"下記式I:式中、Arはフェニル、ピリジンおよびピリジン-N-オキシドからなる群から選択されるが、これらはそれぞれ水素原子、直鎖または分岐C1~C6アルキル、ハロゲン、直鎖または分岐C1~C6アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1以上の同一または異なる置換基によって置換されており;XはO、C=OO、NR1C=OO、NH、C=ONHまたはOC=ONHであり;R1はHまたはCH3であり;YはCH2、OまたはN-R2であり;R2はHまたはCH3であり;AはOまたはNHであり;BはCHまたはNであり;mは0~2の整数であり、nは0または1である。で表されるメチルシクロヘキサン誘導体、薬学的に許容されるその塩、異性体、溶媒和物、水和物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物。化合物が以下の構造のいずれかを有する、請求項1に記載の化合物。痛みの予防または治療のための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項1に記載のメチルシクロヘキサン誘導体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。痛みが急性痛または慢性痛である、請求項3に記載の医薬組成物。痛みが、癌性疼痛、陣痛、疝痛、神経因性疼痛、術後痛、糖尿病痛、ヘルペス後疼痛、炎症性疾患痛、筋肉痛、関節痛、頭痛および歯周疾患痛からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。請求項3~5のいずれか一項に記載の医薬組成物と対象とを接触させることを含む、痛みの治療方法。本発明は、新規メチルシクロヘキサン誘導体、新規メチルシクロヘキサン誘導体の薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、水和物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を提供する。本発明はまた、痛みの予防または治療のための医薬組成物であって、治療上有効量の新規メチルシクロヘキサン誘導体と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、前記医薬組成物を用いた痛みの治療方法を提供する。本発明の一態様によれば、下記式Iで表されるメチルシクロヘキサン誘導体、薬学的に許容されるその塩、異性体、溶媒和物、水和物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物が提供される。式中、Arはフェニル、ピリジンおよびピリジン-N-オキシドからなる群から選択されるが、これらはそれぞれ水素原子、直鎖または分岐C1~C6アルキル、ハロゲン、直鎖または分岐C1~C6アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1以上の同一または異なる置換基によって置換されており;XはO、C=OO、NR1C=OO、NH、C=ONHまたはOC=ONHであり;R1はHまたはCH3であり;YはCH2、OまたはN-R2であり;R2はHまたはCH3であり;AはOまたはNHであり;BはCHまたはNであり;mは0~2の整数であり、nは0または1である。式Iで表される化合物は、化合物の合成について一般的な知識を有する当業者であれば、反応式I~VIIを参照しつつ、公知の化合物または公知の化合物から容易に調製される化合物から容易に製造できる。上記式Iで表される化合物を製造する以下の方法は単なる例であり、必要であれば工程順序を選択的に変更してもよく、本発明はこれに限定されない。反応スキームI上記反応スキームIに示すように、化合物1-1を1,1-カルボニルジイミダゾールCDIと反応させた後、種々のアミン例えば化合物1-2と反応させて、化合物1-3を合成する。その後、化合物1-3をCDIおよびヨウ化メチルと反応させ、さらに種々のアミン例えば化合物1-4と反応させて、化合物1-5を得る。反応スキームII上記反応スキームIIに示すように、化合物1-3をClなどの脱離基を含む種々のカルボニル化合物例えば化合物2-1と反応させ、化合物2-2を得る。反応スキームIIにおいて、Lは脱離基を表す。反応スキームIII上記反応スキームIIIに示すように、化合物1-3をNaHなどの塩基と反応させた後、Brなどの脱離基を含む種々の化合物例えば化合物3-1と反応させ、化合物3-2を得る。反応スキームIV上記反応スキームIVに示すように、化合物1-3を例えばTEMPOまたはオキソンを含む酸化条件下で反応させ、酸化中間体4-1を合成する。中間体4-1を種々のアミン例えば化合物1-4とNaBHOAc3などの還元剤の存在下で反応させ、化合物4-2を得る。反応スキームV上記反応スキームVに示すように、化合物4-1をオキシムとして生成させた後、水素化により中間体5-1を合成する。種々のアルコール例えば化合物5-2をCDIと反応させた後、中間体5-1と反応させて、化合物5-3を得る。反応スキームVI上記反応スキームVIに示すように、化合物5-1をClなどの脱離基を含む種々のカルボニル化合物例えば化合物2-1と反応させて、化合物6-1を得る。反応スキームVII上記反応スキームVIIに示すように、化合物1-1を例えばMs-Cl塩化メシルとNaN3を含むアミノ化条件下で反応させて中間体を得、これを水素化することにより中間体7-1を合成してもよい。化合物7-1をClなどの脱離基を含む種々のカルボニル誘導体例えば化合物7-2と反応させ、化合物7-3を合成する。次いで、化合物7-3をCDIおよびヨウ化メチルと反応させた後、種々のアミン例えば化合物1-4と反応させ、化合物7-4を得る。またメチルシクロヘキサン誘導体は、上記式Iで表される化合物に加えて、薬学的に許容されるその塩、すなわちその酸付加塩または塩基付加塩、および式Iで表される化合物の立体異性体を含んでもよく、該薬学的に許容される塩は、化合物を投与される対象内で親化合物が活性を維持でき、有害事象を起こさない任意の塩であってよい。該薬学的に許容される塩は、無機塩であっても有機塩であってもよい。酸の例としては、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、エシル酸、乳酸、重炭酸、ビクルフリン酸、重酒石酸、シュウ酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、エジクリン酸、エシリン酸、フマル酸、グルセプチン酸、パモン酸、グルコン酸、グリコリルアルサニル酸、メチル硝酸、ポリガラクツロン酸、ヘキシルレゾルシン酸、マロン酸、ヒドロバミン酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、エストリック酸、ムチン酸、ナプシル酸、ムコン酸、p-ニトロメタンスルホン酸、ヘキサン酸、パントテン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸およびテオクル酸が挙げられる。また塩基性塩の例としては、アンモニウム塩およびリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩が挙げられる。塩基性塩の具体的な例としては、ベンザチン塩、N-メチル-D-グルカミン塩またはヒドラバミン塩などの有機塩基を含む塩およびアルギニンまたはリシンなどのアミノ酸を含む塩が挙げられる。