"酸化ストレスまたは炎症に関連する疾患または症状の予防または治療に使用される組成物において、リンゴの皮由来のフェノール抽出物またはその画分を含むことを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記フェノール抽出物またはその画分が、フラボノール成分、アントシアニン成分、ジヒドロカルコン成分、フェノール酸成分、およびフラバン-3-オール成分を含むことを特徴とする組成物。請求項2に記載の組成物において、前記フラボノール成分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする組成物。請求項2または3に記載の組成物において、前記アントシアニン成分が、シアニジン-3-O-ガラクトシドを含むことを特徴とする組成物。請求項2~4のいずれか1項に記載の組成物において、前記ヒドロカルコン成分が、フロリジン、フロリチンまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする組成物。請求項2~5のいずれか1項に記載の組成物において、前記フェノール酸成分が、クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸またはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする組成物。請求項2~6のいずれか1項に記載の組成物において、前記フラバン-3-オール成分が、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする組成物。請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物において、前記抽出物またはその画分が、フラボノールを約60.0~約95.0含むことを特徴とする組成物。請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物において、前記抽出物またはその画分が、フラバン-3-オールを約1.0~約20.0含むことを特徴とする組成物。請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物において、前記抽出物またはその画分が、フェノール酸を約1.0~約20.0含むことを特徴とする組成物。請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物において、前記抽出物またはその画分が、ジヒドロカルコンを約0.5~約10.0含むことを特徴とする組成物。請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物において、前記抽出物またはその画分が、シアニジン-O-ガラクトシドを約0.5~約10.0含むことを特徴とする組成物。請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物において、前記フェノール抽出物またはその画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシドおよびQ-3-O-ラムノシドを含むフラボノール成分;シアニジン-3-O-ガラクトシドを含むアントシアニン成分;フロリジンおよびフロリチンを含むジヒドロカルコン成分;フェノール酸成分クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸;ならびにエピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンを含むフラバン-3-オール成分;を含むことを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記抽出物またはその画分が、Q-3-O-ガラクトシドを約10.0~約60.0、約15.0~約50.0、約20.0~約50.0、約20.0~約35.0、約20.0~約30.0、約20.0~約25.0;Q-3-O-ラムノシドを約10.0~約60.0、約15.0~約50.0、約20.0~約50.0、約20.0~約40.0、約20.0~約35.0、約20.0~約30.0、約20.0~約25.0、約30.0~約35.0;Q-3-O-ルチノシドを約1.0~約20.0、約5.0~約15.0、約7.0~約13.0、約5.0~約10.0、約10.0~約15.0;Q-3-O-グルコシドを約1.0~約20.0、約5.0~約15.0、約7.0~約13.0、約10.0~約15.0、約10.0~約15.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約10.0、約0.5~約5.0、約0.5~約2.5、約0.5~約2.0、約1.0~約2.0、約2.0~約6.0、約3.5~約5.5、約4.0~約5.0;フロリジンを約0.5~約10.0、約1.0~約10.0、約2.0~約10.0、約1.0~約5.0、約1.5~約4.5、約3.5~約7.5、約3.0~約6.0、約3、約5;クロロゲン酸を約1.0~約20.0、約2.0~約15.0、約5.0~約15.0、約2.5~約6.5、約8~約12.0、約4または約10;およびエピカテキンを約1.0~約20.0、約1.0~約15.0、約5.0~約15.0、約2.5~約10.0、約2.5~約6.5、約5.0~約10.0、約8.0~約10.0;含むことを特徴とする組成物。請求項14に記載の組成物において、Q-3-O-ガラクトシドを約20.0~約30.0;Q-3-O-ラムノシドを約20.0~約30.0;Q-3-O-ルチノシドを約10.0~約15.0;Q-3-O-グルコシドを約10.0~約15.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約2.0~約6.0;フロリジンを約1.0~約5.0;クロロゲン酸を約8~約12.0;およびエピカテキンを約5.0~約10.0;含むことを特徴とする組成物。請求項14に記載の組成物において、Q-3-O-ガラクトシドを約20.0~約35.0;Q-3-O-ラムノシドを約20.0~約35.0;Q-3-O-ルチノシドを約5.0~約15.0;Q-3-O-グルコシドを約5.0~約15.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約2.5;フロリジンを約1.0~約5.0;クロロゲン酸を約5.0~約15.0;およびエピカテキンを約5.0~約10.0;含むことを特徴とする組成物。請求項1に記載の組成物において、前記フェノール抽出物またはその画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシドおよびQ-3-O-ラムノシドを含むフラボノール成分;シアニジン-3-O-ガラクトシドを含むアントシアニン成分;フロリジンおよびフロリチンを含むジヒドロカルコン成分;フェノール酸成分クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸;ならびにエピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンを含むフラバン-3-オール成分;を含むことを特徴とする組成物。請求項1~13のいずれか1項に記載の組成物において、前記フェノール抽出物が次の工程、すなわち、リンゴの皮のサンプルを得る工程;フェノール化合物の分解を抑制するために前記皮を処理する工程;任意選択により前記皮を脱水し、前記皮を粉末状にする工程;前記皮を1回以上、エタノールなどの食品用溶剤で抽出する工程;任意選択により抽出中に前記皮を音波処理する工程;固形分を除去してフェノール抽出物を得る工程;任意選択により前記フェノール抽出物を濃縮する工程;任意選択により前記フェノール抽出物から糖分を除去する工程;任意選択により前記フェノール抽出物を濃縮、乾燥および/または凍結する工程;を有する水抽出法で得ることができることを特徴とする組成物。請求項18に記載の組成物において、前記フェノール抽出物が精製されることを特徴とする組成物。請求項18または19に記載の組成物において、前記画分は、適した溶出剤を使用して前記フェノール抽出物を分画した後、高フェノール含有量、特に、高フラボノール含有量を有する画分を選択することにより得ることができることを特徴とする組成物。請求項20に記載の組成物において、前記溶出剤がエタノールであり、前記クロマトグラフィーが、C18カラムを用いポリマー吸着剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーであることを特徴とする組成物。請求項20または21に記載の組成物において、前記画分が約40~約60エタノール中に溶出されることを特徴とする組成物。請求項22に記載の組成物において、前記画分が約45~約50エタノール中に溶出されることを特徴とする組成物。請求項18~23のいずれか1項に記載の組成物において、前記画分が次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約60.0~約95.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約10.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約1.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約1.0~約20.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約20.0;を有し、前記パーセンテージが前記画分のフェノール含有量の全重量に基づき、前記合計が100を超えないことを特徴とする組成物。請求項24に記載の組成物において、前記画分が次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約70.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約5.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約2.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約2.0~約15.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約15.0;を有することを特徴とする組成物。請求項24に記載の組成物において、前記画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約80.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約2.5;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約3.5~約7.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約2.5~約6.5;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約2.5~約6.5;含むことを特徴とする組成物。請求項24に記載の組成物において、前記画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約70.0~約80.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約2.0~約6.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約1.5~約4.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約8.0~約12.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約8.0~約12.0;含むことを特徴とする組成物。請求項1~27のいずれか1項に記載の組成物において、薬学的に許容される医薬品添加物をさらに含むことを特徴とする組成物、。請求項1~19のいずれか1項に記載の組成物において、前記酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状が、老化現象、自己免疫障害、神経変性障害、代謝障害または血管障害であることを特徴とする組成物。請求項29に記載の組成物において、前記血管障害が卒中であることを特徴とする組成物。請求項29に記載の組成物において、前記神経変性疾患が多発性硬化症、血管性痴呆、パーキンソン病、またはアルツハイマー病であることを特徴とする組成物。酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状を予防または治療する方法において、対象に請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物を有効量投与することを含むことを特徴とする方法。酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状を予防または治療する方法において、対象にリンゴの皮由来のフェノール抽出物またはその画分を有効量投与することを含むことを特徴とする方法。請求項33に記載の方法において、前記フェノール抽出物またはその画分が、フラボノール成分、アントシアニン成分、ジヒドロカルコン成分、フェノール酸成分、およびフラバン-3-オール成分を含むことを特徴とする方法。請求項34に記載の方法において、前記フラボノール成分がケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。請求項34または35に記載の方法において、前記アントシアニン成分がシアニジン-3-O-ガラクトシドを含むことを特徴とする方法。請求項34~36のいずれか1項に記載の方法において、前記ジヒドロカルコン成分がフロリジン、フロリチンまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。請求項34~37のいずれか1項に記載の方法において、前記フェノール酸成分がクロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸またはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。請求項34~38のいずれか1項に記載の方法において、前記フラバン-3-オール成分が、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンまたはこれらの組み合わせを含むことを特徴とする方法。請求項39に記載の方法において、前記フェノール抽出物またはその画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシドおよびQ-3-O-ラムノシドを含むフラボノール成分;シアニジン-3-O-ガラクトシドを含むアントシアニン成分;フロリジンおよびフロリチンを含むジヒドロカルコン成分;フェノール酸成分クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸;ならびにエピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンを含むフラバン-3-オール成分;を含むことを特徴とする方法。請求項34~40のいずれか1項に記載の方法において、前記フェノール抽出物が、次の工程、すなわち、リンゴの皮のサンプルを得る工程;フェノール化合物の分解を抑制するために前記皮を処理する工程;任意選択により前記皮を脱水し、前記皮を粉末状にする工程;前記皮を1回以上、エタノールなどの食品用溶剤で抽出する工程;任意選択により抽出中に前記皮を音波処理する工程;固形分を除去し、固形分非含有フェノール抽出物を得る工程;任意選択により前記フェノール抽出物を濃縮する工程;任意選択により前記フェノール抽出物から糖分を除去する工程;および任意選択により前記フェノール抽出物を濃縮、乾燥および/または凍結する工程;を有する水抽出法により得ることができることを特徴とする方法。請求項41に記載の方法において、前記フェノール抽出物を精製することを特徴とする方法。請求項40または41に記載の方法において、前記画分は、クロマトグラフィーカラムで適した溶出剤を使用して前記フェノール抽出物を分画した後、高フェノール含有量、特に、高フラボノール含有量を有する画分を選択することにより得ることができることを特徴とする方法。請求項43に記載の方法において、前記溶出剤がエタノールであり、前記クロマトグラフィーが、C18カラムを用いポリマー吸着剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーであることを特徴とする方法。請求項43または44に記載の方法において、前記画分が約40~約60エタノール中に溶出されることを特徴とする方法。請求項45に記載の方法において、前記画分が約45~約50エタノール中に溶出されることを特徴とする方法。