"下記式Iの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。[式中、A3は下記の式IIもしくは式III:によって表され;YはNまたはCHであり、Rc1が構造中に存在する場合、CHはRc1で置換されていても良く;R1はH、CF3またはC1-3アルキルであり;各Raは独立に、1から5個のハロゲンで置換されていても良いC1-3アルキル、1から5個のハロゲンで置換されていても良い-OC1-3アルキル、ハロゲン、-CN、または1から3個のハロゲンで置換されていても良いC3-4シクロアルキルであり;Rcは、aRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む4から7員の単環式複素環であって、その単環式複素環が1から3個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から3個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、またはbRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む5から8員の二環式複素環であって、その二環式複素環が1から3個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から3個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、aまたはbで定義されるRcは、独立にハロゲン、-OH、-CN、C1-3アルキルもしくは-OC1-3アルキルである1から3個の置換基で置換されていても良く、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rc1は独立にC1-3アルキル、-OC1-3アルキルまたはハロゲンであり、いずれの場合もアルキルは1から5個のハロゲンで置換されていても良く;Rbは、H、C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-OC3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2もしくは-OHであり、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から5個のハロゲンで置換されていても良く、-OC3-6シクロアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rb1は独立にC1-3アルキル、-OC1-3アルキルもしくはハロゲンであり、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から5個のハロゲンで置換されていても良く;Xは、aiハロゲン、ii-C1-4アルキル、iii-C3-6シクロアルキル-YもしくはC1-3アルキル-YYは-CN、-OHもしくは-OCH3である。またはiv独立にハロゲン、-CN、-OH、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキルもしくは-C=OC1-2アルキルである1から3個の基で置換された-フェニル全ての使用において、アルキルおよびシクロアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;bD1D1は-CO2H、-CO2C1-4アルキルまたは-C=ONR2R3である。;c-C1-4アルキル-D1アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;d-C3-6シクロアルキル-D1シクロアルキルは独立に-C1-2アルキルもしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良く、-C1-2アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;e-C3-6シクロアルキル-CH2-D1シクロアルキルは、独立に-C1-2アルキルもしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良く、-C1-2アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;f-フェニル-D1フェニルは、独立にハロゲン、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;g-Het-D1Hetは、それぞれ独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から4個のヘテロ原子基を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、Hetは独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の基で置換されていても良い。;またはh-C1-2アルキル-HetHetは、独立に-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3もしくはハロゲンである1から3個の基で置換されていても良い。であり;R2およびR3はそれぞれ独立にHもしくは-C1-3アルキルであり、またはR2とR3が一体となって、3から5個の炭素を有する架橋基を形成していることで、4から6員の環状アミド基を生じていても良く;dは0から2の整数であり;eは0から3の整数であり;fは0から2の整数である。]R1がHまたはC1-3アルキルであり;各Raが独立にCF3、-OCF3、CH3、-OCH3、ハロゲン、-CNまたはシクロプロピルであり、それは1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rc1が独立にCH3、CF3、-OCH3、-OCF3またはハロゲンであり;RbがH、C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-OC3-6シクロアルキル、またはハロゲンであり、C1-3アルキル、-OC1-3アルキルおよび-OC3-6シクロアルキルが1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rb1が独立にハロゲン、CF3またはCH3であり;Xが、aiCl、ii-C2-4アルキル、iii-C5-6シクロアルキル-Yもしくは-C1-3アルキル-Yであって、Yが-CN、-OHもしくは-OCH3であるもの、またはiv独立にハロゲン、-CN、-OH、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキルもしくは-C=OC1-2アルキルである1から3個の基で置換された-フェニルであって、あらゆる場合でアルキルおよびシクロアルキルが1から3個のハロゲンで置換されていても良いもの;bD1D1は-CO2H、-CO2C1-4アルキルまたは-C=ONR2R3である。;c-C1-4アルキル-D1アルキルは1から3個のFで置換されていても良い。;d-C3-6シクロアルキル-D1シクロアルキルは、独立に-CH3、CF3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。;e-C3-6シクロアルキル-CH2-D1シクロアルキルは、独立に-CH3、CF3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。;f-フェニル-D1フェニルは、独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;g-HET1-D1HET1は、独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から2個のヘテロ原子基を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、HET1は独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;またはh-CH21-2-HET2HET2はN、OもしくはSである2から4個のヘテロ原子基を有する5員のヘテロ芳香族環であり、HET2は独立に-CH3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。である請求項1に記載の化合物。R1がCH3であり;各Raが独立にCF3、CH3、-OCF3、Cl、F、シクロプロピルもしくは-CNであり;RcがaRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む4から6員の単環式複素環であって、前記単環式複素環が1から2個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にO、Nもしくは-SO2-である1から2個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、またはbRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む6から7員の二環式複素環であって、前記二環式複素環が1から2個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にN、Oもしくは-SO2-である1から2個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、aもしくはbで定義のRcがそれぞれ独立にハロゲン、-OH、CH3、-OCH3、CF3もしくは-OCF3である1から2個の置換基で置換されていても良く;各Rc1が独立に-CH3またはBrであり;RbがH、-C1-2アルキル、-OCH3、Cl、Fもしくは-O-シクロプロピルであり;Rb1がFであり;XがaCl、-CH2CN、-CH21-3OH、-CH21-3OCH3、-CHCH32であって、1から3個のFおよび1個の-OH、-シクロペンチル-OH、-シクロヘキシル-CNまたは-OHおよび-C=OCH3である2個の置換基で置換されたフェニルで置換されていても良いもの;bD1D1は-CO2Hまたは-CO2C1-4アルキルである。;c-C1-4アルキル-D2D2は、-CO2H、-CO2C1-4アルキルまたは-C=ONR2R3である。;d-C3-6シクロアルキル-D2;e-C3-6シクロアルキル-CH2-D1;f-フェニル-D1フェニルは独立にハロゲンもしくは-CH3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;g-HET1-D1HET1は独立にN、OもしくはSである1から2個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、HET1は独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;またはh-CH21-2-HET2HET2は2から4個のN原子を有する5員のヘテロ芳香族環であり、HET2は独立に-CH3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。であり;eが1から3の整数である請求項2に記載の化合物。HET1がイソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、ピリジンまたはイミダゾールである請求項3に記載の化合物。HET2がトリアゾール、テトラゾールまたはイミダゾールである請求項3に記載の化合物。Rcが、aRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む4から6員の単環式複素環であって、当該単環式複素環が1個のカルボニルおよびO、Nもしくは-SO2である1個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、bRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む5員の単環式ヘテロ芳香族環であって、当該5員の単環式ヘテロ芳香族環がNである1個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの;またはcRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む6から7員の二環式複素環であって、当該二環式複素環がNもしくはOである1個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり;a、bもしくはcで定義のRcがそれぞれ独立にF、-OH、CH3、-OCH3、CF3もしくは-OCF3である1から2個の置換基で置換されていても良い請求項3に記載の化合物。前記置換基Rcがアゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾリジン1,1-ジオキサイド、二つの環員間で架橋するメチレン基を含むモルホリン環または縮合シクロプロピル環を含むピロリジン環であり、Rcがそれぞれ独立にハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い請求項3に記載の化合物。Rcがそれぞれ独立にF、-CH3、-OHもしくは-OCH3である1から2個の置換基で置換されていても良い請求項7に記載の化合物。下記の構造を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのアテローム性動脈硬化症の治療方法。患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのHDL-Cの上昇方法。患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者でのLDL-Cの低下方法。患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする患者での異脂肪血症の治療方法。アテローム性動脈硬化症治療のための医薬の製造における請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。アテローム性動脈硬化症治療で使用される請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。請求項1に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩、医薬として許容される担体、およびiHMG-CoA還元酵素阻害剤;ii胆汁酸捕捉剤;iiiナイアシンおよび関連化合物;ivPPARα作動薬;vコレステロール吸収阻害剤;viアシルCoA:コレステロールアシル転移酵素ACAT阻害剤;viiフェノール系抗酸化剤;viiiミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質MTP/ApoB分泌阻害剤;ix抗酸化性ビタミン;x甲状腺ホルモン模倣体;xiLDL低密度リポタンパク質受容体誘導物質;xii血小板凝集阻害剤;xiiiビタミンB12シアノコバラミンとしても知られる;xiv葉酸または医薬として許容されるこの塩もしくはエステル;xvFXRおよびLXRリガンド;xviABCA1遺伝子発現を増強する薬剤;またはxvii回腸胆汁酸輸送体である1以上の有効成分を含む医薬組成物。ヒトにおいて、CETPは逆コレステロール輸送において役割を有しており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓に戻る。興味深いことに、齧歯類のように高HDLレベルを有して冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている動物を含めて、多くの動物がCETPを持たないGuyard-Dangremont,V.,et.al.,1998Phospholipidandcholesterylestertransferactivitiesinplasmafrom14vertebratespecies.Relationtoatherogenesissusceptibility,Comp.Biochem.Physiol.BBiochem.Mol.Biol.1203,517-525参照。。冠動脈心疾患リスクに関してCETPにおける自然変動の効果を相関させる多くの疫学的研究が多く行われており、それには少数の既知のヒト無発現変異に関する研究などがあるHirano,K.-I.,Yamashita,S.andMatsuzawa,Y.2000Prosandconsofinhibitingcholesterylestertransferprotein,Curr.Opin.Lipidol.116,589-596参照。。これらの研究は、血漿HDL-C濃度とCETP活性の間の逆相関を明瞭に示していることからInazu,A.,et.al.2000Cholesterylestertransferproteinandatherosclerosis,Curr.Opin.Lipidol.114,389-396参照。、CETP脂質転移活性の薬理的阻害がLDL-Cレベルを低下させながらHDL-Cレベルを上昇させることでヒトに対して有効である可能性があるという仮説が立てられている。シンバスタチンおよびアトルバスタチンなどのスタチン類が代表する大幅な治療的進歩があるにも拘わらず、スタチン類はアテローム性動脈硬化およびそれに続くアテローム性動脈硬化症事象の治療および予防において約1/3のリスク低下を達成するに過ぎない。現在、HDL-Cの循環レベルを好ましく上昇させる薬理療法で利用可能なものはほとんどない。ある種のスタチン類およびいくつかのフィブリン酸化合物でわずかなHDL-C上昇が得られる。ナイアシンは、HDL-C上昇に有効な療法を提供するが、一部には紅潮などの副作用が原因となって患者コンプライアンスの問題が難点としてある。HDLコレステロールレベルを効果的に上昇させ、患者におけるアテローム性動脈硬化症の発生率を低下させることが期待されて、CETPを阻害する薬剤CETP阻害薬が開発下にあった。トルセトラピブtorcetrapibが、長期転帰臨床試験で試験が行われた最初の薬剤であった。アトルバスタチン単独で治療を受けた患者と比較して、トルセトラピブおよびアトルバスタチンを同時投与された患者において死亡率が高かったために、トルセトラピブの臨床試験は早期に終了した。死亡率上昇の原因については完全に解明されているわけではないが、その薬剤のCETP阻害効果に関連するものではないと考えられている。現在は、他に二種類の候補薬剤ダルセトラピブdalcetrapibおよびアナセトラピブanacetrapibが大規模転帰試験を含むIII期臨床試験で試験されている。アナセトラピブの現在完了しているDEFINEIII相試験からのデータは有望である。基底線スタチン療法とともにアナセトラピブによる治療を受けた患者は、スタチンのみで治療を受けた患者と比較して、138のHDL-C上昇および40のLDL-C低下を示した。N.Engl.J.Med.2010:363:2406-15を参照する。DEFINE試験でのデータは、アナセトラピブによって治療を受ける患者について死亡率上昇が起こる可能性が低いことを示すには十分であった。これまで研究されてきたか現在研究中のCETP阻害薬と比較して有利な特性を有する可能性がある別の候補薬剤は、現在もなお探求中である。そのような特性には、例えば、これまで研究されてきた非常の親油性の高い化合物の多くのものと比較して高い効力、低い非特異的活性、良好な薬力学、高い生物学的利用能または低い食物効果などがあり得る。食物効果とは、薬剤を食物とともに投与されるか否かを問わず患者が最後に食べた時期および食事の脂肪含有量に応じて起こる活性薬剤への曝露における変動性を指す。下記式Iの化合物またはそれの医薬として許容される塩は、下記に記載の有用性を有する強力なCETP阻害薬である。式Iの化合物において、A3は下記式IIまたは式IIIによって表される。式Iの化合物において、YはNまたはCHであり、Rc1が構造中に存在してHではない場合、CHはRc1で置換されていても良く;R1はH、CF3またはC1-3アルキルであり;各Raは独立に、1から5個のハロゲンで置換されていても良いC1-3アルキル、1から5個のハロゲンで置換されていても良い-OC1-3アルキル、ハロゲン、-CN、または1から3個のハロゲンで置換されていても良いC3-4シクロアルキルであり;Rcは、aRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む4から7員の単環式複素環であって、その単環式複素環が1から3個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から3個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、またはbRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む5から8員の二環式複素環であって、その二環式複素環が1から3個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から3個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、aまたはbで定義されるRcは、独立にハロゲン、-OH、-CN、C1-3アルキルもしくは-OC1-3アルキルである1から3個の置換基で置換されていても良く、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rc1は独立にC1-3アルキル、-OC1-3アルキルまたはハロゲンであり、いずれの場合もアルキルは1から5個のハロゲンで置換されていても良く;Rbは、H、C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-OC3-6シクロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2もしくは-OHであり、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から5個のハロゲンで置換されていても良く、-OC3-6シクロアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rb1は独立にC1-3アルキル、-OC1-3アルキルもしくはハロゲンであり、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から5個のハロゲンで置換されていても良く;Xは、aiハロゲン、ii-C1-4アルキル、iii-C3-6シクロアルキル-YもしくはC1-3アルキル-YYは-CN、-OHもしくは-OCH3である。またはiv独立にハロゲン、-CN、-OH、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキルもしくは-C=OC1-2アルキルである1から3個の基で置換された-フェニル全ての使用において、アルキルおよびシクロアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;bD1D1は-CO2H、-CO2C1-4アルキルまたは-C=ONR2R3である。;c-C1-4アルキル-D1アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;d-C3-6シクロアルキル-D1シクロアルキルは独立に-C1-2アルキルもしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良く、-C1-2アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;e-C3-6シクロアルキル-CH2-D1シクロアルキルは、独立に-C1-2アルキルもしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良く、-C1-2アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;f-フェニル-D1フェニルは、独立にハロゲン、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;g-Het-D1Hetは、それぞれ独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から4個のヘテロ原子基を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、Hetは独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の基で置換されていても良い。;またはh-C1-2アルキル-HetHetは、独立に-CH3、-CF3、-OCH3、-OCF3もしくはハロゲンである1から3個の基で置換されていても良い。であり;R2およびR3はそれぞれ独立にHもしくは-C1-3アルキルであり、またはR2とR3が一体となって、3から5個の炭素を有する架橋基を形成していることで、4から6員の環状アミド基を生じていても良く;dは0から2の整数であり;eは0から3の整数であり;fは0から2の整数である。留意すべき点として、上記のRcの定義において、そして他の複素環の定義において、その定義が1から3個の二重結合を有していても良い5から6員の複素環を含む場合、2から3個の二重結合を有する複素環の中には芳香族であるものがある。それらは本明細書で定義の複素環でもある。式Iの化合物において、そして本発明の下位群および他の実施形態において、アルキル基およびアルコキシのようなアルキル基に基づく置換基は、別段の断りがない限り、直鎖または分岐であることができる。概して、式Iの化合物または本明細書における本発明の化合物について言及する場合、それは、本明細書において定義され得る式Iの化合物の下位集合を含むことを意味し、具体的には本明細書で提供される具体的な番号を付した実施例を含むことを意味する。本発明のさらに別の実施形態において、上記で定義の置換基は、互いに独立に、下記に記載のように別の形態を有することができる。そのような実施形態には、可能であれば、医薬として許容される塩などがある。当該化合物の下位群において、R1はHまたはC1-3アルキルである。好ましい下位群において、R1はCH3である。当該化合物の下位群において、各Raは独立にCF3、-OCF3、CH3、-OCH3、ハロゲン、-CNもしくは1から3個のハロゲンで置換されていても良いシクロプロピルである。好ましい下位群において、各Raは独立にCF3、CH3、-OCF3、Cl、F、シクロプロピルもしくは-CNである。当該化合物の下位群において、Rcは、aRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む4から6員の単環式複素環であって、その単環式複素環が1から2個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にO、Nもしくは-SO2-である1から2個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの、またはbRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む6から7員の二環式複素環であって、その二環式複素環が、1から2個の二重結合、1個のカルボニルおよびそれぞれ独立にO、Nもしくは-SO2-である1から2個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、aまたはbで定義のRcは、それぞれ独立にハロゲン、-OH、CH3、-OCH3、CF3もしくは-OCF3である1から2個の置換基で置換されていても良い。当該化合物の他の下位群において、Rcは、aRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む4から6員の単環式複素環であって、その単環式複素環が1個のカルボニルおよびO、Nもしくは-SO2-である1個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの;bRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む5員の単環式ヘテロ芳香族環であって、その5員の単環式ヘテロ芳香族環がNである1個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いもの;またはcRcが結合しているヘテロ芳香族環に結合した1個のNを含む6から7員の二環式複素環であって、その二環式複素環がNもしくはOである1個の別のヘテロ原子基を含んでいても良いものであり、a、bまたはcで定義のRcは、それぞれ独立にF、-OH、CH3、-OCH3、CF3もしくは-OCF3である1から2個の置換基で置換されていても良い。別の下位群の化合物において、Rcはアゼチジン、アゼチジノン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾリジン1,1-ジオキサイド、2個の環員間で架橋するメチレン基を含むモルホリン環または縮合シクロプロピル環を含むピロリジン環であり、Rcはそれぞれ独立にハロゲン、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。好ましい実施形態において、Rcは、それぞれ独立にF、-CH3、-OHもしくは-OCH3である1から2個の置換基で置換されていても良い。式Iの化合物の下位集合において、Rc1は独立にCH3、CF3、-OCH3、-OCF3またはハロゲンである。別の下位群において、各Rc1は独立に-CH3またはBrである。式Iの化合物の別の下位集合において、RbはH、C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-OC3-6シクロアルキルもしくはハロゲンであり、C1-3アルキル、-OC1-3アルキルおよび-OC3-6シクロアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。好ましい下位群において、RbはH、-C1-2アルキル、-OCH3、Cl、Fまたは-O-シクロプロピルである。式Iの化合物の別の下位群において、各Rb1は独立にハロゲン、CF3またはCH3である。好ましい下位群において、Rb1はFである。本発明の別の実施形態において、Xは下記の二つの記載で提供される通りである。上記または下記の他のリストでのXについての相当する選択肢に代えて、下記で提供されるXについての個々の選択肢を用いることができることから、例えば、下記のいずれかのリストにおけるXの定義でのaを、下記の他のリストまたは上記で提供されるXの定義におけるaに代えて用いることが可能である。選択肢bc、d、e、f、gおよびhについても同じことが当てはまる。1実施形態または実施形態の集合において、XはaiCl、ii-C2-4アルキル、iii-C5-6シクロアルキル-Yもしくは-C1-3アルキル-YYは-CN、-OHもしくは-OCH3である。またはiv独立にハロゲン、-CN、-OH、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキルもしくは-C=OC1-2アルキルである1から3個の基で置換された-フェニル全ての場合で、アルキルおよびシクロアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;bD1D1は-CO2H、-CO2C1-4アルキルもしくは-C=ONR2R3である。;c-C1-4アルキル-D1アルキルは1から3個のFで置換されていても良い。;d-C3-6シクロアルキル-D1シクロアルキルは、独立に-CH3、CF3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。;e-C3-6シクロアルキル-CH2-D1シクロアルキルは、独立に-CH3、CF3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。;f-フェニル-D1フェニルは独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;g-HET1-D1HET1は、独立にN、O、S、SOもしくはSO2である1から2個のヘテロ原子基を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、HET1は独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;またはh-CH21-2-HET2HET2は、N、OもしくはSである2から4個のヘテロ原子基を有する5員のヘテロ芳香族環であり、HET2は、独立に-CH3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。である。別の実施形態または実施形態の集合において、Xは下記で挙げられる通りであり、上記で説明したように、上記のXについての相当する選択肢に代えて、下記で提供されるXについての個々の選択肢を用いることできることから、例えば下記のリストにおけるaを、上記のXについて前出の定義下でのaに代えて用いることが可能である。選択肢bc、d、e、f、gおよびhについても同じことが当てはまる。Xは、aCl、-CH2CN、-CH21-3OH、-CH21-3OCH3、-CHCH321から3個のFおよび1個の-OHで置換されていても良い、-シクロペンチル-OH、-シクロヘキシル-CN、または-OHおよび-C=OCH3である2個の置換基で置換されたフェニル;bD1D1は、-CO2Hもしくは-CO2C1-4アルキルである。;c-C1-4アルキル-D2D2は-CO2H、-CO2C1-4アルキルもしくは-C=ONR2R3である。;d-C3-6シクロアルキル-D2;e-C3-6シクロアルキル-CH2-D1;f-フェニル-D1フェニルは、独立にハロゲンもしくは-CH3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;g-HET1-D1HET1は、独立にN、OもしくはSである1から2個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、HET1は、独立にハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3もしくは-OCF3である1から3個の置換基で置換されていても良い。;またはh-CH21-2-HET2HET2は2から4個のN原子を有する5員のヘテロ芳香族環であり、HET2は、独立に-CH3もしくはハロゲンである1から2個の基で置換されていても良い。である。好ましい実施形態において、上記で定義のHET1は、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、チオフェン、フラン、チアゾール、ピロール、ピリジンまたはイミダゾールである。好ましい実施形態において、HET2は、トリアゾール、テトラゾールまたはイミダゾールである。他の実施形態において、eは1から3の整数である。他の実施形態において、dは0または1である。他の実施形態において、dは0である。他の実施形態において、fは0または1である。他の実施形態において、fは0である。別の実施形態において、本発明は、医薬として許容される塩を含む、下記に記載の式IVを有する化合物と定義される。式中、A3は下記式Vまたは式VI:を持つ構造を有し;YはNまたはCHであり、CHは、Rc1が当該構造中に存在する場合はRc1で置換されていても良く;R1はHまたはC1-3アルキルであり;各Raは、独立にCF3、CH3、ハロゲンもしくはCNであり;Rcは、Nを介して式Iのヘテロ芳香族環に結合している1個のNを含む4から7員の飽和環状アミン基であり、Rcは、独立にハロゲン、C1-3アルキルもしくは-OC1-3アルキルである1から3個の置換基で置換されていても良く、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良く;各Rc1は、独立にC1-3アルキルまたはハロゲンであり;Rbは、H、C1-3アルキル、-OC1-3アルキル、-OC3-6シクロアルキルもしくはハロゲンであり、C1-3アルキルおよび-OC1-3アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良く、-OC3-6シクロアルキルは、それぞれ独立にハロゲン、CF3もしくはCH3である1から2個の基で置換されていても良く;各Rb1は、独立にハロゲン、CF3もしくはCH3であり;Xは、aハロゲン;bD1D1は、H、-CN、-OH、-OC1-3アルキルアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。、-CO2H、-CO2C1-5アルキルアルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。および-C=ONR2R3からなる群から選択される。;c-C1-5アルキル-D1;d-C3-6シクロアルキル-D2シクロアルキルは、独立に-C1-2アルキルおよびハロゲンから選択される1から2個の基で置換されていても良く、D2はD1、-C1-4アルキル-CO2Hおよび-C1-4アルキル-CO2C1-4アルキルから選択され、アルキルは1から3個のハロゲンで置換されていても良い。;e-フェニル-D2フェニルは、独立にハロゲン、-CN、-OH、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキルおよび-C=OC1-2アルキルから選択される1から3個の置換基で置換されていても良い。;f独立にハロゲン、-CN、-OH、-C1-4アルキル、-OC1-4アルキルおよび-C=OC1-2アルキルから選択される1から3個の基で置換されていても良い-フェニル;またはg-C0-2アルキル-Het-D2Hetは、独立にN、SおよびOから選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から6員のヘテロ芳香族環であり、Hetは独立にハロゲン、1から3個のハロゲンで置換されていても良い-C1-3アルキルおよび1から3個のハロゲンで置換されていても良い-OC1-3アルキルから選択される1から3個の基で置換されていても良い。であり、R2およびR3は独立にHおよび-C1-3アルキルからなる群から選択されるか、R2とR3が一体となって3から5個の炭素を有する架橋基を形成していることで、R2およびR3が同一のN原子に結合している場合に4から6員の環状アミン基を生じている。定義および略称Acは、CH3C=O-であるアセチルである。アルキルは、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語アルクを有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。アルキレン基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン-CH2-は相当するアルキレン基である。二官能性として示されているアルキル基は、例えばそれがアルキル基と称されているとしても、アルキレン基である、アルケニルは、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニルなどがある。アルキニルは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプチニルなどがある。シクロアルキルは、別段の断りがない限り、炭素原子3~8個を有する飽和炭素環を意味する。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。シクロアルケニルは、1個もしくは2個の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合のアリールは、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。アリールという用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。複素環、複素環式および複素環系は、別段の断りがない限り独立にN、S、O、SO、SO2およびNRから選択される1以上のヘテロ原子基を含み、1から3個の二重結合を有していても良い完全もしくは部分飽和または芳香族5から7員の環を意味し、RはHまたはアルキルである。概して、それらの用語を本明細書で使用する場合、それらは環員の数、二重結合存在する場合の数および具体的なヘテロ原子を含む。一部の場合の複素環は、二重結合数に応じて芳香族となる例えば、3個の二重結合を有する6員の環。SO、SO2、およびNRはヘテロ原子基と称され、各ヘテロ原子基は、N、SおよびOについての場合のように、1個の環員としてカウントされる。ベンゾ複素環は、それぞれO、N、SもしくはNRである1から2個のヘテロ原子を有する5から7員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は1から3個の二重結合を有していても良く、Rは上記で定義の通りである。例としては、インドール、ベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフランおよびキノリンなどがある。AIBNは、アゾビスイソブチリオニトリルである。BISPINはビスピナコラトジボロンである。セライト登録商標は、珪藻土の商標名である。セライト登録商標521は、実験室用の具体的な製品の名称である。CVは、カラム体積クロマトグラフィーカラムの体積である。DIPEAはジイソプロピルエチルアミンである。DCMはジクロロメタンである。DEAはジエチルアミンである。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドである。DMSOはジメチルスルホキシドである。ETOAcは酢酸エチルである。HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである。HPLCは高速液体クロマトグラフィーである。IPACは酢酸イソプロピルである。LCMSは、液体クロマトグラフィー-質量分析である。Meはメチルを表す。MeOHはメタノールである。MsCLはメタンスルホニルクロライドである。mCPBAはメタ-クロロ過安息香酸である。NaHMDSはナトリウムヘキサメチルジシラジドである。NCSはN-クロロコハク酸イミドである。NMPはN-メチル-2-ピロリドンである。r.b.f.は丸底フラスコである。RPは逆相を意味する。r.t.およびRTは室温の略称である。SFCは超臨界液体クロマトグラフィーである。SMは原料である。S-Phosは2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,6′-ジメトキシビフェニルCAS657408-07-6である。TEAはトリエチルアミンである。TFAはトリフルオロ酢酸である。THFはテトラヒドロフランである。TLCは薄層クロマトグラフィーである。uwはマイクロ波である。医薬組成物での場合のような組成物という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに2種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または1以上の前記成分の解離から、または1以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。置換基テトラゾールは、2H-テトラゾール-5-イル置換基およびそれの互変異体を意味する。光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異体本明細書に開示の化合物は少なくとも二つの不斉中心を有することから、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーのように、純粋な立体異性体として、そして立体異性体の混合物として生じ得る。同じ二次元化学構造を有する異なる立体異性体は、CETP阻害に関して異なるレベルの活性を有し得ることから、一部の立体異性体が他のものより高い活性を有し得る。CETPの強力な阻害薬である化合物は、患者において、HDL-C上昇、LDL-C低下、異脂肪血症の治療、ならびにアテローム性動脈硬化症に関係する状態の予防、治療もしくは発症遅延に有用であり得る。ほとんど活性を持たない立体異性体は、CETP阻害についての理解を深めるための研究手段としての有用性を有する可能性がある。従って、特許請求される化合物の全ての立体異性体が有用性を有する。式Iの化合物は、アトロプ異性体回転異性体として生じる可能性もあり、それはNMRスペクトル測定によって観察することができ、場合によっては、他のアトロプ異性体に変換して、それらを単離およびアッセイできるほどに安定なものであることができる。塩医薬として許容される塩という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。固体の塩は、1以上の結晶構造で存在する可能性があり、水和物の形態であってもよい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩は、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジエチル酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソニコチン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンジスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニルプロピオン酸、リン酸、ピメリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。本明細書において使用される場合、本発明の化合物についての言及は、式Iの化合物および実施例についての言及を意味し、そして、塩が可能である場合には医薬として許容される塩を含むことを意味するものと理解される。プロドラッグ患者に投与した時または患者に投与した後に式Iの化合物に変換されるプロドラッグも、それらが患者に対して特許請求された医薬活性薬剤部分を提供するという意味において本発明の化合物である。用途本明細書に開示の化合物は、それの医薬として許容される塩も含めて、強力なCETPの阻害薬である。従って、その化合物は、CETPの阻害によって治療される疾患および状態を有する哺乳動物患者、好ましくはヒト患者を治療する上で有用である。本発明の1態様は、式Iの化合物の治療上有効量を、治療を必要としている患者に投与することにより、CETPを阻害することにより治療もしくは予防することができる疾患もしくは状態を治療し、またはこれらの発症のリスクを低下させる方法を提供する。患者は、ヒトまたは哺乳動物であるが、ヒトであることが最も多い。治療上有効量は、特定の疾患の治療において所望の臨床転帰を得るのに有効である化合物の量である。本発明の化合物により治療することができる疾患もしくは状態または本発明の化合物により治療された結果として患者の発症のリスクが低下する疾患もしくは状態には、動脈硬化症、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポタンパク質血症、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症、内毒素血症およびメタボリック症候群などがある。本明細書に開示の化合物は、HDL-Cの上昇および/またはHDL-CとLDL-Cとの比の増加に特に有効である。その化合物は、LDL-Cを低下させる上でも有効であり、異脂肪血症の治療においても有効であり得る。HDL-CおよびLDL-Cのこれらの変化は、アテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症の進行の軽減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化症の進行のリスクの低下またはアテローム性動脈硬化症の予防に有益であり得る。従って、本明細書に開示の化合物は、アテローム性動脈硬化症の治療、アテローム性動脈硬化症の進行の軽減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化症進行のリスク低下、およびアテローム性動脈硬化症の予防において有用であることが期待される。同様に、本明細書に記載の化合物を用いるアテローム性動脈硬化症および異脂肪血症についての適応を下記に記載し、薬剤製品はCETP阻害薬と表記している。アテローム性動脈硬化症:既存の冠動脈疾患、脳血管疾患もしくは末梢血管疾患のために心血管事象のリスクが高い患者では、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬と併用投与されるCETP阻害薬が、冠動脈疾患による死亡、心筋梗塞、冠動脈血管再生術、虚血性脳卒中および心血管死のリスク低減に適応される。異脂肪血症:スタチンと併用投与されるCETP阻害薬が、混合型または原発性異脂肪血症患者における高いLDL-C、アポリポタンパク質BApoB、リポタンパク質aLpa、非-HDL-Cおよび総コレステロールを低下させ、HDL-Cおよびアポリポタンパク質A-1ApoA-1を上昇させるのに適応される。投与および用量範囲哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経鼻投与などが使用され得る。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などを含む。好ましくは、式Iの化合物は経口投与される。式Iの化合物が適応される疾患を治療する場合、本発明の化合物が、好ましくは単回1日用量として、または1日当たり複数回投与に分割して約0.1ミリグラムから約1000ミリグラムの1日投与量で投与されるとほぼ満足な結果が得られる。