i構造:5’ドメインAドメインB3’を有する第1オリゴリボヌクレオチド、およびii構造:5’ドメインCドメインD3’を有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む合成TLR3アゴニストであって、ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり;ドメインAおよびドメインCが互いに相補的であり、該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドが遊離ポリリボイニノシンドメインおよび遊離ポリリボインシチジンドメインを脱離する該相補的ドメイン間、または遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを脱離するポリリボイニノシンとポリリボシチジンドメイン間、の分子間水素結合を介して互いに結合し、さらなる第1およびまたは第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離相補的およびまたはポリリボイノシンまたはポリリボシチジンドメインと結合してオリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる、合成TLR3アゴニスト。i構造:5’ドメインBドメインA3’を有する第1オリゴリボヌクレオチド;およびii構造:5’ドメインDドメインC3’を有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む合成TLR3アゴニストであって、ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり、ドメインAとドメインCが互いに相補的であり、該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドが遊離ポリリボイニノシンドメインおよび遊離ポリリボインシチジンドメインを脱離する該相補的ドメイン間、または遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを脱離するポリリボイニノシンとポリリボシチジンドメイン間の分子間水素結合を介して互いに結合し、さらなる第1およびまたは第2オリゴリボヌクレオチドが、遊離相補的およびまたはポリリボイノシンまたはポリリボシチジンドメインと結合し、オリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる、合成TLR3アゴニスト。請求項1または2に記載のTLR3アゴニスト、および生理学的に許容される担体を含む組成物。TLR3を、請求項1または2に記載のTLR3アゴニストまたは請求項3に記載の組成物と接触させることを含むTLR3活性を刺激する方法。哺乳動物に、請求項1または2に記載のTLR3アゴニストまたは請求項3に記載の組成物を投与することを含む哺乳動物のTLR3活性を刺激する方法。哺乳動物に、請求項1または2に記載のTLR3アゴニストまたは請求項3に記載の組成物を投与することを含む哺乳動物におけるTLR3介在性免疫反応を刺激する方法。哺乳動物に、請求項1または2に記載のTLR3アゴニストまたは請求項3に記載の組成物を投与することを含む、治療がTLR3により仲介されることができる疾病または障害を有する哺乳動物の治療方法。哺乳動物に、請求項1または2に記載のTLR3アゴニストまたは請求項3に記載の組成物を投与することを含む疾病または障害に罹患発現するリスクのある哺乳動物において、予防がTLR3により仲介されることができる疾病または障害の予防方法。請求項3に記載の組成物、およびさらに抗原を含むワクチン。発明の要約本発明は、TLR3アゴニスト化合物、該化合物を含む組成物、およびそのTLR3介在免疫反応を刺激するための使用に関する。第1の局面において、本発明は、第1相補的ドメインおよびポリイノシン酸ドメインを有する第1オリゴリボヌクレオチド、および第2相補的ドメインおよびポリシチジル酸ドメインを有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む新規合成TLR3アゴニストであって、該第1オリゴリボヌクレオチドの該相補的ドメインが該第2オリゴリボヌクレオチドの該相補的ドメインと相補的であり、該第1および第2オリゴヌクレオチドの相互のハイブリダイゼーションが、該相補的ドメインまたはポリイノシン酸およびポリシチジル酸ドメインが遊離であり、さらなる第1オリゴリボヌクレオチドおよびさらなる第2オリゴリボヌクレオチドが、遊離ポリイノシン酸または遊離ポリシチジル酸または遊離相補的ドメインとハイブリダイズすることができる、新規合成TLR3アゴニストを提供する。第2の局面において、本発明は、本発明のTLR3アゴニストおよび生理学的に許容される担体を含む組成物を提供する。第3の局面において、本発明は、TLR3活性を刺激する方法を提供する。この方法において、本発明のTLR3アゴニストは、invitro、invivo、exvivo、または細胞内でTLR3と特異的に接触するかまたは結合する。第4の局面において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいてTLR3活性を刺激する方法であって、本発明のTLR3アゴニストを該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。第5の局面において、本発明は、哺乳動物のTLR3介在性免疫反応を刺激する方法であって、医薬的有効量の本発明のTLR3アゴニストを哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。第6の局面において、本発明は、TLR3活性化またはTLR3介在性免疫刺激により治療可能な疾患を有する哺乳動物を治療的に処置する方法であって、医薬的有効量の本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物を哺乳動物、特にヒトに投与することを含む方法を提供する。本発明は、本明細書に記載の疾病および疾患の治療方法において疾病および疾患の治療に用いるための、ワクチンアジュバントとして用いるためのTLR3アゴニストおよびその組成物にも関する。第7の局面において、本発明は、TLR3の活性化または免疫反応のTLR3介在性刺激により予防可能な疾病または障害に罹患するかまたはそれらが発現するリスクのある哺乳動物、特にヒトにおけるワクチンアジュバントの使用方法または疾患または障害の予防方法を提供する。この局面において本発明の方法は、有効量の本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物を哺乳動物に投与することを含む。第8の局面において、本発明のTLR3アゴニストおよびその組成物は、細胞またはコントロール哺乳動物もしくはTLR3、または免疫刺激もしくは免疫抑制関連疾患に罹患した哺乳動物におけるTLR3の機能を試験するのにも有用である。該細胞または哺乳動物に本発明の第1または第2の局面にしたがってTLR3アゴニストを投与し、TLR3の活性を試験する。図面の簡単な説明図1Aは、本発明のTLR3アゴニストの線形合成のための合成反応式である。DMTr=44ジメトキシトリチル;CE=シアノエチル。図1Bは、本発明のTLR3アゴニストの平行合成のための合成反応式である。DMTr=44ジメトキシトリチル;CE=シアノエチル。図2Aおよび2B、および表6は、ヒトTLR3発現HEK293細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性を示す。簡単には、該HEK293細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたNFκBのレベルを、SEAPアッセイを用いて測定した。データは、実施例2に従って培養し、処理したHEK293細胞における用量依存性にTLR3活性を刺激する本発明の典型的TLR3アゴニストの能力を示す。より一般的には、これらのデータは本発明のTLR3アゴニストがTLR3を活性化し、免疫反応を生じることができることを示す。図3、および表7、8、9、10、および11は、天然にTLR3を含むJ774マクロファージ細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性を示す。簡単には、該J774細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたIL12のレベルをELISAを用いて測定した。データは、実施例2に従って培養し、処理したJ774細胞における用量依存性にTLR3活性を刺激する本発明の典型的TLR3アゴニストの能力を示す。より一般的には、これらのデータは、本発明のTLR3アゴニストが、TLR3を活性化し、免疫細胞における免疫反応を生じることができることを示す。図4は、天然にTLR3を含むJ774マクロファージ細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性のグラフ表示である。簡単には、該J774細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたIL6のレベルをELISAを用いて測定した。データは、実施例2に従って培養し、処理したJ774細胞における用量依存性にTLR3活性を刺激する本発明の典型的TLR3アゴニストの能力を示す。