"リポソーム調製物を製造するためのプロセスであって:a水性相中にリポソーム懸濁液を含む第1リポソーム調製物であって、前記リポソームが少なくとも1つの膜を含み、前記膜が水性相のリポソームに封入された容積を封入し、前記水性相が少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質を含み、初期全オスモル濃度O1を有し、前記第1リポソーム調製物がリポソーム膜中に少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤を含む、第1リポソーム調製物を提供し、bその後、前記調製物の水性中にオスモル勾配を生じさせて、ここで、リポソームに封入された容積の外側の水性相のオスモル濃度O外がリポソームに封入された容積の内側の水性相のオスモル濃度O内よりも低く、かくして第2のリポソーム調製物を得、ここで、少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤が前記第2のリポソーム調製物のリポソーム膜中に組み入れられ、c場合によって、第2のリポソーム調製物を脱水して、脱水された調製物を得、そしてd場合によって脱水された調製物を再水和することを含む、プロセス。ステップaにおけるリポソーム調製物の水性相の初期全オスモル濃度O1を減少させて、オスモル濃度O1よりも低い全オスモル濃度O2ストレスを受けたリポソーム調製物を得ることによってステップbを実施する、請求項1記載のプロセス。ステップaにおけるリポソーム調製物を、O1よりも低いオスモル濃度を有する水性媒体で希釈することによってステップbを実施する、請求項1または2記載のプロセス。O1よりも低いオスモル濃度を有する水性媒体に対してステップaでの調製物を透析することによってステップbを実施する、請求項1または2記載のプロセス。ステップbを:b1ステップaにおけるリポソーム調製物を脱水して、脱水されたリポソーム調製物を得、そしてb2前記脱水されたリポソーム調製物を、ストレスを受けたリポソーム調製物を産生する条件下、好ましくは水性媒体中で再水和することによって実施する、請求項1または2記載のプロセス。再水和に使用する水性媒体の容積が、各量の脱水されたリポソーム組成物を得るために脱水されたリポソーム調製物の容積よりも大きい、請求項5記載のプロセス。O2がO1よりも少なくとも10mOsm低く、さらに好ましくは、O2がO1よりも少なくとも50mOsm低く、なお一層好ましくは、O2がO1よりも少なくとも100mOsm低い、請求項2~6のいずれか1項に記載のプロセス。リポソームに封入された容積の外側の水性相とリポソームに封入された容積の内側の水性相との間の浸透勾配が、リポソーム調製物の生産プロセス中の異なる段階で1回または数回変更される、請求項1~7のいずれか1項に記載のプロセス。脱水を室温よりも高い温度で実施する、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。脱水を噴霧乾燥によって実施する、請求項1~9のいずれか1項に記載のプロセス。少なくとも1つの親油性活性剤またはコスメティック剤を含むリポソーム調製物を製造するためのプロセスであって:iストレスを受けたリポソーム調製物を提供し、ii前記ストレスを受けたリポソーム調製物を少なくとも1つの親油性活性剤またはコスメティック剤とともに、場合によって非可溶化形態中でインキュベートして、それにより、リポソーム膜中に組み入れられた少なくとも1つの親油性活性剤またはコスメティック剤を有するストレスを受けたリポソーム調製物を得、そしてiii場合によって、非可溶化されたを化合物をリポソーム調製物から、好ましくはろ過または遠心分離によって分離することを含むプロセス。ステップiがリポソーム調製物を提供することにより実施され、少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質が調製物の水性相中に含まれ、リポソームに封入された容積の外側よりも高いオスモル濃度を有する水性相がリポソームに封入された容積の内側に存在する、請求項11記載のプロセス。少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質がリポソームの内側および外側に存在する、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。浸透圧に影響を与える物質が、サッカライド、糖アルコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、水溶性ポリマー、有機または無機塩、イオンおよびそれらの組み合わせなどの有機および無機分子からなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。サッカライドが、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライドまたはポリサッカライドから選択され、好ましくはトレハロースである、請求項14記載のプロセス。活性剤が治療上または診断上活性な化合物である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。活性剤またはコスメティック剤が親油性化合物である、前記請求項のいずれか1項記載のプロセス。活性剤またはコスメティック剤が約1より大、好ましくは約2より大、最も好ましくは約3より大のlogPを有する、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。活性剤またはコスメティック剤が、25°Cの水中で、0.1mg/ml未満、さらに好ましくは0.01mg/ml未満、最も好ましくは0.001mg/ml未満の溶解度を有する、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。活性剤が、タキサン、好ましくはパクリタキセル、またはその誘導体である、前記請求項のいずれか1項に記載のプロセス。活性剤またはコスメティック剤が、実質的に排他的にリポソームの膜区画中に存在する、前記請求項のいずれか1項記載のプロセス。前記請求項のいずれか1項に記載のプロセスにより得られるかまたは得ることができるリポソーム調製物。脱水された形態または水性懸濁液の形態である、請求項22記載のリポソーム調製物。注入可能な粉末である、請求項23記載の脱水されたリポソーム調製物。水性相中にリポソーム懸濁液を含むリポソーム調製物であって、リポソームが少なくとも1つの膜を含み、少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤がリポソーム膜中に存在し、そして少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質が水性相中に存在し、リポソームの内側の水性相のオスモル濃度O内が、リポソームの外側の水性相のオスモル濃度O外よりも高い、リポソーム調製物。O内とO外との間の差が少なくとも10mOsm、好ましくは少なくとも50mOsmであり、2000mOsmまでである、請求項25記載のリポソーム調製物。水性相中にリポソームの懸濁液を含むリポソーム調製物であって、リポソームが少なくとも1つ膜を含み、少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤がリポソーム膜中に存在し、少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質が水性相中に存在し、リポソームに封入された容積の内側の水性相が、リポソームに封入された容積の外側の水性相よりも高い密度を有する、リポソーム調製物。リポソームが少なくとも1つの膜を含み、少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤がリポソーム膜中に存在し、そして少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質が水性相中に存在し、リポソーム膜が引張応力下にある、リポソームの水性相中懸濁液を含むリポソーム調製物。浸透圧に影響を与える物質が請求項14~15のいずれかで定義される、請求項22~28のいずれか1項に記載のリポソーム調製物。活性剤またはコスメティック剤が、請求項16~20のいずれかで定義される、請求項25~29のいずれか1項に記載のリポソーム調製物。医薬、好ましくはガンの治療のための医薬として使用される、請求項22~30のいずれか1項に記載のリポソーム調製物。コスメティック調製物として使用される、請求項22~30のいずれか1項に記載のリポソーム調製物。診断用調製物として使用される、請求項22~30のいずれか1項に記載のリポソーム調製物。脱水されたリポソーム調製物の再水和により得られる水溶液中にリポソームの懸濁液を含むリポソーム調製物であって、前記脱水されたリポソーム調製物を得るために脱水に付されたリポソーム調製物から1.5倍少ないことで異なる平均直径Z平均および2倍未満異なる多分散性指数PIにより特徴づけられる、リポソーム調製物。再構成の1時間後のPIが好ましくは0.4未満、さらに好ましくは0.3未満、最も好ましくは0.25未満である、請求項34記載のリポソーム調製物。脱水されたリポソーム調製物の再水和により得られる水性相中にリポソームの懸濁液を含むリポソーム調製物であって、25°Cで24時間にわたって、約1.5倍以下、好ましくは1.25倍以下の平均直径Z平均の変化、および約2倍以下、好ましくは約1.5倍以下、最も好ましくは約1.25倍以下の多分散性指数PIの変化により特徴づけられる、調製物。リポソームが、リポソーム膜中に約5モルまで、好ましくは約3モルまでのパクリタキセルを含む、請求項34~36のいずれかに記載のリポソーム調製物。リポソームが、DOTAP、DOPCおよびパクリタキセルを、好ましくは約50:47:3のモル比で含む、請求項34~37のいずれかに記載のリポソーム懸濁液。