"皮膚の状態を処置するかまたは皮膚の状態が発生するのを防止するか、または皮膚の色素沈着を変性させるための方法であって、患者に、薬学的有効量の、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼおよび/または抗メラニン生成活性を有する、前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む組成物を投与することを含む、方法。前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、抗酸化物質、チロシナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ビタミン、抗チロシナーゼRNA干渉剤、抗チロシナーゼペプチド、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は皮膚白色化剤である、請求項1または請求項2に記載の方法。前記少なくとも1つのビタミンE成分は、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノール、アシル化されたトコフェロール、アシル化されたトコトリエノール、アシル化されたトコモノエノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の方法。前記少なくとも1つのビタミンE成分は、少なくとも1つのトコフェロールおよび少なくとも1つのトコトリエノールの混合物であるか、または少なくとも1つのアシル化されたトコフェロールおよび少なくとも1つのアシル化されたトコトリエノールの混合物である、請求項4に記載の方法。前記アシル化されたトコモノエノールはトコモノエノール酢酸エステルである、請求項4に記載の方法。前記少なくとも1つのアシル化されたトコフェロール、トコトリエノールまたはトコモノエノール成分は、アセチル化されたトコフェロール、トコトリエノールまたはトコモノエノールである、請求項4に記載の方法。前記トコトリエノールは、αアルファ-トコトリエノール、βベータ-トコトリエノール、ガンマγ-トコトリエノール、δデルタ-トコトリエノールおよびこれらのトコトリエノールの混合物からなる群から選択される、請求項4から請求項7のいずれか1項に記載の方法。前記トコフェロールは、α-トコフェロール、βベータ-トコフェロール、γガンマ-トコフェロール、δデルタ-トコフェロールおよびこれらのトコフェロールの混合物からなる群から選択される、請求項4から請求項7のいずれか1項に記載の方法。前記トコモノエノールは、α-トコモノエノール、βベータ-トコモノエノール、γガンマ-トコモノエノール、δデルタ-トコモノエノールおよびこれらのトコモノエノールの混合物からなる群から選択される、請求項4から請求項7のいずれか1項に記載の方法。前記α-トコモノエノールは、3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールまたは3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-12-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールである、請求項10に記載の方法。前記少なくとも1つのビタミンE成分は、ガンマγ-トコトリエノール、もしくはδデルタ-トコトリエノール、もしくはトコトリエノールリッチ画分TRF、もしくはアシル化されたγ-トコトリエノール、もしくはアシル化されたδ-トコトリエノールもしくはアシル化されたTRFまたはこれらの混合物である、請求項1から請求項11のいずれか1項に記載の方法。前記アシル化されたγ-トコトリエノール、またはアシル化されたδ-トコトリエノールまたはアシル化されたTRFは、アセチル化されたγ-トコトリエノール、またはアセチル化されたδ-トコトリエノールまたはアセチル化されたTRFである、請求項12に記載の方法。前記皮膚の状態は皮膚の障害である、請求項1から請求項13のいずれか1項に記載の方法。前記皮膚の障害は、メラニンの増加によって引き起こされる皮膚の黒ずみ、皮膚色素沈着過度、皮膚炎症、皮膚の尋常性ざ瘡、癒傷、皮膚の光加齢、皮膚の皺、喫煙者の黒皮症、肝斑、黒色表皮腫、クッシング病、アジソン病、黒線、水銀中毒からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、ビタミンA、ビタミンA誘導体、ビタミンB、ビタミンB誘導体、ビタミンC、ビタミンC誘導体、キノン類、ヒドロキノン、乳酸塩、コウジ酸、コウジ酸誘導体、αヒドロキシ酸、アルブチン、グリコール酸、ヒドロキノン、グルタチオン、L-グルタチオン、アゼライン酸、グルココルチコイド類、桑の実エキス、ミトラカーパススケーバーエキス、キュウリエキス、カンゾウエキス、ザクロエキス、ウワウルシクマコケモモエキス、ヘキサメチレンビスアセトアミド、酪酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、合成ヒドロキシル置換フェニルナフタレンおよび誘導体、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチル-4-エチルフェノールなどのモノフェノール;ならびに4,4’-メチレンビス2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、2,2’-メチレンビス4-エチル-6-tert-ブチルフェノールなどのジフェノール、レチノイン酸、ツニカマイシン、N-アセチルグルコサミン、ヒアルロン酸、トラネキサム酸、胎盤抽出物、エラグ酸、EDTA、フィチン酸、オレオシン、チオクト酸、プロテアーゼ活性化受容体PAR2および大豆トリプシン阻害剤からなる群から選択される、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の方法。前記乳酸塩は、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム、乳酸マグネシウム、乳酸アンモニウムおよび乳酸カルシウムからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、乳酸ナトリウム、ヒドロキノン、L-グルタチオン、コウジ酸、アルブチンおよびレチノイン酸からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、miRNA、siRNAおよびアンチセンスRNAからなる群から選択される抗チロシナーゼRNA干渉剤である、請求項1から請求項18のいずれか1項に記載の方法。前記miRNAはmi434-5PmiRNAである、請求項19に記載の方法。前記組成物は約1mg~約1000mgまたは約10mg~500mgの量で投与される、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の方法。前記組成物は、前記患者の血液中で、約1~30μΜまたは約10~30μΜの血清レベル濃度を得るための量で投与される、請求項1から請求項20のいずれか1項に記載の方法。前記患者は動物である、請求項1から請求項22のいずれか1項に記載の方法。前記動物は哺乳動物である、請求項23に記載の方法。前記哺乳動物はヒト、ブタ、ウマ、マウス、ラット、ウシ、イヌおよびネコからなる群から選択される、請求項24に記載の方法。前記組成物は、ナノ粒子形態または封入された形態の、ソフトゲル、硬カプセル剤、錠剤、ゲル、糖衣錠、持続放出配合物、軟膏剤、クリーム、保湿クリーム、洗顔料、アイスティック、注射用配合物として投与される、請求項1から請求項25のいずれか1項に記載の方法。前記組成物は水溶性の形態で投与される、請求項1から請求項25のいずれか1項に記載の方法。前記組成物は、経口投与または局所投与される、請求項1から請求項27のいずれか1項に記載の方法。前記組成物は、薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、請求項1から請求項28のいずれか1項に記載の方法。前記少なくとも1つのビタミンE成分は強化配合物の中に含まれ、前記強化配合物は、前記強化配合物の総重量に基づき、0.1重量超の特定のビタミンE成分を含む、請求項1から請求項29のいずれか1項に記載の方法。前記強化配合物は、前記強化配合物の総重量に基づき0.1重量、0.5重量、1重量、2重量、3重量、4重量、5重量、10重量、15重量、20重量、25重量、30重量、35重量、40重量、45重量、50重量、55重量、60重量、65重量、70重量、75重量、80重量、85重量、90重量、92重量、94重量、96重量、97重量および98重量の全ビタミンE成分含有量からなる群から選択される量の前記特定のビタミンE成分を含む、請求項30に記載の方法。前記組成物は紫外線遮断剤をさらに含む、請求項1から請求項31のいずれか1項に記載の方法。前記紫外線遮断剤は、酸化亜鉛、酸化チタン、オキシベンゾン、アゾベンゾンおよびアボベンゾンからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む医薬組成物であって、前記ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、抗酸化物質、チロシナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ビタミン、抗チロシナーゼRNA干渉剤、抗チロシナーゼペプチド、またはこれらの混合物からなる群から選択される、医薬組成物。請求項34に記載の医薬組成物を含む軟膏剤またはクリーム。アシル化された3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールを含むかまたはアシル化された3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールからなる製品。3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールはアセチル化されている、請求項36に記載の製品。皮膚の状態を処置する公知の方法のほとんどは、患者に対して重篤な副作用を有する。それゆえ、皮膚の状態を処置するさらなる方法を探索することが本発明の目的である。1つの態様では、本発明は、皮膚の状態を処置するかまたは皮膚の状態が発生するのを防止するか、または皮膚の色素沈着を変性させるための方法を提供する。この方法は、患者に、薬学的有効量の、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、当該ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む組成物を投与することを含む。別の態様では、本発明は、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、当該ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む医薬組成物を提供する。このビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、抗酸化物質、チロシナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ビタミン、抗チロシナーゼRNA干渉剤、抗チロシナーゼペプチド、またはこれらの混合物からなる群から選択される。さらに別の態様では、本発明は、上で明記された医薬組成物を含む軟膏剤またはクリームを提供する。さらなる態様では、本発明は、アシル化された3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールを含むかまたはアシル化された3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールからなる製品を提供する。