"式Iの環状ペプチドであって:IH-Tyr-c[X1-X2-X3-X4]-X5式中、X1及びX4は、各々独立に、酸性アミノ酸又は塩基性アミノ酸であり;X2及びX3は、各々独立に、芳香族アミノ酸であり;X5は、NHR、Ala-NHR、Arg-NHR、Asn-NHR、Asp-NHR、Cys-NHR、Glu-NHR、Gln-NHR、Gly-NHR、His-NHR、Ile-NHR、Leu-NHR、Met-NHR、Orn-NHR、Phe-NHR、Pro-NHR、Ser-NHR、Thr-NHR、Trp-NHR、Tyr-NHR、又はVal-NHRであり、ここで、Rは、H又はアルキル基であり;かつアミノ酸X1及びX4の側鎖上のアミノ基とカルボン酸基の間にアミド結合があり;但し、X1が酸性アミノ酸である場合、X4は塩基性アミノ酸であり;X1が塩基性アミノ酸である場合、X4は酸性アミノ酸であることを特徴とする、環状ペプチド。請求項1に記載のペプチドであって:iX1が、D-Lys、D-Orn、Lys、及びOrnからなる群から選択され;かつX4が、D-Asp、D-Glu、Asp、及びGluからなる群から選択されるか;又はiiX1が、D-Asp、D-Glu、Asp、及びGluからなる群から選択され;かつX4が、D-Lys、D-Orn、Lys、及びOrnからなる群から選択される、ペプチド。請求項1に記載のペプチドであって:X2が、Trp、Phe、及びN-アルキル-Pheからなる群から選択され、ここで、N-アルキル-Pheのアルキル基が、1~約6個の炭素原子を含み;かつX3が、Phe、D-Phe、及びp-Y-Pheからなる群から選択され、ここで、Yが、NO2、F、Cl、又はBrである、ペプチド。X2がN-メチル-Pheである、請求項3に記載のペプチド。X3がp-Cl-Pheである、請求項3に記載のペプチド。RがHであり、X5がNH2である、請求項1に記載のペプチド。RがHであり、X5が、Ala-NH2、Arg-NH2、Asn-NH2、Asp-NH2、Cys-NH2、Glu-NH2、Gln-NH2、Gly-NH2、His-NH2、Ile-NH2、Leu-NH2、Met-NH2、Orn-NH2、Phe-NH2、Pro-NH2、Ser-NH2、Thr-NH2、Trp-NH2、Tyr-NH2、又はVal-NH2である、請求項1に記載のペプチド。前記アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、又はイソヘプチル基である、請求項1に記載のペプチド。請求項1に記載のペプチドであって:Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Glu]-NH2配列番号:1、Tyr-c[D-Glu-Phe-Phe-Lys]-NH2配列番号:2、Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Glu]-Gly-NH2配列番号:3、Tyr-c[D-Glu-Phe-Phe-Lys]-Gly-NH2配列番号:4、Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Asp]-NH2配列番号:5、Tyr-c[D-Glu-N-Me-Phe-Phe-Lys]-NH2配列番号:6、及びTyr-c[D-Orn-Phe-p-Cl-Phe-Asp]-Val-NH2配列番号:7からなる群から選択される、ペプチド。薬学的に許容される担体及び請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドを含む薬学的組成物。患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドを投与することを含む、方法。鎮痛を提供するためか、胃腸障害の緩和を提供するためか、又は薬物依存の治療を提供するためのものである、請求項11に記載の方法。前記胃腸障害が下痢である、請求項12に記載の方法。前記患者が薬物乱用の病歴を有する、請求項11に記載の方法。前記ペプチドが非経口的に投与される、請求項11に記載の方法。μ-オピオイド受容体を活性化する方法であって、前記μ-オピオイド受容体を請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドと接触させることを含む、方法。試料中のμオピオイド受容体の量を測定する方法であって:iμオピオイド受容体を含有すると考えられる試料を、請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドと接触させて、化合物-受容体複合体を形成させること;ii工程iで形成される複合体を検出すること;及びiii工程iiで検出される複合体の量を定量することを含む、方法。μオピオイド受容体に結合する分子の存在を検出する競合アッセイ法であって:iμオピオイド受容体に結合する分子を含有すると考えられる試料を、μオピオイド受容体及び請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドと接触させ、前記ペプチド及び受容体が、化合物-受容体複合体を形成すること;ii工程iで形成される複合体の量を測定すること;並びにiii工程iiで測定される複合体の量を、前記試料の非存在下で前記μオピオイド受容体と前記ペプチドの間で形成される複合体の量と比較することを含む、競合アッセイ法。疼痛の治療に使用するための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチド。薬物依存の治療に使用するための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチド。胃腸障害の治療に使用するための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチド。疼痛を治療するための医薬の調製のための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドの使用。