"解糖系糖代謝阻害剤を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物。解糖系糖代謝阻害剤が2-デオキシグルコース及びサイトカラシン並びにこれらの誘導体及び塩から成る群より選択される、請求項1記載のマトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物。マトリックスメタロプロテアーゼがマクロファージにおけるマトリックスメタロプロテアーゼである、請求項1又は2記載のマトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物。マトリックスメタロプロテアーゼがマトリックスメタロプロテアーゼ-9である、請求項1~3のいずれか1項記載のマトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物。請求項1~4のいずれか1項記載のマトリックスメタロプロテアーゼ活性抑制組成物を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ活性化関連疾患治療剤。マトリックスメタロプロテアーゼ活性化関連疾患が動脈硬化又は腹部大動脈瘤である、請求項5記載のマトリックスメタロプロテアーゼ活性化関連疾患治療剤。以下、本発明を詳細に説明する。本発明に係るMMP活性抑制組成物は、解糖系糖代謝阻害剤インヒビターを有効成分として含有するものである。例えば、本発明に係るMMP活性抑制組成物をMMP活性化関連疾患治療剤としてヒト等の動物に投与することによりMMP活性を抑制し、MMP活性化関連疾患を治療、予防又は緩和することができる。MMPとしては、例えばマクロファージにおけるMMPが挙げられる。具体的なMMPとしては、例えばMMP-9が挙げられる。その他のMMPとしては、例えば血管壁を構成する内皮細胞、平滑筋細胞や線維芽細胞由来のMMP-1、MMP-2、MMP-9等が挙げられる。ここで、解糖系糖代謝阻害剤とは、解糖系における糖代謝経路を阻害する物質を意味する。解糖系糖代謝阻害剤としては、例えばグルコーストランスポーター阻害剤である2-デオキシグルコース、サイトカラシン及びフローレチン並びにこれらの誘導体及び薬理上許容される塩が挙げられる。解糖系糖代謝阻害剤は、市販品であってよく、あるいは従来の化学合成法等により製造されたものを使用することができる。また、MMP活性化とは、MMPの前駆体酵素プロエンザイムと呼ばれ、活性がない状態のペプチドの一部が切断され、活性例えば、コラーゲン分解活性が発現することを意味する。MMP活性化関連疾患とは、MMP活性化を病因の一つする疾患を意味し、例えば動脈硬化及び腹部大動脈瘤等の大動脈瘤疾患が挙げられる。その他のMMP活性化関連疾患としては、例えばアテローム性動脈硬化症性斑離断、心筋梗塞、心不全、再狭窄、発作、歯周病、組織潰瘍、創傷、皮膚病、癌転移、腫瘍脈管形成、年齢による黄斑変性、繊維症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、移動性炎症細胞に依る炎症性疾患、骨関節炎、リューマチ性関節炎、敗血症性関節炎、角膜潰瘍、蛋白尿、栄養障害型表皮水泡症、炎症性応答に導く症状、MMP活性による骨減少症、顎関節症、神経系の脱髄疾患、腫瘍転移又は外傷性関節傷害に続く退行性軟骨損失、粥状硬化性斑破断に由来する冠状動脈血栓症、受胎制御等日本国特許第3277170号及び第3354941号が挙げられる。さらに、MMP活性化関連疾患治療とは、MMP活性化関連疾患の症状を治療、予防又は緩和することを意味する。本発明に係るMMP活性抑制組成物において解糖系糖代謝阻害剤と組み合わせることができる医薬用成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤及び香料が挙げられる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等が挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、結晶セルロースカルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、アラビアゴム末、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖及びマクロゴールが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム及びトラガントが挙げられる。