"シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイドの、カルシウム若しくはリン酸化物又はその組合せを含有する少なくとも1つの可溶性又は不溶性生物活性物質との組合せの生物活性ヘテロ凝集混合粒子を含む組成物。前記少なくとも1つのコロイドが、1~100nmの平均一次粒径を有するシリカ、アルミナ、チタニア又はジルコニアから成る群より選択される、請求項1に記載の組成物。前記少なくとも1つのコロイドが、シリカコロイド、及び第2のコロイドを含む、請求項1に記載の組成物。前記少なくとも1つのコロイドが、200nm以下の平均粒径を有するシリカコロイド、及び100nm以下の平均粒径を有する第2のコロイドを含む、請求項1に記載の組成物。前記少なくとも1つのコロイドが、100nm以下の平均粒径を有するシリカコロイド、及び平均粒径が1~20nmの第2のコロイド、及び平均粒径が1~20nmの少なくとも1つの生物活性物質を含む、請求項1に記載の組成物。前記少なくとも1つの生物活性物質が、100nm未満の平均粒径を有する物質を含有する不溶性カルシウム及びホスフェートを含む、請求項1に記載の組成物。前記ヘテロ凝集混合粒子が、5~200m2/gの比表面積を有する、請求項1に記載の組成物。前記ヘテロ凝集混合粒子が、少なくとも1つの結晶性又は半結晶性相を含有する、請求項1に記載の組成物。前記少なくとも1つの結晶性又は半結晶性相が、50nm未満の平均粒径を有する、請求項8に記載の組成物。前記ヘテロ凝集混合粒子が、1.46~1.60の屈折率を有する、請求項1に記載の組成物。前記ヘテロ凝集混合粒子が、表面官能化粒子を作製するために表面剤で官能化されている、請求項1に記載の組成物。前記表面剤が、次の一般式を有するシランカップリング剤、又はシランカップリング剤前駆体加水分解物を含む、請求項11に記載の組成物:RaR’bSiOR4-ab、ここで、a及びbは1~3の整数であり;abは3以下であり;R及びR’は1~30個の炭素原子を有する有機基であり;及びRはH、又は1~6個の炭素原子を有する有機基である。前記表面剤が、次の一般式を有するシランカップリング剤、又はシランカップリング剤前駆体加水分解物を含む、請求項11に記載の組成物:RaSiX4、ここで、aは1~3の整数であり;Rは1~30個の炭素原子を有する有機基であり;及びXはハロゲン、Cl、Br又はIである。シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイドの、マトリックス中に分散されたカルシウム若しくはリン酸化物又はその組合せを含有する少なくとも1つの可溶性又は不溶性生物活性物質との組合せのヘテロ凝集混合粒子を含む組成物。前記マトリックスが、流体、ポリマー、オリゴマー、又はモノマーから成る群より選択される少なくとも1つの要素を含む、請求項14に記載の組成物。前記組成物が、1.46~1.60の屈折率を有する、請求項15に記載の組成物。前記ヘテロ凝集混合粒子が実質的に同じ屈折率の流体中に少なくとも25の体積分率で分散されたときに、1.5ミリメートル厚の可視光透過率が25.0より大きい、請求項16に記載の組成物。前記ヘテロ凝集混合粒子が実質的に同じ屈折率の流体中に少なくとも25の体積分率で分散されたときに、1.5ミリメートル厚の可視光透過率が50.0より大きい、請求項16に記載の組成物。前記複合体が生物活性である及び/又は水性環境中にCa2を浸出又は交換する能力がある、請求項14に記載の組成物。前記ポリマー、オリゴマー又はモノマーの親水性及び疎水性が、所与の速度のCa2放出を生じるように選択される、請求項15に記載の組成物。シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイド、及びカルシウム若しくはリン酸化物又はそれらの組合せを含む可溶性又は不溶性生物活性物質を、高剪断領域にて同時に組合せる工程を含む、生物活性ヘテロ凝集混合粒子を形成する方法。b.前記ヘテロ凝集混合粒子を乾燥して粉末を得る工程;及びc.前記乾燥粉末を熱処理する工程をさらに含む、請求項21に記載の方法。したがって、低温で加工することができ、それにより結晶化の傾向を避けることができる生物活性物質を製造する必要がある。破片様の従来ガラスの研磨性、又はゾル-ゲル法で加工されたガラスの扱い難さを伴うことなく、ポリマー複合体に配合することができる所与の粒径及び表面積の範囲内の生物活性物質を製造する必要がある。アルカリ金属含有量が高くない生物活性物質を製造する必要がある。明確で狭い分散の屈折率を有する生物活性物質を製造する必要がある。高い生物活性を有し、ポリマー、コポリマー及びその他の樹脂に配合して、生体内で生物活性反応を誘発するのに必要な速度でCa2及びPO43-イオンを放出できる複合体を製造することができる生物活性物質を製造する必要がある。本発明は、シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイドを、カルシウム若しくはリン酸化物又はそれらの組合せを含有する少なくとも1つの可溶性又は不溶性生物活性物質と組合せた生物活性ヘテロ凝集混合粒子を含む組成物、及びシリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイドを、マトリックス中に分散されたカルシウム若しくはリン酸化物又はそれらの組合せを含有する少なくとも1つの可溶性又は不溶性生物活性物質と組合せたヘテロ凝集混合粒子を含む組成物に関する。本発明は、シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイド、及びカルシウム若しくはリン酸化物又はそれらの組合せを含む可溶性又は不溶性生物活性物質を高剪断混合領域内で同時に組合せることを含む、生物活性ヘテロ凝集混合粒子を形成する方法にも関する。本発明は、数点の利点を包含し、そのすべてが1つの実施形態に組み込まれるわけではない。