請求項34~47のいずれか1項に記載の方法において、前記画分が次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約60.0~約95.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約10.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約1.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約1.0~約20.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約20.0;を有し、前記パーセンテージが前記画分のフェノール含有量の全重量に基づき、前記合計が100を超えないことを特徴とする方法。請求項47に記載の方法において、前記画分が次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約70.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約5.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約2.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約2.0~約15.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約15.0;を有することを特徴とする方法。請求項47に記載の方法において、前記画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約80.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約2.5;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約3.5~約7.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約2.5~約6.5;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約2.5~約6.5;を含むことを特徴とする方法。請求項47に記載の方法において、前記画分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約70.0~約80.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約2.0~約6.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約1.5~約4.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約8.0~約12.0;およびエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約8.0~約12.0;含むことを特徴とする方法。請求項34~50のいずれか1項に記載の方法において、前記対象が、関連する疾患または症状に罹りやすいまたは罹っていることを特徴とする方法。請求項34~51のいずれか1項に記載の方法において、前記酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状が、老化現象、自己免疫障害、神経変性障害、代謝障害または血管障害であることを特徴とする方法。請求項52に記載の方法において、前記血管障害が卒中であることを特徴とする方法。請求項52に記載の方法において、前記神経変性疾患が多発性硬化症、血管性痴呆、パーキンソン病、またはアルツハイマー病であることを特徴とする方法。請求項34~54のいずれか1項に記載の方法において、前記フェノール抽出物またはその画分が対象に複数の用量で投与されることを特徴とする方法。請求項34~55のいずれか1項に記載の方法において、前記フェノール抽出物またはその画分が経口投与されることを特徴とする方法。請求項34~56のいずれか1項に記載の方法において、前記フェノール抽出物またはその画分が、濃縮物、液剤、散剤、乳剤、懸濁剤、ペースト剤、ゲル剤、フィルム剤、ガム剤、ドロップ剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、食品添加物の形態で投与されることを特徴とする方法。水抽出法により得ることができるフェノール性のリンゴの皮抽出物の画分であって、クロマトグラフィーカラムで、適した溶出剤を使用して前記抽出物を分画し、高フェノール含有量を有する画分を選択することにより得ることができる画分において、フラボノール成分、アントシアニン成分、ジヒドロカルコン成分、フェノール酸成分、およびフラバン-3-オール成分を含むことを特徴とする画分。請求項58に記載の画分において、前記フラボノール成分が、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドまたはこれらの組み合わせを含み;前記アントシアニン成分がシアニジン-3-O-ガラクトシドを含み;前記ジヒドロカルコン成分が、フロリジン、フロリチンまたはこれらの組み合わせを含み;前記フェノール酸成分がクロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸またはこれらの組み合わせを含み;前記フラバン-3-オール成分が、エピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンを含むことを特徴とする画分。次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約60.0~約95.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約10.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約1.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約1.0~約20.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約20.0;を有する請求項58に記載の画分において、前記パーセンテージが前記画分のフェノール含有量の全重量に基づき、前記合計が100を超えないことを特徴とする画分。請求項58に記載の画分において、次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約70.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約5.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約2.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約2.0~約15.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約15.0;を有することを特徴とする画分。請求項58に記載の画分において、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約80.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約2.5;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約3.5~約7.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約2.5~約6.5;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約2.5~約6.5;含むことを特徴とする画分。請求項58に記載の画分において、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約70.0~約80.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約2.0~約6.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約1.5~約4.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約8.0~約12.0;ならびにエピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約8.0~約12.0;含むことを特徴とする画分。請求項58~64のいずれか1項に記載の画分において、約40~約60エタノール中に溶出することにより得ることができることを特徴とする画分。請求項58~64のいずれか1項に記載の画分において、約45~約50エタノール中に溶出することにより得ることができることを特徴とする画分。請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物または請求項58~65のいずれか1項に記載の画分を含むことを特徴とする、酸化ストレスによる損傷を予防または低減するための栄養補助食品または天然健康製品。請求項68に記載の栄養補助食品または天然健康製品において、濃縮物、液剤、散剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤、ペースト剤、ゲル剤、ガム剤、ドロップ剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、または食品添加物の形態であることを特徴とする栄養補助食品または天然健康製品。請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物または請求項58~65のいずれか1項に記載の画分を含むことを特徴とする機能性食品または飲料。請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物または請求項58~65のいずれか1項に記載の画分を、薬学的に許容される医薬品添加物と共に含むことを特徴とする医薬組成物。請求項69に記載の医薬組成物において、経腸投与、局所投与、非経口投与、肺内投与または経鼻投与用に製剤化されることを特徴とする医薬組成物。請求項70に記載の医薬組成物において、前記経腸投与が経口投与であることを特徴とする医薬組成物。請求項69~71のいずれか1項に記載の医薬組成物において、酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状の予防または治療に使用されることを特徴とする医薬組成物。請求項72に記載の医薬組成物において、前記酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状が、老化現象、自己免疫障害、神経変性障害、代謝障害または血管障害であることを特徴とする医薬組成物。請求項73に記載の医薬組成物において、前記血管障害が卒中であることを特徴とする医薬組成物。請求項73に記載の医薬組成物において、前記神経変性疾患が多発性硬化症、血管性痴呆、パーキンソン病、またはアルツハイマー病であることを特徴とする医薬組成物。酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状を治療または予防する医薬を製造するための、請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物、または請求項32~57のいずれか1項に記載の画分の使用。酸化ストレスに関連する疾患または症状を治療または予防するための、請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物または請求項32~57のいずれか1項に記載の画分の使用。請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物または請求項32~57のいずれか1項に記載の画分を栄養補助食品または天然健康製品として使用するための使用説明書と共に含むことを特徴とする市販のパッケージ。請求項66~68のいずれか1項に記載の栄養補助食品または天然健康製品を健康促進に使用するための使用説明書と共に含むことを特徴とする市販のパッケージ。請求項69~75のいずれか1項に記載の医薬組成物を、酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状の治療または予防に使用する際の使用説明書と共に含むことを特徴とする市販のパッケージ。請求項58~65のいずれか1項に記載の画分を含むことを特徴とする食品添加物。請求項58~65のいずれか1項に記載の画分を含むことを特徴とする化粧品。前述の本発明。リンゴ、特にリンゴの皮は、強力な抗酸化能力を有するフラボノイド類などのフェノール化合物を豊富に含む供給源である。リンゴの皮は、多くの国ではリンゴ加工業例えば、アップルソース、アップルパイなどの廃棄物であり、通常、高品質且つ低費用で入手可能である。従って、リンゴの皮から単離されるフェノール化合物は、食品、天然健康製品、製薬および化粧品業界用の理想的な天然抗酸化物質源である。原材料は低費用で容易に入手可能であるため、経済的利益が実現され、これを消費者に還元することができ、それにより医療費が減少する可能性がある。本開示は、リンゴの皮由来のフェノール組成物、特にフェノール抽出物およびその画分、ならびに酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状の予防または治療におけるそれらの使用に関する。また、リンゴの皮からフェノール組成物を製造する方法も本明細書に開示する。フェノール組成物は、天然由来の、消費者に優しい組成物であり、それにより天然健康製品または栄養補助製品nutriceuticals、栄養補助食品および機能性食品などの天然の健康促進製品に対する要望の高まりに応える。本組成物は、強力な抗酸化性および抗炎症性を有するため、それらは医薬および化粧品用途に使用するのにも適している。後述する結果に基づき、本明細書に記載のフェノール組成物は、酸化ストレスまたは炎症に関連する様々な症状および疾患の予防または治療に有用となることが期待される。酸化ストレスに関して、この仮説は、フリーラジカルの発生がヒトの多くの障害および症状に関与することが示されており、またフラボノイドが優れたフリーラジカル捕捉剤であることに裏付けられている。酸化ストレスは一般にフリーラジカルの過剰生成を指し、これは、組織損傷、炎症および興奮毒性などの多くの異なる原因に起因することがある。2種類の例示的な組成物、即ちF4またはF5の有益な効果は、ビタミンCの抗酸化濃度の1/10未満の濃度で見られたため、本明細書に開示される組成物の有益な効果は、全部が抗酸化効果によるものではない可能性がある。フラボノイド類、およびそれらのinvivo代謝物は、プロテインキナーゼおよび脂質キナーゼシグナル伝達経路に対する作用により細胞中で調節作用を発揮する可能性があるという見解が浮上している。フラボノイド類、より最近ではそれらの代謝物は、ホスホイノシチド3-キナーゼPI3-キナーゼ、Akt/プロテインキナーゼBAkt/PKB、チロシンキナーゼ、プロテインキナーゼCPKC、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼMAPキナーゼのシグナル伝達カスケードに対して作用することが報告された。これらの経路に対する阻害または促進作用は、標的分子のリン酸化状態を変化させることにより、および遺伝子発現を調節することにより細胞機能に大きな影響を及ぼす可能性があるWilliamsRJetal.2004。従って、フラボノイド類は、ラジカル捕捉剤であることに加えて、細胞ストレスおよび細胞死に関与する様々なキナーゼ経路を調節することもできる。炎症に関して、本明細書に示す結果は、本開示のフェノール組成物がホスホジエステラーゼおよび炎症性サイトカインの産生を抑制できることも例証し、組成物が有効な抗炎症剤でもあることを示す。本明細書に記載の組成物は特有のフェノール特性を有し、所与の画分中に存在する特定の成分間の相乗効果がそれらの強力な治療効果に寄与している可能性があると考えられる。本明細書に開示されるフェノール組成物は、酸化ストレスまたは炎症に関連する1つ以上の症状または疾患を予防または治療する可能性を有し、アポトーシス、壊死、脳血管系の損傷、神経炎症、および興奮毒性等に関連する成分を有するものを含む。酸化ストレスおよび/または炎症に関連する例示的な疾患および症状としては、老化現象、慢性疲労症候群、神経変性障害、自己免疫障害、代謝障害、および血管障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。神経変性障害としては、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、網膜変性、難聴、脆弱X症候群、慢性疲労症候群、外傷性脳損傷、脊髄損傷、頭部損傷および脱髄疾患が挙げられる。