"1単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と;2界面活性剤と;350mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤であって;前記製剤をヒト対象に注射した場合に、痛みの視覚的アナログスケールVASスコアが1.0未満となる前記製剤。1単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と;2界面活性剤と;350mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤であって;前記製剤が緩衝液又は塩を含有せず、前記製剤をヒト対象に注射した場合に、塩及び/又は緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較してヒト対象における注射に伴う痛みが少なくとも約50軽減する前記製剤。150mg/mlを上回る単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と;2界面活性剤と;350mg/ml未満のポリオールから本質的に構成される水性液体製剤であって;前記製剤をヒト対象に注射した場合に、痛みの視覚的アナログスケールVASスコアが1.0未満となる前記製剤。注射に伴う痛みが、痛みの視覚的アナログスケールVASを使用して評価される、請求項2に記載の製剤。同一の製剤が、それ以外にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムを含有する、請求項2に記載の製剤。1単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と;2界面活性剤と;350mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤であって;前記製剤が、約30°Cまでで少なくとも6日間安定である、前記製剤。製剤が、約30°Cまでで10日間安定である、請求項6に記載の製剤。製剤が、約30°Cまでで14日間安定である、請求項6に記載の製剤。ポリオールが、マンニトール又はソルビトールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。約38~46mg/mlのマンニトールを含有する、請求項9に記載の製剤。界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項1から10のいずれか一項に記載の製剤。ポリソルベートが、ポリソルベート80である、請求項11に記載の製剤。ポリソルベートの濃度が、約0.1~1.5である、請求項11に記載の製剤。抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の濃度が、95~105mg/mlである、請求項1から13のいずれか一項に記載の製剤。抗体又はその抗原結合部分が、いずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、1×10-8M以下のKdでヒトTNFαから解離し、1×10-3s-1以下のkoff速度定数を有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。抗体又はその抗原結合部分が以下の特徴:1表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離する;2配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列、又は1位、3位、4位、6位、7位、8位及び/もしくは9位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインをもつ;並びに3配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位、11位及び/もしくは12位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインをもつを有する請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。抗体又はその抗原結合部分が、配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換位により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。抗体又はその抗原結合部分が、配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域LCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域HCVRを有する、請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。抗体が、アダリムマブもしくはゴリムマブ、又はそのバイオシミラーである請求項1から14のいずれか一項に記載の製剤。1配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換位により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する90~110mg/mlの濃度の単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と;2ポリソルベートと;3約38~46mg/mlのマンニトールから本質的に構成される水性液体製剤。約30~90mgの抗体又はその抗原結合部分を含有する、請求項1から20のいずれか一項に記載の製剤。1単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と;2界面活性剤と;350mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤であって;前記製剤が、a導電率が約2mS/cm未満である;b流体力学的粒子径Dhが所定濃度の緩衝液中の蛋白質のDhよりも少なくとも約50小さい;及びc流体力学的粒子径Dhが約4nm未満であるから構成される群から選択される特徴をもつ前記製剤。請求項1から22のいずれか一項に記載の製剤を収容したプレフィルドシリンジ又は自己注射装置。患者における有害なTNFα活性に関連する障害を治療する方法であって、請求項1から22のいずれか一項に記載の製剤を前記患者に投与する段階を含む前記方法。障害が、関節リウマチ、クローン病、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎及び化膿性汗腺炎から構成される群から選択される、請求項24に記載の方法。週1回、2週間に1回、3週間に1回、及び月1回から構成される群から選択される、周期に従って製剤を対象に投与する、請求項24に記載の方法。投与が、自己投与である、請求項26に記載の方法。投与時の注射の痛みを軽減するように単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を対象に投与する方法であって、前記方法が投与時の注射の痛みを軽減するように前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に皮下投与する段階を含み、前記製剤が50mg/mlを上回る前記抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する、前記方法。注射の痛みが、痛みの視覚的アナログスケールVASにより1.0未満であると判定される、請求項28に記載の方法。界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項28又は29に記載の方法。ポリソルベートの濃度が、約0.1~1.5である、請求項28又は29に記載の方法。製剤が、75mg/mlを上回る抗体又はその抗原結合部分を含有する、請求項28から31のいずれか一項に記載の方法。製剤が、マンニトールであるポリオールを含有する、請求項27から32のいずれか一項に記載の方法。製剤が、38~46mg/mlのマンニトールを含有する、請求項33に記載の方法。ヒト対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法であって、前記方法が前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を改善するように、界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤が緩衝液、ポリオール又は塩を含有しない前記方法。ヒト対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法であって、前記方法が前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を改善するように、界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤が、a導電率が、約2mS/cm未満である;b前記抗体又はその抗原結合部分が、所定濃度の緩衝液中の前記蛋白質のDhよりも少なくとも約50小さい流体力学的粒子径Dhを有する;及びc前記抗体又はその抗原結合部分が、約4nm未満の流体力学的粒子径Dhを有する、から構成される群から選択される特徴をもつ、前記方法。抗体又はその抗原結合部分が、約2nm未満の流体力学的粒子径Dhを有する、請求項36に記載の方法。製剤の導電率が、約1mS/cm未満である、請求項36に記載の方法。抗体又はその抗原結合部分の有効量が、30~90mgである、請求項35から38のいずれか一項に記載の方法。医薬製剤中の抗体又はその抗原結合部分の濃度が、90~110mg/mlである、請求項35から38のいずれか一項に記載の方法。ヒト対象に皮下注射した場合に、抗体又はその抗原結合部分の生体利用率が1300μgh/mlを上回るAUC0-360である、請求項35から38のいずれか一項に記載の方法。界面活性剤が、ポリソルベートである、請求項34から41のいずれか一項に記載の方法。界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項42に記載の方法。ポリソルベート80の濃度が、約0.1~1.5である、請求項43に記載の方法。対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法であって、前記方法が前記対象における前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第2の製剤よりも少なくとも15改善するように、界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤が、緩衝液、ポリオール又は塩を含有せず、前記第2の製剤が、緩衝液とポリオールと塩を含有している、前記方法。抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を、第2の製剤よりも少なくとも30改善する、請求項45に記載の方法。抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を、第2の製剤よりも少なくとも40改善する、請求項45に記載の方法。生体利用率を、AUCレベル又はCmaxにより測定する、請求項45に記載の方法。生体利用率を、AUC0-360又はAUC0-1344により測定する、請求項48に記載の方法。抗体又はその抗原結合部分が、1いずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、1×10-8M以下のKdでヒトTNFαから解離し、1×10-3s-1以下のkoff速度定数を有する抗体又はその抗原結合部分;2以下の特徴:a表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離する;b配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列、又は1位、3位、4位、6位、7位、8位及び/もしくは9位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインをもつ;並びにc配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位、11位及び/もしくは12位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインをもつを有する抗体又はその抗原結合部分;3配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換位により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する抗体又はその抗原結合部分;4配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域LCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域HCVRをもつ抗体又はその抗原結合部分;5アダリムマブ又はそのバイオシミラー;並びに6ゴリムマブ又はそのバイオシミラーから構成される群から選択される、請求項32から45のいずれか一項に記載の方法。界面活性剤と、30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分から本質的に構成される水性液体製剤であって、前記製剤の抗体濃度が、90~110mg/mlであり、前記製剤が、前記製剤の皮下注射時にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムとマンニトールを含有する製剤よりも高い前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率をヒト対象に提供する、前記製剤。界面活性剤と、30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又は抗原結合部分から本質的に構成される水性液体製剤であって、前記製剤の抗体濃度が、90~110mg/mlであり、前記製剤は前記抗体又はその抗原結合部分のAUC0-360が、約1300μgh/mlを上回るように、前記製剤の皮下注射時にヒト対象における前記抗体又はその抗原結合部分の高い生体利用率を提供する、前記製剤。抗体又はその抗原結合部分が、1いずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、1×10-8M以下のKdでヒトTNFαから解離し、1×10-3s-1以下のkoff速度定数を有する抗体又はその抗原結合部分;2以下の特徴:a表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離する;b配列番号3、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列、又は1位、3位、4位、6位、7位、8位及び/もしくは9位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインをもつ;並びにc配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位、11位及び/もしくは12位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインをもつを有する抗体又はその抗原結合部分;3配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換位により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する抗体又はその抗原結合部分;4配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域LCVRと、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域HCVRをもつ抗体又はその抗原結合部分;5アダリムマブ又はそのバイオシミラー;並びに6ゴリムマブ又はそのバイオシミラーから構成される群から選択される、請求項51又は52に記載の製剤。界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項51から53のいずれか一項に記載の製剤。請求項53又は54に記載の製剤を収容したプレフィルドシリンジ又は自己注射装置。請求項51から53のいずれか一項に記載の製剤を患者に投与する段階を含む、患者における有害なTNFα活性に関連する障害を治療する方法。障害が、関節リウマチ、クローン病、乾癬性関節炎、乾癬、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎及び化膿性汗腺炎から構成される群から選択される、請求項56に記載の方法。週1回、2週間に1回、3週間に1回、及び月1回から構成される群から選択される周期に従って、製剤を対象に投与する、請求項56に記載の方法。投与が、自己投与である、請求項58に記載の方法。本発明は治療用抗体ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合フラグメント、例えばアダリムマブを含むの新規高濃度製剤の発見を少なくとも部分的にベースとする。本発明の製剤は治療用抗体の濃度が高いにも拘わらず、多数の驚くべき特徴を提供する。具体的に、本発明はヒト抗TNFα抗体を含有する医薬製剤として、驚くべきことに生体利用率の改善又は皮下注射時の痛みの軽減を実現する製剤を提供する。特に、本発明は高濃度抗体と界面活性剤とポリオールを含有する製剤が薬剤送達中、特に例えば自己注射による前記抗体の皮下投与中に患者に与える痛みを劇的に減らすという予想外の驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。本発明の製剤は治療用蛋白質例えば抗TNFα抗体又はその抗原結合部分が高蛋白質濃度例えば少なくとも約40mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、96mg/ml、100mg/ml、105mg/ml、110mg/ml又はそれ以上で可溶性に保つことができ、注射例えば皮下投与に適した粘度を維持できるという驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。本発明の製剤は更に緩衝液又は塩を含有していないにも拘わらず、抗体濃度が高いという点でも意外である。特に、本発明の製剤は少なくとも1種の塩及び/又は少なくとも1種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して患者における注射に伴う痛みを少なくとも約50例えば少なくとも約60、65、70、75、80、85、90又はそれ以上軽減する。従って、1側面において、本発明は抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は緩衝液又は塩を含有せず、少なくとも1種の塩及び/又は少なくとも1種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して患者における注射に伴う痛みを少なくとも約50例えば少なくとも約60、65、70、75、80、85、90又はそれ以上軽減する。別の側面において、本発明は単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/mL未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤をヒト対象に注射すると、痛みの視覚的アナログスケールVASスコアが1.0未満となる。1態様において、本発明は単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/mL未満のポリオールから本質的に構成される水性液体製剤を提供し、前記製剤をヒト対象に注射すると、痛みの視覚的アナログスケールVASスコアが1.0未満となる。1態様において、VASスケールは0無痛から10激痛までである。別の側面において、本発明は単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は緩衝液と塩を含有せず、前記製剤を注射すると、塩及び/又は緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較してヒト対象における注射に伴う痛みを少なくとも約50軽減する。1態様において、同一の製剤はそれ以外にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムを含有する。本発明は更に少なくとも約50mg/mLの濃度の抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は導電率が約2mS/cm未満である。1態様において、前記製剤は導電率が1mS/cm未満である。別の態様において、前記製剤は導電率が0.9mS/cm未満である。本発明は別の態様において、少なくとも約50mg/mLの濃度の抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤も提供し、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が4nm未満である。1態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が3nm未満である。本発明は更に単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は約2mS/cm未満の導電率、所定濃度の緩衝液中の蛋白質のDhよりも少なくとも約50小さい流体力学的粒子径Dh、及び約4nm未満の流体力学的粒子径Dhから構成される群から選択される特徴をもつ。1態様において、前記製剤は導電率が約1mS/cm未満である。別の態様において、前記製剤は導電率が約0.9mS/cm未満である。1態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が約3nm未満である。別の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は前記製剤中の流体力学的粒子径が約2nm未満である。本発明は更に抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールから本質的に構成される水性液体製剤を提供し、前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の濃度は少なくとも約50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、又は100mg/mL超である。特定態様において、本発明は配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する90~110mg/mlの濃度の単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、ポリソルベート例えばポリソルベート80と、約38~46mg/mlのポリオール例えばマンニトールから本質的に構成される水性液体製剤を提供する。別の側面において、本発明は単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は約30°Cまでで少なくとも約6日間、約10日間もしくは約14日間安定であり、又は約28°Cで約24カ月間まで安定である。別の側面において、本発明は投与時の注射の痛みを軽減するように単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を対象に投与する方法を提供し、前記方法は投与時の注射の痛みを軽減するように前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に皮下投与する段階を含み、前記製剤は50mg/mlを上回る前記抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する。1態様において、前記注射の痛みは痛みの視覚的アナログスケールVASにより1.0未満であると判定される。所定の態様では、痛みの視覚的アナログスケールVASを使用して注射に伴う痛みを評価する。1態様において、前記VASスケールは0無痛から10激痛までである。所定の態様では、前記注射に伴う痛みを注射後例えば注射直後、又は注射後1分以内、2分以内、3分以内、4分以内、5分以内、6分以内、7分以内、8分以内、9分以内、10分以内もしくは15分以内に評価する。所定の態様において、前記製剤は少なくとも1種の塩及び/又は少なくとも1種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して前記患者における注射に伴う痛みを少なくとも約60、70、80又はそれ以上軽減する。本発明は更に少なくとも約50mg/mL、75mg/mL、100mg/mL、又は100mg/mL超の濃度の抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、ポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は緩衝液と塩を含有しない。別の側面において、本発明は単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は約30°Cまでで少なくとも約6日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約7日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約8日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約9日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約10日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約11日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約12日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約13日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約14日間安定である。1態様において、前記製剤は室温で少なくとも約15日間安定である。1態様において、本発明の製剤で使用される前記ポリオールはマンニトール又はソルビトールである。1態様において、本発明の製剤は約20~60mg/mL又は約30~50mg/mLのマンニトールを含有する。1態様において、前記製剤は約38~46mg/mlのマンニトールを含有する。本発明は更に高濃度の抗体と界面活性剤を含有する製剤が緩衝液、ポリオール及び/又は塩等の他の賦形剤を含有する同様の製剤よりも著しく高い生体利用率を提供するという予想外の驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。従って、1側面において、本発明は界面活性剤と、30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が90~110mg/mlであり、前記製剤は前記製剤の皮下注射時にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムとマンニトールを含有する製剤よりも高い前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率をヒト対象に提供する。1側面において、本発明は界面活性剤と30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又は抗原結合部分から本質的に構成される水性液体製剤を提供し、前記抗体又はその抗原結合部分の濃度は90~110mg/mlである。別の側面において、本発明は界面活性剤と30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が90~110mg/mlであり、前記製剤は前記抗体又はその抗原結合部分のAUC0-360が約1300μgh/mlを上回るように、前記製剤の皮下注射時にヒト対象における前記抗体又はその抗原結合部分の高い生体利用率を提供する。別の側面において、本発明はヒト対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を改善するように有効量の前記抗体又はその抗原結合部分と界面活性剤を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤は緩衝液、ポリオール又は塩を含有しない。別の側面において、本発明は対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記対象における前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第2の製剤よりも少なくとも約15改善するように有効量の前記抗体又はその抗原結合部分と界面活性剤を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤は緩衝液、ポリオール又は塩を含有せず、前記第2の製剤は緩衝液、ポリオール及び塩を含有する。