"下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。請求項1に記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含む組成物。請求項1に記載の化合物以外の1以上の抗糖尿病薬をさらに含む請求項2に記載の組成物。少なくとも一つの医薬として許容される担体をさらに含む請求項3に記載の組成物。DPP-IV阻害剤、インスリン増感剤、インスリン、インスリン模倣薬、インスリン分泌促進物質、GLP-1模倣薬、グルコシダーゼ阻害剤、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、請求項1に記載の化合物以外のグルカゴン受容体拮抗薬、グルコファージ、グルコファージXR、降圧剤、メグリチニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、アムリンチド、プラムリンタイド、エキセンディン、ヒスタミンH3受容体拮抗薬、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、AVE2668サノフィ-アベンティスおよびT-1095田辺製薬、コレステロール降下薬、PACAP、PACAP模倣薬、PACAP受容体3の作動薬、PPARデルタ作動薬、抗肥満薬、回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤、NSAIDおよびCB1受容体拮抗薬並びにCB1受容体逆作動薬からなる群から選択される少なくとも一つの追加の治療薬をさらに含む請求項3に記載の組成物。有効量の少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における2型糖尿病の治療方法。有効量の少なくとも一つの請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における2型糖尿病の発症を遅延させる方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるインスリン非依存性糖尿病の治療方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における肥満の治療方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるシンドロームXの治療方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における脂質障害の治療方法。前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低HDLおよび高LDLならびに高コレステロール血症からなる群から選択される請求項12に記載の方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症発症の遅延方法。有効量の請求項1に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値および/または高LDL値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームX、ならびにインスリン抵抗性または高血糖が一要素である他の状態から選択される状態または状態の組み合わせの治療方法。2型糖尿病患者は、一般に、肝グルコース産生速度の上昇を伴う空腹時高血糖を示す。これは、肝臓のインスリン抵抗性と連動した、糖新生作用の向上が原因である。このような患者は、一般に、高血糖状態をもたらす要因である、空腹時および食後のインスリン/グルカゴン比が相対的に欠乏している。肝グルコース産生が空腹時血漿グルコース濃度と関係があることは、いくつかの研究によって証明されており、慢性肝グルカゴン受容体拮抗作用がこの病気を好転させることが示唆されている。さらには、食後の急なインスリン分泌異常に加えて、グルカゴン分泌抑制不良によっても、グルカゴン濃度が上昇し、そのことが肝グルコース産生を増大させて、高血糖をもたらす。2型糖尿病患者では、ソマトスタチンを用いて食後の高いグルカゴン濃度を抑制することで血糖値が下がることも分かっている。これは、急性の食後グルカゴン受容体拮抗作用も有益であることを示している。これらおよびその他のデータに基づけば、グルカゴン受容体拮抗作用は、高血糖の軽減によって2型糖尿病の有効な治療法として期待できる。そのため、当該技術分野では、優れた安全性プロフィールと、高血糖症、糖尿病、ならびに関連する代謝性疾患および兆候の治療に有用な効果とを有する、小分子グルカゴン受容体拮抗薬が必要である。本発明は、この要求に対処するものである。本発明は、下記式Aに示した一般構造の化合物:の実施形態[式中、環A、環B、L1、L2、R1、R3およびZは、それぞれ独立して選択され、そして、以降に定義する通りである。]を提供し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体をも包含する。本発明はまた、本発明の前記化合物を単独でおよび1以上の追加の治療薬と組み合わせて含む組成物医薬として許容される組成物を含む、ならびにこのような化合物および組成物の、グルカゴン受容体拮抗薬としてのおよび2型糖尿病およびその関連疾患の治療または予防のための使用方法にも関する。本発明は、下記式Aに示した一般構造の化合物の実施形態を提供し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体をも包含する。式中、環A、環B、L1、L2、R1、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、L1は、結合、-NR4-、-NR4-CR5A2-CR52q-、-CR5A2-CR52r-CR5A2-NR4-、-O-、-O-CR5A2-CR52q-、-CR5A2-CR52r-CR5A2-O-および-CR5A2-CR52s-からなる群から選択され;qは、それぞれ独立に、0ないし5の整数であり;rは、それぞれ独立に、0ないし3の整数であり;sは、0ないし5の整数であり;L2は、結合、-NR4-、-NR4-CR5A2-CR52t-、-CR52u-CR5A2-NR4-、-O-、-O-CR5A2-CR52t-、-CR52u-CR5A2-O-、-S-、-S-CR5A2-CR52t-、-CR52u-CR5A2-S-、-SO-、-SO-CR5A2-CR52t-、-CR52u-CR5A2-SO-、-SO2-、-SO2-CR5A2-CR52t-、-CR52u-CR5A2-SO2-、-CR52v-からなる群から選択され;tは、それぞれ独立に、0から3の整数であり;uは、それぞれ独立に、0から3の整数であり;vは、1から5の整数であり;環Aは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が0から5個までの独立に選択されるR2基で置換されるか;あるいは環Aは、スピロヘテロシクロアルキル環またはスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が0から5個までの独立に選択されるR2基で置換され、そしてさらに環Aは、1以上の使用可能な環窒素原子存在する場合が0ないし3個のR2A基で置換されてもよく;環Bは、フェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、示された-L1-部分および-CONR3-Z部分に加えて1以上の置換基Raで更に置換されてもよく、ここで、Raは存在する場合は、それぞれ独立に、ハロ、-OH、-SF5、-OSF5、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよび-O-ハロアルキルからなる群から選択されるか;または環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1ないし3個の環ヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環であり、ここで、前記5員の芳香族複素環は、示された-L1-部分および-CONR3-Z部分に加えて1以上の置換基Raで更に置換されてもよく、ここで、Raは存在する場合は、それぞれ独立に、ハロ、-OH、-SF5、-OSF5、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよび-O-ハロアルキルからなる群から選択されるか;または環Bは、1ないし3個の環窒素原子を含む6員の芳香族複素環であり、ここで、前記6員の芳香族複素環は、示された-L1-部分および-CONR3Z部分に加えて1以上の置換基Raで更に置換されてもよく、ここで、Raは存在する場合は、それぞれ独立に、ハロ、-OH、-SF5、-OSF5、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよび-O-ハロアルキルからなる群から選択され;R1は、独立に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R1の前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または:1ハロ、-OH、-CO2R6、-COR6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、-SF5、-OSF5、CN、NO2、-CONR8R9、-NR8R9、-NR10-CO-NR8R9、-NR10-CO2R6、-NR10-COR6、-NR10-SO2R6、-SO2-NR8R9、-CONR8R9および-OCONR8R9、2アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、-O-ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキニル前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、-O-ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキニルはそれぞれ置換されていないか、ハロ、OH、-CO2R6、-COR6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、CN、NO2、-CONR8R9、-NR8R9、-O-ハロアルキル、-NR10-CO-NR8R9、-NR10-CO2R6、-NR10-COR6、-NR10-SO2R6、-SO2-NR8R9、-CONR8R9および-OCONR8R9からそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換されてよい、および3アリール、-O-アリール、-CO-アリール、-S-アリール、-SO-アリール、-SO2-アリール、-NR4-アリール、-CO-NR4-アリール、-NR4-CO-アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-ヘテロアリール、-NR4-ヘテロアリール、-CO-NR4-ヘテロアリール、-NR4-CO-ヘテロアリール、シクロアルキル、-O-シクロアルキル、-CO-シクロアルキル、-S-シクロアルキル、-SO-シクロアルキル、-SO2-シクロアルキル、-NR4-シクロアルキル、-CO-NR4-シクロアルキル、-NR4-CO-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、-CO-ヘテロシクロアルキル、-S-ヘテロシクロアルキル、-SO-ヘテロシクロアルキル、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-NR4-ヘテロシクロアルキル、-CO-NR4-ヘテロシクロアルキル、-NR4-CO-ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、-O-シクロアルケニル、-CO-シクロアルケニル、-S-シクロアルケニル、-SO-シクロアルケニル、-SO2-シクロアルケニル、-NR4-シクロアルケニル、-CO-NR4-シクロアルケニル、-NR4-CO-シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、-O-ヘテロシクロアルケニル、-CO-ヘテロシクロアルケニル、-S-ヘテロシクロアルケニル、-SO-ヘテロシクロアルケニル、-SO2-ヘテロシクロアルケニル、-NR4-ヘテロシクロアルケニル、-CO-NR4-ヘテロシクロアルケニルおよび-NR4-CO-ヘテロシクロアルケニルから独立に選択される1以上の基で置換され、これらは、それぞれ、置換されていないか、前記1および2からそれぞれ独立に選択される1から2個の基で置換されてよく;R2は存在する場合は、それぞれ独立に:a-OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、1から2個の-CO2R6基で置換されるアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、1から2個の-CO2R6基で置換されたアルコキシ、-COR6、-CO2R6、CN、-SO2R7、-SF5、-OSF5、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニル;bそれぞれ-OH、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、-CO2R6、および-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-SF5、-OSF5、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニル、から独立に選択される0から5個の基で置換されたアルキルまたはへテロアルキル;c-NR10-CO-NR8R9、-NR10-CO2R6、-NR10-COR6、-NR8R9、-NR10SO2R6、-SO2-NR8R9、-CONR8R9および-OCO-NR8R9;d-OH、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、-CO2R6、および-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-SF5、-OSF5、-CONR8R9、-NR10-COR6、-SO2-NR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルから独立に選択される0から5個の基でそれぞれ置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル;e-OH、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、-CO2R6、および-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-CONR8R9、-NR10-COR6、-SO2-NR8R9、-SF5、-OSF5および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルから独立に選択される0から5個の基で置換されたヘテロアリール;およびf-Siアルキル3からなる群から選択されるか、あるいは、環Aの同一原子に結合した2個のR2基が一緒になって、カルボニル、オキシム、置換オキシム前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される、スピロシクロアルキル、スピロへテロシクロアルキル、スピロシクロアルケニルおよびスピロへテロシクロアルケニルからなる群から選択される部分を形成するか;あるいは環Aの隣接する環原子に結合した2個のR2基が一緒になって、5員ないし6員の芳香環もしくは芳香族複素環を形成し;R2Aは存在する場合は、それぞれ独立に、-CONR8R9、-CO2R6、-COR6、-SO2R7、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル-、ヘテロアリールからなる群から選択され;R3は、Hおよび低級アルキルから選択され;Zは、-CR112-CR12R13m-COOH、-CR112-CR142n-COOH、-CR112-CR12R13m-COOアルキル、-CR112-CR142n-COOアルキル、、-CR112-CR12R13m-Qおよび-CR112-CR142n-Qから選択される部分であり;Qは、からなる群から選択される部分であり;mは、0から5の整数であり;nは、0から5の整数であり;pは、0から5の整数であり;R4は、それぞれ独立に、H、-OH、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、-O-シクロアルキル、-O-アルキル-シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、-O-へテロシクロアルキル、ならびに-O-アルキル-へテロシクロアルキルから選択され;R5Aは、それぞれ独立に、H、アルキル、-アルキル-SiCH33、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、-アルキル-シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、-アルキル-ヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいは2個のR5A基が、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基または置換オキシム基ここで、前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよびシクロアルキルから独立に選択されるを形成し;R5は、それぞれ独立に、H、-OH、アルキル、-アルキル-SiCH33、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、-アルキル-シクロアルキル、-O-シクロアルキル、-O-アルキル-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキルおよび-O-アルキル-ヘテロシクロアルキルから選択されるか;あるいは同一炭素原子に結合した2個のR5基が、それらが結合する当該炭素原子と一体となって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基または置換オキシム基を形成しており、前記オキシム置換基が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよびシクロアルキルから独立に選択され;R6は、それぞれ独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキニルから選択され;R7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され;R8は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R9は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択されるか;あるいはR8およびR9が、それらが結合する窒素と一体となって、5員、6員もしくは7員の飽和複素環または5員、6員もしくは7員の不飽和複素環を形成しており、前記窒素を含む前記環は、N,N-オキシド、O、S、SOまたはSO2からそれぞれ独立に選択される1個または2個の環へテロ原子を含み;あるいはR8およびR9が、それらが結合する窒素と一体となって、1から3個の環窒素R8およびR9が結合している窒素を含むを含む5員の芳香族複素環を形成しており;R10は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R11は、それぞれ独立に、Hおよび低級アルキルから選択され;R12は、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-OH、ヒドロキシ置換低級アルキルから選択され;R13は、それぞれ独立に、H、非置換低級アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからそれぞれ独立に選択される1個以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13が一体となってオキソを形成しており;R14は、それぞれ独立に、Hおよびフルオロから選択される。1実施形態において、式A中、環Aは、3員ないし8員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表す。1実施形態において、式A中、環Aは、3員ないし8員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1から5個の独立に選択されるR2基で置換されており、前記R2基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。1実施形態において、式A中、環Aは、3員ないし8員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1から3個の独立に選択されるR2基で置換されており、前記R2基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。1実施形態において、式A中、環Aは、3員ないし8員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1から2個の独立に選択されるR2基で置換されており、前記R2基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。1実施形態において、式A中、環Aは、3員ないし8員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1個のR2基で置換されている。1実施形態において、式A中、環Aは3から8員のスピロシクロアルキルまたはスピロシクロアルケニル環を表し、その環は、使用可能な環A炭素原子上でアルキリデン基:によって置換されており、その式中、波線は前記アルキリデン部分の前記使用可能な環A炭素原子への結合箇所を表し、各RTは独立にH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。1実施形態において、式A中、環Aは、4員ないし6員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表す。1実施形態において、式A中、環Aは、4員ないし6員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1から5個の独立に選択されるR2基で置換されており、前記R2基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。1実施形態において、式A中、環Aは、4員ないし6員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1から3個の独立に選択されるR2基で置換されており、前記R2基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。1実施形態において、式A中、環Aは、4員ないし6員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1から2個の独立に選択されるR2基で置換されており、前記R2基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。1実施形態において、式A中、環Aは、4員ないし6員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、1個のR2基で置換されている。1実施形態において、式A中、環Aは4から6員のスピロシクロアルキルまたはスピロシクロアルケニル環を表し、その環は、使用可能な環A炭素原子上でアルキリデン基:によって置換されており、その式中、波線は前記アルキリデン部分の前記使用可能な環A炭素原子への結合箇所を表し、各RTは独立にH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。環Aが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロシクロアルキル環の場合の環Aの非限定的な例には、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、スピロシクロヘキシル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロオクチル、スピロノルボルナニルおよびスピロアダマンタニルなどがある。環Aが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロシクロアルケニル環の場合の環Aの非限定的な例には、前記スピロシクロアルキル部分の部分的または完全に不飽和のものなどがある。非限定的な例には、スピロシクロペンテニル、スピロシクロヘキセニル、スピロシクロヘプテニルおよびスピロシクロオクテニルなどがある。1実施形態において、式A中、環Aは、3個までの環ヘテロ原子を含む3員ないし8員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、前記環ヘテロ原子のうち1から3個は、O、S、SO、SO2およびNまたはN-オキシドから選択される。1実施形態において、式A中、環Aは、3個までの環ヘテロ原子を含む3員ないし8員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち1から3個は、O、S、SO、SO2およびNまたはN-オキシドから選択される。1実施形態において、式A中、環Aは、3個までの環ヘテロ原子を含む3員ないし8員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち0から1個は、O、S、SOおよびSO2であり、そして前記環ヘテロ原子のうち1から2個は、NまたはN-オキシドであり、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から5個の独立に選択されるR2基で置換されており、そしてさらに前記環Aは、1以上の使用可能な環窒素原子が0から2個の独立に選択されるR2A基で置換されていてもよい。1実施形態において、式A中、環Aは、3個までの環ヘテロ原子を含む3員ないし8員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち0から1個は、O、S、SOおよびSO2であり、そして前記環ヘテロ原子のうち1から2個は、NまたはN-オキシドであり、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から5個の独立に選択されるR2基で置換されおり、そしてさらに前記環Aは、1以上の使用可能な環窒素原子が0から2個の独立に選択されるR2A基で置換されていてもよい。1実施形態において、式A中、環Aは、3個までの環ヘテロ原子を含む4員ないし8員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち0から1個は、O、S、SOおよびSO2であり、そして前記環ヘテロ原子のうち1から2個は、NまたはN-オキシドであり、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から5個の独立に選択されるR2基で置換されており、そしてさらに前記環Aは、1以上の使用可能な環窒素原子が0から2個の独立に選択されるR2A基で置換されていてもよい。1実施形態において、式A中、環Aは、3個までの環ヘテロ原子を含む4員ないし8員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち0から1個は、O、S、SOおよびSO2であり、そして、前記環ヘテロ原子のうち1から2個は、NまたはN-オキシドであり、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から5個の独立に選択されるR2基で置換されており、そしてさらに前記環Aは、1以上の使用可能な環窒素原子が0から2個の独立に選択されるR2A基で置換されていてもよい。1実施形態において、式A中、環Aは、スピロピペリジニル環を表す。1実施形態において、式A中、環Aは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から5個の独立に選択されるR2基で置換されており、そしてさらに前記環Aは、スピロピペリジニル窒素がR2Aで置換されていてもよい。1実施形態において、式A中、環Aは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から3個の独立に選択されるR2基で置換されている。1実施形態において、式A中、環Aは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が1から2個の独立に選択されるR2基で置換されている。1実施形態において、式A中、環Aは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子がR2基で置換されている。環Aが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキル環を表す場合の環Aの更なる非限定的な例には、スピロピロリジニル、スピロジオキソラニル、スピロイミダゾリジニル、スピロピラゾリジニル、スピロピペリジニル、スピロジオキサニル、スピロモルホリニル、スピロテトラヒドロピラニル、スピロジチアニル、スピロチオモルホリニル、スピロピペラジニルおよびスピロトリチアニルなどがある。環Aが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルケニル環を表す場合の環Aの更なる非限定的な例には、次の部分:スピロピロリジニル、スピロジオキソラニル、スピロイミダゾリジニル、スピロピラゾリジニル、スピロピペリジニル、スピロジオキサニル、スピロモルホリニル、スピロジチアニル、スピロチオモルホリニル、スピロピペラジニルおよびスピロトリチアニルの不飽和種などがある。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-1:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含む。式中、環B、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-1a:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環B、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-1b:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環B、L1、L2、R1、R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-2a:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環B、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-2b:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環B、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-2c:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環B、L1、L2、R1、R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-2d:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環B、L1、L2、R1、R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Aで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式A-3:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Aは3から8員のスピロシクロアルキルまたはスピロシクロアルケニル環を表し;各RTは独立にH、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;環B、L1、L2、R1、R2、R3およびZは互いに独立に選択され、式Aで定義の通りである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、フェニル環であり、ここで、前記式中に示された-L1-部分および-CONR3Z部分は、1,4-相関位置で前記フェニル環と結合し、そして前記フェニル環は更に、示された-L1-部分および-CONR3-Z部分に加えて1以上の置換基Raで置換されてもよく、ここで、Raは存在する場合、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1から3個の環ヘテロ原子を含む5員の芳香族複素環であり、ここで、前記式中に示された-L1-部分および-CONR3-Z部分は、1,3-相関位置で前記5員環に結合し、そして前記5員の芳香族複素環は更に、示された-L1-部分および-CONR3-Z部分に加えて1以上の置換基Raで置換されてもよく、ここで、Raは存在する場合、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、1から3個の環窒素原子を含む6員の芳香族複素環であり、ここで、前記式中に示された-L1-部分および-CONR3-Z部分は、1,4-の関係で前記6員環に結合し、そして前記6員の芳香族複素環は更に、示された-L1-部分および-CONR3Z部分に加えて1以上の置換基Raで置換されてもよく、ここで、Raは存在する場合、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、フェニルである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、前記式中に示された-L1-部分および-CONR3-Z部分に加えて、1以上の独立に選択される置換基Raで置換されたフェニルである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、前記式中に示された-L1-部分および-CONR3-Z部分に加えて、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基Raで置換されたフェニルである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1から3個の環ヘテロ原子を有する5員の芳香族複素環であり、ここで、前記環Bはそれ以上置換されていない。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、1から3個の環窒素原子を有する6員の芳香族複素環であり、ここで、前記環Bはそれ以上置換されていない。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1から3個の環ヘテロ原子を有する5員の芳香族複素環であり、さらに前記環Bは、1以上の置換基で置換されている。このような実施形態において、前記更なる置換基は、1以上の使用可能な環炭素原子および/または環窒素原子に結合してよい。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、1から3個の環窒素原子を有する6員の芳香族複素環であり、さらに前記環Bは更に、1以上の置換基で置換されている。このような実施形態において、前記更なる置換基は、1以上の使用可能な環炭素原子および/または環窒素原子と結合してよい。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、N、OおよびSから独立に選択される1から3個の環ヘテロ原子を有する5員の芳香族複素環であり、さらに前記5員の芳香族複素環は、1から2個の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される。このような1実施形態において、環Bは、前記置換基を2個含む。他のこのような実施形態において、環Bは、前記置換基を1個含む。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、5員の芳香族複素環であり、このような環の非限定的な例には、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールおよびイソオキサゾールなどがあり、前記環はそれぞれ、本明細書の記載と同様にして更に置換されていてもよい。環BL1-部分および-CO-NR3-Z部分と結合して示されるものの非限定的な例には、などがあり、式中、示した各環Bは、使用可能な環炭素原子または環窒素原子が、1以上のRa基で更に置換されてもよく、Raは、環炭素原子と結合している場合は、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして、環窒素原子と結合している場合は、Raは、それぞれ独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される。使用可能な環窒素原子が置換されるこのような基の非限定的な例には、などがある。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、および式A-3それぞれにおいて、環Bは、1から3個の環窒素原子を有する6員の芳香族複素環であり、さらに前記環Bは、1から3個の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される。このような1実施形態において、環Bは、前記置換基を3個含む。このような1実施形態において、環Bは、前記置換基を2個含む。別の前記実施形態において、環Bは、前記置換基を1個含む。式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cそれぞれにおいて、環Bは、6員の芳香族複素環であり、このような環の非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンなどがあり、ここで、前記環は、それぞれ、本明細書の記載と同様にして更に置換されていてもよい。環BL1-部分および-CO-NR3-Z部分と結合して示されているものの非限定的な例には、などがあり、式中、このような部分はいずれも、1以上の基Raで更に置換されてもよく、Raは、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される。本明細書に記載の本発明の化合物の各種実施形態において、L1およびL2に関する官能基は、別段の断りがない限り、左から右に向かって読むものとする。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、結合、-NR4-、-NR4-CR5A2-、-O-、-O-CR5A2-および-CR5A2-CR52s-からなる群から選択され、式中、sは、0ないし3までの整数である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、結合および-CR5A2-CR52s-からなる群から選択され、ここで、sは、0ないし1の整数であり、R5およびR5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、低級ハロアルキル、ならびにヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択される。このような1実施形態において、sは0である。このような1実施形態において、sは1である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、分枝鎖低級アルキルおよび-低級アルキル-SiCH33からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、結合である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、-NR4-CR5A2-であり、ここで、R5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、および1以上のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され、そしてR4は、Hおよび低級アルキルから選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2dそれぞれにおいて、L1は、-O-CR5A2-であり、ここで、R5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび、1以上のヒドロキシルで置換された低級アルキル、から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、結合、-NH-CH22-、-O-CH22-、-O-、-NH-、-NCH3-、-CH2-、-CHCH3-および-CH2-CH2-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、-CH2-、-CHCH3-および-CH2-CH2-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、-CHシクロアルキルアルキル-および-CHヘテロシクロアルキルアルキル-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、-CR5A2-であり、ここで、R5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル-、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、-CHR5A-であり、ここで、R5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル-、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、および-CH21-3-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、および-CH21-3-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L1は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、L2は、結合、-NR4-、-NR4-CR5A2-、-CR52u-CR5A2-NR4-式中、uは、0ないし2である。、-O-、-O-CR5A2-およびCR5A2v-からなる群から選択され、ここで、vは、1から3であり、そして、R5およびR5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択され、R4は、それぞれ独立に、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、および、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、L2は、-CR52u-CR5A2-NR4-ここで、uは、0ないし2であるおよび-O-からなる群から選択され、ここで、R4、R5およびR5Aは、それぞれ独立に、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L2は、結合および-CR52v-から選択され、ここで、vは、1から2であり、そしてR5は、それぞれ独立に、H、-OH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、および、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択される。このような1実施形態において、vは1であり、およびR5は、それぞれ独立に、Hおよび低級アルキルから選択される。別のこのような実施形態において、vは1であり、およびR5は、それぞれ独立に、H、低級アルキルおよびOHから選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、L2は、結合である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L2は、-CH2-、-CHCH3-、-CH2CH2-、-CHOH-、-CHCH3-CH2-、-CH2-CHCH3-、-CHOH-CH2-および-CH2-CHOH-からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L2は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L2は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L2は、からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、L2は、からなる群から選択される。1実施形態において、L1もしくはL2またはこれら双方は、-CR5A2-基を含むここで、同一炭素原子に結合した任意の2つのR5A基は、一緒になって、カルボニル基、オキシム基または置換オキシム基を形成してよい。本明細書に示すように、R5A基は、それぞれ独立に選択される。