構造の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び構造の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せ。構造及び構造の化合物が、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項1に記載の組合せ。薬学的に許容される担体と一緒に請求項1又は請求項2に記載の組合せを含む組合せキット。構造の化合物の量が5mgから800mgまでの量であり、この量が1個以上の錠剤において1日につき1回投与され、構造の化合物の量が005mgから1mgまでの量であり、この量が1日につき1回投与される、請求項1から3のいずれか一項に記載の組合せ。神経芽腫の治療のための医薬の製造における、請求項1から4のいずれかに記載の組合せの使用。それを必要としているヒトの神経芽腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、前記組合せが指定される期間内に投与され、前記組合せがある継続時間にわたって投与される、方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項6に記載の方法。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項6又は7に記載の方法。指定される期間が約1時間から約12時間以内である、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。継続時間が1連続日から30連続日までである、請求項6から9のいずれか一項に記載の方法。ヒトが18歳未満である、請求項6から10のいずれか一項に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項6から11のいずれか一項に記載の方法。それを必要としているヒトの神経芽腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、前記組合せの化合物が逐次投与される、方法54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項13に記載の方法。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項13又は14に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩が1連続日から30連続日までにわたって投与され、1日間から14日間までの任意の休薬日が続き、その後、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩を1日間から30日間にわたって投与する、請求項13から15のいずれか一項に記載の方法。ヒトが18歳未満である、請求項13から16のいずれか一項に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項13から17のいずれか一項に記載の方法。神経芽腫の治療に用いるための、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項19に記載の組合せ。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項19又は20に記載の組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項19から21のいずれか一項に記載の組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せを含む医薬組成物。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約200mgまでである、請求項23に記載の医薬組成物。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項23又は24に記載の医薬組成物。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項23から25のいずれか一項に記載の医薬組成物。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せキット。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項27に記載の組合せキット。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項27又は28に記載の組合せキット。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項27から29のいずれか一項に記載の組合せキット。神経芽腫の治療のための医薬の製造における、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せの使用。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項31に記載の使用。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項31又は32に記載の使用。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項31から33のいずれか一項に記載の使用。それを必要としているヒトの骨肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、前記組合せが指定される期間内に投与され、前記組合せがある継続時間にわたって投与される、方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項35に記載の方法。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項35又は36に記載の方法。指定される期間が約1時間から約12時間以内である、請求項35から37のいずれか一項に記載の方法。継続時間が1連続日から30連続日までである、請求項35から38のいずれか一項に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項35から39のいずれか一項に記載の方法。それを必要としているヒトの骨肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項41に記載の方法。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項41又は42に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩が、1連続日から30連続日までにわたって投与され、1日間から14日間までの任意の休薬日が続き、その後、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩を1日間から30日間までにわたって投与する、請求項41から43のいずれか一項に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項41から44のいずれか一項に記載の方法。骨肉腫の治療に用いるための、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項46に記載の組合せ。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項46又は47に記載の組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項46から48のいずれか一項に記載の組合せ。骨肉腫の治療のための医薬の製造における、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せの使用。