脱髄疾患としては、例えば、多発性硬化症、デヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、シャルコーマリートゥース病、およびギランバレー症候群が挙げられる。自己免疫障害としては、例えば、I型糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、大腸炎およびクローン病が挙げられる。血管障害としては、例えば、卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および血管性痴呆が挙げられる。卒中、MSおよび血管性痴呆などにおけるフラボノイド類の有益な効果は、少なくとも一部、脳血管系および微小血管系の保護により得られる可能性がある。代謝障害としては、例えば、肥満、II型糖尿病、および脂質異常症高コレステロール血症などが挙げられる。本明細書に記載の組成物は、酸化ストレスによって生じる特定の希少疾患筋萎縮性側索硬化症ALS、原発性進行性MS、シャルコーマリートゥース病、および脊髄性筋萎縮症などの治療または予防に有用な可能性もある。酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患および症状は、前述の2種類以上のカテゴリーに入る場合があることが分かるであろう。次のセクションで、本明細書全体を通して使用される様々な用語および表現について定義する。フェノールphenolicという用語は、一般に、少なくとも1個のフェノール基を有する、植物中に見られる天然の化学化合物を指す。本明細書で使用する場合、フェノールとは、リンゴ由来のポリフェノール化合物、特にリンゴの皮に存在するフラボノイド類を指す例えば、表2aおよび表2bを参照。フラボノイド類としては、フラボノール類例えば、ケルセチンおよびその様々な配糖体、アントシアニジン類、ジヒドロカルコン類、フェノール酸類、およびフラバン-3-オール類または、カテキン類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。フラボノイド類は、フリーラジカルを捕捉すること、様々なキナーゼ類を阻害すること、脂質の過酸化を低減すること、アポトーシスを抑制すること、血小板凝集を防止すること、および抗炎症効果を示すことが知られている。本明細書で使用する場合、抽出物またはその画分のフェノール含有量とは、フェノールモノマー含有量を指し、表2aおよび表2bに記載のフェノールモノマー化合物に基づき、各化合物のパーセンテージは、組成物のフェノールモノマー含有量の全重量に基づいて算出される。フェノール含有量の全パーセンテージは100を超えない。組成物は、表2aおよび表2bに記載されていないその他のフェノール化合物を含んでもよいが、これらは本明細書で使用するパーセンテージの算出には含まれない。高フェノール含有量とは、単離された他の画分と比較して、または粗抽出物と比較して、フェノール含有量が比較的高い画分の選択を指す。例えば、表2aおよび表2bの分析された15の画分のうち、画分F4およびF5は、他の画分と比較して、フェノールモノマー含有量が比較的高い。特に、F4およびF5は、他の画分と比較して、フラボノール含有量が比較的高い。高フラボノール含有量とは、他の画分と比較してまたは粗抽出物と比較してフラボノール類に富む画分を指す。ある画分は、分画法などの方法により、それが得られる/得られた粗抽出物よりも高いフラボノール含有量全フェノール含有量中のフラボノールを有する場合がある。フェノール抽出物またはその画分とは、リンゴの技術の抽出により製造されるフラボノイドに富む抽出物、またはそれから単離される高濃度の画分である。例えば、カラムクロマトグラフィーを使用して、所望の画分を単離してもよい。抽出物またはその画分は、任意の所望の形態にさらに加工処理されてもよく、例えば、液体、懸濁液、乳濁液、溶液、または固体粉末または凍結乾燥品などの形態であってもよい。従って、抽出物または画分という用語は、必ずしも液体の形態の抽出物または画分を指すものではないことが分かるであろう。本明細書で使用する場合、抽出物または画分のフェノール特性phenolicprofileとは、抽出物または画分中のフェノール化合物、特にフラボノイド類の特定の組み合わせおよびそれらの相対的な量を指す。有効量という用語は、対象に所望の結果を達成するのに十分な量である。治療に関して、有効量は治療有効量である。治療有効量は、例えば、疾患、障害、または、疾患もしくは障害の症候、疾患、障害、または疾患もしくは障害の症候の重症度、治療される患者の年齢、体重、もしくは健康状態、および処方する医師の判断に応じて変わり得る。どのような場合でも適切な治療有効量は、当業者により確定されることもあれば、または通常の実験により決定可能なこともある。場合によっては、治療有効量は、対象に全フェノール含有量を少なくとも約1mg/kg/日~約2000mg/kg/日、1mg/kg/日~約1500mg/kg/日、または1mg/kg/日~約1000mg/kg/日、または約5mg/kg/日~約500mg/kg/日、または約25mg/kg/日~約200mg/kg/日、または約10mg/kg/日~約100mg/kg/日、提供するのに十分な量である。予防に関して、有効量は予防有効量である。有効量は、良好な健康状態を促進するのに十分な量であってもよい。有効量は、少なくとも一部、フェノール組成物の特定の用途例えば、栄養補助食品、機能性食品、天然健康製品または医薬品および所望の結果に依存することになる。酸化ストレスという用語は、一般に、反応性酸素種の産生と、その反応性中間体を容易に解毒するまたはその結果生じる損傷を容易に修復する生物系の能力との不均衡を指す。ヒトでは、酸化ストレスは、老化現象、関節炎、糖尿病、心疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中、心筋梗塞、血管性痴呆、網膜変性、難聴、脆弱X症候群、慢性疲労症候群および神経変性疾患などの多くの症状および疾患に関与することが示されている。本明細書で使用する場合、疾患または症状という用語は、疾患、障害、症状、病変、または、これらのいずれかの症候を指す。疾患という用語は、通常、生物の身体に影響を及ぼす異常な症状を指す。それは、特定の症候および徴候を伴う医学的症状であると解釈されることが多い。本明細書で使用する場合、症状conditionとは、治療または予防されるのが望ましいが、通常は疾患とは見なされない状態例えば、老化現象などを指す。本明細書で使用する場合、治療するまたは治療という用語は、一時的にもしくは永久に症候を軽減するもしくはなくすこと、または疾患もしくは症状の症候の発現を緩徐化すること、または疾患もしくは症状の進行を緩徐化すること、または疾患もしくは症状に関連する症候もしくは負の事象が再発するまでの期間を延長することを意味する。治療行為により症候が全部はなくならない場合もあるが、非治療と比較して対象に何からの緩和または改善が得られるものとする。本明細書で使用する場合、予防するまたは予防という用語は、例えば、疾患または症状に罹りやすいと考えられる母集団における、疾患もしくは症状、または疾患もしくは症状の症候の発症を予防することを意味する。本明細書で使用する場合、医薬品添加物とは、薬理活性を実質的に有していない担体、希釈剤および添加剤等を指す。医薬品添加物は、好ましくは薬学的に許容されるものであり、これは、医薬品添加物が、対象に所望の効果を提供するのに十分な量で投与されたとき無毒であり、フェノール抽出物またはその画分の生物活性を損なわないことを意味する。本明細書で訴訟する場合、対象とは、哺乳動物、特に、ヒト、飼い馴らされた動物例えば、ペット、実験動物、および家畜類を指す。用量とは、所与の1単位以上の剤形で対象に投与される活性物質activeagentの量を指す。効能を達成するのに必要な用量は、例えば、治療される疾患または症状、剤形、および投与経路に応じて変わり得る。本明細書で使用する場合、食物とは、例えば、栄養、健康または楽しみのために、ヒトまたは動物が摂取可能などのようなものも包含し、食物と飲料の両方を含む。実質的に、約およびほぼなどの程度を表す用語は、本明細書で使用する場合、最終結果が著しく変化しないような被修飾語の適正な偏倚量を意味する。本明細書で使用する場合、数値または数の範囲に関連する約という用語は、/-5のばらつきを指す。本明細書に開示される要素を導入する場合、冠詞1つのa、1つのan、そのtheおよび前記saidは、その要素が1つ以上存在することを意味するものとする。含むcomprising、有するhaving、含むincludingという用語は、オープンエンドであるものとし、列挙される要素以外の追加の要素が存在してもよいことを意味する。ここで、本開示の実施形態を詳細に参照する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定するものではない。それと反対に、特許請求の範囲は、代替形態、変更形態、および均等物を含むものとする。1つの広範な態様において、本明細書では酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状の予防または治療に使用される組成物を提供する。組成物は、リンゴの皮由来のフェノール抽出物またはその画分を含む。フラボノイドに富むフェノール抽出物またはその画分は、フラボノール成分、アントシアニン成分、ジヒドロカルコン成分、フェノール酸成分、およびフラバン-3-オール成分を含む。これらの成分は、抽出物またはその画分の全フェノール含有量の測定に使用される。フラボノール成分は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドまたはこれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、フラボノール成分は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシドおよびQ-3-O-ラムノシドを含む。アントシアニン成分は、シアニジン-3-O-ガラクトシドを含んでもよい。ジヒドロカルコン成分は、フロリジン、フロリチンまたはこれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、ジヒドロカルコン成分はフロリジンおよびフロリチンを含む。フェノール酸成分は、クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸またはこれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、フェノール酸成分は、クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸を含む。フラバン-3-オール成分は、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンまたはこれらの組み合わせを含んでもよい。一実施形態では、フラバン-3-オール成分は、エピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンを含む。一実施形態では、フェノール抽出物またはその画分は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシドおよびQ-3-O-ラムノシドを含むフラボノール成分;シアニジン-3-O-ガラクトシドを含むアントシアニン成分;フロリジンおよびフロリチンを含むジヒドロカルコン成分;フェノール酸成分、クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸;ならびに、エピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンを含むフラバン-3-オール成分;を含む。フェノール抽出物は、水抽出法により得ることができる。例示的な方法は、次の工程、すなわち、リンゴの皮のサンプルを得る工程;フェノール化合物の分解を抑制するために皮を処理する工程;任意選択により皮を脱水し、皮を粉末状にする工程;皮を1回以上、エタノールなどの食品用溶剤で抽出する工程;任意選択により抽出中に皮を音波処理する工程;固形分を除去してフェノール抽出物を得る工程;任意選択によりフェノール抽出物を濃縮する工程;任意選択によりフェノール抽出物から糖分を除去する工程、および任意選択によりフェノール抽出物を濃縮、乾燥および/または凍結する工程;を有する。幾つかの実施形態では、例えば、カラムクロマトグラフィー例えば、C18カラムクロマトグラフィーを使用して、抽出物をさらに精製する。粗抽出物からその他の成分例えば、高親油性成分などを除去するために精製を行ってもよい。エタノールまたは別の適した食品用溶剤、例えば、80、85、90、95または100エタノールを溶出剤として使用することができる。幾つかの実施形態では、抽出物粗抽出物または精製抽出物を分画して、溶出画分を得る。カラムクロマトグラフィーなどの任意の適した方法を使用して、分画化を行ってもよい。好ましくは、選択される画分は、単離される可能性がある他の画分と比較して、フェノール含有量が比較的高い。溶出画分は、粗抽出物と比較して、および他の画分と比較して、個々の成分の特有の組み合わせおよび/または濃度即ち、特有のフェノール特性を含むことがある。従って、異なる画分は、異なる生物学的効果を示すことがある。さらに、調製された各画分は、生物活性に寄与し得る未同定の活性化合物を含有することがある。活性成分間に相乗効果が認められることがある。幾つかの実施形態では、フラボノール類に富む画分が選択される。幾つかの実施形態では、画分は、クロマトグラフィーカラムで適した溶出剤を使用して、フェノール抽出物を分画することにより得ることができる。ある実施形態では、画分は、クロマトグラフィーカラムで適した溶出剤を使用して、フェノール抽出物を分画することにより得ることができる。例えば、エタノールまたは別の適した食品用溶出剤などの任意の適した溶出剤を使用してもよい。幾つかの実施形態では、使用するクロマトグラフィーは、C18カラムを用いポリマー吸着剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーである。幾つかの実施形態では、分画工程に続いて、画分の分析、および高フェノール含有量を有する1つ以上の画分の選択を行う。フェノール含有量は、任意の適した手段で測定してもよい。幾つかの実施形態では、フェノール含有量は、実施例1に記載のように測定する。幾つかの実施形態では、選択される画分は、溶出量800mlに基づき、約7000mg/mlより高い、約9000mg/mlより高い、約10000mg/mLより高い、約11000mg/mLより高い、約12000mg/mLより高い、または約13000mg/mLより高い、高フェノール含有量を有する。幾つかの実施形態では、選択される画分は、高フラボノール含有量、例えば、画分の全フェノール含有量に基づき、約60、65、70、75、80、85、90、95より高いフラボノール含有量を有する。フラボノール含有量は、他の画分と比較して、および/または粗抽出物と比較して、比較的高くてもよい。幾つかの実施形態では、選択される画分は、実施例1に記載のように、約40~約60エタノール中に溶出する1つまたは複数の画分である。例えば、約40~約60エタノールに溶出する1つ以上の画分を回収する前に、エタノール濃度に溶出する1つ以上の画分を除去してもよい。幾つかの実施形態では、約45~約50エタノール中に画分を溶出させる。一実施形態では、約45エタノール中に画分を溶出させる。別の実施形態では、約50エタノール中に画分を溶出させる。幾つかの実施形態では、組成物は表2aの画分F4またはF5を含み、任意選択により、それを使用前に希釈、濃縮、または乾燥してもよい。幾つかの実施形態では、F4とF5を組み合わせて、約45~約50エタノールに溶出するフラボノールに富む単一の画分を形成する。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、フラボノールを約60.0~約95.0、約70.0~約90.0、約70.0~約80.0、約80.0~約90.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、フラボノールを約60.0、70、75、80、85、90または95.0より多く含む。これは粗抽出物粗抽出物はフラボノール濃度が約50に過ぎないことが分かったよりも高い。幾つかの実施形態では、フラボノールは、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-ガラクトシドを約10.0~約60.0、約15.0~約50.0、約20.0~約50.0、約20.0~約35.0、約20.0~約30.0、約20.0~約25.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-ラムノシドを約10.0~約60.0、約15.0~約50.0、約20.0~約50.0、約20.0~約40.0、約20.0~約35.0、約20.0~約30.0、約20.0~約25.0、約30.0~約35.