"持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約1~約60パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質は脂質を含まないものである、投薬形態。持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約1~約60パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質は脂質を含まず、0.1N塩酸および40アルコールが含まれる溶液中、2時間後に放出される前記水溶性が高い高用量薬物の割合が、アルコールが存在しない0.1N塩酸溶液中に放出される前記水溶性が高い高用量薬物の割合よりも10パーセント以下のポイントで大きいものである、投薬形態。持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約1~約60パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質は脂質を含まず、試験6時間後の前記投薬形態からの前記水溶性が高い高用量薬物の放出は、USP溶出装置を用い、0.1N塩酸溶液500mlで検査した場合、約80パーセント未満である、投薬形態。請求項1または2または3記載の投薬形態において、前記粘度調整剤がアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択されるものである、投薬形態。請求項1または2または3記載の投薬形態において、前記粘度調整剤がゲル化ポリマーである、投薬形態。請求項5記載の投薬形態において、前記ゲル化ポリマーが天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドから選択されるものである、投薬形態。請求項6記載の投薬形態において、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択されるものである、投薬形態。請求項7記載の投薬形態において、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、投薬形態。請求項1または2または3記載の投薬形態において、前記粘度調整剤が前記投薬形態の重量で約25~約45パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項1または2または3記載の投薬形態において、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約10~約90パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第2の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約0~約40パーセントの量の脂肪/ろうを有するものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で約0~約30パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項11記載の投薬形態において、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約35~約55パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第1の強力塗膜形成剤と前記第2の強力塗膜形成剤とが同一である、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第1および第2の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、またはセラックニスから成る群から独立して選択されるものである、投薬形態。請求項14記載の投薬形態において、前記第1および第2の強力塗膜形成剤は、エチルセルロース、B型アンモニオメタクリル酸共重合体、A型アンモニオメタクリル酸共重合体、アミノメタクリル酸共重合体、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系、A型メタクリル酸共重合体、B型メタクリル酸共重合体、およびセラックニスから成る群から独立して選択されるものである、投薬形態。請求項15記載の投薬形態において、前記第1および第2の強力塗膜形成剤がエチルセルロースである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第1の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第1の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第2の粘度調整剤がアルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択されるものである、投薬形態。請求項19記載の投薬形態において、前記第2の粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択されるものである、投薬形態。請求項20記載の投薬形態において、前記第2の粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第2の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記第2の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項10記載の投薬形態において、前記脂肪/ろうはグリセリン脂肪酸エステルおよびろうから成る群から選択されるものである、投薬形態。請求項24記載の投薬形態において、前記脂肪/ろうはベヘン酸グリセロール、カルナウバろう、および蜜ろうから成る群から選択されるものである、投薬形態。請求項25記載の投薬形態において、前記脂肪/ろうは、ベヘン酸グリセロールである、投薬形態。請求項1または2または3記載の投薬形態において、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約10~約90パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、および前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第2の粘度調整剤から基本的になるものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で約0~約30パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、投薬形態。請求項27記載の投薬形態において、前記抗接着剤が前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項27記載の投薬形態において、前記抗接着剤が前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量で存在するステアリン酸マグネシウムである、投薬形態。請求項27記載の投薬形態において、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量で存在するものである、投薬形態。請求項27記載の投薬形態において、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量で存在するものである、投薬形態。アルコール抵抗性の持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約5~約45パーセントの量の第1の粘度調整剤を有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が顆粒であって、前記顆粒の重量で約10~約90パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第2の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約0~約40パーセントの量の脂肪/ろうを有するものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤と前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングと、を有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである、投薬形態。アルコール抵抗性の持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約25~約45パーセントの量の第1の粘度調整剤を有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、および前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量の第2の粘度調整剤から基本的になるものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤と前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである、投薬形態。アルコール抵抗性の持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約25~約45パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になるものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約55パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量のエチルセルロースと前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである、投薬形態。