下記一般式Iで示されるαリポイルビタミンE誘導体:式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または炭素数1~3の低級アルキル基を示す。上記炭素数1~3の低級アルキル基がメチル基である、I1に記載するαリポイルビタミンE誘導体。一般式Iにおいて、R1、R2およびR3がいずれもメチル基である、I1に記載するαリポイルビタミンE誘導体。αリポ酸と下記一般式IIで示されるビタミンE誘導体とをエステル結合する工程を有する、I1乃至I3のいずれかに記載するαリポイルビタミンE誘導体Iの製造方法:式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または炭素数1~3の低級アルキル基を示す。請求項1乃至3のいずれかに記載するαリポイルビタミンE誘導体Iを有効成分とする、医薬組成物。サイトカイン介在疾患を予防または治療するための抗サイトカイン介在疾患剤である、請求項5記載の医薬組成物。本発明は、炎症性サイトカイン特に、TNF-α、IL-6が介在して発症または悪化する疾患本発明ではこれをサイトカイン介在疾患と称するの予防または治療に有効な医薬組成物本発明ではこれを抗サイトカイン介在疾患剤と称するを提供することを目的とする。より詳細には、炎症、並びに炎症によって生じる各種の病態、例えば敗血症性ショック、急性臓器障害や臓器不全を予防または治療したり、また虚血再還流によって生じる各種臓器障害を保護するために有用な医薬組成物を提供することを目的とする。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねていたところ、下記の一般式1で示されるαリポイルビタミンE誘導体に、細胞刺激因子リポ多糖体LPSによる組織の炎症、並びに炎症性サイトカインTNF-α、IL-6やサイトカインメディエーターHMGB1の誘導を有意に抑制する作用があり、また炎症性サイトカインによる炎症性分子iNOS、ICAM-1の発現誘導をも有意に抑制されることを見出し、かかる知見から、αリポイルビタミンE誘導体Iが抗炎症剤として有効であるとともに、炎症性サイトカイン特に、TNF-αやIL-6が介在して発症または悪化する疾患の予防または治療剤として有効であることを確信した。ちなみに、従来からα-リポ酸やビタミンEに抗炎症作用があることが知られているものの、例えば特許文献3~5等参照、α-リポ酸は安定性が悪いため用法や用途が限られるなどの問題があり、それを安定化するための技術の確立が求められていた。また、ビタミンEも酸化しやすく、着色などの劣化を受けやすいことが知られている。これに対して、本発明が提供するαリポイルビタミンE誘導体は、α-リポ酸やビタミンEに比べて安定した化合物であり、用法や取り扱いに制限されずに、広く用いることができる。本発明は上記のかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施態様を包含する。IαリポイルビタミンE誘導体及びその製造方法I1下記一般式Iで示されるαリポイルビタミンE誘導体:式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または炭素数1~3の低級アルキル基を示す。I2上記炭素数1~3の低級アルキル基がメチル基である、I1に記載するαリポイルビタミンE誘導体。I3一般式Iにおいて、R1、R2およびR3が同時に水素原子である化合物を除く、I1に記載するαリポイルビタミンE誘導体。I4一般式Iにおいて、R1、R2およびR3がいずれもメチル基である、I1に記載するαリポイルビタミンE誘導体。I5αリポ酸と下記一般式IIで示されるビタミンE誘導体とをエステル結合する工程を有する、I1乃至I4のいずれかに記載するαリポイルビタミンE誘導体Iの製造方法:式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または炭素数1~3の低級アルキル基を示す。I6上記エステル結合する工程が、混合酸無水物法を用いてエステル結合する工程であるI5に記載する製造方法。II医薬組成物II1I1乃至I4のいずれかに記載するαリポイルビタミンE誘導体Iを有効成分とする、医薬組成物。II2サイトカイン介在疾患を予防または治療するための抗サイトカイン介在疾患剤である、II1記載の医薬組成物。