"被験者の皮膚組織の自己蛍光値を求める方法であって、-少なくとも1つの波長の、および/または少なくとも1つの波長範囲内の、電磁励起放射線によって前記皮膚組織の物質を照射するステップと、-前記照射に応じて前記物質から放出された電磁蛍光放射線量を測定するステップと、-前記測定された蛍光放射線量に基づき、当該被験者の測定自己蛍光値を生成するステップと、を含み、前記求められる自己蛍光値は、前記求められる自己蛍光値がさまざまな被験者が有しうるさまざまなUV皮膚組織反射率に依存する程度が最小化、または少なくとも低減、されるように、励起スペクトルの反射部分、および/またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトル、の特性のために、および/または前記少なくとも1つの波長以外の、および/または前記少なくとも1つの波長範囲以外の、複数の波長における反射率測定の特性のために、前記測定自己蛍光値を修正することによって、得られる、方法。第1の波長または波長範囲における第1の測定強度または反射率と、前記第1の波長または波長範囲とは異なる第2の波長または波長範囲において測定された第2の測定強度または反射率との間の関係に応じて、前記測定自己蛍光値を修正することによって、前記求められる自己蛍光値が得られる、請求項1に記載の方法。前記第1および前記第2の波長または波長範囲は、前記皮膚組織が励起のために照射される波長範囲内である、請求項2に記載の方法。前記第1の波長または波長範囲は、360~365nmの範囲内であり、前記第2の波長または波長範囲は390~395nmの範囲内である、請求項2または3に記載の方法。前記第1の波長または波長範囲および前記第2の波長または波長範囲は、放出された蛍光放射線が測定される波長範囲内である、請求項2~4の何れかに記載の方法。前記第1の波長または波長範囲は620~650nmの範囲内であり、前記第2の波長または波長範囲は675nmより高い範囲内である、請求項2~5の何れかに記載の方法。前記第1の波長または波長範囲は450~525nmの範囲内であり、前記第2の波長または波長範囲は620または625nmより高い範囲内である、請求項2~6の何れかに記載の方法。前記第2の波長または波長範囲は900nm未満である、請求項6または7に記載の方法。前記修正は、前記第1の波長または波長範囲における反射率と前記第2の波長または波長範囲における反射率との間の比のためである、請求項2~8の何れかに記載の方法。前記第1の波長または波長範囲における前記第1の測定強度または反射率と前記第2の波長または波長範囲における前記第2の測定強度または反射率との間の前記関係は、前記第2の波長または波長範囲における前記第2の測定強度または反射率に対する前記第1の波長または波長範囲における前記第1の測定強度または反射率の対数を表すグラフの傾きを求めることによって得られる、請求項2~9の何れかに記載の方法。傾きが求められる前記グラフは、620nm超の波長において前記被験者から得られた反射スペクトルの対数を表す、請求項10に記載の方法。前記測定された自己蛍光は、反射特性と測定された自己蛍光との間の前記関係に対する被験者の年齢の前記影響を表す係数に応じてさらに修正され、前記修正された自己蛍光値は、その後、その年齢のヒトの基準自己蛍光値と比較される、請求項2~11の何れかに記載の方法。前記求められる自己蛍光値は次式によって得られ、AFcorr=AFmα1MI1α2RedLnSlopeα3Age式中、-AFcorrは、前記求められる、すなわち修正された、自己蛍光値であり、-AFmは、前記測定された、すなわち未修正の、自己蛍光値であり、-MI1は、前記励起放射線の範囲300nm~420nm内の2つの異なる波長における前記皮膚組織に対する反射率値の比、あるいは前記範囲300nm~420nmにおける反射スペクトルの対数における傾きなどの関連値であり、-RedLnSlopeは、620nm超の波長における反射スペクトルの対数における傾き、または620nm超の波長における反射率値の間の比などの関連値であり、-Ageは、当該被験者の年齢であり、-α1、α2、およびα3は、例えば複数の被験者のデータセットに対する回帰分析によって求められた、係数である、先行請求項の何れかに記載の方法。前記求められる自己蛍光値は、ある波長または波長範囲における反射率または前記反射率の対数に応じて前記測定された自己蛍光を修正することによって得られる、先行請求項の何れかに記載の方法。前記求められる自己蛍光値は、前記測定された自己蛍光を前記反射率の前記対数に応じて修正することによって得られ、前記波長または波長範囲は450~525の範囲である、請求項11に記載の方法。前記求められる自己蛍光値は、前記UV波長範囲300~420nmにわたる反射率の、直線からの、偏差に応じて、前記測定された自己蛍光を修正することによって得られる、先行請求項の何れかに記載の方法。前記求められる自己蛍光値に基づき、当該被験者の前記皮膚組織に蓄積された糖化最終産物AGE含有量が推定される、先行請求項の何れかに記載の方法。測定された自己蛍光値と修正された自己蛍光値との組み合わせに基づき、糖化最終産物AGE含有量または被験者の健康上のリスクが推定される、請求項17に記載の方法。前記組み合わせは、次式の形態であり、AF=xAFm1-xAFcorr式中、AFmは、測定された自己蛍光値であり、AFcorrは、修正された自己蛍光値であり、xは、ゼロと1の間の値を有し、例えば、被験者の前記UV反射率が5と20の間のパーセント値を超えた場合はx=1であり、被験者の前記UV反射率が1と5の間のパーセント値未満の場合はx=0であるように、例えば、被験者の前記UV反射率の関数である、請求項18に記載の方法。