積層状に配置された複数の二重層構造を含む体外式膜型酸素付加装置であって、各々の二重層構造がiその中を通る血流用の微小血管ネットワークを規定する第一のマイクロパターンポリマー層と;iiガス供給用チャネルを規定する第二のマイクロパターンポリマー層と;iii該第一のマイクロパターンポリマー層と該第二のマイクロパターンポリマー層との間に位置しかつこれらを接合するガス透過性ポリマー膜とを含む、体外式膜型酸素付加装置。ガス透過性膜の厚さが約25μm~約35μmである、請求項1記載の装置。ガス透過性膜の厚さが10μm以下である、請求項1記載の装置。ガス透過性ポリマー膜がポリジメチルシロキサンで作られている、請求項1~3のいずれか一項記載の装置。微小血管ネットワークが、高さが120μm以下であるチャネルを形成している、請求項1~4のいずれか一項記載の装置。微小血管ネットワークが、高さが約40μm~約60μmであるチャネルを形成している、請求項1~4のいずれか一項記載の装置。微小血管ネットワークが、長さが約500μm~約3cmであるチャネルを形成している、請求項1~6のいずれか一項記載の装置。微小血管ネットワークが生体模倣的である、請求項1~7のいずれか一項記載の装置。微小血管ネットワークのチャネルが長方形である、請求項1~8のいずれか一項記載の装置。微小血管ネットワークのチャネルが丸い角および丸い縁部を有する、請求項1~8のいずれか一項記載の装置。第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルが、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワーク内の少なくとも10本のチャネルにわたる幅を有する、請求項1~10のいずれか一項記載の装置。第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルが、ポリマー製ポストの配置を含む、請求項1~11のいずれか一項記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層が、それぞれ独立に約150μm未満の厚さを有する、請求項1~12のいずれか一項記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層が約90μm~約150μmの厚さを有し、第二のマイクロパターンポリマー層が約90μm~約200μmの厚さを有し、微小血管ネットワークが約40μm~約60μmの高さを有するチャネルを形成している、請求項1~13のいずれか一項記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層がポリジメチルシロキサンで作られている、請求項1~14のいずれか一項記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層の、ガス透過性ポリマー膜への取り付け表面とは反対側に位置する表面に取り付けられた、少なくとも1つのガス供給用チャネルを規定する第三のマイクロパターンポリマー層をさらに含む、請求項1~15のいずれか一項記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層が約90μm~約150μmの厚さを有し、微小血管ネットワークが約40μm~約60μmの高さを有するチャネルを形成し、第二のマイクロパターンポリマー層が約90μm~約200μmの厚さを有し、該第一のマイクロパターンポリマー層、該第二のマイクロパターンポリマー層、および第三のマイクロパターンポリマー層の各々がポリジメチルシロキサンで作られている、請求項16記載の装置。積層状に配置された約5~約100の二重層構造を含む、請求項1~17のいずれか一項記載の装置。血流用の微小血管ネットワークの少なくとも1つのチャネルが抗凝固剤でコーティングされている、請求項1~18のいずれか一項記載の装置。任意のガスフロー用チャネルにガスを送達するためおよび血流用の任意の微小血管ネットワークに血液を送達するための分配システムをさらに含む、請求項1~19のいずれか一項記載の装置。前記システムが、分枝もしくは二又分岐するマイクロチャネル、生体模倣的な血管様チャネル、またはマニホールド構造を含む、請求項20記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークを互いに流体的に連結する低流体量の分配用マニホールドをさらに含む、請求項1~21のいずれか一項記載の装置。血液プライミング量が10mLを超えない、請求項1~22のいずれか一項記載の装置。第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、少なくとも4mL分のレートで酸素を移行させるよう適合されている、請求項1~23のいずれか一項記載の装置。約100mL分のレートで血液が装置に通されたときに、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、少なくとも4mL分のレートで酸素を移行させるよう適合されている、請求項1~23のいずれか一項記載の装置。ガスが酸素を含む、請求項1~25のいずれか一項記載の装置。血液にガスを移行させるための方法であって、少なくとも1つのガスフロー用チャネル内にガスを有する請求項1記載の装置に血液を通過させ、これによって該ガスを該血液に移行させる段階を含む、方法。ガスが酸素を含む、請求項27記載の方法。血液が約400mL分~約4L分のレートで装置に通される、請求項27または28記載の方法。血液が約100mL分のレートで装置に通されるときに酸素が約5mL分のレートで血液に移行される、請求項27~29のいずれか一項記載の方法。装置が患者の血管系に流体的に接続される、請求項27~30のいずれか一項記載の方法。血液中に溶けているガスを装置のガスフロー用チャネルに移行させる段階をさらに含む、請求項27~31のいずれか一項記載の方法。体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法であって、以下の段階を含む、方法:該ポリマー膜の第一の面でシリコンウェーハに取り付けられたポリマー膜を形成するために、該シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする段階;該第一のマイクロパターンポリマー層を該ポリマー膜の第二の面に接合する段階;該ポリマー膜を該シリコンウェーハから離す段階;および該第二のマイクロパターンポリマー層を該ポリマー膜の該第一の面に接合する段階。スピンコーティングする段階が、約500rpm~約6000rpmのスピン速度で行われる、請求項33記載の方法。プレポリマー混合物が、実現可能な最小の層の厚さを少なくとも4倍小さくする溶媒を含む、請求項33または34記載の方法。ポリマー膜を離す段階が、該ポリマー膜をシリコンウェーハから剥離する段階を含む、請求項33~35のいずれか一項記載の方法。ポリマー膜を離す段階が、シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする前に該ウェーハ上にコーティングされていた犠牲層を分解させる段階を含む、請求項33~36のいずれか一項記載の方法。第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜に接合する段階が、該ポリマー膜が硬化する前に該膜の第二の面に該第一のマイクロパターンポリマー層を置く段階、および、該ポリマー膜を硬化させることと該ポリマー膜を該第一のマイクロパターンポリマー層に接合することとを同時に行うために、組み合わされた該構造を熱に曝露する段階を含む、請求項33~37のいずれか一項記載の方法。第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜に接合する段階が、プラズマ接合を含む、請求項33~38のいずれか一項記載の方法。体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法であって、以下の段階を含む、方法:マイクロパターン形成されたシリコンウェーハの凹状の特徴を充填してその上に薄く連続的なポリマー層を形成するために、該マイクロパターン形成されたシリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングし、これによって該第一のマイクロパターンポリマー層と該ガス透過性ポリマー膜とを含む一体構造を形成する段階;該一体構造を該シリコンウェーハから離す段階;および該第二のマイクロパターンポリマー層を該ガス透過性ポリマー膜の露出面に接合する段階。詳細な説明本発明は、体外式膜型酸素付加装置、そのような装置の製造方法、および流体とのガス交換を容易にする方法を提供する。上述のように、本発明の体外式膜型酸素付加装置は、流体におよび/または流体からガスを移行させることが望ましい医療用途に用いられてもよい。本発明の体外式膜型酸素付加装置および方法は、血液への酸素移行に特定の利点を提供することおよび人工肺装置としての使用に適用可能であることが企図されている。例えば、薄いガス透過性膜は、優れたガス移行を提供するが、かつ、血液が酸素付加装置を通って流れる際に膜に印加される力に耐えられるだけ十分に強い。さらに、本明細書に説明する流体フロー用チャネルの特徴は、肺補助用ガス交換装置の使用により患者が経験する可能性がある血液凝固、溶血、炎症、および他の副作用の発生を減らすことが企図されている。本発明の装置の構成はまた、装置のプライミングにごく少量の血液しか必要としない。以下のセクションに本発明のさまざまな局面を記述するが、特定の1つの節において説明される本発明の局面は、いかなる特定の節にも限定されない。I.体外式膜型酸素付加装置の全体的な特徴本明細書に説明する装置は、血流用チャネルを含有する少なくとも1つの第一のマイクロパターンポリマー層と、ガスフロー用チャネルを含有する少なくとも1つの第二のマイクロパターンポリマー層と、第一のマイクロパターンポリマー層と第二のマイクロパターンポリマー層とを隔てるガス透過性ポリマー膜とを含有する。2つのポリマー層の間に位置するガス透過性ポリマー膜は、それらの間のガス交換を提供しながらこれらの層を流体的に隔て、かつさらに例えば、膜の2つの面にこれらの層を接合するなどによってこれらの層を互いに接合する。ガス透過性膜は、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル内の流体と第二のマイクロパターンポリマー層のチャネル内のガスとの間のガス移行を最大にするため、典型的には非常に薄い。ガス透過性膜は、血液が酸素付加装置を通って流れる際に膜に印加される力に耐えられるだけ十分に強くあるべきである。さらに、ガス透過性膜は、著しい量の液体例えば血中タンパク質または水などが膜を通過することを許容しないことが望ましい。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの、高さ、幅、長さ、および配置などの特徴は、血液に出入りするガスの移行を最大にし、かつ、装置を通る血液の移送に適する優れた流体フロー特性を提供するように、最適化されてもよい。第一のマイクロパターンポリマー層、第二のマイクロパターンポリマー層、およびガス透過性膜は、望ましくは一緒に接合されて二重層を形成し、そして複数のそのような二重層が積層状に配置されていてもよい。二重層同士の流体接触を容易にするため、血流用チャネル例えば、二重層内の微小血管ネットワークおよびガスフロー用チャネル例えば、第二のマイクロパターンポリマー層内の酸素供給チャネルの間の連絡を提供するように、積層された層を通して穴が穿孔されていてもよい。あるいは、鏡面対称である二又のチャネルネットワークを規定する2つのポリマー層で形成されていてもよい分配用マニホールドが、装置内で二重層のチャネルポートを接続していてもよい。したがって、本発明の1つの局面は、i血流用チャネルを規定する第一のマイクロパターンポリマー層と;iiガス供給用チャネルを規定する第二のマイクロパターンポリマー層と;iii第一のマイクロパターンポリマー層と第二のマイクロパターンポリマー層との間に位置しかつこれらを接合するガス透過性ポリマー膜とを含む体外式膜型酸素付加装置を提供する。第一のマイクロパターンポリマー層の血流用チャネルは微小血管ネットワークの形態に配置されていてもよい。