式:[式中、R3は、基b:alkAまたはc:Bここで、基AおよびBは、alkがメチレンを表すときは、Bはピペリジニル以外のものであるという条件で、Aは基NR5R6を表し、Bは基を表し、-R5およびR6は互いに独立して、それぞれ水素原子またはアルキル、アリル、alkOアルキル、alkOH、alkCON2、alkNHCOアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、COアルキル、ベンジル、COアルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか-またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2アザビシクロ221ヘプタニル、2アザビシクロ222オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基NR4R7、テトラヒドロピラン4イルアミノ、CON2、CONR4R4、CH2CON2、アルキルCONR4、シクロアルキルCONR4、アルキルOCONR4、シクロアルキルOCONR4、アルキルOCO2NもしくはアルキルCOOで置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;-R4は水素原子またはアルキル基を表し;-R4はCONR4R4を有する炭素原子に結合した基sを表し;-R7は水素原子、アルキルもしくはSO2CH3基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;-pは1、2、3、4または5を表し-qは0、1または2を表し-sは2または3を表し;-pqは5以下であり-alkはアルキレンを表すから選択されるR3を表すか;またはR3はR3の前駆体ここで、存在するアミンおよび/またはヒドロキシ官能基は保護されているを表す]の化合物、およびそれらの脂肪族エステル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているそれらのベンジルエステル。式:[式中、R3は、基e2CONR4alkBe3CONR4Ef1CODalkAf2COGA-R4は水素原子またはアルキル基を表し;-Aは基NR5R6を表し;-Bは基を表し;-Dは基を表し;-Eは基を表し;-Gは基を表し、-R5およびR6は互いに独立して、それぞれ水素原子またはアルキル、アリル、alkOアルキル、alkOH、alkCON2、alkNHCOアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、COアルキル、ベンジル、COアルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか-またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2アザビシクロ221ヘプタニル、2アザビシクロ222オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基NR4R7、テトラヒドロピラン4イルアミノ、CON2、CONR4R4、CH2CON2、アルキルCONR4、シクロアルキルCONR4、アルキルOCONR4、シクロアルキルOCONR4、アルキルOCO2NもしくはアルキルCOOで置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;-R4は水素原子またはアルキル基を表し;-R4はCONR4R4を有する炭素原子に結合した基sを表し;-R7は水素原子、アルキルもしくはSO2CH3基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;-pは1、2、3、4または5を表し-qは0、1または2を表し-rは1または2を表し-sは2または3を表し-pqは5以下であり-prは5以下であり-alkはアルキレンを表すから選択されるR3を表すか;またはR3はR3の前駆体である基ここで、存在するアミンおよび/またはヒドロキシ官能基は保護されているを表す]の化合物、およびそれらの脂肪族エステル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているそれらのベンジルエステル。式:式中、Gpは水素、またはBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルまたはアルカノイルから選択される、窒素に対する保護基を表すの酸、および式のそれらの脂肪族エステル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているそれらのベンジルエステル。式:式中、アミン官能基は遊離であるか、例えばFmoc、ベンジル、tertブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはアルカノイル基のような保護基で保護されているの化合物。式:式中、-R1およびR2は、それぞれR1およびR2ここで、R1は水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリルフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくはアルキルチオ基を表し;R2は水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、シクロアルキルメトキシ、シクロアルキルオキシもしくはシクロアルキルメチル基を表す、またはR1およびR2の前駆体を表し;-R3は、OPgここで、Pgはtertブチル、ベンゾイル、またはフェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルから選択されるアリールスルホニルのような保護基である;OalkQここで、Qはジメトキシメチル、ジエトキシメチルまたはホルミル基である;OalkOXここで、Xは水素原子、テトラヒドロピラニル基または基SO2Rここで、Rはメチルまたはトリル基であるを表す;alkQ;alkHalここで、Halはハロゲン原子を表す;I;COOH;COORここで、Rは水素原子、アルキル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたベンジルを表す;CONHalkQ;aa1OalkAa2OalkBa3OEbalkAcBdd1alkNR4alkAd2alkNR4alkBee1CONR4alkAe2CONR4alkBe3CONR4Eff1CODalkAf2COGAここで、-A、BおよびEは、R5がGpで置き換えられた、請求項2のR3について定義された基A、BおよびEをそれぞれ表す;―GpはBoc、Fmoc、アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルのような、窒素に対する保護基を表すから選択される基を表すの化合物。-R1がフェニルの2位にあるR1であり;-R2がフェニルの5位にあるR2であり;-R3が別のフェニル基の4位にある、式の、請求項5に記載の化合物。本発明は、式:式中、-R1は水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリルフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくはアルキルチオ基を表し;-R2は水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、シクロアルキルメトキシ、シクロアルキルオキシもしくはシクロアルキルメチル基を表し;-R3は次から選択される基を表し:aa1OalkAa2OalkBa3OEbalkAcBdd1alkNR4alkAd2alkNR4alkBee1CONR4alkAe2CONR4alkBe3CONR4Eff1CODalkAf2COGA-R4は水素原子またはアルキル基を表し;-Aは基NR5R6を表し;-Bは基を表し;-Dは基を表し;-Eは基を表し;-Gは基を表し、-R5およびR6は互いに独立して、それぞれ水素原子またはアルキル、アリル、alkOアルキル、alkOH、alkCON2、alkNHCOアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、COアルキル、COアルキル基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか-またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2アザビシクロ221ヘプタニル、2アザビシクロ222オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基NR4R7、テトラヒドロピラン4イルアミノ、CON2、CONR4R4、CH2CON2、アルキルCONR4、シクロアルキルCONR4、アルキルOCONR4、シクロアルキルOCONR4、アルキルOCO2NもしくはアルキルCOOで置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;-R4はCONR4R4を有する炭素原子に結合した基sを表し;-R7は水素原子、アルキルもしくはSO2CH3基を表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;-pは1、2、3、4または5を表し-qは0、1または2を表し-rは1または2を表し-sは2または3を表し-pqは5以下であり-prは5以下であり-alkはアルキレンを表し;但し、R1およびR2は同時に水素原子ではいに相当する化合物に関する。式の化合物は1以上の不斉炭素原子を有し得る。それゆえ、それらはエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物も本発明の一部を形成する。同様に、アキシャルおよびエクァトリアル、エンドおよびエキソの立体異性体ならびにそれらの混合物も本発明の一部を形成する。式の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は本発明の一部を形成する。これらの塩は、医薬的に許容される酸で有利に製造されるが、例えば式の化合物を精製または単離するために有用な他の酸との塩も本発明の一部を形成する。式の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち1分子以上の水もしくは溶媒との会合または化合による形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。本発明の文脈中において、以下の語句は次の意味を有する:-ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;-アルキル基:1~4の炭素原子、または適当な場合には1~8の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝の、飽和脂肪族の1価の基。言及される例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tertブチル、ペンチル、ネオペンチル、tertペンチル等の基を含む;-シクロアルキル基:3~8の炭素原子、または適当な場合には3~10の炭素原子を有し、任意に架橋されていてもよい環状のアルキル基。