"明細書中に記載の発明。簡単には、本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは、抗菌活性を有する新規なシソマイシン誘導体その立体異性体、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む、ならびに細菌感染症の処置におけるかかる化合物の使用に関する。一実施形態において、下記の構造I式中:Q1は水素、であり、Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、-C=NHNR4R5、-CR10R11pR12、であり、Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、-C=NHNR4R5、-CR10R11pR12、であり、各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1~C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1~C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;各R9は、独立して、水素またはメチルであり;各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1~C6アルキルであり;各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;各nは、独立して、0~4の整数であり;各mは、独立して、0~4の整数であり;各pは、独立して、1~5の整数であり、iQ1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、iiQ1が水素のとき、Q2とQ3の少なくとも一方は-C=NHNR4R5であるを有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。別の実施形態において、構造Iを有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、構造Iを有する化合物を治療に使用する方法を提供する。特に、本発明は、哺乳動物に、有効量の構造Iを有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物の細菌感染の処置方法を提供する。本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細説明を参照すると自明であろう。本発明は、例えば以下の項目を提供する。項目1下記の構造I:を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであって、式中:Q1は水素、であり、Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、-C=NHNR4R5、-CR10R11pR12、であり、Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、-C=NHNR4R5、-CR10R11pR12、であり、各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1~C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1~C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;各R9は、独立して、水素またはメチルであり;各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1~C6アルキルであり;各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;各nは、独立して、0~4の整数であり;各mは、独立して、0~4の整数であり;各pは、独立して、1~5の整数であり、iQ1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、iiQ1が水素のとき、Q2およびQ3の少なくとも一方は-C=NHNR4R5である、化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。項目2R8が水素である、項目1に記載の化合物。項目3各R9がメチルである、項目1または2に記載の化合物。項目4Q1とQ2が水素以外である、項目1~3いずれか1項に記載の化合物。項目5Q3が水素である、項目4に記載の化合物。項目6Q1が:であり、式中:R1は、水素であり;R2は、水素であり;そして各R3は、水素である、項目4または5に記載の化合物。項目7Q1が:である、項目6に記載の化合物。項目8Q1が:であり、式中:R1は、水素であり;そしてR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成している、項目4または5に記載の化合物。項目9Q1が:である、項目8に記載の化合物。項目10Q1が:であり、式中:R3は水素であり;そしてR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成している、項目4または5に記載の化合物。項目11Q1が:である、項目10に記載の化合物。項目12Q1が:であり、式中:R2は水素であり;そしてR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成している、項目4または5に記載の化合物。項目13Q1が:である、項目12に記載の化合物。項目14Q1が:であり、式中:R2は水素であり;そして各R3は水素である、項目4または5に記載の化合物。項目15Q1が:であり、式中:R2は水素であり;そして各R3は水素である、項目4または5に記載の化合物。項目16Q2が-CR10R11pR12である、項目4~15いずれか1項に記載の化合物。項目17各R10が水素である、項目16に記載の化合物。項目18各R11が水素である、項目17に記載の化合物。項目19Q2が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目4~15いずれか1項に記載の化合物。項目20Q2が非置換である、項目19に記載の化合物。項目21Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目19に記載の化合物。項目22Q2が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目4~15いずれか1項に記載の化合物。項目23Q2が非置換である、項目22に記載の化合物。項目24Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目22に記載の化合物。項目256’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-メチル-ピペリジニル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン;6’-2S-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン;6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン;6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン;6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン;6’-メチルシクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン;6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン;6’-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン;6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン;6’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン;または6’-メチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンである、項目4に記載の化合物。項目26Q1とQ3が水素以外である、項目1~3いずれか1項に記載の化合物。項目27Q2が水素である、項目26に記載の化合物。項目28Q1が:であり、式中:R1は、水素であり;R2は水素であり;そして各R3は水素である、項目26または27に記載の化合物。項目29Q1が:である、項目28に記載の化合物。項目30Q1が:であり、式中:R1は水素であり;そしてR2およびR3は、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成している、項目26または27に記載の化合物。項目31Q1が:である、項目30に記載の化合物。項目32Q1が:であり、式中:R3は水素であり;そしてR1とR2は、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成している、項目26または27に記載の化合物。項目33Q1が:である、項目32に記載の化合物。項目34Q1が:であり、式中:R2は水素であり;そしてR1とR3は、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成している、項目26または27に記載の化合物。項目35Q1が:である、項目34に記載の化合物。項目36Q1が:であり、式中:R2は水素であり;そして各R3は水素である、項目26または27に記載の化合物。項目37Q1が:であり、式中:R2は水素であり;そして各R3は水素である、項目26または27に記載の化合物。項目38Q3が-CR10R11pR12である、項目26~37いずれか1項に記載の化合物。項目39各R10が水素である、項目38に記載の化合物。項目40各R11が水素である、項目39に記載の化合物。項目41Q3が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目26~37いずれか1項に記載の化合物。項目42Q3が非置換である、項目41に記載の化合物。項目43Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目41に記載の化合物。項目44Q3が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目26~37いずれか1項に記載の化合物。項目45Q3が非置換である、項目44に記載の化合物。項目46Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目44に記載の化合物。項目47Q3が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目26~37いずれか1項に記載の化合物。項目48Q3が非置換である、項目47に記載の化合物。項目49Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目47に記載の化合物。項目50Q3が-C=NHNH2である、項目26~37いずれか1項に記載の化合物。項目512’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-2S-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-アゼチジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;2’-グアニジニウム-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン;または2’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンである、項目26に記載の化合物。項目52Q2とQ3が水素以外である、項目1~3いずれか1項に記載の化合物。項目53Q1が水素である、項目52に記載の化合物。項目54Q2が-C=NHNH2である、項目52または53に記載の化合物。項目55Q3が-C=NHNH2である、項目52~54いずれか1項に記載の化合物。項目56項目1~55いずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。項目57哺乳動物に、有効量の項目1~55いずれか1項に記載の化合物または項目56に記載の組成物を投与することを含む、細菌感染を、その処置を必要とする哺乳動物において処置する方法。以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解を提供するために、一部の特定の具体的詳細事項を示す。しかしながら、当業者には、このような詳細事項なしで本発明が実施され得ることが理解されよう。文脈においてそうでないことが必要とされない限り、本明細書全体および特許請求の範囲において、文言~を含むcompriseまたはcomprisesもしくはcomprisingなどの語尾変化形は、非限定的openで包含的な意味である、すなわち限定されないが、~が挙げられるを含むと解釈されたい。本明細書全体を通して、一oneまたはan実施形態においてに対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体の種々の個所における語句一実施形態においての表示は、必ずしも、同じ実施形態に言及しているすべてではない。さらに、該特定の特徴、構造または特性を、1つ以上の実施形態で任意の適当な様式で組み合わせてもよい。本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、そうでないと明記していない限り、以下の用語は、表示した意味を有する。アミノは、-NH2原子団をいう。シアノは、-CN原子団をいう。ヒドロキシまたはヒドロキシルは、-OH原子団をいう。イミノは、=NH置換基をいう。ニトロは、-NO2原子団をいう。オキソは、=O置換基をいう。チオキソは、=S置換基をいう。アルキルは、炭素原子と水素原子のみからなり、飽和または不飽和でありすなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含む、1~12個の炭素原子C1~C12アルキル、好ましくは1~8個の炭素原子C1~C8アルキルまたは1~6個の炭素原子C1~C6アルキルを有し、分子の残部に単結合で結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団をいい、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチルイソ-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチルt-ブチル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-l,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。アルキレンまたはアルキレン鎖は、炭素と水素のみからなり、飽和または不飽和でありすなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含む、1~12個の炭素原子を有する、分子の残部を原子団基に連結させる直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖をいい、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、n-ブチニレンなどをいう。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合または二重結合を介して、および原子団基に単結合または二重結合を介して結合される。分子の残部および原子団基とのアルキレン鎖の結合点は、該鎖内の1個の炭素または任意の2個の炭素によるものであり得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキレン鎖は任意選択で置換されたものであってもよい。アルコキシは、1~12個の炭素原子を含む、式-ORa式中、Raは上記に定義したアルキル原子団であるの原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルコキシ基は任意選択で置換されたものであってもよい。アルキルアミノは、1~12個の炭素原子を含む、式-NHRaまたは-NRaRa式中、各Raは独立して、上記に定義したアルキル原子団であるの原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキルアミノ基は任意選択で置換されたものであってもよい。チオアルキルは、1~12個の炭素原子を含む、式-SRa式中、Raは上記に定義したアルキル原子団であるの原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、チオアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。アリールは、水素、6~18個の炭素原子および少なくとも1つの芳香族環を含む炭化水素環系原子団をいう。本発明の解釈上、アリール原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であってもよく、縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよい。アリール原子団としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリール原子団が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、用語アリールまたは接頭辞アラar-アラルキルの場合などは、任意選択的に置換されたアリール原子団を包含するものとする。アラルキルは、式-Rb-Rc式中、Rbは上記に定義したアルキレン鎖であり、Rcは上記に定義した1つ以上のアリール原子団であるの原子団をいい、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アラルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。シクロアルキルまたは炭素環は、炭素原子と水素原子のみからなり縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよい、3~15個の炭素原子、好ましくは3~10個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残部に単結合で結合される、安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素原子団をいう。単環式の原子団としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式の原子団としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載のない限り、シクロアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。シクロアルキルアルキルは、式-RbRd式中、Rdは上記に定義したアルキレン鎖であり、Rgは上記に定義したシクロアルキル原子団であるの原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。縮合されたは、本発明の化合物内に存在している環構造に縮合された本明細書に記載の任意の環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる該存在している環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子で置き換えられ得る。ハロまたはハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。ハロアルキルは、上記に定義したアルキル原子団が上記に定義した1つ以上のハロ原子団で置換されたものをいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ハロアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロシクリルまたは複素環は、2~12個の炭素原子と窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される1~6個のヘテロ原子とからなる安定な3~18員の非芳香族環原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよく;ヘテロシクリル原子団内の窒素、炭素またはイオウ原子は任意選択的に酸化されたものであってもよく;窒素原子は任意選択的に第4級化されたものであってもよく;ヘテロシクリル原子団は一部または完全に飽和したものであってもよい。かかるヘテロシクリル原子団の例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されたものであってもよい。N-ヘテロシクリルは、少なくとも1つの窒素を含み、分子の残部とのヘテロシクリル原子団の結合点が該ヘテロシクリル原子団内の窒素原子によるものである上記に定義したヘテロシクリル原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、N-ヘテロシクリル基は任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロシクリルアルキルは、式-RbRe式中、Rbは上記に定義したアルキレン鎖であり、Reは上記に定義したヘテロシクリル原子団であるの原子団をいい、ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、該窒素原子においてアルキル原子団に結合されたものであり得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロアリールは、水素原子と、1~13個の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される1~6個のヘテロ原子と、少なくとも1つの芳香族環とを含む5~14員環系の原子団をいう。本発明の解釈上、ヘテロアリール原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよく;ヘテロアリール原子団内の窒素、炭素またはイオウ原子は任意選択的に酸化されたものであってもよく;窒素原子は任意選択的に第4級化されたものであってもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルすなわち、チエニルが挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリール基は任意選択で置換されたものであってもよい。N-ヘテロアリールは、少なくとも1つの窒素を含み、分子の残部とのヘテロアリール原子団の結合点が該ヘテロアリール原子団内の窒素原子によるものである上記に定義したヘテロアリール原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、N-ヘテロアリール基は任意選択で置換されたものであってもよい。ヘテロアリールアルキルは、式-RbRf式中、Rbは上記に定義したアルキレン鎖であり、Rfは上記に定義したヘテロアリール原子団であるの原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。用語置換されているは、本明細書で用いる場合、上記の任意の基すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルにおいて少なくとも1つの水素原子が、限定されないが、ハロゲン原子F、Cl、BrおよびIなど;ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基内の酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基内のイオウ原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基内の窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基内のケイ素原子;ならびに種々の他の基内の他のヘテロ原子などの非水素原子との結合で置き換えられていることを意味する。また、置換されているは、上記の任意の基において1個以上の水素原子が、ヘテロ原子オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基内の酸素;ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基内の窒素などとの高次結合例えば、二重結合または三重結合で置き換えられているを意味する。例えば、置換されているものとしては、1個以上の水素原子が-NRgRh、-NRgC=ORh、-NRgC=ONRgRh、-NRgC=OORh、-NRgSO2Rh、-OC=ONRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg、および-SO2NRgRhで置き換えられた上記の任意の基が挙げられる。また、置換されているは、上記の任意の基において1個以上の水素原子が、-C=ORg、-C=OORg、-C=ONRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRhで置き換えられていることを意味する。前記において、RgおよびRhは同じであるか、または異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルである。さらに、置換されているは、上記の任意の基において1個以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキル基に対する結合で置き換えられていることを意味する。さらに、前述の各置換基もまた、上記の置換基の1つ以上で任意選択で置換されたものであってもよい。プロドラッグは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すものとする。したがって、用語プロドラッグは、本発明の化合物の薬学的に許容され得る代謝前駆物質をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与されたときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、インビボで例えば、血中での加水分解によって速やかに変換されて本発明の親化合物となる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点を提供するBundgard,H.,DesignofProdrugs1985,pp.7-9,21-24Elsevier,Amsterdam参照。プロドラッグの論考は、Higuchi,T.ら,A.C.S.SymposiumSeries,第14巻、およびBioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987に示されている。また、用語プロドラッグは、かかるプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると、インビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合された担体を包含するものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって該修飾基が切断され、本発明の親化合物となるように修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシル、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合された本発明の化合物であって、該任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離メルカプト基が形成される化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体または本発明の化合物のアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。また、本明細書に開示した発明は、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた1個以上の原子を有することにより同位体標識されたあらゆる薬学的に許容され得る構造Iの化合物を包含するものとする。開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iなどが挙げられる。このような放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することにより、該化合物の有効性を判定または測定することを補助するのに有用であり得る。一部の同位体標識された構造Iの化合物例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布の試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Hおよび炭素14すなわち14Cは、組込みの容易性および検出し易さの観点から、この目的に特に有用である。重同位体ジューテリウム、すなわち2Hなどでの置換により、代謝安定性の増大、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減によって生じる一定の治療上の利点がもたらされ得、したがって、状況によっては好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nなどでの置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法PET試験に有用であり得る。同位体標識された構造Iの化合物は、一般的に、当業者にわかる慣用的な手法または後述する調製および実施例の項目に記載のものと同様のプロセスにより、先で採用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。また、本明細書に開示した発明は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含するものとする。かかる産物は、例えば、投与された化合物の主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じるものであり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物が生成されるのに充分な期間投与することを含む方法によってもたらされる化合物を包含する。かかる産物は、典型的には、放射性標識した本発明の化合物を、検出可能な用量で動物ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどに投与し、充分な期間代謝を行なわせ、変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。安定な化合物および安定な構造は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐える充分に頑強である化合物を示すものとする。哺乳動物は、ヒトおよび飼育動物実験動物および家庭用ペット例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギなど、と非飼育動物野生生物などの両方を包含する。任意選択のまたは任意選択的には、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、任意選択的に置換されたアリールは、アリール原子団が置換されていてもよく、置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が、置換されたアリール原子団と、置換を有しないアリール原子団の両方を含むことを意味する。薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤としては、限定されないが、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素/着色料、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤などであって、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物における使用に許容され得ると承認されているものが挙げられる。薬学的に許容され得る塩には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。薬学的に許容され得る酸付加塩は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸酸、グルタミン酸酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などとともに形成される塩をいう。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩をいう。このような塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン例えば、天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。多くの場合、晶出によって本発明の化合物の溶媒和物が得られる。本明細書で用いる場合、用語溶媒和物は、本発明の化合物の1つ以上の分子と1つ以上の溶媒分子とで構成された凝集体をいう。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、水和物例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など、ならびに対応する溶媒和物の形態で存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は、単に付随的な水分を保持したもの、または水と一部の付随的な溶媒の混合物であってもよい。医薬組成物は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物例えば、ヒトに送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤をいう。かかる媒体には、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が包含される。有効または治療有効量は、哺乳動物好ましくは、ヒトに投与されると、該哺乳動物好ましくは、ヒトにおいて、以下に定義するような細菌感染の処置が行なわれるのに充分な本発明の化合物の量をいう。治療有効量を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、投与様式、処置対象の哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者が自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定することができる。処置することまたは処置は、本明細書で用いる場合、対象の疾患または病状を有する哺乳動物好ましくは、ヒトの該対象の疾患または病状の処置を包含し、i哺乳動物において、該疾患または病状が発生するのを予防すること特に、かかる哺乳動物が該病状に対する素因を有するが、該病状を有するとは未だ診断されていない場合;ii該疾患または病状を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること;iii該疾患または病状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の後退をもたらすこと;あるいはiv該疾患または病状に起因する症状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の原因に対処することなく痛みを軽減することが挙げられる。