また塩を、適切な塩基または酸で処理することにより遊離基の形に変換してもよい。用語付加塩には、式Iで表される化合物とその塩から形成される溶媒化合物が含まれる。溶媒化合物の例としては水和物やアルコラートが挙げられる。また、本発明の一実施形態による式Iで表される化合物の立体異性体とは、式Iで表される化合物から得ることのできる任意の化合物を言う。別途定義または記載がない限り、化合物の化学名は可能性のある任意の立体異性体種の混合物を示し、混合物の例としては、それぞれ基本分子構造を有するジアステレオマーやエナンチオマーが挙げられる。具体的に、立体中心はR配位でもS配位でもよく、二価の環状部分飽和ラジカルの置換基はcis配位でもtrans配位でもよい。二重結合を有する化合物では、二重結合の立体化学がEでもZでもよい。式Iで表される化合物の立体異性体も本発明の範囲に含まれる。本発明の一実施形態によれば、前記化合物は以下の構造のいずれかを有してもよい。本発明の別の態様によれば、治療上有効量の本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、痛みの予防または治療のための医薬組成物が提供される。用語治療とは、ある疾患、疾病または状態を有すると思われる動物そのような診断が下されていない場合も含むにおいて、疾患、疾病または状態の進行を防止すること、疾患、疾病または状態を抑制すること、すなわちその進行を抑制すること、および疾患、疾病または状態を緩和すること、すなわち疾患、疾病または状態の退行を誘導することと解釈してよい。したがって、用語治療上有効量とは、医薬品としての効果、すなわち治療上の効果を得るのに十分な量を言う。本発明の一実施形態による医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。前記医薬組成物における薬学的に許容される担体は、製剤で通常用いられる種々の材料から任意に選択でき、薬学的に許容される担体の限定を意図しない例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が挙げられる。医薬組成物はさらに、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、懸濁剤、保存料などを含んでもよい。薬学的に許容される好適な担体および処方は、Remington’sPharmaceuticalSciences第19版、1995年に詳しく開示されている。本発明の一実施形態によれば、前記医薬組成物を経口または非経口で投与することができる。非経口投与は、静脈内注入、皮下注入、筋肉内注入、腹腔内注入、内皮投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与または直腸内投与であり得る。経口投与の場合、活性物質をコーティングしたり、胃内で分解することのないよう製剤化したりしてもよい。また何らかの器具を用いて医薬組成物を投与し、活性物質が標的細胞に到達できるようにしてもよい。医薬組成物の好適な投与量は、製剤化の方法、投与方法、患者の年齢、体重、性別および病状、食事、投与時間、投与経路、排出率または反応感度によって異なり得る。一般に、熟練した医師は、治療または予防に有効な投与量を容易に決定し処方することができる。医薬組成物を、当業者に明らかな方法と薬学的に許容される担体および/または賦形剤とを用いることにより単位剤型に製剤化してもよく、あるいは多回投与用容器を用いて調製してもよい。この場合剤形は、油性溶媒もしくは水性溶媒を用いた液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、エキス剤、散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤であってよく、さらに分散剤または安定剤が該医薬組成物に含まれていてもよい。本発明の医薬組成物は、細胞内での一酸化窒素NOの産生を阻害し得る。NO産生阻害剤は、痛覚過敏の症状を緩和し、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛および神経因性疼痛など様々な痛みに対する主な目的物質として機能することができる。したがって、本発明の一実施形態による医薬組成物を痛みの予防または治療に用いることができる。痛みは急性痛であっても慢性痛であってもよく、例えば、癌性疼痛、陣痛、疝痛、神経因性疼痛、術後痛、糖尿病痛、ヘルペス後疼痛、炎症性疾患痛、筋肉痛、関節痛、頭痛または歯肉炎もしくは歯周炎などの歯周疾患による痛みであってよいが、これらに限定はされない。本発明の別の態様によれば、本発明の医薬組成物と対象とを接触させることを含む、痛みの治療方法が提供される。接触は、生体外で行われても生体内で行われてもよい。接触を生体内で行う場合、本方法は医薬組成物を対象に投与することをさらに含んでもよい。対象は、細胞、組織、臓器または個体であってよい。また投与は、本発明の医薬組成物を適切な緩衝液に溶解して得た溶液を細胞、組織または臓器と直接接触させることを含んでもよく、非経口投与であってもよい。治療に用いる医薬組成物および投与方法は既に上に記載されているので、ここでは詳述しない。医薬組成物を投与できる対象は、いかなる種類の動物であってもよい。例えば、対象はヒトであってもよく、イヌ、ネコ、マウスなどの動物であってもよい。以下の実施例を参照しつつ、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例は単に説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。実施例1:ピロリジン-1-カルボン酸4-フェネチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成4-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール2mmolの10mLテトラヒドロフランTHF溶液にCDI2.2mmolを加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いでピロリジン3mmolを加え、60°Cで2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、中間化合物を得た。この中間化合物をアセトニトリル10mLに溶解し、CDI2.2mmolを加えた。80°Cで1時間撹拌した後、ヨウ化メチル10mmolを加え、80°Cでさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、フェネチルアミン3mmolを加え、80°Cで4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:3で精製することにより、目的化合物の調製が完了した411mg、収率55。1HNMRppm736~715463~447390348~329281206~197190~176165~157135~109以下の実施例2~29は、用いた出発原料が実施例1で用いた出発原料と異なること以外は実施例1と同様に、それぞれ実施した。実施例2:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-ピリジン-2-イル-エチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た375mg、収率50。