より一般的には、これらのデータは、本発明のTLR3アゴニストが、TLR3を活性化し、免疫細胞における免疫反応を生じることができることを示す。図5は、天然にTLR3を含むJ774マクロファージ細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性のグラフ表示である。簡単には、該J774細胞を本発明の選択したTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたIFNβのレベルをELISAを用いて測定した。データは、実施例2に従って培養し、処理したJ774細胞における用量依存性にTLR3活性を刺激する本発明の典型的TLR3アゴニストの能力を示す。より一般的には、これらのデータは、本発明のTLR3アゴニストが、TLR3を活性化し、免疫細胞における免疫反応を生じることができることを示す。図6は、天然にTLR3を含むJ774マクロファージ細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性のグラフ表示である。簡単には、該J774細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたIL6のレベルをELISAを用いて測定した。データは、実施例2に従って培養し、処理したJ774細胞における用量依存性にTLR3活性を刺激する本発明の典型的TLR3アゴニストの能力を示す。より一般的には、これらのデータは、本発明のTLR3アゴニストが、TLR3を活性化し、免疫細胞における免疫反応を生じることができることを示す。図7は、天然にTLR3を含むJ774マクロファージ細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性のグラフ表示である。簡単には、該J774細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたIFNβのレベルをELISAを用いて測定した。データは、実施例2に従って培養し、処理したJ774細胞における用量依存性にTLR3活性を刺激する本発明の典型的TLR3アゴニストの能力を示す。より一般的には、これらのデータは、本発明のTLR3アゴニストが、TLR3を活性化し、免疫細胞における免疫反応を生じることができることを示す。図8および表14は、C57BL6マウスにおける実施例3に従って処理し、分析した2時間後の血清サイトカイン誘導を示す。簡単には、C57BL6マウスに用量0mgkgまたは25mgkgのTLR3アゴニストを皮下注射し、該アゴニストを投与して2時間後の血清の免疫刺激サイトカインレベルを分析し、IL12レベルを示す。データは、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与が明確なTLR3介在性invivoサイトカインプロフィールを生じることを示す。図9は、C57BL6マウスにおける実施例3に従って処理し、分析した2時間後の血清サイトカイン誘導のグラフ表示である。簡単には、C57BL6マウスに用量0mgkgまたは25mgkgのTLR3アゴニストを皮下注射し、該アゴニストを投与して2時間後のサイトカインおよびケモカインレベルを分析し、IL1b、IL2、IL6、IL10、IL12、IP10、KC、MCP1、MIG、MIP1α、TNFαレベルを示す。データは、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与が明確なTLR3介在性invivoサイトカインおよびケモカインプロフィールを生じることを示す。図10は、実施例2に従って処理し、分析した、ヒトTLR7発現HEK293細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性のグラフ表示である。簡単には、該HEK293細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたNFκBのレベルを、SEAPアッセイを用いて測定した。データは、1本鎖RNA分子と反応するTLRであることが知られている、TLR7介在性NFκBを刺激しない本発明の典型的TLR3アゴニストの特異性を示す。より一般的には、これらのデータは本発明のTLR3アゴニストがTLR3特異的免疫反応を誘導することを示す。図11は、実施例2に従って処理し、分析した、ヒトTLR8発現HEK293細胞における本発明の典型的TLR3アゴニストの免疫刺激活性のグラフ表示である。簡単には、該HEK293細胞を本発明のTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたNFκBのレベルを、SEAPアッセイを用いて測定した。データは、1本鎖RNA分子と反応するTLRであることが知られている、TLR8介在性NFκBを刺激しない本発明の典型的TLR3アゴニストの特異性を示す。より一般的には、これらのデータは本発明のTLR3アゴニストがTLR3特異的免疫反応を誘導することを示す。図12および13は、実施例5に従って処理し、分析した2時間後のC57BL6マウスにおける血清サイトカイン誘導を示す。簡単には、C57BL6マウスに用量10mgkgのTLR3アゴニストを皮下注射し、該アゴニスト投与2時間後の血清の免疫刺激サイトカインレベルを分析し、IL12レベルを示す。データは、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与が明確なTLR介在性invivoサイトカインプロフィールを生じること示す。表3および表12は、実施例2に従って処理し、分析したヒトPBMCからのサイトカインおよびケモカイン濃度を示す。簡単には、PBMCを新鮮健康ヒトボランティア血液から単離し、250μgmlの本発明の典型的TLR3アゴニストを24時間培養し、次いで上清を回収し、Luminex多重アッセイによりサイトカインおよびケモカインレベルを分析した。データは、本発明のTLR3アゴニストのがヒト免疫細胞における明確なTLR3介在性サイトカインおよびケモカインプロフィールを生じることを示す。表4は、実施例2に従って単離し、処理し、分析したヒト形質細胞様樹状細胞からのサイトカインおよびケモカイン濃度を示す。簡単には、pDCを新鮮健康ヒトボランティア血液PBMCから単離し、用量250μgmlの本発明のTLR3アゴニストと24時間培養し、上清を回収し、Luminex多重分析によりサイトカインおよびケモカインレベルを分析した。データは、本発明のTLR3アゴニストの投与がヒト免疫細胞における明確なTLR3介在性サイトカインおよびケモカインプロフィールを生じることを示す。表5A、5B、5C、および5Dは、本発明のTLR3アゴニストの好ましい構造を持たない、実施例2に従って単離し、処理し、分析したTLR3アゴニストの免疫刺激活性を示す。簡単には、HEK293細胞を本発明のTLR3アゴニストの好ましい構造を持たないTLR3アゴニストで18時間処理し、次いで産生されたNFκBのレベルを、SEAPアッセイを用いて測定した。データは、本発明のTLR3アゴニストの好ましい構造を持たない該化合物がtTLR3介在性免疫反応を誘導しないことを示す。表13は、実施例2に従って単離し、処理し、分析したヒト骨髄樹状細胞からのサイトカインおよびケモカイン濃度を示す。簡単には、pDCを新鮮健康ヒトボランティア血液PBMCから単離し、用量300μgmlの本発明のTLR3アゴニストと18時間培養し、上清を回収し、Luminex多重分析によりサイトカインおよびケモカインレベルを分析した。データは、本発明のTLR3アゴニストの投与がヒト免疫細胞における明確なTLR3介在性サイトカインおよびケモカインプロフィールを生じることを示す。表15は、実施例4に従って処理し、分析した2時間後のC57BL6マウスにおける血清サイトカイン誘導を示す。簡単には、C57BL6マウスに用量0mgkgまたは10mgkgのTLR3アゴニストを皮下注射し、該アゴニスト投与2時間後の血清の免疫刺激サイトカインレベルを分析し、IL12レベルを示す。データは、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与が明確なTLR3介在性invivoサイトカインプロフィールを生じることを示す。好ましい態様の詳細な説明本発明は、TLR3アゴニスト化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらのTLR3介在性免疫反応を刺激するための使用に関する。本発明のTLR3アゴニストは、安定で、特異的に先天性免疫反応を活性化することができ、TLR3アゴニストを製造するための以前に試みられていたアプローチの問題を克服する。本発明の化合物を含む医薬組成物および他の組成物も提供する。さらに、細胞または組織と1またはそれ以上のTLR3アゴニスト化合物またはその組成物を単独または他の予防的または治療的化合物または組成物と組み合わせて接触させることを含む、細胞または組織におけるTLR3介在性免疫反応を刺激する方法を提供する。本発明は、TLR3を特異的に強く刺激するように設計したTLR3アゴニスト化合物を提供する。これらのTLR3アゴニストは、TLR3と選択的に結合するユニークな構造を持ち、TLR3介在性免疫反応の最適な刺激をもたらす。本発明のTLR3アゴニストは、種々のinvitroおよびinvivo実験モデルにおける免疫反応を刺激する。したがって、本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物は、免疫系を研究し、種々の動物種、例えばヒトおよびマウスの免疫系を比較するための手段として有用である。