本明細書で用いる場合、用語疾患および病状は、互換的に使用されている場合もあり得、あるいはその具体的な疾病または病状が既知の原因因子を有しないものであり得そのため、病因がまだ解明されていない、したがって、まだ疾患と認識されていないが望ましくない状態または症候群と認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な症状群が確認されているという点で異なっている場合もあり得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、1つ以上の不斉中心を含むものであり得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態アミノ酸の場合、絶対立体化学に関してR-もしくはS-、またはD-もしくはL-で定義され得るものをもたらすものであり得る。本発明は、かかる異性体の考えられ得るものすべて、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を包含するものとする。光学活性なおよび-、RおよびS、またはDおよびL異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したものであってもよく、慣用的な手法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分割したものであってもよい。個々のエナンチオマーの調製/単離のための慣用的な手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、またはラセミ化合物あるいは塩もしくは誘導体のラセミ化合物の分割例えば、キラル高速液体クロマトグラフィーHPLCを使用が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EとZの両方の幾何異性体を包含するものとする。同様に、あらゆる互変異性体形態も包含するものとする。立体異性体は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが、異なる3次元構造を有し、互換的でない化合物をいう。本発明では、種々の立体異性体およびその混合物が想定され、分子同士が、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体をいうエナンチオマーを包含する。互変異性体は、分子のある1つの原子から同じ分子の別の原子にプロトンシフトしたものをいう。本発明は、前記の任意の化合物の互変異性体を包含する。上記のように、本発明の一実施形態において、抗菌活性を有する化合物であって、下記の構造I:式中:Q1は水素、であり、Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、-C=NHNR4R5、-CR10R11pR12、であり、Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、-C=NHNR4R5、-CR10R11pR12、であり、各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1~C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1~C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;各R9は、独立して、水素またはメチルであり;各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1~C6アルキルであり;各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;各nは、独立して、0~4の整数であり;各mは、独立して、0~4の整数であり;各pは、独立して、1~5の整数であり、iQ1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、iiQ1が水素のとき、Q2とQ3の少なくとも一方は-C=NHNR4R5であるを有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。さらなる実施形態では、R8が水素である。さらなる実施形態では、各R9がメチルである。さらなる実施形態では、Q1とQ2が水素以外である。前述のもののうち一部の特定の実施形態では、Q3が水素である。前述のもののうちより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R1が水素であり;R2が水素であり;各R3が水素であるものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R1が水素であり;R2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R3が水素であり;R1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R2が水素であり;R1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成しているものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R2が水素であり;各R3が水素であるものである。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R2が水素であり;各R3が水素であるものである。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q2が-CR10R11pR12である。一部の特定の実施形態embodmentでは、各R10が水素である。一部の特定の実施形態では、各R11が水素である。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q2が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q2が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q2が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q2が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。他のさらなる実施形態では、Q1とQ3が水素以外である。一部の特定の実施形態では、Q2が水素である。前述のもののうちより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R1が水素であり;R2が水素であり;各R3が水素であるものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R1が水素であり;R2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R3が水素であり;R1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する複素環を形成しているものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R2が水素であり;R1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4~6個の環原子を有する炭素環を形成しているものである。例えば、Q1は:であり得る。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R2が水素であり;各R3が水素であるものである。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:であって、式中:R2が水素であり;各R3が水素であるものである。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が-CR10R11pR12である。一部の特定の実施形態では、各R10が水素である。一部の特定の実施形態では、各R11が水素である。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q3が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q3が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。一部の特定の実施形態では、Q3が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が-C=NHNH2である。他のさらなる実施形態では、Q2とQ3が水素以外である。一部の特定の実施形態では、Q1が水素である。前述のもののうちより具体的な実施形態では、Q2が-C=NHNH2である。前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が-C=NHNH2である。上記に示した構造Iの化合物の任意の実施形態、および上記に示した構造Iの化合物内のQ1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11またはR12基に対する本明細書に示した任意の具体的な置換基は、独立して、構造Iの化合物の他の実施形態および/または置換基と組み合わされ、上記に具体的に示していない本発明の実施形態が形成され得ることは理解されよう。また、特定の実施形態および/または請求項において任意の特定の置換基に対する置換基のリストが列挙されている場合、個々の各置換基が該特定の実施形態および/または請求項から削除されることがあり得ること、ならびに残余の置換基のリストは本発明の範囲に含まれるとみなされることは理解されよう。投与の目的のため、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造Iの化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含むものである。構造Iの化合物は該組成物中に、対象の具体的な疾患または病状が処置されるのに有効な量で、すなわち、細菌感染が処置されるのに充分な量で、好ましくは毒性が患者に対して許容され得る量で存在させる。構造Iの化合物の抗菌活性は当業者によって、例えば、後述の実施例の項目に記載のようにして測定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。本発明の化合物は、広範なグラム陽性菌およびグラム陰性菌、ならびに腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を有するものである。代表的な感受性生物としては、一般的に、本発明の化合物によって増殖が阻害され得るグラム陽性およびグラム陰性のもの、好気性生物および嫌気性生物、例えば、ブドウ球菌属、乳酸杆菌属、連鎖球菌属、サルシナ属、エシェリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、シュードモナス属、アシネトバクター属、ミコバクテリウム属、プロテウス属、カンピロバクター属、シトロバクター属、ナイセリア属、バチルス属Baccillus、バクテロイデス属、ペプトコッカス属、クロストリジウム属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、ヘモフィルス属、ブルセラ属などの生物などが挙げられる。本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩純粋な形態または適切な医薬組成物の投与は、同様の有用性を提供するために該薬剤に対して許容される任意の投与様式によって行なわれ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製され得、固形、半固形、液状またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエーロゾル剤などに製剤化され得る。かかる医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣、および鼻腔内が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与されると、内包された活性成分がバイオアベイラブルとなるように製剤化される。被検体または患者に投与される組成物には1種類以上の投薬単位の形態が採用され、例えば、錠剤は単回投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を含むものであり得る。かかる投薬形態の実際の調製方法は、当業者にわかるか自明である。例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,2000を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または病状を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。本発明の医薬組成物は、固形または液状の形態であり得る。一態様において、担体1種類または複数種は粒子状であり、そのため組成物は、例えば錠剤または粉末剤の形態である。担体1種類または複数種は液状であってもよく、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射用液またはエーロゾル剤であり、これは、例えば吸入投与に有用である。経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固形または液状いずれかの形態であり、この場合、半固形、半液状、懸濁形態およびゲル形態が、本明細書において固形または液状のいずれかとみなされる形態に包含される。経口投与のための固形組成物として、医薬組成物は、粉末剤、顆粒剤、圧縮錠、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラート剤などの形態に製剤化され得る。かかる固形組成物は、典型的には、1種類以上の不活性な希釈剤または食用担体を含む。また、以下:結合剤カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなど;賦形剤デンプン、ラクトースまたはデキストリンなど、崩壊剤例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲルPrimogel、コーンスターチなど;滑沢剤ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexなど;流動促進剤コロイド状二酸化ケイ素など;甘味剤スクロースまたはサッカリンなど;フレーバー剤ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなど;ならびに着色剤の1種類以上を存在させてもよい。医薬組成物がカプセル剤例えば、ゼラチンカプセル剤の形態である場合、上記の型の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油類などの液状担体が含まれ得る。医薬組成物は、液状物の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であってもよい。該液状物は、2つの例として、経口投与または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物には、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存料、色素/着色料およびフレーバー向上剤の1種類以上が含まれる。注射による投与が意図される組成物には、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の1種類以上が含まれ得る。本発明の液状医薬組成物には、液剤、懸濁剤などいずれの形態の場合も、以下の佐剤:滅菌された希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノまたはジグリセリドなど、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど;抗酸化剤アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど;キレート化剤エチレンジアミン四酢酸など;緩衝剤酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などおよび張度調整のための薬剤塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの1種類以上が含まれ得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは反復用量バイアル内に封入され得る。生理食塩水は好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは、滅菌されたものである。非経口投与または経口投与のいずれかが意図される本発明の液状医薬組成物は、適当な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含むものであるのがよい。本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されるものであってもよく、その場合、担体によって適切に、液剤、乳剤、軟膏またはゲル基剤が構成され得る。基剤は、例えば、以下:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤水およびアルコールなど、ならびに乳化剤および安定剤の1種類以上を含むものであり得る。局所投与のための医薬組成物には、増粘剤を存在させることがあり得る。経皮投与が意図される場合、該組成物としては、経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。本発明の医薬組成物は、例えば、坐剤の形態の経直腸投与が意図されるものであってもよく、これは、直腸内で融解して薬物を放出する。経直腸投与のための組成物には、油性基剤が適当な非刺激性賦形剤として含まれ得る。かかる基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の医薬組成物には、固形または液状の投薬単位の物理的形態を変更する種々の物質を含めることがあり得る。例えば、該組成物に、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含めることがあり得る。コーティング殻を形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいはまた、活性成分をゼラチン製カプセル剤に内包させてもよい。固形または液状形態の本発明の医薬組成物に、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を補助する薬剤を含めてもよい。この能力において機能を果たし得る好適な薬剤としては、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。本発明の医薬組成物は、エーロゾル剤として投与され得る投薬単位からなるものであってもよい。エーロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ範囲のさまざまな系を示すために用いる。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによるもの、または活性成分を必要量だけ施薬する適当なポンプシステムによるものであり得る。本発明の化合物のエーロゾル剤は、活性成分1種類または複数種を送達するために、単相、二相系または三相系で送達され得る。エーロゾル剤の送達には、必要な容器、活性剤、弁、補助容器などが含まれ、これらを一緒にしてキットを構成してもよい。当業者には、必要以上に実験せずに、好ましいエーロゾル剤を決定することができよう。本発明の医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と、液剤が形成されるように合わせることにより調製され得る。均一な液剤または懸濁剤の形成が助長されるように、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系中への化合物の溶解または均一な懸濁が助長されるように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、該量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性;該化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活;投与の様式および期間;排泄速度;薬物の併用;具体的な障害または病状の重症度;ならびに被検体が受けている治療法に応じて異なる。また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体は、1種類以上の他の治療用薬剤の投与と同時、投与前または投与後に投与され得る。かかる併用療法は、本発明の化合物と1種類以上のさらなる活性薬剤とを含む単一の投薬量の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤のそれぞれの別々の投薬量の医薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明の化合物と他の活性薬剤を患者に、単一の投薬量の経口組成物錠剤もしくはカプセル剤などにて一緒に投与してもよく、各薬剤を別々の投薬量の経口製剤にて投与してもよい。別々の投薬量の製剤を使用する場合、本発明の化合物と1種類以上のさらなる活性薬剤は、本質的に同時にすなわち、同時進行で投与してもよく、別々に時差的にすなわち、逐次投与してもよい。併用療法は、このようなあらゆるレジメンを包含すると理解されたい。以下の説明において、表示した式の置換基および/または可変部の組合せは、かかる寄与によって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容されることを理解されたい。また、本明細書に記載の合成プロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適当な保護基で保護する必要があり得ることは当業者に認識されよう。かかる官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシルに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル例えば、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する好適な保護基としては、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する好適な保護基としては、-CO-R式中、Rは、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである、p-メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者にわかる標準的な手法に従って、本明細書に記載のようにして付加または除去され得る。保護基の使用は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1999,第3版,Wileyに詳細に記載されている。当業者には認識されるように、保護基は、Wang樹脂、Rink樹脂または2-クロロトリチルクロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。また、当業者には認識されるように、また、本発明の化合物のかかる保護された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を有しないものであり得るが、哺乳動物に投与されると、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物が形成され得る。したがって、かかる誘導体をプロドラッグと記載することがあり得る。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者にわかる方法による適切な無機または有機塩基または酸での処理によって、その薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な手法によって、その遊離塩基または酸の形態に変換することができる。以下の実施例に、本発明の化合物、すなわち構造I:式中、Q1、Q2、Q3、R8およびR9は、本明細書に規定のとおりであるの化合物の種々の作製方法を例示する。当業者であれば、このような化合物を類似した方法によって、または当業者にわかる他の方法を組み合わせることにより作製することができるであろうことは理解されよう。また、当業者であれば、後述のものと同様にして、以下に具体的に例示していない構造Iの他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することができるであろうことは理解されよう。一般に、出発成分は、例えば、SigmaAldrich、LancasterSynthesis,Inc.、Maybridge、MatrixScientific、TCIおよびFluorochemUSAなどの供給元から入手され得るか、または当業者にわかる情報源例えば、AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,第5版Wiley,December2000参照に従って合成され得るか、または本明細書に記載のようにして調製され得る。以下の実施例は、例示の目的で示し、限定されない。一般合成手順手順1:還元的アミノ化方法A:シソマイシン誘導体0.06mmolのMeOH2mLの攪拌溶液に、アルデヒド0.068mmol、シリカ担持シアノボロヒドリド0.1g,1.0mmol/gを添加し、反応混合物を、マイクロ波照射によって100°C100ワットの電力まで15分間加熱した。反応の終了をMSで確認し、終了したら、溶媒をすべて回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc20mlに溶解させ、5NaHCO32×5mLで洗浄した後、ブライン5mLで洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。方法B:シソマイシン誘導体0.078mmolのDMF1ml溶液に、3Åモレキュラーシーブス15-20を添加した後、アルデヒド0.15mmolを添加し、反応液を2.5時間振とうした。反応の終了をMSで確認し、必要であれば、さらにアルデヒド0.5当量を添加した。次いで、反応混合物を、NaBH40.78mmolのMeOH2mL攪拌溶液に0°Cで滴下し、反応液を1時間攪拌した。反応液をH2O2mLとEtOAc2mlで希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc3×3mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順2:PNZ脱保護PNZ保護シソマイシン誘導体0.054mmolのEtOH1.5mLとH2O1mLの攪拌溶液に、1NNaOH0.3mLを添加した後、Na2S2O40.315mmolを添加し、反応混合物を70°Cで12時間加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物をH2O5mLで希釈し、次いでEtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機層をH2O2×5mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順3:Boc脱保護tert-ブチルジメチルシリル保護基をこれらの条件下で除去する重要:Boc脱保護の前に、高真空で3時間ポンピングすることにより試料を充分に乾燥させなければならない。方法A:Boc保護シソマイシン0.054mmolのDCM1mLの攪拌溶液に、3Åモレキュラーシーブス4-6とトリフルオロ酢酸0.6mLを添加した。反応液を室温で1時間攪拌し、終了についてMSで確認した。終了したら反応混合物をエーテル15mLで希釈し、析出を誘導した。バイアルを遠心分離し、上清みをデカンテーションした。析出物をエーテル2×15mlで洗浄し、デカンテーションし、真空乾燥させた。方法B:Boc保護シソマイシン誘導体0.078mmolのDCM1.5mLの攪拌溶液に0°Cで、トリフルオロ酢酸1.5mLを添加した。反応液を45分間攪拌し、終了についてMSで確認した。終了したら反応液をジクロロエタン10mlで希釈し、濃縮乾固した。最後の希釈/濃縮工程を2回繰返した。手順4:BOPおよびPyBOPカップリング方法A:シソマイシン誘導体0.078mmolのDMF1mLの攪拌溶液に、酸0.16mmolを添加した後、PyBOP0.16mmolとDIPEA0.31mmolを添加し、反応液を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc3mLとH2O3mLで希釈し、水層を分離し、EtOAc3×3mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。方法B:シソマイシン誘導体0.073mmolのDMF1mLの攪拌溶液に、酸0.102mmolと、DIPEA0.43mmolと、BOP0.102mmolのDMF1mL溶液とを添加し、反応液を4時間攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。反応混合物を水8mLで希釈し、EtOAc2×10mLで抽出した。合わせた有機層を5NaHCO3水溶液2×3mLとブライン3mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順5:エポキシド開環シソマイシン誘導体0.06mmolのMeOH2mL攪拌溶液に、エポキシド0.07mmol、LiClO40.15mmolを添加し、反応混合物を90分間で100°Cまでのマイクロ波照射によって加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc20mLに溶解させ、H2O2×5mLとブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順6:フタルイミド脱保護フタルイミド保護シソマイシン0.064mmolのEtOH3mL攪拌溶液に、ヒドラジン0.32mmolを添加し、反応混合物を2時間還流加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。室温まで冷却させると、環状副生成物が析出し、濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをEtOAc20mLに溶解させ、5NaHCO32×5mLとブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順7:グアニジニウム基の付加シソマイシン誘導体0.063mmolのDMF1mL攪拌溶液に、1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩0.09mmolを添加した後、DIPEA0.862mlを添加し、反応混合物を80°Cまで加熱し、一晩攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を室温まで冷却し、水3mLで希釈した。水相を分離し、EtOAc2×5mLで抽出し、合わせた有機相をブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順8:ノシル化シソマイシン誘導体0.23mmolのDCM20mL攪拌溶液に、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド0.25mmol、とDIPEA0.3mmolを添加し、反応液を3時間攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したらDCMを回転式エバポレーションによって除去し、得られた残渣を酢酸エチル50mLに溶解させ、5NaHCO32×10mLとブライン10mLで洗浄した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順9:ノシル基脱保護ノシル保護シソマイシン誘導体0.056mmolのDMF1.5mL攪拌溶液に、ベンゼンチオール0.224mmol、K2CO31.12mmolを添加し、反応混合物を2時間攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層を水2×5mLとブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順10:水素化分解によるPNZ除去シソマイシン誘導体0.41mmolのEtOH60mL攪拌溶液に、AcOH0.14mLを添加した後、Pd/C30重量を添加した。反応槽内の空気を抜き、H21気圧で満たし、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、反応槽内の空気を抜き、窒素で満たした。固形物をセライトパッドに通して濾過によって除去し、MeOH10mLで洗浄した。溶媒のエバポレーションによって所望の生成物が得られた。手順11:モノアルキル化ノシル保護シソマイシン誘導体0.072mmolのDMF1.5mL攪拌溶液に、ハロゲン化アルカン0.144mmol、K2CO30.216mmolを添加し、反応混合物を80°Cまで加熱し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水2mLで希釈し、酢酸エチル2×5mLで抽出した。合わせた有機層をブライン1.5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順12:スルホニル化シソマイシン骨格0.067mmolのDCM3mL攪拌溶液に、DIPEA0.128molとスルホニルクロリド0.07mmolを添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、残渣を酢酸エチル20mLに溶解させ、5NaHCO32×5mLとブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順13:N-Boc保護アミン4.64mmolのTHF10mL攪拌溶液に、1NNaOH10mLを添加した後、Boc無水物5.57mmolを添加し、反応の進行をMSによって確認した。終了したらTHFを回転式エバポレーションによって除去し、水40mLを添加した。水相を分離し、Et2O2×30mlで抽出した。水相を、希H3PO4の添加によってpH3に酸性化し、次いでEtOAc2×60mlで抽出した。合わせた有機層をH2O2×30mLとブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順14:エポキシドの合成アルケン5.16mmolのクロロホルム20mLの攪拌溶液に0°Cで、m-クロロ過安息香酸8.0mmolを添加し、反応混合物を0°Cで30分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応の進行をMSとTLCでモニターし、必要に応じて、さらに一部のm-CPBAを添加した。終了したら反応混合物をクロロホルム50mLで希釈し、10Na2SO3水溶液2×30mL、10NaHCO3水溶液2×50mLおよびブライン50mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製したシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0~25。手順15:α-ヒドロキシカルボン酸の合成の一般手順工程番号1.O-トリメチルシリルシアノヒドリン:磁気攪拌バーと乾燥管を取り付けた50mL容フラスコに、ケトンまたはアルデヒド0.010mmolを仕込んだ後、THF50mL、シアン化トリメチルシリル1.39g,14mmolおよびヨウ化亜鉛0.090g,0.28mmolを仕込み、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって残渣を得、これをEtOAc60mLに溶解させ、5NaHCO3水溶液2×30mL、H2O30mLおよびブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。