1HNMRppm855~851765~757719~711530456~450390362~357340~331299206~150139~104実施例3:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-ピリジン-3-イル-エチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-ピリジン-3-イル-エチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た338mg、収率45。1HNMRppm851~843756~749725~720471~451390350~321282206~198193~175164~155137~113実施例4:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-ピリジン-4-イル-エチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-ピリジン-4-イル-エチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た390mg、収率52。1HNMRppm856~848717~711474~449390351~329283208~199191~179165~156137~111実施例5:ピロリジン-1-カルボン酸4-[2-1-オキシ-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイルオキシ]-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-1-オキシ-ピリジン-2-イル-エチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た313mg、収率40。1HNMRppm827732~718574457~450390363~353340~331318207~168165~155140~099実施例6:ピロリジン-1-カルボン酸4-[2-1-オキシ-ピリジン-3-イル-エチルカルバモイルオキシ]-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-1-オキシ-ピリジン-3-イル-エチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た274mg、収率35。1HNMRppm814~808729~712487458~450390346~331280207~174166~157138~099実施例7:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-2-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-ピリジン-2-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た448mg、収率62。1HNMRppm838837753750716715705702616614445434433376375323318193191174168148147121117102097実施例8:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-3-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-ピリジン-3-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た470mg、収率65。1HNMRppm855~849705730~722530464~453437390341~329211~145139~106実施例9:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-4-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-ピリジン-4-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た405mg、収率56。1HNMRppm854721539~515465~454438390349~329216~147141~105実施例10:ピロリジン-1-カルボン酸4-メチル-ピリジン-2-イルメチル-カルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてN-メチル-N-2-ピリジニルメチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た248mg、収率33。1HNMRppm855771~763730~715469~450391340~323301~291211~151142~105実施例11:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-4-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-1-オキシ-ピリジン-4-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た393mg、収率52。1HNMRppm81481372972159545845239138533633030025020183182159153131121114103実施例12:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-1-オキシ-ピリジン-3-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た325mg、収率43。1HNMRppm821813726724516459435392391341333208204187184163135111実施例13:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-2-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-1-オキシ-ピリジン-2-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た264mg、収率35。1HNMRppm829819738737725718623621448445385382332325325197193181174158182127120実施例14:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-クロロ-ピリジン-2-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-6-クロロ-ピリジン-2-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た491mg、収率62。1HNMRppm767~760726~721561~555464~453444390342~328210~199192~184167~155140~103実施例15:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-メチル-ピリジン-2-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-6-メチル-ピリジン-2-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た451mg、収率60。