アルコール抵抗性の持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約30パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約40~約50パーセントの量の塩酸ベンラファキシン、前記顆粒の重量で約10~約20パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約30~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になるものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約55パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量のエチルセルロースと前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである、投薬形態。アルコール抵抗性の持続放出経口投薬形態であって、前記投薬形態の重量で約30パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約70~約80パーセントの量のコハク酸メトプロロール、前記顆粒の重量で約10~約20パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約5~約15パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になるものである、前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約55パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量のエチルセルロースと前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである、投薬形態。上述の請求項1~36のいずれか記載の錠剤の投薬形態を生産する方法であって、1アルコール例えば、エタノール存在下、研磨および乾燥することにより、造粒機において水溶性の高い高用量薬物、第1の強力塗膜形成剤、第2の粘度調整剤、および選択的に、脂肪/ろうを造粒する工程と、2上述の工程1で形成された顆粒を、流動床において、アルコール例えば、エタノール溶媒中、第2の強力塗膜形成剤および抗接着剤を用いてコーティングする工程と、3上述の工程2で形成されたコーティング顆粒を、第1の粘度調整剤、および添加剤、潤滑剤、着色料または香料添加剤などの添加物と混合する工程であって、混合物を形成するものである、前記混合する工程と、4工程3で形成された混合物を従来の錠剤成形機を用いて圧縮する工程であって、錠剤を形成するものである、前記圧縮する工程とを有するものである、方法。上述の請求項1~35のいずれか記載の錠剤の投薬形態を生産する方法であって、1アルコール例えば、エタノール存在下、研磨および乾燥することにより、造粒機において高用量薬物またはその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、第1の強力塗膜形成剤、第2の粘度調整剤、および選択的に、脂肪/ろうを造粒する工程と、2上述の工程1で形成された顆粒を、流動床において、アルコール例えば、エタノール溶媒中、第2の強力塗膜形成剤および抗接着剤を用いてコーティングする工程と、3上述の工程2で形成されたコーティング顆粒を、第1の粘度調整剤、および添加剤、潤滑剤、着色料または香料添加剤などの添加物と混合する工程であって、混合物を形成するものである、前記混合する工程と、4工程3で形成された混合物を従来の錠剤成形機を用いて圧縮する工程であって、錠剤を形成するものである、前記圧縮する工程とを有するものである、方法。1日2回投与するための持続放出経口投薬形態であって、基質であって、前記投薬形態の重量で約20~約60パーセントの量で粘度調整剤を有し、且つ前記投薬形態と同時に食事を摂取した場合の当該Cmaxの変化が前記投薬形態と同時に食事を摂取していない場合と比較して約50未満である、前記基質と、高用量薬物またはその塩型を有するコーティング顆粒とを有するものである、投薬形態。請求項39記載の持続放出経口投薬形態において、前記コーティング顆粒が脂肪酸エステルを有するコーティングを有し、且つ前記投薬形態が粉砕抵抗性である、投薬形態。請求項39記載の持続放出経口投薬形態において、前記基質が重量で1未満の脂肪/ろうを有するものである、投薬形態。非脂質性基質を基本とした、水溶性が高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出製剤が提供される。より詳細には、本発明は、粘度調整剤を含む基質ただし、脂質成分は含まないを有する水溶性が高い高用量薬物と、高用量で水溶性の高い薬物を有するコーティング顆粒から成るアルコール抵抗性持続放出製剤に関する。本明細書で説明するとおり、1日1回、または1日2回など持続放出される投与量には、典型的にはより高濃度の薬学的に活性な成分を含む。このようなより高濃度の薬学的に活性な成分は、前記投薬形態が粉砕される、アルコールと一緒に摂取される、および/または食事と一緒に摂取されるとき、特に薬学的に活性な成分を大量放出しやすい短時間で望まない高濃度の有効成分を放出する場合は、前記投薬形態がより危険になる。したがって、1若しくはそれ以上の原因による用量の大量放出に抑止性を示す投薬形態が望ましい。これは特に、高用量の薬物を用いる場合に当てはまる。非脂質性基質をベースにしたとは、前記投薬形態の基質成分に脂質を含まない、アルコール抵抗性持続放出投薬形態を指す。前記基質に脂質を含まない一部の製剤は、食事の効果に抵抗性を示す。食事の効果を受けにくい投薬形態は、食事と一緒に摂取した場合と食事を摂取しない場合で、前記投薬形態のCmaxが50、45、40、または35以上変化しないことを意味する。当業者は、食事の効果を受けにくい投薬形態は、その安全性が患者のコンプライアンスに依存しないため、より安全であることは理解するだろう。水溶性が高い薬物は、本明細書において、25°Cで33mg/ml以上の水溶性を示す薬物と定義される。高用量の薬物および高用量で存在する薬物は、本明細書において、最大1日用量が80mg以上の薬物と定義され、前記最大1日用量は1日に許容される投薬形態の数に、投与される投薬形態の濃度を乗じて計算される。前記最大1日用量は、承認された薬物表示でそのような情報が利用できる場合は、直接同定することができる。例えば、Effexor商標塩酸ベンラファキシンについて2010年4月8日付けで承認された米国の表示では、最大1日用量として225mgを推奨している。本明細書で説明するとおり、脂質の言及は、親水性親油性バランスHLBが約6以下で、融点が30°C以上の疎水性化合物を意味する。前記用語は同じ仕様を満たしていれば、脂肪またはろうと置き換えて使用することができる。脂質は脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、またはろうとすることができる。前記脂肪酸は置換または非置換、飽和または不飽和とすることができる。ただし、一般に鎖長は少なくとも約14炭素原子を有する。脂肪エステルは、アルコール、グリコール、またはグリセロールに結合し、モノ-、ジ-、およびトリ-脂肪置換エステルに結合した脂肪酸を含む可能性がある。例としては、ベヘン酸グリセロールCOMPRITOL登録商標、パルミトステアリン酸グリセロールPRECIROL登録商標、stearoylmacroglyceridesGELUCIRE登録商標、昆虫および動物ろう、植物ろう、鉱ろう、石油ろう、および合成ワックスなどのグリセリン脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、および脂肪アルコールを含む。1つの実施形態では、本明細書で説明するとおり、投薬形態が6時間後、500mLの0.1N塩酸に前記薬物の約80未満が放出されるような放出プロフィールを有する。さらに、本明細書で説明するとおり、投薬形態はアルコール抵抗性を有し、粉砕抵抗性であってもよい。したがって、別の実施形態では、0.1N塩酸および40アルコールが含まれる溶液中、2時間後に放出される薬物の割合が、アルコールが存在しない0.1N塩酸溶液中に放出される同じ薬物の割合よりも10パーセント以下のポイントで大きい。いくつかの実施形態では、口腔不正使用模擬実験の30分後に前記投薬形態からの薬物放出量が約50パーセント未満となる。前記投薬形態は食事の効果に抵抗性を示してもよい。食事の効果に対する抵抗性は、絶食した被験者の薬物動態パラメーターを、標準的な食事を摂取した被験者と比較することで同定される。状況によっては、標準的な食事を高脂肪つまり、脂肪からのカロリーが約50、高炭水化物またはその他の標準的な食事とすることができる。食事の効果つまり、絶食状態と摂食状態を比較した薬物動態パラメーターの変化の割合に対して抵抗性がある投薬形態は、他の投薬形態と比較した場合、様々な時点でCmax、Tmax、またはAUCなどの薬物動態パラメーターの変化の割合が小さくなる。例えば、製剤は、絶食状態と摂食状態のデータ間でTmaxの変化が0であることが示され、そのため、食事の効果に抵抗性を示すものと分類されることがある。しかし、異なる製剤は、絶食状態と摂食状態のデータ間でTmaxの変化が60を示すこともある。したがって、60の変化を示す製剤はTmaxで0の変化を示す製剤よりも食事の効果に対する抵抗性が低い。場合によっては、Tmaxの変化の割合が前記製剤およびその食事の効果に対する抵抗性によって50、45、40、35、30、20、15未満となる。いくつかの実施形態では、少なくとも5例の絶食した健常人群において、少なくとも5例の摂食した健常人群と比較して検討した場合、本明細書に説明するとおり、前記平均Cmaxの変化の割合が約50、45、40、30、25、20、または15未満となる。例えば、タンデム質量分析LC-MS/MSを利用し、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー法によるオピオイドの検査を利用できる場合、有効薬剤成分のヒト血漿サンプル中濃度は、当該分野で既知のいかなる方法によっても測定することができる。