約10mg/ml、特に9.79mg/mlトレハロースを含む水性相中に懸濁された、DOTAP、DOPC、およびパクリタキセルを約10mMの全脂質濃度で含むリポソーム、ならびにトレハロースを含むリポソーム懸濁液であって、前記リポソームが、少なくとも約1.1g/mlの無水密度によって特徴付けられる、リポソーム懸濁液。DOTAP、DOPC、およびパクリタキセルが、50:47:3のモル比で含まれる、請求項39記載のリポソーム懸濁液。リポソーム懸濁液がクエン酸を含む、請求項39~40記載のリポソーム懸濁液。前記リポソームが、約140nmのz平均を有する、請求項39~41に記載のリポソーム懸濁液。前記課題の解決策は、リポソーム膜上の引張応力が浸透力によって加えられるリポソーム調製物および前記リポソームを調製するためのプロセスによって提供される。特に、解決策は、リポソーム膜中に、少なくとも1つの活性剤および/またはコスメティック剤が存在する水性相中のリポソーム懸濁液を調製するためのプロセスによって提供され、前記懸濁液は、水性相中に少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質を含み、リポソームに封入された容積の内側の水性相のオスモル濃度O内は、リポソームに封入された容積の外側の水性相O外よりも高い。リポソームは、リポソーム膜上の引張応力の存在により特徴づけられるストレスを受けたリポソーム。それらは、リポソーム形成中に直接、またはリポソーム形成後の任意の処理ステップで得ることができる。ストレスを受けたリポソームは、リポソームの内側および/または外側の水性相のオスモル濃度に直接影響を及ぼすことによるか、またはリポソーム膜の分子充填などの膜特性を変更することによって得ることができ、この場合、リポソームは所与のオスモル濃度の媒体中に存在する。ストレスを受けたリポソームは、リポソーム膜中に存在する活性剤および/またはコスメティック剤を用いて直接調製することができる。別法として、ストレスを受けたリポソームは、その後にリポソームに薬剤を添加することなく調製することができる。リポソーム調製物を製造するための本発明のプロセスは、以下のステップにより実施することができる:a水性相中にリポソーム懸濁液を含む第1リポソーム調製物を提供するステップであって、リポソームが少なくとも1つの膜を含み、膜が水性相のリポソームに封入された容積を封入し、水性相が少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質を含み、初期全オスモル濃度O1を有するステップ、そしてその後、b前記調製物の水性相中でオスモル勾配を生じさせるステップであって、リポソームに封入された容積の外側の水性相のオスモル濃度O外が、リポソームに封入された容積の内側の水性相のオスモル濃度O内よりも低く、第2のストレスを受けたリポソーム調製物を得るステップ、c場合によって、第2のストレスを受けたリポソーム調製物を脱水して、脱水された調製物を得るステップ、およびd場合によって脱水された調製物を再水和するステップ。ステップaのリポソーム調製物は、好ましくは、リポソーム膜中に存在する少なくとも1つの親油性剤を含む。しかし、親油性剤は、生産プロセスの後の段階で添加することもできる。ステップbは、ステップaから誘導されるリポソーム調製物の初期全オスモル濃度O1を減少させることによって実施することができ、オスモル濃度O1よりも低い全オスモル濃度O2を有するストレスを受けたリポソーム調製物を得る。本発明に関連して、全オスモル濃度O1は、まず、リポソームに封入された容積の外側の水性媒体のオスモル濃度O外を減少させるプロセスに関する。最初は全区画中で同じ濃度であるO1=O外=O内と仮定すると、希釈は、まず第1に、遊離した水性相O外のみに影響を及ぼし、その結果、O外<O内となる。したがって、リポソームに封入された容積の内側と外側の間に浸透勾配が生じる。浸透勾配の存在下で、膜は水分子について透過性であるので、リポソームが膨潤することは十分に理解される。したがって、希釈の第2の効果として、封入された水性媒体のオスモル濃度O2も、ある程度まで減少する可能性がある。オスモル濃度の絶対的変化は、封入された容積の割合、リポソームサイズ、膜弾性ヤング率などの種々の因子に依存する。したがって、O1とO2との間の比は、希釈後のO内とO外との間の比と必ずしも同じである必要はない。しかし、遊離した封入されていない水性相におけるオスモル濃度の減少は、封入された相の外部と内部との間のオスモル濃度勾配O内-O外の増加に至るであろう。浸透圧ストレスに反応した膨潤がある因子を越えて起こるならば、膜欠損が形成される可能性があり、高オスモル濃度の相から低オスモル濃度の相へと溶質が放出される。これにより、オスモル勾配および浸透ストレスが減少するであろう。膜は、孔形成のための最大引張応力および浸透勾配の最大臨界値の条件下で再シール形成し得る。したがって、詳細な条件に関係なく、過剰の勾配が適用される場合、系は最大浸透勾配の状態をとるという意味で、系を自己安定型と見なすことができる。そのような効果は、製造中の再現可能な状態の保証に好都合であると考えられる本発明に関連して使用されるリポソームは、中性、アニオン性および/またはカチオン性脂質を含み得る。中性またはアニオン性脂質は、ステロールまたは脂質、例えばコレステロール、リン脂質、リゾ脂質、リゾリン脂質、スフィンゴ脂質または中性もしくは負の正味電荷を有するペグ化脂質から選択することができる。有用な中性およびアニオン性脂質としては、したがって:ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール特定の糖に限定されない、脂肪酸、カルボン酸基を含有するステロール、例えば、コレステロール、1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、例えばこれらに限定されるものではないが、1,2-ジオレイルホスホエタノールアミンDOPE、1,2-ジヘキサデシルホスホエタノールアミンDHPE、1,2-ジアシル-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジステアリルホスホスファチジルコリンDSPC、1,2-ジパルミチルホスホスファチジルコリンDPPC、1,2-ジミリスチルホスホスファチジルコリンDMPC、ホスファチジルコリン、好ましくは卵PC、大豆PCおよびスフィンゴミエリンが挙げられる。グリセロール骨格に連結した脂肪鎖は、特定の長さまたは二重結合の数に限定されない。リン脂質はさらに、2つの異なる脂肪酸も有し得る。好ましくは、さらなる脂質は、室温で液晶状態にあり、それらは、それらが適用される比で、使用されるカチオン性脂質と混和性であるすなわち、均一相を形成することができ、相分離またはドメイン形成が起こらない。好ましい実施形態で、中性脂質は1,2-ジオレイルホスホスファチジルコリンDOPCである。リポソーム調製物の好ましいカチオン性脂質は、N-[1-2,3-ジオレイルオキシプロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウム塩、例えばメチル硫酸塩である。-TAPメチル硫酸トリメチルアンモニウム脂質の科の好ましい代表例は、DOTAPジオレイル-、DMTAPジミリストイル-、DPTAPジパルミトイル-、またはDSTAPジステアロイル-である。本発明の他の有用な脂質としては:DDAB、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド;1,2-ジアシルオキシ-3-トリメチルアンモニウムプロパン、これらに限定されるものではないが:ジオレイル、ジミリストイル、ジラウロイル、ジパルミトイルおよびジステアロイルを含み;さらに2つの異なるアシル鎖がグリセロール骨格に結合している可能性がある;N-[1-2,3-ジオロイルオキシプロピル]-N,N-ジメチルアミンDODAP;1,2-ジアシルオキシ-3-ジメチルアンモニウムプロパン、例えば、これらに限定されるものではないが:ジオレイル、ジミリストイル、ジラウロイル、ジパルミトイルおよびジステアロイルを含み;さらに2つの異なるアシル鎖がグリセロール骨格に結合している可能性がある;N-[1-2,3-ジオレイルオキシプロピル]-N,N,N-トリメチルアンモニウムクロリドDOTMA;1,2-ジアルキルオキシ-3-ジメチルアンモニウムプロパン、例えば、これらに限定されるものではないが:ジオレイル、ジミリスチル、ジラウリル、ジパルミチルおよびジステアリルを含み;さらに2つの異なるアルキル鎖がグリセロール骨格に結合している可能性がある;ジオクタデシルアミドグリシルスペルミンDOGS;3β-[N-N’,N’-ジメチルアミノ-エタンカルバモイル]コレステロールDC-Chol;2,3-ジオレオイルオキシ-N-2-スペルミンカルボキサミド-エチル-N,N-ジメチル-1-プロパンアミニウムトリフルオロアセテートDOSPA;β-アラニルコレステロール;セチルトリメチルアンモニウムブロミドCTAB;ジC14-アミジン;N-tert-ブチル-N’-テトラデシル-3-テトラデシルアミノ-プロピオンアミジン;14Dea2;N-アルファ-トリメチルアンモニオアセチルジドデシル-D-グルタメートクロリドTMAG;O,O’-ジテトラデカノイル-N-トリメチルアンモニオ-アセチルジエタノールアミンクロリド;1,3-ジオレオイルオキシ-2-6-カルボキシ-スペルミル-プロピルアミドDOSPER;N,N,N’,N’-テトラメチル-N,N’-ビス2-ヒドロキシエチル-2,3-ジオレオイルオキシ-1,4-ブタンジアンモニウムヨージド;SolodinらSolodinetal.,1995により記載される1-[2-アシルオキシエチル]2-アルキルアルケニル-3-2-ヒドロキシエチル-イミダゾリニウムクロリド誘導体、例えば1-[2-9Z-オクタノデセノイルオキシエチル]-2-8Z-ヘプタデセニル-3-2-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリドDOTIM、1-[2-ヘキサデカノイルオキシエチル]-2-ペンタデシル-3-2-