少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が001mgから10mgまでであり、GCCアゴニストペプチドがSEQIDNO:9および8からなる群より選択される、経口投与製剤。少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドおよび1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む経口投与製剤であって、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が001mgから10mgまでであり、GCCアゴニストペプチドがSEQIDNO:1~54および56~249からなる群より選択され、かつGCCアゴニストペプチドが91以上のクロマトグラフ純度を有する、経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが92以上のクロマトグラフ純度を有する、請求項1または2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが95以上のクロマトグラフ純度を有する、請求項1または2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが9以下の総不純物含量を有する、請求項1または2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが7以下の総不純物含量を有する、請求項1または2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが6以下の総不純物含量を有する、請求項1または2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが5以下の総不純物含量を有する、請求項1または2記載の経口投与製剤。無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない、請求項1または2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドがSEQIDNO:1、8、9または56からなる群より選択される、請求項2記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドがSEQIDNO:1および9からなる群より選択される、請求項2記載の経口投与製剤。単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量が01mg、03mg、10mg、30mg、60mg、90mgまたは95mgである、請求項1~11のいずれか一項記載の経口投与製剤。固体製剤であって、単位用量が粉末、顆粒、薬袋、トローチ錠、錠剤またはカプセルである、請求項1~12のいずれか一項記載の経口投与製剤。1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が不活性担体を含む、請求項1~13のいずれか一項記載の経口投与製剤。不活性担体がマンニトール、ラクトース、微結晶セルロースまたはデンプンから選択される、請求項14記載の経口投与製剤。不活性担体が50~900ミクロンの粒径を有する、請求項15記載の経口投与製剤。1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が二価カチオン塩を含む、請求項1~16のいずれか一項記載の経口投与製剤。塩が塩化カルシウムである、請求項17記載の経口投与製剤。1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤がアミノ酸を含む、請求項1~18のいずれか一項記載の経口投与製剤。アミノ酸がロイシンである、請求項19記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチド、不活性担体、および潤滑剤からなる、請求項1~13のいずれか一項記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチド、不活性担体、二価カチオン塩、アミノ酸、コーティング剤および任意で潤滑剤からなる、請求項1~13のいずれか一項記載の経口投与製剤。不活性担体が微結晶セルロースであり、かつ潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項21または22記載の経口投与製剤。二価カチオン塩がCaCl2であり、アミノ酸がロイシンであり、かつコーティング剤がヒプロメロースである、請求項22記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが30°Cおよび相対湿度65で少なくとも18カ月、または25°Cおよび相対湿度60で少なくとも18カ月、または2~8°Cで少なくとも18カ月の期間にわたって分解に対して安定化される、請求項1~24のいずれか一項記載の経口投与製剤。カプセルまたは錠剤の形態にある、請求項1~25のいずれか一項記載の経口投与製剤。カプセルまたは錠剤がブリスターパックまたはブリスターストリップの中にある、請求項26記載の経口投与製剤。GCCアゴニストペプチドが、親油性液体中にある溶液または懸濁液中にある、請求項1~25のいずれか一項記載の経口投与製剤。単位剤形が液体充填カプセルである、請求項28記載の経口投与製剤。液体が精製特殊油または中鎖トリグリセリドもしくは関連エステルである、請求項29記載の経口投与製剤。少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む経口投与製剤を作製するための方法であって、aSEQIDNO:1~54および56~249からなる群より選択されるGCCアゴニストペプチドと1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む水性溶液を提供する段階であって、GCCアゴニストペプチドの濃度が10~60mg/mLの範囲である、段階;ならびにb水性溶液を薬学的に許容される担体に適用して、GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を生成させる段階を含む、方法。1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が二価カチオン塩を含み、二価カチオンがCa2、Mg2、Zn2、およびMn2から選択される、請求項31記載の方法。1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤が、ロイシン、イソロイシン、およびバリンから選択されるアミノ酸を含む、請求項31または32記載の方法。1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤がコーティング剤を含む、請求項31~33のいずれか一項記載の方法。コーティング剤がヒプロメロースである、請求項34記載の方法。水性溶液が4を上回るpHを有する、請求項31~35のいずれか一項記載の方法。水性溶液が約5のpHを有する、請求項31~36のいずれか一項記載の方法。GCCアゴニストペプチドが、SEQIDNO:1、8、9、および56からなる群より選択される、請求項31~37のいずれか一項記載の方法。水性溶液が無機酸およびカルボン酸を実質的に含まない、請求項31~38のいずれか一項記載の方法。GCCアゴニストペプチドでコーティングされた担体を乾燥させる段階をさらに含む、請求項31~39のいずれか一項記載の方法。GCCアゴニストペプチドが30°Cおよび相対湿度65で少なくとも18カ月、または25°Cおよび相対湿度60で少なくとも18カ月、または2~8°Cで少なくとも18カ月の期間にわたって分解に対して安定化される、請求項31~40のいずれか一項記載の方法によって作られた経口投与製剤。それを必要とする対象における疾患または障害を治療または予防するための方法であって、請求項1~30のいずれか一項記載の経口投与製剤を対象に投与する段階を含む、方法。疾患または障害が、過敏腸症候群、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症、便秘、胃不全麻痺、胸やけ、胃癌、およびHピロリHpylori感染症からなる群より選択される胃腸疾患または障害である、請求項42記載の方法。胃腸疾患または障害が慢性特発性便秘である、請求項43記載の方法。GCCアゴニストペプチドがSEQIDNO:1、8、9、または56からなる群より選択される、請求項42記載の方法。GCCアゴニストペプチドがSEQIDNO:1および9からなる群より選択される、請求項42記載の方法。cGMP特異的ホスホジエステラーゼの阻害薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項42記載の方法。cGMP依存性ホスホジエステラーゼ阻害薬が、スリンダクスルホンsuldinacsulfone、ザプリナスト、およびモタピゾン、バルデナフィルvardenifil、およびスルデナフィルsuldenifilからなる群より選択される、請求項47記載の方法。少なくとも1つの緩下剤の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項42記載の方法。少なくとも1つの緩下剤が、センナSENNA、ミララックスMIRALAX、PEG、またはカルシウムポリカルボフィルからなる群より選択される、請求項49記載の方法。少なくとも1つの抗炎症薬の有効量を対象に投与する段階をさらに含む、請求項42記載の方法。対象がヒトである、請求項42記載の方法。請求項1~30のいずれか一項記載の経口投与製剤を含む薬学的組成物。詳細な説明本発明は、ペプチドGCCアゴニストの薬学的製剤を提供する。本発明の製剤が薬学的製剤であるとは、それらが薬学的用途に適していることを意味するものとする。したがって、本明細書で用いる製剤という用語は、たとえ薬学的が明記されていなくても、薬学的製剤を範囲に含むことを意味する。本明細書に記載の製剤を含む薬学的組成物も本発明によって提供される。本発明の製剤は好ましくは、例えばプレカナチドすなわち、SEQID1などのペプチドの、化学的および物理的分解に対する安定性を提供する。本発明は一部には、マンニトールが、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドと極めて効率的に混合し、分解に対する安定性を与えて、ペプチドを極めて低用量で製剤化することを可能にするという発見に基づく。本発明はまた、一部には、極めて低用量の、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドが、ヒトにおける疾患および障害の治療のために有効であるという発見にも基づく。有効であることがわかった用量範囲は、動物試験に基づいては予想されなかった。本発明はまた、一部には、二価カチオン例えば、Ca2および/またはアミノ酸例えば、ロイシンが、GCCアゴニストペプチドの製剤を製造する工程例えば、噴霧コーティング乾燥工程の間において本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを安定化し、製造工程および製剤の貯蔵のいずれの間にも分解に対する安定性を与えるという発見にも基づく。プレカナチドは、4つのカルボン酸基および1個のアミン基が存在することから荷電性ペプチドであり、pKa算出値はおよそ35である。このため、プレカナチドは、溶液中または固体状態にあるイオンと相互作用する可能性が高い。プレカナチドは、長期安定性を高めるために、製造および貯蔵の間に水分の制御を必要とする吸湿性ペプチドである。プレカナチドは、ポリマー賦形剤との過酸化物反応によって形成される残留過酸化物またはホルムアミド混入物質の存在下で、酸化による分解を受けやすい。本発明は、含水量を最小限に抑える製造工程および乾燥固体製剤組成物を開示する。本製剤は、多くの薬学的賦形剤の中に見いだされることが多い残留ホルムアミドおよび過酸化物のレベルを最小限に抑えるための構成要素を含む。本発明はまた、製剤中の局所乾燥剤として機能しうる添加物すなわち、CaCl2も開示する。MgCl2、ZnCl2、MnCl2およびCaCl2などの二価カチオン塩はプレカナチドと結合して、水または酸素などの反応種が分子変位によってプレカナチド分解を引き起こすのを立体的に妨げる。本発明はさらに、貯蔵の間の酸素曝露および水蒸気を最小限に抑えるための、残留ホルムアミドのスカベンジャーロイシン、イソロイシンおよびバリンなどのアミノ酸を含み、かつパッケージングの確認を開示する。本発明はまた、溶液中分解を最小限に抑えるためにまずプレカナチドを冷水に溶解させ、その後にペプチド溶液を粒子に噴霧コーティングした上で、湿分を除去するために乾燥させる段階を含む、安定な製造工程も開示する。本発明の製剤は、過敏腸症候群、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症、慢性特発性便秘、胃不全麻痺、胸やけ、胃癌、およびHピロリ感染症からなる群より選択される胃腸疾患または障害の治療または予防のために特に有用である。1つの態様において、本発明の製剤は、便秘の治療のための方法に用いられる。便秘を定義している臨床的に認められている基準は、便通の頻度、便の硬さ、および便通の容易さといった範囲にわたる。便秘の一般的な定義の1つは、1週間当たりの便通が3回未満というものである。他の定義には、異常に硬い便、または過度のいきみを必要とする排便が挙げられる。便秘は特発性のこともあれば機能性便秘もしくは輸送遅延型便秘、または神経障害、代謝障害もしくは内分泌障害を含む他の原因による続発性のこともある。これらの障害には、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経ニューロパチー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症が含まれる。また、便秘が外科手術の結果であること、または、鎮痛薬オピオイド類など、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬などの薬物の使用に起因することもある。好ましい態様において、便秘は慢性特発性便秘である。本発明の安定化された製剤は、ペプチドが化学分解に対して安定化されるように、1つまたは複数の賦形剤とともに製剤化された少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む。ペプチドの化学分解は、酸化、水媒介分解、およびアルデヒドまたは還元糖との反応を含む、いくつかの機序によって起こる。理想的な賦形剤または賦形剤の組み合わせは、非吸湿性であり、還元糖をほとんどまたは全く有さず、かつ、鉄、過酸化物およびホルムアミドなどの混入物質を実質的に含まないと考えられる。本発明の製剤は、好ましくは水を実質的に含まない。この文脈において、水を実質的に含まないとは、パッケージング時点での製剤の含水量が製剤の総重量の好ましくは7未満、5未満、1未満、または05未満であることを意味する。1つの態様において、水の量は製剤の総重量の01~5である。1つの態様において、噴霧コーティング工程を通じて製造された本発明の製剤における水の量は、05未満例えば、約047である。本製剤の文脈において、安定なまたは安定化されたという用語は、時間経過に伴う化学的または物理的な分解に対するペプチドの耐性のことを指す。好ましくは、本発明の安定な製剤は、製剤中に最初に存在したペプチドの量の少なくとも90、好ましくは少なくとも95、最も好ましくは少なくとも99である製剤中のペプチドの量を、ある期間にわたって保つ。1つの態様において、本発明の安定な製剤は、ある期間例えば、18カ月にわたる総不純物含量の増加が、8を上回らない、7を上回らない、6を上回らない、5を上回らない、4を上回らない、3を上回らない、2を上回らない、または1を上回らない。1つの態様において、ペプチドは、25°C25Cおよび相対湿度60で貯蔵した場合に、少なくとも18カ月、少なくとも20カ月または少なくとも24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。1つの態様において、ペプチドは、2~8°C2~8Cで貯蔵した場合に、少なくとも18カ月、少なくとも20カ月または少なくとも24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。1つの態様において、ペプチドは、25°C25Cおよび相対湿度60で貯蔵した場合に、少なくとも3カ月、12カ月、18カ月および好ましくは24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。1つの態様において、ペプチドは、30°C30Cで貯蔵した場合に、少なくとも3カ月、18カ月および好ましくは24カ月の期間にわたって、製剤中で化学的に安定である。本発明の低用量製剤は、単位用量当たり10mg未満である量の少なくとも1つのGCCアゴニストペプチドを含む。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、経口用組成物を単位剤形として製剤化することが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形という用語は、治療しようとする対象に対する単位投与量として適している、物理的に離散的な単位のことを指す;各単位は、必要とされる薬学的担体を伴った上で所望の治療効果を生じると算出された所定の数量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形に関する仕様は、活性化合物の固有の特徴および達成しようとする具体的な治療効果によって決定され、かつそれらに直接依存する。1つの態様において、単位剤形は錠剤またはカプセルである。本発明の低用量製剤の1つの態様において、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量は001mgから10mgまでである。1つの態様において、単位用量当たりのGCCアゴニストペプチドの量は01mg、03mg、06mg、10mg、30mg、60mg、90mg、95mg、または10mgである。1つの態様において、低用量製剤は非吸湿性である担体を含む。1つの態様において、担体はマンニトールおよびマルトース例えば、ADVANTOSE100から選択される。1つの態様において、担体はセルロース、好ましくは微結晶セルロース例えば、AvicelPH102またはCelphereSCP100である。1つの態様において、担体はリン酸カルシウムまたは硫酸カルシウムである。もう1つの態様において、担体はサッカリドである。本明細書で用いるサッカリドという用語は、ポリサッカリドのことも指す。このため、サッカリドという用語はポリサッカリドも含むことを意図している。1つの態様において、サッカリドは、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、ソルビトールおよびマルトースから選択される。好ましい態様において、サッカリドはマンニトールである。サッカリドは含水量が少なく、粒径が小さく、かつ粒径分布が狭いことが好ましい。粒径が小さい、および/または球形状であり、かつサイズ分布が狭い担体が好ましい。20ミクロン未満の粒子は表面積と体積との比が比較的大きいことが原因で粒子間引力が優位となり、バルク流に抵抗する。大きい粒子100ミクロンを上回るは、互いに転がり合うかまたは滑り合う傾向があり、小さい粒子と比較して、より優れたバルク流特性を呈する。狭い粒径分布は粒子の充填性を低下させ、流動性を高める。1つの態様において、粒子のサイズは20~500ミクロンである粒子の最大直径を測定。平均値。1つの態様において、小さい粒径および狭い粒径範囲とは、20~300ミクロン、50~200ミクロン、または75~150ミクロンのサイズ範囲を有する粒子のことを指す。ある態様において、担体は、噴霧乾燥工程を用いて得ることのできるような、実質的に球形状を有する。1つの態様において、低用量製剤は固体製剤であり、単位用量は錠剤またはカプセルの形態にある。1つの態様において、低用量製剤は液体製剤であり、単位剤形は液体充填カプセルである。1つの態様において、液体製剤は、親油性液体中にあるGCCアゴニストペプチドの溶液または懸濁液の形態にある。適した液体の例には、中鎖トリグリセリド例えば、LABRAFACLipophile、プロピレングリコールジカプリロカプレート例えば、LABRAFACPG、ビタミンE例えば、トコフェロール、PEG400例えば、ポリエチレングリコール低分子量lowMW液体、プロピレングリコール、ダイズ油およびヒマシ油が含まれる。1つの態様において、液体は、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ビタミンEおよびダイズ油からなる群より選択される。1つの態様において、精製特殊油はラッカセイ油、ヒマシ油、綿実油、トウモロコシコーン油、オリーブ油、ゴマ油、ダイズ油およびヒマワリ油から選択される。1つの態様において、中鎖トリグリセリドまたは関連エステルは、AKOMEDE、AKOMEDR、CAPTEX355、LABRAFACCC、LABRAFACPG、LAUROGLYCOLFCC、MIGLYOL810、MIGLYOL812、MIGLYOL829、MIGLYOL840およびSOFTISAN645である。本発明による製剤は、ブリスターパック中に含まれてもよい。1つの特定の態様において、製剤を含む粉末、錠剤またはカプセルは、ブリスターパックの中に含まれる。好ましくは、ブリスターパックは、水蒸気および酸素の透過をわずかしか許容しない材料でできている。1つの態様において、ブリスターパックは金属箔で構成される。1つの態様において、ブリスターパックはACLARで構成される。1つの態様において、ブリスターパックの容器には窒素またはアルゴンなどの不活性ガスによるフラッシングを行う。1つの態様において、容器は乾燥剤をさらに含む。1つの態様において、乾燥剤は塩化カルシウムである。1つの態様において、乾燥剤は分子ふるいである。当技術分野において公知のあらゆるGCCアゴニストを本発明に従って製剤化することができるものの、ウログアニリンおよび細菌STペプチドの類似体が好ましい。ある態様において、ウログアニリンおよび細菌STペプチド類似体は、天然型または野生型ペプチドと比較して、より優れた特性を有する。例えば、本発明に用いるためのウログアニリンおよび細菌STペプチドは、刺激されたヒト腸液およびヒト胃液の中に存在するカルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、および/または他のタンパク質分解酵素によるN末端およびC末端での分解に対する抵抗性を高めるために修飾されていることが好ましい。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、SEQIDNO:1~249から選択されるアミノ酸配列から本質的になるペプチドを含む。好ましい態様において、ペプチドは、SEQIDNO:1、8、9、55および56から選択されるアミノ酸配列より本質的になる。から本質的になるという用語は、そのアミノ酸配列の点で参照ペプチドと同一であるペプチド、または構造もしくは機能のいずれの点に関しても参照ペプチドと実質的には異ならないペプチドのことを指す。ペプチドは、その一次アミノ酸配列が参照ペプチドと3個を上回るアミノ酸で異なるならば、またはそれによる細胞性cGMP産生の活性化が参照ペプチドと比較して50を上回って低下するならば、参照ペプチドと実質的に異なる。好ましくは、実質的に類似したペプチドは、アミノ酸の違いが2個以内であるか、cGMP産生の活性化の違いが約25以内である。好ましい態様において、GCCアゴニストは、少なくとも12個のアミノ酸残基を含み、最も好ましくは12~26個のアミノ酸を含むペプチドである。ウログアニリンおよび細菌STペプチドのそのような類似体の非限定的な例は、以下のセクション12に記載されている。本発明は、ある種の胃腸障害の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、ある種の疾患および障害を治療または予防するための方法、ならびに胃腸運動を増大させるための方法を提供する。本明細書で用いる治療することという用語は、治療される胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の軽減、部分的改善、緩和または鎮静緩和のことを指す。予防することという用語は、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の阻害または遅延のことを指す。本明細書で用いる有効量という用語は、対象に何らかの改善または利益をもたらす量のことを指す。ある態様において、有効量とは、治療しようとする胃腸障害の少なくとも1つの臨床症状の何らかの緩和、鎮静緩和および/または減少をもたらす量のことである。他の態様において、有効量とは、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の何らかの阻害または遅延をもたらす量のことである。治療効果は、対象に何らかの利益がもたらされる限り、完全でなくても、治癒的でなくてもよい。対象という用語は、好ましくはヒト対象のことを指すが、非ヒト霊長動物、または好ましくはマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマまたはブタから選択される他の哺乳動物のことを指してもよい。本発明の方法によれば、GCCアゴニスト製剤は、炎症、癌および他の障害、特に胃腸管のそれらを予防または治療するために、単独で、または1つもしくは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与することができる。好ましい態様において、GCCアゴニスト製剤は、慢性便秘の治療のために投与される。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、ホスホジエステラーゼ阻害薬、環状ヌクレオチドcGMPおよびcAMPなど、緩下剤センナSENNA、メタムシルMETAMUCIL、ミララックスMIRALAX、PEGまたはカルシウムポリカルボフィルなど、便軟化剤、IBDに対する抗腫瘍壊死因子α療法薬レミケードREMICADE、エンブレルENBRELまたはヒューマイラHUMAIRAなどおよび抗炎症薬COX2阻害薬、スルファサラジン、5ASA誘導体およびNSAIDSなどからなる群より選択される、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与される。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、前記GCCアゴニストと同時または逐次的に、cGMP特異的ホスホジエステラーゼcGMPPDEの阻害薬の有効用量と組み合わせて投与される。cGMPPDE阻害薬には、例えば、スリンダクスルホンsuldinacsulfone、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルvardenifilおよびシルデナフィルsildenafilが含まれる。もう1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、環状ヌクレオチド輸送体の阻害薬と組み合わせて投与される。11製剤本発明の製剤は、1つまたは複数の本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、1つまたは複数の薬学的に許容される担体希釈剤とも称されるおよび/または賦形剤と組み合わせて含有する。好ましい態様において、本発明の製剤は不活性担体を含む。