"血管透過性亢進を阻害する必要のある動物の血管透過性亢進を阻害する方法であって、該方法は該動物に有効な量の有効成分を投与することを含んでなり、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式:を有し、上記式中、R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;またはbR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したH、のうち少なくともいずれかを有する、方法。動物は、血管透過性亢進により仲介される疾患または状態が存在するためにジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩を必要とする、請求項1に記載の方法。ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩の投与は、疾患または状態の診断直後に開始される、請求項2に記載の方法。疾患または状態は糖尿病の血管合併症である、請求項2に記載の方法。血管合併症は、浮腫、内皮下腔への低比重リポタンパク質の蓄積、急速進行性のアテローム性動脈硬化、脳の血管壁の老化亢進、心筋の浮腫、心筋線維症、拡張機能障害、糖尿病性心筋症、糖尿病の母親の胎児における肺分化の遅延、1以上の肺の生理的パラメータの変化、感染症に対する感受性増大、腸間膜の血管過形成、糖尿病性神経障害、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または、皮膚の発赤、褪色、乾燥および潰瘍である、請求項4に記載の方法。血管合併症は浮腫である、請求項5に記載の方法。血管合併症は糖尿病性心筋症である、請求項5に記載の方法。血管合併症は糖尿病性神経障害である、請求項5に記載の方法。血管合併症は糖尿病性黄斑浮腫である、請求項5に記載の方法。血管合併症は糖尿病性網膜症である、請求項5に記載の方法。糖尿病性網膜症は非増殖性の糖尿病性網膜症である、請求項10に記載の方法。血管合併症は糖尿病性腎症である、請求項5に記載の方法。疾患または状態は、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、加齢黄斑変性症、アテローム性動脈硬化、脈絡膜の浮腫、脈絡膜炎、冠動脈微小血管系疾患、大脳の微小血管系疾患、糖尿病、イールズ病、損傷による浮腫、高血圧症に関連した浮腫、糸球体の血管漏出、出血性ショック、高血圧症、アーヴァインガス症候群、虚血、黄斑浮腫、腎炎、腎症、腎炎性浮腫、ネフローゼ症候群、神経障害、浮腫による臓器機能不全、妊娠高血圧腎症、肺水腫、肺高血圧症、腎不全、網膜浮腫、網膜出血、網膜静脈閉塞、網膜炎、網膜症、無症候性脳梗塞、全身性炎症反応症候群、移植糸球体症、ブドウ膜炎、血管漏出症候群、硝子体出血またはフォンヒッペルリンドウ病である、請求項2に記載の方法。疾患または状態は黄斑浮腫である、請求項13に記載の方法。疾患または状態は神経障害である、請求項13に記載の方法。疾患または状態は網膜症である、請求項13に記載の方法。動物は、血管透過性亢進により仲介される疾患もしくは状態の1以上の初期徴候、または該疾患もしくは状態を発症しやすい素因のためにジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩を必要とする、請求項1に記載の方法。疾患または状態は糖尿病、高血圧症またはアテローム性動脈硬化である、請求項17に記載の方法。血管透過性亢進は、脳、横隔膜、十二指腸の筋肉組織、脂肪、心臓、腎臓、大血管、肺、腸間膜、神経、網膜、骨格筋、皮膚もしくは精巣において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される連続内皮の血管透過性亢進である、請求項1に記載の方法。連続内皮は、脳、心臓、肺、神経または網膜において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される、請求項19に記載の方法。血管透過性亢進は、腎臓、膵臓、副腎、内分泌腺もしくは腸において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される有窓内皮の血管透過性亢進である、請求項1に記載の方法。有窓内皮は腎臓において見出される、請求項21に記載の方法。R1、R2または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって-COOH基が-COOR3基または-CONR42基に置き換えられておりR3およびR4は請求項1において定義されたとおりである、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。R1はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、R2はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項23に記載の方法。R1はアスパラギン酸の側鎖であり、R2はアラニンの側鎖である、請求項24に記載の方法。R1、R2または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項1~22のいずれか1項に記載の方法。R1はメチオニンの側鎖であり、R2はアルギニンの側鎖である、請求項26に記載の方法。ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩は経口投与される、請求項1~27のいずれか1項に記載の方法。動物はヒトである、請求項1~28のいずれか1項に記載の方法。動物の内皮細胞の細胞骨格を変調する方法であって、該方法は該動物に有効な量の有効成分を投与することを含んでなり、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式:を有し、上記式中、R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;またはbR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したH、のうち少なくともいずれかを有する、方法。細胞骨格の変調はアクチン緊張繊維形成の阻害を含む、請求項30に記載の方法。細胞骨格の変調は、表層アクチンリング形成の誘発、増大または持続を含む、請求項30に記載の方法。細胞骨格の変調はRhoAの阻害を含む、請求項30に記載の方法。R1、R2または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって-COOH基が-COOR3基または-CONR42基に置き換えられておりR3およびR4は請求項30において定義されたとおりである、請求項30~33のいずれか1項に記載の方法。R1はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、R2はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項34に記載の方法。R1はアスパラギン酸の側鎖であり、R2はアラニンの側鎖である、請求項35に記載の方法。R1、R2または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項30~33のいずれか1項に記載の方法。R1はメチオニンの側鎖であり、R2はアルギニンの側鎖である、請求項37に記載の方法。aジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を収容しているコンテナと;b請求項1~34のいずれか1項に記載の方法を実施するために、ジケトピペラジン、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩を投与するための説明書とを含んでなるキットであって、ジケトピペラジンは式:を有し、上記式中、R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;またはbR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したH、のうち少なくともいずれかを有する、キット。R1、R2または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって-COOH基が-COOR3基または-CONR42基に置き換えられており、かつR3およびR4は請求項39において定義されたとおりである、請求項39に記載のキット。R1はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、R2はアラニンまたはチロシンの側鎖である、請求項40に記載のキット。R1はアスパラギン酸の側鎖であり、R2はアラニンの側鎖である、請求項41に記載の方法。R1、R2または両方がメチオニンまたはアルギニンの側鎖である、請求項39に記載のキット。R1はメチオニンの側鎖であり、R2はアルギニンの側鎖である、請求項43に記載のキット。本発明は、上記した懸案を鑑みてなされたものである。本発明はそのような方法を提供する。特に、本発明は、血管透過性亢進ならびに血管透過性亢進に起因する浮腫およびその他の有害作用を阻害する方法を提供する。該方法は、投与を必要とする動物に有効な量の有効成分を投与することを含んでなり、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは、式:を有し、上記式中R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;またはbR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したHのうち少なくともいずれかを有する。本発明による血管透過性亢進の阻害には、傍細胞性の透過性亢進およびトランスサイトーシス性の透過性亢進の阻害が含まれる。