"式1式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示し、R2は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R3は、環Aaは、置換されていてもよい5または6員複素環を示し環Aaの置換基同士が結合して環を形成してもよい。;環Baは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。、または、環Abは、置換されたピリジン環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいピラジン環、置換されていてもよいピリダジン環、置換されていてもよいピリミジン環、または置換されていてもよいイミダゾール環を示す。を示し、R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。で表される化合物但し、以下の化合物を除く。R1が、置換されていてもよい環状基を有する置換基で置換されたC1-6アルコキシ基である化合物、5メトキシ31ピリダジン4オン、および、5メトキシ13ピリダジン4オンまたはその塩。R3が、R5は、置換基を示し、その他の記号は請求項1と同意義を示す。である、請求項1記載の化合物またはその塩。R5が、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基である、請求項2記載の化合物またはその塩。R3が、環Abは、置換されたピリジン環、または置換されたピラゾール環を示す。である、請求項1記載の化合物またはその塩。5311Hピラゾール5イル5メトキシ4オキソピリダジン1イル4フルオロ133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンまたはその塩。14フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンまたはその塩。111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンまたはその塩。5メトキシ12メトキシ6ピリジン3イル3ピリダジン4オンまたはその塩。162メトキシピリジン3イル5メトキシ3ピリダジン4オンまたはその塩。請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。ホスホジエステラーゼ10A阻害薬である、請求項10記載の医薬。統合失調症の予防又は治療薬である、請求項10記載の医薬。請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。統合失調症の予防又は治療薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。統合失調症の予防又は治療のための、請求項1記載の化合物またはその塩。本発明は、PDE10A阻害作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。本発明者らは、式1で示される化合物、又はその塩本明細書中、化合物1と称する場合があるが、PDE10A阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。本明細書中、化合物1又はそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する場合がある。すなわち、本発明は、[1]式1式中、R1は、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示し、R2は、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R3は、環Aaは、置換されていてもよい5または6員複素環を示し環Aaの置換基同士が結合して環を形成してもよい。;環Baは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。、または、環Abは、置換されたピリジン環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいピラジン環、置換されていてもよいピリダジン環、置換されていてもよいピリミジン環、または置換されていてもよいイミダゾール環を示し。を示し、R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。で表される化合物但し、以下の化合物を除く。R1が、置換されていてもよい環状基を有する置換基で置換されたC1-6アルコキシ基である化合物、5メトキシ31ピリダジン4オン、および、5メトキシ13ピリダジン4オンまたはその塩;[2]R3が、R5は、置換基を示し、その他の記号は上記[1]と同意義を示す。である、上記[1]記載の化合物またはその塩;[3]R5が、ハロゲン原子または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基である、上記[2]記載の化合物またはその塩;[4]R3が、環Abは、置換されたピリジン環、または置換されたピラゾール環を示す。である、上記[1]記載の化合物またはその塩;[5]5311Hピラゾール5イル5メトキシ4オキソピリダジン1イル4フルオロ133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンまたはその塩;[6]14フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンまたはその塩;[7]111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンまたはその塩;[8]5メトキシ12メトキシ6ピリジン3イル3ピリダジン4オンまたはその塩;[9]162メトキシピリジン3イル5メトキシ3ピリダジン4オンまたはその塩;[10]上記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬;[11]ホスホジエステラーゼ10A阻害薬である、上記[10]記載の医薬;[12]統合失調症の予防又は治療薬である、上記[10]記載の医薬;[13]上記[1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法;[14]統合失調症の予防又は治療薬の製造のための、上記[1]記載の化合物またはその塩の使用;[15]統合失調症の予防又は治療のための、上記[1]記載の化合物またはその塩;等を提供するものである。本発明の化合物は、PDE10A阻害作用を有し、統合失調症などの予防または治療薬として有用である。本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の実施例中の室温は通常約10°C~約35°Cを示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。は、特に断らない限り重量を示す。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLCにおいて、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。以下の実施例においては下記の略号を使用する。THF:テトラヒドロフランDMF:N,N-ジメチルホルムアミドNMP:N-メチルピロリドンDMSO:ジメチルスルホキシドESI:エレクトロスプレーイオン化法API:大気圧化学イオン化法MH:分子イオンピークTFA:トリフルオロ酢酸M:モル濃度N:規定濃度WSC:NNエチルカルボジイミド塩酸塩HOBt:1ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物Pd23:トリス二パラジウムXantphos:45ビス99ジメチルキサンテンMCPBA:メタクロロ過安息香酸HPLC:高速液体クロマトグラフィー1HNMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACDSpecManagerなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。