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項50に記載の使用。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項50又は51に記載の使用。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項50から52のいずれか一項に記載の使用。それを必要としているヒトの横紋筋肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、前記組合せが指定される期間内に投与され、前記組合せがある継続時間にわたって投与される、方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項54に記載の方法。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項54又は55に記載の方法。指定される期間が約1時間から約12時間以内である、請求項54から56のいずれか一項に記載の方法。継続時間が1連続日から30連続日までである、請求項54から57のいずれか一項に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項54から58のいずれか一項に記載の方法。それを必要としているヒトの横紋筋肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項60に記載の方法。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項60又は61に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩が1連続日から30連続日までにわたって投与され、1日間から14日間までの任意の休薬日が続き、その後、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩を1日間から30日間までにわたって投与する、請求項60から62のいずれか一項に記載の方法。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項60から63のいずれか一項に記載の方法。横紋筋肉腫の治療に用いるための、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項65に記載の組合せ。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項65又は66に記載の組合せ。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項65から67のいずれか一項に記載の組合せ。横紋筋肉腫の治療のための医薬の製造における、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せの使用。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項69に記載の使用。10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約005mgから約1mgまでである、請求項69又は70に記載の使用。54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド及び10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項69から71のいずれか一項に記載の使用。癌の作用に苦しむ個体のより効果的な及び又は増進された治療を実現する新規な療法を提供することは、有用であろう。本発明の一実施形態は、構造の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び構造の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せを提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの神経芽腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含む、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの神経芽腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、該組合せが指定される期間内で投与され、該組合せがある継続時間にわたって投与される、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの神経芽腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、該組合せの化合物が逐次投与される、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの骨肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含む方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの骨肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、該組合せが指定される期間内に投与され、該組合せがある継続時間にわたって投与される、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの骨肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、該組合せの化合物が逐次投与される、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの横紋筋肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含む、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの横紋筋肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、該組合せが指定される期間内に投与され、該組合せがある継続時間にわたって投与される、方法を提供する。本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの横紋筋肉腫を治療する方法であって、このようなヒトに対する54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のinvivo投与を含み、該組合せの化合物が逐次投与される、方法を提供する。本発明は、抗腫瘍活性を示す組合せに関する。好適には、本方法は、構造Iによって表される54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と構造IIによって表される10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との同時投与により神経芽腫を治療する方法に関する。化合物Aは、国際出願日2001年12月19日、国際公開番号WO02059110及び国際公開日2002年8月1日の国際出願第PCTUS0149367号において、VEGFR活性の阻害剤として特に癌の治療に有用な、薬学的に許容されるその塩と一緒に開示及び請求されていて、その全開示は参照により本明細書に組み込まれており、化合物Aは実施例69の化合物である。化合物Aは、国際出願第PCTUS0149367号で記述されているように調製され得る。