"下記化学式1で表わされる新規なピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩:式中、Rは、C1-C6の直鎖または側鎖アルキル;非置換またはハロゲン及びC1-C6の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される1種以上で置換されたC3-C6シクロアルキル;ハロゲン、C1-C6の直鎖または側鎖アルキル、C1-C6の直鎖または側鎖アルコキシ及びハロゲンで置換されたC1-C6の直鎖または側鎖アルコキシからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6アリール;非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6の直鎖または側鎖アルキル、C1-C6の直鎖または側鎖アルキル、C1-C6の直鎖または側鎖アルキルオキシカルボニル及び環内の酸素Oを1以上含むC5-C6ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C12単一または二重環のヘテロアリール;非置換またはハロゲン及びC1-C6の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6ヘテロシクロアルキル;または非置換またはハロゲン、ニトロ及びC1-C6の直鎖または側鎖アルキルで置換されたC5-C6アリールC1-C6の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは環内N、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む。前記Rが、メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6アリール;非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル及びジオキソラニルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C12単一または二重環のヘテロアリール;非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6ヘテロシクロアルキル;または非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される1種で置換されたC5-C6アリールC1-C6の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは環内N、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項1に記載の新規なピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。前記Rが、メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロプロピル;シクロヘキシル;非置換またはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1種以上で置換されたフェニル;非置換またはメチル、メチルオキシカルボニルメチルエステル及びジオキソラニルからなる群から選択される1種以上で置換されたチオフェン、チアゾール、フラン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、クロマン、ベンゾチアゾール、インドールまたはピラゾール;モルホリン;またはニトロで置換されたフェニルメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の新規なピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。前記化学式1で表わされる化合物が、1N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミド、2N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、3N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、4N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-2-スルホンアミド、5N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド、6N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド、7N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミド、8N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、9N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミド、10N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド、11N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンスルホンアミド、12N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、13N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、14N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド、15N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-2-スルホンアミド、16メチル-3-N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレート、17N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-3-スルホンアミド、18N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-3-スルホンアミド、19N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロプロパンスルホンアミド、20N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド、21N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルモルホリン-4-スルホンアミド、22N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド、23N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミド、24N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミド、25N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミド、26N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミド、27N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホンアミド、28N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、29N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、30N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルピリジン-3-スルホンアミド、31N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミド、32N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロベンゼンスルホンアミド、33N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロベンゼンスルホンアミド、34N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-クロロベンゼンスルホンアミド、35N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゼンスルホンアミド、36N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミド、37N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-7-スルホンアミド、38N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルクロマン-8-スルホンアミド、39N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホンアミド、40N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド、41N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミド、42N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-7-スルホンアミド、43N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、及び44N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-クロロチオフェン-4-スルホンアミドからなる群から選択されるいずれかひとつであることを特徴とする、請求項1に記載のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。下記スキーム1に示されたように、化学式2の化合物を塩基及び溶媒下で化学式3の化合物と反応させて化学式1の化合物を得る工程を含む、請求項1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法:式中、Rは、請求項1の化学式1で定義したのと同様である。前記塩基が、リチウムビストリメチルシリルアミドで前記溶媒がテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項5に記載のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法。下記スキーム2に示されたように、化学式4の化合物を塩基及び溶媒下で化学式5のスルホニル化合物と反応させて化学式1の化合物を得る工程を含む、請求項1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法:式中、Rは請求項1の化学式1で定義したのと同様である。前記塩基がピリジンで前記溶媒がジクロロメタンであることを特徴とする、請求項7に記載のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法。請求項1ないし請求項4のいずれか一項のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とするRafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物。前記Rafキナーゼの過活性によって誘発される疾患が、癌であることを特徴とする、請求項9に記載の薬学的組成物。前記癌が、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌であることを特徴とする、請求項10に記載の薬学的組成物。請求項1ないし請求項4のいずれか一項のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とするRafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または改善用健康食品組成物。前記Rafキナーゼの過活性によって誘発される疾患が、癌であることを特徴とする、請求項12に記載の健康食品組成物。前記癌が、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌または卵巣癌であることを特徴とする、請求項13に記載の健康食品組成物。請求項1ないし請求項4のいずれか一項の化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要する患者に投与する工程を含むRafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療方法。Rafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療に用いる請求項1ないし請求項4のいずれか一項の化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。本発明の目的は、ピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することにある。本発明の他の目的は、前記ピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供することにある。