一般式の化合物、又はその塩。、、CON2、CONRR’、SO2NH2、SO2NH又はSO2N2基により置換されている、直鎖又は分岐のC16アルキル基、;酸素原子に結合しているもの以外の任意の炭素原子上で1又は2個のOH、C14アルコキシ又はNH2により;又はF、CO2H、CONH2、CONH、CON2、SO2NH2、SO2NH、SO2N2、SO2、mOR5;mN2により置換されていてもよい、C38シクロアルキル基、mOH、mOCH3、mCN、mF、SO2、CO2又はCOにより置換されていてもよい;又は以下の化学式の任意の1つから選択される、1つ以上のR6により置換されていてもよいヘテロシクリル系:、CO2又はCOにより置換されていてもよいであり;R3はC12アルキル基であり;R4は、F、Cl、Br、I又はCNであり;R5は、H及びC14アルキルから選択され;R6は、O又はNに結合しているもの以外の任意の炭素原子上のOH、OR5及びN2;F;CO2H;CON2;SO2N2;SO2R5;mOR5;mN2から選択され;及びmは、1、2又は3である。Xが、CH又はNであり、R1が、水素若しくはフッ素原子又はCONH2基であり、R2が、2位以降でNH2により置換されていてもよい直鎖又は分岐C14アルキル基;又は任意の位置で1~3個のFにより置換されている直鎖又は分岐C14アルキル基;又は任意の位置でCONH2、CONH、CON2又はCONRR’により置換されている、直鎖又は分岐C14アルキル基、;酸素原子に結合しているもの以外の任意の炭素原子上で1又は2個のOH、C14アルコキシ又はNH2により置換されていてもよい、C57シクロアルキル基、mOH、mOCH3、mCN、mF、SO2、CO2又はCOにより置換されていてもよい;又は以下の化学式の任意の1つから選択されるヘテロシクリル系:又はCO2により置換されていてもよいであり;R3がC12アルキル基であり;R4が、F、Cl、Br又はCNであり;及びmが、1、2又は3である、請求項1の式Iの化合物又はその塩。XがCH又はNであり、R1が、水素若しくはフッ素原子又はCONH2基であり、R2が、2位以降でNH2により置換されていてもよい、又は任意の位置で1~3個のFにより置換されている、直鎖又は分岐C14アルキル基;酸素原子に結合しているもの以外の任意の炭素原子上でOH、C13アルコキシ又はNH2により置換されていてもよい、シクロヘキシル基、、CO2又はCOにより置換されていてもよい;又は以下の化学式の任意の1つから選択されるヘテロシクリル系:又はCO2により置換されていてもよいであり;R3がC12アルキル基であり、及びR4が、F、Cl又はBrである、請求項2の式Iの化合物又はその塩。X並びにR1、R2及びR4が請求項1~3に定義された通りであり、及びR3がCH3である、請求項1~3のいずれか1項の式Iの化合物、又はその塩。R2~R4が請求項1~3に定義された通りであり、XがCHであり、及びR1がF又はCONH2である、請求項1~3のいずれか1項の式Iの化合物又はその塩。R2~R4が請求項1~3に定義された通りであり、XがNであり、及びR1がHである、請求項1~3のいずれか1項の式Iの化合物又はその塩。X及びR1~R3が請求項1~3に定義された通りであり、及びR4が、F、Cl又はBrである、請求項1~3のいずれか1項の式Iの化合物又はその塩。X及びR1~R3が請求項1~3に定義された通りであり、及びR4がCl又はBrである、請求項7の式Iの化合物又はその塩。a5フルオロフェノキシシクロヘキサノール、b2ピリジン3イルアミン、c4フルオロ2フェニルアミン、d4フルオロ2ピペリジン3イルオキシフェニルアミン、e6クロロ5メチルチエノ23dピリミジン4イル4フルオロ21メタンスルホニルピペリジン3イルオキシフェニルアミンf24フルオロフェニルアミン、gN225フルオロフェノキシプロピルメタンスルホンアミド、h4フルオロ2フェニルアミン、i24フルオロフェニルアミン、jN225フルオロフェノキシプロピルアセトアミド、kN225フルオロフェノキシプロピルメタンスルホンアミド、l43エトキシベンズアミド、m43エトキシベンズアミド及びnアミンから選択される、請求項1の式の化合物、又はその塩。請求項1~9のいずれか1項の化合物の薬学的に許容される塩。請求項1~9のいずれか1項の化合物又は請求項10の塩を含み、及び薬学的に許容される担体を含んでいてもよい医薬組成物。追加の治療薬をさらに含む請求項11の医薬組成物。追加の治療薬が、抗糖尿病薬、脂質低下薬、心血管治療薬、降圧剤、利尿薬、血小板凝集阻害剤、抗腫瘍薬又は抗肥満薬から選択される、請求項12の医薬組成物。Mnk1又はMnk2又はその変異体のキナーゼ活性の活性阻害で使用するための請求項1~9のいずれか1項で定義される化合物又は請求項10の塩。代謝性疾患、造血障害、神経変性疾患、腎障害、炎症性疾患、及び癌並びにそれらの続発性合併症及び疾患の予防又は治療において使用するための請求項1~9のいずれか1項で定義される化合物又は請求項10の塩。糖質及び又は脂質代謝の代謝性疾患並びにそれらの続発性合併症及び疾患の予防又は治療において使用するための請求項1~9のいずれか1項の化合物又は請求項10の塩。糖尿病の予防又は治療において使用するための請求項1~9のいずれか1項の化合物又は請求項10の塩。追加の治療薬との組み合わせにおいて患者へ併用又は逐次で投与するための請求項14~17のいずれか1項の化合物。サイトカイン関連疾患の治療又は予防において使用するための請求項1~9のいずれか1項で定義される化合物又は請求項10の塩。追加の治療薬との組み合わせにおいて患者へ併用又は逐次で投与するための請求項19の化合物。追加の治療薬が、ヒスタミン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、セロトニン拮抗薬、ロイコトリエン、抗喘息薬、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生物質、鎮痛剤、尿酸排泄薬、化学療法剤、抗痛風薬、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、ステロイド、5リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン拮抗薬、細胞増殖抑制剤、抗腫瘍薬、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体又はそのフラグメント、及びサイトカインレセプターの可溶性部分から選択される、請求項20の化合物。本発明のある態様において、本発明の化合物及び組成物は、糖質代謝の代謝性疾患並びにそれらの続発性合併症及び障害、例えば耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、例えば糖尿病性壊疽、糖尿病性関節症、糖尿病性骨減少症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性皮膚障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障及び糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性脚症候群、ケトアシドーシスを伴う又は伴わない糖尿病性昏睡、糖尿病性高浸透性昏睡、低血糖性昏睡、高血糖性昏睡、糖尿病性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、毛細血管内糸球体腎症、キンメルスティールウィルソン症候群、糖尿病性筋萎縮症、糖尿病性自律神経障害、糖尿病性単発神経障害、糖尿病性多発神経障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性潰瘍、糖尿病性関節症又は糖尿病中肥満症の治療及び又は予防に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物及び組成物は、脂質代謝の代謝性疾患並びにそれらの続発性合併症及び障害、例えば高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、フレデリクソン高リポタンパク血症、高βリポタンパク血症、高脂質血症、低密度リポタンパク型LDL高リポタンパク血症、純型高グリセリド血症、内因性高グリセリド血症、孤発性高コレステロール血症、孤発性高トリグリセリド血症、循環器疾患、例えば高血圧症、虚血、静脈瘤、網膜静脈閉塞、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、狭心症、肺高血圧症、鬱血性心不全、糸球体症、尿細管間質疾患、腎不全、血管狭窄症又は脳血管疾患、例えば脳溢血の治療及び又は予防に有用である。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物及び組成物は、造血障害並びにそれらの続発性合併症及び障害、例えば急性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫;造血疾患、急性非リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、急性前骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、多発性骨髄腫、真性多血症、リンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ウィルムス腫瘍、又はユーイング肉腫の治療及び又は予防に有用である。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物及び組成物は、癌並びに続発性合併症及び障害、例えば上部消化管の癌、膵臓癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、頸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、精巣癌、喉頭癌、骨の癌、前立腺癌、網膜芽腫、肝臓癌、肺癌、神経芽細胞腫、腎臓癌、甲状腺癌、食道癌、軟部組織肉腫、皮膚癌、骨肉腫、黄紋筋肉腫、膀胱癌、転移性癌、悪液質、又は疼痛の治療及び又は予防に有用である。シスプラチンのような特定の抗癌剤は、腎臓毒性又は聴神経障害といった重大な副作用に関連し、用量制限性でありうる。Mnksの活性化はこれらの副作用と関連していた。本発明のさらなる態様において、本発明の化合物及び組成物は、耳又は腎臓の障害の治療及び又は予防、特に耳及び腎臓の薬剤誘発性の障害の予防又は治療に有用である。さらに本発明は、サイトカイン関連疾患の予防及び又は治療のための医薬組成物を製造するためのチエノピリミジン化合物の使用に関する。そのような疾患は、一般に炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、神経変性疾患、アレルギー、又は炎症性サイトカインに付随する他の疾患である。アレルギー性及び炎症性疾患は、例えば急性又は慢性の炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、喘息及び敗血症性ショック及びそれらに付随するそれらの続発性合併症及び障害である。関節リウマチのような炎症性疾患、COPDのような炎症性肺病、炎症性腸疾患及び乾癬は、生涯のうちに3人に1人を苦しめる。それらの疾患は莫大な医療費を負わせるだけでなく、肢体不自由にして衰弱させるものが多い。炎症は、以下のこれらの炎症性疾患の統一した発病過程であるものの、現在の治療アプローチは複雑であり、概して任意の一疾患に対して特異的である。今日利用可能な現行の治療の多くは、疾患の症状を処置するのみであり、根本的な炎症の原因を処置するものではない。