本発明の1つの特定の実施形態では、本明細書において、水溶性の高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出投薬形態を提供し、この投薬形態は、前記投薬形態の重量で約1~約60パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を含まない投薬形態である。別の実施形態では、水溶性の高い高用量薬物の1日1回投与用アルコール抵抗性持続放出投薬形態を提供し、この投薬形態は、前記投薬形態の重量で約1~約60パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を含まない投薬形態である。別の実施形態では、水溶性の高い高用量薬物の1日2回投与用アルコール抵抗性持続放出投薬形態を提供し、この投薬形態は、前記投薬形態の重量で約1~約60パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を含まない投薬形態である。本発明の水溶性の高い高用量薬物の例には、キナプリル、ラベプラゾール、ジサイクロミン、クリンダマイシン、ベラパミル、ロサルタン、トラゾドン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、メトホルミン、プロプラノロール、シタグリプチン、レベチラセタム、レボフロキサシン、メトプロロール、ニトロフラントイン、ガバペンチン、プロメタジン、プラバスタチン、オメプラゾール、リシノプリル、アトモキセチン、テトラサイクリン、オセルタミビル、ナプロキセン/スマトリプタン、バラシクロビル、ジクロフェナク、ブプロピオン、ラニチジン、ヒドララジンおよび薬学的に許容できる塩および溶媒和物例えば、水和物およびその混合物、および本発明の水溶性の高い高用量薬物の適切な組み合わせを含む。薬学的に許容される塩は、本明細書で用いるとおり、有効化合物の酸性または塩基性基窒素原子などとそれぞれ適切な塩基または酸を組み合わせて形成したいかなる塩とすることもできる。薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書で用いるとおり、結晶化の溶媒として一般に紹介される結晶構造内に溶媒を取り込む、有効化合物の結晶を含む。前記溶媒が水の場合、形成した結晶質は水和物と呼ばれ、他の溶媒で形成した結晶質は溶媒和物と呼ばれる。他の溶媒には、これに限定されるものではないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル炭化水素、およびフッ化炭化水素を含む。本発明の水溶性の高い高用量薬物のさらなる例には、アカンプロセートカルシウム、アセグルタミドアルミニウム、アセタゾールアミドナトリウム、アセトヒドロキサム酸、アリスキレンフマル酸塩、アミノカプロン酸、アミノフィリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、バルサラジド二ナトリウム無水物、塩酸ベンズフェタミン、塩酸ブフロメジル、無水酢酸カルシウム、塩酸セリプロロール、リン酸クロロキン、塩酸ジルチアゼム、ジフィリン、リン酸ジソピラミド、ジバルプロエクスナトリウム、メシル酸ドラセトロン一水和物、エムトリシタビン、塩酸エペリゾン、無水リン酸エストラムスチンナトリウム、エトサクシミド、エチドロン酸2ナトリウム、ファムシクロビル、フルクロキサシリンナトリウム水和物、フドステイン、ガバペンチン、メシル酸ゲミフロキサシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシウレア、塩酸ヒドロキシジン、塩酸レバミゾール、レボカルニチン、ロサルタンカリウム、塩酸メトホルミン、馬尿酸メテセナミン、コハク酸メトプロロール、塩酸メキシレチン、ミグルスタット、塩酸ミルナシプラン、塩酸モリンドン、シュウ酸ナフチドロフリル、塩酸ナルトレキソン、塩酸オルフェナドリン、リン酸オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸オクスプレノロール、パントプラゾールナトリウム、ペニシラミン、硫酸フェネルジン、ピラセタム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、プレガバリン、塩酸プソイドエフェドリン、臭化ピリドスチグミン、塩酸キナプリル、塩酸リマンタジン、塩酸ソタロール、塩酸タクリン、塩酸チオリダジン、塩酸チクロピジン、塩酸チクロピジン、無水トルメチンナトリウム、トラネキサム酸、トラピジル、塩酸トリエンチン、塩酸トリペレナミン、ベンラファキシン、酢酸亜鉛、硫酸アバカビル、塩酸アセブトロール、塩酸バカンピシリン、塩酸ベナゼプリル、βアラニン、臭酸ブプロピオン、カルベニシリンインダリルナトリウムクロルジアゼポキシド塩酸塩、ダントロレンナトリウム、塩酸デシプラミン、コハク酸デスベンラファキシン、塩酸ジシクロミン、酢酸フレカイニド、ヒドロスミン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、ラミブジン、l-グルタミン、メシル酸リスデキサンフェタミン、リシノプリル無水物、コハク酸ロキサピン、ミグリトール、塩酸モラシジン、塩酸モキシシリト、塩酸ノルトリプチリン、オルサラジンナトリウム、塩酸オザグレル、ペントキシフィリン、プロカルバジン、塩酸プロカルバジン、ラルテグラビルカリウム、シタグリプチンリン酸塩、シタキスセンタンナトリウム、スタブジン、ラネリック酸ストロンチウム、フマル酸テノホビルジソプロキシル、トレオスルファン、塩酸トリメトベンズアミド、塩酸バラシクロビル、塩酸バルガンシクロビル、塩酸ベラパミル、ビルダグリプチン、ナパジシル酸アクラトニウム、ベタイン、塩酸セビメリン水和物、塩酸クロルプロマジン、システアミン酒石酸水素塩、ディダノシン、コハク酸ドキシラミン、ホスホマイシントロメタモール、硫酸インジナビル、塩酸イトプリド、レベチラセタム、リメサイクリン、マラビロク、塩酸メベベリン、塩酸メルペロン、塩酸メペリジン、塩酸メプタジノール、マンデル酸メテセナミン、酒石酸メトプロロール、硫酸パロモマイシン、塩酸プロカインアミド、塩酸ラニチジン、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸ナトリウム、塩酸チアプリド、塩酸ベンラファキシン、ビルダグリプチン、塩酸プロカイン、シタキスセンタンナトリウム、およびビガバトリンを含む。本発明の粘度調整剤は、例えば、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択することができる。例えば、粘度調整剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドなどのゲル化ポリマーとすることができる。いくつかの実施形態では、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、場合によっては、ゲル化ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。いくつかの実施形態では、前記基質で使用される前記粘度調整剤以下、第1の粘度調整剤とするが前記投薬形態の重量で約5~約45パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第1粘度調整剤が前記投薬形態の重量で約25~約45パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第1の粘度調整剤は前記投薬形態の重量で約30パーセントの量で存在する。コーティング顆粒は、本明細書で説明するとおり、顆粒であって、前記顆粒の重量で約10~約90パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第2の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約0~約40パーセントの量の脂肪/ろうを有する顆粒、および前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約0~約30パーセントの量の抗接着剤を有するコーティングを有することができる。前記第1および第2の強力塗膜形成剤は、例えば、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、またはセラックニスから成る群から独立して選択することができる。例えば、前記第1および第2の強力塗膜形成剤は、エチルセルロース、B型アンモニオメタクリル酸共重合体、A型アンモニオメタクリル酸共重合体、アミノメタクリル酸共重合体、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系、A型メタクリル酸共重合体、B型メタクリル酸共重合体、およびセラックニスから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第1の強力塗膜形成剤と前記第2の強力塗膜形成剤が同一である。いくつかの実施形態では、前記第1および第2の強力塗膜形成剤がエチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記第1の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量で存在する。例えば、前記第1の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量で存在することができる。前記第2の粘度調整剤は、例えば、前記第1の粘度調整剤について上記に定義したものと同じ群から選択することができる。例えば、前記第2の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第2の粘度調整剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、前記第2の粘度調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。いくつかの実施形態では、前記第2の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量で存在する。例えば、前記第2の粘度調整剤は前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量で存在することができる。前記脂肪/ろうは、融点が室温および典型的な保存条件15~30°Cよりを十分上回る脂質群から選択することができる。