経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤での用量の例には、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mgおよび1000mgなどがある。他の経口製剤も同じ用量を有することができる例えばカプセル。好ましい用量は、50から200mgの範囲である。医薬組成物本発明の別の態様は、式Iの化合物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物または医薬として許容される塩、ならびに医薬として許容される担体および必要に応じて他の治療成分を含む。医薬として許容される塩という用語は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む、医薬として許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を意味する。プロドラッグが投与される場合、医薬組成物はプロドラッグまたは医薬として許容されるこの塩をも含むことができる。医薬組成物は、本質的に、他の治療成分を用いずに式Iの化合物もしくはその化合物の医薬として許容される塩および医薬として許容される担体からなっていてもよい。医薬組成物は、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与皮下投与、筋肉投与および静脈投与など、眼球投与眼内投与、肺投与経鼻もしくは口腔吸入または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例において最も好適な経路は、治療される状態の性質および重度、ならびに有効成分の性質によって決まる。本組成物は単位製剤として提供することが便利であることができ、薬学分野において公知のいずれかの方法によって製造することができる。実際の使用において、式Iの化合物は、有効成分として慣用の医薬配合技術により医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経口投与静脈投与などにおいて所望の製剤の形態に応じて非常に多様な形態を取り得る。経口製剤用の組成物の調製において、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、経口液体製剤、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤などの場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など;または、経口固体製剤、例えば粉剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤などの場合、担体、例えば、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、液体製剤より固体経口製剤が好ましい。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるので、最も有利な経口単位製剤であり、この場合、明らかに、固体の医薬担体が使用される。所望により、錠剤は標準的な水性または非水性技術によりコーティングすることができる。このような組成物および製剤は、少なくとも0.1の活性化合物を含有すべきである。当然のことながら、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動し得るものであり、簡便には単位の重量の約2パーセントから約60パーセントであり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、滴剤または噴霧剤として経鼻投与することもできる。錠剤、丸薬、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン;賦形剤、例えばリン酸二カルシウム;崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム;および甘味剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリンを含有してもよい。単位製剤がカプセル剤である場合、それは上記の種類の材料に加えて液体担体、例えば脂肪油を含有してもよい。種々の他の材料が、コーティングとして、または用量単位の物理形態を変えるために存在しても良い。例えば、錠剤は、シェラック、糖またはこれら両方でコーティングされていてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素および香味剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有してよい。式Iの化合物は、非経口投与することもできる。その化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水の中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび油中のこれらの混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために防腐剤を含有する。注射使用に好適な医薬形態は、無菌の水溶液または分散液および無菌の注射液または分散液の即時調製用無菌粉末を含む。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射することができる程度に流動性でなければならない。その製剤は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用を受けないように保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール、これらの好適な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。併用療法医薬として許容される塩を含む式Iの化合物を、式Iの化合物が有用である疾患または状態の治療または軽減に有用でもあり得る他薬剤と組み合わせて使用することができる。このような他の薬剤は、このような他薬剤について一般に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは順次に投与することができる。式Iの化合物が1以上の他薬剤と同時に使用される場合、このような他薬剤および式Iの化合物を含有する単位製剤の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、式Iの化合物および1種以上の他薬剤が同一もしくは異なるスケジュールで併用投与される療法をも含む。経口製剤が使用される場合、薬剤を組み合わせて単一の組合せ錠剤もしくは他の経口製剤とすることができ、または薬剤を別個の錠剤または他の経口製剤として一緒に包装することができる。本発明の化合物および他の有効成分は、1種以上の他の有効成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合に比べて低い用量で使用することができることも想到される。従って、本発明の医薬組成物は、式Iの化合物に加えて1以上の他の有効成分を含有する医薬組成物を含む。本発明の化合物例えば、式Iと組み合わせて投与することができ、別個にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の有効成分の例には、患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物、例えばiHMG-CoA還元酵素阻害剤一般にはスタチン類、例えばラクトンプロドラッグ型でZOCOR登録商標およびMEVACOR登録商標として上市されており、投与後に阻害薬として機能するシンバスタチンおよびロバスタチン、ならびにジヒドロキシ開環酸HMG-CoAレダクターゼ阻害薬の医薬として許容される塩、例えばアトルバスタチン特に、LIPITOR登録商標の名称で販売されているカルシウム塩、ロスバスタチン特に、CRESTOR登録商標の名称で販売されているカルシウム塩、プラバスタチン特に、PRAVACHOL登録商標の名称で販売されているナトリウム塩、およびフルバスタチン特に、LESCOL登録商標の名称で販売されているナトリウム塩;リバスタチン、ピタバスタチンおよび他のスタチン類、ii胆汁酸捕捉剤コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、iiiナイアシンおよび関連化合物、例えばニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはこの塩、ivPPARα作動薬、例えばクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートおよびエトフィブレートを含むゲムフィブロジルおよびフェノフィブリン酸誘導体フィブレート、vコレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、ベータシトステロール、ステロールグリコシド、例えばチクエシド;およびアゼチジノン、例えばエゼチミブ、vi選択的ACAT-1およびACAT-2阻害剤および二重阻害剤を含むアシルCoA:コレステロールアシル転移酵素ACAT阻害剤、例えばアバシミブおよびメリナミド、viiフェノール系抗酸化剤、例えばプロブコール、viiiミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質MTP/ApoB分泌阻害剤、ix抗酸化性ビタミン、例えばビタミンCおよびE、ならびにベータカロテン、x甲状腺ホルモン模倣体thyromimetics、xiLDL低密度リポタンパク質受容体誘発剤、xii血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン、xiiiビタミンB12シアノコバラミンとしても知られる、xiv葉酸または医薬として許容されるこの塩もしくはエステル、例えばナトリウム塩およびメチルグルカミン塩、xvFXRおよびLXRリガンド阻害剤および作動薬の両方を含む。、xviABCA1遺伝子発現を増強する薬剤、ならびにxvii回腸胆汁酸輸送体などがあるが、これらに限定されるものではない。患者の脂質プロファイルの改善すなわち、HDL-Cの上昇およびLDL-Cの低下などの上記の使用のための、そしてアテローム性動脈硬化症の治療、予防もしくは発症リスク低減のために本発明の化合物とともに使用することができる治療化合物の好ましい種類は、スタチンおよびコレステロール吸収阻害剤の一方または両方を含む。特に好ましくは、本発明の化合物と、スタチン、エゼチミブもしくはスタチンとエゼチミブの両方との組合せである。これらの組み合わせで使用可能なスタチン類には、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンなどがある。併用療法での使用に好ましいスタチン類には、シンバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチンなどがある。好ましい組み合わせには、本明細書に開示のCETP阻害薬およびaアトルバスタチン;bシンバスタチン;cロスバスタチン;dエゼチミブ;eアトルバスタチンおよびエゼチミブ;fシンバスタチンおよびエゼチミブ;またはgロスバスタチンおよびエゼチミブなどの1以上のコレステロール低下剤との組み合わせなどがある。最後に、本発明の化合物は、他の疾患、例えば糖尿病、高血圧症および肥満症の治療に有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化症化合物と使用することができる。このような組合せは、糖尿病、肥満症、アテローム性動脈硬化症および異脂肪血症のような1以上の疾患、またはメタボリック症候群に伴う複数の疾患を治療するのに使用することができる。それらの組合せは、これらの疾患の治療において相乗活性を示す可能性があり、有効成分の低下した用量、例えば組み合わせなければ治療量以下であると考えられる用量を投与することが可能となる。本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の有効成分の例には、以下のものなどの主として抗糖尿病化合物である化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。aグリタゾンおよび非グリタゾン例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC-555、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、T-131、LY-300512およびLY-818を含む、PPARガンマ作動薬およびパーシャル作動薬;bビグアニド、例えばメトフォルミンおよびフェンフォルミン;cタンパク質チロシンホスファターゼ1BPTP-1B阻害剤;dシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンおよびジェミグリプチンgemigliptinを含むジペプチジルペプチダーゼIVDP-IV阻害剤;e例えば、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液および吸入インスリン配合物などを含むインスリンまたはインスリン模倣体;fスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミドおよび関連材料;gα-グリコシダーゼ阻害剤例えば、アカルボース、アジポシンadiposine;カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ボグリボース;プラジミシン-Q;およびサルボスタチン;hPPARα/γ二重作動薬、例えばムラグリタザル、テサグリタザル、ファルグリタザルおよびナベグリタザル;iPPARδ作動薬、例えばGW501516およびWO97/28149に開示されているもの;jグルカゴン受容体拮抗薬;kGLP-1;GLP-1誘導体;GLP-1類似体、例えばエキセンディン、例えばエキセナチドByetta;および非ペプチジルGLP-1受容体作動薬;lGIP-1;ならびにm非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、例えばメグリチニド例えば、ナテグリニドおよびラペグリニドrapeglinide。抗糖尿病薬化合物との好ましい組み合わせには、本明細書に開示の化合物とDP-IV阻害薬シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチンまたはジェミグリプチンとの組み合わせ、ビグアニド類との組み合わせ、およびDP-IV阻害薬およびビグアニドの両方との組み合わせなどがある。好ましいDP-IV阻害薬はシタグリプチンであり、好ましいビグアニドはメトフォルミンである。本発明と組み合わせて使用することができるこれらの他の有効成分は、5-HTセロトニン阻害剤、ニューロペプチドY5NPY5阻害剤、メラノコルチン4受容体Mc4r作動薬、カンナビノイド受容体1CB-1拮抗薬/インバース作動薬およびβ3アドレナリン受容体作動薬を含む抗肥満症化合物をも含む。これらは、本セクションにおいて後により詳細に列記されている。これらの他の有効成分は、炎症状態を治療するために使用される有効成分、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、ならびにエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびBextraを含む選択的シクロオキシゲナーゼ-2COX-2阻害剤をも含む。降圧化合物も、本発明の化合物との併用治療において有利に使用することができる。本発明の化合物と使用することができる降圧化合物の例は、1アンジオテンシンII拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン;2アンジオテンシン変換酵素阻害剤ACE阻害剤、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキセプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリルおよび;3カルシウムチャンネル遮断剤、例えばニフェジピンおよびジルチアザム;ならびに4エンドセリン拮抗薬を含む。本明細書に開示のCETP阻害薬と組み合わせることができる好ましい降圧剤には、アンギオテンシンII拮抗薬ロサルタン、ACE阻害薬エナラプリルもしくはカプトプリルおよびヒドロクロロチアジンのうちの1以上などがある。以下のものを含む抗肥満症化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる:1成長ホルモン分泌促進物質および成長ホルモン分泌促進物質受容体作動薬/拮抗薬、例えばNN703およびヘキサレリン;2タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤;3カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドCB1受容体拮抗薬またはインバース作動薬、例えばリモナバントSanofiSynthelabo、AMT-251、ならびにSR-14778およびSR141716ASanofiSynthelabo、SVL-319Solvay、BAY65-2520Bayer;4抗肥満症セロトニン作用薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミンおよびシブトラミン;5β3-アドレナリン受容体作動薬、例えばAD9677/TAK677Dainippon/Takeda、CL-316、243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、Trecadrine、ZenecaD7114およびSR59119A;6膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットXenical登録商標、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート;7ニューロペプチドY1拮抗薬、例えばBIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906およびGI-264879A;8ニューロペプチドY5拮抗薬、例えばGW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819AおよびJCF-104;9メラニン濃縮ホルモンMCH受容体拮抗薬;10メラニン濃縮ホルモン1受容体MCH1R拮抗薬、例えばT-226296Takeda;11メラニン濃縮ホルモン2受容体MCH2R作動薬/拮抗薬;12オレキシン-1受容体拮抗薬、例えばSB-334867-A;13メラノコルチン作動薬、例えばMelanotanII;14他のMc4rメラノコルチン4受容体作動薬、例えばCHIR86036Chiron、ME-10142およびME-10145Melacure、CHIR86036Chiron;PT-141およびPT-14Palatin;155HT-2作動薬;165HT2Cセロトニン受容体2C作動薬、例えばBVT933、DPCA37215、WAY161503およびR-1065;17ガラニン拮抗薬;18CCK作動薬;19CCK-Aコレシストキニン-A作動薬、例えばAR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623およびSR146131;20GLP-1作動薬;21コルチコトロピン放出ホルモン作動薬;22ヒスタミン受容体-3H3モジュレーター;23ヒスタミン受容体-3H3拮抗薬/インバース作動薬、例えばヒオペラミドhioperamide、3-1H-イミダゾール-4-イルプロピルN-4-ペンテニルカルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファンおよびGT2394Gliatech;24β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素-1阻害剤11β-HSD-1阻害剤、例えばBVT3498およびBVT2733、25PDEホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト;26ホスホジエステラーゼ-3BPDE3B阻害剤;27NEノルエピネフリン輸送体阻害剤、例えばGW320659、デスピラミンdespiramine、タルスプラムおよびノミフェンシン;28グレリン受容体拮抗薬;29組換えヒトレプチンPEG-OB、HoffmanLaRocheおよび組換えメチオニルヒトレプチンAmgenを含むレプチン;30レプチン誘導体;31BRS3ボンベシン受容体サブタイプ3作動薬、例えば[D-Phe6、ベータ-Ala11、Phe13、Nle14]Bn6-14および[D-Phe6、Phe13]Bn6-13プロピルアミド;32CNTF毛様体神経栄養因子、例えばGI-181771Glaxo-SmithKline、SR146131SanofiSynthelabo、ブタビンジドbutabindide、PD170、292およびPD149164Pfizer;33CNTF誘導体、例えばアクソカインRegeneron;34モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン;35UCP-1脱共役タンパク質-1、2または3活性化剤、例えばフィタン酸、4-[E-2-5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル-1-プロペニル]安息香酸TTNPBおよびレチノイン酸;36甲状腺ホルモンβ作動薬、例えばKB-2611KaroBioBMS;37FAS脂肪酸合成酵素阻害剤、例えばCeruleninおよびC75;38DGAT1ジアシルグリセロールアシル転移酵素1阻害剤;39DGAT2ジアシルグリセロールアシル転移酵素2阻害剤;40ACC2アセチル-CoAカルボキシラーゼ-2阻害剤;41グルココルチコイド拮抗薬;42アシル-エストロゲン、例えばオレオイル-エストロン;43ジカルボキシレート輸送体阻害剤;44ペプチドYY、PYY3-36、ペプチドYY類似体、誘導体および断片、例えばBIM-43073D、BIM-43004C、45ニューロペプチドY2NPY2受容体作動薬、例えばNPY3-36、Nアセチル[Leu28、31]NPY24-36、TASP-Vおよびシクロ-28/32-Ac-[Lys28-Glu32]-25-36-pNPY;46ニューロペプチドY4NPY4作動薬、例えば膵臓ペプチドPP;47ニューロペプチドY1NPY1拮抗薬、例えば、BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906およびGI-264879A;48オピオイド拮抗薬、例えばナルメフェンRevex登録商標、3-メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン;49グルコース輸送体阻害剤;50ホスフェート輸送体阻害剤;515-HTセロトニン阻害剤;52ベータ遮断剤;53ニューロキニン-1受容体拮抗薬NK-1拮抗薬;54クロベンゾレクス;55クロホレクス;56クロミノレクス;57クロルテルミン;58シクレキセドリンcyclexedrine;59デキストロアンフェタミン;60ジフェメトキシジンdiphemethoxidine、61N-エチルアンフェタミン;62フェンブトラゼート;63フェニソレクス;64フェンプロポレクス;65フルドレクス;66フルミノレクス;67フルフリルメチルアンフェタミン;68レバンフェタミン;69レボファセトペラン;70メフェノレックス;71メタンフェプラモン;72メタンフェタミン;73ノルシュードエフェドリン;74ペントレクス;75フェンジメトラジン;76フェンメトラジン;77ピシロレクス;78フィトファーム57;79ゾニサミド、80アミノレクス;81アンフェクロラール;82アンフェタミン;83ベンゾフェタミン、ならびに84クロルフェンテルミン。本発明の化合物を使用する上述の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であり得る。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群を罹患している患者は、以下の5種の症状の群:1腹部肥満症;2高トリグリセリド血症;3低い高密度リポタンパク質コレステロールHDL;4高血圧症および5高い空腹時グルコース患者が糖尿病をも罹患している場合、2型糖尿病に特徴的な範囲内であり得る。から選択される3種以上の症状を有することを特徴とする。これらの症状のそれぞれは、最近発表されたThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection,EvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolinAdultsAdultTreatmentPanelIII,orATPIII、NationalInstitutesofHealth,2001,NIHPublicationNo.01-3670において臨床的に定義されている。メタボリック症候群を罹患している患者は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患などの上記列記の大血管および小血管合併症を発症するリスクが増加する。上述の組合せは、メタボリック症候群の1種以上の症状例えば、2種の症状、3種の症状、4種の症状または5種の症状すべてを同時に軽減することができる。アッセイプロトコール:CETP活性に関するシンチレーション近接アッセイSPA最初に、氷上で低密度リポタンパク質LDLMeridianをビオチオンと1時間インキュベートすることで、LDLをビオチン化し、その後にそれを透析して遊離ビオチオンを除去した。次に、多様な濃度の化合物を、50mMHEPES、150mMNaCl、pH7.4中、37°Cで1時間にわたり、15nMCETP試薬製造グループ、InVitroPharmacology,MRLRahwayおよび50μg/mLのビオチン化LDLとともにインキュベートした。濃度約0.6nMで3H-コレステロールエステル高密度リポタンパク質HDLAmericanRadiochemicalsCorpを加えることで反応を開始した。反応を37°Cで2時間進行させ、その後に12酢酸を加えることで反応停止した。室温にしておいたPVTストレプトアビジンコーティングしたシンチレーション近接ビーズを、濃度4mg/mLで加えた。次に、アッセイ物を混合し、1/2時間後にMicrobetaプレート読取装置でカウントを行った。CETP触媒CEおよびTG転移のインビトロ放射分析RTAアッセイ試薬および入手源は、[3H]オレイン酸コレステリルGETR.886、[3H]トリオレインPerkin-ElmerNET-431、ブチル化ヒドロキシルトルエンAldrich、D4740-4、DOPCSigma、P6354、臭化ナトリウムFisherscientificS255-500、PEG8000Fisher、BP233-1、およびヒトHDLIntracelCorpRP-036である。CETP転移活性を阻害する化合物を確認するためにIC50値を求めるためのインビトロアッセイを、発表されている方法MortonandZilversmit,1981Aplasmainhibitoroftriglycerideandcholesterylestertransferactivities,J.Biol.Chem.25623,11992-11995の変法に基づいて行う。阻害薬がCETP活性を変える能力を、2種類の異なるアッセイ:組換えCETPを用いるアッセイおよびCETPの内因性血漿源を用いるアッセイを用いて調べる。両方のアッセイとも、[3H]オレイン酸コレステリルまたは[3H]トリオレインの外因性LDLからHDLへの移動を測定するものである。最初にガラス管中にて200μΜブチル化ヒドロキシルトルエンのCHCl3中溶液100μL、21.57mMDOPCのEtOH中溶液216μLおよび500μCi[3H]-トリオレインPerkinElmerNET-431もしくは500μCi[3H]-オレイン酸コレステリルGETRK886のいずれかを合わせることで放射標識ドナー粒子を得る。試薬を混合し、窒素下に乾燥させ、次に50mMTris、27μΜEDTApH7.42mLに再懸濁させる。短時間の渦撹拌後、溶液を透明になるまで超音波処理し、新鮮なヒト血清20mLと混合する。混合物を37°Cで終夜インキュベートする。Havel,Ederetal.1955;Chapman,Goldsteinetal.1981による方法に従ってNaBr中で順次超遠心浮遊することで、密度1.064g/mLで[3H]標識LDL基質を分離する。単離したら、粒子をCETP緩衝液50mMTris、pH7.4、100mMNaCl、1mMEDTA中で3回透析する。ヒトHDLをIntracelから購入し、アクセプター粒子として用いる。転移アッセイを、96ウェルv字底ポリプロピレンプレートで行う。組換えCETPを用いるRTA2RTAの場合、最終濃度128μg/mLHDL、20nMrCETP、2ヒト血清および1×CETP緩衝液を用いてアッセイカクテルを調製する。DMSO中で希釈した各試験化合物1μLを、ウェル当たりアッセイカクテル47μLに加え、37°Cで1時間インキュベートする。転移反応を開始するため、放射性標識LDL2μLを加える。37°Cでさらに60分間インキュベートした後、等体積の20重量/体積PEG8000でLDLを沈殿させることで転移作用を停止する。プレートを2000rpmにて4°Cで30分間遠心する。HDL含有上清の40μL小分けサンプルをMicroScint20200μLを用いてPackardOptiplateに移し入れる。混和後、液体シンチレーションによってプレートのカウントを行う。ブランクHDLアクセプター、CETP緩衝液およびDMSOのみを含むウェルについての上清中に存在するカウントを、被験化合物含有物のカウントから減算し、非特異的転移についての補正を行うのに用いる。血清からの内因性CETPを用いる転移アッセイの場合95RTA、総アッセイ体積の95という最終血清濃度が得られて、アッセイにおいて約15nMの内因性CETP濃度が得られるようにヒト血清を加える以外は同じ手順を用いる。次に、これをHDLおよびCETP緩衝液と合わせ、反応を上記のように進行させ、記載の方法に従って停止する。阻害薬を含むサンプルのカウントと未阻害DMSOのみ陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得る。シグモイド4パラメータ式に適合させた阻害パーセント-阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、IC50を計算する。アッセイデータ下記の表は、本明細書に記載のアッセイを用いたデータを提供するものである。そのデータは、2ヒト血清中でのRTAアッセイを用いて得た。いくつかの場合実施例142、170および277で、RTAアッセイは、95ヒト血清中で行った。これらの測定には星印で標識している。N/Aと記入した実施例をアッセイに基づいて選択したが、実際のIC50値はデータベースにはない。これらの実施例についてのIC50値は、1000nM未満であると考えられている。最後に、いくつかの実施例についてのデータは、実施例中に構造とともに含まれており、表中にはない。下記の図式および実施例は、本発明についての評価および理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。これらの実施例は例示的なものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと理解すべきではない。本明細書に添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものである。原料は市販されているか、公知の手順を用いるか下記に示した方法に従って製造される。これら実施例化合物は、下記に提供される一般図式を用いて合成することができる。例として挙げた化合物はいずれも、RTAアッセイまたはSPAアッセイを用いた測定で約2nMから2295nMのIC50値を有する。好ましい化合物は約500nM未満のIC50値を有する。より好ましい化合物は約100nM未満のIC50値を有する。非常に好ましい化合物は、約50nM未満のIC50値を有する。合成図式図式1本発明の中間体を、図式1に示した方法に従って製造することができる。無希釈でまたはTHFもしくはアセトニトリルなどの溶媒中にて、ジヨードメタンの存在下に、購入することができるか公知の方法によって製造することができる適切に置換されたピリジルアミン1-1を亜硝酸イソアミル、亜硝酸n-ペンチル、亜硝酸t-ブチルなどの試薬で処理することで、アリールハライド1-2を得ることができる例えばSmithetal、J.Org.Chem.55,2543,1990およびそこで引用の参考文献を参照。別法として、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸n-ペンチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸ナトリウム/塩酸、亜硝酸を用いるジアゾニウム形成と、次に臭素、ヨウ素または塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロ塩の添加によって、ピリジルハライドを製造することができる。四塩化炭素中にてN-ブロモコハク酸イミドなどの臭化剤およびベンゾイルブロマイド、AIBNなどのラジカル開始剤とともにピリジルメチル誘導体1-2を加熱することで、相当するブロモメチルピリジン1-3が得られる。図式2本発明の中間体2-5は、図式2に示した方法に従って製造することができる。市販の2-1を、ジクロロメタン中にてNCSを用いてハロゲン化して中間体2-2を得ることができる。2,6-ルチジンなどの好適な塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることでヒドロキシル基を活性化して、相当するトリフレート中間体2-3を得ることができる。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、中間体2-4を製造することができる。この方法では、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIまたはテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体2-3をトリメチルボロキシンと反応させることができるPureAppl.Chem.1991,63,419-422。その反応は通常、トルエン-EtOH混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、3から24時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている例えば、J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028およびそこに引用の参考文献を参照する。。ジクロロメタン中にて三臭化ホウ素と反応させることで、メトキシメチルエーテル中間体2-4を脱アルキル化して、本発明の中間体2-5を得ることができる。図式3図式3に示した方法に従って、本発明の化合物を製造することができる。中間体3-1は、図式2に示した方法に従って、または市販のピリミジンカルボン酸もしくはピリジンカルボン酸のカルボン酸基の還元によって得ることができる。その変換は、最初に触媒量のDMFの存在下にジクロロメタン中にてオキサリルクロライドで処理することで相当する酸クロライドを形成し、次に水素化ホウ素ナトリウムなどによって還元することで行うことができる。ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロライドで処理して相当するメタンスルホン酸エステルを製造することでヒドロキシル基を活性化させて、中間体3-2を得る。図式5に示した方法で製造される適切に置換されたオキサゾリジノンを、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて3-2によってアルキル化して、中間体3-3を得ることができる。ジクロロメタン中にてm-CPBA、オキソン登録商標などの好適な酸化剤で3-3を処理することで、メチルスルホン中間体3-4を得る。次に、無希釈またはTHFなどの非プロトン性溶媒中で、中間体3-4を適切に置換されたアミンで処理することで、アミノピリミジン3-5を得る。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、本発明の化合物3-6を製造することができる。この方法では、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIまたはテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体3-5をボロン酸もしくはボロン酸エステルカップリング相手と反応させるPureAppl.Chem.1991,63,419-422。その反応は通常、トルエン-EtOH混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、3から24時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている例えば、J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028およびそこに引用の参考文献を参照する。。図式4図式4に示した方法に従って、本発明の化合物を製造することができる。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体などのPd0触媒の存在下に、1,4-ジオキサン、THF、シクロペンチルメチルエーテルなどの溶媒中、トリシクロヘキシルホスフィンおよび酢酸カリウムなどの添加されたリガンドおよび塩の存在下に、加熱しながらまたは加熱せずに、3-3をビスヘキシレングリコラトジボロン、ビスピナコラトジボロン、ビスネオペンチルグリコラトジボロンなどの好適なジボロン試薬で処理することで、中間体4-1を製造して、相当するピリミジンボロン酸を得ることができる。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、中間体4-2を製造することができる。この方法では、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIまたはテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体3-1をアリール-もしくはヘテロアリール-ハライドカップリング相手と反応させることができるPureAppl.Chem.1991,63,419-422。その反応は通常、トルエン-EtOH混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、3から24時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている例えば、J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028およびそこに引用の参考文献を参照する。。次に、ジクロロメタン中でのm-CPBA、オキソンなどの好適な酸化剤によるスルフィドの酸化と、次に無希釈またはTHF、2-メチルTHFなどの溶媒中での適切に置換されたアミンによる置き換えによって、本発明の化合物3-3を製造する。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な捕捉剤塩基を加えながら、アミン塩を用いることができる。図式5図式5に示した方法に従って本発明の化合物を製造することができる。無希釈でまたはTHFもしくはアセトニトリルなどの溶媒中にて、ジヨードメタンの存在下に、購入することができるか公知の方法によって製造することができる適切に置換されたピリジルアミン5-1を亜硝酸イソアミル、亜硝酸n-ペンチル、亜硝酸t-ブチルなどの試薬で処理することで、2-ハロピリジン5-2を得ることができる例えばSmithetal、J.Org.Chem.55,2543,1990およびそこで引用の参考文献を参照。別法として、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸n-ペンチル、亜硝酸t-ブチル、亜硝酸ナトリウム/塩酸、亜硝酸を用いるジアゾニウム形成と、次に臭素、ヨウ素または塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロ塩の添加によって、ピリジルハライドを製造することができる。四塩化炭素中にてN-ブロモコハク酸イミドなどの臭化剤およびベンゾイルブロマイド、AIBNなどのラジカル開始剤とともにピリジルメチル誘導体5-2を加熱することで、相当するブロモメチルピリジン5-3が得られる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドもしくは水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、図式5に示した方法に従って製造した適切に置換されたオキサゾリジノンをアリールメチルブロマイド5-3でアルキル化して、中間体5-4を得ることができる。無希釈またはTHF、2-メチルTHFなどの溶媒中での適切に置換されたアミンによる中間体5-4の処理によって、中間体5-5を得る。あるいは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な捕捉剤塩基を加えながら、アミン塩を用いることができる。一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介して、化合物5-6を製造することができる。この方法では、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムIIまたはテトラキストリフェニルホスフィン-パラジウム0などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液もしくは第三リン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下に、中間体5-5をボロン酸もしくはボロン酸エステルカップリング相手と反応させるPureAppl.Chem.1991,63,419-422。その反応は通常、トルエン-EtOH混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、3から24時間の期間にわたって行う。スズキ反応における近年の進歩によって、この種類の変換を多くの場合で室温にて行うことが可能となっている例えば、J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028およびそこに引用の参考文献を参照する。。図式6本発明の中間体6-4は、図式6に示した方法に従って製造することができる。購入可能であるか公知の方法によって製造可能なアミノ酸6-1のN-カルバモイル-N-メトキシ-N-メチルアミドをグリニャル試薬または有機リチウムなどの他の有機金属試薬で処理することで、相当するケトン6-2を得る。アルコール性溶媒またはTHF等中にて水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素亜鉛でケトンを還元するか、トリフルオロ酢酸中にてフェニルジメチルシランなどの他の還元剤で還元することでアルコール6-3を得て、それをMeOH、EtOHなどおよびTHF、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの溶媒中KOHなどの塩基で処理して環化させることで、オキサゾリジノン6-4を得ることができる。中間体14S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体1の合成については既報である。例えば、WO2007081569の中間体1を参照する。中間体23-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル段階A:3-3-ヨード-4-メトキシフェニルプロパン酸メチル3-4-メトキシフェニルプロパン酸メチル5g、25.7mmolのMeOH75mL中溶液に、Ag2SO48.03g、25.7mmol、次にI26,53g、25.7mmolを加えた。反応液を室温で1時間高撹拌し、固体をセライト登録商標による濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAc150mLに取り、水50mL、NaHSO3水溶液50mLで2回、およびブライン50mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、3-3-ヨード-4-メトキシフェニルプロパン酸メチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.61d、J=2.0Hz、1H、7.14dd、J=8.2、2.0Hz、1H、6.74d、J=8.5Hz、1H、3.85s、3H、3.67s、3H、2.85t、J=7.8Hz、2H}2.59t、J=7.8Hz、2H。段階B:3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル-プロパン酸メチル丸底フラスコに3-3-ヨード-4-メトキシフェニルプロパン酸メチル3g、9.37mmol、ビスピナコラトジボロン2.97g、11.71mmol、PdCl2dppfCH2Cl2765mg、0.937mmol、KOAc1.84g、18.74mmol、ジオキサン20mLおよびDMSO80mLを入れた。反応液をN2で脱気し、50°Cで1時間、次に80°Cで16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc200mLで希釈し、水50mLで4回およびブライン50mLで洗浄した。有機層をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から100EtOAc/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.48d、J=2.5Hz、1H、7.21dd、J=8.4、2.3Hz、1H、6.78d、J=8.5Hz、1H、3.80s、3H、3.66s、3H、2.88t、J=7.8Hz、2H、2.59t、J=7.8Hz、2H、1.35s、12H。中間体3[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]酢酸メチル段階A:3-ヨード-4-メトキシフェニル酢酸メチル4-メトキシフェニル酢酸メチル1mL、6.3mmolのMeOH40mL中溶液に、Ag2SO41.96g、6.3mmolと次にI21.6g、6.3mmolを加えた。反応液を室温で1時間高撹拌し、次に固体を濾過によって除去した。濾液をEtOAc200mLで希釈し、NaHSO3水溶液50mLで2回およびブライン50mLで2回で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3-ヨード-4-メトキシフェニル酢酸メチルを得た。Rf=0.2715EtOAc/ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3δ7.68d、J=2.0Hz、1H、7.21dd、J=8.2、1.8Hz、1H、6.76d、J=8.4Hz、1H、3.85s、3H、3.68s、3H、3.52s、2H。段階B:4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-L3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]酢酸メチル丸底フラスコに、3-ヨード-4-メトキシフェニル酢酸メチル503mg、1.64mmol、ビスピナコラトジボロン521mg、2.05mmol、PdCl2dppfCH2Cl2134mg、0.164mmol、KOAc322mg、3.28mmolおよびDMSO23mLを入れた。反応液をN2で脱気し、40°Cで1時間、60°Cで1時間、次に80°Cで12時間加熱した。反応液をEtOAc50mLで希釈し、水25mLで3回およびブライン25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から80EtOAc/ヘキサンによる残留物の精製によって、[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]酢酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.55d、J=2.3Hz、1H、7.32dd、J=8.5、2.3Hz、1H、6.82d、J=8.4Hz、1H、3.82s、3H、3.67s、3H、3.56s、2H、1.35s、12H。中間体43-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-3-メチルブタン酸メチル段階A:3-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸乾燥フラスコ中、3,3-ジメチルアクリル酸2.064mL、19.98mmolを入れた。ジクロロメタン20mLおよびアニソール4.36mL、40.0mmolを加えた。塩化アルミニウム10.65g、80mmolを1回で加えた。室温で10分間撹拌後、反応液を加熱して65°Cとした。2時間後、反応液を冷却して室温とし、氷150gおよび濃HCl50mLに注意深く注いだ。