"一般式1[式1中、R1およびR2は、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示し、Xは、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基を示し、R3は、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、R4は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子を示し、Raは、-Y-R5で表される基を示し、ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、R5は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、RbおよびRcは、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。]で表される化合物またはその塩。R1およびR2が、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、Xが、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基であり、R3が、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であり、R4が、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子であり、Raが、-Y-R5で表される基であり、ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、R5は、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、RbおよびRcが、それぞれ独立して、下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であるか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成している請求項1に記載の化合物またはその塩。A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基B群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基D群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、アミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、シアノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有してもよいC3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基、下記一般式2一般式2中、nは0~3のいずれかであり、環Aは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい。で表される基一般式1a[式1a中、R1、R2、R4およびRa~Rcは、前記請求項2に記載のものと同義であり、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。で表される化合物またはその塩。A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、ハロC1~C6アルキル基または水素原子である請求項3に記載の化合物またはその塩。R1およびR2が、C1~C6アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素原子である請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。R4が、C1~C6アルキル基または水素原子である請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。Raが、下記の式Ra1~Ra11から選択されるいずれか1式Ra5中、R6は、-SO2R8または-COR8を示し、ここでR8は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ra8中、R9aは、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。である請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該4~7員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環である請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。Rb、RcおよびRbとRcが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Rbc1~Rbc80から選択されるいずれか1式Rbc1~Rbc80中、R9a、R9b、R9c、R10およびR11は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、R9dおよびR9eは、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、NH-R10で表される基またはNR10R11で表される基を示す。である請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。下記一般式1b式中、R12は、メチル基または水素原子を示し、R13は、1~3個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいC1~C6アルキル基、またはC3~C8シクロアルキル基を示し、R14は、下記群から選ばれるいずれか1の基を示す。で表される化合物またはその塩。下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその塩。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物のメシル酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。下記式で表される化合物の硫酸塩。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3K阻害剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、MammalianTargetofRapamycinmTORの阻害剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3KおよびMammalianTargetofRapamycinmTORの阻害剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである請求項37に記載の抗腫瘍剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、PTENphosphataseandtensinhomologの変異がみられる腫瘍の治療剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの変異がみられる腫瘍の治療剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである請求項44に記載の治療方法。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、PTENphosphataseandtensinhomologの変異がみられる腫瘍の治療方法。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの変異がみられる腫瘍の治療方法。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。本発明は、強力かつ持続的なPI3K阻害作用とそれに基づく抗腫瘍効果を示す、経口投与可能な新規な低分子化合物を提供するものである。本発明者らは上記の課題を解決するため、鋭意研究を行った結果、6-モルホリノプリン構造を有する新規な化合物が、マウスinvivoモデルにおいて経口投与で持続的に腫瘍内のPI3Kの活性を阻害し、強い抗腫瘍効果を示すことを明らかにし、本化合物群が経口投与可能な抗腫瘍剤の有効成分として用いることができることを見出して本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、次の1~51に関する。1一般式1[式1中、R1およびR2は、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示し、Xは、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基を示し、R3は、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であることを示し、R4は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子を示し、Raは、-Y-R5で表される基を示し、ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、R5は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、RbおよびRcは、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。]で表される化合物またはその塩。2R1およびR2が、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子であり、Xが、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基であり、R3が、Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基であって、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子または水酸基であり、R4が、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子であり、Raが、-Y-R5で表される基であり、ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、R5は、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記B群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または下記D群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示し、RbおよびRcが、それぞれ独立して、下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であるか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに下記E群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成している1に記載の化合物またはその塩。A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基B群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基D群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基E群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、アミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、シアノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有してもよいC3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基、下記一般式2一般式2中、nは0~3のいずれかであり、環Aは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい。で表される基3一般式1a[式1a中、R1、R2、R4およびRa~Rcは、前記請求項2に記載のものと同義であり、R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、下記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲン原子、水酸基または水素原子であることを示す。で表される化合物またはその塩。A群:ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基4R3aおよびR3bが、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、ハロC1~C6アルキル基または水素原子である3に記載の化合物またはその塩。5R1およびR2が、C1~C6アルキル基および水素原子の組み合わせまたはともに水素原子である1~4のいずれか1に記載の化合物またはその塩。6R4が、C1~C6アルキル基または水素原子である1~5のいずれか1に記載の化合物またはその塩。7Raが、下記の式Ra1~Ra11から選択されるいずれか1式Ra5中、R6は、-SO2R8または-COR8を示し、ここでR8は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ra8中、R9aは、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。である1~6のいずれか1に記載の化合物またはその塩。8RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該4~7員の脂環式含窒素複素環部分が、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環である1~7のいずれか1に記載の化合物またはその塩。9Rb、RcおよびRbとRcが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Rbc1~Rbc80から選択されるいずれか1式Rbc1~Rbc80中、R9a、R9b、R9c、R10およびR11は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、R9dおよびR9eは、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、NH-R10で表される基またはNR10R11で表される基を示す。である1~8のいずれか1に記載の化合物またはその塩。10下記一般式1b式中、R12は、メチル基または水素原子を示し、R13は、1~3個のハロゲン原子を置換基として有していてもよいC1~C6アルキル基、またはC3~C8シクロアルキル基を示し、R14は、下記群から選ばれるいずれか1の基を示す。で表される化合物またはその塩。11下記群から選ばれるいずれか1の化合物またはその塩。12下記式で表される化合物。13下記式で表される化合物。14下記式で表される化合物。15下記式で表される化合物。16下記式で表される化合物。17下記式で表される化合物。18下記式で表される化合物。19下記式で表される化合物のメシル酸塩。20下記式で表される化合物のメシル酸塩。21下記式で表される化合物のメシル酸塩。22下記式で表される化合物のメシル酸塩。23下記式で表される化合物のメシル酸塩。24下記式で表される化合物のメシル酸塩。25下記式で表される化合物のメシル酸塩。26下記式で表される化合物の硫酸塩。27下記式で表される化合物の硫酸塩。28下記式で表される化合物の硫酸塩。29下記式で表される化合物の硫酸塩。30下記式で表される化合物の硫酸塩。31下記式で表される化合物の硫酸塩。32下記式で表される化合物の硫酸塩。331~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3K阻害剤。341~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、MammalianTargetofRapamycinmTORの阻害剤。351~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を含む、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3KおよびMammalianTargetofRapamycinmTORの阻害剤。361~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。371~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。38腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである37に記載の抗腫瘍剤。391~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。401~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、PTENphosphataseandtensinhomologの変異がみられる腫瘍の治療剤。411~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの過剰発現がみられる腫瘍の治療剤。421~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの変異がみられる腫瘍の治療剤。431~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療剤。441~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法。45腫瘍が、脳腫瘍、子宮癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌、前立腺癌および悪性黒色腫から選ばれるいずれかである44に記載の治療方法。461~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、PTENphosphataseandtensinhomologの変異がみられる腫瘍の治療方法。471~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの過剰発現がみられる腫瘍の治療方法。481~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、ホスファチジルイノシトール3キナーゼPhosphatidylinositol3-kinase:PI3Kの変異がみられる腫瘍の治療方法。491~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする、Aktのリン酸化亢進がみられる腫瘍の治療方法。501~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。511~18のいずれか1に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。本発明の6-モルホリノプリン誘導体は、PI3K阻害活性、mTOR阻害活性、および抗腫瘍活性を示すので、強力な抗腫瘍剤として用いることができる。以下に本明細書中の置換基について説明する。本明細書において、C1~C6アルキル基または、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、C1~C6アルキルスルホニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基、C1~C6アルキルアミノカルボニル基、ジC1~C6アルキルアミノ基、C1~C6アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基およびジC1~C6アルキルアミノカルボニル基等のC1~C6アルキル基部分は、炭素数1~6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素からなる一価の基をいい、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基又はtert-ブチル基等が挙げられる。本明細書において、C1~C6アルコキシ基とは、上記のC1~C6アルキル基から形成されるC1~C6アルキルオキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基又はイソプロポキシ基が挙げられる。本明細書において、C3~C8シクロアルキル基または、C3~C8シクロアルキルカルボニル基等におけるC3~C8シクロアルキル基部分は、炭素数3~8の環状の飽和炭化水素からなる基をいう。C3~C8シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。本明細書において、C1~C6アルキレン基とは、炭素数1~6の直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素からなる二価の基をいう。C1~C6アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。本明細書において、C1~C6アルキルスルホニル基または、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基等におけるC1~C6アルキルスルホニル基部分は、上記C1~C6アルキル基がスルホニル基に置換した基をいう。メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。本明細書において、C1~C6アルキルアミノ基または、ジC1~C6アルキルアミノ基、C1~C6アルキルアミノカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノスルホニル基、ジC1~C6アルキルアミノスルホニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、ジC1~C6アルキルアミノカルボニル基およびジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基等のC1~C6アルキルアミノ基部分は、上記C1~C6アルキル基がアミノ基に置換した基をいう。このうち、ジC1~C6アルキルアミノ基は、2個のC1~C6アルキル基が置換する場合を示す。2個のC1~C6アルキル基が置換する場合、それらのC1~C6アルキル基は同一であってもよいし異なっていてもよい。C1~C6アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられ、ジC1~C6アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はメチルエチルアミノ基等が挙げられる。本明細書において、オキソ基とは、特に言及されない限り、=Oで表される基を意味する。本明細書において、C1~C6アルキルカルボニル基または、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基およびへテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基等におけるC1~C6アルキルカルボニル基は、カルボニル基C=Oに上記C1~C6アルキル基が置換した基を意味する。同様に、C3~C8シクロアルキルカルボニル基とは、カルボニル基C=Oに上記C3~C8シクロアルキル基が置換した基を意味する。本明細書において、フルオロC1~C6アルキル基とは、1または複数個のフルオロ基が置換した上記C1~C6アルキル基をいう。置換するフルオロ基は、1~3個が好ましい。フルオロC1~C6アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基またはフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基等が挙げられる。本明細書において、ヒドロキシC1~C6アルキル基とは、1または複数個のヒドロキシ基が置換した上記C1~C6アルキル基をいう。置換するヒドロキシ基は、1~3個が好ましい。ヒドロキシC1~C6アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基等が挙げられる。本明細書において、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基とは、上記C1~C6アルキル基に上記C1~C6アルキルアミノが置換した基を意味する。本明細書において、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基とは、上記、C1~C6アルキルカルボニル基に上記C1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基とは、上記C1~C6アルキルスルホニル基に上記C1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基とは、上記C1~C6アルキルカルボニル基に、上記ジC1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基とは、上記C1~C6アルキルカルボニル基に、上記C3~C8シクロアルキル基が置換した基を意味する。本明細書において、C1~C6アルキルアミノカルボニル基とは、カルボニル基に上記C1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、C1~C6アルキルアミノスルホニル基とは、スルホニル基に上記C1~C6アルキルアミノが置換した基を意味する。本明細書において、ジC1~C6アルキルアミノスルホニル基とは、スルホニル基に上記ジC1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基とは、上記C1~C6アルキルスルホニル基に、上記ジC1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、ジC1~C6アルキルアミノカルボニル基とは、カルボニル基に上記ジC1~C6アルキルアミノ基が置換した基を意味する。本明細書において、C1~C6アルキルカルボニルアミノ基とは、アミノ基に上記C1~C6アルキルカルボニル基が置換した基を意味する。本明細書において、アリール基、アリールスルホニル基等におけるアリール基部分は、芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、いずれの位置で結合していてもよい。本明細書において、ヘテロアリール基、ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基、ヘテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基等におけるヘテロアリール基部分は、環の構成原子に炭素以外に1または複数個の窒素原子、硫黄原子または酸素原子を含む5または6員の芳香族複素環基を意味し、例えば、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基等が挙げられる。これらのヘテロアリール基の、スルホニル基等への結合はいずれの位置でもよい。本明細書において、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも1つまたは2つ含む不飽和の6員複素環化合物から導かれる基をいう。この6員の芳香族含窒素複素環基は、いずれの位置で結合していてもよい。1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。本明細書において、4~7員の脂環式含窒素複素環基とは、環構造の構成原子として窒素原子を少なくとも1個含む飽和の4~7員の複素環化合物から導かれる基をいい、該基はいずれの位置で結合してもよい。4~7員の脂環式含窒素複素環基としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまたはホモピペラジンから導かれる基等が挙げられる。本明細書において、アリールスルホニル基とは、上記アリール基が、スルホニル基に置換した基を意味し、例えば、ベンゼンスルホニル基等が挙げられる。本明細書において、ヘテロアリールスルホニル基とは、上記ヘテロアリール基が、スルホニル基に置換した基を意味する。本明細書において、ヘテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基とは、上記へテロアリール基が、上記C1~C6アルキルスルホニルに置換した基を意味する。本明細書において、ヘテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基とは、上記へテロアリール基が、上記C1~C6アルキルカルボニル基に置換した基を意味する。次に、一般式1の各置換基について説明する。R1およびR2は、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基または水素原子を示す。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基の置換基および1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基の置換基としては、1もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましく、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、1もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはC1~C6アルキルカルボニルアミノ基が好ましい。置換基を複数個有する場合は同一の原子上であっても異なる原子上であってもよい。R1およびR2としては、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子が好ましく、C1~C6アルキル基または水素原子がさらに好ましく、いずれかがC1~C6アルキル基であって他方が水素原子であるか、R1とR2がともに水素原子であることが特に好ましい。Xは、1もしくは複数個の置換基を有していてもよい、1つまたは2つの窒素原子を含む6員の芳香族含窒素複素環基を示す。Xとしては、ピリジン、ピリダジンまたはピリミジンから導かれる基が挙げられる。Xは、一般式1中のイミダゾロピリミジン環に対して、いずれの位置で結合してもよい。Xとしては、ピリミジンから導かれる基が好ましく、イミダゾロピリミジン環に対して、2位の位置で結合することが特に好ましい。Xは無置換であるか、後述のR3で示される置換基を有することが好ましい。R3は、上記Xを構成する炭素原子上の1もしくは複数個の置換基を意味する。R3は、いずれの炭素原子上の置換基であってもよい。R3としては、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、C3~C8シクロアルキル基、アミノ基、ハロゲノ基または水酸基が好ましい。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基および1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基の置換としては、1もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましい。R3としては、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基がより好ましい。R3aおよびR3bは、上記Xがピリミジンから導かれる基である場合の、Xを構成する炭素原子上の基を意味する。R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、上記R3の好ましいものとして述べた置換基または水素原子であることが好ましく、C1~C6アルキル基、ハロC1~C6アルキル基または水素原子Xが無置換であることがより好ましい。R4は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または水素原子であることを意味する。R4は、一般式1中のモルホリン環を構成するいずれかの炭素原子上の置換基であるが、いずれの炭素原子上の置換基であってもよい。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましい。R4としては、C1~C6アルキル基または水素原子が好ましい。Raは、-Y-R5で表される基を示し、ここでYは、単結合またはC1~C6アルキレン基を示し、R5は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基であることを示す。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基の置換基としては、1もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましく、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基および1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピペリジニル基の置換基としては、1もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはC1~C6アルキルカルボニルアミノ基が好ましく、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基および1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジニル基の置換基としては、1もしくは複数個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルカルボニル基、C3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルスルホニル基、または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基が好ましい。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールカルボニル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましい。Raとしては、Yが単結合もしくは直鎖のC1~C3アルキレン基であって、R5がC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基が好ましく、下記の式Ra1~Ra11から選択されるいずれか1の基式Ra5中、R6は、-SO2R8または-COR8を示し、ここでR8は、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基または1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基を示し、式Ra8中、R9aは、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す。であることがより好ましい。R8の1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基および1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましい。さらに、Raとしては、Yが単結合であり、R5がC1~C6アルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換されたC1~C6アルキル基もしくはC3~C8シクロアルキル基で置換されたC1~C6アルキル基であることがより好ましい。R9aとしては、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基またはペンタフルオロエチル基が好ましいRbおよびRcは、それぞれ独立して、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、または水素原子であることを示すか、または、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成してもよいことを示す。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基の置換基および、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ホルミル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルコキシ基、アミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルアミノC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいヘテロアリールスルホニルC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、シアノ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、オキソ基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC3~C8シクロアルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有してもよいC3~C8シクロアルキルC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキルカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいジC1~C6アルキルアミノカルボニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルスルホニル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリールC1~C6アルキルカルボニル基、下記一般式2一般式2中、nは0~3のいずれかであり、環Aは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピリジン環、モルホリン環、ピペラジン環のいずれかであり、該環を構成する炭素原子は、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよい。で表される基から選択される基が好ましい。RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに1もしくは複数個の置換基を有していてもよい4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成する場合、該4~7員の脂環式含窒素複素環部分は、アゼチジン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環またはピペリジン環であることが好ましく、ピペラジン環であることがさらに好ましい。RbおよびRcとしては、いずれかが1もしくは複数個の置換基を有していてもよいC1~C6アルキル基であって他方が水素原子であるか、RbとRcが一緒になって、RbとRcが結合する窒素原子とともに置換基を有する4~7員の脂環式含窒素複素環基を形成することが好ましく、Rb、RcおよびRbとRcが結合する窒素原子とで形成する基が、下記の式Rbc1~Rbc80から選択されるいずれか1式Rbc1~Rbc80中、R9a、R9b、R9c、R10およびR11は、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、または上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基を示し、R9dおよびR9eは、それぞれ独立してC1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、アミノC1~C6アルキル基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ジC1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基、ヒドロキシC1~C6アルキル基、カルボキシC1~C6アルキル基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基、上記A群から選ばれる1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基、水素原子、水酸基、アミノ基、NH-R10で表される基またはNR10R11で表される基を示す。であることがより好ましい。ここで、1もしくは複数個の置換基を有していてもよいアリール基および1もしくは複数個の置換基を有していてもよいへテロアリール基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1~C6アルキル基、C3~C8シクロアルキル基、C1~C6アルコキシ基、アミノ基、C1~C6アルキルアミノ基、ジC1~C6アルキルアミノ基、シアノ基、C1~C6アルキルアミノC1~C6アルキル基またはオキソ基が好ましく、さらに、下記群から選ばれる1の基であることがより好ましい。さらに、一般式1の化合物は、実施例のいずれかおよび/または、後述の表1~18に記載の化合物であることが好ましい。また、一般式1の化合物は、下記群から選ばれる1の化合物であることが好ましく、下記群から選ばれるいずれか1の化合物であることがより好ましい。本発明の一般式1で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のアリ-ルスルホン酸塩;ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩;を挙げることができ、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のアリ-ルスルホン酸塩および硫酸塩が好ましい。また、本発明の一般式1で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジル-N-2-フェニルエトキシアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。本発明の一般式1で表される化合物は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式1で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはN-オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びN-オキシド体も本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式1で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はd体、l体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。本発明の一般式1で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素2H、トリチウム3H、ヨウ素-125、125Iまたは炭素-1414Cなどが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式1で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物1に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物1に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物1に変化される医薬的に許容されるプロドラッグ化合物も本発明に包含する。上記プロドラッグとしては、化合物1にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である等を挙げることができ、化合物1に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。等を挙げることができる。また、化合物Iにカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。等が挙げられる。本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物1から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊医薬品の開発第7巻分子設計163頁~198頁に記載されているような、生理的条件で化合物1に変化するものも含まれる。本発明の一般式1で表される化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物表1~11に記載の化合物を挙げることができる。これらの化合物は、下記の[製造法1]、[製造法2]又は実施例に記載の方法に従って合成することができる。表1~18中のR1、R2、R31、R32、R4、Ra、Rb、Rc、A、B、D、Eは、それぞれ、下記一般式1bに示される基を意味する。次に、一般式1で表される化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。一般式1で表される化合物及びその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。その際、原料又は中間体の段階で官能基を適当な保護基で保護する場合がある。このような官能基としては、例えば水酸基、カルボキシ基、アミノ基等を挙げることができ、保護基の種類、並びにそれらの保護基の導入と除去の条件は、例えばProtectiveGroupsinOrganicSynthesisT.W.GreeneandP.G.M.Wuts,JohnWileySons,Inc.,NewYork,2006に記載のものを参考にすることができる。本発明の、一般式1で表される化合物本明細書において化合物1ということもある。R1およびR2のいずれかが水素原子、または、R1およびR2がともに水素原子である化合物は、下記の[製造法1]により製造することができる。ここで用いる原料は市販品として購入することができるか、実施例を参考にして容易に合成することができる。[製造法1]式中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Xは前記と同義である。以下に上記スキーム中の各工程を示す。化合物1から化合物2への変換は、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、又はアセトニトリル等の、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、又はトリエチルアミン等の有機塩基または無機塩基存在下、室温~150°Cにおいて、アルキルハライド化合物、メタンスルホニルオキシアルキル化合物、もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物1の1モルに対してアルキルハライド、若しくは塩基はそれぞれ1から過剰モル、好ましくはそれぞれ1~5モルを用いる。反応時間は30分~72時間、好ましくは30分~24時間である。また、化合物1と対応するアルコールRaOHとの光延反応を用いても実施可能である。例えばトリフェニルホスフィンの存在下、化合物1と対応するアルコールの混合物を塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート等を作用させることにより、化合物2を得ることができる。化合物1の1モルに対して、アルコールを1~過剰モル、好ましくは1~1.5モルを用いる。反応時間は30分~24時間、好ましくは30分~10時間であり、反応温度は0°C~80°Cであることが好ましい。化合物2から化合物5への変換は化合物3との共存下、適当な溶媒中プロトン性、非プロトン性を問わない加熱することにより行われる。化合物3は化合物2に対して1~過剰モル、好ましくは1~4モルを用いる。反応温度は60°C~100°C程度であることが好ましく80°C~100°Cであることがより好ましい。反応時間は1時間~10時間程度が好ましい。化合物1から化合物4への変換は、化合物3との共存下、適当な溶媒中プロトン性、非プロトン性を問わない加熱することにより行われる。反応温度は60°C~100°C程度であることが好ましい。反応時間は1時間~10時間程度が好ましい。化合物4から化合物5への変換は、化合物4を、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、又はアセトニトリル等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、トリエチルアミン等の有機塩基または無機塩基存在下、室温~150°Cにおいて、アルキルハライド化合物、メタンスルホニルオキシアルキル化合物、もしくはトリフルオロメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物4の1モルに対してアルキルハライド、若しくは塩基はそれぞれ1~過剰モル、好ましくはそれぞれ1~5モルを用いる。反応時間は30分~72時間が好ましく、30分~24時間がより好ましい。化合物5から化合物6への変換は、化合物5に公知の有機化学的手法を用いて、対応するホウ素試薬、スズ試薬等とカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、化合物5に適当な有機ボロン酸、有機ボロネート、有機スズ、有機亜鉛、または有機マグネシウム化合物等及び適当な遷移金属触媒例えばパラジウム化合物等存在下、必要に応じて有機塩基または、例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウムもしくはジイソプロピルエチルアミン等の無機塩基、リガンド例えばトリフェニルホスフィン等及び公知の反応促進添加物例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等を加えて行う。上記カップリング反応において、溶媒としては、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、1,4-ジオキサン、水等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は0°C~300°Cまで、好ましくは室温~200°Cにおいて行う。化合物5の1モルに対して有機ボロン酸、ボロン酸エステル等及び塩基は1~過剰モル、好ましくは1~5モルを用いることが好ましい。反応時間は1分~60時間が好ましく、5分~24時間がより好ましい。また、用いるボロン酸、ボロン酸エステル等がアミノ基を有する場合、そのアミノ基を適当な保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基、ベンゾイルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基として通常使用できるもので保護し、同様にカップリング反応を行うこともできる。この場合、塩基を触媒として使用する条件においては、保護基の一部が除去されることがあるので、次に示した条件と同様な手法を用いて、化合物7に誘導することもできる。化合物6図中、Xに結合する窒素原子上の置換基の一つ以上が水素の場合から化合物7への変換は、化合物6の1モルに対して、Boc2Oを過剰モル、好ましくは2~5モル用い、4-ジメチルアミノピリジン等の塩基を触媒量加え、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中、室温~80°Cにて、1時間~10時間程度反応させることにより行われる。化合物7から化合物8への変換は、通常用いられるハロゲン化剤、例えばN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、BrI等を化合物7の1モルに対して、1モル~過剰モル、好ましくは1モル~3モル用い、反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒例えばN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン中、室温~80°Cにて、1時間~24時間反応させることにより行われる。場合によって、ラジカル開始剤を加えることもある。化合物8から化合物9への変換は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを作用させることにより行われる。反応温度は0°C~100°Cであることが、0°C~室温であることがより好ましい。適時、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、1,4-ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を加えて実施することもある。化合物8から化合物10への変換は、溶媒としてジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン、N-メチルピロリドン、tert-ブタノールなどの溶媒を用い、対応するアミンを1モル~過剰モル、好ましくは2モル~10モル使用し、80°C~200°Cの範囲で行われる。Rb、Rcに上述のE群から選ばれる置換基を有する場合、対応するアミンにE群から選ばれる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要に応じて保護し、化合物8との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基E群導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物8との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。化合物9から化合物1への変換は、溶媒としてジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセタミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミジノン、N-メチルピロリドン、tert-ブタノールなどの溶媒を用い、対応するアミンを1モル~過剰モル、好ましくは2モル~10モル使用し、80°C~200°Cの範囲で行われる。Rb、Rcに上述のE群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにE群よりなる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要によって保護し、化合物9との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基E群導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物9との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。化合物10から化合物1への変換は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などを作用させることにより行われる。反応温度は0°C~100°Cであることが好ましく、0°C~室温であることがより好ましい。適時、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、1,4-ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を用いて実施することもある。また、本発明の式1を有する化合物は、以下に記載する方法に従っても容易に製造することができる。[製造法2]式中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Xは前記に同じである。PGは通常用いられる保護基で、例えばテトラヒドロピラニル基、アリールスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基等を示す。Halogenはハロゲノ基、Alkylは低級アルキル基を示す。以下に上記スキーム中の各工程を示す。公知の方法例えばBrun,VirginieらTetrahedron2002,58,7911‐7924で合成することが可能である化合物12から化合物13への変換は化合物3との共存下、適当な溶媒中プロトン性、非プロトン性を問わない。加熱することにより行われる。反応温度は60°Cから100°C程度が好ましく、は80°Cから100°Cであることがより好ましい。反応時間は1時間から10時間程度が好ましい。化合物13から化合物14への変換は、化合物13に公知の有機化学的手法を用いて、対応するハロゲン試薬、メシレート試薬等とカップリング反応をさせることによって行われる。例えば、化合物13と対応するハロゲン試薬、メシレート試薬等を遷移金属触媒例えばパラジウム化合物等存在下、必要に応じて有機塩または例えば炭酸水素ナトリウム、リン酸三カリウム、又はジイソプロピルエチルアミン等の無機塩基、リガンド例えばトリフェニルホスフィン等および例えば塩化リチウム又はヨウ化銅等公知の反応促進添加物を加えて行う。上記カップリング反応において、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、1,4-ジオキサン、又は水等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒を使用し、反応温度は0°C~300°Cまでが好ましく、室温~200°Cがより好ましい。化合物13の1モルに対してハロゲン試薬、メシレート試薬等及び塩基は1から過剰モル、好ましくは1~5モルを用いる。反応時間は1分~60時間が好ましく、5分~24時間がより好ましい。化合物14の8位ハロゲン化は、通常用いられるハロゲン化剤、例えばN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、BrI等を1モル~過剰モル、好ましくは1モル~3モル用い、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中、室温~80°Cにて、1時間~24時間反応させることにより行われる。使用する試薬によっては、ハロゲン化工程において、9位保護基を同時に除去し、一気に化合物15を得ることも可能である。ハロゲン化工程で9位保護基が保持される場合、その保護基アリールスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリメチルシリルエチル基等に対して、それぞれ公知の方法を用いて、tert-ブトキシカルボニル基と区別して除去し、化合物15を得ることも可能である。また、Xに結合する窒素原子上にtert-ブトキシカルボニル基を有している場合、脱保護工程でトリフルオロ酢酸、塩酸、ギ酸などの強酸性試薬を作用させ、tert-ブトキシカルボニル基の除去と同時に9位保護基を除去することもできる。この際、適時、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、1,4-ジオキサン等の反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒を用いて実施することもある。化合物15から化合物8への変換は、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、又はアセトニトリル等の悪影響を及ぼさない適当な溶媒またはそれらの混合溶媒中で、有機塩基または無機塩基炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、またはトリエチルアミン等存在下、適当な添加物例えばトリエチルベンジル塩化アンモニウム等を加えて、室温~150°Cにおいて、アルキルハライド化合物もしくはメタンスルホニルオキシアルキル化合物等で処理することによって行われる。化合物15の1モルに対してアルキルハライド、もしくは塩基はそれぞれ1~過剰モル、好ましくはそれぞれ1~5モルを用いることが好ましい。反応時間は30分~72時間であることが好ましく、30分~24時間であることがより好ましい。化合物8から化合物Iへの変換は上記[製造法1]に記載方法で実施することができる。Rb、Rcに上述のE群よりなる置換基を有する場合、対応するアミンにE群よりなる置換基を前もって導入した上で実施することが可能である。また、アミン上で後に置換基を導入すべき位置を必要に応じて保護し、化合物8もしくは化合物9との置換反応実施後、保護基を除去し、当該の置換基E群導入を公知の方法で実施することが可能である。保護基を必要としない場合は、化合物8若しくは化合物9との置換反応後、続いて当該置換基導入を公知の方法によって実施することができる。上記の方法で製造された本発明の化合物1は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。また、本発明の化合物1又は製造中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶塩分割やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、Enantiomers,RacematesandResolution,JohnWileyAndSons,Inc.を挙げることができる。前述のとおり、PI3K阻害剤およびmTOR阻害剤は抗腫瘍剤として有用である。本発明の化合物は、PI3K阻害活性およびmTOR阻害活性を有するので、抗腫瘍剤として有用である。本発明において、腫瘍は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については癌と表現する場合もある。PI3K阻害活性、mTOR阻害活性および抗腫瘍活性は、実施例記載の方法により測定可能であるが、これに限定されず、いかなる方法であってもよい。PI3Kの阻害活性は、例えば、Cell,125,733-7472006に記載の方法により測定することができる。また、PI3Kの活性化により、Aktの活性化が起こることが知られていることから、Aktのリン酸化を確認することにより、Aktの活性化を測定することができるCell,125,733-7472006。さらに、mTORC1の阻害活性は、S6のリン酸化を確認することにより間接的に測定することができるCell,125,733-7472006。本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、大腸癌、胃癌等の消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、脳腫瘍等の頭頚部癌、血液癌、腎癌、前立腺癌、悪性黒色腫等の皮膚癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。前述のとおり、PI3K-Akt経路は、癌の増殖、生存、血管新生等に関与していることが示唆されていることから、本願発明の化合物は、PI3K-Akt経路が活性化している腫瘍に対して用いることがより好ましい。PI3K-Akt経路が活性化している腫瘍とは、例えば、PI3K遺伝子および/または蛋白質の過剰発現や変異によって、PI3K活性の亢進がみられる癌、PTENの変異等によってPTEN活性の低下がみられる癌、Aktのリン酸化亢進がみられる癌等が挙げられる。PI3K-Akt経路が活性化は、患者の被検組織例えば、採血、生検等により採取中のPI3K、PTEN等の遺伝子/蛋白質増幅や変異、Aktリン酸化等を、サザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ELISA、DNAチップを用いた解析、病理学的手法等公知の手法を用いて確認することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等を意味する。製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤例えば、経口剤または注射剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、1日当たり、約0.01mg/kg体重~約500mg/kg体重、好ましくは、約0.1mg/kg体重~約100mg/kg体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、1日あたり1回、あるいは2から4回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、1日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM生物学的応答性制御物質、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードN-オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。各種代謝拮抗剤としては、例えば、6-メルカプトプリン、6-チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフールウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、THP-アドリアマイシン、4’-エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンA3またはアクチノマイシンD等が挙げられる。抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。BRMとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。ビタミンとしては、例えば、ビタミンCまたはビタミンA等が挙げられる。抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン誘導体、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、L-アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び/または治療方法も含まれる。さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。[実施例1]5-{9-イソブチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン5g,17mmolにN,N-ジメチルホルムアミド60ml、イソブチルブロマイド2ml,18mmol、炭酸カリウム3gを加え、80°Cで5時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物5.2g,定量的を淡黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.946H,d,J=6.30Hz,2.20-2.291H,m,3.82-3.844H,m,3.962H,d,J=7.45Hz,4.304H,brs,7.661H,s.工程2ジ-tert-ブチル[5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート2-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン3.0g、10.1mmol,ジ-tert-ブチル[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート4.3g、10.1mmol,炭酸ナトリウム3.2gに1,4-ジオキサン50ml、水25mlを加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム0.6g,0.51mmolを加え、再度反応容器内を窒素置換した後、3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン50mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン120mg,ジ-tert-ブチルジカーボネート4.4g,20.3mmolを加え、50°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=8:2-6:4で精製し、標記化合物4.7g,84を無色アモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.986H,d,J=6.87Hz,1.4818H,s,2.29-2.341H,m,3.87-3.894H,m,4.062H,d,J=7.45Hz,4.394H,brs,7.751H,s,9.672H,s.工程3ジ-tert-ブチル[5-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネートジ-tert-ブチル[5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート4.7g、8.47mmolをN,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド1.7g,12.7mmolを加え、3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1-6:4で精製し、標記化合物4.6g,92を無色アモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.996H,d,J=6.87Hz,1.4818H,s,2.32-2.391H,m,3.85-3.874H,m,4.062H,d,J=7.45Hz,4.314H,brs,9.632H,d,J=5.15Hz.工程45-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル[5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート4.5g,7.6mmolを塩化メチレン20mlに溶解し、トリフルオロ酢酸60mlを加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトルエンを加え、再度溶媒留去した。残留物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物2.9g,98を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.926H,d,J=6.30Hz,2.23-2.281H,m,3.74-3.764H,m,4.022H,d,J=7.45Hz,4.194H,brs,7.092H,s,9.092H,s.工程55-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン5-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン1.0g,2.6mmolにピペラジン2.0g、23mmol、N-メチルピロリドン10mlを加え、130°Cで4時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。N-メチルピロリドンが残存した状態で保存液量10ml、次工程に用いた。5-{9-イソブチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン100mg/NMP1ml溶液2mlにトリエチルアミン143μl、メシルクロリド50μl,0.63mmolを加え、1時間攪拌した。さらにメシルクロリド50μl,0.63mmolを加え1時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル-水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物135mg,51を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.836H,d,J=6.30Hz,2.37-2.421H,m,2.963H,s,3.308H,brs,3.73-3.754H,m,3.952H,d,J=7.45Hz,4.184H,brs,7.002H,s,9.062H,s.[実施例2]5-[8-4-アセチルピペラジン-1-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン100mg/N-メチルピロリドン1ml溶液、2mlにトリエチルアミン143μl、アセチルクロリド50μl,0.72mmolを加え、1時間攪拌した。酢酸エチル-水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をメタノール2mlに溶解し、25ナトリウムメトキシド/メタノール溶液1mlを加え、3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物にジメチルスルホキシド3mlを加えた後、酢酸エチル-水に分配、有機層を同様に乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物150mg,61を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.836H,d,J=6.87Hz,2.053H,s,2.38-2.431H,m,3.12-3.152H,m,3.21-3.222H,m,3.59-3.624H,m,3.73-3.754H,m,3.962H,d,J=7.45Hz,4.184H,brs,6.992H,s,9.062H,s.[実施例3]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン2,6-ジクロロプリン50.9g,269.1mmolのエタノール溶液1.2Lに室温にてモルホリン46.9ml,538.2mmolを加え攪拌し、2.5時間加熱還流した。放冷後、溶媒が約半分になるまで濃縮し、固体を濾取した。固体をエタノールで洗い込み、50°Cで減圧乾燥して、標記化合物とモルホリン-塩酸塩の約13:1混合物63.3g,95を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:3.67-3.774H,m,3.84-4.564H,brm,8.161H,s.工程22-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン32.4g,純度約96,130.2mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液400mlに炭酸カリウム36.0g,260.5mmol、及びシクロプロピルメチルブロミド20.2g,143.3mmolを室温にて加え、窒素雰囲気下、80°Cで3時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルに空け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた固体をジエチルエーテルで洗い濾取することで、標記化合物26.9g,70を無色針状晶として得た。更に母液を濃縮して同様の操作にて標記化合物の2次晶7.68g,20を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.41-0.462H,m,0.64-0.692H,m,1.26-1.351H,m,3.81-3.854H,m,4.002H,d,J=6.87Hz,4.05-4.554H,brm,7.811H,s.工程35-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン2-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン3.0g,10.2mmolと5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン2.5g,11.2mmolの1,4-ジオキサン60.0ml/水30.0ml混合溶液に、室温にて炭酸ナトリウム3.25g,30.6mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.59g,0.51mmolを加え、アルゴン雰囲気下3時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルを加え分液操作した。水層中で析出している固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下50°Cで乾燥し、標記化合物3.63g,定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.46-0.522H,m,0.64-0.702H,m,1.28-1.391H,m,3.84-3.904H,m,4.082H,d,J=7.08Hz,4.28-4.464H,m,5.222H,brs,7.841H,s,9.272H,s.工程4ジ-tert-ブチル{5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン11.5g,32.6mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁溶液350mlにジ-tert-ブチルジカーボネート35.6g,163.2mmol、及び4-ジメチルアミノピリジン0.80g,6.53mmolを室温にて加えた。淡橙色溶液の反応混合物を22時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルに空け、10クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣を中圧液体クロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=7:3~3:2にて精製し、標記化合物17.4g、96を無色アモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.48-0.552H,m,0.65-0.742H,m,1.30-1.411H,m,1.4818H,s,3.85-3.934H,m,4.08-4.162H,m,4.29-4.504H,m,7.901H,s,9.672H,s工程5ジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネートジ-tert-ブチル{5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート17.3g,31.3mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液350mlにN-クロロスクシンイミド4.6g,34.5mmolを室温にて加えた。14時間攪拌後、N-クロロスクシンイミド2.09g,15.7mmolを追加し、更に3.5時間後にN-クロロスクシンイミド1.05g,7.83mmolを追加し2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=17:3~ヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン=16:4:0.3にて精製し、標記化合物15.31g、83を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.52-0.634H,m,1.31-1.421H,m,1.4918H,s,3.83-3.904H,m,4.132H,d,J=6.88Hz,4.19-4.444H,brm,9.642H,s.工程65-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート15.3g,26.1mmolのジクロロメタン溶液300mlに氷冷下、トリフルオロ酢酸150mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム:酢酸エチル5:1混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮、乾固し、標記化合物10.2g、定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.51-0.604H,m,1.30-1.421H,m,3.82-3.894H,m,4.112H,d,J=7.34Hz,4.22-4.364H,brm,5.16-5.282H,m,9.242H,s.工程75-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン101.9mg,0.26mmolとN-メシルピペラジン125.8mg,0.77mmolのジメチルスルホキシド溶液1.0mlを140°Cに加熱し4時間攪拌した後、N-メシルピペラジン83.8mg,0.51mmolを追加し140°Cにて更に3時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン:メタノール10:1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=15:1にて精製し、標記化合物89.2mg、68を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.49-0.594H,m,1.31-1.321H,m,2.873H,s,3.36-3.498H,m,3.82-3.884H,m,3.962H,d,J=6.87Hz,4.18-4.384H,brm,5.292H,s,9.232H,s.5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンメシル酸塩5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン149.4mg,0.29mmolをジクロロメタン:メタノール3:2混合溶媒中で攪拌し、室温にてメタンスルホン酸18.7μl,0.29mmolを加え10分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物を減圧下60°Cで乾燥して標記化合物176.7mg、定量的を黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.45-0.502H,m,0.57-0.622H,m,1.28-1.371H,m,2.893H,s,2.943H,s,3.478H,brs,3.84-3.904H,m,3.992H,d,J=6.87Hz,4.16-4.374H,brm,9.322H,brs.[実施例4]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン140.5mg,0.29mmolとN-メシルピペラジン190.2mg,1.16mmolのジメチルスルホキシド溶液1.0mlを140°Cに加熱し3時間攪拌した。N-メシルピペラジン190.2mg,1.16mmolを追加して更に5.5時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン:メタノール10:1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=20:1にて精製し、標記化合物120.5mg、79を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.51-0.584H,m,1.24-1.371H,m,2.873H,s,3.083H,d,J=5.04Hz,3.37-3.488H,m,3.82-3.884H,m,3.952H,d,J=7.34Hz,4.19-4.354H,brm,5.381H,brs,9.252H,s.[実施例5]5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12,6-ジクロロ-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン2,6-ジクロロプリン21g,113mmol、テトラヒドロフラン-3-イルメタノール11.5g,113mmolをテトラヒドロフラン250mlに溶解し、トリフェニルフォスフィン33g,125mmol,ジイソプロピルアゾジカルボキシレート24.5ml,125mmol/テトラヒドロフラン50ml溶液を氷冷下滴下した後、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル=5:1-1:1-0:1で精製し、標記化合物44gを淡黄色オイルとして得た。工程22-クロロ-6-モリフォリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン2,6-ジクロロ-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン41gをエタノール200mlに溶解し、モルホリン20mlを加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル‐飽和重曹水に分配し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物シリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル,5:5-2:8-0:10で精製し、標記化合物41gを白色固体として得た。工程35-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン2.5g,11.3mmol、2-クロロ-6-モリホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン3.7g,11.3mmolに1,4-ジオキサン40ml、水20ml、炭酸ナトリウム3.6g,33.9mmolを加え、反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム0.65g,0.57mmolを加えた後、再度反応容器内を窒素置換し、2時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル、水を加え、不溶物を濾取後、酢酸エチル、水で洗浄、乾燥し、標記化合物2.6g,59を淡オレンジ色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.61-1.691H,m,1.88-1.961H,m,2.83-2.901H,m,3.551H,dd,J=8.78,5.37Hz,3.63-3.702H,m,3.74-3.825H,m,4.212H,d,J=7.56Hz,4.274H,brs,7.052H,s,8.221H,s,9.102H,s.工程4ジ-tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン2.6g,6.8mmolをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、ジメチルアミノピリジン0.17g、20.4mmol,ジ-tert-ブチルジカーボネート4.45g,20.4mmolを加え、60°Cで0.5時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を飽和食塩水で2度洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=2:8-4:6-5:5で精製し、標記化合物3.5g,88を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.4818H,s,1.71-1.791H,m,2.06-2.112H,m,2.96-3.001H,m,3.671H,dd,J=9.16,4.58Hz,3.77-3.822H,m,3.87-3.894H,m,3.96-4.001H,m,4.19-4.292H,m,4.394H,brs,7.781H,s,9.662H,s.