薬物依存を治療するための医薬の調製のための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドの使用。胃腸障害を治療するための医薬の調製のための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドの使用。疼痛を治療するための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドの使用。薬物依存を治療するための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドの使用。胃腸障害を治療するための請求項1又は2又は3又は4又は5又は6又は7又は8又は9に記載のペプチドの使用。エンドモルフィン-1Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2、配列番号:8及びエンドモルフィン-2Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2、配列番号:9の環状ペンタペプチド及びヘキサペプチド類似体である式Iのペプチドを調製した。式Iの組成を有するペプチドの非限定的な例としては、配列中のアミノ酸残基2X1及び5X4の側鎖が、これらの側鎖間のアミド結合によって連結されている、下の化合物1~7が挙げられる。化合物1~7の式を表1に示す。いくつかの実施形態では、式Iのペプチドは、位置3X2にN-アルキル化フェニルアラニンを有するペプチドを含む。本発明のペプチドにおいて好適なアルキル基としては、C1~C10アルキル基、好ましくはC1~C6アルキル基例えば、メチル又はエチルが挙げられる。化合物6は、その線状一次アミノ酸配列が位置3にN-メチル化フェニルアラニンを含有する環状類似体を示す。本発明の他のペプチドには、受容体結合及び効力を増強するために、位置4X3のアミノ酸がp-Y-フェニルアラニンであり、式中、Yが、NO2、F、Cl、又はBrである、化合物が含まれる。その線状一次アミノ酸配列が配列番号:7に提供されている例示的なペプチド化合物7は、位置4にp-クロロフェニルアラニンp-Cl-Pheを有する。化合物1図1、化合物2図2、化合物5、及び化合物6は、環状ペンタペプチドの例であり、化合物3、化合物4図3、及び化合物7は、本発明の環状ヘキサペプチドの例である。参考までに、本明細書に記載のアミノ酸の略語としては、アラニンAla、アルギニンArg、アスパラギンAsn、アスパラギン酸Asp、システインCys、グルタミンGln、グルタミン酸Glu、グリシンGly、ヒスチジンHis、イソロイシンIle、ロイシンLeu、リジンLys、メチオニンMet、フェニルアラニンPhe、プロリンPro、セリンSer、トレオニンThr、トリプトファンTrp、チロシンTyr、バリンVal、オルニチンOrn、ナフチルアラニンNal、2,3-ジアミノプロピオン酸Dpr、及び2,4-ジアミノ酪酸Dabが挙げられる。これらのアミノ酸及び他のアミノ酸のL-又はD-エナンチオマー形態を式Iのペプチドに含めることができる。他のアミノ酸、又はこれらの誘導体若しくは非天然形態、例えば、2009/2010AldrichHandbookofFineChemicalsに記載されているものその全体が参照により本明細書に組み込まれる、特に、アミノ酸誘導体及び非天然アミノ酸を記載しているその中の節を、本発明の化合物を調製する際に用いることができる。式Iにおいて、X1は、例えば、D-Asp、D-Glu、D-Lys、D-Orn、D-Dpr、又はD-Dabであることができ、X4は、例えば、Asp、Glu、Lys、Orn、Dpr、又はDabであることができる。一般に、アミノ酸又はその誘導体は、それがその側鎖にアミノ基又はカルボキシル基のいずれかを含有する場合、X1又はX4として用いることができる。いくつかの実施形態では、X1に用いられるアミノ酸は、そのようなアミノ酸のD-エナンチオマー形態であることができる。式I中のX2及びX3は、芳香族アミノ酸である。そのようなアミノ酸の例は、フェニルアラニン、ヘテロアリールアラニン、ナフチルアラニンNal、ホモフェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、チロシン、アリールグリシン、ヘテロアリールグリシン、チロキシン、アリール-β-アラニン、及びヘテロアリール-β-アラニンからなる群から選択される非置換又は置換芳香族アミノ酸である。これらの芳香族アミノ酸の置換型の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,629,319号に開示されている。本明細書で使用される場合、芳香族アミノ酸は、その側鎖に芳香族基芳香族炭化水素及び芳香族複素環基を含むを含むα-アミノ酸を指す。いくつかの実施形態では、式I中のX2は、N-アルキル-Pheであることができ、その場合、アルキル基は、1~約6個の炭素原子を含む。或いは、アルキル基は、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素を含むことができる。アルキル基は、例えば、メチルすなわち、X2はN-Me-Pheである、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、若しくはイソヘプチル基、又はこれらの任意の他の分岐形態であることができる。定義により、N-アルキル-Pheのアルキル基は、フェニルアラニンのα-アミノ基に連結されている。このアルファアミノ基は、本発明の特定のペプチド中のX1残基とのアミド結合に関与しており;それゆえ、X2のアルファアミノ基N-アルキル-Pheの場合は、それがそのようなペプチド中に存在するとき、三級アミドである。いくつかの実施形態では、式I中のX3は、パラ-Y-Phep-Y-Pheであり、その場合、例えば、Yは、NO2、F、Cl、又はBrである。例えば、X3は、p-Cl-Pheであることができる。或いは、NO2、F、Cl、又はBr基は、Pheのフェニル環のオルト位又はメタ位で連結されることができる。