不活性担体は好ましくは非吸湿性である。1つの態様において、製剤中の担体は還元糖をわずかしかまたは全く含有せず、かつ、鉄、過酸化物およびホルムアミドを非限定的に含む混入物質を実質的に含まない。1つの態様において、担体は、ソルビトール、マンニトール、EMDEXおよびデンプンからなる群より選択される。1つの態様において、担体はマンニトール例えば、マンノゲムMANNOGEMまたは微結晶セルロース例えば、プロソルブPROSOLV、セルフィアCELPHERE、セルフィアCELPHEREビーズである。本発明の低用量製剤は、単位用量当たり10mg以下のGCCアゴニストペプチドを含有する。製剤の残りの部分は、担体および1つまたは複数の任意選択的な賦形剤で構成される。1つの態様において、担体の量は製剤の総重量の少なくとも90である。もう1つの態様において、担体の量は製剤の総重量の少なくとも95または少なくとも98である。1つの態様において、担体の量は製剤の総重量の90~999である。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤に崩壊剤が含まれ、これは製剤の総重量の1~5で存在する。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には潤滑剤が含まれ、これは製剤の総重量の002~5で存在する。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、トレオニン、トリプトファンまたはグリシンなどのアミノ酸が含まれ、これは製剤の総重量の01~4例えば、01~1で存在する。1つの態様において、アミノ酸とGCCアゴニストペプチドとのモル比は約2:1~約20:1例えば、5:1である。1つの態様において、1つまたは複数の任意選択的な賦形剤には、二価カチオン塩、より具体的には水溶性二価カチオン塩例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化マンガンなどの安定化剤が含まれ、それは製剤の総重量の01~12例えば、01~4で存在する。1つの態様において、塩とGCCアゴニストペプチドとのモル比は約5:1~約20:1例えば、10:1である。製剤が、必要に応じて、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノースraffnose、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチニットpalatinite、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびそれらの水和物、ならびにアミノ酸、例えばアラニン、グリシンおよびベタイン、ならびにポリペプチドおよびタンパク質、例えばアルブミンを含む、他の添加物を含有してもよい。薬学的に許容される担体および賦形剤のさらなる例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤およびコーティング剤、例えば以下などが非限定的に含まれる:結合剤:トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然および合成のゴム、例えばアラビアゴム、キサンタンゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルジネート、トラガカント末、グアーゴム、セルロースおよびその誘導体例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど、メチルセルロース、メトセルMethocel、アルファ化デンプン例えば、ColorconLtdによって販売されているSTARCH1500登録商標およびSTARCH1500LM登録商標など、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースFMCCorporationMarcusHookPAUSAまたはそれらの混合物、充填剤:タルク、炭酸カルシウム例えば、顆粒または粉末、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム例えば、顆粒または粉末、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレートdextrate、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、ラクトース無水物anhydrate、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、ラクトースおよび微結晶セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースamp;グアーゴム、糖蜜、スクロース、またはそれらの混合物、崩壊剤:寒天agaragar、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウムpolacrilinpotassium、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、クレー、他のアルギン類、他のセルロース、ゴムジェランなど、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、またはそれらの混合物、潤滑剤:ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物性脂肪酸潤滑剤、タルク、硬化植物油例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドsyloidシリカゲルAEROSIL200WRGraceCoBaltimoreMDUSA、合成シリカの凝集エアロゾルDeaussaCoPianoTXUSA、発熱性二酸化ケイ素CABOSILCabotCoBostonMAUSAまたはそれらの混合物、凝固阻止剤:ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはそれらの混合物、抗菌剤:塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサールthimersol、チモールthymoまたはそれらの混合物、ならびにコーティング剤:カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用グレーズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヒプロメロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、酢酸フタル酸ポリビニル、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶蝋、ジェランゴム、マルトデキストリン、メタクリレート、微結晶セルロースおよびカラゲナン、またはそれらの混合物。本製剤はまた、プルロニックPluronic登録商標、ポロキサマーPoloxamerルトロールLutrol登録商標およびポロキサマー188Poloxamer188、アスコルビン酸、グルタチオン、プロテアーゼインヒビター例えば、ダイズトリプシンインヒビター、有機酸、pH低下剤、クリームおよびローションマルトデキストリンおよびカラゲナンなど;チュアブル錠用の材料デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶セルロースおよびグアーゴム、結晶ソルビトールなど;非経口マンニトールおよびポビドンなど;可塑剤セバシン酸ジブチル、コーティング用可塑剤、酢酸フタル酸ポリビニルなど;粉末潤滑剤ベヘン酸グリセリルなど;軟質ゼラチンカプセルソルビトール特殊溶液など;コーティング用の球体球状糖sugarsphereなど;球状化剤ベヘン酸グリセリルおよび微結晶セルロースなど;懸濁化剤/ゲル化剤カラゲナン、ジェランゴム、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンゴムなど;甘味料アスパルテーム、アスパルテームおよびラクトース、デキストロース、フルクトース、蜂蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、結晶ソルビトール、ソルビトール特殊溶液、スクロースなど;湿式造粒剤炭酸カルシウム、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶セルロース、ポビドン、デンプンなど、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、チェリークリーム香料およびチェリー香料、クエン酸無水物、クエン酸、粉砂糖、DC赤色33号、DC黄色10号アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール15、FDC黄色6号アルミニウムレーキ、FDC青色1号アルミニウムレーキ、FDC青色1号、FDC青色2号アルミニウムレーキ、FDC緑色3号、FDC赤色40号、FDC黄色6号アルミニウムレーキ、FDC黄色6号、FDC黄色10号、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、グリチルリチン酸一アンモニウム、天然オレンジ香料および人工オレンジ香料、医薬用グレーズ、ポロキサマー188、ポリデキストロース、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリビドン、アルファ化トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、カルボキシメチルエーテルナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴ香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタンおよび白蝋を非限定的に含む、他の賦形剤およびそれらの部類も含むことができる。固体経口剤形を、任意で、コーティングシステム例えば、Opadry登録商標fxフィルムコーティングシステム、例えばOpadry登録商標blueOYLS20921、Opadry登録商標whiteYS27063、Opadry登録商標whiteYS17040、および黒色インキS18106で処理してもよい。遊離形態または塩のいずれかにある薬剤を、ポリ乳酸グリコール酸PLGA、ポリ乳酸グリコール酸酒石酸PLGTWO0112233号、ポリグリコール酸US3773919号、ポリ乳酸US4767628号、ポリおよびポリUS20030068384号などのポリマーと配合して、持続放出製剤を作り出してもよい。本発明の組成物および方法に用いるための他の持続放出製剤およびポリマーは、EP0467389A2号、WO9324150号、US5612052号、WO9740085号、WO03075887号、WO0101964A2号、US5922356号、WO94155587号、WO02074247A2号、WO9825642号、US5968895号、US6180608号、US20030171296号、US20020176841号、US5672659号、US5893985号、US5134122号、US5192741号、US5192741号、US4668506号、US4713244号、US5445832号、US4931279号、US5980945号、WO02058672号、WO9726015号、WO9704744号、およびUS20020019446号に記載されている。そのような持続放出製剤では、ポリペプチドの微粒子DelieandBlancoPrieto2005Molecule106580をポリマーの微粒子と配合する。US601101号およびWO9406452号は、ポリエチレングリコールすなわち、PEG300およびPEG400またはトリアセチンのいずれかを与える持続放出製剤を記載している。WO03053401号は、生物学的利用能を高めること、および胃腸管内の薬剤の制御放出をもたらすことの両方を行える可能性がある製剤を記載している。そのほかの制御放出製剤は、WO0238129号、EP326151号、US5236704号、WO0230398号、WO9813029号;US20030064105号、US20030138488A1号、US20030216307A1号、US6667060号、WO0149249号、WO0149311号、WO0149249号、WO01/49311号およびUS5877224号に記載されている。WO04041195号に記載されたものを含みうる材料その中に記載された封止材および腸溶コーティングを含む、ならびに、US4910021号およびWO9001329号に記載されたものを含む、結腸への送達を実現させるpH感受性コーティングを含みうる材料。US4910021号は、pH感受性材料を用いてカプセルをコーティングすることを記載している。WO9001329号は、酸を含有するビースに対してpH感受性コーティングを用いると、ビーズコアの中の酸がpH感受性コーティングの溶解を延長させることを記載している。米国特許第5175003号は、薬物送達システムに用いるための、pH感受性腸溶性材料、およびその腸溶性材料に浸透性を付与しうるフィルム形成性可塑剤で構成される二重機構ポリマー混合物;薬物を浸透させた、場合によっては薬学的に中性の核を覆う二重機構ポリマー混合物で構成されるマトリックスペレット;同一または異なる組成の二重機構ポリマー混合物エンベロープでコーティングされたマトリックスペレットを含む、膜でコーティングされたペレット;およびマトリックスペレットを含有する薬学的剤形を開示している。このマトリックスペレットは、酸性pHでの拡散によって、および公称で約50またはそれ以上のpHレベルでの崩壊によって、酸可溶性薬物を放出する。本明細書に記載のGCCペプチドを、WO04052339号に記載されたpH誘発性放出制御放出システムとして製剤化することもできる。本明細書に記載の薬剤は、WO03105812号押出し水和性hyrdratableポリマー;WO0243767号酵素で切断される膜トランスロケータ;WO03007913号およびWO03086297号粘膜付着システム;WO02072075号pH低下剤および吸収促進剤を含む二層積層製剤;WO04064769号アミド化ポリペプチド;WO05063156号融解時にシュードトロープ性および/またはチキソトロープ性を有する固形脂質懸濁物;WO03035029号およびWO03035041号浸食性、胃内滞留性剤形;US5007790号およびUS5972389号持続放出剤形;WO04112711号経口用延長放出組成物;WO05027878号、WO02072033号およびWO02072034号天然ゴムまたは合成ゴムを含む遅延放出組成物;WO05030182号放出速度が上昇する制御放出製剤;WO05048998号マイクロカプセル封入システム;米国特許第5952314号バイオポリマー;US5108758号ガラス状アミロースマトリックス送達;US5840860号化工デンプンに基づく送達のいずれかに記載された方法に従って製剤化することができる。JP10324642号キトサンおよび胃液抵抗性材料、例えばコムギグリアジンまたはゼインなどを含む送達システム;US5866619号およびUS6368629号サッカリドを含有するポリマー;US6531152号水溶性コアペクチン酸カルシウムまたは他の不水溶性ポリマーおよび破裂性の他の外部コア例えば、疎水性ポリマーオイドラギットEudragritを含有する薬物送達システム;US6234464号;US6403130号カゼインおよび高メトキシペクチンを含有するポリマーによるコーティング;WO0174175号メイラード反応生成物;WO05063206号溶解度を高める製剤;WO04019872号移行性融合タンパク質。本明細書に記載のGCCペプチドを、胃腸内滞留システム技術GIRES;MerrionPharmaceuticalsを用いて製剤化することもできる。GIRESは、経口投与用の薬物カプセル内に入れられた膨張性パウチの内部に制御放出剤形を含む。カプセルが溶解すると、ガス発生システムのために胃内でパウチが膨張して、胃内に16~24時間滞留し、その全時間を通して本明細書に記載の薬物が放出される。また、本明細書に記載のGCCペプチドを、マルチマトリックスシステム技術MMXを用いて製剤化することもできる。本明細書に記載のGCCペプチドを、US4503030号、US5609590号およびUS5358502号に開示されたものを含む浸透デバイスを用いて製剤化することができる。US4503030号は、胃腸管のある特定のpH領域に薬物を分配するための浸透デバイスを開示している。より詳細には、その発明は、薬物を含む区画を取り囲む半透性pH感受性組成物で形成された壁を含み、その壁を通る通路がデバイスの外部と区画とをつないでいる浸透デバイスに関する。このデバイスはpHが35未満の胃腸管領域では薬物を制御された速度で送達し、pHが35を上回る胃腸管の領域ではデバイスが自壊して薬物をすべて放出することにより、薬物吸収に関する全面的利用能が提供される。米国特許第5609590号および5358502号は、有益な薬剤を水性環境に分配させる浸透破裂デバイスを開示している。このデバイスは、有益な薬剤、および少なくとも一部が半透膜に取り囲まれた浸透剤を含む。有益な薬剤が浸透剤として働いてもよい。この半透膜は水には透過性で、有益な薬剤および透過剤には実質的に不透過性である。半透膜には誘発手段例えば、半分ずつのカプセル2個をつなぐが結びつけられている。誘発手段は、3から9までのpHで活性化され、有益な薬剤の最終的ながらも突発的な送達を誘発する。これらのデバイスは、浸透破裂によって、有益な薬剤のコアのボーラスとしてのpH誘発性放出を可能にする。12GCCアゴニスト本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、グアニル酸シクラーゼCと結合して、cGMPの細胞内産生を刺激する。任意で、GCCアゴニストはアポトーシスを誘導して上皮細胞の増殖を阻害する。グアニル酸シクラーゼCという用語は、ペプチド腸内細菌によって分泌される耐熱性毒素STの腸管受容体として作用する膜貫通型のグアニル酸シクラーゼのことを指す。グアニル酸シクラーゼCはまた、天然型ペプチドであるグアニリンおよびウログアニリンの受容体でもある。これらのペプチドのそれぞれに対して異なる受容体が存在する可能性は否定されていない。それ故に、グアニル酸シクラーゼCという用語は、胃腸粘膜の内面を覆う上皮細胞上で発現される膜貫通型グアニル酸シクラーゼ受容体のクラスも範囲に含みうる。GCCアゴニストという用語は、腸管グアニル酸シクラーゼCと結合してcGMPの細胞内産生を刺激するような、ペプチドおよび非ペプチド性化合物の両方のことを指す。GCCアゴニストがペプチドである場合、この用語は、グアニル酸シクラーゼCと結合してcGMPの細胞内産生を刺激する、そのようなペプチドおよびプロペプチドの生物学的活性断片を範囲に含む。好ましくは、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、ウログアニリン、グアニリンおよびSTペプチドなどの天然型GCCアゴニストよりも高いレベルで細胞内cGMP産生を刺激する。いくつかの態様において、GCCアゴニストは、SP304SEQIDNO:1と命名されたペプチドよりも高いレベルで細胞内cGMP産生を刺激する。特定的な態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、ウログアニリン、グアニリン、リンホグアニリンlymphoguanylin、リナクロチド、STペプチドまたはSP304と比較して、5、10、20、30、40、50、75、90またはそれ以上の細胞内cGMPを刺激する。誘導するおよび刺激するという用語は、本明細書の全体にわたって互換的に用いられる。好ましくは、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、ウログアニリン、グアニリンおよびSTペプチドなどの天然型GCCアゴニストよりも安定である。いくつかの態様において、GCCアゴニストは、SP304と命名されたペプチドよりも安定である。この文脈における安定性とは、参照ペプチドと比較した、胃腸液および/または腸液または擬似胃腸液または腸液中での分解に対する抵抗性のことを指す。例えば、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、好ましくは、天然型GCCアゴニストおよび/またはSP304と比較して、2、3、5、10、15、20、30、40、50、75、90またはそれ以下で分解する。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、好ましくはペプチドである。いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは、長さが30アミノ酸未満である。特定の態様において、GCCアゴニストペプチドは長さが30、25、20、15、14、13、12、11、10もしくは5アミノ酸であるかまたはそれ未満である。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドの例には、2008年6月4日に提出された米国特許出願公開第12133344号、2009年6月4日に提出された第12478505号;2009年6月4日に提出された第12478511号;2009年7月16日に提出された第12504288号;ならびに2007年6月4日に提出された米国特許仮出願第60933194号;2008年6月4日に提出された第61058888号;2008年6月4日に提出された第61058892号;および2008年7月16日に提出された第61081289号に記載されたものが含まれ、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドの具体的な例には、以下の表I~VIIに記載されたものが含まれる。表I~VIIで用いる場合、PEG3または3PEGという用語は、アミノエチルオキシエチルオキシ酢酸AeeAなどのポリエチレングリコール、およびそれらのポリマーのことを指す。Xaaという用語は、任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体のことを指す。Maaという用語は、システインCys、ペニシラミンPenホモシステインまたは3メルカプトプロリンのことを指す。Xaan1という用語は、長さが1、2または3残基である任意の天然または非天然のアミノ酸またはアミノ酸類似体のアミノ酸配列を表すことを意味し;Xaan2は長さが0または1残基であるアミノ酸配列を表すことを意味し;Xaan3は長さが0、1、2、3、4、5または6残基であるアミノ酸配列を表すことを意味する。さらに、Xaa、Xaan1、Xaan2またはXaan3によって表される任意のアミノ酸は、Lアミノ酸、Dアミノ酸、メチル化アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。任意で、表中の式I~XXによって表される任意のGCCアゴニストペプチドは、N末端、C末端またはその両方に、1つまたは複数のポリエチレングリコール残基を含有してもよい。ある態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤はSEQIDNO:1~249から選択されるペプチドを含み、それらの配列は以下の表I~VIIに示されている。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、SEQIDNO:1、8、9、55または56によって指定されるペプチドを含む。ある態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、SEQIDNO:1~249から選択されるペプチドと実質的に同等なペプチドを含む。実質的に同等なという用語は、いくつかの特定の残基が欠失するかまたは他のアミノ酸で置き換えられても、そのペプチドが腸管グアニル酸シクラーゼ受容体と結合して体液および電解質の輸送を刺激する能力が損なわれない、結合ドメインのアミノ酸配列と同等なアミノ酸配列を有するペプチドのことを指す。121GCCアゴニストペプチド好ましい態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストは、GCCアゴニストペプチドである。ある態様において、GCCアゴニストペプチドはウログアニリンまたは細菌STペプチドの類似体である。ウログアニリンは、ナトリウム利尿活性を有する循環性ペプチドホルモンである。STペプチドは、グアニル酸シクラーゼ受容体を活性化して分泌性下痢を引き起こす大腸菌Ecoliおよび他の腸内細菌の病原性菌株によって分泌される、耐熱性エンテロトキシンSTペプチドのファミリーのメンバーである。細菌STペプチドとは異なり、ウログアニリンのグアニル酸シクラーゼ受容体との結合は消化管の生理的pHに依存する。したがって、ウログアニリンは、重度の下痢を引き起こすことなく、体液および電解質の輸送をpH依存的な様式で調節すると予想される。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、Lアミノ酸、Dアミノ酸またはその両方の組み合わせのポリマーでありうる。例えば、さまざまな態様において、ペプチドはDレトロインベルソペプチドである。レトロインベルソ異性体という用語は、配列の向きが逆転し、各アミノ酸残基のキラリティーが逆になっている、線状ペプチドの異性体のことを指す。例えば、JamesonetalNature368744746;BradyetalNature368692693を参照。D鏡像異性体および逆合成を組み合わせることの最終的な結果は、各アミド結合におけるカルボニル基およびアミノ基の位置が入れ替わる一方で、各α炭素の側鎖基の位置は保存されることである。別段に明記する場合を除き、本発明のあらゆる所与のLアミノ酸配列は、対応するネイティブ性Lアミノ酸配列に関する配列の逆転物を合成することによって、Dレトロインベルソペプチドにすることができると推定される。本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、グアニル酸シクラーゼCを発現する細胞および組織において細胞内cGMP産生を誘導することができる。ある態様において、GCCアゴニストペプチドは、ウログアニリン、グアニリンまたはSTペプチドなどの天然型GCCアゴニストと比較して、5、10、20、30、40、50、75、90またはそれ以上、細胞内cGMPを刺激する。任意で、GCCアゴニストペプチドは、SP304SEQIDNO:1と比較して、5、10、20、30、40、50、75、90またはそれ以上、細胞内cGMPを刺激する。さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドはアポトーシス、例えばプログラム細胞死を指摘するか、または嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子CFTRを活性化する。いくつかの態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、天然型GCCアゴニストおよび/またはSP304SEQIDNO:1、SP339リナクロチドSEQIDNO:55もしくはSP340SEQIDNO:56よりも安定である。例えば、GCCアゴニストペプチドは、天然型GCCアゴニストおよび/またはSP304、SP339リナクロチドもしくはSP340と比較して、2、3、5、10、15、20、30、40、50、75、90またはそれ未満で分解する。