"一般式Iの化合物で:式中Rはγ-アミノ酪酸のアシルオキシ基、キヌレン酸のアシルオキシ基、4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノブチレート、バルプロ酸のアシルオキシ基、ガバペンチンのアシルオキシ基、ビガバトリンのアシルオキシ基、フェニトイン5,5-ジフェニルイミダゾリジン3-イル-2,4-ジオン又は他のヒンダトインのイミダゾリジン3-イル基、フェノバルビタール5-エチル-5-フェニルピリミジン3-イル-2,4,6-トリオン又は他のバルビツレートのピリミジン3-イル基、及びピリミドンのピリミジン3-イル基からなる群より選ばれる抗癲癇薬AEDの部分を表し;Rは-CH2OH、-CHOおよび-CH2NH2からなる群より選ばれる化合物およびそれらの医薬的に許容される塩。式中Rはγ-アミノ酪酸のアシルオキシ基、キヌレン酸のアシルオキシ基、又は4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノブチレートから選ばれる、請求項1記載の化合物。[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレート、[3-5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチルピリジル]メチル-2-[4-ヒドロキシキノリン]カルボキシラート、及び5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリド-3-イルメチル[4-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノブチレートからなる群より選ばれる、請求項2記載の化合物。請求項1記載の一般式Iの化合物の治療的効果量および医薬的に許容される担体または賦形剤を含んでいる医薬組成物。一般式Iの化合物における付随する抗癲癇薬AEDの最大安全量以下である投与量で採用される組成物である、請求項4記載の医薬組成物。請求項1記載の一般式Iの化合物の治療的効果量を含む、癲癇を治療するための医薬。請求項1記載の一般式Iの化合物の治療的効果量を含む、癲癇発現の予防、癲癇発現の緩和および/または抗癲癇薬の副作用を低減するための医薬。経口投与される請求項6又は7記載の医薬。医薬組成物を調製するための請求項1に記載の一般式Iの化合物の使用。前記医薬組成物が癲癇の治療用である、請求項9記載の使用。世界中で5、300万を上回る人が癲癇で悩まされており、米国だけでも発作を生じた、またはいつか生じるであろう人が250万人いる。癲癇は主として子供や若者を冒す。新しい癲癇症状の50近くが25歳より前に起こる。癲癇患者の約28が抗癲癇治療に抵抗性のある難治性癲癇である。広いスペクトルの抗癲癇薬が癲癇治療に用いられている[AntiepileticDrugs;eds.R.H.Levy,R.H.MattsonandB.S.Meldrum;4thEdition,RavenPress,NY,NY;Aicardi,Epilepsyinchldren,2dEdition,RavenPress,1994]。それにも係わらず、10年前に表明された目標、即ち現在市販の抗癲癇薬AEDsと同じ効果で、より毒性が低いAEDsを上市するという目標DrugsandMarketDevelopment,1992,v.2,N3は未だに達成されていない。ピリドキシン依存型癲癇として知られている癲癇の一つの特異な型は稀な1:100000常染色体性劣性遺伝性疾患として説明され、それは新生児および小児において重篤な痙攣を起こし、その後に知的傷害を起こすHuntetal.Pediatrics1954;13:140;RosenbergIn:MedicalGeneticsMuKusicVA,ed.1995:73-8;ShidelerAm.J.Med.Technol.1983;49:17-22;ScriverandHutchisonPediatrics1963;31:240-50。当該技術分野ではピリドキシン依存癲癇はピリドキシンの投与で治療できると報告されたAicardi,Epilepsyinchildren,2dEdition,RavenPress1994:EpilepsyProblemsSolvinginClinicalPractice;eds.D.SchmidtS.C.Schachter;MartinDunitz,2000.しかしながら、当該文献はピリドキシン依存癲癇を治療する治療方法は他の型の癲癇治療には適していないことを示唆している。