"合成された5E9E13E-ゲラニルゲラニルアセトンである化合物。5Z9E13E-ゲラニルゲラニルアセトンIIを含まない、請求項1記載の化合物。式II:IIで示される、合成された5cis異性体化合物、または式XII:XII[式中、R5はそれぞれ独立にC1-C6アルキルであるか、または2つのR5基がそれらが結合している酸素原子と一緒になって、場合により1~3の、好ましくは1~2のC1-C6アルキル基で置換されていてもよい5または6員環を形成する]で示されるそのケタール。請求項1または2に記載の化合物および少なくとも1つの製薬的な添加物を含有する医薬組成物。製薬的な添加物が、α-トコフェロール、および場合により1またはそれ以上のヒドロキシプロピルセルロースおよびアラビアゴムの1またはそれ以上である、請求項4記載の医薬組成物。ADまたはALSに関連する病原性のタンパク質凝集体の発生のリスクのあるニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出を増大するための組成物であって、該組成物が、タンパク質凝集を阻害する量のGGAまたはその異性体もしくは異性体の混合物を含有してなる組成物。細胞外の病原性のタンパク質凝集体の発生のリスクのあるニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出を増大するための組成物であって、該組成物が細胞外タンパク質凝集を阻害する量のGGA、またはその異性体もしくは異性体の混合物を含有してなる組成物。ニューロンを有効量のGGAと接触させることを含んでなる、i神経の損傷または神経の死の危険性のあるニューロンの神経保護、iiニューロンの軸索成長の増大、iii神経細胞死になりやすいニューロンの細胞死の阻害、ivニューロンの神経突起成長の増大、またはvニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出の増大のための方法。GGAが、GGAの5trans異性体である、請求項8記載の方法。接触させる前のニューロンが、i軸索成長能の減少ii1またはそれ以上の神経伝達物質の減少した発現レベルiiiシナプス形成の減少、及びiv電気興奮性の減少の1以上を示す、請求項8記載の方法。神経刺激が、iニューロンのシナプス形成の増大または誘導、iiニューロンの電気興奮性の増大または増強、iiiニューロンにおけるGタンパク質の活性の調節、ivニューロンにおけるGタンパク質の活性化の増強。の1以上を含んでなる、請求項8記載の方法。初期のまたは部分的な認知症を患っている哺乳類において、認知技能をいくらか保持しつつ、認知能力の損失を阻害するための方法であって、ニューロンを有効量のGGAの5trans異性体と接触させることを含んでなる方法。ニューロン間、ニューロン外またはニューロン内での病原性のタンパク質凝集体の形成又はさらなる形成に起因するニューロンの死を阻害するための方法であって、該病原性のタンパク質凝集体を生じるリスクのあるニューロンを、タンパク質凝集を阻害する量のGGAの5trans異性体と接触させることを含んでなり、該病原性のタンパク質凝集がSBMAに関連するものでない、方法。病原性のタンパク質凝集がニューロン間、ニューロン外および/またはニューロン内である、請求項13記載の方法。β-アミロイドペプチドを有効量のGGAの5trans異性体と接触させることを含んでなる、β-アミロイドペプチドの神経毒性を阻害するための方法。β-アミロイドペプチドが、ニューロン間またはニューロン外に存在する、またはβ-アミロイド斑の一部である、請求項15記載の方法。神経疾患を患っている哺乳類において神経細胞死を阻害するおよび/または神経活性を増大するための方法であって、該神経疾患の病因がニューロンに対して病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、該方法が、該哺乳類に対して、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する量のGGAの5trans異性体を投与することを含んでなり、該病原性のタンパク質凝集が核内ではない、方法。ALSまたはADを患っている哺乳類において神経細胞死を阻害するおよび/または神経活性を増大するための方法であって、該ALSまたはADの病因がニューロンに対して病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、該方法が、該哺乳類に対して、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する量のGGAの5trans異性体を投与することを含んでなり、該病原性のタンパク質凝集がSBMAに関連するものではない、方法。前記量のGGAが病原性のタンパク質凝集体を非病原性の形態に変えるか、または病原性のタンパク質凝集体の形成を防止する、請求項19記載の方法。哺乳類における発作中の神経細胞死を予防するための方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量のGGAの5trans異性体を投与することを含んでなる方法。1またはそれ以上の以下の工程を含んでなる方法:i式IIIの化合物をハロゲン化条件下で反応させて式IV:IVの化合物を得ること;ii式IVの化合物をアルキル化条件下でアルキルアセトアセテートと反応させて式V:Vの化合物を得ること;iii加水分解および脱カルボキシル化条件下、式Vの化合物を反応させて式VI:VIの化合物を得ること;ivオレフィン化条件下、式VIの化合物を式VII:VII[式中、R2および各R3は独立してアルキルまたは置換されたもしくは置換されていないアリールである]の化合物と反応させて式VIII:VIIIの化合物を選択的に得ること;v式VIIIの化合物を還元条件下で反応させて式IX:IXの化合物を得ること。式IXの化合物を用いて、さらに工程i、iiおよびiiiをこの順番に繰り返して、mが2である式IIの化合物を得ることを含んでなるか、またはさらに工程i、ii、iii、ivおよびvをこの順番に1~3回繰り返して、mが3である式IBの化合物を得ることを含んでなる、請求項21記載の方法。式VIIIVIIIの化合物を還元条件下で反応させて式IX:IX式中、nは2であるの化合物を製造することを含んでなる方法。1またはそれ以上の以下の工程を含んでなる方法:i式IIIBIIIB[式中、mは1~3である]の化合物をハロゲン化条件下で反応させて式IVBIVBの化合物を得ること;iiアルキル条件下、式IVBの化合物をアルキルアセトアセテートと反応させて式VBVB式中、R1は置換されていないまたは置換されたアルキルであるの化合物を得ること;iii加水分解および脱カルボキシル化条件下、式VBの化合物を反応させて式VIBVIBの化合物を得ること。加水分解及び脱カルボキシル化条件下、式VBVB[式中、R1はアルキルであり、mは0~3である]の化合物を反応させて式VBVBの化合物を得る方法。加水分解条件下、式XIIXII[式中、R5はそれぞれ独立にC1-C6アルキルであるか、または2つのR5基がそれらが結合している酸素原子と一緒になって、場合により1~3の、好ましくは1~2のC1-C6アルキル基で置換されていてもよい5または6員環を形成する]のケタール化合物を反応させて式IIIIの化合物を得ることを含んでなる方法。式XIXIの化合物を加水分解次いで脱カルボキシル化条件下で反応させて式IIで示される化合物を形成することを含んでなる方法。式XICXICで示される化合物を、加水分解次いで脱カルボキシル化条件下で反応させて、式IIIIで示される化合物を形成することを含んでなる方法。ADやALSなどの神経変性疾患のためのより効果的な治療が求められている。研究によれば、タンパク質の凝集を制御する細胞のメカニズムを標的とする治療が、これらの疾患におけるニューロンの機能及び生存の損失を低減し、症状を軽減する可能性があることが示唆されている。低分子量Gタンパク質の活性を高める治療法もまた、神経細胞死の抑制に有用であり、ALSにおける神経活性を増大し得る。本願は、タンパク質凝集体の形成を阻害または変化させ、神経細胞における低分子量Gタンパク質の活性を調節するための、ゲラニルゲラニルアセトンGGAの使用に関する。発明の概要本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンの医薬としての使用、ゲラニルゲラニルアセトンの異性体の化合物および医薬組成物、好ましくは合成されたゲラニルゲラニルアセトンおよびそのような化合物および医薬組成物の使用方法に関する。さらに、本発明は、GGA及びその異性体の製造方法に関する。ある特定の態様では、本発明は、式Iで示される5trans異性体に関する。IIは少なくとも80が5E9E13E配置である。一実施形態では、本発明は、合成された5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンである化合物を提供する。別の実施形態では、合成された5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンは、5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンを含まない。別の態様では、本発明は、合成されたGGAまたは合成された5E9E13EGGAと、少なくとも1つの製薬的添加物を含有してなる医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ADまたはALSに関連する病原性のタンパク質凝集体の発生のリスクのあるニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出を増大するための組成物であって、該組成物がタンパク質の凝集を阻害する量のGGA、またはその異性体もしくは異性体の混合物を含有してなる組成物を提供する。別の態様では、本発明は、細胞外病原性タンパク質凝集体の発生のリスクのあるニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出を増大するための組成物であって、該組成物が細胞外タンパク質の凝集を阻害する量のGGA、またはその異性体もしくは異性体の混合物を含有してなる組成物を提供する。本発明の別の態様は、式II:IIここでIIは、少なくとも80が5Z9E13E配置であるか、または式XII:XII[式中、各R5は独立してC1C6アルキルであるか、または2つのR5基がそれらが結合している酸素原子と一緒になって5または6員環を形成し、該環は場合により1~3の、好ましくは1~2のC1C6アルキル基で置換されていてもよい]で示されるそのケタールである、合成された5trans異性体に関する。好ましくは、2つのR5基は同一である。一実施形態では、R5は、メチル、エチルまたはプロピルである。別の実施形態では、環は、である。本発明の方法の一態様では、下記工程の1またはそれ以上を含んでなる方法を提供する。式IIIの化合物をハロゲン化条件下で反応させて、式IVの化合物を得る。式IVの化合物をアルキル化条件下で式R1OOCCH2COCH3式中、R1はアルキルであるのアルキルアセトアセテートと反応させて、式Vの化合物をRおよびSエナンチオマーの混合物として得る。式Vの化合物を加水分解及び脱カルボキシル化の条件下で反応させて式VIの化合物を得る。式VIの化合物をオレフィン化条件下で式VII式中、R2およびR3は独立してアルキルであるの化合物と反応させて、式VIIIの化合物を立体選択的に得る。式VIIIの化合物を還元条件下で反応させて式IXの化合物を得る。式Xの化合物が得られる条件下で式IXの化合物をハロゲン化する。式Xの化合物とアルキルアセトアセテートとをアルキル化条件下で反応させて式XIの化合物をRおよびSエナンチオマーの混合物として得る。式XIの化合物を加水分解および脱カルボキシル化の条件下で反応させて式Iの化合物を得る。さらに別の修飾法では、本発明は、式XIAの化合物またはその塩を脱カルボキシル化する方法を提供する式中、R4は-CH2-CHCOCH3CO2Hである。本発明の方法のさらなる態様では、ニューロンを有効量のGGAと接触させることにより該ニューロンの軸索成長を増大する方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、神経細胞死になりやすいニューロンの細胞死を阻害または減少する方法であって、該ニューロンを有効量のGGAと接触させることを含んでなる方法に関する。本発明のさらに別の方法の態様では、ニューロンを有効量のGGAと接触させることによる、該ニューロンの神経突起成長を増大する方法を提供する。本発明の他の態様は、ニューロンを有効量のGGAと接触させることによる神経刺激の方法に関する。一実施形態では、神経刺激は、ニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出の増大からなる。別の実施形態では、神経刺激は、ニューロンのシナプス形成の増大、またはあるいは電気興奮性の増大からなる。さらに別の実施形態では、神経刺激はニューロンのGタンパク質の活性の調節を包含する。関連する実施形態では、Gタンパク質の活性化はGGAにより増強される。