II3上記サイトカイン介在疾患が、炎症性サイトカインが介在して発症または悪化する炎症性疾患であって、上記抗サイトカイン介在疾患剤が抗炎症剤であるII2記載の医薬組成物。II4サイトカイン介在疾患が、パジェット病;骨粗鬆症;多発性骨髄腫;急性およ慢性骨髄性白血病;膵臓β細胞破壊;炎症性腸疾患;成人呼吸促進症候群ARDS;乾癬;クローン病;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触性皮膚炎;喘息;筋変性症;悪液質;ライター症候群;I型およびII型糖尿病;骨吸収症;移植片対宿主反応;虚血再還流障害;アテローム性動脈硬化;脳外傷;多発性硬化症;大脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;毒素ショック症候群;発熱、および感染による筋肉痛からなる群から選択されるいずれか少なくとも1つであるII2に記載する医薬組成物。II5抗サイトカイン介在疾患剤が、敗血症性ショック、急性臓器障害または臓器不全の予防又は治療剤であるII2に記載する医薬組成物。II6抗サイトカイン介在疾患剤が、敗血症性ショックによる臓器障害または虚血再還流障害に対する臓器若しくは組織の保護剤であるII2に記載する医薬組成物。本発明は、下記一般式Iで示される新規なαリポイルビタミンE誘導体に関する。また、本発明は下記一般式Iで示されるαリポイルビタミンE誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。式中、R1、R2およびR3は、同一または異なって、水素原子または炭素数1~3の低級アルキル基を示す。。当該αリポイルビタミンE誘導体以下、本明細書において、これを本化合物ともいうは、式Iで表されるように、α-リポ酸と下式IIで示されるビタミンE誘導体とがエステル結合してなる化学構造を有している。式中、R1、R2およびR3は、上記と同じ意味を示す。。なお、上記式I及びII中、R1、R2またはR3で示される炭素数1~3の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基を挙げることができる。好ましくはメチル基及びエチル基であり、より好ましくはメチル基である。一般式II及びIにおいて、R1、R2およびR3がいずれもメチル基である化合物は、それぞれα-トコフェロールII1及びα-リポイルα-トコフェロールI1製造例1参照;R1とR2がメチル基、R3が水素原子である化合物は、それぞれβ-トコフェロールII2及びα-リポイルβ-トコフェロールI2製造例4参照;R1及びR3がメチル基、R2が水素原子である化合物は、それぞれγ-トコフェロールII3及びα-リポイルγ-トコフェロールI3製造例2参照;R1がメチル基、R2及びR3が水素原子である化合物は、それぞれδ-トコフェロールII4及びα-リポイルδ-トコフェロールI4製造例3参照である。一般式Iで示されるαリポイルビタミンE誘導体として好ましくは、R1、R2およびR3がいずれもメチル基であるα-リポイルα-トコフェロールである。本化合物は、α-リポ酸と上記式IIで示されるビタミンE誘導体好ましくはα-トコフェロール、β-トコフェロール、γ-トコフェロールまたはδ-トコフェロールの製造法はαリポ酸の重合化を防ぐためにも、塩基性条件下でのエステル化法である混合酸無水物法が適している。一例として、製造例1~4に示すように、α-リポ酸をトリエチルアミンとともにアセトニトリルまたはテトラハイドフランTHFなどの無極性溶媒に溶解しておき、これにクロロ炭酸エチルまたは246トリクロロ安息香酸クロリド等を用いて、低温条件下例えば、5°C~0°C程度で、ビタミンE誘導体IIを反応させることによって、他のエステル化法と比較して安価に且つ高収率に本化合物αリポイルビタミンE誘導体を製造することができる。斯くして製造される本化合物は粗生成物油状組成物の状態であってもよいが、上記反応物をイソプロピルエーテルで抽出後、抽出物をアルカリ水や水で洗浄し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することもできる。後述する実験例122及び23に示すように、α-リポイルα-トコフェロール実験例1ではlipoylVEと称するを始めとする本化合物は、リポ多糖類LPSで誘導された炎症性サイトカイン及びサイトカインメディエーターHMGB1の生成または分泌を、完全ではないものの抑制することができる。