したがって、特定の態様において本発明は、積層状に配置された複数の二重層構造を含む体外式膜型酸素付加装置であって、各々の二重層構造が、iその中を通る血流用の微小血管ネットワークを規定する第一のマイクロパターンポリマー層;iiガス供給用チャネルを規定する第二のマイクロパターンポリマー層;および、iii第一のマイクロパターンポリマー層と第二のマイクロパターンポリマー層との間に位置しかつこれらを接合するガス透過性ポリマー膜を含む、体外式膜型酸素付加装置を提供する。第一のマイクロパターンポリマー層、第二のマイクロパターンポリマー層、およびガス透過性膜のさまざまな局面を以下に説明する。A.第一のマイクロパターンポリマー層の特徴本明細書に説明する装置は、血流用チャネルを含有する少なくとも1つの第一のマイクロパターンポリマー層を含有する。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、相互接続するチャネルのネットワークを提供するように配置されていてもよい。相互接続するチャネルのネットワークは、チャネルを通るように血流を導くための二又または他の形状を含有していてもよい。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、血流用の微小血管ネットワークを規定する。他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、装置内で互いにほぼ平行に走行していてもよい。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、断面が長方形、三角形、丸形、または他の形状であってもよい。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、断面が長方形である。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、半球形または丸形である。図1に丸形のチャネルを示す。この構造は、いくつかの態様において、血液適合性を高め、かつ、血流チャネルの底部の鋭い角における変則的なフローの存在を排除できる可能性がある。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、ポリスチレン、ポリカーボネート、シリコーン例えばポリジメチルシロキサン、ポリメチルメタクリレート、環状オレフィンコポリマー例えばZEONOR、ポリスルホン、またはポリウレタンなどのポリマー材料で成形されてもよい。特定の用途例えば移植用の用途などについて、ポリグリセロールセバカート、ポリオクタンジオールシトラート、ポリオクタンジオールシトラート、ポリジオールシトラート、絹フィブロイン、ポリエステルアミド、および/またはポリカプロラクトンなどの生分解性材料または生体適合性材料が有利である可能性がある。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層はガス透過性材料で作られる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層はガス透過性シリコーンで作られる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は、フェニルビニルメチルシロキサン、ビニルメチルシロキサン、またはフルオロシリコーンで作られる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は、シリコーン材料であるCosmesilK10製造元CosmedicaLtdCardiffUnitedKingdom、またはシリコーン材料であるMDX44210製造元DowCorningCorporationMidlandMI、550~750wtのジメチルビニル終端ジメチルシロキサンおよび150~35wtのトリメチル化シリカを含有する混合物で作られる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層はポリジメチルシロキサンで作られる。チャネルの寸法および配置第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの寸法は、それらの高さ、幅、および長さに基づいて特徴付けることができる。特定のチャネル寸法は血液へのおよび/または血液からのガスの移行に優れた性能を提供する。例えば、チャネルの高さが120μm未満、より好ましくは約50μmであると、チャネル最深部の流体に酸素付加するために必要な移動距離が少なくなるため、流体チャネル全体へのガス交換を促すうえで優れていることが見出されている。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの高さは、例えばiガス透過性膜より遠位のチャネル部分におけるガス透過性膜と血液との距離、およびii血液が酸素付加装置を通って移動する際の流体フロー特性例えば、血液輸送の剪断速度および流体圧力降下などに影響を与える。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは高さが120μm、100μm、75μm、または50μm以下である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは高さが120μm以下である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは高さが10μm~25μm、約10μm~約150μm、約20μm~約150μm、約30μm~約120μm、約40μm~約110μm、約50μm~約100μm、約30μm~約70μm、約40μm~約60μm、約45μm~約55μm、約75μm~約110μm、約90μm~約110μm、または約95μm~約105μmの範囲内である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは高さが約50μmである。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは高さが約40μm~約60μmである。特定の態様において、チャネルは高さが変動する。これはポリマー鋳型用のシリコンマスターを得るための電気めっきまたは二フッ化キセノンエッチングなどの技法を用いて作られてもよい。これらの高さが変動するチャネルは、血液適合性を増強しかつ血液凝固を減らせる可能性があるだけでなく、ガスの移行レートおよび酸素付加器の効率も高める可能性がある。幅または高さが変化する箇所およびチャネル間の移り変わりは、二フッ化キセノンエッチング、電気めっき、超音波機械加工、またはスムーズかつ連続的に形状を変化させることができる他の技法を用いて、ランプまたはテーパーによってもたらされてもよい。これらランプおよびテーパーの導入は、スムーズな血流を可能にするとともに、渦流、乱流、または血液ダメージなどの異常が生じる可能性を低下させる。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、望ましくは、幅が約50μm~約15mmの範囲内である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは幅が約50μm~約150μm、約100μm~約200μm、約150μm~約250μm、約200μm~約300μm、約250μm~約350μm、約300μm~約400μm、約350μm~約400μm、約500μm~約600μm、約100μm~約500μm、または約50μm~約1mmの範囲内である。チャネルの幅は、例えば4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、または9μmなど、より小さくてもよい。他の特定の態様において、チャネルは、ガス移行に好影響を与えるよう企図された、チャネルの長さに沿って変化する幅を有していてもよい。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、望ましくは、長さが約0005cm~約3cmの範囲内である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは長さが約01cm~約15cm、約05cm~約10cm、もしくは約05cm~約08cmの範囲内、または約07cmである。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは長さが約500μm~約3cmの範囲内である。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの寸法はまた、高さと幅の比、および高さと長さの比に基づいて特徴付けることもできる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、高さと幅の比が11~約16、または約11~約13の範囲内である。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、高さと長さの比が1250~約1800、または約1250~約1400の範囲内である。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、幅と長さの比が1250~約1800、約1250~約1400、または約1250~約11の範囲内である。第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの寸法はまた、上述の高さ、幅、および長さの範囲の組み合わせにより、それ単独で、または、上述の高さと幅の比および高さと長さの比との組み合わせによって、特徴付けることもできる。例えば、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの各々は、高さが約50μm~約100μmの範囲内、幅が約50μm~約15mmの範囲内、そして長さが約05cm~約30cmの範囲内である。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、下記の表1に示す寸法の1つを有する。表1上述のように、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルは、相互接続するチャネルのネットワークの一部である。相互接続するチャネルは、生体模倣的な形態、すなわち、スムーズな流体フローをもたらし、かつチャネルを通過する血液の凝固および/または炎症反応を最小限にする形態に配置されていてもよい。したがって、特定の好ましい態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は生体模倣的な微小血管ネットワークを含有する。望ましくは、微小血管ネットワーク内でチャネルが分枝する角度および微小血管ネットワーク内のチャネルの寸法の比は、ヒトの血管系で生じ、分枝する血管構造を模倣する。生体模倣的な微小血管ネットワークという文脈において、1つの態様は、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの高さが約50μm~約100μmであることを提供する。他の特定の態様において、ネットワーク内のチャネルの体積比で少なくとも90は、幅が約50μm~約900μmの範囲内である。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、先行するECMO装置で典型的に見られるものより大幅に浅いすなわち、チャネルの高さが小さい。例えば、特定の態様において、チャネルの高さは約10μm~約50μmの範囲内であり、これにより酸素移行距離は非常に短くなる。対照的に、従来の中空ファイバー式酸素付加器は、ファイバーの機械的完全性と、ファイバーの長さが直径に対してきわめて長いことによって生じる抵抗損失とにより、直径が典型的には250μm以上に制限されており、その結果、ガスコンパートメントから血液中への酸素移行の拡散経路が長くなっている。文献に記載されている平行プレート式の酸素付加器はチャネルの高さを小さくできるが、その最小の高さであっても、過去において、平面性の問題、構築上の課題、および、血液チャンバーの表面の膜からのボトムアウトを防ぐような狭い血流路を提供できないという理由から、制限されていた。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、従来の平行プレート式または中空ファイバーの技術より浅くかつ狭く、かつ、境界層に対するさらなる制御を提供するとともに、ガス輸送も増強する。