さらに、治療的または予防的有効量の1またはそれ以上の本発明のTLR3アゴニストまたは組成物を投与することによる、TLR3介在性免疫刺激が有効な疾患または病状を有するか、有する疑いがあるか、または発現しやすい動物、特にヒトの治療方法を提供する。該方法は、免疫療法的適用、例えば限定されるものではないが、癌、喘息、アレルギー、気道感染、炎症性疾患、自己免疫疾患、皮膚疾患、病原体によって生じる疾患、および感染性疾患の治療、および成人および小児のワクチンアジュバントとして、ならびに獣医学的適用に用いることができる。さらに、本発明のTLR3アゴニストオリゴヌクレオチドは、単独で、または他の薬剤または予防もしくは治療用組成物、例えば、DNAワクチン、抗原、抗体、およびアレルゲン、TLRアンタゴニスト、例えばTLR7およびまたはTLR8アンタゴニスト、およびまたは他のTLRアゴニストと組み合わせるかまたは同時に投与することにより、ならびに化学療法剤、例えば疾病の予防および治療用の伝統的化学療法および現代的標的化療法と組み合わせて、種々の疾病を予防およびまたは治療するのに有用である。本明細書に記載の特許および刊行物は、当該分野の知識水準を反映し、本明細書の一部を構成する。これら特許および刊行物と本明細書の開示のあらゆる不一致は、本明細書を支持するように解決される。本発明自体、ならびに本発明の前記および他の目的、その種々の特徴は、添付した図面と組み合わせて以下の説明からより完全に理解することができよう。用語2O置換は、ペントース部分の2位が、1~6個の飽和または不飽和炭素原子を含むO低級アルキル基、または2~6個の炭素原子を有するOアリールまたはアリル基ここで、該アルキル、アリールまたはアリル基は非置換でも置換されていてもよい;またはヒドロキシ、アミノ、またはハロ基で2H基は除くで置換されていることを意味する。ある態様において、本発明のオリゴヌクレオチドには、5末端が2Oアルキル化された4~5個のリボヌクレオチドすなわち、52Oアルキル化リボヌクレオチド、およびまたは3末端が2Oアルキル化された4~5個のリボヌクレオチドすなわち、32Oアルキル化リボヌクレオチドが含まれる。典型的態様において、合成オリゴヌクレオチドの該ヌクレオチドは、少なくとも1のホスホロチオエートヌクレオチド間結合により結合している。ホスホロチオエート結合は、RpおよびSpエナンチオマー混合物であるか、またはRp型またはSp型の立体規則性または実質的に立体規則性でありうるTetrahedronAsymmetry610511054参照。用語3は、一方向に用いる場合、一般的に、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの別の領域または位置からポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド3の領域または位置を表す。用語5は、一方向に用いる場合、一般的に、ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの別の領域または位置からポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド5の領域または位置を表す。用語約は、一般的に、正確な数字が重要でないことを意味する。すなわち、ヌクレオシド残基が1または2個少ないか、または1~数個のさらなるヌクレオシド残基を有するオリゴヌクレオチドは上記態様のそれぞれにおいて等価であると考えられる。用語アゴニストは、一般的に、細胞のレセプターと結合して反応を誘導する物質を表す。アゴニストは、リガンドなどの天然の物質の作用を模倣することが多い。用語気道の炎症は、一般的に、限定されるものではないが、喘息を含む、アレルゲンによって生じる呼吸器の炎症を含む。用語アレルゲンは、一般的に、対象を暴露するとアレルギー反応を引き起こす抗原、または分子通常、タンパク質の抗原性部分を表す。典型的には、該対象は、例えば、膨疹および炎症試験または当該分野で知られたあらゆる方法によりアレルゲンに対してアレルギー性である。分子は、該分子に暴露すると、対象の小サブセットだけがアレルギー例えばIgE免疫反応を示す場合でもアレルゲンと呼ばれる。用語アレルギーは、一般的に、限定されるものではないが、植物アレルギー、呼吸器アレルギー、および皮膚アレルギーを含む。用語抗原は、一般的に、抗体またはT細胞抗原レセプターにより認識され、選択的に結合する物質を表す。抗原は、限定されるものではないが、タンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド、およびその組み合わせを含む。抗原は、天然または合成であってよく、一般的に、該抗原と特異的な免疫反応を誘発する。用語アンタゴニストは、一般的に、アゴニストの効果を減衰させる物質を表す。用語癌は、一般的に、限定されるものではないが、異常または無制御な細胞増殖およびまたは分裂により生じるあらゆる悪性増殖または腫瘍を表す。癌は、ヒトおよびまたは哺乳動物に生じ、あらゆるすべての組織に生じうる。癌を有する患者の治療には、異常または無制御な細胞増殖およびまたは分裂、または転移に作用する、本発明の化合物、医薬製剤、またはワクチンの投与が含まれよう。用語担体は、一般的に、賦形剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、油、脂質、脂質含有小胞、ミクロスフェア、リポソーム封入、または医薬製剤に用いる当該分野でよく知られた他の物質を含む。担体、賦形剤、または希釈剤の特性は、個々の適用のための投与経路に依存すると理解される。これらの物質を含む医薬的に許容される製剤の製造は、例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences、18版、AGennaro編、MackPublishingCo、Easton、PA、1990に記載されている。用語同時投与または同時投与されたは、一般的に、免疫反応を調節するために十分に接近した時間で少なくとも2の異なる物質を投与することを表す。同時投与は、同時に投与すること、および単回用量または分離した用量で少なくとも2の異なる物質をあらゆる順番で数日以内の間隔で時間的に間隔を空けて投与することを表す。用語~と組み合わせては、一般的に、本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物、および患者を治療する課程で該TLR3アゴニストまたはその組成物の活性を消失させない疾病または病状を治療するのに有用な別の薬剤を投与することを意味する。そのような投与は、同時投与、および数秒間~数日間隔までの時間的間隔のある順序を含むあらゆる順序で行うことができる。そのような組み合わせ治療は、本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物およびまたは独立してその他の薬剤の2回以上の単回投与も含みうる。本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物およびその他の薬剤の投与は、同じ経路または異なる経路でありうる。用語個々または対象または脊椎動物は、ヒトなどの哺乳動物を表す。用語線形合成は、一般的に、オリゴヌクレオチドの一方の末端で始まり、他の末端に線形的に進行する合成を表す。線形合成は、同一または非同一組み込む長さ、塩基組成、およびまたは化学修飾に関してのモノマー単位をオリゴヌクレオチドに組み込むことを可能にする。用語哺乳動物は、限定されるものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、肉牛、乳牛、ブタ、ヒツジ、およびウサギを含む温血脊椎動物を含むことを明確に意図する。用語ヌクレオシドは、一般的に、糖、通常、リボースまたはデオキシリボース、およびプリンまたはピリミジン塩基からなる化合物を表す。用語ヌクレオチドは、一般的に、糖と結合したリン含有基を含むヌクレオシドを表す。用語修飾ヌクレオシドは、一般的に、修飾複素環塩基、修飾糖部分、またはそのあらゆる組み合わせを含むヌクレオシドである。ある態様において、修飾ヌクレオシドは、本明細書に記載の非天然ピリミジンまたはプリンヌクレオシドである。本発明の目的において、修飾ヌクレオシド、ピリミジンまたはプリン類似体、または非天然ピリミジンまたはプリンは、互換性に用いることができ、非天然塩基およびまたは非天然糖部分を含むヌクレオシドを表す。本発明の目的において、塩基は、グアニン、シトシン、アデニン、チミン、またはウラシルでない場合は非天然と考えられ、糖は、βリボフラノシドまたは2デオキシリボフラノシドでない場合は非天然と考えられる。本発明の目的において、修飾ヌクレオチドは、糖と結合したリン含有基を含む修飾ヌクレオシドである。本明細書で用いている用語修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも2のヌクレオチドが、合成結合、すなわち、あるヌクレオチドの5末端と別のヌクレオチドの3末端、またはヌクレオチドの5末端と5ヌクレオチドホスフェートがあらゆる数の化学基で置換されている別のヌクレオチドの2末端の間のホスホジエステル結合以外の結合を介して共有結合しているオリゴヌクレオチドを表す。用語修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1の修飾ヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチドも含む。