1態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を前記第2の製剤よりも少なくとも約30改善する。1態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第2の製剤よりも少なくとも約40改善する。本発明は更にヒト対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を改善するように界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含み、前記製剤は導電率が約2mS/cm未満である;前記抗体又はその抗原結合部分の流体力学的粒子径Dhが所定濃度の緩衝液中の前記抗体又はその抗原結合部分のDhよりも少なくとも約50小さい;及び前記抗体又はその抗原結合部分の流体力学的粒子径Dhが約4nm未満であるから構成される群から選択されると特徴をもつ。1態様において、前記製剤は導電率が約1mS/cm未満である。別の態様において、前記製剤は導電率が約0.9mS/cm未満である。1態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は流体力学的粒子径が製剤中で約3nm未満である。1態様では、AUCレベル又はCmaxにより前記生体利用率を測定する。1態様では、AUC0-360又はAUC0-1344により前記生体利用率を測定する。1態様において、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率は前記ヒト対象に皮下注射した場合にAUC0-360が約1300μgh/mlを上回る。所定の態様において、前記抗TNFα抗体は単離ヒト抗体例えばヒトIgG1κ抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体又はマウス抗体である。例えば、前記キメラ抗体はインフリキシマブ又はそのバイオシミラーとすることができ、前記ヒト抗体はゴリムマブもしくはアダリムマブ、又はそのバイオシミラーとすることができる。1態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分はIgG1又はIgG4である。1態様において、ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、1×10-8M以下のKdでヒトTNFαから解離し、1×10-3s-1以下のkoff速度定数をもつ。所定の態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に、1×10-8M以下のKdでヒトTNFαから解離し、1×10-3s-1以下のkoff速度定数をもち、標準インビトロL929アッセイにおいて1×10-7M以下のIC50でヒトTNFα細胞傷害性を中和させる。所定の態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分は以下の特徴を備える:表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離する;配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列、又は1位、3位、4位、6位、7位、8位及び/もしくは9位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインをもつ;並びにc配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位、11位及び/もしくは12位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインをもつ。所定の態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分は配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する。所定の態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分は配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインと、配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを有する。所定の態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分は配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域LCVRと配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域HCVRをもつ。1態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分はアダリムマブに対応するCDRを含む。1態様において、前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分はアダリムマブもしくはゴリムマブ、又はそのバイオシミラーである。所定の態様において、前記製剤中の前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の濃度は少なくとも約50mg/mL、約75mg/mL、約100mg/mL、又は100mg/mL超である。1態様において、本発明の製剤中の前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の濃度は90~110mg/mlである。1態様において、本発明の製剤中の前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の濃度は95~105mg/mlである。1態様において、前記製剤は75mg/mlを上回る前記抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、本発明は高濃度、例えば75~125mg/mLのヒト抗hTNFα抗体を含有する安定な水性液体製剤を提供する。所定の態様において、本発明の製剤で使用される前記界面活性剤はポリソルベートである。1態様において、ポリソルベートの濃度は約0.1~1.5mg/ml、約0.2~1.4mg/ml、約0.3~1.3mg/ml、約0.4~1.2mg/ml、約0.5~1.1mg/ml、約0.6~1.0mg/ml、約0.6~1.1mg/ml、約0.7~1.1mg/ml、約0.8~1.1mg/ml、又は約0.9~1.1mg/mlである。所定の態様において、前記ポリソルベートは約0.1~10mg/mL、約0.5~5mg/mL、約0.1~2mg/mL、又は約1mg/mLの濃度である。1態様において、前記界面活性剤はポリソルベート80である。所定の態様において、前記患者はヒト又は非ヒト哺乳動物である。所定の態様において、前記製剤は実施例に記載する製剤3又は製剤4である。所定の態様において、同一の製剤はそれ以外にアダリムマブ、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、マンニトール、ポリソルベート80及び注射用水を含有する市販アダリムマブ製剤である。1態様において、同一の製剤はそれ以外に緩衝液と塩を含有する。所定の態様において、前記は中性塩又はpH調整に使用される塩基例えばNaOHに由来する塩である。所定の態様において、前記緩衝液はリン酸緩衝液及び/又はクエン酸緩衝液を含む。例えば、前記リン酸緩衝液は約1.35~1.75mg/mL又は約1.50~1.56mg/mLのNa2HPO42H2Oと、約0.75~0.95mg/mL又は約0.83~0.89mg/mLのNaH2PO42H2Oを含有することができる。前記クエン酸緩衝液は約1.15~1.45mg/mL又は約1.30~1.31mg/mLのクエン酸H2Oと、約0.2~0.4mg/mL又は0.30~0.31mg/mLのクエン酸ナトリウム脱水和物を含有することができる。前記少なくとも1種の塩は中性ナトリウム塩例えばNaCl等の中性塩とすることができる。1態様において、本発明の製剤は医薬製剤である。所定の態様において、本発明の製剤は皮下注射に適している。1態様において、本発明の製剤は対象による自己皮下投与に適している。所定の態様において、前記水性製剤の容量は1.5mL以下、1.0mL以下、0.8mL以下、0.5mL以下、又は0.4mL以下である。所定の態様において、前記製剤は約30~90mgの用量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は約40mgの前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は約50mgの前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は約60mgの前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は約70mgの前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は約80mgの前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は約90mgの前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、前記製剤は60~85mgを含有する。別の態様において、前記製剤は70~90mgを含有する。更に別の態様において、前記製剤は30~110mgを含有する。1態様において、前記製剤は70~110mgを含有する。本発明の別の側面は本願に記載する本発明の製剤のいずれかを収容したプレフィルドシリンジ又は自己注射装置を提供する。所定の態様において、前記プレフィルドシリンジ又は自己注射装置に保存される前記水性製剤は約40mgのアダリムマブ又はそのバイオシミラーを含有する。所定の態様において、前記プレフィルドシリンジ又は自己注射装置に保存される前記水性製剤は約80mgのアダリムマブ又はそのバイオシミラーを含有する。本発明の別の側面は患者における有害なTNFα活性に関連する障害の治療方法として、本願に記載する製剤のいずれか1種を前記患者に投与する段階を含む方法を提供する。1態様において、本発明の製剤又は方法は関節リウマチの対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法はクローン病の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は乾癬性関節炎の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は乾癬の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は若年性特発性関節炎JIAの対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は強直性脊椎炎の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は潰瘍性大腸炎の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は化膿性汗腺炎の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は糖尿病性網膜症の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は巨細胞性動脈炎の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法はベーチェット病の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法はサルコイドーシス、例えば皮膚サルコイドーシスの対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法は軸性脊椎関節症の対象を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤又は方法はぶどう膜炎の対象を治療するために使用される。1態様では、週1回、2週間に1回、3週間に1回、及び月1回から構成される群から選択される周期に従って前記製剤を前記対象に投与する。1態様において、本発明の製剤は30~90mgのヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、2週間に1回の投薬レジメンで投与される。別の態様において、本発明の製剤は30~90mgのヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、月1回の投薬レジメンに従って投与される。1態様において、本発明の製剤は60~85mgのヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、2週間に1回の投薬レジメンで投与される。別の態様において、本発明の製剤は60~85mgのヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有しており、月1回の投薬レジメンに従って投与される。所定の態様において、対象への本発明の製剤の投与は自己投与による。当然のことながら、本願に記載する任意1種の態様は単に本発明の1つの側面として記載する態様を含めて本発明の1種以上の他の態様と組合せることができる。I.定義本発明を理解し易くするために、先ず所定の用語を定義する。更に、当然のことながら、パラメーターの数値又は数値範囲を記載する場合には、記載する数値の中間の数値及び範囲も常に本発明に含むものとする。本願で使用する患者における注射に伴う痛みなる用語は患者ないし対象の組織への薬剤の注射に伴う痛みを意味する。1態様において、前記痛みは使用する場合には注射装置に起因する痛み例えば注射針穿刺等とは無関係である。1態様において、前記注射に伴う痛みは患者の組織に注入される薬剤に由来し得る。前記注射に伴う痛みは痛みの視覚的アナログスケールVAS等の当分野で公知の多数の手段を使用して評価することができる。痛みの測定は、1態様では、統計的方法を使用して痛みのスケール増減百分率を直接比較できるように定量化可能である。例えば、痛みの視覚的アナログスケールを使用する場合には、増減百分率を計算できるように、痛みの数値例えば平均±SDを各投与群に割り当てることができる。一般に、視覚的アナログスケールVASは一連の数値範囲にあると考えられる特徴又は属性を測定する測定計器である例えばSingerandThods1998AcademicEmergencyMedicine5:1007参照。例えば、患者が感じる痛みの大きさは無痛例えばスコア0から極限量の痛み例えばスコア10までの連続の間で変動する。患者の視点からこの範囲は連続的に思われ、無痛、軽度、中度及び重度の分類が示唆するように、患者の痛みは不連続な段階を辿らない。機能的には、VASは通常では長さ約100mmの横線の両端に言語的記述を割当て、例えば一端に無痛と他端に激痛又は何らかのその変形を割当てたものである。患者は横線上で自分の現在の状態に相当すると感じる点例えばスコア0~10に印を付ける。横線の左端から患者が印を付ける点までをミリメートルで計測することによりVASスコアを求めることができる。縦線や追加説明を併記した線を含めた種々の方法のVASが提案されている。WewersLowe本願に援用するAcriticalreviewofvisualanaloguescalesinthemeasurementofclinicalphenomena.ResearchinNursingandHealth13:227-236,1990は種々の形式のVASの利点と欠点について詳細に記載している。液体製剤なる用語は液体状態の製剤を意味し、再懸濁した凍結乾燥製剤を意味するものではない。本発明の液体製剤は保存安定性であり、安定性のために凍結乾燥又は他の状態変化方法、例えば噴霧乾燥に依存しない。水性液体製剤なる用語は水を溶媒として使用する液体製剤を意味する。1態様において、水性液体製剤は凍結乾燥、噴霧乾燥及び/又は凍結を必要とせずに安定性例えば化学的及び/又は物理的安定性/及び/又は生物学的活性を維持する製剤である。本願で使用する医薬なる用語は疾患ないし障害を治療するために有用な組成物例えば水性製剤を意味する。対象又は患者なる用語は哺乳動物に対応するものとする。対象/患者の例としては、ヒト及び非ヒト哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。本発明の特定態様において、対象はヒトである。賦形剤なる用語は所望の特徴、例えばコンシステンシーを提供するため、安定性を改善するため、及び/又は浸透圧を調整するために製剤に添加することができる物質を意味する。一般に使用される賦形剤の例としては、限定されないが、糖類、ポリオール、アミノ酸、界面活性剤及びポリマーが挙げられる。一般に使用される賦形剤はポリオールである。本願で使用するポリオールとは、複数の水酸基をもつ物質であり、糖類還元及び非還元糖類、糖アルコール類及び糖酸類を包含する。ポリオールの非限定的な例はフルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトール、グリセロール、L-グルコン酸及びその金属塩である。1態様において、本発明の製剤又は方法で使用されるポリオールはマンニトールである。1態様において、本発明の製剤又は方法で使用されるポリオールはソルビトールである。治療活性抗体又は治療用抗体とは治療目的、即ち対象における障害の治療用に使用することができる抗体を意味する。当然のことながら、治療用蛋白質は治療目的に使用することができるが、前記蛋白質はインビトロ試験にも使用できるので、本発明は治療用途に限定されない。本願で使用する緩衝液とは溶液に含まれ、その酸-塩基共役成分の作用により溶液のpH変化を阻止することができる物質である。緩衝液の例としては酢酸塩例えば酢酸ナトリウム、コハク酸塩例えばコハク酸ナトリウム、グルコン酸塩、ヒスチジン、メチオニン、クエン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩/リン酸塩、イミダゾール、その組合せ及び他の有機酸緩衝液が挙げられる。1態様において、緩衝液は蛋白質ではない。緩衝液は約4から約8まで、約4.5から約7まで、又は約5.0から約6.5までの範囲のpHを溶液に提供することができる。本発明の製剤は緩衝液を含有しないが、痛み又は生体利用率の比較用として1種以上の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を使用することができる。このような緩衝液の例としては、リン酸塩、酢酸塩例えば酢酸ナトリウム、コハク酸塩例えばコハク酸ナトリウム、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び他の有機酸緩衝液が挙げられる。1態様において、同一の製剤中の代表的な緩衝液はそれ以外にクエン酸緩衝液及び/又はリン酸緩衝液を含む。本願で使用する界面活性剤なる用語は一般に空気/溶液界面に誘導されるストレス、溶液/表面に誘導されるストレスから蛋白質例えば抗体を保護し、抗体の凝集を抑制し、又は製剤中の粒状物の形成を最小限にする物質を包含する。典型的な界面活性剤としては、限定されないが、ポリソルベート類例えばポリソルベート20及び80やポロキサマー類例えばポロキサマー188等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤又は洗浄剤なる用語は限定されないが、ポリソルベート類等の非イオン性界面活性剤を包含する。1態様において、界面活性剤としては、ポロキサマー類例えばポロキサマー188、ポロキサマー407、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類例えばBrij35登録商標、CremophorA25、SympatensALM/230、ポリソルベート類/Tween類例えばポリソルベート20Tween20、ポリソルベート80Tween80、Mirj及びポロキサマー類例えばポロキサマー188が挙げられる。安定な製剤とは、製剤中の蛋白質が製造工程中及び/又は保存後にその物理的安定性及び/又は化学的安定性及び/又は生物学的活性を本質的に維持する製剤である。蛋白質安定性を測定するための各種分析技術が当分野で利用可能であり、PeptideandProteinDrugDelivery247-301,VincentLeeEd.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,Pubs.1991;及びJones,A.1993Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90いずれも本願に援用するに記載されている。例えば、1態様において、蛋白質の安定性は溶液中のモノマー蛋白質の百分率により測定され、分解例えば断片化及び/又は凝集蛋白質の百分率が低いと安定であると判断される。1態様において、前記製剤は室温、約25~30°C、もしくは40°Cで少なくとも1カ月間安定であり得、及び/又は約2~8°Cで少なくとも1カ月間、1年間、もしくは少なくとも年間安定であり得る。別の態様において、前記製剤は約30°Cまでで少なくとも約6日間、約10日間もしくは約14日間安定であり得、又は約28°Cで約24カ月間まで安定である。1態様において、前記製剤は製剤の例えば-70°Cまでの凍結と解凍以下、凍結解凍サイクルと言う後に安定であり得る。抗体は色及び/もしくは透明度の目視試験、又は紫外線散乱もしくはサイズ排除クロマトグラフィーによる測定時に例えば凝集、沈殿及び/又は変性の徴候を実質的に全く示さない場合に医薬製剤中でその物理的安定性を維持する。凝集は個々の分子又は複合体が共有的又は非共有的に会合して凝集物を形成するプロセスである。凝集は肉眼で見える沈殿が形成される程度まで進行し得る。製剤の物理的安定性等の安定性は試料の見掛けの光減衰吸光度ないし光学密度の測定を含む当分野で周知の方法により評価することができる。光減衰のこのような測定は製剤の濁度に相関する。製剤の濁度は溶液に溶解している蛋白質の固有の特性でもあり、一般にネフェロメトリーにより測定され、ネフェロ分析濁度ユニットNTUで計測される。例えば溶液中の成分の1種以上の濃度、例えば蛋白質及び/又は塩濃度の関数としての濁度は製剤の乳白度又は乳白状外観とも呼ばれる。濁度は既知濁度の懸濁液を使用して作成した標準曲線を参照することにより計算することができる。医薬組成物の濁度を求めるための参照標準は欧州薬局方基準に準じることができるEuropeanPharmacopoeia,FourthEd.,DirectoratefortheQualityofMedicineoftheCouncilofEuropeEDQM,Strasbourg,フランス。欧州薬局方基準によると、透明な溶液は欧州薬局方標準による濁度約3の参照懸濁液に対して同等以下の濁度をもつ溶液として定義される。ネフェロメトリーによる濁度測定は会合又は非理想効果の不在下で典型的には濃度に対して直線的に変化するレイリー散乱を検出することができる。物理的安定性の他の評価方法も当分野で周知である。所与時点における化学的安定性に関して、抗体が以下に定義するようにその生物学的活性を依然として維持しているとみなされるような状況である場合に、抗体は医薬製剤中でその化学的安定性を維持する。化学的安定性は例えば抗体の化学的改変形態を検出及び定量することにより評価することができる。化学的改変としてはサイズ改変例えばクリッピングが挙げられ、サイズ排除クロマトグラフィー、SDS-PAGE及び/又はマトリックス支援レーザー脱離イオン化/飛行時間型質量分析法MALDI/TOFMSを使用して評価することができる。他の型の化学的改変としては、例えば脱アミド化又は酸化の結果として生じる電荷改変が挙げられ、例えばイオン交換クロマトグラフィーにより評価することができる。医薬製剤中の抗体がその所期目的のために生物学的に活性である場合に、抗体は前記医薬製剤中でその生物学的活性を維持する。例えば、医薬製剤中の抗体の生物学的活性が例えば抗原結合アッセイで測定した場合に医薬製剤の製造時に示される生物学的活性のアッセイの誤差内で約30以内、約20以内又は約10以内であるならば、生物学的活性は維持されている。薬理学的な意味で、本発明の文脈において抗体の治療有効量又は有効量とは、その治療に前記抗体が有効である障害の予防又は治療又は症状緩和に有効な量を意味する。本願で使用するヒトTNFα本願ではhTNFα、TNFα、又は単にhTNFと略称するなる用語は17kDa分泌型及びその生物学的に活性な形態が非共有的に結合した17kDa分子の三量体から構成される26kDa膜結合型として存在するヒトサイトカインを意味する。hTNFαの構造は例えばPennica,D.,etal.1984Nature312:724-729;Davis,J.M.,etal.1987Biochem26:1322-1326;及びJones,E.Y.,etal.1989Nature338:225-228に詳細に記載されている。ヒトTNFαなる用語は標準組換え発現法により製造することもできるし、市販品でもよい組換えヒトTNFαrhTNFαを包含するものとするRDSystems,CatalogNo.210-TA,Minneapolis,Minn.。本願で使用する抗体なる用語はジスルフィド結合により相互に結合した2本の重鎖Hと2本の軽鎖Lの4本のポリペプチド鎖から構成される免疫グロブリン分子を意味するものとする。例えばラクダ科動物抗体等の別構造の他の天然抗体もこの定義に含まれる。各重鎖は重鎖可変領域本願ではHCVR又はVHと略称すると重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域はCH1、CH2及びCH3の3領域から構成される。各軽鎖は軽鎖可変領域本願ではLCVR又はVLと略称すると軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は1個の領域CLから構成される。VH領域とVL領域は更に相補性決定領域CDRと呼ばれる超可変領域とその間に配置されたフレームワーク領域FRと呼ばれる保存度の高い領域に区分することができる。各VH及びVLはアミノ末端からカルボキシ末端に向かってFR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順に配置された3個のCDRと4個のFRから構成される。本発明の1態様において、前記製剤は各々本願に援用する米国特許第6,090,382号及び6,258,562号に記載されているもの等のCDR1、CDR2及びCDR3配列を含む抗体を含有する。所定の態様において、前記製剤は米国特許第6,090,382号及び6,258,562号に請求されているような抗体を含有する。本願で使用するCDRなる用語は抗体可変領域配列内の相補性決定領域を意味する。重鎖及び軽鎖の可変領域の各々に3個のCDRが存在し、重鎖及び軽鎖可変領域の各々についてCDR1、CDR2及びCDR3と呼ぶ。これらのCDRの厳密な境界は種々のシステムにより種々に定義されている。Kabat前出により記載されているシステムは抗体の任意可変領域に適用可能な明白な残基ナンバリングシステムを提供するのみならず、3個のCDRを規定する厳密な残基境界も提供する。これらのCDRをKabatCDRと言う場合もある。ChothiaらはKabatCDR内の所定のサブ部分がアミノ酸配列レベルでは多様性が高いにも拘わらず、ほぼ同一のペプチド主鎖構造をとることを見出したChothiaetal.1987Mol.Biol.196:901-917;Chothiaetal.1989Nature342:877-883。これらのサブ部分はL1、L2及びL3又はH1、H2及びH3と呼ばれ、ここでL及びHは夫々軽鎖領域と重鎖領域を意味する。これらの領域をChothiaCDRという場合もあり、その境界はKabatCDRとオーバーラップする。KabatCDRとオーバーラップするCDRを規定する他の境界もPadlan1995FASEBJ.9:133-139及びMacCallum1996J.Mol.Biol.2625:732-45に記載されている。本願に記載するシステムと厳密に一致しない場合もあるが、KabatCDRとオーバーラップする更に他のCDR境界定義もあり、特定残基もしくは残基群又はCDR全体が抗原結合にさほど影響を与えないという予想又は実験結果を踏まえると、CDRを短縮又は延長してもよい。本願で使用する方法はこれらのシステムのいずれかに従って定義されるCDRを利用することができるが、所定の態様はKabat又はChothiaにより定義されているCDRを使用する。1態様において、本発明の方法及び組成物で使用される抗体は抗体アダリムマブに由来する6個のCDRを含む。本願で使用する抗体の抗原結合部分又は単に結合部分なる用語は抗原例えばhTNFαと特異的に結合する能力を保持する抗体の1以上のフラグメントを意味する。全長抗体のフラグメントにより抗体の抗原結合機能を実施できることが分かっている。抗体の抗原結合部分なる用語に含まれる結合フラグメントの例としては、iVL、VH、CL及びCH1領域から構成される1価フラグメントであるFabフラグメント;iiヒンジ部でジスルフィド架橋により結合した2個のFabフラグメントを含む2価フラグメントであるFab’2フラグメント;iiiVH領域とCH1領域から構成されるFdフラグメント;iv抗体の1本のアームのVL領域とVH領域から構成されるFvフラグメント;vVH領域から構成されるdAbフラグメントWardetal.1989Nature341:544-546;並びにvi単離相補性決定領域CDRが挙げられる。