ある態様において、本発明の製剤および方法に用いるためのGCCアゴニストペプチドは、天然型GCCアゴニストおよび/またはSP304SEQIDNO:1、SP339リナクロチドSEQIDNO:55もしくはSP340SEQIDNO:56よりも、タンパク質分解消化に対して安定である。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、胃腸管の酵素によるタンパク質分解protealysisに対してペプチドをより抵抗性にするために、ペグ化されている。好ましい態様において、GCCアゴニストペプチドは、そのC末端、そのN末端または両方の末端で、アミノエチルオキシエチルオキシ酢酸Aeea基によってペグ化されている。本発明の方法および製剤に用いうるGCCアゴニストペプチドの具体的な例には、SEQIDNO:1~249によって指定された群から選択されるペプチドが含まれる。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、式X~XVIIのいずれか1つのアミノ酸配列例えば、SEQIDNO:87~98を有するペプチドである。いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは式Iのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式Iの少なくとも1つのアミノ酸はDアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸である、かつ/または16位のアミノ酸がセリンである。好ましくは、式Iの16位のアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式Iの16位のアミノ酸はdロイシンまたはdセリンである。任意で、式Iの1~3位のアミノ酸の1つまたは複数は、Dアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であるか、またはDアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組み合わせである。例えば、式IのAsn1、Asp2またはGlu3またはそれらの組み合わせは、Dアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IのXaa6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。代替的な態様において、GCCアゴニストペプチドは式IIのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここ式IIの少なくとも1つのアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IIのXaan2によって表されるアミノ酸は、Dアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様において、式IIのXaan2によって表されるアミノ酸はロイシン、dロイシン、セリンまたはdセリンである。好ましくは、式IIのXaan1によって表される1つまたは複数のアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IIのXaa6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは式IIIのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式IIIの少なくとも1つのアミノ酸はDアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ/またはMaaはシステインではない。好ましくは、式IIIのXaan2によって表されるアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様において、式IIIのXaan2によって表されるアミノ酸はロイシン、dロイシン、セリンまたはdセリンである。好ましくは、式IIIのXaan1によって表される1つまたは複数のアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IIIのXaa6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。他の態様において、GCCアゴニストペプチドは式IVのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式IVの少なくとも1つのアミノ酸はDアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸であり、かつ/またはMaaはシステインではない。好ましくは、式IVのXaan2はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。いくつかの態様において、式IVのXaan2によって表されるアミノ酸はロイシン、dロイシン、セリンまたはdセリンである。好ましくは、式IVのXaan1によって表されるアミノ酸の1つまたは複数はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式IVのXaa6によって表されるアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドは式Vのアミノ酸配列を有するペプチドを含み、ここで式Vの少なくとも1つのアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式Vの16位のアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式Vの16位のアミノ酸すなわち、Xaa16はdロイシンまたはdセリンである。任意で、式Vの1~3位のアミノ酸の1つまたは複数は、Dアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸、またはDアミノ酸もしくはメチル化アミノ酸の組み合わせである。例えば、式VのAsn1、Asp2またはGlu3またはそれらの組み合わせはDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式VのXaa6で表されるアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドは式VI、VII、VIIIまたはIXのアミノ酸配列を有するペプチドを含む。好ましくは、式VI、VII、VIIIまたはIXの6位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはチロシンである。いくつかの局面において、式VI、VII、VIIIまたはIXの16位のアミノ酸はロイシンまたはセリンである。好ましくは、式Vの16位のアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。さらなる態様において、GCCアゴニストペプチドは、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIのアミノ酸配列を有するペプチドを含む。任意で、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIの1つまたは複数のアミノ酸はDアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。好ましくは、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIによるペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸は、Dアミノ酸またはメチル化アミノ酸である。例えば、式X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVIまたはXVIIによるペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸はDチロシンである。好ましくは、式XIVのXaa6によって表されるアミノ酸はチロシン、フェニルアラニンphenyalamineまたはセリンである。最も好ましくは、式XIVのXaa6によって表されるアミノ酸はフェニルアラニンphenyalamineまたはセリンである。好ましくは、式XV、XVIまたはXVIIのXaa4によって表されるアミノ酸はチロシン、フェニルアラニンphenyalamineまたはセリンである。最も好ましくは、式V、XVIまたはXVIIのアミノ酸位置Xaa4はフェニルアラニンphenyalamineまたはセリンである。いくつかの態様において、GCRAペプチドは式XVIIIのアミノ酸配列を含有するペプチドを含む。好ましくは、式XVIIIの1位のアミノ酸はグルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミンまたはリシンである。好ましくは、式XVIIIの2位および3位のアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸である。好ましくは、5位のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XVIIIの6位のアミノ酸はイソロイシン、バリン、セリン、トレオニンまたはチロシンである。好ましくは、式XVIIIの8位のアミノ酸はバリンまたはイソロイシンである。好ましくは、式XVIIIの9位のアミノ酸はアスパラギンである。好ましくは、式XVIIIの10位のアミノ酸はバリンまたはメチオニンである。好ましくは、式XVIIIの11位のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XVIIIの13位のアミノ酸はトレオニンである。好ましくは、式XVIIIの14位のアミノ酸はグリシンである。好ましくは、式XVIIIの16位のアミノ酸はロイシン、セリンまたはトレオニンである。代替的な態様において、GCRAペプチドは、式XIXのアミノ酸配列を含有するペプチドを含む。好ましくは、式XIXの1位のアミノ酸はセリンまたはアスパラギンである。好ましくは、式XIXの2位のアミノ酸はヒスチジンまたはアスパラギン酸である。好ましくは、式XIXの3位のアミノ酸はトレオニンまたはグルタミン酸である。好ましくは、式XIXの5位のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XIXの6位のアミノ酸はイソロイシン、ロイシン、バリンまたはチロシンである。好ましくは、式XIXの8、10、11または13位のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XIXの9位のアミノ酸はアスパラギンまたはフェニルアラニンである。好ましくは、式XIXの14位のアミノ酸はグリシンである。さらなる態様において、GCRAペプチドは式XXのアミノ酸配列を含有するペプチドを含む。好ましくは、式XXの1位のアミノ酸はグルタミンである。好ましくは、式XXの2位または3位のアミノ酸はグルタミン酸またはアスパラギン酸である。好ましくは、式XXの5位のアミノ酸はグルタミン酸である。好ましくは、式XXの6位のアミノ酸はトレオニン、グルタミン、チロシン、イソロイシンまたはロイシンである。好ましくは、式XXの8位のアミノ酸はイソロイシンまたはバリンである。好ましくは、式XXの9位のアミノ酸はアスパラギンである。好ましくは、式XXの10位のアミノ酸はメチオニンまたはバリンである。好ましくは、式XXの11位のアミノ酸はアラニンである。好ましくは、式XXの13位のアミノ酸はトレオニンthreonioneである。好ましくは、式XXの1位のアミノ酸はグリシンである。好ましくは、式XXの15位のアミノ酸はチロシンである。任意で、式XXの15位のアミノ酸は長さが2アミノ酸であり、システインCys、ペニシラミンPenホモシステイン、または3メルカプトプロリンおよびセリン、ロイシンもしくはトレオニンである。ある態様において、GCCアゴニストペプチドの1つまたは複数のアミノ酸は、非天然型アミノ酸または天然型もしくは非天然型のアミノ酸類似体によって置き換えられている。そのようなアミノ酸およびアミノ酸類似体は当技術分野において公知である。例えば、HuntTheNonProteinAminoAcidsinChemistryandBiochemistryoftheAminoAcidsBarrettChapmanandHall1985を参照。いくつかの態様において、アミノ酸は、天然の非必須アミノ酸、例えばタウリンによって置き換えられる。非タンパク質アミノ酸によって置き換えることのできる天然型アミノ酸の非限定的な例には、以下のものが含まれる:1芳香族アミノ酸は、34ジヒドロキシLフェニルアラニン、3ヨードLチロシン、トリヨードチロニン、Lチロキシン、フェニルグリシンPhgまたはノルチロシンnorTyrによって置き換えることができる;2PhgおよびnorTyr、ならびにPheおよびTyrを含む他のアミノ酸は、例えばハロゲン、CH3、OH、CH2NH3、CH、CH2CH3、CN、CH2CH2CH3、SHまたは別の基によって置換しうる;3グルタミン残基は、γヒドロキシGluまたはγカルボキシGluによって置換しうる;4チロシン残基は、Lαメチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸により、または類似体、例えば3アミノTyr;Tyr;Tyr2;Tyr;βシクロヘキシルAla;βAla;βシクロペンチルAla;βシクロプロピルAla;βキノリルAla;βAla;βAla;βAla;βAla;アミノPhe;フルオロPhe;シクロヘキシルGly;tBuGly;βAla;βAla;5メチルTrp;およびAメチルTrpなどによって置換することができる;5プロリン残基は、ホモプロ;ヒドロキシPro;34デヒドロPro;4フルオロPro;もしくはαメチルPro、またはその構造を有するNC環化アミノ酸類似体によって置換することができる:n=0、1、2、3;6アラニン残基は、α置換もしくはNメチル化アミノ酸、例えば、αアミノイソ酪酸aib、LDαエチルアラニンLDイソバリン、LDメチルバリン、もしくはLDαメチルロイシンなど、またはβフルオロAlaなどの非天然アミノ酸によって置換することができる。アラニンも置換することができる:n=0、1、2、3。グリシン残基は、αアミノイソ酪酸aibまたはLDαエチルアラニンLDイソバリンによって置換することができる。非天然アミノ酸のさらなる例には、以下のものが含まれる:チロシンの非天然類似体;グルタミンの非天然類似体;フェニルアラニンの非天然類似体;セリンの非天然類似体;トレオニンの非天然類似体;アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニルalkynl、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、もしくはアミノ置換アミノ酸、またはそれらの任意の組み合わせ;光活性化しうる架橋部を有するアミノ酸;スピン標識されたアミノ酸;蛍光性アミノ酸;新規の官能基を有するアミノ酸;別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸;金属結合アミノ酸;天然にアミド化されていない部位でアミド化されたアミノ酸、金属含有アミノ酸;放射性アミノ酸;光ケージドphotocagedアミノ酸および/または光異性化しうるアミノ酸;ビオチンまたはビオチン類似体を含有するアミノ酸;グリコシル化された、または糖質で修飾されたアミノ酸;ケト含有アミノ酸;ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸;重原子置換されたアミノ酸例えば、重水素、トリチウム、13C、15Nまたは18Oを含有するアミノ酸;化学切断しうるかまたは光切断しうるアミノ酸;長く伸びる側鎖を有するアミノ酸;毒性基を含有するアミノ酸;糖置換されたアミノ酸、例えば、糖置換セリンなど;炭素結合糖含有アミノ酸;酸化還元活性アミノ酸;αヒドロキシ含有酸;アミノチオ酸含有アミノ酸;αα二置換アミノ酸;βアミノ酸;プロリン以外の環状アミノ酸;OメチルLチロシン;L3アラニン;3メチルフェニルアラニン;ρアセチルLフェニルアラニン;O4アリルLチロシン;4プロピルLチロシン;トリOアセチルGlcNAcβセリン;Lドーパ;フッ化フェニルアラニン;イソプロピルLフェニルアラニン;pアジドLフェニルアラニン;pアシルLフェニルアラニン;pベンゾイルLフェニルアラニン;Lホスホセリン;ホスホノセリン;ホスホノチロシン;pヨードフェニルアラニン;4フルオロフェニルグリシン;pブロモフェニルアラニン;pアミノLフェニルアラニン;イソプロピルLフェニルアラニン;L3アラニン;D3アラニンdNal;アミノ、イソプロピル、またはOアリル含有フェニルアラニン類似体;ドーパ、0メチルLチロシン;グリコシル化アミノ酸;pフェニルアラニン;ジメチルリシン;ヒドロキシプロリン;メルカプトプロピオン酸;メチルリシン;3ニトロチロシン;ノルロイシン;ピログルタミン酸;Z;εアセチルリシン;βアラニン;アミノベンゾイル誘導体;アミノ酪酸Abu;シトルリン;アミノヘキサン酸;アミノイソ酪酸AIB;シクロヘキシルアラニン;dシクロヘキシルアラニン;ヒドロキシプロリン;ニトロアルギニン;ニトロフェニルアラニン;ニトロチロシン;ノルバリン;オクタヒドロインドールカルボキシレート;オルニチンOrn;ペニシラミンPEN;テトラヒドロイソキノリン;アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸、ならびにペグ化アミノ酸。非天然アミノ酸およびアミノ酸類似体のさらなる例は、US20030108885号、US20030082575号、US20060019347号段落410~418、およびそれらに引用された参考文献に見いだすことができる。本発明のポリペプチドは、US20060019347号、段落589に記載されたものを含む、さらなる修飾を含みうる。非天然型アミノ酸を含む例示的なGCCアゴニストペプチドには、例えば、SP368およびSP369が含まれる。いくつかの態様において、GCCアゴニストペプチドは環状ペプチドである。GCCアゴニスト環状ペプチドは、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、大環状化は、多くの場合、ペプチドのN末端とC末端との間、側鎖とN末端もしくはC末端との間[例えば、K3Fe6をpH85で用いて]SamsonetalEndocrinology13751825185、またはシステインなどの2つのアミノ酸側鎖の間にアミド結合を形成させることによって実現される。例えば、DeGradoAdvProteinChem3951124を参照。さまざまな態様において、GCCアゴニストペプチドは、412715二環体bicycleである。ある態様において、GCCアゴニストペプチド中でジスルフィド結合を通常形成する一方または両方のCys残基は、ホモシステイン、ペニシラミン、3メルカプトプロリンKolodziejetal1996IntJPeptProteinRes48274、ββジメチルシステインHuntetal1993IntJPeptProteinRes42249、またはジアミノプロピオン酸Smithetal1978JMedChem21117によって置き換えられて、通常のジスルフィド結合の位置で代替的な内部架橋を形成する。ある態様において、GCCアゴニストペプチド中の1つまたは複数のジスルフィド結合は、代替的な共有結合性架橋、例えば、アミド結合CH2CHNHCH2もしくはCH2NHCHCH2、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホネートエステル結合、アルキル結合CH2CH2CH2CH2、アルケニル結合CH2CHCHCH2、エーテル結合CH2CH2OCH2もしくはCH2OCH2CH2、チオエーテル結合CH2CH2SCH2もしくはCH2SCH2CH2、アミン結合CH2CH2NHCH2もしくはCH2NHCH2CH2、またはチオアミド結合CH2CHHNHCH2もしくはCH2NHCHCH2によって置き換えられている。例えば、LeduらProcNatlAcadSci10011263782003は、ラクタム架橋およびアミド架橋を調製するための方法を記載している。ラクタム架橋を含む例示的なGCCアゴニストペプチドには、例えば、SP370が含まれる。ある態様において、GCCアゴニストペプチドは、代替的な結合によって置き換えられた1つまたは複数の従来のポリペプチド結合を有する。そのような置換は、ポリペプチドの安定性を高めることができる。例えば、残基のアミノ末端と芳香族残基例えば、Tyr、Phe、Trpとの間のポリペプチド結合を代替的な結合で置き換えることにより、カルボキシペプチダーゼによる切断を減少させて、消化管における半減期を延長させることができる。ポリペプチド結合を置き換えることができる結合には、以下のものが含まれる:レトロインベルソ結合NHCの代わりにCNH;還元アミド結合NHCH2;チオメチレン結合SCH2またはCH2S;オキソメチレン結合OCH2またはCH2O;エチレン結合CH2CH2;チオアミド結合CNH;トランスオレフィン結合CHCH;フルオロfiuoro置換トランスオレフィンolefme結合CFCH;ケトメチレン結合CCHRまたはCHRC、式中、RはHまたはCH3である;およびフルオロケトメチレン結合CCFRまたはCFRC、式中、RはHまたはFまたはCH3である。ある態様において、GCCアゴニストペプチドは、標準的な修飾を用いて修飾される。修飾は、アミノN末端、カルボキシC末端、内部、または前述の任意の組み合わせで行うことができる。本明細書に記載の1つの局面において、ポリペプチド上に複数の種類の修飾が存在してもよい。修飾には、アセチル化、アミド化、ビオチン化、シンナモイル化cinnamoylation、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化Ser、TyrまたはThr、ステアロイル化、スクシニル化、スルフリル化および環化ジスルフィド架橋またはアミド環化を介して、ならびにCys3またはCys5による修飾が非限定的に含まれる。本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、24ジニトロフェニルDNP、DNPリシンによって、7アミノ4メチルクマリンAMC、フルオレセインflourescein、NBD7ニトロベンズ2オキサ13ジアゾール、pニトロアニリド、ローダミンB、EDANS5アミノナフタレン1スルホン酸、ダブシルdabcyl、ダブシルdabsyl、ダンシル、テキサスレッド、FMOC、およびTamraテトラメチルローダミンによる修飾によって修飾することもできる。また、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、例えば、ポリエチレングリコールPEG;アルキル基例えば、C1~C20の直鎖状または分岐アルキル基;脂肪酸基fattyacidradical;PEG、アルキル基および脂肪酸基の組み合わせ米国特許第6309633号;Solteroetal2001InnovationsinPharmaceuticalTechnology106110を参照;BSAおよびKLHキーホールリンペットヘモシアニンと結合体化させてもよい。本発明のポリペプチドを修飾するために用いうるPEGおよび他のポリマーの付加は、US2006019347のセクションIXに記載されている。また、GCCアゴニストペプチドが、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドの誘導体であってもよい。例えば、誘導体には、いくつかの特定のアミノ酸が欠失するかまたは置き換えられた、GCCアゴニストペプチドのハイブリッド形態および修飾形態が含まれる。修飾にはグリコシル化も含まれうる。修飾がアミノ酸置換である場合、これは、ペプチドの生物活性にとって非必須アミノ酸残基であると予測される1つまたは複数の位置での保存的置換であることが好ましい。保存的置換とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられるもののことである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン、酸性側鎖例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、非荷電極性側鎖例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、非極性側鎖例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン、β分岐側鎖例えば、トレオニン、バリン、イソロイシンおよび芳香族側鎖例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジンを有するアミノ酸が含まれる。1つの態様において、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、生物活性を有する突然変異体を同定するために、ランダム突然変異誘発に供せられる。1つの態様において、GCCアゴニストペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドと実質的に相同である。そのような実質的に相同なペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドに対する抗体との交差反応性によって単離することができる。本発明の方法および製剤に用いうるGCCアゴニストペプチドのさらなる例は、以下の表I~VIIに見いだされる。122GCCアゴニストペプチドの調製GCCアゴニストペプチドは、分子クローニング、ペプチド合成、または部位指定突然変異誘発といった、当技術分野で受け入れられている手法を用いて調製することができる。ペプチド合成は、セグメントを固相によって合成し、液相中で縮合させる標準的な液相もしくは固相ペプチド合成手法または両方の工程の組み合わせを用いて行うことができ、この場合、ペプチド結合は、水分子の脱離を伴う、一方のアミノ酸のアミノ基ともう一方のアミノ酸のカルボキシ基との直接縮合によって起こる。上記に明確に述べた直接縮合によるペプチド結合合成は、第1のアミノ酸のアミノ基および第2のアミノ酸のカルボキシル基の反応特性の抑制を必要とする。マスキング置換基maskingsubstituentは、不安定なペプチド分子の分解を誘導することなく、速やかに除去されなければならない。液相合成には、多種多様なカップリング法および保護基を用いうるGrossandMeienhoferedsThePeptidesAnalysisSynthesisBiologyVol14;BodanskyandBodanskyThePracticeofPeptideSynthesis2ded。加えて、中間精製およびリニアスケールアップも可能である。当業者は、溶液合成には主鎖および側鎖の保護基ならびに活性化方法の考慮が必要なことを理解するであろう。加えて、セグメントの縮合時のラセミ化を最小限にするために、セグメントの慎重な選択も必要である。溶解度の考慮も要因となる。固相ペプチド合成は、有機合成時の支持体用に不溶性ポリマーを用いる。ポリマーで支持されたペプチド鎖により、中間段階で手間のかかる精製を行う代わりに単純な洗浄および濾過の段階を用いることが可能になる。固相ペプチド合成は一般に、MerrifieldetalJAmChemSoc1963852149の方法に従って行うことができ、これは保護されたアミノ酸を用いて樹脂支持体上で線状ペプチド鎖を集成させることを伴う。固相ペプチド合成は典型的には、BocまたはFmoc戦略を利用し、それらは当技術分野において周知である。