"式Iを有する化合物、その鏡像異性体、ジアステレオマー、水和物、溶媒化合物、結晶形態および個々の異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩:式I式中:AはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;BはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;R1はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R2はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R3はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R4はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R5はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R6はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R7はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、C610アリール、複素環、C38シクロアルキル、C38シクロアルケニル、NR12R13またはヒドロキシルであり;R8は同じかまたは独立してハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はO、S、NHまたはCH2であり;R11はHまたはC18アルキルであり;aは0、1、2または3であり;R12はHまたはC18アルキルであり;R13はHまたはC18アルキルであり;R14はHまたはC18アルキルであり;かつR15はHまたはC18アルキルである。は二重結合-CR14=CR15-を表す、請求項1に記載の化合物。は三重結合-C≡C-を表す、請求項1に記載の化合物。L1はCH2である、請求項1に記載の化合物。L1はO、SまたはNHである、請求項1に記載の化合物。はであり;かつはである、請求項1に記載の化合物。であり;はであり;R1はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R2はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R3はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R4はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R5はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R6はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R7はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R8はハロゲン、-OC16アルキル、C16アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はCH2であり;R11はHまたはC13アルキルであり;aは0または1であり;R12はHまたはC13アルキルであり;R13はHまたはC13アルキルであり;R14はHまたはC13アルキルであり;かつR15はHまたはC13アルキルである、請求項1に記載の化合物。はであり;はであり;R1はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたは、C16アルキルであり;R2はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R3はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R4はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R5はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R6はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R7はH、ハロゲン、-OC16アルキルまたはC16アルキルであり;R8はハロゲン、-OC16アルキル、C16アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はCH2であり;R11はHまたはC13アルキルであり;aは0または1であり;R12はHまたはC13アルキルであり;かつR13はHまたはC13アルキルである、請求項1に記載の化合物。下記から選択される、請求項1に記載の化合物:1-{4-[3-3クロロフェニル-4-3,4ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[3-3-クロロ-フェニル-4-3,4-ジメチル-フェニル-ブト-1-インイル]-3-メチル-ベンジル}-アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メトキシフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[3-4-クロロフェニル-4-3,4ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[4-3,4ジメチルフェニル-3-3-メチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[4-3,4-ジクロロ-フェニル-3-3-フルオロ-フェニル-ブト-1-インイル]-ベンジル}-アゼチジン-3-カルボン酸;1-[4-3,4-ジフェニルブト-1-イン-1-イルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[1E-4-3,4ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸。活性成分として治療的有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。