患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養することCD11c、CD3、CD56、ICAM1、Foxp3、HLADR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること並びに該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該細胞マーカーのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内の該細胞マーカーのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下での該細胞マーカーのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。前記細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする、請求項1記載の方法。前記細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする、請求項1記載の方法。患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者の表皮領域から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること該細胞内のランゲリンのレベルを測定すること及び該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のランゲリンのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内のランゲリンのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下でのランゲリンのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。前記治療化合物が、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである、請求項1又は4記載の方法。前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである、請求項1又は4記載の方法。乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM1、Foxp3、ランゲリン、HLADR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること治療化合物を該患者に投与することその後、該患者から第二の生物学的試料を得ること該第二の生物学的試料中の同じ細胞マーカーのレベルを測定すること並びに第一及び第二の生物学的試料から得られた該細胞マーカーのレベルを比較することを含み、ここで、該第二の生物学的試料中の該細胞マーカーのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法。真皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約30、35、40、もしくは45、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。表皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。真皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約15、20、25、もしくは30、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。表皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約25、30、35、もしくは40、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。真皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約15、20、25、もしくは30、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。表皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。真皮領域から得られるランゲリンのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい、請求項7記載の方法。患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者の表皮領域から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること該細胞内のランゲリンのレベルを測定すること及び該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のランゲリンのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内のランゲリンのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下でのランゲリンのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。前記治療化合物が、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである、請求項7又は15記載の方法。前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである、請求項7又は15記載の方法。患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養することケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること並びに該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該mRNAのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内の該mRNAのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下での該mRNAのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、前記方法。前記mRNAのうちのただ1つのレベルをモニタリングする、請求項18記載の方法。前記mRNAのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする、請求項18記載の方法。前記治療化合物が、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである、請求項18記載の方法。前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである、請求項18記載の方法。乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること治療化合物を該患者に投与することその後、該患者から第二の生物学的試料を得ること該第二の生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること並びに第一及び第二の生物学的試料から得られた該mRNAのレベルを比較することを含み、ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、前記方法。乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること並びに発現レベルが、対照未処置試料中の該発現レベルと比較して、該患者試料中で減少しているかどうかを決定することを含み、ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、前記方法。IL12IL13p40mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL12IL13p40mRNAのレベルと比較して、約80、85、90、もしくは95、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。iNOSmRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のiNOSmRNAのレベルと比較して、約50、55、60、もしくは65、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。IL22mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL22mRNAのレベルと比較して、約65、70、75、もしくは80、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。IL8mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL8mRNAのレベルと比較して、約65、70、75、もしくは80、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。DEFB4mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のDEFB4mRNAのレベルと比較して、約45、50、55、もしくは60、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。MX1mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のMX1mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。ケラチン16mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のケラチン16mRNAのレベルと比較して、約50、55、60、もしくは65、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。IL17AmRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL17AmRNAのレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。IL23p19mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL23p19mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。IL10mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIL10mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。IFNγmRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のIFNγmRNAのレベルと比較して、約30、35、40、もしくは45、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。CXCL9mRNAのレベルをモニタリングし、前記減少が、前記第一の生物学的試料中のCXCL9mRNAのレベルと比較して、約20、25、30、もしくは35、又はそれよりも大きい、請求項23又は24記載の方法。前記治療化合物が、N212メタンスルホニルエチル13ジオキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアセトアミドである、請求項23又は24記載の方法。前記治療化合物が、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである、請求項23又は24記載の方法。本明細書で使用されるように、及び特に明記されない限り、治療する、治療すること、及び治療という用語は、患者が乾癬に罹患している間に生じる作用であって、乾癬の重症度を軽減するか、又は癌の進行を遅延もしくは緩徐化させるものを指す。感受性及び感受性があるという用語は、治療に関してなされる場合、治療される疾患の症状を軽減するか又は減少させる際の治療化合物の有効性の程度を指す相対的な用語である。例えば、細胞又は患者の治療に関して使用される場合の感受性の増加という用語は、当技術分野で十分に許容されている任意の方法を用いて測定したとき、乾癬の症状を軽減するか又は減少させる際の有効性の少なくとも5、又はそれを上回る増加を指す。本明細書で使用されるように、及び特に明記されない限り、化合物の治療的有効量という用語は、乾癬の治療もしくは管理において治療的利益を提供するのに十分な量、又は乾癬と関連する1以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、乾癬の治療又は管理における治療的利益を提供する、単独の又は他の療法と組み合わせた、治療剤の量を意味する。治療的有効量という用語は、療法全体を改善するか、乾癬の症状もしくは原因を軽減もしくは回避するか、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含することができる。本明細書で使用されるように、有効な患者応答は、患者に対する治療的利益の何らかの増加を指す。有効な患者腫瘍応答は、例えば、乾癬の身体症状の5、10、25、50、又は100の減少であることができる。可能性という用語は、通常、事象の確率の増加を指す。患者応答の有効性に関して使用される場合の可能性という用語は、通常、乾癬の症状が軽減又は減少する確率の増加を意図する。予測するという用語は、通常、前もって決定するか又は言及することを意味する。乾癬治療の有効性を予測するために使用される場合、例えば、予測するという用語は、治療の転帰の可能性を、最初に、治療が開始まる前に、又は治療期間が実質的に進む前に、決定することができることを意味する。本明細書で使用されるモニタリングするという用語は、通常、活性の監視、管理、調節、観察、追跡、又は監視を指す。例えば、乾癬の治療の効力をモニタリングするという用語は、患者において、又は通常患者から得られる細胞において、乾癬を治療する際の有効性を追跡することを指す。同様に、モニタリングという用語は、患者コンプライアンスに関連して使用される場合、個別に、又は臨床試験において、患者が規定通りに試験される治療レジメンに実際に従っていることを追跡又は確認することを指す。本明細書で使用されるように、本明細書で互換的に使用されるポリペプチド及びタンパク質という用語は、ペプチド結合を介して連結された、連続配列の3以上のアミノ酸のアミノ酸のポリマーを指す。ポリペプチドという用語は、タンパク質、タンパク質断片、タンパク質類似体、オリゴペプチドなどを含む。本明細書で使用されるポリペプチドという用語は、ペプチドを指すこともできる。ポリペプチドを構成するアミノ酸は、天然から得られたものであってもよく、又は合成されたものであってもよい。ポリペプチドは、生物学的試料から精製することができる。抗体という用語は、最も広い意味において本明細書で使用され、完全に会合した抗体、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体断片2、Fv、及び他の断片、単鎖抗体、ダイアボディ、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体などを含む。抗体という用語は、ポリクローナル抗体とモノクローナル抗体の両方を含む。本明細書で使用される発現される又は発現という用語は、遺伝子の2つの核酸鎖のうちの1つの領域と少なくとも部分的に相補的なRNA核酸分子を生じさせる、遺伝子からの転写を指す。本明細書で使用される発現される又は発現という用語は、タンパク質、ポリペプチド、又はそれらの一部を生じさせる、RNA分子からの翻訳も指す。上方調節されるmRNAは、通常、所与の処置又は条件によって増加する。下方調節されるmRNAは、通常、所与の処置又は条件に応答したmRNAの発現のレベルの減少を指す。状況によっては、mRNAレベルは、所与の処置又は条件によって変化しないままであることもある。患者試料由来のmRNAは、上方調節させることができる、すなわち、mRNAのレベルは、比較対照mRNAレベルの、例えば、約5、10、20、30、40、50、60、70、90、100、200、300、500、1000、5000、又はそれを上回って増加させることができる。或いは、mRNAは、下方調節させることができる、すなわち、mRNAレベルのレベルは、比較対照mRNAレベルの、例えば、約99、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、1、又はそれを下回って減少させることができる。同様に、患者試料由来のポリペプチド又はタンパク質バイオマーカーのレベルを、未処置対照と比較して増加させることができる。この増加は、比較対照タンパク質レベルの約5、10、20、30、40、50、60、70、90、100、200、300、500、1000、5000、又はそれを上回るものであることができる。或いは、タンパク質バイオマーカーのレベルを減少させることができる。この減少は、例えば、比較対照タンパク質レベルの約99、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、1、又はそれを下回るレベルで存在することができる。PDE4モジュレーターという用語は、PDE4を阻害する分子又は化合物を指す。一実施態様では、PDE4モジュレーターは、CelgeneCorporationから入手可能なものであることができ、それは、TNFα産生を強力に阻害するが、LPS誘導性のIL1β及びIL12に対して適度の阻害効果を示し、かつ高い薬物濃度であってもIL6を阻害しない。さらに、PDE4阻害剤は、適度のIL10刺激を生じさせる傾向にある。LGCorralらの文献11071113。本明細書で使用される決定する、測定する、評価する、評価する、及び検定するという用語は、通常、任意の形態の測定を指し、要素が存在するか否かを決定することを含む。これらの用語は、定量的決定及び又は定性的決定の両方を含む。評価することは、相対的なものであっても、絶対的なものであってもよい。の存在を評価することは、何か存在するもの量を決定すること、及びそれが存在するか又は存在しないかを決定することを含むことができる。核酸及びポリヌクレオチドという用語は、ヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、又は合成により産生された化合物から構成される任意の長さのポリマーを記載するために本明細書で互換的に使用され、該合成により産生された化合物は、2つの天然の核酸の配列特異的な様式と類似する配列特異的な様式で天然の核酸とハイブリダイズすることができる、例えば、ワトソンクリック型の塩基対合相互作用に関与することができる。ポリヌクレオチド配列との関連において本明細書で使用されるように、塩基という用語は、ヌクレオチド、すなわち、ポリヌクレオチドのモノマーサブユニットと同義である。ヌクレオシド及びヌクレオチドという用語は、既知のプリン及びピリミジン塩基だけでなく、修飾された他の複素環塩基も含有する部分を含むことが意図される。そのような修飾には、メチル化されたプリンもしくはピリミジン、アシル化されたプリンもしくはピリミジン、アルキル化されたリボース、又は他の複素環が含まれる。さらに、ヌクレオシド及びヌクレオチドという用語は、従来のリボース及びデオキシリボース糖だけでなく、他の糖も同様に含有する部分を含む。修飾されたヌクレオシド又はヌクレオチドは、例えば、ヒドロキシル基の1つ又は複数が、ハロゲン原子もしくは脂肪族基と置換されているか、又はエーテル、アミンなどとして官能化されている、糖部分上の修飾も含む。類似体は、類似構造を有する模倣体、誘導体、又は他の同類語として文献において認識される構造特徴を有する分子を指し、例えば、非天然ヌクレオチドを組み込んだポリヌクレオチド、2修飾ヌクレオシドなどのヌクレオチド模倣体、ペプチド核酸、オリゴマーヌクレオシドホスホネート、及び保護基又は連結部分などの付加置換基を有する任意のポリヌクレオチドを含む。