これらのサイトカインは、通常LPSによって強く誘導され、炎症反応の初期の段階で生成分泌される。特にTNF-αは炎症を仲介する主要因子であり、その放出はさらにIK-1βおよびIL-6のような他のサイトカインを活性化し、細胞の損傷に関わることも知られている。またTNF-αは、敗血症性ショックと関係する初期のショック状態や臓器不全の病因に極めて重要な役割を果たしている。実験例1に示すように、上記本化合物は、これらの炎症性サイトカインの生成または分泌を顕著に抑制することから、当該化合物によれば、かかる炎症性サイトカインが介在して発症したり悪化したりする疾患サイトカイン介在疾患を予防または改善できると考えられる。一方、IL-6は敗血症の重篤度や致死によく関連しており、敗血症の予測因子でもある。IL-6もまた、敗血症性ショックおよび臓器障害の病因に重要な役割を果たすと考えられている49。あるデータは、IL-6の上昇制御が、その後に生じるIL-6上昇に関連した細胞毒性や臓器障害に関係していることを示しているFrinkMetalScandJTraumaResuscEmergMed2009Sep271749。さらには、IL-6の制御が臓器障害の軽減作用を有している可能性が示唆されているKimizukaKetalAmJTransplant2004Apr448294。後述する実験例1において、LPSで誘導された炎症性サイトカインIL6、TNFαが、インビボで、本化合物の経口投与で減少することが確認された。本化合物の経口投与による炎症性サイトカインの抑制は、細胞に対する直接効果であるか、あるいは実験例124に示すように、iNOSやICAM-1の発現抑制を介してサイトカイン生成を抑制することによる間接的な効果によるものであるかもしれないが、いずれにしても本化合物によれば、炎症性サイトカインIL6、TNFαの生成が抑制され、IL-6による細胞毒性は低下し、敗血症性ショックや臓器障害を改善することができると考えられる。これを裏付ける実験として、後述の実験例121では、LPSで誘導される全身性炎症モデルラットにおいてみられる肺における急性臓器障害が、本化合物の経口投与により有意に予防ないし抑制されることを示している。また従来から、虚血再還流に起因する臓器障害が炎症性サイトカイン生成に関係していることが示唆されており、心筋と大脳の虚血再還流IRによって炎症性サイトカインが増加することが報告されている16172。前述するよう本化合物は、炎症性サイトカインを低減させる作用を有するが、当該サイトカイン低減作用に基づいて血清サイトカイン濃度を著しく低下させる結果、腎虚血再還流障害や脳虚血再還流障害等の虚血性再還流障害が保護され防止できると考えられる。前述するように、実験例123において、α-リポイルα-トコフェロールを始めとする本化合物は、LPSで誘導されたサイトカインメディエーターHMGB1の生成または分泌を抑制することができるが、当該HMGB1は、後期の炎症応答を増幅し、サイトカイン分泌を促進することが知られている物質であるvanZoelenMAetalShock200931280284。また最近では、敗血症ショック時の末期の炎症性メディエーターとして、また虚血再還流障害の初期のメディエーターとして機能することが知られているTsungAetalJExpMed200520111351143。以上のことから、本化合物は、炎症性サイトカイン、特にTNFαやIL-6が介在して発症若しくは悪化する疾患サイトカイン介在疾患、特に全身性炎症及びそれに付随する疾病例えば、敗血症性ショック、急性臓器障害、臓器不全等を予防または治療するための有効成分として有用であり、当該本化合物を有効成分とする本発明の医薬組成物は、かかるサイトカイン介在疾患の予防または治療剤、またサイトカイン介在疾患から保護する保護剤として有用である。本発明が対象とするサイトカイン介在疾患としては、炎症性疾患;パジェット病;骨粗鬆症;多発性骨髄腫;急性および慢性骨髄性白血病;膵臓β細胞破壊;炎症性腸疾患;成人呼吸促進症候群ARDS;乾癬;クローン病;潰瘍性大腸炎;アナフィラキシー;接触性皮膚炎;喘息;筋変性症;悪液質;ライター症候群;I型およびII型糖尿病;骨吸収症;移植片対宿主反応;虚血再還流障害;アテローム性動脈硬化;脳外傷;多発性硬化症;大脳マラリア;敗血症;敗血症性ショック;毒素ショック症候群;発熱、および感染による筋肉痛を挙げることができる。