"式I:の化合物又は薬学上許容可能なその塩、式中:R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり;R4は、-H、-OH、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、-ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、-アリール、-O-アリール、-アラルキル、-O-アラルキル、-ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2はCH又はNであり、nは、1~6の整数である。Z2がNである請求項1に記載の化合物又は薬学上許容可能な塩。R4がOH、COOH又はアルキルエステル基である請求項2に記載の化合物又は薬学上許容可能な塩。R1が2-ハロである請求項3に記載の化合物又は薬学上許容可能な塩。R2及びR3がそれぞれ独立してH又はアルキルである請求項4に記載の化合物又は薬学上許容可能な塩。前記化合物が、或いは前述のいずれかの薬学上許容可能な塩である請求項1に記載の化合物。有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアとを含む組成物。前記組成物が経口投与用に製剤化される請求項7に記載の組成物。前記組成物が錠剤又はカプセルの形状である請求項7に記載の組成物。前記化合物又はその塩が約1mg~約1,000mgの量で存在する請求項7に記載の組成物。リポタンパク質代謝の障害を治療する又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記リポタンパク質代謝の障害が、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患である請求項11に記載の方法。グルコース代謝の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記グルコース代謝の障害が、インスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症である請求項13に記載の方法。循環器疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記循環器疾患又は関連する血管性疾患が、高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、又は心膜炎である請求項15に記載の方法。前記方法が循環器疾患の少なくとも1つの症状の緩和を提供する請求項15に記載の方法。前記症状がインポテンスである請求項17に記載の方法。炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。虚血性壊死を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。結腸癌、肺癌、乳癌又は皮膚癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。血栓症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。膵炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。パンクレアティタスを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。異常な胆汁産生を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。対象において循環器疾患の治療の進行を監視する方法であって、a前記対象の血液において高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを測定する工程と、b前記対象に請求項1に記載の化合物を投与する工程と、c前記化合物の投与後、所定期間、前記対象の血液における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、d前記工程a及びcの結果の比較に基づいて前記対象における改善のレベルを評価する工程とを含む方法。前記循環器疾患が、動脈から肝臓へのコレステロールの逆輸送又は胆汁酸におけるコレステロールの排出である請求項28に記載の方法。対象におけるP2Y13活性のレベルを測定する方法であって、a前記対象の血液において高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを測定する工程と、b前記対象に請求項1の化合物を投与する工程と;c前記化合物の投与後、所定期間、前記対象の血液における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、d前記工程a及びcの結果の比較に基づいて前記対象におけるP2Y13活性のレベルを評価する工程とを含む方法。式IIの化合物又は薬学上許容可能なその塩、式中:R9はそれぞれ独立して-H、-ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2-C10-アルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、Xは、CHR10、S、O、又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。R9がHであり、R10がOHである請求項31に記載の化合物又は薬学上許容可能な塩。各mが1である請求項32に記載の化合物又は薬学上許容可能な塩。前記化合物が、或いは前述のいずれかの薬学上許容可能な塩である請求項31に記載の化合物。有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアとを含む組成物。前記組成物が経口投与用に製剤化される請求項35に記載の組成物。前記組成物が錠剤又はカプセルの形状である請求項35に記載の組成物。前記化合物又はその塩が約1mg~約1,000mgの量で存在する請求項35に記載の組成物。リポタンパク質代謝の障害を治療する又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記リポタンパク質代謝の障害が、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患である請求項39に記載の方法。グルコース代謝の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記グルコース代謝の障害が、インスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症である請求項41に記載の方法。循環器疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記循環器疾患又は関連する血管性疾患が、高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、又は心膜炎である請求項43に記載の方法。前記方法が循環器疾患の少なくとも1つの症状の緩和を提供する請求項43に記載の方法。前記症状がインポテンスである請求項45に記載の方法。炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。虚血性壊死を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。結腸癌、肺癌、乳癌又は皮膚癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。血栓症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。膵炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。パンクレアティタスを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。異常な胆汁産生を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項31に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。対象において循環器疾患の治療の進行を監視する方法であって、a前記対象の血液において高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを測定する工程と;b前記対象に請求項31に記載の化合物を投与する工程と、c前記化合物の投与後、所定期間、前記対象の血液における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、d前記工程a及びcの結果の比較に基づいて前記対象における改善のレベルを評価する工程とを含む方法。前記循環器疾患が、動脈から肝臓へのコレステロールの逆輸送又は胆汁酸におけるコレステロールの排出である請求項56に記載の方法。対象におけるP2Y13活性のレベルを測定する方法であって、a前記対象の血液において高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを測定する工程と、b前記対象に請求項31に記載の化合物を投与する工程と、c前記化合物の投与後、所定期間、前記対象の血液における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、d前記工程a及びcの結果の比較に基づいて前記対象におけるP2Y13活性のレベルを評価する工程とを含む方法。式III:の化合物又は薬学上許容可能なその塩、式中:R1、R2及びR3はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R5は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-O-ヘテロシクリルであり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNであり、nは、1~6の整数である。式IV:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R1は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNである。式V:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R4は、-H、-OH、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R6は、-H、-OH、-SH、-S-ヒドロカルビル、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R7は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNであり、nは、1~6の整数である。式VI:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R1はH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R5は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル又はハロであり、R6は、-H、-OH、-SH、-S-ヒドロカルビル、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R7は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNである。式VII:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R1a、R1b及びR1cはそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、Xはそれぞれ独立してCHR10、S、O又はNR9であり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。式VIIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R1は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R11は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立してCR10又はNであり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2である。式IX:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R11a、R11b及びR11cはそれぞれ独立してH、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COアルキル、-COOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、又は-SO2NH2であり、X1及びX2はそれぞれ独立してCHR10、S、O、NR9又はN-アシルであり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して1~3の整数である。式XII:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2-C10-アルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、-SO2NH2、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-複素環、又は-S-ヒドロカルビルであり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、XはCHR10、S、O又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。式XIII:の化合物及び薬学上許容可能なその塩、式中:R1は独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R11は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立してCR10又はNであり、nは1~4の整数であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2である。有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアとを含む組成物。前記組成物が経口投与用に製剤化される請求項68に記載の組成物。前記組成物が錠剤又はカプセルの形状である請求項68に記載の組成物。前記化合物又はその塩が約1mg~約1,000mgの量で存在する請求項68に記載の組成物。リポタンパク質代謝の障害を治療する又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記リポタンパク質代謝の障害が、脂質異常症、異常リポタンパク質血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロールの排出、又はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患である請求項72に記載の方法。グルコース代謝の障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~65のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記グルコース代謝の障害が、インスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、又は敗血症である請求項74に記載の方法。循環器疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。前記循環器疾患又は関連する血管性疾患が、高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、又は心膜炎である請求項76に記載の方法。前記方法が循環器疾患の少なくとも1つの症状の緩和を提供する請求項76に記載の方法。前記症状がインポテンスである請求項78に記載の方法。炎症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。虚血性壊死を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。結腸癌、肺癌、乳癌又は皮膚癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。血栓症を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。アルツハイマー病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。膵炎を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。パンクレアティタスを治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項59~67のいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学上許容可能な塩を投与する工程を含む方法。異常な胆汁産生を治療する方法であって、それを必要とする対象RCT経路にはHDL粒子が介在する。HDL/コレステロールの除去を調節するF1ATP加水分解酵素及びP2Y13受容体が関与する肝臓における経路については最近発表がなされた。ATPのADPへの加水分解を可能にし、そして、結果的に細胞によるHDLの取り込みを生じるP2Y13受容体活性を刺激する、肝細胞表面におけるF1ATP加水分解酵素サブユニットのヌクレオチド分解酵素活性の存在が最近発表された。さらに最近、Fabreらは、マウスにおけるP2Y13受容体とコレステロール逆輸送の関係を確認した。一実施形態では、本発明は以下の式Iの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R4は、-H、-OH、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、-ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、-アリール、-O-アリール、-アラルキル、-O-アラルキル、-ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2はCH又はNであり、nは、1~6の整数である。別の実施形態では、本発明は以下の式IIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R9はそれぞれ独立して-H、-ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2-C10-アルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、Xは、CHR10、S、O、又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。別の実施形態では、本発明は以下の式IIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R5は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-O-ヘテロシクリルであり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNであり、nは、1~6の整数である。別の実施形態では、本発明は以下の式IVの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNである。別の実施形態では、本発明は以下の式Vの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R4は、-H、-OH、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、-ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、-アリール、-O-アリール、-アラルキル、-O-アラルキル、-ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R6は、-H、-OH、-SH、-S-ヒドロカルビル、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R7は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNであり、nは、1~6の整数である。一実施形態では、本発明は以下の式VIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1はH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R5は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル又はハロであり、R6は、-H、-OH、-SH、-S-ヒドロカルビル、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R7は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNである。一実施形態では、本発明は以下の式VIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1a、R1b及びR1cはそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、Xはそれぞれ独立してCHR10、S、O又はNR9であり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、mは0~3の整数である。別の実施形態では、本発明は以下の式VIIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R11は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、又は-SO2NH2であり、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立してCR10又はNであり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2である。別の実施形態では、本発明は以下の式IXの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R11a、R11b及びR11cはそれぞれ独立してH、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COアルキル、-COOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、又は-SO2NH2であり、X1及びX2はそれぞれ独立してCHR10、S、O、NR9又はN-アシルであり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して1~3の整数である。別の実施形態では、本発明はさらに、以下の式Xの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、XはCHR10、S、O、又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。別の実施形態では、本発明はさらに、以下の式XIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R11a、R11b及びR11cはそれぞれ独立してH、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COアルキル、-COOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、又は-SO2NH2であり、X1及びX2はそれぞれ独立してCHR10、S、O、NR9、又はN-アシルであり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。別の実施形態では、本発明は以下の式XIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2-C10-アルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、-SO2NH2、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-複素環、又は-S-ヒドロカルビルであり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、XはCHR10、S、O又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。別の実施形態では、本発明は以下の式XIIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1は独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R11は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立してCR10又はNであり、nは1~4の整数であり;R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2である。式I~XIIIのいずれかの化合物又は当該化合物の薬学上許容可能な塩は本発明の化合物である。別の実施形態では、本発明は、有効量の本発明の化合物と、薬学上許容可能なビヒクル又はキャリアとを含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、リポタンパク質代謝の障害、グルコース代謝の障害、循環器疾患又は関連する血管疾患、C反応性タンパク質の異常な調節に関与する疾患又は関連する疾患、加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、パンクレアティタス、又は異常な胆汁産生それぞれ状態であるを治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。別の実施形態では、本発明は、対象における循環器疾患の治療の進行を監視する方法を含み、該方法は、a対象の血中の高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを決定する工程と、b対象に本発明の化合物を投与する工程と、c化合物を投与した後、所定期間、対象の血中における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、d工程a及びcの結果の比較に基づいて対象における改善のレベルを評価する工程とを含む。別の実施形態では、本発明は、対象におけるP2Y13活性のレベルを決定する方法を含み、該方法は、a対象の血中の高密度リポタンパク質における遊離コレステロールのレベルを決定する工程と、b対象に本発明の化合物を投与する工程と、c化合物を投与した後、所定期間、対象の血中における遊離コレステロールのレベルを監視する工程と、d工程a及びcの結果の比較に基づいて対象におけるP2Y13の活性のレベルを評価する工程とを含む。I.定義本明細書で開示される本発明と関連して以下の定義を使用する。用語アルキルは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、アルカンからの水素原子の除去に由来する直鎖、分岐鎖又は環状の飽和基を指す。代表的な直鎖アルキル基には、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘプチルが挙げられる。代表的な分岐鎖アルキル基には、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、11-ジメチルプロピル及び12-ジメチルプロピルが挙げられる。代表的な環状アルキル基には、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロプロピルが挙げられる。用語アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。代表的なアルケニル基には、エチレン、プロピレン、1-ブチレン、2-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、1-ペンテン、2-ペンテン、イソペンテン、1-ヘキセン、2-ヘキセン、3-ヘキセン及びイソヘキセンが挙げられるが、これらに限定されない。用語アルキニルは少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。代表的なアルキニル基には、アセチレン、プロピン、1-ブチン、2-ブチン、イソブチン、sec-ブチン、1-ペンチン、2-ペンチン、イソペンチン、1-ヘキシン、2-ヘキシン、3-ヘキシン及びイソヘキシンが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヒドロカルビルは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、炭化水素分子からの水素原子の除去に由来する置換基を指す。ヒドロカルビルの非限定例には、アルキル、アルケニル、アルキニル;本明細書で記載されるような芳香族基及び非芳香族基の双方を含む本明細書で記載されるようなアリールのような水素と炭素から成る環状基;及び本明細書で記載されるようなアラルキルが挙げられる。用語アリールは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、芳香族基を指す。アリールの非限定例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、フェナントリル、アントリル、フラニル、アゾリル、イミダゾリル、及びインドリルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、以下の基、すなわち、ハロ、-O-C1~C6のアルキル、-OH、-CN、-COOR′、-OCOR′、-NR′2、-NHCOR′又は-CONHR′の基の1つ以上で置換されるが、その際、R’は独立して-H、又は非置換のC1~C6のアルキルである。別段の特定がない限り、アリールは非置換である。用語ヘテロアリールは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、芳香族基を指し、その際、芳香族基は炭素ではない少なくとも1つの環原子を含有する。ヘテロアリールの非限定例には、ピリジル、フラニル、アゾリル、イミダゾリル、チオフェニル及びインドリルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、以下の基、すなわち、ハロ、-O-C1~C6のアルキル、-OH、-CN、-COOR′、-OCOR′、-NR′2、-NHCOR′又は-CONHR′基の1つ以上で置換されるが、その際、R’は独立して-H、又は非置換のC1~C6のアルキルである。別段の特定がない限り、ヘテロアリールは非置換である。用語アラルキルは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、アリール基で置換されるアルキル基を指す。アラルキル基の非限定例にはベンジル、ピコリル、ナフチルメチルが挙げられる。用語ヘテロシクリルは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、環状基が炭素ではない少なくとも1つの環原子を含有する環状基を指す。テロシクリル基の代表例には、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルフォリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエノモルフォリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、アリール基は、以下の基、すなわち、ハロ、-O-C1-C6アルキル、-OH、-CN、-COOR′、-OCOR′、-NR′2、-NHCOR′又は-CONHR′基の1つ以上で置換されるが、その際、R’は独立して-H、又は非置換の-C1-C6アルキルである。別段の特定がない限り、ヘテロシクリルは非置換である。用語アルコキシは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、アルキルが上記で定義されるような-O-アルキルを指す。C1-C6アルコキシの代表例には、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCHCH3CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-OCH2CHCH3CH3、-OCHCH3CH2CH3、-OCCH33、-OCH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CHCH3CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH2CH2CH3及び-OCH2CH2CHCH3CH2CH3が挙げられるが、これらに限定されない。用語ハロ及びハロゲンは本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、-F、-Cl、-Br又は-Iを指す。用語対象は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー若しくはヒヒのような非ヒト霊長類である。一実施形態では、対象はヒトである。用語薬学上許容可能な塩は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、本発明の化合物におけるアミノ基のような塩基性の基又はカルボキシル基のような酸性の基の塩である。塩基性の基の実例となる塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、及びパモ酸塩すなわち、11’-メチレン-ビス2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。酸性基の実例となる塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、クロム塩、鉄塩、銅塩、亜鉛塩、カドミウム塩、アンモニウム塩、グアニジニウム塩、ピリジニウム塩及び有機アンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。用語水和物及び溶媒和物は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、非共有分子間力によって結合した化学量論的な量又は非化学量論的な量の水又はその他の溶媒をさらに含む、本発明の化合物又はその塩を記載する。用語コレステロールの逆輸送RCTは、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、肝臓外組織から、それが異化され、排除される肝臓へのコレステロールの輸送を記載する。HDL粒子が逆輸送過程で主な役割を担い、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用する。用語変容脂質代謝は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、血中総脂質含量、血中HDLコレステロール、血中LDLコレステロール、血中VLDLコレステロール、血中TG、血中Lpa、血中ApoAI、血中ApoE及び血中NEFAを含むが、これらに限定されない脂質代謝の少なくとも1つの態様における観察可能な測定可能な変化を記載する。用語変容グルコース代謝は、本明細書で使用されるとき、別段の定義がない限り、血中総グルコース含量、血中インスリン、血中インスリンと血中グルコースの比、インスリン感受性、及び酸素消費量を含むが、これらに限定されないグルコース代謝の少なくとも1つの態様における観察可能な測定可能な変化を記載する。本発明の化合物との関係で使用される場合の有効量は、本明細書で記載されるような状態を治療する又は予防するのに有効である量である。別の治療剤との関係で使用される場合の有効量は、本発明の化合物との併用で状態を治療する又は予防するのに有効である量である。併用でには、同一組成物内で及び別々の組成物によって投与されることが含まれ、後者の場合、その他の治療剤は、本発明の化合物がその予防効果又は治療効果を発揮している間、状態を治療する又は予防するのに有効であり、逆もまた同様である。用語相当する反対のエナンチオマーを実質的に含まないは、約10モル以下、別の実施形態では約5モル以下、別の実施形態では約2モル以下、別の実施形態では約1モル以下、別の実施形態では約05モル以下、別の実施形態では約0.1モル以下の相当する反対のエナンチオマーを有することを意味する。用語別の立体異性体を実質的に含まないは、約10モル以下、別の実施形態では約5モル以下、別の実施形態では約2モル以下、別の実施形態では約1モル以下、別の実施形態では約05モル以下、別の実施形態では約0.1モル以下の別の立体異性体を有することを意味する。用語約は、参照される数的指示との関係で使用される場合、参照される数的指示の10までのプラス又はマイナスの参照される数的指示を意味する。例えば、言語表現約50は45~55の範囲を網羅する。本明細書で使用されるとき、用語高齢者は65歳以上のヒトを指す。本明細書で使用されるとき、用語成人は18歳以上のヒトを指す。本明細書で使用されるとき、用語小児は1歳~18歳であるヒトを指す。本明細書で使用されるとき、用語幼児は1歳~3歳であるヒトを指す。本明細書で使用されるとき、用語乳児は新生児~1歳のヒトを指す。本明細書で使用されるとき、用語未熟児は妊娠37週未満で生まれた乳児を指す。本明細書で使用されるとき、用語Apoaはアポリポタンパク質aを指す。本明細書で使用されるとき、用語ApoAIはアポリポタンパク質AIを指す。本明細書で使用されるとき、用語ApoBはアポリポタンパク質Bを指す。本明細書で使用されるとき、用語ApoEはアポリポタンパク質Eを指す。本明細書で使用されるとき、用語FAは脂肪酸を指す。本明細書で使用されるとき、用語HDLは高密度リポタンパク質を指す。本明細書で使用されるとき、用語IDLは中間密度リポタンパク質を指す。本明細書で使用されるとき、用語IDDMはインスリン依存性糖尿病を指す。本明細書で使用されるとき、用語LDHは乳酸脱水素酵素を指す。本明細書で使用されるとき、用語LDLは低密度リポタンパク質を指す。本明細書で使用されるとき、用語Lpaはリポタンパク質aを指す。本明細書で使用されるとき、用語NIDDMはインスリン非依存性糖尿病を指す。本明細書で使用されるとき、用語NEFAは非エステル化脂肪酸を指す。本明細書で使用されるとき、用語P2Y13はGPCR受容体を指す。本明細書で使用されるとき、用語P2Y13rはP2Y13受容体を指す。本明細書で使用されるとき、用語P2Y13r及びP2Y13受容体は相互交換的に使用される。本明細書で使用されるとき、用語RXRはレチノイドX受容体を指す。本明細書で使用されるとき、用語TGはトリグリセリドを指す。本明細書で使用されるとき、用語VLDLは非常に密度の低いリポタンパク質を指す。II.本発明の化合物一実施形態では、本発明は、以下の式Iの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R4は、-H、-OH、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、-ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、-アリール、-O-アリール、-アラルキル、-O-アラルキル、-ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、-ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2はCH又はNであり、nは、1~6の整数である。一部の実施形態では、式Iの化合物は、Z2がNであるものである。他の実施形態ではZ2はCHである。一部の実施形態では、R1はハロである。他の実施形態では、R1はクロロである。他の実施形態では、R1は2-ハロである。他の実施形態では、R1は2-クロロである。他の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、Z1はSである。他の実施形態では、Z1はOである。他の実施形態では、Z1はNHである。他の実施形態では、Z1はN-アルキルである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれ独立してH又はアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルである。一部の実施形態では、R4は-OH、-COOH、-COOアルキル又は-OCOアルキルである。他の実施形態では、R4はCOOHである。他の実施形態では、R4は-COOアルキル又は-OCOアルキルである。他の実施形態では、R4は―COOEtである。他の実施形態では、R4は―COOMeである。一部の実施形態では、nは1~6の整数である。他の実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。他の実施形態では、nは3である。他の実施形態では、nは4である。他の実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれアルキルであり、R4は-COOアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルであり、R4は-COOアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれアルキルであり、R4は―COOEtである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルであり、R4は―COOEtである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、R4は-COOアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、R4は―COOEtである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれアルキルであり、R4は-COOHである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルであり、R4は-COOHである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、R4は-COOHである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれアルキルであり、R4は-OHである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルであり、R4は-OHである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHであり、R4は-OHである。一部の実施形態では、式Iの化合物のZ1及びZ2は以下のとおりである。一部の実施形態では、式Iの化合物は、以下の構造、又は前述のいずれかの薬学上許容可能な塩を有する。別の実施形態では、本発明は、以下の式IIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R9はそれぞれ独立して-H、-ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2-C10-アルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、Xは、CHR10、S、O、又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。