工程5ジーtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネートジ-tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート3.5g,6.01mmolをN,N-ジメチルホルムアミド30mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド1.2g,9.01mmolを加え、15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル,8:2-4:6で精製し、標記化合物3.35g,96を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.4918H,s,1.75-1.831H,m,1.98-2.061H,m,2.94-3.011H,m,3.721H,dd,J=9.02,5.12Hz,3.78-3.822H,m,3.85-3.884H,m,3.99-4.041H,m,4.22-4.346H,m,9.632H,s.工程65-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート2.79g,4.52mmolを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸20mlを加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物2.1g,93を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.65-1.721H,m,1.89-1.961H,m,2.81-2.861H,m,3.591H,dd,J=8.59,5.15Hz,3.63-3.682H,m,3.74-3.764H,m,3.83-3.881H,m,4.17-4.216H,m,7.122H,s,9.092H,s.工程75-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.24mmol、N-メシルピペラジン118mg,0.72mmolの混合物にジメチルスルホキシド1mlを加え、150°Cで3時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム‐水に分配、有機層を再度水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:0-25:1-20:1で精製し、標記化合物50mg,45を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.65-1.691H,m,1.94-2.001H,m,2.873H,s,3.07-3.121H,m,3.35-3.364H,m,3.43-3.454H,m,3.631H,dd,J=8.59,4.58Hz,3.701H,dd,J=8.88,6.59Hz,3.74-3.781H,m,3.85-3.874H,m,3.93-3.971H,m,4.051H,dd,J=13.75,8.02Hz,4.121H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.284H,brs,5.232H,s,9.232H,s.[実施例6]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-アミン工程1ジ-tert-ブチル{5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート2-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン2.1g、7.15mmol,ジ-tert-ブチル[4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート3.11g、7.15mmol,炭酸ナトリウム2.3gに1,4-ジオキサン50ml、水25mlを加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム0.4g,0.36mmolを加え、再度反応容器内を窒素置換した後、3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン50mg,ジ-tert-ブチルジカーボネート1.0g,4.5mmolを加え、50°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=8:2-5:5で精製し、標記化合物3.25g,80を無色アモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.45-0.492H,m,0.66-0.702H,m,1.32-1.371H,m,1.4918H,s,2.913H,s,3.86-3.884H,m,4.082H,d,J=7.45Hz,4.364H,brs,7.901H,s,9.321H,s.工程2ジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネートジ-tert-ブチル{5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート3.2g,5.65mmolをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド1.6gを加え2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を2回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9;1-6:4で精製し、標記化合物2.73g,80を無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.51-0.594H,m,1.34-1.401H,m,1.5018H,s,2.893H,s,3.84-3.864H,m,4.112H,d,J=7.32Hz,4.284H,brs,9.301H,s.工程35-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート2.7g,4.5mmolを塩化メチレン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸15mlを加え、1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物1.67g,93を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.46-0.554H,m,1.28-1.331H,m,2.643H,s,3.73-3.754H,m,4.082H,d,J=7.07Hz,4.164H,brs,6.842H,s,8.831H,s.工程45-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン200mg,0.50mmol、ピペラジン430mg,5.0mmolにN-メチルピロリドン2mlを加え、120°Cで2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をテトラヒドロフラン2mlに溶解し、トリエチルアミン140μl,1.0mmol,メシルクロリド50μl,0.65mmolを加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物135mg,51を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.43-0.504H,m,1.35-1.391H,m,2.633H,s,2.963H,s,3.73-3.754H,m,3.972H,d,J=6.87Hz,4.154H,brs,6.772H,s,8.791H,s.[実施例7]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミン工程15-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミン4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-アミン2g,12.3mmolをクロロホルム70mlに懸濁し、N-ブロモスクシンイミド3.3g,18.4mmolを加え、50°Cにて5時間攪拌後、室温にて15時間攪拌した。塩化メチレン50ml-1M水酸化ナトリウム50mlを加え攪拌後、有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物2.2g,75を淡オレンジ色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:5.372H,brs,8.521H,s.工程2ジ-tert-ブチル[5-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート5-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミン2.2g,9.1mmolをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート9.9g,46mmol,4-ジメチルアミノピリジン110mg、0.91mmolを加え、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1で精製し、標記化合物5.3gを淡黄色油状物として得た。工程36-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン6-クロロプリン25g,162mmol、トシル酸1水和物460mg,2.43mmolに酢酸エチル300mlを加え60°Cに加熱した。ジヒドロピラン16ml,178mmolを加え、同温にて30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、28アンモニア水溶液15mlを加え、有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物35g,91を淡黄色固体として得た。工程46-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-2-トリブチルスタニル-9H-プリン2,2,6,6-テトラメチルピペリジン26.5ml,157mmolをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、nブチルリチウム2.6Mヘキサン溶液、54mlを室温にて滴下し、滴下終了後15分間攪拌した。-78°Cに冷却後、6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン7.5g,31.4mmolのテトラヒドロフラン30ml溶液を滴下し、同温にて40分間攪拌した。これにテトラブチルチンクロリド26ml,94.3mmolを滴下し、30分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し、酢酸エチルを加え、有機層を分取した。水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1-8:2-7:3-6:4-5:5で精製し、標記化合物13.3g,80を淡黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.909H,t,J=7.32Hz,1.18-1.4014H,m,1.60-1.809H,m,2.07-2.203H,m,3.75-3.811H,m,4.17-4.211H,m,5.781H,dd,J=10.12,2.56Hz,8.211H,s.工程56-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-2-トリブチルスタニル-9H-プリン6-クロロ-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-2-トリブチルスタニル-9H-プリン3.3g,6.25mmolをアセトニトリル30mlに溶解し、モルホリン2.2ml,25mmolを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1-8:2で精製し、標記化合物3.3g,91を淡黄色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.87-0.919H,m,1.04-1.176H,m,1.32-1.416H,m,1.58-1.688H,m,1.72-1.802H,m,1.95-2.123H,m,3.74-3.791H,m,3.81-3.824H,m,4.15-4.171H,m,4.284H,brs,5.761H,dd,J=10.31,2.29Hz,7.871H,s.工程6ジーtert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-2-トリブチルスタニル-9H-プリン1.0g,1.73mmol、ジ-tert-ブチル[5-ブロモ-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート0.76g,1.73mmolの1,4-ジオキサン20ml溶液にビストリフェニルフォスフィノパラジウムジクロリド120mg,0.17mmol,ジ-tert-ブチル-p-クレゾール触媒量を加え、窒素雰囲気下、7時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1-8:2-7:3で精製し、標記化合物0.64g,57を無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.5119H,s,1.63-1.671H,m,1.73-1.801H,m,1.99-2.092H,m,2.12-2.161H,m,3.75-3.801H,m,3.83-3.844H,m,4.17-4.201H,m,4.344H,brs,5.731H,dd,J=10.31,2.29Hz,8.021H,s,9.391H,s.工程7ジ-tert-ブチル[5-8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネートジ-tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート600mg,1.04mmolをN,N-ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド208mg,1.56mmolを加え、5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=9:1-6:4で精製し、標記化合物136mg,22を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.5320H,s,3.80-3.834H,m,4.274H,s,9.291H,s.工程85-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル[5-8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート136mg,0.23mmolをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、炭酸セシウム150mg,0.45mmol,シクロプロピルメチルブロミド45μl、0.45mmolを加え、60°Cにて8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物にトリフルオロ酢酸1mlを加え、2時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物を塩化メチレン-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン:メタノール=10:0-20:1で精製し、標記化合物75mg,73を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.48-0.594H,m,1.34-1.401H,m,3.82-3.844H,m,4.082H,d,J=7.32Hz,4.264H,brs,5.402H,brs,8.931H,s.工程95-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-アミン75mg,0.16mmol、N-メタンスルホニルピペラジン135mg,0.8mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、150°Cで7時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物45mg,47を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.40-0.484H,m,1.35-1.401H,m,2.963H,s,3.32-3.3416H,m,3.71-3.734H,m,3.962H,d,J=6.87Hz,4.154H,brs,7.492H,brs,8.841H,s.[実施例8]5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン実施例1、工程1と同様の方法に従い、アルキル化剤としてトリフルオロメタンスルホニックアシッド2,2,2-トリフルオロエチルエステルを用いることにより合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:3.80-3.864H,m,4.62-3.954H,m,4.772H,q,J=8.5Hz,7.781H,s.工程25-[6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン実施例3、工程3と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRDMSO-d6δ:3.69-3.784H,m,4.17-4.374H,m,5.13-5.262H,m,7.052H,brs,8.211H,s,9.112H,s.工程3ジ-tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート実施例3、工程4と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.4618H,s,3.85-3.914H,m,4.26-4.524H,m,4.882H,q,J=8.2Hz,7.871H,s,9.652H,s.工程4ジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート実施例3、工程5と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.4818H,s,3.84-3.904H,m,4.20-4.444H,m,4.862H,q,J=8.2Hz,9.622H,s.工程5tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート実施例6、工程4と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.579H,s,2.621H,s,3.05-3.124H,m,3.20-3.264H,m,3.82-3.894H,m,4.24-4.354H,m,4.722H,q,J=8.2Hz,8.551H,brs,9.502H,s.工程6tert-ブチル5-{8-[4-メチルスフフォニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルカルバメート実施例6、工程4と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.589H,s,2.873H,s,3.30-3.364H,m,3.42-3.474H,m,3.82-3.884H,m,4.23-4.344H,m,4.722H,q,J=8.2Hz,7.681H,brs,9.472H,s.工程75-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン実施例6、工程3と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:2.873H,s,3.29-3.354H,m,3.42-3.474H,m,3.82-3.884H,m,4.23-4.324H,m,4.712H,q,J=8.2Hz,5.222H,brs,9.231H,s.工程85-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンメタンスルホン酸塩実施例3、工程8と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:2.893H,s,2.913H,s,3.30-3.374H,m,3.42-3.484H,m,3.84-3.894H,m,4.23-4.344H,m,4.732H,q,J=8.2Hz,8.252H,brs,9.332H,s.[実施例9]5-[8-4-アセチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン工程1tert-ブチル{5-[8-4-アセチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート無水酢酸、ピリジンを用いる公知のアセチル化の方法に従い、合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,2.163H,s,3.15-3.212H,m,3.22-3.272H,m,3.63-3.692H,m,3.78-3.886H,m,4.22-4.344H,m,4.732H,q,J=8.4Hz,7.941H,s,9.482H,s.工程25-[8-4-アセチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン実施例6、工程3と同様の方法でtert-ブトキシカルボニル基を除去し、標記化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:2.163H,s,3.14-3.202H,m,3.21-3.262H,m,3.62-3.692H,m,3.78-3.886H,m,4.21-4.334H,m,4.732H,q,J=8.3Hz,5.252H,s,9.232H,s.[実施例10]5-[8-4-アセチルピペラジン-1-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmol、N-アセチルピペラジン166mg,1.3mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、150°Cで7時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物105mg,85を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.48-0.504H,m,1.32-1.381H,m,2.053H,s,3.15-3.172H,m,3.23-3.252H,m,3.60-3.644H,m,3.73-3.754H,m,3.992H,d,J=7.45Hz,4.184H,s,7.002H,s,9.072H,s.[実施例11]N-メチル-5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程1tert-ブチルメチル{5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート実施例3、工程4と同様の方法を用い、標記化合物を得た。1H-NMRCDCl3δ:1.52-1.873H,m,1.579H,s,2.03-2.153H,m,3.513H,s,3.74-3.885H,m,4.15-4.221H,m,4.28-4.444H,m,5.73-5.811H,m,7.981H,s,9.562H,s.工程2tert-ブチル[5-8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-イル]メチルカルバメート実施例7、工程7と同様の方法に従い、合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.559H,s,2.743H,s,3.48-3.534H,m,3.83-3.904H,m,4.301H,brs,9.572H,brs.工程3tert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート実施例7、工程8に記載のアルキル化と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,3.483H,s,3.82-3.884H,m,4.20-4.384H,m,4.842H,q,J=8.1Hz,9.522H,s.工程4tert-ブチルメチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート実施例6、工程4と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,2.831H,s,3.03-3.094H,m,3.16-3.234H,m,3.493H,s,3.82-3.884H,m,4.23-4.374H,m,4.712H,q,J=8.5Hz,9.532H,s.工程5tert-ブチルメチル5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルカルバメート実施例6、工程4と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,2.873H,s,3.31-3.364H,m,3.42-3.474H,m,3.493H,s,3.82-3.884H,m,4.21-4.384H,m,4.722H,q,J=8.3Hz,9.52H,s.工程6N-メチル-5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン実施例6、工程3と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:2.873H,s,3.083H,d,J=5.1Hz,3.28-3.344H,m,3.41-3.484H,m,3.82-3.884H,m,4.32-4.214H,m,4.702H,q,J=8.3Hz,5.321H,d,J=5.1Hz,9.251H,s.工程7N-メチル-5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンメタンスルホン酸塩実施例3、工程8と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:2.883H,s,2.933H,s,3.16-3.193H,m,3.30-3.364H,m,3.42-3.484H,m,3.82-3.884H,m,4.14-4.384H,m,4.692H,q,J=8.3Hz,8.931H,brs,9.461H,brs,9.671H,s.[実施例12]5-{9-シクロプロピルメチル-8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン76.5mg,0.19mmolとシス-2,6-ジメチルピペラジン87.5mg,0.77mmolのジメチルスルホキシド溶液0.8mlを140°Cに加熱し2.5時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン:メタノール10:1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=10:1にて精製し、標記化合物91.1mg,定量的を淡茶色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.48-0.584H,m,1.156H,d,J=6.42Hz,1.29-1.411H,m,2.632H,t,J=11.46Hz,3.07-3.192H,m,3.35-3.432H,m,3.83-3.904H,m,3.952H,d,J=6.88Hz,4.21-4.364H,brm,5.552H,s,9.232H,s.[実施例13]5-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン工程1tert-ブチル{5-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート実施例1、工程5と同様の方法において、Nメチルピペラジンを過剰に用い、80°Cで3時間攪拌することにより合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,2.403H,s,2.59-2.664H,m,3.25-3.324H,m,3.81-3.884H,m,4.22-4.334H,m,4.692H,q,J=8.2Hz,7.981H,s,9.482H,s.工程25-[8-4-メチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン実施例6、工程3と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:2.383H,s,2.57-2.644H,m,3.23-3.294H,m,3.83-3.884H,m,4.23-4.334H,m,4.692H,q,J=8.3Hz,5.242H,s,9.222H,s.[実施例14]5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン工程1tert-ブチル{5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート実施例1、工程5と同様の方法において、シス-2,6-ジメチルピペラジンを過剰に用い、80°Cで3時間攪拌することにより合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.166H,d,J=6.3Hz,1.569H,s,2.64-2.742H,m,3.08-3.202H,m,3.21-3.282H,m,3.82-3.884H,m,4.23-4.324H,m,4.692H,q,J=8.2Hz,7.951H,s,9.482H,s.工程2{5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン実施例6、工程3と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.136H,d,J=6.1Hz,2.59-2.682H,m,3.06-3.172H,m,3.19-3.262H,m,3.83-3.894H,m,4.23-4.334H,m,4.692H,q,J=8.4Hz,5.242H,s,9.232H,s.工程3{5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミンメタンスルホン酸塩実施例3、工程8と同様の方法で合成を実施した。1H-NMRCDCl3CD3ODδ:1.456H,d,J=6.6Hz,2.833H,s,3.14-3.231H,m,3.35-3.433H,m,3.56-3.672H,m,3.85-3.904H,m,4.22-4.324H,m,4.741H,q,J=8.2Hz,9.201H,s.[実施例15]5-[9-シクロプロピルメチル-8-シス3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmolにシス-2,6-ジメチルピペラジン114mg,1.0mmol,N-メチルピロリドン1mlを加え、150°Cで4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物90mg,75を淡茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.40-0.432H,m,0.45-0.492H,m,1.096H,d,J=6.30Hz,1.31-1.371H,m,2.58-2,622H,m,2.633H,s,3.08-3.122H,m,3.38-3.442H,m,3.73-3.754H,m,3.962H,d,J=6.87Hz,4.154H,s,6.772H,s,8.221H,s,8.781H,s.[実施例16]5-{9-シクロプロピルメチル-8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン工程15-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン2-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン2.22g,7.56mmolと2-メチルアミノピリミジン-5-ボロン酸ピナコールエステル2.31g,9.82mmolの1,4-ジオキサン44.0ml/水22.0ml混合溶液に、室温にて炭酸ナトリウム2.40g,22.7mmol、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.44g,0.38mmolを加え、アルゴン雰囲気下3.5時間加熱還流した。放冷後、反応液を水に空け、酢酸エチルを加え分液操作した。水層中で析出している固体を濾取し、水で洗浄後、減圧下50°Cで乾燥した。一方、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた固体をジクロロメタンで洗い濾取した。これらをあわせ、標記化合物1.68g,61を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.47-0.522H,m,0.63-0.692H,m,1.28-1.371H,m,3.093H,d,J=5.15Hz,3.84-3.884H,m,4.062H,d,J=7.45Hz,4.27-4.454H,brm,5.24-5.341H,m,7.821H,s,9.292H,s.工程2tert-ブチル{5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン1.68g,4.59mmolのジメチルホルムアミド懸濁溶液50mlにジ-tert-ブチルジカーボネート2.01g,9.19mmol、及び4-ジメチルアミノピリジン0.11g,0.92mmolを室温にて加えた。60°Cで3.5時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルに空け、10クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して、標記化合物を淡黄白色アモルファス状物質として得た。本物質は精製することなく次工程工程3に用いた。工程3tert-ブチル{5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメートtert-ブチル{5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート2.14g,4.59mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液60mlにN-クロロスクシンイミド0.92g,6.89mmolを室温にて加えた。4.5時間攪拌後、N-クロロスクシンイミド0.12g、0.92mmolを追加し、更に2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにあけ水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=17:3~3:1にて精製し、標記化合物1.29g、56、2工程通算を無色アモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.52-0.614H,m,1.30-1.411H,m,1.56-1.599H,m,3.49-3.523H,m,3.83-3.894H,m,4.112H,d,J=7.45Hz,4.20-4.404H,brm,9.532H,s.工程45-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート1.29g,2.57mmolのジクロロメタン溶液26mlに氷冷下、トリフルオロ酢酸13mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム/酢酸エチル5/1混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮、乾固し、標記化合物1.25g、定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.51-0.604H,m,1.29-1.391H,m,3.093H,d,J=5.15Hz,3.82-3.884H,m,4.082H,d,J=6.87Hz,4.15-4.424H,brm,5.47-5.681H,m,9.252H,brs.工程55-{9-シクロプロピルメチル-8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン112.3mg,0.23mmolとシス-2,6-ジメチルピペラジン105.7mg,0.93mmolのジメチルスルホキシド溶液1.0mlを140°Cに加熱し5時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン/メタノール10/1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1にて精製し、標記化合物98.2mg、89を淡茶色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.50-0.544H,m,1.146H,d,J=6.30Hz,1.29-1.381H,m,2.58-2.672H,m,3.083H,d,J=5.15Hz,3.09-3.172H,m,3.35-3.412H,m,3.82-3.884H,m,3.942H,d,J=6.87Hz,4.20-4.354H,brm,5.27-5.341H,m,9.252H,s.[実施例17]5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.24mmol,シス-2,6-ジメチルピペラジン82mg,0.72mmol、ジメチルスルホキシド800μlの混合物を150°Cで1.5時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を飽和食塩水で2度洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=9:1で精製し、標記化合物64mg,57を淡茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.016H,d,J=6.30Hz,1.26-1.281H,m,1.52-1.581H,m,1.81-1.861H,m,2.38-2.442H,m,2.90-2.953H,m,3.291H,brs,3.521H,dd,J=8.59,5.15Hz,3.59-3.652H,m,3.73-3.754H,m,3.77-3.811H,m,4.092H,d,J=7.45Hz,4.184H,brs,9.062H,s.[実施例18]5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン工程15-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン5-ブロモ-2-クロロピリミジン3g,15.5mmolに40メチルアミン水溶液35ml、メタノール20mlを加え、3日間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物を塩化メチレン‐1M水酸化ナトリウムに分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物3.0g、定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.983H,d,J=5.12Hz,5.161H,brs,8.292H,s.工程2N-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン3.0g,16.0mmol,ビスピナコラトジボロン4.86g,19.2mmol,酢酸カリウム4.7g,47.9mmolにN,N-ジメチルホルムアミド20mlを加え、反応容器内を窒素置換した。1,1’-ビスフェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタンコンプレックス650mg,0.80mmolを加えた後、再度反応容器内を窒素置換し、80°Cで2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐飽和食塩水に分配し、セライト濾過後、有機層を飽和食塩水で2度洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=8:2-6:4で精製し、標記化合物3.8g,定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.3212H,s,3.033H,d,J=5.12Hz,5.661H,brs,8.582H,brs.工程3N-メチル-5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミンN-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン1.45g,6.18mmol、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン2.0g,6.18mmolに1,4-ジオキサン40ml、水20ml、炭酸ナトリウム2g,19mmolを加え、反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム0.36g,0.31mmolを加えた後、再度反応容器内を窒素置換し、3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に塩化メチレン‐エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物1.0g,41を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.71-1.781H,m,2.02-2.081H,m,2.95-2.991H,m,3.093H,d,J=5.15Hz,3.661H,dd,J=8.88,4.87Hz,3.76-3.812H,m,3.85-3.874H,m,3.94-3.991H,m,4.171H,dd,J=13.75,8.02Hz,4.231H,dd,J=14.03,7.73Hz,4.354H,s,5.29-5.321H,m,7.701H,s,9.282H,s.工程4tert-ブチルメチル{5-[6モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメートN-メチル-5-[6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン0.96g,2.96mmolをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、4-ジメチルアミノピリジン70mg、0.59mmol,ジ-tert-ブチルジカーボネート1.29g,5.93mmolを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチル‐水に分配し、有機層を5クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物1.25g,85を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.579H,s,1.69-1.781H,m,2.03-2.091H,m,2.94-3.001H,m,3.503H,s,3.64-3.671H,m,3.77-3.812H,m,3.86-3.884H,m,3.95-3.991H,m,4.191H,dd,J=14.03,7.73Hz,4.261H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.374H,brs,7.751H,s,9.562H,s.