特に本発明のサイトカイン介在疾患剤は、炎症性サイトカインが介在して発生する敗血症性ショック、急性臓器障害または臓器不全を予防又は治療する薬剤として、またさらに虚血再還流障害に対する臓器または組織の保護剤として有効に利用することができる。なお、虚血再還流障害虚血再灌流障害ともいうとは、虚血状態にある臓器や組織に血液再還流が生じたときに、その臓器や組織内の微小循環において種々の毒性物質の産生が惹起されることで引き起こされる障害である。かかる虚血再還流障害は、例えば脳梗塞、心筋梗塞及び腸間膜血管閉塞症などに対する再還流障害後や、臓器移植後にみられることが多い。その発生機序としては、スーパーオキシドやヒドロキシラジカル等の活性酸素や一酸化窒素などのフリーラジカル産生による障害、及び活性化好中球と血管内皮細胞の相互作用に基づく障害のほか、各種サイトカインなどのケミカルメディエーター産生による障害などが考えられている。虚血再還流障害は、虚血状態に陥った局所だけでなく、二次的に全身の主要臓器にも障害遠隔臓器障害をきたすことが知られている。特に脳、肺、肝臓、腎臓などが標的臓器となり、多臓器不全をもたらすこともある。本化合物を抗サイトカイン介在疾患剤の有効成分として用いる場合、目的と必要に応じて、本化合物のうち1種または2種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。本化合物のうち、好ましくは、上記式I中、R1、R2またはR3で示される低級アルキル基が、メチル基である化合物であり、より好ましくはR1、R2およびR3がいずれもメチル基であるα-リポイルα-トコフェロールである。本化合物は、抗サイトカイン介在疾患剤として、経口的にあるいは非経口的静脈投与、皮下投与、経皮投与、経肺投与、経粘膜投与点鼻など、直腸投与などに投与される。好ましくは経口投与である。抗サイトカイン介在疾患剤は、本化合物を、経口または非経口投与に通常用いられる薬学的に許容される担体賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、湿潤剤などや添加剤などと混合し、顆粒剤、散剤、錠剤糖衣錠を含む、丸剤、バッカル剤、カプセル剤ソフトカプセル剤、硬カプセル剤を含む、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、点眼剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤などの所望の形態に製剤化することにより調製することができる。特に本化合物は、水に不溶性の油溶性であるので、エマルジョンの形態に調製することも可能である。これらの製剤には通常用いられる薬学的に許容される担体、例えば、結合剤例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン、賦形剤例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン、潤滑剤例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤例えば、ジャガイモ澱粉、湿潤剤例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、増粘剤、分散剤等、またその他の添加剤として、再吸収促進剤、pH調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤等を適宜使用してもよい。本化合物を抗サイトカイン介在疾患剤として使用する際の投与量は、使用する本化合物の種類、患者の体重や年齢、対象とする疾患の種類やその状態および投与方法などによっても異なるが、たとえば、本化合物の量に換算して、注射剤の場合は成人1日1回約1mg~約30mg、錠剤等の経口投与剤の場合は、成人1日数回、1回量約1mg~約100mg程度投与するのがよい。また、点眼剤等のような粘膜投与剤の場合は、成人1日数回、1回数滴、濃度が約0.01~5w/vの製剤を投与するのがよい。本化合物を含有する医薬組成物抗サイトカイン介在疾患剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の抗炎症剤、抗サイトカイン介在疾患剤または別種の薬効成分を適宜含有させてもよい。以下、本発明の構成および効果を製造例及び実験例に基づいてより詳細に説明する。