第1の態様では、本発明は、患者に、薬学的有効量の、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、当該ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む組成物を投与することにより、皮膚の状態を処置するかまたは皮膚の状態が発生するのを防止するか、または皮膚の色素沈着を変性させる方法に関する。例えばγ-トコトリエノールγΤ3、δ-トコトリエノールδΤ3またはトコトリエノールリッチ画分TRFなどの少なくとも1つのビタミン成分を含む組成物が、チロシナーゼタンパク質の構成的活性化を抑制する結果として、B16黒色腫細胞などの細胞における構成的メラニン合成を抑制するということが実証された。γ-トコトリエノールγΤ3またはδ-トコトリエノールδΤ3などの本発明に係るビタミンE成分が、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、ビタミンE成分とは異なるさらなる成分、例えば乳酸ナトリウム、コウジ酸またはレチノイン酸これらに限定されないとの相乗的な相互作用を有するということも実証された。これらの知見は、本発明に係る実験結果から認められるとおりのインビトロおよびインビボのデータによって支持される。本発明のこの態様の一般原理は、少なくとも1つのビタミンE成分、例えば、γ-トコトリエノールγΤ3、δ-トコトリエノールδΤ3を、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有するビタミンE成分とは異なる別の成分、例えば乳酸ナトリウム、コウジ酸、アルファアルブチン、ヒドロキノン、L-グルタチオン、またはmi434-5PmicroRNA分子、とともに含む組成物が、いずれかの成分を単独で使用することと比べて、有意なチロシナーゼタンパク質の抑制を実証した例に基づいた、図17および図18にも図示されうる。本願明細書で使用する用語処置するまたは処置することは、弱まった状態および/もしくは不健康な状態の発生を予防的に防止するように作用するのに十分な薬学的有効量の、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/もしくは抗メラニン生成活性を有する、ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む組成物を提供すること;ならびに/または、病状/障害および/もしくは病状/障害の症候ならびに弱まった状態および/もしくは不健康な状態を緩和もしくは解消するように、被験者または患者に、十分な量の上記組成物またはその医薬を提供することを指すことが意図されている。皮膚の状態が発生するのを防止することは、皮膚の状態を防止するか、または皮膚の状態が発生するのを妨げる行為を指す。本発明の場合では、本発明に係る組成物を投与することは、この皮膚の状態が患者または動物の体の中で発生することはできないという効果を有する。防止は、本発明に係る組成物が患者または動物の体の中にすでに存在する皮膚の状態を処置するために使用されることになる、または換言すればすでに皮膚の状態を抱えている患者または動物の体の処置のためのものであることになる処置とは区別されるべきである。一般に、皮膚の状態は、皮膚、ファーfar、毛髪、爪、咽頭膜および生殖器膜および腺に関連する癌、美容上の状態および加齢による状態など、あらゆる状態、障害または疾患を指すと考えられる。皮膚科障害は、目に見える病変、発症前の病変pre-emergentlesions、疼痛、接触に対する感応性sensivitytotouch、刺激作用、炎症、などの形態で顕在化する可能性がある。皮膚科障害としては、皮膚のおよび毛嚢脂腺単位の障害または角質形成のプロセスが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、皮膚科障害は、表皮または真皮、または毛嚢脂腺単位これは表皮、真皮、皮下層の内部に位置する内およびこれを取り囲む部分の障害、またはこれらの組み合わせであることができる。皮膚科障害の例としては、ざ瘡、脱毛症、乾癬、脂漏症、内方発育毛および鬚毛部仮性毛包炎pseudofolliculitisbarbae、色素過剰の皮膚、皮膚感染、扁平苔癬、グラハム-リトル症候群、開口周辺部の皮膚炎periorificialdermatitis、酒さ、化膿性汗腺炎、解離性蜂巣炎、全身性紅斑性狼瘡、円板状紅斑性狼瘡などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明に係る組成物を使用して処置または防止ることができる皮膚科障害のタイプとしては、例えば皮膚の障害を挙げることができる。この皮膚の障害としては、いくらかだけを例に挙げるならば、例えば、メラニンの増加によって引き起こされる皮膚の黒ずみ、皮膚色素沈着過度、皮膚炎症、皮膚の尋常性ざ瘡、癒傷、皮膚の光加齢、皮膚の皺、喫煙者の黒皮症、肝斑、黒色表皮腫、クッシング病、アジソン病、黒線、水銀中毒を挙げることができる。皮膚の色素沈着を変性させることは、皮膚の自然の色色素の変化を指す。この用語によって、皮膚の色素沈着のレベルまたは量の減少が意図されることがある。いくつかの実施形態では、本発明に係る組成物を投与することで、黒ずんだ色という現実の皮膚機能障害を低減することができるし、または、例えば皮膚の黒ずんだ領域が拡大するのを防止または停止することができる。現実の皮膚機能障害は、例えば年齢、過剰な太陽への曝露、または黒ずんだ皮膚領域を導く疾患もしくは障害によって引き起こされる可能性がある。これらの疾患としては、例えば、本願明細書中で言及される皮膚科障害のうちのいずれを挙げることもできる。他の実施形態では、本発明に係る組成物を投与することで、知覚する黒ずんだ色という皮膚機能障害を低減することができる。これは、ある個人が、現実の皮膚機能障害を有しているとは限らないが、皮膚の色合いを薄くしたいという美容上の熱望を有していれば、その個人によって、皮膚の色合いが黒ずんでいるとして、皮膚機能障害が知覚されうるということを意味する。本願明細書に記載されるように、皮膚の状態の処置または皮膚の状態が発生するのを防止することまたは皮膚の色素沈着の変性のために、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む組成物が使用される。ビタミンEは、2つの主要成分-トコフェロールTおよびトコトリエノールT3から構成される。トコトリエノールT3は、主にパーム油の中で見出される。トコフェロールTと一緒に、トコトリエノールT3は、すべての生きている細胞に顕著な抗酸化活性の源を与える。この共通の抗酸化特質は、それらの構造上の側鎖トコトリエノールについてはファルネシル、またはトコフェロールについては飽和フィチル側鎖を含有するだけが異なる、トコトリエノールおよびトコフェロールの化学構造の類似性を反映する。クロマノール環上のヒドロキシル基からの共通の水素原子が、連鎖を伝搬するペルオキシルフリーラジカルを捕捉除去する作用をする。そのクロマノール環上のメチル基の位置に応じて、トコフェロールおよびトコトリエノールは、4つの異性体:アルファα、ベータβ、ガンマγ、およびデルタδに区別することができる。異なるトコフェロールおよびトコトリエノールのアイソフォームが存在する式IおよびIIを参照。トコフェロールは、それぞれホモゲンチセートHGAおよび二リン酸フィチルから誘導される、クロマノール環および15炭素の尾部からなる。他方、トコトリエノールは、炭化水素尾部に3つのtrans二重結合が存在することだけが、トコフェロールとは構造的に異なる。式Iおよび式IIならびにそのあとの記載は、トコフェロールTおよびトコトリエノールT3の公知のアイソフォームについての概説を与える。式IA:αアルファ-トコフェロールとしても知られるR1=R2=R3=MeCH3は、α-トコフェロールまたは5,7,8-トリメチルトコールと称され;βベータ-トコフェロールとして知られるR1=R3=Me;R2=Hはβ-トコフェロールまたは5,8-ジメチルトコールと称され;γガンマ-トコフェロールとして知られるR1=H;R2=R3=Meはγ-トコフェロールまたは7,8-ジメチルトコールと称され;δデルタ-トコフェロールとして知られるR1=R2=H;R3=Meはδ-トコフェロールまたは8-メチルトコールと称される。式IIB:R1=R2=R3=H、2-メチル-2-4,8,12-トリメチルトリデカ-3,7,11-トリエニルクロマン-6-オールはトコトリエノールと称され;これまではζ1またはζ2-トコフェロールとして知られていたR1=R2=R3=Meは、5,7,8-トリメチルトコトリエノールまたはαアルファ-トコトリエノールと称される。化合物名トコクロマノール-3も使用されている;ε-トコフェロールとして知られていたR1=R3=Me;R2=Hは、5,8-ジメチルトコトリエノールまたはβベータ-トコトリエノールと称され;γ-トコフェロールとして知られていたR1=H;R2=R3=Meは7,8-ジメチルトコトリエノールまたはガンマγ-トコトリエノールと称される。化合物名プラストクロマノール-3も使用されている;R1=R2=H;R3=Meは8-メチルトコトリエノールまたはδデルタ-トコトリエノールと称される。別のビタミンE成分は、異なる異性体で存在するα-トコモノエノール、およびδ-トコモノエノールである。α-トコモノエノールのうちの1つの異性体、つまり3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールは、例えば、ギニアアブラヤシElaeisguineensisjacq.などのパーム油の木から単離することができる。α-トコモノエノールの別の異性体、つまり3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-12-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールは、例えば、太平洋サケpacificsalmonサケ、Oncorhynchusketaから単離することができるYamamotoY.ら、J.Nat.Prod.、1999年、第62巻、1685-1687頁。δ-トコモノエノールは、アクティニディアチネンシスActinidiachinensisキーウィフルーツ果実から単離することができるFiorentinoAら、FoodChemistry、2009年、第115巻、187-192頁。δ-トコモノエノールの構造は、2,8-ジメチル-2-4,8,12-トリメチルトリデカ-11-エニルクロマン-6-オールとしても解明されている。いくつかの実施形態では、本発明に係るビタミンE成分は、アシル化されたビタミンE成分であることができる。アシル化されたビタミンE成分は、アセチル化されたビタミンE成分であることができる。アシル化は、アシル基を化合物に付加するプロセスを一般に指す。いくつかの実施形態では、アシル化反応は、アシル化剤、例えば酸無水物またはアシルハロゲン化物を使用して実施することができる。例えば、ビタミンE成分のアシル化は、例えばトコフェロール、トコトリエノールまたはトコモノエノールに含まれるフェノール系ヒドロキシル基のエステル化を導き、トコフェロールアシレート、トコトリエニルアシレートまたはトコモノエノールアシレートを生じる。いくつかの実施形態では、アシル化されたトコフェロール、トコトリエノールまたはトコモノエノールは、アセチル化されたトコフェロール、トコトリエノールまたはトコモノエノールであることができる。