"一般式I式中、Lは1-O-、2-S-、3-SO-、4-SO2-、5-NH-、6-CO-、7-CH2-O-、8-O-CH2-、9-CH2-、または10-CHOH-を表し、R1は1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4C1~4ハロアルキル基、または5C1~4ハロアルコキシ基を表し、ring1は1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4ニトリル、5C1~4ハロアルキル基および6C1~4ハロアルコキシ基からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい4~7員の環状基を表し、ただし、ring1上の置換基が2個以上のとき、当該置換基はそれらが結合するring1を構成する原子と一緒になって4~7員の環状基を形成してもよく、ring2は1~3個の-K-R2で置換されていてもよい4~7員の飽和ヘテロ環を表し、Kは1結合手、2C1~4アルキレン、3-CO-、4-CO-CH2-、5-CH2-CO-、6-COO-、または7-SO2-を表しただし、左側の結合手がring2と結合するものとする。、R2は1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、1C1~4アルキル、2C2~4アルケニル、または3C2~4アルキニル基を表し、R3およびR4はそれぞれ独立して、1水素原子、または2OR9またはCONR10R11で置換されていてもよいC1~4アルキル基を表し、R3およびR4は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい4~7員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、R5およびR6はそれぞれ独立して1水素原子、2C1~4アルキル基、または3フェニル基を表し、R7は1水素原子、または2C1~4アルキル基を表し、R8は1水素原子、2C1~4アルキル基、3フェニル基、または4ベンゾトリアゾリル基を表し、R9は1水素原子、または2C1~4アルキル基を表し、R10およびR11はそれぞれ独立して、1水素原子、または2C1~4アルキル基を表し、nは0~4の整数を表し、mは0~2の整数を表し、nが2以上のとき、R1は同じでも異なっていてもよい。で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグ。R2が1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、C2~4アルケニル基またはC2~4アルキニル基である請求項1記載の化合物。ring1が1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4ニトリル、および5CF3からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環である請求項1記載の化合物。ring2が1~3個の-K-R2で置換されていてもよい、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環である請求項1記載の化合物。4~7員の含窒素飽和ヘテロ環がアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環である請求項4記載の化合物。一般式I-1式中、ring1-1は1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4ニトリル、および5CF3からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環を表し、ring2-1は1~3個の-K-R2で置換されていてもよい、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。で示される請求項1記載の化合物。R2が1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、C2~4アルケニル基またはC2~4アルキニル基である請求項6記載の化合物。19-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、26-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、39-[1-アクリロイル-4-ピペリジニルメチル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、46-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、56-アミノ-9-{3S-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、66-アミノ-7-[4-3-クロロフェノキシフェニル]-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、76-アミノ-9-[1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、または86-アミノ-9-{1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである請求項1記載の化合物、その光学異性体またはそれらの混合物。請求項1記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。Btk阻害剤である請求項9記載の医薬組成物。Btk関連疾患の予防および/または治療剤である請求項9記載の医薬組成物。Btk関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である請求項11記載の医薬組成物。癌が、非ホジキンリンパ腫である請求項12記載の医薬組成物。B細胞活性化阻害剤である請求項9記載の医薬組成物。請求項1記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Btk関連疾患の予防および/または治療方法。Btk関連疾患の予防および/または治療のための請求項1記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグ。Btk関連疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項1記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。本発明の課題は、安全性に優れた、B細胞や肥満細胞が関与する疾患の治療剤を提供するため、Btk選択的な阻害活性を有することに加え、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物を開発することにある。本発明者らは、前記課題を解決するため、Btk選択的な阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、本発明化合物を見出した。さらに、それら化合物が、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物であることも見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、[1]一般式I式中、Lは1-O-、2-S-、3-SO-、4-SO2-、5-NH-、6-CO-、7-CH2-O-、8-O-CH2-、9-CH2-、または10-CHOH-を表し、R1は1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4C1~4ハロアルキル基、または5C1~4ハロアルコキシ基を表し、ring1は1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4ニトリル、5C1~4ハロアルキル基および6C1~4ハロアルコキシ基からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい4~7員の環状基を表し、ただし、ring1上の置換基が2個以上のとき、当該置換基はそれらが結合するring1を構成する原子と一緒になって4~7員の環状基を形成してもよく、ring2は1~3個の-K-R2で置換されていてもよい4~7員の飽和ヘテロ環を表し、Kは1結合手、2C1~4アルキレン、3-CO-、4-CO-CH2-、5-CH2-CO-、6-COO-、または7-SO2-を表しただし、左側の結合手がring2と結合するものとする。、R2は1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、1C1~4アルキル、2C2~4アルケニル、または3C2~4アルキニル基を表し、R3およびR4はそれぞれ独立して、1水素原子、または2OR9またはCONR10R11で置換されていてもよいC1~4アルキル基を表し、R3およびR4は結合する窒素原子と一緒になって、オキソ基または水酸基で置換されていてもよい4~7員の含窒素飽和ヘテロ環を形成してもよく、R5およびR6はそれぞれ独立して1水素原子、2C1~4アルキル基、または3フェニル基を表し、R7は1水素原子、または2C1~4アルキル基を表し、R8は1水素原子、2C1~4アルキル基、3フェニル基、または4ベンゾトリアゾリル基を表し、R9は1水素原子、または2C1~4アルキル基を表し、R10およびR11はそれぞれ独立して、1水素原子、または2C1~4アルキル基を表し、nは0~4の整数を表し、mは0~2の整数を表し、nが2以上のとき、R1は同じでも異なっていてもよい。で示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグ、[2]R2が1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、C2~4アルケニル基またはC2~4アルキニル基である前記[1]記載の化合物、[3]ring1が1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4ニトリル、および5CF3からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環である前記[1]記載の化合物、[4]ring2が1~3個の-K-R2で置換されていてもよい、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環である前記[1]記載の化合物、[5]4~7員の含窒素飽和ヘテロ環がアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環である前記[4]記載の化合物、[6]一般式I-1式中、ring1-1は1ハロゲン原子、2C1~4アルキル基、3C1~4アルコキシ基、4ニトリル、および5CF3からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環を表し、ring2-1は1~3個の-K-R2で置換されていてもよい、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。で示される前記[1]記載の化合物、[7]R2が1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7、および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、C2~4アルケニル基またはC2~4アルキニル基である、前記[6]記載の化合物、[8]19-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、26-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、39-[1-アクリロイル-4-ピペリジニルメチル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、46-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、56-アミノ-9-{3S-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、66-アミノ-7-[4-3-クロロフェノキシフェニル]-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、76-アミノ-9-[1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン、または86-アミノ-9-{1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンである前記[1]記載の化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、[9]前記[1]記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、[10]Btk阻害剤である前記[9]記載の医薬組成物、[11]Btk関連疾患の予防および/または治療剤である前記[9]記載の医薬組成物、[12]Btk関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である前記[11]記載の医薬組成物、[13]癌が、非ホジキンリンパ腫である前記[12]記載の医薬組成物、[14]B細胞活性化阻害剤である前記[9]記載の医薬組成物、[15]前記[1]記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Btk関連疾患の予防および/または治療方法、[16]Btk関連疾患の予防および/または治療のための前記[1]記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および[17]Btk関連疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式Iで示される化合物、その光学異性体またはそれらの混合物、その塩、その溶媒和物、そのN-オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。本発明化合物は、Btk選択的な阻害活性を有することに加え、代謝安定性に優れ、肝毒性等を回避できる化合物であるため、安全性に優れた、非ホジキンリンパ腫等のB細胞や肥満細胞が関与する疾患の治療剤として有用である。以下、本発明を詳細に説明する。本発明において、Btk選択的な阻害活性を有するとは、Btk以外のチロシンキナーゼ、特にLckLymphocytespecificproteintyrosinekinase、FynProteintyrosinekinasefyn、LynAvyes1YamaguchisarcomaviralrelatedoncogenehomologisoformAに対してBtk選択的な阻害活性を有することを意味する。この特性により、他のチロシンキナーゼを阻害することによって引き起こされる予期できない副作用を回避できる。例えば、Lck欠損マウスでは、網膜の異常が発現することが知られているオンコジーンoncogene、第16巻、2351-2356ページ、1998年ことから、Lckを阻害すると眼に対する副作用が引き起こされる可能性がある。本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。本発明において、C1~4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のC1~4アルキル基を意味する。本発明において、C1~4アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびそれらの異性体等を意味する。本発明において、C1~4アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、tert-ブトキシ等の直鎖状または分岐鎖状のC1~4アルコキシ基を意味する。本発明において、C2~4アルケニル基とは、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル等の直鎖状または分岐鎖状のC2~4アルケニル基を意味する。本発明において、C2~4アルキニル基とは、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1,3-ブタジイニル等の直鎖状または分岐鎖状のC2~4アルキニル基を意味する。本発明において、C1~4ハロアルキル基とは、C1~4アルキル基が1又は2以上のハロゲン原子によって置換されてなる基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、1-フルオロプロピル基、2-クロロプロピル基、3-フルオロプロピル基、3-クロロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、4-ブロモブチル基等が挙げられる。本発明において、C1~4ハロアルコキシ基とは、C1~4アルコキシ基が1又は2以上のハロゲン原子によって置換されてなる基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、フルオロメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、2-クロロエトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、3-ブロモプロポキシ基、3-クロロプロポキシ基、2,3-ジクロロプロポキシ基、1-フルオロブトキシ基、4-フルオロブトキシ基、1-クロロブトキシ基等が挙げられる。本発明において、4~7員の環状基とは、C4~7の炭素環、または4~7員のヘテロ環を意味する。本発明において、C4~7の炭素環とは、C4~7の単環式の脂肪族または芳香族の炭素環を意味する。