被験者の皮膚組織の自己蛍光値を求めるための装置であって、特定の照射窓の背後から電磁励起放射線によって無傷の皮膚組織を生体内で非侵襲的に照射するための、放射線源を備えたピックアップユニットと、前記皮膚組織からの電磁蛍光放射線を測定するための検出器と、前記測定された前記組織からの蛍光放射線量に従って前記組織の自己蛍光値を生成する手段と、を備え、前記手段は、励起スペクトルの反射部分、および/またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトル、の特性のために、および/または前記少なくとも1つの波長以外の、および/または前記少なくとも1つの波長範囲以外の、複数の波長における複数の反射率測定値の特性のために、前記測定された自己蛍光値を修正するように構成される、装置。前記放射手段は、420nmより高い範囲内の少なくとも2つの互いに異なる波長または波長範囲において放射線を選択的に放射するように構成される、請求項20に記載の装置。前記検出手段は、420nmより高い範囲内の少なくとも2つの互いに異なる波長または波長範囲において放射線を選択的に検出するように構成される、請求項20に記載の装置。前記検出器によって検出される放射線が実質的に皆無でない場合は、前記放射線源の作動を防止するように構成される、請求項20~22の何れかに記載の装置。実質的に、420nmより高い少なくとも1つの波長範囲においてのみ、前記照射窓の背後から電磁放射線によって皮膚組織を照射するための放射線源をさらに備え、前記装置は、実質的に、420nmより高い少なくとも1つの波長範囲においてのみ、前記電磁放射線によって前記皮膚が照射されるとき、照射対象の皮膚のための基準特性に合った反射率が前記検出器によって検出されない場合は、前記放射線源の作動を防止するように構成される、請求項23に記載の装置。本発明の目的は、皮膚特性からより独立して皮膚の蛍光を評価すること、および皮膚色の影響のために測定された皮膚AFを適合化させるための解決策を提供することである。この目的のために、本発明は、請求項1に記載の方法を提供する。さらに、本発明は、請求項1に記載の方法を実施するために特に適合化された、請求項20に記載の装置において具現化可能である。本発明によると、求められるAF値は、この求められるAF値がさまざまな被験者が有しうるさまざまなUV皮膚組織反射率に依存する程度が最小化、または少なくとも低減、されるように、励起スペクトルの反射部分、および/またはこのような照射に応じた前記物質からの発光スペクトルの特性のために、および/または前記少なくとも1つの波長以外の、および/または前記少なくとも1つの波長範囲内以外の、複数の波長における反射率測定の特性のために、測定されたAF値を修正することによって得られる。前記依存度をこのように最小化または少なくとも低減することにより、本発明による手法は、さまざまな皮膚特性の被験者に適用可能になる。本発明の複数の具体的な実施形態が従属項に記載されている。本発明のさらなる考察、詳細、諸相、および実施形態を以下の詳細な説明において非限定例として説明する。序論皮膚色が暗色であることに起因する測定AFの低下と相関関係がある、ひいてはこの測定AFの低下を予測する、パラメータを得る目的で、スペクトルからのさまざまなパラメータを策定した。これらのパラメータを用いて線形重回帰分析を実施した。この目的は、策定されたパラメータが、皮膚色用の修正後のAF値からの測定AFの偏差とどのように関連しているかを判定するためである。このモデルに基づき、修正後の皮膚AFを計算するための好適なアルゴリズムと複数の代替案とを作成し、その後、さまざまな皮膚色の健康な被験者における測定値を用いて検証した。本発明による方法および装置の複数の例を以下に説明するとともに、AF測定値の修正に関して一部の実施形態の性能を説明する。材料および方法測定装置図7に示されているように、AGEReaderを用いて皮膚AFを測定した。図7に示されている測定システム1は、ピーク波長が370nmのUV-Aブラックライト管2F4T5BLB、フィリップスPhilips社、オランダ国アイントホーフェンEindhovenの形態の蛍光ランプを光源として有する測定ユニット13を備えている。ランプ2は、遮光ケーシング6の形態の支持構造の内部に配置されている。ケーシング6は、前腕の掌側の皮膚の表面23を~4cm2照明するために、被験者の前腕7の掌側に接して配置される接触面14を有する。光源2のスペクトルが図1に示されている。自己蛍光波長範囲すなわち、励起放射線の波長範囲外における皮膚の反射特性を求めるために、白色LEDの形態の第2光源19が設けられている。この光源19のスペクトルも図1に示されている。照射窓8の縁端部に隣接して、~0.4cm2の皮膚表面から反射された励起光と自己蛍光発光とを45°の角度αで受光するための非接触型光ファイバ3直径200μmの一端18が配置されている。皮膚7から受光された、検出対象の放射線がこの光ファイバを通って、検出器アレイ22を有する分光計15AvaSpec_2048、アバンテスAvantes社、オランダ国エールベークEerbeekに送られる。分析対象の強度スペクトルを分析し、皮膚7内のAGE含有量をディスプレイ17に表示する信号を生成するためにコンピュータソフトウェアを用いてコンピュータ16がプログラミングされる。コンピュータに読み込まれたソフトウェアは、皮膚7に当てられた放射線の波長範囲外の波長範囲の測定電磁放射線量に従って、測定されたAFをディスプレイ17に表示する信号を生成する。この例によると、このソフトウェアは、下記の方法により皮膚組織の光学特性用に修正するために、測定窓18を介して測定された、皮膚7に当てられた放射線の波長範囲内の波長範囲の電磁放射線量を処理するようにさらに設計される。