"アミオダロンでの前治療の休薬直後に心房細動AFまたは心房粗動AFL患者を予防及び/または治療する際に使用する薬剤の製造のためのドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩の使用。アミオダロンの前記休薬からその5排泄半減期より短い期間内に心房細動AF及び/または心房粗動AFL患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1に記載の使用。前記休薬から4週間以内に直後に心房細動AF及び/または心房粗動AFL患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1または2に記載の使用。前記休薬から2週間以内に直後心房細動AF及び/または心房粗動AFL患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。前記休薬から2日以内に心房細動AFまたは心房粗動AFL患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1~4のいずれか1項に記載の使用。前記休薬から1日以内に心房細動AF及び/または心房粗動AFL患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1~5のいずれか1項に記載の使用。持続性心房細動患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。持続性心房細動患者が電気除細動、抗不整脈治療及び抗凝血治療が適応されている患者から選択される請求項1~7のいずれか1項に記載の使用。発作性心房細動患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。永続性心房細動患者の予防及び/または治療において使用する薬剤の製造のための請求項1~6のいずれか1項に記載の使用。患者はアミオダロンでの前治療をその休薬前少なくとも28±2日間受けている請求項1~10のいずれか1項に記載の使用。患者はアミオダロンでの前治療をその休薬前少なくとも2ヶ月間受けている請求項1~11のいずれか1項に記載の使用。患者はアミオダロンでの前治療をその休薬前少なくとも6ヶ月間受けている請求項1~12のいずれか1項に記載の使用。経口投与されるドロネダロンの用量は400mgBIDである請求項1~13のいずれか1項に記載の使用。アミオダロンの投与量を休薬前段階的に減らす請求項1~14のいずれか1項に記載の使用。アミオダロンの投与量を負荷用量から維持用量に減らす請求項1~15のいずれか1項に記載の使用。投与されるアミオダロンの用量は経口により1回以上の摂取で約600mg~約200mg/日である請求項15または16に記載の使用。投与されるアミオダロンの用量はその休薬前の少なくとも2ヶ月間200mg/日である請求項1~17のいずれか1項に記載の使用。患者は、-70才以上、または75才をも超える年齢;-高血圧症;-糖尿病;-既往の脳血管性疾患;-心臓エコー検査により測定して50mm以上の左心房径;及び-超音波断層法により測定して40未満の左心室駆出分画;から選択される少なくとも1つの追加心血管系リスク因子をも示す請求項1~18のいずれか1項に記載の使用。患者は、-器質性心疾患;-孤立性心房細動;-冠状動脈性心疾患;及び-拡張型心筋症;から選択される少なくとも1つの病状、及び/または-ペースメーカー;及び-心臓弁;から選択される少なくとも1つの心臓デバイスをも示す請求項1~19のいずれか1項に記載の使用。患者は、-経口抗凝血薬;-β-遮断薬;-アンギオテンシンI変換酵素またはアンギオテンシンII受容体遮断薬;-慢性抗血小板治療;-利尿剤;-スタチン;-ジギタリス;-CYP3A4の中程度阻害薬;-非ステロイド系抗炎症薬;から選択される少なくとも基準薬物治療をも受けている請求項1~20のいずれか1項に記載の使用。この問題を解決するために、本出願人はアミオダロン休薬後のドロネダロン開始の効果を評価した。今回、本出願人は、驚くことに、アミオダロンを休薬し、アミオダロンの5血漿半減期のアミオダロンに対する洗い出し期間を設けることなくドロネダロンを開始する新規で有効な投与スキームを知見した。従って、本発明は、アミオダロンでの前治療の休薬直後に、すなわちアミオダロンの5血漿半減期のアミオダロンに対する洗い出し期間を設けることなく、心血管系病歴を有する患者を予防及び/または治療する際に使用する薬剤の製造のために使用され得るドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩に関する。アミオダロンでの前治療の休薬直後にの意味は、アミオダロンの5排泄半減期より短い期間、例えばアミオダロンの1排泄半減期、より特にアミオダロン休薬から4週間、2週間または2日、またはアミオダロン休薬から1日と定義され得る。ドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩は、アミオダロンの5排泄半減期より短い期間内、例えばアミオダロン休薬から4週間、2週間または2日以内に、またはアミオダロン休薬から1日以内に患者により服用され得る。本発明が関わる患者は心血管系病歴を有している。患者は、例えば心房細動例えば、持続性心房細動、発作性心房細動もしくは永続性心房細動または心房粗動を患っていることがある。1つの実施態様によれば、患者は持続性心房細動患者、特に電気除細動、抗不整脈治療及び抗凝血治療が適応されている患者から選択される。別の実施態様によれば、患者は発作性または持続性心房細動患者から選択される。本発明によれぱ、患者は休薬前少なくとも28±2日間、少なくとも2ヶ月間または少なくとも6ヶ月間アミオダロンでの前治療を受けていることがある。1つの実施態様によれぱ、このアミオダロンでの前治療は短くてもよい。短期間治療/レジメンは休薬前6ヶ月より短い期間の治療と定義され得、その期間は例えば少なくとも28±2日間または少なくとも2ヶ月間であり得る。別の実施態様によれば、このアミオダロンでの前治療は長くてもよい。アミオダロンの長期間治療/レジメンは休薬前少なくとも6ヶ月の治療と定義され得る。米国心臓病学会AmericanCollegeofCardiology、米国心臓協会AmericanHeartAssociation及び欧州心臓病学会EuropeanSocietyofCardiologyはガイドラインの中で平易及び臨床関連性に基づいて以下の分類システムを推奨している:☆発作性心房細動患者は、7日未満で自己終了する再発エピソードを有する患者を意味する。☆持続性心房細動患者は、7日以上続く再発エピソードを有する患者を意味する。最初に発覚したエピソードが7日未満で自己終了し、その後別のエピソードがしばらくして始まるならば、症例を発作性AFのカテゴリーに移した。このカテゴリーの患者は最長7日続くエピソードを有しているが、発作性AFの多くの症例ではエピソードは24時間未満で自己終了する。代わりにエピソードが7日以上続くならば、自己終了しそうもなく、持続性AFと呼ばれる。この症例ではエピソードは電気除細動により終了し得る。☆電気除細動が成功しないかまたは試みず、エピソードが長期間例えば、1年以上継続するならば、患者のAFは永続性と呼ばれる。本発明に従う心血管系病歴、特に心房細動または心房粗動の病歴を有している患者の中で、-70才以上、または75才をも超える年齢;-高血圧症;-糖尿病;-既往の脳血管性疾患;-心臓エコー検査により測定して50mm以上の左心房径;及び-超音波断層法により測定して40未満の左心室駆出分画;から選択される少なくとも1つの追加心血管系リスク因子をも示す患者を挙げ得る。本発明に従う心血管系病歴、特に心房細動または心房粗動の病歴を有している患者の中で、追加のリスク因子、すなわち-器質性心疾患;-孤立性心房細動;-冠状動脈性心疾患;及び-拡張型心筋症;から選択される少なくとも1つの病状、及び/または-ペースメーカー;及び-心臓弁;から選択される少なくとも1つの心臓デバイスをも示す患者を挙げ得る。本発明に従う心血管系病歴、特に心房細動または心房粗動の病歴を有している患者の中で、-経口抗凝血薬通常、OACと略す;-β-遮断薬;-アンギオテンシンI変換酵素通常、ACEと略すまたはアンギオテンシンII受容体遮断薬通常、ARBと略す;-慢性抗血小板治療;-利尿剤;-スタチン;-ジギタリス;-CYP3A4の中程度阻害薬;-非ステロイド系抗炎症薬通常、NSAIDと略す;から選択される少なくとも基準薬物治療をも受けている患者を挙げ得る。治療上使用するためには、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩は通常医薬組成物中に配合されている。これらの医薬組成物は有効量のドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩、及び少なくとも1つの医薬として許容され得る賦形剤を含む。前記賦形剤は医薬品の形態及び所望する投与方法に従って当業者に公知の慣用賦形剤から選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用医薬組成物の場合、ドロネダロンまたはその塩は上に挙げた症例の動物及びヒトに対して単位投与形態で、慣用の医薬賦形剤との混合物として投与され得る。適当な単位投与形態は、経口投与用形態例えば、錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口溶液剤または懸濁液剤;舌下、口腔粘膜、気管内、眼内または鼻腔内投与形態;吸入投与のための形態;局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態;直腸投与形態;並びにインプラントからなる。