界面活性剤としては、例えば、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウロマクロゴールが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。流動性促進剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウムが挙げられる。本発明に係るMMP活性抑制組成物の剤形としては、特に限定されるものではないが、例えば、錠剤、粉剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤等の経口剤、又は注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤、スプレー剤、軟膏剤等の非経口剤が挙げられる。一方、本発明に係るMMP活性抑制組成物における解糖系糖代謝阻害剤の含有量は、投与目的、投与経路、剤形等によって適宜変更し得るが、例えば0.01mg以上、好ましくは0.1mg以上であればよい。本発明に係るMMP活性抑制組成物の投与回数、投与量及び投与期間は、特に限定されるものではなく、例えば、患者の年齢、性別、体重又は症状の程度、あるいは投与方法などに応じて適宜決定することができる。投与回数は、例えば1日1回~3回、好ましくは1日1回である。本発明に係るMMP活性抑制組成物に含まれる有効成分の投与量は、例えば1日当たり0.001mg/kg体重以上、好ましくは0.01mg/kg体重以上であればよい。また、投与期間は、例えば1~7日間、好ましくは1~2日間である。本発明に係るMMP活性抑制組成物の投与経路は、剤形や使用目的に応じて、適宜決定することができるが、例えば、経口投与、非経口投与髄腔内投与、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸内投与、鼻内投与、舌下投与等等が挙げられる。本発明に係るMMP活性抑制組成物のMMP活性抑制効果の評価としては、例えばinvitroにおいて、MMPを発現する細胞例えば、MMP-9を発現するマクロファージを本発明に係るMMP活性抑制組成物存在下及び不在下で培養し、当該培養物についてゼラチンザイモグラフィーを用いてMMP活性を評価する方法が挙げられる。本発明に係るMMP活性抑制組成物不在下で培養した細胞陰性対照と比較して、本発明に係るMMP活性抑制組成物存在下で培養した細胞においてMMP活性が有意に抑制された場合には、本発明に係るMMP活性抑制組成物が良好にMMP活性を抑制すると判断することができる。一方、MMP活性化関連疾患治療剤としての本発明に係るMMP活性抑制組成物の薬理評価方法としては、例えばinvitroにおけるMMP活性化関連疾患に関連した細胞を使用した方法又はinvivoにおけるMMP活性化関連疾患モデル動物を使用した方法が挙げられる。例えば、腹部大動脈瘤動物モデルとして塩化カルシウム塗布誘発性又はアンジオテンシンII誘発性アポリポプロテインE遺伝子改変マウスを使用することができる。さらにアポリポプロテインE遺伝子改変マウスを高脂肪食で飼育した動脈硬化モデルないしは動脈硬化巣プラーク不安定化モデルをも用いることができる。本発明に係るMMP活性抑制組成物をマウス動脈瘤モデルに腹腔内投与する。次いで、本発明に係るMMP活性抑制組成物を投与していないマウス動脈瘤モデル陰性対照と比較して、瘤形成が有意に抑制された場合には、本発明に係るMMP活性抑制組成物が腹部大動脈瘤に有効であると判断することができる。動脈硬化モデル、プラーク不安定化モデルでは、オイルレッド0染色にて動脈硬化範囲の減少ならびに組織切片にてプラーク被膜の菲薄化の軽減、MMP-9活性の低下で治療効果を確認することができる。また、以上に説明した本発明に係るMMP活性抑制組成物に準じて、本発明は、ヒトや他の哺乳動物等の動物においてMMP活性を抑制するための医薬、又はMMP活性化関連疾患を治療、予防若しくは緩和するための医薬の製造における解糖系糖代謝阻害剤の使用に関する。