言及される例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびアダマンチル基を含む;-アルコキシ基:Oアルキル基ここで、アルキル基は上記で定義されたとおりである;-アルキレン基:1~3の炭素原子、または適当な場合には2~3もしくは2~4の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝の、飽和脂肪族の2価の基。本発明の主題である式の化合物の中で、1番目のサブグループとしては、一般式:式中、-R1は水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくはアルキルチオ基を表し;-R2は水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロエチル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、シクロアルキルメトキシ、シクロアルキルオキシもしくはシクロアルキルメチル基を表し;-R3は、aa1OalkAa2OalkBa3OEbalkAcBdd1alkNR4alkAd2alkNR4alkBee1CONR4alkAe2CONR4alkBe3CONR4Eff1CODalkAf2COGAから選択される基を表し;-R4は水素原子またはアルキル基を表し;-Aは基NR5R6を表し;-Bは基を表し;-Dは基を表し;-Eは基を表し;-Gは基を表し;-R5およびR6は互いに独立して、それぞれ水素原子またはアルキル、アリル、alkOアルキル、alkOH、alkCON2、alkNHCOアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルメチル、ジメチルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルもしくはテトラヒドロフリルメチル基を表すか;-あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、モルホリニル、ピペラジニル、トロパニル、キヌクリジニル、2アザビシクロ221ヘプタニル、2アザビシクロ222オクタニルから選択される複素環式基を構成し、該複素環式基は無置換であるか、またはフェニル、ハロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ホルムアミドもしくはトリフルオロアセチルアミノ基、基NR4R7、テトラヒドロピラン4イルアミノ、CON2、CONR4R4、CH2CON2、アルキルCONR4、アルキルOCONR4もしくはアルキルCOOで置換されているか;または1以上のメチル基で置換されており;-R4はCONR4R4を有する炭素原子に結合した基sを表し;-R7は水素原子もしくはアルキルを表すか、またはR4およびR7はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルもしくはピペリジニル基を構成し;-pは1、2、3、4または5を表し-qは0、1または2を表し-rは1または2を表し-sは2または3を表し-pqは5以下であり-prは5以下であり-alkはアルキレンを表し;但し、R1およびR2は同時に水素原子ではないに相当する化合物が挙げられる。本発明の主題である式の化合物の中で、2番目のサブ-グループは次に定義されるとおり:R1がフェニルの2位にあり、そして/またはR2が5位にあり、そして/またはR3が他のフェニルの4位にある化合物が挙げられる。したがって、より具体的には、式:式中、R1、R2およびR3はについて定義されたとおりであるの化合物が挙げられる。これらの化合物の中で、式の化合物のもう1つのサブグループは:-R1がハロゲン原子、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリルオキシ、シクロプロピルメトキシもしくはアルキルチオ基を表し;そして/または-R2がハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリルオキシ、シクロアルキルメトキシ、シクロアルキルオキシもしくはシクロアルキルメチル基を表し;そして/または-R3が、について上記で定義された基a、b、c、d、eおよびfより選択された基を表す;の化合物である。これらの化合物の中で、より具体的には、-R1がアルコキシ、シクロプロピルメトキシまたはアルキルチオ基を表し;そして/または-R2がハロゲン原子、またはアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルもしくはアルコキシ基を表し;そして/または-R3が基f2またはe2を表す;化合物が挙げられる。本発明の式の化合物の中で、以下の化合物が特に挙げられる:-4ピロリジン1イルピペリジン1イルカルボニルN413チアゾール2イルベンズアミド;-エチルチアゾール2イルカルバモイルピペリジン4イルカルバメート;-Nチアゾール2イル4アセチルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4エトキシベンズアミド;-Nチアゾール2イル4プロピルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イルNピロリジン2イルメチルテレフタルアミド;-Nチアゾール2イル4ピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4イソブチリルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ヒドロキシピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イルNメチルテレフタルアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4アセチルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イルNピペリジン3イルテレフタルアミド;-Nチアゾール2イル4ヒドロキシピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イルNメチルテレフタルアミド;-Nチアゾール2イルNメチルテレフタルアミド;-Nチアゾール2イルNメチルテレフタルアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4アセチルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ホルミルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ヒドロキシメチルピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4アセチルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4アセチルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-エチル1チアゾール2イルカルバモイルベンゾイルピペリジン4イルピロリジン3イルプロピオネート;-Nチアゾール2イル4プロピオニルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ブチリルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4アセチルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イルNメチルテレフタルアミド;-メチル1チアゾール2イルカルバモイルピペリジン4イルピロリジン3イルカルバメート;-Nチアゾール2イル4プロピオニルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4プロピオニルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-Nチアゾール2イル4プロピオニルアミノピロリジン1イルピペリジン1カルボニルベンズアミド;-エチル1チアゾール2イルカルバモイルピペリジン4イルピロリジン3イルカルバメート。式のいくつかの化合物は、以下に示される実施例中に見られるように、式の他の化合物の製造のための中間体としても有用である。以下の本文中で、語句保護基Pgは、まずヒドロキシまたはアミンのような反応性官能基を合成の間中保護することができ、次いで合成の最後に元の反応性官能基を再生することができる基を意味する。保護基の例ならびに保護および脱保護の方法の例は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、Greenら、第2版中に示されている。以下の本文中で、語句脱離基は、電子対の損失を伴った不均一結合の開裂により分子から容易に脱離され得る基を意味する。したがって、例えば、置換反応の間に、この基は別の基に容易に交換され得る。そのような脱離基は、例えばハロゲンまたはメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどのような活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびそれらを製造するための参考文献は、AdvancedOrganicChemistry、JMarch、第3版、WileyInterscience、頁310316に示されている。本発明に従って、一般式の化合物は、以下の方法により製造される。この方法は、式:式中、R3はについて上記で定義されたR3またはR3の前駆体を表すの酸の官能性誘導体を、式:式中、R1およびR2は、それぞれについて定義されたR1およびR2またはR1およびR2の前駆体を表すの2アミノチアゾール誘導体で処理し、次いで、適当な場合には、このようにして得られる式:式中、R1、R2およびR3は、それぞれR1、R2およびR3またはR1、R2およびR3の前駆体を表すの化合物を式の化合物に変換する。語句R1、R2およびR3の前駆体は、1以上の化学反応によりR1、R2およびR3に変換され得る置換基を意味する。語句式の酸の官能性誘導体は、例えば酸クロライド、混合もしくは対称無水物、または例えばベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはOベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートまたはOベンゾトリアゾール1イルNNNNテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートで適当に活性化された酸を意味する。最初の工程は、塩基性媒体中、ジクロロメタン、アセトニトリル、THFまたはDMFのような非プロトン性溶媒中で行われる。式の化合物は、式の化合物の置換基R3またはR3の意味により変わる公知の方法により製造される。以下のスキームにおいて、R1およびR2またはR1およびR2の前駆体をそれぞれ表す基R1およびR2は、当業者に公知の反応を用いて、次の工程で変換され得る。1以上の置換基R1、R2および/またはR3がアミンまたはヒドロキシ官能基を含む基を表すとき、これらの官能基は中間で保護され得る:例えばアミン官能基は、アルカノイル、ベンジル、tertブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくは9フルオレニルメトキシカルボニル基で保護され得る;例えば、ヒドロキシ官能基はエーテルもしくはエステルの形態で保護され得る。式ここで、R3は、について上記で定義された基aを表すの化合物を製造するために、式ここで、R3は基aを表すの化合物が、a1について説明されている以下の反応スキームを行うことにより製造され、次いで、本発明による方法が用いられ得る。スキーム1Y脱離基Rアルキルこの方法はスキーム1によって行われ得るが、式の化合物において、脱離基Yをヒドロキシ基に置き換えて、ミツノブ反応BullChemSocJapan、1967、40、2380によっても行われ得る。あるいは、式ここで、R3は基aを表すの化合物を製造するために、R3の前駆体である基R3を含む式の化合物が製造され、次いで、以下の反応スキームによる次の工程で基R3に変換され得る。スキーム2Y:脱離基Pg:例えばtertブチル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルのような酸素に対する保護基式の化合物を式YEここで、Eは上記のとおりであり、置換基R5は窒素に対する保護基で任意に置き換えられていてもよいの化合物に置き換えることにより、式ここで、R3a3の化合物が得られる。式ここで、R3はaを表すの化合物は、R3の前駆体である基R3を含む化合物から出発して、次の反応スキームによっても製造され得る。スキーム3最終工程において、アミンの付加は、SynthCommun、1998、28、18971905、JOrgChem、1992、57、32183225、JOrgChem、1996、61、8493862、TetrahedronLett、1990、31、55955598に従って、行われる。R3の前駆体であるR3を含む式の化合物から、式ここで、R3は基aを表すの化合物を製造するもう1つの方法が、次の反応スキームに示される。スキーム4RメチルまたはトリルTHPテトラヒドロピラン2イル式の化合物の酸化による変換は、例えばスワン酸化により行われ得る。式ここで、R3a1の化合物の製造例が次に記載される。スキーム5次いで、このようにして得られる化合物から出発して、1級アミンを適当に置換することにより、種々の化合物が製造され得る。式ここで、R3は基a2またはa3であるの化合物を製造するために、その方法は、式ここで、R3a2またはa3の化合物を式の化合物に作用させることによっても行われ得る;式の化合物は、a2について説明されている、次の反応スキームにより製造される。スキーム5a式:の酸を、式のアミノチアゾールに作用させることにより、式ここで、R3cの化合物を製造できる。式ここで、R3は基bであるの化合物を製造するために、その方法は、式ここで、R3bの化合物を式の化合物に作用させることにより行われる;式の化合物またはそのエステルは、次の反応スキームにより製造される。スキーム6式ここで、R3は基bであるの化合物は、スキーム3の方法を本ケースに適応して、その工程を繰り返す次の反応スキームによる方法を行うことによっても製造され得る。スキーム7式ここで、R3は、alk3である基bを表すの化合物が製造される特別な場合において、式ここで、R3はbの前駆体であるの化合物が、次の反応スキームにより、式の化合物に変換され得る。スキーム8式の化合物は、ヨード安息香酸を式の化合物に作用させ、次いでこのようにして得られる式:の化合物に2プロペン1オールを作用させることによっても得られる。式ここで、R3はbであるの化合物は、次の反応スキームによっても製造され得る。スキーム9Halハロゲン原子、好ましくは塩素同様に、式ここで、R3bの化合物は、次のスキームにより製造される式の化合物からも製造され得る。スキーム10式ここで、R3cの化合物は、SynLett、1998、4、379380により製造され得る。式ここで、R3は基dであるの化合物を製造するための方法は、化合物ここで、R3bの製造について記載された方法と同様にして行われる。式ここで、R3は置換されたアミド基およびfであるの化合物を製造するために、その方法は、R3e1の場合を示す以下のスキーム11および12のどちらかにより行われ得る。スキーム11スキーム12この操作により、式の化合物を出発物質として用いて、それを式NHR4alkAのジアミンと反応させ、R3e1の式の化合物が直接得られる。R3が基f2であり、Gがピペリジン基を表す特別な場合、その方法は次のスキームにより行われ得る。スキーム13次いで、このようにして得られる化合物は、当業者に公知の方法によりアミンNR5R6の脱保護および官能基化により、NR5R6が一般式で定義されたとおりである化合物に変換され得る。式の化合物は、式の化合物から次のスキームによっても製造され得る。式ここで、R3は基f2であり、Gはピペリジニル基を表すの化合物を製造するために、その方法は次のスキームによっても行われ得る。スキーム14このようにして得られる化合物から出発して、次いで、1級アミン官能基を適当に置換することにより、式ここで、R3f2の種々の化合物が製造され得る。例えば、テトラヒドロピラン4オンの作用により、R3が基:である式の化合物が製造される。式ここで、R3eまたはfの化合物を製造するために、R3f2およびGがピペリジンを表す場合を示す次のスキームにより、その方法は行われ得る。スキーム15または、最初の工程部分を逆にすることによる次のスキームにより、その方法は行われ得る。スキーム16あるいは、別の代替法により行われ得る:PhフェニルTHPテトラヒドロピラン4イルスキーム14、15および16で表される方法において、用いられ得る窒素に対する保護基は、示されているようにBocか、または他の適当な保護基Gp、例えばホルミルもしくはアセチルようなアルカノイル基、ベンジル基、9フルオレニルメトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニルもしくはtertブトキシカルボニル基である。式のアミノチアゾールは、文献EP518731、EP611766およびWO9915525に記載されているような公知の方法により製造される。一般的に、次の反応スキームにより、チオ尿素を式4のハロケトンと反応させる。スキーム17置換基R1およびR2は上記の意味を有する。すなわち、R1およびR2はそれぞれについて定義されたR1およびR2、またはR1およびR2の前駆体基を表し、Halはハロゲン原子、好ましくは臭素、塩素またはヨウ素を表す。式4のハロケトンは当業者に公知の方法により製造され得る。例えばブロモケトンは、酢酸エチル、塩素化溶媒もしくはそれらの混液あるいはアルコール中で、臭素、臭化銅またはフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイドを、式:式中、R1およびR2は上記の意味を有するのアセトフェノン誘導体に作用させることにより得られる。式5のアセトフェノン誘導体が商業的に入手できないときは、それは種々の方法によって製造され得る:-例えば、AlCl3またはTiCl4のようなルイス酸の存在下、塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる、R1およびR2で置換されたベンゼン上でのフリーデル-クラフト反応;-例えば、ブチルリチウムの作用によるベンゼンの脱プロトン化、次いで塩化亜鉛またはヨウ化マグネシウムの添加後に、パラジウムの存在下、R1およびR2で置換されたベンゼンに塩化アセチルを作用させる。この操作は、式5ここで、R2R2パーフルオロアルキルのアセトフェノン誘導体を製造するために用いられる;-式:のアセトキシベンゼン誘導体から出発して、ルイス酸の作用により、式:のヒドロキシアセトフェノン誘導体が得られるフリース転位。このヒドロキシ官能基は、次の工程で、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、シクロアルキルメトキシまたはシクロアルキルオキシのような基OZに変換され得る基R1に相当する。R1のR1への変換は、式のアミノチアゾールあるいは式の化合物のどちらかの状態で行われ得る。R1およびR2で置換されたベンゼン誘導体は、商業的に入手可能であるか、または当業者に公知の方法により製造され得る。例えば、R1が上記で定義されたような基OZである化合物の製造のために、その方法は次の:スキーム18のように行われる。ハロベンゼン誘導体は、次のスキーム:スキーム19によっても置換され得る。R2がパーフルオロアルキルを表す特別な場合、その方法は次の反応スキームよっても行われ得る:スキーム20R3がR3を表し、それがについてaで定義されたようなエーテル基である式の酸は、特にArchPharm、1962、295、292304;EurJMedChem、1994、26、675686;JMedChem、2002、45、34063417;および公報WO0253534;WO0100206;WO9621656;WO0039087;EPA62504;EPA393607;EPA997465に記載されている。R3が、について定義されたような基bまたはcであるR3を表す式の酸は、一般的に新規である。4メチル安息香酸エステルおよび4メチル安息香酸エステルは、PesticideSciences、1995、44、96102に記載されている。したがって、本発明の主題は式:ここで、R3は、基balkAまたはcBここで、基AおよびBは、alkがメチレンを表すときは、Bはピペリジニル以外のものであるという条件で、について定義されたとおりであるから選択されるR3を表すか;またはR3はR3の前駆体、特に存在し得るアミンおよび/またはヒドロキシ官能基が保護されている基を表すの化合物でもある。式の酸のエステル、特に脂肪族エステルまたはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているベンジルエステルも新規であり、本発明の一部を形成する。R3が、について定義された基eまたはfであるR3を表す式の酸は、一般的に新規である。R3が基e1を表す式の化合物は、公報WO9856760およびUS5411984に記載されている。したがって、本発明の主題は式:式中、R3は、について定義された基e2、e3、f1、f2、f3、f4、f5およびf6から選択されるR3を表すか;またはR3はR3の前駆体である基、特に存在し得るアミンおよび/またはヒドロキシ官能基が保護されている基を表すの化合物でもある。式の酸のエステル、特に脂肪族エステルまたはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されているベンジルエステルも新規であり、本発明の一部を形成する。特に、式:式中、Gpは水素またはBoc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルもしくはアルカノイルのような窒素に対する保護基を表すの酸、および式のそれらのアルキルエステルまたはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたそれらのベンジルエステルもまた新規であり、本発明の具体的な主題を構成する。式の化合物を製造するために有用な式、およびの中間体化合物もまた新規である。