"少なくとも1種の消化酵素を含む複数の粒子を含み、前記粒子が低い粒径ディメンションを有することを特徴とする医薬組成物。請求項1に記載の医薬組成物において、前記粒子が約400μm以上の体積径dv,0.1および約800μm以下の体積径dv,0.9を有することを特徴とする医薬組成物。請求項1に記載の医薬組成物において、前記粒子が約800μm未満の粒径を有することを特徴とする医薬組成物。請求項1または請求項3に記載の医薬組成物において、前記粒子が約400μm~約600μmの粒径を有することを特徴とする医薬組成物。請求項1または請求項3に記載の医薬組成物において、前記粒子が約250μm~約500μmの粒径を有することを特徴とする医薬組成物。請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記粒子が少なくとも1種のコーティングを有し、かつ前記粒子が、約40~98重量の消化酵素混合物、約2~20重量のポリマー、任意選択的に約0~30重量の不活性コア、および任意選択的に1種または複数の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。請求項6に記載の医薬組成物において、前記粒子が少なくとも約60重量の消化酵素混合物を含むことを特徴とする医薬組成物。請求項6に記載の医薬組成物において、前記粒子がマイクロペレットであり、少なくとも1種のコーティングを有し、かつ前記粒子が、約40~98重量の消化酵素混合物、約2~10重量の水溶性ポリマー、任意選択的に約0~30重量の不活性コア、および任意選択的に1種または複数の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。請求項8に記載の医薬組成物において、前記ポリマーがポリマー結合剤であることを特徴とする医薬組成物。請求項8または請求項9に記載の医薬組成物において、前記ポリマー結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、ビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー、多糖およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項6に記載の医薬組成物において、前記粒子がマイクロ顆粒であり、少なくとも1種のコーティングを有し、かつ前記粒子が、約80~95重量の消化酵素混合物、約5~20重量の水不溶性ポリマー、および任意選択的に1種または複数の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。請求項11に記載の医薬組成物において、前記水不溶性ポリマーがコアセルベート化ポリマーであることを特徴とする医薬組成物。請求項11または請求項12に記載の医薬組成物において、前記ポリマーがエチルセルロースであることを特徴とする医薬組成物。請求項6~10のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記コーティングが、1種または複数の親水性ポリマー、1種または複数の可塑剤および任意選択の医薬的に許容される疎水性材料を含むことを特徴とする医薬組成物。請求項6~13のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記コーティングが、1種または複数の腸溶性ポリマーおよび1種または複数の可塑剤を含むことを特徴とする医薬組成物。請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記少なくとも1種の消化酵素が、パンクレリパーゼ、リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、キモトリプシンB、パンクレアトペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、グリセロールエステルヒドロラーゼ、ホスホリパーゼ、ホスホリパーゼA2、ステロールエステルヒドロラーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、α-アミラーゼ、パパイン、キモパパイン、ブロメライン、フィシン、β-アミラーゼ、セルラーゼ、β-ガラクトシダーゼおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記少なくとも1種の消化酵素が、少なくとも1種のリパーゼ、少なくとも1種のアミラーゼおよび少なくとも1種のプロテアーゼを含む混合物であることを特徴とする医薬組成物。請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記少なくとも1種の消化酵素が、動物、細菌、真菌、植物、組換え体起源に由来するか、または化学的に改変されていることを特徴とする医薬組成物。請求項14に記載の医薬組成物において、前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低粘度エチルセルロース、ビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項14に記載の医薬組成物において、前記疎水性材料が、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、脂肪酸ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項15に記載の医薬組成物において、前記腸溶性ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項15に記載の医薬組成物において、前記可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリn-ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、セチルアルコールおよびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。請求項15に記載の組成物において、前記腸溶性コーティングが、腸溶性ポリマーと無機剤との比が重量で約4:1~約1:25である無機剤をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。請求項1~23のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記組成物が、乾燥減量により測定すると約3以下の含水率を有することを特徴とする医薬組成物。請求項1~24のいずれか一項に記載の医薬組成物において、前記消化酵素が、6ヶ月の加速安定性試験の後に、約20以下の消化酵素活性の損失を示すことを特徴とする医薬組成物。請求項25に記載の医薬組成物において、前記加速安定性試験が、40°C、相対湿度75で密封ナイアレンバッグの中に前記組成物を6ヶ月間保存することを含むことを特徴とする医薬組成物。請求項1~23のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、制御された球状化、粉末層状化またはコアセルベーションにより粒子を形成させることを含む方法。請求項27に記載の方法において、前記制御された球状化が、約25μm以下の体積中央径dv,0.5を有する少なくとも1種の消化酵素ならびに任意選択的にポリマー結合剤および流動補助剤を含む粉末混合物を生成物チャンバーの粉末層の中に、ポリマー結合剤溶液を噴霧すると同時に、向けることにより実施されることを特徴とする方法。請求項27に記載の方法において、前記粉末層状化が、約25μm以下の体積中央径dv,0.5を有する少なくとも1種の消化酵素ならびに任意選択的にポリマー結合剤および流動補助剤を含む粉末混合物を生成物チャンバーに懸濁した不活性コアに、ポリマー結合剤溶液を噴霧しながら、向けることにより実施されることを特徴とする方法。請求項27に記載の方法において、前記コアセルベーションが、相分離剤の存在下で、疎水性有機溶媒に溶解した水不溶性ポリマーを用いて実施されることを特徴とする方法。請求項30に記載の方法において、前記水不溶性ポリマーがエチルセルロースであり、前記疎水性有機溶媒がシクロヘキサンであり、前記相分離剤がポリエチレンであることを特徴とする方法。医薬組成物を調製する方法であって、a約400~800μmの範囲のdv,0.1~dv,0.9粒径を有する少なくとも1種の消化酵素を含む粒子を形成させることと、b任意選択的に、少なくとも1種の親水性ポリマーおよび少なくとも1種の可塑剤を含むコーティング製剤を用いてステップaの粒子をコーティングすることと、c腸溶性ポリマーおよび任意選択的に可塑剤を含む腸溶性コーティングを、ステップaの粒子またはステップbの粒子に施すこととを含む方法。医薬組成物を調製するための方法であって、a約250μm~約500μmの粒径を有する少なくとも1種の消化酵素を含む粒子を形成させることと、b任意選択的に、少なくとも1種の親水性ポリマーおよび少なくとも1種の可塑剤を含むコーティング製剤を用いてステップaの粒子をコーティングすることと、c腸溶性ポリマーおよび任意選択的に可塑剤を含む腸溶性コーティングを、ステップaの粒子またはステップbの粒子に施すこととを含むことを特徴とする方法。請求項29または請求項30に記載の方法において、ステップaが球状化、粉末層状化またはコアセルベーションにより実施されることを特徴とする方法。請求項1~23のいずれか一項に記載の組成物を含む投与剤形。カプセル剤、サッシェ剤または錠剤である、請求項35に記載の投与剤形。請求項36に記載の投与剤形において、前記カプセル剤が、約3以下の含水率を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする投与剤形。消化酵素欠乏症に関連した疾患の患者を治療または予防する方法であって、消化性疾患、膵外分泌機能不全、嚢胞性線維症、I型糖尿病および/またはII型糖尿病の治療のために、請求項1~23のいずれか一項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法。消化酵素欠乏症に関連した疾患の患者を治療または予防する方法であって、請求項1~23のいずれか一項に記載の組成物を、GI管pHを上昇させる薬剤と併用して、それを必要とする患者に投与することを含む方法。様々な実施形態において、本発明は、消化酵素を含有するパンクレアチンを含む小粒径の組成物であって、小児患者、高齢患者および成人患者、特に嚥下障害があるかまたはこのような組成物を使用する経腸投与が適している患者を含むそれを必要とする患者に使用するための組成物に関する。