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-ルチノシドを約1.0~約20.0、約5.0~約15.0、約7.0~約13.0、約5.0~約10.0、約10.0~約15.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-グルコシドを約1.0~約20.0、約5.0~約15.0、約7.0~約13.0、約10.0~約15.0、約10.0~約15.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約10.0、約0.5~約5.0、約0.5~約2.5、約0.5~約2.0、約1.0~約2.0、約2.0~約6.0、約3.5~約5.5、約4.0~約5.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、ジヒドロカルコンを約0.5~約10.0、約1.0~約10.0、約2.0~約10.0、約1.5~約4.5、約3.5~約7.5、約3.0~約6.0、約3、約5含む。幾つかの実施形態では、ジヒドロカルコンは、フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、フロリジンは、組成物中のジヒドロカルコンの大部分を占め、例えば、フロリジンは99より多い300:1、500:1、700:1。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、フロリジンを約0.5~約10.0、約1.0~約10.0、約2.0~約10.0、約1.5~約4.5、約3.5~約7.5、約3.0~約6.0、約3、約5含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、フェノール酸を約1.0~約20.0、約2.0~約15.0、約2.5~約6.5、約8~約12.0含む。幾つかの実施形態では、フェノール酸は、クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、クロロゲン酸は、組成物中のフェノール酸の大部分、例えば、85より多く、90より多く、95より多くを占める。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、クロロゲン酸を約1.0~約20.0、約2.0~約15.0、約2.5~約6.5、約8~約12.0、約4または約10含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、フラバン-3-オールを約1.0~約20.0、約1.0~約15.0、約2.5~約6.5、約8.0~約12.0含む。幾つかの実施形態では、フラバン-3-オールは、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、エピカテキンを約1.0~約20.0、約1.0~約15.0、約2.5~約10.0、約2.5~約6.5、約8.0~約10.0含む。幾つかの実施形態では、画分は、次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約60.0~約95.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約10.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約1.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約1.0~約20.0;ならびに、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約20.0を有し、パーセンテージは画分のフェノール含有量の全重量に基づき、合計は100を超えない。一実施形態では、画分は、次のフェノール特性、すなわち、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノール約70.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシド約0.5~約5.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコン約2.0~約10.0;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸約2.0~約15.0;エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オール約1.0~約15.0を有する。一実施形態では、画分は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約80.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約2.5;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約3.5~約7.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約2.5~約6.5;エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約2.5~約6.5含む。これは、例えば、表2aの画分F5を包含する。一実施形態では、画分は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約70.0~約80.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約2.0~約6.0;フロリジン、フロリチンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約1.5~約4.5;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸、イソフェルラ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフェノール酸を約8.0~約12.0;ならびに、エピガロカテキン、カテキン、エピカテキンおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約8.0~約12.0含む。これは、例えば、表2a中の画分F4を包含する。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-ガラクトシドを約10.0~約60.0、約15.0~約50.0、約20.0~約50.0、約20.0~約35.0、約20.0~約30.0、約20.0~約25.0;Q-3-O-ラムノシドを約10.0~約60.0、約15.0~約50.0、約20.0~約50.0、約20.0~約40.0、約20.0~約35.0、約20.0~約30.0、約20.0~約25.0、約30.0~約35.0;Q-3-O-ルチノシドを約1.0~約20.0、約5.0~約15.0、約7.0~約13.0、約5.0~約10.0、約10.0~約15.0;Q-3-O-グルコシドを約1.0~約20.0、約5.0~約15.0、約7.0~約13.0、約10.0~約15.0、約10.0~約15.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約10.0、約0.5~約5.0、約0.5~約2.5、約0.5~約2.0、約1.0~約2.0、約2.0~約6.0、約3.5~約5.5、約4.0~約5.0;フロリジンを約0.5~約10.0、約1.0~約10.0、約2.0~約10.0、約1.0~約5.0、約1.5~約4.5、約3.5~約7.5、約3.0~約6.0、約3、約5;クロロゲン酸を約1.0~約20.0、約2.0~約15.0、約5.0~約15.0、約2.5~約6.5、約8~約12.0、約4または約10;および、エピカテキンを約1.0~約20.0、約1.0~約15.0、約5.0~約15.0、約2.5~約10.0、約2.5~約6.5、約5.0~約10.0、約8.0~約10.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-ガラクトシドを約20.0~約30.0;Q-3-O-ラムノシドを約20.0~約30.0;Q-3-O-ルチノシドを約10.0~約15.0;Q-3-O-グルコシドを約10.0~約15.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約2.0~約6.0;フロリジンを約1.0~約5.0;クロロゲン酸を約8~約12.0;および、エピカテキンを約5.0~約10.0含む。幾つかの実施形態では、抽出物またはその画分は、Q-3-O-ガラクトシドを約20.0~約35.0;Q-3-O-ラムノシドを約20.0~約35.0;Q-3-O-ルチノシドを約5.0~約15.0;Q-3-O-グルコシドを約5.0~約15.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約0.5~約2.5;フロリジンを約1.0~約5.0;クロロゲン酸を約5.0~約15.0;および、エピカテキンを約5.0~約10.0含む。抽出物またはその画分中のフェノール化合物のパーセンテージは、抽出物またはその画分中の定量化されたフェノールモノマー化合物の全重量に基づき、100を超えない。幾つかの実施形態では、フェノール含有量は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、およびQ-3-O-ラムノシドからなる群から選択されるフラボノールを約5000~約15000mg/L;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約1~約1000mg/L;フロリジンおよびフロリチンからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約100~約1000mg/L;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸からなる群から選択されるフェノール酸を約100~約2000mg/L;ならびに、エピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約100~約2000mg/L含む。これには、例えば、実施例1に開示される方法に従って製造される様々な組成物が含まれる。量は、実施例1に記載のように、元の溶出量800mLに基づく。幾つかの実施形態では、フェノール含有量は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、およびQ-3-O-ラムノシドからなる群から選択されるフラボノールを約8000~約13000mg/L;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約80~約700mg/L;フロリジンおよびフロリチンからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約300~約900mg/L;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸からなる群から選択されるフェノール酸を約400~約1600mg/L;ならびに、エピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約500~約1500mg/L含む。幾つかの実施形態では、フェノール含有量は、ケルセチン、Q-3-O-パルトシド、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、およびQ-3-O-ラムノシドからなる群から選択されるフラボノールを約10000~約12000mg/L;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約100~約200mg/L;フロリジンおよびフロリチンからなる群から選択されるジヒドロカルコンを約700~約800mg/L;クロロゲン酸、コーヒー酸、フェルラ酸およびイソフェルラ酸からなる群から選択されるフェノール酸を約500~約600mg/L;ならびに、エピガロカテキン、カテキンおよびエピカテキンからなる群から選択されるフラバン-3-オールを約600~約700mg/L含む。質量分析から、例示的な画分F4およびF5の主なフラボノイド成分は、ケルセチン-3-O-グルコシド、ケルセチン-3-O-ガラクトシド、ケルセチン-3-O-ラムノシド、ケルセチン-3-O-ルチノシド、エピカテキン、クロロゲン酸およびフロリジンであることが分かる。幾つかの実施形態では、フェノール含有量は、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約80.0~約90.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約1.0~約2.0;フロリジンを約4.5~約6.5;クロロゲン酸を約2.5~約4.5;および、エピカテキンを約2.5~約5.5含む。幾つかの実施形態では、これには、例えば、表2aの画分F5が含まれる。一実施形態では、画分は、Q-3-O-ルチノシド、Q-3-O-ガラクトシド、Q-3-O-グルコシド、Q-3-O-ラムノシドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択されるフラボノールを約70.0~約80.0;シアニジン-3-O-ガラクトシドを約4.0~約6.0;フロリジンを約2.0~約4.0;クロロゲン酸を約8.0~約12.0;および、エピカテキンを約6.0~約10.0含む。幾つかの実施形態では、これには、例えば、表2aの画分F4が含まれる。幾つかの実施形態では、組成物は、1種類以上の医薬品添加物、好ましくは生理学的に許容されるまたは薬学的に許容される医薬品添加物をさらに含む。適した医薬品添加物は当業者に公知であり、製造される剤形dosagefromに依存することになる例えば、天然健康製品か医薬品か。組成物中に、食品原料成分および他の医薬などの他の有効成分が含まれてもよいことが分かるであろう。抽出物またはその画分は、所望の治療効果、予防効果、または健康促進効果を達成することになる任意の適した量で、組成物または剤形中に存在してもよい。例えば、抽出物またはその画分は、組成物の約0.1wt~約99.9wt、約1wt~約85wt、約1wt~約60wt、約1wt~約50wt、約1wt~約40wt、約1wt~約30wt、約5wt~約65wt、約5wt~約30wt、約10wt~約30wtの量で存在してもよい。別の態様では、リンゴの皮からフェノール化合物を抽出して粗抽出物を得、さらに粗抽出物を分画して、特有のフェノール特性を有する組成物を得る方法を提供する。フェノール抽出物は、次の工程、すなわち、リンゴの皮のサンプルを得る工程;フェノール化合物の分解を抑制するために皮を処理する工程;任意選択により皮を脱水し、皮を粉末状にする工程;皮を1回以上、エタノールなどの食品用溶剤で抽出する工程;任意選択により抽出中に皮を音波処理する工程;固形分を除去してフェノール抽出物を得る工程;任意選択によりフェノール抽出物を濃縮する工程;任意選択によりフェノール抽出物から糖分を除去する工程、および任意選択によりフェノール抽出物を濃縮、乾燥および/または凍結する工程;を有する水抽出法により得ることができる。このような方法により、粗抽出物を得ることができる。幾つかの実施形態では、例えば、カラムクロマトグラフィー、例えば、C18カラムを使用し、エタノール例えば、80~100エタノールを溶出剤として用いたクロマトグラフィーを使用して、粗フェノール抽出物を精製する。他の溶出剤を訴訟suedしてもよい。クロマトグラフィーカラムで適した溶出剤を使用して、または他の適した方法でフェノール抽出物を分画し、それに続いて高フェノール含有量、特に高フラボノール含有量を有する画分を選択することにより、1つ以上の画分を得ることができる。従って、幾つかの実施形態では、本方法は、粗抽出物を分画して溶出画分を得る工程;および、任意選択により画分を濃縮、乾燥および/または凍結する工程をさらに含む。幾つかの実施形態では、溶出剤はエタノールであり、クロマトグラフィーは、C18カラムを用いポリマー吸着剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーである。幾つかの実施形態では、高フェノール含有量、特に高フラボノール含有量を有する画分は、約40~約60エタノール中に溶出される。一実施形態では、画分は、約45~約50エタノール中に溶出される。一実施形態では、画分は、例えば、表2aの画分F4のように、約45エタノール中に溶出される。一実施形態では、画分は、例えば、表2aの画分F5のように、約50エタノール中に溶出される。フェノール化合物の分解を抑制するために皮を処理する工程は、任意の適した方法、例えば、ブランチングまたは塩処理により実施されてもよい。