したがって、本発明の主題は式:式中、アミン官能基は、遊離であるか、または例えばFmoc、ベンジル、tertブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルもしくはアルカノイル基のような保護基で保護されているの化合物でもある。式の2アミノチアゾールは、一般的に、特に次の公報EPA819681、EPA44442、またはIndianJChem、セクションB、1987、26B、287289から公知である。式の中間体化合物、すなわち、式X、XIII、XIV、XVII、XVIII、XIX、XXVI、XXVII、XXVIIa、XXIX、XXXIII、XXXIIIa、XXXIV、XXXIVa、XXXVIII、XXXXおよびXXXXIXの化合物は新規であり、本発明のさらなる主題を構成する。さらに、式ここで、基R3は保護されたアミン官能基、すなわち、基NR5に代わって基NGpを意味するの中間体化合物も新規である。本発明の主題は式:式中、-R1およびR2は、それぞれR1もしくはR2、または式の化合物について定義されたR1およびR2の前駆体を表し;より具体的にはR1およびR2はそれぞれR1およびR2を表す;-R3は、OPgここで、Pgはtertブチル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルフェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはナフチルスルホニルのような保護基である;OalkQここで、Qはジメトキシメチル、ジエトキシメチルまたはホルミル基である;OalkOXここで、Xは水素原子、テトラヒドロピラニル基または基SO2Rここで、Rはメチルまたはトリル基であるを表す;alkQ;alkHalここで、Halはハロゲン原子を表す;I;COOH;COORここで、Rは水素原子、アルキル、またはフェニルが無置換であるかもしくはメトキシ基で置換されたベンジルを表す;CONHalkQ;ここで、GpはFmoc、アルカノイル、ベンジルベンジルオキシカルボニルまたはtertブトキシカルボニルのような窒素に対する保護基を表すaa1OalkAa2OalkBa3OEbalkAcBdd1alkNR4alkAd2alkNR4alkBee1CONR4alkAe2CONR4alkBe3CONR4Eff1CODalkAf2COGA式中、-A、BおよびEは、それぞれR5がGpに代わった式について定義されたようなA、BおよびEを表す;―GpはBoc、Fmoc、アルカノイル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルのような窒素に対する保護基を表すから選択される基を表すの化合物でもある。より具体的には、本発明は式:ここで、-R1はフェニルの2位にあり、について定義されたR1である。-R2はフェニルの5位にあり、について定義されたR2である。-R3は他のフェニル基の4位にあり、上記で定義されたとおりであるの化合物に関する。以下の製造例および実施例は、本発明によるある化合物の製造を説明している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に説明するだけのものである。示された化合物の番号は、後の表中に示されたそれらを参照されたい。以下の記載では、次の略語が使用される:RT:室温dec:分解DCM:ジクロロメタンDMF:ジメチルホルムアミドEt3N:トリエチルアミンBOP:ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスホスホニウムヘキサフルオロホスフェートBoc:tertブチルオキシカルボニルEther:エチルエーテルMTBE:メチルtertブチルエーテルMe:メチルEt:エチルPr:プロピルBu:ブチルPn:ペンチルHex:ヘキシルDIPEA:ジイソプロピルエチルアミンTHP:テトラヒドロピラン4イル。化合物は、以下によって特徴付けられる:プロトン磁気共鳴スペクトルは、基準としてDMSOd6ピークを用いて、DMSOd6中、200MHzで測定される。ケミカルシフトδは百万分の一単位で表される。観測されたシグナルは、次のように表される:s:シングレット;bs:ブロードシングレット;d:ダブレット;dd:ダブルダブレット;t:トリプレット;dt:ダブルトリプレット;q:カルテット;m:未解析ピーク;mtマルチプレット。以下の製造例および実施例で合成された全ての化合物について、測定されたNMRスペクトルは、予期された構造に合致することが確認される。本発明の化合物は、LCUVMS液体クロマトグラフィーUV検出質量分析連結装置により分析される。分子ピークと保持時間が測定される。Watersより販売されている機械および35μmの粒子を有する21×50mmのカラムが、室温で、04ml分の流速で使用される。溶離液は次の:-溶媒A:水中0005トリフルオロ酢酸-溶媒B:アセトニトリル中0005TFAように作成される。UV検出は210±8nmで行われ、質量の検出は、陽モードでの電子イオン化後に行われる。式の中間体の製造製造例11413チアゾール2アミンA1エタノンアセトンに懸濁させた25ジヒドロキシアセトフェノンを丸底フラスコ中に入れて、無水K2CO3を加え、次いで、ヨウ化プロピルを添加する。反応媒体を30時間還流する。室温に冷却した後、媒体をセライトで濾過し、次いで濃縮する。得られる褐色の油状物をEtOAc中に採取し、濾過し、水、2MHCl溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相を蒸発させて黒色のペーストを得る。このペーストをクロロホルム中に採取し、濾過する。媒体を濃縮し、黒色の固体を得る。この固体を無水エタノール中に採取する。この溶液をフリーザー中に10分間入れる。固体が沈殿し、それを濾取する。濾液を濃縮し、エタノール中に採取し、フリーザー中で冷却し、次いで再度濾過する。この操作を4回以上繰り返し、所期の化合物を粉末の形態で得る。B1エタノンDMF中の上記固体の溶液に、K2CO3を加え、次いでヨウ化メチルを添加する。反応媒体を60°Cで12時間加熱する。室温に冷却した後、媒体をセライトで濾過し、エーテルで希釈し、2MHCl溶液で洗浄する。水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、褐色の油状物を得る。この油状物を115°Cで減圧下に蒸留し、所期の化合物を油状物の形態で得る。C2ブロモ1エタノンメタノール中の、前工程で得られた油状物の溶液に、臭素を滴下する。媒体を室温で30分間撹拌し、次いで蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン中に採取し、水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて褐色の油状物を得る。D413チアゾール2アミンエタノール中の、前工程で製造されたブロモケトンの溶液に、チオ尿素を加える。媒体を1時間30分還流する。次いで、媒体を冷蔵庫中に12時間入れ、次いで濾過する。このようにして集められた固体を少量の冷エタノール、次いでエーテルで洗浄する。臭化水素酸塩を回収する。この固体を水/ジクロロメタン混液中に懸濁させ、水酸化ナトリウムを加えることにより塩基に戻す。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所期の生成物を粉末の形態で得る。mp76°C製造例12413チアゾール2アミンA4ブチルフェニルアセテート4nブチルフェノール、Ac2Oおよびピリジンの溶液を、ジクロロメタン中で還流撹拌する。2時間後、媒体を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、1MHCl溶液で洗浄し、CuSO4飽和溶液で洗浄し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥する。蒸発後、所期の化合物を油状物の形態で回収する。B1エタノン丸底フラスコ中の前記油状物にAlCl3を少しずつ加える。媒体を130°Cで1時間加熱する。室温に冷却した後、粗反応生成物の上に、35HClで酸性にした氷冷水溶液を注ぐ。媒体を超音波浴中に入れる。15分後、媒体を溶解させるために酢酸エチルを加える。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、蒸発後、黄色の油状物を得る。C1エタノンDMF中の前記油状物の溶液に、K2CO3、次いでヨウ化メチルを加える。媒体を60°Cで一晩加熱する。室温に冷却後、媒体をセライトで濾過し、エーテルで希釈し、2MHCl溶液で洗浄する。水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、褐色の油状物を得る。この油状物をクロマトグラフィーで精製し、所期の化合物を得る。D413チアゾール2アミンメタノール中の前工程からの生成物の溶液に、臭素を加える。媒体を10分間撹拌し、次いで蒸発させ、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。蒸発後に、所期の生成物を回収する。この化合物をチオ尿素の存在下、エタノールに溶解し、この媒体を2時間30分還流する。室温に冷却する間に固体が沈殿する。このようにして集められた固体を少量の冷エタノール、次いでエーテルで洗浄する。このようにして、臭化水素酸塩を回収する。この固体を水/ジクロロメタン混液に懸濁させ、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、黄色の油状物を得る。この油状物はゆっくりと結晶化する。母液を蒸発させ、次いで水/ジクロロメタン混液中で撹拌し、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所期の化合物を得る。mp48°C製造例13413チアゾール2アミノ1シクロヘキシル4メトキシベンゼンADMF中の4シクロヘキシルフェノールの溶液に、K2CO3を加え、次いでヨウ化メチルを加える。媒体を60°Cで一晩加熱する。室温に冷却後、媒体をセライトで濾過し、次いでエーテルで希釈し、水で加水分解する。水相を酸性にし、次いでエーテルで抽出する。合わせた有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水およびNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物を固体の形態で得る。mp67°CB1エタノンジクロロメタン中のAlCl3の懸濁液を10°Cに冷却する。AcClおよび前工程からの化合物を加える。媒体を10°Cで1時間撹拌し、次いで35HClと混合した氷を含むビーカーに注ぐ。沈降による相分離後、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の生成物を得る。C413チアゾール2アミンメタノール中の前工程からの生成物の溶液に、臭素を滴下する。媒体を室温で30分間撹拌すると、非常に粘性を帯びてくる。メタノールをさらに加え、次いでチオ尿素を加える。媒体を2時間還流する。室温に冷却後、固体が沈殿する。固体を集め、次いで少量の冷メタノールで洗浄する。