式I1aまたはI1b:の化合物を、式I2~I7:の化合物よりもエナンチオ選択的に製造する方法であって、式IIaまたはIIb:の化合物を、式III:式中、環Aは、C3-12脂環式環であり;環Bは、それぞれO、NおよびSから独立して選択される0~2個のヘテロ原子をさらに含むC3-12ヘテロ脂環式環であり、ここで、環Bは、所望によりそれぞれアルキル、ハロ、アルコキシ、アリールおよびヒドロキシから独立して選択される0~4個の基で置換されており;R1は、Hまたは保護基であり;R1aは、保護基であり;R2は、H、保護基またはC1-12脂肪族であり;R3は、C1-12脂肪族または保護基である。の化合物の存在下で、カルボキシル化する工程を含む方法。環AがC3-6脂環式である、請求項1記載の方法。環Aがシクロプロピルである、請求項1~2の何れか1項に記載の方法。環Aがシクロペンチルである、請求項1~2の何れか1項に記載の方法。環Aが11-ジメチルシクロプロピルである、請求項1~2の何れか1項に記載の方法。環Aが、である、請求項1~2の何れか1項に記載の方法。環Aが、である、請求項6記載の方法。環Aが、である、請求項6記載の方法。環Bが5員ヘテロ環式環である、請求項1記載の方法。環Bが、下記の式:の所望により置換された環である、請求項1記載の方法。環Bが、所望によりアルキル、ハロ、アルコキシおよびヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される0~4個の基で置換されたアリール環で置換されている、請求項1記載の方法。アリール環がフェニルである、請求項11記載の方法。アリール環が、である、請求項11記載の方法。環Bが、下記:のものである、請求項9~13の何れか1項に記載の方法。R2がHである、請求項1~14の何れか1項に記載の方法。R2がC1-12脂肪族である、請求項1~14の何れか1項に記載の方法。R2がtert-ブチルである、請求項1~14の何れか1項に記載の方法。式IIaまたはIIbの化合物をカルボキシル化する工程を、式IIIa:の化合物の存在下で行う、請求項1~17の何れか1項に記載の方法。式IIaまたはIIbの化合物をカルボキシル化する工程を、式IIIb:の化合物の存在下で行う、請求項18記載の方法。式IIaまたはIIbの化合物をカルボキシル化する工程を、式IIIc:の化合物の存在下で行う、請求項18記載の方法。R3がC3-12脂肪族である、請求項18~20の何れか1項に記載の方法。R3が脂環式である、請求項18~20の何れか1項に記載の方法。R3がC1-6脂肪族である、請求項18~20の何れか1項に記載の方法。R3がC1-6アルキルである、請求項18~20の何れか1項に記載の方法。R3が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、n-ブチル、n-ペンチルおよびイソ-ペンチルから選択される、請求項18~20の何れか1項に記載の方法。R3がイソ-ブチルである、請求項1~20の何れか1項に記載の方法。R1aがtert-ブチルカルバメートである、請求項1~26の何れか1項に記載の方法。カルボキシル化工程が、式IIの化合物を、非プロトン性溶媒の存在下、二酸化炭素およびリチウム塩基で処理することを含む、請求項1~27の何れか1項に記載の方法。非プロトン性溶媒が、トルエン、酢酸エチル、ベンゼンおよびメチルtert-ブチルエーテルである、請求項28記載の方法。非プロトン性溶媒が、メチルtert-ブチルエーテルである、請求項28記載の方法。リチウム塩基が、sec-ブチルリチウムである、請求項28記載の方法。式I1aおよびI3の化合物、および、式I2およびI4の化合物を含む混合物の合計重量パーセントが100重量である、請求項1~31の何れか1項に記載の方法。エキソ/エンド比が、少なくとも60:40である、請求項32記載の方法。エキソ/エンド比が、少なくとも80:20である、請求項32記載の方法。エキソ/エンド比が、少なくとも90:10である、請求項32記載の方法。エキソ/エンド比が、少なくとも95:5である、請求項32記載の方法。エキソ/エンド比が、少なくとも97:3である、請求項32記載の方法。式I2および/またはI4の化合物部分を生成物の混合物から除くことをさらに含む、請求項32~37の何れか1項に記載の方法。式I1aまたは11bの化合物を結晶化することをさらに含む、請求項38記載の方法。式I1aまたはI1bの化合物を再結晶することをさらに含む、請求項38記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が少なくとも60:40である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が少なくとも80:20である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が少なくとも90:10である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が少なくとも95:5である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が少なくとも99:1である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が少なくとも996:04である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式I1a:I3の重量パーセント比が100:0である、請求項38~40の何れか1項に記載の方法。式10:式中、Z2は、Hまたは保護基であり、R2は、H、保護基またはC1-12脂肪族である。の化合物を製造する方法であって、i式IIa:式中、R1aは保護基であり、環AはC3-12脂環式である。の化合物を準備し;ii式IIaの2-アニオンを、式III:式中、R3は、C1-12脂肪族または保護基である。の化合物の存在下で形成させ;iii工程iiのアニオンを二酸化炭素で処理し、式I1aの化合物をエナンチオ選択的に製造し;iv式I1aの化合物を、式26:式中、Z3は保護基である。の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させる工程を含む方法。R3がtert-ブチルである、請求項48記載の方法。式IIIの化合物が、式IIIa:の化合物である、請求項48または49に記載の方法。式IIIの化合物が、式IIIb:の化合物である、請求項48記載の方法。式IIIの化合物が、式IIIc:の化合物である、請求項48記載の方法。R3がC3-12脂肪族である、請求項50~52の何れか1項に記載の方法。R3が脂環式である、請求項50~52の何れか1項に記載の方法。R3がC1-6脂肪族である、請求項50~52の何れか1項に記載の方法。R3がC1-6アルキルである、請求項50~52の何れか1項に記載の方法。R3が、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、n-ブチル、n-ペンチルまたはイソ-ペンチルである、請求項50~52の何れか1項に記載の方法。R3がイソ-ブチルである、請求項50~52の何れか1項に記載の方法。環Aが、である、請求項48~58の何れか1項に記載の方法。環Aが、である、請求項59記載の方法。式26の化合物が、式26b:の化合物である、請求項48~60の何れか1項に記載の方法。式10の化合物が、式10a:の化合物である、請求項48~61の何れか1項に記載の方法。式10の化合物が、式10b:の化合物である、請求項48~62の何れか1項に記載の方法。環Aが、である、請求項59記載の方法。式26の化合物が、式26b:の化合物である、請求項48~59および64の何れか1項に記載の方法。式10の化合物が、式10c:の化合物である、請求項48~62の何れか1項に記載の方法。Z2がHであり、R2がtert-ブチルである、請求項48~62の何れか1項に記載の方法。