本発明のまた他の目的は、ピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。前記目的を達成するために、本発明は下記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。式中の置換基は、本明細書で記載したのと同様である。また、本発明は前記ピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。さらに、本発明は前記ピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。本発明によるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、B-rafキナーゼの活性を効果的に調節するのでRafキナーゼの過活性によって誘発される疾患である癌、特に、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、卵巣癌などの予防または治療に有用に用いることができる。以下、本発明を詳しく説明する。本発明は、下記化学式1で表わされる新規なピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。前記化学式1で、RはC1-C6の直鎖または側鎖アルキル;非置換またはハロゲン及びC1-C6の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される1種以上で置換されたC3-C6シクロアルキル;ハロゲン、C1-C6の直鎖または側鎖アルキル、C1-C6の直鎖または側鎖アルコキシ及びハロゲンに置換されたC1-C6の直鎖または側鎖アルコキシからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6アリール;非置換またはハロゲンに置換されたC1-C6の直鎖または側鎖アルキル、C1-C6の直鎖または側鎖アルキル、C1-C6の直鎖または側鎖アルキルオキシカルボニル及び環内酸素Oを1以上含むC5-C6ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C12単一または二重環のヘテロアリール;非置換またはハロゲン及びC1-C6の直鎖または側鎖アルキルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6ヘテロシクロアルキル;または非置換またはハロゲン、ニトロ及びC1-C6の直鎖または側鎖アルキルに置換されたC5-C6アリール、C1-C6の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、環内N、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、前記Rはメチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;シクロヘキシル;非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6アリール;非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル及びジオキソラニルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C12単一または二重環のヘテロアリール;非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される1種以上で置換されたC5-C6ヘテロシクロアルキル;または非置換またはクロロ、フルオロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルからなる群から選択される1種で置換されたC5-C6アリールC1-C6の直鎖または側鎖アルキルで、ここで、前記ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、環内N、O及びSからなる群から選択される1種以上のヘテロ原子を含む。さらに好ましくは、前記Rは、メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;シクロプロピル;シクロヘキシル;非置換またはクロロ、フルオロ、メチル、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される1種以上で置換されたフェニル;非置換またはメチル、メチルオキシカルボニルメチルエステル及びジオキソラニルからなる群から選択される1種以上で置換されたチオフェン、チアゾール、フラン、イミダゾール、ピリジン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾフラン、クロマン、ベンゾチアゾール、インドールまたはピラゾール;モルホリン;またはニトロで置換されたフェニルメチルである。また、前記化学式1で表わされる新規なフタラジノン誘導体をより具体的に例示すると下記のようになる。1N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミド、2N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、3N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、4N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-2-スルホンアミド、5N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミド、6N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド、7N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミド、8N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、9N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミド、10N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド、11N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンスルホンアミド、12N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、13N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド、14N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミド、15N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-2-スルホンアミド、16メチル-3-N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレート、17N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-3-スルホンアミド、18N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-3-スルホンアミド、19N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロプロパンスルホンアミド、20N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド、21N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルモルホリン-4-スルホンアミド、22N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド、23N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミド、24N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミド、25N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミド、26N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミド、27N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホンアミド、28N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、29N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、30N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルピリジン-3-スルホンアミド、31N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミド、32N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロベンゼンスルホンアミド、33N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロベンゼンスルホンアミド、34N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-クロロベンゼンスルホンアミド、35N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゼンスルホンアミド、36N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミド、37N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-7-スルホンアミド、38N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルクロマン-8-スルホンアミド、39N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホンアミド、40N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド、41N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミド、42N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-7-スルホンアミド、43N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド、または44N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-クロロチオフェン-4-スルホンアミド。本発明の前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができ、塩としては薬学的に許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩が有用である。薬学的に許容可能な塩という表現は、患者に比較的非毒性で無害な有効作用を有する濃度であって、その塩に起因した副作用が、化学式1の塩基化合物のよい効能を落とさない化学式1の塩基化合物の様々な有機付加塩または無機付加塩を意味する。それら塩は、遊離酸では無機酸と有機酸を用いることができ、無機酸では塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、リン酸などを用いることができ、有機酸ではクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、シュウ酸、DまたはLリンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、サリチル酸、クエン酸、ベンゾ酸またはマロン酸などを用いることができる。また、それら塩はアルカリ金属塩ナトリウム塩、カリウム塩など及びアルカリ土類金属塩カルシウム塩、マグネシウム塩などなどを含む。例えば、酸付加塩ではアセテート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、バイカーボネート/カーボネート、バイスルファート/スルファート、ボレート、カムシレート、シトレート、エディシレート、エシレート、ホルマート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゼート、ヒドロクロライド/クロライド、ヒドロブロマイド/ブロマイド、ヒドロヨージド/ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレート、マリエート、マロネート、メシレート、メチルスルファート、ナフチレート、2-ナフシレート、ニコチネート、ナイトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ホスフェート/水素ホスフェート/二水素ホスフェート、サッカレート、ステアレート、スクシナート、タルトレート、トシレート、トリフルオロアセテート、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩などを含むことができ、それらの中でヒドロクロライドまたはトリフルオロアセテートが好ましい。