップに進めた。ステップB:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]酢酸2-MeTHF166mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]マロン酸ジエチル21.8g、37.3mmolの溶液に、室温にて1M水性K2CO3166mLおよびEtOH83mLを加えた。反応混合物を、50時間にわたって還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物は、2つの相を含有していた;有機層を、低体積まで蒸発させ、2-MeTHF100mLを加えた。2-MeTHFを、低体積まで揮散させ、この手順を、追加の2-MeTHF100mLで繰り返した。次いで、残渣を、2-MeTHF70mLと1M水性NaOH70mLの間で分配した。水層を、2M水性HClでpH=1まで酸性化した。得られた固体を、濾過により集め、水ですすいだ。次いで、トルエン200mLを、この固体に加え、この混合物を、すべての固体が溶けるまで還流状態まで加熱した。トルエンおよび水を、トルエン約11.5mLのみが残るまで、DeanStark装置を使用して集めた。溶液を、室温まで冷却し、得られた白色の固体15.5g、86収率を、濾過により集め、トルエンですすぎ、真空下で乾燥した。1HNMRδ212290308351709718731751761796897ステップC:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル2-MeTHF100.mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-{[6-メチル-4’-トリフルオロメチルビフェニル-2-イル]カルボニル}アミノフェニル]酢酸9.70g、20.0mmolの溶液に、1R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル4.99g、20.0mmolおよびDMAP0.50g、4.08mmolを加えた。5分にわたって撹拌した後、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド3.88g、25.0mmolを加えた。反応混合物を、5時間にわたって室温にて撹拌した後、反応混合物を、1M水性HCl100mL中に注いだ。有機層を単離し、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー純ヘプタンから9:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた15.8g、83収率。LCMSmz7164MH1HNMRδ119212290308311330341411422467481690697734740742751761779783806907実施例771R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルステップA:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]マロン酸ジエチルDMF0.11mL、1.4mmolを、2-MeTHF365mL中の4’-イソプロポキシビフェニル-2-カルボン酸36.5mg、142mmolと塩化オキサリル13.6mL、157mmolの混合物に加えた。ガス発生が、反応の最初に20分以内に観察された。反応時間の30分後、反応混合物の揮発性成分を、回転蒸発により除去した。得られた材料を、2-MeTHF365mLに再び溶かし、回転蒸発により再び濃縮した。この生成物を、2-MeTHF365mLに再び溶かした。この溶液に、固体2-4-アミノ-3-ジメチルカルバモイルフェニルマロン酸ジエチル45.9mg、142mmolおよびDIEA37.3mL、214mmolを加えた。反応混合物を、1.5時間にわたって室温にて撹拌した後、1M水性HCl400mLでクエンチし、10分にわたって撹拌した。水層を単離し、2-MeTHF100mLで再び抽出した。合わせた有機層を、水400mLで洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。得られた粗製残渣83.5g、>100収率を、次のステップに直接進めた。ステップB:[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]酢酸THF399mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]マロン酸ジエチル79.8g、142mmolの溶液に、室温にて1M水性K2CO3399mLを加えた。反応混合物を、還流状態まで加熱し、次いで、MeOH200.mLを加えた。7時間にわたって還流状態にて撹拌した後、反応混合物を、室温まで冷却した。水層を単離し、MEBE400mLおよびEtOAc400mLの各々で1回抽出した。次いで、水層を、2M水性HClを使用してpH=2まで酸性化した;このことは、粘着性のガムを形成させた。この混合物を、EtOAc400mLで抽出した。有機層を、乾燥状態まで濃縮すると、固体が得られた。トルエン200mLを、この固体に加え、得られた混合物を、還流状態まで加熱した。溶液を、室温まで冷却し、灰色の固体60.2g、92収率を、濾過により集め、トルエンですすぎ、真空下で乾燥した。1HNMRδ129289298360460692721727733734740740746749755755761ステップC:1R-1-{2-[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]アセトキシ}メチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチルEtOAc600.mL中の[3-ジメチルカルバモイル-4-{[4’-イソプロポキシビフェニル-2-イルカルボニル]アミノ}フェニル]酢酸55.4g、120.mmolの溶液に、1R-1-ヒドロキシメチル-2-メチル-3-オキソイソインドリン-1-カルボン酸エチル30.0g、120.mmol、およびDMAP3.0g、24.6mmolを加えた。