ここで、医薬における解糖系糖代謝阻害剤の含有量は、上述の本発明に係るMMP活性抑制組成物における解糖系糖代謝阻害剤の含有量に準じたものとすることができる。さらに、本発明は、MMP活性の抑制を必要とする患者ヒトや他の哺乳動物等の動物に有効量の解糖系糖代謝阻害剤を投与することを含む、MMP活性を抑制する方法、あるいはMMP活性化関連疾患を有する又は有するリスクを有する患者ヒトや他の哺乳動物等の動物に有効量の解糖系糖代謝阻害剤を投与することを含む、MMP活性化関連疾患を治療、予防又は緩和する方法に関する。ここで、当該有効量は、上述の本発明に係るMMP活性抑制組成物に含まれる解糖系糖代謝阻害剤の投与量に準じたものとすることができる。以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。ヒト腹部大動脈瘤壁におけるグルコーストランスポーターGLUT-3の発現及びマトリックスメタロプロテアーゼMMP-9活性の評価本実施例では、ヒト腹部大動脈瘤壁におけるGLUT-3タンパク質の発現とMMP-9活性を評価した。ヒト腹部大動脈瘤壁をホモゲナイズした後、得られたサンプルにおいてウエスタンブロットによりGLUT-3タンパク質発現を評価し、またザイモグラムでMMP-9活性を測定した。ウエスタンブロット分析では、10μg定量の抽出タンパク質をSDS-ポリアクリルアミドゲルで電気泳動し、分離した。その後、メンブレンに転写固定化してブロットを作製した。さらに、ブロットを抗GLUT-3抗体と1時間反応し、引き続き二次抗体と反応させた後、シグナルを検出した。一方、ザイモグラム分析では、ザイモグラムゲルプレート上に5μg定量の抽出タンパク質を電気泳動し、タンパク質を分離した。その後の方法はInvitrogen社のキットの説明書に従った。24時間、37°Cでの反応後、ザイモグラムゲルをクマッシー青溶液で一晩染色し、その後脱染色して酵素活性を検出した。さらに、ヒト腹部大動脈瘤壁におけるGLUT-3の免疫活性部位を免疫染色法により評価した。免疫染色では、凍結切片を用いて、抗GLUT-3抗体と抗CD68抗体を一次抗体として用い、一晩、4°Cで反応させた。次いで、凍結切片を、フルオレセインイソチオシアネート及びCy3-で蛍光標識された二次抗体とそれぞれ30分反応させた後にコンフォーカル顕微鏡OlympusIX71で観察した。結果を図1に示す。パネルAは、縦軸にザイモグラムによるMMP-9活性ODを表し、横軸にGLUT-3タンパク質発現ODを表したグラフである。パネルAにおいて、MMP-9Lは、潜在型のMMP-9活性を意味する。当該グラフから判るように、ヒト腹部大動脈瘤壁におけるMMP-9活性とGLUT-3タンパク質発現との間に正の相関を認めたr=0.415,p=0.013。一方、パネルBは、ヒト腹部大動脈瘤壁におけるGLUT-3タンパク質の免疫染色の写真である。当該写真から判るように、GLUT-3の免疫活性赤色はCD68陽性のマクロファージ黄緑色と一致した黄色Merge。2-デオキシグルコース、サイトカラシン又はフローレチンの投与による培養マクロファージ又はヒト腹部大動脈瘤壁におけるMMP-9活性抑制の評価本実施例では、2-デオキシグルコース、サイトカラシン又はフローレチンの投与による培養マクロファージ又はヒト腹部大動脈瘤壁におけるMMP-9活性抑制を評価した。なお、ザイモグラム分析は、実施例1と同様の方法で行った。培養マクロファージとして、単球系細胞U937を10nmol/LフォルボールエステルPMAで刺激してマクロファージへ分化させた。ザイモグラム分析によれば、当該マクロファージにおいてMMP-9活性が著増した。一方、グルコーストランスポーター阻害薬であるサイトカラシン又はフローレチンでU937細胞を前処置し、次いで10nmol/LPMAで刺激した。また、2-デオキシグルコースでU937細胞を前処置し、次いで10nmol/LPMAで刺激した。さらに、単離したヒト腹部大動脈瘤壁を2-デオキシグルコースで処置した。結果を図2に示す。パネルA~Cは、それぞれサイトカラシン、フローレチン及び2-デオキシグルコース2-DGの投与による培養マクロファージにおけるMMP-9活性を示す。パネルDは、2-デオキシグルコース2-DGの投与によるヒト腹部大動脈瘤におけるMMP-9活性を示す。パネルA~Dにおいて、MMP-9Lは、潜在型のMMP-9活性を意味し、MMP-9Aは、活性型のMMP-9活性を意味する。