前記化合物は下記から選択される、請求項10に記載の医薬組成物:1-{4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4-ジメチルフェニル-ブト-1-インイル]-3-メチル-ベンジル}-アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-メトキシフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[3-4-クロロフェニル-4-3,4ジメチルフェニルブト-1-イン-1-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[4-3,4ジメチルフェニル-3-3-メチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[4-3,4-ジクロロフェニル-3-3-フルオロフェニル-ブト-1-インイル]-ベンジル}-アゼチジン-3-カルボン酸;1-[4-3,4-ジフェニルブト-1-イン-1-イルベンジル]アゼチジン-3-カルボン酸;1-{4-[1E-4-3,4ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸。スフィンゴシン-1-リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、治療の必要な哺乳類に治療的有効量の、式Iの少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法:式I式中:AはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;BはC610アリール、複素環、C38シクロアルキルまたはC38シクロアルケニルであり;R1はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R2はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R3はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R4はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R5はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R6はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;R7はH、ハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、C610アリール、複素環、C38シクロアルキル、C38シクロアルケニル、NR12R13またはヒドロキシルであり;R8は同じかまたは独立してハロゲン、-OC18アルキル、C18アルキル、CN、COR11、NR12R13またはヒドロキシルであり;L1はO、S、NHまたはCH2であり;R11はHまたはC13アルキルであり;aは0、1、2または3であり;R12はHまたはC18アルキルであり;R13はHまたはC18アルキルであり;R14はHまたはC18アルキルであり;かつR15はHまたはC18アルキルである。前記医薬組成物は、哺乳類に、下記を治療するために投与される、請求項12に記載の方法:眼疾患、ウェット型およびドライ型加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底における炎症によって誘起された線維症の防止、様々な眼炎症疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎;または全身性血管障壁関連疾患、様々な炎症疾患、例えば急性肺損傷、その防止、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および換気によって誘起された肺損傷;または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、Crohn病、Graves病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血/灌流損傷、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植;またはアレルギーおよび他の炎症疾患、蕁麻疹、気管支喘息、および他の気道炎症、例えば肺気腫および慢性閉塞性肺疾患;または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化;または創傷治癒、美容皮膚手術、眼科手術、GI手術、一般外科手術、口腔内損傷、様々な器質的、熱および熱傷傷害に由来する創傷の瘢痕のない治癒、光老化および皮膚老化の防止および治療、および放射線によって誘起された傷害の防止;または骨形成、骨粗鬆症および股関節および足首を含む様々な骨折の治療;または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、神経障害性疼痛。前記哺乳類はヒトである、請求項13に記載の方法。前記概要および下記詳細な説明はどちらも例示であり、説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。本明細書では、単数形の使用は、別記されない限り複数を含む。本発明の化合物のいくつかは1つ以上の不斉中心を含むことができ、よって化合物は、鏡像異性体ならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることは当業者には容易に理解できるであろう。別記されない限り、本発明の範囲はすべての鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、本明細書で記載される化合物のそのような薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内にある。本発明は全ての薬学的に許容される同位体が濃縮された化合物を含む。本発明の任意の化合物は、濃縮された、または天然比とは異なる1つ以上の同位体原子を含むことができ、例えばプロチウム1HまたはHの代わりに重水素2HまたはDあるいは12Cの代わりに13C濃縮材料の使用、などである。同様の置換が、N、OおよびSに対して使用され得る。同位体の使用は本発明の分析ならびに治療的態様を支援し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝速度を変化させることによりインビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は同位体が濃縮された試薬の使用により、記載される調製物に合わせて調製することができる。