本発明の化合物に、例えば、X2又はX3で組み込まれる任意の芳香族アミノ酸は、オルト位、メタ位、又はパラ位でそれに連結した上記の基を有することができる。溶解度式Iのペプチドの溶解度例えば、生理食塩水又は生理的緩衝液中は、通常、エンドモルフィンの従来技術のテトラペプチド類似体と比べて増強されている。比較的疎水性のテトラペプチド配列Tyr-c-[D-Lys-Trp-Phe]配列番号:10及びTyr-c-[D-Lys-Phe-Phe]配列番号:11への親水性アミノ酸及びアミド化されたC-末端の付加は、予想外に高い溶解度の向上をもたらした一方で、機能性を維持又は改善した。例えば、化合物1は、これまでに記載されている化合物での約2mg/mL未満と比較して、水、生理食塩水、及び20PEG/生理食塩水に、それぞれ、約43、21、及び90mg/mLで溶けた。溶解度の増加は、薬学的送達特性の改善と関連するが、その一方で、より高い溶解度は、親油性に依存し得る機能的活性例えば、受容体結合の低下と関連することも多い。しかしながら、驚くことに、下の実施例に記載されているように、本発明の化合物の機能的特性は損なわれず、実際には、通常改善される。式Iのペプチドの調製方法式Iのペプチドは、適切な保護基及びカップリング剤を用いて、従来の溶液相法2又は固相法18により調製することができ;参考文献2及び20は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのような方法は、通常、ペプチドの様々なアミノ酸残基上で様々な保護基を利用する。好適な脱保護法を用いて、特定の保護基又は全ての保護基を除去し、これには、固相合成を適用する場合に、樹脂を切り離すことが含まれる。ペプチドは、例えば、下記のように合成することができる。式Iのペプチドを、Fmoc化学によってRinkアミド樹脂上に合成した。t-ブチル基をTyr、Glu、Asp側鎖保護に用い、BocをLys、Orn、及びTrp側鎖保護に用いた。材料は全て、EMDBiosciences,IncSanDiego,CAから入手した。ペプチドを、Fmoc保護基の反復除去及び保護アミノ酸のカップリングによって、Rinkアミド樹脂上で組み立てた。HBTUO-ベンゾトリアゾール-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;CAS94790-37-1及びHOBTN-ヒドロキシベンゾトリアゾール;CAS2592-95-2をN,N-ジメチルホルムアミドDMF中でカップリング試薬として用い、ジイソプロピルエチルアミンDIPEAを塩基として用いた。側鎖保護基の切断及び除去のために、樹脂をトリフルオロ酢酸及びトリイソプロピルシランの水性カクテルTFA/TIS/H2Oカクテルで処理した。粗ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させ、濾過により回収した。線状Fmoc-Tyr-c[X1-X2-X3-X4]-X5前駆体の環化:約1mmolのペプチドを約1000mLのDMFに溶解させ、この溶液に、約2mmolのDIPEA、次いで、約100mLのHBTU約1.1mmol及びHOBT約1.1mmolのDMF溶液を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。得られた固体残渣を5クエン酸、飽和NaCl、飽和NaHCO3、及び水で洗浄した。最終的な固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。Tyr-c[X1-X2-X3-X4]-X5ペプチドの調製。上で得られた固体を20ピペリジン/DMFに溶解させた。この混合物を室温で約1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を10水性アセトニトリルMeCN/H2Oに溶解させ、凍結乾燥させた。逆相高速液体クロマトグラフィーRP-HPLCを用いて、粗凍結乾燥ペプチドの精製を行なった。プログラム可能な溶媒モジュール126及びダイオードアレイ検出器モジュール168からなるHPLCシステムGold32KaratBeckmanをペプチドの精製及び純度制御に用いた。2つの溶媒:A水中の0.1TFA及びBアセトニトリル中の0.1TFAから作られた勾配を用いて逆相HPLCを行なった。分取実行のために、VYDAC登録商標218TP510カラム250×10mm;AlltechAssociates,Inc.を、10分間にわたる溶媒A中の5~20の溶媒B、30分間にわたる20~25のB、1分間にわたる25~80のBという勾配、及び約4mL/分の流速の9分間にわたるアイソクラティック溶出にして用い、吸収を214nmと280nmの両方で測定した。同じ勾配を、約1mL/分の流速のVYDAC登録商標218TP54カラム250×4.6mm上での分析実行に用いた。薬学的調製物本発明はまた、薬学的に許容される担体例えば、希釈剤、錯化剤、添加剤、賦形剤、補助剤など中に薬学的に有効な量のペプチドを含有する薬学的調製物を提供する。ペプチドは、例えば、塩形態、微結晶形態、ナノ結晶形態、共結晶形態、ナノ粒子形態、マイクロ粒子形態、又は両親媒性形態で存在することができる。担体は、外用、腸内適用、又は非経口適用に好適である有機又は無機の担体であることができる。本発明のペプチドは、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、リポソーム、坐剤、鼻腔内スプレー、溶液、乳濁液、懸濁液、エアロゾル、標的化された化学送達系15、及び使用に好適な任意の他の形態のための通常の無毒な薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。使用することができる担体の非限定的な例としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、及び固体形態、半固体形態、液体形態、又はエアロゾル形態の調製物を製造する際の使用に好適な他の担体が挙げられる。