aボツリヌス毒素、およびb担体を含有する胃腸運動性を低下するための固形ボツリヌス毒素経口製剤であって、担体がボツリヌス毒素と組み合わされ、それによって固形ボツリヌス毒素経口製剤を形成しており、i担体が、患者の胃腸管内で溶解し、それによって患者の胃腸管内で処置量のボツリヌス毒素を放出するように製剤化されており、ii固形ボツリヌス毒素製剤が、胃内における製剤の粘膜付着、浮遊、沈降および拡張から成る群より選択されるメカニズムによって、または胃内容物排出を遅延させる薬剤の同時投与によって、胃内滞留を示す、経口製剤。実質的な量のボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素が担体と組み合わされる前に、ボツリヌストキソイドに変換されていない請求項1に記載の経口製剤。担体と組み合わされたボツリヌス毒素の実質的な量が、ボツリヌス毒素が担体と組み合わされる前のボツリヌス毒素の毒性と比較して実質的に変化していない毒性を有する請求項1に記載の経口製剤。担体が、穀粉、糖およびゼラチンから成る群より選択される生体適合性で生分解性の物質を含む請求項1に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素から成る群より選択される請求項1に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である請求項1に記載の経口製剤。担体と組み合わされるボツリヌス毒素の量が、約1単位から約10000単位のボツリヌス毒素である請求項1に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素の量が、約10単位から約2000単位のA型ボツリヌス毒素である請求項1に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素が、a生理的条件下でニューロンの細胞表面受容体に特異的に結合することができる結合要素を含む第1要素、bニューロンの細胞膜を横切るポリペプチドの輸送を促進することができるトランスロケーション要素を含む第2要素、およびcニューロンの細胞質中に存在する時に、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる処置要素を含む第3要素を含む請求項1に記載の経口製剤。aA型ボツリヌス毒素、およびb担体を含有する胃腸運動性を低下するためのボツリヌス毒素経口製剤であって、担体がA型ボツリヌス毒素と組み合わされ、それによってボツリヌス毒素経口製剤を形成しており、担体が、顕著な免疫系応答を伴わずに胃潰瘍患者の胃腸管内で処置量のA型ボツリヌス毒素を放出するように製剤化されており、担体が、生体適合性で生分解性の物質を含み、該固形製剤の胃内滞留制御を、胃内における製剤の粘膜付着、浮遊、沈降および拡張から成る群より選択されるメカニズムによって、または胃内容物排出を遅延させる薬剤の同時投与によって達成することができる、経口製剤。a生物学的に活性なボツリヌス毒素、およびb生体適合性で生分解性の非毒性担体を含有する、胃腸管を持つ患者への経口投与により胃腸運動性を低下するためのボツリヌス毒素製剤であって、担体が患者の胃腸系内で迅速に分解し、それによって患者の胃腸系に処置量の生物学的活性ボツリヌス毒素を放出するという特性を有し、摂取されたボツリヌス毒素に対する顕著な免疫系応答を伴わない、製剤。担体が複数のポリマーミクロスフェアを含む請求項11に記載の経口製剤。担体がポリマーマトリックスを含む請求項11に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素から成る群より選択される請求項11に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。担体と組み合わされるボツリヌス毒素の量が、約1単位から約10000単位のボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素の量が、約10単位から約2000単位のA型ボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。ボツリヌス毒素の量が、約100単位から約30000単位のB型ボツリヌス毒素である請求項11に記載の経口製剤。aポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ無水物から成るポリマー群より選択されるポリマーを含む担体、b安定化されたボツリヌス毒素を含有する胃腸運動性を低下するためのボツリヌス毒素経口製剤であって、安定化されたボツリヌス毒素が担体と組み合わされ、それによってボツリヌス毒素経口製剤を形成しており、患者の胃腸管内で担体から処置量のボツリヌス毒素を放出することができる、経口製剤。ボツリヌス毒素が、a生理的条件下でニューロンの細胞表面受容体に特異的に結合することができる結合要素を含む第1要素、bニューロンの細胞膜を横切るポリペプチドの輸送を促進することができるトランスロケーション要素を含む第2要素、およびcニューロンの細胞質中に存在する時に、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる処置要素を含む第3要素を含む請求項19に記載の経口製剤。処置要素が、SNAREタンパク質を切断し、それによってニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる請求項20に記載の経口製剤。SNAREタンパク質が、シンタキシン、SNAP-25およびVAMPからなる群より選択される請求項21に記載の経口製剤。すなわち、生体適合性のボツリヌス毒素経口製剤が必要とされている。概要本発明は上記課題を解決し、生体適合性のボツリヌス毒素経口製剤を提供する。本発明では、胃腸疾患を持つ患者の胃または十二指腸内で毒素活性成分を放出させるための経口製剤として、ボツリヌス毒素を調合する。ボツリヌス毒素の経口製剤の製造は、ボツリヌス毒素の凍結乾燥粉末を、穀粉、糖またはゼラチンなどの適当な担体と混合した後、その混合物を圧縮して摂取可能な錠剤にすることによって、容易に達成することができる。担体および圧縮量は、結果として生成する錠剤または別法として、担体と混合されるかまたはされていない処置量の毒素を含有するカプセル剤を製造することもできるが嚥下用となるように選択され、担体および担体の特徴は、担体が胃内で迅速に溶解してボツリヌス毒素活性成分を放出させるようなものである。本発明は、胃腸疾患を処置するためのボツリヌス毒素の反復ボーラスまたは皮下注射に伴う既知の問題、難点および欠点を克服するボツリヌス毒素経口製剤を提供する。本発明のボツリヌス毒素経口製剤は、担体材料、および担体と組み合わせたボツリヌス毒素を含有し得る。毒素を、担体と混合することによって、および担体で封入することによって担体と組み合わせ、それによりボツリヌス毒素送達システム、すなわちボツリヌス毒素経口製剤を形成し得る。経口製剤は、経口投与後、患者の胃腸管内で、担体から処置量のボツリヌス毒素を放出し得る。担体は、複数のポリマーミクロスフェアすなわちポリマーマトリックスを含有し得、実質的な量のボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素を担体と組み合わせる前に、ボツリヌストキソイドに変換されていない。すなわち、担体と組み合わせられたボツリヌス毒素の実質的な量は、ボツリヌス毒素を担体と組み合わせる前のボツリヌス毒素の毒性と比較して実質的に変化していない毒性を有する。本発明によると、ボツリヌス毒素を胃腸管内で担体から放出させることができ、担体は、実質的に生分解性の物質から成る。