下記実施例は例示目的のものにすぎず、いかなる意味においても本発明を限定することを意図せず、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、下記実施例の変更および改変が、本発明の精神または範囲から逸脱せずに可能であることを認識するであろう。当業者には明らかなように、個々の異性体は、従来通りにその混合物の分離により得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離が使用され得る。化合物名は、ACDバージョン8を用いて生成させ、かつ実施例で使用される中間体および試薬の名称は、ソフトウェア、例えばChemBioDrawUltraバージョン12.0またはAutoNom2000を用いてMDLISISDraw2.5SP1から生成させた。一般に、化合物のキャラクタリゼーションは、NMRスペクトルを用いて実施し、これらは、300および/または600MHzVarian上で記録され、室温で獲得された。化学シフトは、内部TMSまたは溶媒シグナルのいずれかを参照し、ppmで提供される。合成が記載されていない全ての試薬、溶媒、触媒は化学薬品販売会社、例えばSigmaAldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、TransWorldChemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、RyanScientific、SiliCycle、Anaspec、SynChem、Chem-Impex、MIC-scientific、Ltdから購入した;が、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従い調製した。通常、本発明の化合物は、別記されない限り、カラムクロマトグラフィーオートカラムによりTeledyne-ISCOCombiFlash上で、シリカカラムを用いて精製させた。実施例1中間体12E-2-3-クロロフェニル-3-3,4ジメチルフェニルアクリルニトリル3,4-ジメチルベンズアルデヒドCAS68844-97-35.0g、37.3mmolおよび3-ベンゼンアセトニトリルCAS1529-41-55.63g、37.3mmolを含む無水EtOH27mL0.7mL/mmolの溶液へNaOMe0.1当量を少しずつ添加し、室温で2時間撹拌した。その後、反応混合物を0°Cまで冷却し、濾過した。沈殿物を冷EtOHで洗浄し中間体1を白色固体9.8g、98として得た。1HNMRδ754764743749739724732711719224実施例2中間体22-3-クロロフェニル-3-3,4-ジメチルフェニルプロパンニトリルNaBH42.8g、73.4mmolを、中間体19.8g、36.7mmolを含むEtOH100mLの溶液にアルゴン下で徐々に添加した。混合物を70°Cで16時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水で反応停止させた。反応混合物を100mLの水で希釈し、6MHCl水溶液で酸性化させた。エーテル3x100mLで抽出後、有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体2を白色固体9g、91として得た。1HNMRδ725734724735713720707684694395305311224実施例3中間体34-[2-3-クロロフェニルブト-3-イン-1-イル]-1,2-ジメチルベンゼンDIBAL-Hトルエン中にて1.5M、7mL、10.5mmolをアルゴン下にて中間体22.36g、8.78mmolを含むトルエン36ml溶液に-78°Cで1滴ずつ添加した。この混合物を-78°Cから-20°Cにて3時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液2mL、続いてセライト2gを-20°Cで徐々に添加することにより反応停止させた。この混合物をEt2O50mLにて希釈し、徐々に室温まで温め、全てのアルミニウムが沈殿するまで撹拌した。固体を濾過し、エーテル3x50mLで洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2-3クロロフェニル-3-3,4ジメチルフェニルプロパナール2.1g、88を得た。2-3-クロロフェニル-3-3,4ジメチルフェニルプロパナール1.4g、5.1mmolを含むMeOH30mlの溶液に1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホン酸ジメチルCAS90965-06-3を0°Cで、続いてK2CO31.4g、10.2mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、CH2Cl23x50mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムMPLC上でヘキサン:酢酸エチルを用いて精製し、中間体3450mgを得た。1HNMRδ7473716938530235225。実施例4中間体44-[3-3-クロロフェニル-4-3,4ジメチルフェニルブト-1-イン-1-イル]ベンズアルデヒド中間体3445mg、1.63mmolを含む無水DMF10mLの溶液に、4-ヨードベンズアルデヒド417mg、1.8mmol、続いてEt3N0.68mL、4.89mmolおよびCuI62mg、0.326mmolを添加した。反応混合物を、アルゴンで通気させ、続いてPdCl2PPh32114mg、0.163mmolをアルゴン下で添加した。反応溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc3x50mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムMPLC上でヘキサン:酢酸エチルを使用して精製し中間体4309mgを得た。1NMRδ999778785752716729685708404304224。実施例5中間体53-3,4ジメチルフェニル-2-3-フルオロフェニルプロパナール3,4-ジメチルベンズアルデヒドCAS68844-97-34.0g29.6mmolおよび3-フルオロ-ベンゼンアセトニトリルCAS501-00-84.35g、29.6mmolを含む無水EtOH溶液30mlにNaOMe0.1当量を添加し、その後、この混合物を室温にて2時間撹拌した。この反応混合物を0°Cまで冷却し、濾過した。この濾過物を冷却EtOHにて洗浄し、2E-3-3,4-ジメチルフェニル-2-3-フルオロフェニルアクリルニトリルを白色固体6.20g、78として得た。2E-3-3,4ジメチルフェニル-2-3-フルオロフェニルアクリロニトリル6.17g、23.5mmolを含むEtOH100mL溶液にNaBH41.8g、47mmolを、アルゴン下でゆっくりと添加した。