用語核酸は、ゲノム領域またはそれから転写されたRNA分子を含む。ある態様において、該核酸はmRNAである。用語ヌクレオチド結合は、一般的に、隣り合ったヌクレオシド間のリン原子および荷電もしくは中性基例えば、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、またはメチルホスホネートからなる糖を介して2個のヌクレオシドを結合するための化学結合例えば、3’3’、2’3’、2’5’、3’5’を表す。本発明の目的において、非ヌクレオチドリンカーは、共有結合または非共有結合を介してオリゴヌクレオチドと結合することができるあらゆる部分である。好ましくは、そのようなリンカーは、長さが約2Å~約200Åである。好ましいリンカーの例を以下に示す。非共有結合には、限定されるものではないが、静電気的相互作用、疎水性相互作用、πスタッキング相互作用、および水素結合が含まれる。用語非ヌクレオチドリンカーは、2個のヌクレオシドの3ヒドロキシル基を直接結合するホスホジエステル、ホスホロチオエート、またはホスホロジチオエート官能基などの上記ヌクレオシド間結合を表すことを意味しない。用語オリゴヌクレオチドは、複数の結合ヌクレオシド単位から形成されたポリヌクレオシドを表す。該ヌクレオシド単位は、ウイルス、細菌、細胞デブリス、またはオリゴヌクレオチドベースの組成物の部分でありうる。そのようなオリゴヌクレオチドは、ゲノムまたはcDNAを含む既存の核酸供給源から得ることもできるが、合成法により生成されることが好ましい。ある態様において、各ヌクレオシド単位には、複素環基、およびペントフラノシル、トレハロース、アラビノース、2’デオキシ2’置換ヌクレオシド、2’デオキシ2’置換アラビノース、2’O置換アラビノース、またはヘキソース糖基が含まれる。該ヌクレオシド残基は、あらゆる多くの既知ヌクレオシド間結合により互いに結合することができる。そのようなヌクレオシド間結合には、限定されるものではないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホラミデート、シロキサン、カーボネート、カルボアルコキシ、アセタミデートacetamidate、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、およびスルホンヌクレオシド間結合が含まれる。用語オリゴヌクレオチドベースの化合物には、1またはそれ以上の立体特異的なヌクレオシド間結合またはホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル結合を有するポリヌクレオシドも含まれる。本明細書で用いている用語オリゴヌクレオチドおよびジヌクレオチドは、リン酸基を含むか含まないあらゆるそのようなヌクレオシド間結合を有するポリヌクレオシドおよびジヌクレオシドを含むことを明確に意図する。ある典型的態様において、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、またはホスホロジチオエート結合、またはその組み合わせでありうる。用語ペプチドは、一般的に、抗体産生やサイトカイン活性などの生物反応に影響を及ぼす、ハプテンであるかまたはない、十分な長さのポリペプチドまたは組成物を表す。用語ペプチドは、修飾アミノ酸天然または非天然のを含み得る。該修飾には、限定されるものではないが、リン酸化、グリコシル化、ペグ化、脂質化lipidization、およびメチル化が含まれうる。用語医薬的に許容されるは、本発明の化合物の有効性または本発明の化合物の生物活性と干渉しない無毒性物質を意味する。用語生理学的に許容されるは、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生物系と適合性の無毒性物質を表す。好ましくは、該生物系は、生体、例えば哺乳動物、特にヒトである。用語予防的有効量は、一般的に、望ましくない生物作用の発現を抑制または減少させるのに十分な量を表す。用語治療的有効量または医薬的有効量は、一般的に、限定されるものではないが、疾病または障害の兆候もしくは症状を予防、減弱、改善、または除去することを含む、望ましい生物学的効果、例えば有益な結果に影響を及ぼすのに十分な量を表す。すなわち、医薬組成物または方法におけるの各活性成分の総量は、患者に有意義な利益をもたらすのに十分である。すなわち、医薬的有効量は、投与される状況に依存する。医薬的有効量は、1またはそれ以上の予防的または治療的投与で投与することができる。単独で投与する個々の活性成分に適用する場合は、該用語は該成分のみを表す。組み合わせに適用する場合は、該用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与するかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を表す。用語治療処置は、一般的に、症状の軽減、または疾病の進行を遅延または改善を含む有益または望む効果を得ることを意図したアプローチを表す。第1の局面において、本発明は、以下を含む合成TLR3アゴニストを提供する:構造:5’ドメインAドメインB3’を有する第1オリゴリボヌクレオチドおよび構造:5’ドメインCドメインD3’を有する第2オリゴリボヌクレオチド、ここで、ドメインAは第1相補的ドメインであり、ドメインBはポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCは第2相補的ドメインであり、ドメインDはポリリボシチジンドメインであり、ドメインAおよびドメインCは互いに相補的である。該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離ポリリボイニノシンドメインおよび遊離ポリリボインシチジンドメインを脱離する相補的ドメイン間、または遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを脱離するポリリボイニノシンとポリリボシチジンドメイン間の分子間水素結合を介して互いに結合する。さらなる第1およびまたは第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離相補的およびまたは遊離ポリリボイノシンまたはポリリボシチジンドメインと結合し、オリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる。さらに、本発明は、構造:5’ドメインBドメインA3’を有する第1オリゴリボヌクレオチドおよび構造:5’ドメインDドメインC3’を有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む、ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり、ドメインAおよびドメインCが互いに相補的である、合成TLR3アゴニストを提供する。該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離ポリリボイニノシンドメインおよび遊離ポリリボインシチジンドメインを脱離する相補的ドメイン間、または遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを脱離するポリリボイニノシンとポリリボシチジンドメイン間の分子間水素結合を介して互いに結合する。さらなる第1およびまたは第2オリゴリボヌクレオチドは、該遊離相補的およびまたはポリリボイノシンまたはポリリボシチジンドメインと結合し、オリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる。さらに、本発明は、構造:5’ドメインA3’3’ドメインB5’を有する第1オリゴリボヌクレオチドおよび構造:5’ドメインC3’3’ドメインD5’を有する第2オリゴリボヌクレオチドを含む、ドメインAおよびB、およびドメインCおよびDが、該糖の3位を介して、または修飾糖または修飾ヌクレオ塩基を介してそれらの3末端と直接ヌクレオチド-ヌクレオチド結合を介して共有結合しており、ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり、ドメインAとドメインCが互いに相補的である、合成TLR3アゴニストを提供する。該第1オリゴリボヌクレオチドおよび該第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離ポリリボイニノシンドメインおよび遊離ポリリボインシチジンドメインを脱離する相補的ドメイン間、または遊離第1相補的ドメインおよび遊離第2相補的ドメインを脱離するポリリボイニノシンとポリリボシチジンドメイン間の分子間水素結合を介して互いに結合する。さらなる第1およびまたは第2オリゴリボヌクレオチドは、遊離相補的およびまたはポリリボイノシンまたはポリリボシチジンドメインと結合し、オリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる。ある態様において、該TLR3アゴニストは、該糖の3位、または修飾糖または修飾核酸塩基を介してその3末端と直接ヌクレオチド-ヌクレオチド結合を介して、または該糖の3位、または修飾糖または修飾核酸塩基を介してその3末端と非ヌクレオチド結合を介して共有結合している、構造:5’ドメインAドメインB3’を有する少なくとも2の第1オリゴリボヌクレオチド、および構造:5’ドメインCドメインD3’を有する第2オリゴリボヌクレオチド;ここで、ドメインAが第1相補的ドメインであり、ドメインBがポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCが第2相補的ドメインであり、ドメインDがポリリボシチジンドメインであり、ドメインAおよびドメインCが互いに相補的である;を含む。