本発明の組成物は、炎症性疾患並びに続発性合併症及び障害、例えば、慢性又は急性炎症、関節の炎症、例えば慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、若年性関節リウマチ、ライター症候群、外傷性リウマチ様関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎及び痛風性関節炎;炎症性皮膚疾患、例えば日焼け、乾癬、乾癬性紅皮症、膿疱性乾癬、湿疹、皮膚炎、急性又は慢性グラフト形成、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、蕁麻疹及び強皮症;消化管の炎症、例えば炎症性腸疾患、クローン病及び関連疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、及び憩室炎;腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、脊椎炎、全身性エリテマトーデス及び関連障害、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓静脈炎、呼吸器疾患、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺疾患及び成人呼吸窮迫症候群、及びアレルギー性鼻炎;心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症強直性脊椎炎、滑膜炎、腱滑膜炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛、肩腱炎又は滑液泡炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽種性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、湿潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患;橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃腺炎、喉頭炎喉頭蓋炎、気管支炎、肺臓炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドバスチャー病、半月体形成性糸球体腎炎、膵炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸管炎、子宮頸管内膜炎、子宮頸管外炎、子宮傍組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺症、サルコイドーシス、塵肺、発熱、炎症性多発性関節症、乾癬性関節炎、腸線維症、気管支拡張症及び腸疾患性関節症の治療及び又は予防に有用である。さらに、サイトカインはまた、様々な心血管障害及び脳血管障害、例えば鬱血性心疾患、心筋梗塞、アテローム性プラークの形成、高血圧、血小板凝集、狭心症、脳卒中、アルツハイマー病、再潅流傷害、再狭窄及び抹消血管疾患などの血管外傷、並びに例えば、様々な骨代謝障害、例えば骨粗鬆症、パジェット病、骨転移、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨硬化症、骨粗鬆症及び歯周炎、並びに関節リウマチ及び変形性関節症を伴いうる骨代謝の異常変化の生成及び発生に関係していると考えられる。過剰なサイトカイン生成はまた、細菌、真菌及び又はウイルス感染のある種の合併症、例えば内毒素性ショック、敗血症性ショック及び毒素性ショック症候群の仲介、並びにCNS手術又は神経外傷及び虚血性脳卒中のような障害のある種の合併症の仲介に関係していた。過剰なサイトカイン生成は、さらに、軟骨組織又は筋肉の再吸収を伴う疾患、肺線維症、肝硬変、腎線維症、悪性疾患及び後天性免疫不全症候群のようなある種の慢性疾患、腫瘍浸潤及び腫瘍転移に見られる悪液質並びに多発性硬化症の発生の仲介又は悪化に関係していた。これらの疾患の治療及び又は予防はまた本発明によって検討される。加えて、本発明の組成物は、限定されないが、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、関節リウマチ自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、及び移植片対宿主病などの自己免疫疾患に関連する炎症の処置に使用することができるさらなる態様において、本発明の組成物は、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、及びヘリコバクターピロリなどの感染症、並びに単純ヘルペス1型、単純ヘルペス2型、サイトメガロウイルス、エプスタインバー、ヒト免疫不全ウイルス、急性肝炎感染症、HIV感染及びCMV網膜炎などのウイルス性疾患、AIDS又は悪性腫瘍、マラリア、マイコバクテリア感染及び髄膜炎の治療及び予防に使用することができる。これらにはまた、インフルエンザウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ヒトヘルペスウイルス8、ポックスウイルス、ワクシニアウイルス、サル痘ウイルス、仮性狂犬病及び鼻気管炎によるウイルス感染が含まれる。本発明の組成物はまた、関節炎症、湿疹、乾癬及び日焼けなどの炎症性皮膚疾患;結膜炎などの炎症性の目の疾患;発熱、疼痛及び炎症に関連する他の疾患などの、過剰なサイトカイン生成により仲介又は悪化される局所疾患状態の治療又は予防に局所的に使用することができる。歯周病もまた、局所及び全身の両方のサイトカイン産生に関係していた。よって、歯肉炎及び歯周炎といったそのような口周囲疾患におけるサイトカイン産生に関係する炎症を抑えるための本発明の組成物の使用は、本発明の別の局面である。最終的に、本発明の組成物はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、前頭側頭葉型認知症、脊髄小脳失調症、レビー小体認知症、脳虚血又は外傷によって引き起こされる神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症から選択される神経変性疾患を治療又は予防するために使用することができる。好ましい態様においては、本発明の組成物は、慢性又は急性炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症及び喘息から選択される疾患を治療又は予防するために使用することができる。タンパク質キナーゼは、多くの細胞機能の調節に関与する重要な酵素である。キイロショウジョウバエのLK6セリントレオニンキナーゼ遺伝子は、微小管に関係しうる短寿命キナーゼとして記載された:209219。キイロショウジョウバエの複眼の発生における遺伝子分析は、RASシグナル経路の調節における役割を示唆した:12191230。キイロショウジョウバエのLK6キナーゼに最も近縁のヒトホモログはMAPキナーゼ相互作用キナーゼ2及びMAPキナーゼ相互作用キナーゼ1及びその変異体である。これらのキナーゼは大部分が細胞質に局在している。Mnkは、p42MAPキナーゼErk1及びErk2並びにp38MAPキナーゼによってリン酸化される。このリン酸化は、成長因子、ホルボールエステル並びにRas及びMosなどの癌遺伝子に応答して、及びストレスシグナル伝達分子及びサイトカインにより誘発される。Mnkタンパク質のリン酸化は、真核生物開始因子4Eに対するそれらのキナーゼ活性を刺激する。マウスにおいてMnk1及びMnk2遺伝子両方を同時に破壊すると、eIF4Eの基礎リン酸化及び刺激されたリン酸化が減少する。elF4Eのリン酸化は、タンパク質翻訳の調節を招く。Mnkタンパク質によるタンパク質翻訳の刺激様式を説明する種々の仮説がある。多くの刊行物は、MAPキナーゼ相互作用キナーゼの活性化におけるキャップ依存性タンパク質翻訳に対する肯定的な刺激効果を説明している。従って、Mnkタンパク質の活性化は、例えばサイトゾル性ホスホリパーゼ2αに対する効果により、タンパク質翻訳の間接的な刺激又は調節をもたらしうる。WO03037362は、ヒトMnk遺伝子、とりわけヒトMnk2遺伝子の変異体と体重又は熱産生の調節と関連する疾患との間の関係について開示する。ヒトMnk遺伝子、特にMnk2変異体は、例えば肥満症、摂食障害、悪液質、糖尿病、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、変形性関節症、胆管結石、生殖器の癌及び睡眠時無呼吸などの代謝性疾患のような疾患、並びに例えば糖尿病及び癌のようなROS防御に関連する疾患に関与すると仮定されている。WO0303762はさらに、体重又は熱産生の調節に関連する疾患の診断、予防又は治療におけるMAPキナーゼ相互作用キナーゼ遺伝子ファミリーの核酸配列及びこれらをコードするアミノ酸配列の使用並びにこれらの配列又はMnk核酸若しくはポリペプチドのエフェクター、特にMnk阻害剤及び活性化因子の使用について開示する。WO02103361は、2型糖尿病の治療に特に有用である薬理学的活性成分を同定するためのアッセイにおける、ヒトMAPキナーゼと相互作用するキナーゼ2a及び2bの使用を記載する。さらに、WO02103361はまた、Mnk2a又はMnk2bの発現又は活性の調節によるインスリン抵抗性関連疾患の予防及び又は治療を開示する。ペプチド、ペプチド模倣体、アミノ酸、アミノ酸アナログ、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドアナログ、ヌクレオチド及びヌクレオチドアナログ以外に、4ヒドロキシ安息香酸メチルエステルがヒトMnk2タンパク質と結合する物質として記載されている。炎症においてMnkが果たす役割の最初の証拠は、炎症促進性刺激によるMnk1の活性化を実証する研究によって提供された。サイトカインTNFα及びIL1βは、インビトロでのMnk1の活性化を誘発し:19211933、1997、インビボでのMnk特異的基質eIF4Eのリン酸化を誘導する:65396549、2004。さらに、炎症反応の強力な刺激物質であるリポ多糖体の投与は、マウスにおけるMnk1及びMnk2の活性化を誘導し、同時にそれらの基質であるeIF4Eのリン酸化が起きる:65396549、2004。さらに、Mnk1は、炎症性サイトカインの産生調節に関与することが示された。Mnk1は、ケモカインRANTESの発現を高める。RANTESは、単球、好酸球、好塩基球及びナチュラルキラー細胞の強力な化学誘引物質である。Tリンパ球の増殖を活性化及び誘導し、好塩基球の脱顆粒を仲介し、好酸球における呼吸バーストを誘導する:1337、2001。WO200500385及びBuxadeら、Immunity23:177189、August2005は、共にMnkとTNFα生合成の調整との関連を開示している。提起されたメカニズムは、TNFαmRNAにおける調整AUリッチエレメントによって仲介される。Buxadeらは、ARE機能と結合し制御するタンパク質がMnk1及びMnk2によりリン酸化されることを実証している。具体的には、ARE結合タンパク質hnRNPA1のMnk介在性のリン酸化は、TNFαmRNAの翻訳を高めることが示唆された。TNFαは、AREによって調節される唯一のサイトカインではない。機能的AREはまた、いくつかのインターロイキン、インターフェロン及びケモカインの転写において見出される。ARE結合タンパク質のMnk介在性リン酸化は、従って、TNFαの生合成に加えて、サイトカインの生合成を制御する潜在性を有する。現在の証拠は、Mnkを、炎症シグナルの下流の目標及び炎症応答の仲介物質として実証している。TNFα、RANTES、及び潜在的に追加のサイトカインの産生におけるそれらの関連は、抗炎症性の治療的介入の戦略としてのMnkの阻害を示唆している。Mnk1及びMnk2は、翻訳因子eIF4Eをセリン209でリン酸化する。Mnk12ダブルノックアウトマウスは、セリン209でのリン酸化を完全に欠如し、Mnkキナーゼがこの部位をインビボでリン酸化できる唯一のキナーゼであることを示す:653949。eIF4Eは広範囲のヒト悪性腫瘍に過剰発現し、高いeIF4E発現は、より侵攻性の高い疾患及び予後不良としばしば関連する。さらに、eIF4Eは、発癌活性のための標準アッセイでアッセイされた場合に癌遺伝子として作用しうる:4846。eIF4Eは、MCP1のような生存促進因子の発現を増大させることによって:32327及び薬剤耐性経路の正の調整を行うことによって:3327;Graffら、CancerRes2008;68:6314;DeBenedettiandGraff、Oncogene2004;23:318999;BarnhartandSimon、JClinInvest2007;117:23858、cmyc及びcyclinD1などの癌遺伝子の転写を促進することにより、その発癌活性を発揮する:41526。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるeIF4Eの発現抑制は、ヒト腫瘍細胞を用いた前臨床実験において有望であることが示された:263848。Ser209でのリン酸化は、インビトロ及びインビボでのeIF4Eの発癌活性に厳密に必要であることが示された:863942;Wendelら、GenesDev2007;21:32327。従って、Mnk1及びMnk2の阻害はヒトの悪性腫瘍において有益な効果を有すると期待される。Mnk阻害剤が記載された。CGP052088は、Mnk1のインビトロでのキナーゼ活性阻害について70nMのIC50を有するスタウロスポリン誘導体である。CGP57380は、Mnk2又はMnk1の低分子量、選択的、非細胞毒性の阻害剤である。