同様に、L1もしくはL2またはこれら双方が-CR52-基を含む実施形態において、同一炭素原子に結合した任意の2つのR5基は、一緒になってカルボニル基、オキシム基または置換オキシム基を形成してよい。例示のみを目的として、このようなオキシム基は存在する場合、で表わされてよく、式中、波線は、それぞれ、前記分子の残部との結合箇所を表し、そして、R15は、H、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R1は、アリールおよびヘテロアリール、からなる群から選択され;ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、置換されていないか、または:1ハロ、-SO2R7、-SF5、-OSF5、CN、2アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、-O-ヘテロアルキル前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルおよび-O-ヘテロアルキルは、置換されていないか、またはハロ、-OH、-CO2R6、-COR6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、CN、NO2、-CONR8R9、-NR8R9、-O-ハロアルキル、-NR10-CO-NR8R6、-NR10-CO2R6、-NR10-COR6、-NR10-SO2R6、-SO2-NR8R9、-CONR8R9および-OCONR8R9からそれぞれ独立に選択される1から3個の基で独立に置換されてよい、および3アリール、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール、-SO2-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルこれらはそれぞれ、置換されていないか、または前記1および2からそれぞれ独立に選択される1から2個の基で独立に置換されてよい、から独立に選択される1から3個の基で置換される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R1は、フェニルまたはナフチルからなる群から選択され;前記フェニルおよび前記ナフチルは、置換されていないか、1ハロ、-SO2R7、-SF5、-OSF5、CN、2アルコキシ、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ヘテロアルキル、-O-ヘテロアルキル、および3アリール、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール、-SO2-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルこれらはそれぞれ、置換されていないか、または前記1および2からそれぞれ独立に選択される1から2個の基で独立に置換されてよいからそれぞれ独立に選択される1から3個の基で置換される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R1は、置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R1は、置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、-OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、1から2個の-CO2R6基で置換されたアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、1から2個の-CO2R6基で置換されたアルコキシ、-CO2R6、CN、-SO2R7、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、環Aは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される1から5個のR2基で置換される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、環Aは、スピロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される1から5個のR2基で置換される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ独立に-OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、-CO2R6、CN、-SO2R7、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ独立に、非置換フェニルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ独立に、ハロから独立に選択される1から5個の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ独立に、-OH、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、-CO2R6、ならびに、-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルから独立に選択される0から5個の基で置換されたアルキルからなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ、t-ブチルおよび-SiCH33からなる群から選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ、t-ブチルである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ、重水素化アルキルである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2は、それぞれ、-CCD33である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2はそれぞれ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。R2がシクロアルキルである場合のR2の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。R2が置換シクロアルキルである場合の前記置換基の非限定的な例には、-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-CONR8R9および-NO2などがある。このような置換基の結合箇所の非限的な例には、などがあり、式中、波線は、R2と環Aとの結合箇所を表す。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2はそれぞれ、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。R2がヘテロシクロアルキルである場合のR2の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、オキセタン類などがある。R2が置換ヘテロシクロアルキル例えば、オキセタンまたは置換オキセタンである場合の、このような置換基の結合箇所の非限的な例には、などがある。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2はそれぞれ、-Siアルキル3である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R2はそれぞれ、-SiCh33である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R3は、Hである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cおよび式A-2d、式A-3それぞれにおいて、R3は、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルから選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R8は、それぞれ、Hおよびアルキルから選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R9は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択される。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、5員、6員または7員の芳香族複素環を形成し、ここで、前記環はR8およびR9が結合している前記窒素も含む、1から2個の環ヘテロ原子を含む。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、5員、6員または7員の飽和複素環を形成し、ここで、前記環はR8およびR9が結合している前記窒素も含む、1から2個の環ヘテロ原子を含む。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、5員、6員または7員の部分的もしくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環はR8およびR9が結合している前記窒素も含む、1から2個の環ヘテロ原子を含む。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、5員または6員の飽和複素環または部分的もしくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環はR8およびR9が結合している前記窒素も含む、1からは2個の環ヘテロ原子を含む。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、R8およびR9は、それらが結合する窒素と一体となって、5員、6員または7員の環部分を形成するここで、このような部分の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジンおよびチアゾリジンなどがある。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CR112-CR12R13m-COOHである。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲に含まれるものとする。そのため、別の実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cそれぞれにおいて、Zは、-CR112-CR12R13m-COO-Naである。前記ナトリウム塩の代替物として考えられる追加の非限定的な塩は、当業者に既知であり、および/または本明細書に記載の通りである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CHCH3-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CH2-CH2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CCH32-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CCH3OH-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CH2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CHOH-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CHCH3-CH2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CCH32-CH2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CR112-CR142n-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CHF-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CF2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CHCH3-CF2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、-CH2-CH2-CF2-COOHである。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zは、である。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、Zが、-CR112-CR12R13m-COOHまたは-CR112-CR142n-COOHから選択される部分である場合、前記-COOH基は、部分-Qで置換されてよく、ここで、Qは、からなる群から選択される。このような部分Qは、当業者が容易に入手することができ、例えばStensboletal.,J.Med.Chem,2002,45,19-31に記載の方法またはMoreiraLimaetal.,CurrentMed.Chem.,2005,12,23-49に記載の方法で製造してもよい。1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2c、式A-3それぞれにおいて、本発明の化合物は、式I:で表される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、式中、環A、L1、L2、R1、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、環A、環BおよびR1は式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2b、式A-2cまたは式A-3のいずれかで定義の通りであり;L1は、結合、-NR4-、-NR4-CR5A2-、-O-、-O-CR5A2-および-CR5A2-CR52s-からなる群から選択され;sは、0から3であり;L2は、結合、-NR4-、-NR4-CR5A2-、CR52u-CR5A2-NR4-、-CR5A2-NR4-、-O-、-O-CR5A2-、-CR5A2-O-および-CR52v-式中、vは、1から3であるからなる群から選択され;R1は式Aで定義の通りであり;各R2存在する場合は式Aで定義の通りであり;R3は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;Zは、-CR112-CR12R13m-COOH、-CR112-CR142n-COOH、およびから選択される部分であり;mは、0から5の整数であり;nは、0から5の整数であり;pは、0から5の整数であり;R4は、それぞれ独立に、H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、へテロアルキルおよびハロアルキルから選択され;R5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、-低級アルキル-SiCH33、低級ハロアルキルおよびヒドロキシ置換低級アルキルから選択され;R5は、それぞれ独立に、H、-OH、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、-低級アルキル-SiCH33、低級ハロアルキルおよびヒドロキシ置換低級アルキルから選択され;R6は、それぞれ独立に、H、アルキルおよびハロアルキルから選択され;R7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され;R8は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R9は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R10は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R11は、それぞれ独立に、Hおよび低級アルキルから選択され;R12は、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-OHおよびヒドロキシ置換低級アルキルから選択され;R13は、それぞれ独立に、H、非置換低級アルキル、および、ヒドロキシルおよびアルコキシからそれぞれ独立に選択される1個以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか;またはR12およびR13が一体となってオキソを形成し、そしてR14は、それぞれ独立に、Hおよびフルオロから選択される。1実施形態において、式I中、環Aは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される0から5個のR2基で置換され;R1は、アリールおよびヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、置換されていないか、または:1ハロ、-SO2R7、-SF5、-OSF5、CN、2アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルおよび-O-ヘテロアルキル前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルおよび-O-ヘテロアルキルはそれぞれ、置換されていないか、ハロ、OH、-CO2R6、-COR6、-SR7、-SOR7、-SO2R7、CN、NO2、-CONR8R9、-NR8R9、-O-ハロアルキル、-NR10-CO-NR8R6、-NR10-CO2R6、-NR10-COR6、-NR10-SO2R6、-SO2-NR8R9、-CONR8R9および-OCONR8R9からそれぞれ独立に選択される1から3個の基で独立に置換されてよい、および3アリール、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール、-SO2-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルから独立に選択される1から3個の基で置換され、これらはそれぞれ、置換されていないか、または前記1および2からそれぞれ独立に選択される1から2個の基で独立に置換されてよく;R2は存在する場合、それぞれ独立に、-SiCH33およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、-OH、オキソ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、-CO2R6、ならびに-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-SF5、-OSF5、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルから独立に選択される0から5個の基で置換される。1実施形態において、式I中、環Aは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Aは、1以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される0から5個のR2基で置換され;R1は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは、置換されていないか、または:1ハロ、-SO2R7、-SF5、-OSF5、CN、2アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、-O-ハロアルキル、ヘテロアルキル、-O-ヘテロアルキル、および3アリール、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール、-SO2-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルからそれぞれ独立に選択される1から3個の基で置換され、ここで、前記アリール、-O-アリール、-S-アリール、-SO-アリール、-SO2-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されていないか、または前記1および2からそれぞれ独立に選択される1から2個の基で独立に置換されてよく;R2は存在する場合、それぞれ独立に、-SiCH33およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、-OH、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、-CO2R6、ならびに、-OH、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、-CO2R6、CN、-SOR7、-SO2R7、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換されたフェニルから独立に選択される0から5個の基で置換されている。1実施形態において、本発明の化合物は、式I-1:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式Iで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式I-2:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、各RTは独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;L1、L2、R1、R3およびZは互いに独立に選択され、式Iで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式I-2a:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、各RTは独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;L1、L2、R1、R3およびZは互いに独立に選択され、式Iで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式I-2b:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、各RTは独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;L1、L2、R1、R3およびZは互いに独立に選択され、式Iで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式II:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、L1は、結合および-CR5A2-CR52s-からなる群から選択され;sは、0から1であり;L2は、結合、-CR52u-CR5A2-NR4-および-CR52v-からなる群から選択され;uは、0から2であり;vは、1から2であり;R1はフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは、置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換され;R2は、それぞれ独立に、-SiCH33およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、-OH、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、1から2個の-CO2R6基で置換されたアルキル、アルコキシ、-O-ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、1から2個の-CO2R6基で置換されたアルコキシ、-CO2R6、CN、-SO2R7、-CONR8R9および-NO2から独立に選択される0から5個の基で置換され;R3は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;Zは、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-CH2-CH2-COOH、-CH2-CCH32-COOH、-CH2-CCH3OH-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH2-CHOH-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CCH32-CH2-COOH、-CH2-CHF-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CHCH3-CF2-COOH、-CH2-CH2-CF2-COOH、およびからなる群から選択される部分であり、ここで、pは、0から1の整数であり、R11は存在する場合、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;R5Aは、それぞれ独立に、H、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、低級ハロアルキル、および1から2個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され;R5は、それぞれ独立に、H、-OH、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、低級ハロアルキル、および1から2個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され;R6は、それぞれ独立に、H、アルキルおよびハロアルキルから選択され;R7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され;R8は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R9は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択される。1実施形態において、本発明の化合物は、式II-a:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、L1、L2、R1、各R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式IIで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式II-b:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、L1、L2、R1、R2、R3およびZは、それぞれ独立に選択され、そして、式IIで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式II-c:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、各RTは独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;L1、L2、R1、R3およびZは互いに独立に選択され、式IIで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式II-d:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、各RTは独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;L1、L2、R1、R3およびZは互いに独立に選択され、式IIで定義の通りである。1実施形態において、本発明の化合物は、式II-e:で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、各RTは独立に、H、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;L1、L2、R1、R3およびZは互いに独立に選択され、式IIで定義の通りである。1実施形態において、式II、式II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-eそれぞれにおいて:L1は、結合、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルおよび-CH-低級アルキル-SiCH33-からなる群から選択され;L2は、結合および直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルからなる群から選択され;R1は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは、置換されていないか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシおよび-O-ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される1から3個の基で置換され;R2は、それぞれ独立に、H、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルおよび-SiCH33からなる群から選択され;R3は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;Zは、-CH2-CHCH3-COOH、-CH2-CH2-CH2-COOH、-CH2-CCH32-COOH、-CH2-CCH3OH-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH2-CHOH-COOH、-CHCH3-CH2-COOH、-CCH32-CH2-COOH、-CR112-CR142n-COOH、-CH2-CHF-COOH、-CH2-CF2-COOH、-CHCH3-CF2-COOH、-CH2-CH2-CF2-COOH、-CH2-CHCH3-COOCH3、-CH2-CH2-CH2-COOCH3、-CH2-CCH32-COOCH3、-CH2-CCH3OH-COOCH3、-CH2-CH2-COOCH3、-CH2-CHOH-COOCH3、-CHCH3-CH2-COOCH3、-CCH32-CH2-COOCH3、-CR112-CR142n-COOCH3、-CH2-CHF-COOCH3、-CH2-CF2-COOCH3、-CHCH3-CF2-COOCH3、-CH2-CH2-CF2-COOCH3、およびからなる群から選択される部分であり、ここで、pは、0から1の整数であり、R11は存在する場合、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;R5は、それぞれ独立に、H、-OH、低級アルキル、-低級アルキル-SiCH33、低級ハロアルキル、および、1から2個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され;R6は、それぞれ独立に、H、アルキルおよびハロアルキルから選択され;R7は、それぞれ独立に、H、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され;R8は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択され;R9は、それぞれ独立に、Hおよびアルキルから選択される。1実施形態において、式II、式II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-eそれぞれにおいて、L1は、結合、および-CH21-3-からなる群から選択される。このような1実施形態において、L1は、からなる群から選択される。このような1実施形態において、L1は、である。このような1実施形態において、L1は、である。このような1実施形態において、L1は、である。このような1実施形態において、L1は、である。このような1実施形態において、L1は、である。1実施形態において、式II、式II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-eそれぞれにおいて、L1は、および-CH21-3-からなる群から選択され;L2は、結合および直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルからなる群から選択され;R1は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシおよび-O-ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される1から3個の基で置換され;R2は、それぞれ独立に、H、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルおよび-SiCH33からなる群から選択され;R3は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され;Zは、-CH2-CH2-COOH、およびここで、pは1であり、R11はHであるからなる群から選択される。1実施形態において、式II、式II-a、式II-b、式II-c、式II-d、式II-eそれぞれにおいて、L1は、からなる群から選択され;L2は結合であり;R1は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは置換されていないかハロからそれぞれ独立に選択される1から3個の基で置換され;R2は、それぞれ独立に、イソプロピル、tert-ブチルおよびtert-ペンチルからなる群から選択され;R3はHであり;Zは、-CH2-CH2-COOHおよびここで、pは1であり、R11はHであるからなる群から選択される。式II-cおよびII-eによる化合物の非限定的な例には、下記の実施例5.35の化合物がある。1実施形態において、本発明の化合物は、下記の表Iに示す一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を包含する。本明細書に記載の各種実施形態において、各式の中で明確に定義されていない各一般式の可変要素は、式Aにおいて定義した通りである。1実施形態において、本発明の化合物または化合物類は、単離または精製された形態である。本明細書で使用する用語は、通常の意味を表しており、そしてこのような用語の意味は、そのそれぞれの出現ごとに独立したものである。それでも特に記載がなければ、明細書および請求項の全体に亘って、以下の定義が適用される。化学名と一般名称と化学構造とを交互に用いて、同一構造を説明してもよい。用語を単独で使用するかまたは他の用語と組み合わせて使用するかに関わらず、特に指示のない限り、これらの定義が適用される。そのため、アルキルの定義は、アルキルだけでなく、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル-、アルキルアリール-、アルコキシ等のアルキルの部分にも適用される。哺乳動物とは、ヒトおよびその他の哺乳類の動物を表す。患者は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物である。ある実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者はヒト以外の哺乳動物であり、これには、サル、ヒヒ、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコまたはウサギを包含するが、これらに限定されない。別の実施形態において、患者は、コンパニオンアニマルであり、これには、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを包含するが、これらに限定されない。ある実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。本明細書で用いる場合、肥満という用語は、体重過多でありかつ肥満度指数BMIが25以上の患者を指す。別の実施形態において、肥満患者のBMIは25以上である。別の実施形態において、肥満患者のBMIは、25ないし30である。また別の実施形態において、肥満患者のBMIは30超である。更に別の実施形態において、肥満患者のBMIは40超である。本明細書で用いる場合、グルコース耐性障害IGTという用語は、75g経口ブドウ糖負荷試験を用いて測定した場合に、2時間後の血糖値が1dL当たり140ないし199mg7.8ないし11.0mmolと定義される。患者の2時間後血糖値が前記範囲内まで上昇した場合ただし、この値は、2型真性糖尿病と認められる値よりも低い、グルコース耐性障害状態にあると考えられる。本明細書で用いる場合、空腹時血糖異常IFGという用語は、空腹時血漿グルコース濃度が100ないし125mg/dLであると定義される正常な空腹時血糖値は100mg/dL未満である。本明細書で用いる場合、有効量という用語は、ある病気を患っている患者へ投与する場合に、望ましい治療効果、改善効果、阻害作用または予防効果をもたらすのに有効な、式Iの化合物および/または追加の治療薬の量あるいはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量は、個々の各薬剤または組み合わせ全体を指してよく、ここで、投与される全薬剤の量は、全体として有効であるが、前記組み合わせの成分薬剤は個別には有効量で含まれていなくてもよい。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。アルキルとは、直鎖または分枝鎖の、そして鎖中に約1から約20個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキル基は、鎖中に約1から約12個の炭素原子を含有する。更に好ましいアルキル基は、鎖中に約1から約6個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル基1以上が直鎖アルキル鎖に結合していることを表す。低級アルキルとは、鎖中に約1から約6個の炭素原子を有する基を表し、前記鎖は、直鎖または分枝でよい。アルキルは、非置換であっても、同一または異なっていてよい1以上の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ本明細書に記載のものと同様であるかまたは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、-NHアルキル、-NHシクロアルキル、-Nアルキル2、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、カルボキシおよび-COO-アルキルからなる群から選択される。好適なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルなどがある。分枝鎖低級アルキルの更なる非限定的な例には、-低級アルキル-イソプロピル例えば、-CH2CH2CHCH32、-低級アルキル-t-ブチル例えば、-CH2CH2CCH33などがある。本明細書で用いる場合、ハロアルキルという用語は、上記で定義するようなアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうち1以上が-F、-Cl、-Brまたは-Iで独立に置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な例には、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CCl3、-CHCl2、-CH2Clおよび-CH2CHCl3などがある。本明細書で用いる場合、重水素アルキルdeutorioalkylまたはdeuteroalkylという用語は、上記で定義するようなアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうち1以上が重水素で独立に置換されたアルキル基を指す。ヘテロアルキルとは、上記で定義するようなアルキル部分であり1個以上の炭素原子例えば炭素原子を1個、2個または3個を1以上のヘテロ原子同一または異なっていてよいと置換したアルキル部分、を表し、ここで、前記分子の残部との結合箇所は、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介している。好適なこのようなヘテロ原子には、O、S、SO、SO2、-NH-および-Nアルキル-が包含される。非限定的な例には、エーテル、チオエーテル、アミン、2-アミノエチル、2-ジメチルアミノエチルなどがある。アルケニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖でよく、しかも鎖中に約2から約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2から約12個の炭素原子を有し、更に好ましくは、鎖中に約2から約6個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピル等の1以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを表す。低級アルケニルとは、直鎖または分枝鎖でよい鎖中の炭素原子数が約2ないし約6であることを表す。アルケニルは、非置換であっても、1以上の置換基同一または異なっていてよいで置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび-Sアルキルからなる群から選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、3-メチルブタ-2-エニル、n-ペンテニル、オクテニルおよびデセニルなどがある。アルキレンとは、上記で定義するアルキル基から水素原子を除去して得られる、2官能の基を表す。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンを包含する。アルキレン基の更なる非限定的な例は、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CHCH3CH2CH2-および-CH2CHCH3CH2-などがある。1実施形態において、アルキレン基は、1から約6個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に付く接尾語のエンとは、2価の部分を表し、例えば、-CH2CH2-はエチレンであり、はパラ-フェニレンである。アルキニルとは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖でよく、そして鎖中に約2から約15個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2から約12個の炭素原子を有し、更に好ましくは、鎖中に約2から約4個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピル等の1以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを表す。低級アルキニルとは、直鎖または分枝鎖でよい鎖中の炭素原子が約2から約6個であることを表す。好適なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルなどがある。アルキニルは、非置換であっても、1以上の置換基同一または異なってよいで置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ独立に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。ヘテロアルキニルとは、上記で定義するようなアルキニル部分であり、1個以上の炭素原子例えば、炭素原子を1個、2個または3個を1以上のヘテロ原子同一または異なってよいと置換したアルキニル部分を表し、前記分子の残部との結合箇所は、ヘテロアルキニルラジカルの炭素原子を介している。アルケニレンとは、上記に定義したアルケニル基から水素原子を除去して得られる2官能の基を表す。アルケニレンの非限定的な例には、-CH=CH-、-CCH3=CH-および-CH=CHCH2-などがある。アリールとは、約6から約14個の炭素原子、好ましくは約6から約10個の炭素原子を含む、単環式または多環式の芳香環系を表す。アリール基は、1以上の環系置換基同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りであるで置換されていてよい。好適なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルなどがある。ヘテロアリールとは、約5から約14個の環原子、好ましくは約5から約10個の環原子を含む、単環式または多環式の芳香環系を表し、ここで、前記環原子のうち1以上は、炭素以外の元素例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約5から約6個の環原子を含有する。ヘテロアリールは、1以上の環系置換基同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りであるで置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹名の前につく接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として含まれていることを表している。ヘテロアリールの窒素原子を、対応するN-オキシドへ酸化してもよい。