ボツリヌス毒素はA型、B型、C1型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素の1つであり、好ましくはA型ボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、約1単位から約10000単位のボツリヌス毒素量で、担体と組み合わせることができる。担体と組み合わせるボツリヌス毒素の量は、好ましくは、約10単位から約2000単位のA型ボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素がB型ボツリヌス毒素である場合、担体と組み合わせるボツリヌス毒素の量は、好ましくは、約500単位から約10000単位のB型ボツリヌス毒素である。本発明の具体的一実施態様は、生分解性ポリマーと、約10単位から約10000単位のボツリヌス毒素とを含有するボツリヌス毒素経口製剤であって、ボツリヌス毒素がポリマー担体で封入され、それによって制御放出系を形成しており、処置量のボツリヌス毒素を患者の胃腸管内において担体から放出することができる経口製剤を含むことができる。本発明の範囲に包含される経口製剤を製造する方法は、ポリマーを溶媒に溶解させてポリマー溶液を形成するステップと、ボツリヌス毒素をポリマー溶液と混合するか、ポリマー溶液に分散させて、ポリマー-ボツリヌス毒素混合物を形成するステップと、そのポリマー-ボツリヌス毒素混合物を固化または硬化し、それによってボツリヌス毒素放出用の経口製剤を形成するステップを持ちうる。この方法は、混合ステップの後に溶媒を蒸発させるという更なるステップを持ちうる。本発明の範囲内でボツリヌス毒素経口製剤を使用する方法は、ボツリヌス毒素を含有するポリマー経口製剤を嚥下し、それによってコリン作動性神経支配の影響を受ける胃腸疾患を処置することによるものでありうる。本発明のもう一つの実施態様は、ポリラクチドおよびポリグリコリドからなるポリマー群より選択されるポリマーを含む担体と、安定化ボツリヌス毒素とであることができ、安定化ボツリヌス毒素は担体と組み合わされ、それによりボツリヌス毒素経口製剤を形成し、ヒト患者が経口製剤を摂取すると、胃腸管内で処置量のボツリヌス毒素が担体から放出されうる。担体はボツリヌス毒素を組み込んだポリマーミクロスフェアの別個のセットを複数含むことができ、各ポリマーセットは異なるポリマー組成を有する。本発明の経口製剤に使用されるボツリヌス毒素は、生理的条件下でニューロンの細胞表面受容体に特異的に結合することができる結合要素を含む第1要素と、ニューロンの細胞膜を横切るポリペプチドの輸送を促進することができるトランスロケーション要素を含む第2要素と、ニューロンの細胞質中に存在する時に、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる処置要素を含む第3要素とを含むことができる。上記処置要素はSNAREタンパク質を切断し、その結果として、ニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができ、前記SNAREタンパク質はシンタキシン、SNAP-25およびVAMPからなる群より選択されうる。一般に、ボツリヌス毒素による影響を受けるニューロンは、例えば胃腸管筋平滑筋、横紋筋または混合平滑および横紋筋または胃腸管分泌腺組織などを神経支配するシナプス前コリン作動性ニューロンである。コリン作動性ニューロンはボツリヌス毒素に対して高い親和性をすなわち毒素に対する受容体によって示しうるが、筋細胞および腺細胞は低親和性機構すなわち飲作用によって毒素を直接取り込むことができる。したがって、ニューロンと非ニューロン細胞はどちらも、ボツリヌス毒素の標的になりうる。本発明の範囲に包含される連続的放出システムによって所定の期間中に投与されるボツリヌス毒素の量は、A型ボツリヌス毒素の場合は約103U/kgから約35U/kg、他のボツリヌス毒素、例えばB型ボツリヌス毒素などの場合は約2000U/kgまでであることができる。35U/kgまたは2000U/kgが上限であるのは、それが一定の神経毒、例えばそれぞれA型ボツリヌス毒素またはB型ボツリヌス毒素の致死量に近いからである。例えば、約2000単位/kgの市販B型ボツリヌス毒素調製物は、B型ボツリヌス毒素の霊長類致死量に近いことが報告されている。MeyerKEらAComparativeSystemicToxicityStudyofNeuroblocinAdultJuvenileCynomolgusMonkeys成体幼若カニクイザルにおけるNeuroblocの比較全身毒性試験MovDisord15Suppl2542000。所定の期間中に経口製剤によって投与されるA型ボツリヌス毒素の量は、好ましくは、約102U/kgから約25U/kgである。経口製剤によって投与されるB型ボツリヌス毒素の量は、好ましくは、約102U/kgから約1000U/kgである。というのも、約1000U/kg未満のB型ボツリヌス毒素は霊長類に筋肉内投与しても全身作用を生じないと報告されているからである前掲書。より好ましくは、A型ボツリヌス毒素を、約101U/kgから約15U/kgの量で投与する。最も好ましくは、A型ボツリヌス毒素を約1U/kgから約10U/kgの量で投与する。多くの場合、約1単位から約500単位のA型ボツリヌス毒素の投与により、効果的で長時間持続する処置的軽減が得られる。より好ましくは、約5単位から約300単位のボツリヌス毒素、例えばA型ボツリヌス毒素を使用することができ、最も好ましくは約10単位から約200単位の神経毒、例えばA型ボツリヌス毒素を、胃腸管標的組織に局所投与して、有効な結果を得ることができる。特に好ましい本発明の実施態様では、約1単位から約100単位のボツリヌス毒素、例えばA型ボツリヌス毒素を、本発明の経口製剤の経口投与により胃腸標的組織に局所投与して、有効な処置結果を得ることができる。ボツリヌス毒素はボツリヌス菌Clostridiumbotulinumによって産生されうる。また、ボツリヌス毒素は修飾ボツリヌス毒素、すなわち、天然ボツリヌス毒素または野生型ボツリヌス毒素と比較して、そのアミノ酸の少なくとも1つが欠失しているか、修飾されているか、または置換されているボツリヌス毒素であることもできる。さらに、ボツリヌス毒素は組換え生産されたボツリヌス毒素またはその誘導体もしくは断片であることもできる。注目すべきことに、ボツリヌス毒素によって処置された腺組織は、毒素の注射後27ヶ月もの間、低下した分泌活動を示すことができると報告されている。Laryngoscope199910913441346、Laryngoscope1998108381384。本発明は、神経毒の胃腸内放出のための経口製剤に関し、また、該経口製剤の製造方法および使用方法に関する。経口製剤は、ボツリヌス毒素を含有するポリマーマトリックスを含有し得る。経口製剤は、経口投与後に有効レベルの神経毒を投与するよう設計する。本発明は更に、生物学的に活性な安定化された神経毒の制御放出のための組成物、並びに該組成物の製法および使用法にも関する。本発明の制御放出組成物は、生体適合性ポリマーから成るポリマーマトリックス、および該生体適合性ポリマー中に分散された、生物学的に活性な安定化された神経毒を含有し得る。定義本明細書では以下の定義が適用される。約とは、そのように修飾された値の±10を意味する。生体適合性とは、経口製剤の摂取による炎症応答がごくわずかであることを意味する。生物学的に活性な化合物とは、それを投与された対象に有益な変化をもたらすことができる化合物を意味する。例えば生物学的に活性な化合物には神経毒が含まれる。生物学的に活性な化合物に適用される有効量という用語は、所望する変化を対象にもたらすのに一般に十分である化合物の量を意味する。例えば、所望する効果が弛緩性筋肉麻痺である場合、化合物の有効量は、所望の筋肉の少なくとも実質的な麻痺を引き起こし、麻痺を所望しない隣接筋肉には実質的な麻痺を引き起こさず、しかも著しい全身的毒性反応をもたらさない量である。