式4:の化合物を製造する方法であって、i式IIaの化合物を、式IIIの化合物の存在下、塩基およびCO2と反応させ、式I1aの化合物を製造し;ii式I1aの化合物を、カップリング剤の存在下、式26の化合物と反応させ、式10の化合物を形成し;iii式10の化合物からZ2を除去し、式28:の化合物を得て;iv式28の化合物を、カップリング剤の存在下、式29:の化合物と反応させ、式30:式中、Zはアミン保護基である。の化合物を得て;v式30の化合物中の保護基Zを除去し、式31:の化合物を得て;vi式31の化合物を、カップリング剤の存在下、式32:の化合物と反応させ、式33:の化合物を得て;vii式33の化合物のエステルを加水分解し、式34:の化合物を得て;viii式34の化合物を、カップリング剤の存在下、式18:の化合物と反応させ、式35:の化合物を得て;ix式35の化合物を酸化して、式4の化合物を得る工程を含む方法。大規模製造用である、請求項68記載の方法。請求項1~47の何れか1項に記載の方法によって合成される、式I1a:式中、R2は、H、保護基またはC1-12脂肪族である。の化合物。請求項1~47の何れか1項に記載の方法によって合成される、式11a:の化合物。請求項1~47の何れか1項に記載の方法によって合成される、式I1a:式中、R2はH、保護基またはC1-12脂肪族である。の化合物。請求項1~47の何れか1項に記載の方法によって合成される、式I1a:の化合物。請求項48~63の何れか1項に記載の方法によって合成される、式10a:の化合物。Z2がHであり、R2がtert-ブチルである、請求項73記載の化合物。請求項48~59および64~67の何れか1項に記載の方法によって合成される、式10c:の化合物。Z2がHであり、R2がtert-ブチルである、請求項76記載の化合物。本発明の詳細な説明定義本発明の目的において、化学元素は、thePeriodicTableoftheElementsCASversionHandbookofChemistryandPhysics75thEdに従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、ThomasSorrellinOrganicChemistryUniversityScienceBooksSausalitoおよびMBSmithandJMarchinAdvancedOrganicChemistry5thEdJohnWileySonsNewYorkに記載されている。本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、所望により、上で一般的に示されたか、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび化学種によって例示される1個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書および請求の範囲で用いられるとき、単数表現は、文脈から明らかに他に特定されない限り、複数対象を含むことに留意すべきである。従って、例えば、結合剤との記載は、2種以上の結合剤を含み、薬学的物質との記載は、2種以上の薬学的物質を含むなどである。本明細書で用いられるとき、用語化合物は、それぞれ本明細書で記載された構造式によって定義された化合物を言う。さらに、断りのない限り、用語化合物は、化合物の塩を含むことができる。本明細書で用いられるとき、用語脂肪族は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルおよび脂環式を包含し、これらはそれぞれ所望により下に示すように置換されている。本明細書で用いられるとき、アルキル基は、1~8個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基は、直鎖、環状または分枝鎖であってもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘプチルまたは2-エチルヘキシルを含むが、これらに限定されない。アルキル基は、ハロ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシルカルボニル、カルボニルまたはカルボニル、ニトロ、シアノ、アミドカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシからなる群から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。限定されることなく、置換アルキルの幾つかの例は、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、アルキル、アルキルアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アルキルおよびハロアルキルを含む。本明細書で用いられるとき、アルケニル基は、2~8個の炭素原子および少なくとも1個の二重結合を含む脂肪族炭素基を言う。アルキル基と同様に、アルケニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニル基の例は、アリル、イソプレニル、2-ブテニルおよび2-ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、所望によりハロ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシルカルボニル、カルボニルまたはカルボニル、ニトロ、シアノ、アミドカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、脂環式オキシ、ヘテロ脂環式オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシおよびヒドロキシなどの1個以上の置換基で置換されていてもよい。限定されることなく、置換アルケニルの幾つかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、アルケニル、アルケニルアルケニル、アミノアルケニル、アミドアルケニル、アルケニルおよびハロアルケニルを含む。本明細書で用いられるとき、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を含み、少なくとも1個の三重結合を有する脂肪族炭素基を言う。アルキニル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルキニル基の例は、プロパルギルおよびブチニルを含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、所望によりアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミドカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アシルカルボニルまたはカルボニル、アミノ、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、オキシ、オキシおよびアルコキシなどの1個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いられるとき、アミドは、アミノカルボニルおよびカルボニルアミノの双方を包含する。これらの用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて用いられるとき、アミド基、例えば末端に用いられるときは-N-C-RYまたは-C-N2を言い、内部で用いられるときは、アミド基、例えば-C-N-または-N-C-を言い、ここで、RXおよびRYは下に定義したものである。アミド基の例は、アルキルアミド、アミド、アミド、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、アルキルアミドおよびシクロアルキルアミドを含む。