"式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩:式中、R3は、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、およびC4‐C6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、またはC4‐C6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1‐C4アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、-CF3、C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NHCOC1‐C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1‐C4アルキル、-NHSO2NR5R6およびR9の群より独立して選択される1~6個の置換基により置換されていてよく;R5は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキル、フェニルおよび-C1‐C3アルキルフェニルから成る群より選択され;R6は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、または-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキルであり;あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう1つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはC1‐C4アルキルにより、独立して、1または2回置換されていてよい、3~7員環の飽和環を表し;R9は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、C1‐C4アルキル、CF3、C1‐C4アルコキシ、および-NR5R6から選択される1または2個の置換基により置換されていてよい、5または6員環のヘテロアリール環であり;R4は、オキソ、ハロゲン、またはC1‐C6アルキルであり;Cyは、フェニル、ピリジニル、および5または6員環ヘテロアリールから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、ピリジニル、または5もしくは6員環ヘテロアリールは、1~3個のR2基により置換されていてよく、ここで、各R2は、独立して、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、またはハロゲンから選択され;R1は、フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、および9もしくは10員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、または9もしくは10員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~4個の置換基により置換されていてよく;R7は、各々独立して、H、C1‐C3アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、-CONR5R6、-C=OOC1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、および-C=OOHであり;Xは、CH2、NR6、またはOであり;nは、0、1、2、3、または4である。式IAで表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:式中、R3は、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、およびC4‐C6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、またはC4‐C6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1‐C4アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、-CF3、C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NHCOC1‐C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1‐C4アルキル、-NHSO2NR5R6およびR9の群より独立して選択される1~6個の置換基により置換されていてよく;R5は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキル、フェニルおよび-C1‐C3アルキルフェニルから成る群より選択され;R6は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、または-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキルであり;あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう1つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはC1‐C4アルキルにより、独立して、1または2回置換されていてよい、3~7員環の飽和環を表し;R9は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、C1‐C4アルキル、CF3、C1‐C4アルコキシおよび-NR5R6から選択される1または2個の置換基により置換されていてよい、5または6員環のヘテロアリール環であり;R4は、オキソ、ハロゲン、またはC1‐C6アルキルであり;R1は、フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、および9もしくは10員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、または9もしくは10員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~4個の置換基により置換されていてよく;R2は、各々独立して、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、またはハロゲンであり;R7は、各々独立して、H、C1‐C3アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、-CONR5R6、-C=OOC1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、および-C=OOHであり;nは、0、1、2、3、または4であり;mは、0、1、2、または3であり;Yは、CまたはNであるが、但し、一方のYがNである場合、他方のYはCである。前記Cyが、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、およびハロゲンから成る群より選択される1~3個の基により置換されていてよいフェニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Cyが、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、およびハロゲンから成る群より選択される1~2個の基により置換されていてよい5または6員環ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。前記Cyが、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、およびハロゲンから成る群より選択される1~2個の基により置換されていてよいから成る群より選択される5員環ヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。各R7が、Hである、請求項1に記載の化合物。式IBで表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:式中、R3は、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキルおよびC4‐C6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、またはC4‐C6ヘテロシクロアルキルは:ハロゲン、C1‐C4アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、-CF3、C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NHCOC1‐C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1‐C4アルキル、-NHSO2NR5R6およびR9の群より独立して選択される1~6個の置換基により置換されていてよく;R5は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキル、フェニルおよび-C1‐C3アルキルフェニルから成る群より選択され;R6は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、または-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキルであり;あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう1つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはC1‐C4アルキルにより、独立して、1または2回置換されていてよい3~7員環の飽和環を表し;R9は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、C1‐C4アルキル、CF3、C1‐C4アルコキシおよび-NR5R6から選択される1または2個の置換基により置換されていてよい、5または6員環のヘテロアリール環であり;R4は、オキソ、ハロゲン、またはC1‐C6アルキルであり;R1は、フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、および9もしくは10員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、または9もしくは10員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3HおよびR9から独立して選択される1~4個の置換基により置換されていてよく;R2は、各々独立して、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、またはハロゲンであり;nは、0、1、2、3、または4であり;mは、0、1、2、または3である。R1が、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよいフェニルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。R1が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルは、各々、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。R1が、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよいナフチルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。R1が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3‐ジヒドロベンゾフリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1‐H‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5‐ナフチリジニル、1,6‐ナフチリジニル、1,7‐ナフチリジニル、1,8‐ナフチリジニル、またはプテリジニルから選択され、ここで、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3‐ジヒドロベンゾフリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1‐H‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5‐ナフチリジニル、1,6‐ナフチリジニル、1,7‐ナフチリジニル、1,8‐ナフチリジニル、およびプテリジニルは、各々、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよい、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩。R3が、C1‐C6アルキルまたはC3‐C7シクロアルキルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。4‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐エチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐1‐メチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐2,2,2‐トリフルオロエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐2‐フラニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐[2‐メチルオキシエチル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐フェニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐1,1‐ジメチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐1‐メチルシクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐4‐ビフェニルイルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐4‐ビフェニルカルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐[4’‐フルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐メチル‐4‐ビフェニルカルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3’‐フルオロ‐4‐ビフェニルカルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐[3,4’‐ジフルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾチエン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1,3‐ベンゾキサゾール‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐1‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐7‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチルオキシ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルオキシフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニル‐3‐トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[2‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[2‐クロロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[6‐7‐キノリニル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[6‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2,3‐ジメチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐メチル‐5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐7‐キノリニル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐[2’,4’‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4’‐メチルオキシ‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3’‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐3‐ビフェニルイル}ホルムアミド;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐5‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4’‐1H‐ピラゾール‐1‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1,3‐ベンゾキサゾール‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3’‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4’‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐イソキノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キナゾリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;N’‐{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルイル}‐N本発明はまた、以下に示す式IAの化合物であって、式中、R3は、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、およびC4‐C6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、またはC4‐C6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1‐C4アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、-CF3、C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NHCOC1‐C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1‐C4アルキル、-NHSO2NR5R6およびR9の群より独立して選択される1~6個の置換基により置換されていてよく;R5は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキル、フェニルおよび-C1‐C3アルキルフェニルから成る群より選択され;R6は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、または-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキルであり;または、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう1つのヘテロ原子を所望に応じて含有してよく、オキソまたはC1‐C4アルキルにより、独立して、1または2回置換されていてよい、3~7員環の飽和環を表し;R9は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、C1‐C4アルキル、CF3、C1‐C4アルコキシ、および-NR5R6から選択される1または2個の置換基により置換されていてよい、5または6員環のヘテロアリール環であり;R4は、オキソ、ハロゲン、またはC1‐C6アルキルであり;R1は、フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、および9もしくは10員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、または9もしくは10員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~4個の置換基により置換されていてよく;R2は、各々独立して、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、またはハロゲンであり;R7は、各々独立して、H、C1‐C3アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、ハロゲン、シアノ、-CONR5R6、-C=OOC1‐C4アルキル、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、および-C=OOHであり;nは、0、1、2、3、または4であり;mは、0、1、2、または3であり;Yは、CまたはNであるが、但し、一方のYがNである場合、他方のYはCである;化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、Cyが、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、およびハロゲンから成る群より選択される1~3個の基により置換されていてよいフェニルである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、Cyが、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、およびハロゲンから成る群より選択される1~2個の基により置換されていてよい5または6員環ヘテロアリールである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、Cyが、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、およびハロゲンから成る群より選択される1~2個の基により置換されていてよいから成る群より選択される5員環ヘテロアリールである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、R7が各々Hである、式Iの化合物にも関する。本発明はまた、以下に示す式IBの化合物であって、式中、R3は、C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、およびC4‐C6ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され、ここで、前記C1‐C6アルキル、C3‐C7シクロアルキル、またはC4‐C6ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1‐C4アルキル、-C1‐C4アルキルハロゲン、-CF3、C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NHCOC1‐C4アルキル、-NHCONR5R6、-NHSO2C1‐C4アルキル、-NHSO2NR5R6およびR9の群より独立して選択される1~6個の置換基により置換されていてよく;R5は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキル、フェニルおよび-C1‐C3アルキルフェニルから成る群より選択され;R6は、水素、C1‐C4アルキル、C3‐C7シクロアルキル、または-C1‐C3アルキルC3‐C7シクロアルキルであり;または、R5およびR6は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄であるもう1つのヘテロ原子を含有してよく、オキソまたはC1‐C4アルキルにより、独立して、1または2回置換されていてよい、3~7員環の飽和環を表し;R9は、酸素、窒素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、C1‐C4アルキル、CF3、C1‐C4アルコキシ、および-NR5R6から選択される1または2個の置換基により置換されていてよい、5または6員環のヘテロアリール環であり;R4は、オキソ、ハロゲン、またはC1‐C6アルキルであり;R1は、フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、および9もしくは10員環ヘテロシクリルから成る群より選択され、ここで、前記フェニル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ナフチル、または9もしくは10員環ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~4個の置換基により置換されていてよく;R2は、各々独立して、C1‐C6アルキル、シアノ、C1‐C4アルコキシ、ヒドロキシル、-CF3、またはハロゲンであり;nは、0、1、2、3、または4であり;mは、0、1、2、または3である;化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、R1が、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよいフェニルである、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、R5、R6、およびR9は、式Iに対して定められる通りである。本発明はまた、R1が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから選択される、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルは、各々、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよく、ここで、R5、R6、およびR9は、式Iに対して定められる通りである。本発明はまた、R1が、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよいナフチルである、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、R5、R6、およびR9は、式Iに対して定められる通りである。本発明はまた、R1が、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3‐ジヒドロベンゾフリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1‐H‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5‐ナフチリジニル、1,6‐ナフチリジニル、1,7‐ナフチリジニル、1,8‐ナフチリジニル、およびプテリジニルから選択される、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩にも関し、ここで、前記ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3‐ジヒドロベンゾフリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、1‐H‐インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5‐ナフチリジニル、1,6‐ナフチリジニル、1,7‐ナフチリジニル、1,8‐ナフチリジニル、およびプテリジニルは、各々、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、置換されていてよいC1‐C4アルキル、-CF3、-C3‐C7シクロアルキル、-COC1‐C4アルキル、-COC3‐C7シクロアルキル、-COフェニル、-C1‐C4=OOH、-C=OOC1‐C4アルキル、-CONR5R6、フェニル、-SO2C1‐C4アルキル、-SO2NR5R6、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、C1‐C4アルコキシ、C3‐C7シクロアルコキシ、ヒドロキシC1‐C4アルキル-、C1‐C4アルコキシC1‐C4アルキル-、-OCF3、-NR5R6、R5R6NC1‐C4アルキル-、-NR6COC1‐C4アルキル、-NR6COC3‐C7シクロアルキル、-NR6CONR5R6、-NR6SO2C1‐C4アルキル、-NR6SO2NR5R6、-NR6COH、テトラゾリル、-BOH2、-SO3H、およびR9から独立して選択される1~3個の置換基により置換されていてよく、ここで、R5、R6、およびR9は、式Iに対して定められる通りである。本発明はまた、R3が、C1‐C6アルキルまたはC3‐C7シクロアルキルである、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、以下の化合物:4‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐エチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐1‐メチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐2,2,2‐トリフルオロエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐2‐フラニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐[2‐メチルオキシエチル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐フェニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐1,1‐ジメチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐1‐メチルシクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐4‐ビフェニルイルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐4‐ビフェニルカルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐[4’‐フルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐メチル‐4‐ビフェニルカルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3’‐フルオロ‐4‐ビフェニルカルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐[3,4’‐ジフルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾチエン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1,3‐ベンゾキサゾール‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐1‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐7‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチルオキシ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルオキシフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニル‐3‐トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[2‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[2‐クロロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[6‐7‐キノリニル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[6‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2,3‐ジメチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐メチル‐5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐7‐キノリニル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐[2’,4’‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4’‐メチルオキシ‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3’‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐3‐ビフェニルイル}ホルムアミド;4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐5‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4’‐1H‐ピラゾール‐1‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐1,3‐ベンゾキサゾール‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[3’‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4’‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐イソキノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キナゾリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;N’‐{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルイル}‐N,N‐ジメチルスルファミド;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐6‐イソキノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐3‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐2‐ナフタレニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐2‐メチル‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐エチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐メチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐3‐アミノ‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐3‐アミノ‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐2‐アミノ‐4‐ピリジニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐1H‐インドール‐4‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐メチルアミノ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4‐メチル‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐7‐シンノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐{[4‐3‐アミノ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;N‐5‐{4‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イルメタンスルホンアミド;9‐{[4‐3‐アミノ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;N‐6‐{4‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]フェニル}‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐N’‐メチルウレア;4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐メチルキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;1‐3‐オキソ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イルシクロプロパンカルボキサミド;4‐1‐メチルシクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;1‐3‐オキソ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イルシクロプロパンカルボニトリル;4‐3‐オキセタニル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐9‐{4‐[3‐メチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐ヒドロキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4;4‐シクロプロピル‐9‐4‐6‐フルオロナフタレン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐フルオロナフタレン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐エチル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐イソプロピル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐エチル‐9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐イソプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルカルボン酸;4‐シクロプロピル‐9‐{[4’‐1H‐テトラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルイル}ボロン酸;4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルスルホン酸;2‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;エチル7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボキシレート;7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボン酸;9‐4‐3‐アミノキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;N‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルアセトアミド;7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボニトリル;4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐メチルキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;9‐4‐3‐クロロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐ヒドロキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボキサミド;N‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルシクロプロパンカルボキサミド;2‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミド;4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン;および、N‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルメタンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、癌を治療する方法も提供し、その方法は、それを必要とするヒトに、上述の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を医薬組成物として投与することを含み、ここで、癌は、脳癌神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バナヤン‐ゾナナ症候群BannayanZonanasyndrome、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から成る群より選択される。必須ではないが通常は、本発明の塩は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩の用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩を意味する。本発明の化合物の塩は、酸付加塩を含んでよい。一般的に、塩は、薬学的に許容される無機および有機酸から形成される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フーミック酸塩fumic、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイック酸塩aleic、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモイック酸塩palmoic、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩メシレート、ナフタレン‐2‐スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロイック酸塩teroic、タンニン酸塩などが挙げられる。その他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレートglycollylarsanilate、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム、ムケートmucate、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩エンボネートembonate、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、およびバレリアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるものではないその他の塩も、本発明の化合物の作製に有用であり得るものであり、これらは、本発明のさらなる態様を形成するものと見なされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を得る際の中間体として有用である塩の作製において有用であり得る。式Iの化合物またはその塩は、立体異性体の形態例:1つ以上の不斉炭素原子を含有するで存在してよい。個々の立体異性体エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、本発明の化合物の重水素形態も含み、この場合、分子の少なくとも1つの水素原子が、重水素で置換されており、分子の重水素形態の量は、その自然界での存在量よりも著しく高い。本発明はまた、式Iで表される化合物または塩の個々の異性体を、1つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物としても含む。同様に、式Iの化合物または塩は、式で表される以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に/ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、式Iで表される化合物の個々の異性体、ならびにその完全にまたは部分的に平衡化された混合物のいずれも、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式Iで表される化合物または塩の個々の異性体、ならびに1つ以上のキラル中心が反転したそれらの異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。定義用語は、その認められた意味の範囲内で用いられる。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意図しており、限定することを意図するものではない。本明細書で用いられる場合、アルキルの用語は、好ましくは1~12個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状炭化水素ラジカルを意味し、これらは、無置換または置換、飽和または不飽和であってよく、多置換度が本発明の範囲内に含まれる。置換されてよい場合、アルキル基は、無置換、または、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、アミノカルボニルおよびヘテロシクリルから成る群より選択される適切な置換基で置換される。本明細書で用いられる場合、アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n‐ブチル、t‐ブチル、イソペンチル、n‐ペンチルなど、ならびにこれらの置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、シクロアルキルの用語は、無置換または置換、単環式または多環式の飽和非芳香族環を意味し、これは、シクロアルキルが結合し得るアルキレンリンカーを含んでよい。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ならびにこれらの無置換および置換された形態が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、シクロアルキルの用語は、基-ORaを意味し、ここで、Raは、上記で定めるC1‐C4アルキルまたはC3‐C7シクロアルキルである。本明細書で用いられる場合、置換アミノの用語は、-NR’R’’を意味し、ここで、R’およびR’’は、各々独立して、水素、C1‐C6アルキル、アシル、C3‐C7シクロアルキル、メタンスルホニル、およびN,N‐ジメチルアミノスルホニルを含む群より選択され、ここで、R’およびR’’の少なくとも一方は、水素ではない。置換アミノの例としては、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、およびシクロアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ環式基およびヘテロシクルheterocyclの用語は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。ヘテロシクロアルキルは、飽和または部分不飽和であり、窒素、酸素、および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む3~10個の環原子を含有し、無置換、または本明細書で定める置換基の1~3個によって置換されていてよい、非芳香族で一価の単環式もしくは二環式ラジカルを含む基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの代表例としては、アゼチジニル、ピロリジルまたはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐2H‐1,4‐チアジニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3‐ジオキソラニル、1,3‐ジオキサニル、1,4‐ジオキサニル、1,3‐オキサチオラニル、1,3‐オキサチアニル、1,3‐ジチアニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、および1,5,9‐トリアザシクロドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、ヘテロアリールの用語は、特に断りのない限り、1もしくは複数の炭素および少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または無置換であってよい。単環式ヘテロアリール基は、環に1~4個のヘテロ原子を有していてよく、一方多環式ヘテロアリールは、1~8個のヘテロ原子を含有していてよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ、または架橋による環接合部を含有していてよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、8~12個の構成原子を含有していてよい。単環式ヘテロアリール環は、5~8個の構成原子炭素およびヘテロ原子を含有していてよい。代表的な単環式ヘテロアリールとしては、フリルまたはフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジルまたはピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な多環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3‐ジヒドロベンゾフリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5‐ナフチリジニル、1,6‐ナフチリジニル、1,7‐ナフチリジニル、1,8‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールに対する適切な置換基は、置換されていてよいの定義中に記載される。本明細書で用いられる場合、ヘテロシクリルの用語およびその文法的変形語は、1~4個のヘテロ原子を含有する、無置換または置換、単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロ原子としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられ、N‐オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む。ヘテロ環式環は、これらに限定されないが、3~8員環であってよく、完全飽和であるか、または1以上の不飽和度を有する。本発明の範囲内には多置換度が含まれる。ヘテロ環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4‐ジオキサニル、1,3‐ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、およびこれらの種々の互変異性体、ならびにこれらの無置換および置換の形態が挙げられるが、これらに限定されない。9または10員環ヘテロシクリルの用語は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1~5個のヘテロ原子を含む9または10個の環原子を含有する完全不飽和または部分不飽和の二環式基を表し、この基は、無置換であっても、または本明細書で定められる置換基の1~4個で置換されていてもよい。選択される9または10員環ヘテロシクリル基heterocycylgroupsは、窒素、酸素、または硫黄の環ヘテロ原子を1つ含有し、ならびに、所望に応じて、1、2、3、もしくは4個の追加の窒素環原子、および/または1個の追加の酸素もしくは硫黄原子を含有してよい。9または10員環ヘテロシクリル基の例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3‐ジヒドロベンゾフリル、1,3‐ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5‐ナフチリジニル、1,6‐ナフチリジニル、1,7‐ナフチリジニル、1,8‐ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、アリールの用語は、特に断りのない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、単環式または縮合多環式例:二環式、三環式など、置換または無置換であってよい。種々の実施形態では、単環式アリール環は、C5‐C10、またはC5‐C7、またはC5‐C6であり、ここで、これらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を意味する。6員環の環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。種々の実施形態では、多環式環は、二環式アリール基であり、ここで、適切な二環式アリール基は、C8‐C12またはC9‐C10である。10個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。アリールに対する適切な置換基は、置換されていてよいの定義中に記載される。アリールラジカルの例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特に断りのない限り、アリールの用語はまた、芳香族炭化水素ラジカルの各々の可能性のある位置異性体も含み、1‐ナフチル、2‐ナフチル、5‐テトラヒドロナフチル、6‐テトラヒドロナフチル、1‐フェナントリジニル、2‐フェナントリジニル、3‐フェナントリジニル、4‐フェナントリジニル、7‐フェナントリジニル、8‐フェナントリジニル、9‐フェナントリジニル、および10‐フェナントリジニルなどである。本明細書で用いられる場合、シアノの用語は、-CNの基を意味する。本明細書で用いられる場合、所望に応じてoptionallyの用語は、これに続いて記載される1もしくは複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する1もしくは複数の事象、および発生しない1もしくは複数の事象の両方を含む。本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、置換されていてよいの語句、またはその変形は、多置換度を含み、適切には1~4個の置換基によるものである、所望に応じて行ってよい置換を示す。この語句は、本明細書に記載され示される置換の重複として解釈してはならない。代表的な所望に応じて存在してよい置換基としては、アシル、C1‐C6アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、シアノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン、C1‐C4アルキルハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、オキソ、アミド、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ、スルホンアミド、スルファミド、ウレア、チオウレア、およびニトロが挙げられる。本発明はさらに、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩、および1つ以上の賦形剤医薬分野においてキャリアおよび/または希釈剤とも称されるを含む医薬組成物医薬製剤とも称されるを提供する。賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性を有すること、およびそのレシピエントすなわち、患者に対して有害ではないことという意味で、許容されるものである。エナンチオマー的に濃縮されたとは、そのエナンチオマー過剰率がゼロよりも大きい生成物を意味する。例えば、エナンチオマー的に濃縮された、とは、そのエナンチオマー過剰率が約50ee超、約75ee超、および約90ee超である生成物を意味する。エナンチオマー過剰率またはeeは、一方のエナンチオマーの他方に対する過剰率であり、パーセントで表される。従って、ラセミ混合物中には両方のエナンチオマーが同量で存在することから、エナンチオマー過剰率はゼロである0ee。しかし、一方のエナンチオマーが、生成物の95を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰率は90eeとなる濃縮された方のエナンチオマーの量95から他方のエナンチオマーの量5を差し引く。エナンチオマー的に純粋とは、そのエナンチオマー過剰率が100eeである生成物を意味する。ジアステレオマーdiasteriomerとは、少なくとも2つのキラル中心を有する化合物を意味する。ジアステレオマー過剰率またはdeとは、一つのジアステレオマーの他に対する過剰率であり、パーセントで表される。ジアステレオマー的に純粋とは、そのジアステレオマー過剰率が100deである生成物を意味する。1もしくは複数の半減期とは、物質の半分の量が、生体外または生体内において、別の化学的な異なる種に変換されるのに要する時間を意味する。ハロまたはハロゲンとは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。ヘテロ原子とは、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。構成原子とは、鎖または環を形成する1もしくは複数の原子を意味する。鎖中および環内に2個以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は、その鎖または環内の隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を作り上げる原子は、鎖または環の構成原子ではない。オキソとは、置換基=Oを意味する。本明細書で用いられる場合、生理学的機能性誘導体の用語は、哺乳類への投与後に本発明の化合物またはその活性代謝物を直接または間接的に提供する能力を有する、エステルまたはアミドを例とする本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体のいずれをも意味する。そのような誘導体は、過度な実験を行うことなく、および生理学的機能性誘導体を教示する範囲内において参照により本明細書に組み込まれるBurger’sMedicinalChemistryAndDrugDiscovery5thEditionVol1PrinciplesandPracticeを参照することで、当業者には明らかである。薬学的に許容されるとは、確かな医学的判断の範囲内において、妥当なベネフィット/リスク比に対応して、過剰な毒性、刺激性、またはその他の問題もしくは困難な状況を起こすことなくヒトおよび動物の組織との接触における使用に適している化合物、物質、組成物、および剤形を意味する。本発明の範囲内の化合物は、2つ以上の互変異性体の形態で存在してよく、そのような互変異性体の形態はすべて、本発明の範囲内に含まれる。本発明の別の態様によると、式Iの化合物またはその塩と少なくとも1つの賦形剤とを混合または添加混合することを含む、医薬組成物を作製するためのプロセスを提供する。医薬組成物医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形であってよい。