更に、補助剤、安定化剤、増粘剤、及び着色剤、並びに香料を用いることができる。本発明はまた、本明細書に記載されるような、疼痛及び関連疾患を治療するのに有用な薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、ビヒクル、又は希釈剤、例えば、生理的に許容し得るpH例えば、pH7~8.5の水性緩衝剤、ポリマーベースのナノ粒子ビヒクル、リポソームなどと組み合わせた少なくとも1つの式Iのペプチドを含む。薬学的組成物は、任意の好適な剤形、例えば、液体剤形、ゲル剤形、固体剤形、クリーム剤形、又はペースト剤形で送達することができる。一実施形態では、組成物を、ペプチドの持続放出を生じるように適合させることができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物としては、経口、直腸、鼻腔、局所口腔及び舌下を含む、経皮、膣、非経口筋肉内、皮下、及び静脈内を含む、脊髄硬膜外、髄腔内、並びに中枢脳室内投与に好適な形態が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、適切な場合には、個別の投薬単位で好都合に提供することができる。本発明の薬学的組成物は、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。いくつかの好ましい投与様式としては、静脈内iv、局所、皮下、経口、及び脊髄が挙げられる。経口投与に好適な薬学的製剤としては、各々、所定量のペプチドの1つ又は複数を散剤又は顆粒剤として含む、カプセル剤、カシェー剤、又は錠剤が挙げられる。別の実施形態では、経口組成物は、溶液、懸濁液、又は乳濁液である。或いは、ペプチドは、急速静注薬、舐剤、又はペーストとして提供することができる。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、防腐剤、又は湿潤剤を含有することができる。錠剤は、望ましい場合、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液体調製物としては、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、又はエリキシルが挙げられる。或いは、組成物は、使用前に水又は別の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル食用油を含み得る、防腐剤などを含有することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、経口投与用の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約1モル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約100ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。非経口、脊髄、若しくは中枢投与例えば、ボーラス注射若しくは連続注入によるもの又は羊水への注射のための薬学的組成物は、単位用量形態で、アンプル、充填済みシリンジ、少量の注入器に入れて、又は複数用量容器に入れて提供することができ、好ましくは、添加された防腐剤を含むことができる。非経口投与用の組成物は、懸濁液、溶液、又は乳濁液であることができ、かつ賦形剤、例えば、懸濁剤、安定化剤、及び分散剤を含有することができる。或いは、ペプチドは、滅菌固体の無菌的単離によるか、又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態で提供することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、非経口投与用の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約100ミリモル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約10ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。表皮粘膜表面又は皮膚表面へのペプチドの局所投与用の薬学的組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ゲルとして、又は経皮パッチとして製剤化することができる。そのような経皮パッチは、浸透促進剤、例えば、リナロオール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール、t-アネトールなどを含有することができる。軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤、ゲル化剤、着色剤などを添加した、水性又は油性の基材を含有することができる。ローション及びクリームは、水性又は油性の基材を含有することができ、通常、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤なども含有する。ゲルは、好ましくは、水性担体基材を含み、かつゲル化剤、例えば、架橋ポリアクリル酸ポリマー、誘導体化多糖例えば、カルボキシメチルセルロースなどを含む。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、表皮への局所投与用の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約1モル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約100ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。口内での局所投与例えば、口腔又は舌下投与に好適な薬学的組成物としては、風味の付いた基材、例えば、スクロース、アカシア、又はトラガカントの中にペプチドを含むロゼンジ;不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの中にペプチドを含むトローチ;並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。