本明細書で用いられるとき、アミノ基は、-NRXRYを言い、ここで、RXおよびRYはそれぞれ、水素、脂肪族、脂環式、脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、ヘテロ脂環式、脂肪族、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、カルボニル、カルボニル、脂肪族カルボニル、アリールカルボニル、カルボニル、カルボニル、脂肪族カルボニル、カルボニルおよびカルボニルから独立して選択され、これらはそれぞれ本明細書で定義されるものであって、所望により置換されている。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびアリールアミノを含む。用語アミノは、末端基でないとき、それは、-NRX-によって表される。RXは、上に定義した意味と同じ意味を有する。本明細書で用いられるとき、単独でまたはアラルキル、アラルコキシまたはアリールオキシアルキルのようなより大きな部分の一部として用いられるアリール基は、単環式、二環式および三環式の環系を言い、ここで、単環式環系が芳香族性であるか、または二環式または三環式環系中の少なくとも1個の環が芳香族性である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合した2個~3個の炭素環式環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、2個以上のC4-8炭素環部分と縮合したフェニルを含む。アリールは、所望により脂肪族、脂環式、脂肪族、ヘテロ脂環式、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、オキシ、オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキシ、オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、アミド、アシルカルボニル、脂肪族カルボニル、カルボニル、カルボニル、脂肪族カルボニルまたはカルボニル、スルホニル、スルフィニル-または脂環式-S-、スルファニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミドおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されている。あるいは、アリールは非置換であってもよい。置換アリールの非限定的な例は、ハロアリールまたはアリール、アリールアリール、カルボニルオキシアリールまたはアリール、アリールアリール、アルキルアミノカルボニルアリール、アミノアリール、アリールまたはアミノカルボニルアリール、アミノアリールアミノアリールまたはアミノアリール、アリール、アリール、アリールアリール、アリール、アリール、アリール、アルキルアリール、アリール、アルキルアリール、アミノアルキルアリール、アリール、アミノアルキルアリール、カルボニルアリール、アルキルアリール、アリール、アリール、アリール、アルキルアリール、アリール、p-アミノ-m-アルコキシカルボニルアリール、p-アミノ-m-シアノアリール、p-ハロ-m-アミノアリールおよび-o-アリールを含む。本明細書で用いられるとき、芳香族脂肪族基、例えばアラルキルは、アリール基で置換された脂肪族基を言う。脂肪族、アルキルおよびアリールは、本明細書で定義される。芳香族脂肪族、例えばアラルキル基の例は、ベンジルである。本明細書で用いられるとき、アラルキル基は、アリール基で置換されたアルキル基を言う。アルキルおよびアリールの双方が上に定義されている。アラルキル基の例は、ベンジルである。アラルキルは、所望により脂肪族、脂環式、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミドカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されている。本明細書で用いられるとき、二環式環系は、2個の環を形成する8~12員構造を含み、ここで、2個の環は、共通する原子を少なくとも1個有する。二環式環系は、ビシクロ脂肪族、ビシクロヘテロ脂肪族、二環式アリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。本明細書で用いられるとき、脂環式基は、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基を包含し、これらはそれぞれ所望により下に示した通りに置換されている。本明細書で用いられるとき、シクロアルキル基は、3~10個の炭素原子の飽和単環式または二環式炭素環式環を言う。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ-インデニル、デカヒドロ-ナフチル、ビシクロ321オクチル、ビシクロ222オクチル、ビシクロ331ノニル、ビシクロ332デシル、ビシクロ222オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキルおよびシクロアルキルシクロアルキルを含む。シクロアルケニル基は、本明細書で用いられるとき、1個以上の二重結合を有する3~10個の炭素原子の非芳香族性炭素環式環を言う。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、14-シクロヘキサ-ジ-エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ-インデニル、オクタヒドロナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ222オクテニルおよびビシクロ331ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、所望により脂肪族、脂環式、脂肪族、ヘテロ脂環式、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、オキシ、オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキシ、オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミドカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、脂肪族カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、脂肪族カルボニルアミノ、カルボニルアミノまたはカルボニルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アシルカルボニル、脂肪族カルボニル、カルボニル、カルボニル、脂肪族カルボニルまたはカルボニル、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル、スルフィニル-、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いられるとき、環状部分は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリールを含み、これらはそれぞれ、先に定義されている。本明細書で用いられるとき、用語ヘテロ脂環式は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、これらはそれぞれ所望により下に示す通りに置換されている。本明細書で用いられるとき、ヘテロシクロアルキル基は、1個以上の環原子がヘテロ原子である、3~10員の単環式または二環式飽和環構造を言う。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、14-ジオキソラニル、14-ジチアニル、13-ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾbチオフェニル、2-オキサ-ビシクロ222オクチル、1-アザ-ビシクロ222オクチル、3-アザ-ビシクロ321オクチルおよび26-ジオキサ-トリシクロ331037ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基は、フェニル部分と縮合してもよく、例えばテトラヒドロイソキノリンである。