なお、分光計の使用は、この電磁放射線量をAGEsの存在の指標としてどの程度まで考慮するかを狭い波長域ごとに正確に求めることができるという利点をもたらすことに注目されたい。ただし、患者の身体のさまざまな位置に接触させて保持するためにより適した、より小型でより携帯が容易な装置の提供も可能である。図8に示されている例による大幅に小型化された測定ユニット113においては、励起放射線源としてLED102が設けられている。この例によると、LED102は、波長約370nmの、または少なくとも300~420nmの範囲内の、好ましくは狭帯域最大強度の半分の幅、例えば、10nmのみの、放射線を放射する。波長が620nmまたは625nmより高い、かつ好ましくは900または880nm以下の、範囲内である光のみを皮膚7に放出するために第2のLED125が配置されている。波長が450nm乃至525nmの範囲内、好ましくは約500nm、の光のみを皮膚7に放出するために第3のLED126が配置されている。LEDは、パルス式または変調方式で容易に制御可能である。これらの方式は、例えば、検出器122または周辺光に起因する暗電流を修正するために好都合である。測定ユニット113は、周辺光を遮るための遮蔽106と、皮膚7に接して配置される限界縁119を有する照射窓108とを有する。皮膚7からの放射線を検出するために、2つの検出器120、122が用いられている。検出器120、122は、皮膚7からの放射線を同時に検出可能であり、分析用にコンピュータに結合されるように構成されている。検出器122と皮膚7との間にはロングパスフィルタ121が配置されている。フィルタ121は、例えば400nmより大きい波長の放射線のみを通過させるので、検出器122は蛍光誘発波長範囲内の放射線のみを皮膚7から受光する。検出器120は、皮膚7から到達する、LED102、125、126の累積波長範囲における総光量を検出するために、構成されることが好ましい。LED102、125、126および検出器120、122は、ディスプレイ117付きコンピュータ116に結合された制御ユニット124に接続されている。制御ユニット124は、LEDを起動または停止させるために、およびコンピュータ116の制御下で検出器120、122から受信された検出放射線値を出力するために、構成される。これらのLEDを順次起動して複数の異なる波長または波長範囲で光を連続的に発生させ、複数の異なる波長または波長範囲で反射率ならびにAFを、分光計を用いずに、測定することができる。これらのLEDの動作を、本発明による複数の方法の記載例の文脈において、以下に説明する。2つの検出器の代わりに、例えば、単一の検出器と、すべての波長の放射線と特定の波長より高い放射線のみとを交互に通過させるチョッパーとを設けることも可能である。これは、2つの検出器間の差による計測誤差が防止されるという利点をもたらすが、測定ユニットの寸法および機械的複雑さが増すことになる。複数の異なる波長または波長範囲における反射率を測定するために複数の異なる光源を設ける代わりに、複数の異なる波長または波長範囲における反射率を測定するために複数の異なる検出器を設けることも可能である。さらに、同じ波長範囲の光を検出するための検出器を複数使用し、例えば皮膚およびこの皮膚に平行な放射線源からの複数の異なる距離に配置することも可能である。上に示した各例においては、複数の検出器と光捕捉用の光ファイバとは、皮膚から離して配置される。ただし、ピックアップユニットを皮膚に接触させて配置する場合は、これらの検出器および/または光ファイバ単数または複数を皮膚に接触させて配置することも可能である。皮膚AFの測定値は、総発光強度420~600nmと総励起強度300~420nmと間の比として計算され、100が乗じられ、任意単位AU:arbitraryunitで表される。皮膚AFの測定に加え、範囲300~420nm内の皮膚からの反射光の強度の合計としてUV反射率が計算され、白色参照基準からの同じ範囲内の強度の合計で割られる。この白色参照基準は、AGEReaderに埋め込まれており、外部反射率標準に対して現場で校正されている。さらに、白色LEDを可視範囲内の照明源として用いて、完全な拡散反射スペクトルを得る。このLEDは、検出用ファイバの直下に配置される。このLEDのスペクトルも図1に示されている。全てのスペクトルが暗電流用に修正され、今後の解析のためにファイルに保存された。被験者この研究では、健康な被験者から成る3つの同齢集団を用いた。第1群は、オランダ在住の黒色の皮膚色を有するアフリカ系カリブ人の血統の61人の被験者で構成された。第2群は、中国在住の中間的な皮膚色を有する120人の南部中国人被験者から成る群であった。第3群は、アジアおよびアフリカの血統の、全てオランダ在住の60人の被験者で構成された。健康状態は、臨床的評価によって第1および第2同齢集団、または自己記入質問書を用いて第3同齢集団得られた。これら同齢集団の全てに関して、UV反射率が12未満であり、被験者年齢が20才と70才の間の被験者のみが含まれていた。全てのスペクトルが正しく得られなかった被験者は除外された。年齢修正後の皮膚AFと、UV-Aおよび可視範囲内の反射スペクトルから導出されたさまざまなパラメータとの間の相関関係を評価するために、99被験者各同齢集団から33被験者から成る部分集合が全群から選択された。この選択は、年齢20~70才およびUV反射率値~3~12の範囲全体にわたって被験者群を得ることに重点を置いており、その他の点では無作為であった。検証のために、他の全ての被験者を使用したN=142。モデルの概要本発明による新しい修正方法と好適な新アルゴリズムとを用いて得られた修正AF値を、期待値からの測定AF値の偏差を記述する既存モデルと比較した。