そのような単位は、式Iの化合物もしくはその塩の治療有効用量、または所望される治療有効用量を達成するために任意の時間に複数の単位剤形が投与され得るような治療有効用量の一部を含有してよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書にて上記で挙げるように、活性成分の1日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で製造してもよい。医薬組成物は、経口頬側または舌下を含む、直腸内、経鼻、局所頬側、舌下、または経皮を含む、膣内、または非経口皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む経路を例とする、適切ないかなる経路による投与用に適合させてもよい。そのような組成物は、活性成分を1もしくは複数の賦形剤と会合させることを例とする、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製してもよい。経口投与用に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセルなどの別個の単位;粉末または顆粒;水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液;食用フォームまたはホイップ;水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンであってよい。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、速溶性医薬として投与するために、キャンディ、ウェハー、および/またはタンテープtonguetape製剤中に組み込んでもよい。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用無毒性の薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わせてよい。粉末または顆粒は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの医薬用キャリアを同様に粉砕したものと混合することによって作製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。カプセルは、上述のように粉末混合物を作製し、それを成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の鞘部に充填することによって作製される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填作業の前に粉末混合物へ添加してよい。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加してよい。さらに、所望される場合または必要な場合、適切なバインダー、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中へ組み込んでよい。適切なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ‐ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アラビアガム、トラガカントガムなどの天然および合成ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。このような剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤の製剤は、例えば、粉末混合物を作製し、造粒またはスラッギングを行い、滑沢剤および崩壊剤を添加し、プレスして錠剤とすることによって行われる。粉末混合物は、粉砕されていることが適切である化合物を、上述の希釈剤またはベースと、ならびに所望に応じてカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどのバインダー、パラフィンなどの溶解抑制剤solutionretardant、四級塩などの再吸収促進剤、ならびに/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合することで作製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア粘液acadiamucilage、またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液などのバインダーを湿潤させ、それをスクリーンに通すことによって造粒してよい。造粒を行う代わりに、粉末混合物を錠剤機に通してもよく、その結果、不完全に形成されたスラッグが得られ、これを崩壊させて顆粒とする。顆粒は、錠剤成形ダイスに付着することを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、またはミネラル油を添加することによって潤滑してよい。潤滑された混合物を、次に圧縮して錠剤とする。本発明の化合物または塩はまた、易流動性不活性キャリアと組み合わせ、造粒またはスラッギング工程を経ることなく、直接圧縮して錠剤としてよい。シェラックのシールコート、糖またはポリマー系物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングから成る透明不透明clearopaqueの保護コーティングを提供してよい。用量の違いを区別するために、これらのコーティングに染料を添加してよい。溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液は、一定量が活性成分の所定量を含有するように単位剤形として作製してよい。シロップは、本発明の化合物またはその塩を適切に香味付けされた水溶液中に溶解することによって作製してよく、一方エリキシールは、無毒性のアルコール系媒体を用いて作製される。懸濁液は、本発明の化合物またはその塩を無毒性媒体中に分散させることによって製剤してよい。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤、天然甘味剤、サッカリン、またはその他の合成甘味剤なども添加してよい。該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化してよい。その製剤はまた、例えばコーティングすることにより、または微粒子物質をポリマー、ワックスなどに包埋することにより、放出が遅延または持続されるように作製してもよい。本発明において、錠剤およびカプセルは、医薬組成物の送達に好ましいものである。本明細書で用いられる場合、治療の用語は、予防を含み、指定された病状の軽減、病状の1つ以上の症状の除去もしくは低減、病状の進行の遅延もしくは除去、および過去に罹患した、もしくは診断を受けた患者または対象における病状の再発の防止、または遅延を意味する。予防または疾患発症の防止もしくは遅延は、通常、発症した疾患もしくは病状を有する患者に対して行われるであろうものと同じ、または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。本発明は、本発明の化合物が標的とする疾患状態に罹患している哺乳類、特にヒトにおける治療の方法を提供する。そのような治療は、式Iの化合物またはその塩の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、式Iの化合物またはその塩を含有する医薬組成物の治療有効量を、前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含んでもよい。本明細書で用いられる場合、有効量の用語は、例えば研究者または医師によって求められる、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。治療有効量の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、または寛解の改善、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。治療法に用いられる場合、治療有効量の式Iの化合物、ならびにその塩は、未加工のままの化学物質として投与してよい。加えて、その活性成分は、医薬組成物として提供してもよい。治療法に用いられる場合に、治療有効量の式Iの化合物またはその塩を、未加工のままの化学物質として投与し得ることが可能ではあるものの、通常は、それは、医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、治療を受ける対象患者の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重篤度、医薬製剤/組成物の性質、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない数多くの因子に依存し、最終的には、担当医師または獣医の判断となる。通常、式Iの化合物またはその塩は、1日あたりレシピエント患者、哺乳類の体重に対して約0.1~100mg/kgの範囲にて、より通常は、1日あたり体重に対して0.1~10mg/kgの範囲にて治療のために与えられる。許容される1日量は、約1~約1000mg/日、好ましくは約1~約100mg/日であってよい。この量は、1日あたり単一の用量で与えてよく、または合計の1日量が同じであるように1日あたりいくつか2、3、4、5、またはそれ以上のサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式Iの化合物自体の有効量に比例して決定してよい。治療のために本明細書で言及されるその他の病状の治療予防を含むに対しても、同様の用量が適切であるはずである。一般的に、適切な用量は、医療または製薬の技術分野における当業者であれば、容易に決定することができる。組合せ式Iの化合物が癌の治療のために投与される場合、共投与の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で述べるFAS阻害化合物、ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療に有用であることが公知である1もしくは複数のさらなる活性成分の同時投与、またはいずれかの形の別個の順次投与を意味する。1もしくは複数のさらなる活性成分の用語は、本明細書で用いられる場合、癌の治療を必要とする患者に投与されると、有利な特性を示すか、もしくはそのことが公知であるいかなる化合物または治療薬剤も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、1つの化合物は、局所投与してよく、別の化合物は、経口投与してもよい。通常、治療される感受性の高い腫瘍に対する活性を有するいずれの抗悪性腫瘍剤も、本発明における癌治療で共投与してよい。そのような薬剤の例は、CancerPrinciplesandPracticefOncologybyVTDevitaandSHellman6theditionLippincottWilliamsWilkinsPublishersに見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗悪性腫瘍剤としては、これらに限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質剤;エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤;プリンおよびピリミジンアナログおよび葉酸代謝拮抗化合物などの代謝拮抗剤;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモンおよびホルモンアナログ;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫治療剤;アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。本発明のFAS阻害化合物との組み合わせまたは共投与に用いられる1もしくは複数のさらなる活性成分の例は、化学療法剤である。微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性である、期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。天然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ‐チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定化すると考えられる。次に、そのタンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて発生すると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログのドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセル、5β,20‐エポキシ‐1,2α,4,7β,10β,13α‐ヘキサ‐ヒドロキシタキサ‐11‐エン‐9‐オン4,10‐ジアセテート2‐ベンゾエートの2R,3S‐N‐ベンゾイル‐3‐フェニルイソセリンによる13‐エステルは、太平洋イチイPacificyewの木であるタキサスブレビフォリアTaxusbrevifoliaから単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液TAXOL商標として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、WanietalJAmChemSoc9323251971によって1971年に初めて単離され、化学的およびX線結晶学的方法によってその構造が特定された。その活性の1つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合する能力に関連し、それによって、癌細胞の成長を阻害する。SchiffetalProcNatlAcadSciUSA7715611565;SchiffetalNature277665667;KumarJBiolChem2561043510441。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性のレビューについては、DGIKingstonetalStudiesinOrganicChemistryvol26entitledNewtrendsinNaturalProductsChemistry1986AttaurRahmanPWLeQuesneEdspp219235、を参照されたい。パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途に対してMarkmanetalYaleJournalofBiologyandMedicine645831991;McGuireetalAnnIntemMed1112731989および乳癌の治療に対してHolmesetalJNatCancerInst8317971991承認されている。それは、皮膚における新生物EinzigetalProcAmSocClinOncol2046および頭頸部癌ForastireetalSemOncol20561990の治療に対して可能性のある候補である。この化合物はまた、多嚢胞性腎臓疾患WooetalNature3687501994、肺癌、およびマラリアの治療に対しても可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、骨髄抑制bonemarrowsuppressionをもたらしmultiplecelllineagesIgnoffRJetalCancerChemotherapyPocketGuide1998、それは閾値濃度50nMを超える投与の継続期間に関連しているKearnsCMetalSeminarsinOncology3p16231995。ドセタキセル、2R,3S‐N‐カルボキシ‐3‐フェニルイソセリン,tert‐ブチルエステルの5β‐20‐エポキシ‐1,2α,4,7β,10β,13α‐ヘキサヒドロキシタキサ‐11‐エン‐9‐オン4‐アセテート2‐ベンゾエートによる13-エステル,三水和物は、TAXOTERE商標として注射用溶液として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされている。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイEuropeanYewの木の針状葉から抽出した天然の前駆体10‐デアセチル‐バッカチンIIIを用いて作製されるパクリタキセル前項参照qvの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少症である。ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ属の植物に由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のM期有糸分裂にて、チューブリンと特異的に結合することによって作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂は中期で停止され、続いて細胞死が発生すると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、VELBAN商標として注射用溶液として市販されている。それは、種々の固形腫瘍の第二選択治療法としての効能を有する可能性があるが、主として、精巣癌、ならびに、ホジキン病;ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において必要とされる。ビンブラスチンの用量制限副作用は、骨髄抑制である。ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン,22‐オキソ‐,硫酸塩は、ONCOVIN商標として注射用溶液として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投与計画にも有用であることが見出されている。脱毛症および神経学的影響が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより低い程度ではあるが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎の副作用が発生する。酒石酸ビノレルビンNAVELBINE商標の注射用溶液として市販されているビノレルビン、3’,4’‐ジデヒドロ‐4’‐デオキシ‐C’‐ノルビンカロイコブラスチン[R‐R,R‐2,3‐ジヒドロキシブタンジオエート1:2塩]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一剤として、またはシスプラチンなどのその他の化学療法剤と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において必要とされる。ビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用は、骨髄抑制である。白金配位錯体は、期非特異的抗癌剤であり、これはDNAと相互作用を起こす。白金錯体は、腫瘍細胞に進入し、アクア化を受けてDNAと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対する有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。シスプラチン、シス‐ジアンミンジクロロ白金は、PLATINOL商標として注射用溶液として市販されている。シスプラチンは、主として、転移性精巣癌および卵巣癌、ならびに進行膀胱癌の治療において必要とされる。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分負荷および利尿により制御し得る腎毒性、ならびに聴器毒性である。カルボプラチン、白金,ジアンミン[1,1‐シクロブタン‐ジカルボキシレート2‐‐O,O’]は、PARAPLATIN商標として注射用溶液として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌の第一および第二選択治療で主として必要とされる。カルボプラチンの用量制限毒性は、骨髄抑制である。アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤nonphaseanticancerspecificagentsであり、強い求電子剤である。通常、アルキル化剤は、ホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのDNA分子の求核部分を通したアルキル化により、DNAと共有結合を形成する。そのようなアルキル化は、核酸機能を撹乱して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのアルキルスルホネート;カルムスチンなどのニトロソウレア;ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロホスファミド、2‐[ビス2‐クロロエチルアミノ]テトラヒドロ‐2H‐1,3,2‐オキサアザホスホリン2‐オキシド一水和物は、CYTOXAN商標として注射用溶液または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において必要とされる。脱毛症、悪心、嘔吐、および白血球減少症が、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン、4‐[ビス2‐クロロエチルアミノ]‐L‐フェニルアラニンは、ALKERAN商標として注射用溶液または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能な上皮癌の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル、4‐[ビス2‐クロロエチルアミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN商標錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫などの悪性リンパ腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、クロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン、1,4‐ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN商標錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の緩和治療に必要とされる。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン、1,3‐[ビス2‐クロロエチル‐1‐ニトロソウレアは、凍結乾燥された物質の単一のバイアルとしてBiCNU商標として市販されている。カルムスチンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の緩和治療に必要とされる。遅延性骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン、5‐3,3‐ジメチル‐1‐トリアゼノ‐イミダゾール‐4‐カルボキサミドは、物質の単一バイアルとしてDTIC‐Dome商標として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性メラノーマの治療に、およびその他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。抗生物質の抗悪性腫瘍剤は、期非特異的薬剤であり、DNAと結合またはインターカレートする。通常、そのような作用は、安定なDNA複合体または鎖切断をもたらし、それが核酸の通常の機能を撹乱して、細胞死へと導く。抗生物質の抗悪性腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリンanthrocyclins;ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。アクチノマイシンDとしても知られるダクチノマイシンは、注射用剤形にてCOSMEGEN商標として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルム腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。悪心、嘔吐、および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン、8S‐シス‐‐8‐アセチル‐10‐[3‐アミノ‐2,3,6‐トリデオキシ‐α‐L‐リキソ‐ヘキソピラノシルオキシ]‐7,8,9,10‐テトラヒドロ‐6,8,11‐トリヒドロキシ‐1‐メトキシ‐5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射用剤形としてDAUNOXOME商標として、または注射液としてCERUBIDINE商標として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行したHIV関連カポジ肉腫の治療において寛解誘導のために必要とされる。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン、8S、10S‐10‐[3‐アミノ‐2,3,6‐トリデオキシ‐α‐L‐リキソ‐ヘキソピラノシルオキシ]‐8‐グリコロイル,7,8,9,10‐テトラヒドロ‐6,8,11‐トリヒドロキシ‐1‐メトキシ‐5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用剤形としてRUBEX商標またはADRIAMYCINRDF商標として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療において主として必要とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な構成成分である。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ブレオマイシン、ストレプトマイセスベルチシルスStreptomycesverticillusの株から単離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE商標として市販されている。ブレオマイシンは、単一剤として、またはその他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、および精巣癌の緩和治療として必要とされる。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。トポイソメラーゼII阻害剤としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。エピポドフィロトキシンは、植物マンダラゲに由来する期特異的抗悪性腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、通常、トポイソメラーゼIIおよびDNAと3元複合体を形成することで、細胞周期のSおよびG2期の細胞に作用し、DNA鎖の切断を引き起こす。鎖切断が蓄積して、続いて細胞死が発生する。エピポドフィロトキシンの例としてはエトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。エトポシド、4’‐デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6‐0‐R‐エチリデン‐β‐D‐グルコピラノシド]は、注射用溶液またはカプセルとしてVePESID商標として市販されており、一般的には、VP‐16として知られている。エトポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生の方が、血小板減少症よりも重度となる傾向にある。テニポシド、4’‐デメチル‐エピポドフィロトキシン9[4,6‐0‐R‐チエニリデン‐β‐D‐グルコピラノシド]は、注射用溶液としてVUMON商標として市販されており、一般的には、VM‐26として知られている。テニポシドは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、小児急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発し得る。代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤antimetaboliteneoplasticagentsは、DNA合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害することでDNA合成を制限することによって、細胞周期のS期DNA合成に作用する期特異的抗悪性腫瘍剤である。その結果、S期は進行せず、続いて細胞死が発生する。代謝拮抗剤の抗悪性腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。5‐フルオロウラシル、5‐フルオロ‐2,4‐1H,3Hピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5‐フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を引き起こし、またRNAおよびDNAの両方にも組み込まれる。その結果は、通常は細胞死である。5‐フルオロウラシルは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵臓癌の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎が、5‐フルオロウラシルの用量制限副作用である。その他のフルオロピリミジンアナログには、5‐フルオロデオキシウリジンフロクスウリジンおよび5‐フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。シタラビン、4‐アミノ‐1‐β‐D‐アラビノフラノシル‐21H‐ピリミジノンは、CYTOSAR‐U商標として市販されており、一般的にはAra‐Cとして知られている。シタラビンは、成長するDNA鎖中へのシタラビンの末端組み込みによってDNA鎖伸張を阻害することにより、S期にて細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジンアナログには、5‐アザシチジンおよび2’,2’‐ジフルオロデオキシシチジンゲムシタビンが含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン、1,7‐ジヒドロ‐6H‐プリン‐6‐チオン一水和物は、PURINETHOL商標として市販されている。メルカプトプリンは、依然として特定されていない機構によってDNA合成を阻害することにより、S期にて細胞期特異的性を示す。メルカプトプリンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量におけるメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログは、アザチオプリンである。チオグアニン、2‐アミノ‐1,7‐ジヒドロ‐6H‐プリン‐6‐チオンは、TABLOID商標として市販されている。チオグアニンは、依然として特定されていない機構によってDNA合成を阻害することにより、S期にて細胞期特異的性を示す。チオグアニンは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸系副作用も発生し、用量制限となり得る。他のプリンアナログには、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンが含まれる。ゲムシタビン、2’‐デオキシ‐2’、2’‐ジフルオロシチジン一塩酸塩β‐異性体は、GEMZAR商標として市販されている。ゲムシタビンは、S期に、G1/S境界を通しての細胞の進行を遮断することにより、細胞期特異的性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的に進行した非小細胞肺癌の治療において、および単独では局所的に進行した膵臓癌の治療において必要とされる。白血球減少症、血小板減少症、および貧血症を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキセート、N‐[4[[2,4‐ジアミノ‐6‐プテリジニルメチル]メチルアミノ]ベンゾイル]‐L‐グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通して、特異的にS期にてDNAの合成、修復、および/または複製を阻害することにより、細胞期効果を示す。メトトレキセートは、単一剤として、またはその他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療において必要とされる。骨髄抑制白血球減少症、血小板減少症、および貧血症および粘膜炎が、メトトレキセート投与の予期される副作用である。カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼI阻害剤として利用可能であるかまたは開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性と関係していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する7‐4‐メチルピペラジノ‐メチレン‐10,11‐エチレンジオキシ‐20‐カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンHCl、4S‐4,11‐ジエチル‐4‐ヒドロキシ‐9‐[4‐ピペリジノピペリジノカルボニルオキシ]‐1H‐ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,144H,12H‐ジオン塩酸塩は、注射用溶液CAMPTOSAR商標として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN‐38と共に、トポイソメラーゼI‐DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリンテカンirintecanまたはSN‐38の3元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能の二本鎖切断の結果として発生するものと考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療において必要とされる。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制、および下痢を含むGIへの作用である。トポテカンHCl、S‐10‐[ジメチルアミノメチル]‐4‐エチル‐4,9‐ジヒドロキシ‐1H‐ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2‐b]キノリン‐3,14‐4H,12H‐ジオン一塩酸塩は、注射用溶液HYCAMTIN商標として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI‐DNA複合体に結合して、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を阻止するカンプトテシン誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の第二選択治療において必要とされる。トポテカンHClの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。ラセミ混合物R,Sの形態、ならびにRおよびSエナンチオマーを含む、現在開発中である以下の式Aのカンプトテシン誘導体も興味深く:これは、7‐4‐メチルピペラジノ‐メチレン‐10,11‐エチレンジオキシ‐20R,S‐カンプトテシンラセミ混合物、または7‐4‐メチルピペラジノ‐メチレン‐10,11‐エチレンジオキシ‐20R‐カンプトテシンRエナンチオマー、または7‐4‐メチルピペラジノ‐メチレン‐10,11‐エチレンジオキシ‐20S‐カンプトテシンSエナンチオマーの化学名で知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、作製方法を含めて、米国特許第6,063,923号;同第5,342,947号;同第5,559,235号;同第5,491,237号、および1997年11月24日出願の係属中の米国特許出願第08/977,217号に記載されている。ホルモンおよびホルモンアナログは、そのホルモンと癌の成長および/または成長欠如との間に関係性が存在する場合に、癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用であるプレドニゾンおよびプレドニゾロンなどのアドレノコルチコステロイド;副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用であるアナストロゾール、レトラゾールletrazole、ボラゾールvorazole、およびエクセメスタンなどのアミノグルテチミドならびにその他のアロマターゼ阻害剤;ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用であるメゲストロールアセテートなどのプロゲストリン;前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用である、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロンアセテートなどの抗アンドロゲン剤、ならびにフィナステリドおよびデュタステリドなどの5α‐レダクターゼ;ホルモン依存性乳癌およびその他の感受性癌の治療に有用であるタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン、ならびに米国特許第5,681,835号、同第5,877,219号、および同第6,207,716号に記載のものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤SERMS;ならびに、前立腺癌治療のための、ゴセレリンアセテートおよびリュープロリドなどのLHRHアゴニストおよびアンタゴニストを例とする、黄体形成ホルモンLHおよび/または卵胞刺激ホルモンFSHの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモンGnRHおよびそのアナログ、が挙げられるが、これらに限定されない。シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用であるシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール‐3キナーゼ、ミオ‐イノシトールシグナル伝達、およびRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。そのようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広く分類することができる。受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通型ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与し、一般に成長因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示されている。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性の組織成長に結びつけられている。その結果として、そのようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供する可能性がある。成長因子受容体としては、例えば、上皮性成長因子受容体EGFr、血小板由来成長因子受容体PDGFr、erbB2、erbB4、血管内皮成長因子受容体VEGFr、免疫グロブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼTIE‐2、インスリン成長因子‐IIGFI受容体、マクロファージコロニー刺激因子cfms、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞成長因子FGF受容体、Trk受容体TrkA、TrkB、およびTrkC、エフリンeph受容体、およびRET癌原遺伝子が挙げられる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、それにはリガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能の阻害剤は、例えば、KathJohnCExpOpinTherPatents10803818;ShawveretalDDTVol2No2February1997;および、LoftsFJetalGrowthfactorreceptorsastargetsNewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedWorkmanPaulandKerrDavidCRCpress1994London、に記載されている。成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用である非受容体チロシンキナーゼは、抗癌剤の標的または考え得る標的であり、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK接着斑キナーゼ、ブルトン型チロキシンキナーゼ、およびBcr‐Ablが挙げられる。そのような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能の阻害剤は、SinhSandCoreySJJournalofHematotherapyandStemCellResearch846580;およびBolenJBBruggeJSAnnualreviewofImmunology15371404、に記載されている。SH2/SH3ドメイン遮断剤は、PI3‐Kp85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子Shc、Crk、Nck、Grb2、およびRas‐GAPを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質中のSH2またはSH3ドメイン結合を分断する薬剤である。抗癌薬物の標的としてのSH2/SH3ドメインは、SmithgallTEJournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods3412532にて考察されている。Rafキナーゼrafk、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼMitogenorExtracellularRegulatedKinaseMEK、および細胞外制御キナーゼERKの遮断剤を含むMAPキナーゼカスケード遮断剤;ならびにPKCアルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータの遮断剤を含むタンパク質キナーゼCファミリーメンバー遮断剤、を含むセリン/トレオニンキナーゼの阻害剤。IkBキナーゼファミリーIKKa、IKKb、PKBファミリーキナーゼ、AKTキナーゼファミリーメンバー、およびTGFベータ受容体キナーゼ。そのようなセリン/トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害剤は、YamamotoTTayaSKaibuchiKJournalofBiochemistry126799803;BrodtPSamaniAandNavabRBiochemicalPharmacology6011011107;MassagueJWeisGarciaFCancerSurveys274164;PhilipPAandHarrisALCancerTreatmentandResearch78327、LackeyKetalBioorganicandMedicinalChemistryLetters2000223226;米国特許第6,268,391号;およびMartinezIacaciLetalIntJCancer884452に記載されている。PI3‐キナーゼ、ATM、DNA‐PK、およびKuの遮断剤を含むホスホチジルイノシトール‐3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も、本発明において有用であり得る。そのようなキナーゼは、AbrahamRTCurrentOpinioninImmunology84128;CanmanCELimDSOncogene1733013308;JacksonSPInternationalJournalofBiochemistryandCellBiology299358;およびZhongHetalCancerres6015411545、にて考察されている。ホスホリパーゼC遮断剤およびミオイノシトールアナログなどのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤も、本発明において有用である。そのようなシグナル阻害剤は、PowisGandKozikowskiANewMolecularTargetsforCancerChemotherapyedPaulWorkmanandDavidKerrCRCpress1994London、に記載されている。シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ras癌遺伝子の阻害剤である。そのような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル‐ゲラニルトランスフェラーゼ、およびCAAXプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、および免疫療法剤が挙げられる。そのような阻害剤は、野生型変異体rasを含有する細胞におけるrasの活性化を遮断し、それによって抗増殖剤として作用することが示されている。Ras癌遺伝子の阻害については、ScharovskyOGRozadosVRGervasoniSIMatarPJournalofBiomedicalScience72928;AshbyMNCurrentOpinioninLipidology999102;およびBioChimBiophysActa14231930、にて考察されている。上述のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも、シグナル伝達阻害剤として利用され得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外のリガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、ImcloneC225EGFR特異的抗体GreenMCetalMonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumorsCancerTreatRev26269286参照;Herceptin商標erbB2抗体TyrosineKinaseSignallinginBreastcancererbBFamilyReceptorTyrosineKniasesBreastcancerRes20002176183参照;および2CBVEGFR2特異的抗体BrekkenRAetalSelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAntiVEGFantibodyblockstumorgrowthinmiceCancerRes6051175124参照である。非受容体キナーゼ血管新生阻害剤もまた、本発明において有用であり得る。血管新生に関連するVEGFRおよびTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で考察している両受容体とも受容体チロシンキナーゼである。erbB2およびEGFRの阻害剤が、血管新生を、主としてVEGF発現を阻害することが示されていることから、一般的に、血管新生は、erbB2/EGFRシグナル伝達と関連している。従って、erbB2/EGFR阻害剤を、血管新生の阻害剤と組み合わせることは理にかなっている。従って、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を、本発明のEGFR/erbB2阻害剤と組み合わせて用いてよい。例えば、VEGFR受容体チロシンキナーゼを認識しないがリガンドに結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリンアルファvベータ3の低分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンジオスタチン非RTKも、開示されたerbファミリー阻害剤との組み合わせにおいて有用であることが示され得るBrunsCJetalCancerRes6029262935;SchreiberABWinklerMEandDerynckRScience23212501253;YenLetalOncogene1934603469。免疫療法投与計画において使用される薬剤もまた、式Iの化合物との組み合わせが有用であり得る。erbB2またはEGFRに対する免疫応答を発生させるいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は、一般的に、腫瘍ワクチン接種の範囲内である。免疫学的手法の効力は、低分子阻害剤を用いてerbB2/EGFRシグナル伝達経路の阻害と組み合わせることにより、大きく向上させることができる。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチン手法の考察は、ReillyRTetalCancerRes6035693576;およびChenYHuDElingDJRobbinsJandKippsTJCancerRes5819651971、に見出される。アポトーシス促進の投与計画において用いられる薬剤も例:bcl‐2アンチセンスオリゴヌクレオチド、本発明の組み合わせにおいて用いることができる。タンパク質のBcl‐2ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。bcl‐2の上方制御は、従って、化学療法抵抗性と関連付けられている。研究により、上皮成長因子EGFが、bcl‐2ファミリーの抗アポトーシスメンバーすなわち、mcl‐1を刺激することが示された。従って、腫瘍中のbcl‐2の発現を下方制御するように設計された戦略が、臨床上の有益性を示し、それは現在フェーズII/III試験中であり、すなわち、ゲンタGentaのG3139bcl‐2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。bcl‐2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるそのようなアポトーシス促進戦略は、WaterJSetalJClinOncol1818121823;およびKitadaSetalAntisenseResDev47179、にて考察されている。細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼCDKと称されるタンパク質キナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用が、真核細胞周期を通しての進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の調和された活性化および不活性化は、細胞周期を通しての正常な進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4、およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例が、例えば、RosaniaetalExpOpinTherPatents10215230、に記載されている。リツキシマブは、RITUXAN商標およびMABTHERA商標として販売されているキメラモノクローナル抗体である。リツキシマブは、B細胞上のCD20と結合して、細胞アポトーシスを引き起こす。リツキシマブは、静脈内投与され、関節リウマチおよびB細胞性非ホジキンリンパ腫の治療用として承認されている。オファツムマブは、ARZERRA商標として販売されている完全ヒトモノクローナル抗体である。オファツムマブは、B細胞上のCD20と結合し、フルダラビンFludaraおよびアレムツズマブCampathによる治療に抵抗性を有する成人における慢性リンパ性白血病CLL;白血球の癌の一種の治療に用いられている。mTOR阻害剤としては、ラパマイシンおよびラパログ、RAD001またはエベロリムスAfinitor、CCI‐779またはテムシロリムス、AP23573、AZD8055、WYE‐354、WYE‐600、WYE‐687、およびPp121が挙げられるが、これらに限定されない。ベキサロテンは、Targretin商標として販売されており、レチノイドX受容体RXRを選択的に活性化するレチノイドのサブクラスのメンバーである。これらのレチノイド受容体は、レチノイン酸受容体RARとは異なる生物学的活性を有する。化学名は、4‐[1‐5,6,7,8‐テトラヒドロ‐3,5,5,8,8‐ペンタメチル‐2‐ナフタレニルエテニル]安息香酸である。ベキサロテンは、その疾患を少なくとも1つのその他の医薬では良好に治療することができなかった人における皮膚T細胞リンパ腫CTCL、皮膚癌の一種の治療に用いられる。Nexavar商標として市販されているソラフェニブは、多標的キナーゼ阻害剤と称される医薬に分類される。その化学名は、4‐[4‐[[4‐クロロ‐3‐トリフルオロメチルフェニル]カルバモイルアミノ]フェノキシ]‐N‐メチル‐ピリジン‐2‐カルボキサミドである。ソラフェニブは、進行腎細胞癌腎臓から開始する癌の一種の治療に用いられる。ソラフェニブはまた、切除不能の肝細胞癌外科手術による治療が不可能である肝臓癌の一種の治療にも用いられる。1つの実施形態では、請求される本発明の癌の治療方法は、式Iの化合物および/またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤から成る群より選択されるものなどの少なくとも1つの抗悪性腫瘍剤とを、共投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、癌の治療からの式Iの化合物のいずれかの使用を提供する。1つの面では、本発明は、癌治療のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用を提供する。実験製造本明細書で述べる誘導体は、以下に記載する一般的方法によって作製した。以下のスキームで用いる式およびR基の指定は、本セクションのみで用いることを意図しており、請求項のものとは一致しない場合がある。スキーム/実験ピペリジンアリールスルホンアミドは、塩化アリールスルホニルと4‐ピペリジノンとの縮合によって作製することができるスキームI。中間体ケトンは、容易にエポキシドへ変換することができ、これを種々のアミンで開環して、アミノアルコール中間体を得ることができる。スピロ環式ラクタムへの環化は、塩化クロロアセチルなどの試薬を用いた2工程で達成することができる。次に、最終生成物は、種々のアリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングによって作製することができる。条件:aピリジン、CH2Cl2;bヨウ化トリオメチルスルホキソニウム、NaH、DMSO;cR3-NH2、MeOHまたはEtOH、還流;d塩化クロロアセチル、Et3N、CH2Cl2;eNaH、DMSO、THF、室温から還流;fR1-BOR2、PdCl2dppf‐CH2Cl2触媒、K2CO3水溶液、ジオキサン、100~150°C。別の選択肢として、保護ピペリジノンから出発して、スキームIで概説したものに類似の合成経路に従うことにより、コアスピロ環をまず作製することもできるスキームII。条件:aヨウ化トリオメチルスルホキソニウム、NaH、DMSO;bR3-NH2、MeOHまたはEtOH、還流;c塩化クロロアセチル、NaHCO3、THF;dK2CO3、n‐Bu4NHSO4、NaOH水溶液、THF;eHCl、EtOH、ジオキサン。次に、このスピロ環コアを、塩化アリールスルホニルとの縮合、および種々のアリールもしくはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングによって最終生成物とすることができるスキームIII。条件:aEt3NまたはDIPEA、CH2Cl2;bR1-BOR2、PdCl2dppf‐CH2Cl2触媒、K2CO3水溶液、ジオキサン、100~150°C。鈴木クロスカップリング反応における自由度を高めるために、臭化スピロ環式アリールを、中間体ボロネートへ変換し、次に種々のハロゲン化アリールまたはヘテロアリールとカップリングさせて、目的の化合物を作製することもできるスキームIV。条件:a4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン、PdCl2dppf‐CH2Cl2触媒、KOAc、ジオキサン、140°C;bR1-Br、PdCl2dppf‐CH2Cl2触媒、K2CO3水溶液、ジオキサン、100~‐150°C。ラクタムへの変形は、保護されている、または塩化アリールスルホニルですでに縮合されている官能化ピペリジンから行うことができるスキームV。通常、ラクタム環を構築するための標準的な操作を、種々のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸を用いた鈴木クロスカップリングの前に用いることで、目的のアナログが得られる。追加の例を実験セクションに記載する。条件:aDIPEA、CH2Cl2;bLiBH4、THF、-78°Cから室温;cデスマーチンペルヨージナン、CH2Cl2;dR3-NH2、NaBHOAc3、DCE;e塩化クロロアセチル、DIPEA、CH2Cl2;fi.HCl、ジオキサン;ii.DIPEA;gR1-BOR2、PdCl2dppf‐CH2Cl2触媒、Cs2CO3水溶液、ジオキサン、100°C;hR6-H=O、NaBHOAc3、DIPEA、KOAc、THFピペリジン上に置換を含むアナログの作製は、市販のピペリジノンから、または金属エノレートを介するエノレート化学によって、またはシリルエノールエーテルと適切な求電子試薬との反応によって行うことができるスキームVI。次に、上述の方法を用いて、この官能化ピペリジノンをスピロ環式生成物とすることができる。やはり追加の例を実験セクションに記載する。条件:ai.TMSCl、Et3N、DMF、80°C;ii.Selectfluor商標、CH3CN、0°Cから室温;bDIPEA、CH2Cl2;cヨウ化トリオメチルスルホキソニウム、NaH、DMSO;dR3-NH2、EtOH、還流;e塩化クロロアセチル、DIPEA、CH2Cl2;fNaH、THF;gR1-BOR2、PdCl2dppf‐CH2Cl2触媒、Cs2CO3水溶液、ジオキサン、100°C。Cy基がピリジニルまたは5員環ヘテロ芳香族であるアナログは、以下の実験項に記載のように、適切な出発物質を用いて、上記のスキームで概説したものと類似の手順に従って作製することができる。実験セクション実施例14‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ピペリジノン無水ジクロロメタンDCM100mL中の4‐ピペリジノン塩酸塩36.9mmolおよびピリジン10mLの懸濁液を、室温にて3時間攪拌した。得られた濁った溶液を、塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル40.6mmolにより一回で処理し、攪拌を20時間継続した。得られたスラリーを減圧濃縮して高粘度物質とし、これを水400mLで研和した。スラリーを室温まで冷却しながら攪拌し、次に固体を回収し、水でよくリンスし、一晩吸引乾燥して、表題の生成物8.9g、収率75を黄‐黄褐色固体として得た。MSESm/e317.9、320.0[MH]b6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン氷浴で冷却した無水ジメチルスルホキシドDMSO28mL中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム27.8mmolの懸濁液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム33.4mmolを数分間にわたって少しずつ添加した。得られた白色スラリーを室温にて3時間攪拌し、次に再度0°Cまで少しの間冷却し、1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ピペリジノン27.8mmolで処理した。この反応液を室温にて2時間攪拌した。