ヘテロシクロアルケニル基は、本明細書で用いられるとき、1個以上の二重結合を有し、1個以上の環原子がヘテロ原子である単環式または二環式非芳香環構造を言う。単環式およびビシクロヘテロ脂肪族は、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により脂肪族、脂環式、脂肪族、ヘテロ脂環式、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、オキシ、オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキシ、オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミドカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、脂肪族カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、脂肪族カルボニルアミノ、カルボニルアミノまたはカルボニルアミノ、ニトロ、カルボキシ、アシルカルボニル、脂肪族カルボニル、カルボニル、カルボニル、脂肪族カルボニルまたはカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いられるとき、ヘテロアリール基は、4~15個の環原子を有し、1個以上の環原子がヘテロ原子である、単環式、二環式または三環式環系を言い、ここで、単環式環系は芳香族性であるか、または、二環式または三環式環系中の少なくとも1個の環が芳香族性である。ヘテロアリール基は、2~3個の環を有するベンゾ縮合環系を含む。例えば、ベンゾ縮合基は、1個または2個の4~8員ヘテロ脂環式部分と縮合したベンゾを含む。ヘテロアリールの幾つかの例は、アゼチジニル、ピリジル、1H-インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ13ジオキソール、ベンゾbフリル、ベンゾbチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、4H-キノリジル、ベンゾ-125-チアジアゾリルおよび18-ナフチリジルである。限定されることなく、単環式ヘテロアリールは、フリル、チオフェニル、2H-ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、134-チアジアゾリル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジルおよび135-トリアジルを含む。単環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。限定されることなく、二環式ヘテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾbフリル、ベンゾbチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾbフリル、ベンゾbチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、4H-キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、18-ナフチリジルおよびプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従って番号付けされる。ヘテロアリールは、所望により脂肪族、脂環式、脂肪族、ヘテロ脂環式、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、オキシ、オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキシ、オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、オキソ、カルボキシ、アミド、アシルカルボニル、脂肪族カルボニル、カルボニル、カルボニル、脂肪族カルボニルまたはカルボニル、スルホニル、スルフィニル、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミドおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されている。あるいは、ヘテロアリールは非置換であってもよい。置換ヘテロアリールの非限定的な例は、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シアノヘテロアリール、アミノヘテロアリールアミノヘテロアリールおよびアミノヘテロアリール、ヘテロアリールアミノヘテロアリール、アミノアルキルアミノカルボニルヘテロアリール、アミノカルボニルヘテロアリール、カルボニルヘテロアリールまたはアミノヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アミノアルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、アミノアルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールおよびヘテロアリールを含む。本明細書で用いられるとき、ヘテロ芳香族脂肪族は、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基を言う。脂肪族、アルキルおよびヘテロアリールは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を言う。アルキルおよびヘテロアリールの双方は、上に定義したものである。ヘテロアラルキルは、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されている。本明細書で用いられるとき、アシル基は、ホルミル基またはRX-C--、アルキルカルボニルとも言うを言い、ここで、RXおよびアルキルは、前に定義したものである。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。本明細書で用いられるとき、アロイルまたはヘテロアロイルは、アリール-C-またはヘテロアリール-C-を言う。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、所望により、前で定義された通りに置換されている。本明細書で用いられるとき、アルコキシ基は、アルキル-O-基を言い、ここで、アルキルは、前で定義されたものである。本明細書で用いられるとき、カルバモイル基は、構造-O-CO-NRXRYまたは-NRX-CO-O-RZを有する基を言い、ここで、RXおよびRYは上に定義したものであり、RZは、脂肪族、アリール、芳香族脂肪族、ヘテロ脂環式、ヘテロアリールまたはヘテロ芳香族脂肪族であってもよい。本明細書で用いられるとき、カルボキシ基は、末端で用いられるとき、-COOH、-COORX、-OCHまたは-OCRXを言い、内部で用いられるとき-OC-または-CO-を言う。本明細書で用いられるとき、ハロ脂肪族基は、1~3個のハロゲンで置換された脂肪族基を言う。例えば、用語ハロアルキルは、基-CF3を含む。本明細書で用いられるとき、メルカプト基は、-SHを言う。本明細書で用いられるとき、スルホ基は、末端で用いられるとき、-SO3Hまたは-SO3RXを言い、内部で用いられるとき-S3-を言う。