脂肪族の場合は、その一部または全部が飽和されていてもよい。例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン等が挙げられる。本発明において、C5~6の炭素環とは、C5~6の単環式の脂肪族または芳香族の炭素環を意味する。脂肪族の場合は、その一部または全部が飽和されていてもよい。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。本発明において、4~7員のヘテロ環とは、4~7員の不飽和ヘテロ環、または4~7員の飽和ヘテロ環を意味する。本発明において、4~7員の不飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1~5個のヘテロ原子を含む、不飽和の4~7員の単環ヘテロ環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン等が挙げられる。本発明において、4~7員の飽和ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から各々独立に選択される1~5個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された4~7員の単環ヘテロ環を意味し、例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾールオキサゾリジン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾールイソオキサゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾールチアゾリジン、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールイソチアゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾールオキサジアゾリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾールチアジアゾリジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。本発明において、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環とは、4~7員の飽和ヘテロ環のうち、必ず1個以上の窒素原子を含むものをいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾールオキサゾリジン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾールイソオキサゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾールチアゾリジン、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールイソチアゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾールオキサジアゾリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾールチアジアゾリジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。本発明において、4~6員の含窒素飽和ヘテロ環としては、例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾールオキサゾリジン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾールイソオキサゾリジン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾールチアゾリジン、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾールイソチアゾリジン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾールオキサジアゾリジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾールチアジアゾリジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。本発明において、Lとしては-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-NH-、-CO-、-CH2-、または-CHOH-が好ましい。本発明において、R1としてはハロゲン原子、またはC1~4アルコキシ基が好ましい。本発明において、ring1における4~7員の環状基としては、C5~6の炭素環、または4~7員の不飽和ヘテロ環が好ましく、ベンゼン、シクロヘキサン、またはピリジン環がより好ましい。本発明において、ring2における4~7員の飽和ヘテロ環としては、4~7員の含窒素飽和ヘテロ環が好ましく、4~6員の含窒素飽和ヘテロ環がより好ましく、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環がさらに好ましく、アゼチジン、またはピロリジン環が特に好ましい。本発明において、Kとしては、結合手、または-CO-が好ましい。本発明において、R2としては、1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、C2~4アルケニル基、またはC2~4アルキニル基が好ましい。本発明において、mとしては、0または1が好ましく、0がより好ましい。本発明において、L、R1、ring1、ring2、K、R2、およびmから選択される上記に列挙した好ましい基をそれぞれ任意に組み合わせることも好ましい。本発明において、一般式Iのうち、一般式I-1式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。で示される化合物が好ましい。一般式I-1において、R1としてはハロゲン原子、またはC1~4アルコキシ基が好ましい。一般式I-1において、ring1-1としてはベンゼン環が好ましい。一般式I-1において、ring2-1における4~7員の含窒素飽和ヘテロ環としてはアゼチジン、ピロリジン、またはピペリジン環が好ましく、アゼチジン、またはピロリジン環がより好ましい。一般式I-1において、ring2-1上の置換基である-K-R2-としては、Kが結合手または-CO-が好ましく、R2が1NR3R4、2ハロゲン原子、3CONR5R6、4CO2R7および5OR8からなる群より各々独立に選択される1~5個の置換基で置換されていてもよい、C2~4アルケニル基、またはC2~4アルキニル基が好ましい。一般式I-1において、mとしては0または1が好ましく、0がより好ましい。一般式I-1において、上記に列挙した好ましい基をそれぞれ任意に組み合わせることも好ましい。[異性体]本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体E体、Z体、シス体、トランス体、不斉炭素原子の存在等による光学異性体R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー、旋光性を有する光学活性体D、L、d、l体、クロマトグラフ分離による極性体高極性体、低極性体、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。また、本発明における光学異性体は、100純粋なものだけでなく、50未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号は紙面の向こう側すなわちα配置に結合していることを表し、は紙面の手前側すなわちβ配置に結合していることを表し、はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。一般式Iで示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属カリウム、ナトリウム等の塩、アルカリ土類金属カルシウム、マグネシウム等の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミンテトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リジン、アルギニン、N-メチル-D-グルカミン等の塩、酸付加物塩無機酸塩塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、有機酸塩酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等等が挙げられる。一般式Iで示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒例えば、エタノール等との溶媒和物が挙げられる。また、一般式Iで示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式Iで示される化合物に変換する化合物をいう。一般式Iで示される化合物のプロドラッグとしては、一般式Iで示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等;一般式Iで示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物例、一般式Iで示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など;等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式Iで示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式Iで示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊医薬品の開発第7巻分子設計163~198頁に記載されているような、生理的条件で一般式Iで示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式Iで示される化合物は同位元素例えば、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等等で標識されていてもよい。[本発明化合物の製造方法]本発明化合物は、公知の方法、例えば、ComprehensiveOrganicTransformationsAGuidetoFunctionalGroupPreparations2ndEditionに記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。一般式Iのうち、ring2が無置換の4~7員の含窒素飽和ヘテロ環である化合物、すなわち、一般式I-A式中、ring2aは、無置換の4~7員の含窒素飽和ヘテロ環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表す。で示される化合物は、下記で示される反応工程式1によって製造することができる。式中、T1およびT2はそれぞれ独立して、アミノ基の保護基例えば、ベンジルBn基、4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基等を表し、X1およびX2はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、ring2-1は、T3で表される保護基例えば、tert-ブトキシカルボニルBoc基、ベンジルオキシカルボニルCbz基等によって保護されたring2aを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。反応工程式1中、反応1は公知であり、一般式aで示される化合物と、保護されたアミン誘導体、すなわちT1T2-NH式中、T1およびT2は前記と同じ意味を表す。で示される化合物を用いて、有機溶媒例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等中、塩基例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の存在下、-20°C~室温の温度で反応させることによって行なわれる。反応工程式1中、反応2は公知であり、一般式bで示される化合物と、一般式IIで示される化合物を用いて、有機溶媒例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等中、塩基例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の存在下、-20~70°Cの温度で反応させることによって行なわれる。反応工程式1中、反応3は公知であり、一般式cで示される化合物を用いて、水に混和する溶媒例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等中、酸例えば、塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等の存在下または非存在下、金属試薬例えば、亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム-塩化ニッケル等を用いて、0~150°Cの温度で行なわれる。反応工程式1中、反応4は公知であり、一般式dで示される化合物を用いて、有機溶媒例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等中、試薬例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、トリホスゲン等を用いて、塩基例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の存在下または非存在下、氷冷~還流温度で行なわれる。反応工程式1中、保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、1アルカリ加水分解による脱保護反応、2酸性条件下における脱保護反応、3加水素分解による脱保護反応、4シリル基の脱保護反応、5金属を用いる脱保護反応、6金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、1アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等中、アルカリ金属の水酸化物例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、アルカリ土類金属の水酸化物例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等または炭酸塩例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0~40°Cで行なわれる。2酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等中、有機酸例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トシル酸等、または無機酸例えば、塩酸、硫酸等もしくはこれらの混合物例えば、臭化水素/酢酸等中、2,2,2-トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、0~100°Cで行なわれる。3加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒例えば、エーテル系例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等、アルコール系例えば、メタノール、エタノール等、ベンゼン系例えば、ベンゼン、トルエン等、ケトン系例えば、アセトン、メチルエチルケトン等、ニトリル系例えば、アセトニトリル等、アミド系例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの2以上の混合溶媒等中、触媒例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム-炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、0~200°Cで行なわれる。4シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、0~40°Cで行なわれる。また、例えば、有機酸例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トシル酸等、または無機酸例えば、塩酸、硫酸等もしくはこれらの混合物例えば、臭化水素/酢酸等中、-10~100°Cで行なわれる。5金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒例えば、酢酸、pH4.2~7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、0~40°Cで行なわれる。6金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒例えば、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等、有機酸例えば、酢酸、ギ酸、2-エチルヘキサン酸等および/または有機酸塩例えば、2-エチルヘキサン酸ナトリウム、2-エチルヘキサン酸カリウム等の存在下、ホスフィン系試薬例えば、トリフェニルホスフィン等の存在下または非存在下、金属錯体例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムII、酢酸パラジウムII、塩化トリストリフェニルホスフィンロジウムI等を用いて、0-40°Cで行なわれる。