ビタミンB6ピリドキシンはアミノ酸類、たんぱく質類、糖質類、脂質類、ホルモン類および神経伝達物質の代謝で重要な役目を果たしているLumengL,LiTK.MammalianvitaminB6metabolism:regulatoryroleofprotein-bindingandthehydrolysisofpyridoxine5-Phosphateinstorageandtransport.In:G.P.Tryfiates,ed.VitaminB6,MetabolismandRoleinGrowth.FoodNutiritionPress,Inc.,Westport,CT06880USA,1980:27-51。活性型であるピリドキサール-5-リン酸PLPはトランスアミナーゼ類、デカルボキシラーゼ類およびリアーゼ類など哺乳類組織中の多くの酵素の補酵素である。神経伝達物質例えばドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、チラミン、トリプタミン、タウリン、GABAγ-アミノ酪酸および間接的にはアセチルコリンは同様にPLP依存酵素的反応で合成され、代謝される検討用:MetzlerBiochemistry,AcademicPress,1977;EbadiM.,RegulationandfunctionofpyridoxinephosphateinCNS.Neurochem.Int1981,3,181-206;Leklem1988VitaminB6metabolismandfunctioninhumans.In:ClinicalandphysiologicalApplicationofvitaminB6LeklemReynoldseds.,AlanR.Liss,NY,1988;SchidelerCh.VitaminB6:AnOverview.Am.J.Med.Technol.1983;49:17-22。本発明の要約本発明の好ましい実施形態によれば癲癇発生の危険性の低減および/または患者の癲癇性現象を軽減するための組成物が提供される。本発明の1つの好ましい実施形態では、当該組成物は抗癲癇薬AEDsおよび抗痙攣性、神経保護性、神経伝達物質および精神向性の部分の群から選択された他の化学的部分と化学的に結合したビタミンB6部分からなる化合物を含む。好ましくは、当該組成物の用量は、ビタミンB6部分もAED部分/抗けいれん部分もその部分の安全な最大用量より多く存在しないようにする。そのような化合物は以下の式で表わすことができ、:式中RはAED部分または抗痙攣性、神経保護性、神経伝達物質または神経向性の部分を表し、Rは-CH2OH、-CHOおよび-CH2NH2からなる群より選んだもの;そしてそれらの医薬的に許容される塩である。本発明の他の好ましい実施形態では、当該組成物は:a以下の式を有するビタミンB6:式中でRは-CH2OH、-CHOおよび-CH2NH2からなる群より選んだものであり、ビタミンB6化合物は単一投与ではその最大安全量未満で、その1日量は最大安全1日量以下で使用され、そしてbAEDまたは抗痙攣性、神経保護性の薬或いは神経向性化合物で、AEDまたは化合物は単一投与では最大安全用量以下およびその1日量が最大安全1日投与量以下で使用されるものの物理的混合物を含む。本発明の他の好ましい実施形態に従えば、上で説明した組成物は単一製剤で患者内にビタミンB6化合物および当該AED、抗痙攣性、神経保護性の薬或いは神経向性化合物が存在するような様式で患者に投与される。本発明は更に、治療を必要とする患者にピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれらの物質のいずれかの塩類からなる群より選んだ少なくとも1つの物質をピリドキシンの推奨される1日栄養所要量の約2から約500倍に相当する量で投与する治療法を提供する。少なくともそのような1つの物質は少なくとも1つのAED、抗痙攣性、神経保護性の薬または神経向性化合物と共に投与してもよい。本発明は少なくとも以下の成分i、iiおよびiii、即ち:iピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれらの物質のいずれかの塩類から選んだ少なくとも1物質;ii少なくとも1つのAEDまたは抗痙攣性、神経保護性の薬或いは神経向性化合物;およびiii少なくとも1つの医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤の混和物、好ましくは混合物を含む医薬組成物も提供する。本発明の好ましい実施形態では、当該混和物または混合物および/またはそれらの個々の成分を米国特許第6,156,347号で開示されているような従来のマイクロカプセル化手法を用いてマイクロカプセル化してもよい。この内容については参考で本明細書に組み込まれている。リポソーム類は当該技術分野で知られているように当該混合物またはその成分のマイクロカプセル化に利用することもできる。上記のように、1つの態様では本発明は物質の一定群の少なくとも1つを500mg/日以下の量、即ちピリドキシンの推奨されている1日栄養所要量の約2から約500倍のヒト患者への投与に関する。