経口製剤の非活性成分構成要素例えばマトリックスまたはコーティング組成物を形成するのに使用するポリマーに適用される有効量という用語は、所望の期間、所望の速度で起こる生物学的に活性な薬剤の放出に対して良い影響を及ぼすのに十分な非活性成分構成要素の量を指す。例えば、所望の効果が単一の経口製剤の使用による筋肉麻痺である場合、この有効量は、約60日から6年間の期間にわたる放出の延長を促進しうる量である。この有効量は、本明細書で教示する内容と、当技術分野の一般知識とに基づいて、決定することができる。経口製剤の表面積の大きさに適用される有効量という用語は、所望の効果例えば筋肉麻痺または腺分泌活性低下を達成するように生物学的活性化合物を放出させるのに十分な経口製剤表面積の大きさである。必要な面積は、特定の活性化合物に関して得られる放出を測定することによって直接に決定および調節しうる。経口製剤の表面積、または経口製剤のコーティングの表面積とは、生物学的活性化合物を十分に封入するのに必要な膜の大きさである。表面積は経口製剤の幾何学に依存する。好ましくは、表面積は可能なら最小にして、経口製剤のサイズを小さくする。経口製剤とは、ある薬物送達システムを意味する。経口製剤は、生物学的活性を有する分子を含有するか、または生物学的活性分子の担体として機能しうる、生体適合性ポリマーまたは天然材料を含有する。経口製剤はヒト患者に嚥下させることを意図したものである。神経毒とは、神経筋接合部または神経腺接合部を渡る神経インパルス伝達を遮るか、ニューロンによる神経伝達物質のエキソサイトーシスを遮断するまたは減少させるか、ニューロンのナトリウムチャネル電圧ゲートにおける活動電位を変化させることができる薬剤を意味する。神経毒の例には、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、サキシトキシンおよびテトロドトキシンがある。処置は哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、iその疾患が発生するのを防止すること、またはiiその疾患を抑制すること、すなわちその発達を停止させること、iiiその疾患を軽減すること、すなわちその疾患の症状の発生率を低下させるか、その疾患の退縮を引き起こすこと、を包含する。神経毒の制御放出のための本発明の範囲に包含される経口製剤を製造する方法は、生体適合性ポリマーをポリマー溶媒に溶解させてポリマー溶液を形成するステップと、生物学的に活性な安定化された神経毒の粒子をポリマー溶液に分散させるステップと、その後、ポリマーを凝固させて、神経毒粒子を分散して含有するポリマーマトリックスを形成するステップを含みうる。本発明は、ボツリヌス毒素および担体を含有し、担体がボツリヌス毒素と組み合わされ、それにより固形のボツリヌス毒素経口製剤を形成している、固形ボツリヌス毒素経口製剤を包含する。担体は、患者の胃腸管内で溶解し、それによって患者の胃腸管内で処置量のボツリヌス毒素を放出するように製剤化しうる。更に、固形ボツリヌス毒素製剤は、粘膜付着、浮遊、沈降、拡張、または胃内容物排出を遅延させる薬剤の同時投与から成る群より選択される方法によって、胃内滞留をも示しうる。胃内滞留とは、粘膜付着、浮遊、沈降、拡張の性質を示すように処置されていないか、または胃内容物排出を遅延させる薬剤と同時投与されていない通常に摂取された食物または栄養物の胃腸管内滞留時間と比較して、経口製剤の滞留時間が長いことを意味する。経口製剤は好ましくは、ボツリヌス毒素を担体と組み合わせる前に、ボツリヌストキソイドに変換されたボツリヌス毒素を実質的な量で含有しない。すなわち、好ましくは、経口製剤が含有する担体と組み合わせられたボツリヌス毒素は、ボツリヌス毒素を担体と組み合わせる前のボツリヌス毒素の毒性と比較して実質的に変化していない毒性を有する。経口製剤の担体は、穀粉、糖およびゼラチンから成る群より選択される生体適合性で生分解性の物質を含有し得る。経口製剤のボツリヌス毒素はA型、B型、C1型、D型、E型、F型およびG型ボツリヌス毒素から成る群より選択しうる。好ましくはボツリヌス毒素はA型ボツリヌス毒素である。担体と組み合わせるボツリヌス毒素量は、約1単位から約10000単位のボツリヌス毒素、または、約10単位から約2000単位のA型ボツリヌス毒素である。ボツリヌス毒素は、生理的条件下でニューロンの細胞表面受容体に特異的に結合することができる結合要素を含む第1要素と、ニューロンの細胞膜を横切るポリペプチドの輸送を促進することができるトランスロケーション要素を含む第2要素と、ニューロンの細胞質中に存在する時に、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる処置要素を含む第3要素とを含むことができる。上記処置要素はSNAREタンパク質を切断し、その結果として、ニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害することができる。前記SNAREタンパク質はシンタキシン、SNAP-25およびVAMPからなる群より選択されうる。本発明の範囲に含まれる別のボツリヌス毒素経口製剤は、A型ボツリヌス毒素および担体を含有し得、担体はA型ボツリヌス毒素と組み合わせられ、それによりボツリヌス毒素経口製剤を形成し、担体は胃潰瘍患者の胃腸管内で、顕著な免疫系応答を引き起こすことなく処置量のA型ボツリヌス毒素を放出するように製剤化されており、担体は、生体適合性で生分解性の物質を含有し、該固形形態の制御胃内滞留は、粘膜付着、浮遊、沈降、拡張から成る群より選択される方法によるか、または胃内容物排出を遅延させる薬剤の同時投与によって達成することができる。本発明の範囲に含まれる他の製剤は、生物学的に活性なボツリヌス毒素、およびボツリヌス毒素と組み合わせた生体適合性で生分解性の非毒性担体を含有する、胃腸管を持つ患者への経口投与用のボツリヌス毒素製剤を含み得、担体は患者の胃腸系内で迅速に分解することによって患者の胃腸系に処置量の生物学的活性ボツリヌス毒素を放出するという特性を有し、摂取されたボツリヌス毒素に対する顕著な免疫系応答は起こらない。経口製剤の担体は、複数のポリマーミクロスフェアを含み得るか、またはポリマーマトリックスを含み得る。本発明の範囲内の一方法は、ボツリヌス毒素経口製剤の使用方法を含み得、該方法は、ボツリヌス毒素の経口製剤の摂取のステップを含む。本発明の範囲内の詳細な一態様は、ボツリヌス毒素経口製剤であって、aポリラクチド、ポリグリコリドおよびポリ無水物から成るポリマー群より選択されるポリマーを含む担体;bボツリヌス経口製剤を形成するように担体と組み合わせた安定化されたボツリヌス毒素を含有し、患者の胃腸管内で担体から処置量のボツリヌス毒素を放出し得るボツリヌス毒素経口製剤であり得る。説明本発明は、処置に有効なボツリヌス毒素の経口製剤の発見に基づいている。すなわち、胃腸管内で溶解する適切な担体と組み合わされたA型ボツリヌス毒素などのボツリヌス毒素の摂取によって、処置量の生物活性ボツリヌス毒素を胃腸疾患およびその近傍に送達できることを、本発明者は発見した。典型的には、その後、数日以内に、胃腸疾患は紛れもない治癒寛解の徴候を示し、経口ボツリヌス毒素製剤の投与後、数週間以内に、完治できる。副作用としては、胃腸筋の運動性の低下および体重減少を挙げることができる。経口投与されるボツリヌス毒素の処置量は、腸内壁を通して循環系へ吸収されるボツリヌス毒素による全身的作用が取るに足りないか、ごくわずかであるような量である。例えば200単位のボツリヌス毒素を、糖尿病性胃不全麻痺を持つ患者の幽門胃下部括約筋に注射しても、それに続いて全身毒性が生じることはない。CrowellMDらBotulinumtoxinreducespyloricdysfunctioninpatientswithdiabeticgastroparesisボツリヌス毒素は糖尿病性胃不全麻痺を持つ患者における幽門機能不全を軽減するGastroenterology2002April1224Supp1A451A452。