個体の期待AFは、AF=0.024×年齢0.83によって、被験者の年単位の年齢の関数として記述可能である。この関係は、UV反射率値が10超の健康な白色人種の一大集合に基づく。[Koetsier2010]。これにより、特定の個体の皮膚AFの偏差は、次のように計算される。ΔAF=AFm-AF年齢=AFm-0.024×年齢-0.831式中、AFmは、測定された皮膚AFである。ΔAFは、適合モデルにおける従属変数として用いられた。信号およびデータ処理AGEReaderによって測定可能な、皮膚色を記述するパラメータは、利用可能な2種類のスペクトルとの関連付けが可能である。第1は、UV光源による照明中に皮膚から直接測定されるスペクトルである。このスペクトルは、皮膚から反射されるUV光の大きいピークと、各AGEのAFに起因する、場合によってはさらに、NADHおよびリポフスチンなど、同じ波長領域の蛍光発光を有する他の皮膚化合物のAFに起因する、小さい放出ピークとを含む。第2に、白色参照基準と比較された相対的な皮膚反射率を表す反射スペクトルが得られる。このスペクトルは、2つの部分で構成される。すなわち、~350~410nmのUV光源で測定された部分と、~415~675nmの白色光源で測定された部分である。これらのパラメータは、文献研究と自身の観察とに基づいた。これらスペクトルから計算されたパラメータが被験者年齢に依存しているかどうかは知られていない。したがって、あり得る相互作用を補償するために、被験者年齢もモデルに含めた。SPSSバージョン16、イリノイ州シカゴのエスピーエスエス社SPSSInc.を用いて、これらのパラメータを正規性および共線性について評価した。コルモゴルフ‐スミルノフの検定によりp値が0.05より大きい場合は、パラメータが正規分布していると見なした。許容レベルが0.01を超えた場合は、パラメータが独立していると見なした。後退型多変量解析のために、閾値p値0.01および0.05を考えた。アルゴリズムの原理策定されたこれらパラメータにより、後退型線形重回帰分析を用いて、ΔAFのための予測モデルを得た。健康な被験者群は何れも平均期待ΔAFがゼロと想定されるので、予測ΔAF、ΔAFpred、を次のようにAFmのための修正として用いた。AFcorr=AFm-ΔAFpred2検証低い皮膚AF値はUV反射率が10未満の被験者において最初に観察されたので、皮膚AFをUV反射率の関数として記述することによって、皮膚AFの計算用に導出されたアルゴリズムを検証できる。このために、年齢修正後の皮膚AF年齢、ΔAFcorr=AFcorr-AF年齢、が使用される。要件は、ΔAFcorrがUV反射率に依存しないこと、および平均ΔAFcorrがゼロに近いことである。さらに、被験者年齢に伴う皮膚AF値の増加は、先に見出された基準値に一致する必要がある[Koetsier2010]。結果被験者表1は、3つの同齢集団の群サイズ、皮膚色、および年齢特性を群別および合計として、モデル開発群と検証群とについて、それぞれ別にまとめたものである。皮膚色の目安としてUV反射率を用いた。第1群アフリカ系カリブ人の血統の被験者群では、一方のスペクトルにおける作為のために、1人の被験者を除外した。表1。使用したデータセットの群特性。UV反射率年齢年数群サイズ平均±sd範囲平均±sd範囲モデル開発に使用した測定値群1AC334.59±1.362.55~7.9941.5±11.520~69群2SC339.16±1.546.69~11.7940.4±15.821~70群3VO338.49±2.214.13~11.5340.9±12.820~69合計997.41±2.662.55~11.7940.9±13.320~70検証に使用した測定値群1AC275.32±1.683.20~10.4041.6±13.520~70群2SC878.61±1.844.30~11.5546.8±11.324~69群3VO279.03±2.234.20~11.6833.7±10.420~58合計1418.06±2.313.20~11.6843.3±12.620~70各群は、アフリカ系カリブ人ACと南中国人SCの被験者、およびさまざまな血統VOの被験者でそれぞれ構成された。ΔAF予測のためのパラメータ期待値からのAFの偏差、ΔAF、を予測しうる提案パラメータを以下に説明する。メラニン、ヘモグロビン、またはビリルビンは皮膚内で最も強力な吸収体であるので、大半のパラメータはこれらに関連付けられる。相関関係を求めるために、99被験者のデータセットを用いてこれらパラメータを解析した。表2は、解析したパラメータの予測特性をまとめたものである。図2および図3は、UV反射率値がそれぞれ4.4、8.0、および11.4である3被験者のそれぞれの発光スペクトルと一般的な反射率とを示す。これらの反射スペクトルは、メラニン、ヘモグロビン、および他の発色団の吸収によって引き起こされると考えられるいくつかの顕著な特徴を示す。これら特徴の強度は被験者間で変動し、この情報は下記のさまざまなパラメータの策定に用いられる。期待されるように、暗色の皮膚色を有する被験者の平均反射率はより低い。図3は、測定された発光強度も皮膚色が暗色である被験者ほど低いことを示している。UV範囲における反射率AGEReaderの開発当初から、UV反射率は皮膚色の指標として用いられてきた。この値によって、皮膚AFは、より暗色の皮膚色を有する被験者においては、期待されたより低いことが見出されたが、ΔAFとの線形関係は見出されなかった[Mulder2006]。UV反射率の逆数値InvReflが提案され、ΔAFに対して直線性を有することが見出された。本モデルにおいては、UV反射率自体ではなく、InvReflがパラメータとして用いられた。メラニン関連のパラメータメラニン量は、指数として表されうる。