最近の証明から、トランスサイトーシス性の透過性亢進は数多くの疾患および状態において最終的に組織および臓器の損傷をもたらすプロセスの第一歩であることが示されている。従って、本発明は、これらの疾患および状態において見られる組織および臓器の損傷の低減、遅延、または潜在的には予防をも行うことが可能な、該疾患および状態における初期介入の手段を提供する。本発明はさらに、動物の内皮細胞の細胞骨格を変調する方法も提供する。該方法は、該動物に、有効な量の有効成分であってジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなる有効成分を投与することを含んでなり、該ジケトピペラジンは、式:を有し、上記式中R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;bR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したHのうち少なくともいずれかを有する。本発明はさらにキットを提供する。該キットは、該動物へのtotheanimalジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなり、該ジケトピペラジンは式:を有し、上記式中R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;bR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したHのうち少なくともいずれかを有する。血管透過性亢進は、本明細書中において、血管内皮の透過性が定常レベルと比較して増大していることを意味するために使用される。血管透過性亢進には、本明細書中で使用されるように、傍細胞性の透過性亢進およびトランスサイトーシス性の透過性亢進が含まれる。傍細胞性の透過性亢進は、本明細書中において、傍細胞輸送が定常レベルと比較して増大していることを原因とする血管透過性亢進を意味するために使用される。傍細胞性の透過性亢進の他の特徴は下記に記載される。傍細胞輸送は、本明細書中において、内皮の内皮細胞の間の内皮細胞間結合IEJを通じたイオン、分子および流体の移動を意味するために使用される。トランスサイトーシス性の透過性亢進は、本明細書中において、トランスサイトーシスが定常レベルと比較して増大していることを原因とする血管透過性亢進を意味するために使用される。トランスサイトーシスは、本明細書中において、内皮の内皮細胞を横切る巨大分子およびこれに付随する流体相血漿成分の能動輸送を意味するために使用される。トランスサイトーシスの他の特徴は下記に記載される。定常レベルは、本明細書中において、正常な組織または臓器において見出されるレベルを指すために使用される。阻害することinhibiting、阻害するinhibit、および類似の用語は、本明細書中では低減、遅延または予防することを意味するために使用される。動物は、該動物が現在、血管透過性亢進により仲介される疾患もしくは状態を有するか、そのような疾患もしくは状態の初期徴候を示すか、またはそのような疾患もしくは状態を発症する素因を有する場合に、本発明による治療を必要とするinneedof。仲介されるおよび類似の用語は、本明細書では、血管透過性亢進により引き起こされる、血管透過性亢進を引き起こす、血管透過性亢進を伴う、または血管透過性亢進により増悪することを意味するために使用される。内皮は、血液から組織実質への分子の交換を制御する重要な門番である。内皮は血液が運ぶ分子に対する特定の血管床の透過性を主に制御する。内皮細胞バリアの透過性および選択性は、種々の血管床の微小血管系を裏打ちしている内皮の構造および種類に強く依存する。種々の臓器の微小血管床を裏打ちする内皮細胞は、3つの主要な形態学的カテゴリーすなわち類洞、有窓型、および連続型に分類可能な構造的分化を示す。類洞内皮不連続内皮とも呼ばれるは、大きな細胞間ギャップおよび細胞内ギャップを有し、かつ基底膜を持たず、毛細血管腔から組織へ、また同様に組織から毛細血管腔への、分子の輸送の制限が最小限となるようになっている。類洞内皮は、肝臓、脾臓および骨髄に見出される。有窓内皮は、直径60~80nmのフェネストラ窓と呼ばれる多数の円形の細胞内に通じる開口部の存在を特徴とする。有窓内皮は、小分子の迅速な交換を必要とする組織および臓器、例えば腎臓糸球体、尿細管周囲毛細血管および上行直細血管、膵臓、副腎、内分泌腺および腸において見出される。フェネストラは、成熟した健康な糸球体内のものを除いて薄い横隔膜によって覆われている。イチムラIchimuraら、ジャーナルオブジアメリカンネフロロジーJ.Am.Soc.Nephrol.、2008年、第19巻、p.1463-1471を参照のこと。連続内皮はフェネストラまたは大きなギャップを含んでいない。その代りに、連続内皮は途切れのない内皮細胞単層を特徴とする。身体内のほとんどの内皮は連続内皮であり、連続内皮は、脳血液脳関門、横隔膜、十二指腸の筋肉組織、脂肪、心臓、腎臓の一部のエリア乳頭の微小血管系、下行直細血管、大血管、肺、腸間膜、神経、網膜血液網膜関門、骨格筋、精巣、ならびに身体の他の組織および臓器において、または前記組織および臓器の周囲に、見出される。連続内皮における内皮輸送は、一般的には傍細胞経路および経細胞経路によって生じると考えることができる。傍細胞細胞間隙経路は、内皮細胞間結合IEJを通じた内皮細胞間の経路である。乱れのない連続内皮では、水、イオンおよび小分子は拡散および対流によって傍細胞的に輸送される。相当量の水最大40は、アクアポリンと呼ばれる水を輸送する膜チャネルを通って経細胞的にも内皮細胞バリアを横断する。様々な刺激は、IEJの機構を混乱させることにより内皮バリア内にギャップを開ける可能性がある。これらの細胞間ギャップの形成は、液体、イオン、巨大分子例えばタンパク質および他の血漿成分が内皮細胞の間を無制限に通過するのを可能にする。この傍細胞性の透過性亢進は浮腫およびその他の有害作用を生じ、最終的には組織および臓器の損傷をもたらす可能性がある。経細胞経路は、アルブミンその他の血漿タンパク質のような巨大分子の、内皮細胞を横切る能動輸送、すなわちトランスサイトーシスと呼ばれるプロセスに関与している。巨大分子の輸送はカベオラと呼ばれる小胞において行われる。カベオラがほとんどない脳および精巣の連続内皮を別にすれば、ほとんどすべての連続内皮は豊富なカベオラを有している。トランスサイトーシスは多段階プロセスであり、原形質膜からの一連のカベオラの出芽および分断ならびに細胞を横切る移動と、続く反対側の原形質膜とのドッキングおよび融合を伴い、この反対側の原形質膜においてカベオラはその内容物をエキソサイトーシスにより間質中に放出する。トランスサイトーシスは、正常な生理学的条件下では選択的であり緊密に調節されている。経細胞経路の根本的な重要性の認識が高まっている。血漿タンパク質、特に血漿タンパク質の65に相当するアルブミンのトランスサイトーシスは、血管を横切る膠質浸透圧グラジエントを調節するその能力から、特に興味深い。次いで、当然ながら、定常レベルを上回るアルブミンその他の血漿タンパク質のトランスサイトーシス増大は該タンパク質の組織タンパク質濃度を上昇させ、ひいては内皮バリアを超えて水を移動させることにより浮腫を生じせしめることになる。低比重リポタンパク質LDLもトランスサイトーシスにより内皮細胞を横切って輸送される。高脂血症では、LDLのトランスサイトーシスの著しい増大がアテローム発生における初期事象として検出されている。LDLは内皮下腔に蓄積し、拡張した基底板および細胞外マトリックスの内側に捕捉される。高脂血症におけるリポタンパク質の内皮下蓄積に続いて、一連の事象がアテローム斑形成をもたらす。重度のアテローム性動脈硬化病変は、IEJの開口ならびにLDLおよびアルブミンの大規模な無制限の通過を伴う場合があることが報告されている。血管合併症は糖尿病の特徴である。大血管のレベルでは、この疾患はアテローム性動脈硬化の進行の加速現象として表われるようである。微小血管障害に関しては、網膜、腎糸球体および神経の微小血管系の変質が最も多数の臨床的合併症を引き起こすが、常に増えつつある調査研究から、糖尿病も他の臓器、例えば腸間膜、皮膚、骨格筋、心臓、脳および肺の微小血管系に影響を及ぼし、その結果さらなる臨床的合併症を引き起こすことが示されている。これらの血管床全てにおいて、血管透過性の変化は糖尿病性の内皮機能不全という特徴を表わしているようである。連続内皮では、糖尿病の初期における血漿中巨大分子に対する毛細血管の透過性亢進は、経内皮小胞輸送の高まりによってすなわちトランスサイトーシスの増大によって説明され、IEJの不安定化によっては説明されない。加えて、糖尿病患者の内皮細胞は、脳の内皮細胞を含めて、健常者と比較して多数のカベオラを含むことが報告されており、また糖化タンパク質特に糖化アルブミンは内皮細胞によって取り込まれてその本来の形態よりもかなり高い速度でトランスサイトーシスされる。さらに、巨大分子のトランスサイトーシスの増大は、糖尿病の初期を過ぎても継続するプロセスであり、仮に治療なく放置されれば該疾患の間全体を通じて糖尿病の組織および臓器における浮腫の原因となるようである。この浮腫は、ひいては組織および臓器の損傷をもたらす。巨大分子の経細胞輸送の同様の増加は高血圧症で報告されている。傍細胞性の透過性亢進も、糖尿病および糖尿病の血管合併症における要因である。傍細胞経路のIEJには接着結合AJ、アドヘレンスジャンクションおよび密着結合TJ、タイトジャンクションが含まれる。糖尿病は、AJおよびTJの両方においてある種のタンパク質の含量、リン酸化および局在化を変化させることにより、内皮バリアの透過性増大に寄与する。前述の議論の裏付けとして、またさらに詳しい情報については、フランクFrankら、セルアンドティシューリサーチCellTissueRes.、2009年、第335巻、p.41-47、シミオネスクSimionescuら、セルアンドティシューリサーチCellTissueRes.、2009年、第335巻、p.27-40;ファンデンベルフvandenBergら、ジャーナルオブシスティックフィブローシスJ.Cyst.Fibros.