別の実施形態では、本発明は、ニューロンを有効量のGGAと接触させることによる、神経細胞の損傷または神経細胞死のリスクのあるニューロンの神経保護のための方法を提供する。ある1つの特定の実施形態では、神経毒性または神経細胞死のリスクのあるニューロンには、アルツハイマー病またはALSの病態におけるまたはそれによって影響を受けたものが包含される。それぞれのケースにおいて、神経の損傷または神経細胞死のリスクのあるニューロンを有効量のGGAと接触させることにより、神経保護の作用を及ぼす。本発明のさらに別の態様は、神経保護の方法、例えば、神経毒性のリスクのあるニューロンを保護するための方法であって、神経毒性のリスクのあるニューロンを含んでなる細胞と有効量のGGAとを接触させることを含んでなる方法に関する。特定の理論には限定されないが、GGAはβ-アミロイドペプチドまたはそのオリゴマーもしくはポリマーの神経毒性に拮抗すると考えられる。さらに別の神経保護の態様は、ALSから生じる神経変性からニューロンを保護するための方法である。さらなる態様では、本発明は、ニューロン間、ニューロンの外または内のいずれかの病原性のタンパク質凝集体の形成又はさらなる形成に起因するニューロンの死を阻害するための方法であって、該病原性のタンパク質凝集体を生じるリスクのあるニューロンを、タンパク質の凝集を阻害する量のGGAと接触させる方法但し、該病原性のタンパク質凝集体はSBMAに関連するものではないに関する。さらに別の態様では、本発明は神経疾患を患っている哺乳類における、神経細胞死を阻害するおよび神経活性を増大する方法であって、該神経疾患の病因がニューロンに対して病原性のタンパク質凝集体の形成を含んでなり、該哺乳類に対し、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する量のGGAを投与することを含んでなる方法但し、該病原性のタンパク質凝集は核内でないに関する。本発明の別の態様は、神経疾患を患っている哺乳類における、神経細胞死を阻害するおよび神経活性を増大するための方法であって、該神経疾患の病因が、ニューロンに対して病原性のタンパク質凝集体の形成を含んでなり、該哺乳類に対し、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する量のGGAを投与することを含んでなる方法但し、該病原性のタンパク質凝集はSBMAに関連するものでないに関する。詳細な記載本発明が、記載した特定の実施形態に限定されないと言うことは理解されよう。また、本発明の範囲は添付する請求の範囲によってのみ限定され、本明細書において用いられる用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものに過ぎず、限定を意図するものではない。本明細書および添付する請求の範囲において用いられるように、単数形a、anおよびtheには、文脈によって明確に指示されない限り複数形を包含する。したがって、例えば、anexcipientとあれば、複数の添加物を包含する。1定義特に定義しない限り、本明細書において用いられるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術を有する者が一般に理解している意味と同じ意味を有する。本明細書において用いられる下記の用語は以下の意味を有する。本明細書において用いられる用語含んでなるは、本組成物及び本方法が、列記した要素を包含するがそれ以外のものを排除しないことを意味すると意図される。組成物および方法を定義するのに用いられる本質的になるは、記載した目的についての組み合わせに対して本質的な意義を有するその他の要素を排除することを意味するものである。したがって、本明細書で定義した要素から本質的になる組成物は、請求項に記載した発明の基本的で新規な特徴に対して大きな影響を及ぼさない他の物質または工程を排除するものではない。からなるとは、他の成分の微量のエレメントおよび実質的な方法の工程以外のものを除くことを意味する。これらそれぞれの移行句で定義された実施形態は、本発明の範囲内である。用語神経保護とは、分解を受けやすいニューロンが対照と比較して分解から保護されるアッセイにおいて、invitroで測定されたニューロンの毒性の減少を意味する。神経保護効果はまた、組織切片におけるニューロンをカウントすることによりinvivoで評価することもできる。用語ニューロンは、中枢神経及び末梢神経系を構成するすべての電気的興奮性の細胞を意味する。ニューロンは、動物の体内の細胞でも動物の体外で培養された細胞でもよい。用語ニューロンはまた、哺乳類の神経細胞に由来する確立されたまたは一次の組織培養細胞系またはニューロンに分化した組織細胞系を意味する。ニューロンはまた、染色体外で又は染色体内で特定のタンパク質を発現するように修飾された上記の任意のタイプの細胞を意味する。さらに、ニューロンは、グリア細胞など脳内の神経芽細胞腫細胞や支持細胞等の形質転換したニューロンも意味する。用語タンパク質凝集体は、特にまたは全体的にミスフォールドであり得るタンパク質の集合体を意味する。タンパク質集合体は可溶性または不溶性であってよく、細胞内でも、細胞間の空間において細胞外に存在していてもよい。細胞内のタンパク質凝集体は、それらが核内で核の内側、あるいはそれらが核の外側の空間の細胞質内に存在し得るが、細胞膜の内側に存在する。本発明で記載するタンパク質凝集体は、粒状のタンパク質凝集体である。本明細書に記載される、用語タンパク質凝集を阻害する量とは、少なくとも部分的にまたは全体的にタンパク質凝集体の形成を阻害するGGAの量を意味する。特に記載しない限り、阻害は、細胞の内側または細胞の外側でのタンパク質凝集に対するものである。本明細書において用いられる、核内は、動物細胞の核コンパートメントの内側の空間を意味する。用語細胞質は、動物細胞の核の外側で、細胞壁内の空間を意味する。本明細書において用いられる、用語病原性タンパク質凝集体は、疾患に関連するタンパク質凝集体を意味する。これらの疾患としては、細胞の死または2又はそれ以上の細胞間の神経シグナル伝達の部分的又は完全な損失が挙げられるがこれに限定されない。病原性タンパク質凝集体は、細胞の内側例えば、病原性の細胞内タンパク質凝集体、または細胞の外側病原性細胞外タンパク質凝集体に存在し得る。本明細書において用いられる、用語SBMAは、球脊髄性筋萎縮症を意味する。球脊髄性筋萎縮症は、アンドロゲン受容体タンパク質が核内で病的に蓄積することによって引き起こされる疾患である。本明細書において用いられる、用語ALSとは、筋萎縮性側索硬化症を意味する。本明細書において用いられる、用語ADとは、アルツハイマー病を意味する。用語神経伝達物質とは、ニューロンから標的細胞へシグナルを伝達する化学物質を意味する。神経伝達物質の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン、γアミノ酪酸、グリシンなどのアミノ酸;ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ヒスタミン、セロトニン、メラトニン等のモノアミン;アセチルコリン、アデノシン、アナンドアミド及び一酸化窒素等の他の分子が挙げられるがこれらに限定されない。用語シナプスは、ニューロン間の接合部位を意味する。これらの接合部位により、ある細胞から別の細胞への化学物質のシグナル伝達が可能となる。用語Gタンパク質とは、細胞の外側で化学物質のシグナルを伝達に関与し、細胞内での変化を引き起こすタンパク質のファミリーを意味する。Gタンパク質のRhoファミリーは、低分子量のGタンパク質であり、アクチン細胞骨格動態の調節、細胞の運動、移動、転写、細胞の生存及び細胞増殖に関与する。RHOA、RAC1およびCDC42は、もっとも研究されているRhoファミリーのタンパク質である。活性なGタンパク質は、細胞がその最大の生物学的作用を発揮する場所である細胞膜に存在する。本明細書において用いられる、用語処置または処置するは、以下に挙げられる1またはそれ以上の患者における疾患または状態の任意の処置を意味する:疾患または状態の予防または保護、即ち、例えば、そのような疾患又は状態を患うリスクのある患者において臨床的症状が進行しないようにし、それによってその疾患または状態の発症を実質的に回避すること;疾患または状態の阻害、即ち、臨床上の症状の発現を停止する、または抑制すること;および/または疾患または状態の軽減、即ち、臨床上の症状を軽減すること。用語軸索]は、シナプスを介して他の細胞にシグナル伝達を行うニューロンの突起を意味する。用語軸索の成長は、軸索の先端の成長円錐を介する軸索の突起伸張を意味する。用語神経疾患とは、ニューロンの細胞の生存を危うくする疾患を意味する。前記神経疾患の病因が、ニューロンに対して病原性のタンパク質凝集体の形成但し、そのタンパク質凝集は、SBMAに関連するものでなく、核内でもないを含んでなる神経疾患としては、ALS、AD、パーキンソン病、多発性硬化症、およびクールー、クロイツフェルトヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群などのプリオン病が挙げられるがこれらに限定されない。これらの神経疾患はまた、ポリグルタミン反復配列を含まない点で、SBMAと異なる。神経疾患は、組織培養細胞においてinvitroで再現することができる。たとえばADは、予め凝集したβアミロイドペプチドを細胞に添加することによりinvitroでモデル化することができる。ALSは、ALSの疾患関連タンパク質TDP43を枯渇させることによりモデル化することができる。神経疾患もまた、細胞に毒性ストレスを与えてタンパク質凝集体を生じさせることによりinvitroでモデル化することができる。1つの方法として、神経芽細胞腫細胞などのニューロンをドーパミンと混合することによってこれを達成することができる。これらの神経疾患はまた、マウスモデルにおいてインビボで再現することができる。変異型Sod1タンパク質を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトのALS患者に類似した病態を有する。同様に、APPを過剰発現するトランスジェニックマウスは、ADを有するヒトと類似した病態を有する。アルキルなる語は、置換または非置換の、直鎖または分岐鎖の、C1-C12、C1-C6、好ましくはC1-C4炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語アリールは、6~10員の、好ましくは6員のアリール基を意味する。アリール基は、1~5、好ましくは1~3の、ハロ、アルキル、およびまたは-O-アルキル基で置換されてもよい。GGAの有効量は、invitroまたはinvivoで保護効果を生じるのに必要なGGAの量である。いくつかの実施形態では、invitroでの有効量は、01nM~約1mMである。いくつかの実施形態では、invitroでの有効量は、約01nM~約05nM、または約05nM~約10nM、または約10nM~約50nM、または約50nM~約10nM、または約10nM~約50nM、または約50nM~約100nM、または約100nM~約500nM、または約500nM~約1mMである。いくつかの実施形態では、invivoの効果のための有効量は、約01mg~約100mg、好ましくは、約1mg~約50mg、または、より好ましくは約1mg~約25mgkg日である。他のいくつかの実施形態では、invivoでの有効量は、約10mgkg日~約100mgkg日、約20mgkg日~約90mgkg日、約30mgkg日~約80mgkg日、約40mgkg日~約70mgkg日、または約50mgkg日~約60mgkg日である。さらに別の実施形態では、invivoでの有効量は、約100mgkg日~約1000mgkg日である。投与経路は、哺乳動物にGGAを投与する方法を指す。投与は様々な方法によって行うことができる。これらには、皮下、静脈内、経皮、舌下、または腹腔内注射または経口投与が含まれるがそれらに限定されない。例えば、温度、時間、量、濃度、それらの範囲を含め、数字表記の前に使用される場合、約なる語は、±10、5または1で変動し得る近似値を示す。用語ハロゲン化は、ヒドロキシ基をハロ基に変換することとして定義される。用語ハロまたはハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。用語立体選択性とは、新たに形成された二重結合についてE異性体を90以上生じるものとして定義される。幾何異性体は、1以上のオレフィン中心の配置が異なる化合物を指す。EまたはEはトランス配置、ZまたはZは、シス配置を示す。ゲラニルゲラニルアセトンGGAは次式の化合物:を意味し、ここで、この化合物を含んでなる組成物はこの幾何異性体の混合物である。ゲラニルゲラニルアセトンの5trans異性体は、式II[式中、5番の炭素原子は5trans5E配置である]で示される化合物を意味する。ゲラニルゲラニルアセトンの5cis異性体は、式II:II[式中、5番の炭素原子は5cis5Z配置である]で示される化合物を意味する。2.