一部の実施形態では、式IIの化合物は、R9がH又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、R9はHである。他の実施形態では、R9はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R9はアルキルである。他の実施形態では、R9はメチルである。他の実施形態では、R9はエチルである。他の実施形態では、R9はフェニルである。一部の実施形態では、式IIの化合物は、R10がH、-OH又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、R10はHである。他の実施形態では、R10は-OHである。他の実施形態では、R10は-OMeである。他の実施形態では、R10は-OEtである。他の実施形態では、R10は-NH2である。他の実施形態では、R10は-NHMeである。他の実施形態では、R10は-NMe2である。他の実施形態では、R10はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はアルキルである。他の実施形態では、R10はメチルである。他の実施形態では、R10はエチルである、他の実施形態では、R10はフェニルである。別の実施形態では、R9はHであり、R10は-OHである。一部の実施形態では、式IIの化合物は、Q1、Q2及びQ3がそれぞれNであるものである。他の実施形態では、Q1、Q2及びQ3はそれぞれCR10である。他の実施形態では、Q1、Q2はNであり、Q3はCR10である。一部の実施形態では、式IIの化合物は、XがCH2であるものである。他の実施形態では、XはOである。他の実施形態では、XはNHである。他の実施形態では、XはNMeである。他の実施形態では、XはN-ベンジルである。一部の実施形態では、式IIの化合物は、mがそれぞれ独立して0~3の整数であるものである。他の実施形態ではmはそれぞれ独立して1~3の整数である。他の実施形態ではmは0である。他の実施形態ではmは1である。他の実施形態ではmは2である。他の実施形態ではmは3である。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10は-Nアルキルアルキルである。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10は-NHアルキルである。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10は-NCH32である。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10は-NHCH3である。他の実施形態では、各mは1であり、XはNR9であり、R9はHである。他の実施形態では、各mは1であり、XはOである。一部の実施形態では、式IIの化合物のQ1、Q2、Q3及びXは以下のとおりである。一部の実施形態では、式IIの化合物は単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在する。当業者は、互変異性体形態を持つ構造を認識し、単一の互変異性体の説明が考えられるすべての互変異性体形態の構造を暗示することを理解するであろう。一部の実施形態では、R10はOHであり、式IIの化合物は、化学反応式Iで説明されるように式IIの1、2又は3の互変異性体形態で存在する。化学反応式I一部の実施形態では、式IIの化合物は、以下の構造又は前述のいずれかの薬学上許容可能な塩を有する。別の実施形態では、本発明は、以下の式IIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R5は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は-O-ヘテロシクリルであり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNであり、nは、1~6の整数である。一部の実施形態では、式IIIの化合物は、Z2がNであるものである。他の実施形態では、Z2はCHである。一部の実施形態では、R1はハロである。他の実施形態では、R1はクロロである。他の実施形態では、R1は2-ハロである。他の実施形態では、R1は2-クロロである。他の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、Z1はSである。他の実施形態では、Z1はOである。他の実施形態では、Z1はNHである。他の実施形態では、Z1はN-アルキルである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれ独立してH又はアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルである。一部の実施形態では、R5は-OH、-O-アルキル、又は-O-アラルキルである。他の実施形態では、R5は-OHである。他の実施形態では、R5は-O-ベンジルである。他の実施形態では、R5は-OEtである。他の実施形態では、R5は-OMeである。一部の実施形態では、nは1~6の整数である。他の実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。他の実施形態では、nは3である。他の実施形態では、nは4である。他の実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。一部の実施形態では、式IIIの化合物のZ1及びZ2は以下のとおりである。別の実施形態では、本発明は、以下の式IVの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1は、H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、Z1は、CH2、S、O、NH、N-ヒドロカルビル、N-アリール、N-ヘテロアリール、又はN-ヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNである。一部の実施形態では、式IVの化合物は、Z2がNであるものである。他の実施形態では、Z2はCHである。一部の実施形態では、R1はハロである。他の実施形態では、R1はクロロである。他の実施形態では、R1は2-ハロである。他の実施形態では、R1は2-クロロである。他の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、Z1はSである。他の実施形態では、Z1はOである。他の実施形態では、Z1はNHである。他の実施形態では、Z1はN-アルキルである。一部の実施形態では、式IVの化合物のZ1及びZ2は以下のとおりである。一部の実施形態では、式IVの化合物は、以下の構造又は薬学上許容可能なその塩を有する。一部の実施形態では、本発明は、以下の式Vの化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R4は、-H、-OH、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、-アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R6は、-H、-OH、-SH、-S-ヒドロカルビル、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R7は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNであり、nは、1~6の整数である。一部の実施形態では、式Vの化合物はZ2がNであるものである。他の実施形態ではZ2はCHである。一部の実施形態では、R1はハロである。他の実施形態では、R1はクロロである。他の実施形態では、R1は2-ハロである。他の実施形態では、R1は2-クロロである。他の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、R2及びR3はそれぞれ独立してH又はアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれHである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれアルキルである。他の実施形態では、R2及びR3はそれぞれメチルである。一部の実施形態では、R4は-OH、-COOH、-COOアルキル又は-OCOアルキルである。他の実施形態では、R4は-OHである。他の実施形態では、R4はCOOHである。他の実施形態では、R4は-COOアルキル又は-OCOアルキルである。他の実施形態では、R4は―COOEtである。他の実施形態では、R4は―COOMeである。一部の実施形態では、R6は-OH、-O-アルキル、-SH、-S-アルキル又はアルキルである。他の実施形態ではR6は-OHである。他の実施形態ではR6は-OMeである。他の実施形態ではR6はHである。他の実施形態ではR6はメチルである。他の実施形態ではR6は-SHである。他の実施形態ではR6は-SMeである。一部の実施形態では、R7はHである。他の実施形態ではR7はメチルである。他の実施形態ではR7はエチルである。他の実施形態ではR7はベンジルである。一部の実施形態では、nは1~6の整数である。他の実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。他の実施形態では、nは3である。他の実施形態では、nは4である。他の実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。一部の実施形態では、式Vの化合物は、以下の構造又は薬学上許容可能なその塩を有する。一実施形態では、本発明は、以下の式VIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、R1はH、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R5は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル又はハロであり、R6は、-H、-OH、-SH、-S-ヒドロカルビル、-COOH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル又は-OCONアルキルアルキルであり、R7は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、Z2は、CH又はNである。一部の実施形態では、式VIの化合物はZ2がNであるものである。他の実施形態ではZ2はCHである。一部の実施形態では、R1はハロである。他の実施形態では、R1はクロロである。他の実施形態では、R1は2-ハロである。他の実施形態では、R1は2-クロロである。他の実施形態では、R1はHである。一部の実施形態では、R5はOH、O-アルキル、又はO-アラルキルである。他の実施形態では、R5はOHである。他の実施形態では、R5はO-ベンジルである。他の実施形態では、R5はOEtである。他の実施形態では、R5はOMeである。一部の実施形態では、R6は-OH、-O-アルキル、-SH、-S-アルキル又はアルキルである。他の実施形態ではR6は-OHである。他の実施形態ではR6は-OMeである。他の実施形態ではR6は-Hである。他の実施形態ではR6はメチルである。他の実施形態ではR6は-SHである。他の実施形態ではR6は-SMeである。一部の実施形態では、R7はHである。他の実施形態ではR7はメチルである。他の実施形態ではR7はエチルである。他の実施形態ではR7はベンジルである。一部の実施形態では、式VIの化合物は、以下の構造又は薬学上許容可能なその塩を有する。一実施形態では、本発明は、以下の式VIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、R1a、R1b及びR1cはそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、Xはそれぞれ独立してCHR10、S、O又はNR9であり、R9はそれぞれ独立してH、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。一部の実施形態では、R1a、R1b及びR1cの1つ以上はハロである。他の実施形態では、R1a、R1b及びR1cの1つ以上はクロロである。他の実施形態では、R1a、R1b及びR1cのそれぞれはHである。一部の実施形態では、XはCH2である。他の実施形態では、XはOである。他の実施形態では、XはNHである。他の実施形態では、XはNMeである。他の実施形態では、XはN-ベンジルである。一部の実施形態では、R9はH又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R9はHである。他の実施形態では、R9はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R9はアルキルである。他の実施形態では、R9はメチルである。他の実施形態では、R9はエチルである。他の実施形態では、R9はフェニルである。一部の実施形態では、R10はH、-OH又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はHである。他の実施形態では、R10は-OHである。他の実施形態では、R10は-OMeである。他の実施形態では、R10は-OEtである。他の実施形態では、R10は-NH2である。他の実施形態では、R10は-NHMeである。他の実施形態では、R10は-NMe2である。他の実施形態では、R10はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はアルキルである。他の実施形態では、R10はメチルである。他の実施形態では、R10はエチルである、他の実施形態では、R10はフェニルである。一部の実施形態では、mは0~3の整数である。他の実施形態では、mは1~3の整数である。他の実施形態では、mは0である。他の実施形態では、mは1である。他の実施形態では、mは2である。他の実施形態では、mは3である。一部の実施形態では、本発明は以下の式VII-1の化合物を包含する。式中、R1a、R1b、R1c、m、R9及びR10は上記と同義であり、X1及びX2は上記Xと同義である。一部の実施形態では、式VII-1の化合物のX1及びX2は以下のとおりである。一部の実施形態では、式VIIの化合物は、以下の構造又は薬学上許容可能なその塩を有する。別の実施形態では、本発明は、以下の式VIIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、R1は、-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R11は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立してCR10又はNであり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2-C10-アルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2である。一部の実施形態では、R1はアルキルである。他の実施形態では、R1は2-アルキルである。他の実施形態では、Q1はHであり、Q2はCR10であり、R10は-OHであり、Q3はCR10であり、R10は-O-アルキルである。他の実施形態では、Q1はCR10であり、R10は-O-アルキルであり、Q2はCR10であり、R10は-OHであり、Q3はHである。他の実施形態では、Q4はNである。他の実施形態では、Q4はCR10である。他の実施形態では、Q4はCHである。一部の実施形態では、R10はH、-OH又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はHである。他の実施形態では、R10は-OHである。他の実施形態では、R10は-OMeである。他の実施形態では、R10は-OEtである。他の実施形態では、R10は-NH2である。他の実施形態では、R10は-NHMeである。他の実施形態では、R10は-NMe2である。他の実施形態では、R10はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はアルキルである。他の実施形態では、R10はメチルである。他の実施形態では、R10はエチルである、他の実施形態では、R10はフェニルである。一部の実施形態では、R11はHである。他の実施形態では、R11はメチルである。他の実施形態では、R11はエチルである。他の実施形態では、R11はベンジルである。一部の実施形態では、式VIIIの化合物のQ1、Q2、Q3及びQ4は以下のように定義される。一部の実施形態では、式VIIIの化合物は、以下の構造若しくは又は薬学上許容可能なその塩を有する。別の実施形態では、本発明は、以下の式IXの化合物及び薬学上許容可能なその塩を含み、式中、R11a、R11b及びR11cはそれぞれ独立してH、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COアルキル、-COOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、又は-SO2NH2であり、X1及びX2はそれぞれ独立してCHR10、S、O、NR9又はN-アシルであり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して1~3の整数である。一部の実施形態では、X1及びX2はそれぞれCH2である。他の実施形態では、X1及びX2はそれぞれOである。他の実施形態では、X1及びX2はそれぞれNHである。他の実施形態では、X1及びX2はそれぞれNMeである。他の実施形態では、X1及びX2はそれぞれN-ベンジルである。一部の実施形態では、R9はH又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R9はHである。他の実施形態では、R9はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R9はアルキルである。他の実施形態では、R9はメチルである。他の実施形態では、R9はエチルである。他の実施形態では、R9はフェニルである。一部の実施形態では、R10はH、-OH又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はHである。他の実施形態では、R10は-OHである。他の実施形態では、R10は-OMeである。他の実施形態では、R10は-OEtである。他の実施形態では、R10は-NH2である。他の実施形態では、R10は-NHMeである。他の実施形態では、R10は-NMe2である。他の実施形態では、R10はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はアルキルである。他の実施形態では、R10はメチルである。他の実施形態では、R10はエチルである、他の実施形態では、R10はフェニルである。一部の実施形態では、R11a、R11b及びR11cはそれぞれHである。他の実施形態では、R11a、R11b及びR11cの1つ以上はメチルである。他の実施形態では、R11a、R11b及びR11cの1つ以上はエチルである。他の実施形態では、R11a、R11b及びR11cの1つ以上はベンジルである。他の実施形態では、R11a、R11b及びR11cの1つ以上はアセチルである。他の実施形態では、R11a、R11b及びR11cの1つ以上はベンゾイルである。一部の実施形態では、mはそれぞれ独立して1~3の整数である。他の実施形態では、mは1である。他の実施形態では、mは2である。他の実施形態では、mは3である。一部の実施形態では、式IXの化合物のX1及びX2は以下のとおりである。本明細書で開示される化合物は、1つ以上のキラル中心及び/又は二重結合を含むことができるので、例えば、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーのような立体異性体として存在する。本発明の化合物の本明細書での説明は、混合物としての又は精製された形態での考えられる異性体すべてを包含する。精製された形態は、幾何的に濃縮された、エナンチオマーとして濃縮された、ジアステレオマーとして濃縮された、光学的に濃縮された、幾何的に純粋な、エナンチオマーとして純粋な、ジアステレオマーとして純粋な、又は光学的に純粋なものであり得る。混合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ、及び立体異性体の混合物のように異性体の任意の組み合わせを含むことができる。一実施形態では、本発明の化合物は別の立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体として存在する。別の実施形態では、本発明の化合物は相当する反対のエナンチオマーを実質的に含まない単一のエナンチオマーとして存在する。別の実施形態では、本発明の化合物はラセミ体として存在する。キラル高速液体クロマトグラフィ、選択的結晶化及びキラル分割剤又はキラル補助剤との反応を含む当業者に既知の方法を用いて、別の立体異性体を実質的に含まない又は相当する反対のエナンチオマーを実質的に含まないラセミ体であるように本発明の化合物を得る、単離する又は精製することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、以下の式Xの化合物及び薬学上許容可能なその塩であり、式中、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、XはCHR10、S、O、又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。一実施形態では、式Xの化合物のQ1、Q2、Q3及びXは以下のとおりである。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明は以下の式XIの化合物及び薬学上許容可能なその塩であり、式中、R11a、R11b及びR11cはそれぞれ独立してH、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COアルキル、-COOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル又は-SO2NH2であり、X1及びX2はそれぞれ独立してCHR10、S、O、NR9又はN-アシルであり、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。一部の実施形態では、式XIの化合物のX1及びX2は以下のとおりである。一実施形態では、式XIの化合物は、以下の構造又は薬学上許容可能なその塩を有する。別の実施形態では、本発明は、以下の式XIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R9はそれぞれ独立して-H、ヒドロカルビル、-アリール、-アラルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、又は-SO2NH2であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-アルキル、-O-アルケニル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、NHCOC2~C10のアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、-SO2NH2、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-複素環、又は-S-ヒドロカルビルであり、Q1、Q2及びQ3はそれぞれ独立してCR10又はNであり、XはCHR10、S、O又はNR9であり、mはそれぞれ独立して0~3の整数である。一部の実施形態では、式XIIの化合物はR9がH又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、R9はHである。他の実施形態では、R9はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R9はアルキルである。他の実施形態では、R9はメチルである。他の実施形態では、R9はエチルである。他の実施形態では、R9はフェニルである。一部の実施形態では、式XIIの化合物はR10がH、-OH又はヒドロカルビルであるものである。他の実施形態では、R10はHである。他の実施形態では、R10は-OHである。他の実施形態では、R10は-OMeである。他の実施形態では、R10は-OEtである。他の実施形態では、R10は-NH2である。他の実施形態では、R10は-NHMeである。他の実施形態では、R10は-NMe2である。他の実施形態では、R10はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はアルキルである。他の実施形態では、R10はメチルである。他の実施形態では、R10はエチルである、他の実施形態では、R10はフェニルである。他の実施形態では、R10は-S-アルキルである。別の実施形態では、R9はHであり、R10は-OHである。一部の実施形態では、式XIIの化合物は、Q1、Q2及びQ3がそれぞれNであるものである。他の実施形態では、Q1、Q2及びQ3はそれぞれCR10である。他の実施形態では、Q1、Q2はNであり、Q3はCR10である。一部の実施形態では、式XIIの化合物は、XがCH2であるものである。他の実施形態では、XはOである。他の実施形態では、XはNHである。他の実施形態では、XはNMeである。他の実施形態では、XはN-ベンジルである。一部の実施形態では、式XIIの化合物は、mがそれぞれ独立して0~3の整数であるものである。他の実施形態では、mはそれぞれ独立して1~3の整数である。他の実施形態では、mは0である。他の実施形態では、mは1である。他の実施形態では、mは2である。他の実施形態では、mは3である。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10はNアルキルアルキルである。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10はNHアルキルである。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10はNCH32である。他の実施形態では、Q1及びQ3はNであり、Q2はCR10であり、R10はNHCH3である。他の実施形態では、各mは1であり、XはNR9であり、R9はHである。他の実施形態では、各mは1であり、XはOである。一部の実施形態では、式XIIの化合物のQ1、Q2、Q3及びXは以下のとおりである。一部の実施形態では、式XIIの化合物は単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在する。当業者は、互変異性体形態を持つ構造を認識し、単一の互変異性体の説明が考えられるすべての互変異性体形態の構造を暗示することを理解するであろう。一部の実施形態では、R10はOHであり、式XIIの化合物は、化学反応式IIで説明されるように式XIIの1、2又は3の互変異性体形態で存在する。化学反応式II特定の実施形態では、式XIIの化合物は式IIの構造を有し、式XIIの実例となる化合物は、化合物IIa~IIjj又は薬学上許容可能なその塩を含む。一部の実施形態では、式XIIの化合物は、以下の構造若しくはXIIg又は薬学上許容可能なその塩を有する。別の実施形態では、本発明は、以下の式XIIIの化合物及び薬学上許容可能なその塩を提供し、式中、R1は独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル、又は-SO2NH2であり、R11は、H、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル又は-SO2NH2であり、Q1、Q2、Q3及びQ4はそれぞれ独立してCR10又はNであり、nは1~4の整数であり、R10はそれぞれ独立して-H、-OH、-NH2、-NHアルキル、-Nアルキルアルキル、ヒドロカルビル、-O-ヒドロカルビル、アリール、-O-アリール、アラルキル、-O-アラルキル、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-ヘテロシクリル、ハロ、-OCF3、-COOアルキル、-OCOアルキル、-CONH2、-CONHアルキル、-CONアルキルアルキル、-NHCOアルキル、NアルキルCOアルキル、-OCOOアルキル、-OCONH2、-OCONHアルキル、-OCONアルキルアルキル、-CHNH、-CHNアルキル又は-SO2NH2である。一部の実施形態では、R1はアルキルである。他の実施形態では、R1は2-アルキルである。他の実施形態では、Q1はHであり、Q2はCR10であり、R10は-OHであり、Q3はCR10であり、R10はO-アルキルである。他の実施形態では、Q1はCR10であり、R10は-O-アルキルであり、Q2はCR10であり、R10は-OHであり、Q3はHである。他の実施形態では、Q4はNである。他の実施形態では、Q4はCR10である。他の実施形態では、Q4はCHである。一部の実施形態では、R10はH、-OH又はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はHである。他の実施形態では、R10は-OHである。他の実施形態では、R10は-OMeである。他の実施形態では、R10は-OEtである。他の実施形態では、R10は-NH2である。他の実施形態では、R10は-NHMeである。他の実施形態では、R10は-NMe2である。他の実施形態では、R10はヒドロカルビルである。他の実施形態では、R10はアルキルである。他の実施形態では、R10はメチルである。他の実施形態では、R10はエチルである、他の実施形態では、R10はフェニルである。一部の実施形態では、R11はHである。他の実施形態では、R11はメチルである。他の実施形態では、R11はエチルである。他の実施形態では、R11はベンジルである。一部の実施形態では、式XIIIの化合物は、nが独立して1~4の整数であるものである。他の実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。他の実施形態では、nは3である。他の実施形態では、nは4である。一部の実施形態では、式XIIIの化合物のQ1、Q2、Q3及びQ4は以下のように定義される。特定の実施形態では、式XIIIの化合物は式VIIIの構造を有し、式XIIIの実例となる化合物は化合物VIIIa、VIIIc又は薬学上許容可能なその塩を含む。一部の実施形態では、式XIIIの化合物は、以下の構造又は薬学上許容可能なその塩を有する。III.本発明の化合物による状態の治療又は予防本発明によれば、本発明の化合物は1つ以上の状態を治療する又は予防するのに有用である。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む1つ以上の状態を治療する又は予防する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、1つ以上の状態を治療する又は予防するのに有用な薬物を製造することにおける本発明の1つ以上の化合物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、1つ以上の状態を治療する又は予防するための本発明の1つ以上の化合物を提供する。本発明の1つ以上の化合物を投与することによって治療できる又は予防できる状態の非限定例には、i脂質異常症、異常リポタンパク血症、リポタンパク質の過剰産生又は欠乏、総コレステロールの上昇、低密度リポタンパク質濃度の上昇、トリグリセリド濃度の上昇、胆汁における脂質排出、代謝性疾患、胆汁におけるリン脂質排出、胆汁におけるオキシステロール排出、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患を含むリポタンパク質代謝の障害;iiインスリン耐性、損傷された耐糖能、損傷された空腹時血中グルコースレベル、糖尿病、リポジストロフィ、中枢性肥満、末梢性皮下脂肪萎縮症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、腎疾患、及び敗血症を含むグルコース代謝の障害;iii高血圧症、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不整脈、心房細動、心臓弁疾患、心不全、心筋症、心膜炎及びインポテンスを含む循環器障害及び関連する血管性疾患;iv炎症、虚血性壊死、結腸癌、及び血栓性疾患を含むC反応性タンパク質の異常な調節に関与する障害及び関連する疾患;並びにv加齢、アルツハイマー病、パーキンソン病、膵炎、パンクレアティタス、及び異常な胆汁産生が挙げられる。本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与し、対象の血中で非エステル化コレステロールのレベルを測定する工程を含む、1つ以上の状態のための生体マーカーを特定する方法を提供する。一実施形態では、状態は循環器関連の障害である。別の実施形態では、生体マーカーは、動脈から肝臓へのコレステロールの逆輸送又は胆汁酸におけるコレステロール排出の存在、又はその双方である。本発明はさらに、HDLの機能化、すなわち、コレステロール逆輸送剤の高い能力の結果として有するP2Y13活性化の生体マーカーとしての遊離のコレステロールの使用を提供する。従って、本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与し、対象の血中で遊離のコレステロールの量を測定する工程を含む、P2Y13活性化の程度を判定する方法を提供する。本発明の化合物及びその組成物は経口で投与することができる。本発明の化合物及びその組成物はまた、任意のその他の経路、例えば、静脈内注入若しくはボーラス注射によって、上皮層若しくは皮膚粘膜層例えば、口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜等を介した吸収によって投与することもでき、別の生物活性剤と一緒に投与することができる。投与は全身性又は局所性であることができる。種々の送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル等への内包が知られており、それらを用いて本発明の化合物を投与することができる。特定の実施形態では、本発明の1を超える化合物が対象に投与される。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、脳内、膣内、経皮、直腸内、吸入、又は特に耳、鼻、眼若しくは皮膚への局所が挙げられるが、これらに限定されない。投与の様式は開業医の裁量に委ねられ得るし、部分的には病状の部位に左右され得る。ほとんどの場合、投与は、本発明の化合物の血流への放出を生じる。特定の実施形態では、治療は必要な領域に本発明の1つ以上の化合物を局所的に投与することが望ましくてもよい。このことは、例えば、限定の目的ではなく、手術中の局所注入、例えば、手術後の創傷包帯と併せた局所塗布、カテーテルによる、座薬による、又はインプラントによる注入によって達成されてもよく、インプラントは、例えば、シラスティック膜又は繊維のような膜を含む多孔性、非多孔性又はゲル状の素材である。一実施形態では、投与は、アテローム性硬化プラーク組織の部位又は前者の部位での直接注入であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、脳室内、クモ膜下、及び硬膜外への注入を含む好適な経路によって中枢神経系に導入することができる。脳室内注入は、例えば、Ommayaリザーバのようなリザーバに連結された脳室内カテーテルによって円滑にすることができる。例えば、吸入器若しくはネブライザーの使用及びエアロゾル化剤による製剤によって、又はフッ化炭素若しくは合成肺界面活性剤における潅流を介して肺投与も採用することができる。特定の実施形態では、従来の結合剤及びトリグリセリドのようなビヒクルとともに座薬として本発明の化合物を製剤化することができる。別の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は、小胞、特にリポソームにて送達することができるLanger1990Science24915271533TreatetalinLiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancerLopezBeresteinandFidlerLissNewYorkpp353365LopezBerestein上記pp317327を参照のこと一般に上記を参照のこと。さらに別の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は制御放出系で送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用してもよいLangersupraSefton1987CRCCritRefBiomedEng14201Buchwaldetal1980Surgery88507Saudeketal1989NEnglJMed321574を参照。別の実施形態では、高分子素材を使用してもよいMedicalApplicationsofControlledReleaseLangerandWiseCRCPresBocaRatonFloridaControlledDrugBioavailabilityDrugProductDesignandPerformanceSmolenandBallWileyNewYorkRangerandPeppas1983JMacromolSciRevMacromolChem2361を参照またLevyetal1985Science228190Duringetal1989AnnNeurol25351Howardetal1989JNeurosurg71105も参照。別の実施形態では、制御放出系は治療される標的領域、例えば、肝臓の近傍に置くことができるので、全身性用量のほんの一部しか必要としない例えば、GoodsoninMedicalApplicationsofControlledReleasesupravol2pp115138を参照。Langer,1990,Science、249:1527-1533による概説にて議論された他の制御放出系を使用してもよい。本組成物は、対象に投与するための形態を提供するように、好適な量の薬学上許容可能なビヒクルと一緒に、治療上有効な量の本発明の化合物、任意で1を超える本発明の化合物を含む。本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉剤、徐放性製剤、座薬、エマルジョン、エアゾール、スプレー、懸濁液の形態、又は使用に好適なその他の形態を取ることができる。一実施形態では、薬学上許容可能なビヒクルはカプセルである例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照。好適な医薬ビヒクルのその他の例は、医薬組成物及びその投与方法の教示のためにその全体が参照によって組み入れられるE.WMartinによるRemington’sPharmaceuticalSciencesに記載されている。一部の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合させた医薬組成物として日常の手順に従って製剤化される。静脈内投与用の本発明の化合物及び化合物の組成物は、無菌の等張水性緩衝液における溶液であることができる。組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は任意で、例えば、リグノカインのような局所麻酔剤を含む。成分は、別々に供給することができ、又はアンプルやサシェのような密封容器における乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として単位投与形態にて一緒に混合することができる。本発明の化合物が静脈内注入によって投与されるべき場合、例えば、無菌の医薬等級の水又は生理食塩水を含有する注入ビンにそれを分配することができる。本発明の化合物が注射によって投与される場合、投与に先立って成分が混合されてもよいように、無菌の注射用水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。経口送達用の本発明の化合物及び化合物の組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性の懸濁剤、顆粒、粉剤、エマルジョン、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態であることができる。経口送達用の本発明の化合物及び化合物の組成物はまた、食品又は食品混合物にて製剤化することもできる。経口で投与される組成物は、1つ以上の任意の剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム若しくはサッカリンのような甘味剤;ペパーミント、冬緑油、若しくはサクランボのような風味剤;着色剤;及び保存剤を含んで医薬的に口当たりの良い製剤を提供することができる。組成物を被覆して消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長い時間にわたって持続する作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物を取り囲む選択的透過性の膜も経口投与される本発明の化合物及び化合物の組成物に好適である。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールのような遅延型物質も使用することができる。経口組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムのような標準的なビヒクルを含むことができる。本明細書で開示される特定の状態の治療に有効である本発明の化合物の量は、状態の性質に左右され得、標準の臨床法で決定され得る。試験管内又は生体内のアッセイを用いて最適な投与量範囲を特定するのを助けることができる。組成物で採用される正確な用量もまた、投与経路又は状態の重症度に左右され得、開業医の判断及び各対象の状況に従って決定され得る。しかしながら、経口投与用の好適な投与量の範囲は、一般に体重kg当たり約0.001mg~2000mgの本発明の化合物である。一部の実施形態では、経口用量は、体重kg当たり0.01mg~100mg、体重kg当たり0.1mg~50mg、体重kg当たり0.5mg~20mg、又は体重kg当たり1mg~10mgである。一部の実施形態では、経口用量は、体重kg当たり5mgの本発明の化合物である。本明細書で記載される投与量は投与される総量を指し;すなわち、本発明の1を超える化合物を投与するのであれば、投与量は投与される本発明の化合物の総量に相当し得る。経口組成物は、10~95質量の有効成分を含むことができる。特定の実施形態では、本発明の化合物及び化合物の組成物は、本明細書に記載されるような状態に対する予防対策又は防止対策として、例えば、ヒトのような対象に投与される。本発明の組成物は、例えば、循環器疾患、脂質異常症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝の障害、アルツハイマー病、症候群X、P2Y13関連の障害、敗血症、血栓性疾患、肥満、膵炎、高血圧症、腎疾患、癌、炎症、又はインポテンスのような状態に対する遺伝的素因を有する対象に予防的対策として投与することができる。そのような遺伝的素因の例には、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Eのε4対立遺伝子;リポタンパク質リパーゼ遺伝子のコーディング領域又はプロモータにおける機能の喪失又はヌル変異例えば、置換D9N及びN291Sを生じるコーディング領域における変異;循環器疾患、脂質異常症、異常リポタンパク血症のリスクを高めるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝的変異についての概説については、HaydenandMa1992MolCellBiochem113171176を参照のこと;並びに家族性複合型脂質異常症及び家族性高コレステロール血症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に記載の化合物又は該化合物の組成物は、例えば、循環器疾患、脂質異常症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝の障害、アルツハイマー病、症候群X、P2Y13関連の障害、敗血症、血栓性疾患、肥満、膵炎、高血圧症、腎疾患、癌、炎症、又はインポテンスのような状態に対する非遺伝的な素因を有する対象に予防的対策として投与することができる。