"aArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドの薬剤学的有効量と、b薬剤学的に許容される担体と、を含むことを特徴とする血栓溶解用組成物。前記ペプチドは、配列番号1~11からなる群から選択されるいずれかの配列で表されるアミノ酸配列を含むペプチドである請求項1に記載の血栓溶解用組成物。前記ペプチドは、ディスインテグリン活性を有する請求項1に記載の血栓溶解用組成物。前記ディスインテグリンは、サキサチリン、ロドストミン、アルボラブリン、アプラギン、バシリシン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、バルボリンbarbourin、セレベリン、セラスチン、クロタトロキシン、ズリシン、エキスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、フラボスタチン、ハリシン、ジャララシン、ジャラスタチン、ジャラリン、ラチェシン、ルトシン、モロシン、サルモシン、テルゲミニン、トリグラミン、トリメスタチン、トリムクリン、トリムターゼ、ウスリスタチン及びビリジンからなる群から選択される請求項3に記載の血栓溶解用組成物。前記ディスインテグリンは、サキサチリンである請求項4に記載の血栓溶解用組成物。前記サキサチリンは、配列番号12のアミノ酸配列を含む請求項5に記載の血栓溶解用組成物。前記ペプチドは、血栓内に存在するインテグリンに結合して血栓を分解する請求項1に記載の血栓溶解用組成物。前記ペプチドは、血栓を形成する血小板表面のGP糖タンパク質IIb-IIIaに結合して血栓を分解する請求項1に記載の血栓溶解用組成物。前記血栓溶解用組成物は、プラスミノゲン活性化因子を含まない請求項1に記載の血栓溶解用組成物。前記血栓溶解用組成物の血栓溶解有効成分は、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドからなる請求項1に記載の血栓溶解用組成物。請求項1から10のいずれかに記載の血栓溶解用組成物を含むことを特徴とする血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物。前記血管の狭窄又は閉塞性疾患は、脳卒中、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、裂孔性脳梗塞、急性冠動脈症候群、狭心症、大動脈狭窄症、心筋梗塞症、偏頭痛、脚ブロック、脳虚血、急性虚血性心血管疾患、血栓性静脈炎、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢血管疾患、血管性頭痛、アテローム性動脈硬化症、血管痙攣、再狭窄症、バルーン血管形成術後の再狭窄症、及び血管炎による血管閉塞症からなる群から選択される請求項11に記載の治療用医薬組成物。前記治療用医薬組成物は、血管内への直接注入により投与される請求項12に記載の治療用医薬組成物。前記治療用医薬組成物は、血栓により血管が閉塞された患者に投与される請求項12に記載の治療用医薬組成物。前記治療用医薬組成物は、プラスミノゲン活性化因子を含まない請求項12に記載の治療用医薬組成物。配列番号3~11からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなる、血栓溶解活性を有することを特徴とするペプチド。Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを血管に投与する工程を含むことを特徴とする血栓溶解方法。前記ペプチドは、配列番号1~11からなる群から選択されるいずれかの配列で表されるアミノ酸配列を含むペプチドである請求項17に記載の血栓溶解方法。前記ペプチドは、ディスインテグリン活性を有する請求項17に記載の血栓溶解方法。前記ディスインテグリンは、サキサチリン、ロドストミン、アルボラブリン、アプラギン、バシリシン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、バルボリンbarbourin、セレベリン、セラスチン、クロタトロキシン、ズリシン、エキスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、フラボスタチン、ハリシン、ジャララシン、ジャラスタチン、ジャラリン、ラチェシン、ルトシン、モロシン、サルモシン、テルゲミニン、トリグラミン、トリメスタチン、トリムクリン、トリムターゼ、ウスリスタチン及びビリジンからなる群から選択される請求項19に記載の血栓溶解方法。前記ディスインテグリンは、サキサチリンである請求項20に記載の血栓溶解方法。前記サキサチリンは、配列番号12のアミノ酸配列を含む請求項21に記載の血栓溶解方法。前記ペプチドは、血栓内に存在するインテグリンに結合して血栓を分解する請求項17に記載の血栓溶解方法。前記ペプチドは、血栓を形成する血小板表面のGP糖タンパク質IIb-IIIaに結合して血栓を分解する請求項17に記載の血栓溶解方法。前記方法は、血栓により血管が閉塞された患者に適用される請求項17に記載の血栓溶解方法。Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを血管に投与する工程を含むことを特徴とする血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記ペプチドは、配列番号1~11からなる群から選択されるいずれかの配列で表されるアミノ酸配列を含むペプチドである請求項26に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記ペプチドは、ディスインテグリン活性を有する請求項26に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記ディスインテグリンは、サキサチリン、ロドストミン、アルボラブリン、アプラギン、バシリシン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、バルボリンbarbourin、セレベリン、セラスチン、クロタトロキシン、ズリシン、エキスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、フラボスタチン、ハリシン、ジャララシン、ジャラスタチン、ジャラリン、ラチェシン、ルトシン、モロシン、サルモシン、テルゲミニン、トリグラミン、トリメスタチン、トリムクリン、トリムターゼ、ウスリスタチン及びビリジンからなる群から選択される請求項28に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記ディスインテグリンは、サキサチリンである請求項29に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記サキサチリンは、配列番号12のアミノ酸配列を含む請求項30に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記ペプチドは、血栓内に存在するインテグリンに結合して血栓を分解する請求項26に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。前記ペプチドは、血栓を形成する血小板表面のGP糖タンパク質IIb-IIIaに結合して血栓を分解する請求項26に記載の血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法。本発明者らは、既に生成された血栓を溶解し、閉塞された或いは狭くなった血管による疾病を治療することができる血栓溶解剤を開発するために鋭意研究し、その結果、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドが、血管内に既に生成された血栓を効果的に溶解する活性を有することを確認することにより、本発明を完成した。