チャネルが狭いことにより、膜の支持されていない領域が減る。膜の支持されていない領域が減ると、膜の所与の強度または弾性率に対する装置の機械的完全性が高まり、したがって、より薄い膜の使用が可能になるとともに、機械的完全性の要件によって課される膜材料の選択の制限が少なくなる。さらに、二又分岐したネットワークにおいて、これらの浅く狭いチャネルは、チューニング可能かつ生体模倣的な流体抵抗値を備えたマイクロ流体路に容易に統合できる。これは、全体を通して直径が固定されている中空ファイバー束では実現できない制御のレベルである。剪断速度第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、溶液がチャネルを通って移動する際に観察される流体剪断速度に基づいて特徴付けることができる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、370°Cの血液で約100s1~約4000s1の範囲、370°Cの血液で約100s1~約3000s1の範囲、370°Cの血液で約400s1~約2200s1の範囲、370°Cの血液で約1000s1~約2200s1の範囲、370°Cの血液で約1500s1~約2200s1の範囲、または370°Cの血液で約1900s1~約2200s1の範囲の流体剪断速度を有することを特徴とする。流体輸送の量第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、そのチャネル群を通って輸送されうる流体の量に基づいてさらに特徴付けることができる。例えば、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の5000~7000のチャネル群は、約1mL分~約500mL分、約15mL分~約150mL分、約50mL分~約100mL分、約100mL分~約150mL分、または約15mL分~約50mL分のレートで血液を輸送できる。他の特定の態様において、装置は複数のチャネルを第一のマイクロパターンポリマー層に含有しており、この複数のチャネルを通して集合的に約15mL分~約150mL分の量の流体を輸送するよう複数のチャネルは構成されている。チャネルのトポグラフィックな特徴チャネルは、例えば、流体の混合を誘発するかまたは他の性能特性を実現するなどのための三次元構造を含有していてもよい。流体の混合を誘発する構造としては、フロー方向の線から外れるように流体を導くトポグラフィックな特徴クロスハッチパターンまたはフローと直角に置かれたリッジなど、フローのもとで変形して流体内に一時的な摂動を生じさせる可撓性の要素、および、フローストリーム内部に回転フローを誘発する要素などがある。したがって、特定の態様において、チャネルは、流体の混合を誘発する混合要素をさらに含む。他の特定の態様において、チャネルは、チャンバーの縦軸に沿ったチャンバーの高さまたは幅の1つまたは複数の変化を含む。チャネルの別の特徴は、分枝または二又分岐しているチャネルのネットワークなど、二次元構造に関する。このネットワークは、スムーズな二又分岐および/または断面のチャネル寸法の漸進的な変化を特徴としていてもよく、そして、インビボの血管ネットワークおよび/または微小血管ネットワークの生理学的特性を模倣していてもよい。いくつかの態様において、チャネルは、分枝したチャネルではなく、ポストのパターンによって形成される。例えば、間に格子状のチャネルが残るように、正方形格子の頂点にポストが配置されていてもよい。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、ネットワーク内のチャネルの各々が上述の高さ/幅/長さの範囲の1つを有する、生体模倣的な微小血管ネットワークを形成する。例えば、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、高さが50μmを超えないマイクロチャネルを含む生体模倣的な微小血管ネットワークを形成する。また他の態様において、生体模倣的な微小血管ネットワークは、その間にマイクロチャネルを規定するポリマー製ポストの配置を含む。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は、平らなチャンバー内のポストを備えたパーキングガレージ構造として成形されたチャネルのネットワークを含む。マイクロ流体用の作製技法は、きわめて薄い膜と、浅いチャネルと、間隔を空けて血流チャンバーに置かれたポストまたは他の支持構造とを備えたそのような微小血管ネットワーク構造をもたらすことができる。図2に、ポリジメチルシロキサンで構築された微小血管チャネル構造内のポストパターン構造の図を提供する。他の態様において、微小血管ネットワークの層は、二又分岐したマイクロチャネルのネットワークを規定する。このようなパーキングガレージ構造は、ヒト肺の肺胞空間を模倣するガスフローチャネルから血流用の脈管構造ネットワークを隔てるきわめて薄い1μmオーダーの膜とともに使用するよう修正できることを企図している。チャネルの表面の修飾血液またはガス中に存在しうる特定の物質により引き起こされる劣化に対する抵抗性を高めるか、または、血液中の特定の成分の変換例えば、血液凝固の誘引などをチャネルが引き起こすリスクを低下させるなど、特定の性能特性を実現するために、チャネルの内面が修飾されてもよい。この表面修飾は、特定の物質によるチャネル内壁の部分的コーティングであってもよく、または、特定の物質によるチャネル内壁の完全なコーティングであってもよい。血液と材料との相互作用を変化させる表面修飾としては、血液凝固を減らす、表面につながれた化合物ヘパリンなど;装置へのタンパク質吸着を制御する疎水性/親水性の単一層;吸着された化学種の装置内の蓄積を減らす分解性コーティング;および、表面化学特性、ひいては疎水性親水性を変化させる高エネルギーの酸素プラズマなどのエネルギー処理などがある。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、血清アルブミンまたは血管系で見出される表面タンパク質など、生物学的な分子でコーティングされる。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル特に、チャネルが微小血管ネットワークを形成している場合は、血液凝固を減らすことを企図した抗凝固剤ヘパリンなどでコーティングされる。第一のマイクロパターンポリマー層の厚さ装置の性能特性を最適化するために、第一のマイクロパターンポリマー層の厚さを調整してもよい。例えば、ガスフローチャネルを含有する第三のマイクロパターンポリマー層が第一のマイクロパターンポリマー層に接合される態様では、第一のマイクロパターンポリマー層の厚さは、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル内の血液と第三のマイクロパターンポリマー層のガスフローチャネルとの間のガス移行を許容することが望ましい。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約500μm未満、約300μm未満、約200μm未満、約150μm未満、または約100μm未満である。他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約150μm未満である。また他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層はそれぞれ独立に厚さが約150μm未満である。さらに他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約90μm~約150μm、第二のマイクロパターンポリマー層は厚さが約90μm~約200μmであり、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルすなわち、微小血管ネットワークを形成するチャネルは高さが約40μm~約60μmである。各マイクロパターンポリマー層のチャネルの数第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの数は、酸素移行または全血流の量など、特定の用途に必要な望ましい性能特性に基づいて選択されてもよい。したがって、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の各々は、少なくとも約10の血流用チャネル、少なくとも約25の血流用チャネル、少なくとも約50の血流用チャネル、少なくとも約100の血流用チャネル、または少なくとも約500の血流用チャネルを含む。あるいは、他の特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の各々は、約10~約50の血流用チャネル、約20~約100の血流用チャネル、または約100~約500の血流用チャネルを含む。本発明の酸素付加装置は複数の二重層を含有していてもよいため、さまざまな第一のマイクロパターン層のチャネルの総数は1000、2000、3000、5000、または7000より多くてもよいことが企図される。B.第二のマイクロパターンポリマー層の特徴第二のマイクロパターンポリマー層は、ガス透過性膜の、第一のマイクロパターンポリマー層とは反対側に位置決めされる。第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルと比較して、高さおよび幅の特徴が同じであってもまたは異なっていてもよい。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの正確な鏡像でありかつ正確にその上に位置していてもよく、またはその代わりに、別の好適な形態を取っていてもよい例えば、単一のチャネルが、膜の向こう側の第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルのネットワークと同一の広がりをもちかつ反対側に位置しているなど。好ましくは、第二のマイクロパターンポリマー層のいかなる壁も、第一のマイクロパターンポリマー層の支持の特徴とアライメントしているすなわち、第二のマイクロパターンポリマー層の壁は第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルの上にはアライメントしていない。第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、チャネルにさらなる構造的支持を提供するポリマー製ポストを含有していてもよい。したがって、特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルは、ポリマー製ポストの配置を含む。ポリマー製ポストは、第一のマイクロパターンポリマー層の支持の特徴とアライメントするように位置決めされてもよい。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、第一のマイクロパターンポリマー層の単一のチャネルをカバーできるだけ十分に広い。他の特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、第一のマイクロパターンポリマー層の2本、3本、4本、10本、または15本のチャネルをカバーするなど、第一のマイクロパターンポリマー層の2つ以上のチャネルをカバーできるだけ十分に広い。他の特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルは、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワーク内の少なくとも10本のチャネルにわたる幅を有する。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルは、ガス透過性膜を介して第一のマイクロパターンポリマー層の少なくとも10本のチャネルとガス連通している。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、高さが約20μm~約150μm、約30μm~約120μm、または約40μm~約110μmの範囲内である。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、幅が約50μm~約15mm、約100μm~約500μm、または約50μm~約1mmの範囲内である。