工程番号2.α-ヒドロキシカルボン酸への酸加水分解:AcOH25mlと濃HCl25mlを工程番号1の未精製物質に添加し、反応混合物を2~3時間還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して白色固形物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。工程番号3.Boc保護:工程番号2の固形物の2MNaOH20mLとi-PrOH20mLの攪拌溶液に0°Cで、Boc2O6.6g,3mmolを少量に分けて添加し、反応混合物を4時間かけて室温まで昇温させた。次いでi-PrOHをエバポレートし、H2O50mLを添加し、水相を分離し、Et2O2×30mlで抽出した。希H3PO4の添加によって水層をpH3に酸性化し、EtOAc2×60mlで抽出した。合わせた有機層をH2O2×30mLとブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望のN-Boc-α-ヒドロキシカルボン酸を56~72の収率で得た。使用したアルデヒドおよびケトン:N-Boc-3-ピロリドノン、N-Boc-3-アゼチジノン、N-Boc-4-ピペリドンおよびN-Boc-3-アゼチジンカルボキシアルデヒド手順16:Fmoc基によるアミンの保護アミン0.049molのDCM100mL攪拌溶液に、DIPEA16mL,0.099molを添加し、反応混合物を0°Cまで冷却した。次いで、Fmoc-Cl12.8g,0.049molを数分間かけて分割して添加し、反応液を室温まで2時間昇温させた。有機層を水2×50mLとブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してFmoc保護アミン90~95収率を得た。手順17:ミツノブアルキル化ノシル化シソマイシン誘導体0.087mmolのトルエン2.5mL攪拌溶液に、アルコール0.174mmol、トリフェニルホスフィン0.174mmolを添加し、反応混合物を4°Cの冷蔵庫内で10分間冷却した。次いで、DEADの冷却溶液2mLの無水トルエン中0.174mmolを添加し、反応液を一晩振とうした。反応の進行をMSによってモニターし、必要に応じてさらにアルコールおよびトリフェニルホスフィンを添加した。終了したら酢酸エチル30mLを添加し、有機相を5NaHCO3水溶液2×5mLとブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順18:TEMPO/ブリーチ酸化によるアルデヒドの合成激しく攪拌下のアルコール1.54mmolのDCM4mL溶液に、TEMPO0.007g,0.045mmol,0.03molと2MのKBr水溶液75mL,0.15mmol,10molを添加し、反応混合物を-10°Cまで冷却した。別のフラスコ内で、NaHCO30.5g,9.5mmolをブリーチ剤25mL,Chlorox6.0NaOClに溶解させて0.78M緩衝NaOCl溶液を得た。この新鮮調製0.78MNaOCl溶液2.3mL,1.8mmol,117molを反応混合物に5分間かけて添加し、反応液を0°Cでさらに30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン2×4mLで抽出した。合わせた有機層を10Na2S2O3水溶液4mL、飽和NaHCO3水溶液2×4mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。手順19:ボランの還元によるアルコールの合成酸1.5mmolのTHF5mL攪拌溶液に-10°Cで、1.0MBH3-THF2.98mL,2.98mmolをゆっくりと添加した。反応混合物を-10°Cでさらに3分間激しく攪拌し、次いで一晩室温まで昇温させた。HOAc/H2O1:1v/v,2.0mL溶液の滴下によって反応液をクエンチした。THFを回転式エバポレーションによって除去し、飽和NaHCO3水溶液15mLを添加した。水層をDCM3×5mLで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液2×5mL、ブライン10mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。手順20:EDCカップリングシソマイシン誘導体0.048mmolのDMF0.3mLとTHF0.6mLの攪拌溶液に、EDC0.058mmolを添加した後、HONb0.062mmolと酸0.058mmolを添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をH2O2mLでクエンチし、EtOAc4mLを添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。一般精製手順方法番号1:塩基性条件による精製移動相:A-10mMのNH4OHを含む水B-10mMのNH4OHを含むアセトニトリルカラム:A:Waters-XTerraPrepMSC18OBDカラム19×100mm、5μm勾配:0で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0~20B:Waters-XTerraPrepMSC18OBDカラム50×100mm、5μm勾配:0で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0~20Waters-XTerraを使用し、MSシグナルによって収集を誘発した。収集画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。純粋画分を合わせ、最終純度の確認のためLC/MS/ELSDによって解析した。定量はLC/MS/CLNDシステムによって行なった。方法番号2:酸性条件による精製移動相:A-0.1のTFAを含む水B-0.1のTFAを含むアセトニトリルカラム:A:MicrosorbBDSDynamax21.4×250mm、10μm、100Å勾配:0~100、流速25ml/分B:MicrosorbBDSDynamax41.4×250mm、10μm、100Å勾配:0~100、流速45ml/分方法番号3:親水性相互作用クロマトグラフィーHILIC精製バッファー:バッファーA-3400mlのアセトニトリル-600mlの水-15mlの酢酸-15mlのTEAバッファーB-4000mlの水-100mlのTEA-100mlの酢酸カラム:ポリC-ポリヒドロキシエチルA150×21mm、5um勾配:20~7010ml/35分ELSDシグナルを用いて収集を誘発した。画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。次いで純粋画分を合わせ、水で希釈し、凍結乾燥させた。乾燥画分を再度水に溶解させ、TEAの完全な除去を確実にするために3度目の凍結乾燥を行なった。微量のTEAを示す試料があれば、これをさらなる乾燥に供した。送達のため、精製化合物を>10mg/ml濃度で溶解させた。最終純度の確認をLC/MS/ELSDによって行ない、LC/MS/CLNDによって定量を行なった。一般的な中間体シソマイシンアンバーライトIRA-400OH形態200gをMeOH3×200mlで洗浄した。洗浄したこの樹脂のMeOH150mL攪拌懸濁液に、硫酸シソマイシン20.0g,0.029molを添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで樹脂を濾過し、MeOH100mLで洗浄し、合わせた有機層を濃縮乾固し、所望のシソマイシンを得た11.57g,0.026mol,89.6収率:MSm/e[MH]計算値448.3,実測値448.1.N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-4-ニトロ-ベンゾエート4-ニトロベンジルクロロホルメート5.0g,0.023molのTHF90mLの攪拌溶液に0°Cで、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド4.16g,0.023molを添加した後、Et3N3.2mL,0.02molのTHF50mL溶液を滴下し、反応液を4時間攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。次いで、反応槽を冷凍庫-5°C内に1時間入れ、塩酸トリエチルアミンの析出を誘導し、これを濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをMeOH80mL中で1時間激しく攪拌し、次いで濾過すると、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-4-ニトロ-ベンゾエートが白色固形物として得られた7.98g,0.022mol,96収率:TLCヘキサン:EtOAcv/v1:1Rf=0.35.2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル-4-ニトロベンジルカーボネートPNZ-スクシンイミドN-ヒドロキシスクシンイミド5.35g,46.5mmolの無水THF100mL攪拌溶液に、パラ-ニトロベンジルクロロホルメート10.0g,46.5mmolを添加し、この溶液を氷浴中で冷却した。トリエチルアミン6.5mL,4.89g,46.5mmolを10分間かけて添加し、30分後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。このスラリーを氷浴中で冷却し、濾過した後、酢酸エチルですすいだ。濾液を真空濃縮し、残渣をメタノールとともに摩砕した。固形物を濾過によって単離し、2、5-ジオキソピロリジン-1-イル-4-ニトロベンジルカーボネートを得た。6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-シソマイシンシソマイシン30.1g,0.067molのMeOH700mL攪拌溶液に、酢酸亜鉛37.07g,0.202molを添加した後、S-エチルトリフルオロチオアセテート9.37mL,0.074molのMeOH100mL溶液をゆっくりと添加し、反応液をN2下で一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン37.5mL,0.27molとPNZ-スクシンイミド64.2g,0.179molのTHF1L溶液を滴下し、反応液を3時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをDCM2Lに溶解させ、濃NH4OH:H2O3:1v/v,2×800mLとブライン800mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル1Lに溶解させ、AcOH:H2O1/9v/v1Lで抽出した。水層を酢酸エチル2×1Lで洗浄し、10NNaOHでpH12に塩基性化し、酢酸エチル2×1Lで抽出した。有機層をブライン500mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得た。この粗製物を酢酸エチル500mLに溶解させ、この溶液を一晩放置した。析出した固形物を濾過によって除去し、残留した濾液を濃縮して粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値902.3,実測値902.2.6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-アセチル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-シソマイシン0.7g,0.77mmolのMeOH7mL攪拌溶液に0°Cで、無水酢酸0.095mL,1.01mmolをゆっくりと添加し、反応液を一晩室温まで昇温させた。反応をMSによって追跡し、これにより、中間体6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-アセチル-シソマイシンの完全な形成を確認したMSm/e[MH]計算値944.3,実測値944.2,[MNa]966.3。次いで反応混合物を0°Cまで冷却し、DIPEA0.54mL,3.11mmolを添加した後、Boc無水物0.53mL,2.33mmolを添加し、反応の進行をMSによって追跡しながら反応液を6時間攪拌した。反応液をグリシン0.29g,3.88mmolとK2CO30.54g,3.88mmolでクエンチし、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーション後、残渣をH2O10mLとEtOAc10mlに分配した。水層を分離し、さらにEtOAc3×10mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-アセチル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1044.4,実測値1044.0,[MNa]1066.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3-ジPNZ-1-アセチル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-アセチル-3-Boc-シソマイシン0.77mmolのMeOH5mL攪拌溶液に、濃NH4OH8.2mLを添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の2’,3-ジPNZ-1-アセチル-3-Boc-シソマイシンを得た0.35g,0.36mmol,46.7収率,>95純度:MSm/e[MH]計算値948.4,実測値948.2.N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸5.0g,0.041molのジオキサン:H2O200mL,1:1v/v攪拌溶液に、K2CO311.6g,0.084molを添加した後、p-ニトロベンジルクロロホルメート9.23g,0.043molを添加し、反応混合物を一晩攪拌した。生じた析出物を濾過によって取り出し、有機溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた水性溶液を、1MHCl100mLの添加によってpH1に酸性化した。酢酸エチル100mLを水層に添加すると、生成物が析出し、これを濾過によって収集した。濾液を分液漏斗に添加し、有機層を分離した。酢酸エチル100mLを水層に添加すると、2回目の析出が起こり、生成物を濾過によって収集し、このプロセスをもう1回繰り返した。次いで、合わせた有機層を-5°Cで一晩置いて生成物の析出を誘導し、これを濾過によって収集した。所望のN-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸9.3g,0.031mol,75収率,90純度を、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MSm/e[MH]計算値299.1,実測値298.9.N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブタノエートN-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸8.95g,30.0mmolのTHF200mL攪拌溶液に0°Cで、DCC6.8g,33.0mmolをゆっくりと添加し、反応液を30分間攪拌した。次いで、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボン酸イミド6.45g,36.0mmolのTHF100mL溶液を、1時間かけて滴下した。析出した尿素を濾過によって除去し、残留した濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル200mLに溶解させ、H2O150mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶させ、所望のN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブタノエートを得た10.0g,21.78mmol,72.6収率。MSm/e[MH]計算値482.1,実測値482.2.N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-N-PNZ-4-アミノ-2R-ベンゾイルブタノエートN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブタノエート6.4g,0.014molのTHF65mL攪拌溶液に、トリフェニルホスフィン4.0g,0.015mmolを添加した後、安息香酸1.9g,0.015mmolを添加し、反応混合物を0°Cまで冷却した。次いで、DIAD3.0mL,0.015molを滴下し、反応混合物をさらに50分間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル20~100、所望のN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-N-PNZ-4-アミノ-2R-ベンゾイルブタノエートを得2.3g,4.08mmol,29.1収率、これには微量のトリフェニルホスフィンオキシドが混入していた:6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-O-ベンゾイル-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-シソマイシン2.5g,2.77mmolのDMF50mL攪拌溶液に、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-N-PNZ-4-アミノ-2R-ベンゾイルブタノエート2.3g,4.08mmolを添加し、反応液を24時間攪拌した。次いで、DIPEA2.5mL,0.014molを添加した後、Boc無水物2.5mL,0.011molを添加し、反応混合物をさらに2時間攪拌した。次いで、グリシン2.5g,0.033molとK2CO34.6g,0.033molのH2O50mL溶液を、分割して5分間かけて添加し、反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル300mLで希釈し、水層を分離した。有機層を1Mクエン酸150mL、飽和NaHCO3水溶液30mL、ブライン30mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-O-ベンゾイル-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た1.6g,1.15mmol,41.5収率。2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-O-ベンゾイル-ブチリル-3-Boc-シソマイシン1.6g,1.15mmolのMeOH30mL攪拌溶液に、濃NH4OH3mLを添加し、反応液を3日間攪拌した。次いで、酢酸エチル30mLを添加し、水層を分離した。有機層を1MNaOH20mL、ブライン20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得1.4g,MSm/e[MH]計算値1186.4,実測値1186.2,[MNa]1208.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。R-3-アジド-2-ヒドロキシプロピオン酸エチル2R-2,3-エポキシプロピオン酸エチル0.5g,4.3mmol、塩化アンモニウム0.253g,4.73mmol、およびアジ化ナトリウム0.336g,5.17mmolをDMF8mL中で合わせ、混合物を75°Cで14時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水とエーテル/ヘキサン1:1v/vに分配した。相を分離し、有機相を水、ブラインで各々1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となり、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製するとシリカゲル/ヘキサン:10酢酸エチル、R-3-アジド-2-ヒドロキシプロピオン酸エチルが透明な油状物として得られた0.47g,2.97mmol,69収率。Rf0.27ヘキサン:10EtOAc、v/v,p-アニスアルデヒド;MSm/e[MNa]計算値182.1,実測値182.0.R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシプロピオン酸工程1R-3-アジド-2-ヒドロキシプロピオン酸エチル159mg,1.0mmolのエタノール4mL攪拌溶液に酢酸0.10mLを添加し、続いて、フラスコを窒素でフラッシュ洗浄した後、5Pd/C25mg添加した。フラスコに水素バルーンを取り付け、1時間攪拌した。次いで、フラスコを窒素でフラッシュ洗浄し、混合物をセライトに通して濾過し、このパッドをエタノール4mLですすいだ。工程2濾液に1MNaOH3mLを添加した後、Boc2O0.28mL,0.27g,1.2mmolを添加し、この溶液を室温で2日間攪拌した。次いで、溶液をエーテルと水に分配し、相を分離した。水相をエーテルで2回洗浄し、1MNaHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となり、これを固化させ、R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシプロピオン酸を得た117mg,57収率:Rf0.22CHCl3:10IPA,1AcOH,ニンヒドリン。6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジ-PNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-シソマイシンR-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシプロピオン酸1.3g,6.3mmolとHONB1.35g,7.5mmolをTHF40mLに溶解させ、この溶液を0°Cまで冷却し、EDC1.33g,6.9mmolを添加した。20分後、反応液を室温まで昇温した。6時間後、6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジ-PNZ-シソマイシン5.23g,5.8mmolのDMF25mL溶液を添加し、この溶液を一晩攪拌した。反応液を濃縮してTHFを除去し、水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、酢酸エチル相を水、飽和NaHCO3、水およびブラインで各々1回洗浄した。次いで、酢酸エチル相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とした。この残渣をRPHPLC法2-カラムBによってクロマトグラフィー処理すると、6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジ-PNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-シソマイシンがオフホワイト色泡状物として得られた1.64g,1.51mmol,24収率:MSm/e[MH]計算値1089.4,実測値1089.2.6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジ-PNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-シソマイシン1.52g,1.39mmolのTHF10mLとメタノール5mLの攪拌溶液に、Boc2O0.65mL,0.62g,2.8mmolを添加した。3時間後、グリシン312mg,4.17mmolと0.5MK2CO324mLを添加し、反応液を1時間激しく攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。酢酸エチル相を水とブラインで各々1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-3-Boc-シソマイシンを固形物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MSm/e[M-Boc]計算値1089.4,実測値1089.2.2’,3-ジPNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-3-Boc-シソマイシン1.39mmolのメタノール45mL溶液に、濃水酸化アンモニウム45mL,約12Mを添加した。この溶液を周囲温度で18時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相を濃縮して残渣を得、これをメタノール/酢酸/水の1:1:1v/v混合物に溶解させ、RPHPLC法2-カラムBによって精製した。純粋画分を合わせ、1MNa2CO3で塩基性化し、真空濃縮してアセトニトリルを除去した。次いで、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。最終酢酸エチル相を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2’,3-ジPNZ-1-[R-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル]-3-Boc-シソマイシン316mg,30収率を白色固形物として得た。MSm/e[MH]計算値1093.4,実測値1093.3.N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオン酸S-イソセリン4.0g,0.038molのジオキサン:H2O100mL,1:1v/v攪拌溶液に0°Cで、N-メチルモルホリン4.77mL,0.043molを添加した後、Boc2O11.28mL,0.049molを添加し、反応液を一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。次いで、グリシン1.0g,0.013molを添加し、反応液を20分間攪拌した。反応液を0°Cまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液75mLを添加した。水層を酢酸エチル2×60mLで洗浄し、次いで、NaHSO4でpH1に酸性化した。次いで、この溶液を酢酸エチル3×70mLで抽出し、合わせたこの有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のN-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロパン酸を得た6.30g,0.031mmol,81.5収率:6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオン酸1.30g,6.34mmolのDMF14ml攪拌溶液に、HONB1.14g,6.34mmolとEDC1.21g,6.34mmolをゆっくりと添加し、反応混合物を2時間攪拌し、この時点で、MSにより活性化エステルの完全な形成が示されたMSm/e[MNa]計算値389.1,実測値389.1。次いで、6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-シソマイシン4.76g,5.28mmolを添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液10mlでクエンチし、EtOAc5×15mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た1.66g,1.52mmol,29収率,>95純度:MSm/e[MH]計算値1089.4,実測値1089.2,[MNa]1111.3.6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン1.66g,1.52mmolのMeOH20mL攪拌懸濁液に0°Cで、DIPEA0.53mL,3.05mmolを添加した後、Boc無水物0.52mL,2.29mmolを添加し、反応液を室温まで昇温させた。2時間後、すべて消失して溶液状になった。反応液を0°まで冷却し、グリシン0.5g,6.66mmolと飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応液をEtOAc3×20mLで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1189.4,実測値1188.8,[MNa]1211.3、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン1.52mmolをMeOH12mLに溶解させ、濃NH4OH20mLを添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得た0.96g,0.79mmol,51.9収率,>95純度:MSm/e[MH]計算値1093.4,実測値1093.2,[MNa]1115.3.6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンN-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-酪butiric酸1.47g,4.9mmolのDMF50ml攪拌溶液に、HONB0.884g,4.9mmolとEDC0.945g,4.9mmolをゆっくりと添加し、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-シソマイシン3.42g,3.8mmolを添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液30mlでクエンチし、EtOAc5×50mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]1182.4,実測値1182.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン4.9mmolのMeOH50mL攪拌溶液に0°Cで、DIPEA1.70mL,9.8mmolを添加した後、Boc無水物1.6g,7.35mmolを添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで、反応液を0°Cまで冷却し、グリシン1.10g,14.7mmolと飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。反応液をEtOAc3×50mLで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-トリフルオロアセチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン4.9mmolをMeOH30mLに溶解させ、濃NH4OH50mLを添加し、反応液を一晩攪拌した。溶媒のエバポレーションによって粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の生成物2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た。MSm/e[MH]計算値1186.4,実測値1186.3.6’-PNZ-シソマイシンシソマイシン19.1g,42.65mmolのMeOH300mL攪拌溶液に、ZnOAc223.5g,0.128molを添加し、反応混合物を、亜鉛がすべて消失して溶液状になるまで1時間攪拌した。次いで、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-4-ニトロ-ベンゾエート15.28g,42.65mmolのDCM150mL溶液を、3時間かけて滴下し、反応液を一晩攪拌した。次いで反応液を濃縮乾固して粗製物を得、これを、激しく攪拌下の10NH4OH水溶液480mLとDCM180mLの溶液にゆっくりと添加した。水層を分離し、DCM3×160mLで洗浄し、ブライン250mLで希釈した。水層をDCM:IPA7:3v/v,4×160mLで抽出した。合わせた有機層を10NH4OH水溶液:ブライン7:3v/v,200mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の6’-PNZ-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値627.3,実測値627.2;CLND95純度.N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-tert-ブチル-カーボネートN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド20.0g,0.112molのTHF200mL攪拌溶液に0°Cで、トリエチルアミン0.65mL,4.8mmolを添加した後、Boc2O29.23g,0.134molのTHF30mL溶液を滴下し、反応液を一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。沈殿物が形成され、これを濾過し、冷THF200mLで洗浄した。次いで、粗製固形物をMeOH100mL中で1時間激しく攪拌した後、濾過し、MeOH50mLで洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望のN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-tert-ブチルカーボネートが白色固形物として得られた28.0g,0.1mol,89.3収率:TLCヘキサン:酢酸エチル、1:1v/vRf=0.44;6’-PNZ-2’,3-ジBoc-シソマイシン6’-PNZ-シソマイシン5.86g,9.35mmolのMeOH100mL攪拌溶液に、ZnOAc25.15g,28.05mmolを添加し、反応混合物を、固形物がすべて溶解するまで1時間攪拌した。N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-tert-ブチルカーボネート4.96g,17.77mmolのTHF48mL溶液を4時間かけて滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。次いで、トリエチルアミン2.61ml,18.7mmolを添加した後、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-tert-ブチルカーボネート1.31g,4.68mmolのTHF12mL溶液を添加し、反応混合物をさらに24時間攪拌した。反応液を、グリシン2.81g,37.4mmolの添加によってクエンチした。溶媒を回転式エバポレーションによって除去すると残渣が得られ、これをDCM200mLに溶解させ、H2O:濃NH4OH7:3v/v,3×50mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固形物を0.1MのAcOH水溶液2.0Lに溶解させ、酢酸エチル:ジエチルエーテル9:1v/v,4×1.0Lで洗浄した。次いで、水層を濃NH4OHでpH10に塩基性化し、塩処理し、酢酸エチル3×30mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’-PNZ-2’,3-ジBoc-シソマイシンを得た4.1g,4.96mmol,53.0収率,92純度:MSm/e[MH]計算値827.4,実測値827.2.N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-9-フルオレン-アセテートN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド7.38g,0.041molのTHF200mL攪拌溶液に0°Cで、N-メチルモルホリン4.53mL,0.041molを添加した後、9-フルオレニルメチルクロロホルメート10.15g,0.039molのTHF50mL溶液を滴下し、反応液を一晩攪拌し、徐々に室温まで昇温させた。