追加の実施形態では、本発明は、高い効力、高い有効収量および少なくとも10~90が400~800μmの粒子であるマイクロペレットまたはマイクロ顆粒などの粒子形態の組成物を対象とする。さらに、この組成物は、任意選択的に、従来の腸溶性コーティングされた膵酵素粒子の調製物と比較して、改善された腸溶性コーティングおよびそれに伴う改善された安定性および酵素活性を有する。本発明は、少なくとも1種の消化酵素を含む複数粒子を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる医薬組成物であって、前記粒子が低い粒径ディメンションを有する医薬組成物を対象とする。具体的には、前記粒子は、レーザー回析により測定すると、400μm以上の体積径dv,0.1および800μm以下の体積径dv,0.9を有するか、または前記粒子は、篩別して測定すると、約800μm未満の粒径を有する。特定の実施形態では、粒子は、篩別して測定すると、約200μm~約700μm、約200μm~約600μm、約400μm~約600μm、または約250μm~約500μmの範囲、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲の粒径を有する。粒子は、40~98重量の消化酵素混合物、2~20重量のポリマー、任意選択的に0~30重量の不活性コア、および任意選択的に1種または複数の医薬的に許容される賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。粒子は、消化酵素混合物を少なくとも60重量含むことができる。粒子は、1種または複数のコーティング層を有することができる。粒子は、マイクロペレットとすることができ、このマイクロペレットは、40~98重量の消化酵素混合物、2~10重量の水溶性ポリマー、任意選択的に0~30重量の不活性コア、および任意選択的に1種または複数の医薬的に許容される賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。マイクロペレットは、1種または複数のコーティング層を有することができる。マイクロペレットの構成要素であるポリマーは、医薬的に許容される水溶性ポリマーであり、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、ビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー、多糖およびそれらの混合物からなる群から選択することができる。前記マイクロペレットは、任意選択的に、低粘度エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、中性メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオ-メタクリレートコポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択することができる疎水性の水不溶性ポリマーを含むことができる。粒子は、さらにマイクロ顆粒とすることができ、このマイクロ顆粒は、80~95重量の消化酵素混合物、5~20重量の水不溶性ポリマー、および任意選択的に1つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる。マイクロ顆粒の水不溶性ポリマーは、マイクロ顆粒の上に沈着したコアセルベート化ポリマーである。本発明の特定実施形態では、水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルアセテート、中性メタクリル酸エステルコポリマー、アンモニオ-メタクリレートコポリマーおよびそれらの混合物から選択される。用語消化酵素は、生物が吸収できるように食物成分を分解する、消化管中の酵素を示す。用語安定化消化酵素は、長期保存後に実質的な酵素活性を維持している消化酵素を意味する。用語パンクレリパーゼまたはパンクレアチンもまた、本明細書において使用され、両方の用語は、アミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼ酵素を含む数種の酵素の混合物を示す。本発明で使用するのに適した消化酵素の非限定的なクラスとしては、リパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼが挙げられる。消化酵素の非限定的な例としては、パンクレリパーゼ、リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、キモトリプシンB、パンクレアトペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼB、グリセロールエステルヒドロラーゼ、ホスホリパーゼ、ホスホリパーゼA2、ステロールエステルヒドロラーゼ、リボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼ、α-アミラーゼ、パパイン、キモパパイン、ブロメライン、フィシン、β-アミラーゼ、セルラーゼ、β-ガラクトシダーゼおよびそれらの混合物が挙げられる。これらの酵素は、膵臓からの抽出によって得るか、人為的に製造するか、または微生物形態、植物または他の動物組織など膵臓以外の供給源から得ることが可能である。リパーゼは、グリセロールおよび単純脂肪酸への脂質の加水分解を触媒する酵素である。本発明に適したリパーゼの例としては、これらに限定されないが、動物リパーゼ例えば、ブタリパーゼ、細菌リパーゼ例えば、シュードモナスPseudomonasリパーゼおよび/またはバークホルデリアBurkholderiaリパーゼ、真菌リパーゼ、植物リパーゼ、組換えリパーゼ例えば、細菌、酵母、真菌、植物、昆虫または哺乳動物宿主細胞のいずれか1つから選択された適切な宿主細胞を培養して、組換えDNA技術により生成されたもの、すなわち天然に存在する配列と相同であるかもしくは実質的に同一であるアミノ酸配列を含む組換えリパーゼ、天然に存在するリパーゼコード化核酸と相同であるかもしくは実質的に同一である核酸によってコードされたリパーゼなど、合成リパーゼ、化学修飾リパーゼおよびそれらの混合物が挙げられる。アミラーゼは、デンプンを分解するグリコシドヒドロラーゼ酵素、例えばα-アミラーゼ、β-アミラーゼ、酸α-グルコシダーゼ、唾液アミラーゼプチアリンなど等である。本発明で使用するのに適したアミラーゼは、これらに限定されないが、動物アミラーゼ、細菌アミラーゼ、真菌アミラーゼ例えば、アスペルギルスAspergillusアミラーゼ、例えばアスペルギルスオリゼAspergillusoryzaeアミラーゼ、植物アミラーゼ、組換えアミラーゼ例えば、細菌、酵母、真菌、植物、昆虫または哺乳動物宿主細胞のいずれか1つから選択された適切な宿主細胞を培養して、組換えDNA技術により生成されたもの、すなわち天然に存在する配列と相同であるかもしくは実質的に同一であるアミノ酸配列を含む組換えアミラーゼ、天然に存在するアミラーゼコード化核酸と相同であるかもしくは実質的に同一である核酸によってコードされたアミラーゼなど、化学修飾アミラーゼおよびそれらの混合物が挙げられる。プロテアーゼは、一般に、タンパク質のアミノ酸間のペプチド結合を切断する酵素プロテイナーゼ、ペプチダーゼ、タンパク質分解酵素である。本発明で使用するのに適したプロテアーゼの非限定的な例としては、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ例えば、プラスメプシンメタロプロテアーゼおよびグルタミン酸プロテアーゼが挙げられる。加えて、本発明で使用するのに適したプロテアーゼの例としては、これらに限定されないが、動物プロテアーゼ、細菌プロテアーゼ、真菌プロテアーゼ例えば、アスペルギルスメレウスAspergillusmelleusプロテアーゼ、植物プロテアーゼ、組換えプロテアーゼ例えば、細菌、酵母、真菌、植物、昆虫または哺乳動物宿主細胞のいずれか1つから選択された適切な宿主細胞を培養して、組換えDNA技術により生成されたもの、すなわち天然に存在する配列と相同であるかもしくは実質的に同一であるアミノ酸配列を含む組換えプロテアーゼ、天然に存在するプロテアーゼコード化核酸と相同であるかもしくは実質的に同一である核酸によってコードされたプロテアーゼなど、化学修飾プロテアーゼおよびそれらの混合物が挙げられる。本発明の組成物は、1種または複数のリパーゼすなわち、1種のリパーゼ、または2種以上のリパーゼ、1種または複数のアミラーゼすなわち、1種のアミラーゼ、または2種以上のアミラーゼ、1種または複数のプロテアーゼすなわち、1種のプロテアーゼ、または2種以上のプロテアーゼ、1種または複数のリパーゼと1種または複数のアミラーゼとの混合物、1種または複数のリパーゼと1種または複数のプロテアーゼとの混合物、1種または複数のアミラーゼと1種または複数のプロテアーゼとの混合物、あるいは1種または複数のリパーゼと1種または複数のアミラーゼおよび1種または複数のプロテアーゼとの混合物を含むことができる。一実施形態では、消化酵素は、様々なリパーゼ例えば、リパーゼ、コリパーゼ、ホスホリパーゼA2、コレステロールエステラーゼ、プロテアーゼ例えば、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼAおよびB、エラスターゼ、キニノゲナーゼ、トリプシンインヒビター、アミラーゼ、および任意選択的にヌクレアーゼリボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼを含むブタ膵臓抽出物である。別の実施形態では、消化酵素はヒト膵液と実質的に同様である。さらに別の実施形態では、消化酵素はパンクレリパーゼUSPである。ブタ膵酵素調製物は広く使用されるが、約75少ないリパーゼ活性を含有するウシ酵素調製物は、ブタ製品を摂取しない患者のための代替物である。膵酵素リパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼの微生物調製物も存在する。特定の細菌例えば、バークホルデリアプランタリーBurkholderiaplantariiおよび真菌例えば、アスペルギルスニガーAspergillusniger、リゾプスアリズスRhizopusarrhizusが、実質的な脂肪分解活性と胃酸分解に対するより大きな抵抗性とを有するパンクレアチン酵素を産生することが示されている。