そのような非遺伝的な素因の例には、再狭窄を招き得る心臓バイパス手術及び経皮経管冠状動脈形成術;アテローム性硬化症の加速した形態;多嚢性卵巣疾患を招き得る女性における糖尿病;並びにインポテンスを招き得る循環器疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物の組成物は、1つの疾患又は障害を予防すると同時に別の疾患を治療するのに使用され得る例えば、糖尿病を治療する一方で多嚢性卵巣疾患を予防する;循環器疾患を治療する一方でインポテンスを予防する。本発明は、循環器疾患又はその症状を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。本明細書で使用されるとき、用語循環器疾患は心臓及び循環系の疾患を指す。循環器疾患は、異常リポタンパク質血症又は脂質異常症又はその双方に関連し得る。循環器疾患には、動脈硬化症、アテローム性硬化症、脳卒中、虚血、血管周囲疾患PVD;一過性虚血発作TIA、閃光性アテローム性硬化症;臓器移植アテローム性硬化症;内皮機能不全、特に、血管の弾性に影響を及ぼす機能不全;末梢血管疾患;冠状心疾患;心筋梗塞;脳梗塞及び再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。循環器疾患の症状の非限定例には、狭心症、息切れ、眩暈、吐き気、疲労感、不規則な心拍及びインポテンスが挙げられる。一部の実施形態では、循環器疾患の治療は循環器疾患の1つ以上の症状を治療する。一部の実施形態では、循環器疾患の治療はインポテンスを治療する。本発明は、脂質異常症を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。脂質異常症には、高脂血症及び高密度リポタンパク質HDLコレステロールの血中低レベルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、高脂血症は、家族性の高コレステロール血症;家族性複合型高脂血症;リポタンパク質リパーゼの変異の結果生じる低下又は欠乏を含むリポタンパク質リパーゼのレベルの低下又は欠乏;高トリグリセリン血症;高コレステロール血症;ケトン体例えば、β-OH酪酸の血中高レベル;Lpaコレステロールの血中高レベル;低密度LDLコレステロールの血中低レベル;超低密度VLDLコレステロールの血中低レベル;及び非エステル化脂肪酸の血中高レベルである。本発明はさらに、対象における脂質代謝を変化させる方法、例えば、対象の血中のLDLを減らす方法、対象の血中の遊離トリグリセリドを減らす方法、対象の血中のHDLとLDLの比を高める方法、及び鹸化又は非鹸化の脂肪酸の合成を阻害する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、異常リポタンパク血症を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。異常リポタンパク血症は、循環するリポタンパク質の異常レベルを招く又はそれによって現れる疾患である。血中のリポタンパク質のレベルが異常に高い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常レベルを回復する。逆に、血中のリポタンパク質のレベルが異常に低い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常なレベルは当業者に周知である。異常リポタンパク血症には、LDLの血中高レベル;アポリポタンパク質BApoBの血中高レベル;Lpaの血中高レベル;Apoaの血中高レベル;VLDLの血中高レベル;HDLの血中低レベル;リポタンパク質リパーゼの変異の結果生じる低下又は欠乏を含むリポタンパク質リパーゼのレベル又は活性の低下又は欠乏;低アルファリポタンパク血症;糖尿病に関連するリポタンパク質の異常;肥満に関連するリポタンパク質の異常;アルツハイマー病に関連するリポタンパク質の異常;家族性複合型高脂血症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はさらに、対象の血中におけるApoC-IIレベルを下げる方法;対象の血中におけるApoC-IIIレベルを下げる方法;対象の血中におけるApoAI、ApoA-II、ApoAIV及びApoEを含むが、これらに限定されないHDLに関連するタンパク質のレベルを高める方法;対象の血中におけるApoEのレベルを高める方法;対象の血中からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。本発明は、グルコース代謝障害を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。グルコース代謝障害には、異常なグルコースの貯蔵及び又は利用が関与し得る。グルコース代謝すなわち、血中インスリン、血中グルコースの1つ以上の指標が異常に高い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常なレベルを回復する。逆にグルコース代謝の1つ以上の指標が異常に低い範囲で、本発明の化合物を対象に投与して正常なレベルを回復する。グルコース代謝の正常な指標は当業者に周知である。グルコース代謝障害には、損傷された耐糖能;糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、インスリン耐性;インスリン耐性に関連する癌、例えば、乳癌、結腸癌又は前立腺癌;インスリン非依存性糖尿病NIDDM、インスリン依存性糖尿病IDDM、妊娠性糖尿病GDM及び若年の成熟発症性糖尿病MODYを含むが、これらに限定されない糖尿病;膵炎;高血圧症;多嚢性卵巣疾患;及びインスリン又はグルコース又は双方の血中高レベルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明はさらに、例えば、対象のインスリン感受性又は酸素消費量を高めるように対象におけるグルコース代謝を変える方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。本発明は、P2Y13に関連する障害を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。P2Y13に関連する障害の例には、関節リウマチ;多発性硬化症;乾癬;炎症性大腸疾患;乳癌、結腸癌又は前立腺癌;低レベルの血中HDL;低レベルの血中、リンパ中及び/又は脳脊髄液中のApoE;低レベルの血中、リンパ中及び/又は脳脊髄液中のApoA-I;高レベルの血中VLDL;高レベルの血中LDL;高レベルの血中トリグリセリド;高レベルの血中ApoB;高レベルの血中ApoC-III;及びヘパリン後肝リパーゼとリポタンパク質リパーゼ活性の低下した比が挙げられるが、これらに限定されない。HDLはリンパ液又は脳液又は双方で上昇し得る。本発明は、アルコール性及び非アルコール性の肝脂肪症を含む肝脂肪症を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。本発明は、腎疾患を治療する又は予防する方法を提供し、該方法はそれを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。腎疾患には、糸球体疾患急性及び慢性の糸球体腎炎、進行の早い糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、巣状増殖性の糸球体腎炎、例えば、全身性エリテマトーデスのような全身性疾患に関連する糸球体病変、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍、鎌形赤血球病、及び慢性炎症性疾患を含むが、これらに限定されない、尿細管疾患急性尿細管壊死及び急性腎不全、多嚢性腎髄質海綿腎、髄質嚢胞性疾患、腎性糖尿病、及び腎尿細管アシドーシスを含むが、これらに限定されない、尿細管間質性疾患腎盂腎炎、薬物及び毒素が誘導する尿細管間質性腎炎、高カルシウム性腎症、及び低カリウム性腎症を含むが、これらに限定されない、急性で、進行の早い腎不全、慢性腎不全、腎結石症、又は腫瘍腎細胞癌及び腎芽細胞腫を含むが、これらに限定されないが挙げられる。別の実施形態では、腎疾患は、高血圧症、腎硬化症、微小血管症性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎疾患、びまん性皮質壊死及び腎梗塞を含むが、これらに限定されない血管性疾患である。本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、症候群X、敗血症、血栓性疾患、肥満、膵炎、高血圧症、炎症又はインポテンスをを治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、さらに薬学上許容可能なビヒクルを含む組成物に存在する。アルツハイマー病の治療及び予防には、アルツハイマー病と関連する1つ以上のリポタンパク質の異常の治療及び予防が含まれ得る。症候群X又はメタボリック症候群の治療又は予防には、損傷された耐糖能、高血圧症、及び脂質異常症又は異常リポタンパク血症を含むが、これらに限定されないその症状の治療及び予防が含まれ得る。敗血症の治療又は予防には、敗血症性ショックの治療及び予防が含まれ得る。血栓性疾患の治療又は予防には、フィブリノーゲンの血中高レベル又はフィブリン溶解の促進の治療及び予防が含まれ得る。本発明の化合物はまた対象の体重減少を促進するのにも有用である。本発明の化合物は、循環器疾患、卒中及び末梢性血管疾患;脂質異常症;高コレステロール血症、アテローム性硬化症、血管周囲疾患PVD、卒中、TIA、閃光性アテローム性硬化症、臓器移植アテローム性硬化症;異常リポタンパク血症;グルコース代謝の異常;糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、インスリン耐性、メタボリック症候群障害例えば、症候群X;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患;敗血症;血栓性疾患;肥満;膵炎;高血圧症;腎疾患;炎症;例えば、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、筋疾患、及び結合組織炎のような炎症性筋肉疾患;例えば、喘息、血管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、カワサキ病、ウエグナーの肉芽腫症、RA、全身性エリテマトーデスSLE、多発性硬化症MS及び自己免疫性慢性肝炎のような炎症性疾患;例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ及び変形性関節症のような関節炎;骨粗鬆症、例えば、腱炎のような軟組織リウマチ;滑液包炎;例えば、全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患;強皮症;強直性脊椎炎;痛風;偽痛風;インスリン非依存性糖尿病;多嚢性卵巣疾患;例えば、家族性高コレステロール血症FH、家族性複合型高脂血症FCHのような高脂血症;例えば、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク血症及び高コレステロール血症のようなリポタンパク質リパーゼ欠乏症;糖尿病に関連するリポタンパク質の異常;肥満に関連するリポタンパク質の異常のような、しかし、これらに限定されない種々の疾患及び障害を治療する又は予防する医学応用に有用である。本発明の化合物及び組成物は、高レベルの血中トリグリセリド、高レベルの低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのアポリポタンパク質B、高レベルのリポタンパク質Lpa、高レベルの超低密度リポタンパク質コレステロール、高レベルのフィブリノーゲン、高レベルのインスリン、高レベルのグルコース、及び低レベルの高密度リポタンパク質コレステロールの治療及び予防に有用である。本発明の化合物及び組成物はまた、体重増加を来すことなくインスリン非依存性NIDDMの糖尿病を治療するのに有用性を有する。本発明の化合物はまた家畜の肉の脂肪含量を減らし、卵のコレステロール含量を減らすのにも使用され得る。本発明は、加齢、アルツハイマー病、及びアルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常、パーキンソン病、癌、循環器疾患、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、グルコース代謝の異常、脂質異常症、異常リポタンパク血症、胆汁産生の上昇、高血圧症、インポテンス、炎症、インスリン耐性、胆汁における脂質の排出、C反応性タンパク質の調節、肥満、胆汁におけるオキシステロールの排出、膵炎、パンクレアティタス、インポテンス;消化器疾患;刺激性大腸症候群;炎症性大腸疾患;ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に関連する疾患;胆汁におけるリン脂質の排出;腎疾患、敗血症、メタボリック症候群障害例えば症候群X及び血栓性疾患を含むが、これらに限定されない種々の疾患及び状態を治療する又は予防するのに特に有用である。アテローム性硬化症のような循環器疾患は、血管形成術のような外科的処置を必要とし得る。血管形成術は、ステントとして知られる金属の管状構造物を強化する損傷した冠状動脈への置き換えによって達成することができる。さらに深刻な状態では、冠状バイパス手術のような開胸手術を必要とし得る。これらの外科処置は侵襲性の外科用具又はインプラントを用いることを必要とし、再狭窄及び血栓の高リスクに関連する。従って、本発明の化合物は、循環器疾患の治療に使用される侵襲性の処置に関連する再狭窄及び血栓のリスクを減らすための、外科用具例えば、カテーテル又はインプラント例えば、ステントにおけるコーティングとして有用である。従って、本発明はさらに、本発明の有効量の化合物を含むコーティングを有する外科用具及びインプラントを提供する。本発明の化合物は、本明細書で開示される疾患又は障害を治療する又は予防するための獣医の使用のために非ヒト動物に投与することができる。特定の実施形態では、非ヒト動物は家庭のペットである。別の特定の実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。別の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットである。別の実施形態では、非ヒト動物は、例えば、ニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウ又はウズラのような家禽種である。獣医の使用に加えて、本発明の化合物及び組成物は家畜の脂肪含量を減らして脂肪分の少ない肉を生産するのに有用である。従って、本発明の化合物及び組成物は、化合物をニワトリ、ウズラ又はアヒルの雌鳥に投与することによって卵のコレステロール含量を減らすのに有用である。非ヒト動物への使用については、本発明の化合物及び組成物は、動物の餌を介して、又は水性組成物として経口で投与することができる。従って、本発明はさらに、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、家畜の脂肪含量又は卵のコレステロール含量を減らす方法を提供する。A.癌の治療又は予防本発明の化合物は癌を治療する又は予防するのに有用である。従って、本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、癌を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、方法はさらに有効量のべつの抗癌剤を投与する工程を含む。本明細書で開示される本発明の化合物が治療し、又は予防するのに有用である癌の例は表1にて以下で開示される癌及びその転移が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、又は頭頸部の癌である。別の実施形態では、癌は脳腫瘍又は黒色腫である。一実施形態では、脳腫瘍は転移性脳腫瘍又は神経膠腫である。一実施形態では、神経膠腫は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は多形性膠芽腫である。一実施形態では、癌は、相同組換え欠損、例えば、BRCA-1若しくはBRCA-2の欠損、又はFanconiファミリーの1つ以上のタンパク質の欠損である。一実施形態では、欠損は、遺伝的変異が原因で生じる。別の実施形態では、欠損の結果生じる表現型は、BRCA-1又はBRCA-2のタンパク質の異常に低い発現が原因で生じる。別の実施形態では、欠損の結果生じる表現型は、Fanconiファミリーの1つ以上のタンパク質の異常に低い発現が原因で生じる。別の実施形態では、癌は、例えば、骨髄芽球性、前骨髄性、骨髄単球性、単球性のような、しかし、これらに限定されない急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、及び赤白血病性白血病及び骨髄異形成症候群;例えば、慢性骨髄性顆粒球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病のような、しかし、これらに限定されない慢性白血病のような、しかし、これらに限定されない白血病;真性赤血球増加症;例えば、ホジキン病及び非ホジキン病のような、しかし、これらに限定されないリンパ腫;例えば、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外性形質細胞腫のような、しかし、これらに限定されない多発性骨髄腫;ワルデンシュトレームのマクログロブリン血症;意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症;良性単クローン性高ガンマグロブリン血症;重鎖疾患;形質細胞様樹状細胞癌、NK芽性リンパ腫皮膚NK/T細胞リンパ腫及び無顆粒性CD4/CD56皮膚腫瘍としても知られるを含む樹状細胞癌;好塩基球白血病;骨肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、軟骨腫、骨膜肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫血管肉腫、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫のような、しかし、これらに限定されない骨及び結合組織の肉腫;例えば、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹細胞神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発脳リンパ腫のような、しかし、これらに限定されない脳腫瘍;例えば、管状癌腫、腺癌、小葉性小細胞性癌腫、管内癌腫、髄質乳癌、粘液腺乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、パジェット病及び炎症性乳癌を含むが、これらに限定されない乳癌;例えば、褐色細胞腫及び副腎皮質癌のような、しかし、これらに限定されない副腎癌;乳頭性又は濾胞性の甲状腺癌、髄質甲状腺癌及び未分化甲状腺癌のような、しかし、これらに限定されない甲状腺癌;例えば、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍及びカルチノイド又は島細胞の腫瘍ような、しかし、これらに限定されない膵臓癌;例えば、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症及び尿崩症ような、しかし、これらに限定されない下垂体癌;例えば、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫のような眼の黒色腫、及び網膜芽腫ような、しかし、これらに限定されない眼の癌;例えば、有棘細胞癌、腺癌及び黒色腫のような膣癌;例えば、有棘細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びパジェット病のような外陰の癌;有棘細胞癌及び腺癌ような、しかし、これらに限定されない子宮頸癌;子宮内膜癌及び子宮肉腫ような、しかし、これらに限定されない子宮癌;例えば、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍及び間質腫瘍ような、しかし、これらに限定されない卵巣癌;扁平上皮癌、腺癌、腺様濾胞癌、粘膜表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、燕麦細胞小細胞癌腫ような、しかし、これらに限定されない食道癌;例えば、腺癌、菌状ポリープ状、潰瘍性、表在性拡大型、びまん性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫ような、しかし、これらに限定されない胃癌;結腸癌;直腸癌;例えば、肝細胞癌及び肝芽腫ような、しかし、これらに限定されない肝臓癌;腺癌のような胆嚢癌;乳頭性、結節性及びびまん性のような胆管癌;例えば、非小細胞肺癌、有棘細胞癌扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌のような肺癌;例えば、生殖腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的典型的、精母細胞、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫癌、絨毛腫卵黄嚢腫瘍ような、しかし、これらに限定されない精巣癌;例えば、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、平滑筋肉腫及び横紋筋肉腫ような、しかし、これらに限定されない前立腺癌;陰茎癌;有棘細胞癌のような、しかし、これらに限定されない口腔癌;基底癌;腺癌、粘膜表皮癌及び腺様嚢胞癌のような、しかし、これらに限定されない唾液腺癌;有棘細胞癌及びいぼ状のような、しかし、これらに限定されない咽頭癌;基底細胞癌、有棘細胞癌及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、黒子悪性黒色腫、末端性黒子性黒色腫ような、しかし、これらに限定されない皮膚癌;腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行上皮癌腎盂又は尿管のような、しかし、これらに限定されない腎臓癌;ウイルム腫瘍;移行上皮癌、有棘細胞癌、腺癌、癌肉腫のような、しかし、これらに限定されない膀胱癌である。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌及び乳頭腺癌が含まれるそのような疾患の概説については、Fishmanetal1985Medicine2dEdJBLippincottCoPhiladelphiaandMurphyetal1997InformedDecisionsTheCompleteBookofCancerDiagnosisTreatmentandRecoveryVikingPenguinPenguinBooksUSAIncUnitedStatesofAmericaを参照のこと。この実施形態の具体例では、癌は、白血病、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌又は脳腫瘍を含むが、これらに限定されないγ-セクレターゼによるノッチの切断に関連するものである。一部の実施形態では、癌は結腸癌である。一部の実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、肺癌、又は黒色腫である。別の実施形態では、治療の必要な対象は癌の治療を以前受けていたか、又は現在受けている。治療には、化学療法、放射線療法、手術、又は癌ワクチンの投与のような免疫療法が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本発明の化合物は以前の癌の転移及び侵襲の予防に使用される。本発明の化合物はまた、ウイルスが原因で生じる癌を治療する又は予防するのにも有用である。そのようなウイルスには子宮頸癌をもたらし得るヒトのパピローマウイルス例えば、HernandezAvilaetalArchivesofMedicalResearch28265271を参照、リンパ腫をもたらし得るエプステインバーウイルス例えば、HerrmannetalJPathol1991405を参照、肝癌をもたらし得るB型又はC型肝炎ウイルス例えば、ElSeragJClinGastroenterol35S728を参照、T細胞白血病をもたらし得るヒトT細胞白血病ウイルスHTLV例えば、MortreuxetalLeukemia172638を参照、カポジ肉腫をもたらし得るヒトのヘルペスウイルス-8の感染例えば、KadowetalCurrOpinInvestigDrugs315749を参照、及び免疫不全の結果として癌をもたらし得るヒトの免疫不全ウイルスHIV例えば、DalMasoetalLancetOncol41109を参照が挙げられる。これらの参考文献はそれぞれ参照によって本明細書に組み入れられる。本発明の化合物は、表1に列記した癌を含むが、これらに限定されない癌を予防する、又は癌の進行を予防するのにも有用である。そのような予防的用途には、例えば、過形成、化生、又は最も具体的には異形成のような非腫瘍性の細胞増殖が生じたものが挙げられる。過形成、化生又は異形成を特徴とする異常な細胞増殖の存在の代わりに又はそれに加えて、対象に由来する細胞試料によって生体内で示される又は試験管内で示される形質転換の表現型又は悪性の表現型の1つ以上の特徴の存在は、本発明の化合物の予防的投与又は治療上の投与の望ましさを示すことができる。形質転換の表現型のそのような特徴には、形態的な変化、さらに緩んだ基底層の結合、接触阻害の喪失、足場依存性の喪失、プロテアーゼの放出、高い糖輸送、低い血清要求性、胎児性抗原の発現、250,000ダルトンの細胞表面のタンパク質の消失等が挙げられる。特定の実施形態では、白板症、上皮の良性に見える過形成若しくは異形成の病変、又はボーエン病、上皮内癌は、本方法に従って治療可能又は予防可能である。別の実施形態では、線維嚢胞性疾患嚢胞性過形成、乳腺異形成、特に腺症良性の上皮過形成は、本方法に従って治療可能又は予防可能である。他の実施形態では、本発明の有効量の化合物を投与することによって、悪性腫瘍に対して以下の素因の1つ以上を有する対象を治療することができる:悪性腫瘍に関連する染色体の転座例えば、慢性骨髄性白血病についてのフィラデルフィア染色体;t14;l8;家族性ポリープ症又はガードナー症候群;良性単クローン性ガンマグロブリン血症;メンデル遺伝遺伝パターンを示す癌又は癌性疾患例えば、結腸の家族性ポリープ症、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、多内分泌腺腫症、アミロイド産生及び褐色細胞腫に関連する髄質甲状腺癌、ピュッツジュガーズ症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽腫、頸動脈球腫瘍、皮膚悪性黒色腫、眼内悪性黒色腫、色素性乾皮症、毛細血管拡張性運動失調、セディアックヒガシ症候群、色素欠乏症、ファンコニー再生不良性貧血、及びブルーム症候群;並びに発癌物質例えば、喫煙、副流煙への暴露、及び特定の化学物質の吸入又はそれとの接触。態様1つでは、癌を治療する又は予防する本方法はさらに別の抗癌剤の投与を含むことができる。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本発明の有効量の化合物と別の抗癌剤を投与する工程を含む癌を治療する又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び別の抗癌剤は同時に投与することができる。この実施形態では、同一の又は異なった投与経路を介して、本発明の化合物及び別の抗癌剤を同一組成物の中で投与することができ、又は異なった組成物から投与することができる。別の実施形態では、他の抗癌剤がその予防効果又は治療効果を発揮している間に本発明の化合物が投与され、又は逆も同様である。別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、そのような剤が癌の治療のための単剤療法で使用されるときに一般に採用される用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、そのような剤が癌の治療のための単剤療法で使用されるときに一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、相乗的に作用し、そのような剤が癌の治療のための単剤療法で使用されるときに一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。投与される本発明の化合物又は他の抗癌剤の投与量並びに投与スケジュールは、治療される癌、対象の全身状態及び投与する内科医の指示を含むが、これらに限定されない種々のパラメータに左右され得る。本発明の化合物は、他の抗癌剤の投与に先立って例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前、それと同時に、又はその後例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後、それを必要とする対象に投与することができる。種々の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、1分離して、10分離して、30分離して、1時間未満離して、1時間離して、2時間離して、2時間~3時間離して、3時間~4時間離して、4時間~5時間離して、5時間~6時間離して、6時間~7時間離して、7時間~8時間離して、8時間~9時間離して、9時間~10時間離して、10時間~11時間離して、11時間~12時間離して、24時間以下離して、又は48時間以下離して投与される。一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、3時間以内に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤は、1分~24時間離して投与される。一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の他の抗癌剤が同一組成物に存在する。一実施形態では、この組成物は、経口投与に有用であり、別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に有用である。一実施形態では、組成物は、癌を治療する又は予防するのに一緒に有効である量の本発明の化合物及び他の抗癌剤を含む。別の実施形態では、組成物は有効量のテモゾロミド、プロカルバジン、デカルバジン、インターロイキン-2、イリノテカン又はドキソルビシン、生理学的に許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又はビヒクル、及び有効量の本発明の化合物を含む。一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗癌剤の量は、組成物の組み合わせた併用化学療法剤の少なくとも約0.01重量である。経口投与が意図される場合、この量は、組成物の約0.1~約80重量まで変化することができる。一部の経口組成物は、組成物の約4~約50重量の併用量で本発明の化合物及び他の抗癌剤を含むことができる。本発明の他の組成物は非経口投与量単位が組成物の約0.01~約2を含むように調製される。発明の化合物及び他の抗癌剤を投与することによって治療する又は予防することができる癌には、表1で上述した癌のリストが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、癌は脳腫瘍である。特定の実施形態では、脳腫瘍は、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫又は転移性脳腫瘍である。一実施形態では、癌は黒色腫である。特定の実施形態では、黒色腫は転移性黒色腫である。本発明の化合物及び他の抗癌剤は相加的に又は相乗的に作用する。本発明の化合物及び他の抗癌剤の相乗的な併用によってこれらの剤の一方又は両方のさらに低い用量を使用することが可能になり、又は癌のある対象への剤の投与回数を減らすことが可能になり得る。本発明の化合物及び他の抗癌剤の一方又は両方のさらに低い投与量を利用する又は少ない回数で剤を投与する能力によって、癌の治療における剤の有効性を減らすことなく、対象への剤の投与に関連する毒性を減らすことができる。加えて、相乗効果は、癌の治療におけるこれらの剤の有効性の改善及び/又はいずれかの剤の単独での使用に関連する有害な若しくは望ましくない副作用の低減を生じ得る。一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の別の抗癌剤の投与によって、他の抗癌剤に対する癌の耐性を抑制する。一実施形態では、癌は腫瘍である。本発明の方法及び組成物で有用な好適な他の抗癌剤には、テモゾロミド、トポイソメラーゼI阻害剤、プロカルバジン、デカルバジン、ゲムシタビン、カペシタビン、メソトレキセート、タキソール、タキソテレ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、サイクロホスファミド、イソスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、テニポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ピリカマイシン、ミトキサトロン、L-アスパラギナーゼ、ドキソルビシン、エピルビシン、5-フルオロウラシル、例えば、ドセタキセル及びパクリタキセルのようなタキサン、リューコボリン、レバミソール、イリノテカン、エストラムチン、エトポシド、ナイトロジェンマスタード、BCNU、例えば、カルムスチン及びロムスチンのようなニトロソウレア、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンのような白金錯体、イマチニブメシレート、ヘキサメチルメラミン、トポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、ハービマイシンA、ゲニステイン、エルブスタチン及びラベンドスチンAが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、他の抗癌剤は、表2に列記された薬剤であるが、これらに限定されない。本発明の組成物及び方法において有用であるその他の追加の抗癌剤には、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドゼレシン;アルデスリューキン;アルトレタミン;アムボマイシン;アメタントロン酢酸塩;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレクイナールナトリウム塩;ブロピリミン;ブサルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメール;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;カデフモゴル;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;サイクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デクソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ドゥアゾマイシン;エダトレキセート;エフォルミチン塩酸塩;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エポトシド;リン酸エポトシド;エトプリン;ファドロゾール塩酸塩;ファザラビン;フェネレチニド;フルオキシウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム塩;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イフォスファミド;イルモフォシン;インターロイキン-2組換えインターロイキン-2又はrIL-2を含む、インターフェロンα-2α;インターフェロンα-2β;インターフェロンα-nl;インターフェロンα-n3;インターフェロンβIα;インターフェロン-γIβ;イプロプラチン;イリノテカン塩酸塩;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸リュープロリド;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム塩;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;マイスタンシン;メコレタミン塩酸塩;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メソトレキセート;メソトレキセートナトリウム塩;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトコルミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスパー;マイトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパガセ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカミッシ;プロメスタン;プロフィマーナトリウム塩;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;プロマイシン;プロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;zinostatinandzorubicinhydrochlorideスパルフォセートナトリウム塩;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スルフェヌール;タリソマイシン;テコガランナトリウム塩;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモプロフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンレウロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法及び組成物において有用であるさらなる抗癌剤には、20-エピ-125-ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TK拮抗剤;アルトレタミン;アムバムスチン;アミドックス;アミフォスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォリド;血管新生阻害剤;拮抗剤D;拮抗剤G;アンタレリクス;反背側形態形成タンパク質1antidorsalizingmorphogeneticprotein1;抗アンドロゲン性前立腺がん治療剤antiandrogenprostaticcarcinoma;抗エストロゲン剤;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;グリシン酸アフィディコリン;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;araCDPDLPTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチンaxinastatin1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタート;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;βラクタム誘導体;β-アレシン;ベタクラマイシンB;ベチュリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリア痘ウイルスIL2治療剤;カルボキシアミドトリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3;CARN700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤ICOS;カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロルルン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロストcicaprost;cisポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コムブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベスシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタントラキノン;シクロプラタム;シペマイシンcypemycin;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメサゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジキノン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ5アザシチジン;ジヒドロタキソール;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲン拮抗剤;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメックス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタート;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;4-イポメアノール;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン-Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリドエストロゲンプロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖状ポリアミン類似体;親油性二糖類ペプチド;親油性白金錯体;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタート;マソプロコール;マスピン;マトリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;ミトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体;ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドAマイコバクテリア細胞壁sk;モピダモル;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制因子-1に基づく療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ;ナロキソンペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;酸化窒素調節因子;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン;06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パクリタキセル;パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害剤;白金錯体;白金錯体;白金トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビスアクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアゾーム阻害剤;プロテインAに基づいた免疫調節因子;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート;raf拮抗剤;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;rasGAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1ミメティック;セムスチン;セネセンス由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節因子;単鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ナトリウムボロカプテート;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;過剰活性血管作用性腸ペプチド拮抗剤;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣体;チマルファシン;サイモポイエチン受容体アゴニスト;サイモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;錫エチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセン二塩化物;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメックス;尿生殖洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗剤;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、他の抗癌剤はインターフェロン-αである。