褐色懸濁液を氷冷水で希釈し、得られたスラリーをジクロロメタンで抽出した。抽出物を水および鹹水で洗浄し、次に乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて薄オレンジ色固体とした。これをシリカに吸着させ、次にシリカの短パッド上に配置し、ヘキサン中40酢酸エチルで溶出した。ろ液を減圧蒸発させることで白色残渣が得られ、これを5:1ヘキサン/酢酸エチルで研和し、ろ過で回収し、次に吸引乾燥して、表題の生成物4.23g、収率45.3を白色固体として得た。MSESm/e332.0、334.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.49ddd,J=13.33,6.25,3.66Hz,2H1.80ddd,J=13.26,8.97,4.04Hz,2H2.61s,2H2.92ddd,J=11.81,8.65,3.54Hz,2H3.15‐3.28m,2H7.62‐7.75m,2H7.83‐7.92m,2Hc1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[メチルアミノメチル]‐4‐ピペリジノールメタノール中2.0Mメチルアミン5.0mL、10.00mmol中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン1.505mmolのスラリーを、25mLマイクロ波バイアル中に充填し、次に、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、75°Cにて2時間加熱した。得られた透明溶液を冷却し、次にシリカ粉末1gで処理し、減圧下にて蒸発乾固した。次にこれを、フラッシュクロマトグラフィ7メタノール/酢酸エチルで精製し、蒸発させてオイルとし、これをジクロロメタンから蒸発させて2×、表題の生成物489mg、収率82を無色透明残渣として得た。MSESm/e363.0、365.1[MH]d9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM20.0mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[メチルアミノメチル]‐4‐ピペリジノール1.321mmolおよびトリエチルアミン0.460mL、3.30mmolの氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル0.159mL、1.982mmolを添加した。冷却浴を取り外し、攪拌を2時間継続し、この時点で、LCMSにより、中間体クロロアセトアミドへの変換が完了したことが示された。得られた褐色溶液を鹹水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、次に抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させ、粗N‐{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチル‐2‐クロロ‐N‐メチルアセトアミド635mg、収率89を褐色固体として得た。MSESm/e439.0、440.9[MH]無水テトラヒドロフランTHF20mLおよび無水ジメチルスルホキシド5.0mL中の粗N‐{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチル‐2‐クロロ‐N‐メチルアセトアミド1.170mmolの攪拌溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム211mg、5.26mmolを添加した。この反応物を75°Cにて1時間加熱し、次に得られた暗褐色懸濁液を冷却し、減圧濃縮してオイルとし、これを鹹水中に取り出し、ジクロロメタン中へ抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムし、次に蒸発させて粗オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチルにより残渣を精製して、表題の生成物329mg、収率63が透明残渣として得られ、これは静置すると固化した。MSESm/e402.9、405.0[MH]e7‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート無水ジクロロメタンDCM25.0mL中の7‐キノリノール9.44mmolおよびピリジン12.27mmolの氷浴で冷却した懸濁液へ、無水トリフル酸10.38mmolをゆっくり添加し、得られた暗色溶液を室温にて一晩攪拌した。この混合物を水、鹹水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、黄褐色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中50ヘキサンで精製して、表題の生成物2.43g、収率92を白色固体として得た。MSESm/e277.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm7.68dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.76dd,J=8.97,2.65Hz,1H8.14d,J=2.78Hz,1H8.24d,J=9.09Hz,1H8.49‐8.55m,1H9.04dd,J=4.30,1.77Hz,1Hf7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン1,4‐ジオキサン40mL中の7‐キノリニルトリフルオロメタンスルホネート8.66mmol、ビスピナコラートジボロン10.39mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.432mmol、1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン0.433mmol、および酢酸カリウム26.0mmolの懸濁液をフラスコに充填し、100°Cにて2時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチル中に取り出し、水2×および鹹水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させてオイルとした2.25g。このオイルをフラッシュクロマトグラフィヘキサン中10~60酢酸エチルで精製した。所望される画分を1つにまとめ、蒸発させてオイルとし、これをジクロロメタン中に取り出し、再度真空蒸発させることで、表題の生成物1.72g、収率74が淡黄色オイルとして得られ、これは静置すると固化した。MSESm/e256.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.34s,12H7.58dd,J=8.34,4.04Hz,1H7.80dd,J=8.08,1.01Hz,1H7.93‐8.00m,1H8.34s,1H8.36‐8.41m,1H8.95dd,J=4.29,1.77Hz,1Hg4‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン5.00mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.397mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.595mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.020mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.793mLの懸濁液をフラスコに充填し、次に100°Cにて3時間加熱した。得られた暗色スラリーをシリカゲル2gで処理し、次にメタノールで希釈し、蒸発乾固させた。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中0~5メタノールで精製して、黄褐色フォームとして生成物が得られ、次にこれをさらに逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。1つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで処理し、次にジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物硫酸ナトリウムを蒸発させてフォームとし、これをアセトニトリル2mLおよび水2mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物96mg、収率53を白色固体として得た。MSESm/e451.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.58‐1.79m,2H1.91d,J=13.39Hz,2H2.51‐2.59m,2H2.82s,3H3.21s,2H3.52d,J=11.62Hz,2H3.88s,2H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H8.05dd,J=8.59,1.52Hz,1H8.11‐8.21m,3H8.41s,1H8.44d,J=8.08Hz,1H8.98d,J=2.53Hz,1H実施例29‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐インドールボロン酸を用いて実施例1gに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た54。MSESm/e440.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.70dd,J=13.14,3.79Hz,2H1.90d,J=13.39Hz,2H2.51‐2.55m,2H2.82s,3H3.21s,2H3.50d,J=11.62Hz,2H3.88s,2H6.49t,J=2.02Hz,1H7.41dd,J=8.34,1.77Hz,1H7.43‐7.47m,1H7.67d,J=8.34Hz,1H7.76s,1H7.79d,J=8.34Hz,2H7.96d,J=8.59Hz,2H11.31brs,1H実施例39‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[エチルアミノメチル]‐4‐ピペリジノールメタノール中2.0Mエチルアミン5.0mL、10.00mmol中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン1.511mmolのスラリーを、25mLマイクロ波バイアル中に充填し、次に、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、75°Cにて2時間加熱した。黄色透明溶液を減圧下にて蒸発させて、粗表題生成物577mg、収率91をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e377.1、380.3[MH]b9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM20mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[エチルアミノメチル]‐4‐ピペリジノール1.511mmolおよびトリエチルアミン3.78mmolの氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル2.266mmolを添加した。氷浴を取り外し、攪拌を2時間継続し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換が完了したことが示された。得られた褐色懸濁液を水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥抽出物硫酸ナトリウムを真空蒸発させて、粗N‐{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチル‐2‐クロロ‐N‐エチルアセトアミドを褐色固体として得た。MSESm/e454.9[MH]無水ジメチルスルホキシドDMSO3.0mL中の粗N‐{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチル‐2‐クロロ‐N‐エチルアセトアミド1.382mmolの溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム6.22mmolを添加した。フラスコの側壁を無水テトラヒドロフランTHF3.00mLでリンスし、次にこの反応物を室温にて18時間攪拌した。得られた褐色懸濁液を水で反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でさらに希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。乾燥抽出物硫酸ナトリウムをシリカ粉末約2gで処理し、次に減圧下で蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中20ヘキサンにより精製して、表題の生成物331mg、収率56を白色固体として得た。MSESm/e417.0、419.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.00t,J=7.20Hz,3H1.59‐1.73m,2H1.85d,J=12.88Hz,2H2.45td,J=11.94,2.40Hz,2H3.21s,2H3.28q,J=7.07Hz,2H3.45d,J=11.87Hz,2H3.87s,2H7.62‐7.72m,2H7.82‐7.91m,2Hc9‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン6.136mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.383mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1‐ベンゾフラン0.575mmol、2.0M炭酸カリウム水溶液0.767mL、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.019mmolの懸濁液を、還流下にて4時間加熱した。得られた暗色スラリーをシリカ粉末2gで処理し、次にメタノールで希釈し、蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中10ヘキサンで精製して、黄褐色オイル状残渣として生成物を得た。これを逆相HPLC15~800.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で再度精製した。1つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで処理し、次にジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物硫酸ナトリウムを減圧下にて蒸発させて、表題の生成物115mg、収率65を白色固体として得た。MSESm/e455.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.00t,J=7.20Hz,3H1.61‐1.77m,2H1.81‐1.95m,2H2.43‐2.49m,2H3.21s,2H3.28q,J=7.07Hz,2H3.45‐3.57m,2H3.87s,2H7.05d,J=1.52Hz,1H7.71dd,J=8.59,1.77Hz,1H7.74d,J=8.59Hz,1H7.81d,J=8.59Hz,2H7.98d,J=8.59Hz,2H8.06s,1H8.08d,J=2.27Hz,1H実施例44‐エチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリンを用いて実施例3cに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た53。MSESm/e466.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.00t,J=7.20Hz,3H1.62‐1.77m,2H1.89d,J=13.14Hz,2H2.51‐2.58m,2H3.22s,2H3.28q,J=7.07Hz,2H3.54d,J=11.62Hz,2H3.88s,2H7.59dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H8.05dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.15d,J=8.34Hz,1H8.15‐8.19m,2H8.41d,J=1.77Hz,1H8.44dd,J=8.72,1.39Hz,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例54‐1‐メチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1‐メチルエチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.707mmolおよびイソプロピルアミン2.83mmolの懸濁液を、75°Cにて2時間加熱し、この時点で、LCMSでの分析により、変換の完了が示された。溶媒を減圧留去して、表題の生成物277mg、収率98を白色固体として得た。MSESm/e391.0、393.0[MH]、臭素パターン.1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.94d,J=6.32Hz,6H1.23‐1.40m,1H1.43‐1.63m,4H2.36s,2H2.43‐2.55m,5H2.60s,1H3.38d,J=11.62Hz,2H4.17s,1H7.62‐7.72m,2H7.84‐7.92m,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM10.0mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1‐メチルエチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール0.698mmolおよびトリエチルアミン1.744mmolの溶液を0°Cに冷却し、次に純粋塩化クロロアセチル1.046mmolで処理した。氷浴を取り外し、この反応物を30分間攪拌し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換が示された。この褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、鹹水で洗浄し、続いて乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させてフォームとした。MSESm/e466.9[MH]中間体を無水ジメチルスルホキシドDMSO3.0mLおよびテトラヒドロフランTHF3.00mL中に取り出し、次にミネラルオイル中の60水素化ナトリウム3.14mmolで処理し、60°Cにて2時間攪拌した。この反応物を冷却し、水500μLで反応停止し、次に蒸発させて残渣とし、これを逆相HPLC15~800.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で直接精製した。1つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで処理し、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて、表題の生成物102mg、収率34を淡黄色固体として得た。MSESm/e431.0、433.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.01d,J=6.82Hz,6H1.54‐1.73m,2H1.82d,J=12.88Hz,2H2.37‐2.48m,2H3.10s,2H3.47d,J=11.87Hz,2H3.88s,2H4.56‐4.71m,1H7.61‐7.73m,2H7.83‐7.91m,2Hc4‐1‐メチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン3.71mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.232mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.348mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.012mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.464mLの懸濁液をフラスコに充填し、95°Cにて2時間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて粗固体とし、これを逆相HPLC15~550.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。1つにまとめた所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで処理し、減圧濃縮して有機溶媒を除去した。得られたスラリーをろ過し、固体を水でよくリンスし、次に吸引および真空乾燥して、表題の生成物66mg、収率59を白色固体として得た。MSESm/e480.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.01d,J=6.82Hz,6H1.59‐1.78m,2H1.86d,J=12.88Hz,2H2.51‐2.55m,2H3.12s,2H3.56d,J=11.62Hz,2H3.88s,2H4.56‐4.70m,1H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H8.05dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.15d,J=8.34Hz,1H8.16d,J=8.59Hz,2H8.41d,J=1.77Hz,1H8.44dd,J=8.72,1.39Hz,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例69‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐2,2,2‐トリフルオロエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[2,2,2‐トリフルオロエチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン1.355mmolおよび2,2,2‐トリフルオロエタナミン6.77mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波容器中に充填し、次に、アルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、85°Cにて24時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下にて蒸発させて、粗表題生成物594mg、収率98を白色固体として得た。MSESm/e431.0、433.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.43‐1.64m,4H2.12‐2.27m,1H2.51‐2.57m,2H3.15‐3.31m,2H3.34‐3.43m,2H4.27s,1H7.63‐7.72m,2H7.83‐7.92m,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐2,2,2‐トリフルオロエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM25mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[2,2,2‐トリフルオロエチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール1.363mmolおよびトリエチルアミン3.41mmolの氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル2.045mmolを添加した。氷浴を取り外し、攪拌を室温にて3時間継続した。得られた褐色溶液を鹹水で希釈し、次にジクロロメタンでさらに抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、中間体ジクロロアセトアミドを黄褐色固体として得た。MSESm/e508.9[MH]中間体を無水テトラヒドロフランTHF25mL中に取り出し、次にミネラルオイル中の60水素化ナトリウム6.14mmolで処理した。反応物を、続いて還流下にて20時間加熱し、この時点で、LCMSでの分析により、出発物質のおよそ25が残留していることが示された。溶解性を補助するためにDMSO約1mLを添加し、この反応物をさらに3時間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、次に水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gおよび脱色炭100mgで処理し、次に蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中30ヘキサンで精製して、表題の生成物463mg、収率65を白色固体として得た。MSESm/e471.1、472.9[MH]c9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐2,2,2‐トリフルオロエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン10.06mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐2,2,2‐トリフルオロエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.296mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.444mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.015mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.592mLの溶液を、フラスコに充填し、95°Cにて18時間加熱した。得られた暗色溶液を冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、次にシリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィヘキサン中60~100酢酸エチルで、次に逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLで処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、次に蒸発させて白色フォームとし、これをアセトニトリル1mLおよび水3mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物93mg、収率60を白色固体として得た。MSESm/e520.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.63‐1.78m,2H1.92br.s.,2H2.52‐2.60m,2H3.39s,2H3.48‐3.59m,2H4.05s,2H4.18q,J=9.60Hz,2H7.59dd,J=8.08,4.04Hz,1H7.88d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,2.02Hz,1H8.15d,J=7.07Hz,1H8.17d,J=7.07Hz,2H8.41d,J=1.77Hz,1H8.44dd,J=8.34,1.01Hz,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例74‐2‐フラニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[2‐フラニルメチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.762mmolおよびフルフリルアミン3.05mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波容器中に充填し、次に、アルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、85°Cにて3時間加熱した。得られた黄色溶液を減圧下にて蒸発させてオイルとし、これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中20ヘキサンで精製した。所望される画分を1つにまとめ、真空蒸発させて、表題生成物309mg、収率90をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e428.9、431.1[MH]b9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐2‐フラニルメチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM20mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[2‐フラニルメチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール0.699mmolおよびトリエチルアミン1.747mmolの氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル1.049mmolを一度に添加した。氷浴を取り外し、この溶液を30分間攪拌し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次に有機相を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、中間体を黄褐色フォームとして得た。MSESm/e504.8、506.8、472.9[MH]無水テトラヒドロフランTHF20mL中のクロロアセトアミド中間体の溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム3.14mmolを添加した。DMSO2mLを添加し、この反応物を、75°Cにて6時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで抽出し、次に抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2g上へ蒸発させた。これを、フラッシュクロマトグラフィヘキサン中40~60酢酸エチルで、続いて逆相HPLC20~800.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて、表題の生成物93mg、収率28を無色残渣として得た。MSESm/e469.0、471.1[MH]c4‐2‐フラニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン8.0mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐2‐フラニルメチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.192mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.288mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物9.59μmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.384mLの懸濁液を、100°Cにて4時間加熱した。得られた暗色溶液を冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィヘキサン中50~100酢酸エチルで、次に逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mLで処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて無色残渣とした。これをアセトニトリル1mLおよび水2mLに溶解し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物57.4mg、収率57を白色固体として得た。MSESm/e518.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.52‐1.71m,2H1.79‐1.93m,2H2.53‐2.60m,2H3.17s,2H3.37‐3.49m,2H3.96s,2H4.51s,2H6.32d,J=3.03Hz,1H6.41dd,J=3.16,1.89Hz,1H7.56‐7.62m,2H7.86d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,1.77Hz,1H8.12‐8.19m,3H8.41d,J=1.77Hz,1H8.42‐8.48m,1H8.98dd,J=4.04,1.52Hz,1H実施例84‐[2‐メチルオキシエチル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[2‐メチルオキシエチル]アミノ}メチル‐4‐ピペリジノール無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.960mmolおよび2‐メチルオキシエタナミン3.84mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波容器中に充填し、次に、アルミニウム製クリンプキャップで密封した。この反応物を、アルミニウムブロック上、85°Cにて3時間加熱し、この時点で、LCMSでの分析により、エポキシドの変換の完了が示された。この反応物を冷却し、蒸発させてオイルとし、これをフラッシュクロマトグラフィジクロロメタン中5メタノールで精製して、表題の生成物375mg、収率95が無色残渣として得られ、これは静置すると固化した。MSESm/e407.3、409.2[MH]b9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[2‐メチルオキシエチル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM20mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[2‐メチルオキシエチル]アミノ}メチル‐4‐ピペリジノール0.906mmolおよびトリエチルアミン2.265mmolの氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル1.361mmolを添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間継続し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、次に乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて、中間体を黄褐色残渣として得た。MSESm/e483.0、485.0[MH]無水テトラヒドロフランTHF20mL中のクロロアセトアミド中間体の溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム4.08mmolを添加した。この反応物を、還流下にて3時間加熱した。冷却した反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチルで精製して、表題の生成物214mg、収率49を白色固体として得た。MSESm/e447.0、449.0[MH]c4‐[2‐メチルオキシエチル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン10mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[2‐メチルオキシエチル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.311mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.466mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.016mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.621mLの懸濁液を、95°Cにて20時間加熱した。この暗色懸濁液を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中3メタノールで、次に逆相HPLC10~550.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させた。得られた無色残渣を、アセトニトリル1mLおよび水2mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物97mg、収率62を白色固体として得た。MSESm/e496.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.60‐1.76m,2H1.81‐1.95m,2H2.52‐2.63m,2H3.22s,3H3.28s,2H3.42s,4H3.45‐3.53m,2H3.91s,2H7.59dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.88d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.15d,J=6.57Hz,1H8.17d,J=6.57Hz,2H8.41d,J=1.77Hz,1H8.44dd,J=8.59,1.26Hz,1H8.98dd,J=4.04,1.77Hz,1H実施例94‐フェニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[フェニルメチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.951mmolおよびベンジルアミン2.378mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波容器中に充填した。この容器を、アルミニウム製クリンプキャップで密封し、次に、アルミニウムブロック上、85°Cにて3時間加熱した。この反応液を冷却し、次に減圧下にて蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り出し、水および鹹水で洗浄した。有機相を乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて黄色オイルとした。これをフラッシュクロマトグラフィヘキサン中75~100酢酸エチルで精製して、表題の生成物365mg、収率86を白色固体として得た。MSESm/e439.1、441.0[MH]、臭素パターン.1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.44‐1.67m,4H1.97br.s.,1H2.36s,2H2.51‐2.57m,2H3.27‐3.41m,2H3.68s,2H4.23s,1H7.15‐7.25m,1H7.29d,J=4.29Hz,4H7.61‐7.72m,2H7.81‐7.91m,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐フェニルメチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM20mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[フェニルメチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール0.808mmolおよびトリエチルアミン2.020mmolの氷浴で冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル1.211mmolを添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間継続し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。得られた薄褐色溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、次に乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、黄褐色フォームとした。MSESm/e517.1[MH]無水テトラヒドロフランTHF20mL中の中間体クロロアセトアミドの溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム3.64mmolを添加した。この反応物を、還流下にて18時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ粉末2g上へ蒸発させた。次にこれを、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中40ヘキサンで精製して、表題の生成物315mg、収率79を白色固体として得た。MSESm/e478.7、481.0[MH]1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.47‐1.64m,2H1.84d,J=13.39Hz,2H2.40‐2.49m,2H3.12s,2H3.29‐3.33m,2H4.01s,2H4.50s,2H7.16‐7.26m,2H7.26‐7.39m,3H7.59‐7.69m,2H7.84‐7.91m,2Hc4‐フェニルメチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン10mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐フェニルメチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.280mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.419mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.014mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.559mLの懸濁液を、95°Cにて20時間加熱した。この暗色懸濁液を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチルで、次に逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で希釈し、次にジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させた。得られた無色残渣を、アセトニトリル1mLおよび水2mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物78.8mg、収率53を白色固体として得た。MSESm/e528.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.50‐1.68m,2H1.81‐1.97m,2H2.51‐2.60m,2H3.13s,2H3.36‐3.47m,2H4.01s,2H4.50s,2H7.19‐7.25m,2H7.25‐7.39m,3H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.85d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,2.02Hz,1H8.15d,J=8.59Hz,1H8.16d,J=8.59Hz,2H8.41d,J=1.77Hz,1H8.42‐8.48m,1H8.98dd,J=4.17,1.64Hz,1H実施例104‐1,1‐ジメチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1,1‐ジメチルエチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.626mmolおよびtert‐ブチルアミン2.191mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波反応バイアル中に充填し、次に標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、85°Cにて4時間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、固体をろ取し、ヘキサンでリンスし、次に吸引および真空乾燥して、表題の生成物230mg、収率90を白色結晶固体として得た。MSESm/e405.3、407.4[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.97s,9H1.26br.s.,1H1.41‐1.61m,4H2.32br.s.,2H2.50‐2.55m,2H3.34‐3.45m,2H4.10s,1H7.67d,J=8.59Hz,2H7.86d,J=8.59Hz,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1,1‐ジメチルエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM20mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1,1‐ジメチルエチルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノール0.558mmolおよびトリエチルアミン1.394mmolの0°Cに冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル0.836mmolを添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間継続し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この溶液を、ジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、黄褐色固体として中間体を得た。MSESm/e481.0、482.9[MH]無水テトラヒドロフランTHF20.00mL中に粗中間体を取り出し、次にミネラルオイル中の60水素化ナトリウム2.509mmolで処理した。得られた褐色懸濁液を、還流下にて3時間加熱し、次に室温まで冷却し、水でゆっくり反応停止した。この反応液をさらに水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中50ヘキサンで精製して、表題の生成物175mg、収率67を白色固体として得た。MSESm/e445.1、446.9[MH]1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.34s,9H1.58‐1.72m,2H1.73‐1.85m,2H2.32‐2.46m,2H3.23s,2H3.42‐3.55m,2H3.79s,2H7.66d,J=8.59Hz,2H7.87d,J=8.84Hz,2Hc4‐1,1‐ジメチルエチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン10.0mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1,1‐ジメチルエチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.377mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.566mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.019mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液754μLの懸濁液を、100°Cにて2時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、次に水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固した。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチルで精製した。所望される画分を1つにまとめ、真空蒸発することで薄黄色固体が得られ、これを、アセトニトリル/水から再結晶することで、表題の生成物90mg、収率48を白色結晶固体として得た。MSESm/e494.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.34s,9H1.60‐1.75m,2H1.77‐1.89m,2H2.40‐2.48m,2H3.24s,2H3.50‐3.64m,2H3.79s,2H7.59dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.87d,J=8.59Hz,2H8.04dd,J=8.59,2.02Hz,1H8.11‐8.19m,3H8.40s,1H8.42‐8.48m,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例114‐1‐メチルシクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1‐メチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノールトリフルオロ酢酸塩無水エタノール5.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.725mmol、1‐メチルシクロプロパナミン塩酸塩1.451mmol、およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン1.451mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波反応バイアル中に充填した。この容器を標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封し、次に、アルミニウムブロック上、85°Cにて16時間加熱した。この反応物を減圧下にて蒸発させることで粗オイルが得られ、これを逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製して、表題の生成物152mg、収率39を白色固体として得た。MSESm/e402.9、404.8[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.57‐0.69m,2H0.97‐1.10m,2H1.35s,3H1.56‐1.73m,4H2.52‐2.63m,2H3.01br.s.,2H3.39‐3.56m,2H5.17br.s.,1H7.69d,J=8.34Hz,2H7.88d,J=8.34Hz,2H8.40br.s.,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM10.0mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1‐メチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ピペリジノールトリフルオロ酢酸塩0.286mmolおよびトリエチルアミン1.144mmolの0°Cに冷却した溶液へ、純粋塩化クロロアセチル0.429mmolを添加した。この反応物を0°Cにて30分間、次に室温にて2時間攪拌した。得られた褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、次に水および鹹水で洗浄した。有機相を集め、乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、黄褐色フォームとしてクロロアセトアミド中間体を得た。MSESm/e481.0[MH]無水テトラヒドロフランTHF10.0mL中の中間体溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム1.287mmolを添加した。無水ジメチルスルホキシドDMSO3.0mLを添加し、室温にて攪拌を4日間継続した。得られた褐色溶液を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムし、シリカ粉末2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中40ヘキサンで精製して、表題の生成物90mg、収率70を白色固体として得た。MSESm/e443.2、445.2[MH]1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.54‐0.64m,2H0.68‐0.78m,2H1.20s,3H1.59‐1.75m,2H1.74‐1.86m,2H2.34‐2.46m,2H3.20s,2H3.41‐3.53m,2H3.82s,2H7.66d,J=8.59Hz,2H7.87d,J=8.34Hz,2Hc4‐1‐メチルシクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン8.0mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.192mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.288mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物9.59μmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液383μLの懸濁液を、100°Cにて3時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカゲル2gで処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチルで、次に逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に1つにまとめ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、蒸発させて無色残渣とし、これをアセトニトリル1mLおよび水1mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の生成物41.6mg、収率44を白色固体として得た。MSESm/e492.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.54‐0.63m,2H0.70‐0.75m,2H1.20s,3H1.64‐1.77m,2H1.78‐1.88m,2H2.43‐2.48m,2H3.21s,2H3.50‐3.60m,2H3.82s,2H7.59dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H8.05dd,J=8.59,1.77Hz,1H8.11‐8.19m,3H8.39‐8.42m,1H8.42‐8.47m,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例124‐シクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[シクロブチルアミノメチル]‐4‐ピペリジノール無水エタノール15.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.563mmolおよびシクロブチルアミン1.970mmolの懸濁液を、25mLマイクロ波反応バイアル中に充填した。この容器を標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封し、次に85°Cにて18時間加熱した。得られた透明溶液をシリカ粉末1g上に吸着させ、蒸発乾固させた。これをフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中1メタノールで精製して、表題の生成物146mg、収率61を白色固体として得た。MSESm/e402.8、405.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.43‐1.55m,5H1.56‐1.65m,4H2.02‐2.10m,2H2.28s,2H2.44‐2.49m,2H3.02‐3.14m,1H3.37d,J=11.37Hz,2H4.15s,1H7.67d,J=8.08Hz,2H7.86d,J=8.08Hz,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロブチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタンDCM15.0mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[シクロブチルアミノメチル]‐4‐ピペリジノール0.362mmolおよびトリエチルアミン0.905mmolの0°Cに冷却した攪拌溶液へ、純粋塩化クロロアセチル0.537mmolをゆっくり添加した。得られた薄褐色溶液を0°Cにて30分間攪拌し、この時点で、LCMSでの分析により、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、粗オイルとして中間体を得た。MSESm/e480.9[MH]無水テトラヒドロフランTHF15.0mLおよびジメチルスルホキシドDMSO3.0mL中にこの中間体を取り出し、次にミネラルオイル中の60水素化ナトリウム1.629mmolで処理し、60°Cにて18時間加熱した。反応を水で停止し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、シリカゲル1gで処理し、減圧下にて蒸発乾固させた。これを、フラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル中40ヘキサンで、次に逆相HPLC10~850.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。対象となる画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて、表題の生成物55mg、収率34を白色固体として得た。MSESm/e443.0、445.1[MH]1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.60dt,J=9.73,4.99Hz,2H1.64‐1.75m,2H1.77‐1.86m,2H1.89‐1.99m,2H2.03‐2.18m,2H2.36‐2.46m,2H3.25s,2H3.48d,J=11.87Hz,2H3.87s,2H4.80‐4.95m,1H7.67d,J=8.59Hz,2H7.87d,J=8.34Hz,2Hc4‐シクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン8.0mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロブチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.113mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.169mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物5.64μmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液226μLの懸濁液を、100°Cにて3時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥硫酸ナトリウムし、減圧下にて蒸発させて褐色残渣とし、これを逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥硫酸ナトリウム抽出物を蒸発させて残渣とし、これを無水エタノールから再結晶して、表題の生成物30mg、収率51をオフホワイト色結晶固体として得たエタノール半溶媒和物。