したがって、本発明の目的は、血栓溶解用組成物を提供することにある。本発明の他の目的は、前記血栓溶解用組成物を含む血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物を提供することにある。本発明の他の目的及び利点は、発明の詳細な説明及び請求の範囲及び図面により、更に明確にされる。本発明の一様態によると、本発明は、aArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドの薬剤学的有効量と、b薬剤学的に許容される担体とを含む血栓溶解用組成物を提供する。トリペプチド配列であるArg-Gly-AspRGDは、ディスインテグリンの認識部位でありHong,Kohetal.,2002;及びHong,Sohnetal.,2002、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを含む代表的な例がディスインテグリンである。ディスインテグリンが血小板の凝集を抑制して血栓の形成を妨害することは、既に知られていた。しかし、生体内で既に凝集して形成された血栓に溶解効果があることについては全く知られていなかった。本発明者は、ディスインテグリンのようなArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドが、血管内に既に形成された血栓を効果的に溶解する活性を有することを確認することにより、本発明を完成した。本明細書において用語‘Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチド’は、血栓内に存在するインテグリンに結合して血栓を溶解することのできるアミノ酸ベースの分子を包括する概念であって、ペプチドの長さ、修飾の有無、電気的特性などを問わず、インテグリン認識部位であるArg-Gly-Aspモチーフを含むものであれば制限なく使用できる。本発明の血栓溶解用組成物の有効成分として使用される、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、血栓内に存在するインテグリン、好ましくは、血栓を形成する血小板表面のGP糖タンパク質IIb-IIIaに、競合結合の原理で結合し、血小板などをフィブリノゲンなどの構成成分から離す原理で血栓を効率的に分解する。一実施形態において、本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、配列番号1~11からなる群から選択されるいずれかの配列で表されるアミノ酸配列を含むペプチドである。他の実施形態において、本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、配列番号1~11からなる群から選択されるいずれかの配列で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである。また他の実施形態において、本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、ディスインテグリンであり、例えば、サキサチリン、ロドストミン、アルボラブリン、アプラギン、バシリシン、バトロキソスタチン、ビチスタチン、バルボリンbarbourin、セレベリン、セラスチン、クロタトロキシン、ズリシン、エキスタチン、エレガンチン、エリスチコフィン、フラボリジン、フラボスタチン、ハリシン、ジャララシン、ジャラスタチン、ジャラリン、ラチェシン、ルトシン、モロシン、サルモシン、テルゲミニン、トリグラミン、トリメスタチン、トリムクリン、トリムターゼ、ウスリスタチン及びビリジンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のまた他の実施形態において、前記Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、サキサチリンであり、好ましくは、配列番号12のアミノ酸配列からなるサキサチリンである。その他にも血栓溶解活性を有する本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドには、好ましくは、配列番号1で表されるオリゴペプチドGRGDSP及びその環形であるcyclicGRGDSP、そしてジスルフィド結合が形成されている配列番号2から11からなる群から選択されるいずれかの配列で表されるオリゴペプチドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の血栓溶解有効成分であるArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、プラスミノゲン活性化因子のような既知の血栓溶解剤と共に使用することもできるが、既知の他の血栓溶解剤無しに単独で使用して、既に形成された血栓を非常に効果的に溶解してもよく、再閉塞や出血などの副作用もほとんど発生させない。一実施形態において、本発明の血栓溶解用組成物は、プラスミノゲン活性化因子Plasminogenactivatorを含まないことを特徴とする。他の実施形態において、本発明の血栓溶解用組成物の血栓溶解有効成分は、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドからなることを特徴とする。本発明の血栓溶解用組成物は、前記有効成分として使用されるArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドの他にも、薬剤学的に許容される担体を更に含むことができる。本発明の血栓溶解用組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常的に利用されるものであって、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。本発明の医薬組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などを更に含んでもよいが、これらに限定されるものではない。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences19thed.,1995に詳細に記載されている。本発明の他の様態によると、本発明は、前記血栓溶解用組成物を含む血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物を提供する。本発明の血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物は、上記詳述した血栓溶解用組成物を利用して血栓を溶解し、治療可能な対象疾病を治療する医薬組成物であるため、前記血栓溶解用組成物との関係で共通する内容は、本明細書の過度なる複雑性を避けるためにその記載を省く。本発明の医薬組成物は、既に生成されて凝集した血栓を効果的に溶解し、前記多様な血管狭窄又は閉塞性疾患を治療することにその特徴がある。即ち、本発明の医薬組成物は、単に血栓生成を予防して血管狭窄又は閉塞性疾患を治療するものではなく、既に生成された血栓を溶かして血管を効果的に通す原理で血管狭窄又は閉塞性疾患を治療する。本明細書の用語‘閉塞occlusion’は、血管が完全に詰まったか、或いは部分的に詰まって血管が狭くなっている状態を包括する用語である。本発明で言及された閉塞の程度は、測定された血流量に基づいて判断できる。即ち、閉塞の程度は、部分的閉塞partialocclusion又は完全閉塞completeocclusionに分類され、部分的閉塞は、正常血流量baselinebloodflowの50~60水準に減少された場合を意味し、完全閉塞は、90~100水準に減少された場合を意味する参考:図2。