局所適用の場合、ドロネダロン及びその医薬として許容され得る塩はクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤で使用され得る。例えば、錠剤形態のドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩の単位投与形態は本発明に従う以下の組成物実施例1から4の1つに相当し得る。経口投与されるドロネダロンの1日あたりの用量は1回以上の摂取で800mgに達し得る。より具体的には、投与されるドロネダロンの用量を食物と一緒に摂取してもよい。例えば、経口投与されるドロネダロンの1日あたりの用量は食事と一緒に2回の摂取で800mgに達し得る。経口投与されるドロネダロンの1日あたりの用量は1日2回の割合通常、BIDと略すで食事と一緒に、例えば朝食及び夕食と一緒に摂取され得る。より具体的には、2回の摂取は同一量のドロネダロンからな得る。経口投与されるドロネダロンの用量を食事と一緒に、例えば朝食及び夕食と一緒に摂取して400mgBIDに達し得ることが有利であり得る。より多いまたはより少ない用量が適切である特定の症例があり得る。前記用量は本発明から外れていない。通常のプラクティスによれば、各患者にとって適切な用量は、投与方法、該患者の体重、病状、体表面、心拍出量及び応答に従って医師により決定される。その別の態様によれば、本発明は、患者に対して有効量のドロネダロンまたはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む上に挙げた病状の治療方法にも関する。アミオダロン治療を直ちに休薬しても、またはアミオダロンの投与量を休薬前に段階的に減らしてもよい。より具体的には、このアミオダロンの用量は負荷用量から維持用量に、例えば1回以上の摂取で経口的に1日あたり約600mgから約200mgに減らし得る。1つの実施態様によれぱ、アミオダロンの投与量は、休薬前約1週間にわたり600mg/日、次いで約1週間にわたり400mg/日、最後に2週間にわたり200mg/日である。別の実施態様によれば、アミオダロンの投与量は維持用量、例えば約200mg/日である。この維持用量は休薬前の一定期間、例えば休薬前の少なくとも2ヶ月間投与され得る。本研究の目的は、心血管系病歴を有する患者、実際に以前にアミオダロンの治療を受けた患者に対するドロネダロン開始の効果、特に2つの薬物間の洗い出しの異なる期間後の治療変化の効果を示すことである。方法:論文NewEnglandJournalofMedicine,357,10,September6,12007に記載されているEURIDIS及びADONIS研究において、828名及び409名のAF/AFL患者を1年間SRからドロネダロン400mgBIDまたはプラセボへの変換後ランダム化した。この研究中、ドロネダロン治療を受けた98名の患者及びプラセボ治療を受けた56名の患者の部分群平均年齢:63.5才;35.7が女性は48時間以内にアミオダロンからドロネダロンまたはプラセボに切り換えた。結果:この部分群においてドロネダロンはプラセボに比してAF/AFL再発を減らしたHR=0.64[95Cl0.44-0.95],P=0.022。この部分群における副作用AEと略す、特に徐脈の率を以前アミオダロンを使用せずにプラセボ治療を受けた334名の患者、ドロネダロン治療を受けた680名の患者平均年齢:62.8才;29.7が女性、及び休薬から48時間後に切り換えた17名と35名の患者平均年齢:65.5才;30.8が女性の少数群と比較した。すべての結果を下表1に含める。上表1中、Aはアミオダロンを意味し、Dはドロネダロンを意味し、PIはプラセボを意味し、nはPIまたはDで試験した患者の数である。薬物の薬力学的プロフィールから予想されたように、切り換えた患者では薬物休薬につながる僅かにより多い除脈性不整脈例及び数的により長いQTc延長が見られた。重大なAEの率は群間で低く、類似であり、トルサードドポワントのようなエピソードはなかった。結論:AからDに迅速に切り換えた少数患者コホートのこの事後分析は良好な耐薬性を示した。これらの結果に関して、心血管系病歴を有する患者、特に心房細動変換を要する持続性心房細動患者における負荷用量のアミオダロンで変換後のドロネダロン治療開始の最適タイミングを評価するために別の研究を開始した。このために、研究の主目的は、ドロネダロン塩酸塩の開始の異なるタイミングに従ってランダム化してから1ヶ月後のAF再発率を評価することである。