MSは、LCMSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tertブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tertブトキシカルボニル基あるいはtertブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。実施例1および実施例212フルオロ4フェニル5メトキシ3ピリダジン4オン実施例15メトキシ12メトキシ4フェニル3ピリダジン4オン実施例23アセチル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン300mg、NNジメチルアセトアミドジメチルアセタール3mLおよびアセトニトリル3mLの混合物を80°Cで12時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸5mLに溶解させ、フェニルヒドラジン988mgを室温下加えた。反応混合物を80°Cで3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。1M塩酸で処理し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して12フルオロ4フェニル5メトキシ3ピリダジン4オンおよび5メトキシ12メトキシ4フェニル3ピリダジン4オンを含む混合物を得た。得られた混合物を分取HPLCで精製し5メトキシ12メトキシ4フェニル3ピリダジン4オン28mgを得た。12フルオロ4フェニル5メトキシ3ピリダジン4オン1HNMRδ2293786596666797087217257497747837918048528665メトキシ12メトキシ4フェニル3ピリダジン4オン1HNMRδ229376391660675693720749764780838866実施例3311Hピラゾール5イル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オンA33プロパ2エノイル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン3アセチル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン600mgとNNジメチルホルムアミドジメチルアセタール3mLおよびアセトニトリル3mLの混合物を80°Cで12時間撹拌後、室温に冷却しさらに12時間撹拌した。析出物をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物を得た。1HNMRδ282309379525664751779795799810850868B311Hピラゾール5イル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン33プロパ2エノイル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン溶液に、ヒドラジン塩酸塩988mgを氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ380657671712722723732738749755769772781781801850867実施例4311Hピラゾール5イル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン33プロパ2エノイル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン溶液に、ヒドラジン塩酸塩888mgを氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ380652671710726727741745754760768774781782790792800851867実施例512フルオロ4フェニル5メトキシ313フェニル1Hピラゾール5イルピリダジン4オン33プロパ2エノイル12フルオロ4フェニル5メトキシピリダジン4オン溶液に、3フェニルヒドラジン965mgを氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ379663711730744756782780792793804856866実施例612フルオロ4フェニル5メトキシ311Hピラゾール5イルピリダジン4オン33プロパ2エノイル5メトキシ12フルオロ4フェニルピリダジン4オンのエタノール懸濁液に222トリフルオロエチルヒドラジンとTFAのエタノール溶液を滴下し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物を得た。1HNMRδ386536665717771786789799808864870mp185187°CAnalCalcdforC19H14F4N6O2C5254H325N1935FoundC5249H325N1932実施例712フルオロ4フェニル5メトキシ313フェニル1Hピラゾール5イルピリダジン4オンA3フェニルヒドラジンヒドロクロリド3アニリンを6M塩酸に溶解し、5°Cで亜硝酸ナトリウムの水溶液を20分かけて滴下して加えた。塩化スズを6M塩酸に溶解して5°Cに冷却し、上記の反応混合物へ5°Cで素早く加えた。5°Cで2時間撹拌した後、析出した固体をろ取して01M塩酸で洗浄し減圧乾燥することにより標題化合物を得た。1HNMRδ6817037418641035B12フルオロ4フェニル5メトキシ313フェニル1Hピラゾール5イルピリダジン4オン33プロパ2エノイル5メトキシ12フルオロ4フェニルピリダジン4オンのエタノール懸濁液に3フェニルヒドラジン塩酸塩とTFAのエタノール溶液を滴下し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に3フェニルヒドラジン塩酸塩のエタノール溶液を追加し室温で24時間撹拌した。析出した固体をろ取した。母液を濃縮し析出した固体をろ取して、最初に得られた固体と合わせてアセトン水から再結晶することにより標題化合物を得た。1HNMRδ379664703727749757774788799857866mp148150°CAnalCalcdforC24H16F4N6O305H2OC5528H329N1611FoundC5525H307N1605実施例85メトキシ12メトキシ4フェニル313フェニル1Hピラゾール5イルピリダジン4オンA33プロパ2エノイル5メトキシ12メトキシ4フェニルピリダジン4オン3アセチル5メトキシ12メトキシ4フェニルピリダジン4オン、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびアセトニトリルの混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物を得た。1HNMRδ290312389397589652726759763776779782798B5メトキシ12メトキシ4フェニル313フェニル1Hピラゾール5イルピリダジン4オン33プロパ2エノイル5メトキシ12メトキシ4フェニルピリダジン4オンのエタノール懸濁液に3フェニルヒドラジンとTFAのエタノール溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エタノール水から再結晶して、標題化合物を得た。mp215217°C1HNMRδ389393653662703730748753757762767768776780782793AnalCalcdforC25H19F3N6O3C5906H377N1653FoundC5897H385N1640実施例9311Hピラゾール5イル5メトキシ12メトキシ4フェニルピリダジン4オン33プロパ2エノイル5メトキシ12メトキシ4フェニルピリダジン4オンのエタノール懸濁液に3クロロフェニルヒドラジン塩酸塩とTFAのエタノール溶液を滴下し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから結晶化させ、さらにエタノール水から再結晶して、標題化合物を得た。