"下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシルまたはアルキルである。]下記式IIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシルまたはアルキルである。]下記式IIIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシルまたはアルキルである。]下記式IVの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。[式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシルまたはアルキルである。]下記式Vの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。[式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシルまたはアルキルである。]下記式VIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。[式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではないである。]下記式VIIおよびVIIIから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。[式中、塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。]下記式IXおよびXの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。]下記式XIおよびXIIから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。]下記式XIIIの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。[式中、塩基はプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;各R2は独立に、ホスフェートまたは安定化ホスフェート;直鎖、分岐または環状アルキル;アシル;CO-アルキル;CO-アリール;CO-アルコキシアルキル;CO-アリールオキシアルキル;CO-置換アリール;スルホン酸エステル;フェニルが1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル;アリールスルホニル;アラルキルスルホニル;脂質;アミノ酸;アミノ酸残基;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であり;R8およびR10は独立に、H、アルキル、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。]フラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療方法において、有効治療量の請求項1から10のいずれかに記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。前記ウィルスがC型肝炎ウィルスである請求項11に記載の方法。前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩を、第2の抗ウィルス薬との併用または交互使用で投与する請求項11に記載の方法。前記第2の抗ウィルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害薬、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン化合物、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン化合物、ベンズアニリド化合物、フェナントレンキノン化合物、ヘリカーゼ阻害薬、ポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害薬およびリボザイムからなる群から選択される請求項13に記載の方法。前記第2の抗ウィルス薬がインターフェロンである請求項14に記載の方法。前記第2の薬剤が、PEG化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ω-インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ-1bからなる群から選択される請求項15に記載の方法。前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が単位製剤の形態である請求項11に記載の方法。前記単位製剤が、50~1000mgまたは0.1~50mgの前記化合物を含む請求項17に記載の方法。前記単位製剤が錠剤またはカプセルである請求項17に記載の方法。前記宿主がヒトである請求項11に記載の方法。前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が実質的に純粋な形態のものである請求項11に記載の方法。前記化合物またはそれの立体異性体もしくは互変異体あるいはそれの製薬上許容される塩が、少なくとも90重量のβ-D-異性体である請求項11に記載の方法。前記化合物またはそれの立体異性体もしくは互変異体あるいはそれの製薬上許容される塩が、少なくとも95重量のβ-D-異性体である請求項11に記載の方法。前記化合物が、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、2塩酸塩およびおよびリン酸塩からなる群から選択される製薬上許容される塩の形態のものである請求項11に記載の方法。前記製薬上許容される塩が塩酸塩である請求項24に記載の方法。請求項1から10のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む請求項26に記載の医薬組成物。フラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療のための、有効量の前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む請求項26に記載の医薬組成物。前記フラビウィルス科ウィルスがC型肝炎ウィルスである請求項28に記載の方法。前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が単位製剤の形態である請求項26に記載の医薬組成物。前記単位製剤が、50~1000mgまたは0.1~50mgの前記化合物を含む請求項30に記載の組成物。前記単位製剤が錠剤またはカプセルである請求項30に記載の組成物。第2の抗ウィルス薬をさらに含む請求項26に記載の医薬組成物。前記第2の抗ウィルス薬が、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害薬、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン化合物、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン化合物、ベンズアニリド化合物、フェナントレンキノン化合物、ヘリカーゼ阻害薬、ポリメラーゼ阻害薬、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳阻害薬およびリボザイムからなる群から選択される請求項33に記載の医薬組成物。前記第2の抗ウィルス薬がインターフェロンである請求項34に記載の医薬組成物。前記第2の薬剤が、PEG化インターフェロンα2a、インターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンβ-1a、ω-インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ-1bからなる群から選択される請求項35に記載の医薬組成物。実質的に純粋な形態のものである請求項26に記載の医薬組成物またはそれの製薬上許容される塩。前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも90重量のβ-D-異性体である請求項26に記載の医薬組成物。前記化合物または該化合物の製薬上許容される塩が、少なくとも95重量のβ-D-異性体である請求項26に記載の医薬組成物。経口、非経口、吸入または静脈投与に適した製薬上許容される担体をさらに含む請求項26に記載の医薬組成物。前記化合物が、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、2塩酸塩およびおよびリン酸塩からなる群から選択される製薬上許容される塩の形態のものである請求項26に記載の医薬組成物。前記製薬上許容される塩が塩酸塩である請求項41に記載の医薬組成物。フラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療で用いられる、請求項1から10のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。前記ウィルスがC型肝炎ウィルスである請求項43に記載の化合物。前記宿主がヒトである請求項43に記載の化合物。フラビウィルス科ウィルスに感染した宿主の治療用の医薬を製造する上での、請求項1から10のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。前記ウィルスがC型肝炎ウィルスである請求項46に記載の使用。前記宿主がヒトである請求項46に記載の使用。HCV感染が世界的に流行病の水準に達し、感染した患者への影響が悲劇的である事実を考えると、宿主への毒性が弱い、C型肝炎を治療する新規の有効な薬剤を提供することの必要性は依然として高い。さらに、他のフラビウィルス科ウィルス感染の脅威が大きくなりつつあることを考慮すると、宿主への毒性が弱い新たな有効な医薬が依然として熱望されている。したがって、本発明の目的は、C型肝炎ウィルスなどのフラビウィルス科ウィルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を提供することである。本発明の別の目的は、ペスチウィルス、フラビウィルスまたはヘパシウィルスに感染した患者の治療のための化合物、方法および組成物を提供することにある。1′,2′,3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′-および3′-プロドラッグ、またはそれらの製薬上許容される塩、あるいはそれら化合物を含む製薬上許容される製剤は、抗フラビウィルス科ウィルス抗体陽性およびフラビウィルス科ウィルス陽性状態、HCVによって生じる慢性肝臓炎症、肝硬変、急性肝炎、激症肝炎、慢性持続性肝炎および疲労などのフラビウィルス科ウィルス感染および他の関連する状態の予防および治療において有用である。これらの化合物または製剤を予防的に使用して、抗フラビウィルス科ウィルス抗体、またはフラビウィルス科ウィルス抗原陽性の対象者あるいはフラビウィルス科ウィルスへの曝露を経験した対象者における臨床的疾病を予防または進行遅延させることもできる。ある具体的実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはC型肝炎である。別の実施形態では、その化合物を用いて、RNA依存性RNAポリメラーゼによって複製するウィルスの治療を行う。ヒトなどの宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療方法であって、適宜に製薬上許容される担体中にて単独であるいは別の抗フラビウィルス科ウィルス薬との併用もしくは交互で投与される有効量の生理活性な1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′-または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法も開示される。本明細書で使用される場合に、1′、2′、3′または4′-分岐という用語は、1′、2′、3′または4′位に別の非天然置換基を有するすなわち、炭素が非水素置換基に結合しているヌクレオシドを指す。本明細書で使用される場合、2′-プロドラッグという用語は、2′位に生体で開裂可能な部分限定されないがアシルを含む、1実施形態では天然もしくは合成L-もしくはD-アミノ酸、好ましくはL-アミノ酸を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドを指す。本明細書で使用される場合、3′-プロドラッグという用語は、3′位に生体で開裂可能な部分限定されないがアシルを含む、1実施形態では天然もしくは合成L-もしくはD-アミノ酸、好ましくはL-アミノ酸を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドを指す。ある種の他の別の実施形態も含まれる。1実施形態において、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドのプロドラッグには、2′および/または5′位での生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のDまたはLアミノ酸エステルDまたはL-バリルなどである。ただし好ましくは、L-バリルなどのL-アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が15μM未満、さらに好ましくは10μM未満のEC50を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′-LまたはD-アミノ酸エステルおよび2′,5′-LまたはD-ジアミノ酸エステル、好ましくはL-アミノ酸;親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′-アルキルまたはアリールエステルまたは2′,5′-L-ジアルキルまたはアリールエステル;ならびに1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′,5′-ジエステルのプロドラッグであって、i2′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの;ii両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの;iii両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;およびiv2′エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良いものを含む。本発明に含まれるプロドラッグの例には、β-D-2′-メチル-シチジンの2′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの2′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロシチジンの2′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-ウリジンの2′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-シチジンの2′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの2′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′-アセチルエステル;ならびにβ-D-2′-メチル-シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジンの2′-エステルであって、i2′エステルがアミノ酸エステルであるもの;あるいはii2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであるものがある。本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β-D-2′-メチル-シチジンの2′,5′-L-ジバリンエステルジval-2′-Me-L-dC;β-D-2′-メチル-チミジンの2′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-ウリジンの2′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-シチジンの2′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの2′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′,5′-ジアセチルエステル;ならびにβ-D-2′-メチル-シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジンの2′,5′-ジエステルであって、i2′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの;ii両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの;iii両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;あるいはiv2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるものがある。別の実施形態では、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドのプロドラッグには、3′および/または5′位に生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、天然または合成のDまたはLアミノ酸エステルDまたはL-バリルなどである。ただし好ましくは、L-バリルなどのL-アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が15μM未満、さらに好ましくは10μM未満のEC50を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの3′-LまたはD-アミノ酸エステルおよび3′,5′-LまたはD-ジアミノ酸エステル、好ましくはL-アミノ酸;親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの3′-アルキルまたはアリールエステルまたは3′,5′-L-ジアルキルまたはアリールエステル;ならびに1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの3′,5′-ジエステルのプロドラッグであって、i3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの;ii両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの;iii両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;およびiv3′エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良いものを含む。本発明に含まれるプロドラッグの例には、β-D-2′-メチル-シチジンの3′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの3′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの3′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの3′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロシチジンの3′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-ウリジンの3′-L-バリンエステル;β-D-2′-メチル-シチジンの3′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの3′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの3′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの3′-アセチルエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの3′-アセチルエステル;およびβ-D-2′-メチル-シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジンの3′-エステルであって、i3′エステルがアミノ酸エステルであるもの;あるいはii3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであるものがある。本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β-D-2′-メチル-シチジンの3′,5′-L-ジバリンエステルジval-2′-Me-L-dC;β-D-2′-メチル-チミジンの3′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの3′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの3′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの3′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-ウリジンの3′,5′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-シチジンの3′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの3′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの3′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの3′,5′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの3′,5′-ジアセチルエステル;およびβ-D-2′-メチル-シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジンの3′,5′-ジエステルであって、i3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの;ii両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの;iii両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;あるいはiv3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるものがある。別の実施形態では、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドのプロドラッグには、2′、3′および/または5′位に生体で開裂可能な部分がある。好ましい部分は、DまたはLアミノ酸エステルDまたはL-バリルなどである。ただし好ましくは、L-バリルなどのL-アミノ酸エステル類およびアセチルなどのアルキルエステル類である。従って本発明は具体的には、親薬剤が15μM未満、さらに好ましくは10μM未満のEC50を有していても良い所望のプリンもしくはピリミジン塩基を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′,3′-LまたはD-ジアミノ酸エステルおよび2′,3′,5′-LまたはD-トリアミノ酸エステル、好ましくはL-アミノ酸;親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良い所望のプリンまたはピリミジン塩基を有する1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′,3′-ジアルキルまたはアリールエステルまたは2′,3′,5′-L-トリアルキルまたはアリールエステル;ならびに1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′,3′-ジエステルのプロドラッグであって、i2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの;ii両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの;iii両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;およびiv2′エステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであり、3′-エステルがアミノ酸エステルであるものであって、親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良いものを含む。さらに、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′,3′,5′-トリエステルであって、i3種類いずれのエステルもアミノ酸エステルであるもの;ii3種類いずれのエステルも独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;iii2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであり;iv2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであり;v2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるもの;vi2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるもの;vii2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであり;viii2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるもので、親薬剤が10または15μM未満のEC50を有していても良いものがある。本発明に含まれるプロドラッグの例には、D-2′-メチル-シチジンの2′,3′-L-ジバリンエステルジval-2′-Me-L-dC;β-D-2′-メチル-チミジンの2′,3′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′,3′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′,3′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′,3′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-ウリジンの2′,3′-L-ジバリンエステル;β-D-2′-メチル-シチジンの2′,3′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの2′,3′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′,3′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′,3′-ジアセチルエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′,3′-ジアセチルエステル;およびβ-D-2′-メチル-シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジンの2′,3′-ジエステルであって、i2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであるもの;ii両方のエステルがアミノ酸エステルであるもの;iii両方のエステルが独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;あるいはiv2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′-エステルがアミノ酸エステルであるものがある。本発明に含まれるプロドラッグの別の例には、β-D-2′-メチル-シチジンの2′,3′,5′-L-トリバリンエステルトリval-2′-Me-L-dC;β-D-2′-メチル-チミジンの2′,3′,5′-L-トリバリンエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′,3′,5′-L-トリバリンエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′,3′,5′-L-トリバリンエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′,3′,5′-L-トリバリンエステル;β-D-2′-メチル-ウリジンの2′,3′,5′-L-トリバリンエステル;β-D-2′-メチル-シチジンの2′,3′,5′-トリアセチルエステル;β-D-2′-メチル-チミジンの2′,3′,5′-トリアセチルエステル;β-D-2′-メチル-アデノシンの2′,3′,5′-トリアセチルエステル;β-D-2′-メチル-グアノシンの2′,3′,5′-トリアセチルエステル;β-D-2′-メチル-5-フルオロ-シチジンの2′,3′,5′-トリアセチルエステル;ならびにβ-D-2′-メチル-シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシンまたはチミジンの2′,3′,5′-トリエステルであって、i3種類いずれのエステルもアミノ酸エステルであるもの;ii3種類いずれのエステルも独立にアルキルまたはアリールエステルであるもの;iii2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであり;iv2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであり;v2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるもの;vi2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるもの;vii2′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、3′エステルがアミノ酸エステルであり、5′-エステルがアルキルまたはアリールエステルであり;viii2′エステルがアミノ酸エステルであり、3′エステルがアルキルまたはアリールエステルであり、5′-エステルがアミノ酸エステルであるものがある。トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩およびα-グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、炭酸塩およびリン酸塩という製薬上許容される塩が提供される。特に好ましい実施形態は、モノまたはジ塩酸の製薬上許容される塩である。第1の主たる実施形態では、下記式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;または例えばinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。本明細書に記載の実施形態では、R1、R2および/またはR3は独立に、例えばinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートなどである化合物を与えることができる製薬上許容される脱離基であることができる。第2の主たる実施形態では、下記式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第3の主たる実施形態では、下記式IIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第4の主たる実施形態では、下記式IVの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第5の主たる実施形態では、下記式Vの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第6の主たる実施形態では、下記式VIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第7の主たる実施形態では、下記式VIIおよびVIIIから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第8の主たる実施形態では、下記式IXおよびXの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第9の主たる実施形態では、下記式XIおよびXIIから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第10の主たる実施形態では、下記式XIIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R8およびR10は独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第11の主たる実施形態では、下記式XIVの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R10は、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第12の主たる実施形態では、下記式XVの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニルが本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R8は、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR8とR9が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第13の主たる実施形態では、下記式XVIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第14の主たる実施形態では、下記式XVIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。第15の主たる実施形態では、下記式XVIIIおよびXIXから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第16の主たる実施形態では、下記式XXの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R8およびR10は独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。1実施形態において、前記アミノ酸残基は、式COCR11R12NR13R14のものであり;式中、R11はアミノ酸の側鎖であり、プロリンの場合のように、R11がR13に結合して環構造を形成していても良く;あるいはR11はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環部分であり;R12は、水素、アルキル低級アルキルなどまたはアリールであり;R13およびR14は独立に、水素、アシルR11に結合したアシル誘導体などまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。別の好ましい実施形態では、R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり、好ましくはL-バリニルである。本発明のβ-D-およびβ-L-ヌクレオシドは、HCVポリメラーゼ活性を阻害することができる。本明細書でより詳細に記載されたスクリーニング方法に従って、ヌクレオシドを、それがinvitroでHCVポリメラーゼ活性を阻害する能力についてスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイまたは別の確認アッセイによって化合物を評価することで、活性スペクトラムを容易に測定することができる。1実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、invitroでウィルスプラーク数を50減少させるのに要する化合物濃度すなわち、化合物のED50によって、抗HCV化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、プロドラッグ化合物の親化合物は、25、15、10、5または1μM未満のEC50を示す。1実施形態では、抗フラビウィルス科ウィルス化合物の効力は、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、invitroでウィルスプラーク数を50減少させるのに要する化合物濃度すなわち、化合物のED50に従って測定される。好ましい実施形態では、その化合物は、各種文献FerrarietalJVirol73164916541999IshiietalHepatology29122712351999LohmannetalJBiolChem27410807108151999またはYamashitaetalJBiolChem27315479154861998に記載のポリメラーゼアッセイに従って測定した場合に15または10μM未満のEC50を示す。別の実施形態では、併用療法および/または交互療法が提供される。併用療法では有効用量の2種以上の薬剤が一緒に投与され、交互療法の際には有効用量の各薬剤を順次投与する。用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。本発明はまた、本明細書に記載のプロドラッグのうちの少なくとも2種類の組合せを提供する。本発明はさらに、フラビウィルス科ウィルスに対して活性を示す第2のヌクレオシド[本明細書で定義のプロドラッグのいずれかの親薬剤、すなわちβ-D-2′-メチル-シチジン、β-D-2′-メチル-チミジン、β-D-2′-メチル-アデノシン、β-D-2′-メチル-グアノシン、β-D-2′-メチル-5-フルオロシチジンおよび/またはβ-D-2′-メチル-ウリジンなどこれらに限定されるものではない]との併用または交互使用される前記の2′および3′-プロドラッグのうちの少なくとも一つを提供する。別法として、前記2′または3′-プロドラッグは、10または15μM未満のEC50を示す他の抗フラビウィルス科ウィルス剤あるいはそれのプロドラッグまたは製薬上許容される塩と組み合わせて、あるいは交互で投与することができる。本明細書に開示の化合物と併用可能な抗ウィルス剤の例には、1インターフェロンおよび/またはリバビリン;2基質系NS3プロテアーゼ阻害薬;3非基質系阻害薬;4チアゾリジン誘導体;5チアゾリジン類およびベンズアニリド類;6フェナントレンキノン;7NS3阻害薬;8HCVヘリカーゼ阻害薬;9RNA依存性RNA-ポリメラーゼ阻害薬などのポリメラーゼ阻害薬;10アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド類;11IRES依存性翻訳阻害薬;12ヌクレアーゼ耐性リボザイム;および13フラビウィルス科ウィルスに対して活性を示す他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明はさらに、インターフェロン、インターロイキンまたはフラビウィルス科ウィルス複製を発現もしくは調節する遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドこれらに限定されるものではないを含むタンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはγ-グロブリンなどの生体物質のような免疫調節剤その他の医薬活性なウィルス複製調節剤と組み合わせて、あるいはそれと交互に前記プロドラッグを投与する方法も含む。本明細書に記載の化合物は多くのエナンチオマー配置を有し、そのいずれも所望に応じて用いることができる。親ヌクレオシド骨格は、β-Dまたはβ-Lヌクレオシドとして存在することができる。好ましい実施形態では、前記化合物は少なくとも90のβ-Dエナンチオマーの形態で投与される。別の実施形態では前記化合物は、少なくとも95のβ-Dエナンチオマーである。具体的にはアミノ酸エステルなどのある種のプロドラッグアシルエステルも、エナンチオマー型を有する。別の実施形態では前記化合物は、ラセミ混合物として、あるいはβ-Dもしくはβ-L親ヌクレオシドとLまたはDアミノ酸のいずれかの組合せとして用いられる。別の実施形態では、2′または3′-プロドラッグのいずれかの前記親ヌクレオシド化合物すなわち、2′および3′の開裂可能部分を持たないヌクレオシドが、フラビウィルス科ウィルス、特にはHCV感染の治療用に提供される。本明細書に開示の発明は、ヒトまたは他の宿主動物でのフラビウィルス科ウィルス感染を治療するための化合物、方法、および組成物である。その方法は、HCVまたはフラビウィルス科ウィルスの治療上有効量の本明細書に記載の1′、2′、3′または4′-分岐β-D-もしくはβ-L-ヌクレオシドの2′-または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩、誘導体またはそのプロドラッグを、適宜に製薬上許容される担体に含ませて投与する段階を含む。本発明の化合物は、抗ウィルスすなわち、抗HCV活性を有するか、あるいは代謝されてそのような活性を示す化合物になる。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′-または3′-プロドラッグは、2級もしくは3級炭素に対してα位にある2級または3級アルコールのアシル誘導体である。1級アルコールのアシル誘導体である5′-プロドラッグと比較してこれらのプロドラッグは立体障害が大きいため、これらのプロドラッグはinvivoでの分子の生理的特性を異なった形で変える。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′-および3′-プロドラッグが、半減期が長く薬物動態プロファイルが改善された薬剤を提供し得ることが発見された。好ましい実施形態での2′-および3′-プロドラッグは、開裂可能なアシル基であり、最も詳細には、天然または合成のα、β、γまたはδアミノ酸から製造されるアミノ酸部分である。そのアミノ酸の例としては、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では前記アミノ酸は、L-配置のものである。あるいは前記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプロファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニニルまたはβ-ヒスチジニルの誘導体であることができる。ある特定の実施形態では、前記部分はバリンエステルである。ある特に好ましい化合物は、2′-メチル-リボシスチジンの3′-バリンエステルである。中性塩基およびHCl塩としての1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの経口での生物学的利用能は、齧歯類およびヒト以外の霊長類では低い。消化管からの吸収もしくは輸送についての1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体とのかなりの競合、ならびにその吸収についての他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体と1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドとの競合があることが発見された。経口生物学的利用能を改善し、薬剤-薬剤相互作用の可能性を低くするため、親分子より経口生物学的利用能が高く、併用される他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体の生物学的利用能に対する影響が低減される1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および3′-プロドラッグを得た。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′、3′および/または5′-モノ、ジまたはトリバリンエステルは、親の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドより高い経口生物学的利用能を有し、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドと比較して、併用した場合に他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体との相互作用が少ない。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′、3′および/または5′-モノ、ジまたはトリバリンエステルは、消化管粘膜、血液または肝臓での脱エステル化によって、親の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドに変換され得る。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′、3′および/または5′-モノ、ジまたはトリバリンエステルは、経口投与した後、消化管の粘膜でのアミノ酸輸送機能によって、消化管腔から血流中に活発に輸送され得る。それによって、主としてヌクレオシド輸送体機能によって輸送される親の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドと比較した経口生物学的利用能の上昇が説明される。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′、3′および/または5′-モノ、ジまたはトリバリンエステルでは、アミノ酸輸送体機能ではなくヌクレオシド輸送体機能によって輸送される他のヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体との取り込みにおける競争が小さい。1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドのジまたはトリバリンエステルの部分的脱エステルは吸収が完了する前に起こることから、モノまたはジバリンエステルが、アミノ酸輸送体機能を用いて吸収され続ける。従って、吸収または生物学的利用能の改善ならびに血流中への取り込みについての他のヌクレオシドもしくはヌクレオシド類縁体との競合低減という所望の結果を維持することができる。要約すると本発明には、下記の特徴がある。a本明細書に記載の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物;b特にフラビウィルス科ウィルス感染があるかC型肝炎による感染の危険性があると診断された個体でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防で使用される本明細書に記載の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物;c記載のヌクレオシドの反対のエナンチオマーを実質的に含まない、あるいは他の化学物質から実質的に単離された本明細書に記載の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩および組成物。d下記でより詳細に記載の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグの製造方法。e製薬上許容される担体または希釈剤とともに、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。f適宜に製薬上許容される担体または希釈剤中に、1以上の他の有効な抗HCV薬とともに1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。g適宜に製薬上許容される担体または希釈剤中に、異なる1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの親化合物とともに、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩を含む医薬製剤。hフラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および/または予防方法であって、有効量の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。iフラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および/または予防方法であって、1以上の有効な抗HCV薬との併用および/または交互投与で、有効量の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。jフラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および/または予防方法であって、異なる1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの親化合物とともに、有効量の1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。kフラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および/または予防方法であって、有効量のβ-D-2′-メチル-シチジンの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。lフラビウィルス科ウィルスに感染する宿主の治療および/または予防方法であって、有効量のβ-D-2′-メチル-シチジンの3′,5′-ジバリルまたはジアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物を投与する段階を有する方法。m宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防のための、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物の使用。n宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防のための、1以上の他の有効な抗HCV薬との併用および/または交互使用での1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物の使用。o宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防のための、異なる1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの親化合物と組み合わせた1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。p宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防のための、β-D-2′-メチル-シチジンの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。q宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療および/または予防のための、β-D-2′-メチル-シチジンの3′,5′-ジバリルまたはジアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。rフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および/または予防用の医薬の製造のための、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグならびにそれの製薬上許容される塩および組成物の使用。s宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および/または予防用の医薬の製造における、1以上の有効な抗HCV薬との併用および/または交互使用での、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグ、それの製薬上許容される塩または組成物の使用。t宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および/または予防用の医薬の製造のための、異なる1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの親化合物と組み合わせた1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。u宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および/または予防用の医薬の製造のための、β-D-2′-メチル-シチジンの2′および/または3′-プロドラッグあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。v宿主でのフラビウィルス科ウィルス感染の治療用および/または予防用の医薬の製造のための、β-D-2′-メチル-シチジンの3′,5′-ジバリルまたはジアセチルエステルあるいはそれの製薬上許容される塩または組成物の使用。本発明の範囲に含まれるフラビウィルス科ウィルスについては、文献で考察されているFieldsVirologyEditorsFieldsBNKnipeDMandHowleyPMLippincottRavenPublishersPhiladelphiaPAChapter311996。本発明の特定の実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはHCVである。本発明の別の実施形態では、フラビウィルス科ウィルスはフラビウィルスまたはペスチウィルスである。具体的なフラビウィルス類には、アブセッタロフAbsettarov、アルフイAlfuy、アポイApoi、アロアAroa、バガザBagaza、バンジBanzi、ボーボーBouboui、ブッスクアラBussuquara、カシパコアCacipacore、カレー島CareyIsland、ダカールコウモリDakarbat、1型デング熱、2型デング熱、3型デング熱、4型デング熱、エッジヒルEdgeHill、エンテベコウモリEntebbebat、ガジェッツガリーGadgetsGully、ハンザロバHanzalova、ヒプルHypr、イレウスIlheus、イスラエル七面鳥髄膜脳炎、日本脳炎、ジュグラJugra、ジュチアパJutiapa、カダムKadam、カルシKarshi、ケドウゴウKedougou、ココベラKokobera、コウタンゴKoutango、クムリンゲKumlinge、クンジンKunjin、キャサヌール森林病、ランガートLangat、跳躍病、ミーバンMeaban、モドクModoc、モンタナミオティス白質脳炎、マリーバレーMurrayvalley脳炎、ナランジャルNaranjal、ネギシNegishi、ヌタヤNtaya、Omsk出血熱、プノンペンコウモリ、ポーワッサン、リオブラボー、ロシオRocio、ロイヤルファームRoyalFarm、ロシア春夏脳炎、サボヤSaboya、セントルイス脳炎、サルビエヤSalVieja、サンペルリタSanPerlita、ソーマレズリーフ、セピクSepik、ソクルクSokuluk、スポンドウェニSpondweni、ストラトフォード、テンブスTembusu、チュレニーTyuleniy、ウガンダS、ウスツUsutu、ウェセルスブロンWesselsbron、西ナイル、ヤウンデ、黄熱病およびジカなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の範囲に含まれるペスチウィルスについては、文献に考察があるFieldsVirologyEditorsFieldsBNKnipeDMandHowleyPMLippincottRavenPublishersPhiladelphiaPAChapter331996。具体的なペスチウィルスには、ウシウィルス性下痢症ウィルスBVDV、古典的な豚コレラウィルスCSFV、豚コレラウィルスとも称されるおよびボーダー病ウィルスBDVなどがあるが、これらに限定されるものではない。I.活性化合物第1の主たる実施形態では、下記式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHであり;X2がHまたはNH2であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式Iの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の主たる実施形態では、下記式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHであり;X2がHまたはNH2であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式IIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の主たる実施形態では、下記式IIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHであり;X2がHまたはNH2であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式IIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第4の主たる実施形態では、下記式IVの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHまたはCH3であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式IVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第5の主たる実施形態では、下記式Vの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHまたはCH3であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式Vの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第6の主たる実施形態では、下記式VIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHまたはCH3であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式VIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第7の主たる実施形態では、下記式VIIおよびVIIIから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式VIIまたはVIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式VIIまたはVIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがOである式VIIまたはVIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第8の主たる実施形態では、下記式IXおよびXの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、アルキルなど低級アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式IXまたはXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式IXまたはXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがOである式IXまたはXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。別の下位実施形態では、下記式Xaの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。式中、塩基は、アミンまたはシクロプロピルで置換されていても良い本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基例:2-アミノ、2,6-ジアミノまたはシクロプロピルグアノシンであり;R1およびR2は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではない。第9の主たる実施形態では、下記式XIおよびXIIから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式XIまたはXIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式XIまたはXIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがOである式XIまたはXIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第10の主たる実施形態では、下記式XIIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;各R2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R8およびR10は独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第4の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第5の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2Oである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第6の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第7の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第8の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第9の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立にH、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第10の好ましい下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがOである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第11の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第12の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第13の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第14の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがOである式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。他の下位実施形態では、1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がグアニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がシトシンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がチミジンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がウラシルであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1がホスフェートであり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がエチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がプロピルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がブチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7が水素であり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがSである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがSO2である;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがCH2である式XIIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第11の主たる実施形態では、下記式XIVの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;各R2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R10は、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がH、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第4の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がHであり;6XがXがO、S、SO2またはCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第5の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第6の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がHであり;6XがOである式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第7の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がHであり;6XがOである式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第8の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6が、アルキルであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第9の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第10の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6が、アルキルであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。さらに好ましい下位実施形態では、1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がグアニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がシトシンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がチミジンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がウラシルであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1がホスフェートであり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がエチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がプロピルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がブチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがSである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがSO2である;あるいは1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R10が水素であり;7XがCH2である式XIVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第12の主たる実施形態では、下記式XVの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R8は、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR8とR9が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第4の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第5の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第6の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8が、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第7の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、H;ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、水素、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8がHであり;6XがOである式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第8の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1がHまたはホスフェートであり;3R6が、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第9の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1がHまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第10の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1がHまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8がHであり;6XがOである式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。さらに好ましい下位実施形態では、1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がグアニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がシトシンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がチミジンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がウラシルであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1がホスフェートであり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がエチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がプロピルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がブチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがSである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがSO2である;あるいは1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8が水素であり;7XがCH2である式XVの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第13の主たる実施形態では、下記式XVIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4であり;X1およびX2は独立に、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OH、OR4、NH、NHR5、NR4R5、SHおよびSR4からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHであり;X2がHまたはNH2であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式XVIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第14の主たる実施形態では、下記式XVIIの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個が水素ではなく;Yは水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5またはSR4であり;X1は、H、直鎖、分岐または環状アルキル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5またはSR5からなる群から選択され;R4およびR5は独立に、水素、アシル低級アシルなどまたはアルキルメチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルなどこれらに限定されるものではないである。好ましい下位実施形態では、R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;X1がHまたはCH3であり;Yが水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2またはOHである式XVIIの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第15の主たる実施形態では、下記式XVIIIおよびXIXから選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1、R2およびR3は独立に、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1、R2および/またはR3が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R2は水素ではなく;R6は、アルキル低級アルキルおよびハロゲン化アルキルなど、CH3、CF3、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式XVIIIおよびXIXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがO、S、SO2またはCH2である式XVIIIおよびXIXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、塩基が本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1がHまたはホスフェート好ましくはHであり;R2およびR3が独立に、H、ホスフェート、アシルまたはアミノ酸残基であり;R2およびR3のうちの少なくとも1個がアシルまたはアミノ酸残基であり;R6がアルキルであり;XがOである式XVIIIおよびXIXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第16の主たる実施形態では、下記式XXの化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される。式中、塩基は本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;R1は、H、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R6は、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、2-Br-エチル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9は独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、アルキル低級アルキルなど、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、-COOアルキル、-COO低級アルキル、-Oアシル、-O低級アシル、-Oアルキル、-O低級アルキル、-Oアルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、-NH低級アルキル、-NHアシル、-N低級アルキル2、-Nアシル2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2であり;そのR2は独立に、ホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートおよび安定化ホスフェートなど;直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど;アシル低級アシルなど;CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、リン脂質などの脂質;アミノ酸;アミノ酸残基、炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR2がHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;R8およびR10は独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;あるいはR7とR10、R8とR9、またはR8とR10が一体となって、π結合を形成していても良く;Xは、O、S、SO2またはCH2である。第1の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第2の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第3の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第4の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第5の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがO、S、SO2またはCH2Oである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第6の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10がHであり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第7の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第8の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第9の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立にOHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立にH、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第10の好ましい下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートモノ-、ジ-もしくはトリホスフェートまたは安定化ホスフェートプロドラッグなど;アシル低級アシルなど;アルキル低級アルキルなど;メタンスルホニルのようなアルキルもしくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書に示したアリールの定義で記載の通りの1以上の置換基で置換されていても良いベンジル;リン脂質などの脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはinvivoで投与した場合にR1が独立にHまたはホスフェートである化合物を与えることができる他の製薬上許容される脱離基であり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがOである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第11の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、ヒドロキシ、O-アルキル、O-アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第12の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがO、S、SO2またはCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第13の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OHまたはOR2であり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が独立に、H、アルキル低級アルキルなど、塩素、臭素またはヨウ素であり;6XがOである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。第14の下位実施形態では、1塩基が、本明細書で定義のプリン塩基またはピリミジン塩基であり;2R1が独立に、Hまたはホスフェートであり;3R6がアルキルであり;4R7およびR9が独立に、OR2、アルキル低級アルキルなど、アルケニル、アルキニル、Br-ビニル、O-アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノであり;R7およびR9のうちの少なくとも1個がOR2でありR2は水素ではない;5R8およびR10が水素であり;6XがOである式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。さらに好ましい下位実施形態では、1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がグアニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がシトシンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がチミジンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がウラシルであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1がホスフェートであり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がエチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がプロピルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がブチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7が水素であり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがOである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがSである;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがSO2である;1塩基がアデニンであり;2R1が水素であり;3R6がメチルであり;4R7がヒドロキシルであり;5R9がL-バリニルであり;6R8およびR10が水素であり;7XがCH2である式XXの化合物あるいはそれの製薬上許容される塩またはプロドラッグが提供される。立体化学本発明のヌクレオシドがいくつかのキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で存在し得るものであり、その形態で単離可能であることは明らかである。一部の化合物は多形を示し得る。理解すべき点として、本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー、多形体または立体異性体を包含するものである。当業界では、光学活性体の製造方法は公知である例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により;光学活性原料からの合成により;キラル合成により;あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離により。特に、このヌクレオシドの1′および4′炭素がキラルであることから、それらの非水素置換基それぞれ、塩基およびCHOR基は、糖環系に関してシス同じ側またはトランス反対側であることができる。従って、それらの4種類の光学異性体は、シス両方の基が上側にあり、天然β-Dヌクレオシドの配置に相当する、シス両方の基が下側にあり、非天然β-Dヌクレオシド配置に相当する、トランスC2′置換基が上側で、C4′置換基が下側およびトランスC2′置換基が下側で、C4′置換基が上側という配置酸素原子が後ろ側に来るように、糖部分を水平面で配向させた場合によって表される。D-ヌクレオシドは天然配置でのシスヌクレオシドであり、L-ヌクレオシドは非天然配置でのシスヌクレオシドである。同様に、ほとんどのアミノ酸がキラルでありLまたはDと称され、Lエナンチオマーが天然配置である、別個のエナンチオマーとして存在することができる。光学活性物の取得方法の例は当業界で公知であり、少なくとも下記のものなどがある。i結晶の物理的分離:個々のエナンチオマーの肉眼でわかる結晶を手作業で分離する技術。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち得られたものが集塊であり、結晶が肉眼で識別される場合に用いることができる。ii同時結晶化:個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別個に結晶化させる技術であり、そのラセミ体が固体状態の集塊である場合にのみ可能である。iii酵素的分割:エナンチオマーの酵素との反応の速度の違いを用いるラセミ体の部分的または完全な分離を行う技術。iv酵素的不斉合成:合成の少なくとも1段階で酵素反応を用いて、エナンチオマー的に純粋または豊富な所望のエナンチオマーの合成前駆体を得る合成技術。v化学的不斉合成:生成物に不斉すなわちキラリティーを生じる条件下でアキラル前駆体から所望のエナンチオマーを合成する合成技術であり、キラル触媒またはキラル補助剤を用いることで行うことができる。viジアステレオマー分離:ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬キラル補助剤と反応させる技術。次に、得られたジアステレオマーを、より明瞭な構造的差異を利用したクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、後段階でキラル補助剤を脱離させることで所望のエナンチオマーを得る。vii一次および二次不斉変換:ラセミ体からのジアステレオマーを平衡状態として、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーを溶液中で優勢とするか、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化によって平衡を乱して、最終的にほぼ全ての物質を所望のエナンチオマーの結晶ジアステレオマーに変換する技術。次に、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから放出させる。viii速度論的分割:この技術は、速度論的条件下でのエナンチオマーのキラルで非ラセミ体の試薬もしくは触媒との反応速度差に基づいて、ラセミ体の部分的または完全分割を行うことあるいは部分的に分割された化合物のさらなる分割を行うことを指す。ix非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成:非キラル原料から所望のエナンチオマーを得る合成技術であって、合成途中では立体化学的完全性は損なわれないか、ごくわずかしか損なわれないもの。xキラル液体クロマトグラフィー:ラセミ体のエナンチオマーを固定相との相互作用の差に基づいて液体移動相中で分離する技術。固定相をキラル材料製とすることができるか、あるいは移動相に別のキラル材料を含ませて相互作用差を生じさせることができる。xiキラルガスクロマトグラフィー:ラセミ体を気化させ、固定化された非ラセミ体のキラル吸着剤相を含むカラムとの気体移動相中での相互作用差に基づいてエナンチオマーを分離する技術。xiiキラル溶媒による抽出:特定のキラル溶媒中へのあるエナンチオマーの優先的溶解に基づいてエナンチオマーを分離する技術。xiiiキラル膜横断輸送:ラセミ体を薄膜障壁と接触状態に置く技術。その障壁は通常は、一方がラセミ体を含む2つの混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力によって、膜障壁横断の優先的輸送が生じる。ラセミ体の一方のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミ的キラル性の結果として分離が起こる。II.定義本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝または環状の1級、2級または3級の、通常はC1~C10の炭化水素を指し、具体的には、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルおよび2,3-ジメチルブチルなどがある。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれ、特にはハロゲン化アルキル基、さらに詳細にはフッ素化アルキル基が含まれる。アルキル基が置換していても良い部分の例としては、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて例えば、GreeneetalProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyandSonsSecondEdition1991参照によって本明細書に組み込まれるに記載の方法に従って保護されたハロゲンフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される。