更に、FvフラグメントのVL及びVHの2領域は別々の遺伝子によりコードされるが、組換え法を使用して合成リンカーにより結合させ、VL領域とVH領域が対合して1価分子を形成する1本の蛋白質鎖を形成させることもできる一本鎖FvscFvと呼ばれる;例えばBirdetal.1988Science242:423-426;及びHustonetal.1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883参照。このような一本鎖抗体も抗体の抗原結合部分なる用語に含むものとする。他の形態の一本鎖抗体例えばダイアボディも含まれる。ダイアボディは2価の二重特異性抗体であり、VH領域とVL領域が1本のポリペプチド鎖上に発現されるが、使用するリンカーが短いため、同一鎖上の2領域を対合させることができず、これらの領域は別の鎖の相補的領域と対合し、2個の抗原結合部位を形成する例えばHolliger,P.,etal.1993Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448;Poljak,R.J.,etal.1994Structure2:1121-1123参照。本発明の1態様において、前記製剤は各々本願に援用する米国特許第6,090,382及び6,258,562号に記載されている抗原結合部分を含有する。組換え抗体なる用語は組換え手段により作製、発現、創製又は単離された抗体を意味し、例えば宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組換えコンビナトリアル抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックな動物例えばマウスから単離された抗体例えばTayloretal.1992Nucl.AcidsRes.20:6287-6295参照、又は特定の免疫グロブリン遺伝子配列例えばヒト免疫グロブリン遺伝子を他のDNA配列にスプライシングする他の任意手段により作製、発現、創製もしくは単離された抗体が挙げられる。組換え抗体の例としては、組換えヒト抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体及びヒト化抗体が挙げられる。本願で使用するヒト抗体なる用語はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域と定常領域をもつ抗体を包含するものとする。本発明で使用されるヒト抗体はヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基例えばランダムもしくは部位特異的当然変異誘発によりインビトロで導入される突然変異又は体細胞突然変異によりインビボで導入される突然変異を例えばCDR、特にCDR3に含んでいてもよい。他方、本願で使用するヒト抗体なる用語はマウス等の別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を包含するものではない。キメラ抗体なる用語は第1の種に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列と、別の種に由来する定常領域配列を含む抗体例えばマウス重鎖及び軽鎖可変領域をヒト定常領域に連結した抗体を意味する。CDR移植抗体なる用語は第1の種に由来する重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、VH及び/又はVLのCDR領域の1以上の配列が別の種のCDR配列で置換された抗体例えばマウス重鎖及び軽鎖可変領域をもち、マウスCDRの1以上例えばCDR3をヒトCDR配列で置換した抗体を意味する。本願で使用する単離抗体とは、異なる抗原特異性をもつ他の抗体を実質的に含まない抗体を意味するものである例えばhTNFαと特異的に結合する単離抗体はhTNFα以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない。他方、hTNFαと特異的に結合する単離抗体は他の種に由来する他の抗原例えばTNFαに対して交差反応性をもつ場合がある。更に、単離抗体は他の細胞材料及び/又は化学物質を実質的に排除することができる。本願で使用する中和性抗体又はhTNFα活性を中和させた抗体とはhTNFαと結合することによりhTNFαの生物学的活性を阻害する抗体を意味する。hTNFαの生物学的活性の阻害はhTNFαによりインビトロ又はインビボで誘導される細胞傷害作用、hTNFαにより誘導される細胞活性化及びhTNFαとhTNFα受容体の結合等のhTNFαの生物学的活性の1種以上の指標を測定することにより評価することができる。hTNFαの生物学的活性のこれらの指標は各々本願に援用する米国特許第6,090,382号及び6,258,562号に記載されている当分野で公知の数種類の標準インビトロ又はインビボアッイの1種以上により評価することができる。1態様において、抗体がhTNFα活性を中和させる能力はhTNFαにより誘導されるL929細胞の細胞傷害作用の阻害により評価される。hTNFα活性の付加的又は代替パラメーターとして、抗体がHUVEC上でhTNFαにより誘導されるELAM-1の発現を阻害する能力をhTNFαにより誘導される細胞活性化の尺度として評価することができる。本願で使用する表面プラズモン共鳴法なる用語は例えばBIAcoreシステムPharmaciaBiosensorAB,Uppsala,スウェーデン及びPiscataway,N.J.を使用してバイオセンサーマトリックス内の蛋白質濃度の変化の検出によりリアルタイム生体特異的相互作用の分析を可能にする光学現象を意味する。詳細については、Jonsson,U.,etal.1993Ann.Biol.Clin.51:19-26;Jonsson,U.,etal.1991Biotechniques11:620-627;Johnsson,B.,etal.1995J.Mol.Recognit.8:125-131;及びJohnnson,B.,etal.1991Anal.Biochem.198:268-277参照。本願で使用するkonなる用語は当分野で公知の通り、結合性蛋白質例えば抗体が抗原と会合して例えば抗体/抗原複合体を形成する会合速度定数を意味する。本願で使用するkoffなる用語は抗体が抗体/抗原複合体から解離する解離速度定数を意味する。本願で使用するKdなる用語は特定の抗体-抗原相互作用の解離定数を意味し、平衡状態における滴定測定で得られる数値又は解離速度定数koffを会合速度定数konで割ることにより得られる数値を意味する。本願で使用する治療用蛋白質、抗体等の承認済み参照製剤/生物薬剤のバイオシミラーとは、a臨床的に不活性な成分が若干相違しているとしても生物製剤が参照製剤と高度に類似していることを立証する分析試験;b動物試験毒性評価を含む;及び/又はc参照製剤の承認と使用目的の対象であると共に承認を申請しようとする生物製剤の対象でもある1種以上の適切な使用条件下での安全性、純度及び効力を立証するために十分な臨床試験免疫原性及び薬物動態ないし薬力学の評価を含むから得られたデータに基づいて参照製剤に類似する生物製剤を意味する。1態様において、前記バイオシミラーな生物製剤と参照製剤は添付文書に指定、推奨又は提案される1種以上の使用条件のために同一の1種以上の作用メカニズムを利用する但し、前記1種以上の作用メカニズムは参照製剤について知られているものに限る。1態様において、生物製剤に添付される文書に指定、推奨又は提案される1種以上の使用条件は参照製剤について従来承認されている。1態様において、生物製剤の投与経路、剤形及び/又は効力は参照製剤と同一である。1態様において、生物製剤を製造、加工、包装又は保存する施設は前記生物製剤が安全性、純度及び効力を保持できるように定められた標準に適合する。参照製剤は米国、欧州又は日本の少なくとも1カ所で承認されていればよい。本願で使用する投薬なる用語は治療目的例えばTNFα関連障害の治療を達成するために物質例えば抗TNFα抗体を投与することを意味する。本願で使用する週1回の投薬レジメン、週1回投薬及び週1回投与なる用語は治療目的例えばTNFα関連障害の治療を達成するために物質例えば抗TNFα抗体を対象に投与する所定のクールないし周期を意味する。1態様では、前記抗体又はその抗原結合部分を6~8日おき、あるいは7日おきに投与する。本願で使用する2週間に1回の投薬レジメン、2週間に1回投薬及び2週間に1回投与なる用語は治療目的例えばTNFα関連障害の治療を達成するために物質例えば抗TNFα抗体を対象に投与する所定のクールないし周期を意味する。2週間に1回の投薬レジメンは週1回の投薬レジメンを包含するものではない。1態様では、前記抗体又はその抗原結合部分を9~19日おき、より好ましくは11~17日おき、更に好ましく13~15日おき、最も好ましくは14日おきに投与する。本願で使用する月1回の投薬レジメン、月1回投薬及び月1回投与なる用語は治療目的例えばTNFα関連障害の治療を達成するために物質例えば抗TNFα抗体を対象に投与する所定のクールないし周期を意味する。1態様において、月1回の投薬レジメンとは前記抗体又はその抗原結合部分を28~31日おきに投与することを意味する。別の態様において、月1回の投薬レジメンとは前記抗体又はその抗原結合部分を月1回、例えば毎月同日、例えば毎月1日に投与することを意味する。AUC、Cmax及びTmaxは動物又はヒト対象における特定薬剤の薬物動態応答を表すために使用することができる薬物動態パラメーターである。AUCなる用語は物質例えばヒト抗TNFα抗体の血液、血清又は血漿濃度の経時変化を表す曲線下面積を意味する。本願で使用するCmaxなる用語はその投与後に対象で観察される物質の最大ないしピーク血液、血清又は血漿濃度を意味する。Tmaxなる用語は投与時点から測定した場合にCmaxが生じた時点を意味する。粒子の流体力学的粒子径又はDhなる用語は水の密度をもち、前記粒子と同一の速度をもつ球体の直径を意味する。即ち、本願で使用する抗体の流体力学的粒子径なる用語は動的光散乱法DLSを使用した溶液中の抗体又はその抗原結合部分例えばヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合フラグメントの粒度測定を意味する。DLS測定計器は溶液中の抗体又はその抗原結合フラグメントから一定の散乱角度で散乱された光の強度の時間依存的変動を測定する。Dhは強度の時間依存的変動の強度自己相関関数から求められる。DLS計器ソフトウェアを使用して散乱強度データを処理し、試料の散乱性分子例えばヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合フラグメントの流体力学的粒子径と粒度分布の値を求める。本願で使用する導電率なる用語は水溶液が2個の電極間に電流を流す能力を意味する。一般に、電気伝導率ないし比導電率は材料が電流を流す能力の尺度である。溶液中で電流はイオン輸送により流れる。従って、水溶液中に存在するイオンの量が増すにつれて溶液の導電率は高くなる。導電率の計測単位はミリオームmS/cmであり、例えばOrionResearch,Inc.Beverly,MAから販売されている導電率計を使用して測定することができる。溶液の導電率は溶液中のイオン濃度を変えることにより変動させることができる。例えば、所望の導電率に達するためには溶液中の緩衝液及び/又は塩の濃度を変えればよい。溶液の導電率は当分野で公知の方法により測定される。水性製剤の導電率を測定するには導電率計とセルを使用することができ、使用前に標準溶液に校正すべきである。当分野で入手可能な導電率計の例としては、MYRONLDigitalColeParmer登録商標、ConductometerMetrohmAG、及びSeries3105/3115IntegratedConductivityAnalyzersKemotronが挙げられる。蛋白質溶液中の導電率分析に適した任意の市販導電率計例えば広いpH範囲に対応するように容量を増大した導電率計ModelSevenMultiMettlerToledo,Schwerzenbach,スイスを使用して導電率測定を行うことができる。製造業者の説明書に従って計器を操作する例えばMettlerToledo計器で導電率センサーを交換する場合には、センサー毎にセル定数がばらつくので、再び校正を行う必要がある;ModelSevenMulti導電率計の操作説明書参照。説明書に従うならば、測定プローブをサンプル溶液に直接浸漬することにより導電率測定を行うことができる。以下のサブセクションでは本発明の種々の側面を更に詳細に説明する。II.本発明の製剤及び方法本発明は抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する安定な水性液体医薬製剤として、従来公知の製剤に比較して特性を改善した製剤に関する。ヒト抗TNFα抗体を含有する高濃度製剤は当分野で公知である例えば、US20060153846及びUS20100278822参照が、本発明は予想外の特徴、即ち痛みの有意軽減又は生体利用率の上昇をもたらす高濃度製剤を提供する。本発明の製剤は1種又は2種のみの賦形剤の組合せ、即ち界面活性剤とポリオール、あるいは界面活性剤単独を少なくとも部分的にベースとする。賦形剤が少数であるにも拘わらず、本発明の製剤は高濃度、例えば90~110mg/mlの抗体を含有しており、安定である。下記実施例に記載するように、50mg/mlを上回る抗体濃度の単離ヒト抗TNFα抗体と、50mg/ml未満のポリオール例えばマンニトールと、界面活性剤例えばポリソルベートを含有する製剤は各々本願に援用するUS20060153846に記載されている市販アダリムマブ製剤及びUS20100278822に記載されている製剤を含む他の高濃度製剤に比較して注射時の痛みを劇的に軽減することが判明した。従って、1態様において、本発明の製剤は抗体濃度が高く例えば100mg/mL、緩衝液又は塩を含有していないにも拘わらず、痛みの軽減を実現する。本願に記載する低痛製剤は塩例えばNaCl及び/又は緩衝液例えばリン酸/クエン酸緩衝液を除去ないし排除することにより、患者への送達時の痛みを軽減しながら、製剤中のヒト抗TNFα抗体の濃度を例えば約100mg/mLまで増加できるという驚くべき発見を少なくとも部分的にベースとする。1態様において、本発明の製剤は前記製剤が緩衝液又は塩を含有せず、少なくとも1種の塩及び/又は少なくとも1種の緩衝液を含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して患者における注射に伴う痛みを少なくとも約50軽減するという点において予想外である。1態様において、前記製剤は塩及び/又は緩衝液も含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較してヒト対象における注射に伴う痛みを少なくとも約30、35、40、45、50、55、60、65、70、75又は80例えば約25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、50、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79又は80軽減する。1態様において、痛みの比較アッセイに使用される同一の製剤はそれ以外に少なくとも1種の緩衝液例えばクエン酸緩衝液とリン酸緩衝液及び/又は塩例えばNaClを含有する。例えば、本発明の製剤から排除され、痛みの比較用の参照製剤中に存在する前記緩衝液としては、クエン酸一水和物,クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、及び/又はリン酸二水素ナトリウム二水和物が挙げられる。前記緩衝液としては、約1.15~1.45mg/ml例えば約1.15mg/ml、1.20mg/ml、1.25mg/ml、1.30mg/ml、1.35mg/ml、1.40mg/m又は1.45mg/mlのクエン酸、約0.2~0.4mg/mL例えば約0.2mg/mL、0.25mg/mL、0.3mg/mL、0.35mg/mL、又は0.4mg/mLのクエン酸ナトリウム脱水和物、約1.35~1.75mg/mL例えば約1.35mg/mL、1.40mg/mL、1.45mg/mL、1.50mg/mL、1.55mg/mL、1.60mg/mL、1.65mg/mL、1.70mg/mL、又は1.75mg/mLのリン酸二ナトリウム脱水和物、約0.75~0.95mg/mL例えば約0.75mg/mL、0.80mg/mL、0.85mg/mL、0.9mg/mL又は0.95mg/mLのリン酸二水素ナトリウム脱水和物が挙げられる。上記濃度の中間の数値及び範囲も本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲、例えば0.1~0.5mg/mL又は1.20~1.40mg/mLも含むものとする。1態様では、水酸化ナトリウムを使用して製剤のpHを調整する。1態様において、本発明の製剤は前記製剤が視覚的アナログスケールVASスコアにより測定した場合に有意な痛みを生じずに投与するのに適するように、高濃度例えば90~110mg/mlのヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、50mg/ml未満の濃度のポリオールと、界面活性剤を含有する。1態様において、本発明の製剤及び方法は視覚的アナログスケールVASスコアにより測定した場合に有意な痛みの感覚を生じずに、投与、例えば皮下投与に適するように、高濃度の抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を配合し且つ緩衝液又は塩を配合しない。例えば、本発明の製剤は皮下注射後に0無痛~10想像し得る最大の痛みのスケールで1未満のVASスコアが得られる。実施例1に記載するように、100mg/mlのアダリムマブとポリソルベート80とマンニトール50mg/ml未満を含有する製剤はVASスコアが1未満、例えば0.56であったが、他の高抗体濃度製剤はVASスコアが1.79~4.12であった。1態様において、本発明は単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤と、50mg/ml未満のポリオールを含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤を皮下注射すると、注射後に痛みの視覚的アナログスケールスコアが1.0未満となる。1態様において、前記製剤は緩衝液と塩を含有せず、塩及び/又は緩衝液も含有する点を除いてそれ以外は同一の製剤を注射する場合に比較して皮下注射時に少なくとも約50の痛みの軽減が得られる。従って、本発明の1側面において、本発明の液体製剤は緩衝液と塩を含有する製剤に比較して痛みが少ないという点で有利な忍容性を備える。所定の態様において、前記製剤は対象における注射又は他の任意の型の投与に伴う痛みを軽減する。所定の態様では、注射に伴う痛みを少なくとも約10、少なくとも約15、少なくとも約20、少なくとも約25、少なくとも約30、少なくとも約35、少なくとも約40、少なくとも約45、少なくとも約50、少なくとも約55、少なくとも約60、少なくとも約65、少なくとも約70、少なくとも約75、少なくとも約80、少なくとも約85、少なくとも約90、又は少なくとも約95例えば少なくとも約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、6566、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94又は95軽減する。1態様では、痛みを少なくとも約50軽減する。当分野で公知の任意の型の痛みの評価を使用して痛みを評価することができ、例えば、視覚的アナログスケール、痛みの定量的評価又は穿刺痛評価が挙げられる。例えば、痛みの視覚的アナログスケールVASを使用して対象に知覚される注射部位の痛みを評価することができる。VASは例えば無痛から極限量の痛みまでの連続数値にわたって痛みを測定する測定計器である。機能的には、VASは長さ約100mmの横線の両端に数値的及び/又は言語的記述例えば0もしくは10、又は無痛もしくは激痛を割当て、場合により更に両端間に言語的又は数値的記述例えば軽度、中度及び重度;又は1~9を割当てたものである例えばLeeJS,etal.2000AcadEmergMed7:550、又はSingerandThods1998AcademicEmergencyMedicine5:1007参照。本発明の製剤の投与後の単一時点又は種々の時点、例えば注射直後又は注射の約1分後、2分後、3分後、4分後、5分後、6分後、7分後、8分後、9分後、10分後、15分後、20分後、25分後、30分後、35分後、40分後、もしくは45分後に痛みを評価することができる。本発明の所定の態様では、前記製剤を対象に注射すると、痛みの視覚的アナログスケールスコアは0無痛~10激痛のスケールで0.6未満、0.7未満、0.8未満、0.9未満、1.0未満、2.0未満、3.0未満、4.0未満又は5.0未満となる他の痛みの評価用ツールも当分野で公知であり、例えば、数値評価スケールNumericalRatingScale、口頭式評価スケールVerbalRatingScale、及び簡易痛み調査用紙BriefPainInventoryが挙げられる。このようなツールも本発明により痛みを評価するために使用することができる。更に皮膚炎症の指標も使用することができ、例えばドレイズスケール出血、点状出血、紅斑、浮腫、痒みが挙げられる。ポリオールを含有する本発明の製剤はポリオール含有量が約50mg未満であることが好ましい。1態様において、前記製剤は約45mg/mL未満の前記ポリオールを含有する。別の態様において、本発明の製剤は約38~46mg/mLの前記ポリオール例えばマンニトール、例えば約35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL又は55mg/mLのポリオールを含有する。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲も含むものとし、例えば39~45mg/ml、40~44mg/ml又は37~47mg/mlが挙げられる。1態様において、本発明の製剤は約12~72mg/mlのポリオール、例えばマンニトールを含有する。1態様において、本発明の製剤及び方法で使用するのに適したポリオールはマンニトール又はソルビトールである。1態様において、本発明の製剤はアダリムマブ又はそのバイオシミラーと、ポリソルベート80と、マンニトールと、注射用水を含有する。1態様において、前記製剤は80mgのアダリムマブと、注射用水と、42mg/mlのマンニトールと、1mg/mlのポリソルベート80を含有する。1態様において、前記製剤は20~110mg、あるいは20~90mgのアダリムマブ、あるいは30~80mgの前記抗体を含有することができる。1態様において、前記製剤は30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg又は110mgの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば70~90mg、65~95mg又は60~85mgも本発明に含まれる。本発明は更に高濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と界面活性剤を含有する即ちその他の賦形剤の不在下の水性液体医薬製剤が他の賦形剤を含有する他の高濃度製剤よりも生体利用率が高いという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づいている。下記実施例に記載するように、50mg/mlを上回る単離ヒト抗TNFα抗体とポリソルベートを含有する製剤はUS20060153846に記載されている市販アダリムマブ製剤を含む他の高濃度製剤に比較して生体利用率が高いことが判明した。下記実施例2に記載するように、抗TNFα抗体を界面活性剤例えばポリソルベート80と組合せることにより前記抗体の生体利用率を上げることができる。生体利用率の上昇は前記抗体と界面活性剤の組合せと、緩衝液、ポリオール及び塩を含む他の賦形剤の排除ないし除去に起因する。生体利用率が上昇する結果、ヒト対象に皮下注射した場合に抗TNFα抗体又はその抗原結合部分のAUC0-360は約1300μgh/mlを上回り、抗TNFα抗体又はその抗原結合部分のAUC0-1344は約2600μgh/mlを上回る。従って、本発明は医薬製剤における単離抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供する。前記方法は治療有効量の前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を界面活性剤と組合せると共に、他の賦形剤例えば緩衝液、塩及びポリオール又はその組合せを排除ないし除去する。1態様では、前記製剤をヒト対象に皮下注射する。前記方法はヒト対象に皮下注射する場合に前記抗TNFα抗体又はその抗原結合部分のAUC0-360を約1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、又は約1500μgh/ml超とすることにより生体利用率を改善することができる。本発明は更に対象における単離ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分の生体利用率の改善方法を提供し、前記方法は前記対象における前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を第2の製剤よりも少なくとも約15改善するように、界面活性剤と有効量の前記抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤を前記対象に投与する段階を含む。1態様において、本発明の製剤は緩衝液、ポリオール又は塩を含有せず、前記第2の製剤は緩衝液とポリオールと塩を含有する。1態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を前記第2の製剤よりも少なくとも約30改善する。1態様では、前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率を前記第2の製剤よりも少なくとも約40改善する。1態様において、前記生体利用率はAUCレベル例えばAUC0-360又はAUC0-1344又はCmaxにより測定することができる。1態様において、本発明は界面活性剤と約30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が約90~110mg/mlであり、前記製剤は前記製剤の皮下注射時にクエン酸リン酸緩衝液と塩化ナトリウムとマンニトールを含有する製剤よりも高い前記抗体又はその抗原結合部分の生体利用率をヒト対象に提供する。1態様において、本発明は界面活性剤と30~90mgの単離ヒト抗TNFα抗体又は抗原結合部分を含有する水性液体製剤を提供し、前記製剤は抗体濃度が90~110mg/mlであり、前記製剤は前記抗体又はその抗原結合部分のAUC0-360が約1100、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1425、1450、1475、又は約1500μgh/mlを上回るように、前記製剤の皮下注射時に前記抗体又はその抗原結合部分の高い生体利用率をヒト対象に提供する。1態様において、本発明の製剤はアダリムマブ又はそのバイオシミラーと、ポリソルベート80と、注射用水を含有する。1態様において、前記製剤は80mgのアダリムマブと、注射用水と、1mg/mlのポリソルベート80を含有する。前記製剤は20~110mg又は20~90mgのアダリムマブ、あるいは30~80mgの前記抗体を含有することができる。1態様において、前記製剤は30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、106mg、107mg、108mg、109mg又は110mgの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば70~90mg、65~95mg又は60~85mgも本発明に含まれる。従って、本発明の高濃度抗体製剤及び方法は安定な製剤で高濃度にするという課題を含む医薬製剤の多数の公知課題を解決するのみならず、生体利用率の改善や患者への注射時の痛みを著しく低レベルにするといった他の利点もある。本発明の製剤により解決される別の課題は室温約25°C又は約30°Cまでで安定に維持できるようにするという点である。このような安定性が得られるならば、常に冷蔵する必要がなくなるため、抗体の使用者に有利であり、保存の選択肢が広がる。低痛製剤と生体利用率の高い製剤夫々下記実施例で製剤F3及びF4により例示のいずれも約25°C又は約30°Cまでで少なくとも6日間安定である。下記実施例に更に詳細に記載するように、本発明の製剤は30°Cまでで少なくとも6日間、少なくとも7日間、少なくとも8日間、少なくとも9日間、少なくとも10日間、少なくとも11日間、少なくとも12日間、少なくとも13日間、及び少なくとも14日間安定である。従って、本発明は更に室温又は約25°C又は30°Cまでにおける保存期間の長い製剤を提供する即ち少なくとも6日間、10日間又は14日間。1態様において、本発明の製剤は20~32°Cで少なくとも6日間安定である。上記温度の中間の温度、即ち20°C、21°C、22°C、23°C、24°C、25°C、26°C、27°C、28°C、29°C、30°C、31°C及び32°Cも本発明に含むものとする。上記温度を含む範囲、例えば22~26°C、25~30°C等も本発明に含まれる。