工程5tert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメートtert-ブチルメチル{5-[6モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート1.25g,2.52mmolをN,N-ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド440mg,3.27mmolを加え、4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチル,5:5-0:10で精製し、標記化合物1.35g,定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.579H,s,1.75-1.821H,m,1.97-2.031H,m,2.94-2.991H,m,3.503H,s,3.711H,dd,J=8.88,4.87Hz,3.78-3.822H,m,3.84-3.864H,m,3.98-4.031H,m,4.20-4.326H,m,9.532H,s.工程65-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート1.30g,2.45mmolを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸10mlを加えた後、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルム‐飽和重曹水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物1.1g,定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.75-1.821H,m,1.96-2.031H,m,2.94-2.991H,m,3.093H,d,J=5.15Hz,3.711H,dd,J=8.88,4.87Hz,3.78-3.812H,m,3.84-3.864H,m,3.98-4.021H,m,4.201H,dd,J=14.32,7.45Hz,4.25-4.295H,m,5.331H,s,9.252H,s.工程75-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.23mmol,シス-2,6-ジメチルピペラジン80mg,0.70mmol,ジメチルスルホキシド1mlの混合物を150°Cで2時間攪拌した。混合物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物64mg、54を淡茶色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.336H,d,J=5.73Hz,1.62-1.681H,m,1.93-1.991H,m,3.02-3.096H,m,3.37-3.414H,m,3.601H,dd,J=9.16,4.58Hz,3.691H,dd,J=8.59,6.30Hz,3.761H,dd,J=15.18,8.31Hz,3.85-3.874H,m,3.941H,dd,J=14.03,8.31Hz,4.021H,dd,J=13.75,8.02Hz,4.091H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.274H,brs,5.77-5.801H,m,8.421H,s,9.242H,s.[実施例19]5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン78.3mg,0.20mmolとピペラジン67.6mg,0.78mmolのジメチルスルホキシド溶液0.8mlを140°Cに加熱し2.5時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン/メタノール10/1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=5:1にて精製し、標記化合物76.5mg,89を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.49-0.564H,m,1.30-1.411H,m,3.02-3.104H,m,3.21-3.284H,m,3.82-3.894H,m,3.962H,d,J=6.88Hz,4.21-4.374H,brm,5.282H,s,9.242H,s.[実施例20]5-[9-シクロプロピルメチル-6,8-ジモルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン75.3mg,0.19mmolとモルホリン65.8μl,0.75mmolのジメチルスルホキシド溶液1.0mlを140°Cに加熱し4時間攪拌した。室温にてモルホリン32.9μl,0.38mmolを追加し、140°Cで更に2時間攪拌した。放冷後、ジクロロメタン/メタノール10/1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=15/1にて精製し、標記化合物85.9mg,定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.51-0.584H,m,1.28-1.401H,m,3.25-3.334H,m,3.83-3.918H,m,3.972H,d,J=6.88Hz,4.20-4.384H,m,5.352H,s,9.232H,s.[実施例21]N’-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmolにN,N-ジメチルエチレンジアミン110mg,1.3mmol、ジメチルスルホキシド700μlを加え、150°Cで3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を濃縮後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物64mg,52を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.42-0.454H,m,1.22-1.271H,m,2.256H,s,2.552H,t,J=6.59Hz,2.623H,s,3.462H,q,J=6.30Hz,3.70-3.724H,m,3.892H,d,J=6.87Hz,4.08-4.104H,m,6.692H,s,6.781H,t,J=5.44Hz,8.172H,s,8.751H,s.[実施例22]2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-N-2-モルホリン-4-イルエチル-9H-プリン-8-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmolに2-モルホリン-4-イル-エチルアミン162mg,1.25mmol、ジメチルスルホキシド700μlを加え、150°Cで3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を濃縮後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物101mg,75を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.41-0.474H,m,1.23-1.281H,m,2.444H,brs,2.552H,t,J=6.59Hz,2.623H,s,3.472H,q,J=6.30Hz,3.564H,t,J=4.58Hz,3.714H,t,J=4.58Hz,3.892H,d,J=6.87Hz,4.094H,t,J=4.30Hz,6.692H,s,6.741H,t,J=5.73Hz,8.142H,s,8.751H,s.[実施例23]5-[6,8-ジモルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.24mmol、モルホリン63μl,0.72mmolの混合物にジメチルスルホキシド1mlを加え、150°Cで3時間攪拌した。反応混合物を冷却後、クロロホルム‐水に分配、有機層を再度水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=10:0-25:1-20:1で精製し、標記化合物75mg,67を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.64-1.701H,m,1.92-1.991H,m,3.07-3.121H,m,3.23-3.254H,m,3.641H,dd,J=8.88,4.87Hz,3.71-3.802H,m,3.86-3.888H,m,3.93-3.981H,m,4.071H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.131H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.294H,brs,5.182H,brs,9.232H,s.[実施例24]5-[6,8-ジモルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.23mmol,モルホリン61μl,0.70mmol,ジメチルスルホキシド1mlの混合物を150°Cで3時間攪拌した。混合物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物56mg,50を淡茶色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.64-1.701H,m,1.91-1.981H,m,3.09-3.104H,m,3.23-3.244H,m,3.631H,dd,J=8.88,4.87Hz,3.71-3.792H,m,3.84-3.888H,m,3.93-3.971H,m,4.061H,dd,J=13.75,8.02Hz,4.121H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.284H,brs,5.26-5.291H,m,9.252H,s.[実施例25]N-メチル-5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.23mmol,N-メタンスルホニルピペラジン114mg,0.70mmol,ジメチルスルホキシド1mlの混合物を150°Cで4時間攪拌した。混合物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物32mg、25を淡茶色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.65-1.691H,m,1.95-1.981H,m,2.873H,s,3.08-3.114H,m,3.34-3.364H,m,3.43-3.444H,m,3.621H,dd,J=8.88,4.87Hz,3.701H,dd,J=9.16,6.30Hz,3.73-3.781H,m,3.84-3.864H,m,3.92-3.971H,m,4.031H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.111H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.274H,brs,5.29-5.311H,m,9.252H,s.[実施例26]5-{8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-9-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程1tert-ブチル3S-3-2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレート2,6-ジクロロプリン6g,31.8mmol,tert-ブチル3R-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート5.94g,31.8mmol,トリフェニルフォスフィン9.2g,34.9mmolにテトラヒドロフラン200mlを加え均一溶液とした。氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート6.9ml,35mmolを加えた後、室温にて30分間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=7:3-6:4-5:5-4:6で精製し、標記化合物10.5g,92を白色固体として得た。工程2tert-ブチル3S-3-2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3S-3-2,6-ジクロロ-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレート1.55g,4.3mmolにモルホリン0.8ml,エタノール10mlを加え、80°Cで2時間攪拌した。反応混合物を冷却後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル‐飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物1.76g,定量的を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.489H,s,2.26-2.311H,m,2.43-2.481H,m,3.52-3.643H,m,3.82-3.834H,m,3.891H,dd,J=12.03,6.30Hz,4.284H,brs,5.191H,s,7.691H,s.工程3tert-ブチル3S-3-2-{2-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]ピリミジン-5-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレートtert-ブチル3S-3-2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレート806mg、1.97mmol,ジ-tert-ブチル[5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート947mg、2.25mmol,炭酸ナトリウム630mg,6mmolに1,4-ジオキサン15ml、水8mlを加え、攪拌下反応容器内を窒素置換した。テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム114mg,0.10mmolを加え、再度反応容器内を窒素置換した後、3時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をTHF5mlに溶解し、4-ジメチルアミノピリジン24mg,ジ-tert-ブチルジカーボネート495mg,2.27mmolを加え、50°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=4:6-2:8で精製し、標記化合物1.28g,97を無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.46-1.4927H,m,2.44-2.542H,m,3.61-3.773H,m,3.85-3.905H,m,3.96-3.981H,brm,4.394H,brs,5.271H,brs,7.781H,s,9.662H,s.工程4tert-ブチル3S-3-2-{2-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]ピリミジン-5-イル}-8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カーボネートtert-ブチル3S-3-2-{2-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]ピリミジン-5-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレート1.28g,1.92mmolをN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、N-クロロスクシンイミド0.38g,2.88mmolを加え、3時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル‐水に分配し、有機層を2回水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物1.32g,98を得た。工程55-{8-クロロ-9-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンtert-ブチル3S-3-2-{2-[ビスtert-ブトキシカルボニルアミノ]ピリミジン-5-イル}-8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-9-イルピロリジン-1-カルボキシレート1.32g,1.88mmolを塩化メチレン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlを加え、0.5時間攪拌した。溶媒をトルエンで共沸下減圧留去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン1ml、メタンスルホニルクロリド170μl,2.26mmolを加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、両層に溶解しない固体を濾取後、酢酸エチル、水でそれぞれ洗浄、乾燥した。本固体を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物0.38g、42を淡灰色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:2.80-2.841H,m,3.043H,s,3.47-3.521H,m,3.75-3.775H,m,3.78-3.822H,m,3.941H,dd,J=10.31,7.45Hz,4.244H,brs,5.35-5.411H,m,9.522H,s.工程65-{8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-9-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{8-クロロ-9-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン100mg,0.21mmol、シス-2,6-ジメチルピペラジン119mg,1.04mmolにジメチルスルホキシド1mlを加え、140°Cで1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール,9:1で精製し、標記化合物95mg,82を淡茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.95-0.971H,m,1.016H,d,J=6.34Hz,2.33-2.351H,m,2.77-2.801H,m,2.99-3.035H,brm,3.033H,s,3.17-3.202H,m,3.45-3.511H,m,3.72-3.754H,m,3.79-3.812H,m,3.89-3.911H,m,4.184H,brs,5.02-5.051H,m,7.002H,s,9.052H,s.[実施例27]5-{8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-9-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{8-クロロ-9-[3S-1-メチルスルホニルピロリジン-3-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン100mg,0.21mmol、N-メシルピペラジン171mg,1.04mmolにジメチルスルホキシド1mlを加え、140°Cで1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム‐水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノール,19:1で精製し、標記化合物105mg,83を淡茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:2.30-2.371H,m,2.80-2.861H,m,2.963H,s,3.043H,s,3.24-3.284H,m,3.33-3.354H,m,3.44-3.481H,m,3.72-3.836H,m,3.931H,t,J=9.02Hz,4.204H,brs,5.01-5.091H,m,7.022H,s,9.052H,s.[実施例28]N’-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmolにN,N-ジメチルエチレンジアミン113mg,1.3mmol、ジメチルスルホキシド1mlを加え、150°Cで4時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物85mg,68を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.44-0.474H,m,1.21-1.261H,m,2.307H,s,2.622H,t,J=6.59Hz,3.482H,q,J=6.30Hz,3.71-3.734H,m,3.912H,d,J=6.87Hz,4.12-4.144H,m,6.821H,t,J=5.73Hz,6.912H,s,8.191H,s,9.032H,s.[実施例29]2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-N-2-モルホリン-4-イルエチル-9H-プリン-8-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmolに2-モルホリン-4-イル-エチルアミン168mg,1.29mmol、ジメチルスルホキシド1mlを加え、150°Cで4時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物85mg,62を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.44-0.474H,m,1.21-1.271H,m,2.444H,brs,2.562H,t,J=6.87Hz,3.473H,q,J=6.30Hz,3.55-3.574H,m,3.71-3.734H,m,3.912H,d,J=6.87Hz,4.12-4.134H,m,6.731H,t,J=5.73Hz,6.912H,s,8.141H,s,9.022H,s.[実施例30]2-{[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]アミノ}エタノール5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmolに2-アミノエタノール79mg,1.3mmol、ジメチルスルホキシド1mlを加え、150°Cで4時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物70mg,66を白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.43-0.484H,m,1.23-1.281H,m,3.422H,q,J=5.92Hz,3.612H,t,J=6.01Hz,3.71-3.734H,m,3.922H,d,J=6.87Hz,4.11-4.134H,m,4.751H,brs,6.821H,t,J=5.44Hz,6.912H,s,9.032H,d,J=5.73Hz.[実施例31]5-{9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-[3-フェニルスルホニルピロリジン-1-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン80mg,0.21mmolに3-フェニルスルホニルピロリジン110mg,0.52mmol、ジメチルスルホキシド0.8mlを加え、150°Cで4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチル:ヘキサン=2:1で精製し、標記化合物20mg,17を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.504H,d,J=6.87Hz,1.18-1.231H,m,2.31-2.361H,m,2.53-2.591H,m,3.60-3.651H,m,3.72-3.761H,m,3.83-3.884H,m,3.87-3.901H,m,3.96-4.021H,m,4.04-4.071H,m,4.244H,brs,5.152H,s,7.612H,t,J=7.73Hz,7.69-7.721H,m,7.96-7.982H,m,9.212H,s.[実施例32]N-2-{[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]アミノ}エチルメタンスルホンアミド5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、エチレンジアミン150mg,2.49mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで3.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン100μl,0.75mmol,メシルクロリド25μl,0.32mmolを加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物57mg,46を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.45-0.482H,m,0.59-0.632H,m,1.17-1.221H,m,2.743H,s,2.963H,s,3.47-3.492H,m,3.71-3.742H,m,3.854H,t,J=4.87Hz,3.902H,d,J=6.87Hz,4.174H,t,J=4.58Hz,4.891H,t,J=5.44Hz,5.432H,s,8.881H,s.[実施例33]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3-ジメチルアミノピロリジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、3-ジメチルアミノピロリジン285mg,2.49mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで3.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物に塩化メチレン-エーテルを加え、析出物を濾取、エーテルで洗浄、減圧乾燥し、標記化合物55mg,46を淡オレンジ色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.40-0.534H,m,1.24-1.291H,m,1.92-1.971H,m,2.18-2.231H,m,2.346H,s,2.733H,s,2.86-2.921H,m,3.541H,t,J=8.59Hz,3.70-3.732H,m,3.76-3.791H,m,3.83-3.854H,m,4.021H,dd,J=14.61,6.59Hz,4.101H,dd,J=14.89,7.45Hz,4.22-4.244H,m,5.012H,s,8.901H,s.[実施例34]N-{1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}-N-メチルメタンスルホンアミド5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、3-メチルアミノピロリジン130mg,1.5mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで0.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン100μl,0.75mmol,メシルクロリド60μl,0.75mmolを加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルTHF少量添加-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム:メタノール=9:1で精製し、淡黄色固体75mg,50を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.38-0.484H,m,1.25-1.311H,m,2.10-2.161H,m,2.18-2.241H,m,2.633H,s,2.823H,s,2.983H,s,3.55-3.602H,m,3.71-3.786H,m,4.092H,d,J=7.45Hz,4.134H,brs,4.48-4.551H,m,6.732H,s,8.791H,s.[実施例35]N-{1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、3-アミノピロリジン130mg,1.5mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで1時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-飽和食塩水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物にトリエチルアミン100μl,0.75mmol,メシルクロリド60μl,0.75mmolを加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物70mg,53を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.42-0.474H,m,1.27-1.321H,m,1.94-1.991H,m,2.21-2.271H,m,2.623H,s,2.993H,s,3.501H,dd,J=9.74,5.15Hz,3.62-3.661H,m,3.70-3.755H,m,3.831H,dd,J=10.31,6.30Hz,4.04-4.077H,m,6.722H,s,7.461H,d,J=6.87Hz,8.781H,s.[実施例36]1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、イソニペコタミド191mg,1.5mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで2.5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物85mg,69を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.41-0.494H,m,1.33-1.361H,m,1.72-1.844H,m,2.28-2.321H,m,2.87-2.912H,m,3.52-3.562H,m,3.72-3.744H,m,3.932H,d,J=6.87Hz,4.154H,brs,6.752H,s,6.821H,s,7.321H,s,8.781H,s.[実施例37]{1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、4-ピペリジンメタノール172mg,1.5mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物69mg,58を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.45-0.554H,m,1.35-1.411H,m,1.473H,ddd,J=24.49,12.46,3.58Hz,1.882H,d,J=12.60Hz,2.743H,s,2.992H,td,J=12.60,2.29Hz,3.56-3.592H,m,3.602H,d,J=6.30Hz,3.84-3.864H,m,3.932H,d,J=6.87Hz,4.264H,brs,5.172H,brs,8.901H,s.[実施例38]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[シス-3,5-ジメチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[9-シクロプロピルメチル-8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン105.9mg,0.23mmolのジクロロメタン懸濁液2.0mlに氷冷下、トリエチルアミン127.1μl,0.91mmol及びメタンスルホニルクロリド35.3ml,0.46mmolを加え同温で2.5時間、室温で4時間攪拌した。トリエチルアミン127.1μl,0.91mmol及びメタンスルホニルクロリド35.3ml,0.46mmolを室温で追加し、16時間攪拌した後、ジクロロメタン/メタノール10/1を加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を1,2-ジクロロエタン2.0mlに溶解した。室温にてトリエチルアミン127.1μl,0.91mmol及びメタンスルホニルクロリド35.3ml,0.46mmolを加え、19時間攪拌した後、ジクロロメタンを加え、10クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=10:1にて精製し、標記化合物16.3mg,13を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.52-0.574H,m,1.33-1.421H,m,1.626H,d,J=6.87Hz,2.943H,s,3.132H,dd,J=12.03,4.58Hz,3.362H,d,J=12.03Hz,3.82-3.884H,m,4.032H,d,J=7.45Hz,4.18-4.336H,m,5.352H,s,9.242H,s.[実施例39]5-[9-シクロプロピルメチル-6,8-ジモルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミン103.3mg,0.21mmolとモルホリン74.3mg,0.85mmolのジメチルスルホキシド溶液1.0mlを140°Cに加熱し3時間攪拌した。モルホリン74.3mg,0.85mmolを追加して更に3時間攪拌し、放冷後、ジクロロメタン/メタノール10/1を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=10/1にて精製し、標記化合物87.1mg、91を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.52-0.564H,m,1.29-1.381H,m,3.083H,d,J=5.15Hz,3.26-3.324H,m,3.82-3.918H,m,3.962H,d,J=6.87Hz,4.21-4.344H,brm,5.31-5.371H,m,9.252H,s.[実施例40]5-[9-シクロプロピルメチル-8-{4-[ジメチルアミノアセチル]ピペラジン-1-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン99.7mg,0.23mmolとN,N-ジメチルグリシン塩酸塩38.3mg,0.27mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlに1-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル一水和物35.0mg,0.23mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド65.7mg,0.34mmol、及びトリエチルアミン38.2μl,0.27mmolを室温にて加えた。20.5時間攪拌した後、50°Cに昇温し、トリエチルアミン38.2μl,0.27mmolを加え6時間攪拌した。更に室温で17時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン/メタノ-ル=10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ-ジクロロメタン:メタノ-ル=5:1にて精製し、標記化合物84.6mg,71を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.48-0.614H,m,1.29-1.401H,m,2.306H,s,3.172H,s,3.21-3.364H,m,3.76-3.898H,m,3.982H,d,J=7.07Hz,4.20-4.364H,brm,5.392H,s,9.232H,s.[実施例41]5-[9-シクロプロピルメチル-8-{4-[メチルアミノアセチル]ピペラジン-1-イル}-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン100.0mg,0.23mmolとN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルグリシン52.0mg,0.27mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物35.1mg,0.23mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド65.9mg,0.34mmol、及びトリエチルアミン86.2μl,0.62mmolを室温にて加えた。3日間攪拌した後、反応液をジクロロメタン/メタノ-ル=10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物をジクロロメタン4.0mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸2.0mlを加えた。室温にて2時間攪拌した後、濃縮し、残留物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン/メタノール10/1で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=5:1にて精製し、標記化合物67.1mg,58を淡黄色固体として得た。1H-NMRCD3OD/CDCl3=1/1δ:0.49-0.624H,m,1.32-1.411H,m,2.473H,s,3.26-3.394H,m,3.482H,s,3.61-3.702H,m,3.79-3.916H,m,4.012H,d,J=6.87Hz,4.10-4.464H,m,9.192H,s.[実施例42]5-{8-[4-アミノアセチルピペラジン-1-イル]-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン96.2mg,0.22mmolとN-tert-ブトキシカルボニル-グリシン46.3mg,0.26mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物33.8mg,0.22mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド63.4mg,0.33mmol、及びトリエチルアミン82.9μl,0.60mmolを室温にて加えた。3日間攪拌した後、反応液をジクロロメタン/メタノ-ル=10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物をジクロロメタン4.0mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸2.0mlを加えた。室温にて2時間攪拌した後、濃縮し、残留物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。ジクロロメタン/メタノール10/1で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン:メタノール=5:1にて精製し、標記化合物19.1mg,18を淡黄色固体として得た。1H-NMRCD3OD/CDCl3=1/1δ:0.50-0.624H,m,1.33-1.441H,m,3.28-3.384H,m,3.552H,s,3.61-3.692H,m,3.81-3.906H,m,4.022H,d,J=6.87Hz,4.25-4.334H,m,9.182H,s.[実施例43]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N,4-ジメチルピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-N,4-ジメチルピリミジン-2-アミン190mg,0.46mmol、ピペラジン395mg,4.6mmolにN-メチルピロリドン2mlを加え、120°Cで2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を分取後、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残留物にトリエチルアミン130μl、及びメシルクロリド50μlを氷冷下加え、1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を分取後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物140mg,56を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.47-0.564H,m,1.33-1.371H,m,2.743H,s,2.873H,s,3.063H,d,J=5.1Hz,3.39-3.458H,m,3.83-3.864H,m,3.952H,d,J=6.8Hz,4.24-4.274H,m,5.15-5.211H,m,8.961H,s.[実施例44]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}-N,N,4-トリメチルピリミジン-2-アミン5-8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル-4-メチル-ピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmolをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、NaH60オイルディスパージョン、20mg、0.5mmolを加え、5分間攪拌した。ヨウ化メチル32μlを加え、5時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル-水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をN-メチルピロリドン1mlに溶解し、ピペラジン215mgを加え、120°Cで2時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にトリエチルアミン70μl,メシルクロリド40μlを加え、2時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル-水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物60mg,58を淡茶色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.47-0.554H,m,1.32-1.381H,m,2.753H,s,2.863H,s,3.256H,s,3.39-3.458H,m,3.83-3.854H,m,3.952H,d,J=6.83Hz,4.254H,brs,9.001H,s.