幾つかの実施形態では、フェノール化合物の分解を抑制するために皮を処理する工程は、果実を剥皮した直後に、例えば、剥皮して10分以内に、皮脱水されていても、または脱水されていなくてもよいを塩溶液、例えば、1~10塩化カルシウムCaCl2溶液、または1~5CaCl2、例えば、2CaCl2中で処理することにより実施され、それにより、皮の中に存在する抗酸化化合物を維持する。幾つかの実施形態では、皮を約40°C~約100°C、50°C~約70°Cの温度の、特に約55°Cの塩溶液に、約5~約60分間、例えば、10分間浸漬する。塩溶液に浸漬された果皮は、直接抽出されてもよく、または、貯蔵および/または輸送するために凍結乾燥されてもよい。例えば、UrsherMillを使用して、皮をスラリーに粉砕してもよい。幾つかの実施形態では、果皮を脱水する。例えば、塩浸漬されたリンゴ果皮を空気循環型のオーブンで、約50°C~約70°Cの温度で、特に、約60±2°Cで、少なくとも約24時間、または約24~72時間、例えば、約48時間乾燥させてもよい。幾つかの実施形態では、脱水された果皮を、例えば、コーヒーグラインダーまたは工業用の均等物などの機械的粉砕手段を使用して微粉末にする。粉末状の皮を直接使用してもよく、または後で使用するために凍結してもよい。食品用溶剤を使用して、皮を抽出する。40~100メタノールまたはエタノール例えば、95~100を含む任意の適した溶剤を使用してもよいが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、溶剤は95~100エタノールである。好ましくは、抽出工程に補助として音波処理または皮を破壊する類似の機構を用いる。溶剤中にフェノール化合物を抽出する条件は、溶剤中にフェノール化合物を放出するのに十分な時間、例えば、約5分間~2時間、または約10分間~約30分間、例えば、10分間または15分間、音波処理することを含んでもよい。超音波処理浴等を使用してもよい。必要に応じて、抽出工程を繰り返してもよい。幾つかの実施形態では、抽出工程を2回行う。抽出後、任意の適した方法、例えば、遠心分離またはろ過により固形分を除去してもよい。粗抽出物を任意選択により、例えば、元の容量の約1~約50に、約5~約20、例えば、約10に濃縮してもよい。幾つかの実施形態では、粗抽出物を乾燥するまで減少させて固体濃縮物を得てもよく、それを後で適した媒体で還元し、使用または分画してもよい。フェノール化合物を含む粗抽出物を任意選択により、糖化合物を除去する条件で処理してもよい。糖類は、例えば、クロマトグラフィー、例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィーで除去してもよい。カラムは、例えば、水で1回以上、例えば、2回または3回、水で通液洗浄し、糖類を除去してもよい。別の実施形態では、カラム中の固体担体または固定相は、C18樹脂、または疎水性化合物を吸収する他の任意の担体例えば、AmberliteXAD16またはSorbentSP207-05である。粗抽出物からの糖の除去は、例えば、屈折率計を使用して洗浄水のブリックス値を測定することにより監視してもよい。幾つかの実施形態では、ブリックス値が5未満、例えば、1未満に達するまでブリックス値を監視した後、洗浄工程を終了する。フェノール化合物を含む粗抽出物を、任意選択により脂質、カロチノイド、クロロフィルおよび/またはプロアントシアニジンを除去する条件で処理してもよい適した方法は、例えば、HuberandRuphasinghe,2009に記載されている。次いで、粗抽出物を分画し、フェノール化合物の特有の組み合わせ、または特有のフェノール特性を有する溶出画分を得てもよい。画分は、フェノール化合物以外に他の作用物質を含有してもよい。使用する方法、試薬および条件は個々の画分の構成に影響を及ぼす可能性があり、望ましい画分を得た後、ばらつきがないようにバッチ毎に調整しなければならない。例えば、ポリマー吸着剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して、分画を行ってもよい。適したポリマー吸着剤の一例には、SorbentSP207-05Sepabeads樹脂臭素化スチレン系吸着剤;粒径250μm、表面積630m2/gがある。幾つかの実施形態では、カラムには、約500~約800g、例えば、600gの吸着剤が入る。任意の適した溶剤および溶出プロトコルを使用して、フェノール化合物を溶出してもよい。幾つかの実施形態では、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコールを使用してフェノール化合物を溶出させる。幾つかの実施形態では、溶出剤は、食品用低級アルコールである。幾つかの実施形態では、エタノールのステップグラジエントを使用して、フェノール化合物を溶出させる表1を参照。溶出画分を任意選択により乾燥、希釈または濃縮してもよい。例えば、20°C~60°C、例えば、45°Cで回転蒸発することなどの蒸発法を使用して、溶出画分を濃縮してもよい。溶出画分を、元の溶出量の約5未満、例えば、約2.5まで蒸発させてもよい。濃縮または乾燥したサンプルを後で適した媒体水または他の水性媒体などに再懸濁させてもよい。幾つかの実施形態では、製造方法は、リンゴの皮のサンプルを得る工程;フェノール化合物の分解を抑制するために、剥皮直後に例えば、10分以内に皮をCaCl2溶液で処理する工程;皮を脱水し、乾燥した皮を粉末に粉砕する工程;粉末を少なくとも2回エタノールで抽出し、各抽出工程中に懸濁液を音波処理する工程;遠心分離または同等の方法で固形分を除去し、粗フェノール抽出物を得る工程;粗抽出物を元の容量の約10まで濃縮する工程;ブリックス値が約1未満になるまで、濃縮した粗抽出物から糖類を除去する工程;粗抽出物を、C-18クロマトグラフィーカラムでエタノールを用いて下記のスケジュールに従いステップグラジエントで分画し、溶出画分を得る工程、すなわち、溶出画分F4および/またはF5を選択する工程;および、任意選択により選択される画分を使用前に濃縮または乾燥させる工程を含む。幾つかの実施形態では、高フェノール含有量を有する画分を選択する。幾つかの実施形態では、高フラボノール含有量、特に、高ケルセチン配糖体を有する画分を選択する。幾つかの実施形態では、F4を選択する。幾つかの実施形態では、F5を選択する。幾つかの実施形態では、処理工程は、皮を55°CのCaCl2水溶液w/vに約10分間曝すことを含む。CaCl2溶液は、例えば、約1~約10、約1~約5、または約2CaCl2であってもよい。幾つかの実施形態では、粉末に粉砕する前に、皮を約60°C±2°Cで約48時間、または乾燥するまで乾燥させる。幾つかの実施形態では、抽出工程は、粉末200g対エタノール1Lの比で15分間2回、10分の間隔を空けて粉末を音波処理することより実施し、その結果、粉末200g対エタノール2Lの比を有する粗抽出物を得る。幾つかの実施形態では、回転蒸発装置を使用して、元の容量が約10に減少するまで粗抽出物を濃縮する。幾つかの実施形態では、ポリマー吸着剤を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して分画を行う。幾つかの実施形態では、カラムから流出する水のブリックス値を監視しながら、カラムを吸着床の2~3倍の容量の水で洗浄することにより糖類を除去する。幾つかの実施形態では、ステップグラジエントによる分画は、各画分に対してエタノール溶液800mlで行う。幾つかの実施形態では、選択された画分を元の溶出量の約2.5まで濃縮する。幾つかの実施形態では、組成物は、任意選択により希釈、乾燥、または濃縮されてもよい溶出画分F5を含む。幾つかの実施形態では、組成物は溶出画分F4を含み、これは任意選択により希釈、乾燥、または濃縮されてもよい。別の態様では、本明細書に記載のフェノール組成物を含む、酸化ストレスを低減または予防する栄養補助食品または天然健康製品を提供する。幾つかの実施形態では、栄養補助食品または天然健康製品は、濃縮物、液剤、散剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤、ペースト剤、ゲル剤、ガム剤、ドロップ剤、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、または食品添加物の形態である。また、本明細書に記載の画分を含む、酸化ストレスによる損傷を予防または低減する栄養補助食品または天然健康製品も提供する。別の態様では、本明細書に記載のフェノール組成物を含む機能性食品または飲料を提供する。様々な機能性食品および飲料形態が当業界で公知である。別の態様では、酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状を予防または治療する方法を提供し、本方法は、リンゴの皮由来のフェノール抽出物またはその画分を含む本明細書に記載の組成物を有効量、対象に投与することを含む。本明細書に記載の組成物は、invitroでの酸素グルコース欠乏処理によるニューロン死を低減し、酸化ストレスおよび炎症により生じる疾患および症状の動物モデルのinvivoでの脳損傷および身体障害神経炎症、興奮毒性、アポトーシス、壊死および/または自己免疫、例えば、卒中および多発性硬化症を含むを低減することが分かった。従って、本明細書に開示される組成物は、酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状神経炎症、興奮毒性、アポトーシス、壊死および/または自己免疫を含むの予防または治療に有用であると考えられる。本明細書に開示される組成物は、また、酸化ストレス、神経炎症、興奮毒性、アポトーシス、壊死および/または自己免疫による神経細胞死の予防または治療に有用であると考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、実施例から少なくとも次のことが分かる。皮質ニューロンでの酸素グルコース欠乏処理OGD実験に関して、グルタミン酸拮抗薬は保護効果があることが分かっている。従って、F4は、興奮毒性および酸化ストレスを予防することにより、おそらくは、カルシウム過負荷overloadを安定化することによってこのような神経細胞死の原因に対する耐性を増加することによりOGDの有害な作用を低減した可能性がある。EAEMSの動物モデルに関して、自己免疫機構により生じる神経炎症が麻痺の主因であり、従って、F4はこの種の損傷を防止する可能性がある。低酸素虚血HIにより誘発される脳損傷では、神経炎症、興奮毒性、ならびに酸化ストレスが全て関与している。本明細書に開示される組成物は、また、ホスホジエステラーゼIVおよび炎症性サイトカイン産生を抑制することも分かった。従って、本明細書に開示される組成物はまた、神経炎症および酸化ストレスを低減すること、ならびにホスホジエステラーゼIVを阻害し、記憶の固定に必要なcAMP濃度を増加することにより認知を改善することもできる。幾つかの実施形態では、酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患または症状としては、老化現象、慢性疲労症候群、神経変性障害、自己免疫障害、代謝障害および血管障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。神経変性障害としては、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、網膜変性、難聴、脆弱X症候群、外傷性脳損傷、脊髄損傷、頭部損傷および脱髄疾患が挙げられる。脱髄疾患としては、例えば、多発性硬化症、デヴィック病、進行性多巣性白質脳症、視神経炎、白質ジストロフィー、シャルコーマリートゥース病、およびギランバレー症候群が挙げられる。自己免疫障害としては、例えば、I型糖尿病、関節リウマチ、狼瘡、大腸炎およびクローン病が挙げられる。血管障害としては、例えば、卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および血管性痴呆が挙げられる。卒中、MS、および血管性痴呆などにおいて、フラボノイド類の有益な効果は、少なくとも一部、脳血管系および微小血管系の保護により得られる。代謝障害としては、例えば、肥満、II型糖尿病、および脂質異常症高コレステロール血症などが挙げられる。本明細書に記載の組成物はまた、特定の酸化ストレスにより生じる希少疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症ALS、原発性進行性MS、シャルコーマリートゥース病、および脊髄性筋萎縮症などの治療または予防に有用な可能性もある。酸化ストレスおよび/または炎症に関連する疾患および症状は、前述の2つ以上のカテゴリーに入る可能性があることが分かるであろう。一実施形態では、疾患または症状は、卒中などの血管疾患である。幾つかの実施形態では、疾患または症状は、多発性硬化症、パーキンソン病、またはアルツハイマー病などの神経変性疾患である。組成物は、任意の適した剤形で投与されてもよい。剤形は、有効量の抽出物またはその派閥を送達する量で投与されてもよい。有効量は、治療有効量、予防有効量、または良好な健康状態を全身的に促進する量であってもよい。投与要件は、使用される特定の製剤および剤形、投与経路、現れる症候の重症度および治療される特定の対象によって変わる。治療は、一般に、化合物の最適用量より少ない低投与量で開始されることになる。その後、その状況で最適な効果が達せられるまで投与量を増加させる。投与する医師が、治療される個々の対象に関する経験に基づき、正確な治療投与量を決定してもよい。一般に活性物質は、最も望ましくは、一般に有害なまたは為害性のある副作用を引き起こすことなく、有効な結果をもたらす濃度で投与され、一単位の用量として投与されてもよく、または必要に応じて投与量は1日を通して適切な時間に都合のよい部分単位に分割されてもよい。さらに、任意選択により、最適投与量範囲の特定を助けるためにinvitroまたはinvivoアッセイを使用してもよい。例えば、有益な血中組成物濃度範囲が達せられるように、動物モデルで用量を定めてもよい。また、初期用量は、当該技術分野で公知の方法を使用して、invivoデータ、例えば、動物モデルから推定されてもよい。このような情報を使用して、ヒトに有用な用量をより正確に決定することができる。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を最適化してもよい。投与されるフェノール化合物の量は、他の要因の中でもとりわけ、対象、対象の体重、対象の健康状態、治療される疾患、病気の重症度、投与経路、活性物質の効力、および処方する医師の判断に依存する可能性がある。本明細書に開示される特定の疾患、障害、または症状の治療に有効となる活性物質の量は、疾患、障害、または症状の性質に依存し、当該技術分野で公知の標準的臨床技術で決定することができる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、複数の用量で投与されてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、複数日、例えば、2日、3日、4日、5日、7日、10日、15日、20日、30日、または40日以上にわたって投与されてもよい。本明細書に記載の実施例から、組成物の保護効果は複数の用量では例えば、抗うつ剤と同様に増加する可能性があり、従って、場合によっては持続的なまたは慢性的な投与が好ましいことが示唆される。理論に拘束されるものではないが、複数の用量では、より良好な結果が認められることから、下流遅延効果delayeddownstreameffects、例えば、遺伝子転写に対する効果がある可能性がある。場合によっては、本明細書に記載の疾患または症状の1つ以上に罹りやすい対象、例えば、老齢化母集団または特定の疾患もしくは症状例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくはMSに対する遺伝的素因を有する母集団、または本明細書に記載の疾患または症状例えば、卒中の1つ以上に関連する症候もしくは事象を以前起こした対象では、持続的投与が勧告される。幾つかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される組成物を対象に毎日投与することを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される組成物を対象に1日2回投与することを含む。幾つかの実施形態では、本方法は、本明細書に開示される組成物を対象に1日3回投与することを含む。投与される用量は、中毒量未満である。本明細書に記載の組成物の毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的方法により、例えば、LD50母集団の50に致死的な用量またはLD100母集団の100に致死的な用量を求めることにより判定することができる。毒性作用対治療効果の用量比は治療係数である。特定の実施形態では、医薬組成物は高い治療係数を示す場合がある。