水層をCHCl3で抽出した50mLで3回。合わせた有機層を水150mLおよび飽和NaHCO375mLで3回で抽出した。これらの水系抽出液を合わせ、1NHClで酸性とした。酸性とした水溶液をEt2O75mLで4回抽出した。Et2O抽出液をMg2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0から100EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.28d、J=8.8Hz、2H、6.85d、J=8.8Hz、2H、3.79s、3H、2.62s、2H、1.45s、6H。段階B:3-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸メチル3-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸513mg、2.463mmolをトルエン13.3mLおよびメタノール2mLに溶かした。TMS-ジアゾメタン1.848mL、3.70mmolを滴下した。ガス発生が認められ、黄色が消えなくなった。45分後、酢酸200μL、3.5mmolで反応停止した。反応液を濃縮し、残留物を0から75EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.28d、J=8.8Hz、2H、6.85d、J=8.8Hz、2H、3.79s、3H、3,54s、3H、2.59s、2HS1.43s、6H。段階C:3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸メチル3-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸メチル475mg、2.137mmolをエタノール20mLに溶かした。ヨウ素542mg、2.137mmolおよび硫酸銀666mg、2.137mmolを加え、反応液を、光から保護しながら室温で1時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル40mLで希釈し、濾過した。濾液を重亜硫酸ナトリウム50mLで2回、水50mL、およびブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を0から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.73d、J=2.5Hz、1H、7.29dd、J=8.6、2.5Hz、1H、6.75d、J=8.4Hz、1H、3.86s、3H、3.55s、3H、2.57s、2H、1.41s、6H。段階D:3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-3-メチルブタン酸メチル乾燥機乾燥したフラスコに、3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチルブタン酸メチル250mg、0.718mmol、ビスピナコラトジボロン228mg、0.898mmol、PdCl2dppfCH2Cl258.6mg、0.072mmol、酢酸カリウム141mg、1.436mmol、DMSO5mLおよびジオキサン1mLを入れた。反応液を窒素で脱気し、加熱して80°Cとして16時間経過させた。反応液を冷却し、酢酸エチル25mLで希釈し、1NNaOH10mL、水10mLで2回、およびブライン10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から75酢酸エチル/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-3-メチルブタン酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.63d、J=2.8Hz、1H、7.38dd、J=8.7、2.8Hz、1H、6.79d、J=8.7Hz、1H、3.81s、3H、3.55s、3H、2.59s、2H、1.44s、6H、1.35s、12H。中間体53-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル段階A:3-4-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチル[参考文献:Wright,Hageman,Wright,andMcClure,′′ConvenientPreparationsoft-butylestersandethersfromt-butanolTetrahedronLetters,Vol.38,No.42.,pp.7345-7348,1997.]無水硫酸マグネシウム4.81g、40.0mmolのジクロロメタン40mL中懸濁液を高速撹拌しながら、それに硫酸0.55mL、10.32mmolを加えた。反応液を室温で15分間高撹拌し、3-4-メトキシフェニルプロピオン酸1.8g、9.99mmolおよびtert-ブタノール4.78mL、50.0mmolを加えた。反応液を密閉し、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液75mLで反応停止し、水50mLで2回およびブライン50mLで1回で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から80酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-4-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.11d、J=8.7Hz、2H、6.82d、J=8.7Hz、2H、3.78s、3H、2.85t、J=7.7Hz、2H、2.50t、J=7.7Hz、2H、1.42s、9H。段階B:3-4-メトキシフェニル-2-メチルプロパン酸tert-ブチル乾燥機乾燥したフラスコに、窒素下にTHF40mLを入れ、冷却して-78°Cとし、2MLDA/THF7.62mL、15.23mmolを滴下し、次にDMPU8mL、6.09mmolを加えた。3-4-メトキシフェニルプロパン酸tert-ブチル1.44g、6.09mmolをカニューレによってTHF中で加え5mLで4回、反応液を-78°Cで1時間撹拌した。ヨウ化メチル1.143mL、18.28mmolを滴下し、反応液を-78°Cで30分間撹拌し、昇温させて室温として1時間経過させた。水40mLで反応停止し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を1NHCl30mLで2回およびブライン30mLで2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から60酢酸エチル/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-4-メトキシフェニル-2-メチルプロパン酸tert-ブチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.09d、J=8.5Hz、2H、6.81d、J=8.5Hz、2H、3.78s、3H、2.89多重線、1H、2.57多重線、2H、1.38s、9H、1.10d、J=6.4Hz、3H。段階C:3-4-メトキシフェニル-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル乾燥機乾燥したフラスコに、窒素下にTHF40mLを入れ、冷却して-78°Cとし、2MLDA/THF7.19mL、14.38mmolを滴下し、次にDMPU8mL、5.75mmolを加えた。3-4-メトキシフェニル-2-メチルプロパン酸tert-ブチル1.44g、5.75mmolを、カニューレによってTHF中で加え5mLで4回、反応液を-78°Cで1時間撹拌した。ヨウ化メチル1.079mL、17.26mmolを滴下し、反応液を-78°Cで30分間撹拌し、昇温させて室温として1時間経過させた。水40mLで反応停止し、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を1NHCl30mLで2回およびブライン30mLで2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から60酢酸エチル/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-4-メトキシフェニル-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.07d、J=8.5Hz、2H、6.79d、J=8.7Hz、2H、3.78s、3H、2.76s、2H、1.43s、9H、1.11s、6H。段階D:3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル3-4-メトキシフェニル-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル1.45g、5.48mmolをエタノール55mLに溶かした。ヨウ素1.392g、5.48mmolおよび硫酸銀1.710g、5.48mmolを加え、光から保護しながら、反応液を室温で1時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル100mLで希釈し、濾過した。濾液を重亜硫酸ナトリウム60mLで2回、水70mLおよびブライン70mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.58d、J=1.8Hz、1H、7.08dd、J=8.4、1.9Hz、1H、6.71d、J=8.4Hz、1H、3.85s、3H、2.71s、2H、1.44s、9H、1.11s、6H。段階E:3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル乾燥機乾燥したフラスコに、3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル1.9g、4.87mmol、ビスピナコラトジボロン1.545g、6.09mmol、PdCl2dppfCH2Cl2398mg、0.487mmol、酢酸カリウム956mg、9.74mmol、DMSO35mLおよびジオキサン10mLを入れた。反応液を窒素で脱気し、加熱して80°Cとして16時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル100mLで希釈し、1NNaOH75mLで2回、水100mLで2回およびブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から75酢酸エチル/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.47d、J=2.3Hz、1H、7.16dd、J=8.5、2.4Hz、1H、6.74d、J=8.5Hz、1H、3.80s、3H、2.76s、2H、1.44s、9H、1.33s、12H、1.12s、6H。中間体63-[5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-2-フルオロ-4-メトキシフェニル]プロパン酸エチル段階A:3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパン酸エチル乾燥機乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム60389mg、9.73mmolおよびTHF25mLを入れ、冷却して0°Cとした。ホスホノ酢酸トリエチル1.948mL、9.73mmolを滴下し、反応液を加熱して50°Cとして1時間経過させた。反応液を冷却して0°Cとし、2-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド1000mg、6.49mmolをカニューレを介してTHFで加えた5mLで4回。反応液を16時間還流加熱した。次に、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル75mLで希釈した。有機層を水75mLで2回およびブライン75mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール20mLに溶かし、10パラジウム/炭素100mgを加えた。反応液をN2雰囲気風船下に置き、4時間撹拌した。反応液を濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から40酢酸エチル/ヘキサンを介した残留物の精製によって、3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパン酸エチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.09t、J=8.5Hz、1H、6.60m、2H、4.12q、J=7.2Hz、2H、3.77s、3H、2.90t、J=7.6Hz、2H、2.58t、J=7.7Hz、2H、1.23t、J=7.2Hz、3H。段階B:3-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニルプロパン酸エチル3-2-フルオロ-4-メトキシフェニルプロパン酸エチル1480mg、6.54mmolをエタノール60mLに溶かした。ヨウ素1660mg、6.54mmolおよび硫酸銀2040mg、6.54mmolを加え、光から保護しながら、反応液を室温で1時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル100mLで希釈し、濾過した。濾液を重亜硫酸ナトリウム60mLで2回、水70mLおよびブライン70mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニルプロパン酸エチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.59d、J=8.4Hz、1H、6,55d、J=11.6Hz、1H、4.13q、J=7.1Hz、2H、3.84s、3H、2.87t、J=7.6Hz、2H、2.57t、J=7.6Hz、2H、1.24t、J=7.1Hz、3H。段階C:3-[5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-2-フルオロ-4-メトキシフェニル]プロパン酸エチル乾燥機乾燥したフラスコに、3-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニルプロパン酸エチル2.05g、5.82mmol、ビスネオペンチルグリコラトジボロン1.578g、6.99mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.143g、0.175mmol、酢酸カリウム1.714g、17.46mmolおよびDMSO50mLを入れた。反応液を窒素で脱気し、60°Cで2時間加熱した。反応液を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した75mLで2回。合わせた抽出液を水50mLで2回およびブライン50mLで2回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から60酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、半純粋3-[5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-2-フルオロ-4-メトキシフェニル]プロパン酸エチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.50d、J=9.8Hz、1H、6.54d、J=12.6Hz、1H、4.12q、J=7.1Hz、2H、3.79s、3H、3.77s、4H、2.91多重線、2H、2.58多重線、2H、1.23多重線、3H、1.02s、6H。中間体7トランス-4-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル段階A:4-4-メトキシフェニルシクロヘキサノン4-4-ヒドロキシフェニルシクロヘキサノン1g、5.26mmolのDMF50mL中溶液に、炭酸セシウム3.00g、9.20mmolと次にヨウ化メチル0.411mL、6.57mmolを加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル100mLで希釈し、水50mLで3回およびブライン50mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から100EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、4-4-メトキシフェニルシクロヘキサノンを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.16d、J=8.4Hz、2H、6.87d、J=8.7Hz、2H、3.80s、3H、2.99m、1H、2.45-2.55m、4H、2.16-2.23m、2H、1.86-1.96m、2H。段階B:トランス-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒドメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド4632mg、13.51mmolのTHF60mL中懸濁液を冷却して0°Cとした。カリウムヘキサメチルジシラジド22.52mL、11.26mmolを注射器によって滴下したところ、溶液は暗赤色となった。反応液を0°Cで15分間撹拌した後、4-4-メトキシフェニルシクロヘキサノン920mg、4.50mmolを、THF15mL中溶液として加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で2時間撹拌した。次に、濃HCl5mLを水10mLに加え、この溶液を反応液に滴下漏斗によって滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液をEtOAc150mLで希釈した。有機層をH2O50mLで3回、飽和NaHCO350mLおよびブライン50mLで洗浄た。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から50EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製および主要生成物の単離によって、トランス-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒドを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ9.67s、1H、7.12d、J=8.4Hz、2H、6.85d、J=8.7Hz、2H、3.79s、3H、2.45m、1H、2.27m、1H、1.98-2.14m、4H、1.36-1.53m、4H。段階C:トランス-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルトランス-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド774mg、3.55mmolをテトラヒドロフラン7.2mLに溶かし、t-BuOH18mLを加え、次に2-メチル-2-ブテン7.2mL、68.0mmolを加えた。この溶液に、リン酸二水素ナトリウム水和物1072mg、7.80mmolを水溶液4.1mLとして加えた。最後に、亜塩素酸ナトリウム882mg、7.80mmolを水溶液4.1mLとして加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、EtOAc100mLで希釈し、水25mLおよびブライン25mLで洗浄した。水系洗浄液を合わせ、1NHClで酸性とし、EtOAc50mLで抽出した。二つのEtOAc抽出液酸性化の前と後を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン20mLおよびMeOH3mLに取った。TMS-ジアゾメタン2.82mL、5.64mmolを滴下した。ガス発生が認められ、黄色が消えなくなった。45分後、HOAcで反応停止し、EtOAc75mLで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄したそれぞれ20mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から40EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、トランス-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.12d、J=8.7Hz、2H、6.84d、J=8.5Hz、2H、3.79s、3H、3.69s、3H、2.47m、1H、2.35m、1H、1.92-2.12m、4H、1.53-1.63m、2H、1.40-1.49m、2H。段階4および5:トランス-4-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル上記実施例のように、中間体ヨージドを介して、トランス-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルをトランス-4-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルに変換した。例えば、中間体2の合成における段階1および2を参照する。中間体8[5-メトキシ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル段階A:[5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル乾燥機乾燥したフラスコに、水素化ナトリウム60重量173mg、4.32mmolおよびTHF15mLを入れ、冷却して0°Cとした。トリエチルホスホノアセテート0.864mL、4.32mmolを滴下し、反応液を加熱して50°Cとして1時間経過させた。反応液を冷却して0°Cとし、5-メトキシ-1-インダノン500mg、3.08mmolをカニューレを介してTHFで加えた5mLで3回。反応液を17時間還流した。次に、反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル50mLで希釈した。有機層を水50mLで2回およびブライン50mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をエタノール15mLに溶かし、10パラジウム/炭素150mgを加えた。反応液を室温で水素雰囲気風船下に17時間撹拌した。この時点で、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から40酢酸エチル/ヘキサンを介した残留物の精製によって、5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル酢酸エチルを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.07d、J=8.5Hz、1H、6.78s、1H、6.71dd、J=8.2、2.3Hz、1H、4.18m、2H、3.78s、3H、3.53m、1H、2.95-2.65m、3H、2.45-2.30m、2H、1.76m、1H、1.28t、J=7.2Hz、3H。段階B:6-ヨード-5-メトキシ-2-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル酢酸エチル5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル酢酸エチル472mg、2.015mmolをエタノール20mLに溶かした。ヨウ素511mg、2.015mmolおよび硫酸銀628mg、2.015mmolを加え、光から保護しながら反応液を室温で1時間高撹拌した。反応液を酢酸エチル75mLで希釈し、濾過して固体を除去した。濾液を重亜硫酸ナトリウム50mLで2回、水70mLおよびブライン70mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、0から50酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。15IPA/ヘプタンを用いるキラルADカラムでのSFCによるさらなる精製によって、少量成分の位置異性体を除去し、6-ヨード-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル酢酸エチルの二つのエナンチオマーを分離した。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.55s、1H、6.72s、1H、4.17m、2H、3.85s、3H、3.53m、1H、2.95-2.65m、3H、2.60-2.42m、2H、1.78m、1H、1.28t、J=7.1Hz、3H。段階C:[5-メトキシ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチル上記の実施例のように、6-ヨード-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル酢酸エチルの二つのエナンチオマーを、[5-メトキシ-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]酢酸エチルの二つのエナンチオマーに変換した。例えば、中間体2の合成における段階Bを参照する。中間体91S,2S-2-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル段階A:1S,2S-2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルおよび1S,2R-2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルビストリフルオロメタンスルホン酸銅I、ベンゼン錯体0.049g、0.088mmolおよびR,R---2,2′-イソプロピリデンビス4-tert-ブチル-2-オキサゾリン0.103g、0.351mmolの脱水ClCH2CH2Cl10mL中溶液を室温で30分間撹拌した。4-メトキシスチレン11.8mL、88mmolを加え、溶液を30分間撹拌した。溶液を冷却して-15°Cとし、ジアゾ酢酸エチル2.17mL、17.53mmolの脱水ClCH2CH2Cl15mL中溶液をシリンジポンプによって14時間かけて加えた。反応を合計18時間熟成させた。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、65i、Si、約60から70mL/分、100ヘキサンで360mL、4536mLかけての20EtOAc/ヘキサンへの勾配、2448mLかけての40EtOAc/ヘキサンへの勾配によって精製して、溶出順でトランス-1S,2S異性体94e.e.、キラルHPLCADカラム、およびシス-1S,2R異性体95e.e.、キラルHPLCOJカラムを無色油状物として得た。トランス-1S,2S異性体:Rf=0.6420EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.02d、J=8.4Hz、2H;6.81d、J=8.5Hz、2H;4.16q、J=7.2Hz、2H;3.77s、3H;2.49-2.44m、1H;1.83-1.78m、1H;1.56-1.51m、1H;1.27t、J=7.1Hz、3H;1.26-1.22m、1H。シス-1S,2R異性体:Rf=0.5620EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CDCl3δ7.18d、J=8.4Hz、2H;6.80d、J=8.5Hz、2H;3.89q、J=7.1Hz、2H;3.77s、3H;2.51q、J=8.4Hz、1H;2.05-2.00m、1H;1.67-1.63m、1H;1.33-1.27m、1H;1.01t、J=7.1Hz、3H。段階B:1S,2S-23-ヨード-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル硫酸銀3.47g、11.12mmolおよびヨウ素0.576mL、11.12mmolをその順で、1S,2S-2-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル2.45g、11.12mmolのEtOH55.6mL中溶液に25°Cで加え、反応液を4時間高撹拌した。この後、反応混合物をセライト登録商標層で濾過した。濾液をEtOAc100mLで希釈し、水25mLで2回、NaHSO3水溶液25mLで2回およびブライン25mLで洗浄し、脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで360mL、2088mLかけて20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、1S,2S-2-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルを無色油状物として得た。Rf=0.6120EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.50d、J=2.3Hz、1H;7.04dd、J=8.5、2.3Hz、1H;6.71d、7=8.5Hz、1H;4.15q、J=7.2Hz、2H;3.83s、3H;2.44-2.39m、1H;1.82-1.78m、1H;1.55-1.50m、1H;1.27t、J=7.2Hz、3H;1.25-1.19m、1H。段階C:1S,2S-2-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルジオキサン19.75mLおよびDMSO79mLをその順で、1S,2S-2-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル3.76g、10.86mmol、ビスピナコラトジボロン3.45g、13,58mmol、酢酸カリウム2.132g、21.72mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムiiジクロライドジクロロメタン錯体0.887g、1.086mmolの混合物に加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間加熱し、次に80°Cとして終夜加熱した。反応混合物をEtOAc150mLで希釈し、0.5NHCl水溶液80mLで2回およびブライン40mLで2回で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで360mL、4536mLかけての30EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、1S,2S-2-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。Rf=0.3420EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=347.20;実測値=347.06MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.41d、J=2.5Hz、1H;7.11dd、J=8.5、2.5Hz、1H;6.76d、J=8.5Hz、1H;4.14t、J=5.4Hz、2H;3.79s、3H;2.50-2.45m、1H;1.83-1.80m、1H;1.34s、12H;1.30-1.23m、4H。市販の材料から中間体9について記載の方法と類似の方法を用いて、下記のボロン酸エステル表1を合成した。表1中間体131R,2R-2-[4-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチル段階A:4-エチル-3-ヨードベンズアルデヒド95H2SO430.0mLを25°Cで撹拌しながら、それにヨウ素0.245mL、4.73mmolおよびメタ過ヨウ素酸ナトリウム0.340g、1.59mmolをその順でゆっくり少量ずつ加え、混合物を30分間撹拌して、暗褐色ヨウ素化性溶液を得た。そのヨウ素化性溶液を、4-エチルベンズアルデヒド1.34g、10mmolの95H2SO410.0mL中懸濁液を撹拌したものに、温度を25から30°Cに維持しながら45分間かけて滴下した。撹拌をさらに15分間続け、撹拌した氷水300mLにゆっくり注ぐことで反応停止した。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、4-エチル-3-ヨードベンズアルデヒドを無色固体として得た。1HNMR600MHz、CDCl3:δ9.87s、1H;8.28d、J=1.7Hz、1H;7.77dd、J=7.8、1.6Hz、1H;7.36d、J=7.8Hz、1H;2.78q、J=7.6Hz、2H;1.23t、J=7.6Hz、4H。段階B:4-エテニル-1-エチル-2-ヨードベンゼンメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド8.24g、23.1mmolの脱水THF62mL中懸濁液を0°Cで撹拌しながら、それにカリウムヘキサメチルジシラジド0.5MTHF中溶液46.1mL、23.07mmolを滴下し、混合物を20分間撹拌した。4-エチル-3-ヨードベンズアルデヒド2.40g、9.23mmolの脱水THF31mL中溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。飽和NH4Cl50mLで反応停止し、得られた混合物をEtOAcで抽出した50mLで3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをによってフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで2448mL精製して、4-エテニル-1-エチル-2-ヨードベンゼンを無色油状物として得た。Rf=0,79ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.37d、J=1.8Hz、1H;6.83dd、J=7.9、1.8Hz、1H;6.68d、J=7.9Hz、1H;6.11dd、J=17.6、10.9Hz、1H;5.21d、J=17.6Hz、1H;4.72d、J=9.7Hz、1H;2.23q、J=7.5Hz、2H;0.72t、J=7.5Hz、3H。段階C:1R,2R-4-エチル-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルおよび1R,2S-2-4-エチル-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルビストリフルオロメタンスルホン酸銅I、ベンゼン錯体4.78mg、8.55μmolおよびS,S---2,2′-イソプロピリデンビス4-tert-ブチル-2-オキサゾリン10.07mg、0.034mmolの脱水ClCH2CH2Cl487μL中溶液を室温で30分間撹拌した。4-エテニル-1-エチル-2-ヨードベンゼン2207mg、8.55mmolの脱水ClCH2CH2Cl487μL中溶液を加え、溶液を30分間撹拌した。溶液を冷却して-15°Cとし、ジアゾ酢酸エチル212μL、1.71mmolの脱水ClCH2CH2Cl1462μL中溶液をシリンジポンプによって約17時間かけて加えた。反応液を合計24時間熟成させた。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで360mL、4536mLかけての15EtOAc/ヘキサンへの勾配によって精製して、回収された溶出順に、原料のスチレン、1R,2R-2-4-エチル-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルおよび1R,2S-2-4-エチル-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸エチルをその順で無色油状物として得た。1R,2R異性体:Rf=0.5710EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CHCl3-d:δ7.55d、J=1.9Hz、1H;7.11d、J=7.9Hz、1H;7.01dd、J=7.8、1.9Hz、1H;4.17q、J=7.1Hz、2H;2.69q、J=7.5Hz、2H;2.45-2.40m、1H;1.89-1.83m、1H;1.57dt、J=9.2、5.0Hz、1H;1.30-1.23m、4H;1.18t、J=7.5Hz、3H。1R,2S異性体:Rf=0.4810EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=345.04;実測値=344.94MH。1HNMR600MHz、CHCl3-dδ7.72s、1H;7.17dd、J=7.9、1.8Hz、1H;7.10d、J=7,8Hz、1H;3.92q、J=7.1Hz、2H;2.68q、J=7.5Hz、2H;2.48q、J=8.4Hz、1H;2.08-2.01m、1H;1.67-1.62m、1H;1.33-1.26m、1H;1.17t、J=7.5Hz、3H;1.02t、J=7.1Hz、3H。段階D:1R,2R-2-[4-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルジオキサン0.94mLおよびDMSO3.8mLをその順で、1R,2R-2-4-エチル-3-ヨードフェニルシクロプロパンカルボン酸エチル0.1783g、0.518mmol、ビスピナコラトジボロン0.164g、0.648mmol、酢酸カリウム0.102g、1.036mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.042g、0.052mmolの混合物に加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間加熱し、次に80°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAc40mLで希釈し、0.5NHCl水溶液40mLで2回およびブライン20mLで2回で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての30EtOAc/ヘキサンへの勾配によって精製して、1R,2R-2-[4-エチル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロプロパンカルボン酸エチルを得た。Rf=0.7320EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=345.22;実測値=345.06MH。1HNMR600MHz、CHCl3-dδ7.57s、1H;7.13d、J=8.0Hz、1H;7.08dd、J=8.0、2.1Hz、1H;4.18q、J=7.2Hz、2H;2.91q、J=7.6Hz、2H;2.57-2.52m、1H;1.93-1.88m、1H;1.61-1.56m、1H;1.45-1.25m、13H;1.30t、J=7.2Hz、3H;1.20t、J=7.6Hz、3H。中間体14トランス-3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブタンカルボン酸メチル段階A:3-メチリデンシクロブタンカルボン酸水酸化カリウム85重量ペレット;750g;11.4molの水2.7リットルおよびEtOH2,7リットルの混合物中溶液に、3-メチレンシクロブタンカルボニトリル244g;2.62molを加えた。混合物を加熱して緩やかな還流とした。約2時間後に反応が完了し、その時点で湿式pH試験紙で還流冷却管頂部で青色ではなくなった。すなわちアンモニア発生が停止していた。混合物を冷却し、トルエン0.5リットルで2回およびEt2O0.5リットルで4回の順で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水した。乾燥剤を除去した後、得られた溶液を減圧下に濃縮して、油状残留物を得た。13CNMRCDCl3:δ179.3;146.2;107.5;36.7;34.8。段階B:3-オキソシクロブタンカルボン酸中溶液に粗3-メチレンシクロブタン-カルボン酸280g、2.25mol、水5.5リットル、THF2.5リットルおよびオスミウム酸カリウム2水和物2.11g;5.7mmol、1.5時間の時間をかけて過ヨウ素酸ナトリウム1.1kg、5.14molを少量ずつ入れた。内部温度を28°C以下に維持した。変換を完全させるため、追加のオスミウム酸カリウム2水和物0.5g;1,35mmolおよび過ヨウ素酸ナトリウム0.45kg;2.1molを加えた。2時間撹拌後、固体を濾過によって除去し、次にTHF1リットルで洗浄した。得られた濾液をCH2Cl21.5リットルで7回および2リットルで5回およびEtOAc2リットルで9回で抽出した。比較的大量の副生成物が存在していることから、最初の1.5リットルCH2Cl2抽出液は除外した。他の有機相を合わせ、減圧下に濃縮した。固体材料約140gをCH2Cl2に再溶解させ、活性炭7gで処理した。活性炭をセライト登録商標での濾過によって除去し、得られた濾液を減圧下に濃縮して血漿塊を得た。この取得物をトルエン150mLに再溶解させ、その溶液にヘキサン150mLを加えた。これによって、明黄色様/褐色結晶52gが得られ、それは静置していると暗色化した。母液の濃縮および固体塊70gのトルエン150mLからの再結晶によって、黄色様/褐色取得物48gを得た。除外した最初のCH2Cl2抽出液を濃縮して、残留物70gを得た。残留物に、CH2Cl230mLを加え、残った溶液を-15°Cで保存して、結晶化を開始した。このスラリーから、暗灰色/黒色針状結晶55gを回収した。全ての結晶性材料を合わせ、加熱しながらEtOAc750mLに溶かし、活性炭7.5gを加え、混合物を環境温度で1時間撹拌した。活性炭をセライト登録商標での濾過によって除去した。EtOAc約500mLを減圧下に除去した。その時点で、生成物は結晶化を開始し、激しい発泡が観察された。ヘキサン500mLを加え、混合物をロータリーエバポレータで1時間回転させた。結晶塊の濾過によって純粋な生成物を得た。C5H6O3の元素分析計算値:C、52.63;H、5.30。実測値:C、52.67;H、5.31。MSFIA/ES;陰イオン化モード:m/e430[M-H]-。1HNMRCDCl3:δ11.47brs、1H;3.2-3.5m、5H。13CNMRCDCl3:δ203.1;180.1;51.5;27.2。段階C:3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル3-オキソシクロブタンカルボン酸3.00g、26.3mmolの脱水MeOH11.1mLおよび脱水CH2Cl2100mL中溶液をN2下に25°Cで撹拌しながら、それにトリメチルシリルジアゾメタン2Mヘキサン中溶液21.0mL、42.1mmolを加えた。反応液を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、3-オキソシクロブタンカルボン酸メチルを油状物として得た。1HNMR500MHz、CHCl3:δ3.75s、3H;3.44-3.37m、2H;3.31-3.17m、3H。段階D:3-ヒドロキシ-3--4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル1.00g、7.80mmolの脱水Et2O71.0mL中溶液をN2下に-78°Cで撹拌しながら、それに4-アニシルマグネシウムブロマイド0.5MTHF中溶液15.6mL、7.80mmolを1時間かけて滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。飽和Na2SO4水溶液を加え、透明溶液が得られるまで混合物を撹拌した。この混合物をEt2Oで抽出した50mLで3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た、これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで360mL、2088mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配、2448mLかけての40EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3-ヒドロキシ-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチルを得た。Rf=0.1820EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=259.10;実測値=259.01MNa。1HNMR500MHz、CHCl3:δ3.75s、3H;3.44-3.37m、2H;3.32-3.18m、3H。段階E:トランス-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチルおよびシス-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル塩化インジウムIII0.021g、0.093mmolおよび3-ヒドロキシ-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル0.438g、1.85mmolの脱水ClCH2CH2Cl3.71mL中混合物にN2下で、ジフェニルクロロシラン0.806mL、3.71mmolを加えた。反応混合物を25°Cで15分間撹拌した。反応混合物を水20mLで希釈し、Et2Oで抽出した20mLで3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、ジアステレオマー異性体の混合物0.37g、収率91を得た。サンプルをキラルHPLCOJ、20×250mm、9mL/分、5i-PrOH/ヘプタンによって分割して、溶出順に、トランス-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチルおよびシス-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチルを得た。トランス-ジアステレオマー異性体:Rf=0.5420EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=221.12;実測値=221.15MH。1HNMR600MHz、CHCl3:δ7.66d、J=8.4Hz、2H;7.37d、J=8.4Hz、2H;4.29s、3H;4.25s、3H;4.24-4.15m、1H;3.67-3.61m、1H;3.20-3.14m、2H;2.93-2.87m、2H。シス-ジアステレオマー異性体:Rf=0.5420EtOAc/ヘキサン。1HNMR600MHz、CHCl3:δ7.68d、J=8.4Hz、2H;7.36d、J=8.3Hz、2H;4.28s、3H;4.20s、3H;3.93-3.84m、1H;3.63-3.54m、1H;3.12-3.06m、2H;2.94-2.86m、2H。段階F:トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル硫酸銀0.671g、2.15mmolおよびヨウ素0.11mL、2.15mmolをその順に、25°Cでトランス-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル0.474g、2.15mmolのMeOH10.8mL中溶液に加え、反応液を4時間高撹拌した。その後、反応混合物をセライト登録商標層で濾過した。濾液をEtOAc50mLで希釈し、水10mLで2回、Na2SO3水溶液10mLで2回、およびブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチルを無色油状物として得た。Rf=0.5420EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=347.01;実測値=347.02MH。1HNMR500MHz、CHCl3:δ7.58d、J=2.2Hz、1H;7.08dd、J=8.4、2.2Hz、1H;6.69d、J=8.4Hz、1H;3.76s、3H;3.67s、3H;3.65-3.54m、1H;3.07-3.00m、1H;2.61-2.55m、2H;2.32-2.25m、2H。段階G:トランス-3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブタンカルボン酸メチルジオキサン3.60mLおよびDMSO14.4mLをその順で、トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル0.686g、1.98mmol、ビスピナコラトジボロン0.629g、2.48mmol、酢酸カリウム0.389g、3.96mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.162g、0.198mmolの混合物に加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間加熱し、80°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAc70mLで希釈し、0.5NHCl水溶液40mLで2回およびブライン20mLで2回で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての30EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、トランス-3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブタンカルボン酸メチルを得た。