mp167168°C1HNMRδ390395653668708727736744745753776777784796AnalCalcdforC24H19ClN6O3C6070H403N1770FoundC6073H408N1758実施例10124フェニル5メトキシ3ピリダジン4オンA4ブロモ21ニトロベンゼン4ブロモ2フルオロ1ニトロベンゼンのTHF溶液にカリウムtertブトキシドを0°Cで少しずつ加え、0°Cで30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。1HNMRδ144726738762B134ジフルオロ1Hピロール4ブロモ21ニトロベンゼン、3344テトラフルオロピロリジン塩酸塩、Pd23、Xantphosおよびナトリウムtertブトキシドの14ジオキサン懸濁液をアルゴン雰囲気下、90°Cで4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ147672682700704788C52ニトロフェノール134ジフルオロ1Hピロール、TFAおよびTHFの混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を得た。1HNMRδ6806916988181085D134ニトロフェニル34ジフルオロ1Hピロール52ニトロフェノール、臭化ベンジルおよび炭酸カリウムのDMF懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ530667677688692733751802E24アニリン亜鉛、THFおよび酢酸の混合物に134ニトロフェニル34ジフルオロ1Hピロール、THFおよび酢酸の混合物を0°Cで滴下し、0°Cで15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ386510650660669676733746F224フェニルヒドラゾノ4メトキシ3オキソブタン酸メチル24アニリンと6M塩酸の混合物に亜硝酸ナトリウムの水溶液を0°Cで滴下し、15分間撹拌した。この反応混合物を0°Cに冷却した4メトキシアセト酢酸メチルと酢酸ナトリウムのメタノール懸濁液に加えた。反応混合物を15分間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン酢酸エチルで洗浄した後、ヘキサンTHFから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ3513904685276596696876947347527611327G124フェニル5メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボン酸メチル224フェニルヒドラゾノ4メトキシ3オキソブタン酸メチルとNNジメチルホルムアミドジメチルアセタールの混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物をろ取し、メタノールから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ364397517669679699703732743759762780H124フェニル5メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボン酸124フェニル5メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボン酸メチル、1M水酸化ナトリウム水溶液、THFおよびメタノールの混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物を得た。1HNMRδ3785327317457597697718891518I124フェニルN5ジメトキシNメチル4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキサミド124フェニル5メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボン酸、NOジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、WSC、HOBtおよびトリエチルアミンのDMF懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサンTHFから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ338362367517669679697701732744759764786J3アセチル124フェニル5メトキシピリダジン4オン124フェニルN5ジメトキシNメチル4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキサミドのTHF溶液に1M臭化メチルマグネシウムTHF溶液を78°Cで滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をTHFで洗浄した後、メタノールから再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ268363518671681700704732744759762780K124フェニル33プロパ2エノイル5メトキシピリダジン4オン3アセチル124フェニル5メトキシピリダジン4オン、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびアセトニトリルの混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物を得た。1HNMRδ278305365526531730747754761766840L124フェニル5メトキシ3ピリダジン4オン124フェニル33プロパ2エノイル5メトキシピリダジン4オンとフェニルヒドラジンの酢酸溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン酢酸エチルから結晶化させ、さらにジメチルスルホキシドエタノールから再結晶して、標題化合物を得た。mp221223°C1HNMRδ357510631665675692727746778788AnalCalcdforC31H23F2N5O3C6751H420N1270FoundC6748H427N1262実施例11142ヒドロキシフェニル5メトキシ3ピリダジン4オン124フェニル5メトキシ3ピリダジン4オンと10パラジウム炭素の酢酸懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をSFC、20mmID×250mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素2プロパノールアセトニトリル700150150にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物を得た。mp241243°C1HNMRδ3756806906997027297497788351090AnalCalcdforC24H17F2N5O305C3H4OC6245H411N1428FoundC6233H406N1439実施例12142メトキシフェニル5メトキシ3ピリダジン4オン142ヒドロキシフェニル5メトキシ3ピリダジン4オン、ヨードメタンおよび炭酸カリウムのDMF懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、メタノール水から再結晶して、標題化合物を得た。mp206207°C1HNMRδ389636665677681725735746777781AnalCalcdforC25H19F2N5O3C6315H403N1473FoundC6296H398N1466実施例13124フェニル5メトキシ3ピリダジン4オン142ヒドロキシフェニル5メトキシ3ピリダジン4オン、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、DMFおよび水の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ヘキサン酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物を得た。