、2008年、第7巻、第6号、p.515-519;ヴィアッジViazziら、日本高血圧学会誌Hypertens.Res.、2008年、第31巻、p.873-879;アントネッティAntonettiら、糖尿病性網膜症DiabeticRetinopathyイーリアJ.デューEliaJ.Duh編、ヒューマナプレスHumanaPress、2008年、第14章、p.340-342、フェリンスキFelinskiら、カレントアイリサーチCurrentEyeResearch、2005年、第30巻、p.949-957、パスカリウPascariuら、ジャーナルオブヒストケミストリーアンドサイトケミストリーJournalofHistochemistryandCytochemistry、2004年、第52巻、第1号、p.65-76;ブシャールBouchardら、ダイアベトロジアDiabetologia、2002年、第45巻、p.1017-1025;アーシArshiら、ラボラトリーインベスティゲーションLaboratoryInvestigation、2000年、第80巻、第8号、p.1171-1184;ビノレスVinoresら、ドキュメンタオフサルモロジカDocumentaOphthalmologica、1999年、第97巻、p.217-228;オーメンOomenら、ヨーロピアンジャーナルオブクリニカルインベスティゲーションEuropeanJournalofClinicalInvestigation、1999年、第29巻、p.1035-1040;ビノレスVinoresら、パソロジーリサーチアンドプラクティスPathol.Res.Pract.、1998年、第194巻、p.497-505;アントネッティAntonettiら、ダイアベティスDiabetes、1998年、第47巻、p.1953-1959、ポポフPopovら、アクタダイアベトロジカActaDiabetol.、1997年、第34巻、p.285-293;ヤマジYamajiら、サーキュレーションリサーチCirculationResearch、1993年、第72巻、p.947-957;ビノレスVinoresら、ヒストケミカルジャーナルHistochemicalJournal、1993年、第25巻、p.648-663;ビールスBealsら、マイクロバスキュラーリサーチMicrovascularResearch、1993年、第45巻、p.11-19;コールドウェルCaldwellら、インベスティゲイティブオフサルモロジーアンドビジュアルサイエンスInvestigativeOphthalmol.VisualSci.、1992年、第33巻、第5号、p.16101619を参照されたい。有窓内皮における内皮輸送もトランスサイトーシスおよび傍細胞経路によって行われる。加えて、内皮輸送はフェネストラによって行われる。有窓内皮は、フェネストラの存在により水および小さな親水性の溶質に対して著しく高い透過性を示す。フェネストラは横隔膜によって覆われている場合もあれば、覆われていない場合もある。横隔膜のあるフェネストラを備えた内皮がある場所には、内分泌組織例えば膵島および副腎皮質、胃腸粘膜および腎臓の尿細管周囲毛細血管が挙げられる。横隔膜のあるフェネストラを備えた有窓内皮の血漿タンパク質に対する透過性は、連続内皮の透過性を上回らない。横隔膜のないフェネストラを備えた内皮がある場所には、腎臓の糸球体が挙げられる。糸球体の有窓内皮は、フェネストラ内へ伸びるいわゆるシーブプラグseiveplugを形成しているグリコカリックスによって、かつより緩く結合した糖タンパク質の内皮細胞表面層によって、覆われている。機能的な選択透過性研究の数学的分析から、フェネストラ内に存在するものを含む糸球体内皮細胞のグリコカリックス、およびこれに伴う表面層が、循環血中の血漿タンパク質の最大95の保持を担っていると結論付けられている。糸球体内皮のフェネストラの喪失は、いくつかの疾患、例えば糖尿病腎症、移植糸球体症、妊娠高血圧腎症、糖尿病、腎不全、シクロスポリン腎症、血清病腎炎およびThy-1腎炎においてタンパク尿症に関係していることが見出されている。アクチン再編成、特に緊張繊維の解重合は、フェネストラの形成および維持にとって重要であることが見出されている。有窓内皮についての前述の議論の裏付けとして、またさらなる情報については、サッチェルSatchellら、アメリカンジャーナルオブフィジオロジー-リーナルフィジオロジーAm.J.Physiol.RenalPhysiol.、2009年、第296巻、p.F947-F956;ハラルドソンHaraldssonら、カレントオピニオンインネフロロジーアンドハイパーテンションCurr.Opin.Nephrol.Hypertens.、2009年、第18巻、p.331-335;イチムラIchimuraら、ジャーナルオブジアメリカンソサイエティオブネフロロジーJ.Am.Soc.Nephrol.、2008年、第19巻、p.1463-1471;バレルマンBallermann、ネフロンフィジオロジーNephronPhysiol.、2007年、第106巻、p.19-25;トヨダToyodaら、ダイアベティスDiabetes、2007年、第56巻、p.2155-2160;スタンStan、血管透過性に関与する内皮構造EndothelialStructuresInvolvedInVascularPermeability、エアードAird編、内皮の生物医学EndothelialBiomedicine、英国ケンブリッジ、ケンブリッジ大学出版局CambridgeUniversityPress、2007年、p.679-688;シミオネスクSimionescuおよびアントヘAntohe、血管内皮の機能的超微細構造:様々な病理における変化FunctionalUltrastructureoftheVascularEndothelium:ChangesinVariousPathologies、モンカダMoncadaおよびヒッグズHiggs編、血管内皮ITheVascularEndotheliumI、ドイツ連邦共和国ベルリン、スプリンガー-フェアラークSpringer-Verlag、2006年、p.42-69、を参照されたい。類洞内皮における内皮輸送は、トランスサイトーシスにより、また細胞間ギャップ内皮間のスリットおよび細胞内ギャップフェネストラを通して、行われる。アクチンフィラメントを破壊する薬物を用いた類洞内皮の処理により、ギャップの数を大幅かつ迅速に増加させることが可能であり、これはアクチン細胞骨格による内皮層の有孔率の調節を示している。細胞骨格を変質させるその他の薬物は、フェネストラの直径を変化させることが報告されている。したがって、フェネストラに関連する細胞骨格は、恐らく、類洞内皮sinusodialendotheluiumにおける内皮濾過の重要な機能を制御している。肝臓では、内皮の透過性の低下を引き起こすデフェネストレーションフェネストラの喪失は、いくつかの疾患および状態、例えば老化、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、肝硬変、繊維症、肝不全ならびに原発性および転移性肝臓がんの病因に関係している。前述の裏付けとして、またさらなる情報について、ヨコモリYokomori、メディカルモレキュラーモルホロジーMed.Mol.Morphol.、2008年、第41巻、p.1-4;スタンStan、血管透過性に関与する内皮構造EndothelialStructuresInvolvedInVascularPermeability、エアードAird編、内皮の生物医学EndothelialBiomedicine、英国ケンブリッジ、ケンブリッジ大学出版局CambridgeUniversityPress、2007年、p.679-688;デレビーDeLeve、肝類洞内皮細胞TheHepaticSinusoidalEndothelialCell、エアードAird編、内皮の生物医学EndothelialBiomedicine、英国ケンブリッジ、ケンブリッジ大学出版局CambridgeUniversityPress、2007年、p.1226-1238;プリースPriesおよびキューブラーKuebler、正常内皮NormalEndothelium、モンカダMoncadaおよびヒッグズHiggs編、血管内皮ITheVascularEndotheliumI、ドイツ連邦共和国ベルリン、スプリンガー-フェアラークSpringer-Verlag、2006年、p.1-40;シミオネスクSimionescuおよびアントヘAntohe、血管内皮の機能的超微細構造:様々な病理における変化FunctionalUltrastructureoftheVascularEndothelium:ChangesinVariousPathologies、モンカダMoncadaおよびヒッグズHiggs編、血管内皮ITheVascularEndotheliumI、ドイツ連邦共和国ベルリン、スプリンガー-フェアラークSpringer-Verlag、2006年、p.42-69;ブラエトBraetおよびウイッセWisse、コンパラティブヘパトロジーComparativeHepatology、2002年、第1巻、p.1-17;カナイKanaiら、アナトミカルレコードAnat.Rec.、1996年、第244巻、p.175-181;ケンプカKempkaら、エクスペリメンタルセルリサーチExp.CellRes.、1988年、第176巻、p.38-48;キシモトKishimotoら、アメリカンジャーナルオブアナトミーAm.J.Anat.、1987年、第178巻、p.241-249を参照されたい。本発明は、連続内皮を含んでいるかまたは連続内皮に囲まれた任意の組織または臓器に存在する血管透過性亢進を阻害する方法を提供する。上述のように、連続内皮は、脳血液脳関門、横隔膜、十二指腸の筋肉組織、脂肪、心臓、腎臓の一部のエリア乳頭の微小血管系、下行直細血管、大血管、肺、腸間膜、神経、網膜血液網膜関門、骨格筋、皮膚、精巣、臍帯静脈、ならびに身体の他の組織および臓器に、またはこれらの周囲に存在する。好ましくは、連続内皮は、脳、心臓、肺、神経または網膜において見出されるか、またはこれらの周囲に見出される連続内皮である。