Mnk2又はMnk1でトランスフェクションされた、細胞培養の細胞へのCGP57380の添加は、リン酸化されたelF4Eの大幅な低減を示す。さらなるMnk阻害剤が記載された。例えばMnkキナーゼ阻害剤として、ピラゾロピリミジン化合物を記載しているWO06066937、特定のチエノピリミジン化合物を記載しているWO06136402、改変されたコア環を有するさらなるチエノピリミジン化合物を記載しているWO07115822、及びピロロピリミジンを記載しているWO08006547の、出願人の特許出願を参照されたい。本発明の根底にある課題は、代謝性疾患、炎症性疾患、癌、神経変性疾患並びにそれらの続発性合併症及び障害の治療に効果的かつ安全に使用することができる、強力で選択的なMnk1及び又はMnk2阻害剤を提供することである。ここで驚くべきことに、ある種のチエノピリミジン化合物が、キナーゼ酵素Mnk1及び又はMnk2及び又はその変異体の強力な阻害剤であり、それ自体がMnk1及び又はMnk2及び又はその変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響されうる疾患の予防及び又は治療に有用でありうることが、分かった。当技術分野において周知であるチエノピリミジン化合物、例えば出願人の特許出願WO06136402及びWO2007115822に開示された化合物とは対照的に、本発明のチエノピリミジン化合物は、いくつかの利点、すなわち高い溶解度、安定な塩を形成する可能性、改善された代謝安定性、生化学又は細胞のMnk活性アッセイにおける高い又は維持された活性、及び他のキナーゼに対する高い又は維持された選択性を提供する。WO06136402及びWO07115822に開示されるチエノピリミジン化合物は、Mnk酵素アッセイにおいて高い活性及び極めて高い選択性を示すが、これらは非常に低い溶解度を示し、多くの場合代謝的に不安定であり望ましくない薬物動態特性をもたらす。驚くべきことに、下記の一般式の化合物においてR4位への極性基の導入により意外な実質的代謝安定化を導き、本発明のチエノピリミジンをインビボにおける薬理学的適用に有用にすることが見出された。さらに、本出願で記載される化合物は、また、改善された溶解度を示し、生化学及び細胞アッセイにおいて強い阻害効力を有し、高度に選択性であり、全体的に大きく改善された薬理学的特性をもたらす。特に規定しない限り、本出願において述べる任意のアルキル部分は直鎖又は分岐であってもよい。本発明のチエノピリミジン化合物は、一般式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩である。、、CON2、CONRR’、SO2NH2、SO2NH又はSO2N2基により置換されている、直鎖又は分岐のC16アルキル基、;酸素原子に結合しているもの以外の任意の炭素原子上で1又は2個のOH、C14アルコキシ又はNH2により;又はF、CO2H、CONH2、CONH、CON2、SO2NH2、SO2NH、SO2N2、SO2、mOR5;mN2により置換されていてもよい、C38シクロアルキル基、mOH、mOCH3、mCN、mF、SO2、CO2又はCOにより置換されていてもよい;又は以下の化学式の任意の1つから選択される、1つ以上のR6により置換されていてもよい、ヘテロシクリル系:、CO2又はCOにより置換されていてもよいであり;R3はC12アルキル基であり;R4は、F、Cl、Br、I又はCNであり;R5は、H及びC14アルキルから選択され;R6は、O又はNに結合しているもの以外の任意の炭素原子上のOH、OR5及びN2;F;CO2H;CON2;SO2N2;SO2R5;mOR5;mN2から選択され;及びmは、1、2又は3である。好ましい式の化合物は以下、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩である。、CON2又はCONRR’により置換されている、直鎖又は分岐C14アルキル基、;酸素原子に結合しているもの以外の任意の炭素原子上で1又は2個のOH、C14アルコキシ又はNH2により置換されていてもよい、C57シクロアルキル基、mOH、mOCH3、mCN、mF、SO2、CO2又はCOにより置換されていてもよい;又は以下の化学式の任意の1つから選択される、ヘテロシクリル系:又はCO2により置換されていてもよいであり;R3はC12アルキル基であり;R4は、F、Cl、Br又はCNであり;及びmは、1、2又は3である。より好ましい式の化合物は以下、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩である。、CO2又はCOにより置換されていてもよい;又は以下の化学式の任意の1つから選択される、ヘテロシクリル系:又はCO2により置換されていてもよいであり;R3はC12アルキル基であり、及びR4は、F、Cl又はBrである。好ましいサブグループは、式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩に関連し、X並びにR1、R2及びR4は、上記のように定義され、及びR3はCH3である。別の好ましいサブグループは、式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩に関連し、R2~R4は、上記のように定義され、XはCHであり、及びR1は、F又はCONH2である。第三の好ましいサブグループは、式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩に関連し、R2~R4は上記のように定義され、XはNであり、及びR1はHである。第四の好ましいサブグループは、式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩に関連し、X及びR1~R3は、上記のように定義され、及びR4は、F、Cl又はBrである。さらにより好ましいものは、式の化合物、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は塩であり、X及びR1~R3は、上記のように定義され、及びR4は、Cl又はBrである。特に好ましい式の化合物は、以下又はその薬学的に許容可能な塩である。a5フルオロフェノキシシクロヘキサノール、b2ピリジン3イルアミン、c4フルオロ2フェニルアミン、d4フルオロ2ピペリジン3イルオキシフェニルアミン、e6クロロ5メチルチエノ23dピリミジン4イル4フルオロ21メタンスルホニルピペリジン3イルオキシフェニルアミン、f24フルオロフェニルアミン、gN225フルオロフェノキシプロピルメタンスルホンアミド、h4フルオロ2フェニルアミン、i24フルオロフェニルアミン、jN225フルオロフェノキシプロピルアセトアミド、kN225フルオロフェノキシプロピルメタンスルホンアミド、l43エトキシベンズアミド、m43エトキシベンズアミド及びnアミン。本発明の化合物の典型的な調製方法は以下の実施例の部分で述べる。本発明の化合物の強い阻害効果は、実施例においてより詳細に記載されるインビトロの酵素アッセイにより測定されうる。一般的な合成方法:本発明の化合物は以下のスキームに従って合成される。一般式Cの化合物は、化合物Aと脱プロトン化アルコールBを、THF又はDMFなどの適当な溶媒中において温度0°C~150°Cで反応させることにより合成することができる。Bの脱プロトン化形態は、水素化ナトリウム又はリチウムヘキサメチルジシラザンのような塩基で好ましい温度である0°Cで脱プロトン化することにより得ることができる。一般式Dの化合物を得るための化合物Cの水素添加は、Cを水素及びパラジウム又はラネーニッケルなどの触媒の存在下で反応させることにより達成できる。水素は、気体として導入するか又はギ酸アンモニウムなどの水素源から生成することができる。一般式Cの化合物は、また、THFなどの溶媒中でトリフェニルホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシラート、例えばジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート又はジtertブチルアゾジカルボキシラートの存在下で、温度10°C~80°C、好ましくは0°C~30°Cにおいて、一般式Eの化合物とアルコールBとの光延反応により得ることができる。式Gの化合物は、化合物DとFとを、好ましくはpトルエンスルホン酸又は塩酸などの酸の存在下において、ジオキサンなどの溶媒中で温度10°C~150°Cにて反応させることにより合成できる。一般式Hの化合物の合成は、化合物Gを溶媒、例えばメタノール、エタノール、THF及び水又はその混合物、好ましくはエタノールTHF又はTHF水中で、温度10°C~100°Cにて水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムなどの塩基と反応させることにより達成できる。一般式Jの化合物は、化合物Hと一般式Iのアミンとを、DMF又はTHFなどの溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下において、試薬、例えばTBTU、HATU又はEDCNヒドロキシスクシンイミドを採用するアミドカップリング法を使用し、温度0°C~120°C好ましくは0°C~30°Cで反応させることにより得ることができる。6ハロチエノ23dピリミジンは、チエノ23dピリミジンとNハロスクシンイミドとを酢酸中で上昇させた温度、好ましくは60°C~90°Cにおいてハロゲン化することにより調製することができる。6シアノチエノ23dピリミジンは、対応するチエノ23dピリミジン6カルボキサミドを、脱水剤例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、リンオキシクロリドを用いて、ピリジン、ピリジンジクロロメタン中で低温、好ましくは10°C~10°Cにて脱水することにより調製することができる。本発明の式の化合物の薬学的に許容可能な塩は、多数の有機及び無機の酸並びに塩基を用いて形成することができる。例となる酸付加塩としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンファスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、2ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、2ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフェート、3フェニルスルホネート、3フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリシレート、スクシネート、サルフェート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、例えばトシレート、ウンデカノエートなどが挙げられる。塩基性の窒素含有部分は、ハロゲン化低級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルクロリド、ブロミド及びヨージド;ジアルキルサルフェート、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルサルフェート、長鎖アルキルハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド、又はアラルキルハライド、例えばベンジル及びフェネチルブロミド、又は他のものを用いて四級化することができる。水溶性又は水分散性の生成物はそうして得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定されないが、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属に基づくカチオンが挙げられ、及び毒性を示さないアンモニウムである第四級アンモニウム、及びアミンのカチオン、限定されないが、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的なアミンとして、ベンゾアゼチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラビン、NメチルDグルカミン、NメチルDグルカミド、tブチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなど、及びアルギニン、リシンなどのアミノ酸の塩が挙げられる。