また、本発明の前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は薬学的に許容される塩だけではなく、通常の方法によって製造することができるすべての塩、異性体、水和物及び溶媒化物をすべて含む。本発明による付加塩は、通常の方法で製造することができ、例えば化学式1の化合物を水混和性有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エチルアルコール、またはアセトニトリルなどに溶解して過糧の有機酸を加えるか、無機酸の酸水溶液を加えた後、沈澱させるか結晶化させて製造することができる。続いてこの混合物から溶媒や過糧の酸を蒸発させた後、乾燥させて付加塩を得るか、または析出した塩を吸引ろ過して製造することができる。また、本発明は下記スキーム1に示されたように、化学式2の化合物を塩基及び溶媒下で化学式3の化合物と反応させて化学式1の化合物を得る工程を含む、第1項のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。式中、Rは前記化学式1で定義したの同様である。本発明の製造方法において、前記塩基はリチウムビストリメチルシリルアミドで、前記溶媒はテトラヒドロフランを用いることができる。具体的に、前記化学式2の化合物と化学式3の化合物を溶媒であるテトラヒドロフランに入れて溶解した後、0°Cで塩基であるリチウムビストリメチルシリルアミドを徐々に加えて室温で1時間撹拌して、化学式1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を製造することができる。さらに、本発明は下記スキーム2に示されたように、化学式4の化合物を塩基及び溶媒下で化学式5のスルホニル化合物と反応させて化学式1の化合物を得る工程を含む、第1項のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体の製造方法を提供する。式中、Rは前記化学式1で定義したのと同様である。本発明の製造方法において、前記塩基はピリジンで前記溶媒はジクロロメタンを用いることができる。具体的に、溶媒であるジクロロメタンに前記化学式4の化合物と前記化学式5のスルホニル化合物及び塩基であるピリジンを入れて、50°Cで2時間撹拌して前記化学式1の化合物を製造することができる。また、本発明は、前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むRafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。前記Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患としては癌、特に、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌などを含むことができる。Rafタンパク質には、A-raf、B-Raf、C-Rafの三種類の機能をするアイソフォームがあるが非特許文献3、その中で、B-RafがRasでMEK信号伝逹を連結するのに重要な役割をする。今までの研究結果によると、B-rafは細胞増殖に係わった重要なアイソフォームタンパク質で、腫瘍発生性Rasの重要な標的として、体内非正常的な突然変異はB-rafの場合にのみ確認されていて、悪性皮膚黒色腫で30~60の頻度で発生し非特許文献5、甲状腺癌で30~50、大腸癌で5~20、及び卵巣癌で30以下の頻度で発生していることが知られていて非特許文献2、突然変異化したB-rafタンパク質は、NIH3T3細胞非特許文献5及び黒色細胞非特許文献6で形質転換し、また黒色腫の生存及び形質転換非特許文献7に必須的なものであることが示された。前記突然変異は、B-rafのキナーゼ活性を増加させて、Ras及び成長因子受容体活性化の結果、ERKの構造的活性を含む下位信号伝逹経路にRaf/MEK/ERK信号を伝達すると考えられる。それで、本発明による前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体のB-rafキナーゼ活性、B-raf細胞活性を測定した結果、B-rafキナーゼに対して優れた阻害活性を示した実験例1参照。また、生体外インビトロ実験で、B-raf細胞活性に対して優れた阻害活性を示した実験例2参照。したがって、本発明によるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、Rafキナーゼ過活性を誘発させるB-rafキナーゼ及びB-raf細胞活性に対して優れた阻害活性を示すので、Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または治療に有用に用いることができる。本発明の組成物を医薬品に用いる場合、前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、臨床投与時に多様な下記の経口または非経口投与形態に製剤化して投与することができるが、これに限定されるのではない。経口投与用剤形では、例えば、錠剤、丸薬、硬質/軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤などがあるが、それら剤形は有効成分以外に希釈剤例:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び/またはグリシン、滑沢剤例:シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウムまたはカルシウム塩及び/またはポリエチレングリコールを含んでいる。錠剤は、またマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び/またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができ、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のよう崩解剤または類似の混合物及び/または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味料を含むことができる。前記化学式1で表わされる誘導体を有効成分とする薬学組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射で注入する方法が挙げられる。ここで、非経口投与剤形に製剤化するために、前記化学式1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液に調製して、それをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。前記組成物は滅菌して防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び/または緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質を含むことができ、通常的な方法の混合、顆粒化またはコーティング方法によって製剤化することができる。また、本発明の化合物の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患の程度によって変化し得、体重が70kgである成人患者を基準にする時、一般的に0.1~1,000mg/日であり、好ましくは1~500mg/日であり、医師または薬剤師の判断によって一定時間間隔で1日に1回ないし数回に分割して投与することもできる。さらに、前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または改善用健康食品組成物を提供する。前記Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患としては癌、特に、黒色腫、大腸癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌などを含むことができる。本発明による組成物は、Rafキナーゼ過活性抑制剤として作用することで、Rafキナーゼ過活性によって誘発される疾患の予防または改善を目的に、前記ピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を食品、飲料などの健康補助食品に添加することができる。前記食品の種類には特別な制限がない。前記物質を添加することができる食品の例としては、ドリンク剤、肉類、ソーセージ、パン、ビスケット、餅、チョコレート、キャンデー類、スナック類、お菓子類、ピザ、ラーメン、その他麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料、アルコール飲料及びビタミン複合剤、乳製品及び乳加工製品などがあり、通常的な意味での健康機能食品をすべて含む。本発明のフタラジノン誘導体は、食品にそのまま添加するかまたは他の食品または食品成分とともに用いることができ、通常的な方法によって適切に用いることができる。有効成分の混合量は、その使用目的予防または改善用によって相応しく決定することができる。一般的に、健康食品中の前記化合物の量は、全体食品重量の0.1ないし90重量部で加えることができる。しかし、健康及び衛生を目的とするかまたは健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記の範囲以下であり得、安全性の面で何らの問題がないので有効成分は前記範囲以上の量でも用いることができる。本発明の健康機能性飲料組成物は、指示された比率で必須成分として前記化合物を含む以外には、他の成分には特別な制限がなく通常の飲料のように色々な香味剤または天然炭水化物などを追加成分として含むことができる。上述した天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など;ジサッカライド、例えばマルトース、スクロースなど;及びポリサッカライド、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどの通常的な糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。上述したもの以外の香味剤として、天然香味剤タウマチン、ステビア抽出物例えばレバウジオシドA、グリチルリチン等及び合成香味剤サッカリン、アスパルテーム等を有利に用いることができる。前記天然炭水化物の比率は、本発明の組成物100当たり一般的に約1ないし20g、好ましくは約5ないし12gである。前記の他に本発明のフタラジノン誘導体は、様々な営養剤、ビタミン、鉱物電解質、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び充填剤チーズ、チョコレートなど、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いる炭酸化剤などを含むことができる。その他に本発明のフタラジノン誘導体は、天然果物ジュース及び果物ジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含むことができる。このような成分は、独立的にまたは組み合わせて用いることができる。このような添加剤の比率はそれほど重要ではないが、本発明のフタラジノン誘導体を100重量部当り0.1ないし約20重量部の範囲で選択することが一般的である。また、本発明は前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要する患者に投与する工程を含む、Rafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療方法を提供する。さらに、本発明はRafキナーゼの過活性によって誘発される疾患の予防または治療に用いる、前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。以下、本発明を製造例、実施例及び実験例よって詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例に限定されるのではない。<実施例1>N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミドの製造工程1:2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸の製造2,6-ジフルオロ安息香酸1.4g、9mmolに濃い硫酸5mlを入れて0°Cでカリウムナイトレート1g、9.9mmolを少しずつ添加した。反応物の温度を室温に上げた後、24時間撹拌した。反応溶液に氷水を注いだ後、エチルアセテートで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して残余物を減圧ろ過して得た固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して目的化合物である2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸を1.3g収率:71得た。1HNMR:δ837746工程2:ターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニルカルバメートの製造ジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミド混合溶媒に前記工程1で製造した2,6-ジフルオロ-3-ニトロ安息香酸16g、79mmolを入れてオキサリルクロライド14ml、158mmolを徐々に加えた。反応物を室温で18時間撹拌して溶媒を濃縮後、残余物をジクロロメタンとN,N-ジメチルホルムアミトで薄めて0°Cに温度を下げた。ナトリウムアザイド5.6g、87mmolを少しずつ徐々に入れた。室温で30分撹拌後ターシャリーブタノール40mlを加えた。