"ゲル化剤および11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ-[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩を、1種以上の製剤上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤。ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1記載の徐放性製剤。a粘度約40~60cps、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、b粘度約3500~5600cps、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、c粘度約80~120cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにd粘度約3500~5600cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約5~50重量を含有するが、但し、製剤が前記のdのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は25.8重量以上でなければならない、請求項1または2記載の徐放性製剤。a~dからなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約5~40重量を含有する、請求項3記載の徐放性製剤。a~dからなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約8~35重量を含有する、請求項4記載の徐放性製剤。a~dからなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約10~30重量を含有する、請求項5記載の徐放性製剤。a~dからなる群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物約15~30重量を含有する、請求項6記載の徐放性製剤。1種以上の製剤上認容性の賦形剤を、微結晶性セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウムおよびポビドンからなる群から選択する、請求項1から7までのいずれか1項記載の製剤。1種以上の製剤上認容性の賦形剤を、a微結晶性セルロース約4~20重量、bラクトース約5~20重量、cステアリン酸マグネシウム約1~3重量、dクエン酸ナトリウム約10~30重量およびeポビドン約1~15重量からなる群から選択する、請求項8記載の製剤。11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ-[b,f][1,4]チアゼピンがヘミフマレート塩の形である、請求項1から9までのいずれか1項記載の製剤。1種以上の製剤学上認容性の賦形剤のうちの1種類がpH調整剤である、請求項1から7までのいずれか1項記載の製剤。pH調整剤がクエン酸ナトリウムである、請求項11記載の製剤。精神病状態または機能亢進の治療のために使用する請求項1から12までのいずれか1項記載の徐放性製剤。徐放性製剤の製造方法において、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ-[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩、ゲル化剤および他の賦形剤を混合することを特徴とする、請求項1から12までのいずれか1項記載の徐放性製剤の製造方法。徐放性製剤の製造方法において、a11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ-[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤上認容性の塩、ゲル化剤および他の賦形剤の混合、b混合した成分の湿式の顆粒化、c該混合物の乾燥、d乾燥させた混合物のミル、e該混合物と滑沢剤とのブレンド、fブレンドした混合物の圧縮によるタブレットへの成形、を含むことを特徴とする、請求項1から12までのいずれか1項記載の徐放性製剤の製造方法。よって、可溶性の薬物、例えば11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたは製剤学上認容性の塩の徐放性製剤が必要である。該製剤は、1つ以上の前記の難点を克服するか、または少なくとも軽減し、更に、有効な薬物を頻繁に投与しなくてよい例えば1日に一回有利な特性を提供し、一方、少量の薬物を頻繁に1日に2回以上投与することで達成されるような血中血漿レベルを達成する。化合物11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン以下の式I参照およびその製剤学上認容性の塩は、有用な抗ドパミン作動性活性を示し、かつ例えば抗精神病薬例えば精神的疾患の発現の制御治療のためまたは機能亢進の治療剤として使用してもよい。該化合物は、副作用、例えば急性ジストニー、急性ジスキネジー、偽パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジーを引き起こす可能性を実質的に低下させる抗精神病薬として使用してもよいため特に重要である。他の抗精神病薬または神経弛緩薬の使用は、これらの副作用を引き起こすことがある。11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンおよびその製剤学上認容性の塩の製造、物理的特性および有益な薬理学的特性は、公開された欧州特許第240228号明細書および欧州特許第282236号明細書ならびに米国特許第4,879,288号明細書中に記載されており、これらの文献の全内容は本明細書中に引用される。本発明によれば、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩を1種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤が提供される。有利には、徐放性製剤は、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースで構成される親水性マトリクス、および11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩を1種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する。本明細書におけるゲル化剤とは、水と接触するとゲルを形成する任意の物質、特に親水性の物質を意味する。従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび類似物質のような物質、またはその混合物が包含される。有利なゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。