本発明に係るアシル化剤のいずれのものの中のアシル基も、脂肪族カルボン酸、例えば、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカン酸、例えばC1-C7アルカン酸酢酸、プロピオン酸、酪酸およびピバル酸などに、または20個までの炭素原子の高級アルカン酸脂肪酸パルミチン酸などに、または芳香族カルボン酸安息香酸などに由来することができる。この実施形態に関しては、カルボン酸無水物は、いくらかを挙げるならば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水マレイン酸、無水クロロ酢酸、無水コハク酸、無水フタル酸および無水シトラコン酸から選択される1つであることができる。アシルハロゲン化物の例としては、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカノイル塩化物、例えば塩化アセチル、プロピオニル塩化物およびブチリル塩化物、および芳香族ハロゲン化物、例えばベンゾイル塩化物を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明に係る少なくとも1つのビタミンE成分のアシル化は、触媒、例えば酸性触媒または塩基触媒の存在下で実施することができる。当該ビタミンE成分のアシル化で使用される酸触媒または塩基触媒は、触媒がアシル化反応においてその所望の機能を発揮する限り、いずれのそれぞれのルイス塩基または酸触媒を指すことができる。塩基性触媒は、酸化状態3のN、P、As、SbおよびBiの以下の化合物、酸化状態2のO、S、SeおよびTeの化合物、例えばエーテル、ケトンまたはスルホキシド、または一酸化炭素のうちのいずれか1つであることができる。これに関して、ルイス塩基触媒は、いくらか挙げるならば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジンDMAP、N-メチルイミダゾール、3-1-メチル-2-ピロリジニルピリジン、または4-ピロリジノピリジンPPYから選択されるものであることができる。酸触媒としては、NH3、B2H6、BF3、Al2Cl6、AlF3、SiF4、PCl5、SF4、溶媒和物を形成する金属イオン、例えば[MgH2O6]2または[AlH2O6]3、1-H-3-メチル-イミダゾリウム硫酸水素塩、1-ヘキシル-3-メチル-イミダゾリウム硫酸水素塩[hmim][HSO4]、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム二水素リン酸塩[bmim][H2PO4]、1-[2-2-ヒドロキシ-エトキシエチル]-3-メチル-イミダゾリウム硫酸水素塩[heemim][HSO4]、1-ブチル-3-メチル-イミダゾリウムクロロアルミン酸塩[bmim]Cl2AlCl3および1-ブチル-3-メチル-イミダゾリウム硫酸水素塩[bmim][HSO4]を挙げることができるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、このアシル化剤は、アシル化反応において、トコトリエノールおよび/またはトコフェロールと比較して、過剰に使用することができる例えばビタミンE成分に対して3~10倍のモル比。1つの実施形態では、本発明に係る少なくとも1つのビタミンE成分のアシル化は、例えば、大気圧を超える圧力でのトコトリエノールの触媒されたアシル化反応を実施することを挙げることができる。これに関して、圧力は、少なくとも2barまたは少なくとも5bar、または約2bar~約12bar、または約5bar~10barの範囲であることができる。いくつかの実施形態では、このアシル化反応は、不活性雰囲気下で実施することができる。この実施形態に関しては、不活性な雰囲気は、窒素またはハロゲニド、例えばアルゴンであることができる。1つの実施形態では、少なくとも1つのビタミンE成分のアシル化は、常温で、ビタミンE成分、例えばトコトリエノールの触媒されたアシル化反応を実施することを含むことができる。一般に常温は、約15°C~約35°Cの範囲の温度であると理解される。1つの実施形態では、常温は、約20°C~約30°Cまたは25°C~約30°Cの温度である。いくつかの実施形態では、本発明に係るビタミンE成分のアシル化反応は、約10分間~約60分間、または10分間~約180分間実施することができる。他の実施形態では、このアシル化反応は、約15分間~約30分間実施することができる。本発明に係るビタミンE成分をアシル化するための他の方法は、当業者の知識の範囲内であり、米国特許第7,169,973号明細書、米国特許第6,239,294号明細書、米国特許第7,135,580号明細書、および米国特許第5,523,420号明細書にも記載されている。非限定的な例として、トコトリエノールリッチ画分TRFなどのビタミンE成分をカルボン酸無水物、例えば無水酢酸と混合して、ピリジンなどの触媒の存在下で、N2下、室温で所定の時間、例えば約2時間、撹拌することができるO’Byrne,D.ら、FreeRadicalBiologyMedicine、2002年、第29巻、834-45頁も参照。過剰の無水物およびその対応する酸ならびに触媒は、例えば真空蒸留が挙げられる当該技術分野で公知の蒸留手順によって除去することができる。残留するTRF酢酸エステルは、いくらかを挙げるならば、例えば、カラムクロマトグラフィー、蒸留などの当該技術分野で公知の分離方法によってさらに精製することができる。本発明に係る組成物で使用される少なくとも1つのビタミンE成分は、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノール、アシル化されたトコフェロール、アシル化されたトコトリエノールおよびアシル化されたトコモノエノールのうちの少なくとも1つを含むかまたはこれらからなることができる。このビタミンE成分は、トコフェロール、トコトリエノール、トコモノエノール、アシル化されたトコフェロール、アシル化されたトコトリエノールおよびアシル化されたトコモノエノールの混合物を含むかまたはこれらからなることもできる。いくつかの実施形態では、本発明で使用される少なくとも1つのビタミンE成分は、少なくとも1つのトコフェロールおよび少なくとも1つのトコトリエノールの混合物または少なくとも1つのアシル化されたトコフェロールおよび少なくとも1つのアシル化されたトコトリエノールの混合物であることができる。この少なくとも1つのビタミンE成分は、トコトリエノールリッチ画分TRFまたはアシル化されたTRF、例えばTRF酢酸エステルであることができる。トコトリエノールリッチ画分は、典型的には、トコトリエノールおよびトコフェロール、例えば、α-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコトリエノール、γ-トコトリエノール、およびδ-トコトリエノールの異なる異性体の混合物を指す。トコトリエノールリッチ画分は、いくらかを挙げるならば植物の植物ステロール、カロテノイドおよびスクアレンなどの他の成分をさらに含むことができる。トコトリエノールリッチ画分は、例えば、パーム油、米ぬか、またはブドウ種子から得ることができる。いくつかの実施形態では、本発明に係る組成物で使用される少なくとも1つのビタミンE成分は、γ-トコトリエノール、δ-トコトリエノール、トコトリエノールリッチ画分TRF、アシル化されたγ-トコトリエノール、アシル化されたδ-トコトリエノール、アシル化されたTRFまたはこれらの混合物を含むことができる。当該ビタミンE成分とは異なるさらなる成分は、成分が抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する限り、任意の成分を指すことができる。このさらなる成分は、いくらかを挙げるならば、例えば、抗酸化物質、チロシナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ビタミン、抗チロシナーゼRNA干渉剤、抗チロシナーゼペプチド、またはこれらの成分のうちのいずれかの混合物であることができる。抗メラニン生成活性は、一般に、細胞の中でのメラニンの合成を防止または阻害する能力を有する成分を指す。このさらなる成分は、例えば、メラニン生成を調節、またはメラニン生成を阻害またはメラニン生成と干渉する薬剤であることができる。これに関して、本発明に係るビタミンE成分とは異なるさらなる成分は、抗メラニン生成活性を有することができるが、必ずしも抗チロシナーゼ活性を有しない。どの理論にも結び付けられたくはないが、抗メラニン生成活性を有するこのようなさらなる成分は、例えば、チロシナーゼ活性を調節する機構以外の機構に関することができる。このような機構としては、いくらかを挙げるならば、例えば、メラノサイトから角化細胞へのメラニン移動を防止すること;またはメラニン関連代謝産物を、色を呈しない形態へと還元することを挙げることができる。当該ビタミンE成分とは異なるさらなる成分は、抗チロシナーゼ活性および抗メラニン生成活性の両方を有することもできる。抗チロシナーゼペプチドは、典型的には、例えばシグナル配列の結果として、小胞体ER、分泌小胞、細胞区画、または細胞外間隙へと導かれることができるポリペプチドまたはタンパク質を含めて、タンパク質前駆体またはプロタンパク質または成熟タンパク質を挙げてもよいが、しかしながら、必ずしもシグナル配列を持たないで細胞外間隙へと放出されるタンパク質も包含される。一般に、このポリペプチドは、プロセシング、例えば、シグナル配列の切断、修飾、フォールディングなどを受けて、成熟した形態を生じる。抗チロシナーゼペプチドが細胞外間隙へと放出されれば、それは、細胞外でのプロセシングを受けて、成熟したタンパク質を産生することができる。細胞外間隙への放出は、例えば、開口分泌エキソサイトーシス、およびタンパク質分解性の切断を含めて、多くの機構によって発生しうる。抗チロシナーゼペプチドは変性されて、変異を生じてもよく、サイレントな変化をもたらし機能的に等価なタンパク質を生じるアミノ酸残基の欠失、挿入、または置換を含んでもよい。抗チロシナーゼポリペプチドの生物学的活性または免疫学的活性が保持される限り、残基の極性、電荷、溶解性、疎水性、親水性、および/または両親媒性の類似性に基づいて、計画的なアミノ酸置換が行われてもよい。例えば、負に帯電したアミノ酸としてはアスパラギン酸およびグルタミン酸を挙げてもよく、正に帯電したアミノ酸としてはリジンおよびアルギニンを挙げてもよい。類似の親水性値を有する電荷を帯びていない極性の側鎖を持つアミノ酸としては、アスパラギンおよびグルタミン;ならびにセリンおよびトレオニンを挙げてもよい。類似の親水性値を有する電荷を帯びていない側鎖を持つアミノ酸としては、ロイシン、イソロイシン、およびバリン;グリシンおよびアラニン;ならびにフェニルアラニンおよびチロシンを挙げてもよい。抗チロシナーゼペプチドは、当該技術分野で公知のいずれのやり方で調製することもできる。例えば、天然に存在する抗チロシナーゼペプチドは、単離することができ、組み換え的に製造することができ、合成的に製造することができ、またはこれらの方法のいずれかの組み合わせによって製造することができる。例えば、抗チロシナーゼペプチド分泌されたポリペプチドを含むの組み換え的に製造されたバージョンは、本願明細書に記載される技法または当該技術分野で公知の他の技法を使用して精製することができる。MartinFHら、PrimarystructureandfunctionalexpressionofratandhumanstemcellfactorDNAs、Cell、第63巻、203頁、1990年。抗チロシナーゼペプチドは、例えば抗チロシナーゼペプチドに対する抗体または抗チロシナーゼペプチドに融合されたペプチド配列を使用して、天然のソース、合成のソースもしくは組み換えソースまたは当該技術分野で公知の他のソースから精製されてもよい。例えば、米国特許第6,759,215号明細書または米国特許第6,207,417号明細書を参照。