固体を水/ジクロロメタン混液に懸濁させ、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基に戻す。水相をジクロロメタン2回で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物を固体の形態で得る。mp113°C製造例1244チアゾール2イルアミンA1メトキシ4ペンタフルオロエチルベンゼン不活性雰囲気下に、ペンタフルオロプロピオン酸カリウムおよびCuIを、ディーンスターク装置およびコンデンサーを備えた3頸フラスコに導入する。DMFおよびトルエンを加える。媒体を窒素下140°Cに加熱し、トルエンを留去する。次いで媒体をRTに冷却し、窒素を噴霧して脱酸素する。次いでヨードアニソールを加え、次いで155°Cで20時間加熱する。RTに冷却後、媒体を水/エチルエーテル混液で希釈する。次いで媒体をセライトで濾過する。有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて褐色の油状物を得る。B1エタノン無水THF中の1メトキシ4ペンタフルオロエチルベンゼンの溶液に、70°Cで、ヘキサン中25MのBuLiを加える。媒体を70°Cで30分間、次いで0°Cで45分間撹拌する。次いで、エーテル中1Mの塩化亜鉛溶液を加える。0°Cで10分間撹拌した後、塩化アセチルを加える。次いで媒体を窒素で脱酸素し、無水THF中のベンジルビスパラジウムを導入する。媒体を0°Cで2時間30分、次いでRTで72時間撹拌する。媒体を25MHCl溶液に注ぎ、次いでエーテルで抽出する。有機相を水中5NaHCO3、水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。MgSO4で乾燥し、蒸発後、粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体を得る。mp47°CC4チアゾール2イルアミンメタノール中の、前工程から得られた生成物の溶液に、臭素を加える。媒体を10分間撹拌し、次いで蒸発させ、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥する。蒸発後、臭素化生成物を回収する。この化合物をチオ尿素の存在下、メタノールに溶解し、媒体を2時間還流する。RTに冷却の間に固体が沈殿する。このようにして集めた固体をエチルエーテルで洗浄する。この固体を水/ジクロロメタン混液中に懸濁させ、水酸化ナトリウムの添加により塩基に戻す。水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、黄色の固体を得る。mp125°C上記の操作を行うことにより、次の表に記載された式の化合物を製造する。表1製造例21NNピペリジン4アミンA1ベンジルNピペリジン4アミン乾燥窒素下、12ジクロロエタン中に4アミノ1ベンジルピペリジンを入れ、12ジクロロエタン中のテトラヒドロピラン4オンを加える。10分間撹拌した後、NaBH3を加え、次いで混合物を1日撹拌する。反応媒体に10Na2CO3溶液およびEtOAcを加え、次いで沈降により相分離する。有機相を10Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の化合物を得る。mp60°CB1ベンジルNBocNピペリジン4アミン前工程で得られた化合物をEtOAc中に入れ、次いでその溶液を氷浴で冷却し、EtOAc中の2Oを加える。この混合物を50°Cで4日間加熱し、次いで室温で2日間撹拌する。反応媒体を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。得られた油状物は結晶化する。そして、その固体をペンタンで摩砕し、濾別し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。mp104°CCNNピペリジン4アミン前工程からの化合物を、10パラジウム炭素を含むMeOH中に入れ、混合物を30°C、大気圧下、1日間水素化する。媒体をセライトで濾過し、次いでMeOHで洗浄する。濾液を蒸発させた後、結晶化する所期の化合物を得る。mp125°C式の中間体の製造製造例314安息香酸R34OCH2CH2A4安息香酸メチルTHF中に4ヒドロキシ安息香酸メチルおよびK2CO3を含む混合物を100°Cで5分間加熱し、室温に冷却し、2ブロモ11ジエトキシエタンを加える。混合物を室温で2時間、100°Cで32時間撹拌し、室温に戻す。無機物質を濾別し、次いでDMFで洗浄する。濾液を蒸発させ、次いでDCM中に採取し、水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物を得る。B4安息香酸前工程で得られたエステルを、5NNaOHを含むメタノール中に入れ、6時間撹拌する。溶媒を蒸発後、残渣を水中に採取し、次いで12MHClをpH3になるまで加える。この混合物を濾過し、水で洗浄し、沈殿物を得、真空下に乾燥する。濾液をDCMで抽出し、次いでMgSO4で乾燥する。所期の化合物を得る。製造例324テトラヒドロ2Hピラン4イルアミノピペリジン1イルカルボニル安息香酸、トリエチルアミン塩A4ピペリジン1イルカルボニル安息香酸メチルテレフタル酸モノメチルエステル、CH3CN、Et3N、BOPおよび4ピペリジンを含む混合物を、室温で4日間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いで10Na2CO3溶液、次いで水で洗浄する。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、次いでEt2Oシクロヘキサン混液中に採取する。得られた溶液を濾過し、次いで乾固して、所期の化合物を得る。mp128130°CB4カルボニル安息香酸メチル塩酸塩ジオキサン中の4MHCl溶液中に、前工程からの化合物を入れ、室温で2時間撹拌する。エーテルを加え、さらに1時間撹拌を続ける。混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥して、所期の化合物を得る。mp236238°CC4ピペリジン1イルカルボニル安息香酸メチルDMF中の、前工程からの化合物、テトラヒドロ4Hピラン4オンおよびEt3Nを含む混合物を、一晩撹拌する。AcOH、NaBH3およびDMFを加え、3時間撹拌を続ける。反応媒体を濃縮乾固し、次いでDCM中に採取し、10Na2CO3溶液で洗浄する。沈降により相分離し、次いで有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。所期の化合物を固体の形態で得る。mp129°CD4テトラヒドロ2Hピラン4イルアミノピペリジン1イルカルボニル安息香酸メチルDCM中に前工程からの化合物を含む混合物を、Boc2OおよびEt3Nの存在下に10時間撹拌する。反応媒体を冷却した後、それをpH2の緩衝溶液で3回、次いで水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固し、所期の化合物を得る。E4テトラヒドロ2Hピラン4イルアミノピペリジン1イルカルボニル安息香酸、Et3N塩前工程からの化合物を、メタノール中の5NNaOH中で48時間撹拌する。MeOHを蒸発させて、粗生成物を水中に採取し、水相をDCMで洗浄し、次いでHClでpH3に酸性化する。得られた相を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで得られた固体をDCM水Et3N中に採取する。水相をDCMで抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固し、所期の化合物を固体の形態で得る。MH4333;t671対応する遊離酸を製造する。mp190°C、MH4333;t670製造例3343ピロリジン1イルピペリジン1カルボニル安息香酸Atertブチルピロリジン3イルカルバメートジクロロエタン中のピロリジンの溶液に、ジクロロエタン中の1ベンジル4ピペリドンを加える。RTで20分後、媒体を20°C以下の温度に保ちながら、NaBH3を加え、次いで固化しようとする媒体を溶解するためにジクロロエタンを加える。媒体をRTで24時間撹拌し、10Na2CO3水溶液を加えて加水分解し、酢酸エチルで希釈する。沈降による分離後、有機相を10Na2CO3水溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥し、白色の固体を得る。mp118°CBtertブチルカルバメートメタノール中の上記化合物の溶液を、10PdCの存在下、大気圧下、RTで水素化する。媒体をセライトで濾過し、固体をメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させた後、摩砕後に固化する油状物を得、さらに精製することなく次の工程に用いる。C43ピロリジン1イルピペリジン1カルボニル安息香酸メチルアセトニトリル中の、前工程で得られた化合物の溶液に、テレフタル酸モノメチルエステルを加え、次いでBOP、次いでトリエチルアミンを加える。媒体をRTで24時間撹拌し、次いで濃縮する。粗生成物を酢酸エチル中に採取し、水、次いで10Na2CO3水溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発後、粗生成物を回収し、エーテル/酢酸エチル混液で摩砕する。濾過後、所期の生成物を集める。D43ピロリジン1イルピペリジン1カルボニル安息香酸メタノール中の、前工程で得られたエステルの溶液に、水酸化ナトリウムを加える。媒体をRTで12時間撹拌し、次いで蒸発させ、水中に採取する。水相をエーテルで洗浄し、次いで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮する。水相を蒸発させ、次いでエタノールで共沸蒸留して乾固する。残渣をエタノール中に採取し、セライトで濾過し、濾液を蒸発させる。2つの粗生成物を合わせ、所期の酸を得る。t47分間でMH418式の中間体の製造製造例411N13チアゾール2イル4カルボニルベンズアミドアセトニトリル中に製造例12からのアミノチアゾール、4カルボニル安息香酸およびEt3Nを含む懸濁液をRTで3日間撹拌し、BOPを加える。生じる沈殿物を濾別し、次いでCH3CN、次いでエーテルで洗浄し、所期の化合物を得る。mp184°C化合物も次の方法により製造できる。アセトニトリル中の、製造例421に記載の方法により製造された酸の溶液に、4ピペリドン塩酸塩、次いでBOPを加える。0°CでDIPEAを加え、温度をRTに戻す。RTで24時間撹拌後、反応媒体を濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し、次いで濾液を濃縮し、クロロホルム中に採取する。有機相を10Na2CO3、次いで05MHCl、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥後、所期の生成物を回収する。同様の操作を行うことにより、次の表に記載された化合物を製造する。表2製造例421413チアゾール2イルアミノカルボニル安息香酸R12OMeR25nBuR34COOH製造例12からのアミノチアゾール、4カルボキシ安息香酸メチル、Et3N、CH3CNおよびBOPを混合し、室温で4日間撹拌する。生じた沈殿物を濾別し、次いでアセトニトリルで洗浄する。