反応物を3時間還流撹拌して反応終了後、溶媒を減圧濃縮した。濃縮後の残余物を炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄して、エチルアセテートで抽出して有機物を濃縮して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニルカルバメートを20g収率:93得た。1HNMR:δ800708646151工程3:ターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメートの製造メタノール溶媒に前記工程2で製造したターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニルカルバメート1g、3.6mmolを溶解した後、パラジウムカーボン100mgを入れて水素圧力下で15時間撹拌する。反応完了後、セルライトろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメートを0.76g収率:86得た。1HNMRδ674659595362151工程4:ターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-1-メチルエチルスルホンアミドフェニルカルバメートの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程3で製造したターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメート100mg、0.41mmolを入れて溶解した。反応溶液に2-プロパンスルホニルクロライド50μl、0.45mmolとピリジン36μl、0.045mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-1-メチルエチルスルホンアミドフェニルカルバメートを94mg収率:65得た。1HNMRδ743697690633325149139工程5:N-3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-2-スルホンアミドの製造エチルアセテート溶媒に前記工程4で製造したターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-1-メチルエチルスルホンアミドフェニルカルバメート100mg、0.3mmolを入れて、14ジオキサンに溶解したハイドロゲンクロライド4M溶液を加えて室温で5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して減圧ろ過後に残った固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して乾燥し、目的物であるN-3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-2-スルホンアミドを65mg収率:91得た。1HNMRδ693681625383328142工程6:6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンの製造エチルアセテート溶媒に6-クロロ-9H-プリン500mg、3.2mmol、4-メチルベンゼンスルホン酸12mg、0.07mmolと3,4-ジヒドロ-2H-ピラン0.9ml、9.7mmolを入れて撹拌した。反応物を90°Cで固体がすべて溶解するまで約1時間ほど撹拌した。溶媒を濃縮後、残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンを749mg収率:97得た。1HNMRδ877836580421380221167工程7:6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンの製造エチルアルコールと水5/1の混合溶媒に前記工程6で製造した6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン239mg、1mmol、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸189mg、1.3mmol、カリウムアセテート216mg、2.2mmolとビスジ-ターシャリー-ブチル-4-ジメチルアミノフェニルホスフィンジクロロパラジウム14mg、0.02mmolを入れて反応物を窒素圧力下で、80°Cで2時間還流撹拌した。反応終了後、溶液を濃縮して水と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮後に残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンを279mg収率:93得た。1HNMRδ909891856847762584404376238203179160工程8:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミドの製造前記工程5で製造したN-3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-2-スルホンアミド20mg、0.07mmolと前記工程7で製造した6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン19mg、0.063mmolを入れて溶解した後、0°CでTHFに溶解したリチウムビストリメチルシリルアミド1.0M溶液を徐々に加えた。反応物を室温で1時間撹拌して反応完了後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミドを25mg収率:75得た。1HNMRδ1163967903838826746701641591424385332224171144工程9:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミドの製造前記工程8で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミド20mg、0.038mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-2-スルホンアミドを15mg収率:92得た。1HNMRδ1154903855816745705331144<実施例2>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程3:ターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメートの製造前記実施例1の工程1ないし工程3と同一な方法で目的化合物であるターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメートを得た。工程4:ベンジルターシャリーブチル2,4-ジフルオロ-1,3-フェニレンジカルバメートの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程3で製造したターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-ニトロフェニルカルバメート305mg、1.25mmol、ジイソプロピルエチルアミン371μl、2.13mmolとベンジルクロロホルマート194μl、1.38mmolを入れて室温で5時間撹拌させた。反応終了後、水と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧ろ過して濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるベンジルターシャリーブチル2,4-ジフルオロ-1,3-フェニレンジカルバメートを402mg収率:85得た。1HNMRδ794739693682598523152工程5:ベンジル3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニルカルバメートの製造エチルアセテート溶媒に前記工程4で製造したベンジルターシャリーブチル2,4-ジフルオロ-1,3-フェニレンジカルバメート400mg、1.06mmolを入れて、1,4-ジオキサンに溶解した4Mハイドロゲンクロライド溶液1.3mlを加えて室温で5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して減圧ろ過した固体をジエチルエーテルで洗浄して、目的物であるベンジル3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニルカルバメートを276mg収率:94得た。1HNMRδ740680674523376工程6及び工程7:6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンの製造前記実施例1の工程6及び工程7と同一な方法で、目的物である6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンを得た。工程8:ベンジル-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルカルバメートの製造無水テトラヒドロフランに前記工程5で製造したベンジル3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニルカルバメート100mg、0.32mmolと前記工程7で製造した6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン86mg、0.29mmolを入れて溶解した後、0°CでTHFに溶解したリチウムビストリメチルシリルアミド1.0M溶液、1.45mlを徐々に加えた。反応物を1時間撹拌して反応完了後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるベンジル-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルカルバメートを128mg収率:80得た。1HNMRδ1157966902839828792740698589524422384223168工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造メタノール溶媒に前記工程8で製造したベンジル-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルカルバメート100mg、0.18mmolを溶解した後、パラジウム/カーボン50mgを入れて水素圧力下で1時間撹拌した。反応終了後、セルライトろ過後、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを51mg収率:67得た。1HNMRδ1149963901837830692682660588423383349222169工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド8μl、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを16mg収率:54得た。1HNMRδ1153963898839816804795782762737710701795589424385223171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド26mg、0.040mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを21mg収率:95得た。1HNMRδ1149960850806797721732710700<実施例3>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド13mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを29mg収率:97得た。1HNMRδ1150897839815793775743702695680589424385223171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド26mg、0.040mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを19mg収率:88得た。1HNMRδ11921103976926911836828799773750702<実施例4>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-2-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-2-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3-チオフェンスルホニルクロライド13mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-2-スルホンアミドを25mg収率:92得た。1HNMRδ1153963900839822759755746700677590425385223171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-2-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド20mg、0.035mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-2-スルホンアミドを14mg収率:81得た。