本発明はさらに、有窓内皮を含んでいるかまたは有窓内皮に囲まれた任意の組織または臓器に存在する血管透過性亢進を阻害する方法を提供する。上述のように、有窓内皮は、腎臓糸球体、尿細管周囲毛細血管および上行直細血管、膵臓、副腎、内分泌腺および腸に、またはこれらの周囲に存在する。好ましくは、有窓内皮は、腎臓に見出される有窓内皮、特に腎臓の糸球体に見出される有窓内皮である。さらに、血管透過性亢進によって仲介される任意の疾患または状態を、血管透過性亢進を阻害するための本発明の方法によって治療することができる。そのような疾患および状態には、糖尿病、高血圧症およびアテローム性動脈硬化が挙げられる。特に、糖尿病の血管合併症、例えば脳、心臓、腎臓、肺、腸間膜、神経、網膜、骨格筋、皮膚、ならびに連続内皮または有窓内皮を含んでいるその他の組織および臓器の血管合併症を、本発明によって治療することができる。これらの血管合併症には、浮腫、内皮下腔へのLDLの蓄積、急速進行性のアテローム性動脈硬化、および下記すなわち:脳血管壁の老化亢進、心臓心筋の浮腫、心筋線維症、拡張機能障害、糖尿病性心筋症、腎臓糖尿病性腎症、肺糖尿病の母親の胎児における肺分化の遅延、いくつかの肺の生理的パラメータの変化、および感染症に対する感受性増大、腸間膜血管過形成、神経糖尿病性神経障害、網膜黄斑浮腫および糖尿病性網膜症ならびに皮膚発赤、褪色、乾燥および潰瘍が挙げられる。1型自己免疫型および2型インスリン非依存型糖尿病のいずれにおける血管透過性亢進も、本発明の方法によって阻害することができる。2型は、糖尿病患者の90~95に影響する最も一般的な種類の糖尿病であり、その治療、特に2型糖尿病の初期徴候を有するかまたは2型糖尿病を発症する素因を有する患者の治療以下を参照は、特に有益なはずである。糖尿病性網膜症は、概算2100万人の米国人糖尿病患者のおよそ25に発症する失明の主要原因である。糖尿病性網膜症の発病および進行は集中的な血糖管理および血圧管理によって低減することができるが、ほぼ全ての1型糖尿病患者および60を超える2型糖尿病患者が最終的に糖尿病性網膜症となる。糖尿病性網膜症には2つの病期がある。第1の、非増殖性網膜症は、該疾患の初期段階であり、血管透過性の増大、微細動脈瘤、浮腫および最終的には血管閉鎖を特徴とする。新血管新生は非増殖相の構成要素ではない。この段階におけるほとんどの視力喪失は、網膜の中央域である黄斑に蓄積する液体に起因する。この液体の蓄積は黄斑浮腫と呼ばれ、一時的または恒久的な視力減退を引き起こす可能性がある。糖尿病性網膜症の第2の段階は増殖性網膜症と呼ばれ、異常な新血管形成を特徴とする。不幸なことに、この異常な新血管新生は、いずれも視力減退または失明の原因となりうる眼内出血、網膜瘢痕組織、糖尿病性網膜剥離または緑内障を引き起こす可能性があることから、極めて有害となりうる。黄斑浮腫は、増殖期にも生じる場合がある。糖尿病性神経障害は一般的で重大な糖尿病合併症である。糖尿病性神経障害には4つの主なタイプすなわち:末梢神経障害、自律神経障害、神経叢神経障害および単神経障害がある。糖尿病性神経障害の最も一般的なタイプである末梢性神経障害の徴候および症状には、特に足およびつま先における無感覚または疼痛もしくは温度変化を感じる能力の低下、刺痛感または灼熱感、鋭痛、歩行時の疼痛、極めて軽い接触に対する極端な感受性、筋衰弱、歩行困難、ならびに重篤な足の障害例えば潰瘍、感染症、変形、ならびに骨痛および関節痛が挙げられる。自律神経障害は、心臓、膀胱、肺、胃、腸、性器および眼を制御する自律神経系を侵し、これらのエリアのうちいずれかにおける障害が生じる場合がある。神経叢神経障害糖尿病性筋萎縮症、大腿神経障害または近位神経障害とも呼ばれるは、通常は臀部、肩部または腹部の神経に、通常は身体の片側において影響を及ぼす。単神経障害は、典型的には腕部、脚部または顔面における、1つの神経だけに対する損傷を意味する。糖尿病性神経障害の一般的な合併症には、下肢例えばつま先、足または脚部の喪失、シャルコー関節、尿路感染症、尿失禁、無自覚性低血糖症致命的な場合すらある、低血圧、消化器の異常例えば便秘、下痢、悪心および嘔吐、性機能障害例えば勃起障害、ならびに発汗増加および低発汗が挙げられる。以上のように、症状は、軽症から、苦痛を伴い、障害を引き起しかつ致命的ですらあるものまで多岐にわたる。糖尿病性腎症は米国における末期腎疾患の最も一般的な原因である。腎臓の糸球体毛細血管を侵し、腎臓の濾過能力を低下させるのは、糖尿病の血管合併症である。腎症は、最初に、過剰濾過の出現およびその後の微量アルブミン尿症によって示される。重篤なタンパク尿および進行性の腎機能低下が末期腎疾患に先行する。典型的には、腎症の何らかの徴候が現われる前に、網膜症が診断されているのが通例である。腎移植は、通常は糖尿病による末期腎疾患の患者に対して推奨される。移植を受ける患者の5年生存率は、透析患者のわずか2に対して約60である。高血圧症は典型的には何年も経て表面化し、最終的にはほぼ全ての人に影響を及ぼす。管理不良高血圧は、重大な健康障害、例えば心臓発作、うっ血性心不全、脳卒中、末梢動脈障害、腎不全、動脈瘤、眼損傷、および記憶または理解力に関する障害のリスクを高める。アテローム性動脈硬化もまた徐々に表面化する。アテローム性動脈硬化は、冠動脈、頚動脈、末梢動脈または微小血管系を侵す可能性があり、アテローム性動脈硬化の合併症には、冠動脈疾患狭心症または心臓発作を引き起こす可能性がある、冠動脈微小血管系疾患、頚動脈疾患一過性脳虚血発作または脳卒中を引き起こす可能性がある、末梢動脈疾患暑さ寒さに対する感受性の喪失または組織死すら引き起こす可能性がある、および動脈瘤が挙げられる。本発明によって治療することができるさらなる疾患および状態には、急性肺傷害、加齢黄斑変性症、脈絡膜の浮腫、脈絡膜炎、冠動脈微小血管系疾患、大脳の微小血管系疾患、イールズ病Ealsdisease、損傷例えば外傷または熱傷による浮腫、高血圧症に関連した浮腫、糸球体の血管漏出、出血性ショック、アーヴァインガス症候群、虚血により引き起こされた浮腫、黄斑浮腫例えば、糖尿病によって引き起こされるものに加えて、血管閉塞、眼後方眼内手術例えば白内障手術、ブドウ膜炎または色素性網膜炎によって引き起こされるもの、腎炎例えば、糸球体腎炎、血清病腎炎およびThy-1腎炎、腎症、腎炎性浮腫、ネフローゼ症候群、神経障害、組織の浮腫による臓器機能不全例えば敗血症におけるものまたは外傷によるもの、妊娠高血圧腎症、肺水腫、肺高血圧症、腎不全、網膜浮腫、網膜出血、網膜静脈閉塞例えば分岐静脈閉塞または中心静脈閉塞、網膜炎、網膜症例えば、糖尿病性網膜症に加えて、アテローム硬化性網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、鎌状赤血球網膜症および未熟児網膜症、無症候性脳梗塞、全身性炎症反応症候群SIRS、移植糸球体症、ブドウ膜炎、血管漏出症候群、硝子体出血およびフォンヒッペルリンドウ病VonHippleLindaudiseaseが挙げられる。さらに、多発性硬化症を治療するために使用される薬物など、ある種の薬物は血管透過性亢進を引き起こすことが知られており、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩は、これらの薬物の使用時のこの望ましくない副作用を低減するために使用することができる。治療するtreat、治療することtreatingまたは治療treatmentは、本明細書中において、疾患を治癒せしめること、または、疾患もしくは状態を予防することを含む、疾患もしくは状態の症状、持続期間もしくは重症度を全面的もしくは部分的に低減することを意味するために使用される。最近の証明から、トランスサイトーシスを原因とする透過性亢進は数多くの疾患および状態において最終的に組織および臓器の損傷をもたらすプロセスの第一歩であることが示されている。従って、本発明は、これらの疾患および状態において見られる組織および臓器の損傷を低減、遅延、または潜在的には予防をも行うことが可能な、該疾患および状態における初期介入の手段を提供する。例えば、動物を、本発明によって治療可能な疾患または状態上述の疾患および状態のうちの1つであるとの診断の直後に治療することが可能である。別例として、好ましいのは、そのような疾患もしくは状態の初期徴候を有しているか、またはそのような疾患もしくは状態を発症しやすい素因を有している動物を、症状が存在する前に治療することである。糖尿病、高血圧症およびアテローム性動脈硬化の初期徴候およびリスク因子はよく知られており、これらの初期徴候またはリスク因子を示す動物の治療を、該疾患または状態の症状の存在に先立ってすなわち予防的に開始することができる。例えば、糖尿病と診断された患者の治療を、診断直後に開始することができる。特に、糖尿病患者は、血管合併症の何らかの症状が存在するのに先立って好ましくはジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの塩で治療されるべきであるが、しかしこれは、診断時にはほとんどの糖尿病患者がそのような症状を示すので通常は不可能である以下を参照。別法として、糖尿病患者は、非増殖性糖尿病性網膜症が軽度すなわち軽症レベルの微細動脈瘤および網膜出血である間に治療を受けるべきである。イーリアデューEliaDuh医学博士編、糖尿病性網膜症DiabeticRetinopathy、ヒューマナプレスHumanaPress、2008年、p.9を参照されたい。そのような早期治療は、黄斑浮腫、および網膜症の増殖性糖尿病性網膜症への進行を予防する絶好の機会を提供することになろう。さらに、糖尿病性網膜症の存在は、糖尿病の他の微小血管合併症が存在しているかまたは発症するであろうという徴候と考えられ上記文献p.474-477を参照、早期治療はこれらのさらなる合併症も予防または低減することができる。当然、糖尿病の血管合併症であるさらに進行した疾患および状態も有益な結果を伴って治療されうる。しかしながら、上記に示すように、血管合併症は糖尿病が診断された時点で既に存在する場合が多い。従って、糖尿病の初期徴候を有するか、または糖尿病を発症しやすい素因を有する患者を予防的に治療することが望ましい。