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリドDPTIM、例えばFelgnerらFelgneretal.,1994により記載されている、第4アミン上にヒドロキシアルキル部分を含有する2,3-ジアルキルオキシプロピル第4アンモニウム化合物誘導体、例えば:1,2-ジオレオイル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミドDORI、1,2-ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミドDORIE、1,2-ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシプロピルアンモニウムブロミドDORIE-HP、1,2-ジオレイル-オキシ-プロピル-3-ジメチル-ヒドロキシブチルアンモニウムブロミドDORIE-HB、1,2-ジオレイルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシペンチルアンモニウムブロミドDORIE-Hpe、1,2-ジミリスチルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミドDMRIE、1,2-ジパルミチルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミドDPRIE、1,2-ジステリルオキシプロピル-3-ジメチル-ヒドロキシエチルアンモニウムブロミドDSRIE;Santanielloら米国特許第5,498,633号明細書によって報告されているアシルカルニチンのカチオン性エステル;ホスファチジルコリンのカチオン性トリエステル、すなわち、1,2-ジアシル-sn-グリセロール-3-エチルホスホコリンを挙げることができ、ここで、炭化水素鎖は、飽和または不飽和であり得、C12~C24の鎖長を有する分枝もしくは非分枝状であり得、2つのアシル鎖は必ずしも同一である必要はない。リポソームは、異なるサイズ、ラメラ性および構造を有し得る。好ましくは、リポソームは、約50nm~約500nmの平均直径Z平均を有し得る。最も好ましいのは、約100~約200nmのサイズZ平均である。リポソームは、ユニラメラ、オリゴラメラまたはマルチラメラリポソームであり得る。好ましくは、リポソームはユニラメラリポソームである。本発明の化合物の異なる実施形態で用いられる活性剤またはコスメティック剤は、好ましくは1より大、さらに好ましくは約2より大、最も好ましくは約3より大のlogPを有する。本発明の異なる実施形態で用いられる活性剤またはコスメティック剤は、好ましくは、低い水中溶解度を有する。好ましくは、化合物は、生理学的pH、周囲温度の水中で、0.1mg/ml未満、さらに好ましくは0.01mg/ml未満、最も好ましくは0.001mg/ml未満の溶解度を有する。好ましくは、本発明のリポソーム中に含まれる活性剤は、治療または診断活性剤である。最も好ましくは、化合物は治療上活性である。好ましくは、活性剤またはコスメティック剤は、2000Da未満、さらに好ましくは1000Da未満の分子量を有する分子である。1つの態様では、活性剤は、アバレリクス、アルトレタミン、アナストロゾール、アプレピタント、ビカルタミド、カンプトテシン、カペシタビン、クロロトリアニセン、接合エストロゲン、シクロスポリン、ダクチノマイシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドラセトロン、ドロモスタノロン、エピルビシン、エポシロン、例えばエポシロンB、エポシロンD、またはエポシロン誘導体、例えば、国際公開第2004048372号パンフレット、国際公開第2004007492号パンフレット、国際公開第2005051947号パンフレットおよび国際公開第2005030767号パンフレットその内容は、参照により本明細書中に組み込まれるで開示されているもの、スベルロチニブsuberlotinib、エチニルエストラジオール、エクセメスタン、フェンタニル、フラボピリドール、フルオキシメステロン、フルベストラント、ゲフィチニブ、グラニセトロン、ヘスペレチン、ヒドロモルホン、イリノテカン、ケトコナゾールラパチニブ、レトロゾール、ロイプロリド、ロムスチン、ルカントン、マリノール、マソプロコール、メゲストロール、ナビロン、ニルタミド、パロノセトロン、ポルフィマー、キネストロール、キネストロール、タモキシフェン、タキサン、テムシロリムス、テストラクトン、トポテカン、トレミフェン、トリメトレキサート、バルルビシン、ビンブラスチン、ビタミンE、およびこれらの化合物の誘導体を含む群から選択することができる。好ましくは、化合物はタキサンであり、最も好ましくはパクリタキセルまたはその誘導体である。本発明のある態様では、DNAまたはRNA分子のようなヌクレオチドまたはポリヌクレオチド分子ではない。別の態様では、本発明の範囲には、処方中にイオン化される活性剤および/またはアドリアマイシンなどの高水溶性化合物である活性剤は含まれない。好ましくは、本発明のリポソームは、約2.5モルおよび約4.5モルのパクリタキセルをリポソーム膜中に含む。したがって、パクリタキセルは、好ましくは、脂質および関連分子ならびにパクリタキセルなどの膜中に存在する全分子の約2.5モル~約4.5モルの量であり得る。さらに好ましくは、これらのリポソームは、懸濁液として、および/または再水和後に妨害された薬剤放出を示し、および/または本明細書中、以下で定義されるように保存中に結晶を実質的に形成しない。本発明の特に好ましい実施形態では、リポソームはカチオン性リポソーム、例えばDOTAP、DOPCおよびパクリタキセルを約50:47:3のモル比で含むカチオン性リポソームである。この組成の処方は、MBT-0206またはEndoTAG-1として当該技術分野で公知である。DOTAP、DOPCおよびパクリタキセルを含むリポソーム調製物の製造は、国際公開第2004/002468号パンフレットに開示され、その内容は参照により本明細書中に組み込まれる。一般的に、リポソームは、当業者に周知の方法によって調製することができる。リポソームを調製するための種々の方法が、Newら1990によって開示されている。好ましくは、本発明で用いられるリポソームは、エタノール注入によって調製される。本発明の特別の実施形態において、リポソームは正のゼータ電位、さらに好ましくは、約30mVより高いゼータ電位を有する。本発明の方法で用いられるか、または本発明の組成物中に含まれる、浸透圧に影響を与える物質は、脂質二重層を実質的に透過することができない可溶性物質である。好ましくは、浸透圧に影響を与える物質は、リポソームの内側および外側に存在する。浸透圧に影響を与える物質は、サッカライドなどの有機分子、例えば、モノサッカライド、ジサッカライド、オリゴサッカライドもしくはポリサッカライド、糖アルコール、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、水溶性ポリマー、有機塩もしくは無機塩、イオン、またはそれらの組み合わせであり得る。有用なサッカライドとしては、糖アルコール、オリゴサッカライド、水溶性ポリサッカライドおよびそれらの誘導体が挙げられる。本発明による好ましいサッカライドとしては、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、セロビオース、ガラクトース、マルトトリオース、マルトペントース、ラフィノース、デキストリン、デキストラン、イヌリン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、キトサンが挙げられ、最も好ましくはトレハロースである。水溶性ポリマーの例は、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、またはポリビニルピロリドンである。ある態様では、本発明の方法または組成物における浸透圧に影響を与える物質の使用は、低い水中溶解度を有する化合物の可溶化を促進する錯化剤の使用を除外する。そのような錯化剤の例は、Zhangらによって国際公開第2007/005754号パンフレットで、またはMacLachlanらによって国際公開第2007/012191号パンフレットで開示されるクロデキストリンである。本発明に関連して使用される水性媒体または相は、水と少なくとも部分的に混和性である1以上のさらなる構成成分、例えば、アルコール類例えば、エタノールなどのC1-4アルコールまたはケトン例えば、アセトンなどのC1-4ケトンを含み得る。本発明の好ましい実施形態では、水性相はエタノールを含有する。水性相は、緩衝物質または他の安定化剤をさらに含み得る。好適な緩衝物質は、例えば、酢酸、Tris、Bis、リン酸、乳酸などから選択され、好ましくはクエン酸である。緩衝物質は、約3~7、好ましくは約4~約5の水性媒体のpHを確立し得る。好ましくは、ステップaのリポソーム調製物は、脂質および場合によって活性剤またはコスメティック剤を含む有機溶液例えば、エタノールを、全オスモル濃度O1により特徴付けられる少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質を含む水性媒体中に混合することによって製造される。浸透勾配O内-O外の好ましい範囲は、10mOsm~2000mOsm、さらに詳細には50mOsm~1000mOsm、なお一層詳細には100mOsm~1000mOsmである。浸透勾配はさらに、リポソームに封入された容積の内側の浸透圧に影響を与える物質の濃度/重量と、リポソームに封入された容積の外側の浸透圧に影響を与える物質の濃度/重量との間の濃度/重量差によって示すこともできる。浸透勾配の好ましい範囲は、5重量~30重量の濃度/重量差、すなわち、0重量~30重量の封入された容積の外側の浸透圧に影響を与える物質および10重量~40重量の封入された容積の内側の物質の勾配である。