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、長さが約0005cm~約3cm、約01cm~約15cm、約05cm~約10cm、もしくは約05cm~約08cmの範囲内、または約07cmである。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層の厚さは、第一のマイクロパターンポリマー層の厚さと同じであるかまたは異なる。例えば、特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層は厚さが約500μm未満、約300μm未満、約200μm未満、約150μm未満、または約100μm未満である。第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、断面が長方形、三角形、丸形、または他の形状であってもよい。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、断面が長方形である。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、半球形または丸形である。第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルメタクリレート、環状オレフィンコポリマー例えばZEONOR、ポリスルホン、またはポリウレタンなどのポリマー材料で成形されてもよい。特定の用途について、ポリグリセロールセバカート、ポリオクタンジオールシトラート、ポリオクタンジオールシトラート、ポリジオールシトラート、絹フィブロイン、ポリエステルアミド、および/またはポリカプロラクトンなどの生分解性材料または生体適合性材料が有利である可能性がある。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層はガス透過性ポリマーで作られる。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層はガス透過性シリコーンで作られる。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層は、フェニルビニルメチルシロキサン、ビニルメチルシロキサン、またはフルオロシリコーンで作られる。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層は、シリコーン材料であるCosmesilK10製造元CosmedicaLtdCardiffUnitedKingdom、またはシリコーン材料であるMDX44210製造元DowCorningCorporationMidlandMI、550~750wtのジメチルビニル終端ジメチルシロキサンおよび150~35wtのトリメチル化シリカを含有する混合物で作られる。特定の態様において、第二のマイクロパターンポリマー層はポリジメチルシロキサンで作られる。第一のマイクロパターンポリマー層を作るのに使われる材料は、第二のマイクロパターンポリマー層を作るのに使われる材料と同じであってもまたは異なっていてもよい。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層はそれぞれポリジメチルシロキサンで作られる。C.任意の第三のマイクロパターンポリマー層本明細書における装置は、任意で、第一のマイクロパターンポリマー層または第二のマイクロパターンポリマー層のいずれかに取り付けられた第三のマイクロパターンポリマー層を含んでいてもよい。第三のマイクロパターンポリマー層は、例えばガスフロー用チャネルなどのチャネルを含有する。第三のマイクロパターンポリマー層の1つの目的は、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル内の血液へのガス透過を増すことである。したがって、1つの態様は、第一のマイクロパターンポリマー層のガス透過性ポリマー膜への取り付け表面とは反対側に位置する表面に取り付けられた、少なくとも1つのガス供給用チャネルを規定する第三のマイクロパターンポリマー層を含む装置を提供する。そのような態様で用いられる第一のマイクロパターンポリマー層および第三のマイクロパターンポリマー層は、好ましくは、ガス、特に酸素および二酸化炭素に対して透過性である材料で作られる。特定の態様において、第三のマイクロパターンポリマーは、第一のマイクロパターンポリマー層について上述した材料の1つで作られる。特定の態様において、第三のマイクロパターンポリマー層は、第一のマイクロパターンポリマー層と同じ材料で作られる。企図される点として、血流用チャネルの近傍でガスフロー用チャネルの数を増やすと、ガスが流体に移行されるレートを高めることができる。したがって、ガスフロー用チャネルと血流用チャネルとを隔てるガス透過性材料の厚さを減らすと、ガスが血液に移行されるレートが高くなることが企図される。したがって、特定の態様において、任意のガスフロー用チャネルと隣接する血流用チャネルとを隔てるガス透過性材料の厚さは約25μm~約200μmである。特定の態様において、任意のガスフロー用チャネルと隣接する血流用チャネルとを隔てるガス透過性材料の厚さは約20μm~約100μmである。第三のマイクロパターンポリマー層のガスフロー用チャネルの数は、5本、10本、20本、50本、100本、500本、または1000本より多くてもよい。特定の態様において、本発明の装置は、第一のマイクロパターンポリマー層のガス透過性ポリマー膜への取り付け表面とは反対側に位置する表面に取り付けられた、少なくとも1つのガス供給用チャネルを規定する第三のマイクロパターンポリマー層をさらに含み、第一のマイクロパターンポリマー層は厚さが約90μm~約150μmであり、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルすなわち、微小血管ネットワークを形成するチャネルは高さが約40μm~約60μmであり、第二のマイクロパターンポリマー層は厚さが約90μm~約200μmであり、そして、第一のマイクロパターンポリマー層、第二のマイクロパターンポリマー層、および第三のマイクロパターンポリマー層はそれぞれポリジメチルシロキサンで作られている。第一のマイクロパターンポリマー層のガス透過性ポリマー膜への取り付け表面とは反対側に位置する表面に取り付けられた、少なくとも1つのガス供給用チャネルを規定する第三のマイクロパターンポリマー層を装置が含む態様において、第一のマイクロパターンポリマー層は、第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給用チャネルと第三のマイクロパターンポリマー層のガス供給用チャネルとを接続する中空ポストを含んでいてもよい。例えば、第一のマイクロパターンポリマー層のポストは、間に格子状のチャネルが残るように、正方形格子の頂点に配置されていてもよい。中空ポストについて企図される1つの恩典は、酸素が中空ポストを通って第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルに侵入する可能性があることである。D.ガス透過性膜の特徴ガス透過性膜は、ガス例えば、酸素および二酸化炭素の迅速な移行を実現し、一方で、装置を通る血流によって膜に印加される力による破断などの破断を防ぐ十分な耐久性を提供するように選択される。ガス透過性膜は、著しい量の流体例えば血中タンパク質または水などが第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルから第二のマイクロパターンポリマー層のガスフローチャネルに通過することを許容しないことが望ましい。ガス透過性膜の化学組成および厚さはガス透過性膜の性能特性に影響を与える。したがって、特定の態様において、ガス透過性膜は厚さが150μm以下である。他の特定の態様において、ガス透過性膜は厚さが120μm、100μm、80μm、60μm、40μm、30μm、20μm、または10μm以下である。他の特定の態様において、ガス透過性膜は厚さが10μm以下である。他の特定の態様において、ガス透過性膜は厚さが約10μm~約150μm、約10μm~約100μm、約30μm~約100μm、約30μm~約60μm、約10μm~約40μm、約10μm~約30μm、または約10μm~約20μmである。他の特定の態様において、ガス透過性膜は厚さが約10μm~約30μmである。他の特定の態様において、ガス透過性膜は厚さが約25μm~約35μmである。他の特定の態様において、ガス透過性膜はPDMSで作られており、厚さが4537μm、2381μm、1769μm、1151μm、または9127μmである。ガス透過性膜の化学組成および厚さはまた、酸素ガス透過度に基づいて特徴付けることもできる。したがって、特定の態様において、ガス透過性膜は酸素ガス透過度これはバルク透過度および膜の厚さに依存するが少なくとも1×106mLscm2cmHgである。他の特定の態様において、ガス透過性膜は酸素ガス透過度が少なくとも1×105mLscm2cmHg、3×105mLscm2cmHg、7×105mLscm2cmHg、または1×104mLscm2cmHgである。さらに、ガス透過性膜の化学組成および厚さはまた、二酸化炭素ガス透過度に基づいて特徴付けることもできる。したがって、特定の態様において、ガス透過性膜は二酸化炭素ガス透過度が少なくとも1×106mLscm2cmHgである。特定の態様において、ガス透過性膜は二酸化炭素ガス透過度が少なくとも1×105mLscm2cmHg、2×105mLscm2cmHg、または5×105mLscm2cmHgである。ガス透過性膜は、好ましくは、ガス透過性であり、非多孔質であり、血液適合性をもちECMO装置に使われる膜材料など、本明細書に説明する製造手順に適合し、かつ、共有結合された生物学的分子に適合する材料で作られる。ガス透過性膜の作製に使用するための例示的な材料としては、ポリジメチルシロキサンPDMS、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリイミド、シリコン、セルロース、ポリメチルメタクリレートPMMA、ポリスルホンPS、ポリカーボネートPC、または、PLGA、ポリカプロラクトンPCL、もしくはBiorubberなどの分解性材料などがある。特定の態様において、ガス透過性ポリマー膜はポリジメチルシロキサンで作られる。II.酸素付加装置の性能属性本発明の酸素付加装置を通って流れる血液に移行されるガスの量は、各々の二重層が第一のマイクロパターンポリマー層、第二のマイクロパターンポリマー層、およびガス透過性膜を含む場合に装置内の二重層の数を増やすことによって、増やすことができる。例えば、特定の態様において、装置は、積層状に配置された約5~約50の二重層構造を含む。特定の態様において、装置は、積層状に配置された約5~約100の二重層構造を含むか、または積層状に配置された約50~約100の二重層構造を含む。複数の二重層は、化学的技法例えば酸素プラズマ接合などまたは機械的技法を用いて一緒に接合されていてもよい。本明細書に説明する体外式膜型酸素付加装置の1つの恩典は、装置のプライミングにごく少量の血液しか必要としないことである。例えば、特定の態様において、本発明の装置は、血液プライミング量が10mLを超えないよう適合される。他の特定の態様において、本発明の装置は、血液プライミング量が5mL、10mL、20mL、または50mLを超えないよう適合される。他の特定の態様において、本発明の装置は、1L分のレートで血液が流れることを許容するよう構成されたとき、血液プライミング量が約50mLである。特定の態様において、本発明の装置は、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、少なくとも4mL分のレートで酸素を移行させるよう適合される。また他の態様において、本発明の装置は、約100mL分のレートで血液が装置に通されたときに、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、少なくとも4mL分のレートで酸素を移行させるよう適合される。また他の態様において、本発明の装置は、約100mL分のレートで血液が装置に通されたときに、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、約4mL分~約6mL分のレートで酸素を移行させるよう適合される。