シニチキンSinichkinら[Sinichkin2002]は、2つの波長における反射率間の比または対数スペクトルにおける傾きを用いてこの指数を求めることができる3つの波長範囲を提供した。第1は、メラニンの吸収はUVにおいて高いため、UV-A波長である。この示唆された波長範囲は、365~395nmである。AGEReaderでは、UV光源がこの範囲内で照射する。ただし、我々の測定では、5nm低い波長を用いると、ΔAFとのより良好な相関関係がもたらされることが見出された。この波長範囲は、使用された光源のピーク波長を中心としていた。第1のメラニン指数MIパラメータは、次のように定義された。MI1=R390/R3603式中、Rは反射率であり、下付き文字は波長をnm単位で示す。MIは、ヘモグロビン吸収が相対的に少ない近赤外領域からも導出されうる。コリアスKolliasおよびバーケルBaqerは、720nmまでの波長を使用した[Kollias1985]。ただし、AGEReader内の白色光源は、この範囲を見込んでいない。それ故、675nmまでの波長を用いた。2つの参考文献[Kollias1985、Dawson1980]は異なる開始波長を使用しているので、我々の研究には620~675nmおよび650~675nmの両ペアを用いた。MI2=100×OD650-OD6754MI3=100×OD620-OD6755式中、ODλは、-logRλとして定義される波長λにおける見掛けの光学濃度である。シニチキンSinichkinらは、これらの波長ペアをODスペクトルにおける比として提案したが、コリアスKolliasおよびバーケルBaqerは、代わりに、このスペクトルを通る回帰を用いた。この方法は、反射スペクトルにおける2つの値のみに頼らないため、作為を受けにくい。それ故、我々は、630~675nmの範囲内のスペクトルLnRを通る回帰線の傾きに100を乗じた値を表す別のパラメータ、RedLnSlope、を導入した。メラニンが多いほど、メラニン吸収により、特に、メラニンが最も重要な吸収体であるUV範囲において、総反射スペクトルのより強い低下が引き起こされる。図4は、明色および暗色の皮膚色を有する健康な被験者からAGEReaderによって測定された正規化後の反射率スペクトルの一部を示す。両方の線は、6被験者からの平均反射率を表す。これらの被験者は、同様のUV反射率値明色の皮膚色では約18、暗色の皮膚色では約6を有するために選択された。明色の皮膚色を有する被験者のスペクトルの形状は凸状で現れ、暗色の皮膚色を有する被験者のスペクトルの形状は凹状で現れた。この形状の定量化を可能にするために、360nmにおける反射率から390nmにおける反射率までの1本の線をこのスペクトル内に想定し、次にこの線からの375nmにおける反射率の偏差を観察する。直線からのこの形状の偏差UVshapeは、次のように定義された。UVshape=R360R390/2×R3756より暗色の皮膚色を有する被験者については、UVshapeとΔAFとの間の相関関係は一切見出されなかったR2=0.077。ただし、UVshapeとR390、390nmにおける反射率、との間には線形相関が見出された。これは、UVshapeが確かに皮膚色に依存することを証明している。この相関関係R2=0.35を用いて、偏差がUVshapeおよびR390の関数として測定ごとに計算された。dUVshape=UVshape0.407×R390-1.0367この偏差値dUVshapeは、ΔAFとの線形相関があることが見出されたので、パラメータとして使用された。さらに、絶対反射率値をΔAFに相関させうる。ヘモグロビンとの相互作用を回避するために、ヘモグロビン吸収が相対的に低い波長を使用する必要があった。健康な被験者においては酸素飽和度の大きな差は期待されていなかったが、酸素化ヘモグロビンと脱酸素化ヘモグロビンとが等しい吸収を有する等濃度点を用いることによって、酸素飽和度の影響を容易に回避可能である。ヘモグロビン吸収が最小である500nm近辺の等吸収点の反射率を最初に評価した。対数変換後に、ΔAFとの線形相関が見出された。変換後のパラメータをLnR500と称する。最後に、RedReflを620~675nmの範囲における平均反射率として導入した。ヘモグロビン関連のパラメータ紅斑は、皮膚内のヘモグロビンの見掛けの影響が増加している状態である。シニチキンSinichkinら[Sinichkin2002]は、反射スペクトルを用いて、使用頻度の高い、紅斑を指数EIとして評価するパラメータをまとめている。これらの指数は、皮膚AF値に対するヘモグロビンの影響を記述するために使用可能である。紅斑を記述するために2つの異なる方法が使用されている。第1の方法は、次のように計算された、510~610nmの範囲内の見掛けの光学濃度ODのスペクトル曲線下の領域に基づいていた。EI1=100×OD5601.5×[OD545OD575]-2.0×[OD510OD610]8ここで、この波長範囲は、特定のヘモグロビン吸収ピークを含めるために選択された。第2の方法は、ヘモグロビン吸収率が高い波長560nmにおける反射率とヘモグロビン吸収率が低い波長650nmにおける反射率との比較に基づいた簡略版である[Zijlstra2000]。したがって、紅斑指数は次のように定義された。EI2=100×OD560-OD6509両パラメータはΔAFと線形相関があり、モデルに使用された。紅斑が皮膚色に応じて異なるとは期待されていなかったが、この2つの示唆された方法によって計算された紅斑指数の組み合わせがメラニン影響の良好な推定をもたらすだろうと期待された。その理由は、簡略版EI2法はメラニン吸収の寄与を無視するが、第1の方法EI1はメラニン吸収から独立しているはずであるからである。