口内での局所投与用の薬学的組成物は、望ましい場合、浸透促進剤を含むことができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、局所経口投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約1モル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約100ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。直腸投与に好適な薬学的組成物は、固体又は半固体例えば、クリーム若しくはペーストの担体又はビヒクルと組み合わせた本発明のペプチドを含む。例えば、そのような直腸組成物は、単位用量坐剤として提供することができる。好適な担体又はビヒクルとしては、ココアバター及び当技術分野で一般に用いられる他の材料が挙げられる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、直腸投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約1モル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約100ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。一実施形態によれば、膣投与に好適な本発明の薬学的組成物は、当技術分野で公知であるような担体と組み合わせた本発明のペプチドを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーとして提供することができる。或いは、膣投与に好適な組成物は、液体又は固体剤形で送達することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、膣投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約1モル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約100ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。鼻腔内投与に好適な薬学的組成物も本発明によって包含される。そのような鼻腔内組成物は、ビヒクル中の本発明のペプチドと、液体スプレー、分散性粉末、又は液滴を送達する好適な投与装置とを含む。液滴は、1以上の分散剤、可溶化剤、又は懸濁剤も含む水性又は非水性基材とともに製剤化してもよい。液体スプレーは、加圧パック、吹送器、噴霧器、又はペプチドを含むエアロゾルを送達する他の好都合な手段から好都合に送達される。加圧パックは、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は当技術分野で周知であるような他の好適なガスを含む。エアロゾルの投薬量は、一定量のペプチドを送達するバルブを提供することによって制御することができる。或いは、吸入又は吹送による投与用の薬学的組成物は、乾燥粉末形態、例えば、ペプチドと好適な粉末基材、例えば、ラクトース又はデンプンの粉末混合物の形態で提供することができる。そのような粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、又はブリスターパックに入れて提供することができ、それらから、吸入器又は吹送器の助けを借りて、粉末を投与することができる。添加剤、賦形剤などは、通常、組成物中でのその意図される使用又は機能に好適で、かつ薬学的製剤技術において周知である濃度の範囲内で、鼻腔内投与の組成物に含まれる。本発明のペプチドは、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。例えば、典型的な組成物は、少なくとも約0.01ナノモル~約1モル、好ましくは、少なくとも約1ナノモル~約100ミリモルの範囲の濃度でペプチドの1つ又は複数を含むことができる。任意に、本発明の薬学的組成物は、例えば、併用療法として、1以上の他の治療剤を含むことができる。追加の治療剤は、医学及び薬学分野で周知であるルーチンの方法によって決定されるような、治療的に有用かつ有効な濃度範囲内で組成物中に含まれる。任意の特定の追加の治療剤の濃度は、単剤療法としてのその薬剤の使用に典型的なものと同じ範囲であってもよいし、又は濃度は、本発明のペプチドと組み合わせたときに相乗作用がある場合、典型的な単剤療法の濃度より低くてもよい。別の態様では、本発明は、疼痛の治療、胃腸障害と関連する不快感の治療、及び薬物依存の治療のための式Iのペプチドの使用を提供する。患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物において、鎮痛疼痛の軽減又は低減、下痢などの胃腸障害の緩和、及び薬物依存の治療を提供するための方法は、前述の状態のうちの1つを患う患者に有効量の式Iのペプチドを投与することを含む。下痢は、感染性疾患、コレラ、又は癌療法に用いられるものを含む様々な薬物若しくは療法の作用若しくは副作用などの、いくつかの原因によって引き起こされ得る。好ましくは、ペプチドを非経口的又は経腸的に投与する。有効量のペプチドの投薬量は、治療すべき各々の個々の患者の年齢及び状態によって様々に異なり得る。しかしながら、好適な単位投薬量は、通常、約0.01~約100mgの範囲である。例えば、単位用量は、約0.2mg~約50mgの範囲であることができる。そのような単位用量は、1日に2回以上、例えば、1日に2回又は3回投与することができる。式Iのペプチドの実施形態は全て、単離された状態にあることができる。例えば、単離されたペプチドは、完全に又は部分的に精製されたペプチドである。