本明細書および請求項では、ピリドキシンの推奨される1日栄養所要量は転載したようにFoodandNutritionBoardoftheNationalAcademyofSciences-NationalResearchCouncilU.S.A,1968revision、例えば、ThePharmaceuticalBasisofTherapeutics,4thedition1970,edsGoodmanandGilmanTheMacmillanCompanyが明らかにした所要量を意味する。分かりやすいように、関連データを下に転載する。ピリドキシンの推奨される1日栄養所要量年齢幼児は除く量mg幼児2ヶ月まで0.22~6ヶ月0.3子供6~12ヶ月0.41~20.52~30.63~40.74~60.96~81.08~101.2男性10~121.412~141.614~181.818~222.022~352.035~552.055~752.0女性10~121.412~141.614~181.816~182.018~222.022~352.035~552.055~752.0妊娠期2.5授乳期2.5本発明の好ましい実施形態によれば、危険性の高いヒト患者における癲癇発生の危険性を低下させる方法は、ピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能性誘導体とそれらの物質の何れかの塩類から選んだ少なくとも1つを当該患者に投与する処置を含み、その量はピリドキシンの推奨される1日栄養所要量の約2から約500倍に相当する。危険性の高いヒト患者は、例えば発作障害の家系を有する妊娠中または授乳期の女性;発作障害の家系を有する子供、特に約1~5歳の年齢範囲の子供、それに次いで11から15歳の思春期の当該子供;熱性または呼吸停止の痙攣のような発作発現の個人歴を持つ子供;先天性傷害または仮死を、特に小児期または青春期の時代に経験した子供であろう。当該危険性の高いヒト患者はまた、例えば脳外傷を受けたことがあるヒトである可能性もあり、その症例では発現後にピリドキシンを好ましくは約1~2年間上記の量投与される。本発明の他の好ましい実施形態において、危険性の高いヒト患者は過去に少なくとも1種のAEDでの治療過程を受け、その治療過程はそれ以来なされていないヒトである。そのような場合、ピリドキシンの投与過程は2~20mg/kg,好ましくは4~10mg/kgの用量で約1~2年の期間続けることが好ましい。好ましくは、ピリドキシンの投与過程はAED治療過程の終了後、直ちに開始される。発作のない、意識消失および弛緩性癲癇[ILAErevisedclassificationofepilepticseizures1981]など癲癇の幾つかの特異な型はピリドキシン治療が適していないことが示されていることに注意することが大切である。本発明の他の好ましい実施形態によれば、癲癇性発作の危険性を低下させ、癲癇の発生を緩和するとともにヒト患者におけるAEDsの副作用を和らげる方法は、癲癇と診断された患者にピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能性誘導体並びにそれらの物質のいずれかの塩類からなる群より選んだ少なくとも1種をピリドキシンの推奨される1日栄養許容量の約2から約500倍に相当する量で、1日当たりピリドキシン500mgを越えない量を投与する処置を含む。本発明の本実施形態では、前記の少なくとも1つの物質と共に、例としてフェニトインまたは他のヒダントイン類;フェノバルビツタールまたは他のバルビツール酸塩類、ピリミドン、カルバゼピンおよびオキサカルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体;オキサゾリジン類;ベンゾジアゼピン類;フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、ビガバトリン、副腎皮質刺激ホルモンACTHから選んだ薬剤のような少なくとも1種の抗癲癇薬AED、他に使用されている何れか他のAEDまたは見込みあるAEDを併用投与するのが好ましいAntiepilepticDrugs、4thEdition,Ed.byR.Levy,R.H.Mattson,B.S.Meldrum;RavenPress,NY、NY,1995。AEDsとしては知られていない神経保護薬および神経向性薬をAEDsの代わりに上で挙げたものと組合せて使用してもよい。本発明の好ましい実施形態によれば、癲癇の発現を予防し癲癇の発現と共にAEDsの副作用の両方を低減する方法は当該患者に:aピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれらの物質のいずれかの塩類からなる群より選ぶ少なくとも1種の物質を、ピリドキシンの推奨される1日栄養許容量の約2倍から約500倍に相当する量とともにb上で特定したものから選ぶことができる少なくとも1種のAEDを投与する処置を含む。