本明細書で使用される場合、低級アルキルという用語は、別段の断りがない限り、置換部分と未置換部分の両方を含むC1~C4で飽和の直鎖、分岐もしくは適切であれば環状の例えばシクロプロピルアルキル基を指す。アルキルアミノまたはアリールアミノという用語は、それぞれ1個もしくは2個のアルキルもしくはアリール置換基を有するアミノ基を指す。本願で別段の断りがない限り、アルキルが好適な部分である場合には、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが好適な部分である場合には、未置換のアルキルもしくは低級アルキルが好ましい。本明細書で使用される場合、保護されたという用語は、別段の定義がない限り、その基がさらに反応しないように、あるいは他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子を付加させた基を指す。有機合成分野の当業者には、非常に多様な酸素および窒素保護基が知られている。本明細書で使用される場合、アリールという用語は、別段の断りがない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを指し、フェニルが好ましい。その用語には、置換部分も非置換部分も含まれる。アリール基は、未保護であるか、当業者には公知のように必要に応じて例えば、GreeneetalProtectiveGroupsinOrganicSynthesisJohnWileyandSonsSecondEdition1991に記載の方法に従って保護されたハロゲンフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸エステル、ホスホン酸、リン酸エステルまたはホスホン酸エステルからなる群から選択される1以上の部分などこれらに限定されるものではないのいずれか記載の部分で置換されていても良い。アルカリールまたはアルキルアリールという用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。本明細書で使用される場合、ハロという用語は、クロロ、ブロモ、ヨードおよびフルオロを含む。プリンまたはピリミジン塩基という用語は、アデニン、N6-アルキルプリン類、N6-アシルプリン類アシルはCOアルキル、アリール、アルキルアリールもしくはアリールアルキルである、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン、N6-アセチレニックプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-アルキルアミノプリン、N6-チオアルキルプリン、N2-アルキルプリン類、N2-アルキル-6-チオプリン類、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザピリミジン6-アザシトシンなど、2-および/または4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-ハロウラシル5-フルオロウラシルなど、C5-アルキルピリミジン類、C5-ベンジルピリミジン類、C5-ハロピリミジン類、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレニックピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ヨードピリミジン、C6-ヨード-ピリミジン、C5-Br-ビニルピリミジン、C6-Br-ビニルピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノ-ピリミジン、N2-アルキルプリン類、N2-アルキル-6-チオプリン類、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルを含むが、これらに限定されるものではない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6-ジアミノプリンおよび6-クロロプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基上の官能性の酸素基および窒素基は、必要または所望に応じて保護することができる。好適な保護基は当業者には公知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリルおよびt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、およびp-トルエンスルホニルなどがある。アシルまたはO-連結エステルという用語は、式COR′の基を指し、R′は直鎖、分岐または環状アルキル低級アルキルなど、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルなどのアリール、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル;あるいは置換アルキル低級アルキルなど、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C1~C4アルキルもしくはC1~C4アルコキシで置換されていても良いフェニルなどのアリール、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアラルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル、モノ、ジもしくはトリホスフェートエステル、トリチルもしくはモノメトキシ-トリチル、置換ベンジル、アルカリール、ベンジルなどのアラルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。エステルにおけるアリール基は至適には、フェニル基を有する。特に、アシル基にはアセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、2-アセトキシ-2-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、2-ニトロ-ベンゼンアセチル、4-クロロ-ベンゼンアセチル、2-クロロ-2,2-ジフェニルアセチル、2-クロロ-2-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、2-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、3-メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、7H-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、パーフルオロ-ヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、7-クロロドデカフルオロ-ヘプタノイル、7-クロロ-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、7H-ドデカフルオロヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、ノナ-フルオロ-3,6-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナフルオロ-3,6-ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル3-アミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシル、3,6-ジクロロ-2-メトキシ-ベンゾイル、4-1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ-ベンゾイル、2-ブロモ-プロピオニル、ω-アミノカプリル、デカノイル、n-ペンタデカノイル、ステアリル、3-シクロペンチル-プロピオニル、1-ベンゼン-カルボキシル、O-アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、1-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、2,6-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、4-メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボニル、2-プロペニル、イソバレリル、1-ピロリジンカルボニル、4-フェニルベンゾイルなどがある。アミノ酸という用語には、天然および合成のα、β、γまたはδアミノ酸類などがあり、タンパク質で認められるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では前記アミノ酸は、L-配置のものである。あるいは前記アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニニルまたはβ-ヒスチジニルの誘導体であることができる。本明細書で使用される場合、実質的に含まないまたは実質的に存在しないという用語は、ヌクレオシドの指定のエナンチオマーを少なくとも85または90重量、好ましくは95重量、98重量、99重量または100重量含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態において、本発明の方法および化合物では、化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。同様に、単離されたという用語は、ヌクレオシドを少なくとも85重量、90重量、95重量、98重量、99重量または100重量含み、残りが他の化学種またはエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。本明細書では、宿主という用語は、ウィルス複製が可能な単細胞生物または多細胞生物を指し、細胞系および動物、好ましくはヒトが含まれる。あるいは宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変更され得るフラビウィルスまたはペスチウィルスのゲノムの一部を保有していてもよい。宿主という用語は、具体的には、感染細胞、フラビウィルスまたはペスチウィルスのゲノムの全体または部分をトランスフェクトした細胞、および動物、特にチンパンジーを含む霊長類およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある適応症では、本発明は、明らかに動物への適用を見込んでいるチンパンジーなど。本明細書を通じて、用語製薬上許容される塩またはプロドラッグというは、患者に投与されるとヌクレオシド化合物をもたらす何らかの製薬上許容される形エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩のヌクレオシド化合物を説明するのに用いられる。製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、製薬業界でよく知られている多くの酸のうち、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。製薬上許容されるプロドラッグは、宿主の中で代謝、たとえば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの代表的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することのできる化合物が含まれる。本発明の化合物は、フラビウィルス科ウィルスに対して抗ウィルス活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。III.プロドラッグおよび誘導体製薬上許容される塩化合物が、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成するだけの塩基性または酸性を有する場合、化合物を製薬上許容される塩として投与することが適切である。製薬上許容される塩の例は、生理的に許容されるアニオンを生成する酸を加えることで形成される有機酸の付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、α-グリセロリン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびサリチル酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸などの、適切な無機塩を生成してもよい。好ましい実施形態では、その塩はモノ塩酸塩またはジ塩酸塩である。製薬上許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準の手順を利用して、例えばアミンなどの十分に塩基性の化合物と生理的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸を反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属例えばナトリウム、カリウムまたはリチウム塩またはアルカリ土類金属例えばカルシウム塩を作製してもよい。1実施形態では、前記塩は化合物の塩酸塩である。別の実施形態では、前記製薬上許容される塩はジ塩酸塩である。ヌクレオチドプロドラッグ製剤本明細書に記載のヌクレオシドは、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、極性が低下し、細胞への進入が可能となる。リン酸部分の1個または複数の水素を置換できる置換基の例には、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、1,2-ジアシルグリセロール、およびアルコールがある。別の実施形態では、前記化合物は、ホスホン酸塩、ホスホロチオ酸塩またはSATE誘導体として投与される。多くの例が、ジョーンズらの報告RJonesandNBischofergerAntiviralResearch199527117に記載されている。これらのいずれも、開示のヌクレオシドと併用して、所望の効果を得ることができる。ヌクレオシド、好ましくはヌクレオシドの5′-OH位で共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基または親油性製剤を開示した米国特許の例には、米国特許第5149794号1992年9月22日、ヤトビンYatvinら;5194654号1993年3月16日、ホステトラーHostetlerら、5223263号1993年6月29日、ホステトラーら;5256641号1993年10月26日、ヤトビンら;5411947号1995年5月2日、ホステトラーら;5463092号1995年10月31日、ホステトラーら;5543389号1996年8月6日、ヤトビンら;5543390号1996年8月6日、ヤトビンら;5543391号1996年8月6日、ヤトビンら;および5554728号1996年9月10日;バサバBasavaらこれらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれるなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基または親油性製剤を開示する外国特許出願には、WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4およびWO91/19721などがある。活性ヌクレオシドは、各種文献KuceraLSNIyeretal1990AIDSResHumRetroViruses6491501PiantadosiCJMarascoCJetal1991JMedChem3414081414HostellerKYDDRichmanetal1992AntimicrobAgentsChemother3620252029HosetlerKYLMStuhmiller1990JBiolChem26561127;これらは参照によって本明細書に組み込まれるに開示の2′、3′および/または5′-ホスホエステル脂質または2′、3′および/または5′-エーテル脂質として提供することもできる。ヌクレオシドに、好ましくはヌクレオシドの2′、3′および/または5′-OH位で共有結合的に組み込むことができる好適な親油性置換基または親油性製剤を開示した米国特許の例には、米国特許第5149794号1992年9月22日、ヤトビンYatvinら;5194654号1993年3月16日、ホステトラーHostetlerら、5223263号1993年6月29日、ホステトラーら;5256641号1993年10月26日、ヤトビンら;5411947号1995年5月2日、ホステトラーら;5463092号1995根10月31日、ホステトラーら;5543389号1996年8月6日、ヤトビンら;5543390号1996年8月6日、ヤトビンら;5543391号1996年8月6日、ヤトビンら;および5554728号1996年9月10日;バサバBasavaらこれらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれるなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明のヌクレオシドに結合することができる親油性置換基または親油性製剤を開示する外国特許出願には、WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0350287、EP93917054.4およびWO91/19721などがある。アリールエステル類、特にはフェニルエステルも提供される。例として、デランベルトらの報告DeLambertetalJMedChem37498に開示されているが、それに限定されるものではない。ホスフェートに対してオルトのカルボキシルエステルを有するフェニルエステルも提供されるKhamneiandTorrenceJMedChem3941094115。詳細には、場合によりオルト位またはパラ位にある置換基を用いて加水分解を加速して、親化合物を生じるベンジルエステルが提供される。その種類のプロドラッグの例が、文献に記載されているMitchelletalJChemSocPerkinTransI2345;ブルックBrookら、WO91/19721;およびグラチエGlazierら、WO91/19721。環状ホスホン酸エステルも提供される。その例が、ハンストンらの報告HunstonetalJMedChem27440444およびスターレットらの報告StarrettetalJMedChem3718571864に開示されているが、それらに限定されるものではない。さらに、環状3′,5′-ホスフェートエステルが提供される。その例が、マイヤーらの報告MeieretalJMedChem22811815に開示されているが、それに限定されるものではない。縮合アリール環を有するもの、すなわちシクロサリゲニルエステルなどの環状1′,3′-プロパニルホスホン酸エステルおよびホスフェートエステルも提供されるMeieretalBioorgMedChemLett799104。モノホスフェートの未置換の環状1′,3′-プロパニルエステルも提供されるFarquharetalJMedChem261153FarquharetalJMedChem281358。さらに、C-1′でピバロイルオキシメチルオキシ基によって置換された環状1′,3′-プロパニルエステルが提供されるFreedetalBiochemPharmac383193;ビラーBillerら、米国特許第5157027号。環状ホスホルアミデート類が、酸化的機序によってinvivoで開裂することが知られている。従って、本発明の1実施形態では、各種の置換1′,3′プロパニル環状ホスホルアミド類が提供される。その例が、ゾンらの報告ZonProgressinMedChem191205によって開示されているが、それに限定されるものではない。さらに、多くの2′-および3′-置換プロエステルが提供される。2′-置換基には、メチル、ジメチル、ブロモ、トリフルオロメチル、クロロ、ヒドロキシおよびメトキシなどがあり、3′-置換基にはフェニル、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、i-プロピルおよびシクロヘキシルなどがある。各種の1′-置換類縁体も提供される。リン含有化合物の環状エステルも提供される。その例が、下記の文献に記載されているが、それらに限定されるものではない。[1]リン酸のジおよびトリエステルが報告されているNifantyevetalPhosphorusSulfurSiliconandRelatedEelements1131WijnbergetalEP180276A1。[2]リンIII酸エステル。クリュクコフらの報告KryuchkovetalIzvAkadNaukSSSRSerKhim61244。その化合物の一部は、L-ドーパ前駆体の不斉合成において有用であると主張されている。シルバインSylvainら、DE3512781A1。[3]ホスホルアミデート類。シーらの報告ShihetalBullInstChemAcadSin419;エドムンドソンらの報告EdmundsonetalJChemResSynop5122。[4]ホスホン酸塩。ナイドレインらの報告NeidleinetalHeterocycles351185。さらに、好適な環状ホスホルアミデートプロドラッグを開示する米国特許および国際特許出願の例には、米国特許第6312662号;WO99/45016;WO00/52015;WO01/47935;およびメタベーシスセラピューティクス社MetabasisTherapeuticsIncからのエリオンErionらへのWO01/18013などがあるが、こられに限定されるものではない。具体的には、下記式Aのプロドラッグが提供される。式中、VとZが別の3~5個の原子を介して連結されて、5~7個の原子、適宜に1個のヘテロ原子を有し、リンに結合した両方のO基から3個の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシもしくはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環状基を形成しているか;あるいはVとZが別の3~5個の原子を介して連結されて、リンに結合したOに対してβ位およびγ位のアリール基に縮合した1個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており;VとWが別の3個の原子を介して連結されて、6個の炭素原子を有し、リンに結合したOから3個の原子である前記炭素原子のいずれかに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基で置換されている置換されていても良い環状基を形成しており;ZとWが別の3~5個の原子を介して連結されて、1個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールとなるはずであり;WとW′が別の2~5個の原子を介して連結されて、0~2個のヘテロ原子を有していても良い環状基を形成しており、Vはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるはずであり;Zは、-CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OCSR3、-CHR2OCSOR3、-CHR2OCOSR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2アリール、-CHアリールOH、-CHCH=CR22OH、-CHC.ident.CR2OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NHアリール、-CH2p-OR12および-CH2p-SR12からなる群から選択され;pは、2または3の整数であり;ただし、aV、Z、W、W′の全てが-Hではなく;およびbZが-R2である場合、V、WおよびW′のうちの少なくとも一つが、-H、アルキル、アラルキルまたは脂環式ではなく;R2は、R3および-Hからなる群から選択され;R3は、アルキル、アリール、脂環式およびアラルキルからなる群から選択され;R12は、-Hおよび低級アシルからなる群から選択され;Mは、生理活性剤であり、2′、3′および/または5′-ヒドロキシルを介して式Aにおけるリンに結合している。IV.併用療法または交互療法本発明の活性化合物は、別の抗フラビウィルスまたはペスチウィルス剤、あるいは特には抗HCV剤との併用または交互使用で投与することができる。併用療法では、有効用量の2種類以上の薬剤を一緒に投与し、交互療法または順次療法では、有効用量の各薬剤を連続的または順次にて投与する。その用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度、ならびに当業者には公知の他の要因に応じて決まる。留意すべき点として、用量値は改善すべき状態の重度によっても変わる。さらに留意すべき点として、時間の経過と共に、個々のニーズおよびこの組成物の投与を管理または監督する担当者の専門的判断に従い、特定の投与法および投与計画を、特定の被験者に応じて調節すべきである。好ましい実施形態では、10~15μMまたは好ましくは1~5μM未満のEC50を示す抗HCVまたは抗ペスチウィルスもしくは抗フラビウィルス化合物が望ましい。長期の抗ウィルス薬治療の後には、フラビウィルス、ペスチウィルスまたはHCVの薬剤抵抗性変種が出現し得ることがわかっている。薬剤抵抗性は、ウィルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も一般的である。主薬が引き起こすものと異なる突然変異を誘発する、第2、ときには第3の抗ウィルス化合物と併用または交代で化合物を投与することによって、ウィルス感染に対する薬物効力を延長、増強、または回復させることができる。あるいは、そのような併用療法または交代療法によって、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウィルスに同時多発的なストレスを引き起こすので、交代療法よりも通常は好ましい。発明の背景で記載したウィルス治療を、本明細書に記載の化合物との併用または交互使用で用いることができる。その例には下記のものがある。1プロテアーゼ阻害薬例としては、α-ケトアミド類およびヒドラジノ尿素類などの基質系NS3プロテアーゼ阻害薬AttwoodetalAntiviralpeptidederivativesPCTWO98224961998AttwoodetalAntiviralChemistryandChemotherapy199910259273AttwoodetalPreparationanduseofaminoacidderivativesasantiviralagentsGermanPatentPubDE19914474TungetalInhibitorsofserineproteasesparticularlyhepatitisCvirusNS3proteasePCTWO9817679ならびにボロン酸またはホスホン酸類などの求電子剤を末端とする阻害薬LlinasBrunetetalHepatitisCinhibitorpeptideanaloguesPCTWO9907734;RD3-4082およびRD3-4078前者は14炭素鎖によってアミド上で置換されており、後者はパラ-フェノキシフェニル基を有するなどの2,4,6-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド誘導体のような非基質系NS3プロテアーゼ阻害薬SudoKetalBiochemicalandBiophysicalResearchCommunications1997238643647SudoKetalAntiviralChemistryandChemotherapy19989186;ならびにフェナンスレンキノンであってHCVプロテアーゼ阻害薬であるSch68631ChuMetalTetrahedronLetters37722972321996。真菌Penicilliumgriseofulvumから単離されたSch351633がプロテアーゼ阻害薬であることが確認されているChuMetalBioorganicandMedicinalChemistryLetters919491952。ヒルから単離されたエグリンcは、SgriseusプロテアーゼAおよびB、α-キモトリプリン、キマーゼおよびサブチリシンなどのいくつかのセリンプロテアーゼ類の強力な阻害薬であるQasimMAetalBiochemistry36159816071997。HCV治療のためのプロテアーゼ阻害薬を開示する米国特許には、例えばHCVエンドペプチダーゼ2を阻害するある種のシステインプロテアーゼ阻害薬が開示されている、スプルースSpruceらへの米国特許第6004933号;合成のC型肝炎ウィルスNS3プロテアーゼ阻害薬が開示されている、ツアンZhangらに対する米国特許第5990276号;ライエスReyesらに対する米国特許第5538865号;コーバスインターナショナル社CorvasInternationalIncに対するWO02/008251;ならびにシェリング社に対するWO02/08187およびWO02/008256などがある。HCV阻害薬トリペプチド類が、ベーリンガーインゲルハイムBoehringerIngelheimに対する米国特許第6534523号、同6410531号および同6420380号ならびにブリストールマイヤーズスクイブ社BristolMyersSquibbに対するWO02/060926に開示されている。HCVのNS3セリンプロテアーゼ阻害薬としてのジアリールペプチドが、シェリング社に対するWO02/48172に開示されている。HCVのNS3セリンプロテアーゼ阻害薬としてのイミダゾリジノン類が、シェリング社に対するWO02/08198およびブリストールマイヤーズスクイブ社に対するWO02/48157に開示されている。ベルテックスファーマシューティカルズ社VertexPharmaceuticalsに対するWO98/17679およびブリストールマイヤーズスクイブ社に対するWO02/48116にも、HCVプロテアーゼ阻害薬が開示されている。2NS3/4A融合タンパク質およびNS5A/5B基質を用いる逆相HPLCアッセイで該当する阻害を示すチアゾリジン誘導体SudoKetalAntiviralResearch199632918、特に長いアルキル鎖で置換された縮合シンナミル部分を有する化合物RD-1-6250、RD46205およびRD46193。3文献KakiuchiNetalJEBSLetters421217220TakeshitaNetalAnalyticalBiochemistry1997247242246で確認されているチアゾリジン類およびベンゾアニリド類。