好適には、化合物Aは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日2001年12月19日の国際出願第PCTUS0149367号の記述から当業者により調製され得る。化合物Aは、一塩酸塩として市販されている塩である。化合物Aは、一般名パゾパニブ及び商標ヴォトリエントで知られている。化合物Bは、出願日1988年11月2日の米国特許第5004758号において、トポイソメラーゼIの阻害剤として特に癌の治療に有用な、薬学的に許容されるその塩と一緒に開示及び請求されていて、その全開示は参照により本明細書に組み込まれており、化合物Bは化合物1Sである。化合物Bは、米国特許第5734056号で記述されているように調製され得る。好適には、化合物Bは塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者ならば米国特許第5004758の記述から調製でき且つ又は当業者には容易に明らかとなる方法により調製できる。化合物Bは、一塩酸塩として市販されている。化合物Bは、一般名トポテカン及び商標ヒカムチンで知られている。本発明の組合せの治療上有効な量の投与は、本組合せが、治療上有効な量の成分化合物の個別投与と比較したとき、下記の改善された特性のうち一つ以上を提供することから、個々の成分化合物よりも有利であるi最も活性な単一作用物質より大きな抗癌効果、ii相乗的又は高度に相乗的な抗癌活性、iii低減された副作用プロフィールと一緒に、増進された抗癌活性を提供する投薬プロトコル、iv毒作用プロフィールの低減、v治療域の増大、又はvi成分化合物の片方又は両方の生物学的利用能の増大。本発明の化合物は、1以上のキラル原子を含み得、或いは、二つのエナンチオマーとして存在可能になり得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物並びに精製されたエナンチオマー又はエナンチオマーに富んだ混合物を含む。また、すべての互変異性体及び互変異性体の混合物が、化合物A及び薬学的に許容されるその塩並びに化合物B及び薬学的に許容されるその塩の範囲内に含まれていると理解される。本発明の化合物は溶媒和化合物を形成し得、これは、溶質及び溶媒によって形成される可変な化学量論比の複合体であると理解される。本発明に関するこのような溶媒は、溶質の生理活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例は、限定されるわけではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸を含む。好適には、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適には、用いられる溶媒は水である。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者により容易に調製される。また、本明細書で企図されているのは、本発明の組合せを用いて神経芽腫を治療する方法であり、ここでは、化合物A若しくは薬学的に許容されるその塩及び又は化合物B若しくは薬学的に許容されるその塩がプロドラッグとして投与される。また、本明細書で企図されているのは、本発明の組合せを用いて骨肉腫を治療する方法であり、ここでは、化合物A若しくは薬学的に許容されるその塩及び又は化合物B若しくは薬学的に許容されるその塩がプロドラッグとして投与される。また、本明細書で企図されているのは、本発明の組合せを用いて横紋筋肉腫を治療する方法であり、ここでは、化合物A若しくは薬学的に許容されるその塩及び又は化合物B若しくは薬学的に許容されるその塩がプロドラッグとして投与される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者により容易に調製される。投薬プロトコルについて言及する際、用語日、1日当たり等の用語は、午前0時から始まり次の午前0時に終わる日付1日以内の時間を指す。本明細書で用いられる治療するという用語及びその派生語は、治療的療法を意味する。特定の状態に対する言及において、治療するとは、該状態の生物学的徴候のうち一つ以上の状態を寛解すること、該状態につながる若しくは帰結する生物学的カスケード中の1個以上の点又は状態の生物学的徴候のうち一つ以上に干渉すること、状態又はその治療に付随する症状、作用若しくは副作用のうち一つ以上を緩和すること、或いは状態若しくは状態の生物学的徴候のうち一つ以上の進行を遅らせることを意味する。予防的療法もまた、予期される療法である。当業者ならば、阻止が絶対的な用語ではないと理解することとなろう。医薬において、阻止とは、状態若しくはその生物学的徴候の可能性若しくは重大度を実質的に減少させる、又はこのような状態若しくはその生物学的徴候の発症を遅延させる、薬物の予防的な投与を指すと理解される。神経芽腫に関する本発明の態様では、予防的療法は、例えば、対象が神経芽腫の強い家族歴を有する場合等、対象が神経芽腫を進展させるリスクが高いと考えられるときに適切である。骨肉腫に関する本発明の態様では、予防的療法は、例えば、対象が骨肉腫の強い家族歴を有する場合等、対象が骨肉腫を進展させるリスクが高いと考えられるときに適切である。横紋筋肉腫に関する本発明の態様では、予防的療法は、例えば、対象が横紋筋肉腫の強い家族歴を有する場合等、対象が横紋筋肉腫を進展させるリスクが高いと考えられるときに適切である。本明細書で用いられるとき、有効な量という用語は、例えば研究者又は臨床家により希求される組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する薬物又は薬学的作用物質の量を意味する。さらに、治療上有効な量という用語は、このような量を受け取らなかった同様対象と比較したとき、改善された治療、治癒、阻止、又は疾患、障害若しくは副作用の寛解、又は疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はその範囲内に、正常な生理機能を増進するのに有効な量もまた含む。本明細書で用いられる組合せ及びその派生語は、治療上有効な量の化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び化合物B又は薬学的に許容されるその塩の同時投与又は別々にして連続で投与する任意の方法のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は、それぞれ極めて近似した時間で投与される。さらに、これらの化合物が同じ剤形で投与されるかは重要ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与して他方の化合物を経口投与することもできる。好適には、両方の化合物が経口投与される。本明細書で用いられる組合せキットという用語は、化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び化合物B又は薬学的に許容されるその塩を本発明に従って投与するのに用いられる医薬組成物又は組成物を意味する。両方の化合物が同時に投与される場合、組合せキットは、化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び化合物B又は薬学的に許容されるその塩を、錠剤等の単一の医薬組成物中に含み得、又は別々の医薬組成物中に含み得る。これらの化合物が同時に投与されない場合、組合せキットは、化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び化合物B又は薬学的に許容されるその塩を、別々の医薬組成物中に含む。組合せキットは、化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び化合物B又は薬学的に許容されるその塩を、単一のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含み得、又は別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含み得る。