また、上記以外にも、例えばTWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyNewYork1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニルAlloc基、1-メチル-1-4-ビフェニルエトキシカルボニルBpoc基、トリフルオロアセチル基、9-フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジルBn基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチルBOM基、2-トリメチルシリルエトキシメチルSEM基等が挙げられる。アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、TWGreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesisWileyNewYork1999に記載されたものが用いられる。反応工程式1中、反応5は公知であり、一般式fで示される化合物と、一般式III-1または一般式III-2で示される化合物とを用いて、有機溶媒例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、塩基例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等、銅塩例えば、酢酸銅II等および乾燥剤例えば、モレキュラーシーブス等の存在下、室温~120°Cで反応させることにより行われる。一般式Iのうち、ring2が4-7員の含窒素飽和ヘテロ環であって、1つ以上の-K-R2で置換され、KがCOかつR2がハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルキレンまたはC2~4アルケニレン基を表す化合物、すなわち、一般式I-B式中、ring2bは、-Kb-R2bで置換された4-7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、Kbは-CO-を表し、R2bはハロゲンで置換されていてもよいC1~4アルキレンまたはC2~4アルケニレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。で示される化合物は、反応工程式1で製造できる一般式I-Aで示される化合物と、一般式I-B-1式中、Xbはハロゲン原子を表し、R2bは前記と同じ意味を表す。で示される化合物とを用いて、有機溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等中、塩基例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の存在下、0°C~室温で反応させることにより製造することができる。一般式Iのうち、ring2が4-7員の含窒素飽和ヘテロ環であって、1つ以上の-K-R2で置換され、KがCOかつR2がNR3R4で置換されていてもよいC1~4アルキレンまたはC2~4アルケニレン基を表す化合物、すなわち、一般式I-C式中、ring2cは、-Kb-R2cで置換された4-7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、R2cはNR3R4で置換されていてもよいC1~4アルキレンまたはC2~4アルケニレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。で示される化合物は、一般式I-Aで示される化合物と、一般式I-C-1式中、Xc1およびXc2はそれぞれ独立してハロゲン原子を表し、R2c1はC1~4アルキレンまたはC2~4アルケニレン基を表す。で示される化合物とを用いて、有機溶媒例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等中、塩基例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の存在下、0°C以下で反応させることにより得られた化合物を、さらに、一般式I-C-2式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。で示される化合物と、有機溶媒例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドン等中、室温~120°Cで反応させることにより製造することができる。一般式Iのうち、ring2が4-7員の含窒素飽和ヘテロ環であって、1つ以上の-K-R2で置換され、KがCOかつR2がCONR5R6、CO2R7またはOR8で置換されていてもよいC1~4アルキレン、C2~4アルケニレンまたはC2~4アルキニレン基を表す化合物、すなわち、一般式I-D式中、ring2dは、1つ以上の-Kb-R2dで置換された4-7員の含窒素飽和ヘテロ環を表し、R2dはCONR5R6、CO2R7またはOR8で置換されていてもよいC1~4アルキレン、C2~4アルケニレンまたはC2~4アルキニレン基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。で示される化合物は、一般式I-Aで示される化合物と、一般式I-D-1式中、R2dは前記と同じ意味を表す。で示される化合物とを用いて、有機溶媒例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等中、または無溶媒で、塩基例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン等の存在下または非存在下、縮合剤例えば、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドEDC、1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨウ素、1-プロピルホスホン酸環状無水物1propanephosphonicacidcyclicanhydride、PPA等を用い、1-ヒドロキシベンズトリアゾールHOBtを用いるか用いないで、0°C~室温で反応させることにより製造することができる。本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式a、II、III-1、III-2、I-B-1、I-C-1、I-C-2、またはI-D-1は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。[毒性]本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、例えば、CYP阻害作用や肝毒性等がほとんどなく、医薬有効成分として安全に使用することができる。[医薬品への適用]本発明化合物は、選択的なBtk阻害作用を有するため、Btk関連疾患、すなわちB細胞や肥満細胞が関与する疾患、例えば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌、移植片対宿主病等の予防および/または治療剤として有用である。また、本発明化合物は、B細胞の活性化を選択的に阻害する作用も有するため、B細胞活性化阻害剤としても有用である。本発明において、アレルギー性疾患としては、例えば、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎が挙げられる。本発明において、自己免疫疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、I型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドー病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス-ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、ミオトニー、外陰部痛、全身性エリテマトーデスが挙げられる。本発明において、炎症性疾患としては、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎が挙げられる。本発明において、血栓塞栓性疾患としては、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢血管閉塞症、肺塞栓、深部静脈血栓症が挙げられる。本発明において、癌としては非ホジキンリンパ腫が含まれ、中でもB細胞性非ホジキンリンパ腫が好適であり、例えば、バーキットリンパ腫、AIDS関連性リンパ腫、辺縁体B細胞リンパ腫節性辺縁体B細胞リンパ腫、節外性辺縁体B細胞リンパ腫、脾性辺縁体B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫病、濾胞性リンパ腫、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性白血病/ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病が挙げられる。また、本発明における癌としては、非ホジキンリンパ腫以外の癌として膵内分泌腫瘍が含まれ、例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、VIP産生腫瘍VIPoma、PP産生腫瘍PPoma、GRF産生腫瘍が挙げられる。本発明化合物は、単独で投与してもよいが、1その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、2その化合物の動態吸収改善、投与量の低減、および/または3その化合物の副作用の軽減のために、他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。本発明化合物と他の薬物との併用薬は、1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。上記併用薬により予防および/または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する疾患であればよい。本発明化合物のアレルギー性疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬物としては、例えば、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、抗アレルギー薬、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成酵素阻害薬、ステロイドが挙げられる。本発明化合物の自己免疫疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド-2受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗TNF-α製剤、抗IL-1製剤、抗IL-6製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗CD20抗体が挙げられる。本発明化合物の炎症性疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド-2受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ロイコトリエン薬、抗コリン薬、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成酵素阻害薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。本発明化合物の血栓塞栓性疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬物としては、例えば、血栓溶解薬、ヘパリン、ヘパリン類縁体、低分子量ヘパリン、ワーファリン、トロンビン阻害薬、ファクターXa阻害薬、ADP受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。本発明化合物の非ホジキンリンパ腫に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗CD20抗体、その他の抗癌剤が挙げられる。抗ヒスタミン薬の例としては、例えば、塩酸アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オーラノフィン、オキサトミド、塩酸オロパタジン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェン、シメチジン、ジメンヒドリナート、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸セチリジン、デスロラタジン、テルフェナジン、ファモチジン、塩酸フェキソフェナジン、ベポタスチン、ベシル酸ベポタスチン、ミゾラスチン、メキタジン、フロ酸モメタゾン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジンが挙げられる。ロイコトリエン拮抗薬の例としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、イラルカストナトリウム、ヴェルルカスト、リトルカスト、シナルカスト、ピロドマスト、トメルカスト、ドクアラストが挙げられる。抗アレルギー薬の例としては、例えば、アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、イスラパファント、イブジラスト、イミトロダストナトリウム、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、セラトロダスト、塩酸セチリジン、トシル酸スプラタスト、タザノラスト、テルフェナジン、ドミトロバンカルシウム水和物、トラニラスト、ネドクロミル、フェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、ペミロラストカリウム、メキタジン、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジンが挙げられる。トロンボキサンA2受容体阻害薬の例としては、例えば、セラトロダスト、ドミトロバンカルシウム水和物、ラマトロバンが挙げられる。トロンボキサン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、イミトロダストナトリウム、塩酸オザグレルが挙げられる。ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロシムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、D-ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。エラスターゼ阻害薬の例としては、例えば、ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616、DMP-777、L-659286、L-680833、L-683845、AE-3763が挙げられる。プロスタグランジン類以下、PGと略記する。としては、例えば、PGE1製剤例:アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等、PGI2製剤例:ベラプロストナトリウム等、PG受容体アゴニスト、PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。PG受容体としては、PGE受容体EP1、EP2、EP3、EP4、PGD受容体DP、CRTH2、PGF受容体FP、PGI2受容体IP、TX受容体TP等が挙げられる。プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、4-アミノサリチル酸、JTE-522、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Bay19-8004、NIK-616、ロフルミラストBY-217、シパムフィリンBRL-61063、アチゾラムCP-80633、ONO-6126、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485が挙げられる。接着分子阻害薬の例としては、例えば、α4インテグリンアンタゴニストが挙げられる。抗TNF-α製剤の例としては、例えば、抗TNF-α抗体、可溶性TNF-α受容体、抗TNF-α受容体抗体、可溶性TNF-α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。抗IL-1製剤の例としては、抗IL-1抗体、可溶性IL-1受容体、抗IL-1Raおよび/またはIL-1受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。抗IL-6製剤の例としては、抗IL-6抗体、可溶性IL-6受容体、抗IL-6受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、T-614、SR-31747、ソナチモドが挙げられる。抗コリン薬の例としては、例えば、トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ビペリデン、ビペリデン塩酸塩が挙げられる。キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。去痰薬としては、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸メチルシステイン、アセチルシステイン、L-塩酸エチルシステイン、チロキサポールが挙げられる。抗菌薬の例としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、ネチルマイシン硫酸、シソマイシン硫酸、セフチブテン、PA-1806、IB-367、トブラマイシン、PA-1420、ドキソルビシン、アストロマイシン硫酸、セフェタメットピボキシル塩酸塩が挙げられる。