研究計画は、AF変換を要する持続性心房細動患者における負荷用量のアミオダロン後のドロネダロン治療開始パターンに従って3つの並列群にランダム化した国際的予測多センター非盲検試験に関係している。I.患者選択I.1.スクリーニング時の患者の主な算入基準男性または女性;48時間以上持続性AF直近48時間以内に調べたECGにより立証されているを有し、電気除細動、抗不整脈治療及び抗凝血治療が適応されている患者;スクリーニング前の直近3ヶ月前間アミオダロン治療を受けたことがない;12誘導ECGでQTcB<500ms;少なくとも1つの心血管系リスク因子すなわち、年齢>70才、高血圧症、糖尿病、既往の脳血管性疾患、左心房径≧50mm、または左心室駆出分画[LVEF]<40を有する患者。I.2.ランダム化前の患者の主な算入基準外来患者予定した電気除細動のために48時間だけ入院が許可される;洞調律の患者;ACC/AHA/ESC2006ガイドラインに従って有効な経口抗凝血治療を受けている患者;12誘導ECGでQTcB<500ms及びPR<280ms;アミオダロンを28±2日間服用した患者。I.3.スクリーニングS及びランダム化R時の主な一般的除外基準経口抗凝血治療に対して禁忌S;AFを引き起こすことが公知の急性状態後の研究への算入の動機付けを与える証明されているAFエピソードS;電気除細動が失敗した永続性AFS;発作性AFS;12誘導ECGで徐脈<50bpmS,R;臨床的に明白な鬱血性心不全S,R:○ニューヨーク心臓協会NYHAクラスIII及びIV心不全、または○入院または特殊な心不全クリニックへの紹介を要する最近の代償不全を伴うNYHAクラスII、及び○不安定な血行動態状態の患者;服用したとしてもスクリーニング前1週間未満しか服用しなかったソタロールを含めたクラスIまたはクラスIII抗不整脈薬での前治療S,R;アミオダロン不耐性または中毒の既往歴S;ドロネダロン及びアミオダロンラベルに従って禁忌S,R;ウォルフパーキンソンホワイト症候群S;心房細動に対する以前のアブレーションまたは次の2ヶ月間に予定されているアブレーションS。I.4.同時薬物治療に関連する主な除外基準○強力なシトクロムP450CYP3A4阻害剤の使用、○QT間隔を延長させ、トルサードドポワントのリスクを高めることが公知の薬物または薬草製品の併用、○ソタロールを含めたクラスIまたはIII抗不整脈薬の使用を含めた禁忌とされている併用療法が必須の患者詳細ついてはプロトコルボディを参照されたい。II.期間、スケジュール及び治療II.1.研究参加の期間患者をランダム化する前最長10週間、最短5週間スクリーニングにかける。ランダム化後、患者を治療の終りEOT/研究来院の終りEOSまでアミオダロン休薬の期間に従って8、6または4週間ドロネダロンで治療し、ランダム化から8週目に来院する。II.2.評価スケジュール患者は以下の間定期的に来院するV:フェーズI:スクリーニングフェーズ:最高3回の来院スクリーニングV1以前抗凝血治療を受けていないならば最長10週前70日前~スクリーニング時に患者がすでに有効な抗凝血治療を受けているならば最短5週前35日前;アミオダロンの開始V228±2日前;電気除細動V3アミオダロン治療の7日後~最長1日目。この来院は任意であり、患者がなおAFである場合のみ電気除細動が必要である。フェーズII:ランダム化V41日目。スクリーニングから最長10週間、最短5週間。ランダム化後、A群ではドロネダロンを開始、B及びC群では洗い出し期間を開始。ランダム化フェーズ中、ランダム化後来院は1アームあたり最高6回。○V5:ドロネダロンの開始;○V6:ドロネダロンの2日後;○V7:ドロネダロンの1週後;○V8:ドロネダロンの2週後;○V9:ドロネダロンの4週後;○V10=治療来院の終りEOT/研究来院の終りEOS:アミオダロン休薬に従ってドロネダロンの8、6または4週後。フェーズIII:結果ランダム化から4週目に主要エンドポイントを評価する。II-3.治療アミオダロンの負荷レジメン後のドロネダロンの開始タイミングが異なる、すなわち☆A群ではドロネダロンを直ちに開始する;及び☆B及びC群ではそれぞれ2日以上すなわち、2週間または4週間の洗い出し後すぎて開始する;3つの並列群に患者をランダム化する。治療を400mgのドロネダロンを含有する錠剤または200mgのアミオダロンを含有する錠剤を用いて開始する。投与レジメンは、iiドロネダロンの場合:400mgBID;及びiiiアミオダロンの場合:600mg/日で1週間、400mg/日で1週間及び200mg/日で2週間;である。心血管系病歴を有する患者、特に発作性または持続性心房細動を有しており、アミオダロンを少なくとも6ヶ月間服用している患者におけるアミオダロン休薬後のドロネダロン治療開始の最適タイミングを評価するために別の研究を開始した。