化合物本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンの異性体である化合物およびその医薬組成物に関する。ある特定の態様では、本発明は、式I:I[ここで、Iは少なくとも80が5E9E13E配置である]で示される合成された5trans異性体化合物に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、少なくとも85、または少なくとも90、または少なくとも95、または少なくとも96、または少なくとも97、または少なくとも98、または少なくとも99、または少なくとも99.5、または少なくとも99.9が、5E9E13E配置である式Iの化合物を提供する。式Iの化合物に関する本発明の幾つかの態様では、GGAのいかなるcis異性体も含まない。本発明の別の態様は、式II:II[ここで、IIは少なくとも75が5Z9E13E配置である]で示される合成された5cis異性体化合物に関する。幾つかの実施形態では、本発明は、少なくとも80、または少なくとも85、または少なくとも90、または少なくとも95、または少なくとも96、または少なくとも97、または少なくとも98、または少なくとも99、または少なくとも99.5、または少なくとも99.9が5E9E13E配置である式IIの化合物を提供する。本発明の幾つかの態様では、式IIの化合物はGGAのいかなるtrans異性体も含まない。化合物の立体配置は、キラル分光法、核磁気共鳴分光法など、当業者に公知の方法によって決定することができる。実施例に含まれるデータは、低濃度で、GGAのトランス異性体が薬理学的に活性であり、用量依存的な関係を示すことを示している。対照的に、GGAのcis異性体は、用量依存的関係は示さず、活性はせいぜい最小限度のものであると考えられる。3.医薬組成物別の態様において、本発明は、少なくとも1つの製薬的に許容し得る添加剤および本発明のGGAのトランス異性体化合物の有効量を含有する医薬組成物に関する。医薬組成物は、種々の投与経路のために処方することができる。おそらく経口投与に適した組成物が最も頻繁に使用されるが、静脈内、動脈内、肺、直腸、鼻腔、膣、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、経皮、頭蓋内、および皮下経路などの他の投与経路も用いることができる。他の剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、エアロゾル剤、坐剤、注射剤、ならびに懸濁液、溶液および乳液を含む経口用液剤が挙げられる。徐放性剤形もまた、例えば経皮パッチの形で使用し得る。当技術分野で標準的である方法を用いてすべての剤型を調製することができるRemington’sPharmaceuticalSciences16thedAOsloeditorEastonPa1980を参照。本願組成物は、一般的に、GGAまたはGGAのトランス異性体化合物、またはその混合物を、少なくとも1つの製薬的に許容し得る添加剤と組み合わせてなる。許容し得る添加剤は、非毒性で、投与を支援するものであり、本発明の化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさないものである。このような添加剤は、一般に当業者に利用可能な、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合は気体の添加剤であってよい。本発明の医薬組成物は、当分野で公知の方法を用いて慣用の方法により調製される。本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に一般に用いられる任意のビークルや添加剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性の溶剤、油、パラフィン誘導体、グリコール類など、と組み合わせて用いることができる。特に経口投与用の組成物では、着色剤や香料も調製物に添加してもよい。溶液剤は、水、またはエタノール、12-プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステル等の生理学的に適合し得る有機溶媒を用いて調製することができる。固体の製薬的添加剤としては、デンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。液体および半固体の添加剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、及び石油、動物、植物または合成由来のものを含む種々の油例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。添加剤の濃度は、当業者によって効果的であると容易に判断することができるものであり、使用される具体的な添加剤に応じて変えることができる。溶液中の添加剤の総濃度は、約0001~約90または約0001~約10とすることができる。本発明の特定の実施形態では、式Iの化合物及びα-トコフェロールを含んでなる医薬組成物を提供する。関連する実施形態は、式Iの化合物、α-トコフェロールおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物を提供する。別の実施形態では、式Iの化合物、α-トコフェロールおよびアラビアゴムを含有する医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、式Iの化合物およびアラビアゴムを含有する医薬組成物を提供する。関連する実施形態では、式Iの化合物、アラビアゴムおよびヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物を提供する。α-トコフェロールを単独でまたは他の添加剤と組み合わせて用いる場合、その濃度は重量ベースで約0001重量~約1重量、または約0001重量~約0005重量、または約0005重量~約001重量、または約001重量~約0015重量、または約0015重量~約003重量、または約003重量~約005重量、または約005重量~約007重量、または約007重量~約01重量、または約01重量~約015重量、または約015重量~約03重量、または約03重量~約05重量、または約05重量~約1重量重量であり得る。いくつかの実施形態では、α-トコフェロールの濃度は、約0001重量、あるいは約0005重量、または約0008重量、または約001重量、または約002重量、または約003重量、または約004重量、または約005重量である。ヒドロキシプロピルセルロースを単独でまたは他の添加剤と組み合わせて用いる場合、その濃度は重量ベースで約01重量~約30重量、または約1重量~約20重量、または約1重量~約5重量、または約1重量~約10重量、または約2重量~約4重量、または約5重量~約10重量、または約10重量~約15重量、または約15重量~約20重量、または約20重量~約25重量、または約25重量~約30重量であり得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、約1重量、あるいは約2重量、または約3重量、または約4重量、または約5重量、または約6重量、または約7重量、または約8重量、または約10重量または約15重量である。アラビアゴムを単独でまたは他の添加剤と組み合わせて用いる場合、その濃度は重量ベースで約05重量~約50重量、または約1重量~約20重量、または約1重量~約10重量、または約3重量~約6重量、または約5重量~約10重量、または約4重量~約6重量であり得る。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースの濃度は、約1重量、あるいは約2重量、または約3重量、または約4重量、または約5重量、または約6重量、または約7重量、または約8重量、または約10重量または約15重量である。GGAまたはtransゲラニルゲラニルアセトン異性体の濃度は、本明細書で提供される医薬組成物中、約1重量~99重量であり得る。他の実施形態では、transゲラニルゲラニルアセトン異性体の濃度は、約1重量~約75重量、あるいは約1重量~約40重量、または約1重量~約30重量、または約1重量~約25重量、または約1重量~約20重量、または約2重量~約20重量、または約1重量~約10重量、または約10重量~約20重量、または約10重量~約15重量であり得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物中のゲラニルゲラニルアセトンの濃度は、約5重量、または約10重量、または約20重量、または約1重量、または約2重量、または約3重量、または約4重量、または約6重量、または約7重量、または約8重量、または約9重量、または約11重量、または約12重量、または約14重量、または約16重量、または約18重量、または約22重量、または約25重量、または約26重量、または約28重量、または約30重量、または約32重量、または約34重量、または約36重量、または約38重量、または約40重量、または約42重量、または約44重量、または約46重量、または約48重量、または約50重量、または約52重量、または約54重量、または約56重量、または約58重量、または約60重量、または約64重量、または約68重量、または約72重量、または約76重量、または約80重量である。一実施形態では、本発明は、有効量のGGAを含有する薬物デポー剤またはパッチ剤等の徐放製剤を提供する。別の実施形態では、パッチ剤はさらに、α-トコフェロールの存在下、アラビアゴムまたはヒドロキシプロピルセルロースを別個にまたは組み合わせて含有してなる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、10,000~100,000の平均分子量を有する。さらに好ましい実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、5,000~50,000の平均分子量を有する。様々な実施形態において、パッチ剤は、GGA好ましくはその5E9E13E異性体を、血漿中GGAの治療上有効な量を12時間維持するのに十分な量含有する。一実施形態では、GGAは、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、または少なくとも99が5E9E13E異性体であるGGAを含んでなる。本発明の化合物および医薬組成物は、単独で、または他の化合物と組み合わせて用いることができる。他の薬剤とともに投与する場合、その共投与については、両者の薬理学的効果が患者において同時に現れる任意のやりかたが可能である。したがって、共投与は、本発明の化合物と他の薬剤の両者の投与に際し、単一の医薬組成物、同一の剤型、または同一の投与経路を用いる必然性も、あるいは、この2つの薬剤をまさに同時に投与する必然性もない。しかしながら、共投与は、同一の剤型、同一の投与経路により、実質的に同時に行うのが最も便利であろう。いうまでもなく、本発明の新規の医薬組成物において両活性成分を同時に送達することでそのような投与が最も有利に実行される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、慣用の薬物療法の補助として用いることができる。4.治療方法本発明は、神経細胞死の阻害するためのおよび神経活性を増大するための、GGA、好ましくはtransGGA、さらに好ましくは合成されたtransGGA、またはそれら各々の異性体、の使用方法を提供する。例えば、本発明は、ゲラニルゲラニルアセトンGGA化合物を用いて、神経変性疾患又は傷害の進行を遅らせるための方法を提供するが、これには限定されない。上記の医薬組成物および/または化合物は、本明細書に記載した方法において有用である。一態様では、ニューロンを有効量のGGAと接触させることにより該ニューロンの軸索成長を増大する方法を提供する。神経疾患は、ニューロン間のシグナル伝達の障害をもたらし得る。これは、部分的には、軸索投射の形成が減少することに起因する。ニューロンとGGAとの接触は軸索成長を増大させる。GGAは、神経疾患を患っているニューロンにおいて軸索成長を回復すると考えられる。関連する実施形態では、接触前のニューロンは軸索成長の能力の減少を示す。さらに別の実施形態では、本願のGGAは、GGAの5trans異性体である。方法には、GGAの使用およびGGAの5trans異性体の使用が含まれる。ある特定の態様では、GGAの5trans異性体は、GGAの5transおよび5cis異性体の混合物よりも有効であることが示されている。特定の理論に限定されないが、GGAの5cis異性体は阻害特性を有すると考えられる。GGAの5cis異性体のこれらの阻害特性は、異性体混合物や5transGGAの組成物によってもたらされる効果の減弱をもたらす。本発明の一実施形態は、神経細胞死になりやすいニューロンの細胞死を阻害するための方法であって、該ニューロンを有効量のGGAと接触させることを含んでなる方法に関する。神経細胞死になりやすいニューロンとしては、神経変性疾患の特徴を有するものおよび/または外傷または毒性ストレスを受けているものが挙げられる。