非限定的な例として、当該抗チロシナーゼペプチドは、グルタチオン、L-グルタチオン当業者に公知のそれらの誘導体を含むを含むことができる。チロシナーゼ阻害剤は、天然または合成のソースのいずれからでも得ることができる。チロシナーゼは、メラニン合成の反応を触媒する銅含有酵素である。理論に結び付けられることは望まないが、チロシナーゼ阻害剤は、何らかの直接の阻害剤/酵素相互作用があるか否かにかかわらず、メラニンの合成に干渉することにより主に作用する。コウジ酸などの一般のチロシナーゼ阻害剤のほかにも、チロシナーゼ阻害剤は、化学構造または阻害機構のいずれかに基づいて、一般に5つの主要なクラスに分類することができる:aポリフェノール、bベンズアルデヒドおよび安息香酸エステル誘導体、c長鎖脂質およびステロイド、d他の天然または合成の阻害剤、ならびにe不可逆的な失活剤。ポリフェノールは、複数のフェノール性官能基を含有する多様な群の化合物を表し、天然に広く分布している。ポリフェノールの1つの例としてはヒドロキノンが挙げられる。ポリフェノールの別の例としては、フェノール環およびピレン環からなるベンゾ-γ-ピロン誘導体であるフラボノイドが挙げられる。フラボノイドは、フラボン類、フラボノール類、フラバノン類、フラバノール類、イソフラボノイド類、カルコン類、およびカテキン類を含む7つの主な群にさらに分類することができる。異なるクラスのフラボノイドは、さらなる酸素複素環式環によって、B環の位置の違いによって、ならびにその環の周りに異なるパターンで分布するヒドロキシル、メチル、イソプレノイド、およびメトキシ基によって、区別される。理論に結び付けられることは望まないが、フラボノイドの構造は、チロシナーゼの基質およびおそらくは競合的阻害剤の両方の役割と適合する。フラボノイドに加えて、チロシナーゼ阻害剤として使用することができる他のポリフェノールは、スチルベン類およびクマリン誘導体を含有する。ポリフェノールの誘導体は、本発明に係るチロシナーゼ阻害剤として使用することができる。このようなポリフェノール誘導体としては、フェノール系のグリコシド、例えば、ヒドロキノングリコシドを挙げることができる。ヒドロキノングリコシドの非限定的な例としては、アルファアルブチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明に係るビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、いくらかを挙げるならば、ビタミンA、ビタミンA誘導体、ビタミンB、ビタミンB誘導体、ビタミンC、ビタミンC誘導体、キノン類、ヒドロキノン、乳酸塩、コウジ酸、コウジ酸誘導体、αヒドロキシ酸、アルブチン、グリコール酸、ヒドロキノン、グルタチオン、L-グルタチオン、アゼライン酸、グルココルチコイド類、桑の実エキス、ミトラカーパススケーバーmitracarpusscaberエキス、キュウリエキス、カンゾウエキス、ザクロエキス、ウワウルシクマコケモモエキス、ヘキサメチレンビスアセトアミド、酪酸ナトリウム、ジメチルスルホキシド、合成ヒドロキシル置換フェニルナフタレンおよび誘導体、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール、2,6-ジ-tert-ブチル-4-エチルフェノールなどのモノフェノール;ならびに4,4’-メチレンビス2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、2,2’-メチレンビス4-エチル-6-tert-ブチルフェノールなどのジフェノール、レチノイン酸、ツニカマイシン、N-アセチルグルコサミン、ヒアルロン酸、トラネキサム酸、胎盤抽出物、エラグ酸、EDTA、フィチン酸、オレオシンaleosin、チオクト酸、プロテアーゼ活性化受容体PAR2および大豆トリプシン阻害剤からなる群から選択されるものであることができる。これに関して、所望の場合、いずれのラクテートまたは乳酸塩も、それが抗チロシナーゼ活性を有する限り、ビタミンE成分とは異なるさらなる成分として使用することができる。ラクテートまたは乳酸塩の例としては、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム、乳酸マグネシウム、乳酸アンモニウムおよび乳酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明に係るビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分としては、いくらかを挙げるならば、例えば、乳酸ナトリウム、ヒドロキノン、L-グルタチオン、コウジ酸、アルブチン、レチノイン酸これらの誘導体を含むのうちの1つを挙げることができる。これに関して、当業者に公知の好適なコウジ酸誘導体を使用することができる。このようなコウジ酸誘導体の例としては、コウジ酸ジパルミテート米国特許第5,824,327号明細書、コウジ酸エステル米国特許第4,278656号明細書、コウジ酸およびシクロデキストリン米国特許第4,847,074号明細書が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、このビタミンE成分とは異なるさらなる成分としては、皮膚白色化剤を挙げることができる。本願明細書で使用する皮膚白色化剤は、その薬剤が抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する限り、皮膚の色素を変性させる効果を有することができる任意の化合物または物質を指す。この皮膚白色化剤は、例えば、黒ずんだ色の現実の皮膚機能障害を低減するために、本願明細書に記載される組成物で使用することができる。所望に応じて、この皮膚白色化剤は、例えば、個人が知覚する黒ずんだ色という皮膚機能障害を低減させるために、本願明細書に記載される組成物で使用することもできる。これは、その個人が、現実の皮膚機能障害を有しているとは限らないが、皮膚の色合いを明るくしたいという熱望を有するということを意味する。本発明に係る組成物で使用することができる皮膚白色化剤の例としては、上で言及した例示的なさらなる成分のうちのいずれかを挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、当該ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、抗チロシナーゼRNA干渉剤anti-tyrosinaseRNAinterferenceagentを含むことができる。抗チロシナーゼRNA干渉剤例えば、干渉性リボ核酸は、チロシナーゼをコードする核酸の活性を調節する任意の化合物を指すことができる。これに関して、用語核酸、ヌクレオチド、ヌクレオチド分子またはオリゴヌクレオチドは、デオキシリボ核酸DNA、およびリボ核酸RNAなどのポリヌクレオチドを指す。この用語は、記載されている実施形態に当てはまる場合、一本鎖例えば、センスまたはアンチセンスおよび二本鎖のポリヌクレオチドを含むとも理解されるべきである。リボースまたはデオキシリボースのほかにも、ヌクレオチドサブユニットの糖基は、それらの修飾された誘導体、例えば2’-O-メチルリボースであってもよい。オリゴヌクレオチドのヌクレオチドサブユニットは、ホスホジエステル結合、ホスホロチオエート結合、メチルホスホネート結合、またはオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションを妨げない他の稀なもしくは非天然の結合によって連結されていてもよい。さらには、オリゴヌクレオチドは、一般的でないヌクレオチドまたは非ヌクレオチド部分を有してもよい。この抗チロシナーゼRNA干渉剤としては、例えば、干渉RNA、短鎖ヘアピンRNAおよびマイクロRNAを挙げることができる。これらの抗チロシナーゼRNA干渉剤は、特定の遺伝子をノックダウンするための強力なツールになっている。RNAi方法論は、転写後のレベルで起こりmRNAの分解を伴う、RNA干渉RNAiを通しての遺伝子サイレンシング遺伝子発現抑制または遺伝子抑圧genesuppressionを利用する。RNA干渉は、ゲノムを保護する細胞機序を表す。siRNAおよびmiRNA分子は、siRNAと複数の酵素複合体とが会合してRNA誘導サイレンシング複合体RISCと呼ばれるものを形成することによって、そのsiRNAおよびmiRNA分子の相補的なRNAの分解を媒介する。siRNAまたはmiRNAは、RISCの一部となり、相補的なRNA種の標的となり、この相補的なRNA種が切断される。siRNAは、対応する相補的鎖ストランドと完全に塩基対合しているのに対して、miRNA二本鎖は、不完全に対合している。RISCの活性化は、それぞれの遺伝子の発現の喪失を導く。干渉性リボ核酸は、長さが約100ntを超えなくてもよく、典型的には約75ntの長さを超えない。干渉性リボ核酸が、互いにハイブリダイズした2つの別個のリボ核酸の二本鎖構造、例えば、siRNAである場合、この二本鎖構造の長さは、典型的には約15~30bp、通常は約15~29bpの範囲である。RNAi剤が、ヘアピン形成部に存在する単独のリボ核酸の二本鎖構造、すなわちshRNAである場合、このヘアピンのハイブリダイズした部分の長さは、典型的には、siRNAタイプの剤について上で提示したものと同じかまたは4~8ヌクレオチドだけ長い。いくつかの実施形態では、miRNAはmi434-5PmiRNAであるWuDavidT.S.ら、Clinical,CosmeticandInvestigationalDermatology、2008年、第1巻、19-35頁を参照。当該抗チロシナーゼRNA干渉剤は、アンチセンスRNAであることもできる。本願明細書で使用するアンチセンスRNAは、メッセンジャーRNAmRNAの中の塩基の配列に相補的な一本鎖RNA配列を指す。相補的なは、2つの一本鎖の核酸の類似の領域、または同じ一本鎖の核酸の異なる領域のヌクレオチド配列が、それらの一本鎖が安定な二本鎖の水素結合した領域として一緒にハイブリダイズすることを可能にする、ヌクレオチド塩基組成を有するということを意味する。1つの一本鎖領域のヌクレオチドの近接配列contiguoussequenceが、AがUと対合するかまたはTおよびCがGと対合するように、他方の一本鎖領域のヌクレオチドの類似の配列と一連の正準の水素結合した塩基対を形成することができるとき、このヌクレオチド配列は完全に相補的である。アンチセンスRNAが細胞、例えば本発明で使用されるB16細胞の中に導入されるとき、アンチセンスRNAは、当該チロシナーゼタンパク質をコードする相補的なmRNAの翻訳を阻害することができる。アンチセンスRNAとmRNA配列との間の相補的な塩基対合によって、翻訳経路は、妨害されうる。語句核酸ハイブリダイゼーションは、完全にまたは部分的に相補的なヌクレオチド配列を有する2つの核酸鎖ストランドが所定の反応条件下で一緒になり、特異的な水素結合を有する安定な、二本鎖ハイブリッドを形成するプロセスを意味する。いずれかの核酸鎖は、デオキシリボ核酸DNA、リボ核酸RNA、またはこれらの核酸のうちの一方の類似体であってもよい;従って、ハイブリダイゼーションは、RNA:RNAハイブリッド、DNA:DNAハイブリッド、またはRNA:DNAハイブリッドを伴うことができる。哺乳類の標的細胞がインビボである場合、本発明の方法で使用される抗チロシナーゼRNA干渉剤は、当業者に公知のいずれかの簡便なプロトコルを使用してその哺乳類宿主に投与することができる。以下の考察は、用いられてもよい代表的な核酸、例えばsiRNA、の投与プロトコルの概説を提供する。この核酸は、ウイルス感染、微量注入マイクロインジェクション、または小胞の融合を含めた、いずれの数の経路によって、組織または宿主細胞へと導入されてもよい。また、Furth,P.A.