本発明の本実施形態では、当該ヒト患者は少なくとも1種のAEDでの治療過程を受けていなければならず、AED治療の中止期間にある患者である。これらの条件下で、ビタミンB6または上で説明したその誘導体との組合せで毎日投与されるAEDの量はビタミンB6またはその誘導体無しで毎日投与されるAEDの量より好ましいことに約10~90少ない。AEDがピリドキサール、ピリドキシアミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体類およびそれら物質のいずれかの塩類から選んだ少なくとも1種の物質と併用投与される本発明のこれらの実施形態では、そのとき併用投与は2種の成分を別々な投与の形をとってもよいことは理解されるであろう。しかしながら、2種の成分を錠剤、カプセル、糖衣錠またはシロップ或いは他のいずれかの処方の形状にして併用投与するのが一般的にはより便利であろう。本発明の他の好ましい実施形態に従えば、以下の混和物、好ましくは混合物:aピリドキサール、ピリドキサミンおよびピリドキシン、それらの医薬的に許容される機能的誘導体およびそれら物質のいずれかの塩類から選んだ少なくとも1種の物質;b少なくとも1種のAED,神経保護薬または神経向性化合物、およびc少なくとも1種の担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物が提供される。本発明の好ましい実施態様では、当該混和物または混合物、および/またはその個々の成分は内容を参考文献で当該明細書に組み込んだ米国特許第6,156,347号にて開示してあるような従来のマイクロカプセル化手法を用いてマイクロカプセル化してもよい。リポソームも当技術分野で知られているように当該混合物またはその成分についてのマイクロカプセル化用に利用できる。当該担体、希釈剤または賦形剤は製剤技術にて知られているもので、当技術分野で知られているように投与の適切な方法、例えば経口投与、注射、経鼻投与、直腸投与、経皮投与または他の許容される投与方法に応じて選択される。本発明の医薬組成物において、a:bの重量比は好ましくは約1:0.1から約1:1の範囲であり、治療の初めでは1:0.1で始まり、それからAEDの1回分は必要であれば約1:1の一定比率まで徐々に増量される。約1:1の比率でのaとbの投与期間に引き続き、治療の終了までbの1回分は次第に減少され、a:bの比は相応して次第に約1:1から約1:0.1まで変化し、それから徐々にbの1回分が0までになってbはaにより完全に置き換わる。これらの組成物は望ましくは用量単位の形態であって、それは全体で成分aおよびbのそれぞれの最大成人1日量以下、好ましくは成分aは約500mg以下および成分bの一般的成人1日量以下を含有している。当業者であれば明らかなように、一方で本発明は1日成人用量が適さないであろう個人幼児および子供を含んでいるの治療方法に関し、他方で成人および子供に関する1日量がいずれの場合でも1日分を分割投与で与えられるのであれば、本発明の用量単位は成分bの一般的成人1日量の一部分および成分aの最大1日量の一部分を含有することになろう。少なくとも1種のAEDは、例えばフェニトインまたは他のヒダントイン類;フェノバルビタールまたは他のバルビツール酸塩類、ピリミドン、カルバマゼピンおよびオキサカルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体;オキサゾリジン類;ベンゾジアゼピン類;フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリジン、ビガバトリン、副腎皮質刺激ホルモンACTHAntiepilepticDrugs、4thEdition,Ed.byR.Levy、R.H.Mattson,B.S.Meldrum;RavenPress,NY,NY,1995とともに、使用されているいずれかの他のAEDまたは潜在的AEDから選ばれる。AEDsとしては知られていないが神経保護性化合物および神経向性薬も成分bとして使用してもよい。本発明の医薬組成物の成分bの一般的な成人1日量につき上記の参照が行われた限りにおいて、ある既知のAEDに関してそのようなデータを再現するのに便利であるAntiepileticDrugs4thEd.Ed.R.Levy,R.H.Mattson,B.S.Meldrum。しかしながら、既知のAEDの利用を必要とする本発明の実施形態は同様に潜在的AEDs、神経保護性化合物または神経向性剤を含み本明細書では特定されていないか或いは示されていない薬剤も同じように利用できることは強調しなければならない。