特に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、与えられた化学式又は化学名は、その互変異性体及び全ての立体、光学、幾何異性体及びラセミ化合物、並びに別個のエナンチオマーの異なる比率における混合物、ジアステエオマーの混合物、又はそのような異性体及びエナンチオマーが存在する前述の形態の任意の混合物、並びにその薬学的に許容可能な塩などの塩及びその溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物などの水和物を包含すべきである。本明細書で使用される用語代謝物は、代謝の生成物、代謝に関する任意の物質、又は代謝の間に生成又は使用される任意の物質を示す。特に、それは代謝後に残存する最終生成物を示す。本明細書で使用される用語プロドラッグは、体内でそれを有用な形態又は活性形態に変換する代謝過程の後にその効果を発揮する、薬物の不活性形態、又はそれ自体は活性でないが、薬理学的に活性のある代謝物を生じる物質を示す。用語プロドラッグ又はプロドラッグ誘導体は、その薬理学的作用を示す前に少なくともいくらかの生体内変化を受ける親化合物又は活性薬剤物質の共有結合の誘導体若しくは担体を意味する。一般的に、そのようなプロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、例えば血中の加水分解によりインビボで迅速に変換されて親化合物を生じ、及び通常親化合物のエステル及びアミドアナログを含む。プロドラッグは、化学安定性の改善、患者の承認及び順守の改善、生物学的利用率の改善、作用の持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善、及び又は副作用の低減といった目的で形成される。一般に、プロドラッグ自体は弱いか又は非生物活性を有し、通常の条件下では安定である。プロドラッグは、ATextbookofDrugDesignandDevelopment、KrogsgaardLarsenandHBundgaard、GordonBreach、1991、特にChapter5:DesignandApplicationsofProdrugs;DesignofProdrugs、HBundgaard、Elsevier、1985;Prodrugs:TopicalandOcularDrugDelivery、KBSloan、MarcelDekker、1998;MethodsinEnzymology、KWidderら、Vol42、AcademicPress、1985、特に309396頁;Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery、5thEd、MWolff、JohnWileySons、1995、特にVol1及び172178頁及び949982頁;ProDrugsasNovelDeliverySystems、THiguchiandVStella、AmChemSoc、1975;BioreversibleCarriersinDrugDesign、EBRoche、Elsevier、1987に記載されるような、当技術分野で既知の方法を用い、親化合物から容易に調製される。本明細書で使用される用語薬学的に許容可能なプロドラッグは、健全な医学的判断の範囲内において、ヒト及び下等動物の組織との接触において過度の毒性、刺激、アレルギー性反応等なしに使用するのに適切であって、合理的な恩恵リスクの比率と釣り合っており、及びそれらの意図する使用に効果的であり、必要であれば両性イオン形態である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。本明細書で使用される用語C310シクロアルキル又はC38シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル過水和ナフタレン又はインデン、アダマンチル又はノルボナニルなどの、それぞれ3~10又は3~8の環原子を有する、単環式又は多環式の炭素環アルキル置換基又は基を示す。単独又は他の用語との組み合わせにおいて、例えばアルコキシで使用される用語C18アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどの、C18、好ましくはC14の直鎖又は分岐のアルキルアルコキシ基を表し、さらに、用語C18アルキルには、また、鎖の中に酸素を有し、ハロゲンで置換されてエーテル又はハロゲン化エーテル基を形成しうるアルキル基が含まれる。特にアルキル基、アルコキシ基、又はアルケニル基において、任意の水素原子はフッ素原子に置換されてもよい。用語C28アルケニルは、それ自体で又は別の基の一部として、直鎖に2~8個の炭素、好ましくは2~6個の炭素を有し、直鎖に1つ以上の2重結合を含む、ビニル、2プロペニル、3ブテニル、2ブテニル、4ペンテニル、3ペンテニル、2ヘキセニル、3ヘキセニル、2ヘプテニル、3ヘプテニル、4ヘプテニル、3オクテニルなどの、直鎖又は分岐のアルケニル基を示す。用語ヘテロシクリルは、N、S及びOから選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は炭素原子であり、好ましくは3~10個の環原子合計数を有する、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル又はフラニルなどの、単環式飽和又は不飽和ヘテロシクリル基を示す。用語ヘテロアリールは、N、S及びOから選択される1~4個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子であり、好ましくは5~10個の環原子合計数を有する単環式又は二環式の芳香族基を示す。ヘテロアリール基の非限定的な例は、ベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニルトリアジン、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジル及びベンゾイミダゾリルなどである。さらなる局面において、本発明は、本発明のチエノピリミジン化合物を含み、及び薬学的に許容可能な担体を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、さらに追加の治療薬を含んでいてもよい。特に好ましいものは、追加の治療薬が、インスリン、長時間及び短時間作用型のインスリンアナログ、スルホニル尿素、ビグアニド、DPPIV阻害剤、SGLT2阻害剤、11βHSD阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、AMPK活性化剤、Glp1受容体作動薬、GIP受容体作動薬、DGAT阻害剤、PPARガンマ作動薬、PPARデルタ作動薬、及びチアゾリジンジオンに由来する他の抗糖尿病薬などの抗糖尿病薬、スタチン、フィブラート、イオン交換樹脂ニコチン酸誘導体、又はHMGCoAレダクターゼ阻害剤などの脂質低下薬、硝酸エステルなどの心血管治療薬、βブロッカー、ACE阻害剤、Caチャネルブロッカー、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、血小板凝集阻害剤などの降圧剤、又はアルカロイド、アルキル化剤、抗生物質、又は代謝拮抗剤などの抗腫瘍薬、又は抗肥満薬から選択される組成物である。さらに好ましい組成物は、追加の治療薬が、ヒスタミン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、セロトニン拮抗薬、ロイコトリエン、抗喘息薬、NSAID、解熱剤、コルチコステロイド、抗生物質、鎮痛剤、尿酸排泄薬、化学療法剤、抗痛風薬、気管支拡張剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、ステロイド、5リポキシゲナーゼ阻害剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン拮抗薬、細胞増殖抑制剤、抗腫瘍薬、mTor阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、サイトカインに対する抗体又はそのフラグメント、及びサイトカインレセプターの可溶性部分から選択される組成物である。より特に好ましいものは、ヒトNPHインスリン、ヒトレンテ又はウルトラレンテインスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、インスリンデテミル又はインスリングラルギン、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、トラザミド、トルブタミド、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、エスモロール、セリプロロール、タリノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプロパノロール、ペンブトロール、メピンドロール、ソタロール、セルテオロール、ナドロール、カルベジロール、ニフェジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、ベラパミル、ガロパミル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、ペリドプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、イルベサタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、ヒドロクロロチアジド、ピレタニド、クロロタリドン、メフルシド、フロセミド、ベンドロフルメチアジド、トリアムテレン、デヒドララジン、アセチルサリチル酸、チロフィバンHCl、ジピラミドール、トリクロピジン、イロプロストトロメタノール、エプチフィバチド、クロピドグレル、ピラテカム、アブシキシマブ、トラピジル、シムバスタチン、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、エトフィリン、クロフィブラート、エトフィブラート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、コレスチポールHCl、キサンチノールニコチネート、イノシトールニコチネート、アシピモックス、ネビボロール、グリセロールニトレート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリトリチルテトラニトレート、インダパミド、シラゼプリル、ウラピジル、エプロサルタン、ニルバジピン、メトプロロール、ドキサゾシン、モルシドルミン、モキサベリン、アセブトロール、プラゾシン、トラピジル、クロニジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド及びアナログ、ポドフィロトキシン誘導体、エトポシド、テニポシド、アルキル化剤、ニトロソ尿素、Nロストアナログ、シクロプロンファミド、エスタムスチン、メルファラン、イホスファミド、ミトキサントロン、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、BBR3464、サトラプラチン、ブスルファン、トレオスルファン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、チオテパ、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、エトポシド、テニポシド、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、アミノレブリン酸、メチルアミノレブリネート、ポルフィマーナトリウム、ベルテポルフィン、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、レチノイド、アルトレタミン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ボルテゾミブ、デニロイキンジフチトクス、エストラムスチン、イクサベピロン、マソプロコール、ミトタン、テストラクトン、チピファルニブ、アベチムス、デフォロリムス、エベロリムス、グスペリムス、ピメクロリムス、シロリムス、タクロリムス、テムシロリムス、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビンなどの代謝拮抗薬、アドリアマイシンダウノルビシン、シトシンアラビノシドシタラビンなどの配合剤、4HC、又は他のホスファミドなどの化合物である。