別の実施形態では、他の抗癌剤はインターロイキン-2である。一実施形態では、他の抗癌剤は、例えばナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、トリアゼン又は白金含有剤のようなアルキル化剤である。一実施形態では、他の抗癌剤はトリアゼンアルキル化剤である。一実施形態では、他の抗癌剤はO-6-ベンジルグアニンである。別の実施形態では、他の抗癌剤はO-6-ベンジルグアニン及びテモゾロミドである。別の実施形態では、他の抗癌剤はO-6-ベンジルグアニン及びプロカルバジンである。さらに別の実施形態では、他の抗癌剤はO-6-ベンジルグアニン及びダカルバジンである。本発明の化合物は、手術、放射線療法、又は例えば、癌ワクチンのような免疫療法を含むが、これらに限定されない1つ以上の追加の抗癌療法を受けていた又は現在受けている対象に投与することができる。一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に、有効量の1本発明の化合物及び2手術、放射線療法、又は例えば、癌ワクチンのような免疫療法を含むが、これらに限定されない別の抗癌療法を投与する工程を含む癌を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、他の抗癌療法は放射線療法である。別の実施形態では、他の抗癌療法は手術である。さらに別に実施形態では、他の抗癌療法は免疫療法である。特定の実施形態では、癌を治療する又は予防する本方法は、有効量の本発明の化合物及び放射線療法を投与する工程を含む。放射線療法は、本発明の化合物と同時に、それに先立って、又はそれに続いて投与することができ、本発明の化合物の投与に、一実施形態では、少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1カ月、別の実施形態では、数カ月例えば、3カ月まで先立って又は後に投与することができる。他の抗癌療法が放射線療法である場合、治療される癌の種類に応じて放射線療法のプロトコールを投与することができる。例えば、しかし、限定するものではないが、X線照射を投与することができ;具体的には、高エネルギー高圧療法1MeVのエネルギーを超える放射線を深部の腫瘍に投与することができ、電子線及び常用電圧の放射線を皮膚癌に投与することができる。例えば、ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位元素のようなガンマ線放射の放射線同位元素も投与することができる。さらに、本発明は、化学療法又は放射線療法が治療される対象にて否定的な副作用を生じる場合、化学療法又は放射線療法の代替として本発明の化合物を投与する工程を含む癌の治療方法を提供する。治療される対象は任意で、例えば、手術、放射線療法又は免疫療法のような別の抗癌療法によって治療することができる。本発明の化合物は、白血病及びリンパ腫を含むが、これらに限定されない特定の癌について試験管内又は生体外で投与することができ、そのような治療には幹細胞の自家移植が関与する。これには、対象の自己造血幹細胞を回収し、癌細胞をすべて除去し、次いで、本発明の化合物の投与又は放射線又はその双方を介して対象の残りの骨髄細胞集団を撲滅し、得られた幹細胞を対象に輸注して戻す過程が関与する。骨髄機能が回復し、対象が恢復する間、続いて支援介護を提供することができる。B.神経変性疾患の治療又は予防本発明は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む神経変性疾患を治療する又は予防する方法を提供する。一実施形態では、化合物は、薬学上許容可能なビヒクルをさらに含む組成物に存在する。神経変性疾患の例には、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症ALS、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病シュピールマイアーフォークトシェーグレンバッテン病としても知られる、牛海綿状脳症、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルトヤコブ病、ハンチントン病、HIV関連の認知症、ケネディ病、クラブ病、レビー小体認知症、マジャドジョセフ病脊髄小脳失調3型、多発性硬化症MS、多発性全身性萎縮、発作性睡眠、神経ポレリア症、パーキンソン病、ペリツェウスメルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性核上麻痺、レフサム病、サンドホッフ病、シドラー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、脊髄小脳失調、脊髄筋萎縮症、スティールリチャードソンオルゼウスキー症候群、及び脊髄癆が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。神経変性疾患の他の例には、びまん性レビー小体病、多臓器変性シャイドレーガー症候群、筋萎縮性側索硬化症、変性性運動失調、皮質基底変性、グアムのALS/パーキンソン認知症複合、亜急性硬化性脳炎、ハンチントン病、錐体外路変性症、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マカドジョセフ病/脊髄小脳失調3型、及びオリーブ橋小脳変性を含む運動性ニューロン疾患、ジルドゥラトゥレット症候群、延髄及び偽球麻痺、脊髄及び脊髄延髄の筋肉萎縮ケネディ病、原発側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒホフマン病、クーゲルベルクウェランダー病、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙攣性疾患、ヴォールフアルトクーゲルベルクウェランダー病、痙性対麻痺、進行性多発性白質脳症、プリオン病クロイツフェルトヤコブ、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症、加齢性認知症、及び血管性認知症のような記憶の欠損を伴うその他の状態、びまん性白質疾患ビンスワンゲル病、内分泌又は代謝が起源の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、拳闘家認知症及び前頭葉認知症、塞栓症閉塞及び血栓性閉塞並びに任意の型の頭蓋内出血硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び大脳内を含むが、これらに限定されないを含む脳虚血及び脳梗塞、並びに頭蓋内及び脊椎内の損傷挫傷、貫通、剪断、圧迫及び裂傷が挙げられるが、これらに限定されない。一態様においては、神経変性疾患を治療する又は予防する本方法はさらに、別の抗神経変性疾患剤の投与をさらに含むことができる。一実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量の本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤を投与する工程を含む、神経変性疾患を治療する又は予防する方法を提供する。本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は別々に投与することができる。本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は同時に投与することができる。本実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、同一組成物内で投与することができ、又は同一の若しくは異なった投与経路を介して異なった組成物で投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、別の抗神経変性疾患剤がその予防効果又は治療効果を発揮している間に投与され、逆もまた同様である。別の実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、そのような剤が神経変性疾患の治療で単剤療法として使用される場合に一般に採用される用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、そのような剤が神経変性疾患の治療で単剤療法として使用される場合に一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤は、相乗的に作用し、そのような剤が神経変性疾患の治療で単剤療法として使用される場合に一般に採用される用量よりも少ない用量で投与される。投与される本発明の化合物及び別の抗神経変性疾患剤の投与量並びに投与スケジュールは、治療される神経変性疾患、対象の全身状態及び投与する内科医の判断に左右され得る。本発明の化合物は、他の抗神経変性疾患剤の投与に先立って例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前、それと同時に、又はその後例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする対象に投与することができる。種々の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は、1分離して、10分離して、30分離して、1時間未満離して、1時間離して、2時間離して、2時間~3時間離して、3時間~4時間離して、4時間~5時間離して、5時間~6時間離して、6時間~7時間離して、7時間~8時間離して、8時間~9時間離して、9時間~10時間離して、10時間~11時間離して、11時間~12時間離して、24時間以下離して、又は48時間以下離して投与される。一実施形態では、本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は、3時間以内に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は、1分~24時間離して投与される。一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の他の抗神経変性疾患剤は同一組成物に存在する。一実施形態では、本組成物は経口投与に有用である。別の実施形態では、本組成物は静脈内投与に有用である。一実施形態では、組成物は、神経変性疾患を治療する又は予防するのに一緒に有効である量の本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤を含む。本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤は相加的又は相乗的に作用することができる。本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤の相乗的な併用によってこれらの剤の一方又は両方のさらに低い用量を使用することが可能になり、又は神経変性疾患のある対象への剤の投与回数を減らすことが可能になり得る。本発明の化合物及び他の抗神経変性疾患剤の一方又は両方のさらに低い投与量を利用する又は少ない回数で剤を投与する能力によって、神経変性疾患の治療における剤の有効性を減らすことなく、対象への剤の投与に関連する毒性を減らすことができる。加えて、相乗効果は、神経変性疾患の治療におけるこれらの剤の有効性の改善及び/又はいずれかの剤の単独での使用に関連する有害な若しくは望ましくない副作用の低減を生じ得る。一実施形態では、有効量の本発明の化合物及び有効量の別の抗神経変性疾患剤の投与は、他の抗神経変性疾患剤に対する神経変性疾患の耐性を抑制する。本発明の方法及び組成物において有用な好適な他の抗神経変性疾患剤には、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤例えば、タクリン、塩酸ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミン又はグルタミン酸塩部分拮抗剤例えば、メマンチンのような抗アルツハイマー剤;及び例えば、レボドーパ、カルビドーパ、トルカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、パラミペキソール、ロピニロール、セレギリン又はアマンダジンのような抗パーキンソン剤;例えば、リルゾールのような抗ALS剤;例えば、インターフェロンβ-1a、インターフェロンβ-1b、酢酸グラチラマー、ミトキサントロン又はナタリズマブのような抗MS剤が挙げられるが、これらに限定されない。C.併用療法状態、例えば、γ-セクレターゼの活性に関連する疾患の治療又は予防、又はγ-セクレターゼの活性に関連する疾患の予防のために本発明の化合物との併用で使用することができる追加の薬剤には、小分子、合成薬剤、ペプチド環状ペプチドを含む、ポリペプチド、タンパク質、核酸例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、トリプルらせん、RNAi、及び生物学的に活性のあるタンパク質、ポリペプチド又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むが、これらに限定されないDNA及びRNA、抗体、合成の又は天然の無機分子、模倣剤、及び合成の又は天然の有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤の具体例には、免疫調節剤例えば、インターフェロン、抗炎症剤例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、グルココルチコイド、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症剤例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、及びCOX-2阻害剤、鎮痛剤、ロイコトリエン拮抗剤例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト及びジレウトン、β2アゴニスト例えば、アルブテロール、ビテロール、フェノテロール、イソエタリー、メタプロテレノール、オイルブテノール、サルブタモール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、及びサルブタモールテルブタリン抗コリン作動性剤例えば、臭化イプラトロピウム及び臭化オキシトロピウム、サルファサラジン、ペニシラミン、ダポソン、抗ヒスタミン剤、抗マラリア剤例えば、ヒドロキシクロロキン、抗ウイルス剤例えば、ヌクレオシド類似体例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリン、フォスカルネット、アマンダジン、リマンタジン、サクイナビル、インダナビル、リトナビル、及びAZT、及び抗生剤例えば、ダクチノマイシン前のアクチノマイシン、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシン及びアントラマイシンAMCが挙げられるが、これらに限定されない。V.治療上又は予防上の投与及び本発明の組成物その活性のために、本発明の化合物は、獣医学及びヒトの医学にて有利に有用である。対象に投与する場合、本発明の化合物は、薬学上許容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤又はビヒクルを含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物を含む本組成物は経口で投与することができる。本発明の化合物はまた、その他の好都合な経路によって、例えば、点滴若しくはボーラス注射によって、上皮層若しくは粘膜層例えば、口腔、直腸又は腸の粘膜を介した吸収によって投与することができ、別の生物学的に活性のある剤と一緒に投与することができる。投与は全身性又は局所性であることができる。種々の送達系、例えば、リポソーム、微小粒子、微小カプセル、及びカプセルへの内包が知られている。投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸内への投与、吸入による投与、又は特に耳、鼻、眼又は皮膚への局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。一部の例では、投与は本発明の化合物の血流への放出を生じる。一実施形態では、本発明の化合物は、経口で投与される。他の実施形態では、本発明の化合物を局所に投与することが望ましいことがある。このことは、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所塗布によって、例えば、手術後の創傷包帯と併せて、注射によって、カテーテルによって、座薬若しくは浣腸剤によって、又は埋め込みによって達成することができ、埋め込みは、シラスティック膜又は繊維のような膜を含む多孔性又は非多孔性のゲル状材である。特定の実施形態では、脳室内、クモ膜下及び硬膜外への注入及び浣腸剤を含む好適な経路によって本発明の化合物を中枢神経系又は消化管に導入することが望ましいことがある。脳室内への注入は、例えば、オンマヤリザーバのようなリザーバに連結された脳室内カテーテルによって円滑にすることができる。例えば、ネブライザーの吸入器の使用、及びエアロゾル化剤による製剤化によって、又はフッ化炭素オール、合成肺界面活性剤を介して肺への投与も採用することができる。特定の実施形態では、例えば、トリグリセリドのような従来の結合剤及び賦形剤とともに本発明の化合物を座薬として製剤化することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を小胞、特にリポソームにて送達することができるLangerScience24915271533andLiposomesinTherapyofInfectiousDiseaseandCancer317327and353365を参照さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出系又は徐放性の系にて送達することができる例えば、GoodsoninMedicalApplicationsofControlledReleasesupravol2pp115138を参照。Langer,Science、249:1527-15331990による概説で議論された他の制御放出又は徐放性の系を使用することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができるLangerScience24915271533SeftonCRCCritRefBiomedEng14201BuchwaldetalSurgery88507andSaudeketalNEnglJMed321574。別の実施形態では、高分子材料を使用することができるMedicalApplicationsofControlledReleaseControlledDrugBioavailabilityDrugProductDesignandPerformanceRangerandPeppasJMacromolSdRevMacromolChem261LevyetalScience228190DuringetalAnnNeural25351andHowardetalJNeurosurg71105を参照。さらに別の実施形態では、制御放出又は徐放性の系は、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳、皮膚、肺又は消化管の近傍に置くことができるので、全身性用量の一部しか必要としない。本組成物は任意で、対象への適切な投与の形態を提供するように、好適な量の薬学上許容可能な賦形剤を含むことができる。そのような医薬賦形剤は、石油、動物、植物又は合成の起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等を含む水及び油のような液体であることができる。医薬賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であることができる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は対象に投与さえる際、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は有用な賦形剤である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に注射用溶液のための液体賦形剤としても採用することができる。好適な医薬賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤又は乳化剤又はpH緩衝剤も含むことができる。本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉剤、徐放性製剤、座薬、エマルジョン、アエロゾール、スプレー、懸濁液の形態、又は使用に好適なその他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である例えば、米国特許第5,698,155号明細書を参照。好適な医薬賦形剤のその他の例は、参照によって本明細書に組み入れられるRemingtonのPharmaceuticalSciences、1447-1676pp405406にあるような、炭素求核試薬GillespieRJetal2009BioorganicMedicinalChemistry17pp65906605にあるような及びイオウ求核試薬BackerHJetal1942RecueildesTravauxChimiquesdesPaysBasetdelaBelgique61pp291298にあるようなとの置換反応のこの種の例は、文献にて周知である。スキーム3は、式4のピリミジンの相当する式7のO-カルボニルピリミジンへの変換を記載する。式7のO-カルボニルピリミジンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない塩基の存在下で相当する酸塩化物の付加によって式4のピリミジンから調製することができる。酸塩化物は市販されており例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社、又は、塩化チオニル若しくは塩化オキサリルを含むが、これらに限定されない塩素化剤とともに市販の酸を加熱することによって調製することができる。ピリミジンのカルボニル化の一例は、Shabbir、S.ら、2010,Tetrahedron、6635,pp.7204-7212に記載されている。スキーム4は、式6と式7のピリミジンの式IIの最終的な構造への変換を説明する。使用した保護基についての標準的な方法GreeneTWandWutsPG1999ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionWileyInterscienceNewYorkforremovalofcommonprotectivegroupsを参照を用いて先ず、保護基を取り外して式8のピリミジンを生成する。次いで、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない塩基の存在下で市販の剤例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社によってピリミジンをアルキル化することができる。この種のアルキ化には、Levy、D.E.ら、2008,BioorganicMedicinalChemistryLetters,187,pp.2395-2398に記載された手順を使用することができる。式8のピリミジンを式IIの最終的な構造に変換するのに使用することができる第2の一般的な方法は、還元的アミノ化である。弱酸酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸を含むが、これらに限定されない及び還元剤ホウ化水素ナトリウム、シアン化ホウ化水素及びトリアセトキシホウ化水素を含むが、これらに限定されないの存在下にて式8のピリミジンを市販のアルデヒド又はケトン例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社で処理して式IIの所望の最終的な構造を製造することができる。Taibakhsh、M.ら、2011,Synthesis,pp.490-496及びAbdel-Magid、A.F.ら、1996,JournalOrganicChemistry,61,pp.3849-3862にて提供された手順は、還元的アミノ化反応で使用される方法を概説している。さらに、式IIの化合物は、Abdel-Magid、A.F.ら、1996,トリアセトキシホウ化水素ナトリウムによるアルデヒド及びケトンの還元的アミノ化。直接及び間接的な還元的アミノ化手順に関する研究I,JournalOrganicChemistry,61,pp.3849-3862;Altenbach、R.J.ら、2008,2-アミノピリミジン含有のヒスタミンH4受容体リガンドのシリーズにおける構造/活性の研究,JournalofMedicinalChemistry、5120,pp.6571-6580;Backer、H.J.ら、1942,幾つかのスルファニアミド-4-メチルピリミジン,RecueildesTravauxChimiquesdesPays-BasetdelaBelgique61,pp.291-298;Bashford、K.E.ら、2003,官能化ピリジン足場へのボーマンラッツ経路及びライブラリ合成におけるその使用,TetrahedronLetter,44,pp.1627-1629;Bonafoux、D.ら、2009,TGF-β受容体1の2-アミノイミダゾール阻害剤,BioorganicMedicinalChemistryLetters、193,pp.912-916;Dubey、P.Kら、2006,スレオブロミンを取り込んだピリミジンの合成,IndianJournalofHetercyclicChemistry、154,pp.405-406;Ghoneim、K.M.ら、1986,抗菌活性のための一部の2-,4-及び2,4-ジ-置換-6-メチルピリミジン誘導体の合成及び評価,JournaloftheIndianChemicalSociety,6310,pp.914-917;Gillespie、R.J.ら、2009,プリン受容体、特にアデノシン受容体の拮抗剤としてのピリミジンカルボキサミドの調製,BioorganicMedicinalChemistry、1718,pp.6590-6605;Greene、T.W.及びWuts、P.G.,1999,有機合成における保護基,第3版,Wiley-Interscience,NewYork;Hull、R.ら、1946,合成抗マラリア剤、III.モノ-及びジ-アルキルピリミジンの幾つかの誘導体,JournaloftheChemicalSociety、pp.357-362;Levy、D.E.ら、2008,Aryl-indolylMaleimidesasInhibitorsofCaMKII-デルタの阻害剤としてのアリール/インドリルマレイミド.2部:アミンテサーのSAR,BioorganicMedicinalChemistryLetters,187,pp.2395-2398;Oikawa、Y.ら、1978,有機合成におけるMeldrumの酸.2.Qベータ-ケトエステルの一般的で万能な合成,JournalofOrganicChemistry、4310,pp.2087-2088;Raimundo,Brian、C.ら、2004,IntegratingFragmentAssemblyandBiophysicalMethodsintheChemicalAdvancementofSmall-MoleculeAntagonistsofIL-2の小分子拮抗剤の化学的進歩における断片集合の統合及び生物物理学的方法:タンパク質/タンパク質相互作用を阻害する試み,JournalofMedicinalChemistry,4712,pp.3111-3130;Shabbir、S.ら、2010,ピリミジンンに基づいたカルボン酸末端の芳香族及び半芳香族の超分岐ポリアミド/エステル:合成及び性状分析,Tetrahedron、6635,pp.7204-7212;Taibakhsh、M.ら、2011,1級及び2級アミンの触媒なしでのワンポット還元性アルキル化及び2,2,2-トリフルオロエタノールを用いたアミノ酸のN,N-ジメチル化,Synthesis,pp.490-496にて開示された方法によって合成することができる。式IIIの化合物スキーム1:スキーム1は、式IIIの化合物の調製についての一般的な合成順を概説する。式1の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のエステル、アミド又は酸を塩基リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド又はtert-ブトキシドのナトリウム又はカリウム塩を含むが、これらに限定されないで処理し、市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社の式2のジハロゲン化アルカンによってアルキル化することができる。Mueller、R.ら、2004,JournalofMedicinalChemistry,4724,pp.6082-6099に記載された手順はアルキル化反応を概説している。Parikka、K.ら、2009,BeilsteinJournalofOrganicChemistry,522,pp.1-5に記載された方法にてトリフェニルホスフィンの存在下で式3のアルキル化生成物を加熱して式4のホスホニウム塩を調製することができる。LeBigot、Y.ら、1988,Tetrahedron、444,pp.1057-1072に記載された方法にて、式5の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアルデヒドの存在下、式4のホスホニウム塩を塩基水酸化ナトリウム又はカリウム、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないで処理して、シス及びトランスの異性体の混合物として式6のオレフィンを生成することができる。Crispi、G.ら、1982,Synthesis、9,pp.787-788に記載された方法にて、低温の酢酸中で無水ハロゲン化水素ガスと縮合することによって式6のシス及びトランスの異性体の混合物をハロゲン化して、式7のハロゲン化化合物を調製することができる。塩基水素化ナトリウム又はカリウム、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないの存在下、市販例えば、カリフォルニア州、サンディエゴ所在のACC社及びサウスカロライナ州、マウントプレザント所在のライアンサイエンティフィックの式8の環状化合物とともに式7のハロゲン化合物例えば、7aの臭化物を加熱することによって式IIIの最終生成物を調製することができる。置換生成物は文献例えば、ChengDetal2008ChineseChemicalLetters19pp689692にて類似の化合物について記載されたように調製することができる。さらに式IIIの化合物は、Cheng、D.ら、2008,4,5,6,7-テトラヒドロチオノ[3,2-c]-ピリジンの幾つかの新規誘導体の合成及び活性評価,ChineseChemicalLetters、196,pp.689-692;Crispi、G.ら、1982,エナミン;42.3,4-ジアミノビフェニルの簡単な合成,Synthesis、9,pp.787-788;LeBigot、Y.ら、1988,やや水和した固体/液体不均質媒体における反応:アルカリ水酸物/非プロトン性有機溶媒系におけるWittig反応,Tetrahedron、444,pp.1057-1072;Mueller、R.ら、2004,生体内で脂質障害を都合よく変える長鎖炭化水素ケトジオール及び二酸,JournalofMedicinalChemistry,4724,pp.6082-6099;Parikka、K.ら、2009,5-n-アルキルレゾルシノール及び新規5-n-アルキルレゾルシノールハプテンの適切な合成,BeilsteinJournalofOrganicChemistry,522pp.1-5;Cheng、D.ら、2008,4,5,6,7-テトラヒドロチオノ[3,2-c]-ピリジンの幾つかの新規誘導体の合成及び活性評価,ChineseChemicalLetters、196,pp.689-692;Crispi、G.ら、1982,エナミン;42.3,4-ジアミノビフェニルの簡単な合成,Synthesis、9,pp.787-788;LeBigot、Y.ら、1988,やや水和した固体/液体不均質媒体における反応:アルカリ水酸物/非プロトン性有機溶媒系におけるWittig反応,Tetrahedron、444,pp.1057-1072;Mueller、R.ら、2004,生体内で脂質障害を都合よく変える長鎖炭化水素ケトジオール及び二酸,JournalofMedicinalChemistry,4724,pp.6082-6099;Parikka、K.ら、2009,5-n-アルキルレゾルシノール及び新規5-n-アルキルレゾルシノールハプテンの適切な合成,BeilsteinJournalofOrganicChemistry,522pp.1-5にて記載された方法によって合成することができる。式IVの化合物スキーム1:スキーム1は式IVの化合物の調製についての合成経路を記載する。特定の実施形態では、調製には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びトルエンを含むが、これらに限定されない適当な溶媒中にて、市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社の式1のアルデヒド、市販例えば、カリフォルニア州、サンディエゴ所在のACC社及びサウスカロライナ州、マウントプレザント所在のライアンサイエンティフィックの式2の環状化合物及び無水ベンゾトリアゾールを撹拌することが関与する。反応は、実験系を加熱して、又は加熱せずに実施することができ、乾燥分子篩を用いて反応における水を取り除いてもよい。次いで、粉砕、結晶化、又は適当な支持体例えば、シリカゲル又はアルミナによるカラムクロマトグラフィによって式4の生成物を精製することができる。手順の例は、Katritzky、A.ら、1989,β-アミノエステルの調製のための一般的な方法,Synthesis、10,pp.747-751に記載されている。式Vの化合物スキーム1:スキーム2:スキーム3:スキーム1は式Vの化合物の調製についての一般的な合成順を概説する。式1の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のエステル、アミド又は酸を塩基リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド又はtert-ブトキシドのナトリウム又はカリウム塩を含むが、これらに限定されないで処理し、市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社の式2のジハロゲン化アルカンによってアルキル化することができる。Mueller、R.ら、2004,JournalofMedicinalChemistry,4724,pp.6082-6099に記載された手順はアルキル化反応を概説している。Parikka、K.ら、2009,BeilsteinJournalofOrganicChemistry,522,pp.1-5に記載された方法にてトリフェニルホスフィンの存在下で式3のアルキル化生成物を加熱して式4のホスホニウム塩を調製することができる。LeBigot、Y.ら、1988,Tetrahedron、444,pp.1057-1072に記載された方法にて、式5の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアルデヒドの存在下、式4のホスホニウム塩を塩基水素化ナトリウム又はカリウム、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないで処理して、シス及びトランスの異性体の混合物として式6のオレフィンを生成することができる。スキーム2は、式6のエステルの式9のハロゲン化化合物への変換を説明する。式6の化合物におけるエステル基を還元することによって式7のアルコールを調製することができる。そのようなエステルのアルコールへの還元には種々の試薬が利用可能であり、例えば、参照によって明白に本明細書に組み入れられるHudlicky,ReductionsinOrganicChemistry,第2版、1996、pp.212-217を参照のこと。特定の実施形態では、還元は、水素化物型の還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニウム、リチウムホウ化水素、リチウムトリエチルホウ化水素、水素化トリメトキシアルミニウム、又は水素化ナトリウムビス2-メトキシアルミニウムによって実施することができる。例えば、例示となる、しかし、限定するものではない、エステルをアルコールに還元する手順については、Nystromら、1947,J.Am.Chem.Soc.69:1197;及びMoffetら、1963,Org.Synth.,Collect.8344,水素化リチウムアルミニウム;Brownら、1965,J.Am.Chem.Soc.87:5614,水素化リチウムトリメトキシアルミニウム;Cernyら、1969,Collect.Czech.Chem.Commun.34:1025,水素化ナトリウムビス2-メトキシアルミニウム;Nystromら、1949,J.Am.Chem.71:245,ホウ化水素リチウム;並びにBrownら、1980,J.Org.Chem.45:1,リチウムトリエチルホウ化水素を参照のこと。式7の化合物に存在するアルコールをハロゲン化合物に変換して式8の化合物を調製することができるアルコールのハロゲン化合物への変換についての種々の方法の実例となる議論については、March,J.AdvancedOrganicChemistry;ReactionsMechanisms,andStructure,第4版,1992,pp.431-433を参照のこと。式9の化合物は、エステルの塩基による加水分解、その後の標準的なカップリング法市販のアルコール、アミン及びチオールとともに、例えば、DCCN,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、HBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いたによってエステル6から直接調製することができる。市販のアルキル化剤及びアシル化剤によるアルキル化又はカルボニル化によって式9の化合物も式7の化合物から調製され得る。式9の化合物はまた、式8の化合物に存在するハロゲン化合物の市販のアルコール、アミン及びチオールによる置換によって調製することもできる。スキーム3では、Crispi、G.ら、1982,Synthesis、9,pp.787-788に記載された方法にて、低温の酢酸中で無水ハロゲン化水素ガスと縮合することによって式6のシス及びトランスの異性体の混合物をハロゲン化して式10のハロゲン化化合物を調製することができる。Taillier、C.ら、2007,Tetrahedron、6321,pp.3589-3592に記載されたように式11Z2=Nの化合物を調製し、塩基水酸化ナトリウム又はカリウム、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないの存在下で図10のハロゲン化合物と結合させて式12の化合物を形成することができる。置換生成物は、文献例えば、ChengDetal2008ChineseChemicalLetters19pp689692における類似化合物について記載されたように調製することができる。式12のケトンを塩基で処理し、一連の市販のアルキル化又はアシル化試薬によってアルキル化して式14の化合物を形成することができる。式12のケトンは、Newman、M.S.ら、1945,OrganicSynthesis、25及びMellegaard-Waetzig、S.R.ら、2006,Tetrahedron,pp.7191-7198に記載された方法によってハロゲン化され、式13の化合物を形成し得る。次いで窒素、酸素又はイオウの求核試薬を含有する市販の化合物によって式13のハロゲン化化合物を置換して式14のケトンを調製し得る。式Vの目標化合物は、塩基の存在下、市販のホスホネート又はホスホニウム塩による式14のケトンのオレフィン化によって調製することができる。さらに、式Vの化合物は、Cheng、D.ら、2008,4,5,6,7-テトラヒドロチオノ[3,2-c]-ピリジンの幾つかの新規の誘導体の合成及び活性評価,ChineseChemicalLetters、196,pp.689-692;Crispi、G.ら、1982,エナミン;42.3,4-ジアミノビフェニルの簡単な合成,Synthesis9,pp.787-788;M.Hudlicky,ReductionsinOrganicChemistry,第2版,1996、pp.212-217;LeBigot、Y.ら、1988,やや水和した固体/液体不均質媒体における反応:アルカリ水酸物/非プロトン性有機溶媒系におけるWittig反応,Tetrahedron、444,pp.1057-1072;March,J.AdvancedOrganicChemistry;ReactionsMechanisms,andStructure,第4版,1992,pp.431-433;Mellegaard-Waetzig、S.R.ら、2006,セレンが触媒する酸化的ハロゲン化,Tetrahedron,pp.7191-7198;Mueller、R.ら、2004,生体内で脂質障害を都合よく変える長鎖炭化水素ケトジオール及び二酸,JournalofMedicinalChemistry,4724,pp.6082-6099;Newman、M.S.ら、1945,2-クロロシクロヘキサノン,OrganicSynthesis、25;Parikka、K.ら、2009,5-n-アルキルレゾルシノール及び新規5-n-アルキルレゾルシノールハプテンの適切な合成,BeilsteinJournalofOrganicChemistry,522、pp.1-5;Taillier、C.ら,2007,閉環メタセシスによる3-オキソオキサ及び2-オキソアザシクロアク-4-エンの合成.カテプシンKの阻害剤の合成への応用,Tetrahedron、6321,pp.3589-3592にて開示された方法によって合成することができる。式VIの化合物スキーム1:スキーム2:スキーム3:スキーム1は式VIの化合物の調製についての合成経路を記載する。調製には式2と式4の化合物の縮合が関与する。式1Z2=Nの化合物は、Taillier、C.ら、2007,Tetrahedron、6321,pp.3589-3592に記載されたように、Boc保護基とともに調製することができる。トリフルオロ酢酸中で撹拌することによって保護基を取り外し、式2の化合物を調製することができる。式4の化合物は市販されており例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社、又はヒンダード塩基例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でのアシル化によって市販の式3の化合物から調製することができる。等モル量の式2と式4の化合物を極性非プロトン性溶媒例えば、DMF又はアセトニトリル中で加熱して式5の置換生成物を形成することができる。類似の、しかし、限定ではない置換反応は、文献例えば、ChengDetal2008ChineseChemicalLetters19pp689692に記載されている。