数種類の既知抗痙攣薬の標準的成人1日量薬剤名1日量mg/kgカルバマゼピン5~20バルプロ酸10~20フェニトイン4~7ゾニザミド8~12クロナゼパム10~40かくして、本発明は癲癇性発作の危険性を低減および/またはそれらを緩和するとともにAEDsの副作用を低くする新たな種類の組成物を提供する。本発明の組成物は神経保護性および抗痙攣性の性質を有する無毒な成分を含有することで、副作用の可能性を大きく低減することを特徴とする。当該組成物の活性は十分なので、従来の抗痙攣剤より比較的低い用量レベルで効果がある。ピリドキシン依存型癲癇として知られている癲癇型でのピリドキシンの投与による治療が当技術分野で報告されていることは注意すべきであるHuntetal.Pediatrics1954;13:140;RosenbergIn:MedicalGeneticsMcKusicVA,ed.1995:73-8;ShidelerAm.J.Med.Technol.1983;49:17-22;ScriverandHutchisonPediatrics1963;31:240-50。当該文献はピリドキシン依存型癲癇治療の薬物療法が他の型の癲癇治療には適さないことを示唆している。本発明はそれとは対照的に当該病気の初期形態の予防と治療とともにピリドキシン依存型癲癇ではない癲癇型の再発予防での使用に適するものとしてピリドキシンのみを提供する。本発明に従えばAEDsと組合せたピリドキシンを、混合物または化学的に結合した部分のいずれかで、ピリドキシン依存型癲癇以外の病気の異なる局面で薬物治療に供する。しかしながら、ピリドキシン治療が適さない癲癇の幾つかの特定な形態、例えば発作のない、意識消失および弛緩性癲癇には、ピリドキシンとAEDsを混合物または化学的結合部分のいずれかの組合せで与える治療も同じように適さないことに注意しなければならない。[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレート二塩酸塩=B6-GABAの合成[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレート二塩酸塩の化学構造は以下である:[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレート二塩酸塩の合成は5段階の手順である。全ての合成された化合物はNMRおよび質量分析計の分析で特性化された。1.3,4-ビスブロモメチル-5-ヒドロキシ-6-メチルピリジン2の合成第1段階では、ピリドキシン120g,0.097モルを48臭化水素酸150ml中で1時間還流させた。-15°Cで結晶化した後、沈殿を分離し、アセトンで洗浄して乾燥した。収量は25g68であった。MSES:m/z295.95;297.93MH2.3-ブロモメチル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン臭化水素酸3の合成4,5-ビスブロモメチル-3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン23g、0.008モルを水24ml中にて40分間45~50°Cで攪拌する。当該溶液をろ過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をエタノールから結晶化した。収量は1.2g50であった。ピリジン環でのブロモメチルの位置は2,6-ジクロロキノン-4-クロロイミドによる定性分析で実証したHarrisandFolkers1939J.Am.Chem.Soc.61:247。M.p.158~159°C。1HNMRCD3OD,δ:2.62s.,3H,4.72s.,2H,5.18s.,2H,8.30s.,1H。MSES:m/z231.92;233.91MH。3.4-三級ブチルオキシカルボニルアミノ酪酸Boc-GABANH2CH23COOHBoc2O→Boc-NH-CH23COOH4式中Boc2O=[CO2CCH33]2O100mlの水溶液中の4-アミノ酪酸GABA5.15g,0.05モル:NaOH1:1容量/容量を氷水浴で攪拌した。ピロ炭酸ジ三級ブチル11.99g,0.055モルを同じ温度にて添加した。当該反応混合物を室温で1時間攪拌した。当該溶液を減圧下で約70mlまで濃縮し、氷水浴中にて冷却し、酢酸エチル100mlの層で覆った。その後KHSO4の希薄溶液でpH2~3の酸性とした。当該水相を酢酸エチル2×50mlで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、水2×70mlで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。当該収量は10.00g98であった。1HNMRDMSO-d6,δ:1.37s.,9H,1.60m.,2H,2.19t.,2H,2.92t.,2H。MSES:m/z202.08M-H。