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトに使用するのに毒性のない投与量範囲を定めるのに使用してもよい。試験から、ケルセチンを3000mg/kg/日以下の用量で28日間投与した場合、マウスで高い忍容性が認められることが分かったRutz,M.J.etal.,2009。ヒトでは、ケルセチンを1日1g、1ヶ月間投与しても安全であるGuglerRetal.,1975。従って、本明細書に開示される組成物を高用量投与しても同様に忍容性が認められる可能性がある。治療中、用量および投与計画は、疾患または症状を予防または治療する十分なまたは定常状態の全身濃度の治療有効量のフラボノイド類を提供することができる。特定の実施形態では、投与する用量を漸増してもよい。目的のまたは所望の効果を得るのに必要な長さだけ間隔を空けて、組成物を投与してもよい。本明細書に記載のフェノール組成物を、自分で自分の健康促進効果のために使用してもよく、または他の医薬と併用してもよい。場合によっては、必要な医薬の量を低減することが可能な場合もあり、それにより治療の費用または副作用が減少する可能性がある。別の態様では、本明細書に記載のフェノール組成物を、担体または希釈剤などの薬学的に許容される医薬品添加物と共に含む医薬組成物を提供する。通常、医薬用途では、組成物は、疾患または症状を治療または予防するために投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、前述のような酸化ストレスまたは炎症に関連する疾患または症状の治療および/または予防に使用される。医薬組成物は少なくとも1種類の医薬品添加物、好ましくは製薬用医薬品添加物を含み、任意の適した剤形に製剤化されてもよい。医薬組成物は、任意選択により薬物などの追加の有効成分を含んでもよい。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、経腸投与、局所投与、非経口投与、または経鼻投与用に製剤化される。経腸投与は、例えば、経口投与を含んでもよい。非経口投与は、例えば、静脈内投与、動脈内投与、脳内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、心臓内投与、または骨内投与を含んでもよい。幾つかの実施形態では、非経口投与は静脈内投与である。別の態様では、酸化ストレスまたは炎症に関連する疾患または症状を治療および/または予防するための医薬の製造における本明細書に記載の組成物の使用を提供する。別の態様では、酸化ストレスまたは炎症に関連する疾患または症状を治療および/または予防するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態では、酸化ストレスまたは炎症に関連する疾患または症状。別の態様では、本明細書に記載のフェノール組成物は食品添加物または食品原料成分として使用され、様々な多様な食品に添加され、その食品にリンゴの皮由来のフェノール化合物をかなりの量、提供してもよい。フェノール組成物はその健康促進効果のために添加することができるが、幾つかの実施形態では、フェノール組成物は食品中の酸化性化合物多不飽和脂肪酸PUFAおよび/または脂質などの酸化を抑制または防止することもできる。食品は、例えば、固体、半固体例えば、プディング、ヨーグルト、または液体例えば、飲料の食品であってもよい。食品は、例えば、ヒトが摂取するためのものであっても、または動物が摂取するためのものであってもよい。別の態様では、本明細書に記載のフェノール組成物を含む化粧品を提供する。フェノール組成物は、その有益な抗酸化特性のために添加することができ、化粧料組成物中の酸化性化合物多不飽和脂肪酸PUFAおよび/または脂質などの酸化を抑制または防止することもできる。化粧品は、例えば、クリーム、ゲル、ペースト、ローション、乳液、軟膏、またはマイクロカプセル化製品であってもよい。別の実施形態では、本明細書に開示される画分を含む機能性食品または飲料を提供する。他の態様では、本明細書に記載の組成物を使用説明書と共に含む市販のパッケージを提供する。任意の適したリンゴ栽培品種を本開示に従って使用してもよい。幾つかの実施形態では、リンゴは、生食用および生食加工両用のリンゴ、例えば、アダムスペアペアメインAdamsPearmain、アルクメネAlkmene、アンブロシアAmbrosia、アントノフカAntonovka、アルレットArlet、アリアンAriane、アーカンソーブラックArkansasBlack、アシュミーズカーネルAshmead’sKernel、オーロラゴールデンガラAuroraGoldenGala、ボールドウィンBaldwin、ベンデイビスBenDavis、ブレニムBlenheimOrange、ビューティオブバスBeautyofBath、ベルドゥボスコップBelledeBoskoop、ボヘミアBohemia、ブレイバーンBraeburn、ブリーナBrina、カメオCameo、クライビアClivia、コーニッシュジリフラワーCornishGilliflower、コートランドCortland、コックスオレンジピピンCox’sOrangePippin、クリップスピンクCrippsPinkピンクレディーPinkLady、デルバレスティヴェール登録商標デルコルフDelbarestivale登録商標delcorf、デルバーディヴァイン登録商標デルフローガDelbardivine登録商標delfloga、ディスカバリーDiscovery、エコレットEcolette、エグレモントラセットEgremontRusset、エルスターElstar、エンパイアEmpire、エソプススピッツェンバーグEsopusSpitzenburg、ふじFuji、ガラGala、ジンジャーゴールドGingerGold、ゴールデンオレンジGoldenOrange、ゴールデンデリシャスGoldenDelicious、グラニースミスGrannySmith、生娘Gravenstein、玉霰GrimesGolden、ハーラルソンHaralson、ハニークリスプHoneycrisp、アイダレッドIdared、ジェームスグリーブJamesGrieve、ジャズJazz、ジャージーブラックJerseyBlack、ジョナゴールドJonagold、ジョナサンJonathan、ジュナルスカJunaluska、カルミンドゥソンナビルKarmijndeSonnaville、ノブドラセットKnobbedRusset、リバティLiberty、マクーンMacoun、旭McIntosh、陸奥Mutsu、ニュータウンピピンNewtownPippin、ニッカジャックNickajack、ニコラNicola、ノバスパイNovaspy、ノバマックNovamac、ポーラレッドPaulaRed、ピンクパールPinkPearl、パイノバPinova、ラジカRajka、ロールスジェネットRallsGenet、ランボーRambo、レッドデリシャスRedDelicious、ロードアイランドグリーニングRhodeIslandGreening、リブストンピピンRibstonPippin、ロームRome、ロイヤルガラRoyalGala、ロックスバリーラセットRoxburyRusset、ルーベンスRubensシブニCivni、サンタナSantana、サターンSaturn、世界一SekaiIchi、スパータンSpartan、ステイマンStayman、スターマーピピンSturmerPippin、サマーフリーSummerfree、タリアフェロTaliaferro、トパーズTopaz、ウスターペアマンWorcesterPearmain、ヨークインペリアルYorkImperialまたはゼスターZestarである。幾つかの実施形態では、リンゴは、例えば、ブラムリーBramley、カルビルブランクディベールCalvilleBlancd’hiver、チェルムズフォードワンダーChelmsfordWonder、フラワーオブケントFlowerofKent、ゴールデンノーブルGoldenNoble、ノーフォークビフィンNorfolkBiffinまたは君が袖NorthernSpyから選択される調理用リンゴである。幾つかの実施形態では、リンゴは、例えば、ブラウンスナウトBrownSnout、ダビネットDabinett、フォックスウェルプFoxwhelp、ハリソンサイダーアップルHarrisonCiderApple、キングストンブラックKingstonBlack、レッドストリークRedstreakまたはスタイアStyreから選択されるサイダー用リンゴである。幾つかの実施形態では、リンゴはクラブアップルcrabappleである。幾つかの実施形態では、リンゴは君が袖NorthernSpyである。本開示を説明し、読者の本開示の理解を助けるために、以下の非限定的な実施例を記載する。実施例1.リンゴの皮抽出物のフラボノイドに富む画分の調製リンゴ栽培品種、君が袖NorthernSpyのリンゴの皮を、パイ製造業者、AppleValleyFoodsInc.,Kentville,NS,Canadaから収集した。フェノール化合物の分解を防止するために、剥皮直後に皮を55°C±5°Cの2CaCl2水溶液w/vで10分間処理した。余分な水分を切った後、CaCl2処理して3時間以内に、リンゴの皮をプラスチック容器に入れてNovaScotiaAgriculturalCollegeNSACに輸送した。リンゴの皮を清浄なプラスチックトレーに入れて、空気循環型の対流式オーブンMilnerAgincourt,ON,Canadaを使用して60±2°Cで48時間乾燥させた。乾燥した皮を、1mmの篩分スクリーンを有するWilleyミルModelLaboratoryHeavyDuty,ArthurThomasCo.,Philadelphia,PAを使用して微粉末に粉砕し、後で使用するために冷凍庫-80°Cで保存した。リンゴの皮の粉末100グラムを秤量して2Lのフラスコに入れ、無水エタノール1Lを使用して15分間2回、10分の間隔を空けて音波処理した。次いで、懸濁液を50mLのコーニングチューブに移し、3000rpmで15分間遠心分離した。上記抽出の2回分の上清エタノール2L中、リンゴの皮合計200gを回収し、45°Cの回転蒸発装置Rotavap登録商標R-200,Buchi,Flawil,Switzerlandを使用して蒸発させ、200mLの濃縮物を製造した。上記の濃縮されたリンゴの皮抽出物を分画するために、ポリマー吸着剤SorbentSP207-05Sepabeads樹脂臭素化スチレン系吸着剤;粒径250μm、表面積630m2/gを使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用した。600gの吸着剤が入ったクロマトグラフィーカラム3.8×45cm、SatiInternationalScientificInc.,Dorval,QC,Canadaを脱イオン水で調整し、リンゴの皮抽出物をカラムの上部に添加した。カラムに吸着床の容量の2~3倍の水を通液することにより、カラムを水で直ぐに洗浄した。屈折率計を使用して洗浄水のブリックス値を測定することにより、粗抽出物からの糖の除去を監視した。ブリックス値が1未満になると、洗浄工程を終了した。エタノールのステップグラジエント表1、各溶出につき800mLを使用して、カラム内に吸着保持されたフェノール化合物を溶出させ、45°CのロータリーエバポレータRotavap登録商標R-200,Buchi,Flawil,Switzerlandを使用して、溶出液を20mLに濃縮した。C-18画分中のフェノール化合物のLC-MS/MS分析。Rupasingheetal.2010により報告された手順に従い、15のリンゴ果皮画分表2aおよび表2b中に存在する主要な個々のフェノール化合物の分析を行った。リンゴ果皮画分にはF1~F15の番号が付けられている。分析は全て、MicromassQuattromicroAPIMS/MSシステムと連動し、MasslynxV4.0データ解析システムMicromass,Cary,NCで制御されるWatersAlliance2695分離モジュールWaters,Milford,MAを使用して行った。使用したカラムは、WatersX-TerraMSC18ガードカラムを備えるPhenomenexLunaC18150mm×2.1mm、5μmであった。フラボノール、フラバン-3-オール、フェノール酸およびジヒドロカルコン化合物を分離するために、0.1ギ酸水溶液溶媒Aおよび0.1ギ酸アセトニトリル溶液溶媒Bを用いて、0.35mL/分の流速でグラジエント溶出を行った。時間t分で次の溶媒Aの割合を適用する直線濃度勾配プロファイルを使用した;t、A:0、94、9、83.5、11.5、83、14、82.5、16、82.5、18、81.5、21、80、29、0、31、94、40、94。5ギ酸水溶液溶媒Aおよび5ギ酸メタノール溶液溶媒Bの移動相を使用し、0.35mL/分の流量でシアニジン-3-O-ガラクトシドの分析を行った。使用した直線濃度勾配プロファイルは次の通りであった;t、A:0、90、10、70、17、60、21、48.8、26、36、30、10、31、90、37、90。フラボノール、フラバン-3-オール、フェノール酸およびジヒドロカルコン化合物の分析には、負イオンモードのエレクトロスプレーイオン化ESI-を使用した。次の条件を使用した、すなわち、キャピラリー電圧-3000V、ネブライザーガスN2温度375°C、流量0.35mL/分。シアニジン-3-O-ガラクトシドの分析には、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化ESIを使用した。正イオン実験の設定は次の通りであった、すなわち、キャピラリー電圧3500V、ネブライザーガス375°C、流量0.35mL/分。個々の化合物についてコーン電圧25~50Vを最適化した。特定の前駆体/生成物イオン遷移transitionsを使用する多重反応モニタリングMRMモードを使用し、標準と比較して定量化した、すなわち、ケルセチンQではm/z301→105、Q-3-O-ルチノシドではm/z609→301、Q-3-O-グルコシドおよびQ-3-O-ガラクトシドではm/z463→301、Q-3-O-ラムノシドではm/z448→301、Q-3-O-ペルトシドではm/z595→301、フロリチンではm/z273→167、フロリジンではm/z435→273、クロロゲン酸ではm/z353→191、コーヒー酸ではm/z179→135、フェルラ酸およびイソフェルラ酸ではm/z193→134、シアニジン-3-O-ガラクトシドではm/z449→287、カテキンではm/z289→109、エピカテキンではm/z290→109、およびエピガロカテキンではm/z305→125。MRM実験では、四重極は両方とも単位分解能unitresolutionで動作させた。表2aおよび表2bにおいて、括弧内に示す値は、その画分中で測定された全フェノール含有量に対するその成分のパーセンテージを表し、各列の最下部に示す全フェノール量は、その画分の100を表す。異なる画分は、画分中の各成分の相対量に基づく異なるフェノール特性を有する可能性があることが分かる。様々な画分は、追加の未同定成分をさらに含有する可能性がある。画分F4およびF5はフェノール化合物の濃度が最も高く、溶出画分800ml当たりの全フェノール化合物濃度はF4が12138.3mg/Lであり、F5が13138.6mg/Lであることが判明した。表2aおよび表2b中の横列の特定の成分の量例えば、全フェノール含有量を見ると、粗抽出物と比較したその成分の相対量を概算することができる。例えば、F4およびF5は、15の画分の全フェノール含有量のそれぞれ約30および32.5を含有する。画分F4およびF5はまたフラボノール含有量も最も高い。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの画分はフラボノール含有量が高いため、これらの画分は特に有効であると考えられる。また、画分中の成分間に相互作用が存在する可能性もある。実施例2.卒中の動物モデルにおけるF5の神経保護効果F5処置リンゴ果皮由来のフェノール組成物F5表2aの神経保護能力を、脳損傷の低酸素虚血HIモデルで調べた。表2aに記載のフェノール化合物に基づき、画分の全フェノール含有量を測定した。抽出物を強制経口投与によりC57/bl6マウス6~8週齢に3日間連続して、フェノール化合物50mg/kg体重の用量で投与した。対照群のマウスには溶媒水を容量0.01ml/g体重で強制経口投与により3日間連続して投与した。抽出物または溶媒を最後に投与して24時間後に、マウスに低酸素虚血HIを施した。1用量フェノール化合物50mg/kgでは、溶媒処置群と比較して、低酸素虚血によって起こる損傷を有意に防ぐのに十分ではないことが別の試験から分かりデータは示していない、投与量の増加または複数回の処置が必要であることが示唆された。低酸素虚血HIにより誘発される脳損傷本来Levine1960によりラットに関して報告された低酸素虚血HI法を使用して、脳虚血を誘発した。成体マウスの使用に適応するように、手順を僅かに変更した。導入室内でイソフルランを使用して3L/分の流量の医療用酸素で3に気化させた、マウスに麻酔をかけた。1.5L/分の流量で流動する酸素で気化させた2イソフルランで麻酔を維持した。