スキーム2は式5の化合物からの式7の類似体の調製を記載する。式7の類似体は、Kall、A.ら、2010,SyntheticCommunications、4012,pp.1730-1735に記載されたような、イオウ及び窒素の求核試薬を含有する市販の化合物例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社の式5の化合物との直接的な縮合によって調製することができる。さらに、Marx、J.ら、1983,Tetrahedron、399,pp.1529-1531に記載された方法によって式5の化合物をハロゲン化し、式6の化合物を形成し得る。イオウ、窒素又は酸素の求核試薬を含有する市販の化合物例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社とともに式6の化合物を加熱して置換によって式7の化合物を形成することができる。スキーム3は、オレフィン化による式7の化合物の式VIの目的化合物への変換を記載する。式7の化合物の存在下、市販のアシルホスホニウム塩又はアシルホスホネート例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社を塩基水酸化ナトリウム又はカリウム、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないで処理して式VIの最終化合物を形成することができる。類似の手順の非限定例は、Lombardo、L.ら、1987,SyntheticCommunications、87,pp.463-468に記載されている。さらに、式VIの化合物は、Cheng、D.ら、2008,4,5,6,7-テトラヒドロチオノ[3,2-c]-ピリジンの幾つかの新規誘導体の合成及び活性評価,ChineseChemicalLetters、196,pp.689-692;Kall、A.ら、2010,水中におけるマイクロ波が誘導するアザ/マイケル反応.きわめて簡単な手順,SyntheticCommunications、4012,pp.1730-1735;LombardoL.ら、1987,α、β-不飽和カルボン酸へのカルボニル化合物の変換の改善された手順,SyntheticCommunications、87,pp.463-468;Marx、J.ら、1983,β-ハロケトンの簡単で好都合な合成,Tetrahedron、399,pp.1529-1531;Taillier、C.ら、2007,閉環メタセシスによる3-オキソオキサ及び2-オキソアザシクロアク-4-エンの合成.カテプシンKの阻害剤の合成への応用,Tetrahedron、6321,pp.3589-3592にて開示された方法によって合成することができる。式VIIの化合物スキーム1:スキーム1は式VIIの化合物の合成を説明する。Raines、S.ら、1976,JournalofHeterocyclicChemistry、134,pp.711-716に記載された手順に見られるように、加熱しながら触媒量の酸例えば、p-トルエンスルホン酸の存在下、式1の市販の例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社類似体を適当に保護した市販の4-ピペリドン例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社と縮合することができる。その後、保護基を取り除き一般の保護基の取り外しについては、GreeneTWandWutsPG1999ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionWileyInterscienceNewYorkを参照、式4のアミンを形成することができる。式5の追加の塩トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないの存在下、式4のアミンを市販の例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社酸塩化物に結合させて式VIIの目標アミドを形成することができる。さらに、式VIIの目標アミドは、式4のアミン及び式5の市販の例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社酸との標準のアミドカップリングDCCN,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド、HBTUO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いた、しかし、これらには限定されないを用いて調製することができる。さらに、式VIIの化合物は、Greene、T.W.及びWuts、P.G.,1999,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley-Interscience,NewYork;Raines、S.ら、1976,マンニッヒ反応.4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザピン及び5,6-ジヒドロピロロ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピンの合成,JournalofHeterocyclicChemistry、134,pp.711-716にて開示された方法によって合成することができる。式VIIIの化合物スキーム1:スキーム1は式VIIIのアミドの合成を説明する。式3の中間体を調製するために、過剰の酸例えば、硫酸の存在下で加熱することによって市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアミン及び式1のフェニルヒドラジンを2-クロロアクリロニトリル2とともに縮合することができる。Ege、G.ら、1982,JournalofHeterocyclicChemistry、196,pp.1265-1266に記載された手順を含めて現在の文献にはこの種の縮合の非限定例が2、3ある。Quiroga、J.ら、1998,JournalofHeterocyclicChemistry、352,pp.409-412に記載された方法にて、式3の中間体を市販の例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社メルドラム酸及び市販の例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社式5のアルデヒドとともに縮合し、式6のアミンを調製することができる。塩基水酸化ナトリウム又はカリウム、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩、リチウムジイソプロピルアミド及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されないの存在下、一連の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアルキル化剤例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物又はクロロスルホネートによって式6のアミドをアルキル化し、式VIIIの目標化合物を調製することができる。さらに、式VIIIの化合物は、Ege、G.ら、1982,アミノピラゾール類.III.1=フェニルピラゾール-3-アミンの新規のワンフラスコ調製,JournalofHeterocyclicChemistry、196,pp.1265-1266.Quiroga、J.ら、1998,メルドラム酸のベンジリデン誘導体との5-アミノ-1-アリール-3-メチルピラゾールの反応:ピラゾロ[3,4-b]ピリジノンの合成及び性状分析,JournalofHeterocyclicChemistry、352,pp.409-412にて開示された方法によって合成することができる。式IXの化合物スキーム1:スキーム2:スキーム1は式IXのアミドの合成を説明する。図1の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアミンをいずれかのアルキル化剤例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物、クロロカルバメート又はクロロスルホネートと反応させて図2のアミンを調製することができる。図2のアミンはまた、還元剤ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム及びトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを含むが、これらに限定されないの存在下、市販のアルデヒド例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物、クロロスルホネートとともに図1のアミンを撹拌することによっても調製することができる。Levy、D.E.ら、2008,BioorganicMedicinalChemistryLetters,187,pp.2395-2398に記載された還元性アミノ化の手順が一般に使用される。Renzi、L.ら、1956,GazzettaChimicaItaliana、86,pp.1362-1366に記載されたように、ヒンダード塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジフェニルエチルアミンの存在下、式1又は式2の構造を式3の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のハロゲン化合物でアシル化することによって式4のアミドを調製することができる。Demchenko、A.M.ら、2003,RussianJournalofOrganicChemistry、397,pp.1025-1028に記載された方法にて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシドのカリウム塩又はナトリウム塩、DMAP、炭酸のカリウム塩又はナトリウム塩及び水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない塩基の存在下で式4の化合物とともに式5のアミンによる置換によって式IXの目標化合物を調製することができる。図5のアミンは商業的供給源例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社から購入することができ、又はスキーム2で説明するように調製することができる。スキーム2は式5のアミンの合成についての一般的な方法を説明する。一般的な文献の手順を用いて、式6の市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアミノアルコールを窒素上で好適な保護基Boc、ベンジル又はCBZによって選択的に保護することができる。式7の中間体に存在する酸素は、好適な例えば、アルキルハロゲン化合物、アシル塩化物、クロロカルバメート又はクロロスルホネート及び市販例えば、ミズーリ州、セントルイス所在のシグマアルドリッチ社のアルキル化剤によってアルキル化し、式8の中間体を形成することができる。次いで標準的な方法GreeneTWandWutsPG1999ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdeditionWileyInterscienceNewYorkを参照を用いて保護基を取り外し、式9の中間体を調製することができる。以前記載されたような市販の試薬からのアルキル化又は還元性アミノ化によって式9のアミンから式5のアミンを調製することができる。さらに、式IXの化合物は、Demchenko、A.M.ら、2003,スピンアセアミン及び2アザスピンアセアミンのN5-アリールカルボニルメチル誘導体の合成,RussianJournalofOrganicChemistry、397,pp.1025-1028;Greene、T.W.及びWuts、P.G.,1999,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Wiley-Interscience,NewYork;Levy、D.E.ら、2008,CaMKII-デルタの阻害剤としてのアリール-インドールマレイミド.2部:アミンテザーのSAR,BioorganicMedicinalChemistryLetters,187,pp.2395-2398;並びにRenzi、L.ら、1956,1,4-ベンゾジオキサンシリーズV7-アミノベンゾジオキサンの幾つかの誘導体,GazzettaChimicaItaliana、86,pp.1362-1366にて開示された方法によって合成することができる。以下の実施例を参照して本発明をさらに定義する。実施例15-2-クロロフェニル-5-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルペンタン酸,塩酸塩化合物Ia塩酸塩工程1:5-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステルの合成ホスホニウム塩15.0g,30.9ミリモル及び2-クロロベンズアルデヒド4.3g,30.6ミリモルをジクロロメタン100mLに溶解し、激しく混合した。水酸化ナトリウム溶液24g、50を5分間かけて一滴ずつ加えた。混合物を室温にて2時間撹拌した。水100mLを加え、層を分離した。クロロメタン分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5の酢酸エチルで溶出するシリカゲル150gのカラムクロマトグラフィによって、残留した橙色の油を精製し、トランス/シス異性体の混合物である無色の油として5-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステル4.02g、収率55を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=主な分画;60:40のトランス/シス異性体の混合物7.46dd,0.6H,J=7.5,1.5Hz,7.35dd,0.4H,J=7.2,1.5Hz,7.32-7.08m,4H,6.77d,0.6H,J=15.5Hz,6.57d,0.4H,J=11.7Hz,6.13dt,0.6H,J=15.5,7.5Hz,5.74dt,0.4H,J=11.7,7.5Hz,4.11m,2H,2.45m,2H,1.26-1.15m,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=主な分画;60:40のトランス/シス異性体の混合物177.16,177.12,135.55,133.82,133.62,132.60,130.55,129.53,129.38,129.31,129.26,129.15,128.59,128.15,126.82,126.75,126.22,60.52,44.12,42.79,42.40,38.66,25.19,25.08,14.46,14.34.MSGC-EI:C15H19O2ClMHについて計算値267.1146,観察値267.1143工程2:5-ブロモ-5-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルペンタン酸エチルエステルの合成5-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-ペント-4-エン酸エチルエステル4.0g、15.0ミリモルを酢酸40mLに溶解した。フラスコを氷水槽にて冷却し、フラスコを室温に温めながら、臭化水素ガスを溶液に5時間吹き込んだ。5時間後、臭化水素ガスを停止し、冷凍庫にてフラスコを一晩保存した0°C。0°Cにて20時間後、溶液を氷と水の混合物200gに注いだ。生成物をジクロロメタン75mLで2回で抽出した。ジクロロメタン分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液200mL及び水100mLで洗浄した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中5の酢酸エチルで溶出するシリカゲル200gのフラッシュカラムクロマトグラフィによって、残留した油を精製し、無色の油として5-ブロモ-5-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルペンタン酸エチルエステル3.31g、収率63.5を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.57dd,1H,J=7.5,1.5Hz,7.34-7.16m,3H,5.39t,1H,J=7.5Hz,4.11q,2H,J=7.2Hz,2.29-2.04m,2H,1.77dt,1H,J=12.0,4.5Hz,1.52dt,1H,J=12.0,4.2Hz,1.23t,3H,J=7.2Hz,1.18s,3H,1.17s,3H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=177.05,139.06,132.67,129.65,129.31,128.70,127.43,60.49,50.25,41.87,38.78,34.85,25.64,25.08,14.42.HRMSCI-TOF:C15H20O2BrClMHについて計算値347,観察値267.1146.MSにて除去工程3:5-2-クロロフェニル-5-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルペンタン酸エチルエステル化合物Ibの合成DMAPの結晶をわずかに含むTHF5mLとトリエチルアミン3mLに4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン0.65g,4.61ミリモルと5-ブロモ-5-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルペンタン酸エチルエステル1.42g,4.08ミリモルを溶解した。油槽を用いて溶液を一晩85°Cに加熱した。20時間後、溶液を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム溶液20mLを加えた。混合した後、生成物をジクロロメタンで抽出した25mLで2回。合わせたジクロロメタン分画を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。100ヘプタンから10酢酸エチルへの20分間の勾配の後、100酢酸エチルへの40分間の第2の勾配によって溶出するシリカゲル40gを用いたコンパニオンクロマトグラフィにおけるMPLCによって、残留した黄色の油を精製した。第2の大まかな分画を回収し、濃縮して軽い黄色の油として5-2-クロロフェニル-5-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルペンタン酸エチルエステル化合物Ib、1.11g、収率67.2を生じた。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.46dd,1H,J=7.80,1.5Hz,7.38dd,1H,J=7.80,1.5Hz,7.30-7.15m,2H,7.04d,1H,J=5.1Hz,6.70d,1H,J=5.1Hz,4.18dd,1H,J=8.7,4.5Hz,4.08q,2H,J=7.2Hz,3.79d,1H,J=14.4Hz,3.45d,1H,J=14.4Hz,2.90-2.62m,4H,2.0-1.85m,1H,1.82-1.68m,1H,1.49dt,1H,J=13.5,4.2Hz,1.30dt,1H,J=13.5,4.5Hz,1.20t,3H,J=7.2Hz,1.10s,6H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=177.59,138,99,134.95,134.25,133.59,129.64,129.11,128.07,126.73,125.43,122.61,63.81,60.38,50.63,47.95,42.22,36.43,28.22,26.17,25.52,25.38,14.47.MSMMI-TOF:C22H28NO2ClSMHについての計算値406.1602;観察値406.1576工程4:5-2-クロロフェニル-5-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルペンタン酸,塩酸塩水酸化カリウム1gを含有する水5mLとエタノール5mLに5-2-クロロフェニル-5-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルペンタン酸エチルエステル1.0g、2.46ミリモルを溶解した。混合物を6時間加熱還流した。室温に冷却した後、減圧下でエタノールを除いた。水25mLを加え、濃塩酸によって溶液をpH5~6に酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出した25mLで2回。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル1:1で溶出するシリカゲル20gのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、ジクロロメタン25mLに溶解した。ジエチルエーテル6mL中の塩酸2Nによってジクロロメタン溶液を酸性化した。減圧下で溶媒を除いた。残留する固形物を高真空下、室温で一定の重量まで乾燥させて白っぽい固形物として5-2-クロロフェニル-5-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルペンタン酸,塩酸塩化合物Ia、0.71g、収率69.6を得た。1H-NMR300MHz,DMS-d6/TMS:δ=12.20brs,1H,11.83brs,0.5H,11.61brs,0.5H,8.10m,1H,7.77-7.41m,4H,6.97d,1H,J=4.5Hz,6.81d,1H,J=4.5Hz,4.90-4.70m,1.5H,4.42-4.37m,0.5H,4.11-4.01m,1H,3.90-3.80m,0.5H,3.51m,0.5H,3.20-2.84m,2H,2.37m,1H,2.14m,1H,1.28m,1H,1.04s,3H,1.02s,3H,0.90m,1H.回転異性体の混合物.13C-NMR75MHz,DMS-d6/TMS:δ=177.64,134.50,131.23,130.89,129.72,129.38,128.02,127.33,125.06,124.68,64.62,63.52,54.63,49.73,48.54,47.93,47.20,40.72,35.21,25.90d,24.78,24.37,21.79,21.31d,14.99.MSMMI-TOF:C20H25NO2Cl2SMHについての計算値378.1289,観察値378.1271.CHN解析:計算値;57.97C,6.08H,3.38N,17.11Cl,観察値;56.07C,6.25H,3.12N,18.55Cl,CHNデータについての最良の適合:C20H25Cl2NO2S0.65H2O0.05HCl実施例2:6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸,塩酸塩化合物Ic、塩酸塩工程1:臭化4-エトキシカルボニル-4-メチルトリフェニルホスホニウムの合成トルエン5-ブロモ-22-ジメチルペンタン酸エチルエステル6g、25.3ミリモルのトルエン55mL溶液に、トリフェニルホスフィン6.6g、25.3ミリモルを加えた。溶液を24時間加熱還流した122°Cの油槽。トルエンを蒸発させ、残留物をヘプタン20mL及びジエチルエーテル20mLで洗浄した。残りの固形物を高真空下で乾燥させて白っぽい粉末として臭化4-エトキシカルボニル-4-メチルトリフェニルホスホニウム11g、87.3を得た融点245~250°C。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.94-7.63m,15H,3.99q,2H,J=6.9Hz,3.75m,2H,1.91m,2H,1.61m,2H,1.10m,9H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:176.79,134.81,133.29d,J=10Hz,130.22d,J=12Hz,117.79d,J=85Hz,60.14,41.94,40.60d,J=16Hz,24.95,22.98d,J=5Hz,18.37,14.09.MSFIA-ESI-TOFM:C27H32BrOPMHについての計算値419.2134;観察値419.2138工程2:6-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘックス-5-エン酸エチルエステルの合成CH2Cl221mL中の臭化4-エトキシカルボニル-4-メチルトリフェニルホスホニウム7g、14ミリモルと2-クロロベンズアルデヒド1.96g、14ミリモルをできるだけ激しく撹拌し、50のNaOH溶液8mLを一滴ずつ加えた。その工程の後、撹拌を1.5時間続けた。混合物をセパレータに移し、ジクロロメタン70mLと水70mLを加えた。混合の後、水性層を取り出し、ジクロロメタンで抽出した70mLで3回。合わせた有機抽出物をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/10~1/6によって精製して、黄色の油として6-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘックス-5-エン酸エチルエステル2.81g、72.2を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.35-7.08m,4H,6.46d,1H,J=11.7Hz,5.76-5.68m,1H,4.04q,2H,J=7.2Hz,2.23-2.08m,2H,1.74-1.61m,2H,1.20t,3H,J=7.2Hz,1.13s,6H.シス及びトランスの異性体の混合物、主要な/シス異性体を列記する.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.34,135.54,133.49,130.34,129.30,128.03,126.40,126.14,60.32,42.13,40.53,29.06,25.33,14.30.シス及びトランスの異性体の混合物、主要な/シス異性体を列記する.MSGC-CI:C16H21ClO2MHについての計算値281.1303;観察値282.1324工程3:6-ブロモ-6-2-クロロフェニル-22-ジメチルヘキサン酸エチルエステルの合成6-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘックス-5-エン酸エチルエステル15g、53.6ミリモルを氷酢酸150mLに溶解した。無水臭化水素を溶液に8時間通す間、溶液を氷槽で約15°C冷却した。反応混合物を氷水250mLに注ぎ、酢酸エチル100mLで3回で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/20~1/10によって精製し、黄色の油として6-ブロモ-6-2-クロロフェニル-22-ジメチルヘキサン酸エチルエステル15.5g、80.14を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.58d,1H,J=7.8Hz,7.34t,1H,J=7.8Hz,7.27d,1H,J=7.2Hz,7.21t,1H,J=7.2Hz,5.45t,1H,J=8.1Hz,4.09q,2H,J=6.9Hz,2.19m,2H,1.55m,2H,1.24t,3H,J=6.9Hz,1.14s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.45,139.25,132.64,129.64,129.27,128.75,127.43,60.36,49.97,42.17,39.84,39.51,25.41,25.20,23.67,14.43.MSGC-CI:C16H22BrClO2MHについての計算値361.0564;観察値361.0547工程4:6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸エチルエステル化合物Ieの合成4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩2.5g,8.8ミリモルを水酸化ナトリウム2.7g水溶液80mLと混合した。相当する遊離のアミンをジクロロメタンで抽出し20mLで3回、それをNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン1.22gを得た。DMF90mL中で4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン1.22g、8.8ミリモルと6-ブロモ-6-2-クロロフェニル-22-ジメチルヘキサン酸エチルエステル2.5g、8.8ミリモルを混合し、炭酸カリウム1.82g、13.2ミリモルを加えた。混合物を70°Cで1時間及び60°Cで一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、水100mLを加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出した150mLで3回。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し80mLで3回、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/10によって精製し、黄色の油として6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸エチルエステル化合物Ie、1.26g、42.04を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.49d,1H,J=7.8Hz,7.37d,1H,J=8.1Hz,7.26-7.14m,2H,7.05d,1H,J=5.4Hz,6.70d,1H,J=5.4Hz,4.19dd,1H,J=8.7,4.5Hz,4.02q,2H,J=7.2Hz,3.81d,1H,J=14.4Hz,3.47d,1H,J=14.4Hz,2.88-2.66m,4H,1.95-1.74m,2H,1.52-1.46m,2H,1.13t,3H,J=7.2Hz,1.15-1.08m,2H,1.07s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.63,139.16,134.91,134.21,133.55,129.53,129.03,128.03,126.81,124.46,122.65,63.47,60.33,50.73,48.04,42.31,41.04,33.48,26.14,25.58,25.12,21.07,14.44.MSGC-CI:C23H30ClNO2SMHについての計算値420.1758;観察値420.1725工程5:6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸、塩酸塩の合成エタノール100mLと水酸化ナトリウム1.8g、43.8ミリモル水溶液32mLの溶液に6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸エチルエステル2.5g、43.8ミリモルを加えた。混合物を6.5時間加熱還流した。減圧下で溶液を蒸発させ、残留物に水100mLを加えた。水溶液を酢酸エチル/ヘプタン110、100mLで抽出した。有機層を捨て、10Nの塩酸溶液で水溶液をpH=6に調整した。生成物をジクロロメタン100mLで3回で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸1.6g、68.7を得た。6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸3.97g、10.2ミリモルを36HCl0.95mLと水59mLに溶解した。10分間撹拌した後、水溶液を酢酸エチル/ヘプタン2080、110mLで抽出した。有機層を捨て、水性層を凍結乾燥して、136~138°Cで融解する白色固形物として6-2-クロロフェニル-6-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルヘキサン酸、塩酸塩化合物Ic塩酸塩、3.48g、収率79.8、HPLCによる収率99.7を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.69s,1H,7.47-7.38m,3H,7.21d,1H,J=3.9Hz,6.71d,1H,J=3.9Hz,4.92m,1H,4.31-4.15m,2H,3.15-3.05m,4H,2.24-2.14m,2H,1.47-1.36m,2H,1.08-1.06m,2H,0.99s,6H.NMRにおける回転異性体の混合物.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:181.10,137.13,132.80,132.77,132.04,131.79,130.48,129.73,128.73,126.62,126.14,66.14,51.52,42.87,40.92,32.04,25.88,25.47,23.45,2.50.MSFIA-ESI-TOF:C21H26ClNO2SMHについての計算値392.1446;観察値392.1453.CHN解析:計算値;58.87C,6.35H,3.27N,16.55Cl,7.48S,観察値;57.80C,6.44H,3.15N,16.14Cl,7.15S,CHNのデータについての最良の適合:C21H27Cl2NO2S0.55H2O実施例312-2-クロロフェニル-2-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルエタノール化合物Is脱イオン水300mL中のクロピドグレル硫酸塩10g、23.8ミリモルの溶液に重炭酸ナトリウム4g、47.6ミリモルを少しずつ加えた。混合した後、t-ブチルメチルエーテル200mLを加え、溶液を1時間撹拌した。層を分離し、水性層を再びt-ブチルメチルエーテル100mLで2回で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残った褐色の油を高真空下で一定の重量まで乾燥させてクロピドグレル遊離塩基微量のMTBEを含む、8.24g、106を得た。窒素雰囲気下で、無水ジエチルエーテル4mL中のクロピドグレル遊離塩基3.22g、10ミリモルに、無水ジエチルエーテル8mL中の水素化リチウムナトリウム0.46g、12ミリモル溶液を一滴ずつ加えた。エーテルの還流を穏やかに保持する速度で水素化リチウムナトリウムを加えた。添加を完了し、混合物を還流温度にてさらに30分間撹拌した。30分後、氷/水槽にて溶液を0°Cに冷却した。酢酸エチル2mL、ゆっくり加えたその後の6NのHCl溶液20mL、激しく撹拌しながらゆっくり加えたによって過剰のLiAlH4を分解した。混合物を分液漏斗に移した。水性分画を分離し、エーテル30mL、捨てたで抽出した。水性分画を6NのNaOH溶液20mLでpH=7に調整し、エーテルで抽出した15mLで4回。合わせたエーテル抽出物をブライン20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固形物として2-2-クロロフェニル-2-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルエタノール化合物Is、2.12g、収率75.4を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.45-7.40m,2H,7.23m,2H,7.04d,1H,J=5.1Hz,6.70d,1H,J=5.1Hz,4.47dd,IH,J=6.9,5.8Hz,3.97-3.91m,1H,3.81-3.74m,2H,3.62d,1H,J=14.4Hz,3.01-2.95m,1H,2.84m,2H2.76-2.68m,1H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:135.31,134.92,133.81,133.26,130.03,129.35,128.85,126.72,125.34,122.82,64.53,61.55,50.20,47.67,26.15.MSHR,DIP-CI:C15H17ClNOSMHについての計算値294.0714,観察値294.0715実施例4.4-2-クロロフェニル-4-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルブタン-1-オール化合物Id工程1:5-[2-クロロ-1-2-クロロフェニルエチル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジンの合成2-2-クロロフェニル-2-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルエタノール9.7g,33.1ミリモルのTHF280mL溶液に塩化チオニル7.9g、66.2ミリモルを加えた。溶液を室温で1.5時間撹拌したTLCによって監視した。減圧下で過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残留物をCH2Cl2200mLに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として5-[2-クロロ-1-2-クロロフェニルエチル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン10.1g、98.1を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.63d,J=6.3Hz,1H,7.36-7.22m,3H,7.05d,J=5.1Hz,1H,6.70d,J=5.1Hz,1H,5.62t,J=6.3,1H,3.71s,2H,3.10-3.07m,2H,2.95-2.91m,2H,2.86-2.84m,2H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:137.72,133.43,132.79,129.56,129.47,129.00,127.43,125.31,122.70,64.37,56.60,53.24,50.98,25.24.MSHR,GC-CI:C15H15Cl2NSMHについての計算値312.0375,観察値312.0349工程2:2-[2-クロロフェニル-2-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルエチル]マロン酸ジエチルエステルの合成窒素雰囲気下のエタノール38mLにナトリウム1.03g、44.9ミリモルを少しずつ加えた。得られたナトリウムエトキシド溶液を冷却し、マロン酸ジエチル7.4g、46.2ミリモルを一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いでエタノール30mL中の5-[2-クロロ-1-2-クロロフェニルエチル]-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン14g、44.9ミリモルを一滴ずつ加えた。混合物を2時間加熱還流した。2時間後、減圧下で溶媒を取り除き、水100mLを加えた。生成物をCH2Cl2200mLで3回で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油として2-[2-クロロフェニル-2-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルエチル]マロン酸ジエチルエステル17g、86.7を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.36d,J=7.8Hz,1H,7.15m,3H,7.02d,J=5.1Hz,1H,6.69d,J=5.1Hz,1H,4.45-4.37m,1H,3.96-3.74m,5H,3.6d,J=14.4Hz,1H,3.48d,J=14.4Hz,1H,3.00-2.95m,1H,2.81-2.60m,4H,1.05t,J=7.2Hz,3H,0.94t,J=7.2Hz,3H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:168.01,167.77,138.09,134.28,133.92,133.34,129.81,127.98,127.76,126.88,125.05,122.38,61.57,61.50,61.23,56.56,53.25,50.72,40.02,25.21,13.88,13.81.MSHR,GC-CI:C22H27ClNO4SMHについての計算値436.1344,観察値436.1318工程3:4-2-クロロフェニル-4-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-トル酪酸エチルエステル化合物Ifの合成DMSO230mLと水3.9mLにおける2-[2-クロロフェニル-2-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルエチル]マロン酸ジエチルエステル17.5g、40.2ミリモルと塩化リチウム6.8g、161.9ミリモルの混合物を撹拌しながら4時間加熱還流した約190°Cの油槽。反応混合物を室温に冷却し、水150mLで希釈し、酢酸エチル150mLで3回で抽出した。合わせた有機抽出物を水80mLで3回、ブライン80mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。生成物を濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。その手順によって粗生成物15.4gを生成した。粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン1:3によって精製して淡黄色の油として4-2-クロロフェニル-4-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-トル酪酸エチルエステル化合物If、11.1g、収率76.1を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.34d,J=7.8Hz,1H,7.24-7.10m,3H,7.03d,J=5.1Hz,1H,6.71d,J=5.1Hz,1H,4.15-4.02m,1H,3.92q,J=7.2Hz,2H,3.67d,J=14.4Hz,1H,3.51d,J=14.4Hz,1H,2.97-2.80m,4H,2.75-2.53m,4H,1.06t,J=7.2Hz,3H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:172.25,39.97,134.09,133.99,133.46,129.77,127.76,127.60,127.01,125.22,122.46,62.68,60.32,53.43,51.14,38.41,36.49,25.59,14.20.MSHR,GC-CI:C19H23ClNO2SMHについての計算値364.1133,観察値364.1152工程4:4-2-クロロフェニル-4-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルブタン-1-オールの合成窒素雰囲気下にて、無水ジエチルエーテル7mL中の水素化リチウムアルミニウム0.13g、3.31ミリモルの溶液に、無水ジエチルエーテル3mL中の4-2-クロロフェニル-4-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-トル酪酸エチルエステル1.0g、2.75ミリモルを一滴ずつ加えた。エーテルを穏やかな還流で保持する速度にて水素化リチウムアルミニウを加えた。添加が完了した際、混合物を還流にてさらに30分間撹拌した。氷水槽にて反応物を0°Cに冷却した。酢酸エチル1mL,ゆっくり加えたによって過剰なLiAlH4を分解した。これに激しく撹拌しながら6NのHCl10mLをゆっくり加えることが続いた。水を分離し、エーテル30mL、後に捨てたで抽出した。水性部分を6NのNaOH溶液15mLでpH=7にによって中和し、エーテル20mLで3回で抽出した。