ボツリヌス毒素による催奇形作用を示す証拠はないが、ここに開示する本発明の範囲に包含される方法は、妊娠中の患者、授乳中の患者、または処置期間中に妊娠する意思のある患者への適用またはそのような患者による適用を意図していない。理論に束縛されることは望まないが、本発明の効力に関して、生理学的機構を提唱することができる。例えば、ボツリヌス毒素がコリン作動性神経胃腸筋の運動性を担う胃腸管のコリン作動性神経を含むに作用することは、よく知られている。PasrichaPJBotulinumtoxinforspasticgastrointestinaldisorders痙攣性胃腸障害のためのボツリヌス毒素BaillieresClinGastroenterol1999131131143。また、胃壁細胞によるガストリン分泌およびHCL産生は、胃腸管の神経腺接合部に作用する迷走神経線維および腸筋神経線維のコリン作動性活性に強く依存する。RossiSらImmunohistochemicallocalizationofSNAP25proteininthestomachofratラットの胃におけるSNAP-25タンパク質の免疫組織化学的局在NaunynSchmiedebergsArchPharmacol2002365Suppl2R37。さらに、胃壁細胞にはA型ボツリヌス毒素BTX-Aの細胞内基質SNAP-25が存在する。GuiDらEffectsofbotulinumtoxinongastricemptyinganddigestivesecretionsApossibletoolforcorrectionofobesity胃内容排出および消化分泌液に対するボツリヌス毒素の作用。肥満矯正ツール候補NaunynSchmiedebergsArchPharmacol2002Jun365Suppl2R22。したがって、例えばコリン作動性神経支配された胃腸筋の運動性を低下させることによるか、またはコリン作動性神経支配された胃腸腺からの過剰な分泌を抑制することによって、多くの異なる胃腸疾患を処置するために、ボツリヌス毒素の経口製剤を使用することができる。経口投与されるボツリヌス毒素は胃腸管の厳しい環境でも生物活性を保ちうる。すなわち、ボツリヌス毒素は、いくつかの非毒素タンパク質分子によって囲まれた約150kDaの単鎖タンパク質毒素分子を含む複合体として、クロストリジウム細菌によって分泌される。重要なことに、これらの非毒素タンパク質は、複合体が胃腸管を通過する際に、毒素を酸加水分解および酵素的分解から保護するように作用するため、毒素複合体は極端なpHおよびタンパク質分解酵素という厳しい条件に耐えて、依然として著しく強力な神経毒として機能することができる。ボツリヌス毒素分子と複合体を形成する非毒素タンパク質が、胃腸管内で150kDa毒素分子を消化酸から保護するように作用することは、証明されている。BrinMFら編ScientificandtherapeuticaspectsofbotulinumToxinLippincottWilliamsWilkins2002の第2章、11から27頁、HansonMAらStructuralviewofbotulinumneurotoxininnumerousfunctionalstatesさまざまな機能的状態にあるボツリヌス神経毒の構造。本発明の範囲に包含されるボツリヌス毒素経口製剤は、胃腸疾患を持つ患者の胃腸管に処置量のボツリヌス毒素を放出する能力を持つ。放出されるボツリヌス毒素の量はA型ボツリヌス毒素の場合で少なければ約10単位例えば乳児の胃腸運動障害を処置する場合、多ければ500単位例えば大きい成人の複数の過剰分泌胃腸腺を処置する場合まで含むことができる。処置効力を得るのに必要なボツリヌス毒素の量は、異なるボツリヌス毒素血清型の既知の臨床力価に応じて、さまざまでありうる。例えば、B型ボツリヌス毒素の場合は、A型ボツリヌス毒素を使用することによって達成される生理学的効果に匹敵する生理学的効果を達成するのに、典型的には数桁多い単位数が必要である。本発明の範囲に包含される経口製剤によって処置有効量で放出されるボツリヌス毒素は、好ましくは、実質上生物学的に活性なボツリヌス毒素である。言い換えると、経口製剤から放出されるボツリヌス毒素は、コリン作動性ニューロンに高い親和性で結合する能力、少なくとも一部がそのニューロンの膜を横切って移行される能力、そしてニューロンの細胞質ゾルにおけるその活性により、そのニューロンからのアセチルコリンのエキソサイトーシスを阻害する能力を持つ。ボツリヌストキソイドを、該トキソイドの免疫原性の故に抗体を産生させる免疫応答ことによってボツリヌス毒素に対する免疫をもたらすための抗原として意図的に使用することは、本発明の範囲から除外されるものとする。本発明の目的は、患者の消化管内でインビボでエキソサイトーシスを阻害し、その結果として、所望の処置効果を達成する、例えば筋肉痙縮もしくは筋肉緊張を軽減し、筋肉の痙攣を防止し、または胃腸管内でコリン作動性の影響を受ける分泌細胞もしくは腺からの過剰の分泌を軽減するために、胃腸管における経口投与製剤からの少量のボツリヌス毒素の放出を可能にすることである。経口製剤は、ボツリヌス毒素が生分解性担体中に実質上均一に分散するように製造される。本発明の範囲に含まれる別の経口製剤は、生分解性コーティングでコーティングした担体を含んでよく、該コーティングの厚さまたはコーティング材料は変化することができる。経口製剤の厚さを使って、本発明の組成物による水の吸収を、したがって本発明の組成物からの神経毒の放出速度を、制御することができ、厚い経口製剤は薄いものよりもゆっくりとポリペプチドを放出する。神経毒制御放出組成物中の神経毒は、他の賦形剤、例えば増量剤または更なる安定剤、例えば凍結乾燥中の神経毒を安定化する緩衝剤とも混合し得る。担体は好ましくは、非毒性で非免疫学的な生体適合性の材料から成る。適当な経口製剤材料は、ポリマーであるポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレートp-HEMA、ポリN-ビニルピロリドンp-NVP、ポリビニルアルコールPVA、ポリアクリル酸PAA、ポリジメチルシロキサンPDMS、エチレン-ビニルアセテートコポリマーEVAc、ポリメチルメタクリレートPMMA、ポリビニルピロリドン/メチルアクリレートコポリマー、ポリ乳酸PLA、ポリグリコール酸PGA、ポリ無水物、ポリオルトエステル、コラーゲンおよびセルロース誘導体、並びにバイオセラミック、例えばヒドロキシアパタイトHPA、リン酸三カルシウムTCPおよびリン酸アルミノカルシウムALCAPを包含しうる。生分解性担体は、ポリマーであるポリラクチド、ポリグリコリド、コラーゲン、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸-コ-グリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステラミド、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、ポリp-ジオキサノン、ポリアルキレンオキサレート、生分解性ポリウレタン、それらのブレンドおよびコポリマーから調製しうる。特に好ましい担体は、ポリ乳酸-コ-グリコール酸PLGAのポリマーまたはコポリマーとして形成し、ここでラクチド:グリコリド比は所望の担体分解速度に応じて変化しうる。生分解性PLGAポリマーは、吸収性縫合糸および骨プレートの形成のために、またいくつかの市販微粒子状製剤中に使用されている。PLGAはバルク侵食によって分解して乳酸およびグリコール酸を生じるもので、分子量およびポリマー末端基例えばラウリルアルコールまたは遊離酸の異なるものが市販されている。人体への使用のために承認され、タンパク質および抗原の送達に用いられている他のポリマー群は、ポリ無水物である。PLGAとは異なり、ポリ無水物は表面侵食によって分解して、担体表面で取り込んでいた神経毒を放出する。