鋏を用いて腹側頸部に小さい正中切開を行い、胸骨舌骨筋および胸鎖乳突筋が露出するまで、下にある組織を鈍的に切開した。左総頸動脈は、胸骨舌骨筋と胸鎖乳突筋が合流する部位の真下に位置する。迷走神経を頸動脈から慎重に分離した。左頸動脈を高温電気焼灼ペンで永久的に閉塞させた。総頸動脈が完全に密封されていないまたは失血が認められる動物は直ぐに安楽死させた。2~3時間の回復期間の後、6L/分の流量で流動する酸素濃度8に調整された窒素で換気されたガラスシリンダーにマウスを入れた。ガラスシリンダーを36.5°Cの水浴中に入れ、体温を維持した。低酸素環境8に50分間曝露した後、マウスをチャンバから取り出して、ケージに戻した。組織学的分析のために脳組織を採取する前に、マウスをHI後2週間生存させ、同側半球に脳梗塞を発症させた。ロータロッドロータロッドは、げっ歯類の運動機能を評価する行動試験である。装置は、マウスが歩行する回転シリンダーからなる。回転速度が一定の加速度で増加するため、マウスが歩行し続けることが困難になる。ロッド上で費やす時間動物がロッドから落下するまでの潜伏期を機能の尺度として記録したが、時間が長いほど、運動機能が良好であることを示す。ロータロッドの加速度は100回転/分2に設定した。F5処置の3日目HIの24時間前とHIの2週間後HIの14日後にマウスを試験した。これらの日のそれぞれに、マウスを3回試験し、その日にロータロッド上で費やした平均時間を算出した。HIの14日後とHIの24時間前の機能の差を求め、2つの処置群間の比較を行った。組織学的検査のための組織の準備HIの2週間後、ペントバルビタールナトリウムを240mg/kgの用量でIP注射することによりマウスを人道的に殺した。マウスに0.9生理食塩水、次いでpH7.4のリン酸緩衝液中4のパラホルムアルデヒドPFAを経頭蓋的に灌流した。脳を4PFA中に48~72時間保存することにより、後固定を達成した。0.1Mリン酸緩衝液中30のショ糖溶液中に24時間浸漬することにより、組織を凍結保護した。浮動する冠状切片を凍結ミクロトームで30μmの厚さで切断し、長期保存のため5アジ化ナトリウムを有するリン酸緩衝生理食塩水PBS溶液中に入れた。ニッスル染色360μm離間した切片をスーパーフロストsuperforstスライドガラス上に載せ、終夜乾燥させた。厚さ約30μmの連続脳切片を背側海馬の前部および中央部から切断した。段階的に濃度が高くなる一連のエタノール50、70、95、100を2分間を使用して切片を脱水した後、キシレン中で5分間インキュベートし、続いて段階的に希釈度が高くなる別の一連のエタノール100、95、70、50を使用して再水和した。次いで、脳切片を水中ですすぎ、1クレシルバイオレット溶液中で10~15分間インキュベートした。段階的に濃度が高くなる一連のエタノール溶液50、70、95、100で脱水する前に、切片を1酢酸中ですすぎ、脱染した。組織をキシレン中で透徹した後、Cytosealを使用して被覆した。1Xレンズおよび10X対物レンズを用い、PixeLinkソフトウェアを使用して切片の画像を取り込んだ。ImageJソフトウェアを使用して画像を解析した。全切片について総頸動脈閉塞と同側の半球の面積と、対側半球の面積を測定し、同側/対側面積比を算出して半球損失を求めた。比が1.0の場合、半球損失がないことを示し、比が1.0未満の場合、損失があることを示す。神経細胞核NeuN免疫組織化学免疫組織化学染色を行うための組織を準備するために、脳切片を、0.1TritonXPBS-TXを含有するPBSで10分間、室温で3回すすいだ後の洗浄についても全て同様。次いで、1過酸化水素を含有するPBS-TX中に切片を30分間入れ、内在性ペルオキシダーゼを失活させた。PBS-TX中5のウマ血清中でインキュベートする前に、組織を再度洗浄した。血清中でインキュベートした後、組織を一次抗体と共に室温で1時間インキュベートし、次いで4°Cで終夜振盪した。一次抗体はマウスの体内で産生されたモノクローナル抗NeuN抗体であり、PBS-TXに1:2000で希釈して使用した。一次抗体中で終夜インキュベートした後、組織を洗浄し、ウマの体内で産生された抗マウス二次抗体1:500に希釈して使用中で1時間インキュベートした。別の一連の洗浄を行い、アビジン-ビオチン複合体をPBS-TX中に1:1000で希釈した溶液中で組織を1時間インキュベートし、二次抗体のシグナルを増幅した。切片を洗浄した後、0.5mg/mlジアミノベンジジンDAB溶液にニッケル、グルコースオキシダーゼ、D-グルコース、および塩化アンモニウムのPBS溶液を混合したものに入れた。所望の濃さの染色が達成されるまで、組織をDAB溶液と5~10分間反応させた。次いで、組織をPBS中で洗浄し、スーパーフロストスライドガラス上に載せ、終夜乾燥させた。次いで、段階的な一連のエタノール50、70、95、および100中で切片を脱水し、キシレン中で透徹し、Cytosealを使用して被覆した。線条体のブレグマから0.1mm前方および海馬のブレグマから1.8mm後方でのNeuN免疫反応性を調べるために染色された切片を、光学顕微鏡でPixeLinkソフトウェアを使用して50X10X対物レンズおよび5Xレンズで取り込んだ。次いで、処置群に関して盲検化された観察者がImageJソフトウェアを使用して画像を解析した。まず、画像を8ビットのグレースケールに変換することにより線条体中の細胞数を得た。3X背景の閾値を上回るピクセルだけが白色の前景に対して黒色となるように、バイナリーツールを選択した。線条体の輪郭を描き、粒子解析機能を使用して、陽性標識positivelylabelled細胞を計数した。同側線条体中のNeuN陽性細胞の数を対側線条体中のNeuN陽性細胞の数で除することによりニューロン生存指数を算出し、細胞生存率を得た。値が1.0の場合、同側線条体中に損傷がないことを示し、値が1.0未満の場合、ニューロン損失があることを示した。海馬の画像を8ビットのグレースケールに変換し、陽性標識細胞だけが白色の前景に対して黒色となるように、バイナリーツールを選択した。海馬の輪郭を描き、測定機能を用いて標識細胞の面積を測定した。背側海馬の場合、錐体ニューロンの密集は、厚さ30μmの切片中の細胞数を除外した。従って、ブレグマの1.8mm後方で切断された切片の海馬全体でNeuN陽性細胞が占める面積を測定することによりニューロン損失を推定した。同側海馬中のNeuN陽性ニューロンが占める面積を、対側海馬中のNeuN陽性ニューロンが占める面積で除し、この構造のニューロン損失指数を得た。指数が1.0の場合、同側海馬中にニューロン損失がないことを示し、値が1.0未満の場合、ニューロン損失があることを示す。結果図1を参照すると、F5で処置したマウスは、ロータロッドで評価した場合、溶媒で処置したマウスと比較して運動機能が良好であることが分かる。神経学的能力の尺度としてHIの前後のマウスの運動機能を評価した。ロータロッドでの機能の差HIの14日後-HIの24時間前は、F5で処置した群の方が、水を投与した対照マウスより大きかった。平均して、F5群のマウスではHI後のスコアが改善され、平均±平均の標準誤差SEMの差が3.7±2.5秒sであった。溶媒で処置したマウスではHI後の機能が悪くなり、平均±SEMの差が-5.7±2.7であった。両側スチューデントt検定でこれらの2群間の有意差を判定したt45=2.53;p=0.015。従って、F5処置は、溶媒処置と比較してHI後の神経学的結果を改善した。図2を参照すると、F5で処置した50mg/kg/日、3日間マウスは、溶媒で処置したマウスと比較して、HIによって起こる半球損失から保護されたことが分かる。HIの傷害作用の結果として内頸動脈焼灼と同側の脳半球が損傷し、組織損失が起こることがある。F5で処置したマウスの方が平均±SEM同側/対側比0.90±0.03とHI後の半球損失が小さく、溶媒で処置したマウスは平均±SEM比が0.80±0.03であった。両側スチューデントt検定を使用し、群間の差は統計学的に有意であることが分かったt45=2.12;P=0.040。従って、リンゴ画分F5は、HIによって起こる梗塞を防ぐ効果があった。図3を参照すると、F5処置では、溶媒処置と比較して、HI後の線条体中の生きたニューロンの数が増加したことが分かる。HI後の細胞死は、HI後に幾つかの脳部位で起こる。HI後のニューロン死が起こり易い部位の1つは、線条体である。HI後のニューロン損失を評価するために、脳切片を免疫組織化学マーカーであるNeuNで染色し、生きたニューロンを分画した。同側線条体と対側線条体の両方の、ブレグマから1.0mm前方でニューロンの数を計数した。同側/対側比を算出し、ニューロン損失を評価した。F5抽出物を投与したマウスは平均数±SEMが0.73±0.08となり、溶媒で処置したマウスは平均が0.47±0.08であることが分かった。両側スチューデントt検定を使用し、2群間の差は統計学的に有意であることが分かったt45=2.126;P=0.039。従って、リンゴ抽出物は、溶媒処置群と比較して、HI後の線条体中の生きたニューロンの数を増加させることが分かった。ニューロン死が起こる別の脳部位は、海馬である。HI後の海馬中の細胞損失を評価するために、脳切片をNeuNで免疫組織化学的に染色した。同側海馬と対側海馬の両方の、ブレグマから1.8mm前方でNeuN陽性ニューロンの面積を測定した。同側海馬中のNeuN陽性染色の面積を対側半球中の染色の面積で除することにより、比を求めた。図4を参照すると、F5処置では、溶媒対照群と比較して、海馬中の細胞損失が有意に予防されなかったことが分かる。F5で処置したマウスは平均±SEM比が0.63±0.09であり、溶媒対照群は平均±SEMが0.45±0.09であった。2群間の差は有意ではないことが分かり、P値は0.1771であった両側スチューデントt検定で判定。結果から、試験したパラメータでは、F5処置は海馬において保護効果がなかったことが示唆される。他の試験で、異なる投与量または治療計画により海馬部位まで保護され得るかどうかを調査する。現在までの結果から、HIの前にF5を3用量投与すると、組織損失から神経を保護する効果があるだけでなく、HI後に溶媒処置群のマウスで起こる運動機能障害も防ぐことが示唆される。図5および図6に代表的写真を示す。選択した画像は、各群の中央値スコアを有する動物であった。実施例3.F4は、2種類のF4成分および3種類のF4代謝物と比較した場合、酸素グルコース欠乏処理された一次皮質ニューロンの死を低減する。方法乳酸脱水素酵素は、膜損傷時に壊死細胞により放出される安定な細胞質基質酵素である。CytotoxicityDetectionKitPLUSRocheAppliedScienceを使用して乳酸脱水素酵素LDHの放出を測定することにより、皮質ニューロンの膜の完全性を評価した。このアッセイキットは、共役酵素反応により、培養上清中に放出されるLDHを検出する。製造業者の使用説明書に従いトリプリケートで陽性100LDH放出および陰性自発的LDH放出対照を準備した。胚16日目のCD1マウス胚の大脳皮質から、一次皮質ニューロン培養を準備した。皮質ニューロン培養を、酸素グルコース欠乏処理OGDする前に、12時間、血清非含有条件で溶媒0.1ジメチルスルホキシドDMSOまたは1μg/mL、0.1μg/mLもしくは0.01μg/mLの濃度のF4に曝露した。12時間のOGD中、ニューロンを溶媒、または、1μg/mL、0.1μg/mLもしくは0.01μg/mLのフェノール化合物濃度のF4に曝露した。続いて、放出されたLDHを測定するために、細胞培養上清を回収した。参照波長620nmで490nmの吸光度を測定した。製造業者により提供された使用説明書に従うことにより、全LDH放出のパーセンテージを算出した。バックグラウンドを差し引き、各サンプル中のLDH放出を陽性対照のパーセンテージとして表した。図7を参照すると、F4は、酸素グルコース欠乏処理された一次皮質ニューロンの死を有意に低減するが、細胞をF4の2種類の活性成分QおよびQ3Gまたは3種類の代謝物Q3’S、Q3Glu、IR3GlcAで処置した場合、有意な低減は見られなかったことが分かる。1μg/mLのF4に曝露された一次皮質培養は、溶媒処置細胞と比較して、OGDにより誘発される壊死細胞死から有意に保護されたp<0.0001。F4は、酸化ストレス下にある皮質ニューロンに対して直接的な神経保護効果を有した。結果から、F4は、少なくとも一部、ニューロンを虚血無グルコース、無酸素の損傷作用から直接保護することにより、卒中低酸素性虚血性脳損傷の実験モデルで神経細胞損失を低減できることが分かる。実施例4.F4は、invivoで低酸素性虚血性HI脳損傷を防ぐ効果がある。低酸素性虚血性HI脳損傷に関する方法、即ちNeuN染色、画像解析は、上記の実施例に記載されたのと同じである。損傷を受けやすい2つの前脳構造、即ち、背側海馬および線条体におけるHI脳損傷の損傷作用の低減におけるF4の最適投与パラメータを調べるために、この試験を行った。この2つの構造について、25mg/kgのF4の経口p.o.用量をHIの前に1日1回、3日間投与すると図8~11、有意で劇的な神経保護が得られた。より低用量5~10mg/kg、p.o.のF4では、25mg/kgp.o.の場合よりも神経保護効果が小さく、50mg/kgp.o.のF4では効果は25mg/kgp.o.の場合以下に留まった。投与頻度に関して、HIの24時間前にF425mg/kgを1回経口投与しても、HIにより誘発される線条体の損傷は減弱されなかった図6。3日間、F4を経口投与25mg/kg/日すると、線条体中のニューロン損失が低減した図7が、この低減効果は、用量数を7まで増加してもそれ以上向上しなかった図8。海馬の場合、F425mg/kg、p.o.を1用量投与しても組織損傷は低減しなかった図9。F425mg/kg、p.o.を3用量投与すると、HIにより誘発される海馬萎縮が低減したが、この用量計画では依然として幾らかのニューロン損失が明らかであった図10。しかし、F425mg/kg、p.o.を7用量投与すると、この構造における海馬ニューロンの損失が予防された図11。これらの差は、海馬が線条体よりもHI損傷を受けやすいことを反映している可能性がある。線条体の場合と比較して、長くF4で処置すると25mg/kg/日を3日間ではなく7日間、海馬の最大の保護が得られる。これらの知見から、F4により誘導される神経保護に関して、HIにより誘発される脳損傷のこのマウスモデルでは、25mg/kgp.o.を1日1回7日間投与するのが最適な投与計画であったことが分かる。図8を参照すると、HIにより誘発される海馬ニューロン損失は、F4の経口p.o.投与により用量依存的に低減することが分かる。水、または複数の増加する用量でリンゴ果皮画分F4を投与し、50分間の低酸素虚血HIを施した動物の同側A、C、E、G、Iおよび対側B、D、F、H、Jの海馬のNeuN染色を示す。それぞれ7~9匹の成体雄性C57Bl/6マウスから構成される5つの群に水10ml/kgまたはF45、10、25または50mg/kgを1日1回3日間、経口投与p.o.した。動物は全て、水またはF4を最後に投与して24時間後にHIを受けた。同側海馬中の組織萎縮およびニューロン損失NeuN免疫反応性細胞は、F4により用量依存的に低減した。F4を5mg/kgの用量p.o.で投与しても、同側C海馬中のHIの損傷作用は低減しなかった。F5を10mg/kgp.o.の用量で投与すると、同側海馬EはHIによって生じる脳損傷から部分的に保護された。F4を25mg/kgp.o.Gまたは50mg/kgp.o.I投与すると、HIにより誘発される海馬損傷HIからほぼ完全に保護されるように見えた。図9を参照すると、HIにより誘発される海馬損傷は、F4により用量依存的に低減することが分かる。50分間のHIの前に、水10ml/kgまたはF45、10、25または50mg/kgを1日1回3日間投与した。HIの24時間前に最後の投与を行った。F4により、海馬組織の損失が用量依存的に低減した。一元配置ANOVAの後、Newman-Keuls比較検定を行った。溶媒およびF45mg/kg、p.o.群に対してp<0.05。図10を参照すると、HIにより誘発される線条体ニューロン損失は、F4により用量依存的に低減することが分かる。水、または複数の増加する用量でリンゴ果皮画分F4を投与し、50分間の低酸素虚血HIを施した動物の同側A、C、E、G、Iおよび対側B、D、F、H、Jの線条体のNeuN染色を示す。それぞれ7~9匹の成体雄性C57Bl/6マウスから構成される5つの群に水10ml/kgまたはF45、10、25または50mg/kgを1日1回、経口投与p.o.した。動物は全て、水またはF4を最後に投与して24時間後にHIを受けた。同側線条体中の組織萎縮およびニューロン損失NeuN免疫反応性細胞は、F4により用量依存的に低減した。F4を5mg/kgの用量p.o.で投与しても、同側C線条体中のHIの損傷作用は低減しなかった。F4を10mg/kgp.o.の用量で投与すると、同側線条体EはHIによって生じる脳損傷から部分的に保護された。F4を25mg/kgp.o.Gまたは50mg/kgp.o.I投与すると、HIにより誘発される線条体損傷HIからほぼ完全に保護されるように見えた。図11を参照すると、HIによって誘発される線条体ニューロン損失は、F4により用量依存的に低減する。