本発明の製剤は高い抗体濃度、例えば約50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL.65mg/mL、70mg/mL、75mg/ml、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL、105mg/mL、110mg/mL、115mg/mL又はそれ以上の抗体濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合フラグメントを含有する。従って、下記実施例に記載するように、本発明の1側面において、本発明の液体医薬製剤は50~100mg/mL以上の濃度のヒト抗TNFα抗体を含有する。1態様において、本発明の製剤は抗体濃度を約1mg/mL~150mg/mL又は約40mg/mL~125mg/mLとすることができる。1態様において、前記製剤の抗体濃度は50~150mg/ml、55~150mg/ml、60~150mg/ml、65~150mg/ml、70~150mg/ml、75~150mg/ml、80~150mg/ml、85~150mg/ml、90~150mg/ml、90~110mg/ml、95~105mg/ml、95~150mg/ml、100~150mg/ml、105~150mg/ml、110~150mg/ml、115~150mg/ml、120~150mg/ml、125~150mg/ml、50~130mg/ml、75~125mg/ml等である。上記濃度の中間の濃度及び範囲も本発明に含むものとする例えば1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL、59mg/mL、60mg/mL、61mg/mL、62mg/mL、63mg/mL、64mg/mL、65mg/mL、66mg/mL、67mg/mL、68mg/mL、69mg/mL、70mg/mL、71mg/mL、72mg/mL、73mg/mL、74mg/mL、75mg/mL、76mg/mL、77mg/mL、78mg/mL、79mg/mL、80mg/mL、81mg/mL、82mg/mL、83mg/mL、84mg/mL、85mg/mL、86mg/mL、87mg/mL、88mg/mL、89mg/mL、90mg/mL、91mg/mL、92mg/mL、93mg/mL、94mg/mL、95mg/mL、96mg/mL、97mg/mL、98mg/mL、99mg/mL、100mg/mL、101mg/mL、102mg/mL、103mg/mL、104mg/mL、105mg/mL、106mg/mL、107mg/mL、108mg/mL、109mg/mL、110mg/mL、111mg/mL、112mg/mL、113mg/mL、114mg/mL、115mg/mL、116mg/mL、117mg/mL、118mg/mL、119mg/mL、120mg/mL、121mg/mL、122mg/mL、123mg/mL、124mg/mL、125mg/mL、126mg/mL、127mg/mL、128mg/mL、129mg/mL、130mg/mL、131mg/mL、132mg/mL、133mg/mL、134mg/mL、135mg/mL、136mg/mL、137mg/mL、138mg/mL、139mg/mL、140mg/mL、141mg/mL、142mg/mL、143mg/mL、144mg/mL、145mg/mL、146mg/mL、147mg/mL、148mg/mL、149mg/mL、150mg/mL。本発明の製剤は有効量の前記抗体を含有することができる。1態様において、有効量は約20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95又は約100mgの前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分である。1態様において、本発明の製剤及び方法は約20~100mg、約20~90mg、約30~90mg、約30~100mg、約60~100mg、約70~90mg、約40~90mg、約60~85mg又は約40~100mgのヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分を配合する。1態様において、前記製剤は30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg又は90mgの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば70~90mg又は75~85mg又は60~85mgも本発明に含まれる。本発明の製剤及び方法の1つの重要な側面は緩衝液と塩の排除である。従って、1態様において、本発明の製剤及び方法は緩衝液例えばクエン酸及びリン酸と塩を含有しない。しかし、当然のことながら、本発明の好ましい製剤は緩衝液又は塩例えばNaClを含有しないが、少量の緩衝液及び/又は塩が前記製剤中に存在していてもよい。従って、1態様において、本発明の製剤は検出可能な濃度の緩衝液及び/又は塩を含有しない。1態様において、本発明の製剤又は緩衝液を含有する比較用製剤から排除される前記緩衝液としてはクエン酸例えば約1.3~1.31mg/mL又は1.305mg/mLが挙げられる。別の態様において、前記緩衝液系としては、クエン酸ナトリウム脱水和物例えば約0.27~0.33mg/mL又は約0.305mg/mLが挙げられる。1態様において、前記緩衝液系としては、リン酸二ナトリウム脱水和物例えば約1.5~1.56mg/mL又は約1.53mg/mLが挙げられる。別の態様において、前記緩衝液系としては、リン酸二水素ナトリウム二水和物例えば約0.83~0.89mg/mL又は約0.86mg/mLが挙げられる。本発明の1態様では、製剤が緩衝液及び/又は塩を含有しているか否かを判定するために前記製剤の導電率を使用することができる。下記実施例に記載する製剤F3及びF4はいずれも導電率が約2mS/cm未満、例えば約0.7μS/cmであることが分かった。従って、1態様において、本発明の低痛製剤及び高生体利用率製剤は導電率が約2mS/cm未満である。別の態様において、本発明の製剤は導電率が約1mS/cm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤例えばポリソルベート80と、ポリオール例えばソルビトール又はンニトールを含有しており、導電率が2mS/cm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、約0.8~1.3mg/mlの界面活性剤例えばポリソルベート80と、約50mg/ml未満のポリオール例えばソルビトール又はマンニトールを含有しており、導電率が2mS/cm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤例えばポリソルベート80を含有しており、導電率が2mS/cm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、約0.8~1.3mg/mlの界面活性剤例えばポリソルベート80を含有しており、導電率が2mS/cm未満である。別の態様において、本発明は高濃度抗体又はその抗原結合部分を含有する安定な製剤を提供し、前記抗体又は抗原結合部分は流体力学的粒子径z平均が約4nm未満であり、あるいは前記抗体又は抗原結合部分は流体力学的粒子径z平均が同一抗体濃度の緩衝液の流体力学的粒子径よりも少なくとも約50小さい。1態様において、前記抗体又は抗原結合部分は流体力学的粒子径z平均が約3nm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤例えばポリソルベート80と、ポリオール例えばソルビトール又はマンニトールを含有しており、流体力学的粒子径が4nm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、約0.8~1.3mg/mlの界面活性剤例えばポリソルベート80と、約50mg/ml未満のポリオール例えばソルビトール又はマンニトールを含有しており、流体力学的粒子径が4nm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤例えばポリソルベート80を含有しており、流体力学的粒子径が4nm未満である。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、約0.8~1.3mg/mlの界面活性剤例えばポリソルベート80を含有しており、流体力学的粒子径が4nm未満である。本発明の抗体製剤には洗浄剤ないし界面活性剤を配合する。典型的な洗浄剤としては、ポリソルベート類例えばポリソルベート20、80等やポロキサマー類例えばポロキサマー188等の非イオン性洗浄剤か挙げられる。洗浄剤の添加量は製剤化した抗体の凝集を抑制し、及び/又は製剤中の粒状物の形成を最小限にし、及び/又は吸着を抑制するように選択する。本発明の好ましい1態様において、前記製剤は界面活性剤としてポリソルベートを含有する。本発明の別の好ましい態様において、前記製剤は洗浄剤としてポリソルベート80を含有する。1態様において、前記製剤は約0.1~約2.0mg/mL、例えば約1mg/mLの界面活性剤例えばポリソルベートを含有する。本発明の製剤に配合することができるポリソルベートの他の範囲としては、0.1~1.5mg/ml、あるいは0.2~1.4mg/ml、0.3~1.3mg/ml、0.4~1.2mg/ml、0.5~1.1mg/ml、0.6~1.0mg/ml、0.6~1.1mg/ml、0.7~1.1mg/ml、0.8~1.1mg/ml、又は0.9~1.1mg/mlが挙げられる。上記濃度の中間の数値及び範囲、例えば0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9も本発明に含むものとする。更に、上記数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として使用する数値範囲、例えば0.3~1.1mg/mLも含むものとする。1態様において、本発明の製剤は約100mg/mL又は75~125mg/mLの濃度のヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分と、界面活性剤例えばポリソルベート80と、ポリオール例えばソルビトール又はマンニトールから本質的に構成され、緩衝液例えばクエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物、及び/又はリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有せず、塩例えばNaClを含有しない。所定の態様において、痛み又は生体利用率に関して本発明の製剤を比較する対象である同一の製剤はそれ以外にアダリムマブ、塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム二水和物、リン酸二ナトリウム二水和物、クエン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、マンニトール、ポリソルベート80、及び注射用水を含有する製剤である。本願に記載する製剤は治療する特定の適応症の必要に応じて1種以上の他の治療剤と併用してもよい。1態様において、相補活性をもつ前記治療剤は前記製剤の抗体に悪影響を与えない。このような治療剤は所期目的に有効な量で併存していることが適切である。本発明の製剤と併用することができる他の治療剤は各々本願に援用する米国特許第6,090,382号及び6,258,562号に詳細に記載されている。本願に記載する全製剤を本発明の方法で使用することもできる。III.本発明の製剤及び方法で使用される抗体本発明の製剤及び方法は抗体又はその抗原結合部分、特に抗TNFα抗体又はその抗原結合部分ないしフラグメントを配合する。本発明で使用することができる抗体の例としては、キメラ抗体、非ヒト抗体、単離ヒト抗体、ヒト化抗体及びドメイン抗体dAbが挙げられる。本願に記載する全抗体を本発明の方法で使用することもできる。1態様において、本発明の製剤はヒトTNFαと結合する抗体又はその抗原結合部分、例えばアダリムマブ別称Humira、アダリムマブないしD2E7;AbbottLaboratoriesを含有する。別の態様において、前記製剤はアダリムマブと同一のエピトープと結合する抗体限定されないが、例えばアダリムマブバイオシミラー抗体を含有する。1態様において、前記抗体はアダリムマブの軽鎖及び重鎖に対応する6個のCDRをもつヒトIgG1抗体である。1態様において、本発明は高い親和性でヒトTNFαと結合し、解離速度が低く、中和能が高い単離ヒト抗体又はその抗原結合部分に関する。1態様において、本発明で使用されるヒト抗体は組換え中和性ヒト抗hTNFα抗体である。1側面において、本発明はアダリムマブ抗体及び抗体部分、アダリムマブ関連抗体及び抗体部分、並びにアダリムマブと同等の特性例えば高い親和性でhTNFαと結合し、解離速度が低く、中和能が高いをもつ他のヒト抗体及び抗体部分に関する。1態様において、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはアダリムマブと同等の解離結合特性により表される。例えば、前記製剤はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-8M以下のKdと1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離するヒト抗体を含有することができる。別の態様において、前記ヒト抗体は1×10-9M以下のKdでヒトTNFαから解離する。1態様において、前記抗体又はその抗原結合フラグメントはいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-8M以下のKdと1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離し、標準インビトロL929アッセイにおいて1×10-7M以下のIC50でヒトTNFα細胞傷害性を中和させるヒト抗体である。ヒトTNFαに対して高い親和性をもつヒト中和性抗体の例とその製造方法は抗体の配列も含めて本願に援用する米国特許第6,090,382号に記載されているD2E7と言う。米国特許第6,090,382号に記載されているD2E7のアミノ酸配列全体を本願に援用する。1態様において、本発明の製剤で使用される抗体はD2E7、別称HUMIRA商標ないしアダリムマブであるD2E7VL領域のアミノ酸配列を配列番号1に示し、D2E7VH領域のアミノ酸配列を配列番号2に示す。D2E7アダリムマブ/HUMIRA登録商標の特性については、各々本願に援用するSalfeldらの米国特許第6,090,382号、6,258,562号及び6,509,015号に記載されている。1態様において、前記抗ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分はいずれも表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-8M以下のKdと1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離し、標準インビトロL929アッセイにおいて1×10-7M以下のIC50でヒトTNFα細胞傷害性を中和させる。1態様において、前記単離ヒト抗体又はその抗原結合部分は5×10-4s-1以下のkoff、又は1態様では1×10-4s-1以下のkoffでヒトTNFαから解離する。1態様において、前記単離ヒト抗体又はその抗原結合部分は標準インビトロL929アッセイにおいて1×10-8M以下のIC50、又は1態様では1×10-9M以下のIC50、又は1態様では1×10-10M以下のIC50でヒトTNFα細胞傷害性を中和させる。1態様において、前記抗体は単離ヒト組換え抗体又はその抗原結合部分である。抗体重鎖及び軽鎖CDR3ドメインが抗原に対する抗体の結合特異性/親和性に重要な役割を果たすことは当分野で周知である。従って、別の側面において、本発明の製剤で使用される抗体はhTNFαとの会合に関する解離速度が遅く、アダリムマブと構造的に同一又は同類の軽鎖及び重鎖CDR3ドメインをもつ。Koffを実質的に変化させずにアダリムマブVLCDR3の9位をAla又はThrで占めることができる。従って、アダリムマブVLCDR3のコンセンサスモチーフはアミノ酸配列Q-R-Y-N-R-A-P-Y-T/A配列番号3を含む。更に、koffを実質的に変化させずにアダリムマブVHCDR3の12位をTyr又はAsnで占めることができる。従って、アダリムマブVHCDR3のコンセンサスモチーフはアミノ酸配列V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-Y/N配列番号4を含む。更に、米国特許第6,090,382号の実施例2に実証されているように、koffを実質的に変化させずにアダリムマブ重鎖及び軽鎖のCDR3ドメインVLCDR3内の1位、4位、5位、7位もしくは8位又はVHCDR3内の2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位を1個のアラニン残基で置換することができる。更に、当業者に自明の通り、アダリムマブVL及びVHCDR3ドメインをアラニンで置換できるならば、抗体の低い解離速度定数を維持しながらCDR3ドメイン内の他のアミノ酸の置換、特に保存アミノ酸による置換も可能であると思われる。1態様では、アダリムマブVL及び/又はVHCDR3ドメイン内に1~5カ所以内の保存アミノ酸置換を導入する。1態様では、アダリムマブVL及び/又はVHCDR3ドメイン内に1~3カ所以内の保存アミノ酸置換を導入する。更に、hTNFαとの結合に必須のアミノ酸位置には保存アミノ酸置換を導入すべきではない。アダリムマブVLCDR3の2位及び5位と、アダリムマブVHCDR3の1位及び7位はhTNFαとの相互作用に必須であると思われるので、これらの位置には保存アミノ酸置換を導入しないことが好ましい但し、上記のように、アダリムマブVLCDR3の5位のアラニン置換は許容可能である米国特許第6,090,382号参照。従って、1態様において、本発明の製剤で使用される抗体又はその抗原結合部分は以下の特徴を含む。a表面プラズモン共鳴法により測定した場合に1×10-3s-1以下のkoff速度定数でヒトTNFαから解離する;b配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列、又は1位、3位、4位、6位、7位、8位及び/もしくは9位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3ドメインをもつ;c配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位、11位及び/もしくは12位の1~5カ所の保存アミノ酸置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含む重鎖CDR3ドメインをもつ。所定の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は5×10-4s-1以下のkoffでヒトTNFαから解離する。所定の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は1×10-4s-1以下のkoffでヒトTNFαから解離する。更に別の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は配列番号3のアミノ酸配列、又は1位、4位、5位、7位もしくは8位の単一アラニン置換により配列番号3から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4のアミノ酸配列、又は2位、3位、4位、5位、6位、8位、9位、10位もしくは11位の単一アラニン置換により配列番号4から改変されたアミノ酸配列を含むCDR3ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを含む。1態様において、前記LCVRは更に配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン即ちD2E7VLCDR2をもち、前記HCVRは更に配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR2ドメイン即ちD2E7VHCDR2をもつ。1態様において、前記LCVRは更に配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン即ちD2E7VLCDR1をもち、前記HCVRは配列番号8のアミノ酸配列を含むCDR1ドメイン即ちD2E7VHCDR1をもつ。VLのフレームワーク領域はVκIヒト生殖細胞系列ファミリー、又はA20ヒト生殖細胞系列Vk遺伝子、又は米国特許第6,090,382号の図1A及び1Bに示されるアダリムマブVLフレームワーク配列に由来することができる。VHのフレームワーク領域はVH3ヒト生殖細胞系列ファミリー、又はDP-31ヒト生殖細胞系列VH遺伝子、又は米国特許第6,090,382号の図2A及び2Bに示されるD2E7VHフレームワーク配列に由来することができる。アダリムマブ軽鎖及び重鎖可変領域に対応する核酸配列を夫々配列番号36及び37に示す。従って、別の態様において、前記抗体又はその抗原結合部分は配列番号1のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域LCVR即ちアダリムマブVLと、配列番号2のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域HCVR即ちアダリムマブVHを含む。所定の態様において、前記抗体はIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM又はIgD定常領域等の重鎖定常領域を含む。所定の態様において、前記重鎖定常領域はIgG1重鎖定常領域又はIgG4重鎖定常領域である。更に、前記抗体は軽鎖定常領域としてκ軽鎖定常領域又はλ軽鎖定常領域を含むことができる。1態様において、前記抗体はκ軽鎖定常領域を含む。あるいは、前記抗体部分は例えばFabフラグメント又は1本鎖Fvフラグメントとすることができる。更に他の態様において、本発明はアダリムマブ関連VL及びVHCDR3ドメインを含む単離ヒト抗体又はその抗原結合部分の使用を包含する。例えば、抗体又はその抗原結合部分は配列番号3、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25及び配列番号26から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3ドメインをもつ軽鎖可変領域LCVRと、配列番号4、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34及び配列番号35から構成される群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3ドメインをもつ重鎖可変領域HCVRを含むことができる。1態様において、本発明で使用されるTNFα抗体としては、キメラ抗体インフリキシマブRemicade登録商標,JohnsonandJohnson;本願に援用する米国特許第5,656,272号に記載、CDP571ヒト化モノクローナル抗TNFαIgG4抗体、CDP870ヒト化モノクローナル抗TNFα抗体フラグメント、抗TNFdAbPeptech、又はCNTO148ゴリムマブ;Medarex及びCentocor,WO02/12502参照が挙げられる。本発明で使用することができる他のTNF抗体は各々本願に援用する米国特許第6,593,458号、6,498,237号、6,451,983号及び6,448,380号に記載されている。本発明の方法及び組成物で使用される抗体又は抗体部分は宿主細胞で免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子を組換え発現させることにより作製することができる。抗体を組換え発現させるためには、抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするDNAフラグメントを組込んだ1個以上の組換え発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトし、軽鎖及び重鎖を宿主細胞で発現させ、好ましくは宿主細胞を培養する培地に分泌させ、培地から抗体を回収することができる。抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を取得し、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに組込み、ベクターを宿主細胞に導入するためには、Sambrook,FritschandManiatiseds,MolecularCloning;ALaboratoryManual,SecondEdition,ColdSpringHarbor,N.Y.,1989、Ausubel,F.M.etal.eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology,GreenePublishingAssociates,1989及びBossらの米国特許第4,816,397号に記載されている方法等の標準組換えDNA法を使用する。抗TNFα抗体、例えばアダリムマブD2E7又はアダリムマブD2E7関連抗体を発現させるためには、先ず軽鎖及び重鎖可変領域をコードするDNAフラグメントを取得する。これらのDNAはポリメラーゼ連鎖反応PCRを使用して生殖細胞系列軽鎖及び重鎖可変領域配列の増幅と修飾により取得することができる。ヒト重鎖及び軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列DNA配列は当分野で公知である例えばVbaseヒト生殖細胞系列配列データベース参照;更に各々その開示内容を特に本願に援用するKabat,E.A.,etal.1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242;Tomlinson,I.M.,etal.1992TheRepertoireofHumanGermlineVHSequencesRevealsaboutFiftyGroupsofVHSegmentswithDifferentHypervariableLoopsJ.Mol.Biol.227:776-798;及びCox,J.P.L.etal.1994ADirectoryofHumanGerm-lineV78SegmentsRevealsaStrongBiasintheirUsageEur.J.Immunol.24:827-836も参照。例えば、D2E7又はD2E7関連抗体の重鎖可変領域をコードするDNAフラグメントを取得するためには、ヒト生殖細胞系列VH遺伝子のVH3ファミリーのメンバーを標準PCRにより増幅する。所定の態様では、DP-31VH生殖細胞系列配列を増幅する。D2E7又はD2E7関連抗体の軽鎖可変領域をコードするDNAフラグメントを取得するためには、ヒト生殖細胞系列VL遺伝子のVκIファミリーのメンバーを標準PCRにより増幅する。所定の態様では、A20VL生殖細胞系列配列を増幅する。DP-31生殖細胞系列VH及びA20生殖細胞系列VL配列の増幅用に適したPCRプライマーは標準方法を使用して上記引用文献に開示されているヌクレオチド配列に基づいて設計することができる。生殖細胞系列VH及びVLフラグメントを取得したら、本願に開示する抗TNFα抗体アミノ酸配列をコードするように、これらの配列を突然変異させることができる。生殖細胞系列VH及びVLDNA配列によりコードされるアミノ酸配列を先ず抗TNFα抗体VH及びVLアミノ酸配列と比較し、抗TNFα抗体配列のうちで生殖細胞系列と異なるアミノ酸残基を同定する。次に、どのヌクレオチド変異を導入すべきかを決定するために遺伝コードを使用し、突然変異後の生殖細胞系列配列が抗TNFα抗体アミノ酸配列をコードするように、生殖細胞系列DNA配列の適切なヌクレオチドを突然変異させる。PCR産物が突然変異を含むように、突然変異させたヌクレオチドをPCRプライマーに導入するPCR突然変異誘発法や部位特異的突然変異誘発法等の標準方法により生殖細胞系列配列の突然変異誘発を実施する。更に、当然のことながら、PCR増幅により得られた生殖細胞系列配列が真の生殖細胞系列構成に由来するフレームワーク領域におけるアミノ酸変異即ち、例えば体細胞突然変異の結果として、真の生殖細胞系列配列に対する増幅配列の変異をコードする場合には、これらのアミノ酸変異を真の生殖細胞系列配列に復帰変異即ちフレームワーク残基を生殖細胞系列構成に復帰突然変異させることが望ましいと思われる。例えば上記のように生殖細胞系列VH及びVL遺伝子の増幅と突然変異誘発により抗TNFα抗体VH及びVLセグメントをコードするDNAフラグメントを取得したら、例えば可変領域遺伝子を全長抗体鎖遺伝子、Fabフラグメント遺伝子又はscFv遺伝子に変換するように、これらのDNAフラグメントを標準組換えDNA技術により更に操作することができる。これらの操作では、VL又はVHをコードするDNAフラグメントを、抗体定常領域又はフレキシブルリンカー等の別の蛋白質をコードする別のDNAフラグメントと機能的に連結する。この文脈で使用する機能的に連結なる用語は、2つのDNAフラグメントによりコードされるアミノ酸配列がインフレームに維持されるように2つのDNAフラグメントを結合することを意味する。