1HNMRδ1168962899853814777753736708<実施例5>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmolを入れて溶解した。反応溶液に1-プロパンスルホニルクロライド6μl、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-1-スルホンアミドを23mg収率:94得た。1HNMRδ1165967904841827743701646591424385311241171107工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルプロパン-1-スルホンアミド20mg、0.038mmolに、1M塩酸水溶液を入れて、2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルプロパン-1-スルホンアミドを15mg収率:88得た。1HNMRδ1148967903855817742707312189107<実施例6>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:3,4-ジクロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド17mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である3,4-ジクロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミドを26mg収率:89得た。1HNMRδ1155965900839818789759739700691590423386223161工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した3,4-ジクロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミド20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミドを14mg収率:81得た。1HNMRδ11971114978947914837831797767748705<実施例7>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミンフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2-ベンゾフランスルホニルクロライド15mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミンフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミドを26mg収率:90得た。1HNMRδ1151961891839803768733694588425384223161工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミンフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-2-スルホンアミドを14mg収率:81得た。1HNMRδ1145955887850789774758751731705693<実施例8>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:4-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホニルクロライド16mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である4-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-フルオロベンゼンスルホンアミドを26mg収率:91得た。1HNMRδ1152962899840817774734722695590423385223167工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した4-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-フルオロベンゼンスルホンアミド20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドを15mg収率:88得た。1HNMRδ1149965899868810771744713701<実施例9>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2-ニトロフェニルメタンスルホニルクロライド12mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミドを25mg収率:87得た。1HNMRδ1164965903839824805754748695686589499422384222166工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミド20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-2-ニトロフェニルメタンスルホンアミドを17mg収率:87得た。1HNMRδ1150964903865820800770762724711701485<実施例10>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド12mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミドを28mg収率:96得た。1HNMRδ1145959895835816740716696685676390384381221163工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミドを16mg収率:16mg得た。1HNMRδ1150959895862811730720710698379372<実施例11>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルシクロヘキサンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、シクロヘキサンスルホニルクロライド10mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルシクロヘキサンスルホンアミドを24mg収率:91得た。1HNMRδ1163967904840826745699646590424385302223123工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンスルホンアミドの製造N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルシクロヘキサンスルホンアミド20mg、0.035mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロヘキサンスルホンアミドを15mg収率:90得た。1HNMRδ1150960903855818743705305223189177118<実施例12>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライド18mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドを26mg収率:87得た。1HNMRδ1151962898839817784740729697589423385223171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド20mg、0.031mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミドを16mg収率:89得た。1HNMRδ1143963898871813785757713702<実施例13>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド18mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを27mg収率:89得た。1HNMRδ1145959896837812800756739740726687587420382221162工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド20mg、0.031mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを16mg収率:90得た。1HNMRδ1145964899871814806789771702<実施例14>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3-クロロ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物である3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミドを26mg収率:90得た。1HNMRδ1153961898837820788756721704690588420383273221166工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホンアミドを15mg収率:86得た。1HNMRδ1144963899871813776772737710701265<実施例15>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-2-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルフラン-2-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程10で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、フラン-2-スルホニルクロライド12mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルフラン-2-スルホンアミドを24mg収率:94得た。1HNMRδ1154963898838823754734717696645588421383221171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-2-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルフラン-2-スルホンアミド20mg、0.036mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-2-スルホンアミドを15mg収率:88得た。1HNMRδ11511055967905872819707665<実施例16>メチル-3-N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレートの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:メチル-3-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレートの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、メチル-3-クロロスルホニルチオフェン-2-カルボキシレート17mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるメチル-3-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレートを25mg収率:86得た。1HNMRδ1147961899857838819746697589423393385223161工程11:メチル-3-N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレートの製造前記工程10で製造したメチル-3-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレート20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるメチル-3-N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルファモイルチオフェン-2-カルボキシレートを15mg収率:87得た。1HNMRδ1147964900871815796739715702384<実施例17>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-3-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-3-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、チオフェン-3-スルホニルクロライド13mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-3-スルホンアミドを25mg収率:94得た。1HNMRδ1151961898837821790738726695675588422383221171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-3-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-3-スルホンアミド20mg、0.035mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルチオフェン-3-スルホンアミドを14mg収率:85得た。