当業者は、固相合成では脱保護反応およびカップリング反応を完了させなければならず、側鎖ブロッキング基は合成の全体を通じて安定でなければならないことを認識しているであろう。加えて、固相合成は、ペプチドを小規模で作製しようとする場合に一般に最も適している。N末端のアセチル化は、樹脂からの切断の前に、最終的なペプチドを無水酢酸と反応させることによって実現することができる。Cアミド化は、メチルベンズヒドリルアミン樹脂などの適切な樹脂を用い、Boc技術を用いて実現される。または、GCCアゴニストペプチドは最新のクローニング手法によって作製される。例えば、GCCアゴニストペプチドは、大腸菌を非限定的に含む細菌内で、またはポリペプチドもしくはタンパク質の生産のための他の既存の系例えば、枯草菌Bacillussubtilis、ショウジョウバエDrosophilaSf9細胞を用いるバキュロウイルス発現系、酵母もしくは糸状菌発現系、哺乳動物細胞発現系において産生され、またはそれらを化学的に合成することもできる。GCCアゴニストペプチドまたは変異体ペプチドを、細菌、例えば大腸菌内で産生させようとする場合には、ポリペプチドをコードする核酸分子は、細胞からの成熟ポリペプチドの分泌を可能にするリーダー配列もコードしてよい。したがって、ポリペプチドをコードする配列は、例えば、天然型の細菌性STポリペプチドのプレ配列およびプロ配列を含むことができる。分泌された成熟ポリペプチドを、培地から精製することができる。本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドをコードする配列は、細菌細胞内の核酸分子を送達および維持することができるベクター中に挿入することができる。DNA分子は自律複製ベクター中に挿入することができる適したベクターには、例えば、pGEM3ZおよびpcDNA3、ならびにそれらの誘導体が含まれる。ベクター核酸は、細菌DNAまたはバクテリオファージDNA、例えば、バクテリオファージλまたはM13など、およびそれらの誘導体であってよい。本明細書に記載の核酸を含有するベクターの構築の後に、細菌などの宿主細胞の形質転換を行うことができる。適した細菌性宿主には、大腸菌、枯草菌、シュードモナスPseudomonas、サルモネラSalmonellaが非限定的に含まれる。遺伝子構築物は、コード性核酸分子のほかに、発現を可能にする要素、例えば、プロモーターおよび制御配列なども含む。発現ベクターが、転写開始を制御する転写制御配列、例えばプロモーター配列、エンハンサー配列、オペレーター配列およびリプレッサー配列などを含有してもよい。種々の転写制御配列が当業者に周知である。また、発現ベクターは、翻訳制御配列も含むことができる例えば、非翻訳5配列、非翻訳3配列、または配列内リボソーム進入部位。ベクターは自律複製をすることができ、または、ポリペプチド産生時の安定性が確保されるように、それが宿主DNAに組み込まれてもよい。本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを含むタンパク質コード性配列を、精製を容易にするために、ポリペプチドアフィニティータグ、例えば、グルタチオンSトランスフェラーゼGST、マルトースE結合タンパク質、プロテインA、FLAGタグ、ヘキサヒスチジン、mycタグまたはインフルエンザHAタグなどをコードする核酸と融合させることもできる。アフィニティータグまたはレポーター融合物は、関心対象のポリペプチドのリーディングフレームを、アフィニティータグをコードする遺伝子のリーディングフレームと連結させ、その結果、翻訳融合物を生じさせる。融合遺伝子の発現は、関心対象のポリペプチドおよびアフィニティータグの両方を含む単一のポリペプチドの翻訳をもたらす。場合によっては、アフィニティータグを利用する場合には、プロテアーゼ認識部位をコードするDNA配列を、アフィニティータグに関するリーディングフレームと関心対象のポリペプチドとの間に融合させる。細菌以外のタンパク質発現系において本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドおよび変異体の未成熟形態および成熟形態を産生させるのに適しており、かつ当業者に周知である遺伝子構築物および方法を、生物系においてポリペプチドを産生させるために用いることもできる。本明細書に開示されるペプチドは、体内での半減期の延長といった所望の特性をペプチドに付与する第2の分子を結びつけること、例えばペグ化によって修飾することができる。そのような修飾も、本明細書で用いる変異体という用語の範囲に含まれる。表IGCRAペプチドSP304および誘導体表IIリナクロチドおよび誘導体表IIIGCRAペプチド表IVSP304類似体、ウログアニリンおよびウログアニリン類似体表Vグアニリンおよび類似体表VIリンホグアニリンおよび類似体表VIISTペプチドおよび類似体13使用方法本発明は、胃腸障害の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、胃腸障害を治療または予防するため、および胃腸の運動を増大させるための方法を提供する。本発明の方法によって治療または予防することができる胃腸障害の非限定な例には、過敏性腸症候群IBS、非潰瘍性消化不良、慢性腸偽性閉塞症、機能性消化不良、結腸偽性閉塞症、十二指腸胃逆流症、胃食道逆流症GERD、イレウス例えば、術後イレウス、胃不全麻痺、胸やけ胃腸管における高酸性度、便秘例えば、オピオイド、骨関節炎薬または骨粗鬆症薬などの医薬品の使用に伴う便秘;術後便秘、神経障害に付随する便秘、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。1つの態様において、本発明は、胃腸運動障害、過敏性腸症候群、機能性胃腸障害、胃食道逆流症、十二指腸胃逆流症、機能性胸やけ、消化不良、機能性消化不良、非潰瘍性消化不良、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞症、結腸偽性閉塞症、肥満、うっ血性心不全または良性前立腺肥大を治療または予防するための方法を提供する。1つの態様において、本発明は、便秘の治療もしくは予防、および/または胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、便秘を治療もしくは予防するため、および/または胃腸運動を増大させるための方法を提供する。便秘を定義している臨床的に認められている基準は、便通の頻度、便の硬さ、および便通の容易さといった範囲にわたる。便秘の一般的な定義の1つは、1週間当たりの便通が3回未満というものである。他の定義には、異常に硬い便、または過度のいきみを必要とする排便が含まれるSchiller2001AlimentPharmacolTher15749763。便秘は特発性のこともあれば機能性便秘もしくは輸送遅延型便秘、または神経障害、代謝障害もしくは内分泌障害を含む他の原因による続発性のこともある。これらの障害には、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経ニューロパチー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症が含まれる。また、便秘が外科手術の結果であること、または鎮痛薬オピオイド類など、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬などの薬物の使用に起因することもある。さまざまな態様において、便秘は治療薬の使用に伴う;便秘は神経障害に伴う;便秘は術後便秘である;便秘は胃腸障害に伴う;便秘は特発性機能性便秘または輸送遅延型便秘である;便秘は神経障害、代謝障害または内分泌障害例えば、糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経ニューロパチー、シャーガス病、ヒルシュスプルング病または嚢胞性線維症に伴う。また、便秘が外科手術の結果であること、または鎮痛薬オピオイド類など、降圧薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、鎮痙薬および抗精神病薬などの薬物の使用に起因することもある。1つの態様において、本発明は、慢性特発性便秘の治療または予防、および胃腸運動の増大を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、慢性特発性便秘を治療または予防するため、および胃腸運動を増大させるための方法を提供する。本明細書で用いる治療することという用語は、治療される胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の軽減、部分的改善、緩和または鎮静緩和のことを指す。予防することという用語は、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の阻害または遅延のことを指す。本明細書で用いる有効量という用語は、対象に何らかの改善または利益をもたらす量のことを指す。ある態様において、有効量とは、治療しようとする胃腸障害の少なくとも1つの臨床症状の何らかの緩和、鎮静緩和および/または減少をもたらす量のことである。他の態様において、有効量とは、予防しようとする胃腸障害に付随する少なくとも1つの臨床症状の発現または進行の何らかの阻害または遅延をもたらす量のことである。治療効果は、対象に何らかの利益がもたらされる限り、完全でなくても、治癒的でなくてもよい。対象という用語は、好ましくはヒト対象のことを指すが、非ヒト霊長動物、または好ましくはマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマまたはブタから選択される他の哺乳動物のことを指してもよい。本発明はまた、消化器癌の治療を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤の有効量を対象に投与することによって、消化器癌を治療するための方法も提供する。本発明の方法に従って治療しうる消化器癌の非限定的な例には、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸管癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌または結腸癌が含まれる。本発明はまた、脂質代謝障害、胆道系障害、炎症性障害、肺障害、癌、心血管障害を含む心障害、眼障害、口腔障害、血液障害、肝障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害および肥満を治療するための方法も提供する。脂質代謝障害には、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症、家族性高コレステロール血症、黄色腫、複合型高脂血症、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠乏症、タンジール病、無βリポタンパク質血症、勃起不全、脂肪肝および肝炎が非限定的に含まれる。胆道系障害には、例えば胆石、胆嚢癌胆管炎、もしくは原発性硬化性胆管炎などの胆嚢障害;または、例えば胆嚢炎、胆管癌もしくは肝蛭症などの胆管障害が含まれる。炎症性障害には、組織および臓器の炎症、例えば腎臓の炎症例えば、腎炎、胃腸系の炎症例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎;壊死性腸炎NEC;膵臓の炎症例えば、膵炎、肺の炎症例えば、気管支炎または喘息または皮膚の炎症例えば、乾癬、湿疹が含まれる。肺障害には、例えば、慢性閉塞性肺疾患COPDおよび繊維症が含まれる。癌には、転移を含む、組織および臓器の発癌、例えば、消化器癌例えば、胃癌、食道癌、膵癌、結腸直腸癌、腸癌、肛門癌、肝癌、胆嚢癌もしくは結腸癌;肺癌;甲状腺癌;皮膚癌例えば、黒色腫;口腔癌;尿路癌例えば、膀胱癌もしくは腎癌;血液がん例えば、骨髄腫もしくは白血病または前立腺癌などが含まれる。心障害には、例えば、うっ血性心不全、頻脈性高血圧症tracheacardiahypertension、コレステロール高値またはトリグリセリド高値が含まれる。心血管障害には、例えば、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、脳血管発作脳卒中、脳血管疾患、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞心発作または末梢血管疾患が含まれる。肝障害には、例えば、肝硬変および繊維症が含まれる。加えて、GCCアゴニストは、肝移植患者における肝再生を助長するために有用な可能性もある。眼障害には、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ網膜変性症、涙腺障害または眼炎が含まれる。皮膚障害には、例えば、乾皮症が含まれる。口腔障害には、例えば、口渇症口内乾燥症、シェーグレン症候群、歯肉疾患例えば、歯周病または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が含まれる。前立腺障害には、例えば、良性前立腺肥大BPHが含まれる。内分泌障害には、例えば、糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症および嚢胞性線維症が含まれる。131治療的有効投与量障害は、GCCアゴニストペプチドの治療的有効用量を、その治療、予防または緩和を必要とする対象、例えばヒトなどの哺乳動物に投与することによって、治療、予防または緩和される。本発明は一部には、本発明の製剤が動物試験に基づいて予想されたよりもはるかに低用量で治療的に有効であることを実証した、ヒトにおける臨床試験の予想外の結果に基づく。本発明の1つの局面によれば、治療的有効用量は、単位用量当たり001ミリグラムmg~10mgである。単位用量という用語は、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液または吸入製剤などのことを指す。1つの態様において、有効用量は001mg~9mgである。もう1つの態様において、有効用量は001mg~5mgである。もう1つの態様において、有効用量は001mg~3mgである。もう1つの態様において、有効用量は010mg~5mgである。もう1つの態様において、有効用量は010mg~3mgである。1つの態様において、単位用量は01mg、05mg、01mg、02mg、03mg、05mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、5mgまたは10mgである。1つの態様において、単位用量は03mg、10mg、30mg、90mgまたは95mgである。GCCアゴニストペプチドは、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とともに、単位用量形態で薬学的組成物の中にあってもよい。存在する存在するペプチドの量は、患者に投与された時に正の治療効果を有するのに十分であるべきである。正の治療効果を構成するものは、治療される特定の病状に依存すると考えられ、これには、当業者によって容易に認識される、病状の任意の有意な改善が含まれる。上記の方法に用いるためのGCCアゴニストは、好ましくは経口投与される。剤形には、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤およびカプセルが含まれる。1日の総用量を、単回用量で、または複数の分割用量subdoseで患者に投与することができる。典型的には、分割用量は1日当たり2~6回、好ましくは1日当たり2~4回、さらにより好ましくは1日当たり2~3回投与することができる。単回の1日用量を投与することが好ましい。GCCアゴニストは、唯一の活性薬剤として、または1つもしくは複数の追加的な活性薬剤と組み合わせて投与することができる。いかなる場合でも、追加的な活性薬剤は、既存の技術を手引きとして用いて、治療的に有効である投与量で投与されるべきである。GCCアゴニストは、単一の組成物で投与してもよく、または1つもしくは複数の追加的な活性薬剤とともに逐次的に投与してもよい。1つの態様において、GCCアゴニストは、cGMP依存性ホスホジエステラーゼの1つまたは複数の阻害薬、例えば、スリンダクスルホンsuldinacsulfone、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルまたはシルデナフィルsildenifilと組み合わせて投与される。もう1つの態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の化学療法薬と組み合わせて投与される。もう1つの態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の抗炎症薬、例えばステロイド、またはアスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬NSAIDSなどと組み合わせて投与される。併用療法は、それぞれが別々に製剤化されて投与される2つまたはそれ以上の薬剤、例えば、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドおよびもう1つの化合物を投与することによって、または、2つもしくはそれ以上の薬剤を単一の製剤で投与することによって達成しうる。他の組み合わせも併用療法の範囲に含まれる。例えば、2つの薬剤を一緒に製剤化して、第3の薬剤を含有する別個の製剤とともに投与することができる。併用療法における2つまたはそれ以上の薬剤は同時に投与することができるが、必ずしもそうする必要はない。例えば、第1の薬剤または薬剤の組み合わせの投与が、第2の薬剤または薬剤の組み合わせの投与よりも数分、数時間、数日または数週間、先行することができる。したがって、2つまたはそれ以上の薬剤は、互いに数分以内、または互いに1、2、3、6、9、12、15、18もしくは24時間以内、または互いに1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14日以内、または互いに、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10週間以内に投与することができる。場合によっては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合には、併用療法に用いられる2つまたはそれ以上の薬剤は患者の体内に同時に存在することが望ましいが、必ずしもそうである必要はない。標的組織または臓器におけるcGMPのレベルをさらに高めるために、本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドを、ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、スリンダクスルホンslindaesulfone、ザプリナスト、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルなどと組み合わせることもできる。併用療法は、組み合わせて用いられる薬剤のうちの1つまたは複数の2回またはそれ以上の投与も含むことができる。例えば、薬剤Xおよび薬剤Yを組み合わせて用いる場合、それらを任意の組み合わせで1回または複数回、例えばXYX、XXY、YXY、YYX、XXYYなどの順序で、逐次的に投与することができる。132併用療法のための例示的な薬剤本発明のGCCアゴニスト製剤は、胃腸の疾患または障害の治療または予防のための治療レジメンの一部として、単独で、または1つもしくは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与することができる。いくつかの態様において、GCCアゴニスト製剤は、1つまたは複数の追加的な治療薬を含む。他の態様において、GCCアゴニストは、1つまたは複数の追加的な治療薬と別個に製剤化される。この態様によれば、GCCアゴニストは、1つまたは複数の追加的な治療薬と同時に、逐次的に、または異なる時点で投与される。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、ホスホジエステラーゼ阻害薬、環状ヌクレオチドcGMPおよびcAMPなど、緩下剤SENNA、またはMETAMUCILなど、便軟化剤、IBDに対する抗腫瘍壊死因子α療法薬REMICADE、ENBRELまたはHUMAIRAなどおよび抗炎症薬COX2阻害薬、スルファサラジン、5ASA誘導体およびNSAIDSなどからなる群より選択される、1つまたは複数の追加的な治療薬と組み合わせて投与される。ある態様において、GCCアゴニスト製剤は、前記GCCアゴニストと同時または逐次的に、cGMP特異的ホスホジエステラーゼcGMPPDEの阻害薬の有効用量と組み合わせて投与される。cGMPPDE阻害薬には、例えば、スリンダクスルホンsuldinacsulfone、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルvardenifilおよびシルデナフィルが含まれる。もう1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、環状ヌクレオチド輸送体の阻害薬と組み合わせて投与される。本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて投与しうる治療薬のさらなる例は、以下のセクションに提示されている。1321消化器癌を治療するための薬剤本明細書に記載のGCCアゴニスト製剤は、アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン系抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などを含む、1つまたは複数の抗腫瘍薬と組み合わせて用いることができる。具体的な抗腫瘍薬には、タモキシフェン、タキソール、エトポシドおよび5フルオロウラシルが含まれる。1つの態様において、GCCアゴニスト製剤は、抗ウイルス薬またはモノクローナル抗体と組み合わせて用いられる。結腸癌の治療のために本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて用いうる抗腫瘍薬の非限定的な例には、細胞増殖阻害薬、DNAの修飾または修復のための薬剤、DNA合成阻害薬、DNA/RNA転写調節薬、RNAプロセシング阻害薬、タンパク質の発現、合成および安定性に影響を及ぼす薬剤、タンパク質の局在化またはそれらが生理的作用を発揮する能力に影響を及ぼす薬剤、タンパク質間相互作用またはタンパク質核酸相互作用を妨げる薬剤、RNA干渉によって作用する薬剤、任意の化学的性質を有する受容体結合分子小分子および抗体を含む、標的化毒素、酵素活性化薬、酵素阻害薬、遺伝子調節薬、HSP90阻害薬、微小管もしくは他の細胞骨格系成分または細胞の接着および運動性を妨げる分子、光線療法のための薬剤、ならびに補助療法薬therapyadjunctが含まれる。代表的な細胞増殖阻害薬には、NアセチルDスフィンゴシンCsub2セラミド、アピゲニン、塩化ベルベリン、ジクロロメチレンジホスホン酸二ナトリウム塩、アロエエモジンloeemodine、エモジン、HA141、NヘキサノイルDスフィンゴシンCsub6セラミド、7bヒドロキシコレステロール、25ヒドロキシコレステロール、ヒペルホリン、パルテノリド、およびラパマイシンが含まれる。DNAの修飾および修復のための代表的な薬剤には、アフィディコリン、ブレオマイシン硫酸塩、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シクロホスファミド一水和物、シクロホスファミド一水和物ISOPACRTM、シスジアンミン白金ジクロリドシスプラチン、エスクレチン、メルファラン、メトキシアミン塩酸塩、マイトマイシンC、ミトキサントロン二塩酸塩、オキサリプラチン、およびストレプトゾシンが含まれる。代表的なDNA合成阻害薬には、アメトプテリンメトトレキサート、3アミノ124ベンゾトリアジン14ジオキシド、アミノプテリン、シトシンbDアラビノフラノシドarabinofurdnosideAraC、シトシンbDアラビノフラノシドAraC塩酸塩、2フルオロアデニン9bDアラビノフラノシドdesリン酸フルダラビンFludarabinedesphosphate;FaraA、5フルオロ5デオキシウリジンdeoxyuridinc、5フルオロウラシル、ガンシクロビル、ヒドロキシ尿素、6メルカプトプリン、および6チオグアニンが含まれる。代表的なDNA/RNA転写調節薬には、アクチノマイシンD、ダウノルビシン塩酸塩、56ジクロロベンゾイミダゾール1bDリボフラノシド、ドキソルビシン塩酸塩、ホモハリングトニン、およびイダルビシン塩酸塩が含まれる。代表的な酵素活性化薬および阻害薬には、フォルスコリン、DLアミノグルテチミド、アピシジン、ボーマンバークインヒビターBowmanBirkInhibitor、ブテイン、カンプトテシン、クルクミン、デグエリン、デプデシン、ドキシサイクリン塩酸塩doxycyclinehyclate、エトポシド、フォルメスタン、ホストリエシンナトリウム塩、ヒスピジン、2イミノ1イミダゾリジン酢酸シクロクレアチン、オキサムフラチン、4フェニル酪酸、ロスコビチン、バルプロ酸ナトリウム、トリコスタチンA、チロホスチンAG34、チロホスチンAG879、尿中トリプシンインヒビター断片、バルプロ酸2プロピルペンタン酸、およびXK469が含まれる。代表的な遺伝子調節薬には、5アザ2デオキシシチジン、5アザシチジン、コレカルシフェロールビタミンD3、シグリタゾンciglitizone、シプロテロン酢酸エステル、15デオキシDsup1214プロスタグランジンJsub2、エピテストステロン、フルタミド、グリチルリジン酸アンモニウム塩グリチルリジン、4ヒドロキシタモキシフェン、ミフェプリストン、プロカインアミド塩酸塩、ラロキシフェン塩酸塩、全トランス型レチナールビタミンAアルデヒド、レチノイン酸ビタミンA酸、9シスレチノイン酸、13シスレチノイン酸、レチノイン酸pヒドロキシアニリド、レチノールビタミンA、タモキシフェン、タモキシフェンクエン酸塩、テトラデシルチオ酢酸、およびトログリタゾンが含まれる。代表的なHSP90阻害薬には、1717デメトキシゲルダナマイシン、およびゲルダナマイシンが含まれる。代表的な微小管阻害薬には、コルヒチン、ドラスタチン15、ノコダゾール、タキサン類、特にパクリタキセル、ポドフィロトキシン、リゾキシン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、ならびにビンデシン硫酸塩およびビノレルビンナベルビン二酒石酸塩が含まれる。光線療法を行うための代表的な薬剤には、光活性ポルフィリン環、ヒペリシン、5メトキシソラレン、8メトキシソラレン、ソラレンおよびウルソデオキシコール酸が含まれる。補助療法薬として用いられる代表的な薬剤には、アミホスチン、4アミノ18ナフタルイミド、ブレフェルジンA、シメチジン、ホスホマイシン二ナトリウム塩、ロイプロリドリュープロレリン酢酸塩、黄体形成ホルモン放出ホルモンLHRH酢酸塩、レクチン、パパベリン塩酸塩、ピフィトリンa、スコポラミン臭化水素酸塩、およびタプシガルジンが含まれる。また、薬剤が、当技術分野において公知のものなどの抗VEGF血管内皮成長因子剤であってもよい。いくつかの抗体および小分子が、現在臨床試験中であるか、または、VEGFを阻害することによって働くもの、例えばアバスチンベバシズマブ、SU5416、SU11248およびBAY439006などが認可されている。