但し、これらの実験例等は一例であり、本発明はかかる実験例によって何ら拘束されるものではない。製造例製造例1α-リポイルα-トコフェロールα-リポ酸α-トコフェロールエステルの製造α‐リポ酸206g001モルおよびトリエチルアミン11gをアセトニトリル20mlに溶かして-5°Cに冷却しておき、撹拌しながら、これにクロロ炭酸エチル11gを徐々に滴下した。滴下終了後、5~10分後に、さらにTHF30mlにα-トコフェロール43g001モルを溶かしたもの10~20°Cを一挙に加えて15分間撹拌した。次いでこれを室温25°Cに戻して、さらに約1時間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで抽出して、抽出物を1水酸化ナトリウムおよび水で洗い、イソプロピルエーテルを留去させることにより、残渣油状物を約6g得た。この残渣油状物を、順相のシリカゲル和光純薬工業株製を担体としたカラムクロマトグラフィーに供して、n-ヘキサンとイソプロピルエーテルを5:3の容量比で含む溶媒を用いて展開溶出して分画した温度条件:室温25°C。各画分の一部を、それぞれ順相のシリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフィーに供して、n-ヘキサンとイソプロピルエーテルを5:3の容量比で含む溶媒を用いて展開し、α-トコフェロールのスポットとα-リポ酸のスポットとの間に位置する新しいスポットの出現を確認した。かかるスポットを有する画分を集めて濃縮し、標記の目的化合物α-リポイルα-トコフェロールの淡黄色油状物35g収率566を得た。斯くして製造したα-リポイルα-トコフェロールをIRに供した結果を図1に示す。図1に示すように、2850~2980cm1にα-トコフェロールに起因するメチレン基に相当するピークと、1730cm1にα-リポイルに起因するカルボキシル基に相当するピークが確認されたことから、当該化合物はα-リポイルα-トコフェロールの構造を備えていると判断された。また、得られたα-リポイルα-トコフェロールを順相のシリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフィーに供して、n-ヘキサンとイソプロピルエーテルを5:3の容量比で含む溶媒を用いて展開したところ、単一スポットを示し、そのRfは043であった。製造例2α-リポイルγ-トコフェロールα-リポ酸γ-トコフェロールエステルの製造α‐リポ酸を05g00024モル、トコフェロールとしてγ-トコフェロールを10g00024モル用いて、製造例1と同様に処理して、標記の目的化合物α-リポイルγ-トコフェロールの淡黄色油状物530mg収率350を得た。なお、得られたα-リポイルγ-トコフェロールを順相のシリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフィーに供して、n-ヘキサンとイソプロピルエーテルを5:3の容量比で含む溶媒を用いて展開したところ、単一スポットを示し、Rfは042であった。製造例3α-リポイルδ-トコフェロールα-リポ酸δ-トコフェロールエステルの製造α‐リポ酸を206g001モル、トコフェロールとしてδ-トコフェロールを40g001モル用いて、製造例1と同様に処理して、標記の目的化合物α-リポイルδ-トコフェロールの淡黄色油状物30g510を得た。なお、得られたα-リポイルδ-トコフェロールを順相のシリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフィーに供して、n-ヘキサンとイソプロピルエーテルを5:3の容量比で含む溶媒を用いて展開した結果、単一スポットを示し、Rfは041であった。製造例4α-リポイルβ-トコフェロールα-リポ酸β-トコフェロールエステルの製造α‐リポ酸を05g00024モル、トコフェロールとしてβ-トコフェロールを10g00024モル用いて、製造例1と同様に処理して、標記の目的化合物α-リポイルβ-トコフェロールの淡黄色油状物550mg収率363を得た。なお、得られたα-リポイルβ-トコフェロールを順相のシリカゲルを担体とした薄層クロマトグラフィーに供して、n-ヘキサンとイソプロピルエーテルを5:3の容量比で含む溶媒を用いて展開した結果、単一スポットを示し、Rfは042であった。