mp168170°C1HNMRδ389641656669679699712725734746774778AnalCalcdforC25H17F4N5O3C5871H335N1369FoundC5868H341N1355実施例14142フェニル5メトキシ3ピリダジン4オン142ヒドロキシフェニル5メトキシ3ピリダジン4オン、トリフルオロメタンスルホン酸222トリフルオロエチルおよび炭酸カリウムのDMF懸濁液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、メタノールから結晶化させて、標題化合物を得た。mp220222°C1HNMRδ386441637641667680728735747778783AnalCalcdforC26H18F5N5O3C5746H334N1289FoundC5738H338N1283実施例155メトキシ12メトキシ4フェニル3ピリダジン4オンA3アセチル15メトキシピリダジン4オン1N5ジメトキシNメチル4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキサミドのTHF溶液に1M臭化メチルマグネシウムTHF溶液を78°Cで滴下し、20分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、メタノール水から再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ266387390721740747771B15メトキシ3ピリダジン4オン3アセチル15メトキシピリダジン4オン、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびアセトニトリルの混合物を8時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣のエタノール溶液にフェニルヒドラジンとTFAのエタノール溶液を0°Cで滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エタノール水から再結晶して、標題化合物を得た。1HNMRδ384388598713725728734745777779C5メトキシ12メトキシ4フェニル3ピリダジン4オン15メトキシ3ピリダジン4オン、3344テトラフルオロピロリジン塩酸塩、Pd23、Xantphosおよびナトリウムtertブトキシドの14ジオキサン懸濁液をアルゴン雰囲気下、90°Cで30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、HPLCにて分取した。得られた画分を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール水から結晶化させて、標題化合物を得た。mp209213°C1HNMRδ376393591600631719731745773776AnalCalcdforC25H21F4N5O3C5825H411N1359FoundC5824H410N1362実施例164フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンA4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンの濃硫酸溶液に、30°Cで発煙硝酸と濃硫酸の混合物を30分かけて滴下した。反応混合物を30°Cから0°Cの間で30分間撹拌した後、氷に注いだ。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ157684810876B5アミノ4フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オン、パラジウム炭素のメタノール懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。MSfound1951Cメチル2ヒドラゾノ4メトキシ3オキソブタノアート5アミノ4フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例10の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ15435138839346646967874877278879213181512Dメチル15メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキシラートメチル2ヒドラゾノ4メトキシ3オキソブタノアートを用いて実施例10の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ153327393398678752772E15メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボン酸メチル15メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキシラートを用いて実施例10の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ143322390715775888F1N5ジメトキシNメチル4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキサミド15メトキシ4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボン酸を用いて実施例10の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ152326339373393676752775G5イル4フルオロ133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1N5ジメトキシNメチル4オキソ14ジヒドロピリダジン3カルボキサミドを用いて実施例10の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ153269327393680753772H4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン5イル4フルオロ133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例15の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4601実施例175311Hピラゾール5イル5メトキシ4オキソピリダジン1イル4フルオロ133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン5イル4フルオロ133トリメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン及び3クロロフェニルヒドラジンを用いて実施例15の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4942実施例184フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オンA1メトキシ3プロパン2オール1フェニルピラゾールのTHF溶液に16Mブチルリチウムヘキサン溶液を78°Cで加え、78°Cで1時間撹拌した。反応混合物に2オキシランを78°Cで加え、室温に昇温して1時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ233288319328333334340394406630638734753763B1メトキシ3プロパン2オンDMSOのTHF溶液にトリフルオロ酢酸無水物を42°Cで15分かけて滴下し、42°Cで15分撹拌した。