、Shamay,A.ら1992年Genetransferintosomatictissuesbyjetinjection、AnalBiochem、第205巻、365-368頁によって記載されているように、皮下噴射器が、筋肉内投与のために使用されてもよい。核酸は、金微小粒子上にコーティングされて、文献例えば、Tang,D.C.、DeVit,M.ら、1992年Geneticimmunizationisasimplemethodforelicitinganimmuneresponse、Nature、第356巻、152-154を参照に記載されているように微粒子銃デバイスまたは遺伝子銃によって皮内に送達されてもよい。この場合、金微小粒子はDNAでコーティングされ、次いで皮膚細胞へと衝突させられる。siRNAを送達するためのナノ粒子の使用は、細胞特異的標的指向化のための別の好適なアプローチである。この方法は、例えばWeissleder,R.、Kelly,K.ら2005年Cell-specifictargetingofnanoparticlesbymultivalentattachmentofsmallmolecules、NatureBiotech、第23巻、1418-1423頁によって記載されている。抗チロシナーゼRNA干渉剤、例えばsiRNA、を選択された細胞へインビボで送達することの1つの具体例は、それを、重鎖抗体断片Fabおよび核酸結合タンパク質プロタミンの融合タンパク質へ共有結合によらないで結合することであるSong,E.、Zhu,P.ら2005年AntibodymediatedinvivodeliveryofsmallinterferingRNAsviacell-surfacereceptors、NatureBiotech、第23巻、709-717頁。siRNA分子を選択された細胞へインビボで送達することの別の具体例は、それをリポソームの中へと封入することである。Morrissey,D.、Lockridge,J.ら、PotentandPersistentInVivoAnti-HBVActivityofChemicallyModifiedsiRNAs、NatureBiotech2005年、第23巻、1002-1007頁は、例えば、ポリエチレングリコール-脂質接合体でコーティングされた安定な核酸-脂質-粒子を使用して、静脈内投与のためのリポソームを形成する。RNAi剤を選択された悪性標的細胞に送達することのなおさらなる例は、それぞれの核酸分子を含む細菌またはウイルス例えばアデノウイルスなどの生物媒体biologicalvehicleの使用である。Xiang,S.、Fruehauf,J.ら2006年ShorthairpinRNA-expressingbacteriaelicitRNAinterferenceinmammals、NatureBiotech、第24巻、697-702頁は、例えば、細菌である大腸菌を投与することにより、このアプローチを使用した。この大腸菌は、プラスミドから、とりわけshRNAおよびインベイシンの両方を転写し、このようにして、哺乳類細胞への侵入およびそのあとの哺乳類細胞の中での遺伝子サイレンシングを可能にした。siRNAを所望の細胞の中へと導入するために、発現ベクターが使用されてもよい。加えて、このオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子、チロシナーゼコード遺伝子を含有する宿主生物の中へ、直接供給、注入することができる。siRNAは、その細胞の中へと直接すなわち、細胞内に導入されてもよい;または空洞、間質腔、生物の循環の中へと細胞外に導入されてもよいし、経口により導入されてもよい、など。経口導入のための方法としては、RNAを生物の食餌と直接混合することが挙げられる。核酸を導入する物理的な方法としては、細胞の中へと直接注入すること、またはRNA溶液をその生物へと細胞外注入することが挙げられる。この薬剤は、1細胞あたり少なくとも1つのコピーの送達を可能にする量で導入されてもよい。より高い用量例えば、1細胞あたり少なくとも5コピー、10コピー、100コピー、500コピーまたは1000コピーの薬剤はより有効な阻害をもたらす可能性がある;より低い用量も特定の応用例にとって有用である可能性がある。1つの実施形態では、当該少なくとも1つのビタミンE成分は、強化配合物の中に含まれてもよい。強化は、少なくとも1つのビタミンE成分が、すべての他のビタミンE成分を含む通常の混合物よりも高い量で含まれることを意味する。例えば、パーム油から単離されたトコトリエノールは、その油分の総重量に基づき、10重量未満の量でγ-トコトリエノールおよびσ-トコトリエノールを含む。従って、本発明の実施形態に関しては、強化配合物は、特定のビタミンE成分、例えば、γ-トコトリエノールもしくはσ-トコトリエノールまたはγ-トコトリエノールおよびσ-トコトリエノールの混合物を、この配合物または組成物の総重量に基づき0.1を超える量のそれぞれのビタミンE成分で、含む任意の配合物を意味する。別の実施形態では、この強化配合物は、当該強化配合物の総重量に基づき、約0.1重量、0.5重量、1重量、2重量、3重量、4重量、5重量、10重量、15重量、20重量、25重量、30重量、35重量、40重量、45重量、50重量、55重量、60重量、65重量、70重量、75重量、80重量、85重量、90重量、92重量、94重量、96重量、97重量または98重量の全ビタミンE成分含有量の量の特定のビタミンE成分を含むことができる。1つの実施形態では、本発明に係る組成物は、紫外線遮断剤紫外線ブロック剤をさらに含むことができる。この実施形態に関しては、紫外線遮断剤は、それ自体が紫外線を遮断するように作用する任意の化合物または物質、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、オキシベンゾンoxybenzone、アゾベンゾンazobenzoneおよびアボベンゾンavobenzoneなどを指す。本発明に係る組成物の量は、当該組成物が意図された所望の効果をもたらし、かつ患者にとって副作用を引き起こさない限り、任意の適切な濃度で患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、患者に投与される組成物の量は、約1mg~約1500mg;約1mg~約1200mg;約1mg~約1000mg;約1mg~約800mg;約1mg~約500mg;約10mg~約1500mg;約25mg~約1500mg;約30mg~約1500mg;約30mg~約1000mg;約40mg~約1000mg;約10mg~約800mg;または約10mg~約500mgであることができる。別の実施形態では、当該組成物は、患者の血液中で、約0.5μΜ~約50μΜ;約0.5μΜ~約50μΜ;約1μΜ~30μΜまたは約10μΜ~30μΜの血清レベル濃度を得るための量で投与することができる。この実施形態に関しては、本発明に係る組成物で使用されるビタミンE成分の量は、約0.5μΜ~約80μΜ;約1μΜ~約60μΜ;約2.5μΜ~約50μΜ;約4μΜ~約80μΜ;約5μΜ~約50μΜ;約5μΜ;約10μΜ;約15μΜ;約20μΜ;約30μΜ;または約50μΜであることができる。本発明に係る組成物で使用される、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有するビタミンE成分とは異なるさらなる成分の量は、約1μΜ~約5000μΜ;約1μΜ~約4500μΜ;約1μΜ~約3500μΜ;約1μΜ~約3000μΜ;約1μΜ~約2000μΜ;約1μΜ~約1000μΜ;約1μΜ~約500μΜ;約1μΜ~約250μΜ;約5μΜ~約5000μΜ;約10μΜ~約5000μΜ;約20μΜ~約5000μΜ;約50μΜ~約5000μΜ;約100μΜ~約5000μΜ;約200μΜ~約5000μΜ;約300μΜ~約5000μΜ;約10μΜ;約20μΜ;約50μΜ;約60μΜ;約1000μΜ;約3500μΜ;または約4500μΜであることができる。1つの実施形態では、患者は動物である。この動物は、例えば、ヒト、ブタ、ウマ、マウス、ラット、ウシ、イヌまたはネコなどこれらに限定されないの哺乳動物であることができる。1つの実施形態では、当該組成物は、ナノ粒子形態またはナノ粒子のエマルションまたは封入された形態の、ソフトゲル、アイスティックeyestick、硬カプセル剤、錠剤、ゲル、糖衣錠、持続放出配合物、ローション剤、軟膏剤、ゲル、スプレー、薄い液体、ボディースプラッシュ、マスク、血清、固形の美容用スティックsolidcosmeticstick、リップクリーム、洗髪剤、液体石鹸、浴剤バスオイル、コロン、ヘアコンディショナーリンス、クリーム保湿クリームなど;洗顔料、注射用配合物として投与することができる。さらなる実施形態では、本発明に係る組成物は、市販の皮膚科組成物において使用することができ、この市販の皮膚科組成物は、いくらかを挙げるならば皮膚白色化クリーム、保湿であるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、当該組成物は、水溶性の形態で投与することができる。従って、所望に応じて、本発明に係る組成物は、特定の化合物の添加によって、水に可溶化することができる。本発明に係る組成物の水に可溶化された形態は、例えば、本発明に係る組成物を固体分散物へと配合することにより得ることができる。水分散性または水溶性のトコトリエノール形態を配合する他の方法は、例えば、米国特許第5,869,704号明細書に開示されている。用語固体分散物は、少なくとも2成分を含む固体状態液体または気体の状態とは異なるの系であって、1つの成分が他方の成分複数可全体にわたって分散している系と定義される。例えば、当該組成物の成分は、薬学的に許容できる水溶性ポリマー複数可および薬学的に許容できる界面活性剤複数可から構成されるマトリクスの中に分散させることができる。用語固体分散物は、1つの相の小さい粒子が別の相の中に分散している系を包含する。これらの粒子は、典型的には、サイズが400μm未満、例えばサイズが100μm、10μm、または1μm未満のものである。当該成分の分散が、その系が、全体にわたって化学的におよび物理的に均一または均質であるようなもの、または1つの相からなる熱力学において規定されるとおりようなものであるとき、このような固体分散物は固溶体またはガラス状溶液と呼ばれることになろう。ガラス状溶液は、溶質がガラス状の溶媒に溶解されている均一な、ガラス状の系である。このような固体分散物は、様々な経路を介して投与することができる。例えば、経口投与された固体剤形としては、カプセル、糖衣錠、顆粒、丸剤、粉末、および錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような剤形を配合するために一般に使用される賦形剤としては、封入材料、または配合物添加剤、例えば吸収促進剤、抗酸化物質、結合剤、バッファー、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、矯味矯臭剤、湿潤剤、潤滑剤、防腐剤、噴霧剤、離型剤、殺菌剤、甘味料、可溶化剤、およびこれらの混合物が挙げられる。