細胞に対して毒性ストレスを生じさせる方法の1つは、ドーパミンを神経芽腫細胞等のニューロンと混合することによるものである。毒性ストレスの別の供給源は、酸化的ストレスである。酸化的ストレスは神経疾患または外傷により起こりうる。ニューロンをGGAと接触させることにより、MTTアッセイまたは当業者に慣用の他の技術により測定されるニューロンの死が阻害されると考えられる。別の態様では、ニューロンを有効量のGGAと接触させることにより該ニューロンの神経突起成長を増大する方法を提供する。用語神経突起とは軸索と樹状突起の両方を意味する。神経疾患は、ニューロン間のシグナル伝達の障害をもたらし得る。これは、部分的には、軸索および/または樹状突起の投射の成長が減少することに起因する。ニューロンをGGAと接触させることにより神経突起の成長が増大すると考えられる。GGAは、神経疾患を患っているニューロンにおいて神経突起の成長を回復すると考えられる。関連する実施形態では、接触前のニューロンは神経突起の成長能の減少を示す。さらに別の実施形態では、本願のGGAは、GGAの5trans異性体である。本発明の一実施形態は、ニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の発現および/または放出を増大させるための方法であって、該ニューロンを有効量のGGAと接触させることを含んでなる方法に関する。ニューロンを有効量のGGAと接触させることにより1またはそれ以上の神経伝達物質の発現レベルが増大すると考えられる。また、ニューロンをGGAと接触させることによりニューロンからの1またはそれ以上の神経伝達物質の放出が増大すると考えられる。1またはそれ以上の神経伝達物質のこの放出は、それによって1またはそれ以上の神経伝達物質を含有する分泌ビークルが、その神経伝達物質をニューロンの外に向かわせる細胞膜と融合する、細胞外放出プロセスを指す。神経伝達物質の発現および/または放出の増大は、さもなければ神経伝達物質の発現又は放出のレベルが疾患に起因して減少するニューロンにおいて、シグナル伝達の増大につながると考えられる。それらの発現及び放出の増大は、当分野において一般に知られている分子技術によって測定することができる。本発明の一実施形態は、ニューロンを有効量のGGAと接触させることによりニューロンのシナプス形成を誘導する方法に関する。シナプスは2つのニューロン間の接合である。シナプスはニューロンの機能に不可欠であり、ある1つのニューロンから隣のニューロンへのシグナルの伝達を可能にする。したがって、神経のシナプスの増大は、2またはそれ以上のニューロン間のシグナル伝達の増大につながる。ニューロンと有効量のGGAとの接触により、さもなければ神経疾患の結果としてシナプス形成の減少を経験するニューロンにおいて、シナプス形成を増大すると考えられる。本発明の別の実施形態は、ニューロンを有効量のGGAと接触させることによりニューロンの電気興奮性を増大する方法に関する。電気的興奮は、2またはそれ以上のニューロン間の情報伝達の一形態である。ニューロンと有効量のGGAとの接触により、さもなければ電気的興奮及び他の神経情報伝達の手段が神経疾患に起因して障害を受けるようなニューロンの、電気的興奮を増大すると考えられる。電気的興奮は、当業者に一般に知られている電気生理学的方法によって測定することができる。上記3つの段落のそれぞれにおいて、GGAの投与はニューロン間の情報伝達を増大し、したがって、認知症の危険性のあるまたは初期のもしくは部分的な認知症を患っている哺乳類において、認知技能を保持しつつ、認識能力の損失を阻害する方法を提供する。哺乳類における初期のまたは部分的な認知症は、その哺乳類が、依然としてある程度の認知技能を有しているが、その技能が時間とともに失われるおよび/または衰えるというものである。方法は、有効量のGGAをその患者に投与することを含んでなる。別の実施形態では、本発明は、病原性のタンパク質凝集体のニューロン間、ニューロン外またはニューロン内での形成又はさらなる形成に起因するニューロンの死を阻害するための方法であって、該病原性のタンパク質凝集体を生じるリスクのあるニューロンを、タンパク質凝集体の形成を阻害する有効量のGGAGGAと接触させることを含んでなり、該病原性のタンパク質凝集体がSBMAに関連するものでない、方法に関する。本発明の一実施形態では、病原性のタンパク質凝集体は、ニューロン間またはニューロンの外で形成する。本発明の別の実施形態では、病原性のタンパク質凝集体は、ニューロンの内側で形成する。本発明の一実施形態では、病原性のタンパク質凝集体は、細胞に対する毒性ストレスの結果である。細胞に対して毒性ストレスを生じさせる方法の1つは、ドーパミンを神経芽腫細胞等のニューロンと混合することによるものである。ニューロンをGGAと接触させることにより、MTTアッセイまたは当業者に一般的に知られている他の技術により測定されるそれらニューロンの死が阻害されると考えられる。本発明の別の実施形態は、病原性の細胞外のタンパク質凝集体からニューロンを保護する方法であって、該ニューロンおよび/または該病原性のタンパク質凝集体を、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する有効量のGGAと接触させることを含んでなる方法に関する。本発明の一実施形態では、該ニューロンおよび/または該病原性のタンパク質凝集体と有効量のGGAとの接触によって、病原性のタンパク質凝集体が非病原性の形態に変化する。いかなる理論にも限定されないが、ニューロンおよび/または病原性のタンパク質凝集体とGGAとの接触により、細胞間、細胞外または細胞内に存在する病原性のタンパク質凝集体の少なくとも一部分が可溶化すると考えられる。さらに、ニューロンおよび/または病原性のタンパク質凝集体とGGAとの接触により、病原性のタンパク質凝集体が、非病原性になるよう変化すると考えられる。タンパク質凝集体の非病原性の形態は、ニューロンの死または損失に寄与しない形態である。培養細胞においてあるいは哺乳動物においてニューロンの保護を測定するための当業者に知られている多くのアッセイが存在する。その一例として、MTTアッセイにより、増大した細胞の生存の測定が挙げられる。さらなる例としては、細胞死の指標となる分子例えばカスパーゼまたはヨウ化プロピジウム等に関してニューロンをinvitroまたはinvivoで免疫染色することによる方法が挙げられる。本発明のさらに別の実施形態では、病原性の細胞内タンパク質凝集体からニューロンを保護するための方法であって、該ニューロンを、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する量のGGAと接触させることを含んでなる方法但し、該タンパク質凝集はSBMAと関連するものではないを提供する。本方法は、病原性タンパク質凝集が細胞内である神経疾患またはタンパク質凝集がSBMAに関連する疾患の、弊害を阻害または減少することを意図するものではない。SBMAは、病原性のアンドロゲン受容体タンパク質の蓄積によって引き起こされる疾患である。SBMAの病原性のタンパク質凝集体はポリグルタミンを含んでおり、また核内に形成するため、本願において言及する神経疾患とは区別される。また、タンパク質凝集体はアンドロゲン受容体タンパク質の蓄積により形成するので、本願において記載する神経疾患とは区別される。ニューロンを有効量のGGAと接触させることにより、病原性のタンパク質凝集体が非病原性の形態に変わると考えられる。本発明の一実施形態は、ニューロンにおけるGタンパク質の活性を調節するための方法であって、該ニューロンを有効量のGGAと接触させることを含んでなる方法に関する。ニューロンとGGAを接触させると、細胞内での局在に変化が生じ、細胞におけるGタンパク質の活性が変わると考えられる。本発明の一実施形態では、ニューロンとGGAとの接触により、ニューロンにおけるGタンパク質の活性が増大する。GGAをニューロンと接触させることにより、Gタンパク質の発現レベルが増大すると考えられる。また、GGAをニューロンと接触させることで、Gタンパク質の細胞内の局在が、生物学的活性が発揮される細胞膜へと変化することにより、Gタンパク質の活性が増大すると考えられる。本発明の一実施形態は、細胞死のリスクのあるニューロンにおけるGタンパク質の活性を調節または増大する方法であって、該ニューロンを有効量のGGAと接触させる方法に関する。ニューロンはALSに関連した遺伝子変化の結果として細胞死のリスクがあり得る。そのような遺伝子変異の1つに、TDP-43タンパクの枯渇がある。TDP-43が枯渇したまたはALSに伴う他の遺伝子変異を有するニューロンは、GGAと接触させた後にGタンパク質の活性が増大又は変化すると考えられる。さらに、GGAは、Gタンパク質の細胞内の局在を、生物学的活性が発揮される細胞膜へと変化させることにより、これらの細胞におけるGタンパク質の活性の増大をもたらすと考えられる。本発明のさらなる実施形態は、6-アミロイドペプチドの神経毒性を有効量のGGAにより阻害するための方法に関する。本発明の一実施形態では、β-アミロイドペプチドは、ニューロン間またはニューロンの外に存在する。本発明のさらなる実施形態では、β-アミロイドペプチドは、β-アミロイド斑の一部である。ニューロンをGGAと接触させることにより、β-アミロイドペプチドの少なくとも一部の可溶化をもたらし、それにより神経毒性が減少すると考えられる。さらに、GGAは、β-アミロイドペプチドを細胞に対してもはや毒性とはならないよう変化させることによって、その毒性を減少すると考えられる。さらに、GGAは、ニューロンにおいて熱ショックタンパク質HSPの発現を誘導すると考えられる。また、HSPは、グリア細胞等の支持細胞において誘導されると考えられる。ニューロンまたはグリア細胞において誘導された熱ショックタンパク質は、細胞外に輸送され細胞外タンパク質凝集体を溶解するように作用し得る。細胞の生存は、当業者に一般に知られている標準的なアッセイ法によって測定することができる。細胞の生存を測定するためのそのようなアッセイ法の一例は、MTTアッセイである。別の例としては、MTSアッセイがある。タンパク質凝集の調節は、当業者に一般に知られている免疫染色または組織学的染色法により可視化することができる。本発明の一実施形態は、神経疾患を患っている哺乳類において、神経細胞死を阻害し、神経活性を増大するための方法であって、該神経疾患の病因が、ニューロンに対して病原性であるタンパク質凝集体の形成を含んでなり、さらなる病原性のタンパク質凝集を阻害する量のGGAを該哺乳類に投与することを含んでなる方法に関する。本方法は、病原性タンパク質凝集が細胞内である神経疾患またはタンパク質凝集がSBMAに関連する疾患における神経細胞死を阻害し神経活性を増大することを意図するものではない。ADやALSなどの神経疾患は、神経細胞の細胞質内か、または2またはそれ以上の神経細胞間の細胞外の空間でのタンパク質凝集という共通の特徴を有する。本発明は、タンパク質凝集体の形成を阻害するためのまたは病原性のタンパク質凝集体を非病原性の形態に変えるための、GGA化合物の使用方法に関する。このことにより、これら神経疾患に伴う症状の幾つかは減弱すると考えられる。一実施形態では、哺乳類は神経疾患を患っているヒトである。本発明の一実施形態では、阻害または減少される神経疾患の弊害とはALSのことである。ALSは、運動ニューロンの機能の損失によって特徴付けられる。この結果、筋肉の運動が制御不能になる。ALSは、核内のタンパク質凝集を一般的には示さない神経変性疾患である。GGAは、核内ではなく、またSBMAに関連するものでもなく、細胞外での、または細胞内の細胞質での、タンパク質凝集を予防または阻害すると考えられる。さらに、GGAは、病原性のタンパク質凝集体を非病原性に変えると考えられる。ALSを診断する方法は当業者に一般に知られている。さらに、ALSを診断するための方法を記載した数多くの特許が存在する。これらには、米国特許第5851783号や同第7356521号が挙げられ、いずれもその内容の全体が本明細書の一部を構成する。本発明の一実施形態では、阻害または減少される神経疾患の弊害とはADのことである。ADは、核内のタンパク質凝集を一般的には示さない神経変性疾患である。GGAは、細胞外または細胞内のタンパク質凝集体の形成を予防または阻害すると考えられる。さらに、GGAは、病原性のタンパク質凝集体を非病原性に変えると考えられる。ADを診断する方法は当業者に一般に知られている。さらに、ADを診断するための方法を記載した数多くの特許が存在する。これらには、米国特許第6130048号や同第6391553号が挙げられ、いずれも本明細書の一部を構成する。別の実施形態では、哺乳類は、マウス等の実験動物である。本発明の一実施形態では、神経疾患はALSである。ALSに関するマウスモデルの1つに、Sod1遺伝子変異を有するトランスジェニックマウスがある。GGAは、変異Sod1遺伝子を有するマウスに投与した場合、運動技能および体重を増大すると考えられる。さらに、GGAをこのマウスに投与すると、Sod1変異マウスの生存率が増大すると考えられる。運動技能は、当業者に一般に知られている標準的な技術によって測定することができる。本発明のさらに別の実施形態では、神経疾患はADである。