4SDS-PAGEおよびオートラジオグラフィーアッセイでプロテアーゼに対する活性を有するストレプトミセス属Sch68631の発酵培地ブロスから単離されたフェナンスレンキノリンChuMetalTetrahedronLetters19963772297232、ならびにシンチレーション近接アッセイで活性を示す真菌Penicilliumgriseofulvumから単離されたSch351633ChuMetalBioorganicandMedicinalChemistryLetters919491952。5ヘリカーゼ阻害薬DianaGDetalCompoundscompositionsandmethodsfortreatmentofhepatitisCUSPatNo5633358DianaGDetalPiperidinederivativespharmaceuticalcompositionsthereofandtheiruseinthetreatmentofhepatitisCPCTWO9736554。6ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬およびグリオトキシンFerrariRetalJournalofVirology19997316491654および天然物セルレニンLohmannVetalVirology1998249108118。7ウィルスの5′非コード領域NCRにおける配列の広がりに対して相補的なアンチセンスホスホチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類S-ODNAltMetalHepatology199522707717あるいはNCRの3′末端を有するヌクレオチド326~348およびHCVRNAの核コード領域にあるヌクレオチド371~388AltMetalArchivesofVirology1997142589599GalderisiUetalJournalofCellularPhysiology1999181251257。8IRES依存翻訳の阻害薬IkedaNetalAgentforthepreventionandtreatmentofhepatitisCJapanesePatentPubJP08268890KaiYetalPreventionandtreatmentofviraldiseasesJapanesePatentPubJP10101591。9ヌクレアーゼ耐性リボザイム類MaccjakDJetalHepatology199930abstract995およびバーバーBarberらに対する米国特許第6043077号およびドラペルDraperらに対する米国特許第5869253号および5610054号に開示のものなどのリボザイム類。10ヌクレオシド類縁体も、フラビウィルス科ウィルス感染の治療に向けて開発された。11国際特許公開番号WO01/90121およびWO01/92282でイデニクスファーマシューティカルズIdenixPharmaceuticalsが記載している化合物。12C型肝炎ウィルス治療におけるある種のヌクレオシド類縁体の使用を開示した他の特許出願には、バイオケムファーマ社BioChemPharmaInc;現在のシャイヤバイオケム社ShireBiochemInc出願のPCT/CA00/01316WO01/32153;2000年11月3日出願およびPCT/CA01/00197WO01/60315;2001年2月19日出願;PCT/US02/01531WO02/057425;2002年1月18日出願およびメルク社MerckCoInc出願のPCT/US02/03086WO02/057287;2002年1月18日出願、ロッシュ出願のPCT/EP01/09633WO02/18404;2001年8月21日公開、ならびにPCT公開番号WO01/792462001年4月13日出願、WO02/329202001年10月18日出願およびファーマセット社PharmassetLtdによるWO02/48165などがある。13発明の名称2′-フルオロヌクレオシド類のエモリー大学に対するPCT公開番号WO99/43691には、HCV治療へのある種の2′-フルオロヌクレオシド類の使用が開示されている。141-アミノ-アルキルシクロヘキサン類ゴールドGoldらに対する米国特許第6034134号、アルキル脂質チョキアChojkierらに対する米国特許第5922757号、ビタミンEおよび他の抗酸化剤チョキアChojkierらに対する米国特許第5922757号、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類オゼキOzekiらに対する米国特許第5846964号、N-ホスホノアセチル-L-アスパラギン酸ダイアナDianaらに対する米国特許第5830905号、ベンゼンジカルボキサミド類ダイアナDianaらに対する米国特許第5633388号、ポリアデニル酸誘導体ワンWangらに対する米国特許第5496546号、2′,3′-ジデオキシイノシンヤルコアンYarchoanらに対する米国特許第5026687号、ベンズイミダゾール類コラシノーColacinoetらに対する米国特許第5891874号、植物抽出物ツアイTsaiらに対する米国特許第5837257号、オマーOmerらに対する米国特許第5725859号および米国特許第6056961号ならびにピペリデン類ダイアナDianaらに対する米国特許第5830905号などのその他の化合物。15シェリング-プローScheringPloughによるインターロイキン-10、インターニューロンInterneuronによるIP-501、ベルテックスによるメリメボジブMerimebodib;VX-497、エンドラブスソルヴェーEndoLabsSolvayによるアマンタジンAMANTADINE登録商標シンメトレルSymmetrel、RPIによるヘプタジメオHEPTAZYMEO、イズンファルマIdunPharmaによるIDN-6556、XTLによるXTL-002、キロンChironによるHCV/MF59、NABIによるシバシロCIVACIRO;C型肝炎免疫グロブリン、ICN/リバファームRibapharmによるレボビリン登録商標、ICN/リバファームによるビラミジン登録商標、SciCloneによるザダキシンZADAXIN;チモシンα-1、サイクローンによるチモシンPEG化インターフェロン、マキシムMaximによるセプレンCEPLENE登録商標;ヒスタミン2塩酸塩、ベルテックス/イーライリリーによるVX950/LY570310、イシスファーマシューティカルIsisPharmaceutical/エランElanによるISIS14803、イズンファーマシューティカルズ社によるβ-チューブリン阻害薬、イノジェネティクスInnogeneticsによるE2に対する治療用ワクチン、藤沢薬品工業株式会社によるFK788、IdB1016シリホスSiliphos、経口シリビン-ホスファチジルコリンフィトソーム、ビロファルマViroPharma/ウェスWyethによるRNA複製阻害薬VP50406、インターセルIntercellによる治療用ワクチン、エピミューンEpimmune/ジェネンコールGenencorによる治療用ワクチン、アナディスAnadysによるIRES阻害薬、アナディスによるANA245およびANA246、アバントAvantによる免疫療法セラポアTherapore、コルバスCorvas/シェリングScheringによるプロテアーゼ阻害薬、ベルテックスによるヘリカーゼ阻害薬、トリメリスTrimerisによる融合阻害薬、セルエクスシスCellExSysによるT細胞療法、バイオクリストBiocrystによるポリメラーゼ阻害薬、PTCセラピューティクスTherapeuticsによるターゲットRNA化学、イムテク社ImmtechIntによるジカチオンDication、アゴウロンAgouronによるプロテアーゼ阻害薬、キロン/メジビルMedivirによるプロテアーゼ阻害薬、AVIバイオファルマAVIBioPharmaによるアンチセンス療法、ハイブリドンHybridonによるアンチセンス療法、エスロンメディカルAethlonMedicalによるヘモピュリフィアーhemopurifier、メリックスMerixによる治療用ワクチン、ブリストール-マイヤーズスクイブ/アキシスAxysによるプロテアーゼ阻害薬、トリペプTripepによるクロン-ワクCChronVacC治療用ワクチン、ユナイティッドセラピューティクスUnitedTherapeuticsによるUT231B、ジーンラブステクノロジーズGenelabsTechnologiesによるプロテアーゼ、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害薬、イムゾルImmusolによるIRES阻害薬、リゲルファーマシューティカルズRigelPharmaceuticalsによるR803、インターミューンInterMuneによるインフェルゲン327333JAmChemSoc199912156615664。別法として、保護されていても良い分岐ヌクレオシドを、適宜に好適なカップリング剤を用い、適切な非プロトン性溶媒を用い、好適な温度でアルカン酸および/またはアミノ酸残基などのカルボン酸のような好適なアシルとカップリングさせて、1′、2′、3′または4′-分岐β-Dまたはβ-Lヌクレオシドの2′および/または3′プロドラッグを得ることができる。可能なカップリング試薬は、カップリングを促進する試薬であり、例えばトリフェニルホスフィンとともに用いるミツノブ試薬例:ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジエチルアゾジカルボキシレートまたは各種カルボジイミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。1実施形態では、2′-分岐ヌクレオシドの3′-プロドラッグの場合、ヌクレオシドは好ましくは保護せず、カルボジイミドなどの適切なカップリング試薬を用いて、アルカン酸またはアミノ酸残基に直接カップリングさせる。例えば、簡単なアミノ-アルコール類を、還流アセトニトリル-ベンゼン混合物中の酸塩化物を用いてエステル化することができる下記の図式9参照:SyntheticCommunications19788327333;参照によって本明細書に組み込まれる。あるいは、文献JAmChemSoc199912156615664;参照によって本明細書に組み込まれるに記載の方法に従って、エステル化を行うことができる。図2、3および4を参照する。以下、例示を目的とした実施例にて本発明を説明する。これらの実施例はいかなる形でも限定するものではなく、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、詳細部分についての変更を行うことが可能であることは、当業者には明らかであろう。実施例1:6-アミノ-9-1-デオキシ-β-D-プシコフラノシルプリンを経由した1′-C-メチルリボアデニンの製造融点はメル-テンプMeltempII型装置で測定し、補正していない。NMRスペクトラムは、1HNMRの場合400MHzおよび13CNMRの場合100MHzのブルカーBruker400AMXスペクトル装置で、TMSを内部標準として用いて記録した。化学シフトδはppmで報告し、シグナルはs一重線、d二重線、t三重線、q四重線、m多重線またはbs広い一重線として報告している。IRスペクトラムは、ニコレットNicolet510PFT-IRスペクトル装置で測定した。質量分析スペクトラムは、マイクロマスオートスペックMicromassAutospec高分解能質量分析装置で記録した。TLCは、アナルテク社AnaltechCoから購入したユニプレートUniplateシリカゲルで行った。カラムクロマトグラフィーは、フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲル-60220~440メッシュまたは真空フラッシュクロマトグラフィー用のシリカゲルGTLC用、>440メッシュを用いて行った。UVスペクトラムは、ベックマンBeckmanDU650分光計で得た。元素分析は、アトランティックマイクロラブ社AtlanticMicrolabIncNorcrossGAまたはガルブレイスラボラトリーズ社GalbraithLaboratoriesIncKnoxvilleTNが行った。HPLCは、600型制御装置、996型光ダイオードアレー検出器および717プラス型オートサンプラーを搭載したウォーターズHPLCシステムMilliporeCorporationMilordMAを用いて行った。システム制御、データ取得および処理には、ミレニアムMillennium2010ソフトウェアを用いた。旋光度の測定には、キラライザーchiralyser旋光検出器、パーキン-エルマーPerkinElmer241MC型旋光計WiltonCTを用いた。標題化合物は、公開されている手順に従って製造することができるJFarkasandFSorm′′NucleicacidcomponentsandtheiranaloguesXCIVSynthesisof6amino9purine′′CollectCzechChemCommun19673226632667JFarkas′′CollectCzechChemCommun1966311535図式10。適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式Iのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1、X2およびYは表1Table1で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式IVのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1およびYは表2Table2で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式VIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、R6、Xおよび塩基は表3Table3で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式VIIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表4Table4で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式XXIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表5Table5で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジンまたはプリン塩基を用いて、下記の式XIIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R6、R7、R8、X、塩基、R10およびR9は表6Table6で定義の通りである。実施例2:2′-C-メチルリボアデニンの製造公開の手法REHarryO′kuruJMSmithandMSWolfe′′Ashortflexibleroutetoward2′Cbranchedribonucleosides′′JOrgChem19976217541759に従って、標題化合物を製造した図式11。2′-分岐ヌクレオシドの3′-プロドラッグを、公開の手法に従って製造したSyntheticCommunications19788327333JAmChemSoc1999112156615664。別法として、2′-分岐ヌクレオシドを、保護せずにエステル化することができる図式11b。カルボニルジイミダゾール377mg、2.33mmolを、N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン507mg、2.33mmolの脱水テトラヒドロフラン15mL溶液に加えた。混合物を20°Cで1時間、50°Cで10分間撹拌し、やはり50°Cで撹拌している4-アミノ-1-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル-1H-ピリミジン-2-オン500mg、1.95mmol、4-ジメチルアミノピリジン25mg、0.195mmol、トリエチルアミン5mLの脱水N,N-ジメチルホルムアミド10mL溶液に加えた。反応混合物を50°Cで1時間撹拌し、HPLCで調べた。HPLC分析で、望ましくない副生成物に加えて、所望のエステル52の生成と、原料17が示された。4-アミノ-1-3,4-ジヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル-1H-ピリミジン-2-オンの3′-OHは、BOC-Valとカップリングすると、選択的に反応する傾向を有する。生成物は、逆相カラム:ウォーターズ部品番号WAT086344;ノバ-パックNovaPakC18、孔径60Å、粒径4μm、3.9×150mmを用いるHPLCによって分析した。クロマトグラムは、ウォーターズ2695HPLCおよび996PDA検出器を用いて得た。移動相:HPLC用アセトニトリルおよび水をJTベーカーJTBakerから購入し、1M酢酸トリエチルアンモニウム溶液はフルカFlukaから購入した。流量:下記のような1.00mL/分のアセトニトリル/20mM酢酸トリエチルアンモニウム水溶液緩衝液。運転間では、システムを5分間平衡化する。波長:272nm。適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いた以外は同様にして、下記の式IIのヌクレオシドが製造される。式中、R2、R3、X1、X2およびYは表7Table7で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式Vのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1およびYは表8Table8で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式IXのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、R6、Xおよび塩基は表9Table9で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式Xのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R7、R6、Xおよび塩基は表10Table10で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XXIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表11Table11で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XIIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R6、R7、X、塩基、R9およびR10は表12Table12で定義の通りである。実施例3:3′-C-メチルリボアデニンの製造公開の手法RFNuttMJDickinsonFWHollyandEWalton′′BranchedchainsugarnucleosidesIII3′Cmethyladenine′′JOrgChem19683317891795に従って、標題化合物を製造することができる図式12。適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いる以外は同様にして、下記の式IIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1、X2およびYは表13Table13で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式VIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1およびYは表14Table14で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、R6、Xおよび塩基は表15Table15で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表16Table16で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XXIIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表17Table17で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XVのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R6、R7、X、塩基、R8およびR9は表18Table18で定義の通りである。実施例4:1-O-メチル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-リボフラノースAAの製造標題化合物は、公開の手法に従って製造することができるLeonardNJCarrawayKL′′5Amino5deoxyribosederivativesSynthesisanduseinthepreparationof′′reversed′′nuclesides′′JHeterocyclChem19663485489。脱水D-リボース50.0g0.34molのアセトン1.0リットル、2,2-ジメトキシプロパン100mL、0°Cで塩化水素で飽和したメタノール20mL含有メタノール200mLの溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液をピリジンで中和し、減圧下に溶媒留去した。得られた油状物を、水400mLと塩化メチレン400mLとの間で分配した。水層を塩化メチレン400mLで2回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール1から2/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋なAA52.1g、75を黄色シロップとして得た。1H-NMRCDCl3:δ5.00s、1H、H-1、4.86d、1H、H-2、J2-3=5.9Hz、4.61d、1H、H-3、J3-2=5.9Hz、4.46t、1H、H-4、J4-5=2.7Hz、3.77~3.61m、2H、H-5およびH-5′、3.46s、1H、OCH3、3.0~2.4brs、1H、OH-5、1.51s、3HCH3、1.34s、3HCH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z173M-OCH3。実施例5:1-O-メチル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-ペントジアルド-リボフラノースBBの製造公開の手法JonesGHMoffattJGOxidationofcarbohydratesbythesulfoxidecarbodiimideandrelatedmethodsOxidationwithdicyclohexylcarbodiimideDMSOdiisopropylcarbodiimideDMSOaceticanhydrideDMSOandphosphoruspentoxideDMSOinMethodsinCarbohydrateChemistryWhislerRLandMoffattJLEdsAcademicPressNewYork1972315322に従って、標題化合物を製造することができる。化合物AAを脱水ピリジンと2回共留去した。ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、137.8g、0.67molを、AA68.2g、0.33molの脱水ベンゼン670mL、DMSO500mLおよびピリジン13.4mL溶液に加えた。得られた溶液を冷却して0°Cとし、それに脱水結晶オルトリン酸16.4g、0.167mmolの脱水DMSO30mL溶液を加えた。混合物を、アルゴン下に0°Cで1.5時間、室温で18時間撹拌し、酢酸エチル1000mLで希釈した。シュウ酸2水和物63.1g、038molのDMSO30mL溶液を加え、反応混合物を室温で1時間にわたって撹拌し、濾過して、沈殿したジシクロヘキシル尿素DCUを除去した。濾液を減圧下に濃縮して体積約600mLとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mLで洗浄した。ブライン200mLを加え、有機層を酢酸エチルで抽出した1000mLで4回。合わせた有機層を濃縮して体積を約2000mLとし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液700mLで2回、ブライン700mLで2回で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。少量の粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム/エチルエーテル、8:2]で精製して、淡黄色固体として得られたBBの構造を確認した。1H-NMRCDCl3:δ9.61s、1H、H-5、5.12s、1H、H-1、5.08d、1H、H-2、J2-3=5.9Hz、4.53d、1H、H-3、J3-2=6.0Hz、4.51s、1H、H-4、3.48s、1H、OCH3、1.56s、3HCH3、1.36s、3HCH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z203MH、171M-OCH3。実施例6:4-C-ヒドロキシメチル-1-O-メチル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-リボフラノースCCの製造公開の手法に従って、標題化合物を製造することができるLelandDLKotickMPCarbohydrRes197438C9C11JonesGHTaniguchiMetalJOrgChem19794413091317GunicEGirardetJLetalBioorgMedChem20019163170。上記で得られた粗取得物BBおよび37ホルムアルデヒド水溶液167mLのジオキサン830mL溶液に、水酸化ナトリウム水溶液2N、300mLを加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、ダウエクスDowex50WX2H型を加えることで中和した。その樹脂を濾過し、メタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮して乾固させ、純粋エタノールと数回共留去した。純粋エタノールから沈殿したギ酸ナトリウムを濾過によって除去し、濾液を濃縮して乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール0から4/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なCC42.2g、AAから54を得た。それをシクロヘキサンから再結晶した。融点=94~95分解文献値:94~96.5;97~98:参考文献3、4。1H-NMRDMSO-d6:δ4.65s、1H、H-1、4.44~4.37m、3H、H-2、H-3およびOH-6、4.27t、1H、OH-5、J=5.6Hz、J=6.0Hz、3.42~3.34m、2H、H-5およびH-6、3.29dd、1H、H-5′、J5′-OH=5.4Hz、J5-5′=11.4Hz、3.11dd、1H、H-6′、J6′-OH=5.7Hz、J6-6′=10.9Hz、3.03s、3H、OCH3、1.48s、3HCH3、1.05s、3HCH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z4692MH、235MH、203M-OCH3FAB0m/z233M-H-。実施例7:6-O-モノメトキシトリチル-4-C-ヒドロキシ-1-O-メチル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-リボフラノースDDの製造公開の手法に従って、標題化合物を製造することができるGunicEGirardetJLetalBioorgMedChem20019163170。CC41.0g、175mmolのピリジン700mL溶液に、ジメトキシトリチルクロライド60.5g、178mmolを4°Cで少量ずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。メタノールを加えた後、反応混合物を濃縮し200mL、酢酸エチル2リットルで溶かした。有機層を5炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:酢酸エチル/ヘキサン15/85]による精製で、純粋なDD63.0g、68をシロップとして得た。1H-NMRCDCl3:δ7.5~6.9m、13H、MMTr、4.89s、1H、H-1、4.72~4.62m、3H、H-2、H-3およびOH-5、3.82dd、1H、H-5、J5-OH=5.5Hz、J5-5′=10.5Hz、3.79s、6H、OCH3、3.54dd、1H、H-5′、J5′-OH=4.9Hz、J5′-5=10.5Hz、3.31s、3H、OCH3、3.24d、1H、H-6、J6-6′、=9.2Hz、3.13d、1H、H-6′、J6′-6=9.2Hz、1.24s、3HCH3、1.15s、3HCH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z303DMTr。実施例8:5-O-ベンゾイル-4-C-ヒドロキシメチル-1-O-メチル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-リボ-フラノースEEの製造公開の手法に従って、標題化合物を製造することができるGunicEGirardetJLPietrzkowskiZEslerCWangG′′Synthesisandcytotoxicityof4′Cand5′CsubstitutedToyocamycins′′BioorgMedChem20019163170。DD2.51g、4.68mmolの脱水ピリジン37mL溶液に、アルゴン下でベンゾイルクロライド1.09mL、9.36mmolを加え、反応混合物を室温で13時間撹拌した。反応液を冷却して0°Cとし、氷冷水100mLで反応停止した。水層を塩化メチレンで抽出した200mLで3回。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mLで2回、水150mLで1回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を80酢酸70.2mLに溶かし、混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮して乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:クロロホルム]による精製によって、純粋なEE1.40g、88をシロップとして得た。