1HNMRppm758~750710~701584~579465~455444390342~310253215~199195~175173~152144~103実施例16:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-クロロ-ピリジン-4-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-2-クロロ-ピリジン-4-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た523mg、収率66。1HNMRppm833725714533~526465~454436390341~329218~199195~177170~152143~103実施例17:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-6-クロロ-ピリジン-3-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た435mg、収率55。1HNMRppm831763730520~512463~452434390341~328213~199197~172169~153142~104実施例18:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-クロロ-ピリジン-3-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-2-クロロ-ピリジン-3-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た404mg、収率51。1HNMRppm834~828775727~721535~527462~450442390342~328215~177174~150146~102実施例19:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-メチルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た490mg、収率57。1HNMRppm866784766523~515464~454445390343~327217~199195~176174~157140~102実施例20:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてピリジン-4-イルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た208mg、収率30。1HNMRppm845750737475~463393343~330219~203199~180177~160149~127125~110実施例21:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-2-イルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてピリジン-2-イルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た174mg、収率25。1HNMRppm867833~827799772~765701~694479~463393344~328219~157150~110実施例22:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-メチル-ピリジン-2-イルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として6-メチル-ピリジン-2-イルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た166mg、収率23。1HNMRppm773760~752683471~462395~390347~328244219~154149~108実施例23:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-クロロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-クロロ-ピリジン-4-イルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た206mg、収率27。1HNMRppm821749723709474~463391342~329218~203195~180149~112実施例24:ピロリジン-1-カルボン酸4-2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た250mg、収率30。1HNMRppm780745501394341~334197~170165~155138~110実施例25:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-2-イルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として1-オキシ-ピリジン-2-イルアミンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た225mg、収率31。1HNMRppm940822821817815734730695692473469393389340332212209189185168165146141121113実施例26:ピペリジン-1-カルボン酸4-ベンジルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-ピリジン-2-イル-メチルアミンとピペリジンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た488mg、収率65。1HNMRppm858853770763730725723716574496451445393343337197188178167162149143133実施例27:モルホリン-4-カルボン酸4-ベンジルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてC-ピリジン-2-イル-メチルアミンとモルホリンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た498mg、収率66。1HNMRppm858853770763730725721716575497451445399391372363351343198188178167162152144133実施例28:ピペラジン-1-カルボン酸4-ベンジルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルHCl塩の合成出発原料としてC-ピリジン-2-イル-メチルアミンと1-Boc-ピペラジンを用いたこと以外は実施例1と同様にして、Boc保護された目的化合物を得た。得られた化合物を塩化メチレンに溶解した後、飽和HClエーテル溶液を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮することにより、目的化合物の調製が完了した279mg、収率31。