ADに関するトランスジェニックマウスの一例としては、APPアミロイドβ前駆体タンパク質を過剰発現するマウスがある。GGAをトランスジェニックADマウスに投与することにより、そのマウスの学習および記憶技能が改善すると考えられる。また、GGAは、β-アミロイドペプチドおよび/またはニューロン内、ニューロン間もしくはニューロン外に見られる斑の、量および/またはサイズを減少すると考えられる。β-アミロイドペプチドまたは斑は、免疫染色または他の染色技術により、組織切片において可視化することができる。本発明の一実施形態では、GGAの哺乳類への投与は、存在している病原性のタンパク質凝集体を非病原性の形態に変える。本発明の別の形態では、哺乳類へのGGAの投与は、病原性のタンパク質凝集体が形成するのを防ぐ。本発明の別の態様は、治療上有効量のGGAを投与することを含んでなり、それにより発作が減少する、そのような処置を必要とする哺乳類において発作を減少させるための方法に関する。発作の減少は、発作の回数および/または重篤度を減少させることを意味する。一実施形態では、発作はてんかん性発作である。別の実施形態では、本発明の方法は、てんかん性発作での神経細胞死を予防する。発作の重篤度は当業者によって測定することができる。本明細書に記載した方法において、GGAは、cis異性体、trans異性体またはGGAの混合物の、上記の化合物および/また医薬組成物を意味する。そのような方法において、trans異性体は、混合物またはcis異性体と比較して、より効果的な結果を示し得る。cis異性体の阻害効果は、上記の方法における混合物またはtrans異性体の効果を減弱させるために用いることが可能であると考えられる。したがって、各方法の一実施形態では、用いるGGAはGGAのtrans異性体である。さらに別の実施形態では、使用するGGAは、GGAのcis異性体である。さらに別の実施形態では、本願の方法は、ニューロンを有効量の5cis異性体と接触させて、混合物又は5trans異性体の効果を減弱させることを含んでなる。ある特定の態様では、本明細書に記載した方法は、GGAまたは異性体化合物またはGGAの組成物のinvitroでの投与に関する。他の態様では、投与はinvivoである。さらに別の態様では、invivoの投与は哺乳類への投与である。哺乳類としては、ヒトおよび一般的な実験動物例えば、マウス、ラット、イヌ、ブタ、ネコおよびウサギが挙げられるがこれに限定されない。5.合成方法本発明は1またはそれ以上の以下の工程を含んでなる合成方法を提供する:i式IIIIIIの化合物をハロゲン化条件下で反応させて式IVIVの化合物を得ること;ii式IVの化合物をアルキルアセトアセテートとアルキル化条件下で反応させて式VVの化合物立体中心での立体化学がラセミ体、即ちRまたはS配置であってよいを得ること;iii加水分解および脱カルボキシル化条件下、式Vの化合物を反応させて式VIVIの化合物を得ること;iVオレフィン化条件下、式VIの化合物を式VIIVII[式中、R2及びR3はそれぞれ独立してアルキル又は置換もしくは置換されていないアリールである]の化合物と反応させて式VIIIVIIIの化合物を選択的に得ること;v式VIIIの化合物を還元条件下で反応させて式IXIXの化合物を得ること。化合物IIIは、典型的には不活性な溶媒中、少なくとも等モル量のハロゲン化剤と混合する。本願において用いられる不活性な溶媒は、それが溶媒として用いられる反応条件下では反応しない溶媒である。反応は、典型的には、約0°C~20°Cの温度にて、反応が実質的に完結するのに十分な時間行う。適当な溶媒としては、ジエチルエーテル、アセトニトリル等が挙げられるが、これらは単なる一例に過ぎない。適当なハロゲン化剤としては、PBr3またはPPh3CBr4が挙げられる。反応が完結した後、得られた生成物、化合物IVを、抽出、沈殿、濾過、クロマトグラフィー等の慣用の条件下で回収することができる、あるいは精製および/または単離することなく次の反応工程において用いることができる。化合物IVは、塩基と不活性な溶媒の存在下、少なくとも等モル量のアルキルアセトアセテートと混合する。反応は、典型的には最初は0°Cで、そして次いで反応が実質的に完結するのに十分な時間をかけて室温にまで上昇させる。適当な溶媒としては、エタノール等の種々のアルコール、ジオキサンおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらは単なる一例に過ぎない。適当な塩基としては、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられるが、これらは単なる一例にすぎない。化合物Vは、少なくとも等モル量、好ましくは過剰量のアルカリ水溶液と反応させる。反応は、典型的には、約40°C~80°C、好ましくは約80の温度にて、反応が実質的に完結するのに十分な時間行う。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール等の種々のアルコールが挙げられるが、これらは単なる一例に過ぎない。化合物VIは、不活性な溶媒中、少なくとも等モル量の、好ましくは過剰量の式VIIの化合物、および少なくとも等モル量の、好ましくは過剰量の塩基と混合する。反応は、典型的には最初は約-30°Cで1~2時間、次いで室温にて反応が実質的に完結するのに十分な時間行う。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられるが、これらは単なる一例に過ぎない。適当な塩基としては、水素化ナトリウム、カリウムヘキサメチルジシラジドKHMDS、またはカリウムtertブトキシドtBuOK等のアルカリ金属水素化物等が挙げられるが、これらは単なる一例に過ぎない。化合物VIIIは、不活性な溶媒中、還元剤と混合する。反応は、典型的には約0°Cで約15分間、そして室温にて反応が実質的に完結するのに十分な時間行う。適当な還元剤としては、LiAlH4が挙げられるがこれに限定されない。適当な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられるが、これらは単なる一例に過ぎない。当業者には明かであるが、反応が完結した後、得られた生成物は、沈殿、濾過、クロマトグラフィー等の慣用の条件下で回収することができる、あるいは精製および/または単離することなく次の反応工程において用いることができる。幾つかの実施形態では、本願の方法はさらに、式VIIIの化合物に対して、工程i、iiおよびiiiをこの順番に繰り返し、mが2である式Iの化合物を得ることを含んでなる。I別の実施形態では、本願の方法または手順は、さらに工程i、ii、iii、ivおよびvをこの順番に1~3回繰り返すことを含んでなる。合成方法の別の態様では、以下の工程の1またはそれ以上を含んでなる方法を提供する:i式IIIBIIIB[式中、mは1~3である]の化合物をハロゲン化条件下で反応させて式IVBIVBの化合物を得ること;ii式IVBの化合物をアルキルアセトアセテートとアルキル化条件下で反応させて式VB:VB[式中、R1は置換されているまたは置換されていないアルキルである]の化合物立体中心での立体化学がラセミ体、即ちRまたはS配置であってよいを得ること;iii加水分解および脱カルボキシル化条件下、式VBの化合物を反応させて式VIBVIBの化合物を得ること。その合成方法の別の態様では、本発明は、工程iまたは工程iiまたは工程iiiを含んでなる方法を提供する:i式XC:XCの化合物を、アルキル化条件下でアルキルアセトアセテートと反応させて式XIC:XIC[式中、R1は上記と同意義である]の化合物立体中心での立体化学がラセミ体、即ちRまたはS配置であってよいを得ること;iii加水分解および脱カルボキシル化条件下、式XICの化合物を反応させて式II:IIの化合物を得ること。当業者には明らかなように、上記記載に従い、化合物VIBまたは5Z異性体を得るための様々な反応工程が行われる。合成方法の別の態様では、本発明は、式XII:XII[式中、R5はそれぞれ独立にC1-C6アルキルであるか、または2つのR5基がそれらが結合している酸素原子と一緒になって、場合により1~3の、好ましくは1~2のC1-C6アルキル基で置換されていてもよい5または6員環を形成する]のケタール化合物を、加水分解条件下で反応させて式IIの化合物を得ることを含んでなる。ケタール化合物は、不活性な溶媒中、少なくとも触媒量の、例えば1~20モルの、水溶性の酸、好ましくは水溶性の鉱酸と混合する。反応は、典型的には、約25°C~約80°Cの温度にて、反応が実質的に完結するのに十分な時間行う。適当な酸としては、塩酸、硫酸等があげあれるが、これらに限定されない。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン等が挙げられる。別の態様では、本発明は、式XI:XIで示される化合物を、加水分解次いで脱カルボキシル化の条件下で反応させて、式IIで示される化合物を形成することを含んでなる方法を提供する。あるいは、式VIIの化合物をXと反応させた後、化合物のinsituでの加水分解および脱カルボキシル化により、式Iの化合物を得ることができる。別の実施形態では、本発明は、式XIC:XICで示される化合物を、加水分解次いで脱カルボキシル化の条件下で反応させて式II:IIで示される化合物を形成することを含んでなる方法を提供する。これらの方法において有用な、加水分解および脱カルボキシル化の条件は、本願明細書の開示を読めば当業者には明かであろう。さらに、本願方法が、クロマトグラフィー、蒸留または結晶化等の方法にしたがって、化合物を単離するための慣用の分離または精製工程をさらに採用することは当業者には明かであろう。6.有用性GGAは、市販されており臨床現場で用いられている抗潰瘍薬として知られている。GGAはまた、眼、脳、心臓等、様々な器官に対する細胞保護作用を示すことが示されている例えば、IshiiYetalInvestOphthalmolVisSci200344198292TanitoMetalJNeurosci2005252396404FujikiMetalJNeurotrauma200623116478YasudaHetalBrainRes2005103217682OoieTetalCirculation2001104183743andSuzukiSetalKidneyInt200567221020を参照。ある特定の場合では、細胞保護効果を発揮するのに必要なGGAの濃度は、600mg/kg/日を超える過剰量であるKatsunoetalProcNatlAcadSciUSA200310024092414。NatlAcadSciUSA200310024092414GGAのtrans異性体は、GGAの1:2~1:3のcis:trans混合物の組成物、およびGGAのcis異性体単独の組成物と比較して低い濃度で、より効果的であることが示された。したがって、GGAのtrans異性体は、cis異性体または1:2~1:3のcis:trans混合物よりも低い濃度で、細胞に対する細胞保護効果を発揮するのに有用である。以下に例示するように、意外にも、増加下量のcis異性体は、trans異性体の活性を中和することが分かった。GGAの異性体混合物および/またはGGAの5trans異性体を含有する組成物は、神経疾患を患っている哺乳類において、神経細胞死を阻害し、神経活性を増大するのに用いることができると考えられ、該神経疾患の病因がニューロンに対して病原性のタンパク質凝集体の形成を含んでなり、該方法は、神経細胞死を阻害し神経活性を増大する、または神経疾患の進行を遅らせる、GGAの量を該哺乳類に投与することを含んでなる。GGAの異性体混合物と関連するが、本方法は、病原性タンパク質凝集が核内である神経疾患またはタンパク質凝集がSBMAに関連する疾患の弊害を阻害または減少することを意図するものではない。本発明のGGAおよびGGAの5trans異性体によって阻害または減少される神経疾患の弊害としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、クールー、クロイツフェルトヤコブ病、致死性家族性不眠症、ゲルストマンストロイスラーシャインカー症候群などのプリオン病、筋萎縮性側索硬化症、または脊髄の損傷が挙げられるがこれらに限定されない。GGAおよびGGAの5trans異性体はまた、てんかん性発作での神経細胞死を防止すると考えられる。7.アッセイ本明細書に記載された、単離されたcisおよびtrans化合物はまた、細胞保護効果が推定される化合物を評価するアッセイにおいて有用である。特に、そのようなアッセイにおいて、GGAのcis異性体はベースラインまたはネガティブコントロールとして、trans異性体はポジティブコントロールとして考えられる。推定される化合物は実施例10に記載したアッセイにおいて試験し、その活性をcisおよびtrans異性体に対して相関させた。trans異性体と同様またはそれ以上の活性を示す化合物を活性な化合物であるとする。cis異性体と同様の活性を示す化合物を不活性な化合物であるとする。したがって、cis-異性体は本アッセイにおけるネガティブコントロールとして有用性を有する。8.