[実施例45]4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-N,N-ジメチルピペラジン-1-カルボキサミド5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル-ピリミジン-2-アミン100mgのN-メチルピロリドン溶液1mlにトリエチルアミン64μl、2-アセタミド-4-ジメチルカルバモイルクロライド35μlを加え、24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配、不溶固体を濾取した後、濾液の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、別に濾別した固体と併せ、ジメチルスルホキシド3ml、水3mlを加え、攪拌後、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、淡黄色固体50mg,43を得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.826H,d,J=6.87Hz,2.36-2.441H,m,2.786H,s,3.18-3.204H,m,3.25-3.264H,m,3.73-3.754H,m,3.952H,d,J=7.45Hz,4.184H,brs,6.992H,s,9.062H,s.[実施例46]5-{9-イソプロピル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン実施例1、工程1と同様の方法において、イソプロピルブロマイドを用いて得られる中間体を合成し、その後、該中間体を実施例1、工程2以降の方法を用いて標記化合物へと導いた。1H-NMRCDCl3δ:1.71-1.726H,m,2.893H,s,3.32-3.354H,m,3.37-3.431H,m,3.84-3.874H,m,4.27-4.294H,m,9.212H,s.[実施例47]1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドメタンスルホン酸塩5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、イソニペコタミド191mg,1.5mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで2.5時間攪拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、不溶物を濾取、乾燥し、標記化合物85mg,69を淡黄色固体として得た。このうち39.5mgにクロロホルム3ml、メタンスルホン酸/メタノール溶液50ul/10ml、1mlを加え、溶解後、溶媒を留去、乾燥し、メシル酸塩47mgを得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.40-0.504H,m,1.34-1.371H,m,1.70-1.772H,m,1.81-1.852H,m,2.29-2.331H,m,2.313H,s,2.763H,s,2.89-2.932H,m,3.55-3.582H,m,3.74-3.754H,m,3.952H,d,J=7.4Hz,4.164H,s,6.821H,s,7.321H,s,8.961H,s.[実施例48]{1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペリジン-4-イル}メタノールメタンスルホン酸塩5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン100mg,0.25mmol、4-ピペリジンメタノール172mg,1.5mmolにN-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物69mg,58を淡黄色固体として得た。このうち35.2mgにクロロホルム3ml、メタンスルホン酸/メタノール溶液50ul/10ml、1mlを加え、溶解後、溶媒を留去、乾燥し、メシル酸塩40mgを得た。1H-NMRCDCl3δ:0.41-0.442H,m,0.53-0.572H,m,1.31-1.381H,m,1.482H,ddd,J=24.77,12.46,3.87Hz,1.75-1.792H,m,1.903H,d,J=13.17Hz,2.913H,s,2.983H,s,3.062H,t,J=11.74Hz,3.61-3.634H,m,3.85-3.864H,m,3.942H,d,J=6.87Hz,4.224H,s,9.141H,brs.[実施例49]5-{9-イソブチル-8-[4-メチルスルホニル-1,4-ジアゼパン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmolにホモピペラジン130mg、1.3mmol、N-メチルピロリドン1mlを加え、120°Cで2時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。これにトリエチルアミン110μl、メシルクロリド45μl,0.58mmolを加え、0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物153mg,75を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.876H,d,J=6.87Hz,2.01-2.072H,m,2.31-2.391H,m,2.873H,s,3.482H,t,J=6.30Hz,3.60-3.666H,m,3.84-3.865H,m,3.962H,d,J=7.45Hz,4.254H,brs,5.232H,s,9.232H,s.[実施例50]5-[8-トランス-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン100mg,0.26mmolにトランス-2,5-ジメチルピペラジン150mg、1.3mmol、N-メチルピロリドン1mlを加え、150°Cで48時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレン-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物120mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.83-0.866H,m,0.883H,d,J=6.30Hz,0.993H,s,1.003H,d,J=6.30Hz,2.42-2.461H,m,2.55-2.601H,m,2.91-2.961H,m,2.99-3.062H,m,3.16-3.211H,m,3.74-3.764H,m,3.831H,dd,J=13.75,7.45Hz,3.981H,dd,J=13.75,7.45Hz,4.204H,brs,7.012H,s,8.211H,s,9.072H,s.[実施例51]5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン200mg、0.51mmol、2S-2-メチルピペラジン412mg,4.1mmolにN-メチルピロリドン2mlを加え、120°Cで4時間攪拌した。反応混合物をを分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物のギ酸塩192mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.80-0.826H,m,1.063H,d,J=6.30Hz,2.36-2.401H,m,2.59-2.631H,m,2.87-3.033H,m,3.33-3.362H,m,3.73-3.754H,m,3.88-3.982H,m,4.184H,brs,6.982H,s,8.211H,s,9.062H,s.これをクロロホルム/メタノール9:1に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物150mg、64を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.87-0.886H,m,1.133H,d,J=6.30Hz,2.44-2.501H,m,2.65-2.691H,m,2.96-3.104H,m,3.32-3.362H,m,3.85-3.874H,m,3.89-3.952H,m,4.284H,brs,5.182H,s,9.242H,s.[実施例52]5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-8-クロロ-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン200mg、0.51mmol、2R-2-メチルピペラジン412mg,4.1mmolにN-メチルピロリドン2mlを加え、120°Cで4時間攪拌した。反応混合物をを分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物のギ酸塩204mgを白色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.80-0.826H,m,1.063H,d,J=6.30Hz,2.36-2.401H,m,2.59-2.631H,m,2.87-3.033H,m,3.33-3.362H,m,3.73-3.754H,m,3.88-3.982H,m,4.184H,brs,6.982H,s,8.211H,s,9.062H,s.これをクロロホルム/メタノール9:1に溶解し、飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物180mg、77を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.87-0.886H,m,1.133H,d,J=6.30Hz,2.44-2.501H,m,2.65-2.691H,m,2.96-3.104H,m,3.32-3.362H,m,3.85-3.874H,m,3.89-3.952H,m,4.284H,brs,5.182H,s,9.242H,s.[実施例53]5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン140mg、0.32mmolをTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン68μl、メシルクロリド28μlを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=5:5-0:10で精製し、白色固体115g,67を得た。1H-NMRCDCl3δ:0.87-0.906H,m,1.27-1.301H,m,1.503H,d,J=6.87Hz,2.41-2.501H,m,2.943H,s,3.131H,td,J=12.03,3.44Hz,3.21-3.282H,m,3.401H,d,J=12.60Hz,3.471H,td,J=12.60,2.86Hz,3.731H,d,J=13.17Hz,3.84-3.864H,m,3.912H,d,J=8.02Hz,4.274H,brs,5.222H,s,9.232H,s.[実施例54]5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン140mg、0.32mmolをTHF5mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン68μl、メシルクロリド28μlを加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=5:5-0:10で精製し、白色固体135mg,62を得た。1H-NMRCDCl3δ:0.87-0.906H,m,1.27-1.301H,m,1.503H,d,J=6.87Hz,2.41-2.501H,m,2.943H,s,3.131H,td,J=12.03,3.44Hz,3.21-3.282H,m,3.401H,d,J=12.60Hz,3.471H,td,J=12.60,2.86Hz,3.731H,d,J=13.17Hz,3.84-3.864H,m,3.912H,d,J=8.02Hz,4.274H,brs,5.222H,s,9.232H,s.[実施例55]5-8-{4-[ジメチルアミノアセチル]ピペラジン-1-イル}-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン5-[9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン140.0mg,0.32mmolとN,N-ジメチルグリシン塩酸塩53.5mg,0.38mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物48.9mg,0.32mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド91.8mg,0.48mmol、及びトリエチルアミン164.6μl,1.18mmolを室温にて加えた。21時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=5/1にて精製し、標題化合物103.9mg,62を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.87Hz,2.316H,s,2.43-2.531H,m,3.172H,s,3.19-3.304H,m,3.76-3.888H,m,3.922H,d,J=7.45Hz,4.20-4.344H,brm,5.532H,s,9.242H,s.[実施例56]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[4-1H-イミダゾール-1-イルアセチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン109.0mg,0.25mmolとイミダゾール-1-イル酢酸37.8mg,0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液3.0mlに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物38.2mg,0.25mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド71.8mg,0.37mmol、及びトリエチルアミン52.2μl,0.37mmolを室温にて加えた。17.5時間攪拌した後、反応液をジクロロメタン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィージクロロメタン/メタノール=6/1にて精製し、標題化合物108.0mg,79を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.50-0.594H,m,1.28-1.371H,m,3.26-3.354H,m,3.63-3.702H,m,3.81-3.896H,m,3.972H,d,J=6.87Hz,4.20-4.354H,m,4.842H,s,5.262H,s,6.97-7.001H,m,7.12-7.141H,m,7.531H,s,9.232H,s.[実施例57]5-{8-[4-メチルスルホニルピペリジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程15-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}イミドジカーボネート7g、11.4mmolを塩化メチレン20mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸20mlを加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物にトルエンを加え、減圧留去し、残留物に飽和重曹水、及び少量のメタノールを加え、不溶物を濾取、水洗、乾燥し、標記化合物4.5g、95を無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:3.74-3.764H,m,4.194H,brs,5.192H,q,J=8.8Hz,7.182H,brs,9.122H,s.工程25-{8-[4-メチルスルホニルピペリジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン200mg、0.48mmolに4-メタンスルフォニルピペリジン塩酸塩385mg、1.93mmol、ジイソプロピルエチルアミン672μl,3.9mmol、N-メチル-2-ピロリドン2mlを加え、100°Cにて12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、標記化合物81mg、33を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.79-1.872H,m,2.09-2.132H,m,2.95-3.005H,m,3.32-3.361H,m,3.58-3.602H,m,3.74-3.764H,m,4.194H,brs,5.022H,q,J=8.8Hz,7.052H,s,9.092H,s.[実施例58]5-{8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン1.02g,2.46mmolと2S-2-メチルピペラジン1.23g,12.3mmolのN-メチル-2-ピロリドン懸濁溶液10mlを120°Cに加熱し溶解した後、100°Cで5時間攪拌した。放冷後、塩化メチレン/メタノール10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた固体を少量の塩化メチレンで洗い、濾取して、標記化合物362.9mgを得た。濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=32/1~7/1にて精製し、標記化合物623.8mgを得た。両ロットを合わせて標記化合物986.7mg,84を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.123H,d,J=6.87Hz,2.711H,dd,J=12.03,10.31Hz,2.99-3.134H,m,3.20-3.282H,m,3.83-3.894H,m,4.22-4.354H,brm,4.63-4.762H,m,5.192H,s,9.232H,s.[実施例59]5-{8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン2.42g,5.82mmolと2R-2-メチルピペラジン2.92g,29.1mmolのN-メチル-2-ピロリドン懸濁溶液24mlを120°Cに加熱し溶解した後、100°Cで6時間攪拌した。放冷後、塩化メチレン/メタノール10/1にあけ、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=32/1~9/1にて精製し、標記化合物2.51g,90を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.133H,d,J=6.30Hz,2.711H,dd,J=11.74,10.02Hz,3.00-3.134H,m,3.20-3.272H,m,3.82-3.884H,m,4.21-4.354H,brm,4.64-4.752H,m,5.182H,s,9.232H,s.[実施例60]5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン200mg、0.48mmolに2R-2-メチルピペラジン241mg、2.41mmol、N-メチル-2-ピロリドン2mlを加え、100°Cにて2時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に氷冷下無水酢酸68μl,トリエチルアミン200μlを加え、1時間攪拌後、酢酸エチル-飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、標記化合物127mg,52を無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:1.293H,d,J=6.9Hz,2.033H,s,2.90-2.971H,m,3.11-3.201H,m,3.28-3.352H,m,3.43-3.461H,m,3.73-3.764H,m,3.99-4.041H,m,4.17-4.194H,m,4.43-4.511H,m,4.90-5.012H,m,6.442H,brs,9.062H,s.5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンメシル酸塩5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン100.4mg,0.18mmolをメタノール/ジクロロメタン2/3混合溶媒3.5mlに溶解し、室温にてメタンスルホン酸11.9μl,0.18mmolを加えた。10分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮、乾燥し、標記化合物107.1mgを黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3/CD3OD=10/1δ:1.35-1.513H,m,2.13-2.193H,m,2.913H,s,2.95-3.404H,m,3.59-3.791H,m,3.81-3.904H,m,4.11-4.605H,m,4.68-4.963H,m,9.342H,s.5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン硫酸塩5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン101mg,0.19mmolを10含水エタノール2mLに懸濁させ、室温にて98硫酸0.012mL,0.21mmolを滴下した。30分撹拌後、析出した固体を濾取、乾燥し、5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン硫酸塩89mg,74を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.293H,d,J=6.6Hz,2.043H,s,2.85-2.941H,m,3.06-3.121H,m,3.28-3.331H,m,3.43-3.481H,m,3.73-3.764H,m,4.17-4.214H,m,4.94-5.072H,m,9.112H,s.5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンp-トルエンスルホン酸塩5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン137mg,0.263mmolを10含水エタノール2mLに懸濁させ、50°Cにてp-トルエンスルホン酸一水和物55.2mg,0.290mmolを加えた。ゆっくり室温まで戻した後、3日間撹拌して析出した固体を濾取、乾燥し、5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンp-トルエンスルホン酸塩94.2mg,52を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.293H,d,J=5.95Hz,2.043H,s,2.293H,s,2.82-2.971H,m,3.04-3.151H,m,3.28-3.351H,m,3.43-3.511H,m,3.72-3.774H,m,4.17-4.234H,m,4.93-5.122H,m,7.092H,d,J=7.80Hz,7.502H,d,J=7.80Hz,9.162H,s.5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンベンゼンスルホン酸塩5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン126mg,0.242mmolを10含水エタノール1.5mLに懸濁させ、50°Cにてベンゼンスルホン酸一水和物46.8mg,0.266mmolを加えた。ゆっくり室温まで戻した後、15時間撹拌、析出した固体を濾取、乾燥し、5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンベンゼンスルホン酸塩110mg,67を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.24-1.333H,m,2.043H,s,2.84-2.951H,m,3.04-3.141H,m,3.30-3.351H,m,3.44-3.511H,m,3.72-3.784H,m,4.17-4.234H,m,4.97-5.092H,m,7.26-7.313H,m,7.60-7.662H,m,9.172H,s.[実施例61]5-{8-[3R-3-メチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン200mg、0.48mmolに2R-2-メチルピペラジン241mg、2.41mmol、N-メチル-2-ピロリドン2mlを加え、100°Cにて2時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物に氷冷下メシルクロリド45μl,トリエチルアミン135μlを加え、20分間攪拌後、酢酸エチル-飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、標記化合物204mg,76を無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.503H,d,J=6.9Hz,2.943H,s,3.14-3.192H,m,3.27-3.322H,m,3.44-3.491H,m,3.71-3.751H,m,3.84-3.864H,m,4.25-4.305H,m,4.69-4.742H,m,5.24-5.262H,m,9.232H,s.[実施例62]5-{8-[3S-3-メチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン400mg、0.96mmolに2S-2-メチルピペラジン480mg、N-メチル-2-ピロリドン4mlを加え、100°Cにて2時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物の半量にトリエチルアミン135μl、メシルクロリド45μlを氷冷下加え、20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、標記化合物127mgを無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.503H,d,J=6.9Hz,2.943H,s,3.14-3.192H,m,3.27-3.322H,m,3.44-3.491H,m,3.71-3.761H,m,3.84-3.864H,m,4.25-4.305H,m,4.69-4.742H,m,5.24-5.262H,m,9.232H,s.[実施例63]5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン400mg、0.96mmolに2S-2-メチルピペラジン480mg、N-メチル-2-ピロリドン4mlを加え、100°Cにて2時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム-水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残留物の半量にトリエチルアミン135μl、無水酢酸45μlを氷冷下加え、20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、標記化合物125mgを無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:1.293H,d,J=6.9Hz,2.033H,s,2.90-2.971H,m,3.10-3.141H,m,3.27-3.342H,m,3.43-3.461H,m,3.73-3.764H,m,4.00-4.031H,m,4.17-4.194H,m,4.43-4.511H,m,4.90-5.012H,m,6.452H,brs,9.062H,s.5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンメシル酸塩5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン33.2mg,0.06mmolをメタノール/ジクロロメタン1/1混合溶媒1mlに溶解し、室温にてメタンスルホン酸3.9μl,0.06mmolを加えた。3時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮、乾燥して、標記化合物31.4mg,84を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.25-1.333H,m,2.043H,s,2.433H,s,2.82-2.971H,m,3.04-3.151H,m,3.29-3.351H,m,3.44-3.511H,m,3.72-3.784H,m,4.17-4.234H,m,4.94-5.122H,m,9.192H,s.5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン硫酸塩5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン48.7mg,0.09mmolを10含水エタノール1mlに懸濁し、室温にて濃硫酸5.44μl,0.10mmolを加えた。50°Cで溶解させた後、室温にて5時間攪拌し、析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物48.9mg,89を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.293H,d,J=5.95Hz,2.043H,s,2.82-2.971H,m,3.04-3.141H,m,3.28-3.341H,m,3.43-3.501H,m,3.72-3.774H,m,4.16-4.224H,m,4.94-5.092H,m,9.142H,s.5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンp-トルエンスルホン酸塩5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン56.3mg,0.11mmolに10含水エタノール0.5mlを加え、50°Cにて溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物22.6mg,0.12mmolを加えた。室温にて1時間、氷冷下2時間攪拌後、室温で2時間攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物55.1mg,74を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.293H,d,J=6.41Hz,2.043H,s,2.283H,s,2.81-2.961H,m,3.03-3.141H,m,3.27-3.341H,m,3.42-3.501H,m,3.71-3.784H,m,4.16-4.224H,m,4.92-5.102H,m,7.092H,d,J=7.8Hz,7.492H,d,J=7.8Hz,9.122H,s.5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンベンゼンスルホン酸塩5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン53.8mg,0.1mmolに10含水エタノール0.6mlを加え、50°Cにて溶解し、ベンゼンスルホン酸一水和物20.0mg,0.11mmolを加えた。室温にて5時間攪拌後、析出した固体を濾取、乾燥し、標記化合物52.4mg,75を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.293H,d,J=6.41Hz,2.043H,s,2.82-2.951H,m,3.04-3.141H,m,3.27-3.341H,m,3.42-3.491H,m,3.72-3.774H,m,4.16-4.224H,m,4.94-5.082H,m,7.25-7.323H,m,7.59-7.642H,m,9.122H,s.[実施例64]5-{9-2,2-ジフルオロエチル-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン実施例1、工程1と同様の方法において、2,2-ジフルオロエチルp-トルエンスルホネートを用いて得られる中間体を合成し、その後、該中間体を実施例1、工程2以降の方法を用いて標記化合物へと導いた。1H-NMRCDCl3δ:2.873H,s,3.36-3.394H,m,3.43-3.464H,m,3.84-3.864H,m,4.284H,s,4.372H,td,J=12.8,4.7Hz,5.352H,s,6.551H,tt,J=56.2,4.8Hz,9.212H,s.[実施例65]1-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソアセトン工程1tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-4-ピルボイルピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメートtert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート150mg、0.27mmolに2-オキソ-プロピオニックアシッド26mg、0.29mmol,ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物45mg,0.29mmol、テトラヒドロフラン5mlを加えた。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩56mg、0.29mmol,トリエチルアミン74μl,0.53mmolを加え、18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー酢酸エチルで精製し、標記化合物91mg,54を無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,2.483H,s,3.25-3.274H,m,3.71-3.732H,m,3.84-3.866H,m,4.284H,brs,4.722H,q,J=8.3Hz,7.901H,s,9.482H,s.工程21-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソアセトンtert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-4-ピルボイルピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート91mg、0.14mmolにトリフルオロ酢酸5mlを加え、30分間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製した後、4M塩酸/1,4-ジオキサン3mlを加え溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物70mg,76を黄色固体として得た。1H-NMRCD3ODδ:2.433H,s,3.28-3.304H,m,3.68-3.702H,m,3.80-3.836H,m,4.304H,brs,4.992H,q,J=8.6Hz,9.372H,s.[実施例66]2-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-2-オキソアセトアミド工程1tert-ブチル{5-[8-{4-[ジメチルアミノオキソアセチル]ピペラジン-1-イル}-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメートtert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート150mg、0.27mmolにN,N-ジメチル-オギザラミックアシッド34mg、0.29mmol,ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物45mg,0.29mmol、テトラヒドロフラン5mlを加えた。1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩56mg、0.29mmol,トリエチルアミン74μl,0.53mmolを加え、18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製し、標記化合物148mg,84を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.569H,s,3.033H,s,3.073H,s,3.25-3.294H,m,3.61-3.622H,m,3.84-3.876H,m,4.274H,brs,4.722H,q,J=8.4Hz,8.071H,s,9.492H,s.工程22-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-2-オキソアセトアミドtert-ブチル{5-[8-{4-[ジメチルアミノオキソアセチル]ピペラジン-1-イル}-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート148mg、0.22mmolにトリフルオロ酢酸5mlを加え、30分間攪拌した。トルエンを加え、溶媒を減圧留去した。残留物に塩酸/メタノールを加え、溶媒留去、乾燥し、標記化合物118mg,88を黄色固体として得た。1H-NMRCD3ODδ:3.053H,s,3.093H,s,3.31-3.340H,m,3.61-3.641H,m,3.87-3.898H,m,4.322H,brs,4.872H,q,J=8.4Hz,7.562H,s,9.382H,s.[実施例67]2-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール工程15-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩tert-ブチル{5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}カルバメート1.18g,2.09mmolを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸10mlを加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加え、再度減圧留去し、標記化合物1.5g、定量的を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:3.29-3.314H,m,3.36-3.384H,m,3.74-3.764H,m,4.204H,brs,5.092H,q,J=9.0Hz,8.812H,brs,9.132H,s.工程22-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩120mg,0.17mmolに2-ヒドロキシ酢酸15mg、0.19mmol,ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物37mg、0.19mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩37mg、0.19mmol,ジメチルホルムアミド3ml、トリエチルアミン100μlを加え、4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製し、標記化合物70mgを無色固体として得た。これに4M塩酸/1.4-ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩酸塩75mg、77を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:3.16-3.214H,m,3.51-3.532H,m,3.63-3.662H,m,3.74-3.764H,m,4.142H,s,4.194H,brs,5.082H,q,J=9.0Hz,7.452H,brs,9.162H,s.[実施例68]2S-1-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩120mg,0.17mmolにL-乳酸17mg、0.19mmol,ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物37mg、0.19mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩37mg、0.19mmol,ジメチルホルムアミド3ml、トリエチルアミン100μlを加え、5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-水に分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製し、標記化合物を無色固体として得た。これに4M塩酸/1,4-ジオキサンを加え、溶媒を減圧留去、乾燥し、標記化合物の塩酸塩77mg、78を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:1.213H,d,J=6.9Hz,3.13-3.244H,m,3.57-3.768H,m,4.17-4.234H,m,4.471H,q,J=6.5Hz,5.112H,q,J=8.8Hz,9.262H,s.[実施例69]2S-4-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩200mg,0.29mmolにS-3-ヒドロキシブタン酸39mg、0.38mmol,ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物58mg、0.38mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩72mg、0.38mmol,ジメチルホルムアミド5ml、トリエチルアミン161μlを加え、15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製し、標記化合物80mg,50を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.263H,d,J=6.3Hz,2.381H,dd,J=16.3,9.5Hz,2.531H,dd,J=16.6,2.3Hz,3.17-3.244H,m,3.63-3.804H,m,3.84-3.895H,m,4.274H,brs,4.732H,q,J=8.4Hz,9.232H,s.