4.[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレートの合成4-三級ブチルオキシカルボニルアミノ酪酸42.03g,0.01モルおよび炭酸セシウム4.89g,0.015モルを乾燥DMSO50ml中アルゴン下室温で1.5時間攪拌した。3-ブロモメチル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン臭化水素酸塩3を当該反応混合物に加えた。得られた褐色の溶液を室温で18時間放置した。次の日、当該溶液を水150mlで希釈し、酢酸エチル3×50mlで抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、水3×50mlで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。当該粗沈殿を勾配溶出方式のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。溶離液:クロロホルム100、クロロホルム:酢酸エチル50:50、酢酸エチル100。当該収量は1.0g28であった。1HNMRDMSO-d6δ:1.34s.,9H、1.60m.,2H、2.29t.,2H、2.32s.,3H、2.88t.,2H、4.66s.,2H、5.08s.,2H、7.87s.,1H。MSES:m/z355.28MH。5.[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレートジ塩酸塩6の合成酢酸エチル7ml中の5NHClの溶液を[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレート51.8g、5.08ミリモルの酢酸エチル20ml溶液に0°Cで加えた。当該反応混合物を0~5°Cで2時間攪拌した。残留物化合物を分離し、メタノール-エーテルの混合液から結晶化した。当該収量は0.7g42であった。1HNMRCD3ODδ:1.95m.,2H、2.64t.,2H、2.65s.,3H、2.99t.,2H、5.09s.,2H、5.38s.,2H、8.22s.,1H。MSES:m/z255.13MH。[3-5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチルピリジル]メチル-2-[4-ヒドロキシキノリン]カルボキシラート=B6-Kynの合成[3-5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチルピリジル]メチル-2-[4-ヒドロキシキノリン]カルボキシラートの化学構造は:4-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸水和物キヌレン酸71.80g、8.70ミリモルおよび炭酸セシウム4.25g、13.05ミリモルの混合物を乾燥DMSO70ml中でアルゴン下室温にて1.5時間攪拌した。次いで3-ブロモメチル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン臭化水素酸塩33.58g、11.42ミリモルを加えた。得られた褐色の溶液を18時間室温で維持し、その後水200mlで希釈し、酢酸エチル12×150mlで抽出した。5°Cで結晶化した後、当該沈殿を分離し、酢酸エチル、エーテルで洗浄し乾燥した。当該収量は0.25g7.8であった。1HNMRDMSO-d6δ2.36s.,3H、4.77s.,2H、5.47s.,2H、6.60s.,1H、7.37t.,1H、7.69t.,1H、7.89d.,1H、8.05s.,1H、8.06d.,1H。MSES:m/z341.17MH。5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリド-3-イルメチル[4-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノブチレートB6-GABA-Kynの合成3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリド-3-イルメチル[4-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノブチレートの化学構造は以下である:1.4-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノ酪酸10の合成BSAN,O-ビストリメチルシリルアセトアミド3.26ml、13.20ミリモルを4-アミノ酪酸GABA0.62g、6.00ミリモルの乾燥ジクロロメタン10ml懸濁液に加え、当該混合物を50°Cで6時間攪拌した。