場合によっては、単離された化合物は、より大きな組成物、緩衝系、又は試薬混合物の一部である。状況によっては、単離されたペプチドは、均一になるまで精製されていてもよい。組成物は、同じくその中に存在する他の全ての種のモルベース又は質量ベースで少なくとも約50、80、90、又は95のレベルでペプチド又は化合物を含んでいてもよい。式Iのペプチドの混合物は、本発明によって提供される方法を実施する際に用いることができる。本発明の追加の実施形態は、本明細書で開示された式Iのペプチドを、例えば、薬学的製剤中で又は治療剤として使用する方法に関する。これらの方法は、単一のペプチド、又は組み合わせた複数のペプチドすなわち、混合物の使用を含んでいてもよい。従って、本発明の特定の実施形態は、式Iのペプチドを含む医薬、及びそのような医薬を製造する方法に取り入れられる。本明細書で使用される場合、低下させる、阻害する、阻止する、防止する、軽減する、又は緩和するという用語は、化合物例えば、ペプチドに関する場合、疾患、事象、又は活性が、化合物又は化合物を含む組成物の適用なしで通常存在するあり方と比較して、化合物が、疾患、事象、又は活性の発生、重症度、大きさ、量、又は関連症状を、少なくとも約7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、又は100減少させることを意味する。増加させる、上昇させる、増強する、上方調節する、改善する、又は活性化するという用語は、化合物に関する場合、疾患、事象、又は活性が、化合物又は化合物を含む組成物の適用なしで通常存在するあり方と比較して、化合物が、疾患、事象、又は活性の発生又は活性を、少なくとも約7.5、10、12.5、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、150、200、250、300、400、500、750、又は1000増加させることを意味する。以下の実施例は、本発明の特定の態様を示すために含まれている。本発明を実施する際に十分に機能することが知られている技術の典型となる、本実施例で開示された技術は、その実施の好ましい様式を構成するものとみなすことができることが当業者に理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、特定の開示された実施形態において多くの変更を行ない、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、同様の又は類似の結果をなおも得ることができることを理解すべきである。本実施例は、例示目的で提供されるものに過ぎず、限定するものであることを意図するものではない。実施例1:ヒトオピオイド受容体の結合及び活性化式Iのペプチドは、ヒトμオピオイド受容体に対する驚くほど高い親和性サブナノモルを示し、δ及びκオピオイド受容体と比べて選択的結合を有していた。3H-DAMGOトリチウム化された[D-Ala2、N-Me-Phe4、Gly-オール]-エンケファリン;CAS78123-71-4、3H-DPDPECAS88373-73-3、及び3H-U69593CAS96744-75-1を用いて、ヒトのクローン化受容体を発現するCHO細胞由来の膜中で、それぞれ、μ、δ、及びκ受容体を標識をする標準的な結合アッセイで、化合物を試験した。表2に示すように、エンドモルフィン-1EM1、配列番号:8及びエンドモルフィン-2EM2、配列番号:9は、以前に報告されている最も選択的な内在性μアゴニストである。これらの天然オピオイドに基づく類似体は、選択性はあまり高くないが、μ受容体に対するより大きい親和性を示す。以前に記載されているテトラペプチドエンドモルフィン類似体米国特許第5,885,958号;ck1、Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe]配列番号:10;ck2、Tyr-c[D-Lys-Phe-Phe]配列番号:11は、試験した化合物の中で最も高い親和性を示した。親水性アミノ酸及びアミド化されたカルボキシ末端を含む式Iのペプチド化合物1、2、5は、高い親和性結合を保持したが、μ受容体に対する選択性を増加させた。受容体活性化:GTPγS機能アッセイ。非加水分解性GTP類似体の35S-GTPγSを用いて、細胞膜に発現したクローン化ヒトオピオイド受容体の活性化を定量する標準的なアッセイで、3つのオピオイド受容体の機能的活性化を試験した。図4Aは、化合物1が、参照化合物のDAMGOよりも有意に大きい潜在能力を有する完全効力アゴニストであることを示している。図4Bは、化合物1がδアンタゴニストとしての予想外の完全効力を示すことを示している;すなわち、それは、参照δアゴニストのSNC80CAS156727-74-1のED80用量によってもたらされるδ活性化を阻害することができる。表3は、試験した全てのアゴニストが、低ナノモルからサブナノモル濃度のEC50有効濃度中央値値を有する、μ受容体の強力な活性化因子であることを示している。全ての化合物は、μ受容体での完全効力>90アゴニストであることが分かった。エンドモルフィン及び本発明の式Iの化合物は、受容体活性化に対する顕著な選択性を示し、δ活性化は、最大10μMの濃度で50未満であり、>100000の選択性を示した。しかしながら、化合物1及び3は、完全効力δアンタゴニズムを示し;化合物1は、比較的低い濃度でこのアンタゴニズムを示した。a硫酸モルヒネ受容体活性化:β-アレスチン動員。β-アレスチンは、アゴニストによる活性化の後に、μオピオイド受容体に動員される細胞内タンパク質である。それは、多くの場合、周知のG-タンパク質介在性経路から独立している細胞内シグナル伝達経路を活性化することが示されている。β-アレスチンノックアウトマウスは、鎮痛の増加、並びに耐性、呼吸抑制、及び便秘などの副作用の減少を含む、モルヒネに対する応答性の変化を示すことが最近示された16。これらの結果は、モルヒネの鎮痛作用及び副作用が、細胞シグナル伝達プロセスの操作によって分離可能であることを示している。これらの知見は、機能的選択性、偏ったアゴニズム、アゴニスト指向性シグナル伝達、及び他の表現として様々に知られる最近の概念を支持する。