"式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩式中、Qはから選択され、Yは、C6~10アリールであるか、又はチアゾリル、ピロリル若しくはオキサゾリルであるヘテロアリールであり、R1は水素又はC1~4アルキルであり、mは1~3の整数であり、Zは、C6~10アリールであるか、又は、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン-1-イルからなる群から選択された1~3個の置換基で置換され、但し、Z上の置換基においてピペリジン-1-イルは1個以下であり、あるいは、iiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Aがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいはAがフェニルである場合、Gは結合、O、-CH2-、SO2、及びCOからなる群から選択され、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~3の整数である。Qが、から選択され、式中、Yはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素又はメチルであり、mは1である、請求項1に記載の化合物。R1が水素である、請求項2に記載の化合物。Zが、C6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン-1-イルからなる群から選択された1~2個の置換基で置換され、但し、Z上の置換基においてピペリジン-1-イルは1個以下であり、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Aがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、O、-CH2-、SO2、又はCOであり、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~3の整数である、請求項1に記載の化合物。ZがC6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された1~2個の置換基で置換され、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル又はチエニルであり、但し、環Aがフェニルである場合、Gは結合、-CH2-、又はSO2であり、あるいは環Aはチエニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~2の整数である、請求項4に記載の化合物。式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩式中、Qは、から選択され、Yはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素又はメチルであり、mは1であり、ZはC6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン-1-イルからなる群から選択された1~2個の置換基で置換され、但し、Z上の置換基においてピペリジン-1-イルは1個以下であり、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Aがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、O、-CH2-、SO2、又はCOであり、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~3の整数である。式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩式中、Qは、から選択され、Yはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素であり、mは1であり、ZはC6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された1~2個の置換基で置換され、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル又はチエニルであり、但し、環Aがチエニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、-CH2-、又はSO2であり、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~2の整数である。次の化合物からなる群から選択される式Iaの化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩:Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニルスルホニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-5-クロロ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-メタンスルホニルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが5-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが5-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが5-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニル-1H-インドール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-3-トリフルオロメチルフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-4-トリフルオロメチルフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-フェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェノキシ-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-4-クロロフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが6-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-5-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-5-クロロ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がメチルであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェニルカルボニル-フェニルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-フェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが6-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-ブロモフェニルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが5-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-フェノキシ-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが2-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がメチルであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニル-1H-インダゾール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが5-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-2,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが1-2,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-フルオロフェニル-3-メチル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-メチル-4-4-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フルオロ-4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、並びにYがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物。次の化合物からなる群から選択される式Ibの化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩:mが1であり、Zが3-クロロ-6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-フェニルスルホニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-3-メタンスルホニルフェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-クロロ-6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3,6-ジフェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-3-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルである、化合物、mが1であり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが2-3-トリフルオロメチルフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、mが1であり、Zが5-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-3-メタンスルホニルフェニルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが5-3-メタンスルホニルフェニルベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが5-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-フェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが2-4-クロロフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-2-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-ピペラジン-1-イル-フェニルである、化合物、mが1であり、Zが4-フェニル-フェニルである、化合物、mが1であり、Zが5-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-フェニルメチルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが4-ベンゾチオフェン-2-イルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが4-ブロモフェニルである、化合物、mが1であり、Zが5-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、並びにmが1であり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物。次の化合物からなる群から選択される式Icの化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩:Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Zが2-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Zが2-メチル-4-4-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、並びにZが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物。請求項1に記載の化合物と、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び製薬上許容され得る希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。前記組成物が固形経口投与形態である、請求項11に記載の医薬組成物。前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項11に記載の医薬組成物。炎症性疼痛の処置を必要としている患者に、請求項1に記載の化合物を治療有効量で投与することを含む、炎症性疼痛の処置方法。前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症による疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項14に記載の方法。本発明は、式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする式中、Qは、から選択されYは、C6~10アリールであるか、又はチアゾリル、ピロリル若しくはオキサゾリルであるヘテロアリールであり、R1は水素又はC1~4アルキルであり、mは1~3の整数であり、Zは、C6~10アリールであるか、又は、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン-1-イルからなる群から選択された1~3個の置換基で置換され、但し、Z上の置換基においてピペリジン-1-イルは1個以下であり、あるいは、iiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Aがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、O、-CH2-、SO2、及びCOからなる群から選択され、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~3の整数である。同様に、本発明はまた、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び/又は製薬上許容され得る希釈剤と、式Iの化合物又はその製薬上許容され得る塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び/又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。