相補的なという用語は、ポリヌクレオチドの配列に基づくポリヌクレオチド間の特異的結合を指す。本明細書で使用されるように、第1のポリヌクレオチド及び第2のポリヌクレオチドは、それらがストリンジェントな条件下のハイブリダイゼーションアッセイで互いに結合する場合、例えば、それらがハイブリダイゼーションアッセイで所定のレベル又は検出可能なレベルのシグナルを生じさせる場合、相補的である。ポリヌクレオチドの部分は、それらが、例えば、AがTと対合し、GがCと対合するという従来の塩基対合則に従う場合、互いに相補的であるが、ミスマッチ配列、挿入配列、又は欠失配列の小領域が存在していてもよい。2つの核酸配列との関連における配列同一性又は同一性は、特定の比較域にわたる最大の一致を求めて整列させたときに同じである2つの配列中の残基を指し、付加、欠失、及び置換を考慮に入れることができる。ポリヌクレオチドとの関連におけるその様々な文法的形態の実質的同一性又は相同なという用語は、通常、ポリヌクレオチドが、参照配列と比較して、所望の同一性、例えば、少なくとも60の同一性、好ましくは少なくとも70の配列同一性、より好ましくは少なくとも80、さらにより好ましくは少なくとも90、及び一層より好ましくは少なくとも95を有する配列を含むことを意味する。ヌクレオチド配列が実質的に同一であることの別の指標は、2つの分子がストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズするかどうかということである。本明細書で使用されるように、結合したという用語は、直接的又は間接的な付着を示すために本明細書で使用することができる。化学構造との関連において、結合したは、2つの部分を直接的に接続するか、又は2つの部分を間接的に接続する化学結合の存在を指すことができる。該化学結合は、共有結合、イオン結合、配位錯体、水素結合、ファンデルワールス相互作用、もしくは疎水性スタッキングであってもよく、又は複数の種類の化学結合の特徴を示すものであってもよい。特定の例において、結合したには、付着が直接的である実施態様、さらには、付着が間接的である実施態様が含まれる。単離された及び精製されたという用語は、物質が、それが存在する試料の実質的部分を含む、すなわち、該物質が、その自然な又は単離されていない状態で通常見出されるよりも多いような、該物質の単離を指す。典型的には、該試料の実質的部分は、例えば、該試料の1超、2超、5超、10超、20超、50超、又はそれよりも多く、通常、最大約90~100を含む。例えば、単離されたmRNAの試料は、通常、全mRNAの少なくとも約1を含む。ポリヌクレオチドを精製するための技術は当技術分野で周知であり、例えば、ゲル電気泳動、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、フローソーティング、及び密度による沈降を含む。本明細書で使用される試料という用語は、必ずしもその必要はないが、通常、関心対象の1以上の成分を含有する、流体形態の材料又は材料の混合物に関する。本明細書で使用される生物学的試料は、インビボ又はインサイチュで得られるか、触れられるか、又は回収される、生物学的組織又は流体起源の試料を含む、生物学的対象から得られる試料を指す。生物学的試料には、前癌細胞もしくは前癌組織又は癌細胞もしくは癌組織を含む生物学的対象の領域に由来する試料が含まれる。そのような試料は、哺乳動物から単離される器官、組織、画分、及び細胞であることができるが、これらに限定されない。例示的な生物学的試料としては、細胞ライセート、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、オルガネラ、生物学的流体、血液試料、尿試料、皮膚試料などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい生物学的試料としては、全血、部分精製血液、PBMC、組織生検などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される検体という用語は、試料の既知又は未知の成分を指す。本明細書で使用される捕捉剤という用語は、薬剤が均一混合物由来のmRNA又はタンパク質に結合し、それらを濃縮することを可能にするのに十分な相互作用を通じて、該mRNA又はタンパク質に結合する薬剤を指す。本明細書で使用されるプローブという用語は、特定の標的mRNAバイオマーカー配列に向けられる捕捉剤を指す。したがって、プローブセットの各プローブは、それぞれの標的mRNAバイオマーカーを有する。プローブ標的mRNA二重鎖は、プローブをその標的mRNAバイオマーカーにハイブリダイズさせることによって形成される構造である。本明細書で使用されるように、核酸又はオリゴヌクレオチドプローブという用語は、1種類以上の化学結合によって、通常、相補的な塩基対合によって、通常、水素結合形成によって、本明細書で提供されるmRNAバイオマーカーなどの、相補的配列の標的核酸と結合することができる核酸を指す。本明細書で使用されるように、プローブは、天然塩基、又は修飾塩基を含むことができる。さらに、プローブの塩基は、それがハイブリダイゼーションを妨げない限り、ホスホジエステル結合以外の結合によって接続されていてもよい。プローブが、ハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーに応じて、プローブ配列との完全な相補性を欠く標的配列に結合し得ることが当業者によって理解されるであろう。プローブは、同位体、例えば、発色団、発光団、色素原で直接的に標識されているか、又はストレプトアビジン複合体が後に結合し得るビオチンで間接的に標識されていることが好ましい。プローブの存在又は不在について検定することにより、関心対象の標的mRNAバイオマーカーの存在又は不在を検出することができる。ストリンジェントなアッセイ条件という用語は、アッセイで所望の特異性レベルを提供するのに十分な相補性の核酸、例えば、プローブ及び標的mRNAの結合対を生じさせるのには適合するが、通常、所望の特異性を提供するのに十分でない相補性の結合メンバー間の結合対の形成には適合しない条件を指す。ストリンジェントなアッセイ条件という用語は、通常、ハイブリダイゼーション条件と洗浄条件との組合せを指す。核酸に関する標識又は検出可能な部分は、核酸と連結させたときに、該核酸を、例えば、分光学的、光化学的、生化学的、免疫化学的、又は化学的手段によって検出可能にする組成物を指す。例示的な標識としては、放射性同位体、磁気ビーズ、金属ビーズ、コロイド粒子、蛍光色素、酵素、ビオチン、ジゴキシゲニン、ハプテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。標識核酸又はオリゴヌクレオチドプローブは、通常、核酸又はプローブの存在を、該核酸又はプローブに結合した標識の存在を検出することによって検出することができるように、リンカーもしくは化学結合を介して共有結合的に、又はイオン結合、ファンデルワールス力、静電引力、疎水性相互作用、もしくは水素結合を介して非共有結合的に、標識に結合している核酸又はオリゴヌクレオチドプローブである。本明細書で使用されるポリメラーゼ連鎖反応又はPCRという用語は、通常、少量の核酸、RNA、及び又はDNAが、例えば、Mullisの米国特許第4683195号に記載されているように増幅される手順を指す。通常、オリゴヌクレオチドプライマーを設計することができこれらのプライマーが、増幅される鋳型の反対の鎖と配列が同一であるか又は類似するものとなるように、関心対象の領域の端又はそれを越える部分からの配列情報が利用可能である必要がある。2つのプライマーの5末端のヌクレオチドは、増幅された材料の端と一致していてもよい。PCRを用いて、特定のRNA配列、全ゲノムDNA由来の特定のDNA配列、及び全細胞RNA、バクテリオファージ、又はプラスミド配列から転写されるcDNAなどを増幅させることができる。一般に、Mullisらの文献Erlich編PCR技術を参照されたい。PCR法に関して本明細書で使用されるときのサイクル数又はCTという用語は、蛍光レベルが所与の設定閾値レベルを超えるPCRサイクル数を指す。CT測定値を用いて、例えば、もとの試料中のmRNAのレベルを概算することができる。CT測定値は、1つの核酸のCTを別の核酸のCTから差し引いたときの、dCT又はCTの差スコアの観点から使用されることが多い。本明細書で使用されるように、及び特に示されない限り、光学的に純粋なという用語は、化合物の1つの光学異性体を含み、かつその化合物の他の異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物の光学的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物の光学的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な光学的に純粋な化合物は、約80重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約20重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは、約90重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約10重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、さらにより好ましくは、約95重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約5重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、より好ましくは、約97重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約3重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、及び最も好ましくは、約99重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約1重量未満の該化合物の他のエナンチオマーを含む。本発明で提供される実施態様の実施は、特に示されない限り、分子生物学、微生物学、及び免疫学の従来技術を利用し、該技術は、当業者の能力の範囲内である。そのような技術は、文献において十分に説明されている。参照用の特に好適なテキストの例としては、以下のものが挙げられるSambrookらの文献分子クローニング実験マニュアルDNGlover編DNAクローニング、I巻及びII巻MJGait編オリゴヌクレオチド合成BDHamesSJHiggins編核酸ハイブリダイゼーションBDHamesSJHiggins編転写及び翻訳RIFreshney編動物細胞培養固定化細胞及び酵素細胞の免疫化学法及び分子生物学Scopesの文献タンパク質精製原理及び実践並びにDMWeir及びCCBlackwell編実験免疫学のハンドブック、I巻~IV巻。乾癬の治療の効力を予測又は確認するためのバイオマーカーとしての細胞マーカー分子及びmRNAの使用に関する方法が本明細書で提供される。細胞マーカー又はmRNAレベルを用いて、治療が疾患の細胞モデルにおいて成功する可能性があるかどうか決定することができる。生物学的マーカー又はバイオマーカーは、その検出が、例えば、乾癬の経過などの、特定の生物学的状態を示す物質である。いくつかの実施態様では、バイオマーカーを個々に決定することができるか、又はいくつかのバイオマーカーを同時に測定することができる。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは、疾患のリスクもしくは進行、又は所与の治療に対する疾患の感受性と相関し得る、核酸発現のレベルの変化を示す。いくつかの実施態様では、バイオマーカーは、mRNA又はcDNAである。さらなる実施態様では、バイオマーカーは、疾患のリスク、治療に対する感受性、又は進行と相関し得る、特定の細胞マーカーのレベルの変化を示す。特定の細胞マーカーの相対的レベルは、当技術分野で公知の方法によって決定することができる。例えば、抗体に基づく方法、例えば、免疫ブロット、酵素結合免疫吸着アッセイ、又は他の方法を用いることができる。一つには、特定の細胞マーカーの検出可能な増加又は減少が乾癬治療中に観察されるという知見に基づき、これらの細胞マーカーのレベルを、潜在的な乾癬治療の感度を予測するためのバイオマーカーとして用いることができる。細胞マーカーとしては、CD11c、CD3、CD56、ランゲリン、ICAM1、Foxp3、及びHLADRが挙げられるが、これらに限定されない。これらのバイオマーカーの各々を別々にモニタリングしてもよく、又は該バイオマーカーのうちの2つ以上を同時にモニタリングしてもよい。いくつかの実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、患者における乾癬治療の有効性を予測することができる。一実施態様では、該バイオマーカーのレベルを、潜在的患者から得られた生物学的試料中で測定することができる。或いは、細胞マーカーを、患者から細胞の試料を採取し、それらを治療化合物の存在下又は非存在下で培養し、該細胞を該バイオマーカーのレベルの増加又は減少について検査することによって乾癬治療の成功を予測するインビトロアッセイ用のバイオマーカーとして用いることもできる。したがって、一実施態様では、患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養することCD11c、CD3、CD56、ICAM1、Foxp3、HLADR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること並びに該治療化合物の存在下で培養された該細胞内の該細胞マーカーのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内の該細胞マーカーのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下での該細胞マーカーのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、方法が本明細書で提供される。一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の表皮領域から得る。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。別の実施態様では、患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者の表皮領域から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養すること該細胞内のランゲリンのレベルを測定すること及び該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のランゲリンのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内のランゲリンのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下でのランゲリンのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、方法が本明細書で提供される。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の表皮領域から得る。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。乾癬を有する患者における治療有効性の可能性の初期予測に加えて、乾癬治療の経過を、上記の細胞マーカーのレベルをモニタリングすることによって追跡調査することができる。したがって、いくつかの実施態様では、患者における乾癬治療の有効性を評価又はモニタリングする方法が提供される。試料を該患者から得て、上記のバイオマーカーのうちの1つ又は複数のレベルを測定し、そのレベルが治療の開始前のレベルと比較して、増加しているか又は減少しているかを決定する。バイオマーカーを用いて、個々の患者の治療有効性を追跡し、調整することもできる。バイオマーカーを用いて、患者の治療の調整を行なうのに必要な情報を収集し、必要に応じて薬剤の用量を増加又は減少させることができる。例えば、治療化合物を投与されている患者を、バイオマーカーを用いて検査し、投薬が有効になっているかどうか、又はより侵襲的な治療計画が必要とされ得るかどうかを理解することができる。一実施態様では、乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM1、Foxp3、ランゲリン、HLADR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること治療化合物を該患者に投与することその後、該患者から第二の生物学的試料を得ること該第二の生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM1、Foxp3、ランゲリン、HLADR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること並びに第一及び第二の生物学的試料から得られた細胞マーカーのレベルを比較することを含み、ここで、該第二の生物学的試料中の該細胞マーカーのレベルの減少が、有効な応答を示す、方法が本明細書で提供される。患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一実施態様では、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらのバイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリングすることができる。一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。一実施態様では、真皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約30、35、40、もしくは45、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい。一実施態様では、真皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約15、20、25、もしくは30、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約25、30、35、もしくは40、又はそれよりも大きい。一実施態様では、真皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約15、20、25、もしくは30、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい。一実施態様では、真皮領域から得られるランゲリンのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の表皮領域から得る。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。別の実施態様では、乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって該患者の表皮領域から生物学的試料を得ること該生物学的試料中のランゲリンのレベルを測定すること治療化合物を該患者に投与することその後、該患者の表皮領域から第二の生物学的試料を得ること該第二の生物学的試料中のランゲリンのレベルを測定すること並びに第一及び第二の生物学的試料から得られたランゲリンのレベルを比較することを含み、ここで、該第二の生物学的試料中のランゲリンのレベルの減少が、有効な応答を示す、方法が本明細書で提供される。一実施態様では、ランゲリンのレベルの減少は、該第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、5、10、15、又は20の量である。