さらに、ヘテロアリールには、上記で定義するようなアリールと縮合した、上記で定義するようなヘテロアリールも包含されてよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドンN-置換ピリドンを含む、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。ヘテロアリールという用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリル等のような、部分的飽和ヘテロアリール部分も指す。親部分への結合とは、利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合してよい。シクロアルキルとは、約3から約10個の炭素原子、好ましくは約5から約10個の炭素原子を含む、単環または多環式の非芳香環系を表す。好ましいシクロアルキル環は、約5から約7個の環原子を含有する。シクロアルキルは、1以上の環系置換基同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りであるで置換されてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。好適な多環式のシクロアルキルの非限定的な例には、1-デカリニル、2-デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。シクロアルキルの更なる非限定的な例には、下記のものなどがある。などがある。シクロアルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む、炭素原子数約3ないし約10の、好ましくは炭素原子数約5ないし約10の単環または多環式の非芳香環系を表す。好ましいシクロアルケニル環は、約5から約7個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、1以上の環系置換基同一または異なってよく、上記で定義されている通りであるで置換されていてもよい。好適な単環式のシクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ-1,3-ジエニルなどがある。好適な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、約3から約10個の環原子、好ましくは約5から約10個の環原子を含む、飽和単環または飽和多環式の非芳香環系を表し、前記環系中の原子のうち1以上は、炭素以外の元素例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせである。環系中に含まれる酸素原子および/または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクリルは、約5から約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前につく接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として含まれていることを表している。ヘテロシクリル環中の任意の-NHは、例えば-NBoc基、-NCBz基および-NTos基としてのように保護されていてよく、このような保護もまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、1以上の環系置換基同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りであるで置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子を、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドへ酸化してもよい。すなわち、オキシドという用語は、それが本明細書に記載の一般構造中の可変要素の定義で示される場合、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタムおよびラクトンなどがある。ヘテロシクリルはまた、同一炭素原子上の2個の利用可能な水素が=Oに置換された環も包含するすなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環も包含する。このような=O基は、本明細書ではオキソと呼ぶ。このような部分の例は、ピロリジノンまたはピロリドン:である。ヘテロシクロアルケニルまたはヘテロシクレニルとは、約3から約10個の環原子、好ましくは約5から約10個の環原子を含む、単環式または多環式の非芳香環系を表す[ここで、前記環系中の1以上の原子は炭素以外の元素例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子の単独または組み合わせであり、また、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を含んでいる。]。環系中に含まれる酸素原子および/または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5から約6個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前につく接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子それぞれが環原子として含まれていることを表している。ヘテロシクレニルは、1以上の環系置換基で置換されてもよく、ここで、前記環系置換基は本明細書に定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子を、対応するN-オキシド、S-オキシドまたはS,S-ジオキシドへ酸化してもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2-ジヒドロピリジニル、1,4-ジヒドロピリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2-イミダゾリニル、2-ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルなどがある。ヘテロシクレニルはまた、同一炭素原子上の2個の利用可能な水素が=Oに置換された環も包含するすなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環も包含する。このような部分の例は、ピロリデノンまたはピロロン:である。本発明のヘテロ原子含有環系において、N、OまたはSと隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないだけでなく、別のヘテロ原子と隣接する炭素上にもN基またはS基が存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、環:では、2および5で示される炭素にはOHが直接結合しない。例えば、部分:等の互変異体もまた、本発明の特定の実施形態では同等と考えられることに留意すべきである。したがって、例えば、本発明の化合物が、下記の基:を含む場合、はと等価である。理解すべき点として、本明細書に記載のヘテロ含有官能基、例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールヘテロシクロアルキル例えば、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルでは、親部分とは、利用可能な炭素またはヘテロ原子例えば、窒素原子を介して結合してよい。アリールシクロアルキルまたはアリール縮合シクロアルキルとは、本明細書に定義されるような縮合アリールとシクロアルキルから生成される基を表す。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであるものベンゾ縮合と呼んでもよいであり、しかもシクロアルキルが約5から約6個の環原子から構成されているものである。アリールシクロアルキルは、本明細書の記載と同様に置換されてよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニルベンゾ縮合シクロアルキルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルなどがある。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。アリールヘテロシクロアルキルまたはアリール縮合ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義されるような縮合アリールとヘテロシクロアルキルから生成される基を表す。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであるものベンゾ縮合と呼んでもよいであり、しかもヘテロシクロアルキルが約5から約6個の環原子から構成されているものである。アリールヘテロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして、置換されても、および/またはオキシドもしくはオキソを含有していてもよい。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、などがある。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。アリール縮合アリール、アリール縮合シクロアルキル、アリール縮合シクロアルケニル、アリール縮合ヘテロシクロアルキル、アリール縮合ヘテロシクロアルケニル、アリール縮合ヘテロアリール、シクロアルキル縮合型アリール、シクロアルキル縮合型シクロアルキル、シクロアルキル縮合型シクロアルケニル、シクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキル縮合型ヘテロアリール、シクロアルケニル縮合型アリール、シクロアルケニル縮合型シクロアルキル、シクロアルケニル縮合型シクロアルケニル、シクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル縮合型ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル縮合型アリール、ヘテロシクロアルキル縮合型シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合型シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル縮合型アリール、ヘテロシクロアルケニル縮合型シクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル縮合型シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロアリール、ヘテロアリール縮合アリール、ヘテロアリール縮合シクロアルキル、ヘテロアリール縮合シクロアルケニル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリール縮合ヘテロアリールという用語は、前述のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基を組み合わせることで同様に表されることも分かる。任意のこのような基は、置換されていないか、本明細書の記載と同様にして任意の利用可能な位置で1以上の環系置換基で置換されていてもよい。アラルキルまたはアリールアルキルは、アリール-アルキル-基を表すここで、前記アリールおよびアルキルは、前述の通りである。好ましくは、アラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2-フェネチルおよびナフタレニルメチルなどがある。親部分とは、アルキルを介して結合している。用語アラルキルおよび類似の用語は、親部分との結合箇所を示すためにアリールアルキル-と表記してもよい。同様に、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルケニルアルキル等は、アルキル基を介して親部分と結合している、本明細書に記載されているようなヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル等を表す。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このような基は、直鎖または分枝鎖でよく、置換されていないか、および/または本明細書の記載と同様に置換されていてもよい。同様に、アリール縮合アリールアルキル-およびアリール縮合シクロアルキルアルキル-等は、アルキル基を介して親部分と結合している、アリール縮合アリール基およびアリール縮合シクロアルキル基等を表す。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖または分枝鎖でよく、置換されていないか、および/または本明細書の記載と同様に置換されていてもよい。アルキルアリールは、アルキルとアリールとが前述の通りである、アルキル-アリール-基を表す。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。好適なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。親部分とは、アリールを介して結合している。シクロアルキルエーテルは、酸素原子と2から7個の炭素原子とを含む、3員ないし7員の非芳香環を表す。環炭素原子は、環酸素と隣接する置換基がハロ又は酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して環と結合した置換基を含まななければ、置換されてよい。シクロアルキルアルキルは、アルキル部分前記に定義したものを介して親コアと結合した、前記で定義されるようなシクロアルキル部分を表す。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルおよびアダマンチルプロピルなどがある。シクロアルケニルアルキルは、アルキル部分前記に定義したものを介して親コアと結合した、前記で定義されるようなシクロアルケニル部分を表す。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどがある。ヘテロアリールアルキルは、アルキル部分前記に定義したものを介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロアリール部分を表す。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、2-ピリジニルメチルおよびキノリニルメチルなどがある。ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、アルキル部分前記に定義したものを介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロシクリル部分を表す。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルなどがある。ヘテロシクレニルアルキルは、アルキル部分前記に定義したものを介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロシクレニル部分を表す。アルキニルアルキルは、アルキニルとアルキルが前述の通りである、アルキニル-アルキル-基を表す。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基と低級アルキル基とを含有する。親部分とは、アルキルを介して結合している。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルなどがある。ヘテロアラルキルは、ヘテロアリールとアルキルとが前述の通りである、ヘテロアリール-アルキル-基を表す。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキルを含有する。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン-3-イルメチルなどがある。親部分とは、アルキルを介して結合している。ヒドロキシアルキルは、アルキルが前記で定義の通りである、HO-アルキル-基を表す。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび2-ヒドロキシエチルなどがある。シアノアルキルは、アルキルが前記で定義の通りである、NC-アルキル-基を表す。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なシアノアルキル基の非限定的な例には、シアノメチルおよび2-シアノエチルなどがある。アシルは、H-CO-基、アルキル-CO-基またはシクロアルキル-CO-基を表し、ここで、前記各基は、前記の通りである。親部分とは、カルボニルを介して結合している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルなどがある。アロイルは、アリール基が前記の通りである、アリール-CO-基を表す。親部分とは、カルボニルを介して結合している。好適な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび1-ナフトイルなどがある。ヘテロアロイルは、ヘテロアリール基が前記の通りである、ヘテロアリール-CO-基を表す。親部分とは、カルボニルを介して結合している。好ましい基の非限定的な例には、ピリドイルなどがある。アルコキシは、アルキル基が前記の通りである、アルキル-O-基を表す。好ましいアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびn-ブトキシなどがある。親部分とは、エーテル酸素を介して結合している。アルコキシアルキルは、本明細書で定義した通りにアルコキシとアルキルに由来する基を表す。親部分とは、アルキルを介して結合している。アリールオキシは、アリール基が前記の通りである、アリール-O-基を表す。好適なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシなどがある。親部分とは、エーテル酸素を介して結合している。アラルキルオキシまたはアリールアルキルオキシは、アラルキル基が前記の通りである、アラルキル-O-基アリールアクリル-O-基を表す。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび1-または2-ナフタレンメトキシなどがある。親部分とは、エーテル酸素を介して結合している。アリールアルケニルは、本明細書で定義した通りにアリールとアルケニルに由来する基を表す。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、しかもアルケニルが約3から約6個の原子から構成されるものである。アリールアルケニルを、1以上の置換基で置換されていてもよい。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。アリールアルキニルは、本明細書で定義した通りにアリールとアルケニルに由来する基を表す。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、しかもアルキニルが約3から約6個の原子から構成されているものである。アリールアルキニルは、1以上の置換基で置換されていてもよい。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。アルキルチオは、アルキル基が前記の通りである、アルキル-S-基を表す。好適なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオなどがある。親部分とは、硫黄を介して結合している。アリールチオは、アリール基が前記の通りである、アリール-S-基を表す。好適なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオなどがある。親部分とは、硫黄を介して結合している。アラルキルチオは、アラルキル基が前記の通りである、アラルキル-S-基を表す。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオがある。親部分とは、硫黄を介して結合している。アルコキシカルボニルは、アルキル-O-CO-基を表す。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなどがある。親部分とは、カルボニルを介して結合している。アリールオキシカルボニルは、アリール-O-CO-基を表す。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどがある。親部分とは、カルボニルを介して結合している。アラルコキシカルボニルは、アラルキル-O-CO-基を表す。好適なアラルコキシカルボニルの非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルがある。親部分とは、カルボニルを介して結合している。アルキルスルホニルは、アルキル-SO2-基を表す。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分とは、スルホニルを介して結合している。アリールスルホニルは、アリール-SO2-基を表す。親部分とは、スルホニルを介して結合している。スピロシクロアルキルは、同一炭素原子に結合する2個の利用可能な水素原子を置換することで親部分と結合した、単環または多環式シクロアルキル基を表す。スピロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な単環式スピロシクロアルキル基の非限定的な例には、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロヘキシルおよびスピロシクロオクチルなどがある。好適な多環式スピロシクロアルキル基の非限定的な例には、部分:などがある。スピロシクロアルケニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含むスピロシクロアルキル基を表す。好ましいスピロシクロアルケニル環は、約5から約7個の環原子を含有する。スピロシクロアルケニルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な単環式スピロシクロアルケニルの非限定的な例には、スピロシクロペンテニル、スピロシクロヘキセニルおよびスピロシクロヘプタ-1,3-ジエニルなどがある。好適な多環式スピロシクロアルケニル基の非限定的な例には、などがある。スピロヘテロシクロアルキルは、同一炭素原子に結合する2個の利用可能な水素原子を置換することで親部分と結合した、単環または多環式ヘテロシクロアルキル基その酸化物を含むを表す。スピロヘテロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な多環式スピロヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、などがある。スピロヘテロシクロアルケニルまたはスピロヘテロシクレニルは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含むスピロヘテロシクロアルキル基を表す。好ましい多環式スピロヘテロシクロアルケニルの非限定的な例には、などがある。置換されるという用語は、通常の指定原子の標準原子価を超過することなく、しかも置換によって安定な化合物が得られるのであれば、指定原子上の1以上の水素を、提示された群から選択されたもので置換することを表す。置換基および/または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り、許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な純度まで単離して有効な治療薬へと製剤するのに耐えるほど十分な強さを持つ化合物を表す。置換されてよいという用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。シクロアルキルアルキル部分、ヘテロシクロアルキルアルキル部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリールアルキル部分、アリール縮合シクロアルキル部分等での置換には、前記基の任意の環部分および/またはアルキル部分での置換が含まれる。一つの基の中に可変要素が2回以上現れる例えば、-NR82中のR8かまたは式Iのように本明細書中の構造の中に可変要素が2回以上現れる場合、これら可変要素は同一であっても異なっていてもよい。本明細書で用いる場合、本発明の化合物という用語は、まとめてまたは個別に、本明細書に記載の一般式、例えば、式A、式I、式II-A、式II-B、式II-B1、式II-B2、式II-B3、式II-B4、式II-B5、式II-C、式II-C1、式II-C2、式II-C3、式II-C4、式II-C5、式II-D、式II-D1、式II-D2、式III、式IV、式IV、式Vおよび式VIならびにこれらの実施例に包含される任意の化合物を指す。別途定義していない限り、化合物中の部分例えば、置換基、基または環の数に関する1以上および少なくとも1つという句は、化学的に可能な数と同数の部分があってよいことを表し、このような部分の最大数判定法は、当業者には周知である。本発明の例えば、式Iの少なくとも1つの化合物の使用を含む、組成物および方法に関しては、1種ないし3種の本発明の化合物例えば、式Iの化合物を同時に、好ましくは一度に投与してよい。本発明の化合物は、1以上の環系置換基を有する環を1以上含んでいてよい。環系置換基とは、例えば、環系上の利用可能な水素と置換する、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を表す。環系置換基は、同一または異なってよく、それぞれが本明細書の記載と同様のものであるかまたは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、-O-CO-アルキル、-O-CO-アリール、-O-CO-シクロアルキル、-C=N-CN-NH2、-C=NH-NH2、-C=NH-NHアルキル、Y1Y2N-、Y1Y2N-アルキル-、Y1Y2NCO-、Y1Y2NSO2-およびSO2NY1Y2からなる群から選択され、ここで、Y1およびY2は、同一または異なってよく、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立に選択される。さらに環系置換基は、環系上の隣接する2個の炭素原子と結合した2個の利用可能な水素各炭素上にHが1個を同時に置換する、単一部分も表してよい。このような部分の例は、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環およびヘテロシクロアルケニル環等の環である。更なる非限定的な例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、-CCH32-などがあり、例えば、部分:等を形成する。本明細書で用いる場合、組成物という用語には、指定された量の特定成分を含む生成物だけでなく、指定された量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物をも包含されるものとする。結合としての線---は、一般に、例えばR-およびS-立体化学を含む、可能性のある異性体の混合物またはどちらか一方を表す。例えば、は、を2つとも包含することを指す。構造:では、が示唆される。したがって、構造:は、と等価である。同様に、また、更なる非限定的な例として、-L1-がである場合、が示唆される。したがって、は、と等価である。本明細書で用いる場合、波線:は、化合物の残部との結合箇所を表す。例えば、次の構造式:中の波線はそれぞれ、本明細書に記載するように、コア構造との結合箇所を表している。例えば、のように、環系に引き込まれた線は、表示された線結合が、置換可能な任意の環炭素原子と結合し得ることを表している。オキソは、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書に記載のその他の環、例えば、中の、環炭素と二重結合している酸素原子と定義される。本明細書において、環系内に複数の酸素原子および/または複数の硫黄原子が存在する場合、前記環系内に含まれる酸素および/または硫黄が隣接していることはない。留意すべき点として、本発明の化合物に関し、炭素原子は、全ての原子価要件を満たすのであれば、1から3個のケイ素原子で置換してよい。当業者には周知のように、特定の原子から描き出された結合であって、当該結合の末端に部分が描かれていないものは、別途規定がない限り、前記原子との結合によって結び付いたメチル基を表す。例えば、は、を表す。化合物に関する用語精製された、精製された形態のまたは単離精製された形態のとは、合成プロセス例えば、反応混合物から、天然源またはこれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的な状態を指す。したがって、化合物に関する用語精製された、精製された形態のまたは単離精製された形態のとは、本明細書に記載のまたは当業者に周知の精製プロセス例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶等から得た後の前記化合物の、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準的な分析技術で特性評価できるほど十分な純度での、物理的な状態を指す。本明細書の本文、図式、実施例および表中の、未充足の原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有していると推定されることにも留意すべきである。化合物中の官能基が保護されたと表現されている場合、これは、前記官能基が、当該化合物の反応中に保護部分で望ましくない副反応が生じないように、修飾された形態にあることを表す。好適な保護基は、当業者に認識されており、ならびに、例えばT.W.Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,Wiley,NewYork等の標準的なテキストを参照することでも認識されるであろう。本明細書で用いる場合、用語組成物は、指定された量の特定成分を含む生成物ならびに、指定された量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物をも包含するものとする。本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた意図する。プロドラッグについては、T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems198714oftheA.C.S.SymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesign,1987EdwardB.Roche,ed.,AmeicanPharmaceuticalAssosiationandPergamonPressに記載されている。プロドラッグという用語は、生体内で変換して本発明の化合物または前記化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が得られる、化合物例えば、薬物前駆体を表す。変換は、例えば、血液中での加水分解のように、様々な機序で例えば、代謝過程または化学的なプロセスで発生してよい。プロドラッグの使用については、T.HiguchiandV.Stella,′′Pro-drugsasNovelDeliverySystems,′′Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.RocheAmeicanPharmaceuticalAssosiationandPergamonPress,1987に記載されている。例えば、本発明の化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、次の基で酸基の水素原子を置換することによって形成されるエステルを含んでいてよく:例えば、C1-C8アルキル、C2-C12アルカノイルオキシメチル、炭素原子数4ないし9の1-アルカノイルオキシエチル、炭素原子数約5ないし10の1-メチル-1-アルカノイルオキシ-エチル、炭素原子数3ないし6のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数約4ないし7の1-アルコキシカルボニルオキシエチル、炭素原子数約5ないし8の1-メチル-1-アルコキシカルボニルオキシエチル、炭素原子数約3ないし9のN-アルコキシカルボニルアミノメチル、炭素原子数約4ないし10の1-N-アルコキシカルボニルアミノエチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-C1-C2アルキルアミノC2-C3アルキル例えば、β-ジメチルアミノエチル、カルバモイル-C1-C2アルキル、N,N-ジC1-C2アルキルカルバモイル-C1-C2アルキル、ならびにピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノC2-C3アルキル等である。同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、次の基で置換することによって形成されてもよく:例えば、C1-C6アルカノイルオキシメチル、1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、1-メチル-1-C1-C6アルカノイルオキシエチル、C1-C6アルコキシカルボニルオキシメチル、N-C1-C6アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、C1-C6アルカノイル、α-アミノC1-C4アルカニル、アリールアシルおよびα-アミノアシルもしくはα-アミノアシル-α-アミノアシル[ここで、α-アミノアシル基は、それぞれ独立に、天然起源L-アミノ酸、POOH2、-POOC1-C6アルキル2またはグリコシル[ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基を除去することで得られるラジカル等]から選択される。本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、次の基で置換することによって形成してもよく:例えば、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR′-カルボニル[式中、RおよびR′は、それぞれ独立に、C1-C10アルキル、C3-C7シクロアルキル、ベンジルであるか、またはR-カルボニルは、天然α-アミノアシルもしくは非天然α-アミノアシルである]、-COHCOOY1[式中、Y1は、H、C1-C6アルキルまたはベンジルである]、-COY2Y3[式中、Y2は、C1-C4アルキルであり、そしてY3は、C1-C6アルキル、カルボキシC1-C6アルキル、アミノC1-C4アルキルまたはモノ-N-もしくはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノアルキルである]、および-CY4Y5[式中、Y4は、Hまたはメチルであり、そしてY5は、モノ-N-もしくはジ-N,N-C1-C6アルキルアミノモルホリノ、ピぺリジン-1-イルまたはピロリジン-1-イルである]等である。Zが-CR112-CR12R13m-COOアルキルおよび-CR112-CR142n-COOアルキルから選択されるもの等のエステル部分である、本発明の化合物もまた、プロドラッグを形成すると予想される。本発明の1以上の化合物は、非溶媒和形態ならびに水およびエタノール等の医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよく、また、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の双方を包含するものとする。溶媒和物とは、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を表す。この物理的会合には、水素結合を含むさまざまな程度のイオン結合および共有結合が包含される。ある種の例では、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれ単離可能となる。溶媒和物には、溶液状態と単離可能な溶媒和物の双方が包含される。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラートおよびメタノラートなどがある。水和物は、溶媒分子がH2Oである場合の溶媒和物である。本発明の1以上の化合物を、溶媒和物へ変換してもよい。溶媒和物の製造は、一般に知られている。すなわち、例えば、M.Cairaetal.,J.PharmaceuticalSci.,933,601-6112004には、抗真菌剤フルコナゾールの酢酸エチルおよび水からの溶媒和物の製造法も記載されている。溶媒和物、半溶媒和物および水和物等の同様の製造法については、E.C.vanTonderetal.,AAPSPharmSciTech.,51,article122004およびA.L.Binghametal.,Chem.Commun.,603-6042001にも記載されている。一般的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、望ましい量の所望の溶媒有機物もしくは水またはこれらの混合物に室温よりも高い温度で溶解するステップと、結晶が形成するのに十分な速度で前記溶液を冷却するその後、前記結晶を標準的な方法で分離するステップと、を含む。例えば、赤外分光法等の分析技術によって、溶媒和物または水和物としての結晶中の溶媒または水の存在が示される。有効量または治療有効量とは、前記疾病の阻害に有効であり、また、それ故に所望の治療効果、改善効果、阻害作用または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意図している。本発明の化合物は、塩を形成してもよく、この塩もまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への言及は、別途記載がない限り、その塩への言及も包含すると考えられる。本明細書で用いる場合、塩という用語は、無機酸および/または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および/または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、塩基性部分例えば、ピリジンまたはイミダゾールを包含するが、これらに限定されないと酸性部分例えば、カルボン酸を包含するが、これに限定されないの双方を含有する場合、両性イオン分子内塩が形成されてよく、これもまた、本明細書で用いられる用語塩の範囲に含まれる。医薬として許容されるすなわち、非毒性で、生理学的に許容される塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物をある量例えば、当量の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されてよい。代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩トシレートとしても知られている等を包含する。さらに、塩基性医薬品から医薬として有用な塩を形成するのに一般に適していると考えられる酸については、例えば、P.Stahletal,CamilleG.eds.HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.2002Zurich:Wiley-VCH;S.Bergeetal,JournalofPharmaceuticalSciences19776611-19;P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics198633201-217;Andersonetal,ThePracticeofMedicinalChemistry1996,AcademicPress,NewYork;およびTheOrangeBookFoodDrugAdministration,Washington,D.C.、当局ウェブサイトでにも記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込む。代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基例えば、有機アミンを含む塩例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびt-ブチルアミンおよびアミノ酸を含む塩例えば、アルギニンおよびリジン等を包含する。塩基性窒素含有基は、次の薬剤で四級化してもよく:例えば、低級アルキルハロゲン化物等の薬剤例えば、メチル、エチルおよび塩化ブチル、臭化物ならびにヨウ化物、硫酸ジアルキル例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸、長鎖ハロゲン化物例えば、デシル、ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化物ならびにヨウ化物、アラルキルハロゲン化物例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド等がある。このような酸性塩および塩基性塩はいずれも、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であるものとし、また、前記酸性塩および塩基性塩はいずれも、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であるとも考えられる。本発明の化合物の医薬として許容されるエステルには、次の種類が包含され:1ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル類[ここで、前記エステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル例えば、アセチル、n-プロピル、t-ブチルまたはn-ブチル、アルコキシアルキル例えば、メトキシメチル、アラルキル例えば、ベンジル、アリールオキシアルキル例えば、フェノキシメチル、アリール例えば、フェニルであって、これはハロゲン、C1-4アルキルもしくはC1-4アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいから選択される];2スルホン酸エステル類、例えば、アルキル-またはアラルキルスルホニル例えば、メタンスルホニル;3アミノ酸エステル類例えば、L-バリルまたはL-イソロイシル;4リン酸エステル類;および5モノ-、ジ-またはトリ-リン酸エステル類。リン酸エステル類は更に、例えば、C1-20アルコールもしくはその反応性誘導体または2,3-ジC6-24アシルグリセロールでエステル化してもよい。本発明の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物、そのエステルおよびそのプロドラッグは、これらの互変異体の形態で例えば、アミドまたはイミノエーテルとして存在してもよい。このような互変異体の形態も、本発明の一部であることが意図される。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてよく、そのため、様々な立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の化合物の立体異性体およびその混合物ラセミ混合物を含むはいずれも、本発明の一部を成すものとする。さらに本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体も包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方ならびにこれらの混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶等の当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離してもよい。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性物質例えば、キラルアルコールまたはモッシャーMosher′s酸クロライド等のキラル補助物質との反応によってジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離して、ジアステレオマーをそれぞれ対応する純粋なエナンチオマーへと変換例えば、加水分解することにより、分離してもよい。本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体例えば、置換ビアリールであってもよく、そして、これも本発明の一部と考えられる。エナンチオマーもまた、キラルHPLCカラムを用いて分離してもよい。本発明の化合物は、様々な互変異体として存在してもよく、そして、このような互変異体も全て本発明の範囲に含まれる。例えば、前記化合物のケト-エノール型およびイミン-エナミン型もまた、本発明に包含される。本発明の化合物の立体異性体例えば、幾何異性体および光学異性体等当該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの立体異性体ならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体も含むであって、例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものでは、エナンチオマー不斉炭素が無くても存在し得るもの、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマーを含めて全て、位置異性体例えば4-ピリジルおよび3-ピリジル等と同様に、本発明の範囲に含まれると考えられる。