一態様では、以下の構成要素を含む組合せキットが提供される薬学的に許容される担体と結び付いた化合物A又は薬学的に許容されるその塩、及び、薬学的に許容される担体と結び付いた化合物B又は薬学的に許容されるその塩。本発明の一実施形態では、組合せキットは、以下の構成要素薬学的に許容される担体と結び付いた化合物A又は薬学的に許容されるその塩、及び、薬学的に許容される担体と結び付いた化合物B又は薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、これらの構成要素は、逐次投与、個別投与及び又は同時投与に適した形態で提供される。一実施形態では、組合せキットは、薬学的に許容される担体と結び付いた化合物A又は薬学的に許容されるその塩を含む第一の容器、及び、薬学的に許容される担体と結び付いた化合物B又は薬学的に許容されるその塩を含む第二の容器、及び、前記第一の容器及び第二の容器を収容するための収容手段を含む。組合せキットはまた、用量指示書及び投与指示書等の指示書により提供することができる。このような用量指示書及び投与指示書は、医者に対して例えば医薬品ラベルにより提供される類のものであってよく、又は、患者への指示書等、医者により提供される類のものであってよい。本明細書で用いられるとき、化合物A2という用語は、化合物A又は薬学的に許容されるその塩を意味する。本明細書で用いられるとき、化合物B2という用語は、化合物B又は薬学的に許容されるその塩を意味する。本発明による幾つかの実施形態では、本発明の組合せは、指定される期間内に投与される。本明細書で用いられる指定される期間という用語及びその派生語は、化合物A2及び化合物B2のうち一方の投与と化合物A2及び化合物B2のうち他方の投与との間の時間の間隔を意味する。そうでないと規定されない限り、指定される期間は、同時投与を含み得る。本発明の化合物の両方ともが1日につき1回投与される場合、指定される期間は、1日の間での化合物A2及び化合物B2の投与のタイミングを指す。本発明の化合物の片方又は両方が1日に1回以上投与される場合、指定される期間は、特定の1日における各化合物の1回目の投与に基づいて計算される。特定の1日の間に1回目に後続する本発明の化合物のすべての投与は、指定される期間を計算するときには考慮されない。指定される期間は、様々な時間期間になり得る。例えば、化合物A2及び化合物B2は、それぞれが約24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1時間以内に投与することができ、その場合、指定される期間は、それぞれ約24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1時間になる。本明細書で用いられるとき、約45分間隔未満での化合物A2及び化合物B2の投与は、同時投与とみなされる。好適には、本発明の組合せが指定される期間に投与される場合、この化合物は、ある継続時間で同時投与される。本明細書で用いられる継続時間という用語及びその派生語は、本発明の化合物の両方が、指定される期間内で、示された数の連続日にわたって投与され、これらの成分化合物のうちの一方のみが投与される数日の連続日が任意により続くことを意味する。そうでないと規定されない限り、継続時間は、本明細書で記述されたすべての投薬プロトコルにおいて、治療の開始をもって始めなくてもよいし、治療の終了をもって終結せずともよく、両方の化合物が投与される連続日の数及びこれらの成分化合物のうちの一方のみが投与される連続日の任意の数、又は、示された投薬プロトコルが治療のコース中のある時点で実施されることのみが必要とされる。継続時間は、様々な時間期間になり得る。例えば、化合物A2及び化合物B2は両方とも、指定される期間内で、治療のコース中に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日間投与され得、その場合、継続時間は、それぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日になる。治療のコース中に両方の化合物が、指定される期間内で、30連続日を超えて投与される場合、治療は慢性治療とみなされ、場合に応じた又は患者の状態の変化に応じた神経芽腫、骨肉腫若しくは横紋筋肉腫の状態の再評価等の改変の発生まで継続し、プロトコルへの修正が認められる。様々な治療プロトコルが、本発明の実施形態において予期される。例えば、化合物A2及びB2は、指定される期間内で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間同時投与され、続いて、化合物A2が少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間にわたって単独で投与され得、その場合、継続時間は、少なくとも、化合物A2及び化合物B2の両方ともが投与される連続日の数に、化合物A2単独の投与の連続日の数を足したものになる。他の実施形態では、化合物A2及び化合物B2の両方が、指定される期間内で、特定の時間期間中に数日の連続日にわたって投与され、化合物A2が、この特定の時間期間のうちの残りの日数の間に投与される。幾つかの実施形態では、特定の時間期間は、n2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間であり、指定される時間期間内での化合物A2及び化合物B2の継続的投与の日数は、m1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28又は29であり、化合物A2の投与の日数はnmであり、ここで、nmは少なくとも1である。例えば、化合物A2及び化合物B2は、14日間のうちの特定の時間期間にわたって、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13連続日かけて、指定される時間期間内で投与され得、この間に、化合物A2が、それぞれ残りの13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日間にわたって投与される。この例では、それぞれ、n14、m1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13、nm13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1である。その間において化合物A2と化合物B2の両方が指定される時間期間内に投与されることになる連続日は、この特定の時間期間中の任意の時間に設けることができる。したがって、前述の例において、化合物A2を4連続日かけて単独で投与し、続いて化合物A2と化合物B2の両方を5連続日かけて投与し、続いて5連続日かけて化合物A2を単独で投与して、14日間という特定の時間期間を完了することもあり得る。治療プロトコルは、化合物A2の単独投与と併せて化合物A2及び化合物B2の両方を指定される期間内に投与することに関して記述してきたが、本発明の実施形態はまた、化合物B2の単独投与と併せて化合物A2及び化合物B2の両方が指定される期間内に投与される同様の治療プロトコルも含む。本発明の他の実施形態は、化合物A2の単独投与及び化合物B2の単独投与と併せて、指定される期間内に化合物A2と化合物B2の両方を投与することを含む。例えば、幾つかの実施形態では、化合物A2と化合物B2の両方が、特定の時間期間中に数日の連続日にわたって、指定される期間内に投与され、化合物A2が、この特定の時間期間中の数日の日数の間に単独で投与され、化合物B2が、この特定の時間期間中の残りの日数の間に単独で投与される。