本明細書の発明は、明確で狭い分散の屈折率を有し、高い生物活性を有し、アルカリ金属を含有せず、回転楕円体の粒子形態並びに高い強度、靭性及び摩耗特性を与える樹脂複合体への配合を可能にする表面特性を有する、生物活性組成物を開示する。本発明は、水溶液から及び低い加工温度にて生物活性組成物を製造する方法も提供する。本発明は、シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、及び希土類酸化物から成る群より選択される少なくとも1つのコロイドを、カルシウム若しくはリン酸化物又はそれらの組合せを含有する少なくとも1つの可溶性又は不溶性生物活性物質との組合せたヘテロ凝集混合粒子を含む生物活性組成物に関する。好ましくは、前記ヘテロ凝集コロイド状混合物は乾燥され、混合物の溶融温度よりも低い温度で熱加工される。用語及び定義一次粒径は、本明細書において、熱加工の前に水溶液中に存在する水性コロイド、又は沈殿種の平均粒径を指すために用いられる。コロイドという用語は、本明細書で用いられるとき、溶媒又は水のような液体媒体中で安定な懸濁を形成する粒子を指す。表面機能化粒子とは、本明細書で用いられるとき、無機、ポリマー又は分子種によって機能化された粒子を指す。表面改質粒子とは、本明細書で用いられるとき、官能基を有する他の化合物とさらに反応して、その表面上に表面官能化によって1つ又は複数の化合物を有する複合体を生成する表面官能化粒子を指す。ヘテロ凝集hetero-coagulatedとは、本明細書で用いられるとき、2つ又はそれ以上の化学的に別個のコロイド粒子分散体を含む粒子の集合assembly、群化grouping又はアグリゲーションaggregationを指す。粒子は、静電引力によって、表面電荷の変更によって、又は類似のフロキュレーションflocculationプロセスによって、集合、群化又はアグリゲートできる。生物活性という用語は、本明細書で用いられるとき、発明的組成物、物質、粒子又は複合体の、生体組織と一体化して強力な結合を形成する能力、炎症を低減して治癒を補佐する能力、より具体的には、体内でカルシウム及びホスフェートイオンを放出して骨の成長及び/又は再石灰化を推進する能力を指す。本発明の組成物は、ケイ素、アルミニウム、チタン、ジルコニウム、亜鉛及び希土類の酸化物を含む少なくとも1つの金属酸化物及び/又は金属酸化物の混合物から選択されるコロイドのヘテロ凝集によって製造される。他の金属酸化物、及び/又は水酸化物、炭酸塩、ハロゲン化物、リン酸塩、硝酸塩等のような金属化合物も包含することができる。本発明で使用されるコロイドは、好ましくは、シリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア、酸化亜鉛及び希土類酸化物を包含する水分散性金属酸化物粒子から選択される。最も好ましくは、コロイドは、シリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニア、又はそれらの組合せである。具体例としては、Al2O3及びその同質多形のようなコロイド状、沈殿又はフューム状のシリカ、アルミナ、AlOOHベーマイトとしても知られる、ジルコニア、ZrO2又は含水ジルコニア、Y2O3及びYb2O3のような希土類酸化物、並びに上記物質の塩基性炭酸塩及び硝酸塩が挙げられる。特に好ましい金属酸化物はシリカである。好ましいシリカ粒子は、一般式SiO2を有するコロイド状、沈殿又はヒューム状のシリカである。別の特に好ましい実施形態は、シリカコロイド、及び第2のコロイドである。ヘテロ凝集前のコロイド状粒子は、好ましくは安定な水性コロイドである。安定な水性コロイドとは、少なくとも1カ月又はそれ以上の間、水性分散体から沈殿又は分離しないものである。安定な水性コロイドは、約1~100nm、より好ましくは1~50nm、最も好ましくは1~20nmの平均粒径を有する。コロイド粒子の粒径は、カウンター法、光錯乱法、沈降法、光学顕微鏡及び電子顕微鏡を包含する多数の方法、又は方法の組合せによって特性決定ができる。光錯乱法は、109又はそれ以上の粒子を試料としてもよく、卓越したコロイド粒子の統計を与えることができる。光錯乱法を用いて、所与の直径又は大きさの範囲内に存在する粒子のパーセンテージが得られ、例えば、粒子の90が所与の値よりも低いことがわかる。光錯乱法を用いて、その粒子について、平均粒径、粒子の平均数分布、粒子の平均体積分布、分布の標準偏差及び分布幅に関する情報を得ることができる。本発明の組成物は、金属酸化物のコロイドを、カルシウム若しくはリン酸化物又はそれらの組合せを含有する可溶性又は不溶性化合物と共にヘテロ凝集することによって製造される。これらの化合物は、Zn2及びSr2のような他の生物学的に関連のある又は有利なイオンと共に添加されてもよい。好ましいカルシウム化合物は、カルシウムのハロゲン化物、硝酸塩、酸化物、炭酸塩、リン酸塩並びに酢酸カルシウム及びクエン酸カルシウムのようなカルシウムの有機酸塩から選択されてもよいが、これらに限定されるものではない。好ましいリン酸化物は、アンモニウム、水素、ナトリウム及びカリウムのリン酸、亜リン酸、次亜リン酸又はピロリン酸塩であり、最も好ましいのはリン酸アンモニウムである。同じく好ましいのは、リン酸トリエチル等のような有機リン酸化合物である。特に好ましい実施形態において、カルシウム及びホスフェート物質は、平均粒径が100nm未満、好ましくは50nm未満、最も好ましくは20nm未満の不溶性粒子状物質である。特に好ましい物質は、化学式がCaHPO4、CaHPO42H2O、Ca8HPO42PO44nH2Oの非結晶性及び/又は結晶性リン酸カルシウム、非結晶性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、Ca5PO43OH、及びフルオロアパタイトである。特に好ましい実施形態において、リン酸カルシウム物質は、100nm未満、より好ましくは50nm未満、最も好ましくは20nm未満の一次粒径を有するCa5PO43OH及びフルオロアパタイトである。