より好ましくは、前記脂肪/ろうは融点が60°Cを上回る脂質群から選択することができる。融点が高い脂質は安定性が向上し、胃リパーゼに対する感受性が低いため、上述の脂質を用いる場合の不利な点を一部回避することができる。例えば、前記脂肪/ろうは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバろう、および蜜ろうから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記脂肪/ろうはベヘン酸グリセロールである。いくつかの実施形態では、前記脂肪/ろうが前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記顆粒が脂肪/ろうを含まない。いくつかの実施形態では、前記コーティングが、前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量で第2の強力塗膜形成剤を含む。前記抗接着剤は、上記に定義した脂肪/ろうまたはコーティング中に凝集による粒子成長を防止することのできる他の薬物とすることができる。1つの実施形態では、適切な抗接着剤をステアリン酸塩、タルク、およびデンプンを含む材料群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記抗接着剤がステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量で存在する。例えば、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量で存在する。前記顆粒はコーティングされており、いくつかの実施形態では、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在する。例えば、前記コーティングは前記コーティング顆粒の重量で約35~約55パーセントの量で存在することができる。また、本明細書で提供されるものは、アルコール抵抗性持続放出経口投薬形態であり、前記投薬形態の重量で約5~約45パーセントの量で第1粘度調整剤を有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約10~約90パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第2の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約0~約40パーセントの量の脂肪/ろうを有する前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で約0~約30パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである。場合によっては、前記投薬形態が、前記投薬形態の重量で約25~約45パーセントの量で第1粘度調整剤を有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量の第1の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量の第2の粘度調整剤から基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである場合がある。場合によっては、前記投薬形態が、前記投薬形態の重量で約25~約45パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約55パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである可能性がある。さらに本明細書で提供されるものは投薬形態であり、前記投薬形態の重量で約30パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約40~約50パーセントの量の塩酸ベンラファキシン、前記顆粒の重量で約10~約20パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約30~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約55パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものであり、前記基質が脂質を有していない投薬形態である。さらに本明細書で提供されるものは投薬形態であり、前記投薬形態の重量で約30パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約70~約80パーセントの量のコハク酸メトプロロール、前記顆粒の重量で約10~約20パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約5~約15パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約55パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングを有するものであり、前記基質が脂質を有していない投薬形態である。いくつかの実施形態において、水溶性が高い高用量薬物の投薬形態からの6時間後の放出は、USP溶出装置を用い、0.1N塩酸500mlで検査した場合、約80パーセント未満である。いくつかの実施形態では、0.1N塩酸および40アルコールが含まれる溶液中、2時間後に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合が、アルコールが存在しない0.1N塩酸溶液中に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合よりも10パーセント以下のポイントで大きい。いくつかの実施形態では、口腔不正使用模擬実験の30分後に前記投薬形態からの水溶性が高い高用量薬物放出量が約50パーセント未満となる。本発明の1若しくはそれ以上の実施形態の詳細は、添付図面および以下の説明で説明される。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、説明および図、および請求項から明らかとなるであろう。非脂質性基質を基本とした、水溶性が高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出製剤が提供される。投薬形態には粘度調整剤を有する基質および水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒を含むことができる。場合によっては、本明細書で説明するとおり、投薬形態が6時間後、500mLの0.1N塩酸に前記水溶性の高い高用量薬物の約80未満が放出されるような放出プロフィールを有する。さらに、投薬形態は粉砕抵抗性であってもよい。基質という用語は、連続した添加物、すなわち、基質形成物質に分散および取り込まれた活性物質含有粒子例えば、コーティング顆粒を有するモノリシック系を指し、例えば、Colombo,P.,Santi,P.,Siepmann,J.,Colombo,G.,Sonvico,F.,Rossi,A.,LucaStrusi,O.,2008.SwellableandRigidMatrices:ControlledRelelaseMatriceswithCelluloseEthers.In:PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Volume2:RationalDesignandFormulation.ThirdEdition,Augsburger,L.andHoag,S.eds..InformaHealthcare,NewYork,Londonを参照。本明細書でさらに説明されるとおり、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒は、上述の基質内で分散される。本明細書で提供されるのは、持続放出経口投与形態であり、前記投薬形態の重量で約5~約45パーセント例えば、約30パーセントを含む約25~約45パーセントの量の第1粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを含み、前記基質は脂肪を有していない。本明細書で説明された前記投薬形態は、6時間後に前記投薬形態からの水溶性の高い高用量薬物の放出量が約80未満となるような放出プロフィールを有する可能性がある。いくつかの実施形態では、10時間後に前記投薬形態からの水溶性の高い高用量薬物の放出量が約85パーセント未満となる。水溶性の高い高用量薬物の放出は、前記USP溶出装置番号2および前記溶出溶媒として0.1N塩酸溶液500mlを用いて測定する。前記投薬形態はアルコール抵抗性である。アルコールに対する抵抗性は、前記USP溶出装置番号2および前記溶出溶媒として0.1N塩酸溶液500ml通常の溶出または0.1N塩酸および40エタノール溶液アルコール濃度は40v/v、用量ダンピング溶解を用いて測定する。アルコール抵抗性製剤については、本明細書で説明するとおり、0.1N塩酸および40アルコールが含まれる溶液中、2時間後に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合が、アルコールが存在しない0.1N塩酸溶液中に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合よりも10パーセント以下のポイントで大きい。例えば、前記投薬形態が2時間後、アルコールを使用しない1NHCl溶液中に水溶性が高い高用量薬物を20放出した場合、本明細書に説明するとおり、アルコール抵抗性の投薬形態は1NHClおよび40エタノールを有する溶液中に水溶性が高い高用量薬物を30以上放出しない。いくつかの実施形態では、本明細書で説明する投薬形態を粉砕抵抗性とすることができる。粉砕抵抗性は、口腔不正使用模擬実験のためにデザインされた技術により測定される。そのような方法では、前記投薬形態の錠剤をセラミック製の乳鉢外径13cmに入れる。次に乳棒を使用し、粉砕されるまで錠剤に対し、下に垂直方向に力をかける。粉砕した錠剤はさらに360°C円形の動きで粉砕し、作業中常に下方向の力をかける。