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の双方ならびにこれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。例えば、前記化合物のケト-エノール型およびイミン-エナミン型も全て、本発明に包含される。更なる非限定的な例として、式II-bに示される一般構造を有する本発明の化合物がある。1実施形態において、本発明の化合物は、式II-b:で示される一般構造を有し、式:の化合物を包含する。本発明の化合物の立体異性体はそれぞれ、例えば、他の異性体を実質上含んでいなくてもよく、あるいは例えばラセミ体のように、他の立体異性体全てとまたは他の選択された立体異性体と混ざっていてもよい。本発明の不斉中心は、IUPAC1974勧告で定義されているS構造またはR構造であってよい。塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用されるものとする。本発明は、更に、1以上の原子を、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換しているということ以外は、本明細書で列挙したものと同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に含まれてよい同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素それぞれの同位体、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを包含する。特定の同位体標識した本発明の化合物例えば、3Hおよび14Cで標識したものは、化合物および/または基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化すなわち、3H同位体および炭素-14すなわち、14C同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性から、特に好ましい。さらには、重水素すなわち、2H等の、より重い同位体で置換することで、より優れた代謝的安定性例えば、生体内半減期の増加または必要用量の低減に起因した特定の治療上の利点が得られる場合もあり、そのため、一部の環境で好ましいこともある。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、以下の図式および/または実施例に開示するものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬を好適な同位体標識試薬と置き換えることによって製造してよい。このような化合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。重水素化物の非限定的な例には、本明細書に記載しており、実施例1.369、1.371、1.371、1.372および1.312などがある。本発明の化合物の多形体ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグも、本発明に包含するものとする。実験例実験例で用いた略語には、次のものがあり得る。ACN:アセトニトリルAcOH:酢酸Aq:水溶液Bn:ベンジルBOC:tert-ブトキシカルボニルBOC2O:BOC無水物Bu:ブチルCまたは°C:摂氏Cbz:ベンジルオキシカルボニルDBU:1,8-ジアザビシクロ[5,4.0]ウンデク-7-エンDCM:ジクロロメタンDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンDMA:N,N-ジメチルアセトアミドDMAP:4-ジメチルアミノピリジンDME:1,2-ジメトキシエタンDMF:ジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドDPPF:1,1′-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンEDCI:1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC:1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EI:電気イオン化Eq:当量Et:エチルEtOAc:酢酸エチルEtOH:エタノールg:グラムh:時間hr:時間1H:プロトンHATU:N,N,N′,N′-テトラメチル-O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHex:ヘキサンHOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBTH2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物HOTS:パラ-トルエンスルホン酸TsOHも参照HOTSH2O:パラ-トルエンスルホン酸水和物TsOHH2Oも参照HMPA:ヘキサメチルホスホルアミドHPLC:高速液体クロマトグラフィーIPA:イソプロパノール、2-プロパノールLDA:リチウムジイソプロピルアミドM:モルmmol:ミリモルmCPBA:メタ-クロロ過安息香酸Me:メチルMeCN:アセトニトリルMeOH:メタノールmin:分mg:ミリグラムMHz:メガヘルツmLまたはml:ミリリットルmolsieves:モレキュラーシーブスN:規定度NMR:核磁気共鳴MS:質量分析NBS:N-ブロモコハク酸イミドNMM:N-メチルモルホリンNMP:1-メチル-2-ピロリドンON:終夜PTLC:分取薄層クロマトグラフィーPyBrOP:ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートPyr:ピリジンQuant:定量的RTまたはrt:室温satまたはsat.もしくはsat′d.:飽和SFC:超臨界液体クロマトグラフィーsgc:シリカゲル60クロマトグラフィーSiO2:シリカゲルtBOC:tert-ブトキシカルボニルt-Bu:tert-ブチルTEA:トリエチルアミンTf:トリフルオロメタンスルホニルTFA:トリフルオロ酢酸THF:テトラヒドロフランTLC:薄層クロマトグラフィーTs:トルエンスルホニルTsOH:パラ-トルエンスルホン酸TsOHH2O:パラ-トルエンスルホン酸水和物。実験の概説別段の断りがない限り、全ての反応は、磁気撹拌する。別段の断りがない限り、以降に記載の実験で酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、2-プロパノールおよびメタノールを用いる場合、それらはフィッシャーFisher製オプティマOptimaグレードの溶媒である。別段の断りがない限り、以降に記載の実験でジエチルエーテルを用いる場合、それは、フィッシャーACSFisherACS認定材料であり、また、BHTで安定化処理している。別段の断りがない限り、乾固するまで濃縮するとは、ロータリーエバポレータを用いて溶液または混合物から溶媒を蒸発させることをいう。別段の断りがない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、イスコISCO製、アナロジクスanalogix製またはバイオテージBiotage製の自動クロマトグラフィーシステムにおいて、カラムとして市販のカートリッジを用いて行う。カラムは、イスコ、アナロジクス、バイオテージ、バリアンVarianまたはスペルコSupelcoから入手してよく、そして通常は、固定相としてシリカゲルを充填する。マイクロ波化学処理は、バイオテージ製マイクロウェーブオーブン内の、密封したガラス管中で行う。一般合成図式この種のスピロ複素環に関する一般的な手法を図式1に示す。Boc-アミノ酸iを、適切に置換されたアミンiiと標準的な条件を用いてカップリングすることで、アミドiiiが得られる。iiiのBOC基を酸性条件下で除去し、アミノ-アミドivが得られる。アミノ-アミドivをケトンvと反応させて、vi等のスピロ-アミノアミドが得られる[例えば、マイクロ波介在-Feliu,L,Font,D.,Soley,R.,Tailhades,J.,Martinez,J.,Amblard,M.ARKIVOC2007,65;thermalconditions-Gomes,P.,Araujo,M.J.,Rodrigues,M.,Vale,N.,Azevedo,Z.,Hey,J.,Chanbel,P.,Morais,J.,Moreira,R.Tetrahedron2004,60,5551およびCheng,S.,Wu,H.,Hu.X.Syn.Comm.2007,37,297];TsOH介在環化は本明細書に記載されている。アミノ中間体、例えばviを、スピロ-イミダゾロン中間体viiへ酸化してもよい[例えば、Dean,A.W.,Porter,R.A.、WO2007014762]。viiのエステルを加水分解することで、酸viiiが得られる。酸を、標準的なプロトコルを用いてアミンとカップリングすると、x等のアミドが得られる。当業者は、アミドを生成するために多数のカップリング条件があることを認識するであろう。図式IHNR3Zが、付加保護された酸部分を含むアミンである例えば、それぞれ、R3がHでり、Zが-CH2CH2CO2tert-ブチルxaであるか、またはR3がHであり、Zが-CH2CH2CO2Mexbである場合、前記部分を標準的な条件を用いて脱保護することで、酸類似体xiが得られる。図式IIHNR3Zが、5-アミノテトラゾールである場合、酸viiiは、当業者に既知の標準的なアミド結合カップリング手順を用いてxc等のアミノ-テトラゾール末端化合物を得る。図式III式xdのテトラゾール末端化合物の生成もまた、当業者には既知である。酸viiとシアノ置換アミンとのカップリングによって、xii型のシアノ-アミドが得られる。xiiのシアノ基を、アルキルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウムを含む様々な試薬と反応させると、化合物xdが得られる。図式IVあるいは、当業者は、テトラゾール類似体xdを生成するために、図式Vに示す反応を利用してもよい。酸viiiとアミノテトラゾールとのカップリング反応により、当業者に既知の標準的なアミド結合カップリング手順を用いて化合物xdが得られる。図式Vエナンチオマー豊富のアミンxviiおよびxivに関する一般的な手法を図式VIに示す。この手法は、当業者にはよく知られており、多数の実例が文献に記載されている[例えば、Cogan,D.A.;Liu,G.;Ellman,J.A.Tetrahedron1999,55,8883-8904を参照する]。スルフィンアミドxiiiとアルデヒドxivとの縮合によって、イミンxvが得られる。有機金属反応試薬例えば、グリニャール試薬:R5AMgBrをイミンxvに加えると、スルフィンアミド類xviおよびxviiのジオステレオマー混合物が得られる。これらジオステレオマー類は、当業者に既知の結晶化法またはキラルHPLC法で精製してもよい。純粋なジアステレオマー類xviおよびxviiを塩酸で処理することで、エナンチオマーを多く含むアミン塩酸塩xviiiおよびxixがそれぞれ得られる。図式VIエナンチオマー豊富の前記種のアミン塩酸塩に対する関連手法を、図式VIIに示す。スルフィンアミドxiiiとxx等のケトンとの縮合によって、イミンxxiが得られる。イミンを、様々な還元剤で還元すると[Tanuwidjaja,J.;Peltier,H.M.;Eilman,J.A.J,Org.Chem2007,72,626を参照のこと]、xviおよびxvii等のスルフィンアミドが得られる。前述と同様に、これらを塩酸で処理することで、エナンチオマー豊富のアミン塩酸塩xviiiおよびxixが得られる。図式VIIN-BOCグリシンxxiiは、前述の手順を利用してxxvi等の複素環へと処理してよい。前記複素環をm-CPBAで処理すると、ヒドロキシ中間体xxviiが得られる。ヒドロキシ中間体xxviiは、対応するトリフレート中間体xxviiiへと変換してよい。トリフレート中間体xxviiiは、当業者に既知の標準的なパラジウム触媒化学を利用して、アリール化類似体xxixへと変換してよい。アリール化中間体xxixから所望の化合物への更なる変換については、上述している。図式VIIIBoc-グリシンxxiiは、xxv型のスピロ-アミド類へ変換してよい。これらをm-CPBAで処理すると、xxxii等の酸化複素環が得られる。xxxii等の複素環をBr2PPh3で処理すると、xxxiii型の臭化物類似体が得られる。これら中間体を様々な有機金属試薬と反応させると、xxix等のアリール化中間体が得られる。前述と同様にして、これら中間体を、標準的な手法を利用して所望の化合物xxxiへと処理してよい。図式VIX手順/実施例図式A段階1ラセミ体2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3,5-ジクロロフェニル酢酸1.64g、5.1mmol、R-メチル4-1-アミノエチルベンゾアート塩酸塩1.0g、4.65mmol、PyBOP2.66g、5.1mmolおよびiPr2NEt2.4mLをCH3CN35mLに溶解し、この溶液を室温で18時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし60EtOAc、SiO2で精製することで、アミド2.2g100が白色固体として得られた。段階2段階1で得た生成物2.2g、4.5mmolをDCM35mLに溶解し、室温でTFA10mLを加えた。この溶液を室温で18時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をDCMと1NのNaOH水溶液に分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮することで、アミン1.6g94が無色の油として得られた。段階3段階2で得た生成物890mg、2.3mmol、4-tert-ブチル-シクロヘキサノン719mg、4.6mmol、4Åモレキュラーシーブ900mgおよびEt3N0.65mLをMeOH12mLに溶解した。この混合液をマイクロ波加熱した130°C、2時間。混合液を濾過して、溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix登録商標製、ヘキサン中0ないし35EtOAc、SiO2で精製し、スピロ-アミン570mg48が無色の油として得られた。段階4段階3で得た生成物570mg、1.1mmolをDCM35mLに溶解し、この溶液にN-ブロモスクシンイミド196mg、2.2mmolを室温で加えた。この溶液を室温で5時間撹拌した後、溶液を10NaHSO3水溶液に分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし15EtOAc、SiO2で精製することで、イミダゾロン500mg88が無色の油として得られた。段階5段階4で得た生成物500mg、0.97mmolを1NのNaOH水溶液/ジオキサン/MeOH1/1/1、合計90mLに溶解し、この溶液を65°Cで5時間加熱した。溶液を冷却し、室温で16時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をDCMと1Mの塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で0.5時間撹拌した。層を分離して、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮することで、酸485mg定量的が白色固体として得られた。段階6段階5で得た生成物200mg、0.40mmol、PyBOP311mg、0.60mmol、iPr2NEt0.2mLおよびβ-アラニン、tert-ブチルエステル塩酸塩109mg、0.60mmolをCH3CN20mLに溶解し、この溶液を室温で18時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥したMgSO4。濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィーヘキサン/EtOAc=2/1、SiO2で精製することで、tert-ブチルエステル170mg67が無色の油として得られた。段階7段階6で得た生成物170mg、0.27mmolおよびTFA2mLをDCM15mLに溶解し、この溶液を室温で18時間撹拌した。この溶液を濃縮し、高真空乾燥することで、実施例1.1の132mg85がオフホワイトの固体として得られた。LC/MS保持時間6.4分;MH572。HRMSによるC30H35Cl2N3NaO2MNaの計算値:594.1902;実測値594.1926。図式B段階1S-Boc-ホモ-フェニルアラニン3.0g、10.7mmol、PyBOP6.1g、11.8mmol、iPr2NEt5.6mLおよびメチル4-アミノメチルベンゾアート塩酸塩2.4g、11.8mmolを図式Aの段階1に記載した手順に従って反応させることで、アミド4.5g98が無色の泡状物として得られた。段階2段階1で得た生成物4.53g、10.6mmolおよびTFA20mLを、図式Aの段階2に記載した手順に従って反応させることで、アミン3.25g93が白色固体として得られた。段階3段階2で得た生成物2.5g、7.7mmol、4-tert-ブチル-シクロヘキサノン2.4g、15.3mmol、4Åモレキュラーシーブ2.5gおよびEt3N2.1mLを、図式Aの段階3に記載した手順に従って反応させることで、スピロ-アミン3.3g94が白色固体として得られた。段階4段階3で得た生成物500mg、1.2mmolをジオキサン15mLに溶解し、この溶液を0°Cまで冷却した。tert-ブチル次亜塩素酸塩0.2mLを加えて、この溶液を室温まで加温した。この溶液を室温で30分間撹拌した後、カリウムtert-ブトキシド300mgを加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。混合液をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、10Na2S2O3水溶液で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし15EtOAc、SiO2で精製し、イミダゾロン310mg56が無色の油として得られた。段階5段階4で得た生成物310mg、0.67mmolを、図式Aの段階5に記載した手順に従って反応させることで、酸300mg定量値が黄色固体として得られた。段階6段階5で得た生成物300mg、0.67mmolを、図式Aの段階6に記載した手順に従って反応させることで、tert-ブチルエステル300mg78が無色の油として得られた。段階7段階6で得た生成物300mg、0.52mmolを、図式Aの段階7に記載した手順に従って反応させることで、実施例1.2の87mg32が白色固体として得られた。LC/MS保持時間4.9分;MH516。図式C図式C中の安息香酸は、図式A段階1ないし5に記載した手順に従って、アミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造した。安息香酸65mg、0.13mmol、PyBOP83mg、0.16mmol、iPr2NEt0.1mLおよびアミノテトラゾール水和物20mgをCH3CN10mLに溶解した。この溶液を、全てが溶解するまで80°Cに加熱した。溶液を室温で撹拌した18時間。生成された固体を回収し、Et2Oで洗浄することで、実施例1.3の24mg33が白色固体として得られた。LC/MS保持時間6.0分;MH554。HRMSによるC27H29Cl2N3NaO2MNaの計算値576.1658;実測値576.1642。図式D段階1安息香酸図式A、段階5からの生成物;150mg、0.30mmolをDCM20mLに懸濁した。塩化オキサリル113mgに次いで、DMF2滴を加え、溶液を室温で20分間撹拌した。塩化オキサリル113mgを更に加え、そして室温で更に30分後、溶液を濃縮した。酸クロライドはそのまま次の段階で使用した。段階2段階1で得た酸クロライドとEt3N100mgをDCM20mLに溶解し、この溶液にアミノテトラゾール水和物30mgを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーDCM中の16MeOH、SiO2で精製し、実施例1.4の81mg48が白色固体として得られた。LC/MS保持時間6.2分;MH568。図式E段階1図式E中の安息香酸は、図式A段階1ないし5に記載した手順に従って、必要なアミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造した。安息香酸200mg、0.42mmolをDCM35mLに懸濁した。塩化オキサリル0.1mLに次いで、DMF3ないし4滴を加えた。溶液を室温で2.5時間撹拌した。溶液を濃縮した。粗酸クロライドは、これ以上精製せずに使用した。段階2段階1で得た酸クロライドを、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。β-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩115mg、0.63mmolを加え、混合液を室温で2時間撹拌した。層を分離して、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし35EtOAc、SiO2で精製することで、tert-ブチルエステル194mg77が無色の泡状物として得られた。段階3tert-ブチルエステル194mg、0.32mmolは、図式Aの段階7に記載した手順に従って反応させることで、実施例1.5の124mg71を得た。LC/MS保持時間5.8分;MH544。図式F4-2-アミノエチル安息香酸塩酸塩20g、99mmolおよびジオキサン20mL中の4M塩酸20mLを、MeOH200mLに溶解して、85°Cで24時間加熱した。この溶液を、固体が沈殿するまで室温で冷却した。固体を回収した。母液を濃縮することで固体が得られ、これをEt2Oで洗浄した。これら2回の回収物をあわせて、メチルエステル塩酸塩20g94が白色固体として得られた。図式G4-2-アミノエトキシ安息香酸塩酸塩1.5g、6.9mmolをMeOH75mLおよびジオキサン15mL中の4M塩酸に溶解した。この溶液を、70°Cで18時間加熱した。この溶液を濃縮して、黄色固体を得た。この物質は、これ以上精製せずに使用した。図式H段階1D,L-イソセリン1g、9.52mmol、MeOH20mLおよびジオキサン20mL中の4N塩酸の溶液を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で、80°Cの油浴中、3時間加熱した。次に、反応混合液を冷却して、蒸発して、所望のメチルエステル塩酸塩を油として得て、これを、これ以上精製せずに使用した。段階2段階1で製造したメチルエステル62mg、0.40mmol、1当量、図式A段階1ないし5で製造した安息香酸200mg、0.40mmol、1当量、PyBOP208mg、0.40mmol、1当量、およびiPr2NEt0.28mL、1.60mmom、4当量のDMF3mL中の溶液を、室温で16時間撹拌した。その後、反応を、EtOAcおよび塩酸水溶液で希釈した食塩水に分配した。水層を捨ててから、有機層を、食塩水、飽和NaHCO3水溶液、そして再度食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発すると、粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出ヘキサン中10ないし100EtOAc、SiO2で精製し、所望の生成物188mg、78をジアステレオマーの1:1混合物として得た。段階3段階2で得たカップリング生成物188mg、0.31mmol、1当量のMeOH1.5mLおよびTHF3mL中の溶液を、2MLiOH水溶液1.5mL、3mmol、10当量で処理し、室温で撹拌した。反応2時間終了後、反応をジオキサン中の4N塩酸で酸性化して、蒸発させた。白色固体を、ギ酸を0.1含有する水に懸濁して、室温で16時間撹拌した。懸濁液をポリプロピレンチューブに移して遠心分離し、液体をデカントした。その後、固体を、ギ酸を0.1含有する水に再度懸濁して、遠心分離して、再度デカントした。湿潤固体をTHFに溶解させた後、丸底フラスコに移して真空で濃縮することで、実施例1.6が白色泡状物として得られた111mg、61。図式I段階1アミン1.1g、3.5mmol、N-BOCアミノ酸1.1g、3.5mmol、PyBOP2.2g、4.2mmolおよびi-Pr2NEt1.8g、14mmolを、CH3CN20mlに溶解し、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をEtOAcと1NNaOH水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥したMgSO4。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製し、BOC保護されたペプチド1.6g79を油として得た。段階2Boc保護されたペプチド1.6g、2.76mmolおよびTFA3mlをDCM10mlに溶解し、溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、DCMと1NNaOH水溶液に分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。アミノ-ペプチド1.3g、定量値は、これ以上精製せずに使用した。段階3アミノ-ペプチド0.39g、0.67mmol、4-tert-ブチル-シクロヘキサノン0.21g、1.3mmol、Et3N0.14g、1.3mmolおよび粉末4Aモレキュラーシーブ0.5gを、IPA10mlに溶解した。混合液をマイクロ波加熱した130°C、5時間。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし20EtOAc、SiO2で精製し、スピロ-アミド0.43g50を無色の油として得た。段階4スピロ-アミン0.43g、0.7mmolをDCM20mlに溶解して、t-BuOCl100mg、0.84mmolを滴下した。2時間後、Et3N0.283g、2.8mmolを加え、得られた溶液を25°Cで1時間撹拌した。この溶液をDCMで希釈して、NaHSO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィーアナロジクスAnalogix製、ヘキサン中0ないし50DCM、SiO2で精製し、イミダゾロン-エステル0.28g65を無色の油として得た。段階5前記エステル0.28g、0.46mmolを、MeOH/ジオキサン/1NNaOH水溶液10/5/1mLに溶解し、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をDCMと1N塩酸水溶液に分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。これにより、酸0.25g96が無色の泡状物として得られた。段階6前記酸0.25g、0.44mmol、PyBOP0.27g、0.53mmol、iPr2NEt0.17g、1.3mmolおよびアミノ-メチルテトラゾールHBr塩0.12g、0.66mmolを、DMF5mlに溶解し、得られた溶液を70°Cで18時間加熱した。この溶液を濃縮して、残渣を逆相クロマトグラフィーバイオテージBiotage製、水/CH3CN勾配で精製し、実施例1.45の0.22g77を無色固体として得た。図式J段階1前記アミノ酸とアミンとケトンとを、図式Iの段階1ないし5に従って用いて、安息香酸を得た。安息香酸240mg、0.50mmol、β-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩110mg、0.60mmol、PyBOP313mg、0.6mmolおよびiPr2NEt260mg、2mmolを、CH3CN5mlに溶解し、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残渣をEtOAcと1NNaOH水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄して、乾燥したMgSO4。濾過して濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーヘキサン/EtOAc=1/1、SiO2で精製することで、tert-ブチルエステル180mg60が無色の油として得られた。段階2tert-ブチルエステル180mg、0.30mmolをTFA2.5mLおよびDCM15mlに溶解した。溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をDCMと一緒に3回25mL共沸させることで、実施例1.46の170mg定量値が無色の泡状物として得られた。図式K段階1シクロブチルカルボニルクロライド0.6mL、5.2mmolおよびPdCl2PPh33176mg、0.25mmolをTHF35mLに溶解した。この反応にアリール亜鉛試薬THF中の0.5M溶液10mL、5mmolを25°Cで加えた。得られた褐色溶液を25°Cで撹拌した5時間。黄色溶液を、Et2Oと飽和NH4Cl水溶液に分配した。水層をEt2Oで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥したMgSO4。濾過して濃縮することにより、黄色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし5EtOAc、SiO2、アナロジクスAnalogix製で精製することで、ケトン866mg74が黄色の油として得られた。段階2ケトン866mg、3.7mmol、TiOEt40.94mL、4.5mmolおよびRスルフィンアミド493mg、4mmolをTHF40mLに溶解した。得られた溶液を、70°Cで16時間加熱した。このイミン溶液は、これ以上精製せずに使用した。段階3前の段階で得たイミン3.7mmolをTHF20mlに溶解し、得られた溶液を-78°Cまで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム420mg、11.1mmolを-78°Cで加えて、得られた溶液を25°Cまで18時間かけて加温した。残渣をEtOAcと飽和NH4Cl水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥したMgSO4。濾過して濃縮することにより、黄色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2、アナロジクスAnalogix製で精製することで、スルフィンイミド580mg46がジアステレオマーの混合物3/1として得られた。段階4前記スルフィンアミド580mg、1.7mmolをEtOH30mlに25°Cで溶解した。ジオキサン4.0M塩酸、15mLを加えて、溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥して、アミン塩酸塩を白色固体として得た。この物質は、これ以上精製せずに使用した。このアミンから製造される最終化合物はいずれも、エナンチオマーの3/1混合物である。図式LD図式I段階1ないし5に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて安息香酸を製造した。前記安息香酸90mg、0.18mmol、iPr2NEt0.12mL、0.72mmol、PyBOP122mg、0.23mmolおよびタウリン34mg、0.27mmolをDMF4mLに溶解し、得られた溶液を80°Cで2.5時間加熱した。この反応を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー水/CH3CN勾配で精製し、実施例1.72の85mg77を無色の泡状物として得た。図式M図式I段階1ないし5に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて安息香酸を製造した。前記安息香酸200mg、0.4mmol、iPr2NEt158mg、HOBt83mg、EDCl117mgおよびタウリン76mgをDMF3mLに溶解し、得られた溶液を25°Cで3日間撹拌した。反応を、1M塩酸水溶液を用いて停止させた。得られた固体を回収し、逆相クロマトグラフィー水/CH3CN勾配で精製することで、実施例1.73の33mg14が無色の泡状物として得られた。図式N段階1図式I段階1ないし5に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて安息香酸を製造した。前記安息香酸320mg、0.71mmolおよびピリジン0.2mLを、DCM15mLに0°Cで溶解した。フッ化シアヌル0.13mlを加えて、得られた溶液を0°Cで2時間撹拌した。溶液をDCMで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。酸フッ化物は、これ以上精製せずに使用した。段階2前の段階で得た酸フッ化物0.7mmolとアミノ-テトラゾール水和物70mgをピリジンに溶解し、25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー水/CH3CN勾配で精製することで、実施例1.76の47mg12が無色固体として得られた。図式O図式I段階1ないし4に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いてメチルエステルを製造した。前記メチルエステル350mg、0.6mmolをDMF5mLに溶解した。水素化ナトリウム40mg、60重量油中分散物を加えた。この溶液を25°Cで1時間撹拌した。ヨウ化メチル150mgを加えて、溶液を25°Cで3時間撹拌した。NaHとMeIを更に加えて、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液をEt2Oと水に分配した。水層をEt2Oで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥したMgSO4。濾過して濃縮することにより、橙色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし25EtOAc、SiO2で精製することで、メチルエーテル220mg61が無色の油として得られた。前の段階で得たメチルエステルは、図式J段階1および2に従って実施例1.77に変換した。図式Pメチルエステル図式Oを、図式I段階5および6に従って実施例1.78に変換した。図式Q段階1塩化チオニル15mLを0°CでMeOH35mLに滴下した。0°Cで45分間撹拌した後、フェニルグリシン3g、13.7mmolを加えて、得られた溶液を45°Cで16時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をEt2Oと共に摩砕した。固体を回収し、乾燥することで、メチルエステル塩酸塩3.5g94が得られた。段階2メチルエステル塩酸塩3.5g、13mmolをMeOH45mlに溶解した。NH37N、80mLを含むメタノール溶液を加えて、得られた溶液を25°Cで50時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をDCMと水に分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過して濃縮した。これにより、アミノ-アミド2.7g95が無色固体として得られた。段階3前記アミノ-アミド1.1g、5.0mmol、ケトン1.5g、4Åモレキュラーシーブ3gおよびEt3N1.5gをMeOH20mlに溶解し、得られた混合液を70°Cで18時間加熱した。溶液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、スピロ-アミドa500mg28およびスピロ-アミンb660mg37が無色の油として得られた。段階4前記スピロ-アミンb660mg、1.86mmolをDCM35mLに溶解し、NBS400mgを加えた。溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液をDCMで希釈して、10NaHSO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、10NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、イミダゾロン95mg14が無色固体として得られた。段階5前記イミダゾロン95mg、0.27mmol、K2CO348mgおよび臭化ベンジル310mgをアセトン20mLに溶解し、得られた溶液を65°Cで18時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーヘキサン中14Et2O、SiO2で精製することで、メチルエステル40mg30が無色の油として得られた。前記メチルエステルを、図式I段階5および図式J段階1および2に記載した手順に従って実施例1.79に変換した。図式R段階1図式Qで得たスピロ-アミドa1g、2.8mmolを、DCM25mLに溶解した。次亜塩素酸tert-ブチル370mgを25°Cで滴下した。25°Cで1時間後、トリエチルアミン1.1gを加えて、得られた溶液を25°Cで2時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、NaHSO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。これにより、イミダゾロン1g定量的を無色の油として得た。段階2前記イミダゾロン1g、2.85mmolとK2CO3786mgと前記臭化物1.46gとを、図式Qの段階5に記載した手順に従って反応させることで、ケトン720mg48を無色の油として得た。段階3前記ケトン360mg、0.68mmolをMeOH20mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム40mgを加えた。25°Cで2時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥したMgSO4。濾過して濃縮することにより、アルコール345mg95が黄色の油として得られた。段階4前記アルコール345mg、0.65mmolをTHF8mLに溶解し、水素化ナトリウム30mg、60重量油中分散物を加えた。15分後に、ヨウ化メチル100mgを加えた。25°Cで1時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をEtOAcと食塩水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製することで、メチルエーテル180mg50が無色の油として得られた。前記メチルエーテルを、図式J段階1および2に記載した手順に従って、実施例1.82に変換した。図式S段階1図式R段階2で得たケトン140mg、0.26mmolをEt2O8mlに0°Cで溶解した。ヨウ化メチルマグネシウムEt2O中の3M溶液0.15mLを0°Cで加えた。0°Cで1時間後に、溶液をEt2OとNH4Cl水溶液に分配した。水層をEt2Oで抽出した。混ぜ合わせたEt2O層を、食塩水で洗浄して、乾燥したMgSO4。濾過して濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし30EtOAc、アナロジクスAnalogix製で精製することで、アルコール40mg28が無色の油として得られた。前記アルコールを、図式J段階1および2に記載した手順に従って、実施例1.83に変換した。図式T段階1前記アミン5.07g25mmolとCbzCl19.3g113mmolを、水100mLに分配した。水酸化ナトリウム溶液2N、15mLを25°Cで加えた。追加の水酸化ナトリウム水溶液を次の時点で加えた2NNaOHを10分後に5mL、そして30分後に10mL。混合液を25°Cで18時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え30mL、混合液を撹拌した。層を分離した。水層を0°Cまで冷却して、追加の濃塩酸で慎重にpHが3.0となるまで酸性化した。生成した白色固体を回収して、水で洗浄した。白色固体を真空乾燥することで、Cbz保護された酸7.1g94が得られた。段階2前記酸410mg、1.37mmol、PyBOP784mg、1.5mmol、iPr2NEt0.7mL、4.1mmolおよびβ-アラニンメチルエステル塩酸塩191mg、1.37mmolを、DCM13mLに溶解し、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし80EtOAc、SiO2で精製し、アミド260mg49を白色固体として得た。段階3前記Cbz保護されたアミン260mg、0.7mmolおよび10Pd/C220mgをMeOH7mL中、H21気圧下で18時間撹拌した。混合液をセライトCelite登録商標で濾過した。溶液を濃縮することで、アミン170mg定量値が無色の泡状物として得られた。段階4前記アミン170mg、0.7mmol、N-BOCフェニルグリシン234mg、0.7mmol、PyBOP400mg、0.77mmolおよびiPr2NEt0.4mLをDMF20mLに溶解し、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を1NNaOH水溶液とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中50ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、BOC保護されたペプチド114mg29が泡状物として得られた。段階5前記BOC保護されたアミン114mg、0.2mmolおよびTFA1mLをDCM1mLに溶解し、溶液を25°Cで3時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をDCMと1NNaOH水溶液に分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。アミンは、これ以上精製せずに使用した。段階6前記アミン0.2mmol、ケトン79mg、0.5mmol、Et3N0.1mL、4Aモレキュラーシーブ125mgおよびMeOH2mLを、図式Iの段階3に従って処理した。粗生成物を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中30ないし70EtOAc、SiO2で精製することで、スピロ-アミド88mg73が得られた。段階7前記スピロ-アミド88mg、0.146mmol、tBuOCl40μLおよびEt3N100μLを図式Iの段階4に従って使用して、イミダゾロンを得た。この材料を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中30ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、メチルエステル80mg90が無色の油として得られた。段階8前記メチルエステル80mg、0.13mmolを1NNaOH水溶液/MeOH/ジオキサン1/1/1、4.5mlに溶解した。溶液を25°Cで18時間撹拌した。反応を濃縮した。残渣を1N塩酸水溶液で酸性化した。溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィーDCM中の10ないし30MeOH、SiO2で精製し、凍結乾燥することで、実施例1.98の75mg定量値が無色固体として得られた。図式U段階1前記酸330mg、3mmol、アミン塩酸塩280mg、2mmol、PyBOP1.25g、2.4mmolおよびiPr2NEt1mLをDCM20mLに溶解した。溶液を18時間撹拌した。溶液を0.5NNaOH水溶液とDCMに分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中EtOAc、SiO2で精製することで、シアノ-アミド517mg定量値が泡状物として得られた。段階2前記シアノ-アミド517mg、2mmolおよび10Pd/C200mgをEtOH/水/HOAc10mL/3mL/0.3mLに溶解し、得られた溶液にH250psiを充てんした。0.5時間後、溶液を濾過してセライトCelite登録商標、濃縮した。残渣を0.5NNaOHで、pHが11となるまで塩基性化した。溶液をDCMで抽出した。DCM層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮することで、アミン394mg79が無色の油として得られた。前記アミン、前記N-BOCフェニルグリシンおよび前記ケトンを、図式M段階6、7および8に記載した手順に従って処理して、実施例1.106とした。図式V段階2前記Boc-アミド[1.25g、3.0mmol;図式1-段階1に従い、適切なアミンと酸を用いて製造したもの]およびNCS1.25gを、CHCl3/HOAc1/1、50mLに溶解した。溶液を6時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中10ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、クロロチオフェン1.1g81が無色の油として得られた。前記BOC保護されたクロロチオフェンを、図式M段階5ないし8に記載した手順に従って処理することで、実施例1.110が得られた。図式W図式Wの安息香酸を、図式Uに記載した手順に従って処理することで、実施例1.114が得られた。図式X段階1前記N-BOCフェニルグリシン1.56g、5.8mmol、アミン1.41g、5.8mmol、PyBOP3.64g、7mmolおよびiPr2NEt2.3mLを、図式I段階1に記載した手順に従って反応させることで、アミド2.78g100が無色の泡状物として得られた。段階2前記メチルエステル2.78g、6.1mmolを、THF30mL、MeOH10mLおよび2MLiOH12.2mLに溶解した。