より小さい粒子は最も好ましく、これは、屈折率の精密な制御が可能であり、また粒子サイズが約50nm未満に低下すると可溶性が大幅に増大し、したがってCa2及びPO43-放出速度が大幅に増大することから生物活性も増大するためである。本発明の実施において、リン酸カルシウム粒子は、ヘテロ凝集の前に別の工程で形成され、当該技術分野で既知の方法で特性決定及び精製がなされてもよい。この場合、リン酸カルシウム粒子は安定な水性コロイドであることが好ましい。安定な水性コロイドは、平均粒径が約1~100nm、より好ましくは1~50nm、最も好ましくは1~20nmである。好ましいリン酸カルシウム粒子は、続いて、金属酸化物コロイドと共にヘテロ凝集されて、生物活性ヘテロ凝集粒子を調製できる。あるいは、リン酸カルシウム粒子が、他のコロイド状金属酸化物物質の存在下での沈殿によって、ヘテロ凝集コロイドと同時に形成されてもよい。この場合、明確な屈折率を有する物質が得られるようにヘテロ凝集混合粒子の粒径及び均質性を制御することが重要である。ヘテロ凝集は、選択されたコロイド及びカルシウム又はリン供給源、例えばホスフェートを、好適な溶媒中で混合することによって達成できる。好ましい溶媒は水である。混合は、ブレード若しくはプロペラ式攪拌機又は磁気攪拌機のような好適な混合装置を使用することによって達成できる。好ましい実施形態において、混合は、構成成分を高剪断混合領域に同時に添加することによって達成される。高剪断混合領域は、プロペラ式ミキサ、スタティックミキサ、インラインミキサ、ディスパーセータdispersator、又はその他の高剪断混合装置によって提供される。装置の混合効率は、選択された混合方法の種類及びミキサの精密な幾何学的形状及び設計に依存する。プロペラ式ミキサの場合、混合効率は、ターンオーバー率によって近似することができ、その際ターンオーバー率は、攪拌速度回転数/秒にターンオーバー体積mL/回転数を乗じ、水体積で除したものである。インライン又はスタティックミキサの場合、混合効率は、コロイド状分散体の添加速度の合計にミキサのターンオーバー体積を乗じることで近似できる。いずれの場合も、混合効率の単位はターンオーバー/秒である。混合効率は約0.10ターンオーバー/秒よりも大きいことが好ましく、より好ましくは1ターンオーバー/秒よりも大きい。2つの溶液の完全な混合は、好ましくは約10秒未満で達成され、より好ましくは実質的に瞬時に達成される。本発明の生物活性ヘテロ凝集混合コロイドの水性分散体は、乾燥又は熱処理の前に、好ましくは安定なコロイド状分散体である。コロイド安定性とは、粒子が懸濁液中で安定を保つ分散体から沈降又は分離しない能力を指す。30日を超えて懸濁を維持する粒子の水性分散体は安定とみなすことができる。分散体のコロイド安定性は、多数の方法によって測定できる。分散体を、背が高く細いガラス容器に入れ、数カ月にわたって沈降速度を目視観測してもよい。より定量的な方法は、分散体中の粒子の平均粒径を測定することである。不安定なコロイドはアグリゲート又アグロメレートを形成する傾向を示し、すなわち、粒子が互いに固着し始める。この凝集は、分散体中の粒子の平均粒径の増大として観察される。安定なコロイドは、数カ月間、好ましくは6カ月を超える期間にわたって平均粒径がほとんど変化しない。本発明の生物活性ヘテロ凝集コロイドの水性分散体は、乾燥され、融点よりも低い温度で熱加工されて、コロイド及び可溶性又は不溶性生物活性物質の均質なヘテロ凝集混合粒子を生成する。前記乾燥及び/又は熱加工は、別々の工程で達成されても、1工程に組み合わされてもよい。乾燥は、通常のオーブン内での分散体の乾燥、噴霧乾燥、回転乾燥、濾過、凍結乾燥等を包含するいかなる従来手段によっても達成されてもよい。乾燥されたヘテロ凝集混合粒子は混合物の融点よりも低い温度で熱加工される。熱加工工程は、混合物の均質性を増大し、見掛けの表面積を低下し、構成成分の結晶化を助ける。熱加工温度は、好ましくは約200~1100°C、より好ましくは約500~1000°Cである。熱加工工程中に、粒子構成成分はアグリゲート又は溶融して強力なアグロメレートを形成する。これは、粒子の表面積を低減し、その強度を増大する。ヘテロ凝集混合粒子は、熱加工後に、比表面積が約5~200m2/gであることが好ましく、表面積は約10~80m2/gに制御されることがより好ましい。表面積の低減は本発明の組成物のポリマー、モノマー、複合体及びその他の配合物への統合を促進し、それから作製された複合体の機械的強度も増大する。さらに、表面積が小さい物質はカルシウム及びホスフェート放出特性が低く、本発明の組成物の生物活性は表面積低減によって制限される可能性があることから、表面積は約5m2/g未満に低減されないことが重要である。熱加工の後、ヘテロ凝集混合粒子は結晶性及び/又は非結晶性物質を含有する。ヘテロ凝集混合粒子は少なくとも1つの結晶性又は半結晶性相を含有することが好ましい。前記結晶性又は半結晶性相は、約50nm未満、より好ましくは約20nm未満の平均粒径を有することも非常に好ましい。ヘテロ凝集混合粒子に小さい粒子<50nmが包含されていると、ヘテロ凝集混合粒子の屈折率を調節すること、及び所与の値に変えることができる。より小さい非結晶、結晶、又は半結晶を包含することで、可視光の錯乱が小さくなることから、屈折を精密な値に調節することができる。屈折率の分散が既知で狭い物質は、特に光学用途及び装置、品目又は物品の美的品質が重視される用途で特に有用である。加工後のヘテロ凝集混合粒子の屈折率は、約1.46~1.60であることが好ましい。これが好ましいのは、光学、医学及びコーティング用途で有用な種々のポリマー及びモノマーの屈折率の範囲を包含するからである。好ましい実施形態において、本発明は、少なくとも1つのコロイドを可溶性又は不溶性カルシウム及びホスフェート含有物質又はそれらの組合せに、高剪断混合領域で同時に添加することによって調製されるヘテロ凝集混合粒子を含む生物活性物質を提供する。