更に本発明により、式Iの化合物、及び製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び/又は製薬上許容され得る希釈剤の混合物を含むか、又はそれらからなり、及び/又はそれらから本質的になる医薬組成物を製造するプロセスが提供される。更に本発明は、疼痛のようにMGL酵素の調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛、炎症及びCNS疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む患者でMGLにより調節される障害を、式Iの化合物を用いて治療する、又は改善する方法を提供する。更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。置換基に関連して用いられる用語独立しては、2個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。用語アルキルは、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、1~8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数例えばC1~8は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、C1~6アルキル2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのC1~6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。用語アルコキシは-O-アルキル基を意味し、この中のアルキルは上記で定義されるものである。用語アルケニル及びアルキニルは、2個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも1個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも1個の三重結合を含む。用語環状アルキルは、飽和した又は部分的に飽和した、3~14個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。このような環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルを含む。用語ベンゾ縮合したシクロアルキルとしては、ベンゼン環と縮合した5~8員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。用語複素環は、3~10個の環員子を有し、炭素原子と、独立してN、O、及びSからなる群から選択された1~4個のヘテロ原子と、を含有する、非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語複素環は、1~2個の員子が窒素原子である非芳香環、又は、0、1若しくは2個の員子が窒素であり、最大で2個の員子が酸素若しくは硫黄であり、少なくとも1個の員子が窒素、酸素若しくは硫黄のいずれかでなければならない、5~7員の非芳香環であり、場合により、この環は0~1個の不飽和結合を含有し、環が6員若しくは7員である場合には、場合により最大で2個の不飽和結合を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語ヘテロシクリルは、更に架橋して二環式の環を形成する2個の5員の単環性複素環状アルキル基をも含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環性の場合、複素環の2つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも1つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例は、ピロリニル2H-ピロール、2-ピロリニル又は3-ピロリニルを含む、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。別途記載のない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意の複素環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。用語ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、ベンゼン環に縮合した5~7員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、独立してN、O、及びSからなる群から選択された1~4個のヘテロ原子と、を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和状態であってもあるいは一部飽和状態であってもよい。別途記載のない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。用語アリールは、構成原子として6~10個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。用語ヘテロアリールは、5~10個の環員子を有し、炭素原子と、独立してN、O、及びSからなる群から選択された1~4個のヘテロ原子と、を含有する、芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語ヘテロアリールには、炭素原子から構成され、少なくとも1個のヘテロ原子を有する、5又は6員の芳香環も包含される。適切なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。5員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を1個と、加えて最大3個までの窒素を含有する。6員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは1~3個の窒素原子を含有する。6員環が窒素原子を3個有する場合については、最大で2個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断りがない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。用語ハロゲン又はハロは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。用語ホルミルは-C=OH基を指す。用語オキソは、=O基を指す。用語アルキル若しくはアリール又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基例えば、アリールアルキル、アルキルアミノの名称に現れる場合はいつでも、それは、アルキル及びアリールについて上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数例えば、C1~C6及びC1~6は同義であるは、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指す。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員のすべてを含む。例えば、C1~6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらを包含する組み合わせ例えば、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C2~6、C3~6、C4~6、C5~6、C2~5などを含む。一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えばC1~C6アルキルカルボニル置換基は下式の基を示す。立体中心における用語Rは、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるR配置であることを指定し、同様に、用語Sは、純粋にS配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語R又はSは、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語RSは、その立体中心がR-及びS-配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語RS又はSRは、R配置及びS配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を1つ含有する化合物は、2つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を2つ含有する化合物は、4つのジアステレオマーの混合物である。RSと標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を2つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する2つの化合物の混合物である。RSと標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を2つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する2成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはR-及びS-配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物における置換基及び置換様式は、当該技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる、化学的に安定な化合物を提供するよう、当業者により選択可能であることは理解される。用語患者は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。用語治療有効量は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。用語組成物は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。用語MGL阻害剤は、MGLと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりその基質の濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語MGLモジュレーションされたは、例えば疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びCNS障害などの、MGL酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を含む、MGL酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を指すのに使用される。本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語効果又は影響を受けるにはMGL阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合、このような疾患、症候群、状態又は障害の、1種以上の症状又は症状発現の頻度及び/又は重症度を減少させることを含み;並びに/あるいはこのような疾患、症候群、状態又は障害の1種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物は、MGLの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の処置、改善及び/又は予防に有用である。このような方法には、そのような処置、改善、及び/又は予防を必要とする患者動物、哺乳動物、及びヒトを含むに、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容され得る塩を治療有効量で投与することを含み、これらからなり、並びに/又はこれらから本質的になる。具体的には、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物は、疼痛;このような疼痛を生じる疾患、症候群、状態又は障害;炎症及び/又はCNS疾患を、処置する、改善する及び/又は予防するのに有効である。より具体的には、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物は、炎症性の疼痛、炎症性の過敏状態、及び/又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び/又は予防するのに有用であり、これには本明細書で定義される式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物を、炎症性の疼痛、炎症性の過敏状態、及び/又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び/又は予防する必要のある患者に治療有効量で投与することを含む。炎症性疼痛の例は、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除術後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症による疼痛、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛を含む。炎症性疼痛のタイプの1つは、炎症性痛覚過敏/過敏症である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、尿失禁、良性前立腺肥大咳、喘息、鼻炎、鼻過敏症、掻痒、接触性皮膚炎及び/又は皮膚アレルギー並びに慢性閉塞性肺疾患などの炎症性腸疾患などの疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。一実施形態では、本発明は、内臓過敏性の亢進が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する、改善する及び/又は予防する方法を目的とし、処置、改善及び/又は予防を必要とする患者に、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物、その塩又は溶媒和物を治療有効量で投与する工程を含むか、それからなり、及び/又は本質的にそれからなる。更なる実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び/又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏の処置方法を目的とし、これには、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容され得る塩を、そのような処置を必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む。