溶液を、25°Cで2時間、そして80°Cで1時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を水に溶解し、2N塩酸pH=3で中和した。混合液をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮することで、酸2.52g94が無色の泡状物として得られた。段階3前記酸2.5g、5.7mmol、アミン塩酸塩800mg、5.7mmol、PyBOP3.56g、6.84mmolおよびiPr2NEt3mLを、図式T段階2に従って処理することで、Boc-アミン2.7g91が無色の泡状物として得られた。前記BOC-アミンを、図式T段階5ないし8に従って処理することで、実施例1.117が得られた。図式Y段階1N-BOC酸およびアミン塩酸塩を、図式I段階1に記載した手段に従って処理することで、BOC保護されたアミドが得られた。段階2前記Boc-アミド1.62g、3.87mmolとNBS688mg、3.87mmolをCHCl3/HOAc1/1、50mLに溶解した。溶液を80°Cで1時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥してMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製することで、ブロモチオフェン424mg22が油として得られた。段階3Boc-アミンを、図式Tの段階5に記載した条件を用いて処理してアミンとした。段階4前記アミンを、図式Tの段階6に記載した条件を用いて処理してスピロ-アミドとした。段階5前記スピロ-アミド589mg、1.1mmolをDCM20mlに溶解して、NBS235mg、1.32mmolを加えた。25°Cで1時間撹拌した後、トリエチルアミン445mg、4.4mmolを加えて、溶液を25°Cで2時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし20EtOAc、SiO2で精製することで、ブロモチオフェン386mg66が白色固体として得られた。段階6前記ブロモチオフェン55mg、0.1mmol、シクロプロピルボロン酸12mg、0.13mmol、PdOAc21mg、PCy33mgおよびK3PO4H2O83mg、0.36mmolを、トルエン/水2mL/0.1mLに溶解し、混合液を密封したチューブ内で100°Cで3時間加熱した。混合液をEtOAcで希釈して、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし20EtOAc、SiO2で精製することで、シクロプロピルチオフェン40mg79が白色固体として得られた。前の段階で得た生成物を、図式J段階1および2に従って処理することで、実施例1.120が得られた。図式Z段階1前記酸106mg、0.22mol;図式Iの段階1ないし5に従い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造したものを、DCM8mLに溶解して、塩化チオニル0.5mL、0.72mmolを加えた。溶液を55°Cで3時間加熱した。溶液を3容量のDCMで濃縮した。残渣を18時間高真空下で乾燥することで、酸クロライドが泡状物として得られた。この物質は、これ以上精製せずに使用した。段階2前の段階で得た酸クロライドを、図式Dの段階2に記載の条件を用いて処理して、実施例1.140とした。図式AA段階1前記酸220mg、0.47mol;図式I段階1ないし5に従い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造したもの、EDCl150mg、0.78mmol、4Åモレキュラーシーブ100mgおよびHOBt106mg、0.78mmolを、ピリジン6mLに溶解した。混合液を50°Cで3時間、そしてその後、25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーDCM中の0ないし10MeOH、SiO2で精製した。分取用薄層クロマトグラフィーDCM/MeOH/HOAc=10/2/0.3、SiO2を用いて更に精製することで、実施例1.145の55mg21がオフホワイトの固体として得られた。図式ABアミノ酸、アミンおよびケトンを、図式I段階1ないし5に記載した手順を用いて酸に変換した。酸は、その後、図式Tの段階2および8を用いて実施例1.149に変換した。図式AC段階1テトラゾール異性体混合物0.16mmol;図式Iに従い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造したものを、分取用逆相HPLC水/95CH3CN中の0ないし95CH3CNで20分間で精製することで、実施例1.154異性体A;先に溶出したもの29mg31および異性体B31mg33が得られた。図式AD段階1アミン572mg、2mmol;図式Tの段階1ないし3に従って製造したもの、N-BOCグリシン350mg、2mmol、PyBOP1.2g、2.4mmolおよびiPr2NEt1mLをDMF10mLに溶解し、得られた溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥したMgSO4。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーDCM中の0ないし30MeOH、SiO2で精製し、所望の生成物が、PyBOP副生物を混入した状態で得られた。残渣を、EtOAc20mLで処理した。生成した沈殿物を回収して、高真空乾燥した。これにより、Boc保護されたアミド730mg90が得られた。段階2前記Boc-アミン370mg、0.9mmolおよびTFA4mLをDCM4mLに溶解した。溶液を25°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮して、残渣をDCMと1NNaOHに分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。アミンは、これ以上精製せずに使用した。段階3前の段階で得られたアミン0.9mmol、ケトン3mmol、Et3N3mmolおよび4Aモレキュラーシーブ1gをMeOH8mlに溶解し、混合液をマイクロ波条件下に置いたバイオテージBiotage製、130°Cで4時間。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、スピロ-アミド281mg73が淡黄色固体として得られた。段階4前記スピロ-アミド280mg、0.65mmolをDCM4mLに0°Cで溶解し、m-CPBA440mg、1.96mmol;77を0°Cで加えた。0°Cで3時間撹拌した後、Na2S2O3溶液3mlで反応を停止した。混合液を、飽和NaHCO3とDCMに分配した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーEtOAc、SiO2で精製することで、ニトロン250mg87が油として得られた。段階5トリフェニルホスフィン220mg、0.84mmolをDCM1mLに溶解して、臭素40μLを0°Cで加えた。0°Cで15分間撹拌した後、ニトロン250mg、0.56mmolおよびトリエチルアミン0.17mmolを0°Cで加えた。溶液を25°Cまで加温して、その温度で1時間撹拌した。溶液をDCMで希釈して、食塩水で洗浄した。水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しMgSO4、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2で精製することで、トリフェニルホスフィンオキシドを混入する、所望の生成物が得られた。前記物質を勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製することで、臭化物60mg21が油として得られた。段階6前記臭化物60mg、0.12mmol、PdPPh32Cl24mg、Na2CO32M溶液0.5mLおよびボロン酸40mg、0.24mmolをDME1mLに溶解し、そして密封したチューブ内で85°Cにおいて4時間加熱した。反応を、1M塩酸とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥したNa2SO4。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製することで、アリール化イミダゾロン50mg77が無色の油として得られた。段階7前記メチルエステルを、図式T段階8に記載した条件を用いて処理して実施例2.1とした。図式AE段階1アミン1g、3.5mmol;図式I段階1および2に従って製造したもの、4Aモレキュラーシーブ1g、Et3N3mlおよびケトン3.3g、21mmolをMeOH15mlに溶解した。混合液を密封したチューブに移して、100°Cで7時間加熱した。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーDCM中の2ないし10MeOH、SiO2で精製することで、ケトン約15を混入したスピロ-アミド2.5gが得られた。この物質は、これ以上精製せずに使用した。前記スピロ-アミドを、図式I段階4、5および6に記載した条件を用いて処理して実施例1.156とした。図式AFアミノ酸、アミンおよびケトンを、図式AEに記載した手順を用いてメチルエステルへと変換した。続いて、前記メチルエステルを、図式Tの段階2および8を用いて実施例1.164へと変換した。図式AG前記Boc-保護されたアミノ酸、アミン、ケトンおよびボロン酸を、図式AD段階1ないし5に記載した手順に従ってメチルエステルへと変換した。前記メチルエステルを、図式Iの段階5および6を用いて実施例2.6へと変換した。図式AH前記Boc-保護されたアミノ酸、アミン、ケトンおよびボロン酸を、図式AD段階1ないし5に記載した手順に従ってメチルエステルへと変換した。前記メチルエステルを、図式Tの段階2および8を用いて実施例2.12へと変換した。図式AI段階1臭化物198mg、0.31mmol;図式Iに従い、適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造したもの、CH3SO2Na115mg、0.95mmol、CuI185mg、0.95mmolおよびL-プロリンNa塩87mg、0.63mmolを、DMF5mLに溶解し、得られた混合液を135°Cで6.5時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、アリールスルホン160mg81がオフホワイトの固体として得られた。アリールスルホンを、図式I段階5および6に記載した条件を用いて処理して実施例3.1とした。図式AJ図式AIに記載した手順に従ってスルホンを製造した。前記エステルを、図式Tに記載の条件を用いて処理して、実施例3.3を得た。図式AK実施例4.1は、図式Tに記載の手順に従い、段階2および8を用いて製造した。図式AL実施例4.2は、図式Tに記載の手順に従い、段階2および8を用いて製造した。図式AM実施例4.11は、図式Tに記載の手順に従い、段階2および8を用いて製造した。図式AN実施例4.12は、図式Tに記載の手順に従い、段階2および8を用いて製造した。図式AO段階1出発原料図式Iの段階1ないし5に従って製造したものを、1NNaOH水溶液/ジオキサン/MeOH[1/1/1、10mL]に溶解し、溶液を60°Cで14時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶液を濃縮した。残渣を、DCMと1M塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で0.5時間攪拌した。層を分離して、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮することで、酸が白色固体として得られた。前記酸を、図式J段階1および2に記載した条件を用いて処理することで、実施例1.210が得られた。図式AP段階1メチルエステル図式Jの段階1ないし5に従い、適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造したものを、1NNaOH水溶液/ジオキサン/MeOH[1/1/1、10mL]に溶解し、溶液を60°Cで14時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶液を濃縮した。残渣を、DCMと1M塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で0.5時間攪拌した。層を分離して、水層をDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥しNa2SO4、濾過し、濃縮することで、酸AおよびBが混合物A:B=3:1として得られた。この混合物は、そのままカップリング段階で処理した。AとBとの混合物を、図式Iの段階6に記載した条件を用いて処理して、実施例1.224および1.225とした。図式AQ対応するN-BOCフェニルグリシン、アミンおよびケトンを、図式A段階1ないし5に記載の手順を用いて処理して安息香酸中間体とした。前記安息香酸は、図式A段階6および7の記載と同様の条件を利用して、図式AQに記載のtert-ブチル4-アミノブタン酸塩酸塩を用いて処理して実施例1.32とした。図式ARN-BOCフェニルグリシン、アミンおよびケトンは、図式I段階1ないし5に従って処理し、安息香酸中間体が得られた。前記安息香酸を、図式I段階6と同様の条件を利用して2-2H-テトラゾール-5-イルエタンアミンとカップリングし、実施例1.231が得られた。図式IA段階120mLバイアルに、臭化物100mg、0.19mmol;図式Iに記載の手順に従って製造したもの、PdPPh3422mg、0.10当量、ボロン酸456mg、1.5当量およびNaHCO3水溶液0.5mLを入れ、次にトルエン/EtOH1/15mLを入れた。バイアルに蓋をして密封し、110°Cで一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトCelite登録商標で濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、所望の化合物が得られた103mg、収率91。前記メチルエステルを、図式J段階1および2に記載の条件を利用して処理して、実施例2.84とした。図式IBメチルエステル図式IAを、図式I段階5および6に記載した条件を利用して処理して、実施例2.86とした。図式IC段階1図式I段階1ないし5に従い、必要なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて、臭化物を製造した。20mLバイアルに、臭化物100mg、0.15mmol、PdPPh3418mg、0.10当量、ボロン酸45mg、1.5当量およびNaHCO3水溶液0.5mLを入れて、次にトルエン/EtOH1/15mLを入れた。バイアルに蓋をして密封し、110°Cで一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトCelite登録商標で濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、所望の化合物が得られた100mg、収率92。tert-ブチルエステルは、図式J段階2に記載の条件を用いて処理して、実施例2.90とした。図式ID段階1THF10mL中、n-BuLi6.85mL、17.1mmol、ヘキサン中2.5M、SiO2およびジイソプロピルアミン2.40mL、17.1mmolからインジツinsituでLDAを生成した。前記LDAの溶液に、シアン化ベンジル3.0g、20.0mmolを-78°Cで加えた。次いで、溶液を0°Cまで加温して、10分間撹拌した。この溶液に、4-ブロモ1,1,1-トリフルオロブタン1.92mL、18.0mmol、そして次にHMPA2.5mL、14.0mmolを5分で加えた。反応を、室温まで徐々に一晩で加温した。その後、反応物を、EtOAcと1N塩酸に分配した。水層を捨てて、有機層を1N塩酸および食塩水で洗浄した後、乾燥したNa2SO4。濾過して濃縮して、黄色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2で精製することで、シアノエステル1.92g収率41が得られた。段階2MeOH50mLおよび濃塩酸5mL中、シアノエステル1.92gとPdOH2/C300mg、10モルとの混合物を、H250atmの下で一晩20時間撹拌した。反応を窒素でパージし、セライトCelite登録商標で濾過して、濃縮した。これにより、粗生成物1.93g収率99が得られ、これを、これ以上精製せずに使用した。図式IE段階1PPh3477mgおよびBr2264mgのDCM4mL中の予め製造した溶液0°Cを、ニトロン628mgのDCM4mL中の溶液に0°Cで加えた。10分後、Et3N0.24mLを加えて、反応を0°Cで更に10分間撹拌した。氷水浴を取り除き、反応を室温で3時間撹拌した。食塩水10mlを加えて、混合液を20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで2回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、SiO2ショートカラムでクロマトグラフィーを行いEtOAc/ヘキサン=1/3、所望の生成物504mg収率77が白色固体として得られた。段階220mLバイアルに、塩化物100mg、0.20mmol、PdPPh32Cl214mg、0.10当量、ボロン酸56mg、1.5当量およびNa2CO3水溶液0.5mLを入れ、次にジオキサン5mLを入れた。バイアルに蓋をして密封し、110°Cで一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライトCelite登録商標で濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、所望の化合物が得られた87mg、収率72。上記段階からの生成物を、図式I段階5および6に記載の手順に従って処理して、実施例2.95とした。図式AAA段階14-アミノメチル安息香酸メチル塩酸塩、N-Boc-グリシンおよび4-tert-ブチルシクロヘキサノンを、図式Iの段階1ないし3に従って用いることで、所望の中間体AAA-1が得られた。前記中間体AAA-1200mg、0.558mmol、1当量を、CH2Cl22.4mLに溶解し、0°Cまで冷却し、m-CPBA含水77重量、280mg、1.25mmol、2.24当量を3回に分けて用いて、2.5時間かけて処理した。TLCで反応完了を確認後、10チオ硫酸ナトリウム水溶液0.66mLおよび飽和NaHCO3水溶液を加えた。得られた二層混合液を、双方の層が透明となるまで撹拌した。層を分離して、双方とも保存した。水層をCH2Cl2で2回抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、所望のニトロン181mg、87が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。段階2トリフェニルホスフィン69mg、0.263mmol、1.4当量を、CH2Cl20.3mLに溶解し、0°Cまで冷却した。臭素0.013mL、0.24mmol、1.3当量を加え、そして得られた混合液を0°Cで10分間撹拌した。段階1で得たニトロン70mg、0.20mmol、1当量を加え、続いてトリエチルアミン0.035mL、0.25mmol、1.3当量を0°Cで加えた。得られた混合液を0°Cで10分間撹拌した後、氷浴を取り除いて、反応を室温で2時間撹拌した。反応を、CH2Cl2と食塩水に分配した。有機層を分離して、保存した。水層を、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物が透明なフィルムとして得られた57mg、70。段階3段階2で製造したブロモイミダゾロン57mg、0.13mmol、1当量、ビストリフェニルホスフィノパラジウムIIクロライド4mg、0.006mmol、0.05当量、2MNa2CO3水溶液0.5mLおよび4-フルオロフェニルボロン酸20mg、0.14mmol、1.1当量のDME1mL中の溶液を、バイオテージBiotageマイクロウェーブバイアル内で、マイクロ波加熱処理した100°C、5分、非常に高吸収。次に、反応混合液を水とEtOAcに分配した。有機層は取り出して保存し、そして、水層はEtOAcで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物が得られた45mg、76。段階4段階3で得たカップリング生成物45mg、0.10mmol、1当量のTHF2mLおよびMeOH1mL中の溶液を、1MNaOH水溶液1mL、1.00mmol、10当量で処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合液をCH2Cl2と1M塩酸水溶液に分配した。有機層は取り出して保存し、そして、水層はCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。段階4で製造した安息香酸を、図式Jの段階1および2に記載の方法を利用して、所望の実施例1.564へと変換した。図式AAB段階1N,N-ジイソプロピルエチルアミン2.4mL、17.1mmol、1当量のTHF10mL中の溶液をー78°Cまで冷却した。撹拌しながら、ヘキサン中n-ブチルリチウムの溶液2.5M、6.85mL、17.1当量を滴下した。溶液を0°Cで10分間加温した後、再び-78°Cまで冷却した。-78°Cにおいて、前記LDAの溶液に、メチル4-シアノメチル安息香酸3g、20mmol、1当量のTHF8mL中の溶液を滴下した暗赤色スラリーが生成した。得られたスラリーを-78°Cで10分間撹拌した後、1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン2.46mL、17.9mmol、1.05当量を素早く加えた。反応を-78°Cで30分間撹拌した後、室温まで加温した。1時間後、ヘキサメチルリン酸アミド2.5mL、14mmolを加えて、反応を室温で16時間撹拌した。反応混合液を、EtOAcと1N塩酸に分配した。水層は捨て、そして、有機層を、1N塩酸および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させて粗残渣を得て、これを、シリカゲル上クロマトグラフィーを行い勾配溶出、ヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2、所望の生成物が白色結晶性固体として得られた2.49g、54。段階2段階1で得た生成物2.49g、9.60mmol、1当量および濃塩酸5mL、60mmol、6当量のMeOH100mL中の溶液を、20PdOH2担持カーボン50重量水、660mg、0.94mmol、0.098当量を入れたパールParr水素添加ボトルに加えた。得られた不均一混合液を窒素でパージした後、水素で加圧した60psi。ボトルを室温で16時間振盪し、必要に応じて水素を60psiまで補充した。水素圧を解放し、容器を窒素でパージしてから、反応混合液をセライトCelite登録商標で濾過し、そしてセライト登録商標パッドをMeOHで洗浄した。得られた濾液を混合し、蒸発させることで、所望のアミン塩酸塩2.87gを得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。表AAB図式ABに記載の条件および必要なハロゲン化アルキルを用いて、次の中間体を製造した。図式AAC段階14-シアノメチル安息香酸メチル1.8g、10mmol、1当量をTHF100mLに溶解し、0°Cまで冷却した。水素化ナトリウム鉱油中60重量、820mg、20mmol、2当量を少量ずつ加えて、混合液を10分間撹拌した。ヨウ化メチル1.3mL、20mmol、2当量を滴下して、出発原料の消費がTLCで確認されるまで反応を0°Cで撹拌した2時間。反応混合液を、水を加えて反応停止して、EtOAcと食塩水に分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、粗残渣を得て、これを、シリカゲル上クロマトグラフィーを行い勾配溶出、ヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2、所望の生成物が白色結晶性固体として得られた1.88g、74。段階2段階1で得た生成物1.88g、7.40mmol、1当量および10パラジウム担持カーボン50重量水、660mg、0.310mmol、0.4当量のMeOH100mL中の溶液を、窒素そして次に水素でパージした。水素風船をフラスコに取り付けて、反応を一晩撹拌した。前記反応に、濃塩酸水溶液約12M、5mL、60mmol、8当量を加えて、水素風船の下で24時間撹拌を続けた。未完了の反応を窒素でパージして、20PdOH2担持カーボン50重量水、660mg、0.94mmol、0.13当量を入れたパールParr水素添加ボトルに移した。得られた不均一混合液を、窒素でパージした後、水素で加圧した50psi。ボトルを室温で72時間振盪し、必要に応じて水素を50psiまで補充した。水素圧を解放して容器を窒素でパージした後、反応混合液をセライトCelite登録商標で濾過し、そしてセライト登録商標パッドをMeOHで洗浄した。得られた濾液を混合し、蒸発させることで、所望のアミン塩酸塩2.08g、定量値を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。図式AAD4-2-オキソプロピル安息香酸エチル2.25g、10.9mmol、1当量および酢酸アンモニウム8.40g、109mmol、9.97当量をMeOH45mLに溶解した。室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム684mg、18.1mmol、1.65当量を加えた。得られた反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して、CH2Cl2と1MNaOH水溶液に分配した。有機層は分離して保存し、そして、水層はCH2Cl2で抽出した。有機層を混合して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、4-2-ヒドロキシプロピル安息香酸エチルが得られた1.18g、52。その後、2回目のクロマトグラフ条件でも同様のシリカゲルカラムを使用することで勾配溶出、EtOAc中の0ないし80MeOH、ラセミ体4-2-アミノプロピル安息香酸エチルが得られた610mg、27。図式AAE段階1N-BOCグリシン6.13g、35.0mmol、1.10当量、HOBt2.68g、17.5mmol、0.55当量およびiPr2NEt18.3mL、105mmol、3.29当量のMeCN100mL中の溶液を0°Cにおいて、EDCI6.71g、35.0mmol、1.10当量、次いでアミン塩酸塩10.00g、31.9mmol、1.00当量で処理した。得られた混合液を、0°Cで15分間撹拌した。反応を室温まで加温して、16時間撹拌した。反応を、EtOAcおよび1N塩酸水溶液と食塩水の混合物に分配した。水層は捨てて、そして、有機層を飽和NaHCO3水溶液と食塩水とで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物14.1g、定量値を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階に使用した。段階2段階1で得た生成物14.1g、32.4mmol、1当量を、CH2Cl2200mLに溶解し、TFA20mLで処理した。2時間後、TLCによって、反応が不完全であることが分かった。追加量のTFA20mLを加えて、反応を更に2時間撹拌し、その後、揮発物質を真空除去して、油状残渣を得た。粗残渣を、CH2Cl2と1MNaOH水溶液に分配した。有機層は保存し、そして、水層はCH2Cl2で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、所望の生成物10.51g、97を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。段階3段階2で得た生成物2.63g、7.86mmol、1.00当量、4-tert-ブチルシクロヘキサノン3.63g、23.5mmol、2.99当量およびトリエチルアミン5.90mL、42.3mmol、5.38当量の丸底フラスコに入れたMeOH45mL中の溶液に、粉末状4オングストロームのモレキュラーシーブ3.6g、130°Cで72時間真空乾燥したものを加えた。還流冷却器と窒素ラインを取り付けて、混合液を24時間還流した。反応を室温まで冷却し、セライトCelite登録商標で濾過した。セライト登録商標パッドをMeOHで洗浄した。濾液を混合し、濃縮することで、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物1.78g、48が粘稠な油として得られた。段階4段階3で得た生成物1.00g、2.12mmol、1.00当量のCH2Cl230mL中の溶液を、室温で次亜塩素酸tert-ブチル0.29mL、2.55mmol、1.20当量で処理した。45分間撹拌した後、トリエチルアミン1.2mL、8.50mmol、4.00当量を滴下して、得られた溶液を更に45分間撹拌した。反応を撹拌しながら、10亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。有機層は取り出して保存し、そして、水層はCH2Cl2で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物730mg、73が白色泡状物として得られた。段階5段階4で得た生成物730mg、1.6mmol、1.0当量を、CH2Cl210mLに溶解し、m-CPBA含水77重量、1.05g、4.67mmol、3.00当量で処理して、室温で一晩撹拌した。10チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和NaHCO3水溶液で反応を停止した。得られた二層混合液を、二層がいずれも透明となるまで撹拌した。層を分離して、双方の層を保存した。水層をCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物560mg、74が白色泡状物として得られた。段階6段階5で得た生成物560mg、1.16mmol、1.00当量およびiPr2NEt0.50mL、2.89mmol、2.5当量をCH2Cl230mLに溶解して、-10°Cまで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.233mL、1.39mmol、1.20当量を滴下して、混合液を-10°Cで30分間撹拌した。追加量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物0.2mLを加えて、反応を更に30分間撹拌した。追加量のiPr2NEt1.0mL、5.78mmol、5当量を加えて、反応を5分間撹拌した。反応混合液を、CH2Cl2と食塩水に分配した。層を分離して、双方の層を保存した。水層をCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし20EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物478mg、67が得られた。段階7段階6で得た生成物120mg、0.194mmol、1.00当量、4-イソプロポキシフェニルボロン酸52mg、0.29mmol、1.5当量およびビストリフェニルホスフィノパラジウムIIクロライド7mg、0.01mmol、0.05当量を、バイオテージBiotageマイクロウェーブバイアル内で2MNa2CO3水溶液0.7mLおよびDME1mLと混ぜ合わせた。反応を、マイクロ波で加熱処理した45分、100°C、非常に高吸収。反応の有機層は、取り出して保存した。水層はEtOAcで抽出した。有機層を混合し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物71mg、60が得られた。段階8段階7で得た生成物71mg、0.12mmol、1当量のTHF3mLおよびMeOH3mL中の溶液を、1MNaOH水溶液1.5mL、1.50mmol、13当量で処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合液を、EtOAcと1M塩酸水溶液に分配した。水層は捨てて、そして、有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで所望の生成物70mg、定量値が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。段階9段階8で得た生成物70mg、0.12mmol、1.0当量、2H-テトラゾール-5-イルメタンアミン臭化水素酸塩34mg、0.19mmol、1.5当量、iPr2NEt0.065mL、0.37mmol、3.0当量およびPyBOP78mg、0.15mmol、1.2当量を、DMF1mL中で合わせ、そして室温で3時間撹拌した。溶媒を真空除去することで粗残渣を得て、これを、DMSOに溶解し、逆相C18クロマトグラフィー勾配溶出、HCOOHを0.1含有する水中の10ないし100MeCNで精製することで、実施例2.117が得られた。図式AAF段階1図式AAEの段階6で得た生成物200mg、0.324mmol、1当量、4-エトキシフェニルボロン酸81mg、0.49mmol、1.5当量およびビストリフェニルホスフィノパラジウムIIクロライド10mg、0.02mmol、0.05当量を、シンチレーションバイアル内で、2MNaCO3水溶液1.5mLおよびDME3mLと混合した。反応は、加熱ブロック内において70°Cで3時間加熱した。反応を冷却して、EtOAcと水に分配した。有機層は取り除いて保存し、そして、水層はEtOAcで抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物77mg、40が得られた。段階1で得た生成物を、図式AAEの段階8ないし9に記載の条件を用いて、実施例2.137へと変換した。図式AAG必要なアミン、ケトンおよびN-BOCグリシンを、図式AAA段階1および2を利用して臭化物へと変換した。臭化物を、図式ADの段階6に記載の条件に従って反応させることで、アリール化中間体を得た。この中間体を、図式I段階5および6に従って処理することで、実施例2.97を得た。図式AAHR-4-1-アミノエチル安息香酸メチル塩酸塩と2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-3,5-ジクロロフェニル酢酸とを、図式Iの段階1ないし2の記載と同様の方法で、中間体AAH-1へと変換した。段階1中間体AAH-1400mg、1.05mmol、1当量、±-2-tert-ブチルジヒドロ-2H-ピラン-43H-オン328mg、2.1mmol、2当量、Et3N0.29mL、2.1mmol、2当量および粉末状4Åモレキュラーシーブ400mgを、メタノール10mLに溶解した。混合液を、マイクロ波130°C、高吸収で2時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし50EtOAc、SiO2で精製することで、2種のジアステレオマー混合物である中間体AAH-268mgおよび中間体AAH-3290mgが得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。図式AAI中間体AAH-2は、図式Iの段階4の記載と同様の方法で中間体AAI-1へと変換した。中間体AAI-1は、図式AAAの段階4の記載と同様の方法で中間体AAI-2へと変換した。中間体AAI-2は、図式AAAの段階1の記載と同様の方法で中間体AAI-3へと変換した。図式AAI、段階1中間体AAI-333mg、0.052mmol、1当量をCH2Cl26mLに溶解した。トリフルオロ酢酸3mLを加えて、反応を室温で3時間撹拌した。揮発物質を真空除去することで粗残渣を得て、これを、逆相C-18カラムクロマトグラフィー勾配溶出、0.1HCOOHを含有する水中の10ないし80MeCNで精製することで、実施例1.55720mgが白色固体として得られた。表AAI必要な出発原料と図式AAIに記載の方法とを用いて、次の実施例を製造した。図式AAJアミン塩酸塩と2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-4-フルオロフェニル酢酸とを、図式Iの段階1ないし2に従って用いることで、所望の中間体AAJ-1が得られた。段階1中間体AAJ-1800mg、1.87mmol、1当量を、4-フェニルシクロヘキサノン650mg、3.73mmol、2当量、3オングストロームのモレキュラーシーブ8ないし12メッシュビーズ、130°Cで真空乾燥したもの、1.6gおよびパラ-トルエンスルホン酸一水和物36mg、0.19mmol、0.1当量と、イソプロパノール10mL中で、窒素雰囲気下で混合した。還流冷却器を取り付けて、反応を還流温度105°Cの油浴で16時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、セライトCelite登録商標で濾過して、得られた濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。濾液を混合して蒸発させることで粗残渣を得て、これをEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物中間体AAJ-2、1.05g、96がジアステレオマーの非分離混合物として得られた。中間体AAJ-3の製造中間体AAJ-3は、中間体AAJ-2から、図式Iの段階4の記載と同様の方法で製造した。実施例1.373の製造図式AAEの段階8ないし9の記載と同様の方法を用いて、中間体AAJ-3を実施例1.373へと変換した。図式AAK図式Aの段階1ないし5または図式Iの段階1ないし5のどちらかの記載と同様の方法によって、必要な出発原料から製造した、安息香酸195mg、0.40mmol、2H-テトラゾール-5-イルメタンアミン塩酸塩81mg、0.60mmol、HOBtH2O89mg、0.66mmol、およびEDCI127mg、0.66mmolを、ピリジン3mLに加えて、50°Cで4時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、濃縮することで暗色残渣を得て、これを、DMSOに溶解し、そして逆相C-18カラムクロマトグラフィー勾配溶出、HCOOHを0.1含有する水中の10ないし100MeCNでクロマトグラフィーを行い、実施例1.552110mgが白色固体として得られた。図式AAL段階1図式Aの段階1ないし5で製造した安息香酸106mg、0.21mmol、1当量、R-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩33mg、0.21mmol、1当量、PyBOP111mg、0.21mmol、1当量およびiPr2NEt0.11mL、0.64mmol、3当量を、室温でMeCN2mLに加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を、EtOAcと1M塩酸水溶液/食塩水に分配した。水層を捨て、そして、有機層は、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粗生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2により、所望の生成物137mg、定量値が透明な無色のフィルムとして得られた。段階2段階1で得た生成物137mg、0.23mmol、1当量のMeOH2mLおよびTHF4mL中の溶液を、1MNaOH水溶液1.14mL、1.14mmol、5当量で処理した。得られた混合液を、室温で2時間撹拌した。1M塩酸水溶液1mLを反応混合液に加えてから、反応を濃縮した。粗残渣をDMSOに溶解し、そして逆相C-18クロマトグラフィー勾配溶出、HCOOHを0.1含有する水中の10ないし100MeCNで精製することで、実施例1.37493mg、67が白色固体として得られた。図式AAM実施例1.375は、R-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩をS-3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩に置き換えたこと以外は図式AALの段階1ないし2の記載と同様の方法で製造した。図式AAN段階1マグネシウム削状物14.6g、600mmol、1当量を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で窒素雰囲気下、Et2O400mLに加えた。混合液に、ヨウ素結晶そして次いで1-ブロモ-3-メチルブタン20mLを加えた。混合物を30°Cまで穏やかに加温し、その温度で反応を開始して、激しい還流が起きた。更に一定量の1-ブロモ-3-メチルブタンを、還流が保持できるような速度で加えた。1-ブロモ-3-メチルブタン合計量:72mL、601.1mmol、1当量を添加し終えてから、混合液を2時間還流した。その後、反応を室温まで冷却することで、必要なイソペンチルマグネシウムブロマイド溶液が得られた。スルフィンイミン90.0g、305mmol、1.00当量をCH2Cl21000mLに溶解し、溶液を-40°Cまで冷却した。先に製造したイソペンチルマグネシウムブロマイド溶液を、1時間かけて滴下漏斗からスルフィンイミン溶液へ滴下した。反応を-40°Cで4時間撹拌した。反応を更に16時間撹拌している間に、冷水浴の効力が無くなった。反応に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた不透明懸濁液を30分間撹拌した。反応をセライトCelite登録商標で濾過しようとすると、濾過パッドが目詰まりを起こした。粗反応物を、目詰まりしたセライト登録商標パッドと共に、三角フラスコへ移した。粗混合物にEtOAc2000mLと20クエン酸ナトリウム水溶液2000mLを加えて、溶液を2時間撹拌した。二層溶液を濾過し、フィルター内に残したセライト登録商標をEtOAcと水で洗浄した。混ぜ合わせた二層濾液を層分離した。水層はEtOAcで抽出した。有機層を混合し、食塩水で2回洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粘稠な緑色の油が得られた。シリカクロマトグラフィー600gの各シリカゲルカラム内で2バッチ方式で行う;勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2によって、所望の付加生成物が5.6:1のジアステレオマー混合物として得られた。生成物ピークの後の画分は、それらが多くの主要ジアステレオマーを含んでいたため、別々に回収した。主要ジアステレオマーを多く含む前記物質を、熱ヘキサンから再結晶することで、主要ジアステレオマー中間体AAN-1、9.71g、dr比=99.8:0.1、キラルパックADChiralPakAD、ヘキサン:イソプロパノール=95:5、1mL/分、254nmが白色結晶として得られた。混合画分から、更に結晶群を回収してもよい。段階2中間体AAN-122.2gのMeOH100mL中の溶液を、室温でジオキサン中の4N塩酸28mLで処理した。得られた溶液を室温で45分間撹拌した。反応を濃縮し、Et2O500mLで処理することで白色固体が得られ、これを、濾過によって回収し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥することで、中間体であるアミン塩酸塩M15aが白色固体として得られた14.7g。図式AAO中間体AAO-1は、必要な出発原料から、図式AAEの段階1の記載と同様の方法に続き、図式Iの段階2の記載と同様の方法の、2段階で製造した。中間体AAO-2は、中間体AAO-1から、図式AAJの段階1の記載と同様の方法で製造した。中間体AAO-3は、中間体AAO-2から、図式Iの段階4ないし5の記載と同様の方法で製造した。実施例1.539は、中間体AAO-3から、図式Jの段階1ないし2の記載と同様の方法で製造した。図式AAP中間体AAP-1は、必要な出発原料から、図式Iの段階1ないし3の記載と同様の方法で製造した。中間体AAP-2は、中間体AAP-1から、図式AAAの段階1ないし4の記載と同様の方法で製造した。実施例2.118は、中間体AAP-2から、図式AAEの段階9の記載と同様の方法で製造した。図式AAQ段階1安息香酸200mg、0.430mmol、1当量図式AAQに従って製造したものを、塩化メチレン3mLおよびピリジン0.14mLに溶解した。得られた溶液を0°Cまで冷却して、フッ化シアヌル0.075mL、0.861mmol、2当量を加えた。前記反応物を0°Cで30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加えて、混合物を0°Cで5分間撹拌した。有機層を取り出して、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、所望の酸フッ化物215mg、定量値が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。段階2段階1で製造した酸フッ化物201mg、0.43mmol、1当量と2H-テトラゾール-5-イルメタンアミン49mg、0.50mmol、1.15当量との溶液を、ピリジン2mLおよび塩化メチレン2mLに室温で加えた。得られた懸濁液を室温で72時間撹拌した。反応物を濃縮し、DMSOに溶解して、逆相C-18カラムクロマトグラフィー勾配溶出、HCOOHを0.1含有する水中の10ないし100MeCNでクロマトグラフィーを行い、実施例1.55162mg、26がオフホワイトの泡状物として得られた。図式AAR適切な出発原料を用いて、図式AAEの段階1の記載と同様の方法の後、図式Iの段階2ないし5の記載と同様の方法、そして続いて図式Jの段階1ないし2の記載と同様の方法を利用することで、実施例1.556を製造した。