MSESm/e492.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.05t,J=6.95Hz,3H1.60s,2H1.66‐1.78m,2H1.81‐1.88m,2H1.89‐1.98m,2H2.03‐2.18m,2H2.43‐2.49m,2H3.27s,2H3.44dd,J=7.07,5.05Hz,1H3.52‐3.62m,2H3.87s,2H4.35s,0H4.80‐4.95m,1H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,1.77Hz,1H8.15d,J=8.34Hz,1H8.16d,J=8.34Hz,2H8.41d,J=1.52Hz,1H8.42‐8.47m,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例139‐4‐ビフェニルイルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1,1‐ジメチルエチル1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレートヨウ化トリメチルスルホキソニウム50.2mmolおよび無水ジメチルスルホキシドDMSO50mLの混合物を、室温にて1時間攪拌した。次にこの反応物を0°Cまで冷却し、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム60.2mmolを数分間にわたって少しずつ添加した。この反応物を室温まで加温し、2時間攪拌した。得られた白色スラリーを0°Cまで冷却し、次に固体1,1‐ジメチルエチル4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレート50.2mmolにより1回で処理した。氷浴を取り外し、室温での攪拌を18時間継続した。氷冷水150mLを添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出した3×。抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムし、次に減圧下にて蒸発させて黄色オイルとした。このオイルを酢酸エチルに溶解し、シリカ粉末約20gで処理し、蒸発乾固させた。これを、焼結ガラス漏斗中のシリカの短パッド上に配置し、ヘキサンで洗浄した500mL;ろ液は廃棄した。次に、シリカパッドを2:1ヘキサン/酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空蒸発させることで、表題の生成物6.40g、収率57が淡黄色オイルとして得られ、これは静置すると固化した。MSESm/e214.1[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.47s,11H1.72‐1.87m,2H2.69s,2H3.36‐3.50m,2H3.63‐3.83m,2Hb1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレート1,1‐ジメチルエチル1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレート14.07mmol、エタノール70mL、およびシクロプロピルアミン42.2mmolを密封可能反応容器に充填した。この容器を窒素でパージし、密封し、75°Cの油浴中に20時間配置した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られたオイルをシリカゲルクロマトグラフィ酢酸エチル中5メタノールで精製した。適切な画分を減圧濃縮し、乾燥して、表題の生成物3.56g、収率94を無色粘稠オイルとして得た。MSESm/e271.4[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ4.20s,1H,3.59d,J=12.6Hz,2H,3.05br.s.,2H,2.16‐2.00m,2H,1.49‐1.31m,14H,0.42‐0.29m,2H,0.24‐0.13m,2Hc1,1‐ジメチルエチル4‐{[クロロアセチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレートテトラヒドロフラン500mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレート329mmolの溶液を、テトラヒドロフラン500mL中の炭酸水素ナトリウム3193mmolの激しく攪拌する懸濁液へ0°Cにて添加した。塩化クロロアセチル332mmolを、温度を0°Cに維持しながら10分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、この混合物を2時間攪拌し、この時点で、塩化クロロアセチルのさらなるアリコート41.1mmolを添加した。この混合物を72時間攪拌し、次にろ過して炭酸水素ナトリウムを除去し、フィルターベッドをテトラヒドロフラン300mLで洗浄して、粗表題生成物を得た。MSESm/e347.1[MH]d1,1‐ジメチルエチル4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレートテトラヒドロフラン1300mL中の実施例13cからの1,1‐ジメチルエチル4‐{[クロロアセチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレートの溶液を、炭酸カリウム28.8mmolおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウム11.72mmolで処理し、15重量/重量の水酸化ナトリウム溶液1195mmolを4時間かけて添加した。この混合物を一晩攪拌し、分液フラスコに移した。水層を排出し、有機層をt‐ブチルメチルエーテル1.5Lで希釈し、鹹水と飽和塩化アンモニウム水溶液との混合物250mLで洗浄した。有機層を乾燥Na2SO4し、蒸発させて、粗表題生成物をゲルとして得た。MSESm/e311.3[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ4.14s,2H,3.86brs,2H,3.26‐3.01m,4H,2.84‐2.70m,1H,1.83d,J=12.1Hz,2H,1.58‐1.42m,11H,0.92‐0.80m,2H,0.74‐0.58m,2He4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩実施例13dからの1,1‐ジメチルエチル4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレートを、エタノール300mL中に溶解し、氷浴上で冷却した。温度が低く維持された状態で、ジオキサン300mL中の4M塩化水素溶液を添加した。氷浴を取り外し、この混合物を周囲温度にて一晩攪拌した。固体を回収し、少量のエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、表題の生成物を得た47.1g、58。母液をジエチルエーテル1.2Lで処理し、30分間攪拌し、固体を回収し、乾燥して、表題の生成物63.69gを、3工程にわたる合わせた収率78で得た。MSESm/e211.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ9.17‐8.64m,2H,4.04s,2H,3.14d,J=13.1Hz,2H,3.01‐2.85m,2H,2.83‐2.71m,1H,1.96‐1.83m,2H,1.83‐1.68m,2H,0.76‐0.67m,2H,0.64‐0.55m,2Hf9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジクロロメタン100mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩8.11mmolの混合物へ、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン24.32mmolを添加した。この混合物を5分間攪拌し、次に塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル8.11mmolを添加し、透明溶液を得た。一晩攪拌後、反応物を1M塩酸水溶液で洗浄した。層の分離を行い、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して固体とした。この残渣をエタノールで研和し、次に回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題の生成物3.0g、収率86を白色固体として得た。LCMSESm/e430.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ7.77‐7.68m,2H,7.68‐7.60m,2H,4.00s,2H,3.73‐3.59m,2H,3.15s,2H,2.80‐2.67m,1H,2.57td,J=2.7,12.1Hz,2H,1.94dd,J=2.4,14.3Hz,2H,1.78‐1.62m,2H,0.94‐0.83m,2H,0.69‐0.59m,2Hg9‐4‐ビフェニルイルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン2mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.233mmol、ベンゼンボロン酸0.246mmol、1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン‐パラジウムIIジクロリドジクロロメタン複合体0.012mmol、および2M炭酸カリウム水溶液0.5mLの混合物を、密封マイクロ波バイアル中にて100°Cで18時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却した。反応物を酢酸エチル50mLおよび水50mLで希釈した。層の分離を行い、水層を酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ1メタノール/酢酸エチルで精製して、表題の生成物を白色固体として得た65mg、65。MSESm/e427.1[MH]実施例144‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.263mmol、1H‐インドール‐6‐イルボロン酸0.276mmol、PdCl2dppf0.013mmol、水1mLによるK2CO30.658mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物62mg、収率51を白色固体として得た。MSESm/e466.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ11.31brs,1H,7.96d,J=8.34Hz,2H,7.73‐7.83m,3H,7.67d,J=8.34Hz,1H,7.36‐7.50m,2H,6.49br.s.,1H,3.86s,2H,3.52d,J=11.37Hz,2H,3.13s,2H,2.65‐2.77m,1H,2.40‐2.48m,2H,1.84d,J=13.64Hz,2H,1.60‐1.75m,2H,0.63‐0.74m,2H,0.52‐0.62m,2H実施例154’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐4‐ビフェニルカルボニトリルa9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.228mmol、4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリル0.228mmol、PdCl2dppf0.011mmol、水1mLによるK2CO30.571mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物69mg、収率67を白色固体として得た。MSESm/e451.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.04d,J=8.34Hz,2H,8.00s,4H,7.85d,J=8.34Hz,2H,3.85s,2H,3.53d,J=11.37Hz,2H,3.12s,2H,2.66‐2.78m,J=3.66,4.04,7.26,7.26Hz,1H,2.40‐2.48m,2H,1.83d,J=13.14Hz,2H,1.62‐1.75m,2H,0.63‐0.73m,2H,0.50‐0.62m,2H実施例164‐シクロプロピル‐9‐[4’‐フルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.233mmol、4‐フルオロフェニルボロン酸0.233mmol、PdCl2dppf0.012mmol、水1mLによるK2CO30.582mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物77mg、収率74を白色固体として得た。MSESm/e445.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ7.94d,J=8.34Hz,2H,7.75‐7.88m,4H,7.37t,J=8.59Hz,2H,3.85s,2H,3.50br.s.,2H,3.12s,2H,2.65‐2.79m,1H,2.43br.s.,2H,1.83d,J=13.14Hz,2H,1.69d,J=9.35Hz,2H,0.63‐0.75m,2H,0.58br.s.,2H実施例174‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.233mmol、1H‐インダゾール‐6‐イルボロン酸0.280mmol、PdCl2dppf0.012mmol、水1mLによるK2CO30.582mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応混合物のLCMS分析により、86の所望される生成物14の出発物質ブロミドが示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで高真空下にて乾燥して、表題の生成物39mg、収率36を白色固体として得た。MSESm/e467.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ13.28s,1H,8.14s,1H,8.02d,J=8.34Hz,2H,7.78‐7.94m,4H,7.52d,J=8.34Hz,1H,3.86s,2H,3.53d,J=11.37Hz,2H,3.13s,2H,2.66‐2.80m,1H,2.39‐2.48m,2H,1.84d,J=13.39Hz,2H,1.59‐1.77m,2H,0.62‐0.74m,2H,0.46‐0.62m,2H実施例184‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.186mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1H‐インドール0.196mmol、PdCl2dppf9.32μmol、水1mLによるK2CO30.466mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO2mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物53mg、収率61をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e466.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ11.27br.s.,1H,7.95d,J=8.84Hz,3H,7.77d,J=8.08Hz,2H,7.47‐7.57m,2H,7.43br.s.,1H,6.53br.s.,1H,3.86s,2H,3.51d,J=11.62Hz,2H,3.12s,2H,2.67‐2.78m,1H,2.39‐2.48m,2H,1.84d,J=13.39Hz,2H,1.58‐1.75m,2H,0.64‐0.74m,2H,0.51‐0.61m,2H実施例199‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.186mmol、5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1‐ベンゾフラン0.196mmol、PdCl2dppf9.32μmol、水1mLによるK2CO30.466mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO2mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物51mg、収率59をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e467.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.04‐8.12m,2H,7.98d,J=8.08Hz,2H,7.81d,J=8.08Hz,2H,7.69‐7.78m,2H,7.06s,1H,3.86s,2H,3.52d,J=11.62Hz,2H,3.13s,2H,2.73dd,J=3.66,7.45Hz,1H,2.37‐2.47m,2H,1.84d,J=13.14Hz,2H,1.60‐1.75m,2H,0.64‐0.74m,2H,0.58d,2H実施例204’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐メチル‐4‐ビフェニルカルボニトリルa2‐メチル‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリル4-ブロモ‐2‐メチルベンゾニトリル5.10mmol、ビスピナコラートジボロン5.61mmol、酢酸カリウム15.30mmol、ビストリフェニルホスフィンパラジウムIIクロリド0.255mmol、および1,4‐ジオキサン10mLを、密封可能反応容器へ充填した。この容器を窒素でパージし、密封し、95°Cに加熱した。この反応混合物は、最初の1時間の間に非常に暗色となった。一晩17時間攪拌後、この反応混合物を冷却した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、酢酸エチルでリンスした。ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィヘキサン中15酢酸エチルで精製した。適切な画分生成物は、TLC上にてハネシアン染色液Hanessiansstainと共に加熱すると着色を減圧濃縮した。残渣をヘキサン約50mL中に溶解し、ドライアイス浴中に配置し、スクラッチングで結晶化を促進した。30分間の静置後、得られた固体をろ過で回収し、最小限の非常に冷たいドライアイス冷却ヘキサンでリンスし、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物0.493g、収率40を白色綿様固体として得た。LCMSにより、ボロン酸MH=162.2とボロン酸エステルMH=244.4との約1:1混合物であることが示される。1HNMR400MHz,dmso‐d6から、ボロン酸エステルのみであることが示される。b4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐メチル‐4‐ビフェニルカルボニトリル9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.186mmol、2‐メチル‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリル0.186mmol、PdCl2dppf9.32μmol、水1mLによるK2CO30.466mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO2mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、ヘキサン中10酢酸エチル中に懸濁し、超音波処理し、緩やかな沸騰状態まで加熱した。室温まで冷却後、析出物をろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物49mg、収率56を白色固体として得た。MSESm/e466.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.02d,J=8.34Hz,2H,7.88‐7.97m,2H,7.85d,J=8.08Hz,2H,7.79d,J=8.08Hz,1H,3.85s,2H,3.53d,J=11.37Hz,2H,3.12s,2H,2.66‐2.77m,1H,2.58s,3H,2.45d,J=12.88Hz,2H,1.83d,J=13.39Hz,2H,1.58‐1.75m,2H,0.65‐0.71m,2H,0.55‐0.60m,2H実施例214‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジクロロメタンDCM30mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩3.23mmolの混合物へ、トリエチルアミン8.08mmolを添加した。この混合物を5分間攪拌し、次に塩化4‐ブロモ‐2‐フルオロベンゼンスルホニル3.88mmolを添加し、透明黄色溶液を得た。一晩16時間攪拌後、この反応混合物を水で反応停止した。層の分離を行い、水層をDCMで逆抽出した。1つにまとめた有機部分をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を熱50酢酸エチル/ヘキサンで研和し、室温にて1時間静置し、得られた析出物をろ過で回収し、最小限の50酢酸エチル/ヘキサンでリンスし、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物1197mg、収率83をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e447.1、448.9[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.224mmol、1H‐インドール‐6‐イルボロン酸0.235mmol、PdCl2dppf0.011mmol、水1mLによるK2CO30.559mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応混合物のLCMS分析により、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、生成物の水性懸濁液を残し、これをろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物61mg、収率56をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e484.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ11.36br.s.,1H,7.73‐7.88m,4H,7.67d,J=8.34Hz,1H,7.40‐7.52m,2H,6.50br.s.,1H,3.92s,2H,3.55d,J=11.62Hz,2H,3.15s,2H,2.63‐2.80m,3H,1.86d,J=13.64Hz,2H,1.58‐1.75m,2H,0.64‐0.75m,2H,0.52‐0.63m,2H実施例224’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3’‐フルオロ‐4‐ビフェニルカルボニトリルa4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルベンゾニトリル0.224mmolを用いて実施例21bに記載の手順に従うことで表題の生成物を得た50。MSESm/e470.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ7.94‐8.09m,5H,7.77‐7.93m,2H,3.92s,2H,3.56d,J=11.87Hz,2H,3.15s,2H,2.64‐2.79m,3H,1.85d,J=13.39Hz,2H,1.57‐1.76m,2H,0.63‐0.74m,2H,0.53‐0.63m,2H実施例234‐シクロプロピル‐9‐[3,4’‐ジフルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.224mmol、4‐フルオロフェニルボロン酸0.224mmol、PdCl2dppf0.011mmol、水1mLによるK2CO30.559mmolの溶液、および1,4‐ジオキサン3mLを、マイクロ波バイアルへ充填した。このバイアルを窒素でパージし、密封し、マイクロ波反応器中にて30分間、150°Cで照射した。粗反応物のLCMSにより、所望される生成物への完全で清浄な変換が示された。この反応混合物を、減圧濃縮し、残渣をDMSO3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥Na2SO4し、ろ過し、減圧濃縮し、重量が一定となるまで真空乾燥して、表題の生成物66mg、収率64をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e463.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ7.79‐7.92m,4H,7.71‐7.78m,1H,7.32‐7.42m,2H,3.91s,2H,3.55d,J=12.13Hz,2H,3.14s,2H,2.61‐2.79m,3H,1.85d,J=13.39Hz,2H,1.58‐1.75m,2H,0.64‐0.73m,2H,0.50‐0.63m,2H実施例244‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐ブロモ‐1‐メチル‐21H‐キノリノン無水N,N‐ジメチルホルムアミド100mL中の6‐ブロモ‐21H‐キノリノン68.0mmolの攪拌溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム74.8mmolをゆっくり添加した。この反応物を室温にて10分間攪拌し、次に純粋ヨードメタン71.4mmolを添加した。この反応物を室温にて24時間攪拌し、次に冷水500mLへ注ぎ入れた。得られたスラリーを1時間攪拌し、次に固体をろ過によって回収し、水でリンスし、一晩吸引乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィ50~90酢酸エチル/ヘキサンで残渣を精製し、続いて酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題の化合物を淡ピンク色針状物として得た85。MSESm/e237.7、239.7[MH]、臭素パターン.1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.59s,3H6.67d,J=9.35Hz,1H7.48d,J=9.09Hz,1H7.75dd,J=8.97,2.40Hz,1H7.88d,J=9.35Hz,1H7.98d,J=2.27Hz,1Hb1‐メチル‐6‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐21H‐キノリノン無水1,4‐ジオキサン100mL中の6‐ブロモ‐1‐メチル‐21H‐キノリノン15.88mmol、ビスピナコラートジボロン17.46mmol、1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン‐パラジウムIIジクロリドジクロロメタン複合体0.793mmol、および酢酸カリウム31.8mmolのスラリーを、110°Cにて3時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、次にシリカ粉末10gおよび脱色炭500mgで処理した。このスラリーを減圧下にて蒸発させて乾燥粉末とし、次にシリカ粉末の短パッド上へ注ぎ、酢酸エチルでリンスした。ろ液を蒸発させて暗色オイルとした。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィで2回60酢酸エチル/ヘキサン、および続いて1メタノール/ジクロロメタン精製して、表題の生成物を白色固体として得た21。MSESm/e286.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.31s,12H3.61s,3H6.62d,J=9.35Hz,1H7.51d,J=8.59Hz,1H7.84dd,J=8.34,1.26Hz,1H7.99d,J=9.60Hz,1H8.06d,J=1.26Hz,1Hc4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロ‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1‐メチル‐6‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐21H‐キノリノンを1hに対して用いて実施例13gに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た71。さらに、水層を1NHCl水溶液を用いて中和し、その後酢酸エチルで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィ0~5メタノール/酢酸エチル、および続いてのメタノールでの研和を用いてこの化合物を精製した。MSESm/e508.0[MH]実施例254‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐メチル‐5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐2,3‐ジヒドロ‐1H‐インドールを1hに対して用いて実施例13gに記載の手順に従うことで、表題の化合物をベージュ色固体として得た45。シリカゲルクロマトグラフィ0~2メタノール/酢酸エチル、および続いてのメタノールからの析出を用いてこの化合物を精製した。MSESm/z482.0[MH]実施例269‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa2‐ベンゾフランボロン酸を1hに対して用いて実施例13gに記載の手順に従うことで、シリカゲルクロマトグラフィ0~2メタノール/酢酸エチルによる精製、および続いてのメタノールでの研和の後、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た35。MSESm/e467.0[MH]実施例279‐{[4‐1‐ベンゾチエン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンaベンゾbチオフェン‐2‐ボロン酸を1hに対して用いて実施例13gに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た21。粗生成物のメタノール中での研和を用いてこの化合物を精製した。MSESm/e483.0[MH]実施例289‐{[4‐1,3‐ベンゾキサゾール‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンおよび2‐クロロベンゾキサゾールを用いて実施例13gに記載の手順に従うことで、表題の化合物を白色固体として得た9。熱メタノール中での研和、および続いての逆相HPLC10~80アセトニトリル/水0.1NH4OHを用いてこの化合物を精製した。MSESm/e468.1[MH]実施例294‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンaエタノール6.0mLおよび水1.5mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.466mmol、7‐キノリンボロン酸0.489mmol、ビストリフェニルホスフィノジクロロパラジウムII0.035mmol、および炭酸カリウム1.863mmolの混合物を、窒素でフラッシングし、次に90°Cにて2時間加熱した。この混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。残渣をクロロホルム中に取り出し、シリシクルチオールsilicyclethiol400mgを添加し、この混合物を50°Cにて一晩攪拌した。この混合物を熱い状態でろ過し、クロロホルムで洗浄し、蒸発させてフォームとした。酢酸エチルからこのフォームを結晶化させて、表題の生成物を得た140mg、収率63。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ8.99dd,1H,8.45dd,J=1.5,8.3Hz,1H,8.42‐8.38m,1H,8.23‐8.11m,3H,8.05dd,J=1.8,8.6Hz,1H,7.87d,J=8.3Hz,2H,7.60dd,J=4.2,8.2Hz,1H,3.86s,2H,3.54d,J=11.6Hz,2H,3.13s,2H,2.72tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.49‐2.39m,2H,1.93‐1.79m,2H,1.69td,J=4.3,13.1Hz,2H,0.78‐0.63m,2H,0.63‐0.49m,2H;LCMSES477.9[MH]実施例304‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンaメチル1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ‐4‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコへ、メチル4‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ‐4‐ピペリジンカルボキシレート18.97mmolを窒素下にてジクロロメタンDCM80mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル19.37mmolおよびヒューニッヒ塩基57.3mmolを添加し、この溶液を室温まで加温し、1時間攪拌した。LCMSで反応物を分析し、所望される生成物の形成および出発物質の消滅が示された。この溶液をDCM50mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固させた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ0~20イソプロパノール/酢酸エチルで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を白色固体として得た3.75g、41。MSESm/e478.8、480.0[MH]b1,1‐ジメチルエチル[1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシメチル‐4‐ピペリジニル]カルバメート丸底フラスコへLiBH418.36mmolを添加し、テトラヒドロフラン60mL中へ溶解し、-78°Cに冷却した。15mLのテトラヒドロフラン中のメチル1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ‐4‐ピペリジンカルボキシレート5.45mmolをこの冷却溶液へゆっくり添加し、続いてこれを室温まで加温した。24時間後、この溶液を再度-78°Cに冷却し、追加分のLiBH49.18mmolを添加した。この溶液を室温まで加温し、さらに30時間攪拌した。LCMSで反応混合物を分析し、所望される生成物の形成および出発物質の消滅が示された。この溶液を酢酸エチル50mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して暗黄褐色オイルとした。この粗表題生成物をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e448.9、450.7[MH]c1,1‐ジメチルエチル{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ホルミル‐4‐ピペリジニル}カルバメート丸底フラスコへ、粗1,1‐ジメチルエチル[1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシメチル‐4‐ピペリジニル]カルバメート5.39mmolを添加し、DCM40mL中へ溶解した。デスマーチンペルヨージナン10.77mmolをこの溶液へ添加し、室温にて20時間攪拌した。LCMSによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この溶液をろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固させた。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ0~15イソプロパノール/酢酸エチルで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を得た.75g、31。MSESm/e447.0、448.8[MH]d1,1‐ジメチルエチル{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐ピペリジニル}カルバメート丸底フラスコへ、1,1‐ジメチルエチル{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ホルミル‐4‐ピペリジニル}カルバメート0.839mmolをジクロロエタン40mL中へ溶解し、続いてシクロプロピルアミン2.68mmolおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.35mmolを添加した。この混合物を室温にて16時間攪拌した。LCMS分析から、所望される生成物の存在が示された。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~25イソプロパノール/酢酸エチルで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄褐色残渣として得た350mg、43。MSESm/e488.1、490.2[MH]e9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン丸底フラスコへ、1,1‐ジメチルエチル{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐ピペリジニル}カルバメート0.690mmolをDCM6000μL中に溶解し、N2下にて-78°Cに冷却した。塩化クロロアセチル0.828mmolおよびヒューニッヒ塩基1.380mmolをこの溶液へ添加し、次にこれを室温まで加温した。30分後、LCMS分析から、所望される中間体が示された。この溶液を-78°Cに冷却し、HClジオキサン中4M溶液の1552μLを添加した。10分後、この混合物を室温まで加温し、4時間攪拌した。LCMS分析から、所望される脱保護中間体が示された。ヒューニッヒ塩基2.4mLを添加し、この反応物を30分間攪拌した。LCMS分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~25イソプロパノール/酢酸エチルで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄褐色固体として得た90mg、31。MSESm/e427.7、429.8[MH]f4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンマイクロ波バイアルへ、9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.198mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.298mmol、炭酸セシウム0.595mmol、およびジクロロ[1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII‐ジクロロメタン付加物0.02mmolをマイクロ波バイアルへ添加し、窒素でパージした。1,4‐ジオキサン1.5mLおよび水1.0mLをこの混合物へ添加し、これを100°Cにて一晩加熱した。LCMS分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、鹹水を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水相を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固させた。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~40イソプロパノール/酢酸エチルで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄褐色固体として得た82mg、87。MSESm/e477.0[MH]実施例314‐シクロプロピル‐1‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa丸底フラスコへ、4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1,4,9‐トリアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.057mmolおよび酢酸カリウム0.227mmolを、テトラヒドロフラン650μLおよびヒューニッヒ塩基0.567mmol中、N2下にて混合した。ホルムアルデヒド1.133mmolをこの混合物へ添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.567mmolを添加した。この溶液を室温にて30分間攪拌し、この時点で、LCMS分析から、所望される生成物への変換の完了が示された。この混合物を、酢酸エチル5mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、暗黄褐色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~30イソプロパノール/酢酸エチルで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た20mg、72。MSESm/e491.5[MH]実施例324‐シクロプロピル‐8‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1,1‐ジメチルエチル5‐メチル‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレート丸底フラスコへ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム7.38mmolをジメチルスルホキシド9.58mL中に溶解し、0°Cに冷却した。水素化ナトリウム8.38mmol、ミネラルオイル中60分散液を、凍結した混合物へ添加し、室温まで加温し、2時間攪拌した。次に、この混合物を、再度0°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド1mL中の1,1‐ジメチルエチル2‐メチル‐4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレート6.71mmolを、凍結した混合物へ添加し、次に室温まで加温した。この混合物を2時間攪拌し、次にLCMS分析によって反応の完了を判断した。水をこの反応物へゆっくり添加し、次にこれを、DCMを入れた分液漏斗に加えた。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し2×、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題生成物を黄色オイルとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e228.1[MH]b1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコへ、実施例32aからの粗1,1‐ジメチルエチル5‐メチル‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレートを添加し、エタノール20mL中へ溶解した。シクロプロピルアミン42.9mmolをこの溶液に添加し、これを65°Cにて5時間加熱した。LCMS分析から、出発物質の消滅および所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮して、表題の生成物を暗黄褐色/褐色オイルとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e285.0[MH]c1,1‐ジメチルエチル4‐{[クロロアセチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコへ、実施例32bからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐1‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、DCM40mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。塩化クロロアセチル6.33mmolおよびヒューニッヒ塩基15.82mmolをこの冷却溶液へ添加し、これを直ちに室温まで加温した。6時間後、LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この溶液を、水を入れた分液漏斗に注ぎ入れ、水層を、1NHCl水溶液でpH5に調節した。水層をDCM2×および酢酸エチル2×で抽出し、1つにまとめた有機部分をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題生成物を黒色残渣として得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e361.7[MH]d1,1‐ジメチルエチル4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート丸底フラスコへ、実施例32cからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐{[クロロアセチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐2‐メチル‐1‐ピペリジンカルボキシレートを、テトラヒドロフラン50mL中に溶解し、NaH47.5mmol、ミネラルオイル中60分散液を、この攪拌溶液へ2分間かけて4回に分けて添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌した。LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この攪拌溶液へ、泡の発生が消滅するまで水をゆっくり添加した。この混合物を酢酸エチル20mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して暗色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ10~100酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得た1.45g、4工程全体で60。MSESm/e325.6[MH]e9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン丸底フラスコへ、1,1‐ジメチルエチル4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート1.094mmolを酢酸エチル5mL中に懸濁し、続いてHCl1,4‐ジオキサン中4M溶液の6mLを添加した。1時間後、LCMS分析から、所望される脱保護中間体が示された。この混合物を真空濃縮した。ピリジン5.00mLを添加し、続いて4‐ジメチルアミノピリジン0.219mmolおよび塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル2.189mmolを添加し、この混合物を70°Cにて2時間加熱した。LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この混合物を、酢酸エチル30mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ10~100酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た350mg、72。MSESm/e443.1、445.1[MH]f4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンマイクロ波バイアルへ、9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐8‐メチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.316mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.411mmol、Cs2CO30.947mmol、およびジクロロ[1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII‐ジクロロメタン付加物0.015mmolをマイクロ波バイアルへ添加し、窒素でパージした。1,4‐ジオキサン1.5mLおよび水1.5mLをこの混合物へ添加し、これを100°Cにて16時間加熱した。LCMS分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。所望される画分を回収し、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に加えた。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、表題の生成物を白色フォームとしておよび単一のジアステレオマーとして得た120mg、77。MSESm/e492.2[MH]実施例334‐シクロプロピル‐7‐メチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1,1‐ジメチルエチル2‐メチル‐4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレートの代わりに1,1‐ジメチルエチル3‐メチル‐4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレートを用いて実施例32a~fに記載の手順に従うことで、表題の化合物を白色固体としておよび単一のジアステレオマーとして得た138mg、89。MSESm/e492.2[MH]実施例349‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1,1‐ジメチルエチル4‐ヒドロキシ‐4‐{[1‐メチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコへ、1,1‐ジメチルエチル5‐メチル‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレート2.55mmolを添加し、エタノール20mL中に溶解した。1‐メチルシクロプロピルアミン8.65mmolを添加し、この反応物を65°Cにて5時間加熱した。LCMS分析から、出発物質の消滅および所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮して、粗表題生成物を黄色オイルとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e285.0[MH]b1,1‐ジメチルエチル4‐{[クロロアセチル1‐メチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコへ、実施例34aからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐ヒドロキシ‐4‐{[1‐メチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐1‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、DCM15mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。塩化クロロアセチル2.90mmolおよびヒューニッヒ塩基5.73mmolをこの冷却溶液へ添加し、これを直ちに室温まで加温した。30分後、LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この溶液を、水を入れた分液漏斗に注ぎ入れ、水層を、1NHCl水溶液でpH5に調節した。水層をDCM2×および酢酸エチル2×で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗表題生成物を黄褐色オイルとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e361.7[MH]c1,1‐ジメチルエチル4‐1‐メチルシクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート丸底フラスコへ、実施例34bからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐{[クロロアセチル1‐メチルシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレートを、テトラヒドロフラン15mL中に溶解し、NaH10.5mmol、ミネラルオイル中60分散液を、この攪拌溶液へ2回に分けて添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌した。LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この攪拌溶液へ、泡の発生がおさまるまで水をゆっくり添加した。この混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して暗色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ10~100酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得た600mg、3工程全体で73。MSESm/e325.6[MH]d9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン丸底フラスコへ、1,1‐ジメチルエチル4‐1‐メチルシクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート0.925mmolを酢酸エチル8mL中に懸濁し、HCl1,4‐ジオキサン中4M溶液の3mLで処理した。2時間後、LCMSから、所望される脱保護中間体の形成が示された。この混合物を真空濃縮した。ピリジン5.00mLを添加し、続いて4‐ジメチルアミノピリジン0.231mmolおよび塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル1.849mmolを添加し、この混合物を70°Cにて16時間加熱した。LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この混合物を、酢酸エチル30mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して褐色残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ20~100酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た250mg、61。MSESm/e442.9、445.0[MH]e9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンマイクロ波バイアルへ、7‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピリジン0.508mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン0.584mmol、酢酸カリウム2.03mmol、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.025mmolを添加し、窒素でパージした。ジオキサン3.0mLをこの混合物へ添加し、これを110°Cにて5時間加熱した。9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.180mmol、炭酸セシウム1.27mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.02mmol、および水2.0mLをこの混合物へ添加し、次にこれをマイクロ波反応器中にて110°Cで30分間照射した。LCMS分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。所望される画分を回収し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液を入れた分液漏斗に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た36mg、41。MSESm/e480.9[MH]実施例354‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー1aフェニルメチル3‐フルオロ‐4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコへ、フェニルメチル4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレート39.0mmolをN,N‐ジメチルホルムアミド50mL中に溶解し、続いてトリエチルアミン122mmolおよびTMSCl49.3mmolをN2下にて添加した。この混合物を80°Cにて16時間加熱し、室温まで冷却し、ヘキサンを入れた分液漏斗に注ぎ入れた。この混合物を水で分配し、鹹水で洗浄し3×、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をアセトニトリル200mL中に溶解し、0°Cに冷却し、Selectfluor商標41.6mmolにより、3分間かけて3回で処理した。この混合物を一晩で室温まで加温した。ロータリーエバポレータにより溶媒のほとんどを除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し3×、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~70酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される画分を回収し、濃縮して、表題の生成物をオイルとして得た7.1g、72。MSESm/e252.0[MH]b1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐フルオロ‐4‐ピペリジノン丸底フラスコへ、フェニルメチル3‐フルオロ‐4‐オキソ‐1‐ピペリジンカルボキシレート27.9mmolをメタノール50mLおよびエタノール50mL中に溶解した。一定量の10Pd/C2.79mmolをこの混合物へ注意深く添加し、この混合物を水素バルーン雰囲気下にて水素化した。5時間後、LCMS分析から、出発物質の消滅が示された。この混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮した。この残渣をジクロロメタン200mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル33.4mmolおよびヒューニッヒ塩基84mmolを添加し、この混合物を室温まで加温した。2時間後、LCMS分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して残渣とした。