また他の態様において、本発明の装置は、約100mL分のレートで血液が装置に通されたときに、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークと第二のマイクロパターンポリマー層のガス供給チャネルとの間で、約5mL分のレートで酸素を移行させるよう適合される。本明細書に説明する装置は、異なる種類のガスを血液に移行させるために用いられてもよい。特定の態様において、ガスは酸素を含む。特定の態様において、ガスは空気か、または酸素含量を高めた空気例えば、酸素含量が25より大きいか、35より大きいか、または50より大きい空気などである。さらに、特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは血液を含む血流のための微小血管ネットワークを形成し、ガス供給用チャネルは酸素を含む。III.酸素付加装置に流体およびガスを送達するための分配システム本発明の酸素付加装置は、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルにガスを送達し、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネル例えば、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルにより形成される微小血管ネットワークなどに血液を送達する、分配システムを含んでいてもよい。分配システムは、分枝もしくは二又分岐するマイクロチャネルか、生体模倣的な血管様チャネルか、またはマニホールド構造を含んでいてもよい。血管様のチャネル構造か、流体フロー用にスムーズな経路を提供する構造か、または他の構成によって、チャネルへの制御可能なアクセスが提供されていてもよい。特定の態様において、作動中にその中に含有される流体量を最小にするような分配用マニホールドが用いられる。これは、組み立てられた酸素付加装置の血液プライミング量を減らす働きをする。従来の酸素付加用装置では、血液プライミング量は、酸素付加器そのものよりむしろ、流体分配ネットワークおよび他の補助的構成要素例えば、ポンプ、熱交換器、測定用装置、および、相互接続を伴う長い管材料などによって主に決定される。本発明のさまざまな態様では、流体量が少ない分配用マニホールドを全体的な装置実施形態の一部として酸素付加器に統合することによって、補助的構成要素の寄与が大幅に減少される。図3に、流体量を最小にするとともに流体を酸素付加装置内の複数の層に効率的かつスムーズに分配する流体分配用マニホールドの図を提供する。そのような装置を作製するための処理としては、固体フリーフォーム作製法例えば、ステレオリソグラフィー、熱溶解積層法、三次元プリンティングなど、ならびに、類似または非類似のパターンの薄膜を積層することによりマニホールドが組み立てられその結果3D分配ネットワークが得られる、機械加工されたマスターを用いる成形技法またはエンボス技法などがある。したがって、特定の態様において、本発明の酸素付加装置は、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルにガスを送達し第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルに血液を送達するための手段をさらに含む。また他の態様において、本発明の装置は、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークを互いに流体的に連結する、低流体量の分配用マニホールドをさらに含む。また他の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層の微小血管ネットワークは、積層を通る第一の通し穴を介して互いに流体的に接続され、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは、積層を通る第二の通し穴を介して互いに流体的に接続される。IV.流体コンジットおよびポンプ本明細書に説明する酸素付加装置は、任意で、以下のうち1つまたは複数を含有していてもよい:i第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルの入力端との流体接触を与える第一のアクセスコンジット、ii第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルの出力端との流体接触を与える第一のリターンコンジット、iii第一のアクセスコンジットに入った流体が第一のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルを通って流れ第一のリターンコンジットから出るようにするための第一のポンプ、iv第二のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネルの入力端との流体接触を与える第一のアクセスコンジット、およびvi第一のアクセスコンジットに入った流体が第二のマイクロパターンポリマー層の1つまたは複数のチャネル通って流れるようにするための第二のポンプ。アクセスコンジットおよびリターンコンジットは、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルに出入りするように血液を運ぶことができる。特定の態様において、本発明の酸素付加装置は、患者の血管系に接続される。患者の血管系へのアクセスは、IV針、カニューレ、フィステル、カテーテル、または移植されたアクセス用装置を介していてもよい。アクセスポイントは、以前の処置のための既存のポイントであってもよく、動脈-静脈式または静脈-静脈式であってもよい。コンジットは、シリコーンゴム、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、およびラテックスゴムなどのポリマーを含む、標準的な医療用チューブ材料であってもよい。アクセスコンジットの内径のおよそのサイズ範囲は300μm~1cmであってもよい。アクセスコンジットは酸素付加装置に統合されていてもよく、または、別個であって酸素付加装置に接続するための取り付けポイントを持っていてもよい。例えば、動脈血圧が特定の用途に十分なほど高くない場合や、または静脈-静脈アクセスがより望ましいと考えられる場合などに、ポンプが本発明の装置への血流レートを調節してもよい。いくつかの場合において、生理学的な血圧である120mmHgが、動脈アクセスから酸素付加装置を通り患者に戻る血流の駆動に十分である可能性がある。他の場合、特に静脈-静脈アクセスが用いられる場合において、酸素付加装置を通して血液を駆動するためポンプが用いられる。V.ガス保管用のリザーバ本発明の酸素付加装置は、任意で、ガス保管用のリザーバを含んでいてもよい。特定の態様において、リザーバは、第二のマイクロパターンポリマー層の少なくとも1つのチャネルの延長部である。特定の態様において、リザーバは酸素を含有する。特定の態様において、リザーバは空気を含有する。VI.本発明の酸素付加装置に用いるためのガス本明細書に説明する酸素付加装置は、幅広いさまざまなガスとともに使用することに適するよう企図されている。例えば、特定の態様において、ガスは酸素、二酸化炭素、空気、窒素、または不活性ガスである。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層のチャネルは血液を含み、第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルは酸素を含む。特定の態様において、血液が酸素付加装置に通される前に血液から細胞成分が一時的に除去され、そして、酸素付加装置を通った血液に細胞成分が再導入される。このことは、酸素付加装置内で血液が凝固する可能性を減らすことを企図している。VII.血液にガスを移行させるための方法本明細書に説明する装置は血液にガスを移行させるのに有用である。したがって、本発明の1つの局面は、血液にガスを移行させるための方法を提供する。同方法は、少なくとも1つのガスフロー用チャネル内にガスを有する、本明細書に説明する装置に血液を通し、これによって血液にガスを移行させる段階を含む。特定の態様において、ガスは酸素を含む例えば、ガスが空気であるかまたは酸素を増やした空気である場合など。装置に血液が通されるレートは装置の性能特性に影響を与えうる。したがって、特定の態様において、血液は、約50mL分~約120mL分、約120mL分~約500mL分、約400mL分~約600mL分、約500mL分~約1L分、約1L分~約2L分、約2L分~約3L分、約3L分~約4L分、または約400mL分~約4L分のレートで装置に通される。特定の態様において、血液は約400mL分~約4L分のレートで装置に通される。特定の態様において、本発明の方法は、血液が約100mL分のレートで装置に通されるときに酸素が約5mL分のレートで血液に移行されることを特徴とする。特定の態様において、本発明の装置は、患者の血管系に流体的に接続される。特定の態様において、本発明の方法は、血液中に溶けているガスを装置のガスフロー用チャネルに移行させる段階をさらに含む。VIII.酸素付加装置の準備酸素付加装置は、第二のマイクロパターンポリマー層に接合される薄いガス透過性膜に第一のマイクロパターンポリマー層を接合することによって準備されてもよい。第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層は、以下に説明する標準的な微細加工法を用いて準備されてもよい。薄いガス透過性膜を準備するための手順、ならびに、この膜を第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層に接合するための手順についても、詳細を以下に説明する。より具体的には、第一のマイクロパターンポリマー層が微小血管ネットワークの形態のチャネルを含有し、第二のマイクロパターンポリマー層が酸素供給用のチャネルを含有する態様において、そのような層は、フォトリソグラフィックパターニングおよびレプリカ成形など、さまざまな微細加工技法を用いて製造できる。薄いガス透過性膜は、例えば500~6000回転/分rpmなどの速度で、液体のプレポリマー混合物をシリコンウェーハ上にスピンコーティングすることによって製造されてもよい。この混合物は、粘稠度を低下させて、より小さな膜の厚さ例えば、溶媒がない場合に実現可能な厚さの4分の1未満の厚さなどを可能にできる溶媒を含んでいてもよい。二重層構造の組み立てにおいて、ガス透過性膜をポリマー層の1つに接合するには、ガス透過性膜がまだ液体様の状態にあるときにそのポリマー層とシリコンウェーハとの間にガス透過性膜を挟み、次にこのシリコン-膜-ポリマーの構造物をオーブン内で硬化させてもよい。その後、膜-ポリマーの構築物を例えば、ウェーハから剥離するか、またはウェーハと膜との間の犠牲層を分解させるなどによってシリコンウェーハから離してもよく、そして第二のポリマー層を膜の自由面に接合してもよい。あるいは、プラズマ接合を用いてガス透過性膜を各々のポリマー層に接合してもよい。別の態様において、ポリマー層のチャネル構造と相補的な凹みを備えた、マイクロパターン形成されたシリコンウェーハの上に、凹みを充填して薄く連続的なポリマー層が形成されるように、プレポリマー混合物をスピンコーティングすることによって、ガス透過性膜とポリマー層の1つとを含む一体構造が製造されてもよい。複数の二重層構造が、例えばプラズマ接合などによって、接続されてもよい。A.一般的な微細加工法微細加工された鋳型でポリマーを成形することによって第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層が準備されてもよい。例えば、図4に示すように、鋳型の上にポリジメチルシロキサンPDMSがスピンコーティングされてもよい。しかし、他のガス透過性ポリマーも利用されてもよく、これには、他の有機ケイ素材料例えば、ポリシロキサン、MDX4などPDMSの変種、ガス例えば酸素および二酸化炭素の透過性を高める修飾PDMS調合物など、ポリエチレン、およびポリウレタン様材料などが含まれる。上述の鋳型は、微細加工によって作り出されてもよく、これは典型的にはフォトパターニングされたフォトレジストであるが、エッチングされたシリコン、硬化されたエポキシ、および/または電鋳された金属もまた用いられてもよい。