組成物のリパーゼ活性は、約2,500~約28,000IUUSP法、約2,700~約3,300IU、約4,500~約5,500IU、約9,000~約11,000IU、約13,500~約16,500IU、および約18,000~約22,000IU、約25,000~約27,500IU、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲とすることができる。組成物のアミラーゼ活性は、約6,000~約22,500IUUSP、例えば、約6,400~約26,300IU、約10,700~約43,800IU、約21,500~約87,500IU、約32,100~約131,300IU、約42,900~約175,000IU、約53,600~約218,700IU、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲とすることができる。組成物のプロテアーゼ活性は、約5,000~約130,000IUUSP、例えば、約5,000~約15,400IU、約8,400~約25,700IU、約16,800~約51,300IU、約25,000~約77,000IU、約33,500~約102,800IU、約41,800IU~約128,300IU、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲とすることができる。一実施形態では、リパーゼ活性は、約2,700~約3,300IUの範囲であり、アミラーゼ活性は、約6,400~約26,300IUの範囲であり、プロテアーゼ活性は、約5,000~約15,400IUUSPの範囲である。別の実施形態では、リパーゼ活性は約4,500~約5,500IUの範囲であり、アミラーゼ活性は、約10,700~約43,800IUの範囲であり、プロテアーゼ活性は、約8,400~約25,700IUUSPの範囲である。別の実施形態では、リパーゼ活性は、約9,000~約11,000IUの範囲であり、アミラーゼ活性は、約21,500~約87,500IUの範囲であり、プロテアーゼ活性は、約16,800~約51,300IUUSPの範囲である。別の実施形態では、リパーゼ活性は、約13,500~約16,500IUの範囲であり、アミラーゼ活性は、約32,100~約131,300IUの範囲であり、プロテアーゼ活性は、約25,000~約77,000IUUSPの範囲である。さらに別の実施形態では、リパーゼ活性は、約18,000~約22,000IUの範囲であり、アミラーゼ活性は、約42,900~約175,000IUの範囲であり、プロテアーゼ活性は、約33,500~約102,800IUUSPの範囲である。さらに別の実施形態では、リパーゼ活性は、約25,000~約27,500IUの範囲であり、アミラーゼ活性は、約53,600~約218,700IUの範囲であり、プロテアーゼ活性は、約41,800IU~約128,300IUUSPの範囲である。さらに別の実施形態では、リパーゼ活性は、約5,000PhEurリパーゼ単位~約30,000PhEurリパーゼ単位の範囲にあり、この活性は、約5,000または約10,000または約15,000または20,000または約30,000PhEurリパーゼ単位とすることができる。組成物中のアミラーゼ/リパーゼの比は、約1~約10の範囲とすることができ、特定の実施形態では、アミラーゼ/リパーゼの比は、約2.38~約8.75酵素アッセイはUSPに従って実施されるとすることができる。本発明の組成物または経口投与剤形中のプロテアーゼ/リパーゼの比は、約1~約8の範囲とすることができ、特定の実施形態では、約1.86~約5.13酵素アッセイはUSPに従って実施されるとすることができる。本発明の組成物または投与剤形中の消化酵素の総量重量によるは、約20~100、約40~100、約40~90、約40~80、約40~70、約40~60、約40~50、およびそれらの間のすべての範囲もしくは部分範囲、または約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、または約100とすることができる。一実施形態では、消化酵素の総量は40~80である。別の実施形態では、消化酵素例えばパンクレリパーゼの総量は約55~65である。用語粒子は、これらに限定されないが、篩別によって測定すると、約200μm~約800μm、約200μm~約700μm、約200μm~約600μm、約200μm~約500μm、約200μm~約400μm、約250μm~約800μm、約250μm~約700μm、約250μm~約600μm、約250μm~約500μm、約300μm~約800μm、約300μm~約700μm、約300μm~約600μm、約300μm~約500μm、約400μm~約800μm、約400μm~約700μm、約400μm~約600μm、約400μm~約500μm、約700μm~約800μmおよびそれらの間のすべての部分範囲を含む約100μm~約800μmの範囲の粒径を典型的に有するマイクロ粒子、マイクロ顆粒、ビーズペレット、グラニュレートgranulate、マイクロスフェア、粉末等を含む。粒子マイクロペレットおよびマイクロ顆粒などは、外的環境から酵素を保護することができる湿気などから、保護コーティング、または分離膜として機能することができる密封コーティング、または薬物放出を調節することができる機能コーティング1種または複数のコーティングを有することができる。コーティング組成物は、1種または複数の親水性ポリマー、および1種または複数の可塑剤、および任意選択的に医薬的に許容される疎水性材料、ならびにそれらの混合物を含む。前記疎水性材料は、抗タッキング特性があってもよい例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、例えばステアリン酸、パルミチン酸、またはモノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなどの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物。消化酵素混合物の供給源および組成物の使用意図に応じて、親水性ポリマーと疎水性剤との比は、重量で約10:1~約1:10の範囲にすることができる。別の実施形態では、親水性ポリマーと疎水性剤との比は、重量で約5:1~約1:5の範囲にすることができる。親水性ポリマーの非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン-ビニルアセテートコポリマー例えば、BASFからのKollidon登録商標VA64、ある低粘度のエチルセルロース例えば、ウッベローデ粘度計を使用して測定した場合、80/20トルエン/アルコール中の5溶液で25°Cの粘度が10cps以下およびそれらの混合物などが挙げられる。適切な可塑剤の非限定的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリn-ブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリド、セチルアルコールおよびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、可塑剤は非フタル酸エステル系可塑剤である。一実施形態では、密封コーティングを構成する親水性ポリマーは低粘度エチルセルロース例えば、EthylcelluloseStandardPremium7または10と組み合わせたヒドロキシプロピルセルロース例えば、KlucelLFであり、可塑剤はクエン酸トリエチルである。別の実施形態では、コーティングを構成する親水性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースであり、可塑剤はクエン酸トリエチルであり、抗タッキング剤はタルクである。特定の他の実施形態では、親水性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースと低粘度エチルセルロースとの混合物であり、可塑剤はセバシン酸トリブチルであり、疎水性剤はグリセリルパルミテート-ステアレートである。密封材コーティングは、薬物含有密封材でコーティングされたコアの重量約1~約20、例えば、約1、約2、約3、約4、約5、約7、約10、約12、約15、約17、または約20それらの間のすべての範囲および部分範囲を含めてを構成することができる。例えば基材の上へのコーティングに関して、用語の上に配置されたは、例えば基材に対するコーティングの相対的位置を指し、コーティングが基材に直接接触していることは要求されない。例えば、基材の上に配置された第1のコーティングが、基材と直接接触することも、または1つまたは複数の介在材料もしくはコーティングが、第1のコーティングと基材との間に挿入されることもある。言いかえれば、例えば、マイクロペレットまたはマイクロ顆粒の上に配置された遅延放出性DRまたは腸溶性ポリマーコーティングは、粒子の上に直接沈着した腸溶性コーティングを指すことも、または粒子の上に沈着した保護コーティングの上に沈着したDRコーティングを指すこともある。コーティングが胃腸環境から薬物を保護する場合、コーティング組成物は1種または複数の腸溶性ポリマーおよび1種または複数の可塑剤を含む。このタイプのコーティングは、コーティングされていないマイクロペレットもしくはマイクロ顆粒の上に、またはコーティングされた例えば、保護コーティングされた、もしくは密封コーティングされた粒子の上に配置することができる。用語腸溶性ポリマーは、胃内容物から消化酵素を保護するポリマー、例えば、酸性pHレベル例えば、胃の中では不溶性であるが、より高いpHレベル例えば、下方胃腸管の中では分解もしくは溶解するポリマー、または胃内容物と消化酵素との接触が、胃腸管の残部とは対照的に、胃の中で相対的に少なくなることが確実な十分遅い水和速度もしくは浸食速度を有するポリマーを意味する。本明細書で使用する用語pH感受性は、pH依存的な溶解性を示すポリマーを指す。腸溶性コーティングは、少なくとも1種の腸溶性ポリマーおよび少なくとも1種の可塑剤例えば、ヒプロメロースフタレート、HP-55およびクエン酸トリエチルを含む。一実施形態では、腸溶性ポリマーと可塑剤との比は、重量で約7:3~約9:1の範囲である。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと可塑剤との比は、重量で9:1であり、腸溶性コーティングは、コーティングされたマイクロペレットまたはマイクロ顆粒の重量を基準にして、約10重量~約50重量の範囲とすることができる。