合わせた有機層をブライン15mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の粘性の油として4-2-クロロフェニル-4-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イルブタン-1-オール化合物Id、0.77g、収率87.2を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.36d,1H,J=7.5Hz,7.25-7.12m,3H,7.07d,1H,J=5.1Hz,6.72d,1H,J=5.1Hz,6.55brs,1H,3.82-3.54m,5H,3.2-3.13m,1H,2.95brt,2H,J=4.8Hz,2.82-2.75m,1H,2.70-2.60m2H,2.06-1.90m,2H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:142.33,133.14,133.06,132.63,129.70,127.75,127.68,127.28,125.16,123.11,63.80,62.19,53.41,51.01,39.78,39.43,24.88.MSHR,DIP-CI:C17H21ClNOSMHについての計算値322.1027,観察値322.1006実施例5.1-[2-クロロフェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-メチル]-1H-ベンゾトリアゾール化合物IVa4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン0.5g,3.59ミリモルとベンゾトリアゾール428mg,3.59ミリモルと2-クロロベンズアルデヒド504mg,3.59ミリモルをジエチルエーテルに溶解し、室温にてアルゴン雰囲気下で分子篩4Åの存在下、3日間撹拌した。3日後、エーテルを濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液20mLで洗浄した。硫酸ナトリウム上でエーテルを乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った無色の泡状物をヘプタン/ジエチルエーテル5mL/1mLに溶解し、一晩冷凍庫-10°Cで保存した。-10°Cで20時間後、ヘプタンを捨て、一定の重量が達成されるまで、残りの油を高真空下、室温にて乾燥し、NMRによって80:20の異性体の混合物であると思われる無色の泡状物として1-[2-クロロフェニル-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-メチル]-1H-ベンゾトリアゾール化合物IVa、0.84g、収率61.7を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=8.08d,1H,J=8.1Hz,7.91-7.79m,2H,7.55d,1H,J=8.4Hz,7.53-7.24m,4H,7.11s,1H,7.04d,1H,J=5.1Hz,6.61d,1H,J=5.1Hz,3.90d,1H,J=14.4Hz,3.69d,1H,J=14.4Hz,3.21-2.95m,2H,2.88m,2H.主たる異性体.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=145.48,133.78,133.45,132.94,132.65,130.10,129.40,127.50,126.98,126.56,124.97,124.00,122.79,119.80,110.39,84.85,49.59,47.28,25.50.主たる異性体.MSHR,DIP-CI:MHについての計算値379.0779,観察値379.0752実施例6.7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸、塩酸塩化合物Ig、塩酸塩工程1:臭化5-エトキシカルボニル-5-メチルヘキシル-トリフェニルホスホニウムの合成6-ブロモ-2,2-ジメチルヘキサン酸エチルエーテル38.0g,0.15モルとトリフェニルホスフィン40.0g,0.15モルをトルエン100mLに溶解し、アルゴン雰囲気下で24時間、加熱還流した。加熱の24時間後、フラスコを室温に冷却し、室温でさらに24時間撹拌した。48時間後、減圧下でトルエンを取り除いた。残りの物質をジクロロメタン100mLに溶解し、t-ブチルメチルエーテル600mLに一滴ずつ加えた。沈殿物からエーテルを除き、沈殿物を高真空下で一定の重量まで乾燥して淡黄色の泡状物として臭化5-エトキシカルボニル-5-メチルヘキシル-トリフェニルホスホニウム71.5g、収率93.1を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.87-7.57m,15H,4.051,2H,J=7.2Hz,3.67m,2H,1.78-1.45m,6H,1.20t,3H,J=7.2Hz,1.12s,6H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=177.02,134.56d,3C,J=2.4Hz,132.94d,6C,J=10.1Hz,129.99d,6C,J=12.6Hz,117.44d,3C,J=85.4Hz,59.78,41.47,39.12,25.44d,1C,J=15.5Hz,24.62,22.59d,1C,J=4.1Hz,21.96,13.83.HRMSESI-TOF:M:計算値433.2291,観察値:433.2330工程2:7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプト-6-エン酸エチルエステルの合成2-クロロベンズアルデヒド8.70g、0.0619モルを含有するジクロロメタン100mLに臭化5-エトキシカルボニル-5-メチルヘキシル-トリフェニルホスホニウム35.0g、0.0619モルを溶解した。水素化ナトリウム10g、0.25モルの水溶液10mLを10分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。2時間後、層を分離し、ジクロロメタン分画を水150mLで2回で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘプタン1:9で溶出するシリカゲル200gを介して残留物の褐色の油18.99gを濾過した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮した。残った黄色の油10.5gには2-クロロベンズアルデヒド30~40が混入していた。追加のホスホニウム塩25g、0.048モルとともに新鮮なジクロロメタン100mLに溶解することによってその物質を再処理した。水素化ナトリウム10g、0.25モルの水10mL溶液を少しずつ加え、混合物を室温で4時間撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン分画を水100mLで2回で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘプタン1:9で溶出するシリカゲル200gのカラムクロマトグラフィによって、残った褐色の油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して軽い、黄色の液体として7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプト-6-エン酸エチルエステル12.0g、収率60を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.47d,0.4H,J=7.5Hz,7.36-7.07m,3.6H,6.74d,0.4H,J=15.6Hz,6.50d,0.6H,J=11.4Hz,6.16dt,0.4H,J=15.6,7.2Hz,5.75dt,0.6H,J=11.4,7.2Hz,4.10m,2H,2.26-2.12m,2H,1.61-1.34m,4H,1.29-1.17m,3H,1.14s,6H.シス/トランス異性体の混合物.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=177.59,135.632ピーク,133.67,133.45,133.31,132.38,130.31,129.41,129.19,127.84,127.73,126.57,126.47,126.24,126.00,60.16,42.12,42.07,40.22,33.56,28.83,25.21,25.16,24.69,14.30.シス/トランス異性体の混合物.HRMSMMI-TOF:C22H29Cl2NO2SMHについての計算値406.1202,観察値406.1594工程3:7-ブロモ-7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステルの合成アルゴン雰囲気下で7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプト-6-エン酸エチルエステル11.75g、0.040モルを酢酸80mLに溶解した。氷水槽にてフラスコを冷却した。溶液をゆっくり室温に温めながら、臭化水素ガスを3時間溶液にゆっくり通した。氷250gを加え、混合した後、生成物を酢酸エチル100mLで2回で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液75mLで3回及び水100mLで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。3:1その後2:1のヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル250gのカラムクロマトグラフィによって残りの油14.06を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮して透明な油として7-ブロモ-7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル12.9g、収率86を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.57d,1H,J=7.50Hz,7.33-7.15m,3H,5.43t,1H,J=6.9Hz,4.08q,2H,J=7.2Hz,2.30-2.21m,2H,1.55-1.42m,3H,1.34-1.19m,5H,1.13s,6H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=177.72,139.41,132.69,129.67,129.28,128.92,127.48,60.36,50.17,42.26,40.57,39.19,28.59,25.38,25.34,24.45,14.50.MSHR,DIP-CI:MHについての計算値375.0726,観察値375.0726工程4.7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-メチルヘプタン酸エチルエステル化合物Ihの合成4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの塩酸塩3.2g,18.9ミリモルを水120mLに溶解し、50の水酸化ナトリウム溶液10mLを加えた。相当する遊離の塩基をジクロロメタン25mLで2回で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残った油2.58g、18.9ミリモルをアルゴン雰囲気下でDMF10mLに溶解した。炭酸カリウム5gと7-ブロモ-7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル7.0g、18.63ミリモルを加え、75°Cにて44時間、混合物を撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水50mLを加えた。生成物をジクロロメタン75mLで2回で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル4:1~2:1で溶出するシリカゲル140gのカラムクロマトグラフィによって残った褐色の油8.94gを精製した。生成物を含有する分画を合わせ、室温にて高真空下で一定の重量まで濃縮し、乾燥させて、透明な油として7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-メチルヘプタン酸エチルエステル化合物Ih、3.85g、収率49を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.53dd,1H,J=7.5,1.2Hz,7.40dd,1H,J=7.8,1.2Hz,7.31-7.18m,2H,7.08d,1H,J=5.1Hz,6.74d,1H,J=5.1Hz,4.22dd,1H,J=8.7,4.5Hz,4.12q,2H,J=7.2Hz,3.83d,1H,J=14.1Hz,3.49d,1H,J=14.1Hz,2.92-2.68m,4H,2.08-1.73m,2H,1.46m,2H,1.30-1.19m,7H,1.15s,6H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=178.00,139.41,134.99,134.26,133.62,129.53,128.13,128.03,126.87,125.51,122.67,63.69,60.37,50.79,48.15,42.33,40.84,33.11,26.19,25.40,14.55.HRMSDIP-CI:MHについて計算値434.1921,観察値434.1871工程5:7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸、塩酸塩の合成エタノール40mL及び水酸化カリウムを含有する水25mLに7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-メチルヘプタン酸エチルエステル2.80g、7.23ミリモルを溶解した。混合物を24時間加熱還流した。24時間後、フラスコを室温に冷却し、濃縮した。水50mLを加え、ヘプタン中10の酢酸エチルで抽出した。水性分画を濃塩酸で酸性化pH=6し、生成物をジクロロメタン100mLで2回で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル2:1で溶出するシリカゲル100gのフラッシュカラムクロマトグラフィによって残った褐色の油3.0gを精製し、白色固形物として7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸2.1g、収率71.6を得た。塩酸1及びアセトン25mLを含有する水ASTM1、200mLに生成物を溶解した。ほとんどのアセトン及び過剰な塩酸を減圧下で取り除いた。残りの水200mLを凍結乾燥して白色固形物として7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸、塩酸塩化合物Ig、塩酸塩、2.2g、融点97~100°C、HPLCによる収率99.4を得た。1H-NMR300MHz,DMSO-d6:δ=12.25brs,0.5H,12.12brs,0.5H,8.24brs,1H,7.60-7.38m,4H,6.94d,1H,J=4.5Hz,6.77d,1H,J=4.5Hz,4.90-4.68m,1.5H,4.38dd,0.5H,J=14.4,5.4Hz,4.01m,1H,3.80dd,0.5H,J=14.4,5.1Hz,3.60-3.30m,1.5H,3.20-2.85m,2H,2.42m,1H,2.23m,1H,1.40-1.0m,5H,1.01s,6H,0.79m,1H.回転異性体の混合物.13C-NMR75MHz,DMSO-d6:δ=178.41,134.70,134.60,131.83,131.49,131.23,131.05,129.93,129.75,128.38,128.35,128.10,125.43,125.26,124.87,124.86,64.35,63.17,49.87,48.70,48.00,47.13,41.16,30.78,30.30,30.12,25.77,25.02,24.14,21.78,21.37.回転異性体の混合物.HRMSMMI-TOF:C22H29Cl2NO2SMHについての計算値406.1202,観察値406.1594実施例7.8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸、塩酸塩化合物Io塩酸塩工程1:2-2-ニトロビニル-フランの合成2-フルアルデヒド18.2g、190ミリモル及び酢酸アンモニウム13g、169ミリモルをニトロメタン169mLに加え、混合物を45分間加熱還流した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン250mLを加えた。ジクロロメタン溶液を水で洗浄し250mLで2回、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/10~2/3による精製によって黄色の粉末として純粋な2-2-ニトロビニル-フラン14g、53.0M.P.71~74°Cを得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.78d,1H,J=13.2Hz,7.59m,1H,7.52d,1H,J=13.5Hz,6.90d,1H,J=3.6Hz,6.58m,1H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:146.90,146.67,134.93,125.51,120.12,113.46工程2:2-フラン-2-イル-エチルアミンの合成0°Cにてアルゴン雰囲気下、無水THF400mL中の水素化リチウムアルミニウム13.4g、353ミリモルの混合物にTHF100mL中の2-2-ニトロビニル-フラン14g、101ミリモルを30分間かけて一滴ずつ加えた。冷却を止め、フラスコをさらに3.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら、水13mLをゆっくり加えた。水を加えた後、15水酸化ナトリウム溶液13mLを加え、その後再び水36mLを加えた。10分間激しく撹拌した後、固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した150mLで3回。合わせた濾液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油として2-フラン-2-イル-エチルアミン11g、収率85.6を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.31m,1H,6.29d,1H,J=2.1Hz,6.05d,1H,J=2.1Hz,2.96t,2H,J=6.6Hz,,2.76t,2H,J=6.6Hz,1.84br,2H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:153.82,141.21,110.15,106.00,40.79,32.35工程3:6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成ホルマリン37ホルムアルデヒド水溶液、4g、49.2ミリモルを一滴ずつ2-フラン-2-イル-エチルアミン5.5g、43.3ミリモル、原液に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。粗精製の中間体1をジエチルエーテルで抽出した80mLで3回。ジエチルエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。塩化水素を1時間溶液に通すことによってDMF35mLを塩化水素ガスで飽和した。残った油をDMF10mLに溶解し、DMF/HCl溶液に加えた。室温で3時間混合した後、高真空下でDMFを取り除いた。メチルt-ブチルエーテルを加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=11に調整した水100mLによる抽出によって微量のDMFを取り除いた。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。室温にてジクロロメタン50mL中の残りの粗精製の中間体4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン0.87g,7.1ミリモルをCH2Cl250mL中のジ-tert-ブチルジカーボネートに一滴ずつ加えた。反応混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し、TLCでモニターした。減圧下で溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/9によって粗生成物を精製して黄色の油として純粋な6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル0.56g、35.4を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.19s,1H,6.13d,1H,J=1.5Hz,4.25s,2H,3.63m,2H,2.59d,m,1.44s,9H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:154.78,146.85,141.23,108.19,85.03,79.82,41.58,40.05,28.52,23.90工程4:4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩の合成濃塩酸溶液37、1.4mLをメタノール50mL中の6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル0.56g、2.51ミリモルに加えた。混合物を室温で5.5時間撹拌し、TLCでモニターした。減圧下でメタノールを蒸発させて、黄色の粉末として4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン塩酸塩0.5g、収率100を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.47s,1H,6.42s,1H,4.20s,2H,3.57m,2H,3.03m,2H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:147.23,143.89,112.23,109.50,43.10,42.37,21.70工程5:8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエーテル化合物Ip室温にてアルゴン雰囲気下、4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン0.47g、3.82ミリモルとDMF36mL中の8-ブロモ-8-2-クロロフェニル-22-ジエチルオクタン酸エチルエステル1.47g、3.78ミリモルと炭酸カリウム0.77g、5.58ミリモルを混ぜ合わせた。アルゴン雰囲気下で混合物を3日間60°Cに加熱し、TLCでモニターした。減圧下でDMFを蒸発させ、残留物をジエチルエーテル120mLに溶解し、水30mLで3回、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン1/9によって粗精製の油を精製し、黄色の油として純粋な8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエーテル化合物Ip、0.50g、収率30.3を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.48d,1H,J=7.5Hz,7.36d,1H,J=7.8Hz,7.32-7.15m,3H,6.17s,1H,4.20dd,1H,J=9.0,4.8Hz,4.08q,2H,J=7.2Hz,3.62d,1H,J=13.5Hz,3.11d,1H,J=13.5Hz,2.88-2.58m,4H,1.95-1.70m,2H,1.45-1.40m,2H,1.30-1.0m,15H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:178.01,149.01,140.94,139.50,135.00,129.57,129.04,128.03,126.85,115.92,108.90,63.43,60.36,47.65,47.54,42.36,40.91,33.27,30.57,25.67,25.41,25.06,24.73,14.55.HRMSHR,DART-TOF:MHについての計算値432.2300,観察値432.2316工程6:8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸塩酸塩の合成エタノール20mLと水酸化ナトリウム0.32g、8.0ミリモルの水6.6mL溶液の混合物に8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエーテル0.5g、1.16ミリモルを加えた。混合物を6.5時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水20mLを残留物に加えた。水溶液を酢酸エチル/ヘプタン1/1010mLの混合物で抽出し、抽出物を捨てた。濃塩酸で水性分画をpH=6に酸性化し、生成物をジクロロメタン20mLで3回で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油として8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸0.25g、46.9を得た。その物質をジエチルエーテル5mLに溶解し、塩酸溶液ジエチルエーテル中2NのHCl、0.34mLに加えた。水12mLを加え、混合した後、水性部分を分離し、凍結乾燥して8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルオクタン酸、塩酸塩化合物Io塩酸塩、0.16g、淡黄色粉末、収率59.3を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.77brs,1H,7.63-7.48m,5H,6.37brs,1H,5.05m,1H,4.18m,1H,3.62m,1H,3.02m,2H,2.36-2.24m,2H,1.42-1.40m,2H,1.32m,2H,1.20-1.18m,4H,1.11s,6H,1.08-0.92m,1H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:181.70,147.11,144.55,137.40,132.15,131.89,130.08,128.21,129.87,112.37,109.71,66.34,52.10,50.05,43.07,41.60,35.10,31.67,30.56,26.64,25.85,22.31.HRMSHR,DIP-CI:C23H30ClNO3MHについての計算値404.1987,観察値404.2009.CHN解析:計算値;62.73C,7.09H,3.18N,16.10Cl,観察値;59.13C,7.04H,3.03N,13.58Cl実施例8.8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸、塩酸塩化合物Iq塩酸塩工程1:ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成室温にてアセトニトリル70mL中の5-アザインドール2.0g、16.9ミリモルにアセトニトリル20mL中のジメチルアミノピリジンDMAP2.08g、16.9ミリモルを一滴ずつ加えた。2時間撹拌後、同じ温度でジ-tert-ブチルジカーボネート3.68g、16.9ミリモルを一気に加えた。2.5時間後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物5.4gをカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン1/10~1/2によって精製し、明黄色の油としてピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.72g、収率92.4を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:8.87s,1H,8.48d,1H,J=5.7Hz,7.98d,1H,J=5.1Hz,7.60d,1H,J=3.3Hz,6.63d,1H,J=3.0Hz,1.68s,9H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:148.82,143.75,143.51,139.50,126.69,109.83,105.46,84.60,28.05工程2:臭化1-tert-ブトキシカルボニル-5-[1-2-クロロフェニル-7-メチルオクチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イウムの合成ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.81g、3.73ミリモルと8-ブロモ-8-2-クロロフェニル-22-ジメチルオクタン酸エチルエーテル1.44g、3.73ミリモルとアセトニトリル25mLの混合物を45°Cで52時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル20mLで3回で洗浄し、黄色の油として臭化1-tert-ブトキシカルボニル-5-[1-2-クロロフェニル-7-メチルオクチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イウム1.37g、収率60.6を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:10.52s,1H,8.84d,1H,J=7.2Hz,8.23d,1H,J=7.8Hz,7.91t,1H,J=3.6Hz,7.54-7.31m,4H,7.39s,1H,6.95s,1H,6.42t,1H,J=7.2Hz,4.09q,2H,J=7.2Hz,2.67m,1H,1.70s,9H,1.42-1.19m,8H,1.21t,3H,J=6.9Hz,1.10s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:178.00,147.44,140.17,136.60,133.19,131.97,131.45,130.42,130.03,128.64,113.10,108.61,88.15,71.55,60.34,42.23,40.54,34.54,29.69,28.13,26.42,25.28,24.92,14.46.HRMSHR,DIP-CI:C30H40ClN2O2MHについての計算値は不明解析の際、壊された工程3:5-[1-2-クロロフェニル-7-エトキシカルボニル-7-メチルオクチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成室温にて30分間かけて、臭化1-tert-ブトキシカルボニル-5-[1-2-クロロフェニル-7-メチルオクチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イウム1.3g、2.14ミリモルの70EtOH30mL溶液にホウ化水素ナトリウム016g,4.28ミリモルを分けて加えた。添加が完了した時点で、混合物を0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水60mLを加えた。生成物をジクロロメタンで抽出した80mLで3回。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた3級アミンをカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン1/10~1/3によって精製し、黄色の油として5-[1-2-クロロフェニル-7-エトキシカルボニル-7-メチルオクチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.53g、46.9を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.52d,1H,J=7.8Hz,7.37d,1H,J=7.8Hz,7.27t,1H,J=6.6Hz,7.19t,1H,J=7.5Hz,7.12d,1H,J=3.3Hz,5.95d,1H,J=3.3Hz,4.16-4.13m,1H,4.09q,2H,J=7.2Hz,3.31d,1H,J=13.8Hz,2.85-2.59m,4H,1.95-1.76m,2H,1.55s,9H,1.45-1.40m,2H,1.28-1.14m,6H,1.21t,3H,J=7.2Hz,1.11s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:178.00,149.47,139.70,134.90,129.45,129.15,127.89,127.60,126.80,120.94,119.76,109.18,83.24,63.80,60.30,48.78,42.32,40.88,33.20,30.56,28.31,26.45,25.44,25.38,25.03,14.52.HRMSHR:C30H43ClN2O2MHについての計算値531.2990,観察値531.2933工程4:8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸エチルエステル化合物Irの合成アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、5-[1-2-クロロフェニル-7-エトキシカルボニル-7-メチルオクチル]-4,5,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.12g、0.23ミリモルをジクロロメタン5mLに溶解した。TFA0.48mL、4.75ミリモルを溶液に加えた。1時間後、TLCは出発物質がなくなっていることを示した。混合物を氷冷水50mLに注ぎ、ジクロロメタン20mLで3回で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン1/9~1/3によって粗生成物を精製して黄色の油として8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸エチルエステル化合物Ir、65mg、収率65.9を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.80s,1H,7.54d,1H,J=7.5Hz,7.37d,1H,J=7.8Hz,7.26-7.16m,2H,6.60s,1H,5.94s,1H,4.17m,1H,4.08q,2H,J=7.2Hz,3.75d,1H,J=13.2Hz,3.35d,1H,J=13.2Hz,2.83-2.57m,4H,2.01-1.56m,4H,1.45-1.40m,2H,1.21t,3H,J=7.2Hz,1.24-1.11m,4H,1.11s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:178.14,140.07,134.95,129.43,129.25,127.82,126.79,125.12,116.43,115.93,105.80,63.89,60.37,48.79,48.32,42.37,40.94,33.34,30.64,25.55,25.41,25.08,24.07,14.56.HRMSHR,DART-TOF:C25H35ClN2O2MHについての計算値431.2460,観察値431.2476工程5:8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸化合物Iqの合成エタノール15mLと水1.35mLと水酸化ナトリウム0.07g、1.75ミリモルの混合物に8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸エチルエステル0.11g、0.25ミリモルを加えた。混合物を11時間加熱還流した95~98°Cの油槽にて。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物に水10mLを加え、10Nの塩酸でpH=6に調整した。生成物をジクロロメタン10mLで3回で抽出した。合わせた有機層を水10mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過の後、ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン3/7によって粗生成物を精製して黄色の油として8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸化合物Iq、0.06g、収率59.8を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.60d,1H,J=7.5Hz,7.48d,1H,J=7.8Hz,7.41-7.30m,2H,6.58d,1H,J=2.7Hz,5.89d,1H,J=2.7Hz,4.56-4.52m,1H,3.96d,1H,J=13.5Hz,3.65d,1H,J=13.5Hz,2.97-2.65m,4H,2.00-1.87m,2H,1.43-1.39m,2H,1.28-1.18m,6H,1.11s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm183.09,136.97,136.77,131.03,130.05,130.31,128.80,124.29,118.35,113.24,105.71,65.49,50.79,49.81,43.48,42.01,33.13,30.39,26.74,26.19,25.98,23.34工程6:8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸、塩酸塩の合成8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸0.09g、0.22ミリモルをジエチルエーテル5mLに溶解し、HCl溶液ジエチルエーテル中2NのHClに加えた。水5mLを加え、混合した後、有機層を捨てた。水溶液を凍結乾燥して黄色の粉末として8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-8-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-オクタン酸、塩酸塩化合物Iq塩酸塩、0.09g、収率86.5を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:10.28br,1H,7.61brs,1H,7.48-7.40m,3H,6.57d,1H,J=10.8Hz,5.86-5.702s,1H,4.79-4.52m,3H,4.19-3.86m,2H,3.45-2.77m,4H,2.22-2.06m,2H,1.26-0.65m,8H,0.97s,6H.NMRにおける配座異性体の混合物.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm181.66,137.12,132.64,132.39,129.68,122.62,119.72,109.61,105.95,105.76,66.09,51.79,50.73,43.06,41.57,37.95,31.80,30.52,26.59,25.78,21.67.HRMSHR,DIP-CI:C23H31ClN2O2MHについての計算値403.2147,観察値403.2158.CHN解析:計算値;62.87C,7.34H,6.37N,16.14Cl,観察値;60.04C,7.05H,5.92N,15.88Cl実施例9.3-カルボキシメチレン-5-メルカプトピペリジン-1-イル-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル、塩酸塩化合物VIa塩酸塩工程1:アリル-1-ヒドロキシアリル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成15°Cにて冷却しながら、アリルアミン2、16mLと水1mLにブタジエンモノオキシド1、5.0g、71.3ミリモルを加えた。混合物を6時間加熱還流した100°C。室温に冷却した後、室温にて減圧下で揮発性物質を取り除いた。アリルアミンを含有する残った油をジオキサン100mLと水20mLに溶解した。水槽でフラスコを冷却し、1Mの水酸化ナトリウム溶液80mLを加えた。ジ-tert-ブチルジカルボネート17.95g、82.2ミリモルを加え、溶液を室温で一晩撹拌した。18時間後、減圧下でほとんどのジオキサンを取り除いた。残った水/ジオキサン溶液40mLをジエチルエーテル100mLで2回で抽出した。エーテルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル4:1~1:1で溶出するシリカゲル250gのカラムクロマトグラフィによって残りの油19.0gを精製し、透明な油としてアリル-1-ヒドロキシアリル-カルバミン酸tert-ブチルエステル10.5g、収率65を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=5.82-5.67m,2H,5.28-5.02m,4H,4.25m,1H,3.80-3.65m,2H,3.22m,1H,1.39s,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=138.52,135.38,133.88,117.42,116.34,115.58,80.30,72.53,63.42,61.04,53.41,51.77,28.50工程2:3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成ジクロロメタン中のアリル-1-ヒドロキシアリル-カルバミン酸tert-ブチルエステル5.0g、21.9ミリモルに5分間アルゴン気体を注入した。フラスコをアルゴン雰囲気下に置き、Grubb触媒0.48gを加えた。室温にてアルゴンンのもとで混合物を一晩撹拌した。18時間後、溶液を濃縮し、ヘプタン/酢酸エチル4:1~1:1で溶出するシリカゲル150gのカラムクロマトグラフィによって残りの油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、室温にて高真空下で一定の重量まで乾燥させて濃厚な褐色の油として3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4.20g、収率96を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=5.85-5.65m,2H,4.13m,1H,3.80s,2H,3.66m,1H,3.26m,1H,1.39s,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=155.06,128.81,126.79,80.11,67.53,66.83,63.60,47.38,43.36,28.56工程3:3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成アルゴン雰囲気下にて3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル3.1g、17.3ミリモルをジクロロメタン30mLに溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム5g、23ミリモルを1時間かけて少しずつ加えた。シリカゲル100gを介してジクロロメタン溶液を濾過し、ジクロロメタンで溶出した。100のヘプタン、次いで酢酸エチル/ヘプタン0~60の勾配によって溶出するシリカカートリッジ40gのMPLCコンパニオンによって粗精製の褐色固形物を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、室温にて1時間高真空下で乾燥して、低温で放置すると固化する透明な油として3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.1g、収率61を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=6.95m,1H,6.08d,1H,J=10.5Hz,4.15m,2H,4.02brs,2H,1.39s,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=193.11,154.02,147.17,127.40,80.89,51.97,42.69,28.41工程4:1,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-3-オン、トリフルオロ酢酸塩の合成アルゴン雰囲気下にて3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.42g、2.13ミリモルをジクロロメタン5mLに溶解した。