Rf=0.2720EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=347.20;実測値=347.08MH。1HNMR600MHz、CHCl3:δ8.01d、J=2.4Hz、1H;7.77-7.74m、1H;7.31dd、J=8.5、0.8Hz、1H;4.30s、3H;4.23s、3H;4,22-4.15m、1H;3.66-3.60m、1H;3.17-3.11m、2H;2.94-2.87m、2H;1.85s、12H。中間体153-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル乾燥してN2を流したフラスコに、N2下にTHF6mL中の4-ブロモ-3-フルオロアニソール1.04g、5.07mmolを加えた。これを冷却して-78°Cとし、n-BuLi1.72mL、4.29mmolを加えた。反応液を-78°Cで30分間撹拌した。上記の混合物を、カニューレを介して3-オキソシクロブタンカルボン酸メチル500mg、3.90mmolの脱水Et2O35mL中溶液を撹拌したものに-78°CでN2下に加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、透明溶液が得られるまで混合物を撹拌した。この混合物をEt2Oで抽出した3回。合わせた抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで260mL、5184mLかけての40EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチル450mg、45を得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.32t、J=8.9Hz、1H;6.69-6.63m、2H;3.80s、3H;3.74s、3H;3.40s、1H;3.03-2.93m、2H;2.90-2.82m、1H;2.67-2.61m、2H。中間体15からの中間体14および市販の材料について記載の方法と類似の方法を用いて、下記のボロン酸エステル表2を合成した。表2中間体19{トランス-3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}酢酸メチル段階A:[トランス-3-4-メトキシフェニルシクロブチル]酢酸メチル2,2,6,6-テトラメチルピペリジン0.56mL、3.33mmolの脱水THF4.37mL中溶液をN2下に0°Cで撹拌しながら、それにn-ブチルリチウムの溶液2.5Mヘキサン中溶液1.25mL、3.12mmolを加えた。別個に、トランス-3-4-メトキシフェニルシクロブタンカルボン酸メチル中間体14、段階E0.200g、0.908mmolおよびジブロモメタン0.22mL、3.12mmolの脱水THF4.37mL中混合物をN2下に冷却して-78°Cとした。30分後、LiTMP溶液を冷却して-78°Cとし、エステル/CH2Br2溶液にカニューレを介して滴下した。15分後、冷却-78°Cしたリチウムビストリメチルシリルアミド溶液1MTHF中溶液3.12mL、3.12mmolをカニューレを介して滴下した。混合物を昇温させて-20°Cとし、再冷却して-78°Cとし、sec-ブチルリチウム溶液1.4Mシクロヘキサン中溶液3.39mL、4.74mmolを滴下した。混合物を昇温させて-20°Cとし、n-ブチルリチウム溶液2.5Mヘキサン中溶液1.13mL、2.82mmolを加えた。混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌し、0°Cで撹拌した酸性メタノール溶液アセチルクロライド2.0mL、28.3mmolを氷冷した脱水MeOH10.2mLにゆっくり加えることで製造に20分間かけて投入することで反応停止した。混合物をEt2O40mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をEt2Oで再抽出し40mLで2回、合わせた有機抽出液を脱水しMgSO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、[トランス-3-4-メトキシフェニルシクロブチル]酢酸メチルを無色油状物として得た。Rf=0.5520EtOAc/ヘキサン。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.18d、J=8.4Hz、2H;6.87d、J=8.4Hz、2H;3.80s、3H;3.69s、3H;3.59-3.54m、1H;2.74-2.71m、1H;2.62d、J=7.9Hz、2H;2.38-2.31m、2H;2.19-2.13m、2H。段階B:[トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロブチル]酢酸メチル硫酸銀0.149g、0.478mmolおよびヨウ素0.025mL、0.478mmolをその順で、25°Cの[トランス-3-4-メトキシフェニルシクロブチル]酢酸メチル0.1119g、0.478mmolのMeOH2.4mL中溶液に加え、反応液を4時間高撹拌した。その後、反応混合物をセライト登録商標層で濾過した。濾液をEtOAc50mLで希釈し、水10mLで2回、Na2SO3水溶液10mLで2回、およびブライン10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、[トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロブチル]酢酸メチルを無色油状物として得た。Rf=0.4520EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=383.01;実測値=382.92MNa。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.64d、J=2.2Hz、1H;7.16dd、J=8.4、2.2Hz、1H;6.76d、J=8.4Hz、1H;3.85s、3H;3.68s、3H;3.56-3.46m、1H;2.74-2.66m、1H;2.60d、J=7.9Hz、2H;2.35-2.27m、2H;2.17-2.10m、2H。段階C:{トランス-3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}酢酸メチルジオキサン0.71mLおよびDMSO2.8mLをその順で、[トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロブチル]酢酸メチル0.1406g、0.390mmol、ビスピナコラトジボロン0.124g、0.488mmol、酢酸カリウム0.077g、0.781mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.032g、0.039mmolの混合物に加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間加熱し、次に80°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAc70mLで希釈し、0.5NHCl水溶液40mLで2回およびブライン20mLで2回で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての30EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、{トランス-3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロブチル}酢酸メチルを得た。Rf=0.3420EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=361.22;実測値=361.11MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.71d、J=2.5Hz、1H;7.31dd、J=8.5、2.5Hz、1H;6.87d、J=8.5Hz、1H;3.90s、3H;3.67s、3H;3.62-3.52m、1H;2.75-2.67m、1H;2.61d、J=7.7Hz、2H;2.38-2.32m、2H;2.18-2.10m、2H;1.35s、12H。市販の材料から中間体19について記載の方法と類似の方法を用いて、下記のボロン酸エステル表3を合成した。表3中間体213-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]イソオキサゾール-5-カルボン酸メチル段階A:3-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチル3-4-メトキシフェニル-5-イソオキサゾールカルボン酸0.96g、4.38mmolの脱水MeOH4.38mLおよび脱水CH2Cl239mL中溶液を25°CでN2下に撹拌しながら、それにトリメチルシリルジアゾメタン2MEt2O中溶液3.50mL、7.01mmolを加えた。反応液を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、3-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチルを無色固体として得た。LCMS計算値=234.08;実測値=233.98MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.76d、J=8.4Hz、2H;7.19s、1H;6.98d、J=8.4Hz、2H;3.99s、3H;3.86s、3H。段階B:3-3-ヨード-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチル3-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチル1.021g、4.38mmolのCH2Cl213.2mL中溶液に25°Cで、ヨウ素0.147mL、2.85mmolおよび[ビストリフルオロアセトキシヨード]ベンゼン1.224g、2.85mmolをその順で加え、反応液を終夜撹拌した。その後、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで360mL、2088mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配、2448mLかけての40EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3-3-ヨード-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチルを無色油状物として得た。LCMS計算値=359.97;実測値=359.81MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ8.24d、J=2.1Hz、1H;7.78dd、J=8.5、2.2Hz、1H;7.19s、1H;6.89d、J=8.5Hz、1H;3.99s、3H;3.93s、3H。段階C:3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルジオキサン1.0mLおよびDMSO4.0mLをその順で、3-3-ヨード-4-メトキシフェニルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチル0.200g、0.557mmol、ビスピナコラトジボロン0.177g、0.696mmol、酢酸カリウム0.109g、1.114mmolおよび1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.045g、0.056mmolの混合物に加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間加熱し、80°Cとして終夜経過させた。反応混合物をEtOAc70mLで希釈し、0.5NHCl水溶液40mLで2回およびブライン20mLで2回で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2538mLかけての30EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]イソオキサゾール-5-カルボン酸メチルを得た。Rf=0.2020EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=360.16;実測値=360.07MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ8.05d、J=2.4Hz、1H;7.88dd、J=8.6、2.4Hz、1H;7.24s、1H;6.90d、J=8.7Hz、1H;3.94s、3H;3.84s、3H;1.18s、12H。中間体223-[3-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-4-メトキシフェニル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル段階A:3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸0.507g、2.182mmolの脱水MeOH2.2mLおよび脱水CH2Cl219.6mL中溶液を25°CでN2下に撹拌しながら、それにトリメチルシリルジアゾメタン2MEt2O中溶液1.75mL、3.49mmolを加えた。反応液を25°Cで2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルを無色固体として得た。LCMS計算値=247.11;実測値=247.03MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.71d、J=8.5Hz、2H;7.04s、1H;6.93d、J=8.5Hz、2H;4.21s、3H;3.90s、3H;3.83s、3H。段階B:4-ヨード-3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル405.8mg、1.648mmolのEtOH20.0mL中溶液に25°Cで、硫酸銀640mg、2.053mmolおよびヨウ素0.106mL、2.053mmolをその順で加え、反応液を4時間高撹拌した。反応混合物をセライト登録商標層で濾過した。濾液をEtOAc20mLで希釈し、飽和Na2SO310mLで洗浄した。有機層を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、4-ヨード-3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルを無色固体として得た。Rf=0.3320EtOAc/ヘキサン、LCMS計算値=373.01;実測値=372.89MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.68d、J=8.6Hz、2H;6.97d、J=8.6Hz、2H;4.22s、3H;3.96s、3H;3.85s、3H。段階C:3-4-メトキシフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル4-ヨード-3-4-メトキシフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル587.8mg、1.579mmol、トリメチルボロキシン883μL、6.32mmolおよび1,1′-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド103mg、0.158mmolのTHF2.6mL中溶液を、溶液にN2を吹き込むことで脱気した。1NK2CO32.6mLを加え、N2を混合物に30秒間吹き込んだ。混合物を封管中にて60°Cで終夜加熱した。追加の4当量のトリメチルボロキシンを加え、反応液についてマイクロ波照射を行った120°C、30分。反応混合物をシリカ層で濾過し、EtOAcで溶離し、濾液を1NNaOH水溶液で洗浄し30mLで2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、2394mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3-4-メトキシフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルを無色固体として得た。Rf=0.3320EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=261.03;実測値=261.12MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.51d、J=8.5Hz、2H;6.96d、J=8.5Hz、2H;4.16s、3H;3.92s、3H;3.83s、3H;2.36s、3H。段階D:3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル3-4-メトキシフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル217.8mg、0.837mmolのEtOH8.4mL中溶液に25°Cで、硫酸銀261mg、0.837mmolおよびヨウ素212mg、0.837mmolをその順で加え、反応液を終夜高撹拌した。反応混合物をセライト登録商標層で濾過した。濾液をEtOAc80mLで希釈し、飽和Na2SO330mLで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し30mLで2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、1125mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルを無色固体として得た。Rf=0.3120EtOAc/ヘキサン。LCMS計算値=387.02;実測値=386.91MH。1HNMR600MHz、CDCl3:δ7.99d、J=2.1Hz、1H;7.48dd、J=8.5、2.2Hz、1H;6.82d、J=8.5Hz、1H;4.12s、3H;3.89s、3H;3.86s、3H;2.31s、3H。段階E:3-[3-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-4-メトキシフェニル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体6.41mg、7.85μmol、酢酸カリウム77mg、0.785mmol、ビスネオペンチルグリコラトジボロン71.0mg、0.314mmolおよび3-3-ヨード-4-メトキシフェニル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル101.1mg、0,262mmolの混合物に脱水DMSO2094μLを加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間加熱し、次に80°Cで2時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、EtOAcで抽出した40mLで3回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し40mLで2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、3-[3-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-4-メトキシフェニル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.87d、J=2.4Hz、1H;7.54dd、J=8.5、2.4Hz、1H;6.91d、J=8.5Hz、1H;4.16s、3H;3.91s、3H;3.86s、3H;3.78s、4H;2.34s、3H;1.03s、6H。中間体235-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-フロ酸メチル4-カルボキシフラン-2-ボロン酸ピナコールエステル200mg、0.840mmolをCH2Cl24mLおよびMeOH0.444mLに溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン0.840mL、1.680mmolを滴下した。45分後、黄色が消えるまでAcOHを滴下して反応停止した。反応液を減圧下に濃縮して、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-3-フロ酸メチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.20s、1H;7.37s、1H;3.84s、3H;1.36s、12H。中間体24[5-メトキシカルボニル-2-フリル]ボロン酸5-ジヒドロキシボリル-2-フロ酸200mg、1.283mmolをCH2Cl25mLおよびMeOH0.556mLに溶かした。トリメチルシリルジアゾメタン1.283mL、2.57mmolを滴下した。45分後、黄色が消えるまでAcOHを滴下して反応停止した。反応液を減圧下に濃縮して、[5-メトキシカルボニル-2-フリル]ボロン酸を得た。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.20d、J=3.5Hz、1H;7.05d、J=3.6Hz、1H;3.87s、3H。中間体255-ヨード-3,4-ジメチルチオフェン-2-カルボン酸メチル段階A:3,4-ジメチルチオフェン-2-カルボン酸メチル溶液にN2を吹き込むことで、3-ヨード-4-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチル400mg、1.418mmol、トリメチルボロキシン793μL、5.67mmolおよび1,1′-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド92mg、0.142mmolのTHF2363μL中溶液を脱気した。1NK2CO3水溶液2363μLを加え、N2を混合物に30秒間吹き込んだ。混合物について、封管中において120°Cで30分間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカ層で濾過し、EtOAcで溶離し、濾液を1NNaOH水溶液で洗浄し2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、1140mLかけての10EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、3,4-ジメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。段階B:5-ヨード-3,4-ジメチルチオフェン-2-カルボン酸メチル3,4-ジメチルチオフェン-2-カルボン酸メチル80mg、0.470mmolのMeOH中溶液に、硫酸銀176mg、0.564mmolおよびI2143mg、0.564mmolを加えた。混合物を室温でN2下に終夜撹拌した。飽和Na2SO3で反応停止した。水層をEtOAcで抽出し3回、合わせた有機層をブラインで洗浄し1回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC1000μm、ヘキサン/EtOAc9:1によって精製して、5-ヨード-3,4-ジメチルチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ3.86s、3H;2.54s、3H;2.18s、3H。中間体264-ヨード-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチル5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチル287mg、1.837mmolのMeOH7mL中溶液に、硫酸銀687mg、2.205mmolおよびI2513mg、2.021mmolを加えた。混合物を室温でN2下に終夜撹拌した。飽和Na2SO3で反応停止した。水層をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し1回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25MSi、約20mL/分、100ヘキサンで144mL、1140mLかけての10EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、溶出順に4-ヨード-5-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。LCMS計算値=207.1;実測値=206.9MNa。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.67s、1H;3.87s、3H;2.46s、3H。中間体274-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル4-ブロモ-3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル0.050mL、0.610mmolのTHF3mL中溶液に、NaH36.6mg、0.914mmolを加えた。混合物を10分間撹拌し、MeI0.046mL、0.731mmolを滴下した。得られた混合物を終夜撹拌した。飽和NH4Clで反応停止した。水層をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し1回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、12M、Si、約10mL/分、100ヘキサンで36mL、1032mLかけての20EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ4.31q、J=7.1Hz、2H;3.82s、3H;2.31s、3H;2.26s、3H;1.38t、J=7.1Hz、3H。中間体285-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル100mg、0.719mmolのCHCl35mL中溶液に0°Cで、N-ブロモコハク酸イミド128mg、0.719mmolを加えた。反応液を0°Cで5分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC1000μm、ヘキサン/EtOAc9:1によって精製して、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ6.94d、J=4.2Hz、1H;6.21d、J=4.1Hz、1H;3.94s、3H;3.82s、3H。中間体295-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル段階A:1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル4-メチル-2-ピロールカルボン酸エチルエステル100mg、0.653mmolのTHF2.5mL中溶液に、NaH31.3mg、0.783mmolを加えた。混合物を10分間撹拌し、MeI0.061mL、0.979mmolを滴下した。得られた混合物を終夜撹拌した。飽和NH4Clで反応停止した。水層をEtOAcで抽出した3回。合わせた有機層をブラインで洗浄し1回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC1000μm、ヘキサン/EtOAc9:1によって精製して、1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルを得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ6.77s、1H;6.58s、1H;4.28q、J=7.1Hz、2H;3.88s、3H;2.08s、3H;1.35t、7=7.1Hz、3H。段階B;5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル63mg、0.377mmolのCHCl33.5mL中溶液に0°Cで、N-ブロモコハク酸イミド67.1mg、0.377mmolを加えた。反応液を0°Cで15分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を分取TLC1000μm、ヘキサン/EtOAc9:1によって精製して、5-ブロモ-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチルを得た。LCMS計算値=245.0;実測値=245.9MH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ6.83s、1H;4.27q、J=7.1Hz、2H;3.91s、3H;2.05-2.02m、3H;1.34t、J=7.1Hz、3H。中間体303-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロピリジン段階A:3-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン6-アミノ-3-ブロモ-2-メチルピリジン239g、1278mmolの濃HCl1.0リットル中溶液を冷却して-5°Cとした。反応温度を-5から5°Cに維持しながら、亜硝酸ナトリウム238g、3450mmolの水1.0リットル中溶液を1時間かけて滴下した。添加完了後、反応液を1時間撹拌し、冷却浴を外し、反応液を昇温させて室温とし、16時間撹拌した。反応液を氷に投入し、5NNaOH1.7リットルを加えて溶液のpHを13に調節した。混合物をEtOAcで3回抽出した3リットルおよび2リットルで2回。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。100メチレンクロライドを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、3-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジンを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.76d、J=8.2Hz、1H、7.07d、J=8.1Hz、1H、2.66s、3H。段階B:3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロピリジン3-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリジン105g、509mmolのCCl42リットル中溶液を撹拌しながら、それにN-ブロモコハク酸イミド95g、534mmolと次にAIBN8.35g、50.9mmolを加えた。反応液を24時間還流させ、冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。60メチレンクロライド/ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、半純粋生成物を得た。20IPA/CO2を用いるキラルPakAD-HカラムでのSFC[分取分離の条件は、下記の通りである。カラム:キラルPakAD-H2.1×25cm、粒径5μmChiralTechnologies,WestChester,PA,USA;移動相202-プロパノール/CO2;溶離モード:定組成ポンプ混合;流量50mL/分;圧力100バール。]によるさらなる精製によって、3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロピリジンを得た。LCMS=285.7MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.81d、J=8.4Hz、1H、7.15d、J=8.3Hz、1H、4.63s、2H。中間体313-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロ-4-メチルピリジン段階A:3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン2-アミノ-5-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン65g、323mmolの37塩酸780mL中溶液を撹拌しながら、冷却して-10°Cとした。亜硝酸ナトリウム66.9g、970mmolを10分間かけて少量ずつ加えた。反応液を-10°Cで15分間撹拌し、昇温させて室温とした。室温で1時間撹拌後、氷/水4リットルに投入することで反応停止した。混合物を5分間撹拌し、EtOAc4リットルで抽出した。有機抽出液を水4リットルおよびブライン2リットルで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体をCH2Cl2200mLに溶かし、ヘプタン700mLを加えた。溶液を20分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、残留物を0から15EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジンを得た。LCMS=21.9および221.9MH1HNMRCDCl3、500MHzδ7.05s、1H、2.65s、3H、2.39s、3H。段階B:3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン1-オキサイド尿素過酸化水素33.9g、360mmolのCH2Cl21.985リットル中懸濁液を冷却して0°Cとした。無水トリフルオロ酢酸25.4mL、180mmolを加え、反応液を昇温させて室温とし、10分間撹拌した。次に、3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン39.7g、180mmolを、CH2Cl2198mL中溶液として加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌し、ジメチルスルフィド170mL、2305mmolを加え、撹拌をさらに30分間続けた。次に、水2Lを加え、混合物を10分間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出し500mLで3回、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から75EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン1-オキサイドを得た。LCMS=235.9および237.9MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.29s、1H、2.79s、3H、2.40s、3H。段階C:3-ブロモ-6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルメタノール3-ブロモ-6-クロロ-2,4-ジメチルピリジン1-オキサイド28.7g、121mmolのCH2Cl2240mL中溶液に無水トリフルオロ酢酸240mL、1699mmolを加えた。反応液を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物をMeOH1.7リットルに溶かし、冷却して0°Cとした。1MK2CO3360mL、360mmolを滴下し、反応液を0°Cで10分間撹拌し、昇温させて室温として1時間経過させた。反応液を濃縮して体積を300mLとし、EtOAc1リットルで希釈した。水1リットルを加え、層を分離した。水層を追加のEtOAcで抽出した1リットルで2回。有機層を合わせ、ブライン1リットルで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から75EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、3-ブロモ-6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルメタノールを得た。LCMS=236.1および238.1MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.17s、1H、4.73s、2H、2.42s、3H。段階D:3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロ-4-メチルピリジン3-ブロモ-6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルメタノール22.9g、97mmolのCH2Cl21.5リットル中溶液を冷却して0°Cとした。CBr448.2g、145mmolを加え、次にPh3P38.1g、145mmolを加えた。反応液を0°Cで20分間撹拌し、昇温させて室温として16時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物を0から10EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロ-4-メチルピリジンを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.16s、1H、4.67s、2H、2.43s、3H。中間体324S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4.94g、15.77mmolのTHF75mL中溶液に、NaH鉱油中60分散品0.526g、13.14mmolを加えた。反応液を室温で10分間撹拌後、3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロピリジン3.0g、10.51mmolをTHF20mL中溶液として加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、飽和NH4Cl40mLで反応停止した。混合物をEtOAc100mLおよびヘキサン50mLで希釈した。有機層を水100mLで2回およびブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から50EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS=518.8MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.90s、1H、7.81-7.83m、3H、7.18d、J=8.5Hz、1H、5.87d、J=8.5Hz、1H、5.02d、J=17.2Hz、1H、4.42m、IE、4.32d、J=17.1Hz、1H、0.80d、J=6.6Hz、3H。中間体334S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン30.6g、98mmolのTHF800mL中溶液にNaH鉱油中60分散品3.35g、84mmolを加えた。反応液を10分間室温で撹拌後、3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロ-4-メチルピリジン16.7g、55.8mmolを、THF300mL中の溶液として加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、飽和NH4Cl200mLで反応停止した。混合物をEtOAc1リットルで希釈した。有機層を分離し、水500mLおよびブライン500mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から50EtOAc/ヘプタンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS=530.8、532.8MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.89s、1H、7.81s、2H、7.18s、1H、5.87d、J=8.3Hz、1H、5.04d、J=11.2Hz、1H、4.42m、1H、4.32d、J=17.3Hz、1H、2.43s、3H、0.80d、J=6.6Hz、3H。市販の材料または合成について上記に記載されている中間体から、中間体32および33について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体表4を合成した。表4中間体354S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン330mg、0,637mmolの入ったマイクロ波管に、2MアゼチジンのTHF中溶液4mL、8mmolを加えた。管を密閉し、反応液をマイクロ波で150°Cにて30分間加熱した。反応液を冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から75酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、4S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS=537.9および539.8MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.88s、1H、7.78s、2H、7.51d、J=8.6Hz、1H、6.10d、J=8.7Hz、1H、5.77d、J=8.6Hz、1H、4.86d、J=17.0Hz、1H、4.35m、1H、4.20d、J=16.9Hz、1H、4.01m、4H、2.40m、2H、0.78d、J=6.7Hz、3H。中間体364S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンマイクロ波管において、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロ-4-メチルピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン500mg、0.940mmolを2MアゼチジンのTHF中溶液8mL、16.0mmolに溶かした。管を密閉し、反応液をマイクロ波下に加熱して150°Cとして2時間経過させた。反応液を冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から75酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、4S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS=551.9および553.9MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.87s、1H、7.77s、2H、6.09s、1H、5.77d、J=8.7Hz、1H、4.87d、J=17.2Hz、1H、4.37m、1H、4.21d、J=16.9Hz、1H、3.99m、4H、2.38m、2H、2.30s、3H、0.77d、J=6.7Hz、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体35および36について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体表5を合成した。表5中間体394S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン反応容器に、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン50mg、0.097mmol、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩125mg、0.966mmolおよび重炭酸ナトリウム162mg、1.932mmolを入れた。DMSO2mLを加えた。反応液をN2雰囲気下に加熱して150°Cとした。16時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAc40mLで希釈し、水およびブラインで洗浄した各10mL。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0から80EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、少量の不純物を含む4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。LCMS=575.9MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.89s、1H、7.78s、2H、7.63d、J=8.7Hz、1H、6.24d、J=8.7Hz、1H、5.75d、J=8.4Hz、1H、4.87d、J=17.1Hz、1H、4.23-4.40m、6H、0.79d、J=7.6Hz、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体39について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体表6を合成した。表6中間体414S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-ヨード-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:2-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン脱水DMSO35mLをPdCl2dppf-CH2Cl2付加物0.106g、0.129mmol、酢酸カリウム1.269g、12.93mmol、ビスネオペンチルグリコラトジボロン1.168g、5.17mmolおよび2-ブロモ-4-ニトロアニソール1g、4.31mmolの混合物に加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで1時間、次に80°Cで2時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、EtOAcで抽出した3回。合わせた抽出液をブラインで洗浄し2回、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、粗生成物2-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。1HNMR500MHz、CDCl3:δ8.56d、J=3.0Hz、1H;8.27d、J=9.3Hz、1H;6.92d、J=9.1Hz、1H;3.95s、3H;3.82s、4H;1.07s、6H。段階B:4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-2-メトキシ-5-ニトロフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.2g、2.229mmolおよび2-2-メトキシ-5-ニトロフェニル-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナンのTHF20mL中溶液を25°CでN2で脱気した。1NK2CO320mLを加え、次に1,1-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド0.073g、0.111mmolを加え、反応液を25°CでN2下に4時間高撹拌した。反応液を水50mLで希釈し、EtOAcで抽出した30mLで3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで260mL、2240mLかけての40EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-2-メトキシ-5-ニトロフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=610.2、実測値=611.1MH。段階C:4S,5R-3-{[3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-2-メトキシ-5-ニトロフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.26g、2.064mmolのEtOH80mL中溶液に、Pd-C100.220g、0.206mmolを加えた。混合物について、H2風船を用いることで6.5時間水素化を行った。