2型糖尿病の初期徴候およびリスク因子には、高値であるが糖尿病として分類されるほどは高くない空腹時血糖糖尿病前症、高インスリン血症、高血圧症、脂質異常症高コレステロール、高トリグリセリド、高い低比重リポタンパク質、または低レベルの高比重リポタンパク質のうち少なくともいずれか、肥満体容量指数が25より高い、運動不足、45歳より年長、不適切な睡眠、糖尿病の家族歴、少数民族、妊娠性糖尿病歴、多嚢胞性卵巣症候群の病歴、およびメタボリック症候群の診断が挙げられる。従って、2型糖尿病の初期徴候を有するか、または2型糖尿病を発症しやすい素因を有する患者を容易に予防的に治療することができる。同様に、高血圧症と診察される患者の治療を、診断直後に開始することができる。高血圧症は一般的には症状を引き起こさないが、予防的治療を、高血圧症を発症しやすい素因を有する患者において開始することができる。高血圧症のリスク因子には、年齢、人種高血圧症は黒人に多く発症する、家族歴高血圧症は家系による、過体重すなわち肥満、運動不足、喫煙、食事における塩分の過剰、食事におけるカリウム不足、食事におけるビタミンD不足、過度の飲酒、高レベルのストレス、ある種の慢性状態例えば高コレステロール、糖尿病、腎臓病および睡眠無呼吸ならびにある種の薬物例えば経口避妊薬、アンフェタミン、やせ薬、ならびに一部の風邪薬およびアレルギー治療薬の使用が挙げられる。アテローム性動脈硬化と診察される患者の治療を、診断直後に開始することができる。しかしながら、アテローム性動脈硬化の初期徴候を有するか、またはアテローム性動脈硬化を発症しやすい素因を有する患者を予防的に治療することが望ましい。アテローム性動脈硬化の初期徴候およびリスク因子には、年齢、動脈瘤または初期心疾患の家族歴、高血圧症、高コレステロール、高トリグリセリド、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、喫煙、運動不足、不健康な食事、および高レベルのC反応性タンパク質が挙げられる。血管透過性亢進を阻害するための本発明の方法は、血管透過性亢進を阻害するために、投与を必要とする動物に有効な量の有効成分を投与することを含んでなり、該有効成分は、ジケトピペラジン、ジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を含んでなる。本発明のジケトピペラジンは、下記式:を有し、上記式中R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々は:aアミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノイソ酪酸、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、p-アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであるか;またはbR1は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、R2は-CH2-CH2-CH2-もしくは-CH2-CHOH-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるか;またはcアミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸はaに列挙されたもののうちの1つであり、誘導体化された側鎖は:i-NHR3もしくは-NR32基に置き換えられた-NH2基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-NH2基;ii-O-PO3H2もしくは-OR3基に置き換えられた-OH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-OH基;iii-COOR3基に置き換えられた-COOH基であって、R3はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;iv-CONR42基に置き換えられた-COOH基であって、R4はそれぞれ独立にHもしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、-COOH基;v-S-S-CH2-CHNH2-COOHもしくは-S-S-CH2-CH2-CHNH2-COOHに置き換えられたSH基;vi-CHNH2-もしくは-CHOH-基に置き換えられた-CH2-基;vii-CH2-NH2もしくは-CH2-OH基に置き換えられた-CH3基;もしくはviiiハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したHのうち少なくともいずれかを有する。最も好ましいのは、R1、R2または両方が、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって-COOH基が-COOR3基もしくは-CONR42基に置き換えられておりR3およびR4は上記に定義されている誘導体である、ジケトピペラジンである。この化合物群の中でも、好ましいのは、アスパラギン酸およびアラニンの側鎖を含んでなるジケトピペラジンAsp-AlaDKPまたはDA-DKP、グルタミン酸およびアラニンの側鎖を含んでなるジケトピペラジンGlu-AlaDKPまたはEA-DKP、チロシンおよびアスパラギン酸の側鎖を含んでなるジケトピペラジンTyr-AspDKPまたはYD-DKP、チロシンおよびグルタミン酸の側鎖を含んでなるジケトピペラジンTyr-GluDKPまたはYE-DKP、ならびにこれら4種のジケトピペラジンのアスパラギン酸またはグルタミン酸側鎖の誘導体であって-COOH基が-COOR3基または-CONR42基に置き換えられておりR3およびR4は上記に定義されている誘導体を含んでなるジケトピペラジンである。最も好ましいのはDA-DKPである。同様に好ましいのは、R1、R2または両方が疎水性側鎖または疎水性側鎖誘導体であるジケトピペラジンである。疎水性側鎖誘導体とは、誘導体化された側鎖が疎水性であることを意味する。特に、R1およびR2同じであっても異なっていてもよい各々がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンもしくはチロシンの側鎖であるか、または、R1およびR2のうち少なくともいずれかが-CH2-CH2-CH2-であって隣接する環窒素とともにプロリンを形成するか、のうち少なくともいずれかであるジケトピペラジンdiketopiperzineが好ましい。この群の中で、好ましいのは、R1およびR2同じであっても異なっていてもよい各々がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、メチオニンまたはチロシン、より好ましくはアラニン、バリン、ノルバリン、α-アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシンまたはノルロイシンの側鎖であるジケトピペラジンdiketopiperzineである。さらなる好ましいジケトピペラジンは、R1、R2または両方の側鎖が中性側鎖または中性側鎖誘導体であるものである。中性側鎖誘導体とは、誘導体化された側鎖が中性であることを意味する。特に、R1およびR2同じであっても異なっていてもよい各々がアスパラギン、グルタミン、セリン、ホモセリン、トレオニン、チロシン、システインまたはメチオニンの側鎖であるジケトピペラジンdiketopiperzineが好ましい。この群の中で、好ましいのは、R1およびR2同じであっても異なっていてもよい各々がアスパラギン、グルタミン、セリンまたはトレオニンの側鎖であるジケトピペラジンdiketopiperzineである。同様に好ましいのは、R1、R2または両方が塩基性側鎖または塩基性側鎖誘導体であるジケトピペラジンである。塩基性側鎖誘導体とは、誘導体化された側鎖が塩基性であることを意味する。特に、R1およびR2同じであっても異なっていてもよい各々がシトルリン、2,4-ジアミノ酪酸2,4-diaminobutryicacid、2,3-ジアミノ酪酸、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、p-アミノフェニルアラニン、またはオルニチンの側鎖であるジケトピペラジンdiketopiperzineが好ましい。この群の中で、好ましいのは、R1およびR2同じであっても異なっていてもよい各々がシトルリン、2,4-ジアミノ酪酸2,4-diaminobutryicacid、2,3-ジアミノ酪酸、リジン、アルギニン、ホモアルギニンまたはp-アミノフェニルアラニンの側鎖であるジケトピペラジンdiketopiperzineである。さらなる好ましいジケトピペラジンは、R1、R2または両方がメチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖、またはこれらの側鎖の誘導体であるものである。この群の中で最も好ましいのは、R1がメチオニンの側鎖でありR2がアルギニンの側鎖であるジケトピペラジンMet-ArgDKPまたはMR-DKPである。置き換えられたとは、アミノ酸側鎖の式に関して、指定された基が他の指定された基に置き換えられることを意味する。例を挙げると、イソロイシン側鎖の式は-CHCH3-CH2-CH3である。末端の-CH3基が-CH2-OH基に置き換えられると、生じる誘導体化イソロイシン側鎖の式は-CHCH3-CH2-CH2-OHとなろう。別の例として、アラニン側鎖の式は-CH3である。水素原子のうちの1つが塩素原子に置き換えられると、生じる誘導体化アラニン側鎖は-CH2-Clとなろう。グリシンの側鎖は-Hであること、および、このHが塩素または他のハロゲン原子に置き換えられると生じる側鎖は-Clとなり、該塩素原子は環炭素に結合している例えばR1=-Clであることに留意されたい。アミノ酸の側鎖とは、アミノ酸の一部分であって、上記に挙げられたアミノ酸全てに共通のなる骨格に結合した部分を意味する。