製造例1~4で製造したα-リポ酸のトコフェロールエステルは、いずれも既存のトコフェロールに比べて、空気中に放置しても色調に変化がなく酸化が進んでないことを示し、安定性において優れていることが確認された。また、重合しやすく不安定なα-リポ酸と比べても格段に安定性に優れている。[実験例]下記の実験において、α-リポイルビタミンE誘導体の一例として、下式で示されるα-リポイルα-トコフェロール本化合物を用いた。この化合物は親油性油溶性で、上記するように安定であることを特徴とする。実験例腫瘍壊死因子αおよびインターロイキン6IL6のような前炎症性サイトカインの過剰発現は、ショックや臓器障害に関与している。そこで下記の実験例では、上記本化合物が、サイトカインTNFα、IL6の生成または分泌を阻害し、それにより、リポ多糖体LPSで誘導する全身性炎症モデルラット敗血症モデルラットにおける臓器障害を予防ないし改善するかどうかについて調べた。なお、データはすべて平均値±SDとして示し、一元配置分散分析を使用して評価した。p値005を統計的有意とした。1被験動物体重250300gの雄性ラットWisterratを使用した。ラットはすべて、実験前後に食物と水を無制限に摂取できるようにした。研究は大分大学医学部の動物研究の倫理委員会によって承認された。すべてのプロトコルは国立衛生研究所NIHのガイドラインに沿って行った。麻酔は4のセボフルラン丸石製薬株製を用いて行った。実験例1LPS処置ラットに対するαリポイルビタミンEの影響1試験方法上記雄性ラットを無作為に、1対照群、2LPS群、3リポイルビタミンE群lipoylVELPS群、及び4ビタミンE群VELPS群の4群に分け、これらの各群に、胃管を用いて、1生理食塩水09NaCl水溶液、以下同じ、2生理食塩水、3リポイルビタミンE1mmolkg、及び4ビタミンE1mmolkgをそれぞれ経口投与した。投与から1時間経過した後、2~4の3群のラットにはLPSを尾静脈に静脈注射し、また1の対照群には生理食塩水を尾静脈に静脈注射した。LPS又は生理食塩水の静注から3、6、及び12時間後に採血して血清サイトカインTNFα、IL6濃度を測定して、その経時的変化を評価するとともに、静注から12時間後に各群のラットから肺を取り出し、摘出肺の組織について組織学的評価を行った。2試験結果21光学顕微鏡分析LPS又は生理食塩水の静注から12時間後に採取した各群対照群、LPS群生理食塩水LPS、LipoylVELPS群のラットの肺の組織標本を定法に従ってホルマリンに固定し、パラフィン内に埋設し、ミクロトーム上で切片を作成した。作成した切片をヘマトキシロンとエオシンで染色した。そのサンプルを分析し、村上の技術に基づいて肺障害の程度を決定した。肺実質中の24のエリアを、4つのパラメーター鬱血、浮腫、炎症および出血に関して0~4の5段階に類別した0:無しまたは正常にみえる、1:軽度、2:中度、3:重度、4:非常に重度。肺組織の染色切片を光学顕微鏡で観察した結果を図2に示す。肺の組織変化は対照群では観察されなかったが、LPS群生理食塩水LPS群の肺組織で顕著な間質性の浮腫および炎症細胞の浸潤がみとめられた。本化合物で処置したLipoylVELPS群では、間質性の浮腫および炎症細胞の浸潤が、LPS群と比較して、顕著に低減されていた。肺組織に関する組織学的スコアの結果を図3に示す。これからわかるように、LPS群白棒の肺組織の組織学的スコアは、対照群黒棒のスコアと比較して、すべて著しく高く、本化合物で処置したLipoylVELPS群斜線棒のスコアはその中間であった。この結果から、LPS投与で誘導される全身性炎症モデル動物敗血症モデル動物における肺組織の急性障害が、予め本化合物を投与しておくことにより有意に予防できることが判明した。22血清TNF-α、及びIL-6レベルに対するαリポイルビタミンEの影響LPS又は生理食塩水の静注から3、6及び12時間後に、各群対照群、LPS群生理食塩水LPS、LipoylVELPS群、VELPS群のラットから採取した血液をサンプルとして、血清サイトカイン濃度TNFα、IL6を測定し、血清サイトカインに対する本化合物の影響を調べた。なお、血清中のTNFαおよびIL-6の濃度は、市販のELISAキットとTNFαおよびIL-6のそれぞれに対するラット特異的モノクローナル抗体Invitrogen社を用いて分析した。吸光度は540nmで測定した。血清中のTNFα濃度及びIL-6濃度の経時的変化を、図4A及びBにそれぞれ示す。