VHをコードするDNAを、重鎖定常領域CH1、CH2及びCH3をコードする別のDNA分子と機能的に連結することにより、VH領域をコードする単離DNAを全長重鎖遺伝子に変換することができる。ヒト重鎖定常領域遺伝子の配列は当分野で公知であり例えばKabat,E.A.,etal.1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242参照、これらの領域を含むDNAフラグメントは標準PCR増幅法により取得することができる。重鎖定常領域はIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM又はIgD定常領域とすることができるが、IgG1又はIgG4定常領域が最も好ましい。Fabフラグメント重鎖遺伝子では、VHをコードするDNAを、重鎖CH1定常領域のみをコードする別のDNA分子と機能的に連結することができる。VLをコードするDNAを、軽鎖定常領域CLをコードする別のDNA分子と機能的に連結することにより、VL領域をコードする単離DNAを全長軽鎖遺伝子及びFab軽鎖遺伝子に変換することができる。ヒト軽鎖定常領域遺伝子の配列は当分野で公知であり例えばKabat,E.A.,etal.1991SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,FifthEdition,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,NIHPublicationNo.91-3242参照、これらの領域を含むDNAフラグメントは標準PCR増幅法により取得することができる。軽鎖定常領域はκ又はλ定常領域とすることができる。1態様では、軽鎖定常領域はκ定常領域である。scFv遺伝子を作製するためには、VL領域とVH領域をフレキシブルリンカーでつないでVH配列とVL配列を連続する1本鎖蛋白質として発現させることができるように、VHとVLをコードするDNAフラグメントを、フレキシブルリンカー、例えばアミノ酸配列Gly4-Ser3をコードする別のフラグメントと機能的に連結する例えばBirdetal.1988Science242:423-426;Hustonetal.1988Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:5879-5883;McCaffertyetal.,Nature1990348:552-554参照。本発明で使用される抗体又は抗体部分を発現させるためには、遺伝子を転写及び翻訳制御配列と機能的に連結するように、上記のように得られた部分的又は全長軽鎖及び重鎖をコードするDNAを発現ベクターに挿入する。この文脈で機能的に連結なる用語は、ベクター内の転写及び翻訳制御配列が抗体遺伝子の転写及び翻訳を制御するというその所期機能を発揮するように、抗体遺伝子をベクターにライゲーションすることを意味する。発現ベクターと発現制御配列は使用する発現宿主細胞と適合可能になるように選択する。抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子を別々のベクターに挿入することもできるが、より一般には、両方の遺伝子を同一の発現ベクターに挿入する。標準方法例えば抗体遺伝子フラグメントとベクター上の相補的制限部位のライゲーション、又は制限部位が存在しない場合には平滑末端ライゲーションにより抗体遺伝子を発現ベクターに挿入する。抗TNFα抗体軽鎖又は重鎖配列を挿入する前に、発現ベクターに予め抗体定常領域配列を組込んでもよい。例えば、抗TNFα抗体VH及びVL配列を全長抗体遺伝子に変換する1つのアプローチは、VHセグメントをベクター内のCHセグメントと機能的に連結し、VLセグメントをベクター内のCLセグメントと機能的に連結するように、夫々重鎖定常領域と軽鎖定常領域を予めコードする発現ベクターに挿入する方法である。上記の追加又は代替として、組換え発現ベクターは宿主細胞からの抗体鎖の分泌を助長するシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドを抗体鎖遺伝子のアミノ末端とインフレームで連結するように、抗体鎖遺伝子をベクターにクローニングすることができる。シグナルペプチドは免疫グロブリンシグナルペプチド又は異種シグナルペプチド即ち非免疫グロブリン蛋白質に由来するシグナルペプチドとすることができる。抗体鎖遺伝子に加え、本発明の組換え発現ベクターは宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を含む。調節配列なる用語はプロモーター、エンハンサー及び抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御する他の発現制御エレメント例えばポリアデニル化シグナルを包含するものとする。このような調節配列は例えば、Goeddel;GeneExpressionTechnology:MethodsinEnzymology185,AcademicPress,SanDiego,CA1990に記載されている。当業者に自明の通り、調節配列の選択を含めて発現ベクターの設計は、形質転換させる宿主細胞の選択、所望される蛋白質発現レベル等の因子に依存し得る。哺乳動物宿主細胞発現に好ましい調節配列としては、哺乳動物細胞における高レベルの蛋白質発現を誘導するウイルスエレメントが挙げられ、例えばサイトメガロウイルスCMV例えばCMVプロモーター/エンハンサー、サルウイルス40SV40例えばSV40プロモーター/エンハンサー、アデノウイルス例えばアデノウイルス主要後期プロモーターAdMLP及びポリオーマに由来するプロモーター及び/又はエンハンサーが挙げられる。ウイルス調節エレメントとその配列の詳細な説明については、例えばStinskiの米国特許第5,168,062号、Bellらの米国特許第4,510,245号及びSchaffnerらの米国特許第4,968,615号参照。抗体鎖遺伝子と調節配列に加え、本発明で使用される組換え発現ベクターには、宿主細胞におけるベクターの複製を調節する配列例えば複製起点や選択マーカー遺伝子等の他の配列を組込むことができる。選択マーカー遺伝子はベクターを導入された宿主細胞の選択を容易にする例えばいずれもAxelらの米国特許第4,399,216号、4,634,665号及び5,179,017号参照。例えば、一般に選択マーカー遺伝子はベクターを導入された宿主細胞にG418、ハイグロマイシン又はメトトレキサート等の薬剤に対する耐性を付与する。好ましい選択マーカー遺伝子としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼDHFR遺伝子dhfr欠損宿主細胞におけるメトトレキサート選択/増幅用とneo遺伝子G418選択用が挙げられる。軽鎖と重鎖を発現させるために、重鎖と軽鎖をコードする発現ベクターを標準技術により宿主細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションなる用語の各種語形は外来DNAを原核又は真核宿主細胞に導入するために一般に使用されている多様な技術例えばエレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿法、DEAE-デキストラントランスフェクション等を包含するものとする。理論的には原核宿主細胞又は真核宿主細胞のどちらでも本発明の抗体を発現させることが可能であるが、真核細胞で抗体を発現させることが好ましい。1態様において、このような真核細胞、特に哺乳動物細胞は原核細胞よりも正しく折り畳まれた免疫的に活性な抗体を会合分泌させる可能性が高いので、哺乳動物宿主細胞が最も好ましい。抗体遺伝子の原核細胞発現は活性な抗体の高収率生産には無効であることが報告されているBoss,M.A.andWood,C.R.1985ImmunologyToday6:12-13。本発明の組換え抗体を発現させるために好ましい哺乳動物宿主細胞としては、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞UrlaubandChasin,1980Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216-4220に記載されているdhfr欠損CHO細胞と、例えばR.J.KaufmanandP.A.Sharp1982Mol.Biol.159:601-621に記載されているようなDHFR選択マーカーの併用を含む、NS0ミエローマ細胞、COS細胞及びSP2細胞が挙げられる。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターを哺乳動物宿主細胞に導入する場合には、宿主細胞における抗体の発現を可能にするため、又は1態様では宿主細胞を増殖させる培地への抗体の分泌を可能にするために十分な時間にわたって宿主細胞を培養することにより抗体を産生させる。標準蛋白質精製法を使用して培地から抗体を回収することができる。FabフラグメントやscFv分子等の無傷の抗体の部分を作製するために宿主細胞を使用することもできる。当然のことながら、上記手順の変形も本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の抗体の軽鎖又は重鎖のいずれか両方ではないをコードするDNAを宿主細胞にトランスフェクトすることが望ましい場合がある。hTNFαとの結合に不要な軽鎖及び重鎖のいずれか又は両方をコードするDNAの一部又は全部を除去するために組換えDNA技術を使用してもよい。このような低分子DNA分子から発現される分子も本発明の抗体に含まれる。更に、標準化学架橋法により本発明の抗体を第2の抗体と架橋させることにより、一方の重鎖と一方の軽鎖が本発明の抗体であり、他方の重鎖と軽鎖がhTNFα以外の抗原に特異的である2価抗体を作製することもできる。本発明の抗体又はその抗原結合部分の組換え発現に好ましいシステムでは、抗体重鎖と抗体軽鎖の両方をコードする組換え発現ベクターをリン酸カルシウムトランスフェクション法によりdhfr欠損CHO細胞に導入する。組換え発現ベクター内で、遺伝子の高レベル転写を誘導するように抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を各々CMVエンハンサー/AdMLPプロモーター調節エレメントと機能的に連結する。メトトレキサート選択/増幅を使用してベクターをトランスフェクトされたCHO細胞の選択を可能にするDHFR遺伝子も組換え発現ベクターに組込む。選択された形質転換宿主細胞を培養し、抗体重鎖及び軽鎖を発現させ、無傷の抗体を培地から回収する。標準分子生物学技術を使用して組換え発現ベクターを作製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換細胞を選択し、宿主細胞を培養し、培地から抗体を回収する。上記に鑑み、本発明で使用される抗体及び抗体部分の組換え発現に使用することができる核酸、ベクター及び宿主細胞の組成物は、ヒトTNFα抗体アダリムマブD2E7を含む核酸と、前記核酸を組込んだベクターを含む。D2E7軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を配列番号36に示す。LCVRのCDR1ドメインはヌクレオチド70~102を含み、CDR2ドメインはヌクレオチド148~168を含み、CDR3ドメインはヌクレオチド265~291を含む。D2E7重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を配列番号37に示す。HCVRのCDR1ドメインはヌクレオチド91~105を含み、CDR2ドメインはヌクレオチド148~198を含み、CDR3ドメインはヌクレオチド295~330を含む。当業者に自明の通り、D2E7関連抗体又はその部分例えばCDR3ドメイン等のCDRドメインをコードするヌクレオチド配列は、遺伝コード及び標準分子生物学技術を使用してD2E7LCVR及びHCVRをコードするヌクレオチド配列から誘導することができる。1態様において、前記液体医薬製剤は抗体アダリムマブに対して生物学的に等価又は生物学的に同等のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する。1態様において、生物学的に同等の抗体とは参照抗体例えばアダリムマブと比較した場合に臨床的に有意な差を示さない抗体である。生物学的に同等の抗体は参照抗体例えばアダリムマブと等価の安全性、純度及び力価をもつ。IV.TNFα関連障害の治療用としての本発明の製剤の投与本発明の製剤の1つの利点は注射時の痛みを軽減又は抗体の生体利用率を改善するように、高濃度の抗TNFα抗体又は抗原結合部分例えばアダリムマブを対象に皮下送達するために使用できるという点である。従って、1態様では、本発明の製剤を対象に皮下送達する。1態様では、対象自身が製剤を投与自己投与する。1態様では、有効量の前記製剤を投与する。前記製剤の有効量の1例は有害なTNFα活性を阻害するため又はTNFα活性が有害に作用する障害を治療するために十分な量である。本願で使用するTNFα活性が有害に作用する障害なる用語は前記障害に罹患している対象におけるTNFαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる疾患及び他の障害を包含するものとする。従って、TNFα活性が有害に作用する障害はTNFα活性の阻害が障害の症状及び/又は進行を緩和すると予想される障害である。このような障害は例えば、前記障害に罹患している対象の体液中のTNFα濃度の上昇例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるTNFα濃度の上昇により確認することができ、このような上昇は例えば抗TNFα抗体を使用して検出することができる。1態様において、抗体の有効量は厳密に体重から換算した投薬スキーム例えばmg/kgに従って決定することもできるし、体重から独立した総用量固定用量とも言うでもよい。1態様において、前記抗体の有効量は約20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg又は約100mgの前記ヒト抗TNFα抗体又はその抗原結合部分である。1態様において、前記抗体の有効量は約20~100mg、約20~90mg、約30~90mg、約30~100mg、約60~100mg、約70~90mg、約40~90mg、約60~85mg、又は約40~100mgである。1態様において、前記製剤は有効量の前記抗体として30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg又は100mgの前記抗体を含有する。上記数値を含む範囲、例えば70~90mg又は75~85mg又は60~85mgも本発明に含まれる。1例において、前記製剤の有効量は約80mgの総用量の抗体を含有する製剤0.4mL又は0.8mL即ち本発明の100mg/mL抗体製剤0.8mLである。別の例において、前記製剤の有効量は約40mgの総用量の抗体を含有する本発明の製剤0.4mL即ち本発明の100mg/mL抗体製剤0.4mLである。更に別の例において、前記製剤の有効量は約160mgの総用量の抗体を含有する製剤0.8mL×2即ち本発明の100mg/mL抗体製剤各0.8mLを含む2単位である。別の例において、前記製剤の有効量は約20mgの総用量の抗体を含有する本発明の製剤0.2mL即ち本発明の100mg/mL抗体製剤0.2mLである。あるいは、体重換算固定用量投薬レジメンに従って有効量を決定してもよい例えば本願に援用するWO2008/154543参照。1態様において、前記TNFαはヒトTNFαであり、前記対象はヒト対象である。あるいは、前記対象は本発明の抗体と交差反応するTNFαを発現する哺乳動物でもよい。更に、前記対象は例えばhTNFαの投与又はhTNFαトランスジーンの発現によりhTNFαを導入された哺乳動物でもよい。本発明の製剤は以下に詳述する治療目的でヒト対象に投与することができる。本発明の1態様において、前記液体医薬製剤は容易に投与可能であり、例えば患者により自己投与される製剤を含む。1態様において、本発明の製剤は皮下注射例えば単回皮下注射により投与される。更に、本発明の製剤は獣医学的目的のため又はヒト疾患の動物モデルとして前記抗体と交差反応するTNFαを発現する非ヒト哺乳動物例えば霊長類、ブタ又はマウスに投与することもできる。後者に関して、このような動物モデルは本発明の抗体の治療効力の評価例えば用量及び投与クールの試験に有用であると思われる。本発明の製剤は所定の投薬スケジュールに従って投与することができる。例えば、週1回、2週間に1回又は月1回の投薬レジメンに従って前記製剤を投与することができる。あるいは、前記製剤を3週間に1回投与してもよい。1態様において、前記製剤及び方法は週1回、2週間に1回、3週間に1回、及び月1回から構成される群から選択される周期に従ってヒト抗TNFα抗体を前記対象に投与する段階を含む。1態様では、例えばプレフィルドシリンジ、自己注射ペン又は無針投与装置により本発明の水性液体製剤を対象に投与することができる。従って、本発明は本発明の水性液体製剤を収容する自己注射ペン、プレフィルドシリンジ又は無針投与装置にも関する。1態様において、本発明は100mg/mLのヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する製剤の1用量を収容する送達装置に関し、例えば自己注射ペン又はプレフィルドシリンジは約19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg等の前記製剤の1用量を収容する。1態様において、前記シリンジ又は自己注射器は60~100mg、70~90mg又は約80mgの前記抗体を収容する。1態様において、本発明の製剤は例えばプレフィルドシリンジ又は自己注射装置を使用して自己投与することができる。自己注射装置は治療剤を患者の体内に送達し、患者に注射液を自己投与させるための手動操作シリンジの代用となる。自己注射装置は例えば各々本願に援用する以下の公開公報、即ちWO2008/005315、WO2010/127146、WO2006/000785、WO2011/075524、WO2005/113039、WO2011/075524に記載されている。従って、1態様において、本発明は本発明の製剤を収容するプレフィルドシリンジ又は自己注射装置と、本発明の方法における本願に記載する製剤を収容するプレフィルドシリンジ又は自己注射装置の使用を提供する。1態様において、本発明の製剤はTNFα活性が有害に作用する障害を治療するために使用される。本願で使用するTNFα活性が有害に作用する障害なる用語は前記障害に罹患している対象におけるTNFαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる疾患及び他の障害を包含するものとする。従って、TNFα活性が有害に作用する障害はTNFα活性の阻害が障害の症状及び/又は進行を緩和すると予想される障害である。このような障害は例えば、前記障害に罹患している対象の体液中のTNFα濃度の上昇例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるTNFα濃度の上昇により確認することができ、このような上昇は例えば上記のように抗TNFα抗体を使用して検出することができる。TNFα活性が有害に作用する障害には多数の例がある。TNFα活性が有害に作用する例はいずれもその内容全体を本願に援用する米国特許第6,015,557号、6,177,077号、6,379,666号、6,419,934号、6,419,944号、6,423,321号、6,428,787号及び6,537,549号;並びにPCT公開第WO00/50079号及びWO01/49321号にも記載されている。本発明の製剤はその内容全体を本願に援用する米国特許第6,090,382号、6,258,562号、及び米国特許出願公開第US20040126372号に記載されているように、TNFα活性が有害に作用する障害を治療するために使用することもできる。特定の典型的な障害の治療における本発明の製剤の使用について以下に詳述する。A.敗血症本発明の製剤及び方法は敗血症の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は血圧低下、心筋抑制、血管漏出症候群、臓器壊死、毒性二次メディエーターの放出の刺激及び血液凝固カスケードの活性化を含む生物学的効果により、敗血症の病態生理に関与することが知られている例えばTracey,K.J.andCerami,A.1994Annu.Rev.Med.45:491-503;Russell,DandThompson,R.C.1993Curr.Opin.Biotech.4:714-721参照。従って、本発明の製剤は敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症及び毒素性ショック症候群を含むその臨床症状のいずれかにおいて敗血症を治療するために使用することができる。更に、敗血症を治療するために、インターロイキン1阻害剤例えばPCT公開第WO92/16221号及びWO92/17583に記載されているもの、サイトカインであるインターロイキン6例えばPCT公開第WO93/11793号参照又は血小板活性化因子のアンタゴニスト例えば欧州特許出願公開第EP374510号参照等の敗血症を更に緩和することができる1種以上の他の治療剤と本発明の製剤を併用投与することができる。更に、1態様では、投与時の血清又は血漿中のIL-6濃度が500pg/ml超、又は1態様では1000pg/ml超である敗血症患者のサブグループ内のヒト対象に本発明の製剤を投与するPCT公開第WO95/20978号参照。B.自己免疫疾患本発明の製剤及び方法は自己免疫疾患の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は各種自己免疫疾患の病態生理に関与すると考えられている。例えば、TNFαは組織炎症を活発にし、関節リウマチにおける関節破壊をもたらすと考えられている例えばTraceyandCerami,前出;Arend,W.P.andDayer,J-M.1995Arth.Rheum.38:151-160;Fava,R.A.,etal.1993Clin.Exp.Immunol.94:261-266参照。TNFαは膵島細胞の死滅を促進し、糖尿病におけるインスリン抵抗性に関与するとも考えられている例えばTraceyandCerami,前出;PCT公開第WO94/08609号参照。TNFαは多発性硬化症において希突起膠細胞に対する細胞傷害作用と炎症性プラークの誘導に関与するとも考えられている例えばTraceyandCerami,前出参照。本発明の製剤及び方法を使用して治療することができる自己免疫疾患には、若年性特発性関節炎JIA別称若年性関節リウマチも含まれるGrometal.1996ArthritisRheum.39:1703;Manggeetal.1995ArthritisRheum.8:211参照。本発明の製剤は自己免疫疾患、特に炎症を伴うものを治療するために使用することができ、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎別称強直性脊椎炎、変形性関節症及び通風性関節炎、アレルギー、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性ぶどう膜炎、若年性特発性関節炎別称若年性関節リウマチ、並びにネフローゼ症候群が挙げられる。C.感染症本発明の製剤及び方法は感染症の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は各種感染症に認められる生物学的作用に関与すると考えられている。例えば、TNFαはマラリアにおいて脳炎症と毛細血管血栓及び梗塞に関与すると考えられている例えばTraceyandCerami,前出参照。TNFαは髄膜炎において脳炎症に関与し、血液脳関門の破壊を誘導し、敗血症性ショック症候群を誘発し、静脈梗塞を活性化するとも考えられている例えばTraceyandCerami,前出参照。TNFαは後天性免疫不全症候群エイズにおいて悪液質を誘導し、ウイルス増殖を刺激し、中枢神経系損傷に関与するとも考えられている例えばTraceyandCerami,前出参照。従って、本発明の抗体及び抗体部分は細菌性髄膜炎例えば欧州特許出願公開第EP585705号参照、脳マラリア、エイズ及びエイズ関連症候群ARC例えば欧州特許出願公開第EP230574号参照、並びに移植後に合併するサイトメガロウイルス感染症例えばFietze,E.,etal.1994Transplantation58:675-680参照を含む感染症の治療に使用することができる。本発明の製剤は感染症例えばインフルエンザによる発熱及び筋肉痛や、感染症に合併する例えばエイズ又はARCに合併する悪液質を含めて感染症に伴う症状を緩和するために使用することもできる。D.移植本発明の製剤及び方法は移植の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は同種移植片拒絶反応及び移植片対宿主病GVHDの主要なメディエーターであり、腎移植の拒絶反応を抑制するためにT細胞受容体CD3複合体に対するラット抗体OKT3を使用する場合に認められている有害反応に関与すると考えられている例えばTraceyandCerami,前出;Eason,J.D.,etal.1995Transplantation59:300-305;Suthanthiran,M.andStrom,T.B.1994NewEngl.J.Med.331:365-375参照。従って、本発明の製剤は同種移植片及び異種移植片の拒絶反応を含む移植拒絶反応を抑制するためと、GVHDを抑制するために使用することができる。抗体又は抗体部分を単独で使用してもよいが、同種移植片に対する免疫応答を抑制するか又はGVHDを抑制する1種以上の他の物質と併用することができる。例えば、1態様では、OKT3により誘導される反応を抑制するために本発明の製剤をOKT3と併用する。別の態様では、細胞表面分子CD25インターロイキン2受容体α、CD11aLFA-1、CD54ICAM-1、CD4、CD45、CD28/CTLA4、CD80B7-1及び/又はCD86B7-2等の免疫応答の調節に関与する他の標的に対する1種以上の抗体と本発明の製剤を併用する。更に別の態様では、シクロスポリンAやFK506等の1種以上の一般的な免疫抑制剤と本発明の製剤を併用する。E.悪性腫瘍本発明の製剤及び方法は癌ないし悪性腫瘍の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は悪性腫瘍において悪液質を誘導し、腫瘍増殖を刺激し、転移の可能性を増し、細胞傷害作用に関与すると考えられている例えばTraceyandCerami,前出参照。従って、本発明の製剤は腫瘍増殖もしくは転移を抑制するため、及び/又は悪性腫瘍に合併する悪液質を緩和するために、悪性腫瘍の治療で使用することができる。本発明の製剤は全身投与してもよいし、腫瘍部位に局所投与してもよい。F.肺障害本発明の製剤及び方法は肺障害の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は白血球-内皮細胞活性化の刺激、肺細胞に対する細胞傷害作用の誘導及び血管漏出症候群の誘発を含む成人呼吸窮迫症候群の病態生理に関与すると考えられている例えばTraceyandCerami,前出参照。従って、本発明の製剤は成人呼吸窮迫症候群例えばPCT公開第WO91/04054号参照、ショック肺、慢性肺炎症疾患、肺サルコイドーシス、肺線維症及び珪肺症を含む各種肺障害を治療するために使用することができる。本発明の製剤は全身投与してもよいし、例えばエアゾールとして肺表面に局所投与してもよい。G.腸障害本発明の製剤及び方法は腸障害の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は炎症性腸障害の病態生理に関与すると考えられている例えばTracy,K.J.,etal.1986Science234:470-474;Sun,X-M.,etal.1988J.Clin.Invest.81:1328-1331;MacDonald,T.T.,etal.1990Clin.Exp.Immunol.81:301-305参照。キメラマウス抗hTNFα抗体がクローン病の治療用に臨床試験されているvanDullemen,H.M.,etal.1995Gastroenterology109:129-135。本発明の製剤はクローン病と潰瘍性大腸炎の2種類の症候群を含む特発性炎症性腸疾患等の腸障害を治療するために使用することもできる。1態様において、本発明の製剤はクローン病を治療するために使用される。1態様において、本発明の製剤は潰瘍性大腸炎を治療するために使用される。H.心臓障害本発明の製剤及び方法は心筋虚血例えば欧州特許出願公開第EP453898号参照と心不全心筋の弱化例えばPCT公開第WO94/20139号参照を含む各種心臓障害を治療するために使用することもできる。I.脊椎関節症本発明の製剤及び方法は例えば軸性脊椎関節症を含む脊椎関節症の対象を治療するために使用することもできる。TNFαは脊椎関節症等の炎症性疾患を含む多様な障害の病態生理に関与すると考えられている例えばMoeller,A.,etal.1990Cytokine2:162-169;Moellerらの米国特許第5,231,024号;Moeller,Aの欧州特許公開第260610B1号参照。1態様において、前記脊椎関節症は軸性脊椎関節症である。本発明のTNFα抗体により治療することができる脊椎関節症の他の例を以下に記載する。1.乾癬性関節炎本発明の製剤及び方法は乾癬性関節炎の対象を治療するために使用することもできる。