この場合も、患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一実施態様では、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらのバイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリングすることができる。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。他の実施態様では、これらのバイオマーカーをさらに用いて、ヒト研究試験に対する品質管理を追跡もしくは実施するか、又は患者が特定の薬物治療を受けていることを確認する手段を提供することによって薬物レジメンの患者コンプライアンスをモニタリングすることができる。これらのバイオマーカーは、例えば、患者治療、臨床試験、及び細胞に基づく研究の管理と関連させて用いることができる。一実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、個々の治療管理体制の間、又は臨床試験中の患者コンプライアンスを追跡することができる。例えば、バイオマーカーのレベルを、臨床試験中、規定の間隔で追跡調査し、該試験に含まれる患者が指示通りに薬物を服用していることを確認することができる。個々の患者の治療を、この手順を用いて追跡調査することもできる。例えば、特定のバイオマーカーのレベルを測定したとき、未処置対照のバイオマーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、少なくとも部分的な、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す。陽性対照のバイオマーカーのレベルの変化と同様の量であるバイオマーカーのレベルの変化は、治療プロトコルの完全なコンプライアンスの可能性を示す。したがって、いくつかの実施態様では、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを評価する方法が提供される。生物学的試料を患者から得て、バイオマーカーのレベルを測定し、対照未処置試料のバイオマーカーのレベルと比較する。未処置対照試料のバイオマーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、プロトコルのコンプライアンスを示す。一実施態様では、乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、CD11c、CD3、CD56、ICAM1、Foxp3、ランゲリン、HLADR、及びそれらの組合せから選択される細胞マーカーのレベルを測定すること並びに該発現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、該患者試料中で減少しているかどうかを決定することを含み、ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、方法が本明細書で提供される。患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。これらのバイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、患者コンプライアンスを経時的にモニタリングすることができる。一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。一実施態様では、真皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約30、35、40、もしくは45、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD11cのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD11cのレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい。一実施態様では、真皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約15、20、25、もしくは30、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD3のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD3のレベルと比較して、約25、30、35、もしくは40、又はそれよりも大きい。一実施態様では、真皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約15、20、25、もしくは30、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、表皮領域から得られるCD56のレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCD56のレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい。一実施態様では、真皮領域から得られるランゲリンのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の真皮領域から得る。別の実施態様では、患者由来の試料細胞を該患者の表皮領域から得る。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。別の実施態様では、乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって該患者の表皮領域から生物学的試料を得ること該生物学的試料中のランゲリンのレベルを測定すること及び該発現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、該患者試料中で減少しているかどうかを決定することを含み、ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、方法が本明細書で提供される。一実施態様では、ランゲリンのレベルの減少は、該第一の生物学的試料中のランゲリンのレベルと比較して、5、10、15、又は20の量である。この場合も、患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一実施態様では、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらのバイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリングすることができる。一実施態様では、患者由来の試料細胞を、皮膚生検を用いて得る。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。一つには、特定のmRNAの検出可能な減少が乾癬治療中に観察されるという知見に基づき、これらのmRNAのレベルを、潜在的な乾癬治療の感度を予測するためのバイオマーカーとして用いることができる。該mRNAとしては、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、及び又はCXCL9のmRNAが挙げられるが、これらに限定されない。これらのバイオマーカーの各々を別々にモニタリングしてもよく、又は該バイオマーカーのうちの2つ以上を同時にモニタリングしてもよい。いくつかの実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、患者における乾癬治療の有効性を予測することができる。一実施態様では、該バイオマーカーのレベルを、潜在的患者から得られた生物学的試料中で測定することができる。或いは、細胞マーカーを、患者から細胞の試料を採取し、それらを治療化合物の存在下又は非存在下で培養し、該細胞を該バイオマーカーのレベルの増加又は減少について検査することによって乾癬治療の成功を予測するインビトロアッセイ用のバイオマーカーとして用いることもできる。したがって、一実施態様では、患者が乾癬の治療に応答するかどうかを予測する方法であって該患者から細胞を得ること治療化合物の存在下又は非存在下で該細胞を培養することケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること並びに該治療化合物の存在下で培養された該細胞内のmRNAのレベルを該治療化合物の非存在下で培養された細胞内のmRNAのレベルと比較することを含み、ここで、該治療化合物の存在下での該mRNAのレベルの減少が、該治療化合物に対する有効な患者応答の可能性を示す、方法が提供される。一実施態様では、該mRNAのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様では、該mRNAのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。乾癬を有する患者における治療有効性の可能性の初期予測に加えて、乾癬治療の経過を、上記のmRNAのレベルをモニタリングすることによって追跡調査することができる。したがって、いくつかの実施態様では、患者における乾癬治療の有効性を評価又はモニタリングする方法が提供される。試料を患者から得て、上記のmRNAのうちの1つ又は複数のレベルを測定し、そのレベルが治療の開始前のレベルと比較して、増加しているか又は減少しているかを決定する。バイオマーカーを用いて、個々の患者の治療有効性を追跡し、調整することもできる。バイオマーカーを用いて、患者の治療の調整を行なうのに必要な情報を収集し、必要に応じて薬剤の用量を増加又は減少させることができる。例えば、治療化合物を投与されている患者を、投薬が有効になっているかどうか、又はより侵襲的な治療計画が必要とされ得るかどうかを理解するために、バイオマーカーを用いて検査することができる。一実施態様では、乾癬治療に対する患者応答をモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること治療化合物を該患者に投与することその後、該患者から第二の生物学的試料を得ること該第二の生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること並びに第一及び第二の生物学的試料から得られたmRNAのレベルを比較することを含み、ここで、該第二の生物学的試料中の該mRNAのレベルの減少が、有効な応答を示す、方法が本明細書で提供される。患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。一実施態様では、治療後4週間に1回、及び治療後12週間に1回、検査を実施する。これらのバイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、治療有効性を経時的にモニタリングすることができる。一実施態様では、該mRNAのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様では、該mRNAのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。一実施態様では、IL12IL13p40mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL12IL13p40mRNAのレベルと比較して、約80、85、90、もしくは95、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、iNOSmRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のiNOSmRNAのレベルと比較して、約50、55、60、もしくは65、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL22mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL22mRNAのレベルと比較して、約65、70、75、もしくは80、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、IL8mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL8mRNAのレベルと比較して、約65、70、75、もしくは80、又はそれよりも大きい。一実施態様では、DEFB4mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のDEFB4mRNAのレベルと比較して、約45、50、55、もしくは60、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、MX1mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のMX1mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、ケラチン16mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のケラチン16mRNAのレベルと比較して、約50、55、60、もしくは65、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL17AmRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL17AmRNAのレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL23p19mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL23p19mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL10mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL10mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IFNγmRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIFNγmRNAのレベルと比較して、約30、35、40、もしくは45、又はそれよりも大きい。一実施態様では、CXCL9mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCXCL9mRNAのレベルと比較して、約20、25、30、もしくは35、又はそれよりも大きい。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。他の実施態様では、これらのバイオマーカーをさらに用いて、ヒト研究試験に対する品質管理を追跡もしくは実施するか、又は患者が特定の薬物治療を受けていることを確認する手段を提供することによって薬物レジメンの患者コンプライアンスをモニタリングすることができる。これらのバイオマーカーは、例えば、患者治療、臨床試験、及び細胞に基づく研究の管理と関連させて用いることができる。一実施態様では、これらのバイオマーカーを用いて、個々の治療管理体制の間、又は臨床試験中の患者コンプライアンスを追跡することができる。例えば、バイオマーカーのレベルを、臨床試験中、規定の間隔で追跡調査し、該試験に含まれる患者が指示通りに薬物を服用していることを確認することができる。個々の患者の治療を、この手順を用いて追跡調査することもできる。例えば、特定のバイオマーカーのレベルを測定したとき、未処置対照のバイオマーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、少なくとも部分的な、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す。陽性対照のバイオマーカーのレベルの変化と同様の量であるバイオマーカーのレベルの変化は、治療プロトコルの完全なコンプライアンスの可能性を示す。したがって、いくつかの実施態様では、薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを評価する方法が提供される。生物学的試料を患者から得て、バイオマーカーのレベルを測定し、対照未処置試料のバイオマーカーのレベルと比較する。未処置対照試料のバイオマーカーのレベルの変化と比較したバイオマーカーのレベルの変化は、プロトコルのコンプライアンスを示す。一実施態様では、乾癬の薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスをモニタリングする方法であって該患者から生物学的試料を得ること該生物学的試料中の、ケラチン16、iNOS、IL12IL23p40、IL23p19、IL17A、IL22、DEFB4、IL8、MX1、IL10、IFNγ、CXCL9、及びそれらの組合せのmRNAから選択されるmRNAのレベルを測定すること並びに該発現レベルが、対照未処置試料中の発現レベルと比較して、患者試料中で減少しているかどうかを決定することを含み、ここで、発現の減少が、該薬物治療プロトコルの患者コンプライアンスを示す、方法が本明細書で提供される。患者は、例えば、皮膚生検などの任意の所望の手段で細胞試料を提出することができる。試料を、必要に応じて、例えば、毎日、週に1回、月に2回、月に1回、2カ月に1回、年に4回、又は年に1回採取し、治療の有効性を追跡調査することができる。これらのバイオマーカーのレベルを追跡調査することにより、患者コンプライアンスを経時的にモニタリングすることができる。一実施態様では、該細胞マーカーのうちのただ1つのレベルをモニタリングする。別の実施態様では、該細胞マーカーのうちの2つ以上のレベルを同時にモニタリングする。一実施態様では、IL12IL13p40mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL12IL13p40mRNAのレベルと比較して、約80、85、90、もしくは95、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、iNOSmRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のiNOSmRNAのレベルと比較して、約50、55、60、もしくは65、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL22mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL22mRNAのレベルと比較して、約65、70、75、もしくは80、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、IL8mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL8mRNAのレベルと比較して、約65、70、75、もしくは80、又はそれよりも大きい。一実施態様では、DEFB4mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のDEFB4mRNAのレベルと比較して、約45、50、55、もしくは60、又はそれよりも大きい。別の実施態様では、MX1mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のMX1mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、ケラチン16mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のケラチン16mRNAのレベルと比較して、約50、55、60、もしくは65、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL17AmRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL17AmRNAのレベルと比較して、約60、65、70、もしくは75、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL23p19mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL23p19mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IL10mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIL10mRNAのレベルと比較して、約40、45、50、もしくは55、又はそれよりも大きい。