他の好ましい化合物はクレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、プロメタジン、セチリジン、アステミゾール、レボカバスチン、ロラチジン、テルフェナジン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、メサラジン、スルファサラジン、オサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラク、ベタメタゾン、ブデソニド、クロモグリシニン酸、ジメチコン、シメチコン、ドンペリドン、メトクロプラミド、アセメタシン、オキサセプロール、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルブリプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アザプロパゾン、ニメスリド、メタミゾール、レフルナミド、エフォリコキシブ、ロナゾラク、ミソプロストール、パラセタモール、アセクロフェナク、バルデコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、プロピフェナゾン、コデイン、オキサポジン、ダプソン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デクスイブプロフェン、デキサメタゾン、フルニソリド、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、カフェイン、ナプロキセン、硫酸グルコサミン、エタネルセプト、ケトプロフェン、アダリムマブ、ヒアルロン酸、インドメタシン、プログルメタシンジマレアート、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、インフリキシマブ、エトフェナメート、オーラノフィン、金、224Ra塩化ラジウム、チアプロフェン酸、デクスケトプロフェン、クロプレドノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオグルコース、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、カルバマゼピン、ロルノキシカム、フルオルコルトロン、ジクロフェナク、エファリズマブ、イダルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、ダプトマイシン、シタラビン、フルオロウラシル、フルオロアラビン、ゲムシタビン、チオグアニン、カペシタビン、アドリアマイシンダウノルビシン、シトシンアラビノシドシタラビン、4HC、又は他のホスファミド、ペニシラミン、ヒアルロン酸調製物、アルテパロン、グルコサミン、MTX、TNFレセプター可溶性フラグメントなど及び抗TNF抗体、ナタリズマブ及びアダリムマブなどなどの化合物である。本発明の化合物及び追加の治療薬は、1つの単回剤形に製剤化することができ、又は別個の剤形で存在することができ、及び併用又は逐次のいずれかで投与されうることが、当業者により理解される。本発明の医薬組成物は、意図された投与方法に適した任意の形態にすることができる。本発明の化合物は、経口的、非経口的に、例えば、気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、経皮、経粘膜、硬膜下、イオン導入により局所的に、舌下、吸入噴霧、エアロゾルにより、又は直腸などに、場合により従来の薬学的に許容可能な賦形剤を含む用量単位の製剤で投与することができる。本発明の医薬組成物の製剤において使用することができる賦形剤は、担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えばエタノール、イソプロパノールなどの一価アルコール及びグリコールなどの多価アルコール、及びダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などの食用油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステートなどの油状エステル;結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、着色料、香味料、コーティング剤、保存料、抗酸化剤、加工剤、薬物送達調節剤及び促進剤、例えばリン酸カルシウム、マグネシウム状態、タルク、単糖、二糖、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂を含む。他の適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、Remington’sPharmaceuticalSciences、15thEd、MackPublishingCo、NewJerseyに記載されている。経口投与のための剤形としては、錠剤、カプセル、トローチ剤、丸薬、ウェーハ、顆粒、経口液体、例えばシロップ、懸濁液、液剤、エマルション、製剤調製用粉末が挙げられる。非経口投与の剤形としては、注射用の水溶性又は油性の液剤又はエマルション、注射用予備充填シリンジ用の水性又は油性の液剤、懸濁液又はエマルション、及び又は製剤調製用粉末が挙げられる。局所投与用の剤形は、吹入、エアロゾル、定量エアロゾル、経皮治療システム、薬用パッチ、直腸坐剤、及び又は膣坐剤を含む。単回剤形を製剤化するための賦形剤と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置されるホスト及び特定の投与様式に応じて異なる。本発明の医薬組成物は、例えばRemington’sPharmaceuticalSciences、15thEd、MackPublishingCo、NewJerseyに記載されるように、当業者に既知の方法で製造することができる。本発明のさらなる局面において、Mnk1若しくはMnk2又はそのさらなる変異体のキナーゼ活性の活性を阻害するための、特に代謝性疾患、造血障害、癌並びにそれらの続発性合併症及び疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。ここで、糖質及び又は脂質代謝の代謝性疾患の予防及び治療が好ましい。Mnk1及び又はMnk2及び又はそのさらなる変異体のキナーゼ活性の阻害によって影響される本発明の疾患として、代謝性疾患の調節に関係する疾患、例えば肥満、摂食障害、悪液質、糖尿病、代謝症候群、高血圧、冠動脈心疾患、高コレステロール血症、脂質異常症、変形性関節症、胆石及び又は睡眠時無呼吸、並びに活性酸素化合物に関係する疾患、例えば糖尿病、神経変性疾患及び癌が挙げられる。本発明の医薬組成物は、上記のとおり、肥満、糖尿病並びに糖質及び脂質代謝の他の代謝性疾患、特には糖尿病及び肥満の予防及び治療に特に有用である。従って、本発明の好ましい態様において、代謝性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明の更なる局面において、炎症性疾患のようなサイトカイン介在性疾患の治療又は予防のための医薬組成物を製造するための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。従って本発明の医薬組成物は、炎症性疾患、特には慢性又は急性の炎症、慢性炎症性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎;乾癬、乾癬性紅皮症、膿胞性乾癬、炎症性腸疾患、クローン病及び関連疾患、潰瘍性大腸炎、大腸炎、憩室炎、腎炎、尿道炎、卵管炎、卵巣炎、子宮内膜炎、脊椎炎、全身性エリテマトーデス及び関連疾患、多発性硬化症、喘息、髄膜炎、脊髄炎、脳脊髄炎、脳炎、静脈炎、血栓静脈炎、慢性閉塞性疾患、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、心内膜炎、骨髄炎、リウマチ熱、リウマチ性心外膜炎、リウマチ性心内膜炎、リウマチ性心筋炎、リウマチ性僧帽弁疾患、リウマチ性大動脈弁疾患、前立腺炎、前立腺膀胱炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、筋炎、咽頭炎、リウマチ性多発筋痛、肩腱炎又は滑液包炎、痛風、偽痛風、血管炎、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、浸潤性線維性甲状腺炎、急性甲状腺炎から選択される甲状腺の炎症性疾患;橋本甲状腺炎、川崎病、レイノー現象、シェーグレン症候群、神経炎症性疾患、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、耳炎、リンパ節炎、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭蓋炎、気管支炎、肺炎、口内炎、歯肉炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石症、胆嚢炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー病、半月体形成性糸球体腎炎、膵炎、皮膚炎、子宮内膜炎、子宮筋層炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸内膜炎、子宮頸外炎、子宮傍組織炎、結核、膣炎、外陰炎、珪肺、サルコイドーシス、塵肺、炎症性多発性関節症、乾癬性関節炎、腸線維症、気管支拡張症及び腸疾患性関節症の予防又は治療に有用である。既に上記に述べたように、本発明の組成物は特に、慢性又は急性の炎症、慢性炎症性関節症、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血性ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症及び喘息から選択される治療又は予防に有用である。従って、本発明のより好ましい態様において、慢性又は急性の炎症、慢性炎症性関節症、関節リウマチ、乾癬、COPD、炎症性腸疾患、敗血症ショック、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症及び喘息から選択される炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための、チエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明の更なる局面では、癌、ウイルス性疾患又は神経変性疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造のための、本発明のチエノピリミジン化合物の使用が提供される。本発明の目的のために、治療上有効な用量は一般的に、1回又は複数回投与されうる、約1~2000mg日、好ましくは約10~約1000mg日、及び最も好ましくは約10~約500mg日である。しかしながら、任意の特定患者のための本発明の化合物の特定の用量レベルは、年齢、性別、体重、一般的健康状態、食生活、処置される患者の個人応答、投与時間、処置される疾患の重症度、適用される特定の化合物の活性、剤形、適用様式及び併用薬などの様々な要因に依存すると理解される。所定の状態に治療上有効な量は、日常の実験により容易に決定され、通常の臨床医又は医師の技術及び判断の範囲内である。キナーゼ蛍光偏光アッセイアッセイの原理:Mnk1、Mnk2a及び他のキナーゼに対する化合物の阻害効力を、間接的蛍光偏光として当業者に公知の形式に基づくアッセイを用いて評価した。アッセイの検出システムは、リン特異的抗体に結合した小型フルオロフォア標識リンペプチドを含む。キナーゼ反応により発生した生成物は、抗体結合のためのリガンドと競合する。結合したリガンドのより大きな分子体積に基づき、その発光は、遊離リガンドからの発光よりも高度の偏光を有する。特異的均一系キナーゼアッセイの説明実施例2aMnk1及びMnk2aのインビトロキナーゼアッセイ酵素源として、ヒトMnk1及びヒトMnk2aを、EcoliでGST融合タンパク質として発現させ、グルタチオンアフィニティークロマトグラフィーにより>80均一になるまで精製し、予備活性化ERK2を用いてインビトロで活性化させた。簡潔には、それぞれのフォーワードリバースプライマー対配列番号:15’TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG配列番号:25’CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG及び配列番号:35’ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC配列番号:45’GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACCを使用して、cDNAからヒトMnk1及びMnk2aのオープンリーディングフレームを増幅させ、ベクターpGEX4T1のBamHI及びSalIの部位にクローニングした。