メディエーター遊離抑制薬の例としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。血栓溶解薬の例としては、例えば、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、t-PA、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、プロルキナーゼ、ストレプトキナーゼが挙げられる。ヘパリン類縁体の例としては、例えば、フォンダパリヌクスが挙げられる。低分子量ヘパリンの例としては、例えば、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウム、ベミパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、チンザパリンナトリウムが挙げられる。トロンビン阻害薬の例としては、例えば、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、レピルジン、ヒルジン、デシルジンが挙げられる。ADP受容体アンタゴニストの例としては、例えば、チクロピジン塩酸、クロピドグレル硫酸が挙げられる。シクロオキシゲナーゼ阻害薬の例としては、例えば、アスピリンが挙げられる。アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード-N-オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン等が挙げられる。代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、6-メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフールウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフールギメスタットオタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンA3、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロールリン酸ジエチルスチルベストロール、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、エクセメスタン等が挙げられる。白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等が挙げられる。抗CD20抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、オクレリズマブが挙げられる。その他の抗癌剤の例としては、例えば、L-アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸が挙げられる。また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。本発明化合物は、通常、医薬有効成分として、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、内服用固形剤例えば、錠剤舌下錠、口腔内崩壊錠を含む、丸剤、カプセル剤ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む、散剤、顆粒剤、トローチ剤等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤例えば、注射剤皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等、点眼剤例えば、水性点眼剤水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等、非水性点眼剤非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等等、外用剤例えば、軟膏眼軟膏等、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等、結合剤例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等、崩壊剤例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等、滑沢剤例えば、ステアリン酸マグネシウム等、安定剤、溶解補助剤グルタミン酸、アスパラギン酸等等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等、ロウ類例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等、界面活性剤例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等、高級アルコール例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等、シリコン油例えば、ジメチルポリシロキサン等、炭化水素類例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等、グリコール類例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等、植物油例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等、動物油例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80登録商標等、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。本発明化合物を医薬の有効成分として用いる場合の投与量は、症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば、好ましくは1~100mg、より好ましくは5~30mgを1日1~数回例えば、1~3回投与すればよい。点眼剤であれば好ましくは0.000001~5w/v、より好ましくは0.00001~0.05w/vの濃度のものを1回量1~数滴を1日1~数回例えば、1~8回点眼すればよい。また、眼軟膏であれば好ましくは0.000001~5w/w、より好ましくは0.00001~0.05w/wの濃度のものを1日1~数回例えば、1~4回塗布すればよい。もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびTLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRデータは特に記載しない限り、1H-NMRのデータである。NMRの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、AdvancedChemistryDevelopment社のACD/Name登録商標を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。実施例1:N,N-ジベンジル-6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-アミン4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン10gのジクロロメタン70mL溶液に、氷浴下でジクロロメタン30mL溶液のジベンジルアミン102gを滴下した後、トリエチルアミン144mLを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物192gを得た。TLC:Rf050ヘキサン:酢酸エチル=7:1。実施例2:tert-ブチル3-{[6-ジベンジルアミノ-5-ニトロピリミジン-4-イル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシラート実施例1で製造した化合物103gとtert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラート50gをジオキサン58mLに溶解させ、トリエチルアミン81mLを加えた後、50°Cで5時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、溶媒を留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物108gを得た。TLC:Rf040ヘキサン:酢酸エチル=4:1。実施例3:tert-ブチル3-{[5-アミノ-6-ジベンジルアミノピリミジン-4-イル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシラート氷浴下、亜鉛233gと30M塩化アンモニア水溶液114gの混合液に酢酸エチル360mL溶液の実施例2で製造した化合物175gを滴下し、すぐに室温へと昇温した。2時間攪拌後、反応混合物をセライト商品名でろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物124gを得た。TLC:Rf069ヘキサン:酢酸エチル=1:1。実施例4:tert-ブチル3-[6-ジベンジルアミノ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシラート実施例3で製造した化合物84gと1,1’-カルボニルジイミダゾール59gをテトラヒドロフラン120mLに溶解させた後、60°Cで15時間攪拌した。反応混合物の溶媒を留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物78gを得た。TLC:Rf028ヘキサン:酢酸エチル=2:1。実施例5:tert-ブチル3-6-アミノ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イルアゼチジン-1-カルボキシラート実施例4で製造した化合物78gをメタノール240mLと酢酸エチル50mLに溶解させた後、20パールマン触媒PdOH2/C80g、100wtを加え、水素置換をし、60°Cで75時間攪拌した。反応混合物をセライト商品名でろ過し、溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物50gを得た。TLC:Rf050酢酸エチル。実施例6:tert-ブチル3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]アゼチジン-1-カルボキシラート室温において実施例5で製造した化合物25gのジクロロメタン200mL懸濁液にp-フェノキシフェニルホウ酸21gと酢酸銅148g、モレキュラーシーブス4A25g、ピリジン082mLを加えた後、21時間攪拌した。反応液をセライト商品名でろ過し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物13gを得た。TLC:Rf018ヘキサン:酢酸エチル=1:1。実施例7:6-アミノ-9-アゼチジン-3-イル-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン二塩酸塩室温において実施例6で製造した化合物13g、276mmol、10当量のメタノール13mL懸濁液に4N塩酸/ジオキサン13mLを加え1時間攪拌した。溶媒留去することで下記物性値を有する標題化合物15gを得た。TLC:Rf050ジクロロメタン:メタノール:28アンモニア水=9:1:01。実施例8:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン実施例7で製造した化合物15gのジクロロメタン16mL懸濁液にトリエチルアミン11mLを加えた後、-10°Cにおいてジクロロメタン10mL溶液のアクリル酸クロライド032mLを滴下した。反応混合物の溶媒を留去した後、水を加え塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物08gを得た。TLC:Rf043酢酸エチル;1HNMR:δ447461483488506511537547570574621630636643707723735744824。実施例81~実施例8224,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジンを用い、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用い、アクリル酸クロライドの代わりに相当する酸クロライドを用い、p-フェノキシフェニルホウ酸またはその代わりに相当するホウ酸を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。実施例81:9-[3R-1-アクリロイル-3-ピペリジニル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf033酢酸エチル;1HNMR:δ164178190212255280310322363374399412440455473482566572626631653665707722736744823。実施例82:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-[4-3-クロロフェノキシ-3-メトキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf025酢酸エチル;1HNMR:δ388447462483489507512539548570574621630637643687691695700708713724729827。実施例839-1-アクリロイル-4-ピペリジニル-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf038酢酸エチル;1HNMR:δ188196259280315327413422448458469485495569573627634659668707715717722734744821。実施例84:9-[3R-1-アクリロイル-3-ピロリジニル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf060クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1;1HNMR:δ221246282308353376389436440459511532564577634658704724734749818826。実施例85:9-[3S-1-アクリロイル-3-ピペリジニル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf071クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1;1HNMR:δ152180188217251284307326359376394416438463466490561580621640648672703725733750823。実施例86:9-[3S-1-アクリロイル-3-ピロリジニル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf050酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ223243284304355373391408412419426432447449513527566573635654703728733743820822。実施例87:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-[4-3-クロロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf053クロロホルム:メタノール:アンモニア水=9:1:001;1HNMR:δ446461485508542571624638696708713718732742824。実施例88:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-3-メトキシ-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf018酢酸エチル;1HNMR:δ390445465480490505515535545572626639690740825。実施例89:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-3-フルオロ-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf027酢酸エチル;1HNMR:δ445465480490505515535545572625640705742826。実施例810:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-[4-3,4-ジクロロフェノキシ-3-メトキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf020酢酸エチル;1HNMR:δ382447459472477495500509540553577628641691709728743817。実施例811:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-[4-3-フルオロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf073酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:01;1HNMR:δ450459485508542572625640678693717733743826。