幾つかの実施形態では、特定の時間期間は、n3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間であり、指定される時間期間内での化合物A2及び化合物B2の継続的投与の日数は、m1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28であり、特定の時間期間中の化合物A2の投与の日数は、p1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28であり、化合物B2の投与の日数はnmpであり、ここで、nmpは少なくとも1である。例えば、化合物A2及び化合物B2の両方が、14日間のうちの特定の時間期間にわたって、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12連続日かけて、指定される時間期間内に投与され得、この間に、化合物A2が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12日間にわたって投与され、化合物B2が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12日間にわたって投与される。この例では、n14、m1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12、p1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12、nmp1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12である。その間において化合物A2と化合物B2の両方が指定される時間期間内に投与されることになる連続日は、特定の時間期間中の任意の時間に設けることができる。したがって、前述の例において、化合物A2を4連続日かけて単独で投与し、続いて化合物A2と化合物B2の両方を5連続日かけて投与し、続いて化合物B2を単独で5連続日かけて投与して、14日間という特定の時間期間を完了することもあり得る。化合物A2の単独投与及び化合物B2の単独投与は、連続日にして実行しなくてもよい。したがって、前述の例において、化合物A2を2連続日かけて投与し、続いて化合物B2を1日かけて投与し、続いて化合物A2と化合物B2の両方を5連続日かけて投与し、続いて化合物A2を1日かけて投与し、続いて化合物B2を5連続日かけて投与することもあり得る。上記化合物が指定される期間中に投与されない場合、それらは、逐次的に投与される。本明細書で用いられる逐次投与という用語及びその派生語は、化合物A2と化合物B2の一方が1日以上の連続日にわたって投与され、続いて、化合物A2と化合物B2の他方が1日以上の連続日にわたって投与されることを意味する。また、本明細書で企図されているのは、化合物A2と化合物B2の一方と化合物A2と化合物B2の他方の逐次投与の間を利用した休薬日である。本明細書で用いられるとき、休薬日とは、化合物A2と化合物B2の一方の投与後、且つ、化合物A2と化合物B2の他方の逐次投与前の1以上の日数のある期間であり、化合物A2又は化合物B2のいずれも投与されない。休薬日は、様々な数の日数になり得る。幾つかの実施形態では、休薬日は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日間である。幾つかの実施形態では、化合物A2と化合物B2の一方が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日にわたって投与され、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間の任意の休薬日が続き、その後、化合物A2と化合物B2の他方を1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日にわたって投与する。指定される期間での投与及び逐次投与には、反復の投薬が後続してもよく、又は代替の投薬プロトコルが後続してもよく、休薬日は、反復の投薬又は代替の投薬プロトコルに先行することもできると理解されている。本明細書で記述した治療プロトコル及びレジメンは、所与の患者用の治療プロトコルの全体を含み得、又は別法として、該患者用の治療プロトコルの全体の一部のみを含み得ると理解されたい。好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物A2の量は、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295又は300mgの下限から約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795又は800mgの上限までで選択される量になる。本発明の実施形態は、上記に列挙した範囲の任意の数を含むと理解されたい。幾つかの実施形態では、選択された量の化合物A2が、1日に1、2、3、4、5又は6回投与される。好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物B2の量は、約005、010、015、020、025、030、035、040、045、050、055、060、065、070、075、080、085、090、095、10、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195又は20mgの下限から約015、020、025、030、035、040、045、050、055、060、065、070、075、080、085、090、095、10、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、20、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、30、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395又は40mgの上限までで選択される量になる。幾つかの実施形態では、選択された量の化合物B2が、1日に1、2、3、4、5又は6回投与される。本明細書で用いられるとき、化合物A2及び化合物B2に関して指定されるすべての量は、投薬1回当たりの遊離の又は非塩形態の化合物の投与量として示されている。神経芽腫の治療に関する態様では、本発明の方法は、神経芽腫治療の他の治療的方法と一緒に用いることもできる。骨肉腫の治療に関する態様では、本発明の方法は、他の骨肉腫治療の治療的方法と一緒に用いることもできる。横紋筋肉腫の治療に関する態様では、本発明の方法はまた、他の横紋筋肉腫治療の治療的方法と一緒に用いることもできる。療法に用いるため、治療上有効な量の本発明の組合せを未処理の化学物質として投与することもできるが、本組合せは医薬組成物又は組成物として存在するのが好ましい。したがって、本発明は、化合物A2及び又は化合物B2並びに1以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物がさらに提供される。本発明の組合せは、上述した通りである。担体は、製剤の他の成分と適合し、薬学的な配合が可能であり、その受容者に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物A2及び又は化合物B2を一つ以上の薬学的に許容される担体と混合することを含む、医薬製剤の調製のための方法もまた提供される。上記で示したように、利用される医薬組合せのこのような構成要素は、別々の医薬組成物中に存在していてもよく、又は1個の医薬製剤中に一緒に配合されていてもよい。医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位剤形中に存在し得る。当業者には知られているように、用量当たりの活性成分の量は、治療しようとしている状態、投与の経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存する。好ましい単位剤形は、1日分用量若しくは細分用量又は適切なその画分の活性成分を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、製薬分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することもできる。