これらの構築物は、N末端グルタチオンSトランスフェラーゼタグを有する融合タンパク質として原核生物にMnk1又はMnk2aを発現させる。以下の発現及び精製の手順は、GSTMnk1及びGSTMnk2aと同一である。GSTMnkの発現は、EcoliBL21で行った。100μgmlのアンピリシンを補充したLBBouillonにて37°Cで、細胞を培養した。培養が08のA600に対応する密度に到達したときに、等体積の氷冷LBアンピリシンを加え、培養を25°Cにし、1mMのイソプロピルチオガラクトシドで4時間誘導した。遠心分離により回収した細胞を、細胞ペレット湿重量1グラムあたり10mlの溶解緩衝液アミノメタン塩酸塩pH75、300mMの塩化ナトリウム、5のグリセロール、3mMのDTTジチオスレイトールに再懸濁した。超音波装置を用いた細胞破壊及び38000gで45分間4°Cでの遠心分離によるその後の透明化により、溶解液を調製した。溶解緩衝液で平衡化したGSTPrepFF1610カラムに溶解液を適用した。未結合の物質を、3カラム容積の溶解緩衝液により除去した。溶出は、2CVの溶出緩衝液のグリセロール、20mMのグルタチオンを用いた。ピーク画分をプールし、PD10脱塩カラムでのゲル濾過により、タンパク質を保存用緩衝液NNNN四酢酸、1mMのDTT、10のグリセロール、05Mのスクロースに移した。一定分量を液体窒素中で急速冷凍し、80°Cで保存した。Mnk1及びMnk2aの活性化は、25μM濃度の精製GSTMnk1又はGSTMnk2aのいずれかにて、20mMのNピペラジンN水酸化カリウムpH74、10mMの塩化マグネシウム、025mMのDTT、005のポリオキシエチレン20ステアリルエーテルを含む緩衝液中の150nMの予備活性化NHisERK2及び50μMのアデノシントリフォスフェートと共に30°Cで45分間インキュベーションすることにより行った。インキュベーションの後、調製液を単回使用の試料に等分し、液体窒素中で急速冷凍して80°Cで保存し、下記に詳述するMnk1又はMnk2aキナーゼアッセイに利用した。Mnk活性アッセイを妨害しないように、活性化キナーゼの存在を試験した。基質:真核生物翻訳開始因子4Eのセリン209周辺のアミノ酸配列から得られた、配列配列番号:5TATKSGSTTKNR、を有するカルボキシ末端アミド化12merペプチドを合成し、高速液体クロマトグラフィーにより>95まで精製した。Mnkキナーゼによりリン酸化されたセリン残基に下線を付す。リガンド:アミド化カルボキシ末端を含み、アミノ末端で下記に示されるオキサジン由来のフルオロフォアにコンジュゲートされているペプチドTATKSGpSTTKNRを合成し、リガンドとして使用した。抗体:SPFNewZealandWhiteRabbitsを、標準プロトコルに従って、キーホールリンペットヘモシアニンと結合したペプチドNH2CTATKSGpSTTKNRCONH2で免疫処置した。当技術において公知の手法により、免疫グロブリンG画分を、強化した動物の血清から精製した。簡単に言うと、血清をプロテインAアフィニティークロマトグラフィーに供した。溶出した物質を50の冷飽和硫酸アンモニウムで析出させ、ペレットを溶解させ、脱塩した。結果として得られた物質は、さらなる抗原特異的精製をせずに下記のアッセイにおける使用に適していた。アッセイの準備:Mnk1及びMnk2aのキナーゼ活性の阻害を、それぞれ予備活性化したGSTMnk1又はGSTMnk2aを使用して同じアッセイ系で評価した。キナーゼ反応物は、30μMの基質ペプチド、20μMのATP、60nMのリガンド及び25nMの予備活性化Mnk1又は25nMの予備活性化Mnk2aのいずれか1つを含む。反応緩衝液の条件は、16mMのHEPESKOHpH74、8mMのMgCl2、04mMのDTT、008のウシ血清アルブミン、0008のPluronicF127、3のDMSOである。キナーゼ反応は、30°Cにて40分間で行う。キナーゼ反応は、20mMのHEPESKOHpH74、50mMのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、05mMのDTT、005のポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート中の1μM抗体の067反応体積の添加により終了させる。室温での1時間の平衡時間の後、試料を蛍光偏光測定に供する。DLRP650ダイクロイックミラー、励起側に630AF50バンドパスフィルター、及び発光側に695AF55バンドパスフィルターを備えるAnalystADマルチモードリーダーで、蛍光偏光の読み取り値を発生させた。Mnkタンパク質の活性は、また、他のインビトロキナーゼアッセイ形式によりアッセイすることができる。例えば、適切なキナーゼアッセイは、Knaufら、MolCellBiol2001Aug;21:550011又はScheperら、MolCellBiol2001Feb;21:74354における文献に記載されている。一般に、Mnkキナーゼアッセイは、下記にさらに記載するような改変を含むか又は含まないことがある、タンパク質又はペプチドなどのMnk基質又はその他が、インビトロで酵素活性を有するMnkタンパク質によりリン酸化されるように行うことができる。次いで、候補薬剤の活性は、そのMnkタンパク質の酵素活性を減少させる能力により決定することができる。キナーゼ活性はリン酸化による基質の化学、物理又は免疫学的特性の変化により検出することができる。一例では、キナーゼ基質は、基質のリン酸化状態の分析に適したシグナルを発生させるためにその結合又は検出を容易にするように設計されたか又は内在する特徴を有しうる。これらの特徴は、限定されないが、ビオチン分子又はその誘導体、グルタチオンSトランスフェラーゼ部分、6個以上の連続ヒスチジン残基の部分、エピトープのタグとして機能するアミノ酸配列又はハプテン、蛍光色素、酵素又は酵素フラグメントでありうる。キナーゼ基質は、これら又は立体障害を避けるために分子スペーサーアームを有する他の特徴に結びつきうる。別の例においては、キナーゼ基質は、フルオロフォアでラベルすることができる。溶液中のラベルされた基質への試薬の結合の後に、文献に記載されるような蛍光偏光の技法を行う。この実施例の変形においては、間接的蛍光偏光として当業者に公知の技法によりキナーゼ活性を検出するために、蛍光トレーサー分子は、分析物の基質と競合しうる。さらに別の例においては、キナーゼ反応で放射性γATPを使用し、試験基質の放射性リン酸の取り込みにおける試験薬剤の影響を、対照条件と比較して決定する。本発明の化合物が、Mnk1及び又はMnk2キナーゼ活性の阻害について実施例2aに記載するような、インビトロでの生物学的スクリーニングアッセイにおいて、低いIC50値を示すことが示された。以下の表は、例示的な化合物についての試験結果を含む。MNK2阻害:実施例8:11nM実施例10:8nM実施例13:10nM実施例15:9nM実施例162:16nM実施例18:58nM中間体I25フルオロフェノールI15メチルチエノ23dピリミジン4オール2アミノチオフェン3カルボン酸エチルエステルをホルムアミドに溶解して180°Cで6時間加熱し、150°Cで一晩撹拌した。次にそれを室温まで冷却した。析出物を濾過してEt2Oで洗浄し、次に熱酢酸エチル及びメタノールに溶解した。木炭を加えて数分間撹拌し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール50:1で撹拌し、次にEt2Oで洗浄して濾過及び乾燥した。収量:1040gESI質量スペクトル:mz=167I26クロロ5メチルチエノ23dピリミジン4オン5メチルチエノ23dピリミジン4オール及びNクロロスクシンイミドを氷酢酸に溶解し、95°Cで15時間した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で撹拌し、濾過して再び水及びメタノールで洗浄し乾燥した。収量:530mgESI質量スペクトル:mz=201I346ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン6クロロ5メチルチエノ23dピリミジン4オンを20mlの塩化チオニルに溶解し、02mlのDMFを加え反応混合物を還流下で2時間加熱した。次に混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で数分間撹拌した。有機層を分離して真空下で濃縮し、粗生成物を得て次の段階に直接使用した。収量:560mgI425フルオロフェノール46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及び2アミノ5フルオロフェノールを20mlのジオキサンに溶解し、90mgのpトルエンスルホン酸を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で140°Cにて15分間加熱し、次にそれを室温まで冷却して、得られた析出物を濾過し、ジオキサン、メタノール及びEt2Oで洗浄して表題の化合物を得た。収量:460mgESI質量スペクトル:mz=310中間体IItrans3シクロヘキサノールII1tertブチルtrans3シクロヘキシルオキシジメチルシランジイソプロピルアゾジカルボキシラートをTHF中のトリフェニルホスフィンに滴下して加え、室温で30分間撹拌した。5フルオロ2ニトロフェノールを少量ずつ加え、混合物をさらに30分間撹拌した。3シクロヘキサノールを加えた後、それを一晩撹拌した。さらにジイソプロピルアゾジカルボキシラート及びトリフェニルホスフィンを加え、2時間後反応混合物を水に注ぎジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空下で濃縮した。粗生成物を石油エーテルで洗浄して濾過した。濾液を濃縮しクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマーを分離し、ラセミ混合物としての表題の化合物を得た。収量:114gESI質量スペクトル:mz=370II22trans3シクロヘキシルオキシ4フルオロアニリンtertブチルtrans3シクロヘキシルオキシジメチルシラン及びMeOH中のラネーニッケルの混合物を、水素雰囲気下で20時間撹拌した。触媒を濾過により除去して混合物を真空下で濃縮し、ラセミ混合物としての表題の化合物を得た。収量:81gESI質量スペクトル:mz=340II3trans3シクロヘキサノール2trans3シクロヘキシルオキシ4フルオロアニリンを、MeOH中の125MのHClで室温にて30分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した;残留物を1Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥して真空下で濃縮し、ラセミ混合物としての表題の化合物を得た。収量:140mgESI質量スペクトル:mz=226中間体III24フルオロアニリンIII124フルオロ1ニトロベンゼン13ジフルオロプロパン2オールを20mlのTHF中に溶解し0°Cまで冷却した。この温度にてLiHMDSを滴下して加え、反応混合物を20分間撹拌した。次にTHF中の24ジフルオロニトロベンゼンを加え、室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製した。収量:130gESI質量スペクトル:mz=235III224フルオロアニリン24フルオロ1ニトロベンゼン、メタノール及びラネーニッケルの混合物を、室温にて水素雰囲気下で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去して混合物を真空下で濃縮し表題の化合物を得た。収量:442gESI質量スペクトル:mz=206中間体IV3ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルIV13ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルTHF中の3ヒドロキシピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルを0°Cまで冷却した。この温度にてLiHMDSを滴下して加え、反応混合物を45分間撹拌した。次にTHF中の24ジフルオロニトロベンゼンを加え、16時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。水層を10KHSO4水溶液でpH3に調整し、DCMで抽出した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮してクロマトグラフィーにより精製した。