固体剤形で経口投与される化合物のための賦形剤としては、寒天、アルギン酸、水酸化物アルミニウム、安息香酸ベンジル、1,3-ブチレングリコール、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、酢酸エチル、炭酸エチル、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、イソプロパノール、等張生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、タルク、トラガント、水、サフラワー油、ゴマ油、セサミン、セサモール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム塩、大豆油、スクロース、テトラヒドロフルフリルアルコール、およびこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、剤形は、マトリクス中に、少なくとも1つのビタミンE成分ならびに抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、ビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分の固溶体または固体分散物を含むことができる。このマトリクスは、少なくとも1つの薬学的に許容できる水溶性ポリマーおよび少なくとも1つの薬学的に許容できる界面活性剤を含むことができる。好適な薬学的に許容できる水溶性ポリマーとしては、少なくとも50°C、または少なくとも60°C、または約80°C~約180°Cのガラス転移温度Tgを有する水溶性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。上で定義されたとおりのTgを有する水溶性ポリマーは、固溶体または固体分散物を、さらなる加工なしに剤形として使用することができるか、またはごく少量の錠剤化助剤tabletingaidsとともに錠剤へと押し固めることができるほどに、機械的に安定で、かつ通常の温度範囲内で、十分に温度安定性がある固溶体または固体分散物の調製を可能にする。本発明に係る剤形に含まれる水溶性ポリマーは、20°Cで、2w/vで水溶液の中に溶解されたときに、1~5000mPas、または1~700mPas、または5mPas~100mPasの見かけ粘度を有することができるポリマーである。本発明に係る剤形での使用に好適な水溶性ポリマーとしては、N-ビニルラクタム類のホモポリマーおよびコポリマー、とりわけN-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドンPVP、N-ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルもしくはプロピオン酸ビニルのコポリマー;セルロースエステルおよびセルロースエーテル、特にメチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレートまたはセルローススクシネート、特にセルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーなどの高分子量ポリアルキレンオキシド;メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル/メタクリル酸2-ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリアクリル酸ヒドロキシアルキル、ポリメタクリル酸ヒドロキシアルキルなどのポリアクリレートおよびポリメタクリレート;ポリアクリルアミド、酢酸ビニルおよびクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル部分的に鹸化されたポリビニルアルコールとも呼ばれる、ポリビニルアルコールなどの酢酸ビニルポリマー;カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムなどのオリゴ糖および多糖、またはこれらのうちの1以上の混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。本願明細書で使用する用語薬学的に許容できる界面活性剤は、薬学的に許容できる非イオン性界面活性剤を指す。本発明に係る剤形は、12~18、または13~17、または14~16の親水性親油性バランスHLB値を有する少なくとも1つの界面活性剤を含む。HLB系は、数値を界面活性剤に起因するととらえ、親油性物質はより低いHLB値を受け、親水性物質はより高いHLB値を受ける。1つの実施形態では、本発明に係る剤形は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートもしくはポリオキシル35ヒマシ油Cremophor登録商標ELもしくはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えばポリエチレングリコール40硬化ヒマシ油Cremophor登録商標RH40、ポリオキシル40硬化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られるもしくはポリエチレングリコール60硬化ヒマシ油Cremophor登録商標RH60;またはポリオキシエチレン20ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエートTween登録商標80、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレートTween登録商標60、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテートTween登録商標40、またはポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレートTween登録商標20から選択される1以上の薬学的に許容できる界面活性剤を含む。18超または12未満のHLB値を有する界面活性剤を含めた他の界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体またはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られる、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体、例えばPoloxamer登録商標124、Poloxamer登録商標188、Poloxamer登録商標237、Poloxamer登録商標388、またはPoloxamer登録商標407も使用されてもよい。2以上の界面活性剤が使用される場合、12~18のHLB値を有する界面活性剤は、好ましくは、使用される界面活性剤の全量の少なくとも50重量、より好ましくは少なくとも60重量を占める。本発明に係る剤形は、流動調整剤、潤滑剤、増量剤充填剤および崩壊剤などのさらなる賦形剤または添加剤を含むこともできる。このようなさらなる賦形剤は、全剤形の0~15重量を構成してもよいが、これに限定されない。本発明に係る剤形は、いくつかの層からなる剤形、例えば積層された錠剤または多層錠剤として提供することができる。それらは、開放型または閉鎖型であってもよい。閉鎖型剤形は、1つの層が、少なくとも1つの他の層によって完全に取り囲まれている剤形である。多層型は、互いに非相溶性である2つの有効成分を加工することができる、または有効成分複数可の放出特性を制御することができる、という利点を有する。例えば、外側の層のうちの1つに有効成分を含めることにより初期用量を提供し、内側の層複数可の中に有効成分を含めることにより維持量を提供することが可能である。多層錠剤のタイプは、2以上の層の顆粒を圧縮することにより製造されてもよい。さらには、錠剤上の膜コーティングが、錠剤の飲み込みやすさに寄与する可能性がある。膜コーティングは、味をも向上させ、上品な外観をも与える。所望に応じて、この膜コーティングは、腸溶性コーティングであってもよい。膜コーティングは、通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレートまたはメタクリレートコポリマーなどのポリマーの膜形成物質を含む。膜形成ポリマーのほかにも、当該膜コーティングは、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばTween登録商標タイプ、および任意に色素、例えば二酸化チタンまたは酸化鉄をさらに含んでもよい。当該膜コーティングは、タルクをも粘着防止剤としてを含んでもよい。当該膜コーティングは、通常、当該剤形の5重量未満を占める。本発明に係る組成物を配合する他の特定の形態としては、トコトリエノールの未変性の油性液体、例えばパーム油これは、ソフトゲルの製造のために使用することができる、水溶性エマルション液体形態これは、ソフトドリンクの製造のために使用することができる、冷水分散性粉末これは、軟カプセル剤および錠剤の製造のために使用することができる、または小ビーズこれは、硬カプセル剤の製造のために使用することができるが挙げられるが、これらに限定されない。水溶性エマルション液体の形態の本発明に係る組成物の製造のために、トコトリエノール液体が出発物質として使用されて、これにグリセリンと、乳化剤のブレンドとが加えられる。このあと、この混合物は、エマルションへと均質化される。水溶性エマルション液体の配合のために使用することができる乳化剤の例としては、グリセリン脂肪酸エステル、モノグリセリドの酢酸エステル、モノグリセリドの乳酸エステル、モノグリセリドのクエン酸エステル、モノグリセリドのコハク酸エステル、モノグリセリドのジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、ポリリシノール酸ポリグリセロール、脂肪酸のソルビタンエステル、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、デンプン誘導体、界面活性剤、脂肪酸のスクロースエステル、ステアロイル乳酸カルシウムcalciumstearoyldilactate、レシチン、または酵素で消化したレシチン/酵素で処理したレシチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に係る組成物の冷水分散性粉末は、トコトリエノール油性液体を出発物質として準備することにより製造することができる。乳化剤、例えば加工トウモロコシデンプン、マルトデキストリン、シクロデキストリン類またはトウモロコシデンプンが、トコトリエノール油分に加えられる。そのあと、この混合物は、乾燥粉末へと噴霧乾燥することができる。本発明に係る組成物を含む小ビーズは、トコトリエノール油性液体を出発物質として準備することにより得ることができる。1つの実施形態では、そのあと、ゼラチン、トウモロコシデンプン、スクロースおよびパルミチン酸アスコルビルが、このトコトリエノール油分に加えられる。この混合物は、乾燥した小ビーズへと噴霧乾燥される。上記の組成物を、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内i.p.注射を介して、動物の体の循環系の中へと正確に計算された投与量で導入および送達することを可能にする注射用配合物。プロピレングリコールは、このような配合物に対して一般に使用される溶媒である。別の実施形態では、この組成物は油中水型配合物として配合される。本発明に係る組成物は、意図された治療効果または美容効果が成し遂げられる限り、任意の好適な手段を介して、患者の中へと投与することができる。いくつかの実施形態では、当該組成物は、例えば、局所投与または眼内投与または全身投与または経口投与、または直腸投与または経粘膜投与、または腸内投与または筋肉内投与、または皮下投与、または髄内投与、または髄腔内投与、または直接心室内投与、または静脈内投与、または硝子体内投与、または腹腔内投与、または鼻腔内投与を介して、患者の中へと投与することができる。当該医薬組成物は、薬学的に許容できる担体または賦形剤をさらに含む。この担体または賦形剤は、担体が配合物の他の成分と相溶し、かつ患者にとって傷害性ではない限り、いずれの薬学的に許容できる担体をも含むことができる。従って、本発明に係る使用のための医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用することができる調剤へと加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1以上の生理的に許容できる担体を使用して従来の様式で配合されてもよい。適正な配合物は、選ばれる投与経路に依存する。この薬学的に許容できる担体または賦形剤は、セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートCAPジェランガム、ポリアルコール、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、ポリアクリル酸、カルボポールcarbopolポリマー、ポロキサマーpoloxamer、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンならびにこれらのブロック共重合体、ポリエチレンオキシド、ポリカルボフィル、キトサン、シクロデキストリン、リポソーム、ナノ粒子、微小粒子ミクロスフェアおよびナノスフェアを含む、ニオソームniosome、ファーマコソームpharmacosome、コラーゲンシールド、眼用フィルムocularfilmまたはこれらの組み合わせのいずれかであることができる。本発明の別の態様では、少なくとも1つのビタミンE成分と、抗チロシナーゼ活性および/または抗メラニン生成活性を有する、このビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分とを含む医薬組成物であって、このビタミンE成分とは異なる少なくとも1つのさらなる成分は、抗酸化物質、チロシナーゼ阻害剤、ポリフェノール、ビタミン、抗チロシナーゼRNA干渉剤、抗チロシナーゼペプチド、またはこれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物、が提供される。本発明のさらに別の態様では、本願明細書に記載されるとおりの医薬組成物を含む軟膏剤またはクリームが提供される。本発明のさらに別の態様では、アシル化された3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールを含むかまたはアシル化された3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールからなる製品が提供される。1つの実施形態では、3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-2-4,8,12-トリメチル-11-トリデセニル-2H-1-ベンゾピラン-6-オールはアセチル化されていてもよい。例証として本願明細書に記載される発明は、本願明細書に具体的に開示されていないいずれの要素、限定の不存在下で、好適に実施されうる。従って、例えば、用語含む、包含する、含有するなどは、拡張的に、そして限定せずに読まれるものとする。加えて、本願明細書中で用いられる用語および表現は、説明の用語として使用されており、限定のための用語としては使用されておらず、そしてこのような用語および表現の使用においては、示され説明された特徴またはその一部分のいずれの均等物をも排除する意図はなく、逆に特許請求の範囲に係る本発明の範囲内で種々の改変が可能であるということが認識される。従って、本発明は好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されたが、本願明細書に開示される、好ましい実施形態および任意の特徴の中で具現化される発明の改変およびバリエーションが、当業者によって再構成されてもよく、そして、そのような改変およびバリエーションは本発明の範囲内にあると考えられるということを理解されたい。本発明が、本願明細書中に広範にかつ一般的に記載されてきた。当該一般的な開示に属する、より狭い種speciesおよび下位概念の系列の各々も、本発明の一部を形成する。これは、除かれた素材が具体的に本願明細書に記述されているか否かによらず、属genusからのいずれかの主題を除外する但書きまたは負の限定を伴う本発明の一般的記載を包含する。他の実施形態は、以下の特許請求の範囲および非限定的な実施例内に含まれる。加えて、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群によって記載されているところでは、当業者は、これにより、本発明は、そのマーカッシュ群のいずれかの個々の要素または要素の部分群によっても記載されているということを認識するであろう。実施例1:材料および方法B16マウス黒色腫細胞は、ATCC米国、バージニア州、マナッサスManassasから購入した。この細胞株についての基本培地は、ダルベッコ変法イーグル培地DMEMであった。完全増殖培地を作製するために、ウシ胎仔血清最終濃度、10を基本培地に加えた。トコトリエノールT3およびトコフェロールTP異性体およびパームトコトリエノールリッチ画分TRFは、分子蒸留およびNovasep登録商標装置ノヴァセップNovasep、フランス、ポンペPompeyを使用して、パーム脂肪酸留出分PFADから精製した。この抽出設備は、シンガポール、ツアスTuasにある。PFAD供給物は、クアラルンプールケポン株式会社KualaLumpurKepongBerhadマレーシア、クアラルンプールから購入した。ビタミンE異性体の純度は、HPLCおよびガスクロマトグラフィーGCのピーク面積百分率によって確認した。実施例2:パームビタミンE酢酸エステルの合成10gのパームVEを20~50mlのアルコールまたはアルコール/水混合物溶媒に溶解させ、-20°C~-40°Cに冷却して、スクアレン、および遊離脂肪酸FFAなどの不純物を除去した。溶媒を除去した後、この精製したパームVEを30~100mlの無水酢酸と混合し、0.1~0.3gのトリメチルアミンを加えた。この混合物を、ピリジン触媒の存在下、N2下で、50°C~100°Cの温度サイクルで、1~9時間撹拌したO’Byrneら、StudiesofLDLoxidationfollowingalpha-,gamma,ordelta-tocotrienylacetatesupplementationofhypercholesterolemichumans、FreeRadicalBiologyMedicine、第29巻、834-45頁、2000年。過剰の無水酢酸およびその対応する酸ならびに触媒を、60°C~100°Cの範囲の真空蒸留によって除去した。残渣を20mlのヘキサンに溶解させ、20mlの希NaHCO3水溶液、次いで20mlの水によって洗浄した。得られた有機層を減圧下で乾燥し、暗黄色油状物を得た。これらの残留するVE酢酸エステルを、米国特許第4,517,057号明細書に記載されているように、0.01mbar未満での、160°C~240°Cでショートパス蒸留SPDによってさらに精製した。VE酢酸エステル内容物を伴う透明な黄色油状物が得られ、遊離のVEは検出されなかった。全収率はおよそ85であった。実施例3:紫外線分光測光およびエミッタフォトダイオードアレイPDAを具えるAgilent8453紫外線-可視分光光度計アジレントテクノロジーAgilentTechnologies、米国、カリフォルニア州、サンタクララSantaClaraを、1cmキュベットを使用して、200~500nmの範囲の紫外線スペクトルの研究のために使用した。細胞照射のためのUVB源を、UVPUVM-57手持ち式紫外線ランプユーブイピー社UVPInc、米国、カリフォルニア州、アップランドUplandを使用して準備した。実施例4:細胞生存率の検討および時間的経過実験細胞生存率の検討のために、100μlの培地に再懸濁した5×103細胞を、96穴プレートの各ウェルにプレーティングした。次いで、この細胞を、異なる濃度のビタミンE異性体を用いて24時間処置した。処置後、20μlのMTT溶液PBS中で1mg/ml;シグマアルドリッチSigma-Aldrich、米国、ミズーリ州、セントルイスを、各ウェルに加え、この細胞を37°Cで2時間インキュベーションした。次いで、ホルマザン結晶を200μlのDMSOに再懸濁し、595nmにおける強度を測定した。各実験を三連のウェルで3回繰り返し、成長曲線が平均および標準偏差を示した。実施例5:ウエスタンブロット法詳細なプロトコルは、Chuら、Anovelanticancereffectofgarlicderivatives:inhibitionofcancercellinvasionthroughrestorationofE-cadherinexpression、Carcinogenesis、2006年、第27巻、2180-9頁に、これまでに記載されている。手短に言えば、溶解バッファー50mmol/lTris-HCl[pH8.0]、150mmol/lNaCl、1NP40、0.5デオキシコール酸塩、0.1SDS、1mg/mlアプロチニン、1μg/mlロイペプチン、および1mmol/lフェニルメチルスルホニルフルオリドに細胞ペレットを懸濁させることにより、細胞可溶化物を調製した。DCProteinAssayキットバイオラッドBio-Rad、米国、カリフォルニア州、ハーキュリーズHerculesを使用して、タンパク質濃度を測定した。等しい量のタンパク質30μgを電気泳動のための10SDSポリアクリルアミドゲルにロードし、次いでポリビニリデンジフルオリド膜アマシャムAmersham、米国、ニュージャージー州、ピスカタウェイPiscatawayにトランスファーした。次に、この膜を、一次抗体とともに室温で1時間、チロシナーゼ、Id1、およびβアクチンサンタクルーズバイオテクノロジーSantaCruzBiotechnology,Inc.、米国、カリフォルニア州、サンタクルーズSantaCruzに対して、インキュベーションした。適切な二次抗体を用いたインキュベーションの後、シグナルをECLウエスタンブロッティングシステムアマシャムAmershamによって可視化した。β-アクチンの発現を、全細胞可溶化物に対する内部負荷対照として評価した。実施例6:逆転写酵素PCR製造業者のプロトコルインビトロジェンInvitrogen、米国、カリフォルニア州、カールスバッドCarlsbadに従ってトリゾール試薬を使用して、全RNAを単離した。SuperscriptFirstStrandSynthesisSystemインビトロジェンInvitrogen、米国、カリフォルニア州、カールスバッドCarlsbadを使用してcDNAを合成し、次いでこれを、チロシナーゼ特異的プライマー順方向プライマー、チロシナーゼ-S、5’-TTCAACCCTTTTCTATGTCC-3’[-2236/-2217]配列番号1および逆方向プライマー、チロシナーゼ-AS、5’-TCATACAAGATCTGCACCAΑ-3’[63/42]配列番号2およびGAPDH特異的プライマー:5’-3’FATGACATCAAGAAGGTGGTG配列番号3;5’-3’RCATACCAGGAAATGAGCTTG配列番号4を用いて、PCRによって増幅した。PCRサイクルプロトコルは以下のとおりであった:95°Cで10分間、95°Cで30秒間、55°Cで30秒間、72°Cで1分間、および72°Cで10分間を30サイクル。グリセルアルデヒド3-リン酸デヒドロゲナーゼGAPDHを内部対照として増幅した。PCR産物を2アガロースゲル上で電気泳動にかけ、ゲルドキュメンテーションシステムgeldocumentationsystemを使用して分析した。実施例7:メラニン形成アッセイB16黒色腫細胞5×106細胞/ウェルを、6穴プレートの中で少なくとも16時間インキュベーションし、その後、種々の処置期間、化合物処置20μΜのγΤ3およびδΤ3;それぞれ0.05、0.5、および1のパームTRF、乳酸ナトリウム、およびコウジ酸;および0.05~5ng/mlのレチノイン酸;シグマアルドリッチSigma-Aldrichにかけた。