好ましくは、前記ヘテロ凝集混合粒子は、平均粒径が200nm以下のシリカコロイド及び平均粒径が100nm以下の第2のコロイドを可溶性又は不溶性生物活性カルシウム又はリン含有物質又はそれらの組合せと同時に組合わせることによって作製される。別の好ましい実施形態において、ヘテロ凝集混合粒子は、平均粒径が100nm以下のシリカコロイド、平均粒径が1~20nmの第2のコロイド、及び平均粒径が1~20nmの少なくとも1つの生物活性物質を同時に組み合わせることによって作製される。前記方法は、前記混合物を乾燥して粉末を得る工程及び該乾燥粉末を熱処理する工程をさらに含むことができる。得られるヘテロ凝集混合粒子は好ましくは屈折率が1.46~1.60であり、実質的に同じ屈折率の流体中に分散したときに高い透明度を有する。透明度は、本発明の物質の光学及び審美的利用を促進することができるほど高いことが好ましい。透明度は、いかなる方法によっても測定できるが、好ましくは光透過分光法によって測定される。本発明の組成物は、既知の重量分率で、屈折率が同じ又はほぼ同じ流体中に分散される。試料の可視光の透過率を所与の波長で測定する。光透過率は、試料の厚さ及び固相の重量分率に依存する。固相の重量分率及び試料の厚さは、比較の目的で一定に保たれる。本発明の組成物が実質的に同じ屈折率の流体中に少なくとも25の体積分率で分散されたときに、1.5ミリメートル厚の可視光透過率は25.0を超えることが好ましい。1.5ミリメートル厚の可視光透過率は50.0を超えることがより好ましい。本発明の組成物のポリマー、モノマー、複合体又はその他の配合物への統合を促進するため、ヘテロ凝集混合粒子の表面を表面剤、例えば界面活性剤、塗布助剤、カップリング剤等で改質する必要がある場合がある。粒子は次式のシランカップリング剤、又はシランカップリング剤前駆体加水分解物によって表面改質されていることが好ましく、RaR’bSiOR4-ab、ここで、a及びbは1~3の整数であり、abは3以下であり、R及びR’は1~30個の炭素原子を有する有機基であり、RはH、又は1~6個の炭素原子を有する有機基である。あるいは、シランカップリング剤は次式を有してもよく:RaSiX4-a、ここで、Rは上記に定義された通りであり、Xはハロゲン、Cl、Br又はIである。本発明の実施に有用なシランカップリング剤の具体例としては、これらに限定されるものではないが、3-メルカプトプロピルトリメトキシシラン、3-メルカプトプロピルメチルジエトキシシラン、メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、2-[メトキシポリエチレンオキシプロピル]トリクロロシラン、2-[メトキシポリエチレンオキシプロピル]トリメトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、3-イソシアネートプロピルジメチルクロロシラン、3-イソシアネートプロピルトリエトキシシラン、ビス2-ヒドロキシエチル-3-アミノプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルシラントリオール、3-アミノプロピルトリエトキシシラン、3-アミノプロピルトリメトキシシラン、N-2-アミノエチル-3-アミノプロピルシラントリオール、N-2-アミノエチル-3-アミノプロピルトリメトキシシラン、N-2-アミノエチル-3-アミノプロピルメチルジメトキシシラン、イソプロピルトリメトキシシラン、3-グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、テトラデシルジメチル3-トリメトキシシリルプロピル塩化アンモニウム、3-トリメトキシシリルプロピルジエチレントリアミン及びオクタデシルジメチル3-アンモニウムプロピルトリメトキシシランが挙げられる。表面改質反応を開始するには、粒子及び表面剤類を、高剪断混合領域にて分散媒体中で一緒に混合する。分散媒体は水であることが好ましいが、他の溶媒又は液体も使用してもよい。別の実施形態において、ヘテロ凝集混合粒子はマトリックス内に分散される。マトリックスは少なくとも1つの流体、ポリマー、オリゴマー、モノマー又はそれらの組合せを含んでもよい。本発明の組成物は、1~60重量の装填量にてポリマー、オリゴマー、又はモノマー中に分散されることが好ましい。ポリマー、オリゴマー及び/又はモノマー類は、熱又は光硬化性ポリマーであることが好ましい。ポリマーの有用な例は、アクリレート官能性物質、メタクリレート官能性物質、エポキシ官能性物質、ビニル官能性物質、及びそれらの混合物である。一般的に、硬化性樹脂は1つ又はそれ以上のマトリックス形成オリゴマー、モノマー、ポリマー、又はそれらのブレンドから作製される。ウレタン類、フルオロポリマー類、シロキサン類及びラテックスポリマー類も有用である。特定の実施形態において、本発明の物質は歯科用途又は整形外科若しくはその他の生体内用途に使用される。これらの用途への使用に好適な重合性物質としては、口腔内又は生体内環境での使用に好適とするのに十分な強度、加水分解安定性、及び無毒性を有する硬化性有機物質が挙げられる。かかる物質の例としては、アクリレート、メタクリレート、ウレタン、カルバモイルイソシアヌレート、エポキシ、並びにそれらの混合物及び誘導体が挙げられる。好ましい硬化性物質の1つの分類としては、フリーラジカル活性の官能基を備えた重合性構成成分を有する物質が挙げられる。かかる物質の例としては、1つ又はそれ以上のエチレン不飽和基を有するモノマー、1つ又はそれ以上のエチレン不飽和基を有するオリゴマー、1つ又はそれ以上のエチレン不飽和基を有するポリマー、及びそれらの組合せが挙げられる。フリーラジカル活性官能基を有する硬化性樹脂の分類において、本発明での使用に好適な重合性構成成分は少なくとも1つのエチレン不飽和結合を含有し、付加重合を起こすことができる。