化合物A2及び化合物B2は、任意の適切な経路により投与することができる。適切な経路は、経口、経直腸、経鼻、経局所、経膣及び非経口を含む。好ましい経路は、例えば、組合せの受容者の状態及び処理しようとする神経芽腫、骨肉腫又は横紋筋肉腫の厳密な性質に伴って変動し得ると理解されよう。投与される各作用物質は、同一又は異なる経路により投与することができ、且つ、化合物A2及び化合物B2は、医薬組成物製剤中に一緒に配合することができることもまた認識されよう。幾つかの実施形態では、化合物A2及び化合物B2は、別々の医薬組成物により投与される。他の実施形態では、化合物A2及び化合物B2は、化合物A2と化合物B2の両方を含む固定用量型医薬組成物により投与される。本発明の化合物又は組合せは、カプセル剤、錠剤又は注射用調製物等の好都合な剤形中に取り込まれる。固体状又は液体状の薬学的担体が用いられる。固体状担体は、デンブン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を含む。液体状担体は、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水及び水を含む。同様に、上記担体は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の徐放性物質を単独で含み得、又はワックスと一緒に含み得る。固体状担体の量は広範に変動するが、好適には、用量単位当たり約005mgから約1gまでになり得る。液体状担体が用いられる場合、調製物は、好適には、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌注射液、又は水性若しくは非水性の液体懸濁液の形態になる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態における経口投与に関して、上記活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等のような薬学的に許容される経口用無毒性型不活性担体と組み合わせることができる。粉末剤は、該化合物を適切な微細度になるまで微粉砕して、同様に微粉砕された例えばデンプンやマンニトールのような食用炭水化物等の薬学的担体と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在することもまた可能である。製剤は、上述した諸成分の他にも、当該製剤の種類に配慮する分野において通例の他の作用物質を含み得ると理解すべきであり、例えば、経口投与に適したものは、香料を含み得る。示してきたように、治療上有効な量の本発明の組合せが、ヒトに対して投与される。神経芽腫に関するときの本発明の幾つかの実施形態では、ヒトは、20、19、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1歳未満である。典型的には、投与される本発明の作用物質の治療上有効な量は、例えば、対象の年齢及び体重、治療を必要としている厳密な状態、状態の重大度、製剤の性質、及び投与の経路を含む幾つかの因子に依存することになる。最終的には、治療上有効な量は、主治医の裁量となる。本発明は、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せを提供する。本発明はまた、神経芽腫の治療に用いるための、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せも提供する。本発明はまた、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せを含む医薬組成物も提供する。本発明はまた、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せキットも提供する。本発明はまた、神経芽腫の治療のための医薬の製造における、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せの使用も提供する。本発明はまた、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、神経芽腫を治療する方法も提供する。本発明はまた、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む、骨肉腫の治療に用いるための組合せも提供する。本発明はまた、骨肉腫の治療のための医薬の製造における、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せの使用も提供する。本発明はまた、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、骨肉腫を治療する方法も提供する。本発明はまた、横紋筋肉腫の治療に用いるための、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せも提供する。本発明はまた、横紋筋肉腫の治療のための医薬の製造における、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せの使用も提供する。本発明はまた、54メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、横紋筋肉腫を治療する方法も提供する。下記の例は、例示を意図したものに過ぎず、本発明の範囲にいかなる限定も加える意図はない。神経芽腫材料及び方法薬物及び試薬塩酸トポテカン、10メチル4エチル49ジヒドロキシ1Hピラノ3467インドリジノ12bキノリン314ジオン一塩酸塩及びパゾパニブ一塩酸塩、メチルアミノ2ピリミジニルアミノ2メチルベンゾールスルホンアミドは、GlaxoSmithklineから入手可能である。トポテカンd6は、TorontoResearchChemicalsから購入した。細胞株SKNBE及びSHSY5YをAmericanTypeCultureCollectionから得、SKNBEのBEcサブクローンをDrMichelleHaberから得、ヒト臍帯静脈内皮細胞をDrHermanYegerから得、癌源細胞株NB12及びNB88をDrDavidKaplanから得た。TICのNB12及びNB88を、神経芽腫再発のリスクが高い患者の骨髄転移から単離した。神経芽腫細胞株SKNBE及びSHSY5Yを、加湿済み雰囲気下、37°C、5CO2において、10ウシ胎児血清及び1抗生物質混合物を含有するαMEM中で増殖させた。NB12及びNB88を先述したように培養した。invitro細胞毒性50000個の細胞を48ウェルプレート中に蒔種して48hかけてインキュベートし、その後、それらをトポテカン及び又はパゾパニブで72hかけて処理した。細胞生存性をアラマーブルーアッセイによって測定した。アラマーブルー。蛍光検出を、540nmの励起波長及び590nmの発光波長においてSPECTRAmaxgeminiSpectrophotometerを用いて実施した。腫瘍異種移植モデル1×106個のSKNBE細胞又は30000個のNB12細胞を、非肥満糖尿病マウス重篤複合免疫不全マウスのそれぞれの鼠径部脂肪体中に皮下移植した。腫瘍が直径05cmに到達したとき、これらの動物を四つの群に無作為化して、強制経口投与により毎日処置した。これらの動物は、対照群、LDMトポテカン群即ちTP、パゾパニブ群即ちPZ、及び組合せ群即ちTPPZのように群化した。エンドポイントの基準は、腫瘍サイズが直径20cmを超えること又は動物が罹患の徴候を示すこととしていた。腫瘍サイズを、エンドポイント又は屠殺まで日常的に計測した。長径及び短径をカリパスで測定した。腫瘍体積は、V05×D×d2として計算した。エンドポイントに到達したとき、これらの動物を頸椎脱臼により屠殺した。腫瘍を切除して、10ホルマリン溶液中に固定した。