さらなる態様において、該少なくとも2の第1オリゴリボヌクレオチドは、構造:5’ドメインBドメインA3’を有することができ、該第2オリゴリボヌクレオチドは、構造:5’ドメインDドメインC3’を含むことができる。ある態様において、該TLR3アゴニストは、該糖の3位、または修飾糖または修飾核酸塩基を介してその3末端と直接ヌクレオチド-ヌクレオチド結合を介して、または該糖の3位、または修飾糖または修飾核酸塩基を介してその3末端と非ヌクレオチド結合を介して共有結合している、構造:5’ドメインAドメインB3’を有する第1オリゴリボヌクレオチドおよび構造:5’ドメインCドメインD3’を有する少なくとも2の第2オリゴリボヌクレオチド;ここで、ドメインAは第1相補的ドメインであり、ドメインBはポリリボイニノシンドメインであり、ドメインCは第2相補的ドメインであり、ドメインDはポリリボシチジンドメインであり、ドメインAおよびドメインCは互いに相補的である;を含む。さらなる態様において、該第1オリゴリボヌクレオチドは、構造:5’ドメインBドメインA3’を有することができ、少なくとも2の第2オリゴリボヌクレオチドは、構造:5’ドメインDドメインC3’を有することができる。非限定的例として、該リンカーは、3ヒドロキシルと結合しうる。そのような態様において、該リンカーは、例えば、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネートなどのホスフェートベースの結合によるか、または非ホスフェートベースの結合により3ヒドロキシルと結合する官能基を含む。リボヌクレオチドの可能性のある結合部位を下記構造Aで示すここで、Bは、複素環塩基を表し、Pに対する矢印はリンに対するあらゆる結合を示す。。ある態様において、該非ヌクレオチドリンカーは、限定されるものではないが、ポリペプチド、抗体、脂質、抗原、アレルゲン、およびオリゴ糖を含む低分子、高分子、または生体分子である。ある他の態様において、該非ヌクレオチドリンカーは低分子である。本発明の目的において、低分子は、分子量1000Da未満の有機部分である。ある態様において、該低分子は分子量750Da未満である。ある態様において、該低分子は、所望により、オリゴリボヌクレオチドを連結するかまたはそれに追加された直鎖中に、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、ウレア、またはチオウレアを含む1またはそれ以上の官能基を含む、脂肪族または芳香族炭化水素である。該低分子は環状または非環状でありうる。低分子リンカーの例には、限定されるものではないが、アミノ酸、炭化水素、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン、および抗体が含まれる。しかしながら、非ヌクレオチドリンカーを説明する目的において、用語低分子は、ヌクレオシドを含むことを意図しない。ある態様において、該非ヌクレオチドリンカーはアルキルリンカーまたはアミノリンカーである。該アルキルリンカーは、分岐または非分岐、環状または非環状、置換または非置換、飽和または不飽和、キラル、非キラルもしくはラセミ混合物でありうる。該アルキルリンカーは、約2~約18個の炭素原子を有しうる。ある他の態様において、そのようなアルキルリンカーは、約3~約9個の炭素原子を有する。あるアルキルリンカーは、限定されるものではないが、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、ウレア、およびチオエーテルを含む1またはそれ以上の官能基を含む。そのようなアルキルリンカーは、限定されるものではないが、12プロパンジオール、123プロパントリオール、13プロパンジオール、トリエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール、ポリエチレングリコールリンカー例えば、OCH2CH2n、メチルリンカー、エチルリンカー、プロピルリンカー、ブチルリンカー、またはヘキシルリンカーを含むことができる。ある態様において、そのようなアルキルリンカーにはペプチドまたはアミノ酸が含まれうる。ある態様において、該非ヌクレオチドリンカーには、限定されるものではないが、以下のものが含まれうる。ある態様において、該低分子リンカーは、グリセロールまたは式:HOoCHpOHのグリセロール類似体[式中、oおよびpは、独立して1~約6、1~約4、または1~約3の整数である。]である。ある他の態様において、該低分子リンカーは、13ジアミノ2ヒドロキシプロパンの誘導体である。あるそのような誘導体は、式:HOmCNHCH2CHCH2NHCmOHを有する式中、mは0~約10、0~約6、2~約6、または2~約4の整数である。。本発明のある非ヌクレオチドリンカーは、2個より多いオリゴリボヌクレオチドの結合を可能にする。例えば、該低分子リンカーのグリセロールは、オリゴリボヌクレオチドが共有結合しうる3個のヒドロキシル基を有する。したがって、本発明のあるTLR3アゴニストは、ヌクレオチドまたは非ヌクレオチドリンカーと結合した2またはそれ以上のオリゴリボヌクレオチドを含む。そのようなTLR3アゴニストを分岐しているという。いかなる特定の理論にも縛られることを望まないが、本発明の第1および第2オリゴリボヌクレオチドの鎖の形成は、TLR3の特異的アゴニストであるハイブリッドポリをもたらす。具体的には、本発明のハイブリッドポリTLR3アゴニストは、望ましくないヘリックスループhelixwithloop構造を形成する能力が低下し、invivoに投与すると毒性特性がないかまたは効果を欠く、長鎖の核酸として存在しうる。本明細書で用いている、用語相補的は、核酸とハイブリダイズする能力を有することを意味する。そのようなハイブリダイゼーションは、通常、相補的鎖間の水素結合の結果であり、好ましくはWatsonCrickまたはHoogsteen塩基対を形成する。分子間水素結合は、二重鎖核酸分子の形成をもたらす。本発明のこの局面の態様において、本明細書で用いている第1相補的ドメインは、第2相補的ドメインと適切にアラインメントするとGC、AT、AU、およびまたはGUゆらぎ対間の分子間塩基対化を形成することができる塩基配列を有するドメインを表す。すなわち、複数の第1および第2オリゴリボヌクレオチドを一緒に用いると、複数の第1オリゴリボヌクレオチドの相補的ドメインと複数の第2オリゴリボヌクレオチドの相補的ドメインは、高ストリンジェント条件化で分子間水素結合を介してハイブリダイズすることができる。例えば、ある態様において、相補性の程度は、少なくとも93、少なくとも93、少なくとも95、少なくとも98、または100である。好ましい態様において、相補性度は100である。さらに、複数の第1および第2オリゴリボヌクレオチドを一緒に用いる場合は、複数の第1オリゴリボヌクレオチドのポリリボイノシンドメインおよび複数の第2オリゴリボヌクレオチドのポリリボシチジンドメインは一緒にハイブリダイズすることができる。ハイブリダイゼーションのためのストリンジェント条件は、特定の核酸と別の核酸のハイブリダイゼーションを可能にする条件例えば温度および緩衝剤濃度を表す専門用語であり、第1核酸は第2核酸と完全に相補的であるか、または第1および第2核酸は完全未満のある程度の相補性を有しうる。核酸ハイブリダイゼーションのための高ストリンジェント条件および中等度のストリンジェント条件は、CurrentProtocolsinMolecularBiologyの2101~21016頁特に2108~11頁参照および6316頁に記載されている。ハイブリダイゼーションは、2個の核酸が、実質的に相補的な配列を含むことを要求するが、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーに応じてミスマッチは許容されうる。核酸をハイブリダイズさせるための適切なストリンジェンシーは、当該分野でよく知られた変数である核酸の長さおよび相補性の程度に依存する。ある態様において、該第1および第2オリゴリボヌクレオチドはヌクレオチドの長さが同数であるが、相補的ドメインは必ずしもポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインと同じヌクレオチド数ではない。唯一の要件は、第1相補的ドメインと第2相補的ドメインが同じ長さであり、ポリリボイノシンとポリリボシチジンドメインが同じ長さであることである。例えば、第1および第2相補的ドメインは、長さが約10~約20ヌクレオチドであり、ポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインは長さが約30~約40ヌクレオチドである。ある態様において、第1および第2相補的ドメインは長さが約15~約20ヌクレオチドであり、ポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインは長さが約30~約35ヌクレオチドである。ある態様において、第1および第2相補的ドメインは長さが10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20ヌクレオチドであり、ポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインは長さが30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40ヌクレオチドである。