次に、鋳型にプレポリマーが流され、そして特定の速度で鋳型がスピンされて、プレポリマーの薄い層が作り出される。次にプレポリマーが硬化され、そして硬化後に鋳型から装置が離される。チャネルを備えたポリマー層を作り出す代替的な方法は、上述の鋳型の中のプレポリマーに、微細加工された第二の鋳型を用いて圧力を印加することである。これはスピンコーティングの段階を置換し、装置は硬化されて次に鋳型から離される。B.薄いガス透過性膜を準備し、第一のマイクロパターンポリマー層および第二のマイクロパターンポリマー層に接合する方法主にPDMSでできた薄いポリマー膜は、圧力式の調整可能レンズおよび疎水性が変化する表面など、さまざまな用途に用いられている。PDMSは酸素の拡散率が高く、したがって、薄いPDMS膜は、血流チャネルから酸素フローチャネルに十分な酸素および他のガスが拡散することを可能にできる。以降の説明では、PDMSを用いて薄いポリマー膜を作り出すことが焦点となるが、同じ処理を用いて他のポリマーから薄い膜を作り出してもよい。薄いポリマー膜の作製概して、この処理は、シリコンウェーハのスピナーを用いて、ポリマーをスピンし薄い層にすることを基礎としている。特定の態様において、ポリマーの粘稠度を下げて、ポリマーをさらに薄くすることを可能にするために、溶媒が用いられてもよい。ポリマーをスピンして薄い膜にするための異なるアプローチが利用されてもよい。1つの例示的なアプローチにおいて、未硬化PDMSの非常に薄い層が、約500RPM、100RSで約60秒間の処理でシリコンウェーハ上にスピニングされる。PDMS膜はウェーハ上で、約60°Cで約1時間硬化される。正方形の剃刀で縁部が離され、膜はウェーハからはがされて、青い円形のワックスペーパーの間で保管される。次に膜は、2つのマイクロパターンポリマー層の間に挟まれ、そして例えばプラズマ接合技法などを用いてこれらポリマー層に取り付けられる。図4に示す別の例示的なアプローチにおいて、PDMSプレポリマーと硬化剤とが101の比で混合され、気泡を除去するためこの混合物は真空中に静置される。ブランクシリコンウェーハすなわち、いかなる形状もパターニングされていないウェーハがスピナーに置かれ、その中心に約15~20グラムのポリマーが流される。ポリマーは、ランプアップ速度約500rpmsで、500~6000rpmの速度で約60秒間スピンされる。これによって均一に薄いポリマー層が作り出され、その厚さは図5のPDMSスピン曲線に示すようにスピン速度に依存する。したがって、スピン速度を調整することによって所望の厚さを実現してもよい。膜は次に、関心対象の形状、すなわち、毛細管、細胞保持用チャンバー、または他のマイクロ流体チャネルなどそしてこれらはあらかじめ作製されていてもよいを有するポリマー層と組み合わせられる。ポリマー層は、中空の形状が膜のほうに向いた状態で、薄いポリマー膜に取り付けられる。これら2つの接合の強度を最大にするために、この段階は、ポリマーがスピンされた直後でまだ液体状態にある間に行われる。シリコンウェーハと薄膜とポリマー層とで形成されたサンドイッチ構造は、次に、例えば60~85°Cに保たれた加熱炉に移行される。加熱炉内に約1時間置かれると、薄いポリマー膜は通常、完全に硬化しており、膜をマイクロ流体形状の屋根に取り付ける特に強い接合を形成している。次に、この膜/ポリマー層構造がシリコンウェーハからはがされてもよい。これは、層を引っ張ってウェーハから離すか、または後述する離脱機構の1つを用いるかのいずれかによって行われてもよい。図6に示すまた別の例示的なアプローチにおいて、薄いポリマー膜は、鋳型として機能する凸状および凹状の特徴を備えたシリコンウェーハの上にコーティングされる。ウェーハがスピナーの上に位置決めされ、ポリマーが混合され、次いでウェーハの中心に15~20gのポリマーが添加される。次にウェーハが約100rpm~約7000rpmの速度でスピンされて、シリコン鋳型の最も高い特徴部に膜の所望の厚さを足した厚さの層がもたらされる。前述のように、ポリマーがオーブン内で硬化され、そしてシリコンウェーハから離される。次に、チャネルにキャップをするために、パターニングされた層により厚いポリマー層が接合されてもよい。膜の厚さを小さくするための溶媒の使用スピニングにより実現できるポリマー膜の最小の厚さは、PDMSまたは他の任意のポリマーの粘稠度によって制限される。硬化剤の量を101の比から102に高めることはわずかに役立つ。特に薄い例えばミクロン以下の層を必要とする用途において、ポリマーが溶媒と混合されてもよい。これは混合物の粘稠度を一時的に低下させて、スピンによってより薄い層になることを可能にする。さらに、溶媒の沸点が低いことにより、硬化の段階で溶媒が蒸発する。膜の厚さは、溶媒分子が空気と接触するまでにポリマー内を横断しなければならない拡散距離をなし、膜の厚さがごく小さいことは蒸発をさらに促進する。PDMSと組み合わせて用いられてもよい溶媒としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ペンタン、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフランTHF、ヘキサン、トリクロロエチレン、nヘプタン、シクロヘキサン、ジメトキシエタンDME、ベンゼン、クロロベンゼン、塩化メチレン、tブチルアルコール、2ブタノン、酢酸エチル、ジオキサン、1プロパノール、アセトン、ピリジン、エチルアルコール、DowOS20メチルシロキサン、200fluidポリジメチルシロキサン、AmtexRC21、キシレン、およびトルエンなどがある。文献に報告されているように、PDMSを膨張させる能力、沸点、健康危険など、溶媒の選択に関連するさまざまな考慮点が考慮されてもよい。2500rpmにおいて、ネイティブなPDMSのスピン曲線は約30μmで漸近線に達し、102PDMSのスピン曲線は25μmで漸近線に達する。しかし、トルエンで薄めたPDMSの厚さは、トルエン対PDMSの比が4対1以上である場合、1500rpmでミクロン以下のレベルに達しうる。例えば、LabonaChipvol513931398のHongkaiらの文献を参照されたい。離脱機構ポリマー膜をシリコンウェーハからゆっくり引っ張る単純な離脱のほかに、この処理を容易にしかつ薄い膜が破れないようにするために、さまざまな離脱機構が用いられてもよい。これらの機構は、PDMSの付着を防ぐ非付着性のコーティングをシリコンウェーハに適用するか、またはポリマーを適用する前にシリコンウェーハの上に薄い犠牲層をスピニングするかのいずれかに依拠する。PDMSに対するシリコンの粘着性を下げるための1つの方法は、TEFLONトリデカフルオロ1122テトラヒドロオクチルシランでコーティングすることである。これは、誘導結合プラズマICPエッチャーにおいて、エッチングの段階ではなくサイクルのTEFLON沈着部分に限定された1サイクルの短いレシピによって実現されてもよい。シリコンに対するPDMSの粘着性を減らす別の方法では、4000rpmで、Shipley1822などのフォトレジストの薄い層によりシリコン表面をコーティングする。例えば、フォトレジスト、スクロース、またはUV分解性PDMSなどの犠牲層が、ポリマーが適用される前にシリコンウェーハ上にスピニングされてもよい。ポリマーは所望の厚さになるまでスピンされ、必要であればマイクロ流体形状を備えた層に取り付けられ、そして硬化される。次に、UV光に曝露するフォトレジストおよびUV分解性PDMSの場合かまたはコーティングしたウェーハを恒温槽に1晩静置するスクロースの場合かのいずれかによって、犠牲層を分解させてもよい。これによってポリマー層とシリコンウェーハとを引き離す必要性を伴わずに2つを離すことができ、したがって膜が破断する可能性が低下する。層および装置アセンブリの挿管マイクロ流体ネットワークに統合するために層を準備するうえで、層に挿管してもよい。この目的のために、血管層のパターン形成された面がテープで覆われてもよい。次に、2mmの生検用パンチで、インレット穴およびアウトレット穴が打ち抜かれてもよい。05サイズのSilastic製管材料が長さ約4インチに4本切り出されてもよく、そして、パターン形成された面に約1センチメートル突出するように、それぞれの通し穴に管材料1本が通されてもよい。血管層は、固定のためにスペーサー例えば、はるかに小さいペトリ皿または小さなPDMSベースなどの上に置かれ、そして皿にテープ留めされてもよい。管の長い端は、固定して接着剤から離しておくためにテープ留めされてもよい。管材料を所定の位置に接着するために、管材料の基部の周囲に、少量の未硬化PDMSがつまようじで塗布されてもよい。次に接着剤は、典型的には、60°Cのオーブン内で約1時間硬化されるただし、多くの態様においてこれより短い時間で十分である可能性がある。次に、層がオーブンから取り出される。装置の下側の余分な管材料は、管材料にわずかな引っ張りをかけて伸ばし、そして爪切りまたは剃刀で刈ることによって、トリミングされてもよい。引っ張りをかけることによって、管が通し穴の底部よりわずかに上でトリミングされ、接合時に突出しないようになる。酸素供給層についてこの処理が繰り返されてもよい。好ましい態様において、1つの層につき、インレット用に1本、アウトレット用に1本の、2本の管が提供される。2つの層を組み立てて二重層構造にするために、血管層および酸素供給層のパターン形成された面からテープが取り除かれる。血管層は、約180ワット、約20秒間でPDMS膜にプラズマ接合されてもよく、次に、両接合面の全部が接触するよう、膜に強く押し付けられてもよい。この血管層と膜との接合物は数分間静置され、続いて、同じ設定で酸素供給層が膜にプラズマ接合される。余分なPDMSは鋏または剃刀でトリミングされてもよい。装置の縁部を密閉するために、装置の外周に少量の未硬化PDMSがつまようじで塗られてもよい。未硬化PDMSの小さなドットでラベルが貼付されてもよい。次に装置は、典型的には、約60°Cで約1時間硬化される。図7は、前述の技法を用いて作製された装置の図であり、黒く塗りつぶされた長方形はチャネルを示している。C.体外式膜型酸素付加装置で使用するための二重層構造を準備する好ましい方法本発明の別の局面は、体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法を提供する。同方法は、ポリマー膜の第一の面でシリコンウェーハに取り付けられたポリマー膜を形成するために、シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする段階;第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜の第二の面に接合する段階;ポリマー膜をシリコンウェーハから離す段階;および、第二のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜の第一の面に接合する段階を含む。特定の態様において、スピンコーティングは、約500rpm~約6000rpmのスピン速度で行われる。特定の態様において、プレポリマー混合物は、実現可能な最小の層の厚さを少なくとも4倍小さくする溶媒を含む。特定の態様において、ポリマー膜を離す段階は、ポリマー膜をシリコンウェーハから剥離する段階を含む。特定の態様において、ポリマー膜を離す段階は、シリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングする前にウェーハ上にコーティングされていた犠牲層を分解させる段階を含む。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜に接合する段階は、ポリマー膜が硬化する前にポリマー膜の第二の面に第一のマイクロパターンポリマー層を置く段階、および、ポリマー膜を硬化させることとポリマー膜を第一のマイクロパターンポリマー層に接合することとを同時に行うために、組み合わされた構造を熱に曝露する段階を含む。特定の態様において、第一のマイクロパターンポリマー層をポリマー膜に接合する段階は、プラズマ接合を含む。本発明の別の局面は、体外式膜型酸素付加装置で使用するための、第一および第二のマイクロパターンポリマー層ならびにそれらの間のガス透過性ポリマー膜を含む二重層構造を製造する方法を提供する。