腸溶性コーティングは、重量で約25~約40の範囲にあり、コーティングレベルは、重量で約10、約25、約30、約33、約35、約40、約50とすることができる。本発明に適した腸溶性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフラレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、pH感受性メタクリル酸-メタクリル酸メチルコポリマー例えば、EudragitS100、EudragitL100、EudragitFS等、脂肪酸、ワックス、シェラックおよびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、腸溶性ポリマーは有機溶媒に可溶である。腸溶性コーティング層に組み込むのに適した可塑剤の非限定的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリn-ブチル、セチルアルコール、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、可塑剤は非フタル酸エステル系可塑剤である。腸溶性ポリマーは、重量で約10:1~約1:60の範囲とすることができるタルクなどの少なくとも1種の無機剤をさらに含むことができる。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと少なくとも1種の無機材料との比は、重量で約8:1~約1:50の範囲である。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと少なくとも1種の無機材料との比は、重量で約6:1~約1:40の範囲である。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと少なくとも1種の無機材料との比は、重量で約5:1~約1:30の範囲である。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと少なくとも1種の無機材料との比は、重量で約4:1~約1:25の範囲である。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと少なくとも1種の無機材料との比は、重量で約4:1~約1:9の範囲である。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと少なくとも1種の無機材料との比は、重量で約10:4~約10:7の範囲である。さらに別の実施形態では、腸溶性コーティングは、少なくとも1種の抗タッキング剤をさらに含むことができる。適切な抗タッキング剤の非限定的な例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、モノステアリン酸グリセリンおよびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、抗タッキング剤はタルクである。腸溶性ポリマーまたは組成物の使用意図に応じて、腸溶性ポリマーと抗タッキング剤との比は、重量で約10:0~約6:4の範囲とすることができる。別の実施形態では、腸溶性ポリマーと抗タッキング剤との比は、重量で約9:1~約7:3の範囲である。他に指示されていない限り、本明細書に記載の様々なコーティングまたは層の量コーティング重量は、コーティング前の粒子またはビーズの初期重量に対する、乾燥コーティングにより加えられた、粒子マイクロペレットまたはマイクロ顆粒のパーセント重量増加として表現される。したがって、10コーティング重量は、粒子重量を10増加させる乾燥コーティングを指す。本発明の組成物は、適切なデバイスVectorCorporationからのGranurexGX-35などでの制御された球状化または粉末層状化、米国特許第6,569,462号明細書の開示に基づくパンコーティング機での粉末層状化等、任意選択的に、疎水性の抗タッキング剤を任意選択で含有する親水性ポリマー溶液でマイクロペレットをコーティングすることによって、約30μm以下の中央粒径を有する、少なくとも1種の消化酵素を含むマイクロペレットを形成することを含む。コーティングされたマイクロペレットおよびコーティングされていないマイクロペレットは両方とも、特に、ブタ由来消化酵素混合物を含むマイクロペレットの場合、腸溶性ポリマーおよび任意選択的に可塑剤を含む胃抵抗性コーティングで場合に応じてコーティングされる。制御された球状化または粉末層状化のいずれかによる、滑らかな表面テクスチャを有する小さな球状マイクロペレットの製造には、機能性ポリマーを用いてコーティングするための滑らかな形態を有するマイクロペレットを実現するために、30μm未満、好ましくは20μm未満の中央径を有する消化酵素の使用が必要である。ドライセルまたはウェットセルの方法による、微粉末および顆粒状マイクロ粒子の粒径分布を測定するために、MalvernInstrumentsのMastersizerなどのレーザー粒径アナライザーが典型的には使用される。ローアングルレーザービームを用いて粉末の懸濁液を測定し、ユーザ用マニュアルTheMalvernMastersizerBasicusermanual;QSSmallVolumeSampleDispersionUnitusermanualの指示のとおりに、粒径分布を計算する。体積中央径dv,0.5は、分布の50が上回り、50が下回る直径として定義された。体積径dv,0.9は、体積分布の90がこの値を下回り、10が上回る直径として定義された。体積径dv,0.1は、体積分布の10がこの値を下回り、90がこの値を上回る直径として定義された。本発明の特定の実施形態では、マイクロペレットコアの粒径の範囲は約400μm~約600μmである。微粉末およびマイクロ粒子の粒径分布はまた、一連の篩を使用して、ソニックシフター法により測定される。制御された球状化および粉末層状化工程は両方とも、微粉化された薬物粒子を必要とする例えば、最も望ましくは:dv,0.5<20μmおよびdv,0.9<50μm。製品層の内部にそのような微粉末を保持するために、空気速度および全空気流量の両方を、最適化/バランス化し、工程の間制御する必要がある。ポリマー結合剤溶液への溶解または懸濁および噴霧によってよりもむしろ粉末形態に活性物を添加することによって顕著な時間節約が達成される。この工程により、狭い粒径分布と共に高い有効収量が得られる。粉末層状化の間に、リアクタGranurexGX-35などのローターインサートに、所望の粒径の糖スフェアなどの不活性コアを装填する。消化酵素を含む微粉末混合物、Cab-O-Silコロイド状二酸化ケイ素などの流動補助剤flow-aidおよび任意選択的にポリマー結合剤を、高精度粉末供給装置によってマシンに供給し、コア材料の外側に消化酵素粉末を結合させるためのポリマー結合剤溶液を同時に噴霧しながら、不活性コアの上に直接分散させる。したがって、マイクロペレットは層を重ねながら成長し始める。低収量の原因となる過剰湿潤および凝集または不活性コアへの粉末の非効率的粘着のいずれかを回避するために、粉末供給速度と噴霧速度とのバランスを取ることが粉末層状化の間に達成すべき最も重要なパラメータである。すべての遊離粉末がマイクロペレットとして結合した後に、噴霧を停止し、マイクロペレットを乾燥する。乾燥は、例えば、スリットエアのみを使用するか、またはMov-A-Bloと呼ばれるエアー装置を弱くして使用するかのいずれかにより実施することができる。制御された球状化の間、適切な装置GranurexGX-35などのローターインサートに、消化酵素、Cab-O-Silコロイド状二酸化ケイ素などの流動補助剤および任意選択的にポリマー結合剤を含む微粉末混合物を装填する。制御された速度で粉末供給装置K-Tronによって粉末をユニットの中に加えながら、同時にポリマー結合剤溶液を制御された速度で微粉末層の上に噴霧する。結合剤溶液の微細ミストは、層を重ねながら成長するマイクロペレット上への消化酵素粉末混合物の結合を促進する。さらに、空気速度、空気流量、製品温度、噴霧速度などの工程パラメータを最適化/制御化し、それによって、低収量の原因となる湿潤/凝集またはマイクロペレット上への連続的な粉末層の非効率的な粘着を回避する。コーティングされていない、または密封コーティングされた消化酵素を含有するマイクロペレットに、腸溶性コーティング溶液を、流動層コーティングもしくはパンコーティングを介して、またはGranurexGX-35等介して、さらに塗布することができる。制御された球状化および粉末層状化法に加えて、消化酵素を含む小粒径粒子は、約250μm~500μmの間の粒径篩別法により測定する場合を有するパンクレアチン原料から出発してコアセルベーション工程により調製することができる。この工程では、消化酵素粒子は、シクロヘキサンなどの疎水性有機溶媒に溶解した水不溶性ポリマーを含む溶液を用いて処理される。水不溶性ポリマー溶液はさらに相分離剤を含む。この工程は、コアセルベーションリアクタの中で、不溶性ポリマー、疎水性有機溶媒および相分離剤の溶液ならびに懸濁した消化酵素粒子を80°Cまで加熱し、次いで、この混合物を約25°Cまで冷却することを含む。相分離剤としては、ポリエチレンブチルゴム、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、有機ケイ素ポリマーおよびパラフィンが挙げられる。この工程は、酵素の酵素的安定性に影響を及ぼさない。得られた消化酵素マイクロ顆粒は、低い含水率3未満を有し、約200~約700ミクロン、約200~約600ミクロン、約250~約500ミクロン、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む、約800ミクロン未満の粒径篩別により測定する場合を有する。コアセルベート化ポリマーを有する前記マイクロ顆粒は、医薬的に許容される溶媒に溶解した腸溶性ポリマーを含む腸溶性コーティング溶液でさらにコーティングすることができる。腸溶性コーティングステップは、腸溶性コーティング溶液を用いて、流動層コーティング手段またはパンコーティング手段によりマイクロ顆粒をコーティングするステップを含む。好ましい腸溶性ポリマーは、有機溶媒に可溶なものであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。好ましい溶媒はアセトンである。得られた腸溶性コーティングされたマイクロ顆粒の含水率は、約3未満、好ましくは約2未満であり、約1.2のこともある乾燥減量LoD試験USP法により測定する場合。