さらに、フェザーFeatherら[Feather1989]は、等吸収点における測定値に基づき、ヘモグロビン濃度と酸素化とを指数として記述する式を開発した。これらの指数はパラメータとしてモデルに含められた。HI=100x[OD544-OD527.5]/16.5-[OD573-OD544]/2910およびOI=5100/HI×[OD573-OD558.5]/14.5-[OD558.5-OD544]/14.54211ビリルビン関連のパラメータビリルビンは、皮膚AF測定の発光範囲内である470nm近辺に吸収ピークを有し、500nmでは吸収がほぼ皆無である[Anderson1981]。さらに考えられるビリルビン吸収の影響を評価するために、470および500nmにおける反射率の比をビリルビン指数としてモデルに含めた。BI=R470/R50012発光関連のパラメータ反射スペクトルに加え、発光スペクトルもΔAFと相関関係がありうる情報を含んでいると期待された。絶対強度は蛍光色素分子の含有量と関連しているので、相対強度のみを使用できる。470および500nmEm1、470および570nmEm2ならびに600および650nmEm3の各波長ペアにおける発光強度比をパラメータとして含めた。470~500nmおよび600~650nmの範囲における平均発光間の比をパラメータEm4として含めた。単変量解析99被験者のデータセットにおいて、年齢修正後のAF、ΔAF、との線形相関を求めるために、上記のパラメータを評価した。表2は、ΔAFとさまざまなパラメータとの間の相関関係に関して見出された単変量線形相関係数ピアソンPearsonのR2をまとめたものである。あらゆるパラメータがこのように設計または変換されたため、線形相関関係のみが存在した。各パラメータについてコルモゴルフ‐スミルノフの検定を用いて正規性を評価した。正規性pの有意値も表2に示されている。なお、あらゆるパラメータが正規分布を有するわけではないことに留意されたい。最適アルゴリズムの決定ΔAFを記述するためのモデルを見出すために、上記のように策定されたパラメータを後退型線形重回帰分析に使用した。p=0.05閾値を用いた場合、4つのパラメータが寄与したdUVshapeと表3に列挙した3つのパラメータ。相対的寄与が最も低いパラメータ、dUVshape、は、MI1およびRedLnSlopeパラメータのβ値の半分より小さいβ値を有した。本願明細書において、標準化された相関係数βは、他の寄与を基準とした特定のパラメータの相対的寄与を表す。調整後のR2は0.814であり、表3に示されているp<0.01閾値レベルを有する3パラメータモデルによる調整後のR2レベル0.804と実質的に異なっていなかった。他のパラメータの省略という合理的な予測をもたらすことも可能である。例えば被験者年齢パラメータを含めなかった場合、調整後のR2は0.731であった。したがって、表3のパラメータの好適な線形結合からΔAFをかなりの程度まで予測可能であり、皮膚AFを計算するための好適な新アルゴリズムは、これらのパラメータに基づいている。なお、利用可能な測定計器によっては、これら策定されたパラメータのうちの他のパラメータを使用することが実際に好ましい場合もありうる。例えば、RedLnSlopeの代わりに、例えば630nmおよび675nmまたは、例えば、これらの値に5、10、または20nm隣接する範囲またはこれらの値の近辺の範囲における反射率比を使用する、またはMI1の代わりに360~390nmにおける反射率においてlnを通る線の傾きを使用することも考えられる。共線性も評価した。一部のパラメータ間に共線性が見出されたものの、モデル内の有意なパラメータは独立している許容値0.01超。表2から分かるように、実質的な予測寄与は、500nmにおける反射率の対数から得ることもできる。同様の予測寄与が450乃至525nmの範囲内の波長または波長範囲における反射率からも期待される。その理由は、この範囲では、明色の皮膚の反射率と暗色の皮膚の反射率との間の相対差図2を参照が他の波長範囲より高いからである。450~525nmの範囲内の第1の波長または波長範囲における反射率と620または625nmより高い範囲内の第2の波長または波長範囲における反射率と間の比を、皮膚色のための測定AFの修正におけるパラメータとして用いることによって、450~525nm波長範囲における明色の皮膚の反射率と暗色の皮膚の反射率との間の相対的に大きな差を用いることも可能である。450~525nmおよび620nm超の波長範囲において測定された反射率に応じて修正することの特別の利点は、正反射の差に起因する外乱が、拡散反射レベルが相対的に低い350~400nm波長範囲におけるより小さいことである。図8に示されている例による装置では、LED102、125、および126を順次オンに切り替え、すなわち、前のLEDがオフに切り替えられた後にその次のLEDをオンに切り替え、UV-ALED102の作動時に検出された光強度を両検出器120、122から読み出すことによって、および450~525nmおよび620nm超のLEDの作動時に検出器120または122のどちらか一方あるいは両方から読み出すことによって、励起波長単数または複数、450~525nm、および620nm超の波長範囲におけるAFおよび反射率の連続的判定を単純な方法で実現可能である。安全性の観点から、放射線源から皮膚照射用の開口部を介したUV-A放射線による被験者または装置操作者の目への不測の照射が回避されることが好ましい。UV-A放射線によるこのような照射は、少なくとも不愉快であり、特に頻繁に起きる場合は健康上のリスクを目にもたらす。目が励起放射線源2、102からのUV-A放射線に不用意に暴露されることを回避するために、開口部8、108が分析対象の皮膚表面によって覆われていない場合は、励起放射線源2、102のオンへの切り替えを防止するように装置が構成されることが好ましい。