50分間のHIの前に、水10ml/kgまたはF45、10、25または50mg/kgを1日1回3日間投与した。HIの24時間前に最後の投与を行った。HIによって誘発される同側線条体中のニューロン損失は、F4により用量依存的に低減した。一元配置ANOVAの後、Newman-Keuls比較検定を行った。溶媒およびF45mg/kg、p.o.群に対してp<0.05。図12を参照すると、HIの前にF425mg/kg、p.o.を1用量投与しても、線条体ニューロン損失を低減することができないこと。2群のマウスに水10ml/kg、p.o.または25mg/kgp.o.のF4を投与し、24時間後に50分間のHIを施した。同側線条体中と対側線条体中のNeuN陽性ニューロン数の比を定量化することにより、F425mg/kg、p.o.を1用量投与しても線条体損傷を低減できないことが判明した。代表的な脳切片は、水A、BまたはF4C、Dが投与された動物のHIの14日後の同側A、Cおよび対側B、D線条体中のNeuN免疫反応性を示す。図13を参照すると、HIの前にF425mg/kg、p.o.を3用量投与することにより、線条体ニューロン損失が低減することが分かる。2群のマウスに水10ml/kg、p.o.または25mg/kgp.o.のF5を1日1回、3日間投与した。水またはF4を最後に投与して24時間後に、全ての動物に50分間のHIを施した。同側線条体中と対側線条体中のNeuN陽性ニューロン数の比を定量化することにより、F425mg/kg、p.o.を3用量投与すると線条体損傷が低減することが判明した。代表的な脳切片は、水A、BまたはF4C、Dが投与された動物のHIの14日後の同側A、Cおよび対側B、D線条体中のNeuN免疫反応性を示す。図14を参照すると、HIの前にF425mg/kg、p.o.を7用量投与することにより線条体ニューロン損失が低減した。2群のマウスに水10ml/kg、p.o.または25mg/kgp.o.のF4を1日1回、7日間投与した。水またはF4を最後に投与して24時間後に、全ての動物に50分間のHIを施した。同側線条体中と対側線条体中のNeuN陽性ニューロン数の比を定量化することにより、F425mg/kg、p.o.を7用量投与すると線条体損傷が低減することが判明した。代表的な脳切片は、水A、BまたはF5C、Dが投与された動物のHIの14日後の同側A、Cおよび対側B、D線条体中のNeuN免疫反応性を示す。p<0.05、マン-ホイットニー検定。図15を参照すると、HIの前にF425mg/kg、p.o.を1用量投与しても、海馬損傷は有意に低減しなかったことが分かる。2群のマウスに水10ml/kg、p.o.または25mg/kgp.o.のF5を投与し、24時間後に50分間のHIを施した。NeuN免疫反応性を調べるために染色された切片の同側半球と対側半球中のこの構造の面積の比を算出することによりF4の海馬組織維持能力を推定した。これらの測定値から、F425mg/kg、p.o.を1用量投与しても海馬損傷を低減できないことが判明した。代表的な脳切片は、水A、BまたはF5C、Dが投与された動物のHIの14日後の同側A、Cおよび対側B、D海馬中のNeuN免疫反応性を示す。図16を参照すると、HIの前にF425mg/kg、p.o.を3用量投与することにより、海馬組織損傷が低減したことが分かる。2群のマウスに水10ml/kg、p.o.または25mg/kgp.o.のF4を1日1回3日間投与した。水またはF4を最後に投与して24時間後に、全ての動物に50分間のHIを施した。NeuN免疫反応性を調べるために染色された切片の同側半球と対側半球のこの構造の面積の比を算出することによりF4の海馬組織維持能力を推定した。これらの測定値から、F425mg/kg、p.o.を3用量投与すると海馬損傷が低減することが判明した。代表的な脳切片は、水A、BまたはF5C、Dが投与された動物のHIの14日後の同側A、Cおよび対側B、D海馬中のNeuN免疫反応性を示す。図17を参照すると、HIの前にF425mg/kg、p.o.を7用量投与することにより海馬組織損傷が低減したことが分かる。2群のマウスに水10ml/kg、p.o.または25mg/kgp.o.のF4を1日1回7日間投与した。水またはF4を最後に投与して24時間後に、全ての動物に50分間のHIを施した。NeuN免疫反応性を調べるために染色された切片の同側半球と対側半球のこの構造の面積の比を算出することによりF4の海馬組織維持能力を推定した。これらの測定値から、F425mg/kg、p.o.を7用量投与すると海馬損傷が低減することが判明した。代表的な脳切片は、水A、BまたはF5C、Dが投与された動物のHIの14日後の同側A、Cおよび対側B、D海馬中のNeuN免疫反応性を示す。p<0.05、マン-ホイットニー検定。25mg/kgのF4を1用量投与しても有意な保護が認められなかった試験に関して、それより高用量または異なる投与経路で投与することにより、有意な保護効果が得られた可能性がある。それにもかかわらず、これらの結果から、当業者が決定することができる適した用量または投与頻度で投与すると、F4またはF5を用いた処置により有意に保護されることが分かる。実施例5.F4は多発性硬化症の動物モデルで有効である。実験的自己免疫性脳脊髄炎EAEは、多発性硬化症MSの広く認容されている動物モデルである。完全フロイントアジュバントと共にアミノ酸35-55MOG35-55を含むミエリン希突起膠細胞糖タンパク質MOGの一部でマウスを免疫すると、MSに類似する神経病変に伴う麻痺が生じる。EAEの最初の臨床徴候が現れた後にF4を経口投与した場合、疾患の進行が明らかである尾が鉤状に曲がるか、等量の水を投与した動物と比較して低減するかを調べるために本試験を行った。後述のようにEAEの臨床徴候麻痺、歩行障害を評価することにより、疾患の進行を判定した。方法1XPBSpH=7.4を、結核菌MycobacteriumtuberculosisH37RADifcoLaboratories;BDDiagnostics0.5mgを含有する完全フロイントアジュバントCFAと1:1の比で乳化したものに溶解させたMOG35-55SheldonBiotechnologyCentre,Montreal,PQで、6~8週齢の雌性成体C57Bl/6マウスCharlesRiver;St.Constant,QUを免疫した。0日目に、MOG35-55乳剤を尾の付け根の両側に皮下注射s.c.した300μg/マウス。0日目、および再度2日目に、追加免疫immuneboosterである百日咳毒素PTXSigma,St.Louis,MOを生理食塩水で希釈し、腹腔内i.p.投与した300ng/マウス。5日目に健康診断を行い、マウスを処置群n=10または水群n=10に無作為に割り付けた。各個々のマウスの体重および臨床スコアを7日目から毎日31日間にわたり記録した。臨床徴候が最初に現れると直ぐに薬物F4または水を経口投与し25mg/kg、残りの実験期間、毎日投与し続けた。次の評価方式を使用して動物に臨床的にスコアを付けた、すなわち、0、臨床徴候なし;0.5、尾が鉤状に曲がる;1、尾が鉤状に曲がり、肢が外側に開く;1.5、尾が弛緩し、肢が外側に開く;2、歩行障害/軽度の運動失調が始まる;2.5、重度の歩行障害;3、重度の歩行障害に加えて骨盤下垂;3.5、片側後肢麻痺;4、両側後肢麻痺;5、瀕死。マウスに粉餌を給餌したが、マウスがもはや餌に到達できない場合にはNeutri-cal登録商標EvscoPharmaceuticals;Buena,NJを手で給餌した。マウスのスコアが≧2.5に達した場合、または体重がベースラインより10低下した場合、乳酸リンゲル液50U/日を与えた。臨床スコアは全て、盲検化された記録者が記録した。結果F4による処置n=9では、水だけでの処置と比較して、臨床的障害が有意に低減したn=10;二元配置ANOVAの後、ボンフェローニ検定、p<0.01。実験とは無関係の健康上の問題から1匹のマウスは試験F4群から排除した。19日目~22日目に、F4-EAE群の平均臨床スコアは約2.5で最高に達したが、水-EAE群の疾患重症度の最大増加は約3.5~4の範囲であった。2群とも緩解したが、F4群の方がより速く回復し、完全な回復に向かう傾向を示したが、水群は31日目に再発し始めた。F4がマウスのEAEの重症度を低減できることから、F4が、MS治療の重要な側面である多発性硬化症の患者の疾患の進行を停止させる能力を有することが示唆される。図18を参照すると、F4はEAEの臨床的重症度を有意に寛解することが分かる。0日目に雌性C57Bl/6マウスを、MOG35-55300μg/マウスとCFAを1:1の比で混合したもので免疫し、0日目と2日目に、百日咳毒素注射300ng/マウスで追加免疫した。各個々のマウスの体重および臨床スコアを7日目から毎日31日間にわたり記録した。臨床徴候が最初に現れて24時間後にF425mg/kgまたは溶媒水、10ml/kgを経口投与し、残りの実験期間、毎日投与し続けた。10日目までに全てのマウスに臨床徴候が現れ、それらのそれぞれの処置剤を投与した下向きの矢印。次の評価方式を使用して動物に臨床的にスコアを付けた、すなわち、0、臨床徴候なし;0.5、尾が鉤状に曲がる;1、尾が鉤状に曲がり、肢が外側に開く;1.5、尾が弛緩し、肢が外側に開く;2、歩行障害と運動失調が始まる;2.5、重度の歩行障害;3、重度の歩行障害に加えて骨盤下垂;3.5、片側後肢麻痺;4、両側後肢麻痺;5、瀕死。EAE-水群n=10と比較して、EAE-F4動物n=9は重症度の低い臨床スコアを示し、再発しなかった二元配置ANOVAの後、ボンフェローニ検定、p<0.01。19日目~22日目に、F4-EAE群の平均臨床スコアは約2.5で最高に達したが、水-EAE群の疾患重症度の最大増加は約3.5~4の範囲であった。実施例6.F4は、LPSによって誘導されるTNF-α放出を低減する。方法それぞれ15匹の成体雄性C57BL/625gマウスから構成される2群に、水0.01ml/gまたはF450mg/kgを24時間毎に3日間経口投与した。F4の水を最後に投与して24時間後に、これらの2群のそれぞれの動物に偽HI手術n=10または50分間のHIn=5を施した。16時間後損傷なしまたは6時間後損傷に、全てのマウスから全血を採取し、リチウムヘパリンBDBiosciences,FranklinLakes,NJが入った微小容器microtainersの中に入れた。Mooreetal.2006に従い、大腸菌Escherichiacoli由来のLPSリポ多糖類、血清型0111:B4;Sigma-Aldrich,St.Louis,MO100μgを使用して、マウス全血中のTNF-α炎症誘発性酵素であるホスホジエステラーゼ4の活性化の代理マーカーの放出を誘導した。新たに調製したLPSは、リン酸緩衝生理食塩水中0.1のウシ血清アルブミン中5mg/mlの濃度で調製し、LPS100μg/ml血液の最終濃度に希釈した。5CO2を補充した加湿組織培養インキュベータ内で血液を37°Cで4時間インキュベートした。このインキュベート後、血液を1400gで10分間4°Cで遠心分離し、血漿を回収して-80°Cで保存した。LPSによって誘導される全血中のTNF-α放出は、ELISAを使用して評価され、製造業者のプロトコルに従って行われたBioSourceInternational,Camarillo,CA。簡潔に言えば、固相サンドイッチELISA法およびストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ反応を使用し、着色生成物の強度はサンプル中のTNF-αの量に正比例する。クロマゲンブランクをブランクとして用いて450nmの吸光度を読み取り、組換えマウスTNF-αを使用して各サンプル中のTNF-αの量を算出した。結果図19を参照すると、A、LPSにより誘導されるTNF-α放出は、水またはF4を経口投与された偽処置動物脳損傷なしの全血中で同じであった。B、LPSにより誘導されるTNF-α放出は、F4を投与したマウスと比較して、水を経口投与したHI動物脳損傷の全血中の方が多かった。これらの結果から、F4は、脳損傷が存在する場合、強力な抗炎症効果を有するが、有利なことには健常な個体では全身性免疫抑制剤として作用しないことが示唆される。結論これらの結果から、F4は、全血中の炎症誘発性サイトカインTNF-αの産生を減少させることによりHI脳損傷を低減するが、さもなければ、それは先天性免疫系を動員し、その結果、中枢神経系へのマクロファージおよび好中球などの損傷性免疫細胞の浸潤が起こることが示唆される。ケルセチンなどのフラボノイド類は、ホスホジエステラーゼ4を阻害することが知られているPleuso,2006。EAEの臨床的徴候を予防する用量の選択的ホスホジエステラーゼ4阻害剤阻害用量で処置された動物の全血中では、LPSにより誘導されるTNF-αが抑制されるためMooreetal.,2006、本結果から、F4は、この炎症誘発性酵素を阻害することにより、HIおよびEAEモデルにおいて神経変性を低減したことが分かる。画分F4およびF5についての結果は、2つの画分を試験した全ての試験で類似していたことに留意すべきである。前述の実施形態は、例示の目的で記載するに過ぎない。本開示の範囲から逸脱することなく、当業者が特定の実施形態に代替、変更および変形を行うことも可能であり、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ定義される。参考文献:HeoHJ,KimDO,ChoiSJ,ShinDHandLeeCY,2004.Applephenolicsprotectinvitrooxidativestress-inducedneuronalcelldeath.JFoodSci69,S357-S360GuglerRetal.1975Eur.J.Clin.Pharmacol.9:229HuberG.M.andRupasinghe,2009.PhenolicProfilesandAntioxidantPropertiesofAppleSkinExtracts.JFoodChem,749:C693-C700.KaurandKapoor,2001.Antioxidantsinfruitsandvegetables-millenium’shealth.InternationalJFoodSciTec36,703-725.Kimetal.,2005.PhenolicExtractionfromApplePeelbyCellulasesfromThermobifidiafusca.JAgricFoodChem,53,9560-9565.Kondoetal.,2002.Antioxidativeactivityofappleskinorfleshextractsassociatedwithfruitdevelopmentonselectedapplecultivars.SciHorticult961-4,177.Levine,S.,1960.Anoxic-ischemicencephalopathyinrats.AmJPathol.36,1-17.C.S.Moore,N.Earl,R.Frenette,A.Styhler,J.A.Mancini,D.W.Nicholson,A.L.O.Hebb,T.Owens,andG.S.Robertson2006JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics319,63-72PleusoM.R.ExpBiolMed231:1287-1299,2006Rupasinghe,H.P.V.,N.Erkan,andA.Yasmin.2010.Antioxidantprotectionofeicosapentaenoicacidandfishoiloxidationbypolyphenolic-enrichedappleskinextract.J.Agric.FoodChem.58:1233-1239.Rutz,M.J.etal.2009.Dietaryadministrationofhighdosesofpterostilbeneandquercetintomiceisnottoxic.J.Agric.FoodChem578:3180-6.Soundararajanetal.2008.Quercetin3-glucosideprotectsneuroblastomaSYH-SY5Ycellsinvitroagainstoxidativedamagebyinducingsterolregulatoryelement-bindingprotein-2-mediatedcholesterolbiosynthesis.JBC,January25,28334,2231-2245.WilliamsRJetal.FreeRadicalBiologyandMedicine.Volume36,Issue7,1April2004,Pages838-849WolfeKL,LiuRH2003.Applepeelsasavalue-addedfoodingredient.JArgicFoodChem,516,1676-83.WolfeK,WuX,LiuRH2003.Antioxidantactivityofapplepeels.JAgricFoodChem,51,609-614.参照文献は全て、その全体が本明細書に援用される。"