[実施例70]2R-4-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミンビストリフルオロ酢酸塩200mg,0.29mmolに-3-ヒドロキシブタン酸39mg、0.38mmol,ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物58mg、0.38mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩72mg、0.38mmol,ジメチルホルムアミド5ml、トリエチルアミン161μlを加え、15時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル-飽和重曹水に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製し、標記化合物77mg,48を無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.263H,d,J=6.3Hz,2.381H,dd,J=16.3,9.5Hz,2.531H,dd,J=16.6,2.3Hz,3.17-3.244H,m,3.63-3.804H,m,3.84-3.895H,m,4.274H,brs,4.732H,q,J=8.4Hz,5.28-5.302H,m,9.232H,s.[実施例71]4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-カルボアルデヒドベンゾトリアゾール-1-カルボアルデヒド55mg、0.38mmolをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、5-[6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミントリフルオロ酢酸塩200mg,0.29mmolを加えた。20分間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈、1M水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1で精製し、白色固体80mg,56を得た。1H-NMRCDCl3δ:3.17-3.192H,m,3.23-3.252H,m,3.58-3.592H,m,3.75-3.772H,m,3.84-3.864H,m,4.284H,s,4.732H,q,J=8.4Hz,5.20-5.232H,m,8.131H,s,9.232H,s.[実施例72]N-{3R-1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン300mg,0.75mmol,3R-アミノピロリジン516mgにN-メチル-2-ピロリドン3mlを加え、140°Cで1時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、トリエチルアミン261μlを加え、氷冷下メシルクロリド70μlを加え、室温にて30分間攪拌した。更にメシルクロリド25μlを氷冷下加えた後、室温で30分間攪拌し、酢酸エチル-水に分配した。有機層を3回水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、淡茶色固体355mg,90を得た。1H-NMRCDCl3δ:0.45-0.544H,m,1.26-1.291H,m,2.10-2.161H,m,2.33-2.401H,m,2.723H,s,3.043H,s,3.60-3.793H,m,3.82-3.844H,m,3.93-4.042H,m,4.17-4.245H,m,5.17-5.202H,m,5.881H,d,J=8.0Hz,8.881H,s.これをクロロホルム10ml-メタノール10mlに溶解し、氷冷下メタンスルホン酸43μlを加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩450mgを黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.40-0.494H,m,1.26-1.321H,m,1.93-2.001H,m,2.21-2.271H,m,2.343H,s,2.813H,s,3.003H,s,3.521H,dd,J=10.3,5.2Hz,3.64-3.691H,m,3.72-3.765H,m,3.851H,dd,J=9.7,6.3Hz,4.05-4.147H,m,7.471H,d,J=6.3Hz,8.101H,brs,9.031H,s.[実施例73]N-{3S-1-[2-2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピロリジン-3-イル}メタンスルホンアミド5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]-4-メチルピリミジン-2-アミン300mg,0.75mmol,3S-アミノピロリジン516mgにN-メチル-2-ピロリドン3mlを加え、140°Cで1時間攪拌した。反応混合物を冷却後、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、トリエチルアミン261μlを加え、氷冷下メシルクロリド70μlを加え、室温にて30分間攪拌した。更にメシルクロリド25μlを氷冷下加えた後、室温で30分間攪拌し、酢酸エチル-水に分配した。有機層を3回水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=20/1で精製し、標記化合物328mgを淡黄色固体として得た。これをクロロホルム10ml-メタノール10mlに溶解し、氷冷下メタンスルホン酸40μlを加えた後、溶媒を減圧留去し、メタンスルホン酸塩370mg,79を黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6δ:0.40-0.494H,m,1.26-1.321H,m,1.93-2.001H,m,2.21-2.271H,m,2.343H,s,2.813H,s,3.003H,s,3.521H,dd,J=10.3,5.2Hz,3.64-3.691H,m,3.72-3.765H,m,3.851H,dd,J=9.7,6.3Hz,4.05-4.147H,m,7.471H,d,J=6.3Hz,8.061H,brs,9.031H,s.[実施例74]5-{8-[3S-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-S-エチルピペラジン2塩酸塩2-S-エチル-1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン986mg,4.27mmolに濃塩酸3mLを加え20分撹拌後、減圧濃縮、エタノール共沸して得られた固形物を2-プロパノールで洗浄し、標記化合物694mgを無色固体として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程に用いた。工程25-{8-[3S-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン2-S-エチルピペラジン2塩酸塩529mg,2.83mmolおよび5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン391mg,0.94mmolのN-メチル-2-ピロリドン懸濁液4mLにジイソプロピルエチルアミン1.48mL,8.49mmolを加え、100°Cに加熱し4日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノール=973~9010にて精製し、標記化合物379mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.983H,t,J=7.45Hz,1.42-1.502H,m,2.711H,t,J=10.86Hz,2.80-2.841H,m,3.05-3.133H,m,3.26-3.302H,m,3.84-3.884H,m,4.27-4.304H,m,4.692H,q,J=8.38Hz,5.212H,brs,9.242H,brs.[実施例75]5-{8-[3S-4-アセチル-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{8-[3S-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン123mg,0.25mmolおよびトリエチルアミン0.069mL,0.50mmolの塩化メチレン溶液6mLに、氷冷下、無水酢酸0.035mL,0.38mmolを滴下し、室温にて1.5時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノール=955にて精製し、標記化合物92mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.92-1.003H,m,1.76-1.912H,m,2.163H,s,2.98-3.122H,m,3.25-3.302H,m,3.51-3.742H,m,3.84-3.864H,m,4.28-3.324H,m,4.64-4.803H,m,5.212H,brs,9.232H,s.1H-NMRDMSO-d6,100°Cδ:0.853H,t,J=7.33Hz,1.71-1.902H,m,2.053H,s,2.81-2.992H,m,3.34-3.482H,m,3.73-3.764H,m,4.17-4.194H,m,4.92-5.012H,m,6.662H,brs,9.072H,s.[実施例76]5-{8-[3S-3-エチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{8-[3S-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン107mg,0.22mmolおよびトリエチルアミン0.061ml,0.44mmolの塩化メチレン溶液6mLに、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.022mL,0.28mmolを滴下し、同温のまま2時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノール=955にて精製し、標記化合物86mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.013H,t,J=7.45Hz,1.81-1.891H,m,1.98-2.051H,m,2.983H,s,3.141H,td,J=12.21,3.17Hz,3.21-3.263H,m,3.39-3.461H,m,3.835H,m,3.961H,t,J=7.57Hz,4.284H,brs,4.712H,q,J=8.30Hz,5.212H,brs,9.232H,s.[実施例77]2S-1-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-エチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{8-[3S-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン136mg,0.28mmol、トリエチルアミン0.096mL,0.69mmol、L-乳酸30mg,0.33mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール47mg,0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液5mLに、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩80mg,0.42mmolを加え、室温にて16時間撹拌した。酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノール=9510にて精製し、標記化合物31mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.94-1.023H,m,1.40-1.513H,m,1.75-2.032H,m,3.01-3.344H,m,3.50-3.867H,m,4.27-4.545H,m,4.63-4.803H,m,5.242H,brs,9.232H,s.1H-NMRDMSO-d6,60°Cδ:0.853H,t,J=7.57Hz,1.243H,d,J=6.59Hz,1.69-1.932H,m,2.72-3.122H,m,3.28-3.573H,m,3.68-3.824H,m,3.96-4.557H,m,4.79-5.223H,m,6.842H,s,9.082H,s.[実施例78]5-{8-[3R-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-R-エチルピペラジン2塩酸塩2-R-エチル-1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン918mg,3.66mmolに濃塩酸3mLを加え20分撹拌後、減圧濃縮、エタノール共沸して得られた固形物を2-プロパノールで洗浄し、標記化合物751mgを無色固体として得た。本化合物はこれ以上精製せず、次の工程に用いた。5-{8-[3R-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン2-R-エチルピペラジン2塩酸塩751mgおよび5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン506mg,1.22mmolのN-メチル-2-ピロリドン懸濁液5mLにジイソプロピルエチルアミン1.91mL,10.98mmolを加え、100°Cに加熱し5日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をあわせ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノール=973~9010にて精製し、標記化合物562mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.983H,t,J=7.45Hz,1.42-1.502H,m,2.711H,t,J=10.86Hz,2.80-2.841H,m,3.05-3.133H,m,3.26-3.302H,m,3.864H,m,4.27-4.304H,m,4.692H,q,J=8.38Hz,5.212H,brs,9.242H,s.[実施例79]2S-1-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-エチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{8-[3R-3-エチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン124mg,0.25mmol、トリエチルアミン0.087mL,0.63mmol、L-乳酸27.2mg,0.30mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール42.6mg,0.28mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液5mLに、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩72.4mg,0.38mmolを加え、室温にて17時間撹拌した後、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩72.4mg,0.38mmolを追加し、40°Cで8時間撹拌した。酢酸エチル、水に分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィークロロホルムメタノール=9010にて精製し、標記化合物38.9mgを淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.89-1.023H,m,1.40-1.513H,m,1.49-1.692H,m,3.17-3.314H,m,3.61-3.897H,m,4.25-4.384H,m,4.50-4.581H,m,4.67-4.793H,m,5.192H,s,9.232H,s.1H-NMRDMSO-d6,60°Cδ:0.81-0.833H,m,1.18-1.233H,m,1.62-1.932H,m,2.66-3.173H,m,3.36-3.493H,m,3.73-3.754H,m,3.89-4.314H,m,4.48-4.743H,m,4.95-5.082H,m,6.872H,s,9.082H,s[実施例80]4-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-メチル-4-オキソブタン-2-オール5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン150mg,0.33mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩128mg0.67mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール45mg,0.33mmol,3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸79mg,0.67mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物120mg,67を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.883H,s,0.903H,s,1.326H,s,2.46-2.503H,m,3.22-3.274H,m,3.66-3.672H,m,3.82-3.876H,m,3.922H,d,J=7.6Hz,4.284H,brs,4.991H,s,5.232H,s,9.242H,s.[実施例81]2R-4-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン150mg,0.33mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩128mg0.67mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール45mg,0.33mmol,R-3-ヒドロキシ酪酸70mg,0.67mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物62mg,36を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.59Hz,1.263H,d,J=6.35Hz,2.34-2.573H,m,3.18-3.242H,m,3.24-3.302H,m,3.61-3.672H,m,3.74-3.886H,m,3.922H,d,J=7.32Hz,4.21-4.335H,m,5.242H,s,9.242H,s.[実施例82]2S-4-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イルピリミジン-2-アミン150mg,0.33mmol,1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩128mg0.67mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール45mg,0.33mmol,S-3-ヒドロキシ酪酸70mg,0.67mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物97mg,56を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.883H,s,0.903H,s,1.263H,d,J=6.3Hz,2.35-2.563H,m,3.212H,t,J=5.0Hz,3.262H,t,J=5.0Hz,3.642H,t,J=5.0Hz,3.81-3.856H,m,3.922H,d,J=7.6Hz,4.25-4.285H,m,5.222H,s,9.242H,s.[実施例83]2R-4-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン150mg,0.33mmol,ジシクロヘキシルカルボジイミド103mg,0.5mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール45mg,0.33mmol,R-3-ヒドロキシ酪酸70mg,0.67mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、40°Cで16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物50mg,28を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.906H,t,J=6.6Hz,1.24-1.273H,m,1.391.5H,d,J=6.8Hz,1.471.5H,d,J=6.8Hz,2.27-2.574H,m,3.01-3.153H,m,3.291H,d,J=12.2Hz,3.421H,d,J=12.2Hz,3.54-3.560.5H,m,3.69-3.710.5H,m,3.84-3.966H,m,4.18-4.276H,m,4.58-4.610.5H,m,4.92-4.950.5H,m,5.672H,s,9.222H,s.[実施例84]2R-4-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン150mg,0.33mmol,ジシクロヘキシルカルボジイミド103mg,0.5mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール45mg,0.33mmol,R-3-ヒドロキシ酪酸70mg,0.67mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、40°Cで16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物90mg,50を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.906H,t,J=6.6Hz,1.24-1.273H,m,1.401.5H,d,J=6.8Hz,1.481.5H,d,J=6.8Hz,2.32-2.644H,m,2.96-3.203H,m,3.271H,d,J=12.2Hz,3.421H,d,J=12.2Hz,3.54-3.560.5H,m,3.69-3.710.5H,m,3.84-3.966H,m,4.18-4.276H,m,4.58-4.610.5H,m,4.92-4.950.5H,m,5.642H,s,9.222H,s.[実施例85]2S-4-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン230mg,0.5mmol,ジシクロヘキシルカルボジイミド160mg,0.77mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール70mg,0.51mmol,S-3-ヒドロキシ酪酸107mg,1.0mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、40°Cで16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物131mg,48を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.906H,t,J=6.6Hz,1.24-1.273H,m,1.401.5H,d,J=6.8Hz,1.481.5H,d,J=6.8Hz,2.28-2.644H,m,3.01-3.153H,m,3.271H,d,J=12.2Hz,3.421H,d,J=12.2Hz,3.54-3.560.5H,m,3.72-3.740.5H,m,3.84-3.966H,m,4.18-4.276H,m,4.58-4.610.5H,m,4.92-4.950.5H,m,5.492H,s,9.232H,s.[実施例86]2S-4-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-4-オキソブタン-2-オール5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン230mg,0.5mmol,ジシクロヘキシルカルボジイミド160mg,0.77mmol,1-ヒドロキシベンゾトリアゾール70mg,0.51mmol,S-3-ヒドロキシ-酪酸107mg,1.0mmolをジメチルホルムアミド5mlに溶かし、40°Cで16時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を分取HPLCカラム:NOMURADevelosilCombi-RP-5、移動相:アセトニトリル/水/ギ酸で精製し、標記化合物167mg,61を白色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.906H,t,J=6.6Hz,1.24-1.273H,m,1.391.5H,d,J=6.8Hz,1.471.5H,d,J=6.8Hz,2.27-2.574H,m,2.96-3.203H,m,3.291H,d,J=12.2Hz,3.421H,d,J=12.2Hz,3.54-3.560.5H,m,3.71-3.740.5H,m,3.84-3.966H,m,4.18-4.276H,m,4.58-4.610.5H,m,4.92-4.950.5H,m,5.502H,s,9.222H,s.[実施例87]N,N-ジメチル-2-[2R-2-メチル-4-{2-[2-メチルアミノピリミジン-5-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル]アセトアミド1H-NMRCDCl3δ:1.163H,d,J=6.1Hz,2.761H,s,2.92-2.943H,m,2.973H,s,3.083H,d,J=7.0Hz,3.133H,s,3.18-3.254H,m,3.630.5H,s,3.670.5H,s,3.844H,t,J=4.8Hz,4.274H,brs,4.64-4.712H,m,5.30-5.311H,m,9.252H,s.[実施例88]2S-1-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-[9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン104.5mg,0.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlにL-乳酸25.2μl,0.29mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物36.7mg,0.24mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩68.8mg,0.36mmol、及びトリエチルアミン50.1μl,0.36mmolを室温にて加えた。17時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物80.1mg,66を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.50-0.594H,m,1.30-1.371H,m,1.393H,d,J=6.87Hz,1.93-2.111H,m,3.24-3.374H,m,3.60-3.672H,m,3.81-3.936H,m,3.982H,d,J=7.45Hz,4.22-4.334H,brm,4.49-4.571H,m,5.502H,s,9.232H,s.[実施例89]2-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール5-[9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン108.5mg,0.25mmolとグリコール酸22.6mg,0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物37.9mg,0.25mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩71.2mg,0.37mmol、及びトリエチルアミン51.7μl,0.37mmolを室温にて加えた。21時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物89.2mg,73を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.88Hz,2.41-2.531H,m,3.21-3.324H,m,3.44-3.522H,m,3.65-3.761H,m,3.82-3.896H,m,3.922H,d,J=7.34Hz,4.20-4.336H,m,5.382H,s,9.232H,s.[実施例90]4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-カルボアルデヒド1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド48.4mg,0.30mmolのテトラヒドロフラン溶液7.0mlに5-[9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン129.8mg,0.30mmolを室温にて加え、75分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレン/メタノ-ル10/1で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=49/1~32/1にて精製し、標題化合物103.4mg,75を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.88Hz,2.42-2.541H,m,3.18-3.242H,m,3.25-3.312H,m,3.54-3.612H,m,3.71-3.782H,m,3.82-3.884H,m,3.922H,d,J=7.34Hz,4.20-4.354H,brm,5.322H,s,8.131H,s,9.242H,s.[実施例91]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン476.1mg,1.23mmolと2S-2-メチルピペラジン616.4,6.15mmolのジメチルスルホキシド懸濁液5mlを100°Cに加熱し溶解した後、85°Cで18.5時間攪拌した。2S-2-メチルピペラジン123.3,1.23mmolを追加し、85°Cで更に5.5時間攪拌した後、放冷し、塩化メチレン/メタノール10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=32/1~9/1にて精製し、標記化合物516.0mg,93を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.48-0.574H,m,1.153H,d,J=6.87Hz,1.31-1.411H,m,2.711H,t,J=11.17Hz,2.98-3.154H,m,3.36-3.452H,m,3.83-3.894H,m,3.90-4.022H,m,4.18-4.414H,brm,5.602H,brs,9.242H,s.[実施例92]2S-1-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン115.6mg,0.26mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液2.0mlにL-乳酸27.1μl,0.31mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物39.3mg,0.26mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩73.8mg,0.38mmol、及びトリエチルアミン53.6μl,0.38mmolを室温にて加えた。20時間攪拌した後、L-乳酸27.1μl,0.31mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩73.8mg,0.38mmol、及びトリエチルアミン53.6μl,0.38mmolを追加し、3日間攪拌した。L-乳酸27.1μl,0.31mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩73.8mg,0.38mmol、及びトリエチルアミン53.6μl,0.38mmolを更に追加し、2日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=15/1の二重展開にて精製し、標題化合物89.7mg,67を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:0.45-0.534H,m,1.243H,d,J=6.41Hz,1.30-1.444H,m,2.85-2.951H,m,3.02-3.131H,m,3.29-3.452H,m,3.47-3.551H,m,3.70-3.774H,m,4.022H,d,J=6.87Hz,4.06-4.265H,m,4.39-4.481H,m,4.56-4.671H,m,4.73-4.831H,m,6.702H,s,9.062H,s.[実施例93]2R-1-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]ピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-[9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン106.5mg,0.24mmolのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液2.0mlにD-乳酸26.3mg,0.29mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物37.2mg,0.24mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩69.8mg,0.36mmol、及びトリエチルアミン50.8μl,0.36mmolを室温にて加えた。4日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物89.9mg,73を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.87Hz,1.393H,d,J=6.87Hz,2.42-2.531H,m,3.19-3.344H,m,3.57-3.652H,m,3.79-3.989H,m,4.21-4.344H,brm,4.47-4.571H,m,5.462H,s,9.242H,s.[実施例94]5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン502.6mg,1.30mmolと2R-2-メチルピペラジン650.7,6.50mmolのジメチルスルホキシド懸濁液5mlを100°Cに加熱し溶解した後、85°Cで18.5時間攪拌した。2R-2-メチルピペラジン130.1mg,1.30mmolを追加し、85°Cで更に5.5時間攪拌した後、放冷し、塩化メチレン/メタノール10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=32/1~9/1にて精製し、標記化合物556.6mg,95を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.48-0.574H,m,1.11-1.173H,m,1.30-1.401H,m,2.701H,t,J=11.17Hz,2.97-3.144H,m,3.35-3.452H,m,3.82-3.894H,m,3.89-4.022H,m,4.17-4.404H,m,5.37-5.592H,brm,9.232H,s.[実施例95]2S-1-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン114.3mg,0.25mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液2.0mlにL-乳酸26.8μl,0.30mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物38.9mg,0.25mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩73.0mg,0.38mmol、及びトリエチルアミン53.0μl,0.38mmolを室温にて加えた。20時間攪拌した後、L-乳酸26.8μl,0.30mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩73.0mg,0.38mmol、及びトリエチルアミン53.0μl,0.38mmolを追加し、3日間攪拌した。L-乳酸26.8μl,0.30mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩73.0mg,0.38mmol、及びトリエチルアミン53.0μl,0.38mmolを更に追加し、2日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物54.3mg,41を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:0.45-0.534H,m,1.19-1.507H,m,2.83-2.991H,m,3.01-3.131H,m,3.26-3.472H,m,3.47-3.561H,m,3.70-3.774H,m,4.022H,d,J=6.87Hz,4.11-4.265H,m,4.41-4.501H,m,4.52-4.732H,brm,6.702H,s,9.062H,s.[実施例96]5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン108.1mg,0.24mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに室温にてトリエチルアミン80.3μl,0.58mmolを加え、氷冷下、無水酢酸27.2μl,0.29mmolを加えた。室温にて2時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=49/1~19/1にて精製し、標題化合物115.8mg,98を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.47-0.624H,m,1.31-1.534H,m,2.12-2.203H,m,2.91-3.282.5H,m,3.29-3.401H,m,3.44-3.531H,m,3.57-3.771H,m,3.81-3.894H,m,3.89-4.102H,m,4.11-4.210.5H,m,4.21-4.354H,m,4.52-4.640.5H,m,4.87-5.000.5H,m,5.482H,s,9.232H,s.[実施例97]5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン104.1mg,0.23mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに室温にてトリエチルアミン77.3μl,0.55mmolを加え、氷冷下、無水酢酸26.2μl,0.28mmolを加えた。室温にて95分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=32/1~16/1にて精製し、標題化合物114.3mg,定量的を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.49-0.604H,m,1.31-1.514H,m,2.11-2.203H,m,2.91-3.282.5H,m,3.29-3.391H,m,3.45-3.521H,m,3.58-3.771H,m,3.81-3.894H,m,3.89-4.102H,m,4.10-4.200.5H,m,4.21-4.364H,m,4.53-4.630.5H,m,4.89-4.990.5H,m,5.422H,s,9.232H,s.[実施例98]5-{8-[4-アセチル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-シクロプロピルメチル-8-[シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン102.3mg,0.22mmolの塩化メチレン10ml、ジメチルホルムアミド1.5ml混合溶液に室温にてトリエチルアミン73.7μl,0.53mmolを加え、氷冷下、無水酢酸24.9μl,0.26mmolを加えた。室温にて3日間攪拌した後、無水酢酸6.2μl,0.07mmolを追加し、更に3日間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物107.7mg,97を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.50-0.604H,m,1.33-1.607H,m,2.183H,s,2.93-3.262H,brm,3.33-3.432H,m,3.77-3.934H,m,3.97-4.183H,brm,4.19-4.374H,brm,4.59-4.971H,brm,5.312H,s,9.242H,s.[実施例99]5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン108.1mg,0.24mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに室温にてトリエチルアミン79.9μl,0.57mmolを加え、氷冷下、無水酢酸27.1μl,0.29mmolを加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物110.9mg,94を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.84-0.956H,m,1.33-1.523H,m,2.10-2.203H,m,2.42-2.521H,m,2.89-3.343.5H,m,3.37-3.451H,m,3.56-3.761H,m,3.80-4.016H,m,4.10-4.200.5H,m,4.20-4.354H,m,4.52-4.620.5H,m,4.88-4.980.5H,m,5.402H,s,9.242H,s.[実施例100]2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド39.6mg,0.24mmolのテトラヒドロフラン溶液7.0mlに5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン109.5mg,0.24mmolを室温にて加え、70分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物107.9mg,93を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.86-0.956H,m,1.441.5H,d,J=6.88Hz,1.511.5H,d,J=6.88Hz,2.40-2.551H,m,2.97-3.121.5H,m,3.18-3.554H,m,3.59-3.690.5H,m,3.82-4.006H,m,4.16-4.374.5H,m,4.66-4.830.5H,m,5.392H,s,8.070.5H,s,8.190.5H,s,9.242H,s.[実施例101]5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン116.8mg,0.26mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに室温にてトリエチルアミン86.3μl,0.62mmolを加え、氷冷下、無水酢酸29.2μl,0.31mmolを加えた。