5分にわたって撹拌した後、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド23.3g、150.mmolを加えた。反応混合物を、23時間にわたって室温にて撹拌した後、1NHCl100mL中に注いだ。有機層を単離し、飽和水性NaHCO3で洗浄し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を、MPLC純ヘプタンから9:1EtOAc/ヘプタンまでのグラジエントにより精製すると、表題化合物が得られた15.8g、83収率。1HNMRδ120131282295309330344405417423452467482687701736742743755763770782831873薬理学的データヒト肝ミクロソーム安定性およびヒト腸ミクロソーム安定性についてのアッセイプールしたヒトの肝ミクロソームまたは腸ミクロソーム最終濃度0.76mg/mLを、100mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4中で希釈し、37°Cにてプレインキュベートした。対象とする化合物を、DMSOに溶かし30mM、アセトニトリルまたはメタノール中で100μMまで希釈し、ミクロソームインキュベーションに加え、最終有機溶媒が1以下の1μMの最終濃度を得た。混合物を、37°Cにて30分にわたってインキュベートした。アリコートを、所定の時間に取り出し、氷上で、内部標準を含有する過剰のアセトニトリルでクエンチした。遠心分離に続いて、分析物を、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析LC-MS/MSにより定量化した。化合物残存率を、所定時間における分析物面積比/0時間における初期分析物面積比×100から計算した。HepG2細胞のアポリポタンパク質B分泌の阻害ApoB産生に対する本発明の化合物の阻害効果を評価するため、内因的にApoBを産生する細胞系、HEPG2を、インビトロELISAアッセイで使用した。HEPG2細胞を、DMEMLowGlucose、1NEAA非必須アミノ酸、10FBS熱不活性化、1L-Glutamine、および1Antimycotic-Antibioticからなる培地中にウェル96ウェルプレート当たり25,000個でプレーティングし、37°Cおよび5CO2にて16~18時間にわたってインキュベートする。16~18時間のインキュベーション後、阻害剤の12点半対数段階1000nM~.003nMを調製し、段階希釈液1.5μlを、それらの培地がデカントされ、新鮮培地148μlと交換されたHEPG2細胞に添加し、細胞を、37°Cおよび5CO2にて22~24時間にわたってインキュベートする。22~24時間のインキュベーション期間が終了する2時間半前に、NuncMaxisorpプレートを、1Carbonate-BicarbonateCoatingBuffer中で1:1000の比まで希釈する一次コーティング抗体ヤギ抗apoB100μlでコーティングし、室温にて少なくとも2時間にわたってインキュベートした後に、一次抗体をデカントし、ミクロプレートのウェルを、200μlの洗浄緩衝液1PBS、0.05Tween20で洗浄する。次に、ブロッキング緩衝液1PBS、1:500WesternBlock、5mg/mlBSA200μlを、ミクロプレートのウェルに添加し、少なくとも30分にわたってインキュベートする。22~24時間のインキュベーション期間に続き、細胞プレートを、インキュベーターから取り出し、各ウェルの上清20μlを吸引し、希釈液1:2-BlockingBuffer:WashingBuffer140μlを含有する96ウェルプレート中の対応するウェルに添加し、混合する。次いで、120μlを、希釈液-上清プレートから吸引し、ブロックされたNuncMaxisorp96ウェルプレートに添加し、振盪機上に室温にて置き、少なくとも2時間にわたって混合する。二次捕捉抗体マウス抗ヒトapoBを、1:4000の比で調製し、検出抗体ヤギ抗マウスHRPコンジュゲート抗体を、1:10,000の比で調製する。各抗体について、100μlを、ミクロプレートの各ウェルに添加し、ミクロプレートを、2時間にわたって室温にてインキュベートし、各抗体添加の間にミクロプレートを洗浄する。比色展開を、TMB試薬50μlを各ウェルに添加し、室温にて5分にわたってインキュベートし、次いで、2M硫酸50μlを各ウェルに添加することにより行う。450nmにおける吸光度を、Envisionプレートリーダーでモニターし、形成されるApoBの量を測定する。結果は、平均IC50、低および高IC50範囲95信頼区間として報告される。本出願を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、それらの全体が、すべての目的のため、本出願中に参照により組み込まれるものとする。本発明の範囲または精神を逸脱することなく本発明において様々な修正および変形を行うことができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示されている本発明の明細書および実施を考慮することで当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示的としてのみ見なされるべきであり、本発明の真の範囲および精神は、下記の特許請求の範囲により示されることが意図されている。"