ある態様において、第1および第2相補的ドメインは長さが20ヌクレオチドであり、ポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインは長さが30ヌクレオチドである。ある態様において、第1および第2相補的ドメインは長さが15ヌクレオチドであり、ポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインは長さが35ヌクレオチドである。当業者は、第1および第2オリゴリボヌクレオチドの異なるドメインは該化合物が望ましくないヘリックスループ構造と毒性特性を生じさずにTLR3刺激活性を保持する限りより短くても長くてもよいと理解するだろう。本発明のこの局面の態様において、第1および第2オリゴリボヌクレオチドは以下の例示的構造を有することができる。当業者が理解するであろうように、第1および第2相補的ドメインの相補的配列およびまたはポリリボイノシンおよびポリリボシチジンドメインの相補的性質は、以下の典型的二重鎖構造を有しうる第1および第2オリゴリボヌクレオチド間の分子間水素結合を可能にする。式IX例えば、式IおよびIIさらなる第1および第2オリゴリボヌクレオチドは一緒に結合し、以下の典型的二重鎖構造を有しうる本発明のオリゴリボヌクレオチドの鎖を生成することができる。式X[ここでnはあらゆる数である。]当業者が認識するであろうように、第1および第2オリゴリボヌクレオチドの二重鎖構造およびまたは鎖は、式IIIおよびIV、式VおよびVI、ならびに式VIIおよびVIIIを用いて製造することもできる。ある態様において、本発明のTLR3アゴニストは、1またはそれ以上の強制的結合部位を含むことができる。強制的結合部位はポリリボイニオシンドメイン中のイノシンを1またはそれ以上のグアノシンで置換することにより達成される。そのような強制的結合部位は、ポリリボイニオシンとポリリボシチジンドメインのアラインメントを改善し、およびまたはポリリボイニオシンとポリリボシチジンドメイン間の結合強度を増加させることができる。本発明のこの局面のある態様において、第1およびまたは第2オリゴリボヌクレオチドのある水素原子は、水素重水素置換により重水素原子に置換される。水素原子の重水素原子による置換により、TLR3アゴニストの安定性は改善される。さらに、そのような置換は、酸化およびまたは分解に対するTLR3アゴニストの抵抗性を増加させる。別の態様において、TLR3アゴニストは、その該5’およびまたは3’末端がエキソヌクレアーゼ分解できないようさせるため、または本発明の別のTLR3アゴニストとハイブリダイゼーションさせるために、TLR3アゴニストの5’およびまたは3’末端が別の分子またはそれ自身と結合している5’およびまたは3’キャップを含み得る。そのようなキャッピングは、TLR3アゴニストをさらに安定化させ、およびまたは一緒に結合することができる第1および第2オリゴリボヌクレオチドの数を調節することによりTLR3アゴニストが特定のサイズまたは長さを有することを可能にするよう働く。さらなる態様において、本発明の第1の局面のTLR3アゴニストは、1またはそれ以上の重水素原子置換を含むことができる。そのような重水素置換は、ヌクレアーゼ分解に対する抵抗性の増加をもたらし、第1および第2オリゴリボヌクレオチド間のハイブリダイゼーションの安定性を増加し、およびまたはTLR3による結合の安定性を増加させると認識されよう。さらに、そのような重水素化分子は、5’およびまたは3’キャップを含み得る。さらなる態様において、本発明は、1またはそれ以上の本発明のTLR3アゴニスト、ならびに限定されるものではないが、免疫反応の特異性または大きさを増強する、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、siRNA、miRNA、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、もしくはキナーゼ阻害剤、または共刺激分子、例えばサイトカイン、ケモカイン、タンパク質リガンド、トランス活性化因子、ペプチド、および修飾アミノ酸を含むペプチドを含むあらゆる他の治療剤または予防剤を含む組成物を提供する。第2の局面において、本発明は、本発明の第1の局面のTLR3アゴニストおよび生理学的に許容される担体を含む組成物を提供する。ある態様において、該TLR3アゴニストは、哺乳動物に、重大な毒性作用を生じることなく医薬的有効量を送達するのに十分な量で医薬的に許容される担体中に含まれる。医薬的に許容される誘導体の有効用量範囲は、送達すべき親化合物の重量に基づくか、または当業者に知られた他の手段により計算することができる。さらなる態様において、本発明の1またはそれ以上のTLR3アゴニスト、および生理学的に許容される担体を含む組成物は、さらに、限定されるものではないが、免疫反応の特異性または大きさを増強する、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、例えば、TLR7およびまたはTLR8アンタゴニスト、siRNA、miRNA、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、もしくはキナーゼ阻害剤、または共刺激分子、例えばサイトカイン、ケモカイン、タンパク質リガンド、トランス活性化因子、ペプチド、および修飾アミノ酸を含むペプチドを含む。好ましい態様において、1またはそれ以上の本発明のTLR3アゴニスト、および生理学的に許容される担体を含む組成物はさらに1またはそれ以上の抗原を含む。第3の局面において、本発明は、哺乳動物においてTLR3介在性免疫反応を生じさせる方法を提供する。この方法において、本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストは、invitro、invivo、exvivo、または細胞中でTLR3と接触するかまたは結合する。本発明の目的において、用語哺乳動物は、ヒトおよび動物を含むことを明確に意図する。好ましい態様において、該化合物、組成物、またはワクチンは、免疫刺激を必要とする脊椎動物に投与される。さらなる態様において、本発明はワクチンを提供する。この局面のワクチンは、本発明の組成物を含み、さらに抗原を含む。抗原は、特異的免疫反応を生じさせる分子である。そのような抗原には、限定されるものではないが、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、およびこれらのあらゆる複合体または組み合わせが含まれる。抗原は天然または合成であってよく、一般的に、該抗原に特異的な免疫反応を誘導する。あらゆるそのような抗原は、所望により、免疫原性タンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、コレラ毒Bサブユニット、またはあらゆる他の免疫原性担体タンパク質と結合しうる。本発明のワクチンは、さらに、あらゆる多量の、限定されるものではないが、Freund完全アジュバント、KLH、モノホスホリル脂質A、アラム、Merckアラムアジュバント、およびサポニンQS21、イミキモドimiquimod、R848、またはその組み合わせを含むを含む既知のアジュバントを含みうる。第4の局面において、本発明は、哺乳動物に本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストを投与することを含む、哺乳動物におけるTLR3活性を刺激する方法を提供する。好ましい態様において、本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストは、免疫刺激を必要とする哺乳動物に投与される。第5局面において、本発明は、哺乳動物に本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストを投与することを含む、哺乳動物におけるTLR3介在性免疫反応を刺激する方法を提供する。ある態様において、該哺乳動物はヒトである。好ましい態様において、本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストは、免疫刺激を必要とする哺乳動物に投与される。第6の局面において、本発明は、哺乳動物に医薬的有効量の本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストを投与することを含む、TLR3活性化またはTLR3介在性免疫刺激により治療可能な疾病または障害を有する哺乳動物の治療方法を提供する。ある態様において、該哺乳動物はヒトである。本発明は、疾病または病状を治療するのに用いるための、またはワクチンアジュバントとして用いるための、疾病または病状の治療方法において本明細書に記載のTLR3アゴニストおよびその組成物にも関する。第7の局面において、本発明は、免疫反応のTLR3活性化またはTLR3介在性刺激により予防することができる疾病または障害に罹るかまたは発現するリスクのある哺乳動物、特にヒトにおいて、疾病または障害を予防するための、またはワクチンアジュバントとして用いるための方法を提供する。この局面の方法は、哺乳動物に、予防的有効量の本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストを投与することを含む。