同方法は、マイクロパターン形成されたシリコンウェーハの凹状の特徴を充填してその上に薄く連続的なポリマー層を形成するために、マイクロパターン形成されたシリコンウェーハ上にプレポリマー混合物をスピンコーティングし、これによって第一のマイクロパターンポリマー層とガス透過性ポリマー膜とを含む一体構造を形成する段階;一体構造をシリコンウェーハから離す段階;および、第二のマイクロパターンポリマー層をガス透過性ポリマー膜の露出面に接合する段階を含む。IX.酸素付加装置の医療用および他の用途本明細書に説明する酸素付加装置は、人工肺の用途、特に、呼吸および心臓に困難がある新生児用の医用装置製品、心肺バイパス用の手術用装置、ならびに、肺移植を待つ小児および成人患者用のブリッジ装置において有用であるよう企図されている。加えて、慢性の肺疾患がある患者も、血液への酸素付加をサポートするため、この性質のより長期用装置を利用できる可能性がある。さらに、本明細書に説明する酸素付加装置は、肺損傷または急性呼吸窮迫症候群ARDSがある患者での使用、慢性閉塞性肺疾患の治療、火災/爆発被害者のための酸素増大または二酸化炭素除去、および、最終的に長期的な肺の部分置換または完全置換などのための肺補助装置として有用であるよう企図されている。本明細書に説明する酸素付加装置の恩典としては、i設計、材料、および/または生体適合特性の点で従来のECMOおよび人工肺装置より生理学的に現実的であること、ii現在市販されている特定のECMO装置より小さいこと、iii現在市販されている特定のECMO装置よりガス交換効率が高いこと、iv高圧濃縮酸素供給源の代わりに環境空気を使用できること、v生体適合性が優れていること、およびvi抗凝固療法から生じる合併症を起こしにくいこと、などがある。本明細書に説明する酸素付加装置の優れた性能特徴は、部分的に、精密な構造を備えた高精度の二又分岐マイクロチャネルネットワークに由来する。本発明の酸素付加装置はまた、炎症の発生を減らしかつ抗凝固療法の必要性を減らす、生体適合性の表面コーティング例えば、マイクロチャネルネットワークに沿った内皮細胞のライニングなどにも適合する。本明細書に説明する酸素付加装置は、例えば、生体模倣的な血管ネットワーク構造、酸素拡散率を高めるように改善された構造を備えた浅いチャネル、流体量が少ない分配用マニホールド、および/または極薄のガス透過性膜などを特徴とする装置を提供することにより、従来のECMO装置のさまざまな制限を克服する。本発明に基づく好ましい酸素付加装置は、数個~数百個の二重層ポリマー構造を積層したものを含み、二重層ポリマー構造の各々は、ガス透過性膜によって互いに接合された2つの典型的には別個のマイクロパターンポリマー層で形成されている。二重層構造のマイクロパターンポリマー層のうち1つは微小血管ネットワークを規定し、一方、他の層はガス例えば空気または酸素供給用のチャネルを規定する。作動においては、血液が、生体模倣的であってもよい微小血管ネットワークを通って流れ、そして膜を介して酸素供給チャネルから酸素を取り込む。高いガス移行を実現するために、本発明の装置は、非常に薄い膜例えば、厚さが50μm未満、10μm未満、または1μmにすら近いなどおよび浅い微小血管チャネル例えば、チャネルの高さが100μmを超えず、好ましくは50μmを超えないなどを組み込んでいる。よりスムーズな血流路を提供するために、微小血管ネットワークのチャネルは、半円形の断面、スムーズな二又分岐、ならびに、チャネルの長さに沿って変化するチャネルの高さおよび幅を特徴としていてもよい。いくつかの態様において、微小血管ネットワークは、ポリマー製ポストの配置の間の空間として規定される。複数の二重層構造を有するそのような好ましい酸素付加装置を1つの機能的ユニットに組み立てるために、微小血管ネットワークを含む層は互いに流体的に接続され、酸素供給チャネルを規定する層も同様である。いくつかの態様において、これは、層に対して垂直に積層を貫通する通し穴によって実現される。他の態様では、層のポートすなわちチャネル端が、流体量が少なくてもよい分配用マニホールドによって接続され、これは、組み立てられた装置のプライミング量が少ないことに寄与する。ECMO装置のプライミング量は、装置の血液運搬用の構成要素、すなわち、血液用のチャネル、チャンバー、内部接続、マニホールドなどを満たすのに必要な流体の総量である。特定の態様において、本発明の酸素付加装置は約4mL~約10mLのプライミング量を実現する。さらに、約100mL分の血流レートにおいて、装置の酸素移行レートは4mL分を超えうる。臨床的スケールの酸素付加装置に関する1つの好ましい特徴として、約50mL分の酸素移行レートを提供しながら血液を約1L分のレートで移送するのに十分なサイズおよび数である、第一のマイクロパターンポリマー層の血流チャネルがある。この特徴を実現するために、本発明の装置は、各々が約4インチ四方である二重層を約50~100個含んでいてもよいことが企図される。したがって、本発明の1つの局面は、血液にガスを移行させる方法を提供する。同方法は、少なくとも第二のマイクロパターンポリマー層のチャネル内にガスを有する、セクションI~VIIIに説明したいずれかの酸素付加装置などの、本明細書に説明する酸素付加装置に血液を通過させ、これによって血液にガスを移行させる段階を含む。特定の態様において、ガスは酸素を含む。特定の態様において、酸素付加装置は、患者の血管系に流体的に接続される。特定の態様において、同方法は、血液中に溶けているガスを酸素付加装置内の第二のマイクロパターンポリマー層のチャネルに移行させる段階をさらに含む。X.定義本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および句を以下に定義する。本明細書で使用される1つのa、1つのan、およびそのtheの用語は、文脈が不適切でない限り、1つまたは複数のoneormoreを意味し、複数を含む。以上、上記の特定の態様に関連して本発明を具体的に示しかつ説明したが、当業者に理解されるべき点として、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に形態および詳細のさまざまな変更を行うことが可能である。例えば、高いガス透過性を呈するPDMS以外の膜材料が用いられてもよい。さらに、腎臓および他の臓器の機能を増強するための血液濾過など、他の機能も包含した装置に、本発明の酸素付加器が統合されていてもよい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および同等の範囲内に入るすべての変更は包含されることが意図されている。以下に一般的に説明される本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。これら実施例は、本発明の特定の局面および態様を示す目的でのみ含まれるものであり、本発明を限定することは意図されていない。実施例1-例示的な酸素付加装置の第一のセットの準備および試験ガス透過度が高く、薄い非多孔質PDMS膜によって酸素チャネルから隔てられた、分枝する微小血管ネットワークを含有し、平行プレート式の多層シリコーンをベースとするマイクロ流体装置を構築した。チャネル内の血液に対する流体力および装置の全体的な体積の両方を小さくするために、ネットワーク設計には、小さなチャネル内の生体模倣的なフローパターンを利用した。同装置は、酸素透過度が高い極薄の膜を組み込むこと、および、大きな血液プライミング量の必要性を伴わずに高水準の酸素付加をするのに十分な膜と血液との接触面積を提供することによって、ガス移行効率を最大化する。膜は、ECMO装置で一般的に見られるものより薄いため、ガス透過性がより高く、同等の酸素移行に必要な表面積がより小さい。膜の面積が小さいこともまた、血液と膜との相互作用に関連する合併症を減らし、これによって血栓症および/または炎症反応のリスクを下げると予想される。パートI-酸素付加装置の準備酸素付加装置の全体的な構造は、個々の血液-ガスサブユニットを積層して装置のキャパシティを増大させるというスケーリング手法に基づいている。各々の血液-ガスサブユニットは、薄い膜により酸素チャネルから隔てられた血流用の血管チャネルネットワークでできた二重層である。血管チャネルと酸素チャネルとが交互になった配置により、全体的な装置は、より大きな全体的ネットワークにおいて各血管層の表面積対体積比が高く、このため、1回のサイクルでより大量の血液を処理できる。各々の血管チャネルネットワークは、その上および下にある酸素チャネルから酸素を受け取るため、装置の移行能が2倍になる。血管チャネルネットワークは、生理学的な血管系で見られるスケーリング則を模し幅および長さが変化する一連の二又分岐チャネルを実現することによって、血流が乱れた領域をなくすように設計されている。スムーズな二又分岐と均一な流体分布とを組み込んだ流体路を作り出すことにより、典型的なマイクロ流体装置または大きな開放型マニホールドを用いた血流式装置と比較して、チャネルに沿った壁の剪断応力の制御が高まる。複数の幅を有する二又分岐チャネルネットワークの具体的な割り当ては、自然の血管系の設計則を模しかつ移り変わりがスムーズになるように選択される。これらの設計則はMurrayの法則などの原理に基づいている。Murrayの法則によれば、二又分岐における2つの娘脈管の直径の3乗の和は、親脈管の直径の3乗に等しい。速度プロフィールの性質、血流のスムーズさ、および酸素分布の制御など、他の生理学的な考慮点もまた、二又分岐の角度およびチャネル寸法の設計に反映される。血管ネットワーク用のマスク設計の図を図8aに示す。作製を容易にするために、血管マイクロチャネルネットワークについて、断面が長方形であるチャネルを選択した。この装置内の長方形チャネルは、幅がさまざまであるが、各チャネルの総体積を小さくし、これによって酸素およびCO2の移行に必要な拡散距離を減らすために、高さは全体にわたって100μmとなるように設計した。図8bに示す酸素チャネルは、膜との酸素接触面積が最大になるように設計された。このチャネルは全表面積が25297mm2であり、これは、8523mm2である血管ネットワークの膜表面積と完全に重複しかつこれを超えて広がる。構造完全性のため、酸素チャネルは、垂直方法に100μm、水平方向に246μmの間隔が空けられた直径100μmのポストを全体にわたって含む。これらのポストは、酸素チャネルの底面と膜との間の垂直方向のギャップを保つ。同様に、広い血管チャネル内で膜がつぶれる可能性を防ぐために、血管用のインレットポートおよびアウトレットポートにも100μmのリブが追加された。酸素付加装置の作製に用いた手順を以下に説明する。これらの手順を用いて、30を超える酸素付加装置が構築および試験された。構築された装置は、酸素チャネルと血管チャネルとが交互になった、3つ、5つ、または10の二重層を含有するものなどである。構築された試験用装置の各々は、最大15psigのガス側圧力および最大10mL分のPBS流量を保持することができた。実験のほとんどはガスインレット圧力5psigで行われ、そして、11μmの膜はECMO用途に必要な圧力より高い圧力に耐えられることが示された。試験によって損傷またはリークが生じなかったことを確認するために、実験後に追加の染色試験が行われた。A.チャネル層のキャスティング例えばBiomedMicrodevicesvol4167のBorensteinらの文献およびBiomedMicrodevicesvol5109のLeclercらの文献などに説明されている手順に基づき、MEMS作製技術を用いてチャネル鋳型を構築した。この方法を用いて、SU8ネガティブフォトレジストおよび本発明者らの指定の設計であるマスクを使い、フォトリソグラフィーによりシリコンウェーハにマイクロチャネルの設計をパターニングした。次にこれらをC4F8でパッシベーションして、本発明者らの装置をキャスティングするための鋳型として使用した。PDMSエラストマーと硬化剤Sylgard184DowCorningMidlandMIとを質量比101で混合することによって、個々の血管チャネル層および酸素チャネル層を作った。PDMSをシリコンウェーハ鋳型に流し、23~25Hg下で約30分間脱ガスし、そして65°Cのオーブン内に置いて少なくとも3時間硬化させた。すべてのPDMSチャネル層は厚さ1mmであったが、例外として、全体的な装置積層の最上部および最下部になる層は、管材料との接続を収容するため厚さ25mmとなるようにキャスティングした。PDMSの硬化後、各層をその縁に沿って所定のサイズに切った。最上部および最下部のピースは、インレット用およびアウトレット用の管材料を挿入するため、15mmの生検用パンチで打ち抜いた。B.