ステップaから誘導されるリポソーム調製物を均質化ステップに付すことができ、これは押出、メンブランフィルターを通したろ過、高圧均質化および/または高速均質化によって、そして最も好ましくは例えば約200nmの孔サイズを有する膜を通して圧力をかけて押し出すことによって、実施することができる。当該技術分野で周知の、50nm、100nm、150nm、400nmなどの他の孔サイズを有する膜も同様に用いることができる。メンブランフィルターを通したろ過は、PVDF、PES、ナイロン-フィルターから構成される膜を通したろ過により実施することができるが、好適であることが明らかな場合は、他の材料も用いることができる。膜の孔サイズは、好ましくは、約200nm~450nmの範囲であるが、孔サイズは記載されたサイズに限定されない。異なる材料および異なる孔サイズを、滅菌グレードろ過により処理することができる溶液を得ることができる方法で、組み合わせることができる。好ましい実施形態では、ステップaから誘導されるリポソームを、オスモル勾配が生じる前に均質化に付す。無菌性は医薬製品に必須の特徴であるので、本発明のプロセスで用いられるリポソーム懸濁液をプロセス中のある段階で滅菌することができる。好ましくは、滅菌グレードの滅菌ろ過膜0.22pmを通してろ過することによって、懸濁液を滅菌する。好ましい実施形態では、本発明のステップbにしたがってオスモル勾配が生じた後にろ過することによってリポソーム懸濁液を滅菌する。本発明の一般的な概念によると、封入された容積と遊離した容積との間の浸透勾配は、リポソーム調製物の製造プロセス中の異なる段階で1回または数回生成または変更することができる。これは、おそらくは以下で記載する同一又は異なる手順によって達成することができる。本発明の好ましい実施形態では、本発明のプロセスのステップbは:b1ステップaから誘導されるリポソーム調製物を脱水して、脱水されたリポソーム調製物を得るステップ、およびb2前記脱水されたリポソーム調製物を、好ましくは水性媒体中、ストレスを受けたリポソーム調製物が得られる条件下で再水和するステップを含み得る。本発明の意味では、ステップaから誘導されるリポソーム調製物は、ステップaで調製されるリポソーム調製物または異なる処理ステップを経てステップaで調製されたリポソーム調製物から得ることができる任意のリポソーム調製物に関する。これらの処理ステップは、例えば、前述のような均質化および/または滅菌を含み得る。好ましい実施形態では、オスモル勾配の生成または変更は、ステップaにおける第1リポソーム調製物の製造後で、かつ前記ステップaから誘導されるリポソーム調製物の脱水前に少なくとも1回実施する。好ましくは、オスモル勾配の生成または変更は、押出ステップ後および/または滅菌ろ過後に実施する。前述のように、オスモル勾配は、処理ステップに付されるリポソーム懸濁液の安定性を増強する。好ましくは、脱水は室温よりも高い温度で実施される。本発明の特に好ましい実施形態において、ステップb1の脱水ステップは、リポソーム懸濁液の噴霧乾燥によって実施する。噴霧乾燥プロセスでは、前記懸濁液を噴霧することによって、リポソーム懸濁液をまず霧化して小さな液滴にする。続いて、液滴から高温で媒体を蒸発させることによってリポソームを乾燥する。液滴形成後のリポソームの乾燥は、液滴を、提供された乾燥おそらくは加熱されたガス流れと接触させることによって達成することができ、固体粒子を得る。可能なガス流れは不活性ガスまたは空気であり得る。乾燥ガスは、好ましくは0.1容積未満、好ましくは0.05容積未満の酸素を含有する低酸素ガスまたは酸素を含まないガスであり得る。不活性ガスは、酸素と置換するために、窒素、二酸化炭素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンおよびラドンまたはいくつかの他の不活性ガスをポンプで供給することによって、高可燃性溶液を含有する加熱乾燥系の安全性を増大させる。これらの系の効果は、酸素を完全に除去すること、または無視できるレベルまで減少させること、のいずれかである。好ましい実施形態では、窒素を不活性ガスとして使用する。本発明の別の実施形態では、不活性ガスは、処方中に含まれる活性成分および賦形剤を保護する。好ましくは、噴霧乾燥は、噴霧乾燥のための好適なデバイスで実施される。脱水されたリポソームをガス流れから分離し、集める。噴霧乾燥を過圧、常圧または部分真空下で実施することができる。明細書に適合する粉末が最大許容系温度および最大容量の乾燥ガスを用いて産生される場合、好ましいプロセス圧力範囲が存在し得る。乾燥条件の選択のために、液体供給速度、乾燥ガス速度、乾燥ガス温度、賦形剤の熱力学パラメータ、および化合物の安全性限界などのパラメータの組み合わせを考慮しなければならない。重要なパラメータは、噴霧乾燥機の内側に存在する、乾燥ガスの入口温度Tin、および出口温度Toutである。Toutは、蒸発に際する断熱冷却のためにTinよりも実質的に低い。粒子表面の実際の温度は、局所的蒸発速度に応じて、Toutよりも著しく低い可能性がある。したがって、一般的な噴霧乾燥パラメータを定義することはできない。リポソームを乾燥するために、プロセスチャンバーの内側の温度は、10°C~200°Cの範囲であり得る。さらに典型的には、懸濁液を本発明の方法により30°C~150°Cで、さらに好ましくは、約60°C~約120°Cで乾燥する。噴霧乾燥プロセスのための装置は、BuchiFlawil,Switzerland、もしくはGEANiroSoeborg,Denmarkから入手することができるか、または特注であってもよい。当業者は、乾燥される懸濁液、使用される装置および所望の規格によって、乾燥プロセスの条件、例えば、供給速度および温度を選択することができる。特に、脱水ステップの条件を選択して、非常に少量の有機溶媒を含む脱水されたリポソーム組成物を得ることができる。噴霧乾燥による脱水は、少量の残留有機溶媒を得るために特に好適である。さらに、本明細書中で記載されるような噴霧乾燥による脱水の結果、注入可能な粉末の形態のリポソーム組成物が得られる。そのような粉末は、例えば、ケーキ様構造を有するフリーズドライによって得られる脱水された生成物と比較した場合、例えばそのような脱水された組成物の充填に関して、改善された取り扱い特性を有する。本発明の1つの態様では、脱水は、噴霧乾燥に付されたリポソーム懸濁液中での比と水中で再水和した後の噴霧乾燥調製物中での比と比較した場合、封入された浸透圧に影響を与える化合物と遊離した浸透圧に影響を与える化合物との間の比に実質的に影響を及ぼさない。本発明のある態様では、リポソーム懸濁液を凍結し、その後、減圧に付して、水分子を除去する、凍結乾燥、またはフリーズドライによる脱水は、本発明の範囲内に含まれない。脱水された組成物、例えば、ステップb1またはcで得られるようなものを、好適な容器中に充填することができ、そしてある期間保存することができる。好ましくは、滅菌条件下で組成物を充填し、保存する。保存時間は、数日から数ヶ月、またはさらには数年までであり得る。組成物を室温、2°C~8°Cの温度または0°C未満で保存することができる。脱水されたリポソーム組成物を使用する前に、例えば、医薬組成物として使用するリポソーム組成物の場合は、患者に投与する前に、またはさらに処理する前に、脱水された組成物をステップb2またはcにしたがって再水和する。このために、前述のようにして得られた脱水された組成物を水性媒体と混合する。再水和を増強するために、混合物を撹拌または回転することができる。再水和のために使用される水性媒体のオスモル濃度は、脱水ステップン付した懸濁液の全オスモル濃度O1よりも低い。好ましくは、再水和に使用される水性媒体は、浸透圧に影響を与える物質を実質的に含まない。最も好ましくは、医薬品グレードの注射用水を再水和のために使用する。いくつかの実施形態では、再水和に使用される水性媒体の容積は、それぞれの量の脱水されたリポソーム組成物を得るために脱水されたリポソーム懸濁液の容積よりも大きい可能性がある。本発明によると、再水和のために使用される水性媒体のオスモル濃度および再水和のために使用される媒体の容積を、組み合わせて選択して、脱水ステップに付された懸濁液のオスモル濃度O1よりも低い全オスモル濃度O2を有する再水和された懸濁液を得る。本発明の別の態様では、ステップaから誘導されるリポソーム懸濁液を希釈することによってステップbを実施して、O1よりも低い全オスモル濃度O2を有する水性媒体を得る。リポソーム懸濁液を前述の水性媒体で希釈する。好ましい実施形態では、リポソーム懸濁液を水で希釈する。1つの実施形態では、リポソーム懸濁液を希釈するために使用する水性媒体は、活性剤を含まず、特にリポソーム中に封入される活性剤活性剤を含まない。本発明の好ましい実施形態では、O2は、O1よりも少なくとも10mOsm低く、さらに好ましくは、O2は、O1よりも少なくとも50mOsm低く、そしてなお一層好ましくは、O2は、O1よりも少なくとも100mOsm低い。本発明の別の態様では、ステップaから誘導されるリポソーム懸濁液を、O1よりも低い全オスモル濃度を有する水性媒体に対して透析することによって、ステップbを実施する。好ましくは、少なくとも10mOsm、さらに好ましくは少なくとも50mOsm、そしてなお一層好ましくは、少なくとも100mOsmの、O1と透析を実施する水性媒体のオスモル濃度との間の浸透勾配を得るための条件下で、透析を実施する。別法として、ステップbは他の好適な方法により実施することができる。例えば、浸透圧に影響を与える物質の濃度は、イオン交換またはアフィニティークロマトグラフィーなどの好適なクロマトグラフィー法によって減少させることができる。本発明のさらなる態様では、前述のプロセスのステップbにしたがって得られたストレスを受けたリポソーム懸濁液を脱水することができる。前記ストレスを受けたリポソーム懸濁液の脱水は、当業者に公知の任意の好適なプロセスによって実施することができる。好適な乾燥手順は、例えば、フリーズドライ、噴霧-フリーズドライまたは噴霧乾燥である。好ましい実施形態では、噴霧乾燥による脱水は、ステップb1について前述するようにして実施することができる。本発明のさらなる態様では、結果として得られる脱水されたリポソーム調製物を前述のように再水和する。