1HNMRppm903861807777751444437386385307196194176173158132127110108実施例29:4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸4-ベンジルカルバモイルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてベンジルアミンと1-メチル-ピペラジンとを用い、第2工程でヨウ化メチルを用いないこと以外は実施例1と同様にして、目的化合物を得た101mg、収率13。1HNMRppm738~724496465~454392351~347241~234230212~202194~179168~152138~129120~109実施例30:ピリジン-2-カルボン酸4-ピロリジン-1-カルボニルオキシメチル-シクロヘキシルエステルの合成ピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチルエステル1mmolの塩化メチレン5mL溶液に、ピコリノイルクロリド1.1mmolとトリエチルアミン1.5mmolを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルで精製することにより、目的化合物の調製が完了した233mg、収率70。1HNMRppm880~876815~811790~780750~745508~498398343~333217~208199~183181~153120~108以下の実施例31~33は、用いた出発原料が実施例30で用いた出発原料と異なること以外は実施例30と同様に、それぞれ実施した。実施例31:ピリジン-3-カルボン酸4-ピロリジン-1-カルボニルオキシメチル-シクロヘキシルエステルの合成出発原料としてニコチノイルクロリドを用いたこと以外は実施例30と同様にして、目的化合物を調製した316mg、収率65。1HNMRppm922878~876832~828742~737500~493395344~332220~211199~184175~171160~147130~118実施例32:ピリジン-4-カルボン酸4-ピロリジン-1-カルボニルオキシメチル-シクロヘキシルエステルの合成出発原料としてイソニコチノイルクロリドを用いたこと以外は実施例30と同様にして、目的化合物を調製した223mg、収率67。1HNMRppm879~875787~782502~489395344~332225~202199~180178~160158~147140~110実施例33:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-ピリジン-2-イル-アセトキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてピリジン-2-イル-アセチルクロリドを用いたこと以外は実施例30と同様にして、目的化合物を調製した204mg、収率59。1HNMRppm858~853770~761729722~716478~468391~381341~329205~198190~176173~151146~112実施例34:ピロリジン-1-カルボン酸4-ベンジルオキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成ピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルエステル1mmolのDMF5mL溶液に、水素化ナトリウム1mmolと臭化ベンジル1mmolとを加え、混合物を60°Cで16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:3で精製することにより、目的化合物の調製が完了した159mg、収率50。1HNMRppm736~722456411341~323212~156139~119093~075実施例35:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-2-イルメトキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-クロロメチル-ピリジンを用いたこと以外は実施例34と同様にして、目的化合物を調製した134mg、収率42。1HNMRppm853772~765747721~713469389341~329219~210206~179166~159142~123117~098実施例36:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-クロロメチル-ピリジン1-オキシドを用いたこと以外は実施例34と同様にして、目的化合物を調製した114mg、収率34。1HNMRppm823759739~718482392348~330224~215205~180175~160145~123118~099実施例37:ピロリジン-1-カルボン酸4-ベンジルアミノシクロヘキシルメチルエステルHCl塩の合成ピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシシクロヘキシルメチルエステル2mmolの塩化メチレン10mL溶液に、TEMPO0.2mmol、臭化テトラブチルアンモニウム0.8mmolおよびオキソン4.4mmolを加え、混合物を14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:2で精製し、ピロリジン-1-カルボン酸4-オキソ-シクロヘキシルメチルエステルを得た。ピロリジン-1-カルボン酸4-オキソ-シクロヘキシルメチルエステルの1,2-ジクロロエタン10mL溶液に、ベンジルアミン2mmolとナトリウムトリアセトキシボロヒドリド2mmolとを加え、混合物を14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルで精製することにより、目的化合物の調製を完了した399mg、収率63。得られた化合物の塩化メチレン溶液に飽和HClエーテル溶液を加え、塩酸塩とした。1HNMRppm73572540391390385379340335250204186182155151121116108103実施例38および39は、用いた出発原料が実施例37で用いた出発原料と異なること以外は実施例37と同様に、それぞれ実施した。実施例38:ピロリジン-1-カルボン酸4-4-メトキシ-ベンジルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルHCl塩の合成出発原料として4-メトキシ-ベンジルアミンを用いたこと以外は実施例37と同様にして、目的化合物を調製した460mg、収率60。1HNMRppm73072768868640384380377335339335187182154152135132110101実施例39:ピロリジン-1-カルボン酸4-[2-4-メトキシ-フェニル-エチルアミノ]-シクロヘキシルメチルエステルHCl塩の合成出発原料として2-4-メトキシ-フェニル-エチルアミンを用いたこと以外は実施例37と同様にして、目的化合物を調製した516mg、収率65。