この混合物を70°Cで16時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、水にて反応停止させた。この反応混合物を100mlの水にて希釈し、6MHClaq.にて酸性化した。エーテル3x100mLにて抽出した後、この組み合わせた有機層を水およびブラインにて洗浄し、MgSO4上にて乾燥し、濾過しかつ濃縮し、3-3,4ジメチルフェニル-2-3-フルオロフェニルプロパンニトリルを白色固体6g、96として得た。3-3,4-ジメチルフェニル-2-3-フルオロフェニルプロパンニトリル2.93g、11.72mmolを含むトルエン40ml溶液にアルゴン下で78°CにてDIBAL-Hトルエン中にて1.0M、14mL、14mmolを1滴ずつ添加した。この混合物を-78°Cから-20°Cにて3時間撹拌し、その後、飽和NH4Cl溶液2mL、続いてセライト2gを-20°Cで徐々に添加することにより反応停止させた。混合物をEt2O50mLで希釈し、徐々に室温まで温め、全てのアルミニウムが沈殿するまで撹拌した。固体を濾過し、エーテル3x50mLで洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体52.34g、74を得た。1HNMRδ972968975722736683703678376387338290218。実施例6中間体6{4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]フェニル}メタノールメチル4-[ジメトキシホスホリルメチル]ベンゾエートCAS78022-19-22.61g、9.14mmolを含むTHF10mLの溶液を、NaH366mgを含むTHF20mLの懸濁液に0°Cで添加し、混合物を0°Cで20分間撹拌した。20分後、中間体51.8g、7.03mmolを含むTHF10mLの溶液を、反応混合物に0°Cで添加し、0°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、エーテル3x100mLで抽出し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メチル4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンゾエート2.7gを得た。DIBAL-H1.5Mのトルエン溶液、14mL、20.85mmolを、4-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンゾエート2.7g、6.95mmolを含むTHF60mLの溶液に-78°Cでアルゴン下にて1滴ずつ添加した。混合物を-78°C~室温で3時間撹拌した。混合物を-20°Cまで冷却し、その後、飽和NH4Cl溶液4mL、続いてセライト4gを-20°Cで徐々に添加することにより反応停止させた。混合物をEt2O50mLで希釈し、徐々に室温まで温め、全てのアルミニウムが沈殿するまで撹拌した。固体を濾過し、エーテル3x50mLで洗浄し、有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体61.3gを得た。1HNMRδ719733675701623642465371302219。実施例7中間体74-[1E-4-3,4-ジメチルフェニル-3-3-フルオロフェニルブト-1-エン-1-イル]ベンズアルデヒド中間体61.3g、3.6mmolを含む無水CH2Cl220mLおよびCH3CN2mLの溶液に、モレキュラーシーブ500mg、NMO845mg、7.2mmolおよびTPAP50mgを室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーの小パッドを通過させ、50EtOAcを含むヘキサン中で溶離させ、中間体71.07gを得た。1HNMRδ995779743676703624659363379305219。実施例8化合物11-{4-[3-3-クロロフェニル-4-3,4ジメチルフェニルブト-1-イン-1-1イル]ベンジル}アゼチジン-3-カルボン酸アゼチジン-3-カルボン酸CAS36476-78-517mg、0.17mmolを中間体443mg、0.113mmolを含むMeOH8mL溶液に添加し、続いてAcOH2滴を室温にて添加した。この反応混合物を室温にて20分間撹拌し、その後、NaCNBH37mg、0.113mmolを、この反応混合物を含む2mLのMeOHに添加した。この反応混合物を室温にて2時間撹拌した。その後、この反応混合物を水1mlにて反応停止させ、シリカゲルを添加し、濃縮し乾燥させ、その後、CH2Cl2:MeOHを使用するカラムMPLC上にて精製し、化合物130mgを得た。1NMRδ731748720731680706427408412337301220。化合物2から8は、化合物1に対し実施例1において記載される手順と同様に調製した。開始材料および結果を、下記表1においてまとめて示す。生物学的データ化合物を合成し、S1P1活性に対し、GTPγ35S結合アッセイを用いて試験した。これらの化合物は、S1P1受容体を安定に発現する細胞におけるヒトS1P1受容体を活性化する、またはその活性化を阻止する能力に対し評価され得る。GTPγ35S結合を、mMHEPES25、pH7.4、MgCl210、NaCl100、ジチオスレイトール0.5、ジギトニン0.003、0.2nMGTPγ35S、および5μg膜タンパク質を150μlの体積に含む媒質中で測定した。別記しない限り、試験化合物を0.08~5,000nMの濃度範囲で含有させた。膜を100μMの5’-アデニリルイミド二リン酸と30分間インキュベートし、その後10μMGDPと10分間氷上でインキュベートした。薬物溶液と膜を混合し、その後、GTPγ35Sを添加することにより反応を開始させ、30分間25°Cで続けさせた。反応混合物をWhatmanGF/Bフィルタ上で真空下にて濾過し、3回3mLの氷冷緩衝剤HEPES25、pH7.4、MgCl210およびNaCl100で洗浄した。フィルタを乾燥させ、シンチラントと混合し、35S活性について、β-カウンタを用いてカウントした。アゴニストによって誘起されたGTPγ35S結合を、アゴニストが存在しない場合のそれを減算することにより得た。結合データを、非線形回帰法を用いて分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は0.08~5000nMの範囲の濃度で試験アンタゴニストが存在する場合、10nMのS1Pを含んだ。表2は活性効力:GTPγ35SからのS1P1受容体:nM、EC50を示す。活性効力:GTPγ35SからのS1P1受容体:nM、EC50"