1H-NMRCDCl3:δ8.1~7.4m、5H、C6H5CO、5.08s、1H、H-1、4.77dd、2H、H-2およびH-3、J=6.1Hz、J=8.2Hz、4.51q、2H、H-5およびH-5′、J=11.5Hz,J5-5′=23.8Hz、3.91t、2H、H-6およびH-6′、J=12.3Hz、4.38s、1H、OCH3、2.2~1.8brs、1H、OH-6、1.57s、3HCH3、1.38s、3HCH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z6772MH、339MH、307M-OCH3、105C6H5COFAB<0m/z121C6H5CO2。実施例9:5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-1-O-メチル-2,3-O-イソプロピリデン-β-D-リボフラノースFFの製造公開の手法に従って、標題化合物を製造することができるGunicEGirardetJLetalBioorgMedChem20019163170。EE37.6g、0.111mol、4-ジメチルアミノピリジンDMAP、40.7g、0.333molおよびフェノキシチオカルボニルクロライドの脱水アセトニトリル1000mL溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮して乾固させた。残留物を塩化メチレン500mLに溶かし、0.2M塩酸500mLで2回、水500mLの順で洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去し、脱水トルエンとともに数回留去した。粗取得物を脱水トルエン880mLに溶かし、トリストリメチルシリルシランTMSS、42.9mL、0.139molおよび1,1′-アゾビスシクロヘキサンカルボニトリルACCN、6.8g、27.8mmolを加えた。反応混合物を還流下に45分間撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル5から20/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、純粋なFF26.4g、74を淡黄色シロップとして得た。1H-NMRDMSO-d6:δ8.0~7.5m、5H、C6H5CO、4.85s、1H、H-1、4.63dd、2H、H-2およびH-3、J=6.1Hz、J=11.6Hz、4.24d、1H、H-5、J5-5′=11.1Hz、4.10d、1H、H-5′、J5′-5=11.1Hz、3.17s、1H、OCH3、1.38s、3HCH3、1.30s、3HCH3、1.25s、3HCH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z291M-OCH3、105C6H5COFAB<0m/z121C6H5CO2-。実施例10:5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-1,2,3-O-アセチル-α,β-D-リボフラノースGGの製造化合物FF22.5g、70mmolを80酢酸水溶液250mLに懸濁させた。溶液を100°Cで3時間加熱した。体積を半量に低減し、純粋エタノールおよびピリジンとともに共留去した。油状残留物をピリジン280mLに溶かし、冷却して0°Cとした。無水酢酸80mLおよび4-ジメチルアミノ-ピリジン500mgを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル1リットルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸および水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル30から40/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、純粋なGG16.2g、60を淡黄色シロップとして得た。少量の取得物をシリカゲルクロマトグラフィー[同一の溶離液:系]で再度精製して、αおよびβアノマーを分離した。αアノマー:1H-NMRDMSO-d6:δ8.1~7.5m、5H,C6H5CO、6.34pt、1H、H-1、J=2.4Hz、J=2,1Hz、5.49m、2H、H-2およびH-3、4.33q、2H、H-5およびH-5′、J=11.6Hz、J=18.7Hz、2.15s、3H、CH3CO2、2.11s、3H,CH3CO2、2.07s、3H、CH3CO2、1.37s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z335M-CH3CO2-、275M-CH3CO2-H、105C6H5CO、43CH3COFAB<0m/z121C6H5CO2-、59CH3CO2-。βアノマー:1H-NMRDMSO-d6:δ8.1~7.5m、5H、C6H5CO、5.99s、1H、H-1、5.46d、1H、H-2、J2-3=5.3Hz、5.30d、1H、H-2,J2-3=5.3Hz、4.39d、1H、H-5、J5-5′=11.7Hz、4.19d、1H、H-5′、J5′-5=11.7Hz、2.10s、3H、CH3CO2、2.06s、3H、CH3CO2、2.02s、3H、CH3CO2、1.30s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z335M-CH3CO2-、275M-CH3CO2-H、105C6H5CO、43CH3COFAB<0m/z121C6H5CO2-、59CH3CO2-。実施例11:1-5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-2,3-O-アセチル-β-D-リボフラノシルウラシルHHの製造ウラシル422mg、3.76mmolの懸濁液を、17時間還流しながらヘキサメチルジシラザンHMDS、21mLおよび触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水1,2-ジクロロエタン7.5mLで希釈した。得られた溶液に、GG0.99g、2.51mmolの脱水1,2-ジクロロエタン14mLを加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートTMSTf、0.97mL、5.02mmolを加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下に室温で2.5時間撹拌し、クロロホルム150mLで希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と最後に水100mLで2回で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール0から2/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なHH1.07g、95を泡状物として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ11.48s、1H、NH、8.1~7.5m、6H、C6H5COおよびH-6、5.94d、1H、H-1′、J1′-2′=3.3Hz、5.61m、3H、H-5、H-2′およびH-3′、4.47d、1H、H-5′、J5′-5′′=11.7Hz、4.35d、1H、H-5′′、J5′′-5′=11.7Hz、2.12s、3H、CH3CO2、2.09s、3H、CH3CO2、1.38s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z8932MH、447MH、335S、113BH2、105C6H5CO、43CH3COFAB<0m/z8912M-H-、445M-H-、121C6H5CO2-、111B-、59CH3CO2-。実施例12:1-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルウラシルIIの製造公開の手法に従って、標題化合物をHHから製造することができるWagaTNishizakiTetalBiosciBiotechnolBiochem19935714331438。HH610mg、1.37mmolのメタノール性アンモニア予め-10°Cで飽和させたもの27mL溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン40mLと水40mLとの間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し40mLで2回、減圧下に濃縮し、純粋エタノールとともに数回共留去した。純粋エタノール/メタノール混合液からの再結晶によって、II215mg、61を無色結晶固体として得た。融点:226~227°C分解文献値:227:参考文献6;UVH2O:λmax=259nmε=101000、λmin=228nmε=2200;HPLC99.56、1H-NMRDMSO-d6:δ11.28s、1H、NH、7.89d、1H、H-6、J6-5=8.1Hz、5.80d、1H,H-1′、J1′-2′=7.1Hz、5.64d、1H、H-5、J5-6=8.1Hz、5.24d、1H、OH-2′,JOH-2′=6.5Hz、5.18t、1H、OH-5′、JOH-5′=JOH-5′′=5.2Hz、5.01d、1H、OH-3′、JOH-3′=5.0Hz、4.28dd、1H、H-2′、J=6.5Hz、J=12.2Hz、3.90t、1H、H-3′、J3′-2′=J3′-OH=5.1Hz、3.30m、2H、H-5′およびH-5′′、1.06s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z5172MH、259MH、147SFAB<0m/z5152M-H-、257M-H-。実施例13:1-5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-2,3-O-アセチル-β-D-リボフラノシル4-チオ-ウラシルJJの製造ローソン試薬926mg、2.29mmolをアルゴン下に、HH1.46g、3.27mmolの脱水1,2-ジクロロエタン65mL溶液に加え、反応混合物を終夜還流撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール1から2/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なJJ1.43g、95を黄色泡状物として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ12.88s、1H、NH、8.1~7.5m、6H、C6H5COおよびH-6、6.27d、1H、H-1′、J1′-2′=7.51Hz、5.91brs、1H、H-55.64m、2H、H-2′およびH-3′、4.47d、1H、H-5′、J5′-5′′=11.7Hz、4.36d、1H、H-5′、J5′-5′′=11.7Hz、2.11s、3H、CH3CO2、2.09s、3H、CH3CO2、1.39s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z9252MH、463MH、335S、129BH2、105C6H5CO、43CH3COFAB<0m/z461M-H-、127B-、121C6H5CO2-、59CH3CO2-。実施例14:1-4-C-メチル-β-D-リボフラノシル4-チオ-ウラシルKKの製造JJ500mg、1.08mmolのメタノール性アンモニア-10°Cで予め飽和させたもの27mLの溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン40mLと水40mLとの間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し40mLで2回、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール5から7/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋なKK188mg、63を得て、それを凍結乾燥した。融点:65~70°C分解;UVメタノール:λmax=330nmε=20000246nmε=4200、λmin=275nmε=1500;1H-NMRDMSO-d6:δ12.51brs、1H、NH、7.81d、1H、H-6、J6-5=7.6Hz、6.30d、1H、H-5,J5-6=7.5Hz、5.77、d、1H,H-1′,J1′-2′=6.7Hz、5.32d、1H、OH-2′、JOH-2′=6.1Hz、5.20t、1H,OH-5′JOH-5′=JOH-5′′=5.2Hz、5.03d、1H、OH-3′、JOH-3′=5.2Hz、4.17dd、1H、H-2′、J=6.2Hz、J=12,0Hz、3.89t、1H、H-3′、J3′-2′=J3′-OH′=5.1Hz、3.35m、2H、H-5′およびH-5′′、1.02s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z275MH、147S、129BH2FAB<0m/z5472M-H-、273M-H-、127B-。実施例15:1-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルシトシン塩酸型LLの製造ステンレス製ボンベ中、化合物KK890mg、1.93mmolをメタノール性アンモニア-10°Cで予め飽和させたもの、12mLで100°Cにて3時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン40mLと水40mLとの間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し40mLで2回、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム65:30:5]によって精製した。回収した分画を減圧下に、純粋エタノール6.3mL中で溶媒留去した。その溶液に、2N塩酸溶液1.5mLを加え、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を2回繰り返し、LLを純粋エタノールから沈殿させた。融点:213~214°C分解;UVメタノール:λmax=280nmε=9800、λmin=245nmε=3600;1H-NMRDMSO-d6:δ9.82s、1H、NH2、8.72s、1H、NH2、8.34d、1H、H-6、J6-5=7.8Hz、6.21d、1H、H-5、J5-6=7.8Hz、5.83d、1H、H-1′、J1′-2′=5.8Hz、4.22d、1H、OH-2′、JOH-2′=6.5Hz、5.6~4.7m、3H、OH-2′、OH-3′およびOH-5′、4.28t、1H、H-2′、J=5.6Hz、3.99d、1H、H-3′、J=5.3Hz、3.43m、2H、H-5′およびH-5′′、1.14s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z5152MH、258MH、147S、112BH2FAB<0m/z256M-H-。実施例16:1-5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-2,3-O-アセチル-β-D-リボフラノシルチミンMMの製造チミン384mg、3.04mmolの懸濁液を、ヘキサメチルジシラザンHMDS、17mLおよび触媒量の硫酸アンモニウムで終夜撹拌下に処理した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に留去し、無色油状物として得られた残留物を脱水1,2-ジクロロエタン6mLで希釈した。得られた溶液に、GG1.0g、2.53mmolの脱水1,2-ジクロロエタン14mL溶液を加え、次にトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートTMSTf、0.98mL、5.06mmolを加えた。溶液を、アルゴン下に室温で5時間撹拌し、クロロホルム150mLで希釈し、同量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に水で洗浄した100mLで2回。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:2メタノール/クロロホルム]によって精製して、純粋なMM1.09g、94を泡状物として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ11.47s、1H、NH、8.1~7.4m、6H、C6H5COおよびH-6、5.98d、1H、H-1′、J=5.0Hz、5.5~5.7m、2H、H-2′およびH-3′、4.42dd、2H、H-5′およびH-5′′、J=11.6Hz、J=31.6Hz、2.12s、3H、CH3CO2、2.09s、3H、CH3CO2、1.60s、1H、CH3、1.37s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z461MH、335S、105C6H5CO、43CH3COFAB<0m/z459M-H-、125B-、121C6H5CO2-、59CH3CO2-。実施例17:1-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルチミンNNの製造公開の手法に従って、標題化合物をMMから製造することができるWagaTNishizakiTetalBiosciBiotechnolBiochem19935714331438。MM1.09g、2.37mmolのメタノール性アンモニア-10°Cで予め飽和させたもの60mL溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン60mLと水60mLとの間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し60mLで2回、減圧下に濃縮し、純粋エタノールとともに数回共留去した。メタノールからの再結晶によって、NN450mg、70を無色結晶固体として得た。融点:258~260°C分解文献値:264°C:参考文献6;UVH2O:λmax=264.4nmε=8800、λmin=232.0nmε=2200;1H-NMRDMSO-d6:δ11.29s、1H、NH、7.75s、1H、H-6、5.82d、1H、H-1′、J1′-2′=7.2Hz、5.19m、2H、OH-2′、OH-5′、5.02d、1H、OH-3′、JOH-3′=5.0Hz、4.21dd、1H、H-2′、J=6.4Hz、J=12.3Hz、3.92t、1H、H-3′、J3′-2′=J3′-OH′=5.0Hz、3.30m、2H、H-5′およびH-5′′、1.78s、3H、CH3、1.09s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z5452MH、365MGH、273MH、147S、127B2H、FAB<0m/z5432M-H-、271M-H-、125B-;[α]D20-32.0c=0.5H2O中、文献値:-26.4。実施例18:1-5,2,3-トリ-O-アセチル-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルチミンOOの製造NN200mg、0.735mmolの脱水ピリジン7.4mL溶液を無水酢酸1.2mLで処理し、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール0から5/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋な000.400g、定量的収率を泡状物として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ11.45s、1H、NH、7.56s、1H、H-6、5.90d、1H,H-1′、J1′-2′=4.8Hz、5.5~5.4m、2H、H-2′およびH-3′、4.3~4.0m、2H、H-5′およびH-5′′、2.1~2.0m、9H、3CH3CO2、1.78s、1H、CH3、1.20s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z7972MH、399MH、339M-CH3CO2、273S、127BH2、43CH3COFAB<0m/z7952M-H-、397M-H-、355M-CH3CO-、125B-、59CH3CO2-。実施例19:1-5,2,3-トリ-O-アセチル-4-C-メチル-β-D-リボフラノシル-4-チオ-チミンPPの製造ローソン試薬119mg、0.29mmolをアルゴン下に、OO0.167g、4.19mmolの脱水1,2-ジクロロエタン11mL溶液に加え、反応混合物を還流下に終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール1から2/クロロホルムの段階的勾配]によって精製して、純粋なPP0.165g、95を黄色泡状物として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ12.81s、1H、NH、7.64s、1H、H-6、5.84d、1H、H-1′、J1′-2′=4.66Hz、5.5~5.4m、2H、H-2′およびH-3′、4.11dd、2H、H-5′およびH-5′′、J=11.7Hz、J=31.3Hz、2.0~1.8m、12H、3CH3CO2およびCH3、1.33s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z8292MH、415MH、273S、143BH2、43CH3COFAB<0m/z8272M-H-、413M-H-、141B-、59CH3CO2-。同様にして、適切な糖およびピリミジン塩基を用いて、下記の式XVIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1およびYは表19Table19で定義の通りである。実施例20:1-4-C-メチル-β-D-リボフラノシル-5-メチル-シトシンQQ塩酸塩型の製造化合物PP0.160g、0.386mmolを、ステンレス製ボンベ中100°Cで、メタノール性アンモニア-10°Cで予め飽和させたもの10mLで3時間処理し、冷却して室温とした。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン30mLと水30mLとの間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し30mLで2回、減圧下に濃縮した。粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:20メタノール/塩化メチレン]によって精製して、1-4-C-メチル-β-D-リボフラノシル-5-メチル-シトシン60mg、57を得た。その化合物をEtOH1001.5mLに溶かし、2N塩酸溶液0.3mLで処理し、混合物を撹拌してから減圧下に濃縮した。その手順を2回繰り返し、QQを純粋エタノールから沈殿させた。融点:194~200°C分解;UVH20:λmax=275.6nmε=7300、λmin=255nmε=4700;HPLC100、1H-NMRDMSO-d6:δ9.34および9.102s、2H、NH2、8.21s、1H、H-6、5.80d、1H,H-1′、J1′-2′=6.0Hz、5.3~4.3m、3H、OH-2′、OH-3′およびOH-5′、4.21t、1H、H-2′、J=5.7Hz、3.98d、1H、H-3′、J=5.3Hz、3.5~3.3m、2H、H-5′およびH-5′′、1.97s、3H、CH3、1.12s、3H、CH3。実施例21:O-6-ジフェニルカルバモイル-N2-イソブチリル-9-2,3-ジ-O-アセチル-5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルグアニンRRの製造O-6-ジフェニルカルバモイル-N2-イソブチリルグアニン1.80g、4.33mmolの脱水トルエン20mL懸濁液に、N,O-ビストリメチルシリルアセトアミド1.92mL、7.9mmolを加えた。反応混合物を還流下に1時間加熱した。化合物GG1.55g、3.93mmolをトルエン10mLに溶かし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートTMSTf915mL、4.72mmolを加えた。混合物を還流下に30分間加熱した。溶液を冷却して室温とし、5炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチル200mLで希釈した。有機相をで5炭酸水素ナトリウム水溶液150mLおよび水150mLで2回で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:ジエチルエーテル70から90/石油エーテルの段階的勾配]によって精製して、純粋なRR1.62g、55を泡状物として得た。実施例22:9-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルグアニンSSの製造公開の手法に従って、標題化合物をRRから製造することができるWagaTNishizakiTetalBiosciBiotechnolBiochem19935714331438。RR1.50g、mmolのメタノール性アンモニア-10°Cで予め飽和させたもの20mL溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン60mLと水60mLとの間で分配した。水層を塩化メチレンで洗浄し60mLで2回、減圧下に濃縮した。残留物をRP18カラムクロマトグラフィー[溶離液:水/アセトニトリル95/5]によって精製して、純粋なSS380mg、60を得た。水からの再結晶によって、Sを結晶固体として得た。融点>300分解、UVH2O:λmax=252nmε=14500、1H-NMRDMSO-d6:δ10.64s、1H、NH、7.95s、IH、H-8、6.45s1、2H,NH2、5.68d、1H、H-1′、J1′-2=7.45Hz、5.31d、1H、OH、OH-2′、JOH-2′=6.8Hz、5.17t、1H、OH、OH-5′、J=5.5Hz、5.07d、1H、OH-3′、JOH-3′=4.5Hz、4.65dd、1H、H-2′、J=7.1Hz、J=12.2Hz、4.00t、1H、H-3′、J3′-2′=J3′-OH′=4.8Hz、3.41m、2H、H-5′およびH-5′′、1.12s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z5952MH、390MGH、298MH、152B2H、FAB<0m/z5932M-H-、296M-H-、150B-。実施例23:9-2,3-ジ-O-アセチル-5-O-ベンゾイル-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルアデニンTTの製造GG1.10g、2.79mmolの脱水アセトニトリル50mL溶液を、アデニン452.4mg、3.35mmolおよび塩化第二スズSnCl4、660L、5.58mmolで処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、クロロホルム100mLで希釈し、冷飽和NaHCO3水溶液100mLで処理した。混合物をセライトで濾過し、沈殿を熱クロロホルムで洗浄した。濾液を合わせ、水100mLおよびブライン100mLで洗浄し、脱水しNa2SO4、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール3から5/塩化メチレンの段階的勾配]によって精製して、純粋なTT977mg、77を白色泡状物として得た。1H-NMRDMSO-d6:δ8.31~7.49m、7H、C6H5CO、H-2およびH-8、7.371S、2H、NHz6.27m、2H、H-1′およびH-3′、5.90m、1H、H-2′、4.60d、IH、H-5′、J=11.7Hz、4.35d、1H、H-5′′、2.17s、3H、CH3CO2、2.06s、3H、CH3CO2、1.42s、3H、CH3。実施例24:9-4-C-メチル-β-D-リボフラノシルアデニンUUの製造公開の手法に従って、標題化合物をTTから製造することができるWagaTNishizakiTetalBiosciBiotechnolBiochem19935714331438。TT970mg、2.08mmolのメタノール性アンモニア-10°Cで予め飽和させたもの50mL溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を塩化メチレン100mLと水100mLとの間で分配した。水層を塩化メチレン100mLで2回で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液:メタノール10から30/酢酸エチルの段階的勾配]によって精製して、純粋なU554mg、95を得た。メタノール/酢酸エチルからの結晶化によって、UUを白色固体として得た。融点:96~97°C分解;1H-NMRDMSO-d6:δ8.33s、1H、H-2、8.13s、1H、H-8、7.36brs、2H、NH2、5.84d、1H、H-1′,J1′-2′=7.4Hz、5.69dd、1H、OH-5′、J=4.2HzおよびJ=7.8Hz、5.33d、1H、OH-2′、J=6.6Hz、5.13d、1H、OH-3′、J=4.4Hz、4.86m、1H、H-2′、4.04t、1H、H-3′、3.58~3.32m、2H、H-5′およびH-5′′、1.15s、3H、CH3;MSマトリクスGT:FAB>0m/z5632MH、374MGH、282MH、136B2H,FAB<0m/z5612M-H-、280M-H-、134B-。同様にして、適切な糖およびプリン塩基を用いて、下記の式XVIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、X1、X2およびYは表20Table20で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XVIIIのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R3、R6、Xおよび塩基は表21Table21で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XIXのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表22Table22で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XXIVのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R2、R6、Xおよび塩基は表23Table23で定義の通りである。あるいは、適切な糖およびピリミジン塩基またはプリン塩基を用いて、下記の式XXのヌクレオシドが製造される。式中、R1、R6、R7、R8、X、塩基、R10およびR9および塩基は表24Table24で定義の通りである。表1~24には、本発明に含まれる化学種の例が示してある。