1HNMRppm715713685683397383380340332286277186181161146実施例40:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-2-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成ピロリジン-1-カルボン酸4-オキソ-シクロヘキシルメチルエステル2mmolのエタノール10mL溶液にヒドロキシルアミン10mmolを加え、混合物を5時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮してピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルメチルエステルを得た。このピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルメチルエステルを2Nアンモニアメタノール溶液10mLに溶解後、ラネーニッケルを加えた。水素雰囲気下で12時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮してピロリジン-1-カルボン酸4-アミノ-シクロヘキシルメチルエステルを得た。このピリジン-2-イル-メタノール2mmolのTHF10mL溶液にCDI2mmolを加えた。室温で2時間撹拌した後、ピロリジン-1-カルボン酸4-アミノ-シクロヘキシルメチルエステルを加え、混合物を60°Cでさらに2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した後、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、酢酸エチルで精製することにより、目的化合物の調製を完了した310mg、収率43。1HNMRppm843~839778~765739~730726~720521482398~380353~326213~156137~103実施例41~53は、用いた出発原料が実施例40で用いた出発原料と異なること以外は実施例40と同様に、それぞれ実施した。実施例41:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-3-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてピリジン-3-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した289mg、収率40。1HNMRppm865861~852773~769733~726511476399~375351~323212~152142~105実施例42:ピロリジン-1-カルボン酸4-ピリジン-4-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料としてピリジン-4-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した282mg、収率39。1HNMRppm861~856727~722511476398~389353~326213~199194~156122~105実施例43:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-クロロ-ピリジン-4-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-クロロ-ピリジン-4-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した348mg、収率44。1HNMRppm836730719~713509501400~379349~330197~159138~109実施例44:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-クロロ-ピリジン-3-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した356mg、収率45。1HNMRppm838~832779~773730~722519501399~387352~326196~157138~109実施例45:ピロリジン-1-カルボン酸4-2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した336mg、収率39。1HNMRppm722509482392353~329217~202196~156137~106実施例46:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-クロロ-ピリジン-2-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として6-クロロ-ピリジン-2-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した301mg、収率38。1HNMRppm771~761731~722516489399~382349~329215~157137~105実施例47:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-クロロ-ピリジン-3-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として6-クロロ-ピリジン-3-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した348mg、収率44。1HNMRppm839770~765735~729507478397~387349~327214~152137~103実施例48:ピロリジン-1-カルボン酸4-2-メチル-ピリジン-3-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として2-メチル-ピリジン-3-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した345mg、収率46。1HNMRppm845~843764~758720~708510494396~387353~326256225~153140~105実施例49:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-メチル-ピリジン-2-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として6-メチル-ピリジン-2-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した353mg、収率47。1HNMRppm762~754715708516482~473396~387352~324256217~153138~103実施例50:ピロリジン-1-カルボン酸4-6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した352mg、収率41。1HNMRppm872787768518470390352~325215~152144~105実施例51:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-2-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として1-オキシ-ピリジン-2-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した264mg、収率35。