特定の実施形態において、本発明は、初期リポソーム懸濁液、好ましくはリポソーム膜中に、DOTAPおよび場合によってDOPCを脂質として含み、そして親油性活性剤、好ましくはパクリタキセルをさらに含むカチオン性リポソームを含むものを、水性トレハロース相中で調製するプロセスに関する。リポソーム懸濁液の構成成分の濃度は、例えばヒトに投与されるなど、最終的に使用されるこのプロセスによって生成されるリポソーム懸濁液と比べて約3倍の濃度で存在する。好ましくは、初期リポソーム懸濁液は、約30mMの脂質および約30mg/ml、さらに好ましくは29.4mg/mlのトレハロースの濃度を有する。初期リポソーム懸濁液は、場合によって、次のステップで膜を通して押し出すことによって均質化する。その後、好ましくはリポソーム懸濁液の容積を水で、例えば1.5倍の容積まで希釈することによって、リポソーム懸濁液の全オスモル濃度を、好ましくは1.5倍に減少させる。その後、リポソーム懸濁液を場合によって、好ましくはろ過によって滅菌する。次のステップで、リポソーム懸濁液を、好ましくは噴霧乾燥により脱水して、脱水されたリポソーム懸濁液を得る。脱水されたリポソーム懸濁液を最終的に再水和して、リポソーム懸濁液を得、これをヒトに対する投与などのそれぞれの目的に使用する。後者のリポソーム懸濁液は、好ましくは約10mMの脂質および約10mg/ml、好ましくは9.79mg/mlのトレハロースの濃度を有する。別の態様では、本発明は、リポソーム調製物を製造するプロセスであって:i少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質が懸濁液の水性相中に含まれ、リポソームに封入された容積の外側よりもリポソームに封入された容積の内側により高いオスモル濃度が存在する、リポソーム懸濁液を提供し、ii前記リポソーム懸濁液を親油性化合物とともに、場合によって非可溶化形態でインキュベートし、iii場合によって、任意の非可溶化化合物をリポソーム懸濁液から、例えばろ過、遠心分離または他の好適な方法により分離し、iv場合によって、リポソーム調製物を脱水し、そしてv場合によって脱水されたリポソーム調製物を再水和することを含むプロセスに関する。好ましくは、リポソームに封入された容積の内側と外側の間の浸透勾配は、10mOsm~2000mOsm、さらに詳細には50mOsm~1000mOsm、そしてなおいっそう詳細には100mOsm~1000mOsmである。本発明の好ましい実施形態では、ステップiのリポソーム懸濁液は、活性剤またはコスメティック剤を含まない。ステップiの浸透勾配を含むリポソームは、前述のようにして調製することができる。本発明の好ましい実施形態では、ステップiのリポソーム懸濁液の製造で添加される活性剤またはコスメティック剤はない。活性剤またはコスメティック剤の非可溶化形態は、例えば結晶形態、例えば異なる形態およびサイズのものまたは粉末形態であり得る。本発明の1つの実施形態では、非可溶化剤をインキュベーション後に分散液から分離する。好ましい実施形態では、溶解されていない化合物を遠心分離またはろ過によって分離する。ろ過は、シリンジフィルター中で実施することができる。別の態様では、本発明は、前述のようなプロセスによって得られるか、または得ることができるリポソーム調製物に関する。調製物は、脱水された形態または水性懸濁液の形態であり得る。本発明のリポソーム調製物は、好ましくは医学で、例えば人間医学または獣医学で使用される。調製物を、好ましくは静脈内投与する。さらに好ましくは、調製物を、膀胱ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、子宮内膜ガン、白血病、肺ガン、リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺ガン、卵巣ガン、前立腺ガン、ならびに小児ガン、例えば脳幹部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上衣腫、ユーイング肉腫/ファミリー腫瘍、胚細胞腫瘍頭蓋外、ホジキン病、白血病、急性リンパ芽球性、白血病急性骨髄性、肝ガン、髄芽細胞腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫、テント上原始神経外胚葉および松果体腫瘍、珍しい小児ガン、視経路および視床下部膠腫、ウィルムス腫瘍および他の小児腎臓腫瘍、ならびにあまり一般的でないガン、例えば急性リンパ性白血病、成人性急性骨髄性白血病、成人性非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頸ガン、小児ガン、小児肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道ガン、毛様細胞白血病、腎臓ガン、肝ガン、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔ガン、膵臓ガン、原発性中枢神経系リンパ腫、皮膚ガン、小細胞肺ガン、頭頸部ガン、胆嚢および胆管ガン、胃ガン、胃腸ガン、カポジ肉腫、尿路上皮細胞ガン、甲状腺ガン、睾丸ガン、膣ガン、血管肉腫、軟部組織肉腫、中皮腫および肝細胞ガンなどのガンの治療に使用する。特に、ガンは、転移性ガンおよび/または標準的化学療法耐性ガンであり得る。本発明の組成物の投与は、疾患の進行を遅らせるかもしくは停止する可能性があるか、またはヒトにおいて部分的もしくは完全な寛解に至る可能性がある。最も好ましくは、膵臓または乳ガン、特にトリプル受容体ネガティブ乳ガンを治療する。本発明のリポソーム調製物は、約11mg/m2パクリタキセル~約44mg/m2パクリタキセルの単位用量で、好ましくは約22mg/m2パクリタキセルの単位用量で投与することができる。好ましくは、調製物を週1回または2回投与する。リポソーム調製物は、国際公開第2005/039533号パンフレット、国際公開第2006/117220号パンフレット、および国際公開第2007/107305号パンフレットで開示されているようにして使用することができる。さらに、本発明のリポソーム調製物は診断用またはコスメティック調製物として使用することができる。さらに、本発明は、リポソーム膜中に活性またはコスメティック化合物を含むリポソーム懸濁液であって、リポソームが、リポソームに封入された容積の外側の水性媒体のオスモル濃度よりも高いオスモル濃度の水性媒体を封入する、リポソーム懸濁液に関する。懸濁液の水性媒体は、少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質を含む。リポソームの内側と、リポソームの外側との媒体のオスモル濃度間の差は、好ましくは少なくとも10mOsm、好ましくは少なくとも50mOsmである。リポソームの内側と外側のオスモル濃度の差は、浸透圧勾配を誘導し、これは、Halletetal.,1993で記載されているものなど、リポソーム膜上の引張応力に至る。したがって、本発明は、活性またはコスメティック化合物をリポソーム膜中に含むリポソーム懸濁液であって、リポソーム膜が引張応力下にある、リポソーム懸濁液に関する。リポソーム膜が引張応力下にあるリポソームは、前述のような浸透勾配の適用によって得ることができる。いくつかの物理化学的特性化法を適用して、リポソーム調製物におけるオスモル勾配および引張応力を測定することができる。多くの場合、浸透圧に影響を与える成分の溶液は、水よりも高い密度を有し、密度は化合物の濃度によって単調に変化する。リポソームに封入された容積のオスモル濃度が遊離した容積よりも高い場合、これはリポソーム密度に影響を及ぼす。水中5150mOsmの濃度のトレハロースに関して、密度は、純水の密度よりも約0.02g/l高いHandbookofChemistryandPhysics,CRCPress,BocaRaton,Florida。したがって、リポソームの内側と外側のオスモル濃度の差は、リポソームに封入された容積の内側の媒体とリポソームに封入された容積の外側の媒体の異なる密度をもたらす。したがって、リポソームに封入された容積が、リポソームに封入された容積の外側の媒体よりも高い密度を有するリポソーム懸濁液を開示することが、本発明のさらなる態様である。密度の差は、好ましいオスモル勾配およびそれぞれの浸透圧に影響を与える化合物の溶液の密度によって生じる。リポソームなどのコロイド粒子の密度は、例えば超遠心法によって測定することができる。オスモル勾配を含む本発明のリポソーム懸濁液の特に好ましい実施形態は、約10mg/ml、特に9.79mg/mlのトレハロース、そして場合によって0.011mg/mlのクエン酸を含む水性相中に懸濁された、DOTAP、DOPC、およびパクリタキセル好ましくは50:47:3のモル比、約10mMの全脂質濃度、トレハロース、および場合によってクエン酸を含むリポソーム懸濁液であって、前記リポソームは、少なくとも約1.1g/ml、特に少なくとも約1.15g/ml、少なくとも約1.17g/ml、または少なくとも約1.17g/mlの無水密度を有する。好ましくは、前記リポソームは約140nmのz平均を有する。前記プロセスは、制御された粒子サイズ分布によってさらに特徴付けられる前述のリポソームを含むリポソーム懸濁液の調製を可能にし、ここで、サイズ分布プロフィールの幅は、例えば、多分散性指数PIの変化によって特徴付けられるように、製造プロセスによって実質的に拡大されない。好ましくは、オスモル勾配を含む本発明のリポソーム懸濁液のPIは、オスモル勾配の生成によって、0.2を越えて上昇せず、さらに好ましくは、0.1を越えて上昇しない。本発明のさらなる態様では、活性またはコスメティック化合物は、本発明のリポソーム調製物において実質的にリポソームの膜区画中だけに含まれる。したがって、調製物中に存在する全活性またはコスメティック化合物の少なくとも約98、好ましくは少なくとも約99のモル量が、リポソーム膜の脂質相中に埋め込まれている。残りの量だけが調製物の水性相中に可溶化され得るか、または結晶化した活性もしくはコスメティック化合物の形態で存在し得る。