本発明の実施例以下の実施例は、本発明の様々な実施形態の説明を目的に記載するものであって、本発明のいかなる限定も意図するものではない。本実施例は、本明細書に記載する方法と併せて、好ましい実施形態の現時点での代表例、典型例であり、本発明の範囲に対する限定を意図するものではない。ここに記載した事項に対する変更や特許請求の範囲によって定義される発明の精神に包含されるその他の用途は当業者が想到するものである。以下の実施例、ならびに本願明細書の全体にわたって、以下の略語は下記の意味を有する。定義がされていなければ、その用語は、一般に認識されている意味を有する。°C=摂氏温度PBr3=三臭化リンEE=エチルエーテルEtOH=エタノールNaOEt=ナトリウムエトキシドOet=エトキシドN=規定度KOH=水酸化カリウムaq=水性h=時間RT=室温LAH=水素化アルミニウムリチウムTHF=テトラヒドロフランmin=分Et=エチルMeOH=メタノールNaH=水素化ナトリウムON=一晩EまたはE=トランスZまたはZ=シスTLC=薄層クロマトグラフィーGGA=ゲラニルゲラニルアセトンμL=マイクロリットルmL=ミリリットルPK=解離定数Kの負の対数HPC=ヒドロキシプロピルセルロースDI=脱イオンMn=モル質量の平均数Av=平均p-TsOH=p-トルエンスルホン酸Ph3P=トリフェニルホスフィンBr-=臭化物イオンCBr4=テトラブロモメタンLC-MS=液体クロマトグラフィー質量分析法Rf=遅延係数PEG-200=ポリエチレングリコールKHMDA=カリウムヘキサメチレンジアミンACN=アセトニトリルTBDMS=tert-ブチルジメチルシリルKp=AUCbrain/AUCplasma比AUC=曲線下面積アッセイでのLC-MSパラメータシステム:Agilent1100LCMSDパラメータ:サンプル濃度:72mg144mLDMSO中10μLをアセトニトリルで0.5mLに希釈HPLCカラム:XterraMSC1850x2135ミクロンカラム温度:40°C移動相A:01ギ酸水溶液移動相B:01ギ酸アセトニトリル溶液流速:03mL分注入量:5μLグラジェントLCMS:時間B05151002510025.15305MSパラメータ:イオン源:エレクトロスプレー極性:質量範囲:1001000amuフラグメンタ:80ドライガス:10l分ドライガス温度:350°CVcap:4000ネブライザー圧力:35ゲイン:5以下に記載する反応の出発物質は一般に知られている化合物であるか又は知られている手順もしくはその自明な修飾法によって製造することができる。例えば、出発物質の多くは、AldrichChemicalCoBachemEmkaChemceまたはSigma等の商業的な供給元から入手可能である。その他についても、FieserandFiesersReagentsforOrganicSynthesisVolumes115RoddsChemistryofCarbonCompoundsVolumes15andSupplementalsOrganicReactionsVolumes140MarchsAdvancedOrganicChemistryandLarocksComprehensiveOrganicTransformations等の基本書に記載された手順またはその自明な修飾法によって製造することができる。実施例1:5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンの合成5trans異性体:5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1の合成:5trans異性体:5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1は、スキーム-1の記載にしたがって合成することができる。スキーム15E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1の合成のための商業的に入手可能な出発材料として、2E6Eファルネシルアルコール3C2とC6位の配置を予めトランスまたはEとして固定を設計し、使用した。エチルエーテルEE中三臭化リンPBR3またはアセトニトリルACN中Ph3PとCBR4を用い、0°Cにて、2E6Eファルネシルアルコール3のアルコール官能基を対応する臭化物4に変換した。次いで、得られた臭化物を、カルバニオンアセト酢酸エチル5とナトリウムエトキシドとの反応により得たと反応させて、目的の5E9Eファルネシルケトエステル6を得た。ホモログ化されたケトエステル6を、5NKOH水溶液を用いて加水分解および脱カルボキシル化し、所望の5E9Eファルネシルアセトン7を得た。ブロミド4から対応のファルネシルアセトン7へのワンポット変換は、中間体のケトエステル6を単離することなく可能である。鍵となる工程において、コンジュゲートオレフィン8のC2でのオレフィンのtrans配置を生じさせるために、5E9Eファルネシルアセトン7とカルバニオン2POCH2COOEtと水素化ナトリウムの反応により得たとの反応を-30°Cにて行い、所望の2E6E10Eコンジュゲートエステル8を得た。trans配置のみを有する生成物8の形成は、反応を-30°Cまたは-30°Cより低い温度で行った場合にみられ、このとき、3つのオレフィンがtrans配置にセットされる48034806参照。KatoetalJOrgChem19804511261130andWiemeretalOrganicLetters2005748034806。副生成物のcis異性体は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を注意深く行うことにより、trans異性体8から除去/分離した。しかしながら、反応を0°Cまたはそれよりも高い温度で行った場合は、対応のcis異性体の形成が増えることもみとめられた。また、8のcisとtrans異性体の混合物は、カラムクロマトグラフィーによる分離を非常に注意深く行うことにより、分離できることもみとめられた。得られた2Eコンジュゲートエステル8を、水素化リチウムアルミニウムにより還元して対応する2Eアルコール9を得、これを、0°Cにて、エチルエーテルEE中三臭化リンで、またはアセトニトリルACN中Ph3PとCBr4で処理し、対応する2E6E10Eゲラニルゲラニルブロミド10に変換した。さらに、カルバニオンをブロミド10と0°Cにて相互作用させて、所望の2E6E10Eゲラニルゲラニルケトエステル115E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1に必要な前駆体を得た。次いで、ケトエステル11を、5NKOH水溶液を用い、80°Cにて、エステル加水分解及び脱カルボキシル化し、5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1を得た。TLCRf028LC保持時間1668minMS313M18H331MH353MK実施例2:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンの合成スキーム25Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成のための商業的に入手可能な出発材料として、2E6Eファルネシルアルコール3C2とC6位の配置を予めトランスまたはEとして固定を設計し、使用した。ファルネシルアルコール3を、エチルエーテルEE中三臭化リンPBr3またはアセトニトリルACN中Ph3PとCBr4を用い、0°Cにて反応させて臭化物4を得、これをカルバニオンアセト酢酸エチル5とナトリウムエトキシドとの反応により得たと反応させて、目的の5E9Eファルネシルケトエステル6を得た。ホモログ化されたケトエステル6を、5NKOH水溶液を用いて加水分解および脱カルボキシル化し、5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1と5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成の重要な中間体の1つである、5E9Eファルネシルアセトン7を得た。コンジュゲートオレフィン12でC2においてcis配置を有する生成物を得る観点から、5E9Eファルネシルアセトン7をカルバニオン2POCH2COOEtと水素化ナトリウムの反応により得たとの反応を0°Cにて行った。この反応により、2E6E10Eコンジュゲートエステル8と2Z6E10Eコンジュゲートエステル12の混合物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーKatoetalJOrgChem19804511261130参照を繰り返し注意深く行うことにより、ここから、C2cis異性体12を分離した。得られた2Zコンジュゲートエステル12を、水素化リチウムアルミニウムLAHで処理することにより、対応する2Zアルコール13に変換した。2Zアルコール13は、エチルエーテルEE中三臭化リンPBr3またはアセトニトリルACN中Ph3PとCBr4で0°Cにて処理して、対応する2Z6E10Eゲラニルゲラニルブロミド14に変換した後、カルバニオンアセト酢酸エチル5とナトリウムエトキシドとの反応により得たと0°Cにて反応させて、5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成に必要な前駆体である、所望の2Z6E10Eゲラニルゲラニルケトエステル15を得た。次いで、ケトエステル15を、5NKOH水溶液を用い、80°Cにて、エステル加水分解及び脱カルボキシル化し、5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2を得た。実施例3:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンの合成5cis異性体:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の別の合成法:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の別の合成は、スキーム3に従い行うことができる。スキーム3cisZ配置を有するさらなる二重結合を形成するために、鍵となる中間体として、5E9Eファルネシルアセトン7を使用することができる。ひとつの方法として、5E9Eファルネシルアセトン7をwitting試薬16と反応させて、C2位にcisZ配置を有するコンジュゲートエステル12を得ることができる。次いで、エステル12を水素化リチウムアルミニウムLAHで還元して、対応するアルコール13を生成した後、これを対応のブロミド14に変換することができる。ブロミド14からケトエステル15に変換した後、加水分解と脱カルボキシル化により所望の5cisZ異性体である、5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンを得ることができる。別の方法では、5E9Eファルネシルアセトン7とトリフェニルメチルホスホランブロミド17とを塩基性条件下で反応させた後、ホルムアルデヒド単量体で処理して、C2がcisZ配置である2Z6E10Eゲラニルゲラニルアルコール13を得ることができるWiemeretalOrganicLetters2005748034806参照。ブロミド14からケトエステル15に変換した後、加水分解と脱カルボキシル化により所望の、5cisZ異性体である、5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンを得ることができる。TLCRf032LC保持時間:1718minMS313M18H331MHveryweakionization339MCH2Na353MKブロミド4、10および14を除き、中間体生成物はすべて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、次の工程に用いた。ブロミド4、10および14はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに対して不安定であるため、これらのブロミドは精製することなく、次の工程に用いた。あるいは、スキーム1、2、3に示した中間体生成物は液体であるので、適当なレベルの減圧下で蒸留することにより分離及び精製することができる。中間体及び最終生成物はすべて、LC-MSによる質量および薄層クロマトグラフィーTLCによるRf値により特徴付けた。実施例4:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンの合成5cis異性体:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の別の合成法:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の別の合成は、スキーム4に従い行うことができる。スキーム45Z9E13EGGA2の収束合成を上記のスキームに示し、以下に説明する。