1HNMRδ1145961900870817809774729714703<実施例18>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-3-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルフラン-3-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程10で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、フラン-3-スルホニルクロライド12mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルフラン-3-スルホンアミドを23mg収率:89得た。1HNMRδ1153962899838822786740697677657588421383221166工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-3-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルフラン-3-スルホンアミド20mg、0.036mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルフラン-3-スルホンアミドを16mg収率:92得た。1HNMRδ1149961898866817779708664<実施例19>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロプロパンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルシクロプロパンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、シクロプロパンスルホニルクロライド10mg、0.052mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルシクロプロパンスルホンアミドを24mg収率:96得た。1HNMRδ1163967904841825743702647591423385253224171120117工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロプロパンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルシクロプロパンスルホンアミド20mg、0.038mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルシクロプロパンスルホンアミドを13mg収率:79得た。1HNMRδ117966903871820730703264090<実施例20>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホニルクロライド12mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで1時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミドを25mg収率:87得た。1HNMRδ1153963902839825743700590424385264249224173工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,4-ジメチルチアゾール-5-スルホンアミドを15mg収率:91得た。1HNMRδ138611491050966902872819719704260234<実施例21>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルモルホリン-4-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルモルホリン-4-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン50mg、0.120mmol、モルホリン-4-スルホニルクロライド24mg、0.130mmolとピリジン11μl、0.130mmolを入れて、50°Cで1時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルモルホリン-4-スルホンアミドを59mg収率:86得た。1HNMRδ1162966905840830743702658591424385371328223173工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルモルホリン-4-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルモルホリン-4-スルホンアミド12mg、0.020mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルモルホリン-4-スルホンアミドを9mg収率:94得た。1HNMRδ13861155965902871820733718704365312<実施例22>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドの製造工程1ないし工程3:ターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメートの製造前記実施例1の工程1ないし工程3と同一な方法で、目的物であるターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメートを製造した。工程4:ターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドフェニルカルバメートの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程3で製造したターシャリー-ブチル-3-アミノ-2,6-ジフルオロフェニルカルバメート50mg、0.20mmolを入れて溶解した。反応溶液に1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホニルクロライド44μl、0.25mmolとピリジン50μl、0.61mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドフェニルカルバメートを74mg収率:95得た。1HNMRδ996882778768717703325140工程5:N-3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドの製造エチルアセテート溶媒に前記工程4で製造したターシャリー-ブチル-2,6-ジフルオロ-3-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドフェニルカルバメート67mg、0.17mmolを入れて、1,4-ジオキサンに溶解したハイドロゲンクロライド4M溶液を加えて室温で5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を濃縮して減圧ろ過後に残った固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して乾燥し、目的物であるN-3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドを55mg収率:99得た。1HNMRδ749740696690674372工程6及び工程7:6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンの製造前記実施例1の工程6及び工程7と同一な方法で、目的物である6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリンを製造した。工程8:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドの製造前記工程5で製造したN-3-アミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド45mg、0.16mmolと前記工程7で製造した6-2-フルオロピリジン-3-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン43mg、0.14mmolを入れて溶解した後、0°Cで、THFに溶解したリチウムビストリメチルシリルアミド1.0M溶液を徐々に加えた。反応物を室温で1時間撹拌して反応完了後、水を入れてエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドを65mg収率:82得た。1HNMRδ1137997960909897820777721706588415391367235112工程9:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドの製造前記工程8で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミド15mg、0.026mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-スルホンアミドを11mg収率:88得た。1HNMRδ1152971903872818780766722710703368<実施例23>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン50mg、0.120mmol、5-メチルフラン-2-スルホニルクロライド24mg、0.130mmolとピリジン11μl、0.130mmolを入れて、50°Cで1時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを58mg収率:85得た。1HNMRδ1156965901839825738713700647590423385241224184工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミド12mg、0.020mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチルフラン-2-スルホンアミドを8mg収率:81得た。1HNMRδ138811531052968903873801707667263<実施例24>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン50mg、0.120mmol、5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホニルクロライド24mg、0.130mmolとピリジン11μl、0.130mmolを入れて、50°Cで1時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミドを71mg収率:94得た。1HNMRδ1154964902840824756742715698586425405384221171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミド12mg、0.020mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-1,3-ジオキソラン-2-イルフラン-2-スルホンアミドを9mg収率:81得た。1HNMRδ11511054968907876819803709412<実施例25>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン50mg、0.120mmol、2,5-ジメチルフラン-3-スルホニルクロライド24mg、0.130mmolとピリジン11μl、0.130mmolを入れて、50°Cで1時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミドを64mg収率:91得た。1HNMRδ1157965902840825742704669590423385302273226171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミド12mg、0.020mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,5-ジメチルフラン-3-スルホンアミドを9mg収率:89得た。1HNMRδ1150964902873818787715703311284<実施例26>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、2,6-ジフルオロ-N-1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを製造した。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン50mg、0.120mmol、5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホニルクロライド24mg、0.130mmolとピリジン11μl、0.130mmolを入れて、50°Cで1時間撹拌した。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミドを72mg収率:94得た。1HNMRδ1159966910841831756696678598430391315226171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミド12mg、0.020mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌した。