実施例812:9-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-[4-3,5-ジフルオロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf078酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:01;1HNMR:δ450459485508542571625639657662719745826。実施例8139-1-アクリロイル-3-アゼチジニル-6-アミノ-7-2-フルオロ-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf047メタノール:酢酸エチル=1:191HNMR:δ440460480490500510535545572625639680750824。実施例814:9-[1-アクリロイル-4-ピペリジニルメチル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf050酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ127144172186218237266304390400451467566624656703724732746825。実施例815:6-アミノ-9-[1-クロロアセチル-3-アゼチジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf041酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ396405444453462472480487508516538548705724735743824。実施例816:6-アミノ-9-[3R-1-クロロアセチル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf049酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMRδ220248278301350363364381390419426436451514532702726727746821。実施例817:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf041酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ188219243282305350374388418420430448508516613695705723734746822。実施例818:6-アミノ-9-{[1-クロロアセチル-4-ピペリジニル]メチル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf054酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ114159170187219237265310381395391406450451463705723734746825。実施例819:9-[1-アクリロイル-4-メチル-4-ピペリジニルメチル]-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf055酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ115137185321350370399403423452473564624656697723731750821。実施例820:6-アミノ-9-{1-[2E-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf063酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ189446451479503520539594693707710719736743823。実施例821:9-{[3R-1-アクリロイル-3-ピロリジニル]メチル}-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-8-オンTLC:Rf049ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ177197202219283301338362366383398411442454561570630645704723736743823。実施例822:9-{[2S-1-アクリロイル-2-ピロリジニル]メチル}-6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf044ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ187228346378386396399410415423440445460481491554572616644686697704722736745821826。実施例9:tert-ブチル3R-3-{[6-ジベンジルアミノ-5-ニトロピリミジン-4-イル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシラート実施例1で製造した化合物15gを用い、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル3R-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート085gを用いて、実施例2と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物144gを得た。TLC:Rf023ヘキサン:酢酸エチル=9:1。実施例10:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-[3R-ピペリジン-3-イル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン二塩酸塩実施例9で製造した化合物を用い、p-フェノキシフェニルホウ酸154mgを用いて、実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物155mgを得た。TLC:Rf068メタノール:ジクロロメタン:アンモニア水=80:20:4。実施例11:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピペリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン実施例10で製造した化合物120gのジクロロメタン6mL溶液にトリエチルアミン140mLを加えた。氷冷下で塩化4-ブロモクロトン酸05Mジクロロエタン溶液、504mLを加え、反応混合物を氷冷下で30分撹拌した。濃縮後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン6mL、ジメチルアミン20Mテトラヒドロフラン溶液、63mLを加え、50°Cで2時間加熱した。ろ過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=18:2:1によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物066gを得た。TLC:Rf040酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=18:2:1;1HNMR:δ152177187200200212218235253285293322357374397417436460466489635655676694703730732748821。実施例111~1126実施例1で製造した化合物を用い、tert-ブチル3R-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用い、p-フェノキシフェニルホウ酸またはその代わりに相当するホウ酸を用い、ジメチルアミンまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用いて実施例9→実施例10→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。実施例111:6-アミノ-9-{1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf021酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ227308310445460480486505510536544606612687696707715717723735744824。実施例112:6-アミノ-9-{1-[2E-4-4-モルホリニル-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf048酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ248314316371373444459480486504509536546608613686695707715717722734742823。実施例113:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf021ジクロロメタン:メタノール=17:3;1HNMR:δ220242284314352376390420422434442451510529620638686701703724737746820823。実施例114:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-{1-[2E-4-1-ピペリジニル-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf048酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ132147157164238244313314444460480486504509535546605611689699707715717723735744824。実施例115:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-{1-[2E-4-4-チオモルホリニル-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf058酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ266275315317444459480486504509536544605611685694707715717723735744824。実施例116:6-アミノ-9-{1-[2E-4-3-オキソ-1-ピペラジニル-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf016酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ267271319322324336340445459481487505510537547605610616684693707715717723736744824。実施例117:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-{1-[2E-4-1-ピロリジニル-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf039酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ179183250265328331444460480485504509535545610615690699706714716722735743823。実施例118:6-アミノ-9-1-{2E-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]-2-ブテノイル}-3-アゼチジニル-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf040ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ229257261323326359363444459480486504509536546606613686695707715716726735742824。実施例119:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-{3R-1-[2E-4-1-ピロリジニル-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf042クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ174192215243254270282306332349377391420423436451510528636691704706724737745821。実施例1110:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-{3R-1-[2E-4-1-ピペリジニル-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf039クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ135150151165220248282306312352375388419421433451509528627688704705723734744822。実施例1111:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-4-モルホリニル-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf051クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ219254283305314351377389419421432457510528631687699704723734746821。実施例1112:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-{3R-1-[2E-4-4-チオモルホリニル-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf054クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ210243250278282306315351374389419422433451509528629686699704723735747822。実施例1113:6-アミノ-9-[3R-1-{2E-4-[エチルメチルアミノ]-2-ブテノイル}-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf034酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ105119220243235259282308331350377390420423433450510528638688699704723735746821。実施例1114:6-アミノ-9-{3S-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf038ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ220242283314352374392420424432442451513525620638687700705724735743820823。実施例1115:6-アミノ-9-{1-[2E-4-ジエチルアミノ-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf047酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ101106251258325327444459481486504509536546607613691700707715717723736744824。実施例1116:6-アミノ-9-1-{2E-4-[エチルメチルアミノ]-2-ブテノイル}-3-アゼチジニル-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf050酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ105109224241248315318444459480486504509536546605612689698707715717723736744824。実施例1117:2-{[2E-4-{3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-1-アゼチジニル}-4-オキソ-2-ブテン-1-イル]メチルアミノ}アセトアミドTLC:Rf030酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ235304323325445460481487504509537547561605611684694699707715717723735744824。実施例1118:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジエチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf052クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ096111221243245263283305329352378390420422433449510528633690704705723734747821。