適当な経口製剤を製造するために、担体ポリマーを有機溶媒、例えば塩化メチレンまたは酢酸エチルに溶解し、次いでボツリヌス毒素をポリマー溶液中に混ぜ込むことができる。従来のミクロスフェア製剤の製法は、溶媒蒸発法および溶媒コアセルベーション法である。PLGAミクロスフェアへのタンパク質抗原封入法として、水中油中水W/O/Wダブルエマルジョン法が広く用いられている。ボツリヌス毒素の水溶液も、経口製剤の製造に使用しうる。神経毒の水溶液をポリマー溶液適当な有機溶媒中にポリマーを予め溶解したものに加える。ミクロスフェアの放出性能と、神経毒封入効率タンパク質担持量の理論値と実測値との比とのいずれの決定に関しても、神経毒の水溶液体積とポリマーの有機溶媒体積との比は重要なパラメータである。封入効率は、ポリマー溶液の動粘度を高めることによっても向上し得る。ポリマー溶液の動粘度は、処理温度を低下することによって、および/または有機溶媒中のポリマー濃度を高めることによって、大きくすることができる。すなわち、有機相ポリマーに対して水相神経毒の体積が小さいすなわち、水相体積:有機相体積が≦0.1ml/ml場合、実質的に100の神経毒をミクロスフェアに封入することができ、ミクロスフェアは3相放出、すなわち初期バースト第1パルス、ラグ相神経毒放出が殆んどまたは全くない、および第2放出相第2パルスを示しうる。ラグ相の長さは、ポリマー分解速度に依存し、ポリマー分解速度はポリマーの組成および分子量に依存する。すなわち、第1バーストパルスと第2パルスとの間のラグ相は、ラクチド含量が高いほど長くなり、またはラクチド:グリコリド比を一定に保ってポリマー分子量を高めるほど長くなる。水相神経毒体積を小さくすることに加えて、低温2~8°Cで処理することも、前記のように、封入効率を高め、また、初期バーストを抑制し、熱不活性化に対する神経毒安定性向上を促進する。神経毒例えばボツリヌス毒素のインビボ制御放出のための本発明の適当な経口製剤は、経口製剤が神経毒を胃腸管内で放出するように製造しうる。好ましくは、経口製剤のボツリヌス毒素放出に際し、毒素の血清レベルは極めて低い。本発明の経口製剤は、摂取用懸濁液として調製してもよい。そのような懸濁液は、製薬分野でよく知られた一般的な方法によって、例えば適当なメッシュ篩例えば120メッシュを備えた超遠心ミル内でポリラクチド/ポリペプチド混合物を粉砕し、その粉砕し篩過した粒子を注射用溶媒例えばプロピレングリコール、水に、場合により従来の粘度上昇剤もしくは懸濁化剤、油または他の既知の適当な経口摂取用液体賦形剤と共に懸濁させることによって製造しうる。好ましくは、インビボでの生物学的活性神経毒の放出は、神経毒放出期間の間、顕著な免疫系応答を引き起こさない。ボツリヌス毒素経口製剤は好ましくは、生分解性ポリマーミクロスフェアからボツリヌス毒素が、生物学的に活性な形態で、すなわち実質的に天然の毒素コンフォメーションで放出されることを可能にする。神経毒を経口製剤マトリックスを形成し得る適当なポリマーとの混合のために有用とするフォーマット例えば凍結乾燥した神経毒粉末において、また、神経毒が選択されたポリマーのマトリックス中に存在または組み込まれている間に、神経毒を安定化するために、様々な医薬賦形剤を使用しうる。適当な賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、アルブミンおよび乾燥スキムミルクを包含しうる。神経毒経口製剤中の神経毒は、賦形剤、増量剤および安定剤、並びに凍結乾燥時に神経毒を安定化する緩衝剤と混合しうる。安定化された神経毒は、生物学的に活性な非凝集神経毒が、2またはそれ以上の価数の多価金属カチオン少なくとも1種と複合したものを含み得ることがわかっている。適当な多価金属カチオンは、生体適合性金属カチオン成分に含まれる金属カチオンを包含する。金属カチオン成分は、該カチオン成分が使用量で被投与体に対して毒性でなく、しかも被投与体に顕著な悪影響例えば製剤の経口投与による免疫学的反応を及ぼさないならば、生体適合性である。神経毒を金属カチオンで安定化する場合の金属カチオン成分と神経毒とのモル比は、好ましくは約4:1ないし約100:1、より好ましくは約4:1ないし約10:1である。ボツリヌス毒素の安定化に使用する好ましい金属カチオンはZnである。なぜなら、ボツリヌス毒素は亜鉛エンドペプチダーゼであることが知られているからである。ボツリヌス毒素は二価亜鉛エンドペプチダーゼであることが知られているので、二価亜鉛カチオンが好ましい。最も好ましい態様においては、Znカチオンを含む金属カチオン成分と神経毒とのモル比が約6:1である。神経毒安定化のための金属カチオンの適性は、当業者が様々な安定性評価法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動、逆相クロマトグラフィー、HPLCおよび効力試験を、金属カチオン含有神経毒凍結乾燥粒子に対して、凍結乾燥後および粒子からの放出中に行って神経毒の効力を測定することによって決定しうる。安定化された神経毒において、神経毒がインビボで水和により微粒子内で凝集する傾向、および/または水和または徐放性組成物形成過程または徐放性組成物の化学的性質の故に生物学的活性または効力を失う傾向は、神経毒をポリマー溶液と接触させる前に神経毒を少なくとも1種の金属カチオンと複合体化させることによって減少する。本発明によって、安定化された神経毒は、制御放出期間にわたってインビボで顕著な凝集に対して安定化される。顕著な凝集とは、ポリマーで封入されるかまたはポリマーマトリックスに取り込まれた神経毒の約15またはそれ以上の凝集をもたらす凝集量として定義される。好ましくは、凝集は神経毒の約5未満に保たれる。より好ましくは、凝集はポリマー中に存在する神経毒の約2未満に保たれる。他の一態様においては、神経毒制御放出組成物は第2の金属カチオン成分をも含有する。第2の金属カチオン成分は、安定化された神経毒粒子内に含まれず、担体中に分散している。第2の金属カチオン成分は好ましくは、安定化された神経毒中に含まれるものと同じ種の金属カチオンを含有する。あるいは第2の金属カチオン成分は、1種またはそれ以上の異なる金属カチオン種を含有し得る。第2の金属カチオン成分は、例えば、組成物中の神経毒の安定性を向上するように、金属カチオンによる神経毒安定化期間を更に延長する金属カチオン貯留として機能することによって、経口製剤のポリマーマトリックスからの神経毒放出を調製するよう機能する。調節放出に使用する金属カチオン成分は通例、少なくとも1種の多価金属カチオンを含む。神経毒放出の調節に適当な第2の金属カチオン成分の例は、例えば、Mg2、MgCO3例えば4MgCO3Mg25H2O、ZnCO3例えば3Zn22ZnCO3、CaCO3、Zn32、Mg2、MgSO4、Zn2、ZnSO4、ZnCl2、MgCl2およびMg32を包含または含有する。第2の金属カチオン成分とポリマーとの適当な重量比は、約1:99ないし約1:2である。最適な比は、使用するポリマーおよび第2金属カチオン成分によって変化する。本発明の神経毒経口製剤は、多くの剤形、例えばフィルム、ペレット、円柱、円板またはミクロスフェアに製剤化することができる。本書において定義されるミクロスフェアは、安定化された神経毒を中に分散させた、直径約1mm未満の担体成分を含む。ミクロスフェアは、球形、非球形または不規則形であってよい。ミクロスフェアは球形であることが好ましい。通例、ミクロスフェアは、適当な摂取用液体中に分散させるものであり得る。ミクロスフェアの好ましいサイズ範囲は、直径約1μから約180μである。生物学的に活性な非凝集神経毒の胃腸放出用組成物を製造する本発明の方法においては、生物学的に活性な安定化された神経毒粒子を適量で担体に分散させる。本書において定義される適当なポリマー担体溶媒とは、ポリマーは溶解するが、安定化された神経毒は実質的に不溶および非反応性である溶媒である。