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物であるN-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-メチル-2-トリフルオロメチルフラン-3-スルホンアミドを9mg収率:85得た。1HNMRδ1166961899871821776712687321<実施例27>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:2-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-6-メチルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2-クロロ-6-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1151962898838818758738717693589422384263221170工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した2-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-6-メチルベンゼンスルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ121711531074978921835832810771750738701264<実施例28>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3-クロロ-4-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1H839818788766738724702591424386220165工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-4-フルオロベンゼンスルホンアミド20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ121511421028977919835830816750701<実施例29>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3-クロロ-2-フルオロベンゼン-1-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1155963899839820772761730718694591423385219172工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-フルオロベンゼンスルホンアミド20mg、0.032mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1147963900873815772765735708692<実施例30>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルピリジン-3-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルピリジン-3-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、ピリジン-3-スルホニルクロライド12mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ943889863834804736691579413350210154工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルピリジン-3-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルピリジン-3-スルホンアミド19mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1141944909891857842803765736691<実施例31>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロライド13mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1151963899839821794746731703695589422385269219170工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゼンスルホンアミド19mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ11421031975897859817775743703691591265<実施例32>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:2-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロライド15mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1151962898839819804752738694589423385219170工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-クロロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した2-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ121011421028977919835830816754742701694<実施例33>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロライド15mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1154964899839820780765755753740701590423385223177工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-3-クロロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1204978916837833789776752740704<実施例34>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-クロロベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:2,3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2,3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロライド17mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1155963899820797768748730693589422384219172工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-クロロベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造した2,3-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミド21mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ121711531074976921835832810771751737700<実施例35>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゼンスルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、ベンゼンスルホニルクロライド12mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1149962898839819780758748737728697687589423385223173工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゼンスルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゼンスルホンアミド19mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ13191139951910878811798767741732711676<実施例36>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホニルクロライド15mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1147962899839817755741715639590476423385324223171工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1147963900873815748737708702691463322<実施例37>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-7-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゾフラン-7-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、ベンゾフラン-7-スルホニルクロライド15mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1141959894837814783778737731588423384219172工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルベンゾフラン-7-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルベンゾフラン-7-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ138711551051974902871820798763737711701<実施例38>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルクロマン-8-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルクロマン-8-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、クロマン-8-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1147962899839816767746733724690589437424385280223173工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルクロマン-8-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルクロマン-8-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1208991978918834830774751723700696397275109<実施例39>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホニルクロライド17mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1146959859837833810800783743700692674589424384288222180工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-2-メチルベンゾ[d]チアゾール-6-スルホンアミド21mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1142962895871850805781710699284<実施例40>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、1-メチル-1H-インドール-5-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1129999957902896807800761755751708699662586405383375241165工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-インドール-5-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ12041159986976916835826772753733714697657377<実施例41>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、1-メチル-1H-インドール-5-