例を挙げると、グリシンの側鎖は-H、アラニンの側鎖は-CH3、セリンの側鎖は-CH2OHである。疎水性のとは、生理的pHにおいて荷電せず水溶液による反発を受ける、側鎖または側鎖の誘導体を意味する。中性のとは、生理的pHにおいて荷電しない側鎖または側鎖の誘導体を意味する。塩基性のとは、生理的pHにおいて正に荷電する側鎖または側鎖の誘導体を意味する。酸性のとは、生理的pHにおいて負に荷電する側鎖または側鎖の誘導体を意味する。アルキルとは、1~10個の炭素原子、好ましくは1~6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。低級アルキルとは、1~6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルとは、それぞれ少なくとも3個の炭素原子を含有している少なくとも1つの環を含有する飽和環式炭化水素を意味する。好ましくは、シクロアルキルは炭素原子4~8個の1つの環を含有する。ヘテロシクロアルキルとは、環のうち少なくとも1つの環炭素原子のうち1つ以上がO、SまたはNのうち少なくともいずれかに置き換えられたシクロアルキルを意味する。アリールとは、少なくとも1つの芳香環例えばフェニルを有する芳香族基を意味する。アルキルアリールとは、Hがアリールに置き換えられた低級アルキル例えば-CH2-C6H5または-CH3CHC6H5CH3を意味する。アリールアルキルとは、Hが低級アルキルに置き換えられたアリール例えば-C6H4-CH3を意味する。ヘテロアリールとは、環のうち少なくとも1つの環炭素原子のうち1つ以上がO、SまたはNのうち少なくともいずれかに置き換えられたアリールを意味する。置換されたとは、その部分が次の基すなわち:-OH、NH2、-SH、-COOHまたはハロゲン原子のうち少なくともいずれかから選択された1つ以上の置換基で置換されたことを意味する。ハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。塩素または臭素が好ましい。ジケトピペラジンを製造する方法は当分野において良く知られており、これらの方法は本発明のジケトピペラジンを合成するために使用されうる。例えば米国特許第4,694,081号、同第5,817,751号、同第5,990,112号、同第5,932,579号および同第6,555,543号明細書、米国特許出願公開第2004/0024180号明細書、国際公開公報第96/00391号および同第97/48685号パンフレット、ならびにスミスSmithら、バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ誌、1998年、第8巻、p.2369~2374これらの全開示内容は参照により本願に援用されるを参照されたい。例えば、ジケトピペラジンは最初にジペプチドを合成することにより調製されうる。該ジペプチドは、L-アミノ酸、D-アミノ酸、またはD-アミノ酸とL-アミノ酸との組み合わせを使用して、当分野において良く知られた方法により合成されうる。好ましいのは固相ペプチド合成法である。当然ながら、ジペプチドは、数多くの供給元、例えば米国ミズーリ州セントルイス所在のシグマアルドリッチSigma-Aldrich主としてカスタム合成、米国カリフォルニア州ベルモント所在のフェニックスファーマシューティカルズ社PhoenixPharmaceuticals,Inc.カスタム合成、フィッシャーサイエンティフィックFisherScientificカスタム合成および米国ケンタッキー州ルイビル所在のアドバンスドケムテックAdvancedChemTechなどからも市販されている。ジペプチドが合成または購入されたら、該ジペプチドはジケトピペラジンを形成するために環化される。これは様々な技術により行うことができる。例えば、米国特許出願公開第2004/0024180号明細書はジペプチドを環化する方法について説明している。簡潔に述べると、ジペプチドは有機溶媒中で加熱されると同時に蒸留により水分を除去される。好ましくは、有機溶媒は水を含む低沸点共沸物、例えばアセトニトリル、アリルアルコール、ベンゼン、ベンジルアルコール、n-ブタノール、2-ブタノール、t-ブタノール、酢酸ブチルエステル、四塩化炭素、クロロベンゼンクロロホルム、シクロヘキサン、1,2-ジクロロエタン1,2-dichlorethane、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、酢酸エチルエステル、ヘプタン、メチルイソブチルケトン、3-ペンタノール、トルエンおよびキシレンなどである。温度は、環化が起きる反応速度および使用される共沸剤の種類に応じて様々である。反応は、好ましくは50~200°C、より好ましくは80~150°Cで行なわれる。環化が起きるpH範囲は当業者により容易に決定されうる。該pH範囲は有利には2~9、好ましくは3~7であろう。ジペプチドのアミノ酸のうち一方または両方がその側鎖上にカルボキシル基を有するか、または有するように誘導体化されている場合例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、該ジペプチドは米国特許第6,555,543号明細書に記載されているようにして環化されることが好ましい。簡潔に述べると、まだ保護されたままの側鎖カルボキシルを備えたジペプチドは、中性条件下で加熱される。典型的には、ジペプチドは約80°C~約180°C、好ましくは約120°Cに加熱されることになる。溶媒は中性溶媒となろう。例えば、溶媒は、アルコールブタノール、メタノール、エタノール、および高級アルコールなど、ただしフェノールは除くと共沸性の共溶媒例えばトルエン、ベンゼン、またはキシレンとを含んでなることができる。好ましくは、アルコールはブタノ-2-オールであり、共沸性の共溶媒はトルエンである。加熱は反応が完了するまで継続され、その時間は経験的に決定されうる。典型的には、ジペプチドは、約8~24時間、好ましくは約18時間還流することにより環化されることになろう。最後に、保護基がジケトピペラジンから除去される。除去の際には、強酸硫酸または塩酸のような無機酸、強塩基水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基、および強還元剤例えば水素化アルミニウムリチウムの使用は最終化合物のキラリティを維持するために避けるべきである。固相樹脂上で製造されたジペプチドが環化されて1ステップで樹脂から外されてもよい。例えば米国特許第5,817,751号明細書を参照されたい。例をあげると、N-アルキル化ジペプチドが結合している樹脂は、酢酸例えば1またはトリエチルアミン例えば4の存在下でトルエンまたはトルエン/エタノール中に懸濁される。典型的には、より速い環化時間のためには塩基性の環化条件が好ましい。アミノ酸側鎖が誘導体化されたジケトピペラジンを調製するためには、当分野で知られているように、アミノ酸誘導体がジペプチドの合成に使用されてもよいし、ジペプチドが誘導体化されてもよいし、ジケトピペラジンが誘導体化されてもよい。例えば上記に引用された参照文献を参照されたい。ジペプチドの環化およびジケトピペラジンの製造のその他の方法は当分野で周知であり、本発明の実施に有用なジケトピペラジンの調製において使用可能である。例えば上記に列挙された参照文献を参照されたい。加えて、本発明において使用するのに適した多くのジケトピペラジンは、米国特許第7,732,403号明細書全開示内容は参照により本願に援用されるに記載されているようにタンパク質およびペプチドから製造可能である。さらに、本発明の実施に使用されるジケトピペラジンは、例えばインド国所在のシンジーンSyngeneまたはインド国所在のヘンモファーマシューティカルズ有限会社HemmoPharmaceuticalsPvt.Ltdいずれもカスタム合成より商業的に入手されてもよい。ジケトピペラジンは、個々のキラル中心、キラル軸またはキラル表面の構造を変えることにより得ることができる全ての可能な立体異性体を含む。換言すれば、ジケトピペラジンdiketopierazineは、全ての可能なジアステレオマー、および全ての光学異性体エナンチオマーを含む。プロドラッグとは、そのようなプロドラッグが動物に投与されたときにinvivoで活性を有する親薬物この場合はジケトピペラジンを放出する任意の化合物を意味する。ジケトピペラジンのプロドラッグには、invivoで開裂されてジケトピペラジンを生成しうる任意の置換基で誘導体されたジケトピペラジンが含まれる。ジケトピペラジンのプロドラッグの例にはエステルが挙げられる。本発明のジケトピペラジンおよびプロドラッグの生理学的に許容可能な塩も、本発明の実施に使用されうる。生理学的に許容可能な塩には、通常の無毒の塩、例えば無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など、有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、アスコルビン酸などまたは塩基Ν,Ν-ジベンジルエチレンジアミン、D-グルコサミンもしくはエチレンジアミンに由来する薬学的に許容可能な金属カチオンまたは有機カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩に由来する塩が挙げられる。塩は、通常の方法で、例えば遊離塩基形態の化合物を酸で中和することにより、調製される。上記に言及されるように、式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグまたはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩は、血管透過性亢進を阻害するために、および血管透過性亢進により仲介された疾患および状態を治療するために使用することができる。そうするためには、ジケトピペラジン、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩は治療を必要とする動物に投与される。好ましくは、該動物は哺乳動物、例えばウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマまたはヒトである。最も好ましくは、動物はヒトである。式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグまたはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩は、本発明において有効成分として使用される。有効成分とは、本明細書中において、治療的、薬学的または薬理学的な活性、特に本明細書中に記載された治療的、薬学的または薬理学的な活性を有する化合物を意味するように使用される。ジケトピペラジン、プロドラッグまたはそれらのうちいずれかの塩は、本発明において、例えば米国特許第5,976,569号、同第6,099,856号、同第7,276,534号明細書、国際公開公報第96/10396号、同第2006/023943号、同第2007/098500号、同第2007/121411号、同第2010/102148号パンフレットに記載されているような医薬組成物の担体または担体系の一部としては使用されない。本発明の化合物すなわち式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグまたはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩のための有効な投与形態、投与方式、および投与量は、本明細書中に提供される手引きを使用して経験的に決定されうる。当業者には当然のことであるが、投与量は、治療される特定の疾患または状態、該疾患または状態の重症度、投与経路、治療期間、該動物に投与されるあらゆる他の薬物が何であるか、該動物の年齢、大きさおよび生物種、ならびに医学分野および獣医学分野で知られた同様の要因に応じて変化することになろう。一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である該化合物の量となるであろう。しかしながら、1日投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当の医師または獣医師によって決定されることになろう。望ましい場合には、有効な日用量は、1日を通じて適切な間隔で別々に投与される、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。化合物の投与は、容認できる応答が達成されるまで継続されるべきである。特に、血管透過性亢進を阻害するための本発明の化合物の有効投与量は、10ng/kg/日~225mg/kg/日、好ましくは500ng/kg/日~150mg/kg/日、最も好ましくは1mg/kg/日~30mg/kg/日であろう。成人に経口投与される場合、用量は好ましくは約1mg/日~約10g/日となり、より好ましくは、用量は約60mg/日~約6g/日となり、最も好ましくは、用量は約100mg/日~約1200mg/日となり、好ましくは複数回用量として与えられる。本発明はさらに、動物において内皮細胞の細胞骨格を変調する方法も提供する。細胞骨格の変調により、血管透過性亢進を低下させ、また血管透過性低下vascularhypopermeabilityすなわち定常レベルより低い透過性を上昇させることによって、内皮を恒常状態に戻すことができる。従って、血管透過性亢進によって仲介された疾患および状態を治療することが可能であり上記参照、また血管透過性低下によって仲介された疾患および状態も治療することができる。後者のタイプの疾患および状態には、加齢肝、アテローム発生、アテローム性動脈硬化、硬変、肝臓の繊維症、肝不全ならびに原発性および転移性肝臓がんが挙げられる。内皮細胞の細胞骨格を変調する方法は、動物に、有効な量の式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる。ジケトピペラジンは血管透過性亢進を阻害するための上述のジケトピペラジンと同じであり、動物は上記に述べたのと同じ意味を有する。細胞骨格を変調するための本発明の化合物すなわち式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグ、またはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩の有効な投与形態、投与方法および投与量は、本明細書中に提供される手引きを使用して経験的に決定されうる。当業者には当然のことであるが、投与量は、治療される特定の疾患または状態、該疾患または状態の重症度、投与経路、治療期間、該動物に投与されるあらゆる他の薬物が何であるか、該動物の年齢、大きさおよび生物種、ならびに医学分野および獣医学分野で知られた同様の要因に応じて変化することになろう。一般に、本発明の化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である該化合物の量となるであろう。しかしながら、日々の投与は、妥当な医学的判断の範囲内で受持の医師または獣医師によって決定されることになろう。望ましい場合には、有効な日用量は、1日を通じて適切な間隔で別々に投与される、2回、3回、4回、5回、6回またはそれ以上の分割用量として投与されてもよい。化合物の投与は、容認できる応答が達成されるまで継続されるべきである。特に、内皮細胞の細胞骨格を変調するための本発明の化合物の有効投与量は、10ng/kg/日~225mg/kg/日、好ましくは500ng/kg/日~150mg/kg/日、最も好ましくは1mg/kg/日~30mg/kg/日であろう。成人に経口的に投与される場合、用量は好ましくは約1mg/日~約10000mg/日となり、より好ましくは、用量は約60mg/日~約6000mg/日となり、最も好ましくは、用量は約100mg/日~約1200mg/日となり、好ましくは数回用量として投与される。本発明の化合物すなわち式Iのジケトピペラジンdikdetopiperazine、該ジケトピペラジンのプロドラッグおよびそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な投与経路によって、例えば経口的に、経鼻的に、非経口的に例えば静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内、経皮的に、眼内に、および局所的に口腔内および舌下を含む、治療のために動物患者に投与されうる。一般に、本発明によって治療可能な任意の疾患または状態については経口投与が好ましい。眼の疾患および状態の治療のための好ましい投与経路は、経口、眼内および局所投与である。最も好ましいのは経口である。脳の疾患および状態の治療のための好ましい投与経路は、経口および非経口投与である。最も好ましいのは経口である。本発明の化合物は単独で投与されることも可能であるが、該化合物を医薬製剤組成物として投与することが望ましい。本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の1または複数の化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、および任意選択で1つ以上の他の化合物、薬物または他の材料とともに混合剤中に含んでなる。担体はそれぞれ、製剤の他の成分と両立可能でありかつ動物にとって有害でないという意味において許容可能でなければならない。薬学的に許容可能な担体は当分野において良く知られている。選択された投与経路にかかわらず、本発明の化合物は、当業者に既知の通常の方法によって薬学的に許容可能な投与形態に製剤化される。例えばレミントンズファーマシューティカルサイエンシズRemington’sPharmaceuticalSciencesを参照されたい。経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ有効成分として所定量の本発明の1または複数の化合物を含有している、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性の基材を使用としての形態などであってよい。本発明の1または複数の化合物は、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。経口投与のための本発明の固体投与形態カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒剤などでは、有効成分すなわち式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグ、それらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩、または前述のものの組み合わせは、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムのような1つ以上の薬学的に許容可能な担体、および、以下すなわち1賦形剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールまたはケイ酸のうち少なくともいずれか;2結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースまたはアラビアゴムのうち少なくともいずれか;3保湿剤、例えばグリセロール;4崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリカート、および炭酸ナトリウム;5溶解遅延剤solutionretardingagent、例えばパラフィン;6吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物;7湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステラートglycerolmonosterate;8吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土;9滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物;ならびに10着色剤、のうち任意のもの、のうち少なくともいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、医薬組成物はさらに緩衝剤を含んでなる場合もある。