適当なポリマー溶媒の例は、極性有機液体、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルおよびアセトンを包含する。生物学的に活性な安定化された神経毒を調製するために、神経毒を、少なくとも1種の適当な金属カチオン成分と共に、金属カチオンと神経毒の複合体を形成するのに適当なpH条件下に適当な水性溶媒中で混合する。通例、複合体化した神経毒は、溶媒に懸濁した濁った沈殿物の形態でありうる。しかし、複合体化した神経毒は溶解していることもある。より一層好ましい態様においては、神経毒をZnと複合体化させる。神経毒複合体の形成に適当なpH条件は通例、約5.0から約6.9の間のpH値を包含する。適当なpH条件は通例、水性緩衝剤、例えば炭酸水素ナトリウムを溶媒として使用することによって達成される。適当な溶媒は、例えば水性炭酸水素ナトリウム緩衝液中におけるように、神経毒および金属カチオン成分がそれぞれ少なくとも少しは可溶である溶媒である。水性溶媒用には、使用する水は脱イオン水または注射用水WFIであることが好ましい。神経毒は、金属カチオン成分との接触前に固体または溶解状態であり得る。更に、金属カチオン成分も、神経毒との接触前に固体または溶解状態であり得る。好ましい態様においては、神経毒の緩衝水溶液を、金属カチオン成分の水溶液と混合する。通例、複合体化した神経毒は、溶媒に懸濁した濁った沈殿物の形態であり得る。しかし、複合体化した神経毒は溶解していることもある。好ましい態様においては、神経毒をZnと複合体化させる。Zn複合体化神経毒を、次いで例えば凍結乾燥によって乾燥させて、安定化した神経毒の粒子を形成することができる。Zn複合体化神経毒懸濁または溶解しているは、大量で凍結乾燥し得るか、またはより小さい体積に小分けしてから凍結乾燥し得る。好ましい態様においては、Zn複合体化神経毒懸濁液を、例えば超音波ノズルを用いて微小化し、次いで凍結乾燥して、安定化された神経毒の粒子を形成する。Zn複合体化神経毒混合物を凍結乾燥するための許容可能な手段は、当分野で知られているものを包含する。他の一態様においては、安定化された神経毒の粒子中に含まれない第2の金属カチオン成分をも、ポリマー溶液中に分散させる。第2の金属カチオン成分および安定化神経毒は、ポリマー溶液に、順次、逆の順序で、間欠的に、別々に、または同時に加えて分散させ得ると理解される。別法では、ポリマー、第2金属カチオン成分および安定化神経毒を、ポリマー溶媒に、順次、逆の順序で、間欠的に、別々に、または同時に加えて混ぜ込むことができる。この方法において、ポリマー溶媒を次いで凝固させて、安定化神経毒を分散して含有するポリマーマトリックスを形成する。ポリマー溶液からの神経毒経口製剤の適当な製法は、溶媒蒸発法であり、米国特許第3737337号第3523906号第3691090号および第4389330号に記載されている。溶媒蒸発法は、神経毒経口製剤の製法として使用しうる。溶媒蒸発法においては、安定化神経毒粒子を分散して含有するポリマー溶液を、ポリマー溶媒が部分的に混和しうる連続相中に混合するか、または該連続相と共に撹拌して、エマルジョンを形成する。連続相は通例、水性溶媒である。エマルジョンの安定化のために、しばしば乳化剤を連続相に加える。次いで、ポリマー溶媒を数時間またはそれ以上にわたって蒸発させ、それによってポリマーを凝固させて、安定化神経毒粒子が内部に分散したポリマーマトリックスを形成する。ポリマー溶液から神経毒制御放出ミクロスフェアを形成する好ましい方法が、米国特許第5019400号に記載されている。このミクロスフェア形成方法は、相分離のような他の方法と比較して、特定の神経毒含量の経口製剤を製造するのに要する神経毒量を更に低下させる。この方法においては、安定化神経毒を分散して含有するポリマー溶液を処理して液滴を形成する。少なくとも実質的な割合の液滴がポリマー溶液および安定化神経毒を含有する。このような液滴を次いで、ミクロスフェアを形成するのに適当な手段によって凍結させる。ポリマー溶液分散液を加工して液滴を形成する方法の例は、分散液を超音波ノズル、プレッシャーノズル、Rayleighジェットを通す方法、または溶液から液滴を形成する他の既知の方法を包含する。凍結微小液滴中の溶媒を、固体および/または液体として非溶媒で抽出し、安定化神経毒を含有するミクロスフェアを形成する。ある種のポリマー、例えばポリラクチド-コ-グリコリドポリマーから溶媒を抽出するのに、エタノールを他の非溶媒例えばヘキサンまたはペンタンと混合すると、エタノールを単独で用いるよりも溶媒抽出速度を高めることができる。ポリマー溶液から神経毒経口製剤を形成する更に別の方法には、例えば型を用いてフィルムまたはシェイプを形成するフィルムキャスティングがある。例えば安定化神経毒を分散させて含有するポリマー溶液を型に入れ、次いでポリマー溶媒を当分野で既知の方法で除去するか、またはポリマー溶液の温度を低下して、乾燥恒重量のフィルムまたはシェイプを得る。生分解性ポリマー経口製剤の場合、神経毒の放出はポリマー分解によって起こる。分解速度は、ポリマーの水和速度に影響するポリマーの性質を変えることによって制御し得る。そのような性質は例えば、ポリマーを構成する複数種のモノマー例えばラクチドおよびグリコリドの比;ラセミ混合物に代わるモノマーのL-異性体の使用;およびポリマーの分子量を包含する。これらの性質はポリマーの親水性および結晶性に影響し得、それによりポリマーの水和速度が制御される。水和を促進し、ポリマー侵食速度を変化し得るように、親水性賦形剤、例えば塩、炭水化物および界面活性剤を組み合わせることもできる。生分解性ポリマーの性質を変更することによって、神経毒放出に対する、拡散および/またはポリマー分解の寄与を制御し得る。例えば、ポリラクチド-コ-グリコリドポリマーのグリコリド含量を高め、ポリマー分子量を小さくすることによって、ポリマーの加水分解を促進し、それ故ポリマー侵食による神経毒放出を促進することができる。更に、中性でないpHにおいて、ポリマー加水分解速度が高まる。従って、ミクロスフェア形成に使用するポリマー溶液に酸性または塩基性の賦形剤を加えることによって、ポリマー侵食速度を変化させることができる。本発明の経口製剤をヒトに投与して、前記のように、様々な医学的状態の神経毒処置のために知られたパラメータに基づく所望の用量の神経毒を提供することができる。投与に適した経口製剤による特定の投与量は、上述した因子に応じて、当業者によって容易に決定される。投与量は、処置または除神経の対象である組織塊の大きさならびに毒素の市販調製物にも依存しうる。また、ヒトにおける適切な投与量の概算値は、他の組織の効果的な除神経に必要なボツリヌス毒素の量の測定値から推定することができる。例えば、注射すべきA型ボツリヌス毒素の量は、処置対象組織の大きさおよび活動レベルに比例的である。一般に、所望の筋肉弛緩を効果的に達成するために、単位期間あたり例えば2~4ヶ月間にわたって、または2~4ヶ月に1回、患者の体重1キログラムあたり約001単位から約35単位のボツリヌス毒素、例えばA型ボツリヌス毒素を、本経口製剤によって放出させることができる。約001U/kg未満のボツリヌス毒素は筋に対して有意な処置効果を持たず、一方、約35U/kgを超えるボツリヌス毒素は、A型ボツリヌス毒素などの神経毒の毒性用量に近い。経口製剤を注意深く製造することにより、顕著な量のボツリヌス毒素が全身的に現れるのを防止する。より好ましい用量範囲は、約001U/kgから約25U/kgのボツリヌス毒素、例えばBOTOX登録商標として製剤化されているものである。投与すべきボツリヌス毒素のU/kgの実際量は、処置対象組織の大きさ量および活動レベルならびに選択した投与経路などの因子に依存する。A型ボツリヌス毒素は、本発明の方法での使用に好ましいボツリヌス毒素血清型である。本発明の範囲に包含される方法を実施するために使用される神経毒は、好ましくは、ボツリヌス毒素、例えばA、B、C、D、E、FまたはG血清型ボツリヌス毒素の一つである。