腫瘍壊死因子は乾癬性関節炎の病態生理に関与すると考えられているPartschetal.1998AnnRheumDis.57:691;Ritchlinetal.1998JRheumatol.25:1544。本願に記載する乾癬性関節炎PsAないし皮膚関連乾癬とは乾癬に伴う慢性炎症性関節炎を意味する。乾癬は体表に紅斑を生じる一般的な慢性皮膚疾患である。乾癬個体20人中約1人が皮膚症状と共に関節炎を発症し、患者の約75では、関節炎の前に乾癬を発症する。PsAはそれ自体軽度から重度の関節炎まで種々の症状で発現し、関節炎は通常では指と脊椎を冒す。脊椎が冒される場合、症状は上記のような強直性脊椎炎の症状と同様である。PsAは破壊性関節炎を呈する場合もある。破壊性関節炎とは過度の骨侵食の結果、全面的なびらん性変形を生じ、関節が破壊されることを特徴とする障害を意味する。1態様において、本発明の製剤及び方法は破壊性関節炎を治療するために使用することができる。2.反応性関節炎/ライター症候群本発明の製剤及び方法はライター症候群ないし反応性関節炎の対象を治療するために使用することもできる。腫瘍壊死因子は反応性関節炎、別称ライター症候群の病態生理に関与すると考えられているBraunetal.1999ArthritisRheum.4210:2039。反応性関節炎ReAとは多くの場合には腸管又は尿生殖器感染後に体内の別の部位に感染症を合併する関節炎を意味する。ReAは関節の炎症関節炎、尿道炎、結膜炎並びに皮膚及び粘膜の病変を含む所定の臨床症状を特徴とすることが多い。更に、ReAはクラミジア、カンピロバクター、サルモネラ又はエルシニアを含む性感染疾患感染後又は赤痢感染後に生じる場合もある。3.未分化型脊椎関節症本発明の製剤及び方法は未分化型脊椎関節症の対象を治療するために使用することもできるZeidleretal.1992RheumDisClinNorthAm.18:187参照。未分化型脊椎関節症と同義に使用される他の用語としては、血清反応陰性少関節炎と未分化型少関節炎が挙げられる。本願で使用する未分化型脊椎関節症とは対象が脊椎関節症に伴う症状の一部のみを発現する障害を意味する。この疾患は通常ではIBD、乾癬又はASもしくはライター症候群の古典的症状をもたない若年成人に認められる。場合により、未分化型脊椎関節症はASの初期徴候の場合もある。J.皮膚及び爪障害1態様において、本発明の製剤及び方法は皮膚及び/又は爪障害を治療するために使用される。本願で使用するTNFα活性が有害に作用する皮膚及び爪障害なる用語は前記障害に罹患している対象におけるTNFαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害例えば乾癬の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる皮膚及び/又は爪障害と他の障害を包含するものとする。本発明の製剤を使用して治療することができる皮膚障害の1例は乾癬である。1態様において、本発明の製剤は局面状乾癬を治療するために使用される。腫瘍壊死因子は乾癬の病態生理に関与すると考えられているTakematsuetal.1989ArchDermatolRes.281:398;VictorandGottlieb2002JDrugsDermatol.13:264。1.乾癬本発明の製剤及び方法は局面状乾癬の対象を含めて乾癬の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は乾癬の病態生理に関与すると考えられているTakematsuetal.1989ArchDermatolRes.281:398;VictorandGottlieb2002JDrugsDermatol.13:264。乾癬は皮膚の発赤、痒み及び厚く乾燥した銀白色の鱗屑の頻発を特徴とする皮膚炎症過敏と発赤として説明される。特に、表皮増殖、皮膚の炎症応答及び調節分子例えばリンホカインや炎症性因子の発現の原発性及び続発性変化を伴う病変が形成される。乾癬の皮膚は表皮細胞のターンオーバーの亢進、表皮肥厚、異常角化、表皮への炎症細胞浸潤並びに表皮層への多形核白血球及びリンパ球浸潤を形態的特徴とし、その結果、基底細胞サイクルが増加する。乾癬は多くの場合には爪を冒し、穿孔、爪の剥離、肥厚及び変色が頻発する。乾癬は他の炎症性障害、例えば関節リウマチを含む関節炎、炎症性腸疾患IBD及びクローン病に合併することが多い。乾癬の徴候は体幹、肘、膝、頭皮、皮膚のひだ又は指爪に最も多く認められるが、皮膚のあらゆる部分を冒す可能性がある。通常では、新しい皮膚細胞が下層から表面まで移動するには約1カ月かかる。乾癬では、この過程が数日間しかかからないため、死滅した皮膚細胞が蓄積し、厚い鱗屑が形成される。乾癬の症状としては、乾燥しているか又は赤い皮膚斑が通常では肘、膝、体幹、頭皮及び手に現れ、銀白色の鱗屑で覆われ、皮膚斑が盛り上がり、赤い境界線で縁取られ、場合によってはひび割れたり、痛みを伴い;小膿疱、皮膚のひび割れ及び皮膚発赤を含む皮膚病変を生じたり;関節痛を生じ、関節炎、例えば乾癬性関節炎に合併する場合がある。乾癬の治療は多くの場合には局所コルチコステロイド、ビタミンDアナログ、及び局所もしくは経口レチノイド、又はその組合せを含む。1態様では、これらの一般的な治療の1種の併用又は併存下で本発明のTNFα阻害剤を投与する。乾癬の診断は通常では皮膚の外観に基づく。更に、他の皮膚障害を除外するために、皮膚生検、又は皮膚斑の掻き取りと培養が必要な場合もある。関節痛があり、持続する場合には、乾癬性関節炎の検査をするためにx線を使用することができる。本発明の1態様では、慢性局面状乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、尋常性天疱瘡、乾癬性紅皮症、炎症性腸疾患IBDに合併する乾癬、及び関節リウマチRAに合併する乾癬を含む乾癬を治療するためにTNFα阻害剤を使用する。本発明の治療方法に含まれる特定種の乾癬について以下に詳細に記載する。a.慢性局面状乾癬本発明の製剤及び方法は慢性局面状乾癬の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は慢性局面状乾癬の病態生理に関与すると考えられているAsadullahetal.1999BrJDermatol.141:94。慢性局面状乾癬別称尋常性乾癬は乾癬の最も一般的な形態である。慢性局面状乾癬はコインサイズから著しく大きなサイズまでの盛り上がった皮膚紅斑を特徴とする。慢性局面状乾癬では、局面は単発と多発の場合があり、数ミリメートルから数センチメートルまでの範囲をとり得る。局面は通常では赤く、表面が鱗状であり、軽くこすると、光を反射して銀白色効果を生じる。慢性局面状乾癬からの対称であることが多い病変は全身に現れるが、膝、肘、腰椎部、頭皮及び爪を含む外表に顕著である。場合により、陰茎、陰門及び屈面に慢性局面状乾癬が生じる場合もあるが、通常では落屑は生じない。慢性局面状乾癬患者の診断は通常では上記臨床特徴に基づく。特に、慢性局面状乾癬における病変の分布、色及び典型的な銀白色鱗屑は慢性局面状乾癬の特徴である。b.滴状乾癬本発明の製剤及び方法は滴状乾癬の対象を治療するために使用することができる。滴状乾癬とは特徴的な水滴状の鱗状局面を伴う形態の乾癬を意味する。滴状乾癬の発赤は一般に感染後に生じ、連鎖球菌性咽頭炎感染後が最も顕著である。滴状乾癬の診断は通常では皮膚の外観と、最近の咽頭炎の病歴頻度が高いという事実に基づく。c.逆乾癬本発明の製剤及び方法は逆乾癬の対象を治療するために使用することができる。逆乾癬は患者の皮膚の一部が赤く炎症を起こすが、局面状乾癬に伴う落屑とは異なり、滑らかで通常は湿性の形態の乾癬である。逆乾癬は間擦疹型乾癬又は屈曲部乾癬とも呼ばれる。逆乾癬は主に腋窩、鼠蹊部、胸部の下並びに性器及び臀部の周囲の他の皮膚のひだに発症し、発症部位の結果として、こすれたり汗をかくことで患部を刺激し易い。d.膿疱性乾癬本発明の製剤及び方法は膿疱性乾癬の対象を治療するために使用することができる。膿疱性乾癬は膿疱を生じる形態の乾癬であり、サイズと部位は様々であるが、手足に発症することが多い。膿疱は局在する場合もあるし、体表の広い範囲に広がる場合もある。膿疱性乾癬は軽度のものと痛みを伴うものがあり、発熱を生じる場合がある。e.他の乾癬性障害本発明の製剤及び方法で治療することができる乾癬性障害の他の例としては、乾癬性紅皮症、尋常性天疱瘡、IBDに合併する乾癬、及び関節リウマチを含む関節炎に合併する乾癬が挙げられる。2.尋常性天疱瘡本発明の製剤及び方法は尋常性天疱瘡の対象を治療するために使用することができる。尋常性天疱瘡は口腔粘膜と皮膚を冒すことが多い重度の自己免疫性全身性皮膚疾患である。尋常性天疱瘡の病因は皮膚及び口腔粘膜デスモゾームに対する自己免疫プロセスであると考えられている。従って、細胞は相互に接着しない。この疾患は大きな破れやすい水疱として発現し、特徴的な組織外観を呈する。死亡率の高いこの疾患に有効な唯一の治療法は抗炎症剤である。尋常性天疱瘡に罹患した患者に発生する合併症は難治性疼痛、栄養障害と体液喪失、及び感染症である。3.アトピー性皮膚炎/湿疹本発明の製剤及び方法はアトピー性皮膚炎の対象を治療するために使用することができる。アトピー性皮膚炎別称湿疹は痒みを伴う鱗状局面を特徴とする慢性皮膚障害である。湿疹患者は喘息、花粉症又は湿疹等のアレルギー症状の家族暦をもつことが多い。アトピー性皮膚炎は皮膚に生じる超過敏反応アレルギーと類似であり、慢性炎症を生じる。炎症により皮膚が痒く、鱗状になる。慢性の刺激と引っ掻くことにより皮膚は肥厚し、表面が革状になる場合がある。環境刺激暴露により症状が悪化する可能性があり、皮膚の乾燥、水分、温度変化及びストレス暴露も同様である。アトピー性皮膚炎の対象は所定の症状により同定することができ、多くの場合には強い痒み、滲出と痂皮を伴う疱疹、疱疹周囲の皮膚発赤又は炎症、発疹、乾燥した革状の皮膚領域、引っ掻くことにより赤むけした皮膚の領域、及び耳滲出/出血が挙げられる。4.サルコイドーシス本発明の製剤及び方法はサルコイドーシスの対象を治療するために使用することができる。サルコイドーシスは肉芽腫性炎症がリンパ節、肺、肝臓、眼球、皮膚及び/又は他の組織に発生する疾患である。サルコイドーシスとしては皮膚サルコイドーシス皮膚のサルコイドーシスと結節性サルコイドーシスリンパ節のサルコイドーシスが挙げられる。サルコイドーシスの患者は症状により同定することができ、多くの場合には全身不快感、不安又は気分不快、発熱、皮膚病変が挙げられる。5.結節性紅斑本発明の製剤及び方法は結節性紅斑の対象を治療するために使用することができる。結節性紅斑とは典型的には下肢前面の皮下の圧痛を伴う赤い結節を特徴とする炎症性障害を意味する。結節性紅斑に伴う病変は平坦であるが、硬く熱を帯び、赤く、痛みを伴うしこり直径約1インチとして始まることが多い。数日以内に病変部は紫色がかり、その後、数週間で薄くなり、茶色がかった平坦な斑となる。場合により、結節性紅斑は連鎖球菌症、コクシジオイデス症、結核、B型肝炎、梅毒、猫ひっかき病、野兎病、エルシニア症、レプトスピラ症、オウム病、ヒストプラスマ症、単球増加症EBVを含む感染症に付随する場合がある。また、結節性紅斑は経口避妊薬、ペニシリン、スルホンアミド系、スルホン系、バルビツレート系、ヒダンドイン、フェナセチン、サリチル酸系、ヨウ化物、及びプロゲスチンを含む所定の薬剤に対する過敏症に付随する場合もある。結節性紅斑は白血病、サルコイドーシス、リウマチ熱及び潰瘍性大腸炎を含む他の障害に付随することが多い。結節性紅斑の症状自体は通常では向こう脛に発生するが、臀部、ふくらはぎ、踝、大腿部及び上肢を含む身体の他の領域に病変が発生する場合もある。結節性紅斑の対象の他の症状としては発熱と倦怠感が挙げられる。6.化膿性汗腺炎本発明の製剤及び方法は化膿性汗腺炎の対象を治療するために使用することができる。化膿性汗腺炎とは腫脹と痛みを伴う炎症病変ないししこりが鼠蹊部に発生し、場合によっては腕の下と胸部の下にも発生する皮膚障害を意味する。化膿性汗腺炎はアポクリン腺の出口が発汗により塞がれたり、汗腺発生不良により排出できない場合に生じる。汗腺に閉じ込められた分泌物は周囲組織に発汗と細菌を発生させ、皮下硬結、炎症及び感染の原因となる。化膿性汗腺炎はアポクリン腺を含む身体領域に限定される。これらの領域は腋窩部、乳頭の乳輪部、鼠蹊部、外陰部、肛門周囲部及び膣周囲部である。7.扁平苔癬本発明の製剤及び方法は扁平苔癬の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は扁平苔癬の病態生理に関与すると考えられているSklavounouetal.2000JOralPatholMed.29:370。扁平苔癬とは炎症、痒み及び特徴的な皮膚病変をもたらす皮膚及び粘膜の障害を意味する。扁平苔癬はC型肝炎又は所定の薬剤に付随する場合がある。8.スウィート症候群本発明の製剤及び方法はスウィート症候群の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子を含む炎症性サイトカインはスウィート症候群の病態生理に関与すると考えられているReuss-Borstetal.1993BrJHaematol.84:356。スウィート症候群は1964年にR.D.Sweetにより記載され、発熱、白血球増加及び皮疹の突発を特徴とする。皮疹は境界のはっきりした圧痛を伴う紅斑性の丘疹及び局面から構成され、密な好中球浸潤が顕微鏡により認められる。病変はあらゆる部位で出現し得るが、顔面を含む上半身が多い。個々の病変は疑似水疱又は疑似膿疱と説明されることが多いが、具体的には膿疱性、水疱性又は潰瘍性であり得る。スウィート症候群患者では口腔及び眼症状結膜炎又は上強膜炎も多く報告されている。白血病もスウィート症候群に関連付けられている。9.白斑本発明の製剤及び方法は白斑の対象を治療するために使用することができる。白斑とは皮膚領域から色素が失われ、正常な皮膚組織に不規則な白い斑が形成される皮膚疾患を意味する。白斑の特徴的な病変は平坦な脱色素領域として出現する。病変部の輪郭ははっきりしているが、不規則である。白斑の対象の頻発患部としては、顔面、肘及び膝、手足並びに性器が挙げられる。10.強皮症本発明の製剤及び方法は強皮症の対象を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は強皮症の病態生理に関与すると考えられているTutuncuZetal.2002ClinExpRheumatol.206Suppl28:S146-51;MackiewiczZetal.2003ClinExpRheumatol.211:41-8;MurotaHetal.2003ArthritisRheum.484:1117-25。強皮症とは皮膚、血管、骨格筋及び内臓の変化を特徴とするびまん性結合組織病を意味する。強皮症はクレスト症候群又は進行性全身性硬化症とも呼ばれ、通常では30~50歳が罹患する。男性よりも女性が罹患することが多い。強皮症の原因は不明である。この疾患は局所症状を生じる場合と全身症状を生じる場合がある。この疾患の経過と重篤度は患者により大きく異なる。皮膚及び他の臓器にコラーゲンが過剰に蓄積して症状を呈する。皮膚及び患部臓器内の小血管の損傷も生じる。皮膚では、潰瘍形成、石灰化及び色素異常が生じる場合がある。全身徴候としては心臓、肺、腎臓及び胃腸管の線維化と変性が挙げられる。強皮症患者は熱及び冷温に反応する指及び爪先の蒼白又は発赤レイノー現象、指及び関節の疼痛、こわばり及び腫脹、皮膚肥厚化と手及び前腕のテカリ、食道逆流又は胸やけ、嚥下障害、並びに息切れを含む所定の臨床徴候を示す。強皮症を診断するために使用される他の臨床症状としては、赤血球沈降速度ESRの亢進、リウマチ因子RFの上昇、抗核抗体試験陽性、尿検査による蛋白及び顕微鏡的血尿の検出、胸部X線による線維化の検出、並びに肺機能試験による各肺疾患の検出が挙げられる。11.爪障害本発明の製剤及び方法は爪障害の対象を治療するために使用することができる。爪障害としては爪の任意異常が挙げられる。特定の爪障害としては、限定されないが、穿孔、匙状爪、ボー線、スプーン爪、爪甲剥離症、黄色爪症、翼状片扁平苔癬の項に記載及び爪甲白斑症が挙げられる。穿孔は爪表面に小さな窪みができることを特徴とする。爪の縦又は横方向に筋ないし線状隆起が生じる場合もある。ボー線は指の爪に横横断方向に生じる線状溝である。爪甲白斑症は爪に白い線又は点が現れる。爪甲剥離症は指の爪の異常形状であり、爪が盛り上がって筋ができ、薄くなってへこむ。爪甲剥離症は鉄欠乏症に付随することが多い。本発明のTNFα抗体で治療することができる爪障害としては、爪乾癬も挙げられる。爪乾癬は乾癬に起因する爪の変化を含む。場合により、爪のみに乾癬が発生し、身体の他の部分には発生しない場合がある。乾癬による爪の変化は軽度から重度までに及び、一般に爪甲、爪母基即ち爪が成長する元の組織、爪床即ち爪の下の組織、及び爪の根元の皮膚が乾癬に冒される程度を反映する。膿疱型乾癬による爪床の損傷の結果、爪が失われる場合がある。乾癬における爪の変化は一般分類に分けられ、単独で生じる場合もあれば、全分類が同時に生じる場合もある。爪乾癬の1分類では、恐らく乾癬に起因する爪成長欠陥により、爪甲が深く陥没する。別の分類では、恐らく爪床が乾癬に冒されることにより、爪が黄色~黄ピンク色に変色する。3番目のサブタイプの爪乾癬は爪甲下に白い部分が現れることを特徴とする。この白い部分は実際には気泡が入り、爪甲が爪床から離れている点を示す。爪の周囲の皮膚が赤くなる場合もある。4番目の分類は恐らく爪母基が乾癬に冒されることにより爪甲が崩壊し、黄色がかった小片となる症状、即ち爪異栄養症である。5番目の分類は爪母基及び爪床が乾癬に冒されることにより爪全体が失われることを特徴とする。本発明の製剤及び方法は扁平苔癬に伴うことが多い爪障害を治療するために使用することもできる。扁平苔癬の対象の爪は爪甲が薄く、表面に凹凸ができ、縦筋又は翼状片を伴うことが多い。本発明の製剤及び方法は本願に記載するもの等の爪障害を治療するために使用することができる。多くの場合に、爪障害は皮膚障害に付随する。1態様において、本発明はTNFα抗体による爪障害の治療方法を包含する。別の態様において、前記爪障害は乾癬等の皮膚障害を含む別の障害に合併する。別の態様において、前記爪障害に合併する障害は乾癬性関節炎を含む関節炎である。12.他の皮膚及び爪障害本発明の製剤及び方法は慢性光線過敏性皮膚炎、水疱性類天疱瘡及び円形脱毛症等の他の皮膚及び爪障害を治療するために使用することができる。慢性光線過敏性皮膚炎CADは光過敏性皮膚炎/光線性類細網症候群PD/ARとも呼ばれる。CADは特に日光又は人工光に暴露された領域の皮膚が炎症する疾患である。一般に、CAD患者はその皮膚と接触する所定の物質、特に種々の花卉、樹木、香料、日焼け止め剤及びゴム化合物に対してアレルギーがある。水疱性類天疱瘡とは体幹及び四肢に大型の水疱が形成されることを特徴とする皮膚障害を意味する。円形脱毛症とは頭皮又は顎が完全に脱毛して円形斑になることを特徴とする脱毛症を意味する。K.代謝障害本発明の製剤及び方法は代謝疾患を治療するために使用することができる。TNFαは糖尿病や肥満症等の代謝障害を含む多様な障害の病態生理に関与すると考えられているSpiegelmanandHotamisligil1993Cell73:625;Chuetal.2000IntJObesRelatMetabDisord.24:1085;Ishiietal.2000Metabolism.49:1616。代謝障害は生体が生理機能を行うために必要な物質を処理する過程を冒す。本発明の多数の代謝障害には所定の共通の特徴があり、即ちインスリン抵抗性、血糖調節能の低下、体重低下、及び肥満度指数の上昇を伴う。代謝障害の例としては糖尿病と肥満症が挙げられる。糖尿病の例としては、1型真性糖尿病、2型真性糖尿病、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性潰瘍、網膜症性潰瘍、糖尿病性大血管障害、及び肥満症が挙げられる。本発明の製剤及び方法で治療することができる代謝障害の例を以下に更に詳細に説明する。1.糖尿病本発明の製剤及び方法は糖尿病を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病の病態生理に関与すると考えられている例えばNavarroJ.F.,MoraC.,Maca,AmJKidneyDis.2003Jul;421:53-61;DaimonMetal.,DiabetesCare.2003Jul;267:2015-20;ZhangMetal.,JTongjiMedUniv.1999;193:203-5,BarbieriMetal.,AmJHypertens.2003Jul;167:537-43参照。例えば、TNFαはインスリン抵抗性の病態生理に関与する。胃腸癌患者の血清TNF値はインスリン抵抗性に相関することが分かっている例えばMcCall,J.etal.Br.J.Surg.1992;79:1361-3参照。糖尿病には最も広く知られている2種類の障害、即ち1型糖尿病と2型糖尿病があり、どちらも生体がインスリンを調節できなくなることに起因する。インスリンは血液中の血糖グルコース値の上昇に応答して膵臓により放出されるホルモンである。本願で使用する1型糖尿病なる用語は膵臓のインスリン産生量が過少で血糖値を適切に調節できないときに生じる慢性疾患を意味する。1型糖尿病はインスリン依存型真性糖尿病、IDMM、若年発症糖尿病及びI型糖尿病とも呼ばれる。1型糖尿病は膵β細胞の進行性自己免疫破壊の結果として生じる。2型糖尿病なる用語は多くの場合には生体のインスリン応答不良により膵臓が血中グルコース値を正常に維持するために十分にインスリンを産生しないときに生じる慢性疾患を意味する。2型糖尿病はインスリン非依存型真性糖尿病、NDDM及びII型糖尿病とも呼ばれる。糖尿病はグルコース耐性試験の適用により診断することができる。臨床的に、糖尿病は数種の基本的分類に分類されることが多い。これらの分類の主な例としては、自己免疫性真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病1型NDDM、インスリン依存型真性糖尿病2型IDDM、非自己免疫性真性糖尿病、インスリン非依存型真性糖尿病2型NIDDM、及び若年発症成人型糖尿病MODYが挙げられる。二次分類と言うことが多い別の分類は糖尿病症候群の発症を誘導又は可能にする何らかの特定可能な条件により生じる糖尿病を表す。二次分類の例としては、膵臓疾患、ホルモン異常に起因する糖尿病、薬物又は化学物質により誘導される糖尿病、インスリン受容体異常に起因する糖尿病、遺伝症候群に合併する糖尿病、及び他の原因の糖尿病が挙げられる例えばHarrison’s199614thed.,NewYork,McGraw-Hill参照。糖尿病自体は上記分類で発現し、下記セクションに記載する数種の合併症を生じる場合がある。従って、本発明の抗体又はその抗原結合フラグメントは糖尿病を治療するために使用することができる。1態様において、本発明のTNFα抗体又はその抗原結合フラグメントは上記分類に関連する糖尿病を治療するために使用される。糖尿病は食事療法、インスリン投与、及び本願に記載する各種薬剤により治療されることが多い。従って、糖尿病に一般に関連する代謝障害及び疼痛を治療するために一般に使用されている物質と本発明の製剤を併用投与することもできる。糖尿病自体は以下の分類を含む糖尿病に伴う多くの合併症及び疾患で発現する。a.糖尿病性神経障害及び末梢神経障害本発明の製剤及び方法は糖尿病性神経障害又は末梢神経障害を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性神経障害と末梢神経障害の病態生理に関与すると考えられている。Benjafieldetal.2001DiabetesCare.24:753;Qiang,X.etal.1998Diabetologia.41:1321-6;Pfeifferetal.1997HormMetabRes.29:111参照。本願で使用する神経障害別称糖尿病性神経損傷なる用語は高血糖症高血糖値の結果として神経が損傷する糖尿病の一般的な合併症を意味する。遠位性感覚運動多発ニューロパチー、局所性運動ニューロパチー、及び自律神経性ニューロパチー等の種々の糖尿病性神経障害が知られている。本願で使用する末梢神経障害別称末梢神経炎及び糖尿病性神経障害なる用語は神経が脳及び脊髄との間で情報を送受できなくなることを意味する。末梢神経障害は疼痛、感覚喪失、及び筋肉制御不能等の症状を生じる。場合により、神経が血管、腸機能及び他の臓器を制御できなくなり、その結果、血圧異常、消化異常、及び他の基本的な不随意過程の失調を来す場合がある。末梢神経障害は単一神経又は神経群を損傷する場合単ニューロパチーと、複数の神経を冒す場合多発ニューロパチーがある。交感神経と副交感神経の小径有髄繊維及び無髄繊維を冒す神経障害は末梢神経障害と呼ばれる。更に、末梢神経障害別称末梢神経炎及び糖尿病性神経障害の関連障害とは、神経が脳及び脊髄との間で情報を送受できなくなることを意味する。その結果、疼痛、感覚喪失、及び筋肉制御不能等の症状を来す。場合により、神経が血管、腸機能及び他の臓器を制御できなくなり、その結果、血圧異常、消化異常、及び他の基本的な不随意過程の失調を来す場合がある。末梢神経障害は単一神経又は神経群を損傷する場合単ニューロパチーと、複数の神経を冒す場合多発ニューロパチーがある。糖尿病性神経障害なる用語は高血糖症高血糖値の結果として神経が損傷する糖尿病の一般的な合併症を意味する。遠位性感覚運動多発ニューロパチー、局所性運動ニューロパチー、及び自律神経性ニューロパチー等の種々の糖尿病性神経障害が知られている。b.糖尿病性網膜症本発明の製剤及び方法は糖尿病性網膜症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性網膜症の病態生理に関与すると考えられているScholzetal.2003TrendsMicrobiol.11:171。本願で使用する糖尿病性網膜症なる用語は長期糖尿病に起因する眼球の網膜の進行性の損傷を意味する。糖尿病性網膜症としては増殖性網膜症が挙げられる。増殖性網膜症自体は血管新生、網膜前出血及び網膜剥離を伴う。進行した網膜症では、網膜の表面に小血管が増殖する。これらの血管は脆く、出血し易く、網膜前出血を生じる可能性がある。出血は視野を遮る可能性があり、出血が吸収されるにつれて線維組織が形成され、網膜剥離と失明に至る傾向がある。更に、糖尿病性網膜症としては血管新生、網膜前出血及び網膜剥離を伴う増殖性網膜症が挙げられる。糖尿病性網膜症としては、網膜の層に変化を生じる背景網膜症も挙げられる。c.糖尿病性潰瘍及び網膜症性潰瘍本発明の製剤及び方法は糖尿病性潰瘍又は網膜症性潰瘍を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性潰瘍の病態生理に関与すると考えられているLeeetal.2003HumImmunol.64:614;Navarroetal.2003AmJKidneyDis.42:53;Daimonetal2003DiabetesCare.26:2015;Zhangetal.1999JTongjiMedUniv.19:203;Barbierietal.2003AmJHypertens.16:537;Vennetal.1993ArthritisRheum.36:819;Westacottetal.1994JRheumatol.21:1710参照。本願で使用する糖尿病性潰瘍なる用語は糖尿病の合併症として生じる潰瘍を意味する。潰瘍は炎症性疾患、感染性疾患、悪性腫瘍性疾患又は代謝障害に起因する皮膚又は粘膜のクレーター状病変である。典型的には、糖尿病性潰瘍は四肢に認められ、より典型的には下肢に認められる。神経障害や血管障害等の糖尿病性疾患に起因するこれらの潰瘍は虚血と創傷治癒不良に繋がる可能性がある。潰瘍が広がると、骨髄炎に進行する場合もある。骨髄炎が生じると、抗生物質だけでは根治しにくくなり、切断が必要になる場合もある。本願で使用する網膜症性潰瘍なる用語は眼球及び眼球の網膜の損傷を誘発ないし誘導する潰瘍を意味する。網膜症性潰瘍は網膜症性出血等の症状を伴う場合がある。d.糖尿病性大血管障害本発明の製剤及び方法は糖尿病性大血管障害を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は糖尿病性大血管障害の病態生理に関与すると考えられているDevarajetal.2000Circulation.102:191;HattoriYetal.2000CardiovascRes.46:188;ClausellNetal.1999CardiovascPathol.8:145。本願で使用する糖尿病性大血管障害別称大血管症なる用語は糖尿病に起因する血管の疾患を意味する。糖尿病性大血管障害合併症は例えば脂肪と血液の塊が大血管に蓄積し、血管壁に付着する時に生じる。糖尿病性大血管障害としては、冠動脈疾患、脳血管疾患及び末梢血管疾患、高血糖症及び心血管疾患、並びに脳卒中等の疾患が挙げられる。2.肥満症本発明の製剤及び方法は肥満症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は肥満症の病態生理に関与すると考えられている例えばPihlajamakiJetal.2003ObesRes.11:912;Barbierietal.2003AmJHypertens.16:537;Tsudaetal.2003JNutr.133:2125参照。肥満症は人が糖尿病、脳卒中、冠動脈疾患、高血圧、高コレステロール、並びに腎臓及び胆嚢障害により罹病及び死亡する危険を増大させる。肥満症は所定の種類の癌の危険を増大させる可能性もあり、変形性関節症と睡眠時無呼吸症の発症の危険因子になる可能性もある。肥満症は本発明の抗体で単独又は糖尿病を含む他の代謝障害と共に治療することができる。L.血管炎本発明の製剤及び方法は血管炎の対象を治療するために使用することができる。TNFαは種々の血管炎の病態生理に関与すると考えられている例えばDeguchietal.1989Lancet.2:745参照。