本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び/又は予防のための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害TBI、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、神経根障害、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛の1つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛神経痛、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害TBI、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II及び神経根障害を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。更なる実施形態では、本発明は、処置、改善及び/又は予防を必要としている患者に、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は製薬上許容され得る塩を、治療有効量で投与する工程を含むか、この工程からなり、及び/又は本質的にこの工程からなる、寒冷刺激に対する過敏症が存在する、神経障害性寒冷異痛症を処置する、改善する及び/又は予防するための方法を目的とする。更なる一実施形態において、本発明はCNS疾患の処置、改善及び/又は予防のための方法を目的とする。CNS疾患の例としては、不安例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びに抑うつ例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病が挙げられる。本発明の実施形態は、式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を含む式中、aQは、から選択されYはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素又はメチルであり、mは1であり、bQはから選択され、Yはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素であり、mは1であり、cZはC6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン-1-イルからなる群から選択された1~2個の置換基で独立して置換され、但し、Z上の置換基においてピペリジン-1-イルは1個以下であり、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Aがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、O、-CH2-、SO2、又はCOからなる群から選択され、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~3の整数であり、dZは6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された1~2個の置換基で独立して置換され、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル又はチエニルであり、但し、環Aがチエニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、-CH2-、又はSO2からなる群から選択され、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~2の整数であり、並びに上記実施形態a~dの任意の組み合わせであるが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする式中、Qはから選択され、Yはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素又はメチルであり、mは1であり、ZはC6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン-1-イルからなる群から選択された1~2個の置換基で独立して置換され、但し、Z上の置換基においてピペリジン-1-イルは1個以下であり、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Aがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、O、-CH2-、SO2、又はCOからなる群から選択され、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~3の整数である。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする式中、Qは、から選択され、Yはフェニル又はチアゾリルであり、R1は水素であり、mは1であり、ZはC6~10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、Zは、i場合により独立して、C1~4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された1~2個の置換基で独立して置換され、あるいはiiaで置換され、b場合により1個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、環Aはフェニル又はチエニルであり、但し、環Aがチエニルである場合、Gは結合又は-CH2-であり、あるいは環Aがフェニルである場合、Gは結合、-CH2-、又はSO2からなる群から選択され、R2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、rは0~2の整数である。本発明の実施形態は、下表1に列挙する式Iaの化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。本発明の実施形態は、下表2に列挙する式Ibの化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。本発明の実施形態は、下表3に列挙するIcの化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。薬剤に使用する際、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物の塩は、非毒性の製薬上許容され得る塩を意味する。しかしながら、これ以外の塩も、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物又はそれらの製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。式Ia、Ib及びIcを包含する、製薬上許容され得る好適な式Iの化合物の塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容され得る酸の溶液と混合することにより形成できる酸付加塩が挙げられる。更に、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物が酸性部分を有する場合には、それらの製薬上許容され得る好適な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機配位子と形成された塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、2塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩エンボナート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容され得る塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-カンファー酸、カンファースルホン酸、-1S-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-りんご酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びにアンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチルモルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチルピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。本発明の実施形態には、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法においては、用語投与するは、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、DesignofProdrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも1個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体すべて及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水すなわち、水和物又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者であれば、本明細書で使用される、用語化合物が、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物の溶媒和物を含むことを意味するものと認識するであろう。本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、--ジ-p-トルオイル-D-酒石酸及び/又は-ジ-p-トルオイル-L-酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。本発明の一実施形態は、式Iの化合物の-エナンチオマーを含む、-エナンチオマーからなる、及び/又は本質的に-エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を目的とし、その組成物は上記化合物の--異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における実質的に含まないとは、下式により求められる--異性体が約25未満、好適には約10、より好適には約5、更に好適には約2未満、更により好適には約1未満であることを意味する。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物の--鏡像異性体を含む、からなる、及びから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の-異性体を含まない組成物である。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、-異性体が約25未満、好ましくは約10未満、より好ましくは約5未満、更により好ましくは約2未満、更により好ましくは約1未満であることを意味する。本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び/又はその方が望ましい場合がある。保護は、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,SecondEdition,J.F.W.McOmie、PlenumPress,1973;T.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991;及びT.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileySons,1999に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、後続の都合の良い段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。本発明の実施形態の化合物その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含むは単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の製薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤及び/又は製薬上許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式Iの化合物と、少なくとも1個の製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤及び/又は製薬上許容され得る希釈剤と、を含む、製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。例えば、本発明の医薬組成物の実施形態では、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合することができる。本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口投与形態は、必要に応じて、一度に少なくとも1つの剤形が投与されてよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。あるいは、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物は、吸入気管内又は経鼻的ににより投与することができ、又は座薬若しくはペッサリーの形態で、又は局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で、適用され得る。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び/又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約1重量~約10重量の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共に白蝋又は白色軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び/又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。本発明の医薬組成物本発明の化合物単独と同様には、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも1種を含む。非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。更なる例として、式Ia、Ib及びIcを包含する、少なくとも1つの式Iの化合物を活性成分として含有する医薬組成物は、化合物を従来の製薬学的配合技術に従って、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る希釈剤、及び/又は製薬上許容され得る賦形剤と混合することにより、調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路例えば、経口、非経口などのに応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性の担体を、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、1日当たり約1~約4回のレジメンで、平均的なヒト70kgについて約0.1mg~約3000mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約1mg~約1000mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより詳細には、約10mg~約500mg、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴い変化することは、当業者には明白である。