第8の局面において、本発明のTLR3アゴニストおよびその組成物は、細胞またはコントロール哺乳動物、またはTLR3またはTLR3を介した免疫刺激に関連する疾患に罹患した哺乳動物におけるTLR3遺伝子の機能を試験するのにも有用である。この局面の態様において、該細胞または哺乳動物に本発明の第1または第2の局面のTLR3アゴニストを投与し、TLR3活性を試験する。本発明のTLR3アゴニストの非限定的リストを下記表2に示す。表2において、オリゴヌクレオチドベースのTLR3アゴニスト化合物は、ホスホロチオエート結合であることを示している場合を除き、すべてホスホジエステル結合を有する。しかしながら、当業者は、PSおよびPO結合の混合物を用いることができると認識するだろう。不活性コントロールオリゴヌクレオチドのリストは、下記表2の化合物番号8、20~24、64~67、119~121、124、および125で示す。表2において、不活性コントロールオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート結合であることを示している場合を除き、すべてホスホジエステル結合を有する。表2I=イノシン;X=グリセロール;Y=13プロパンジオール;C1=アラC;C2=5MeC;C3=5メチルシチジン;G1=7デアザG;G2=アラG;太字=ホスホロチオエート結合;下線=2’メトキシヌクレオシド;HEG=ヘキサエチレングリコール。本発明のTLR3アゴニストにより形成されうるさらなる構造には、式XI、XII、およびXIIIが含まれる。式XI式XII式XIII本発明のあらゆる方法において、TLR3活性の刺激に有効な、治療的または予防的有効量の本発明のTLR3アゴニストを細胞に投与する。この細胞は、細胞培養、血管新生neovascularized組織培養の部分であるか、または哺乳動物、例えばヒトまたは他の哺乳動物の部分または全身でありうる。TLR3アゴニストの治療的組成物の投与は、既知の方法を用い、当業者が決定する病状または反応に応じた該疾患の症状または代替マーカーを減少させるのに有効な用量と期間行うことができる。治療的有効量の、1またはそれ以上の本発明の治療的TLR3アゴニストを単回処置として個体に同時または連続的に投与することが望ましいことがある。上記の本発明の方法のある典型的態様において、該TLR3アゴニストは局所およびまたは全身的に投与される。用語局所的に投与されるは、身体の定義した場所または領域に送達することを表すが、用語全身投与は、生物全体に送達することを含むことを意味する。本発明のあらゆる方法において、1またはそれ以上のTLR3アゴニストまたはその組成物を単独、または該TLR3アゴニストの免疫刺激作用を減少させない疾患または病状を治療するのに有用なあらゆる他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のあらゆる方法において、該疾患または病状を治療するのに有用な薬剤には、限定されるものではないが、免疫反応の特異性や大きさを増加させる、1またはそれ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、siRNA、miRNA、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバントまたはキナーゼ阻害剤、または共刺激分子、例えば、サイトカイン、ケモカイン、タンパク質リガンド、トランス活性化因子、ペプチド、および修飾アミノ酸を含むペプチドが含まれる。例えば、癌治療において、本発明のTLR3アゴニストまたはその組成物は1またはそれ以上の標的化療法剤およびまたはモノクローナル抗体と組み合わせて投与することができると予期される。あるいはまた、該薬剤は、抗原またはアレルゲンをコードするDNAベクターを含むことができる。これらの態様において、本発明のTLR3アゴニストは、直接免疫刺激作用を生じることができる。1またはそれ以上の他の療法と同時に投与する場合、本発明のTLR3アゴニストは、その他の処置と同時に、または連続して投与することができる。本発明の種々の方法において、投与経路は、限定されるものではないが、非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、または点眼、または口内洗浄液の形を含むあらゆる適切な経路でありうる。治療的有効量の本発明のTLR3アゴニストを経口投与する場合は、該TLR3アゴニストは、錠剤、カプセル、粉末、溶液、またはエリキシルの形であろう。錠剤の形で投与する場合は、限定されるものではないが、本発明の医薬組成物は、さらに、固体担体、例えばゼラチン、またはアジュバントを含みうる。錠剤、カプセル、および粉末は、約5~95の合成オリゴヌクレオチド、好ましくは約25~90の合成オリゴヌクレオチドを含む。液体形で投与する場合は、液体担体は、例えば水、石油、動物または植物由来の油、例えばピーナッツ油、鉱物油、ダイズ油、ゴマ油、または合成油を加えることができる。液体形の医薬組成物は、さらに生理食塩水溶液、デキストロース、または他の糖溶液、またはグリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールを含み得る。液体形で投与する場合は、該医薬組成物は、約05~90重量の合成オリゴヌクレオチドまたは約1~50の合成オリゴヌクレオチドを含む。治療的有効量の本発明のTLR3アゴニストを非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、または点眼、または口内洗浄液の形で投与する場合は、該TLR3アゴニストは、発熱物質不含の非経口的に許容される水性溶液の形であろう。pH、等張性、および安定性などに配慮したそのような非経口的に許容される溶液の製造は当該分野の技術の範囲内である。非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、または点眼、または口内洗浄液の形のための医薬組成物は、TLR3アゴニストに加えて、等張性ビークル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、乳酸化リンゲル液注射液、または当該分野で知られた他のビークルを含むべきである。本発明の医薬組成物は、安定化剤、保存料、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に知られた他の添加剤も含み得る。非経口的、粘膜送達、経口、舌下、経皮、局所、吸入、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、または点眼、または口内洗浄液の形で投与する場合は、001~10の範囲の用量を用いうる。液体形で投与する場合は、液体担体、例えば、水、石油、動物または植物由来の油、例えばピーナッツ油、鉱物油、ダイズ油、ゴマ油、または合成油を加えることができる。局所投与は、リポソームまたは経皮的持続放出パッチによるものでありうる。本発明の医薬組成物中のTLR3アゴニストの量は、治療する病状の性質および重症度、および患者が受けた以前の治療の性質に依存するだろう。本発明の方法を実施するのに用いる種々の医薬組成物は、体重または臓器重量1kgあたり約10μg~約20mgの合成オリゴヌクレオチドを含むべきであると予期される。本発明の医薬組成物を用いる静脈内療法の持続期間は、治療する疾病の重症度、および各個々の患者の状態および潜在的特異反応に応じて変化するだろう。ある疾患には急性治療が役立つが、他の疾患には長期療法が必要である。疾病における急性および長期の介入はいずれも有意義な目標である。TLR3アゴニストの注射は、急性期のある疾患を抑制するのに有効な手段でありうる。しかしながら、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたる長期療法については、担体、例えば生理食塩水、徐放性ポリマー、またはリポソームを用いる全身送達腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内が考慮されよう。ある慢性疾患には、本発明のTLR3アゴニストの全身投与が好ましいかもしれない。注射頻度は、連続注入~1月に1回であり、1月に数回またはそれ以下の頻度は、疾病の経過およびTLR3アゴニストの生物学的半減期に基づいて決定される。本発明のTLR3アゴニストおよび方法は、細胞、またはコントロール哺乳動物、またはTLR3またはTLR3を介した免疫刺激に関連する疾患に罹患した哺乳動物におけるTLR3の機能を試験するのにも有用である。そのような使用において、該細胞または哺乳動物にTLR3アゴニストを投与し、TLR3の活性を試験する。いかなる理論またはメカニズムにも限定されるものではないが、一般的に、本発明のTLR3アゴニストの活性は、TLR3アゴニストのTLR3への結合、すなわち、TLR3活性の刺激に依存すると考えられる。生理学的条件下でのそのような刺激は、TLR3の下流活性を観察することにより実際に測定される。すなわち、本発明にしたがって用いる典型的TLR3アゴニストは、TLR3と安定な結合を形成し、TLR3を活性化し、種々の情報伝達分子を介する活性のカスケードを引き起こすことができる。以下の実施例は、本発明の典型的製造および実施方法を示すが、同じ結果をうるために代替法を用いることができるので、本発明の範囲を限定することを意味しない。TLR3アゴニストの合成免疫調節オリゴリボヌクレオチドを自動DNARNA合成装置を用いるホスホラミダイトphosphoramidite化学を用いて化学合成した。TAC保護Uを除く2’OTBDMSRNAモノマー、A、G、C、およびUをSigmaAldrichから購入した。