この概念によれば、所与の受容体で異なるシグナル伝達カスケードを生じさせることができるアゴニストは、その受容体の他のアゴニストと比べて、異なるプロファイルの望ましい効果及び望ましくない効果をもたらすことができる。本発明の類似体のうちの3つを試験し、これらは、互いに異なりかつモルヒネとは異なるβ-アレスチン動員のパターン低い効力を有する高い潜在能力から顕著な効力を有する中等度の潜在能力の範囲に及ぶを示した。先の実施例に記載された、モルヒネと比べた示差鎮痛作用/副作用プロファイルと合わせて、βアレスチンの結果は、これらの化合物が、有害副作用よりも鎮痛に有利に働く機能的選択性を示すことを示唆している。高いμアゴニスト選択性の有用性すなわち、複数の受容体の活性化に起因する潜在的副作用の排除を超えて、δアンタゴニズムは、オピオイド誘発性の耐性、依存性、及び報酬を減弱させると考えられる。1991年に初めて示され1、それ以降、数多くの研究で裏付けられたように、δアンタゴニストは、モルヒネ誘発性の耐性及び依存性を低下させる一方で、鎮痛を維持又は増強することができる。最近の研究11は、下記の条件付け場所嗜好性CPP試験で示されるような、μアゴニスト/δアンタゴニストの報酬特性の低下も示した。μアゴニスト/δアンタゴニストとしての及びμ/δ受容体二量体における式Iのペプチド例えば、化合物1の活性は、このペプチドが、耐性、依存性、及び報酬の低下を伴って、効果的な鎮痛を生じさせることを示している18。実施例2:モルヒネと比べて、静脈内投与後の持続期間はより長いが、呼吸抑制の低下を伴う鎮痛の提供呼吸抑制は、オピオイドの使用における主な安全性の問題である。モルヒネによって生じるのと同じぐらい効果的な鎮痛を提供するが、呼吸抑制をあまり伴わないオピオイドは、オピオイド鎮痛薬の安全な使用にとって大きな進歩となるであろう。静脈内i.v.注射などの全身投与の後の有効性は、ペプチドベースの化合物にとっては稀であり、その臨床的有用性にとって重要なものとなるであろう。2つのペプチド化合物1及び2を、モルヒネと比べた、呼吸分時換気量及び痛覚抑制の持続期間に対するそれらの効果について試験した。留置頸静脈カテーテルを有するラットを、複数の呼吸パラメータを測定するためのBUXCO商標全身プレチスモグラフ装置内に入れた。ビヒクル生理食塩水のi.v.注射後20分間、ベースライン分時換気量を測定した。その後、動物にモルヒネ又は試験化合物を注射し、全ての化合物による分時換気量の最大阻害の期間である20分間、ベースラインからの変化を測定した。標準的なテールフリックTF試験を用いて、痛覚抑制を測定した。ベースライン試験を実施した後、20分の呼吸試験の最後に、及びその後は、TF潜伏期間が2×ベースラインTF未満に戻るまで20分毎に、動物をBUXCO商標チャンバー内に入れた。ベースライン潜伏期間は3~4秒であり、カットオフ時間最大痛覚抑制は、組織損傷を避けるために、9秒に設定された。図5Aは、10mg/kg用量の化合物1及び2が、他の全ての処理よりも有意に長い痛覚抑制をもたらし=p<0.01、5.6mg/kg用量が、10mg用量のモルヒネと同様の痛覚抑制をもたらしたことを示している。化合物1及び2のより大きな抗侵害受容作用にもかかわらず、呼吸の有意にp<0.05小さい阻害が、両方の用量の化合物1、及び5.6mg/kg用量の化合物2で認められた図5B。これらの結果は、現在の標準的オピオイド鎮痛薬に優る予想外のかつ明らかにより安全な式Iのペプチドの治療プロファイルを示している。実施例3:神経運動協調及び認知機能の障害の低下を伴うモルヒネよりも持続期間が長い鎮痛の提供神経運動及び認知障害は、2つの集団、すなわち、軍の戦闘部隊この場合、差し迫った危機からの逃避が、障害のない運動及び認知技能を必要とし得る、並びに高齢者この場合、これらの障害は、骨折のリスクの増加をもたらし得るバランス障害を含む機能障害を悪化させ得るにおいて特に重要であるオピオイドの特徴である。実施例3a:神経運動協調図6Aは、化合物2が、モルヒネMSと比べて、有意により大きい痛覚抑制をもたらすが、有意に低下した運動障害をもたらすことを示している。両方の化合物をラットにおいて累積的静脈内i.v.用量で投与した。増加する4分の1対数用量を20分毎に投与し、テールフリックTF試験尾部を熱光線から外すまでの潜伏期間の試験、次いで、ロータロッド試験を、各々の注射の約15分後に実施した。各動物が、[TFまでの潜伏期間-ベースライン潜伏期間/組織損傷を回避するための9秒の最大カットオフ時間-ベースライン]×100によって決定される、TF試験に対する90を超える最大可能効果MPEを示すまで、漸増用量を投与した。その後、動物を、3分間にわたって1分間に13回転RPMまで上昇する速度で回転するロッドの上に置き、ロッドから落下するまでの潜伏期間を測定した。薬物未投与状態で訓練する間の全180秒間、ロッドの上に一貫して留まり続けている動物のみを試験した。運動協調の最大可能阻害MPIを、100-落下するまでの潜伏期間/180×100として決定した。これら2つの化合物は、よく似た最大痛覚抑制の発現を示したが、135分及び155分でのモルヒネ群のTF潜伏期間よりも有意に=p<0.05長いTF潜伏期間によって示されるように、化合物2は、有意に長い痛覚抑制をもたらした図6A。このより大きい痛覚抑制にもかかわらず、運動障害は、モルヒネの運動障害よりも有意に小さかった図6B、p<0.05。モルヒネによる運動行動の障害は、ビヒクル対照の運動行動の障害よりも有意に大きかったがp<0.05、化合物2の運動行動の障害は、そうではなかった。実施例3b:認知障害広く用いられている標準的な認知機能試験は、モリス水迷路MWMである。訓練中、ラットは、空間記憶に基づいて、隠れた避難台を探す方法を習得する。台までの平均潜伏期間、及び台からの平均距離泳ぐスピードによって影響を受けない尺度は、課題を習得するにつれて減少し、空間記憶の指標を提供する。訓練4日後、台までの潜伏期間、及び台からの平均距離の有意な増加によって示されるように、モルヒネの注射は、空間記憶の障害をもたらした。