次いで、フラスコを0°Cまで冷却し、析出した塩を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮するとワックス状の残渣が得られ、これをメタノールから析出させ、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-9-フルオレン-アセテートを得9.9g,0.025mol,61.0収率、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した:TLCヘキサン:酢酸エチル3:1v/vRf=0.28.6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-Fmoc-シソマイシン6’-PNZ-2’,3-ジBoc-シソマイシン7.38g,8.93mmolのTHF200mL攪拌溶液に、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-9-フルオレン-アセテート2.51g,6.25mmolを添加し、反応液を1時間攪拌し、反応の進行をHPLCとMSによってモニターしたMSm/e[MH]計算値1049.5,実測値1049.4。さらにN-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-9-フルオレン-アセテート0.05当量を添加し、反応液を1.5時間攪拌した。次いで、N-メチルモルホリン0.98ml,8.93mmolを添加した後、Boc無水物3.94g,17.85mmolを添加し、反応液を3時間攪拌した。反応液を、グリシン7.51g,40.18mmolの添加によってクエンチし、一晩攪拌した。析出した塩を濾過し、得られた溶液を濃縮乾固して残渣を得、これをDCM150mLに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液3×80mL、1Mクエン酸3×80mL、H2O:NaHCO31:1v/v,80mL、ブライン40mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-Fmoc-シソマイシンを得MSm/e[MNa]計算値1171.5,実測値1171.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-Fmoc-シソマイシン8.93mmolのDCM150mL攪拌溶液に、トリス2-アミノエチルアミン13.37mL,89.27mmolをゆっくりと添加し、反応液を45分間攪拌した。次いで、反応混合物をブライン3×100mL、pH5.5のリン酸緩衝溶液2×500mL,1×100mL、H2O100mL、飽和NaHCO3水溶液100mL、およびブライン100mLで洗浄した。有機相を濃縮して粗製物を得、これをRPHPLC法2-カラムBによって精製し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシンを得た2.77g,2.99mmol,33.5収率,93純度:MSm/e[MH]計算値927.4,実測値927.2.6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオン酸0.93g,4.53mmolのDMF8ml攪拌溶液に、HONB0.82g,4.53mmolとEDC0.87g,4.53mmolをゆっくりと添加し、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン3.0g,3.23mmolを添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をH2O10mlでクエンチし、EtOAc5×15mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1114.5,実測値1113.9,[MNa]1136.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン3.23mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た2.0g,2.14mmol,66.2収率,純度>65:MSm/e[MH]計算値935.5,実測値935.3,[MNa]957.3.N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸S-4-アミノ-2-ヒドロキシ酪酸51.98g,0.44molのジオキサン:H2O2L、1:1v/v攪拌溶液に、K2CO3106g,0.91molを添加した後、Boc無水物100g,0.46molのジオキサン100mLの溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をDCM2×300mLで洗浄し、水層をH3PO4でpH2に酸性化した。水層をDCM2×300mLで抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のN-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸を得た48.2g,50収率。6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンN-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸1.35g,6.17mmolのDMF12ml攪拌溶液に、HONB1.11g,6.17mmolとEDC1.18g,6.17mmolをゆっくりと添加した。次いで、6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン4.4g,4.75mmolのDMF13mL溶液をゆっくりと添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液を0°Cまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液20mLでクエンチし、EtOAc50mLで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液2×20mL、ブライン25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1128.5,実測値1129.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン4.75mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値949.5,実測値949.1,[MNa]971.4.6’,2’-ジPNZ-シソマイシンシソマイシン12.9g,28.9mmolと酢酸ニッケルII29g,115.6mmolをメタノール900mlに溶解させ、この緑色の溶液を氷水浴中で冷却した。この溶液に、2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イル4-ニトロベンジルカーボネート16.6g,46.2mmolを固体として添加した。混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。この溶液を真空濃縮すると緑色油状物となり、この油状物を濃水酸化アンモニウム約12Mと酢酸エチルに分配した。相を分離し、紫色の水相を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、イソプロパノールで10容量に希釈し、5酢酸水溶液で3回抽出した。合わせた酢酸相を6MNaOHでpH>11に塩基性化し、次いで酢酸エチルで2回抽出した。この最終の2つの酢酸エチル相を合わせ、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、1/2の容量に真空濃縮した。濃縮中に生成物が析出し、濾過によって単離して6’,2’-ジ-PNZ-シソマイシン12.1g,65収率を白色固形物として得た。MSm/e[MH]計算値806.3,実測値806.2.6’,2’-ジPNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン水浴中に入れたフラスコ内の6’,2’-ジPNZ-シソマイシン4.1g,5.09mmolのTHF70mLとメタノール70mL攪拌溶液に、ジ-tert-ブチル-ジカーボネート5.8mL,5.51g,25.5mmolを添加した。2時間後、グリシン1.9g,25.5mmol、水70mL、および1M炭酸ナトリウム15mLを添加し、混合物を12時間激しく攪拌した。混合物を濃縮してTHFとメタノールを除去し、水100mLを添加して固形物を懸濁させた。固形物を濾過によって単離し、水で洗浄し、乾燥させると、6’,2’-ジPNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン5.41g,96収率が白色固形物として得られた。Rf0.15CHCl3:5IPAv/v,UVMSm/e[M-Boc]計算値1006.5,実測値1006.4.1,3,3-トリBoc-シソマイシン6’,2’-ジPNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン4.84g,4.38mmolとヒドロ亜硫酸ナトリウム7.6g,44mmolを、エタノール70mLおよび水70mLとフラスコ内で合わせた。フラスコに濃縮器を取り付け、混合物を60°Cで12時間加熱した。次いで、混合物を65°Cでさらに3時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を0.2MNaOHと酢酸エチルに分配し、相を分離した。水相を酢酸エチルで1回逆抽出した。合わせた有機相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となった。この油状物をエーテルとともに摩砕し、固形物を濾過によって単離し、6’,2’-ジ-PNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン2.71g,83収率を白色固形物として得た。Rf0.23IPA:CHCl34:12NH3を含むUV、ニンヒドリン;MSm/e[MH]計算値748.4,実測値748.3.6’-PNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン1,3,3-トリBoc-シソマイシン8.5g,11.4mmolをメタノール212mLに溶解させ、氷水浴中で冷却し、トリエチルアミン1.75mL,12.5mmolを添加した。2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イル4-ニトロベンジルカーボネート4.08g,11.4mmolを固体として添加した。1時間後、反応液を濃縮して残渣とし、これをエーテル/酢酸エチル1:1v/vと水に分配した。相を分離し、有機相を5酢酸水溶液で1回洗浄して残留出発材料を除去した。次いで、有機相を1/3容量のヘキサンで希釈し、5酢酸水溶液で3回抽出した。これらの最後の3つの水相を合わせ、NaClでおよそ10飽和に塩処理し、酢酸エチルで2回抽出した。これらの最後の2つの酢酸エチル相を合わせ、1MNaOHとブラインで各々1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をエーテル/ヘキサンとともに摩砕し、固形物を濾過によって単離し、6’-PNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン6.2g,61収率を白色固形物として得た。最初の水相中の未反応出発材料は、簡単に、溶液を塩基性化し、これを酢酸エチル中に抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮することにより、再利用することができる。MSm/e[MH]計算値927.4,実測値927.4.6’,2’-ジPNZ-3-Boc-シソマイシン6’,2’-ジPNZ-シソマイシン5.5g,6.8mmolと酢酸亜鉛4.5g,20.4mmolをメタノール200mLに溶解させ、この溶液を氷水浴中で冷却した。tert-ブチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イルカーボネート1.9g,6.8mmol,Boc-ONbを添加し、反応液をゆっくりと室温まで昇温させ、一晩攪拌した。tert-ブチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イルカーボネート500mg,約1.7mmolを添加し、この溶液を4時間攪拌した。さらに一部のtert-ブチル-2,4-ジオキソ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクト-6-エン-3-イルカーボネート500mgを添加し、反応液をさらに4時間攪拌した。次いで反応液を濃縮すると油状物となり、これを濃水酸化アンモニウム約12Mと酢酸エチルに分配し、相を分離した。酢酸エチル相を濃水酸化アンモニウムと水で各々1回洗浄し、次いで5酢酸水溶液でNaClで20飽和させたもの2回洗浄した。次いで、酢酸エチル相を20容量のヘキサンで希釈し、5酢酸水溶液で抽出した。最終酢酸相を6MNaOHでpH>11に塩基性化し、新鮮な酢酸エチルで1回抽出した。最終酢酸エチル相をブラインで1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となった。この油状物を酢酸エチル16mLに溶解させ、エーテル200mL中に滴下すると、生成物が析出した。固形物を濾過によって単離し、エーテルで洗浄すると、6’,2’-ジ-PNZ-3-Boc-シソマイシン3.82g,62収率が白色固形物として得られた。MSm/e[MH]計算値906.4,実測値906.3.6’,2’-ジPNZ-3-Boc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’,2’-ジPNZ-3-Boc-シソマイシン10.0g,11.0mmolのDMF100mL攪拌溶液に、N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ酪酸3.15g,14.4mmolを添加し、反応液を-40°Cまで冷却し、30分間攪拌した。次いで、PyBOP6.9g,13.2mmolを添加した後、DIPEA7.7mL,40.4mmolを添加し、反応液を-40°Cで3時間攪拌した。反応液をEtOAc200mLで希釈し、水2×100mLで洗浄した。水層を分離し、EtOAc100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’,2’-ジPNZ-3-Boc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを黄橙色固形物として得HPLC67純度、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’,2’-ジPNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’,2’-ジPNZ-3-Boc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン11.0mmolのTHF100mL攪拌溶液に0°Cで、N-メチルモルホリン2.44mL,22.1mmolを添加した後、Boc無水物4.82g,22.1mmolを添加し、反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ジクロロメタン:メタノール0~7、所望の6’,2’-ジPNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た10.47g,9.46mmol,86.0収率,分析用HPLC85純度:MSm/e[MNa]計算値1229.5,実測値1229.4.3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’,2’-ジPNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン10.5g,8.71mmolのEtOH100mLとH2O50mLの攪拌溶液に、1MNaOH34.8ml,34.8mmolを添加した後、Na2S2O412.1g,69.6mmolを添加し、反応混合物を70°Cで18時間加熱した。冷却すると沈殿物が形成され、これを濾過によって除去し、MeOH25mLで洗浄した。回転式エバポレーションによる有機溶媒の除去後、H2O100mLと酢酸200mLを添加して酸性溶液pH約4を得、これをEtOAc2×100mLで洗浄した。次いで、水層を濃NH4OH20mLでpH12に塩基性化し、NaCl6.0gにより塩処理し、EtOAc2×200mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得4.78g,5.45mmol,62.6収率,MSm/e[MH]計算値849.5,実測値849.3,[MNa]871.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン4.78g,5.45mmolのMeOH75mL攪拌溶液に、DIPEA0.95mL,5.45mmolを添加した後、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシル-イミド-4-ニトロ-ベンジルカーボネートHONB-PNZ、1.75g,4.90mmolを添加し、反応混合物を1時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって油状残渣が得られ、これをEtOAc100mLに溶解させ、H2O2×100mLで洗浄し、Et2O75mLとヘキサン50mLで希釈した。次いで、有機層を5AcOH水溶液100mLで抽出し、水層を分離し、NaCl3.0gにより塩処理し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得3.08g,3.32mmol,60.9収率;MSm/e[MH]計算値1028.5,実測値1028.3;HPLC90.0純度、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。実施例16’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.10g,0.105mmolを、tert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1107.6,実測値1107.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.105mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値593.3,実測値593.2,[MNa]615.3;CLND97.5純度.実施例26’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.075g,0.063mmolのDMF2mL攪拌溶液に、グリコールアルデヒド二量体0.015g,0.125mmolを添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH30.070g,1.11mmolとAcOH0.145mLのMeOH6mL溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc10mLで希釈し、H2O10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1230.5,実測値1230.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.063mmolをPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た0.016g,0.023mmol,36.5収率。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.016g,0.023mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値593.3,実測値593.2,[MNa]615.4;CLND:98.2純度。実施例36’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.075g,0.063mmolのDMF2mLの攪拌溶液に、グリセルアルデヒド二量体0.023g,0.126mmolを添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH30.070g,1.11mmolとAcOH0.145mLのMeOH6mL溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc10mLで希釈し、H2O10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1260.5,実測値1260.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3’’-Boc-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.063mmolをPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た0.016g,0.022mmol,34.9収率:MSm/e[MH]計算値723.4,実測値723.3,[MNa]745.4.6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.016g,0.022mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値623.3,実測値623.3,[MNa]645.4;CLND:99.0純度。実施例46’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.100g,0.084mmolのDMF2mL攪拌溶液に、N-Boc-ピペリジン-4-カルボキシアルデヒド0.036g,0.168mmolを添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH30.070g,1.11mmolとAcOH0.145mLのMeOH6mL溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc10mLで希釈し、H2O10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを方法2-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た0.037g,0.027mmol,32.1収率:MSm/e[MH]計算値1383.6,実測値1383.4.6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.037g,0.027mmolをPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2-カラムAによって精製し、6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た0.005g,0.006mmol,22.2収率:MSm/e[MH]計算値846.5,実測値846.4,[MNa]868.5.6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.015g,0.018mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値646.4,実測値646.3,[MNa]668.4;CLND:99.2純度.実施例56’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.100g,0.084mmolのDMF2mL攪拌溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド0.012mL,0.168mmolを添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH30.070g,1.11mmolとAcOH0.145mLのMeOH6mL溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc10mLで希釈し、H2O10mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’-メチルシクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1240.5,実測値1240.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.084mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-メチルシクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値703.4,実測値703.3,[MNa]725.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.084mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0014g,0.0023mmol,2.7収率:MSm/e[MH]計算値603.4,実測値603.2,[MNa]625.4;CLND:98.3純度実施例66’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンN-Boc-3-アミノ-プロパナール3-Boc-アミノ-1-プロパノール25mL,0.144molの飽和DCM水1.0L攪拌溶液に、デスマーチン試薬99.2g,233.9mmolを添加し、反応混合物を1時間攪拌した。次いで、反応液をエーテル1.0Lで希釈した後、Na2S2O3250gの80NaHCO31.0LのH2O中450g溶液で希釈した。反応液を、2層が形成され、上層が透明になるまで30分間激しく攪拌した。反応液を濾過して析出固形物を除去し、水層をエーテル1.0Lで抽出した。有機層を飽和NaHCO31.0L、H2O1.0Lおよびブライン1Lで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、透明な油状物となった。この粗製油状物をEtOAc:ヘキサン1:1v/v,1.0Lに溶解させ、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、所望のN-Boc-3-アミノ-プロパナールを得た21.7g,0.125mol,85.6収率:6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.150g,0.126mmolのDMF2mL攪拌溶液に、N-Boc-プロピオンアルデヒド0.043g,0.252mmolを添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH30.070g,1.11mmolとAcOH0.145mLのMeOH6mL溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc10mLで希釈し、H2O10mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値1343.5,実測値1343.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.126mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値806.5,実測値806.4,[MNa]828.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.126mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値606.4,実測値606.3;CLND:99.4純度。実施例76’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-メチルシクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン粗6’-メチルシクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolを手順10に供し、6’-メチルシクロプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチルシクロプロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値589.3,実測値589.3;CLND99.5純度.実施例86’-メチル-ピペリジニル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジニル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.055mmolをN-Boc-ピペリジン-4-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、対応する6’-メチル-N-Boc-ピペリジニル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-N-Boc-ピペリジニル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジニル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.055mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-メチル-N-Boc-ピペリジニル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-ピペリジニル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジニル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.055mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチルピペリジニル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.4;CLND99.0純度.実施例96’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.055mmolをグリコールアルデヒド二量体とAcOH0.005mlで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.055mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得MSm/e[MH]計算値779.4,実測値779.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.055mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値579.3,実測値579.3;CLND99.0純度.実施例106’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをグリセルアルデヒド二量体とAcOH0.005mlで、手順1-方法Bに従って処理し、対応する6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得MSm/e[MH]計算値809.4,実測値809.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値609.3,実測値609.2,[MNa]631.2;CLND98.2純度。実施例116’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをN-Boc-3-アミノ-プロピオンアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、対応する6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-3-アミノプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン6’-N-Boc-3-アミノプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-N-Boc-3-アミノプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得MSm/e[MH]計算値892.5,実測値892.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供し、RPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-3-アミノプロピル-1-3-アミノ-2R-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値593.4,実測値593.3,[MNa]614.3;CLND92.8純度.実施例126’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.17mmolをN-Boc-ピペリジン-4-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、対応する6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.17mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値846.5,実測値846.4.6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.17mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値646.4,実測値646.3,[MNa]668.4;CLND97.8純度.実施例136’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1147.5,実測値1147.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolを手順2に供し、6’-メチル-シクロプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値789.4,実測値789.4,[MNa]811.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0008g,0.0014mmol,1.8収率:MSm/e[MH]計算値589.3,実測値589.3,[MNa]611.4;CLND98.9純度.実施例146’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをグリセルアルデヒド二量体とAcOH0.005mlで、手順1-方法Bに従って処理し、対応する6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1167.5,実測値1167.3,[MNa]1189.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをPNZ除去のための手順2に供し、6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値809.4,実測値809.3,[MNa]831.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.00137g,0.0022mmol,2.8収率:MSm/e[MH]計算値609.3,実測値609.3,[MNa]631.4;CLND97.9純度.