次いで、沈殿をEtOAcとNa2CO3飽和溶液の混液中に採取する。沈降により相分離後、水相をDCMで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮する。所期の化合物をメチルエステルの形態で得る。このエステルをMeOHに懸濁し、次いで5N水酸化ナトリウムを加える。室温で5日間撹拌後、反応媒体を濃縮乾固する。得られた固体を水に溶解し、次いでEtOAcで2回洗浄する。水相を1MHClで酸性にし、生じた沈殿を濾別し、次いでエーテルで洗浄する。乾燥後、所期の化合物をゴム状の形態で得る。mp160°C上記の製造例に記載されたように操作して、次の表に記載された中間体化合物を製造した。表3NMR製造例42812ppmt3H16ppmt3H17ppms9H27ppmm2H42ppmq2H7072ppmm2H78ppms1H8083ppmm5H129ppmbs1HNMR製造例421312ppmt3H26ppmq2H39ppms6H7072ppmm2H77ppms1H8084ppmm5H128ppmbs1HNMR製造例421412ppmt3H27ppmq2H39ppms3H7072ppmm2H77ppms1H8084ppmm5H12613ppmbs1H132135ppmbs1H製造例431N13チアゾール2イル4ベンズアミドR12OMeR25nBuR342Cl製造例12からのアミノチアゾール、CH3CN、4安息香酸、Et3NおよびBOPを含む混合物を調製し、48時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いでNa2CO3飽和溶液およびNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。EtOHで摩砕後、生じる不溶物を濾過により除去し、次いで濾液を濃縮乾固し、所期の化合物を得る。この化合物をトルエン/シクロヘキサンから純粋なトルエンまでの勾配で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。上記のように操作して、次の表に記載された式の化合物を製造する。表4NMR製造例431085ppmt3H10516ppmm4H2526ppmm2H30ppmm2H3840ppmm5H70ppmm2H7476ppmd2H77ppms1H80ppmm3H126ppmbs1HNMR製造例43212ppmt3H27ppmq2H32ppmt2H40ppmm5H7072ppmm2H76ppmd2H78ppms1H8083ppmm3H127ppmbs1H製造例441N13チアゾール2イル4ベンズアミドR12OMeR25nBuR342CHOAN13チアゾール2イル4ヨードベンズアミド製造例12からのアミノチアゾール、CH3CN、4ヨード安息香酸、Et3NおよびBOPを含む混合物を室温で8時間撹拌する。生じた生成物を濾別し、次いでCH3CNで洗浄する。沈殿物をDCMに再溶解し、7NaOH溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。並行して、CH3CN中の濾液を蒸発させて、DCM中に採取し、次いで7NaOH溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥する。このようにして所期の化合物を得る。MH492t1201分間BN13チアゾール2イル4ベンズアミド前記の工程からの化合物を、4Åモレキュラーシーブスを含むDMF、アリルアルコール、乾燥したテトラアンモニウムブロマイドおよび乾燥したNaHCO3中に入れる。室温で2時間撹拌後、乾燥窒素下、Pd2を加え、撹拌を室温で20時間継続する。得られた混合物をセライトで濾過し、DMFで洗浄し、次いで水およびエーテルを加える。沈降により相分離後、水相をさらにエーテルで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。所期の化合物を得る。上記のように操作して、式の化合物および上記製造例の工程Aに記載されたそれらのヨウ素前駆体を製造する。表5製造例45N13チアゾール2イルNテレフタルアミド塩酸塩HClR12OMeR25OnPrR34CONHCH2CHOANN13チアゾール2イルテレフタルアミド製造例423からの化合物、CH3CN、Et3N、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールおよびBOPを含む混合物を室温で3時間半撹拌する。濾過後、濾過ケーキをCH3CN、次いでDCMで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣をCH3CNで摩砕し、濾過して、所期の化合物を得る。BN13チアゾール2イルNテレフタルアミド塩酸塩乾燥窒素下、前工程で得られた化合物をジオキサン中に入れ、混合物を溶解のために加熱還流し、RTに冷却し、次いでジオキサン中の4MHClを添加し、この混合物を7時間撹拌する。生じた沈殿物を窒素下に濾別し、所期の化合物を得る。製造例464N13チアゾール2イルベンズアミドR12OMeR25OnPrR34O2OHA4エトキシ安息香酸メチルDMF中に4ヒドロキシ安息香酸メチルおよびK2CO3を含む混合物を100°Cに加熱し、2テトラヒドロ2Hピランをゆっくり加え、8時間加熱を続ける。無機物質を濾別し、DMFで洗浄する。濾液を真空下に蒸発させ、次いでDCM中に採取し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。所期の化合物を得る。B4エトキシ安息香酸MeOHおよび5MNaOH中に前工程からの生成物を含む混合物を、乾燥窒素下、RTで1日間撹拌する。反応媒体を蒸発させ、次いで水中に採取し、HClを加えて酸性にする。得られた混合物を濾過し、次いで水で洗浄する。濾液をDCMで抽出し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物を得る。CN13チアゾール2イル4エトキシベンズアミドR34O2OTHP製造例11からの化合物、CH3CN、前工程から得られた酸、BOPおよびEt3Nを含む混合物をRTで4日間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、CH3CNで洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。mp114°CD4N13チアゾール2イルベンズアミドジオキサン中の4MHClの中に、前工程からの化合物を入れて、30分間撹拌する。生じた沈殿を濾別し、次いでジオキサン、エテールで洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。製造例47N13チアゾール2イル4ベンズアミドR1OMeR2OnPrR34OCH2CHOA4N13チアゾール2イルベンズアミドCH3CN中に製造例11からの化合物および製造例31からの安息香酸誘導体を含む混合物を、BOPおよびEt3Nと一緒に3日間撹拌する。蒸発後、残渣をDCM中に採取し、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をトルエン/EtOAc混液で溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。生成物をエーテル中に採取し、濾別し、洗浄し、次いでP2O5上、60°Cで乾燥し、所期の化合物を得る。mp107°CBN13チアゾール2イル4ベンズアミドギ酸中に前工程からの化合物を入れ、50°Cで3時間加熱する。室温に冷却後、水を加え、次いで混合物を濾過し、水で洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。製造例47aN13チアゾール2イル4ベンズアミドDMSOおよびDCM中に製造例46からの化合物を含む混合物を、乾燥窒素下60°Cに冷却し、2時間撹拌する。Et3Nを加え、温度をRTに戻す。無機物質を濾別し、次いでDCMで洗浄する。濾液を水、10Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄する。得られた溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。所期の化合物を得る。製造例48213チアゾール2イルアミノカルボニルフェノキシエチルメタンスルホネートDCM、Et3NおよびCH3SO2Cl中に製造例46からの化合物を含む混合物を調製する。この混合物を、氷浴で冷却しながら、1時間半撹拌する。不溶物を濾別し、DCMで洗浄する。濾液を水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、DCMで洗浄し、蒸発させて、所期の化合物を得る。実施例1化合物65N413チアゾール2イル4ピロリジン1イルピペリジン1イルカルボニルベンズアミドDCMおよびCH3CO2H中に製造例411の化合物およびプロリノールを含む溶液を30分間撹拌し、次いでNaBH3を加え、混合物を12時間撹拌する。媒体をEtOAcで希釈し、次いでNa2CO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をエーテルの存在下、超音波処理し、次いで濾過し、所期の化合物を得る。mp199°CNMRスペクトル085ppmt3H112ppmm12H2246ppmm15H6872ppmdd2H745ppmd2H765ppms1H795ppms1H81ppmd2H126ppmbs1H実施例2化合物1204ピロリジン1イルピペリジン1イルカルボニルN413チアゾール2イルベンズアミド製造例411の化合物、3アセトアミドピロリジンおよびDCMを含む混合物を乾燥窒素下に置き、15分間撹拌し、次いでNaBH3およびAcOHを加え、室温で3時間50分撹拌を続ける。10Na2CO3溶液およびEtOAcを加える。沈降により相分離後、有機相を10Na2CO3で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をエーテルで摩砕し、次いで濾過し、エーテルで洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。mp200°CNMRスペクトル085ppmt3H121ppmm13H2145ppmm15H6872ppmdd1H745ppmd2H765ppms1H785ppmd1H815ppmd2H1265ppmbs1H実施例3化合物107N413チアゾール2イル4カルボニルベンズアミド二塩酸塩CH3CNおよびBOP中に、製造例421の化合物、CH3CN、エチルジイソプロピルアミン、4ピペリジンを含む混合物を、室温で9日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、媒体をEtOAc中に採取し、次いで10Na2CO3水溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、真空下に蒸発させる。残渣をDCMMeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、塩基を得る。mp128°CMH5474t683得られた塩基をDCM中に採取し、次いで塩酸性エーテルを加える。濾過および乾燥後、所期の化合物を得る。