室温にて70分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物107.1mg,84を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:0.886H,d,J=6.87Hz,1.313H,d,J=6.87Hz,2.033H,s,2.36-2.471H,m,2.87-2.971H,m,3.04-3.111H,m,3.24-3.362H,m,3.42-3.501H,m,3.71-3.774H,m,3.94-4.073H,m,4.15-4.204H,m,4.42-4.531H,m,6.382H,s,9.052H,s.[実施例102]2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド44.6mg,0.27mmolのテトラヒドロフラン溶液7.0mlに5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン123.4mg,0.27mmolを室温にて加え、35分間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加えた後、2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物98.3mg,75を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.87-0.936H,m,1.441.5H,d,J=6.87Hz,1.511.5H,d,J=6.87Hz,2.42-2.521H,m,2.98-3.111.5H,m,3.19-3.554H,m,3.60-3.680.5H,m,3.82-4.006H,m,4.17-4.334.5H,m,4.69-4.810.5H,m,5.422H,s,8.070.5H,s,8.190.5H,s,9.242H,s.[実施例103]2S-1-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-イソブチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン111.0mg,0.25mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液2.0mlにL-乳酸25.9μl,0.29mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物37.6mg,0.25mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩70.5mg,0.37mmol、及びトリエチルアミン51.3μl,0.37mmolを室温にて加えた。2日間攪拌した後、L-乳酸25.9μl,0.29mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩70.5mg,0.37mmol、及びトリエチルアミン51.3μl,0.37mmolを追加した。25時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を塩化メチレン3.0mlに溶解し、L-乳酸25.9μl,0.29mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物37.6mg,0.25mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩70.5mg,0.37mmol、及びトリエチルアミン51.3μl,0.37mmolを室温にて加えた。18時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物64.8mg,50を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:0.886H,d,J=6.87Hz,1.243H,d,J=5.95Hz,1.333H,d,J=6.41Hz,2.36-2.471H,m,2.89-3.001H,m,3.04-3.131H,m,3.30-3.412H,m,3.43-3.511H,m,3.71-3.774H,m,3.972H,d,J=7.33Hz,4.06-4.151H,m,4.15-4.204H,m,4.39-4.502H,m,4.53-4.641H,m,6.382H,s,9.052H,s.[実施例104]2S-1-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-イソブチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン127.2mg,0.28mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液3.0mlにL-乳酸29.6μl,0.34mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物43.0mg,0.28mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩80.8mg,0.42mmol、及びトリエチルアミン58.8μl,0.42mmolを室温にて加えた。1日間攪拌した後、L-乳酸29.6μl,0.34mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩80.8mg,0.42mmol、トリエチルアミン58.8μl,0.42mmol及び塩化メチレン3.0mlを追加した。1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物77.9mg,53を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:0.886H,d,J=6.87Hz,1.263H,d,J=6.41Hz,1.343H,d,J=6.41Hz,2.35-2.471H,m,2.87-2.981H,m,3.03-3.111H,m,3.29-3.412H,m,3.42-3.511H,m,3.70-3.774H,m,3.972H,d,J=7.33Hz,4.08-4.205H,m,4.39-4.481H,m,4.48-4.551H,m,4.56-4.641H,m,6.382H,s,9.052H,s.[実施例105]N-メチル-5-{8-[3S-3-メチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバマート153mg,0.29mmol、S-2-メチルピペラジン145mg,1.45mmolのN-メチル-2-ピロリドン2ml溶液を90°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=19/1にて精製した。得られた残留物、メタンスルホニルクロリド45μl,0.58mmol、トリエチルアミン88μl,0.64mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物を分取用薄層クロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=1/2にて精製した。得られた残留物、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=19/1にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物94mg,57を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.493H,d,J=6.8Hz,2.943H,s,3.07-3.103H,m,3.12-3.212H,m,3.25-3.332H,m,3.42-3.511H,m,3.70-3.781H,m,3.82-3.874H,m,4.21-4.325H,m,4.712H,q,J=8.3Hz,5.26-5.331H,m,9.252H,s.[実施例106]N-メチル-5-{8-[3R-3-メチル-4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバマート154mg,0.29mmol、R-2-メチル-ピペラジン145mg,1.46mmolのN-メチル-2-ピロリドン2ml溶液を90°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=9/1にて精製した。得られた残留物、メタンスルホニルクロリド45μl,0.58mmol、トリエチルアミン89μl,0.64mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=97/3にて精製した。得られた残留物、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて3時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー5メタノール/塩化メチレンにて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物94mg,57を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.493H,d,J=6.8Hz,2.943H,s,3.07-3.103H,m,3.12-3.212H,m,3.25-3.332H,m,3.42-3.511H,m,3.70-3.781H,m,3.82-3.874H,m,4.21-4.325H,m,4.712H,q,J=8.3Hz,5.26-5.331H,m,9.252H,s.[実施例107]5-{8-[3S-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバマート152mg,0.29mmol、S-2-メチル-ピペラジン144mg,1.44mmolのN-メチル-2-ピロリジノン2ml溶液を90°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー10メタノール/クロロホルムにて精製した。得られた残留物、無水酢酸54μl,0.57mmol、トリエチルアミン80μl,0.57mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー3メタノール/クロロホルムにて精製した。得られた残留物、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて3時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=95/5にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物77mg,50を粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:1.303H,d,J=6.9Hz,2.033H,s,2.89-2.984H,m,3.09-3.161H,m,3.26-3.372H,m,3.40-3.481H,m,3.72-3.774H,m,3.95-4.061H,m,4.15-4.204H,m,4.471H,brs,4.88-5.022H,m,6.881H,brs,9.092H,s.[実施例108]5-{8-[3R-4-アセチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-ピリン-2-イル}-N-メチルピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}マチルカルバマート154mg,0.29mmol、R-2-メチル-ピペラジン145mg,1.46mmolのN-メチル-2-ピロリジノン2ml溶液を90°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=95/5にて精製した。得られた残留物、無水酢酸55μl,0.58mmol、トリエチルアミン89μl,0.64mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて1時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=95/5にて精製した。得られた残留物、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて22時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=95/5にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物90mg,58を粉末として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:1.303H,d,J=6.4Hz,2.033H,s,2.89-2.984H,m,3.09-3.161H,m,3.26-3.362H,m,3.41-3.481H,m,3.72-3.774H,m,3.96-4.071H,m,4.15-4.214H,m,4.471H,brs,4.89-5.022H,m,6.881H,brs,9.092H,s.[実施例109]2S-1-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン132.7mg,0.28mmolの塩化メチレン3.0ml、N,N-ジメチルホルムアミド3.0ml混合溶液にL-乳酸48.7μl,0.55mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物42.5mg,0.28mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド106.3mg,0.55mmol、及びトリエチルアミン77.3μl,0.55mmolを室温にて加えた。5日間攪拌した後、L-乳酸48.7μl,0.55mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩106.3mg,0.55mmol、及びトリエチルアミン77.3μl,0.55mmolを追加した。1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物72.4mg,47を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:1.263H,d,J=5.95Hz,1.333H,d,J=6.41Hz,2.89-2.991H,m,3.09-3.171H,m,3.26-3.493H,m,3.72-3.774H,m,4.09-4.215H,m,4.39-4.481H,m,4.49-4.561H,m,4.56-4.641H,m,4.89-5.042H,m,6.442H,s,9.062H,s.[実施例110]2S-1-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン131.1mg,0.27mmolの塩化メチレン3.0ml、N,N-ジメチルホルムアミド3.0ml混合溶液にL-乳酸48.2μl,0.55mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物42.0mg,0.27mmol、塩酸1-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド105.1mg,0.55mmol、及びトリエチルアミン76.4μl,0.55mmolを室温にて加えた。5日間攪拌した後、L-乳酸48.2μl,0.55mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピル-カルボジイミド塩酸塩105.1mg,0.55mmol、及びトリエチルアミン76.4μl,0.55mmolを追加した。1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物53.9mg,36を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:1.243H,d,J=5.95Hz,1.323H,d,J=6.87Hz,2.90-3.011H,m,3.09-3.181H,m,3.27-3.503H,m,3.72-3.784H,m,4.05-4.141H,m,4.15-4.214H,m,4.39-4.502H,m,4.53-4.641H,m,4.89-5.042H,m,6.442H,s,9.062H,s.[実施例111]2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド36.6mg,0.22mmolのテトラヒドロフラン溶液5.0mlに5-{8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン107.1mg,0.22mmolを室温にて加え、45分間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物100.2mg,88を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.431.5H,d,J=6.87Hz,1.511.5H,d,J=6.87Hz,3.01-3.313.5H,m,3.33-3.421H,m,3.47-3.550.5H,m,3.61-3.690.5H,m,3.82-3.874H,m,3.91-3.980.5H,m,4.17-4.364.5H,m,4.66-4.832.5H,m,5.302H,s,8.070.5H,s,8.190.5H,s,9.232H,s.[実施例112]2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-カルボアルデヒド1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド34.8mg,0.21mmolのテトラヒドロフラン溶液5.0mlに5-{8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン101.9mg,0.21mmolを室温にて加え、105分間攪拌した。反応液を2N水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物96.8mg,90を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.431.5H,d,J=6.87Hz,1.511.5H,d,J=6.87Hz,3.01-3.313.5H,m,3.33-3.421H,m,3.48-3.550.5H,m,3.61-3.690.5H,m,3.83-3.874H,m,3.91-3.980.5H,m,4.17-4.354.5H,m,4.66-4.822.5H,m,5.302H,s,8.070.5H,s,8.190.5H,s,9.232H,s.[実施例113]2R-1-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン115.6mg,0.26mmolとD-乳酸25.3mg,0.28mmolのN,N-ジメチルホルムアミド溶液3.0mlに、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール31.3mg,0.23mmol、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド71.6mg,0.35mmol、及びトリエチルアミン64.5μl,0.46mmolを室温にて加えた。18.5時間攪拌した後、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド71.6mg,0.35mmolを追加し、40°Cで22時間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物68.7mg,57を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:0.44-0.554H,m,1.243H,d,J=6.41Hz,1.31-1.434H,m,2.91-3.021H,m,3.08-3.151H,m,3.32-3.432H,m,3.48-3.561H,m,3.71-3.774H,m,4.032H,d,J=6.87Hz,4.06-4.151H,m,4.15-4.214H,m,4.39-4.502H,m,4.54-4.641H,m,6.392H,s,9.052H,s.[実施例114]2R-1-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-シクロプロピルメチル-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-シクロプロピルメチル-8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン110.8mg,0.25mmolとD-乳酸26.9mg,0.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド3.0ml、塩化メチレン3.0ml混合液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール33.2mg,0.25mmol、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド76.1mg,0.37mmol、及びトリエチルアミン102.8μl,0.75mmolを室温にて加えた。18.5時間攪拌した後、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド76.1mg,0.37mmolを追加し、40°Cで22時間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物98.1mg,76を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:0.43-0.554H,m,1.263H,d,J=6.41Hz,1.31-1.444H,m,2.89-3.001H,m,3.07-3.151H,m,3.32-3.442H,m,3.47-3.561H,m,3.70-3.774H,m,4.00-4.062H,m,4.08-4.215H,m,4.39-4.653H,m,6.392H,s,9.052H,s.[実施例115]5-[8-4-アセチル-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン108.7mg,0.22mmolの塩化メチレン溶液9.0mlに室温にてトリエチルアミン73.8μl,0.53mmolを加え、氷冷下、無水酢酸25.0μl,0.26mmolを加えた。室温にて3日間攪拌した後、無水酢酸8.3μl,0.09mmolを追加し1日間攪拌した。更に無水酢酸4.2μl,0.04mmolを追加し、1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレンにあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物109.8mg,93を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.496H,brs,2.183H,s,3.05-3.314H,m,3.81-3.894H,m,4.14-4.415H,m,4.68-4.893H,m,5.302H,s,9.232H,s.[実施例116]4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-シス-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボアルデヒド1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド33.8mg,0.21mmolのテトラヒドロフラン溶液5.0mlに5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン101.7mg,0.21mmolを室温にて加え、1日間攪拌した。1H-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒド5.1mg,0.03mmolを追加し、更に1日間攪拌した後、反応液を塩化メチレンにあけ、2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物98.0mg,91を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.503H,d,J=6.87Hz,1.563H,d,J=6.87Hz,3.101H,dd,J=12.31,4.30Hz,3.19-3.323H,m,3.82-3.884H,m,3.92-4.001H,m,4.20-4.364H,brm,4.62-4.701H,m,4.70-4.862H,m,5.252H,s,8.151H,s,9.232H,s.[実施例117]5-[6-モルホリン-4-イル-8-4-プロピオニルピペラジン-1-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン実施例9と同様の方法により、プロピオニルクロリドをアシル化剤として用い、合成を実施した。1H-NMRCDCl3δ:1.203H,t,J=7.4Hz,2.412H,q,J=7.4Hz,3.16-3.234H,m,3.65-3.672H,m,3.81-3.866H,m,4.284H,brs,4.732H,q,J=8.3Hz,5.342H,s,9.232H,s.[実施例118]5-[8-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン工程1エチルN-ベンジル-N-[1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}シクロプロピルカルボニル]グリシナート1-{[ベンジルオキシカルボニル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸23.5g,100mmol,エチルN-ベンジルグリシナート19.3g,100mmolの塩化メチレン235ml溶液に氷冷下、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩21.0g,110mmolおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール2.70g,20mmolを加え室温にて24時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、1規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=2/1にて精製し、標記化合物35.7g,87を無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.132H,br,1.223H,t,J=7.4Hz,1.252H,br,1.662H,s,3.911H,br,4.122H,q,J=7.4Hz,4.912H,brs,5.362H,brs,7.19-7.3110H,m.工程27-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5,8-ジオン上記工程1で得た化合物35.5g,86.5mmolのエタノール700ml溶液に、5パラジウム炭素3.6gを加え水素雰囲気下、2時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーn-ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて精製し、標記化合物20g,100を無色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.93-1.002H,m,1.55-1.592H,m,3.912H,s,4.602H,s,7.25-7.375H,m,7.861H,brs.工程37-ベンジル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン上記工程2で得た化合物20g,86.8mmolのテトラヒドロフラン200ml溶液に,氷冷下ボラン-テトラヒドロフラン錯体0.93Mテトラヒドロフラン溶液375ml,0.35molを加え,次いで19時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液にメタノール130mlを加え60分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール450ml、水150mlおよびトリエチルアミン150mlを加え、2時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=10/1にて精製し、標記化合物10.4g,59を無色油状物として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.41-0.442H,m,0.57-0.602H,m,1.491H,br,2.222H,s,2.452H,brs,2.972H,t,J=4.9Hz,3.502H,s,7.22-7.325H,m.工程47-ベンジル-4-トリフルオロアセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン上記工程3で得た化合物10.3g,50.9mmolおよびトリエチルアミン17ml,122mmolの塩化メチレン200ml溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸8.50ml,61.1mmolを滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物15.5g,100を無色油状物として得た。MSESIm/z:299[MH].工程54-トリフルオロアセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩上記工程4で得た化合物15.5g,51mmolのエタノール250ml溶液に,1規定塩酸/エタノール105ml,105mmolおよび5パラジウム炭素3gを加え、水素雰囲気下15時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール/ジエチルエーテルからなる混合溶媒を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物10.3g,83を無色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.184H,s,3.162H,s,3.252H,t,J=5.1Hz,3.892H,brs,9.712H,br.MSESIm/z:209[MH].工程65-[8-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン4-トリフルオロアセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩1.0g,4.09mmolのメタノール溶液10mlに室温にて炭酸カリウム1.19g,8.58mmolを加え、50°Cで16時間攪拌した。放冷後、濾過により炭酸カリウムを除き、濾液を濃縮して粗製の4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタンを得た。これを5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン277.4mg,0.67mmolのN-メチル-2-ピロリドン懸濁液に加え、120°Cにて溶解した後、ジイソプロピルエチルアミン1.16ml,6.69mmolを加え、100°Cで4日間攪拌した。放冷後、塩化メチレン/メタノール10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=24/1~12/1にて精製し、標記化合物83.3mg,26を茶色アモルファス固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.56-0.602H,m,0.71-0.752H,m,3.042H,s,3.11-3.194H,m,3.82-3.894H,m,4.21-4.354H,m,4.702H,q,J=8.40Hz,5.312H,s,9.232H,s.[実施例119]5-[8-4-アセチル-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクト-7-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン83.3mg,0.17mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに室温にてトリエチルアミン56.8μl,0.41mmol、及び無水酢酸19.2μl,0.20mmolを加えた。室温にて2時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物44.0mg,49を淡茶色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,140°Cδ:0.92-1.002H,m,1.03-1.102H,m,2.093H,s,3.09-3.142H,m,3.20-3.272H,m,3.71-3.826H,m,4.14-4.224H,m,4.87-4.992H,m,6.432H,s,9.052H,s.[実施例120]2-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-シス-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン92.9mg,0.19mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに氷冷下、トリエチルアミン57.8μl,0.41mmol、及びアセトキシアセチルクロライド23.0μl,0.21mmolを加えた。室温にて25時間攪拌した後、トリエチルアミン15.8μl,0.11mmol、及びアセトキシアセチルクロライド6.3μl,0.06mmolを追加し、17時間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール9.0ml懸濁液に25wtナトリウムメトキシドメタノール溶液86.3μl,0.38mmolを加え、室温で5.5時間攪拌した。テトラヒドロフラン3.0mlを加え、40°Cで16.5時間攪拌した後、減圧下メタノールを半量まで濃縮し、塩化メチレンにあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物82.6mg,80を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.48-1.596H,m,3.08-3.314H,m,3.71-3.906H,m,4.10-4.426H,brm,4.64-4.923H,brm,5.402H,s,9.232H,s.[実施例121]5-[8-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン492.8mg,1.19mmolと2,2-ジメチルピペラジンJMC,1995,Vol.38,No.22,4389571.3mg,4.75mmolのN-メチル-2-ピロリドン懸濁溶液5.0mlを120°Cに加熱し溶解した後、100°Cで12時間攪拌した。放冷後、塩化メチレン/メタノール10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=49/1~13/1にて精製し、標記化合物554.4mg,95を淡黄色固体として得た。1H-NMRCD3OD/CDCl3=1/1δ:1.296H,s,2.972H,s,3.06-3.112H,m,3.12-3.182H,m,3.84-3.914H,m,4.25-4.344H,m,4.822H,q,J=8.40Hz,9.172H,s.[実施例122]5-[8-4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン5-[8-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン107.2mg,0.22mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに氷冷下、トリエチルアミン72.8μl,0.52mmol、及び無水酢酸24.6μl,0.26mmolを加えた。室温にて2時間攪拌した後、氷冷下、無水酢酸4.1μl,0.04mmolを追加し、室温にて4.5時間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物102.6mg,88を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.586H,s,2.133H,s,3.182H,s,3.462H,t,J=5.44Hz,3.682H,t,J=5.44Hz,3.84-3.884H,m,4.22-4.334H,brm,4.762H,q,J=8.21Hz,5.272H,s,9.232H,s.[実施例123]2-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2,2-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール5-[8-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン101.3mg,0.21mmolの塩化メチレン溶液3.0mlに室温にてトリエチルアミン63.1μl,0.45mmolを加え、氷冷下、アセトキシアセチルクロライド27.4μl,0.25mmolを加えた。室温にて1時間攪拌した後、氷冷下、トリエチルアミン17.2μl,0.13mmol、及びアセトキシアセチルクロライド6.8μl,0.06mmolを追加し、室温にて更に16時間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール/テトラヒドロフラン3/1混合溶液8.0mlに25wtナトリウムメトキシドメタノール溶液94.1μl,0.41mmolを加え、室温で17時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物94.2mg,83を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3/CD3OD=10/1δ:1.626H,s,3.242H,s,3.36-3.544H,m,3.83-3.914H,m,4.11-4.152H,m,4.21-4.334H,brm,4.74-4.852H,m,9.192H,s.[実施例124]1-{4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-シス-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル}-1-オキソプロパン-2-オール5-[8-シス-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-アミン112.7mg,0.23mmolの塩化メチレン懸濁液7.0mlに氷冷下、トリエチルアミン70.2μl,0.50mmol、及びS---2-アセトキシプロピオニルクロライド32.9μl,0.25mmolを加えた。室温にて3時間攪拌した後、氷冷下、S---2-アセトキシプロピオニルクロライド9.0μl,0.07mmolを追加し、室温で1日間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を塩化メチレン7.0mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン140.3μl,1.01mmol、及びS---2-アセトキシプロピオニルクロライド65.7μl,0.50mmolを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物のメタノール6.0ml溶液に25wtナトリウムメトキシドメタノール溶液157.0μl,0.69mmolを加え、50°Cで22時間攪拌した。放冷後、反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物132.6mg,96を淡黄色固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.38-1.443H,m,1.523H,d,J=6.88Hz,1.55-1.613H,m,3.10-3.314H,m,3.791H,d,J=8.25Hz,3.82-3.894H,m,3.95-4.051H,m,4.09-4.374H,brm,4.38-4.491H,m,4.66-4.903H,m,5.262H,s,9.242H,s.[実施例125]2-{2S-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール5-{8-[3S-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン87.1mg,0.18mmolの塩化メチレン懸濁液3.0mlに室温にてトリエチルアミン55.8μl,0.40mmolを加え、氷冷下、アセトキシアセチルクロライド24.2μl,0.22mmolを加えた。室温にて90分間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた白色固体のメタノール/テトラヒドロフラン1/1混合溶液12.0mlに25wtナトリウムメトキシドメタノール溶液83.3μl,0.36mmolを加え、室温で25.5時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物85.0mg,87を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6,80°Cδ:1.313H,d,J=6.87Hz,2.84-2.971H,m,3.03-3.141H,m,3.24-3.412H,brm,3.41-3.501H,m,3.70-3.784H,m,3.84-4.041H,m,4.132H,d,J=5.04Hz,4.15-4.224H,m,4.31-4.552H,m,4.90-5.102H,m,6.762H,s,9.072H,s.[実施例126]2-{2R-4-[2-2-アミノピリミジン-5-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-8-イル]-2-メチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエタノール5-{8-[3R-3-メチルピペラジン-1-イル]-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン87.2mg,0.18mmolの塩化メチレン懸濁液3.0mlに室温にてトリエチルアミン55.9μl,0.40mmolを加え、氷冷下、アセトキシアセチルクロライド24.2μl,0.22mmolを加えた。室温にて1時間攪拌した後、反応液を塩化メチレン/メタノ-ル10/1にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた白色固体のメタノール/テトラヒドロフラン1/1混合溶液12.0mlに25wtナトリウムメトキシドメタノール溶液83.3μl,0.36mmolを加え、室温で24時間攪拌した。反応液を塩化メチレンにあけ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮して得られた残留物を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=10/1にて精製し、標題化合物85.2mg,87を淡黄色固体として得た。