7デアザG、イノシン、およびロキソリビンモノマーをChemGenesCorporationから購入した。025M5エチルチオ1Hテトラゾール、PAC無水物CapAおよびCapBをGlenResearchから購入した。ジクロロメタン中の3トリクロロ酢酸および53H12ベンゾジチオール3オン11ジオキシドは社内で製造した。免疫調節オリゴリボヌクレオチドは標準的RNA合成プロトコールを用いて1~2μM規模で合成した。開裂および塩基脱保護免疫調節オリゴリボヌクレオチドを固体支持対から開裂させ、溶液をさらに65°Cで加熱して、エキソサイクリックアミンの保護基を除去した。得られた溶液をSpeedVac中で完全に乾燥させた。IEHPLC精製免疫調節オリゴリボヌクレオチドをイオン交換HPLCで精製した。カラム:DionexDNAPac100カラムカラムヒーター:ChromTechTL105HPLCカラムヒーター温度を80°Cにセットする緩衝液A:20mMトリスHCl、pH70、20アセトニトリル緩衝液B:30MNaCl、20mMトリスHCl、pH70、20アセトニトリル流速:10mlmin勾配:02min:0B211min:0B~35B1141min:35B~90B4145min:100B粗免疫調節オリゴリボヌクレオチド溶液をHPLC中に注射した。上記勾配を実施し、分画を回収した。90より多い所望の生成物を含むすべての分画を混合し、次いで該溶液をRotoVapで濃縮し、ほぼ乾燥させた。RNアーゼ不含水を加え、最終容量を10mlとした。C18逆相脱塩Watersから購入したCC18SepPakカートリッジを、最初に10mlのアセトニトリル、次いで10mlの05M酢酸ナトリウムで順化させた。10mlの免疫調節オリゴリボヌクレオチド溶液をロードした。次に、15mlの水を用いて塩を洗浄除去した。最後に、免疫調節オリゴリボヌクレオチドを1mlの水中50アセトニトリルで溶出した。該溶液をSpeedVac中に30分間おいた。残存溶液を02ミクロフィルターで濾過し、次いで凍結乾燥で乾燥させた。次に、該固体を水に再溶解させて、目的とする濃度にした。最終溶液を0°C以下で保存した。キャピラリー電気泳動装置:Beckman5010キャピラリー:62cmssDNAキャピラリー試料の調製:02ODのSIMRA化合物を200ulのRNアーゼ不含水に溶解した。注射:5KVで5秒間、界面動電注射。操作条件:14KV、30°Cで50分間。イオン交換HPLC分析カラム:DionexDNAPacガードカラムカラムヒーター:ChromTechTL105HPLCカラムヒーター温度を80°Cにセット緩衝液A:100mMトリスHCl、pH80、20アセトニトリル緩衝液B:20MLiCl、100mMトリスHCl、pH80、20アセトニトリル流速:2mlmin勾配:02min:0B210min:0B~100B1015min:100BPAGE分析03ODの免疫調節オリゴリボヌクレオチドを20ポリアクリルアミドゲルにロードし、4ワットの定電力で約5時間操作した。ゲルを短波長のUV光で観察した。HEK293細胞培養SEAPレポーター遺伝子を含むヒトTLR3およびpNifty2プラスミドを安定して発現するHEK293細胞をInvivogenから購入した。細胞を、10ウシ胎児血清および10μgmlブラスチシジンおよび100Umlペニシリンおよびストレプトマイシンを含むDulbecco変法Eagle培地中で維持した。一過性トランスフェクションアッセイでは、細胞をトリプシン処理し、48ウェルプレート中、FBS含有DMEM中で一夜培養した。翌日、100ngのプラスミドDNAおよび1μlのリポフェクタミンを含むプラスミドDNAリポフェクタミン2000混合物の25μl部分標本を、細胞培養プレートの各ウェルに加えた。TLR3アゴニスト化合物を培養に加え、次いで18時間培養を続けた。処理終了時に、20μlの培養上清を各処理から得、次いでSEAPアッセイを使用説明書に従って行った。SEAPアッセイSEAP活性を、QuantiBlue検出基質を使用説明書に従って用いて定量した。96ウェルプレート中の20μlの培養上清に、150μlのSEAP検出基質を加えた。試料をデュプリケートでアッセイした。プレートを37°Cで30~40分間インキュベーションし、620~655nmで読んだ。結果を最大NFκB活性で表す。J774細胞アッセイネズミJ774マクロファージ細胞を10FBSおよび抗生物質を添加したDulbecco変法Eagle培地中で維持した。実験用に、細胞を、48ウェルプレート中に7x105細胞mlで播き、一夜付着させた。翌日、細胞をアゴニストで18時間処理し、次いで上清を回収し、使用説明書に従ったELISAによりサイトカイン産生を測定した。ヒトPBMCおよび骨髄DC培養新鮮健康ボランティア血液から末梢血単核細胞をFicoll密度勾配遠心分離法により単離した。ヒトCD1c骨髄樹状細胞を、使用説明書に従って、CD19B細胞の枯渇およびCD1c細胞の正の選択を含む2つの磁性分離工程によりPBMCから単離した。アッセイに用いた培養液は以下からなる。15mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、01mM非必須アミノ酸、50μM2メルカプトエタノール、100IUmlペニシリンストレプトマイシン混合物、および10加熱不活化ウシ胎児血清を添加したRPMI1640培地。サイトカイン測定PBMCおよびmDCSを96ウェルプレート中で培養し、次いでアゴニストで24時間刺激した。無刺激細胞をコントロールとして用いた。インキュベーション終了時に上清を回収し、Luminex多重技術によりアッセイするまで凍結保存した。10プレックスヒトサイトカインビーズキットを使用説明書に従って用いた。実施例2で処理した細胞から得られた結果を、図2A、2B、4、5、6、7、10、または11、および表3、4、5A、5B、5C、5D、6、7、8、910、11、12、または13に示す。表3表4表5A表5B表5C表5D表6表7表8表9表10表11表12表13TLR3アゴニスト化合物で処置したマウスモデルにおけるinvivoサイトカイン分泌C57BL6マウス5~6週齢をTaconicFarms、Germantown、NYから得、IderaPharmaceuticalのIACUC承認動物プロトコールに従って維持した。マウスに、それぞれ本発明のTLR3アゴニスト、5mgkg、10mgkg、または25mgkg単回用量を皮下注射した。ナイーブ動物はTLR3アゴニストで処置しなかった。コントロール動物は、25mgkgポリで処置した。TLR3アゴニスト投与2時間後に後眼窩静脈叢retroorbitalから採血して血清を回収し、サイトカインおよびケモカインレベルをELISAまたはLuminex多重アッセイで測定した。表14および図8および9に示す結果は、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与はinvivoでユニークなサイトカインおよびケモカインプロファイルを生じることを示す。サイトカインおよびケモカイン抗体および標準品を含む試薬はすべてPharMingenから購入した。表14TLR3アゴニスト化合物で処置したマウスモデルにおけるinvivoサイトカイン分泌C57BL6マウス5~6週齢をTaconicFarms、Germantown、NYから得、IderaPharmaceuticalのIACUC承認動物プロトコールに従って維持した。マウスに、それぞれ本発明のTLR3アゴニスト、5mgkg、10mgkg単回用量を皮下注射した。ナイーブ動物はTLR3アゴニストで処置しなかった。コントロール動物は、25mgkgポリで処置した。TLR3アゴニスト投与2時間後に後眼窩静脈叢から採血して血清を回収し、サイトカインレベルをELISAアッセイで測定した。表15に示す結果は、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与はユニークなTLR3刺激を生じ、invivoでIL12濃度の誘導をもたらすことを示す。サイトカインおよびケモカイン抗体および標準品を含む試薬はすべてPharMingenから購入した。表15TLR3アゴニスト化合物で処置したマウスモデルにおけるinvivoサイトカイン分泌C57BL6マウス5~6週齢をTaconicFarms、Germantown、NYから得、IderaPharmaceuticalのIACUC承認動物プロトコールに従って維持した。マウスに、それぞれ本発明のTLR3アゴニスト、10mgkg単回用量を皮下注射した。ナイーブ動物はTLR3アゴニストで処置しなかった。コントロール動物は、25mgkgポリで処置した。TLR3アゴニスト投与2時間後に後眼窩静脈叢から採血して血清を回収し、サイトカインレベルをELISAアッセイで測定した。図12および13に示す結果は、本発明のTLR3アゴニストのinvivo投与はユニークなTLR3刺激を生じ、invivoでIL12濃度の誘導をもたらすことを示す。サイトカインおよびケモカイン抗体および標準品を含む試薬はすべてPharMingenから購入した。等価物当業者は、本明細書に記載の特定の物質および方法の多くの等価物を認識し、または常套的実験により確認することができよう。例えば、該オリゴヌクレオチドと重複するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いることができる。そのような等価物は本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲により網羅される。