表中にアミノ酸が出てくる場合、それは、D-配置およびL-配置でのα、β、γまたはδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンの各エステルの具体的かつ独立の開示であると見なされる。表中でアシルという用語が用いられている場合、それは、本明細書で定義のいずれかのアシル基の具体的かつ独立の開示であることを意味し、それの例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、4-クロロ-ベンゼンアセチル、2-クロロ-2,2-ジフェニルアセチル、2-クロロ-2-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、2-チオフェンアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、2-ブロモ-プロピオニル、デカノイル、n-ペンタデカノイル、ステアリル、3-シクロペンチル-プロピオニル、1-ベンゼン-カルボキシル、ピバロイルアセチル、1-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、2,6-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、4-メチルベンゾイル、クロトニル、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボニル、2-プロペニル、イソバレリル、4-フェニルベンゾイルなどがあるが、これらに限定されるものではない。F.生物アッセイ化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。ヌクレオシドの活性化トリホスフェートへのリン酸化アッセイ化合物の細胞代謝を測定するため、HepG2細胞をアメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollection;メリーランド州ロックヴィルから入手し、225cm2組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン-ストレプトマイシン1を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を3日ごとに新しくし、細胞を週に1度継代した。トリプシン-EDTA30mLに10分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で3回連続的に洗浄した後、集密HepG2細胞を、ウェルあたり細胞2.5×106個の密度で6ウェルプレートに播種し、[3H]標識活性化合物500dpm/ピコモル10μMに所定の時間曝した。5CO2雰囲気中、37°Cに細胞を維持した。所定の時間点で、氷冷リン酸緩衝食塩水PBSで3回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、60のメタノールを用いて終夜-20°Cでインキュベートしてから、氷浴で1時間、追加の冷メタノール20μLでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、HPLC分析まで-20°Cで保存した。カニクイザルでの生物学的利用能アッセイ試験開始前の1週間以内に、カニクイザルに、採血を容易にするための慢性静脈カテーテルおよび皮下静脈採血口VAPを外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。用量レベルが10mg/kgで、投与濃度が5mg/mLの各用量の活性化合物と共におよそ250μCiの3H放射能を、静脈内大量瞬時投与サル3匹、IVまたは経口胃管栄養法サル3匹、POによって各々のサル計6匹に与えた。投与前に各投与注射器を秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定した。指定の間隔投与前およそ18~0時間、投与後0~4、4~8、および8~12時間で、受け皿を用いて採尿を行い、処理した。静脈カテーテルおよびVAPを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に投与前、投与後0.25、0.5、1、2、3、6、8、12、および24時間で採取した。血液および尿サンプルの最高濃度Cmax、最高濃度に達したときの時間Tmax、曲線下面積AUC、投与濃度の半減期T1/2、クリアランスCL、定常状態の体積および分布Vss、および生物学的利用能Fを分析した。骨髄毒性アッセイヒト骨髄細胞を正常な健常志願者から採取し、文献SommadossiJPCarlisleRAntimicrobialAgentsandChemotherapy198731452454andSommadossiJPSchinaziRFetalBiochemicalPharmacology19924419211925に報告されているフィコール-ハイパック勾配遠心分離によって、単核球群を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、CFU-GMおよびBFU-Eでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。14~18日後、空気中CO25の加湿雰囲気中、37°Cで、倒立顕微鏡を使用して、細胞が50個を超えるコロニーをカウントした。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。ミトコンドリア毒性アッセイHepG2細胞を上述のように12ウェルプレートに培養し、文献PanZhouXRCuiLetalAntimicrobAgentsChemother200044496503に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露した。ベーリンガーBoehringer乳酸アッセイキットを使用して、4日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。細胞傷害性アッセイ加湿CO25雰囲気中、37°Cで、5×103~5×104/ウェルの間の割合で、増殖培地の96ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。4日間インキュベートした後、培養物を50TCAに固定し、スルホロダミンBで染色した。550nmの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を50まで減少させるのに要する濃度CC50として表示した。細胞保護アッセイCPAこのアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告BaginskiSGPevearDCetalPNASUSA20009779817986に記載の方法に従って実施した。使用する24時間前に、MDBK細胞ATCCを96ウェル培養プレートに播種したウェルあたり細胞4,000個。1細胞あたり0.02プラーク形成単位PFUの感染多重度MOIでBVDV系統NADL、ATCCに感染させた後、最終濃度を増殖培地中0.5DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物4連で試験を行った。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後4日後に90超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節した。4日後、プレートを50TCAで固定し、スルホロダミンBで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの550nmの光学密度を読み取った。ウィルスによる細胞変性作用の低減が50に達する化合物濃度を50有効濃度EC50値と定義した。プラーク減少アッセイ2組の24ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を100PFU/ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清2およびメチルセルロース0.75を補充したMEMで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに37°Cで3日間インキュベートし、次いで50エタノールおよび0.8クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを90抑制する濃度を求めた。産生量減少アッセイ2組の24ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を6段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、バギンスイキーらの報告BaginskiSGPevearDCetalPNASUSA20009779817986に記載の方法に若干の変更を加えて実施した。すなわち、MDBK細胞を24ウェルプレートに播種ウェルあたり細胞2×105個してから24時間後に、1細胞あたり0.1PFUの感染多重度MOIでBVDVNADL系統に感染させた。最終濃度を増殖培地中0.5DMSOとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物3連で試験を行った。3日後、3回の凍結融解サイクルによって細胞培養物細胞単層および上清を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化した。すなわち、MDBK細胞を、使用する24時間前に6ウェルプレートに播種したウェルあたり細胞5×105個。細胞に試験可溶化液0.2mLを1時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中0.5アガロースで覆った。3日後、細胞単層を3.5ホルムアルデヒドで固定し、1クリスタルバイオレット50エタノール中w/vで染色して、プラークを肉眼で見えるようにした。プラークをカウントして、ウィルス負荷が6対数値減少する濃度を求めた。実施例25:細胞アッセイでの被験化合物の抗ウィルス効力濃度を上昇させながら4種類の被験化合物で感染MDBK細胞を処理した後に、BVDBの力価Log10単位/mLを確認した。リバビリンを標準として用いた。このデータは、図11に示してある。そのグラフは、これら化合物の抗ウィルス効力を示すものである。実施例26:2′-C-メチル-シチジン-3′-O-L-バリンエステルVal-mCydの細胞薬理学ヌクレオシドの活性トリホスフェートへのリン酸化アッセイ化合物の細胞代謝を測定するため、HepG2細胞をアメリカンタイプカルチャーコレクションAmericanTypeCultureCollection;メリーランド州ロックヴィルから入手し、225cm2組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン-ストレプトマイシン1を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を3日ごとに新しくし、細胞を週に1度継代した。トリプシン-EDTA30mLに10分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で3回連続的に洗浄した後、集密HepG2細胞を、ウェルあたり細胞2.5×106個の密度で6ウェルプレートに播種し、[3H]標識活性化合物500dpm/ピコモル10μMに所定の時間曝した。5CO2雰囲気中、37°Cに細胞を維持した。選択された時間に、氷冷リン酸緩衝食塩水PBSで3回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、60のメタノールを用いて終夜-20°Cでインキュベートしてから、氷浴で1時間、追加の冷メタノール20μLでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、HPLC分析まで-20°Cで保存した。抗ウィルスヌクレオシドおよびヌクレオシド類縁体を、細胞内キナーゼによって、活性代謝物である5′-トリホスフェートTP誘導体に変換した。ヌクレオシド-TP類は、ウィルス複製時にウィルスポリメラーゼを阻害することで抗ウィルス効果を示す。一次ヒト肝細胞培養物、ヒト肝臓癌細胞系HepG2およびウシ腎臓細胞系MDBKで、mCydは主要な代謝物である2′-C-メチル-シチジン-5′-トリホスフェートmCyd-TPに変換され、同時に比較的少量のウリジン5′-トリホスフェート誘導体、2′-C-メチル-ウリジン-5′-トリホスフェートmUrd-TPも与えた。mCyd-TPは、NS5BRNA依存性RNAポリメラーゼであるBVDV複製酵素に対してinvitroで調べた場合に阻害性を有しており、mCydの抗ウィルス活性を担っているものと考えられる。mCydの細胞代謝について、10μM[3H]-yCydに曝露されたMDBK細胞、HepG2細胞およびヒト一次肝細胞を用いて調べた。高速液体クロマトグラフィーHPLC分析で、mCydが3種類全ての細胞型中でリン酸化され、24時間後ではmCyd-TPが主要な代謝物であることが明らかになった。48時間のヒト肝臓癌HepG2細胞の10μM[3H]-mCydへの曝露にわたって得られた代謝プロファイルを調べた。HepG2細胞において、mCyd-TPレベルは、24時間後に41.5±13.4μMでピークとなり表25参照、その後低下した。一次ヒト肝細胞では、24時間目におけるピークmCyd-TP濃度は、10.7±6.7μMでの値の1/4であった。MDBKウシ腎臓細胞では、中間レベルのmCyd-TP24時間目で30.1±6.9μMが得られた。肝細胞のmCydへの曝露によって、第2の5′-トリホスフェート誘導体mUrd-TPの産生が生じた。10μM[3H]-mCydに曝露されたHepG2細胞では、mUrd-TPレベルは24時間目に1.9±1.6μMに達し、それに対してMDBK細胞では8.1±3.4μM、一次ヒト肝細胞では3.2±2.0μMであった。MDBK細胞およびHepG2細胞は24時間目においては同等のリン酸化化学種総量それぞれ約43μMと47μMを生じたが、mUrd-TPはMDBK細胞での総産生物の19を占めていたのに対して、HepG2細胞では4に過ぎなかった。mUrd-TP濃度は経時的に一定の割合で上昇したが、24時間後には定常状態に達するか、降下した。mCyd-TPの見かけの細胞内半減期は、HepG2細胞で13.9±2.2時間、MDBK細胞で7.6±0.6時間であった。このデータは、mUrd-TPの半減期を計算するには適さなかった。上記の具体的な相違以外に、一次ヒト肝細胞で検出されたリン酸化パターンは、HepG2またはMDBK細胞を用いて得られたものと定性的に類似していた。実施例27:細胞傷害性ミトコンドリア毒性アッセイHepG2細胞を上述のように12ウェルプレートに培養し、文献PanZhouXRCuiLetalAntimicrobAgentsChemother200044496503に記載の方法に従って、様々な濃度の薬物に曝露した。ベーリンガーBoehringer乳酸アッセイキットを使用して、4日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。細胞傷害性アッセイ加湿CO25雰囲気中、37°Cで、5×103~5×104/ウェルの間の割合で、増殖培地の96ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。4日間インキュベートした後、培養物を50TCAに固定し、スルホロダミンBで染色した。550nmの光学密度を読み取った。細胞傷害性濃度は、細胞数を50まで減少させるのに要する濃度CC50として表示した。従来の細胞増殖アッセイを用いて、急速に分裂する細胞でのmCydおよびそれの細胞代謝物の細胞傷害性を評価した。mCydが特定の細胞系についての相当するCC50よりはるかに高い濃度で集密細胞において傷害性を示さなかったことから、mCydの阻害効果は細胞増殖抑制性であることが確認された。mCydは、調べたうちで最も高い濃度で急速に成長するHuh7ヒト肝臓癌細胞またはH9c2ラット心筋細胞に対して傷害性ではなかったCC50>250μM。mCydCC50値は、BHK-21ハムスター腎臓およびHepG2ヒト肝臓癌細胞系でそれぞれ132および161μMであった。細胞をコラーゲンコーティングしたプレート上で4日間または10日間増殖させた場合、HepG2細胞でのmCydについてのCC50は200μMまで上昇した。比較のため、リバビリンをHepG2細胞およびHuh7細胞で調べた場合、35~36μMのCC50値が誘導された。BVDV抗ウィルス試験で用いたMDBKウシ腎臓細胞では、mCydのCC50は36μMであった。MT-4ヒトT-リンパ球に対するmCydにおいて、同様のCC50値34μMが求められた。さらに、国立衛生研究所NIH抗ウィルス研究および抗細菌化学プログラムが実施した試験で、いくつかのヒト癌細胞系などのヒトおよび他の哺乳動物起源の他の多くの細胞系に対して、mCydはほとんどの場合、非細胞傷害性であるか、弱細胞傷害性CC50>50から>200μMであった。それに対する例外は急速に増殖するHFFヒト包皮線維芽細胞およびMEFマウス胎仔線維芽細胞であり、その場合にはmCydは比較的高い細胞傷害性を示したCC50はそれぞれ16.9および2.4μM。やはり、mCydは、静止期線維芽細胞に対しては傷害性がかなり低かった。mCyd量を徐々に上昇させた場合の細胞DNAまたはRNA合成に対する細胞傷害性効果を、[3H]-チミジンまたは[3H]-ウリジンに対して曝露したHepG2細胞で調べた。HepG2細胞では、放射線標識チミジンおよびウリジンの細胞DNAおよびRNAの組み込みにおける50減少を引き起こすのに必要なmCydのCC50は、それぞれ112および186μMであった。DNAおよびRNA合成に関してリバビリンRBVで測定されたCC50値はそれぞれ、3.16および6.85μMであった。これらの値は、従来の細胞増殖細胞傷害性アッセイでmCydおよびRBVについてそれぞれ測定されたCC50値161および36μMを反映している。mCydの細胞RNAおよびDNAへの組み込みを評価するため、HepG2細胞を30時間にわたり、10μMの[3H]-mCydまたは対照ヌクレオシド比活性5.6~8.0Ci/mmol、塩基で標識に曝露した。標識した細胞RNAまたはDNA種を別個に単離し、組み込みをシンチレーションカウンティングによって測定した。HepG2細胞のmCydへの曝露によって、細胞DNAまたはRNAへのリボヌクレオチド類縁体の組み込みは非常に低レベルとなった0.0013~0.0014pmol/核酸μg。これらのレベルは、ZDVおよびddCのRNAへの組み込みについてそれぞれ測定された値0.0009および0.0013pmol/μgと同様であった。これらのデオキシヌクレオシドはRNAに組み込まれることは予想されなかったことから、これらのレベルも同様に、アッセイバックグラウンドを反映したものである。ZDVおよびddCのDNAへの組み込みは、有意に高いものであったそれぞれ、0.103および0.0055pmol/g。リバビリンRBVは、mCydの10倍高いレベルでDNAとRNAの両方に組み込まれた。骨髄毒性アッセイ文献SommadossiJPCarlisleRAntimicrobialAgentsandChemotherapy198731452454andSommadossiJPSchinaziRFetalBiochemicalPharmacology19924419211925に報告されているフィコール-ハイパック勾配遠心分離によって、健常ボランティアおよび単核個体群から収集したヒト骨髄細胞を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、CFU-GMおよびBFU-Eでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。14~18日後、空気中CO25の加湿雰囲気中、37°Cで、倒立顕微鏡を使用して、細胞が50個を超えるコロニーをカウントした。溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示す。細胞保護アッセイCPAこのアッセイは、実質的にバギンスキーらの報告BaginskiSGPevearDCetalPNASUSA20009779817986に記載の方法に従って実施した。使用する24時間前に、MDBK細胞ATCCを96ウェル培養プレートに播種したウェルあたり細胞4,000個。1細胞あたり0.02プラーク形成単位PFUの感染多重度MOIでBVDV系統NADL、ATCCに感染させた後、最終濃度を増殖培地中0.5DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物を4通りで試験した。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウィルス誘発性細胞破壊が感染後4日後に90超に達するように細胞密度およびウィルス接種材料を調節した。4日後、プレートを50TCAで固定し、スルホロダミンBで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの550nmの光学密度を読み取った。ウィルスによる細胞変性作用の低減が50に達する化合物濃度を50有効濃度EC50値と定義した。ある種のヌクレオシド類縁体の骨髄抑制効果により、クローン原性アッセイで試験中の薬剤がヒト骨髄始原細胞の増殖に与える可能性がある影響を調べる必要があることが強調されるようになった。特に、貧血および好中球減少が、HCV治療に用いられる医療併用療法の標準である抗HIV薬ジドブジンZDVまたはリバビリンRBV成分に関連する最も一般的な薬剤関連の臨床的毒性である。これらの毒性は、健常被験者から得られた骨髄細胞を用いたinvitroアッセイでモデル化されているSommadossiJPCarlisleRAntimicrobAgentsChemother198731452454。ZDVはこれまでに、臨床的に妥当な1-2の濃度で、このモデルBFU-E活性において、ヒト顆粒球-マクロファージコロニー形成CFU-GMおよび赤血球バースト形成Mを直接阻害することが明らかになっているBermanEetalBlood19897412811286YoshidaYYoshidaCAIDSResHumRetroviruses19906929932LerzaRetalExpHematol199725252255DornsifeREAverettDRAntimicrobAgentsChemother199640514519KurtzbergJCarterSGExpHematol19901810941096WeinbergRSetalMtSinaiJMed199865513。ヒト骨髄クローン原性アッセイを用いると、CFU-GMおよびBFU-EでのmCydのCC50値は、14.1±4.5および13.9±3.2μMであった表27参照。mCydの骨髄細胞に対する毒性は、ZDVおよびRBVのいずれよりも有意に低かった表27。ミトコンドリア機能に対する効果ZDV、スタブジンd4T、ディダノシンddIおよびザルシタビンddCなどのHIV療法用に承認されている抗ウィルスヌクレオシド類縁体は、末梢神経症、筋障害および膵炎などの臨床的に制限を生じる遅延毒性に関連する場合があったBrowneMJetalJInfectDis19931672129FischlMAetalAnnInternMed199318762769RichmanDDetalNEnglJMed1987317192197YarchoanRetalLancet1990336526529。これらの臨床的有害事象は、一部の専門家により、ミトコンドリアDNAmtDNA含有量の低下およびmtDNAへのヌクレオシド類縁体取り込み低下によるミトコンドリア機能阻害によるものであるとされている。さらに、ある特定のヌクレオシド類縁体であるフィアルリジンfialuridine;1,-2′-デオキシ-2′-フルオロ-1-β-D-アラビノフラノシル-5-ヨード-ウラシル;FIAUは、直接のミトコンドリア毒性による肝不全、膵炎、神経症、筋障害および乳酸性アシドーシスを引き起こしているMcKenzieRetalNEnglJMed199533310991105。乳酸産生の薬剤関連の増加は、ミトコンドリア機能または酸化的リン酸化の障害のマーカーと考えることができるColacinoJMAntiviralRes19962912539。mCydがミトコンドリア毒性を生じる可能性を評価するため、ヒト肝臓癌細胞系HepG2またはHuh7を用いていくつかのinvitro試験を行った。それらの試験には、乳酸産生の分析、mtDNA含有量ならびにミトコンドリア超微細構造の形態における変化例:クリステの喪失、基質の溶解および膨潤、ならびに脂肪滴形成の確認などがあった。mCydのミトコンドリアに対する効果を表28に示してある。mCyd処理細胞と未処理細胞について、Huh7細胞では50μmM以下のmCyd、またはHepG2細胞については10μM以下のmCydで、乳酸産生に差は認められなかった。50μMのmCydで処理したHepG2細胞で、わずかな38乳酸増加が認められた。特にmCydが診療所において50μMの血漿濃度になるとは考えにくいことから、その所見の有意性については不明である。ちなみに、10μMのFIAUで処理した細胞では、対照細胞と比較して100の乳酸産生増加があるCuiLYoonetalJClinInvest199595555563。50μM以下の各種濃度での6日間または14日間にわたるmCydに対するHepG2細胞の曝露により、ddC処理細胞でのそれぞれ56または80の低下と比較して、ミトコンドリアDNA含有量に対する負の効果はなかった。MmCydの後、10種類の特定のミトコンドリアへの14日間の曝露でのHepG2細胞の超微細構造を、透過電子顕微鏡法によって調べた。大半の細胞で、細胞の構成またはミトコンドリアの数もしくは形態クリステなどに変化は認められなかった。細胞の17で、細胞当たり平均25個のうち1~2個のミトコンドリアが大きくなっているように見えた。そのような軽微な変化は、ミトコンドリア機能に有意な影響を持たないものと考えられる。ddC処理細胞は、クリステ喪失を伴うミトコンドリア形態の異常および脂肪滴蓄積を示したMedinaDJCHTsaietalAntimicrobAgentsChemother19943818248LewisWetalJClinInvest19928913541360LewisLDFMHamzehetalAntimicrobAgentsChemother19923620615。ヒトDNAポリメラーゼα、βおよびγに対する効果細胞DNAポリメラーゼは、正常な核およびミトコンドリアDNAの合成および修復を担当する。ヌクレオシド類縁体トリホスフェートは、DNAポリメラーゼの阻害薬となり得ることから、必須の細胞機能を障害するものと考えられる。特に、ミトコンドリアDNA合成に関与する酵素であるヒトポリメラーゼγの阻害が、ミトコンドリア機能における欠陥と関連づけられているLewisWESLevineetalProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA19969335927。mCyd-TPがヒトDNAポリメラーゼを阻害するか否かを確認するために実験を行った。表29に示したように、mCyd-TPはヒトDNAポリメラーゼα、βまたはγの基質ではなかった。1mMのmCyd-TPであっても、大半の複製アッセイでこれらの酵素を50阻害することはなく、IC50値が880~1000μMを超えていることが確認されるだけであった。それとは対照的に、ddCは3種類全てのヒトDNAポリメラーゼ、特にポリメラーゼβおよびγの強力な阻害薬であったそれぞれ、IC50は4.8および2.7μM。対照薬剤としての公知のDNA依存性DNAポリメラーゼ阻害薬であるアクチノマイシンDについても、強力な阻害が認められた。実施例28:BVDVに対するinvitroでの抗ウィルス活性化合物は、フラビウィルスまたはペスチウィルスポリメラーゼを阻害することによって、複製サイクルで必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって抗フラビウィルスまたはペスチウィルス活性を示すことができる。プラーク減少アッセイ2組の24ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を測定した。細胞単層を100PFU/ウェルのウィルスに感染させた。次いで、不活化血清2およびメチルセルロース0.75を補充したMEMで希釈した被験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに37°Cで3日間インキュベートし、次いで50エタノールおよび0.8クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウィルスを90抑制する濃度を求めた。産生量減少アッセイ2組の24ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウィルス負荷を6段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、バギンスイキーらの報告BaginskiSGPevearDCSeipelMetalPNASUSA20009779817986に記載の方法に若干の変更を加えて実施した。すなわち、MDBK細胞を24ウェルプレートに播種ウェルあたり細胞2×105個してから24時間後に、1細胞あたり0.1PFUの感染多重度MOIでBVDVNADL系統に感染させた。最終濃度を増殖培地中0.5DMSOとして、被験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物を3通りに試験した。3日後、3回の凍結融解サイクルによって細胞培養物細胞単層および上清を溶解させ、プラークアッセイによってウィルス産生量を数量化した。すなわち、MDBK細胞を、使用する24時間前に6ウェルプレートに播種したウェルあたり細胞5×105個。細胞に試験可溶化液0.2mLを1時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中0.5アガロースで覆った。3日後、細胞単層を3.5ホルムアルデヒドで固定し、1クリスタルバイオレット50エタノール中w/vで染色して、プラークを肉眼で見えるようにした。プラークをカウントして、ウィルス負荷が6段階に対数的に減少する濃度を求めた。培養細胞でのmCydの抗ウィルス活性に関する試験を実施した。mCydの抗ウィルス効力を求めるのに用いた一次アッセイは、BVDVに基づく細胞保護アッセイCPAであった。このアッセイは、BVDVの細胞変性DNADL株による破壊から増殖するMDBKウシ腎臓細胞をmCydが保護する能力を測定するものである。未感染細胞に対する被験薬剤の細胞傷害性も並行して測定した。CPAでのmCydおよびリバビリンの抗ウィルス活性を、表30aで比較している。mCydは、濃度依存的にデノボ感染したMDBK細胞を効果的に保護し、EC50=0.67±0.22μMであった表30a。このアッセイでmCydは、mCydについてのCC50よりかなり低い濃度で完全な細胞保護を与えた38±9μM。