トリフルオロ酢酸1.5mLを加え、混合物を室温で4時間撹拌した。減圧下でTFA/ジクロロメタン溶液を濃縮し、室温にて1時間高真空下にて乾燥させた。1,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-3-オン、トリフルオロ酢酸塩0.44g、収率97を含有する残りの褐色の油を直ちに次の工程に使用した。1H-NMR300MHz,CDCl3-CD3OD/TMS:δ=7.12d,1H,J=10.5Hz,6.8br,2H,6.32d,1H,J=10.5Hz,4.06m,2H,3.90brs,2H.13C-NMR75MHz,CDCl3-CD3OD/TMS:δ=187.85,160.79q,J=38Hz,132.63,128.31,115.71q,J=284Hz,49.32,41.11工程5:ブロモ-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステルの合成室温にてアルゴン雰囲気下でメタノール1mLをトルエン10mLに加えた。フラスコを水槽で冷却し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン5mL、10ミリモルを加え、次いで5分間かけてα-ブロモ-2-クロロフェニル酢酸2.2g、8.81ミリモルを少しずつ加えた。さらに10分後、減圧下でトルエン/メタノールを取り除いた。20分にわたるヘプタン中酢酸エチルの勾配10~50によるシリカカートリッジ40gのMPLCコンパニオンによって粗精製の油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、室温にて1時間、高真空下にて乾燥させて、低温-10°Cでは固化する透明な液体としてブロモ-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル2.0g、収率86を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.75d,1H,J=6.9Hz,7.39-7.26m,3H,5.91s,1H,3.80s,3H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=168.29,133.82,133.30,130.93,130.47,129.83,127.66,53,80,43.08工程6:2-クロロフェニル-3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル-酢酸メチルエステルの合成室温にてアルゴン雰囲気下で1,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-3-オン,トリフルオロ酢酸塩1.27g,6.0ミリモルとブロモ-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル1.50g,6.15ミリモルをDMF5mLに溶解した。炭酸カリウム2g、14.5ミリモルを加え、室温にて混合物を3時間撹拌した。水25mLを加え、生成物をジクロロメタン25mLで2回で抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル3:1で溶出するシリカゲル30gにて残りの油を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮し、室温にて2時間、高真空下で乾燥させて、淡黄色の油として2-クロロフェニル-3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル-酢酸メチルエステル0.50g、収率29.7を得た。1HNMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.50-7.39m,2H,7.30-7.26m,2H,7.02-6.97m,1H,6.09d,1H,J=10.5Hz,4.94s,1H,3.70s,3H,3.49m,2H,3.39d,1H,J=15.9Hz,3.31d,1H,J=15.9Hz.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=194.81,170.41,148.28,134.74,132.10,129.95,129.73,129.69,127.44,126.99,66.70,57.89,52.14,49.16.HRMSGC-CI:MHについての計算値280.0740,観察値280.0727工程7:2-クロロフェニル-3-メルカプト-5-オキソピペリジン-1-イル-酢酸メチルエステルの合成アルゴン雰囲気下にて2-クロロフェニル-3-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル-酢酸メチルエステル0.45g、1.6ミリモルをメタノール100mLに溶解した。トリエチルアミンを2、3滴加え、アルゴン気体を溶液に5分間通した。アルゴンを止め、硫化水素を45分間、溶液に吹き込んだ。硫化水素を止め、さらに30分間、溶液をアルゴン雰囲気下に置いた。溶液に10分間アルゴンを吹き込むことによって過剰の硫化水素を除いた。減圧下でメタノールを取り除き、粗精製の2-クロロフェニル-3-メルカプト-5-オキソピペリジン-1-イル-酢酸メチルエステル0.48g、収率96、黄色の硝子をそのまま次の工程に用いた。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.40-7.20m,4H,4.883×s,1H,3.70s,3H,3.40-3.00m,4H,2.90-2.60m,2H,2.45-2.15m,1H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=203.04,170.75,135.07,132.49,130.30,129.96,129.85,127.04,67.06,60.384つのピーク,57.192つのピーク,52.29,45.883つのピーク,39.064つのピーク.HRMSGC-CI:MHについての計算値314.0618,観察値314.0588工程8:3-tert-ブトキシカルボニルメチレン-5-メルカプトピペリジン-1-イル-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル化合物VIbの合成室温にてアルゴン雰囲気下、粗精製の2-クロロフェニル-3-メルカプト-5-オキソピペリジン-1-イル-酢酸メチルエステル0.36g、1.14ミリモルをTHF5mL、アルゴン注入に溶解し、THF4mL、アルゴン注入中のtert-ブチルP,P-ジメチルホスホノアセテート0.50g、2.23ミリモルと60水素化ナトリウム0.075g、1.87ミリモルの混合物に加えた。20分後、ジクロロメタン25mL、アルゴン注入を加え、混合物を水25mL、アルゴン注入で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン/酢酸エチル4:1、アルゴン注入で溶出するシリカゲル15gのカラムクロマトグラフィによって残りの黄色の油を精製し、低温にてアルゴン雰囲気下でジスルフィドへの酸化を防ぐように保持される透明なゲルとして3-tert-ブトキシカルボニルメチレン-5-メルカプトピペリジン-1-イル-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル0.28g、収率59を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=7.60-7.15m,4H,5.55m,1H,4.77m,1H,3.67s,3H,3.20-2.00m,7H,1.41m,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=170.632×,165.262×,151.093×,134.64,133.114×,129.835×,127.21,118.352×,80.322×,67.575×,57.286×,52.28,42.49-40.148×,34.54,28.382×.HRMSDIP-CI:MHについての計算値412.1349,観察値412.1312工程9:3-カルボキシメチレン-5-メルカプトピペリジン-1-イル-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル、塩酸塩の合成アルゴンを注入したジクロロメタンとトリフルオロ酢酸6mL、アルゴン注入の1:1混合物に3-tert-ブトキシカルボニルメチレン-5-メルカプトピペリジン-1-イル-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル0.18g、0.43ミリモルを溶解した。室温にてアルゴン雰囲気下で溶液を3時間撹拌した。ジクロロメタン25mLを加え、次いで5重炭酸ナトリウム溶液25mLで2回、アルゴン注入で洗浄した。硫酸ナトリウム上でジクロロメタンを乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン5mL,アルゴン注入を加え、ジエチルエーテル2mL、アルゴン注入中の2Nの塩酸を加えることによって塩を形成した。追加のジエチルエーテル25mL、アルゴン注入を加え、固形の沈殿物を濾過し、室温にて高真空下で3時間乾燥させて、ややピンク色の固形物として3-カルボキシメチレン-5-メルカプトピペリジン-1-イル-2-クロロフェニル-酢酸メチルエステル、塩酸塩化合物VIa塩酸塩、0.12g、収率70を得た。1H-NMR300MHz,DMSO/TMS:δ=7.65-7.25m,4H,5.71m,1H,4.91m,1H,3.66s,3H,3.40-2.00m,7H.8つの異性体の混合物.13C-NMR75MHz,DMSO/TMS:δ=169.60-165.996つのピーク,194.524つのピーク,133.46-127.0113のピーク,119.50-117.506つのピーク,66.94-65.457つのピーク,56.74-49.1712のピーク,33.31br.HRMSDIP-CI:MHについての計算値356.0723,観察値356.0712.CHN解析:計算値;48.99C,4.88H,3.51N,観察値;49.25C,5.00H,3.57N実施例10.8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルオクタン酸化合物Im工程1:臭化6-エトキシカルボニル-6-メチルヘプチルトリフェニルホスホニウムの合成トルエン110mL中の7-ブロモ-22-ジメチルヘプタン酸エチルエステル15.0g、56.6ミリモルの溶液にトリフェニルホスフィン14.8g、56.6ミリモルを加えた。溶液を24時間加熱還流した122°Cの油槽。トルエンを取り除き、残留物をヘプタン60mLで2回、ジエチルエーテル60mLで2回で洗浄し、高真空下で一定の重量まで乾燥させて白っぽい粉末として臭化6-エトキシカルボニル-6-メチルヘプチルトリフェニルホスホニウム24.39g、収率81.8を得た融点165~170°C。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.88-7.82m,9H,7.75-7.72m,6H,4.06q,2H,J=6.9Hz,3.76m,2H,1.64m,4H,1.46-1.41m,2H,1.20t,5H,J=6.9Hz,1.10s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.82,134.99,133.69d,J=10Hz,130.57d,J=12Hz,117.69d,J=85Hz,60.29,42.12,40.09,30.94d,J=16Hz,25.26d,J=41Hz,23.18d,J=41Hz,14.40.HRMSFIA-ESI-TOFM:C29H36BrO2PMHについての計算値447.2447,観察値447.2446工程2:8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-オクト-7-エン酸エチルエステルの合成CH2Cl260mL中の臭化6-エトキシカルボニル-6-メチルヘプチルトリフェニルホスホニウム24g、45.5ミリモルと2-クロロベンズアルデヒド6.38g、45.5ミリモルをできるだけ激しく撹拌し、50NaOH溶液24mLを一滴ずつ加えた。添加が完了した後、混合物を3時間撹拌し続けた。混合物をセパレータに移し、ジクロロメタン200mLと水200mLで洗浄した。水性部分をジクロロメタン150mLで3回で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をブライン150mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/10~1/6によって精製し、黄色の油として8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-オクト-7-エン酸エチルエステル10g、収率71.6を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.46dd,1H,J=7.5,1.5Hz,7.36-7.06m,3H,6.49d,1H,J=11.4Hz,5.74m,1H,4.09m,2H,2.20m,2H,1.58-1.36m,4H,1.21m,5H,1.13s,6H.主たる異性体.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.76,135.78,134.00,133.69,130.48,129.52,127.94,126.69,126.27,60.25,42.26,40.68,33.14,30.27,28.46,25.28,24.73,14.32.主たる異性体.HRMSFIA-ESI-TOFM:C18H25ClO2MNaについての計算値331.1435,観察値331.1446工程3:8-ブロモ-8-2-クロロフェニル-22-ジメチルオクタン酸エチルエステルの合成8-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-オクト-7-エン酸エチルエステル7g、22.8ミリモルを氷酢酸60mLに溶解した。無水臭化水素を8時間溶液に通す間、溶液を氷槽約15°Cにて冷却した。反応混合物を氷水130mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出した50mLで3回。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液100mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ酢酸エチル/ヘプタン=1/20~1/10で溶出する200gシリカゲルによって粗生成物10gを精製して、黄色の油として8-ブロモ-8-2-クロロフェニル-22-ジメチルオクタン酸エチルエステル7.46g、収率81.8を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.59d,1H,J=7.8Hz,7.34t,1H,J=7.5Hz,7.26d,1H,J=6.9Hz,7.19t,1H,J=7.2Hz,5.45t,1H,J=7.5Hz,4.09q,2H,J=7.2Hz,2.26-2.09m,4H,1.52-1.46m,2H,1.41-1.31m,2H,1.28-1.18m,2H,1.20t,3H,J=7.2Hz,1.14s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.80,139.43,132.65,129.64,129.24,128.88,127.45,60.28,50.30,42.25,39.21,29.48,27.98,25.36,24.88,14.49.HRMSGC-Cl:C18H26BrClO2MHについての計算値389.0883,観察値389.0867工程4:8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエステル化合物Inの合成4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン塩酸塩1.30g、7.19ミリモルを水酸化ナトリウム1.38g水86mL溶液に加え、ジクロロメタン20mLで3回で抽出した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して遊離の塩基1.0gを調製した。4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン遊離塩1.0g、7.19ミリモルと8-ブロモ-8-2-クロロフェニル-22-ジメチルオクタン酸エチルエステル2.8g、7.19ミリモルを炭酸カリウム1.49g、10.79ミリモルとともにDMF75mLに溶解した。混合物を一晩65~70°Cに加熱した。18時間後、混合物を室温に冷却し、水50mLを加えた。生成物をジエチルエーテル50mLで3回で抽出した。合わせた有機抽出物を水50mLで3回で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/ヘプタン1/10で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、黄色の油として8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエステル化合物In、1.4g、43.5を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.49dd,1H,J=7.5,1.5Hz,7.35dd,1H,J=8.1,1.2Hz,7.24dt,1H,J=7.5,1.0Hz,7.16dt,1H,J=7.8,1.5Hz,7.02d,1H,J=5.0Hz,6.68d,1H,J=5.0Hz,4.18dd,1H,J=8.7,4.2Hz,4.08q,2H,J=6.9Hz,3.82d,1H,J=14.1Hz,3.48d,1H,J=14.1Hz,2.88-2.66m,4H,1.96-1.76m,2H,1.46-1.41m,2H,1.26-1.18m,6H,1.21t,3H,J=6.9Hz,1.11s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.92,134.92,134.21,133.53,129.48,129.06,127.94,126.77,125.44,122.60,63.67,60.27,50.73,48.08,42.29,40.85,33.02,30.52,26.13,25.39,25.01,14.51.HRMSFIA-ESI-TOFM:C25H34ClNO2SMHについての計算値448.2072,観察値448.2067工程5:8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルオクタン酸化合物Imの合成エタノール32mLと水酸化ナトリウム0.53g、13.4ミリモル水10.4mL溶液の溶液に8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエステル0.86g、1.92ミリモルを加えた。混合物を6.5時間加熱還流した。減圧下で溶液を濃縮し、残留物に水43mLを加えた。出発物質を酢酸エチル/ヘプタン1/10、43mLで抽出した。ヘプタン抽出物を捨てた。10Nの塩酸溶液で残りの水溶液をpH=6に合わせた。生成物をCH2Cl240mLで3回で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/10~1/3によって精製して黄色の油として8-2-クロロフェニル-8-6,7-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-5イル-2,2-ジメチルオクタン酸化合物Im、0.35g、収率43.8、HPLC純度99.6を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:10.43br,1H,7.52d,1H,J=7.50Hz,7.39d,1H,J=8.10Hz,7.28-7.15m,2H,7.03d,1H,J=5.0Hz,6.69d,1H,J=5.0Hz,4.24dd,1H,J=9.3,4.2Hz,3.83d,1H,J=14.40Hz,3.51d,1H,J=14.40Hz,2.92-2.73m,4H,1.99-1.81m,2H,1.46-1.41m,2H,1.28-1.15m,6H,1.13s,6H.t,3H,J=7.2Hz,1.15-1.08m,2H,1.07s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:184.02,138.85,135.16,133.87,133.42,129.60,129.17,128.17,126.92,125.52,122.74,63.53,50.54,47.90,42.29,40.70,32.95,30.52,25.75,25.64,25.26,24.96.HRMSFIA-ESI:C23H30ClNO2SMHについての計算値420.1759,観察値420.1779.CHN解析:計算値;65.77C,7.20H,3.33N,観察値;60.77C,6.68H,3.11N.CHNについての最良の適合:C23H30ClNO2SHCl実施例11.7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸、塩酸塩化合物Ii塩酸塩工程1:7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル化合物Ijの合成室温にてアルゴン雰囲気下で、DMF13mL中の4,5,6,7-テトラヒドロフロ[3,2-c]ピリジン0.16g,1.3ミリモルと7-ブロモ-7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル0.49g,1.3ミリモル及び炭酸カリウム0.27g,1.95ミリモルを混ぜ合わせた。アルゴン雰囲気下、混合物を65°Cで一晩加熱した。65°Cで48時間反応を継続した。室温への冷却及び減圧下での濃縮の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/20~1/5によって精製し、黄色の油として7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル化合物Ij、0.26g、収率48.1を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.42d,1H,J=7.5Hz,7.29d,1H,J=7.2Hz,7.17t,1H,J=8.7Hz,7.14s,1H,7.09t,1H,J=8.1Hz,6.08s,1H,4.12t,1H,J=4.2Hz,4.01q,2H,J=7.2Hz,3.98d,1H,J=14.4Hz,3.26d,1H,J=13.5Hz,2.79-2.53m,4H,1.90-1.73m,2H,1.35-1.32m,2H,1.20-1.06m,7H,1.04s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.91,148.97,140.89,139.39,134.93,129.50,129.00,128.02,126.84,115.82,108.84,63.33,60.54,47.61,47.51,42.28,40.78,33.21,26.23,25.35,24.65,14.50工程2:7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸、塩酸塩の合成エタノール10mLと水酸化ナトリウム0.17g、4.4ミリモルの水3.3mL溶液の混合溶液に7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸エチルエステル0.26g、0.62ミリモルを加え、混合物を6.5時間加熱還流したが、そのとき、TLCは出発物質がなくなったことを示した。減圧下でエタノールを取り除き、追加の水15mLを残留物に加えた。水性部分を酢酸エチル/ヘプタン1/1010mLの混合物で洗浄し、それを捨てた。濃塩酸で水性分画をpH=6に合わせた。生成物をジクロロメタン15mLで3回で抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色の油として生成物の酸0.17g、収率70.1、HPLC純度97.23を得た。その物質の一部0.15g、0.38ミリモルをジエチルエーテル5mLに溶解し、エーテル0.21mL中2NのHClに加えた。固形沈殿物を水10mLで抽出し、凍結乾燥して淡黄色の粉末として7-2-クロロフェニル-7-6,7-ジヒドロ-4H-フロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-2,2-ジメチルヘプタン酸、塩酸塩化合物Ii塩酸塩、0.11g、収率68.8、HPLC純度99.08を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.80brs,1H,7.61-7.48m,4H,6.43s,0.5H,6.29s,0.5H,5.07m,1H,4.68d,0.5H,J=13.8Hz,4.30d,0.5H,J=13.8Hz,4.25-3.95m,1H,3.64-3.40m,1H,3.09-2.95m,2H,2.40-2.27m,2H,1.46-0.87m,6H,1.11s,6H,1.09brs,1H.回転異性体の混合物.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:181.47,147.11,141.52,137.12,132.84,132.09131.86,130.50,129.75,112.35,109.69,66.20br,43.03,41.40,33.10,31.71,30.18,27.36,25.92,25.70,25.63,23.80,22.26,14.50.回転異性体の混合物.HRMSDIP-CI:C22H28ClNO3MHについての計算値390.1830,観察値390.1792.CHN解析:C22H29NCl2O3Sについての計算値61.97C,6.86H,3.28N,16.61Cl;観察値60.28C,6.88H,3.13N,16.24Cl実施例12.7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸、塩酸塩化合物Ik塩酸塩工程1:臭化1-tert-ブトキシカルボニル-5-[1-2-クロロフェニル-6-メチルヘプチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イウムの合成アセトニトリル25mL中のtert-ブチル1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボキシレート0.81g,3.73ミリモルと7-ブロモ-7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチルオクタン酸エチルエステル1.40g,3.73ミリモルの混合物を撹拌し、45°Cに温めた。52時間後、反応は完了した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル20mLで3回で洗浄して黄色の油として臭化1-tert-ブトキシカルボニル-5-[1-2-クロロフェニル-6-メチルヘプチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イウム1.47g、収率66.5を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:10.54s,1H,8.84d,1H,J=6.9Hz,8.23d,1H,J=7.8Hz,7.72s,1H,7.53t,1H,J=4.2Hz,7.45t,1H,J=7.2Hz,7.39d,1H,J=3.6Hz,7.31s,1H,6.96s,1H,6.47t,1H,J=7.2Hz,4.10q,2H,J=5.7Hz,2.72d,2H,J=6.6Hz,2.40m,1H,1.69s.9H,1.50-1.32m,4H,1.21t,3H,J=3.3Hz,1.12s,6H.粗精製混合物.HRMSDIP-CI:失敗、解析時に壊された。工程2:5-[1-2-クロロフェニル-6-エトキシカルボニル-6-メチルヘプチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成70EtOH60mL中の臭化1-tert-ブトキシカルボニル-5-[1-2-クロロフェニル-6-メチルヘプチル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イウム2.4g、4.0ミリモルの溶液にホウ化水素ナトリウム0.30グラム,8.0ミリモルを室温で激しく撹拌しながら、少しずつ加えた。ホウ化水素ナトリウムを完全に添加した際、撹拌を停止し、混合物を0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水60mLを加えた。生成物をジクロロメタン150mLで3回で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/10~1/3によって精製し、黄色の油として5-[1-2-クロロフェニル-6-エトキシカルボニル-6-メチルヘプチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.45g、収率60.9を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:7.50dd,1H,J=7.5,1.2Hz,7.37d,1H,J=8.1,1.5Hz,7.27-7.10m,3H,5.94d,1H,J=3.3Hz,4.16-4.13m,1H,4.09q,2H,J=6.9Hz,3.62d,1H,J=14.1Hz,3.28d,1H,J=13.5Hz,2.85-2.60m,4H,1.98-1.76m,2H,1.55s,9H,1.42t,2H,J=6.9Hz,1.28-1.16m,4H,1.21t,3H,J=7.2Hz,1.11s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:177.98,149.49,139.66,134.90,129.44,129.15,127.93,127.60,126.84,120.92,119.77,109.20,83.26,63.76,60.33,48.81,48.19,42.30,40.80,33.23,32.13,28.31,26.07,25.35,22.96,14.52.HRMSDART-TOF:C29H41ClN2O2MHについての計算値517.2828,観察値517.2833工程3:7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸エチルエステル化合物IIの合成アルゴン雰囲気下、5-[1-2-クロロフェニル-6-エトキシカルボニル-6-メチルヘプチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1.0g、1.94ミリモルをジクロロメタン40mLに溶解した。トリフルオロ酢酸4.0mL、40.7ミリモルを溶液に加えた。2時間後、混合物を氷/水90mLに注ぎ、ジクロロメタン20mLで3回で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン=1/9~1/3によって精製し、黄色の油として7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸エチルエステル化合物II、330mg、収率41.2を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:7.93br,1H,7.53d,1H,J=7.5Hz,7.35d,1H,J=7.8Hz,7.26-7.13m,2H,6.58s,1H,5.93s,1H,4.16dd,1H,J=9.3,3.9Hz,4.10q,2H,J=7.2Hz,3.75d,1H,J=13.5Hz,3.39d,1H,J=13.2Hz,2.80-2.56m,4H,2.04-1.78m,2H,1.44-1.39m,2H,1.21t,3H,J=6.9Hz,1.26-1.16m,4H,1.11s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm:178.01,139.87,134.94,129.40,129.22,127.86,126.81,125.01,116.45,115.70,105.69,63.80,60.37,48.78,48.29,42.31,40.81,33.29,26.15,25.36,23.95,14.52.HRMSDART-TOF:C24H33ClN2O2MH:計算値717.2303,観察値417.2295工程4:7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸化合物Ikの合成エタノール10mLと水2.70mLと水酸化ナトリウム0.14g、3.54ミリモルの混合物に7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸エチルエステル0.21g、0.51ミリモルを加えた。混合物を16時間加熱還流した95~98°Cの油槽。26時間後、フラスコを室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水15mLを残留物に加え、生成物をジエチルエーテル15mLで抽出した。抽出物を捨て、水性部分を10Nの塩酸でpH=6に合わせた。生成物をジクロロメタン15mLで3回で抽出し、合わせたジクロロメタン層を水20mL及びブライン20mLで洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィMeOH/CH2Cl2=1/9によって精製し、黄色の油として7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸化合物Ik、0.11g、収率57.9を得た。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:DMSO/TMSδppm:12.10br,1H,10.30br,1H,7.53m,1H,7.43d,1H,J=7.2Hz,7.36-7.25m,2H,6.50s,1H,5.71s,1H,4.10m,1H,3.39m,5H,2.75m,1H,1.14m,2H,1.34m,2H,1.23-1.07m,4H,1.03s,6H.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:DMSO/TMSδppm178.45,178.97,133.83,129.07,128.23,126.93,123.97,115.83,113.99,104.19,63.11,48.27,47.60,41.19,40.06,31.59,25.84,25.03,24.96,24.55,23.34工程5:7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸、塩酸塩の合成7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸0.26g、0.67ミリモルをジエチルエーテル15mLに溶解し、塩化水素溶液ジエチルエーテル中2NのHClを加えた。エーテル溶液を水15mLで抽出し、有機層を捨てた。水溶液を凍結乾燥して淡黄色の粉末として7-2-クロロフェニル-2,2-ジメチル-7-1,4,6,7-テトラヒドロピロロ[3,2-c]ピリジン-5-イル-ヘプタン酸、塩酸塩化合物Ik塩酸塩、0.19g、収率61.9を得たHPLC純度97.33、融点168~172°C。1H-NMR磁場:300MHz,溶媒:CD3OD/TMSδppm:10.26brs,1H,7.65brs,1H,7.45-7.38m,4H,6.54-6.502s,1H,5.84s,0.5H,5.66s,0.5H,4.79m,1H,4.51m,1H,4.14-3.82m,2H,3.43-2.76m,4H,2.43-2.09m,2H,1.25-1.14m,4H,1.39-0.65m,2H,0.96s,6H.配座異性体の混合物.13C-NMR磁場:75MHz,溶媒:CDCl3/TMSδppm181.52,137.17,132.64,132.32,131.75,130.09,129.79,122.85,119.88,109.70,106.00,65.79,51.79,51.10,42.98,41.43,31.84,27.28,25.096,25.76,21.78.MSHR,DIP-CI:C22H30Cl2N2O2MHについての計算値389.1994,観察値389.1996.CHN解析:計算値;62.12C,7.11H,6.59N,16.67Cl,観察値59.23C,7.04H,6.26N,16.93Cl実施例13.6-[1-2-ジメチルアミノピリミジン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-4-オール化合物IIa工程1:4-2-エトキシカルボニルアセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.50g、1.94ミリモルを酢酸エチル0.38mL、3.88ミリモル及びカリウムtert-ブトキシド0.33g、2.92ミリモルと混合した。混合物を50°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後、水50mLを加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチルによるシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、4-2-エトキシカルボニルアセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.27g、収率47を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=4.20q,2H,J=7.2Hz,4.18-4.05m,2H,3.50s,2H,2.86-2.70m,2H,2.68-2.55m,1H,1.90-1.78m,2H,1.60-1.50m,2H,1.45s,9H,1.28t,3H,J=7.2Hz.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=204.21,167.20,154.67,79.91,61.70,48.93,47.56,43.41,28.73,27.56,14.46工程2:4-6-ヒドロキシ-2-モルフォリン-4-イルピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成モルフォリン-4-カルボキサミジン臭化水素酸塩0.267g及び4-2-エトキシカルボニルアセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.38g、1.27ミリモルをエタノール10mL中で撹拌し、ジアゾビシクロウンデカン285μLを加えた。室温にて18時間反応物を撹拌した。減圧下でエタノールを取り除いて水25mLを加えた。酢酸によって溶液を酸性化pH=4にした。生成物をジクロロメタン30mLで3回で抽出した。ジクロロメタンを取り除き、ジクロロメタン中10のメタノールで溶出するシリカゲルコンビフラッシュで粗生成物を2回精製し、白色固形物として4-6-ヒドロキシ-2-モルフォリン-4-イルピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.15g、収率40.5を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=5.63s,1H,4.25-4.05m,2H,3.75m,8H,2.75-2.65m,2H,2.47-2.35m,1H,1.00-1.75m,2H,1.70-1.50m,2H,1.46s,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMS:δ=173.35,166.87,154.96,154.06,98.88,79.70,66.72,45.13,44.24,30.64,28.82,27.58工程3:2-モルフォリン-4-イル-6-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩の合成ジエチルエーテル中の2Nの塩化水素に4-6-ヒドロキシ-2-モルフォリン-4-イルピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.19g、0.52ミリモルを加え、室温で18時間撹拌した。得られた生成物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して、白色固形物として2-モルフォリン-4-イル-6-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩0.16g、収率91を得た。1H-NMR300MHz,CD3OD/TMS:δ=6.17s,1H,3.90-3.78m,8H,3.60-3.50m,2H,3.26-3.1m,3H,2.32-2.20m,2H,2.00-1.80m,2H.13C-NMR75MHz,CD3OD/TMS:δ=171.60,164.86,155.10,97.63,66.93,45.13,46.92,44.81,38.29,28.41工程4:6-[1-2-ジメチルアミノピリミジン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-4-オールの合成室温にて無水ジクロロメタン10mL中で2-モルフォリン-4-イル-6-ピペリジン-4-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩0.16g、0.47ミリモルと2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボキシアルデヒド86mg、0.57ミリモルと酢酸一滴を3時間混合した。シアノホウ化水素ナトリウム88mg、1.42ミリモルを加え、混合物を3日間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタン50mLで3回で抽出した。ジクロロメタン中10のメタノールで溶出するシリカゲルにてその物質を精製し、白色固形物として6-[1-2-ジメチルアミノピリミジン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-モルフォリン-4-イル-ピリミジン-4-オール化合物IIa、0.11g、収率69を得た。CHN解析:C20H29N7O2についての計算値60.13C,7.32H,24.54N;観察値57.31C,7.11H,23.68H.最良の適合はC20H29N7O21H2Oである;57.54C,7.48H,23.48N.1H-NMR300MHz,CDCl3/CD3OD/TMS:δ=8.26s,2H,5.65s,1H,3.85-3.60m,8H,3.42m,2H,3.19s,6H,3.15-2.85m,3H,2.40-2.00m,2H,2.18-1.60m,4H.13C-NMR75MHz,CDCl3/CD3OD/TMS:δ=173.66,161.63,158.91,153.90,116.63,98.76,66.56,57.62,53.12,44.94,43.65,37.48,30.26実施例14.N-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル-2-2-メトキシ-エチルアミノ-アセトアミド、化合物XIaの調製2-クロロ-N-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルアセトアミド2ミリモルと炭酸カリウム10ミリモルと2-メトキシエチルアミン2ミリモルの混合物を100°Cにて2時間撹拌したTLCでモニターした。混合物を室温に冷却し、冷水30mLで処理した。