転移モデル1×106個のBEc細胞をNODマウスSCIDマウスの側尾静脈に注射して、実験的転移を発生させた。14日間後、マウスを四つの群に無作為化して、鼠径部異種移植モデルと同じ方法で処置した。処置を死亡又はエンドポイントまで継続した。免疫組織化学的検査及び組織病理検査ホルマリン固定した組織をパラフィン包埋して、切片を7umで切り分けた。これらのパラフィン包埋切片をキシレン及びエタノールにより脱パラフィンし、リン酸緩衝生理食塩水中で再水和させ、4°Cにおいて一次抗体によってインキュベートした。一次抗体は、抗HIF1α、HIF2α、Oct4、ヴォンヴィレブランド因子だった。一次抗体処置の後、すべてのスライドをPBSで3回洗浄し、広域スペクトルポリホースラディッシュペルオキシダーゼ標識二次抗体を用いて1hかけて室温でインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、スライドをジアミノベンジジンで染色し、ヘマトキシリンで対比染色した。血管密度の高い六つの範囲の顕微鏡画像を、vWF染色スライドではデジタル方式でキャプチャし、一方で、HIF1α、HIF2α及びOct4染色スライドでは、ランダムに選択した六つの領域の画像をキャプチャした。染色済み領域の画素値を、ImageJソフトウェアを用いて定量化した。腫瘍血管新生を、vWFに関して陽性の領域の画素数として定量化した。上記転移モデルでは、動物の器官を該動物の死亡屠殺後に取り除き、10ホルマリン中に固定してパラフィン包埋した。これらのパラフィン包埋切片を次いでヘマトキシリン及びエオシンで染色し、顕微鏡で検査した。循環内皮前駆細胞及び循環内皮細胞の分析約160μlのマウス血液を、SKNBE異種移植モデル及びBEc転移モデルの動物から伏在静脈穿孔によりK2EDTA管中に集めた。血液は、分析まで4°Cで即座に保管しておいた。CEPCECを先述した採血から48hr以内に、フローサイトメトリーによって計測した。CEPは、CD45、VEGFR2、CD117及びCD13として規定し、一方で、CECは、CD45、VEGFR2、CD117及びCD13として規定した。CEPの絶対数は、CEPenumerationgates中に収集された事象の百分率に総白血球数を乗算したものとして計算した。トポテカン及びパゾパニブの薬物動態非担腫瘍動物を四つの群に無作為化した対照、PZ、TP及びTPPZ。薬物の用量は、上述した鼠径部異種移植片及び転移モデルと同じだった。単回の薬物投与の後、伏静脈血液試料を、実験動物事業プロトコルにより、ヘパリン処置済み微量遠心分離管中に30min、1h、2h、4h、8h、12h、18h及び24hで集めた。血漿を採血後に遠心分離によって即座に単離した。トポテカンのアッセイでは、10μlの血漿を20μlのメタノールで即座に沈殿させて遠心分離した。血漿の上清及び残部を分析まで80μCで保管しておいた。パゾパニブのアッセイ5μlの血漿を40μlのメタノールで沈殿させて遠心分離した。30μlの上清を、PhenomenoxC18カラム、UV検出器から構成されるHPLCシステム中に注入した。移動相は、流速10mlminの10mMリン酸カリウムとメタノールとの5050混合物だった。校正標準は、5、10、50、100及び200μgmlだった。トポテカンのアッセイ分析の前に、予め調製した20μlのメタノール抽出物を、50μlの内部標準液と混合した。この混合物を次いで遠心分離して、上清をオートサンプラーバイアルに移した。LCMSシステムは、HPLC、カラム及び質量分析計から構成されていた。分析物は、勾配流によって溶出した。移動相Aは、水アセトニトリルであり、移動相Bは、10mM酢酸アンモニウムだった。移動相の比は、流速05mlminにおいて、02minでは5A、46minでは20A、810minでは5Aだった。これらの試料を多重反応監視モードにおいて、陽イオンエレクトロスプレーイオン化法によって分析した。下記の質量遷移を監視した4222から377mz、4282から377mz。校正標準範囲は、05ngmlから10ngmlまでだった。統計的分析免疫組織化学的検査のためのinvitro用量反応、invivo腫瘍増殖曲線、及び画素数は、平均±SDとして存在する。統計的有意性は研究者のT試験により評価し、P≦005は有意であるとみなした。結果薬物誘発性invitro細胞毒性パゾパニブは、5000ngmlの高濃度においてさえ、樹立神経芽腫細胞株SKNBE又はSHSY5Yの生存性に影響しなかった。トポテカンとパゾパニブは両方ともが、用量に依存したHUVEC細胞の生存性の低下を起こし、それぞれIC50が487ngml及び398ngmlだった。トポテカンは、用量に依存した神経芽腫細胞株及び患者由来TICの生存性の低下を実証した。SHSY5Y細胞は、トポテカンに対してBEc細胞及びSKNBE細胞より鋭敏だった。TICの中でも、NB88は、トポテカンに対してNB12よりかなり鋭敏だった。5000ngmlのパゾパニブを添加すると、SKNBE細胞の場合にのみIC50の顕著な低下が起こった。神経芽腫異種移植片の増殖に対するパゾパニブと組み合わせたメトロノームTPの影響SKNBE細胞を移植した動物の群では、触知できる腫瘍が細胞移植の約二週間後に現れ始め、更に1週間かけて直径05cmに到達し、その後、処置を開始した。処置の影響を、腫瘍の退縮の測定及び生存時間により評価した。薬物を56日間の期間にわたって毎日投与し、TPPZ群に属する動物を103日目からは更に再処置して、薬物耐性の逆転に対する処置再開の影響を評価した。再処置を125日目まで継続し、その後、マウスを屠殺した。SKNBE異種移植モデルでは、3種すべての治療レジメンが腫瘍増殖を遅延させ、対照用未処置群と比較してマウス生存を顕著に増進した。TP及びPZ群の間には腫瘍増殖速度の顕著な差異が観察されなかった。TPPZ組合せは、TP処置のみと比較して生存時間を顕著に増進した。このモデルでは、対照と比較して、TP、PZが生存を顕著に増進した。TPPZ処理済み群の生存は、対照及び単一作用物質の群の両方と比較しても顕著に高かった。腫瘍が再増殖したときには、再処置により最大125日間までの一時的な腫瘍増殖の遅延をもたらしてから、動物を屠殺した。TICsNB12異種移植モデルにおいて腫瘍増殖速度を低下させるTP又はTPPZの効能NB12異種移植モデルでは、触知できる腫瘍が移植の三週間後に現れ始めた。対照群とPZ群の間には顕著な差異が観察されなかった。しかしながら、腫瘍増殖は、TP及びTPPZ処置群では、対照群及びPZ群と比較して顕著に低下し、生存が顕著に増進した。TP群及びTPPZ群の動物を83日間まで処置し、その後、それらを屠殺した。TPPZがBEc転移性腫瘍モデルにおけるTPと比較して二倍の生存の増進を起こすBEc細胞は、遊走及び転移する可能性が高いNMyc分化型Iタイプ悪性細胞である。生存時間をパラメータとして用いて、本発明者らが使用したBEc転移モデルにおける処置の効能を評価した。BEc転移モデルでは、3種すべての処置群が、対照群より寿命が顕著に長かった。TP処置した群の生存期間は、PZ処置した群より長かった。TPPZ群は、両方の単一作用物質と比較して生存期間が顕著に長かった。TPPZ群の動物の平均生存期間は、TP処置群と比較して約二倍だった。器官の組織診により、死亡又はエンドポイントの時点において、対照群、PZ群及びTP群に属する動物は、巨視的に検出できる腫瘍を肝臓及び腎臓中に有していたことが明らかとなった。しかしながら、TPPZに属する動物の肝臓には、微視的な腫瘍さえ存在していなかった。四種すべての群の動物に、副腎及び骨髄中に腫瘍が存在していた形跡があった。3種すべての治療レジメンがSKNBE異種移植片中の微小血管密度の顕著な低下を起こす血管密度が高い六つの範囲の画素数の比較は、すべての処置群が対照群と比較して腫瘍微小血管密度を顕著に低下させることを示した。しかしながら、3種の処置群の間には微小血管密度の差異が観察されなかった。TPPZがNB12異種移植片中のHIF1α及びOct4のレベルを低下させる免疫組織化学的検査により計測されたHIF1α及びHIF2αの発現は、SKNBE異種移植モデルにおけるいずれのレジメンにも影響されなかった。