反応混合物に1メトキシ3プロパン2オールのTHF溶液を42°Cで1時間かけて滴下し、0°Cで15分撹拌した。反応混合物にトリエチルアミンを0°Cで15分かけて滴下し、0°Cで1時間撹拌した。反応混合物に10炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ333388395634735752766C4フルオロ33ジメチル5ニトロ113ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オン、222トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート、炭酸カリウム、およびDMF懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ158437686810821D5アミノ4フルオロ33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル5ニトロ113ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ150358425651658665673E4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オン5アミノ4フルオロ33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オン300mgと6M塩酸の混合物に亜硝酸ナトリウムの水溶液を0°Cで滴下し、1時間撹拌した。得られた水溶液を0°Cに冷却した1メトキシ3プロパン2オンと酢酸ナトリウムのメタノール懸濁液に加えた。反応混合物を3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル10mLに溶解させ、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタール10mLを加えた。反応混合物を90°Cで終夜撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た。MSfound5282実施例1914フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン222トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートに代えて、22ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを用いて実施例18と同様の方法により標題化合物を得た。MSfound5104実施例204フルオロ55メトキシ34オキソピリダジン1イル33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オンA1メトキシ3プロパン2オン3メチル1フェニルピラゾールを用いて実施例18の工程ABと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound2474B4フルオロ55メトキシ34オキソピリダジン1イル33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オン1メトキシ3プロパン2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound5423実施例2114フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンA14フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オンのDMF溶液に、水素化ナトリウム、シクロプロパンを0°Cで加え、室温に昇温して窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSfound2792B5アミノ14フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン14フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound2492C14フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン5アミノ14フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound5004実施例225メトキシ31ピリジン2イルピリダジン4オンAボロン酸1フェニル1HピラゾールのTHF溶液にnブチルリチウムを窒素雰囲気下78°Cで滴下し、同温で30分間撹拌した。反応混合物にほう酸トリイソプロピルを78°Cで加え、同温で1時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し、室温で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸を加えてpHを5にし、濃縮し、標題化合物を得た。MSMH1890B1フェニル51Hピラゾールボロン酸をトルエンに溶かし、ピナコールを室温で加えた後、40°Cで2日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮した。生じた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物を得た。1HNMRδ127689733743752755772C3クロロ5メトキシピリダジン4オール3クロロ45ジメトキシピリダジンとモルホリンを100°Cで2時間撹拌し、0°Cに冷却した。反応混合物にイソシアン酸フェニルを0°Cで加え、同温で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、生成した固体をろ過で除いた。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。1HNMRδ388826D1ベンジル3クロロ5メトキシピリダジン4オン3クロロ5メトキシピリダジン4オールをDMFに溶かし、水素化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムヨージドを0°Cで加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミドを0°Cで加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮し、酢酸エチルヘキサンから再結晶することで、標題化合物を得た。1HNMRδ382531734742789E1ベンジル5メトキシ3ピリダジン4オン1ベンジル3クロロ5メトキシピリダジン4オン、1フェニル51Hピラゾール、炭酸カリウムおよびビスホスフィンジクロロパラジウムをトルエンおよび水に懸濁し、窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮し、酢酸エチルヘキサンから再結晶することで標題化合物を得た。1HNMRδ381510695705707724738774833F5メトキシ3ピリダジン4オール1ベンジル5メトキシ3ピリダジン4オンと水酸化パラジウム炭素をTHFとメタノールに懸濁し、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、エタノールヘキサンで固体化させることにより標題化合物を得た。MSMH2692G5メトキシ31ピリダジン4オン5メトキシ3ピリダジン4オール60mg、2フルオロピリジン65mgおよび炭酸セシウム364mgのNMP2mL懸濁液を100°Cで3日間撹拌後、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSMH3464実施例235メトキシ13ピリダジン4オンmクロロ過安息香酸のDMF溶液に5メトキシ31ピリダジン4オンのDMF溶液を0°Cで加えた後、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取して標題化合物をろ得た。