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ10~100酢酸エチル/ヘキサンで精製し、所望される画分を1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物をオイルとして得た2.17g、24。MSESm/e336.0、338.0[MH]c6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐フルオロ‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタンジアステレオマー1およびジアステレオマー2丸底フラスコへ、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム6.45mmolをジメチルスルホキシド9.58mL中に溶解し、0°Cに冷却した。NaH7.75mmol、ミネラルオイル中60分散液をこの凍結混合物へ添加し、これを室温まで加温し、3時間攪拌した。次に、この混合物を再度0°Cに冷却し、ジメチルスルホキシド5mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐フルオロ‐4‐ピペリジノン6.45mmolをこの凍結混合物へ添加し、これを室温まで加温した。この反応物を2時間攪拌し、次に、LCMS分析により、反応の完了を判定した。この反応混合物を、水をゆっくり添加することで反応停止し、次に、DCMを入れた分液漏斗に加えた。水相を、DCMで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ5~75酢酸エチル/ヘキサンで精製し、非常に近接して溶出した2つのピークを分離した。LCMS分析により、両ピーク共に所望される生成物であることが示された。画分の各セットを独立して1つにまとめ、濃縮して、表題の生成物の2つのジアステレオマーを白色固体として得た。合わせた収率37の表題の生成物が以下の量で単離された:ジアステレオマー1最初の溶出した生成物=500mg、ジアステレオマー22番目に溶出した生成物=320mg。MSESm/e349.9、352.0[MH]d1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐3‐フルオロ‐4‐ピペリジノールジアステレオマー1丸底フラスコへ、6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐フルオロ‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタンジアステレオマー11.37mmolを添加し、エタノール8mL中に溶解した。シクロプロピルアミン5.48mmolをこの溶液へ添加し、これを75°Cにて15時間加熱した。LCMS分析から、出発物質の消滅および所望される生成物の形成が示された。この溶液を濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。ESm/e407.0、408.9[MH]eN‐{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチル‐2‐クロロ‐N‐シクロプロピルアセトアミドジアステレオマー1丸底フラスコへ、実施例35dからの粗1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐3‐フルオロ‐4‐ピペリジノールジアステレオマー1を添加し、DCM10mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。塩化クロロアセチル1.5mmolおよびヒューニッヒ塩基2.74mmolをこの冷却溶液へ添加し、これを直ちに室温まで加温した。1時間後、LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。水層をDCMで抽出し3×、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の生成物を黄色オイルとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに次で用いた。MSESm/e482.8、485.0[MH]f9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー1丸底フラスコへ、実施例35eからの粗N‐{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチル‐2‐クロロ‐N‐シクロプロピルアセトアミドジアステレオマー1をテトラヒドロフラン15mL中に溶解し、NaH10.0mmol、ミネラルオイル中60分散液を、この攪拌溶液へ2回に分けて添加した。この混合物を室温にて30分間攪拌した。LCMS分析から、出発物質の消費および所望される生成物の形成が示された。この攪拌溶液へ、泡の発生がおさまるまで水をゆっくり添加した。この混合物を酢酸エチル10mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。水層を、酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、表題の生成物を黄色固体として得た420mg、3工程全体で70。MSESm/e447.0、448.9[MH]g4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー19‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー1を用いて実施例34eに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た6mg、14。MSESm/e485.2[MH]実施例364‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー2a6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐フルオロ‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタンジアステレオマー2を用いて実施例35d~gに記載の手順に従うことで、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た30mg、61。MSESm/e485.2[MH]実施例374‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー1aマイクロ波バイアルへ、9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー10.224mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.335mmol、Cs2CO30.671mmol、およびジクロロ[1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII‐ジクロロメタン付加物0.010mmolをマイクロ波バイアルへ添加し、窒素でパージした。1,4‐ジオキサン1.5mLおよび水1.5mLをこの混合物へ添加し、これを100°Cにて16時間加熱した。LCMS分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。所望される画分を回収し、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れた分液漏斗に加えた。水相をDCMで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を白色固体としてとして得た77mg、70。MSESm/e496.0[MH]実施例384‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー2a9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー2を用いて実施例37aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を白色固体として得た80mg、72。MSESm/e496.0[MH]実施例394‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー1、エナンチオマーAおよびBa4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー160mgを、キラルHPLCChiralpakIA、1:1アセトニトリル:メタノールにより分割して、エナンチオマーA27mg、100eeおよびB28mg、99.4eeを白色固体として得た。MSESm/eエナンチオマーAに対して496.1[MH]、エナンチオマーBに対して496.1[MH]実施例404‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー2、エナンチオマーAおよびBa4‐シクロプロピル‐7‐フルオロ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジアステレオマー265mgを、キラルHPLCChiralpakAD‐H、45:45:10アセトニトリル:メタノール:イソプロパノールにより分割して、エナンチオマーA29mg、100eeおよびB30mg、100eeを白色固体として得た。MSESm/eエナンチオマーAに対して496.1[MH]、エナンチオマーBに対して496.0[MH]実施例414‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジクロロメタン15mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩0.951mmolの混合物へ、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン2.378mmolを添加した。この混合物を5分間攪拌し、次に、塩化4‐ブロモ‐3‐フルオロベンゼンスルホニル0.951mmolを添加し、透明黄色溶液を得た。一晩攪拌後、水で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機部分をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、表題の生成物350mg、収率82をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e448.1[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.03dd,1H,7.74dd,J=2.0,8.1Hz,1H,7.52dd,J=1.8,8.3Hz,1H,3.88s,2H,3.50br.s.,2H,3.13s,2H,2.72tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.46d,J=2.0Hz,2H,1.87‐1.74m,2H,1.74‐1.58m,2H,0.74‐0.63m,2H,0.63‐0.54m,2Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン3mLおよび水1mL中の[1,2‐ビスジフェニルホスフィノエタン]ジクロロパラジウムII0.018mmol、1H‐インドール‐6‐イルボロン酸0.179mmol、炭酸カリウム0.715mmol、および9‐[4‐ブロモ‐3‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.179mmolの混合物を、マイクロ波照射可能容器中に封入し、120°Cにて3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、シリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィジクロロメタンからジクロロメタン中6メタノールまでで精製して、表題の生成物40mg、収率46を得た。MSESm/e484.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.37brs,1H,7.77d,J=8.1Hz,1H,7.75‐7.66m,2H,7.66‐7.56m,2H,7.40‐7.32m,2H,6.64br.s.,1H,4.03s,2H,3.80‐3.61m,2H,3.17s,2H,2.83‐2.61m,2H,1.98d,J=12.6Hz,2H,1.79‐1.64m,2H,0.88q,J=6.8Hz,2H,0.72‐0.58m,2H実施例424‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た38mg、収率43。MSESm/e496.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.02dd,1H,8.35s,1H,8.25d,J=7.6Hz,1H,7.97d,J=8.6Hz,1H,7.85‐7.76m,2H,7.73‐7.68m,1H,7.65dd,J=1.6,9.7Hz,1H,7.51dd,J=4.3,8.3Hz,1H,4.04s,2H,3.81‐3.68m,3H,3.18s,2H,2.84‐2.64m,3H,1.99d,J=12.1Hz,2H,1.74td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.94‐0.83m,2H,0.72‐0.60m,2H実施例439‐{[3‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3‐クロロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐3‐クロロベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た380mg、収率86。MSESm/e465.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.08d,1H,7.91d,J=2.0Hz,1H,7.61dd,J=2.0,8.3Hz,1H,3.88s,2H,3.49d,J=11.9Hz,2H,3.13s,2H,2.72tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.49‐2.40m,2H,1.90‐1.74m,2H,1.74‐1.55m,2H,0.79‐0.62m,2H,0.62‐0.52m,2Hb9‐{[3‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐3‐クロロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た38mg、収率44。MSESm/e501.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.35br.s.,1H,7.90d,J=1.8Hz,1H,7.76d,J=8.3Hz,1H,7.70dd,J=1.9,8.0Hz,1H,7.60d,J=8.1Hz,1H,7.55s,1H,7.37‐7.32m,1H,7.24dd,J=1.5,8.3Hz,1H,6.65dd,J=1.5,2.8Hz,1H,4.05s,2H,3.79‐3.66m,2H,3.18s,2H,2.83‐2.63m,3H,1.99d,J=12.1Hz,2H,1.73td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.94‐0.83m,2H,0.73‐0.61m,2H実施例449‐{[3‐クロロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3‐クロロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た50mg、収率57。MSESm/e513.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.02dd,1H,8.26dd,J=0.9,8.5Hz,1H,8.23‐8.21m,1H,7.98‐7.94m,2H,7.78dd,J=1.8,8.1Hz,1H,7.71dd,J=1.8,8.3Hz,1H,7.67d,J=8.1Hz,1H,7.53‐7.49m,1H,4.06s,2H,3.79‐3.73m,2H,3.19s,2H,2.80‐2.70m,3H,2.00d,J=12.1Hz,2H,1.80‐1.69m,2H,0.92‐0.86m,2H,0.70‐0.65m,2H実施例454‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3‐メチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐3‐メチルベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た300mg、収率71。MSESm/e444.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=7.88d,1H,7.72d,J=1.8Hz,1H,7.47dd,J=1.8,8.3Hz,1H,3.87s,2H,3.46d,J=11.6Hz,2H,3.12s,2H,2.79‐2.68m,1H,2.46s,3H,2.44‐2.26m,2H,1.88‐1.76m,2H,1.66td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.76‐0.63m,2H,0.62‐0.52m,2Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐3‐メチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た40mg、収率46。MSESm/e480.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.29brs,1H,7.73d,J=8.1Hz,1H,7.68d,J=1.8Hz,1H,7.63dd,J=1.6,8.0Hz,1H,7.47d,J=7.8Hz,1H,7.39‐7.36m,1H,7.35‐7.31m,1H,7.11dd,J=1.5,8.1Hz,1H,6.65ddd,J=0.9,2.1,3.1Hz,1H,4.04s,2H,3.77‐3.68m,2H,3.17s,2H,2.75dq,J=3.6,7.4Hz,1H,2.67td,J=2.0,11.9Hz,2H,2.40s,3H,1.97d,J=12.4Hz,2H,1.73td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.99‐0.79m,2H,0.76‐0.56m,2H実施例464‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3‐メチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た40mg、収率45。MSESm/e492.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.01dd,1H,8.26d,J=7.3Hz,1H,8.10s,1H,7.94d,J=8.3Hz,1H,7.74s,1H,7.70dd,J=1.5,7.8Hz,1H,7.59‐7.46m,3H,4.05s,2H,3.81‐3.68m,2H,3.18s,2H,2.83‐2.63m,3H,2.43s,3H,1.99d,J=12.1Hz,2H,1.74td,J=4.4,13.2Hz,2H,0.94‐0.81m,2H,0.71‐0.60m,2H実施例474‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2,5‐ジフルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐2,5‐ジフルオロベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た260mg、収率84。MSESm/e465.1、466.8[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.63s,1H,7.54‐7.45m,1H,4.06s,1H,3.80‐3.69m,1H,3.17s,1H,2.89t,J=12.3Hz,1H,2.75tt,J=3.9,7.3Hz,1H,1.96dd,J=2.3,14.4Hz,1H,1.75‐1.63m,1H,1.55‐1.38m,1H,0.96‐0.83m,1H,0.75‐0.58m,1Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐2,5‐ジフルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た50mg、収率58。MSESm/e502.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.38brs,1H,7.77d,J=8.1Hz,1H,7.72-7.61m,2H,7.41dd,J=5.9,10.5Hz,1H,7.38‐7.30m,2H,6.70-6.59m,1H,4.08s,2H,3.80d,J=12.1Hz,2H,3.18s,2H,2.94t,J=12.1Hz,2H,2.76tt,J=3.9,7.3Hz,1H,1.98d,J=12.4Hz,2H,1.71td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.95‐0.81m,2H,0.71‐0.59m,2H実施例484‐シクロプロピル‐9‐{[2,5‐ジフルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2,5‐ジフルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た60mg、収率68。MSESm/e514.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.02dd,1H,8.34s,1H,8.25d,J=7.6Hz,1H,7.97d,J=8.3Hz,1H,7.83‐7.68m,2H,7.59‐7.43m,2H,4.09s,2H,3.82d,J=12.4Hz,2H,3.20s,2H,2.98t,J=12.1Hz,2H,2.81‐2.70m,1H,2.00d,J=12.4Hz,2H,1.73td,J=4.7,13.2Hz,2H,0.95‐0.83m,2H,0.72‐0.62m,2H実施例494‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチルオキシ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa塩化4‐ブロモ‐3‐メチルオキシベンゼンスルホニル酢酸10mLおよび水5mL中の4‐ブロモ‐3‐メチルオキシアニリン17.32mmolの10°Cの溶液へ、濃塩酸5mLを、続いて水5mL中の亜硝酸ナトリウム19.05mmolを、温度を5°C未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を10°Cにて1時間攪拌した。塩化銅I17.32mmolを濃HCl10mL中に溶解し、これを酢酸30mL中の二酸化硫黄173mmolの飽和溶液へ添加し、二酸化硫黄流をこの混合物へさらに15分間通した。次に、ジアゾニウム塩を、温度を30°C未満に維持しながらこの二酸化硫黄混合物へ少しずつ添加し、2時間攪拌し、次に氷を添加して20分間攪拌することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた抽出物を乾燥し、蒸発させて、表題の生成物4g、収率81をガムとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに用いた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.82d,1H,7.55dd,J=2.0,8.3Hz,1H,7.48d,J=2.0Hz,1H,4.04s,1Hb9‐{[4‐ブロモ‐3‐メチルオキシフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジクロロメタン15mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩0.811mmolの混合物へ、N,N‐ジイソプロピルエチルアミンNNdiisdopropylethylamine2.026mmolを添加した。この混合物を5分間攪拌し、次に塩化4‐ブロモ‐3‐メチルオキシベンゼンスルホニル0.811mmolを添加し、黄色透明溶液を得た。2時間攪拌後、水で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機部分を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この残渣をエタノールで研和し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題の生成物120mg、収率32をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e460.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.78‐7.68m,1H,7.24dq,J=2.1,4.3Hz,2H,4.01s,2H,3.98s,2H,3.66d,J=11.4Hz,2H,3.15s,3H,2.82‐2.69m,1H,2.60td,J=2.5,12.1Hz,2H,1.95dd,J=2.3,14.1Hz,2H,1.78‐1.64m,2H,0.94‐0.81m,2H,0.70‐0.60m,2Hc4‐シクロプロピル‐9‐{[3‐メチルオキシ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐{[4‐ブロモ‐3‐メチルオキシフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た45mg、収率74。MSESm/e508.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.06‐8.92m,1H,8.40‐8.16m,2H,7.92d,J=8.3Hz,1H,7.79d,J=8.6Hz,1H,7.64d,J=7.8Hz,1H,7.50dd,J=1.8,7.8Hz,2H,7.40d,J=1.8Hz,1H,4.05s,2H,3.94s,3H,3.74d,J=11.4Hz,2H,3.18s,2H,2.80‐2.67m,3H,1.99d,J=12.1Hz,2H,1.82‐1.68m,2H,0.93‐0.84m,2H,0.70‐0.62m,2H実施例504‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐メチルオキシフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐{[4‐ブロモ‐3‐メチルオキシフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た35mg、収率59。MSESm/e496.1[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.21brs,1H,7.66‐7.56m,3H,7.45‐7.36m,2H,7.31s,1H,7.17d,J=8.3Hz,1H,6.47br.s.,1H,3.91s,2H,3.87s,3H,3.54d,J=11.4Hz,2H,3.14s,2H,2.73dt,J=3.5,7.4Hz,1H,1.85d,J=13.4Hz,2H,1.78‐1.59m,2H,0.80‐0.64m,2H,0.63‐0.48m,2H実施例514‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[5‐ブロモ‐2‐ピリジニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化5‐ブロモ‐2‐ピリジンスルホニル塩酸塩を用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た290mg、収率83。MSESm/e431.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.80d,1H,8.07dd,J=2.3,8.1Hz,1H,7.85d,J=8.3Hz,1H,4.06s,2H,3.88‐3.70m,2H,3.16s,2H,3.01td,J=2.5,12.4Hz,2H,2.75tt,J=3.9,7.3Hz,1H,1.95dd,J=2.3,14.1Hz,2H,1.68td,J=4.7,13.2Hz,2H,0.96‐0.80m,2H,0.72‐0.57m,2Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[5‐ブロモ‐2‐ピリジニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た40mg、収率45。MSESm/e478.8[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.13d,1H,9.04dd,J=1.6,4.2Hz,1H,8.43s,1H,8.34‐8.21m,2H,8.10d,J=8.1Hz,1H,8.03d,J=8.3Hz,1H,7.84dd,J=1.8,8.6Hz,1H,7.53dd,J=4.2,8.2Hz,1H,4.08s,2H,3.88d,J=12.1Hz,2H,3.18s,2H,3.10td,J=2.4,12.3Hz,2H,2.76tt,J=3.9,7.3Hz,1H,1.98d,J=12.4Hz,2H,1.73td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.93‐0.82m,2H,0.71‐0.61m,2H実施例524‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[5‐ブロモ‐2‐ピリジニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た60mg、収率69。MSESm/e467.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.09‐8.95m,1H,8.43brs,1H,8.21‐8.12m,1H,8.05‐7.96m,1H,7.80d,J=8.3Hz,1H,7.72‐7.64m,1H,7.41dd,J=1.6,8.2Hz,1H,7.38‐7.33m,1H,6.66t,J=2.1Hz,1H,4.07s,1H,3.86d,J=12.1Hz,1H,3.17s,1H,3.06td,J=2.4,12.3Hz,1H,2.86‐2.67m,1H,1.95br.s.,1H,1.71td,J=4.5,13.1Hz,1H,1.62s,2H,0.96‐0.81m,2H,0.71‐0.60m,1H実施例534‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニル‐3‐トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐{[4‐ブロモ‐3‐トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐3‐トリフルオロメチルベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た325mg、収率81。MSESm/e498.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.06d,1H,7.94d,J=8.3Hz,1H,7.78dd,J=2.0,8.3Hz,1H,4.02s,2H,3.73‐3.65m,2H,3.17s,2H,2.75dt,J=3.4,7.5Hz,1H,2.62td,J=2.5,12.1Hz,2H,1.97dd,J=2.3,14.4Hz,1H,1.76‐1.64m,2H,0.95‐0.82m,2H,0.69‐0.61m,2Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニル‐3‐トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐{[4‐ブロモ‐3‐トリフルオロメチルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た45mg、収率51。MSESm/e546.1[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.03dd,1H,8.28d,J=8.1Hz,1H,8.21d,J=1.8Hz,1H,8.14s,1H,8.02dd,J=1.8,8.1Hz,1H,7.94d,J=8.3Hz,1H,7.66d,J=7.8Hz,1H,7.61‐7.48m,2H,4.07s,2H,3.86‐3.70m,2H,3.20s,2H,2.84‐2.68m,3H,2.01d,J=12.1Hz,2H,1.75td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.94‐0.85m,2H,0.72‐0.63m,2H実施例544‐シクロプロピル‐9‐{[2‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐メチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐2‐メチルベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た280mg、収率78。MSESm/e444.1[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.77d,J=8.3Hz,1H,7.56‐7.44m,2H,4.08s,2H,3.68‐3.52m,2H,3.17s,2H,2.96td,J=2.4,12.4Hz,2H,2.75tt,J=3.9,7.3Hz,1H,2.60s,3H,2.00‐1.86m,2H,1.68td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.95‐0.83m,2H,0.73‐0.61m,2Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐メチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐2‐メチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た45mg、収率51。MSESm/e492.2[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.98dd,1H,8.49‐8.36m,2H,8.18‐8.08m,1H,8.08‐7.98m,2H,7.93s,2H,7.59dd,J=4.3,8.3Hz,1H,3.96s,2H,3.49d,J=12.1Hz,2H,3.16s,2H,2.81td,J=2.1,12.1Hz,2H,2.74dt,J=3.4,7.5Hz,1H,2.69s,3H,1.84d,J=13.1Hz,2H,1.72‐1.58m,2H,0.73‐0.63m,2H,0.60sxt,J=4.2Hz,2H実施例554‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐メチルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐メチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た50mg、収率58。MSESm/e480.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.28s,1H,7.85d,J=8.3Hz,1H,7.78s,1H,7.76‐7.70m,2H,7.66d,J=8.3Hz,1H,7.48‐7.43m,1H,7.40dd,J=1.8,8.3Hz,1H,6.48t,J=2.0Hz,1H,3.95s,2H,3.54‐3.43m,2H,3.15s,2H,2.85‐2.70m,3H,2.65s,3H,1.83d,J=13.4Hz,2H,1.72‐1.56m,2H,0.74‐0.63m,2H,0.63‐0.56m,2H実施例569‐{[2‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐クロロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐2‐クロロベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た330mg、収率88。MSESm/e464.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.93d,1H,7.73d,J=2.0Hz,1H,7.56dd,J=1.9,8.5Hz,1H,4.09s,2H,3.77‐3.66m,2H,3.17s,2H,3.07td,J=2.5,12.6Hz,2H,2.75tt,J=3.9,7.3Hz,1H,1.93dd,J=2.1,14.3Hz,1H,1.73‐1.61m,2H,0.93‐0.84m,2H,0.70‐0.60m,2Hb9‐{[2‐クロロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐2‐クロロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た30mg、収率35。MSESm/e501.2[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.34s,1H,8.05‐7.96m,2H,7.88dd,J=1.8,8.3Hz,1H,7.79s,1H,7.67d,J=8.3Hz,1H,7.51‐7.46m,1H,7.43dd,J=1.5,8.3Hz,1H,6.49d,J=2.0Hz,1H,3.96s,2H,3.58d,J=12.6Hz,2H,3.16s,2H,2.92td,J=2.4,12.2Hz,2H,2.74tt,J=3.9,7.4Hz,1H,1.83d,J=13.9Hz,2H,1.64td,J=4.4,12.8Hz,2H,0.75‐0.63m,2H,0.60dq,J=3.8,8.0Hz,2H実施例574‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[5‐ブロモ‐2‐チエニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化5‐ブロモ‐2‐チオフェンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た250mg、収率71。MSESm/e434.9[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.31d,1H,7.16d,J=4.0Hz,1H,4.05s,1H,3.70‐3.61m,1H,3.17s,1H,2.80‐2.73m,1H,2.69td,J=2.7,12.2Hz,1H,1.98dd,J=2.5,14.4Hz,1H,1.71td,J=4.5,13.3Hz,1H,0.93‐0.84m,1H,0.69‐0.63m,1Hb4‐シクロプロピル‐9‐{[5‐1H‐インドール‐6‐イル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[5‐ブロモ‐2‐チエニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た40mg、収率46。MSESm/e472.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.32brs,1H,7.77‐7.72m,1H,7.66‐7.57m,3H,7.50‐7.44m,1H,7.42‐7.35m,1H,6.49td,J=0.9,2.0Hz,1H,3.90s,2H,3.50d,J=11.6Hz,2H,3.14s,2H,2.73tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.57td,J=2.1,12.1Hz,2H,1.88d,J=12.9Hz,2H,1.77‐1.64m,2H,0.73‐0.65m,2H,0.61‐0.55m,2H実施例589‐{[2‐クロロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐クロロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た45mg、収率51。MSESm/e513.2[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.99dd,1H,8.49‐8.41m,2H,8.23s,1H,8.18‐8.12m,1H,8.12‐8.03m,3H,7.61dd,J=4.0,8.3Hz,1H,3.97s,2H,3.60d,J=12.4Hz,2H,3.17s,2H,2.95td,J=2.1,12.1Hz,2H,2.80‐2.70m,1H,1.84d,J=13.4Hz,2H,1.74‐1.58m,2H,0.74‐0.63m,2H,0.60dq,J=3.8,7.9Hz,2H実施例594‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た45mg、収率51。MSESm/e496.1[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.99dd,1H,8.56‐8.40m,2H,8.20‐8.13m,1H,8.13‐8.04m,2H,8.02‐7.94m,1H,7.94‐7.84m,1H,7.67‐7.51m,1H,4.00‐3.85m,2H,3.65‐3.52m,2H,3.16s,2H,2.84‐2.68m,3H,1.87d,J=13.4Hz,2H,1.76‐1.61m,2H,0.75‐0.63m,2H,0.63‐0.53m,2H実施例604‐シクロプロピル‐9‐{[5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[5‐ブロモ‐2‐チエニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た10mg、収率11。MSESm/e483.9[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.97dd,1H,8.42dd,J=1.0,8.3Hz,1H,8.39d,J=2.0Hz,1H,8.17‐8.07m,1H,8.06‐8.01m,1H,7.97d,J=4.0Hz,1H,7.71d,J=3.8Hz,1H,7.58dd,J=4.2,8.2Hz,1H,3.90s,2H,3.53d,J=11.6Hz,2H,3.15s,2H,2.78‐2.69m,1H,2.66‐2.57m,2H,1.88d,J=13.1Hz,2H,1.72td,J=4.4,13.1Hz,2H,0.74‐0.65m,2H,0.62‐0.53m,2H実施例614‐シクロプロピル‐9‐{[6‐7‐キノリニル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa塩化6‐ブロモ‐3‐ピリジンスルホニル酢酸10mLおよび水5mL中の6‐ブロモ‐3‐ピリジンアミン20.23mmolの10°Cの溶液へ、濃塩酸5mLを、続いて水5mL中の亜硝酸ナトリウム24.28mmolを、温度を5°C未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を10°Cにて1時間攪拌した。塩化銅I20.23mmolを濃HCl10mL中に溶解し、これを酢酸30mL中の二酸化硫黄202mmolの飽和溶液へ添加し、二酸化硫黄流をこの混合物へさらに15分間通した。次に、中間体ジアゾニウム塩を、温度を30°C未満に維持しながらこの二酸化硫黄混合物へ少しずつ添加し、1時間攪拌し、次に氷に添加して20分間攪拌することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出し2×、1つにまとめた抽出物を水で洗浄し2×、乾燥し、真空濃縮して、紫色ガムとした。この残渣をシリカゲルのパッドに適用し、ヘキサン中40ジクロロメタンで溶出して、表題の生成物2.2g、収率42を固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.10‐8.95m,1H,8.15dd,J=2.7,8.5Hz,1H,7.80d,J=8.6Hz,1Hb9‐[6‐ブロモ‐3‐ピリジニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化6‐ブロモ‐3‐ピリジンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た200mg、収率57。MSESm/e431.0[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=8.82‐8.70m,1H,8.07‐7.83m,1H,7.75‐7.51m,1H,4.01s,2H,3.77‐3.63m,2H,3.17s,2H,2.75tt,J=3.8,7.4Hz,1H,2.64td,J=2.5,12.1Hz,2H,1.97dd,J=2.3,14.4Hz,2H,1.70td,J=4.7,13.2Hz,2H,0.94‐0.84m,2H,0.70‐0.62m,2Hc4‐シクロプロピル‐9‐{[6‐7‐キノリニル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[6‐ブロモ‐3‐ピリジニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た44mg、収率50。MSESm/e478.8[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=9.14‐9.04m,1H,9.01dd,J=1.6,4.2Hz,1H,8.85s,1H,8.52d,J=8.6Hz,1H,8.49‐8.41m,2H,8.28dd,J=2.5,8.3Hz,1H,8.17d,J=8.8Hz,1H,7.63dd,J=4.2,8.2Hz,1H,3.87s,2H,3.58d,J=11.9Hz,2H,3.14s,2H,2.72tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.63‐2.53m,2H,1.90‐1.78m,2H,1.78‐1.62m,2H,0.74‐0.63m,2H,0.62‐0.53m,2H実施例624‐シクロプロピル‐9‐{[6‐1H‐インドール‐6‐イル‐3‐ピリジニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[6‐ブロモ‐3‐ピリジニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た43mg、収率50。MSESm/e467.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.42brs,1H,8.93d,J=1.8Hz,1H,8.30s,1H,8.27‐8.19m,1H,8.14dd,J=2.3,8.6Hz,1H,7.86dd,J=1.5,8.3Hz,1H,7.68d,J=8.6Hz,1H,7.52t,J=2.8Hz,1H,6.51d,J=3.8Hz,1H,3.86s,2H,3.54d,J=11.9Hz,2H,3.14s,2H,2.77‐2.69m,1H,2.62‐2.53m,1H,1.82br.s.,2H,1.76‐1.63m,2H,0.75‐0.63m,2H,0.62‐0.52m,2H実施例634‐シクロプロピル‐9‐{[2,3‐ジメチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa塩化4‐ブロモ‐2,3‐ジメチルベンゼンスルホニル酢酸15mLおよび6M塩酸15mL中の4‐ブロモ‐2,3‐ジメチルアニリン24.99mmolの10°Cの懸濁液へ、水10mL中の亜硝酸ナトリウム30.0mmolを、温度を5°C未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を10°Cにて1時間攪拌した。塩化銅I24.99mmolを濃HCl15mL中に溶解し、これを酢酸50mL中の二酸化硫黄250mmolの飽和溶液へ添加し、二酸化硫黄流をこの混合物へさらに15分間通した。次に、中間体ジアゾニウム塩を、温度を30°C未満に維持しながらこの二酸化硫黄混合物へ少しずつ添加し、3時間攪拌し、次に氷に添加して20分間攪拌することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出し2×、1つにまとめた抽出物を水で洗浄し2×、乾燥し、真空濃縮して、ピンク色ガムとした。この残渣をシリカゲルのパッドに適用し、ヘキサン中30ジクロロメタンで溶出して、表題の生成物3.4g、収率48を淡黄色固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.82d,1H,7.66d,J=8.8Hz,1H,2.80s,3H,2.54s,3Hb9‐[4‐ブロモ‐2,3‐ジメチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐2,3‐ジメチルベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た196mg、収率53。MSESm/e458.2[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.67d,1H,7.57d,J=8.6Hz,1H,4.09s,2H,3.60d,J=12.6Hz,2H,3.18s,2H,3.01td,J=2.8,12.5Hz,2H,2.75tt,J=3.8,7.4Hz,1H,2.61s,3H,2.49s,3H,1.92dd,J=2.3,14.4Hz,2H,1.78‐1.63m,2H,0.99‐0.81m,2H,0.72‐0.57m,2Hc4‐シクロプロピル‐9‐{[2,3‐ジメチル‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐2,3‐ジメチルフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た40mg、収率45。MSESm/e505.9[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=8.97dd,1H,8.45d,J=1.0Hz,1H,8.10d,J=8.3Hz,1H,7.95s,1H,7.80d,J=8.1Hz,1H,7.66‐7.56m,2H,7.41d,J=8.1Hz,1H,3.99s,2H,3.49d,J=11.6Hz,2H,3.18s,2H,2.97‐2.82m,2H,2.82‐2.71m,1H,2.59s,3H,2.25s,3H,1.85d,J=13.1Hz,2H,1.76‐1.57m,2H,0.77‐0.64m,2H,0.61m,J=4.0Hz,2H実施例649‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa塩化4‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐フルオロベンゼンスルホニルアセトニトリル10mL中の4‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐フルオロアニリン17.82mmolの0°Cの溶液へ、テトラフルオロホウ酸48水溶液、26.7mmolおよび亜硝酸tert‐ブチル26.7mmolを添加し、これを1時間攪拌した。酢酸30mL中の塩化銅I26.7mmolの懸濁液を氷浴上で攪拌し、二酸化硫黄178mmolをこの混合物へ1時間通すことで飽和させた。次に、中間体ジアゾニウム塩を、この二酸化硫黄混合物へ滴下し、これを室温まで加温し、1時間攪拌し、次に氷に添加して20分間攪拌することで反応停止した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し3×、1つにまとめた抽出物を水2×および鹹水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、ガムとした。この残渣をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルのパッドを通して洗浄し、ヘキサンで、続いてヘキサン中30酢酸エチルで溶出して、表題の生成物4.17g、収率76を赤色ガムとして得た。MSESm/e306.8[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.90‐7.75m,1H,7.75‐7.64m,1Hb9‐[4‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化4‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐フルオロベンゼンスルホニルを用いて実施例41aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た315mg、収率81。MSESm/e482.8[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.68‐7.62m,1H,7.62‐7.57m,1H,4.07s,2H,3.84‐3.71m,2H,3.18s,2H,2.90t,J=12.3Hz,2H,2.75t,J=3.8Hz,1H,1.97dd,J=2.4,14.3Hz,2H,1.69td,J=4.7,13.2Hz,2H,0.92‐0.84m,2H,0.70‐0.63m,2Hc9‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た23mg、収率26。MSESm/e531.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=9.00dd,1H,8.52‐8.43m,1H,8.15d,J=8.8Hz,2H,7.86dd,J=6.9,8.2Hz,1H,7.77dd,J=1.8,8.3Hz,1H,7.71‐7.60m,2H,3.97s,2H,3.61d,J=12.1Hz,2H,3.18s,2H,2.85t,J=11.9Hz,2H,2.75tt,J=3.9,7.4Hz,1H,1.88d,J=13.6Hz,2H,1.80‐1.60m,2H,0.77‐0.65m,2H,0.64‐0.52m,2H実施例659‐{[3‐クロロ‐2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3‐クロロ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た47mg、収率55。MSESm/e519.3[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.36brs,1H,7.85‐7.75m,1H,7.67d,J=8.3Hz,1H,7.57s,1H,7.53d,J=8.3Hz,1H,7.51‐7.45m,1H,7.14dd,J=1.6,8.2Hz,1H,6.52t,J=2.0Hz,1H,3.96s,2H,3.66‐3.53m,2H,3.17s,2H,2.87‐2.77m,2H,2.77‐2.70m,1H,1.87d,J=13.1Hz,2H,1.78‐1.62m,2H,0.74‐0.64m,2H,0.64‐0.56m,2H実施例664‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa塩化4‐ブロモ‐3,5‐ジフルオロベンゼンスルホニルアセトニトリル10mL中の4‐ブロモ‐3,5‐ジフルオロアニリン19.23mmolの0°Cの溶液へ、テトラフルオロホウ酸48水溶液、28.8mmolおよび亜硝酸tert‐ブチル28.8mmolを添加し、得られた混合物を1時間攪拌した。酢酸30mL中の塩化銅I28.8mmolの懸濁液を氷浴上で攪拌し、二酸化硫黄をこの混合物へ1時間通すことで飽和させた。次に、中間体ジアゾニウム塩を、この二酸化硫黄混合物へ滴下し、これを室温まで加温し、2時間攪拌し、氷に添加して5分間攪拌することで反応停止した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し2×、1つにまとめた抽出物を水および鹹水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、淡オレンジ色ガムとし、これは静置すると固化し、表題の生成物が得られた3.5g、収率62;この物質をさらなる精製を行わずに用いた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.65‐7.75m,2Hb9‐[4‐ブロモ‐3,5‐ジフルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジクロロメタン15mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩0.811mmolの混合物へ、N,N‐ジイソプロピルエチルアミンNNdiisdopropylethylamine2.432mmolを添加した。この混合物を5分間攪拌し、次に塩化4‐ブロモ‐3,5‐ジフルオロベンゼンスルホニル0.973mmolを添加し、透明溶液を得た。2時間攪拌後、この反応物を1M塩酸水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機部分を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。この残渣をエタノールで研和し、回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題の生成物210mg、収率56をオフホワイト色固体として得た。MSESm/e466.0[MH]c4‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン9‐[4‐ブロモ‐3,5‐ジフルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例41bに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た31mg、収率29。MSESm/e502.0[MH];1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=11.36s,1H,7.68d,J=8.3Hz,1H,7.64‐7.55m,3H,7.52‐7.44m,1H,7.13dd,J=1.4,8.2Hz,1H,6.52d,J=2.0Hz,1H,3.93s,2H,3.56d,J=11.9Hz,2H,3.16s,2H,2.74tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.70‐2.59m,2H,1.97‐1.79m,2H,1.78‐1.56m,2H,0.75‐0.65m,2H,0.65‐0.50m,2H実施例674‐シクロプロピル‐9‐{[3,5‐ジフルオロ‐4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐3,5‐ジフルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例42aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た45mg、収率41。MSESm/e514.4[MH];1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.02dd,1H,8.30s,1H,8.28‐8.20m,1H,7.98d,J=8.6Hz,1H,7.68dd,J=1.6,8.5Hz,1H,7.57‐7.43m,3H,4.07s,2H,3.83‐3.68m,2H,3.19s,2H,2.86‐2.69m,3H,2.01d,J=12.1Hz,2H,1.74td,J=4.5,13.1Hz,2H,0.97‐0.82m,2H,0.72‐0.61m,2H実施例684‐シクロプロピル‐9‐{[4‐メチル‐5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa塩化5‐ブロモ‐4‐メチル‐2‐チオフェンスルホニルクロロホルム10mL中の2‐ブロモ‐3‐メチルチオフェン5.65mmolおよびクロロスルホン酸6.21mmolの0°Cの混合物を、五塩化リン6.21mmolで処理した。