5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成のための商業的に入手可能な出発材料として、2E6Eファルネシルアルコール3C2とC6位の配置を予めトランスまたはEとして固定を設計し、使用した。ファルネシルアルコール3を、エチルエーテルEE中三臭化リンPBr3またはアセトニトリルACN中Ph3PとCBr4を用い、0°Cにて反応させてブロミド4を得、これをカルバニオンアセト酢酸エチル5とナトリウムエトキシドとの反応により得たと反応させて、目的の5E9Eファルネシルケトエステル6を得た。ホモログ化されたケトエステル6を、5NKOH水溶液を用いて加水分解および脱カルボキシル化し、5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1と5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成の重要な中間体の1つである、5E9Eファルネシルアセトン7を得た。他方のシントン、即ちイリド21は、商業的に入手可能な出発物質である、レブリン酸エチル16製糖産業の副産物から合成することができる。慣用の条件エチレングリコールpTsOH共沸還流を用いてレブリン酸エチル16をケタール化し、所望の2-オキソ-ケタール17を得た後、これを0°CにてTHF中LAHを用い、対応のアルコール18に還元することができる。さらに、アルコール18をジエチルエーテル中0°CにてPh3Brで処理してブロミド19を得、これをPh3Pで処理した後、ホスホニウムブロミド塩20を得ることができる。ブロミド塩20は、マイルドなアルカリ1NNaOHで処理して、5ZGGA2の合成を完成させるのに必要な、所望のイリド21を得ることができる。cis配置を有する生成物を得る目的で、室温にてDCM中、5E9Eファルネシルアセトン7をイリド21と反応させ所望の5Zオキソケタール22を得たErnestetalTetrahedronLett198223167170参照。マイルドな酸処理により、22から保護されたオキソ官能基を脱離して所望の5Z9E13EGGA2を得た。実施例5:5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンの合成5trans異性体5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1の別の合成法:5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1の別の合成は、スキーム5に従い行うことができる。スキーム55E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンは、エチルエーテル中、DMAP触媒により、6E10Eゲラニルリナロールとジケトン24とを反応させて、エステル25を得ることにより調製することができる。エステル25を、上昇させた温度でAl3を用いてCarroll転位に付することにより、所望の5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンを得ることができる。別の方法では、GGA1は、160°CにてAl3を用いるCarroll転位にて、メルドラム酸26でゲラニルリナロール23を処理することにより調製することができる。同様に、Carroll転位にて、tertブチルアセトアセテート27とゲラニルリナロール23を用いて所望の5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトンを得ることができる。実施例6:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトンの合成5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の別の合成は、スキーム6に従い行うことができる。スキーム65cis異性体5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の別の合成法:5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成のための商業的に入手可能な出発材料として、2E6Eファルネシルアルコール3C2とC6位の配置を予めトランスまたはEとして固定を設計し、使用した。ファルネシルアルコール3を、エチルエーテルEE中三臭化リンPBr3またはアセトニトリルACN中Ph3PとCBr4を用い、0°Cにて反応させてブロミド4を得、これをカルバニオンアセト酢酸エチル5とナトリウムエトキシドとの反応により得たと反応させて、目的の5E9Eファルネシルケトエステル6を得た。ホモログ化されたケトエステル6を、5NKOH水溶液を用いて加水分解および脱カルボキシル化し、5E9E13Eゲラニルゲラニルアセトン1と5Z9E13Eゲラニルゲラニルアセトン2の合成の重要な中間体の1つである、5E9Eファルネシルアセトン7を得た。イリド31は、商業的に入手可能なモノ-TBDMS保護されたエチレングリコール28から合成した。アセトニトリル中Ph3PとCBr4を用いることによる、28のアルコール官能基の変換により、対応のブロミド29を得、次いでこれを用いて上昇させた温度にてPh3Pで処理することにより、ホスホニウムブロミド塩30を製造した。ブロミド塩30は、THF中KHMDSで処理して、イリド31を得た後、これを鍵となる工程でケトン7とinsistuで反応させ、C2において新たに形成した二重結合についてcis配置を形成して2ZTBDMSエーテルを得ることができるStilletalJOrgChem19804542604262andDonettietalTetrahedronLett19822322192222参照。塩酸水溶液を用いてTBDMSを脱保護して対応するアルコール13を得た後、Ph3PとCBr4を用いてアルコールをブロミドに変換して所望のブロミド14を得ることができる。ブロミド14をアセト酢酸エチルと反応させて、ケトエステル15を得、次いで、これを加水分解後脱カルボキシル化して所望の5ZGGA2を得ることができる。処方および薬物動態PK試験ゲラニルゲラニルアセトンGGAの効果的に投与の観点から、そのPKおよび効力を決定するために、実施例6~20に記載する前臨床試験処方を開発した。前臨床試験処方の開発に際し、5Eおよび5Zゲラニルゲラニルアセトンの異性体混合物を用いた。合成された5Eおよび/または5ZGGAの組成物は、係る前臨床試験処方に用いることができると考えられる。以下の実施例において、血漿濃度およびPKパラメータは、CNS101のIV投与及び経口処方のPK試験から得た。PKパラメータは、WinNonlinソフトウェアおよび線形対数台形法を用いて、ノンコンパートメント解析NCAモデルから計算した。PKパラメータの定義1zを必要としないパラメータ:TmaxCmaxに達する時間1zを必要とするパラメータ:終末相半減期lnlzbestfit最良適合を見いだすためにLambdaz法を用いて計算した。必要に応じ、計算のために濃度-時間点をマニュアルで選択した。太字斜体表示の濃度は、計算に用いた点を示す。実施例6:5アラビアゴムおよび0008α-トコフェロールを用いたGGA処方5アラビアゴム溶液の調製:アラビアゴム125gを脱イオン水2375mLに懸濁して全容量を25mLとし、脱イオン水中でアラビアゴムがすべて混和するまで、攪拌器を用いて攪拌した。この溶液にα-トコフェロール2μL、最終濃度=0008を加え、攪拌して5のアラビアゴム溶液を得、これをGGAを処方するためのストック溶液として用いた。5アラビアゴム水溶液中のGGA懸濁液の調製:ストック溶液の5アラビアゴム溶液に、対応量のGGAを加えて得られた混合物を攪拌し、水性懸濁製剤を得た。5アラビアゴム中のGGAを水性懸濁製剤としてラットに用いたinvivoPK試験により、経口バイオアベイラビリティーF373t1/2=3.43時間およびTmax7.33時間との結果を得た。KpAUCbrainAUCplasma比を算出するためのinvivo試験を、ラットに対し6時間および8時間のタイムポイントで実施したところ、GGAのKpは008~011であった。実施例7:ヒドロキシプロピルセルロースHPC;平均分子量=100000;高平均分子量および0.008α-トコフェロ-ルを用いたGGA製剤3ヒドロキシプロピルセルロース溶液の調製:3gのヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=100000とα-トコフェロール8μL、終濃度=0008の混合物に脱イオン水約97mLを加え、全体積を100mLとした。得られた混合物を攪拌し、GGAを処方するためのストック溶液を得た。3ヒドロキシプロピルセルロース水溶液中のGGA懸濁液の調製:ストック溶液の3ヒドロキシプロピルセルロース溶液に、対応量のGGAを加えて得られた混合物を攪拌し、水性懸濁製剤を得た。3ヒドロキシプロピルセルロースHPC、平均分子量=100000中のGGAを水性懸濁製剤としてラットに用いたinvivoPK試験により、経口バイオアベイラビリティーF418t1/2=3.13時間およびTmax8.66時間との結果を得た。実施例8:ヒドロキシプロピルセルロースHPC;平均分子量=10262;低平均分子量および0.008α-トコフェロ-ルを用いたGGA製剤3ヒドロキシプロピルセルロース溶液の調製:3gのヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=10262とα-トコフェロール8μL、終濃度=0008の混合物に脱イオン水約97mLを加え、全体積を100mLとした。得られた混合物を攪拌してGGAを処方するためのストック溶液を得た。3ヒドロキシプロピルセルロース溶液中のGGA懸濁/溶液の調製:ストック溶液の3ヒドロキシプロピルセルロース溶液に、対応量のGGAを加えて得られた混合物を攪拌し、水性懸濁製剤を得た。3ヒドロキシプロピルセルロースHPC、平均分子量=10262中のGGAを水性懸濁製剤としてラットに用いたinvivoPK試験により、経口バイオアベイラビリティーF35t1/2=18.73時間およびTmax9.33時間との結果を得た。実施例9:5アラビアゴム3ヒドロキシプロピルセルロースHPC平均分子量=100000;高平均分子量および0.008α-トコフェロ-ルを用いたGGA製剤A.5アラビアゴム溶液の調製:アラビアゴム125gを脱イオン水2375mLに懸濁し全容量を25mLとした、脱イオン水中でアラビアゴムがすべて混和するまで、攪拌器を用いて攪拌した。この溶液に、α-トコフェロール2μL、0.008を加え、しばらく攪拌して5アラビアゴムの製剤を得た。5アラビアゴム3ヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=100000中のGGA懸濁/溶液の調製:Mn100000ストック溶液の5アラビアゴムに、対応量のGGAおよびヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=100000を加え、得られた混合物を攪拌して水性懸濁製剤を得た。5アラビアゴム3ヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=100000中のGGAを水性懸濁製剤としてラットに用いたinvivoPK試験により、経口バイオアベイラビリティーF58t1/2=102時間およびTmax5.33時間との結果を得た。実施例10:5アラビアゴム3ヒドロキシプロピルセルロースHPC平均分子量=10262;低平均分子量および0.008α-トコフェロールを用いたGGA製剤A.5アラビアゴム溶液の調製:アラビアゴム125gを脱イオン水2375mLに懸濁し全容量を25mLとした、脱イオン水中でアラビアゴムがすべて混和するまで、攪拌器を用いて攪拌した。この溶液にα-トコフェロール2μL、最終濃度=0008を加え、しばらく攪拌して5のアラビアゴム溶液を得、これをGGAを処方するためのストック溶液として用いた。5アラビアゴム3ヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=100000中のGGA懸濁/溶液の調製:Mn100000ストック溶液の5アラビアゴムに、対応量のGGAおよびヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=10262を加え、得られた混合物を攪拌して水性懸濁製剤を得た。5アラビアゴム3ヒドロキシプロピルセルロース平均分子量=10262中のGGAを水性懸濁製剤としてラットに用いたinvivoPK試験により、経口バイオアベイラビリティーF365t1/2=673時間およびTmax13.3時間との結果を得た。実施例11:ラット由来一次運動ニューロンの培養ラット一次運動ニューロンは、明細書において参考として援用されるHendersonetalJCohenandGPWilkinNeuralCellCulturep6981の方法にしたがって、胚脊髄から単離した。簡単に言えば、脊髄を15日胚E15から切り取り、トリプシン溶液中でインキュベートし、DNase処理により組織片から脊髄細胞を得た。細胞懸濁液を遠心分離して組織断片を除去した。その後、密度勾配遠心分離により運動ニューロンを濃縮した。