これは、装置がオンに切り替えられるときに最初に反射率を測定し、他の何れも光源も作動していないときに、光が全く検出されないか、または検出される光が極めて少ない場合にのみ、UV-A光源2、102をオンに切り替えるための隙間を与えることによって実現される。後者の状況は、開口部8、108が適切に覆われていることを示している。周辺光がない状況で装置がオンに放置された場合に、または人が装置の開口部8、108を目にあてがった場合に、残存リスクが残る。このような残存リスクも回避するために、UV光源2、102の作動のための隙間が与えられる前に、その他の光源単数または複数19、125、126を作動させてもよい。この隙間は、反射率特性が照射対象の皮膚表面を表す範囲内である場合に、限られた期間内、例えば1、2、または10秒未満、のみ与えられる。これらの安全策は、皮膚色の差のための測定皮膚AFの修正用に構成されていない装置にも好都合であるが、皮膚色の差のための修正用に反射率特性を解析する手段との組み合わせにおいて特に好都合であることが観察されている。検証上記のように得られた好適なアルゴリズムを用いて、皮膚AFの修正値、AFcorr、を次式によって計算した。AFcorr=AFmα1MI1α2RedLnSlopeα3Age13式中、AFmは、未修正の測定皮膚AFであり、α1乃至α3は、重回帰分析を用いて導出された増倍率である。検証群内の各個体について、皮膚AFAFcorrと年齢調整された皮膚AFΔAFcorrとを計算した。ΔAFcorrは、AFmの代わりにAFcorrを用いて、式1で計算された。この群は、アフリカ系カリブ人の同齢集団からの27被験者と、南部中国人の同齢集団からの87被験者と、さまざまな血統の被験者から成る同齢集団からの27被験者とで構成された。年齢調整後の皮膚AFがUV反射率値の関数として図5に示されている。この図では、さらに皮膚AFを計算するための旧方法aと新アルゴリズムbとを比較している。この新アルゴリズムを用いると、対皮膚AF比で表されたΔAFcorrの平均標準偏差は14.8である。図6は、新アルゴリズムによって計算されたb、ならびに皮膚色のための修正がされていないa、被験者の年齢の関数としてのAF値のグラフを示す。値は、白色人種被験者から得られた標準基準線と比較されている[Koetsier2010]。考察本発明は、さまざまな皮膚色を有する被験者における皮膚AFの増加の確実な判定を可能にする、皮膚AF用の新しい計算アルゴリズムを提供する。このアルゴリズムのために、複数のパラメータが策定され、皮膚で測定された反射スペクトルに適用された。策定されたパラメータから選択された少数のパラメータから成るパラメータセットは、暗色の皮膚色を有する被験者に本来観察される皮膚AF値の低下と極めてよく相関する。本発明は、UV-Aおよび可視範囲例えば350~675nmにおいて個々に測定されるスペクトルを用いて、したがって、これらの値の間の比を得るために反射率および蛍光測定用と同じセンサを用いて、ならびに蛍光の波長範囲の反射率を測定するための発光および励起放射線の生成用と同じ放射線源を用いて、皮膚色の差のための測定AF値の修正を可能にする。この修正を定式化するために、初期状態においては、暗色の皮膚色を有する被験者における低い皮膚AF値を予測しうる重要なスペクトル特性の定式化のための基礎として、最も強力に寄与する吸収体であるメラニン、ヘモグロビン、およびビリルビンのみの主要な特性を用いた。被験者年齢と反射スペクトルからの2つのパラメータとを用いたこの好適モデルは、この好適モデルが適用された被験者集合における皮膚AF値の相対変化の80を説明した。このモデルに基づく新計算アルゴリズムは、皮膚内の発色団、蛍光色素分子、および散乱粒子の正確な組成を知らなくとも、皮膚色に殆ど依存しない皮膚AF値をもたらした。0.05閾値が用いられた場合は、追加のdUVshapeパラメータが含められることになろう。このパラメータは、他の2つのパラメータ、MI1およびRedLnSlope、のβ値の半分未満のβ値を有する。調整後のR2は、2つのスペクトルパラメータのみを有する好適モデルの場合より良くなかった。したがって、この研究においては、このモデルから複数のパラメータを排除するために、低い閾値0.01を選択した。現在の研究においては、皮膚AFに対する皮膚色の影響を記述するために、表1の年齢とMI1およびRedLnSlopeパラメータのみが必要であった。他の全てのパラメータを、発光スペクトルからのパラメータを含め、本モデルから廃棄できた。我々は、初期においては、小さな変化も測定皮膚AFに影響しうると想定したので、ビリルビン関連のパラメータも有望に見えたが、殆ど影響しないことが見出された。しかしながら、皮膚AFに対するこのパラメータの有意な影響は、黄疸などの状態において存在しうる。同様に、現在の結果は、強い紅斑も皮膚AFに影響しうることを排除できない。被験者年齢は、皮膚AF値の重要な予測因子である。それ故、白色人種被験者における皮膚AFの基準値に基づく年齢修正値[Koetsier2010]が本モデルに用いられた。ただし、皮膚AFの年齢依存性は、人種または文化の違い、例えば食事の変化または喫煙習慣、に応じて異なりうる。修正後の皮膚AFと年齢の同じ関係を全ての被験者に適用することによって、等しい基準値が使用可能になり、皮膚色に依存しない皮膚AFの増加の検出が可能になる。我々の結果は、さまざまな血統からの被験者から成る群全体について、修正後のAFが、被験者年齢に伴い、同じ増加をすることを証明した。図5は、修正後ΔAF値が1超であっても、同年齢のその他の被験者より高い皮膚AF値を有する一部の被験者を示す。