使用するボツリヌス毒素は、好ましくは、A型ボツリヌス毒素である。というのも、これは、ヒトにおいて高い力価を持ち、容易に入手することができ、筋肉内注射によって局所投与する場合、骨格筋および平滑筋障害の処置に安全かつ有効に使用されることが知られているからである。本発明は、その範囲に、運動障害またはコリン作動性神経支配の影響を受ける障害の処置に使用した場合に長時間持続する処置効果を持つ任意の神経毒の使用を包含する。例えば、毒素産生クロストリジウム細菌の任意の種によって産生される神経毒、例えばボツリヌス菌Clostridiumbotulinum、クロストリジウムブチリカムClostridiumbutyricumおよびクロストリジウムベラッチClostridiumberattiなどによって産生される神経毒を、本発明の方法で使用するか、本発明の方法での使用に適合させることができる。また、上述のようにA型は最も好ましい血清型であるが、ボツリヌス血清型A、B、C、D、E、FおよびGはいずれも、本発明の実施に有利に使用することができる。本発明を実施することにより、1ヶ月ないし約5または6年間にわたり効果的な緩解を提供することができる。本発明は、その範囲に、a細菌培養、毒素抽出、濃縮、保存、凍結乾燥および/または復元によって取得または加工される神経毒複合体および純粋な神経毒、ならびにb修飾神経毒または組換え神経毒、すなわち1つ以上のアミノ酸またはアミノ酸配列が、既知の化学的/生化学的アミノ酸修飾法によって、または既知の宿主細胞/組換えベクター組換え技術によって、故意に削除、修飾または置換されている神経毒、ならびにそのようにして作製された神経毒の誘導体もしくは断片を包含し、細胞上に存在する細胞表面受容体に対するターゲティング部分が1つ以上結合している神経毒を包含する。本発明に従って使用されるボツリヌス毒素は、凍結乾燥体または真空乾燥体として容器中に減圧下で保存することができる。凍結乾燥に先立って、ボツリヌス毒素を医薬的に許容できる賦形剤、安定剤および/または担体、例えばアルブミンと混合することができる。凍結乾燥材料または真空乾燥材料は、塩水または水で復元することができる。本発明は、胃腸疾患の処置軽減を提供するための経口製剤の使用をも本発明の範囲に包含する。すなわち、神経毒を、嚥下可能な適当なポリマーマトリックスに包埋し、吸収させ、または担持させることができる。適切な投与経路および投与量を決定する方法は一般にケースバイケースで担当医によって決定される。そのような決定は当業者にとっては日常的作業である例えばAnthonyFauciら編HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine1998、第14版、McGrawHill発行を参照されたい。すなわち、本発明の経口製剤は、嚥下によって投与しうる。凍結乾燥破傷風トキソイドの水分含量が多いと、ミクロスフェア封入後のトキソイドの固相凝集および不活性化を引き起こし得ることが知られている。すなわち、破傷風トキソイド水分含量が10タンパク質100g当たりの水のグラム数では、毒素の約25が凝集し、水分含量5では、わずか約5のトキソイドが凝集する。例えばParkKControlledDrugDeliveryChallengesandStrategiesAmericanChemicalSocietyの第12章第229267頁のSchwendemanSPらPeptideProteinandVaccineDeliveryFromOralformulationablePolymericSystems第251頁参照。重要なことに、BOTOX登録商標の製法により、水分含量約3未満の凍結乾燥A型ボツリヌス毒素複合体が得られ、この水分レベルでは固相凝集が非常に少ないと考えられる。生分解性ボツリヌス毒素経口製剤の通常の製法は下記の通りである。経口製剤は、乳酸単独のポリマーであるポリラクチドを約25から約100含みうる。経口製剤中のラクチド量を増加すると、経口製剤が生分解を受け始めるまでの時間を延長することができ、すなわち経口製剤からのボツリヌス毒素放出までの時間を延長することができる。経口製剤は、乳酸およびグリコール酸のコポリマーであってもよい。乳酸はラセミ体または光学活性形態であってよく、ベンゼンに可溶でインヘレント粘度が0093クロロホルム中、100ml当たり1gから05ベンゼン中、100ml当たり1gであるかまたはベンゼンに不溶でインヘレント粘度が0093クロロホルム中、100ml当たり1gから4クロロホルムまたはジオキサン中、100ml当たり1gであってよい。経口製剤は、担体ポリマー中に均一に分散したボツリヌス毒素0001から50をも含有し得る。経口製剤が水を吸収し始めると、経口製剤は2つの連続した、通常は区別される神経毒放出相を示し得る。第1相では、経口製剤の外表面に通じる水性神経毒部分からの初期拡散によって神経毒が放出される。第2相は、生分解性担体例えばポリラクチドが分解する結果、神経毒が放出されて起こる。この拡散相と分解誘導相とは、時間的に差があり得る。経口製剤を水性生理的環境中に置くと、水がポリマーマトリックス中に拡散し、神経毒とポリラクチドとの間に分配されて、水性神経毒部分を形成する。水性神経毒部分は水の吸収増加につれて増大し、水性神経毒部分の連続性が、経口製剤の外表面に通じるのに充分なレベルに達するようになる。このようにして、水性神経毒部分から形成された水性ポリペプチドチャネルを通っての拡散によって神経毒が経口製剤から放出され始め、第2相は、残りの神経毒が実質的に全部放出されてしまうまで続く。神経毒封入ミクロスフェアを適切な液体、例えば生理食塩水に懸濁することによって製造される懸濁液の形態をとっている経口製剤も、本発明の範囲に包含される。実施例以下の実施例は本発明に包含される特定の組成物および方法を説明するものであり、本発明の範囲を限定しようとするものではない。経口摂取用ボツリヌス毒素錠剤を製造する方法ボツリヌス毒素は、胃または十二指腸内に毒素活性成分を放出させるための経口製剤として調合することができる。これは、乳鉢と乳棒を使って水または塩水を加えずに室温で、50単位の市販凍結乾燥ボツリヌス毒素粉末、例えば非復元BOTOX登録商標または200単位のDYSPORT登録商標粉末を、穀粉または糖などの生分解性担体と混合することにより、容易に達成される。もう一つの選択肢として、均質化または超音波処理で担体中に粉末毒素の微細分散系を形成させることによって、ボツリヌス毒素を混合することもできる。次に、錠剤製造機例えばScheuKnissケンタッキー州40210ルイスビル、ウエストオームズビーアベニュー1500から入手できる打錠機を使って、その混合物を圧縮することにより、摂取可能な錠剤を製造する。もう一つの選択肢として、周知の方法論により、ゼラチンを使って毒素を製剤化することにより、摂取可能なジェルタブを製造することもできる。肥満を処置する方法実施例1のボツリヌス毒素経口製剤を投与することにより、42歳の肥満男性を処置する。患者は4日間毎日、A型50単位錠1個を嚥下する。2週間以内に患者の体重は10ポンド減少し、第4週の終りには減少体重は20ポンドにまでなる。これは明らかに、胃腸運動性の低下によるものである。生分解性ボツリヌス毒素経口製剤の製造する方法ボツリヌス毒素および適当な担体ポリマーを含有する生分解性経口製剤を製造するために、揮発性有機溶媒例えばジクロロメタン中の生分解性ポリマーから成る連続相に、安定化したボツリヌス毒素製剤例えば非復元BOTOX登録商標を適量分散させうる。PLGAおよびポリ無水物はいずれも水に不溶で、ミクロ封入法において有機溶媒を使用する必要がある。ミクロスフェア形成を促進するように、有機溶媒例えば塩化メチレンまたは酢酸エチルにポリマーを溶解させる。次いで、ボツリヌス毒素を均質化または超音波処理によって混ぜ込んで、ポリマー/有機溶媒中の毒素の微細な分散を形成する。