少なくとも1種の消化酵素を含有する低い粒径ディメンションの粒子を含む本発明の組成物および経口投与剤形の含水率は、約4,5以下、約3以下、約2.5以下、約2以下、約1.5以下であり、それらの間のすべての範囲および部分範囲例えば、約1.5~約4.5の間、約1.5~約1.5の間、約1.5~約2.5の間が含まれる。本発明の組成物または経口投与剤形は、保存に際して低い含水率を維持し、高い含水率、例えば4以上で維持される従来の組成物と比較して、実質的により安定である。本発明の投与剤形および組成物の含水率の測定は、乾燥減量測定法LoD、USP法によって行われる。本発明の組成物および投与剤形が示す消化酵素活性の損失は、6ヶ月の加速安定性試験後に、約25以下、約20以下、約15以下、約12以下、約10以下、約8以下または約5以下である。この安定性試験には、40°C、相対湿度75で密封ナイアレンNialeneバッグの中に組成物を保存することが含まれる。用語加速安定性試験または加速保存試験は、酵素活性に対する比較的長期間の保存条件の影響をシミュレートするために使用する試験方法を指すが、この方法は比較的短時間で実施することができる。加速安定性試験法は、当技術分野では、リアルタイムの安定性試験の信頼性できる代替法であることが知られており、生物学的製品の有効期間を正確に予測することができる。このような加速安定性試験の条件は当技術分野で知られており、参照により本明細書に組み込まれる、InternationalConferenceforHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse:StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProductsQlAに準拠する。本発明の微細パンクレアチン粒子マイクロペレットまたはマイクロ顆粒などを含有する消化酵素組成物は、従来の錠剤/カプセル剤を飲み込むのに困難を感じる小児患者、高齢患者および/または嚥下障害を有する患者に適した医薬投与剤形例えば、カプセル剤、サッシェ剤および迅速に分散する錠剤を調製するために使用することができる。これらの投与剤形は患者への経口投与および経腸投与に適している。カプセル剤などの投与剤形は食物と一緒に飲み込んだり、または分散させたりすることができる。微細マイクロペレットまたはマイクロ顆粒を充填するカプセルは、ヒドロプロピル-メチルセルロースカプセルとすることができ、その含水率は約2重量以下であり、複数のコーティングされたマイクロペレットまたはマイクロ顆粒を充填する前に乾燥させることができる。本発明の組成物はまた、サッシェ剤、例えば単用量サッシェ剤に製剤化することができ、この製剤では、本発明の組成物を、例えばサッシェに各用量を入れることにより、別々にパッケージされた単回用量に分割する。使用の際に、これらのサッシェ剤は水などの水性媒体の中に調合し、それによって患者に投与する懸濁液を形成する。あるいは、本発明の組成物は、サッシェ剤から口に直接投与することも、または食物に直接配合することもできる。直接摂取されるか、または食物に直接配合される場合、そのような単回用量サッシェ剤は、ドライサッシェ剤と呼ばれる。したがって、様々な投与剤形の本発明の組成物は、1種または複数の医薬的に許容される賦形剤をさらに含むことができる。用語賦形剤は、加工性、安定性、嗜好性などを改善するために、組成物の活性成分例えば、消化酵素を含む粒子とブレンドされた他の医薬的に許容される成分を含む。適切な賦形剤の非限定的な例としては、医薬的に許容される結合剤、甘味料、着香料、安定剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、希釈剤およびそれらの混合物が挙げられる。医薬製剤の当業者には、特定の賦形剤が組成物の中で複数の機能を果たし得ることが認識されよう。したがって、例えば、結合剤は増量剤としても機能することができる。適切な滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマラート、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、ワックス、ベヘン酸グリセリル、Sterotex登録商標、Stearowet登録商標およびそれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤の非限定的な例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの混合物が挙げられる。適切な安定剤の非限定的な例としては、トレハロース、プロリン、デキストラン、マルトース、スクロース、マンニトール、ポリオール、シリカゲル、アミノグアニジン、ピリドキサミンおよびそれらの混合物が挙げられる。崩壊剤の非限定的な例としては、クロスポビドン例えば、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10、クロスカルメロースナトリウム例えば、Ac-Di-Sol、デンプングリコール酸ナトリウム例えば、Explotab、ExplotabCVおよびそれらの混合物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンなどが挙げられる。崩壊剤の量は、約0.1~30、約1~30、約1~25、約1~20、約1~15、約1~10、約1~5、約5~10、約5~15、約5~20、約5~25または約5~30、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲のいずれの範囲であってもよい。一実施形態では、崩壊剤の量は、約2~4または約2~3または約2.5である。適切な希釈剤および増量剤の非限定的な例としては、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、微結晶セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールおよびそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、希釈剤は微結晶セルロース例えば、Avicelである。別の実施形態では、希釈剤はデンプンである。別の実施形態では、希釈剤はラクトースである例えば、Pharmatol。別の実施形態では、本発明の組成物は、微結晶セルロース、デンプンおよびラクトースなどの希釈剤の組合せを含むことができる。希釈薬の量は、約0.1~99、約1~30、約l~25、約1~20、約1~15、約1~10、約1~5、約5~10、約5~15、約5~20、約5~25または約5~30、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲のいずれの範囲であってもよい。一実施形態では、希釈剤の量は、約2~5、約3~5または約4である。本発明の組成物は、コーティングされていないマイクロペレットまたはマイクロ顆粒および/または当技術分野で公知の方法を使用して胃抵抗性ポリマーでコーティングされた粒子を必要量充填することによりカプセル剤として製剤化することができる。あるいは、消化酵素組成物は、迅速に分散する錠剤として製剤化することができる。迅速に分散する錠剤RDTとして経口投与剤形を形成するステップは、例えば、前記機能性ポリマーでコーティングされたマイクロペレットまたはマイクロ顆粒および少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含むブレンドを、回転式打錠機ならびに望ましい場合にはロゴおよび/またはスコアを備えた適切なツーリングを使用して、迅速に分散する錠剤形態に圧縮することを含むことができる。迅速に分散する錠剤は、1錠剤全体を飲み込む投与様式、2錠剤を半分に割って別々に飲み込む投与様式、ならびに3約150mLの水、スワールswirlおよび飲料に錠剤を分散させる投与様式のうちの1つによって疾患状態を治療するための薬剤を必要とする対象または患者に経口投与するのに適している。このように形成された迅速に分散する錠剤は、水または体液と接触すると迅速に分散し、胃から排出されるまでは胃抵抗性であり、そして小腸管の中で消化酵素を迅速かつ実質上完全に放出することになる。圧縮混合物はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を用いて内部から滑らかにするか、または外部の潤滑装置MatsuiExLubeなどを使用して圧縮前にパンチおよびダイを滑らかにすることができる。本発明の組成物または投与剤形例えば、錠剤またはカプセル剤またはサッシェ剤は、適切なパッケージに保存することができる。パッケージは、輸送および/または保存の間、湿気の進入を最小限にすべきであり、防湿にして、さらに乾燥剤を含有する。パッケージは、耐湿性材料で構成される密閉容器を含む。乾燥剤すなわち、水を吸収するか、水と反応するか、または水を吸収する物質であって、それによってパッケージ内部の湿度を低下させることができる物質および少なくとも1種の投与剤形が密閉容器の内部にある。耐湿性材料は、金属、ガラス、プラスチックおよび金属でコーティングされたプラスチックからなる群から選択され、乾燥剤は、分子篩、粘土、シリカゲル、活性炭およびそれらの混合物からなる群から選択される。用語防湿は、水の浸透性が1年間で容器の1cm3当たり約0.5mg未満の水であるパッケージを指す。本発明の組成物により、消化酵素欠乏症に関連した症状または疾患を罹患する患者において、脂肪、タンパク質および炭水化物の吸収が改善される。一実施形態では、本発明の組成物、具体的にはパンクレリパーゼ組成物またはパンクレアチン組成物を使用して、各種疾患に関連した膵外分泌機能不全EPIを治療することができる。このような疾患としては、これに限定されないが、嚢胞性線維症CFが挙げられる。一部の実施形態では、このような組成物は、嚢胞性線維症患者および小児患者を含めた他の患者におけるEPIに関連した吸収不良例えば、脂肪のを実質的に緩和することができる。一部の実施形態では、このような組成物は、嚢胞性線維症患者において、脂肪吸収係数CF-Aを少なくとも約85以上に増加させることができる。このような結果は、他の薬剤または組成物との同時投与の有無にかかわらず達成することができる。一実施形態では、このようなCF-A結果は、プロトンポンプ阻害剤の同時投与なしで達成される。GIpHレベルが低い例えば、GIpHレベル<約4と確認された患者の場合には、プロトンポンプ阻害剤、制酸剤およびGI管のpHを上昇させる他の薬物と共に本発明の組成物または投与剤形を投与することにより、改善された結果を得ることができる。