経口投与については、医薬組成物は、好ましくは式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物を約0.01、約10、約50、約100、約150、約200、約250、及び約500ミリグラム含有する錠剤として提供される。有利なことに、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物は、一日量を1回に投与してもよく、1日あたりの総量を2回、3回又は4回に分割した用量を1日の間に投与してもよい。式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物の最適な投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物は、これらの化合物を投与する必要のある患者に使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメン又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物は、疾患、症候群、状態、又は障害がMGL酵素の調節により影響される動物、哺乳動物及びヒトなどの患者の疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び予防するための方法においてMGL阻害剤として有用である。このような方法は、このような処置又は予防を必要とする、動物、哺乳動物及びヒトなどの患者に、式Ia、Ib及びIcを包含する式Iの化合物、塩、又は溶媒和物を治療有効量で投与することを含み、それからなり、及び/又は本質的にそれからなる。具体的には、式Ia、Ib及びIcを包含する、式Iの化合物は、疼痛、疼痛を引き起こす疾患、症候群、状態又は障害、又は炎症若しくはCNS疾患を、予防する又は処置するのに有効である。炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症による疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎を含む、疾病、状態、症候群、障害又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。CNS疾患の例としては、不安例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害、並びに抑うつ例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病が挙げられる。一般的な合成方法本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。スキームAは、式Iaの化合物の合成経路を表し、式中、Y及びZは本明細書に定義される通りのものであり、R1は水素である。式A1の化合物式中、Pは、Boc、Fmoc、Cbz及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基であるは、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式A1の化合物を、HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりDIPEAなどの塩基の存在下で、式A2のカルボン酸式中、Xはヒドロキシであるとカップリングさせ、式A3の化合物を生成する。同様に、式A2の酸塩化物式中、Xはクロロであるを使用して、式A1の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式A3のアミドを生成することもできる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、式A3の化合物を従来法によりアミノ脱保護して式A4のアミンを生成し、式A5の化合物式中、Pは、Boc、Fmoc、Cbz及びこれに類するものなどの従来のアミノ保護基であるにより還元的アルキル化して式A6の化合物を生成する。従来法によりアミノ保護基Pを除去して式A7を生成し、この化合物をHATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及びこれに類するものなどの適切な結合剤の存在下で、場合によりDIPEAなどの塩基の存在下で、Z置換した式A8のカルボン酸式中、Xはヒドロキシであるにより処理し、式Iaの化合物を生成する。同様に、式A8の酸塩化物式中、Xはクロロであるを使用して、式A7の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加して式Iaの化合物を生成することもできる。スキームBは、式Iaの化合物の合成経路を表し、式中、Y及びZは本明細書に定義されるようなものであり、R1はC1~4アルキルである。式A5の化合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びこれらに類するものなどの非プロトン性溶媒中で、市販のR1置換ベンジルアミンB1により還元的アルキル化して、式B2の化合物を生成することができる。アミノ保護基Pを従来法により除去した後、前述のスキームAに記載の通りに式A5の化合物を用い、還元的アルキル化を行い、式B4の化合物を生成する。アミノ保護基Pを除去し、式B5の第二級アミンを生成し、次に式A8の化合物を用い、スキームAに記載の通りのペプチドカップリング反応を行い、式B6の化合物を生成する。ギ酸の存在下、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中で、パラジウム触媒を用い、ベンジル保護基を除去して、式B7のアミンを生成する。前述のスキームAに記載の条件を用い、式A2化合物とカップリングさせ、式Iaの最終化合物を生成する。スキームCは、式Ibの化合物の合成経路を表し、式中、m及びZは本明細書に定義される通りのものである。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びこれらに類するものなどの非プロトン性溶媒中で、式A1の化合物を式C1のアルデヒドにより処理し、式C2の化合物を生成する。従来法を用いてアミノ保護基Pを除去し、式C3のアミンを生成する。前述のスキームに記載の通りに式A5の化合物を用い還元的アルキル化し、式C4の化合物を生成する。アミノ脱保護をした後に、ペプチドカップリング条件下で式A8の化合物を用いカップリングし、所望の式Ibの化合物を生成する。スキームDは、式Icの化合物の合成経路を表し、式中、Zは本明細書に定義される通りのものである。式D1の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式D1の化合物を、塩化チオニル及びメタノールを作用させ、メチルエステルを生成し、続いてベンゾイル過酸化物/四塩化炭素の存在下でN-ブロモスクシンイミドと反応させて、最終的に式D2の臭化メチル化合物に転化することにより、式D2の化合物に転化させることができる。炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式A1のアミンを用い、式D2の臭化物を求核置換して式D3の化合物を得る。水酸化ナトリウム/エタノールなどの試薬を用い、従来のけん化法により、対応する式D4のカルボン酸を生成する。HOBtなどのカップリング添加剤の存在下で、DMAPなどのヒンダード有機塩基の存在下で、式D4の化合物をEDCIにより処理し、式D5の環状生成物を生成する。式D5の化合物を従来法によりアミノ脱保護し、続いて式A5の化合物を用い還元的アルキル化し、式D7の化合物を生成する。アミノ保護基Pの除去後、前述に記載の通りに式A8の化合物によりカップリングし、本発明の式Icの化合物を生成する。実施例1A.tert-ブチル3-ベンズアミドアゼチジン-1-カルボキシレート、1c。0°Cにて、1-Boc-3-アミノアゼチジン1a1.2g、6.98mmolとEt3N2.4mL、17.3mmolのCH2Cl270mL溶液に、ベンゾイルクロリド1b0.89mL、7.68mmolを加えた。この反応は0°Cにて3時間維持し、NaHCO3水溶液によりクエンチし、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、40のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、化合物1c1.9gを得た。B.tert-ブチル3-ベンズアミド-[1,3’-ビアゼチジン]-1’-カルボキシレート、1e。室温にて、1c1.45g、5.25mmolのCH2Cl220mL溶液に、CF3CO2H5mLを加えた。反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣を1,2-ジクロロエタン10mLと酢酸0.5mLの混合溶液に溶解させた。室温にて、得られた溶液に1-Boc-アゼチジン-3-オン1d0.99g、5.79mmolと、続いてNaOAc3BH1.23g、5.80mmolを加えた。反応混合物を室温にて20時間にわたって撹拌した。更に、1-Boc-アゼチジン-3-オン1d0.50g、2.92mmolとNaOAc3BH0.62g、2.92mmolを加えた。反応物を更に6時間にわたって撹拌した後、NaHCO3水溶液を加え、クエンチした。得られた混合物をCH2Cl2により抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、4のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物1e0.93gを得た。C.N-[1’-ビフェニル-4-イルカルボニル-1,3’-ビアゼチジン-3-イル]ベンズアミド、化合物39。化合物1e65mg、0.20mmolのCH2Cl22mLとCF3CO2H0.5mLの溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をCH2Cl23mLに溶解させた。この溶液に1NのHCl/エーテル1mL、1mmolを加え、得られた混合物を濃縮して化合物1fを得た。化合物1f0.20mmolと4-フェニル安息香酸59mg、0.30mmolとEt3N0.17mL、1.22mmolのCH2Cl23mL混合物にHATU114mg、0.30mmolを加えた。反応物を室温で20時間撹拌した。混合物をCH2Cl2により希釈し、NaHCO3水溶液により洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、4のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物3940mgを得た。MS412MH。上記の実施例1の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例2A.tert-ブチル3-1-オキソイソインドリン-2-イルアゼチジン-1-カルボキシレート、2b。室温にて、1-Boc-3-アミノアゼチジン1a1.0g、5.8mmolとメチル2-ホルミルベンゾエート2a0.95g、5.8mmolの1,2-ジクロロエタン30mLと酢酸1.5mLの溶液に、NaOAc3BH1.29g、6.08mmolを加えた。反応物を5.5時間撹拌した。撹拌後、NaHCO3水溶液を加えてクエンチし、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、40のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、化合物2b1.46gを得た。B.2-[1’-ビフェニル-4-イルカルボニル-1,3’-ビアゼチジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、化合物92。実施例1の工程B及びCに記載の手順に従って、中間体2bから化合物92を調製した。MS424MH。上記に記載された実施例2の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。実施例3A.メチル5-ブロモメチルチアゾール-4-カルボキシレート、3b。0°Cにて、5-メチルチアゾール-4-カルボン酸3a0.50g、3.49mmolのMeOH15mL混合溶液に、SOCl20.51mL、6.99mmolを加えた。反応物を室温に加温し、次いで加熱して8時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物のうち一部250mg、1.59mmolを加熱して、CCl415mL中でNBS311mg、1.75mmol及びベンゾイルペルオキシド38.5mg、0.159mmolと共に3時間還流した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、30のEtOAc/ヘプタンにより精製して、化合物3bを得た250mg。B.メチル5-1-tert-ブトキシカルボニルアゼチジン-3-イルアミノメチルチアゾール-4-カルボキシレート、3c。化合物3b250mg、1.06mmolと1-Boc-3-アミノアゼチジン1a310mg、1.80mmolとK2CO3248mg、1.80mmolのTHF12mL混合液を加熱して、6時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈した。得られた溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、3のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物3c210mgを得た。C.tert-ブチル3-4-オキソ-4H-ピロロ[3,4-d]チアゾール-56H-イルアゼチジン-1-カルボキシレート、3e。化合物3c320mg、0.98mmolとLiOHH2O123mg、2.93mmolのTHF8mL/H2O4mL混合液を室温で20時間撹拌した。10HCl水溶液を用い、反応混合物のpHを5に調整した。濃縮して粗化合物3dを得た。化合物3d0.98mmolとHOBt132mg、0.98mmolとEt3N0.41mL、2.93mmolとEDCI318mg、1.66mmolとDMAP25mg、0.21mmolのDMF4mL混合液を5時間65°Cにて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈した。この溶液をH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、3のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物3e185mgを得た。D.5-[1’-{1-[4-トリフルオロメチルフェニル]-1H-インドール-5-イル}カルボニル-1,3’-ビアゼチジン-3-イル]-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,4-d][1,3]チアゾール-4-オン、化合物106。