薬剤がまた、増殖因子受容体、例えば、EGF/ErbBファミリーのもの、例えば、EGF受容体イレッサまたはゲフィチニブ、およびタルセバまたはエルロチニブ、ErbB2受容体ハーセプチンまたはトラスツズマブなど、他の受容体リツキシマブまたはリツキサン/MabTheraなど、チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、細胞セリン/トレオニンキナーゼMAPキナーゼを含む、ならびにその調節解除が発癌の一因となるさまざまな他のタンパク質小型/Rasファミリーおよび大型/ヘテロ三量体Gタンパク質などを対象としてもよい。それらの分子を標的とするいくつかの抗体および小分子は現在、さまざまな開発段階にある治療用に認可されたもの、または臨床試験中のものを含む。1つの好ましい態様において、本発明は、大腸癌の治療を必要とする対象において、GCCアゴニスト製剤を、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、ビノレルビン、ゲムシタビン、シスプラチン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、アナストロゾール、リツキシマブ、トラスツズマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ゲムツヅマブgentuzumab、カルボプラチン、インターフェロン、およびドキソルビシンからなる群より選択される1つまたは複数の抗腫瘍薬と組み合わせて対象に投与することによって、大腸癌を治療するための方法を提供する。1つの特定の態様において、抗腫瘍薬はパクリタキセルである。1つのさらなる態様において、本方法は、5FU、ドキソルビシン、ビノレルビン、シトキサンおよびシスプラチンからなる群より選択される抗腫瘍薬をさらに含む。1322クローン病を治療する薬剤1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、クローン病を治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、スルファサラジン、および5ASA薬剤として一般に公知である他のメサラミン含有薬、例えばアサコール、ジペンツムDipentumもしくはペンタサなど、またはインフリキシマブREMICADEが含まれる。ある態様において、1つまたは複数の追加的な薬剤は、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬、例えば6メルカプトプリンまたはアザチオプリンなどである。もう1つの態様において、1つまたは複数の追加的な薬剤は、止瀉薬、例えばジフェノキシレート、ロペラミドまたはコデインなどである。1323潰瘍性大腸炎を治療する薬剤1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、潰瘍性大腸炎を治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。潰瘍性大腸炎を治療するために用いられる薬剤は、クローン病ChrohnsDiseaseを治療するために用いられるものと一部重複する。本発明のGCCアゴニスト製剤と組み合わせて用いうる1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、アミノサリチレート5アミノサリチル酸aminosalicyclicacid5ASAを含有する薬物、例えばスルファサラジン、オルサラジン、メサラミン、およびバルサラジドなどが含まれる。用いうる他の治療薬には、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、アザチオプリン、6メルカプトプリン6MP、サイトカイン、インターロイキンおよびリンホカインなどの免疫調節薬、ならびにチアゾリジンジオン、またはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾンを含む抗TNFα薬が含まれる。1つの態様emobidmentにおいて、1つまたは複数の追加的な治療薬には、活動性の重症潰瘍性大腸炎の治療のためのシクロスポリンAと6MPまたはアザチオプリンとの両方が含まれる。1324便秘/過敏性腸症候群を治療する薬剤1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、過敏性腸症候群に付随するもののような便秘の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、緩下剤SENNA、MIRALAX、LACTULOSE、PEG、またはカルシウムポリカルボフィルなど、便軟化剤鉱油またはCOLACEなど、増量剤METAMUCILまたはブランなど、ZELNORMテガセロドとも呼ばれるなどの薬剤、ならびにベンチルBENTYLおよびレブシンLEVSINなどの抗コリン作用薬が含まれる。1325術後イレウスを治療するための薬剤1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、術後イレウスを治療するために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、ENTEREGアルビモパン;以前はアドローadolor/ADL82698と呼ばれていた、コニバプタンが含まれ、関連薬剤はUS6645959号に記載されている。1326抗肥満薬1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、肥満の治療のために、1つまたは複数の追加的な治療薬との併用療法の一部として投与される。1つまたは複数の追加的な治療薬の非限定的な例には、11βHSDI11βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害薬、例えば、BVT3498、BVT2733、34エチル54H124トリアゾール、354メチル4H124トリアゾール、3アダマンタニル4567891011123aデカヒドロ124トリアゾロ43a11アヌレン、ならびにWO0190091号、WOO190090号、WOO190092号およびWO02072084号に開示されているような化合物;5HTアンタゴニスト、例えば、WO03037871号、WO03037887号などにおけるものなど;5HTIaモジュレーター、例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびUS6207699号、WO03031439号などに開示されたものなど;5HT2cセロトニン受容体2cアゴニスト、例えば、BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R1065、SB243213GlaxoSmithKlineおよびYM348、ならびにUS3914250号、WO0077010号、WO0236596号、WO0248124号、WO0210169号、WO0166548号、WO0244152号、WO0251844号、WO0240456号、およびWO0240457号に開示されたものなど;5HT6受容体モジュレーター、例えば、WO03030901号、WO03035061号、WO03039547号などにおけるものなど;アシルエストロゲン、例えば、delMarGrasaMetalObesityResearch92029および日本国特許出願公開第JP2000256190号に開示されたオレオイルエストロンなど;食欲抑制性二環式化合物、例えば1426Aventisおよび1954Aventis、ならびにWO0018749号、WO0132638号、WO0162746号、WO0162747号、およびWO03015769号に開示された化合物など;CB1カンナビノイド1受容体アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、リモナバントAcomplia;Sanofi、SR147778Sanofi、SR141716Sanofi、BAY652520BayerおよびSLV319Solvay、ならびに特許公報に開示されたものなど;CCKAコレシストキニンAアゴニスト、例えば、ARR15849、GI181771GSK、JMV180、A71378、A71623およびSR146131Sanofi、ならびにUS5739106号に開示されたものなど;CNTF繊毛様神経栄養因子、例えば、GI181771GlaxoSmithKline、SR146131SanofiSynthelabo、ブタビンジド、PD170292およびPD149164Pfizerなど;CNTF誘導体、例えば、Axokine登録商標Regeneron、ならびにWO9409134号、WO9822128号およびWO9943813号に開示されたものなど;ジペプチジルペプチダーゼIVDPIV阻害薬、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVPDPP728、LAF237、P9301、P3298、TSL225トリプトフィル1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸;YamadaetalBioorgMedChemLett815371540に開示、TMC2A2B2C、CD26阻害薬、FE999011、P9310K364、VIP0177、SDZ274444、AshworthetalBioorgMedChemLettVol6No22pp11631166および27452748によって開示されたような2シアノピロリジドおよび4シアノピロリジド、ならびに特許公報WO9938501号、WO9946272号、WO9967279号Probiodrug、WO9967278号Probiodrug、WO9961431号Probiodrug、WO02083128号、WO02062764号、WO03000180号、WO03000181号、WO03000250号、WO03002530号、WO03002531号、WO03002553号、WO03002593号、WO03004498号、WO03004496号WO03017936号、WO03024942号、WO03024965号、WO03033524号、WO03037327号およびEP1258476号に開示された化合物など;成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えば、NN703、ヘキサレリン、MK0677Merck、SM130686、CP424391Pfizer、LY444711EliLilly、L692429およびL163255など、ならびにUSSN09662448号、米国特許仮出願第60203335号、US6358951号、US2002049196号、US2002号/022637、WO0156592号およびWO0232888号に開示されたものなど;H3ヒスタミンH3アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、3プロピルNカルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、GT2394Gliatech、およびA331440、O3プロパノールカルバメートKiecKononowiczKetalPharmazie5534955、ピペリジン含有ヒスタミンH3受容体アンタゴニストLazewskaDetalPharmazie5692732、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物SasseAetalArchPharm3344552、置換NフェニルカルバメートReidemeisterSetalPharmazie55836、ならびにプロキシファンproxifan誘導体SasseAetalJMedChem43333543およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば、WO0215905号、WO03024928号、およびWO03024929号に開示されたものなど;レプチン誘導体、例えば、US5552524号、US5552523号、US5552522号、US5521283号、WO9623513号、WO9623514号、WO9623515号、WO9623516号、WO9623517号、WO9623518号、WO9623519号およびWO9623520号に開示されたものなど;組換え型ヒトレプチンPEGOB、HoffmanLaRocheおよび組換え型メチオニルヒトレプチンAmgenを含むレプチン;リパーゼ阻害薬、例えば、テトラヒドロリプスタチンオーリスタット/ゼニカルXenical登録商標、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン、リン酸ジエチルウンベリフェリル、FL386、WAY121898、BayN3176、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC80267、ならびに特許公報WO0177094号、US4598089号、US4452813号、USUS5512565号、US5391571号、US5602151号、US4405644号、US4189438号およびUS4242453号に開示されたものなど;脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなど、およびWO03011267号に開示された化合物など;Mc4rメラノコルチン4受容体アゴニスト、例えば、CHIR86036Chiron、ME10142、ME10145およびHS131Melacure、ならびにPCT公開第WO9964002号、WO0074679号、WOO1991752号、WOO125192号、WOO152880号、WOO174844号、WO0170708号、WO0170337号、WO0191752号、WO02059095号、WO02059107号、WO02059108号、WO02059117号、WO0206276号、WO0212166号、WO0211715号、WO0212178号、WO0215909号、WO0238544号、WO02068387号、WO02068388号、WO02067869号、WO02081430号、WO0306604号、WO03007949号、WO03009847号、WO03009850号、WO03013509号およびWO03031410号に開示されたものなど;Mc5rメラノコルチン5受容体モジュレーター、例えば、WO9719952号、WO0015826号、WO0015790号、US20030092041号に開示されたものなど;メラニン凝集ホルモン1受容体MCHRアンタゴニスト、例えば、T226296Takeda、SB568849、SNP7941Synaptic、ならびに特許公報WOO121169号、WO0182925号、WO0187834号、WO02051809号、WO0206245号、WO02076929号、WO02076947号、WO0204433号、WO0251809号、WO02083134号、WO02094799号、WO03004027号、WO0313574号、WO0315769号、WO03028641号、WO03035624号、WO03033476号、WO03033480号、JP13226269号およびJP1437059号などに開示されたものなど;mGluR5モジュレーター、例えば、WO03029210号、WO03047581号、WO03048137号、WO03051315号、WO03051833号、WO03053922号、WO03059904号などに開示されたものなど;セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミンポンディミンPondimin登録商標ベンゼンエタンアミン、Nエチルαメチル3、塩酸塩、Robbinsなど、デクスフェンフルラミンレダックスRedux登録商標ベンゼンエタンアミン、Nエチルαメチル3およびとしてのラセミ混合物を含むシブトラミンメリディアMeridia登録商標、Knoll/レダクティルReductil商標、およびその塩酸シブトラミン一水和物を含む、その薬学的に許容される塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグ、ならびにUS4746680号、US4806570号、およびUS5436272号、US20020006964号、WOO127068号およびWOO162341号に開示された化合物など;NEノルエピネフリン輸送阻害薬、例えば、GW320659、デシプラミンdespiramine、タルスプラムおよびノミフェンシンなど;NPY1アンタゴニスト、例えば、BIBP3226、J115814、BIBO3304、LY357897、CP671906、GI264879A、ならびにUS6001836号、WO9614307号、WO0123387号、WO9951600号、WO0185690号、WO0185098号、WO0185173号およびWO0189528号に開示されたものなど;NPY5神経ペプチドYY5アンタゴニスト、例えば、152804、GW569180A、GW594884A、GW587081X、GW548118X、FR235208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI264879A、CGP71683A、LY377897、LY366377、PD160170、SR120562A、SR120819A、JCF104およびH40922、ならびに特許公報、およびNormanetalJMedChem4342884312に開示された化合物など;オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェンREVEX登録商標、3メトキシナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン例えば、PT901;PainTherapeuticsInc、ならびにUS20050004155号およびWO0021509号に開示されたものなど;オレキシンアンタゴニスト、例えば、SB334867A、ならびに特許公報WO0196302号、WO0168609号、WO0244172号、WO0251232号、WO0251838号、WO02089800号、WO02090355号、WO03023561号、WO03032991号およびWO03037847号に開示されたものなど;PDE阻害薬例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によってサイクリックAMPcAMPおよび/またはサイクリックGMPcGMPの分解を遅らせ、それによりcAMPおよびcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことのできる化合物;可能性のあるPDE阻害薬は、主として、PDE3阻害薬からなるクラス、PDE4阻害薬からなるクラスおよび/またはPDE5阻害薬からなるクラスの中から列挙される物質、特にPDE3/4阻害薬の混合型として、またはPDE3/4/5阻害薬の混合型として命名しうる物質である、例えば、特許公報、US20050004222号式I~XIII、ならびに段落37~39、85~0545および557~577に開示されたものを含む、WO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号に開示されたもの、ならびにPDE5阻害薬RXRA69、SCH51866、KT734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF96231、ER21355、BFGP385、NM702およびシルデナフィルバイアグラViagra商標、PDE4阻害薬エタゾレート、ICI63197、RP73401、イミダゾジリノンimazolidinoneRO201724、MEM1414R1533/R1500;PharmaciaRoche、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y590、DH6471、SKF94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS506G、シパムフィリンdipamfylline、BMY43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB093、UCB29646、CDP840、SKF107806、ピクラミラスト、RS17597、RS25344000、SB207499、チベネラスト、SB210667、SB211572、SB211600、SB212066、SB212179、GW3600、CDP840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN3シクロプロピルメトキシ4ジフルオロメトキシベンズアミドなど、PDE3阻害薬ICI153、100、ベモランダンbemorandaneRWJ22867、MCI154、UDCG212、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF95654、SDZMKS492、349U85、エモラダン、EMD53998、EMD57033、NSP306、NSP307、レビジノン、NM702、WIN62582およびWIN63291、エノキシモンおよびミルリノンなど、PDE3/4阻害薬ベナフェントリン、トレキンシン、ORG30029、ザルダベリン、L686398、SDZISQ844、ORG20241、EMD54622およびトラフェントリンなどならびに他のPDE阻害薬ビンポセチン、パパベリン、エンプロフィリン、シロミラスト、フェノキシモン、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィルシアリスCialis登録商標、テオフィリンおよびバルデナフィルレビトラLevitra登録商標など;ニューロペプチドY2NPY2アゴニストには、以下のものが非限定的に含まれる:ポリペプチドYY、ならびにその断片および変異体例えば、YY336PYY336NEnglJMed3499412003;ならびにPYYアゴニスト、例えば、WO0247712号、WO03026591号、WO03057235号およびWO03027637号に開示されたものなど;セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、パロキセチン、フルオキセチンプロザックProzac商標、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにUS6162805号、US6365633号、WO0300663号、WOO127060号およびWOO1162341号に開示されたものなど;甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、KB2611KaroBioBMS、ならびにWO0215845号、WO9721993号、WO9900353号、GB98284425号、米国特許仮出願第60183223号、および日本国特許出願公開第JP2000256190号に開示されたものなど;UCPI脱共役タンパク質1、2または3の活性化薬、例えば、フィタン酸、421プロペニル安息香酸TTNPB、レチノイン酸、およびWO9900123号に開示されたものなど;β3βアドレナリン作用薬受容体3アゴニスト、例えば、AJ9677TAK677Dainippon/Takeda、L750355Merck、CP331648Pfizer、CL316243、SB418790、BRL37344、L796568、BMS196085、BRL35135A、CGP12177A、BTA243、GW427353、トレカドリン、ZenecaD7114、N5984NisshinKyorin、LY377604Lilly、SR59119A、ならびにUS5541204号、US5770615号、US5491134号、US5776983号、US488064号、US5705515号、US5451677号、WO9418161号、WO9529159号、WO9746556号、WO9804526号およびWO9832753号、WO0174782号、WO0232897号、WO03014113号、WO03016276号、WO03016307号、WO03024948号、WO03024953号およびWO03037881号に開示されたものなど;ジエチルプロピオンTenuate登録商標1プロパノン21フェニル、塩酸塩、Merrellなど、デキストロアンフェタミンデキストロアンフェタミン硫酸塩、デキサンフェタミン、デキセドリン、デキサムペックスDexampex、フェルンデクスFerndex、オキシデスOxydessII、ロベースRobese、スパンキャップSpancap1としても公知、マジンドールまたは525ジヒドロ3Hイミダゾ21aイソインドール5オール、例えば、サノレックスSanorex登録商標、Novartis、またはマザノールMazanor登録商標、WyethAyerstなど、フェニルプロパノールアミンまたはベンゼンメタノール、α、塩酸塩、フェンテルミンまたはフェノール345デュヒドロduhydro1Hイミダゾール2イルエチルアミノ]一塩酸塩、例えば、AdipexP登録商標、Lemmon、ファスティンFASTIN登録商標、SmithKlineBeecham、およびイオナミンIonamin登録商標、Medevaなど、フェンジメトラジンまたは34ジメチル2フェニルモルホリンL酒石酸塩1:1、例えば、メトラMetra登録商標Forest、プレギンPlegine登録商標WyethAyerst、プレール2Prelu2登録商標BoehringerIngelheimおよびスタトベックスStatobex登録商標Lemmon、酒石酸フェンダミンphendaminetartrateテホリンThephorin登録商標2349テトラヒドロ2メチル9フェニル1Hインデノール21cピリジンL酒石酸塩1:1、HoffmannLaRocheなど、メタンフェタミンデソキシンDesoxyn登録商標、AbbotNジメチルベンゼンエタンアミン塩酸塩など、ならびに酒石酸フェンジメトラジンボントリルBontril登録商標徐放カプセルなど、アマリン34ジメチル2フェニルモルホリン酒石酸塩などを非限定的に含むノルアドレナリン作動薬;ファモキシンFamoxin登録商標Gensetなどの脂肪酸酸化アップレギュレーター/誘導物質;ベフロキサトン、モクロベミド、ブロファロミン、フェノキサチンphenoxathine、エスプロン、ベフォールbefol、トロキサトン、ピルリンドールpirlindol、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミド、カロキサゾン、およびWO0112176号によって開示されたような他のある種の化合物を非限定的に含むモノアミンmonamineオキシダーゼ阻害薬;ならびに他の抗肥満薬、例えば、5HT2アゴニスト、WO03072197号に開示されたものなどのACCアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害薬、αリポ酸αLA、AOD9604、WO0340107号に開示されたものなどの食欲抑制薬、ATL962AlizymePLC、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミンジドレックスDidrex、ブラダーラックヒバマタfocusvesiculosus、BRS3ボンベシン受容体サブタイプ3アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、CCKアゴニスト、キトサン、クロム、共役リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、DGAT1ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1阻害薬、DGAT2ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ2阻害薬、ジカルボキシレート輸送体阻害薬、マオウ、エキセンジン4glp1の阻害薬、FAS脂肪酸シンターゼ阻害薬セルレニンおよびC75など、脂肪再吸収阻害薬WO03053451号などにおけるものなど、脂肪酸輸送体阻害薬、天然水溶性繊維サイリウム、オオバコ、グアー、カラスムギ、ペクチンなど、ガラニンアンタゴニスト、ガレガゴーツルー、FrenchLilac、ガルシニアカンボジアgarciniacambogia、ジャーマンダーテウクリウムカマエドリスteucriumchamaedrys、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニストWO0187335号およびWO0208250号に開示されたものなど、島細胞分泌に影響を及ぼすポリペプチドホルモンおよびその変異体、例えば、セクレチン/胃抑制ポリペプチドGIP/血管作用性腸ポリペプチドVIP/脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドPACAP/グルカゴン様ポリペプチドIIGLPII/グリセンチン/グルカゴン遺伝子ファミリー、および/またはGLP1グルカゴン様ポリペプチド1アゴニストを含むアドレノメデュリン/アミリン/カルシトニン遺伝子関連ポリペプチドCGRP遺伝子ファミリーのもの例えば、1エキセンジン4、2C末端がカルボキシル化もしくはアミド化された形態にあるGLP1734、GLP1735、GLP1736もしくはGLP1737を含む、US20050130891号に記載されたGLPI分子、またはUS20050130891号の段落17~44に記載されたものを含む修飾GLPIポリペプチドおよびその修飾物としてのGLPI分子、ならびにGLP1COOHおよび対応する酸アミドに由来し、以下の一般式:、式中、R=Hもしくは1~10個の炭素原子を有する有機化合物である、を有する誘導体が用いられる。好ましくは、Rはカルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基:ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、nブチル、secブチル、tertブチル、ならびにglp1グルカゴン様ポリペプチド1、グルココルチコイドアンタゴニスト、グルコース輸送体阻害薬、成長ホルモン分泌促進物質US5536716号に開示され、具体的に記載されたものなど、インターロイキン6IL6およびそのモジュレーターWO03057237号におけるようなものなど、Lカルニチン、Mc3rメラノコルチン3受容体アゴニスト、MCH2Rメラニン凝集ホルモン2Rアゴニスト/アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニストメラノタンII、またはWO9964002号およびWO0074679号に記載されたものなど、ノマメハーバnomameherba、リン酸輸送体阻害薬、フィトファーマphytopharm化合物57CP644673、ピルビン酸、SCDIステアロイルCoAデサチュラーゼ1阻害薬、T71TularikInc、BoulderCO、トピラメートトピマックスTopimax登録商標、体重減少を増大させることが示された抗痙攣薬としての適応、転写因子モジュレーターWO03026576号に開示されたものなど、βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害薬βHSDI、βヒドロキシβメチルブチレート、p57Pfizer、ゾニサミドゾネグランZonegran商標、体重減少を導くことが示された抗てんかん薬としての適応、ならびにUS20030119428号の段落20~26に開示された薬剤である。1327ホスホジエステラーゼ阻害薬ある態様において、併用療法のレジメンは、1つまたは複数のホスホジエステラーゼPDE阻害薬の投与を含む。PDE阻害薬は、ホスホジエステラーゼを阻害することによって、サイクリックAMPcAMPおよび/またはサイクリックGMPcGMPの分解を遅らせ、これによりcAMPおよび/またはcGMPの細胞内濃度の相対的増大を導くことができる。本発明のGCCアゴニストと組み合わせて用いうるPDE阻害薬の非限定的な例には、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬および/またはPDE5阻害薬、特にPDE3/4阻害薬の混合型として、またはPDE3/4/5阻害薬の混合型として命名しうるような物質が含まれる。そのようなPDE阻害薬の非限定的な例は、以下の特許出願および特許に記載されている、US20050004222号式I~XIIIならびに段落37~39、85~0545、および557~577に開示されたものを含む、ならびにWO9307124号、EP0163965号、EP0393500号、EP0510562号、EP0553174号、WO9501338号およびWO9603399号。例として言及しうるPDE5阻害薬には、RXRA69、SCH51866、KT734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF96231、ER21355、BFGP385、NM702およびシルデナフィルバイアグラViagra登録商標がある。例として言及しうるPDE4阻害薬には、RO201724、MEM1414R1533/R1500;PharmaciaRoche、デンブフィリン、ロリプラム、オキサグレレート、ニトラクアゾン、Y590、DH6471、SKF94120、モタピゾン、リキサジノン、インドリダン、オルプリノン、アチゾラム、KS506G、ジパムフィリンdipamfylline、BMY43351、アチゾラム、アロフィリン、フィラミナスト、PDB093、UCB29646、CDP840、SKF107806、ピクラミラスト、RS17597、RS25344000、SB207499、チベネラスト、SB210667、SB211572、SB211600、SB212066、SB212179、GW3600、CDP840、モピダモール、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノンおよびN3シクロプロピルメトキシ4ジフルオロメトキシベンズアミドがある。例として言及しうるPDE3阻害薬には、スルマゾール、アンピゾン、シロスタミド、カルバゼラン、ピロキシモン、イマゾダン、CI930、シグアゾダン、アジベンダン、サテリノン、SKF95654、SDZMKS492、349U85、エモラダン、EMD53998、EMD57033、NSP306、NSP307、レビジノン、NM702、WIN62582およびWIN63291、エノキシモンおよびミルリノンがある。例として言及しうるPDE3/4阻害薬には、ベナフェントリン、トレキンシン、ORG30029、ザルダベリン、L686398、SDZISQ844、ORG20241、EMD54622およびトラフェントリンがある。他のPDE阻害薬には、以下のものが含まれる:シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィルシアリスCialis登録商標、テオフィリン、およびバルデナフィルレビトラLevitra登録商標、ザプリナストPDE5特異的。GCCアゴニスト。1328鎮痛薬ある態様において、併用療法のレジメンは、1つまたは複数の鎮痛薬、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチドの投与を含む。いくつかの態様において、GCCアゴニスト製剤は、1つまたは複数の鎮痛薬と同時に、または逐次的に投与される。他の態様において、GCCアゴニストは、鎮痛薬と共有結合的に連結するかまたは結びついて、治療的結合体を作り出す。用いうる鎮痛薬の非限定的な例には、カルシウムチャンネル遮断薬、5HT受容体アンタゴニスト例えば、5HT3、5HT4および5HT1受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニストロペラミド、フェドトジンおよびフェンタニル、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト例えば、ロキシグルミド、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリンセロトニン再取り込み阻害薬NSRI、バニロイドおよびカンナビノイドcannabanoid受容体アゴニスト、ならびにシアロルフィンが含まれる。さまざまなクラスにおける鎮痛薬のさらなる例は、当技術分野において公知である。1つの態様において、鎮痛薬は、アミノ酸配列を含むものを含む、シアロルフィン関連ポリペプチドからなる群より選択される鎮痛性ポリペプチドであり、これには以下のものが含まれる:。シアロルフィン関連ポリペプチドはネプリライシンと結合して、サブスタンスPおよびMetエンケファリンのネプリライシン媒介分解を阻害する。したがって、ネプリライシンの阻害薬である化合物またはポリペプチドは、本明細書に記載のGCCアゴニストとともに投与しうるか、またはGCCアゴニストと共有結合的に結合することによって治療的結合体を形成しうる、有用な鎮痛薬である。シアロルフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第6589750号;US20030078200A1号;およびWO02051435A2号に記載されている。もう1つの態様において、本発明のGCCアゴニスト製剤は、オピオイド受容体アンタゴニストまたはアゴニストとの併用療法のレジメンの一部として投与される。1つの態様において、GCCアゴニストおよびオピオイド受容体アンタゴニストまたはアゴニストは、共有結合を介して連結される。オピオイド受容体アンタゴニストの非限定的な例には、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロキソンmethylnalozone、ナルメフェン、シプリジム、βフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、ノルビナルトルフィミン、エンケファリンペンタペプチドHOE825;TyrDLysGlyPheLホモセリン、トリメブチン、血管作用性腸ポリペプチド、ガストリン、グルカゴンが含まれる。オピオイド受容体アゴニストの非限定的な例には、フェドトジン、アシマドリンおよびケトシクラゾシン、WO03097051号およびWO05007626号に記載された化合物、モルヒネ、ジフェノキシレートdiphenyloxylate、フラケファミドHTyrDAlaPhePheNH2;WO01/019849A1号、ならびにロペラミドが含まれる。本発明のGCCアゴニスト製剤とともに併用療法のレジメンに用いうる鎮痛薬のさらなる非限定的な例には、ジペプチドTyrArgキョートルフィン;クロモグラニン由来ポリペプチドCgA4766;例えば、Ghiaetal2004Regulatorypolypeptides119199を参照;カエルレインなどのCCK受容体アゴニスト;コノトキシンポリペプチド;チムリンのペプチド類似体仏国特許出願第2830451号;ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミドロキシグルミドのR異性体WO8805774号を含むCCKCCKaまたはCCKb受容体アンタゴニスト;5HT4アゴニスト、例えば、テガセロドゼルノームZelnorm登録商標、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、BIMU1およびBIMU8などのベンゾイミダゾロン誘導体、ならびにリレキサプリドなど;カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ジコノチド、および、例えばEP625162B1号、US5364842号、US5587454号、US5824645号、US5859186号、US5994305号、US6087091号、US6136786号、WO9313128A1号、EP1336409A1号、EP835126A1号、EP835126B1号、US5795864号、US5891849号、US6054429号、WO9701351A1号に記載されている関連化合物など;NKI受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタントMerckCoInc、ボホピタント、エズロピタントPfizerInc、R673HoffmannLaRocheLtd、SR48968SanofiSynthelabo、CP122721PfizerInc、GW679769GlaxoSmithKline、TAK637Takeda/Abbot、SR14033、および例えば、EP873753A1号、US20010006972A1号、US20030109417A1号、WO0152844A1号に記載されている関連化合物総説については、Giardinaetal2003Drugs6758を参照など;NK2受容体アンタゴニスト、例えば、ネパズタントMenariniRicercheSpA、サレズタントSanofiSynthelabo、GW597599GlaxoSmithKline、SR144190SanofiSynthelaboおよびUK290795PfizerIncなど;NK3受容体アンタゴニスト、例えば、オサネタントSR142801;SanofiSynthelabo、SSR241586、タルネタント、および例えば、WO02094187号A2、EP876347A1号、WO9721680A1号、US6277862号、WO9811090号、WO9528418号、WO9719927号、およびBodenらJMedChem391664751996に記載された関連化合物など;ノルエピネフリンセロトニン再取り込み阻害薬NSRI、例えば、ミルナシプランおよびWO03077897号に記載された関連化合物など;ならびにバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、アルバニルおよびWO0164212A1号に記載された関連化合物compoudなどが含まれる。シアロルフィン関連ポリペプチドのほかに、鎮痛性ポリペプチドには以下のものが含まれる:AspPhe、エンドモルフィン1、エンドモルフィン2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロン、ジコノチドおよびサブスタンスP。1329インスリンおよびインスリン調節剤本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、対立遺伝子変異体を含むそれらの生物学的活性変異体を含む、霊長動物、齧歯動物またはウサギのインスリン、より好ましくは組換え形態で入手しうるヒトインスリンを含むインスリンおよび関連化合物との併用療法に用いることができる。ヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌の製剤、例えば、EliLillyIndianapolisInd46285からヒュームリンHumulin商標ヒトインスリンrDNA起源として販売されているものなどが含まれる。THEPHYSICIANSDESKREFERENCE55supthEdMedicalEconomicsThomsonHealthcare他の適したヒトインスリンを開示しているを参照のこと。また、本明細書に記載のGCCペプチドを、投与すると対象のインスリンの効果またはレベルを増強することのできる薬剤、例えば、グリピジドおよび/またはロシグリタゾンとの併用療法に用いることもできる。本明細書に記載のポリペプチドおよびアゴニストは、シムリンSYMLIN登録商標酢酸プラムリンチドおよびエクセナチドExenatide登録商標合成エキセンジン4;39アミノ酸のポリペプチドとの併用療法に用いることができる。13210降圧薬本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む降圧薬との併用療法に用いることができる:1利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロロチアジドchlorthiazide、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド系薬剤など;ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど;カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリドおよびトリアムテレンなど;炭酸脱水酵素阻害薬、浸透圧薬グリセリンなどおよびアルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エプレレノンepirenoneなど;2βアドレナリン遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロールmetaprolol、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど;3カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンnimodepine、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど;4アンジオテンシン変換酵素ACE阻害薬、例えば、ベナゼプリル;カプトプリル;セラナプリル;シラザプリル;デラプリル;エナラプリル;エナロプリル;ホシノプリル;イミダプリル;リシノプリル;ロシノプリル;モエキシプリル;キナプリル;キナプリラト;ラミプリル;ペリンドプリル;ペリンドロプリル;キナプリルquanipril;スピラプリル;テモカプリルtenocapril;トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど;5中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラト、AVE7688、ER4030など;6エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など;7血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど;8アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、エプロサルタンaprosartan、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびEXP3137、FI6828KおよびRNH6270など;9α/βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど;10α1遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164、およびXENOlOなど;11α2アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアナベンズguanobenzなど;12アルドステロン阻害薬など;ならびに13アンジオポエチン2結合薬、例えば、WO03030833号に開示されたものなど。本明細書に記載のポリペプチドおよびアゴニストと組み合わせて用いうる具体的な降圧薬には、以下のものが非限定的に含まれる:利尿薬、例えば、チアジド系薬剤例えば、クロルタリドン、シクロチアジドCASRN2259963、クロロチアジドCASRN72956093、これはUS2809194号に開示されたように調製することができる、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジドbendroflumethazide、メチクロチアジドmethyclothazide、ポリチアジド、トリクロルメチアジドtrichlormethazide、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アルチアジドCASRN5588169、これは英国特許第902658号に開示されたように調製することができる、ベンズチアジドCASRN91338、これはUS3108097号に開示されたように調製することができる、ブチアジドこれは英国特許第861367号に開示されたように調製することができるおよびヒドロクロロチアジド、ループ利尿薬例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド、カリウム保持性利尿薬例えば、アミロリドおよびトリアムテレンCAS番号39601O、ならびにアルドステロンアンタゴニスト例えば、スピロノラクトンCAS番号52017、エプレレノンなどなど;βアドレナリン遮断薬、例えば、アミオダロンコルダロン、パセロンPacerone、塩酸ブノロールCASRN31969058、ParkeDavis、アセブトロール±N3アセチル42ヒドロキシ3アミノプロポキシフェニルブタンアミド、または3アセチル42ヒドロキシ3プロポキシブチルアニリド、アセブトロール塩酸塩例えば、セクトラールSectral登録商標、WyethAyerst、アルプレノロール塩酸塩CASRN13707885、オランダ特許出願第6605692号を参照、アテノロール例えば、テノーミンTenormin登録商標、AstraZeneca、カルテオロール塩酸塩例えば、カルテロールCartrol登録商標、フィルムタブFilmtab登録商標、Abbott、セリプロロール塩酸塩CASRN57470787、US4034009号におけるものも参照、セタモロール塩酸塩CASRN77590955、US4059622号も参照、ラベタロール塩酸塩例えば、ノルモダインNormodyne登録商標、Schering、エスモロール塩酸塩例えば、ブレビブロックBrevibloc登録商標、Baxter、レボベタキソロール塩酸塩例えば、ベタキソンBetaxon商標懸濁点眼剤、Alcon、レボブノロール塩酸塩例えば、ベタガンBetagan登録商標、リクィフィルムLiquifilm登録商標をCCAP登録商標ComplianceCapAllerganとともに、ナドロール例えば、ナドロールNadolol、Mylan、プラクトロールCASRN6673354、US3408387号も参照、プロプラノロール塩酸塩CASRN318989、ソタロール塩酸塩例えば、ベタペースBetapaceAF商標、Berlex、チモロール2プロパノール1アミノ344125チアジアゾール3イルオキシ、半水和物、、CASRN91524162、チモロールマレエートIアミノ34125チアジアゾール3イルオキシ2プロパノール2ブテンジオエート1:1塩、CASRN26921175、ビソプロロール2プロパノール142エトキシメチルフェノキシル3アミノ、、CASRN66722449、ビソプロロールフマル酸塩142エトキシメチルフェノキシ3アミノ2プロパノール2ブテンジオエート2:1塩、例えば、ゼベタZebeta商標、LederleConsumerなど、ネビバロール2H1ベンゾピラン2メタノール、ααイミノビスビス6フルオロ34ジヒドロ、CASRN99200096、米国特許第4654362号も参照、シクロプロロール塩酸塩2プロパノール142エトキシフェノキシ31メチルエチルアミノ、塩酸塩、AAS.RN63686793など、デキスプロプラノロール塩酸塩2プロパノール11メチルエチルmethylethyアミノ3塩酸塩CASRN13071119、ジアセトロール塩酸塩アセトアミドN3アセチル42ヒドロキシ3アミノプロポキシフェニル、一塩酸塩、CASRN69796049、ジレバロール塩酸塩ベンズアミド2ヒドロキシ51ヒドロキシ21メチル3フェニルプロピルアミノエチル、一塩酸塩、CASRN75659084、エキサプロロール塩酸塩2プロパノール13アミノ、塩酸塩、CASRN59333903、フレストロール硫酸塩安息香酸2フルオロfluro32アミノカルボニルアミノジメチルエチルアミノ2ヒドロキシプロピルエステル、硫酸塩1:1塩、CASRN88844739;メタロール塩酸塩メタンスルホンアミドN41ヒドロキシ2プロピルフェニル、一塩酸塩、CASRN7701657、メトプロロール2プロパノール14フェノキシ31メチルエチルアミノ;CASRN37350586、メトプロロール酒石酸塩2プロパノール14フェノキシ3アミノ、例えば、ロプレッサーLopressor登録商標、Novartisなど、パマトロール硫酸塩カルバミン酸242ヒドロキシ3アミノプロポキシルフェニルエチル、メチルエステル、硫酸塩塩2:1、CASRN59954017、ペンブトロール硫酸塩2プロパノール1311ジメチルエチルアミノ1、、硫酸塩2:1塩、CASRN38363325、プラクトロールアセトアミドN42ヒドロキシ3アミノプロポキシフェニル、CASRN6673354;チプレノロール塩酸塩プロパノール1アミノ32フェノキシ、塩酸塩、、CASRN39832434、トラモロールベンズアミド422ヒドロキシ3プロピルアミノエトキシル、CASRN38103616、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロールおよびチリソロールなど;カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピン3エチル5メチル2414ジヒドロ6メチル35ピリジンジカルボン酸ベンゼンスルホネート、例えば、ノルバスクNorvasc登録商標、Pfizerなど、クレンチアゼムマレイン酸塩15ベンゾチアゼピン4オン38クロロ52エチル23ジヒドロ22ブテンジオエート1:1、US4567195号も参照、イスラジピン35ピリジンジカルボン酸414ジヒドロ26ジメチルメチル1メチルエチルエステル、414ジヒドロ26ジメチル35ピリジンジカルボキシレート、US4466972号も参照;ニモジピンイソプロピル14ジヒドロ26ジメチル435ピリジンジカルボキシレート、例えばニモトップNimotop登録商標、Bayerなど、フェロジピンエチルメチル414ジヒドロ26ジメチル35ピリジンジカルボキシレート、例えばプレンジルPlendil登録商標持続放出剤、AstraZenecaLPなど、ニルバジピン35ピリジンジカルボン酸2シアノ14ジヒドロ6メチル43メチル5エステル、US3799934号も参照、ニフェジピン35ピリジンジカルボン酸14ジヒドロ26ジメチル4ジメチルエステル、例えば、プロカジアProcardiaXL登録商標持続放出錠剤、Pfizerなど、ジルチアゼム塩酸塩15ベンゾチアゼピン4オン35[2エチル23ジヒドロ2、一塩酸塩、シス、例えば、チアザックTiazac登録商標、Forestなど、ベラパミル塩酸塩ベンゼンアセトロニトリル32エチルメチルアミノプロピル34ジメトキシ塩酸塩、例えば、イソプチンIsoptin登録商標SR、KnollLabsなど、テルジピン塩酸塩35ピリジンジカルボン酸2メチル4233オキソ1プロペニルフェニル14ジヒドロ6メチルジエチルエステル、一塩酸塩CASRN108700034、ベルホスジルホスホン酸213プロパンジイルビス、テトラブチルエステル、CASRN103486799、ホステジルホスホン酸4フェニルメチルジエチルエステル、CASRN75889622、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、モナテピルマレイン酸塩1ピペラジンブタンアミドNチエピン11イル42ブテンジオエート1:1Nチエピンtiepin11イル41ピペラジンブチルアミドマレエート1:1CASRN132046061、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど;ミベフラジルなどのTチャンネルカルシウムアンタゴニスト;アンジオテンシン変換酵素ACE阻害薬、例えば、ベナゼプリル、ベナゼプリル塩酸塩313フェニルプロピルアミノ2345テトラヒドロ2オキソ1H1ベンゾアゼピン1酢酸一塩酸塩、例えば、ロットレルLotrel登録商標、Novartisなど、カプトプリル13メルカプト2メチルプロピオニル1プロリン、例えば、カプトプリルCaptopril、Mylan、CASRN62571862など、およびUS4046889号に開示された他のもの、セラナプリルおよびUS4452790号に開示された他のもの、セタプリルEurTherapRes3967140543に開示されたアラセプリル、Dainippon、JCardiovascPharmacol939に開示されたシラザプリルHoffmanLaRoche、インダラプリルデラプリル塩酸塩2H124ベンゾチアジアジン7スルホンアミド3ビシクロ221ヘプト5エン2イル6クロロ34ジヒドロ11ジオキシド、CASRN2259963;US4385051号に開示、エナラプリルおよびUS4374829号に開示された他のもの、エナロプリル、エナロプリラト、ホシノプリルLプロリン4シクロヘキシル12メチル1プロポキシホスフィニルアセチル、ナトリウム塩、例えば、モノプリルMonopril、BristolMyersSquibbなど、およびUS4168267号に開示された他のもの、ホシノプリルナトリウムLプロリン4シクロヘキシル12メチル1プロポキシpropox、イミダプリル、インドラプリルSchering、JCardiovascPharmacol5643655に開示、リシノプリルMerck、ロシノプリル、モエキシプリル、モエキシプリル塩酸塩3イソキノリンカルボン酸2213フェニルプロピルアミノ1オキソプロピル1234テトラヒドロ67ジメトキシ、一塩酸塩、CASRN82586525、キナプリル、キナプリラト、EP79022号およびCurrTherRes4074に開示されたラミプリルHoechsst、ペリンドプリルエルブミン2S3aS7aS1N1カルボキシブチルアラニルヘキサヒドロインドリンカルボン酸1エチルエステル、tertブチルアミン1:1を有する化合物、例えば、アセオンAceon登録商標、Solvayなど、ペリンドプリルセルビエServier、EurJclinPharmacol31519に開示、クアニプリルUS4344949号に開示、スピラプリルSchering、ActaPharmacolToxicol59173に開示、テノカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルおよびUS4316906号に開示された他のもの、レンチアプリルフェンチアプリル、ClinExpPharmacolPhysiol10131に開示、ピボプリル、YS980、テプロチドブラジキニン増強薬BPP9aCASRN35115607、BRL36378SmithKlineBeecham、EP80822号およびEP60668号を参照、MC838Chugai、CA10272588vおよびJapJPharmacol40373を参照、CGS14824CibaGeigy、3プロピルアミノ2345テトラヒドロ2オキソ1ベンゾアゼピン1酢酸HCl、英国特許第2103614号を参照、CGS16617CibaGeigy、35アミノ1カルボキシペンチルアミノ2345テトラヒドロ2オキソ1H1ベンゾアゼピン1エタン酸、US4473575号を参照、Ru44570Hoechst、Arzneimittelforschung341254を参照、R312201HoffmanLaRoche、FEBSLett165201を参照、CI925Pharmacologist26243266を参照、WY44221Wyeth、JMedChem26394を参照、およびUS2003006922号段落28、US4337201号、US4432971号ホスホロアミデートphosphonamidateに開示された他のもの;中性エンドペプチダーゼ阻害薬、例えば、オマパトリラトバンレブVanlev登録商標など、CGS30440、カドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリルアラドトリルまたはアラトリオプリルとしても公知、サムパトリラト、ミキサンプリル、およびゲモパトリラト、AVE7688、ER4030、ならびにUS5362727号、US5366973号、US5225401号、US4722810号、US5223516号、US4749688号、US5552397号、US5504080号、US5612359号、US5525723号、EP0599444号、EP0481522号、EP0599444号、EP0595610号、EP0534363号、EP534396号、EP534492号、EP0629627に開示されたもの;エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、A308165およびYM62899など;血管拡張薬、例えば、ヒドララジンアプレソリン、クロニジンクロニジン塩酸塩1Hイミダゾール2アミンN45ジヒドロ、一塩酸塩CASRN4205918、カタプレス、ミノキシジルロニテン、ニコチニルアルコールロニアコール、ジルチアゼム塩酸塩15ベンゾチアゼピン4オン35[2エチル23ジヒドロ2、一塩酸塩、シス、例えば、チアザックTiazac登録商標、Forestなど、硝酸イソソルビド1436ジアンヒドロDグルシトール25ジニトレート、例えば、アイソーディルIsordil登録商標チトラドーズTitradose登録商標、WyethAyerstなど、硝酸イソソルビドsosorbidemononitrate1436ジアンヒドロDグルシト15ニトレート、有機硝酸エステル、例えば、イスモIsmo登録商標、WyethAyerstなど、ニトログリセリン23プロパントリオールトリニトレート、例えば、ニトロスタットNitrostat登録商標、ParkeDavisなど、ベラパミル塩酸塩ベンゼンアセトニトリル[32エチルメチルアミノプロピル34ジメトキシ塩酸塩、例えば、コベラCoveraHS登録商標持続放出剤、Searleなど、クロモナルUS3282938号に開示されたように調製することができる、クロニテートAnnalen1870155、ドロプレニルアミンDE2521113号に開示されたように調製することができる、リドフラジンUS3267104号に開示されたように調製することができる;プレニラミンUS3152173号に開示されたように調製することができる、硝酸プロパチル仏国特許第1103113号に開示されたように調製することができる、ミオフラジン塩酸塩1ピペラジンアセトアミド3444ビスブチルN、二塩酸塩CASRN83898673、ミキシジンベンゼンエタンアミン34ジメトキシNピロリジン2イミノ1メチル1メチル2イミノピロリジンCASRN27737388、モルシドミン123オキサジアゾリウム5アミノ3、分子内塩CASRN25717800、硝酸イソソルビドDグルシトール1436ジアンヒドロ5ニトレートCASRN16051777、四硝酸エリトリチル1234ブタンテトロールテトラニトレート、relCASRN7297258、クロニトレート12プロパンジオール3クロロジニトレート7Cl、8Cl、9ClCASRN2612331、ジピリダモールエタノール、2222ジニトリロテトラキスCASRN58322、ニコランジルCASRN651414603、ピリジンカルボキサミドN2エチルニソルジピン35ピリジンジカルボン酸14ジヒドロ26ジメチル4メチル2メチルプロピルエステルCASRN63675729、ニフェジピン35ピリジンジカルボン酸14ジヒドロ26ジメチル4ジメチルエステルCASRN21829254、ペルヘキシリンマレイン酸塩ピペリジン22ブテンジオエート1:1CASRN6724534、オクスプレノロール塩酸塩2プロパノール1アミノ32フェノキシ、塩酸塩CASRN6452739、ペントリニトロール13プロパンジオール22ビスメチル、モノニトレートエステルCASRN1607176、ベラパミルベンゼンアセトニトリルα32エチルメチルアミノプロピル34ジメトキシαCASRN52539など;アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えば、アプロサルタン、ゾラサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、FI6828K、RNH6270、カンデサルタン1Hベンゾイミダゾール7カルボン酸2エトキシ1211ビフェニル4イルメチルCASRN139481597、カンデサルタンシレキセチル1エチル2エトキシ12ビフェニル4イル1Hベンゾイミダゾールカルボン酸、CASRN145040375、US5703110号およびUS5196444号、エプロサルタン314カルボキシフェニルメチル2nブチルイミダゾール5イルプロペン酸、US5185351号およびUS5650650号、イルベサルタン2nブチル32ビフェニル4イルメチル13ジアザスピロdiazazspiro44ノン1エン4オン、US5270317号およびUS5352788号、ロサルタン2Nブチル4クロロ5ヒドロキシメチル1ビフェニル4イルメチルイミダゾール、カリウム塩、US5138069号、US5153197号およびUS5128355号、タソサルタン58ジヒドロ24ジメチル81rビフェニル4イルメチルピリド23dピリミジン7オン、US5149699号、テルミサルタン4rイル11ビフェニル2カルボン酸、CASRN144701484、US5591762号、ミルファサルタン、アビテサルタン、バルサルタンディオバンDiovan登録商標Novartis、NバレリルN2ビフェニル4イルメチルバリン、US5399578号、EXP31372Nブチル4クロロ1ビフェニル4イルメチルイミダゾール5カルボン酸、US5138069号、US5153197号およびUS5128355号、3lrビフェン4イルメチル57ジメチル2エチル3Hイミダゾ45bピリジン、42エチル4メチル622IHテトラゾール5イルビフェニル4イルメチルキナゾリンguinazolin4オン、32カルボキシビフェニル4イルメチル2シクロプロピル7メチル3Hイミダゾ45bピリジン、2ブチル4クロロ1ビフェニル4イルメチルイミダゾールカルボン酸、2ブチル4クロロ1211ビフェニル4イルメチル1Hイミダゾール5カルボン酸1エチルエステルカリウム塩、二カリウム2ブチル412カルボニルアミノスルホニル11ビフェニル4イルメチル1Hイミダゾール5カルボン酸、メチル24ブチル2メチル6オキソ5211ビフェニル4イルメチル1ピリミジニルメチル3チオフェンカルボン酸、5メチル22]ピリジン、6ブチル25211ビフェニル4メチルピリミジン4オンDLリシン塩、5メチル7nプロピル82ビフェニル4イルメチル124トリアゾロ15cピリミジン2オン、27ジエチル52ビフェニル4イルメチル5Hピラゾロ15b124トリアゾールカリウム塩、22ブチル45ジヒドロ4オキソ324ビフェニルメチル3Hイミダゾール45cピリジン5イルメチル安息香酸、エチルエステル、カリウム塩、3メトキシ26ジメチル4211ビフェニル4イルメトキシピリジン、2エトキシ12ビフェニル4イルメチル1Hベンゾイミダゾール7カルボン酸、1Nビフェニル4イルメチルNバレロリルアミノメチルシクロペンタン1カルボン酸、7メチル2nプロピル321Hテトラゾール5イルビフェニル4イルメチル3Hイミダゾ456]ピリジン、25メチル2キノリニルナトリウムベンゾエート、2ブチル6クロロ4ヒドロキシメチル5メチル32ビフェニル4イルメチルピリジン、22ブチル1メチル1Hイミダゾール5イルメチルアミノ安息香酸テトラゾール5イルビフェニル4イルメチルピリミジン6オン、44フェノキシN2R4イミダゾール1イルオクタノイルLプロリン、14ブチル13ジヒドロ362フェニル3ピリジニルメチル2Hイミダゾール2オン、58エタノ58ジメチル2nプロピル5678テトラヒドロ12ビフェニル4イルメチル1H4H134a8aテトラザシクロペンタナフタレン9オン、412ビフェン4イルメチルアミノ5678テトラヒドロ2トリフィルキナゾリン、2イミノ5エチル32ビフェニル4イルメチル134チアジアゾリン、25エチル32ビフェニル4イルメチル134チアゾリン2イリデン]アミノカルボニル1シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩、および2ブチル4NメチルNアミノ12ビフェニル4イルメチル1Hイミダゾールimidzole5カルボン酸1エトキシカルボニルオキシエチルエステルなど、特許公報に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステル;α/βアドレナリン遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、トシル酸ブレチリウムCASRN:61756、メシル酸ジヒドロエルゴタミンdihydroergtaminemesylateエルゴタミンergotaman3618トリオン910ジヒドロ12ヒドロキシ2メチル5モノメタンスルホネート、例えば、DHE45登録商標注射剤、Novartisなど、カルベジロール132エチルアミノ2プロパノール、例えば、コレグCoreg登録商標、SmithKlineBeechamなど、ラベタロール51ヒドロキシ2アミノエチルサリチルアミドethyljsalicylamideモノヒドロクロリド、例えば、ノルモダインNormodyne登録商標、Scheringなど、トシル酸ブレチリウムベンゼンメタンアミニウム2ブロモNエチルNNジメチルの4メチルベンゼンスルホン酸との塩1:1CASRN61756、メシル酸フェントラミンフェノール3メチルアミノモノメタンスルホネート塩CASRN65281、ソリペルチン酒石酸塩5H13ジオキソロ45fインドール7241ピペラジニルエチル23ジヒドロキシブタンジオエート1:1CASRN5591435、ゾレルチン塩酸塩ピペラジン1フェニル42エチル、一塩酸塩8Cl9ClCASRN7241943など;αアドレナリン受容体遮断薬、例えば、アルフゾシンCASRN:81403681、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシンミニプレスMinipress登録商標、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164、XENOlO、フェンスピリド塩酸塩これはUS3399192号に開示されたように調製することができる、プロロキサンCASRN33743963、および塩酸ラベタロール、ならびにそれらの組み合わせ;α2アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパHCL、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン、グアナベンズguanobenzなど;アルドステロン阻害薬など;アリスキレンSPPlOO;Novartis/Speedelを含むレニン阻害薬;WO03030833号に開示されたものなどのアンジオポエチン2結合薬;抗狭心症薬、例えば、ラノラジンヒドロクロリド1ピペラジンアセトアミドN42ヒドロキシ3プロピル、二塩酸塩CASRN95635566、ベタキソロール塩酸塩2プロパノール142エチルフェノキシ3アミノ、塩酸塩CASRN63659198、ブトプロジン塩酸塩メタノン43ジブチルアミノプロポキシフェニル、一塩酸塩CASRN62134343、シネパゼトマレイン酸塩cinepazetmaleate1ピペラジン酢酸、41オキソ32プロペニル、エチルエステル、2ブテンジオエート1:1CASRN50679077、トシフェンベンゼンスルホンアミド4メチルN1メチル2フェニルエチルアミノカルボニルCASRN32295184、ベラパミル塩酸塩ベンゼンアセトニトリルα32エチルメチルアミノプロピル34ジメトキシα、一塩酸塩CASRN152114、モルシドミン123オキサジアゾリウム5アミノ3、分子内塩CASRN25717800、およびラノラジン塩酸塩1ピペラジンアセトアミドN42ヒドロキシ3プロピル、二塩酸塩CASRN95635566;トシフェンベンゼンスルホンアミド4メチルN1メチル2フェニルエチルアミノカルボニルCASRN32295184;アドレナリン作動薬、例えば、グアンファシン塩酸塩Nアミジノ2アセトアミド塩酸塩、例えば、Robinsから販売されているテネックスTenex登録商標錠;メチルドパヒドロクロロチアジドレボ32メチルアラニンなどとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ6クロロ34ジヒドロ2H124ベンゾチアジアジン7スルホンアミド11ジオキシドなど、例えば、Merckから販売されているアルドリルAldoril登録商標錠のような組み合わせ、メチルドパクロロチアジド6クロロ2H124ベンゾチアジアジン7スルホンアミド11ジオキシド、および上述したようなメチルドパ、例えば、アルドクロールAldoclor登録商標、Merckなど、クロニジン塩酸塩22イミダゾリン塩酸塩、およびクロルタリドン2クロロ5ベンゼンスルホンアミドなど、例えば、コンビプレスCombipres登録商標、BoehringerIngelheimなど、クロニジン塩酸塩22イミダゾリンヒドロクロリド、例えば、カタプレスCatapres登録商標、BoehringerIngelheimなど、クロニジン1Hイミダゾール2アミンN45ジヒドロ、CASRN4205907、ハイザールHyzaarMerck;ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、コディオバンCoDiovanNovartis;バルサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、ロトレルLotrelNovartis;ベナゼプリルとアムロジピンとの組み合わせ、およびカデュエットCaduetPfizer;アムロジピンとアトルバスタチンとの組み合わせ、ならびにUS20030069221号に開示された薬剤が含まれる。13211呼吸器障害を治療するための薬剤本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む、呼吸器および他の障害の治療に有用な薬剤の1つまたは複数との併用療法に用いることができる:1以下のものを非限定的に含むβアゴニスト:アルブテロールプロベンチルPROVENTIL登録商標、サルブタモロールSALBUTAMOL登録商標、ベントリンVENTOLIN登録商標、バンブテロール、ビトルテロールbitoterol、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、イソエタリンブロンコソールBRONKOSOL登録商標、ブロンコメーターBRONKOMETER登録商標、メタプロテレノールアルペントALUPENT登録商標、メタプレルMETAPREL登録商標、ピルブテロールマックスエアMAXAIR登録商標、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリンブレスエアBRETHAIRE登録商標、ブレスインBRETHINE登録商標、ブリカニルBRICANYL登録商標、アドレナリンadrenalin、イソプロテレノールイスプレルISUPREL登録商標、エピネフリン酒石酸水素塩プリマテンPRIMATENE登録商標、エフェドリン、オルシプレナリンorciprenline、フェノテロールおよびイソエタリン;2ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブネドシドbunedoside、ブチキソコルト、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾンpredonisone、チプレダン、チキソコルタールtixocortal、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドを非限定的に含むステロイド;3β2アゴニストコルチコステロイドの組み合わせ[例えば、サルメテロールフルチカゾンアドベアーADVAIR登録商標、フォルモテロールブデソニドシンビコートSYMBICORT登録商標];4以下のものを非限定的に含む、ロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト/ロイコトリエンアンタゴニスト/LTD4アンタゴニストすなわち、ロイコトリエンとCysLTI受容体との相互作用を遮断すること、阻害すること、低下させること、または他の様式で妨げることができる任意の化合物:ザフィルルカストzafhiukast、モンテルカスト、モンテルカストナトリウムシングレアSINGULAIR登録商標、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB106203、および米国特許第5565473号に記載されたLTD4拮抗活性を有すると記載された化合物;55リポキシゲナーゼ阻害薬および/またはロイコトリエン生合成阻害薬[例えば、ジロートンおよびBAY1005CA登録128253316];6以下のものを非限定的に含む、ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト/抗ヒスタミン薬すなわち、ヒスタミンとその受容体との相互作用を遮断すること、阻害すること、低下させること、または他の様式で妨げることができる任意の化合物:アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン、アスタミゾールastamizole、ブロモフェニラミン、ブロモフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クロロフェニラミンマレイン酸塩、シメチジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミンコハク酸塩、ドキシラルニンdoxylarnine、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾールnorasternizole、ノルアズテミゾールnoraztemizole、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピンラミンpynlamine、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン;7以下のものを非限定的に含む抗コリン薬:アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム、ヒヨスチアミン例えば、レブシンLevsin登録商標;レブビドLevbid登録商標;レブシンLevsin/SL登録商標、アナスパズAnaspaz登録商標、レブシネックスタイムキャップスLevsinextimecaps登録商標、ヌーレブNuLev登録商標、イルトロピウムilutropium、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン、リスペンゼピン、スコポラミンおよびチオトロピウムを含む抗コリン作用薬;8以下のものを非限定的に含む鎮咳薬:デキストロメトルファン、コデインおよびヒドロモルフォン;9以下のものを非限定的に含むうっ血除去薬:プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン;10以下のものを非限定的に含む去痰薬:グアイフェネシンguafenesin、グアイコールサルフェートguaicolsulfate、テルピン、塩化アンモニウム、グアヤコールグリセロールおよびヨウ化グリセロール;11以下のものを非限定的に含む気管支拡張薬:テオフィリンおよびアミノフィリン;12以下のものを非限定的に含む抗炎症薬:フルルビプロフェンfluribiprofen、ジクロフェナク、インドメタシン、ケトプロフェン、Sケトロプロフェンketroprophen、テノキシカム;13本明細書に記載されたものを非限定的に含むPDEホスホジエステラーゼ阻害薬;14組換え型ヒト化モノクローナル抗体[例えば、ゾレアオマリズマブとも呼ばれる、rhuMab、およびタリズマブ];15組換え型のサーファクタントタンパク質SPB、SPCまたはSPDを含むヒト化肺サーファクタント[例えば、サーファキシンSURFAXIN登録商標、以前はdsc104DiscoveryLaboratoriesとして公知]、16上皮ナトリウムチャンネルENaCを阻害する薬剤、例えば、アミロリドおよび関連化合物など;17肺感染症を治療するために用いられる抗菌剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリムスルファメトキサゾールtrimethoprinsulfamethoxazole、アンホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリンセフォキシチンceffoxitin、セフメタゾールなど、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシンgentimycin、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン、アマンタジン、リマンタジンrimantidine、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシンなど;18Ca依存性塩素イオンチャンネルを通じて塩素イオン分泌を活性化する薬剤プリン作動性受容体P2Yアゴニストなど;19痰粘度を低下させる薬剤、例えば、ヒト組換え型DNase1パルモザイムPulmozyme登録商標など;20非ステロイド性抗炎症薬アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナルdiflusinal、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、オキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム、テノキシカンtenoxican、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクおよびゾメピラク;ならびに21エアロゾル化抗酸化剤療法薬、例えば、Sニトロソグルタチオンなど。