例えば、本発明の組成物または投与剤形を、プロトンポンプ阻害剤、制酸剤、または他の薬物と別々にプロトンポンプ阻害剤、制酸剤等の投与の前、同時、または後に投与することができる。あるいは、単一投与剤形として、プロトンポンプ阻害剤、制酸剤または他の薬物を本発明のパンクレアチン組成物と併用することができる。さらに別の実施形態では、本発明は、消化酵素欠乏症に関連した疾患の患者を治療または予防する方法であって、動物、微生物、真菌、細菌を起源とする消化酵素混合物を含むコーティングされていない粒子、胃抵抗性ポリマーを用いてコーティングされたブタ由来消化酵素混合物を含む粒子、またはコーティングされていない粒子および腸溶性コーティングされた粒子の両方の混合物を含む本発明の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。さらに別の実施形態では、本発明は、消化酵素欠乏症に関連した疾患の患者を治療または予防する方法であって、本発明の組成物または投与剤形をそれを必要とする患者に投与することを含み、本発明の組成物または投与剤形が、少なくとも1種の消化酵素に加えて、プロトンポンプ阻害剤、制酸剤またはGIpHを上昇させる他の薬剤を含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、消化酵素欠乏症に関連した患者を治療するかまたは消化酵素欠乏症に関連した疾患を予防する方法であって、プロトンポンプ阻害剤、制酸剤またはGIpHを上昇させる他の薬剤を含む投与剤形と併用して、本発明の組成物または投与剤形を投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物または投与剤形を用いて治療できる疾患には、患者の消化酵素がないかもしくは低レベルである症状、または患者が消化酵素の補充を必要とする症状が含まれる。例えば、このような症状としては、嚢胞性線維症、慢性膵炎、他の膵疾患例えば、遺伝性、外傷後および同種移植片膵炎、ヘモクロマトーシス、シュバックマン症候群、脂肪腫症、または副甲状腺機能亢進症、癌または癌治療の副作用、外科手術例えば、胃腸バイパス手術、ウィップル法、膵全摘出術等の副作用または膵酵素が腸に到達できない他の症状、不十分なミキシング例えば、ビルロートII胃摘出術、他のタイプの胃のバイパス手術、ガストリノーマ等、膵臓が損なわれている可能性のあるHIVおよび糖尿病などの自己免疫性疾患の症候を治療するために使用されるメトホルミンまたはその種の薬物による治療などの薬物治療の副作用、閉塞症例えば、膵管および胆管の結石症、膵臓および十二指腸の新生物、管狭窄症、小児脂肪便症、食物アレルギーおよび加齢に関連した吸収不良が挙げられる。哺乳動物例えば、ヒトに毎日投与される本発明の組成物または投与剤形の量は、意図した結果に応じて決まる。熟練医師は、治療すべき症状の診断に基づいて必要な用量を処方することができる。例えば、ヒトの消化酵素不全症例えば、嚢胞性線維症に関連するの治療の場合は、米国FDAの勧告に従って、開始用量を500~1000リパーゼ単位/kg/食事とし、総用量は2500リパーゼ単位/kg/食事または4000リパーゼ単位/g脂肪/食事を超えるべきでない。典型的には、患者は1日に、好ましくは食物と一緒に投与される少なくとも4つの投与剤形を受けるべきである。本明細書に引用された参考文献はすべて、あらゆる目的のために、その内容全体が参照によって組み込まれるものとする。実施例1~3のマイクロペレットのinvitro効力/胃抵抗性/溶出試験。リパーゼ活性は、マイクロビュレット、カロメルガラス電極システム、抵抗温度計を装備した電位差滴定装置を使用する認定された滴定法により測定する。USPパンクレアチンリパーゼRSまたはパンクレリパーゼ標準物質。アミラーゼ活性もまた認定された滴定法により測定し、一方プロテアーゼ活性は認定されたUV検出試験法により測定する。同定は、適正なRP-HPLC法を用いて得られるクロマトグラフィーパターン例えば、リパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼに特徴的な特定の相対保持時間での試験酵素および参照/標準物質のピークの比較により行う。試験物質と参照/標準物質との間で特徴的ピークのピーク面積は、現行規格を満足しなければならない。USPApparatus1バスケット法、100rpmを使用し、現行のUSPGeneralChapter<711>に準拠して、人工胃液TS800mL中で、酵素なしで37±0.5°Cにて60分間胃抵抗性、その後、pH6.0リン酸緩衝液水1000ml中に塩化ナトリウム2gおよびリン酸二水素塩9.20gを溶解し、1N水酸化ナトリウムを用いてpHを6.0±0.05に調整して得られる800mL中で30分間溶出規格を満たすため溶出試験を行ったときに溶解した消化酵素のパーセント。60分および90分に取り出した試料を、認定された電位差滴定法を使用して、リパーゼ活性について試験する。乾燥減量試験LoDは、現行のUSPChapter<731>に準拠して実施する。この試験は、基礎試料2gについて実施し、真空下で60°Cにて4時間オーブン中で乾燥させた後、乾燥減量を測定する。遊離フタル酸含量:遊離フタル酸含量は、参照フタル酸と比較して、適正HPLC法UV検出により検出/定量する。実施例1実施例1.A粉末層状化によるパンクレリパーゼマイクロペレットポビドンPVPK-30;50gを50/50のイソプロパノール/精製水500gに、常時撹拌しながら徐々に加え、10w/w固形分のポリマー結合剤溶液を調製する。ScientificProteinLaboratories2000gからのパンクレリパーゼロットS1を、V-ブレンダーの中で、コロイダルシリカ10g流動補助剤、WRGraceCo.からのSyloidおよびポビドン50gとブレンドする。糖スフェア60~80メッシュまたは直径170~250μmを、VectorCorporationIowa,USAからのGranurexGX-35の生成ボウルに装填する。粉末供給装置によって消化酵素粉末混合物を制御された速度で供給しながら、10PVP結合剤溶液を回転する材料層の中に制御された速度で噴霧する。ペレット形成中の最適化工程パラメータは、処理空気温度:約19~20°C、生成物温度:16±2°C、ローター回転数:425RPM、外部空気供給:150L/分、噴霧速度:15RPM約8mL/分、スリットを介した圧力降下:水で1.3~11mmである。ペレット乾燥中の最適化工程パラメータは、処理空気量:30CFM、処理空気温度:約60°C、生成物温度:35°C乾燥停止まで、ローター回転数:180RPM、スリット空気量:10CFM、処理時間:40分である。入荷原材料ロットの典型的なLoDは、1.5~2.0であるが、このように製造されたロットS2マイクロペレットの含水率乾燥減量は4.1であった。マイクロペレットの組成は、Malvernレーザー粒径測定器により測定すると、パンクレアチン:82.5、糖スフェア:14.0、およびポビドン:3.5である。粒径分布は、d0.1:370μm、d0.5:520μm、d0.9:733μmである。ソニックシフターを使用して測定した粒径分布データを、下表1に示す。実施例1.Bマイクロペレットの胃抵抗性コーティングロットS3、重量増加:最大45重量ヒプロメロースフタレートHP-55、785.16gを、常時撹拌しながらアセトンおよび水の90/10混合物に徐々に加えて溶解させた後、ジエチルフタレートDEP、196.15gを加えて、この可塑剤を溶解させる。7インチボトムスプレーWurster高さ22mmカラム、200メッシュの生成物保持スクリーンでカバーされたDボトム空気分配プレートから15mmの分配カラムギャップ1.0mmのポートノズルを装備したGlattGPCG3に、実施例1.Aからのマイクロペレットを装填し、ヒプロメロースフタレート溶液15固形分を用いて、45重量のDRコーティングレベルのために、生成物温度37±1°C、噴霧空気圧1.5バール、入口空気速度50~60m/秒、噴霧流速15~40mL/分でコーティングする。試料を、25、30、35および40のコーティングレベルで取り出す。35重量および45重量のコーティングレベルのマイクロペレットを胃抵抗性について試験する。このデータに基づくと、35w/wの遅延放出性コーティングがマイクロペレット上に胃抵抗性特性を付与するのに十分であると判断される。実施例1.Cマイクロペレットの胃抵抗性コーティング重量増加:35重量HP-55/DEPを用いて、35重量ロットS4のコーティングレベルに胃抵抗性コーティングされたマイクロペレットのバッチを調製する。処理条件は、生成物温度37~42°C、処理空気速度:約5~60m/秒である。コーティングされたバッチのLoDは、105°Cで乾燥すると2.4であった。遅延放出性パンクレアチンマイクロペレットの粒径分布は、d0.1:445μm、d0.5:605μm、d0.9:827μmであった。実施例1.DDRコーティングされたマイクロペレットロットS3の安定性試験標準試料を含めて、リパーゼ、アミラーゼ、およびプロテアーゼ酵素の同定、確認、効力、胃抵抗性、およびpH6.0での完全放出について、消化酵素の胃抵抗性コーティングされたマイクロペレットの試験を前述のように実施する。最初の試験結果を下表2に示す。95超が30分間に放出検出されるので、胃抵抗性試験が必要とは考えられない。遅延放出性マイクロペレットを含有する密封ガラス瓶を、安定性に関し、25°C/60RHおよび40°C/75RHの状態に置く。実施例1.Eマイクロペレットの胃抵抗性コーティング重量増加:28重量マイクロペレットロットS2を使用して、28重量のコーティングレベルのために、タルク10gを含有する100アセトン中のHP-55/DEP80/20溶液を用いて胃抵抗性コーティングされたマイクロペレットのバッチをさらに調製する。処理条件は、生成物温度31~33.52°C、処理空気量:65~70CFM、噴霧速度:15~30g/分である。実施例2実施例2.A粉末層状化によるパンクレリパーゼマイクロペレットポビドンPVPK-30;50gをイソプロパノール650gに、常時撹拌しながら徐々に加え、7w/w固形分のポリマー結合剤溶液を調製する。ScientificProteinLaboratories2000gからのパンクレリパーゼロットSlを、V-ブレンダーの中で、コロイダルシリカ10g流動補助剤、WRGraceCo.からのSyloidおよびポビドン50gとブレンドする。糖スフェア60~80メッシュまたは直径170~250μmを、VectorCorporationIowa,USAからのGranurexGX-35の生成ボウルに装填する。