混合物をセライト登録商標で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、40M、Si、約30mL/分、100ヘキサンで260mL、2240mLかけての50EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、4S,5R-3-{[3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=580.2、実測値=581.1MH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.86s、1H;7.75s、2H;7.32d、J=8.3Hz、1H;6.79d、J=8.6Hz、1H;6.68dd、J=8.6、2.9Hz、1H;6.54d、2.9Hz、1H;6.27d、J=8.3Hz、1H;5.61d、J=8.5Hz、1H;4.93-4.30m、1H;4.18-4.01m、6H;3.70s、3H;3.51s、br、2H;2.46-2.37m、2H;0.68s、br、3H。段階D:4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-ヨード-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{[3-5-アミノ-2-メトキシフェニル-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン460mg、0.792mmolのトルエン7mLおよびジヨードメタン2mL、24.79mmol中溶液に、亜硝酸イソアミル0.23mL、1.585mmolを室温で滴下した。混合物を25°Cで15分間撹拌した。次に、混合物を80°Cで45分間加熱した。反応混合物をシリカカラムに直接負荷し、フラッシュクロマトグラフィーBiotageHorizon、25M、Si、約20mL/分、100ヘキサンで270mL、972mLかけての35EtOAc/ヘキサンまでの勾配によって精製して、4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-ヨード-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。LCMS計算値=691.1、実測値=692.0MH。1HNMR500MHz、CDCl3;δ7.87s、1H;7.75s、2H;7.62dd、J=8.7、2.2Hz、1H;7.54-7.38m、1H;7.29d、J=8.3Hz、1H;6.74d、J=8.7Hz、1H;6.28d、J=8.3Hz、1H;5.75-5.30m、1H;4.81d、J=16.3Hz、1H;4.21-4.00m、6H;3.79s、3H;2.48-2.38m、2H;0.67s、br、3H。中間体424S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンPdCl2dppf-CH2Cl2付加物9.39mg、0.011mmol、酢酸カリウム113mg、1.150mmol、ビスネオペンチルグリコラトジボロン104mg、0.460mmolおよび4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-ヨード-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン265mg、0.383mmolの混合物に脱水DMSO3.6mLを加え、得られた溶液をN2で脱気した。反応液を50°Cで2.5時間加熱した。反応混合物を氷水に投入し、EtOAcで抽出した3回。合わせた抽出液をブライン2回で洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、粗生成物4S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。この生成物を、それ以上精製せずに用いた。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.85s、br、1H;7.79d、J=7.0Hz、1H;7.76-7.67m、2H;7.66-7.53m、1H;7.37d、J=8.5Hz、1H;6.96dd、J=8.3Hz、1H;6.29d、J=8.3Hz、1H;5.77-5.09m、1H;4.99-4.71m、1H;4.19-4.03m、6H;3.84s、3H;3.75s、4H;2.46-2.37m、2H;0.71-0.48m、3H。中間体434S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン酢酸パラジウムII6.4mg、0.28mmolおよびジシクロヘキシル[2′,4′,6′-トリプロパン-2-イルビフェニル-2-イル]ホスファン29.8mg、0.62mmolのシクロプロピルメチルエーテル3.5mL中溶液を、封管中85°CでN2下に1時間加熱した。得られた暗褐色不透明溶液を、4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-クロロ-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例22851mg、1.42mmol、酢酸カリウム278mg、2.84mmolおよびビスピナコラトジボロン540mg、2.13mmolの混合物に移し入れ、得られた混合物を封管中85°CでN2下に20時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、4S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[2-メトキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンを得た。これを、それ以上精製せずに用いた。LCMS計算値=692.3;実測値=692.1MH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.87-7.77m、2H;7.81-7.65m、2H;7.71-7.51m、1H;7.45-7.24m、1H;7.07-6.93m、1H;6.28d、J=8.2Hz、1H;5.77-5.20m、1H;4.92-4.77m、1H;4.28-3.95m、7H;3.85s、3H;2.46-2.37m、2H;1.28s、12H;0.72-0.52m、3H。中間体444S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-クロロ-6-メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:5-クロロ-6-メトキシメチル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-オール4-ヒドロキシ-6-メトキシメチル-2-メチルチオピリミジン10.0g、53.7mmol、NCS14.34g、107mmol、DMF10mLおよびCH2Cl2200mLの混合物を室温で4時間撹拌した。TLCEtOAc/ヘキサン40:60で原料が残っていないことが示された。溶媒を除去した。最終生成物をEtOAcから再結晶した。母液を溶離液としてEtOAc/ヘキサン=40:60を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。1HNMRCDCl3、500MHzδ4.58s、2H、3.55s、3H、2.62s、3H。段階B:トリフルオロメタンスルホン酸5-クロロ-6-メトキシメチル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル段階Aからの標題化合物3.0g、13.59mmolのCH2Cl220mL中溶液を0°Cで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸Tf2O5.75g、20.39mmolおよび2,6-ルチジン2.91g、27.2mmolを加えた。混合物を0°Cで撹拌し、次に室温で2時間経過させた。水10mLを加え、混合物をCH2Cl2で抽出した30mLで3回。合わせた有機分画をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン1/9で溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明褐色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ4.68s、2H、3.58s、3H、2.60s、3H。段階C:5-クロロ-4-メトキシメチル-6-メチル-2-メチルスルファニルピリミジン段階Bからの標題化合物1.00g、2.83mmol、トリメチルボロキシン1.78g、14.18mmol、Cs2CO30.92g、2.83mmolおよび触媒量のPdPPh34の混合物をマイクロ波下に140°Cで1時間撹拌した。溶媒を除去した。CH2Cl2および水を加えた。有機層をCH2Cl2で抽出し10mLで3回、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。残留物を、EtOAc/ヘキサン1/9で溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して無色油状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ4.61s、2H、3.55s、3H、2.60s、3H、2.58s、3H。段階D:[5-クロロ-6-メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メタノール1MBBr3/CH2Cl29.5mL、9.5mmolを段階Cからの標題化合物0.52g、2.78mmolのCH2Cl25mL中溶液に0°Cで加えた。混合物を0°Cで1時間撹拌した。水1mLを加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し10mLで3回、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン3/7で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ4.76d、J=4.5Hz、1H、3.88m、1H、2.61s、3H、2.59s、3H。段階E:5-クロロ-4-メチル-2-メチルスルファニル-6-[メチルスルホニルメチル]ピリミジン段階Dからの標題化合物370mg、1.808mmolのCH2Cl210mL中混合物を撹拌下に冷却して0°Cとし、それにMsCl248mg、2.169mmolを加え、次にEt3N274mg、2.71mmolを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌した。TLCで原料が残っていないことが示された。混合物を水5mLで反応停止し、混合物を追加の水10mLで洗浄した。有機分画をブライン飽和、10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン2/8で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ5.40s、2H、3.20s、3H、2.61s、3H、2.59s、3H。段階F:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-クロロ-6-メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン614mg、1.961mmolのTHF20mL中溶液を冷却して0°Cとした。NaH58.8mg、2.451mmolを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌した。THF30mL中の段階Eからの標題化合物462mg、1.63mmolを加えた。混合物を0°Cで撹拌し、次に室温で4時間撹拌した。飽和NH4Cl10mLを加えた。混合物をで酢酸エチル抽出した10mLで3回。合わせた有機分画をブライン飽和、10mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン30/70で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.94s、1H、7.82s、2H、5.85d、J=8.5Hz、1H、5.00d、J=17.5Hz、1H、4.46m、1H、4.31d、J=18.0Hz、1H、2.60s、6H、0.83d、J=7.0Hz、3H。中間体454S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:5-ブロモ-2-メチルスルファニル-4-[メチルスルホニルメチル]ピリミジン2-メチルチオ-5-ブロモ-3-メチルヒドロキシピリミジン10g、42.5mmolのCH2Cl2200mL中混合物撹拌下に冷却して0°Cとし、それにMsCl5.85g、51.0mmolを加え、次にEt3N6.46g、63.8mmolを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌した。TLCで原料が残っていないことが示された。混合物を水30mLで反応停止し、混合物を追加の水50mLで洗浄した。有機分画をブライン飽和、50mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン3/7で溶離を行うシリカゲルBiotage65iでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.61s、1H、5.38s、2H、3.21s、3H、2.60s、3H。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン45,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン12.00g、38.3mmolのTHF200mL中溶液を冷却して0°Cとした。NaH0.919g、38.3mmolを加えた。混合物を0°Cで30分間撹拌した。THF30mL中の段階Aからの標題化合物10.0g、31.9mmolを加えた。混合物を0°Cで撹拌し、室温で4時間撹拌した。飽和NH4Cl10mLを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した100mLで3回。合わせた有機分画をブライン飽和、20mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサン20/80で溶離を行うシリカゲルBiotage65iでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.57s、1H、7.94s、1H、7.82s、2H、5.86d、J=8.5Hz、1H、4.97d、J=18.0Hz、1H、4.46m、1H、4.28d、J=17.5Hz、1H、2.60s、3H、0.83d、J=6.5Hz、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体45について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体表Xを合成した。表6A中間体464S,5R-3-{[2-アゼチジン-1-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体452.1g、3.96mmolおよびmCPBA1.50g、8.71mmolのCH2Cl220mL中混合物を25°Cで4時間撹拌した。溶液をNa2S2O35mL、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサン1:1で溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.99s、1H、7.94s、1H、7.84s、2H、6.03d、J=8.0Hz、1H、5.16d、J=18.5Hz、1H、4.57m、1H、4.42d、J=18.5Hz、1H、3.40s、3H、0.86d、J=7.0Hz、3H。段階B:4S,5R-3-{[2-アゼチジン-1-イル-5-ブロモピリミジン-4-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階Aからの標題化合物300mg、0.534mmolおよびアゼチジン152mg、2.67mmolのTHF5mL中混合物を25°Cで終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.29s、1H、7.93s、1H、7.81s、2H、5.82d、J=8.5Hz、1H、4.81d、J=18.0Hz、1H、4.43m、1H、4.16m、5H、2.43m、2H、0.82d、J=6.5Hz、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体46について記載の方法と類似の方法を用いて下記の中間体表7を合成した。表7中間体502′-フルオロ-4′-メトキシ-2-メチル-5′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチル段階A:2′-フルオロ-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル4-ブロモ-3-フルオロアニソール2.0g、9.75mmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル安息香酸メチル2.8g、10.14mmol、Cs2CO36.99g、21.46mmolおよび触媒量のPdPPh341.13g、0.975mmolのジオキサン50mL中混合物を80°Cで終夜撹拌した。溶媒を除去した。水を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した20mLで3回。ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。残留物をEtOAc/ヘキサン1:9で溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。段階B:2′-フルオロ-5′-ヨード-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルAg2SO42.56g、8.22mmolおよびI22.088g、8.22mmolのMeOH30mL中混合物に、段階Aからの標題化合物1.88g、6.85mmolのMeOH30mL中溶液を加えた。混合物を25°Cで終夜撹拌した。反応の進行を粗い1HNMRによってモニタリングした。大体24時間以内に、反応は終了した。混合物を濾過した。溶媒を除去した。残留物をEtOAc/ヘキサン1:9で溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.99s、1H、7.93d、J=7.0Hz、1H、7.68d、J=8.5Hz、1H、7.29d、J=9Hz、1H、6.70d、J=11.5Hz、1H、4.00s、6H、2.30s、3H。段階C:2′-フルオロ-4′-メトキシ-2-メチル-5′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチル段階Bからの標題化合物2.00g、5.00mmol、ビスピナコラトジボロン1.523g、6.00mmol、PdCl2PPh320.702g、1.000mmolおよびKOAc1.030g、10.50mmolのジオキサン20mL中混合物を4部分に分割した。各部分をマイクロ波にて140°Cで2時間加熱した。LC/MSで原料のないことが示された。全ての部分を合わせ、溶媒を除去した。水50mLを加え、混合物をCH2Cl2で抽出した40mLで3回。合わせた層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を褐色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.00m、2H、7.60d、J=7.0Hz、1H、7.29d、J=9Hz、1H、6.70d、J=11.5Hz、1H、4.00s、3H、3.90s、3H、2.30s、3H、1.50s、12H。中間体514′-エチル-2-メチル-3′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチル段階A:4-クロロ-1-エテニル-2-ニトロベンゼンブロモ-4-クロロ-2-ニトロベンゼン3g、12.69mmol、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム2.039g、15.23mmol、[1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン]ジクロロパラジウムII1.857g、2.54mmol、炭酸セシウム8.27g、25.4mmolおよびTHF50mLを80°Cの油浴で終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から10によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、黄色固体を標題化合物として得た。1H-NMRCDCl3、600MHzδ7.94d、J=2.4Hz、1H、7.60-7.54m、2H、7.12dd、J=17.4、10.8Hz、1H、5.75d、J=16.8Hz、1H、5.52d、J=10.8Hz。段階B:4′-エテニル-2-メチル-3′-ニトロビフェニル-4-カルボン酸メチル4-クロロ-1-エテニル-2-ニトロベンゼン1.1406g、6.21mmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル安息香酸メチル2.059g、7.46mmol、1,1-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド0.422g、0.621mmol、炭酸セシウム4.25g、13.05mmolおよびTHF30mLを80°Cの油浴で終夜加熱した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をジクロロメタンによって取り、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、暗色固体を得た。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合液によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明橙赤色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=297.10;実測値=298.10MH。段階C:3′-アミノ-4′-エチル-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル4′-エテニル-2-メチル-3′-ニトロビフェニル-4-カルボン酸メチル1.6206g、5.45mmol、パラジウム/炭素0.290g、0.273mmolおよびMeOH50mLをH2風船雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応粗取得物を濾過し、減圧下に濃縮して、明黄色油状物を得た。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色油状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=269.14;実測値=270.30MH。段階D:4′-エチル-3′-ヨード-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル3′-アミノ-4′-エチル-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル1.1263g、4.18mmolおよびヨウ素0.258mL、5.02mmolをクロロホルム40mL中で混合し、予熱しておいた油浴に浸漬した浸漬時に90°C。この熱混合物に、亜硝酸n-アミル0.668mL、5.02mmolを加えた。反応混合物を80°C油浴で2時間加熱し、終夜放冷して環境温度とした。粗取得物をNa2S2O3溶液とともに撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、IsoluteFlashSi;100gによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から30によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=380.03;実測値=381.09MH。段階E:4′-エチル-2-メチル-3′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチル4′-エチル-3′-ヨード-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル1.11g、2.92mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムiiジクロライドジクロロメタン錯体0.238g、0.292mmol、ビスピナコラトジボロン0.890g、3.50mmol、酢酸カリウム0.430g、4.38mmol、1,4-ジオキサン3.24mLおよびDMSO11.35mLをマイクロ波反応容器中で密閉し、140°Cで20分間のマイクロ波照射を行った。LCMSにより、原料の完全消費と所望の生成物の生成が示された。粗取得物を同一のプローブ反応からの反応粗取得物と合わせ規模38.5mg、フラッシュクロマトグラフィーS1O2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から10によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して明紫色ガム状物を得た。この紫色ガム状物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、50gカートリッジによってさらに精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から10によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、粘稠透明油状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=380.22;実測値=381.28MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.93s、1H、7.87dd、J=8.0、2.0Hz、1H、7.70d、J=2.0Hz、1H、7.32-7.30m、1H、7.30-7.28m、1H、7.26-7.24m、1H、3.93s、3H、2.96q、J=7.5Hz、2H、2.31s、3H、1.34s、12H、1.25t、J=7.5Hz、3H。中間体52トランス-4-[4-クロロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル段階A:トランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチルトリメチルシリルジアゾメタン15.71mL、31.4mmolを、e-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸3g、12.57mmolのMeOH75mL中溶液に室温でゆっくり加えた。LCMSは、1時間以内で完全な変換を示した。TFA数滴を加えて反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から20によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=252.09;実測値=253.20MH。段階B:トランス-4-4-クロロ-3-ヨードフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル硫酸0.708mL、13.29mmolをトランス-4-4-クロロフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル3.3588g、13.29mmolおよびn-ヨードコハク酸イミド2.99g、13.29mmolの酢酸0.798g、13.29mmol中の冷氷浴混合物に加えた。反応混合物を氷浴で撹拌し、終夜昇温させて環境温度とした。反応粗取得物を氷水に投入し、EtOAcで抽出した。分離した有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーS1O2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から10によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、結晶固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=377.99;実測値=379.00MH。段階C:トランス-4-[4-クロロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルトランス-4-4-クロロ-3-ヨードフェニルシクロヘキサンカルボン酸メチル488.8mg、1.291mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体211mg、0.258mmol、酢酸カリウム266mg、2.71mmol、ビスピナコラトジボロン393mg、1.549mmolおよび1,4-ジオキサン1.200mLをマイクロ波容器中で密閉し、80°Cの油浴で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、50gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明緑色結晶固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=378.18;実測値=379.20MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.49d、J=2.0Hz、1H、7.28-7.25m、1H、7.17dd、J=8.3、2.5Hz、1H、3.69s、3H、2.51m、1H、2.36m、1H、2.14-2.06m、1H、1.98-1.92m、1H、1.64-1.52m、1H、1.52-1.40m、1H、1.27s、12H。中間体535-クロロ-6-3-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニルピリジン-3-カルボン酸エチル段階A:5-クロロ-6-3-フルオロ-4-メトキシフェニルピリジン-3-カルボン酸エチル5,6-ジクロロニコチン酸エチル1g、4.54mmol、3-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸0.965g、5.68mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.371g、0.454mmol、炭酸セシウム3.26g、10.00mmolおよびTHF30mLを、80°Cの油浴にてN2下に2.5時間還流させた。揮発分を減圧下に除去し。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色羽毛状固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=309.06;実測値=310.01MH。段階B:5-クロロ-6-3-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニルピリジン-3-カルボン酸エチル5-クロロ-6-3-フルオロ-4-メトキシフェニルピリジン-3-カルボン酸エチル500mg、1.614mmolおよび1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン400mg、1.776mmolの酢酸7.5mL中の冷氷浴混合物に、硫酸2.5mLを加えた。反応混合物を氷浴で撹拌し、1時間以内で昇温させて室温としてから、55°Cの油浴に終夜入れた。粗取得物を同一のプローブ反応規模33mgからの粗取得物と合わせた。合わせた粗取得物を氷/水混合物に投入し、NaHCO3によって中和した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。分離した有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この暗粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から30によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=434.95;実測値=435.77MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ9.13d、J=2.0Hz、IE、8.38d、J=1.5Hz、1H、8.02s、1H、7.60dd、J=12.5、2.0Hz、1H、4.45q、J=7.0Hz、2H、4.03s、3H、1.44t、J=7.0Hz、3H。中間体546-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボン酸メチル段階A:6-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボン酸メチル6-クロロ-4-トリフルオロメチルニコチン酸メチル963.6mg、4.02mmol、2-フルオロ-4-メトキシベンゼンボロン酸854mg、5.03mmol、炭酸セシウム2883mg、8.85mmol、PdCl2dppf-CH2Cl2付加物328mg、0.402mmolおよびTHF30mLを80°C油浴で終夜還流した。反応液少量サンプルのLCMSによる追跡によって、反応が完了したことが示された。反応粗取得液をセライト登録商標床521で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から20によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、無色油状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=329.07;実測値=330.17MH。段階B:6-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボン酸メチル6-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-4-トリフルオロメチルピリジン-3-カルボン酸メチル750mg、2.278mmol、ヨウ素578mg、2.278mmol、硫酸銀710mg、2.278mmolおよびMeOH20mLを70°C油浴で撹拌し、LCMSによってモニタリングした。暗色が消え、LCMSにより、反応時間=1時間の時点で>50変換が示された。追加のI2280mg、0.788mmolおよびAg2SO4355mg、1.074mmolを加え、撹拌加熱を再開して30分間経過させた。反応液を冷却し、Na2S2O3飽和を加えることで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、P-Sil;100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。純粋な分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=454.96;実測値=456.03MH。1HNMRCDCl3、600MHzδ9.15s、1H、8.61d、J=9.0Hz、1H、8.11s、1H、6.68d、J=11.0、1H、4.00s、3H、3.96s、3H。中間体551-3-ヨード-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル段階A:1-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル4-メトキシフェニルヒドラジン1g、7.24mmolおよび2-エトキシメチレン-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸エチル1.408mL、7.24mmolをアセトニトリル40mL中にて室温で撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン1.0mL、7.24mmolを加えた。添加直後に採取した少量サンプルのLCMS追跡で、反応完了が示された。粗混合物をさらに1時間熟成させた。揮発分を減圧下に除去した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、IsoluteFlashSi;100gによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から20によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、黄色油状物1.4015gを得た。この油状物を、アセトニトリル/水0.1TFA10分以内で30から100有機成分、次に100として2分間、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、Kromasil登録商標100-5C18、100×21.1mmによってさらに精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、油状物を標題化合物のTFA塩として得た。LCMS計算値=314.09;実測値=315.22MH。段階B:1-3-ヨード-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル1-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル1.1499g、3.66mmol、ヨウ素0.929g、3.66mmol、硫酸銀1.141g、3.66mmolおよびMeOH30mLを75°Cの油浴で撹拌した。反応の進行をLCMSによって追跡した。追加のI2/Ag2SO4それぞれ1.5当量を加えた。LCMSで少量の未反応原料が示されたが、一方でメトキシ基の脱メチル化が認められた。Na2S2O3飽和水溶液を加えて反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をEtOAcによって取り、次に濾過した。分離した水相をEtOAcで逆抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られたポット残留物をアセトニトリル/水0.1TFA10分以内で30から100有機成分、次に100として2分間、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、Kromasil登録商標100-5C18、100×21.1mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体を標題化合物のTFA塩として得た。LCMS計算値=439.98;実測値=441.05MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.09s、1H、7.85d、J=2.0Hz、1H、7.37dd、J=8.8、2.0Hz、1H、6.88d、J=8.5Hz、1H、4.37q、J=7.0Hz、2H、3.95s、3H、1.38t、J=7.0Hz、3H。中間体56{5-[4-エトキシカルボニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロ-2-メトキシフェニル}ボロン酸段階A:3-フルオロ-4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩3-フルオロ-4-メトキシアニリン1.5871g、11.24mmolの塩酸3714mL中懸濁液を亜硝酸ナトリウム0.776g、11.24mmolの水溶液水7mLでジアゾ化し、塩酸375mL中の塩化スズii2水和物1.873mL、22.49mmolによって0°Cで還元した。反応液を室温で20分間撹拌した。沈殿を濾過によって回収した。ケーキをエタノール50mL、室温で磨砕し、次に濾過して、淡黄色固体を標題化合物として得た。1HNMRDMSO-d6、500MHzδ10.17brs、2H、8.12brs、1H、7.10dd、J=9.0、.0Hz、1H、6.96dd、J=13.0、2.5Hz、1H、6.80-6.76m、1H3.76s、3H、3.42brs、1H。段階B:1-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル3-フルオロ-4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩1.7346g、9.01mmolおよび2-エトキシメチレン-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ酪酸エチル1.751mL、9.01mmolをアセトニトリル50mL中室温で撹拌した。この混合物に、トリエチルアミン1.255mL、9.01mmolを加えた。反応時間30分での反応液の少量サンプルのLCMSによる追跡によって、反応完了が示された。揮発分を減圧下に除去した。粗混合物を、同一のプローブ反応からの反応粗取得物規模112mgと合わせ、揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から25によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=332.08;実測値=333.22MH。段階C:1-3-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル硫酸3mLを1-3-フルオロ-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル500mg、1.505mmolおよびNIS339mg、1.505mmolの酢酸10mL中冷氷浴混合物に加えた。得られた混合物を氷浴で撹拌し、昇温させて環境温度として終夜経過させた。反応液を55°C油浴で5時間加熱した。粗混合物を同一のプローブ反応からの反応粗取得物規模32mgと合わせた。合わせた粗取得物を氷/水混合物に投入し、EtOAcで抽出した。分離した有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この暗色混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から30によって溶離し、関連する分画を合わせ、溶媒留去して、無色油状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=457.98;実測値=459.06MH。段階D:{5-[4-エトキシカルボニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-1-イル]-3-フルオロ-2-メトキシフェニル}ボロン酸1-3-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル340mg、0.742mmol、ビスヘキシレングリコラトジボロン283mg、1.113mmol、トリシクロヘキシルホスフィン62.4mg、0.223mmol、酢酸カリウム182mg、1.855mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体121mg、0.148mmolおよび1,4-ジオキサン10mLをマイクロ波容器中で密閉し、合計2時間11にわたり140°Cでマイクロ波照射した。粗混合物を同一のプローブ反応からの反応粗取得物規模32mgと合わせた。揮発分を減圧下に除去した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、P-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、標題化合物の混合物として褐色油状物を得て、還元副生成物段階Bを脱ヨウ素化した。LCMS計算値=376.09;実測値=377.18MH。中間体57[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]ボロン酸4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン400mg、0.754mmol、ビスヘキシレングリコラトジボロン249mg、0.981mmol、トリシクロヘキシルホスフィン85mg、0.302mmol、酢酸カリウム163mg、1.659mmol、1,1-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド51.3mg、0.075mmolおよびTHF10mLをマイクロ波容器中で密閉し、140°Cで60分間マイクロ波照射した。LCMSで原料の完全消費および所望の生成物の生成が示された。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil50gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を溶媒留去して、標題化合物として褐色固体泡状物を得た。LCMS計算値=495.09;実測値=495.91MH。中間体585-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル段階A:5-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル2-フルオロ-4-メトキシフェニルボロン酸177mg、1.043mmol、5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル200mg、0.869mmol、1,1ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド89mg、0.130mmol、炭酸セシウム623mg、1.913mmolおよびTHF5mLをマイクロ波容器中で密閉し、140°Cで20分間マイクロ波照射した。反応粗取得物を同一のプローブ反応からの粗取得物規模44.3mgと合わせた。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をアセトニトリル/水0.1TFA10以内に30から100有機成分、次に100として2分間、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、Kromasil登録商標100-5C18、100×21.1mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、暗色固体を得た。この固体を、フラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、50gカートリッジによってさらに精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から100で溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色油状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=275.10;実測値=276.11MH。段階B:5-2-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル5-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル190mg、0.690mmol、硫酸銀430mg、1.380mmol、ヨウ素0.071mL、1.380mmolおよびMeOH10mLを室温で終夜撹拌した。粗混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。得られたポット残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、50gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、無色油状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=400.99;実測値=402.08MH。中間体594-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸中間体59はWO2007081569において中間体2としてすでに開示されており、WO2007081569に開示の方法によって合成した。中間体604′-メトキシ-2-メチル-3′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチル3′-ヨード-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル500mg、1.308mmol、ビスピナコラトジボロン353mg、1.57mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムジクロライドジクロロメタン付加物214mg、0.262mmol、酢酸カリウム257mg、2.616mmolおよび1,4-ジオキサン2.5mLをマイクロ波容器中で密閉した。反応混合物を140°Cで20分間、次に130°Cで30分間マイクロ波照射した。