実施例1119:6-アミノ-9-[3R-1-{2E-4-[2-ヒドロキシエチルメチルアミノ]-2-ブテノイル}-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf018酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ221262285308321328352374392417425433461463513530624637687698707723735744819822。実施例1120:6-アミノ-9-{1-[2E-4-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf030ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン=9:1:01;1HNMR:δ130175182197210224265282305320361378440460478486500511533546602612684698705724735743823。実施例1121:6-アミノ-7-[4-3-クロロフェノキシフェニル]-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf028クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ217243225283305308351376391420422433450510518629688701709710720733742823。実施例1122:6-アミノ-9-[3S-1-{2E-4-[エチルメチルアミノ]-2-ブテノイル}-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf044酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=18:2:1;1HNMR:δ100114218232232253282306310323350377386409409435437458506532620641687703703725731750814830。実施例1123:6-アミノ-9-{3S-1-[2E-4-ジエチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf044酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=18:2:1;1HNMR:δ097111219246247265285305321335350376389409409433440455510528621643688705705724734748817827。実施例1124:6-アミノ-9-{1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf038ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ220242283314352374392420424432442451513525620638687700705724735743820823。実施例1125:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}メチル-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf028クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ175197200216220226283300302310338362369382398408450460619631682696704722735743823。実施例1126:6-アミノ-9-{2S-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-2-ピロリジニル}メチル-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf030酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ186227298302303317345376388395398408415423439442447457480491609619666683694703704723735746820827。実施例12:ジメチルアミノアセトアルデヒド二亜硫酸塩ジメチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタール200gに水1mLと濃塩酸24mLを加え、40°Cで3時間加熱した。氷冷下で二亜硫酸ナトリウム30M水溶液、36mL、エタノール10mLを加えて室温で1時間30分撹拌した。ろ過後、濃縮した。得られた残渣を60°Cで減圧乾燥し、標題化合物を得た。実施例13:tert-ブチル3R-3-{[6-ジベンジルアミノ-5-ニトロピリミジン-4-イル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシラート実施例1で製造した化合物19gを用い、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル3R-3-アミノピロリジン-1-カルボキシラート105gを用いて、実施例2と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物270gを得た。TLC:Rf029ヘキサン:酢酸エチル=4:1。実施例14:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-[3R-ピロリジン-3-イル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン二塩酸塩実施例13で製造した化合物90gを用い、p-フェノキシフェニルホウ酸21gを用いて、実施例10と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物945mgを得た。TLC:Rf043ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=8:1:01。実施例15:ジエチル2-{[3R-3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]ピロリジン-1-イル}-2-オキソエチルホスホノアート1,1’-カルボニルジイミダゾール0827gをテトラヒドロフラン5mLに加え、40°Cに加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン5mLに溶解したジエチルホスホノ酢酸100gを加えた。40°Cで30分撹拌した。テトラヒドロフラン05mLに実施例14で製造した化合物50mg、トリエチルアミン003mL、上記で調製した溶液028mLを加え室温で1日撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物53mgを得た。TLC:Rf046クロロホルム:メタノール:28アンモニア水=80:10:1。実施例16:6-アミノ-9-{3R-1-[2Z-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン実施例12で製造した化合物53mgにエタノール09mLに加え、塩化リチウム42mgを加えた。氷冷下で水酸化カリウム45水溶液、0056mLを加え、実施例15で製造した化合物25mgを水025mLに溶解し加えた。氷冷下で30分撹拌した。さらに、実施例15で製造した化合物を水に溶解し加えた。氷冷下で2時間撹拌し、その後、室温で一日撹拌した。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール:28アンモニア水=80:10:1によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物77mgを得た。TLC:Rf043クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1;1HNMR:δ214245281303343368380406406428442462511529597624703725817828。実施例17:tert-ブチル4-{[6-ジベンジルアミノ-5-ニトロピリミジン-4-イル]アミノ}メチルピペリジン-1-カルボキシラート実施例1で製造した化合物455gを用い、tert-ブチル3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラートの代わりにtert-ブチル4-アミノメチルピペリジン-1-カルボキシラート275gを用いて、実施例2と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物683gを得た。TLC:Rf056ヘキサン:酢酸エチル=2:1。実施例18:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-ピペリジン-4-イルメチル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン二塩酸塩実施例17で製造した化合物を用い、p-フェノキシフェニルホウ酸19gを用いて、実施例10と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物166gを得た。TLC:Rf010酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=18:2:1。実施例19:6-アミノ-9-{[1-2-ブチノイル-4-ピペリジニル]メチル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン実施例18で製造した化合物100mgのジメチルホルムアミド3mL溶液に2-ブチン酸34mgと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDC78mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt62mg、トリエチルアミン114μLを加えた後、室温において3時間攪拌させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣を薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール:28アンモニア水=90:10:1によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物75mgを得た。TLC:Rf043酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ121145171183199218236259272299394434461705724736743824。実施例191~1949実施例1で製造した化合物を用い、tert-ブチル3R-3-アミノピペリジン-1-カルボキシラートまたはその代わりに相当するアミン誘導体を用い、p-フェノキシフェニルホウ酸またはその代わりに相当するホウ酸を用いて、実施例9→実施例10→実施例19と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。実施例191:6-アミノ-9-[1-2-ブチノイル-3-アゼチジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf038酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ199439457475483497505532543705724735743824。実施例192:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf068酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ194203223239280301350363367380386402403418423433442451511525704723734745820823。実施例193:6-アミノ-9-[3S-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf027酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240280301347362369380389400403418423434442451513525705724735743820823。実施例194:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-[3R-1-プロピオロイル-3-ピロリジニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf051酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ225243282301305352366373385392404407423431440448517527706723734747823。実施例195:2E-4-{3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-1-アゼチジニル}-4-オキソ-N-フェニル-2-ブテンアミドTLC:Rf056酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ4434724874965105205405526206367047437728221249。実施例196:2E-4-{3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-1-アゼチジニル}-4-オキソ-2-ブテンアミドTLC:Rf050酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン=9:1:05;1HNMR:δ429435457470486491528537582677688710720739746786814。実施例197:6-アミノ-7-4-フェノキシフェニル-9-[1-プロピオロイル-4-ピペリジニルメチル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf038クロロホルム:メタノール=9:1;1HNMR:δ126l50174188219238269309310391441449456705723735744825。実施例198:2E-4-{3R-3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-1-ピロリジニル}-4-オキソ-2-ブテンアミドTLC:Rf041ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ223247281302345382399423435453516531550565584600697730734743819822。実施例199:6-アミノ-9-[1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf027酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240280301347362369380389400403418423434442451513525705724735743820823。実施例1910:エチル2E-4-{3-[6-アミノ-8-オキソ-7-4-フェノキシフェニル-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]-1-アゼチジニル}-4-オキソ-2-ブテノアートTLC:Rf035酢酸エチル;1HNMR:δ130135422430448468484490512517540550686706707716718723735744824。実施例1911:6-アミノ-9-{1-[2E-4-フェノキシ-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf055酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ438460468479480489499511532546624634687743822。実施例1912:6-アミノ-9-{1-[2E-4-ヒドロキシ-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf021酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ182190435441443462479487503512536547619626698723735744823。実施例1913:6-アミノ-9-{1-[2E-2,4-ペンタジエノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf047酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ442467480490502513533550561602639655704727732748824。実施例1914:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-シクロヘキシルオキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf044酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ122246148170172188194205222240280301351362368380387400402418422437442455511524698705729736819823。