粉末供給装置によって消化酵素粉末混合物を制御された速度で供給しながら、7PVP結合剤溶液を回転する材料層の中に制御された速度で噴霧する。ペレット形成中の最適化工程パラメータは、処理空気温度:約19~20°C、生成物温度:16±2°C、ローター回転数:425RPM、外部空気供給:150L/分、噴霧速度:15RPM約8mL/分、スリットを介した圧力降下:水で1.3~11mmである。ペレット乾燥中の最適化工程パラメータは、処理空気量:30CFM、処理空気温度:約60°C、生成物温度:35°C乾燥停止まで、ローター回転数:180RPM、スリット空気量:10CFM、処理時間:40分である。実施例2.Bマイクロペレットの胃抵抗性コーティング重量増加:30重量上記実施例2.Aからのマイクロペレットを、GranurexGX-35の中で30重量のコーティングレベルに胃抵抗性ポリマーHP-55/TEC/タルク比:10/1/5を用いてコーティングするロットS5。ヒプロメロースフタレートHP-55を、ステンレス鋼タンク中のアセトンに常時撹拌しながら徐々に加え溶解させる。この溶液にクエン酸トリエチルTECを加え溶解させ、このコーティング溶液にタルクアルカリ化剤を加え均一分散液を得る。処理条件は、生成物温度37~42°C、処理空気速度:約5~60m/秒である。実施例3実施例3.A制御された球状化によるパンクレリパーゼマイクロペレットポビドンPVPK-30;50gを90/10のイソプロパノール/精製水に、常時撹拌しながら徐々に加え、7w/w固形分のポリマー結合剤溶液を調製する。SPL2000gからのパンクレリパーゼ粉末を、Vブレンダーの中でコロイダルシリカ10g流動補助剤、CabotCorporationからのCab-O-SilM-5Pおよびポビドン90gとブレンドし、VectorCorporationIowa,USAからのGranurexGX-35の生成ボウルに装填する。粉末供給装置K-Tronによってユニットの中に粉末を制御された速度で加えながら、同時に7PVPポリマー結合剤を回転する材料層の中に制御された速度で噴霧する。ペレット形成中の最適化工程パラメータは、処理空気温度:約19~20°C、生成物温度:16±2°C、ローター回転数:180RPM、スリット空気量:10CFM、噴霧速度:15RPM約8mL/分、スリットを介した圧力降下:水で1.3~11mm、処理時間:40分である。実施例3.Bマイクロペレットの耐湿性コーティングKlucelLFを、ステンレス鋼タンク中の無水エタノールに常時撹拌しながら徐々に加え溶解させる。エチルセルロースEC-10を、Klucel溶液に常時撹拌しながら徐々に加え溶解させる。ステアリン酸マグネシウムMgstをこのコーティング溶液に加え均一分散液を得る。6インチボトムスプレーWurster高さ8インチカラム、200メッシュの生成物保持スクリーンでカバーされたDボトム空気分配プレートから15mmの分配カラムギャップ1.0mmのポートノズルを装備したGlattGPCG3に、上記実施例3.Aからのマイクロペレット1200gを装填し、保護耐湿性コーティング溶液10重量固形分のKlucel/EC-10/Mgst30/45/25比を用いて、5mL/分から約20mL/分まで増加させながらコーティングする。実施例3.Cマイクロペレットの胃抵抗性コーティング上記実施例3.Aからのマイクロペレットを、上記に開示のように、GlattGPCG3の中で30重量のコーティングレベルにHP-55/TEC比:90/10の胃抵抗性コーティングを用いてコーティングする。実施例4実施例4.Aマイクロペレットの耐湿性コーティングKlucelLFを、精製水に常時撹拌しながら徐々に加え溶解させる。エチルセルロースEC-10を、Klucel溶液に常時撹拌しながら徐々に加え溶解させる。上記実施例3.Aからのマイクロペレット1200gを、この保護耐湿性コーティング溶液10重量固形分のKlucel/EC-1040/60を用いて、10重量増加になるようにコーティングする。実施例4.Bマイクロペレットの胃抵抗性コーティング上記実施例3.Aからのマイクロペレットを、上記に開示のように、GlattGPCG3の中で30重量のコーティングレベルにHP-55/TEC比:90/10の胃抵抗性コーティングを用いてコーティングする。実施例4.C改変された放出性消化酵素カプセル上記の実施例3.Bからの耐湿性コーティングされたマイクロペレットおよび実施例4.Bからの胃抵抗性コーティングされたマイクロペレットをHPMCカプセルの中に消化酵素重量比1:1で充填し、消化酵素を含むMRカプセルを製造する。HPMCカプセルを、任意選択的に分子篩タイプ乾燥剤を含有する密封ガラス瓶に詰める。実施例4.D迅速に分散する消化酵素錠剤上記実施例4.Bからの胃抵抗性コーティングされたマイクロペレット75~85部を、噴霧乾燥マンニトール10~15部、微結晶セルロースAvicelPHI0210~15部、低置換HPC崩壊剤2~7部とブレンドし、FDCRed0.2~0.5部を、Vブレンダーの中で20分間最初にブレンドし、次いで、ナトリウムステアリルフマラート0.5部をブレンダーに加え、約10分間ブレンドしてこの滑沢剤を均一に分散させる。このようにして生成した圧縮ブレンドを、回転式打錠機を使用して、500または1,000mgRDT迅速に分散する錠剤に圧縮する。実施例5実施例5.Aパンクレリパーゼの微粒子化d0.95が115μmであるNordmarkArzneimittelGmbHからのパンクレリパーゼを、窒素パージ下、JETPHARMAの中間エネルギーレベルで微粒子化して、d0.95を22.8μmにする。実施例5.B重力式供給装置による粉末層状化:粉末供給装置、エアキャップ噴霧システムおよびペリスタル型ポンプを装備した、換気型コーティングドラムPellegriniGSをセットアップする。上記実施例5.Aに開示の微粒子化パンクレアチンをラクトースおよびコロイド状二酸化ケイ素とブレンドする。ポリマー結合剤およびTween80を、常時撹拌しながらステンレス鋼容器中の適切な混合溶媒の中に溶解する。15RPMで回転する換気型コーティングドラムの中で30°Cに予熱された糖スフェア60~80メッシュを、重力式供給装置、結合剤溶液噴霧、ならびに入口温度設定40°Cおよび空気流設定約250~300m3/時における乾燥を通して、パンクレアチン粉末混合物の不連続サイクルの層状化と共に層形成させる。いったん薬物負荷を完了すると、マイクロペレットを乾燥して残留溶媒を除去し、室温に冷却し、適切な篩を使用して篩別し、過大な物質すなわち、>700μmおよび微細な物質すなわち、<300μmを捨てる。実施例5.C静電式供給装置による粉末層状化静電ガンを結合した粉末供給装置、エアキャップ噴霧システムおよびペリスタル型ポンプを装備した、換気型コーティングドラムPellegriniGSをセットアップする。上記実施例5.Aに開示の微粒子化パンクレアチンをラクトースおよびコロイド状二酸化ケイ素とブレンドする。ポリマー結合剤およびTween80を、常時撹拌しながらステンレス鋼容器中の適切な混合溶媒の中に溶解する。15RPMで回転する換気型コーティングドラムの中で30°Cに予熱された糖スフェア60~80メッシュを、静電式供給装置、結合剤溶液噴霧、ならびに入口温度設定45°Cおよび空気流設定約250m3/時における乾燥を通して、パンクレアチン粉末混合物を同時に供給することにより層形成させる。いったん薬物負荷を完了すると、マイクロペレットを乾燥して残留溶媒を除去し、室温に冷却し、適切な篩を使用して篩別し、過大な物質すなわち、>700μmおよび微細な物質すなわち、<300μmを捨てる。実施例5.Bまたは実施例5.Cからのマイクロペレットを、先に開示のように、耐湿性および/または胃抵抗性コーティングを用いてさらにコーティングして、耐湿特性および/または胃抵抗特性を付与する。コーティングされていないマイクロペレットまたは任意選択的に耐湿性コーティングされたマイクロペレットおよび/または胃抵抗性コーティングされたマイクロペレットの必要量を、HPMCもしくはゼラチンのカプセルまたはサッシェに充填するか、または医薬的に許容される賦形剤とブレンドし、迅速に分散する錠剤に圧縮して、薬物治療を必要とする患者に対する経口投与用の所望の放出性改変消化酵素を製造することができる。実施例6:パンクレアチン出発原料の特徴づけパンクレリパーゼ出発原料-パンクレアチンロットNlの外観、酵素活性およびプロテアーゼ溶出率を分析する。溶出率試験はpH6.0で実施し、マイクロ顆粒溶出率評価のためのモデル酵素として、30分間の試験手順中に溶出媒体中で分解するリパーゼ約5分後に、リパーゼのレベルはわずか80に降下し、30分後には73まで減少したの代わりにプロテアーゼを選択する。プロテアーゼ溶出率および酵素活性米国薬局方、パンクレリパーゼ:プロテアーゼ活性のアッセイUnitedStatesPharmacopoeia,Pancrelipase:AssayforProteaseactivityに基づいた方法で測定したを、下表3に示す。粒径分布を表4に示す。実施例7シクロヘキサン中のパンクレアチンに対する熱サイクルの影響シクロヘキサン中で実施されるコアセルベーション工程の間に生成する熱および機械的ストレスに対するパンクレアチンロットN2の安定性について以下のように試験する。シクロヘキサン1kgを含有するリアクタにパンクレアチン135gを入れ、常時撹拌290RPMしながら、加熱し冷却する表5。熱サイクルに供した後、パンクレアチンを濾過し、換気フード内で一晩約16時間乾燥する。得られた粉末を、500μmの篩を通して篩別し、高密度ポリエチレンHDPE容器に保存する。パンクレアチンロットNlの顕微鏡写真を、シクロヘキサン中での熱処理の前図4Aおよび後図4B;ロットN2にZeissAxioscopic顕微鏡を用いて撮影する。これらの写真には、粒子の外観、形状および寸法に顕著な変化を示す形跡はまったくない。分析結果から、顕微鏡観察が確認される表6。ロットN2のプロテアーゼおよびリパーゼの活性は、シクロヘキサン中の熱サイクルに供された前後で顕著な変化を示さない。換気フード内での室温16時間の乾燥後におけるシクロヘキサンの残留量は無視できるものであり、パンクレアチンには水を吸収する傾向があることが確認される。プロテアーゼ溶出値は、5分以内に100に到達し、試験の間に減少するようには見えない。実施例8パンクレアチンマイクロ顆粒の調製シクロヘキサン1000gをコアセルベーションリアクタに注入する。次いで、常時撹拌290RPMしながら、パンクレアチン、エチルセルロース0.4~5の範囲の量およびポリエチレン0~3の範囲の量を加える。