13212抗糖尿病薬本明細書に記載のGCCアゴニストペプチドは、以下のものを非限定的に含む1つまたは複数の抗糖尿病薬との併用療法に用いることができる:PPARγアゴニスト、例えば、グリタゾン例えば、WAY120744、AD5075、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾンCP86325、Pfizer、エングリタゾンCP68722、Pfizer、イサグリタゾンMIT/JJ、MCC555Mitsibishi、US5594016号に開示、ピオグリタゾンアクトスActos商標ピオグリタゾン;Takedaなど、ロシグリタゾンアバンディアAvandia商標;SmithKlineBeecham、ロシグリタゾンマレイン酸塩、トログリタゾンレズリンRezulin登録商標、US4572912号に開示、リボグリタゾンCSO11、Sankyo、GL262570GlaxoWelcome、BRL49653WO9805331号に開示、CLX0921、5BTZD、GW0207、LG100641、JJT501JPNT/PU、L895645Merck、R119702345トリヒドロキシ2ピペリジノαDグルコピラノシド、MarionMerrellDow、ボグリボースTakeda、アジポシン、エミグリテート、プラディマイシンQ、サルボスタチン、CKD711、MDL25637、MDL73945およびMOR14、ならびにUS4062950号、US4174439号、US4254256号、US4701559号、US4639436号、US5192772号、US4634765号、US5157116号、US5504078号、US5091418号、US5217877号、US51091号およびWOO147528号ポリアミンに開示された化合物など;αアミラーゼ阻害薬、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびA13688、ならびにUS4451455号、US4623714号およびUS4273765号に開示された化合物など;US6414126号およびUS651511号に開示されたものを含むSGLT2阻害薬;US6548529号に開示されたものなどのaP2阻害薬;インスリン分泌促進薬、例えば、リノグリリド、A4166、フォルスコリンforskilin、ジブチリルdibutyrlcAMP、イソブチルメチルキサンチンIBMX、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;脂肪酸酸化阻害薬、例えば、クロモキシルおよびエトモキシル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;A2アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサンearoxanおよびフルパロキサン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;インスリンおよび関連化合物例えば、インスリン模倣薬、例えば、ビオタ、LP100、ノボラピッドnovarapid、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液レンテおよびウルトラレンテ、LysProインスリン、GLPI136アミド、GLPI737インスリントロピン、US5614492号に開示、LY315902Lilly、GLPINH2、AL401Autoimmune、US4579730号、US4849405号、US4963526号、US5642868号、US5763396号、US5824638号、US5843866号、US6153632号、US6191105号およびWO8505029号に開示されたようなある種の組成物、ならびに、対立遺伝子変異体を含むそれらの生物学的活性変異体を含む、霊長動物、齧歯動物またはウサギのインスリン、より好ましくは組換え形態で入手しうるヒトインスリンヒトインスリンの供給源には、薬学的に許容される無菌の製剤、例えば、EliLillyIndianapolisInd46285からヒュームリンHumulin商標ヒトインスリンrDNA起源として販売されているものなど。THEPHYSICIANSDESKREFERENCE55supthEdMedicalEconomicsThomsonHealthcare他の適したヒトインスリンを開示しているも参照のこと;非チアゾリジンジオン系薬剤、例えば、JT501およびファルグリタザールGW2570/GI262579、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;PPARα/γ二重アゴニスト、例えば、ARHO39242Aztrazeneca、GW409544GlaxoWellcome、BVT142、CLX0940、GW1536、GW1929、GW2433、KRP297KyorinMerck;5メチルメトキシN4フェニルメチルベンズアミドmethyljbenzamide、L796449、LR90、MK0767Merck/Kyorin/Banyu、SB219994、ムラグリタザルBMS、テサグリタザルtesaglitzarAstrazeneca、レグリタザルJTT501、およびWO9916758号、WO9919313号、WO9920614号、WO9938850号、WO0023415号、WO0023417号、WO0023445号、WO0050414号、WO0100579号、WO0179150号、WO02062799号、WO03004458号、WO03016265号、WO03018010号、WO03033481号、WO03033450号、WO03033453号、WO03043985号、WO03053976号、2000年9月18日に提出された米国特許出願公開第09664598号、MurakamietalDiabetes4718411847に開示されたもの、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;他のインスリン感受性増強薬;VPAC2受容体アゴニスト;WO03015774号に開示されたものなどのGLKモジュレーター;WO03000249号に開示されたものなどのレチノイドモジュレーター;GSK3β/GSK3阻害薬、例えば、424アミノ]エチルアミノ]アセチル2シアノピロリジン、HughesetalBiochemistry3811597116031999によって開示、P32/98、NVPLAF237、P3298、TSL225トリプトフィル1234テトラヒドロイソキノリン3カルボン酸、YamadaetalBioorgMedChemLett815371540によって開示、バリンピロリジド、TMC2A/2B/2C、CD26阻害薬、FE999011、P9310/K364、VIP0177、DPP4、SDZ274444、AshworthetalBioorgMedChemLettVol6No22pp11631166および27452748によって開示された2シアノピロリジドおよび4シアノピロリジド、ならびにUS6395767号、US6573287号、US6395767号開示されている化合物にはBMS477118、BMS471211、およびBMS538305が含まれる、WO9938501号、WO9946272号、WO9967279号、WO9967278号、WO9961431号、WO03004498号、WO03004496、EP1258476号、WO02083128号、WO02062764号、WO03000250号、WO03002530号、WO03002531号、WO03002553号、WO03002593号、WO03000180号およびWO03000181に開示された化合物;GLP1アゴニスト、例えば、エキセンジン3およびエキセンジン4エキセナチドExenatide登録商標と呼ばれる39アミノ酸のポリペプチド合成性エキセンジン4を含む、ならびにUS2003087821号およびNZ504256号に開示された化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルなど;アムリンチドおよびシムリンSymlin登録商標プラムリンチド酢酸塩を含むペプチド;ならびにUS2002103199号縮合ヘテロ芳香族化合物およびWO0248106号イソインドリン1オン置換プロピオンアミド化合物に開示されたものなどのグルコキナーゼglycokinase活性化薬。実施例1:慢性特発性便秘の治療のためのヒトにおける安全性および有効性に関する臨床試験慢性特発性便秘CICの患者において、14日間の反復経口投与による無作為割り付け二重盲検プラセボ対照用量決定試験を実施した。本試験の主目的は、CICの患者におけるSP30410mg、30mg、90mgおよび03mgの14日間にわたる安全性を評価することとした。副次的目的の1つは、SP304の血漿中での薬物動態プロファイルを評価することとした。他の副次的目的には、SP304の毎日の投薬後の最初の便通までの時間、排便習慣の経時的推移‐例えば、自発腸運動SBM、完全自発腸運動CSBMおよび便の硬さ[ブリストル大便スコアBSFSを使用]‐ならびに患者の報告による他のアウトカム、例えば腹部不快感などのようなパラメーターに対する薬力学的効果有効性の評価を含めた。試験には5つのアームを含め、以下の表に表記した介入を割り当てた。CICと診断された対象を、予期される4つのコホートに関してスクリーニングして、登録のための無作為割り付け対象80人を得た。4種の用量のコホート10mg、30mg、90mgおよび03mgを設定し、各用量コホートの対象は20人とした[無作為割り付け比は3:115人にSP304を投与:5人にプラセボを投与]。組み入れ基準をすべて満たし続け、かつ治療前の便通BM日誌をすべて記入した対象に対して、二重盲検無作為割り付け様式で、SP304または対応させたプラセボを投与した。組み入れ基準には、1慢性便秘CCに関する修正ROMEIII基準を満たすこと;2大腸内視鏡検査で過去5年以内に重大な所見を認めないこと;3身体的診察、病歴、バイタルサイン、ECG、臨床化学検査、血液学的検査、尿分析、薬物スクリーニングおよび血清学的評価による判定で健常状態が良好であること;ならびに414日間の処置前期間において、対象が処置前の各週で6回未満のSBMおよび3回未満のCSBMを報告していること。SP304または対応させたプラセボの少なくとも1回の投与を受けた対象すべてを、安全性エンドポイントに関して評価可能と判断した合計78人。対象が重大なプロトコール逸脱を行っておらず、試験処置および対応する排便習慣の項目記載が各週に少なくとも5日間行われていたならば、彼/彼女を有効性パラメーターに関して評価可能と判断した合計54~55人。本試験における対象の人口学的背景を、以下の表にまとめている。年齢に関する値は平均標準偏差である;性別および人種に関する値は数値実験アームに対するパーセンテージである。結果薬物動態および安全性:プレカナチドの全身吸収は検出不能であったアッセイ感度≧10ng/mL。プレカナチドを投与された対象において重篤な有害事象SAEは報告されず、本試験において死亡は1例も報告されなかった。プラセボを投与された対象の1020人中2人およびSP304を投与された対象の17258人中10人が、治療に関連すると判断された有害事象を報告した。有害事象の大半は軽度/中等度であり、かつ一過性であった。プラセボを投与された対象の1020人中2人およびSP304を投与された対象の5258人中3人が、治療に関連すると判断された胃腸関連の有害事象を報告した。SP304を投与された対象において下痢は全く報告されなかった。以下の表は胃腸関連の有害事象AEの概要である。値は数値実験アームに対するパーセンテージである。有効性:SP304プレカナチド投与により、最初の便通までの時間は短縮し、排便回数SBMおよびCSBMは増加し、便の硬さは改善し、かつ、いきみおよび腹部不快感は減少した。図1~6参照。実施例2:湿式造粒バッチ10005の組成実施例3:湿式造粒バッチ10007の組成実施例4:賦形剤適合性SP304の二成分混合物を調製し、ガラス製バイアル中で貯蔵した。固体賦形剤に関して、二成分混合物は91または50の賦形剤を含んでいた。ガラス製バイアルは開放下または閉鎖下にて40C/75RHで貯蔵した。各段に表記した時間すなわち、閉鎖バイアルについては1、2または3カ月であり、開放バイアルについては05、1、2または3カ月にわたる貯蔵後のGCCアゴニストペプチドSP304の純度率HPLCにより測定が、数値によって表示されている。実施例5:03mgカプセル用の形状的乾燥混合物マンニトール12gを乳鉢に入れる。SP3044gを添加して、肉眼的に均質な粉末が得られるまで穏やかに混合する。タービュラミキサーTurbulamixerに移す。乳鉢をマンニトールですすぎ、タービュラミキサーに移して、高速で10分間混合する。マンニトール約150gを4クォート入りのVシェルミキサーVshellmixerに添加する。タービュラミキサーの内容物をVシェルに移し、マンニトール混合物150gを添加する。Vシェルの内容物を取り出し、40メッシュに通して選り分けた上で、ミキサーに戻す。マンニトール586gをミキサーに添加して、20分間混合する。実施例6:湿式造粒工程:マンニトールおよび低湿分24プロソルブPROSOLVLM90033g/mLを含むバッチ01710005をSP304溶液とともに噴霧し、流動層乾燥を行って、035の顆粒含水量を得た。最終的な配合物は水1を含有し、流動性が良好であり、かつカプセルを良好に充填させた。第1バッチの結果に基づき、同じ構成成分を含む第2のプロトタイプ0171006を、100mgという目標カプセル充填重量が得られるように調整した。SP304との粉末配合物に対して水を噴霧した。入り口温度は50Cとし、顆粒を15時間乾燥させて、生成物温度が36Cに達した時点で終了した。第3バッチ01710006および第4バッチ01710007のカプセルプロトタイプには、プロソルブLM90よりも高密度の材料であり、より優れた流動特性および55というより高い含水率を有するプロソルブHD90を用いることを考えている。プロソルブHD90の含有湿分は流動層乾燥によって用意に除去される。プロソルブHD90の密度は約055g/mLである。プルブPRUV潤滑剤はこれらのバッチから除去されると考えられる。実施例7:湿式顆粒の安定性室温RTまたは低温のいずれかでの超音波処理によってSP304をカプセルから抽出し、ペプチドの量をHPLCによって決定した。初期パーセンテージは、ラベルに記載された量に基づく。実施例8:HDPEボトルにおける1Mカプセルの安定性カプセルにSP30403mgを含有させ、充填重量の残り最大5mgはマンニトールPerlitol300DCで補った。各カプセルは、重量比でSP304を15、マンニトールを985含有した。カプセル殻はHPMCで構成した。量は、ラベル上に明記された量すなわち、ペプチド030mgに対する相対値である。表記した数のカプセルを、誘導シールinductionsealおよび分子ふるい乾燥剤を有する高密度ポリエチレンボトルの中に、2~8C最初の2段または25Cおよび相対湿度60最後の2段のいずれかの下で1カ月間置いた。存在したペプチドの初期量はラベル表示の101であった。最後の列は、表記の温度で1カ月間の貯蔵した後に残った、HPLCによって決定したペプチドの量を提示している。実施例9:バッチ15282855RDカプセルの組成、ならびに噴霧コーティングおよび乾燥の工程:水の量は、SP3045356gを含有するバッチ全体に対して精製水1190mLを用いたことに基づいて計算している。バッチ2855RDを作製する噴霧乾燥工程について、以下に述べる。コーティング分散液の調製:ガラス製容器に精製水を添加して、空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌した。続いて、塩化カルシウム二水和物をこの水にゆっくりと添加した。塩が溶解するかまたは十分に分散するまで、混合物を撹拌した。次に、ロイシンをゆっくりと添加し、その結果得られた混合物を、アミノ酸が溶解するかまたは十分に分散するまで撹拌した。その後に、メトセルmethocelをゆっくりと添加し、混合物をメトセルが完全に溶解するまで撹拌した。必要に応じて、溶液を加温することでメトセルを溶解させることが可能であった。その結果得られた賦形剤溶液を室温まで冷却させ、80メッシュスクリーンに通した。続いて、選り分けた賦形剤溶液の1279gをガラス製容器に添加し、溶液が0°Cに達するまで氷浴icebatch中に05~1時間置いた。次に、冷却した賦形剤溶液にSP304を添加した。ペプチドを冷溶液中に溶解させるために混合物を激しく撹拌した。その結果得られたペプチド溶液を、噴霧/コーティング溶液として氷浴中での冷却下に保った。薬物の層形成セルフィアCelphereSCP100ビーズ上への薬物層形成のために、GlattGPCG2流動層処理装置最上部に噴霧塔を備えるを、ワースターWursterインサートとともにセットアップした。ワースターのカラムへのセルフィアSCP100ビーズのローディングの後に、床温度を35°Cに上昇させ、ビーズの最小限の流動化を行いながら30分維持した。35°Cの排気温度が達成されるまで、床温度を低下させた。用いる蠕動ポンプのポンプチューブに、上述した噴霧溶液を循環させることによって呼び水入れを行った。満足の行く噴霧パターンが得られるように噴霧器具を調整した後に、コーティング溶液がすべて噴霧されるまで、コーティング溶液をセルフィアSCP100ビーズに対して噴霧した。運転パラメーターを記録した。ビーズが十分に乾燥するまで、床温度および流動化を維持した。続いて、床温度を35°Cに10分間維持しながら、流動化を減少させた。ビーズ2gを湿分分析のために試料採取し、その際、床温度は35°Cに保った。試料採取したビーズの湿分が5未満の湿分に達した時点で、コーティングしたビーズを取り出して、乾燥容器に装入した。LOD乾燥減量2399。実施例10:バッチ15282851RD錠剤の組成、ならびに噴霧コーティングおよび乾燥の工程:水の量は、SP3045356gを含有するバッチ全体に対して精製水1190mLを用いたことに基づいて計算している。バッチ2851RDを作製するための噴霧コーティングおよび乾燥の工程について、以下に述べる。コーティング分散液の調製:ガラス製容器に精製水を添加して、空気が導入されずに液体の渦流が生じるように撹拌した。続いて、塩化カルシウム二水和物をこの水にゆっくりと添加した。塩が溶解するかまたは十分に分散するまで、混合物を撹拌した。次に、ロイシンをゆっくりと添加し、その結果得られた混合物を、アミノ酸が溶解するかまたは十分に分散するまで撹拌した。その後に、メトセルをゆっくりと添加し、混合物をメトセルが完全に溶解するまで撹拌した。必要に応じて、溶液を加温することでメトセルを溶解させることが可能であった。その結果得られた賦形剤溶液を室温まで冷却させ、80メッシュスクリーンに通した。続いて、選り分けた賦形剤溶液の1279gをガラス製容器に添加し、溶液が0°Cに達するまで氷浴icebatch中に05~1時間置いた。次に、冷却した賦形剤溶液にSP304を添加した。ペプチドを冷溶液中に溶解させるために混合物を激しく撹拌した。その結果得られたペプチド溶液を、噴霧/コーティング溶液として氷浴中での冷却下に保った。薬物の層形成アビセルAvicelPH102ビーズ上への薬物層形成のために、GlattGPCG2流動層処理装置最上部に噴霧塔を備えるをワースターインサートとともにセットアップした。ワースターのカラムへのアビセルPH102ビーズのローディングの後に、床温度を35°Cに上昇させ、ビーズの最小限の流動化を行いながら30分維持した。35°Cの排気温度が達成されるまで、床温度を低下させた。用いる蠕動ポンプのポンプチューブに、上述した噴霧溶液を循環させることによって呼び水入れを行った。満足の行く噴霧パターンが得られるように噴霧器具を調整した後に、コーティング溶液がすべて噴霧されるまで、コーティング溶液をアビセルPH102ビーズに対して噴霧した。運転パラメーターを記録した。ビーズが十分に乾燥するまで、床温度および流動化を維持した。続いて、床温度を35°Cに10分間維持しながら、流動化を減少させた。ビーズ2gを湿分分析のために試料採取し、その際、床温度は35°Cに保った。試料採取したビーズの湿分が5未満の湿分に達した時点で、コーティングしたビーズを取り出して、乾燥容器に装入した。LOD乾燥減量5未満。配合物を潤滑させるために必要なステアリン酸マグネシウムの量の計算のために、コーティングした配合物の正味重量を決定した。続いて、コーティングした配合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、混合物を1分間配合した。圧縮フェットFette錠剤機をセットアップした。続いて、配合混合物を粉末ホッパーに装入し、成形用具を取り付けた。各錠剤の重量が90mg±5となり、硬度が4~6Kpとなるように設定した。錠剤の重量、硬度および厚みを測定し、5~10分毎に記録した。満足の行く生成物を確実に得るために、破砕性の測定も行った。実施例11:バッチ15282850RDカプセルの組成および工程バッチ2850RDを作製する乾燥配合工程について、以下に述べる。配合:アビセルPH102を、60メッシュスクリーンに通して選り分けた。続いて、選り分けたアビセルPH102をV配合機1Qt、4Qtおよび16Qtに振りかけた。SP304を200メッシュスクリーンに通して選り分けて、1QtのV配合機に装入した。続いて、アビセルPH102約80gを1Qtの配合機に添加し、混合物を25rpmで10分間配合した。続いて混合物を、選り分けたアビセルPH102をあらかじめ振りかけた4QtのV配合機に移した。1Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を4Qtの配合機に移した。SP304がすべて4Qtの配合機に移るまで、すすぎを繰り返した。アビセル約200gを4QtのV配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物を、続いて60メッシュスクリーンに通して選り分け、続いて、あらかじめ振りかけを行った16Qtの配合機アビセル1500gを振りかけたの中に移した。4Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を16Qtの配合機に移した。残りのアビセルを16Qtの配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物をコミルComilに通過させ、続いて16Qtの配合機に戻して、さらに5分間配合した。適量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、60メッシュスクリーンに通して選り分けた上で、16Qtの配合機に添加した。その結果得られた混合物を2分間配合した。カプセル封入MG2Planetaカプセル充填機をセットアップした。空のカプセル殻の平均重量を決定し、目標カプセル充填重量を計算した±5。上記の工程による配合物をカプセル充填機のホッパー内に添加して、カプセル封入を開始した。操作中の重量パラメーターは手作業で調整した。続いて、その結果得られたカプセルを目標充填重量に従って選別した。実施例12:バッチ15282850BRD錠剤の組成および工程バッチ2850BRDを作製する乾燥配合工程について、以下に述べる。。配合:アビセルPH102を、60メッシュスクリーンに通して選り分けた。続いて、選り分けたアビセルPH102をV配合機1Qt、4Qtおよび16Qtに振りかけた。SP304を200メッシュスクリーンに通して選り分けて、1QtのV配合機に装入した。続いて、アビセルPH102約80gを1Qtの配合機に添加し、混合物を25rpmで10分間配合した。続いて混合物を、選り分けたアビセルPH102をあらかじめ振りかけた4QtのV配合機に移した。1Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を4Qtの配合機に移した。SP304がすべて4Qtの配合機に移るまで、すすぎを繰り返した。アビセル約200gを4QtのV配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物を、続いて60メッシュスクリーンに通して選り分け、続いて、あらかじめ振りかけを行った16Qtの配合機アビセル1500gを振りかけたの中に移した。4Qtの配合機をアビセルですすぎ、すすいだ材料を16Qtの配合機に移した。残りのアビセルを16Qtの配合機に添加し、混合物を10分間配合した。その結果得られた配合物をコミルComilに通過させ、続いて16Qtの配合機に戻して、さらに5分間配合した。適量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、60メッシュスクリーンに通して選り分けた上で、16Qtの配合機に添加した。その結果得られた混合物を2分間配合した。圧縮フェット錠剤機をセットアップした。続いて、配合混合物を粉末ホッパーに装入し、成形用具を取り付けた。各錠剤の重量が90mg±5となり、硬度が4~6Kpとなるように設定した。錠剤の重量、硬度および厚みを測定し、5~10分毎に記録した。満足の行く生成物を確実に得るために、破砕性の測定も行った。実施例9~12に記載されたものに類似した工程により、その他のバッチを調製した。それらの組成物を以下に列挙する。バッチ50055:プレカナチド033、微結晶セルロース9517、デンプングリコール酸ナトリウム40、およびステアリン酸マグネシウム05。バッチ15282907RDおよび2010F100A:プレカナチド3318、アビセル9643、およびステアリン酸Mg025。バッチ15282906RDおよび2010F099A:プレカナチド1106、アビセル9865、およびステアリン酸Mg025。バッチ15282890RDおよび2010F101A:プレカナチド03246、アビセル9943、およびステアリン酸Mg025。実施例13:プレカナチド錠剤およびカプセルの安定性種々のバッチのカプセルおよび錠剤をそれらの安定性に関して試験し、その結果を得た。別段の指定のない限り、以下の表における1M、2M、3Mまたは4Mは、1、2、3または4カ月間の貯蔵期間の終了時に測定を行ったことを表している。効力の概要:この試験は、約5単位の複合試料を採取して、試料の平均効力を決定することによって行った。以下の表は、効力ラベル表示に対するパーセンテージに関するカプセルまたは錠剤の安定性を示している。バルクとはパッケージングの前を意味する。上記の表によって実証されているように、加速条件下40C/75RHまたは30C/65RHにおける貯蔵後の効力の損失はごくわずかであるか、または感知しうる損失がなく、このことは、これらのカプセルまたは錠剤が室温で18カ月にわたって安定であり、冷蔵するかまたは25Cで貯蔵すればそれ以上の時間にわたって安定であることを示唆する。含水量の概要:以下の表は、さまざまなカプセル/錠剤組成物に関して評価したパッケージ中の含水量が試験期間を通じて安定であったことを示している。このことにより、生成物が安定であることもさらに実証された。不純物の概要:以下の表は、時間および貯蔵条件に応じた、HPLCまたはUPLCによる総不純物量に関する生成物安定性を示している。表中のデータは、バッチ50055が室温で18カ月後に7を上回らなかったことを除き、試験したバッチにおける総不純物量の増加を示唆している。これはまた、試験した種々のパッケージの15282855RDバッチのすべてにおいて、総不純物量の増加が30°Cで18カ月後に7を上回らなかったことも示唆している。また、15282855RDバッチは不純物の増加が15282850RDバッチよりも少なかったこと、または15282850RDバッチよりも安定であったことも観察された。含量均一性:この試験は、個々のカプセルまたは錠剤が均一な効力ラベル表示に対するパーセンテージまたはLCを有するか否かを示すために、10個の個別のカプセル/錠剤単位を10個の個別のボトルに入れて、各単位の効力を測定することによって行った。AV=UPS<905>含量均一性に関して用いた合格判定値。USP<905>含量均一性に合格するためには、AVは理想的には15未満であるべきである。上記の表におけるデータは、バッチのすべてで、商品に関して許容される非常に優れた含量均一性が得られることを示している。50rpm溶解度の概要:以下の表は、単位における少量の薬物を、溶解の経時的な変化を調べるために緩徐な撹拌を用いて測定するために必要であった、慣例的でない小容積器具におけるカプセルまたは錠剤からの薬物の溶解の概要である。この試験は、1単位を極めて小容積の37Cの水に入れて、パドル撹拌を50rpmこれは緩徐であるで行い、薬物放出速度の経時的推移を示すために15、3045および60分の時点でデータを収集することによって行った。これらの試験生成物は即時放出経口固体剤形であり、従来の必要条件は約45分で約75が放出されるというものである。これらの表は45分時点の結果の概要を示しており、溶解が経時的に安定であったことを指し示している。75rpm溶解度:以下の表は、より一貫性のある結果を得るために、撹拌速度を75rpmへと幾分高めた場合の少数の例を示しており、40Cおよび相対湿度75での1カ月または2カ月の加速貯蔵後の安定した溶解を指し示している。2855RDの溶解:以下の表はすべて、バッチ15282850RDの溶解プロフィールであり、経時的に安定した薬物放出速度を指し示している。バッチ2850RD、2850BRD、2851RDおよび50055を類似の様式で試験したところ、これらはすべて経時的に安定した薬物放出速度を示した。