一実施態様では、IFNγmRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のIFNγmRNAのレベルと比較して、約30、35、40、もしくは45、又はそれよりも大きい。一実施態様では、CXCL9mRNAのレベルをモニタリングし、減少は、該第一の生物学的試料中のCXCL9mRNAのレベルと比較して、約20、25、30、もしくは35、又はそれよりも大きい。一実施態様では、該治療化合物は、本明細書の他の場所で提供されるPDE4阻害剤である。別の実施態様では、該治療化合物は、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドである。別の実施態様では、該治療化合物は、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドである。いくつかの実施態様では、本明細書で提供されるバイオマーカーを用いて、PDE4モジュレーターによる乾癬の治療の効力を予測又はモニタリングすることができる。本明細書で提供されるPDE4モジュレーターには、ラセミ体の、ステレオマー的に純粋な、及びステレオマー的に濃縮されたPDE4モジュレーター、選択的サイトカイン阻害活性を有するステレオマー的及びエナンチオマー的に純粋な化合物、並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグが含まれる。本明細書で提供される特定の化合物は、CelgeneCorporationNJの既知のPDE4モジュレーターである。本明細書で使用されるように、及び特に示されない限り、PDE4モジュレーターという用語は、小分子薬物、例えば、ペプチドでも、タンパク質でも、核酸でも、オリゴ糖でも、他の巨大分子でもない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、TNFα産生を阻害する。化合物は、LPS誘導性のIL1β及びIL12に対する適度な阻害効果を有することもできる。より好ましくは、本明細書で提供される化合物は、強力なPDE4阻害剤である。PDE4モジュレーターの具体的な例としては、米国特許第5605914号及び第5463063号に開示されている環状イミド米国特許第5728844号、第5728845号、第5968945号、第6180644号、及び第6518281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル米国特許第5801195号、第5736570号、第6046221号、及び第6284780号のアリールアミドプロパンアミドである米国特許第5703098号に開示されているイミドアミドエーテル及びアルコールプロパン1オール米国特許第5658940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド3プロピオネート米国特許第6214857号及びWO9906041号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸米国特許第6011050号及び第6020358号に開示されている置換フェネチルスルホン米国特許出願第20040204448号に開示されているフルオロアルコキシ置換13ジヒドロイソインドリル化合物米国特許第6429221号に開示されている置換イミドプロパン米国特許第6326388号に開示されている置換134オキサジアゾール2エチル5メチルイソインドリン13ジオン米国特許第5929117号、第6130226号、第6262101号、及び第6479554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体アクリロニトリルWO0134606号及び米国特許第6667316号に開示されている、2位でαアルキル基と置換され、かつ4位及び又は5位で窒素含有基と置換されている、イソインドリン1オン及びイソインドリン13ジオン、例えば、シクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミド、シクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミド、及びシクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミド並びにWO0145702号及び米国特許第6699899号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸3プロパノイルアミノプロパノエートが挙げられるが、これらに限定されない。他のPDE4モジュレーターとしては、その内容がその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願第20050014727号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられる。他のPDE4モジュレーターとしては、米国特許出願第20060025457号及び第20060084815号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられる。他の具体的なPDE4モジュレーターとしては、212メチルスルホニルエチル4アセチルアミノイソインドリン13ジオン、及びその立体異性体が挙げられる。212メチルスルホニルエチル4アセチルアミノイソインドリン13ジオンは、WO03080049号に開示された。本明細書で特定された特許及び特許出願の各々の内容は全て、引用により本明細書中に組み込まれる。さらなるPDE4モジュレーターは、合成化学化合物のファミリーに属し、その典型的な実施態様としては、33プロピオンアミド及び33プロピオンアミドが挙げられる。本明細書で提供される様々なPDE4モジュレーターは、1以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。本明細書における方法及び組成物は、そのような化合物のステレオマー的に純粋な形態の使用、及びそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、等量又は不等量の特定のPDE4モジュレーターのエナンチオマーを含む混合物を、本明細書で提供される方法及び組成物で用いることができる。これらの異性体を、キラルカラム又はキラル分割剤などの標準的な技術を用いて非対称的に合成又は分割することができる。例えば、JacquesJらの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割WilenSHらの文献ElielELの文献、炭素化合物の立体化学並びにWilenSHの文献、分割剤及び光学分割の表268頁を参照されたい。本明細書で使用されるように、及び特に示されない限り、光学的に純粋なという用語は、化合物の1つの光学異性体を含み、かつその化合物の他の異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、キラル中心を1つ有する化合物の光学的に純粋な組成物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。キラル中心を2つ有する化合物の光学的に純粋な組成物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な光学的に純粋な化合物は、約80重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約20重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、約90重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約10重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、約95重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約5重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、約97重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約3重量未満の該化合物の他のエナンチオマー、又は約99重量を超える該化合物の1つのエナンチオマー及び約1重量未満の該化合物の他のエナンチオマーを含む。特定の具体的なPDE4モジュレーターは、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5698579号、第5877200号、第6075041号、及び第6200987号、並びにWO9501348号に開示されている非ポリペプチド環状アミドのクラスに属する。代表的な環状アミドとしては、次式の化合物が挙げられる式中、nは、1、2、又は3の値を有しR5は、置換されていないoフェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルキル、及びハロからなる群から独立に選択される1~4個の置換基で置換されたoフェニレンでありR7は、フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、及びハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されたベンジル、ナフチル、並びにベンジルオキシでありR12は、OH、炭素原子1~12個のアルコキシ、又はであり、R8は、水素又は炭素原子1~10個のアルキルでありかつR9は、水素、炭素原子1~10個のアルキル、COR10、又はSO2R10であり、ここで、R10は、水素、炭素原子1~10個のアルキル、又はフェニルである。このクラスの具体的な化合物としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない3フェニル2プロピオン酸3フェニル2プロピオンアミド3フェニル3プロピオン酸3フェニル3プロピオンアミド33プロピオン酸33プロピオンアミド33プロピオン酸33プロピオンアミド33プロピオンアミド33プロピオン酸メチル33プロピオネート33プロピオン酸33プロピオン酸33プロピオン酸33プロピオンアミド33プロピオンアミドメチル33プロピオネート及びメチル33プロピオネート。他の代表的なPDE4モジュレーターとしては、次式の化合物が挙げられる式中、Zはであり、ここでR1は、置換されていないか、又はフェニルで置換されているか、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロで置換されたフェニルで置換されている、34ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、チオフェン、又は炭素原子2~6個の直鎖もしくは分岐状アルカンの二価残基であり、ここで、該残基の二価結合は、近接する環炭素原子上にあるものでありR2は、CO又はSO2でありR3は、各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~3個の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ナフチル、チエニル、キノリル、フリル、又はインドリルでありR4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リジル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール2イル、ベンゾオキサゾール2イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルでありかつnは、1、2、又は3の値を有する。他の代表的な環状アミドとしては、次式の化合物が挙げられる式中R5は、置換されていないoフェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~4個の置換基で置換されたoフェニレン、或いはピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの二価残基であり、ここで、該二価結合は、近接する環炭素原子上にあるものでありR6は、CO、CH2、又はSO2でありR7は、R6がSO2である場合、水素、炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、又は環状アルキル、ピリジル、フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、炭素原子1~10個のアルキル、置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されたベンジル、ナフチル、ベンジルオキシ、或いはイミダゾール4イルメチルでありR12は、OH、炭素原子1~12個のアルコキシ、又はでありnは、0、1、2、又は3の値を有しR8は、水素又は炭素原子1~10個のアルキルでありかつR9は、水素、炭素原子1~10個のアルキル、COR10、又はSO2R10であり、ここで、R10は、水素、炭素原子1~10個のアルキル、又はフェニルである。他の代表的なイミドとしては、次式の化合物が挙げられる式中R7は、炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、又は環状アルキル、ピリジル、フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、置換されていないベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロからなる群から選択される1~3個の置換基で置換されたベンジル、ナフチル、ベンジルオキシ、或いはイミダゾール4イルメチルでありR12は、OH、炭素原子1~12個のアルコキシ、OCH2ピリジル、Oベンジル、又はでありここで、nは、0、1、2、又は3の値を有しR8は、水素又は炭素原子1~10個のアルキルでありかつR9は、水素、炭素原子1~10個のアルキル、CH2ピリジル、ベンジル、COR10、又はSO2R10であり、ここで、R10は、水素、炭素原子1~4個のアルキル、又はフェニルである。他の具体的なPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、WO9906041号及び米国特許第6214857号に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸が挙げられる。そのような化合物の例としては、以下の化合物或いは該化合物の酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供されるさらなる具体的なPDE4モジュレーターとしては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない3Nヒドロキシ3プロピオンアミド3Nメトキシ3プロピオンアミドNベンジルオキシ33フタルイミドプロピオンアミドNベンジルオキシ33プロピオンアミドNベンジルオキシ33プロピオンアミド3Nヒドロキシ3フタルイミドプロピオンアミドNヒドロキシ33フタルイミドプロピオンアミド3Nヒドロキシ3プロピオンアミドNヒドロキシ33プロピオンアミド3Nヒドロキシ3プロピオンアミド3Nヒドロキシ3フタルイミドプロピオンアミド3Nヒドロキシ3プロピオンアミドNヒドロキシ334メトキシフェニル3フタルイミドプロピオンアミド33Nヒドロキシプロピオンアミド33Nヒドロキシプロピオンアミド33Nヒドロキシプロピオンアミド33NヒドロキシプロピオンアミドNヒドロキシ33プロピオンアミド3Nヒドロキシ3プロピオンアミド及びNベンジルオキシ33プロピオンアミド。本明細書で提供されるさらなるPDE4モジュレーターとしては、フェネチル基上でオキソイソインドリン基で置換されたフェネチルスルホンが挙げられる。そのような化合物の例としては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6020358号に開示されているものが挙げられ、これには、次式のものが含まれる式中、で示される炭素原子はキラル中心を構成しYは、CO、CH2、SO2、又はCH2COでありR1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、水素、ハロ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、もしくはNR8R9であるか又は隣接する炭素原子上のR1、R2、R3、及びR4のうちのいずれか2つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンでありR5及びR6の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルコキシでありR7は、ヒドロキシ、炭素原子1~8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8R9でありR8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~8個のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、又はR8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方はCOR10もしくはSO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくはCH2CH2X1CH2CH2であり、ここで、X1は、0、S、又はNHでありかつR8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~8個のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、又はR8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方はCOR10もしくはSO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくはCH2CH2X2CH2CH2であり、ここで、X2は、0、S、又はNHである。便宜上、上記の化合物はフェネチルスルホンとして特定されているが、R7がNR8R9である場合、それらはスルホンアミドを含むことが理解されるであろう。そのような化合物の具体的な基は、YがCO又はCH2である基である。そのような化合物のさらなる具体的な基は、R1、R2、R3、及びR4の各々が、他のものとは独立に、水素、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、或いはNR8R9である基である。特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つがNH2であり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが水素である化合物である。特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つがNHCOCH3であり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが水素である化合物である。特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つがN2であり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが水素である化合物である。そのような化合物のさらに好ましい基は、R1、R2、R3、及びR4がメチルであり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが水素である基である。特定の化合物は、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つがフルオロであり、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが水素である化合物である。