沈殿物を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄してN-2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル-2-2-メトキシ-エチルアミノ-アセトアミド化合物XIa、96mg、36を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMS:δ=9.29s,1H,7.24d,1H,J=2.4Hz,6.97dd,1H,J=8.7,2.4Hz,6.78d,1H,J=8.7Hz,4.32-4.15m,4H,3.46t,2H,J=4.8Hz,3.36s,3H,3.34s,2H,2.82t,2H,J=4.8Hz,2.17s,1H.13C-NMR75MHz,CDCl3/CD3OD/TMS:δ=169.48,143.16,139.87,131.43,116.84,112.74,108.89,71.41,64.28,64.12,58.68,52.57,49.35実施例15.6-[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル-ピペリジン-4-イル]-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、化合物IIbの調製工程1:4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成DMF5mL中のピペリジン-14-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.50g、1.9ミリモルを酢酸エチル0.38mL、3.88ミリモル及びカリウムtert-ブトキシド0.33g、2.92ミリモルと混合した。混合物を20時間50°Cに加熱した。室温に冷却した後、水50mLを加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.27g、収率47を得た。工程2:4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブチルエステルの合成無水エタノール400mLにナトリウム1モルを溶解した。得られた溶液にピペリジン-1-カルボキサミジン0.5モルを少しずつ慎重に加えた。次いで、4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.5モルを一滴ずつ加え、混合物を4~6時間還流撹拌しTLCでモニターした、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し300mL、酢酸でpH=4に酸性化した。形成された沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブチルエステル89g、49を得た。工程3:6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩の合成ジオキサン100mL中15のHClにて4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル0.05モルの懸濁液を還流にて2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥させて6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩12g、81を得た。工程4:6-[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンジル-ピペリジン-4-イル]-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オールの合成無水ジクロロメタン20mL中の6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩2.0ミリモルと3-ヒドロキシ-4-メトキシ-ベンズアルデヒド2.6ミリモルとトリエチルアミン4.0ミリモルと酢酸3滴の混合物を室温にて3時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム6.0ミリモルを少しずつ加え、撹拌を48時間継続したTLCでモニターした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで混合物の反応を止め、生成物をジクロロメタン10mLで2回で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物を生じた。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンを介した精製によって6-[1-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル-ピペリジン-4-イル]-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール化合物IIb、542mg、68を得た。実施例16.6-1-4-メチルアミノベンジルピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-オール、化合物IIcの調製工程1:4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成DMF5mL中のピペリジン-14-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル0.50g、1.9ミリモルを酢酸エチル0.38mL、3.88ミリモル及びカリウムtert-ブトキシド0.33g、2.92ミリモルと混合した。混合物を20時間50°Cに加熱した。室温に冷却した後、水50mLを加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.27g、収率47を得た。工程2:tert-ブチル4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-イルピペリジン-1-カルボキシレートの合成無水エタノール400mLにナトリウム1モルを溶解した。得られた溶液にピペリジン-1-カルボキサミジン0.5モルを少しずつ慎重に加えた。次いで、4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.5モルを一滴ずつ加え、混合物を4~6時間還流撹拌しTLCでモニターした、室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し300mL、酢酸でpH=4に酸性化した。形成された沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、乾燥させて4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸1-tert-ブチルエステル80g、44を得た。工程3:2-ピペリジン-1-イル-6-ピペリジン-4-イルピリミジン-4-オール塩酸塩の合成ジオキサン100mL中15のHClにて4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルエステル0.05モルの懸濁液を還流にて2時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥させて2-モルフォリン-4-イル-6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩12g、82を得た。工程4:6-1-4-メチルアミノベンジルピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イルピリミジン-4-オールの合成無水ジクロロメタン20mL中の6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、塩酸塩2.0ミリモルと2-メチルアミノピペリジン-5-カルバルデヒド2.6ミリモルとトリエチルアミン4.0ミリモルと酢酸3滴の混合物を室温にて3時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム6.0ミリモルを少しずつ加え、撹拌を48時間継続したTLCでモニターした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで混合物の反応を止め、生成物をジクロロメタン10mLで2回で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物を生じた。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンを介した精製によって6-[1-2-メチルアミノピリミジン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール化合物IIc、637mg、83を得た。実施例17.イソクロマン-1-イル5′H-スピロ[ピペリジン-4,4′-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-イルメタノン、化合物VIIaの調製工程1:4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成2-ピロール-1-イル-フェニルアミン0.05モルとN-Boc-ピペリドン0.05モルをエタノール50mLに溶解し、触媒としてのp-トルエンスルホン酸一水和物を加え、撹拌した反応混合物をアルゴンのもとで2~3時間加熱還流した。反応はTLCでモニターした。形成された生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7g、44を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMSδ7.30d,J=7.5Hz,1H,7.18-7.12m,1H,6.97t,J=7.4Hz,1H,6.84t,J=7.6Hz,1H,6.78d,J=8.1Hz,1H,6.30t,J=3.0Hz,1H,6.07-6.02m,1H,4.21s,1H,3.95-3.77m,2H,3.30-3.17m,2H,2.15-1.90m,2H,1.90-1.78m,2H,1.47s,9H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMSδ154.55,133.87,133.03,125.53,124.59,119.45,116.06,114.49,114.26,109.83,102.62,79.69,51.10,39.58,35.50,28.38工程2:遊離アミンの合成4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1モルをイソプロパノール100mLに溶解し、加熱還流した。激しく撹拌した混合物に、ジオキサン中のHCl14~16を30~40mL一滴ずつ加えた。気体が発生した。生成物の塩酸塩が白色沈殿物として形成された。混合物を30~40分間加熱還流して反応を完了させた。濾過によって4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン塩酸塩を生じた。4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン塩酸塩を水50mLに溶解し、固体の炭酸カリウムでpH7~8にクエンチした。濾過によって沈殿物を回収し、遊離の塩基として4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリンスピロ-4-ピペリジン22g、94を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMSδ7.28d,J=7.8Hz,1H,7.15-7.11m,1H,6.96t,J=7.5Hz,1H,6.86-6.76m,2H,6.29t,J=3.0Hz,1H,6.08-6.04m,1H,4.39s,1H,3.69s,1H,3.07-2.85m,4H,2.03-1.90m,2H,1.90-1.79m,2H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMSδ134.13,134.01,125.45,124.49,119.11,115.88,114.41,114.02,109.77,102.53,66.96,51.26,42.07,36.54工程3:イソクロマン-1-イル5′H-スピロ[ピペリジン-4,4′-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-イルメタノンの合成ジクロロメタン10mL中の4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン2.0ミリモルとトリエチルアミン2ミリモルとイソクロマン-1-カルボン酸2ミリモルとベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩2ミリモルの混合物を室温にて16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLで混合物の反応を止め、2時間撹拌し、生成物をジクロロメタン10mLで2回で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンによる精製によってイソクロマン-1-イル5′H-スピロ[ピペリジン-4,4′-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-イルメタノンを得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMSδ7.31-7.05m,6H,6.96dd,J=13.6,6.1Hz,1H,6.87-6.71m,2H,6.30t,J=3.1Hz,0.5H,6.25t,J=3.1Hz,0.5H,6.07d,J=2.1Hz,0.5H,5.88d,J=2.1Hz,0.5H,5.52s,1H,4.28-4.03m,3H,3.91-3.68m,2H,3.48-3.12m,2H,3.10-2.96m,1H,2.12-1.78m,2.5H,1.68-1.54m,2H,1.44-1.36m,0.5H.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMSδ168.30,133.82,132.75,132.61,132.31,132.18,129.01,127.24,126.29,125.68,124.63,119.64,116.30,114.50,114.36,109.91,102.92,102.61,79.59,79.39,64.55,51.36,41.63,41.50,38.67,36.30,35.69,35.52,28.00メタノール60mL中の2-エチル-フェニル-ヒドラジン135ミリモルとエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリウム20mgの溶液に2-クロロアクリルニトリル2105ミリモルを60°Cにて一滴ずつ加え、混合物を還流にて8時間撹拌した。濃硫酸94ミリモルを加え、混合物をさらに6時間加熱した。室温に冷却した後、無水炭酸ナトリウム105ミリモルで混合物の反応を止め、減圧下で溶媒を取り除いた。残留物を水100mLで処理し、生成物を酢酸エチル100mLで3回で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除いた。カラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、28ミリモルの2-2-エチル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミン3を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMSδ7.44-7.35m,3H,7.30-7.25m,2H,5.57d,J=2.1Hz,1H,3.57brs,2H,2.49q,J=7.6Hz,2H,1.10t,J=7.6Hz,3H,.13C-NMR75MHz,CDCl3/TMSδ145.20,142.60,139.62,135.93,129.47,129.41,127.88,126.55,88.70,24.04,14.34EtOH150mL中の2-2-エチル-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルアミン325.9ミリモルに3-エトキシ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド528.5ミリモルを加え、続いてメルドラム酸428.5ミリモルを加えた。反応混合物を75°Cに加熱し、次いで2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水100mLで処理し、生成物をジクロロメタン200mLで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で取り除いた。残留物をカラムクロマトグラフィで精製して11ミリモルの4-3-エトキシ-4-ヒドロキシ-フェニル-1-2-エチル-フェニル-1457-テトラヒドロ-ピラゾロ[34-b]ピリジン-6-オン6を得た。1H-NMR300MHz,CDCl3/TMSδ7.44-7.35m,3H,7.30-7.25m,2H,5.57d,J=2.1Hz,1H,3.57brs,2H,2.49q,J=7.6Hz,2H,1.10t,J=7.6Hz,3H;13C-NMR75MHz,CDCl3/TMSδ145.20,142.60,139.62,135.93,129.47,129.41,127.88,126.55,88.70,24.04,14.34実施例17.6-[1-2-アミノ-ピリミジン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール、化合物IIdの調製N-Boc-ピペリジン-4-カルボキシレート0.5モルと酢酸エチル3モルの混合物に、t-BuOK1.5モルを0°Cにて少しずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌しTLCでモニターし、半分の体積に濃縮し、水200mLで希釈し、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル78g、52を得た。無水エタノール400mLにナトリウム1モルを溶解した。得られた溶液にピペリジン-1-カルボキサミジン0.5モルを少しずつ慎重に加えた。次いで4-2-エトキシカルボニル-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.5モルを一滴ずつ加え、混合物を4~6時間加熱還流しTLCでモニターし、室温に冷却し、濃縮し、水300mLで希釈し、酢酸でpH=4に酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル82g、45を得た。ジオキサン中15のHCl100mLにおける4-6-ヒドロキシ-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-イル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.5モルの懸濁液を2時間還流にて撹拌した。反応が完了した後、混合物を冷却し、沈殿物を濾過し、無水エーテルで洗浄し、乾燥させて塩酸塩として6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール12g、82を得た。無水ジクロロメタン20mL中の6-ピペリジン-4-イル-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール2.0ミリモルと2-アミノ-ピリミジン-5-カルバルデヒド2.6ミリモルとトリエチルアミン4.0ミリモルと酢酸3滴の混合物を室温で3時間撹拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム6.0ミリモルを少しずつ加え、撹拌を48時間継続したTLCでモニターした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで混合物の反応を止め、生成物をジクロロメタン10mLで2回で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンによる精製によって6-[1-2-アミノ-ピリミジン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イル]-2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-4-オール606mg、82を得た。実施例18.イソクロマン-1-イル5′H-スピロ[ピペリジン-4,4′-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-イルメタノン、化合物VIIaの調製工程1:4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成2-ピロール-イル-フェニルアミン0.05モルとN-Boc-ピペリドン0.05モルをエタノール50mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸を触媒として加え、撹拌した反応混合物をアルゴンのもとで2~3時間加熱還流した。TLCによって反応をモニターした。形成された生成物を濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル7g、44を得た。工程2:遊離アミンの合成4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル0.1モルをイソプロパノール100mLに溶解し、加熱還流した。激しく撹拌した混合物に、30~40mLのジオキサン中HCl14~16を一滴ずつ加えた。気体が発生した。生成物の塩酸塩は白色の沈殿物として形成された。混合物を30~40分間加熱還流して反応を完了させた。濾過によって4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン塩酸塩を得た。4,5-ジヒドロピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン塩酸塩を水50mLに溶解し、固体の炭酸カリウムでpH7~8にクエンチした。濾過によって沈殿物を回収し、遊離の塩基として4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン22g、94を得た。工程3:イソクロマン-1-イル5′H-スピロ[ピペリジン-4,4′-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-イルメタノンの合成ジクロロメタン10mL中の4,5-ジヒドロ-ピロロ[1,2-a]キノキサリン-スピロ-4-ピペリジン2.0ミリモルとトリエチルアミン2ミリモルとイソクロマン-1-カルボン酸2ミリモルとベンゾトリアゾール-イル-トリス-ジメチルアミノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩2ミリモルの混合物を室温で16時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液10mLで混合物の反応を止め、2時間撹拌し、生成物をジクロロメタン10mLで2回で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィシリカゲル、酢酸エチル/ヘキサンによる精製によってイソクロマン-1-イル5′H-スピロ[ピペリジン-4,4′-ピロロ[1,2-a]キノキサリン]-1-イルメタノン化合物VIIa、527mg、66を得た。生物学的アッセイ実施例19.P2Y13受容体を形質移入した細胞株を用いた本発明の実例となる化合物のアゴニスト活性参照化合物を陽性参照としてCa流動アッセイ蛍光色素検出を伴うを用いてP2Y13GPCR形質移入細胞にてそのアゴニスト活性について化合物をアッセイした。このアッセイでは、2つの細胞株、ヒトP2Y13受容体を安定して発現している1321N1P2Y13と対照としてのその親細胞株1321N1を用いた。親細胞株と1321N1-P2Y13をそれぞれフラスコ当たり300万個でT25フラスコに播いた。5CO2にて37°Cで細胞を一晩インキュベートした。翌日、Fugene形質移入試薬ロシュのFugene試薬を用いてGqi5タンパク質を細胞に形質移入した。形質移入の24時間後、細胞をフラスコから回収し、ウェル当たり8000個で384穴プレートに播いた。Gqi5の形質移入の48時間後にアッセイを行った。方法:製造元のプロトコールMolecularDevicesFLIPRカルシウム4アッセイキットR8142に従ってCa流動アッセイを行った。手短には、ウェルから細胞培養培地を吸引し、25μLのハンクス緩衝液又はPBS緩衝液に置き換えた。各アッセイウェルに25μLのCa色素を加えた。5CO2にて37°Cでプレートを1時間インキュベートした。インキュベートの後、プレートをFlexStationIIIFlexStationIIIMolecularDevicesに移した。化合物は自動的に各ウェルに注入された。結果:本発明の実例となる化合物のEC50値を得た。結果を図1及び表3に示す。EC50値を参照化合物とも比較した。P2Y13受容体の形質移入細胞にてそのアゴニスト活性について本発明の追加の実例となる化合物をアッセイし、図2に提示し、EC50を表4に要約した。参照化合物の化学名は、ジクロロ-2R,3S,4R,5R-3,4-ジヒドロキシ-5-6-2-メチルチオエチルアミノ-2-3,3,3-トリフルオロプロピルチオ-9H-プリン-9-イルテトラヒドロフラン-2-イルメトキシヒドロキシホスホリルオキシヒドロキシホスホリル-メチルリン酸である。参照化合物はカングレロール登録商標としても知られる。その化学構造は以下のとおりである。ヒト肝細胞HepG2における試験管内でのHDLの内部移行HepG2細胞における試験管内アッセイによってHDLの内部移行に対する本発明の実例となる化合物の効果を測定した図3。本発明の実例となる化合物最終濃度1μMの存在下で3Hコレステロールコレステリルオレイン酸塩[コレステリル-1,2-3HN]標識したHDL]パーキンエルマーから入手可能、http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/NET746L001MCをHepG2細胞に負荷した。参照化合物は、試験管内でHepG2細胞にてHDLの取り込みを高めることが以前報告されJacquetSMalavalCMartinezLOSakKRollandCPerezCNauzeMChampagneETerceFGachetCPerretBColletXBoeynaemsJMBarbarasRThenucleotidereceptorP2Y13isakeyregulatorofhepatichighdensitylipoproteinendocytosisCellMolLifeSci2005Nov62250815、HepG2細胞によるHDL取り込みの陽性対照として用いた。化合物XIa、IIc、IIa及びIhR異性体は、HepG2細胞によるHDL取り込みに対して大きな効果を有し、化合物IIb、VIa及びVIIIaはHepG2細胞によるHDL取り込みに対して中程度の効果を有することが判明した。選択した分子のIV注射後の胆汁酸の生理における結果胆汁酸はコレステロールに由来し、その合成はコレステロールの異化についての重要な経路である。肝臓によるHDLの取り込みは、胆汁酸の分泌及び胆汁のコレステロールクリアランスに直接繋がる。胆汁の生理に対する本発明の実例となる化合物の効果を実証するために、C57Bl6マウスの尾に化合物を注射し、4時間後、マウスを屠殺し、胆汁含量を分析した図5。胆汁の体積とともに胆汁酸の濃度の上昇が認められた。化合物はすべて対照化合物参照化合物と同様に又はさらに良好に応答した。胆汁の生理における選択した化合物の用量反応本発明の実例となる化合物について経口強制投与後の用量反応を測定した。選択した用量は0.003、0.03及び0.3mg/kgだった。本発明の選択した化合物を経口強制投与によって投与し、6時間後マウスを屠殺し、胆汁含量を分析した図6~11。胆汁酸、胆汁コレステロール及び胆汁リン脂質における用量依存性の上昇が化合物すべての濃度すべてにて認められた。化合物IIa、VIIIa、IIc及びXIaは0.003mg/kgで効果を示した。化合物IIb及びVIIaは0.3mg/kgで効果を示した。化合物IIaによる毎日1週間の処理後の胆汁酸の生理における結果前の実験において、本発明の実例となる化合物を1回投与し、胆汁の生理における効果は6時間後に測定した。化合物IIaを1週間毎日強制経口投与し、より長い処理の胆汁生理に対する結果の観察を可能にした。屠殺の日、状態は用量反応実験に類似していた。胆汁の分泌に対する正味の効果が認められた。個々の胆汁の体積もビヒクル処理に比べた有意な上昇とともに影響を受けた。Hepa1-6細胞におけるP2Y13のノックダウン特定のP2Y13のHDLの取り込みを本発明の実例となる化合物に関係づけるために、マウスの肝細胞株におけるノックダウンP2Y13Hepa1-6を調べた。マウスのP2Y13のshRNAをコードし、デオキシサイクリンの添加によって細胞上で誘導可能なレンチウイルス粒子OpenBiosystemからのpTRIPZベクターを用いた。デオキシサイクリンの存在下でP2Y13のmRNAの低下が認められた。化合物IIaとデオキシサイクリンの存在下及び非存在下でこの細胞株におけるHDLの取り込みを測定した図12。細胞をデオキシサイクリンで処理した場合、HDL取り込みの有意な低下8.5が認められたビヒクル群-p<0.05。この低下は化合物IIaの存在下でも認められ17.5-p<0.005、化合物IIaの標的がP2Y13であることを示した。材料及び方法胆汁酸キットはDiazymeから購入し;リン脂質及び総コレステロールのキットはBiolaboから購入し;マウスC57Bl6はJanvierから購入した。マウスpGIPZレンチウイルスP2Y13shRNAmirRMM4431-98723221はOpenbiosystemから購入し、pTRIZデオキシサイクリンで誘導可能なベクターにサブクローニングした。1.2×108形質導入単位/mLでVectalysフランスによって1mLのレンチウイルス産生を調製した。リアルタイムPCRアッセイ用のマウスP2Y13プライマーMm00546978-m1、GAPDHプライマーMm03302249-g1及びリボソーム18SプライマーMm02601777-g1はAppliedから購入した。HepG2細胞HB-8065及びHepa1-6CRL-1830はATCCから入手した。リポタンパク質の調製KBr勾配での逐次超遠心によってマウスの血漿からリポタンパク質を精製した。HDLは密度d=1.21にて得られた。精製したHDLをPBSに対して透析し、取り込み実験に用いた。HDLの標識3Hコレステロールコレステリルオレイン酸塩[コレステリル-1,2-3HN]パーキンエルマー溶液250μLを乾燥させ、アセトン250μLに再懸濁した。その溶液をリポタンパク質除去血清20mL、40mg/mL及びDTNB最終濃度0.4μMと混合した。HDLを加え、穏やかに回転しながら4°Cにて一晩インキュベートした。HDLは以前記載されたようにKBr勾配で精製した。HepG2及びshP2Y13を形質導入したHapa1-6のHDLの取り込み形質導入したHepa1-6細胞を300,000個/ウェルで6穴プレートに入れた。これらの細胞を毎日、デオキシサイクリン10μMで3日間P2Y13の消滅のために処理した、又は処理しなかったプラスミド漏れについての対照。取り込みの日、細胞をDMEMで1回洗浄し、DMEMにて37°Cで1時間インキュベートした。75μgの放射性標識したHDL6500dpm/μgのHDL3を培地に加え、37°Cで10分間インキュベートした。細胞をDMEM2mLで1回洗浄し、DMEMにて4°Cで1.5時間インキュベートしたが、その際、解離が生じた。細胞を冷DMEM2mLでもう1回洗浄し、ヘキサン:イソプロパノール3:2溶液1mLの添加によって取り込まれたコレステロールエーテルをHepG2細胞から回収した。HDLの取り込み300,000個/ウェルで肝細胞を6穴プレートに入れた。2日後、細胞をDMEMで1回洗浄し、DMEMにて37°Cで1時間インキュベートした。75μgの放射性標識したHDL6500dpm/μgを培地に加え、37°Cで10分間インキュベートした。細胞をDMEMで1回洗浄し、DMEMにて4°Cで1.5時間インキュベートしたが、その際、解離が生じた。次いで細胞を冷DMEM2mLでもう1回洗浄し、ヘキサン:イソプロパノール3:2溶液1mLの添加によって、取り込まれたコレステロールエーテルをHepG2細胞から回収した。コレステロールの流出0日の用量投与前及び化合物IIaの4週間の投与後、回収したウサギ血漿からの血液試料にて、以前記載されたendocytosisCellMolLifeSci6225082515。30μg/kgほど低い用量にて経口強制投与でP2Y13rのアゴニストを与えた動物の胆汁への胆汁酸とコレステロールの分泌の刺激が確認された図16C及びD。P2Y13rのアゴニストにより認められた胆汁酸分泌のこの上昇は、肝臓内プールからの胆管へのBAの分泌SchwartzCCHalloranLGVlahcevicZRGregoryDHSwellLPreferentialutilizationoffreecholesterolfromhighdensitylipoproteinsforbiliarycholesterolsecretioninmanScience2006264又はP2Y13r経路によるHDL取り込みの刺激に続く肝臓によるBAのデノボ合成の結果であり得る。同様にBA合成を生じる肝臓によるHDLの取り込みの刺激に一致した30μg/kgのP2Y13rアゴニストでの肝臓胆汁酸含量の増加が明瞭に示された図16E。非エステル化コレステロールを除いて処理の4時間後、血漿のコレステロール及びHDLが有意に影響を受けなかったことは注目に値することであり、それは、すでに記載された特定のHDLコレステロールの肝臓での取り込みを表し得るSchwartzCCHalloranLGVlahcevicZRGregoryDHSwellLPreferentialutilizationoffreecholesterolfromhighdensitylipoproteinsforbiliarycholesterolsecretioninmanScience2006264。化合物IIaによるマウスの処理後の胆汁分泌の上昇におけるHDLの意味合いをさらに詳しく説明するために、[3H]-コレステロール標識のマウスHDL図16G、[3H]-コレステロールエステル標識のマウスHDL図16H及び[3H]-コレステロール標識のマウスLDL図16Iの生体内での肝臓による取り込みの分析を行った。10ナノモル/kgのP2Y13rアゴニストによる動物の静脈内処理は、LDLに比べてHDLの取り込みの特異的な刺激を示したが、それはHDLが介在するコレステロールの逆輸送の刺激についての仮説を支持している。短期間の西洋風食餌すなわち、高コレステロールでアテローム性硬化症を発症することに非常に感受性であるApoE-/-マウスにおけるアテローム性硬化プラーク病変に対するアゴニストによるP2Y13r経路の刺激の効果を調べた。ヒトの病理学にさらに近づくために、ApoE-/-マウスにおける流動停止モデルとして記載された方法を用いてアテローム性硬化病変を発生させたGodinDIvanEJohnsonCMagidRGalisZSRemodelingofcarotidarteryisassociatedwithincreasedexpressionofmatrixmetalloproteinasesinmousebloodflowcessationmodelCirculation10228612866IvanEetalExpansivearterialremodelingisassociatedwithincreasedneointimalmacrophagefoamcellcontentthemurinemodelofmacrophagerichcarotidarterylesionsCirculation10526862691LessnerSMMartinsonDEGalisZSCompensatoryvascularremodelingduringatheroscleroticlesiongrowthdependsonmatrixmetalloproteinase9activityArteriosclerThrombVascBiol2421232129。手短には、マウスの左頸動脈を結紮し、局所炎症を引き起こし、西洋風食餌での2週間の飼育後、明確に定義されたアテローム性硬化病変を生じた。高コレステロール食餌に付随した2週間のP2Y13rアゴニストの投与は、病変のコレステロール含量に基づいて対照動物に比べてアテローム性硬化病変の進行の用量依存性の抑制を示した図17A。ヘマトキシリン/エオシン図17B、E、H、オイルレッドO染色図17C、F、I及びCD68抗体マクロファージ特異的図17D、G、Jによる処理した頸動脈の組織病理的分析によるプラーク成分の定量は、この観察をさらに裏付けた。染色は、処理した動物の頸動脈の脂質含量の低下を明瞭に示した。コレステロール沈着のP2Y13rアゴニストによる抑制は、流動停止モデルのApoE-/-マウスの非炎症性の右頸動脈でも認められた例えば、ビヒクル及び100μg/kgの化合物IIaについてそれぞれ組織のmg当たり18.2±3.6及び7.5±3.4。P2Y13rの特異性を検証するために、頸動脈結紮と西洋風食餌に先立って、偽物shRNA又はP2Y13rの強いノックダウンが認められるP2Y13rを標的とする特異的shRNAを持つアデノウイルスをマウスに感染させた図18A。高コレステロール食餌に付随した2週間のP2Y13rアゴニスト0.1mg/kg/日の投与は、偽物アデノウイルスでの結紮頸動脈でコレステロール含量の顕著な低下を示したということは、対照動物に比べてアテローム性硬化病変の進行の有意な抑制を示している図18B。この観察は、ヘマトキシリン/エオシン及びオイルレッドOの染色による処理した頸動脈の組織病理的な分析によってさらに裏付けられた示さず。頸動脈におけるコレステロール含量に対するP2Y13rアゴニストの効果は、P2Y13rを標的とするshRNAで処理したマウスで消滅したということは、P2Y13rの発現がノックダウンされたこのモデルにおけるP2Y13rの特異性を裏付けている図18B。P2Y13rのこの特異的な役割は、血漿コレステロール含量図18C及びさらに特異的には、この動物モデルでは主なリポタンパク質の部類であるLDL及びVLDLコレステロールそれぞれ図18E及びDでも認められ、低下は、偽物アデノウイルスP2Y13rアゴニストで処理したマウスで認められ、P2Y13rのshRNAアゴニスト処理マウスで消滅した。これらのデータは、P2Y13rの刺激がアテローム性硬化症の進行に積極的な影響を有し得る第1の証拠を表している。大動脈におけるプラークの進行の防止をコレステロール食餌で飼育したApoE-/-マウスにおいてさらに評価した図19。8週間の食餌、その後の100μg/kg/日の化合物IIaの4週間の処理の後、処理された動物は、プラーク面積図4B、4G及び4J、コレステロール含量図19A、特異抗体CD106を用いたVCAM1の発現図4F、4I及び4Lにおける有意な低下、大動脈壁及びプラークにおけるマクロファージ含量の低下F4/80抗体、図19C、並びに脂質染色の低下図19D、H及びKを有した。壁におけるコラーゲン含量が改善した図19E。P2Y13r経路の刺激が、高コレステロール食餌で飼育したウサギにおける誘導前のアテローム性硬化症の退行に影響を及ぼし得るかどうかという課題にも対処した。2カ月間の高コレステロール食餌食餌中0.5のコレステロール、その後3週間の洗い流し期間の後のこれらの動物は大動脈にてアテローム性硬化病変を発症した。加えて、それらは、コレステリルエステル転移タンパク質CETP、マウスでは発現されないを発現し、ヒトに似たリポタンパク質のパターンも提示した。病変誘導と洗い流し期間に続いて、0.3mg/kgまでの用量にて経口で与えた化合物IIaによって4週間、これらの動物を処理した。動脈全体のコレステロール含量によって測定したとき、アゴニスト処理動物の大動脈ではアテローム性硬化プラークの有意な退行30の低下があった図20A。再び、ヘマトキシリン/エオシン、HHF35抗体平滑筋細胞に特異的な及びRAM11抗体マクロファージに特異的なを用いた大動脈の異なった部分近位から遠位の免疫組織学的解析は、プラークの退行を裏付けた示さず。HPLCによって解析されたリポタンパク質の特性は、SELDI-TOFによって測定されたときのウサギのApoAIと同様にHDLコレステロールの上昇傾向を示したが図20D、VLDL及びLDLはやや低下したそれぞれ図20B及びC。LDL受容体及びSR-BIのmRNAの発現QPCRで測定したときには、処理したウサギでは変化は認められなかった示さず。これらの所見は、P2Y13rの活性化がβ-リポタンパク質の代謝に直接的な影響を有さないことを示し、血漿のVLDL、LDLApoB及びトリグリセリドの中程度の調節によっても裏付けられた。マウスにて以前認められたように図16、P2Y13rアゴニストで処理したウサギにて肝臓における胆汁酸の含量が増加し図20G、ウサギで観察された効果におけるP2Y13r経路の役割を裏付けた。血漿HDLレベルに対するこの相対的に中程度の効果は、新しいHDL粒子の新しい合成により得るものであり、化合物IIaの効果により肝臓によって成熟HDLの取り込みを補う。確認として、肝臓におけるApoAIのmRNAの発現の上昇図21Bに関連した血漿ApoAIの観察された上昇は、循環における新しいHDL粒子の生成に有利になる。加えて、P2Y13rが介在する効率的なHDLの代謝回転及びマクロファージからコレステロールを流出させるその強い能力によって、新生HDL粒子はアテローム性硬化プラークの退行を効率的に促進し得る。この仮説を評価するために、リポプリント登録商標法を用いて、処理した動物におけるHDL粒子のサイズを分析した。処理した動物のHDL含量は、対照動物と比べて大型のHDLの特定の上昇及び中型のサイズのHDL粒子の増加と非常に一致したパターンを示した図21C及びD。これら中型のHDL粒子は、病変に存在するマクロファージからのコレステロールの流出を促進することによってアテローム性硬化プラークからのコレステロールの除去についてさらに強力な粒子としてみなされるKheraAVetalCholesteroleffluxcapacityhighdensitylipoproteinfunctionandatherosclerosisNEnglJMed364127135deGomaEMdeGomaRLRaderDJBeyondhighdensitylipoproteincholesterollevelsevaluatinghighdensitylipoproteinfunctionasinfluencedbynoveltherapeuticapproachesJAmCollCardiol5121992211。最終的に、処理した動物に由来する血漿図21E又はApoB粒子を欠損させた血漿図21Fを用いた[3H]-コレステロールを負荷したJ774マクロファージにおけるコレステロール流出の測定は、P2Y13rアゴニストによる処理後のコレステロールの用量依存性の流出を示したが、それは、処理した動物の血漿がマクロファージからコレステロールを流出させるのにさらに強力であることを示しているKheraAVetalCholesteroleffluxcapacityhighdensitylipoproteinfunctionandatherosclerosisNEnglJMed364127135。結論として、P2Y13受容体は、HDL代謝にて、すなわち、コレステロールの逆輸送過程及びその最終的な主な生理的機能にて、すなわち、アテローム性硬化症の防止において重要なパートナーであることが初めて生体内で実証された。これらのデータは、P2Y13r経路を介した肝臓によるHDLの取り込み又はエンドサイトーシスの刺激が肝臓によるコレステロールの異化及び胆汁における分泌を促進するメカニズムを支持している。肝臓による大型HDL粒子の取り込みも新生HDL粒子のデノボ合成を刺激するので、血清の流出能を改善すると思われる。言い換えれば、HDLのレベルのみへの作用の代わりにHDLの機能性に積極的に直接介入することは、アテローム性硬化症の病理に劇的な効果を有し得ることが生体内で実証された。これらのデータはまた、化合物IIa及び本発明の他の化合物のようなP2Y13rアゴニストがアテローム性硬化症又はその合併症の治療に対する医薬治療剤として高度に有用であることを支持している。"