開示されたプロセスによって得ることができる、本明細書中で開示される懸濁液は、浸透勾配なしで調製された相当する通常のリポソーム懸濁液よりも、薬剤放出に関して安定である。リポソームからの薬剤放出に関する一時的な安定性は高く、処方は、機械的応力および/または他の応力に付された場合に薬剤を放出しにくい。好ましくは、薬剤放出は、浸透勾配のない懸濁液と比較して、少なくとも6時間、好ましくは少なくとも12時間、少なくとも24時間、少なくとも2日間、少なくとも7日間または少なくとも14日間以上、25°Cで妨害され得る。薬剤放出の測定は、薬剤の種類に依存する。パクリタキセルをロードしたリポソームに関して、薬剤放出は、放出後に形成される薬剤粒子結晶の測定によって敏感にモニターすることができる。粒子は、例えばX線回折測定、または光散乱技術によって測定することができる。本発明の1つの実施形態では、少なくとも約90、好ましくは少なくとも約95、最も好ましくは99の量の、リポソーム膜により可溶化された活性またはコスメティック化合物は、少なくとも約24時間にわたって室温でリポソーム中に保持され、懸濁液の水性相中に放出されない。前記水性相中の溶解度が低い親油性活性またはコスメティック化合物の放出は、結晶形成に至る可能性があるので、本発明の懸濁液は、25°Cにて24時間で、約10超、好ましくは約5超、最も好ましくは約1超に対応する量の可溶化物質に対して実質的に結晶を形成しない。さらに、前述の脱水されたリポソーム組成物の再水和によって得られる本発明のリポソーム懸濁液は、少なくとも約24時間の期間にわたって25°Cにて凝集体を形成しない。凝集体の形成は、光子相関分光法PCSによりZ平均およびPIの変化を測定することによって決定することができる。本発明の懸濁液は、24時間にわたり、約1.5倍以下、好ましくは1.25倍以下のZ平均の変化および約2倍以下、好ましくは約1.5倍以下、最も好ましくは約1.25倍以下のPI値の変化によって特徴付けられる。好ましくは、これらの特性を有するリポソーム懸濁液は、脱水されたリポソーム組成物の再水和から誘導される。有機溶媒は、例えばエタノール注入法に関して前述したように、リポソームの調製でしばしば使用されるので、エタノールなどの残存有機溶媒が、通常、脱水されたリポソーム生成物中で見いだされ、したがって、これから誘導される再水和されたリポソーム懸濁液で見いだされる。このことは、フリーズドライ凍結乾燥によって脱水されたリポソーム調製物について特に当てはまる。しかし、ヒトへの適用のために使用されるリポソーム生成物は、できる限り有機溶媒を含まないのが望ましい。本発明は、残存する有機溶媒のほとんどまたは全部の除去を容易にしつつ、安定性の高いリポソームを得る、噴霧乾燥による脱水を可能にする。したがって、脱水された調製物の全重量基準で、約1w/w未満、さらに好ましくは約0.5w/w未満、最も好ましくは約0.1w/w未満の有機溶媒を含む前述の脱水されたリポソーム調製物を開示することが、本発明の別の態様である。これらの脱水されたリポソーム調製物の再水和によって、約1mg/ml未満、さらに好ましくは、約0.5mg/ml未満、最も好ましくは約0.1mg/ml未満の有機溶媒を含むリポソーム懸濁液が得られる。好ましくは、有機溶媒はエタノールである。さらに、前述のような脱水されたリポソーム組成物の再水和によって得られる本発明のリポソーム懸濁液は、前述のように脱水されたもとのリポソーム懸濁液と比べて非常に類似したサイズ分布を有する。さらに詳細には、リポソームサイズは十分に維持され、PCS測定から決定される脂質凝集体の顕著な形成は起こらない。本発明の1つの実施形態では、脱水に付されたリポソーム懸濁液および前述のような再水和によって得られるリポソーム懸濁液は、1.5倍未満異なるZ平均および2倍未満異なるPI値PCS測定によるを特徴とする。再構成の1時間後に再水和されたリポソーム懸濁液のPIは、好ましくは0.4未満、さらに好ましくは0.3未満、最も好ましくは0.25未満である。好ましくは、前記懸濁液のPIは、前述のように、25°Cで24時間にわたって若干変化するだけである。特定の実施形態では、本発明は、約5モルまで、好ましくは約3モルまでのパクリタキセルをリポソーム膜中に含むカチオン性リポソームを含む再水和された水性リポソーム懸濁液に関し、ここで、再構成の1時間後のリポソーム懸濁液のPIは0.4よりも小さく、さらに好ましくは0.3よりも小さく、最も好ましくは0.25よりも小さく、さらに、25°Cで24時間にわたって、約1.5倍以下、好ましくは1.25倍以下のZ平均の変化、および約2倍以下、好ましくは約1.5倍以下、最も好ましくは約1.25倍以下のPI値の変化によって特徴付けられる。好ましくは、前述の再水和されたリポソーム懸濁液のリポソームは、約2重量以下、好ましくは約1重量以下のパクリタキセルパクリタキセルの全重量基準を25°Cで24時間以内にリポソーム膜から水性媒体中に放出しない。本発明の態様は、リポソーム調製物を製造するためのプロセスであって:a水性相中にリポソーム懸濁液を含む第1リポソーム調製物であって、リポソームが少なくとも1つの膜を含み、膜がリポソームに封入された水性相の容積を封入し、水性相が、少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質を含み、初期全オスモル濃度O1を有する、第1リポソーム調製物を提供し、bその後、前記調製物の水性相においてオスモル勾配を生成させ、ここで、リポソームに封入された容積の外側の水性相のオスモル濃度O外は、リポソームに封入された容積の内側の水性相のオスモル濃度O内よりも低く、第2のストレスを受けたリポソーム調製物を得、c場合によって、第2のストレスを受けたリポソーム調製物を脱水して、脱水された調製物を得、そしてd場合によって脱水された調製物を再水和することを含むプロセスに関する。ステップaのリポソーム調製物は、好ましくは少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤をリポソーム膜中に含む。別法として、薬剤を製造プロセスの後の段階で添加することができる。ステップbは、ステップaから誘導されるリポソーム懸濁液の初期全オスモル濃度O1を減少させることによって実施することができ、オスモル濃度O1よりも低い全オスモル濃度O2を有するストレスを受けたリポソーム調製物を得る。ステップbは、ステップaから誘導されるリポソーム懸濁液を、O1よりも低いオスモル濃度を有する水性媒体で希釈することによるか、またはO1よりも低いオスモル濃度を有する水性媒体に対して透析することによって、実施することができる。最も簡単な方法では、リポソーム懸濁液を水で希釈する。本発明の一般的な概念によると、リポソーム調製物の製造中の異なる段階で、オスモル勾配を生成させることができるかまたは変更することができる。さらに、オスモル勾配を、生産プロセスの数段階で1回または複数回変更することができる。これは、おそらくは後述するように、同じかまたは異なる手順により達成することができる。リポソーム調製物の製造プロセスは、リポソーム懸濁液の最終適用の前に実施される全ステップに関する。本発明のプロセスのステップbは:b1ステップaにおけるリポソーム調製物を脱水して、脱水されたリポソーム調製物を得、そしてb2前記脱水されたリポソーム調製物を、ストレスを受けたリポソーム調製物を産生する条件下、好ましくは水性媒体中で再水和するステップを含み得る。好ましくは、脱水は、リポソーム懸濁液の噴霧乾燥によって実施される。本発明はさらに、前記プロセスにより得られるかまたは得ることができる組成物に関する。また、本発明は、少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤をリポソーム膜中に含むリポソーム調製物であって、リポソーム膜が引張応力下にあるリポソーム調製物に関する。さらに詳細には、本発明は、少なくとも1つの活性剤またはコスメティック剤をリポソーム膜中に含むリポソーム調製物であって、リポソームが液体相中に存在し、リポソームに封入された容積の内側のオスモル濃度O内が、リポソームに封入された容積の外側の液体相のオスモル濃度O外よりも高い、リポソーム調製物に関する。驚くべきことに、本発明者らは、そのリポソーム膜が引張応力下にあるリポソームを含有するリポソーム懸濁液が、親油性化合物について改善された溶解度を有することを見いだした。したがって、本発明はさらに、少なくとも1つの親油性薬剤またはコスメティック化合物を含むリポソーム調製物を製造するプロセスであって:i水性相中リポソーム懸濁液を含む、ストレスを受けたリポソーム調製物を提供するステップ、ii前記ストレスを受けたリポソーム調製物を少なくとも1つの親油性活性剤またはコスメティック剤とともに、場合によって非可溶化形態でインキュベートするステップ、およびiii場合によって、非可溶化された薬剤をリポソーム調製物から、好ましくはろ過または遠心分離によって分離するステップ、iv場合によって、インキュベートされたリポソーム調製物を脱水するステップ、およびv場合によって、脱水されたリポソーム調製物を再水和するステップを含むプロセスに関する。ストレスを受けたリポソームは、前述の手順のいずれかによって得ることができる。最も好ましくは、少なくとも1つの浸透圧に影響を与える物質は、リポソーム懸濁液の水性相中に存在し、ここで、O内はO外よりも高い。前述の活性剤またはコスメティック剤は、好ましくは水中溶解渡が低い。前述の活性剤またはコスメティック剤は親油性であり、好ましくは1より大きいlogPを有する。さらに好ましくは、化合物はタキサンであり、最も好ましくはパクリタキセルまたはその誘導体である。驚くべきことに、リポソーム膜がストレスを受ける場合、特に、水溶性の浸透圧に影響を与える化合物が、リポソームに封入された相の外側より高い濃度でリポソームに封入された水性相中に含まれる場合、親油性水難溶性化合物、例えばパクリタキセルのリポソーム膜に対する負荷効率を改善することができ、そのような化合物のリポソーム膜からの放出を減少させることができることが見いだされた。