表5の熱サイクルに従い、得られた混合物を加熱し冷却する。得られたパンクレアチンマイクロ顆粒を洗浄1回または複数回して濾過し、換気フード内で一晩約16時間乾燥し、次いで、500μm開口篩により篩別し、HDPE容器に保存する。工程フローシートを下記に示す。この手順を基本的に使用してマイクロ顆粒を3バッチ調製する。洗浄回数、エチルセルロースおよびポリエチレンの濃度、および最終生成物中のコアセルベート化エチルセルロースのコーティング重量w/w;パンクレアチンマイクロ顆粒の出発重量に対するマイクロ顆粒の重量増加を表7に要約する。マイクロ顆粒の外観、粒径分布、残留溶媒含量、溶出率および酵素活性を、先の実施例に記載の手法を用いて分析する。3ロットの顕微鏡評価により、パンクレアチン物質の周囲に適切にポリマーが沈着していることが示される図5A~B、6A~Bおよび7A~B。粒径ディメンションおよび分布を下記の手順に従って篩別することにより測定する。ある量のマイクロ顆粒25~50gを100mLのHDPE瓶の中に入れる。0.2w/w二酸化ケイ素を150μmのスクリーンを通して篩別し、マイクロ顆粒に加え、手作業で2分間ブレンドする。マイクロ顆粒およびSyloid244の混合物を、デジタルOctagon装置を用いて、振幅設定7で10分間篩別する。表8から、コアセルベート化ポリマー重量が5のマイクロ顆粒ロットN3は、コアセルベート化ポリマー重量が20のマイクロ顆粒ロットN4、ロットN5よりも、その粒径は小さく、ロットN4とロットN5との間同じ重量、異なる量のポリエチレンが調製工程で使用されるでは、顕著な粒径の差は認められないことがわかる。溶出率分析に適した粒子を得るためにシクロヘキサン中のナトリウムドクセート1溶液を用いて処理したロットN3およびロットN4について、溶出率を測定する。処理は以下のとおりに実施する。シクロヘキサン594g中に界面活性剤6gを室温で溶解することにより、シクロヘキサン中のナトリウムドクセート1溶液を調製する。ナトリウムドクセート溶液100gを含有する250mLのビーカーにマイクロ顆粒22gを入れ、次いで、ステンレス鋼プロペラ250RPMを用いて15分間撹拌する。マイクロ顆粒を濾過して換気フード内で約6時間乾燥し、500μm開口篩を通して篩別し、HDPE容器に保存する。この方法は以後のすべての実施例に適用される。溶出率および酵素力価を表9に示す。マイクロ顆粒中のリパーゼおよびプロテアーゼの酵素活性先の実施例と同様に測定したは、理論値に近く、塗布するコアセルベート化ポリマーのコーティング量を増加させると、溶出率の値は減少した。ロットN3の残留シクロヘキサンレベルは31ppmである。実施例9選択粒径範囲250μm~500μmのパンクレアチンからマイクロ顆粒の調製パンクレアチンロットNlを開口250μmのステンレス鋼篩を通して篩別し、微細粒子微粉を除去する。篩上に残る画分約40を使用して、2バッチのマイクロ顆粒を調製する。図8A~Bに示すように、選択された物質は、約300μm~400μmの不規則な粒子および約10μm~30μmの極めて微細な粒子から構成される表10。0.55~1の範囲のポリエチレン量を用い上記の工程条件を使用して、2バッチのパンクレアチンマイクロ顆粒を、シクロヘキサン1kgを含有する実験室規模リアクタの中で調製する。マイクロ顆粒を濾過して換気フード内で一晩約16時間乾燥し、500μm開口篩を通して篩別し、次いで、HDPE容器に保存する。生成物の外観、残留溶媒含量、溶出率および酵素活性を分析する。顕微鏡写真図9A~Bおよび図10A~Bから、ロットN6より少量のポリエチレンを用いて調製されたがマイクロ顆粒の2種の異なる集団、すなわち、aいくつかの微細粒子を含有する小さなマイクロ顆粒、およびbより大きな粒子約300μmを含有するマイクロ顆粒を含むことがわかる。ロットN7マイクロ顆粒はより均一であり、2バッチの粒径分布篩は同様である表11。顕微鏡観察から予測されるとおり、ロットN7の微細粒子量は減少している。ロットN7の溶出率の値ナトリウムドクセートを用いて前処理された後に測定された、表11は、非選択パンクレアチンから得られた対応する試料ロットN3より低い。実施例10選択粒径<250μmのパンクレアチンからマイクロ顆粒の調製パンクレアチンロットNlを250μm開口ステンレス鋼篩によって篩別し、篩を通過した物質を使用して2バッチのマイクロ顆粒を調製する。選択パンクレアチン粒子は、粒径が約20μm~約250μmの範囲にあり、不規則な形状をしている図11A~B。選択パンクレアチン物質を、上記の工程条件および異なる濃度のポリエチレンを使用して、シクロヘキサン1kgを含有する実験室規模リアクタに導入する。マイクロ顆粒を分析する表13。マイクロ顆粒を濾過して換気フード内で一晩約16時間乾燥し、500μm開口篩を通して篩別し、次いで、HDPE容器に保存する。外観、残留溶媒含量、溶出率およびプロテアーゼ活性ならびに顕微鏡写真図11A~Bおよび12A~Bを先の実施例の方法を用いて分析する。ロットN8のマイクロ顆粒は、ロットN9より高いポリエチレン濃度を用いて調製されたのマイクロ顆粒よりわずかに小さい。篩別法から、ロットN8のマイクロ顆粒には、ロットN9のマイクロ顆粒に比べて、より大きなマイクロ顆粒がわずかに多いことがわかるが表14、これは顕微鏡観察と一致しない。これにより、顕微鏡法および篩別法の異なる測定基準が評価に影響を及ぼす可能性があることがわかる。そのため、測定手法を常に明示する必要がある。ロットN9の溶出率の値ナトリウムドクセートの1溶液を用いて前処理する方法は、ロットN8の値よりも低い表15。実施例11選択粒径範囲>250μmのパンクレアチンマイクロ顆粒の調製数バッチのパンクレアチンマイクロ顆粒を、選択粒径範囲>250μmにあり、5のコアセルベート化ポリマー重量を有するパンクレアチンから調製する。これらのマイクロ顆粒は、ロットN7の調製に使用したときと同量のエチルセルロースおよびポリエチレンを使用して製造する。このパンクレアチンマイクロ顆粒を、真空下室温で、窒素ガス流の下乾燥し、500μmの篩を用いて篩別する。残留シクロヘキサンレベルは500ppmであると測定される。次いで、前述のように、バッチの粒径分布、溶出率および酵素力価を測定する。実施例12腸溶性コーティングされたパンクレアチンマイクロ顆粒の調製パンクレアチンマイクロ顆粒ロットN10およびロットN11実施例11をGlatt-GPCG1流動層コーティング機4インチのWursterインサートおよびMuntersML1350減湿装置を装備したに負荷し、以下の組成w/wを有するコーティング懸濁液HP55:TEC:タルク=l0:1:5を噴霧する。表19に示すように、異なるコーティングレベルで腸溶性コーティングされたマイクロ顆粒を3バッチ調製する。850μmスクリーンを通して最終生成物を篩別し、表20~21に示すように、酵素活性および溶出率を測定する。コーティングされたパンクレチンマイクロ顆粒ロットN13の抵抗性は、pH537°Cで60分間のバスケットで43、pH537°Cで30分間のバスケットで90であり、pH1.2における抵抗性は、30分後に100、60分後に71である。実施例13腸溶性コーティングされたパンクレアチンマイクロ顆粒の安定性試験ロットN14の加速安定性条件下の安定性を評価する。マイクロ顆粒をポリエチレンサッシェに密封し、次いで、このサッシェを熱密閉NAPEバッグに入れる。この製品を40°Cおよび75相対湿度の安定性試験に供し、1ヶ月の保存後、酵素活性および溶出率を測定する表23。実施例14コーティングされたパンクレアチンマイクロ顆粒の調製および安定性パンクレリパーゼ出発材料ロットM1、100パンクレアチンの粒径は、300~700μm適切な篩を装備した自動篩Octagonデジタル、Endecotteタイプを使用して実施されたであり、平均幾何直径の計算値は355μmである。図14に、コーティング用流動層に負荷されているこれらのマイクロペレットのPSDを示す。コーティング懸濁液は以下の組成である:HP-5510、タルク1、クエン酸トリエチル1、エタノール80、アセトン8。流動層コーティングは以下の工程パラメータおよび装置形態を用いて実施する。すなわち、Wursterの高さ2cmおよび長さ15cm、プレートタイプB、噴霧ノズル0.8mm、噴霧速度3.5g/分、噴霧圧1.4バール、入口空気温度50°C、入口空気速度2.0m/秒、乾燥温度50°C、乾燥時間15分。粒子は均一に丸く、薄茶色である。これらの得られたパンクレリパーゼ粒子を用いて、サッシェ剤およびカプセル剤などの投与剤形を調製する。ナイアレンサッシェへの包装は、腸溶性コーティングされた粒子2gを手作業で充填することにより得られ、その後、サッシェを130°Cで接着する。投与剤形カプセル剤は、各硬ゼラチンカプセルにコーティングされた粒子500mgを充填することにより得られ、これらのカプセル剤はHDPE瓶に保存する。固有安定性データを表24~25に報告する。安定性データから、ナイアレンサッシェに調剤されると、腸溶性コーティングされた粒子は、許容される性状に確実になることがわかる。25°Cおよび60R.H.において、12ヶ月後の結果は、両方の投与剤形についてかなり満足すべきものである。ナイアレンサッシェ包装材料は、酵素分解の点からより良好な性状を保証するように見える。25°Cで12ヶ月後において、ナイアレンサッシェに詰められたコーティングされた粒子のリパーゼ活性は、実際上変化していないが、ゼラチンカプセルに充填され、HDPE瓶に詰められた同じ調製物は、酵素活性の減少を示す。同じパンクレアチン腸溶性コーティングされた粒子を含有するカプセル投与剤形の安定性は、コーティングされた粒子がゼラチンカプセルの代わりにHPMC3未満の含水率カプセルに充填されると改善される。これらすべての実施例により、以下のことが示される。すなわち、十分小さいが粒径分布が狭い例えば、レーザー回析により測定すると、400~800μmのd0.1~d0.9であり、または篩別により測定すると、約400μm~約600μm、より好ましくは約250μm~約500μmの粒径である高用量粒子を含む、消化酵素の医薬組成物または投与剤形は、経口投与または経腸投与に適し、許容できる胃抵抗性および安定性の特性を示し、嚥下障害により従来の錠剤またはカプセル剤を飲み込むのに困難を感じる小児患者、高齢患者および他の患者にとってかなり有益なものとなり得る。したがって、これらの医薬組成物または投与剤形により、消化酵素と食物小片とがより良好に同調して通過することによって、栄養源の消化/吸収が改善され、そのため患者の服薬遵守も改善される。本発明によるこれらの組成物または投与剤形は、高用量、小粒径粒子の安定した消化酵素混合物を含む。"