円形の粉砕する動きは11回繰り返す合計12ストローク。得られた粉末を溶解用の容器に移し、invitroで薬物の放出を測定する。粉砕された前記錠剤サンプルのinvitro放出プロフィールは、500mLの0.1NHCl溶出溶媒において得られる。前記サンプルをUSP装置2パドルを利用し、37°C、50rpmにて攪拌する。本明細書で説明するとおり、粘度調整剤は、水溶液に溶解または分散、または乾燥物質を基に2w/wの濃度で分散例えば、水すると、この参照により本明細書に組み込まれるヒプロメロースのUSP33モノグラフで説明した分析方法を利用し、20°C±0.2°Cで測定し、約100~約200,000mPas例えば、4,000~175,000mPas、および75,000~140,000mPasの粘度で、溶液/分散系を形成する物質である。粘度調整剤の例には、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、架橋ポリアクリル酸例えば、カルボマー、ゼラチン、ペクチン、ゴム例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、およびグアーガム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、またはその混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの天然または合成セルロースである。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤がゲル化ポリマーである。ゲル化ポリマーには、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドが含まれる可能性がある。例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCである。HPMCを前記投薬形態で使用する場合、前記HPMCはメチル:ヒドロキシプロピル置換のパーセント比をA型で30:0、E型で29:8.5、F型で28:5、K型で22:8の範囲と様々にすることができ、すべてDOWChemicalCompany米国ミシガン州Midlandから入手でき、またはその他のHPMCポリマーはAqualonなど他の供給業者から入手可能である。本明細書で説明した前記投薬形態のコーティング顆粒には、水溶性の高い高用量薬物を有する顆粒および前記顆粒のコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティング顆粒は、顆粒において、前記顆粒の重量で約10~約90パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第1強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量の第2の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約0~約40パーセントの量の脂肪/ろうを有する顆粒、および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングがコーティング顆粒の重量で約5~約70パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントの量の第2の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約0~約30パーセントの量の抗接着剤を有するコーティングを含むことができる。本明細書で用いるとおり、水溶性の高い高用量薬物の言及は、水溶性が33mg/ml以上で一般に最大1日量80mg以上で投与される薬物を意味し、前記最大1日量は1日に許容される投薬形態の数に投与される投薬形態の濃度を乗じて計算される。本発明の水溶性の高い高用量薬物の例には、キナプリル、ラベプラゾール、ジサイクロミン、クリンダマイシン、ベラパミル、ロサルタン、トラゾドン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、メトホルミン、プロプラノロール、シタグリプチン、レベチラセタム、レボフロキサシン、メトプロロール、ニトロフラントイン、ガバペンチン、プロメタジン、プラバスタチン、オメプラゾール、リシノプリル、アトモキセチン、テトラサイクリン、オセルタミビル、ナプロキセン/スマトリプタン、バラシクロビル、ジクロフェナク、ブプロピオン、ラニチジンおよび薬学的に許容できる塩および溶媒を含む。さらなる例には、アカンプロセートカルシウム、アセグルタミドアルミニウム、アセタゾールアミドナトリウム、アセトヒドロキサム酸、アリスキレンフマル酸塩、アミノカプロン酸、アミノフィリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、バルサラジド二ナトリウム無水物、塩酸ベンズフェタミン、塩酸ブフロメジル、無水酢酸カルシウム、塩酸セリプロロール、リン酸クロロキン、塩酸ジルチアゼム、ジフィリン、リン酸ジソピラミド、ジバルプロエクスナトリウム、メシル酸ドラセトロン一水和物、エムトリシタビン、塩酸エペリゾン、無水リン酸エストラムスチンナトリウム、エトサクシミド、エチドロン酸2ナトリウム、ファムシクロビル、フルクロキサシリンナトリウム水和物、フドステイン、ガバペンチン、メシル酸ゲミフロキサシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシウレア、塩酸ヒドロキシジン、塩酸レバミゾール、レボカルニチン、ロサルタンカリウム、塩酸メトホルミン、馬尿酸メテセナミン、コハク酸メトプロロール、塩酸メキシレチン、ミグルスタット、塩酸ミルナシプラン、塩酸モリンドン、シュウ酸ナフチドロフリル、塩酸ナルトレキソン、塩酸オルフェナドリン、リン酸オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸オクスプレノロール、パントプラゾールナトリウム、ペニシラミン、硫酸フェネルジン、ピラセタム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、プレガバリン、塩酸プソイドエフェドリン、臭化ピリドスチグミン、塩酸キナプリル、塩酸リマンタジン、塩酸ソタロール、塩酸タクリン、塩酸チオリダジン、塩酸チクロピジン、塩酸チクロピジン、無水トルメチンナトリウム、トラネキサム酸、トラピジル、塩酸トリエンチン、塩酸トリペレナミン、ベンラファキシン、酢酸亜鉛、硫酸アバカビル、塩酸アセブトロール、塩酸バカンピシリン、塩酸ベナゼプリル、βアラニン、臭酸ブプロピオン、カルベニシリンインダリルナトリウムクロルジアゼポキシド塩酸塩、ダントロレンナトリウム、塩酸デシプラミン、コハク酸デスベンラファキシン、塩酸ジシクロミン、酢酸フレカイニド、ヒドロスミン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、ラミブジン、l-グルタミン、メシル酸リスデキサンフェタミン、リシノプリル無水物、コハク酸ロキサピン、ミグリトール、塩酸モラシジン、塩酸モキシシリト、塩酸ノルトリプチリン、オルサラジンナトリウム、塩酸オザグレル、ペントキシフィリン、プロカルバジン、塩酸プロカルバジン、ラルテグラビルカリウム、シタグリプチンリン酸塩、シタキスセンタンナトリウム、スタブジン、ラネリック酸ストロンチウム、フマル酸テノホビルジソプロキシル、トレオスルファン、塩酸トリメトベンズアミド、塩酸バラシクロビル、塩酸バルガンシクロビル、塩酸ベラパミル、ビルダグリプチン、ナパジシル酸アクラトニウム、ベタイン、塩酸セビメリン水和物、塩酸クロルプロマジン、システアミン酒石酸水素塩、ディダノシン、コハク酸ドキシラミン、ホスホマイシントロメタモール、硫酸インジナビル、塩酸イトプリド、レベチラセタム、リメサイクリン、マラビロク、塩酸メベベリン、塩酸メルペロン、塩酸メペリジン、塩酸メプタジノール、マンデル酸メテセナミン、酒石酸メトプロロール、硫酸パロモマイシン、塩酸プロカインアミド、塩酸ラニチジン、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸ナトリウム、塩酸チアプリド、塩酸ベンラファキシン、ビルダグリプチン、塩酸プロカイン、シタキスセンタンナトリウム、およびビガバトリンを含む。水溶性の高い高用量薬物の特定の例の1つはベンラファキシン、および塩酸塩など、その薬学的に許容される塩である。水溶性の高い高用量薬物の別の特定例はメトプロロール、および酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩など、その薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、塩酸ベンラファキシンが前記顆粒の重量で約40~約50パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、コハク酸メトプロロールが前記顆粒の重量で約70~約80パーセントの量で存在する。強力塗膜形成剤は、アルコールに少なくとも溶けにくく、好ましくはやや溶けやすく、水には最大限でも溶けにくく、TextureTechnologies、Brookfield、LloydInstrumentsなどが製造したテクスチャ分析装置など、適切な抗張力測定装置により測定した場合、抗張力が1000lb/in2未満の乾燥3milフィルムを形成するポリマーである。例えば、強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、および樹脂から選択することができる。いくつかの実施形態では、強力塗膜形成剤は、エチルセルロース;ポリ酢酸ビニル;B型アンモニオメタクリル酸塩共重合体EudragitRSなどのメタクリル酸エステル共重合体;A型アンモニオメタクリル酸塩共重合体EudragitRL;アミノメタクリル酸塩共重合体EudragitE;アクリル酸エチルおよびメチルメタクリル酸塩共重合体分散系EudragitNE;A型メタクリル酸塩共重合体EudragitL;B型メタクリル酸塩共重合体EudragitS;およびセラックニスから選択される。場合によっては、前記第1および第2の強力塗膜形成剤が同一である。いくつかの実施形態では、強力塗膜形成剤がエチルセルロースECなどの天然または合成セルロースである。