かかるフリーラジカルエチレン不飽和化合物としては、例えば、モノー、ジ-又はポリ-メタアクリレートすなわち、アクリレート及びメタクリレート、例えばメタアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸イソプロピル、アクリル酸n-ヘキシル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸アリル,グリセロールトリアクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ジエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、1,3-プロパンジオールジメタアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、1,2,4-ブタントリオールトリメタクリレート、1,4-シクロヘキサンジオールジアクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタアクリレート、ソルビトールヘキサアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタアクリレート、ビス[1-2-アクリルオキシ]-p-エトキシフェニルジメチルメタン、ビス[1-3-アクリルオキシ-2-ヒドロキシ]-p-プロポキシフェニルジメチルメタン、エトキシ化ビスフェノールAジメタアクリレート、及びトリスヒドロキシエチル-イソシアヌレートトリメタクリレート;メタアクリルアミドすなわち、アクリルアミド及びメタクリルアミド、例えばメタアクリルアミド、メチレンビス-メタアクリルアミド、及びジアセトンメタアクリルアミド;ウレタンメタアクリレート及びポリエチレングリコールのビス-メタアクリレートが挙げられる。その他の好適なフリーラジカル重合性化合物としては、シロキサン官能性メタアクリレート及びフルオロポリマー官能性メタアクリレートが挙げられる。望ましい場合には、2つ又は3つのフリーラジカル重合性化合物の混合物を使用することができる。その他の有用なポリマーの例としては、ペプチド、蛋白質、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、キトサン及びその誘導体、アルギネート等のような天然及び合成のバイオポリマーが挙げられる。別の実施形態において、本発明は、シリカ、アルミナ、チタニア、酸化亜鉛、ジルコニア、又は希土類酸化物から選択される少なくとも1つのコロイドを含むコロイド;及び酸化カルシウム及び酸化リンの両方を含有する可溶性又は不溶性化合物;のヘテロ凝集によって調製される生物活性組成物を含む生物活性複合体又は物品を提供し、その際前記ヘテロ凝集コロイド混合物は、乾燥され及び混合物の溶融温度よりも低い温度で熱加工され、熱加工されたヘテロ凝集混合粒子類は、ポリマー、オリゴマー又はモノマー中に分散されて複合体を形成し;前記複合体は生物活性及び/又は水性環境中へCa2を浸出又は交換する能力がある。Ca2は身体自体の生物学的修復機構を刺激することから、Ca2の放出は重要である。ホスフェートイオン及びシリケートイオンを環境、特に生体内環境と交換することも望ましい。カルシウム及びその他の有用なイオンの放出は、唾液、血液、又はその他の生物学的流体内に存在するイオンとのイオン交換によって促進される。この交換は、生体適合物質内での供給が短時間で枯渇するほど速すぎず、放出イオンの濃度が低すぎて身体の生物学的修復機構を刺激できないほど遅すぎないことが不可欠である。放出速度は、医学用途では骨成長又は骨癒合を刺激するように;また歯科用途では歯表面の再石灰化に作用して歯を脱灰から保護するように、制御されることが好ましい。生物学的に関連する濃度のイオンが複合体から放出されるには、イオン拡散が起こるように水が複合体に浸透することが必要である。特定の実施形態において、本発明の組成物のポリマー類、オリゴマー類、モノマー類は透水性であることが好ましい。これが好ましいのは、透水性は生体環境と物品との間での金属及びその他の関連イオンの交換を促進するからである。種々の高分子付加物の透水性の尺度は透過係数Pで与えられ、Pは次式によって与えられる:P=透過量膜厚/[面積×時間×膜前後での圧力降下]種々のポリマーについて水の透過係数及び拡散データが、J.ComynnによってPolymerPermeability,Elsevier,N.Y.,1985及びPermeabilityandOtherFilmPropertiesOfPlasticsandElastomers,PlasticsDesignLibrary,NY,1995で考察されている。透過係数が高いほど、高分子媒体の透水性が大きい。特定のポリマーの透過係数は、密度、結晶化度、分子量、架橋度、及び塗装助剤、可塑剤等の付加物の存在によって変動する場合がある。ポリマーは10[cm3cm/cm2秒/Pa]×1013を超える透水性を有することが好ましい。ポリマーは100[cm3cm/cm2秒/Pa]×1013を超える透水性を有することがさらに好ましい。当業者は、異なる水親和性を有するポリマー及び/又はモノマーを混合することによって本発明の複合体の透水性を最適化することができる。ポリマー、オリゴマー又はモノマーの親水性及び疎水性は、所与のCa2放出速度を生じるように選択できる。例えば、透水性を増大するために親水性モノマーを配合物にブレンドすることができるのに対し、疎水性モノマーは透水性を低下するであろう。本発明の実施に有用な典型的な親水性モノマーは、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、トリエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート及びポリエチレングリコールジメタクリレートである。本発明の実施に好適な疎水性モノマー及びポリマーには、ビス-GMA及びヘキサンジオールジメタクリレートが挙げられる。実施例以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。