対照的に、モルヒネと同等又はそれよりも大きい痛覚抑制を提供する用量の化合物2は、有意な障害をもたらさなかった。これらの結果は、現在の標準的なオピオイド鎮痛薬と比べて、認知機能に関する式1のペプチドの予想外でかつ優れた治療プロファイルを示している。実施例4:モルヒネと比べて、持続時間はより長いが、報酬は低下している鎮痛の提供オピオイドは、依然として、激しい痛みを緩和するための標準治療であるが、鎮痛薬の疼痛以外の用途への転用は、深刻な国家の問題になっているoas.samhsa.gov/2k9/painRelievers/nonmedicalTrends.pdfというワールドワイドウェブのサイトで見られる、米国保健社会福祉省薬物乱用精神衛生管理局を参照されたい。学界及び産業界における多大な努力は、不正開封防止型のオピオイド薬に重点が置かれているが、乱用の可能性を最小限に抑えて極めて効果的な鎮痛を提供するオピオイドを開発するのにほとんど成功していない。条件付け場所嗜好性CPPパラダイムは、薬物の報酬特性を示すための広く受け入れられているモデルであり、モルヒネ及びヘロインなどのオピオイドを含む、主要な種類の乱用薬物は全て、CPPを生じる。簡潔に述べると、まず第1日目に、動物に、1つの小さいスタートボックスと、知覚的に異なる2つのより大きいコンパートメントとからなる3つのコンパートメントの装置この実施例では、グレーと、黒及び白のストライプを自由に探索させる。次の3日間、動物に、薬物のi.v.注射を投与し、1つのコンパートメントに閉じ込め、ビヒクルをもう一方に投与する。薬物が投与されるコンパートメントベースライン試験の間に決定される、好ましいか又は好ましくないと同様に、薬物又はビヒクルを投与する時間午前又は午後を調整する。この偏りのない設計によって、薬物選好と薬物嫌悪の両方の検出が可能になる。3日間の条件付け2日、3日、及び4日の後、5日目に、動物を、薬物を処置しない状態で全てのコンパートメントに自由に出入りさせ、薬物対応コンパートメントdrug-pairedcompartment内で費やされる絶対時間及びその時間の割合の変化を測定した。条件付け前のベースライン試験における薬物対応コンパートメント内で費やされる時間又は時間の割合の有意な増加と比べた、条件付け後の試験日における薬物対応コンパートメント内で費やされる時間又は時間の割合の有意な増加を、報酬特性及び潜在的乱用傾向を反映する条件付け場所嗜好性と解釈する。最大痛覚抑制をもたらすことが示されているモルヒネ又は化合物1のいずれかの累積用量図7Aを、CPPを誘導する能力について試験したとき図7B、モルヒネは、薬物側で費やされる時間の有意なp<0.01増加をもたらしたが、化合物1はそのような増加をもたらさず、それにもかからわず、化合物1では、その注射後140~180分の間、有意にp<0.05より大きい痛覚抑制図7Aが認められた。これらの知見は、モルヒネと比べた、新規の類似体のより小さい乱用傾向と一致している。実施例5:慢性疼痛の軽減慢性疼痛は、人口の大部分に影響を及ぼしている。慢性疼痛の一形態である神経因性疼痛は、治療が特に難しい。図8は、化合物2が、ラットの神経部分損傷SNIモデルによって誘導される神経因性疼痛の予想外に強力な緩和を提供することを示している。SNI手術の前手術前、足引っ込め応答を誘発するためには、Randall-Selitto装置を用いて後肢に適用される約177gの平均圧力が必要であった。手術の約7~10日後、動物は、引っ込めを誘発するのに必要な平均圧力の低下~約70gによって示される、痛覚過敏を示した。モルヒネ及び化合物2を、痛覚過敏の完全な軽減をもたらすために選ばれた用量で髄腔内送達により投与した。累積投与は、手術前ベースライン応答への回帰を表すED50が、モルヒネについては約1.4μg、化合物2については約0.018μgであることを示した。モルベースでは、化合物2は、神経因性疼痛に対して、モルヒネよりも160倍強力であった。同様の結果は、切開後手術後の疼痛及びフロイントの完全アジュバントCFAによって誘導される炎症性疼痛を含む、他の形態の慢性疼痛の後に認められた。上記の実施例は、式Iのペプチドが効果的である急性又は慢性疼痛の種類に関して、例示的ではあるが、網羅的ではない。モルヒネの慢性投与は、グリア細胞アストログリア及びミクログリアの活性化の増加及びオピオイド誘発性痛覚過敏によって示される、脊髄での炎症応答を生じさせることがいくつかの研究において示されている。初回投与後に同様の痛覚抑制をもたらす用量のモルヒネ及び化合物1を2回/日で3日間投与したとき、モルヒネは、化合物1よりも大きいグリア活性化をもたらした。これらの結果は、式1の化合物が、モルヒネと比較して、炎症応答と関連したより少ない副作用を誘発することを示唆している。本明細書で引用された刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各々の参考文献が参照により組み込まれることが個別的かつ具体的に示され、かつその全体が本明細書に示される場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。本発明者らによって知られている本発明を実施するための最良の形態を含む本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。これらの好ましい態様の変形は、上記の説明を読めば当業者には明らかとなり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を利用することを予期しており、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により認められるものとして、本明細書に添付されている特許請求の範囲に記載されている主題の全ての変更及び等価物を含む。本明細書で別途指示されない限り、或いは文脈と明らかに矛盾しない限り、これらの全ての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本発明に包含される。参考文献"