血清中のTNF-α濃度は、対照群では増加は認められなかったが結果示さず、LPS群□、LipoylVELPS群―●―、及びVELPS群―▲―では増加が認められ、いずれもLPS投与後3時間でピークに達した。しかし、その増加の程度は、LipoylVELPS群―●―は、LPS群□と比較して著しく低く、さらにVELPS群―▲―と比較しても有意に低かった。同様に、血清中のIL-6濃度は、対照群では増加は認められなかったが結果示さず、LPS群□、LipoylVELPS群―●―、及びVELPS群―▲―はともに、LPS投与後3時間でピークに達した。しかし、その増加の程度は、TNF-α濃度と同様に、LPS群□及びVELPS群―▲―と比較して、LipoylVELPS群―●―では有意に低かった。これらの結果から、LPS投与LPS刺激によって誘導されるサイトカインTNFα、IL6はいずれも本化合物により有意に抑制されることが判明した。23血清HMGB1レベルに対するαリポイルビタミンEの影響HMGB1highmobilitygroupbox1proteinは、30kDの非ヒストン性染色体関連タンパク質でありBianchiMEetalScience189824310561059、その血清中の濃度は、重度の敗血症や敗血症ショックにより増加することが報告されているWangHetalScience1999285248251。また、HMGB1は、後期の炎症応答を増幅し、サイトカイン分泌を促進することが知られているがサイトカインメディエーターvanZoelenMAetalShock200931280284、最近、敗血症ショック時の末期の炎症性メディエーターとして、また虚血再還流障害の初期のメディエーターとして機能することがわかっているTsungAetalJExpMed200520111351143。また、局所的な疾患では、関節リウマチや炎症性腸疾患などでもHMGB1濃度が上昇することが報告されている。LPS又は生理食塩水の静注から3、6及び12時間後に、各群対照群、LPS群生理食塩水LPS、LipoylVELPS群のラットから採取した血液をサンプルとして、血清HMGB1濃度を測定し、血清HMGB1に対する本化合物の影響を調べた。なお、血清中HMGB1の濃度は、市販のELISAキットとHMGB1に対するラット特異的モノクローナル抗体Invitrogen社を用いて分析した。吸光度は540nmで測定した。血清中のHMGB1濃度の経時的変化を、図5にそれぞれ示す。血清中のHMGB1濃度は、対照群では増加は認められなかったが結果示さず、LPS群―■―、及びLipoylVELPS群―●―では経時的に増加が認められ、いずれもLPS投与後12時間でピークに達した。しかし、その増加の程度は、LPS群―■―と比較して、LipoylVELPS群―●―では著しく低かった。この結果から、LPS投与LPS刺激によって誘導されるHMGB1は本化合物の投与により有意に抑制されることが判明した。24iNOS、ICAM-1及びHMGB1の発現に対するリポイルビタミンEの影響各群対照群、LPS群、LipoylVELPS群のラットの肺組織中の、iNOSinduciblenitricoxidesynthase、ICAM-1Intercellularadhesionmolecule1及びHMGB1の発現状況を、Westernblottingを用いて調べた。結果を図6に示す。図6に示すように、LPS群では、iNOS、ICAM-1及びHMGB1の発現がいずれも増加していたのに対して、lipoylVELPS群では、それらの増加が顕著に抑制されていた。この結果から、本化合物による炎症性サイトカインの誘導抑制作用は、本化合物がiNOS、ICAM-1及びHMGB1等の炎症性分子の発現を抑制することを一つのメカニズムとすることが示唆される。つまり、本化合物は、炎症のカギとなるタンパク質の発現を抑制し、それに基づいて抗炎症作用を発揮するものと考えられる。結論として、上記の実験例から、本化合物は、炎症性サイトカインの分泌を抑制することで、炎症性サイトカインが介在する各種の疾患、例えば、炎症や炎症が関係する各種の疾患、並びにそれによって生じる臓器や組織の障害の発生を阻止する作用を有していると考えられる。つまり、本化合物による処置で、炎症だけでなく、並びに敗血症性ショックや虚血再還流によって生じる各種臓器の障害急性臓器障害、臓器不全も保護し防止できると考えられる。