収量:67gIV23ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル3ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル、ギ酸アンモニウム及びMeOH中パラジウム炭素の混合物を室温にて90分間撹拌した。触媒を濾過により除去して混合物を真空下で濃縮した。粗混合物をDCMに溶解し水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して真空下で濃縮し表題の化合物を得た。収量:61g中間体Vtrans4フルオロ2アニリンV14フルオロ2ニトロベンゼンTHF中の14シクロヘキサンジオールの溶液にNaHを加えた。混合物を1時間還流した。24ジフルオロニトロベンゼンを1時間の間滴下して加え、混合物をさらに2日間還流し、真空下で濃縮して水中に溶解しDCMで数回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色油としての異性体混合物を得た。収率:492gESI質量スペクトル:mz=273V2trans4フルオロ2ニトロベンゼンV1からのシストランス混合物をSFCクロマトグラフィーにより、異性体に分離した:カラム:DaicelOJH250mm×46mm;移動層:CO2メタノール85:15第1溶離:シス異性体;第2溶離:トランス異性体。V3trans4フルオロ2アニリンメタノール中のtrans4フルオロ2ニトロベンゼンを、触媒としてのパラジウム炭素を使用し50psi水素下で、室温にて2時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して表題の化合物を得た。収量:20gESI質量スペクトル:mz=226中間体VI2プロピルカルバミン酸tertブチルエステルVI12プロピルカルバミン酸tertブチルエステルトリフェニルホスフィン及びジtertブチルアゾジカルボキシラートを冷却しながらTHF中の2ニトロ5フルオロフェノール及びカルバミン酸tertブチルエステルの混合物に加え、室温にて3日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物を得た。収量:42gESI質量スペクトル:mz=315VI22プロピルカルバミン酸tertブチルエステル2プロピルカルバミン酸tertブチルエステル、MeOH及び10パラジウム炭素の混合物を、水素雰囲気下で室温にて25時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。収率:25gESI質量スペクトル:mz=285中間体VII4アミノ3エトキシベンズアミドVII13フルオロ4ニトロベンズアミド100mlのアセトン水中の3フルオロ4ニトロベンゾニトリル及びK2CO3の撹拌溶液に過酸化尿素付加物を加えた。反応物を室温にて撹拌した。反応混合物にジクロロメタン及び水を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、セライトを通して濾過し相分離器を通した。残留物を真空下で濃縮し、オレンジ色固形物を得た。粗生成物をEtOAcヘキサンから再結晶させて生成物を得た。収量:294gVII23エトキシ4ニトロベンズアミド氷冷したTHF及びエタノールに064gのNaHを加えた。混合物を30分間撹拌し、THF中3フルオロ4ニトロベンズアミド溶液を懸濁液に加え、混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。次に反応を水でクエンチし、溶媒を揮発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水及び鹹水で洗浄して、真空下で濃縮した。固形物をEtOAcから再結晶させた。収量:125gVII34アミノ3エトキシベンズアミド無水MeOH中の3エトキシ4ニトロベンズアミドの撹拌溶液にギ酸アンモニウムを加え、続いてパラジウム炭素を加え、反応物を還流下で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して表題の化合物を得た。収量:152gESI質量スペクトル:mz=311中間体VIII3ブチルカルバミン酸tertブチルエステルVIII13ブチルカルバミン酸tertブチルエステルトルエン中のKOH、炭酸カリウム及びカルバミン酸tertブチルエステルの撹拌混合物に、2クロロ3ニトロピリジンを加え、続いてトリスアミンを加える。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン及び水の混合物に溶解した。有機層を分離し、乾燥及び濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量:120gESI質量スペクトル:mz=312VIII23ブチルカルバミン酸tertブチルエステル3ブチルカルバミン酸tertブチルエステル、MeOH及びラネーニッケルの混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。収量:11gESI質量スペクトル:mz=282中間体IXcis4メトキシシクロヘキサノールIX14メトキシシクロヘキサノールエタノール中4メトキシフェノールを、Nishimuraの触媒を使用して50psi水素下で、室温にて45時間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去して95純度の黄色液体としての所望の生成物を得た。収量:114gESI質量スペクトル:mz=131IX2cis4メトキシシクロヘキサノールジエチルエーテル中の5gのアルミニウム三塩化物及び932mlのリチウムアルミニウム水素化物の混合物に5mlジエチルエーテル中の48gの4メトキシシクロヘキサノールを加えた。反応混合物を室温にて20分間撹拌し、次に真空下にて濃縮した。ジエチルエーテルを加えて上澄み液を数回移した。ジエチルエーテルを残留物に加え、次に硫酸を両方の相が透明になるまで加えた。有機層を分離し、続いて水及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を乾燥した。収量:133gESI質量スペクトル:mz=131中間体X3ピリジン2オール中間体I4と同様に、3アミノピリジン2オール及び中間体I3から調製した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量:035g中間体XI4ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルXI14ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル実施例VII2と同様に、3フルオロ4ニトロベンズアミド及び4ヒドロキシピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルから調製した。収量:17gESI質量スペクトル:mz=366XI24ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル実施例VII3と同様に、4ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステルから調製した。収量:14g中間体XII4transシクロヘキシルカルバミン酸tertブチルエステルXII14transシクロヘキシルカルバミン酸tertブチルエステル54mlのLiHMDSを0°Cにて70mlのTHF中のカルバミン酸tertブチルエステル溶液に加え、15分間撹拌した。少量のTHF中の7gの2フルオロ3ニトロピリジンを加えた。冷却をはずし、反応混合物を15時間撹拌して室温にした。次に混合物を水に注いだ。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を連続して水及び鹹水で抽出した。後に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。収量:166gESI質量スペクトル:mz=338XII24transシクロヘキシルカルバミン酸tertブチルエステル実施例II2と同様に、4transシクロヘキシルカルバミン酸tertブチルエステルから調製した。収量:69gESI質量スペクトル:mz=308中間体XIII12メチルプロパン2オールXIII112メチルプロパン2オールIII1と同様に、LiHMDSの代わりに水酸化ナトリウムを使用し、24ジフルオロニトロベンゼン及び2メチルプロパン12ジオールから調製した。収量:19gESI質量スペクトル:mz=247XIII212メチルプロパン2オール実施例VI2と同様に、12メチルプロパン2オールから調製した。収量:156gESI質量スペクトル:mz=200中間体XV32メチルブタン2オールXV132メチルブタン2オールLiHMDSの代わりに水酸化ナトリウムを使用し、III1と同様に、24ジフルオロニトロベンゼン及び2メチルブタン23ジオールから調製した。収量:17gESI質量スペクトル:mz=261Rt:118分XV232メチルブタン2オール実施例VI2と同様に、32メチルブタン2オールから調製した。収量:145gESI質量スペクトル:mz=214Rt:068分実施例15フルオロフェノキシシクロヘキサノールジオキサン中の46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン、trans3シクロヘキサノール及びpトルエンスルホン酸一水和物の混合物をマイクロ波照射下で140°Cにて15分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び1MHClで希釈した。有機層を1Mの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をMeOHで錬和し、濾過して表題の化合物を得た。収量:46mgESI質量スペクトル:mz=408Rt:219分実施例22ピリジン3イルアミンジオキサン中の46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン、4シクロヘキシルメチルカルバミン酸tertブチルエステル及びpトルエンスルホン酸の混合物を100°Cにて2日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、DCM中25TFAと室温にて2時間撹拌した。次に反応混合物を再度真空下で濃縮し、RPクロマトグラフィーMeOH:グラジエント8515から0100により精製した。画分を収集して真空下で濃縮し、残留物をDCMMeOH及び1Mの水酸化ナトリウム溶液に溶解した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮して表題の化合物を得た。収量:120mgESI質量スペクトル:mz=404Rt:220分実施例3Ntrans43ピリジン2イルオキシシクロヘキシルNメチルメタンスルホンアミドトリエチルアミン及び塩化メタンスルホニルを、DCM中2ピリジン3イルアミンに加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈しジクロロメタンを揮発させた。懸濁液を濾過し、得られた固体をMeOH及びジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得た。収量:53mgESI質量スペクトル:mz=482Rt:365分実施例44フルオロ2フェニルアミンジオキサン中の24フルオロアニリン、46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及びpトルエンスルホン酸から実施例1に従い調製した。収量:60mgESI質量スペクトル:mz=388Rt:227分実施例54フルオロ2ピペリジン3イルオキシフェニルアミン塩酸塩ジオキサン中の3ピペリジン1カルボン酸tertブチルエステル、46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及びpトルエンスルホン酸の混合物を100°Cにて3日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をDCM中25TFA中で室温にて2時間撹拌した。混合物を再度真空下で濃縮し、RPクロマトグラフィーMeOH:グラジエント8515から0100により精製した。画分を収集して真空下で濃縮し、残留物をメタノール及びメタノールHClに溶解し、真空下で濃縮してアセトンで錬和した。残留物を濾過してジエチルエーテルで洗浄し表題の生成物を得た。