エチルセルロースは不活性の疎水性ポリマーであり、基本的に無味、無臭、無色、ノンカロリー、および生理的に不活性である。本明細書で説明したアルコール溶解性など、他の要件を満たしている限り、使用できるエチルセルロースの種類は多数ある。使用される前記エチルセルロースは、N型として説明される48.0~49.5、T型として説明される49.6~51.5、X型として説明される50.5~52.5など、異なるエトキシ含有量を有する可能性があり、すべてAqualon,、HerculesResearchCenter米国デラウエア州Wilmingtonから入手可能である。使用される前記エチルセルロースは、粘度範囲がN7として説明される5.6~8.0センチポアズcps;N10として説明される8.0~11cps;N14として説明される12~16cps;N22として説明される18~24cps;N50として説明される40~52cps;N100として説明される80~105cpsのトルエン:エタノール80:205w/w溶液を生成するN型ECポリマーなど、異なる分子量を有する可能性がある。使用される前記エチルセルロースは、X型の2.65~2.81など、1無水グルコース単位あたりのエトキシ基置換度が異なる可能性がある。N型は2.46~2.58の値を有する。いくつかの実施形態では、前記第1の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量で存在する。例えば、前記第1の強力塗膜形成剤は、前記顆粒の重量で約5~約40パーセント例えば、前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量で存在することができる。場合によっては、前記第2の強力塗膜形成剤が前記コーティング顆粒の重量で約10~約50パーセントの量で存在する。場合によっては、前記第2の強力塗膜形成剤が前記コーティング顆粒の重量で約10~約40パーセントの量で存在することができる。いくつかの実施形態では、第2の粘度調整剤が前記投薬形態の基質で使用される粘度調整剤と同一である。場合によっては、前記第2の粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記第2の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約1~約90パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第2の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量で存在する。本明細書で説明するとおり、脂質または脂肪/ろうは、親水性親油性バランスHLBが約6以下で、融点が30°C以上の疎水性化合物の言及である。前記用語は同じ仕様を満たしていれば、脂肪またはワックスと置き換えて使用することができる。脂質は脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、またはろうとすることができる。前記脂肪酸は置換または非置換、飽和または不飽和とすることができる。ただし、一般に鎖長は少なくとも約14である。前記脂肪エステルは、アルコール、グリコール、またはグリセロールに結合し、モノ-、ジ-、およびトリ-脂肪置換エステルに結合した脂肪酸を含むことができる。例としては、ベヘン酸グリセロールCOMPRITOL登録商標、パルミトステアリン酸グリセロールPRECIROL登録商標、stearoylmacroglyceridesGELUCIRE登録商標、昆虫および動物ろう、植物ろう、鉱ろう、石油ろう、および合成ワックスなどのグリセリン脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、および脂肪アルコールを含む。前記脂肪/ろうは、融点が室温および典型的な保存条件15~30°Cを十分上回る脂質群から独立して選択することができる。より好ましくは、前記脂肪/ろうは融点が60°Cを上回る脂質群から選択することができる。融点が高い脂質は安定性が向上し、胃リパーゼに対する感受性が低いため、上述の脂質を用いる場合の不利な点を回避することができる。例えば、前記肪/ろうは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバろう、および蜜ろうから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記脂肪/ろうはベヘン酸グリセロールである。場合によっては、前記脂肪/ろうが前記顆粒の重量で約0~約30パーセントの量で存在してもよい。前記コーティングには、コーティング中の凝集による粒子成長を防止するために使用される抗接着剤が含まれることもある。抗接着剤は、上文に定義した脂肪/ろうまたはステアリン酸塩、タルク、およびデンプンなどの物質群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記抗接着剤がステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、前記抗接着剤が前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量で存在する。コーティングという用語は、実質上、前記顆粒を囲む物質を含む意味を持ち、制限なく、味覚のマスキング、貯蔵安定性、反応性の低下、放出制御、および/または乱用抑止性など、いくつかの追加機能を提供する。いくつかの実施形態では、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在する。例えば、前記コーティングは前記コーティング顆粒の重量で例えば約40~約50パーセントなど、約35~約50パーセントを含む約30~約55パーセントの量で存在することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で説明した持続放出経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約5~約45パーセントの量、例えば前記投薬形態の重量で約30パーセントを含む重量で約25~約45パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約0~約20パーセントの量の脂肪/ろう例えば、ベヘン酸グリセロールを有する顆粒を有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセント、例えば、約30~約55パーセント、例えば約40パーセントを含む、前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントまたは前記コーティング顆粒の重量で約10~約40パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムを有し、前記基質は脂質を有していないコーティングと、を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明した持続放出経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約5~約45パーセントの量、例えば前記投薬形態の重量で約30パーセントを含む重量で約25~約45パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が基本的に前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約0~約20パーセントの量の脂肪/ろう例えば、ベヘン酸グリセロールを有する顆粒を有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセント、例えば、約30~約55パーセント、例えば約40パーセントを含む、前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントまたは前記コーティング顆粒の重量で約10~約40パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムを有し、前記基質は脂質を有していないコーティングと、を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明した持続放出経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約5~約45パーセントの量、例えば前記投薬形態の重量で約30パーセントを含む重量で約25~約45パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が基本的に前記顆粒の重量で約30~約90パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約40~約80パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約10~約30パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約1~約60パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約5~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約0~約20パーセントの量の脂肪/ろう例えば、ベヘン酸グリセロールを有する顆粒を有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約5~約70パーセント、例えば、約30~約55パーセント、例えば約40パーセントを含む、前記コーティング顆粒の重量で約30~約70パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約1~約50パーセントまたは前記コーティング顆粒の重量で約10~約40パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムを有し、前記基質は脂質を有していないコーティングと、を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明した前記持続放出投