材料特記のない限り、すべての材料の濃度は、重量対重量百分率として与えられており、すべての分散体は水分散体である。NALCO2327は、シリカのコロイド状水分散体であり、シリカの平均粒径は20nmで、固体濃度は40.0である。NALCO1050はシリカのコロイド状水分散体であり、シリカの平均粒径は20nmで、固体濃度は50.0である。NALCO1060はシリカのコロイド状水分散体であり、シリカの平均粒径は60nmで、固体濃度は50.0である。NALCO2329はシリカのコロイド状水分散体であり、シリカの平均粒径は75nmで、固体濃度は40.0である。試験方法屈折率の計算式1に与えられた関係を用いて、すべての組成物について屈折率ηtotを推定した。1ηtot=η1V1η2V2η3V3/Vtot式中、η1、η2、及びη3は個々の構成成分の屈折率であり、V1、V2及びV3は該構成成分それぞれの体積分率である。使用した屈折率は報告値であった;SiO2は1.46、ZrO2は2.11、Ca5PO43OHは1.628及びA12O3は1.675。各相の体積は、構成成分の重量百分率及び密度SiO2は2.2g/cm3;ZrO2は5.68g/cm3;A12O3は3.6g/cm3、及びCa5PO43OHは3.16g/cm3に基づいて計算される。光学的測定モノマー流体における屈折率の一致及び相対的透明度は、既知の屈折率のモノマー中に25~35重量の混合粒子の混合物を作製することによって決定した。前記モノマーはSartomerChemical又はEsstechInc.より購入した、歯科修復材に一般的に使用されるメタクリレートモノマーである。前記混合物を超音波処理して気泡を除去し、該混合物3.08gをガラスバイアルに深さ7.0mmまで添加した。混合物をライトボックス上に置き、一連の光学的ターゲットを試料の厚さ方向を通して見ることによって観察した。混合物に、識別可能なはっきりと見えて判読可能な最小フォントに対応する相対的透明度の評点を与えた。フォントサイズは26ポイント~2ポイントであった。例えば、評点1は26ポイントのフォントのみが判読可能であることを示し、評点5は18ポイント以上のフォント;10=8ポイント以上及び13=2ポイント以上が判読可能であることを指す。この単純で定量的な透明度測方法は、±評点1の精度があると推定される。この混合物の相対的透明度の格付け方法は、透過分光光度法を用いて確認されたすなわち、透過度は格付けと相関した。粉末の屈折率は、既知の屈折率の一連の流体中に粉体を入れ、最も高い透明度を記録することによって近似した。追加情報は、P.Lambertらに対する、Silica-AluminaMixedCompositionsと題する米国特許出願に見ることができ、その全体を参照により本願に包含する。比較用混合酸化物aの調製2000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、300.0gの蒸留水が入った2.0Lステンレス鋼製反応器内に、640.0gのコロイドシリカNALCO1060;シリカ固体50.0を速度20.0g/分で;及び533.3gの5~10nmジルコニアコロイドNyacolNanotechnologies、ジルコニア固体20.0を速度16.7g/分で、同時に添加した。添加の間中、0.1N酢酸を、混合物のpHが4.0~4.4に保たれる速度で添加した。添加速度は±0.1g/分の範囲内に制御するよう予め校正された蠕動ポンプで制御した。添加後、反応混合物を1時間攪拌した。続いて該懸濁液を48時間静置し、その後の混合物は目に見える沈降のない半透明であった。調製後、生成物を熱風乾燥器内で100°Cにて乾燥し、得られた固体を、9mmアルミナビーズを用いて16時間粉砕し、得られた微粉末をプログラマブル炉内で950°Cにて3時間加熱した後、放置冷却した。続いて、得られた白色粉末を100ミクロンのナイロン篩にかけ、大きな粒子を除去した。ヒドロキシアパタイトコロイドbの調製ナノ粒子状ヒドロキシアパタイトを、WelzelらTransfectionofCellswithCustom-madeCalciumPhosphateNanoparticlesCoatedwithDNA,T.Welzel,W.Meyer-Zaika,R.HeumannandM.Epple,J.Mater.Chem.14,22132004が詳述した手順を用いて調製した。2000rpmで回転するプロペラ式ミキサで攪拌された、147.0gの蒸留水及び3.0gのポリアクリル酸MW25,000kDa,WakoChemicalsが入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、pHが9.6に調節された96.0mLの0.50MCaNO32溶液を速度4.0mL/分で;及びpHが9.6に調節された96.0mLの0.30MΝΗ42ΗΡO4溶液を速度4.0mL/分で、同時に添加した。添加後のpHは9.2であった。続いて、この安定な半透明のコロイドを蒸留水で48時間透析し、過剰な塩を除去した。コロイドの最終的な固形分は、0.96重量と測定された。発明的実施例12000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水が入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、87.32gのコロイドシリカNALCO2327;シリカ固体40.0を添加した。該懸濁液を10分間攪拌した後、255mLの1.0MCaNO32を速度10.0g/分で;及びpHを約7.8~8.0に保つための1NNH4OH溶液を、同時に添加した。この実施例におけるシリカ対CaOの比は70:30w/wであった。添加速度は±0.1g/分の範囲内に制御するよう予め校正された蠕動ポンプで制御した。添加後、反応混合物を1時間攪拌した。調製後、生成物を熱風乾燥器内で100°Cにて乾燥し、得られた固体を、9mmアルミナ媒体を用いて24時間粉砕し、得られた微粉末をプログラマブル炉内で550°Cにて3時間加熱した後、放置冷却した。