NMRスペクトル085ppmt3H1052ppmm12H225ppmm1H25ppmt2H28440ppmm12H695ppmd1H705ppmdd1H75ppmd2H765ppms1H795ppmd1H815ppmd1H1255ppmbs1H実施例4化合物68N413チアゾール2イル4ピペリジン1イルカルボニルベンズアミド二塩酸塩製造例421の化合物をCH3CNおよびエチルジイソプロピルアミン中に入れて、製造例21からのアミンおよびBOPを加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、エーテルで洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。mp152°CB前工程からの化合物を、ジオキサン中の4MHCl中に入れ、室温で35分間撹拌する。エーテルを加え、混合物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いでP2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。mp181°CNMRスペクトル085ppmt3H125ppmsext2H115190ppmm10H25ppmt2H265470ppmm15H695ppmd1H705ppmdd1H745ppmd2H765ppms1H795ppmd1H81ppmd2H93ppmbs1H1265ppmbs1H次の表に記載された中間体化合物から出発して、実施例4の工程Bに従い、酸性媒体中で処理して、本発明の式の化合物を製造する。表6実施例4a化合物68N413チアゾール2イル4ピペリジン1イルカルボニルベンズアミド二塩酸塩A製造例12からの化合物、CH3CN、BOPおよび製造例32からの化合物を含む混合物を、室温で48時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで希釈し、次いで10Na2CO3水溶液、次いでNaCl水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで濃縮乾固する。残渣をイソプロピルエーテル中に採取し、次いで濾過し、乾燥し、所期の化合物を得る。mp152°CBジオキサン中の4MHClの中の前工程からの化合物を1時間撹拌する。エーテルを加え、混合物を濾過し、次いで固体をエーテルで洗浄し、乾燥し、所期の化合物を得る。mp181°C実施例5化合物16143ピロリジン1イルプロパノイルN413チアゾール2イルベンズアミドDMFおよびピロリジン3アセトアミド中に、製造例431からの化合物、KI、NaHCO3を含む混合物を50°Cで2日間撹拌する。媒体を濃縮乾固し、次いでDCM中に採取する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濃縮乾固する。生成物はMTBEの存在下で結晶化する。濾過し、乾燥後、所期の化合物を得る。mp112°C実施例6化合物185N413チアゾール2イル4Nメチルグリシルベンズアミド三塩酸塩CH3CN中の製造例435からの化合物およびCH3CN中の2アミノメチル1エチルピロリジンを含む混合物を、5時間半還流する。室温で一晩撹拌した後、混合物を蒸発させ、残渣をDCM中に採取し、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物を、DCMメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。得られた化合物をDCM中に採取し、塩酸性エーテルを加え、次いで生じた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄する。それをP2O5上、60°Cで乾燥し、所期の化合物を得る。mp163°C実施例7化合物182N413チアゾール2イル43プロピルベンズアミドDCM中の製造例441からの化合物およびDCM中の4アミノテトラヒドロピランを含む混合物を窒素下に置く。15分間撹拌後、NaBH3を加え、撹拌を6時間続ける。10Na2CO3溶液およびEtOAcを加え、次いで沈降により相分離し、有機相を10Na2CO3溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、蒸発させる。得られた生成物をDCMメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。所期の化合物を得る。実施例8化合物95N413チアゾール2イルNテレフタルアミドCH3CN、BOPおよびDMF中に、製造例4214からの化合物、CH3CN、エチルジイソプロピルアミン、1ピロリジンを含む混合物を、室温で2日間撹拌する。生成物を濾別し、CH3CNで洗浄し、次いでP2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。mp170°C実施例9化合物942ピロリジン1イルエトキシN413チアゾール2イルベンズアミド製造例47の物質、DCM、2ピロリジンメタノール、NaBH3およびCH3CO2Hを含む混合物を18時間撹拌する。反応媒体にNa2CO3飽和溶液、水およびDCMを加え、次いで沈降により相分離する。有機相を水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をDCMメタノール混液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物を得る。MH511t572分間α20D112°実施例10化合物183N413チアゾール2イル4ピペリジン1イルメチルベンズアミドCH3CN中に製造例434からの化合物および製造例21からの化合物を含む混合物を1時間還流させる。生成物を濾別し、CH3CN、次いでエーテルで洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。所期の化合物を得る。B前工程から得られる化合物を4MHClジオキサン中に入れ、室温で5時間撹拌する。水を加え、生成物を濾過し、次いでエーテルで洗浄し、P2O5上、60°Cで乾燥する。得られた固体を酢酸エチル10Na2CO3混液中に採取する。沈降による相分離後、有機相を10Na2CO3、次いで水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をDCMMeOHで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製する。所期の化合物を得る。MH562t58分間実施例11化合物17N2ピロリジン1イルエチルN413チアゾール2イルテレフタルアミドDCM中の製造例45からの化合物を、乾燥窒素下、2ピロリジンメタノールと混合する。15分間撹拌後、NaBH3およびAcOHを加え、撹拌を4時間続ける。反応媒体にNa2CO3飽和溶液、水およびDCMを加え、次いで沈降により相分離する。水相をDCMで再度抽出し、抽出液をNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥する。一部蒸発後、CH3CNおよびエーテルを加え、生じた沈殿物を濾別し、P2O5上、45°Cで乾燥する。所期の化合物を固体の形態で得る。mp168°C実施例12化合物14aN13チアゾール2イル4ベンズアミド二塩酸塩DMF中に製造例48からの化合物、K2CO3およびピペリジンを含む混合物を、80°Cで2時間40分加熱する。混合物をRTに冷却し、次いでDCMおよび水を加える。反応媒体を水、次いでNaOH希溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発させる。残渣をDCMメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーに付す。混合物をDCM中に採取し、次いで塩酸性エーテルを加え、濾過し、エーテルで洗浄する。P2O5上、60°Cで乾燥後、所期の化合物を得る。NMRスペクトル化合物14a097ppmt3H1220ppmm8H2931ppmm2H3436ppmm4H3840ppmm5H449ppmt2H688ppmdd1H702ppmd1H713ppmd2H774ppms1H777ppmd1H817ppmd2H104ppmbs1H125ppmbs1H実施例13化合物186エチルチアゾール2イルカルバモイルピペリジン4イルピロリジン3イルカルバメートAtertブチルチアゾール2イルカルバモイルピペリジン4イルピロリジン3イルカルバメートジクロロエタン中の製造例411からの化合物の溶液に、3ピロリドンを加え、次いでNaHB3を加える。反応媒体に酢酸を加え、次いでRTで2時間撹拌する。その媒体に水を加えて加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈し、1M水酸化ナトリウムで洗浄する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させて、所期の化合物を得る。このようにして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用する。mp104°Cフラッシュクロマトグラフィーで精製した粗生成物のフラクションについてB4ピペリジン1カルボニルNチアゾール2イルベンズアミドジクロロメタンに溶解した化合物151の溶液に、0°Cでトリフルオロ酢酸を加える。混合物をRTに戻す。RTで2時間後、媒体を蒸発させ、次いでジクロロメタン中に採取し、蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン中に採取し、次いで10Na2CO3溶液で処理する。有機相を10Na2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させて、ベージュ色の固体を得る。遊離塩基をジクロロメタンメタノール混液からの摩砕により精製し、所期の物質を得る。塩酸塩は、クロロホルムメタノール混液中の遊離塩基の溶液に、エーテル中の2M塩化水素溶液をゆっくり加えることにより得られる。懸濁液を蒸発させ、次いで真空下に乾燥し、塩酸塩を得る。mp188°CCエチルチアゾール2イルカルバモイルピペリジン4イルピロリジン3イルカルバメートジクロロメタン中の塩基の形態にある化合物152の溶液に、エチルクロロホルメートを加える。媒体を0°Cに冷却する。次いでジイソプロピルエチルアミンを滴下する。RTに戻るまで、媒体を撹拌する。媒体を水で加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈する。有機相を水酸化ナトリウム溶液、次いで水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、所期の物質を得る。mp126°C得られた固体をジクロロメタンに溶解し、次いでエーテル中の2M塩化水素溶液をゆっくり加えて塩化する。蒸発後、塩酸塩を集める。mp178°C実施例14化合物187Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド酢酸エチルおよびDMFの11混液中の塩基の形態にある化合物152の溶液に、メタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンを加える。