膜の作製および取り付けHeadwayResearchスピンコーティング装置HeadwayResearchIncGarlandTXを用いて、パターニングしていないパッシベーション済みのシリコンウェーハ上に、用時混合したPDMSをスピンコーティングすることにより、PDMS膜を作った。膜の厚さをスピンレートの関数として決定するため、および、圧力またはフローの変化に耐えるのに必要な機械特性を保ちながらどれだけ膜を薄くできるかを決定するため、一連の実験を行った。スピン速度に対する膜の厚さの依存性を特徴付けるため曲線を生成した。ベースラインとなる膜の厚さは、膜の横断面の光学測定およびSEM測定によって確認されたように約11μmで、これは、ランプレートを1000rpm秒とし、60秒間の1サイクルにわたって5000RPMのレートでスピンすることによって得られた。スピニングされたばかりのPDMSを伴ったウェーハを、65°Cのオーブン内に置いて少なくとも45分間硬化させた。酸素プラズマ処理MarchPlasmaSystemsSanFranciscoCAを用いて酸素チャネル層に膜を取り付けた。酸素チャネル層とパターニングしていないパッシベーション済みのシリコンウェーハに取り付けられたままの膜とを、圧力250mTorr、パワー100Wで、合計10秒間、酸素プラズマ処理した。処理後、酸素チャネル層を膜の上に置き、気泡を除去し、そしてウェーハを、その上に置かれた1~3ポンドのおもりとともに、65°Cのオーブン内に置いた。約30分後、酸素チャネル層を、取り付けられた膜とともに、ウェーハから持ち上げた。これは、厚い各PDMS片の境界を鋭利なブレードまたは非常に薄いピンセットでそっとトレースして、取り付けられた膜をウェーハ上の残りの膜から切断することによって実現された。次にピンセットを用いて、PDMS酸素チャネル層を接合した膜とともにそっと持ち上げた。血管チャネルを取り付けるため、同じプラズマパラメータを用いて、膜の反対側および血管層のチャネル側を処理した。プラズマ処理後、精密さのため、各片の表面にあるアライメント用マークを用いて、2つの層を接合した。次にこの完全な二重層を、おもりの下で、65°Cのオーブン内に置いた。適切な取り付け後、各々の中央二重層のインレットおよびアウトレットに4つの通し穴を穿孔した。これら通し穴は、酸素チャネルおよび血管チャネルが、それぞれの種類の隣の層と接続することを可能にする。装置の各層を通るガス交換を、ポリマー透過係数の等式下記の式1を用いてモデル化した。例えば、JApplPolymSci1975vol192529のYasudaの文献を参照されたい。上式において、材料の透過係数Pは、ポリマーを通って移行するガスの体積Vと、ポリマーの厚さDと、ガス交換の表面積SAと、時間tと、膜間圧力△Pとの関係を記述するのに使われている。この等式を用いて、膜以外のすべての層を通るガス交換は無視できると判断された。C.全体的な組み立て個々の二重層サブユニットを作製した後、同じ酸素プラズマ処理パラメータを用いて、それらを互いに取り付けた。SilasticLaboratory管材料DowCorningMidlandMIを酸素チャネルのインレットおよびアウトレットに接続した。血管用のインレットおよびアウトレットには、管材料を通る酸素移行を最小にして酸素移行測定の誤差を減らすために、ポリエーテルエーテルケトンPEEKの管材料UpchurchScientificOakHarborWAを用いた。リークを防ぐために、DowCorning1044SiliconeRubberRTVコーティングDowCorningMidlandMIを用いて装置と管材料とのインターフェース部を密閉した。最初の酸素移行試験のために、内側に2つの血管チャネル、外側に2つの酸素チャネルがあるように積層された2つの二重層でできた試験用装置を作製した。図9に、組み立てられた2層の試験用装置a、および、単一層の血液-ガス二重層の断面像bを示す。この試験用装置は、厚さ25mmのPDMS片で作られ、そして1つの酸素チャネルから膜を通って1つの血管チャネルに行くガス移行をより良好に試験できるよう、血管層と血管層とが接するように積層された。無論、装置は、各血管層が2つの酸素層の間になるように企図されている――この構成は、各血管チャネルに移行される酸素の量が増えるように企図されている。パートII-酸素付加装置の酸素移行性能の試験各二重層の薄い膜を通る酸素透過度を、2つの異なる方法によって評価した。第一セットの試験では、静的な媒質へのPDMS膜の透過度を、膜の厚さおよび膜間圧力の関数として特徴付けた。第二セットの実験では、血管ネットワーク内を流れる液体培地への、膜を通る酸素移行を定量化した。静的な媒質へのガス移行の分析実験手順:BiomedMicrodevices2008vol11、117のBurgessらの文献に説明されている試験をモデルとしたプロトコルにより、膜透過度の試験を行った。酸素の供給源を、既定の圧力で血管チャネルのインレットに接続した。血管ネットワークが酸素で満たされている間、血管用アウトレットは開状態に保たれ、一方、ガスチャネルのインレットおよびアウトレットはクランピングにより閉められていた。血管チャネルを酸素で1~2分間パージした後、三方活栓を用いて血管用アウトレットを閉め、ガスチャネル用アウトレットのクランプを外して水に沈めた。次に、酸素が膜を通って流れ、ガスチャネル用アウトレットを介して装置から出るようにし、そこでは水中で気泡が形成された。ストップウォッチを用いて各気泡の形成に要した時間を決定し、そして、気泡形成時間の平均値を用いて、気泡の推定体積に基づき酸素流量Q1を決定した。繰り返しの観察から、気泡は体積が一定で形状が球形であることが示唆され、サイズがわかっている基準球との視覚的比較により直径を推定した。この実験を、厚さ11、26、46、59、83、および120μmの膜を含有する試験用装置について、酸素インレット圧力5psigおよび10psigで行った。一貫性を確保するため、各試験を数分間にわたって行い、少なくとも4つの気泡について十分なデータを集めた。結果:静的な試験用装置において、膜の透過度を膜の厚さの関数として調べた。図10にまとめたこれら実験の結果は、膜が薄くなるにつれて透過度が増すことを示している。この関係をモデル化するため、下記の式2により、各試験用装置について透過度Kを求めた:酸素移行SAの表面積は各装置について同じであった。JApplPolymSci1975vol192529のYasudaの文献に記載されている透過式の条件に従うため、Q2は、実際の酸素流量Q1を標準の温度および圧力に補正したものとして定義される。この実験を、5psigまたは10psigの酸素インレット圧力で推定される膜間圧力△Pで行った。式2から予測される挙動と一致して、膜間圧力を2倍にすると流量も2倍になり、Kはそれぞれの膜の厚さについて比較的一定であることが示された。装置内の膜が11μmである場合、酸素透過度の平均値は約35×105mLscm2cmHgであった。流れている媒質へのガス移行の分析実験手順:膜を通り、血管ネットワーク内を流れる液体培地に入る酸素移行レートを評価するために、血液ガス分析器を用いて第二セットの酸素付加試験を行った。これらの試験は、真空環境で12時間脱気することにより最初に酸素を欠乏させたリン酸緩衝生理食塩水PBSInvitrogenCarlsbadCAで行った。PBSへの酸素付加は、ヘモグロビン結合がないため血液への酸素付加と比べて大幅に少ないが、本発明者らは、PBSに移行された溶存酸素の量に基づいてPDMS膜の透過度を評価する初期モデルを生成することを目指した。フロー試験の前に、視認用の食用色素を含有した脱イオン水で血管チャネルを満たすことにより、各装置のフローの一貫性を検査した。この検査は各血管層について行い、詰まり、膜のリーク、またはチャネルの壁からの膜の層剥離がないことを確認した。装置はまた、脱酸素化したPBSでプライミングも行い、実験を行う前に気泡がないことを確認した。臨床用の血液ガス分析器BGAInstrumentationLaboratoryBedfordMAを用いて、各実験の前後に溶存酸素を試験した。各実験を行う前に、酸素欠乏させたPBSの溶存酸素の分圧pO2のベース値を測定した。脱酸素化したPBSを含有するシリンジを、プライミングした装置の血管用インレットの管材料に取り付け、HarvardシリンジポンプHarvardApparatusHollistonMAを用いてフローを与えた。1mLの脱酸素化PBSで装置をパージし、次に、5psigでインレットを通して酸素チャネルに酸素を投与した。定常状態に達するまで装置を放置し、装置内に気泡またはリークがないことがすべての目視検査で確認された後、血管用アウトレットからサンプルを回収した。血管用アウトレットの管材料につながれた別のHarvardシリンジポンプを用いて、インレット側のシリンジが脱酸素化PBSを押し出すのと同じレートで酸素付加PBSを引くことによって、酸素付加PBSのサンプル2mLを回収した。十分なサンプルが得られた後、装置へのフローを止め、酸素付加PBSサンプルのpO2を試験した。シリンジ内の受動的ガス移行のベースラインとするため、各実験の最後にインレット内のpO2も試験した。比較のために、酸素の代わりに屋内空気酸素21および窒素酸素に設定する;b流体のフローは左から右に行く;c左側のシリンジポンプをポンプ1と呼ぶ;d右側のシリンジポンプをポンプ2と呼ぶ。次に、酸素付加装置をラボジャックの上に置き、そしてシリンジ先端を二又分岐したSilastic管材料に挿入することによって酸素付加装置をガス供給源に接続する。ポンプ2に空の5mLシリンジを置く。このシリンジはアウトレット側のサンプルを回収する。次に、両方のポンプが正しい直径に設定されていることを確認するBDプラスチックの5mLシリンジでは1206mm。最後に、デシケーター内のPBSサンプルの温度を記録する。C.実験手順5mLシリンジに、あらかじめ準備したPBS溶液の5mLのアリコットを収集する未使用のPBS溶液は真空下のデシケーター内に置いたままにすること。血液ガス分析器BGAを用いてPBSサンプルの酸素含量を測定する。BGAからサンプルを取り出した直後にシリンジ内の気泡を除去する。次に、ただちにシリンジを酸素付加装置の血管用インレットに取り付ける注:シリンジのメニスカスをインレット管材料のシリンジ先端内のメニスカスに接続することにより、チャネル内に気泡が入らないようにする。ポンプ1を所望の流量に設定し、フローを開始する。ポンプ2をポンプ1と同じ流量に設定する。ポンプ1が血管チャネルに約03mLのフローを流したら、ガスフローをオンにする。ポンプ1が血管チャネルに約10mLのフローを流したら、アウトレット用シリンジを装置に取り付け、サンプルの回収を開始する:aポンプ1のStopを押す;bアウトレット側の血管用管材料のシリンジ先端をポンプ2のシリンジに取り付ける;c両方のポンプのStartを同時に押す。ポンプ2がアウトレット用シリンジに2mLのサンプルを回収したら、両方のポンプを同時にオフにする。ポンプ2からシリンジを取り外し、BGAでサンプルを試験するこれが出力データポイントとなる。最後に、ポンプ1からシリンジを取り外し、BGAでサンプルを試験するこれが終了時インレットの値となり、実験の対照値である。結果:図12に、空気から、酸素付加装置を通って流れるPBS溶液への酸素移行レートを、酸素付加装置内のPBS溶液の滞留時間の関数として示す。酸素付加装置D06を用いた1回目のトライアルのデータはD06aとして示されている。酸素付加装置D06を用いた2回目のトライアルのデータはD06bとして示されている。図13に、純酸素ガスから、酸素付加装置D05およびD06を通って流れるPBS溶液への酸素移行レートを、流量の関数として示す。参照による組み入れ本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全開示内容は、すべての目的について、参照により組み入れられる。同等物本発明は、本発明の精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の具体的な形式でも具現化されうる。したがって、上述の態様は、すべての点において、本明細書に説明する本発明を限定するのではなく実例的なものとみなされるべきである。したがって本発明の範囲は、上述の説明よりむしろ添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味および等価範囲の中に入るすべての変更は特許請求の範囲に包含されることが意図される。