また、パネルDにおいて、MMP-2Lは、潜在型のMMP-2活性を意味し、MMP-2Aは、活性型のMMP-2活性を意味する。さらに、パネルDにおいて、対照は、2-DGを含まない水溶媒を意味する。図2から判るように、グルコーストランスポーター阻害薬であるサイトカラシンAやフローレチンBでU937細胞を前処置しておくと、MMP-9活性は減少した。さらに、同細胞に2-デオキシグルコースを投与して細胞内の糖利用を阻害するとMMP-9活性が減少したC。この2-デオキシグルコースのMMP-9抑制効果はヒト腹部大動脈瘤壁でも同様に観察されたD。マウス動脈瘤モデルにおける2-デオキシグルコース投与による瘤形成抑制効果の評価本実施例では、マウス動脈瘤モデルにおける2-デオキシグルコース投与による瘤形成抑制効果を評価した。マウス動脈瘤モデルは、8週齢C57BL/6J雄マウスの大動脈周囲に塩化カルシウムを投与し作製した。マウス動脈瘤モデルに対して、2-デオキシグルコースを100mg/kg体重で、又は1g/kg体重/日で28日間にわたり、腹腔内投与した。28日間後、腹部大動脈を取り出し、当該大動脈の直径を計測した。陰性対照として、塩化カルシウム塗布下で2-デオキシグルコース2-DGを投与せず代わりに生理食塩水Salineを投与したマウス、及び対照として塩化カルシウムを塗布せずに塩化ナトリウムを塗布したマウスについても同様に腹部大動脈を取り出し、当該大動脈の直径を計測した。結果を図3に示す。Aパネルは、各群から取り出した腹部大動脈の代表的な写真である。パネルBは、各群における取り出した腹部大動脈の直径mmを示すグラフである。図3から判るように、2-デオキシグルコースの投与により塩化カルシウム塗布による大動脈径の拡大が抑制されていることが分かる。また、本実施例においては、マウス動脈瘤モデル群では平滑筋を含む中膜層が損傷しているのに対し、2-デオキシグルコース投与群では血管壁の構造が保たれており、細胞保護効果が確認された。さらに、同様の手法により、マウス動脈瘤モデルであるアンジオテンシンII誘発性アポリポプロテインE遺伝子改変マウスに対しても、2-デオキシグルコースの投与効果を検証した。当該アンジオテンシンII誘発性アポリポプロテインE遺伝子改変マウスは、12週齢のアポリポプロテインE欠損マウスに昇圧性ペプチドであるアンジオテンシンII1000ng/kg/minを浸透圧ポンプで28日間皮下投与することにより作製した。浸透圧ポンプ植え込み後から、2-デオキシグルコースを1g/kg体重/日で28日間にわたり、腹腔内投与したマウス数n=14。28日間投与後、腹部大動脈を取り出し、当該大動脈の直径を計測した。陰性対照として、上記マウスに2-デオキシグルコース2-DGを投与せず代わりに生理食塩水Salineを投与したマウスマウス数n=14についても同様に腹部大動脈を取り出し、当該大動脈の直径を計測した。各群における取り出した腹部大動脈の直径mmを、図4に示す。図4から判るように、本モデルにおいても、2-デオキシグルコースの投与により大動脈径の瘤形成が抑制されていることが分かる。2-デオキシグルコースの投与による培養マクロファージにおける催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子の発現の評価本実施例では、2-デオキシグルコースの投与による培養マクロファージにおける催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子の発現を、DNAマイクロアレイAgilent社により評価した。評価した催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子は、MMP-1及びMMP-9、ケモカインCCL-2及びCCL-8並びに炎症性サイトカインTNF-α及びIL-6であったLibbyP.,Inflammationinatherosclerosis.Nature.2002,4206917:868-874及びTungWS,LeeJK,ThompsonRW.,Simultaneousanalysisof1176geneproductsinnormalhumanaortaandabdominalaorticaneurysmsusingamembrane-basedcomplementaryDNAexpressionarray.JVascSurg.2001,341:143-150。