反応粗取得物をブラインで処理し、次に酢酸エチル抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、次に濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を4′-メトキシ-2-メチル-3′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチルの粗混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次のカップリング段階に用いた。LCMS計算値=382.20;実測値=383.41M1。WO2007081569の中間体1について記載の方法と類似の方法によって、市販の材料を用いて、下記の中間体表8を合成した。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から中間体35について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体表9を合成した。中間体74{2-メトキシ-5-[トランス-3-メトキシカルボニルシクロペンチル]フェニル}ボロン酸段階A:2-ヨード-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサノン4-4-メトキシフェニルシクロヘキサノン中間体7、段階A219.6mg、1.075mmolのDCM5mL中溶液に窒素下にて0°Cで、ヘキサメチルジシラザン0.272mL、1.290mmolを加え、次にヨードトリメチルシラン0.161mL、1.183mmolを滴下した。ヨウ化ナトリウム161mg、1.075mmolのTHF3.3mL中溶液を加え、次に濁ったm-CPBA318mg、1.290mmolのDCM3mL中混合物を加えた。10分の時点で、酢酸エチルを加え、1M塩酸水溶液で洗浄した乳濁の解除を助けるためにブラインを添加。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の各ジアステレオマーを得た。いずれも段階Bで用いることができる。1HNMR500MHz、CDCl3トランス:δ7.19-7.14m、2H;6.90-6.85m、2H;4.73-4.71m、1H;3.80s、3H;3.54td、J=14.6、6.2Hz、1H;3.46-3.40m、1H;2.42-2.37m、1H;2.30-2.25m、1H;2.23-2.09m、2H;1.93qd、J=13.3、4.2Hz、1H。1HNMR500MHz、CDCl3シス:δ7.16-7.11m、2H;6.88-6.83m、2H;5.05dd、J=13.5、5.9Hz、1H;3.78s、3H;3.12-3.08m、1H;2.88-2.77m、2H;2.68dd、J=14.1、6.1Hz、1H;2.48q、J=12.9Hz、1H;2.29-2.25m、1H;1.98dd、J=13.2、4.4Hz、1H。段階B:トランス-3-4-メトキシフェニルシクロペンタンカルボン酸メチル2-ヨード-4-4-メトキシフェニルシクロヘキサノン段階A363mg、1.099mmolのジエチルエーテル3mL中溶液を窒素下に0°Cとし、それにナトリウムメトキシド77mg、1.429mmolを加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.15d、J=8.6Hz、1H;6.84d、J=8.6Hz、1H;3.79s、3H;3.70s、3H;3.17p、J=8.6Hz、1H;3.06-2.91m、1H;2.34ddd、J=13.2、8.1、4.7Hz、1H;2.19-2.06m、2H;2.03-1.80m、2H;1.70-1.58m、1H。段階C:トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロペンタンカルボン酸メチルトランス-3-4-メトキシフェニルシクロペンタンカルボン酸メチル段階B60mg、0.256mmolのMeOH2mL中溶液に窒素下に室温で、硫酸銀80mg、0.256mmolと次にヨウ素65.0mg、0.256mmolを加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、固体を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.63d、J=2.2Hz、1H;7.15dd、J=8.4、2.2Hz、1H;6.75d、J=8.4Hz、1H;3.85s、3H;3.70s、3H;3.12m、1H;3.00m、1H;2.33ddd、J=13.2、8.0、4.6Hz、1H;2.17-2.10m、2H;1.94m、1H;1.83m、1H;1.61m、1H。段階D:2-メトキシ-5-[トランス-3-メトキシカルボニルシクロペンチル]フェニル}ボロン酸トランス-3-3-ヨード-4-メトキシフェニルシクロペンタンカルボン酸メチル段階C64mg、0.178mmol、ビスネオペンチルグリコラトジボロン48.2mg、0.213mmol、酢酸カリウム100mg、1.019mmol、および1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体10mg、0.012mmolのDMSO3mL中混合物を、窒素を流して脱気し、80°Cで1時間加熱した。次に、酢酸エチルを加え、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.71d、J=2.5Hz、1H;7.29m、1H;6.85m、1H;6.10s、2H;3.90s、3H;3.70s、3H;3.19m、1H;3.02m、1H;2.35ddd、J=13.3、8.0、4.6Hz、1H;2.19-2.11m、2H;2.01-1.85m、2H;1.72-1.63m、1H。中間体753-4-メトキシフェニルシクロペンタノール段階A:3-4-メトキシフェニルシクロペント-2-エン-1-オン4-メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの溶液1MTHF中溶液30mL、30.0mmolを0°Cとし、それに3-エトキシシクロペント-2-エン-1-オン3.56mL、30.0mmolを滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。1M塩酸水溶液およびEtOAcを加えた。乳濁があった。二相混合物をセライト登録商標層で濾過した。濾液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。セライト登録商標/濾過固体をEtOAc/合わせた水層中で撹拌した。固体を濾過し、濾液層を分離し、水溶液をEtOAcでもう1回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。二つの粗生成物バッチを合わせ、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。質量スペクトラムESI189.3M1。段階B:3-4-メトキシフェニルシクロペンタノン3-4-メトキシフェニルシクロペント-2-エン-1-オン段階A4.68g、24.86mmolのEtOAc100mL中溶液に室温で、Pd/CDegussaE101NE/W、10乾燥重、50含水品2.65g、1.243mmolを加えた。反応混合物を脱気し、窒素を流し、次に脱気し、風船を用いて水素を流した。2時間後、反応液をセライト層登録商標で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.18d、J=8.5Hz、1H;6.88d、J=8.6Hz、1H;3.80s、3H;3.42-3.32m、1H;2.65dd、J=18.1、7.4Hz、1H;2.48-2.36m、2H;2.34-2.23m、2H;2.00-1.90m、1H。段階C:3-4-メトキシフェニルシクロペンタノール3-4-メトキシフェニルシクロペンタノン段階B482.5mg、2.54mmolのMeOH5mL中溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム96mg、2.54mmolを加えた。反応混合物を窒素下に30分間撹拌し、濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得て、それ以上精製せずに用いた。質量スペクトラムESI175.3M1-18。中間体76{2-メトキシ-5-[シス-3-メトキシカルボニルシクロペンチル]フェニル}ボロン酸中間体7に記載の方法と類似の方法を用いて、3-4-メトキシフェニルシクロペンタノン中間体75、段階Bおよび市販の原料から標題化合物を合成した。BISPINに代えてビスネオペンチルグリコラトジボロンを用いて、標題化合物および1S,3R-3-[3-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-4-メトキシフェニル]シクロペンタンカルボン酸メチルの混合物を得た。混合物を、それ以上精製せずに用いた。中間体77および781-シクロプロピルオキシ-2-ヨード-4-3-メトキシプロピルベンゼン中間体77および3-[4-シクロプロピルオキシ-3-ヨードフェニル]プロパン-1-オール中間体78段階A:4-3-ヒドロキシプロピル-2-ヨードフェノール4-3-ヒドロキシプロピルフェノール2.00g、13.14mmolのMeOH10mL中溶液に窒素下にて室温で、硫酸銀4.10g、13.14mmolと次にヨウ素3.34g、13.14mmolを加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次に固体を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.51d、J=2.1Hz、1H;7.02-6.97m、1H;6.73d、J=8.2Hz、1H;3.53t、J=6.5Hz、2H;2.59-2.51m、2H;1.80-1.71m、2H。段階B:3-[4-2-クロロエトキシ-3-ヨードフェニル]プロパン-1-オール4-3-ヒドロキシプロピル-2-ヨードフェノール段階A2.94g、10.57mmol、p-トルエンスルホン酸2-クロロエチル2.88mL、15.86mmolおよび炭酸カリウム3.65g、26.4mmolのDMF11mL中混合物を50°Cで窒素下に終夜加熱した。EtOAcを加え、混合物を水で2回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.62d、J=2.1Hz、1H;7.18-7.13m、1H;6.85d、J=8.3Hz、1H;4.24t、J=5.5Hz、2H;3.86t、J=5.5Hz、2H;3.54t、J=6.4Hz、2H;2.59t、J=7.7Hz、2H;1.77p、J=7.2Hz、2H。段階C:3-[3-ヨード-4-ビニルオキシフェニル]プロパン-1-オール3-[4-2-クロロエトキシ-3-ヨードフェニル]プロパン-1-オール段階B1.00g、2.94mmolのTHF10mL中溶液を0°Cとし、それにカリウムtert-ブトキシド1MTHF中溶液6.61mL、6.61mmolを加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし濁った液に変化、窒素下に3時間撹拌した。希HClを混合物に加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.66s、1H;7.23-7.13m、1H;6.96-6.88m、1H;6.66ddd、J=28.0、13.7、6.2Hz、1H;4.64-4.60m、1H;4.43dd、J=6.1、1.6Hz、1H;3.54t、J=6.42H;2.62t、J=7.6Hz、3H;1.81-1.74m、3H。段階D:1-シクロプロピルオキシ-2-ヨード-4-3-メトキシプロピルベンゼン中間体77および3-[4-シクロプロピルオキシ-3-ヨードフェニル]プロパン-1-オール中間体783-[3-ヨード-4-ビニルオキシフェニル]プロパン-1-オール段階C786mg、2.58mmolのクロロヨードメタン0.600mL、8.27mmolおよび1,2-ジクロロエタン5mL中溶液を0°Cとし、それにジエチル亜鉛0.424mL、4.14mmolをゆっくり加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンによる抽出を試みた。有機層は透明ではなかった。層を分離し、有機層を濃縮した。それを上記からの水層と合わせ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。中間体77:1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.55s、1H;7.14s、2H;3.81m、1H;3.36t、J=6.4Hz、2H;3.31s、3H;2.56t、J=7.7Hz、2H;1.80m、2H;0.78m、2H;0.71m、2H。中間体78:1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.57s、1H;7.14m、2H;3.81m、1H;3.54t、J=6.4Hz、2H;2.58t、J=7.8Hz、2H;1.77m、2H;0.78m、2H;0.71m、2H。中間体793-[4-シクロプロピルオキシ-3-ヨードフェニル]プロパン酸メチル中間体78について記載の方法と類似の方法を用いて、3-4-ヒドロキシフェニルプロパン酸メチルから標題化合物を合成した。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.58s、1H;7.13d、J=8.5Hz、1H;7.08d、J=8.4Hz、1H;3.77m、1H;3.67s、3H;2.85t、J=7.8Hz、2H;2.59t、J=7.8Hz、2H;0.84-0.78m、4H。中間体80[2-メトキシ-5-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチルフェニル]ボロン酸段階A:3-4-メトキシベンジル-1H-1,2,4-トリアゾールディーン-スタークトラップを取り付けた丸底フラスコ中の2-4-メトキシフェニルアセトアミド1.51g、9.14mmolおよびΝ,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール6mL、45.0mmolの混合物を、120°C浴に1.5時間入れた一旦加熱したら溶液となった。反応液を冷却し、濃縮し、AcOH18mL、ヒドラジン水和物0.611mL、10.06mmolを加え、90°Cで1.5時間加熱した。冷却して室温とした後、2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、MeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI190.3M1。段階B:3-3-ヨード-4-メトキシベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール3-4-メトキシベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール335mg、1.770mmolのMeOH5mL中溶液に窒素下に室温で、硫酸銀552mg、1.770mmolと次にヨウ素449mg、1.770mmolを加えた。2回目の当量の硫酸銀を加え、3日間撹拌した。反応は完了しなかった。固体を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、残留物をMeOH/DCMで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、約20の原料を不純物として含む標題化合物を得た。質量スペクトラムESI316.1M1。段階C:[2-メトキシ-5-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルメチルフェニル]ボロン酸3-3-ヨード-4-メトキシベンジル-1H-1,2,4-トリアゾール段階B397mg、1.260mmol、ビスネオペンチルグリコラトジボロン342mg、1.512mmol、酢酸カリウム495mg、5.04mmol、および1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体51.4mg、0.063mmolのDMSO10mL中混合物を窒素を流すことで脱気し、80°Cで終夜加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、粗標題生成物を得て、それを、それ以上精製せずに用いた。質量スペクトラムESI234.3M1。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から、中間体74段階CおよびDまたは中間体2について記載の方法と類似の方法を用いて、下記の中間体表10を合成した。ビスネオペンチルグリコラトジボロンを用いた場合、生成物は下記に記載のホウ酸エステルおよび相当するボロン酸の混合物であった。表10中間体873-[4-クロロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル段階A:3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル3-4-クロロフェニルプロピオン酸2.45g、13.27mmolのトルエン65mLおよびメタノール10mL中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン2Mヘキサン中溶液、7.63mL、1.26mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、ガス発生が最初に認められた。1時間後、混合物は均一となり、酢酸3.5mLの添加によって反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、0酢酸エチル/ヘキサン1CV、次に50酢酸エチル/ヘキサン7CVかけてまでの勾配で溶離を行うBiotage65iカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.25d、J=8.2Hz、2H、7.13d、J=8.3Hz、2H、3.67s、3H、2.92t、J=7.7Hz、2H、2.61t、J=7.7Hz、2H。段階B:3-4-クロロ-3-ヨードフェニルプロパン酸メチルヨウ素0.846g、3.33mmolの硫酸21.1mL中溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.240g、1.121mmolをゆっくり加えた。これを室温で30分間撹拌した。この暗褐色ヨウ素化性溶液を、30°Cを超えて温度が上昇しないように注意しながら、3-4-クロロフェニルプロパン酸メチル1.40g、7.05mmolの硫酸7.04mL予冷して0°Cとしたもの中溶液にゆっくり加えた。これをさらに50分間撹拌し、撹拌氷水100mLに投入することで反応停止した。これを酢酸エチルで抽出し100mLで2回、合わせた有機層を水100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ヘキサン1CVと次に0から50酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うBiotage40Mカラムでのカラムクロマトグラフィーを介して精製して、所望の生成物を透明無色液体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.701、J=1.6Hz、1H、7.34d、J=8.3Hz、1H、7.13dd、J=8.2Hz、1.8Hz、1H、3.67s、3H、2.88t、J=7.7Hz、2H、2.60t、J=7.7Hz、2H。段階C:3-[4-クロロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3.2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル3-4-クロロ-3-ヨードフェニルプロパン酸メチル1.0g、3.08mmolのジオキサン2mLおよびDMSO9.5mL中溶液に、酢酸カリウム0.605g、6.16mmol、ビスピナコラトジボロン0.978g、3.85mmol、および1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.377g、0.462mmolを加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、昇温させて80°Cとして15時間経過させた。混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水50mL、次にブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、0酢酸エチル/ヘキサン1CVと次に50酢酸エチル/ヘキサン7CVかけてまでの勾配で溶離を行うBiotage40Mカラムでのカラムクロマトグラフィーを介してによって精製して標題化合物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.51d、J=2.3Hz、1H、7.25d、J=8.2Hz、1H、7.17dd、J=8.3Hz、2.3Hz、1H、3.66s、3H、2.91t、J=7.9Hz、2H、2.60t、J=7.8Hz、2H、1.36s、12H。中間体883-[4-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル段階A:3-4-フルオロフェニルプロパン酸メチル3-4-フルオロフェニルプロピオン酸4.75g、28.2mmolのトルエン130mLおよびメタノール20mL中溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン2Mヘキサン中溶液、16.24mL、32.5mmolを加えた。混合物を1時間撹拌し、最初にガス発生が認められた。1時間後、混合物は均一になり、酢酸3.5mLを加えることで反応停止した。混合物を減圧下に濃縮し、0酢酸エチル/ヘキサン1CVと、次に50酢酸エチル/ヘキサン7CVかけてまでの勾配で溶離を行うBiotage65iカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.16dd、J=8.0Hz、5.6Hz、2H、6.97t、J=8.5Hz、2H、3.66s、3H、2.92t、J=7.5Hz、2H、2.61t、J=7.7Hz、2H。段階B:3-4-フルオロ-3-ヨードフェニルプロパン酸メチルヨウ素3.43g、13.5mmolの硫酸86mL中溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム0.971g、4.54mmolをゆっくり加えた。これを室温で30分間撹拌した。30°Cを超えて温度上昇しないように注意しながら3-4-フルオロフェニルプロパン酸メチル5.20g、28.5mmolの硫酸28.5mL予冷して0°Cとしたもの中溶液に、この暗褐色ヨウ素化性溶液をゆっくり加えた。これをさらに50分間撹拌し、撹拌氷水100mLに投入することで反応停止した。これを酢酸エチルで抽出し100mLで2回、合わせた有機層を水100mLおよびブライン100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ヘキサン1CVと次に0から50酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離を行うBiotage40Mカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を透明無色液体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.58dd、J=5.8Hz、1.9Hz、1H、7.13m、1H、6.96t、J=8.2Hz、1H、3.67s、3H、2.88t、J=7.7Hz、2H、2.61t、J=7.7Hz、2H。段階C:3-[4-フルオロ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル3-4-フルオロ-3-ヨードフェニルプロパン酸メチル2.0g、6.49mmolのジオキサン4.12mLおよびDMSO20.10mL中溶液に酢酸カリウム1.274g、12.98mmol、ビスピナコラトジボロン2.06g、8.11mmol、および1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体0.795g、0.974mmolを加えた。混合物を脱気し、窒素でパージし、昇温させて80°Cとして15時間経過させた。混合物を酢酸エチル50mLで希釈し、水50mL、次にブライン50mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、0酢酸エチル/ヘキサン1CVと次に50酢酸エチル/ヘキサン7CVかけてまでの勾配で溶離を行うBiotage40Mカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.54dd、J=5.6Hz、2.4Hz、1H、7.26m、1H、6.94t、J=8.7Hz、1H、3.67s、3H、2.92t、J=7.9Hz、2H、2.61t、J=7.8Hz、2H、1.36s、12H。中間体892E-3-4-メトキシ-2-メチル-3-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}フェニルプロプ-2-エン酸メチル段階A:2E-3-3-ヒドロキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニルプロプ-2-エン酸メチル3-ヒドロキシ-2-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒド2.5g、8.99mmolのメタノール30mL中溶液に、炭酸カリウム3.11g、22.48mmolおよびジエチルホスホノ酢酸メチル1.980mL、10.79mmolを加えた。最初濁っていた混合物は、塩基を加えることで透明となったただし、塩基自体はほとんど不溶であった。。混合物を55°Cで終夜撹拌し、黄色となり、再度濁った。次に、溶液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル20mLおよび1MHCl水溶液20mLに取った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し20mLで1回、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、0酢酸エチル/ヘキサン1CVと次に50酢酸エチル/ヘキサン7CVかけてまでの勾配で溶離を行うBiotage65iカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物をEオレフィンを得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.95d、J=15.9Hz、1H、7.14d、J=8.4Hz、1H、6.74d、J=8.6Hz、1H、6.27d、=15.8Hz、1H、3.91s、3H、3.80s、3H、2.34s、3H。段階B:2E-3-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-メチルフェニルプロプ-2-エン酸メチル2E-3-3-ヒドロキシ-2-ヨード-4-メトキシフェニルプロプ-2-エン酸メチル2.0g、5.99mmolのメタノール30mL中溶液に、トリメチルボロキシン1.683mL、11.97mmol、炭酸カリウム2.482g、17.96mmolおよび1,1′-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド1.170g、1.796mmolを加えた。混合物を90°Cで終夜撹拌した。溶液をシリカゲル層で濾過し酢酸エチルで溶離を行う、減圧下に濃縮し、残留物をヘキサンICVと、次に0から50酢酸エチル/ヘキサンの勾配6.7CVかけてで溶離を行うBiotage65iカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.95d、J=15.9Hz、1H、7.14d、J=8.4Hz、1H、6.74d、J=8.6Hz、1H、6.27d、J=15.8Hz、1H、3.91s、3H、3.80s、3H、2.34s、3H。段階C:2E-3-4-メトキシ-2-メチル-3-{[トリフルオロメチルスルホニル]オキシ}フェニルプロプ-2-エン酸メチル2E-3-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-メチルフェニルプロプ-2-エン酸メチル722mg、3.25mmolのピリジン5592μL中溶液を冷却して0°Cとし、それに無水トリフルオロメタンスルホン酸533μL、3.25mmolを加えた最初に1当量、次に昇温させて室温とし、15分ごとにLCMSによって反応完了が認められるまで室温でさらに1当量ずつを加えた。。これは約5当量2.66mLで終了した。反応混合物を酢酸エチル40mLで希釈し、再度冷却して0°Cとし、水40mLを加えて過剰の試薬を分解した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し30mLで2回、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、0酢酸エチル/ヘキサン1CVと次に50酢酸エチル/ヘキサン7CVかけてまでの勾配で溶離を行うBiotage65iカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.86d、J=15.9Hz、1H、7.53d、J=8.7Hz、1H、6.89d、J=8.7Hz、1H、6.29d、J=15.8Hz、1H、3.92s、3H、3.81s、3H、2.41s、3H。中間体903′-[4-ヒドロキシメチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル段階A:4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル10000mL四頸丸底フラスコに、4-ブロモ-3-メチル安息香酸500g、2.33mol、1.00当量のメタノール5000mL中溶液を入れた。その後、撹拌しながらSOCl2556g、4.67mol、2.00当量を<10°Cで120分間かけて滴下した。得られた溶液を油浴で5時間還流加熱した。得られた混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。これによって、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル535g粗を暗赤色固体として得た。段階B:4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した10000mL四頸丸底フラスコに、4-メトキシフェニルボロン酸350g、2.30mol、1.00当量の1,4-ジオキサン3500mL中溶液、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル527g、2.30mol、1.00当量、PdPPh3479.8g、69.06mmol、0.03当量、Cs2CO31501g、4.60mol、2.00当量、水850mLを入れた。得られた溶液を油浴にて100°Cで終夜撹拌した。反応液を冷却し、水3000mLを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル2000mLで2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン2000mLで1回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル/石油エーテル1:50から1:20で溶離した。これによって、4-4-メトキシフェニル-3-メチル安息香酸メチル471.6g粗を赤色固体として得た。段階C:3′-ヨード-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル10000mL四頸丸底フラスコに、4-4-メトキシフェニル-3-メチル安息香酸メチル470g、1.83mol、1.00当量、Ag2SO4572.8g、1.84mol、1.00当量、ヨウ素466.3g、1.84mol、1.00当量、メタノール4000mL、酢酸エチル1000mLを入れた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc/ブライン3000/1500mLで希釈した。固体を濾去した。濾液を酢酸エチル1000mLで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、4-3-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチル安息香酸メチル630g粗を黄色固体として得た。段階D:[4-メトキシ-4′-メトキシカルボニル-2′-メチルビフェニル-3-イル]ボロン酸不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した10000mL四頸丸底フラスコに、4-3-ヨード-4-メトキシフェニル-3-メチル安息香酸メチル600g、1.57mol、1.00当量のテトラヒドロフラン5000mL中溶液を入れた。次に、<-25°Cで撹拌しながら60分間かけてイソプロピルマグネシウムクロライド960mL、1.20当量を滴下した。反応液を-15°Cで1時間維持し、次に<-20°Cで撹拌しながら30分かけてホウ酸トリメチル329.2g、3.17mol、2.00当量を滴下した。得られた溶液を<0°Cで60分間撹拌し、H3PO41M水溶液5000mLを加えることで反応停止した。大半のTHFを減圧下に除去した。固体を濾過によって回収し、トルエン200mLで2回洗浄した。これによって、[2-メトキシ-5-[4-メトキシカルボニル-2-メチルフェニル]フェニル]ボロン酸300g粗を黄色固体として得た。段階E:3′-[4-ヒドロキシメチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した3000mL四頸丸底フラスコに、[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メタノール130g、560mmol、1.00当量、[2-メトキシ-5-[4-メトキシカルボニル-2-メチルフェニル]フェニル]ボロン酸87.5g、0.5当量、PdPPh332.3、28mmol、0.05当量、Cs2CO3365.1g、2.00当量、水300mL、1,4-ジオキサン1200mLを入れた。得られた溶液を100°Cで5時間撹拌し、第2のバッチの[2-メトキシ-5-[4-メトキシカルボニル-2-メチルフェニル]フェニル]ボロン酸50g、0.3当量を加えた。2時間後に最後のバッチ37g、0.2当量を加えた。得られた溶液を100°Cで3時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水1000mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル1000mLで2回で抽出した。有機層を合わせ、ブライン1000mLで1回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル/石油エーテル1:8で溶離した。これによって、4-[3-[4-ヒドロキシメチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル]-3-メチル安息香酸メチル81g35.7を黄色固体として得た。LCMSES、m/z:411[MH]。1HNMRCDCl3、300ΜΗz:δ8.3981H、s、7.9761H、s、7.9162H、d、7.4101H、d、7.284-7.3251H、m、7.066-7.1142H、m、4.5832H、s、3.9543H、s、3.8533H、s、2.6633H、s。中間体91{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メタノール不活性窒素雰囲気でパージおよび維持した3000mL四頸丸底フラスコに、[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メタノール115.4g、490.85mmol、1.00当量、水400mL、1,4-ジオキサン1000mL、5-エチル-4-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸115g、631.87mmol、1.20当量およびPdPPh328.47g、24.64mmol、0.05当量を入れた。得られた溶液を90°Cで24時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水1000mLを加えて反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル1000mLで3回抽出した。有機層を合わせ、ブライン1000mLで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに乗せ、酢酸エチル/石油エーテル1:30から1:10で溶離した。これによって、[5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メタノール100.3g63を明黄色油状物として得た。LCMSES、m/z:323[MH]。1HNMR300MHz;CDCl3:δ8.3111H、s、6.9541H、d、6.6731H、d、4.4842H、s、3.7363H、s、3.1961H、m、2.6323H、s、1.2496H、m。実施例13-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルフラスコに、4S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン134mg、0.249mmol、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル100mg、0.312mmol、1,1′-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド8.11mg、0.012mmolおよびTHF3mLを入れた。反応液をN2で脱気し、1MK2CO33mL、3.00mmolを加えた。反応液を室温で45分間撹拌した。反応液を酢酸エチル20mLで希釈し、水15mLで2回およびブライン15mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3.5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルを得た。LCMS=652.2MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.84s、1H、7.72s、2H、7.29d、J=8.4Hz、1H、7.15dd、J=8.3、2.2Hz、1H、6.97bs、1H、6.86d、J=8.5Hz、1H、6.26d、J=8.4Hz、1H、5.57bs、1H、4.75m、1H、4.33-3.95m、6H、3.75s、3H、3.64s、3H、2.91m、2H、2.62m、2H、2.40m、2H、0.66-0.59m、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例1について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表11を合成した。表11実施例393-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルフラスコに、窒素下に4S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン460mg、0.833mmol、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル347mg、1.083mmol、1,1′-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド27.1mg、0.042mmol、およびTHF9mLを入れた。反応液を窒素で5分間脱気し、1M炭酸カリウム9mL、9.00mmolを注射器によって加えた。反応液を室温で45分間撹拌した。反応液を酢酸エチル50mLで希釈し、水25mLで2回およびブライン25mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S、5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルをアトロプ異性体の混合物として得た。そのアトロプ異性体を20IPA/CO2を用いるADキラルカラムでのSFCによって分離した。LCMS=666.3MH。アトロプ異性体A:1HNMRCDCl3、500MHzδ7.84s、1H、7.73s、2H、7.17dd、J=8.4、2.0Hz、1H、6.88m、2H、6.14s、1H、5.67d、J=8.5Hz、1H、4.55d、J=16.4Hz、1H、4.38m、1H、4.04m、4H、3.72m、1H、3.69s、3H、3.65s、3H、2.91m、2H、2.62m、2H、2.39m、2H、1.93s、3H、0.63d、J=6.6Hz、3H。アトロプ異性体B:1HNMRCDCl3、500MHzδ7.84s、1H、7.71s、2H、7.16dd、J=8.4、2.0Hz、1H、6.87m、2H、6.14s、1H、5.61d、J=8.2Hz、1H、4.57d、J=16.0Hz、1H、4.28m、1H、4.04m、4H、3.76m、1H、3.75s、3H、3.61s、3H、2.89m、2H、2.60m、2H、2.38m、2H、1.94s、3H、0.65d、J=6,6Hz、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例39について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表12を合成した。表12実施例453-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル乾燥機乾燥したフラスコに、窒素下に3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S、5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルアトロプ異性体A19.1mg、0.029mmolおよびCH2Cl21mLを入れた。溶液を冷却して-10°Cとし、N-ブロモコハク酸イミド5.1mg、0.029mmolを加えた。反応液を-10°Cで15分間撹拌し、シリカゲルカラムに直接乗せ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から100酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-5-ブロモ-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルを得た。LCMS=744.4および746.4MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.71s、2H、7.20dd、J=8.4Hz、J=2.0Hz、1H、6.88m、2H、5.65d、J=8.7Hz、1H、4.50d、J=16.4Hz、1H、4.41m、2H、4.32m、1H、4.18m、2H、3.69s、3H、3.67m、1H、3.66s、3H、2.91t、J=7.5Hz、2H、2.62t、J=7.6Hz、2H、2.29m、2H、2.02s、3H、0.62d、J=6.6Hz、3H。実施例465-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-4-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチル4S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン27mg、0.040mmolおよび5-ブロモ-4-メチル-2-チオフェンカルボン酸メチル18.74mg、0.080mmolのTHF0.5mL中溶液を25°CでN2によって脱気した。1NK2CO30.5mLを加え、次に1,1-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド2.60mg、3.99μmolを加え、反応液を25°CでN2下に終夜高撹拌した。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを分取TLC20×20、1000μm、ヘキサン/EtOAc70/30によって精製して、5-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-4-メチルチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。LCMS計算値=719.2、実測値=720.2MH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.86s、1H;7.73s、br、2H;7.62s、1H;7.47d、J=8.6Hz、1H;7.35d、J=8.6Hz、1H;7.33-7.23m、1H;7.03d、J=8.6Hz、1H;6.31d、J=8.3Hz、1H;5.74-5.31m、1H;4.87d、J=16.2Hz、1H;4.24s、br、1H;4.23-3.97m、5H;3.88s、3H;3.87s、3H;2.47-2.41m、2H;2.33s、3H;0.75-0.53m、3H。実施例475-3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-2-フロ酸メチル4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-ヨード-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン20mg、0.029mmolおよび[5-メトキシカルボニル-2-フリル]ボロン酸14.75mg、0.087mmolのTHF0.5mL中溶液を25°CでN2によって脱気した。1NK2CO30.5mLを加え、次に1,1-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド1.885mg、2.89μmolを加え、反応液を25°CでN2下に終夜高撹拌した。反応液を水で希釈し、EtOAcで抽出した3回。合わせた抽出液を脱水しNa2SO4、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これを分取TLC20×20、1000μm、ヘキサン/EtOAc70/30によって精製して、5-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-2-フロ酸メチルを得た。LCMS計算値=689.2、実測値=690.2MH。1HNMR500MHz、CDCl3:δ7.85s、1H;7.81-7.55m、4H;7.37d、J=8.3Hz、1H;7.24d、J=3.7Hz、1H;7.02d、J=8.6Hz、1H;6.66s、1H;6.31d、J=8.3Hz、1H;5.74-5.36m、1H;4.84d、J=16.1Hz、1H;4.25s、1H;4.18-4.01m、5H;3.90s、3H;3.87s、3H;2.48-2,39m、2H;0.75-0.59m、1H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例46および47に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表13を合成した。表13実施例603-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル93mg、0.143mmolをジオキサン2mLおよび水0.5mLに溶かした。溶液を高撹拌しながら、1M水酸化リチウム0.285mL、0.285mmolを滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、酢酸0.020mL、0.357mmolで反応停止した。反応液を酢酸エチル15mLで希釈し、水10mLで2回およびブライン10mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン2mLおよびヘプタン2mLに再溶解させ、再度濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から100酢酸エチル/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸を得た。LCMS=638.2MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.72s、2H、7.30d、J=8.7Hz、1H、7.17dd、J=8.4、2.2Hz、1H、7.00bs、1H、6.87d、J=8.4Hz、1H、6.27d、J=8.3Hz、1H、5.61bs、1H、4.8-4.4m、2H、4.07m、4H、3.85m、1H、3.75s、3H、2.92m、2H、2.64m、2H、2.41m、2H、0.75-0.58m、3H。