本明細書で用いられるとき、スルファミド基は、末端で用いられるとき、構造-NRX-S2-NRYRZを言い、内部で用いられるとき、-NRX-S2-NRY-を言い、ここで、RX、RYおよびRZは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、スルホンアミド基は、末端で用いられるとき、構造-S2-NRXRYまたは-NRX-S2-RZを言い、内部で用いられるとき、-S2-NRX-または-NRX-S2-を言い、ここで、RX、RYおよびRZは上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、スルファニル基は、末端で用いられるとき、-S-RXを言い、内部で用いられるとき、-S-を言い、ここで、RXは上に定義したものである。スルファニルの例は、脂肪族-S-、脂環式-S-およびアリール-S-などを含む。本明細書で用いられるとき、スルフィニル基は、末端で用いられるとき、-S-RXを言い、内部で用いられるとき、-S-を言い、ここで、RXは、上に定義したものである。スルフィニル基の例は、脂肪族-S-、アリール-S-、-S-、シクロアルキル-S-、ヘテロ脂環式-S-およびヘテロアリール-S-などを含む。本明細書で用いられるとき、スルホニル基は、末端で用いられるとき、-S2-RXを言い、内部で用いられるとき、-S2-を言い、ここで、RXは上に定義したものである。スルホニル基の例は、脂肪族-S2-、アリール-S2-、-S2-、脂環式-S2-、ヘテロ脂環式-S2-、ヘテロアリール-S2-および-S2-などを含む。本明細書で用いられるとき、スルホキシ基は、末端で用いられるとき、-O-SO-RXまたは-SO-O-RXを言い、内部で用いられるとき、-O-S-または-S-O-を言い、ここで、RXは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、ハロゲンまたはハロ基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を言う。本明細書で用いられるとき、単独または他の基と組み合わせて用いられるカルボキシに包含されるアルコキシカルボニル基は、アルキル-O-C-などの基を言う。本明細書で用いられるとき、アルコキシアルキル基は、アルキル-O-アルキル-などのアルキル基を言い、ここで、アルキルは上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、カルボニル基は、-C-を言う。本明細書で用いられるとき、オキソ基は、=Oを言う。本明細書で用いられるとき、アミノアルキル基は、構造2N-アルキル-を言う。本明細書で用いられるとき、シアノアルキル基は構造-アルキル-を言う。本明細書で用いられるとき、ウレア基は、構造-NRX-CO-NRYRZを言い、チオウレア基は、末端で用いられるとき、構造-NRX-CS-NRYRZを言い、内部で用いられるとき、-NRX-CO-NRY-または-NRX-CS-NRY-を言い、ここで、RX、RYおよびRZは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、グアニジン基は、構造N=CNまたは-NRX-CNRXRYを言い、ここで、RXおよびRYは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、アミジノ基は、構造-C=Nを言い、ここで、RXおよびRYは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、用語ビシナルは、複数の置換基が隣接する炭素原子に結合している、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を言う。本明細書で用いられるとき、用語ジェミナルは、複数の置換基が同じ炭素原子に結合している、2個以上の炭素原子を含む基上の置換基の配置を言う。本明細書で用いられるとき、用語末端でおよび内部では、置換基内の基の位置を言う。基が置換基の末尾に存在し、さらに化学構造の残りに結合していない場合、該基は末端である。カルボキシアルキル、すなわちRXOC-アルキルは、末端で用いられているカルボキシ基の例である。基が末端でない場合、該基は内部である。アルキルカルボキシ-O-またはアルキル-O-C-およびアルキルカルボキシアリール-O-アリール-またはアルキル-O-C-アリール-は、内部で用いられているカルボキシ基の例である。本明細書で用いられるとき、環状基は、単環式、二環式および三環式の環系、例えば脂環式、ヘテロ脂環式、アリールおよびヘテロアリールを含み、それぞれは上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、架橋二環式環系は、環が架橋している二環式ヘテロ脂環式環系または二環式脂環式環系を言う。架橋二環式環系の例は、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ321オクチル、ビシクロ222オクチル、ビシクロ331ノニル、ビシクロ323ノニル、2-オキサビシクロ222オクチル、1-アザビシクロ222オクチル、3-アザビシクロ321オクチルおよび26-ジオキサ-トリシクロ331037ノニルを含むが、これらに限定されない。架橋二環式環系は、所望により、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、カルボニルアミノ、カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソおよびカルバモイルなどの1個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で用いられるとき、脂肪族鎖は、分枝鎖または直鎖の脂肪族基を言う。直鎖の脂肪族鎖は構造-v-を有し、ここで、vは1~6である。分枝鎖の脂肪族鎖は、1個以上の脂肪族基で置換された直鎖の脂肪族鎖である。分枝鎖の脂肪族鎖は、構造-v-を有し、ここで、vは1~6であり、Qは水素または脂肪族基であるが、Qは少なくとも1個が脂肪族基でなければならない。用語脂肪族鎖は、アルキル鎖、アルケニル鎖およびアルキニル鎖を含み、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、上に定義したものである。本明細書で用いられるとき、フレーズ所望により置換されているは、フレーズ置換されているか、または非置換であると交換可能に用いられる。本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、所望により、例えば上で一般的に記載されたものまたは特定のクラス、サブクラスおよび本発明の化学種によって例示されたものなどの1個以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書で記載されるとき、変数R1、R2およびR3ならびに他の変数は、具体的な基、例えばアルキルおよびアリールを包含する。断りのないかぎり、変数R1、R2およびR3ならびに他の変数についての具体的な基はそれぞれ、所望により、本明細書で記載される1個以上の置換基で置換されていてもよい。具体的な基の置換基はそれぞれ、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、脂環式、ヘテロ脂環式、ヘテロアリール、ハロアルキルおよびアルキルの1~3個でさらに置換されている。例えば、アルキル基は、アルキルスルファニルで置換されていてもよく、アルキルスルファニルは、所望によりハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキルおよびアルキルの1~3個で置換されていてもよい。さらなる例として、カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により、ハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキルおよびアルキルの1~3個で置換されていてもよい。2個のアルコキシ基は、同じ原子に結合しているかまたは隣接する原子に結合しているとき、当該2個のアルコキシ基は、それらが結合している原子と一体となって、環を形成することができる。