これは、タンパク質水溶液を用いた場合にはエマルジョンとしてであり、タンパク質の固形製剤をポリマー/有機溶媒溶液と混合した場合には懸濁液としてである。従来のミクロスフェア形成方法は、溶媒蒸発法および溶媒コアセルベーション法である。ミクロスフェアを形成するために、タンパク質薬物とポリマー/有機溶媒との予め形成した懸濁液と、乳化剤例えばポリビニルアルコールを含有する水とを混合する。次いで、更に水を加えて、ミクロスフェアからの有機溶媒の除去を促進し、ミクロスフェアを硬化させる。最終的に生成したミクロスフェアを乾燥して、流動性粉末とする。使用するポリマーは、PLA、PGAまたはそれらのコポリマーであり得る。別法として、神経毒の水溶液例えば復元BOTOX登録商標をポリマー/有機相中で乳化するこれによりW/Oエマルジョンを得ることによって、ボツリヌス毒素を組み込んだポリマーを調製することもできる。いずれの方法においても、毒素とポリマーの均一な混合を確実なものとするために、高速撹拌機または超音波を使用する。エマルジョンを高温空気流中に噴霧し、溶媒の蒸発による粒子形成を誘導することによって、直径1~50μmの微粒子を形成することができる噴霧乾燥法。別法として、非溶媒例えばシリコーン油の添加によるポリマーのコアセルベーションによって相分離法、またはW/O/Wエマルジョンの形成によってダブルエマルジョン法、粒子形成を達成することもできる。ボツリヌス毒素を混ぜ込むキャスティング溶液または他の溶液のpHは、pH4.2~6.8に保つ。なぜなら、約7を越えるpHでは安定化非毒素タンパク質がボツリヌス毒素から解離し得、その結果、毒性が徐々に失われ得るからである。好ましくはpHは約5~6である。更に、混合物/溶液の温度は約35°Cを越えないようにすべきである。なぜなら毒素は溶液/混合物中で約40°Cを越えるように加熱されると容易に毒性を失いうるからである。液滴を凍結して微粒子を形成する方法には、液滴を液化ガス例えば液体アルゴンおよび液体窒素に入れるかまたはその近傍に配置して凍結した微小液滴を形成し、次いでそれを液体ガスから分離する方法がある。次いで凍結微小液滴を液体非溶媒、例えばエタノール、またはヘキサンもしくはペンタンと混合したエタノールに暴露することができる。液滴サイズを、例えば超音波ノズル直径の変更によって変えることによって、広範なサイズのボツリヌス毒素経口製剤微粒子を製造することができる。非常に大きい微粒子を所望する場合は、微粒子をシリンジから直接に低温液体中に押出すことができる。ポリマー溶液の粘度を高めることによっても、微粒子サイズを大きくすることができる。この方法によって、微粒子、例えば直径が約1000μmよりも大きい微粒子ないし約1μmの微粒子を製造することができる。次いで、ボツリヌス毒素を組み込んだ微粒子を摂取可能なカプセルに充填し、封止して、ボツリヌス毒素経口製剤とすることができる。別法として、適当な量の非復元BOTOX更にミクロスフェアに加工していないものの粉末を適当な量の不活性担体例えば穀粉または糖と混合し、カプセル充填に充分な体積の材料を提供するようにして、単にカプセルに充填することもできる。ポリ無水物ボツリヌス毒素経口製剤を製造する方法生分解性ポリ無水物ポリマーを、ポリ-カルボキシフェノキシプロパンおよびセバシン酸の20:80の比のコポリマーとして調製しうる。ポリマーおよびボツリヌス毒素例えば非復元BOTOX登録商標を室温で塩化メチレンに共に溶解し、実施例3に記載の方法を用いて噴霧乾燥によりミクロスフェアとする。塩化メチレンが残留していれば、減圧デシケーター内で蒸発させることができる。所望の経口製剤サイズに応じて、したがってボツリヌス毒素量に応じて、適当な量のミクロスフェアを約8000psiで5秒間、または約3000psiで17秒間、型内で圧縮して、神経毒を組み込んだ円板状経口製剤を形成することができる。すなわち、ミクロスフェアを圧縮成形して直径1.4cm、厚さ1.0mmの円板状とし、窒素雰囲気中でアルミニウムフォイル袋に包装し、2.2×104Gyγ線照射により滅菌することができる。生分解性ボツリヌス毒素経口製剤を製造するための油中水型法ボツリヌス毒素経口製剤を製造するために、ポリグリコール酸およびポリ乳酸の80:20コポリマーを室温で10w/vジクロロメタン中に、穏やかに撹拌しながら溶解させることができる。次いで、Tween80ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエート、AcrosOrganicsNVFairlawnNJから入手可能とSpan85ソルビタントリオレエートとの1:5混合物1部、および75単位のBOTOX登録商標A型ボツリヌス毒素複合体とQuilAアジュバントの水性混合物11部に、前記ポリマー溶液88部を加えることによって、油中水型エマルジョンを調製しうる。その混合物を高速ブレンダーで撹拌し、その直後に、60/100/120ノズルを備えたDrytecCompactLaboratorySprayDryerを用いて、噴霧圧15psiおよび導入温度65°Cで噴霧乾燥する。得られるミクロスフェアは直径約20μmで、流動性粉末として得られる。微量の残留有機溶媒は、減圧蒸発によって除去する。生分解性ボツリヌス毒素経口製剤を製造するための低温法次のようにして、毒素の変性を抑制するように低温でボツリヌス毒素経口製剤を製造することができる。塩化メチレンまたは酢酸エチル1ml当たり0.3gPLGAと、ポリマー/有機溶液1ml当たり0.1mlの神経毒溶液とを、低温2~8°Cで混合する。インヘレント粘度dL/g約0.62の75:25ラクチド:グリコリドポリマーMTIから入手可能から、実施例1に記載のようにポリマーを塩化メチレンに溶解することによってポリマー溶液を形成する、一次のボツリヌス毒素組み込みミクロスフェアを形成する。これは患者の胃腸管内で分解し得る。ここに開示する発明による組成物および方法は、以下に挙げる利点を含む、多くの利点を持っている。1.1年間またはそれ以上の期間にわたって神経毒を処置に有効に連続投与するために、単一の経口製剤を使用することができる。2.顕著な量の神経毒が全身的に現れることなく、局在組織部分に神経毒を送達することができる。3.患者にとって経過観察処置の必要が減る。4.状態、例えば神経筋疾患の処置のための定期的な神経毒注射の必要が減る。5.注射の必要が一切無くなるので、患者の快適さが増す。6.患者の服薬遵守性が向上する。本発明の神経毒経口製剤の利点には、胃腸標的組織に一定処置レベルの神経毒を迅速に送達できることが含まれる。利点にはまた、患者の遵守および受容性の向上も含まれる。本明細書に挙げた参考文献、論文、刊行物ならびに特許および特許出願は全て、参照により、そのまま本明細書に組み込まれる。一定の好ましい方法に関して本発明を詳細に説明したが、本発明の範囲内で他の態様、変形および変更も可能である。例えば、本発明の方法では、多種多様な神経毒を有効に使用することができる。また、本発明は、2つ以上のボツリヌス毒素が同時にまたは逐次的に投与される経口製剤も包含する。例えば、臨床応答の喪失が起こるか、中和抗体が発生するまでは、A型ボツリヌス毒素を経口製剤によって投与し、その後は、B型またはE型ボツリヌス毒素の適当な経口製剤によって投与を行うことができる。あるいは、所望する処置成果の開始および持続時間を制御するために、ボツリヌス血清型AからGの任意の2つ以上を組み合せて、局所投与することもできる。また、ボツリヌス毒素などの神経毒がその処置効果を発揮しはじめる前に、補助的効果、例えば除神経の強化または除神経のより迅速な開始などを得るために、経口製剤による神経毒の投与に先立って、または投与と同時に、または投与後に、非神経毒化合物を投与することもできる。また本発明は、胃腸疾患を処置するための経口製剤を製造する際の、ボツリヌス毒素などの神経毒の使用も、その範囲に包含する。したがって、本願請求項の精神と範囲は、上述の好ましい態様の説明に限定されるべきでない。