このために、研究の主目的は、ドロネダロン開始の異なるタイミングに従ってドロネダロン及びその活性代謝物PKプロフィールを調査すること、第2の目的はドロネダロンとアミオダロン間の潜在的PK相互作用を調査し、ランダム化から1ヶ月及び2ヶ月後のAF再発率を評価し、アミオダロンからドロネダロンへの変化の安全性及びドロネダロン安全性を評価することである。研究計画は、発作性または持続性心房細動患者においてアミオダロンの長期間レジメン後のドロネダロン治療開始パターンに従って3つの並列群にランダム化した国際的予測多センター非盲検試験に関する。I.患者選択I.1.スクリーニング時の患者の主な算入基準男性または女性;外来患者;アミオダロンをスクリーニング前少なくとも6ヶ月間服用し、スクリーニング前200mg/日のレジメンで少なくとも直近2ヶ月間服用した発作性または持続性AF患者;重要なアミオダロン関連の毒性間質性肺疾患、甲状腺または肝毒性はないが、理由はなんであれアミオダロン治療からの変化を要する;12誘導ECGでQTcB<500ms;少なくとも1つの心血管系リスク因子すなわち、年齢>70才、高血圧症、糖尿病、既往の脳血管性疾患、左心房径≧50mm、または左心室駆出分画[LVEF]<40を有する患者。I.2.ランダム化前の患者の主な算入基準外来患者予定した電気除細動のために48時間だけ入院が許可される;ランダム化前洞調律の患者;ACC/AHA/ESC2006ガイドラインに従って有効な経口抗凝血治療を受けている患者;12誘導ECGでQTcB<500ms及びPR<280ms。I.3.スクリーニングS及びランダム化R時の主な一般的除外基準経口抗凝血治療に対して禁忌;AFを引き起こすことが公知の急性状態後の研究への算入の動機付けを与える証明されているAFエピソード;電気除細動が失敗した永続性AF;ランダム化前12誘導ECGで徐脈<50bpm;臨床的に明白な鬱血性心不全:○ニューヨーク心臓協会NYHAクラスIII及びIV心不全、または○入院または特殊な心不全クリニックへの紹介を要する最近の代謝不全を伴うNYHAクラスII、及び○不安定な血行動態状態の患者;服用したとしても1週間未満しか服用しなかったソタロールを含めたクラスIまたはクラスIII抗不整脈薬での前治療;アミオダロン不耐性または中毒の既往歴;甲状腺機能不全の病歴;ドロネダロンラベルに従って禁忌;ウォルフパーキンソンホワイト症候群;心房細動に対する以前のカテーテルアブレーション;次の10週間に予定されているカテーテルアブレーション;抗不整脈薬をスクリーニング日前1週間足らずしか服用しなかったならば、アミオダロン以外のクラスIまたはクラスIII抗不整脈薬での治療を以前を受けた患者スクリーニング前1週間以上服用しても患者を算入してもよい。I.4.同時薬物治療に関連する主な除外基準○強力なシトクロムP450CYP3A4阻害剤の使用、○QT間隔を延長させ、トルサードドポワントのリスクを高めることが公知の薬物または薬草製品の併用、○ソタロールを含めたクラスIまたはIII抗不整脈薬の使用を含めた禁忌とされている併用療法が必須の患者詳細ついてはプロトコルボディを参照されたい。II.期間、スケジュール及び治療II.1.研究参加期間患者をランダム化前最長10日間、最短3日間のスクリーニングにかけ得る。ランダム化後、患者を治療の終りEOT/ランダム化から8週目の研究来院の終りEOSまで群に従って8、6または4週間ドロネダロンで治療し、ランダム化から8週目に来院する。最後のトロネダロン投与後、研究者は選択した治療を続けてもよい。II.2.評価スケジュール患者は以下の間定期的に来院するV:フェーズI:スクリーニングフェーズスクリーニング来院V1:ランダム化の10日前または3日前。ランダム化まで、患者は200mg/日のレジメンでアミオダロンを服用し続ける。電気除細動V2,スクリーニング~1日目。この来院は任意であり、患者がなおAFである場合のみ電気除細動が必要である。フェーズII:ランダム化V31日目。ランダム化後、A群ではドロネダロンの開始、B及びC群では洗い出し期間の開始ランダム化フェーズ中、ランダム化後来院は1アームあたり最高6回。○V4:ドロネダロンの開始;○V5:ドロネダロンの2日後;○V6:ドロネダロンの1週後;○V7:ドロネダロンの2週後;○V8:ドロネダロンの4週後;○V9=治療来院の終りEOT/研究来院の終りEOS:治療群に従ってドロネダロンの8、6または4週後。II-3.治療アミオダロン治療の休薬後のドロネダロンの開始タイミングが異なる、すなわち☆A群ではドロネダロンを直ちに開始する;及び☆B及びC群ではそれぞれ2日以上すなわち、2週間または4週間の洗い出し後すぎて開始する;3つの並列群に患者をランダム化する。治療を400mgのドロネダロンを含有する錠剤または200mgのアミオダロンを含有する錠剤を用いて開始する。投与レジメンは、iiiドロネダロンの場合:400mgBID;及びivアミオダロンの場合:200mg/日;である。"