本明細書で用いられるとき、用語置換されたは、用語所望によりが先行するかどうかにかかわらず、示された構造中の水素ラジカルの特定された置換基のラジカルでの置換を言う。具体的な置換基は、定義において上に記載されたものであり、そして化合物およびその例の記載において下に記載されるものである。断りのないかぎり、所望により置換された基は、基の置換可能な位置でそれぞれ置換基を有していてもよく、示された構造中で1個以上の位置が特定された基から選択される1個以上の置換基で置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同一であっても異なっていてもよい。環の置換基、例えばヘテロシクロアルキルは、他の環、例えばシクロアルキルと結合して、スピロ-二環式環系を形成し、すなわち双方の環が1個の共通する原子を有していてもよい。本発明で記載された置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成する組み合わせである。本明細書で用いられるとき、フレーズ安定なまたは化学的に可能なは、その製造、検出、および、好ましくはその回収、精製および本明細書で開示された1つ以上の目的のための使用において、実質的に変化しない化合物を言う。幾つかの態様において、安定なまたは化学的に可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下、少なくとも1週間、40°C以下の温度に保つとき、実質的に変化しないものである。本明細書で用いられるとき、フレーズエナンチオ選択的に製造するは、エナンチオマーとして多い化合物の不斉合成法を言う。これは、さらに、高いエナンチオマー過剰率で望ましい化合物を製造する1つ以上の方法の使用として定義される。包含される方法は、キラルな出発物質の使用、キラルな補助剤およびキラルな触媒の使用、および不斉誘発の適用を含んでもよい。本明細書で用いられるとき、エナンチオマー過剰率またはeeは、化合物の光学純度を言う。本明細書で用いられるとき、エンド:エキソは、エンド異性体:エキソ異性体の比を言う。本明細書で用いられるとき、エナンチオマー比またはerは、混合物中の一方のエナンチオマーの他方に対する比のパーセントである。本明細書で用いられるとき、保護基は、分子中に存在する官能基を、それが次の化学反応中に反応するのを防ぎ、従って化学選択性を獲得するよう修飾するために、分子に導入される基として定義される。それは、合成のより後の工程で分子から除去される。例えば、カルボベンジルオキシ基は、アミン上の水素を置き換えて、それが求電子物質と反応するのを防ぐことができ、Cbz基は、より後の工程で加水分解によって除去できる。酸およびアミン保護基は、本明細書で用いられるとき、当技術分野で既知のものであるを参照のこと。。酸に適当な保護基の例は、tert-ブトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシおよびメトキシメトキシを含む。アミンに適当な保護基の例は、9-フルオレニルメチルカルバメート、tert-ブチルカルバメート、ベンジルカルバメート、トリフルオロアセトアミドおよびp-トルエンスルホンアミドを含む。本明細書で用いられるとき、有効量は、処置される患者に治療効果をもたらすのに必要とされる量として定義され、典型的に、患者の年齢、表面積、体重および状態に基づいて決定される。動物およびヒトについての投与量の相互関係は、FreireichetalCancerChemotherRep50219に記載されている。身体表面積は、患者の身長および体重から適切に決定され得る。ScientificTablesGeigyPharmaceuticalsArdsleyNewYork537を参照のこと。本明細書で用いられるとき、患者は、ヒトを含む哺乳動物を言う。断りのない限り、本明細書で記載された構造はまた、構造の全ての異性体の形態を含むことを意味し;例えば各不斉中心についてのRおよびS配置、およびの二重結合異性体、およびおよびコンホメーション異性体である。従って、本発明の化合物の1個の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物および幾何異性体混合物は、本発明の範囲内である。断りのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体の形態は本発明の範囲内である。さらに、断りのない限り、本明細書で記載された構造はまた、1種以上の同位体富化原子の存在のみで異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムに置き換えた以外、あるいは、炭素を13C-または14C-富化炭素に置き換えた以外、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて、分析ツールまたはプローブとして有用である。本明細書で用いられるとき、EDCは1--3-エチルカルボジイミドであり、HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、THFはテトラヒドロフランであり、Cbzはベンジルオキシカルボニルであり、DCMはジクロロメタンであり、Bocはtert-ブトキシカルボニルである。本明細書で用いられるとき、1HNMRはプロトン核磁気共鳴を表し、TLCは薄層クロマトグラフィーを表す。方法および中間体一つの態様において、本発明は、スキームIで略記された、式I1aの化合物を製造するための方法および中間体を提供する。スキームIここで、R1、R1a、R2、R3および環Aは、前に定義したものである。式IIaの化合物のカルボキシル化は、まず初めに、リガンド、すなわち式IIIの化合物の存在下で式IIaの2-アニオンを形成することによって達成される。同様のアニオンの形成については、例えば、DanielJPippeletalJOrgChem1998632DonaldJGallagheretalJOrgChem19956070927093ShawnTKerricketalJAmChemSoc199111397089710DonaldJGallagheretalJOrgChem19956081488154およびPeterBeaketalJAmChemSoc199411632313239を参照のこと。式IIaの2-アニオンは、錯形成剤の存在下、適当な非プロトン性溶媒中で、式IIaの化合物を強リチウム塩基で処理することによって製造される。式IIIの光学活性な錯形成剤は、エナンチオ選択的カルボキシル化を誘発し、約10~約95のエナンチオマー過剰率を有する生成物を得ることができる。式IIIの存在下、式IIaの化合物を、二酸化炭素で処理し、エキソ/エンド比が60:40、80:20、90:10、95:5であるかまたは98:2より大きい式I1aの化合物のエキソ/エンド化合物混合物を得ることができる。スキームIに記載した通り、R1aが例えばtert-ブトキシカルボニルである式IIaの化合物は、既知の方法を用いて製造される。例えば、TWGreeneandPGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionJohnWileyandSonsIncを参照のこと。一つの態様において、本発明は、スキームIIA、IIBおよびIICで示した、式IIIのリガンドを製造するための方法および中間体を提供する。スキームIIAにおいて、Rは、C1-4非分枝脂肪族である。スキームIIBにおいて、RはHである。スキームIICにおいて、Rは、α-分枝脂肪族である。スキームIIAスキームIIBスキームIIC下に記載したリガンドを、スキームIIAからIICに従って合成した。n-プロピルアナログ1HNMRδ293274265229212205185185165164114。メチルアナログ1HNMRδ299289224216197191181178163162143136121。n-ペンチルアナログ1HNMRδ310292286279271252238229210189189141140118089。