本発明の医薬組成物は、有効成分として含有する前記血栓溶解用組成物の他にも、薬剤学的に許容される担体を更に含むことができ、この際使用できる担体は、上記詳細に説明した通りである。本発明の医薬組成物は、静脈内注入、動脈内注入、局所注入、脳室内注入、脊髄腔注入、皮下注入、腹腔注入、経皮投与などで投与することができ、好ましくは、血管内への直接注入により投与できる。血管内への直接注入とは、動脈、静脈、毛細血管を含む血管、例えば、大動脈、頸動脈、鎖骨下動脈、腹腔動脈、腸間膜動脈、腎動脈、細動脈、毛細血管、小静脈を含む血管内に投与することを意味し、血栓が生じた血管部位によって適宜その投与方法を選択することができる。本発明の医薬組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因により様々であって、通常の熟練した医者は、所望の治療又は予防に効果的な投与量を容易に決定及び処方することができる。本発明の一実施形態によると、本発明の医薬組成物の1日投与量は、0.001mg/kg~1,000mg/kgである。本発明の医薬組成物は、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬剤学的に許容される担体及び/又は賦形剤を利用して製剤化することにより、単位用量形態に製造するか、又は多用量容器内に入れて製造できる。ここで剤形は、油性又は水性媒質中の溶液、懸濁液又は乳化液形態であるか、粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤形態であってもよく、分散剤又は安定化剤を更に含むことができる。Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを血栓溶解有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、プラスミノゲン活性化因子のような既知の血栓溶解剤と共に使用することもできるが、既知の他の血栓溶解剤無しに単独で使用して既に形成された血栓を非常に効果的に溶解してもよく、再閉塞や出血などの副作用もほとんど発生させない。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、プラスミノゲン活性化因子Plasminogenactivatorを含まないことを特徴とする。他の実施形態において、本発明の医薬組成物の血栓溶解有効成分は、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドからなることを特徴とする。本発明の医薬組成物により治療できる疾患は、多様な血管狭窄又は閉塞性疾患を含み、例えば、脳血管疾患cerebrovasculardisease,CVD、心血管疾患cardiovasculardisease、動脈硬化性血管疾患arteriovasculardisease、冠状動脈疾患coronaryarterydisease,CAD、末梢血管疾患peripheralarterydisease,PADなどが挙げられ、好ましくは、脳卒中、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、裂孔性脳梗塞、急性冠動脈症候群、狭心症、大動脈狭窄症、心筋梗塞症、偏頭痛、脚ブロック、脳虚血、急性虚血性心血管疾患、血栓性静脈炎、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、末梢血管疾患、血管性頭痛、アテローム性動脈硬化症、血管痙攣、再狭窄症、バルーン血管形成術後の再狭窄症、及び血管炎による血管閉塞症であり、最も好ましくは、脳卒中、脳梗塞、脳血栓症、脳塞栓症、心筋梗塞症である。本明細書の用語‘脳血管疾患cerebrovasculardisease,CVD’は、酸素に富む血液を顔面及び脳に供給する血管で起こる動脈硬化性血管疾患である。一般に、CAD及び/又はPAD末梢血管疾患と共に発生する合併性疾患comorbiddiseaseだけではなく、虚血性疾患又は血流量の不足を引き起こす疾患も含む。例えば、CVDは、虚血性脳血管疾患、急性脳梗塞、脳卒中、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、静脈瘤、軽症認知障害mildcognitiveimpairment,MCI又は一過性虚血発作transientischemicattacks,TIAを含むが、これらに限定されるものではない。本明細書の用語‘心血管疾患cardiovasculardisease’又は‘動脈硬化性血管疾患arterioscleroticvasculardisease’は、心臓、心臓弁膜、血液及び身体の血管構造vasculatureに影響を及ぼす多くの状態を分類する場合に利用される一般的な用語であって、心臓又は血管に影響を及ぼす疾病を含む。好ましくは、代謝症候群、症候群X、アテローム性動脈硬化症、血栓症、アテローム性血栓症、冠動脈疾患、安定及び不安定狭心症、脳卒中、大動脈狭窄症又は大動脈瘤のような大動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患又は急性虚血性動脈硬化性イベントを含むが、これらに限定されるものではない。一般に、本明細書の用語‘動脈硬化性血管疾患arterioscleroticvasculardisease’は、非虚血性疾患よりは虚血性疾患又は虚血誘発性proischemic疾患を意味する。本明細書の用語‘冠動脈疾患coronaryarterydisease,CAD’は、心筋に血液を供給する動脈冠動脈が粥状硬化atherosclerotic、カルシウム沈殿による硬化及び/又は狭窄により発生される動脈硬化性血管疾患を意味する。CADは、心筋への血流量減少を招き、これによって心筋に十分な量の酸素を供給されず、究極的に壊死necrosisを引き起こす。CADは、急性冠動脈症候群、心筋梗塞心臓麻痺、狭心症安定及び不安定又は心臓に血液を供給する血管で発生するアテローム性動脈硬化症及びアテローム性血栓症を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書の用語‘末梢血管疾患peripheralarterydisease,PAD’は、心臓及び脳以外の個所で発生するアテローム性動脈硬化症及びアテローム性血栓症のような疾患であって、一般にCADと共に発生する合併性疾患を含む。本発明の医薬組成物は、単に血栓生成を予防する原理で前記疾病を予防又は治療するものではなく、既に生成された血栓を溶かし、血管を効果的に開通する原理で前記血管狭窄又は閉塞性疾患を治療することにその特徴がある。例えば、脳梗塞の場合、血栓生成を予防する医薬組成物例えば、アスピリンは、既によく知られている。しかし、一度血栓が生成されて脳血管を閉塞し、脳梗塞が発病した以上、これを効果的に治療できる医薬組成物はほとんとない実情であった。組み換えプラスミノゲン活性化因子rt-PAの静脈内投与による治療法は、脳梗塞の発病後3時間内に施せる現在唯一承認された脳梗塞治療法である。しかし、プラスミノゲン活性化因子を利用した治療法の場合、上記のような時間的制限があるだけではなく、半分以上の患者が、血栓溶解治療後成功裏な血流再開に失敗する。そのような現状において、既に生成された血栓を効果的に溶解できる本発明の医薬組成物は、一度発病した血管狭窄又は閉塞性疾患の治療において非常に現実的で画期的なアプローチであると言える。それだけではなく、本発明の血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物は、微細血管の閉塞も効果的に治療し、また再狭窄も起こさない点でその価値が大きいと言える。本発明の他の様態によると、本発明は、配列番号3~11からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列からなる、血栓溶解活性を有するペプチドを提供する。