我々は、これらの被験者は、緊急の臨床症状はないが心血管系リスクの増大が生じている可能性があると想定した。なお、本モデルの開発に用いた同齢集団においては、皮膚AF値の増加は観察されなかった図示せずことに留意されたい。本モデルは年齢に依存しない値を反映するΔAFを予測するように設計されたので、被験者年齢を本モデルに含めることは、最初は不要に見えるかもしれない。ただし、年齢は他のパラメータに影響しうると想定された。年齢はこれらのパラメータの何れとも相関関係がなかったが、本モデルにおける重要な予測因子であることが判明した。年齢を本モデルから除外すると、調整後のR2は0.731に減少する。我々は我々の観察を物理的に説明することを未だ試みていないが、現在の研究は、皮膚AGEsを評価するために、AF測定値に対する皮膚色の影響は、年齢とMI1およびRedLnSlopeパラメータ、すなわち、360~390nm範囲における2つの反射率値の比および620~675nm範囲における反射率の傾き、あるいは励起波長範囲の両端の波長または波長範囲における反射率間の関係と、620nm超または625nm超の、例えば675nmまでの、あるいは反射率曲線の傾きが明色および暗色の皮膚間で有意に異なる上限レベルである880または900nmまでの、範囲内の複数の異なる波長または波長範囲における反射率間の関係とを記述する、対応するパラメータ、を用いることによって十分に記述されうることを示唆している。現在好適なモデルにおいて、これはAF値の平均標準偏差14.8をもたらした。この値は、以前の研究[Koetsier2010]からの白色人種群で観察された20より低い。したがって、本発明は、以前は明色の皮膚色の被験者についてのみ達成可能であった信頼性と少なくとも同様の信頼性を有する、皮膚色に依存しない皮膚AF値の増加を認識するための手法を提供する。なお、複数の測定AF値と複数の修正AF値との複数の組み合わせも適用可能であることに注目されたい。例えば、次の形態のAF値を使用可能である。AF=xAFm1-xAFcorr式中、AFmは、測定された、すなわち未修正の、AF値であり、AFcorrは修正後のAF値であり、xは値がゼロと1の間であり、例えば、被験者のUV反射率が例えば10を超える場合は、例えばx=1であり、被験者のUV反射率が例えば3未満の場合は、例えばx=0であるように、被験者のUV反射率の関数である。そこで、x=1の場合は、AF=AFmであり、x=0の場合は、AF=AFcorrである。この場合、高UV反射率を有する被験者については修正は行われず、極めて低いUV反射率を有する被験者についてはフル修正が適用される一方で、前記例において中間のUV反射率を有する被験者については修正が比例的に適用される。なお、測定AFの修正用に提案された解決策は、追加のハードウェアを全く必要としないか、極めて少数で済むため、簡易な方法での実装に特に適していることにさらに注目されたい。計器が分光計を備えている場合、提案されたパラメータを得るための反射スペクトルの解析を可能にするには、十分に広い発光スペクトルを有する白色または他の光源で十分である。あるいは、図8に示されている例による装置のように、特定の波長または波長範囲の光のみを選択的に放出および/または検出するように装置を構成するだけでよい。これは、皮膚AGEsの増加レベルの非侵襲的評価のための皮膚AFの測定をより全般的に適用可能にする。上記説明は、M.クーツィールKoetsierらによる出版物皮膚自己蛍光を用いた皮膚色に依存しない老化の評価Skincolorindependentassessmentofagingusingskinautofluorescence、オプティックスエクスプレスOpticsExpress社刊著作権2010年、オプティカルソサエティーオブアメリカ社OpticalSocietyofAmerica,Inc.に基づく。引用文献[Alaluf2002]S.アラルフAlaluf、D.アトキンスAtkins、K.バレットBarrett、M.ブルントBlount、N.カーターCarter、およびA.ヒースHeath共著、光照射および光防護されたヒトの皮膚におけるメラニン含有量および組成の人種差Ethnicvariationinmelanincontentandcompositioninphotoexposedandphotoprotectedhumanskin、色素細胞調査Pigmentcellresearch/欧州色素細胞学会EuropeanSocietyforPigmentCellResearchおよび国際色素細胞学会InternationalPigmentCellSociety後援、第15巻、2002年、p.112-8。[Anderson1981]R.R.アンダーソンAndersonおよびJ.A.パリッシュParrish共著、ヒトの皮膚の光学的諸特性Theopticsofhumanskin、ジャーナルオブインベスティゲイティブダーマトロジーJInvestDermatol第77巻、1981年、p.13-19。[Bachmann2006]L.バックマンBachmann、D.ゼゼルZezell、A.リベイロRibeiro、L.ゴメスGomes、およびA.イトウIto共著、生体組織の蛍光分光-再考察Fluorescencespectroscopyofbiologicaltissues-Areview、応用分光学レビューAppliedSpectroscopyReviews、第41巻、2006年、p.575-590。[Barsh2003]G.S.バルシュBarsh著、何がヒトの皮膚色のばらつきを制御するかWhatcontrolsvariationinh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