しかしながら、NB12異種移植モデルでは、PZはHIF1αの増大を起こしたが、TPPZはこの変化を抑制した。TPPZはまた、対照と比較してOct4のレベルをも低下させたが、どちらかの薬物の単一作用物質の介入も影響を与えない。いずれのレジメンも、HIF2αの発現レベルを顕著には低下させなかった。CECCEPレベルに対する処置の影響CEPは、骨髄に由来し且つ脂肪組織にも由来すると考えられている。VEGFは、腫瘍新生血管系におけるCEPの漸加を促進し、その結果として内皮の裏打ちに寄与する。したがって、VEGFシグナル伝達経路の遮断は、血液中のCEPレベルを低下させ、その結果として血管新生を阻害すると予想される。ここで、1週間の処置後では、CEPの平均値が3種すべての処置群において対照と比較して低下し、SKNBE異種移植モデルのPZ処置した群では統計的に顕著な差異があった。BEc転移モデルでは、TPPZも、1週間の処置後に生存CECレベルの顕著な低下を同様に示した。対照群のいずれの動物も、転移モデルにおいて4週間後には生存しておらず、したがって、処置群と対照群の比較は行うことができなかった。上記転移モデルでは、TPPZによる4週間の処置は、PZのみによる処置と比較して、生存CEC及び全CEPのレベルを顕著に低下させた。PKはTPPZ群におけるトポテカンとパゾパニブの間の薬物相互作用を明らかとしなかったトポテカン及びパゾパニブのPKを実施して、TPPZ群におけるトポテカンとパゾパニブの間のあらゆる薬物動態学的相互作用を検出した。パゾパニブのピーク血漿濃度には、PZ群とTPPZ群の両方において2hで到達した。Cmaxは、PZ群及びTPPZ群ではそれぞれ13350ngml及び12243ngmlだったが、トラフ濃度は、それぞれ946ngml及び1456ngmlだった。TP群及びTPPZ群におけるトポテカンのピーク血漿濃度は、それぞれ1975ngml及び3305ngmlだったが、トラフ濃度は077ngml及び279ngmlだった。両方の薬物において、単一作用物質で処置した動物と組合せで処置した動物の任意の時点での血漿濃度間には顕著な差異が観察されなかった。顕著な動物間薬物濃度の可変性が検出されており、より大規模な群研究が、薬物と薬物の相互作用及びトラフ濃度の変化を検出するのに必要になり得る。パゾパニブの効果に関して予め報告されていた最適血漿濃度を、PZ群とTPPZ群の両方で少なくとも18hまで維持した。骨肉腫及び横紋筋肉腫骨肉腫細胞株及び横紋筋肉腫細胞株に対するトポテカンのinvitro用量反応材料上記細胞を、10ウシ胎児血清と、10000IUのペニシリン及び10000μgmlのストレプトマイシンを含有する1抗生物質混合物とを含んだaMEM中において、37°C、5CO2下で培養した。005トリプシン及び053mMEDTAを含有するトリプシンEDTAもまた、MulticellWisentIncStBrunoQuebecCanadaから購入した。塩酸トポテカン及び塩酸パゾパニブをGlaxoSmithKlineから得た。手順合計20000個の細胞を48ウェルプレートの各ウェルに入れて、37°C、5CO2下でインキュベートした。48h後、これらの細胞を様々な濃度の薬物によって処置した。処置から72h後、細胞生存性をアラマーブルーアッセイによって測定した。結果トポテカンは、用量に依存したKHOS、Rh30及びRD細胞株の生存性の低下を実証したが、Rh4では1000ngmlの濃度に至るまでは実証されなかった。パゾパニブは、これらの濃度のいずれにおいても細胞毒性を示さなかった。27日間の処置後の骨肉腫横紋筋肉腫マウス異種移植モデルにおけるパルストポテカン、LDMトポテカン、及びLDMトポテカンとパゾパニブの組合せのinvivo効能手順1×106個のKHOS細胞を、各NODSCIDマウスの皮下脂肪体中に移植した。腫瘍が直径05cmに到達したときに処置を開始した。これらの動物を、4種の群に無作為化した対照、パルストポテカン、LDMトポテカン、及び組合せ。毎日の経口処置の継続期間は、骨肉腫に関しては27日間とし、その後、すべての動物を屠殺した。結果3種すべての治療レジメンが腫瘍増殖速度を遅延させた。パルストポテカンとLDMトポテカンの腫瘍重量間には顕著な差異が観察されなかった。組合せは、パルストポテカンとLDMトポテカンの両方に比べて、腫瘍重量を顕著に低下させた。21日間の処置後のKHOS骨肉腫モデルにおいて生存している循環内皮細胞及び循環内皮前駆細胞の測定手順約160μlの血液を、伏在静脈穿孔術によって処置の21日目に、ヘパリン処置済み微小管中に試料採取した。これらの血液試料を分析まで4°Cで保管した。CECCEP測定をフローサイトメトリーによって採血から48h以内に行った。結果3種すべてのレジメンが、生存CEC及びCEPのレベルを顕著に低下させた。LDMTPの生存CEP及び白血球レベルは、パルスTPより顕著に低かった。TPPZは、パルスTPと比較して、生存CEP、CEC及びWBCの顕著な低下を起こした。しかしながら、TPPZによるCEC及びCEPの減少は、LDMTPと比較して顕著ではなかった。結果は、図25AC及び表1に示している。28日間の処置後のKHOS骨肉腫腫瘍異種移植片のヴォンヴィレブランド因子染色術による微小血管密度の測定手順ホルマリン固定した組織をパラフィン包埋して、切片を7umで切り分けた。これらのパラフィン包埋切片をキシレン及びエタノールにより脱パラフィンし、リン酸緩衝生理食塩水中で再水和させ、4°Cにおいて一次抗体によって一晩インキュベートした。一次抗体は、ヴォンヴィレブランド因子だった。一次抗体処置の後、これらのスライドをPBSで3回洗浄し、広域スペクトルポリホースラディッシュペルオキシダーゼ標識二次抗体を用いて1hかけて室温でインキュベートした。PBSで3回洗浄した後、スライドをジアミノベンジジンで染色し、ヘマトキシリンで対比染色した。血管密度の高い六つの範囲の顕微鏡画像をデジタル方式でキャプチャした。染色済み領域の画素値を、ImageJソフトウェアを用いて定量化した。腫瘍血管新生を、ヴォンヴィレブランド因子に関して陽性の領域の画素数として定量化した。結果骨肉腫モデルにおける3種すべての群の微小血管密度は、対照より顕著に低かった。三つの処置群の微小血管密度間には顕著な差異が観察されなかった。RH30横紋筋肉腫マウス異種移植モデルにおけるパゾパニブ、LDMトポテカン、及びLDMトポテカンとパゾパニブとの組合せのinvivo効能手順1×106個のRh30細胞を、各NODSCIDマウスの皮下脂肪体中に移植した。腫瘍が直径05cmに到達したときに処置を開始した。これらの動物を、対照、パゾパニブ即ちPZ、LDMトポテカン即ちTP、及び組合せ即ちTPPZのように無作為化した。毎日の経口処置の継続期間は56日間又はエンドポイントまでとした。56日間の処置後に生存していたマウスは、観察下に保たれる。パゾパニブ及びトポテカンの断続的投与によって処置した五番目の群をこの研究に加えた。この群では、パゾパニブを投与した次の日にトポテカンを投与した。薬物の断続的投与に関する仮説は、断続的なパゾパニブの投与により、血管系を崩壊させることなく血管正常化が維持されるというものである。次の日にトポテカンの投与上限の半分にして投与されるトポテカンは、より良好に腫瘍中に浸透できる。その結果、腫瘍細胞に対する細胞毒性は、毎日の併用投与と比較して増進されることになる。結果四種すべての治療レジメンが腫瘍増殖速度を遅延させた。しかしながら、骨肉腫モデルとは異なり、LDMトポテカンは、PZ、TPPZ、及びトポテカンとパゾパニブの断続的投与より効果が少ない。ここまでで、PZと断続的投与の間に顕著な差異は観察されなかったが、TPPZは、腫瘍増殖の抑制及び生存の観点からこれらの両方より顕著に大きな効能を有する。好ましい本発明の実施形態を上記で説明してきたが、本発明は、本明細書で開示している厳密な指示には限定されず、下記の特許請求の範囲に含まれるすべての修正形態が留保されていることを理解されたい。