この混合物を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエンと共に共沸させた2×。残渣をトルエン中の五塩化リン6.21mmolの混合物へ添加し、95°Cにて2時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、5クエン酸水溶液で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し2×、乾燥しMgSO4、真空濃縮し、次にクロロホルムからの蒸発処理を行って、表題の生成物を1.4g、収率90褐色ガムとして得たこの物質をさらなる精製を行わずに用いた。1HNMR400MHz,CDCl3δ=7.58s,1H,2.28s,3Hb9‐[5‐ブロモ‐4‐メチル‐2‐チエニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンジクロロメタン10mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩4.05mmolおよびN,N‐ジイソプロピルエチルアミンNNdiisdopropylethylamine12.16mmolの混合物を、塩化5‐ブロモ‐4‐メチル‐2‐チオフェンスルホニル4.05mmolで処理し、次に2時間攪拌した。続いてこの反応混合物を、1MHCl水溶液および飽和NaHCO3水溶液で順に洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物1.25g、収率69を黄褐色固体としてエタノールから得た。MSESm/e449.0、450.9[MH]c4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐メチル‐5‐7‐キノリニル‐2‐チエニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン5mLおよび水2mL中のビストリフェニルホスフィノジクロロパラジウム00.014mmol、9‐[5‐ブロモ‐4‐メチル‐2‐チエニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.289mmol、および7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.347mmolの混合物を、圧力容器中に密封し、120°Cにて3時間加熱した。この反応混合物を冷却させ、ジクロロメタンで希釈し、セライトを通してろ過してパラジウム残渣を除去した。ろ液を水で希釈し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した2×。1つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLC20~80アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。生成物画分を蒸発させて体積を減少させ、ジクロロメタンと希NaHCO3水溶液とに分配し、水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を乾燥し、真空濃縮してフォームとした。このフォームをジエチルエーテルで研和して、表題の生成物を得た45mg、収率31。MSESm/e498.0[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δ=9.00dd,1H,8.34‐8.17m,1H,7.94d,J=8.6Hz,1H,7.69dd,J=1.8,8.3Hz,1H,7.49dd,J=4.3,8.3Hz,1H,7.43s,1H,4.07s,2H,3.84‐3.62m,2H,3.18s,2H,2.89‐2.68m,3H,2.47s,3H,2.01d,J=12.6Hz,2H,1.75td,J=4.5,13.3Hz,2H,0.96‐0.82m,2H,0.75‐0.58m,2H実施例694‐シクロプロピル‐9‐{[2‐7‐キノリニル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[2‐クロロ‐1,3‐チアゾール‐5‐イルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩化2‐クロロ‐1,3‐チアゾール‐5‐スルホニル4.13mmolをジクロロメタン50mL中で攪拌し、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン10.32mmolを添加し、続いて4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩4.13mmolを添加した。この混合物を24時間攪拌し、1M塩酸水溶液で、および次に飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、真空濃縮した。エタノールで残渣を研和して、オフホワイト色固体の表題の生成物を得た1.1g、収率68。MSESm/e392.2[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{[2‐7‐キノリニル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンエタノール5mLおよび水2mLの混合物中の9‐[2‐クロロ‐1,3‐チアゾール‐5‐イルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.383mmol、7‐キノリンボロン酸0.459mmol、ビストリフェニルホスフィノジクロロパラジウムII0.029mmol、および炭酸カリウム1.531mmolの混合物を、マイクロ波照射可能容器中に封入し、150°Cにて20分間加熱した。この反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと1M塩酸水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機溶液を、20gシリカゲルプレカラム上にロードし、フラッシュクロマトグラフィ0~5メタノール/ジクロロメタンに掛けることで表題の生成物が得られ、これは、エタノールから結晶化すると、溶媒和物として約5重量/重量のエタノールを含有する75mg、収率40。MSESm/e485.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=9.03dd,1H,8.66d,J=1.8Hz,1H,8.57‐8.42m,2H,8.30‐8.22m,1H,8.22‐8.14m,1H,7.66dd,J=4.3,8.3Hz,1H,3.91s,2H,3.55d,J=11.9Hz,2H,3.16s,2H,2.83‐2.62m,3H,1.99‐1.81m,2H,1.81‐1.65m,2H,0.76‐0.63m,2H,0.63‐0.52m,2H実施例704‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インドール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐[4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.179mmolおよび1H‐インドール‐5‐イルボロン酸0.179mmolをジオキサン3mL中に溶解した。これに、PdCl2dppf‐CH2CL2付加物9.0μmolおよび2NK2CO3水溶液0.30mLを添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、135°Cにて1時間加熱した。反応混合物のLCMSによる分析から、出発物質の消滅と、大きな生成物ピークの存在が示された。この反応物を冷却し、真空濃縮した。残渣を、1mLのジメチルスルホキシドDMSOおよび10mLのジクロロメタン中に取り出し、この溶液をろ過した。次に、ジクロロメタンを蒸発させて粗DMSO溶液を残し、これを逆相HPLC5~95アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。生成物画分を1つにまとめ、アセトニトリルを蒸発させた。残った水溶液を過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の生成物32mg、収率36を固体として得た。LCMSESm/z484.4[MH]実施例719‐{[4‐1‐ベンゾフラン‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1‐ベンゾフランを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物55mg、62を固体として得た。LCMSESm/z485[MH]実施例724‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンaインダゾール‐5‐イルボロン酸を用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物16mg、18を固体として得た。LCMSESm/z485.1[MH]実施例734‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐6‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物52mg、57を固体として得た。LCMSESm/z496.1[MH]実施例744‐シクロプロピル‐9‐[2’,4’‐ジクロロ‐3‐フルオロ‐4‐ビフェニルイルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa2,4‐ジクロロフェニルボロン酸を用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物25mg、27を固体として得た。LCMSESm/z513.0[MH]実施例754‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4’‐メチルオキシ‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4‐メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物32mg、36を固体として得た。LCMSESm/z475.0[MH]実施例769‐{[4‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1,3‐ベンゾチアゾールを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物45mg、49を固体として得た。LCMSESm/z502.0[MH]実施例77{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3’‐フルオロ‐4‐ヒドロキシ‐3‐ビフェニルイル}ホルムアミドa9‐[4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.179mmolおよび5‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イル‐1,3‐ベンゾキサゾール0.232mmolをジオキサン3mL中に溶解した。これに、PdCl2dppf‐CH2CL2付加物9.0μmolおよび2NK2CO3水溶液0.30mLを添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、140°Cにて1.1時間加熱した。反応混合物のLCMSによる分析から、出発物質の消滅とベンゾキサゾール生成物に対応するピークの存在が示された。この反応物を冷却し、1NHCl水溶液を添加してpHを約7.7に調節した。反応物を真空濃縮した後、残渣を、1.5mLのジメチルスルホキシドDMSOおよび10mLのジクロロメタン中に取り出し、この溶液をろ過した。次に、ジクロロメタンを蒸発させて粗DMSO溶液を残し、これを逆相HPLC5~95アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。生成物画分を1つにまとめ、アセトニトリルを蒸発させた。残った水溶液をジクロロメタンで抽出し、真空濃縮して、表題の生成物39mg、収率42を固体として得た。LCMSESm/z503.9[MH]実施例784‐シクロプロピル‐9‐{[2‐フルオロ‐4‐5‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5‐キノリニルボロン酸を用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物48mg、53を固体として得た。LCMSESm/z496.0[MH]実施例794‐シクロプロピル‐9‐{[3‐フルオロ‐4’‐1H‐ピラゾール‐1‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa[4‐1H‐ピラゾール‐1‐イルフェニル]ボロン酸を用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物18mg、21を固体として得た。LCMSESm/z511.2[MH]実施例809‐{[4‐1,3‐ベンゾキサゾール‐5‐イル‐2‐フルオロフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa逆相HPLC5~90アセトニトリル/0.1水酸化アンモニウム含有水による残渣の精製を用いること以外は実施例77aに記載の手順に従うことで、表題の生成物20mg、22を固体として得た。LCMSESm/z486.2[MH]実施例814‐シクロプロピル‐9‐{[3’‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa[3‐1H‐ピラゾール‐5‐イルフェニル]ボロン酸および9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物38mg、41を固体として得た。LCMSESm/z493.0[MH]実施例824‐シクロプロピル‐9‐{[4’‐1H‐ピラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa[4‐1H‐ピラゾール‐5‐イルフェニル]ボロン酸を用いて実施例81aに記載の手順に従うことで、表題の生成物35mg、36を固体として得た。LCMSESm/z493.1[MH]実施例834‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐イソキノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルイソキノリンおよび9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物10mg、18を固体として得た。LCMSESm/z477.8[MH]実施例844‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キナゾリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキナゾリンおよび9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物45mg、39を固体として得た。LCMSESm/z479.0[MH]実施例85N’‐{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルイル}‐N,N‐ジメチルスルファミドa3‐{[ジメチルアミノスルホニル]アミノ}フェニルボロン酸および9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物45mg、34を固体として得た。LCMSESm/z549.0[MH]実施例864‐シクロプロピル‐9‐{[4‐6‐イソキノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルイソキノリンおよび9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物30mg、26を固体として得た。LCMSESm/z477.9[MH]実施例874‐シクロプロピル‐9‐{[4‐3‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa3‐キノリニルボロン酸および9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物24mg、26を固体として得た。LCMSESm/z477.8[MH]実施例884‐シクロプロピル‐9‐{[4‐2‐ナフタレニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4,4,5,5‐テトラメチル‐2‐2‐ナフタレニル‐1,3,2‐ジオキサボロランおよび9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物67mg、50を固体として得た。LCMSESm/z477.0[MH]実施例894‐シクロプロピル‐9‐{[4‐2‐メチル‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンガラス製バイアルへ、9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン2.80mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ‐1,3,2‐ジオキサボロラン3.35mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.140mmol、酢酸カリウム6.99mmol、および1,4‐ジオキサン30mLを添加した。バイアルを窒素でフラッシングし、蓋を閉め、攪拌し、140°Cにて1時間加熱した。LCMSによる分析から、反応が完了したことが示された。この反応物を冷却し、30mLのジクロロメタンを添加し、不溶性の塩をろ過で除去した。この溶液をシリカゲル上に吸収させ、次にこれをフラッシュクロマトグラフィ40~100酢酸エチル/ヘキサンに掛けて、表題の化合物を得た960mg、収率72。LCMSESm/z477.0[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐2‐メチル‐1,3‐ベンゾチアゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン5‐ブロモ‐2‐メチル‐1,3‐ベンゾチアゾールおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物70mg、45を固体として得た。LCMSESm/z497.9[MH]実施例904‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐エチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐4‐エトキシキノリンマイクロ波照射可能バイアルへ、7‐ブロモ‐4‐クロロキノリン1.237mmol、ナトリウムエトキシド4.95mmol、ジオキサン2mL、およびエタノール2mLを入れた。バイアルの蓋を閉め、0.5時間120°Cに加熱した。LCMSによる分析から、生成物の形成が示された。この反応混合物を真空濃縮し、残渣に水およびジクロロメタンを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、これを水層から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ35~75ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の生成物を得た72mg、20。LCMSESm/z253.7[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐エチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン7‐ブロモ‐4‐エトキシキノリンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物45mg、30を固体として得た。LCMSESm/z522.0[MH]実施例914‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐メチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐4‐メトキシキノリンマイクロ波照射可能バイアルへ、7‐ブロモ‐4‐クロロキノリン1.237mmol、ナトリウムメトキシド3.71mmol、ジオキサン2mL、およびメタノール2mLを入れた。バイアルの蓋を閉め、1時間90°Cに加熱した。LCMSによる分析から、生成物の形成が示された。この反応混合物を真空濃縮し、残渣に水およびジクロロメタンを添加した。生成物をジクロロメタンで抽出し、これを水層から分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を得た250mg、78。LCMSESm/z237.8、239.8[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐エチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン7‐ブロモ‐4‐メトキシキノリンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物30mg、26を固体として得た。LCMSESm/z508.0[MH]実施例924‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピリジンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物60mg、55を固体として得た。LCMSESm/z467.0[MH]実施例939‐{[4‐3‐アミノ‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐ブロモ‐1H‐インダゾール‐3‐アミンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物46mg、41を固体として得た。LCMSESm/z481.8[MH]実施例949‐{[4‐3‐アミノ‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5‐ブロモ‐1H‐インダゾール‐3‐アミンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物30mg、25を固体として得た。LCMSESm/z481.8[MH]実施例959‐{[4‐2‐アミノ‐4‐ピリジニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4‐ブロモ‐2‐ピリジンアミンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物44mg、25を固体として得た。LCMSESm/z443.1[MH]実施例964‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4‐ブロモキノリンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物67mg、55を固体として得た。LCMSESm/z477.9[MH]実施例974‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐1H‐インドール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インドールおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物36mg、28を固体として得た。LCMSESm/z480.0[MH]実施例984‐シクロプロピル‐9‐{[4‐1‐メチル‐1H‐インドール‐4‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa4‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インドールおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物56mg、45を固体として得た。LCMSESm/z480.0[MH]実施例994‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐メチルアミノ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐N‐メチル‐4‐キノリンアミンマイクロ波照射可能バイアルへ、7‐ブロモ‐4‐クロロキノリン1.237mmol、N‐メチル‐2‐ピロリドン1.0mL、およびテトラヒドロフラン中のメチルアミン10当量を入れた。バイアルの蓋を閉め、100°Cにて18時間加熱した。過剰量の水を添加して反応物を冷却し、次にこれをろ過して不溶性の粗生成物を取り出し、水でリンスした。この固体をフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物を得た59mg、60。LCMSESm/z238.9[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{4‐[4‐メチルアミノ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン7‐ブロモ‐N‐メチル‐4‐キノリンアミンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物35mg、27を固体として得た。LCMSESm/z507.0[MH]実施例1004‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4‐メチル‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐4‐メチルキノリンマイクロ波照射可能バイアルへ、7‐ブロモ‐4‐クロロキノリン1.237mmolおよび6mLの乾燥テトラヒドロフランを入れた。この溶液を0°Cに冷却し、塩化マンガンII四水和物0.53mmolおよび塩化メチルマグネシウム3.71mmol、テトラヒドロフラン中の1M溶液を添加した。バイアルの蓋を閉め、この反応物を0°Cにて2時間、続いて室温にて20時間攪拌した。LCMSによる分析から、所望される生成物の形成が示された。過剰の飽和塩化アンモニウム水溶液をこの冷却した反応物へ添加し、次にこれを酢酸エチルで抽出した3×。残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~15酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物を得た61mg、22。LCMSESm/z222.2、224.0[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4‐メチル‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン7‐ブロモ‐4‐メチルキノリンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物64mg、50を固体として得た。LCMSESm/z492.3[MH]実施例1014‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐6‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐ブロモイミダゾ[1,2‐a]ピリジンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物18mg、15を固体として得た。LCMSESm/z467.1[MH]実施例1029‐{[4‐7‐シンノリニルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモシンノリンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物27mg、15を固体として得た。LCMSESm/z479.0[MH]実施例1034‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐ブロモイミダゾ[1,2‐b]ピリダジン6‐ブロモ‐3‐ピリダジンアミン12.8mmolをイソプロパノール25mLに溶解した。これに、クロロアセトアルデヒド50水溶液、3.0mL、1.5当量および炭酸水素ナトリウム25.6mmolを添加した。この反応物を70°Cにて10時間攪拌した。LCMSによる分析から、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させ、残渣を熱酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを冷却し、紙でろ過した。酢酸エチルを蒸発させることで粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ75酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物を得た1.55g、61。LCMSESm/z197.7[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐[4‐イミダゾ[1,2‐b]ピリダジン‐6‐イルフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン6‐ブロモイミダゾ[1,2‐b]ピリダジンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物28mg、23を固体として得た。LCMSESm/z468.1[MH]実施例1049‐{[4‐3‐アミノ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐5‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物20mg、15を固体として得た。LCMSESm/z496.3[MH]実施例105N‐5‐{4‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イルメタンスルホンアミドaN‐5‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イルメタンスルホンアミド5‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミン1.55mmolをピリジン2mL中に溶解し、これに、塩化メタンスルホニル3.10mmolを滴下した。この反応物を室温にて1時間攪拌し、この時点で、追加分の塩化メタンスルホニル1.94mmolを添加した。2時間後、LCMSによる分析から、反応の完了が示された。この反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り出し、水2×および0.5NHCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を得た400mg、83。LCMSESm/z304.2[MH]bN‐5‐{4‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]フェニル}‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イルメタンスルホンアミドN‐5‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐イルメタンスルホンアミドおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物26mg、14を固体として得た。LCMSESm/z574.2[MH]実施例1069‐{[4‐3‐アミノ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐6‐イルフェニル]スルホニル}‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa6‐ブロモ‐1‐メチル‐1H‐インダゾール‐3‐アミンおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物48mg、38を固体として得た。LCMSESm/z496.3[MH]実施例107N‐6‐{4‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]フェニル}‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐N’‐メチルウレアaN‐6‐ブロモ‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐N’‐メチルウレア1,1‐ジメチルエチル‐3‐アミノ‐5‐ブロモ‐1H‐インダゾール‐1‐カルボキシレート0.641mmolをクロロホルム3mL中へ溶解した。これに、ジイソプロピルエチルアミン1.28mmolおよびメチルイソシアネ-ト3.2mmolを添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌した。LCMSによる分析から、ビス‐ウレア生成物の形成が示された。この反応物を真空濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン10mL中に溶解し、3.5mLの1N水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この反応物を3時間30°Cに加熱した。LCMSによる分析から、所望されるモノ‐ウレア生成物が示された。この反応物を真空濃縮し、残った水を1NHCl水溶液で中和した。酢酸エチル10mLを攪拌しながら添加し、不溶性の固体所望される生成物をろ取した。この固体を、ジオキサン中の4NHClと共に36°Cにて4時間攪拌し、その間に、固体はゆっくり溶解した。LCMSによる分析から、Boc基が完全に除去されたことが示された。この反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中に取り出し、10炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の生成物を得た110mg、57。LCMSESm/z269.1[MH]bN‐6‐{4‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]フェニル}‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐N’‐メチルウレアN‐6‐ブロモ‐1H‐インダゾール‐3‐イル‐N’‐メチルウレアおよび4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例70aに記載の手順に従うことで、表題の生成物45mg、26を固体として得た。LCMSESm/z539.2[MH]実施例1084‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐メチルキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐8‐メチルキノリン攪拌棒および冷却管を備えた500mL丸底フラスコに、3‐ブロモ‐2‐メチルアニリン81mmol、3‐ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム145mmol、およびプロパン‐1,2,3‐トリオールグリセロール227mmolを充填した。次に、この混合物を水14.04mLに取り、注意深く濃硫酸26.0mLで処理した。次に、この混合物を攪拌しながら2時間150°Cに加熱し、続いて室温まで冷却し、氷浴で冷却した。この混合物を、5N水酸化ナトリウム水溶液約180mLで注意深く中和し、20分間攪拌し、pHを確認し、次にジクロロメタン1000mLで希釈した。続いて、混合物全体を2Lの分液漏斗に移し、抽出した。得られたエマルジョンを約200mLの飽和鹹水で処理し、一晩静置して層分離させた。有機層を単離し、水層を追加量のジクロロメタン約400mLで再抽出した。1つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とし、これを高真空下にて固化して、所望される生成物を暗褐色固体として得た17.06g、収率94。LCMSESm/z221.9、223.7[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐メチルキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン攪拌棒を備えた5mLマイクロ波反応バイアルに、4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.290mmol、7‐ブロモ‐8‐メチルキノリン0.362mmol、およびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.020mmolを充填した。これらの固体を1,4‐ジオキサン2.61mL中に取り、2M炭酸カリウム水溶液0.290mLで処理した。この混合物をバイアル中に封入し、130°Cにて25分間のマイクロ波照射に掛けた非常に高い吸収設定。次に、この反応物を室温まで冷却し、15mLずつの水とジクロロメタンとに分配した。有機層を単離し、水層を追加量のジクロロメタン15mLで再抽出した。次に、有機部分を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とした。残渣を、シリカゲル0.3~7.5メタノール/ジクロロメタン上で精製した。所望される物質を含有する画分を1つにまとめ、濃縮して残渣とし、これをメタノール/ジエチルエーテル混合物から析出させて、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た69mg、48。LCMSESm/z492.2[MH]実施例1094‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐8‐フルオロキノリン攪拌棒および冷却管を備えた500mL丸底フラスコに、3‐ブロモ‐2‐フルオロアニリン52.6mmol、3‐ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム94mmol、およびプロパン‐1,2,3‐トリオールグリセロール147mmolを充填した。次に、この混合物を水11.38mLに取り、次に注意深く濃硫酸21.06mLで処理した。次に、この反応混合物を攪拌しながら2時間150°Cに加熱し、続いて室温まで冷却し、氷浴で冷却した。次に、この混合物を、5N水酸化ナトリウム水溶液約180mLで注意深く中和し、20分間攪拌し、pHを確認し、次にジクロロメタン1000mLで希釈した。続いて、混合物全体を2Lの分液漏斗に移し、抽出した。得られたエマルジョンを約200mLの飽和鹹水で処理し、一晩静置して層分離させた。有機層を単離し、水層を追加量のジクロロメタン約400mLで再抽出した。1つにまとめた有機部分を、1N水酸化ナトリウム水溶液の400mLで再抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣とし、これを高真空下にて固化して、所望される生成物を暗褐色固体として得た9.16g、収率75。LCMSESm/z225.9、227.8[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.315mmolおよび7‐ブロモ‐8‐フルオロキノリン0.331mmolを用いて実施例108に記載の手順に従うことで、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た123mg、77。LCMSESm/z496.1[MH]実施例1101‐3‐オキソ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イルシクロプロパンカルボキサミドa1,1‐ジメチルエチル4‐{[1‐シアノシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレート20mLマイクロ波バイアルに、1,1‐ジメチルエチル1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレート1.407mmol、1‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩2.81mmol、および2.0M水酸化カリウム水溶液2.81mmolの無水エタノール5.0mL中の懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、80°Cにて3日間加熱し、次に室温まで冷却した。得られた懸濁液を、シリカ粉末上へ減圧下にて蒸発させ、次にこれをフラッシュクロマトグラフィジクロロメタン中0~5メタノールで精製した。TLCジクロロメタン中5メタノール、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化によって判定した生成物画分を1つにまとめ、真空濃縮して、表題の化合物257mg、収率53を無色残渣として得た。MSESm/e296.3[MH]b1,1‐ジメチルエチル4‐1‐シアノシクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート無水ジクロロメタン15.0mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐{[1‐シアノシクロプロピルアミノ]メチル}‐4‐ヒドロキシ‐1‐ピペリジンカルボキシレート0.860mmolおよびトリエチルアミン3.44mmolの0°Cの攪拌溶液へ、純粋塩化クロロアセチル1.286mmolを1度に添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間継続し、この時点で、LCMSでの分析により、クロロアセトアミド中間体への変換の完了が示された。得られた褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗固体とした。この中間体を、無水テトラヒドロフラン15.0mLで希釈し、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム3.87mmolで1度に処理し、還流下にて18時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水および鹹水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。1つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ粉末で処理し、減圧濃縮した。これをフラッシュクロマトグラフィ30~100ヘキサン中酢酸エチルで精製した。画分をシリカTLC40酢酸エチル中ヘキサンで確認し、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化した。TLC40酢酸エチル中ヘキサン、モリブデン酸アンモニウムセリウム染色で可視化によって判定した生成物画分を1つにまとめ、真空濃縮することで、表題の化合物145mg、収率49が無色残渣として得られ、これは静置によって固化した。MSESm/e336.3[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δppm1.26‐1.39m,2H1.47s,9H1.48‐1.59m,2H1.62br.s,2H1.78‐1.90m,2H3.00‐3.18m,2H3.30s,2H3.75‐4.01m,2H4.17s,2Hc1‐{9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イル}シクロプロパンカルボキサミド無水ジクロロメタン3.0mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐1‐シアノシクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート0.432mmolの溶液へ、ジオキサン中の4NHCl12.00mmolを添加した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、この時点で、LCMSによる分析から、ニトリルのアミドへの変換と同時に脱保護が完了したことが示された。溶媒を減圧除去し、残渣を無水ジクロロメタン15.0mL中に取り出し、トリエチルアミン2.162mmolおよび塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル0.648mmolで処理した。この反応物を室温にて3日間攪拌し、次に減圧濃縮して残渣とし、これを逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。生成物含有画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、少しの間減圧濃縮して揮発性溶媒を除去し、次にジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の化合物85mg、収率41を白色固体として得た。MSESm/e472.0、473.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.98d,J=2.27Hz,2H1.33br.s,2H1.58‐1.73m,2H1.75‐1.88m,2H2.42t,J=10.99Hz,2H3.28br.s.,2H3.45d,J=11.62Hz,2H3.88s,2H7.10br.s,2H7.63‐7.71m,2H7.83‐7.92m,2Hd1‐3‐オキソ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イルシクロプロパンカルボキサミド1,4‐ジオキサン10.0mL中の1‐{9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イル}シクロプロパンカルボキサミド0.169mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.254mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.47μmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.678mmolの懸濁液を、100°Cにて4時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、シリカ粉末で処理し、メタノールで希釈し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル、続いて酢酸エチル中3メタノールで精製し、無水エタノールからの研和により、表題の化合物をオフホワイト色固体として得た55mg、収率62。MSESm/e521.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.99d,J=1.77Hz,2H1.23‐1.44m,2H1.60‐1.77m,2H1.85d,J=13.14Hz,2H2.42‐2.49m,2H3.30br.s,2H3.53d,J=11.37Hz,2H3.88br.s,2H7.11br.s,2H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H8.05dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.12‐8.19m,3H8.41s,1H8.44d,J=7.33Hz,1H8.98dd,J=4.17,1.64Hz,1H実施例1114‐1‐メチルシクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1,1‐ジメチルエチル4‐ヒドロキシ‐4‐{[1‐メチルシクロブチルアミノ]メチル}‐1‐ピペリジンカルボキシレート20mLマイクロ波反応バイアルに、無水エタノール10.0mL中の1,1‐ジメチルエチル1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレート2.119mmolおよび1‐メチルシクロブタナミン5.83mmolの混合物を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、80°Cにて18時間加熱した。得られた透明溶液を減圧濃縮して、粗表題化合物641mg、収率96が無色残渣として得られ、これは静置すると固化した。MSESm/e299.5[MH]b1,1‐ジメチルエチル4‐1‐メチルシクロブチル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート無水ジクロロメタン15.0mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐ヒドロキシ‐4‐{[1‐メチルシクロブチルアミノ]メチル}‐1‐ピペリジンカルボキシレート2.128mmolおよびトリエチルアミン5.32mmolの0°Cの攪拌溶液へ、純粋塩化クロロアセチル3.20mmolを1度に添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間継続し、この時点で、LCMSでの分析により、クロロアセトアミド中間体への変換の完了が示された。得られた褐色溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して粗固体とした。この中間体を、無水テトラヒドロフラン15.0mL中に取り出し、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム9.58mmolで処理し、還流下にて18時間加熱した。得られた暗色懸濁液を室温まで冷却し、水および鹹水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。1つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカ粉末で処理し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ15~100ヘキサン中酢酸エチルで精製した。TLC50酢酸エチル中ヘキサンおよびモリブデン酸アンモニウムセリウム染色での可視化によって判定した生成物画分を1つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物551mg、収率76を白色固体として得た。MSESm/e339.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.32s,3H1.39s,9H1.43‐1.53m,2H1.58‐1.77m,4H1.83‐1.96m,2H2.14‐2.28m,2H2.97br.s,2H3.06s,2H3.61‐3.76m,2H3.92s,2Hc9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐1‐メチルシクロブチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタン20.0mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐1‐メチルシクロブチル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート1.610mmolの攪拌溶液へ、1,4‐ジオキサン中の4NHCl30.0mmolを添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、次に、溶媒を減圧除去して粗残渣とした。この残渣を無水ジクロロメタン20.0mL中に取り出し、純粋トリエチルアミン8.05mmolおよび塩化4‐ブロモベンゼン‐1‐スルホニル2.415mmolで処理した。室温での1時間後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルの存在下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ30~100ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の生成物550mg、収率73を黄褐色固体として得た。MSESm/e456.9、459.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.30s,3H1.53‐1.77m,4H1.77‐1.97m,4H2.09‐2.27m,2H2.33‐2.45m,2H3.04s,2H3.48d,J=11.62Hz,2H3.79s,2H7.61‐7.72m,2H7.79‐7.91m,2Hd4‐1‐メチルシクロブチル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン13.1mL中の9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐1‐メチルシクロブチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.437mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.656mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.022mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液1.749mmolの懸濁液を、100°Cにて20時間加熱した。得られた暗色懸濁液を、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ50~100ヘキサン中酢酸エチルで精製し、続いて固体生成物をエタノールから再結晶して、表題の化合物121mg、収率54を白色固体として得た。MSESm/e505.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.31s,3H1.53‐1.78m,4H1.79‐1.96m,4H2.09‐2.26m,2H2.38‐2.48m,2H3.05s,2H3.56d,J=11.62Hz,2H3.79s,2H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.34Hz,2H8.05dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.12‐8.19m,3H8.41s,1H8.42‐8.47m,1H8.98dd,J=4.17,1.64Hz,1H実施例1121‐3‐オキソ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イルシクロプロパンカルボニトリルa1‐[{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチルアミノ]シクロプロパンカルボニトリル無水アセトニトリル15mL中の1‐アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩8.43mmolの攪拌溶液へ、トリエチルアミン16.87mmolを添加した。得られた懸濁液を還流下、2時間攪拌した。得られた透明溶液を冷却し、減圧濃縮して残渣とし、これを2:1ヘキサン/酢酸エチル中に懸濁し、次に綿のプラグを通して重力ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、アミン遊離塩基を薄オレンジ‐褐色オイルとして得た603mg、87。無水エタノール15mL中の1‐アミノシクロプロパンカルボニトリル7.34mmolおよび6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン2.501mmolの懸濁液を、95°Cにて20時間加熱した。この反応物を冷却し、蒸発させて粗オイルとし、これをジクロロメタン中に取り出し、シリカゲルで処理し、減圧下で濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ20~80ヘキサン中酢酸エチルで精製し、3:1ヘキサン/酢酸エチルからの研和の後、表題の化合物430mg、収率39を白色固体として得た。MSESm/e414.0、416.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.83‐0.94m,2H1.09‐1.19m,2H1.39‐1.59m,4H2.41‐2.49m,2H2.54d,J=7.33Hz,2H3.12t,J=7.58Hz,1H3.38d,J=11.12Hz,2H4.27s,1H7.67d,J=8.59Hz,2H7.86d,J=8.59Hz,2Hb1‐{9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イル}シクロプロパンカルボニトリル無水ジクロロメタン15mL中の1‐[{1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐ヒドロキシ‐4‐ピペリジニル}メチルアミノ]シクロプロパンカルボニトリル1.011mmolおよびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン2.53mmolの0°Cに冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル1.515mmolを添加した。30分後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、中間体クロロアセトアミドを褐色フォームとして得た。無水テトラヒドロフラン15mL中のこの中間体の溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム4.55mmolを添加した。この反応物を75°Cにて48時間加熱し、続いて冷却し、水および鹹水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルで処理し、濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ50~100ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の化合物132mg、収率27を白色固体として得た。MSESm/e453.9、455.8[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.29‐1.39m,2H1.52‐1.61m,2H1.64‐1.76m,2H1.78‐1.90m,2H2.41d,J=2.02Hz,2H3.33s,2H3.48d,J=11.87Hz,2H3.98s,2H7.67d,J=8.59Hz,2H7.84‐7.91m,2Hc1‐3‐オキソ‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イルシクロプロパンカルボニトリル無水1,4‐ジオキサン5.50mL中の1‐{9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐4‐イル}シクロプロパンカルボニトリル0.275mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.413mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.014mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液1.101mmolの攪拌懸濁液を、95°Cにて20時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。このシリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ50~100ヘキサン中酢酸エチルで精製して、薄黄色残渣が得られ、これをさらに逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。生成物画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、白色フォームを得た。残渣をアセトニトリル1mLおよび水1mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物103mg、収率74を白色固体として得た。MSESm/e502.