1HNMRδ387698715727753782818838849858実施例245メトキシ31ピリダジン4オン2フルオロピラジンを用いて実施例22と同様の方法により標題化合物を得た。MSfound3473実施例255メトキシ34H13ビピリダジン4オン3クロロピリダジンを用いて実施例22と同様の方法により標題化合物を得た。MSfound3470実施例265メトキシ31ピリミジン5イルピリダジン4オン5メトキシ3ピリダジン4オール、5ブロモピリミジン、炭酸カリウム、ヨウ化銅、および47ジメトキシ110フェナントロリンのDMSO懸濁液を110°Cで40時間アルゴン雰囲気下、撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルヘキサンから再結晶して、標題化合物を得た。MSfound3473実施例275メトキシ31ピリダジン4オン2クロロチアゾールを用いて実施例22と同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3523実施例325メトキシ316ピリジン3イルピリダジン4オンA5ニトロ2ピリジン炭酸セシウムをDMFに懸濁させテトラフルオロピロリジン塩酸塩と2クロロ5ニトロピリジンを加えて室温で90時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物を黄色結晶として得た。MSMH2661B6ピリジン3アミン3ニトロ6ピリジンを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSMH2362C5メトキシ316ピリジン3イルピリダジン4オン6ピリジン3アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSMH4871実施例3316ピリジン3イル5メトキシ3ピリダジン4オン5メトキシ316ピリジン3イルピリダジン4オン、炭酸セシウム、及びDMFの混合物を100°Cで4時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取してDMSOエタノールから再結晶することにより標題化合物を白黄色結晶として得た。MSMH4471実施例3415メトキシ3ピリダジン4オン1ベンジル1Hピラゾール4アミン75mgと6M塩酸の混合物に亜硝酸ナトリウムの水溶液を0°Cで滴下し、30分間撹拌した。得られた水溶液を0°Cに冷却した1メトキシ3プロパン2オンと酢酸ナトリウムのメタノール懸濁液に加えた。反応混合物を3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル2mLに溶解させ、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタール03mLを加えた。反応混合物を80°Cで12時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSMH4253実施例355メトキシ3111Hピラゾール4イルピリダジン4オンA11Hピラゾール4アミン4ニトロ1Hピラゾール500mgと炭酸カリウム122gのDMF5mL懸濁液に222トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート154gを滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣とパラジウム炭素1gのメタノール30mL懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ397488704710B5メトキシ3111Hピラゾール4イルピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用いて実施例34と同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH4174実施例36111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンA11Hピラゾール4アミンシクロプロパンを用い実施例35の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。1HNMRδ024033042054102120370388687706B111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3892実施例37111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンA11Hピラゾール4アミン4ニトロ1Hピラゾール500mg、ジシクロプロピルメタノール092gおよびトリフェニルホスフィン23gのTHF10mL溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン19M46mL溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣とパラジウム炭素1gのメタノール30mL懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ011024026042047063119137280373687708B111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH4291実施例385メトキシ111Hピラゾール4イル3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH4394実施例395メトキシ111Hピラゾール4イル3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用い実施例18の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH3770実施例40111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンA11Hピラゾール4アミン1シクロプロピルエタノールを用いて実施例37の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。1HNMRδ039050052063065076124137160356370397708728B111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。MSMH4031実施例415メトキシ31ピリダジン4オン3アセチル5メトキシ1ピリダジン4オンのアセトニトリル懸濁液を70°Cで10分撹拌後室温に戻した。次いでNNジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え80°Cで2時間撹拌した。不溶物をろ去、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物をエタノールに溶解した。反応混合物に氷冷撹拌下、メチルヒドラジンの10TFA含有エタノール溶液を滴下した。同温度で10分撹拌後室温に戻し16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し残留物をカラムクロマトグラフィーを淡黄色結晶として得た。1HNMRδ399412724753757797804869873897MH28417実施例425メトキシ111Hピラゾール4イル3ピリダジン4オンA14ニトロ1Hピラゾール4ニトロ1HピラゾールのDMF溶液に炭酸カリウム、1ブロモ2メチルプロパンを加え70°Cで3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して標題化合物を得た。1HNMRδ095217243395809B11Hピラゾール4アミン14ニトロ1Hピラゾールを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSMH1403C5メトキシ111Hピラゾール4イル3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSMH3911実施例43111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンブロモメチルシクロブタンを用いて実施例42と同様の方法により標題化合物を得た。