運動ニューロンは、ポリオルニチンおよびラミニンでコートした組織培養プレートにてインスリン、フォルスコリン、3-イソブチル-1-メチルキサンチン、神経栄養因子、ウシ血清アルブミン、セレン、トランスフェリン、プトレシン、プロゲステロンおよびB27サプリメントを含む無血清Neurobasal培地で培養した。実施例12:GGAの5trans異性体は、GGAの異性体混合物よりもinvitroで有効である実施例11と同様にラット一次運動ニューロンを調製し、培養した。細胞をプレートに播種する時に、種々の濃度のCNS1015trans及び5cis-異性体の混合物、CNS102およびCNS103を加えた。72時間後、各処置について、5つのフィールドにおける軸索伸張細胞を計数した。同じ倍率フィールドにおける全細胞に対する陽性細胞の百分率を算出し、結果を平均±標準偏差n=5として示した。EC50は、化合物の有効性の尺度であり、薬物がその最大効果の半分を示す濃度に対応する。これらの結果を以下の表に示す:実施例13:大量のGGA異性体混合物CNS-101は、神経芽細胞腫細胞の生存を阻害した。ヒトSHSY5Y神経芽細胞腫細胞を、10ウシ胎児血清を添加したDMEMHAMF12培地で24時間培養した。5FBSを添加したDMEMHAMF12培地中、細胞をレチノイン酸で48時間処理した。次いで、細胞をCNS101100マイクロモル濃度またはビークル、ジメチルスルホキシドで48時間処理した。細胞の生存率をATP検出アッセイで測定した。これらの結果を以下の表に示す:実施例14:大量のGGA異性体混合物およびcis-異性体は神経芽細胞腫細胞の生存を阻害したマウスNeuro2A神経芽細胞腫細胞を、10FBSを添加したDMEM中で24時間培養した。示した種々の濃度の、CNS101、CNS102およびCNS103で細胞を48時間処理した。次いで、2FBSを添加したDMEM中でレチノイン酸によって分化を誘導した。Gタンパク質に対する阻害剤、GGTI298をインキュベーションした。24時間インキュベーションした後、神経突起を有する細胞を計数した。大量のGGA異性体混合物CNS101とcis-異性体CNS103は、神経芽細胞腫細胞の生存を阻害した。これらの結果を以下の表に示す:実施例13および14のデータは、cis-異性体CNS103が細胞の生存に対して悪影響を及ぼし、trans異性体が好ましい効果を有するという結論をサポートする。この2つの実施例を併せると、高い濃度では、cis-異性体はtrans異性体に対して阻害効果を有することが示唆される。実施例16はさらに、これらの知見を受けてさらに詳しく記述するものである。実施例15:酸化的ストレスにさらされた細胞に対するGGA異性体混合物の効果ヒトSHSY5Y神経芽細胞腫細胞を、10ウシ胎児血清を添加したDMEMHAMF12培地で2日間培養した。細胞を、5FBSを添加したDMEMHAMF12培地中、レチノイン酸で48時間処理した。次いで、この細胞を種々の濃度のCNS101で48時間処理した。細胞を過酸化水素またはDMEMHAMF12に2時間暴露した後、細胞の生存をATPアッセイを用いて測定した。これらの結果を以下の表に示す:実施例16:細胞の生存に対する、GGA異性体混合物、trans異性体およびcis-異性体、およびGタンパク質の阻害剤の効果Gタンパク質の阻害剤の存在下または不在下で、Neuro2A細胞をCNS101CNS102またはCNS103とともに培養した。分化を誘導した後、神経突起を伸張した細胞を計数した。これらの結果を以下の表に示す:実施例17:GGA異性体混合物は、神経芽細胞腫細胞の神経突起伸長を活性化したヒトSHSY5Y神経芽細胞腫細胞を10ウシ胎児血清を添加したDMEMHAMF12培地にて24時間培養した。5FBSを添加したDMEMHAMF12中、レチノイン酸で細胞を処理した。次いで、種々の濃度のCNS101で細胞を処理した。各処理について、神経突起の全長を測定した。これらの結果を以下の表に示す:実施例18:GGA異性体混合物およびtrans異性体は、カイニン酸によって誘導される神経変性を軽減したCNS101またはCNS102をSpragueDawleyラットに経口投与し、カイニン酸を注射した。発作行動を観察しスコア化したRJRacineModificationofseizureactivitybyelectricalstimulationIIMotorseizureElectroencephalogrClinNeurophysiol32281294Modificationsweremadeforthemethods参照。ラットの脳組織は、組織スライド上で切片にして、海馬組織のニューロンをニッスルで染色した。カイニン酸によって損傷を受けた歯状回組織におけるニューロンを定量した。比較に用いたメマンチン組成物は、市販のNMDA受容体アゴニストを意味する。これらの結果を以下の表に示す:実施例19:カイニン酸によって誘導される神経変性の緩和におけるCNS101およびCNS102の有効性の比較CNS101、CNS102またはビークルのみの対照をSpragueDawleyラットに経口投与し、カイニン酸を注射した。発作行動を観察しスコア化したRJRacineModificationofseizureactivitybyelectricalstimulationIIMotorseizureElectroencephalogrClinNeurophysiol32281294Modificationsweremadeforthemethods参照。ラットの脳組織は、組織スライド上で切片にして、海馬組織のニューロンをニッスルで染色した。カイニン酸によって損傷受けたニューロンと発作行動スコアを定量化した。これらの結果は、低い濃度のGGAのトランス異性体は、高い濃度のGGAの異性体混合物またはcis-異性体のいずれよりも神経損傷に対するニューロンの保護においてより効果的であることを示している。さらに、transGGAのこのような効果は、発作、虚血性発作、緑内障などのような神経障害での組織損傷の保護にも有用であると考えられる。実施例20:ニューロンにおけるGタンパク質の活性に対するGGAの効果神経芽細胞腫細胞は、AmericanTypeCultureCollectionから入手して、ATCCの推奨される培養法にしたがって培養することができる。培養細胞は、有効量のGGAと接触させる。Gタンパク質活性の変化を、細胞の細胞内画分から得たリゼートのウェスタンブロットによりモニターする。細胞内分画は、商業的に入手可能なキットを用いて、取扱説明書に従って行うことができる。ウェスタンブロット分析は、細胞膜および細胞質コンパートメントの細胞内画分を用いて行う。ウェスタンブロットは、種々のGタンパク質に対する抗体RHOA、RAC1、CDC42、RASD2を用いて標準的な分子生物学的方法に従い行う。神経芽細胞腫細胞を有効量のGGAと反応させると、RHOA、RAC1、CDC42および/またはRASD2の活性な膜結合部分が調節されると考えられる。タンパク質凝集に関与するこれら低分子量のGタンパク質と遺伝子産物の相互作用も試験する。そのような遺伝子産物としては、Huntington遺伝子産物Htt、SUMO化装置等が挙げられる。神経芽細胞腫細胞またはTDP43タンパクが枯渇している他のニューロンを用いて同じアッセイを行う。TDP43枯渇細胞は、ALSに関連する神経変性の影響を模擬する。TDP43枯渇は、siRNAおよび/またはshRNA技術を用いて達成することができる。TDP43枯渇による神経変性の影響を受けやすいニューロンは、該ニューロンを有効量のGGAと接触させた後Gタンパク質活性が変化すると考えられる。さらに、該ニューロンを有効量のGGAと反応させることでGタンパク質の活性な膜結合部分が増加すると考えられる。同じアッセイを、神経芽細胞腫細胞またはGタンパク質のゲラニルゲラニル化の阻害に起因する神経変性を受けやすい他のニューロンを用いて実行する。GGTI298は、ゲラニルゲラニル化の特異的な阻害剤であり、ゲラニルゲラニル化によるGタンパク質の活性化阻害を通して神経細胞死を増大させる。したがって、GGTI298とGGAは両方とも、組織培養の神経芽細胞腫細胞と接触させる。GGTI298による神経変性を受けやすいニューロンは、該ニューロンを有効量のGGAと接触させた後Gタンパク質活性が変化すると考えられる。さらに、該ニューロンを有効量のGGAと反応させることでGタンパク質の活性な膜結合部分が増加すると考えられる。実施例21:神経変性を受けやすいニューロンにおけるタンパク質凝集の病原性に対するGGAの効果培養した神経芽細胞腫細胞は、この細胞をドーパミンと混合することにより、神経変性を受けやすくすることができる。その細胞へのドーパミンの添加は、細胞質において病原性のタンパク質凝集を引き起こす。神経変性を受けやすいニューロンに対するGGAの効果を試験するために、有効量のドーパミンをまずニューロンと接触させて、細胞内での病原性のタンパク質凝集体形成を誘導する。次に、有効量のGGAをそのニューロンと接触させる。次いで、当業者に一般に知られている組織学的染色法および/または免疫染色法を用いて、タンパク質凝集体のサイズおよび/または数の変化を測定する。GGAと、ドーパミンで誘導されたタンパク質凝集に起因する神経変性を受けやすいニューロンとの接触は、そのタンパク質凝集体の少なくとも一部を可溶化し、細胞に対する病原性を減少させると考えられる。さらに、GGAと、ドーパミンで誘導されたタンパク質凝集に起因する神経変性を受けやすいニューロンとの接触は、そのタンパク質凝集体の形態を非病原性の形態に変え、細胞に対する病原性を減少させると考えらえる。ニューロンとβ-アミロイドペプチド凝集体とをinvivoで接触させ、invivoのβ-アミロイドペプチド凝集体に起因するADの毒性作用を反復する。培養した神経芽細胞腫細胞においてGGAがβ-アミロイドペプチド凝集体の病原性を減少するかを試験するため、β-アミロイドペプチド凝集体を培養細胞の培地に直接添加する。β-アミロイドペプチドは購入することができ、invitroで凝集体を形成し得る。次いで、有効量のGGAを培養細胞に添加して細胞に対する病原性の変化について試験する。GGAとβ-アミロイドペプチドに起因する神経変性を受けやすいニューロンとの接触は、タンパク質凝集体の少なくとも一部を可溶化し、細胞に対する病原性を減少させると考えられる。さらに、GGAとβ-アミロイドペプチドに起因する神経変性を受けやすいニューロンとの接触は、病原性のタンパク質凝集体の形態を非病原性の形態に変え、病原性を減少させると考えられる。次いで、当業者に一般に知られている組織学的染色法および/または免疫染色法を用いて、タンパク質凝集体のサイズおよび/または数の変化を測定する。実施例22:神経変性を受けやすい哺乳類におけるinvivoでのGGAの効果ニューロトキシンを用いマウスにおけるADの影響を反復することができる。ADの影響を受ける哺乳類に対するGGAの投与の効果を試験するために、ニューロトキシンを全身投与するかまたはマウスの脳組織へ直接注射して、ADに関連する病状を引き起こす。ニューロトキシンは、GGAの投与前、投与と同時に、または投与後に投与する。GGAは製薬的に許容し得る添加剤と混合して、このマウスに投与することができる。次いで、これらマウスを、生存率、脳組織におけるニューロン密度、および学習、記憶および運動技能についてモニターする。学習、記憶および運動技能は、当業者に一般に知られている方法により測定する。有効量のGGAで哺乳類を処置することにより、ニューロトキシンの注射に関連する症状の幾つかが減弱すると考えられる。種々のヒトの疾患に関連する病態を有するように操作された様々なマウスモデルが入手可能である。そのようなマウスモデルの1つに、アミロイドβ前駆体タンパク質を過剰発現するマウスがある。このマウスは、ヒトのADと同様の病態を有する。APPを過剰発現しているマウスに有効量のGGAを投与する。GGAを製薬的に許容し得る添加剤と混合してこのマウスに投与する。次いで、これらのマウスを、体重、β-アミロイド斑形成、ならびに学習、記憶および運動技能についてモニターする。さらに、これらマウスの組織切片を、組織染色および免疫組織化学法により解析し、GGA投与後の脳における変化を検出する。有効量のGGAで動物を処置することにより、ADに関連する症状の幾つかが減弱すると考えられる。Sod1変異タンパクを発現するマウスは、ALSを有するヒトと同様の病態を示す。GGAの有効量をSod1変異マウスに投与する。GGAを製薬的に許容し得る添加剤と混合してこのマウスに投与することができる。次いで、これらマウスを、生存率、体重および運動技能についてモニターする。さらに、これらマウスの組織切片を、組織染色および免疫組織化学法により解析し、GGA投与後の脳、脊髄または筋肉における変化を検出する。有効量のGGAでSod1変異マウスを処置することにより、生存率、体重は増加し、これらマウスの運動技能は増強されると考えられる。当然のことながら、本明細書において説明を目的に本発明の具体的な実施形態を記載したが、本発明の精神および範囲から外れることなく様々な修飾が可能である。本明細書を通して、様々な特許出願および公報を参照し、それらはそれぞれ参考として本明細書の一部を構成する。"