有利には、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースの量は、有効成分が制御された様式で、4時間以上、有利には8時間以上、かつ特に8~24時間にわたって製剤から放出されるように選択する。前記の時間が経過した時点で有効成分は少なくとも60が放出されているようにする。ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、適切には約5~50重量、より適切には約5~40、最も有利には約8~35、かつ特に約10~35で存在する。一般に、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約10~30、より有利には15~30で存在する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、1種以上の品種のポリマーを含有してもよく、かつ幾つかの登録商標、例えばMETHOCELRE、F、JおよびKダウケミカル社、米国ならびにMETALOSETMSHシンエツ有限会社、日本として商業的に入手可能である。与えられた登録商標で入手できる種々の異なる品種では、メトキシおよびヒドロキシプロピル含有量ならびに粘度が異なる。メトキシ含有量は16.5~30重量の範囲内であり、ヒドロキシプロピル含有量は4~32重量の範囲内であり、かつ2水溶液の粘度は、20°Cで、3cps~100000cpsの範囲内である。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、有利には、a粘度約40~60cps特に約50cps、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するポリマー;またはb粘度約3500~5600cps特に約4000cps、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するポリマー;またはc粘度約80~120cps特に約100cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するポリマー;またはd粘度約3500~5600cps特に約4000cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するポリマー、またはこれらの混合物からなる。より有利には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、前記のようなa~dまたはそれらの混合物からなる群から選択される、但し、製剤が前記のdに記載したヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するならば、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は25.8重量以上でなければならない。1つの態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度約4000cpsを有するポリマー8~12、有利には約5~10からなる。更なる態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度約50cpsを有するポリマー10~35、有利には約10~15からなる。特定の態様においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、粘度約50cpsを有するポリマー15、および場合により、粘度約4000cpsを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー約5からなる。特に、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩有利にはヘミフマレート塩:hemifumaratesaltは、約10~90重量、有利には約20~80重量、より有利には約35~65重量、最も有利には約40~60重量、かつ特に約43.2~57.6重量で存在する。一般に、該製剤は、1種以上の賦形剤を含有している。そのような賦形剤には、希釈剤、例えばラクトース、微結晶性セルロース、デキストロース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、ゼラチン、アラビアゴム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよびその類似物質、有利にはラクトースおよび微結晶性セルロース;滑沢剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムおよびそれらの類似物質、有利にはステアリン酸マグネシウム;結合剤、例えばスクロース、ポリエチレングリコール、ポビドンポリビニルピロリドン、トウモロコシcornまたはmaizeデンプン、α-デンプンおよびそれらの類似物質、有利にはポビドンポリビニルピロリドン;着色剤、例えば酸化鉄、FDC染料、レーキおよびそれらの類似物質;フレーバー;ならびに適当な有機酸またはそのアルカリ金属例えばリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩を包含するpH調整剤、例えば安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸およびそれらの類似物質または相応のアルカリ金属塩、有利には前記の酸のアルカリ金属塩、特にクエン酸のナトリウム塩すなわちクエン酸ナトリウムが包含される。一般に、賦形剤は、約10~90重量、有利には約20~80重量、より有利には約20~45重量、最も有利には約20~40重量、かつ特に約22.4~36.8重量で存在する。有利には、製剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウムおよびポビドンからなる群から選択される1種以上の製剤学上認容性の賦形剤を含有してもよい。特に、該製剤は1種以上の、a有利には約4~20重量の量の微結晶性セルロース、b有利には約5~20重量の量のラクトース、c有利には約1~3重量の量のステアリン酸マグネシウム、d約10~30重量、有利には約12.5~25重量、かつ特に約12.5重量のクエン酸ナトリウム、およびe約1~15重量、有利には約4~6重量、かつ特に約5重量のポビドンポリビニルピロリドンを含有してもよい。また、本発明によれば、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩を、1種以上の製剤学上認容性の賦形剤その中の1種類はpH調整剤であると共に含有する徐放性製剤を提供している。また、本発明によれば、有効成分として11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース5~40を、1種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤をも提供している。また、本発明によれば、有効成分として11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約35~65、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース約5~40重量を、1種以上の製剤学上認容性の賦形剤と共に含有する徐放性製剤を提供している。また、本発明によれば、有効成分として11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約35~65重量、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース約15~30重量を、1種以上の製剤学上認容性の賦形剤約20~45重量と共に含有する徐放性製剤を提供している。また、本発明によれば、有効成分として11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約35~65、ヒドロキシプロピルメチルセルロース約5~40重量、微結晶性セルロース約4~12、ラクトース約8~20からなり、かつ残部は1種以上の更なる製剤学上認容性の賦形剤である徐放性製剤を提供している。そのような更なる賦形剤とは、製剤または剤形の製造の際に滑沢剤として作用する成分例えばステアリン酸マグネシウムを含有してもよい。また、本発明によれば、a粘度約40~60cps、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、b粘度約3500~5600、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、c粘度約80~120cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにd粘度約3500~5600cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物で構成される群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約5~40重量;11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約35~65重量;1種以上の製剤学上認容性の賦形剤約20~45重量からなる徐放性製剤を提供している、但し、該製剤が前記のdに記載されたヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有するならば、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は25.8重量以上にするべきである。この後者の群の範囲内の他の製剤は、a粘度約40~60cps、メトキシ含有量約28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、b粘度約3500~5600cps、メトキシ含有量約28~30重量、ヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、c粘度約80~120cps、メトキシ含有量約19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量約7~9重量未満を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにd粘度約3500~5600cps、メトキシ含有量約19~24重量、ヒドロキシプロポキシ含有量約7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの混合物で構成される群から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約8~35重量;11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約35~65重量;ならびに1種以上の製剤学上認容性の賦形剤約20~45重量からなるものである。この後者の群の範囲内の更なる他の製剤は、群a~dまたはそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約10~30重量;11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約40~60重量;ならびに1種以上の製剤学上認容性の賦形剤約20~40重量からなるものである。この後者の群の範囲内の有利な製剤は、群a~dまたはそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約15~30重量;11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約43.2~57.6重量;ならびに1種以上の製剤学上認容性の賦形剤約22.4~36.8重量からなるものである。この後者の群の範囲内の特に有利な製剤は、群a~dまたはそれらの混合物から選択されるヒドロキシプロピルメチルセルロース約15~30重量;11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩約43.2~57.6重量;ならびにa微結晶性セルロース約4~12重量、bラクトース約5~20重量、cステアリン酸マグネシウム約1~3重量、dクエン酸ナトリウム約10~30重量、およびeポビドンポリビニルピロリドン約1~15重量で構成される群から選択される1種以上の製剤学上認容性の賦形剤約22.4~36.8重量からなるものである。前記の製剤において、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンは、20°Cで水への平衡溶解度3.29mg/mLを有するヘミフマレート塩の形が有利である。特に重要な製剤は、以下の実施例で記載されるものを包含し、同様に実質的に以下の実施例で定義される製剤は、本発明の更なる特徴として提供される。前記のように、化合物11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンおよびその製剤学上認容性の塩は、有用な抗ドパミン作動性活性を示し、かつ例えば抗精神病薬例えば精神的疾患の発現の制御治療のためまたは機能亢進の治療として使用してもよい。また従って、本発明は、温血動物に本発明の製剤の有効量を投与することを特徴とする、温血動物、特にヒトの精神病状態、例えば精神病の治療方法を提供している。また、本発明は、本発明の製剤の有効量を温血動物に投与することを特徴とする温血動物の機能亢進の治療方法を提供している。本発明の製剤は、当業者に公知の慣用の方法、例えば湿式造粒法、直接圧縮法、乾式圧縮法drycompactionスラッグ法またはそれらの類似の方法によって製造してもよい。従って、例えば11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の賦形剤を一緒に混合し、本発明の徐放性製剤を成形する。