図式AAS段階1安息香酸必要な出発原料から、図式Iの段階1ないし5の記載と同様の方法で製造したもの、166mg、0.33mmol、1当量、アミノアセトニトリル19mg、0.33mmol、1当量、iPr2NEt0.12mL、0.66mmol、2等量およびPyBOP171mg、0.33mmol、1当量をMeCN5mLに加えて、室温で一晩撹拌した。反応を、EtOAcと1N塩酸水溶液/食塩水とに分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、黄色の粗泡状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2により、ガラス様の所望のアミド175mg、98が得られた。段階2段階1で製造したベンズアミド160mg、0.30mmol、1当量、アジ化ナトリウム59mg、0.90mmol、3当量およびトリエチルアミン塩酸塩123mg、0.90mmol、3当量をトルエン中で混合し、還流温度で16時間加熱した。追加量のアジ化ナトリウム59mg、0.90mmol、3当量およびトリエチルアミン塩酸塩123mg、0.90mmol、3当量を加えて、反応を還流温度で更に6時間加熱した。溶媒を真空除去することで粗残渣が得られ、これを、メタノールに溶解し、そして逆相C-18カラムクロマトグラフィー勾配溶出、HCOOHを0.1含有する水中の10ないし100MeCNでクロマトグラフィーを行い、出発原料と生成物との混合物が得られた。次に、この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0ないし100EtOAc、SiO2での勾配溶出に続いて、EtOAc中の20ないし50MeOHでの勾配溶出で処理することで、実施例1.561126mgが泡状物として得られた。図式AAT図式AATにおける安息香酸中間体は、必要な出発原料から、図式AAEの段階1の記載と同様の方法に続いて図式Iの段階2ないし5の記載と同様の方法を利用することで製造した。前記安息香酸から、図式AAEの段階9の記載と同様の方法を用いることで、実施例1.532を製造した。図式AAU段階1マグネシウム削状物3.85g、158mmol、1当量を、窒素雰囲気下で、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内のEt2O100mLに加えた。混合液に、ヨウ素結晶、そして次いで2-ブロモエチルトリメチルシラン5mLを加えた。混合物を32°Cまで穏やかに加温し、その温度で反応を開始して、激しい還流が起きた。更に一定量の2-ブロモエチルトリメチルシランを、還流が保持できるような速度で加えた。2-ブロモエチルトリメチルシラン合計量:25mL、158.7mmol、1当量を添加し終えてから、混合液を1時間還流した。その後、反応を室温まで冷却することで、必要な2-トリメチルシリルエチルマグネシウムブロマイド溶液が得られた。スルフィンイミン23.8g、80.7mmol、1.00当量をCH2Cl2300mLに溶解し、溶液を-40°Cまで冷却した。先に製造した2-トリメチルシリルエチルマグネシウムブロマイド溶液を、1時間かけて滴下漏斗からスルフィンイミン溶液へ滴下した。反応を-40°Cで3時間撹拌した。反応を更に16時間撹拌している間に、冷水浴の効力が無くなった。20クエン酸ナトリウム水溶液300mLを加えて反応を停止し、そして得られた混合物を30分間撹拌した。二層溶液を層分離した。水層はCH2Cl2で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させることで粘稠な油が得られ、これを、シリカクロマトグラフィー勾配溶出、ヘキサン中0ないし60EtOAc、SiO2で処理することにより、所望の付加生成物が1:1のジアステレオマー混合物として得られた7.59g。付加生成物のジアステレオマー混合物を熱ヘプタン50mLに溶解した後、徐々に室温まで冷却した。溶液を室温で4日間放置している間に、白色針状結晶群が生成し、それを濾過により回収して、ヘプタンで洗浄し、乾燥することで、純粋な中間体AAU-1が得られた2.72g、収率8.5。段階2中間体AAU-12.7gのMeOH40mL中の溶液を室温で、ジオキサン中の4NHClで処理した。得られた溶液を、室温で2時間撹拌した。反応を濃縮し、Et2Oで処理して白色固体を得て、それを濾過により回収し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥することで、アミン塩酸塩M205が白色固体として得られた1.4g。図式L段階1アルデヒド20g、133mmol、ヨウ化イソプロピル68g、399mmolおよびK2CO337g、266mmolをTHF/DMF2/1、300mlに溶解し、混合物を70°Cで64時間加熱した。溶液をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層は、食塩水で洗浄して乾燥したMgSO4。溶液を濾過し、濃縮することで、エステル20.3g79が油として得られ、これを放置すると、固化した。段階2アルデヒド21.2g、110mmol、S-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド13.4g、110mmolおよびCs2CO336g、110mmolを、DCM400mlに溶解し、そして混合物を42°Cで30時間撹拌した。溶液を濾過して、濃縮した。これにより、イミン32.2g99が油として得られ、これを放置すると、固化した。段階3グリニャール試薬を次のようにして製造した:マグネシウム削状物2.4g、100mmolを、N2下で乾燥Et2O150ml中に懸濁した。前記混合物に、少量のヨウ素結晶を加えた。Et2O50ml中の1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン16.5g、100mmolを、約45分かけて何回かに分けて加えて、穏やかに還流させ続けた。1-ブロモ-3,3-ジメチルブタンを全て添加してから、反応を2時間還流させた。グリニャール溶液は、このままの状態で次の段階に使用した。グリニャール試薬Et2O200mL中の100mmolを、イミン9.9g、33.5mmolの溶液に-78°Cで加えた。溶液を室温まで徐々に加温した。室温で2時間撹拌してから、飽和NH4Cl水溶液を用いて0°Cで反応を停止した。酢酸エチルを加えて、混合液を室温で1時間撹拌した。層を分離して、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥したMgSO4。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2で精製した。主要画分を、ヘプタン/IPAから再結晶化することで、所望の生成物2.8gが得られた。母液を再び再結晶化すると、更に1.3gが得られた合計32。段階4スルフィンアミド3.18g、8.3mmolをMeOH30mlに溶解し、ジオキサン中の4M塩酸4.1mlを室温で加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌した。溶液を濃縮し、エーテルを加えることで、白色固体が得られた。固体を回収して、エーテルで洗い流した。固体を乾燥することで、アミン塩酸塩M62.2g84が得られた。図式LA段階1マグネシウム削状物2.21g、90.9mmolを、マグネチック撹拌子を用い、500ml丸底フラスコ内で一晩撹拌した。無水エチルエーテル9173mlを加えた。1-ブロモ-5-メチルヘキサン15.0g、90.9mmolを40分かけて滴下した。溶液を室温で3.5時間撹拌した。前記グリニャール溶液を、無水DCM100mL中、S-4-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル安息香酸イソプロピル13.4g、45.4mmolに-48°Cで加えた。溶液を室温まで徐々に加温して、室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl150mlおよびEtOAc200mLを加えた。水層を分離して、EtOAc100mLで抽出した。有機層を食塩水200mLで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、SiO2クロマトグラフィー200g、ヘキサン/EtOAc、25-33で精製することにより、4-1-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-6-メチルヘプチル安息香酸イソプロピルのR異性体とS異性体との混合物14.8g、82.4、R:S=2:1が得られた。2種の異性体を含むこの混合物6gを、キラルパックADChiralpakADカラムヘキサン中4イソプロピルアルコールで分離することで、4-R-1-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-6-メチルヘプチル安息香酸イソプロピル2.61gが得られた。段階24-R-1-S-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド-6-メチルヘプチル安息香酸エスエル2.60g、6.81mmolを、MeOH10mLに溶解した。塩酸ジオキサン中4N、4.3mL、17.0mmolを加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣をエチルエーテル100mLとともに、10分間撹拌した。固体を濾過により回収した。固体をエチルエーテル910mLで2回洗浄し、それを乾燥することで、R-4-1-アミノ-6-メチルヘプチル安息香酸イソプロピル塩酸塩M721.50g、75.6が得られた。図式LBR-4-1-アミノ-5-メチルヘキシル安息香酸イソプロピル塩酸塩M71は、適切なグリニャール試薬を用いて前記R-4-1-アミノ-6-メチルヘプチル安息香酸イソプロピル塩酸塩と同様の方法図式LAで製造した。図式MA段階1オーブン乾燥した250mLフラスコを窒素下で、冷却下、S-tert-ブタンスルフィンアミド4.93g、40.7mmol、テトラヒドロフラン100mLおよび4-ホルミル安息香酸メチル6.68g、40.7mmolを入れた。チタンIVメトキシド15.4g、89.5mmol、2.2当量を0°Cで加えて、溶液を室温で18時間撹拌した。この反応に、重炭酸ナトリウム40.0g、471mmolのメタノール250mL中の混合液を加えた。20分間撹拌した後、固体をセライトCelite登録商標で濾過して除去し、そして得られた有機溶液をロータリーエバポレーションで濃縮した。残渣を、DCMと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をDCMで抽出して、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、白色固体が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物を白色固体として得た[Rf=0.20ヘキサン中20酢酸エチル、7.20g、収率66]。段階2窒素下、オーブン乾燥した125mLフラスコを冷却し、S-4-tert-ブチルスルフィニルイミノメチル安息香酸メチル2.67g、10.0mmolとジクロロメタン60mLを入れた。無色溶液を-48°Cまで冷却したCH3CN/CO2。臭化ペンチルマグネシウム6.0mL、12mmol、Et2O中2.0Mを滴下した。混合物を-48°Cで6時間撹拌した後、室温まで加温した。室温で18時間撹拌してから、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液25mLを加えて反応を停止し、そして水層をEtOAcで抽出した30mLで3回。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、白色固体が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし40EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物が白色固体として得られた1.20g、収率36、dr比>7/1。ヘキサンから再結晶化することで、純粋な異性体が得られた820mg、収率24。段階3前記スルフィンアミド誘導体820mgをMeOH2.5mLおよび4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液1.21mL中で室温において1時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることで、アミン塩酸塩M73を沈殿させた620mg、収率95、[α]D20=-20.3c=1.22、MeOH。図式MB段階1酸5.0g、39.1mmolおよびSOCl24.24mLを、火炎乾燥した50mL丸底フラスコに入れた。得られた混合液を100°Cで1.5時間加熱した。得られた褐色混合液を、慎重に真空蒸留することで、所望の生成物が無色の油として得られた4.20g、収率74。段階2酸クロライド4.20g、28.8mmol、PdCl2PPh32960mg、5molおよび亜鉛試薬55ml、27.45mmol、THF中の0.5Mを、室温でTHF60mLに溶解した。得られた混合液を室温で4時間撹拌した。1N塩酸溶液を加えることで反応を停止した。次に、混合液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし20EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた5.0g、収率67。段階3オーブン乾燥した250mLフラスコを窒素下で冷却して、R-tert-ブタンスルフィンアミド2.33g、19.2mmol、1.00当量、テトラヒドロフラン40mL、TiOEt48.76g、38.4mmol、2.0当量およびケトン5.0g、19.2mmol、1.0当量を入れた。混合液を70°Cで18時間加熱した後、室温まで冷却した。迅速に撹拌しながら、等容量の食塩水を加えて反応を停止した。混合物をEtOAcで希釈して、20分間激しく撹拌した。得られた混合物をセライトCelite登録商標パッドで濾過し、そしてセライト登録商標パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を分液漏斗に移して、食塩水で洗浄した。次に、前記食塩水を、少量のEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン中0ないし40EtOAcで精製することで、所望の生成物が得られた4.33g、収率62。段階4水素化ホウ素ナトリウム907mg、23.9mmolを、イミン4.33g、11.9mmolのTHF50mL中の溶液に-78°Cで加えた。得られた混合液を室温まで加温し、そして得られた溶液を室温で18時間撹拌した。水を慎重に加えることで反応を停止した。次に、混合液をジエチルエーテルで抽出し、そして有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーイスコISCO、ヘキサン中0ないし20EtOAc、SiO2で精製することで、所望の生成物が2種のジアステレオマー混合物として得られた。この2種のジアステレオマーを、分取用HPLCキラルODChiralOD、ヘキサン中5イソプロピル、30mL/分で分離することで、R,R異性体2.88g、収率67およびR,S異性体583mg、収率14が得られた。段階5MeOH7mLおよび4N塩酸/1,4-ジオキサン溶液3.95mL中のスルフィンアミド誘導体2.88g、7.89mmolを室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えると、アミン塩酸塩M18が沈殿した。この混合物を濾過することで、所望の生成物2.0g収率85が白色固体として得られた。[α]D25=-19.5c=0.72、MeOH。[S異性体も同様にして脱保護した。]MeOH1.5mLおよび4M塩酸/1,4-ジオキサン溶液0.80mL中のスルフィンアミド誘導体583mgを、室温で1時間撹拌した。溶液を濃縮して、ジエチルエーテルを加えると、アミン塩酸塩が沈殿した。この混合物を濾過することで、所望の生成物420mg収率89が得られた。[α]D25=21.0c=0.70、MeOH。図式KA段階13,4,5-トリメチルフェノール1.0g、7.34mmolを、ヘキサン915mLと緩衝液pH=7.4、15mLとの混合液に懸濁した。硫酸テトラ-n-ブチルアンモニウム426mg、0.736mmolおよび塩化ルテニウムIII一水和物167mg、0.734mmolを加えた。反応混合液を、水素雰囲気下、60psiで2日間振盪した。反応混合液をセライトCelite登録商標ショートパッドで濾過した。有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した30mLで3回。有機層を混合し、食塩水50mLで洗浄して、無水Na2SO4で乾燥して、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗3,4,5-トリメチルシクロヘキサノールは、これ以上精製せずに使用した。段階2段階1で得た3,4,5-トリメチルシクロヘキサノールを、ジクロロメタンに溶解した。デスマーチン試薬3.1g、7.34mmolを一度に加えた。トリフルオロ酢酸無水物0.56mL、7.34mmolを加えて、溶液を室温で18時間撹拌した。水酸化ナトリウム1N、30mLとジエチルエーテル100mLを加えた。反応混合液を、室温で1時間撹拌した。有機層をNaOH1N、30mlと食塩水930mlとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、SiO2クロマトグラフィーヘキサン/EtOAc=5:1で精製することで、3,4,5-トリメチルシクロヘキサノンが得られた758mg、3,4,5-トリメチルフェノールに対する収率73.6。図式BA化合物BA-4は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造した。BA-4387mg、0.65mmolを、ジオキサン4mLおよびメタノール2mLに溶解した。1.0M水酸化リチウム水溶液を加えた1.3mL。反応混合液を室温で一晩撹拌した。20時間後、更に1.0MLiOH水溶液を加えた1.0mL。約7時間後、反応混合液を、ほぼ乾固するまで濃縮した。EtOAc80mLおよび1.0MNaHSO4水溶液10mLを加えた。層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を重力濾過し、乾固するまで濃縮することで、化合物BA-5が白色泡状物として得られた0.33g。BA-514.5mg、0.026mmol、1.0当量、β-アラニンtert-ブチルエステル塩酸塩5.4mg、0.03mmolおよびHOBT3.6mg、0.026mmolを、撹拌子を入れた1ドラムのバイアルに加えた。CH2Cl20.3mLおよびDIPEA15μL、0.087mmolに次いで、EDC6mg、0.031mmolを加えた。バイアルに蓋をして、反応混合液を室温で週末を通じて撹拌した。反応混合液をCH2Cl2で希釈してから、NH4Cl水溶液、水そして食塩水で洗浄した。得られた有機溶液を重力濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュsgcにより、移動相として15ないし30EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製した。主要ピークを生成物として回収することで、BA-612mgが透明油として得られた。化合物BA-6を、CH2Cl28mLとTFA2mLとの溶液に溶解した。反応混合液を、室温で7時間撹拌した後、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。CH2Cl2そしてヘキサンを加えて、溶液を乾固するまで濃縮した。粗生成物は、13gのイスコIscoC-18カートリッジを装着した逆相クロマトグラフィーにより、移動相として80ないし100CH3CN/H2O勾配を用いて精製した。移動相の各成分にはギ酸0.1容積が含まれていた。主要ピークを生成物として回収することで、実施例1.3028mgが得られた。図式BB化合物BB-1は、図式BA-段階1ないし5の記載と同様の手順を用いて製造した。化合物BB-1228mg、0.41mmol、1.0当量および1-H-テトラゾール-5-イルメチルアミン臭化水素酸塩89mg、0.49mmol、ケンブリッジChemCridgeから入手を、DMF4mLに溶解した。DIPEA1.6mLに続き、PyBOP260mg、0.5mmolを加えた。反応混合液をN2下に置いた。フラスコを油浴に入れて、70°Cまで加温した。反応混合液を、70°Cで2時間、そして50Cで1時間撹拌した。加熱を停止して、反応混合液をN2下において室温で一晩撹拌した。反応混合液の一部をロータリーエバポレータで濃縮した後、50gのバリアンVarianC-18カートリッジを用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。前記カラムは、移動相として50ないし100CH3CN/H2O勾配を用いて溶出した。移動相の各成分はギ酸0.1容積を含んでいた。主要ピークを生成物として回収することで、実施例1.3050.23gが透明油として得られた。図式BC化合物BC-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を利用し、適切なフェニルグリシン、アミンおよびケトンを用いて製造した。化合物BC-10.55g、0.90mmol、1.0当量、ピナコラートジボロン0.69g、2.7mmol、3.0当量、PddppfCl27.3mg、0.01mmol、0.1当量および酢酸カリウム0.18g、1.8mmol、2.0当量を、撹拌子を入れた100mLの丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁を装着し、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、フラスコ内の空気を除去して、N2と置換した。ジオキサン10mL、無水物を注射器から加えた。反応混合液を、N2下で90°Cにおいて3時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。過ホウ酸ナトリウム1.38g、10当量および水3mLを加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合液を、EtOAc200mLに流し入れた後、1塩酸水溶液そして水で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。粗生成物を、24gのイスコIscoSiO2カートリッジを装備したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、5ないし80EtOAc/ヘキサン勾配を用いて精製することで、化合物BC-20.36gが得られた。撹拌子を入れた50mL丸底フラスコに化合物BC-20.20g、0.366mmol、1.0当量を加えた。DMF3mL、炭酸セシウム0.18g、1.5当量および1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン91mg、1.5当量を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。約16時間後、反応混合液を70°Cで5時間加熱した。反応混合液をEtOAc100mLに流し入れた。得られた混合液を水で洗浄し20mLで2回、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュsgcにより、24gのイスコIscoSiO2カートリッジおよび移動相としてヘキサン中5ないし60EtOAc勾配を用いて精製することで、化合物BC-30.17gが得られた。化合物BC-3を、図式BAおよびBBの記載と同様の手順を用いて、BC-4および実施例1.317へと変換した。図式BD化合物BD-1は、図式BAの記載と同様の手順を用いて製造した。BD-1を、図式BAの記載と同様の手順を用いて、実施例1.321へと変換した。図式BF化合物BF-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BF-10.1g、0.19mmol、1.0当量、BF-248mg、2当量およびPddppfCl216mg、0.1当量を、撹拌子を入れた丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をし、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。アセトニトリル1.4mLおよび1MK2CO3水溶液1.4mLを注射器から加えた。反応を油浴で80°Cまで加熱して、80°CにおいてN2下で一晩撹拌した。反応混合液を油浴から取り出して、EtOAcおよび食塩水で希釈した。層を分離した。有機層を乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュsgcにより、移動相としてCH2Cl2中の0.5ないし6MeOH勾配を用いて精製することで、BF-370mgが得られた。化合物BF-3は、図式BA段階5ないし7の記載と同様の手順を用いて、実施例1.339へと変換してよい。図式BG化合物BG-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BG-273mg、2当量、PddppfCl216mg、0.1当量およびリン酸三カリウム0.2g、5当量を、撹拌子を入れた5mLのマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をし、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。化合物BG-10.11g、0.19mmol、1.0当量を無水ジオキサン2mLに溶解した。得られた溶液を注射器から加えて、反応混合液を、110°Cの油浴中、N2下で一晩加熱した。反応混合液をEtOAc100mLに流し入れて、水で洗浄した20mLで2回。得られた有機溶液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、12gのイスコIscoSiO2カートリッジを装備したsgcにより、移動相としてヘキサン中5ないし20EtOAc勾配を用いて精製することで、BG-348mgが得られた。化合物BG-3を、図式BAおよびBBの記載と同様の手順を用いて、実施例1.326へと変換した。図式BH化合物BH-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BF-10.1g、0.19mmol、1.0当量、ZnCN227mg、0.05当量、亜鉛1.5mg、0.12当量およびPddppfCl28mg、0.1当量を、撹拌子を入れたフラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をし、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。N,N-ジメチルアセトアミド1.0mLを注射器から加えて、反応混合液を120°CにおいてN2下で一晩撹拌した。SMが残存していることが、TLCで分かった。反応混合液を、140°CにおいてN2下で一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却して、EtOAcで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、sgcにより、移動相としてヘキサン中5ないし70EtOAc勾配を用いて精製した。主要ピークを生成物として単離することで、BH-248mgが得られた。化合物BH-2は、図式BA段階5ないし7の記載と同様の手順を用いて、化合物である実施例1.358へと変換してよい。図式BI化合物BI-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BI-10.1g、0.19mmol、1.0当量、CuI6mg、0.1当量、L-プロリン6mg、0.18当量およびK2CO380mg、2.0当量を、撹拌子を入れた丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ピぺリジン37mg、1.5当量のDMSO2mL中の溶液を注射器から加えた。反応混合液を140°CにおいてN2下で一晩撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてEtOAcで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、そして乾固するまでロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてCH2Cl2中の0.5ないし6CH3OH勾配を用いて精製することで、不純BI-239mgが得られた。BI-2含有画分を、フラッシュsgcにより、ヘキサン中5ないし80EtOAc勾配を移動相ただし、移動相のEtOAc成分中にギ酸を0.5容積含有するとして用いて2回目の精製をすることで、BI-232mgが得られた。化合物BI-2を、図式BA段階5ないし7の記載と同様の手順を用いて、実施例1.361へと変換した。図式BM化合物BM-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BM-10.1g、0.19mmol、1.0当量、CuCl2mg、0.1当量、フェノール45mg、2.5当量、2,2,6,6-テトラエチルヘプタン-3,5-ジオン5mg、0.1当量およびCs2CO30.12g、2.0当量を、撹拌子を入れた5mLマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。N-メチルピロリドンを注射器で加えて、反応混合液を、140°Cの油浴中で一晩加熱した。反応混合液を冷却し、そしてEtOAc100mLで希釈した。得られた溶液を飽和NH4Cl水溶液そして水20mLで洗浄した後、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、12gのイスコIscoSiO2カートリッジを装備したsgcにより、移動相としてヘキサン中5ないし100EtOAc勾配ただし、EtOAcにはギ酸を0.5容積添加したを用いて精製することで、化合物BM-2と幾種かのBM-1の脱臭素類似体との混合物が得られた。前記生成物は、これ以上精製せずに次の段階で使用した。化合物BM-2は、図式BA段階5ないし7の記載と同様の化学作用を用いて、実施例1.335へと変換してよい。図式BN化合物BN-1は、図式I段階1ないし4の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BN-10.1g、0.19mmol、1.0当量、シクロプロピルボロン酸21mg、1.3当量、PddppfCl216mg、0.1当量およびK3PO40.1g、2.5当量を、撹拌子を入れた5mLマイクロウェーブバイアルに加えた。フラスコに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。バイアルに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ジオキサン2mLを注射器から加えた。反応混合液を、撹拌しながら135°Cで一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてEtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、sgcにより、移動相としてヘキサン中5ないし80EtOAc勾配を用いて精製することで、BN-279mが得られた。化合物BN-2は、図式BA段階5ないし7の記載と同様の化学作用を用いて、実施例1.340へと変換してよい。図式BO化合物BO-1は、図式BC化合物BC-2を得るための段階1の記載と同様の手順を用いて製造してよい。化合物BO-184mg、0.18mmolを、撹拌子を入れた50mL丸底フラスコに加えた。アセトニトリル1mLを撹拌しながら加え、続いてN-ヨードスクシンアミド45mg、1.1当量を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュsgcにより、12gのイスコIscoSiO2カートリッジおよび移動相としてヘキサン中5ないし60EtOAc勾配を用いて精製することで、BO-250mgが得られた。化合物BO-250mg、0.085mmol、1.0当量、CuI2mg、0.011mmol、0.12当量およびPdPPh32Cl22mg、0.003mmol、0.03当量を、撹拌子を入れた5mLマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。バイアルに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。DMF1mLに溶解したTMSアセチレン12mg、1.5当量とジイソプロピルアミン50μLとの溶液を、注射器から加えた。反応混合液を油浴に入れて、80°CにおいてN2下で一晩撹拌した。反応混合液を、EtOAc50mLおよび水30mLに流し入れた。層を分離した。有機層を水20mLで2回洗浄した後、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、SiO2プレートを装着した分取用TLCにより、移動相としてEtOAc:ヘキサン=1:1溶液を用いて精製することで、BO-321mgが得られた。化合物BO-3を、図式BA段階5ないし7の記載と同様の手順を用いて、実施例1.331へと変換した。図式BP化合物BP-1は、図式BA段階1ないし5の記載と同様の手順を用いて製造した。化合物BP-1120mg、0.24mmol、1.0当量およびPyBOP137mg、0.26mmol、1.1当量を、撹拌子を入れた40mLバイアルに加えた。DMFおよびN-メチルモルホリンを加えた。バイアルに蓋をして、反応混合液を室温で3時間撹拌した。四重水素化β-アラニン2,2,3,3-D4を加えたCAS番号116173-67-2、CDNアイソトープスCDNIsotopesから入手。反応混合液を室温で26時間撹拌した。反応混合液を、EtOAc120mLおよび0.5Mクエン酸20mLで希釈した。層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥して、濾過した。得られた溶液を、透明な油になるまで濃縮した。粗生成物を、sgcにより、12gのイスコIscoSiO2カートリッジおよび移動相としてのヘキサン中15ないし70EtOAc勾配を用いて精製した。EtOAcは、ギ酸0.5容積を含んでいた。主要ピークを生成物として回収した。生成物を、C-18カラムを装着した逆相HPLCにより、移動相として水中の60ないし99CH3CN勾配を用いてさらに精製した。移動相の各成分にはギ酸0.5容積を加えた。実施例1.3120.07gが透明な油として得られた。BQ化合物BQ-11.0g、3.74mmol、1.0当量、化合物BQ-20.90g、1.0当量、HOBT0.51g、1.0当量、N-メチルモルホリン1.13g、3.0当量、DMF15mLおよびEDCl1.08g、1.5当量を、250mL丸底フラスコに加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合液をEtOAc300mLで希釈し、そして水で洗浄した100mLで2回。有機層を乾固するまで濃縮することで、BQ-31.78gが得られた。化合物BQ-30.93g、2.0mmol、1.0当量、炭酸セシウム0.73g、1.1当量およびDMF10mLを250mL丸底フラスコに加えた。DMF1mLに溶解した臭化ベンジル0.38g、1.1当量を、反応混合液に撹拌しながら徐々に加えた。反応混合液は、室温で一晩撹拌した後、ほぼ乾固するまでロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をEtOAc200mLで希釈してから、水で洗浄した200mLで2回。得られた有機溶液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、sgcにより、40グラムのイスコIscoSiO2カートリッジおよび移動相としてヘキサン中10ないし100EtOAc勾配を用いて精製することで、化合物BQ-40.84gが得られた。化合物BQ-4を、図式A-段階3および図式I段階4の記載と同様の手順を用いて、化合物BQ-6へと変換した。化合物BQ-60.53g、0.94mmol、1.0当量を、撹拌子を入れた250mLフラスコ内でCH2Cl220mLに溶解した。フラスコを氷水浴で冷却した。次亜塩素酸tert-ブチル0.12g、1.2当量を滴下した。反応混合液を0°Cで1時間撹拌した。浴を取り除いて、反応混合液を室温まで加温した。反応混合液を室温で3時間撹拌した。トリエチルアミン0.47g、5.0当量を加えて、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、sgcにより、23gのSiO2カートリッジおよび移動相としてヘキサン中5ないし80EtOAc勾配を用いて精製した。2つの画分を、不純化合物BQ-7aおよびBQ-7bとして単離した0.25g。BQ-7aを含有する画分は、セミ分取用C-18カラムを装着した逆相HPLCにより、移動相として20分で水中の70ないし100CH3CN勾配を用いて再精製した。移動相の各成分にはギ酸0.1体積を加えた。化合物BQ-7a156mgおよびBQ-7b47mgを生成物として単離した。化合物BQ-7aは、図式BBの記載と同様の手順を用いて、実施例1.366へと変換した。化合物BQ-7bは、図式BBの記載と同様の手順を用いて、実施例1.359へと変換した。図式BR化合物BR-1は、図式Iに記載の手順に従って製造した。化合物BR-10.54g、0.91mmol、1.0当量、化合物BR-24-tert-ブチルシクロヘキサノン[2H9]アイソサイエンスIsoscienceLLCから入手、270mg、1.65mmol、1.8当量およびパラ-トルエンスルホン酸一水和物18mg、0.09mmol、0.10当量を、撹拌子を入れた20mLマイクロ波バイアルに加えた。モレキュラーシーブ3Å、2.03gに続き、2-プロパノールを加えた。N2を反応混合液に吹き込んで、バイアルの蓋を閉めた。バイアルを油浴内に入れて、102°Cまで加熱した。反応は102°Cで15時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合液をCH2Cl2で希釈し、そして重力濾過した。濾液を、褐色の油となるまで濃縮した。前記油を、50gのスペルコSupelcoSiO2カートリッジにより、移動相としてヘキサン中5ないし25のEtOAc勾配を用いてクロマトグラフィーを行った。カラムから得られた二番目に大きなピークを生成物として回収して、BR-30.29gを得た。化合物BR-3は、図式BAおよび図式BBの記載と同様の手順を用いて、実施例1.371へと変換した。図式BS化合物BS-1は、Tagat,J.R.etal.,WO2006/098961A2′′CompoundsforInhibitingKSPKinesinActivity′′に記載の手順に従って製造した。化合物BS-4は、図式Iに記載の手順に従って製造した。撹拌子と隔壁を装備した500mLの3つ口フラスコに、高純度アルドリッチAldrich、99.9995金属亜鉛10g、153mmol、3.5当量とジメトキシエタン80mLを入れた。フラスコに隔壁で蓋をして、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。反応混合液を、フィッシャーサイエンティフィックFisherScientific150ワットFS60超音波浴を用いて超音波加熱処理した。塩化アセチル0.34g、5.1mmolを注射器から加えた後、化合物BS-18.0g、43.9mmol、1.0当量およびジヨードメタン42.3g、158mmol、3.6当量を加えたいずれも注射器から加えた。反応混合液を、60°CにおいてN2下で5時間超音波加熱処理した。超音波加熱処理を停止して、反応混合物を室温においてN2下で一晩放置した。反応混合液に飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止し、そしてEtOAc1Lに流し入れた。層を分離した。有機層を飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物を濾過して、濾液を乾固するまで濃縮することで、不純BS-210.16gが得られた。粗生成物は、これ以上精製せずに次の段階で使用した。シモンズ-スミス反応中に超音波を用いることに関する主要な参考文献として、Repic,O.etal.,TetrahedronLetters,1982,23,2729-2732を参照のこと。250mL丸底フラスコ内で、化合物BS-210.16gをTHF20mLに溶解した。4N塩酸水溶液20mLを加えて、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合液を、ロータリーエバポレータで一部濃縮してから、EtOAc1Lに加えた。有機層を水100mLで2回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を重力濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗K201を、120gのイスコIscoSiO2カートリッジを装着したフラッシュsgcにより、移動相としてヘキサン中0ないし40EtOAc勾配を用いて精製することで、K2014.34gが得られた2段階全体で収率65。化合物K201は、図式BAおよび図式BBの記載と同様の手順を用いて、実施例1.376へと変換した。図式CA実施例1.931の製造段階1125mL丸底フラスコ内で、アミノ酸A11.0g、3.1mmol、アミン塩酸塩M50652mg、2.8mmol、EDCl塩酸塩817mg、4.3mmol、HOBTH2O423mg、3.1mmolおよびDIPEA1.5mL、1.1g、8.5mmolを混合し、これらを合わせてDMF5.7mLに溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、EtOAc80mLおよび水40mLで希釈した。有機層を分離し、水20mLで3回そして食塩水20mLで続けて洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製したイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;40gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、16本のカラム体積全体で40mL/分、ヘキサン中0ないし30EtOAc。所望の生成物CA-1が淡黄色の油として得られた1.22g、86。段階2500mL丸底フラスコ内で、化合物CA-11.22g、2.46mmolをジオキサン11mLとメタノール5.5mLとの混合液に溶解し、そして前記溶液を1NNaOH水溶液で処理した。反応混合液を、60°Cで2時間撹拌しながら加熱した後、室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を水50mLに再び溶解してから、2N塩酸水溶液を用いてpH2まで酸性化した。EtOAc100mLを加えた。水層を分離して、EtOAcで抽出した30mLで3回。混ぜ合わせた有機層を食塩水約50mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、化合物CA-2が白色泡状物として得られ1.16g、97、これを、これ以上精製せずに使用した。段階3250mL丸底フラスコ内で、カルボン酸CA-21.16g、2.41mmol、β-アラニンメチルエステル塩酸塩505mg、3.61mmol、EDCl塩酸塩693mg、3.61mmol、HOBTH2O360mgおよびDIPEA1.3mL、934mg、7.23mmolを混合し、これらを合わせてDMF8mLに溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をEtOAc60mLで希釈した。水30mLを加えた。有機層を分離し、水10mLで3回そして食塩水10mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮することで、粗生成物CA-3オフホワイトの固体、1.34g、収率98が得られ、これを、これ以上精製せずに使用した。段階4250mL丸底フラスコ内で、化合物CA-31.34g、2.37mmolのジクロロメタン4.7mL中の溶液を塩酸24mL、ジエチルエーテル中2M、48mmolで処理して、室温で一晩反応させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下で除去することで、粗生成物である化合物CA-4が淡黄色固体として得られた1.27g、理論上の収率を超える量。化合物CA-4は、これ以上精製せずに使用した。段階5バイオテージBiotage登録商標20mLマイクロウェーブチューブ内で、化合物CA-4118mg、0.235mmol、4-t-ペンチルシクロヘキサノン化合物K3;316mg、1.88mmol、トリエチルアミン0.2mL、142mg、1.4mmolおよび4Åモレキュラーシーブ100mg、0.4ないし0.8mmビーズを混合し、そして乾燥メタノール0.94mLに懸濁した。チューブを密封して、130°Cマイクロ波加熱で6時間反応させた。