続いて、得られた白色粉末を100ミクロンのナイロン篩にかけ、大きな粒子を除去した。最終的なモル組成はSiO20.70CaO0.30であった。発明的実施例22000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水が入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、65.20gのコロイドシリカNALCO2327;シリカ固体40.0を7.3g/分の速度で、及び69.0mLの1.0MCaNO32を10.0g/分の速度で;及び添加後のpHを約7.8~8.0に保つための1.0NNH4OH溶液を、同時に添加し、その後pHを1.0NNH4OH溶液の添加により9.2に調節した。続いて、前記攪拌混合物に、197.2mLの1.0MCaNO32を速度1.7g/分で;及び118.4mLの1.0MNH42PO4溶液を速度3.0mL/分で、同時に添加した。添加の間中、1.0NNH4OH溶液の添加により、pHを約8.8~9.2に調節した。調製後、生成物を熱風乾燥器内で100°Cにて乾燥し、得られた固体を、9mmアルミナ媒体を用いて24時間粉砕し、得られた微粉末をプログラマブル炉内で550°Cにて3時間加熱した後、放置冷却した。続いて、得られた白色粉末を100ミクロンのナイロン篩にかけ、大きな粒子を除去した。最終的なモル組成はSiO20.80CaO0.12[Ca5PO43OH]0.08であった。発明的実施例32000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水が入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、71.20gのコロイドシリカNALCO2327;シリカ固体40.0を速度3.0g/分で及び183.3mLの1.0MCaNO32を速度10.0g/分で;及びpHを約8.8~9.2に保つための1.0NNH4OH溶液を、同時に添加した。続いて、前記攪拌混合物に、107.7mLの1.0MCaNO32を速度3.3mL/分で;及び64.6mLの1.0MNH42PO4溶液を2.0mL/分で、同時に添加した。添加の間中、1.0NNH4OH溶液の添加により、pHを約8.8~9.2に調節した。調製後、生成物を熱風乾燥器内で100°Cにて乾燥し、得られた固体を、9mmアルミナ媒体を用いて24時間粉砕し、得られた微粉末をプログラマブル炉内で550°Cにて3時間加熱した後、放置冷却した。続いて、得られた白色粉末を100ミクロンのナイロン篩にかけ、大きな粒子を除去した。最終的なモル組成はSiO20.80CaO0.27[Ca5PO43OH]0.03であった。発明的実施例4AWバイオグラスBIOGLASS2000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水が入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、46.50gのコロイドシリカNALCO2327;シリカ固体40.0を速度1.2mL/分で、及び;239.4mLの1.0MCaNO32と64.0mLの1.0MMgNO32との混合物303.4mLを速度1.0mL/分で、同時に添加した。添加終了時のpHは7.8であった。続いて、前記攪拌溶液に10.0mLの蒸留水に溶解した0.474gのNH4Fを速度2.5mL/分で添加した。続いて、前記攪拌混合物に、152.8mLの1.0MCaNO32を速度5.1mL/分で;及び91.67mLの1.0MNH42PO4溶液を3.0mL/分で、同時に添加した。添加の間中、1.0NNH4OH溶液の添加により、pHを約8.8~9.2に調節した。調製後、生成物を熱風乾燥器内で100°Cにて乾燥し、得られた固体を、9mmアルミナ媒体を用いて24時間粉砕し、得られた微粉末をプログラマブル炉内で550°Cにて3時間加熱した後、放置冷却した。続いて、得られた白色粉末を100ミクロンのナイロン篩にかけ、大きな粒子を除去した。最終的なモル組成はおおよそSiO20.47CaO0.37[Ca5PO43OH]0.09MgO0.05CaF20.02であった。発明的実施例52000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水が入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、195.67gのコロイドシリカNALCO2327;シリカ固体40.0を速度7.50mL/分で;及び79.4gの5~10nmジルコニアコロイドNyacolNanotechnologies,ジルコニア固体20.0を速度4.0mL/分で、同時に添加した。添加の間中、0.1N酢酸を、混合物のpHが4.0~4.4に保たれる速度で添加した。添加速度は±0.1g/分の範囲内に制御するよう予め校正された蠕動ポンプで制御した。添加後、反応混合物を1時間攪拌した。安定で半透明のシリカ-ジルコニアコロイド状集合体の最終的な固形分は、9.52重量であった。2000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、130.0gの蒸留水が入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、37.06gの上記シリカ-ジルコニアコロイド状集合体及び12.94gの蒸留水を含有する混合物50.0gを速度2.5mL/分で;及び208.0gのヒドロキシアパタイトコロイドbを速度10.4mL/分で、同時に添加した。添加終了後、生成物を熱風乾燥器内で80°Cにて乾燥し;得られた固体を、9mmアルミナ媒体を用いて24時間粉砕し、得られた微粉末をプログラマブル炉内で550°Cにて3時間加熱した後、放置冷却した。続いて、得られた白色粉末を100ミクロンのナイロン篩にかけ、大きな粒子を除去した。