濃度勾配のないリポソームと比較して、これらのリポソームに対する親油性化合物の負荷効率が高いほど、化合物/脂質のモル比が高い処方を製造することが可能になり、所与の処方の安定性を改善することが可能になる。なぜなら、化合物をリポソームから放出する傾向が減少するからである。膜区画中に親油性剤を含むリポソームは、前記オスモル勾配が存在する場合に化合物を水性媒体に放出する傾向が少ない。水性媒体中の前記親油性物質の平衡分別が低下する。したがって、水性相中の親油性化合物の濃度が溶解限度を越え、沈殿する危険性も減少する。さらに、前述の勾配を含む空のリポソームは、親油性化合物についてさらに高いローディング能力を有すること、すなわち、そのような勾配のないリポソームと比較して、同じ量のリポソーム脂質のモル量により定義されるによってさらに高モル量の親油性化合物が可溶化されることが意外にも判明した。このことは、例えば、親油性化合物を空のリポソームに暴露することによって実現することができる。あらかじめ脱水したリポソームの再水和によって得られるリポソーム調製物は、低い多分散性指数PIにより示されるように、均一なサイズ分布を有することも意外にも見いだされた。品質管理に関して、特に製薬学的用途に関しては、均一な製品を得ることが常に望ましい。さらに、本発明のリポソーム懸濁液は長期間にわたって実質的に変化しないままである多分散性指数を示す。これは、本発明の懸濁液中のリポソームが凝集体を形成しないことを示す。特に静脈内投与されるリポソーム懸濁液について、凝集体は回避されなければならない。なぜなら、これらの凝集体は血管を閉塞させる可能性があり、したがって陥入に至る可能性があるからである。本発明は、リポソーム調製物のリポソーム膜中の親油性剤を安定化させるためのプロセスを提供し、また再水和されたリポソーム調製物のサイズおよび多分散性を維持することによって、最新技術を実質的に改善する。結果として、親油性化合物を有するリポソームを含む最終調製物の使用中安定性を延長することができる。さらに、そのような処方の処理中の前記リポソームの安定性も延長することができる。多くの場合、リポソーム処方の製造中の液体処方の処理のための時間待機時間は、リポソームからの薬剤の望ましくない放出の危険性のために制限される。本発明は、薬剤放出の危険性を低減し、したがって、長時間にわたる製造中のリポソームの連続処理を可能にし、生産プロセスのさらにフレキシブルなデザインを可能にする。さらに詳細には、本発明は、フリーズドライのかわりに噴霧乾燥による前述の処方の調製を可能にする。フリーズドライでは、リポソームは凍結され、したがって製造直後に安定化され、それ故、製造中の放出の危険性は低い。噴霧乾燥では、液体処方は液体相中の待機時間が長い。なぜなら、所与のバッチの噴霧は、数時間または数日かかる可能性があるからである。本発明は、所与の処方の安定性を増大させることができるので、中断なしにより長い噴霧期間を実現することができる。噴霧乾燥は、フリーズドライと比べて全体的なスループットが高いので、大規模生産が促進され、製品品質を維持しつつ、生産費用を低減することができる。さらに、脱水されたリポソーム組成物の再構成から患者への投与までの期間での薬剤放出および結晶化の危険性使用中安定性は低減される。結晶化は、iv投与のための製品におけるある限界を超えて存在してはならない、肉眼では見ることができない粒子の形成を促進する可能性がある。多くの場合、数時間の使用中安定性のみが提供され、これは、臨床業務における障害である。したがって、十分な使用中安定性は、そのような医薬品またはコスメティック製品の実用的な適用に非常に重要である。リポソームの調製物は、しばしばエタノールなどの有機溶媒を使用し、これは、脱水されたリポソーム生成物で見いだされ、したがってそれから誘導される再水和されたリポソーム懸濁液で見いだされる。これは特に、フリーズドライ凍結乾燥によって脱水されたリポソーム調製物について当てはまる。しかし、ヒトへ適用するために使用されるリポソーム生成物は、できるだけ有機溶媒を含まないのが望ましい。本発明は噴霧乾燥による脱水を可能にし、これにより、ほとんどまたはすべての残留する有機溶媒の除去が促進され、同時に高い安定性を有するリポソームが得られる。前述の利点を提供するので、本発明は、容易に実施することができ、コスト集約的でない。複雑な技術的デバイスは必要なく、前記組成物にさらなる成分を添加する必要もない。本発明を実施するために用いられる浸透圧に影響を与える物質は、米国特許第4,880,635号明細書または国際公開第2004/002468号パンフレットで開示されているようにして脱水されるリポソーム組成物からすでに知られている。定義量の値に関連する約は、表示された値を基準として最大/-20、好ましくは/-10の平均偏差を指す。例えば、約30モルのカチオン性脂質の量は、全脂質/両親媒性物質モル濃度に関して30モル/-6モル、好ましくは30モル/-3モルのカチオン性脂質を指す。活性化合物または活性剤は、ヒトまたは動物の疾患または状態の診断、予防、または治療用薬剤として有用である基礎となる、特定の生物学的または物理的活性を有する化合物または化合物の混合物を指す。製剤原料などの治療薬および診断薬は、本発明による活性剤の重要な例である。本発明の範囲内のリポソームの無水密度とは、リポソームにより封入された化合物を含むが、そのようなリポソーム中に含まれる水の質量を除外した、前記リポソームを構成する全化合物の質量を、水性相中のリポソームの容積リポソームの粒子サイズz平均を基準とするで割ったものを意味する。非常に具体的な例では、リポソームの無水密度は、リポソーム中に含まれるDOTAP、DOPC、パクリタキセル、クエン酸およびトレハロースの質量を、水性相中のリポソームの容積で割ったものを指す可能性がある。無水密度リポソームは、実施例で開示するような超遠心法により測定することができる。水性媒体、水性液体または水性相は、本明細書中で用いられる場合、水を含む液体材料を指す。いくつかの実施形態では、液体材料は、少なくとも50w/w、少なくとも70w/wまたは少なくとも90w/wの水を含む。他の実施形態では、液体材料は有機溶媒を含まない。水性相は、1つまたは複数の化合物を含有し得る。したがって、連続相が水性である水性分散液、水性懸濁液およびエマルジョンもまた、水性液体の例である。コロイド物質を含有する水性液体は、以下、水性コロイド分散液または溶液と称される場合がある。カチオン性は、それぞれの環境条件下で正味の正電荷または正のゼータ電位を有する薬剤を指す。本発明では、pHが3~9、好ましくは5~8の範囲である環境条件を指す。親油性化合物の化学的安定性は、その本来の化学構造の顕著な変化を指し、最初のアッセイ値本来の化合物から約5、好ましくは約2の活性変化または毒物学的限界および安全面に関してその許容基準を越える特定の分解生成物の出現と定義される。パクリタキセルなどの親油性化合物に関して、化学的安定性は、HPLC/LCMS/MSによって規定することができ、典型的には前記化合物の5未満の分解生成物を意味する。パクリタキセルの典型的な分解生成物は、例えば、BaccatinIII、7-Epi-TaxolなどであるMonographyofPaclitaxel、USP26、[Jan.-Mar.2003]、USPC,Inc.。コスメティック化合物は、ヒトの皮膚または毛髪に対して影響を及ぼす化合物を指す。診断活性剤または診断薬は、種々の方法によって対象物または試料における生物学的特性または状態を視覚化するために使用できる薬剤学的に許容される薬剤を指す。視覚化を用いて診断を下すことができる。脱水または脱水するとは、組成物から水を除去するプロセスを指す。いくつかの実施形態では、組成物から水を除去して、脱水手順の前に存在する水の含有量を基準として、残留物含有量を約10w/w未満、好ましくは約5w/w未満とする。封入された容積または封入された相とは、少なくとも1つのリポソーム膜により封入された容積を指す。この容積は、ユニラメラリポソーム中の1つの膜またはマルチラメラリポソーム中の複数の膜によって封入される可能性がある。したがって、封入された相とは、リポソームの内側の空間を表し、一方、リポソームに封入された容積の外側の容積または遊離水性相とは、リポソームを取り巻く空間を表す。マルチラメラリポソームの場合、封入された相および遊離相という用語は、マルチラメラリポソーム由来の所与の膜の隣の内部および外部の容積を指す。待機時間は、リポソーム処方の製造中に液体処方を処理するための時間を指す。サイズ均一性は、本明細書中で用いられる場合、粒子集団のサイズ分布を指す。高いサイズ均一性または狭いサイズ分布は、低い多分散性指数を特徴とする。脂質は、原形質の、脂肪、脂質、アルコールエーテル可溶性構成成分であって、水中に溶解しないものを包含する総称としてのその従来の意味を指す。脂質は、通常、親水性および疎水性部分から構成される。水中で、脂質は、自己組織化して、親水性部分頭部が水性相に向かい、親油性部分アシル鎖が二重層コア中に埋め込まれている、二重膜を形成することができる。脂質は、2つの親水性部分双頭型両親媒性物質も同様に含み得る。その場合、膜は、二重層からではなく、単一の脂質層から形成される可能性がある。この意味での脂質の典型例は、脂肪、脂肪油、精油、ワックス、ステロイド、ステロール、リン脂質、糖脂質、硫脂質、アミノ脂質、色素脂質、および脂肪酸である。この用語は、天然に存在する脂質および合成脂質の両方を包含する。本発明に関連した好ましい脂質は:ステロイドおよびステロール、特にコレステロール、リン脂質、例えばホスファチジル、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン、ならびにスフィンゴミエリンである。脂肪酸がある場合、それらは約12~24の炭素鎖の長さであり得、6個までの二重結合を含有する。脂肪酸は、グリセロールから誘導され得る骨格に連結される。1つの脂質内の脂肪酸は異なり得るか不斉、または1つの脂肪酸鎖しか存在しない可能性がある例えば、リゾレシチン。混合処方も、特に、非カチオン性脂質が、卵黄、ウシの心臓、脳、肝臓または大豆から精製されたレシチンホスファチジルコリンなどの天然源由来である場合に可能である。