4-フェニル安息香酸の代わりに1-4-トリフルオロメチルフェニルインドール-5-カルボン酸を使用したことを除き、実施例1の工程B及びCに記載の手順に従って、中間体3eから化合物106を調製した。MS538MH。実施例4A.6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド、4b。室温にて、6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸4a65mg、0.26mmolのCH2Cl22.5mLの混合液にCOCl20.026mL、0.30mmolと、続いてDMF1滴を加えた。反応物を室温で20時間維持した。得られた溶液を濃縮し、化合物4bを得た。B.2-1’-{[6-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルボニル}-1,3’-ビアゼチジン-3-イル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、化合物81.0°Cにて、化合物2d0.24mmolとEt3N0.08mL、0.58mmolのCH2Cl23mL溶液に化合物4b0.26mmolのCH2Cl21mL溶液を加えた。反応物を0°Cで4時間撹拌し、その後NaHCO3水溶液でクエンチした。混合物をCH2Cl2で抽出し、この有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、3のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物8157mgを得た。MS472MH。上記の実施例4について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。実施例52-{1’-[6-フェニルナフタレン-2-イルカルボニル]-1,3’-ビアゼチジン-3-イル}-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン、化合物69。化合物9040mg、0.08mmolとフェニルボロン酸21mg、0.17mmolとK2CO323mg、0.17mmolとPddppfCl2CH2Cl24mg、0.005mmolのEtOH0.75mLとH2O0.15mLの混合溶液をマイクロ波リアクタで130°Cにて30分加熱した。混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、3のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物6934mgを得た。MS474MH。上記に記載された実施例5の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。実施例6A.tert-ブチル3-ベンジルメチルアミノアゼチジン-1-カルボキシレート、6b。1-Boc-アゼチジン-3-オン1d1.0g、5.85mmolとN-メチル-ベンジルアミン6a1.02g、8.43mmolの1,2-ジクロロエタン12mLと酢酸1mLの溶液にNaOAc3BH1.30g、6.13mmolを加えた。反応混合物を室温にて20時間にわたって撹拌した。NaHCO3水溶液を添加して反応物をクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2により抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、40のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、化合物6b1.40gを得た。B.tert-ブチル3-ベンジルメチルアミノ-[1,3’-ビアゼチジン]-1’-カルボキシレート、6d。実施例1の工程Bに記載の手順に従って、中間体6dを調製した。C.3-ベンジルメチルアミノ-[1,3’-ビアゼチジン]-1’-イル6-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタノン、6f。実施例4に記載の手順に従って、中間体6fを調製した。D.N-メチル-N-1’-{[6-トリフルオロメチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル]カルボニル}-1,3’-ビアゼチジン-3-イル-1,3-チアゾール-2-カルボキサミド、化合物37化合物6f53mg、0.12mmolとHCO2H0.2mLとPd/C50mgのEtOH4mLの混合溶液を室温で24時間撹拌した。追加のHCO2H0.2mLとPd/C50mgを加えた。反応物を更に24時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、1NNaOHで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、化合物6g34mgを得た。化合物6g34mg、0.09mmolと2-チアゾール-カルボン酸6h24mg、0.19mmolとEt3N0.05mL、0.36mmolとHATU70mg、0.18mmolのCH2Cl23mL混合溶液を室温で20時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、NaHCO3水溶液及びNaCl水溶液で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、3のMeOH/CH2Cl2により精製することで、化合物3711mgを得た。MS481MH。上記の実施例6の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。実施例7~28は、式Iの化合物の調製に有用な中間体の合成経路を提供する。実施例7A.メチル1-4-フルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート、7d。メチルインドール-5-カルボキシレート7a0.5g、2.85mmolと1-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼン7b2mL、18.21mmolとCuI0.544g、2.85mmolとK2CO30.591g、4.28mmolの混合物をマイクロ波照射下で220°Cにて2.5時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、7c0.58gを得た。B.1-4-フルオロフェニル-インドール-5-カルボン酸、7d。メチル1-4-フルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート7c0.58g、2.15mmolとLiOHH2O0.36g、8.6mmolのTHF15mL及びH2O10mL混合溶液を室温にて5日にわたって撹拌した。10HCl水溶液を反応混合物に添加して、pH=3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、7dを得た0.5g。上記に記載された実施例7についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例8A.エチル1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート、8c及びエチル2-3-トリフルオロメチル-フェニル-2H-インダゾール-5-カルボキシレート、8d。エチル1H-インダゾール-5-カルボキシレート8a150mg、0.79mmolと1-ブロモ-3-トリフルオロメチルベンゼン8b0.13mL、0.95mmolとCuI22.5mg、0.12mmolとトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.056mL、0.36mmolとK3PO40.37g、1.74mmolのトルエン1.5mL混合溶液を110°Cで16時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、10のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、8c190mg、続いて8d37mgを得た。B.1-3-トリフルオロメチル-フェニル-1H-インダゾール-5-カルボン酸、8e及び2-3-トリフルオロメチル-フェニル-2H-インダゾール-5-カルボン酸、8f。8c及び8dとLiOHのTHF120mLとH2O60mLの混合溶液を室温で5日間撹拌した。10HCl水溶液を反応混合物に添加して、pH=3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、8e及び8fを得た。実施例9A.メチル2-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾエート、9c。1.0g4.9mmolのメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート9aと1.03g7.4mmolの4-フルオロ安息香酸9bと10mLDMFと2.9mL20.6mmolのTEAの溶液をフラスコに入れ、10分撹拌した。HATU7.4mmol、2.8gを添加し、反応物を一晩にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、1.2gの粗生成物、メチル2-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾエート、9cを得、これを精製せずに使用した。MSm/zMH290.1。B.メチル2-4-フルオロフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート、9d。メチル2-4-フルオロ-ベンゾイルアミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾエート9c7.4mmol、1.2g粗生成物と1.3g7.5mmolのp-トルエンスルホン酸を、10mLのキシレン中で一晩還流させた。冷却後、飽和NaHCO3を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機溶媒を蒸発させることで、1.1g55のメチル2-4-フルオロフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート、9dを得た。MSm/zMH272.0。C.2-4-フルオロフェニル-ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸、9e。メチル2-4-フルオロフェニルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート9d1.1g4.0mmolと3NのNaOH水溶液3.7mLの混合物のTHF10mL溶液を一晩にわたって還流させた。反応混合物を冷却した後、水に注ぎ入れ濃HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、830mg79の2-4-フルオロフェニル-ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸、9eを得た。MSm/zMH258.1。上記に記載された実施例9についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例10A.メチル5-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート、10c。化合物10a542.3mg、2mmolとフェニルボロン酸10b268.2mg、2.2mmolとPddppfCl2CH2Cl298mg、0.12mmolとK2CO3414.6mg、3mmolのジオキサン4mL/水1mL混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、80°Cにて一晩加熱した。次に反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、2~10のEtOAc/ヘプタンにより精製し、化合物10c510mgを得た。MSm/zMH269.1。B.5-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸、10d。化合物10c510mg、1.9mmolとLiOHH2O319mg、7.6mmolのTHF/H2O10/10mL溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を1NのHCl水溶液によりpH約4に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、10d479mgを得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。MSm/zMH255.0。C.3-フルオロ-5-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸、10e。化合物10d507mg、1.99mmolのTHF8mL溶液に-70°Cにてn-BuLiヘキサン中1.6M、2.62mL、4.19mmolを添加した。混合物を-70°Cにて1時間にわたって撹拌し、次いでN-フルオロベンゼンスルホンイミド817.3mg、2.59mmolのTHF2mL溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を、希釈HCl水溶液とEtOAcとの間で分離した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をCH2Cl2により粉砕し、濾過し、固体を乾燥させて化合物10eを得た391.9mg。MSm/zMH273.0。D.3-フルオロ-5-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド、10f。室温にて、化合物10e136.2mg、0.5mmolのCH2Cl25mL溶液に、COCl20.064mL、0.75mmolと次いでDMF0.01mL、0.125mmolを添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に反応混合物を濃縮して化合物10fを得た薄桃色の粉末。実施例11A.1-tert-ブチル6-メチル3-4-フルオロフェニル-1H-インドール-1,6-ジカルボキシレート、11c。化合物11a1.00g、2.49mmolと4-フルオロフェニルボロン酸11b523mg、3.74mmolとPdOAc244.8mg、0.2mmolと2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニルSPhos、204.7mg、0.5mmolとK3PO41.06g、4.99mmolの、トルエン5mL混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、N2下で90°Cにて3時間にわたって加熱した。次に反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、2~10のEtOAc/ヘプタンにより精製し、淡黄色の固体として化合物11cを得、これを更にヘプタンにより再結晶化させ、白色固体707mgを得た。MSm/zMH370.2。B.メチル3-4-フルオロフェニル-1H-インドール-6-カルボキシレート、11d。化合物11c705mg、1.91mmolのCH2Cl24mL溶液にトリフルオロ酢酸1.5mLを室温にて添加した。