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約30パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が、基本的に前記顆粒の重量で約40~約50パーセントの量の塩酸ベンラファキシンから成る顆粒、前記顆粒の重量で約10~約20パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約30~約40パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが約30~約55パーセント、例えば約50パーセントの量で存在し、前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約10~約40パーセントの量のエチルセルロースと前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムから成り、前記基質が脂質を有していないコーティングと、を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で説明した前記持続放出投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約30パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が、基本的に前記顆粒の重量で約70~約80パーセントの量のコハク酸メトプロロールから成る顆粒、前記顆粒の重量で約10~約20パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約5~約15パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが約30~約55パーセント、例えば約40パーセントの量で存在し、前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約10~約40パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約10~約25パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとから成り、前記基質が脂質を有していないコーティングと、を有する。本明細書で説明するとおり、前記コーティング顆粒および投薬形態は、当業者に周知の方法により作成することができ、この参照により本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第2008/0311205号明細書を参照していただきたい。一般に、水溶性の高い高用量薬物は、ポリマーを多く含む顆粒に製剤化され、この顆粒には高分子塗膜がかけられる。この後、前記コーティング顆粒には粘度調整剤を混合する。いくつかの実施形態では、前記投薬形態が前記基質中の前記コーティング粒子および粘度調整剤に加えて、少なくとも1種類の他の成分または添加物を含むこともできる。前記他の成分または添加物には、これに限定されるものではないが、味覚マスキング剤、結合剤、賦形剤、糖、人工甘味料、ポリマー、香料添加剤、着色料、潤滑剤、流動促進剤、生体または粘膜接着物質、界面活性剤、緩衝剤、および崩壊剤が含まれる。1若しくはそれ以上のこれらの成分の量は、コーティングの量、顆粒サイズ、前記投薬形態の形、前記投薬形態の形状、使用した成分の数、使用した成分の特定混合物、1回の投与量を形成する投薬形態の数、1回の投与あたりの薬物量などによって変化する。いかなる組み合わせまたは量も、前記説明された放出プロフィールおよび/または提供された不正使用防止特性を有する投薬形態を生成するのに十分であると考えられる。味覚マスキング剤には、当該分野で味覚マスキング剤として使用されることが既知のいかなる物質も含まれる。例として、オイドラギッドE-100、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セラックニス、ゼイン、カルボマー、ポロキサマ、修飾キトサン、カラギナン、セルロースアセテートトリメリテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギッドL100、S100、L30D-55、酢酸フタル酸ポリビニルPVAPを含むメタクリル酸共重合体を含む。味覚マスキング剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約0~約50パーセント例えば、前記投薬形態全体の重量で約5~約40パーセント;前記投薬形態全体の重量で約10~約30パーセントの量で使用することができる。結合剤は、粉末に粘着性を加え、必要な結合性を提供して、その後の加工または輸送および取り扱いに耐える、許容できる機械的強度を有する固い錠剤に圧縮することのできる顆粒を形成するために使用することができる。結合剤の例には、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン修飾または非修飾、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、アルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、糖、転化糖など、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、および他のアクリル酸およびビニルベースのポリマーを含む。結合剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約0~約50パーセント例えば、前記投薬形態全体の重量で約2~約10パーセントの量で使用することができる。賦形剤には、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、スクロース、および炭酸カルシウムを含むことができる。賦形剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約0~約90パーセント例えば、前記投薬形態全体の重量で約10~約50パーセントの量で使用することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は糖とすることができる。例えば、糖、糖アルコール、ケトース、単糖類、多糖類、オリゴ糖など、およびセルロースと修飾セルロースである。糖には直接圧縮および/または非直接圧縮糖も含まれる。非直接圧縮糖には、制限なく、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、およびスクロースを含む。これらの糖は直接圧縮糖、つまりその圧縮性および/または流れを向上させるように修飾された糖、または十分な流動性および/または圧縮性を持たず、制限なく、流れを改善する流動促進剤、流れを改善する顆粒化、および/または圧縮率などの何らかの増強なしで高速処理および多錠剤成形に利用することのできる非直接圧縮糖としても存在する。最終的ではないが、時に非直接圧縮糖はその粒子の少なくとも約90が約200ミクロン未満であり、より好ましくは、80が約150ミクロン未満である。糖全体の量は前記投薬形態全体の重量で約0~約90の範囲例えば、約5~約75、約10~50の範囲とすることができる。他の使用可能な非炭水化物系希釈剤および賦形剤には、例えば、二水和または無水二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、および乳酸カルシウム三水和物を含む。非炭水化物系希釈剤および賦形剤は、前記投薬形態全体の重量で約0~約90パーセント例えば、約5~約75パーセント、約10~約50パーセントの量で使用することができる。人工甘味料には、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテームneotame、およびアセスルファムカリウムを含むことができる。人工甘味料は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約0.1~約2パーセントの範囲の量で使用することができる。香料添加剤には、合成香味油および香味芳香族化合物および/または天然油、植物、葉、花、果物などの抽出物、およびその組み合わせを含むことができる。例えば、桂皮油、冬緑油、ハッカ油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シダーリーフ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、およびカッシア油である。香料添加剤として有用なものとしては、バニラ、レモン、オレンジ、バナナ、ブドウ、ライム、およびグレープフルーツを含むかんきつ油、およびリンゴ、梨、桃、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パインアップル、アプリコットなどの果実精もある。香料添加剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約0.01~約3パーセント例えば、前記投薬形態の重量で約0.1~約2.5パーセント;前記投薬形態の重量で約0.25~約2パーセントの範囲の量で使用することができる。着色料には、二酸化チタン、弁柄または鉄黄などの酸化鉄、およびFDC色素として知られている色素など、食品に適した色素、およびブドウの皮抽出物、赤ビートパウダー、βカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、およびパプリカなどの天然着色料を含めることができる。着色料は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約0.001~約1パーセントの範囲の量で使用することができる。潤滑剤には内因性または外因性潤滑剤を含むことができる。内因性潤滑剤には、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム、亜鉛塩、水素化および部分水素化植物油、動物脂肪、ポリエチレングリコール、一ステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムなどを含むことができる。