1HNMRppm82081873471753853652839137634133833332625620198183175167165159155130117実施例52:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-3-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として1-オキシ-ピリジン-3-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した249mg、収率33。1HNMRppm823822812727723547527201393391339329204201199185181175157131118実施例53:ピロリジン-1-カルボン酸4-1-オキシ-ピリジン-4-イルメトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステルの合成出発原料として1-オキシ-ピリジン-4-イル-メタノールを用いたこと以外は実施例40と同様にして、目的化合物を調製した257mg、収率34。1HNMRppm819817726723500396395391389336331205203193193184169161133113実施例54:ピリジン-4-イルメチル-カルバミン酸4-{[ピロリジン-1-カルボニル-アミノ]-メチル}-シクロヘキシルエステルの合成4-ヒドロキシメチルシクロヘキサノール2mmolのTHF10mL溶液に、Ms-Cl2.2mmolとトリエチルアミン3mmolを0°Cで加え、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を10mLのDMFに溶解後、NaN36mmolを加えた。60°Cで一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた化合物をメタノールに溶解し、10のPd-C0.2mmolを加えた。水素雰囲気下で一晩撹拌した後、反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した後、減圧下で濃縮して4-アミノメチル-シクロヘキサノールを得た。この4-アミノメチル-シクロヘキサノールのジクロロメタン10mL溶液に、1-ピロリジンカルボニルクロリド2mmolとトリエチルアミン3mmolとを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:1で精製し、ピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル-アミドを得た。このピロリジン-1-カルボン酸4-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル-アミド化合物をアセトニトリル10mLに溶解した後、CDI2.2mmolを加えた。80°Cで1時間撹拌した後、ヨウ化メチル10mmolを加え、80°Cでさらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル10mLに溶解し、C-ピリジン-2-イル-メチルアミン3mmolを加えた。80°Cで4時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=1:3で精製することにより、目的化合物の調製を完了した180mg、収率25。1HNMRppm850~846713510458~443435~425328~321303~299235~166151~113108~092実施例55は、用いた出発原料が実施例54で用いた出発原料と異なること以外は実施例54と同様に実施した。実施例55:ピリジン-4-イルメチル-カルバミン酸4-[シクロペンタンカルボニル-アミノ-メチル]-シクロヘキシルエステルの合成出発原料としてシクロペンタンカルボニルクロリドを用いたこと以外は実施例54と同様にして、目的化合物を調製した144mg、収率20。1HNMRppm847~841720~711579~561546~537457~442430309~299252~238226~211203~193183~160159~138133~114117~089実施例56:LPS誘発NO産生阻害試験マウス単球RAWおよびマウスミクログリアBV2細胞を96ウェル透明プレートNunc上で培養し、各ウェルにおけるRAWの細胞数が60,000個、BV2の細胞数が35,000個となるようにした。18時間後、安定した時点で、20ng/mLの大腸菌EscherichiacoliO111:B4に由来する、病原性リポ多糖シグマ、米国、CatNo.L2630および4種類の濃度50uM、12.5uM、3.1uM、0.8uMの、実施例1~55で合成した化合物を用いて細胞を処理した。これらの細胞を24時間培養し、増加したNOの濃度を測定した。0.1N-1-ナフチルエチレンジアミン二塩酸塩、1スルファニルアミドおよび2.5リン酸を含むGriess試薬を加えた後、波長540nmでの吸収を測定することにより、NO濃度を測定した。NO濃度IC50、uMの測定により、NO産生が本発明の化合物によって抑制されることを確認した。結果を以下の表1に示す。実施例57:動物モデルを用いた疼痛軽減試験1動物モデル雄性ラットSprague-Dawley、150~200g、6週齢、OrientBioCo.,Ltdを購入し、動物用チャンバーで1週間順化させた。チャンバー内は温度22~25°C、相対湿度40~60、12時間ごとに点灯、消灯を繰り返し、ラットには水と食餌を自由に摂取させた。2行動試験:機械的アロディニアラットを丸いアクリル容器5.5×15cm、6.5×18cm、動物の大きさによるに入れ、尾部だけを容器外に出し板の上に置く。機械的刺激に対する疼痛行動の確認には、vonFreyフィラメントを用い、上げ下げ法J.Neurosci.Methods,53:55-63により50尾逃避反応閾値50tailwithdrawalthresholdを測定した。3神経因性疼痛の誘導正常な状態で痛みのあるラットを除外するために、手術を行っていない正常ラットの50尾逃避反応閾値を測定し、閾値が15g以上であったラットにのみ尾側神経損傷手術を行った。手術前の全工程を通して、2~3のエンフルランと95の酸素とを含む混合ガスによる麻酔を継続した。神経因性疼痛の誘発する目的で、ラット尾部の尾側上神経幹および下神経幹を露出させ、図1に示すように、第1仙骨神経と第2仙骨神経の間を1~2mm切除したNeurosci.Lett.,177:50-52。4薬物処理誘発された痛みを有することが確実であるラットのみを選択するために、手術後2週間での50尾逃避反応閾値が0.25g以下であるラットを選び、投薬による処置を行った。体積基準で5のDMSO、5のクレモフォール、90の蒸留水を用いて、それぞれの化合物を液剤として調製し、ラットの体重1kgあたり3mlの量を腹腔内投与した。化合物の濃度は化合物によって調節したが、基準濃度を30mg/kgとした。投与後0時間、1時間、4時間および24時間経過後の50尾逃避反応閾値を測定した。5統計化合物の抗アロディニア効果を平均値±標準誤差で示し、MPE可能な最大効果に対するパーセンテージによって比較し、一元配置分散分析one-wayANOVAとBonferroniのt検定を用いて解析した。p<0.05のデータを、有意差があると評価した。[MPE=投薬後所定時間経過時の閾値-0時間の閾値/15-0時間の閾値×100]化合物を動物に投与することによって実施した疼痛軽減試験の結果を表2に示す。"