混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、白色固体として化合物11d603.3mgを得た。MSm/zMH270.1。C.3-4-フルオロフェニル-1H-インドール-6-カルボン酸、11e。化合物11d303mg、0.79mmolとLiOHH2O132.7mg、3.16mmolのTHF/H2O10mL/10mL溶液を、45°Cにて5時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を1NのHCl水溶液によりpH約4に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、11e249mgを得た。MSm/zMH256.0。上記に記載された実施例11についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例12A.メチル3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキシレート、12a。0°Cにて、化合物11d300mg、0.78mmolのDMF3mL溶液にNaH鉱油中60、68.9mg、1.72mmolを加えた。混合物を0°Cで30分撹拌し、次にCH3I0.053mL、0.86mmolを加え、0°Cにて更に1時間持続的に撹拌した。得られた混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタンから再結晶化し、濾過し、固体を乾燥させて淡黄色の固体として化合物12aを得た265mg。MSm/zMH284.1。B.3-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸、12b。化合物12a264mg、0.93mmolとLiOHH2O156.4mg、3.73mmolのTHF/H2O10mL/10mL溶液を45°Cで5時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を1NのHCl水溶液によりpH約4に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、化合物12b252mgを得た。MSm/zMH270.1。上記に記載された実施例12についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例13A.エチル1-メチル-3-フェニル-1H-インダゾール-5-カルボキシレート、13b。化合物13a300mg、0.91mmolとフェニルボロン酸10b133mg、1.09mmolとPddppfCl2CH2Cl240mg、0.055mmolとK2CO3251.2mg、1.82mmolの、トルエン2mL/水0.4mL混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、90°Cにて一晩加熱した。次に反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、2~10のEtOAc/ヘプタンにより精製し、化合物13b231mgを得た。MSm/zMH281.1。B.1-メチル-3-フェニル-1H-インダゾール-5-カルボン酸、13c。化合物13b230mg、0.58mmolとLiOHH2O98mg、2.33mmolのTHF/H2O10/10mL溶液を、45°Cにて8時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を1NのHCl水溶液によりpH約4に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、13c206mgを得た。MSm/zMH253.1。上記に記載された実施例13についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例14A.3-メチル-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸、14b。化合物14a0.025g、0.115mmolと化合物10b0.0139g、0.14mmolとCs2CO30.094g、0.288mmolのジオキサン3mL及びEtOH1mL懸濁液にPddppfCl20.0084g、0.0115mmolを添加した。反応混合物を80°Cにて3時間にわたって撹拌した。冷却後、固体を濾過により取り出し、CH3OHで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物14bを逆相クロマトグラフィーにより精製した。MSm/zMH213.1。上記に記載された実施例14についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例15A.3-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸、15b。-70°Cにて、6-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸15a2.031mmol、0.50gのTHF8mL溶液を、1.6Mのn-BuLiのヘキサン溶液4.26mmol、2.66mLで処理した。-70°Cにて1時間後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド2.64mmol、0.833g/THF2mLをゆっくりと加え、反応物を室温に加温した。1時間後に、混合物を希釈HCl水溶液とEtOAcの間で分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をCH2Cl2で粉砕した。オフホワイトの沈殿を濾過し、回収して15bを得た。B.3-フルオロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド、15c.化合物15b0.14g、0.53mmolのCH2Cl25mL溶液に室温にてCOCl20.051mL、0.58mmolを添加し、続いて2滴のDMFを添加した。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して化合物15cを得た。実施例16A.1-tert-ブチル6-メチル3-フェニル-1H-インドール-1,6-ジカルボキシレート、16a。密閉したバイアル瓶の中で、1-tert-ブチル6-メチル3-ヨード-1H-インドール-1,6-ジカルボキシレート11a5.02mmol、2.016gとフェニルボロン酸10b7.53mmol、0.92gとPdOAc20.402mmol、90mgとSphos0.904mmol0.37gとK3PO410.1mmol、2.13gのトルエン10mL混合溶液を、室温にて2分にわたって撹拌し、次いでN2下で90°Cにて4時間にわたって加熱した。反応混合物をEtOAc及び水でクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、8のEtOAc/ヘキサンにより精製した。所望の生成物を淡黄色の固体として回収し、少量のヘキサンで洗浄し、白色固体として16aを得た。B.メチル3-フェニル-1H-インドール-6-カルボキシレート、16b。1-tert-ブチル6-メチル3-フェニル-1H-インドール-1,6-ジカルボキシレート16a4.04mmol、1.42gのCH2Cl28mL溶液に6mLのTFAを添加した。得られた溶液を3時間にわたって撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘキサンで洗浄して16bを得た。C.メチル1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-6-カルボキシレート、16c。0°Cにて、NaH鉱油中60分散体、4.52mmol、186mgをメチル3-フェニル-1H-インドール-6-カルボキシレート2.07mmol、757mgのDMF溶液に少しずつ加え、混合物を20分撹拌した。よう化メチル2.28mmol、0.14mLを添加し、反応混合物を0°Cにて1時間にわたって維持した。次いで水を添加し、反応物をEtOAcで抽出した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘキサンにより精製し、16cを得た。D.1-メチル-3-フェニル-1H-インドール-6-カルボン酸、16d。16c517mg、1.95mmolとLiOH187mg、7.80mmolのTHF/MeOH/H2O4/4/4mL混合溶液を4時間にわたって撹拌した。15クエン酸溶液20mLを添加し、次に混合物をEtOAcで抽出した3×。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、化合物16dを減圧下で18時間にわたって乾燥させた。上記に記載された実施例16についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例17A.1-tert-ブチル6-メチル3-3-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-1,6-ジカルボキシレート、17b。実施例16に記載の方法を使用し、工程Aにおいて化合物10bの代わりに化合物17aを使って、表題化合物17bを調製した。B.メチル3-3-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-6-カルボキシレート、17c。実施例16に記載の方法を使用し、工程Bにおいて化合物16aの代わりに化合物17bを使って、表題化合物17cを調製した。C.3-3-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-6-カルボン酸、17d。実施例16に記載の方法を使用し、工程Dにおいて化合物16cの代わりに化合物17cを使って、表題化合物を調製した。上記に記載された実施例17についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例18A.1-5-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノン、18c。-78°Cにて、LDATHF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、25.3mmol、12.6mLの無水THF溶液に、1-フルオロ-4-クロロ-ベンゼン18a23.0mmol、2.45mLをゆっくりと加えた。混合物を1時間にわたって-78°Cにて撹拌し、エチルトリフルオロアセテート18b25.3mmol、3.02mLを添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物18cと副生成物の部位異性体1-5-フルオロ-2-クロロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノンの、5:1比の混合物18cが主生成物であるを得た。B.メチル5-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート、18e。化合物18c6.62mmol、1.5gとメチル2-メルカプトアセテート18d6.62mmol、0.6mLとEt3N8.6mmol、1.2mLのアセトニトリル12mL溶液を、75°Cにて4時間にわたって加熱した。反応物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、10のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物18eを得た。C.5-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸、18f。18e574mg、1.95mmolとLiOH187mg、7.80mmolの混合物のTHF/MeOH/H2O4/4/4mL溶液を4時間にわたって撹拌した。15クエン酸溶液20mLを添加し、次に混合物をEtOAcで抽出した3×。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、化合物18fを減圧下で18時間乾燥させた後、精製せずに使用した。D.5-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリド、18g。室温にて、化合物18f/CH2Cl25mLにCOCl2と、続いて2滴のDMFを加えた。反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して化合物18gを得た。実施例19A.1-4-クロロ-2-フルオロ-フェニル-2,2,2-トリフルオロ-エタノン、19b。n-BuLiヘキサン中1.6M、4.68mmol、2.93mLの無水THF溶液に、N2下-78°Cにて4-クロロ-2-フルオロ-1-ヨード-ベンゼン19a3.9mmol、1.0gをゆっくりと加えた。混合物を-78°Cにて1時間にわたって撹拌し、エチルトリフルオロアセテート18b0.51mL、4.29mmolを添加した。反応物を一晩室温に加温し、NH4Cl飽和水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物19bを得た。B.メチル6-クロロ-3-トリフルオロメチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート、19c。実施例18に記載の同様の方法を使用し、工程Bにおいて18cの代わりに19bを使って、表題化合物19cを調製した。実施例20A.メチル3-フルオロ-1H-インドール-6-カルボキシレート、20b。メチル1H-インドール-6-カルボキシレート20a11.4mmol、2.0g及びN-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムトリフレート14.8mmol、4.3gのMeOH100mL溶液を、還流下で18時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15~20のEtOAc/ヘキサンにより精製し、オフホワイト固体として化合物20bを得た。B.メチル3-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-6-カルボキシレート、20d。化合物20b0.264mmol、51mgとCuI0.0264mmol、5mgとK3PO40.66mmol、40mgを蓋付き反応管内で合わせ、このバイアル瓶をN2によりバックフラッシュした。シリンジを用い4-フルオロ-ヨードベンゼン20c0.264mmol、0.0394mLとN,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.0792mmol、0.0125mL、続いてトルエンを加えた。反応混合物を95°Cにて6時間にわたって加熱した。反応物をEtOAc及び水で希釈した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、20のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物20dを得た。C.3-フルオロ-1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-6-カルボン酸、20e。実施例18の工程Cに記載の方法を用い、表題化合物20eを調製した。実施例21A.7-フルオロ-1H-インドール-5-カルボン酸、21b。