本発明のまた他の様態によると、本発明は、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを血管に投与する工程を含む血栓溶解方法を提供する。本発明のまた他の様態によると、本発明は、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを血管に投与する工程を含む血管の狭窄又は閉塞性疾患の治療方法を提供する。本発明の血栓溶解方法及び血管狭窄又は閉塞性疾患の治療方法は、上記詳述したペプチドを利用して血栓を溶解する方法であるため、前記共通する内容は、本明細書の過度なる複雑性を避けるためにその記載を省く。本発明のペプチドは、サキサチリンのアミノ酸配列配列番号12に基づいたサキサチリン誘導体即ち、欠失変異体であり、サキサチリンの活性、即ち、形成された血栓に対する溶解能をより効率的に奏する配列を予測することにより最適化されたアミノ酸配列を用いて製造される。本発明で提供されるサキサチリン誘導体は、全長のサキサチリンより薬剤学的に優れた特性を有する。まず、本発明で提供されるサキサチリン誘導体は、全長の野性型サキサチリンに比べて短いが、血栓溶解能が類似している参照:図7及び図8。第二に、本発明で提供されるサキサチリン誘導体は、免疫原性が減少されて、全長の野性型サキサチリンに比べ免疫反応を誘導しないため、全長の野性型サキサチリンに比べ、安全性に優れている。第三に、本発明で提供されるサキサチリン誘導体は、全長の野性型サキサチリンに比べ、血栓溶解治療で血流再開後の再閉塞頻度及び血流量増減の程度が著しく減少し、安定的に正常血流量を維持する傾向を示す参照:図7及び図8。このようなサキサチリン誘導体の血栓溶解パターンは、野生型サキサチリンと比較し、治療学的に効能の増大及び副作用の減少をもたらす。本明細書において、用語‘ペプチド’は、ペプチド結合によりアミノ酸残基が互いに結合して形成された線形の分子を意味する。本発明のペプチドは、当業界に公知された化学的合成方法、特に固相合成技術Merrifield,J.Amer.Chem.Soc.85:2149-541963;Stewart,etal.,SolidPhasePeptideSynthesis,2nd.ed.,PierceChem.Co.:Rockford,1111984によって製造できる。本発明のペプチドは、それ自体が天然のサキサチリンより非常に優れた安定性を示すが、追加的なアミノ酸の修飾によって安定性が更に向上され得る。本発明の好ましい実施形態によると、本発明のペプチドのC-末端は、ヒドロキシ基-OH又はアミノ基-NH2へ修飾でき、前記ペプチドのN-末端は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基及びポリエチレングリコールPEGからなる群から選択される保護基と結合させることができる。上述のアミノ酸の修飾は、本発明のペプチドの安定性を大きく改善する作用をする。本明細書において用語‘安定性’は、インビボ安定性だけではなく、貯蔵安定性例えば、常温貯蔵安定性も意味する。上述の保護基は、生体内のタンパク質切断酵素の攻撃から本発明のペプチドを保護する作用をする。本発明の好ましい実施形態によると、本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、SX1配列番号3,SX2配列番号4,SX3配列番号5,XL1配列番号6,XL2配列番号7,XL3配列番号11,LS1配列番号8,LS2配列番号9及びLS3配列番号10を含み、より好ましくは、SX1,SX2,SX3及びXL2を含み、更に好ましくは、SX1及びSX3を含み、最も好ましくは、SX1を含む。本発明によると、本発明の方法は、形成された血栓による血管の治療に非常に効果的に適用できる。即ち、本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドは、血栓形成を抑制できるだけではなく、既に形成された血栓を効果的に溶解することができる。したがって、本発明の方法は、血管閉塞部分又は完全閉塞が発生した患者例えば、脳梗塞患者に適用され、既に形成された血栓を溶解させることにより、非常に効率的に治療に適用できる。本発明の好ましい実施形態によると、本発明のArg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドの処理濃度は、1mg/kg~100mg/kgであり、より好ましくは、5mg/kg~70mg/kgであって、最も好ましくは、10mg/kg~40mg/kgである。本発明の好ましい実施形態によると、本発明の方法が適用できる動物は、特に制限されず、好ましくは、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、猿、豚、馬、牛、羊、カモシカ、犬又は猫を含み、更に好ましくは、ヒト又はマウスを含む。本発明の好ましい実施形態によると、前記動物血管は、動脈、静脈、毛細血管を含み、より好ましくは、大動脈、頸動脈、鎖骨下動脈、腹腔動脈、腸間膜動脈、腎動脈、腸骨動脈、細動脈、毛細血管、小静脈を含み、最も好ましくは、大動脈又は頸動脈を含む。本発明の特徴及び利点を要約すると以下の通りである:i本発明は、Arg-Gly-Aspモチーフを含むペプチドを含む血栓溶解用組成物、これを含む血管狭窄又は閉塞性疾患の治療用医薬組成物、そしてこれを投与する工程を含む血栓溶解方法及び血管狭窄又は閉塞性疾患の治療方法に関する。ii本発明の組成物及び方法は、血小板表面GPIIb-IIIaのような血栓内インテグリンをターゲットとする原理を採択し、既に生成された血栓を効果的に分解する利点があり、これは、既存のプラスミノゲン活性化の原理とは異なる。iiiまた、本発明の組成物及び方法は、貫通後の再狭窄も起こさず、微細血管まで効果的に開放させるため、神経保護効能がある。以下、実施例を通じて本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されないことは、本発明の属する技術分野で通常の知識を有する者にとっては自明なことであろう。実験方法実験動物及びFeCl3による血栓生成モデル8週齢の雄性ICRInstituteofCancerResearchマウス株オリエントバイオを利用した。実験室動物の管理及び利用は、これに対するNIHの指針に従って、制度的に承認されたプロトコールに従って行った。手術方法をみると、動物は、70N2O及び30O2の混合物内5イソフルランの吸入を通じて麻酔させた。麻酔は、2イソフルランで維持させた。手術方法の間、動物の体温は、直腸用プローブで持続的にモニタリングして、恒温性被覆調節ユニットHomeothermicblanketcontrolunit及びヒーティングパッドHarvardApparatus,Holliston,MAを利用して、37.0±0.2°Cに維持した。サキサチリンのインビボ血栓溶解活性をテストするために、FeCl3SigmaAldrich,USAで誘導された頸動脈血栓モデルを利用した。頸部正中切開を施して、左側総頸動脈を手術顕微鏡下で注意して解剖した。超音波ドップラー流速プローブTransonicMA0.7PSBを総頸動脈CCAの中央部位に配置した。頸動脈血流量は、超音波TS420血流量計TransonicInstruments,Ithaca,NY及びiWorxIX-304Tデータ獲得システムiWorxSystems,Inc.,Dover,NHを利用して測定した。対照群としてCCAのベースライン血流量を5分間測定した。対照群のベースライン血流量の決定後、プローブを除去した。露出したCCA中央地点の外膜表面に50FeCl3で飽和されたろ過紙700×500μmを5分間接触させることにより、化学的ストレスによる酸化的血管損傷が誘導された。ろ過紙を除去した後、CCAを生理食塩水で洗浄し、これの血流量を測定した。血流量の減少により血栓形成及び動脈閉塞を決定し、完全閉塞completeocclusionは、血流が10分間ない場合と定義した。血栓の組織学的分析及び大きさ測定血栓形成及び大きさにおいてモデルの一致性consistencyを評価した。完全閉塞10分後、損傷されたCCA切片を摘出して、4パラホルムアルデヒドに浸して固定し、組織学的分析のためにパラフィンに包埋した。パラフィンブロックを3μm厚で垂直方向に連続的に切断した。切断されたスライスをガラススライドにマウンティングしてヘマトキシリンDako,Denmark及びエオシンSigmaAldrich,USAで染色した。各動物において血栓の大きさ垂直長さ及び領域は、最も大きい血栓大きさを示すスライスでScionイメージ分析ソフトウェアScionCo.,Frederick,MA,USAを利用することにより測定した。血栓溶解製剤として使用した組み換えサキサチリン本実施例において、血栓溶解製剤として使用したサキサチリンは、大韓民国公開特許第2002-0064787号に記載の方法に従って分離精製した組み換えサキサチリンr-saxatilinタンパク質を使用した。そのアミノ酸配列は、配列番号12に示した。組み換えサキサチリンによる静脈内血栓溶解CCA閉塞10分後、PE-10チュービングと連結された注入ポンプKDScinetificInc.,USAを利用して、左側大腿部静脈を通じてサキサチリンを静脈内投与した。注入開始時間から2時間連続的に頸動脈血流量をモニタリングした。サキサチリンの用量反応サキサチリンの用量反応を調べるために、動物を任意的に7つの群各群は、5匹のマウスを含むに分けた:生理食塩水対照群、1,1.75,2.5,3.75,5.0及び10.0mg/kgのサキサチリンが投与された群。投与量doseの10程度は、ボーラスで静脈内投与し、残りは60分間連続的に注入された。サキサチリンの投与方法血栓溶解において、サキサチリンの効果は、投与方法によって評価された。本実験のために、各動物において5mg/kgのサキサチリンの総投与量を利用し、動物を任意的に4つの群各群は、5匹のマウスを含むに分けた:a総投与量5mg/kgのボーラス注入;b閉塞してから10分後にサキサチリン投与量の半分2.5mg/kgを注入し、最初のボーラス注入から60分後にサキサチリン投与量の半分を注入する二重ボーラス注入;c閉塞してから10分後にサキサチリン投与量の半分2.5mg/kgを注入し、残りの投与量を60分間連続的に注入;及びd閉塞してから10分後にサキサチリン投与量の100.5mg/kgを注入し、残り4.5mg/kgを60分間連続的に注入。血流再開の確認血流量を測定することにより、血流再開及びその程度を測定した。ベースライン血流量に対するデータ及びCCA閉塞後2時間持続的にモニタリングされた血流量に対するデータがiWorxLabscribe2データ獲得ソフトウェアversion2.045000を利用して得られた。血流量モニタリング後2時間目に全てのマウスからCCAを得て、4パラホルムアルデヒド溶液で固定して、組織学的調査のためにパラフィンに包埋した。パラフィンブロックを3μm厚で横方向に連続的に切断して、ガラススライドにマウンティングし、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。サキサチリンの用量反応血流時間flow-time曲線下の面積により頸動脈血流量を分析した。動物間の生理学的条件の変異によって引き起こされる差異differencesを避けるために、全ての測定された数値は、各動物の最少血流によって標準化した。血栓溶解効果を下記のように計算して、正常血流量の平均値に対する百分率で表示した:サキサチリン投与後2時間の平均血流量/正常血流量の平均値×100。用量反応研究における各群の平均値を計算し、これを用量反応曲線で示した平均値±標準偏差。血栓溶解効果の時間パターン各動物において、毎1分間の血流量の平均を計算して、サキサチリンの投与量及び投与方法に対してそれぞれ代表的な時間依存的パターンを示した。各群において、全ての動物の平均値を計算し、時間による変化を連続的な棒グラフで示した平均値±標準偏差。血流再開時間効果的な血流再開のためのサキサチリンの投与時期を調べた。効果的な血流再開は、正常レベルの50の血流量が回復して、少なくとも30分間以上持続される状態と定義した。蛇毒由来のサキサチリン誘導体の発現システムの確立配列最適化されたサキサチリン誘導体のクローニング及びpPIC9ベクターの作製サキサチリン誘導体の発現システムとしてPichia発現システムを利用して、このためのベクターを作製した。まず、ペプチド配列最適化タンパク質を作製するために、サキサチリン遺伝子がPichia宿主細胞内で発現される際に、Pichiaコドン選好度codonusagefrequencyに適合するように、コドン最適化を行って、最適化された遺伝子ヌクレオチド配列に変換した配列番号13から配列番号21。前記最適化された遺伝子ヌクレオチド配列は、Pichia宿主細胞GS115,His-;株アイジンで発現させるに適したpPIC9ベクターInvitrogenにクローニングするように設計した。より詳細には、サキサチリン誘導体遺伝子の5’-部位にXhoI制限酵素部位を配置し、3’-部位にはEcoRI制限酵素部位を配置した。Pichia宿主細胞GS115発現用ベクターであるpPIC9ベクターのMCSマルチクローニング部位に位置したXhoI及びEcoRIの制限酵素部位の間に遺伝子を挿入した。前記pPIC9ベクターにクローニングされたサキサチリン遺伝子は、N-末端部位に酵母αファクターと結合された融合タンパク質形態で発現されるように作製した。この際、前記酵母αファクターは、タンパク質を細胞外部に分泌するためのシグナル配列として機能しながら、細胞外部に分泌される時切断されて除去された。前記合成されたサキサチリンは、培養液に分泌されるため、回収した培養液を精製して有効活性分析用サキサチリン試料として利用した。サキサチリン誘導体発現ベクター保存用菌株の作製発現ベクターの分離/精製及び保存のために、大腸菌DH5αに形質転換させて保存用菌株Glycerolstock,-70°C保管を作製した。Pichiapastoris形質転換のために、Pichia宿主細胞GS115の形質転換過程では、大腸菌DH5α形質転換に比べて多量の発現ベクターを利用した。前記サキサチリン遺伝子の染色体挿入過程として部位特異的組み換えを誘導するために、発現ベクターの特定遺伝子位置HIS4遺伝子座の切断によりプラスミドを線形化した即ち、pPIC9ベクターの場合、SalI又はStuIを使用して切断。GS115コンピテント細胞に10μg~50μgの線形化された発現ベクタープラスミドと40μgの運搬carrierDNAサケ精子DNAを混合して形質転換させた。以後、成長が良好な単一コロニーを選別した。形質転換で細胞内導入されたサキサチリン遺伝子がPichiaGS115染色体上のhis4遺伝子間に挿入されたかどうかを、ゲノムDNAを抽出してPCR方法で確認した。サキサチリン誘導体の発現検証遺伝子の挿入が確認されたPichia菌株の一部を選別して、組み換えタンパク質の発現を確認した。候補菌株をフラスコ規模で培養し、SDS-PAGE方法で分析した。サキサチリン誘導体の発現及び精製活性分析用サキサチリン誘導体試料の作製サキサチリン誘導体タンパク質試料の製造のために、前記選別された菌株を大量にフラスコ培養した。培養条件は、メタノール投入量と代謝に使用される酸素供給を増加させる点を除いては、前記菌株培養条件と同一であった。簡略に、前記菌株を利用した発酵は、発酵器Fed-batchKF7;KBTCo.Ltd.を利用して30°Cで行った。前記発酵器システムは、7リットル実際には5リットルで実施であり、制御システムは、温度/rpm/Air/O2/pH/DOであり、運転モードは、BatchFed-batch,半連続Semi-continuousモードであった。