実施例1915:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}メチル-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf028クロロホルム:メタノール=9:11HNMR:δ175197200216220226283300302310338362369382398408450460619631682696704722735743823。実施例1916:6-アミノ-9-{[2S-1-2-ブテノイル-2-ピロリジニル]メチル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf048酢酸エチル:メタノール=9:11HNMR:δ175380227358373394404406419439455466482703722735746822824。実施例1917:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3-クロロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf045ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ194203224240280301347362369380387400403419423434442451513525693700705709710720726735738744820824。実施例1918:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3-フルオロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf052酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240281301351362368380388400403419423434440455513525677693712720728744820825。実施例1919:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3,5-ジフルオロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf048酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240281301352363368380388400403419423434442454513525653666717727741748821826。実施例1920:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-3-フルオロ-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf041酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240280300352363368380388400403419423434446457513525702721729742821826。実施例1921:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-フルオロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf026酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240280301347362369380387400403419423434442454512525699716735741820824。実施例1922:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-クロロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf028酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240281302347362369380387400403419423434442454512525700706709717730743820824。実施例1923:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3-メチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf035酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240280301347362369380387400403419423434442451513525684692699703707715724731736741820824。実施例1924:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-メチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf033酢酸エチル;1HNMR:δ194203222242280301347362369380387400403419423434442455513525695702704716717723733741820824。実施例1925:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-{4-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]フェニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf033酢酸エチル;1HNMR:δ194203222242280301347362369380387400403419423434442455513525712720722728735738740757820824。実施例1926:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-メトキシフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf023酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240280301347362369380383387400403419423434441455513525689697700708730738819823。実施例1927:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3-メトキシフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf028酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240281301347362369383387400403419423434441455513525662669671678710719724735736742689697700708730738820824。実施例1928:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-イソプロピルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf031酢酸エチル;1HNMR:δ120134194203224240281301347363369379387400403419423434446457513525698703706715721730733741820824。実施例1929:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3-イソプロピルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf040酢酸エチル;1HNMR:δ120128194203224240281301347363369380387400403419423434446457513525684690698704716727741820824。実施例1930:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-2-イソプロピルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf037酢酸エチル;1HNMR:δ120127194203224240281301316330347363369380387400403419423434446456513525693700701708717724732741820824。実施例1931:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-2-メチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf064酢酸エチル;1HNMR:δ194203224224240281301347363369380387400403419423434444455513525698705710718720740820824。実施例1932:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3-クロロフェノキシ-3-メトキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf033酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240282301347363369381387400403419423434448460514526685692695701705714722729823827。実施例1933:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3,4-ジクロロフェノキシ-3-メトキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf033酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240282301347363369381387387400403419423434448460514527681686697701706716737740823827。実施例1934:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-3-メトキシ-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf031酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240282301347363369381387400403419423434448460514527690697700704705718732741823826。実施例1935:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3,4-ジクロロフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf037酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240281301350363369380387400403419423434444455514527692698712722740749821826。実施例1936:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピペリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf059酢酸エチル;1HNMR:δ155180184211255276307321363374406417438459460474704723733744820824。実施例1937:6-アミノ-7-[4-ベンジルオキシフェニル]-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf022酢酸エチル;1HNMR:δ194203224240281301350362368379387400403419423434440450508527707716732746818825。実施例1938:6-アミノ-7-[4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イルオキシフェニル]-9-[1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf069酢酸エチル:メタノール:アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ194203224240280301347362369380387400403419423434440451512525601653659660663679683704713732740820823。実施例1939:6-アミノ-7-4-アニリノフェニル-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf066酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ194203223240280301350362368380387400402419423434446460512525602700718722740818822。実施例1940:6-アミノ-7-4-ベンゾイルフェニル-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf062酢酸エチル:メタノール=8:1;1HNMR:δ194203224241281301352363368381388401403420425436455465517529749768781786797803825829。実施例1941:6-アミノ-7-4-ベンジルフェニル-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf053酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ194202223239280300350361367379387400402418423432444452512524718742819823。実施例1942:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-フェノキシメチルフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf050酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203225240282301351363369380388401405419425434445454511527695705728737743751760766822827。実施例1943:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-{4-[6-メチル-2-ピリジニルオキシ]フェニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf048酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240246281301350362368380387401403419423434452462514527673678693698723732740746760767821825。実施例1944:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-フルオロ-3-メチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf051酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240281301352363368380387401403419423434442454514527684695699712734741820824。実施例1945:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-メトキシ-3-メチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf051酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203223224239281301352362368380385387401403419423434442454514526680684685693701709731739820824。実施例1946:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-フルオロ-3-メトキシフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf048酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240281301348363368380387401403419423434444456514526657663670678703714737743820824。