得られた溶液を、キヌレン酸70.95g、5.00ミリモル、Et3N1ml、EtOCOCl0.5ml,5.25ミリモルから乾燥DMF中にて-20°Cで20分間温置して調製した混合の無水物に加えた。当該反応混合物を-5°Cで2時間攪拌し、更に18時間4°Cで維持した。水50mlおよび酢酸エチル30mlをその後に加えた。キヌレン酸を伴う混合物中にある当該化合物10を水相から分離した0.5g。1HNMRDMSO-d6δ1.79m,2H,2.28t,2H,6.67s,1H,7.33t,1H,7.67t,1H,7.91d,1H,8.05d,1H,9.00s,1H,11.78s,1H:m/z273.06M-H-。2.5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリド-3-イルメチル[4-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボニルアミノ]ブチレート11化合物100.47g,1.71ミリモルおよび炭酸セシウム0.89g,2.74ミリモルを乾燥DMSO40ml中にて室温、アルゴン下で1.5時間攪拌した。化合物30.72g,2.30ミリモルをその後に添加した。生じた褐色の溶液を18時間室温で維持し、水120mlで希釈し、酢酸エチル5×100mlで抽出した。5°Cで結晶化した後、沈殿を分離し、酢酸エチル、エーテルで洗浄して乾燥させた。当該収量は0.04gであった。1HNMRDMSO-d6δ:1.82m,2H、2.48s,3H、2.50t,2H、4.79s,2H、5.28s,2H、6.79s,1H、7.37t,1H、7.69t,1H、7.93d,1H、8.05s,1H、8.06d,1H,9.03s,1H;m/z424.08M-H-。GABAと化学的に結合したピリドキシンNC-001化合物の抗痙攣効果GABAと化学的に結合したピリドキシン、[5-ヒドロキシ-6-メチル-4-ヒドロキシメチル-ピリド-3-イル]メチル-4-アミノブチレート二塩酸塩=B6-GABA複合体;NC-001化合物とも称するの抗痙攣効果を遺伝的癲癇の動物モデルで試験を行った。使用した動物モデルはBALB/cマウス系統から選択的に品種改良した癲癇性EP亜系マウスDolinaetal.Epilepsia199343:33~42を使用した。EPマウスは遺伝的に高めた発作への感受性を有することが特徴的である。EPマウスは生理食塩水に溶かしたペンチレンテトラゾールPTZ50~60mg/kgを腹膜内i.p.注射で誘導した発作を受けた。当該EP動物はPTZ注射の10から60分前に試験を行った化合物類で腹膜内処理された。当該試験化合物は以下のものである:1NC-00110mg/kg2ピリドキシン塩酸塩=ビタミンB610mg/kg3GABA10mg/kg4別々に注射したビタミンB6およびGABA10mg/kg。PTZのみ注射し、更なる処置がないEP動物の群を対照群とした。各群に対するPTZ誘導の痙攣反応の強度は以下の等級に従って評価した:等級でのPTZ誘導痙攣反応の強度1.数度の筋間代性れん縮10回未満2.20回未満のれん縮3.30回未満のれん縮4.30~40回のれん縮/れん縮およびジャンプ/短い部分的痙攣5.途切れがないれん縮/一連のれん縮およびジャンプ/繰返す部分的痙攣5.5不全全身性痙攣6.単発的全身性痙攣発作7.一連のれん縮、ジャンプおよび単発的全身性痙攣発作;更なる運動性興奮を伴う単発的全身性痙攣7.5重度な持続的全身性痙攣8.繰返す全身性痙攣9.一連のれん縮/ジャンプ及び繰返す痙攣10.癲癇重積症11.致死的痙攣EP動物の各群において、発作誘導剤の投与に引き続く最初の30分間における痙攣反応を記録した。図1で示すように、当該複合化合物NC001をPTZ注射前30分に注射すると痙攣症状をほぼ完全に予防した。6匹の試験マウスの内4匹はいかなる痙攣反応も示さず、他の2匹はわずかに数度の痙攣性れん縮のみを示した。同じ試験設定のもとでGABAのみと共にGABAおよびビタミンB6の両方を組合せた同時注射では10mg/kgの試験1日分でいかなる抗痙攣効果も示さなかった。ビタミンB6そのものはPTZ誘導全身痙攣に対してはいくらかの予防作用を示した。NC-001の抗痙攣効果は用量依存性がある更に本発明の化合物の抗痙攣活性を特徴づけるために、NC-001、即ちGABAと化学的に結合したピリドキシンの異なる量の1回分で試験した。一群3~5匹の遺伝的癲癇性EPBALB/cマウスに対し、PTZ60mg/kgを腹腔内注射する前にNC-001につき5mg/kg、7.5mg/kgまたは10mg/kgのいずれかを腹腔内投与した。PTZ注射の後30分の間における各動物の発作の数をその後に記録した。処置群の各々について痙攣反応の強度を評点化した。図2で分かるようにNC-001化合物は用量依存性の抗痙攣予防効果を示した。腹腔内i.p.