単球系細胞U937を10nmol/LフォルボールエステルPMAで刺激してマクロファージへ分化させた。一部の細胞は2-デオキシグルコース2-DGでU937細胞を前処置した後に、次いで10nmol/LPMAで刺激した。対照として、フォルボールエステルも2-デオキシグルコースも投与しなかった単球系細胞U937を用いた。刺激24時間後に細胞を採取してRNAを抽出し、さらにRNAよりcDNAを作製してアレイを行った。アレイの結果はGeneSpringGX10ソフトウエアで解析し、各細胞サンプル間における催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子の発現レベルを評価した。各細胞サンプルにおける各催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子の発現レベルの結果を図5に示す。パネルA~Fは、それぞれ各細胞サンプルにおけるMMP-1、CCL-2、TNF-α、MMP-9、CCL-8及びIL-6のmRNAレベルでの発現を示すグラフである。縦軸の数値は、遺伝子発現レベルである。横軸は、各細胞サンプルを示す。図5から判るように、フォルボールエステルPMAは、各催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子の発現を上昇させた。一方、2-デオキシグルコースの投与により各催動脈硬化動脈瘤関連遺伝子の発現が減少した。従って、2-デオキシグルコースは動脈硬化動脈瘤抑制薬として有効である可能性がある。2-デオキシグルコースの投与による培養マクロファージにおけるSIRT1遺伝子の発現の評価本実施例では、2-デオキシグルコースの投与による培養マクロファージにおけるSIRT1遺伝子の発現を評価した。SIRT1遺伝子は、細胞保護長寿効果に関連する遺伝子ともいわれる遺伝子であるBrachmannCB,ShermanJM,DevineSE,CameronEE,PillusL,BoekeJD.TheSIR2genefamily,conservedfrombacteriatohumans,functionsinsilencing,cellcycleprogression,andchromosomestability.GenesDev.1995;9:2888-2902.。また、遺伝子発現は、実施例4と同様にmRNAレベルで評価した。単球系細胞U937のSIRT1遺伝子をRNA干渉法により発現を抑制すると、コントロール対照下においてSIRT1遺伝子の発現が抑制されることが確認された。また、単球系細胞U937を10nmol/LフォルボールエステルPMAで刺激してマクロファージへ分化させた場合においても、RNA干渉法によりSIRT1遺伝子の発現が抑制されることが確認された図6のパネルA。なお、図6のパネルA及びBにおいて、対照RNA-は、siRNAを含まない、溶媒のみを加えたものを意味し、対照siRNAは、スクランブルsiRNA標的RNASIRT1RNAを抑制するためのsiRNASIRT1siRNAと同じヌクレオチド構成比を有し、どの遺伝子とも異なる遺伝子配列から成るRNAを意味する。図6のパネルBには、同条件における、PMA刺激により誘導されたマクロファージ中のMMP-9遺伝子の発現を示す。これから分かるように、SIRT1遺伝子の発現が抑制されると、MMP-9遺伝子の発現が顕著に増加する。一方、単球系細胞U937をフォルボールエステルPMAで刺激してマクロファージへ分化させる際に、2-デオキシグルコース2-DG2mg/mLをU937細胞培養液に添加した。対照として、フォルボールエステルも2-デオキシグルコースも投与しなかった単球系細胞U937、及びフォルボールエステルのみ投与した単球系細胞U937を用いた。刺激24時間後のSIRT1遺伝子発現を比較した結果を図6のパネルCに示す。図6のパネルCから判るように、2-デオキシグルコースの投与によりSIRT1遺伝子の発現が顕著に増加した。これらの結果を総合して考察すると、2-デオキシグルコースはSIRT1遺伝子の発現を誘導し、このことによっても、マクロファージ中のMMP-9の活性を抑制することに有効である可能性がある。"