イソ-プロピルアナログ1HNMRδ301254232209197166166133133118105093083。式IIIのリガンドを、式11aの化合物を製造するために用いた。結果を表1に要約する。表1反応停止させる前に55時間撹拌スキーム3は、式28の化合物を形成するための、式26の化合物と式I1aの化合物との反応を記載している。スキームIIIスキームIIIの記載において、R1、R2、Z2、Z3および環Aは、前に定義した通りであり、R2がtert-ブチルである式I1aの二環式アミノエステルは、式26の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式IIのアミド-エステルを得る。保護基Z2を、式10のアミドエステルから脱保護し、式28のアミン-エステル化合物を得る。他の局面において、式10の化合物は、スキームIVによるプロテアーゼ阻害剤の合成における中間体である。スキームIVスキームIVは、米国特許第7776887号に開示されており、その全ての内容は、言及されることによって本明細書に組み込まれる。スキームIVにおいて、本明細書に記載される通りに製造できるR2がtert-ブチルである式I1aの二環式アミノエステルを、式26の保護アミノ酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式10のアミド-エステルを得る。保護基Z2を式10の化合物から脱保護し、式28のアミン-エステル化合物を得る。式28のアミノ含有化合物を、保護アミノ酸29と、カップリング剤の存在下で反応させ、式30のトリペプチドを得る。式30のトリペプチド中の保護基Zを脱保護し、式31の遊離アミノ-トリペプチドを得る。式31のアミノ-トリペプチド、式32のピラジン-2-カルボン酸と、カップリング剤の存在下で反応させ、式33のアミド-トリペプチドエステルを得る。式33のアミド-トリペプチドエステルのエステルを加水分解して、式34のアミド-トリペプチド酸を得る。式34のアミド-トリペプチド酸を、式18のアミノ-ヒドロキシアミドと、カップリング剤の存在下で反応させ、式35のヒドロキシ-ペプチドを得る。最終工程において、式35の化合物のヒドロキシ基を酸化させ、式4の化合物を得る。他の態様において、スキームIIIの方法は、製造プラントなどにおける大規模製造のスケールであってもよい。大規模製造、例えば、1000キロより多いスケールであってもよい。スキームI~IVの一部において、幾つかの化合物について、1個の異性体のみが記載されているが、本発明は、化合物の全ての立体異性体を含むことが意図される。下記の非限定的な実施例は、本発明をより完全に理解するために示されるものである。これらの実施例は、例示の目的のみであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。実施例1:N-tert-ブチルオキシカルボニル-3-アザビシクロ330オクタン方法1窒素下、3-アザビシクロ330ノナン塩酸塩、炭酸カリウム、MTBEおよび水を、撹拌しながら、メカニカルスターラー、500mlの滴下漏斗および温度計を備えた2Lの3ツ首丸底フラスコに入れた。混合物を14から16°Cまで冷却した。Boc2OおよびMTBEを、500mlのエルレンマイヤーフラスコに入れた。完全に溶解するまで、混合物を撹拌した。溶液を滴下漏斗に注ぎ、反応温度を25°C未満に保ちながら、反応混合物に加えた。水を加えて、固体を溶解させ、混合物を10から15分間撹拌した。水相を除いた後、有機相を、5NaHSO4水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、MTBEを加え、MTBE中の表題化合物の溶液を得た。例えば、RGriotHelvChimActa4267を参照のこと。方法2水中の炭酸カリウムの溶液を、3-アザビシクロ330オクタン塩酸塩およびMTBEの混合物に加え、得られた混合物を14~16°Cまで冷却した。温度を35°C未満に維持しながら、MTBE中のBoc2Oの溶液を加えた。添加後、混合物を1時間撹拌し、濾過した。固体をMTBEで洗浄した。相を分離し、有機相を5NaHSO4水溶液で、そして水で洗浄した。それを、真空下、300mlまで濃縮した。MTBEを加え、水の濃度を550ppm未満まで低下させるために、混合物を濃縮した。濃縮物をMTBEで希釈し、MTBE中の表題化合物の溶液を得た。実施例2:リガンド合成出発物質である化合物29に、MeOHを、次いでPtO2を加えた。反応容器を排気し、H2を通気した。混合物を20~22°Cで16時間撹拌し、その時、GC分析により、反応が90完了したことが示された。H2を再度充填し、混合物を4時間撹拌し、GC分析により、反応が99完了したことが示された。混合物をCeliteのパッドで濾過し、CeliteをMeOHで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、1100gの粗生成物を濃厚な褐色の油状物として得た。生成物である化合物30を、精製することなく次の工程に用いた。1HNMRδ482459399346327270259218141090085。13CNMRδ17427167955862497141484002327032533234290727692732195319381916。出発物質である化合物30に、THFを、続いてLiAlH4を加えた。混合物を21時間還流し、その時、GC分析により、出発物質が消費されたことが示された。混合物を5~10°Cまで冷却し、MTBEを加えた。混合物を飽和Na2SO4溶液で注意深く反応停止させた。反応停止させる間に反応温度を44~45°Cまで上昇させた。スラリーをCeliteのパッドで濾過し、DCM:MeOHの9:1混合物で濯いだ。溶液を減圧で濃縮し、残渣をEtOAc中で懸濁した。混合物を再度Celiteで濾過し、濾液を減圧で濃縮し、明褐色の油状物を得た。粗生成物を、クーゲルロール蒸留によって精製し、756gの生成物である化合物IIIdを得た。1HNMRδ292278231220205187176162140126090085。13CNMRδ673765906102589357135355351734053075306326142562253721052062。実施例3:-1234-テトラヒドロナフタレン-1-アミニウム-2-オクタヒドロシクロペンタcピロール-1-カルボン酸方法1リガンドに、MTBEおよび化合物8を加えた。溶液を-75°Cから-70°Cまで冷却した。sec-BuLiを加え、反応温度を-65°C未満に保った。混合物を-75°Cから-70°Cで55時間撹拌した。反応温度を-65°C未満に保ちながら、CO2ガスを反応混合物に通気した。溶液を22~25°Cまで温め、飽和NaHSO4で反応停止させた。相を分離し、有機相を飽和NaHSO4で洗浄した。水相をMTBEで抽出した。有機相を2N水酸化ナトリウム溶液で抽出した。合わせた水相のpHを約2~3に調節し、水相をMTBEで抽出した。MTBE溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。残渣油状物を11mlのMTBEに溶解し、11mlのヘプタンを加え、溶液を1時間撹拌し、白色のスラリーを得た。混合物を5~10°Cまで冷却し、1時間撹拌した。ヘプタンを加え、混合物をさらに2時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体をヘプタンで濯いだ。白色の固体を乾燥させ、119gの精製した生成物である化合物9aを得た。HPLC結果:エキソ異性体のer=100:0;エキソ:エンドのdr=976:24。実施例4:-tert-ブチル2--2--33-ジメチルブタノイルオクタヒドロシクロペンタcピロール-1-カルボキシレート方法1オーバーヘッドスターラー、コンデンサー、熱電対および窒素出口を備えた3Lの3ツ首丸底フラスコに、窒素を数分間パージした。分離フラスコ中で、硫酸を442mlの水で希釈した。溶液を僅かに冷ました。