MSMH4031実施例44111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オン保持時間小111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンのラセミ体140mgをHPLCカラム:CHIRALCELOJMC001、50mmIDx500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサンエタノール100900にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物63mgを得た。MSMH4031実施例45111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オン保持時間大111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オンのラセミ体140mgをHPLCカラム:CHIRALCELOJMC001、50mmIDx500mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサンエタノール100900にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物63mgを得た。MSMH4031実施例4615メトキシ3ピリダジン4オンA23ジフルオロNメチル6ニトロアニリン23ジフルオロ6ニトロアニリンのDMF溶液に炭酸カリウム、及びヨウ化メチルを加え50°Cで4時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSMH1891BN12フルオロN3メチル4ニトロベンゼン13ジアミン23ジフルオロNメチル6ニトロアニリン、11ジフェニルメタンアミン、ジイソプロピルエチルアミンとブタン1オールの混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて200°Cで2時間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSMH3523CN7フルオロ12ジメチル1Hベンゾイミダゾール6アミンN12フルオロN3メチル4ニトロベンゼン13ジアミン、亜鉛、メタノールとTHFの混合物に、飽和塩化アンモニウム水を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和酢酸アンモニウム溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にエタノール、トリエチルアミン、アセトアミジン塩酸塩を加え100°Cで6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSMH3644D7フルオロ12ジメチル1Hベンゾイミダゾール6アミンN7フルオロ12ジメチル1Hベンゾイミダゾール6アミンのTHF溶液に6N塩酸を加えて100°Cで2時間撹拌した。冷却後に溶媒を減圧濃縮し析出した結晶をメタノールで洗浄して標題化合物の2塩酸塩を得た。洗浄液をMPTsOHのカラムに通し、メタノールで洗浄後、05Mアンモニアメタノール溶液で溶出させることで標題化合物を得た。MSMH1802E15メトキシ3ピリダジン4オン7フルオロ12ジメチル1Hベンゾイミダゾール6アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSMH4313実施例474フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル1メチルスピロシクロブタン13インドール2オンAメチル1シクロブタンカルボキシラート水素化ナトリウムのDMF溶液に、0°Cでメチルアセタートと13-ジブロモプロパンのDMF溶液を滴下した。反応混合物を室温下4時間撹拌した後、0°Cに冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ175191237254271286377728741752758B4フルオロスピロシクロブタン13インドール2オンメチル1シクロブタンカルボキシラートの酢酸溶液に亜鉛を加え、室温で終夜撹拌した。亜鉛をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶かした。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。1HNMRδ224245256271662682716844C4フルオロ5ニトロスピロシクロブタン13インドール2オン4フルオロスピロシクロブタン13インドール2オンを用いて実施例16の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ2142352362676838111113D4フルオロ1メチル5ニトロスピロシクロブタン13インドール2オン4フルオロ5ニトロスピロシクロブタン13インドール2オン、水素化ナトリウムのDMF溶液に、0°Cでヨウ化メチルを加え、窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応混合物に0°Cで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSfound2511E5アミノ4フルオロ1メチルスピロシクロブタン13インドール2オン4フルオロ1メチル5ニトロスピロシクロブタン13インドール2オンを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound2212F4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル1メチルスピロシクロブタン13インドール2オン5アミノ4フルオロ1メチルスピロシクロブタン13インドール2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4723実施例484フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オンA5アミノ4フルオロ33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オンと炭酸セシウムのDMF溶液に2ブロモプロパンを室温で滴下し、窒素雰囲気下80°Cで2時間撹拌した。反応混合物に0°Cで飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノールに溶解させ、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物を得た。1HNMRδ140148354458655670B4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オン5アミノ4フルオロ33ジメチル113ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4884実施例494フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル1スピロシクロブタン13インドール2オンA5アミノ4フルオロ1スピロシクロブタン13インドール2オン2ブロモプロパンを用いて実施例48の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。