実施例156’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.082mmolをN-Boc-ピペリジン-4-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理した後、RPHPLC法2-カラムAによって精製し、対応する6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得た0.021g,0.017mmol,20.7:MSm/e[MH]計算値1290.6,実測値1290.3,[MNa]1312.5。6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.021g,0.017mmolをPNZ除去のための手順2に供し、6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値932.5,実測値932.4,[MNa]954.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピペリジン-4-イル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.017mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-ピペリジン-4-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.003g,0.0047mmol,27.6収率:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.3,[MNa]654.4;CLND96.9純度.実施例166’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’、3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.5g,0.41mmolをグリコールアルデヒド二量体とAcOH0.005mlで、手順1-方法Bに従って処理し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MNa]計算値1159.5,実測値1159.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンの粗混合物をPNZ除去のための手順2に供し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値779.4,実測値779.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンの粗混合物を手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0142g,0.0245mmol,5.9収率。MSm/e[MH]計算値579.3,実測値579.2,[MNa]601.3、CLND94.5純度実施例176’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.176g,0.15mmolのDMF2mL溶液に、3-フタルイミド-プロピオンアルデヒド0.06g,0.29mmolと3Åモレキュラーシーブス15-20を添加し、反応液を2時間振とうした。次いで、NaCNBH30.018g,0.29mmolのMeOH4mL溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をEtOAc5mLで希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液3mL、ブライン3mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’-N-フタルイミド-3-アミノプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1280.5,実測値1280.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolをフタルイミド除去のための手順6に供し、6’-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1150.5,実測値1150.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolをPNZ除去のための手順2に供し、6’-3-アミノ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値792.5,実測値792.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0021g,0.0034mmol,2.3収率:MSm/e[MH]計算値592.4,実測値592.2,[MNa]614.3;CLND91.6純度.実施例186’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.084mmolをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1240.5,実測値1240.4,[MNa]1262.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.084mmolをPNZ除去のための手順10に供し、6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値703.4,実測値703.3,[MNa]725.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.084mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値603.4,実測値603.2,[MNa]625.4;CLND98.3純度。実施例196’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシントリフルオロ酢酸塩0.110g,0.085mmolのDMF1mL攪拌溶液に、DIPEA0.019mL,0.11mmolを添加した後、グリセルアルデヒド二量体0.032g,0.17mmolを添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH30.070g,1.11mmolとAcOH0.145mLのMeOH6mL溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc10mLで希釈し、H2O10mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MSm/e[MH]計算値1260.5,実測値1260.3.6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3-ジPNZ-1-N-PNZ-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.085mmolをPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシンを得た0.009g,0.011mmol,13.4収率。MSm/e[MH]計算値723.4,実測値723.3.6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-3-Boc-シソマイシン0.009g,0.011mmolを、90トリフルオロ酢酸水溶液0.5mLで25分間処理した。反応液を、H2O5mLの添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2R-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値623.3,実測値623.3,[MNa]645.4;CLND:96.6純度.実施例206’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.078mmolをN-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオン酸で、手順4-方法Aに従って処理し、対応する6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得MSm/e[MNa]計算値1302.5,実測値1302.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolをPNZ除去のための手順2に供し、6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシンを得MSm/e[MH]計算値922.5,実測値922.3,[MNa]944.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Bocシソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0076g,0.012mmol,15.4収率:MSm/e[MH]計算値622.3,実測値622.3,[MNa]644.4;CLND99.5純度.実施例216’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolをグリシドアミドで、手順5に従って処理し、6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1180.5,実測値1180.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンの粗混合物をPNZ除去のための手順2に供し、6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値822.4,実測値822.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンの粗混合物をBoc除去のための手順3-方法Bに供した後、RPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-3-プロピオンアミド-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0093g,0.015mmol,10収率:MSm/e[MH]計算値622.3,実測値622.2,[MNa]644.3;CLND96.2純度.実施例226’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolをN-Boc-オキシラン-2-イル-メタンアミンで、手順5に従って処理し、対応する6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1266.6,実測値1266.7、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-2’,3-ジPNZ-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolをPNZ除去のための手順2に供し、6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値908.5,実測値908.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-3-Boc-シソマイシン0.15mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供した後、RPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0044g,0.0072mmol,4.8収率:MSm/e[MH]計算値608.3,実測値608.2,[MNa]630.3;CLND91純度.実施例236’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン0.075g,0.081mmolをグリコール酸で、手順4-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値985.5,実測値985.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値806.4,実測値806.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをDL-グリセルアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値880.5,実測値880.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0058g,0.010mmol,12.3収率:MSm/e[MH]計算値580.3,実測値580.6;CLND89.3純度.実施例246’-3-アミノ-プロピル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-フタルイミド-プロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値993.5,実測値993.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをフタルアミド脱保護のための手順6に供し、6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値863.5,実測値864.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0035g,0.0062mmol,7.6収率:MSm/e[MH]計算値563.3,実測値563.2;CLND88.9純度.実施例256’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをtert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-アセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値964.6,実測値964.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0152g,0.028mmol,34.6収率:MSm/e[MH]計算値550.3,実測値550.5;CLND90.7純度.実施例266’-3-アミノ-プロピル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-フタルイミド-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン0.075g,0.081mmolをN-フタルイミド-エタンスルホニルクロリドで、手順12に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-フタルイミド-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1164.5,実測値1164.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-フタルイミド-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1034.5,実測値1035.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをN-Boc保護のための手順13に供し、6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1134.5,実測値1135.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値955.5,実測値956.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをN-フタルイミド-プロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1142.6,実測値1143.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1012.5,実測値1012.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得た0.0029g,0.0047mmol,5.8収率:MSm/e[MH]計算値612.3,実測値612.4;CLND84.7純度。実施例276’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081をDL-グリセルアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1029.5,実測値1030.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得た0.0031g,0.0049mmol,6.0収率MSm/e[MH]計算値6293,実測値629.2;CLND88.2純度.実施例286’-2S-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-S-1-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.078mmolをR-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、対応する6’-メチル-S-1-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1063.6,実測値1063.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2S-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2S-ヒドロキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.078mmolを手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、所望の6’-2S-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値623.3,実測値623.4,[MNa]645.3;CLND97.9純度.実施例296’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081をtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1113.6,実測値1114.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシン0.081mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アミノ-エチルスルホンアミド-シソマイシンを得た0.0019g,0.0032mmol,3.9収率:MSm/e[MH]計算値599.3,実測値599.2;CLND90.5純度.実施例306’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolをN-Boc-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジンで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1162.7,実測値1163.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Boc-2,2-ジメチル-1、3-オキサゾリジン-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0082g,0.013mmol,16.4収率:MSm/e[MH]計算値622.4,実測値622.6;CLND75.5純度.実施例316’-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル-メチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンN-Boc-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン4-メチレン-ピペリジン0.222g,1.12mmolを手順14に供して所望のN-Boc-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンを形成した0.215g,1.01mmol,90.2収率:6’-4-ヒドロキシ-N-Boc-ピペリジン-4-イル-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolをN-Boc-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタンで、手順5に従って処理し、所望の6’-4-ヒドロキシ-N-Boc-ピペリジン-4-イル-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1162.7,実測値1163.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル-メチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-4-ヒドロキシ-N-Boc-ピペリジン-4-イル-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-イル-メチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0023g,0.0035mmol,4.4収率:MSm/e[MH]計算値662.4,実測値662.8;CLND94.5純度.実施例326’-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2-ペント-4-エニル-イソインドリン-1,3-ジオン5-ブロモ-ペンテン6.0g,0.040molのDMF30mL攪拌溶液に、K2CO34.7g,0.034molとフタルイミドカリウム6.21g,0.033mmolを添加し、反応混合物を100°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水50mLを添加した。次いで、水層を酢酸エチル2×50mLで抽出し、合わせた有機層を5NaHCO3水溶液2×20mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0~35、所望の2-ペント-4-エニル-イソインドリン-1,3-ジオンを固形物として得た6.36g,0.029mmol,72.5収率:MSm/e[MH]計算値216.1,実測値216.1;2-3-オキシラン-2-イル-プロピル-イソインドリン-1,3-ジオン2-ペント-4-エニル-イソインドリン-1,3-ジオン6.36g,0.029mmolをエポキシド形成のための手順14に供し、2-3-オキシラン-2-イル-プロピル-イソインドリン-l、3-ジオンを得た5.8g,0.025mmol,86.2収率:MSm/e[MH]計算値232.1,実測値232.1;6’-N-フタルイミド-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolを2-3-オキシラン-2-イルプロピル-イソインドリン-1,3-ジオンで、手順5に従って処理し、所望の6’-N-フタルイミド-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1180.6,実測値1181.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをフタルイミド除去のための手順6に供し、6’-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値1050.6,実測値1051.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0024g,0.0037mmol,4.7収率:MSm/e[MH]計算値650.4,実測値650.8;CLND95.3純度.実施例336’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン1.0g,1.05mmolをトランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1132.6,実測値1133.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン1.05mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.110g,0.174mmol,16.6収率:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.8;CLND96.1純度.実施例346’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンN-Boc-3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボン酸N-Boc-3-ピロリドン0.010mmolを手順15に供し、所望のN-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-カルボン酸を得た。6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン0.075g,0.081mmolをN-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-カルボン酸で、手順4-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1140.6,実測値1141.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値961.5,実測値961.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1119.6,実測値1119.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.008g,0.013mmol,16.0収率:MSm/e[MH]計算値605.3,実測値605.8;CLND92.2純度.実施例356’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンN-Boc-1-アミノ-ブト-3-エン3-ブテン-1-アミン4.93g,0.069molをBoc保護のための手順13に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0~30、N-Boc-1-アミノ-ブト-3-エンを得た6.47g,0.038mol,55.1収率。N-Boc-2-オキシラン-2-イル-エチルカルバメートN-Boc-1-アミノ-ブト-3-エン6.47g,0.038molをエポキシド形成のための手順14に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0~45、N-Boc-2-オキシラン-2-イル-エチルカルバメートを得た6.0g,0.032mol,84.2収率:6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-2-オキシラン-2-イル-エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1148.6,実測値1149.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0015g,0.0023mmol,2.8収率:MSm/e[MH]計算値648.4,実測値648.4;CLND87.1純度.実施例366’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンN-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-カルボン酸N-Boc-3-アゼチジノン21.9g,0.128molを手順15に供し、所望のN-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-カルボン酸を得た18.7g,0.086mol,67.0収率:MSm/e[MH]計算値218.1,実測値218.2.6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン0.075g,0.081mmolをN-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-カルボン酸で、手順4-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値947.5,実測値948.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1001.6,実測値1101.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0041g,0.0068mmol,8.4収率:MSm/e[MH]計算値601.3,実測値601.6;CLND88.2純度.実施例376’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1105.6,実測値1106.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0039g,0.0066mmol,8.1収率:MSm/e[MH]計算値591.3,実測値591.4;CLND94.7純度.実施例386’-2-アミノ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Boc-2-アミノ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolをN-Boc-2-アミノアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-Boc-2-アミノ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1092.6,実測値1093.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-アミノ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Boc-2-アミノ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-アミノ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0048g,0.0081mmol,10.2収率:MSm/e[MH]計算値592.4,実測値592.6;CLND77.1純度.実施例396’-メチル-1-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン3-メチレン-1-メチルアミノ-シクロブタン3-メチレン-1-シアノ-シクロブタン2.5g,0.026molのTHF35mlの攪拌溶液に0°Cで、2MLiAlH422mL,0.044mmolをゆっくりと添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで反応液を、飽和NH4Cl水溶液10mLとTHF10mLの添加によってクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これを酢酸エチル100mLに溶解させた。有機層を5NaHCO32×20mL、ブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の3-メチレン-1-メチルアミノ-シクロブタンを油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。3-メチレン-1-N-Boc-メチルアミノ-シクロブタン3-メチレン-1-メチルアミノ-シクロブタン2.52g,0.026molの1NNaOH15mlとTHF15mLの攪拌溶液に、Boc2O6.7g,0.030molを添加し、反応混合物を一晩攪拌した。THFをエバポレートし、水層を酢酸エチル2×40mLで抽出した。合わせた有機層を5NaHCO32×20mLブライン20mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0-60、所望の3-メチレン-1-N-Boc-メチルアミノ-シクロブタンを得た1.9g,0.0096mol,36.9収率:N-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル-メタンアミン3-メチレン-1-N-Boc-メチルアミノ-シクロブタン1.9g,0.0096molをエポキシド形成のための手順14に供し、N-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル-メタンアミンを得た1.34g,6.27mol,65.3収率:6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-メチルアミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolをN-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル-メタンアミンで、手順5に従って処理し、所望の6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-メチルアミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1162.7,実測値1163.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-メチルアミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0037g,0.0056mmol,7.1収率:MSm/e[MH]計算値662.4,実測値662.0;CLND82.5純度.実施例406’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1148.6,実測値1148.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0023g,0.0037mmol,4.6収率:MSm/e[MH]計算値618.4,実測値618.8;CLND93.1純度.実施例416’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1015.6,実測値1015.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0021g,0.0034mmol,4.2収率:MSm/e[MH]計算値615.4,実測値615.2;CLND96.5純度.実施例426’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-オキシラン-2-イル-メタンアミンで、手順5に従って処理し、所望の6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1134.6,実測値1134.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.003g,0.0047mmol,5.8収率:MSm/e[MH]計算値634.4,実測値634.4;CLND95.1純度.実施例436’-4-アミノ-ブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンN-Fmoc-4-アミノ-ブチルアルデヒドジエチルアセタール4-アミノ-ブチルアルデヒドジエチルアセタール8.0g,0.050molを手順16に従ってFmoc保護し、所望のN-Fmoc-4-アミノ-ブチルアルデヒドジエチルアセタールを得22.08g,MSm/e[MNa]計算値406.2,実測値406.