本願で使用するTNFα活性が有害に作用する血管炎なる用語は前記障害に罹患している対象におけるTNFαの存在が前記障害の病態生理に関与していること又は前記障害の増悪に寄与する因子であることが分かっているか又は疑われる血管炎を包含するものとする。このような障害は例えば、前記障害に罹患している対象の体液中のTNFα濃度の上昇例えば対象の血清、血漿、滑液等におけるTNFα濃度の上昇により確認することができ、このような上昇は例えば上記のように抗TNFα抗体を使用して検出することができる。TNFα活性が有害に作用する血管炎にはベーチェット病をはじめとして多数の例がある。特定の血管炎の治療における本発明の製剤及び方法の使用について以下に詳述する。所定の態様では、前記抗体又は抗体部分を以下に記載するように対象に別の治療剤と併用投与する。本発明の製剤及び方法はTNFα活性が有害に作用する血管炎を治療するために使用することができ、TNFα活性の阻害が血管炎の症状及び/もしくは進行を緩和し、又は血管炎を予防すると予想される。血管炎に罹患しているか又は発症する危険がある対象は臨床症状と臨床試験により同定することができる。例えば、血管炎の対象は好中球の細胞質中の所定の蛋白質に対する抗体である抗好中球細胞質抗体ANCAを産生していることが多い。従って、場合により、血管炎はANCAの存在を測定する試験例えばELISAにより確認することができる。血管炎とその帰結は単独の疾患発現の場合もあるし、別の原発性疾患の続発性疾患の場合もある。血管炎は単独臓器に限定される場合もあるし、同時に数種の臓器を冒す場合もあり、症候群に応じて全サイズの動静脈を冒す可能性がある。血管炎は体内のあらゆる臓器を冒す可能性がある。血管炎では、通常は血管内腔が損傷し、損傷した血管により血液を供給される組織の虚血を伴う。この過程により発生し得る障害の範囲が広いのは、あらゆる種類、サイズ及び部位の血管例えば動脈、静脈、細動脈、細静脈、毛細血管が冒される可能性があるためである。血管炎は一般に、以下のように患部血管のサイズに従って分類される。なお、大小血管炎のうちには中サイズの動脈を冒すものもあるが、中サイズと大サイズの血管炎は動脈よりも小さい血管を冒さない。大血管症としては、限定されないが、巨細胞性動脈炎別称側頭動脈炎ないし頭部動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、及び高安病ないし動脈炎別称大動脈弓症候群、若年女性動脈炎及び脈なし病が挙げられる。中血管症としては、限定されないが、古典的結節性多発動脈炎及び川崎病別称皮膚粘膜リンパ節症候群が挙げられる。細小血管症の非限定的な例はベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、過敏性血管炎別称皮膚血管炎、小血管炎、ヘノッホシェーンライン紫斑病、アレルギー性肉芽腫性血管炎別称チャーグストラウス症候群が挙げられる。他の血管炎としては、限定されないが、孤立性中枢神経系血管炎、及び閉塞性血栓性血管炎別称バージャー病が挙げられる。また、古典的結節性多発動脈炎PAN、顕微鏡的PAN及びアレルギー性肉芽腫症は同分類にされることも多く、全身性壊死性血管炎と呼ばれる。以下、血管炎について更に説明する。1.大血管炎1態様において、本発明の製剤及び方法は大血管炎の対象を治療するために使用される。本願で使用する大血管なる用語は大動脈と主要体内領域に至る最大分枝を意味する。大血管としては、例えば大動脈とその分枝及び対応する静脈が挙げられ、例えば鎖骨下動脈、腕頭動脈、総頸動脈、無名静脈、内外頸静脈、肺動静脈、大静脈、腎動静脈、大腿動静脈及び頸動脈が挙げられる。大血管炎の例を以下に述べる。a.巨細胞性動脈炎GCA本発明の製剤及び方法は巨細胞性動脈炎を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は巨細胞性動脈炎の病態生理に関与すると考えられているSneller,M.C.2002Cleve.Clin.J.Med.69:SII40-3;Schett,G.,etal.2002Ann.Rheum.Dis.61:463。巨細胞性動脈炎GCAとは血管、特に外頸動脈から分岐する大動脈又は中動脈の炎症と損傷を伴う血管炎を意味する。GCAは側頭動脈炎ないし頭部動脈炎とも呼ばれ、高齢者で最も一般的な原発性血管炎である。この疾患は50歳以上の個体にほぼ限定して発症するが、十分な実証に基づく40歳以下の患者の症例もある。GCAは通常では頭蓋外動脈を冒す。GCAは側頭動脈を含む頸動脈の分枝を冒す場合もある。GCAは複数部位の動脈を冒す全身疾患でもある。組織病理学的には、GCAは血管壁内の炎症性単核細胞浸潤と高頻度のラングハンス型巨細胞形成を伴う汎動脈炎である。血管内膜の増殖、肉芽腫性炎症及び内弾性板の断裂も認められる。臓器の病理所見は患部血管に関連する虚血の結果である。GCA患者は発熱、頭痛、貧血及び赤血球沈降速度ESRの亢進を含む所定の臨床症状を示す。GCAの他の典型的な徴候としては、顎又は舌跛行、頭皮圧痛、全身症状、視神経乳頭の蒼白浮腫特に視神経乳頭の白亜色浮腫、及び視覚障害が挙げられる。診断は側頭動脈生検により確認される。b.リウマチ性多発筋痛症本発明の製剤及び方法はリウマチ性多発筋痛症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はリウマチ性多発筋痛症の病態生理に関与すると考えられているStraub,R.H.,etal.2002RheumatologyOxford41:423;Uddhammar,A.,etal.1998Br.J.Rheumatol.37:766。リウマチ性多発筋痛症とは頸部、肩及び腰部の中度~重度の筋肉痛とこりが午前中に最も顕著に出現するリウマチ性障害を意味する。リウマチ性多発筋痛症患者では循環単球の大部分にIL-6及びIL-1β発現も検出されている。リウマチ性多発筋痛症は単独で発生する場合もあるし、血管の炎症であるGCAと同時又はその前症として発生する場合もある。c.高安動脈炎本発明の製剤及び方法は高安動脈炎を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は高安動脈炎の病態生理に関与すると考えられているKobayashi,Y.andNumano,F.2002Intern.Med.41:44;Fraga,A.andMedinaF.2002Curr.Rheumatol.Rep.4:30。高安動脈炎とは大動脈とその主要分枝の炎症を特徴とする血管炎を意味する。高安動脈炎別称大動脈弓症候群、若年女性動脈炎及び脈なし病は胸部及び腹部大動脈とその主要分枝又は肺動脈を冒す。動脈壁とその分枝例えば頸動脈、無名動脈及び鎖骨下動脈の線維化肥厚化の結果、大動脈弓から延びる血管の内腔サイズが縮小する可能性がある。この疾患は典型的には腎動脈も冒す。高安動脈炎は主に若年女性に発症し、通常は20~40歳で特にアジア系に多く、症状としては倦怠感、関節痛及び四肢跛行の漸次発症が挙げられる。大半の患者は脈拍が非対称的に低下し、通常ではそれと同時に左右上腕間の血圧差が生じる。冠及び/又は腎動脈狭窄が発生する場合がある。高安動脈炎の臨床特徴は初期炎症性疾患の特徴と後期疾患の特徴に分けることができる。高安病の初期炎症段階の臨床特徴は倦怠感、微熱、体重低下、筋肉痛、関節痛及び多形紅斑である。高安病の後期段階は動脈の線維化狭窄と血栓症を特徴とする。帰結となる主な臨床特徴は虚血現象例えば脈拍が弱く、非対称、左右上腕間の血圧不一致、視覚障害例えば暗点及び片側視野欠損、他の神経学的特徴目眩及び失神を含む、半身不全麻痺又は脳卒中である。これらの臨床特徴は動脈狭窄と血栓症に起因する。2.中血管症本発明の製剤及び方法は中血管炎の対象を治療するために使用することができる。中血管なる用語は主要な内臓動脈である血管の意味で使用する。中血管の例としては腸間膜動静脈、腸骨動静脈及び顎動静脈が挙げられる。中血管炎の例を以下に述べる。a.結節性多発動脈炎本発明の製剤及び方法は結節性多発動脈炎を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は結節性多発動脈炎の病態生理に関与すると考えられているDiGirolamo,N.,etal.1997J.Leukoc.Biol.61:667。結節性多発動脈炎ないし結節性動脈周囲炎とは、小サイズと中サイズの動脈が悪玉免疫細胞に攻撃されて肥大し、損傷する重度血管疾患である血管炎を意味する。結節性多発動脈炎は通常では小児よりも成人に高頻度で罹患する。患部動脈により血液を供給される組織は適切な血液供給がなく、十分な酸素と栄養を受け取らないため、損傷する。結節性多発動脈炎の患者が示す症状は一般に患部臓器、多くの場合には皮膚、心臓、腎臓及び神経系の損傷に起因する。結節性多発動脈炎の全身症状としては、発熱、疲労感、衰弱、食欲低下及び体重低下が挙げられる。筋肉の痛み筋肉痛と関節の痛み関節痛が一般に認められる。結節性多発動脈炎の対象の皮膚は発疹、腫脹、潰瘍及びしこり結節性病変を示す場合もある。古典的PAN結節性多発動脈炎は腎及び内臓動脈の病変が一般的である小~中筋型動脈の全身性動脈炎である。PAN患者の50では腹部血管に動脈瘤又は閉塞が生じる。古典的PANは肺動脈を冒さないが、分枝血管が冒される場合がある。肉芽腫、重度好酸球増加症及びアレルギー素因はこの症候群に含まれない。あらゆる臓器が冒される可能性があるが、最も一般的な症候としては、末梢神経障害、多発単神経炎、腸虚血、腎虚血、精巣痛及び網状皮斑が挙げられる。b.川崎病本発明の製剤及び方法は川崎病を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子は川崎病の病態生理に関与すると考えられているSundel,R.P.2002Curr.Rheumatol.Rep.4:474;Gedalia,A.2002Curr.Rheumatol.Rep.4:25。川崎病の原因は不明であるが、冠動脈の急性炎症を伴うことから、この疾患に付随する組織損傷はTNFα等の炎症促進物質により媒介されると予想される。川崎病とは粘膜、リンパ節、血管内壁及び心臓を冒す血管炎を意味する。川崎病は皮膚粘膜リンパ節症候群、皮膚粘膜リンパ節病及び小児性多発動脈炎と呼ばれることも多い。川崎病に罹患した対象は多くは冠動脈に血管炎を発症し、心筋炎と心膜炎につながる可能性がある。多くの場合には急性炎症が治まるにつれて冠動脈は動脈瘤、血栓症を発症する可能性があり、心筋梗塞を起こし易い。川崎病は熱性全身性血管炎であり、掌と足の裏の浮腫、頸部リンパ節の肥大、唇のひび割れ及びイチゴ舌を伴う。全身の血管に炎症応答が認められるが、末端臓器損傷の最も一般的な部位は冠動脈である。川崎病は主に5歳以下の小児が罹患する。発生率が最も高いのは日本であるが、西洋でも認識が高まっており、現在では米国の小児の後天的心臓病の主要原因となっている。川崎病の最も重大な合併症は未治療患者の3分の1で発生する冠動脈炎と動脈瘤形成である。3.細小血管症本発明の製剤及び方法は細小血管症を治療するために使用することができる。1態様において、本発明のTNFα抗体は小血管炎の対象を治療するために使用される。小血管なる用語は細動脈、細静脈及び毛細血管の意味で使用される。細動脈は1又は2層のみの平滑筋細胞を含み、毛細血管網に至る動脈である。細静脈は毛細血管網から静脈に血液を送り、毛細血管は細動脈と細静脈をつないでいる。小血管炎の例を以下に述べる。a.ベーチェット病本発明の製剤及び方法はベーチェット病を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はベーチェット病の病態生理に関与すると考えられているSfikakis,P.P.2002Ann.Rheum.Dis.61:ii51-3;Dogan,D.andFarah,C.2002Oftalmologia.52:23。ベーチェット病は全身の血管の炎症を伴う慢性障害である。ベーチェット病は種々の皮膚病変、関節炎、腸炎症及び髄膜炎脳及び脊髄の膜の炎症を引き起こす場合もある。ベーチェット病の結果として、この障害の対象は胃腸管、中枢神経系、血管系、肺及び腎臓を含む全身の組織及び臓器に炎症を起こす場合がある。ベーチェット病は女性よりも男性のほうが3倍の頻度で発生し、東地中海地域と日本で発生率が高い。b.ウェゲナー肉芽腫症本発明の製剤及び方法はウェゲナー肉芽腫症を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はウェゲナー肉芽腫症の病態生理に関与すると考えられているMarquez,J.,etal.2003Curr.Rheumatol.Rep.5:128;Harman,L.E.andMargo,C.E.1998Surv.Ophthalmol.42:458。ウェゲナー肉芽腫症とは上気道鼻、副鼻腔、耳、肺及び腎臓の血管の炎症を引き起こす血管炎を意味する。ウェゲナー肉芽腫症は正中肉芽腫症とも呼ばれる。ウェゲナー肉芽腫症は気道を冒す肉芽腫性炎症と、小~中サイズの血管を冒す壊死性血管炎を伴う。ウェゲナー肉芽腫症の対象は関節炎関節炎症を伴うことも多い。罹患対象には糸球体腎炎が存在する場合もあるが、ほぼあらゆる臓器が冒される可能性がある。c.チャーグストラウス症候群本発明の製剤及び方法はチャーグストラウス症候群を治療するために使用することができる。腫瘍壊死因子はチャーグストラウス症候群の病態生理に関与すると考えられているGross,W.L2002Curr.Opin.Rheumatol.14:11;Churg,W.A.2001Mod.Pathol.14:1284。チャーグストラウス症候群とは喘息と好酸球増加症の初期徴候を示す全身性の血管炎を意味する。チャーグストラウス症候群はアレルギー性肉芽腫性血管炎とも呼ばれ、アレルギー性鼻炎、喘息及び好酸球増加症の症状で発生する。主に肺と心臓を冒すチャーグストラウス症候群では、副鼻腔炎と肺浸潤も発生する。末梢神経障害、冠動脈炎及び胃腸病変が一般的である。M.他の疾患本発明の製剤及び方法はTNFα活性が有害に作用する種々の他の障害を治療するために使用することができる。TNFα活性が病態生理に関与すると考えられており、従って本発明の抗体又は抗体部分を使用して治療することができる他の疾患及び障害の例としては、炎症性骨障害及び骨吸収性疾患例えばBertolini.D.R.,etal.1986Nature319:516-518;Konig,A..etal.1988J.BoneMiner.Res.3:621-627;Lerner,U.H.andOhlin,A.1993J.BoneMiner.Res.8:147-155;及びShanlar.G.andStem,P.H.1993Bone14:871-876参照;アルコール性肝炎例えばMcClain,C.J.andCohen,D.A.1989Hepatology9:349-351;Felver,M.E.,elal.1990Alcohol.Clin.Exp.Res.14:255-259;及びHansen,J.,elal.1994Hepatology20:461-474、ウイルス性肝炎Sheron,N.,etal.1991J.Hepatol.12:241-245;及びHussain,M.J.,etal.1994J.Clin.Pathol.47:1112-1115参照、及び劇症肝炎を含む肝炎;血液凝固障害例えばvanderPoll,T.,elal.1990N.Engl.J.Med.322:1622-1627;及びvanderPoll,T.,etal.1991Prog.Clin.Biol.Res.367:55-60参照、熱傷例えばGiroir,B.P.,elal.1994Am.J.Physiol.267:H118-124;及びLiu.X.S.,elal.1994Burns20:40-44参照、再潅流傷害例えばScales.W.E.,etal.1994Am.JPhysiol.267:G1122-1127;Serrick,C.,elal.1994Transplantation58:1158-1162;及びYao,Y.M.,etal.1995Resuscitation29:157-168参照、ケロイド形成例えばMcCauley,R.L.,etal.1992J.Clin.Immunol.12:300-308参照、瘢痕組織形成、発熱、歯周病、肥満症並びに放射線障害が挙げられる。本発明の製剤及び方法により治療することができる他の障害の例は各々本願に援用するUS20040126372及びUS6258562に記載されている。1態様において、本発明の製剤及び方法は関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために使用される。単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを含有する本発明の製剤は関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。1態様では、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために、本発明の製剤で約40mgの用量のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブ例えば本発明の100mg/mL製剤0.4mLをヒト対象に隔週投与する。1態様では、関節リウマチ、乾癬性関節炎又は強直性脊椎炎を治療するために、本発明の製剤で約80mgの用量のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブ例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLをヒト対象に月1回投与する。1態様では、関節リウマチ、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎を治療するために前記製剤を隔週2週間に1回とも言う;本願に援用するUS20030235585に記載の投与方法参照皮下投与する。1態様では、関節リウマチ、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎を治療するために前記製剤を月1回皮下投与する。1態様において、本発明の製剤はクローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために使用される。単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを含有する本発明の製剤はクローン病を治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。1態様では、クローン病を治療するために、本発明の製剤で約160mgの用量のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブ例えば本発明の100mg/mL製剤1.6mLをヒト対象に約1日目に初期投与した後、2週間後に80mgの後続用量の前記抗体例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLを投与し、更にその後、約40mg例えば本発明の100mg/mL製剤0.4mLを隔週投与する。1態様では、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために誘導用量と維持用量を含む多回可変用量レジメン例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療について各々本願に援用する米国特許公開第US20060009385号及びUS20090317399号参照に従って前記製剤を皮下投与する。1態様では、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために2週間に1回又は月1回前記製剤を皮下投与する。1態様では、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療するために本発明の製剤で約80mgの用量のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブ例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLをヒト対象に月1回投与する。1態様において、本発明の製剤は乾癬を治療するために使用される。単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを含有する本発明の製剤は乾癬を治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。1態様では、本発明の製剤で約80mgの初期用量のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブ例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLをヒト対象に投与した後、初期投与の1週間後から開始して40mgの後続用量の前記抗体例えば本発明の100mg/mL製剤0.4mLを隔週投与する。1態様では、乾癬を治療するために誘導用量と維持用量を含む多回可変用量レジメン例えば、各々本願に援用するUS20060009385及びWO2007/120823参照に従って前記製剤を皮下投与する。1態様では、乾癬を治療するために前記製剤を2週間に1回又は月1回皮下投与する。1態様では、乾癬を治療するために本発明の製剤で約80mgの用量のヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブ例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLをヒト対象に月1回投与する。1態様において、本発明の製剤は若年性特発性関節炎JIAを治療するために使用される。単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを含有する本発明の製剤はJIAを治療するために有効な投薬スキーム及び用量に従ってヒト対象に投与することができる。1態様では、JIAを治療するために、本発明の製剤で20mgのヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えば本発明の100mg/mL製剤0.2mLを体重15kg約33lbから30kg66lb未満までの対象に隔週投与する。別の態様では、JIAを治療するために、本発明の製剤で40mgのヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えば本発明の100mg/mL製剤0.4mLを体重30kg66lb以上の対象に隔週投与する。1態様では、JIAを治療するために、体重換算固定用量例えば、本願に援用する米国特許公開第20090271164号参照に従って前記製剤を皮下投与する。1態様では、JIAを治療するために前記製剤を2週間に1回又は月1回皮下投与する。1態様では、有害なTNFα活性に関連する障害を治療するために、単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを毎月1回又は4週間に1回投与するように、月1回の投薬スケジュールに従ってヒト対象に投与することができる。上記のように、本発明の製剤及び方法を使用して月1回の投薬スケジュールに従って治療することができる障害の例としては、限定されないが、関節リウマチ、強直性脊椎炎、JIA、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、化膿性汗腺炎、巨細胞性動脈炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、糖尿病性網膜症又は乾癬性関節炎が挙げられる。従って、単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを含有する本発明の製剤は有害なTNFα活性に関連する障害を治療するために月1回の投薬スケジュールに従ってヒト対象に投与することができる。1態様では、有害なTNFα活性に関連する障害の対象に本発明の製剤で80mgのヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLを投与する。1態様では、有害なTNFα活性に関連する障害を治療するために、本発明の製剤で80mgのヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えば本発明の100mg/mL製剤0.8mLを月1回又は2週間に1回対象に投与する。本願に記載する投与量は単回用量例えば0.4mL中に40mg又は0.8mL中に80mgの単回用量として送達してもよいし、あるいは多回用量例えば160mg用量を送達するために40mgずつ4回又は80mgずつ2回として送達してもよい。単離ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分例えばアダリムマブを含有する本発明の製剤を対象に別の治療剤と併用投与することもできる。1態様では、関節リウマチを治療するために前記製剤をヒト対象にメトトレキサート又は他の疾患修飾性抗リウマチ薬DMARDと併用投与する。別の態様では、JIAを治療するために前記製剤をヒト対象にメトトレキサート又は他の疾患修飾性抗リウマチ薬DMARDと併用投与する。その他の併用療法も米国特許第6,258,562号及び7,541,031号と、米国特許公開第US20040126372号に記載されており、いずれもその開示内容全体を本願に援用する。ヒトTNFα抗体又はその抗原結合部分を含有する本発明の製剤は過去にTNF阻害剤療法の効果がなかった対象、例えばインフリキシマブに応答しなかった対象又は不忍容な対象を治療するために使用することもできる。以下、実施例により本発明を更に例証するが、これらの実施例は限定的であるとみなすべきではない。[実施例1]高濃度抗TNFα抗体製剤は注射の痛みを軽減する。ヒト抗TNFα抗体例えばアダリムマブの皮下投与には痛みを伴うことが報告されている。プラセボ対照試験において、注射部位反応紅斑及び/又は痒み、出血、痛み又は腫脹を生じたプラセボ投与患者は14であったのに対し、アダリムマブ投与患者では20であった。大半の注射部位反応は軽度であり、一般には薬剤中断を必要としない。アダリムマブに伴う注射の痛みは、穿刺に伴う痛みと、組織への薬剤注入に伴う痛みの主に2種類がある。注射に関連する痛みはアダリムマブ製剤及び/又は投薬量に相関し得る。以下の試験では各種製剤がアダリムマブの皮下送達後の注射の痛みに影響を与えるか否かについて検討した。材料及び方法試験デザイン本試験の主な目的はPHYSIOLIS登録商標プレフィルドシリンジに収容した3種類の高濃度100mg/mLアダリムマブ製剤の注射に関連する痛みを現行プレフィルドシリンジに収容した現行50mg/mLアダリムマブ市販製剤と比較することと、3種類の高濃度100mg/mLアダリムマブ製剤の生体利用率を現行50mg/mLアダリムマブ市販製剤と比較評価することであった。本試験の二次的な目的は全4種類のアダリムマブ製剤の安全性と忍容性を評価することであった。治験適格性基準を満たす健康な男女成人被験者200人を試験に参加するように募集した。一般に、本試験は無作為化並列群デザインに従って実施した。好ましくは200人の被験者全員から痛みの評価のデータを取得した。薬物動態PKの評価は最初の100人程度の被験者のみで実施した。各投与群からの被験者にアダリムマブ40mgをプレフィルドシリンジにより1回皮下注射するようにスケジュールした。下表1に記載するような4種類の製剤の各々について1群ずつ4群の投与群に分けた。選択基準を満たした後、表1に示す4群の投与群に各々ほぼ同数の被験者をランダムに割り当てた。3種類の高濃度製剤F1、F3及びF4は各々PHYSIOLIS登録商標プレフィルドシリンジに溶液0.4mL中にアダリムマブ40mgを含有するものとした。現行プレフィルドシリンジに溶液0.8mL中にアダリムマブ40mgを含有する現行アダリムマブ市販製剤とF1、F3及びF4を比較した。各製剤の成分を下表1に記載する。表1に記載する製剤は下記実施例2~7に記載する製剤にも相当する。全参加基準を満たし、治験に登録する最初の約100人の被験者を各群ほぼ同数ずつ無作為に4群の投与群に分け、集団1又は集団2として参加させた。全参加基準を満たし、治験に登録する残りの約100人の被験者を各群ほぼ同数ずつ無作為に4群の投与群に分け、集団3~5として参加させた。集団番号は下表2に記載するように被験者に薬物動態PK評価と痛みの評価を実施するか又は痛みの評価のみを実施するかを指定する。患者約100人からなる最初の2群の集団集団1及び2の被験者全員について薬物動態サンプル採取と痛みの評価を実施した。集団3~5の被験者は痛みの評価のみに参加し、これらの被験者では薬物動態サンプルを採取しなかった。安全性と忍容性は全5群の集団の被験者全員で評価するようにした。試験日1日目にアダリムマブを単回注射するように各被験者を無作為に割り当てた。適切な治験施設職員が適切な注射方法に従ってプレフィルドシリンジにより各用量の被験薬を皮下投与するようにした。注射は臍の右2インチの腹部の皮下に行った。注射を行った職員とは別の治験施設職員ができるだけ頻繁にアンケートを行った。集団1及び2薬物動態及び痛みの評価の被験者は約10日間9夜治験施設に監禁し、管理下においた。各被験者の監禁は試験日-1日目投薬日の1日前に開始し、試験日9日目に192時間血液試料の採取とスケジュールされた試験手順後に終了した。投薬後試験日57日目まで連続血液試料を採取し、被験者を外来に戻した。試験期間を通して安全性と忍容性を評価した。集団3~5痛みの評価のみの被験者は約3日間2夜治験施設に監禁し、管理下においた。各被験者の監禁は試験日-1日目投薬日の1日前に開始し、試験日2日目の試験手順の完了後に終了した。試験期間を通して安全性と忍容性を評価した。生体利用率及びAAAアッセイに加え、好ましくは忍容性を以下のように評価した。