1HNMRδ140143227240253263355457652658660669B4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル1スピロシクロブタン13インドール2オン5アミノ4フルオロ1スピロシクロブタン13インドール2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound5004実施例501シクロブチル4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンA1シクロブチル4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オン4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オン、シクロブタノール、トリフェニルホスフィンのTHF溶液に、0°Cでジエチルアゾカルボキシレートを滴下し、窒素雰囲気下5時間撹拌した。反応混合物に0°Cで水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。MSfound2792B5アミノ1シクロブチル4フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン1シクロブチル4フルオロ33ジメチル5ニトロ13ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound2491C1シクロブチル4フルオロ55メトキシ4オキソ3ピリダジン1イル33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オン5アミノ1シクロブチル4フルオロ33ジメチル13ジヒドロ2Hインドール2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound5004実施例51111Hピラゾール4イル5メトキシ3ピリダジン4オン11Hピラゾール4アミン及び1メトキシ3プロパン2オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4034実施例525メトキシ12メトキシ6ピリジン3イル3ピリダジン4オン2クロロ6メトキシ5ニトロピリジンを用いて実施例32と同様の方法により標題化合物を得た。MSfound5172実施例53162メトキシピリジン3イル5メトキシ3ピリダジン4オン5メトキシ12メトキシ6ピリジン3イル3ピリダジン4オンを用い実施例32と同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4771実施例545メトキシ11メチル1Hピラゾール4イル3ピリダジン4オン11メチルシクロプロパンを用いて実施例35の工程A及び実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4031実施例555メトキシ111Hピラゾール4イル3ピリダジン4オン22333ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを用い実施例35の工程A及び実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。MSfound4673実施例1~55に記載の化合物の構造等を表1~11に示す。また、実施例1~55の合成法に準じて合成した実施例56~102に記載の化合物の構造等を表11~20に示す。製剤例11実施例16の化合物10.0g2乳糖70.0g3コーンスターチ50.0g4可溶性デンプン7.0g5ステアリン酸マグネシウム3.0g実施例16の化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml可溶性デンプンとして7.0gで顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0g、及びコーンスターチ50.0gと混合する乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方適合品。混合物を圧縮して錠剤を得る。試験例1PDE10A酵素活性阻害試験ヒトPDE10A全長遺伝子をSf9若しくはCOS7細胞に形質導入した後、その細胞を破砕し、遠心後の沈渣からヒトPDE10A酵素を得た。Sf9細胞から抽出した酵素については、ヒスタグアフィニティカラムを用いて部分的に精製した。酵素は70°Cで保存した上で使用した。SPAを用いてPDE活性を測定した。化合物の阻害活性を測定する為、10μLの段階希釈した化合物と20μLのPDE酵素を室温で30分間、アッセイバッファー中で反応させた。反応液中のDMSOの終濃度は1であった。化合物評価は96ウェルハーフエリアプレートを用い、duplicateで行った。基質3HcGMPを10μL添加し、総計40μLとすることで反応を開始させた。60分の室温での反応の後、反応停止の為に硫酸亜鉛を含んだイットリウムSPAビーズを添加した。更に1時間の静置後、シンチレーションカウンターを用いた測定を行い、阻害率を計算した。阻害率は、酵素とDMSOが存在するコントロールの値を0、酵素が無いコントロールの値を100とした。これらの結果を表21および22に示す。試験例2動物雄性ICRマウスを日本クレア株式会社から購入した。飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用した。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、12時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。この研究で使用した動物の管理と使用及び実験プロトコルは、武田薬品工業株式会社大阪、日本の実験動物委員会により承認された。薬物投与被験化合物は、05メチルセルロースを含むように蒸留水に懸濁し、経口投与した。MK801hydrogenmaleate5メチル1011ジヒドロ5Hジベンゾadシクロヘプテン510イミンマレイン酸水素塩、シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州は、生理食塩水に溶解し、皮下投与した。全ての薬物を、マウスに対して20mLkg体重の用量で投薬した。MK801誘発運動亢進の阻害げっ歯類において精神刺激薬による自発運動亢進量の評価は、精神病の動物モデルとして広く汎用されている。マウスにおける化合物のMK801誘発の自発運動量亢進に対する抑制作用について試験した。試験まで、雄性ICRマウス30-43gを、赤外線センサーの付いた運動量測定チャンバーに60分以上馴化させた。馴化後、動物に媒体又は化合物のいずれかを経口投与し、すぐに運動量測定チャンバーに戻した。化合物投与の60分後に、再び動物を運動量測定チャンバーより取り出し、媒体またはMK801を皮下投与し、動物を運動量測定チャンバーに戻した。自発運動量は、一分毎にカウントした。MK801投与後120分間の累計カウントを各処置群について計算した。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差として表した。統計解析は、コントロール群とMK801単独投与群間についてはWelchのt検定を用い、媒体投与群と化合物投与群の比較については、Steel検定を用いて解析した。結果を図1に示す。図1中の化合物は以下の実施例に対応する。化合物A化合物B化合物C化合物DMK801処置の60分前に経口投与することにより、化合物はMK801誘発の自発運動量亢進の有意な抑制作用を示した。P001コントロール群とMK801単独投与群間の比較、Welchのt検定。P005媒体投与群と化合物投与群の比較、Steel検定。製剤例11実施例1の化合物10.0g2乳糖70.0g3コーンスターチ50.0g4可溶性デンプン7.0g5ステアリン酸マグネシウム3.0g実施例1の化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml可溶性デンプンとして7.0g中で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0g、及びコーンスターチ50.0gと混合する乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十六改正日本薬局方適合品。混合物を圧縮して錠剤を得る。"