注射したNC-001は5mg/kgで既に予防効果が誘導された;本化合物で処理した4匹のEPマウスの2匹のみが全身性痙攣を示したが、他の2匹は多くのれん縮を示した。7.5mg/kgの用量では3匹の処置EPマウスの全てにおいてNC-001は全身性PTZ誘導の痙攣を予防したが、その全てにおいて多くのれん縮が観察された。NC-001の10mg/kgを一回分で注射すると、全身性痙攣反応を完全に予防したが、EPマウスの1匹に単回のれん縮が起こった。結論:NC-001は増進された発作素因で特徴付けられる遺伝的癲癇性動物を効果的にPTZ誘導の痙攣から予防する。当該抗痙攣効果は用量依存性がある。NC-001化合物は経口投与するとき抗痙攣効果を示す当該B6-GABA複合体化合物のGIバリアーを通過する性能を試験するために痙攣性EPマウスにNC-001を経口投与した。12匹の雌EPマウスの群に50mg/kgのPTZを腹腔内処置して発作を誘導した。PTZ投与の30分前に4匹の動物=処置群に30mg/kgの一回分でNC-001を経口投与し、他の8匹の動物は賦形剤のみで処置し、対照群として供した。腹腔内PTZ投与後の30分間において全12匹の動物につき痙攣反応の強度を評点化した実施例4において上で見られるような痙攣反応評点の表を参照。図3で見ることができるように、NC-001化合物を経口投与したEPマウスにおいて顕著な保護効果が示された。ピリドキシンとAEDとの物理的混合物およびその試験aピリドキシン塩酸塩およびbAEDの物理的混合物を調製した。それは癲癇に悩んでいる患者に同時にまたは実質的に同時に投与する。a:bの重量比は治療の初期では約0.1:1から1:1の範囲で、治療の終了時で1:0.1である。これらの組成物は望ましくは用量単位の様式で、それは全体で成分aおよびbにつきそれぞれの安全最大成人1日量以下を含有し、好ましくは成分aは1日量2~10mg/kg、特に4~7mg/kgにて約500mg以下で、成分bの一般的成人1日量以下を含有する。当該混合物は癲癇発生の危険性を低減するか、または癲癇発生を緩和し、AEDの毒性を低下させる。混合物は錠剤、カプセル、シロップ、マイクロカプセル、リポソームの型、またはいずれか他の医薬的に許容される形状の形で投与することができる。ピリドキシンと共にAEDを同時投与する例としてのピリドキシン補完フェニトインフェニトインPHTは全身的強直性-慢性の全身性痙攣、複雑な部分発作および単純な部分発作の薬物療法に記載されている。本発明による当該混合物の効能は音の刺激で全身痙攣を起こす遺伝的癲癇-聴原性感受性ラットで示された。試験では100dbの強度の音刺激を使用した。音刺激への発作感受性はピリドキシンで長期処理された聴原生ラットの2群で試験を行った。ラットの1群はピリドキシン飲料水中に75mg/kgで長期処置された。第2群にはピリドキシン未処理ラットが含まれていた。当初PHT75mg/kgを注射し、次いで1日1回PHT50mg/kgを12回連続で注射した。各群には11匹のラットを用いた。音誘導の痙攣の発生および強度は13日目および14日目においてラットの両群にて比較評価したので、各動物につき試験を2回行った。当該実験は、ピリドキシン処置EPラットの群では22匹の被試験体の2匹9のみが音誘導痙攣を生じる一方、PHTのみピリドキシン非処置で処置した動物群では6匹27.3が痙攣反応を起こした。更に、同じ用量のPHTを長期に与えるとピリドキシン処置動物では非処置EPラットと比較して評点で評価した音誘導の動物痙攣の強度は極端に低かった。そこで、高用量のピリドキシンの同時投与は癲癇性動物における長期PHT投与の効能を顕著に増加させることを示した。ピリドキシンの同時投与によるPHT毒性の低減実施例8において記述したピリドキシン処置および非処置群両方の屠殺動物を検査した。圧縮された肝臓、肺における出血領域および肥大した副腎のようなPHT毒性の症状がPHTのみで長期処置された11匹のEPラット全てに見られたが、ピリドキシン飲料水中に75mg/l同時投与でPHTの同じ1日分を与えられたラットには見られなかった。そこで、当初1日分75mg/kgを注射し、次いで1日50mgの用量で12日間長期に与えられたPHTの毒性をピリドキシンの同時投与は低減させた。組成物の使用上記実施例の各々の組成物を各成分について最大安全用量以下の用量で被験体に使用して癲癇の痙攣を緩和し、抑制させる。当該組成物の各々につきこの濃度範囲において癲癇の抑制および緩和にて顕著な活性を示す。上記実施例は本発明による種々な組成物の合成および効能を例示する。本発明はその特定な実施形態との関係で説明したが、更なる変更ができることおよび本出願は一般的には本発明の原理に従い、そして本発明に関連する技術分野における既知または習慣的な慣例内で発生するような本開示からの逸脱および以前に本明細書で説明した本質的特長を含む本発明のいかなる変形、用途または適用に及ぶ意図があることは理解できるであろう。"