CPAでは、下記の他のアッセイと同様に、リバビリンは明瞭な抗ウィルス効果を示さなかった。リバビリンの細胞傷害性が保護効果と重なって、それを打ち消すことから、ほとんどのアッセイで有意な50以上の保護効果は得られなかった。従ってリバビリンは、CPAにおいて4.3±0.6μMのCC50およびEC50>4.3μMを与えた。以下の表30a~30oにおいて、用いた細胞系には、HIVでのMT-4;SARSでのアフリカミドリザル腎臓細胞であるベロ76;ウシウィルス性下痢症ウィルスでのBHK;ポリオウィルスセービン型-1でのSb-1;コクサッキーウイルスB-2、B-3、B-4およびA-9でのCVB-2、CVB-3、CVB-4およびCVA-9;2本鎖RNAウィルスでのREO-1などがある。注:BVDV=ウシウィルス性下痢症ウィルス;YFV=黄熱病ウィルス;DENV=デング熱ウィルス;WNV=西ナイルウィルス;CVB-2=コクサッキーB-2ウィルス;Sb-1=セービン1型ポリオ脊髄性小児麻痺ウィルス;REO=2本鎖RNAレオウィルス。mCydの全体的な抗ウィルス効力を、細胞保護アッセイならびにプラーク減少アッセイおよび産生量減少アッセイで各種BVDV株ならびに細胞変性cpおよび非細胞変性ncp生物型の両方に対して測定した。後者のアッセイは、細胞からの感染性ウィルスの放出を測定するものであることから、抗ウィルス効力のストリンジェント試験を提供する。3種類全てのアッセイからの異なるデータ集合は、表31にまとめたように一致を示している。mCydについての50および90有効阻害濃度EC50およびEC90値の範囲は、それぞれ0.3~2.8μMおよび0.87~4.8μMであった。BVDV産生量減少アッセイでは、細胞傷害性以下の濃度約20μMのmCydによって、デノボBVDV産生が6対数まで抑制され、感染性ウィルスは検出されないレベルであった。BVDV産生における4対数有効減少値EC4log10またはEC99.99が、6.0~13.9μMのmCydで得られた。対照的に、インターフェロンα-2bIFNα2bは、このアッセイではBVDVに対して活性であるがEC502.6IU/mL、1000IU/mLであっても、2対数値を超えるウィルス減少は与えなかった。従って、BVDVに対するmCydの抗ウィルス効果は、IFNα2bやRBVの効果を大きく超えるものであった。実施例29:他のプラス鎖RNAウィルスに対するinvitro抗ウィルス活性mCydについて、BVDV以外のプラス鎖RNAウィルスに対する効力を調べた。得られたデータを表31および32にまとめてある。フラビウィルスflavirusesに対しては、mCydはわずかな活性を示した。両方の位置から求めた複合体EC50範囲μM単位は、西ナイルウィルス46~97;黄熱病ウィルス9~80;およびデング熱ウィルス59~95であった。アルファウィルス、ベネズエラウマ脳炎ウィルスに対してのmCydでは、EC50値は1.3~45μMであった。mCydは、ポリオウィルスEC50=6μM、コクサッキーウイルスEC50=15μM、リノウィルス5型および14型EC50≦0.1および0.6μg/mLおよびリノウィルス2型EC502~10μMなどのピコルナウィルス類に対して広く活性である。mCydは概して、プラス鎖RNAウィルスを除く全てのRNAおよびDNAウィルスに対して不活性であった。mCydは、MT-4ヒトTリンパ球でのHIVまたはHBVinHepG2.2.15細胞でのHBVに対しても活性を持たないことも認められた。実施例30:感染の多重度MOIおよび抗ウィルス効力細胞保護アッセイ形式を用いて、BVDVウィルス量を増加させながら、それがmCydのEC50に与える効果を調べた。このアッセイでBVDVのMOIを0.04から0.16に上昇させることで、mCydのEC50が0.5μMから約2.2μMまで直線的に上昇した。実施例31:mCyd処理細胞でのウィルスの回復mCydによる処理の中断の効果を、BVDVの非細胞変性株I-N-dIns株で持続的に感染させたMDBK細胞で調べた。細胞培地で継代培養したところ、これらの細胞はいずれにおいても106~107個の感染性ウィルス粒子/培地mLを連続的に産生する。このウィルスは、処理MDBKBVDV細胞からの培養上清を未感染MDBK細胞に加え、BVDV-特異抗体による免疫染色で目視できるようにした後に得られたウィルス巣の数を数えることで測定することができる。持続的に感染させた細胞系を1細胞継代について4μMのmCydで処理することで3日間、107感染性単位/mL未満の処理前および対照細胞レベルから約3対数値だけBVDV力価が低下した。その時点でmCyd処理を中止した。単一継代無いで、BVDV力価は107感染性単位/mL強の未処理対照レベルまで回復した。実施例32:作用機序標準的なBVDVCPAアッセイで、mCyd処理によって、BVDVの細胞変性効果から保護された細胞増殖に伴う総細胞RNA含有量に顕著な増加が生じる。それには、mCydによるBVDVRNA産生における顕著な低下が伴っていた。逆に、mCydの非存在下では、細胞変性ウィルスによる細胞の破壊によってBVDVRNAが上昇することから、総細胞RNAは実際には低下する。mCydのウィルスRNAおよび細胞RNAに対する効果をさらに調べるため、リアルタイムRT-PCRを用いて、細胞内BVDVRNAの蓄積を、感染から18時間後にほぼ1サイクルのウィルス複製後MDBK細胞でモニタリングした。それと並行して、細胞ハウスキーピングタンパク質mRNArigS15mRNAを、特異的プライマーを用いるRT-PCRによっても定量した。その結果は、mCydがデノボ感染MDBK細胞においてBVDVRNAレベルを大幅に低下させて、EC50が1.7μMとなり、EC90が2.3μMとなったことを示していた。最大ウィルスRNA低下は、調べた最高阻害薬濃度125μMで4log10であった。rigS15細胞mRNA対照のレベルに対する効果は認められなかった。同時に、前記の所見により、mCydが細胞RNA含有量に影響を与えることなくウィルスゲノムRNA合成を特異的に妨害することでBVDVを阻害することが示唆される。この考え方は、HepG2細胞での[3H]-ウリジン取り込みによって測定されるRNA合成の阻害が高濃度のmCydを必要とするEC50=186μMという所見表26aによっても裏付けられる。精製BVDVNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼKaoCCAMDelVecchioetal1999Virology25317および合成RNA鋳型を用いるinvivo試験では、mCyd-TPは0.74μMのIC50でRNA合成を阻害し、天然CTP基質に関してBVDVNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼの競争的阻害薬であった。mCyd-TPについての阻害定数Kiは0.16μMであり、CTPについてのミカエリスメンテン定数Kmは0.03μMであった。mCyd-TPによるRNA合成の阻害には、RNA鋳型における同系のG残基の存在が必要である。CTP非存在下でのRNA合成に対するmCyd-TPの効果を、鋳型方向に一つずつ移動する単一のG残基を有する一連の短い21量体合成RNA鋳型を用いて、より詳細に調べた。mCyd-TP存在下にこれらの鋳型から得られた新たに合成された転写体の分析で、RNA延長はG残基のところまでしか続かず、それからは停止することが明らかになった図12。複数のG残基を有する鋳型では、RNA合成は、ポリメラーゼが遭遇する最初のG残基で停止した。これらのデータは、m-Cyd-TPが非偏性連鎖停止剤として機能していることを強く示唆するものである。この見かけの連鎖停止の機序については、さらに検討中である。実施例33:持続的Bvdv感染の根絶mCydがウィルス感染を根絶する能力を、非細胞変性株のBVDVI-N-dIns株で持続的の感染させたMDBK細胞で調べたVassilevVBandRODonisVirusRes20006995107。未処理細胞と比較して、持続的感染細胞を16μMのmCydで処理することで、ウィルス産生が2細胞継代以内に6対数値のウィルス/mLから検出できないレベルまで低下した1継代当たり3~4日。12代までmCydで連続処理しても、それ以上のウィルス産生は認められなかった。8代、9代および10代矢印、図13で一部の細胞を、薬剤の非存在下にさらに2代にわたって培養して、mCyd-TPが分解し、ウィルス複製が回復するのに十分な時間を与えた。細胞からの培地について、処理MDBKBVDV細胞からの培養上清を未感染MDBK細胞に加え、BVDV特異抗体で免疫染色することで目視できるようにした後に得られたウィルス巣をカウントすることで、ウィルスの再出現を繰り返し調べた。このアッセイによって単一のウィルス粒子を検出することができるが、薬剤処理後に細胞からのウィルスの出現はなかった。従って、8代以上にわたるmCydによる処理は、持続的感染細胞からのウィルス除去には十分であった。実施例34:インターフェロンα2bとの併用試験BVDVのニューヨーク-1NY-1株で持続的に感染させたMDBK細胞で行った最初の試験で、mCyd8μMまたはインターフェロンα2b200IU/mLによる単独療法あるいはそれら2薬剤の併用の効果を比較した図14A。この実験では、8μMのmCyd単独で1世代後にウィルス力価に約3.5log10の低下があり、さらに2世代にわたって維持されるレベルまで下がった。インターフェロンα2b単独では、デノボBVDV感染に対しては活性であるにも拘わらず、持続的BVDV感染に対しては実質的に不活性であったウィルス力価に約0.1対数値の低下。しかしながらmCydとインターフェロンα2bの併用によって、第2代までにウィルスは検出できないレベルまで減少し、いずれの単独療法よりも良好な効力を示した。I-N-dIns非細胞変性株のBVDVで持続的に感染させたMDBK細胞の追跡試験では図14B、mCydを0、2、4および8μMの固定用量で供給し、インターフェロンα2bを0~2000IU/mLで力価測定した。やはり、インターフェロンα2bは実質的に不活性ウィルス力価に0.1対数値の低下であったが、mCyd単独では用量依存的にBVDVI-N-dIns株の増殖を阻害した。8μMでのmCydで、ほとんどのバックグラウンドレベルに対して6.2log10のウィルス産生低下があった。実施例35:抵抗性形成以前の細胞培養試験で、mCyd存在下でのMDBK細胞におけるBVDVの細胞変性株の繰り返し継代培養で抵抗性の突然変異株は発生せず、それはmCyd抵抗性BVDV突然変異株の単離が困難であることを示唆している。しかしながら、非細胞変性型のBVDVで持続的に感染させた細胞系での試験で、薬剤の至適以下の治療濃度でのmCydによる比較的長期間の処理によって抵抗性ウィルスが選択された実験に応じて2~8μM。図15Aに示した代表的な実験では、8μMのmCyd存在下で2代後にはウィルスはもはや検出できなかったが、6代までに再出現した。そのデータからは、比較的低い力価の再出現ウィルスが見られる。抵抗性ウィルスは代表的には、野生型ウィルスの1/10以下の力価を有し、イントロンAとの併用療法によって容易に抑制された図15A。再出現したウィルスの表現型は、最初の野生型ウィルスとは顕著に異なっていた。図15Bに示したように、それによって生じたウィルス巣はかなり小さかった代表的には、直径が野生型ウィルスのものの1/3~1/10。この表現型は、阻害薬存在下における長期間少なくとも72日間の継代培養後に変化しなかったが、処理を中止するとただちに野生型表現型大きいウィルス巣に戻った。抵抗性突然変異株のRT-PCR配列決定を用いて、抵抗性に関与する突然変異を確認した。配列決定の作業は、ヌクレオシド阻害薬の標的である可能性があると仮定されるBVDVのNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼ領域に焦点を当てたものであった。そのポリメラーゼの高度に保存されたB領域単位の冒頭で、特異的なS405Tアミノ酸置換を確認した。そのB領域はポリメラーゼ活性部位の一部であり、ヌクレオシド結合に関与すると考えられているLesburgCAMBCableetalNatureStructuralBiology1999693743。ヌクレオシドに対する抵抗性は、HBVなどの他のウィルスについて、その領域でマッピングされているOnoetalJClinInvest2001Feb10744955。この突然変異が認められた抵抗性に関与することを確認するため、BVDVの組換え分子クローンの骨格に、その突然変異を再度導入した。得られたクローンは、表現型特性において単離された突然変異株ウィルスと識別できないものであり、S405T突然変異が抵抗性に関与するものであり、NS5BRNA依存性RNAポリメラーゼがmCydの分子標的であることが確認された。プラス鎖RNAウィルスHCVなど間でのヌクレオチド配列でのこの単位LaiVCCCKaoetalJVirol1999731012936および構造レベルの高度に保存された性質により、HCVNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼにおける同等の突然変異がS282Tであると考えられるという予測を行うことが可能である。S405T突然変異株BVDVは、試験可能であった最高濃度までmCydに対して応答しなかったがEC50>32μM、野生型ウィルスと比較して生存性がかなり障害された。上記のように、S405T突然変異株は、野生型より対数で1~2低い力価を示した。BVDVはかなり小さいウィルスプラークを生じた。さらに、突然変異株ウィルスは、単一サイクルの複製速度に顕著な低下を示し12時間で1/1000より低いウィルス力価、複製36時間後であっても蓄積は野生型ウィルスと比較して約1/100のレベルであった図15C。そのウィルスも、薬剤中止するとただちに野生型ウィルスに戻った。最後にその突然変異株も、図15Dに示したように野生型と比較して、IFNα2b処理に対する感受性が高かった約40倍。薬剤存在下でS405T突然変異株ウィルスをさらに継代培養したところ、第2の別の突然変異体であるC446Sが認められた。この突然変異は、BVDVNSSBRNA依存性RNAポリメラーゼのC領域における必須GDD単位の直前で起こる。予備試験では、両方の突然変異を有するウィルスはS405T突然変異株より有意に良好な複製を行わないことが示唆されることから、この突然変異のウィルス適合への寄与については未だに不明である。抵抗性形成の特性決定を行うさらなる研究を現在続けている。実施例36:動物効力モデルでのVAL-mCydのinvivo抗ウィルス活性HCVに慢性感染したチンパンジーが、ヒト患者でのHCV感染の最も広く認められた動物モデルであるLanfordRECBiggeretalIlarJ20014211726GrakouiAHLHansonetalHepatology20013348995。慢性C型肝炎ウィルスのチンパンジーモデルにおけるval-mCydの蛍光投与の単一のinvivo試験が行われている。5匹のチンバンジーについてのHCV遺伝子型決定を、施設内の全ての動物の疾患状況を確認して従業員に対する安全上の害を確認するよう設計された実施義務のある所内保健維持プログラムの一環としてサウスウェストファウンデーションプライメートセンターSouthwestFoundationPrimateCenterが行った。この試験で用いた5匹のチンパンジーは、遺伝子型1のHCVを他の全ての遺伝子型と区別するが、遺伝子型1aを1bと区別しない遺伝子型決定RTPCRアッセイにおいて高いHCV力価を示した。それは、この試験で用いたチンパンジーが遺伝子型1のHCVHCV-1に感染していたことを示している。慢性C型肝炎ウィルス感染のチンパンジーモデルにおける7日間抗ウィルス活性試験4匹のチンパンジー10mg/kg/日または20mg/kg/日の用量群あたり動物2匹に、風味の良い飲料媒体に溶かしたばかりのval-mCyd2塩酸塩を投与した。これらの用量はそれぞれ、8.3および16.6mg/kg/日のval-mCyd遊離塩基と等価であった。媒体単独の投与を行った5番目の動物はプラシーボ対照とした。この試験設計では、3回の投与前採血を行ってウィルス負荷量の基底線変動を確認し、1週間の投与中に3回の採血を行って治療法の第2日、第5日および第7日抗ウィルス効力を評価した。1週間の投与期間後に解析を完了させ、それ以上の追跡調査は行わなかった。HCVRNA測定試験を通じてのHCVRNAの血清レベルを、2つの病院臨床検査室によって独立に測定した。HCVRNAの定量を、定量的RT-PCR核酸増幅試験ロッシュRocheアンプリコアHCVモニター法バージョン2.0を用いて行った。このアッセイは、検出下限LLODが600IU/mLであり、直線範囲が600~850000IU/mLであった。治療法中に認められるウィルス負荷降下の解釈を容易にするため、i個々の動物における基底線HCVウィルス負荷の程度およびiiHCVウィルス負荷アッセイの固有の変動性および再現性を確認することに力点を置いた。これらの問題を扱うため、2箇所の臨床検査室から得られた全ウィルス負荷データ集合を比較した。両方の施設から得られた結果は、ほぼ同等であることが認められ、投与前HCVウィルス負荷の安定性ならびにHCVロッシュアンプリコアアッセイの新羅性の両方が確認された。この試験の最もバランスの取れた概要を示すため、両方のデータ集合を組み合わせることで誘導される平均値を用いて、図16および17に示した結果を得た。図16には、用量コホートについての平均データを示してあり、図17には個々の動物データを示してある。各施設での各動物について治療法時に認められた基底線値からのウィルス負荷における変化も、表34にまとめてある。2つの施設からのHCVウィルス負荷解析から、投与前HCVウィルス負荷がwerei5匹全ての動物および3用量群全てで非常に類似しており、ii3週間の投与前期間にわたって非常に安定であることが明らかになった。5匹の個々の動物間における平均投与前log10ウィルス負荷および標準偏差は、5.8±0.1施設1および5.6±0.1施設2であった。これらのデータは、このアッセイの変動係数が両方の施設でわずか2程度であることを示している。投与前期間に動物で認められたHCVウィルス負荷における最大の変動は、約0.3log10であった。図16および17でわかるように、val-mCydの1日1回経口投与によって、プラシーボ動物や投与前期間では認められなかった急速な抗ウィルス効果が生じた。ウィルス力価は、val-mCyd投与を受けた全ての動物で治療法の2日後に基底線値から大幅に低下し、2つの治療機関での継続治療したでさらに低下する傾向にあった。治療終了第7日までに、基底線HCVウィルス負荷からの平均減少は、8.3および16.6mg/kg/日用量群でそれぞれ0.83log10および1.05log10であった。プラシーボ動物の力価は、治療期間中、基底線値から実質的に変化しないままであった。治療法に応答した基底線HCVウィルス負荷における変化に関する2つの定量施設からのデータの解析を表34に示してある。全体的に、これら2つのデータ集合は良好に一致しており、アッセイの信頼性が高いことが確認される。動物501を例外として、2つの施設間のウィルス負荷における差は、ほぼ0.3log10以下であり、投与前期間中に認められた変動と同様であった。動物501の場合、ずれの大きさは0.5log10に近かった。治療法に応答して認められたウィルス負荷低下は、0.436動物501、施設1~1.514log10動物497、施設2で変動した。後者は、535000投与前から16500第7日ゲノム/mLのHCVウィルスにおける変化に相当する。チンパンジーのmCydへの曝露限定的HPLC分析を行って、val-mCyd投与後のチンパンジーの血清で得られたmCydの濃度を測定した。投与第2日および第5日に投与後1~2時間後に抜き取った血清で、被投与動物でのmCydレベルは代表的には2.9~12.1Mそれぞれ750および3100ng/mLであった。投与前血清やプラシーボ対照血清では、mCydは検出されなかった。最終投与から24時間以内に、mCydの血清レベルは0.2~0.4μMそれぞれ50および100ng/mLまで低下した。いずれの血清サンプルでもmUrdは検出されなかった。ただし、用いた方法においては、mUrdについての下方定量限界が0.4μM100ng/mLである。慢性HCV感染のチンパンジーモデルでのmCydの安全性試験を通じて熟練の獣医が、体重減少、体温、食欲および全般的な健康状態、ならびに血液化学検査プロファイルおよびCBCについて、チンパンジーをモニタリングした。薬剤による有害事象は認められなかった。この薬剤は、被投与動物4匹のいずれによっても良好に耐容されたように思われる。5匹はいずれも、試験中若干の体重減少を示し、わずかなアミノトランスフェラーゼAST上昇を示したが、それらは、試験薬剤に関係するものではなく、使用した鎮静法に関連する通常の事象である。1匹の動物が、投与開始前の投与前期間にアラニンアミノトランスフェラーゼALT急上昇を経験したが、そのALTレベルは投与期間中は消失した。従って、その孤立的なALT事象は、薬剤が原因のものではなかった。実施例37:invitro代謝ヒト血漿でのval-mCydおよびmCydの安定性を確認するための試験を実施した。val-mCydを0°C、21°Cまたは37°Cのヒト血漿中でインキュベートし、サンプルを10時間までの各種時点で分析した図18。37°Cで、val-mCydは効率的にmCydに変換され、10時間後に残っていたのは投入されたval-mCydの2に過ぎなかった。37°Cでのヒト血漿中のval-mCydのinvitro半減期は1.81時間であった。ヒト血漿中でのあるいはヒトシチジン/デオキシシチジンデアミナーゼ酵素豊富な粗製剤を投与した際のmCydのinvitro安定性に関する試験では、mCydは実質的に変化を受けないままであり、37°Cでのインキュベーション後ではmCydのウリジン誘導体mUrdの脱アミノ化は起こらなかった。アカゲザル血漿およびカニクイザル血漿でのみ、限られた脱アミノ化が認められた。カニクイザル血漿中37°CでのmCydのインキュベーションによって、対照シチジン類縁体がかなり脱アミノ化された条件下で、24時間後および48時間後にmmUrd脱アミノ化生成物はそれぞれ6.7および13.0生成した。mCydおよびmUrdのTP誘導体以外に、少量のmCyd-5′-ジホスフェート、mCyd-DP、ほぼ10量の相当するTPが、3種類全ての細胞型で認められた。2種類の細胞型では、さらに少量のmUrd-DPが検出された一次ヒト肝細胞およびMDBK細胞。いずれの細胞型でも、モノホスフェートMP代謝物は検出されなかった。細胞内mUrdの痕跡はなく、他のシチジン類縁体の細胞代謝時に認められる5′-ジホスホコリン種などのリポヌクレオチド代謝物の形成を示す証拠はなかった。図19には、24時間にわたってHepG2細胞を10M[3H]-mCydに曝露した後に測定された、mCyd-TPの減衰プロファイルを示してある。mCyd-TPの見かけの細胞内半減期は、HepG2細胞で13.9±2.2時間であり、MDBK細胞で7.6±0.6時間であった。これらのデータは、mUrd-TPの半減期を計算するには適さなかった。ヒト肝臓癌細胞でのmCyd-TPの半減期が長いことは、HCV療法のための臨床試験におけるval-mCydの1日1回投与という考え方を支持するものである。図19CでHepG2細胞について示したように、mCydのリン酸化が、3種類全ての細胞型で50μMの薬剤まで用量依存的に生じた。上記の具体的な差以外に、一次ヒト肝細胞で検出されたリン酸化パターンは、HepG2またはMDBK細胞を用いて得られたものと性質的に類似していた。mUrdの寄与細胞内活性部分mCyd-TP以外に、各種動物種からの細胞が、細胞内mCyd種の脱アミノ化を介して、多様かつ比較的少量の第2のトリホスフェート、mUrd-TPを産生することが明らかになっている。BVDVNS5BRNA依存性RNAポリメラーゼに対するmUrd-TPの活性については調べていないが、計画中である。現在までのところ、mUrdの抗ウィルス効力および細胞傷害性に関する予備的な細胞培養試験からのデータは、mUrdが、aBVDVに対してmCydと比較して約1/10の効力を有し;b広スペクトラムの他のウィルスに対して実質的に抗ウィルス活性を持たず;c各種細胞傷害性試験骨髄アッセイ、ミトコンドリア機能アッセイおよび細胞核酸への取り込みなどで高濃度にて調べた場合に陰性であることを示唆している。これらの結果に基づき、mCydの全般的な抗ウィルス活性または細胞傷害性プロファイルに対するmUrdの寄与はわずかである可能性が高いと思われる。mCydのmUrd代謝物についての広範囲の毒性範囲が、サルにおいてval-mCydを用いて行われた亜慢性試験から得られている。実施例38:代謝活性化の細胞経路mCydのリン酸化に関与する酵素の性質を、基質競争実験で調べた。シチジンCydはサイトゾルウリジン-シチジンキナーゼUCKの天然基質であり、CydのCyd-5′-モノホスフェートCMPへの変換に関与するピリミジンサルベージ酵素である。mCydのmCyd-TPへの細胞内リン酸化は、シチジンまたはウリジンの存在下で用量依存的に減少し、EC50値はシチジンで19.17±4.67μM、ウリジンで20.92±7.10μMであった。それとは対照的に、酵素デオキシシチジンキナーゼdCKの基質であるデオキシシチジンは、mCyd-TPの形成にはほとんど効果がなく、EC50>100μMであった。シチジンおよびウリジンの両方によってmCydリン酸化の阻害があり、デオキシシチジンでは阻害がなかったことは、mCydがピリミジンサルベージ酵素であるウリジン-シチジンキナーゼによってリン酸化されることを示唆しているVanRompayARANordaetalMolPharmacol20015911816。mCydの活性化におけるこのキナーゼの提唱されている役割を確認するには、さらに研究を行う必要がある。実施例39:mUrd-TPの細胞生合成の経路上述のように、mUrd-TPは、各種動物種からの細胞で多様な程度にて生じる少量代謝物である。脱アミノ化活性も持たない細胞培地ではmUrdは認められないことから、mUrdは、mCydの細胞外脱アミノ化によって生じるものではない。その細胞代謝データは、mUrd-TPが細胞内mCyd種の生体内変換を介して生じるという考え方と一致している。既知のリボヌクレオシド代謝経路を考慮すると、最も可能性の高い経路には、2つの異なる脱アミノ化酵素による2種類のmCyd種のうちのいずれかの脱アミノ化、すなわちシチジル酸デアミナーゼデオキシシチジル酸デアミナーゼ、dCMPDなどによるmCyd-MP、あるいはシチジンデアミナーゼCDによるmCydの脱アミノ化が関与することが示唆される。さらなるリン酸化段階によって、mUrd-TPとなる。これらの可能性については、さらに検討中である。実施例40:val-mCydの臨床的評価適格性基準を満たした患者を、試験薬剤投与の第1日である基底線第1日で試験に無作為に割り当てた。各投与集団は患者12名であり、薬剤または条件を合わせたプラシーボ投与に10:2の比率で無作為に割り付けた。患者には、第1日、第2日、第4日、第8日、第11日および第15日に、プロトコール評価のために試験施設に来院させた。第15日後は、試験薬剤を停止した。その後患者は、第16日、第17日、第22日および第29日に追跡調査来院に参加した。絶食条件下で全ての患者について、投与初日および最終日第1日および第15日に薬物動態サンプル採取を行った。val-mCydの抗ウィルス効果を、i第15日にHCVRNAレベルに基底線値からの≧1.0log10の低下がある患者の割合、ii血清HCVRNAレベルにおける≧1.0log10低下までの時間、iii第1日から第15日までのHCVRNAレベルにおける変化、iv第1日から第29までのHCVRNAレベルにおける変化、v第29日までに血清HCVRNAレベルに基底線までの回復を経験する患者の割合、vi第1日から第15日までのval-mCyd用量とHCVRNA変化との関係によって評価した。Val-mCyd用量を上昇させながら経口投与した後のmCydの臨床的薬物動態第1日の初回投与後および第15日の最終投与後に8時間にわたって薬物動態を評価し、第2日、第4日、第8日、第11日および第16日に24時間谷レベルをモニタリングし、第17日に48時間谷値をモニタリングした。mCyd、mUrdおよびVal-mCydの血漿濃度を、下限定量限界LOQ20ng/mLでHPLC/MS/MS法によって測定した。mCydの薬物動態を、非コンパートメント手法を用いて解析した。下記の表に示したように、主要な薬物動態パラメータは第1日と第15日で同等であり、繰り返し投与後に血漿薬物蓄積がないことを示している。血漿曝露も、用量の一次関数であるように思われる。下記の表に示したように、薬物曝露の主要な薬物動態パラメータCmaxおよびAUCは、用量が50mgから100mgに上昇すると倍化した。50mgおよび100mgでのmCydの平均第1日および第15日血漿動態プロファイルを図20に描いてある。要約すると、val-mCydの経口投与後に、HCV感染被験者の血漿中で親化合物mCydが検出可能であった。mCydは、これまで調べた2つの用量レベル間で、これら被験者において直線的な血漿薬物動態を示す。これまで調べた用量で1日1回投与を15日間行った後の被験者の血漿中に、mCydの見かけの蓄積はなかった。HCV感染患者において15日間にわたり50mg/日で開始してval-mCyd用量を上昇させながら経口投与した後のmCydの抗ウィルス活性ポリメラーゼ連鎖反応PCR法を利用するアンプリコアHCVモニター商標名アッセイバージョン2.0RocheMolecularSystemsBranchburgNJUSAを用いて、血清HCVRNAレベルを測定した。このアッセイでの下限定量限界LLOQは約600IU/mLと推算され、このアッセイでの上限定量限界ULOQは約500000IU/mLと推算された。スクリーニング時第-42~-7日に、HCVRNAについての血清サンプルを得て、試験への適格性を確認した。スクリーニング血清HCVRNA値は、中央試験臨床検査室でのアンプリコアHBVモニター商標名アッセイによって≧5log10IU/mLでなければならない。試験期間中、基底線時第1日およびプロトコール指定の各基底線後試験来院時第2日、第4日、第8日、第11日、第15日、第16日、第17日、第22日および第29日に、HCVRNAの血清サンプルを得た。HCVRNAの血清サンプルは、試験を早期に中止した患者におけるプロトコール指定の追跡調査来院時にも採取した。進行中の試験における最初の2つの集団50mgおよび100mg/日に関連する抗ウィルス活性を、下記の表およびグラフにまとめてある。試験期間が短く15日間、初期用量レベルが低かったが、感染患者の血漿中のHCVRNAのレベルに対して、すでに見かけの効果があった。試験患者におけるval-mCydの臨床評価を図21に示してある。この図は、来院ごとのlog10HCVRNAにおける基底線値からの変化の中位値を示したものである。実施例41:被験化合物の評価本明細書に記載の化合物のうちのいくつかを、上記のBVDV細胞保護アッセイで調べた。図22は、化合物の効力を示すための、BVDV細胞保護アッセイでの代表的化合物のEC50およびCC50の表である。以上、本発明についてそれの好ましい実施形態を参照しながら説明した。本発明についての前記の詳細な説明から、本発明の変更および修正については当業者には明らかであろう。そのような変更および修正はいずれも本発明の範囲に含まれるものである。"