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.29‐1.39m,2H1.53‐1.61m,2H1.73td,J=12.88,3.79Hz,2H1.83‐1.94m,2H2.42‐2.49m,2H3.35s,2H3.55d,J=11.62Hz,2H3.98s,2H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.12‐8.16m,2H8.17d,J=6.32Hz,1H8.41s,1H8.44d,J=7.33Hz,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例1134‐3‐オキセタニル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[3‐オキセタニルアミノメチル]‐4‐ピペリジノール20mLマイクロ波反応バイアルに、無水エタノール10.0mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン0.626mmolおよびオキセタン‐3‐アミン2.504mmolの懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、85°Cにて18時間加熱した。得られた溶液を、室温まで冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ0~5酢酸エチル中メタノールで精製して、表題の化合物181mg、収率70を白色固体として得た。MSESm/e405.1、407.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.42‐1.63m,4H2.20br.s.,1H2.32s,2H2.43‐2.50m,2H3.38d,J=11.62Hz,2H3.80quin,J=6.57Hz,1H4.21s,1H4.27t,J=6.19Hz,2H4.57t,J=6.57Hz,2H7.63‐7.72m,2H7.82‐7.90m,2Hb9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐3‐オキセタニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタン15mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[3‐オキセタニルアミノメチル]‐4‐ピペリジノール0.432mmolおよびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン1.079mmolの0°Cに冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル0.651mmolを添加した。30分後、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して褐色残渣とした。このクロロアセトアミド中間体を、無水テトラヒドロフラン15mL中に取り出し、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム4.32mmolで処理し、75°Cにて5時間加熱した。この反応物を冷却し、水でゆっくり反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチルで精製して、表題の化合物210mg、収率98を薄黄褐色固体として得た。MSESm/e444.9、446.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.66‐1.82m,2H1.82‐1.92m,2H2.32‐2.47m,2H3.46s,2H3.49d,J=11.87Hz,2H3.92s,2H4.62quin,J=7.20Hz,4H5.39t,J=7.20Hz,1H7.67d,J=8.59Hz,2H7.88d,J=8.59Hz,2Hc4‐3‐オキセタニル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン8.12mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐3‐オキセタニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.406mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.609mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.020mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液1.625mmolの攪拌懸濁液を、95°Cにて18時間加熱した。得られた暗色懸濁液をシリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ酢酸エチル、続いて5酢酸エチル中メタノールで精製し、得られた薄黄褐色残渣をエタノールから研和して、表題の化合物131mg、収率64を白色固体として得た。MSESm/e493.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm1.69‐1.86m,2H1.86‐1.97m,2H2.41‐2.49m,2H3.48s,2H3.57d,J=11.87Hz,2H3.92s,2H4.55‐4.70m,4H5.33‐5.47m,1H7.59dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.88d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,1.77Hz,1H8.11‐8.20m,3H8.41d,J=1.77Hz,1H8.44dd,J=8.59,1.26Hz,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例1144‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルシクロプロパナミン無水ジクロロメタン25mL中の1‐アミノシクロプロピルメタノール9.69mmol、4‐ジメチルアミノピリジン0.484mmol、およびトリエチルアミン21.32mmolの攪拌溶液へ、クロロ1,1‐ジメチルエチルジメチルシラン10.66mmolを添加した。20時間の攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して、粗表題化合物1.70g、収率78を無色液体として得た。MSESm/e202.2[MH]b1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルシクロプロピル]アミノ}メチル‐4‐ピペリジノールエタノール20mL中の6‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン1.505mmolおよび1‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルシクロプロパナミン2.258mmolの攪拌懸濁液を、還流下にて24時間加熱した。この反応物を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ20ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の化合物520mg、収率64を白色固体として得た。MSESm/e532.6、534.8[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.01s,6H0.39d,J=4.55Hz,4H0.85s,9H1.39‐1.56m,4H1.93‐2.04m,1H2.42‐2.48m,2H2.52‐2.56m,1H3.33‐3.37m,2H3.48s,2H4.09s,1H7.67d,J=8.59Hz,2H7.86d,J=8.59Hz,2Hc9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[1‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルシクロプロピル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタン15mL中の1‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{[1‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルシクロプロピル]アミノ}メチル‐4‐ピペリジノール0.965mmolおよびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン2.413mmolの0°Cに冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル1.443mmolを添加した。氷浴を取り外し、攪拌を30分間継続し、この時点で、LCMSによる分析から、中間体クロロアセトアミドへの変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して黄褐色フォームとした。このクロロアセトアミド中間体の無水テトラヒドロフラン15mL中の攪拌溶液へ、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム4.83mmolを添加した。この反応物を還流下にて一晩加熱し、次に冷却し、水約1mLで反応停止し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ20~80ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の化合物456mg、収率80を白色固体として得た。MSESm/e573.0、574.7[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.00s,6H0.74s,4H0.84s,9H1.55‐1.69m,2H1.73‐1.83m,2H2.36‐2.47m,2H3.27s,2H3.40‐3.49m,2H3.58‐3.65m,2H3.86s,2H7.66d,J=8.84Hz,2H7.87d,J=8.59Hz,2Hd9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水テトラヒドロフラン10.0mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[1‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルシクロプロピル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.758mmolの溶液へ、THF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム1.517mmolを添加した。この反応物を室温にて20時間攪拌し、次にシリカゲルを添加し、この懸濁液を減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ10酢酸エチル中ヘキサンで精製して、表題の化合物0.610mmol、収率80を白色固体として得た。MSESm/e459.0、461.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.65‐0.79m,4H1.57‐1.71m,2H1.74‐1.84m,2H2.36‐2.48m,2H3.29s,2H3.38‐3.47m,4H3.85s,2H4.73t,J=5.68Hz,1H7.62‐7.70m,2H7.84‐7.90m,2He4‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン20mLマイクロ波反応バイアルに、1,4‐ジオキサン3.20mL中の9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.163mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.245mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物8.16μmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.653mmolの懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、95°Cにて3時間加熱した。得られた暗色溶液を冷却し、シリカゲルで処理し、濃縮乾固した。この粗シリカ混合物をフラッシュクロマトグラフィ0~5酢酸エチル中メタノールで精製した。所望される生成物の画分を1つにまとめ、蒸発させて残渣とし、これをアセトニトリル1mLおよび水1mLに取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物52mg、収率62を白色固体として得た。MSESm/e507.8[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.63‐0.81m,4H1.59‐1.76m,2H1.76‐1.90m,2H2.51‐2.56m,2H3.31s,2H3.43d,J=5.81Hz,2H3.51d,J=11.62Hz,2H3.85s,2H4.73t,J=5.68Hz,1H7.59dd,J=8.21,4.17Hz,1H7.87d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,2.02Hz,1H8.11‐8.19m,3H8.41d,J=1.77Hz,1H8.44dd,J=8.59,1.26Hz,1H8.98dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例1154‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1,1‐ジメチルエチル4‐ヒドロキシ‐4‐[{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}アミノメチル]‐1‐ピペリジンカルボキシレート20mLマイクロ波反応バイアルに、1‐メトキシメチルシクロプロパナミン塩酸塩6.15mmolおよびエタノール5.0mLを充填し、6.0N水酸化ナトリウム水溶液11.96mmolで処理した。得られた懸濁液に、透明な溶液が得られるまで水2.0mLを滴下し、次に、1,1‐ジメチルエチル1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐6‐カルボキシレート4.10mmolを添加した。この容器を標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封し、アルミニウムブロック上、65°Cにて一晩加熱した。この溶液を室温まで冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ30~100ヘキサン中酢酸エチルで精製した。TLC酢酸エチルおよびモリブデン酸アンモニウムセリウム染色での可視化によって判定した所望される生成物を含有する画分を1つにまとめ、減圧濃縮して、表題の化合物238mg、収率18を無色オイルとして得た。MSESm/e315.0[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.45‐0.57m,2H0.62‐0.70m,2H1.34‐1.46m,4H1.47s,9H2.62s,2H3.03‐3.28m,3H3.30s,2H3.40s,3H3.76‐3.96m,2Hb1,1‐ジメチルエチル4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート無水ジクロロメタン10mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐ヒドロキシ‐4‐[{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}アミノメチル]‐1‐ピペリジンカルボキシレート0.732mmolおよびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン1.829mmolの0°Cに冷却した攪拌溶液へ、塩化クロロアセチル1.099mmolを添加した。この反応物を0°Cにて30分間攪拌し、この時点で、LCMSによる分析から、クロロアセトアミド中間体への変換の完了が示された。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して残渣とした。この残渣をテトラヒドロフラン10mL中に取り出し、ミネラルオイル中の60水素化ナトリウム3.66mmolで処理し、75°Cにて3日間加熱した。得られた暗色溶液を室温まで冷却し、水約1mLでゆっくり反応停止し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ30~100ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の化合物195mg、収率74を無色透明固体として得た。MSESm/e355.4[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.64‐0.89m,4H1.39s,9H1.45‐1.53m,2H1.61‐1.70m,2H3.01br.s.,2H3.24s,3H3.29s,2H3.38s,2H3.55‐3.68m,2H3.99s,2Hc4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩無水ジクロロメタン8.0mL中の1,1‐ジメチルエチル4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート0.536mmolの攪拌溶液を、1,4‐ジオキサン中の4NHCl8.00mmolで処理した。1時間後、得られた懸濁液を減圧濃縮して、粗表題化合物159mg、0.536mmol、収率100を白色固体として得た。MSESm/e255.2[MH]d9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン無水ジクロロメタン10mL中の4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン塩酸塩0.272mmolおよびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン0.681mmolの攪拌溶液へ、塩化4‐ブロモベンゼン‐1‐スルホニル0.408mmolを1度に添加した。18時間後、この反応物をシリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ30~100ヘキサン中酢酸エチルで精製して、表題の化合物116mg、収率86が無色透明残渣として得られ、これは静置すると固化した。MSESm/e473.1、475.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.67‐0.86m,4H1.56‐1.71m,2H1.78br.s.,2H2.43‐2.49m,2H3.22s,3H3.25s,2H3.35s,2H3.40d,J=11.87Hz,2H3.86s,2H7.62‐7.72m,2H7.84‐7.91m,2He4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン4.70mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐{1‐[メチルオキシメチル]シクロプロピル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.234mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.352mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.012mmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.938mmolの懸濁液を、100°Cにて1時間加熱した。この反応物を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ0~5酢酸エチル中メタノールで精製した。所望される画分を1つにまとめ、濃縮して黄色残渣とし、これをさらに逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、減圧濃縮して揮発性溶媒を除去した。この濁った溶液をジクロロメタンで抽出し、続いてこれを硫酸トリウム上で乾燥し、濃縮して無色透明残渣とし、これをアセトニトリル2mLおよび水2mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物91mg、収率72を白色固体として得た。MSESm/e522.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.69‐0.85m,4H1.61‐1.75m,2H1.76‐1.88m,2H2.52‐2.60m,2H3.22s,3H3.27s,2H3.35s,2H3.48d,J=11.62Hz,2H3.87s,2H7.60dd,J=8.34,4.29Hz,1H7.87d,J=8.59Hz,2H8.05dd,J=8.59,2.02Hz,1H8.13‐8.19m,3H8.41d,J=1.77Hz,1H8.43‐8.48m,1H8.99dd,J=4.29,1.77Hz,1H実施例1164‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐9‐{4‐[3‐メチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa3‐メチルオキシ‐7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリノン20mLのマイクロ波反応バイアルに、無水1,4‐ジオキサン5.0mL中の7‐ブロモ‐3‐メトキシキノリノン0.328mmol、ビスピナコラートジボロン0.360mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.016mmol、および酢酸カリウム0.819mmolの懸濁液を充填し、標準的なアルミニウム製クリンプキャップで密封した。この容器を、アルミニウムブロック上、100°Cにて4時間加熱した。得られた表題の化合物のオレンジ黄褐色懸濁液を冷却し、単離せずに用いた。MSESm/e286.2[MH]b4‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐9‐{4‐[3‐メチルオキシ‐7‐キノリニル]フェニル}スルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン3‐メチルオキシ‐7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリノンの溶液を、1,4‐ジオキサン5.00mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐[1‐ヒドロキシメチルシクロプロピル]‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.131mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム06.55μmol、および2.0M炭酸カリウム水溶液0.655mmolの混合物へ移し、100°Cにて2時間加熱した。得られた暗色懸濁液を冷却し、シリカゲルで処理し、減圧下にて濃縮乾固した。この粗シリカゲル混合物をフラッシュクロマトグラフィ0~7酢酸エチル中メタノールで精製した。所望される生成物の画分を1つにまとめ、濃縮して残渣とし、これをさらに逆相HPLC10~600.1TFA含有アセトニトリル/0.1TFA含有水で精製した。所望される画分を1つにまとめ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を、硫酸トリウム上で乾燥し、真空濃縮して残渣とし、これをアセトニトリル1mLおよび水0.5mL中に取り出し、凍結し、凍結乾燥して、表題の化合物41mg、収率23を白色固体として得た。MSESm/e538.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.72d,J=12.88Hz,4H1.57‐1.76m,2H1.76‐1.89m,2H2.44‐2.49m,2H3.30s,2H3.43d,J=5.81Hz,2H3.45‐3.55m,2H3.85s,2H3.96s,3H4.72t,J=5.56Hz,1H7.79‐7.90m,3H7.96‐8.09m,2H8.12d,J=8.59Hz,2H8.35s,1H8.71d,J=2.78Hz,1H実施例1174‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐8‐メトキシキノリンオーブン乾燥した丸底フラスコ中、窒素下、N,N‐ジメチルホルムアミド20mL中の7‐ブロモキノリン‐8‐オール1g、4.46mmolの溶液を、室温にて水素化ナトリウムミネラルオイル中60分散液、0.268g、6.69mmolで処理して明黄色混合物が得られ、これを3分間攪拌した。次に、ヨードメタン0.307mL、4.91mmolをシリンジで添加し、この反応物を30分間攪拌した。水50mLで反応を注意深く停止し、酢酸エチル100mLで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して液体が得られ、これは一晩静置すると固化して白色固体となった1.06g、定量的収率。MSESm/e237.8、239.7[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン密封マイクロ波バイアル中、1,4‐ジオキサン3mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン160mg、0.336mmol、7‐ブロモ‐8‐メトキシキノリン80mg、0.336mmol、1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン‐パラジウムIIジクロリドジクロロメタン複合体13.71mg、0.017mmol、および2M炭酸カリウム水溶液1mL、0.336mmolの混合物を、100°Cで1時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、この時点で、2つの層が視認可能であった。この反応混合物を、酢酸エチル5mLで希釈し、有機層をピペットで取り出し、フラスコに入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~5メタノール/酢酸エチルで精製して、表題の化合物143mg、84を黄色固体として得た。MSESm/e508.2[MH]実施例1184‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐ヒドロキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモキノリン‐8‐イルベンゾエート丸底フラスコ中、窒素下、ジクロロメタン5mL中の7‐ブロモキノリン‐8‐オール600mg、2.68mmolの混合物を、ピリジンで0.325mL、4.02mmol、続いて塩化ベンゾイルで0.342mL、2.95mmol処理した。この黄色反応混合物を室温にて48時間攪拌し、その間に、白色析出物が形成した。この反応混合物をろ過して析出物を回収し、ろ液追加の所望される生成物を含有は取っておいた。この析出物を、吸引ろ過によって12日間乾燥して、表題の化合物351mg、40を、白色固体として得た。MSESm/e328.2、330.2[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐ヒドロキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン密封マイクロ波バイアル中、1,4‐ジオキサン2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン140mg、0.294mmol、7‐ブロモキノリン‐8‐イルベンゾエート96mg、0294mmol、1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン‐パラジウムIIジクロリドジクロロメタン複合体12mg、0.015mmol、および2M炭酸カリウム水溶液1mL、0.294mmolの混合物を、100°Cにて18時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、LCMS分析から、鈴木反応の完了と、ベンゾイル脱保護反応の部分的な進行が示された。この反応混合物を、100°Cにてさらに52時間攪拌し、次に室温まで冷却し、この時点で2つの層が視認可能であった。この混合物を酢酸エチル5mLで希釈し、有機層をピペットで取り出し、フラスコに入れ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~10メタノール/酢酸エチルで、続いて逆相HPLC20~90アセトニトリル/水0.1NH4OHで精製して、所望される生成物を、不純物を含有した薄緑色固体として得た。この薄緑色固体を、逆相HPLC30~90アセトニトリル0.1TFA/水0.1TFAで精製した。所望される画分の内容物を、コンディショニングしたマクロ多孔質固相抽出プラグconditionedmacroporoussolidphaseextractionplugPL‐HCO3に通して化合物を中和した。得られたろ液を部分的に濃縮してすべてのアセトニトリルを除去し、16時間凍結乾燥し、次に真空オーブン50°C中にて18時間乾燥して、表題の化合物17mg、12を白色固体として得た。MSESm/e494.2[MH]実施例1194‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4a1‐フェニルメチル‐4‐ピペリジノン‐d4オーブン乾燥した20mLの密封マイクロ波バイアル中、窒素下、D2O10mL中の1‐ベンジル‐4‐ピペリジノン1.871mL、10.57mmolおよび炭酸ナトリウム4.48g、42.3mmolの混合物を、120°Cにて17時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、2つの層が形成された。LCMSによる分析から、d4化合物への完全な変換が示されたd2またはd3化合物に対する同位体質量ピークは検出されなかった。この反応混合物を、エーテル10mLで希釈し、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色液体を得た。変換の完了および少量の未検出副生物の除去を確実にするために、反応を繰り返した。オーブン乾燥した密封マイクロ波バイアル中、窒素下、D2O10mL中のこの黄色液体10.57mmolおよび炭酸ナトリウム4.48g、42.3mmolの混合物を、120°Cにて66時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、2つの層が形成された。この反応混合物を、エーテル10mLで希釈し、層を分離した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の化合物を黄色液体として得た1.39g、68。MSESm/e193.9[MH]b6‐フェニルメチル‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐d4オーブン乾燥した丸底フラスコ中、窒素下、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム2.058g、9.35mmolおよび無水ジメチルスルホキシド‐d65mLの黄色混合物を、室温にて1時間攪拌した。次に、この反応物を0°Cまで冷却し、水素化ナトリウムミネラルオイル中60重量分散液、0.345g、8.63mmolを少しずつ1分間かけて添加した。この反応物を室温まで加温し、1.5時間攪拌した。得られた白色スラリーを0°Cまで冷却し、次にジメチルスルホキシド‐d62mL中の1‐フェニルメチル‐4‐ピペリジノン‐d41.39g、7.19mmolの溶液により、カニューラを介して処理した。氷浴を取り外し、室温での攪拌を16時間継続した。水10mLを添加して反応停止し、この混合物をエーテルで抽出した2×50mL。有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させて、黄色オイルとした。オイル中に含有されている残留DMSOを除去するために、酢酸エチル40mLをオイルに添加し、この溶液を水40mLで洗浄した。層を分離し、有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題化合物が黄色オイルとして得られ、これをそのまま次の実験に用いた。MSESm/e207.9[MH]c4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐1‐フェニルメチル‐4‐ピペリジノール‐d4還流冷却管を備えた丸底フラスコに、6‐フェニルメチル‐1‐オキサ‐6‐アザスピロ[2.5]オクタン‐d47.19mmolエタノール25mL、およびシクロプロピルアミン1.52mL、21.57mmolを充填した。この反応物を75°Cの油浴中にて攪拌し、黄色透明溶液を得た。16時間の攪拌後、この反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~10メタノール/酢酸エチルで精製して、表題の化合物を淡黄色オイルとして得た839mg、44。MSESm/e265.3[MH]d2‐クロロ‐N‐シクロプロピル‐N‐{[4‐ヒドロキシ‐1‐フェニルメチル‐4‐ピペリジニル]メチル}アセトアミド‐d4ジクロロメタン10mL中の4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐1‐フェニルメチル‐4‐ピペリジノール‐d4839mg、3.17mmolの0°Cの冷溶液へ、トリエチルアミン0.885mL、6.35mmolを、続いて塩化クロロアセチル0.381mL、4.76mmolを添加した。氷浴を取り外し、この反応物を攪拌しながら室温まで加温した。2時間後、水5mLで反応停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層のpHを約7に調節した。層を分離し、水層をジクロロメタン10mLで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題化合物が暗褐色ガムとして得られ、これをそのまま次の実験に用いた。MSESm/e341.1[MH]e4‐シクロプロピル‐9‐フェニルメチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4乾燥テトラヒドロフラン25mL中の2‐クロロ‐N‐シクロプロピル‐N‐{[4‐ヒドロキシ‐1‐フェニルメチル‐4‐ピペリジニル]メチル}アセトアミド‐d43.17mmolの混合物へ、窒素雰囲気下にて、水素化ナトリウムミネラルオイル中60重量分散液、571mg、14.27mmolを添加した。この反応混合物を室温にて15時間攪拌した。次に、水10mLを滴下して非常に注意深く反応停止し注:H2ガスが激しく発生する、さらに鹹水30mLで希釈した。この混合物をEtOAcで抽出し2×50mL、抽出物を1つにまとめ、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~10MeOH/EtOAcで精製して、表題の生成物を黄色オイルとして得た604mg、63。1HNMRの重量/重量の計算から、この生成物は、不純物としてd2およびd3化合物を合わせて約7.8含有しており、これをさらなる実験にそのまま進めた。MSESm/e305.3[MH]f4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4塩酸塩エタノール6mL中の4‐シクロプロピル‐9‐フェニルメチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4136mg、0.447mmolおよび1NHCl水溶液0.447mL、0.447mmolの溶液を、20炭素担持水酸化パラジウムcat.cart.55含有H‐cubeに、水素下70°Cにて1回通し1mL/分、フルH2、次に、回収した溶液を、同じ条件下にて、水素下のH‐cubeに1時間再循環させた。得られた溶液を真空濃縮し、真空オーブン50°Cでさらに16時間乾燥して、表題の生成物50mg、54を白色固体として得た。MSESm/e215.0[MH]g9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4ジクロロメタン3mL中の4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4塩酸塩123mg、0.491mmolの混合物へ、窒素下にてトリエチルアミン0.171mL、1.226mmolを添加した。この混合物を2分間攪拌し、次に塩化4‐ブロモベンゼンスルホニル150mg、0.589mmolを添加した。この黄色反応混合物を、室温にて4時間攪拌し、次にジクロロメタン30mLおよび水10mLで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン20mLで抽出した。有機層を1つにまとめ、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、白色固体を得た。この固体を熱50EtOAc/ヘキサンで研和し、固体をろ過で回収し、吸引乾燥し、さらに真空オーブン50°Cで16時間乾燥して、白色固体を得た188mg。この固体を熱50EtOAc/ヘキサンで研和し、室温にて1時間静置し、固体をろ過で回収し、最小限の50EtOAc/ヘキサンでリンスし、吸引乾燥して、白色固体を得た。この白色固体を、酢酸エチル5mLおよびジクロロメタン20mL中に溶解し、この溶液を分液漏斗に移した。水10mLを添加し、この混合物を振とうし、次に層を分離した。続いて水層をジクロロメタン10mLで抽出した。有機層を1つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た143mg、63。MSESm/e433.1、435.0[MH]h4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4窒素パージした密封マイクロ波バイアル中、1,4‐ジオキサン2mLおよび2M炭酸カリウム水溶液1mL中の9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン‐d4127mg、0.293mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリノン79mg、0.308mmol、および1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン‐パラジウムIIジクロリドジクロロメタン複合体12mg、0.015mmolの混合物を、アルミニウムブロック中100°Cにて1時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、2つの層が形成された。この反応混合物を、酢酸エチル10mLで希釈し、有機層をピペットで取り出した。この有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して、黄色固体を得た。次に、この黄色固体をエタノールで研和し、ろ過し、15時間吸引乾燥して、ベージュ色固体を得た。研和からのろ液をシリカゲルクロマトグラフィ0~5メタノール/酢酸エチルで精製し、得られた残渣をエタノールで研和して、所望される生成物をアイボリー色固体として得た20mg、13。ベージュ色固体も、シリカゲルクロマトグラフィ0~5メタノール/酢酸エチルで精製し、次に単離された固体を真空オーブン70~80°Cで17時間乾燥して、表題の生成物51mg、35を白色固体として得た。MSESm/e481.8[MH]実施例1204‐シクロプロピル‐9‐4‐6‐フルオロナフタレン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5mLマイクロ波バイアル中に、9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.233mmol、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’‐オクタメチル‐2,2’‐ビ1,3,2‐ジオキサボロラン0.233mmol、酢酸カリウム0.932mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.023mmol、および1,4‐ジオキサン2mLを入れた。バイアルの蓋を閉め、内容物を窒素でパージした。この溶液を100°Cにて1時間攪拌した。LCMSによる分析から、ボロン酸エステル中間体への変換の完了が示された。この反応物を室温まで冷却し、2‐ブロモ‐6‐フルオロナフタレン0.233mmolおよび2M炭酸カリウム水溶液1.00mLを添加した。再度バイアルの蓋を閉め、窒素でパージし、100°Cにて攪拌した。この溶液を室温まで冷却した。ジオキサン層をデカントし、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグを通してろ過した。プラグを1,4‐ジオキサン2mLで洗浄した。1つにまとめたろ液を真空濃縮し、逆相HPLC40~90アセトニトリル/水0.1NH4OHで精製して、表題の化合物を得た68mg、59。MSESm/e494.8[MH]実施例1214‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐フルオロナフタレン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa8‐フルオロナフタレン‐2‐イルトリフルオロメタンスルホネート50mL丸底フラスコ中に、窒素下にて、8‐フルオロナフタレン‐2‐オール3.08mmolを入れた。これに、トルエン5mLおよび予め作製しておいた水4.6mL中の三塩基性リン酸カリウム9.42mmolの30重量溶液を添加した。フラスコを氷浴中へ下ろし、5分間0°Cに冷却した。無水トリフル酸3.70mmolをシリンジで滴下し、この溶液を1時間攪拌し、氷浴を室温まで加温した。LCMSによる分析から、出発物質が喪失し、所望される生成物のみが存在することが示された。相を分離させた。水層を取り除き、有機層を水で洗浄した1×5mL。トルエン層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ0~10酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の化合物を得た0.78g、86。1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.25‐7.36m,1H7.46dd,J=9.09,2.53Hz,1H7.53td,J=7.96,5.31Hz,1H7.72d,J=8.34Hz,1H7.99dd,J=9.09,1.77Hz,1H8.02d,J=2.53Hz,1Hb2‐8‐フルオロナフタレン‐2‐イル‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン10mLマイクロ波バイアル中に、8‐フルオロナフタレン‐2‐イルトリフルオロメタンスルホネート2.311mmol、ビスピナコラートジボロン2.77mmol、酢酸カリウム6.93mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.070mmol、dppf0.069mmol、および1,4‐ジオキサン8mLを順に入れた。バイアルの蓋を閉め、内容物を窒素でパージした。バイアルを80°Cにて3時間攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル50mL中に取り出し、1:1水:鹹水の溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。この粗表題生成物を、さらなる精製を行わずに用いた0.5g、73。MSESm/e272.8[MH]c4‐シクロプロピル‐9‐4‐8‐フルオロナフタレン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン5mLマイクロ波バイアル中に、9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.280mmolおよびPdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.024mmolを入れた。1,4‐ジオキサン2mL中の粗2‐8‐フルオロナフタレン‐2‐イル‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン0.363mmolの溶液を次に添加し、続いて2M炭酸カリウム水溶液1.00mLを添加した。反応バイアルの蓋を閉め、内容物を窒素でパージし、この溶液を100°Cにて攪拌した。1時間後、LCMS分析から、反応の完了が示された。この反応物を室温まで冷却し、相を分離させた。ジオキサン層を取り出し、セライトおよび硫酸ナトリウムのプラグに通した。プラグをジオキサン2mLで洗浄した。ジオキサンのろ液を真空濃縮し、逆相HPLC30~90アセトニトリル/水0.1NH4OHで精製して、表題の化合物を得た67mg、48。MSESm/e495.2[MH]実施例1224‐エチル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa5mLマイクロ波バイアル中に、9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐エチル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.240mmol、ビスピナコラートジボロン0.276mmol、酢酸カリウム1.019mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.037mmol、および1,4‐ジオキサン2mLを順に入れた。バイアルの蓋を閉め、窒素でパージし、80°Cにて攪拌した。LCMSによる分析から、出発物質が喪失し、所望されるボロン酸エステル中間体および関連するボロン酸が存在することが示された。バイアルへ、7‐ブロモ‐3‐メトキシキノリン0.294mmolおよび2M炭酸カリウム水溶液1.00mLを添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でパージし、80°Cに戻して1時間攪拌した。反応容器を静置して室温まで冷却し、ジオキサン層と水層とを分離させた。ジオキサン層をピペットでデカントし、シリカパッド上に吸収させ、これをフラッシュクロマトグラフィ0~10メタノール:ジクロロメタンに掛けた。回収した物質をさらに逆相HPLC20~80アセトニトリル/水0.1NH4OHで精製して、表題の化合物を得た21mg、18。MSESm/e496.2[MH]実施例1234‐イソプロピル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐イソプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン、ならびに逆相HPLC30~60アセトニトリル/水0.1TFAを用いた追加の精製、および続いての飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとへの分配による中和を用いて実施例122aに記載の手順に従うことで、真空濃縮後に表題の生成物を得た18mg、15。MSESm/e510.2[MH]実施例1244‐エチル‐9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐3‐フルオロキノリン100mL丸底フラスコ中へ、7‐ブロモキノリン‐3‐アミン8.97mmolおよびクロロベンゼン20mLを入れた。この溶液を攪拌しながら、三フッ化ホウ素二水和物13.61mmolをシリンジにより滴下した。フラスコの温度を50°Cに上げながらこの溶液を窒素下にて攪拌した。フラスコに滴下漏斗を取り付け、そこに亜硝酸tert‐ブチル8.97mmolを入れた。これを、加温した出発物質に、15分間かけてゆっくり少しずつ添加した。フラスコの温度を100°Cに上げ、溶液を窒素下にて2時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液約100mLを入れたフラスコ中へ注ぎいれた。反応フラスコをクロロホルムおよびジクロロメタンで洗浄し、合わせて約100mLとした。この溶液を分液漏斗に移し、有機層を取り出した。水層をクロロホルムで洗浄した3×。1つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し1×、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ20~50ジクロロメタン/ヘキサンで精製して、表題の化合物を得た0.85g、36。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm7.81‐7.87m,1H7.99d,J=8.84Hz,1H8.27‐8.32m,1H8.32‐8.36m,1H9.00d,J=2.78Hz,1H.MSESm/e226.0、227.9[MH]b9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐イソプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン、および7‐ブロモ‐3‐フルオロキノリン、ならびに逆相HPLC30~60アセトニトリル/水0.1TFAを用いた追加の精製、および続いてのアセトニトリル溶液をPL‐HCO3MPSPEチューブ100mg、1.18mmol/gローディングに通すことによる中和を用いて実施例120aに記載の手順に従うことで、真空濃縮後に表題の生成物を白色固体として得た39mg、34。MSESm/e484.2[MH]実施例1259‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐イソプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐イソプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンを用いて実施例124bに記載の手順に従うことで、表題の生成物40mg、34をオフホワイト色固体として得た。LCMSESm/z498.2[MH]実施例1269‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン、および7‐ブロモ‐3‐メトキシキノリン、ならびに逆相HPLC25~55アセトニトリル/水0.1TFAを用いた追加の精製、および続いてのアセトニトリル溶液をPL‐HCO3MPSPEチューブ100mg、1.18mmol/gローディングに通すことによる生成物の中和を用いて実施例120aに記載の手順に従うことで、真空濃縮後に表題の生成物を白色固体として得た24mg、19。MSESm/e522.3[MH]実施例1279‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐1‐メチルシクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐3‐フルオロキノリンを用いて実施例126aに記載の手順に従うことで、表題の生成物30mg、24を白色固体として得た。LCMSESm/z510.1[MH]実施例1284’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルカルボン酸aマイクロ波バイアル30mLに、9‐[4‐ブロモフェニルスルホニル]‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.233mmol、3‐ジヒドロキシボラニル安息香酸0.233mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.012mmol、1,4‐ジオキサン3mL、および続いて2MK2CO3水溶液300uLを添加した。バイアルの蓋を閉め、窒素でフラッシングし、次に135°Cにて90分間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジメチルスルホキシド3mL中に溶解し、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。適切な画分を濃縮して大部分のアセトニトリルを除去し、残った生成物の水性懸濁液をろ過で回収し、重量が一定となるまで乾燥して、表題の生成物44mg、収率39を、白色固体として得た。MSESm/e486.2[MH]実施例1294‐シクロプロピル‐9‐{[4’‐1H‐テトラゾール‐5‐イル‐4‐ビフェニルイル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa[4‐1H‐テトラゾール‐5‐イルフェニル]ボロン酸を用いて実施例128aに記載の手順に従うことで、生成物を得た。さらに、逆相HPLC65:35300mMギ酸アンモニウム水溶液、pH4:アセトニトリルで精製して、表題の生成物を得た8mg、収率7。MSESm/e495.0[MH]実施例130{4’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルイル}ボロン酸aベンゼン‐1,3‐ジイルジボロン酸3当量を用いて実施例128aに記載の手順に従うことで、表題の生成物を得た22mg、収率19。MSESm/e471.1[MH]実施例1314’‐[4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカ‐9‐イルスルホニル]‐3‐ビフェニルスルホン酸aバイアル30mLに、4‐シクロプロピル‐9‐{[4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニル]スルホニル}‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.315mmol、ペンタフルオロフェニル3‐ブロモベンゼンスルホネート0.315mmol、PdCl2dppf‐CH2Cl2付加物0.016mmol、1,4‐ジオキサン3mL、および2M炭酸水素ナトリウム水溶液300μLを添加した。バイアルを窒素でフラッシングし、125°Cにて60分間加熱した。この反応物を冷却し、1NHCl水溶液で酸性化し、反応物を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド1.5mL中に取り出し、ろ過した。得られた溶液を、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAによるクロマトグラフィに掛けた。生成物画分を蒸発させて、表題の生成物を得た50mg、収率31。MSESm/e506.9[MH]実施例1322‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa1‐1,1‐ジメチルエチル4‐エチル4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐1,4‐ピペリジンジカルボキシレート丸底フラスコ中にて、テトラヒドロフラン60mL中のジイソプロピルアミン28.2mmolを-78°Cに冷却した。N‐ブチルリチウム16.03mL、25.6mmolをこの冷却溶液に添加し、これを1時間攪拌した。別のフラスコ中にて、1‐1,1‐ジメチルエチル4‐エチル1,4‐ピペリジンジカルボキシレート23.32mmolをテトラヒドロフラン40mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。作製しておいたLDAをこの冷却溶液にシリンジで添加した。1時間後、[3‐ブロモプロピルオキシ]1,1‐ジメチルエチルジメチルシラン26.8mmolを添加し、この溶液を-78°Cにて1時間攪拌し、次に一晩で少しずつ室温まで加温した。16時間後、LCMSによる分析から、所望される生成物の形成が示された。飽和NH4Cl水溶液をゆっくり注意深く反応フラスコに添加し、次にこれを、エーテルを入れておいた分液漏斗に移した。有機層をエーテルで抽出し3×、1つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得たMSESm/e430.1[MH]。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。b1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐4‐ヒドロキシメチル‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコに、LiBH493mmolを添加し、テトラヒドロフラン100mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。別のフラスコに、実施例132aからの1‐1,1‐ジメチルエチル4‐エチル4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐1,4‐ピペリジンジカルボキシレートを、テトラヒドロフラン16mL中に溶解し、次に冷却した溶液へシリンジで添加した。反応フラスコを室温まで加温し、18時間攪拌した。次に、LCMSによる分析から所望される生成物への変換の完了が示されるまで、この混合物を6時間40°Cに加熱した。この混合物を0°Cに冷却し、ガスの発生が収まるまで水をゆっくり注意深く添加した。この混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎいれた。有機層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮してオイルとした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ10~100酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物をオイルとして得た4.2g、2工程全体で46。MSESm/e388.1[MH]c1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐4‐ホルミル‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコに、1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐4‐ヒドロキシメチル‐1‐ピペリジンカルボキシレート1.548mmolを、ジクロロメタン3500μLおよびヒューニッヒ塩基1081μL中に溶解した。別のバイアルにて、三酸化硫黄ピリジン複合体985mg、6.19mmolをジメチルスルホキシド3500μL中に溶解し、次に、反応混合物へシリンジで添加した。この反応物を、室温にて30分間攪拌し、この時点で、LCMSによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この溶液を0°Cまで冷却し、ガスの発生が収まるまで水をゆっくり注意深く添加した。この混合物を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層をジクロロメタンで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た。MSESm/e386.3[MH]。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。d1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコに、実施例132cからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐4‐ホルミル‐1‐ピペリジンカルボキシレートおよび酢酸カリウム5.50mmolを添加し、テトラヒドロフラン20mL中に溶解した。シクロプロピルアミン27.5mmolおよびヒューニッヒ塩基13.74mmolを添加し、この溶液を室温にて25時間攪拌し、この時点で、LCMSによる分析から、所望されるイミン中間体への変換の完了が示された。水素化ホウ素ナトリウム13.74mmolを添加し、この混合物を室温にて30分間攪拌した。LCMSによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この混合物を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た。