まず、前記菌株をYNB培地1リットル当たりYeastNitrogenBase1.7g、硫酸アンモニウム5.0g、リン酸2水素カリウム11.5g、リン酸水素二カリウム2.85g、グリセロール10gで一日間培養して、得られた前記培養液をバッチ培養pH5.0;Start-upMedium,2リットル当たりリン酸54mL、硫酸カルシウム無水1.8g、硫酸カリウム、36g、硫酸マグネシウム7H2O30g、水酸化カリウム8.26g、グリセロール80g、TMSTracemetalsolution8.8mLで一日間培養した。前記TMS溶液室温保管は、適量の蒸留水にCuSO4-5H2O6.0g、MnSO4-5H2O4.28g、ZnCl220.0g、FeSO4-7H2O65.0g、H2SO45mL、NaI0.08g、Na2MoO4-2H2O0.2g、ホウ酸0.02g、CoCl2-6H2O0.92g、ビオチン0.2gを順に添加してよく溶かした後、1リットルに容量を合わせて、0.2μmフィルターで滅菌して作製した。前記batch培養液を8~10時間、グリセロール流加培養GFBM,pH5.0;0.5リットルのグリセロールを0.5リットルの蒸留水と混合してスチーム滅菌させて、室温に冷却させた後、GFBM1リットル当たり12mLのTMSを添加して作製したを行った。前記培養液にメタノールMeOHを3時間処理してタンパク質誘導をした後、3日間MeOH流加培養MFBM,pH5.0;99.9工業用メタノール1リットル当たりTMS12mLを混合して作製し、別途の滅菌処理無しにすぐ使用して、容器及び配管は、スチーム滅菌して使用したを行った。前記培養は、必要に応じてMeOH半連続培養で行った。この際、MeOHフィード率は、DO-STATDOsetpt.,min.6ppmを利用して、1日目は、6~15mL/liter/hrであり、2~3日目には、15~20mL/liter/hrであった。一方、酸素は、GFBM培養から供給し、純粋酸素の供給量は、0.2~0.4vvmであった。サキサチリン誘導体の分離精製プロトコールサキサチリン誘導体SX1,SX2,SX3,XL1,XL2,XL3,LS1,LS2及びLS3の分離精製は、以下のように行った。まず、サキサチリン誘導体が形質転換された酵母菌株は、高密度細胞培養された後、発酵上清を回収した。レジン吸着のために前記上清に硫酸アンモニウムA/Sを2Mの濃度まで前処理して、キャプチャークロマトグラフィーを行った。フェニルセファロース6FFレジンを75mLのPhenylSepharoseFFGEHealthcareカラムにパッキングした後、前記上清をローディングした。より規模の大きいscale-up改善プロトコールにしたがって、発酵上清を吸着させて、5倍のカラム容量5CVの平衡化緩衝液2.0MA/SinPBS及び4倍のカラム容量4CVの洗浄緩衝液1.5MA/Sin×0.5PBSで洗浄した後、1.0M,0.8M,0.7M,0.5MA/S濃度で活性プールactivepoolを溶出した結果、‘×0.5PBS緩衝液0.8MA/S’の溶出緩衝液を利用して溶出した結果が、品質と収率面で最も優れていた。カラムの再活性化は、3倍のカラム容量3CVの1NNaOH及び5倍のカラム容量5CVの蒸留水で実施した。二番目に、前記得られた溶出緩衝液を利用して練磨性クロマトグラフィーを行った。上記と同一な条件の前処理後、レジンを215mLのSOURCE30RPC/FINELINEPilot35GEHealthcareカラムにパッキングした後、前記溶出緩衝液をローディングして吸着した。5倍のカラム容量5CVの平衡化緩衝液0.1TFAinDDW及び5倍のカラム容量5CVの洗浄緩衝液0.1TFAin10AcetonitrileACNで洗浄した後、活性プールを3倍のカラム容量3CVの溶出緩衝液0.1TFAin30ACNで溶出した。以後、カラムの再活性化は、3倍のカラム容量3CVの0.1NNaOHin40ACNで行った。三番目に、SephadexLH20クロマトグラフィーGEHealthcareを行った。まず、RPCから得られた活性プールは、精製品に適用するために、最終保管用緩衝液に交換した。このために、MWCO5KDaUFを使用したが、サキサチリン分子量が7.7kDaであって、多少収率減少が予想され、最終結果でも10以上の減少を示した。特に、RPC活性プールには、有機溶媒であるアセトニトリルが約30程度含まれているため、有機溶媒が使用できるUF膜を使用した。一方、UF法代案としてゲルろ過GelFiltrationを使用することができるが、SephadexLH20は、有機溶媒を使用できるレジンであって、サキサチリン脱塩に非常に適しており、これを行って最終サキサチリン誘導体を得た。得られたサキサチリン誘導体を0.2μmのフィルターを利用して滅菌した後、純度を測定した。以後、高純度のサキサチリン誘導体を凍結乾燥して滅菌パッキングし、投与前まで-80°Cに保管した。以後、サキサチリン誘導体による静脈内血栓溶解及び用量反応は、上述の組み換えサキサチリンの方法と同様に行った図7及び図8。実験結果動物モデルの一致性FeCl3を5分間処理した後、CCAの血流量は、調べられた全ての動物においてほぼゼロまで迅速に持続的に減少した図1a。CCAの血栓性閉塞を組織学的分析で確認した図1b。血栓の大きさは、動物間で類似していた長さ:1.139±0.09mm;面積:0.799±0.139mm2。サキサチリン処理群の血管を組織学的に分析した結果、血流量が完全に回復したマウスの頸動脈内部では血栓がほとんど消失したことが観察されたが、部分的に回復したマウスでは、血栓が一部残っており、血流量が全く回復しなかった場合は、血管が血栓により依然として閉塞していることを確認した図2。サキサチリンの投与量依存的な血栓溶解効果r-サキサチリンの投与量依存的な効果は、血流時間曲線下の面積に対するデータを利用して評価した図3。生理食塩水処理群2.47±1.07と比較し、サキサチリン処理群は、1mg/kg2.36±0.78又は1.75mg/kg4.97±3.94の投与量において目立つような変化は引き起こさなかった。血流量の回復は、2.5mg/kg32.50±33.70の投与量から観察され、投与量依存的に増加した。血流は、5mg/kgのサキサチリンの投与でほぼ正常水準94.50±20.47まで回復した。5mg/kgと10mg/kgのサキサチリン投与群間に明らかな差がなかった。投与方法によるサキサチリンの効果最適化されたサキサチリンの静脈内投与方法は、用量反応研究において十分な効果を示した5mg/kgの総投与量を利用して決定した。正常血流量と比較し、投与群における血流量の平均百分率は、下記の通りである:a総投与量5mg/kgのボーラス注入群、77.01±46.11;b投与量の半分をそれぞれ利用した二重ボーラス注入群、85.23±29.95;c投与量の半分を注入し、残りの投与量を連続的に注入する群、80.72±30.13;及びd総投与量の10を注入し、残りの投与量を連続的に注入する群、94.50±20.47。血栓溶解効果の減少は、投与方法によって異なる時点で観察された。急な再閉塞は、下記のような時点に観察された:a二重ボーラス注入されたマウスにおいて、最初の注入から約50分後;b総投与量のボーラス注入から約100分後;及びc投与量の半分がボーラス注入されて残りが連続的に注入された後から約110分後図4。総投与量の10を注入して、残りの投与量を連続的に注入するマウスでは、何の再閉塞も観察されなかった。サキサチリンによる血流再開時間生理食塩水が投与されたマウス及び1mg/kg又は1.75mg/kgのサキサチリンが投与されたマウスでは、効果的な血流再開が観察されなかった。2.5mg/kgのサキサチリンが投与された5匹のマウスのうち2匹、及び3.75mg/kgのr-サキサチリンが投与された5匹のマウスのうち3匹でのみ効果的な血流再開が起こった。効果的な血流再開は、正常血流量の50以上が回復し、少なくとも30分間以上持続することと定義した図5。