特定の化合物は、R5及びR6の各々が、他方とは独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシである化合物である。特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6が、モノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシである化合物である。特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシである化合物である。特定の化合物は、R7が、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8R9である化合物である。特定の化合物は、R7が、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8R9である化合物である。特定の化合物は、R7がメチルである化合物である。特定の化合物は、R7がNR8R9である化合物である。さらなるPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20040204448号に開示されているフルオロアルコキシ置換13ジヒドロイソインドリル化合物である。代表的な化合物は、次式のもの、CH2、CH2C、CCH2、又はSO2でありZは、H、CR3、SO2、C18アルキル、CH2OH、CH2、又はCNでありR1及びR2は各々独立に、CHF2、C18アルキル、C318シクロアルキル、又はであり、かつR1及びR2のうちの少なくとも1つはCHF2でありR3は、NR4R5、アルキル、OH、Oアルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルでありR4及びR5は各々独立に、H、C18アルキル、OH、OCR6でありR6は、C18アルキル、アミノ、フェニル、ベンジル、又はアリールでありX1、X2、X3、及びX4は各々独立に、H、ハロゲン、ニトロ、NH2、CF3、C16アルキル、、NR7R8、NC、NCN、NCO、OR8、イミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルであるか、又はX1、X2、X3、及びX4のうちの2つは一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル環を形成することができかつR7及びR8は各々独立に、H、C19アルキル、C36シクロアルキル、、N、OR8、フェニル、ベンジル、又はアリールである。或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、又はプロドラッグである。さらなるPDE4モジュレーターとしては、その全てが引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20030187052号、第20040167199号、及び第20050014727号、並びに国際特許出願公開WO2003080048号及びWO2003080049号に開示されているエナンチオマー的に純粋な化合物が挙げられる。一実施態様では、該化合物は、212メチルスルホニルエチル4アセチルアミノイソインドリン13ジオンのエナンチオマー及び33プロピオンアミドのエナンチオマーである。いくつかの実施態様では、PDE4モジュレーターは、33プロピオンアミド又はシクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミドであり、これらは両方とも、CelgeneCorpWarrenNJから入手可能である。33プロピオンアミドは、以下の化学構造を有する。他のPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5728844号、第5728845号、第5968945号、第6180644号、及び第6518281号、並びにWO9708143号及びWO9723457号に開示されているシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のものである式中R1及びR2のうちの一方は、R3Xであり、もう一方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3XでありR3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又は炭素原子が最大18個のベンゾシクロアルキルでありXは、炭素炭素結合、CH2、又はOでありR5は、置換されていないoフェニレン、或いは置換されていないニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイル、又は低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されたニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイルから各々独立に選択される1~3個の置換基で置換されたoフェニレンピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接二価残基置換されていない、炭素原子4~10個の近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、又はニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニルからなる群から各々独立に選択される1~3個の置換基で置換された、炭素原子4~10個の近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル低級アルキルで二置換されたビニレン或いは置換されていないエチレン、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されたエチレンでありR6は、CO、CH2、又はCH2COでありYは、COZ、C≡N、OR8、低級アルキル、又はアリールでありZは、NH2、OH、NHR、R9、又はOR9でありR8は、水素又は低級アルキルでありR9は、低級アルキル又はベンジルでありかつnは、0、1、2、又は3の値を有する。一実施態様では、R1及びR2のうちの一方は、R3Xであり、もう一方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3XでありR3は、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルでありXは、CH2、又はOでありR5は、ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接二価残基置換されていない、炭素原子4~10個の近接二価シクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはフェニルからなる群から独立に選択される1~3個の置換基で置換された、炭素原子4~10個の近接二価シクロアルキルニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン置換されていないエチレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~2個の置換基で置換されたエチレンでありR6は、CO、CH2、又はCH2COでありYは、COX、C≡N、OR8、炭素原子1~5個のアルキル、又はアリールでありXは、NH2、OH、NHR、R9、OR9、又は炭素原子1~5個のアルキルでありR8は、水素又は低級アルキルでありR9は、アルキル又はベンジルでありかつnは、0、1、2、又は3の値を有する。別の実施態様では、R1及びR2のうちの一方は、R3Xであり、もう一方は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、HF2CO、F3CO、又はR3XでありR3は、モノシクロアルキル、ビシクロアルキル、炭素原子が最大18個のベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランでありXは、炭素炭素結合、CH2、O、又はNでありR5は、置換されていないoフェニレン、或いは各々、置換されていないニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイル、又は低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、もしくは低級アルコキシで置換されたニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、もしくはカルバモイルから独立に選択される1~3個の置換基で置換されたoフェニレンピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの近接二価残基置換されていない、炭素原子4~10個の近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボアルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、もしくはフェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~10個の近接二価シクロアルキルもしくはシクロアルケニル低級アルキルで二置換されたビニレン或いは置換されていないエチレン、又は低級アルキルで一置換もしくは二置換されたエチレンでありR6は、CO、CH2、又はCH2COでありYは、COX、C≡N、OR8、炭素原子1~5個のアルキル、又はアリールでありXは、NH2、OH、NHR、R9、OR9、又は炭素原子1~5個のアルキルでありR8は、水素又は低級アルキルでありR9は、アルキル又はベンジルでありかつnは、0、1、2、又は3の値を有する。他の代表的な化合物は、次式のものである式中Yは、C≡N又はCOmCH3でありmは、0、1、2、又は3でありR5は、置換されていないoフェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~3個の置換基で置換されたoフェニレンピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの二価残基置換されていない、炭素原子4~10個の二価シクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、フェニル、もしくはハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~10個の二価シクロアルキルニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン或いは置換されていないエチレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~2個の置換基で置換されたエチレンでありR6は、CO、CH2、CH2CO、又はSO2でありR7は、炭素原子1~12個の直鎖又は分岐状アルキル炭素原子1~12個の環状又は二環状アルキルピリジル各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二環状アルキル、炭素原子1~10個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二環状アルコキシ、CH2R、又はハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、又はハロからなる群から独立に選択される1~3個の置換基で置換されたベンジルナフチル或いはベンジルオキシでありかつnは、0、1、2、又は3の値を有する。別の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のものである式中R5は、ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの二価残基置換されていない、炭素原子4~10個の二価シクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、フェニル、もしくはハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~10個の二価シクロアルキルニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、又はハロで置換された二置換ビニレン或いは置換されていないエチレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~2個の置換基で置換されたエチレンでありR6は、CO、CH2、CH2CO、又はSO2でありR7は、炭素原子4~12個の環状又は二環状アルキルピリジル各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二環状アルキル、炭素原子1~10個の直鎖、分岐状、環状、もしくは二環状アルコキシ、CH2R、又はハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、又はハロからなる群から独立に選択される1~3個の置換基で置換されたベンジルナフチル或いはベンジルオキシでありかつYは、COX、C≡N、OR8、炭素原子1~5個のアルキル、又はアリールでありXは、NH2、OH、NHR、R9、OR9、又は炭素原子1~5個のアルキルでありR8は、水素又は低級アルキルでありR9は、アルキル又はベンジルでありかつnは、0、1、2、又は3の値を有する。他のPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5801195号、第5736570号、第6046221号、及び第6284780号に開示されているアリールアミドプロパンアミドであるが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のものである式中Arは、炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、もしくは環状非置換アルキル炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、もしくは環状置換アルキルフェニル各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、又はハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル複素環或いは各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、又はハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された複素環でありRは、H、炭素原子1~10個のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、又はCH2COZでありかつYは、i置換されていないフェニルもしくは複素環、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルもしくは複素環、或いはiiナフチルである。該化合物の具体的な例は、次式のものである式中Arは、各々の置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、及びハロからなる群から他のものとは独立に選択される34二置換フェニルでありZは、炭素原子1~10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子1~10個のアルキルアミノでありかつYは、置換されていないフェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、及びハロからなる群から互いに独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、或いはナフチルである。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5703098号に開示されているイミドアミドエーテル及びアルコールプロパン1オールが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する式中R1は、炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、もしくは環状非置換アルキル炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、もしくは環状置換アルキルフェニル又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子3~10個のシクロアルキル、炭素原子5~12個のビシクロアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、炭素原子3~10個のシクロアルコキシ、炭素原子5~12個のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルでありR2は、水素、炭素原子1~8個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルでありR3は、エチレン、ビニレン、炭素原子3~10個の分岐状アルキレン、炭素原子3~10個の分岐状アルケニレン、置換されていない、炭素原子4~9個のシクロアルキレン、もしくは各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~12個のアルコキシ、及びハロからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~9個のシクロアルキレン、置換されていない、炭素原子4~9個のシクロアルケニレン、もしくは各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~12個のアルコキシ、及びハロからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~9個のシクロアルケニレン、置換されていないoフェニレン、もしくは各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子1~6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~12個のアルコキシ、及びハロからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたoフェニレン、ナフチル、又はピリジルでありR4は、CX、CH2、又はCH2CXでありXは、O又はSでありかつnは、0、1、2、又は3である。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5658940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド3プロピオネートが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のものである式中R1は、CH2、CH2CO、又はCOでありR2及びR3は一緒になって、置換されていないエチレン、又は炭素原子1~10個のアルキルもしくはフェニルで置換されたエチレン、各々、炭素原子1~10個のアルキル及びフェニルからなる群から他のものとは独立に選択される2個の置換基で置換されたビニレン、或いは置換されていない、炭素原子5~10個の二価シクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、置換されていないカルバモイルもしくは炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、又はハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子5~10個の二価シクロアルキルR4は、炭素原子4~8個の直鎖もしくは分岐状の非置換アルキル、置換されていない、炭素原子5~10個のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個の分岐状、直鎖、もしくは環状アルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、フェニル、もしくはハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子5~10個のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、炭素原子3~10個のシクロアルキルもしくはビシクロアルキル、炭素原子3~10個のシクロアルコキシもしくはビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、置換されていないピリジンもしくはピロリジン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、フェニル、もしくはハロからなる群から他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたピリジンもしくはピロリジンでありかつR5は、COX、CN、CH2COX、炭素原子1~5個のアルキル、アリール、CH2OR、CH2アリール、又はCH2OHであり、ここで、Xは、NH2、OH、NHR、又はOR6であり、ここで、Rは、低級アルキルでありかつここで、R6は、アルキル又はベンジルである。