1H-NMRDMSO-d6、80°Cδ:1.313H,d,J=6.41Hz,2.84-2.961H,m,3.05-3.141H,m,3.25-3.402H,brm,3.41-3.501H,m,3.71-3.774H,m,3.82-4.061H,m,4.10-4.152H,m,4.15-4.214H,m,4.32-4.552H,m,4.90-5.102H,m,6.762H,s,9.072H,s.[実施例127]5-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-クロロ-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン2,6-ジクロロ-9H-プリン187mg,0.99mmol、S-3-メチル-モルホリン100mg,0.99mmol、N,N-ジイソプロピルエチルアミン252μl,1.48mmolのエタノール5ml溶液を15時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=98/2~97/3にて精製し、標記化合物132mg,53を固体として得た。ESI-MSm/z:254M1.工程22-クロロ-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン2-クロロ-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン132mg,0.52mmol、炭酸カリウム86mg,0.62mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml懸濁液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメチルスルホネート83μl,0.57mmolを氷冷にて加えた。反応混合物を50°Cにて2時間攪拌し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー30酢酸エチル/ヘキサンにて精製し、標記化合物133mg,76を固体として得た。ESI-MSm/z:336M1.工程35-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン2-クロロ-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン361mg,1.08mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン261mg,1.18mmol、炭酸ナトリウム342mg,3.23mmolの1,4-ジオキサン5ml/水1ml懸濁液にテトラキストリフェニルホスフィン62mg,0.05mmolを加えた。反応混合物を2.5時間加熱還流し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、10メタノール/クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム~クロロホルム/メタノール=15/1にて精製し、固体を得た。得られた固体を50酢酸エチル/ヘキサンにて洗浄し、乾燥後、標記化合物423mgを粉末として得た。ESI-MSm/z:395M1.1H-NMRCDCl3δ:1.453H,d,J=6.8Hz,3.47-3.894H,m,4.03-4.111H,m,4.842H,q,J=8.5Hz,5.00-5.614H,m,7.801H,s,9.262H,s.工程4ジ-tert-ブチル5-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネート5-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン423mg,1.07mmol、4-ジメチルアミノピリジン26mg,0.21mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート1.17g,5.36mmolのN,N-ジメチルホルムアミド4ml溶液を加えた。反応混合物を室温にて17時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン1/1にて精製し、標記化合物606mg,95をアモルファス状物質として得た。ESI-MSm/z:595M1.1H-NMRCDCl3δ:1.45-1.5021H,m,3.51-3.904H,m,4.04-4.121H,m,4.872H,q,J=8.6Hz,5.01-5.652H,m,7.871H,s,9.652H,s.工程5ジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネートジ-tert-ブチル5-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネート606mg,1.02mmol、N-クロロスクシンイミド177mg,1.32mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液を50°Cにて1時間攪拌した。反応溶液にN-クロロスクシンイミド136mg,1.02mmolを加え、50°Cにて1時間攪拌し、室温に戻した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=8/2にて精製し、標記化合物306mg,48を固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:1.463H,d,J=6.8Hz,1.4918H,s,3.50-3.894H,m,4.04-4.111H,m,4.862H,q,J=8.0Hz,4.93-5.482H,m,9.622H,s.工程6tert-ブチル5-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルカルバメートジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネート306mg,0.49mmol、ピペラジン210mg,2.43mmolのジメチルスルホキシド2ml溶液を80°Cにて3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー7規定アンモニアメタノール溶液/塩化メチレン=97/3にて精製した。得られた残留物、トリエチルアミン122μl,0.88mmol、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン5ml溶液にメタンスルホニルクロリド57μl,0.74mmolを氷冷にて加えた。反応溶液を室温にて16時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/酢酸エチル=6/4にて精製し、標記化合物199mg,62を得た。1H-NMRCDCl3δ:1.413H,d,J=6.8Hz,1.569H,s,2.873H,s,3.30-3.364H,m,3.41-3.535H,m,3.62-3.721H,m,3.78-3.872H,m,4.02-4.091H,m,4.712H,q,J=8.3Hz,5.00-5.402H,m,7.791H,s,9.482H,s.工程75-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンtert-ブチル5-{6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-[4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル]-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルカルバメート199mg,0.30mmol、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン5ml溶液を室温にて1.5時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=96/4にて精製し、固体を得た。得られた固体をエーテル/ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、標記化合物140mg,83を粉末として得た。ESI-MSm/z:557M1.1H-NMRCDCl3δ:1.413H,d,J=6.8Hz,2.873H,s,3.29-3.354H,m,3.41-3.555H,m,3.63-3.721H,m,3.79-3.872H,m,4.02-4.091H,m,4.712H,q,J=8.4Hz,4.98-5.161H,m,5.222H,s,5.29-5.431H,m,9.232H,s.[実施例128]5-{8-4-アセチルピペラジン-1-イル-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピペラジン-2-アミン工程12-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン2-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン522mg,2.06mmol、シクロプロピルメタノール163mg,2.26mmol、トリフェニルホスフィン648mg,2.47mmolのテトラヒドロフラン20ml溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.9Mトルエン溶液:1.3mlを氷冷にて加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=7/3にて精製した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/アセトン=4/1にて精製し、標記化合物516mg,82を得た。ESI-MSm/z:307M1.1H-NMRCDCl3δ:0.40-0.462H,m,0.63-0.702H,m,1.23-1.371H,m,1.433H,d,J=6.8Hz,3.42-3.682H,m,3.75-3.842H,m,3.97-4.053H,m,4.93-5.642H,m,7.821H,s.工程2ジ-tert-ブチル5-{9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-イルイミドジカーボネート2-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン248mg,0.81mmol、ジ-tert-ブチル[4-メチル-5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-イル]イミドジカーボネート178mg,0.81mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム93mg,0.08mmol、炭酸ナトリウム256mg,2.42mmolの1,4-ジオキサン5ml/水1ml懸濁液を3時間加熱還流し、室温に戻した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=1/1にて精製し、標記化合物426mg,84をアモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.44-0.502H,m,0.65-0.712H,m,1.30-1.391H,m,1.453H,d,J=6.8Hz,1.4918H,s,2.923H,s,3.46-3.732H,m,3.79-3.882H,m,4.03-4.103H,m,5.06-5.692H,s,7.901H,s,9.331H,s.工程3ジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-イルイミドジカーボネートジ-tert-ブチル5-{9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-イルイミドジカーボネート426mg,0.73mmol、N-クロロスクシンイミド118mg,0.88mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液を室温にて4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=7/3にて精製し、標記化合物344mg,76をアモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.49-0.624H,m,1.32-1.411H,m,1.443H,d,=6.8Hz,1.5018H,s,2.903H,s,3.43-3.712H,m,3.77-3.862H,m,4.02-4.133H,m,4.99-5.472H,s,9.311H,s.工程45-{8-4-アセチルピペラジン-1-イル-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピペラジン-2-アミンジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-9-シクロプロピルメチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}-4-メチルピリミジン-2-イルイミドジカーボネート344mg,0.56mmol、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物、1-アセチルピペラジン717mg,5.59mmolのN-メチル-2-ピロリドン2ml溶液を120°Cにて16時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=95/5にて精製した。得られた残渣をフラッシュNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、固体を得た。得られた固体をヘキサンにて洗浄し、乾燥後、標記化合物79mg,28を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.46-0.594H,m,1.32-1.424H,m,2.163H,s,2.743H,s,3.21-3.334H,m,3.43-3.551H,m,3.62-3.713H,m,3.78-3.844H,m,3.972H,d,J=7.1Hz,4.00-4.061H,m,5.02-5.123H,m,5.27-5.431H,m,8.921H,s.[実施例129]5-{8-4-アセチルピペラジン-1-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン工程12-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン2-クロロ-6-S-3-メチルモルホリン-4-イル-9H-プリン839mg,3.31mmol、1-ヨード-2-メチルプロパン730mg,3.97mmol、炭酸カリウム594mg,4.30mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml懸濁液を50°Cにて4時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=7/3にて精製し、標記化合物868mg,85をアモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.946H,d,J=7.1Hz,1.433H,d,J=6.8Hz,2.18-2.311H,m,3.40-3.682H,m,3.75-3.842H,m,3.92-4.053H,m,4.91-5.652H,m,7.661H,s.工程25-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン2-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン317mg,1.02mmol、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリミジン-2-アミン226mg,1.02mmol、炭酸ナトリウム325mg,3.07mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム118mg,0.10mmolの1,4-ジオキサン5ml/水1ml懸濁液を2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=96/4にて精製した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、標記化合物287mg,76を固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.976H,d,J=6.6Hz,1.453H,d,J=6.8Hz,2.24-2.351H,m,3.47-3.742H,m,3.83-3.862H,m,4.00-4.103H,m,5.14-5.263H,m,5.39-5.621H,m,7.691H,s,9.272H,s.工程3ジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネート5-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン287mg,0.78mmol、二炭酸tert-ジカーボネート850mg,3.89mmol、4-ジメチルアミノピリジン19mg,0.16mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液を室温にて15時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=1/1にて精製した。得られた残留物、N-クロロスクシンイミド109mg,0.81mmolのN,N-ジメチルホルムアミド5ml溶液を室温にて5時間攪拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド50mgを加え、室温にて21時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン/酢酸エチル=7/3にて精製し、標記化合物290mgをアモルファス状物質として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.996H,d,J=6.8Hz,1.453H,d,J=6.8Hz,1.4918H,s,2.32-2.411H,m,3.47-3.722H,m,3.79-3.892H,m,4.02-4.113H,m,4.99-5.482H,m,9.642H,s.工程45-{8-4-アセチルピペラジン-1-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネート290mg,0.48mmol、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて2時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物、1-アセチルピペラジン616mg,0.48mmolのN-メチル-2-ピロリドン2ml溶液を150°Cにて2時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー5メタノール/クロロホルムにて精製した。残留物をフラッシュNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチルにて精製し、固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物160mgを粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.6Hz,1.403H,d,J=6.8Hz,2.163H,s,2.42-2.541H,m,3.16-3.294H,m,3.44-3.541H,m,3.61-3.723H,m,3.76-3.854H,m,3.922H,d,J=7.6Hz,4.041H,dd,J=11.4,3.1Hz,5.03-5.203H,m,5.31-5.441H,m,9.242H,s.[実施例130]2-4-{2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル-2-オキソエタノール工程15-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミンジ-tert-ブチル5-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-イルイミドジカーボネート1.22g,2.02mmol、トリフルオロ酢酸2mlの塩化メチレン10ml溶液を室温にて16時間攪拌し、減圧濃縮した。残留物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物934mgを固体として得た。ESI-MSm/z:403M1.工程25-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン5-{8-クロロ-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン307mg,0.76mmol、ピペラジン328mg,3.81mmolのN-メチル-2-ピロリドン2ml溶液を150°Cにて90分間攪拌し、室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=95/5~85/15にて精製し、標記化合物245mg,71を固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.886H,d,J=5.9Hz,1.403H,d,J=6.8Hz,2.42-2.531H,m,3.02-3.084H,m,3.18-3.244H,m,3.45-3.551H,m,3.64-3.741H,m,3.80-3.882H,m,3.912H,d,J=7.3Hz,4.00-4.081H,m,5.07-5.183H,m,5.32-5.471H,m,9.242H,s.工程32-4-{2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル-2-オキソエタノール5-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン126mg,0.28mmol、ヒドロキシ酢酸25mg,0.33mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール37mg,0.28mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩64mg,0.33mmol、トリエチルアミン58μl,0.42mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて2日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=96/4にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物110mg,77を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.8Hz,1.403H,d,J=6.8Hz,2.41-2.531H,m,3.21-3.304H,m,3.43-3.543H,m,3.58-3.722H,m,3.80-3.884H,m,3.912H,d,J=7.6Hz,3.99-4.071H,m,4.232H,d,J=4.6Hz,5.04-5.223H,m,5.29-5.431H,m,9.242H,s.[実施例131]2S-1-4-{2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル-1-オキソプロパン-2-オール5-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン119mg,0.26mmol、S-2-ヒドロキシ-プロピオン酸28mg,0.32mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール35mg,0.26mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩60mg,0.32mmol、トリエチルアミン55μl,0.39mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて2日間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム/メタノール=96/4にて精製し、固体を得た。得られた固体をフラッシュNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=99/1にて精製し、標記化合物63mg,46を固体として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.906H,d,J=6.6Hz,1.36-1.426H,m,2.41-2.521H,m,3.20-3.313H,m,3.43-3.9411H,m,4.00-4.071H,m,4.47-4.551H,m,5.04-5.424H,m,9.242H,s.[実施例132]4-{2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-カルボアルデヒド5-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン103mg,0.23mmol、1H-ベンゾトリアゾール-1-カルバデヒド37mg,0.25mmolのテトラヒドロフラン3ml溶液を室温にて16時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=95/5にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物86mg,79を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.8Hz,1.403H,d,J=6.8Hz,2.41-2.541H,m,3.18-3.304H,m,3.43-3.786H,m,3.80-3.852H,m,3.922H,d,J=7.3Hz,4.00-4.081H,m,5.03-5.203H,m,5.29-5.451H,m,8.121H,s,9.242H,s.[実施例133]2S-4-4-{2-2-アミノピリミジン-5-イル-9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-9H-プリン-8-イル}ピペラジン-1-イル-4-オキソブタン-2-オール5-{9-イソブチル-6-[3S-3-メチルモルホリン-4-イル]-8-ピペラジン-1-イル-9H-プリン-2-イル}ピリミジン-2-アミン94mg,0.21mmol、3S-3-ヒドロキシブタン酸24mg,0.23mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール28mg,0.21mmol、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩60mg,0.31mmol、トリエチルアミン44μl,0.31mmolの塩化メチレン3ml溶液を室温にて21時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=95/5にて精製し、アモルファス状物質を得た。得られたアモルファス状物質に酢酸エチル-ヘキサンを加え、固体化し、ろ取後、乾燥し、標記化合物91mg,81を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:0.896H,d,J=6.8Hz,1.263H,d,J=6.3Hz,1.403H,d,J=6.8Hz,2.33-2.583H,m,3.16-3.294H,m,3.42-3.551H,m,3.59-3.723H,m,3.75-3.874H,m,3.99-4.132H,m,4.21-4.312H,m,5.03-5.213H,m,5.29-5.451H,m,9.242H,s.[実施例134]5-[8-4-アセチルピペラジン-1-イル-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]-N-メチルピリミジン-2-アミンtert-ブチル{5-[8-クロロ-6-モルホリン-4-イル-9-2,2,2-トリフルオロエチル-9H-プリン-2-イル]ピリミジン-2-イル}メチルカルバメート157mg,0.30mmol、ピペラジン128mg,1.48mmolのN-メチル-2-ピロリドン2ml溶液を90°Cにて2時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した。反応混合物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/メタノール=98/2~クロロホルム/メタノール=90/10にて精製した。残留物、無水酢酸56μl,0.59mmol、トリエチルアミン91μl,0.65mmolの塩化メチレン5ml溶液を室温にて16時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=96/4にて精製した。残留物、トリフルオロ酢酸1mlの塩化メチレン3ml溶液を室温にて3時間攪拌した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=97/3~95/5にて精製し、固体を得た。得られた固体にエーテルを加え、ろ取し、乾燥後、標記化合物87mg,56を粉末として得た。1H-NMRCDCl3δ:2.163H,s,3.083H,d,J=4.9Hz,3.13-3.264H,m,3.62-3.692H,m,3.77-3.876H,m,4.21-4.324H,m,4.712H,q,J=8.3Hz,5.25-5.331H,m,9.252H,s.[製剤例]製剤例1散剤実施例の化合物5g、乳糖895g及びトウモロコシデンプン100gをブレンダーで混合することにより、散剤を得ることができる。製剤例2顆粒剤実施例の化合物5g、乳糖895g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース100gを混合した後、10ヒドロキシプロピルセルロース水溶液300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤を得ることができる。製剤例3錠剤実施例の化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。試験例1PI3Kのキナーゼ活性阻害試験被験化合物存在下及び非存在下で、PI3Kαのキナーゼ活性を測定した。被験化合物をDMSOに溶解した後、ATP溶液30μMATP,50mMHEPES,pH7.4,50mMNaCl,0.05CHAPS,10mMMgCl2,5mMジチオスレイトールDTTで系列希釈した。初めに、系列希釈した被験化合物溶液を、黒色の384ウェルプレートの各ウェルに7μlずつ分注した。次に、phosphatidylinositol4,5-bisphosphatePIP2溶液45μMPIP2,50mMHEPES,pH7.4,50mMNaCl,0.05CHAPS,10mMMgCl2,5mMDTTを、384ウェルプレートの各ウェルに7μlずつ分注した。最後に、PI3Kαを含む溶液50nMPI3Kα,50mMHEPES,pH7.4,50mMNaCl,0.05CHAPS,10mMMgCl2,5mMDTTを、384ウェルプレートの各ウェルに7μlずつ分注し、反応を開始した。室温で2時間反応させた後に、Kinase-GloPlus試薬Promega社を384ウェルプレートの各ウェルに21μlずつ分注し、反応を停止した。反応停止後の溶液を15分間放置してから、ARVOPerkinElmer社でluminescenceを測定することにより、反応溶液中に残ったATPを検出した。反応で消費したATP量を各ウェルで算出し、これをPI3Kαキナーゼ活性の指標とした。被験化合物が添加されなかったウェルのPI3Kαキナーゼ活性は、下記式1で計算した。また、被験化合物が添加されたウェルのPI3Kαキナーゼ活性は、下記式2で計算した。被験化合物のPI3Kα阻害活性は、下記式3で算出した。被験化合物が添加されなかったウェルのPI3Kαキナーゼ活性=B-C1被験化合物が添加されたウェルのPI3Kαキナーゼ活性=B-P2被験化合物のPI3Kα阻害活性=100-100×[B-P/B-C]3B:PI3Kα及び被験化合物を含まないウェルの測定値C:PI3Kαを含み、被験化合物を含まないウェルの測定値P:PI3Kα及び被験化合物を含むウェルの測定値さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度とその濃度におけるPI3Kα阻害活性を用いて、最適な曲線をGraphPadPrism4で計算し、50阻害を示す濃度をPI3Kα阻害活性のIC50値として算出した。実施例3、6~8、10、13~14、31、36、39、41~42、49、52、55~63、65~67、69、71~73、75~77、79~81、84~89、91、93~94、96、98、100、102、105~107、109~112、114~117、119~120、122、125~127、132、133~134の化合物はIC50=10nM未満、実施例1~2、4~5、9、11~12、19~22、28~30、34~35、37~38、40、43、47~48、50~51、53~54、64、68、70、82~83、90、92、95、97、99、101、103~104、108、113、123~124、128~131、の化合物は、IC50=10nM以上20nM未満、実施例5、12、15~17、23、25~27、32、33、45、46の化合物は、IC50=20nM以上50nM未満、実施例18、24の化合物は、IC50=50nM以上100nM未満のPI3K阻害活性を示した。[試験例2]mTORのキナーゼ活性阻害試験被験化合物存在下又は非存在下における、mTORのキナーゼ活性を測定した。基質ペプチドはmTORのキナーゼ活性によりリン酸化を受ける。このリン酸化ペプチドにはstreptavidin-XL665と抗リン酸化S6KThr389抗体抗マウスIgG-クリプテート複合体が結合する。この際、励起光の照射を行うと、励起状態になったクリプテートからXL665への蛍光共鳴エネルギー転移が起こり、665nmの蛍光を発する。この原理を用い、mTORキナーゼ活性を検出した。mTORの阻害剤が存在する場合には、基質ペプチドのリン酸化が阻害され、複合体の基質ペプチドへの結合が阻害される。その結果、蛍光共鳴エネルギー転移が阻害され、665nmの蛍光が減弱する。1試料の調製と酵素反応ヒトのmTORのC末端側1362-2549aaに対応する部分のN末端側にHisタグを導入し、HEK293細胞で恒常的に発現するようにしたセルラインを作製した。このHEK293His-taggedmTOR1362C恒常発現細胞から、細胞溶解液を調製し、Hisタグを利用して定法に従いHis-taggedmTOR1362Cを粗精製した。次に、上記のHis-taggedmTOR1362C酵素と8μg/mLのビオチン化ペプチドBiotin-Ahx-KKANQVFLGFTYVAPSVLESVKE-amideSigma、その他に成分として50mMHEPESpH7.5、20mMMnCl2、1mg/mlBSA、適量のproteaseinhibitorcocktailCompleteEDTAfree、Roche、100ng/mlCalyculinA、4μg/mlCantharidinを含むmTOR酵素溶液を調製した。被験化合物はジメチルスルホキシドDMSOに溶解し、アッセイに必要な濃度になるように20μMATP溶液50mMHEPESpH7.5、20μMATPで希釈系列を調製した。この化合物溶液をGreiner社の384wellsmallvolumewhiteplateに5μlずつ用意した。上記の被験化合物を含むwellにmTOR酵素溶液5μlを添加し、混合した後、3時間室温に放置し、酵素反応を進行させた。ポジティブコントロールとしてはDMSOを20μMATP溶液に溶かしたものを使用し、ネガティブコントロールとしては、DMSOを50mMHEPES緩衝液pH7.5に溶かしたものを使用し同様の操作を行った。2酵素反応の検出酵素反応後に、ユーロピウム溶液50mMHEPESpH7.5、100mMEDTA、1.5mg/mlBSAに抗マウスIgG-クリプテートセティメディカルラボ株式会社と抗リン酸化S6KThr389抗体CellSignalingTechnology社を溶かした溶液及びXL665溶液50mMHEPESpH7.5、100mMEDTA、0.8MKF、1.5mg/mlBSAにStreptavidin-XL665セティメディカルラボ株式会社を溶かした溶液を5μlずつこの順番で加えた後、混合し、4°Cで一晩放置した。翌日、室温に戻した後、337nmの励起光を照射し、620nmの蛍光及び665nmの蛍光をRUBYstarBMG社で測定した。測定値から計算したRatioを酵素活性の指標とし、mTOR阻害活性を算出した。ここでRatioは下記式1で計算した。Ratio=10000×665nm蛍光値/620nm蛍光値1mTOR酵素阻害活性は下記式2で算出した。mTOR酵素阻害活性=100×[P-S/P-N]2P:ポジティブコントロールのwellのRatioN:ネガティブコントロールのwellのRatioS:被験化合物を含むwellのRatioさらに、希釈系列で調製された被験化合物の各濃度とその濃度におけるmTOR酵素阻害活性を用いて最適な曲線を計算し、50阻害を示す濃度をmTOR酵素阻害活性のIC50値として算出した。実施例8~9、11、57、60、62~71、75~76、79、83、85、96、98、101~102、105~113、115~117、120、122~127、130、134の化合物はIC50=10nM未満、実施例1~3、5、10、13~14、38、49、51、53、56、58~59、61、77、80~82、84、86~87、89~95、97、99~100、103~104、114、119、129、131~132の化合物はIC50=10nM以上30nM未満、実施例4、16、19~20、23、25、27、30~31、39、41~42、45~46、50、52、54~55、88の化合物はIC50=30nM以上100nM未満、実施例6、7、15、17、18、24、26、28、29、34、36、37、40、43、47、48、128の化合物はIC50=100nM以上500nM未満、実施例21、22、32、33、35、44、72、73の化合物は、IC50=500nM以上のmTOR阻害活性を示した。試験例3被験化合物のinvitro試験:細胞増殖抑制試験細胞増殖抑制試験は、培養癌細胞株を被験化合物で一定期間処理した後、MTT3-4,5-dimethylthiazol-2-yl-2,5-diphenyltetrazoliumbromide法によって生細胞数を測定することで実施した。ヒト子宮内膜癌細胞株AN3CA、ヒト卵巣癌細胞株IGROV1およびヒト大腸癌細胞株HT29を96穴プレートの1ウェルあたり各々5000、1000、5000個となるように播種した。播種翌日、所定の濃度の被験化合物を添加して、37°C、5CO2下での培養を3日間継続した。培養最終日に、MTT反応溶液を添加し4時間反応させて生細胞が保有するデヒドロゲナーゼによるホルマザン形成反応を行った。次いで、培養液を除去し、DMSOを添加してホルマザンを可溶化した後、マイクロプレートリーダーで540nmの吸光度を測定し生成したホルマザン量を定量した。生成したホルマザン量と生細胞数が相関することが確認されているため、下式で細胞増殖率を算出した。被験化合物添加時の細胞増殖率T/C=100×[B-C/A-C]A:被験化合物を含まないウェルの吸光度培養最終日B:被験化合物を含むウェルの吸光度培養最終日C:被験化合物を添加する直前のウェルの吸光度細胞播種翌日さらに、系列希釈された被験化合物の各濃度における細胞増殖率を求め、50を挟む2点の濃度と増殖率を選抜し、これらの値から50の増殖率を与える被験化合物の濃度をGI50値として算出した。本願、実施例1~43、45~73、75~77、79~117、119~120、122~134の化合物は、ヒト子宮内膜癌細胞株AN3CA、ヒト卵巣癌細胞株IGROV1およびヒト大腸癌細胞株HT29に対し、5μM以下の濃度において抗細胞効果を示した。試験例4被験化合物のinvivo試験:XenograftにおけるAktおよびS6のリン酸化阻害試験雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株AN3CA腫瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに皮下移植してXenograftモデルを作成した。所定の濃度の被験化合物を経口投与して一定時間後に麻酔下でマウスを放血屠殺し、腫瘍塊を摘出した。蛋白質分解酵素および脱リン酸化酵素に対する阻害剤を含むLysisbufferCellSignalingTechnology社中で腫瘍塊を破砕後、遠心操作によって上清を分離して腫瘍抽出液とした。腫瘍抽出液の蛋白質含量をDCProteinAssayBIO-RAD社によって測定し、同一蛋白質量となる腫瘍抽出液を用いて、定法に従いウェスタンブロッティング法でAktトレオニン308およびS6セリン235および236のリン酸化状態を解析した。各分子の検出に用いた一次抗体/二次抗体は、rabbitanti-phospho-AktT308抗体/HRP標識goatanti-rabbitIgG抗体およびmouseanti-phospho-S6S235/236抗体/HRP標識sheepanti-mouseIgG抗体である。画像解析装置Typhoon9400GEHealthcare社を用いて検出されたシグナル強度を定量し、下式によってリン酸化阻害率を算出した。被験化合物投与によるAktならびにS6のリン酸化阻害活性=100-100×B/AA:被験化合物未投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強度B:被験化合物投与マウスから摘出した腫瘍塊中のリン酸化蛋白質に由来したシグナル強度実施例3、6、8、60~61、63、68~71、75~77、79、81~90、92~93、95~96、100~104、106~116、131~133の化合物は、用量10mg/kgにおいて、6時間後のAktのリン酸化を60以上阻害した。実施例53~54、57、62、64~67、80、97~99、105、117、119、128、130、134の化合物は、用量10mg/kgにおいて、6時間後のAktのリン酸化を30以上60未満の範囲で阻害した。実施例3、8、57、60~65、68~71、75~77、79~86、90、92~93、96、98、100~116、119、130~134の化合物は用量10mg/kgにおいて、6時間後のS-6のリン酸化を90以上阻害した。実施例66~67、88~89、95、97、117、129の化合物は用量10mg/kgにおいて、6時間後のS-6のリン酸化を70以上90未満の範囲で阻害した。試験例5被験化合物のinvivo試験:マウス皮下移植モデルを用いた抗腫瘍試験雌性ヌードマウスに皮下移植腫瘍として形成されたヒト子宮内膜癌細胞株AN3CA腫瘍塊から腫瘍片を調製後、雌性ヌードマウスに移植してxenograftモデルを作成した。推定腫瘍体積長径×短径×短径/2が80-200mm3となる担癌マウスを用いて、推定腫瘍体積および体重の平均値について陰性対照群と有意差が無いように担癌マウスを分配して試験を行った。所定の投与量で被験化合物を8日間連続で経口投与し、最終投与日の翌日に担癌マウスを麻酔下で放血屠殺し、腫瘍塊を摘出して腫瘍重量を測定した実施例1、3、6、8、11、12、14の化合物。また、同様の試験として5日間連続して経口投与した後、最終投与日に屠殺して腫瘍重量を測定する試験も実施した実施例2、10、53、54、55、60、63、75、77、79、81、88、89、90、92、93、95、100、101、102、107、108、109、110、127の化合物。いずれの試験においても、抗腫瘍効果は、次式により算出した。{1-化合物投与群の腫瘍重量/陰性対照群の腫瘍重量}×100結果を表19に示す。"