MSESm/e427.0[MH]。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。e1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐3‐ヒドロキシプロピル‐1‐ピペリジンカルボキシレート丸底フラスコに、実施例132dからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピルアミノメチル]‐4‐3‐{[1,1‐ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}プロピル‐1‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、テトラヒドロフラン15mL中に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム5mL、5.00mmol;THF中の1Mをこの溶液へ添加し、次にこれを40°Cに1時間加熱した。LCMSによる分析から、所望される生成物への変換が示された。この混合物を、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を入れておいた分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、粗表題生成物をオイルとして得た。MSESm/e313.1[MH]。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。f3‐4‐[シクロプロピル{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}アミノメチル]‐1‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}‐4‐ピペリジニルプロパン酸丸底フラスコに、実施例132eからの粗1,1‐ジメチルエチル4‐[シクロプロピル{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}アミノメチル]‐4‐3‐ヒドロキシプロピル‐1‐ピペリジンカルボキシレートを添加し、ジクロロメタン21.400mL中に溶解し、-78°Cに冷却した。塩化ベンジルオキシカルボニル1.613mmolおよびヒューニッヒ塩基1.409mLをこの反応物に添加し、これを室温まで加温し、90分間攪拌した。LCMSによる分析から、所望される保護アミンへの変換が示された。この溶液を真空濃縮し、アセトン20mL中に再溶解し、0°Cに冷却した。ジョーンズ試薬5mL、2.304mmol;ストック溶液は、CrO30.25molおよび濃硫酸25mLを丸底フラスコに添加し、この溶液を0°Cに冷却し、この溶液を少しずつの水75mLで次第に希釈することで作製したを、この溶液に添加し、これを5分間攪拌した。LCMSによる分析から、所望される生成物の形成が示された。この冷却溶液にイソプロパノールをゆっくり添加して、次第に反応を停止した過剰のジョーンズ試薬を失活させると色の変化が観察された。固体が形成し始め、これをろ取し、アセトンで洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水を入れておいた分液漏斗に添加した。有機層を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して残渣とした。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ0~25イソプロパノール/酢酸エチルで精製して、表題の生成物を黄褐色固体として得た275mg、4工程全体で38。MSESm/e461.5[MH]g1,1‐ジメチルエチル2‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレート丸底フラスコに、3‐4‐[シクロプロピル{[フェニルメチルオキシ]カルボニル}アミノメチル]‐1‐{[1,1‐ジメチルエチルオキシ]カルボニル}‐4‐ピペリジニルプロパン酸0.586mmolをエタノール6000μL中に溶解し、これに、10重量/重量Pd/C62.4mg、0.059mmolを添加した。この反応物に、バルーンによる水素雰囲気を施し、室温にて1時間攪拌した。LCMSによる分析から、所望されるラクタムの形成が示された。シリンジフィルターによりパラジウムを除去し、ろ液を真空濃縮して、粗表題生成物を暗色残渣として得た。MSESm/e309.3[MH]。この物質を、さらなる精製を行わずに次へ進めた。h9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐2‐シクロプロピル‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン丸底フラスコに、実施例132gからの粗1,1‐ジメチルエチル2‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐カルボキシレートを添加し、続いてHCl1,4‐ジオキサン中4.0MHClの1.0mLを添加した。この混合物を、室温にて3時間攪拌した。LCMSによる分析から、所望される脱保護中間体への変換が示された。この溶液を真空濃縮し、ピリジン1mL中に懸濁した。塩化4‐ブロモベンゼン‐1‐スルホニル0.272mmolおよび4‐ジメチルアミノピリジン0.04mmolを添加し、この混合物を80°Cにて1時間加熱した。この溶液を逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製して、表題の生成物をオフホワイト色固体として得た51mg、2工程全体で20。MSESm/e427.0、428.7[MH]i2‐シクロプロピル‐9‐{[4‐7‐キノリニルフェニル]スルホニル}‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンマイクロ波バイアルに、9‐4‐ブロモフェニルスルホニル‐2‐シクロプロピル‐2,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.117mmol、7‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルキノリン0.18mmol、Cs2CO30.522mmol、およびジクロロ[1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII‐ジクロロメタン付加物0.015mmolを添加し、この混合物を窒素でパージした。1,4‐ジオキサン1.1mLおよび水0.7mLをこの混合物に添加し、これをホットプレート上、100°Cにて3時間加熱した。LCMSによる分析から、所望される生成物の形成および出発物質の消費が示された。この混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製した。所望される画分を集め、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れておいた分液漏斗に添加した。水相を酢酸エチルで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を白色固体として得た34mg、61。MSESm/e476.1[MH]実施例133エチル7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボキシレートaエチル7‐ブロモ‐3‐キノリンカルボキシレートトルエン80mL中の2‐アミノ‐4‐ブロモベンズアルデヒド25.00mmol、エチル2E‐3‐エチルオキシ‐2‐プロペノエート62.5mmol、および4‐メチルベンゼンスルホン酸2.500mmolの混合物を、油浴上での還流下にて18時間加熱した。この混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ10~25酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物を得た3.1g、収率44。MSESm/e282.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=9.33d,1H,9.06d,J=1.8Hz,1H,8.35d,J=2.0Hz,1H,8.21d,J=8.8Hz,1H,7.90dd,J=1.9,8.7Hz,1H,4.43q,J=7.1Hz,2H,1.39t,J=7.1Hz,3Hbエチル7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボキシレートエタノール6.0mLおよび水1.5mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.435mmol、エチル7‐ブロモキノリン‐3‐カルボキシレート0.507mmol、ビストリフェニルホスフィノジクロロパラジウムII0.022mmol、および炭酸カリウム0.435mmolの混合物を、還流下、80°Cにて1時間加熱した。LCMSによる分析から、出発物質が存在しないことが示され、エステルの部分的な加水分解が視認された。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。1つにまとめた有機部分を、1M塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。一晩である程度の結晶物質が出現したため、そのガムを酢酸エチルでスラリーとし、固体をろ過で回収した。母液をフラッシュクロマトグラフィ0~10酢酸エチル中メタノールで精製し、生成物をエタノールから結晶化して、表題の生成物を得た56mg、収率23。MSESm/e550.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=9.39d,1H,9.09d,J=1.8Hz,1H,8.50s,1H,8.39d,J=8.6Hz,1H,8.26‐8.12m,3H,7.89d,J=8.3Hz,2H,4.45q,J=7.1Hz,2H,3.86s,2H,3.55d,J=11.6Hz,2H,3.13s,2H,2.77‐2.69m,1H,2.48‐2.40m,2H,1.85d,J=13.4Hz,2H,1.78‐1.61m,2H,1.41t,J=7.1Hz,3H,0.76‐0.63m,2H,0.63‐0.53m,2H実施例1347‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボン酸a7‐ブロモキノリン‐3‐カルボン酸1M水酸化ナトリウム水溶液100mL中のエチル7‐ブロモキノリン‐3‐カルボキシレート17.85mmolの混合物を、70°Cにて4時間加熱した。この混合物を冷却し、中和し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、この固体をエタノールから結晶化して、表題の生成物を得た210mg、収率5。MSESm/e253.9[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=13.61br.s,1H,9.33d,J=2.0Hz,1H,9.04d,J=1.8Hz,1H,8.35d,J=1.5Hz,1H,8.20d,J=8.8Hz,1H,7.89dd,J=1.9,8.7Hz,1Hb7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボン酸エタノール10mLおよび水2.5mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.714mmol、7‐ブロモキノリン‐3‐カルボン酸0.595mmol、ビストリフェニルホスフィノジクロロパラジウムII0.050mmol、および炭酸カリウム2.380mmolの混合物を、還流下、80°Cにて2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を、1M塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を逆相HPLC10~80アセトニトリル/水0.1TFAで精製し、続いて所望される画分を蒸発させて体積を減らし、固体を析出させ、ろ過し、水で洗浄し、真空濃縮して、表題の生成物を得た25mg、収率8。MSESm/e522.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ=13.60s,1H,9.38d,J=2.0Hz,1H,9.05d,J=1.8Hz,1H,8.49s,1H,8.36d,J=8.6Hz,1H,8.20d,J=8.6Hz,2H,8.15dd,J=1.8,8.6Hz,1H,7.89d,J=8.3Hz,2H,3.86s,2H,3.55d,J=11.4Hz,2H,3.13s,2H,2.72tt,J=3.9,7.4Hz,1H,2.49‐2.36m,2H,1.92‐1.78m,2H,1.69td,J=4.3,13.1Hz,2H,0.77‐0.63m,2H,0.63‐0.51m,2H実施例1359‐4‐3‐アミノキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa2‐7‐ブロモキノリン‐3‐イルイソインドリン‐1,3‐ジオントルエン300mL中の2‐2,2‐ジエトキシエチルイソインドリン‐1,3‐ジオン90mmol、2‐アミノ‐4‐ブロモベンズアルデヒド75.0mmol、およびp‐トルエンスルホン酸一水和物75.0mmolの混合物を、ディーン/スタークヘッドを用いて、還流下、4時間加熱した。この混合物を冷却し、ろ過し、固体をトルエンおよびヘキサンで洗浄して、生成物の粗PTSA塩を褐色固体として得た。この固体を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と共に攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、分離の過程にていかなる析出物も添加溶媒中に確実に溶解されるようにした。しかし、ある程度の固体が析出し、これは、ほとんどが所望される生成物であることが見出された。この固体をエタノールでスラリーとし、回収して、所望される生成物を得た。母液をシリカゲル上へ蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ0~3ジクロロメタン中メタノールで精製して、さらに生成物を得た。これら2つのバッチを合わせて、表題の生成物を得た18.2g、収率69。MSESm/e355.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ7.87dd,J=8.59,2.02Hz,1H7.93‐8.01m,2H8.02‐8.08m,2H8.11d,J=8.59Hz,1H8.35d,J=1.77Hz,1H8.57d,J=2.27Hz,1H9.05d,J=2.53Hz,1Hb2‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルイソインドリン‐1,3‐ジオン1,4‐ジオキサン60mL中の、4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン3.27mmol、2‐7‐ブロモキノリン‐3‐イルイソインドリン‐1,3‐ジオン3.11mmol、酢酸カリウム7.79mmol、およびジクロロ[1,1’‐ビスジフェニルホスフィノフェロセン]パラジウムII‐ジクロロメタン付加物0.156mmolの混合物を、窒素雰囲気中、還流下にて24時間加熱した。この混合物を水で希釈し、固体を回収し、水、エタノール、およびヘキサンで洗浄した。固体をクロロホルム中に溶解し、シリシクルチオールを添加し、この混合物を50°Cにて48時間攪拌した。この混合物を熱ろ過し、クロロホルムで洗浄し、真空濃縮して固体とし、これを熱エタノールでスラリーとし、冷却し、回収して、表題の生成物940mg、収率48を、灰色固体として得た。MSESm/e623.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ0.54‐0.63m,2H0.64‐0.73m,2H1.62‐1.77m,2H1.85d,J=14.15Hz,2H2.45d,J=1.77Hz,2H2.69‐2.78m,1H3.14s,2H3.55d,J=12.63Hz,2H3.87s,2H7.89d,J=8.59Hz,2H7.94‐8.01m,3H8.02‐8.09m,3H8.15dd,J=8.59,1.77Hz,1H8.22d,J=8.59Hz,2H8.27d,J=8.59Hz,1H8.52s,1H8.59d,J=2.27Hz,1H9.08d,J=2.27Hz,1Hc9‐4‐3‐アミノキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンクロロホルム50mL中の2‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルイソインドリン‐1,3‐ジオン1.494mmolの混合物を、ヒドラジン125μL、3.98mmolで少しずつ処理し反応の進行をモニタリングしながら、還流下にて2時間加熱した。溶媒を部分的に真空濃縮し、残った溶液を、10gシリカゲルプレカラムに適用した。フラッシュクロマトグラフィ0~5ジクロロメタン中メタノールで精製して、真空濃縮後に生成物をフォームとして得た。このフォームをエタノールから結晶化して、表題の生成物480mg、収率65を、オフホワイト色固体として得た。MSESm/e493.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δ0.50‐0.62m,2H0.62‐0.74m,2H1.57‐1.77m,2H1.76‐1.96m,2H2.36‐2.47m,2H2.71br.s,1H3.12br.s,2H3.52d,J=11.12Hz,2H3.86br.s,2H5.88br.s,2H7.16br.s,1H7.69‐7.78m,1H7.81d,J=6.57Hz,3H8.07d,J=7.83Hz,2H8.17br.s,1H8.50br.s,1H実施例136N‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルアセトアミドaジクロロメタン6mL中の9‐4‐3‐アミノキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.152mmolの溶液を、N‐エチル‐N‐イソプロピルプロパン‐2‐アミン0.228mmolで、次に塩化アセチル0.183mmolで処理し、フラスコを密封し、この混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。この混合物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~10ジクロロメタン中メタノールで精製し、アセトニトリルから再結晶して、表題の生成物25mg、収率31を、淡黄色結晶として得た。MSESm/e535.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.53‐0.63m,2H0.63‐0.72m,2H1.62‐1.75m,2H1.78‐1.90m,2H2.17s,3H2.40‐2.49m,2H2.72tt,J=7.39,3.85Hz,1H3.13s,2H3.54d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.85d,J=8.34Hz,2H8.00dd,J=8.46,1.89Hz,1H8.05‐8.11m,1H8.14d,J=8.34Hz,2H8.33s,1H8.77d,J=2.27Hz,1H8.94d,J=2.53Hz,1H10.53s,1H実施例1377‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボニトリルa7‐ブロモキノリン‐3‐カルボニトリルトルエン30mL中の3,3‐ジエトキシプロパンニトリル6.00mmol、2‐アミノ‐4‐ブロモベンズアルデヒド5.00mmol、およびp‐トルエンスルホン酸一水和物1.051mmolの混合物を、ディーン/スタークヘッドを用いて、還流下、1時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣を少量のN,N‐ジメチルホルムアミド中に溶解し、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ20~80酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物を得た775mg、収率66。MSESm/e234.8[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm7.96dd,J=8.84,2.02Hz,1H8.09d,J=8.84Hz,1H8.39d,J=1.77Hz,1H9.14d,J=2.02Hz,1H9.22d,J=2.02Hz,1Hb7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボニトリル1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.514mmol、7‐ブロモキノリン‐3‐カルボニトリル0.472mmol、炭酸カリウム0.566mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.024mmolの混合物を、100°Cにて45分間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮してガムとした。この残渣をエタノールから再結晶して、表題の生成物を得た175mg、収率74。MSESm/e502.8[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.53‐0.63m,2H0.63‐0.74m,2H1.69td,J=13.14,4.29Hz,2H1.78‐1.95m,2H2.37‐2.49m,2H2.72tt,J=7.39,3.85Hz,1H3.13s,2H3.55d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.89d,J=8.34Hz,2H8.15‐8.34m,4H8.52s,1H9.16d,J=2.02Hz,1H9.25d,J=2.02Hz,1H実施例1384‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐3‐メトキシキノリントルエン30mL中の、1,1,2‐トリメトキシエタン10.00mmol、2‐アミノ‐4‐ブロモベンズアルデヒド5.00mmol、およびp‐トルエンスルホン酸一水和物0.526mmolの混合物を、ディーン/スタークヘッドを用いて、還流下、1時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣をクロロホルム中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~5ジクロロメタン中メタノールで精製し、生成物画分を濃縮し、ジエチルエーテルで研和して、表題の生成物を得た230mg、収率19。生成物を多く含んでいる母液を蒸発させて、さらに500mgの表題の生成物を得た合計収量730mg、61。1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.94s,3H7.72dd,J=8.84,2.02Hz,1H7.83d,J=3.03Hz,1H7.89d,J=8.84Hz,1H8.17d,=1.77Hz,1H8.68d,J=3.03Hz,1H.MSESm/e237.9/239.8Brパターン[MH]b4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐メトキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.462mmol、7‐ブロモ‐3‐メトキシキノリン0.420mmol、炭酸カリウム0.504mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.021mmolの混合物を、95°Cにて1時間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とした。この固体をクロロホルム中に取り出し、シリシクルチオール400mgを添加し、この懸濁液を50°Cにて4時間攪拌した。この混合物をろ過し、蒸発させて固体とし、これをエタノールから再結晶して、表題の生成物を得た132mg、収率62。MSESm/e508.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.53‐0.63m,2H0.63‐0.73m,2H1.69td,J=13.14,4.29Hz,2H1.79‐1.92m,2H2.41‐2.48m,2H2.72tt,J=7.39,3.85Hz,1H3.13s,2H3.54d,J=11.87Hz,2H3.86s,2H3.97s,3H7.81‐7.91m,3H7.98‐8.09m,2H8.13d,J=8.59Hz,2H8.36s,1H8.72d,J=3.03Hz,1H実施例1394‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐メチルキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐3‐メチルキノリントルエン30mL中のE‐1‐エトキシプロパ‐1‐エン10.00mmol、2‐アミノ‐4‐ブロモベンズアルデヒド5.00mmol、およびp‐トルエンスルホン酸一水和物0.526mmolの混合物を、ディーン/スタークヘッドを用いて、還流下、2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を少量のN,N‐ジメチルホルムアミド中に溶解し、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~20ヘキサン中酢酸エチル、続いて1:1酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物を得た170mg、収率15。MSESm/e222.[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm2.48s,3H7.73dd,J=8.84,2.02Hz,1H7.89d,J=8.84Hz,1H8.16‐8.22m,2H8.81d,J=2.02Hz,1Hb4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐メチルキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.495mmol、7‐ブロモ‐3‐メチルキノリン0.450mmol、炭酸カリウム0.540mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.023mmolの混合物を、95°Cにて1時間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とした。この固体をクロロホルム中に取り出し、シリシクルチオール400mgを添加し、この懸濁液を50°Cにて4時間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮して、不純物を含んだままである黄色固体とした。この固体をフラッシュクロマトグラフィ0~5酢酸エチル中メタノールで精製し、続いて得られた固体をエタノールから結晶化して、表題の生成物を得た110mg、収率50。MSESm/e492.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.54‐0.63m,2H0.63‐0.73m,2H1.60‐1.77m,2H1.79‐1.92m,2H2.41‐2.48m,2H2.53s,3H2.72tt,J=7.39,3.85Hz,1H3.13s,2H3.54d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.86d,J=8.59Hz,2H7.98‐8.03m,1H8.03‐8.09m,1H8.15d,J=8.34Hz,2H8.20s,1H8.37s,1H8.85d,J=2.27Hz,1H実施例1409‐4‐3‐クロロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐3‐クロロキノリントルエン30mL中の2‐クロロ‐1,1‐ジエトキシエタン10.00mmol、2‐アミノ‐4‐ブロモベンズアルデヒド5.00mmol、およびp‐トルエンスルホン酸一水和物0.500mmolの混合物を、100°Cにて2時間加熱した。溶媒を真空濃縮し、残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ10~20酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物688mg、収率57を黄色固体として得た。MSESm/e221.8/244.0Brパターン[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm7.86dd,J=8.72,1.89Hz,1H7.98d,J=8.84Hz,1H8.30d,J=1.77Hz,1H8.66d,J=2.53Hz,1H8.94d,J=2.53Hz,1Hb9‐4‐3‐クロロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐4‐シクロプロピル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.340mmol、7‐ブロモ‐3‐クロロキノリン0.330mmol、炭酸カリウム0.396mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.016mmolの混合物を、95°Cにて1時間加熱した。この混合物を冷却し、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、1つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とした。この固体をクロロホルム中に溶解し、シリシクルチオール200mgで処理し、55°Cにて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、クロロホルムで洗浄し、ろ液を真空濃縮して固体とした。この固体を熱エタノールでスラリーとし、冷却し、ろ過し、エタノールおよびヘプタンで洗浄し、真空乾燥して、表題の生成物を得た49mg、収率29。MSESm/e513.4[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.52‐0.63m,2H0.63‐0.73m,2H1.58‐1.77m,2H1.79‐1.92m,2H2.40‐2.48m,2H2.72tt,1H3.13s,2H3.54d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.88d,J=8.59Hz,2H8.10‐8.23m,4H8.45s,1H8.67d,J=1.77Hz,1H8.98実施例1414‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐ヒドロキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモキノリン‐3‐オール酢酸12mL中の7‐ブロモ‐3‐メトキシキノリン1.470mmolの溶液を、48臭化水素酸2.0mL、36.8mmolで処理し、還流下、110°Cにて4日間加熱した。この時点でのLCMSによる分析から、反応が約50の完了度まで進行したことが示された。この混合物を氷上に注ぎ、濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性化した。この水性混合物をジエチルエーテルで抽出し3×、1つにまとめた有機抽出物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ10~50酢酸エチル/ヘキサンで精製して、表題の生成物136mg、収率41を黄褐色固体として得た。MSESm/e224.0/226.1Brパターン[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δppm7.51d,J=2.27Hz,1H7.61s,2H8.26s,1H8.73d,J=2.78Hz,1HOHは視認されずb4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐ヒドロキシキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.395mmol、7‐ブロモキノリン‐3‐オール0.402mmol、炭酸カリウム0.482mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.020mmolの混合物を、95°Cにて2時間加熱した。この混合物を冷却し、フラッシュクロマトグラフィ0~5酢酸エチル中メタノールで精製して、表題の生成物を得た35mg、収率18。MSESm/e494.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.53‐0.63m,2H0.63‐0.72m,2H1.57‐1.77m,2H1.79‐1.91m,2H2.38‐2.48m,2H2.72tt,1H3.13s,2H3.53d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.56d,J=2.53Hz,1H7.84d,J=8.59Hz,2H7.90‐8.00m,2H8.11d,J=8.34Hz,2H8.30s,1H8.65d,J=2.78Hz,1H10.52br.s,1H実施例1427‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボキサミドa7‐ブロモキノリン‐3‐カルボキサミドテトラヒドロフラン20mL中の7‐ブロモキノリン‐3‐カルボン酸1.984mmolの氷冷した溶液に、クロロギ酸エチル4.70mmolおよびトリエチルアミン5.16mmolを添加した。この反応混合物を10分間攪拌した。固体をろ取し、ろ液にジオキサン20mL中の0.5Mアンモニアを添加した。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。次に、この反応混合物を真空濃縮し、白色固体を酢酸エチルおよび水に取り出し、水層を酢酸エチルで洗浄した。多くの量の白色固体がいずれの層にも溶解しなかったため、これをろ取し、風乾して第一バッチの生成物とした。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、第二バッチの表題の生成物を得た合計の収量398mg、76。MSESm/e250.9、252.9[MH]b7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐カルボキサミド1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.378mmol、7‐ブロモキノリン‐3‐カルボキサミド0.378mmol、炭酸カリウム0.454mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.019mmolの混合物を、95°Cにて2時間加熱した。反応によって固体が析出した。この混合物を冷却し、固体を回収し、1:1エタノール/水、エタノール、およびヘプタンで洗浄して、表題の生成物を得た120mg、収率61。MSESm/e521.1[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.53‐0.63m,2H0.63‐0.73m,2H1.62‐1.79m,2H1.79‐1.91m,2H2.41‐2.49m,2H2.69‐2.79m,1H3.13s,2H3.34s,3H3.53br.s.,2H3.87s,2H7.75s,1H7.89d,J=8.59Hz,2H8.13dd,J=8.59,1.77Hz,1H8.19d,J=8.59Hz,2H8.24d,J=8.59Hz,1H8.37s,1H8.47s,1H8.91d,J=2.02Hz,1H9.37d,1H実施例143N‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルシクロプロパンカルボキサミドaN‐7‐ブロモキノリン‐3‐イルシクロプロパンカルボキサミドクロロホルム10mL中の7‐ブロモキノリン‐3‐アミン0.897mmolの溶液を、氷浴上で冷却し、次にN‐エチル‐N‐イソプロピルプロパン‐2‐アミン1.076mmolおよび塩化シクロプロパンカルボニル1.076mmolで処理した。この混合物を周囲温度にて2時間攪拌した。この混合物を、50飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して固体とし、これをジエチルエーテル‐ヘプタン混合物でスラリーとし、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、真空濃縮して、表題の生成物を得た200mg、収率77。MSESm/e290.8/292.7Brパターン[MH].1HNMR400MHz,CDCl3δppm0.93‐1.01m,2H1.15‐1.23m,2H1.63‐1.70m,1H7.59‐7.71m,2H7.75br.s.,1H8.23s,1H8.74d,J=2.53Hz,1H8.79br.s,1HbN‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルシクロプロパンカルボキサミド1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.378mmol、N‐7‐ブロモキノリン‐3‐イルシクロプロパンカルボキサミド0.343mmol、炭酸カリウム0.412mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.017mmolの混合物を、95°Cにて1時間加熱した。LCMSによる分析から、反応が完了したことが示されたため、これを冷却し、ジクロロメタンで希釈し、50飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~5ジクロロメタン中メタノールで、次に逆相HPLC10~90アセトニトリル/水0.1TFAで精製し、続いて生成物画分を濃縮して低体積とし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出し、得られた固体をエタノールから結晶化して、表題の生成物47mg、収率24を、白色固体として得た。MSESm/e561.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.54‐0.63m,2H0.63‐0.73m,2H0.86‐0.97m,4H1.62‐1.76m,2H1.79‐1.97m,3H2.41‐2.48m,2H2.72tt,1H3.13s,2H3.54d,J=11.87Hz,2H3.86s,2H7.85d,J=8.34Hz,2H7.95‐8.03m,1H8.03‐8.09m,1H8.14d,J=8.59Hz,2H8.33d,J=1.01Hz,1H8.76d,J=2.27Hz,1H8.99d,J=2.27Hz,1H10.78s,1H実施例1442‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミドaジエチル2‐チオフェン‐3‐イルアミノメチレンマロネートメチル3‐アミノチオフェン‐2‐カルボキシレート1.2mol、1NNaOH水溶液1.44mol、およびエタノール500mLの混合物を、90°Cにて3時間攪拌した。TLCおよびLCMSによる分析から、出発物質の変換の完了が示された。これに酢酸83mLを添加し、この混合物を3時間攪拌した。次に、ジエチル2‐エトキシメチレンマロネート240mLを滴下し、この混合物を室温にて一晩継続して攪拌した。次に、この混合物をろ過し、フィルターケーキを回収し、エタノール200mLで洗浄して、表題の生成物を白色固体として得た190g、59。MSESm/e270[MH]bエチル7‐ヒドロキシチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキシレートジフェニルエーテル200mL中のジエチル2‐チオフェン‐3‐イルアミノメチレンマロネート0.149molの混合物を、窒素下、250°Cにて20分間攪拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ろ過し、フィルターケーキを回収して、表題の生成物9.8g、30を褐色固体として得た。MSESm/e224[MH]c7‐ヒドロキシチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボン酸エチル7‐ヒドロキシチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキシレート0.352mol、4NNaOH水溶液350mL、およびメタノール300mLの混合物を、還流下にて16時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、塩酸でこの混合物のpHを約2に調節し、続いてろ過した。フィルターケーキを回収し、乾燥して、表題の生成物65g、95を、褐色固体として得た。MSESm/e196[MH]d7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミド7‐ヒドロキシチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボン酸0.333mol、塩化チオニル100mL、およびクロロホルム600mLの混合物を、70°Cにて48時間反応させた。混合物は、この間に透明となった。この混合物を真空濃縮して残渣が得られ、これをテトラヒドロフランtetryhydrofuran200mLに取り出した。この溶液を、テトラヒドロフラン200mL中の氷冷した飽和水酸化アンモニウム水溶液500mLに滴下し、この混合物を0°Cにて1時間反応させた。次に、この混合物を酢酸エチルで抽出し4×300mL、1つにまとめた有機相を鹹水200mLで洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、表題の生成物を得た70g、99。MSESm/e213[MH].1HNMR300MHz,DMSO‐d6δppm7.71d,J=5.4Hz,1H,7.89brs,1H,8.14brs,1H,8.35d,J=5.4Hz,1H,8.73s,1He7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボニトリル乾燥N,N‐ジメチルホルムアミド250mL中の7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミド0.33molの溶液へ、シアヌル酸塩化物0.198mmolを少しずつ添加した。この混合物を、室温にて2時間反応させ、次に氷水中に注ぎ入れ、ろ過し、乾燥して、表題の生成物を褐色固体として得た62g、97。1HNMR300MHz,DMSO‐d6δppm7.82d,J=5.4Hz,1H,8.61d,J=5.4Hz,1H,9.12s,1Hf2‐ブロモ‐7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボニトリル乾燥テトラヒドロフラン100mL中の7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボニトリル0.0103molの溶液へ、2Nリチウムジイソプロピルアミド6.2mLを添加した。この反応物を、窒素下、-78°Cにて5分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン100mL中のN‐ブロモスクシンイミド0.0206molの溶液を20分間かけて添加した。この混合物を、室温にて20分間反応させ、次に水100mLを添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した2×200mL。1つにまとめた有機相を鹹水2×50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過した。同じ手順に従って、まったく同じスケールにてさらに15回の実験を実施した。1つにまとめた有機相の16バッチ分を1つにまとめ、濃縮して残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィ1:6テトラヒドロフラン:石油エーテルで精製して、表題の生成物を薄黄色固体として得た25g、55。MSESm/e273[MH].1HNMR300MHz,DMSO‐d6δppm8.11s,1H,9.11s,1Hg2‐ブロモ‐7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミドH2SO450mL中の2‐ブロモ‐7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボニトリル6g、0.0219molの混合物を、30°Cにて12時間反応させ、次に氷上へ注いだ。続いて、この混合物を、同じ手順に従って行った別の5回の実験からのものと合わせたこの5回の実験で用いた2‐ブロモ‐7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボニトリルの合計量は19gであった。1つにまとめた混合物を酢酸エチル100mLで抽出し、水層のpHを5NNaOH水溶液で約2に調節した。水層をろ過し、フィルターケーキを回収し、水100mLで洗浄し、乾燥し、20:1ジクロロメタン:メタノールで洗浄して4×100mL、表題の生成物14.5g、55を、薄褐色固体として得た。MSESm/e291[MH].1HNMR300MHz,DMSO‐d6δppm7.90brs,1H,7.97s,1H,8.15brs,1H,8.72s,1Hh7‐クロロ‐2‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミド1,4‐ジオキサン3mLおよび水1mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1.029mmol、2‐ブロモ‐7‐クロロチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミド0.857mmol、炭酸カリウム1.029mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.043mmolの混合物を、窒素雰囲気下、60°Cにて2.5時間加熱した。約1.5時間後、固体が析出し始めた。この混合物を冷却し、固体を回収し、水、エタノール、およびヘキサンで洗浄した。母液を静置することでさらなる生成物を析出させて、表題の生成物を得た340mg、収率71。MSESm/e560.7[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.52‐0.63m,2H0.63‐0.82m,2H1.56‐1.75m,2H1.76‐1.92m,2H2.39‐2.49m,2H2.72tt,J=7.39,3.85Hz,1H3.13s,2H3.53d,J=11.37Hz,2H3.86s,2H7.86d,J=8.59Hz,2H7.97s,1H8.14‐8.29m,3H8.42s,1H8.77s,1Hi2‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミドN,N‐ジメチルホルムアミド20.00mL中の7‐クロロ‐2‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルチエノ[3,2‐b]ピリジン‐6‐カルボキサミド0.535mmolおよび10炭素担持パラジウム2.82mmolの混合物から、透明溶液を得た。フラスコを窒素でフラッシングし、水素雰囲気下50psiにて5時間振とうした。セライトを通したろ過により触媒を除去し、溶媒を真空濃縮した。黄色残渣をエタノールでスラリーとし、ろ過によって回収した。この残渣を逆相HPLC20~75アセトニトリル/水0.1TFAで精製し、続いて生成物画分を部分的に真空濃縮し、中和し、N,N‐ジメチルホルムアミドで抽出し、真空濃縮して固体が得られ、次にこれをエタノールでスラリーとし、ろ過で回収し、真空濃縮して、表題の生成物を得た8mg、収率3。MSESm/e527.0[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.52‐0.62m,2H0.63‐0.74m,2H1.68td,J=13.20,4.42Hz,2H1.84d,J=13.14Hz,2H2.38‐2.48m,2H2.69‐2.80m,1H3.13s,2H3.52d,J=12.13Hz,2H3.86s,2H7.69s,1H7.86d,J=8.59Hz,2H8.19d,J=8.34Hz,2H8.26s,1H8.33s,1H8.95d,J=1.52Hz,1H9.14d,J=2.02Hz,1H実施例1454‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オンa7‐ブロモ‐3‐フルオロキノリンクロロベンゼン10mL中の7‐ブロモキノリン‐3‐アミン4.48mmolの溶液を、三フッ化ホウ素二水和物6.72mmolへ10分間かけて滴下した。次に、この混合物を50°Cに加熱し、亜硝酸t‐ブチル4.48mmolをこの温度にて20分間かけて添加した。次に、温度を100°Cに上げ、この混合物を、30分間攪拌し、冷却し、氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上へ注いだ。フラスコ上へ固化した物質をエタノール中に懸濁した。この混合物をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した3×。1つにまとめた有機抽出物を希鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィジクロロメタンで精製して、表題の生成物を得た350mg、収率34。MSESm/e225.9/227.8[MH]、Brパターン.1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm7.84dd,J=8.72,1.39Hz,1H8.00d,J=8.84Hz,1H8.31d,J=2.02Hz,1H8.34dd,J=9.47,2.91Hz,H9.00d,1Hb4‐シクロプロピル‐9‐4‐3‐フルオロキノリン‐7‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.531mmol、7‐ブロモ‐3‐フルオロキノリン0.442mmol、炭酸カリウム0.531mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.022mmolの混合物を、95°Cにて1時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~5ジクロロメタン中メタノールで精製した。得られた白色固体を、逆相HPLC20~70アセトニトリル/水0.1TFAで精製し、続いて生成物画分を部分的に濃縮し、約10水酸化アンモニウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出し3×、1つにまとめた有機部分を真空濃縮してフォームが得られ、これをエタノールから再結晶して、表題の生成物83mg、収率38を、白色固体として得た。MSESm/e496.2[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.52‐0.63m,2H0.63‐0.72m,2H1.69td,J=13.07,4.42Hz,2H1.77‐1.90m,2H2.41‐2.49m,2H2.72tt,1H3.13s,2H3.54d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.87d,J=8.59Hz,2H8.08‐8.14m,1H8.17d,J=8.59Hz,3H8.35dd,J=9.47,2.65Hz,1H8.47s,1H9.03d,J=2.78Hz,1H実施例146N‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルメタンスルホンアミドaN‐7‐ブロモキノリン‐3‐イルメタンスルホンアミドアセトニトリル20mL中の7‐ブロモキノリン‐3‐アミン1.345mmolおよびピリジン1.345mmolの溶液を、ピリジン1.345mmolおよび塩化メタンスルホニル1.345mmolで処理し、この混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に、この反応物を40°Cに加熱し、20時間攪拌した。LCMSによる分析から、50~60の変換が示された。温度を50°Cに上げ、この混合物を、さらに24時間攪拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ0~5ジクロロメタン中メタノールで精製して、表題の生成物を得た186mg、収率46。MSESm/e301.1/303.2Brパターン[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm3.16s,3H7.74dd,J=8.84,2.02Hz,1H7.96d,J=8.84Hz,1H8.13d,J=2.78Hz,1H8.19d,J=2.02Hz,1H8.76d,J=2.78Hz,1H10.40s,1HbN‐7‐4‐4‐シクロプロピル‐3‐オキソ‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐9‐イルスルホニルフェニルキノリン‐3‐イルメタンスルホンアミド1,4‐ジオキサン6mLおよび水2mL中の4‐シクロプロピル‐9‐4‐4,4,5,5‐テトラメチル‐1,3,2‐ジオキサボロラン‐2‐イルフェニルスルホニル‐1‐オキサ‐4,9‐ジアザスピロ[5.5]ウンデカン‐3‐オン0.378mmol、N‐7‐ブロモキノリン‐3‐イルメタンスルホンアミド0.299mmol、炭酸カリウム0.359mmol、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム00.015mmolの混合物を、95°Cにて1時間加熱した。この反応混合物を、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ0~5ジクロロメタン中メタノールで精製し、アセトニトリルから再結晶して、表題の生成物を得た100mg、収率59。MSESm/e571.3[MH].1HNMR400MHz,DMSO‐d6δppm0.51‐0.62m,2H0.62‐0.75m,2H1.69td,J=13.07,4.42Hz,2H1.85d,J=13.39Hz,2H2.41‐2.49m,2H2.72tt,J=7.36,3.88Hz,1H3.13s,2H3.17s,3H3.54d,J=11.62Hz,2H3.86s,2H7.86d,J=8.34Hz,2H7.99‐8.08m,1H8.08‐8.23m,4H8生物学的アッセイFASアッセイFAS活性は、以下の2つのアッセイのうちの1つによって測定した。アッセイ1:FAS活性の阻害は、FASアッセイの停止後に残ったNADPH基質の検出に基づいて測定することができる。このアッセイは、384‐ウェルフォーマットでの10μLエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、20μMマロニル‐CoA、2μMアセチル‐CoA、30μMNADPH、および40nMFASを、pH7.0の50mMリン酸ナトリウム中に含有する。このアッセイは、5μLのマロニル‐CoA溶液を、次に酵素溶液アセチル‐CoAおよびNADPHを含有を、100nLのDMSO中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレートGreiner784076中に、順に分注することで行われる。この反応物を周囲温度にて60分間インキュベートし、次に、pH7.0の50mMリン酸ナトリウム中の90μMレサズリン、0.3IU/mLジアホラーゼから構成される発色溶液の5μLで反応停止する。発色反応物の読み取りを、MolecularDevicesAnalystまたはAcquestまたは均等物プレートリーダー上、530nm励起波長フィルター、580nm発光フィルター、および561nmダイクロイックフィルターを用いて行う。試験化合物は、純粋DMSO中、10mMの濃度で調製する。阻害曲線については、化合物を、3倍段階希釈を用いて希釈し、11種類の濃度で試験する例:25μM~0.42nM。曲線の解析は、ActivityBaseおよびXLfitを用いて行い、結果は、pIC50値として表す。アッセイ2:FASの阻害はまた、チオ反応性クマリン染料によるCoA生成物の検出に基づいて定量することもできる。このアッセイは、384‐ウェルフォーマットでの10μLエンドポイントアッセイとして行われ、ここで、反応物は、20μMマロニル‐CoA、20μMアセチル‐CoA、40μMNADPH、および2nMFASを、pH7.0の50mMリン酸ナトリウムおよび0.04Tween‐20中に含有する。このアッセイは、5μLの酵素溶液を、100nLのDMSO中化合物溶液を予め分注しておいたブラック低容量アッセイプレートGreiner784076に添加することで行われる。30分後、5μLの基質を添加し、この反応物を周囲温度にてさらに60分間インキュベートする。次に、50μMCPM7‐ジエチルアミノ‐3‐4’‐マレイミジルフェニル‐4‐メチルクマリンCPM;チオ反応性染料を含有する6Mグアニジン‐HClの10μLで反応停止し、30分間インキュベートする。プレートの読み取りを、EnvisionパーキンエルマーPerkinElmerまたはまたは同等のプレートリーダー上、380nm励起波長フィルターおよび486nm発光フィルターを用いて行う。データのフィッティングおよび化合物の調製は、上述のようにして行う。脂質生合成アッセイ培養した一次ヒト前駆脂肪細胞ゼン‐バイオZenBio、CatASC062801を、0.2ゼラチンシグマSigma、CatG‐6650でコーティングした96‐ウェルプレートコスターCostar、Cat3598中、10熱失活ウシ胎仔血清インビトロジェンInvitroGen、Cat16000‐044を添加したDMEM/F12培地インビトロジェン、Cat11330‐032中にコンフルーエントに播種する3×104細胞/ウェル。翌日第1日、種培地を、10熱失活ウシ胎仔血清、200μM3‐イソブチル‐1‐メチルキサンチンシグマ、CatI‐5879、20nMデキサメタゾンシグマ、CatD‐8893、20nMGW1929シグマ、CatG‐5668、および20nMインスリンインビトロジェン、Cat03‐0110SAを添加したDMEM/F12培地から構成される分化培地と交換することで細胞分化を誘発する。第7日、分化培地を、10熱失活血清および20nMインスリンを添加したDMEM/F12から成るリフィード培地refeedmediumと交換する。この時点にて、適切な濃度の試験化合物およびコントロールをこの培地に添加する。第12日、細胞トリグリセリドの相対量を、Trinderキットシグマ、CatTR0100を用いて算出する。リフィード培地を吸引し、細胞をPBSインビトロジェン、Cat14190‐144で洗浄し、キット製造元のプロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔に述べると、アッセイを行う前に、再構成した溶液AおよびBを、0.01ジギトニンシグマ、CatD‐5628と混合し、細胞に添加し;プレートを、37°Cにて1時間インキュベートする。吸光度を540nmで読み取る。データは、まず、以下の式:100UNK-コントロール1/コントロール2-コントロール1、を用いて標準化し、式中、コントロール1は、0応答コントロールのロバスト平均であり、コントロール2は、100応答コントロールのロバスト平均である。化合物の複数の希釈物を試験する場合、pXC50を、次の式:y=a-d/1s/c^bd、および外れ値の重み付けのためのIRLS繰返し加重最小二乗IterativeReweightedLeastSquaresアルゴリズムを用いた4パラメータ曲線フィッティングを用いた曲線から算出するMostellerFTukeyJWDataAnalysisandRegressionpp353365AddisonWesley。生物学的データ本発明の代表的な化合物を、上記のアッセイに従って試験し、FASの阻害剤であることが見出された。IC50値は、約1nMから約10μMの範囲内であった。より活性な化合物のIC50値は、約1nMから約200nMの範囲内である。最も活性な化合物は、10nM以下である。以下に挙げた各化合物は、本明細書で述べるアッセイにおおむね従って、2回以上試験し、平均IC50値を以下の表に挙げる。"