有利には、有効成分の11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の賦形剤を一緒に混合し、タブレットに圧縮するために適当である混合物を形成し、次いでその混合物を圧縮してタブレットに成形するかまたはカプセルに充填する。有利には、混合の工程は、成分を混合し、混合した成分に湿式の顆粒化を実施し、その混合物を乾燥させ、乾燥させた混合物を粉砕し、混合物を滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとブレンドし、かつブレンドした混合物を圧縮することによってタブレットを成形するかまたは該混合物をカプセルに充填する。本発明の製剤を製造する有利な方法は、以下の工程からなる:a11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンまたはその製剤学上認容性の塩、ゲル化剤、有利にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の賦形剤を混合し;b混合した成分に湿式の顆粒化を実施し;c混合物を乾燥させ;d乾燥させた混合物を粉砕し;e該混合物を滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムとブレンドし;かつfブレンドした混合物を圧縮し、タブレットに成形する。剤形を、該分野でよく知られている被覆剤、例えばセラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、酢酸ポリビニルフタレート、酢酸セルロースフタレート、トリアセチン、セバシン酸ジブチル;ポリエチレングリコール、二酸化チタンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物ならびにそれらの類似物質、の1種以上で被覆してもよい。本発明の製剤の徐放特性は、有効成分の崩壊を監視することによって証明してもよい。有効成分の崩壊は、当業者に公知の通常の方法[例えば崩壊試験の方法、例えばU.S.薬局方USPに開示されている回転バスケット法装置Iまたはパドル法装置II]を使用して監視してもよい。前記のような方法は、製剤を水性媒体、例えば水または塩酸中に浸漬させ、かつ媒体のアリコートを24時間にわたり種々の時点で回収することを包含する。それらのアリコートを、高圧液体クロマトグラフィーHPLCを使用して、通常の方法論を使用して溶解した有効成分の濃度を決定するためにUV検出で分析する。特定の例においては、タブレットを水約900mL中に浸漬させかつ崩壊プロフィールを決定する。もう1つの特定の例においては、崩壊プロフィールは、タブレットを0.1NのHCl750mL中に100rpmの速度で2時間浸漬させ、次いでpHを6.2に調整するために0.2Mのリン酸緩衝液250mLを崩壊媒体に添加することによる回転バスケット法によって決定する。有利には、該製剤は有効成分を約8時間以上までの時間にわたり制御された様式で放出する。例えば、以下の例2に記載される製剤は、16時間にわたり約90の有効成分を放出し、かつ例1に記載される製剤は、8時間にわたり約90の有効成分を放出する。図2に示される有効成分の時間に対する血漿濃度のプロフィールは、以下の方法を使用して得られた。32人の患者を各グループが患者16人ずつになるようにグループAまたはグループBのどちらかに割り当てた。薬を2日間投与しなかった期間1日目および2日目後に、全ての患者に1日に2回、9日間3~11日目、25~200mgの間の固定した段階で用量を増加させ、例12の速放性製剤の経口用量を与えた。12日目から、患者に各グループグループAまたはB内で無作為の治療順序を実施した。グループAの患者には、それぞれの以下の有効成分の製剤1種類を無作為の順序で投与することを包含する治療順序を実施した:空腹時に例12の速放性製剤の100mgのタブレット2個を12時間おきに1個ずつ投与治療1、空腹時に例2の製剤の400mgのタブレット1個を投与治療2および食事と共に例2の製剤の400mgのタブレット1個を投与治療3。グループBの患者には、それぞれの以下の有効成分の製剤の1種類を無作為の順序で投与することを包含する治療順序を無作為化した:空腹時に例12の速放性製剤の100mgのタブレット2個を12時間おきに1個ずつ投与治療1、空腹時に例1の製剤の400mgのタブレット1個を投与治療4および食事と共に例1の製剤の400mgのタブレット1個を投与治療5。12日目、16日目および20日目に、患者に、割り当てた治療の順序で試験的な治療をした。13日目と17日目の夕方に、患者に例12の速放性製剤200mg用量を投与し、かつ14日目、15日目、18日目および19日目に、患者に1日に2回、例12の速放性製剤200mg用量を投与した。血液試料を、3日目、10日目、11日目、14日目、15日目、18日目および19日目にそれぞれの被験者から朝の投与前に採取した。12日目、16日目および20日目に、投与の直前、および投与直後から投与後36時間までの間の規定した時間間隔でそれぞれの被験者から血液試料を採取した。血液試料中の有効成分の濃度は、液-液抽出および紫外線吸収検出装置を備える高性能液体クロマトグラフィーを使用して定量した。実施例1n=11、実施例2n=10および実施例12群A:n=10、群B:n=12の製剤に関する有効成分の血漿濃度の経時的プロフィールは図2に示した。表Aは、各実施例に関する24時間の投与間隔の曲線下の平均面積AUC値および平均最高血液濃度Cmaxの一覧である。表A本発明の化合物の投与用量は、当業者に公知の基準により、投与経路、治療期間、精神的状態の程度、患者の体型および年齢、有効成分の効能およびそれに対する患者の反応を検討して変更する必要がある。従って、有効成分の有効量は、臨床医が全ての条件を検討し、かつ患者のために最良の判断を行うことにより容易に決定できる。一般に、該化合物を、温血動物例えばヒトに対して有効用量が受けられるように投与する、一般には1日に約0.01~40mg/体重kgの用量の範囲で投与する。例えば、経口投与の場合、一般に約0.1~40mg/体重kgの範囲内で投与する。有利には、本発明の化合物を、約25、50、200、300または400mg濃度strengthで投与する。一般に、本発明の製剤は、単位剤形unitdosageformであり、かつ特に製剤はタブレットの形である。該製剤が他の予防薬または治療薬および/または医学的に不適合ではない薬剤との併用が可能なことは当業者には明白である。一般に、本発明の製剤は、実験動物に有効成分の最低有効用量の数倍を投与しても明白な毒性はなかった。更に、本発明は、以下の限定されない実施例によって示され、その際、温度は摂氏温度で表す。化合物11-[4-[2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]ジベンゾ[b,f][1,4]-チアゼピンおよびその製剤学上認容性の塩は、公開されている欧州特許第240228号明細書または欧州特許第282236号明細書ならびに米国特許第4,879,288号明細書に記載されているように製造してもよく、その全内容が本明細書中に引用されている。