反応混合液をセライトCelite登録商標パッドで濾過した後、セライト登録商標パッドをジクロロメタン約10mLで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、そして残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製したイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;12gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、28本のカラム体積全体で30mL/分、ヘキサン中0ないし30EtOAc。所望の生成物CA-5が淡黄色の油として得られた122mg、収率84。段階6125mL丸底フラスコ内で、化合物CA-5122mg、0.197mmolをジクロロメタン2mLに溶解して、次亜塩素酸t-ブチル0.03mL、27mg、0.24mmolで処理した。反応混合液を室温で1時間撹拌した。トリエチルアミン0.11mL、80mg、0.80mmolを加えて、室温で1時間反応させた。その後、反応混合液をジクロロメタン30mLで希釈し、1NNaHSO3水溶液5mL、水5mLそして食塩水5mLで続けて洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;12gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、28本のカラム体積全体で30mL/分、ヘキサン中0ないし30EtOAcで精製することで、所望の生成物CA-6が黄色の油として得られた89mg、収率74。段階7125mL丸底フラスコ内で、基質CA-689mg、0.145mmolをジオキサン0.64mLおよびメタノール0.32mLに溶解し、そして得られた溶液を1NNaOH水溶液0.160mLで処理した。反応混合液を60°Cで2時間撹拌した後、室温まで冷却して、減圧濃縮した。得られた残渣を水15mLに再び溶解し、そして溶液を2N塩酸水溶液を用いてpH2まで酸性化した。EtOAc30mLを加えた。水層を分離して、追加量のEtOAcで抽出した15mLで3回。混ぜ合わせた有機層を、食塩水約25mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;12gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、28本のカラム体積全体で30mL/分、ヘキサン中0ないし100EtOAcで精製することで、実施例1.902が黄色の油として得られた76mg、収率86。図式CB実施例1.931の製造段階1250mL丸底フラスコ内で、化合物A64.37g、13.7mmol、化合物M502.86g、12.4mmolおよびPyBOP7.12g、13.7mmolの混合物を、乾燥アセトニトリル54mLに溶解した。前記溶液を室温で3日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;80gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、20本のカラム体積全体で80mL/分、ヘキサン中0ないし30EtOAcで直接精製することで、化合物CB-1が淡黄色固体として得られた5.81g、収率94。段階2化合物CB-1は、図式CAの段階2の手順に従って、化合物CB-2へと変換した。段階31L丸底フラスコ内で、化合物CB-25.36g、11.2mmol、β-アラニンメチルエステル塩酸塩2.34g、16.7mmol、DIPEA7.7mL、5.8g、45mmolおよびPyBOP6.38g、12.3mmolの混合物を、乾燥アセトニトリル55mLに溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;80gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、20本のカラム体積全体で80mL/分、ヘキサン中0ないし30EtOAcで直接精製することで、化合物CB-3がオフホワイトの固体として得られた6.05g、収率96。段階4100mL丸底フラスコ内で、ジクロロメタン16mL中の化合物CB-32.3g、4.1mmolの撹拌溶液に、TFA3.0mL、4.6g、41mmolを加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒および他の揮発性成分を、ロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン150mLに再び溶解し、そして溶液を1NNaOH水溶液約50mLで洗浄した。有機層は保存し、そして、水層はジクロロメタンで抽出した25mLで3回。混ぜ合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、化合物CB-4がオフホワイトの固体として得られた1.77g、収率94。段階5および6化合物CB-4は、図式CAの段階5および6に記載の手順を順次適用し、そして段階5において化合物K3を化合物K6に置き換えることで、化合物CB-6へと変換した。段階7化合物CB-6は、図式CAの段階7の手順に従って、実施例1.931へと変換した。図式CC実施例1.951の製造段階1から6化合物A6は、図式CBの段階1ないし6に記載の手順を順次適用し、そして段階5において化合物K6を化合物K11に置き換えることで、実施例1.951へと変換した。図式CD化合物K95の製造段階1500mLのパールParr登録商標水素添加容器内で、化合物CD-18.74g、38mmolを、ヘキサン20mLおよびpH7.4の水性緩衝液[20mL;フィッシャーサイエンティフィックFisherScientificSB110-1:リン酸二水素カリウム-水酸化ナトリウム緩衝液;0.05M]に溶解した。RhCl3xH2O1.0g、3.8mmol;アルファイーサーAlfaAesarおよび硫酸テトラブチルアンモニウム溶液4.4mL、H2O中の50重量;4.4g、3.8mmolを順次加えた。二層混合液を、水素雰囲気53psi下、室温で14日間振盪した。反応混合液をセライトCelite登録商標パッドで濾過した。水層を分離して、EtOAcで抽出した15mLで3回。混ぜ合わせた有機層を食塩水約25mLで洗浄して、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーイスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;80gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、20本のカラム体積全体で80mL/分、ヘキサン中0ないし100EtOAcで精製した。未反応化合物CD-1を含有する、カラム体積1ないし6からの溶出物は破棄したが、カラム体積7ないし20からの溶出物は、混合して濃縮し、所望の生成物である化合物CD-2がオフホワイトの固体として得られた6.67g、収率74。段階2化合物CD-26.67g、28.3mmolのジクロロメタン113mL中の溶液を、固体のデスマーチンペルヨージナン18g、42mmolで処理した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル385mLで希釈して、1NNaOH水溶液185mLを徐々に加えた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。有機層を分離して、1NNaOH水溶液90mL、食塩水約50mLで順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮することで、所望の生成物である化合物K-95が黄色の油として得られた6.55g、収率99。化合物K95は、これ以上精製せずに使用した。図式CE実施例1.966の製造段階1化合物CE-1は、図式CBの段階1に記載の手順に従い、化合物A6を化合物A5707mg、2.47mmolに置き換えて製造した。段階2250mL丸底フラスコ内で、化合物CE-11.08g、2.47mmolをジクロロメタン10mLに溶解した。ニート状のTFA5mLを加えて、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合液をロータリーエバポレーションで減圧濃縮した。得られたシロップ状物をジクロロメタン50mLに再び溶解し、そして溶液を1NNaOH水溶液約25mL、水約25mL、食塩水約25mLで順次洗浄した。有機層を、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することで、無色透明な油が得られた。前記油をジクロロメタン25mLに再び溶解した。塩酸溶液2.0mL、ジエチルエーテル中2.0M;4.0mmolを加え、そして溶媒を減圧下で除去することで、化合物CE-2が白色固体として得られた822mg、2段階全体で収率92。段階3バイオテージBiotage登録商標5mLマイクロウェーブチューブ内で、化合物CE-2316mg、0.80mmolを、撹拌下、そして場合により超音波処理を利用して、乾燥メタノール2.6mLで溶解した。4-イソプロピルシクロヘキサノン化合物K2;891mg、6.37mmol、トリエチルアミン0.447mL、332mg、3.18mmolおよび4Åモレキュラーシーブ1.3g、0.4ないし0.8mmビーズを加えた。反応混合液を、マイクロ波条件下において130°Cで6時間加熱した。反応混合液をジクロロメタン5mLで希釈して、セライトCelite登録商標パッドで濾過した。パッドを追加分量のジクロロメタン25mLおよびメタノール5mLで洗い流した。混ぜ合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた橙色の液状残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー[イスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;24gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、12本のカラム体積全体で30mL/分、ヘキサン中0ないし30EtOAc]で精製することで、化合物CE-3667mg未定量の化合物K2を不純物として含むが得られた。化合物CE-3は、これ以上精製せずに使用した。段階4化合物CE-3667mg、不純物含有を、図式CAの段階6に記載の手順に従って、化合物CE-4へと変換した。未定量の化合物K2がクロマトグラフィー分析後も残存していたが、所望の生成物である化合物CE-4281mgは、これ以上精製せずに使用した。段階5化合物CE-4281mg、不純物含有を、メタノール1.5mLおよび1,4-ジオキサン3mLに溶解した。1NNaOH水溶液0.65mL、0.65mmolを加えて、反応フラスコを、余熱した60°Cの油浴に浸漬した。60°Cで22時間反応させた。反応混合物は、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を水10mLに溶解して、1N塩酸水溶液1mLで酸性化した。懸濁液をEtOAcで抽出した約30mLで2回。混ぜ合わせた有機層を食塩水約20mLで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、油状固体が得られた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー[イスココンビフラッシュIscoCombiflash]Rf登録商標;40gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、13本のカラム体積全体で30mL/分、ヘキサン中0ないし50EtOAc、次いで30本のカラム体積でヘキサン中50ないし80EtOAc]で精製することで、純粋な化合物CE-5が白色固体として得られた151mg、3段階全体で収率41。段階650mL丸底フラスコ内で、化合物CE-558mg、0.124mmolを乾燥DMF1.0mLに溶解した。アミノメチルテトラゾール臭化水素塩27mg、0.149mmol、DIPEA0.065mL、48mg、0.373mmolおよびPyBOP78mg、0.149mmolを順次加えた。反応フラスコを、余熱した70°Cの油浴に浸漬して、70°Cで4時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、そして逆相C-18クロマトグラフィー[水0.05TFA含有中40ないし100MeCN0.05TFA含有、20mL/分、20分]でそのまま精製することで、実施例1.966が白色固体として得られた55mg、収率81。図式CF実施例1.963の製造段階1図式CEの記載と同様にして製造した化合物CE-550mg、0.11mmolを、ジクロロメタン1.1mLに溶解した。トリエチルアミン0.060mL、43mg、0.43mmol、EDClHCl25mg、0.13mmol、HOBTH2O20mg、0.13mmolおよびβ-アラニンt-ブチルエステル塩酸塩24mg、0.13mmolを順次加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー[イスココンビフラッシュIscoCombiflashRf登録商標;4gのレジセップRediSepシリカゲルカートリッジ、77本のカラム体積全体で18mL/分、ヘキサン中0ないし40EtOAc]で精製することで、化合物CF-1が白色固体として得られた58mg、収率91。段階2化合物CF-156mg、0.094mmolをジクロロメタン1mLに溶解して、TFA0.210mL、323mg、2.83mmolを加えた。反応混合液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン約10mLで希釈した後、ロータリーエバポレーションで乾固するまで濃縮した。得られたシロップ状物を、ジクロロメタン:ヘキサン=1:120mLと共沸することで、淡黄色泡状物が得られた。前記泡状物を、逆相C-18クロマトグラフィー[ギルソンGilson登録商標;水0.05ギ酸含有中20ないし100MeCN0.05TFA含有、20mL/分、20分]で精製することで、実施例1.963が白色固体として得られた39mg、収率77。図式CGM90の製造段階1イミン260.4g、0.802mol;図式Lの段階2に従って製造したものを、無水ジクロロメタン5.0Lに溶解し、そして得られた溶液を、ドライアイス/アセトン浴を用いて-73°C内部まで冷却した。n-ペンチルマグネシウムブロミド765mL、ジエチルエーテル中の2M;1.53molを1時間かけて徐々に加えた。反応混合液を、徐々に室温まで加温して、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液1.25Lと氷約500mLとの混合液に徐々に流し入れた。混合物を5分間撹拌した後、EtOAcで抽出した5Lで1回、2Lで1回。有機層を混ぜ合わせて、水2.5Lで2回および食塩水2Lで1回で順次洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、粗生成物を得た332g、黄色の油。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[ヘキサン12L中でプレパックした9.3Lシリカゲル;ヘキサン中15EtOAc、次にヘキサン中25EtOAc24L、次いでヘキサン中30EtOAc8L、そして最後にヘキサン中35EtOAc48Lで溶出]で精製することで、所望の生成物が、ジアステレオマー約3.5:1混合物として得られた148.5g、収率46。前記ジアステレオマーを、SFCクロマトグラフィー[キラルパックChiralpak登録商標AD-H、50×250mmカラム;15MeOH/CO2、背圧100bar、35°C、300mL/分;λ=200nmでUV検出]によって2バッチに分離した。第1バッチでは、粗生成物25gの溶液をMeOH200mLに溶解して、2.0mLアリコートで注入した。2つの分離成分についての保持時間は、1.97分および2.70分であった。第2バッチでは、粗生成物118gの溶液をMeOH500mLに溶解して、2.5mLアリコートで注入した。2つの分離成分についての保持時間は、2.03分および2.73分であった。保持時間1.97分と2.03分で溶出した画分を全て混ぜ合わせて、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、化合物CH-174gが白色固体として得られた。段階2化合物CH-11.53g、4.15mmoのメタノール14.4mL中の溶液を、塩酸2.2mL;1,4-ジオキサン中4M溶液;8.7mmolで処理した。反応混合液を室温で40分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル25mLに懸濁した。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去することで、アミンM90が黄色固体として得られた1.24g、収率100。図式TAN-BOCグリシン、アミン塩酸塩およびケトンを、図式AAE段階1ないし6に従って処理することで、トリフラートが得られた。段階1前記トリフェート99mg、0.16mmol、2-フェニルエタンアミン61mg、0.5mmolおよびiPr2NEt83mg、0.64mmolをCH3CN2mlに溶解し、そして70°Cで2時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィーヘキサン中0ないし30EtOAc、SiO2で精製することで、アミノ-イミダゾロン65mg58が得られた。段階1の生成物を、図式Iの段階5および6に記載した条件を用いて処理して、実施例1.984とした。図式DA図式Iの段階1から5を用いて、適切なアミノ酸、アミンHCl塩およびケトンを安息香酸に変換した。図式T段階2に記載の条件を用いて、安息香酸を5-アミノペンタン酸メチルHCl塩にカップリングさせた。図式T段階8に記載の条件を用いて、そのメチルエステルを実施例5.3に変換した。図式DB段階1適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用い、図式I段階1から5に記載の手順に従って、図式DBにおける安息香酸を製造した。安息香酸100mg、0.18mmol、PyBop91mg、2-2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イルエタンアミンシュウ酸塩70mgおよびiPr2NEt0.1mLをDMFに取り、室温で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をEtOAcと1NHClとの間で分配した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液を濾過し、濃縮することで粗アミドを得た。取得物をそれ以上精製せずに用いた。段階2前段階からのアミドをDCM1.5mLおよびギ酸1.5mLに取った。溶液を室温で64時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー20EtOAc/DCM、SiO2によって精製した。逆相C18クロマトグラフィー勾配溶離、10MeCN/水0.1HCOOH含有から100MeCN0.1HCOOH含有によるさらなる精製によって、実施例5.4を得た。図式DC段階1図式LD段階3に記載の手順に従って、スルフィンイミン図式L段階1および2をグリニャル試薬で処理した。そのジアステレオマーをSFCキラルクロマトグラフィー:15MeOH;150バール圧力;50×250mmAD-Hカラムによって分離した。段階2図式L段階4に記載の条件に従って取得物を脱保護して、アミンHCl塩M100を得た。図式DD段階1図式A段階6に記載の方法に従って、安息香酸図式Iの段階1から5に従って製造を保護されたβ-アラニンエステルにカップリングさせた。段階2アミド170mg、0.24mmolをDMF2mLに取り、60重量NaH/オイル分散品12mgを室温で加えた。10分後、ヨウ化メチル3滴を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶液をEtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水したMgSO4。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー15EtOAc/DCM、SiO2によって精製して、アルキル化アミド30mg17を得た。段階3図式A段階7に記載の手順に従ってアミドを処理して、実施例5.6を得た。図式DE段階1tert-ブチルエステル180mg、0.24mmol;図式DEに示した前述の条件に従って製造をTHF/MeOH1/1、mLおよび1NNaOH水溶液2mLに取った。溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を留去した。残留物をDCMと1MHCl水溶液との間で分配し、混合物を室温で48時間撹拌した。有機層を分離し、脱水しMgSO4、溶媒留去して、実施例5.9102mg62を無色固体として得た。図式DF段階1N-Bocエステル2.7g、4.1mmol;図式DFに示した段階に従って製造およびTFA5mLをDCM30mLに取り、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、残留物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。取得物をそれ以上精製せずに用いた。段階2得られたピペリジン400mg、0.72mmol、Et3N0.3mLおよびピバロイルクロライド104mgをDCM10mLに取り、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、水で洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサン、SiO2によって精製して、アミド420mg91を無色油状物として得た。得られたアミドを、前記の条件に従ってさらに処理して、実施例5.10を得た。図式DG段階1得られたピペリジン400mg、0.72mmol:図式DFに従って製造、シクロプロピルスルホニルクロライド320mgおよびEt3N0.6mLをDCM10mLに取り、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー0から25EtOAc/ヘキサン、SiO2によって精製して、スルホンアミド440mg92を得た。スルホンアミドを前述の条件に従ってさらに処理して、実施例5.11を得た。図式DH段階1得られたピペリジン400mg、0.72mmol;図式DFで製造、ブチルアルデヒド57mgおよびNaBHOAc3304mgをDC10mLに取り、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー0から30EtOAc/ヘキサン、SiO2によって精製して、アルキル化ピペリジン340mg77を得た。得られたピペリジンを、前記の条件に従って処理して、実施例5.12を得た。図式DI段階1得られたピペリジン400mg、0.72mmol:図式DFに従って製造、トリメチルアセトアルデヒド68mgおよびNaBHAcO3を、図式DH段階1と同様にして処理して、アルキル化ピペリジン300mg67を得た。前記の条件を用いて、得られたアルキル化ピペリジンを処理して、実施例5.13を得た。図式DJ得られたピペリジン図式DIを前記の条件を用いて処理して、実施例5.14を得た。図式DK得られたピペリジン図式DHを前記の条件を用いて処理して、実施例5.15を得た。図式DL得られた酸図式DBを、適切なアミノ-エチルテトラゾールを用いて同様にして図式I段階6処理して、実施例5.16を得た。図式DM得られた酸図式DBを、カップリング相手としてタウリンを用いて同様にして図式I段階6処理して、実施例5.17を得た。図式DN図式AAJおよび図式A段階5に示した条件を用いて、得られた酸を、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造した。その酸を図式J段階1から2に記載の条件に従って処理して、実施例5.18を得た。図式DO図式I段階1から4に示した条件を用い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて得られたアリールブロミド製造した。図式BN段階1に記載の条件を用い、シクロプロパンを導入した。得られたエステルを、図式I段階5から6に記載の条件を用いて処理して、実施例5.20を得た。図式DP図式I段階5と次に図式J段階1から2に記載の条件を用い、図式DOからのエステルを実施例5.21に変換した。図式DQ段階1トリフレート300mg、0.49mmol;図式AAE段階1から6を用いて製造、アリールスタンナン270mg、0.73mmolおよびLiCl56mg、1.46mmolをDMF6mLに取った。パラジウム触媒PPh32PdCl266mg、0.1mmolを加え、得られた溶液を110°Cで18時間加熱した。溶液を冷却し、飽和NaF水溶液溶液10mLを加えた。混合物を濾過した。溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー0から50EtOAc/ヘキサン、SiO2によって精製して、アリール化生成物70mg26を油状物として得た。図式I段階5から6に記載の条件を用い、アリール化エステルを処理して実施例2.201を得た。図式DR図式AAE段階1から6に従って、アミン、ケトンおよびN-Bocグリシンを処理して、トリフレートを得た。得られたトリフレートを、図式AAF段階1に記載の方法に従って適切なボロン酸と反応させた。図式I段階5と次に図式J段階1から2に記載の条件を用いて、アリール化生成物を処理して実施例2.200を得た。図式DS段階1で適切なアルデヒドを用い、前記の条件を用いて、前記ピペリジン図式DFを処理して、実施例5.28を得た図式DS。図式DT段階1で適切なアルデヒドを用い、前記の条件を用いて、前記ピペリジン図式DFを処理して、実施例5.29を得た図式DT。前記の条件を用い、前記ピペリジン図式DSを処理して、実施例5.30を得た図式DU。図式DV段階1で適切なアルデヒドを用い、前記の条件を用いて、前記ピペリジン図式DFを処理して、実施例5.31を得た図式DV。図式DW前記の条件を用いて、前記ピペリジン図式DVを処理して、実施例5.32を得た図式DW。図式DX前記の条件を用いて、前記ピペリジン図式DTを処理して、実施例5.33を得た図式DX。図式DYエステル図式I段階1から4に従って適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造1.17g、1.89mmolを1NNaOH水溶液/THF/MeOH[1/1/1、20mL]に取り、溶液を60°Cで5時間加熱した。溶液を濃縮した。残留物をDCMと1MHCl水溶液との間で分配した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して、2種類の酸である中間体DY-aおよび中間体DY-bの混合物を得た。得られた酸混合物600mg、1.04mmol、アミノメチルテトラゾール臭化水素酸塩279mg、1.55mmol、1.5当量、HATU509mg、1.34mmol、1.3当量およびiPr2NEt0.54mL、3.09mmol、3.0当量をDMF8mLに取った。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をEtOAc100mLと1.0MHCl水溶液100mLとの間で分配した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した50mLで2回。合わせた有機層をブラインで2回洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をSiO2の短いカラムで溶離して0から60EtOAc/ヘキサン、実施例5.3517mgおよび実施例5.36100mgの両方を得た。図式DZ図式I段階1から4に記載の段階を用いて、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを処理して、異性体である中間体DZ-1およびDZ-2の混合物を得た。12gプレパックRedisep登録商標シリカカートリッジを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用い、5カラム容量CVについて2、20CVにわたって2から20および5CVについて20のEtOAc/ヘキサン勾配を用いて、異性体を分離した。中間体DZ-1は9から13CVで溶出し、中間体DZ-2は13から18CVで溶出した。図式I段階5および6を用いて、分離された中間体DZ-1およびDZ-2をそれぞれ実施例5.39および5.40に変換した。図式DAA段階1酸5.24g、33.6mmolをDCM168mLに懸濁させた。イソプロパノール5.1mL、67.2mmolおよびDMAP820mg、6.7mmolを加えた。DCC7.60g、36.9mmolのDCM40mL中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で48時間撹拌した。ジエチルエーテル160mLを加え、得られた固体を濾過によって除去した。溶液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した80グラムSiO2カートリッジ;勾配5から20EtOAc/ヘキサン、24CVにわたって60mL/分。精製した分画をジエチルエーテルで磨砕し、得られた混合物を濾過した。溶液を濃縮して、エステル6.43g96を得た。前記の条件図式L段階2から4を用いて、エステルをアミンHCl塩M300に変換した。段階3の生成物は、ジアステレオマーの1/1混合物であった。従って、このようにして得られたアミンHCl塩はラセミ体であり、それをそれ以上精製せずに用いた。図式DAB図式I段階1から4を用い、アミノ酸、アミンHCl塩およびケトンを異性体1および異性体2に変換した。図式I段階5から6に記載の条件を用いて、純粋な形態での各異性体をそれぞれ実施例5.53および実施例5.54に変換した。図式DAC図式I段階1から4に記載の条件を用い、適切なBOC保護されたアミノ酸、アミンHCl塩およびケトンを用いて、得られた臭化物を製造した。図式BC段階1に記載の条件を用いて、ブロマイドからフェノールを製造した。フェノール110mg、0.24mmolおよびNCS64mg、0.48mmolをCH3CN3mLに取り、溶液を50°Cで18時間加熱した。溶液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー水/CH3CN勾配:20分間かけて0.05TFA含有55から100によって精製して、クロロ-フェノール67mg56を得た。図式BC段階2から4を用いて、得られたフェノールを実施例5.57に変換した。図式DAD図式I段階1から4に記載の条件を用い、適切なBOC保護されたアミノ酸、アミンHCl塩およびケトンを用いて、ブロマイドを製造した。図式BC段階1に記載の条件を用いて、ブロマイドからフェノールを製造した。フェノール化合物200mg、0.38mmolおよびNCS75mg、0.56mmolをCH3CN3mLに取った。その溶液を50°Cで18時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー水/CH3CN勾配:20分かけて0.05TFA含有60から100によって精製して、DAD-a14mg7、DAD-b28mg13およびDAD-c48mg22を得た。図式BC段階2から4に記載の条件を用い、モノ-およびジクロロ-フェノール中間体DAD-aおよびbをそれぞれ実施例5.50および5.60に変換した。図式DAE適切なアルキルブロマイド1-ブロモ-4-メチルペンタンを用い、図式BC段階2に記載の条件を用いて、フェノールDAD-c図式DADをアルキル化物に変換した。図式BC段階3から4を用いて、エステルを実施例5.63に変換した。図式DAF図式I段階1から4に記載の手順に従って、ブロマイドを適切なBOC保護されたアミノ酸、ケトンおよびアミンHCl塩から製造した。図式BC段階1に記載の手順に従って、ブロマイドをフェノールに変換した。図式BC段階2に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を1-ブロモ-4-メチルペンタンでアルキル化した。図式I段階5から6を用い、アルキル化フェノール中間体を実施例5.65に変換した。図式DAG図式I段階1から4に記載の手順に従って、適切なBOC保護されたアミノ酸、ケトンおよびアミンHCl塩からブロマイドを製造した。図式BC段階1に記載の手順に従って、そのブロマイドをフェノールに変換した。図式BC段階2に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を4-メチルベンゼンスルホン酸2-シクロプロピルエチルでアルキル化した。図式I段階5から6を用いて、そのアルキル化フェノール中間体を実施例5.66に変換した。図式DAH図式I段階1から4に記載の手順に従って、BOC保護された適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンHCl塩からブロマイドを製造した。図式BC段階1に記載の手順に従って、そのブロマイドをフェノールに変換した。図式BC段階2に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を1-ブロモ-4-メチルペンタンでアルキル化した。図式L段階5から6を用いて、そのアルキル化フェノール中間体を実施例5.67に変換した。図式DAI図式BC段階2に記載の条件を用い、フェノール中間体図式DAHで製造を1-ブロモ-3,3-ジメチルブタンでアルキル化した。図式I段階5から6を用い、前記アルキル化フェノール中間体を実施例5.68に変換した。図式DAJ図式I段階1から4に記載の手順に従って、BOC保護された適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンHCl塩からブロマイドを製造した。図式BC段階1に記載の手順に従って、そのブロマイドをフェノールに変換した。図式BC段階2に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を1-ブロモ-3,3-ジメチルブタンでアルキル化した。図式I段階5から6を用い、得られたアルキル化フェノール中間体を実施例5.69に変換した。図式DAK図式BC段階2に記載の条件を用い、フェノール中間体図式DAJで製造を1-ブロモ-4-メチルペンタンでアルキル化した。図式Iの段階5から6を用い、そのアルキル化フェノール中間体を実施例5.70に変換した。図式DAL図式I段階5に記載の条件を用い、エステル中間体図式DAKで製造を酸に変換した。図式J段階1から2を用い、その酸中間体を実施例5.71に変換した。図式DAM図式L段階3からの母液ジアステレオマーDAM-1およびDAM-2の混合物をSFC10MeOH3mL/分、200バール;50×250mmAD-Hカラムで定組成によって精製して、DAM-2をDAM-2/DAM-1比約-98/2で得た。取得物2.2グラムを、勾配フラッシュクロマトグラフィー40分かけての0から30EtOAc/ヘキサン、SiO2によってさらに精製して、純粋なジアステレオマーDAM-20.75gを得た。中間体DAM-2を図式L段階4に記載の条件を用いて処理して、アミンHCl塩M301を無色固体として得た。図式DAN図式J段階1から2に記載の条件を用いて、酸図式DAで製造を4-アミノブタン酸tert-ブチルHCl塩と反応させて、実施例5.85を得た。図式DAO図式T段階2および8に記載の条件を用いて、酸図式DAで製造を2-アミノ酢酸メチルHCl塩と反応させて実施例5.86を得た。図式DAP図式Cに記載の条件を用い、酸図式DAで製造を2H-テトラゾール-5-アミンと反応させて実施例5.87を得た。図式DAQ段階14-シクロペンチルフェノール2.4g、14.8mmol、RhCl3-H2O336mg、1.48mmolおよびNn-Bu2SO4860mg、1.48mmolを、水素化瓶中にて、pH7.4緩衝液水溶液35mLとヘキサン35mLとの間で分配した。混合物に60psiH2を入れ、得られた混合物を室温で24時間振盪した。混合物をセライト層で濾過し、得られた水層をEtOAcで抽出した30mLで3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗アルコールを、それ以上精製せずに用いた。段階2前段階からのアルコール約14.8mmolをDCM60mLに取り、デス-マーチン試薬6.3g、14.8mmolを1回で加えた。デス-マーチン試薬の添加後、TFA1.14mL、14.8mmolを加え、溶液を室温で5時間撹拌した。反応液をEt2Oおよび200mLおよび1NNaOH水溶液100mLで希釈した。混合物を室温で30分間撹拌した。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン100mLで磨砕し、得られた混合物をSiO2層で濾過した。SiO2を20EtOAc/ヘキサンで洗った。その溶液を濃縮して、ケトンK2122.31g94を無色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。図式DAR図式DAQ段階1-2に記載の条件を用い、4-ネオペンチルフェノールをケトンK213に変換した。図式DAS段階1乾燥した10mLRBF中にて、シクロヘキサノール60mg、0.1mmol;適切なケトン、アミノ酸およびアミンHCl塩から製造を脱水MeNO21.5mLに溶かした。無水FeCl31.6mg、0.01mmol、ピバルアルデヒド10mg、0.12mmolおよびEt3SiH0.02mL、0.12mmolを加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。緩衝水溶液pH=7.0、10mLを加え、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水したNa2SO4。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー10から20EtOAc/ヘキサン、SiO2によって精製して、エーテル61mg94を無色油状物として得た。得られたエーテルを、図式Iの段階5から6に記載の条件を用いて実施例5.94に変換した。図式DAT図式DAS段階1に記載の条件を用い、アルコール図式I段階1から4に記載の条件を用いて製造をエーテルに変換した。この中間体を、図式Iの段階5から6を用いて実施例5.95に変換した。図式DAU段階1水素化ナトリウム鉱油中60品、2.8g、70.8mmol、1.1当量をTHF270mLに懸濁させ、冷却して0°Cとした。その水素化ナトリウム懸濁液に撹拌しながら、ホスホノ酢酸トリエチル14.0mL、70.6mmol、1.1当量を滴下した。0°Cで30分間撹拌後、THF65mL中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン10.1g、64.4mmol、1当量を滴下した。撹拌を0°Cで1時間続け、その時点で水によって反応停止した。反応停止した反応液にジエチルエーテルを加え、得られた2相混合物を撹拌した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。両方の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗油状物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離、0から100EtOAc/ヘキサンを行って、中間体1.113.4g、92を自由流動性の無色油状物として得た。段階2中間体1.113.4g、59.0mmol、1当量をEtOAc10mLに溶かし、窒素雰囲気下に10Pd/Cデグッサ型、50重量水、2.7g、1.25mmol、0.02当量の入ったパール水素化瓶に加えた。反応瓶を窒素と次に水素でパージした。瓶で水素で60psiまで満たした後、瓶を振盪した必要に応じて窒素を再充填して60psiとした。4時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、溶媒留去して、中間体1.213.8g、定量的を無色自由流動油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。段階3N,N-ジイソプロピルアミン5.3mL、37.7mmol、1.2当量のTHF中溶液を冷却して-78°Cとした。n-BuLiの溶液1.50Mヘキサン中溶液、24.2mL、36.3mmol、1.2当量を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を昇温させて0°Cとし、15分間撹拌した。得られたLDA溶液の半量を丸底フラスコに移し入れ、窒素でパージした。残ったLDA溶液を-78°Cに維持し、中間体1.27.0g、30.7当量、1.0当量を撹拌しながら滴下した。-78°Cで15分間撹拌後、ヨウ化メチル2.4mL、39mmol、1.3当量を滴下した。反応液を昇温させて0°Cとし、その温度で15分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して-78°Cとし、その時点で2回目のLDA溶液を加えた。反応混合物を-78°Cで15分間撹拌後、ヨウ化メチル2.4mL、39mmol、1.3当量を加えた。反応液を昇温させて室温とし、2時間撹拌した。HCl水溶液およびMTBEを反応混合物に加え、得られた2相混合物を撹拌した。層を分離し、水層をMTBEで抽出した。両方の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗残留物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離、0から100EtOAc/ヘキサンを行って、中間体1.3および中間体1.4の分離できない混合物を得た合わせた取得物5.22g。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた.段階4中間体1.3および中間体1.4の混合物2.07g、8.08mmol、1当量を、LiAlH4461mg、12.1mmol、1.5当量のTHF32mL中懸濁液に0°Cで滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水0.55mLを反応混合物に滴下し、次に3.75MNaOH水溶液1.65mLと次に水1.65mLを加えた。1時間撹拌後、無水硫酸マグネシウムを加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをEt2Oで洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去して粗残留物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離、0から100EtOAc/ヘキサンを行って、中間体1.51.19g、69を得た。段階5中間体1.51.19g、5.55mmol、1当量をTHF17mLに溶かし、得られた溶液を冷却して0°Cとした。HCl水溶液3M、8.4mLを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。2MNa2CO3水溶液で注意深く反応停止し、EtOAcで分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。両方の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗取得物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離、0から100EtOAc/ヘキサンを行って、K215837mg、89を結晶固体として得た。図式DAV図式Iからの段階1から2、図式AAJからの段階1および図式Iからの段階4に記載のものと同様の方法で、中間体2.1を必要な原料から製造した。段階1オキサリルクロライド0.015mL、0.18mmol、1.10当量をCH2Cl22mLに溶かし、得られた溶液を冷却して-78°Cとした。ジメチルスルホキシド0.024mL、0.33mmol、2.10当量を加え、得られた混合物を-78°Cで15分間撹拌した。中間体2.1100mg、0.2mmol、1当量のCH2Cl21mL中溶液を反応混合物に加えた。反応液を-78°Cで30分間撹拌後、Et3N0.076mL、0.56mmol、3.5当量を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、30分間撹拌した。水で反応停止し、CH2Cl2で抽出した。有機層を1NHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムをで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗残留物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー勾配溶離、0から100EtOAc/ヘキサンを行って、中間体2.290mg、90を得た。図式AAEの段階8から9に記載のものと同様の方法で、実施例5.96を中間体2.2から製造した。図式DAW図式AAJ段階1に記載の条件を用いて、アミノ-アミド図式DEで製造をケトンK216と反応させて、スピロ-アミドを得た。この取得物を、前記の条件図式DAW参照に従って処理して、ジアステレオマーAおよびBの1/1混合物を得た。これらを薄層分取クロマトグラフィー1/1ヘキサン/EtOAc、S1O2によって分離して、前記2種類のジアステレオマーを純粋な形で得た。これらを図式J段階2に記載の条件を用いて処理して、それぞれ実施例5.97および5.98を得た。図式DAX図式I段階6に記載の条件を用いて酸図式DAWからを処理して、実施例5.99をジアステレオマーの混合物として得た。図式DAY適切なアミノ酸、アミンHCl塩およびケトンを用い、図式DAYに記載の条件を用いて、スピロ-アミドを製造した。