異なる時間点で、トリプシンtrysin-EDTAを使用して細胞を回収し、細胞ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水PBSを用いて1回洗浄した。各化合物処置群からの試料量を2つの等しい部分に分割した。次いで、これらの細胞ペレットをチロシナーゼ活性およびメラニン含有量の測定まで-80°Cで保存した。実施例8:チロシナーゼ活性回収した細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤とともに、RIPAバッファー10mMTris-HCl[pH7.5]、1NP-40、0.1デオキシコール酸ナトリウム、0.1SDS、150mM塩化ナトリウム、および1mMEDTA中でホモジナイズし、30分間、氷上に置いた。15,000gで、4°Cで30分間、試料を遠心分離した後に上清を集めた。上清100μlごとに、200μlの0.3L-DOPAシグマアルドリッチSigma-Aldrichを加えた。RIPAバッファーおよび0.3L-DOPAのブランク対照を含めてすべての試料を、37°Cで20分間インキュベーションした。次いで、各試料からのドパクロム形成を475nmで測定した。未処置の対照と比較した処置群の吸光度百分率値を、DCタンパク質アッセイバイオラッドBio-Rad、米国、カリフォルニア州、ハーキュリーズHerculesを使用して測定した全タンパク質含有量1μgあたりに対して算出した。実施例9:メラニン含有量回収した細胞ペレットを1mlの1N水酸化ナトリウムに溶解させ、その後、80°Cでインキュベーションした。次いで、メラニン含有量を、直後に420nmで測定した。未処置の対照と比較した処置群の吸光度百分率値を、測定した全タンパク質含有量1μgあたりに対して算出した。実施例10:B16異種移植モデルの確立実験プロトコルは、バイオポリスBiopolisのΑ-STAR生物資源センターBiologicalResourceCentre、BRCのIACUC委員会IACUCCommitteeによって承認されたIACUC番号080302。雄のBALB/c胸腺欠損ヌードマウス4~5週齢、18~22gをザジャクソンラボラトリーTheJacksonLaboratory米国、メイン州、バーハーバーBarHarborから購入した。マウスを、生物資源センターBiologicalResourceCentreシンガポール、バイオポリスBiopolisの部門Department1で、標準条件下20.8±2°C、55±1相対湿度、12時間の明/暗サイクルで、齧歯動物用の餌ハーランラボラトリーズHarlanLaboratories,Inc.、米国、インディアナ州、インディアナポリスおよび病原体なしの環境で供給した塩素添加逆浸透水chlorinatedreverseosmosiswaterを用いて飼育した。手短に言えば、B16細胞を、20μΜのγ-Τ3およびδ-Τ3、またはパームTRFを用いて1週間、前処置した。次いで、100μlの無血清DMEM中の5×105の前処置したB16細胞を、26ゲージ針ベクトンディッキンソンBectonDickinson、ニュージャージー州、フランクリンレイクスFranklinLakes付きの1mlシリンジを使用して、ヌードマウスの脇腹に皮下注射した。これに続いて、100mg/kg/日の用量で2週間のγ-Τ3およびδ-Τ3、またはパームTRFの経口補給を行った。全部で、4つの実験群がある:G1、ビヒクル対照;G2、γΤ3100mg/kg/d;G3、δT3100mg/kg/d;およびG4、全スペクトルのパームTRF100mg/kg/d。これらのマウスを毎日秤量し、接種後5日目および14日目に、DigitalCarbonFiberCaliperフィッシャーサイエンティフィックFisherScientific、米国、ペンシルベニア州、ピッツバーグを使用して腫瘍を測定した。処置から14日後、CO2吸入によりマウスを安楽死させた。26ゲージ針を使用して、心臓出血によって血液試料を集めた。血液試料を室温で30分間インキュベーションし、そのあと4400rpmで、4°Cで30分間遠心分離した。上清としての血清を血漿から分離し、-80°Cで保存した。腫瘍、肝臓、腎臓、脾臓、肺、心臓、および皮膚を回収した。1.1T3異性体およびチロシナーゼ阻害剤の抗増殖効果B16黒色腫細胞を、投与量を増やしながら、α-トコトリエノールα-T3、β-トコトリエノールβ-T3、γ-トコトリエノールγ-Τ3、δ-トコトリエノールδ-Τ3、および乳酸ナトリウム、コウジ酸およびアルファアルブチンを用いて24時間処置した。β-トコトリエノール、γ-トコトリエノールおよびδ-トコトリエノールは、B16黒色腫細胞の増殖速度を用量依存的に阻害する図1Α~図1Bということが実証された。検討したチロシナーゼ阻害剤の中で、コウジ酸が0.5以上の濃度で抗増殖効果を有することが示された図1C。ウエスタンブロット法を使用するさらなる研究により、切断型のカスパーゼ3およびPARPの活性化から明らかなように、β-Τ3、γ-Τ3、およびδ-Τ3、およびコウジ酸が細胞のアポトーシスを誘導することが明らかになった図2Aおよび図B。1.2T3異性体およびチロシナーゼ阻害剤の抗チロシナーゼ効果B16黒色腫細胞を、αΤΡ、γ-Τ3およびδ-Τ3異性体および2つのチロシナーゼ阻害剤コウジ酸および乳酸ナトリウムを用いて処置した。RT-PCRの結果は、チロシナーゼ遺伝子のmRNA転写物は検討した処置のすべてによって影響を受けないということを示した図3A。しかしながら、ウエスタンブロット法の結果は、20μΜのγ-Τ3およびδ-Τ3による処置が、B16黒色腫細胞においてチロシナーゼタンパク質の発現の顕著な抑制を生じるということを示した。チロシナーゼタンパク質の発現の抑制は、γΤ3についてはより大きい図3Bおよび4B。対照的に、コウジ酸および乳酸ナトリウムを用いた20μΜ処置は、チロシナーゼタンパク質レベルの認められる下方制御を生じなかった。しかしながら、より高い用量のコウジ酸および乳酸ナトリウム0.05以上を使用すると、チロシナーゼタンパク質の発現の有意な阻害が導かれた図4B。パームTRFのすべての成分によるチロシナーゼ抑制の用量反応を検討するために、B16黒色腫細胞を、αTPを含めてすべてのパームTRF異性体の増加する投与量を用いて処置した。図3Bに示すように、γ-Τ3およびδ-Τ3だけが、チロシナーゼの有意な抑制を用量依存的に誘導した。加えて、20μΜのパームTRF混合物およびその酢酸エステルを用いたB16黒色腫細胞の処置も、チロシナーゼタンパク質の発現の一貫性のある抑制を生じた図4A。パームTRFによる抑制のレベルは、γ-Τ3およびδ-Τ3異性体単独を使用する抑制のレベルと同等であった。γ-Τ3およびδ-Τ3、αΤΡ、およびチロシナーゼ阻害剤によるチロシナーゼ抑制の時間応答を研究するために、B16黒色腫細胞を、48時間までの、γ-Τ3およびδ-Τ3異性体、αTP、乳酸ナトリウム、およびコウジ酸の単回投与を用いて処置した。γ-Τ3およびδ-Τ3異性体によるチロシナーゼタンパク質の発現の抑制は、処置期間を24時間から48時間へと延ばすことにより高められることが示された図6。しかしながら、乳酸ナトリウムおよびコウジ酸についての処置期間が24時間から48時間へと延ばされたとき、反対の観察結果が認められ、これは、これら2つの薬剤による阻害は短寿命である可能性があるということを示唆する。1.3T3異性体およびチロシナーゼ阻害剤を用いて処置した細胞中のチロシナーゼ活性およびメラニン含有量1つの細胞あたりのメラニン合成速度および全メラニン含有量を、対照培地DMEM10FBS中、および処置した培地中で測定した。メラニン合成速度は、チロシナーゼ活性アッセイによって表される。代表的な実験の結果を図7および図8に提示する。全活性を細胞数で除算することにより、チロシナーゼ活性を、細胞成長の差について正規化するとき、γ-Τ3およびδ-Τ3ならびにパームTRFを用いて処置したB16黒色腫細胞は、対照におけるチロシナーゼ活性の45未満を有していた。チロシナーゼ活性の阻害は、処置後15日目まで残っていた図7A。15日目に、γΤ3を用いて処置したB16黒色腫細胞は、対照と比べて15未満のチロシナーゼ活性を有していた。図7Bは、γΤ3処置の後の9日目のチロシナーゼ活性は、0.05コウジ酸を用いて処置したときのチロシナーゼ活性と同等であったことを示す。低いγΤ3処置濃度0.05のコウジ酸および乳酸ナトリウムは、それぞれ3.52mMおよび4.46mMと等価であるに起因して、γ-Τ3およびδ-Τ3によるチロシナーゼ活性の阻害は、コウジ酸および乳酸ナトリウムよりも少なくとも150倍強力であった。γ-Τ3およびδ-Τ3を用いて処置したB16黒色腫細胞培養物のメラニン含有量は、5日目および9日目では、対照よりも、それぞれ45および30低かった図7C。γΤ3処置後のB16黒色腫細胞のメラニン含有量は、0.05乳酸ナトリウムおよびコウジ酸を使用した処置試料よりもわずかに低かった図7C。1.4γ-Τ3およびδ-Τ3の抗メラニン生成特性を示唆するインビトロおよびインビボでのエビデンスこの研究は、γ-Τ3およびδ-Τ3、パームTRF、およびチロシン阻害剤の、B16黒色腫細胞においてメラニン生成の誘導を阻害する能力を報告した。易感染性のマウスにおける、細胞ペレットおよび異種移植された固形腫瘍の色素沈着レベルを調べた。この実験の結果を図9に示す。図9では、色素の量は、ブランク対照、δΤ3、γΤ3、αΤΡ、パームTRF、20μΜ乳酸ナトリウム、20μΜコウジ酸、0.05乳酸ナトリウム、および0.05コウジ酸左から右へのパネルを用いて処置した細胞ペレットの写真によって直接例証される。γΤ3、δΤ3、パームTRF、0.05乳酸ナトリウム、および0.05コウジ酸を用いて処置した試料では、より薄い色素沈着を観察した。図11では、T3補給の14日後の固形腫瘍の色素沈着は対照と比べて色が薄かっただけでなく、腫瘍サイズもγΤ3およびδΤ3群については有意により小さかった図11。1.5γ/δΤ3とコウジ酸および乳酸ナトリウムとの相乗的相互作用γ-Τ3およびδ-Τ3の単独の、またはコウジ酸、乳酸ナトリウム、およびレチノイン酸との組み合わせたγ-Τ3およびδ-Τ3の効果を試験した。図17に示すように、γ-Τ3およびδ-Τ3、コウジ酸、ならびに乳酸ナトリウムを用いた同時処置後の1細胞あたりのチロシナーゼ活性は、γ-Τ3およびδ-Τ3、コウジ酸、または乳酸ナトリウム単独を用いて処置したものよりも有意に低い。ウエスタンブロット法図17B~図17Cを使用して、γ-Τ3およびδ-Τ3、ならびにコウジ酸の共処置は、γ-Τ3もしくはδ-Τ3、またはコウジ酸処置単独と比べて、チロシナーゼタンパク質の発現の抑制を高めるということが実証された。1.6γ-Τ3およびδ-Τ3は紫外によって誘導されるメラニン生成を遮断するT3の、B16黒色腫細胞において、UVBによって誘導されるメラニン生成をも遮断する能力を試験した。適切なUVB照射線量を導き出すために、異なる線量のUVB曝露後のMTT細胞増殖速度を比較した。図16Α~図16Bに示すとおり、非常に重要なアポトーシス分子切断型のカスパーゼ3およびPARPの活性化から明らかなように、12時間以上曝露された細胞は、低下した細胞増殖速度を有する。それゆえ、アポトーシス応答からの干渉を回避するために、細胞のUVB曝露は、12時間未満に限定した。図16C~図16Dは、UVBによって誘導されるチロシナーゼタンパク質の過剰発現の時間依存的な抑制を示す。δT3は、短期間10分未満のUVBによって誘導されるチロシナーゼ活性化を抑制する上でγΤ3よりも強力であったが、それらの長期の阻害効果は同等であった。驚くべきことに、TRF酢酸エステル図16C~図16DおよびαTP図16Eは、試験したすべての時間点で、チロシナーゼのUVBによって誘導される活性化を遮断することはできなかった。"