リポソームは、種々のサイズおよび構造の人工の自己閉鎖型小胞構造であり、この場合、1つまたは複数の膜が水性コアを封入する。最も典型的には、リポソーム膜は、この場合、親水性頭部が水性環境に向かい、脂質鎖が親油性コア中に埋め込まれた、脂質二重層膜から形成される。リポソームは、他の両親媒性モノマー分子およびポリマー分子、例えばブロックコポリマー、またはポリペプチドなどのポリマーからも同様に形成することができる。単層ベシクルは、水性空間を封入する1つの膜によって規定されるリポソームである。対照的に、オリゴラメラまたはマルチラメラベシクルは、複数の膜からできている。典型的には、膜はおよそ4nmの厚さであり、天然または合成起源のリン脂質などの両親媒性脂質から構成される。場合によって、膜特性は、ステロールまたはコール酸誘導体などの他の脂質の組み入れによって修飾することができる。相転移温度が低いすなわち、体温より低いリン脂質をベースとする特に柔軟な膜を有するリポソームは、トランスファーソームと呼ばれる場合がある。リポソーム懸濁液は、水性媒体中にリポソームを含む組成物を指す。リポソーム調製物またはリポソーム組成物は、リポソーム懸濁液または脱水により前記懸濁液から得られる脱水された組成物をはじめとするリポソームを含む任意の組成物を指す。親油性は、脂肪様例えば炭化水素相、例えば脂質から実質的に構成される相中で優先的に溶解する化合物の特性を指す。化合物の親油性は、分配係数logPによって表すことができる。この文脈で関心のある化合物は、約1より大、さらに好ましくは、約2より大、最も好ましくは約3より大のlogPを有する。LogPは、25°Cで水とオクタノール相との間の化合物の分配係数を指す。一般的に、logP数が高いほど、薬剤がオクタノール中によく溶けることを意味する。logPは、[オクタノール中の薬剤の濃度]/[水中の薬剤の濃度]として定義される。ある化合物のlogPを実験により決定することができる方法は、当業者には周知である。低い水中溶解度とは、溶解度を促進する添加剤の非存在下、生理学的pH、25°Cの水中で、0.1mg/ml未満、さらに好ましくは0.01mg/ml未満、最も好ましくは0.001mg/ml未満の化合物の溶解度を指す。リポソーム懸濁液の全オスモル濃度は、ある容積の前記懸濁液中に存在する浸透圧に影響を与える物質の全量を、懸濁液の容積で割ったものである。全オスモル濃度を計算するために、懸濁液のリポソームに封入された容積の内側および外側の浸透圧に影響を与える物質も同様に考慮する。これに関連して、略語O1およびO2は全オスモル濃度を指す。O内およびO外は、自己閉鎖型リポソーム膜の内側および外側のオスモル濃度を指す。ユニラメラリポソームに関して、O外は遊離水性相のオスモル濃度であり、O内は封入された容積のオスモル濃度である。マルチラメラリポソームに関して、O内およびO外は、それぞれの自己閉鎖型膜の内側および外側のオスモル濃度を指す。これに関連して、O内がO外よりも大きい状況が特に関連性がある。O内とO外との間の相対的な差異を、遠心分離技術によって、例えば、分析的もしくは分取遠心分離または超遠心によって調査することができる。通常、浸透圧に影響を与える化合物は、水性相の密度を変更するので、O内とO外との間の差は、リポソームの沈降挙動から認めることができるGoormaghtighandScarborough1986,HuangandCharlton1971。加えて、オスモル勾配は、リポソーム膜の構造パラメータ、例えばX線もしくは中性子散乱のような方法によって測定することができるもの、またはリポソームサイズ、例えば光およびX線散乱により測定することができるものに影響を及ぼし得る。これに関連して浸透圧に影響を与える物質は、リポソーム膜を実質的に透過することができない、水中に可溶性の物質を指す。典型例は、例えば、イオンまたは糖、例えばグルコース、もしくはトレハロースであり、これらはリポソーム中に効率よくトラップされ得、一方、水分子は高い透過性を示し、したがって、この意味で、水は浸透圧に影響を与える物質と見なされない。異なる化合物の透過の選択性は、リポソームの重要な特徴であるBanghametal.,1965。膜を越える化合物の透過性は、膜組成、相状態および他の境界条件に依存する。オスモル濃度は、生物活性物質および任意のヘルパー分子、例えば活性剤の放出速度を減速させるために用いられる浸透圧賦形剤をはじめとする、水溶液中に存在する溶質のモル濃度の合計である。溶質が、解離形態、イオン化形態、または凝集形態で存在する場合、オスモル濃度は、解離形態、イオン化形態または凝集形態のモル濃度の合計と定義される。溶液中の任意の溶質により形成される溶液のオスモル濃度に対する寄与は、溶液中の溶質の濃度をその分子量で割ったものにほぼ等しい。したがって、一般的原則として、溶質の分子量が大きいほど、溶質のオスモル濃度は低くなり、溶液の全オスモル濃度に対する溶質の寄与は小さくなる。オスモル濃度の差は、種々の物理化学的パラメータ、例えば密度、電子密度、屈折率、または粘度の変化から決定することができ、これらは物理化学において確立された方法によって決定することができる。負に荷電した脂質は、負の正味電荷を有する脂質を指す。医薬組成物は、各成分が有するものとは異なる医薬特性を有する2以上の異なる成分の組み合わせを指す。本発明では、2以上の成分とは、脂質またはコロイド状分散液および活性剤を、場合によって薬剤的に許容される担体、希釈剤および/またはアジュバントとあわせて指す。リポソームの物理的安定性は、リポソームの物理的状態の変化を指す。リポソームは、物理的状態が維持される場合に安定である。物理的安定性の重要な態様は、リポソーム膜中に埋め込まれた化合物の、リポソーム懸濁液の水性媒体への放出である。化合物の放出は、物理的不安定性の特徴である。膜からの化合物の放出は、濃度の上昇や水性媒体中の化合物の凝集に至る可能性がある。タキサンの場合、凝集は、タキサンの針状晶の形成により見ることができる。タキサンの結晶化は、液体リポソーム処方の目視検査、光学顕微鏡検査、遮光測定または光散乱により測定することができる。リポソームのサイズおよびサイズ分布もまた、リポソーム懸濁液の物理的状態の特徴である。多分散性は、所与の粒子試料、例えばリポソーム懸濁液中の粒子サイズの分布の幅である。多分散性の1つの尺度は、光子相関分光法PCSデータのキュムラント解析から得られるような多分散性指数PIによって与えられる。多分散性指数PIは、光子相関分光法PCS測定から得られる結果のいわゆるキュムラント解析から得られる無次元数であるKoppel1972。キュムラント解析は、PCSデータのモデルフリーフィッティングを可能にし、これから、粒子サイズの尺度としてのZ平均、および多分散性の尺度としてのPI値が得られる。これらのパラメータの計算は、ISO標準文書13321:1996Eで定義されている。粒子サイズ測定に関連して、PCSおよび動的光散乱DLSという用語はしばしば同義的に用いられる。この技術は、粒子がブラウン運動をするために起こる散乱光の強度における時間依存的変動を測定する。これらの強度変動の分析により、サイズ分布に変換される粒子の拡散係数の決定が可能になる。本発明の意味では、PIおよびZ平均は、実施例6で開示されるようにして決定される。光子相関分光法は、粒子がブラウン運動をするために起こる散乱光の強度における時間依存的変動を測定する技術である。これらの強度変動は、サイズ分布に変換される粒子の拡散係数の決定を可能にする。粒子サイズ測定に関連して、PCSおよびDLSはしばしば同義的に用いられる。正に荷電した脂質は、カチオン性脂質定義に関しては、カチオン性脂質の定義を参照のことと同義的に用いられる。本発明では、pHが3~9、好ましくは5~8の範囲である環境を指す。安定性は、リポソームの物理的安定性およびリポソーム中に含まれる単一の構成成分例えば、脂質および活性化合物の化学的安定性を指す可能性がある。ストレスを受けたリポソームまたはストレスを受けたリポソーム調製物は、リポソーム膜が引張応力下にあるリポソーム、およびそのようなリポソームを含む調製物を指す。これに関連して、リポソーム膜上の引張応力は、リポソームに封入された容積の内側および外側の水性相間の浸透圧に影響を与える化合物の濃度勾配の適用によって発揮され得る。内側のオスモル濃度O内が外側のオスモル濃度O外よりも高い場合、この結果、浸透力によって封入された容積と遊離した容積間の圧力勾配の増加ΔPがもたらされるであろう。過剰の圧力は、リポソーム膜での表面張力γによってバランスをとられ、ここで、圧力勾配と表面張力との間の関係は、周知のYoung-Laplace式によって与えられるEvansandWennerstrom,1994。本発明のリポソーム系に関して、生じた表面張力は、結果として半径、封入された容積の変化をもたらし得るリポソーム膜の面積膨張に至り、ひいては封入された容積のオスモル濃度の変化に至ることを考慮しなければならない。表面張力の関数としての面積膨張ΔAは、膜の弾性率κに依存し、次のようなYoung式によって与えられる:式1は、表面張力と圧力との関係が半径に依存することを明らかにする。所定の圧力勾配で、表面張力は半径の増加とともに増加する。面積増加および対応するリポソームのサイズ増加は、大きなリポソームに関する方が小さなものに関するものよりも大きい。シャボン玉などの所定の表面張力を有する系に関して、圧力勾配p内側-p外側は半径の減少、または言い換えれば曲率の増加とともに増加する。治療活性剤または治療薬は、動物、特にほ乳類、好ましくはヒトにおける病的状態の防止または程度を軽減する薬剤を指す。小分子は、約2000Da未満の分子量を有する分子を指す。ゼータ電位は、約pH7.5の約0.05mMのKCl溶液中、レーザードップラー微量電気泳動法を用いてZetasizer3000等のデバイスで測定された、水性環境中のコロイド状粒子の測定された静電電位を指す。ゼータ電位は、バルク溶液と流体力学的剪断または拡散層の領域との間の境界での電位を表す。この用語は界面動電位と同義である。なぜなら、外向きに作用する粒子の電位であり、粒子の電気運動挙動の原因であるからである。"