実施例613-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチルアトロプ異性体A450mg、0.676mmolをジオキサン8mLおよび水2mLに溶かした。反応液を高撹拌しながら、1M水酸化リチウム1.352mL、1.352mmolを滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、酢酸0.097mL、1.690mmolで反応停止した。反応液を酢酸エチル50mLで希釈し、水25mLで2回およびブライン25mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン3mLおよびヘプタン3mLに再溶解し、再度濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー0から100酢酸エチル/ヘキサンによる残留物の精製によって、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-4-メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸を単一のアトロプ異性体として得た。LCMS=652.5MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.74s、2H、7.20dd、J=8.2、2.2Hz、1H、6.96bs、1H、6.89d、J=8.5Hz、1H、6.15s、1H、5.76d、J=8.5Hz、1H、4.70-4.50m、2H、4.08m、4H、3.70s、3H、3.67m、1H、2.94m、2H、2.70m、1H、2.58m、1H、2.41m、2H、1.95s、3H、0.67d、J=6.7Hz、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例60および61に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表14を合成した。表14実施例1223-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-2,2-ジメチルプロパン酸3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-2,2-ジメチルプロパン酸tert-ブチル48mg、0.067mmolをジクロロメタン1mLに溶かした。TFA0.1mL、1.298mmolを加え、反応液を室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をメタノール1mLに溶かした。4MKOH0.333mL、1.330mmolを加え、反応液を室温で10分間撹拌した。次に、酢酸0.076mL、1.330mmolを加えた。反応液を酢酸エチル10mLで希釈し、水8mLで2回およびブライン8mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をPTLC50酢酸エチル/ヘキサンによって精製して、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}-2,2-ジメチルプロパン酸を得た。LCMS=666.2MH。1HNMRCDCl3、500MHzδ7.85s、1H、7.74s、2H、7.29d、J=7.6Hz、1H、7.12dd、J=8.3、2.2Hz、1H、7.10-6.90m、1H、6.85d、J=8.5Hz、1H、6.25d、J=8.2Hz、1H、5.80-5.55m、1H、4.76m、2H、4.20-3.80m、5H、3.73s、3H、2.82m、2H、2.42bs、2H、1.35-1.15m、6H、0.75-0.58m、3H。実施例1235′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-2′-フルオロ-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル中間体4950mg、0.09mmol、中間体5045mg、0.112mmol、K2CO327.3mg、0.197mmolおよび触媒量のPdPPh34の混合物を水/EtOH/トルエン1:2:47mL中で混合した。混合物を80°Cで1時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水5mLを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した5mLで3回。合わせた有機分画をブライン5mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサン2:8で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.18s、1H、7.99s、1H、7.92d、J=8.5Hz、1H、7.91s、1H、7.75s、2H、7.31d、J=8.0Hz、1H、7.06d、J=8.0Hz、1H、6.83d、7=11.0Hz、1H、5.66m、1H、5.54m、1/2H、5.42m、1/2H、4.79m、1H、4.28-4,56m、5H、3.96s、3H、3.88s、3H、2.31s、3H、0.78m、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例123に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表1を合成した。実施例1393-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-6-メチルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル段階A:3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル中間体44140mg、0.28mmol、中間体2120mg、0.375mmol、K2CO385mg、0.616mmolおよびカップリング反応用の触媒量のジョンソンマッセイ触媒の含水THF混合液5mL中混合物をマイクロ波下に140°Cで1時間撹拌した。溶媒を除去した。水を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。残留物をEtOAc/ヘキサン2:8で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。LCMS=658.3MH。段階B:3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-6-メチルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル段階Aからの標題化合物20mg、0.030mmolおよびmCPBA10.50mg、0.061mmolのCH2Cl22mL中混合物を室温で1時間撹拌した。TLCはSMがないことを示した。混合物をCH2Cl210mLで希釈し、Na2S2O3およびNa2HCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を除去した。残留物、3,3-ジフルオロ-アゼチジン19.70mg、0.152mmolおよびEt3N3.08mg、0.030mmolのTHF中混合物をマイクロ波下に140°Cで4時間加熱した。溶媒を除去し、標題化合物を、溶離液としてEtOAc/ヘキサン2/8を用いて分取TLCプレートによって精製して白色固体として得た。LCMS=703.4MH。最終化合物は、2種類の分離可能なアトロプ異性体の混合物であり、それらはEtOH/ヘプタンを溶離液として用いるキラルODカラムによって分離することができた。アトロプ異性体A先に溶出した分画のデータ:1HNMRCDCl3、500MHzδ7.90s、1H、7.75s、2H、7.24dd、J=8.5、2.5Hz、1H、6.94d、J=2.5Hz、1H、6.92d、J=8.5Hz、1H、5.70d、J=8.5Hz、1H、4.53m、6H、4.39m、1H、3.74s、3H、3.69s、3H、2.95t、J=8.0Hz、2H、2.66t、J=8.0Hz、2H、2.14s、3H、0.68d、J=7.0Hz、3H。アトロプ異性体B後で溶出した分画のデータ:1HNMRCDCl3、500MHzδ7.89s、1H、7.75s、2H、7.23dd、=8.5、2.5Hz、1H、6.94d、J=8.5Hz、1H、6.90d、J=2.0Hz、1H、5.66d、J=8.5Hz、1H、4.53m、6H、4.30m、1H、3.79s、3H、3.64s、3H、2.93t、J=7.5Hz、2HS2.63t、J=7.5Hz、2H、2.15s、3H、0.68d、J=6.5Hz、3H。実施例1403-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3-メトキシアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル段階A:3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体45307mg、0.579mmol、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル中間体2185mg、0.579mmol、1,1ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド39.4mg、0.058mmol、炭酸カリウム0.724mL、1.447mmolおよびTHF5mLをuw容器中で密閉し、140°Cで20分間マイクロ波照射した。反応粗取得物をNa2SO4で脱水し、濾過し、EtOAc/ヘキサン40酢酸エチル体積比で展開を行う分取TLCシリカゲルによって精製して褐色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=643.16;実測値=644.17MH。段階B:3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル段階Aからの3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル311mg、0.483mmolをDCM8mLに溶かした。この溶液に、クロロ過安息香酸250mg、1.450mmolを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。粗混合物を減圧下に溶媒留去した。ポット残留物を分取HPLC逆相、SunFirePrepC18OBD5μm19×150mmで溶離を行うアセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内で30から100有機成分、2分間100に保持、20mL/分によって精製して、無色ガラス状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=675.15;実測値=676.15MH。段階C:3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3-メトキシアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル66mg、0.098mmolおよびトリエチルアミン0.068mL、0.488mmolのTHF1mL中混合物を室温で撹拌しながら、それに3-メトキシ-アゼチジン塩酸塩60.4mg、0.488mmolを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。黄色反応粗取得物を減圧下に濃縮した。得られたポット残留物を、アセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内に20から100有機成分、2分間100に保持、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、SunFirePrepC18OBD5μm19×150mmによって精製して、無色ガラス状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=682.22;実測値=683.27MH。1H-NMRCDCl3、500MHzδ8.12s、1H、7.86s、1H、7.73s、2H、7.20dd、J=8.5、2.0Hz、1H、6.97d、J=1.5Hz、1H、6.88d、J=8.5Hz、1H、5,59brd、J=8.0Hz、1H、4.73brd、J=17Hz、1H、4.41-4.32m、3H、4.28brs、1H、4.11-4.03m、2H、3.91brs、1H、3.77s、3H、3.64s、3H、3.37s、3H、2.92t、J=7.5Hz、2H、2.62t、J=7.5Hz、2H、0.66brs、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例139および140に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表16を合成した。表16実施例1525′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3-フルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-2′-フルオロ-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸実施例12310mg、0.013mmolおよびLiOH3.2mg、0.13mmolのジオキサン水溶液2mL中混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去した。1NHCl数滴およびCH3CN5mLを加えた。標題化合物を逆相HPLCによって精製して無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.26s、1H、8.04s、1H、7.97d、J=8Hz、1H、7.92s、1H、7.76s、2H、7.34d、J=8Hz、1H、7.08d、J=8Hz、1H、6.85d、J=11Hz、1H、5.70d、J=8.0Hz、1H、5.55m、0.5H、5.44m、0.5H、4.80m、2H、4.56m、2H、4.38m、2H、4.14m、1H、3.89s、3H、1H、2.33s、3H、0.75m、3H。LCMS=737.4MH。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例152に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表17を合成した。表17実施例1845′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-2′-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸段階A:4S,5R-3-{[5-3-アミノ-4-フルオロフェニル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体452.0g、3.77mmol、3-アミノ-4-フルオロフェニルボロン酸0.92g、5.94mmol、Na2CO30.88g、8.3mmolおよび触媒量のPdPPh34のトルエン/EtOH/水4:2:128mL混合液中の混合物を80°Cで1時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水5mLを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した5mLで3回。合わせた有機分画をブライン5mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/イソヘキサンで溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.42s、1H、7.91s、1H、7.77s、2H、7.10dd、J=11、8Hz、1H、6.77dd、J=8.5、2.5Hz、1H、6.64m、1H、5.72d、J=8.5Hz、1H、4.98d、J=17.5Hz、1H,4.40m、1H、4.10d、J=17.5Hz、1H、2.64s、3H、0.74d、J=6.5Hz、3H。LCMS=561.5MH。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-4-フルオロ-3-ヨードフェニル-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階Aからの標題化合物2.1g、3.75mmol、亜硝酸n-ペンチル0.66g、5.62mmolおよびI21.24g、4.87mmolのクロロホルム20mL中混合物を80°Cで1時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒をCH2Cl2で希釈した。混合物をNa2S2O35mL、そしてブライン5mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサン10/90で溶離を行うシリカゲルBiotage40Mでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.41s、1H、7.92s、1H、7.78s、2H、7.77m、1H、7.35m、1H、7.22m、1H、5.76d、J=8.5Hz、1H、4.91d、J=17Hz、1H、4.45m、1H、4.06d、J=17.5Hz、1H、2.64s、3H、0.76d、J=7Hz、3H。LCMS=672.1MH。段階C:5′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-2′-フルオロ-2-メチルビフェニル-5-カルボン酸メチル段階Bからの標題化合物400mg、0.596mmol、3-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1-3,2-ジオキサボロラン-2-イル安息香酸メチル247mg、0.894mmol、Na2CO3139mg、1.31mmolおよび触媒量のPdPPh34の混合物を水/EtOH/トルエン1:2:47mL中で混合した。混合物を80°Cで1時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を除去した。水5mLを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した5mLで3回。合わせた有機分画をブライン5mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサン2:8で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.47s、1H、8.02s、1H、7.96d、J=8Hz、1H、7.92s、1H、7.78s、2H、7.33m、4H、5.76d、J=8.0Hz、1H、4.98d、J=17Hz、1H、4.46m、1H、4.13d、J=17Hz、1H、3.97s、3H、2.65s、3H、2.33s、3H、0.78d、J=6.5Hz、3H。段階D:5′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-2′-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸段階Cからの標題化合物150mg、0.216mmolおよびLiOH51.8mg、2.16mmolの混合物をジオキサンおよび水中にて終夜撹拌した。溶媒を除去し、水を加えた。1NHCl数滴を加えた。有機取得物をEtOAcで抽出した10mLで3回。合わせたEtOAc層をNa2SO4で脱水した。溶媒を除去した。残留物を25°CでCH2Cl25mLに溶かし、mCPBA82mg、0.476mmolを加えた。溶液を25°Cで3時間撹拌した。溶液をNa2S2O3で洗浄し、Na2SO4で脱水した。残留物を逆相HPLCによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。LCMS=712.6MH。段階E:5′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-2′-フルオロ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸段階Dからの標題化合物22mg、0.031mmol、3,3-ジフルオロ-アゼチジン塩酸塩20mg、0.155mmolおよびEt3N31.3mg、0.309mmolのTHF5mL中混合物を60°Cで終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物をアセトニトリル/水0.1TFAで溶離を行う分取HPLC逆相C-18によって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.34s、1H、8.08s、1H、8.02d、J=8Hz、1H、7.93s、1H、7.77s、2H、7.17-7.42m、4H、5.72d、J=8.0Hz、1H、4.90d、J=17Hz、1H、4.55m、4H、4.40m、1H、4.08d、J=17Hz、1H、2.35s、3H、0.77d、J=7Hz、3H。LCMS=725.3MH。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例184に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表18を合成した。場合により、段階Eを段階Dの前に行うことができ、段階Eはマイクロ波装置にてより高い温度100°C以下で行うことができる。表18実施例1871-3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メトキシフェニル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸段階A:3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]ボロン酸中間体57200mg、0.404mmol、1-3-フルオロ-5-ヨード-4-メトキシフェニル-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル段階C、中間体56185mg、0.404mmol、炭酸カリウム0.404mL、0.808mmol、1,1ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド27.5mg、0.040mmolおよびTHF5mLをマイクロ波容器中で密閉し、120°Cで30分間マイクロ波照射した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をアセトニトリル/水0.1TFA10分以内で30から100有機成分、次に100として2分、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、WatersSunFirePrepC18OBD5μm19×150mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、暗色固体を得た。この暗色固体をEtOAc/ヘキサン30酢酸エチル体積で展開を行う分取TLCシリカゲルによってさらに精製して、標題化合物を無色固体泡状物として得た。LCMS計算値=781.14;実測値=782.25MH。段階B:1-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メトキシフェニル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸水酸化リチウム1水和物7.57mg、0.180mmolの水1mL中溶液を3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル47mg、0.060mmolの1,4-ジオキサン1mL中溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。LCMS追跡によって、反応完了が示された。混合物が濁るまで粗取得液にHCl1Nを加えた。この濁りをMeCNを加えることで溶解させた。得られた溶液をアセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内で30から100有機成分、2分間100に保持、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、Kromasil登録商標100-5C18、100×21.1mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=753.11;実測値=754.19MH。段階C:1-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メトキシフェニル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メトキシフェニル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸38mg、0.050mmol、mCPBA26.1mg、0.151mmolおよびDCM1mLを室温で2時間撹拌した。LCMS対,性によって反応完了が示された。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をアセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内に30から100有機成分、2分間100に保持、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、Kromasil登録商標100-5C18、100×21.1mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体を標題化合物として得た。LCMS計算値=785.10;実測値=786.22MH。段階4;1-3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メトキシフェニル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸1-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-5-フルオロ-4-メトキシフェニル}-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸32mg、0.041mmol、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩21.11mg、0,163mmol、トリエチルアミン0.057mL、0.407mmolおよびTHF1mLをuw容器中で密閉し、120°Cで20分間マイクロ波照射した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、50gカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体ガラス状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=798.15;実測値=799.32ML。1H-NMRCDCl3、500MHzδ8.25s、1H、8.16s、1H、7.89s、1H、7.75s、2H、7.20dd、J=11.3、2.0Hz、1H、7.11s、1H、5.66d、J=8.0Hz、1H、4.77d、J=17.0Hz、1H、4.54m、4H、4.25m、1H、4.05brs、1H、3.951s、1.5H、3.946s、1.5H、0.72s、1.5H、0.72s、1.5H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例187に記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表19を合成した。表19実施例1925-{5-[4-{4S,5R-5-[3-5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-2-フルオロ-4-メトキシフェニル-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル段階A:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体451.2544g、2.366mmolおよび3-クロロ過安息香酸1.225g、7.10mmolを室温で終夜にわたりCH2Cl220mL中で混合した。粗取得液をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、IsoluteFlashSi;100gプレパックカートリッジによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサン混合物0から60によって溶離して、無色固体を標題化合物としてを得た。LCMS計算値=560.98;実測値=564.04。段階B:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階Aからの4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.4428g、2,57mmol、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩0.997g、7.70mmol、トリエチルアミン1.788mL、12.83mmolおよびTHF25mLを63°C油浴で終夜加熱した。反応粗取得液をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、IsoluteFlashSi;100gプレパックカートリッジによって精製した。カラムをによって溶離しEtOAc/ヘキサン混合物0から40。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、明黄色固体泡状物を標題化合物として得た。LCMS計算値=574.03;実測値=575.09MH。段階C:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階Bからの4S,5R-5-[3,5-ビスフルオロメチルフェニル]-3-{[5-ブロモ-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン574.7mg、0.999mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムiiジクロライドジクロロメタン錯体82mg、0.100mmol、ビスピナコラトジボロン304mg、1.199mmol、酢酸カリウム147mg、1.499mmol、1,4-ジオキサン2.220mLおよびDMSO7.770mLをuw容器中で密閉し、140°Cで20分間マイクロ波照射した。LCMSで、原料の完全な消費と所望の生成物および他の不純物/副生成物の生成が示された。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物を分取HPLC逆相、WatersSunFirePrepC18OBD5μm19×150mmで溶離を行うアセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内で30から100有機成分、2分間100の保持、20mL/分によって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、暗色固体ガラス状物を標題化合物約40a純度および他の不純物/副生成物の混合物として得た。それを下記の段階に精製せずに用いた。LCMS計算値=622.20;実測値=623.28MH。段階D:5-{5-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-2-フルオロ-4-メトキシフェニル}-4-メチルピリジン-2-カルボン酸メチル段階Cからの4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[2-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-4-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン83mg、0.133mmol、中間体5840mg、0.100mmol、炭酸カリウム0.138mL、0.277mmol、1,1ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド5mg、7.36μmolおよびテトラヒドロフラン1.5mLをマイクロ波容器中で密閉し、140°Cで25分間マイクロ波照射した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をアセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内で30から100有機成分、2分間100の保持、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、WatersSunFirePrepC18OBD5μm19×50mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、褐色ガラス状物を標題化合物のギ酸塩として得た。LCMS計算値=769.19;実測値=770.35MH。実施例193アゼチジン3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-アゼチジン-1-イルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニルプロパンアミド実施例140段階Bからの3-{3-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸メチル50mg、0.074mmol、アゼチジン21.1mg、0.37mmolのTHF5mL中混合物を25°Cで終夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物を、EtOAc/ヘキサン2/8で溶離を行うシリカゲルBiotage40Sでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色ガム状物として得た。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.13s、1H、7.90s、1HS7.77s、2H、7.41d、J=8Hz、1H、7.02d、J=2Hz、1H、6.91d、J=8Hz、1H,5.65d、J=8.5Hz、1H、4.74m、1H、4.38m、1H、4.24m、4H、3.80-4.08m、5H、3.81s、3H、2.94t、J=7.5Hz、2H、2.45m、2H、2.38t、J=7.5Hz、1H、2.24m、2H、0.71d、J=6.5Hz、3H。LCMS=678.7MH。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から、既報の方法と類似の方法を用いて、下記の化合物表20を合成した。表20市販の材料または合成について上記で説明した中間体からについて記載の方法と類似の方法を用いて実施例60および61下記の化合物表21を合成した。表21実施例2493-[3-6-アゼチジン-1-イル-2-{[4S,5R-5-3,5-ジメチルフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル-4-メトキシフェニル]プロパンアミド3-[3-6-アゼチジン-1-イル-2-{[4S,5R-5-3,5-ジメチルフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル-4-メトキシフェニル]プロパン酸実施例2288mg、0.014mmolのDCM2mL中溶液に、オキサリルクロライド2MDCM中溶液100μL、0.200mmolおよびDMF1滴を加えた。溶液を30分間撹拌し、濃縮し、THF2mLに溶かし、水酸化アンモニウム50μL、0.360mmolを加え、終夜撹拌した。混合物をTFA50μLで酸性とし、濃縮し、MeOHに溶かし、濾過し、RPHPLCによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI529.5。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.31d、J=8.3Hz、1H;7.20dd、J=8.4、2.3Hz、1H;7.02s、1H;6.96s、2H;6.83s、2H;6.35d、J=8.4Hz、1H;5.40d、J=8.5Hz、1H;4.80-4.48m、1H;4.24-3.64m、2H;4.05t、J=7.4Hz、4H;3.75s、3H;2.88m、2H;2.48m、3H;2.41m、2H;2.28s、6H;0.59m、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例249について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表22を合成した。表22実施例255トランス-4-[3-6-アゼチジン-1-イル-2-{[4S,5R-5-3,5-ジメチルフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル-4-メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボニトリルトランス-4-[3-6-アゼチジン-1-イル-2-{[4S,5R-5-3,5-ジメチルフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリジン-3-イル-4-メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボキサミド実施例25321mg、0.036mmolおよびシアヌルクロライド13.29mg、0.072mmolのDMF2mL中溶液を室温で窒素下に撹拌した。30分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を流量20mL/分で8分間かけての10から100のMeCN0.1TFA/水0.1TFA、100で1分保持の勾配で溶離を行うKromasil登録商標-5C1821.2×100mmカラムでのRPHPLCによって精製して、標題化合物をTFA塩として得た。質量スペクトラムESI565.3M1。1HNMR500MHz、CD3OD:アトロプ異性体δ7.69d、J=8.9Hz、1H;7.31m、1H;7.13-7.02m、2H;6.97s、1H;6.79d、J=8.9Hz、1H;6.75s、2H;5.14dd、J=7.7、33.1Hz、1H;4.65m、1H;4.38t、J=7.7Hz、4H;4.26dd、J=16.1、61.4Hz、1H;3.78d、J=8.5Hz、3H;3.59m、1H;2.67-2.53m、4H;2.27s、6H;2.18d、J=11.2Hz、2H;1.95-1.84m、2H;1.69q、J=12.6Hz、2H;1.51q、J=12.5Hz、2H;0.41d、J=6.6Hz、3H。実施例256{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}アセトニトリル実施例255について記載の方法と類似の方法を用いて、2-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}アセトアミド実施例254から標題化合物を合成した。質量スペクトラムESI605.2M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.97s、1H;7.87s、2H;7.50d、J=8.6Hz、1H;7.39d、J=8.5Hz、1H;7.22s、1H;7.10d、J=8.3Hz、1H;6.57d、J=8.6Hz、1H;5.67m、1H;4.68d、J=16.0Hz、1H;4.20t、J=Hz、4H;4.07m、2H;3.86s、2H;3.81s、3H;2.49m、2H;0.56m、3H。実施例2574S,5R-3-{[3-3′-アセチル-4′-ヒドロキシ-4-メトキシビフェニル-3-イル-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1-オキサゾリン-2-オン段階A:4S,5R-3-{3-[3′-アセチル-4′-ベンジルオキシ-4-メトキシビフェニル-3-イル]-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1-5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニルエタノン505mg、2.348mmolおよび炭酸セシウム1339mg、4.11mmolのDMF5mL中混合物に、臭化ベンジル0.351mL、2.94mmolを加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で2回、次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、てを得た。1-[2-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル]エタノン709mg、そのうちの703mg2.304mmolを1,4-ジオキサン2mL/DMSO10mL中のBISPI731mg、2.88mmol、PdCl2dppf202mg、0.276mmolおよび酢酸カリウム452mg、4.61mmolと合わせた。混合物を80°Cで終夜加熱した。固体をシリカ層で濾過し、EtOAcで洗浄した。水を加え、濾液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、1-[2-ベンジルオキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン634mgを得た。1-[2-ベンジルオキシ-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]エタノン64mg0.182mmol、4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-5-クロロ-2-メトキシフェニルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例2763mg0.105mmol、炭酸カリウム1M水溶液0.400mL、0.400mmolおよび1,1′-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド15mg、0.023mmolの1,4-ジオキサン1.5mL中混合物をマイクロ波により4時間にわたって120°Cで加熱し、120°Cの油浴に移して終夜経過させた。混合物をシリカ層で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI790.6M1。段階B:4S,5R-3-{[3-3′-アセチル-4′-ヒドロキシ-4-メトキシビフェニル-3-イル-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{3-[3′-アセチル-4′-ベンジルオキシ-4-メトキシビフェニル-3-イル]-6-アゼチジン-1-イルピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例257段階A42mg、0.053mmolおよび10Pd/C20mg、0.053mmolのEtOAc2mL中混合物を脱気し、風船を用いてH2を流した。混合物を室温でH2下に6時間撹拌し、窒素を流し、濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を3:2ヘキサン/EtOAcで溶離を行うTLCによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI700.2M1。1HNMR500MHz、CD3OD:アトロプ異性体δ8.05s、1H;7.96s、1H;7.91-7.70m、3H;7.61dd、J=2.3、8.7Hz、1H;7.49-7.36m、2H;7.13d、J8.2HZ、1H;6.98d、J=8.7Hz、1H;6.38d、J=8.5Hz、1H;5.70brd、J=75.7Hz、1H;4.69m、1H;4.43-3.73m、9H;2.68s、3H;2.42m、2H;0.65brd、J=37.5Hz、3H。実施例2584S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階A:[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタノール3-ヨード-4-メトキシフェニルメタノール4.0g、15.15mmol、BISPIN4.81g、18.94mmol、PdCl2dppi1.330g、1.818mmolおよび酢酸カリウム2.97g、30.3mmolの1,4-ジオキサン10mL/DMSO50mL中混合物を80°Cで終夜加熱した。固体をシリカ層で濾過し、EtOAcで洗浄した。水を濾液に加え、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.62d、J=2.1Hz、1H;7.40dd、J=2.3、8.5Hz、1H;6.92d、J=8.5Hz、1H;4.51s、2H;3.79s、3H;1.33s、12H;1.23s、6H;1.19s、12H。段階B:4S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-ヒドロキシメチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-ブロモピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体35943mg、1.752mmol、[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタノール実施例258、段階A555mg、2.102mmol、炭酸カリウム1M水溶液4mL、4.00mmol、および1,1′-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド114mg、0.175mmolのTHF12mL中混合物を60°Cでマイクロ波下に1時間撹拌した。[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]メタノール125mgを加え、加熱をさらに30分間続けた。反応混合物をシリカ層で濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。RPHPLCを用いる2回目の精製によって、純粋な標題化合物を得た。質量スペクトラムESI596.3M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.96s、1H;7.88s、2H;7.32d、J=8.2Hz、2H;7.16s、1H;7.01d、J=8.2Hz、1H;6.35d、J=8.3Hz、1H;5.72m、1H;4.65d、J=16.3Hz、1H;4.55s、2H;4.23s、1H;4.05t、J=7.3Hz、4H;3.90brs、1H;3.77s、2H;2.43-2.36m、2H;0.60s、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例258について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表23を合成した。実施例2664S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[2-メトキシ-5-2H-テトラゾール-5-イルメチルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-3-[5-シアノメチル-2-メトキシフェニル]ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩実施例25615mg、0.021mmol、トリエチルアミン塩酸塩15mg、0.109mmolおよびアジ化ナトリウム30mg、0.461mmolのNMP2mL中混合物を150°Cで窒素下に3日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をRPHPLCによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI648.3M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.97s、1H;7.88s、2H;7.30d、J=8.4Hz、1H;7.26m、1H;7.08s、1H;7.01d、J=8.5Hz、1H;6.34d、J=8.4Hz、1H;5.70m、1H;4.62d、J=14.3Hz、1H;4.25[3/4]2H;4.20s、1H;4.04t、J=7.4Hz、4H;3.86brs、1H;3.77s、3H;2.43-2.36m、2H;0.59m、3H。