段階1スピロ-アミド1.38g、2.2mmol、CuCl2120mgおよびK2CO3309mgをDMF10mLに取り、得られた混合物を55°Cで5日間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濾液をEtOAcと25NH4OH水溶液との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水しMgSO4、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー0から20EtOAc/ヘキサン、SiO2によって精製して、イミダゾロン-エステル800mg59を得た。図式J段階1から2に記載の条件を用い、エステルを実施例5.100に変換した。図式DAZ図式I段階5から6に記載の条件を用い、エステル図式DAYからを実施例5.101に変換した。図式DBA図式I段階5に記載の条件を用い、エステル図式DAYからを酸に変換した。その酸を、図式Cに記載の条件を用いて実施例5.102に変換した。1実施形態において、本発明の化合物は、下記の表1、1.1、1.2、1.3および1.4に示す一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を包含する。これらの表の化合物は、前述の詳細な手順に従って製造した。表中に示した図式の文字は、前述の手順に対応する。表1、1.1、1.2、1.3および1.4に示されるように使用されるケトン、アミノ酸およびアミンを表2に示す。LCMS条件を指すLCLC-6:保持時間に関するHPLC条件は下記の通りである。カラム:LunaC18100A、5μM:A:0.025TFA/水、B:0.025TFA/アセトニトリル:勾配:5分間かけて98:2から15:85A:B。勾配:10分間かけて15:85から2:98。保持:19分間にわたり2:98、次に2分間の98:2A:Bへの逆勾配。流量:1.0mL/分、UV検出:254nm。質量スペクトラムは、a多重モードESIおよびAPC1、bESIの方法のうちの一つによって得たものである。LC-7:保持時間に関するHPLC条件は下記の通りである。カラム:LunaC18100A、5μM:A:0.025TFA/水、B:0.025TFA/アセトニトリル:勾配:5分間かけて98:2から15:85A:B。勾配:5分間かけて15:85から2:98。保持:16分間にわたり2:98、次に2分間の98:2A:Bへの逆勾配。流量:1.0mL/分、UV検出:254nm。質量スペクトラムは、a多重モードESIおよびAPC1、bESIの方法のうちの一つによって得たものである。LC-8:保持時間に関するHPLC条件は下記の通りである。カラム:LunaC18100A、5μM:A:0.025TFA/水、B:0.025TFA/アセトニトリル:勾配:20分間かけて98:2から15:85A:B。保持:5分間にわたり2:98、次に2分間の98:2A:Bへの逆勾配。流量:1.0mL/分、UV検出:254nm。質量スペクトラムは、a多重モードESIおよびAPC1、bESIの方法のうちの一つによって得たものである。LC-9:保持時間に関するHPLC条件は下記の通りである。カラム:LunaC18100A、5μM:A:0.025TFA/水、B:0.025TFA/アセトニトリル:勾配:20分間かけて90:10から0:100A:B。保持:5分間にわたり0:100、次に2分間の90:10A:Bへの逆勾配。流量:1.0mL/分、UV検出:254nm。質量スペクトラムは、a多重モードESIおよびAPC1、bESIの方法のうちの一つによって得たものである。LC-10:保持時間に関するHPLC条件は下記の通りである。カラム:LunaC18100A、5μM:A:0.025TFA/水、B:0.025TFA/アセトニトリル:勾配:15分間かけて90:10から0:100A:B。保持:10分間にわたり0:100、次に2分間の90:10A:Bへの逆勾配。流量:1.0mL/分、UV検出:254nm。質量スペクトラムは、a多重モードESIおよびAPC1、bESIの方法のうちの一つによって得たものである。アミン類であるM2、M4、7、8、9、NI10、12、M13、M15、M16、M17および51は、NetChemNewBrunswick,NJから購入した。4-TMSシクロヘキサノンK202は、文献手順に従って製造したTang,S.-X.;Li,Y.-M.;Cao,Y.-R.;Wang,X.-L.ChineseJournalofChemistry1991,68-75。4-エトキシシクロヘキサノンK210は、Cooper,D.G.etal.,WO2007107566A1、pp.46-53に記載の手順に従って製造した。図式3.1酸SM-Ex実施例1.1300mg、0.52mmolをMeOH50mLに溶解し、0.1019NNaOH水溶液0.51mLを加えた。溶液を室温で数分撹拌した。溶液を濾過し、濃縮することで、ナトリウム塩である、実施例7.60227mg73を白色固体として得た。上述のように、1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2bおよび式A-2cそれぞれにおいて、Zは、カルボン酸部分またはテトラゾール部分を含有する。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。実施例7.60は、図式3.1にまとめた手順に従って、適切な出発酸またはテトラゾールを用いて製造されたナトリウム塩の非限定的な例を示しているSM。図式4.1テトラゾールSM-EX実施例1.220110mg、0.17mmolを、MeOH10mLに溶解し、1.00NKOH水溶液0.174mLを加えた。溶液を室温で数分間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮することで、カリウム塩である、実施例8.6102mg87を白色固体として得た。上述のように、1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2bおよび式A-2cそれぞれにおいて、Zは、カルボン酸部分またはテトラゾール部分を含有する。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。実施例8.6は、図式4.1にまとめた手順に従って、適切な出発テトラゾールを用いて製造されたカリウム塩の非限定的な例を示しているSM。図式4.1酸SM-EX実施例1.2132mg、0.056mmolを、MeOH10mLに溶解し、10水酸化コリン水溶液0.066mLを加えた。溶液を室温で18時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をEtOHに溶解した。EtOHを減圧除去した。残渣にエタノール/ヘキサンを加えて、溶液を濃縮して、高真空乾燥した。コリン塩である、実施例9.538mg定量値を白色固体として得た。上述のように、1実施形態において、式A、式A-1、式A-1a、式A-1b、式A-2a、式A-2bおよび式A-2cそれぞれにおいて、Zは、カルボン酸部分またはテトラゾール部分を含有する。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。実施例9.5は、図式4.1にまとめた手順に従って、適切な出発酸またはテトラゾールを用いて製造されたコリン塩の非限定的な例を示しているSM-Ex。マイクロ波反応全てのマイクロ波反応は、バイオテージBiotageイニシエーターシックスティSixtyマイクロ波反応装置、バイオテージBiotageイニシエーターエイトEight商標名反応装置またはバイオテージクリエータマイクロ波BiotageCreatorMicrowave商標名反応装置を用いて行った。生物アッセイ本発明の化合物類の、グルカン結合阻害能と、2型真性糖尿病および関連疾患のその治療または予防におけるそれらの有用性を、次のインビトロ測定で実証することができる。グルカゴン受容体結合アッセイ組み換えヒトグルカゴン受容体huGlucR膜およびマウスグルカゴン受容体mGlucR膜は、それぞれ、huGlucR/クローン103c/CHOおよびマウス肝組織から室内で製造した。huGlucR膜0.03μg/liまたはmGlucR0.5μg/mLを、0.05nM125I-グルカゴンパーキンエルマーPerkinElmer、NEX207と様々な濃度の拮抗薬とを入れたアッセイ緩衝液中で、室温において60ないし90分間インキュベートした。[アッセイ緩衝液:HEPES50mM、MgCl21mM、CaCl21mM、BSA1mg/ml、完全COMPLETEプロテアーゼ阻害剤混合液、pH7.4]前記アッセイの総体積は、200μLであり、最終DMSO濃度は4であった。アッセイは、96孔深ウェルプレートを用いて室温で行った。G.H.Ladouceuretal.,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,122002,3421-3424に記載の化合物4c、ラセミ体ジアステレオマー1D1、最終濃度1.0μMを用いて、非特異性結合を測定した。インキュベーション後に、0.5ポリエチレンイミンに予め浸漬したアンフィルター-96GF/CUnfilter-96GF/Cガラス繊維濾板パーキンエルマーPerkinElmerで素早く濾過することによって反応を停止した。濾液は、50mMトリスHCl、pH7.4を用いて洗浄した。結合した放射能を含む乾燥させた濾板を、シンチレーション流体マイクロシントMicroscint0、パーキンエルマーPerkinElmerの存在下でトップカウントTopcountシンチレーション計測器を用いて計測した。データは、ソフトウェアプログラムプリズムPrismグラフパッドGraphPad製を利用して分析した。IC50値は、非線形回帰分析を用いて、単一サイト競合作用を想定して計算した。グルカゴン刺激した細胞内cAMP抑制アッセイ組み換えヒトグルカゴン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣CHO細胞は、非酵素的細胞解離溶液GIBCO13151-014を用いて収集した。次いで、細胞をペレット状にして、刺激緩衝液に懸濁した1XHBSS、Hepes5mM、BSA0.1、完全プロテアーゼ阻害剤とホスホジエステラーゼ阻害剤との存在下でpH7.4。アデニル酸シクラーゼアッセイは、LANCEcAMPキットパーキンエルマーPerkinElmer、AD0262の使用説明書に従って行った。詳しくは、細胞を、最終濃度3のDMSOを含む刺激緩衝液中で抗cAMP抗体と共に30分間プレインキュベートした後、グルカゴン300pMで45分間刺激した。反応は、Eu-SA/ビオチン-cAMPトレーサのユーロピウムキレートを入れた検出用緩衝液と共に20時間インキュベートすることで停止した。アッセイから発した蛍光強度は、フェラスターPheraStar装置を用いて665nmで測定した。定常活性100阻害は、DMSOコントロールを用いて決定し、そして、0抑制は、グルカゴン300pMで生じるcAMP刺激と定義した。蛍光信号をcAMP濃度へ変換するために、標準cAMPの濃縮も同時に行った。データを、グラフパッドGraphPad製プリズムPrismを用いて分析した。IC50値は、非線形回帰分析を用いて、単一サイト競合作用を想定して計算した。実施例で示した本発明の化合物全てのIC50値は、この機能分析では約10μM未満と測定された。実施例で示した本発明の化合物の一部は、この分析では約5μM未満と測定され;他の実施例は約500nM未満と測定され、それら以外のものは約100nM未満と測定された。表示した化合物についての分析のIC50結果は、下記の通りである。別の実施形態において、本発明は、前述の本発明の化合物を、医薬として許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。その他の実施形態において、本発明は、有効量の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、グルカゴン受容体に暴露することを特徴とする、グルカゴン受容体の阻害方法を提供する。1実施形態において、前記グルカゴン受容体は、グルカゴン受容体試験に不可欠な要素である。このような試験の非限定的な例には、前述のような、グルカゴン受容体試験およびグルカゴン刺激された細胞内cAMP形成試験などがある。1実施形態において、前記グルカゴン受容体は、細胞集団内で発現する。1実施形態において、細胞集団は、インビトロに存在する。1実施形態において、細胞集団は、エクソビボに存在する。1実施形態において、細胞集団は、患者の体内にある。治療方法、組成物および併用療法もう一つの実施形態において、本発明は、患者の2型真性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、2型真性糖尿病の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の2型真性糖尿病の発病を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、2型真性糖尿病の発病を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者のインスリン非依存性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、抗糖尿病作用量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の肥満の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を肥満の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、1以上のシンドロームX関連症状メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームX、インスリン抵抗症候群、リーブンズReaven′sシンドロームとしても既知のものの治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または有効量の本発明の化合物を含む組成物を、シンドロームXの治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の脂質障害の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、脂質障害の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。このような脂質障害の非限定的な例には、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL、ならびにメタボリックシンドロームなどがある。別の実施形態において、本発明は、患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者のアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはアテローム性動脈硬化症の発症の危険性を軽減する方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはアテローム性動脈硬化症の発症の危険性を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値、高LDL値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームX、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状または合併症の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、前記症状の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値、高LDL値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームX、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状または合併症の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、前記症状の発症を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値、高LDL値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームX、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状または症状の併発の発症の危険性を軽減する方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、症状の発症の危険性を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の2型真性糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値、高LDL値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームX、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、有効量の本発明の化合物と1以上の追加の活性薬剤とを投与することを含む方法も提供する。このような追加の活性薬剤の非限定的な例には、次のものなどがある:DPP-IV阻害剤。DPP-IV阻害剤の非限定的な例は、アログリプチンタケダ、リナグリプチン、サクサグリプチンブリストルマイヤーズスクイブ、シタグリプチンジャヌビア商標名、メルク、ビルダグリプチンガルバス商標名、ノバルティス、デナグリプチングラクソスミスクライン、ABT-279およびABT―341アボット、ALS-2-0426アラントス、ARI-2243アリサフ、BI-AおよびBI―Bベーリンガーインゲルハイム、SYR-322タケダ、米国特許第6,699,871号に開示の化合物、MP-513ミツビシ、DP-893ファイザー、RO-0730699ロシュならびにこれらの組み合わせ。このような組み合わせの非限定的な例には、ジャヌメット商標名、シタグリプチン/メトホルミン塩酸塩の組み合わせメルクなどがある。インスリン感受性改善薬。インスリン感受性改善薬の非限定的な例には、PPAR作動薬およびビグアニドなどがある。PPAR作動薬の非限定的な例には、グリタゾン薬およびチアグリタゾン薬、例えば、ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾンアバンディア商標名、グラクソスミスクライン、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩アクトス商標名、タケダ、シグリタゾンおよびMCC-555三菱化学株式会社、トログリタゾンならびにエングリタゾンなどがある。ビグアニドの非限定的な例には、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、例えば、グルコファージ登録商標、ブリストルマイヤーズスクイブ、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩、例えば、グルコバンス商標名、ブリストルマイヤーズスクイブおよびブホルミンなどがある。インスリン感受性改善薬のその他の非限定的な例には、PTP-1B阻害剤、ならびにミグリトール、アカルボースおよびボグリボース等のグルコキナーゼ活性化薬などがある。インスリンおよびインスリン模倣薬。経口投与が可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、AL-401オートイミューン、ならびに米国特許第4,579,730号、米国特許第4,849,405号、米国特許第4,963,526号、米国特許第5,642,868号、米国特許第5,763,396号、米国特許第5,824,638号、米国特許第5,843,866号、米国特許第6,153,632号、米国特許第6,191,105号およびPCT国際出願公開WO85/05029これらをそれぞれ、参照により本明細書に組み込むに開示の組成物などがある。スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質。スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド、トラザミド、GLP-1、GLP-1模倣薬、エキセンディン、GIP、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミドおよびレパグリニドなどがある。GLP-1模倣薬の非限定的な例には、バイエッタ商標名エクセナチド、リラグルチド、CJC-1131コンジュケム、エクセナチド-LARアミリン、BIM-51077イプセン/ラロッシュ、ZP-10ジーランドファーマシューティカルズ、ならびにPCT国際出願公開WO00/07617に開示の化合物などがある。グルコシダーゼ阻害剤およびアルファグルコシダーゼ阻害剤。本発明の化合物以外のグルカゴン受容体拮抗薬。グルカゴン受容体拮抗薬以外の肝糖産出量低減剤。肝糖産出量低減剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージXRなどがある。降圧剤。降圧剤の非限定的な例には、ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル、ACE阻害剤例えば、カプトプリル、リジノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラザプリル、およびキナプリル、AT-1受容体拮抗薬例えば、ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体拮抗薬例えば、シタクスセンタンなどがある。メグリチニド。本発明の糖尿病治療方法で有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニドおよびナテグリニドなどがある。生体内でのデンプンもしくは糖類の分解を阻害するまたは遅延させる薬剤。生体内でのデンプンもしくは糖類の分解を阻害するまたは遅延させる、抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン産生を高める特定のペプチドなどがある。アルファグルコシダーゼ阻害剤摂取した炭水化物の消化を遅延させることにより体が血糖値を下げるのを助けるので、結果として食後の血糖値上昇を軽減する。アルファグルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース、PCT国際出願公開WO01/47528参照により本明細書に組み込むに開示されているような特定のポリアミン;およびボグリボースなどがある。インスリン産生を高めるペプチド。インスリン産生を高めるのに好適なペプチドの非限定的な例には、アムリンチドCAS登録番号122384-88-7、アミリンAmylin、プラムリンチド、エキセンディン、PCT国際出願公開WO00/07617参照により本明細書に組み込むに開示のグルカゴン様ペプチド-1GLP-1作動薬活性を有する特定の化合物などがある。ヒスタミンH3受容体拮抗薬。ヒスタミンH3受容体拮抗薬の非限定的な例には、次の化合物などがある。ナトリウムグルコース取り込み輸送体2SGLT-2阻害剤。本発明の方法で有用なSGLT-2阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、AVE2268サノフィアベンティスおよびT-1095田辺製薬などがある。PACAP下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド作動薬およびPACAP模倣薬。コレステロール降下剤。コレステロール降下剤の非限定的な例には、HMG-CoA還元酵素阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、PPARアルファ作動薬、PPARアルファ/ガンマデュアル作動薬、コレステロール吸収阻害剤例えば、エゼチミブゼチーア登録商標、HMG-CoA還元酵素阻害剤とコレステロール吸収剤との組み合わせ例えば、バイトリン登録商標、アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、LXR修飾因子、ならびにCETPコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤例えば、ファイザー製トルセトラピブ商標名およびメルク製アナセトラピブ商標名などがある。血清HDLコレステロール濃度を上げることが可能な薬剤。非限定的な例には、ナイアスパン商標名コス等のナイアシンビタミンB-3などがある。ナイアシンは、単独で投与しても、1以上の追加の活性薬剤と組み合わせてもよい、例えば、ナイアシン/ロバスタチンアドビコール商標名、アボット、ナイアシン/シンバスタチンシムコール商標名,アボット、および/またはナイアシン/アスピリン。PPARデルタ作動薬。抗肥満薬。本発明の肥満治療法で有用な抗肥満薬の非限定的な例には、5-HT2C作動薬、例えば、ロルカセリン;ニューロペプチドY拮抗薬;MCR4作動薬;MCH受容体拮抗薬;、タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアディポネクチン;AMPキナーゼ活性薬剤;およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットなどがある。回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤。抗炎症薬、例えば、NSAID類。NSAID類の非限定的な例には、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラートまたはジフルニサル、アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダクまたはトルメチン、2-アリールプロピオン酸プロフェン、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸またはスプロフェン;フェナム酸、例えば、メフェナム酸またはメクロフェナム酸;ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールまたはオキシフェンブタゾン;コキシブ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブ;オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムまたはテノキシカム;またはスルホンアニリド、例えば、ニメスリドなどがある。上記のNSAID類およびオピエートを含む、抗疼痛薬。オピエートの非限定的な例には、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体などがある。オピエートの更なる実例には、モルフィン、ジアモルフィン、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモルアミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン、オキシコドン、ハイドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセットまたはローセットなどがある。抗うつ剤。本発明の疼痛治療方法に有用な三環系抗うつ剤の非限定的な例には、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンなどがある。プロテインチロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤。CB1拮抗薬/インバース作動薬。CB1受容体拮抗薬およびインバース作動薬の非限定的な例には、リモナバン、ならびに2003年9月25日公開のPCT国際出願公開WO03/077847A2、2005年1月6日公開のPCT国際出願公開WO05/000809および2006年6月8日公開のPCT国際出願公開WO2006/060461に開示されているものなどがある。別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL値、高LDL値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL値、高LDL値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記HMG-CoA還元酵素阻害剤がスタチンである方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL値、高LDL値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記HMG-CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522およびリバスタチンから選択されるスタチンである方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL値、高LDL値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL値、高LDL値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記HMG-CoA還元酵素阻害剤がスタチンである方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDL値、高LDL値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とHMG-CoA還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記HMG-CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD-4522およびリバスタチンから選択されるスタチンである方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、アテローム性動脈硬化症、高LDL値、高脂血症および脂質異常症の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とコレステロール吸収阻害剤とを、場合によっては更にスタチンとも組み合わせて、投与することを含む方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、患者の、アテローム性動脈硬化症、高LDL値、高脂血症および脂質異常症の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とコレステロール吸収阻害剤とを、場合によっては更に1以上のスタチンとも組み合わせて、投与することを含む、ここで、前記コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤バイトリン登録商標およびスタノールから選択される方法も提供する。別の実施形態において、本発明は、1本発明の化合物、2DPP-IV阻害剤、インスリン感受性改善薬、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、グルコシダーゼ阻害剤、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、本発明の化合物以外のグルカゴン受容体拮抗薬、グルカゴン受容体拮抗薬以外の肝糖産出量低減剤、降圧剤、メグリチニド、生体内でのデンプンもしくは糖類の分解を阻害するかまたは遅延させる薬剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン産生を高めることが可能なペプチド、ヒスタミンH3受容体拮抗薬、ナトリウムグルコース取り込み輸送体2SGLT-2阻害剤、インスリン産生を高めるペプチド、GIPコレステロール降下剤、PACAP、PACAP模倣薬、PACAP受容体タイプ3の作動薬、コレステロール降下剤、PPAR-デルタ作動薬、抗肥満薬、回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤、抗炎症薬、抗疼痛薬、抗うつ剤、プロテインチロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤、CB1拮抗薬、ならびにCB1受容体インバース作動薬から選択される1以上の化合物または薬剤;および31以上の医薬として許容される担体、を含む医薬組成物を提供する。投与する必要のある患者に併用療法を与える場合、治療薬の組み合わせまたは治療薬を含む医薬組成物または医薬組成物類は、例えば、順次に、併用して、合わせておよび同時に等のように、任意の順番で投与してよい。このような併用療法中の様々な活性薬剤の量は、異なる量異なる投薬量であっても、同じ量同じ投薬量であってもよい。1実施形態において、1以上の本発明の化合物は、追加の治療薬がその予防効果または治療効果を発揮している間に投与するが、その逆もまた同様である。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類は、このような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される投与量で投与される。別の実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類は、このような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される投与量よりも少ない投与量で投与される。さらに別の実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類は、相乗的に作用し、そしてこのような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される量よりも少ない量で投与される。1実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類を、同一組成物中に存在させる。1実施形態において、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に適している。1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類は、相加的にまたは相乗的に作用することがある。相乗的な組み合わせによって、併用療法の、1以上の薬剤をより少ない投与量で利用できる場合があり、および/または1以上の薬剤をより少ない投与頻度で利用できる場合がある。より少ない投与量のまたはより少ない投与頻度での1以上の薬剤は、治療効果を低下させずに治療毒性を軽減することもある。1実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類を投与することで、症状の薬剤類に対する抵抗性が抑制される場合がある。1実施形態において、患者が糖尿病、糖尿病合併症、グルコース耐性障害または空腹時血糖値の異常の治療を受ける場合、相手側の治療薬は、本発明の化合物以外の抗糖尿病薬である。別の実施形態において、患者が疼痛の処置を受ける場合、相手側の治療薬は、本発明の化合物以外の鎮痛剤である。別の実施形態において、相手側の治療薬は、本発明の化合物によって生じ得る任意の副作用を軽減するのに有用な薬剤である。このような生じ得る副作用の非限定的な例には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身痛および注射部分での痛みなどがある。1実施形態において、相手側の治療薬は、その既知の治療上有効な投与量で用いる。別の実施形態において、相手側の治療薬は、通常規定されたその投与量で用いる。別の実施形態において、相手側の治療薬は、通常規定されたその投与量よりも少ない量または既知のその治療上有効な投与量よりも少ない量で用いる。本明細書に記載の症状を治療または予防するために本発明の併用療法で用いられる相手側の薬剤の投与量および投薬法は、添付文書に承認された投与量および投与法;患者の年齢、性別および総体的な健康状態;ならびにウィルス感染症または関連疾患もしくは疾病の型および重症度を考慮して、主治医が決定してよい。組み合わせて投与する場合、上述の疾患または症状を治療するための本発明の化合物類と相手側の薬剤とは、同時に投与しても、順次に投与してもよい。このことは、前記組み合わせの構成成分を異なる投与法で投与する、例えば、一方の構成成分は1日に1回投与し、そして他方は6時間毎に投与する場合、または好ましい医薬組成物が相違する、例えば一方は錠剤であり、そして他方がカプセルである場合に、特に有用である。したがって、別個の投与形態を収容するキットは、好都合である。一般に、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬類との一日の合計投与量は、併用療法として投与する場合、1日当たり約0.1ないし約2000mgまでであってよいが、治療目標、患者および投与経路に応じて必然的に変動は生じるであろう。1実施形態において、投与量は、約0.2ないし約100mg/日を単回投与でまたは2回ないし4回の分割量で投与する。別の実施形態において、投与量は、約1ないし約500mg/日を単回投与でまたは2回ないし4回の分割量で投与する。別の実施形態において、投与量は、約1ないし約200mg/日を単回投与でまたは2回ないし4回の分割量で投与する。さらに別の実施形態において、投与量は、約1ないし約100mg/日を単回投与でまたは2回ないし4回の分割量で投与する。さらに別の実施形態において、投与量は、約1ないし約50mg/日を単回投与でまたは2回ないし4回の分割量で投与する。さらに別の実施形態において、投与量は、約1ないし約20mg/日を単回投与でまたは2回ないし4回の分割量で投与する。上述の通り、1実施形態において、本発明は、有効量の1以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、その溶媒和物、そのエステルもしくはそのプロドラッグ、および医薬として許容される担体、を含む組成物を提供する。本発明に記載の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性で医薬として許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体製剤には、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤および座薬を包含する。粉末および錠剤は、活性成分を約5ないし95パーセント含んでいてよい。好適な固体担体は、当該技術分野では既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投与形態として利用してよい。医薬として許容される担体および様々な組成物の製造方法の例は、A.Gennaroed.,Remington′sPharmaceuticalSciences,18thedition,1990,MackPublishingCo.,Easton,PAに記載されている。液体製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを包含する。例えば、注射剤用または、経口液剤、経口懸濁液および経口エマルションへの甘味料および乳白剤添加用の水もしくは水-プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体製剤には、経鼻投与用の溶液も含んでよい。吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末状固体を包含することができ、これを、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素等の医薬として許容される担体と組み合わせてよい。使用直前に経口投与用または非経口投与用の液体製剤へ変換することを目的とした固体製剤をも包含する。このような液体は、溶液、懸濁液およびエマルションを包含する。本発明の化合物は、経皮投与も可能である。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび/またはエマルションの形態であってよく、そして、この目的で、当該技術分野で常用されているようなマトリックス型または容器型の経皮貼布に収容されていてもよい。1実施形態において、本発明の化合物を、経口投与する。別の実施形態において、本発明の化合物を、非経口投与する。別の実施形態において、本発明の化合物を、静脈内投与する。1実施形態において、医薬製剤は、単回投与型である。このような形態では、前記製剤を、適当量の活性成分を含む好適な寸法の単位用量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量に分ける。単位容量の製剤中の活性化合物の量は、約0.1ないし約2000mgである。治療目標、患者および投与経路に応じて必然的に変動は生じる。1実施形態において、単位投与量は、約0.2ないし約1000mgである。別の実施形態において、単位投与量は、約1ないし約500mgである。別の実施形態において、単位投与量は、約1ないし約100mg/日である。さらに別の実施形態において、単位投与量は、約1ないし約50mgである。さらに別の実施形態において、単位投与量は、約1ないし約10mgである。使用される実際の投与量は、患者の必要条件や治療する症状の重症度に応じて変動する場合がある。特定の状況に適した投与法の決定は、当業者の範囲にある。便宜上、一日の合計投与量を分割して、必要に応じて一日のうちに何回かに分けて投与してもよい。本発明の化合物および/または医薬として許容されるその塩の、投与量および投与頻度は、主治医の判断に従って、患者の年齢、症状および体の大きさ、ならびに治療する症状の重症度等の要因を考慮して調整する。経口投与では、一般に推奨される一日の投与計画は、約1mg/日ないし約300mg/日、好ましくは1mg/日ないし75mg/日を、2回分ないし4回分に分けるというものであってもよい。本発明が、少なくとも1つの本発明の化合物と追加の治療薬との組み合わせを含む場合、前記2つの活性成分は、同時に投与しても順次投与してもよく、あるいは少なくとも1つの本発明の化合物と追加の治療薬とを医薬として許容される担体中に含んでなる単一医薬組成物を投与してもよい。前記組み合わせの構成成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、スプレー式点鼻薬等の、任意の常套の投与形態で、個別にまたは一緒に投与してよい。追加の治療薬の投与量は、刊行物から求めてもよく、一回用量当たり約1ないし約1000mgであってよい。1実施形態において、併用する場合、各構成成分の投与濃度は、有利な併用効果のため、推奨される個別投与量よりも少ない。上で述べたように、医薬組成物という用語は、2つ以上例えば、2つの薬学上の活性薬剤、例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載の様々な追加の薬剤から選択される追加の薬剤とを、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含んでなるバルク組成物、および個別の単位製剤の双方を包含するものとする。バルク組成物と各個別の単位製剤とは、一定量の前記2つ以上の薬学上の活性薬剤を含んでいてよい。バルク組成物は、個別の単位製剤にまだ成形されていない物質である。代表的な単位製剤は、例えば錠剤やピル等の経口単位製剤である。同様に、本明細書に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによる患者の治療方法もまた、前記バルク組成物および個別の単位製剤の投与を包含するものとする。1実施形態において、併用治療法の構成成分を同時に投与しようとする、それらを、医薬として許容される担体を含む単一組成物として投与してよい。別の実施形態において、併用治療法の構成成分を別々にまたは順次投与しようとする場合、それらは、医薬として許容される担体がそれぞれ入った別個の組成物として投与してもよい。併用療法の構成成分は、任意の常套の投与形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、スプレー式点鼻薬などで、個別に投与しても、合わせて投与してもよい。キット1実施形態において、本発明は、有効量の1以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物、および医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤、を収容したキットを提供する。別の態様では、本発明は、ある量の1以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびある量の少なくとも1つの前記追加の治療薬、を収容したキットであって、総量が、患者の、本明細書に記載の症状を治療または予防するのに有効であるキットを提供する。併用療法の使用法の構成成分を2以上の組成物として投与しようとする場合、それらは、医薬として許容される担体中の本発明の化合物を入れた1つの容器と、1以上の個別の容器、それぞれには、医薬として許容される担体中の1以上の追加治療薬が含まれているものと、を単一パッケージに収容したキットであって、ただし、各組成物の活性成分が、前記組み合わせが治療上有効となるような量で含まれているキットで提供することもできる。本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とする実施例において開示した具体的な態様に限定されるものではなく、そして機能的に等価であるいずれの実施形態も本発明の範囲にあるものとする。実際、本明細書に示しかつ説明したものに加えて、本発明の各種変更も当業者には自明であり、また添付の請求項の範囲内にあるものとする。本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。"