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。N-Fmoc-4-アミノ-ブチルアルデヒドN-Fmoc-4-アミノ-ブチルアルデヒドジエチルアセタール0.050mmolの1,4-ジオキサン100mLの攪拌溶液に、HCl水溶液100ml,1:1v/v,H2O:濃HClを添加し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら有機溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、水層を酢酸エチル2×200mLで抽出した。合わせた有機層を5NaHCO32×75mL、ブライン75mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のN-Fmoc-4-アミノ-ブチルアルデヒドを得15.35g,0.049mol,90.0収率、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。:MSm/e[MNa]計算値332.1,実測値332.0.6’-N-Fmoc-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolをN-Fmoc-4-アミノ-ブチルアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-Fmoc-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1242.7,実測値1242.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Fmoc-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolのDMF1.5mLの攪拌溶液に、ピペリジン0.3mmolを添加し、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水5mLで希釈し、酢酸エチル2×10mLで抽出した。合わせた有機層を水2×5mL、ブライン5mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、6’-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1020.6,実測値1020.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4-アミノ-ブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-4-アミノ-ブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.010g,0.016mmol,20.2収率:MSm/e[MH]計算値620.4,実測値620.8;CLND93.4純度.実施例446’-5-アミノ-ペンチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.079mmolをノシル化のための手順8に供し、所望の6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1134.5,実測値1134.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-ノシル-6’-N-Boc-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをN-Boc-5-アミノ-ペンタノールで、手順17に従って処理し、6’-ノシル-6’-N-Boc-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1319.6,実測値1319.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-ノシル-6’-N-Boc-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをノシル除去のための手順9に供し、6’-N-Boc-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1134.7,実測値1135.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-5-アミノ-ペンチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-Boc-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-5-アミノ-ペンチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.009g,0.014mmol,17.7収率:MSm/e[MH]計算値634.4,実測値634.6;CLND82.6純度.実施例456’-エチル-2-1-メチルピペラジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-エタノール2-1-メチルピペラジン-2-イル-エタノール0.5g,3.47mmolを手順13に従ってBoc保護し、2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-エタノールを得た0.75g,3.08mmol,88.7収率:MSm/e[MH]計算値245.2,実測値245.1.6’-エチル-2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolを2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-エタノールで、手順17に従って処理し、6’-ノシル-6’-エチル-2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1360.7,実測値1360.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-エチル-2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-ノシル-6’-エチル-2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをノシル除去のための手順9に供し、6’-エチル-2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1175.7,実測値1176.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-エチル-2-1-メチルピペラジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-エチル-2-4-Boc-1-メチルピペラジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-エチル-2-1-メチルピペラジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.010g,0.015mmol,18.9収率:MSm/e[MH]計算値675.4,実測値675.4;CLND93.0純度.実施例466’-メチル-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン3-メチレン-シクロブタンカルボン酸KOH70.0g,1.25molのEtOH/H2O500mL,1:1v/vの攪拌溶液に、3-メチレンシクロブタンカルボニトリル25.0g,0.26molを添加し、反応混合物を6時間還流した。反応の進行をTLCによってモニターし、終了したら混合物を冷却し、HClでpH3~4に酸性化した。エタノールをエバポレートし、残留した水層をEt2O200mLで抽出した。有機層を水2×20mL、ブライン30mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して3-メチレン-シクロブタンカルボン酸を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。:N-Boc-3-メチレン-シクロブタンアミン3-メチレン-シクロブタンカルボン酸1.0g,8.9mmolのTHF90mL攪拌溶液に、NaN32.0g,31.1mmolを添加した後、テトラブチルアンモニウムブロミド0.48g,1.5mmolとZnOTf20.1g,0.3mmolを添加し、反応混合物を40°Cまで加熱した。次いで、Boc2O2.1g,9.8mmolを一度に添加し、反応液を45°Cで一晩加熱した。次いで、反応液を0°Cまで冷却し、10NaNO2水溶液180mLでクエンチした。THFをエバポレートし、水層をEtOAc180mLで抽出した。有機層を5NaHCO3水溶液2×20mL、ブライン30mlで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル:0-90、所望のN-Boc-3-メチレン-シクロブタンアミン0.57g,3.1mmol,34.9収率を得た:N-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-アミンN-Boc-3-メチレン-シクロブタンアミン1.65g,9.0mmolをエポキシド形成のための手順14に供し、N-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-アミンを得た1.46g,7.33mmol,81.5収率:6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをN-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-アミンで、手順5に従って処理し、6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1148.6,実測値1148.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0098g,0.015mmol,18.9収率:MSm/e[MH]計算値648.4,実測値648.4;CLND82.0純度.実施例476’-メチル-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-アミンで、手順5に従って処理し、6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1146.6,実測値1147.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-1-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0089g,0.014mmol,17.3収率:MSm/e[MH]計算値646.4,実測値646.6;CLND95.7純度.実施例486’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをN-フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1136.6,実測値1136.7、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1006.6,実測値1007.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.010g,0.016mmol,20.2収率:MSm/e[MH]計算値606.4,実測値606.4;CLND95.8純度.実施例496’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをN-Boc-DL-プロリナールで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1132.6,実測値1133.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.010g,0.016mmol,20.2収率:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.8;CLND90.9純度.実施例506’-2S-ヒドロキシ-3-プロパノイックpropanoic-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2S-ヒドロキシ-3-メチル-プロパノエートpropanoate-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをメチル-2-R-グリシデートで、手順5に従って処理し、所望の6’-2S-ヒドロキシ-3-メチル-プロパノエート-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1051.6,実測値1052.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2S-ヒドロキシ-3-プロパノイック-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-2S-ヒドロキシ-3-メチル-プロパノエート-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.079mmolをBoc除去とエステル加水分解のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2S-ヒドロキシ-3-プロパノイック-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0028g,0.0044mmol,5.6収率:MSm/e[MH]計算値637.3,実測値637.6;CLND89.8純度.実施例516’-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピオンアルデヒドN-Boc-2,2-ジメチルプロパノール0.415g,2.04mmolを手順18に供し、N-Boc-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピオンアルデヒドを得た0.39g,1.94mmol,95.1収率:6’-N-Boc-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6-N-Boc-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0057g,0.0092mmol,11.5収率:MSm/e[MH]計算値620.4,実測値620.8;CLND97.4純度.実施例526’-3-アミノ-3-シクロプロピル-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオンアルデヒドN-Boc-3-アミノ-プロパノール0.130g,0.60mmolを酸化のための手順18に供して対応するN-Boc-3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオンアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-3-アミノ-3-シクロプロピル-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-3-アミノ-3-シクロプロピルプロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-Boc-3-アミノ-3-シクロプロピル-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-3-シクロプロピル-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-3-シクロプロピル-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-3-アミノ-3-シクロプロピル-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0067g,0.010mmol,12.5収率:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.8;CLND96.7純度。実施例536’-メチル-4S-ヒドロキシ-ピロリジン-2R-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-N-Boc-ピロリジン-2R-カルボキシアルデヒド4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-N-Boc-ピロリジン-2R-メタノール0.50g,1.50mmolを酸化のための手順18に供して対応する4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-N-Boc-ピロリジン-2R-カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-N-Boc-4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2R-ピロリジン-2R-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolを4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-N-Boc-ピロリジン-2R-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-ピロリジン-2R-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1248.7,実測値1248.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-4S-ヒドロキシ-ピロリジン-2R-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-4S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-ピロリジン-2R-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-4S-ヒドロキシ-ピロリジン-2R-イル-メチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0022g,0.0035mmol,4.4収率:MSm/e[MH]計算値634.4,実測値634.6;CLND98.0純度.実施例546’-3-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパナール3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパノール0.50g,2.62mmolを酸化のための手順18に供して対応する3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパナールとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolを3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパナールで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1107.6,実測値1107.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-3-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-プロパノール-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-3-プロパノール-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.011g,0.018mmol,22.5収率:MSm/e[MH]計算値593.3,実測値593.8;CLND98.4純度.実施例556’-2-メチル-2-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロパナール2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロパノール0.83g,4.38mmolを酸化のための手順18に供して対応する2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロパナール0.706g,3.77mmol,86.1収率とした:6’-2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolを2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロパナールで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1106.6,実測値1107.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-メチル-2-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-2-メチル-N-Boc-2-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-メチル-2-アミノ-プロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.010g,0.016mmol,20.0収率:MSm/e[MH]計算値606.4,実測値606.4;CLND99.2純度.実施例566’-メチル-1-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-1-アミノ-シクロブタンカルボン酸1-アミノ-シクロブタンカルボン酸エチルエステル1.0g,6.28mmolを1NHCl10mLに溶解させ、反応液を2時間還流加熱した。次いで反応混合物を濃縮乾固して粗製物を得、これをBoc保護のための手順13に供し、所望のN-Boc-1-アミノ-シクロブタンカルボン酸を得た。N-Boc-1-アミノ-シクロブチル-メタノールN-Boc-1-アミノ-シクロブタンカルボン酸6.28mmolを還元のための手順19に供して対応するN-Boc-1-アミノ-シクロブチル-メタノールとした。N-Boc-1-アミノ-シクロブタンカルボキシアルデヒドN-Boc-1-アミノ-シクロブチル-メタノール0.25g,1.24mmolを手順18に供し、対応するN-Boc-1-アミノ-シクロブタンカルボキシアルデヒドを得た0.24g,1.20mmol,96.8収率:6’-N-Boc-メチル-1-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-1-アミノ-シクロブタンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-Boc-メチル-1-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1118.6,実測値1118.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-1-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-1-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.002g,0.0032mmol,4.0収率:MSm/e[MH]計算値618.4,実測値619.0;CLND69.4純度.実施例576’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.49g,0.46mmolをN-Boc-3-アミノ-プロピオンアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1104.6,実測値1104.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.46mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値604.4,実測値604.2;CLND92.4純度.実施例586’-3-アミノ-プロピル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンN-Boc-3-アミノ-シクロブタノン激しく攪拌下のN-Boc-3-メチレン-シクロブタンアミン9.8g,53.5mmolのDCM160mLとH2O160mLの溶液に、K2CO33g,21.7mmolを添加した後、NaClO435g,163.5mmol、塩化テトラブチルアンモニウム0.2g,0.72mmolとRuCl30.6g,7.6mmolを添加した。反応過程中、この有機溶液は暗褐色になり、触媒は黒くなり、一方で上側の水層は白色になった。反応をTLCによってモニターし、終了したら反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層をDCM2×50mLで抽出した。合わせた有機層を5NaHCO32×30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0~60、所望のN-Boc-3-アミノ-シクロブタノンを得た7.13g,38.53mmol,72収率:N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-カルボン酸N-Boc-3-アミノ-シクロブタノン7.13g,38.53mmolを手順15に供し、所望のN-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-カルボン酸を得たMSm/e[MH]計算値232.1,実測値232.2.6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン0.87mmolをN-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-カルボン酸で、手順4-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン0.87mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値961.5,実測値961.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン0.87mmolをN-Boc-3-アミノ-プロピオンアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1118.6,実測値1118.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン0.87mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値618.4,実測値618.2;CLND84.2純度.実施例596’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン1.0g,1.07mmolをN-Boc-3-トランス-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1118.6,実測値1118.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン1.07mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.033g,0.053mmol,4.9収率:MSm/e[MH]計算値618.4,実測値618.3,[MNa]640.3;CLND96.5純度.実施例606’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン1.0g,1.042mmolをN-Boc-3-トランス-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1144.6,実測値1144.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン1.042mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得た0.033g,0.051mmol,4.9収率:MSm/e[MH]計算値644.4,実測値644.3;CLND94.5純度.実施例616’-メチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン1.0g,1.06mmolをノシル化のための手順8に供し、6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1132.5,実測値1132.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン1.06mmolをMeIで、手順11に従って処理し、6’-メチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1146.5,実測値1147.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン1.06mmolをノシル脱保護のための手順9に供し、6’-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値961.5,実測値961.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン1.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.247g,0.441mmol,41.6収率:MSm/e[MH]計算値561.3,実測値561.2;CLND96.7純度.実施例626’-2-ヒドロキシ-エチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン0.65g,0.67mmolをtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1119.6,実測値1119.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン0.67mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得た0.067g,0.111mmol,16.6収率:MSm/e[MH]計算値605.3,実測値605.6;CLND97.5純度.実施例636’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン1.0g,1.06mmolをN-Boc-3-トランス-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1130.6,実測値1130.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシン1.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.018g,0.029mmol,2.7収率:MSm/e[MH]計算値630.4,実測値630.3;CLND75.6純度.実施例646’-メチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン1.0g,1.04mmolをノシル化のための手順8に供し、6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1146.5,実測値1147.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン1.04mmolをMeIで、手順11に従って処理し、6’-メチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1160.5,実測値1161.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン1.04mmolをノシル脱保護のための手順9に供し、6’-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値975.5,実測値975.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン1.04mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-1-1-ヒドロキシ-3-アミノ-シクロブチル-アセチル-シソマイシン0.098g,0.170mmol,16.3収率:MSm/e[MH]計算値575.3,実測値575.3;CLND98.5純度。実施例656’-メチル-4S-アミノ-ピロリジン-2S-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN,N-ジBoc-4S-アミノ-2S-メタノール-ピロリジンN,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-カルボン酸1.03g,3.12mmolを手順19に供し、対応するN,N-ジBoc-4S-アミノ-2S-メタノールピロリジンを得0.605g,1.91mmol,61.2収率、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。N,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-カルボアルデヒドN,N-ジBoc-4S-アミノ-2S-メタノールピロリジン0.486g,1.53mmolを酸化のための手順18に供して対応するN,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-カルボアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-N,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-カルボアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1233.7,実測値1234.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-4S-アミノ-ピロリジン-2S-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N,N-ジBoc-4S-アミノ-ピロリジン-2S-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-4S-アミノ-ピロリジン-2S-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0006g,0.0009mmol,1.1収率:MSm/e[MH]計算値633.4,実測値633.4;CLND81.7純度.実施例666’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-メタノールN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロパンカルボン酸1.0g,4.64mmolを手順19に供し、対応するN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-メタノールを得0.99g,MSm/e[MH]計算値202.1,実測値202.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロパンカルボキシアルデヒドN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-メタノール0.87g,4.32mmolを酸化のための手順18に供して対応するN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1118.6,実測値1118.