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6429221号に開示されている置換イミドプロパンが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式を有する式中R1は、炭素原子1~12個の直鎖、分岐状、又は環状アルキル、フェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個の直鎖もしくは分岐状アルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニル、ベンジル、又は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはハロから各々他のものとは独立に選択される1個以上の置換基で置換されたベンジル、或いはYPhでありR2は、H、炭素原子1~10個の分岐状もしくは非分岐状アルキル、フェニル、ピリジル、複素環、CH2アリール、又はCH2複素環でありR3は、iエチレン、iiビニレン、iii炭素原子3~10個の分岐状アルキレン、iv炭素原子3~10個の分岐状アルケニレン、v置換されていない、炭素原子4~9個のシクロアルキレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~2個の置換基で置換された、炭素原子4~9個のシクロアルキレン、vi置換されていない、炭素原子4~9個のシクロアルケニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~2個の置換基で置換された、炭素原子4~9個のシクロアルケニレン、或いはvii置換されていないoフェニレン、又は各々、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、もしくはハロから独立に選択される1~2個の置換基で置換されたoフェニレンでありかつR4は、CX、又はCH2でありXは、O又はSである。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6326388号に開示されている置換134オキサジアゾール2エチル5メチルイソインドリン13ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式の化合物2NR8R9、もしくはNR8R9であるか、又は隣接する炭素原子上のR1、R2、R3、及びR4のうちのいずれか2つは、図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、もしくは2ヒドロキシベンズイミダゾールでありR5及びR6の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のビシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルキルアルコキシでありR8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~8個の直鎖又は分岐状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、或いはR8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方は、COR10、又はSO2R10であるか、或いはR8及びR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、CHNCHCH、又はCH2CH2X1CH2CH2であり、R10は、水素、炭素原子1~8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が最大6個のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、CH2R14R15、又はNR11R12であり、ここで、R14及びR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであり、かつここで、R11及びR12は、互いに独立に、水素、炭素原子1~8個のアルキル、フェニル、又はベンジルである。並びにプロトン化を受けやすい窒素原子を含有する該化合物の酸付加塩である。他の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のものである式中で示される炭素原子はキラル中心を構成しYは、CO、CH2、SO2、又はCH2COでありXは、水素、又は炭素原子1~4個のアルキルでありR1、R2、R3、及びR4の各々は、他のものとは独立に、水素、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子1~8個のアルキル、炭素原子1~4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、CH2NR8R9、2NR8R9、もしくはNR8R9であるか、又は隣接する炭素原子上のR1、R2、R3、及びR4のうちのいずれか2つは、それらが結合している図示されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、もしくは2ヒドロキシベンズイミダゾールでありR5及びR6の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~4個のアルキル、炭素原子1~6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のビシクロアルコキシ、炭素原子が最大18個のトリシクロアルコキシ、もしくは炭素原子が最大18個のシクロアルキルアルコキシでありR8及びR9の各々は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~8個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであるか、或いはR8及びR9のうちの一方は水素であり、もう一方はCOR10、又はSO2R10であり、ここで、R10は、水素、炭素原子1~8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が最大6個のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、又はCH2NR14R15であり、ここで、R11及びR12は、互いに独立に、水素、炭素原子1~8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、かつR14及びR15は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、又はプロピルであるか或いはR8及びR9は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、CHNCHCH、又はCH2CH2X1CH2CH2である。他の具体的なPDE4モジュレーターとしては、その各々が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第5929117号、第6130226号、第6262101号、及び第6479554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体アクリロニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のものである式中Xは、O又はであり、かつR1は、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルであるか、或いはXはCHであり、かつR1は、炭素原子が最大10個のアルキリデン、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が最大10個のビシクロアルキリデンでありR2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロでありR3は、置換されていないフェニル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が最大10個のアルキル、炭素原子が最大10個のシクロアルキル、炭素原子が最大10個のアルコキシ、炭素原子が最大10個のシクロアルコキシ、炭素原子が最大10個のアルキリデンメチル、炭素原子が最大10個のシクロアルキリデンメチル、フェニル、もしくはメチレンジオキシから独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン置換されていない、炭素原子4~10個のシクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、フェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~10個のシクロアルキルでありR4及びR5の各々は個々に水素であるか、又はR4及びR5は一緒になって、炭素炭素結合でありYは、COZ、C≡N、又は炭素原子1~5個の低級アルキルでありZは、OH、NR6R6、R7、又はOR7でありR6は、水素又は低級アルキルでありかつR7は、アルキル又はベンジルである。他の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のものである式中Xは、O又はであり、かつR1は、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルであるか、或いはXはCHであり、かつR1は、炭素原子が最大10個のアルキリデン、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が最大10個のビシクロアルキリデンでありR2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロでありR3は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、もしくはチオフェン、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはフェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダゾール、もしくはチオフェンでありR4及びR5の各々は個々に水素であるか、又はR4及びR5は一緒になって、炭素炭素結合でありYは、COZ、C≡N、又は炭素原子1~5個の低級アルキルでありZは、OH、NR6R6、R7、又はOR7でありR6は、水素又は低級アルキルでありかつR7は、アルキル又はベンジルである。特定の実施態様では、PDE4モジュレーターは、次式のニトリルである式中Xは、O又はであり、かつR1は、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子が最大10個のモノシクロアルキル、炭素原子が最大10個のポリシクロアルキル、又は炭素原子が最大10個のベンゾ環状アルキルであるか、或いはXはCHであり、かつR1は、炭素原子が最大10個のアルキリデン又は炭素原子が最大10個のモノシクロアルキリデンでありR2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロでありかつR3は、置換されていないフェニルもしくはナフチル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、もしくは炭素原子1~3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~5個のアルキルで置換されたアミノ、アルコキシ、もしくは炭素原子1~10個のシクロアルコキシから独立に選択される1個以上の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチル或いは置換されていない、炭素原子4~10個のシクロアルキル、又は各々、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、もしくはフェニルからなる群から独立に選択される1個以上の置換基で置換された、炭素原子4~10個のシクロアルキルである。一例は、次式のニトリルである。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、WO0134606号及び米国特許第6667316号に開示されている、2位でαアルキル基と置換され、かつ4位及び又は5位で窒素含有基と置換されているイソインドリン1オン及びイソインドリン13ジオンが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの又は医薬として許容し得るその塩及び立体異性体であり、式中X及びXのうちの一方は、CO又はSO2であり、X及びXのうちのもう一方は、CO、CH2、SO2、又はCH2COでありnは、1、2、又は3でありR1及びR2は各々独立に、アルキル、アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、又はシクロアルキルメトキシでありR3は、SO2Y、COZ、CN、又はヒドロキシアルキルであり、ここでYは、アルキル、ベンジル、又はフェニルでありZは、NR6R7、アルキル、ベンジル、又はフェニルでありR6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、その各々は、ハロ、アミノ、又はアルキルアミノで任意に置換されていてもよくR7は、H又はアルキルでありR4及びR5は一緒になって、NHCH2R8、NHCOR8、又はNCHR8を提供し、ここでR8は、CH2、O、NH、CHCH、CHN、又はNCHであるか或いはR4及びR5のうちの一方はHであり、R4及びR5のうちのもう一方は、イミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式の構造アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノで任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、もしくはシクロアルカノイルフェニルベンジルベンゾイルアルコキシカルボニルアルコキシアルキルカルボニルNモルホリノカルボニルカルバモイルアルキルで置換されたN置換カルバモイルもしくはメチルスルホニルでありかつR10は、H、アルキル、メチルスルホニル、もしくはアルコキシアルキルカルボニルであるか又はR9及びR10は一緒になって、アミノ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノで任意に置換された、CHCHCHCH、CHCHNCH、もしくはアルキリデンを提供する。であるか或いはR4とR5は両方とも、式の構造である。一実施態様では、zは、R3が、SO2Y、COZ、又はCNであり、かつR4又はR5のうちの1つが水素であるとき、0ではない。別の実施態様では、R9及びR10は一緒になって、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されたCHCHCHCH、CHCHNCH、又はアルキリデンである。別の実施態様では、R4とR5は両方とも、式の構造である。例示的な化合物は、次式のもの及びそのエナンチオマーである。さらなる例示的な化合物は、次式のものである。さらなる例としては、以下のもの212メチルスルホニルエチル45ジニトロイソインドリン13ジオン212メチルスルホニルエチル45ジアミノイソインドリン13ジオン712メチルスルホニルエチル3ピロリノ34eベンズイミダゾール68ジオン712メチルスルホニルエチルヒドロ3ピロリノ34eベンズイミダゾール268トリオン212メチルスルホニルエチル3ピロリノ34fキノキサリン13ジオンシクロプロピルN212メチルスルホニルエチル13ジオキソイソインドリン4イルカルボキサミド2クロロN212メチルスルホニルエチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド2アミノN212メチルスルホニルエチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド2NNジメチルアミノN22メチルスルホニルエチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN212メチルスルホニルエチル13ジオキソイソインドリン4イル222トリフルオロアセトアミドN212メチルスルホニルエチル13ジオキソイソインドリン4イルメトキシカルボキサミド41アザ2ビニル212メチルスルホニルエチルイソインドリン13ジオン41アザ2プロプ1エニル212メチルスルホニルエチルイソインドリン13ジオン212メチルスルホニルエチル4イソインドリン13ジオン212メチルスルホニルエチル4ピロリルイソインドリン13ジオン4212メチルスルホニルエチルイソインドリン13ジオン212メチルスルホニルエチル4イソインドリン13ジオンN213ヒドロキシブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN213オキソブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN21R3ヒドロキシブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN21R3オキソブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN21S3ヒドロキシブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN21S3オキソブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド4アミノ213ヒドロキシブチルイソインドリン13ジオン4アミノ213オキソブチルイソインドリン13ジオン213オキソブチル4ピロリルイソインドリン13ジオン2クロロN213オキソブチル13ジオキソイソインドール4イルアセトアミド2N213オキソブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド4アミノ21R3ヒドロキシブチルイソインドリン13ジオン4アミノ21R3オキソブチルイソインドリン13ジオン21R3オキソブチル4ピロリルイソインドリン13ジオン2N21R3オキソブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドシクロペンチルN212エチル13ジオキソイソインドリン4イルカルボキサミド3N212エチル13ジオキソイソインドリン4イルプロパンアミド2N212エチル13ジオキソイソインドリン4イルプロパンアミドN212エチル13ジオキソイソインドリン4イル2アセトアミドN212エチル13ジオキソイソインドリン4イル2アセトアミド43メチルピロリル212エチルイソインドリン13ジオンシクロプロピルN212エチル13ジオキソイソインドリン4イルカルボキサミド212エチル4ピロリルイソインドリン13ジオンN212エチル13ジオキソイソインドリン4イル2アセトアミドシクロプロピルN212エチル13ジオキソイソインドリン4イルカルボキサミドシクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミド2N212エチル3オキソイソインドリン4イルアセトアミドシクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミドシクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミド371オキソイソインドリン2イル3NNジメチルプロパンアミド371オキソイソインドリン2イル3NNジメチルプロパンアミド342アセチルアミノ13ジオキソイソインドリン2イル3NNジメチルプロパンアミド371オキソイソインドリン2イル3NNジメチルプロパンアミド342アセチルアミノ13ジオキソイソインドリン2イル3NNジメチルプロパンアミド33NNジメチルプロパンアミド212エチル4イソインドリン13ジオンN2エチル13ジオキソイソインドリン4イルメチルアセトアミド2クロロN2エチル13ジオキソイソインドリン4イルメチルアセトアミド2N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルメチルアセトアミド4ビスアミノ212エチルイソインドリン13ジオン212エチル4アミノイソインドリン13ジオンN213ヒドロキシペンチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN213オキソペンチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド213ヒドロキシブチル4イソインドリン13ジオン213オキソブチル4イソインドリン13ジオンN213ヒドロキシブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドN213オキソブチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド213オキソブチル4ピロリルイソインドリン13ジオン213オキソブチル4ビスアミノイソインドリン13ジオン並びに医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び立体異性体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれているWO0145702号及び米国特許第6699899号に開示されているイミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸3プロパノイルアミノプロパノエートが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のものである式中で示される炭素原子はキラル中心を構成し、R4は、水素又はR12であり、R1及びR12の各々は、互いに独立に、炭素原子1~6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又はCHRnNRR0であり、ここで、R及びR0は、他方とは独立に、水素、炭素原子1~6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、又はイミダゾリルメチルであり、かつn=0、1、又は2でありR5は、CO、CH2、CH2CO、又はSO2でありR6及びR7の各々は、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子1~6個のアルキル、炭素原子1~6個のアルコキシ、炭素原子3~8個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が最大18個のビシクロアルキル、炭素原子が最大18個のトリシクロアルコキシ、1インダニルオキシ、2インダニルオキシ、C4C8シクロアルキリデンメチル、又はC3C10アルキリデンメチルでありR8、R9、R10、及びR11の各々は、他のものとは独立に、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子1~10個のアルキル、炭素原子1~10個のアルコキシ、ハロであるか、又はR8、R9、R10、及びR11のうちの1つは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、かつR8、R9、R10、及びR11のうちの残りは水素であるか、又はR8及びR9が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、2ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、もしくはジアルキルである場合、水素であるか、又はR10及びR11が一緒になって、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、2ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、もしくはジアルキルである場合、水素であるか、又はR9及びR10が一緒になってベンゾである場合、水素である。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20040254214号に開示されている7アミドイソインドリル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの、CH2、CH2C、もしくはSO2でありXはHでありZは、CR3、C14アルキル、OH、O、SO2、SO、NH2、N2、N、もしくはCH2NSO2でありR1及びR2は独立に、C18アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルでありR3は、NR4R5、OH、もしくはOでありR4はHでありR5は、OH、もしくはOCR6でありR6は、C18アルキル、アミノ、、C36シクロアルキル、フェニル、ベンジル、もしくはアリールである。又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグ或いは、次式のもの、CH2、CH2C、もしくはSO2でありXは、ハロゲン、CN、NR7R8、NO2、もしくはCF3でありZは、SO2、CN、CR3、C14アルキル、OH、O、SO、NH2、N2、N、ジクロロピリジン、もしくはNSO2でありWは、C36シクロアルキル、、NR7R8、NR7R8、CHR9NR7R8でありR1及びR2は独立に、C18アルキル、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルでありR3は、C18アルキル、NR4R5、OH、もしくはOでありR4及びR5は独立に、H、C18アルキル、、OH、もしくはOCR6でありR6は、C18アルキル、、アミノ、フェニル、ベンジル、もしくはアリールでありR7及びR8は各々独立に、H、C18アルキル、、フェニル、ベンジル、アリールであるか、もしくはそれらと接続している原子と一緒になって、3~7員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環を形成することができR9は、C14アルキル、アリール、、複素環である。又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグである一実施態様では、Wは、である。別の実施態様では、代表的な化合物は、次式のもの又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグである。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20060025457号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下の表1に記載されており、これらについては、医薬として許容し得るそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、及び立体異性体も包含される別の実施態様では、212メチルスルホニルエチル45ジニトロイソインドリン13ジオン及びその酸付加塩も提供される。別の実施態様では、212メチルスルホニルエチル45ジニトロイソインドリン13ジオンの塩酸塩も提供される。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20060084815号に開示されているイソインドリン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、以下の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸212134オキサジアゾール2イルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミド、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体である。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20040259873号に開示されているNアルキルヒドロキサム酸イソインドリル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの、CH2、CH2C、もしくはSO2でありR1及びR2は独立に、C18アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、もしくはシクロアルキルでありZ1は、H、C16アルキル、NH2NR3R4、もしくはOR5でありZ2は、HもしくはCR5でありX1、X2、X3、及びX4は各々独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C16アルキル、、N、NHC、NHCCH、NHCN、NHCO、OR8、イミダゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、もしくは複素環でありR3、R4、及びR5は、各々独立に、H、C16アルキル、OC16アルキル、フェニル、ベンジル、もしくはアリールでありR6及びR7は独立に、HもしくはC16アルキルでありR8及びR9は各々独立に、H、C19アルキル、C36シクロアルキル、、N、OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリノ、もしくはC37ヘテロシクロアルキルである。又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、もしくはプロドラッグである。他のPDE4モジュレーターとしては、引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許公報第20050014727号に開示されているジフェニルエチレン化合物が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、次式のもの又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物であり、式中R1は、CN、低級アルキル、COOH、CN2、C低級アルキル、Cベンジル、CO低級アルキル、COベンジルでありR4は、H、NO2、シアノ、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、OH、C2、COOH、NH2、OCN2でありR5は、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、又は置換もしくは非置換アルケニルでありXは、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジン、置換もしくは非置換ピロリジン、置換もしくは非置換イミジゾール、置換もしくは非置換ナフタレン、置換もしくは非置換チオフェン、又は置換もしくは非置換シクロアルキルでありR9の各々の出現は独立に、H、又は置換もしくは非置換低級アルキルでありかつR10の各々の出現は独立に、H、又は置換もしくは非置換低級アルキルである。別の実施態様では、代表的な化合物は、次式のもの又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、式中R1及びR2は独立に、H、CN、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、COOH、C低級アルキル、CO低級アルキル、CN2、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換複素環でありRa、Rb、Rc、及びRdの各々の出現は独立に、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2でありR3は、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2であるか、或いはR3は、Ra又はR4のどちらかと一緒に、OCO又はO2Oを形成しR4は、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2でありR5は、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2でありR6は、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2でありR7は、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2でありR8は、H、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、NO2、OH、OPO2、N2、OCR10、OCR10N2、CN2、NHCR10、NHS2R10、S2R10、NHCNHR10、NHCN2、NHCNHSO2R10、NHCR10N2、NHCCH2、又はNHCR10NH2であるか、或いはR8は、Rc又はR7のどちらかと一緒に、OCO又はO2Oを形成しR9の各々の出現は独立に、H、置換もしくは非置換低級アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルでありR10の各々の出現は独立に、置換もしくは非置換低級アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換低級ヒドロキシアルキルであるか、又はR10及びそれが結合している窒素は、置換もしくは非置換複素環を形成するか、又はR10は、適切な場合、HでありかつR16及びR17の各々の出現は独立に、H又はハロゲンである。一実施態様では、本明細書で提供される化合物は、それぞれ、以下の構造を有する、212メチルスルホニルエチル4アセチルアミノイソインドリン13ジオン及びシクロプロピルN212エチル3オキソイソインドリン4イルカルボキサミド、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。別の実施態様では、これらの化合物の立体異性体も包含される。記載されている化合物は全て、市販で購入することができるか、又は本明細書に開示されている特許もしくは特許公報に記載の方法に従って調製することができるかのいずれかである。さらに、光学的に純粋な化合物を、既知の分割剤又はキラルカラム及び他の標準的な合成有機化学技術を用いて、非対称的に合成又は分割することができる。本明細書で使用される化合物は、約1000gmol未満の分子量を有する小有機分子であってもよく、かつタンパク質でも、ペプチドでも、オリゴヌクレオチドでも、オリゴ糖でも、他の巨大分子でもない。特定の一実施態様では、PDE4モジュレーターは、N2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミド又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。別の実施態様では、PDE4モジュレーターは、シクロプロパンカルボン酸212メタンスルホニルエチル3オキソ23ジヒドロ1Hイソインドール4イルアミド又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である。図示された構造とその構造に与えられている名称に矛盾がある場合、図示された構造により重きが置かれるということに留意すべきである。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、該構造又は該構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。mRNA又はタンパク質バイオマーカーのレベルの差を検出する任意の好適な方法を用いることができる。いくつかの実施態様では、検出されるべきバイオマーカーは、mRNA分子である。他の実施態様では、遺伝子又はタンパク質発現を測定する方法は、cDNAハイブリダイゼーション、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫ブロット、ELISA、又はマイクロスポット化抗体免疫蛍光アッセイ、抗体ベースのディップスティックアッセイ、サイトメトリービーズアレイ、又は他の一般的なmRNAもしくはタンパク質検出法などの方法を含むことができる。mRNAレベルを検出又は定量するいくつかの方法が当技術分野で公知である。例示的な方法としては、ノーザンブロット、リボヌクレアーゼ保護アッセイ、PCRベースの方法などが挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーがmRNA分子である場合、mRNA配列、又はその断片を用いて、少なくとも部分的に相補的であるプローブを調製することができる。その後、該プローブを用いて、任意の好適なアッセイ、例えば、PCRベースの方法、ノーザンブロッティング、ディップスティックアッセイなどを用いて、試料中のmRNA配列を検出することができる。他の実施態様では、生物学的試料中の免疫調節活性について検査するための核酸アッセイを準備することができる。アッセイは通常、固体支持体及び該支持体と接触している少なくとも1つの核酸を含み、その場合、該核酸は、患者において、免疫調節治療の間に発現が変化したmRNAの少なくとも一部に対応する。該アッセイは、試料中のmRNAの発現の変化を検出するための手段を有することもできる。アッセイ法は、所望のmRNA情報の種類に応じて変更することができる。例示的な方法としては、ノーザンブロット及びPCRベースの方法が挙げられるが、これらに限定されない。qRTPCRなどの方法は、試料中のmRNAの量を正確に定量することもできる。任意の好適なアッセイプラットフォームを用いて、試料中のmRNAの存在を決定することができる。例えば、アッセイは、ディップスティック、膜、チップ、ディスク、試験ストリップ、フィルター、マイクロスフェア、スライド、マルチウェルプレート、又は光ファイバーの形態であってもよい。アッセイ系は、mRNAに対応する核酸を付着させる固体支持体を有することができる。該固体支持体は、例えば、プラスチック、シリコン、金属、樹脂、ガラス、膜、粒子、沈殿物、ゲル、ポリマー、シート、球体、多糖、キャピラリー、フィルム、プレート、又はスライドを含むことができる。アッセイの構成要素を準備し、mRNAを検出するためのキットとして一緒に包装することができる。望ましい場合、核酸を標識して、標識mRNAの集団を作製することができる。一般に、試料は、当技術分野で周知である方法第3版WileySons1995、及びSambrookらの文献、分子クローニング実験マニュアル第3版2001ColdSpringHarborNYを参照されたいを用いて標識することができる。いくつかの実施態様では、試料を蛍光標識で標識する。