実施例1947:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-3,4-ジメチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf053酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240281301348362368380387400403419423434448459514525680684689704717732740820824。実施例1948:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-[4-4-クロロ-3-メチルフェノキシフェニル]-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf064酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ194203224240281301352364370380387400403419423434448459514525682688698706715733742820824。実施例1949:6-アミノ-9-{3R-1-[2E-3-クロロ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オンTLC:Rf064酢酸エチル:メタノール=19:1;1HNMR:δ223231232240254260286297347365281301352364384388393401408414420425440454515524620631707717718722735744820824。実施例20:6-アミノ-9-{1-[2E-4-1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-2-ブテノイル]-3-アゼチジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン実施例7で製造した化合物10gのジメチルホルムアミド22mL溶液に4-ブロモクロトン酸044gと1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩086g、HOBt068g、トリエチルアミン13mLを加えた後、室温において1時間攪拌させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物043gを得た。TLC:Rf056ジクロロメタン:メタノール:28アンモニア水=9:1:01;1HNMR:δ443463479488499505522524535545626634701723736744751762822。実施例21:6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-{4-[ヒドロキシフェニルメチル]フェニル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン実施例1940で製造した化合物30mgのメタノール1mL溶液を0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム24mgを加え、30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物28mgを得た。TLC:Rf058酢酸エチル:メタノール=9:1;1HNMR:δ194203223239257280300350361367379387400402418423432445454512524591727743756762820823。[薬理実験例]生物学的実施例1:Btk阻害活性およびBtkに対する選択性の測定invitro試験Btk酵素阻害活性の測定は、以下の試薬Tyr-1ペプチド、Thy-1ホスホ-ペプチド、5×キナーゼバッファー、ATP、発色試薬B、発色バッファー、および反応停止試薬を含むZ’-LYTETMキナーゼアッセイキット-Tyr1ペプチドInvitrogen社およびBtkInvitrogen社を用い、添付の説明書に準じて実施した。被験化合物をジメチルスルホキシドDMSOに希釈した溶液、またはDMSOを、それぞれ5μL/ウェル、および基質/酵素混合溶液を10μL/ウェル、96-ウェルアッセイプレートに添加し、30°Cで20分間反応させた。基質/酵素混合溶液は、Tyr-1ペプチドが終濃度4μM、およびBtkが終濃度5nMとなるよう、キナーゼバッファーDL-ジチオスレイトールDTT;27mM、133×キナーゼバッファーで希釈し、作成した。次に、アデノシントリホスファートATP;終濃度36μMを5μL/ウェルで添加し、30°Cで1時間反応させた。反応終了後、発色試薬Bを発色バッファーで128倍に希釈した発色溶液を10μL添加し、さらに30°Cで1時間反応させた。その後、反応停止液を10μL添加し、酵素反応を停止させた。蛍光プレートリーダー、FusionUniversalMicroplateAnalyzerPerkinElmer社を用いて、各ウェル445nmおよび520nmの蛍光強度を測定した。リン酸化の比率は、キットの添付の説明書に従い、520nmフルオロセイン発色に対する445nmクマリン発色での発色比率によって決定した。被験化合物の阻害率は、以下の式を用いて算出した。:AX:被験化合物添加時のリン酸化率AB:ATP非添加時ブランクのリン酸化率AC:DMSOのみ添加時コントロールのリン酸化率被験化合物の50阻害率の値IC50値は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。他のキナーゼ例えば、Lck、Fyn、LynAいずれもInvitrogen社の阻害活性の測定は、Btkの代わりに各種キナーゼを用いて上記した方法と同様に行った。その結果、本発明化合物のIC50値は、例えば、実施例8、実施例113、実施例814、実施例192、および実施例1940の化合物については、それぞれ0004μM、0014μM、0004μM、0007μM、および0011μMであった。また、本発明化合物の他のキナーゼ、特にLck、Fyn、LynAに対するBtk選択的な阻害活性は、各種キナーゼのIC50値の比に基づいて算出し、以下の表1に示す通りであった。その結果、本発明化合物はBtk阻害活性を有するだけでなく、他のキナーゼに対するBtk選択的な阻害活性を有することがわかった。生物学的実施例2:ヒトPBMCを用いたB細胞活性化またはT細胞活性化の測定96ウェルプレートNunc社に10mmol/Lの被験化合物のDMSO溶液を分注し、さらにDMSOで5倍公比の希釈系列を調製した。RPMI1640培地10HI-FBS、1ペニシリン含有でさらに10倍希釈して100倍濃度の被験化合物希釈溶液とした。ヒト末梢血単核球PBMCを、2×106細胞数/mLの密度になるよう培地で希釈した。100倍濃度の被験化合物希釈溶液、または溶媒10DMSO4μLを入れた96ウェルプレートに細胞懸濁液396μLを添加し、37°C、5CO2で10分間インキュベーションした。96ウェルプレートに抗IgM抗体SouthernBiotech社/IL-4RDSystems社溶液、または抗CD3/CD28抗体ビーズ液Invitrogen社を10μL添加し、そこに上記で調整した細胞懸濁液90μLを添加した終濃度:抗IgM抗体1μg/mL、IL-43ng/mL、抗CD3/CD28抗体ビーズ2×106ビーズ/mL。非刺激サンプルのウェルにはこれらの刺激物質の代わりに培地を10μL添加し、再び37°C、5CO2で静置した。T細胞活性化評価は16時間、B細胞活性化評価は22時間インキュベーションした。CytofixBufferBDBiosciences社を100μL添加し、37°Cで15分間静置し、1500rpmで10分間遠心した後、上清を除去した。-20°CのPermbufferIIBDBiosciences社を200μL添加し、30分間氷上で静置し、1500rpmで10分間遠心した後、上清を除去した。StainBufferBDBiosciences社を05mL添加し、1500rpmで10分間遠心した。抗体の混合液を100μL添加し、遮光下、氷上で30分間インキュベーションした。抗体はPerCP標識抗CD3抗体BDBiosciences社、AF488標識抗CD20抗体BDBiosciences社とPE標識抗CD69抗体BDBiosciences社を1:1:1に混合したものを、StainBufferで10倍希釈して用いた。StainBufferを04mL添加し、上清を除去した。StainBufferを03mL添加して細胞沈渣を懸濁し、FACS測定用検体とした。FACS解析にはBDFACSCaliburBDBiosciences社、およびデータ解析ソフトウェアCELLQuestVersion33BDBiosciences社を用いた。CD20陽性CD3陰性細胞B細胞またはCD3陽性CD20陰性細胞T細胞のCD69陽性シグナル平均蛍光強度を測定した。非刺激サンプルの値を差し引いてから、刺激コントロールサンプルの値に対する阻害率を計算した。Prismver501J、GraphPadSoftwareを用いて阻害率をグラフにプロットし、IC50値を算出した。その結果、本発明化合物のB細胞におけるCD69陽性シグナルのIC50値は、例えば、実施例8、実施例113、実施例814、および実施例192の化合物は、それぞれ、0021μM、0032μM、0023μM、および0061μMであった。一方、本発明化合物のT細胞におけるCD69陽性シグナルのIC50値は、上記化合物はいずれも>10μMであった。したがって、本発明化合物はB細胞の活性化を選択的に阻害する作用があることがわかった。生物学的実施例3:ラットおよびヒト肝ミクロソーム中での安定性評価1被験化合物溶液の調製被験化合物10mmol/LDMSO溶液、5μLを50アセトニトリル水溶液195μLで希釈し、025mmol/L溶液を作製した。2反応0分のサンプル調製あらかじめ37°Cに温めた反応用容器に05mg/mLラットおよびヒト肝ミクロソームXenotech社およびNADPH-Co-factorBDBiosciences社を含む01mol/Lリン酸緩衝液pH74245μLを添加して5分間プレキンキュベーション後、先の被験化合物溶液5μLを加えて反応を開始した。開始直後に20μLを採取し、内部標準物質ワルファリンを含むアセトニトリル180μLに添加して反応を停止した。この溶液20μLを除タンパク用フィルター付プレート上で50アセトニトリル水溶液180μLと攪拌後、吸引ろ過してろ液を標準サンプルとした。3反応15分のサンプル調製先の反応溶液を37°Cにて15分間インキュベーション後、20μLを冷アセトニトリル内部標準物質ワルファリンを含む180μLに添加し、反応を停止した。この20μLを除タンパク用フィルター付プレート上で50アセトニトリル水溶液180μLと攪拌後、吸引ろ過してろ液を標準サンプルとした。4評価方法および結果残存率は、試料溶液1μLをLC-MS/MSに注入し、反応サンプルのピーク面積比被験化合物のピーク面積/内部標準物質のピーク面積を標準サンプルのピーク面積比で除した値を100倍して算出した。被験化合物としては、本発明化合物、および比較化合物としてピラゾロピリミジン骨格を有する特許文献1記載の実施例化合物である、1-{3R-3-[4-アミノ-3-4-フェノキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピペリジニル}-2-プロペン-1-オン比較化合物A、および1-{3-[4-アミノ-3-4-フェノキシフェニル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]-1-ピロリジニル}-2-プロピン-1-オン比較化合物Bを用いた。被験化合物のラットおよびヒト肝ミクロソーム中での残存率は、以下の表2に示す通りであった。その結果、本発明化合物は、比較化合物に対してラットおよびヒト肝ミクロソーム中で極めて安定であることがわかった。生物学的実施例4:薬物代謝酵素の阻害活性測定ヒトCYP2C8およびヒトCYP2C19阻害作用[実験方法]反応は96ウェルプレート上にて行った。陽性対照物質CYP2C8:ケトコナゾール、CYP2C19:トラニルシプロミンは最終濃度の300倍の濃度にDMSOで調整しCYP2C8:06および6mmol/L、CYP2C19:09および9mmol/L、27のアセトニトリルを含む精製水で75倍希釈した溶液を準備したCYP2C8:8および80μmol/L、CYP2C19:12および120μmol/L。被験化合物はDMSOで03および3mol/Lに調製後、27アセトニトリルを含む精製水で75倍希釈し、4および40μmol/Lに調製した。次にリン酸カリウム緩衝液pH74、塩化マグネシウム5mol/L、基質CYP2C8:ジベンジルフルオレセイン1μmol/L、CYP2C19:3-シアノ-7-エトキシクマリン25μmol/Lおよび大腸菌発現系肝ミクロソームのCYP2C8、CYP2C19Cypex、3pmol/Lを加えた反応混合液を調製した数値は最終濃度。この反応混合液100μLと前述で準備した被験化合物および陽性対照物質溶液を各ウェルに50μL分注し、37°Cで10分間プレインキュベーションした。これにNADPH溶液最終濃度1mmol/Lを50μL加えて反応を開始し、37°Cで30分間インキュベーションを行った。NADPH添加直後および30分インキュベーション後に蛍光強度を測定したCYP2C8の励起波長は485nm、蛍光波長は538nm、CYP2C19の励起波長は409nm、蛍光波長は460nm。阻害率は被験化合物溶液の代わりにDMSOを添加して反応をおこなったコントロールと比較した時の蛍光強度の減少率阻害率とし、以下の式により算出した。阻害率=100-{被験化合物の反応後の蛍光強度-被験化合物の反応前の蛍光強度/コントロールの反応後の蛍光強度-コントロールの反応前の蛍光強度×100}IC50値は、1μmol/Lで阻害率が50以上の時は<1μM、10μmol/Lで阻害率が50以下の場合は>10μMとし、その間1μmol/Lで50以下かつ10μmol/Lで50以上の場合については以下の式により算出した。IC50=50-b/aただし、a、bは、1μmol/Lの濃度と阻害率および10μmol/Lの濃度と阻害率の2点を通る線形回帰直線y=axbの傾きと切片とした。上記の測定方法で、比較化合物および本発明化合物のIC50値を測定した。その結果、比較化合物Aおよび比較化合物Bは、CYP2C8のIC50値が、それぞれ47μM、69μMであり、また、CYP2C19のIC50値が、それぞれ56μM、81μMであった。一方、本発明化合物では、例えば、実施例8、実施例113、実施例814、および実施例192の化合物は、CYP2C8およびCYP2C19のIC50値がいずれも>10μMであった。したがって、本発明化合物は比較化合物に対してCYP阻害作用が低いことがわかった。生物学的実験例5:培養ヒト肝癌細胞におけるミトコンドリア膜電位低下作用および細胞毒性の測定ミトコンドリア機能障害は、腎臓および心臓など好気的平衡を保っている組織や肝臓など高濃度の薬物に暴露され、薬物代謝を行う組織において影響を及ぼしやすいことが知られているDrugDiscoveryToday127777852007。薬物によるミトコンドリア膜電位の低下消失は、電子伝達系の直接阻害、ATP合成酵素への電子伝達に関する脱共役、あるいはミトコンドリア膜透過性遷移孔の開口により引き起こされる。そのため、肝細胞のミトコンドリア膜電位の測定は肝毒性のパラメータとなり得る。ヒト肝細胞を30,000細胞/ウェルの細胞密度でコラーゲンコートした96ウェルプレートに播種し、37°C、5CO2-95空気の培養器中で一晩培養した。培養した細胞を5,5’,6,6’-テトラヒドロ-1,1’,3,3’-テトラメチル-ベンズアミダゾロカルボシアニンイオジドJC-1で1時間染色し、その後に被験化合物を処置した。被験化合物はDMSOに溶解後、培養液であるHepatocyteCultureMediumHCMで希釈して細胞へ添加した。被験化合物の処置濃度は、0、625、125、25、50、100、200および400μmol/Lとした。被験化合物の24時間暴露後、SpectraMaxplatereaderMolecularDevice社で励起波長485nm、蛍光波長538nmおよび励起波長544nm、蛍光波長590nmの蛍光を測定した。膜電位は、544nm/590nmでの測定値と485nm/538nmでの測定値との比で算出した。その後、細胞中のATP濃度をCelltiterGloluminescentassaykitPromega社を用いて測定し、被験化合物の細胞毒性作用を評価した。測定キットのアッセイバッファーは細胞を溶解させ、ルシフェリン-ルシフェラーゼ酵素活性を指標に細胞から放出されたATP濃度を測定した。発光はSpectraMaxplatereaderにて測定した。被験化合物のミトコンドリア膜電位低下作用および細胞毒性作用は、それぞれミトコンドリア膜電位およびATP濃度を50低下させる濃度IC50値で表した。被験化合物のミトコンドリア膜電位低下作用および細胞毒性作用は、以下の表3に示す通りであった。その結果、本発明化合物は、いずれも比較化合物より両作用のIC50値が低いことがわかった。[製剤例]製剤例1以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。6-アミノ-9-{3R-1-[2E-4-ジメチルアミノ-2-ブテノイル]-3-ピロリジニル}-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン...200gマンニトール...20g蒸留水...50L製剤例2以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。6-アミノ-9-[3R-1-2-ブチノイル-3-ピロリジニル]-7-4-フェノキシフェニル-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン...100gカルボキシメチルセルロースカルシウム崩壊剤...20gステアリン酸マグネシウム潤滑剤...10g微結晶セルロース...870g"