Cbz-L-tert-ロイシンジシクロヘキシルアミン塩を反応フラスコに入れた。MTBEを反応容器に加え、混合物を撹拌して塩を懸濁した。温度を20±5°Cに保ちながら、上で調製した硫酸溶液を約10分かけて反応容器に加えた。混合物を室温で約1時間撹拌し、水でゆっくりと希釈した。撹拌を止め、層を静置した。水相を回収し、1100mlのpH1の無色溶液を得た。フラスコ内に残った有機相に、さらに水を加えた。混合物を室温で約1時間撹拌した。撹拌を止め、層を静置した。水相を回収し、500mlのpH2の無色溶液を得た。有機相を約35°Cに加熱し、DMFで希釈し、減圧で濃縮した。この時点で、かなりゆっくりと蒸留を行い、約500mlの濃縮物が残った。濃縮物を、濯ぐことなく1Lのショット瓶に移した。濃縮物である透明な無色の溶液は、5116gであった。溶液アッセイ分析および溶液重量に基づくと、溶液は、1872gのカルボキシベンジル-L-tert-ロイシンを含んでいる。オーバーヘッドスターラー、熱電対、滴下漏斗および窒素注入口を備えた5Lの4ツ首丸底フラスコに、HOBTH2O、EDCHClおよびDMFを入れた。スラリーを0~5°Cに冷却した。DMF中366重量のCbz-L-tert-ロイシンの酸の溶液を、温度を0~5°Cに保ちながら、反応混合物に47分かけて加えた。反応混合物を1時間27分間撹拌した。酢酸イソプロピル中の3-アザビシクロオクタン-2-カルボン酸-tert-ブチルエステルの溶液を、反応温度を0~51°Cに保ちながら、53分かけて加えた。反応混合物を20±5°Cまで約1時間かけて温めた。4-メチルモルホリンを5分かけて加えた。反応混合物を16時間激しく撹拌し、酢酸イソプロピルを反応溶液に加えた。水中のヒスタミン2HClの溶液を、反応混合物に4分以内で加え、続いて4-メチルモルホリンを加えた。35時間後、反応混合物をサンプリングした。水を加え、混合物を約20分間撹拌し、11分間放置した。相を分離した。水相を酢酸イソプロピルで抽出し、有機相を合わせた。37重量の塩酸を水に添加することによって、1N塩酸水溶液を調製した。有機相を1N塩酸で約20分間洗浄した。炭酸カリウムを水に溶解することによって、10重量の炭酸カリウム水溶液を調製した。有機相を、10重量の炭酸カリウム水溶液で約20分間洗浄した。最終的な透明な薄黄色の有機溶液をサンプリングして溶液アッセイを行った。溶液アッセイおよび溶液重量に基づくと、溶液は、2383gの生成物である表題化合物を含んでいる。1HNMRδ737ppm725733ppm503ppm417ppm398ppm367375ppm262274ppm248256ppm172189ppm160169ppm145158ppm138ppm136142ppm097ppm。方法2水中の炭酸カリウムの溶液を、温度を約20°Cに維持しながら、酢酸イソプロピル中の-3-アザビシクロ330オクタン-2-カルボキシリック-tert-ブチルエステル-オキサレートの懸濁液に加えた。混合物を05時間撹拌し、相を分離し、有機相を25重量の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、遊離塩基の溶液を得た。分離フラスコ中で、硫酸水溶液を、温度を約20°Cに保ちながら、tert-ブチルメチルエーテル中のCbz-tert-ロイシンジシクロヘキシルアミン塩の懸濁液に加えた。混合物を05時間撹拌し、相を分離し、有機相を水で洗浄した。相を分離し、N-メチルモルホリンを有機相に加え、これを減圧で40°Cで80mlまで濃縮し、N-メチルモルホリンの溶液として遊離酸を得た。この溶液を、N-メチルモルホリン中のEDCHClおよびHOBt水和物の混合物に、0~10°Cで加えた。混合物を約5°Cで1時間撹拌した。上記から得た3-アザビシクロ330オクタン-2-カルボキシリックtert-ブチルエステルの溶液を0~20°Cで加え、続いてN-メチルモルホリンを加えた。混合物を6時間撹拌し、酢酸イソプロピルで、続いて1N塩酸で希釈した。05時間撹拌した後、相を分離し、有機相を25重量の炭酸カリウム水溶液で、そして水で洗浄した。混合物を約1時間撹拌し、相を分離し、酢酸イソプロピル中の表題化合物の溶液を得た。方法3-3-アザビシクロ330オクタン-2-カルボキシリック-tert-ブチルエステル-オキサレートを、酢酸イソプロピルに懸濁し、水中の炭酸カリウムの溶液を、20~25°Cで加えた。混合物を3時間撹拌し、相を分離した。有機相を水で洗浄した。Cbz-tert-ロイシンジシクロヘキシルアミン塩を、酢酸イソプロピルに懸濁し、水中の硫酸を20~25°Cで加えた。混合物を30分間撹拌し、相を分離し、有機相を水で洗浄した。上記から得た2種の溶液を合わせ、0~5°Cに冷却した。HOBt水和物およびEDCを混合物に懸濁し、混合物を6時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、得られた有機相を、L-リジンおよびN-メチルモルホリンで、20~25°Cで処理し、過剰の活性化エステルを破壊した。混合物を、5炭酸カリウムで、1N塩酸で、5炭酸カリウムで、そして水で洗浄し、酢酸イソプロピル中の表題化合物の溶液を得た。実施例5:-tert-ブチル2--2-アミノ-33-ジメチルブタノイル-オクタヒドロシクロペンタcピロール-1-カルボキシレート方法11LのBuchi社水素化装置を、窒素で3回パージした。3078gの酢酸イソプロピル中128重量の-tert-ブチル2--2--33-ジメチルブタノイルオクタヒドロシクロペンタcピロール-1-カルボキシレートの溶液を、反応容器に入れた。酢酸イソプロピルを反応容器に加えた。酢酸イソプロピル中の50の水および湿った20Pd2/炭素のスラリーを調製し、反応容器に入れ、激しく撹拌し始めた。反応容器を窒素ガスで30psigまで加圧し、排気して大気圧とした。これを2回繰り返した。次いで、反応容器を水素で30psigまで加圧し、排気して大気圧とした。これを2回繰り返した。反応容器を水素で30psigまで加圧し、環境温度で1時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗を用いてWhatman1濾紙で濾過し、触媒を除いた。フィルターケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。617gおよび2906gの128重量の出発化合物の溶液を用いて、手順を2回以上繰り返した。3つの水素化から得た物質を合わせ、減圧で蒸留した。得られた溶液を、表題化合物についてアッセイした。1HNMRδ396ppm367ppm353ppm319ppm266275ppm249253ppm175192ppm166174ppm148160ppm138ppm136142ppm091ppm。方法2実施例4の方法2から得たCbz誘導体27の溶液を、20Pd2/水に、水素化装置中で加えた。装置を水素で30psiまで加圧し、約20°Cで2時間撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、フィルターケーキを酢酸イソプロピルで洗浄した。合わせた濾液を、約4volのヘプタンと共に、40°Cで、2~3回蒸留し、酢酸イソプロピルを除いた。得られたスラリーを0°Cまで冷却し、濾過し、生成物を減圧で乾燥させ、表題化合物を得た。方法3実施例4の方法3から得た酢酸イソプロピル中の-tert-ブチル2--2-アミノ-33-ジメチルブタノイル-オクタヒドロシクロペンタcピロール-1-カルボキシレートの溶液を、20Pd2に加え、混合物を、2barで、20~25°Cで、2時間水素化した。触媒を濾過によって除き、酢酸イソプロピルで洗浄した。濾液を、減圧で、40°Cで、10volまで濃縮し、酢酸イソプロピル中の表題化合物の溶液を得た。我々は、幾つかの本発明の態様を示したが、本発明の化合物および方法を利用する他の態様を提供するために、我々の基本的な構成を変化させることができることは明らかである。従って、本発明の方法は、例として示された具体的な態様によるよりむしろ、請求の範囲によって定義されるべきであると認識されるであろう。