例示的な蛍光色素としては、キサンテン色素、フルオレセイン色素、ローダミン色素、フルオレセインイソチオシアネート、6カルボキシフルオレセイン、6カルボキシ24747ヘキサクロロフルオレセイン、6カルボキシ45ジクロロ27ジメトキシフルオレセイン、NNNNテトラメチル6カルボキシローダミン、6カルボキシXローダミン、5カルボキシローダミン6G、6カルボキシローダミン6G、及びローダミン110シアニン色素、例えば、Cy3、Cy5、及びCy7色素Alexa色素、例えば、Alexafluor555クマリン、ジエチルアミノクマリン、ウンベリフェロンベンズイミド色素、例えば、Hoechst33258フェナントリジン色素、例えば、TexasRedエチジウム色素アクリジン色素カルバゾール色素フェノキサジン色素ポルフィリン色素ポリメチン色素、BODIPY色素、キノリン色素、ピレン、フルオレセインクロロトリアジニル、R110、エオシン、JOE、R6G、テトラメチルローダミン、リサミン、ROX、ナフトフルオレセインなどが挙げられるが、これらに限定されない。核酸は、固体支持体上の特定のアドレス可能な位置に存在することができ各々は、細胞又は患者において免疫調節化合物の処置によって示差的に発現されるmRNA配列の少なくとも一部に対応する。典型的なmRNAアッセイ法は、1表面に結合した対象プローブを得る工程2特異的結合を提供するのに十分な条件下での、該表面に結合したプローブへのmRNA集団のハイブリダイゼーションの工程3該ハイブリダイゼーションで結合しない核酸を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄の工程及び4ハイブリダイズしたmRNAの検出の工程を含むことができる。これらの工程の各々において使用される試薬及びその使用条件は、特定の用途に応じて異なり得る。ハイブリダイゼーションは、好適なハイブリダイゼーション条件下で行なうことができ、該条件は、望ましい場合、ストリンジェンシーが異なっていてもよい。相補的結合メンバーの間で、すなわち、表面に結合した対象プローブと試料中の相補的mRNAとの間で、固体表面上にプローブ標的複合体を生じさせるには、通常の条件で十分である。特定の実施態様では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を利用することができる。ハイブリダイゼーションは、通常、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で行なわれる。標準的なハイブリダイゼーション技術は、Kallioniemiらの文献及びWO9318186号に記載されている。一般的技術のいくつかの手引書が入手可能であり、例えば、Tijssenの文献、核酸プローブを用いたハイブリダイゼーション第I部及び第II部がある。インサイチュハイブリダイゼーションに好適な技術の説明については、Gallらの文献及びAngererらの文献、遺伝子工学原理及び方法7巻4365頁を参照されたい。温度、塩濃度、ポリヌクレオチド濃度、ハイブリダイゼーション時間、洗浄条件のストリンジェンシーなどを含む適切な条件の選択は、試料の供給源、捕捉剤の実体、予想される相補性の程度などを含む実験設計によって決まり、当業者にとってのルーチン的な実験の問題として決定することができる。当業者は、別の、しかし、同程度のハイブリダイゼーション条件及び洗浄条件を用いて、同様のストリンジェンシーの条件を提供することができることを容易に認識するであろう。mRNAハイブリダイゼーション手順の後に、通常、表面に結合したポリヌクレオチドを洗浄して、未結合の核酸を除去する。洗浄は、任意の好都合な洗浄プロトコルを用いて行なうことができ、その場合、洗浄条件は通常、上記のように、ストリンジェントである。その後、プローブに対する標的mRNAのハイブリダイゼーションを、標準的な技術を用いて検出する。他の方法、例えば、PCRベースの方法を用いて、mRNAバイオマーカーの発現を追跡調査することもできる。PCR法の例は文献に見出すことができる。PCRアッセイの例は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第6927024号に見出すことができる。RTPCR法の例は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7122799号に見出すことができる。蛍光インサイチュPCRの方法は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7186507号に記載されている。いくつかの実施態様では、リアルタイム逆転写PCRをRNA標的の検出と定量の両方に用いることができる。qRTPCRによって得られる定量的結果は、通常、定性的データよりも情報量が多い。したがって、いくつかの実施態様では、qRTPCRベースのアッセイは、細胞ベースのアッセイの間にmRNAレベルを測定するために有用であり得る。qRTPCR法は、患者治療をモニタリングするためにも有用である。qRTPCRベースの方法の例は、例えば、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7101663号に見出すことができる。通常の逆転写酵素PCR及びアガロースゲルによる解析とは対照的に、リアルタイムPCRは、定量的な結果を与える。リアルタイムPCRのさらなる利点は、使用の相対的な容易性及び簡便性である。リアルタイムPCR用の機器、例えば、AppliedBiosystems7500は、TaqManSequenceDetection化学などの試薬と同様に、市販されている。例えば、TaqManGeneExpressionAssaysを、製造業者の指示に従って用いることができる。これらのキットは、ヒト、マウス、及びラットmRNA転写物の迅速で、信頼性のある検出及び定量のための、予め調剤された遺伝子発現アッセイである。例示的なPCRプログラムは、例えば、2分間の50°C、10分間の95°C、40サイクルの15秒間の95°C、次いで1分間の60°Cである。特定のアンプリコン蓄積と関連する蛍光シグナルが閾値を超えるサイクル数を決定するために、データを、例えば、比較CT相対定量計算法を用いる7500RealTimePCRSystemSequenceDetectionソフトウェアvl3を用いて解析することができる。この方法を用いると、出力は、発現レベルの倍率変化として表される。いくつかの実施態様では、閾値レベルは、ソフトウェアで自動的に決定されるように選択することができる。いくつかの実施態様では、閾値は、ベースラインを超えるが、増幅曲線の指数関数的増殖領域内にあるように十分に低く設定される。バイオマーカーがタンパク質である場合、いくつかのタンパク質検出及び定量方法を用いて、バイオマーカーの存在を測定することができる。任意の好適なタンパク質定量方法を用いることができる。いくつかの実施態様では、抗体ベースの方法を用いる。使用可能な例示的な方法としては、免疫ブロッティング、酵素結合免疫吸着アッセイ、免疫組織化学、フローサイトメトリー、サイトメトリービーズアレイ、及び質量分析などが挙げられるが、これらに限定されない。直接ELISA、間接ELISA、及びサンドイッチELISAを含む、いくつかのタイプのELISAが一般に用いられる。いくつかの実施態様では、mRNAバイオマーカーを検出するためのキットを調製することができる。キットは、例えば、乾癬についての関心対象のmRNAバイオマーカーと結合することができるオリゴヌクレオチドを含むプローブ又はプローブセットを含むことができる。洗浄溶液、ハイブリダイゼーションアッセイを行なうための試薬、mRNAの単離又は精製手段、検出手段、並びに陽性対照及び陰性対照を含めることもできる。キットは、該キットの構成要素を用いるための指示書を含むこともできる。キットは、家庭内使用、臨床使用、又は研究使用に合わせて作ることができる。いくつかの実施態様では、タンパク質レベルを検出するためのキットを調製することができる。キットは、例えば、タンパク質を認識する抗体でコーティングされたディップスティック、洗浄溶液、アッセイを行なうための試薬、タンパク質の単離又は精製手段、検出手段、並びに陽性対照及び陰性対照を含むことができる。キットは、該キットの構成要素を用いるための指示書を含むこともできる。キットは、家庭内使用、臨床使用、又は研究使用に合わせて作ることができる。下記の実施例は、特に詳細に記載されている場合を除き、当業者に周知かつルーチン的である標準的な技術を用いて実施される。該実施例は、単に例示的であることを意図する。皮膚生検を臨床試験で20人の患者に対して評価した。該臨床試験では、20mgのN2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドを乾癬患者に1日2回投与した。皮膚生検は、処置の4週後及び12週後に行なった。該生検を組織学的解析に供し、該解析では、応答を、皮膚生検のHE染色切片において、ケラチン16、CD3、CD11c、ICAM1、ランゲリン、CD56、Foxp3、及びHLADRに対する抗体で皮膚生検の凍結切片を染色した後に評価した。このように、この解析には、表皮増殖分化、T細胞及びDCサブセットによる皮膚浸潤、調節性T細胞の存在、並びに皮膚病変における炎症調節分子の存在の評価が含まれた。解析した20例のうち、19例が、ベースライン生検でかなりの又は活動性の乾癬病変を示した。1例は、ベースライン病変生検でごくわずかの反応性しかない表皮を有しており、そのため、該ベースライン生検では活動性尋常性乾癬の組織学的基準を満たさなかった。29日目に、10例は、表皮過形成の低下及び又はケラチン16染色の低下に基づく、乾癬の改善を示した。測定された厚さの値を全て用いると、4週での表皮厚は23低下していた。9例は、85日目の生検で疾患の改善を示し、5例は、ケラチン16染色の不在を示した。この時点で、表皮厚の平均減少は34であった。したがって、表皮厚の量的減少は、このグループ全体について有意であった。乾癬が自然な改善を示すことは非常に珍しく、そのため、表皮がK16となった5例は、定性的な観点から極めて有意である。これらの生検における浸潤白血球に関して、T細胞の減少は、29日及び85日の生検で測定されたが、応答の不均一性のために、全体的な減少の統計的有意性が得られなかった。CD11cは、ヒト皮膚の骨髄樹状細胞を特徴付ける。通常、真皮にはCD11c細胞の常在集団が存在するが、乾癬は、真皮CD11cDCの増加とCD11c細胞の皮膚病変の表皮への不適切な遊走の両方を示す。真皮CD11cDCは、4週及び12週の生検で減少しており、4週の生検での45の平均減少は極めて有意であった。表皮CD11c浸潤物は、それぞれ、4週及び12週で、さらにより強く減少した。両方の組の減少は極めて有意であった。このことは、治療化合物が、T細胞に対する効果と比べて、骨髄白血球に対するより強い抑制効果を有することを示している可能性がある。CD56細胞は、治療中、すなわち、4週から12週の間、ごくわずかしか変化しなかった。表皮ランゲルハンス細胞のわずかな増加が85日の生検で確認され、これは、効果的な療法によるこの細胞集団の正常化と一致する。炎症関連分子ICAM1及びHLADRの発現は、表皮厚又はK16染色によって示される疾患の改善と並行して減少した。これらは炎症の定性的マーカーであったため、その変化は、定量化されておらず、また、統計解析に供されていない。しかしながら、1例は、表皮過形成の減少と並行したICAM1及びHLADR染色の段階的減少の好例を示した。皮膚病変の真皮におけるFoxp3細胞の存在は、T細胞の減少と並行して、時間とともに減少した。1例は、この転帰の好例を示した。これは、作用機序が、TregT細胞集団の増加による炎症の抑制ではなく、活動性炎症の抑制により関連していることを示唆している。特定の組織学的解析で観察された結果を下にまとめる種々の炎症分子についてのmRNA存在量をリアルタイムRTPCRで測定し、発現をハウスキーピング遺伝子HARPに対して正規化した。mRNAレベルで評価された炎症マーカーには、ケモカインCXCL9、βディフェンシン、インターフェロンγ、IL10、IL17a、IL22、IL8、ケラチン16、MX1、IL1223p40、IL23p19、iNOS、及びTNFが含まれた。これらは、活性化されたDC集団、Th1、Th17、Th22T細胞によって産生される炎症分子であり、インターフェロンに対する応答遺伝子又はIL17に対する応答遺伝子である。また、別の手段で表皮応答を評価するために、ケラチン16をmRNAレベルで測定した。12週で、K16mRNAが平均して78減少し、これは、この同じ時点での表皮厚の大きさで評価したときの乾癬の全体的な改善を裏付けるものである。このケラチンは、反応性の表皮でしか産生されないので、K16mRNAの減少は、表皮厚の減少よりも程度が大きかった。正常な表皮は、一定の厚さ値を有するので、厚さ減少の最大の例は、正常値までのものである。組織学的解析から、CD11c骨髄性白血球は、病変においてT細胞よりも一貫性のある減少を示した。ゲノムの観点から、iNOS、p40、及びp19遺伝子は、炎症性DCの産物である。正規化されたiNOSmRNA発現は、4週で61減少し、12週で100減少した。これは、炎症性皮膚病変において生体活性TNFを減少させる中心的薬物機構と一致する。CD11cDCにおける別のTNF誘導型遺伝子は、IL1223p40遺伝子である。1つのp40カスタムプローブセットは、4週及び12週の生検で有意な減少を示した。特定の理論によって限定されるものではないが、この減少が予測するのは、IL12及び又はIL23のレベルが減少し、その後、Th1、Th17、及びTh22T細胞活性化が減少し、それに続いて、IL17又はインターフェロンシグナリングの下流の遺伝子が減少することである。正規化されたIL17AmRNAレベルは12週で49減少し、正規化されたIL22mRNAレベルは12週で100減少した。DEFB4は、ケラチノサイトでIL17により誘導されるディフェンシンである。正規化されたDEFB4発現は、4週で47減少し、12週の生検で45減少した。IL8もまた、ケラチノサイトでIL17により誘導される。正規化されたこの炎症性ケモカインの発現は、4週の生検で76減少し、12週の生検で66減少した。特定の理論によって限定されるものではないが、IL8のより程度の大きい減少は、TNFによるIL8の共調節と、TNFシグナリングがおそらく試験薬物によって減少するという事実とを反映していると思われる。生検における正規化されたMX1mRNAの減少も一貫して観察された4週で51の平均減少及び12週で52の減少。これは、ゲノムプローブによって直接的には測定されなかった他のインターフェロンの減少を反映している可能性が最も高い。結果を以下の表にまとめるN2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドの薬力学的効果を、治療抵抗性の尋常性乾癬における該化合物の安全性、忍容性、及び効力を評価する第2相多施設オープンラベル試験において、該化合物で処置した対象由来の皮膚生検で検討した。皮膚生検を、ベースライン時の非病変部及び病変部の皮膚から、並びに4週後及び12週後に、1日2回、20mgのN2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドで処置した後の病変部皮膚から採取した。この試験で20人の患者に対して皮膚生検を評価した。該生検を、1組の細胞マーカーの免疫組織化学によって解析し、表皮増殖分化、T細胞及び樹状細胞による皮膚浸潤、調節性T細胞の存在、並びに皮膚病変における炎症調節分子の存在を評価した。ICAM1、Foxp3、及びHLADRの抗体染色は定性的なものであり、これらのマーカーについて大きな変化は確認されなかった。全体として、4週と12週の両方で表皮と真皮の両方において、TIPDCとも呼ばれる炎症性骨髄CD11cDCが大きく減少した。特に、図1に示すように、骨髄DCによる乾癬性表皮の病的浸潤が最も強く阻害された。また、表皮及び真皮においてCD3T細胞が有意に減少し、表皮においてCD56NK細胞が有意に減少した。さらに、生検から観察される減少を応答者と不応答者で別々に評価した。一般に、表皮及び真皮における細胞浸潤物の減少は、不応答者よりも応答者で大きかった。ランゲルハンス細胞のマーカーであるランゲリンは、表皮でわずかに増加したが、真皮では増加せず、この効果は、統計的に有意ではなかったものの、それは、大部分は、不応答者の表皮におけるLCの増加によるものであった。乾癬の発病に関与することが知られている炎症促進性遺伝子産物の発現をリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応で測定した。遺伝子発現に関して、IL17A及びIL22mRNAが減少するとともに、iNOS及びIL12IL23p40mRNAが減少し、これは、Th1、Th17、及びTh22経路の阻害を示している。IL1223p40mRNAレベルは、4週及び12週の生検で有意な減少を示した。正規化されたIL17AmRNAレベルは、12週で49減少し、正規化されたIL22mRNAレベルは、12週で100減少した。ケラチノサイトでIL17により誘導されるディフェンシンであるDEFB4は、4週の生検で55減少し、12週の生検で82減少した。ケラチノサイトでIL17により誘導されるIL8は、4週の生検で76減少し、12週の生検で66減少した。さらに、遺伝子発現の減少を応答者と不応答者で別々に評価した。一般に、遺伝子発現の阻害は、不応答者よりも応答者で大きかった。この解析の結果は、骨髄樹状細胞の阻害と、Th1、Th17、及びTh17炎症促進性経路に寄与する遺伝子の抑制とが関係するメカニズムによる、尋常性乾癬におけるN2エチル13ジオキソイソインドリン4イルアセトアミドの生物学的活性を強く裏付けるものである。PASIスコアの変化と相関する細胞浸潤又は遺伝子発現の変化を同定するために、スピアマンの順位相関法を用いて相関解析を行なった。表4に示すように、4週での表皮のCD56NK細胞の減少とPASIスコアの減少との間に有意な相関が認められた。4週での表皮のCD11c骨髄DCの減少とPASIスコアの減少との間に強い傾向が認められた。下の表5に示すように、4週での遺伝子発現の変化とPASI変化の間で、DEFB4、MX1、及びIL12IL23p40についての有意な相関があった。12週で、PASIスコアの低下とDEFB4、IL17A、K16、及びiNOSの発現の低下の間に有意な相関があった。12週で、PASIスコアの減少とIL8の発現についても認められた強い傾向もあった。さらに、12週でのPASI75又はそれよりも大きいPASIによって定義される最終的な臨床応答を予測し得る、4週での細胞浸潤又は遺伝子発現の具体的な変化を同定するために、スピアマンの順位相関解析を行なった。例えば、IFNγhARP比が、4週で70~100減少する場合、対象はPASI75応答さもなければ、非PASI75応答を有するであろうと予測された。この解析から、有意な相関は、4週でのIFNγ発現の変化と後の12週でのPASIスコアの変化の間で見られた。図7に示すように、12週でPASI75応答を有した4人の対象のうち、3人が、4週で70~100のIFNγ変化を示し、これは、この予測モデルの75の精度を示すものであった。実際、12週でPASI75又はそれよりも良好なPASIを得た3人の対象は、4週で皮膚におけるIFNγ遺伝子発現の100減少を示した。さらに、12週で非PASI75応答を有した8人に対象は全て、IFNγ変化が70未満の減少であることを示し、これは、100の精度を示すものであった。或いは、60~100のIFNγ発現の変化となるPASI75応答を指定するように、解析を設定することができる。この解析を実施したとき、予測精度は、それぞれ、PASI75応答について約75、及び非PASI75応答について80であった。それゆえ、皮膚又は末梢血におけるIFNγ発現の減少について対象をモニタリングすることは、有益な臨床応答の最終的な獲得の早期予測の方法を提供することができる。別の有用な予測マーカーは、4週での真皮におけるランゲリンの量の減少であり得る。IFNγ解析と同様に、真皮におけるランゲリン染色が、4週で70~100減少したとき、対象は、PASI75応答さもなければ、非PASI75応答を有するであろうと予測された。図8に示すように、12週でPASI75応答を有した4人の対象のうち、3人は、4週で70~100のランゲリン変化を示し、これは、この予測モデルの75の精度を示すものであった。さらに、12週で非PASI75応答を有した10人の対象のうちの9人は、70未満の減少のランゲリン変化を示し、これは、90の精度を示すものであった。上記のことから、特定の実施態様が説明のために本明細書に記載されているが、本明細書で提供されるものの精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変更を行なうことができることが理解されるであろう。上述の参考文献は全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。