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0033g,0.0053mmol,6.6収率:MSm/e[MH]計算値618.4,実測値618.4;CLND94.5純度.実施例676’-メチル-1-アミノ-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-1-アミノ-シクロプロピル-メタノールN-Boc-1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸0.25g,1.24mmolを手順19に供し、対応するN-Boc-1-アミノ-シクロプロピル-メタノール0.051g,0.27mmol,21.8収率を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。N-Boc-1-アミノ-シクロプロパンカルボキシアルデヒドN-Boc-1-アミノ-シクロプロピル-メタノール0.051g,0.27mmolを酸化のための手順18に供して対応するN-Boc-1-アミノ-シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-N-Boc-1-アミノ-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-1-アミノ-シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-1-アミノ-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1104.6,実測値1105.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-アミノ-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1-アミノ-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-1-アミノ-シクロプロピル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0042g,0.0069mmol,8.6収率:MSm/e[MH]計算値604.4,実測値604.6;CLND95.4純度.実施例686’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-2-オキシラン-2-イル-エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1122.6,実測値1122.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0024g,0.0038mmol,4.7収率:MSm/e[MH]計算値622.4,実測値622.6;CLND93.2純度.実施例696’-メチル-1R-アミノ-2S-ヒドロキシ-シクロペント-4S-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペンタン-4S-カルボン酸N-Boc-1R-アミノ-2S-ヒドロキシ-シクロペンタン-4S-カルボン酸メチルエステル0.622g,2.40mmolのDCM1.9mL攪拌溶液に、イミダゾール0.164g,2.41mmol、DMAP0.047g,0.35mmmolおよびTBSCl0.363g,2.40mmolを添加し、反応液を室温で18時間攪拌した後、40°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O3mLでクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これをイソプロパノール6mLと1MNaOH2.9mLに溶解させ、反応液を60°Cで1時間加熱した。反応液を0°Cまで冷却し、1MHCl3mLでpH3にゆっくりと酸性化した。クロロホルム18mLを添加した後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、所望の酸を得た0.75g,2.09mmol,87.1収率。N-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4S-ヒドロキシメチル-シクロペンタンN-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペンタン-4S-カルボン酸0.53g,1.47mmolを還元のための手順19に供して対応するN-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4S-ヒドロキシメチル-シクロペンタンとした0.44g,1.27mmol,86.4収率:N-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペンタン-4S-カルボキシアルデヒドN-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-4S-ヒドロキシメチル-シクロペンタン0.44g,1.27mmolを酸化のための手順18に供して対応するN-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペンタン-4S-カルボキシアルデヒドとした0.42g,1.22mmol,96.1収率。6’-メチル-N-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペント-4S-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペンタン-4S-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペント-4S-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1262.7,実測値1263.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1R-アミノ-2S-ヒドロキシ-シクロペント-4S-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1R-アミノ-2S-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-シクロペント-4S-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法3によって精製し、6’-メチル-1R-アミノ-2S-ヒドロキシ-シクロペント-4S-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0039g,0.0060mmol,7.5収率:MSm/e[MH]計算値648.4,実測値648.4;CLND91.6純度.実施例706’-エチル-2-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンtert-ブチル-2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イルアセテートN-Boc-3-アゼチジノン0.45g,2.64mmolのTHF5mL攪拌溶液に、0.5Mの塩化2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛のEt2O10mL,5.0mmol溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を5時間攪拌した。次いで反応を飽和NH4Cl水溶液10mLでクエンチし、水層を分離し、酢酸エチル2×30mLで抽出した。合わせた有機層を5NaHCO3水溶液2×10mL、ブライン15mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、tert-ブチル-2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセテートを得たMSm/e[MH]計算値288.2,実測値287.7。2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル酢酸tert-ブチル-2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセテート0.86g,2.99mmolのジオキサン18mL攪拌溶液に、3MHCl5mLを添加し、混合物を70°Cで1時間加熱した。次いで反応混合物を0°Cまで冷却し、これを2MNaOH8mLで塩基性化した後、BOC2O1.0g,4.6mmolを添加した。反応混合物を室温まで2時間昇温させ、次いで、回転式エバポレーターにて総容量の半分まで濃縮した。次いで、イソプロパノール3mLとクロロホルム12mLを添加し、混合物を0°Cまで冷却し、1MHClでpH3にゆっくりと酸性化した。次いで、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル酢酸を得た0.65g,2.81mmol,94.0収率。N-Boc-3-2-ヒドロキシ-エチル-アゼチジン-3-オール2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル酢酸0.44g,1.90mmolを還元のための手順19に供し、対応するN-Boc-3-2-ヒドロキシ-エチル-アゼチジン-3-オールを得た0.29g,1.33mmol,70.0収率。2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセトアルデヒドN-Boc-3-2-ヒドロキシ-エチル-アゼチジン-3-オール0.29g,1.33mmolを酸化のための手順18に供して対応する2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-エチル-2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolを2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-アセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-エチル-2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1134.6,実測値1135.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-エチル-2-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-エチル-2-N-Boc-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-エチル-2-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0098g,0.015mmol,18.7収率:MSm/e[MH]計算値634.4,実測値634.8;CLND92.4純度.実施例716’-メチルシクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンN-Boc-3-ヒドロキシメチル-アゼチジンN-Boc-アゼチジン-3-カルボン酸1.94g,9.64mmolを還元のための手順19に供して対応するN-Boc-3-ヒドロキシメチル-アゼチジンとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。N-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒドN-Boc-3-ヒドロキシメチル-アゼチジン9.64mmolを酸化のための手順18に供して所望のN-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ酢酸N-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒド1.60g,8.64mmolを手順15に供し、所望の2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ酢酸を得たMSm/e[MH]計算値232.1,実測値231.8。6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-シソマイシン0.075g,0.081mmolを2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ酢酸で、手順4-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1140.5,実測値1140.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-PNZ-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値961.5,実測値962.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチルシクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをシクロプロパンカルボキシアルデヒドcarboxaldehyeで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチルシクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1015.6,実測値1015.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチルシクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-メチルシクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチルシクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0033g,0.0054mmol,6.7収率:MSm/e[MH]計算値615.4,実測値615.5;CLND77.4純度.実施例726’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-トランス-3-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1144.6,実測値1145.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0053g,0.0082mmol,10.1収率:MSm/e[MH]計算値644.4,実測値644.4;CLND86.0純度.実施例736’-メチル-アゼチジン-3-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.9g,0.96mmolを、N-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒドで処理し、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1104.6,実測値1105.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-アゼチジン-3-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.96mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、6’-メチル-アゼチジン-3-イル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0082g,0.014mmol,1.46収率:MSm/e[MH]計算値604.4,実測値604.6;CLND86.3純度.実施例746’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1144.6,実測値1144.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0005g,0.0008mmol,0.9収率:MSm/e[MH]計算値644.4,実測値644.6;CLND79.8純度.実施例756’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1119.6,実測値1119.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0037g,0.0061mmol,7.5収率:MSm/e[MH]計算値605.3,実測値605.7;CLND82.4純度.実施例766’-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1148.6,実測値1148.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1018.6,実測値1018.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.003g,0.0048mmol,5.9収率:MSm/e[MH]計算値618.4,実測値618.8;CLND87.5純度.実施例776’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-2-オキシラン-2-イル-エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1148.6,実測値1148.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-4-アミノ-ブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0013g,0.002mmol,2.5収率:MSm/e[MH]計算値648.4,実測値648.4;CLND80.8純度.実施例786’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-トランス-3-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドcarboxaldeyhdeで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値1144.6,実測値1145.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0025g,0.0039mmol,4.8収率。MSm/e[MH]計算値644.4,実測値644.4;CLND93.9純度。実施例796’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-1-アミノメチル-シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1144.6,実測値1145.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-1-アミノメチル-シクロプロピル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-1-アミノメチル-シクロプロピル-1-3-ヒドロキシ-ピロリジン-3-イル-アセチル-シソマイシンを得た0.0018g,0.0028mmol,3.5収率:MSm/e[MH]計算値644.4,実測値644.6;CLND80.2純度実施例806’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをノシル化のための手順8に供し、6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値1120.5,実測値1120.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4,5-エポキシ-ペンチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolを5-ブロモ-l,2-エポキシペンタンで、手順11に従って処理し、6’-4,5-エポキシ-ペンチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1204.5,実測値1204.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-4,5-エポキシ-ペンチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolを27NH3水で、手順5に従って処理し、6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1221.6,実測値1222.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-6’-ノシル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをノシル脱保護のための手順9に供し、6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値1036.6,実測値1037.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-4-ヒドロキシ-5-アミノ-ペンチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0020g,0.0031mmol,3.9収率:MSm/e[MH]計算値636.4,実測値636.4;CLND94.5純度.実施例816’-N-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンN-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エタノールN-Boc-3-アゼチジノン1.0g,5.84mmolをエタノールアミンで、手順1-方法Aに従って処理し、N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エタノールを得た0.75g,3.46mmol,62.3収率:MSm/e[MH]計算値217.1,実測値217.2.N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エタノールN-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エタノール0.75g,3.46mmolをBoc保護のための手順13に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製しシリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0~100、N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エタノールMSm/e[MH]計算値317.2,実測値317.4。N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-アセトアルデヒドN-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エタノールを酸化のための手順18に供して、N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.075g,0.080mmolをN-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-アセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、対応する6’-N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1233.7,実測値1233.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-N-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン6’-N-Boc-N-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エチル-2’,3,3-トリBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシン0.080mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-N-アゼチジン-3-イル-2-アミノ-エチル-1-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-プロピオニル-シソマイシンを得た0.0069g,0.011mmol,13.7収率:MSm/e[MH]計算値633.4,実測値633.4;CLND85.5純度.実施例826’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-tert-ブチル-2-オキシラニル-メチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1134.6,実測値1135.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-N-Boc-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0012g,0.0018mmol,2.3収率:MSm/e[MH]計算値634.4,実測値634.6;CLND82.5純度.実施例836’-メチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-1-オキサスピロ[2.3]ヘキサン-5-アミンで、手順5に従って処理し、所望の6’-メチル-N-Boc-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1160.6,実測値1161.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン6’-メチル-N-Boc-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-2’,3,3-トリBoc-1-2-N-Boc-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-3-アミノ-1-ヒドロキシ-シクロブチル-1-2-アゼチジン-3-イル-2-ヒドロキシ-アセチル-シソマイシンを得た0.0013g,0.0019mmol,2.3収率:MSm/e[MH]計算値660.4,実測値660.4;CLND94.3純度.実施例842’-メチル-ピロリジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをN-Boc-3-ピロリジンカルボアルデヒドで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-ピロリジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-メチル-ピロリジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.3,[MNa]654.4;CLND93.7純度.実施例852’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをN-Boc-プロリナールで、手順1-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1032.6,実測値1032.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-メチル-N-Boc-ピロリジン-2-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-メチル-ピロリジン-2-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.3,[MNa]654.4;CLND97.6純度.実施例862’-N-メチル-アミノ-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-N-メチル-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.060g,0.06mmolをN-Boc-サルコシンで、手順20に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-N-メチル-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-N-メチル-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-N-メチル-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-N-メチル-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1020.6,実測値1020.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-メチル-アミノ-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-N-メチル-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-N-メチル-アミノ-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値620.3,実測値620.3,[MNa]642.3;CLND97.6純度.実施例872’-2-アミノ-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-2-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.060g,0.06mmolをN-Boc-グリシンで、手順20に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-2-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-2-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-2-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-2-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-アミノ-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-2-アミノ-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-2-アミノ-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値606.3,実測値606.3,[MNa]628.2;CLND97.4純度。実施例882’-2-アミノ-プロピオニル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-2-アミノ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.060g,0.06mmolをN-Boc-アラニンで、手順4-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-2-アミノ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1199.6,実測値1199.2,[MNa]1221.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-2-アミノ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-2-アミノ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-2-アミノ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1020.6,実測値1020.4,[MNa]1042.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-アミノ-プロピオニル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-2-アミノ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-2-アミノ-プロピオニル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0092g,0.0148mmol,24.7収率:MSm/e[MH]計算値620.3,実測値620.2,[MNa]642.4;CLND97.5純度.実施例892’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.065g,0.06mmolをN-Boc-イソセリンで、手順4-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1215.6,実測値1215.0,[MNa]1237.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1036.6,実測値1036.3,[MNa]1058.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオニル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-3-アミノ2-ヒドロキシ-プロピオニル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.005g,0.008mmol,13.3収率:MSm/e[MH]計算値636.3,実測値636.2,[MNa]658.3;CLND97.5純度.実施例902’-ピロリジン-2-イル-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-ピロリジン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.060g,0.06mmolをN-Boc-プロリンで、手順20に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-ピロリジン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-ピロリジン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-ピロリジン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-ピロリジン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-ピロリジン-2-イル-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-ピロリジン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.06mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-ピロリジン-2-イル-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た:MSm/e[MH]計算値646.4,実測値646.3,[MNa]668.2;CLND78.0純度.