最終的なモル組成はSiO20.86ZrO20.11[Ca5PO43OH]0.03であった。発明的実施例6微粉末を750°Cにて3時間加熱し、放置冷却した点を除いて、実施例5と同じ方法で実施した。発明的実施例72000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水及び40.0gのモル組成SiO20.86ZrO20.14の混合酸化物aが入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、i42.9mLの1.0MCaNO32溶液を5.0mL/分で;及びii28.6mLの1.00MNH42HPO4溶液を3.3mL/分で、同時に添加した。反応供給速度は制御され/-0.1mL/分、添加の間中、pHは0.1NNH4OHの添加により7.4に保たれた。添加後、反応混合物を1時間攪拌し、粒子を回収して5,000rpm、5分間の遠心分離によって洗浄し、上清を廃棄した;塩副生成物の完全な除去を確実とするため、このプロセスを4回繰返した。続いて、得られた白色粉末を炉内で100°Cにて一晩乾燥した。重量分析の結果、収率は99.6であった。最終的に回収された組成物は、約90重量のSiO2-ZrO2及び10重量のCa5PO43OHを含有した。発明的実施例82000rpmで回転するプロペラ式攪拌機で攪拌された、150.0gの蒸留水及び40.0gのモル組成SiO20.86ZrO20.14の混合酸化物aが入った0.75Lステンレス鋼製反応器内に、i96.7mLの1.0MCaNO32溶液を5.0mL/分で;及びii64.5mLの1.00MNH42HPO4溶液を3.3mL/分で、同時に添加した。反応送り速度は制御され/-0.1mL/分、添加の間中、pHは0.1NNH4OHの添加により7.4に保たれた。添加後、反応混合物を1時間攪拌し、粒子を回収して5,000rpm、5分間の遠心分離によって洗浄し、上清を廃棄した;塩副生成物の完全な除去を確実とするため、このプロセスを4回繰返した。続いて、得られた白色粉末を炉内で100°Cにて一晩乾燥した。重量分析の結果、収率は99.3であった。最終的に回収された組成物は、約80重量のSiO2-ZrO2及び20重量のCa5PO43OHを含有した。発明的実施例9405gの蒸留水が入った1.5Lステンレス鋼製反応器に、245.5gの5~10nmジルコニアコロイド20.37重量のZrO2を添加した。2000rpmで回転するプロペラ式ミキサ内で、この均質化溶液に、485.4gのコロイドシリカNALCO232741.2重量、氷酢酸でpH5.5に調節を10mL/分で添加した。得られた半透明で安定なコロイドは、固形分が22重量であった。1MNH4OHでpH8.35に調節された2250mLの蒸留水が入った4Lガラスビーカー内で、579.5gの上記コロイドを蒸留水で総量1125mLに希釈したものを、コロイドbとして調製されたヒドロキシアパタイト2344gと共に、2000rpmで回転するプロペラ式ミキサに同時に添加した。前記シリカ-ジルコニアコロイドは10.87mL/分で添加され、コロイドbは21.1ml/分で添加された。添加中、前記集合溶液のpHはpH7.6~8.0に保たれた。添加終了後、生成物を100°Cにて20時間乾燥した。得られた固体を、9mmアルミナビーズを用いて24時間粉砕し、得られた粉末を900°Cにて3時間加熱した。得られた粉末を100ミクロンの篩にかけた。最終的なモル組成はSiO20.87ZrO20.11[Ca5PO43OH]0.02であった。表1のデータは、実施例及び比較実施例1~9について得られた透明度指標値を示す。可溶性Ca2及びPO43-供給源から調製されたヘテロ凝集混合粒子は、ほぼ同じ屈折率の流体中に置かれたときに中~低度の透明度評点を示す。実施例1のみが、高い透明度の指標である6を超える値の透明度指標を示す。不溶性又は粒子状リン酸カルシウムから調製されたヘテロ凝集混合粒子は、明確で鋭い分布の屈折率を有することを示す6を十分に超える非常に高い透明度評点を示す。実施例1、3及び5~8から得られた物質及び比較としての混合酸化物aについて、細胞毒性及び生物活性を評価するための試験を実施した。すべての実験で、試料を陰性対照粒子なし及び陽性対照純粋なナノサイズのヒドロキシアパタイト、生物活性の標準品として評価と比較した。ヒト皮膚繊維芽細胞を用いた細胞毒性試験並びに非形質転換ヒト骨芽細胞骨形成細胞を用いた骨芽細胞接着及び増殖試験を実施した。細胞毒性データを表2に示す。培養物を粒子状物質1000μg/mLの用量に暴露した。表2のデータは、混合酸化物aが対照及び参照物質と比較して皮膚繊維芽細胞の成長を阻害することを示す注-生細胞/死細胞の比が小さいほど、成長阻害が大きい。これは、非常に穏やかな細胞毒性を示唆する。対照的に、本発明の例は、参照及び対照と比較して同等又は低い阻害を示す。データは、酸化物物質の細胞毒性をリン酸カルシウムのような生物活性物質とのヘテロ凝集によって改善できることを示す。細胞毒性の低下は、炎症の低下及び生体内への移植片植え込み後の治癒の高速化に変換される可能性がある。実施例及び参照物質の細胞毒性実施例及び参照物質の骨芽細胞増殖骨芽細胞増殖実験の結果を表3に示す。骨芽細胞は骨形成細胞であり、その表面への接着力及び表面上での成長は、該表面の生物活性の指標である。実施例及び対照のいずれの物質も、試験前にペレット状に圧縮された。骨芽細胞は基材表面上に無作為に播かれ、標準細胞培養条件下で1、3及び5日間培養された。骨芽細胞増殖は、Hoeschst33258染色剤Sigma及び蛍光分光光度計を用いてパパインpapin消化物中のDNAの量を測定することによって評価した。実験試料中の細胞数は、既知の細胞数あたりのDNA量と相関する標準曲線から決定した約1,000の感度のアッセイ。増殖は細胞密度単位表面積細胞毒性あたりの細胞として報告される。表3のデータは、発明的実施例が、参照、比較及び対照物質と比べて有意に大きい骨芽細胞成長速度を有することを示す。骨芽細胞の細胞密度の増大は、生物活性表面を示唆する。"