実施例1以下の方法を、表1で定義した組成を有するタブレットを製造するために使用した。11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ-[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレート3453.8g、ラクトース1144.7g、微結晶性セルロース381.5gおよびMETHOCELRE50LV900gを、遊星形ミキサー中で約3分間ブレンドした。その混合物を精製水を使用して遊星形ミキサー中で湿式の顆粒化を実施した。この湿った顆粒を、水分バランスによって測定する際に、乾燥減量が約3未満になるまで流動床乾燥器中で約65°Cで乾燥させた。乾燥させた顆粒を、高速度でナイフ処理する、前方に適当なふるい例えば20~40メッシュを備えるハンマーミルまたは類似のミルを使用して粉砕した。ステアリン酸マグネシウムを適当なふるいに通過させた例えば20~40メッシュ。前記の乾燥させた顆粒状材料を、慣用の配合器例えばPattersonKelleyTwinShell中で、ふるいに通過させたステアリン酸マグネシウムと約3分間ブレンドした。ブレンドした混合物を慣用の回転タブレット圧縮機例えばKilianLX21を使用してタブレットに圧縮した。表1a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。bMETHOCELRE50LVプレミアムは、粘度40~60cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、米国から入手してもよい。この製品はMPMC2910USPの規格を満たしている。この実施例中で使用している特定のMETHOCELRE50LVは、粘度48cps、メトキシ含有量28.9重量およびヒドロキシプロポキシ含有量9.0重量未満例えば8.0を有している。c添加したが保持しなかった。実施例1の製剤に関する有効成分の時間に対する血漿濃度のプロフィールを図2に示した。実施例2実施例1に記載された方法を繰り返した、但しMETHOCELRE50LVの代わりにMETHOCELRE50LVおよびMETHOCELRE4Mを使用し、以下の成分のタブレットが得られた。表2a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。bMETHOCELRE50LVプレミアムは、粘度40~60cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、米国から入手してもよい。この製品はHPMC2910USPのための規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRE50LVプレミアムは、粘度48cps、メトキシ含有量28.9重量およびヒドロキシプロポキシ含有量9.0重量未満例えば8.0重量を有している。c添加したが保持しなかった。dMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品はHPMC2910USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度4364cps、メトキシ含有量28.5重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7.8重量を有している。実施例2の製剤に関する有効成分の時間に対する血漿濃度のプロフィールは、図2に示した。実施例3実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。表3a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。bMETHOCELRK100LVプレミアムCRは、粘度80~120cps、メトキシ含有量19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量であり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2208USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRK100LVプレミアムCRは、ヒドロキシプロポキシ含有量が9.0重量未満でなければならない。cMETHOCELRK4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量であり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2208USPの規格を満たしている。d添加したが保持しなかった。実施例4実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。表4a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。bMETHOCELRK100LVプレミアムCRは、粘度80~120cps、メトキシ含有量19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2208USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRK100LVプレミアムCRが有するヒドロキシプロポキシ含有量は9.0重量未満でなくてはならない。cMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2910USPの規格を満たしている。d添加したが保持しなかった。実施例5実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。表5a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。bMETHOCELRK100LVプレミアムCRは、粘度80~120cps、メトキシ含有量19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2208USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRK100LVプレミアムCRが有するヒドロキシプロポキシ含有量は、9.0重量未満でなければならない。c添加したが保持しなかった。実施例6実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを得ることができた。表6a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。b前記の試薬は、K値29~32を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ISPテクノロジー社ウェイン、ニュージャージー、USAから、商品名PLASDONERK-29/32で入手してもよい。