実施例912’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.105g,0.102mmolのDMF1mL溶液に、3-フタルイミド-プロピオンアルデヒド0.041g,0.204mmolと3Åモレキュラーシーブス10-15を添加し、反応液を2時間振とうした。次いで、NaCNBH30.013g,0.204mmolのMeOH3mL溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をEtOAc5mLで希釈し、有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液3mL、ブライン3mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、6’-PNZ-2’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1215.6,実測値1215.3,[MNa]1237.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-フタルイミド-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.102mmolをフタルイミド除去のための手順6に供し、6’-PNZ-2’-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1085.5,実測値1085.4,[MNa]1107.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.102mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値906.5,実測値906.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.102mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0021g,0.0035mmol,3.4収率:MSm/e[MH]計算値606.4,実測値606.2,[MNa]628.3;CLND94.0純度.実施例922’-モルホリン-2-イル-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-モルホリン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをN-Boc-モルホリン-2-酢酸で、手順4-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-モルホリン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1255.6,実測値1255.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-モルホリン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-モルホリン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-モルホリン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1076.6,実測値1076.3,[MNa]1098.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-モルホリン-2-イル-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-モルホリン-2-イル-アセチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-モルホリン-2-イル-アセチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0051g,0.0075mmol,10.3収率:MSm/e[MH]計算値676.4,実測値676.2,[MNa]698.4;CLND96.2純度.実施例932’-2-アミノ-エチル-スルホンアミド-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-フタルイミド-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.108g,0.105mmolのDMF1mL攪拌溶液に0°Cで、DIPEA0.054mL,0.31mmolを添加した後、N-フタルイミド-2-アミノ-エタンスルホニルクロリド0.048g,0.175mmolを添加し、反応液を室温まで昇温させた。反応液をEtOAc4mLで希釈し、H2O3×4mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’-PNZ-2’-N-フタルイミド-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1265.5,実測値1265.3,[MNa]1287.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-フタルイミド-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.105mmolをフタルイミド除去のための手順6に供し、6’-PNZ-2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1135.5,実測値1134.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.105mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値956.5,実測値956.2,[MNa]978.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.105mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-2-アミノ-エチルスルホンアミド-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.016g,0.0244mmol,23.2収率:MSm/e[MH]計算値656.3,実測値656.1,[MNa]678.3;CLND92.3純度.実施例942’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.200g,0.195mmolをN,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピオンアルデヒド0.033g,0.25mmolで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1141.6,実測値1141.5、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.195mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値962.6,実測値962.4,[MNa]984.4、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.195mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-N,N-ジメチル-2,2-ジメチル-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.00069g,0.001mmol,0.5収率:MSm/e[MH]計算値662.4,実測値662.3,[MNa]684.3;CLND86.2純度.実施例952’-2S-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-2S-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.200g,0.195mmolをN-Boc-2S-アミノ-プロパナールで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-2Sアミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-2S-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-2S-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.195molをPNZ除去のための手順2に供して2’-N-Boc-2S-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1006.6,実測値1007.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2S-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-2S-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.195mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-2S-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0035g,0.0058mmol,3.0収率:MSm/e[MH]計算値606.4,実測値606.3;CLND89.4純度.実施例962’-アゼチジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-アゼチジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.200g,0.195mmolをN-Boc-3-アゼチジノン0.043g,0.253mmolで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-アゼチジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1183.6,実測値1184.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-アゼチジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-アゼチジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.195mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc-アゼチジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1004.6,実測値1005.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-アゼチジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-アゼチジン-3-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.195mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-アゼチジン-3-イル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0144g,0.024mmol,12.3収率:MSm/e[MH]計算値604.4,実測値604.2,[MNa]626.3;CLND99.2純度.実施例972’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.100g,0.097mmolをN-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボキシアルデヒド0.026g,0.12mmolで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-2,2-ジメチル-1、3-オキサゾリジン-4-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1241.6,実測値1242.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.097mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-メチル-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1062.6,実測値1063.3、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-メチル-N-Boc-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-イル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.097mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムAによって精製し、2’-2-アミノ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0042g,0.0067mmol,6.9収率:MSm/e[MH]計算値622.4,実測値622.3,[MNa]644.4;CLND93.9純度.実施例982’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1186.6,実測値1187.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’-2-ヒドロキシ-エチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0107g,0.018mmol,24.6収率:MSm/e[MH]計算値593.3,実測値593.8;CLND95.9純度.実施例992’-2,5-ジアミノ-ペントイル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc,N-Boc-2,5-ジアミノ-ペントイル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをBoc-DL-ORNBoc-OHで、手順4-方法Bに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc,N-Boc-2,5-ジアミノ-ペントイル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1342.7,実測値1342.7、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc,N-Boc-2,5-ジアミノ-ペントイル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc,N-Boc-2,5-ジアミノ-ペントイル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-N-Boc,N-Boc-2,5-ジアミノ-ペントイル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2,5-ジアミノ-ペントイル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc,N-Boc-2,5-ジアミノ-ペントイル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’-2,5-ジアミノ-ペントイル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0075g,0.0113mmol,15.5収率:MSm/e[MH]計算値663.4,実測値663.4;CLND94.8純度.実施例1002’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをDL-グリセルアルデヒド二量体で、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1102.5,実測値1103.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’-2-ヒドロキシ-プロパノール-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0008g,0.00128mmol,1.75収率:MSm/e[MH]計算値623.3,実測値623.8;CLND94.7純度.実施例1012’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをN-tert-ブチル-2-オキシラニル-メチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-2-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1201.6,実測値1201.6、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-2-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-2-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1022.6,実測値1023.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-2-ヒドロキシ-N-Boc-3-アミノ-プロピル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’-2-ヒドロキシ-3-アミノ-プロピル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0112g,0.018mmol,24.6収率:MSm/e[MH]計算値622.4,実測値622.6;CLND88.3純度.実施例1022’-4-アミノ-ブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-ノシル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolを2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順8に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-ノシル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’-ノシル-2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-ノシル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをN-Boc-4-アミノ-1-ブタノールで、手順17に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-ノシル-2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得たMSm/e[MH]計算値1384.6,実測値1384.2、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-PNZ-2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-ノシル-2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをノシル脱保護のための手順9に供し、所望の6’-PNZ-2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1199.6,実測値1200.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、所望の2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-4-アミノ-ブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-N-Boc-4-アミノ-ブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’-4-アミノ-ブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.00065g,0.001mmol,1.37収率:MSm/e[MH]計算値620.4,実測値620.8;CLND85.6純度.実施例1032’-グアニジニウム-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-グアニジニウム-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.7g,0.68mmolを1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩0.142g,0.96mmolで、手順7に従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-グアニジニウム-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1070.5,実測値1070.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-グアニジニウム-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-グアニジニウム-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.68mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-グアニジニウム-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値891.5,実測値891.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-グアニジニウム-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-グアニジニウム-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.68mmolをBoc除去のための手順3-方法Bに供して粗製物を得、これをRPHPLC法1-カラムBによって精製し、2’-グアニジニウム-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.110g,0.186mmol,27.4収率:MSm/e[MH]計算値591.3,実測値591.6;CLND97.5純度.実施例1042’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-3,3-ジBoc-1-N-Boc-3-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.075g,0.073mmolをN-Boc-トランス-3-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-PNZ-2’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1211.6,実測値1212.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン6’-PNZ-2’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをPNZ除去のための手順2に供し、2’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン2’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-3,3-ジBoc-1-N-Boc-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシン0.073mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-1-4-アミノ-2S-ヒドロキシ-ブチリル-シソマイシンを得た0.0103g,0.016mmol,21.9収率:MSm/e[MH]計算値632.4,実測値632.8;CLND90.4純度.実施例1056’,2’-ビス-グアニジニウム-シソマイシン6’,2’-ビス-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン1,3,3’-トリ-Boc-シソマイシン0.075g,0.100mmolを1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン塩酸塩0.037g,0.25mmolで、手順7に従って処理し、所望の6’,2’-ビスグアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値832.5,実測値832.8、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’,2’-ビス-グアニジニウム-シソマイシン6’,2’-ビス-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.100mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、6’,2’-ビスグアニジニウム-シソマイシンを得た0.0017g,0.0032mmol,3.2収率:MSm/e[MH]計算値532.3,実測値532.6;CLND92.2純度.実施例1066’-2-ヒドロキシ-エチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン6’-PNZ-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン6’-PNZ-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.075g,0.081mmolをN,N-ビスBoc-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジンで、手順7に従って処理し、所望の6’-PNZ,2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1169.6,実測値1170.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン6’-PNZ,2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをPNZ除去のための手順10に供し、所望の2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値990.5,実測値990.9、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをtert-ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1148.7,実測値1149.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン6’-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-エチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをBocとTBSの除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、6’-2-ヒドロキシ-エチル-2’-グアニジニウム-シソマイシンを得た0.00096g,0.0018mmol,2.2収率:MSm/e[MH]計算値534.3,実測値534.2;CLND84.4純度.実施例1076’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン6’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをN-Boc-トランス-3-アミノ-シクロブチル-カルボキシアルデヒドで、手順1-方法Aに従って処理し、所望の6’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1173.7,実測値1174.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン6’-メチル-トランス-N-Boc-3-アミノ-シクロブチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-トランス-3-アミノ-シクロブチル-2’-グアニジニウム-シソマイシンを得た0.001g,0.0017mmol,2.1収率:MSm/e[MH]計算値573.4,実測値573.1;CLND86.8純度.実施例1086’-メチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン6’-ノシル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolを2-ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順8に従って処理し、所望の6’-ノシル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-ノシル-6’-メチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン6’-ノシル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1、3、3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをヨウ化メチルで、手順11に従って処理し、所望の6’-ノシル-6’-メチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1189.5,実測値1190.0、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン6’-ノシル-6’-メチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをノシル脱保護のための手順9に供し、所望の6’-メチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシンを得MSm/e[MH]計算値1004.6,実測値1005.1、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。6’-メチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン6’-メチル-2’-N,N-ジBoc-グアニジニウム-1,3,3-トリBoc-シソマイシン0.081mmolをBoc除去のための手順3-方法Aに供して粗製物を得、これを方法1-カラムAによって精製し、6’-メチル-2’-グアニジニウム-シソマイシン0.0029g,0.0058mmol,7.1収率:MSm/e[MH]計算値504.3,実測値504.4;CLND94.3純度。実施例109構造I:の式中、少なくとも1つのR9基が水素である化合物は、上記に示した一般的な合成および精製手順に従って調製され得る。例えば、実施例1~108の合成では、対応する3および4デスメチル化合物を作製し、この粗生成物から、上記に示した方法1または方法3を用いて精製され得る。実施例110MICアッセイプロトコル最小阻害濃度MICを、参照ClinicalandLaboratoryStandardsInstituteCLSI微量液体希釈法によって、M7-A7[2006]のとおりに測定した。大腸菌ATCC25922、P.aeruginosaATCC27853およびS.aureusATCC29213を用いた品質管理範囲、ならびに比較対象薬剤の解釈基準は、CLSIM100-S17[2007]に公表されているとおりとした。簡単には、試験化合物の連続2倍希釈液を、MuellerHintonBroth中で2倍濃度調製した。これらの化合物希釈液を、96ウェルアッセイプレート内で、1:1の比で細菌接種材料と混合した。接種材料は、前日に調製した寒天プレートからのコロニーの懸濁によって調製した。細菌を滅菌生理食塩水中に懸濁させ、各アッセイプレートに、5×105CFU/mLの終濃度が得られるように添加した。プレートを35°Cで20時間、周囲大気中でインキュベートした。MICは、未処理対照と比較したとき細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度とした。一部の特定の代表的な化合物のデータを、以下の表1に示す。AECO001はATCC25922であり、APAE001はATCC27853である。MICの注:1.0μg/mL以下のMIC=A1.0μg/mLより大きい16.0μg/mLまでのMIC=B16.0μg/mLより大きいMIC=C実施例111インビボ有効性モデル以下の表2に示すように、一部の特定の代表的な化合物および一部の特定の既知のアミノグリコシドすなわち、ゲンタマイシンとアミカシンを、マウス敗血症感染モデルにおいて、インビボ有効性について試験した。各化合物に対して、大腸菌とP.aeruginosaのQC細菌株を用いて2つのモデルで実施した。両試験とも同じ設計を使用した。雄CD-1CRL由来マウス個々の体重は24±2グラムに、2×LD90-100用量の大腸菌ATCC259224.5×105CFU/マウス5のムチンを含有するBHIブロス0.5mL中、または2×LD90-100用量のP.aeruginosaATCC278535.8×104CFU/0.5mL/マウス5のムチンを含有するBHIブロス中をIP接種した。細菌負荷刺激の1時間後、マウスに単回SCまたはIV用量のビヒクルまたは試験物質を与え、インビボ抗感染活性を評価した。細菌の接種後、死亡数を1日1回、7日間記録した。表2に見られるように、両試験において、すべての試験化合物の単回IVまたはSC用量で、生存率が用量依存的に改善された。MICの注:1.0μg/mL以下のMIC=A1.0μg/mLより大きい16.0μg/mLまでのMIC=B16.0μg/mLより大きいMIC=CED50の値はmg/kgである実施例112以下の表3に示すように、一部の特定の二置換型シソマイシン誘導体、一部の特定の一置換型シソマイシン誘導体、およびシソマイシンを、QCおよび多くのアミノグリコシドにおいて6’-アミノ基が共有結合的に修飾される確認済の耐性機構を含むアミノグリコシド耐性細菌株に対して試験した。このMICアッセイは、実施例110に示したものと同じプロトコルに従って実施した。表示したように、6’位にメチル以外の基を有する置換型シソマイシン誘導体は、AAC6’修飾酵素を発現する菌株に対して改善された活性を有する。さらに、二置換型シソマイシン誘導体は一置換型誘導体と比べて、AAC6’修飾酵素を発現する菌株に関して卓越した活性を示す。本明細書において言及した米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、引用によりその全体が、本発明の記載と矛盾しない程度に本明細書に組み込まれる。前述のことから、本発明の具体的な実施形態を、本明細書において例示の目的で記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形が行われ得ることは認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によっては限定されない。"