収量:125mgESI質量スペクトル:mz=393Rt:213分実施例66クロロ5メチルチエノ23dピリミジン4イル4フルオロ21メタンスルホニルピペリジン3イルオキシフェニルアミンDCM中の4フルオロ2ピペリジン3イルオキシフェニルアミン塩酸塩の溶液にトリエチルアミン、続いて塩化メタンスルホニルを加えた。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、DCM及び水でクエンチした。有機層を真空下で乾燥及び濃縮して表題の化合物を得た。収量:25mgESI質量スペクトル:mz=471Rt345分実施例7425フルオロフェノキシtransシクロヘキサノールジオキサン中のtrans4フルオロ2アニリン、46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及びpトルエンスルホン酸一水和物から実施例1に従い調製した。収量:72mgESI質量スペクトル:mz=408Rt:347分実施例824フルオロフェニルアミンジオキサン中の6ブロモ4クロロ5メチルチエノ23dピリミジン、2プロピルカルバミン酸tertブチルエステル及びDIPEAの混合物を100°Cにて3日間撹拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残留物をDCM及び水の間に分配させた。次に水層をDCMMeOH91で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をDCM中25TFA中で室温にて1時間撹拌し、次に再度濃縮してRPクロマトグラフィーMeOH:グラジエント8515から0100により精製した。画分を収集し、真空下で濃縮して残留物をDCM及び1M水酸化ナトリウム溶液中で撹拌した。有機層を真空下で乾燥及び濃縮した。最後に残留物をジエチルエーテルで錬和して濾過し、表題の生成物を得た。収量:48mgESI質量スペクトル:mz=411Rt:217分実施例9N225フルオロフェノキシプロピルアセトアミド塩化アセチルをDCM中の24フルオロフェニルアミン及びトリエチルアミンの混合物に加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMを揮発させた。懸濁液を濾過し、得られた残留物を水、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得た。収量:18mgESI質量スペクトル:mz=453Rt:315分実施例10N225フルオロフェノキシプロピルメタンスルホンアミドDCM中の24フルオロフェニルアミン、塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンから実施例9に従い調製した。収量:19mgESI質量スペクトル:mz=489Rt:322分実施例114フルオロ2フェニルアミン4フルオロ2アニリンをジオキサン中の6ブロモ4クロロ5メチルチエノ23dピリミジン及びpトルエンスルホン酸一水和物の混合物に加え、還流下で4時間、80°Cで一晩及び100°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して濾過し、残留物を水、ジオキサン及びジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得た。収量:340mgESI質量スペクトル:mz=438Rt:370分実施例12225フルオロフェノキシプロピルカルバミン酸tertブチルエステル46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン、2プロピルカルバミン酸tertブチルエステル及びトリフェニルホスフィンの混合物に、ジtertブチルアゾジカルボキシラートを加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、DCM及びTHFで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して残留物をMeOHで錬和し、濾過及びMeOH及びジエチルエーテルで洗浄して表題の化合物を得た。収量:470mgESI質量スペクトル:mz=467Rt:239分実施例1324フルオロフェニルアミントリフルオロアセタート225フルオロフェノキシプロピルカルバミン酸tertブチルエステルを、DCM中25TFA中で室温にて4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して表題の化合物を得た。収量:340mgESI質量スペクトル:mz=367Rt:179分実施例14N225フルオロフェノキシプロピルアセトアミド塩化アセチルを、DCM中の24フルオロフェニルアミントリフルオロアセタート及びトリエチルアミンの混合物に加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をDCM及び水で希釈した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮して残留物をジエチルエーテルで錬和し、濾過してMeOH及びジエチルエーテルで洗浄し、表題の化合物を得た。収量:48mgESI質量スペクトル:mz=409Rt:193分実施例15N225フルオロフェノキシプロピルメタンスルホンアミドDCM中の24フルオロフェニルアミントリフルオロアセタート、塩化メタンスルホニル及びトリエチルアミンから、実施例14に従い調製した。収量:64mgESI質量スペクトル:mz=445Rt:200分実施例1643エトキシベンズアミド1613エトキシ4ベンズアミドiPrOH中の4クロロ5メチルチエノ23dピリミジン、4アミノ3エトキシベンズアミド及びpトルエンスルホン酸一水和物の混合物を、100°Cにて20時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジオキサン中で加熱して還流した。反応混合物をアンモニア及び水でクエンチし、濾過して残留物を水、ジエチルエーテル及びシクロへキサンで洗浄し、表題の化合物を得た。収量:14g16243エトキシベンズアミド酢酸中の3エトキシ4ベンズアミド及びNクロロスクシンイミドの混合物を、25°Cで1時間、80°Cでさらに1時間撹拌した。次に反応混合物を冷却して水で希釈し、濾過して残留物をジエチルエーテルで洗浄した。生成物をMeOHから再結晶させて、表題の化合物を得た。収量:57mgESI質量スペクトル:mz=3631HNMRδ955846813770760742408254110。実施例1743エトキシベンズアミドNブロモスクシンイミド、続いて22アゾビスを、乾燥四塩化炭素中の3エトキシ4ベンズアミドに還流下で加え、3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をMeOHで洗浄してクロマトグラフィーにより精製した。収量:15mgESI質量スペクトル:mz=4081HNMRδ880865797761733425279150。実施例18アミンジオキサン中の6ブロモ4クロロ5メチルチエノ23dピリミジン、4フルオロ2イソプロポキシフェニルアミン及びpトルエンスルホン酸の混合物を、80°Cにて3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び10K2CO3水溶液でクエンチし濾過した。残留物をさらにEtOAcで洗浄し、乾燥して表題の化合物を得た。収量:288mgESI質量スペクトル:mz=3971HNMRδ847834717703690678488476274135。実施例192ピリジン3イルアミントリフルオロ酢酸塩ジオキサン中の3ブチルカルバミン酸tertブチルエステル、46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及びpトルエンスルホン酸の混合物を、100°Cにて24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を得た。収量:8mgESI質量スペクトル:mz=364Rt:244分実施例20N33ピリジン2イルオキシブチルメタンスルホンアミド塩化メタンスルホニルを、DCM中の2ピリジン3イルアミントリフルオロ酢酸塩及びDIPEAの混合物中に加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。収量:23mgESI質量スペクトル:mz=442Rt:200分実施例212ピリジン3イルアミンTHF中の80mgの3ピリジン2オール、50mgのcis4メトキシシクロヘキサノール及び270mgのトリフェニルホスフィンの混合物に、180mgのジイソブチルアゾジカルボキシラートを加えた。混合物を室温にて18時間撹拌した。混合物を次にセライトで濾過し、メタノール、DMF及びジクロロメタンで洗浄した。有機層を真空下にて濃縮した。精製はHPLCにより行った。収量:18mgESI質量スペクトル:mz=405Rt:251分実施例222ピリジン3イルアミン実施例21と同様に、3ピリジン2オール及びcis4ヒドロキシシクロヘキサノールから調製した。ESI質量スペクトル:mz=391Rt:202分実施例2343ベンズアミド実施例I4と同様に、46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及び4アミノ3ベンズアミドから調製した。ESI質量スペクトル:mz=419Rt:173分実施例2443イソプロポキシベンズアミド実施例I4と同様に、46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及び4アミノ3イソプロポキシベンズアミドから調製した。収量:52mgESI質量スペクトル:mz=377Rt:191分実施例2543ベンズアミド実施例I4と同様に46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン及び中間体XIから調製した。収量:35mgESI質量スペクトル:mz=418実施例264フルオロ2フェニルアミン実施例21と同様に中間体I4及び中間体IXから調製した。収量:4mgESI質量スペクトル:mz=422Rt:403分実施例272ピリジン3イルアミン5mlジオキサン中の100mgの46ジクロロ5メチルチエノ23dピリミジン、170mgの中間体XII及び15mgのpトルエンスルホン酸の混合物を電子レンジ内で130°Cにて15分間撹拌した。次に混合物を真空下にて濃縮した。塩化メチレン及び20のトリフルオロ酢酸の混合物10mlを残留物に加え、室温にて15時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。収量:46mgESI質量スペクトル:mz=390Rt:227分実施例28125フルオロフェノキシ2メチルプロパン2オールI4と同様に、6ブロモ4クロロ5メチルチエノ23dピリミジン及び12メチルプロパン2オールから調製した。収量:430mgESI質量スペクトル:mz=427Rt:159分実施例29325フルオロフェノキシ2メチルブタン2オールI4と同様に、6ブロモ4クロロ5メチルチエノ23dピリミジン及び32メチルブタン2オールから調製した。収量:460mgESI質量スペクトル:mz=440Rt:164分実施例において与えられたHPLCデータは、以下のようにして得た。方法A9:WatersZQ2000;Waters1515ポンプ;WatersPDA996検出器;Waters2747インジェクターDAD200420nm移動相:A:水と010ギ酸B:アセトニトリルと010ギ酸固定相:XterraMSC18;46×30mm25μm方法A4WatersZQ2000;Waters1515ポンプ;WatersPDA996検出器;Waters2747インジェクターDAD200420nm移動相:A:水と010ギ酸B:アセトニトリルと010ギ酸固定相:XterraMSC18;46×30mm25μm方法A5WatersZQ2000;Waters1515ポンプ、WatersPDA996検出器、Waters2747インジェクター移動相:A水01ギ酸Bアセトニトリル01ギ酸グラジエント:固定相:XterraMSC1825μm46mm×30mmカラム温度約25°C方法A6Agilent1200、MSG6140A、バイナリポンプ、DAD190400nmフラグメンター70、ゲインEMV10、質量範囲1001000溶媒A:水01TFA溶媒B:メタノール温度:60°C方法P1分取カラム:xterraカラム、MSC18xterraODB5μm30×100mm、カラム温度25°C移動相:A:水トリフルオロ酢酸99802B:メタノール方法P2分取カラム:xterraカラムMSC18xterraODB5μm30×100mm、カラム温度25°Cグラジエント: