活性粒子を添加物と共粉砕し、それとは別に担体粒子を添加物と共粉砕し、次いで共粉砕した活性粒子と担体粒子とを組み合わせる、粉末製剤の製造方法。前記活性粒子と共粉砕される添加物が、前記担体粒子と共粉砕される添加物と同一である、請求項1に記載の方法。前記活性粒子と共粉砕される添加物が、前記担体粒子と共粉砕される添加物と異なる、請求項1に記載の方法。前記活性粒子と共粉砕される添加物の重量が、前記担体粒子と共粉砕される添加物の重量よりも大きい、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。前記活性粒子が、10μm未満、好ましくは5μm未満の直径を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。前記担体粒子が、3μmと40μmの間、好ましくは5μmと30μmの間、5μmと20μmの間、又は5μmと15μmの間の中位径を有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。前記共粉砕が、メカノフュージョン、サイクロミックス、又はボールミル、ジェットミル、若しくは高圧ホモジナイザーを使用する粉砕のような衝突粉砕、あるいはそれらの組み合わせである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。前記活性粒子及び担体粒子が、異なる粉砕処理を使用して共粉砕される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。前記活性粒子が、はじめにジェットミルで粉砕されて、所望の小さい粒子サイズを得て、次いで添加物と共粉砕される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。前記共粉砕された活性粒子及び又は担体粒子が、続いてメカノフュージョン工程を経る、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。請求項1から10のいずれか一項に記載の方法を使用して得られる粉末製剤。前記添加物が、活性粒子及び担体粒子の表面でコーティングを形成する、請求項11に記載の製剤。前記コーティングが不連続である、請求項12に記載の製剤。前記コーティングが、前記活性粒子又は担体粒子の表面に融合した添加物の形態である、請求項12に記載の製剤。前記粉末製剤が、少なくとも01gcc、好ましくは少なくとも02gcc、少なくとも03gcc、少なくとも04gcc、又は少なくとも05gccの固め密度を有する、請求項11から14のいずれか一項に記載の製剤。前記活性剤が、ステロイド;β2アゴニスト、抗ムスカリン、若しくはキサンチンのような気管支拡張薬;ニトレート;抗ヒスタミン;抗炎症剤;抗コリン剤;ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト;抗アレルギー剤;制吐剤;ホルモン剤;交感神経作用剤;オピオイド;サリチレート又は非ステロイド性抗炎症剤のような鎮痛剤;アセチルコリンエステラーゼインヒビター;免疫調節剤;NMDAレセプターアンタゴニスト;スルホニルウレアのような低血糖剤;ビグアニド又はチアゾリジンジオン;麻酔剤アゴニスト又はオピエート解毒剤;非特異的ホスホジエステラーゼインヒビター、又はホスホジエステラーゼタイプ3、タイプ4、若しくはタイプ5インヒビターのようなホスホジエステラーゼインヒビター;三環系若しくは四環系抗うつ剤、選択的セロトニン及びノルアドレナリン再取込みインヒビター、選択的セロトニン再取込みインヒビター、選択的ノルアドレナリン再取込みインヒビター、及び選択的セロトニン再取込みインヒビター、モノアミンオキシダーゼインヒビター、ムスカリンアンタゴニスト、又はアザスピロンのような抗うつ剤;セロトニンアゴニスト;セロトニンアンタゴニスト;アドレナリンアゴニスト;アドレナリンアンタゴニスト;アドレナリン作用性ニューロンブロッカー;ベンゾジアゼピン;粘液溶解剤;抗生物質又は抗細菌剤;抗菌剤;抗ウイルス剤;ワクチン;イムノグロブリン;局部麻酔薬;鎮痙剤;アンギオテンシン転換酵素インヒビター;アンギオテンシンIIレセプターブロッカー;カルシウムチャンネルブロッカー;αブロッカー;抗不整脈剤;抗凝固剤;カリウムチャンネル調節因子;コレステロール低下剤;利尿剤;禁煙剤、ビスホスホネート;ドーパミンアゴニスト;核酸医薬;抗精神病剤;並びにそれらの製薬学的に許容される塩又は誘導体の1つ以上である、請求項11から15のいずれか一項に記載の製剤。請求項11から16のいずれか一項に記載の粉末製剤を含む、乾燥粉末吸入器具。能動的な器具である、請求項17に記載の器具。受動的な器具である、請求項17に記載の器具。乾燥粉末吸入器具を使用して単回用量を投薬させる、請求項11から16のいずれか一項に記載の粉末製剤の単回用量を含む容器。カプセル又はブリスターである、請求項20に記載の容器。本発明は、従来技術において提供されている粉末製剤を改善して、それらの粉末特性を最適化し、粉末製剤を単純にし、且つ経済的にすることを確実にしようとするものである。任意に微細な担体成分と共に、製剤中で使用する超微細な薬剤の割合の増大を可能にする一方で、個々の薬剤及び担体粒子の個別に調整された表面状態により流動性の改善及びエアロゾル化の改善を示す粉末製剤を提供することも本発明の主題である。最も有利な粉末システムは、流動性及びエアロゾル化のための潜在能力を最大化するために、薬剤粒子と担体粒子の双方の表面上に1つ以上の添加物又は力制御剤を含むことが見出された。従来技術では、活性粒子と担体若しくは賦形剤粒子との双方に添加剤を付着させて、本明細書に記載の利点を得ることは一般的に示されていない。粉末特性を改善するために必要な添加物又はFCAの最小量が、毒物学的及び投与的な理由のために好ましく使用される。さらに、添加物の理想的な組込みは、各粉末成分の周囲、つまり活性粒子と存在する任意の担体粒子の双方の周囲のコーティングとして添加物の適当な単一の最小層の形態である。薬剤粒子が一般的により小さくなると、薬剤粒子は一般的により大きな担体粒子よりも、容量比に対してより大きな表面領域を有するであろう。本発明の第1の態様によれば、活性粒子を添加物と共粉砕すること、それとは別に担体物質を添加物と共粉砕すること、及び次いで共粉砕した活性粒子と担体粒子とを組み合わせることを含む、粉末製剤を製造する方法が提供される。前記共粉砕工程は、好ましくは、活性物質と添加物又は担体と添加物の複合粒子を製造する。本発明の方法によって生産される粉末製剤は、活性剤、使用する投薬器具、及び又は各種の他の因子に合わせて良い優れた粉末特性を示す。特に、別々の工程における活性粒子と担体粒子の共粉砕が、異なるタイプの添加物と異なる量の添加物を活性粒子及び担体粒子と共に共粉砕することを可能にする。結果として、前記添加物は、所望の機能に合わせて選択されて良く、最小量の添加物が、適用される粒子の相対的な表面領域に合わせて使用されて良い。1つの実施態様では、前記活性粒子及び担体粒子は、共に同一の添加物と共粉砕される。代替的な実施態様では、前記活性粒子及び担体粒子は、異なる添加物と共粉砕される。本発明の1つの実施態様では、直径約5μm未満の活性粒子が適当な量の添加物又は力制御剤と共粉砕されるが、一方で約3μmから約40μmの範囲の中位径を有する担体粒子が別々に適当な量の添加物と共粉砕される。一般的に、担体粒子と共粉砕される添加物の重量は、活性粒子と共粉砕される添加物の重量未満であろう。それでもなお、使用される添加物の量は、粉末特性に所望の効果を有するのに十分でありながら最小量に維持されるべきである。処理される薬剤粒子及び担体粒子は、次いで組み合わされて、所望の特徴を有する製剤を提供する。前記添加物は、好ましくは活性粒子及び担体粒子の表面に対するコーティングの形態である。前記コーティングは、不連続なコーティングであって良い。他の実施態様では、前記添加物は、活性粒子及び担体粒子の表面に付着する粒子の形態であって良い。好ましくは、前記添加物は、活性粒子及び担体粒子の表面に事実上融合する。担体粒子は、約3から約40μm、好ましくは約5から約30μm、より好ましくは約5から約20μm、及び最も好ましくは約5から約15μmの中位径を有するサイズの範囲で使用することが有利である。その様な粒子は、添加物で処理されない場合は、超微細な活性粒子を含む粉末製剤に含まれる際は適切な流動特性を提供することができない。実際に、過去には、これらのサイズの粒子は担体粒子として使用するために適切であると解されておらず、微細な成分として少量添加されていた。その様な微細な成分は、薬剤及び40μmから100μm又はそれ以上の中位径を有するより大きな担体を含有する製剤のエアロゾル化特性を増大することが知られている。しかしながら、その様な製剤に含まれて良い微細な成分の量は制限されており、約10を越える微細な成分を含む製剤は、上述のより大きな亀裂の入ったラクトース担体粒子のような特定の担体粒子が含まれない限り、乏しい特性を示す傾向がある。代替的に、微粉化された薬剤及び微粉化されたラクトースの組成物は知られているが、この混合物は続いて成功裡に圧縮されて、ペレット剤に粒状化されているのみである。この方法は、制御することが一般的に非常に困難であり、ペレット剤は破壊されやすく、乏しい流動特性を有する粉末を生じる。しかしながら、以下の添加物を使用する処理では、本発明者の微細な担体粉末の粉末特性における実質的な変化が認められた。粉末密度は2倍、例えば03gccから05gccを超える値にすら増大する。他の粉末特性は、例えば安息角が減少して接触角が増大するように、変化する。3から40μmの中位径を有する担体粒子は、それらの相対的に小さいサイズが、粘着性を低減する添加物で処理されている際にも、担体粒子が薬剤成分から分離する傾向が低減されることを意味するので有利である。なぜならば、担体と薬剤との間のサイズの差が、超微細な活性粒子及びより大きい担体粒子を含む従来の製剤に比べて比較的小さいためである。微細な担体粒子によって示される容量比に対する表面領域は、従来の大きな担体粒子よりも大きい。このより大きな表面領域が、従来のより大きな担体粒子よりも高レベルの薬剤と担体粒子が成功裏に結合することを可能にする。担体粒子は、任意の許容される不活性な賦形剤物質又は複数の物質の組み合わせであって良い。例えば、従来技術において頻繁に使用されている担体粒子は、糖アルコール、ポリオール、及び結晶糖から選択される1つ以上の物質からなって良い。他の適切な担体は、塩化ナトリウム及び炭酸カルシウムのような無機塩、乳酸ナトリウムのような有機塩、並びにポリサッカリド及びオリゴサッカリドのような他の有機化合物を含む。有利には、担体粒子はポリオールを含む。特に、担体粒子は、結晶糖、例えばマンニトール、デキストロース、又はラクトースの粒子であって良い。好ましくは、前記担体粒子はラクトースからなる。有利には、前記添加物又はFCAは、アミノ酸及びその誘導体、並びにペプチド及びその誘導体から選択される1つ以上の化合物を含む。アミノ酸、ペプチド、及びペプチドの誘導体は生理学的に許容され、吸入における活性粒子の許容される放出を与える。添加剤がアミノ酸を含む事が特に有利である。添加物は1つ以上の任意の以下のアミノ酸:ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、及びフェニルアラニンを含んで良い。前記添加物は、アミノ酸の塩又は誘導体、例えばアスパルテーム又はアセスルファムKであっても良い。好ましくは、前記添加物は、アミノ酸、より好ましくはロイシン、有利にはLロイシンから実質的に構成されて良い。D及びDL体が使用されても良い。上述のように、ロイシンが吸入において活性粒子の特に効率的な分散を与えることを見出した。前記添加物は1つ以上の水溶性物質を含んで良い。この事は、肺の下部に到達する場合に身体によって前記添加物が吸収される助けとなる。前記活性物質は、双性イオンであって良い両性イオンを含んで良い。肺における組成物の分散の助けとなる展着剤を添加物として含むことも有利である。適切な展着剤は、リン脂質、例えばDPPCとPGとの混合物を含む既知の肺の界面活性剤のような界面活性剤を含む。他の適切な界面活性剤は、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルイノシトールを含む。前記添加物は、ステアリン酸金属塩又はその誘導体、例えばステアリルフマル酸ナトリウム又はステアリル乳酸ナトリウムを含んでも良い。有利には、前記添加物は、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、又はステアリン酸リチウムを含む。好ましくは、前記添加物は、ステアリン酸マグネシウム、例えば植物性ステアリン酸マグネシウム、又は植物性又は動物性の起源であって良く、パルミテート又はオレートのような他の脂肪酸成分を含有して良いステアリン酸金属塩の市販されている任意の形態を含む。前記添加物は、水溶性又は水分散性であって良い、例えばレシチン、特にダイズレシチン、あるいは実質的に非水溶性であって良い、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、又はベヘン酸グルセリルのようなそれらの誘導体のような固形状の脂肪酸のような、固形状で表面活性である1つ以上の表面活性物質を含むか、又はそれに構成されて良い。その様な物質の特定の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、並びに天然及び合成の肺表面活性物質の他の例;ラウリン酸及びその塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム;Dynsan118及びCutinaHRのようなトリグリセリド;並びに一般的な糖エステルである。代替的に、前記添加物はコレステロールであって良い。他の可能な添加物は、安息香酸ナトリウム、室温で固形である水素化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、及びデンプンを含む。また、皮膜形成剤、脂肪酸、及びそれらの誘導体、並びに脂質及び脂質様の物質も添加物として有用である。本発明の1つの実施態様では、前記添加物はアミノ酸、アミノ酸の誘導体、ステアリン酸金属塩、又はリン脂質を含む。好ましくは、前記添加物は、1つ以上のL、D、又はDL体のロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、又はAerocine、レシチン、又はステアリン酸マグネシウムを含む。他の実施態様では、前記添加物はロイシンを含み、好ましくはLロイシンを含む。ある実施態様では、多数の異なる添加物が使用されて良い。本発明は、任意の製薬学的な活性剤を使用して実施して良い。用語活性粒子及び活性物質の粒子などは、本明細書では互換的に使用される。前記活性粒子は、1つ以上の製薬学的な活性剤を含む。好ましい活性剤は、1ステロイド剤、例えばアルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコート、ジフルコルトロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デカン酸ナンドロロン、硫酸ネオマイシン、リメキソロン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾロン;2気管支拡張薬、例えばサルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、フェノテロール、バンブテロール、ビトルテロール、シベナデット、メタプロテレノール、エピネフリン、イソプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、テルブタリン、及びイソエタリンを含むβ2アゴニスト、イプラトロピウム及びチオトロピウムを含む抗ムスカリン、並びにアミノフィリン及びテオフィリンを含むキサンチン;3ニトレート、例えばイソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、及びグリセリルトリニトレート;4抗ヒスタミン薬、例えばアゼラスチン、クロルファニラミン、アステミゾール、セチリジン、シンナリジン、デスロラタジン、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェニルヒドラミン、フェクソフェナジン、ケトチフェン、プロメタジン、トリメプラジン、及びテルフェナジン;5抗炎症剤、例えばピロキシカム、ネドクロミル、ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、ヘパリノイド、クロモグリケート、ファサフンジン、ヨードキサミド、及びp38MAPキナーゼインヒビター;6抗コリン剤、例えばアトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、シクロペントレート、オキシブチニン、オルフェナドリン、グリコピロニウム、グリコピロレート、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミド、トロスピウム、臭化イプラトロピウム、及び臭化オキシトロピウム;7ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、例えばモンテルカスト及びザフィルカスト;8抗アレルギー剤、例えばケトチフェン;9制吐剤、例えばベスタヒスチン、ドラセトロン、ナビロン、プロクロルペラジン、オンダンセトロン、トリフルオペラジン、トロピセトロン、ドンペリドン、ヒオシン、シンナリジン、メトクロプラミド、シクリジン、ジメンヒドリネート、及びプロメタジン;10ホルモン剤、例えばランレオチド、オクトレオチド、インスリン、ペグビソマント、プロチレリン、チロキシン、サルコトニン、ソマトロピン、テトラコサクチド、バソプレッシン、及びデスモプレッシン;11交感神経作用剤、例えばアドレナリン、ノルアドレナリン、デキサンフェタミン、ジピレフィン、ドブタミン、ドペキサミン、フェニルエフリン、イソプレナリン、ドーパミン、スードエフェドリン、トラマゾリン、及びキシロメタゾリン;12オピオイド、好ましくは痛みを管理するためのもの、例えばブプレノルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、パパベレタム、ホルコデイン、ロペラミド、フェンタニル、メタドン、モルフィン、オキシコデイン、フェナゾシン、ペチジン、トラマドール、及び制吐剤とそれらの組み合わせ;13鎮痛剤、例えばアスピリン及び他のサリチレート、パラセタモル、クロニジン、コダイン、コプロキサモル、エルゴタミン、ガバペンチン、プレガバリン、スマトリプタン、及びセレコキシブ、エトドラク、エトリコキシブ、及びメロキシカムを含む非ステロイド性抗炎症剤;14アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル、ガランタミン、及びリバスチグミン;15免疫調節剤、例えばインターフェロン並びにグラチラマー;16NMDAレセプターアンタゴニスト、例えばメマンチン;17低血糖剤、例えばグリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、及びグリキドンを含むスルホニルウレア、メトホルミンを含むビグアニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、及びアカルボースを含むチアゾリジンジオン;18麻酔剤アゴニスト及びオピエート解毒剤、例えばナロキソン、及びペンタゾシン;19ホスホジエステラーゼインヒビター、例えばテオフィリン、テオブロミン、IBMX、ペントキシフィリン、及びパパベリンを含む非特異的ホスホジエステラーゼインヒビター;ホスホジエステラーゼタイプ3インヒビター、ビピリジン系、例えばミルリノン、アムリノン、及びオルプリノン;イミダゾロン系、例えばピロキシモン及びエノキシモン;イミダゾリン系、例えばイマゾダン及び5メチルイマゾダン;イミダゾキノキサリン系、及びジヒドロピリダジノン系、例えばインドリダン及びLY18151213ジヒドロインドール2オン;ジヒドロキノリノン化合物、例えばシロスタミド、シロスタゾール、及びベスナリノン;ホスホジエステラーゼタイプ4インヒビター、例えばシロミラスト、エタゾラート、ロリプラム、ロフルミラスト、及びザルダベリン、並びにキナゾリンジオン系、例えばニトラクァゾン、ニトラクァゾンアナログ;キサンチン誘導体、例えばデンブフィリン及びアロフィリン;テトラヒドロピリミドン系、例えばアチゾラム;並びにオキシムカルバメート系、例えばフィラミナスト;並びにホスホジエステラーゼタイプ5インヒビター、例えばシルデナフィル、ザプリナスト、バルデナフィル、タダラフィル、ジピリダモル、及びWO0119802に記載の化合物、特に245Nカルバモイルピリミジン、245Nカルバモイルピリミジン、及び245Nカルバモイルピリミジン;20抗うつ剤、例えば、三環系抗うつ剤及び四環系抗うつ剤、例えばアミネプチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、シアノプラミン、クロミプラミン、ドスレピン、ドキセピン、トリミプラミン、クロミプラミン、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、三環系及び四環系アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、及びトリミプラミン;選択的セロトニン及びノルアドレナリン再取込みインヒビター、例えばクロボキサミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びベンラファキシン;選択的セロトニン再取込みインヒビター、例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フェモキセチン、フロキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラファキシン、ビクァリン、及びジメルジン;選択的ノルアドレナリン再取込みインヒビター、例えばデメキシプチリン、デシプラミン、オキサプロチリン、及びレボキセチン;ノルアドレナリン及び選択的セロトニン再取込みインヒビター、例えばミトラザピン;モノアミンオキシダーゼインヒビター、例えばアミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、αエチルトリプタミン、エトペリドン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メジホキサミン、モクロベニド、ニアラミド、パルジリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、プロカルバジン、ラサジリン、サフラジン、セレジリン、トロキサトン、及びトラニルシプロミン;ムスカリンアンタゴニスト、例えばベナクチジン及びジベンゼピン;アザスピロン、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、及びチアスピロン;並びに他の抗うつ剤、例えばアメセルジド、アミネプチン、ベナクチジン、ブプロピオン、カルバマゼピン、フェゾラミン、フルペンチキソール、レボプロチリン、マプロチリン、メジホキサミン、メチルフェニデート、ミナプリン、ネファゾドン、ノミフェンシン、オキサフロザン、オキシトリプタン、ロリプラム、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トラザドン、トリプトファン、ビロキサジン、及びリチウム塩;21セロトニンアゴニスト、例えば2メチルセロトニン、ブスピロン、イプサペロン、チアスピロン、ゲピロン、リゼルギン酸ジエチルアミド、バッカクアルカロイド、8ヒドロキシテトラリン、12アミノプロパン、シサプリド、スマトリプタン、mクロロフェニルピペラジン、トラゾドン、ザコプリド、及びメザコプリド;22セロトニンアンタゴニスト、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミド、トロピセトロン、ドラセトロン、トリメトベンザミド、メチセルジド、リスペリドン、ケタンセリン、リタンセリン、クロザピン、アミトリプチリン、Rα12エチル4ピペリジンメタノール、アザタジン、シプロヘプタジン、フェンクロニン、デキシフェンフルラミン、フェンフルラミン、クロルプロマジン、及びミアンセリン;23アドレナリンアゴニスト、例えばメトキサミン、メトペンテルミン、メタラミノール、ミトドリン、クロニジン、アプラクロニジン、グアンファシン、グアナベンズ、メチルドーパ、アンフェタミン、メタンフェタミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェニルエフリン、エフェドリン、スードエフェドリン、メチルフェニデート、ペモリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエチルアミン、ドーパミン、ドブタミン、コルテロール、イソプロテレノール、イソタリン、メタプロテレノール、テルブタリン、メタラミノール、チラミン、ヒドロキシアンフェタミン、リトドリン、プレナルテロール、アルブテロール、イソエタリン、ピルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、プロカテロール、サルメテロール、メフェンテリン、及びプロピルヘキセドリン24アドレナリンアンタゴニスト、例えばフェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、トリマゾシン、ヨヒムビン、バッカクアルカロイド、ラベタロール、ケタンセリン、ウラピジル、アルフゾシン、ブナゾシン、タムスロシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、フェノチアジン、ブチロフェノン、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、アセブトロール、ボピンドロール、カルテオロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、カルベジロール、メドロキサロール、ナフトピジル、ブシンドロール、レボブノロール、メチプラノロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、カルテオロール、セリプロロール、ソタロール、プロパフェノン、及びインドラミン;25アドレナリン作用性ニューロンブロッカー、例えばベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロル、及びグアノキサン;26ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、及びトラゾラム;27粘液溶解剤、例えばNアセチルシステイン、組換えヒトDNアーゼ、アミロリド、デキストラン、ヘパリン、脱硫化ヘパリン、及び低分子量ヘパリン;28抗生物質及び抗細菌剤、例えばメトロニダゾール、スルファジアジン、トリクロサン、ネオマイシン、アモキシリン、アンホテリシン、クリンダマイシン、アクラルビシン、ダクチノマイシン、ナイスタチン、ムピロシン、及びクロルヘキシジン;29抗菌剤、例えばカスポファンギン、ボリコナゾール、アンホテリシン及びナイスタチンを含むポリエン抗生物質、クロトリマゾール、エコナゾールニトレート、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィン、及びミコナゾールを含む、イミダゾール及びトリアゾール;30抗ウイルス剤、例えばオセルタミビル、ザナミビル、アマンタジン、イノシンプラノベクス、及びパリビズマブ、アシクロビル、アデホビル、及びバラシクロビルを含むDNAポリメラーゼインヒビター、ファミシクロビル、ペンシクロビル、及びイドクスウリジンを含むヌクレオシドアナログ、並びにインターフェロン;31ワクチン;32イムノグロブリン;33局部麻酔薬、例えばアメトカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、チロトリシン、ベンゾカイン、及びリグノカイン;34鎮痙剤、例えばバルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、フェニトイン、フォスフェニトイン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、プリミドン、ラモトリジン、レベチラセタム、トピラメート、ガバペンチン、プレガバリン、ビガバトリン、チアガビン、アセタゾラミド、エトスクシミド、及びピラセタム;35アンギオテンシン転換酵素インヒビター、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、塩酸イミダプリル、リシノプリル、塩酸モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、及びトランドラプリル;36アンギオテンシンIIレセプターブロッカー、例えばカンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、及びバルサルタン;37カルシウムチャンネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミル;38αブロッカー、例えばインドラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、及びモキシシレート;39抗不整脈剤、例えばアデノシン、プロパフェノン、アミドダロン、酢酸フレカイニド、キニジン、塩酸リドカイン、ミキシレチン、プロカイナミド、及びジソピラミド;40抗凝固剤、例えばアスピリン、ヘパリン及び低分子量ヘパリン、エポプラステノール、ジピリダモル、クロピドグレル、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、セルトパリン、ヘパリンカルシウム、エノキサパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、フォンダパリン、レピルジン、ビバリルジン、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、チンザパリン、ワルファリン、レピルジン、フェニンジオン、並びにアセノクマロール;41カリウムチャンネル調節因子、例えばニコランジル、クロマカリム、ジアゾキシド、グリベンクラミド、レブクロマカリム、ミノキシジル、及びピナシジル;42コレステロール低下剤、例えばコレスチポール、コレスチラミン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、シプロフィブレート、ロスバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、エゼチミブ、イサゴール、ニコチン酸、アシピモクス、及びω3トリグリセリド;43利尿剤、例えばブメタニド、フロセミド、トラセミド、スピロノラクトン、アミロリド、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メトラゾン、インダパミド、及びシクロペンチアジド;44禁煙剤、例えばニコチン及びブプロピオン;45ビスホスホネート、例えばアレンドロネートナトリウム、ナトリウムクロドロネート、エチドロネート2ナトリウム、イバンドロン酸、パミドロネートナトリウム、イセドロネートナトリウム、チルドロン酸、及びゾレドロン酸;46ドーパミンアゴニスト、例えばアマンタジン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、リスリド、ロピニロール、プラミペキソール、及びアポモルフィン;47核酸医薬、例えばオリゴヌクレオチド、デコイヌクレオチド、アンチセンスヌクレオチド、及び他の遺伝子に基づく医薬分子;48抗精神病剤、例えば:ドーパミンアゴニスト、例えばクロルプロマジン、プロクロルペラジン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、及びチオリダジン;フェノチアジン、例えば脂肪族化合物、ピペリジン、及びピペラジン;チオキサンテン、ブチロフェノン、及び置換されたベンザミド;非定型抗精神病剤、例えばクロザピン、リスペリドン、オランザピン、キエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、アミスルプリド、及びアリピプラゾール;並びに49製薬学的に許容される塩又は前述のものの任意の誘導体を含む。本発明の好ましい実施態様によれば、前記活性剤はヘパリン、アポモルフィン、クロバザム、クロミプラミン、又はグリコピロレートである。さらに、本発明で使用される活性剤は、小分子、タンパク質、炭化水素、又はそれらの混合物であって良い。用語共粉砕は、幾つかの例を以下に挙げた、共微粉化方法を含む広範な方法を意味するものとして本明細書で使用される。従来技術において、活性剤又は賦形剤を添加物と共粉砕又は共微粉化することが示されている。一般的に、粉砕することは、活性剤の粒子サイズを実質的に低減するために使用することが可能である。しかしながら、活性剤の粒子が既に微細である、例えば粉砕工程の前に20μm未満のMMADを有する場合には、それらの粒子サイズは、これらの活性粒子の粉砕が添加物の存在下で実施される際に有意に低減されなくて良い。それどころか、従来技術において示されている方法を使用して活性粒子を添加物と粉砕することは、添加物を変形させ、活性粒子の表面に塗りつけられるか、又は融合させられるであろう。結果として得られる複合活性粒子は、前記粉砕処理を経て粘着性がより小さいことを見出した。従来技術として、活性粒子及び添加物の共粉砕又は共微粉化における2つのタイプの処理方法が挙げられている。一つ目として、圧縮タイプの方法、例えばメカノフュージョン及びサイクロミックス、並びに関連する方法、例えばハイブリダイザー又はノビルタがある。名称が示すように、メカノフュージョンは、第1の物質を第2の物質上に機械的に融合させるために設計された乾燥コーティング方法である。前記第1の物質は、一般的に第2の物質よりも小さく及び又は柔らかい。メカノフュージョン及びサイクロミックス方法の背景にある原理は、内部の要素と容器の壁との間の特定の相互作用を有し、制御された実質的な圧縮力によってエネルギーを与えることに基づく代替的な粉砕技術の原理とは異なる。微細な活性粒子及び添加物粒子は、メカノフュージョンに使用される容器に入れられ、そこで容器の内壁に対して前記粒子を押し付ける遠心力に曝される。前記内壁及び曲線状の内部の要素が共に、前記粒子が共に押し付けられる隙間又はすきを形成する。ドラムと要素の間で高い相対速度を有する曲線状の内部の要素とドラムの固定された隙間の間で、前記粉末は圧縮される。結果として、前記粒子は、内部のドラムの壁と内部の要素との間に捕らえられて、非常に大きな剪断力及び非常に強い圧縮力を受ける。添加物粒子を局所的に加熱及び軟化し、破壊し、変形し、伸ばし、活性粒子の周囲に取り囲ませて、コーティングを形成するのに十分なエネルギーで、前記粒子は互いに押し付けられる。前記エネルギーは、一般的に凝集物を粉砕するのに十分であり、両成分のある程度のサイズの低減が生じ得る。コーティングは完了していない可能性があるが、前記方法の際の粒子の脱凝集は、コーティングが実質的に完了している可能性があり、粒子の表面の大半が覆われていることを保障する。メカノフュージョン及びサイクロミックス方法は、活性粒子の表面に添加物が有効に混合され、有効に適用されることが達成されるように、添加物の個々の粒子を分離し、活性粒子の緊密に結合した凝集物を粉砕するのに見合うほどの十分な程度の力を適用する。上述の共粉砕方法の特に望ましい態様は、添加物が粉砕の間に変形し、活性粒子の表面に塗布され、融合され得ることである。しかしながら、実際には、この圧縮方法は、特に薬剤粒子が既に微粉化された形態である場合には、薬剤粒子のサイズを殆ど又は全く低減しない。観察されうる物理的な変化は、球状への粒子の可塑的な変形のみである。しかしながら、最も好ましい粉砕技術は、RPfefferetalSynthesisofengineeredparticulateswithtailoredpropertiesusingdryparticlecoatingPowderTechnology1174067に記載されているものを含む。これらは、メカノフュージョン装置ハイブリダイザー装置、シータコンポーザー、磁力で衝突させる方法、及び回転流動床塗布装置を使用する方法を含む。サイクロミックス方法も使用されて良い。好ましくは、必要とされる力学的エネルギーを適用するために使用される技術は、メカノフュージョン及びサイクロミックス装置の場合のように、粉砕装置の2つの部位の間に形成される隙間における、分散剤の粒子と製薬学的な活性剤の粒子との混合物の圧縮を含む。幾つかの好ましい粉砕処理を以下に、より詳細に記述する。メカノフュージョンその名称が示しているように、この乾燥コーティング方法は、第2の物質上に第1の物質を機械的に融合させることを意図する。前記第1の物質は、一般的に前記第2の物質よりも小さく及び又は柔らかい。メカノフュージョン及びサイクロミックスの作動原理は、内部の要素と容器の壁との間の特定の相互作用を有する代替的な粉砕技術とは異なり、制御された実質的な圧縮力によって提供されるエネルギーに基づく。微細な活性粒子及び分散剤の粒子が、メカノフュージョン用容器に入れられ、そこで遠心力をかけられ、容器の内壁に対して押し付けられる。ドラムと要素の間で高い相対速度を有する曲線状の内部の要素とドラムの固定された隙間の間で、前記粉末は圧縮される。前記内壁及び曲線状の内部の要素が共に、前記粒子が共に押し付けられる隙間又はすきを形成する。結果として、前記粒子は、内部のドラムの壁と内部の要素との間に捕らえられて、非常に大きな剪断力及び非常に強い圧縮力を受ける。前記粒子を局所的に加熱及び軟化し、破壊し、変形し、伸ばし、核粒子の周囲に取り囲ませて、コーティングを形成するのに十分なエネルギーで、前記粒子は互いに激しく衝突する。前記エネルギーは、凝集物を粉砕するのに十分であり、両成分のある程度のサイズの低減が生じる可能性がある。活性粒子上への分散剤の添加物粒子の取り囲み及び融合が生じて良く、2つの成分の硬度における相対的な差によって容易に為されて良い。外側の容器又は内側の要素のいずれかが回転して、相対運動を提供して良い。これらの表面の間の隙間は、比較的小さく、典型的に10mm未満、好ましくは5mm未満、より好ましくは3mm未満である。この隙間を固定して、結果として、ボールミル及びメディアミルのような他の形態のミルよりも圧縮力の良好な制御が得られる。また、一般的に、粉砕媒体表面の固着がなく、磨耗及び結果として汚染が最小となる。回転速度は、200から10000rpmの範囲であって良い。容器の表面に形成された任意の固まった物質を粉砕するために、スクレーパーが存在しても良い。これは、微細な粘着性の出発物質を使用する際に、特に有利である。局所的な温度は、ドラム容器の壁に組み込まれた加熱冷却を使用して制御されて良い。前記粉末は、容器で再び回転されて良い。サイクロミックス法サイクロミックスは、壁の近くで作動するパドルを有する急速に回転する軸を備える固定された円錐型容器を備える。パドルの高回転速度により、前記粉末は壁に推進され、結果として混合物は、壁とパドルの間の非常に強い剪断力及び圧縮力を受ける。その様な作用は、上述のメカノフュージョンのものと類似しており、分散剤の粒子を局所的に加熱及び軟化し、破壊し、変形し、伸ばし、活性粒子の周囲に取り囲ませて、コーティングを形成するのに十分である可能性がある。前記エネルギーは凝集物を粉砕するのに十分であり、条件並びに粒子のサイズ及び性質に応じて、両成分のある程度のサイズの低減も生じさせる。ハイブリダイザー法これは、別の粉末に対してある粉末を埋め込むか又は皮膜形成させる製品として記載されて良い、乾燥方法である。微細な活性粒子及び分散剤の微細又は超微細な粒子を、所定の混合物を形成するために従来の高剪断ミキサープレミックスシステムに送り込む。次いで、この粉末をハイブリダイザーに送り込む。前記粉末を、静止部分である容器の内部の高速のローター上のブレードにより衝突させて超高速の衝突、圧縮、及び剪断にかけ、容器内で再び回転させる。前記活性粒子及び添加物粒子は互いに衝突する。典型的な回転速度は、5000から20000rpmの範囲内である。分散剤の比較的柔らかい微細な粒子が、活性粒子を軟化し、破壊し、変形し、伸ばし、活性粒子の周囲荷取り囲ませてコーティングを形成するのに十分な衝突力をうける。活性粒子の表面へのある程度の埋め込みが存在しても良い。従来技術で挙げられる方法のタイプの一方は、衝突粉砕方法である。その様な衝突粉砕は、例えば、ボールミリング、ジェットミリング、及びホモジナイザーの使用を伴う。ボールミリングは、多数の従来技術の共粉砕方法において使用されている粉砕方法である。遠心及び遊星ボールミリングは、特に好ましい方法である。ジェットミルは、固体の粒子サイズを低いミクロンからサブミクロンの範囲に低減することが可能である。粉砕エネルギーが、水平型の粉砕エアノズルからの気流によって生じる。前記気流によって生じる流動床中の粒子は、ミルの中心に向かって加速され、より遅く動いている粒子と衝突する。前記気流及びその中の粒子は、激しい乱気流を生じさせ、粒子が互いに衝突して粉砕される。高圧ホモジナイザーは、高圧でバルブから力を受ける粒子を含有する流動物を含み、強力な剪断及び乱気流の条件を生じさせる。適切なホモジナイザーは、上限4000barの圧力を生じさせ得るEmulsiFlex高圧ホモジナイザー、NiroSoavi高圧ホモジナイザー、及びMicrofluidicsMicrofluidiserを含む。代替的に、粉砕は、高エネルギーメディアミル又は攪拌ビーズミル、例えば、Netzsch高エネルギーメディアミル又はDYNOミルを含む。これらの方法の全てが、メディアと粒子、又は粒子間の高エネルギーの衝突を生じさせる。実際、これらの方法は、非常に小さい粒子を作製するのは得意であるが、ボールミル、ジェットミル、及びホモジナイザーは、圧縮タイプの方法として結果として得られる薬剤粉末における分散の改善を生じさせるのに有効ではない。上述の衝突方法は、圧縮タイプの方法として、各粒子に対する添加物粒子のコーティングを生じさせるのに有効ではないと解される。本発明の目的に関しては、全ての上述の方法に類似又は関連する方法を含む、共粉砕及び共微粉化の全ての形態が含まれる。例えば、壁とブレードとの間に小さな隙間を有する容器の内部の表面を動くブレード又は他の要素と共に1つ以上の非常に高速のローターを利用するような、メカノフュージョンに類似する方法が含まれる。添加物と活性物質を共粉砕する工程を含む従来の方法も、含まれる。これらの方法は、大量の添加物を表面に有する超微細な活性粒子を含む複合活性粒子を生じさせる。かくして、本発明に使用される粉砕方法は、粒子を処理するために従来適用されていた複雑なものに比べ、単純であり安価であるため、実用的であり費用便益もある。本発明に関するさらに別の利点は、粉末処理工程が有機溶剤を含まなくて良いことである。その様な有機溶媒は、粉末処理の多くの既知の手法にとって一般的なものであり、各種の理由のために望ましいものでないことが既知である。過去においては、好まれるメカノフュージョン及びサイクロミックスのような又はそれらに関連する圧縮方法と共に、ジェットミリングは、受動的な器具を使用して投与する粉末製剤の調製における活性粒子と添加物粒子の共粉砕のためにはあまり魅力的なものではないと解されていた。ジェットミルにおける粒子間の衝突は、ある程度制御されないものであるため、当業者は、この技術は活性粒子の表面に対する添加物粒子のコーティングの望ましい付着を与え得るものではないであろうと解している。さらに、メカノフュージョン及びサイクロミックスのような圧縮タイプの方法の場合とは異なり、粉末構成成分の分離がジェットミルにおいて生じ、最も効果的であると解されているより微細な粒子が前記処理から流出するであろう。対照的に、メカノフュージョンのような技術がどのように所望のコーティングを生じさせるかは明確に予想されるであろう。しかしながら、より最近では、ジェットミリングは、活性粒子と添加物粒子の共粉砕のための、特に能動的な器具で使用する粉末製剤のための魅力的な方法であることが示されている。異なる粒子の分離を防止するために、圧縮又は衝突粉砕方法は閉鎖系で実施されなければならないと、過去には解されていたことも注意すべきである。これは正しくないことが見出され、本発明において使用する共粉砕は閉鎖系で実施されることを要しない。驚くべきことに、開放系において、添加物としてロイシンを用いた際にでさえ、共ジェットミリングが小粒子の損失を生じさせないことを見出した。過去に、ロイシンは、共ジェットミリングされる際にある問題が存在すると解されていた。さらに、低圧力での共ジェットミリングは、受動的な器具で良好に機能する粉末を生じさせ、より高圧で粉砕された粉末はAspirairのような能動的な器具でより良好であって良い。前記共粉砕方法は、活性粒子及び担体粒子のために特異的に選択されて良い。例えば、前記活性粒子が添加物と共ジェットミリング又は均質化され、一方で担体粒子が添加物とメカノフュージョンされても良い。本発明に係る共粉砕方法は、2つ以上の工程で実施されて、有利な効果を提供して良い。利点を得るために、共粉砕及び又は添加物粒子の種類の各種の組み合わせが用いられて良い。各工程では、共粉砕と他の処理工程との多数の組み合わせが用いられて良い。例えば、異なる圧力での粉砕及び又は異なるタイプの粉砕又は混合方法が組み合わされて良い。多数の工程を用いることで、粉砕した粒子の特性を調整し、特定の吸入器具、特定の薬剤に合わせ、及び又は肺の特定の部位を標的とする。本発明の1つの実施態様では、粉砕方法は、第1に、適切な粉砕圧力で薬剤をジェットミリングして所望の粒子サイズを得る工程を含む2つの工程の方法である。第2に、粉砕された薬剤は、添加物粒子と共粉砕される。好ましくは、この第2の工程は、低粉砕圧力で実施され、添加物での小さい活性粒子のコーティングという効果を達成する。この2つの工程の方法は、高い粉砕圧力で活性物質と添加物とを単純に共粉砕するよりも良好な結果を生じて良い。同じタイプの2つの工程の粉砕方法が、担体粒子を使用して実施されて良いが、これらの粒子は、一般に、その様な小さい粒子サイズに粉砕される必要がない。本発明の他の実施態様では、任意に上述の2つの工程の共粉砕方法を使用して製造されて良い複合粒子は、続いてメカノフュージョンにかけられる。この最終的なメカノフュージョン工程は、複合粒子を磨き、前記粒子に添加物粒子を擦り込む可能性がある。これが、共ジェットミリングによって作製可能な非常に小さな粒子サイズと組み合わせて、メカノフュージョンによってもたらされる有利な特性を提供する。その様な更なるメカノフュージョン工程は、特に非常に小さな、複合活性粒子のために特に魅力的である。粒子サイズの低減は、より低い温度で共ジェットミリングを実施することによって増大されて良い。共ジェットミリング方法は20°Cから40°Cの間の温度で実施されて良いが、前記粒子はより低い温度でより脆くなる傾向があるため、より容易に割れて粉砕される粒子がさらに小さくなる傾向がある。そのため、本発明の他の実施態様では、室温より低い温度、好ましくは10度より低い温度、より好ましくは0度より低い温度でジェットミリングが実施される。本発明に係る方法の利点は、以下に記載の実験データによって説明される。比較例実施例1ステアリン酸マグネシウムを使用してメカノフュージョンされたブデソニド本実施例では、ブデソニドを使用して処理されたステアリン酸マグネシウムを研究した。前記混合物は、約4000rpmで60分間混合を実施して、HosokawaAMSMINIを使用するメカノフュージョンによって調製した。使用するステアリン酸マグネシウムは、AvocadoResearchChemicalsLTD社によって販売されている標準的な等級のものであった。使用した薬剤はブデソニドであった。粉末特性をMiatMonohalerを使用して試験した。ブデソニドとステアリン酸マグネシウムとの混合物を、異なる重量のステアリン酸マグネシウムで調製した。5ww及び10wwの混合物を調製し、次いで試験した。MSLI及びTSIを前記混合物に対して実施した。以下にまとめた結果は、高いエアロゾル化効率を示す。しかしながら、この粉末は乏しい流動特性を有しており、容易に扱えず、多量の器具内の保持を生じさせる。実施例2微細なラクトース及びステアリン酸マグネシウムを使用してメカノフュージョンされた部でのシドさらなる研究を実施して、力調節剤及び微細なラクトース粒子の双方を使用する薬剤のメカノフュージョンを調べた。使用した添加物又は力調節剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、微細なラクトースはSorbolac400であった。使用する薬剤は微粉化されたブデソニドであった。約4000rpmで60分間混合を実施して、HosokawaAMSMINIを使用してこれら3つの成分全て一緒のメカノフュージョンにより前記混合物を調製した。以下の濃度:5wwブデソニド、6wwステアリン酸マグネシウム、89wwSorbolac400;及び20wwブデソニド、6wwステアリン酸マグネシウム、74wwSorbolac400のブデソニド、ステアリン酸マグネシウム、及びSorbolac400を使用して、製剤を調製した。TSI及びMSLIを前記混合物に対して実施した。以下にまとめた結果は、混合物中のブデソニドの量が増大するにつれて、FPFが増大することを示す。これらの分散試験において器具及びカプセルの保持は特に低いが、比較的大量のステアリン酸マグネシウムが使用され、これが組成物全体に適用された。本試験の拡張として、ブデソニド、ステアリン酸マグネシウム、及びSorbolac400の異なる混合方法をさらに調べた。GlenCrestonGrindomixにおいて2つの製剤を調製した。このミキサーは、2つの平衡のブレードを備える従来のフードプロセッサー型のブレード付ミキサーである。これらの製剤の第1の製剤は、20分間2000rpmで全ての成分を共に混合して調製された5wwブデソニド、6wwステアリン酸マグネシウム、89wwSorbolac400混合物であった。前記製剤をTSIによって試験して、メカノフュージョンによる混合物と比較すると、結果は、Grindomixによる混合物はより低いFPFの結果を与えることを示した。第2の製剤は、90wwのメカノフュージョンされたステアリン酸マグネシウムSorbolac400の事前に混合したものと、10wwブデソニドとを10分間Grindomixにおいて混合した混合物であった。前記製剤をTSI及びMSLIによって試験した。この製剤は、その様な微細粒子を含む物質に関して顕著に良好な流動特性を有することも認められた。これは、メカノフュージョン方法と関連するものであると解される。実施例3微細なラクトース及びステアリン酸マグネシウムを使用してメカノフュージョンされたサルブタモールさらに試験を実施して、力制御剤と微細なラクトース粒子の双方と代替的な薬剤のメカノフュージョンを調べた。使用した添加物又は力制御剤はステアリン酸マグネシウムであり、微細なラクトースはSorbolac400であった。使用した薬剤は微粉化した硫酸サルブタモールであった。約4000rpmで10分間混合して、HosokawaAMSMINIを使用するメカノフュージョンによって前記混合物を調製した。調製された製剤は、20wwサルブタモール、5wwステアリン酸マグネシウム、75wwSorbolac400;及び20wwサルブタモール、2wwステアリン酸マグネシウム、78wwSorbolac400である。NGIを前記混合物に対して実施し、結果を以下に記載している。器具及びカプセルの保持は、これらの分散試験においても低いものであった。実施例4受動的な器具における使用のためのメカノフュージョンされた製剤の調製20の微粉化クロミプラミン、78Sorbolac400、及び2ステアリン酸マグネシウムの20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞ぎ、冷却水のスイッチを入れて作動させる。前記装置を5分間20で作動させて、続いて10分間80で作動させた。装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。20mgの回収された粉末製剤をサイズ3のカプセルに満たし、MiatMonohalerからNGIに発射させた。測定されたFPFは良好であり、70より大きいものであった。上述のデータは、520の範囲のステアリン酸マグネシウムの含有量が、非常に良好な分散性を生じさせることを示す。これらのレベルを超えると、器具内部の優位な粘着が生じ、使用される量が更なる機能の改善にとって不要であることが実験によって示されている。微細な粒子の分割値は、一貫して50から60の範囲で得られ、ステアリン酸マグネシウムを含まない対照と比較すると2倍であった。本発明の実施例実施例5メカノフュージョンされたアポモルフィンとメカノフュージョンされた微細なラクトースはじめに、15gの微粉化アポモルフィンと075gのロイシンを秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。次いで装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。次に、19gのSorbac400ラクトース及び1gのロイシンを秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。42gのアポモルフィンに基づく物質と158gのSorbolacに基づく物質を、5分間、高剪断ミキサーで混合し、次いで結果として得られた粉末を300ミクロンのふるいにかけて、最終的な製剤を作製した。2mgの粉末製剤をブリスターに満たし、AspirairdeviceからNGIに発射させた。MMAD15ミクロンで50を超えるFPFが得られ、このシステムが非常に良好な分散物を提供することを示した。器具の保持も非常に少なく、器具内に1のみ残り、ブリスター内に7のみ残った。実施例6メカノフュージョンされたクロミプラミンとメカノフュージョンされた微細なラクトースはじめに、95の微粉化クロミプラミンと5のステアリン酸マグネシウムを含む20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。次いで装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。次に、99のSorbac400ラクトース及び1のステアリン酸マグネシウムを含む20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。4gのクロミプラミンに基づく物質と16gのSorbolacに基づく物質を、10分間、高剪断ミキサーで混合し、最終的な製剤を作製した。20mgの粉末製剤をサイズ3のカプセルに満たし、MiatMonohalerからNGIに発射させた実施例7メカノフュージョンされたテオフィリン及びメカノフュージョンされた微細なラクトースはじめに、95の微粉化テオフィリンと5のステアリン酸マグネシウムを含む20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。次いで装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。次に、99のSorbolac400ラクトース及び1のステアリン酸マグネシウムを含む20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。4gのテオフィリンに基づく物質と16gのSorbolacに基づく物質を、10分間、高剪断ミキサーで混合し、最終的な製剤を作製した。20mgの粉末製剤をサイズ3のカプセルに満たし、MiatMonohalerからNGIに発射させた本実施例で使用した活性剤であるテオフィリンは、ホスホジエステラーゼタイプ3、4、又は5インヒビター並びに非特異的なものを含む、他のホスホジエステラーゼインヒビターによって置き換えられても良い。実施例8ジェットミリングされたクロミプラミン及びメカノフュージョンされた微細なラクトース95の微粉化クロミプラミンと5のステアリン酸マグネシウムとを含む20gの混合物を、HsokawaAS50ジェットミルにおいて共ジェットミリングした。99のSorbolac400及び1のステアリン酸マグネシウムを含む20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れた。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させた。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させた。装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られた製剤を機械的に回収した。4gのクロミプラミンに基づく物質と16gのSorbolacに基づく物質を10分間、高剪断ミキサーで混合して、最終的な製剤を作製した。20mgの粉末製剤をサイズ3のカプセルに満たして、MiatMonohalerからNGIに発射させた。本実施例におけるクロミプラミンと置き換える目的で、多数の微粉化した薬剤をステアリン酸マグネシウムと共ジェットミリングした。これらの微粉化した薬剤は、ブデノシド、ホルモテロール、サルブタモール、グリコピロレート、ヘパリン、インスリン、及びクロバザムである。上述の活性剤及び具体的な例の種類を含む、さらに別の化合物も適切であると解される。実施例9ジェットミリングされた気管支拡張薬及びメカノフュージョンされた微細なラクトース95の微粉化気管支拡張薬と5のステアリン酸マグネシウムとを含む20gの混合物を、HosokawaAS50ジェットミルで共ジェットミリングする。99のSorbolac400ラクトース及び1のステアリン酸マグネシウムを含む20gの混合物を秤量して、35で作動している装置に備えられた蓋の最も大きな口に取り付けられた漏斗を介してHosokawaAMSMINIメカノフュージョンシステムに入れる。前記口を塞いで、冷却水のスイッチを入れて作動させる。前記装置を5分間20で作動させ、続いて10分間80で作動させる。装置のスイッチを消して、設備を取り除いて、結果として得られる製剤を機械的に回収する。4gの薬剤に基づく物質と16gのSorbolacに基づく物質とを10分間、高剪断ミキサーで混合して、最終的な製剤を作製する。20mgの粉末製剤をサイズ3のカプセルに満たして、MiatMonohalerからNGIに発射させる。これらの実験の結果は、本発明に係る方法を使用して調製される粉末製剤が、さらに改善された、FPD、FPF、並びに良好な流動性、並びに器具の保持及び喉への沈着の低減のような特性を示す。本発明によれば、添加物のwwは典型的に変化するであろう。第1に、添加物が薬剤に添加される際は、好ましくは01から50、より好ましくは1から20、さらに好ましくは2から10、並びに最も好ましくは3から8の範囲の量が使用されて良い。第2に、添加物が担体粒子に添加される際に、001から30、好ましくは01から10、より好ましくは02から5、並びに最も好ましくは05から2の範囲の量が使用されて良い。好ましくは、担体粒子と組み合わせて使用される添加物の量は、これらの粒子のサイズ及び表面領域に特に依存するであろう。実施例10ラクトース試験添加物と共粉砕される際の、微細な担体粒子の特性及び超微細な薬剤粒子の特性の変化を特徴付けるために、試験を実施した。微粉化された形態で容易に利用可能であり、製薬学的な活性物質を扱うのと比較して危険が少ない薬剤のモデルとして、微粉化した超微細なラクトースを選択した。超微細なラクトースも、特に粘着性の物質として解されており、そのため、その分散性の改善は困難な試みである。MeggleSorvolac400及びMeggleExtraFineを、容易に利用可能な微細な担体の等級のものとして選択した。しかしながら、DMV、Borchlo、Foremost、及び他の供給業者によって製造されているもの、又は目的に応じたカスタムメードの等級のもののような他のラクトースの等級のものも、示したサイズの範囲に従う限り使用され得る。文献は、粉末の流動、粉末の粘着、粉末の剪断、及び粉末のじんあい濃度の測定を含む、各種の可能なタイプの試験を開示している。まず第1に、幾つかの基本的な粉末特性を試験した。これらは、CoulterSABETシステム使用する間隙率及び表面領域、並びにMalvernInstrumentsLtdによって製造されているMastersizer2000を使用して測定される粒子サイズであった。続いて、Hosokawaパウダテスタを使用して標準的な粉末特性を試験した。間隙率粉末の間隙率をCoulterSA3100BETシステムを使用して測定し、以下の結果を得た。ラクトース粒子の微小空洞を図1のグラフにも示す。全体の間隙容量は、確かに処理に対して優位に増大しているが、一方で処理したものの測定として間隙試験を用いると、間隙のサイズの差は優位な差ではないと認められる。そのため、湿らせた粉末分散物のMalvern粒子サイズ測定も実施した。その結果を以下にまとめる。表面領域は確かに処理時間の増大に伴って低減するが、これは、ステアリン酸マグネシウムが表面に亘って塗布されるようになるからであると説明することが可能であろう。HosokawaPowderTesterこのシステムは、安息角;ゆるめ見掛密度;固め見掛密度;衝突前後のスパチュラ角;崩壊角:及び分散度を含む幾つかの異なるパラメーターを測定する。次いで、前記システムは、差角;圧縮度、平均スパチュラ角;及び均一度を含む、さらに別のパラメーター指標を算出する。このシステムを使用して試験された各種の粉末及び得られた結果は、図2から6の各々に示す表1から5にまとめている。データから認められるように、ステアリン酸マグネシウムを使用する処理に対しては、事実上、全ての粉末が、安息角及び崩壊角を低減し、見掛密度及び分散度を増大する傾向を示した。本発明に係る担体として使用するために適切であると解されるサイズの範囲内のSorbolac400及び超微細なラクトースに関しては、ステアリン酸マグネシウムを使用してメカノフュージョンした粉末は、原料物質と比較して、安息角及び崩壊角における非常に大きな低減、並びにゆるめ見掛密度における増大を示す。前記粉末は低剪断混合を使用して混合され、この試験ではTrubulaミキサーが使用されているが、これらの変化は認められなかった。表3は、ステアリン酸マグネシウムとサイクロミックスしたSorbolac400を示す。これらの実施例では、安息角及び崩壊角における大きな低減、並びにゆるめ見掛密度における増大が認められた。しかしながら、これらの変化は、一般的に、Sorbolac400及びステアリン酸マグネシウムがメカノフュージョンされる際に認められる変化よりも僅かに小さい。このことは、増大するレベルの効果を生じる処理方法の増大する強度と一致する。表4は、これらの試験において、微粉化された薬剤のモデルを表わすために使用される微粉化ラクトースを示す。残念なことに、結果のばらつきが大きく、提供されるデータ、特に原料物質の崩壊角、安息角に関しては、信頼できないと解された。密度は増大したが、依然として相対的に小さい。これらの粉末は、非常に粘着性であることが認められた。Sorbolac400及び超微細なラクトースの劇的に認識できる粉末の変化とは対照的に、メカノフュージョンの後でさえ、僅かな改善のみ認められた。表5は、従来の大きなラクトースの担体物質であるSV003を示す。この場合では、ステアリン酸マグネシウムを使用してメカノフュージョンした粉末は、安息角における小さな低減、及び崩壊角においては変化しないことを示す。同様に、ゆるめ見掛密度が僅かに増大したが、既に高いレベルからの増大であった。かくして、結果は、本発明のために好ましいサイズの範囲内である共粉砕した担体粒子、及び共粉砕されたモデル薬剤粒子は安息角において低減し、見掛密度及び分散度において増大する傾向を示した。これらの特性は、粘着性の低減と関連すると解されるであろう。この改善は、共粉砕方法の増大する強度、及び添加物の増大するレベルに伴って増大することが認められた。前記結果は、放出される用量の改善及び微細な粒子の用量、特に計量された用量の微細粒子の用量の改善の観点から、吸入器内におけるこの担体を含有する製剤の性能の改善である。乾燥粉末製剤の計量された用量は、関連の吸入器によって提供される、計量された形態で存在する活性剤の総量である。例えば、MDはCyclohalerのためのカプセル、又はGyrohaler器具におけるホイルブリスターに存在する活性剤の量であろう。放出される用量は、作動後に器具から放出される活性剤の総量である。EDは、器具の内部表面又は外部表面に残る、あるいは例えばカプセル又はブリスターを含む計量システム内の物質を含まない。用量均一サンプリング装置としてよく知られている装置内の器具からの総放出用量を回収すること、及び有効な定量湿式化学アッセイによって回収することによって、EDを計測する。微細粒子の用量は、所定の限界よりも小さい空力的な粒子サイズで存在する、作動後に器具から放出される活性剤の総量である。この限界は、一般的には、3μm、2μm、又は1μm等のような他の限界が明示されていない場合には、5μmであると解されている。FPDは、ツインステージインピンジャー、マルチステージインピンジャー、アンダーセンカスケードインパクター、又は次世代インパクターのようなインパクター又はインピンジャーを使用して計測される。各インパクター又はインピンジャーは、各ステージに所定の空力学的粒子サイズ回収カットポイントを有する。FPD値は、有効な定量湿式化学アッセイによって定量されるステージ毎の活性剤の回収を分析して得られる。そこで、単純なステージカットを使用してFPDが測定されるか、又はステージ毎の沈着のより複雑な数学的内挿法が使用される。微細な粒子画分は、EDでFPDを割った値として通常規定され、割合で表わされる。ここで、EDのFPFは、FPFと表わされ、FPF×100と算出される。微細な粒子画分は、MDでFPDを割った値として規定されても良く、割合で表わされる。ここで、MDのFPFはFPFと表わされ、FPF×100と算出される。Flodex測定粉末の流動を評価する手段は、Flodexパウダテスタの使用である。Flodexは、4から40mmのスケールに亘って、粉末の流動性の指標を与える。前記分析は、漏斗を介してFlodexの保持チャンバーに50gの製剤を入れ、前記製剤を一分間放置し、次いで、Flodexのトラップドアを開放して保持チャンバーの底部のオリフィスを開けて分析を実施して良い。4から34mmのオリフィスの直径を使用して、流動性の指標を測定して良い。所定の製剤の流動性は、製剤の流動が滑らかである最小のオリフィスの直径として測定される。Carrsindex密度流動性パラメーター及び活性成分の分散の均一性によって、製剤を特徴付けて良い。欧州薬局方に記載されている方法に従って、見掛容量及び見掛密度を試験して良い。粉末混合物をガラスメスシリンダーに入れ、不安定な見掛容量V0を読み取る;容量V0で試料の重量を割って、安定する前の見掛密度を算出した。開示されている装置で1250回タップした後、安定した後の見掛容量を読み取り、安定した後の見掛密度を算出した。EurPhに記載の方法にしたがって、流動特性を試験した。次いで、粉末混合物を適切な直径のオリフィスに備え付けられた乾燥した漏斗に入れた。漏斗の下を開放し、試料全体が漏斗から流出するために必要とする時間を記録した。流動性は、100gの試料に関して、小数点一桁までの秒で表わす。流動性は、下式:Carrsindexds×100に従って、算出されるCarrsindexから評価されても良い。25未満のCarrindexは、通常、良好な流動特性の指標であると解されている。活性成分の分散の均一性は、混合物の異なる部分から、各々が約1回の用量に等しい10の試料を回収することによって評価して良い。各サンプルの活性成分の量は、高速液体クロマトグラフィーによって測定されて良い。エアロゾル性能の測定欧州又は米国薬局方に記載の方法を使用して、乾燥粉末吸入器にロードし、その投与量をインパクター又はインピンジャーに発射することによって、吸入のための粉末の量を試験して良い。SEM低粘着性、大きなステアリン酸マグネシウムの凝集物、及び処理及び又は分離による表面の形態変化を示す粉末を同定するために使用しても良い潜在的に有用な方法である。示差走査熱量計及び逆ガスクロマトグラフィーこれらの技術は、粉末粒子の処理の間の表面エネルギー及びアモルファス物質の生成を定量するために有用である可能性がある。アモルファス物質は、粉末製剤の長期の安定性に対する潜在的な危険であると解されており、それらを再結晶する傾向がある。流動性の指標のような粉末特性決定パラメーター又は表面特性決定の形態が考慮に入れられる。Hosokawaパウダテスタは、粉末特性における変化を定量する良好な試験を提供する。メカノフュージョンされた粉末は、安息角を低減し、見掛密度を増大し、分散度を増大する傾向を示した。しかしながら、粒子がミクロンサイズに近づくにつれて、これらのHosokawaパウダテスタはより多義的ではなくなる。また、これらのパラメーターは、エアロゾル化の間の性能と直接関連するものではない可能性がある。薬剤及び微細な担体成分粉末の特性決定だけでなく、これらのHosokawaパウダテスタは、最終的に混合した製剤の特性決定においても有用であり、ここで最終的な製剤の特性が有利に共粉砕した微細な担体の特性と類似している。そのため、混合した製剤は良好な流動特性を有しており、少ない器具の保持を与える。さらに、薬剤成分の良好な分散性が保持され、標準的なinvitro試験によって測定されるように、高レベルの微細な粒子画分及び微細な粒子の用量を与える。その様な改善は、伝統的な製剤の手法よりも、得られる試験結果において少ないばらつきを与えることとも一致する。本発明のシステムの他の非常に重要な利点は、一貫して高性能であることである。多数の一貫した利点の1つは、従来の吸入効率のレベル又は他の投与の経路による際に可能な量よりも少ない総用量を投与することを可能にするので、悪性の副作用における低減も生じさせ得ることである。特に、治療効果が最大であるが最小の副作用を生じさせる、有効血中濃度投与量を特異的に投与することを標的とする。