RTで24時間後、媒体を濾過し、次いで蒸発させて、酢酸エチル中に採取する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体を得る。mp125°C実施例15化合物153Nチアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミド酢酸エチル中の塩基の形態にある化合物152の溶液に、プロピオン酸無水物およびトリエチルアミンを加える。RTで2時間後、媒体をジクロロメタンで希釈する。有機相を水、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、白色の固体を得る。mp128°C実施例16化合物1881チアゾール2イルカルバモイルベンゾイルピペリジン4イルピロリジン3イルアセテートジクロロメタンに溶解した化合物66の溶液に、無水酢酸を加える。RTで2時間後、無水酢酸をさらに加え、混合物をRTで12時間撹拌する。媒体をジクロロメタンで希釈する。有機相を10Na2CO3溶液、次いで水、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、蒸発させ、白色の固体を得る。mp99°C実施例17化合物1894ピペリジン1カルボニルN4チアゾール2イルベンズアミドAtertブチル3チアゾール2イルカルバモイルベンゾイルピペリジン4イルアミノピロリジン1カルボキシレートジクロロメタン中の3アミノ1NBocピロリジンおよび製造例411からの化合物の溶液をRTで30分間撹拌する。反応混合物にNaHB3および酢酸を加える。次いで反応媒体をRTで4時間撹拌する。媒体を水の添加により加水分解し、次いでジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで蒸発させ、所期の化合物を得る。このようにして得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に用いる。t73分間でMH662BN4チアゾール2イル4ピペリジン1カルボニルベンズアミドジクロロメタン中の前工程で得られた化合物の溶液に、塩酸性エーテルを加える。RTで4時間30分後、媒体を蒸発させる。粗生成物をエーテルで摩砕し、濾別し、エーテルで洗浄し、乾燥して、所期の化合物を得る。t583分間でMH562C4ピペリジン1カルボニルN4チアゾール2イルベンズアミドジクロロメタン酢酸エチル混液中の前工程で得られた化合物の懸濁液を、10Na2CO3溶液で処理する。沈降により相分離後、水相を酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、次いで蒸発させる。遊離塩基を回収し、それをジクロロメタンに溶解する。無水酢酸を加え、混合物をRTで3時間30分撹拌する。媒体を蒸発させ、次いでシリカクロマトグラフィーに付し、所期の物質を得る。668分間でMH604次の表に、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を示す。これらの表において:塩の欄中、は遊離塩基の形態の化合物を表し、一方HClは塩酸塩の形態の化合物を表す;Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、tBuおおびnHexは、それぞれメチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、tertブチルおよびnヘキシル基を表す;PhおよびBnは、それぞれフェニルおよびベンジル基を表すTHPはテトラヒドロピラン4イルを表す。化合物は、表の最後に示されたそれらの核磁気共鳴スペクトル、またはそれらの融点、あるいはそれらのマススペクトル:MHおよび分で表した保持時間で特徴付けられる。表7NMRスペクトル化合物1098ppmt3H124ppmt6H172ppmsext2H3133ppmm4H3436ppmm2H3840ppmm5H450ppmt2H687ppmdd1H704ppmd1H716ppmd2H7778ppmm2H816ppmd2H106ppmbs1H125ppmbs1HNMRスペクトル化合物33100ppmt3H126ppmt6H174ppmsext2H2935ppmm8H3840ppmm5H688ppmdd1H704ppmd1H75ppmd2H7778ppmm2H814ppmd2HNMRスペクトル化合物67080ppmt3H095195ppmm12H245ppmt2H25544ppmm13H695ppmd1H705ppmdd1H745ppmd2H765ppms1H790ppms1H81ppmd2HNMRスペクトル化合物6911ppmt3H115190ppmm4H220450ppmm17H695ppmd1H705ppmdd1H745ppmd2H760ppms1H795ppms1H81ppmd2H1265ppmbs1HNMRスペクトル化合物70085195ppmm11H23044ppmm15H695ppmd1H705ppmdd1H740ppmd2H760ppms1H790ppms1H81ppmd2H本発明の化合物は、ケモカイン受容体の活性に対する調節効果を測定するために薬理試験が行われた。ケモカインは、プロ炎症性サイトカインのファミリーに属する低分子蛋白質で、白血球および内皮細胞の走化性に関与する。ケモカインは、生物学的過程を制御し、ストレス状態の間、損傷または感染の間に現れる炎症性疾患に関係する。ケモカインの効果の調節は、喘息、関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症または血管形成のような疾病の予防または治療を可能にする3315733165。分類され得るケモカインの中に、hMCP1があり、それはCCケモカイングループに属し、その作用はCCR2b受容体により仲介される。ヒトCCR2bを発現させた細胞における、本発明化合物の阻害活性が測定された。CCR2b受容体の活性を50阻害する天然のアゴニストhMCP1の濃度は057nMである。本発明の化合物は、全般的に01μM未満のIC50値を有する。例えば、化合物12は0081μMのIC50値を有する;化合物244は0088μMのIC50値を有する;化合物203は0093μMのIC50値を有する。走化性の阻害は、CancerRes、1987、47、32393245にAAlbiniらにより記載された手法を改変して、ヒトTHP1単球でも測定された。これらの条件下、hMCP1は6nMのIC50値を有する。本発明の化合物は、全般的に1μM未満のIC50値を有する。本発明の化合物の走化性の阻害は、ケモカイン受容体、特にCCR2bに対する拮抗活性の現われである。このように、本発明化合物は、ケモカイン、特にhMCP1の効果の拮抗剤であることが分かる。本発明の、HIV1Balウイルスで感染させたPBMCでの阻害活性も、JMedChem、2000、43、3949、3962にVDolleらにより記載された手法を改変して、測定された。この手法により、PMBCをHIV1Balで感染し、次いで試験化合物を培養培地に5日間加える。この曝露の最後に、ウイルス性複写のレベルに相関する逆転写酵素の上清液中の含量を測定する。これらの条件下、ウイルス性複写を阻害する参照分子のAZTは、01μM未満の値を有する。本発明化合物も全般的に01μM未満の値を有する。例えば、化合物104は0063μMのIC50値を示した。かくして、本発明の化合物は、医薬、特にケモカインの効果の拮抗剤である医薬を製造するために使用され得る。したがって、もう1つの観点によると、本発明の主題は、式の化合物、またはその医薬的に許容される酸との付加塩、あるいは水和物もしくは溶媒和物を含む医薬である。これらの医薬は、治療的な使用、特に以下の種々の疾病の予防および治療に使用できることが分かる;例えば-急性および慢性の免疫性炎症疾患および症候群、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、慢性肺疾患、特にCOPD;呼吸障害症候群;気管支活動亢進;大腸炎;珪肺症;線維症、肺線維症および嚢胞性線維症;ウイルス性または細菌性感染症;AIDS;髄膜炎;マラリア;ハンセン病;結核;ヘルペスおよびサイトメガロウイルス感染症;敗血症性ショック、敗血症およびエンドトキシンショック;移植拒絶;骨粗鬆症および変形性関節炎のような骨病変;結膜炎;アトピー性または接触性皮膚炎;湿疹、糸球体腎炎;膵炎;潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、強皮症および乾癬;アルツハイマー病;糖尿病;悪液質;肥満;-疼痛の治療、特に神経障害性および炎症性疼痛;-アレルギー疾患、例えばアレルギー性呼吸器疾患、喘息、鼻炎、肺過敏症および遅延型過敏症;-脈管形成の過程が含まれる疾患および障害、例えば癌および網膜疾患;-心臓病変;血行動態ショック;心虚血;虚血後返血発作;心筋梗塞、冠状動脈血栓症、心不全および狭心症。もう1つの観点によれば、本発明は、活性成分として本発明化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の化合物、または上記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の少なくとも1つの有効量、および医薬的に許容される賦形剤も少なくとも1つ含む。上記の賦形剤は、医薬の剤形および望まれる投与形態により、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局部、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式またはその可能な塩、溶媒和物もしくは水和物の活性成分は、標準的な医薬賦形剤との混合物として、上記の障害もしくは疾患の予防または治療のために、ヒトおよび動物への投与単位形態で投与される。適当な投与単位形態は、錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口液剤または懸濁液剤のような経口投与の形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与の形態、吸入用の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内および静脈内投与の形態、直腸内投与の形態および体内埋め込みを含む。局所適用には、クリーム、ゲル、軟膏またはローションの状態で本発明の化合物を使用することができる。例えば、錠剤の形態における本発明の化合物の投与単位形態は、次の成分を含む:本発明の化合物500mgマンニトール22375mgクロスカラメロースナトリウム60mgトウモロコシデンプン150mgヒドロキシプロピルメチルセルロース225mgステアリン酸マグネシウム30mg経口による1日当りに投与される活性成分の用量は、1以上の投与摂取量において、01~1000mgkgである。高用量または低用量が適切である特別な場合があり得るし、そのような投与量も本発明の文脈から外れない。通常の診療では、個々の患者への適当な投与量は、上記患者への投与形態、体重および応答に従い、医師により決められる。もう1つの観点によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量を患者に投与することを含む、上記の疾病の治療方法にも関する。