5mg/kg又は10mg/kgのr-サキサチリンが投与された全てのマウスにおいて効果的な血流再開が観察された図5。効果的な血流再開時間は、投与量によって下記の通りである:a2.5mg/kgのr-サキサチリンが投与されたマウス、32.92±23.52分間;b3.75mg/kgのサキサチリンが投与されたマウス、21.75±21.62分間;c5mg/kgのサキサチリンが投与されたマウス、13.92±6.02分間;及びd10mg/kgのサキサチリンが投与されたマウス、19.46±19.75分間。また、効果的な血流再開は、サキサチリンの投与方法によって評価した。総投与量のボーラス注入で処理された2匹のマウスを除いた5mg/kgのサキサチリンが処理された全てのマウスは、効果的な血流再開を示した。効果的な血流再開時間は、下記の通りである:a総投与量のボーラス注入群、2.86±0.22分間;b二重ボーラス注入群、13.44±26.31分間;c投与量の半分を注入して、残りの投与量を連続的に注入する群、19.48±25.94分間;及びd総投与量の10を注入して、残りの投与量を連続的に注入する群、13.92±6.02分間。効果的な血流再開時間は、総投与量の10を注入して残りの投与量を連続的に注入する群より、総投与量のボーラス注入群で更に短かったp=0.004。サキサチリン処理後死亡率及び出血総51匹の動物をサキサチリンの血栓溶解効果の検証に利用した。そのうち、5mg/kgのサキサチリンのボーラス注入後から約90分後に、頸部切開部位における出血により1匹の動物が死亡し、他の1匹は、死亡しなかったものの、同一な部位における出血を示した。サキサチリン誘導体の活性測定インビトロ血小板凝集アッセイマウスPRP血小板に富む血漿、plateletrichplasmaにサキサチリン誘導体及びADPを投与して、凝集測定器Aggregometer;CHRONO-LOG,USAを利用して凝集程度を測定し、本発明のサキサチリン誘導体の活性を評価した表1。組み換えサキサチリン及びサキサチリン誘導体のインビトロ活性表1及び図6から確認できるように、本発明のサキサチリン誘導体であるSX1349及びSX3918の活性が最も高く、サキサチリンと類似した血小板抑制パターンを確認することができた。以上より、前記あらゆるサキサチリン及びサキサチリン誘導体の効果間に若干の差が存在するとしても、処理濃度の範囲による凝集抑制の程度を比較した場合、本発明のサキサチリン誘導体の処理例えば、SX1,1μM;SX3,4μMが前記サキサチリン約0.7μMの効果と類似していることが分かった図6。サキサチリン誘導体の血栓溶解効果サキサチリンとサキサチリン誘導体SX1,SX3の血栓溶解効果は、前記実験と同一に血流時間曲線下の面積に対するデータを利用して評価した図7及び図8。サキサチリン及びサキサチリン誘導体の投与用量は、同一に処理した。20mg/kgを処理した場合、サキサチリン投与群は、60.92±39.52の血流量を回復して、SX1投与群は、78.56±16.24、SX3投与群は、69.15±14.89の血流量を回復した。40mg/kgの用量を投与した時は、サキサチリンとサキサチリン誘導体SX1,SX3投与群の両方とも正常血流量まで回復して、再閉塞無しに維持された。再閉塞はなかったものの、20mg/kgの用量を投与した時と同様に、サキサチリン誘導体SX1,SX3を投与した時、野生型のサキサチリンに比べて血流量増減の程度が少なく、血流量が安定的に維持されることを確認した図7。20mg/kgの投与用量では、血流量の回復された程度に大きい差はなかったが、野生型のサキサチリンに比べ、サキサチリン誘導体SX1による血栓溶解治療において、血流再開以後の再閉塞頻度及び血流量増減の程度が顕著に減って、安定的に正常血流量を維持する傾向を確認した図8。以上、本発明の望ましい実施形態を詳細に記述したが、当業界の通常の知識を有する者にとっては、このような具体的な記述はただ望ましい実施形態に過ぎなく、これに本発明の範囲が限定されないことは明らかである。従って、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物により定義されると言える。参考文献1995.Tissueplasminogenactivatorforacuteischemicstroke.TheNationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokert-PAStrokeStudyGroup.NEnglJMed33324:1581-1587.Abou-Chebl,A.,C.T.Bajzer,etal.2005.MultimodaltherapyforthetreatmentofsevereischemicstrokecombiningGPIIb/IIIaantagonistsandangioplastyafterfailureofthrombolysis.Stroke3610:2286-2288.Abumiya,T.,R.Fitridge,etal.2000.IntegrinalphaIIbbeta3inhibitorpreservesmicrovascularpatencyinexperimentalacutefocalcerebralischemia.Stroke316:1402-1409;discussion1409-1410.Adams,H.,R.Adams,etal.2005.Guidelinesfortheearlymanagementofpatientswithischemicstroke:2005guidelinesupdateascientificstatementfromtheStrokeCounciloftheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation.Stroke364:916-923.Adams,H.P.,Jr.,M.B.Effron,etal.2008.Emergencyadministrationofabciximabfortreatmentofpatientswithacuteischemicstroke:resultsofaninternationalphaseIIItrial:AbciximabinEmergencyTreatmentofStrokeTrialAbESTT-II.Stroke391:87-99.Alexandrov,A.V.andJ.C.Grotta2002.Arterialreocclusioninstrokepatientstreatedwithintravenoustissueplasminogenactivator.Neurology596:862-867.Caplan,L.R.,J.P.Mohr,etal.1997.Shouldthrombolytictherapybethefirst-linetreatmentforacuteischemicstrokeThrombolysis--notapanaceaforischemicstroke.NEnglJMed33718:1309-1310;discussion1313.Chen,H.,W.Mo,etal.2007.Characterizationofanovelbifunctionalmutantofstaphylokinasewithplatelet-targetedthrombolysisandantiplateletaggregationactivities.BMCMolBiol8:88.Chen,Z.L.andS.Strickland1997.Neuronaldeathinthehippocampusispromotedbyplasmin-catalyzeddegradationoflaminin.Cell917:917-925.Choi,J.H.,B.T.Bateman,etal.2006.Endovascularrecanalizationtherapyinacuteischemicstroke.Stroke372:419-424.Choudhri,T.F.,B.L.Hoh,etal.1998.ReducedmicrovascularthrombosisandimprovedoutcomeinacutemurinestrokebyinhibitingGPIIb/IIIareceptor-mediatedplateletaggregation.JClinInvest1027:1301-1310.Ciccone,A.,I.Abraha,etal.2007.glycoproteinIIb-IIIaInhibitorsforAcuteIschemicStroke.Stroke.Eckert,B.,C.Koch,etal.2005.Aggressivetherapywithintravenousabciximabandintra-arterialrtPAandadditionalPTA/stentingimprovesclinicaloutcomeinacutevertebrobasilarocclusion:combinedlocalfibrinolysisandintravenousabciximabinacutevertebrobasilarstroketreatmentFAST:resultsofamulticenterstudy.Stroke366:1160-1165.Hallenbeck,J.M.andA.J.Dutka1990.Backgroundreviewandcurrentconceptsofreperfusioninjury.ArchNeurol4711:1245-1254.Heo,J.H.,K.Y.Lee,etal.2003.Immediatereocclusionfollowingasuccessfulthrombolysisinacutestroke:apilotstudy.Neurology6010:1684-1687.Hong,S.Y.,Y.S.Koh,etal.2002.Snakevenomdisintegrin,saxatilin,inhibitsplateletaggregation,humanumbilicalveinendothelialcellproliferation,andsmoothmusclecellmigration.ThrombRes1051:79-86.Hong,S.Y.,Y.D.Sohn,etal.2002.Structuralandfunctionalsignificanceofdisulfidebondsinsaxatilin,a7.7kDadisintegrin.BiochemBiophysResCommun2931:530-536.Hussain,M.S.,R.Lin,etal.2010.Symptomaticdelayedreocclusionafterinitialsuccessfulrevascularizationinacuteischemicstroke.JStrokeCerebrovascDis191:36-39.Jang,Y.J.,O.H.Jeon,etal.2007.Saxatilin,asnakevenomdisintegrin,regulatesplateletactivationassociatedwithhumanvascularendothelialcellmigrationandinvasion.JVascRes442:129-137.Konstantinides,S.,K.Schafer,etal.2001.Plasminogenactivatorinhibitor-1anditscofactorvitronectinstabilizearterialthrombiaftervascularinjuryinmice.Circulation1034:576-583.Kurz,K.D.,B.W.Main,etal.1990.Ratmodelofarterialthrombosisinducedbyferricchloride.ThrombRes604:269-280.Lopez-Yunez,A.M.,A.Bruno,etal.2001.Protocolviolationsincommunity-basedrTPAstroketreatmentareassociatedwithsymptomaticintracerebralhemorrhage.Stroke321:12-16.Matys,T.andS.Strickland2003.TissueplasminogenactivatorandNMDAreceptorcleavage.NatMed94:371-372;authorreply372-373.Nicole,O.,F.Docagne,etal.2001.Theproteolyticactivityoftissue-plasminogenactivatorenhancesNMDAreceptor-mediatedsignaling.NatMed71:59-64.Phillips,D.R.,I.F.Charo,etal.1988.TheplateletmembraneglycoproteinIIb-IIIacomplex.Blood714:831-843.Qureshi,A.I.,A.M.Siddiqui,etal.2004.Reocclusionofrecanalizedarteriesduringintra-arterialthrombolysisforacuteischemicstroke.AJNRAmJNeuroradiol252:322-328.Rha,J.H.andJ.L.Saver2007.Theimpactofrecanalizationonischemicstrokeoutcome:ameta-analysis.Stroke383:967-973.Seitz,R.J.,M.Hamzavi,etal.2003.Thrombolysiswithrecombinanttissueplasminogenactivatorandtirofibaninstroke:preliminaryobservations.Stroke348:1932-1935.Seitz,R.J.,S.Meisel,etal.2004.TheeffectofcombinedthrombolysiswithrtPAandtirofibanonischemicbrainlesions.Neurology6211:2110-2112.Shattil,S.J.andM.H.Ginsberg1997.Integrinsignalinginvascularbiology.JClinInvest10011Suppl:S91-95.Sohn,Y.D.,S.Y.Hong,etal.2008.Acuteandrepeateddosetoxicitystudiesofrecombinantsaxatilin,adisintegrinfromtheKoreansnakeGloydiussaxatilis.Toxicon513:406-417.Wang,Y.F.,S.E.Tsirka,etal.1998.TissueplasminogenactivatortPAincreasesneuronaldamageafterfocalcerebralischemiainwild-typeandtPA-deficientmice.NatMed42:228-231.Wardlaw,J.M.,V.Murray,etal.2009.Thrombolysisforacuteischaemicstroke.CochraneDatabaseSystRev4:CD000213.Yepes,M.,M.Sandkvist,etal.2002.Regulationofseizurespreadingbyneuroserpinandtissue-typeplasminogenactivatorisplasminogen-independent.JClinInvest10912:1571-1578."