本発明の第2の態様によれば、本発明の第1の態様によって得られる製剤が提供される。本発明の粉末組成物では、少なくとも幾つかの複合粒子が、凝集物、好ましくは不安定な凝集物の形態であって良い。しかしながら、複合活性粒子が製薬組成物に含まれる際は、組成物の患者への投与において、吸入器の作動を介して、添加物が複合活性粒子の分散を促進する。吸入器が作動して生じる乱気流の中で、前記凝集物が粉砕され、吸入可能なサイズの複合粒子が放出される。ここで記載のように調製されて良い本発明に係る粉末粒子は、従来技術において好まれる傾向がある低密度の粒子ではない。その様な低密度の粒子は、調製が困難であり高価であり得る。実際、過去には、当業者は、低密度の粒子を生じ得る複雑なスプレー乾燥のような途方もない処理技術を使用して調製された粉末粒子に関してのみ高性能であることを報告している。対照的に、本発明の粒子は、非常に単純に安価な方法を使用して作製される。従来技術における示唆とは対照的に、粒子間の非常に高い間隙率と共に低密度の粉末を産生し得る激しくへこませるか、又はしわを寄せた粒子を生産しないことが有利であって良い。その様な粉末は、良好な流動及び分散特性を有するが、それらの形状のために重量に対して大きな用量を占め、パッケージする際の問題、すなわち、所定の量の粉末を保持するためにより大きなブリスター又はカプセルを必要とするという問題を生じさせ得る。本発明の1つの実施態様では、前記粉末は、少なくとも01gcc、少なくとも02gcc、少なくとも03gcc、少なくとも04gcc、又は少なくとも05gccの固め密度tappeddensityを有する。実施例11粉末の表面化学分析モデル共微粉化粉末の表面上のステアリン酸マグネシウムの存在を同定することを分析の目的とする。前記モデル粉末を2つの異なる方法で処理した。表面のコーティング効率における対比を示すことを目的とした。この場合では、前記モデル物質は、微粉化された薬剤又は微細な担体である微粉化ラクトースであった。TOFSIMS及びXPSの双方を使用して、前記粉末を分析した。TOFSIMSは、表面の最も外側の1nmのマススペクトルを与え、ここでは、ラクトースのステアリン酸マグネシウムの被覆が完全なものであるか、まだらなものであるかどうかを試験するために使用する。XPSは、試料表面の最も外側の10nmを表わすスペクトルを与え、ここでは、TOFSIMSのデータと比較して、ラクトース表面のステアリン酸マグネシウムの被覆の深さを評価するために使用する。さらに、Zetasizer3000HS装置を使用して、前記粉末を試験した。シクロヘキサンを使用して各サンプルを試験し、ゼータ電位測定結果を得た。試験のために、以下の粉末試料を調製した:ラクトースTurbulaミキサーによって混合したラクトースステアリン酸マグネシウム191;及びメカノフュージョンによって混合したラクトースステアリン酸マグネシウム191。TOFSIMSSIMSは、表面の最も外側の1nmの高分解能のマススペクトルを示すことが可能な定量的な表面分析技術である。簡単には、SIMS法は、一次イオンのビームでサンプルの表面に衝撃を与えることを含む。表面の原子又は分子とこれらのイオンとの衝突は、それら表面の原子又は分子へのエネルギーの転移を生じさせ、表面からのそれらの放出を引き起こす。表面から放出される粒子のタイプは、正及び負のイオン、中性種、及び電子を含む。二次イオンのみがSIMSで測定される。試料に適用されるバイアスのタイプに応じて、正又は負のイオンのいずれかが、質量分析器に向かう。次いで、これらのイオンを電荷に対する質量の比に関して分析し、mzに対して検出されたカウントの正又は負のイオンの質量スペクトルを与える。表面の異なる成分の異なるフラグメントが特徴的であろう。TOFSIMSは、従来のSIMS技術と比較して感度の高くの感度、高質量分解能であり、質量の範囲が広い高度な技術である。静的モードで作動するSIMSを使用して、表面の最も上の単層の化学組成を決定した。静的SIMSの条件下で、一定の軌跡のイオンビームによって分析される試料範囲が統計学的に前記ビームに一回のみ曝露され、生じるスペクトルが本来の表面を表わすように一次イオン量を制限した。Turbulaで混合された試料のTOFSIMS分析は、下表に示すように、正及び負のマススペクトルの双方において、ラクトースとステアリン酸マグネシウムン双方の存在を示した。スペクトル中のラクトースの存在は、ステアリン酸マグネシウムの表面の被覆が不完全である事を示した。メカノフュージョンで混合された試料TOFSIMS分析も、正及び負のマススペクトルの双方において、ラクトース及びステアリン酸マグネシウムの双方の存在を示した。スペクトル中のラクトースの存在は、ステアリン酸マグネシウムの表面の被覆が不完全である事を示す。SIMSスペクトルは定量的ではなく、そのためピーク強度は表面被覆の程度を反映され得ないことに注意することが重要である。XPSXPSは、表面の最も外側の10nm中の異なる化学種の量を定量し得る表面分析技術である。分析の最も単純な形態では、XPSは、各元素の存在の相対量を測定する。定量的な元素の同定は、1000の中の1原子まで達成し得る。水素を除く全ての元素の存在を検出し得る。元素分析は、表面のコンタミナントの量の測定、又は独自の元素のタイプに関して任意の表面の種を定量するのに必要である。Turbulaで混合したラクトースステアリン酸マグネシウム191のXPS分析は、ステアリン酸マグネシウムの存在を示し、ラクトースの表面上のマグネシウムの存在を明らかにした。表面上のマグネシウムの存在する割合を使用して、試料表面の最も外側の10nmからのシグナル全体の20を、ステアリン酸マグネシウムが構成することが算出される。ピークを炭素1sエンベロープにあわせることで、表面に存在する官能基の同定及び定量を可能にする。表面における炭素中心CHCCの明らかな増大が、ステアリン酸マグネシウムの被覆に起因して認められ、マグネシウムの存在量から予測されるものと同程度のシグナル強度を表わす。ラクトースステアリン酸マグネシウム191のメカノフュージョンで混合された試料のXPS分析も、マグネシウムの存在量及び純粋なラクトースを超えるCCCH官能基の増大の双方によってラクトース表面のステアリン酸マグネシウムの存在を示す。スペクトル中のマグネシウムの割合を使用して、ステアリン酸マグネシウムが、試料表面の最も外側の10nmからのシグナルの615を構成することが算出される。同程度の増大が、CCCHの範囲についても認められる。表面のコンタミネーションは、ラクトースの表面に存在するカルボキシル官能基によよる可能性が最も高く、その様なカルボキシル基はステアリン酸マグネシウムの被覆の程度を評価するために使用しない。しかしながら、2つの混合された試料であるために、カルボキシル官能基の程度が、マグネシウム及びCCCHの増大と同じ傾向に従う。メカノフュージョンで混合したサンプルは、Turbulaで混合した試料を超える表面のステアリン酸マグネシウム量の有意な増大を示した。これらの差は、ステアリン酸マグネシウムの被覆の厚くすることか、又はTOFSIMS分析によって示されるように不完全な被覆として与えられる表面の被覆の増大のいずれかを反映するものであろう。結論として、双方の混合された試料は、ステアリン酸マグネシウムの不完全な被覆を示すが、表面の上部10nmにおいて、Turbula試料よりもメカノフュージョンで混合された試料上に3倍多いステアリン酸マグネシウムが存在することを示す。ゼータ電位Zetasizerはゼータ電位を測定する。これは、流体力学的な滑り面における懸濁物中の粒子上の電位の測定である。結果を以下に示す。各々の結果は10回の測定の平均である。データを図7に示す。この技術は、表面コーティング方法に応じた、ゼータ電位測定における明らかな差を示し、ステアリン酸マグネシウムの被覆の改善が、負のゼータ電位の増大によって示されている。これらの結果は、例えばTurbulaミキサーのような低剪断ミキサーを使用する従来の混合又はブレンドによって、微細又は超微細な担体、あるいは活性粒子に添加物を適用することは、本発明に係る共粉砕方法の使用と同じ粉末の性能の改善を提供することができないことを示す。後者の方法は、活性粒子又は担体粒子の表面に添加物粒子を実際に融合させるようである。本発明の粉末は非常に順応性があり、そのため、肺における薬剤の局所的な適用のため、及び肺を介する薬剤の全身送達のために、広範に適用される。本発明は経鼻投与にも適用可能であり、鼻粘膜への投与という代替的な方法を意図する粉末製剤である。本発明に係る製剤は、投薬に使用する器具に製剤をあわせる方法が認識されたため、つまり高性能が望まれる受動的な器具に認識されている不利な点が克服されるであろうため、能動的又は受動的な器具を使用して投与されて良い。本発明の第3の態様によれば、本発明の第2の態様に係る粉末製剤を含む乾燥粉末器具が提供される。本発明の1つの実施態様では、吸入器具は能動的な器具であり、圧縮ガスの供給源又は代替的にエネルギー源が使用される。適切な能動的な器具の例は、Aspirair、及びNektarTherapeutics社によって製造されている能動的な吸入器を含む。代替的な実施態様では、吸入器具は受動的な器具であり、患者の呼吸が器具内の起動力を提供する気体の唯一の供給源である。受動的な乾燥粉末吸入器具の例は、Rotahaler及びDiskhaler及びTurbohaler及びNovolizerを含む。用量のサイズは、マイクログラムから数十ミリグラムまで変化してよい。高密度の粒子が使用されて良いという事実は、従来の考えとは対照的に、大容量の粉末を投与する必要及びそれに関連する問題が無く、大用量が投与され得ることを意味する。乾燥粉末製剤は、事前に計量されて良く、性能全体に悪影響を与えずに、化学的及び物理的な保護を提供するホイルブリスターに保持されて良い。実際に、かくしてパッケージされた製剤は長期間安定である傾向があり、これは非常に有利であり、特に販売的及び経済的な観点から有利である。本発明の第4の態様によれば、本発明の第2の態様による粉末の単回用量を保持する容器が提供されて良い。前記容器は、カプセル又はブリスター、好ましくはホイルブリスターであって良い。