-60°Cの5-ブロモ-7-フルオロインドール21a1.71mmol、365mgのTHF溶液に、n-BuLiヘキサン中1.6Mの溶液、5.2mmol、3.2mLを添加した。溶液を4時間にわたって-60°Cに保持し、次いで破砕したての過剰量のドライアイスの上に注いだ。水を加え、混合物をpH4に酸性化した。有機相を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、35のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物21bを得た。実施例22A.メチル7-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート、22c。化合物22a0.613mmol、156mgとメチルボロン酸22b0.92mmol、79mgとPdOAc20.09mmol、20mgとSPhos0.215mmol、88mgとK3PO41.23mmol、0.26gのトルエン2mLの混合溶液を、密閉した反応容器内で3時間100°Cに加熱した。反応物をEtOAc及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、10のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物22cを得た。B.メチル1-4-フルオロフェニル-7-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート、22d。実施例20に記載の方法を使用し、工程Bにおいて20bの代わりに22cを使って、表題化合物を調製した。C.1-4-フルオロフェニル-7-メチル-1H-インドール-5-カルボキシレート、22e。実施例18の工程Cに記載の方法を用い、表題化合物を調製した。実施例23A.メチル4-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート、23b。撹拌しながら、4-アミノ-2-クロロ-安息香酸23a12.9mmol、2.22gのメタノール50mL溶液に、塩化アセチル35.2mmol、2.5mLを滴加した。混合物を還流下で18時間にわたって加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcに回収し、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、30のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物23bを得た。B.メチル4-アミノ-2-クロロ-5-ヨード-ベンゾエート、23c。化合物23b1.18g、6.38mmolとCaCO312.8mmol、1.28gのMeOH13mL懸濁液に、一塩化よう素6.70mmol、1.09gのCH2Cl26mL溶液を室温で加えた。得られた反応混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAcと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、20~25のEtOAc/ヘキサンにより精製し、主生成物としてメチル4-アミノ-2-クロロ-5-ヨード-ベンゾエート23cを、副生成物としてメチル4-アミノ-2-クロロ-3-ヨード-ベンゾエート23dを生成した。C.メチル4-アミノ-2-クロロ-5-トリメチルシリルエチニルベンゾエート、23e。N2下で、化合物23c0.642mmol、200mgとCuI0.064mmol、12.2mgとPdPPh32Cl20.064mmol、45mgの、THF2mL中の混合物に、エチニルトリメチルシラン0.963mmol、95mgと次いでEt3N7.19mmol、1mLを添加した。反応混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌し、次いでEtOAcと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物23eを得た。D.メチル6-クロロ-1H-インドール-5-カルボキシレート、23f。化合物23e0.532mmol、150mgとCuI0.32mmol、60mgのDMF1.5mL混合溶液を110°Cで5時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘキサンにより精製し、化合物23fを得た。実施例24A.メチル1-3,4-ジフルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート、24c。メチルインドール-5-カルボキシレート24a2g、11.4mmolと1-ヨード-3,4-ジフルオロ-ベンゼン24b1.5mL、12.5mmolとCuI0.22g、1.14mmolとトランス-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン0.54mL、3.43mmolとK3PO46.06g、28.5mmolのトルエン12mL混合物を110°Cで7時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、20のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、24c3.0gを得た。B.1-3,4-ジフルオロフェニル-インドール-5-カルボン酸、24d。メチル1-3,4-ジフルオロフェニル-インドール-5-カルボキシレート24c3.0g、10.4mmolとLiOH1.0g、41.8mmolのTHF120mL及びH2O60mL混合溶液を室温にて5日にわたって撹拌した。10HCl水溶液を反応混合物に添加して、pH=3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、24d2.85gを得た。実施例25A.メチル2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシレート、25c。メチル4-アミノ-3-ヒドロキシ-ベンゾエート25a0.3g、1.8mmolとベンゾイルクロリド25b0.23mL、2.0mmolのジオキサン2.5mL混合物をマイクロ波照射下で210°Cにて15分加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、20のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、25c0.39gを得た。B.2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸、25d。メチル2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-カルボキシレート25c0.37g、1.46mmolとLiOH0.10g、4.2mmolのTHF4mLとMeOH4mLとH2O4mLの混合溶液を室温で6時間撹拌した。1NのHCl水溶液を混合物に添加して、pHを3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、25dを得た0.34g。実施例26A.エチル2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート、26b。エチル2-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート26a300mg、1.05mmolとフェニルボロン酸10b192mg、1.57mmolとK2CO3188mg、1.36mmolとPddppfCl2CH2Cl243mg、0.05mmolのジオキサン2mLとH2O0.4mLの混合溶液を、マイクロ波照射下で120°Cにて25分加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーシリカゲル、15のEtOAc/ヘプタンにより精製することで、26b220mgを得た。B.2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸、26c。エチル2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート26b220mg、0.78mmolをLiOH74mg、3.1mmolのTHF4mL及びH2O4mL溶液と共に16時間にわたって撹拌した。1NのHCl水溶液を混合物に添加して、pHを3~4に調整した。得られた混合物をEtOAcで抽出した2×。有機溶液をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、26cを得た200mg。実施例27A.メチル4-4-フルオロフェニルアミノ-3-ニトロベンゾエート、27c。メチル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート27a1g、5.02mmolと4-フルオロアニリン27b4.34mL、5.02mmolとDIPEA1.04mL、6.03mmolの、DMF10mLの混合溶液を、室温にて2時間にわたって撹拌した。水を混合物に添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物27cを精製せずに次の反応で使用した。B.メチル3-アミノ-4-4-フルオロフェニルアミノベンゾエート、27d。27c1.4g、4.8mmolとSnCl22H2O4.9g、21.7mmolのEtOH50mLの混合溶液を80°Cにて撹拌した。4時間後、混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液をゆっくりと加えた。固体を濾過し、H2Oで洗浄した。EtOAcを用い固体を粉砕し、濾液を濃縮した。粗生成物27dを精製せずに次の反応で使用した。MSm/zMH261.1。C.メチル1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート、27e。27d0.18g、0.693mmolとオルトギ酸トリメチル0.7mL、6.39mmolの、DMF2mLの混合溶液を、5時間にわたって還流し、次いで室温に冷却した。混合物に水を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物27eを精製せずに次の反応で使用した。MSm/zMH271.1。D.1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸、27f。27e0.18g、0.666mmolのEtOH10mL溶液に、1NのNaOH水溶液2.5mL、2.5mmolを添加した。混合物を室温にて4日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、1NのHCl水溶液を添加し、次いでEtOAcで抽出した。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、濃縮した。粗生成物27fを分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。MSm/zMH257.1。上記に記載された実施例27についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。実施例28A.メチル2-メチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート、28a。実施例27に記載の方法を用い、工程Cでオルト酢酸トリメチルの代わりにオルトギ酸トリメチルを用いて、表題化合物28aを調製した。粗生成物28aを精製せずに次の反応で使用した。MSm/zMH285.1。B.2-メチル-1-4-フルオロフェニル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキシレート、28b。実施例28に記載の方法を用い、工程Dで27eの代わりに28aを用いて、表題化合物28bを調製した。MSm/zMH271.2。上記に記載された実施例28についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。本明細書に記載のスキーム及び実施例を用い、次の化合物からなる群から選択される式Iaの化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩を調製した:Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニルスルホニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-5-クロロ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-メタンスルホニルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが5-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾチアゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが5-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが5-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-4-トリフルオロメチルフェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニル-1H-インドール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-3-トリフルオロメチルフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-4-トリフルオロメチルフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-フェニルメチル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェノキシ-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-4-クロロフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが6-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-5-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-5-クロロ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がメチルであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-フェニルカルボニル-フェニルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-フェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが6-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが6-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが4-ブロモフェニルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが5-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがフェニルであり、R1がHであり、Zが4-フェノキシ-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが2-ブロモ-ベンゾチアゾール-6-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが5-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がメチルであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-フェニル-1H-インダゾール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが5-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-2,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-3,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フルオロ-4-4-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが1-2,4-ジフルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが1-4-フルオロフェニル-3-メチル-1H-インドール-5-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-メチル-4-4-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが2-フルオロ-4-3-トリフルオロメチルフェニル-フェニルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Yがチアゾール-2-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、並びにYがチアゾール-4-イルであり、R1がHであり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物。本明細書に記載のスキーム及び実施例を用い、次の化合物からなる群から選択される式Ibの化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩を調製した:mが1であり、Zが3-クロロ-6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-フェニルスルホニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-3-メタンスルホニルフェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-クロロ-6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3,6-ジフェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-3-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-5-トリフルオロメチル-チエン-2-イル-フェニルである、化合物、mが1であり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが2-3-トリフルオロメチルフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、mが1であり、Zが5-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-3-メタンスルホニルフェニルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが5-3-メタンスルホニルフェニルベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが5-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが2-フェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-フェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-3-トリフルオロメチルフェニルメチルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが6-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが2-4-クロロフェニル-ベンゾオキサゾール-6-イルである、化合物、mが1であり、Zが1-2-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-ブロモ-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-ピペラジン-1-イル-フェニルである、化合物、mが1であり、Zが4-フェニル-フェニルである、化合物、mが1であり、Zが5-ブロモ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが4-フェニルメチルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが4-ベンゾチオフェン-2-イルフェニルである、化合物、mが1であり、Zが4-ブロモフェニルである、化合物、mが1であり、Zが5-フェニル-ナフト-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが6-フェニル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-クロロ-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-クロロ-6-フルオロ-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、mが1であり、Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、並びにmが1であり、Zが1-4-フルオロフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物。本明細書に記載のスキーム及び実施例を用い、次の化合物からなる群から選択される式Icの化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩を調製した:Zが3-メチル-6-トリフルオロメチル-ベンゾチオフェン-2-イルである、化合物、Zが2-メチル-4-3-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、Zが2-メチル-4-4-トリフルオロメチルフェニルフェニルである、化合物、並びにZが1-4-トリフルオロメチルフェニル-1H-インドール-5-イルである、化合物。生物学的実施例インビトロ実験実施例1MGL酵素活性検定すべての割合ベースのアッセイは、総量30μLで黒色384ウェルポリプロピレンPCRマイクロプレートAbgeneで実施した。基質4-メチルウンベリフェリルブチレート4MU-B;Sigmaと、精製MGL変異体mut-MGLL11-313L179SL186S又は精製野生型MGLwt-MGLL6H-11-313とを、それぞれ、150mMのNaClと0.001のTween20とを含有する20mMのPIPES緩衝液pH=7.0で希釈した。CartesianHummingbirdを用い、アッセイプレート中に、式Ia、Ib、及びIcを包含する式Iの化合物を予め分散50nLさせた後、4MU-B1.2×溶液25μLを用い最終濃度を10μMにするを添加し、酵素6×溶液5μLを用い最終濃度を5nMにするを加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は17~0.0003μMの範囲であった。4MU-Bの開裂による蛍光変化を、それぞれ335及び440nmの波長の励起及び放出に関し、バンド幅10nmSafire2、Tecanで37°Cで5分にわたってモニターした。阻害濃度の関数として分画活性の濃度応答性プロットに等式を代入し、MicrosoftOfficeのエクセルを用いて本発明の化合物のIC50値を算出した。実施例22-AG堆積アッセイMGLの阻害に起因する2-AGの堆積を測定するために、Polytron製のホモジナイザーBrinkmann、PT300を用いて、ラットの脳1gを、125mMのNaCl、1mMのEDTA、5mMのKCl及び20mMのグルコースを含有している20mMのHEPES緩衝液pH=7.410mLにホモジナイズした。式Iの化合物10μMを、ラットの脳懸濁物50mgと共にプレインキュベートした。37°Cで15分のインキュベーション後、CaCl2最終濃度=10mMを添加し、次いで合計容量5mLで37°Cにて15分間にわたってインキュベートした。反応を、6mLの有機溶媒抽出溶液2:1比クロロホルム/メタノールで停止させた。次の等式に従い、有機相中に堆積した2-AGをHPLC/MS法により測定した。ビヒクル百分率=化合物存在下での2-AGの堆積/ビヒクル中での2-AGの堆積×100。実施例3MGLThermoFluor登録商標アッセイ-変異体ThermoFluorTFアッセイは、タンパク質12の熱安定性を測定する、384ウェルのプレートベースのアッセイである。この実験は、JohnsonJohnsonPharmaceuticalResearchDevelopment,LLCから販売されている機器を使用して実施された。すべての実験において、TF染料は1,8-ANSInvitrogen:A-47であった。MGL研究に使用した最終的なTFアッセイ条件は、0.07mg/mLの変異MGL、100μMのANS/200mMのNaCl、0.001のTween-20/50mMのPIPESpH=7.0であった。スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の100DMSO化合物溶液を含んでいた。濃度-反応の追跡研究では、化合物はあらかじめ分配されたプレートに配置されGreinerBio-one:781280、化合物は100DMSOで、一連の11本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム12及び24は、DMSO参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験のいずれも、Hummingbirdliquidhandlerを用い、化合物のアリコート46nLをロボットにより直接、384ウェル黒色アッセイプレートAbgene:TF-0384/kに予め分散させた。本開示の化合物を分散させた後、タンパク質及び染料溶液を加え、最終アッセイ容量3μLを得た。蒸発を防ぐため、アッセイ溶液には1μLのシリコーンオイルFluka、DC200型:85411を積層した。バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたPCR型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いですべての実験について1°C/分のランプ速度で40~90°Cに加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線HamamatsuLC6で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ380~400nm、>6ODカットオフを通して選別した。全384ウェルプレートの蛍光発光は、500±25nmで検出するために、濾過されたCCDカメラSensys、RoperScientificを用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、すべての384ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間20秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Tm1を得るために標準方程式に代入した。1.Pantoliano、M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,andSalemme,F.R.2001JBiomolScreen6,429~40。2.Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,andTodd,M.J.2005Biochemistry44,5258~66。Tmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式Iの特定の化合物のKd値を算出した。一部の実験については、開始100DMSO化合物溶液の濃度を測定するために、定量NMR分光法qNMR使用し、同様の代入法を用いてqKdを算出した。インビボ実験実施例4CFA誘導性肢放射熱過敏性各ラットを試験チャンバ内の温かいガラス表面に置き、約10分間順化させた。ガラスを介し、各後肢の足底面に放射熱刺激光線を順に集中させた。足が動かされるか、停止時間約5アンペアで20秒の放射熱に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。フロイント完全アジュバントCFAの注射前に、各ラットについて、熱刺激に対する初期ベースライン応答潜時を記録した。次に、CFAを足底に注射してから24時間後に、動物が熱刺激に対して示す反応潜時を再評価して、その動物のベースライン反応時間と比較した。応答潜時の少なくとも25の減少を示したすなわち、痛覚過敏症であったラットのみを、以降の解析に含めた。CFA潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、30、60、120、180及び300分の固定された時間間隔で評価された。過敏性の逆転割合Rを2つの異なる方法:1群平均値を用いて又は2ラット個々の値を用いて算出した。より具体的には以下の通りである。方法1.すべての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏性Rを算出した。逆転=[群の処置応答-群のCFA応答/群のベースライン応答-群のCFA応答]×100試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転についての結果が与えられる。方法2.一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏性のRが各ラットについて別個に算出された。逆転=[個体の処置応答-個体のCFA応答/個体のベースライン応答-個体のCFA応答]×100。結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転値の平均として得られる。例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例のすべてを包含すると理解されたい。"