1試験日1日目の注射直後:被験者が痛みの評価モジュールに記入した。2試験日1日目の注射から約10分後:有資格治験施設職員がドレイズスケール出血、点状出血、紅斑、浮腫及び痒みを評価した。3試験日1日目の注射から約15分後:被験者が痛みの評価モジュールに記入した。4試験日1日目の注射から約30分後:被験者が痛みの評価モジュールに記入すると共に、有資格治験施設職員がドレイズスケール評価を行った。投与群における被験者の統計データは下表3に示す通りである。製剤3種類の新規高濃度製剤本願では夫々製剤1、3又は4;ないしF1、F3又はF4と称するを市販の50mg/mLアダリムマブ製剤と比較試験した。これらの製剤の各々の組成を表4~7に示す。被験薬投与試験日1日目の午前中の0時間目に被験薬アダリムマブを種々の製剤として投与した。4群の投与群を上記表1にA、B、C及びD群と記載する。各投与群の被験者にプレフィルドシリンジによりアダリムマブ製剤を単回皮下注射した。本試験では2種類のシリンジを使用し、参照用現行アダリムマブ市販製剤溶液0.8mL中アダリムマブ40mgには現行市販ガラスプレフィルドシリンジ現行プレフィルドシリンジを使用し、3種類の高濃度被験製剤溶液0.4mL中アダリムマブ40mgにはPHYSIOLIS商標プレフィルドシリンジを使用した。PHYSIOLIS商標プレフィルドシリンジは29ゲージ注射針現行プレフィルドシリンジは27ゲージ長さ1/2インチ固定針と、ラテックスフリー注射針シールドと、浸出液を最小限にするようにコーティングされたプランジャーストッパーを備える。痛み試験:痛みのスケール痛みの視覚的アナログスケールを使用して痛みの感覚を定量的に評価した。以下の説明に従い、痛みの視覚的アナログスケールVASを評価した。注射後の異なる3時点、即ち、試験日1日目の注射直後、注射から15分後、及び注射から30分後に被験者に痛みのスケールを適用した。痛みのスケールを被験者に見せて読ませ、注射部位の自身の現在の痛みのレベルを示すように痛みのスケールの線の上に垂直な線を1本記入させた例えば下記参照。0は無痛を意味し、最高スコア10は想像し得る最悪の痛みを表すものとした。本試験で使用した具体的な痛みのスケールを以下に示す。痛みの定量的評価痛みのスケールの記入後に、注射後の3時点、即ち、試験日1日目の注射直後、注射から15分後、及び注射から30分後に痛みの定量的評価を適用した。本試験で使用した具体的な痛みの定量的評価を以下に示す。注射部位の現在のあなたの痛みのレベルに相当する全項目を選択してください:電撃痛鋭痛刺痛鈍痛不快感圧痛疼くような痛みヒリヒリする痛み局所的な灼熱痛その他______________________________又は現在注射部位に不快感はありません。穿刺痛評価痛みの定量的評価の完了後、注射直後の穿刺痛評価を行った。本試験で使用した具体的な穿刺痛評価を以下に示す。あなたの皮膚に刺した注射針による痛みと注射した液からの痛みの違いを区別できましたかはいいいえa.はいの場合には、あなたの痛みの大部分はあなたの皮膚に刺した注射針による痛みでしたか、それともあなたの痛みの大部分は注射した液による痛みでしたか私の痛みの大部分は注射針を刺したことによる痛みでした私の痛みの大部分は注射した液による痛みでしたドレイズスケール試験日1日目の注射から約10分後と30分後に有資格治験施設職員が各被験者のこの評価を記入した。注射部位の出血/点状出血:0:なし1:散発した点状出血斑5個まで2:散発した点状出血斑>5個3:点状出血斑が多数あり、融合しているものもある4:表面に出血斑5:明白な出血注射部位の紅斑:0:紅斑なし1:ごく軽度のかろうじて識別できる紅斑2:はっきりした紅斑3:中等度から重度の紅斑4:重度の紅斑深紅発赤注射部位の浮腫:0:浮腫なし1:ごく軽度のかろうじて識別できる浮腫2:軽度の浮腫僅かな盛り上がりにより輪郭がはっきり分かる3:中等度の浮腫~1mmの盛り上がり4:重度浮腫>1mmに盛り上がり、注射領域を越えて広がっている注射部位の痒み:0:痒みなし1:時折発生する痒み2:持続的な痒み結果アダリムマブの送達を改善できるか否かを判定するために、新規高濃度製剤を開発した。以下に示す製剤F1、F3及びF4は現行市販アダリムマブ製剤に比較して容量が2分の1即ち0.8mLに対して0.4mLで蛋白質濃度が2倍50mg/mLに対して100mg/mLであり、更に賦形剤組成が異なる。本実施例に記載する実験は新規製剤が現行市販アダリムマブ製剤よりも優れているか否かを評価するようにデザインした。注射部位の痛みを評価するために痛みの視覚的アナログスケールを選択し、痛みの感覚に及ぼす製剤の影響を評価するために使用した。更に、各種新規アダリムマブ100mg/mL製剤の忍容性を現行市販製剤50mg/mLアダリムマブ製剤と比較した。本実施例のデータは新規製剤、特に製剤3F3が市販製剤に比較して痛みを有意に軽減するという驚くべき知見を裏付けている。驚くべきことに、F3は製剤F1及びF4と比較しても痛みを有意に軽減した。具体的に、図1から明らかなように、高濃度製剤1及び3を投与した結果、他の投与群F4及び現行市販製剤に比較して注射後の全時点直後、15分後、及び30分後で痛みの評価が有意に低下した。下表8は個々のデータをまとめ、0.8mLで50mg/mLの市販製剤とF1、F3及びF4製剤の比較を示す。表8に記載するように、現行Humira製剤を投与した被験者は注射直後に3.292.57cmの平均SD疼痛スコアを報告した。製剤1及び製剤3の平均疼痛スコアは現行Humira製剤に比較して統計的に有意に低かったp<0.001。現行Humira製剤との推定差は製剤F1では-1.5095CI:-2.31~-0.69cmであり、製剤F3では-2.7095CI:-3.52~-1.89cmであった。即ち、投与群A及びB高濃度製剤1及び3は注射部位の痛みが夫々45.6及び82.7軽減した。注射から15分後と30分後では被験者の大多数が無痛を報告したので、これらの時点で評価した疼痛スコアについては統計的検定を実施しなかった。図1に記載するように、注射直後の最低/最高VASスコアは、製剤F1が0.00~8.3、製剤F3が0.00~2.20、製剤F4が0.20~8.70;現行市販製剤が0.00~10.00であった。製剤3の注射に伴う痛みは現行市販製剤に比較して劇的に軽減することが明白であった。具体的に、注射直後に痛みの視覚的アナログスケールVASにより評価した平均疼痛値は現行市販製剤では平均3.29であったが、製剤3では0.56まで低下し、明白な83の低下であった。実際に、製剤3に伴う痛みの軽減は著しく有意であり、痛みに関して次善の製剤である製剤1のレベル1.79に対して69低下した。同様に、製剤1の平均疼痛スケールは1.79まで低下し、現行市販製剤に伴う3.29の疼痛スケールに対して45低下した。全4種類のアダリムマブ製剤の注射直後、注射から15分後、及び注射から30分後の被験者に痛みの定量的評価も適用した。注射直後に不快感なしの評価を最高頻度で報告したのは製剤3を投与した被験者のうちの31人31/50,62.0であり、次いで製剤1を投与した被験者のうちの19人19/50,38.0、現行Humira製剤を投与した被験者のうちの7人7/50,14.0、製剤4を投与した被験者のうちの1人1/50,2.0であった。注射直後に不快感を報告した被験者のうちでは、刺痛が最も高頻度で報告された感覚であり、現行製剤と製剤4では各々30人30/50,60、製剤1では16人16/50,32.0、製剤3では4人4/50,8.0であった。注射から5分後に、各投与を受けた被験者の大部分は注射部位に不快感なしと報告した。治験施設職員は各被験者の注射部位における出血/点状出血、紅斑、浮腫及び痒みを評価するためにドレイズスケールも利用した。注射から10分後に、全投与群の被験者の大部分で注射部位の出血もしくは点状出血、浮腫又は痒みは認められなかった。全4種類の製剤は試験中に十分に忍容性であった。事前有害事象AEデータの一覧を下表9に示す。従って、上記データから明らかなように、新規100mg/mL製剤、特に製剤1及び3は十分に忍容性であり、現在市販されているアダリムマブ製剤に比較して同等治療用量の皮下注射後に注射部位の痛みを軽減するのに有効であった。製剤F3は試験した他の製剤に比較してVASスコアが特に低かった。VASスコアを使用した痛みの軽減は注射針サイズの差に相関しなかった現行アダリムマブ市販製剤は27G注射針を使用して投与し、製剤F1、F3及びF4は29G注射針を使用して投与した。特に、注射針穿刺は直後の痛み応答の原因となるが、VASスケールにより測定した痛みの応答は数分間の長時間持続疼痛を示し、注射した溶液自体が応答の大部分の原因となることが立証された。更に、全被験製剤F1、F3及びF4は同一サイズの注射針を使用して注射したが、F1、F3及びF4はVASスコアに著しい差があった。この結果は更に製剤が痛みの作用の原因であることと、これは製剤を投与するために使用した注射針のサイズと切り離せることを立証するものである。[実施例2]高濃度抗TNFα抗体製剤はヒトにおける生体利用率を上昇させる。以下の実施例は健康なボランティアにおけるフェーズ1単盲検単回投与並列群デザイン無作為化試験に関する上記実施例1に記載したと同一の試験。本試験の主な目的はPhysiolisPFSに収容した3種類の高濃度100mg/mLアダリムマブ製剤の注射に関連する痛みを現行PFS実施例1参照に収容した現行50mg/mLアダリムマブHumira製剤と比較し、3種類の高濃度100mg/mLアダリムマブ製剤の生体利用率を現行市販50mg/mLアダリムマブHumira製剤と比較評価することであった。本試験の二次的な目的は全4種類のアダリムマブ製剤の安全性と忍容性を評価することであった。試験デザイン本試験では200人の健康なボランティアを参加させた表10。200人の被験者全員から痛みの評価のデータを取得した。最初の100人でアダリムマブ薬物動態を評価した。製剤の組成については上記表1に記載した通りである。各投与群の被験者に試験日1日目にPFSによりアダリムマブ40mgを単回皮下注射した。適切な治験施設職員がプロトコールに記載したような適切な注射方法に従って各用量の被験薬を皮下投与した。注射は臍の右2インチの腹部の皮下に行った。注射を行った職員とは別の治験施設職員ができるだけ頻繁にアンケートを行った。結果薬物動態結果及び結論アダリムマブの単回皮下投与後に、薬物動態パラメーター、Tmax、Cmax、AUC0-360及びAUC0-1344の中央値は投与群A、B夫々高濃度アダリムマブ製剤1及び3及びD現行市販Humira製剤間で同等であった。単回投与後に、平均Tmaxは投与群Dよりも投与群C高濃度アダリムマブ製剤4のほうが早かった図2及び3。Cmax及びAUC0-360値の中央値は投与群Dよりも投与群Cのほうが大きかったp<0.05。投与群D市販Humira製剤と比較した投与群A、B及びCアダリムマブ高濃度製剤の生体利用率/生物学的同等性投与群A対Dでは、投与群A及びBのCmax、AUC0-360及びAUC0-1344中央値の比の点推定値はほぼ1であり、90信頼区間は0.80~1.25の範囲内であった。投与群B対Dでは、Cmax及びAUC0-360中央値の比の点推定値はほぼ1であり、90信頼区間は0.80~1.25の範囲内であった。AUC0-1344については、投与群B対Dの90信頼区間の上限は1.25を上回った。投与群C対Dでは、Cmax、AUC0-360及びAUC0-1344中央値の比の点推定値は夫々1.429、1.309及び1.170であり、投与群C製剤4のほうが相対生体利用率が高いと判断された。薬物動態結論薬物動態結果によると、投与群A及びBの相対生体利用率は現在市販されているHumira製剤である投与群Dと同等であった。投与群Cの相対生体利用率は投与群Dに比較して高かった。投与群Cの相対生体利用率予想外の上昇は被験者に投与する有効用量を低減できることを示唆している。免疫原性結論12人の被験者からは試験のどの時点でも陽性AAAサンプルが得られたが、事前の定義に従ってAAA陽性と判断された被験者は2人だけであった。サンプルサイズが小さいこととAAA陽性サンプル数が比較的似ていることから、投与群間の免疫原性については断定できない。安全性結論試験した投与群は一般に被験者に十分に忍容性であった。試験期間中に臨床的に有意な生命徴候、ECG又は検査測定値は認められなかった。有害事象の大部分は試験薬と無関係又は恐らく無関係であり、重篤度は軽度であると治験担当医師に判定された。有害事象は重度であるとは判定されなかった。試験中に死亡、重篤な有害事象又は有害事象による中断は発生しなかった。生命徴候、ECG及び検査測定値の個々の被験者変動及び潜在的に臨床的に有意な数値を含む他の安全性分析の結果は全投与群で目立たなかった。忍容性実施した忍容性評価は痛みの評価モジュール痛みの視覚的アナログスケール[VAS]、痛みの定量的評価及び穿刺痛評価及びドレイズスケールの記入とした実施例1参照。[実施例3]高濃度抗TNFα抗体製剤は前臨床的モデルにおける生体利用率を上昇させる。以下の試験の目的はアダリムマブ製剤F4の薬物動態プロファイルをアダリムマブ市販製剤と比較評価することであった製剤の組成については上記表7参照。HUMIRA市販製剤アダリムマブ及び上記実施例の製剤F4に対応するHUMIRA被験製剤アダリムマブの単回皮下s.c.注射後と、対照としてHUMIRA市販製剤の静脈内i.v.注射後の雌雄ビーグル犬雌雄各2頭にs.c.投与し、雄2頭にi.v.投与、MarshallBioResourcesUSA,Inc.,NorthRose,NY14516におけるHUMIRAアダリムマブの薬物動態プロファイルを試験した。投与用量は1頭当たり40mgF4では100mg/mL、市販製剤では50mg/mLとした。アダリムマブ血清暴露量を測定するために、投与後p.a.0.083時間、4時間、24時間、48時間、96時間、168時間、240時間、312時間、384時間、456時間、528時間及び864時間に血液サンプルを採取した。試験したパラメーターは臨床徴候週2回と死亡率とした。対照群の雄1頭で粘液便が検出された以外は、該当する臨床徴候は認められなかった。臨床徴候の発生率を下表14及び15にまとめる。本試験の薬物動態結果下表12に記載によると、皮下投与後の生体利用率は約80であり、皮下投与後の暴露量は雄よりも雌のほうが高いようであった。雄では市販製剤の皮下投与に比較して被験製剤の皮下投与後のほうが暴露量が高くなる傾向があった。[実施例4]凍結解凍ストレスに対する高濃度抗TNFα抗体製剤の安定性以下の実施例は高濃度製剤F1、F3及びF4の安定性を市販アダリムマブ製剤と比較する。凍結解凍試験を使用して安定性を検討した。実験構成上記実施例1、表1に記載したように高濃度ヒト抗TNFα抗体製剤を製造した。混合溶液を滅菌濾過し、30mLPETGボトル8本に夫々20mLずつ分注した。溶液は目視検査では実質的に粒子を含んでいなかった。T0のサンプルはすぐに2~8°Cの冷蔵庫に入れた。他のボトルは-80°C小型冷凍庫に入れて冷凍した。翌日、ボトルを夫々温度25°C又は37°Cの水浴で解凍した。凍結解凍サイクルを5回繰返した。T0凍結解凍サイクル前、T11凍結解凍サイクル後、T33回の凍結解凍サイクル後及びT55回の凍結解凍サイクル後にサンプルを分析用に抽出し、2~8°Cの冷蔵庫で保存した。→サンプル4個からの抽出点当たりのn=1→サンプル容量:20mL→凍結解凍:-80°C/25°C37°C→凍結解凍サイクル数:5。サイクル後に以下の各測定、即ち各時点の光学外観、340nmにおける吸収、GGDDAにおける肉眼では見えない粒子、光子相関分光法PCS、サイズ排除クロマトグラフィーSEC、及びイオン交換クロマトグラフィーIECを使用してサンプルを実験室で分析した。肉眼では見えない粒子肉眼では見えない粒子の測定はKlotz粒子測定装置で行った。結果を表16に示す。≧1μm粒子データはHumira市販品と高濃度HCF1における粒子数がT5で多くなる明白な傾向を示し、緩衝液塩又は塩化ナトリウムを含有するアダリムマブ製剤の特徴的な性質を示した。≧10μm及び≧25の肉眼では見えない粒子数はいずれも非常に少なかった。肉眼では見えない粒子数は凍結解凍サイクルにより増加せず、試験した製剤が良好な安定性を備えることを示した。サイズ排除クロマトグラフィーSECSEC結果を表17に示す。表17はT0凍結解凍サイクル前、T11凍結解凍サイクル後、T33回の凍結解凍サイクル後及びT55回の凍結解凍サイクル後における各溶液中のSEC凝集物、モノマー及び断片の百分率を示す。これらの結果から明らかなように、製剤1、3及び4は各々市販製剤と同等の安定性を示す。イオン交換クロマトグラフィーIECイオン交換クロマトグラフィーでは試験した溶液の感度の相違は検出されなかった。顕著な分解は認められなかった。しかし、凍結解凍サイクル数が増すと、25°Cで解凍したサンプルは5サイクル後に第2酸性領域の量が多くなった。IEC結果を表18に示す。[実施例5]撹拌ストレスに対する高濃度抗TNFα抗体製剤の安定性以下の実施例は撹拌ストレス試験を使用してF1、F3及びF4製剤の安定性を検討した試験に関する。各製剤を一定範囲内のpHレベルで試験した。材料HumiraHCF1100mg/mLpH4.2pH4.7pH5.7pH6.2HumiraHCF3100mg/mLpH4.2pH4.7pH5.7pH6.2HumiraHCF4100mg/mLpH4.2pH4.7pH5.7pH6.2。手順バイアル、撹拌棒及びストッパーを使用前に蒸気滅菌した。以下の実験構成で撹拌実験を実施した:蛋白質溶液:各々pH4.2、4.7、5.7、6.2で100mg/mLのHumiraHCF1、F3、F4;pH5.2で100mg/mLのHumiraHCF3;50mg/mLのVetter製品Humira6Rバイアル1本当たり充填容量5mLn=3→2本は7×2mm磁気棒を装着して撹拌し、1本は非撹拌対照とする磁気棒を装着しない磁気撹拌機マルチポイントHP:550rpm周囲温度サンプル抽出:t=0、t=1時間、t=4時間、t=24時間、t=48時間6Rバイアル3本に各蛋白質溶液5mLを充填し、ストッパーで閉止した。そのうちの2本には磁気撹拌棒を装着した。バイアルを5°Cに一晩維持した。翌朝、濁度計でサンプル当初は全部同じだったので、蛋白質溶液1種当たり1個を測定した。測定した溶液を実験の開始前にバイアルに戻した。1時間後、4時間後、24時間後、及び48時間後にサンプルを抽出し、濁度を測定した。非撹拌サンプルは0時間と48時間の時点のみで測定した。HumiraHCF3pH5.2については、肉眼では見えない粒子も全時点で測定した。結果濁度0時間、1時間、4時間、24時間又は48時間撹拌ストレスに暴露したサンプルと、48時間非撹拌対照の濁度結果を表19に示す。試験した全製剤でT0では非撹拌サンプルと撹拌サンプルのいずれもpH上昇は濁度上昇と相関した。この結果は製剤1で最も顕著であった。更に、製剤1は4.2以外の全pH値で48時間後に最高の濁度上昇を示した。製剤3及び4は同様の性質を示し、濁度値は全時点で同等であった。HumiraHC100mg/mL,F3,pH5.2は経時的にほんの僅かな濁度の上昇しか示さなかった。これに対して、市販Humira溶液は有意に高い出発値と共に経時的な濁度上昇を示した。即ち、製剤3は市販Humira製剤よりも低い濁度を示した。撹拌サンプルは非撹拌対照に比較して高い濁度を示した。非撹拌対照の濁度は0時間サンプルに比較してほぼ変わらず、室温で実験を実施しても結果に影響しないことが分かった。肉眼では見えない粒子表20は肉眼では見えない粒子数の結果を示す。≧1μm粒子撹拌すると、≧1μmの肉眼では見えない粒子数は若干増加した。非撹拌対照は0時間サンプルと同等であった。≧10μm粒子撹拌は≧10μm粒子数にさほど影響を与えなかった。非撹拌対照は0時間サンプルと同等であった。≧25μm粒子撹拌は≧25μm粒子数にさほど影響を与えなかった。非撹拌対照は0時間サンプルと同等であった。総合すると、実施例5に記載した実験から明かなように、製剤3は撹拌ストレスに暴露した場合に市販Humira溶液に比較して驚くほど安定であった。製剤3は濁度測定によると撹拌ストレスに耐性であり、製剤3を撹拌しても肉眼では見えない粒子の形成にも殆ど又は全く影響がなかった。[実施例6]高濃度抗TNFα抗体の長期保存安定性以下の実施例はF1、F3及びF4製剤の24カ月までの長期保存安定性を検討した試験について記載する。製剤F1、F3及びF4を長期保存前初期と、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、18カ月及び24カ月保存後に試験した。以下の保存条件を使用した:15°C、225°C/60相対湿度R.H、及び340°C/75R.H。保存時には、BDHypakSyringeBD260にグレーのDBHypak4023/50Fluorotecストッパーを装着した1mlプレフィルドシリンジ無色ガラスタイプI,Ph.Eur.にサンプルを充填した。以下の測定、即ち肉眼で見える粒子、透明度及び乳白度、溶液の色目視、インビトロTNFα中和、カチオン交換クロマトグラフィーCEX-HPLC、サイズ排除クロマトグラフィーSE-HPLC、粒状物汚染-肉眼では見えない粒子、容器密閉性、pH、並びに微生物品質を使用して保存安定性:粒状物汚染を評価した。試験した全製剤は2~8°Cの試験保存条件下でまで安定であった。結果製剤F1の結果を表21に示す。上記結果から明らかなように、5°Cで24カ月間保存したとき、製剤F1は肉眼で見える粒状物汚染がなく、透明度及び乳白度≦RSIIIであり、目視測色≦BY7茶黄色7であった。製剤F1は更に参照標準のTNF中和能の111、リジン変異体83.9、モノマー99.3、≧10μmの粒子数11個、及び≧25μmの粒子数ゼロを示した。更に、F1は5.3の安定したpHを維持し、微生物増殖の徴候は認められなかった。25°C/60R.H.で6カ月間保存したとき、製剤F1は肉眼で見える粒子0.1、透明度及び乳白度≦RSIII、目視測色≦BY7、参照標準のTNF中和能の81、リジン変異体65、モノマー98.5、≧10μmの粒子数102個、≧25μmの粒子2個、5.3の安定なpHを示し、微生物増殖の徴候は認められなかった。45°C/75R.H.で6カ月間保存したとき、製剤F1は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦RSIV、目視測色≦BY6、参照標準のTNF中和能の68、リジン変異体11.9、モノマー92.9、≧10μmの粒子数98個、≧25μmの粒子数2個であり、微生物増殖の徴候は認められなかった。製剤F3の結果を表22に示す。表22に示す結果から明らかなように、5°Cで24カ月間保存したとき、製剤F3は肉眼で見える粒状物汚染がなく、透明度及び乳白度≦RSIIであり、目視測色≦BY7であった。製剤F3は参照標準のTNF中和能の98、リジン変異体85.1、モノマー99.4、≧10μmの粒子数14個、≧25μmの粒子数ゼロであった。pHは殆ど変化せず、微生物増殖の徴候は認められなかった。25°C/60R.H.で6カ月間保存したとき、製剤F3は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦RSII、目視測色≦BY7であった。更に、製剤F3は参照標準のTNF中和能の101、リジン変異体97.4、モノマー70.1、≧10μmの粒子数157個、≧25μmの粒子数2個を示した。pHは安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。45°C/75R.H.で6カ月間保存したとき、製剤F3は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦RSII、目視測色≦BY6であった。更に、製剤F3は参照標準のTNF中和能の90、リジン変異体16.5、モノマー93.8、≧10μmの粒子数275個、≧25μmの粒子数9個を示した。pHは非常に安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。製剤F4の結果を表23に示す。表23に示す結果から明らかなように、5°Cで18カ月間保存したとき、製剤F4は肉眼で見える粒状物汚染がなく、透明度及び乳白度≦RSIIであり、目視測色≦BY7であった。製剤F4は参照標準のTNF中和能の104、リジン変異体84.4、及びモノマー99.4を示した。更に、pHは安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。5°C/60R.H.で6カ月間保存したとき、製剤F4は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦RSIIであり、目視測色≦BY7を示した。製剤F4は参照標準のTNF中和能の101、リジン変異体68.7、モノマー98.8、≧10μmの粒子数144個、及び≧25μmの粒子数1個を示した。更に、pHは非常に安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。45°C/75R.H.で6カ月間保存したとき、製剤F4は肉眼で見える粒子がなく、透明度及び乳白度≦RSIIであり、目視測色≦BY6を示した。製剤F4は参照標準のTNF中和能の76、リジン変異体15.7、モノマー93.1、≧10μmの粒子数218個、及び≧25μmの粒子数1個を示した。更に、pHは非常に安定しており、微生物増殖の徴候は認められなかった。総合すると、表21~23に示したような長期安定性実験の結果によると、高濃度製剤F1、F3及びF4は長期保存時に驚くほど安定であった。これらの製剤の安定性は市販製剤と同等であった。製剤F1及びF3は少なくとも24カ月間の長期保存後に市販製剤と同等の安定性を示した。製剤F4は少なくとも18カ月間の長期保存後に市販製剤と同等の安定性を示した。[実施例7]高濃度抗TNFα抗体の室温保存安定性治療用抗体を含有する液体医薬製剤は多くの場合には保存期間の終了時まで2~8°Cで保存する必要がある。従って、患者は薬剤の購入時から使用時まで冷却することも必要になる。この結果、提案される投薬レジメンに応じて自己投与型薬剤の場合には数週間までの保存期間が患者の責任になる場合がある。従って、冷蔵条件下の保存を必要としない薬剤は在宅用製剤の患者の簡便さを著しく増すと同時に、不適切に保存された場合の薬剤品質の問題を軽減するため、クレーム発生率と温度変化調査を減らすことができる。上記実施例1~6に記載したように、現在市販されているアダリムマブ含有製剤Humiraをより高い蛋白質濃度で製剤F3として再製剤化することに成功した。製剤F3の以下の安定性データによると、蛋白質分解に対する安定性の改善が認められた。25°Cで測定した分解速度のデータは3カ月までの室温保存要件に適合した。製剤F3の25°C保存に関する一般的な長期安定性データについては、上記実施例6参照。以下のデータは製剤F3の長期保存特徴を示す。以下のデータから明らかなように、2~5°Cで18カ月及び24カ月の長期保存後に、更に25°C/30°Cで保存することが可能である。[実施例8]高濃度抗TNFα抗体製剤の導電率25°Cに校正したInoLabCondLevel2WTW装置を使用して高濃度抗TNFα抗体製剤F3及びF4上記実施例1~6参照の導電率を測定した。表26はF3及びF4アダリムマブ製剤の導電率に及ぼす非イオン性賦形剤の影響を示す。上記表26に記載したように、製剤F3及びF4のどちらの平均導電率も2mS/cm未満であった。[実施例9]高濃度抗TNFα抗体製剤の動的光散乱DLS希釈溶液の動的光散乱分析を使用して流体力学的粒子径DLS測定強度自己相関関数の累積分析により計算した平均ないしZ平均粒子径及び粒度分布の多分散指数PDIとして報告するを評価した。高分子量種例えば凝集物は散乱強度d6に比例が高く、従って、Z平均及びZ平均粒子径分布の指標としての多分散指数PDIに有意に影響を与えるので、DLS測定値を具体的に使用し、粒度分布における少量のこれらの高分子量種を検出した。製剤F3及びF4上記実施例1~6参照の各々の150μLサンプルを測定し、DLSを使用して平均粒子径Z平均と、粒度分布の広がりの指標である多分散指数PDIを分析した。結果を以下に示す。低レベルの高分子量亜母集団の精密な指標である多分散指数は有意に増加しなかったので、DLSデータは高分子量凝集物の発生の徴候を示さなかった。上記のように、F3及びF4のどちらのz平均測定値も4nm未満であった。このような小さい流体力学的粒子径は製剤F3及びF4がいずれもポリソルベートとポリオール又はポリソルベート以外の他の賦形剤を含有していないという事実を表すものである。[実施例10]高濃度抗TNFα抗体製剤の安定性に影響を与える因子種々のマンニトール濃度とポリソルベート濃度がアダリムマブの水中安定性に及ぼす影響を検討した。水中にアダリムマブ100mg/mlを含有する製剤を製造した。次に、所定の濃度範囲で種々の濃度のマンニトール又はポリソルベートを添加し、凝集と断片化により測定した場合の製剤の安定性に及ぼす各賦形剤の影響を調べた。ポリソルベートとマンニトールの濃度は図3A及び3Bに示すように夫々0.1~1.0mg/ml及び0~72mg/mlとした。図3Aに示すように、マンニトールの濃度を約12~約72mg/mlで変動させてもアダリムマブの安定性に最小限の影響しかなかった。同様に、ポリソルベート80の濃度を約0.1~約1.0mg/mlで変動させてもアダリムマブの安定性には全く影響がなかった。文献援用本願の随所に引用する全引用文献例えば、文献資料、特許、特許出願及びウェブサイトを含むの内容は任意目的でその全文を特に本願に援用する。本発明の実施は、特に指定しない限り、当分野で周知の蛋白質製剤の従来技術を利用する。等価物その趣旨又は本質的特徴から外れない限り、本発明を他の特定形態で具体化してもよい。従って、上記態様は本願に記載する発明を制限するものではなく、あらゆる点で例示とみなすべきである。従って、本発明の範囲は上記記載ではなく、以下の特許請求の範囲により指定され、特許請求の範囲の等価物の意味及び範囲に該当する全変更も本願に含むものとする。"