この製品は、ポビドンUSPの規格を満たしている。cMETHOCELRE50LVプレミアムは、粘度40~60cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2910USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRE50LVプレミアムCRが有するヒドロキシプロポキシ含有量は9.0重量未満でなければならない。dMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2910USPの規格を満たしている。e添加したが保持しなかった。実施例7実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた。表7a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。b前記の試薬は、K値90を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ISPテクノロジー社ウェイン、ニュージャージー、USAから、商品名PLASDONERK-90として入手してもよい。この製品は、ポビドンUSPの規格を満たしている。cMETHOCELRE50LVプレミアムは、粘度40~60cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2910USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRE50LVプレミアムが有するヒドロキシプロポキシ含有量は、9.0重量未満でなければならない。dMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2910USPの規格を満たしている。e添加したが保持しなかった。実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造することができた:表8a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。bMETHOCELRK100LVプレミアムCRは、粘度80~120cps、メトキシ含有量19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2208USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRK100LVプレミアムCRは、粘度90cps、メトキシ含有量22.7重量およびヒドロキシプロポキシ含有量8.5重量を有している。cMETHOCELRK4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量19~24重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品はHPMC2208USPの規格を満たしている。この実施例で使用している特定のMETHOCELRK4MプレミアムCRは、粘度4105cps、メトキシ含有量22.3重量およびヒドロキシプロポキシ含有量9.7重量を有している。d添加したが保持しなかった。実施例8、9および10の製剤の放出溶解プロフィールを図1に示した。実施例11実施例1に記載したものと類似の方法で、以下の成分のタブレットを製造した:a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。b前記の試薬は、K値90を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ISPテクノロジー社ウェイン、ニュージャージー、USAから、商品名PLASDONERK-90として入手してもよい。この製品は、ポビドンUSPの規格を満たしている。cMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度3500~5600cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、これは、ダウケミカル社ミシガン、USAから入手してもよい。この製品は、HPMC2910USPの規格を満たしている。この実施例で使用しているMETHOCELRE4MプレミアムCRは、粘度4364cps、メトキシ含有量28.5重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7.8重量を有している。d添加したが保持しなかった。実施例12a有効成分は、11-[4-[2-2-ヒドロキシエトキシエチル]-1-ピペラジニル]-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピンヘミフマレートである。b前記の試薬は、K値29~32を有するポリビニルピロリドンポリマーであり、これは、ISPテクノロジー社ウェイン、ニュージャージー、USAから、商品名PLASDONERK-29/32として入手してもよい。この製品は、ポビドンUSPの規格を満たしている。c添加したが保持しなかった。dこの実施例で使用しているヒドロキシプロピルメチルセルロースは、PHARMACOATR606であり、これは、シンエツ有限会社日本から入手してもよく、かつ粘度の範囲4.5~8.0cps、メトキシ含有量28~30重量およびヒドロキシプロポキシ含有量7~12重量を有している。前記の速放性組成物は以下の工程で製造することができる:有効成分、ポビドン、リン酸二カルシウム二水和物、ならびに微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの部分を、ミキサー造粒機例えば、LittlefordMGT中で約5分間混合した。混合しながら、適当な配合物が得られるまで精製水を添加した。湿った顆粒を、適当なふるい例えば6.35mmを装備するコーンミルに通し、かつ次いで注入口の温度が約65°Cの流動床乾燥器中で乾燥減量2.5w/w未満の程度まで乾燥させた。乾燥させた顆粒を、適当なふるい例えばハンマーミル中の20のメッシュを装備した適当なミルに通した。その顆粒を配合器例えばVblender中でラクトース、ならびに微結晶性セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムの残部と混合し、かつ約5分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、適当なふるい例えば40のメッシュを装備した適当なミルに通し、前記の乾燥させた顆粒材料に添加し、かつ約3分間ブレンドした。次いで、ブレンドした混合物を、慣用の回転圧縮装置を使用してタブレットに圧縮した。そのタブレットを、注入口の温度約80°Cで慣用のドラム塗装装置を使用してフィルムコーティング成分すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール400、黄色酸化鉄および二酸化チタンの水性懸濁液でフィルムコーティングした。"