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ11271018957905896815776751725701682587408383376235163工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-インドール-4-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ121211891050977922833828780753725711697688373<実施例42>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-7-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-インドール-7-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、1-メチル-1H-インドール-7-スルホニルクロライド16mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1159965901839826784716706697687663590429425385223170工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-インドール-7-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-インドール-7-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ121311641034977925832792785739712700693662435<実施例43>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホニルクロライド13mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1154963900863839824769740730720698589422387383222172工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミドの製造前記工程10で製造したN-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド19mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ960897828820771741698386<実施例44>N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-クロロチオフェン-4-スルホンアミドの製造工程1ないし工程9:2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンの製造前記実施例2の工程1ないし工程9と同一な方法で、目的物である2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミンを得た。工程10:5-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-2-スルホンアミドの製造ジクロロメタン溶媒に前記工程9で製造した2,6-ジフルオロ-N1-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルベンゼン-1,3-ジアミン20mg、0.047mmol、5-クロロチオフェン-2-スルホニルクロライド15mg、0.07mmolとピリジン8μl、0.094mmolを入れて、50°Cで2時間撹拌する。反応完了後、反応物を1N塩酸水溶液と塩水で洗浄してジクロロメタンで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ1158964899839825770736727699686589424384222172工程11:N-3-3-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノ-2,4-ジフルオロフェニル-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミドの製造前記工程10で製造した5-クロロ-N-2,4-ジフルオロ-3-3-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-6-イルピリジン-2-イルアミノフェニルチオフェン-2-スルホンアミド20mg、0.033mmolに、1M塩酸水溶液を入れて2時間還流撹拌する。反応完了後、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄してエチルアセテートで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を得た。1HNMRδ138811521056968902873819737724716703<実験例1>B-rafキナーゼ活性効果試験本発明の化合物に対するB-rafキナーゼ阻害活性を調べるために、下記のような実験を実施した。1連鎖信号伝逹反応遠心分離チューブに希釈溶媒20mMMOPS、pH7.2、25mMβ-グリセロールホスフェート、5mMEGTA、1mMオルトバナジン酸ナトリウム塩、1mMジチオトレイトール20μlとmg/ATP混合溶液500μMATP、75mM塩化マグネシウム10μlを入れて、化学式1の誘導体化合物を入れるか対照群では前記実施例の化合物を入れないで、活性化したB-raf1ng、非活性化したMEK10.4ng、非活性化したMAPK21μgを添加した。遠心分離を通じてチューブ中の溶液が底に集まるようにした後、30°Cで30分間反応させて、その混合溶液4μlを取って次の工程試験を進行した。2MAPK2による基質タンパク質MBPのリン酸化反応前記1で取った4μlの混合溶液に希釈溶媒10μlと基質に用いるMBP20μg、希釈された[γ-32P]ATP1μCi/μL10μlを添加した。遠心分離を通じてチューブ中の溶液を底に集まるようにした後、30°Cで10分間反応させた。その反応液25μlを注意深く2cm×2cmP81ろ過紙中央に30秒間乗せた。以後、前記ろ過紙を0.75リン酸溶液で10分単位で3回、アセトンで5分間1回洗浄した。次にシンチレーションバイアルに前記ろ過紙を移して入れて5mlのシンチレーションカクテルを入れた。対照群と比べてシンチレーションカウンターで放射能を測定してB-raf活性抑制率IC50を測定した。その結果を下記の表2に示した。前記表2に示したように、本発明による化合物は、B-raf活性抑制率が0.001~1.8μMの優れたB-raf活性抑制効果を示し、大部分の化合物の活性抑制率が1μM未満であり、優れたB-raf阻害活性を示すことを確認することができる。<実験例2>B-raf細胞活性阻害試験本発明の化合物のB-raf細胞活性阻害能力を調べるために、A375P細胞株ATCCで次のような試験を行なった。A375P細胞株ATCCは、ヒト黒色腫患者に由来したもので、B-Raf遺伝子のV600E突然変異を有している。A375細胞は、10牛胎児血清、グルタミン2mM、ペニシリン100U/ml及びストレプトマイシン100μg/mlが補充されたDMEMの中で維持させた。前記細胞を37°C、5CO2及び100湿度で維持させた。成長抑制実験のため、細胞を白色384ウェルマイクロプレートにウェル1個当り1000個細胞/20μlでプレーティングした。24時間後、5×薬物原液溶液5μlを添加した。すべての薬物は、初めにはDMSO中の200×原液に製造され、最終DMSO濃度は0.5だった。細胞を72時間37°Cでインキュベーションして、MTTassayはPromega社の‘CellTiter96NonRadioactiveCellProliferationAssay’キットを用いた。Promegakitのdye溶液15μlずつを各ウェルに入れた後、4時間インキュベーターで培養してキットのSolubilizationStop溶液物質を100μlずつ追加して、再び24時間インキュベーターに静置後、570nm吸光度の96ウェルプレートリーダー機を用いて吸光度を測定した。測定した吸光度を陰性対照を基準にして相対的な細胞毒性を濃度別に変換してEC50を計算してその結果を下記表3に示した。前記表3に示したように、本発明の化合物は、A375P細胞の活性抑制率が0.006~11.2μMの優れた活性を示していて、大部分の化合物が活性抑制率が1μM未満で優れた抗癌阻害活性を示すことを確認することができる。したがって、本発明の実施例に示した化合物は、非正常的にB-raf活性が示される関連疾患、例えば癌、特に、黒色腫、大腸癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌及び卵巣癌などの治療剤として有用に用いることができる。一方、本発明による前記化学式1で表わされるピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体は、目的によって多くの形態で製剤化が可能である。下記に本発明による前記化学式1で表わされる化合物を活性成分として含有させたいくつかの製剤化方法を例示するが、本発明がこれに限定されるのではない。<製剤例1>散剤の製造化学式1の化合物2g乳糖1g前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。<製剤例2>錠剤の製造化学式1の化合物100mgとうもろこし澱粉100mg乳糖100mgステアリン酸マグネシウム2mg前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。<製剤例3>カプセル剤の製造化学式1の化合物100mgとうもろこし澱粉100mg乳糖100mgステアリン酸マグネシウム2mg前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。<製剤例4>注射剤の製造化学式1の化合物100mgマンニトール180mgNa2HPO42H2O26mg蒸留水2974mg通常的な注射剤の製造方法によって、前記成分を提示された含量で含有させて注射剤を製造した。<製剤例5>健康食品の製造化学式1の化合物1000mgビタミン混合物適量ビタミンAアセテート70μgビタミンE1.0mgビタミン0.13mgビタミンB20.15mgビタミンB60.5mgビタミンB120.2μgビタミンC10mgビオチン10μgニコチン酸アミド1.7mg葉酸50mgパントテン酸カルシウム0.5mg無機質混合物適量硫酸第1鉄1.75mg酸化亜鉛0.82mg炭酸マグネシウム25.3mg第1リン酸カリウム15mg第2リン酸カルシウム55mgクエン酸カリウム90mg炭酸カルシウム100mg塩化マグネシウム24.8mg前記のビタミン及びミネラル混合物の組成比は、比較的健康食品に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、その配合比を任意に変形実施しても問題なく、通常の健康食品の製造方法によって前記の成分を混合した後、顆粒を製造して、通常の方法によって健康食品組成物製造に用いることができる。<製剤例6>健康飲料の製造化学式1の化合物1000mgクエン酸1000mgオリゴ糖100g梅濃縮液2gタウリン1g精製水を加えて全体900ml通常の健康飲料の製造方法によって前記の成分を混合した後、約1時間85°Cで撹拌加熱した後、調製された溶液をろ過して滅菌された2l容器に取得して密封滅菌した後、冷蔵保管した後、健康飲料組成物の製造に用いたた。前記組成比は、比較的嗜好飲料に相応しい成分を好ましい実施例として混合組成したが、需要階層や、需要国家、使用用途など地域的、民族的嗜好度によってその配合比を任意に変形実施してもかまわない。<製剤例7>その他の健康食品の製造7-1.飲料の製造ハチ蜜522mgチオクト酸アミド5mgニコチン酸アミド10mg塩酸リボフラビンナトリウム3mg塩酸ピリドキシン2mgイノシトール30mgオルト酸50mg化学式1の化合物0.48~1.28mg水200ml前記組成及び含量にして通常的な方法を用いて飲料を製造した。7-2.チューインガムの製造ガムベース20砂糖76.36~76.76化学式1の化合物0.24~0.64フルーツ香1水2前記組成及び含量にして通常的な方法を用いてチューインガムを製造した。7-3.キャンデーの製造砂糖50~60水飴39.26~49.66化学式1の化合物0.24~0.64オレンジ香0.1前記組成及び含量にして通常的な方法を用いてキャンデーを製造した。7-4.小麦粉食品の製造化学式1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を0.5ないし5重量部を、小麦粉100重量部に添加して、その混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造して健康増進用食品を製造した。7-5.乳製品の製造化学式1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を5ないし10重量部を、牛乳100重量部に添加して、前記牛乳を用いてバター及びアイスクリームのような多様な乳製品を製造した。7-6.禅食の製造玄米、麦、もち米、ハト麦を公知の方法でアルファ化させて乾燥したものを焙煎した後、粉砕機で粒度60メッシュの粉末に製造した。黒豆、黒ごま、えごまも公知の方法で蒸して乾燥したものを焙煎した後、粉砕機で粒度60メッシュの粉末に製造した。前記で製造した穀物類及び種実類と本発明の化学式1のピュリニルピリジニルアミノ-2,4-ジフルオロフェニルスルホンアミド誘導体を次のような比率で配合して製造した。玄米30ハト麦15麦20えごま7黒豆7黒ごま7化学式1の化合物3霊芝0.5地黄0.5"