潤滑剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約0.1~約5パーセント例えば、約0.25~約2.5パーセント、約0.5~約2パーセントの量で使用することができる。界面活性剤には、制限なく、アラセル登録商標、ツイーン登録商標、カプムルCapmul登録商標、セントロフェーズCentrophase登録商標、クレモフォア登録商標、ラブラファック登録商標、ラブラフィル登録商標、ラブラソール登録商標、マイベロール登録商標、タガットTagat登録商標、およびすべての非毒性短鎖および中鎖アルコールなど、様々なグレードの市販品を含むことができる。界面活性剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約0.01~約5パーセントの量例えば、約0.1~約2パーセントの量で使用することができる。緩衝剤には、弱酸または弱塩基、または好ましくは、胃腸粘膜に害のない緩衝系を含むことができる。これには、これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および同等のカリウム塩を含む。緩衝剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約0.01~約10パーセントの量例えば、約1~約5パーセントで使用することができる。前記投薬形態は、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなど、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの非毒性物質を少量含んでいてもよい。本明細書で用いるとおり、投薬形態とは、錠剤、カプセル、カプレット、小袋、粉末、またはその他の経口投与薬で知られた固体である。本明細書で定義された混合物から成り、投与する医師または患者が使用する形態に錠剤として成形される。投薬形態は、一連の形およびサイズで提供される。いくつかの実施形態では、前記投薬形態が経口投与可能なサイズであり、治療量の薬物を提供する。そのような投薬形態は、いずれか一方向に1.5インチ未満であり、より好ましくは1インチ未満であり、最も好ましくは0.75インチ未満である。形には、これに限定されるものではないが、平面または凸面を持つ円形、カプセル形カプレット、ダイアモンド形、三角形、長方形、六角形、五角形、ハート形、ウサギ、ゾウなど動物形の錠剤を含む。投薬形態はいずれのサイズおよび形とすることもできるが、アルコール抵抗性を最大限とするサイズおよび形が好ましい。投薬形態、特に錠剤は前記投薬形態の形状を改善するため、またアルコール抵抗性を最大限とするためにコーティングすることもできる。投薬形態は、一般に1日1回または1日2回の投与に適した形で製剤化される。前記投薬形態に存在する薬物量は約20mg~1.5g、より好ましくは40mg~1g、最も好ましくは80mg~800mgで変化する可能性がある。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒を行った後、コーティングおよび錠剤圧縮を行うか、または他の錠剤製造法を行うことで製造することができる。この参照により本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第5,178,878号、第5,223,264号、および第6,024,981号明細書を参照。85mg塩酸ベンラファキシン製剤75mgベンラファキシン塩基に相当顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ベンラファキシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を2分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの10水-エタノール30:70溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はgranumillで研磨し、最終的に乾燥した。前記非コーティング顆粒は、2:1のエチルセルロース/ステアリン酸マグネシウム混合物の15アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で50のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約30分間、V字型混合機において、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに5分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒の塩酸ベンラファキシン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。0.3125×0.5625のカプセル型錠の重量は850mgであり、平均硬度は約100Nであった。190mgコハク酸メトプロロール製剤200mg酒石酸メトプロロールに相当顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここでコハク酸メトプロロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を2分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの10水-エタノール30:70溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はgranumillで研磨し、最終的に乾燥した。前記非コーティング顆粒は、2:1のエチルセルロース/ステアリン酸マグネシウム混合物の15アセトン懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で40のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約30分間、V字型混合機において、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに5分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のコハク酸メトプロロール含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。0.3125×0.5625インチのカプセル型錠の重量は850mgであり、平均硬度は約111Nであった。実施例1および2と同様に、非脂質性基質ベースの以下の水溶性の高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出投薬形態を用意することができる。100mgデスベンラファキシン抗うつ薬の例150mgプレガバリン抗てんかん鎮痛薬の例400mgガバペンチン抗てんかん薬の例100mgミグルスタット抗ゴーシェ病薬の例200mg塩酸クロルプロマジン抗精神病薬の例80mg塩酸プロプラノロール降圧薬、抗狭心症薬の例750mgレベチラセタム抗てんかん薬の例174mg臭酸ブプロピオン抗うつ薬の例500mg塩酸テトラサイクリン抗生物質の例100mgジクロフェナクナトリウム抗炎症薬の例300mgラニチジン塩基に相当する336mg塩酸ラニチジン抗潰瘍薬の例溶解および不正使用試験実施例1および2の製剤は、0.1N塩酸および0.1N塩酸と40v/vアルコールの溶液における溶出実験を行った。UPS溶出装置番号2により、溶出溶媒として500mlの0.1N塩酸通常の溶解または40エタノール溶液用量ダンピング溶解を用い、錠剤を検査した。他に明記されていない限り、通常の溶解試験および用量ダンピング溶解では15、30、45、60、120、180、240、480、720分間の攪拌後、一定量を取り出した。HPLCを用いてサンプルを分析した。上述の実験結果の詳細は図1および2に示す。0.1N塩酸/40v/vアルコール中に2時間後に放出された薬物の割合が、アルコールなしの0.1N塩酸溶液から2時間後に放出された薬物割合よりも10パーセント以下のポイントで大きかった場合に、錠剤はアルコール抵抗性であると考えた。図1および2に見られるとおり、製剤化された前記投薬形態はアルコール抵抗性の基準を満たしていた。特に、塩酸ベンラファキシン製剤については、アルコール非存在下2時間後に放出される薬物の割合が23であったのに対し、アルコール存在下では18であった。コハク酸メトプロロール製剤については、アルコール非存在下2時間後に放出される薬物の割合が8であったのに対し、アルコール存在下では16であった。いずれの製剤についても、アルコール中の薬物放出時間は12時間を超え、アルコールに対する保護が上述の2時間よりはるかに持続していることを反映している。前記結果は、それぞれEffexorXRおよびToprolXLとして知られる市販の塩酸ベンラファキシンおよびコハク酸メトプロロール製剤と対比している。これらの製剤の結果は図3および4に示す。図で分かるとおり、いずれの製剤もアルコールに対する感受性が非常に高く、アルコール存在下で放出された製剤は投与量の90であったのに対し、アルコール非存在下、2時間後に放出された製剤は15~21であった。セラミック乳鉢および乳棒を用いて錠剤を押しつぶすことにより、口腔不正使用模擬実験を行う。錠剤はセラミック乳鉢外径13cmに入れる。次に乳棒を使用し、粉砕するまで錠剤に対し、下方向に垂直に力をかける。粉砕した錠剤はさらに360°C円形の動きで粉砕し、作業中常に下方向の力をかける。円形の粉砕する動きは11回繰り返す合計12ストローク。得られた粉末を溶解用の容器に移し、invitroで薬物の放出を測定する。粉砕された前記錠剤サンプルのinvitro放出プロフィールは、500mLの0.1N塩酸溶出溶媒において得られる。前記サンプルをUSP装置2パドルを利用し、37°C、50rpmにて攪拌する。これは、上述のinvitro溶出試験で利用したものと同じinvitro条件である。攪拌15、30、45、60、120分後に一定量を取り出し、HPLCを用いて薬物を分析する。本発明の多数の実施形態についてはすでに述べた。それにもかかわらず、本発明の精神と範囲から逸脱せずに様々な修正を加えることができることは、理解されるものとする。したがって、他の実施形態も以下の請求項の範囲内である。"