実施例2674S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-1H-イミダゾール-2-イルメチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-2-ヒドロキシエチル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3J5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例25932mg、0.052mmolのDCM2mL中溶液にデス-マーチンペルヨージナン24.49mg、0.058mmolを加え、得られた混合物を室温で40分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物32mg、0.053mmolをMeOH1mLに溶かし、0°Cで窒素下にグリオキサール20μL、0.175mmol、次にアンモニア7MMeOH中溶液60μL、0.420mmolを加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、RPHPLCによって精製し、EtOAcに溶かし、2MNaOHと次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。それをMeCN/水から凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI646.2M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.97s、1H;7.86s、2H;7.29d、J=8.3Hz、1H;7.21d、J=8.4Hz、1H;7.02s、1H;6.98d、J=8.2Hz、1H;6.87s、2H;6.34d、J=8.3Hz、1H;5.64m、1H;4.62d、J=15.8Hz、1H;4.18s、1H;4.06-3.66m、10H;2.40p、J=7.4Hz、2H;0.57brs、3H。実施例2684S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-{5-[2-1H-イミダゾール-2-イルエチル]-2-メトキシフェニル}ピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例267に記載の方法と類似の方法を用いて、4S,5R-3-{6-アゼチジン-1-イル-3-[5-3-ヒドロキシプロピル-2-メトキシフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例264から標題化合物を合成した。質量スペクトラムESI660.3M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ7.97s、1H;7.89s、2H;7.24d、J=8.3Hz、1H;7.11dd、J=8.4、2.3Hz、1H;6.92d、J=8.4Hz、1H;6.86s、2H;6.33d、J=8.3Hz、1H;5.76d、J=8.5Hz、1H;4.57m、1H;4.25m、1H;4.04t、J=7.4Hz、4H;3.89s、1H;3.73s、3H;2.96s、4H;2.40p、J=7.4Hz、2H;0.60s、3H。実施例269ギ酸2-2-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}エチル-1,3-ジメチル-1H-イミダゾール-3-イウム4S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-{5-[2-1H-イミダゾール-2-イルエチル]-2-メトキシフェニル}ピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン実施例26819mg、0.029mmolのTHF2mL中溶液に室温で窒素下に、NaHMDS1MTHF中溶液0.027mL、0.027mmolと次にヨウ化メチル3.60μL、0.058mmolを滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。45分の時点で、ヨウ化メチル1滴を加え、終夜撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を流量20mL/分で8分間かけて10から100のMeCN0.05HCOOH/水0.05HCOOH、100で1分保持の勾配で溶離を行うSunFire-5C18OBD19×150mmカラムを用いるRPHPLCによって精製した。生成物をMeCN/水から凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI688.4M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ8.45s、1H;7.99s、1H;7.91s、2H;7.43s、2B;7.22d、J=8.3Hz、1H;7.11d、J=8.8Hz、1H;6.99d、J=8.4Hz、1H;6.86s、1H;6.33d、J=8.4Hz、1H;5.83m、1H;4.72-3.69m、3H;4.04s、4H;3.76s、3H;3.63s、6H;3.36t、J=7.0Hz、2H;3.02m、2H;2.41t、J=7.6Hz、2H;0.71s、3H。実施例2704S,5R-3-[6-アゼチジン-1-イル-3-{2-メトキシ-5-[2-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イルエチル]フェニル}ピリジン-2-イルメチル]-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸実施例6066mg、0.14mmolのDCM4mL中溶液にオキサリルクロライド2MDCM中溶液0.259mL、0.518mmolおよびDMF1滴を加えた。溶液を20分間撹拌し、濃縮し、THF3mLに溶かし、水酸化アンモニウム0.144mL、1.035mmolを加え、終夜撹拌した。粗取得物を濃縮し、MeOHに溶かし、濾過し、RPHPLCによって精製して、3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパンアミド38mg0.060mmolを得た。これをN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール1mL、7.50mmolと合わせ、120°Cで40分間加熱した。反応混合物を濃縮し、AcOH1mL、ヒドラジン水和物7.26μL、0.119mmolを加え、90°Cで1.5時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物をTLCおよびRPHPLCによって精製し、MeCN/水から凍結乾燥して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI66.3M1。1HNMR500MHz、CD3OD:δ8.07brs、1H;7.97s、1H;7.89s、2H;7.25d、J=8.3Hz、1H;7.14d、J=8.4Hz、1H;6.94d、J=8.4Hz、1H;6.89s、1H;6.34d、J=8.3Hz、1H;5.76s、1H;4.57m、1H;4.24m、1H;4.05t、J=7.4Hz、4H;3.92m、1H;3.73s、3H;3.03d、J=14.7Hz、4H;2.45-2.37m、2H;0.60s、3H。実施例2713-{3-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体32500mg、0.966mmol、3-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]プロパン酸メチル中間体2370mg、1.107mmol、炭酸カリウム1M水溶液3mL、3.00mmol、および1,1′-ビスジ-t-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド94mg、0,145mmolのTHF5mL中混合物を室温で窒素下に終夜撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、EtOAc/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、3-{3-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-クロロピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸エチル582mgを得た。このエステル294mg0.456mmolをTHF2mL/EtOH0.5mL中のLiOH1M水溶液1mL、1.000mmolと合わせ、室温で窒素下に終夜撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、3-{3-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-ピペリジン-1-イルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}プロパン酸267mgを得て、そのうちの30mgを銅スパーテル先端部分の量およびピペリジン5mL、50.5mmolと合わせ、封管中にて150°Cで5時間で加熱した。反応液を濃縮し、RPHPLCによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラムESI666.2M1。1HNMR500MHz、CD3ODアトロプ異性体δ7.96s、1H;7.88s、2H;7.30d、J=8.7Hz、1H;7.20dd、J=2.2、8.4Hz、1H;7.02s、1H;6.95d、J=8.5Hz、1H;6.73d、J=8.5Hz、IE;5.76brs、1H;4.60brs、1H;3.49-4.34m、9H;2.87t、J=7.1Hz、2H;2.57brs、2H;1.61-1.73m、6H;0.56brs、3H。市販の材料または合成について上記で説明した中間体から実施例60および61について記載の方法と類似の方法を用いて下記の化合物表24を合成した。表24実施例2823-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}プロパン酸段階A:4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3--4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体321140mg、2.118mmolのDMA2.35mL中溶液にビスピナコラトジボロン807mg、3.18mmol、酢酸カリウム416mg、4.24mmol、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4′,6′-トリ-イソプロピル-1,1′-ビフェニル606mg、1.271mmolおよび酢酸パラジウムII95mg、0.424mmolを加えた。混合物を昇温させて85°Cとして15時間経過させた。混合物を希釈し、シリカゲル層で濾過し酢酸エチルで溶離、減圧下に濃縮した。残留物をそれ以上精製せずに次に用いた。段階B:2E-3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニルプロプ-2-エン酸メチル中間体89171mg、0.292mmolのジオキサン3961μLおよび水990μL中溶液に、4S,5R-3-{[6-アゼチジン-1-イル-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン207mg、0.584mmol、炭酸カリウム81mg、0.584mmol、および1,1′-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド38.1mg、0.058mmolを加えた。混合物を昇温させて85°Cとして1時間経過させた。混合物を希釈し、シリカゲル層で濾過し酢酸エチルで溶離、減圧下に濃縮した。残留物を0酢酸エチル/ヘキサン1CVと次に50酢酸エチル/ヘキサンまでの勾配7CVかけてで溶離を行うBiotage65iカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。質量スペクトラムESI664.3M1。段階C:3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}プロパン酸2E-3-{3-[6-アゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシ-2-メチルフェニル}プロプ-2-エン酸メチル118mg、0.178mmolのメタノール2371μL中溶液にパラジウム/炭素1059mg、0.178mmolを加えた。この混合物を水素ガス風船下に置き、真空によって3回パージし、45°Cで1.5時間撹拌した。LC/MSで、所望の生成物への完全な変換が示された。混合物を希釈し、セライト登録商標層で濾過した。残留物を濃縮して所望の生成物をアトロプ異性体の53/47混合物として得た。この混合物98mg、0.147mmolのジオキサン1996μLおよび水499μL中溶液に、水酸化リチウム35.3mg、1.472mmolを加えた。反応液を、反応完了まで室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、逆相HPLCC-18カラム、0から90アセトニトリル/水で精製した。純粋なアトロプ異性体の混合物をキラルSFCChiralcelAD-Hカラム、10EtOH/CO2で分離した。両方のアトロプ異性体を得た。アトロプ異性体A:質量スペクトラムESI652.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3アトロプ異性体δ7.85s、1H、7.73s、2H、7.19d、J=8.4Hz、1H、7.17d、J=8.4Hz、1H、6.75d、J=8.4Hz、1H、6.32d、J=8.4Hz、1H、5.69d、J=8.7Hz、1H、4.55m、1H、4.43d、J=15.8Hz、1H、4.10m、4H、3.72m、1H、3.65s、3H、2.97m、2H、2.64t、J=7.6Hz、2H、2.44t、J=7.2Hz、2H、2.00s、3H、0.71d、J=6.6Hz、3H。アトロプ異性体B:質量スペクトラムESI652.3M1。1HNMR500MHz、CDCl3アトロプ異性体δ7.84s、1H、7.68s、2H、7.20d、J=7.9Hz、1H、7.16d、J=8.5Hz、1H、6.77d、J=8.5Hz、1H、6.32d、J=7.6Hz、1H、5.51d、J=8.0Hz、1H、4.62d、J=15.9Hz、1H、4.22m、1H、4.09m、4H、3.73m、1H、2.95m、2H、2.64t、J=7.5Hz、2H、2.43t、J=7.2Hz、2H、2.02s、3H、0.68d、J=6.3Hz、3H。中間体924S,5R-4-メチル-5-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階1:ベンジル{2S-1-オキソ-1-[3-トリフルオロメトキシフェニル]プロパン-2-イル}カーバメート市販のベンジル{2S-1-[メトキシメチルアミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}カーバメート5.52g、20.75mmolおよび1-ブロモ-3-トリフルオロメトキシベンゼン5g、20.75mmolのTHF100mL中溶液を氷/メタノール/ドライアイス冷却浴で冷却しながら、それに窒素下に、温度を-35°Cから-15°Cに維持しながら液浸温度プローブでモニタリングイソプロピルマグネシウムクロライド20.75mL、41.5mmolを滴下した。添加後、反応液を低温下で撹拌し、終夜にて昇温させて環境温度とした。反応粗取得液を冷却して-20°Cとし、砕いた氷およびHCl1N、氷浴冷の混合物を撹拌したものにゆっくり入れて反応停止した。得られた混合物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。ポット残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から40酢酸エチルによって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に濃縮して、無色油状物3.9824gを標題化合物として得た。LCMS計算値=367.1;実測値=390.00MNa。段階2:4S,5R-4-メチル-5-[3-トリフルオロメトキシフェニル]-1,3-オキサゾリジン-2-オンベンジル{2S-1-オキソ-1-[3-トリフルオロメトキシフェニル]プロパン-2-イル}カーバメート3.98g、10.84mmolのエタノール100mL中溶液を冷却しドライアイス/アセトン浴、それに水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム13.78g、54.2mmolを加えた。LCMSで、反応が10分以内に完了したことが示された。HCl1Nによって反応停止した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト登録商標521床緩やかな濾過で濾過した。揮発分を濾液から減圧下に除去した。得られたポット残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液/ブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、白色固体を得た。この固体をTHF100mL/メタノール50mL混合液中にて水酸化カリウム7.22mL、54.2mmolとともに室温で2時間撹拌した。LCMSで反応完了が示された。HCl1Nを加えて反応混合物を酸性とした。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から100酢酸エチルによって溶離した。関連する分画を合わせ、溶媒留去して、白色固体1.4170gを標題化合物として得た。LCMS計算値=261.06;実測値=260.21M-1-。中間体934S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階1:ベンジル{2S-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1-オキソプロパン-1-イル}カーバメート市販のベンジル{2S-1-[メトキシメチルアミノ]-1-オキソプロパン-2-イル}カーバメート5.48g、20.58mmolおよび3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド5g、20.58mmolのTHF52mL中溶液に-30°Cで、窒素下にイソプロピルマグネシウムクロライド20.58mL、41.2mmolを滴下した。冷却浴を外し、反応を終夜熟成させて環境温度とした。粗取得物を冷却して-20°Cとし、次にHCl1N、氷浴冷を加えた。得られた混合物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。ポット残留物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から40酢酸エチルによって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、黄色油状物5.4655gを標題化合物として得た。1H-NMRCDCl3、500MHzδ8.03s、1H、7.86d、J=8.5Hz、1H、7.57d、J=8Hz、1H、7.38-7.30m、5H、5.7d、J=7.5Hz、1H、5.3ps5重線、J=7.5Hz、1H、1.45d、J=7Hz、3H。段階2:4S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンベンジル{2S-1-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル}カーバメート5.4655g、14.80mmolのエタノール100mL中溶液を冷却しドライアイス/アセトン浴、それに水素化リチウムトリ-tert-ブトキシアルミニウム18.27mL、74.0mmolを加えた。LCMSで、反応が10分以内に完結したことが示された。HCl1Nによって反応停止した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト登録商標521床で濾過したゆっくり濾過。揮発分を減圧下に濾液から除去した。得られたポット残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液/ブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、白色固体を得た。この固体をTHF100mL/メタノール50mL混合液中にて水酸化カリウム10mL、75mmolとともに室温で2時間撹拌した。LCMSで反応完結が示された。HClINを加えて反応混合物を酸性とした。揮発分を減圧下に除去した。ポット残留物をブラインで後処理し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から100酢酸エチルによって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、白色固体2.6765gを標題化合物として得た。LCMS計算値=263.06;実測値=262.11M-1-。1H-NMRCDCl3、500MHzδ7.36s、1H、7.34d、J=8.5Hz、1H、7.27d、J=9Hz、1H、5.8d、J=7.5Hz、2H、4.3ps5重線、J=6.9Hz、1H、0.85d、J=6.5Hz、3H。実施例283トランス-4-{3-[6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}シクロヘキサンカルボン酸段階1:4S,5R-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体935000mg、19.00mmolのTHF100mL中混合物を冷却し氷/メタノール浴、それに水素化ナトリウム912mg、22.80mmolを全量一気に加えた。得られた混合物を冷却下に氷浴1.5時間撹拌し、次に3-ブロモ-2-ブロモメチル-6-クロロピリジン中間体305963mg、20.90mmolを加えた。反応混合物を3時間以内にゆっくり昇温させて環境温度とした。反応液を冷却し氷浴、HCl1N水溶液によって反応停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、Biotage65iカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から40酢酸エチルによって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に濃縮して、明琥珀色ガム状物8.2522gを標題化合物として得た。LCMS計算値=465.97;実測値=468.91。段階2:4S,5R-3-{[3-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン1.0721g、2.293mmol、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩1,336g、10.32mmol、トリエチルアミン3.20mL、22.93mmolおよびTHF10mLをマイクロ波容器中で密閉し、150°Cで8時間マイクロ波照射した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をブライン/酢酸エチルで後処理した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この暗色混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から40酢酸エチルによって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、明琥珀色ガラス状物530.8mgを標題化合物として得た。LCMS計算値=523.03;実測値=525.99。段階3:トランス-4-{3-[6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}シクロヘキサンカルボン酸メチル4S,5R-3-{[3-ブロモ-6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン530.8mg、1.012mmol、1,1′-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド66.0mg、0.101mmol、炭酸カリウム1.519mL、3.04mmol、トランス-4-[4-メトキシ-3-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル]シクロヘキサンカルボン酸メチル中間体7436mg、1.164mmolおよびTHF6mLを反応容器中で密閉し、90°Cの油浴に4時間入れた。LCMSは原料の完全消費および所望の生成物の生成を示した。揮発分を減圧下に除去した。得られたポット残留物をブライン/酢酸エチルで後処理した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して、暗色混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーSiO2、BiotageSNAPカートリッジ、シリカゲル、KP-Sil、100gカートリッジによって精製した。カラムを酢酸エチル/ヘキサン混合物0から40によって溶離した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、褐色固体泡状物507mgを標題化合物として得た。LCMS計算値=691.25;実測値=692.49M1。段階4:トランス-4-{3-[6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}シクロヘキサンカルボン酸水酸化リチウム1水和物154mg、3.67mmolの水4mL中溶液を、トランス-4-{3-[6-3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル-2-{4S,5R-5-[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチルピリジン-3-イル]-4-メトキシフェニル}シクロヘキサンカルボン酸メチル507mg、0.733mmolの1,4-ジオキサン6mL中溶液に室温で加え、終夜撹拌した。得られた粗取得液に、混合物が濁るまでHCl1N水溶液を加えた。この濁りを、アセトニトリルの添加によって溶解させた。この透明溶液をアセトニトリル/水0.05HCOOH10分以内に30から100有機、2分間100の保持、20mL/分で溶離を行う分取HPLC逆相、WatersSunFirePrepC18OBD5μm19×150mmによって精製した。関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去し、無色ガラス状物を得た。このガラス状物をアセトニトリル/水混合物に再溶解し、終夜凍結乾燥させて、羽毛状白色固体430.5mgを標題化合物として得た。LCMS計算値=677.23;実測値=678.44M1。1H-NMRCD3OD、500MHzδ7.47-7.42m、2H、7.40d、J=8.5Hz、1H、7.34brd、J=8.5Hz、1H、7.22dd、J=8.5、2.5Hz、1H、7.06-6.94brm、2H、6.54d、J=8.5Hz、1H、5.71-5.58brm、1H、4.68-4.53brm、1H、4.39d、J=12.5Hz、2H、4.36d、J=12Hz、2H、4.28-4.18brs、0.5H、4.16-4.02brm、1H、3.96-3.86brm、0.5H、3.74s、3H、2.50s、1H、2.32s、1H、2.11-2.04m、2H、1.96-1.88brm、2H、1.60-1.44m、4H、0.65brs、1.6H、0.54brs、1.4H。上記の方法に類似の方法を用いて、下記の化合物表25を合成した。表25実施例2994S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{3-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-2-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階1:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{6-クロロ-3-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体32460mg、0.889mmolのTHF10mL中溶液に、炭酸カリウム2M水溶液、1.3mL、2.67mmol、1,1′-ビスジフェニルホスフィノフェロセン-パラジウムIIジクロライドジクロロメタン錯体57.9mg、0.089mmolおよび4-フルオロ-5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸中間体59283mg、1.33mmolを加えた。反応液を窒素で脱気し、32°Cで16時間加熱した。反応液をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出した10mLで2回。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{6-クロロ-3-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン419.4mg、0.693mmolを得た。LCMS計算値=605.1;実測値=605.1。段階2:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{6-クロロ-3-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{6-クロロ-3-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンクロライド40mg、0.066mmolおよびピラゾール5.40mg、0.079mmolを2から5mLマイクロ波バイアル中でジオキサン0.7mLに溶かした。炭酸セシウム43.1mg、0.132mmolおよびヨウ化銅I12.6mg、0.066mmolを加え、混合物を脱気した。N,N-ジメチルエチレンジアミン23.3mg、0.264mmolを加えてから、系を密閉し、加熱熱的にて110°Cとして終夜経過させた。反応液を冷却し、セライト登録商標で濾過し酢酸エチル洗浄、濾液を濃縮し、逆相HPLCによって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{6-クロロ-3-4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリジン-2-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン5.5mg、8.64μmolを得た。1HNMRCD3OD、500MHzδ8.63s、1H、7.99s、1H、7.93m、3H、7.79s、1H、7.75d、J=8.2Hz、1H、7.17brs、1H、6.88d、J=12.3Hz、1H、6.57s、1H、5.84m、1H、4.85m、1H、4.21m、2H、3.81s、3H、3.21m、1H、1.29m、6H、0.64d、J=41.1Hz、3H。SPA=55.8nM。実施例3003′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸段階1:4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-[3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-イルメチル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体32、198mg、0.382mmolにピラゾール450mg、6.61mmolおよび-トルエンスルホン酸20mg、0.116mmolを加えた。混合物をマイクロ波照射によって加熱して180°Cとして30分間経過させた。反応液を酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液1Mで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン173mg、0.316mmolを得た。LCMS計算値=549.0/551.0、実測値=549.0/551.0。段階2:3′-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-3-{[3-ブロモ-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-2-イル]メチル}-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン100mg、0.182mmolのTHF0.91mL中溶液に、4′-メトキシ-2-メチル-3′-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルビフェニル-4-カルボン酸メチル84mg、0.218mmol、1,1′-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロライド17.8mg、0.027mmolおよび炭酸カリウム2M水溶液、0.273mL、0.546mmolを加えた。系に窒素を流し、キャップを施し、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水2回、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3′-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル91.4mg、0.126mmolを得た。LCMS計算値=725.2、実測値=725.3。段階3:3′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-3-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸3′-[2-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-6-1H-ピラゾール-1-イルピリジン-3-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル91.4mg、0.126mmolのジオキサン2mL中溶液に、水酸化リチウム0.5M、1.0mL、0.505mmolを加えた。系を加熱して40°Cとし、1.5時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、反応液にTFA100μLを加えてから、揮発分を除去した。粗取得物を逆相HPLCによって精製して、3′-[4-{4S,5R-5-[3,5-ビストリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル}メチル-2-1H-ピラゾール-1-イルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸86.1mg、0.104mmolを得た。LCMS計算値=711.2、実測値=711.2。1HNMRCD3OD、500MHzδ8.62s、1H、7.88m、8H、7.34m、4H、6.56s、1H、5.81m、1H、4.84m、1H、4.24m、2H、3.90brs、3H、3.36brs、3H、0.67d、J=33.5Hz、3H。RTA=14.8nM。上記の方法と類似の方法を用いて、下記の化合物表26を合成した。表26実施例3023′-[2-アゼチジン-1-イル-4-{[4S,5R-5-3-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸段階1:4′-メトキシ-2-メチル-3′-[2-メチルスルファニル-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}ピリミジン-5-イル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル3′-[4-ヒドロキシメチル-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル中間体90、5.0g、12.18mmolのDCM40.6mL中溶液に、TEA2.55mL、18.27mmolを加えた。系を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロライド1.14mL、14.62mmolを加えた。反応液を0°Cで1時間撹拌し、DCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させてから、カラムクロマトグラフィーによる精製を行った。4′-メトキシ-2-メチル-3′-[2-メチルスルファニル-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}ピリミジン-5-イル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル5.67g、11.61mmol。LCMS計算値=489.1;実測値=489.1。段階2:3′-[4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体XX表18参照、202mg、0.821mmolのTHF6mL中溶液に0°Cで、水素化ナトリウム60重量、37.3mg、0.933mmolを加えた。反応液を0°Cで1時間撹拌し、4′-メトキシ-2-メチル-3′-[2-メチルスルファニル-4-{[メチルスルホニルオキシ]メチル}ピリミジン-5-イル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル364mg、0.746mmolのTHF500μL中溶液を加えた。反応液を昇温させて室温として終夜経過させた。反応液を冷却して0°Cとし、HCl1N、373μLで反応停止し、反応液を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルに投入した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3′-[4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル295mg、0.462mmolを得た。LCMS計算値=638.1;実測値=638.2。段階3:3′-[4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル3′-[4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}-2-メチルスルファニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル294mg、0.46mmolのDCM5mL中溶液に0°Cで、m-クロロ過安息香酸319mg、1.381mmolを加えた。反応液を昇温させて室温とし、DCMおよび飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによる精製を行って、3′-[4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル292mg、0.435mmolを得た。LCMS計算値=670.2;実測値=670.2。段階4:3′-[2-アゼチジン-1-イル-4-{[4S,5R-5-3-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル3′-[4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}-2-メチルスルホニルピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル81mg、0.121mmolのTHF1.6mL中溶液に、アゼチジン40.7μL、0.604mmolを加えた。反応液について100°Cで15分間マイクロ波照射を行った。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水2回、ブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。粗反応液をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3′-[2-アゼチジン-1-イル-4-{[4S,5R-5-3-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル78mg、0.121mmolを得た。LCMS計算値=647.2;実測値=647.4。段階5:3′-[2-アゼチジン-1-イル-4-{[4S,5R-5-3-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸3′-[2-アゼチジン-1-イル-4-{[4S,5R-5-3,5-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル78mg、0.121mmolのジオキサン2.4mL中溶液に、LiOH0.5M、1.2mL、0.605mmolを加えた。反応液を加熱して60°Cとして1時間経過させてから、冷却し、TFAで酸性とした。揮発分を除去し、粗取得物を逆相HPLCによって精製して、3′-[2-アゼチジン-1-イル-4-{[4S,5R-5-3-ジクロロフェニル-4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]メチル}ピリミジン-5-イル]-4′-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸70mg、0.110mmolを得た。LCMS計算値=633.2、実測値=633.3。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.19s、1H、7.98m、2H、7.33m、3H、7.15m、3H、7.04d、J=8.6Hz、1H、5.42brs、1H、4.75brs、1H、4.23m、5H、4.01brs、1H、3.87s、3H、2.43m、2H、2.36s、3H、0.73s、3H。RTA=4.43nM。実施例3034S,5R-5-[3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{2-3-フルオロアゼチジン-1-イル-5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン段階1:メタンスルホン酸{5-4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メチル{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メタノール中間体91、3.22g、10.0mmolのDCM40mL中溶液に、TEA2.79mL、20.0mmolを加えた。系を窒素雰囲気下に氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロライド1.09mL、14.0mmolを加えた。反応液を0°Cで30分間撹拌し、DCMで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮乾固させてから、カラムクロマトグラフィーによる精製を行った。メタンスルホン酸{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メチル3.39g、8.46mmol。LCMS計算値=401.1;実測値=401.2。段階2:4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン中間体67c-表8、145mg、0.447mmolのTHF4mL中溶液に0°Cで、水素化ナトリウム60重量、23.3mg、0.582mmolを加えた。反応液を0°Cで1時間撹拌し、メタンスルホン酸{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メチル188mg、0.470mmolのTHF500μL中溶液を加えた。反応液を昇温させて室温とし、室温で6時間撹拌した。HCl1Nで反応停止し、反応液を飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルに投入した。有機層をブラインで洗浄し、脱水しNa2SO4、濾過し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン190mg、0.302mmolを得た。LCMS計算値=628.1/630.1;実測値=628.2/630.2。段階3:4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルファニルピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの水0.75mLおよびアセトニトリル1.5mL中溶液に、オキソン登録商標酸化剤0.39g、0.634mmolを室温で加えた。反応液を終夜撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を10チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄してから、硫酸ナトリウムでの脱水、濾過および濃縮を行った。粗取得物をそれ以上精製せずに次に用いた190mg、0.288mmol。LCMS計算値=662.1、実測値=662.3。段階4:4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{2-3-フルオロアゼチジン-1-イル-5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]-2-メチルスルホニルピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン175mg、0.265mmolのTHF1mL中溶液に、TEA0.369mL、2.65mmolおよび3-フルオロアゼチジン236mg、2.120mmolを加えた。反応液にキャップを施し、マイクロ波照射によって100°Cで10分間加熱した。反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによる精製によって、4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{2-3-フルオロアゼチジン-1-イル-5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン160mg、0.244mmolを得た。LCMS計算値=655.2/657.2、実測値=655.4/657.4。段階5:4S,5R-5-[3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{2-3-フルオロアゼチジン-1-イル-5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン4S,5R-5-[3-ブロモ-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{2-3-フルオロアゼチジン-1-イル-5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン0.031g、0.047mmolのジオキサン0.5mL中溶液に、リン酸三カリウム0.071mL、0.142mmol、シクロプロピルボロン酸6.10mg、0.071mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム05.47mg、4.74μmolを加えた。系に窒素を流し、密閉してから、140°Cでマイクロ波照射によって30分間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4S,5R-5-[3-シクロプロピル-5-トリフルオロメチルフェニル]-3-{2-3-フルオロアゼチジン-1-イル-5-[4-フルオロ-2-メトキシ-5-プロパン-2-イルフェニル]ピリミジン-4-イル}メチル-4-メチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン13.3mg、0.022mmolを白色固体として得た。LCMS計算値=617.3、実測値=617.5。1HNMRCDCl3、500MHzδ8.15s、1H、7.29d、J=7.5Hz、2H、7.19s、1H、7.01d、J=8.5Hz、1H、6.69d、J=12Hz、1H、5.54-5.33brm、2H、4.74d、J=17Hz、1H、4.50m、2H、4.33m、3H、4.16-4.15brm、1H、3.97-3.94brm、1H、3.79s、3H、3.25-3.19m、1H、1.31-1.26m、6H、1.07m、2H、0.76m、2H、0.69m、3H。RTA=98nM。"