類似の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して軟質および硬質ゼラチンカプセル剤中の充填物として使用されてもよい。錠剤は、任意選択で1つ以上の副成分を伴った圧縮または成型によって製造されうる。圧縮錠剤は、結合剤例えばゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤例えばデンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、表面活性剤または分散化剤を使用して調製されうる。成型錠剤は、湿らせた粉末化合物と不活性液体希釈剤との混合物を適切な機械で成型することにより製造されうる。錠剤、および本発明の医薬組成物の他の固体投与形態、例えば糖衣剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などは、任意選択で割線入りであってもよいし、腸溶コーティングおよび医薬製剤化の分野において良く知られた他のコーティングのようなコーティングおよび外殻を伴って調製されてもよい。該固体投与形態はさらに、例えば、所望の放出特性を提供するために配合率を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームまたはミクロスフェアのうち少なくともいずれかを使用して、該投与形態中の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。該固体投与形態は例えば細菌捕捉フィルタを通す濾過によって滅菌されてもよい。これらの組成物はさらに任意選択で乳白剤を含有してもよく、かつ胃腸管のある部分においてのみまたは該部分において優先的に、任意選択で遅延方式において、有効成分を放出する組成のものであってもよい。使用可能な包埋組成物の例にはポリマー物質およびワックスが挙げられる。有効成分は、マイクロカプセル化された形態に含められてもよい。本発明の化合物の経口投与用の液体投与形態には、薬学的に許容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体投与形態は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はさらにアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、着香剤、および防腐剤なども含むことができる。懸濁剤は、有効成分に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有することができる。本発明はさらに眼の治療に適した医薬製品も提供する。そのような医薬製品には、医薬組成物、デバイスおよびインプラント組成物であってもデバイスであってもよいが含まれる。眼球内への本発明の1または複数の化合物の眼内注入用医薬製剤組成物には、液剤、乳剤、懸濁剤、粒子、カプセル剤、ミクロスフェア、リポソーム、マトリックスなどが含まれる。例えば米国特許第6,060,463号明細書、米国特許出願公開第2005/0101582号明細書、国際公開公報第2004/043480号パンフレットこれらの全開示内容は参照により本願に組込まれるを参照されたい。例えば、眼内注入用の医薬製剤は、本発明の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能な無菌で等張の水性または非水性の溶液、懸濁液または乳化物であって、酸化防止剤、緩衝剤、懸濁化剤、粘稠化剤または粘性促進剤ヒアルロン酸ポリマーなどを含有しうるもの、と組み合わせて含んでなることができる。適切な水性および非水性の担体の例には、水、生理食塩水好ましくは0.9、ブドウ糖水溶液好ましくは5、緩衝液、ジメチルスルホキシド、アルコールおよびポリオールグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの組成物はさらに、湿潤剤および乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。加えて、注入可能な医薬形態の持続的吸収が、ポリマーおよびゼラチンのような吸収を遅延させる作用薬を含めることによってもたらされてもよい。注入可能なデポー剤形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマーで作製されたマイクロカプセルまたはミクロスフェアに薬物を組み入れることにより製造されうる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトンおよびポリ無水物が挙げられる。注入可能なデポー製剤は、眼組織との適合性を有するリポソームジパルミトイルホスファチジルコリンのような通常の成分で構成されるものまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。ポリマーまたは脂質に対する薬物の比、特定のポリマー成分または脂質成分の性質、使用されるリポソームの種類、およびマイクロカプセルまたはミクロスフェアがコーティングされるか否かに応じて、マイクロカプセル、ミクロスフェアおよびリポソームからの薬物放出の速度が制御されうる。本発明の化合物は、眼内インプラントとして外科的に投与されてもよい。例えば、ポリビニルアルコールまたはポリ酢酸ビニルの拡散性の壁を有しかつ本発明の1または複数の化合物を含有しているリザーバコンテナが、強膜内または強膜上に移植されうる。別例として、本発明の1または複数の化合物は、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリ無水物または脂質セバシン酸などのようなポリマーで作られたポリマーマトリックス内に組み込まれて、強膜上または眼内に移植されてもよい。これは、通常は、局所または局部麻酔薬を投与された動物を用い、角膜後方に作られた小さな切開部を使用して行われる。その後、該切開部を通じてマトリックスが挿入されて強膜に縫合される。本発明の化合物は眼への局所投与も可能であり、かつ本発明の好ましい実施形態は眼への施用に適した局所用医薬組成物である。眼への施用に適した局所用医薬組成物には、液剤、懸濁剤、分散物、滴剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤および軟膏剤が挙げられる。例えば米国特許第5,407,926号明細書、国際公開公報第2004/058289号、同第01/30337号、同第01/68053号パンフレットこれらの特許文献全ての全開示内容は参照により本願に援用されるを参照されたい。眼への施用に適した局所製剤は、水性または非水性の基材中に本発明の1つ以上の化合物を含んでなる。該局所製剤はさらに、吸収促進剤、浸透促進剤、粘稠化剤、粘性促進剤、pH調整/維持のための作用薬、浸透圧を調整する作用薬、防腐剤、界面活性剤、緩衝剤、塩類好ましくは塩化ナトリウム、懸濁化剤、分散化剤、可溶化剤、安定化剤、または等張化剤のうち少なくともいずれかを含むこともできる。眼への施用に適した局所製剤は、好ましくは、眼内への本発明の1または複数の化合物の吸収または浸透を促進するための吸収または浸透促進剤、および、眼内における本発明の1または複数の化合物の滞留時間を長くすることができる粘稠化剤または粘性促進剤、のうち少なくともいずれかを含んでなることになろう。国際公開公報第2004/058289号、同第01/30337号および同第01/68053号パンフレットを参照されたい。典型的な吸収/浸透促進剤には、単独またはジメチルスルホキシドと組み合わせたメチルスルホニルメタン、カルボン酸および界面活性剤が含まれる。典型的な粘稠化剤および粘性促進剤には、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、Gelrite登録商標、セルロース酸ポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、カルボキシル基含有ポリマーアクリル酸のポリマーもしくはコポリマーなど、ポリビニルアルコールおよびヒアルロン酸またはこれらの塩が挙げられる。眼の治療に適した液体投与形態例えば液剤、懸濁剤、分散物および滴剤は、例えば、本発明の1または複数の化合物を、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどのようなビヒクル中で、溶解、分散、懸濁等を行って溶液、分散物または懸濁物を形成することにより調製されうる。望ましい場合には、医薬製剤はさらに、少量の無毒な補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレアートなども含有することができる。眼の治療に適した水性液剤および懸濁剤は、本発明の1または複数の化合物に加えて、防腐剤、界面活性剤、緩衝剤、塩類好ましくは塩化ナトリウム、等張化剤および水を含むことができる。懸濁剤が使用される場合、粒度は眼刺激を最小限にするために10μm未満であるべきである。液剤または懸濁剤が使用される場合、眼に送達される量は、眼からの過度の流出を回避するため50μlを超過するべきではない。眼の治療に適したコロイド懸濁剤は一般に微粒子すなわちミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセルまたはナノカプセルであって、ミクロスフェアおよびナノスフェアは一般に製剤が捕捉、吸着、またはその他の方法で含められたポリマーマトリクスの一体型粒子である一方、マイクロカプセルおよびナノカプセルは製剤が実際にカプセル化されるから形成される。これらの微粒子の大きさの上限は約5μ~約10μである。眼の治療に適した眼軟膏剤は、本発明の1または複数の化合物を、適切な基材、例えば鉱油、液体ラノリン、白色ワセリン、前述のもののうち2つもしくは3つ全ての組み合わせ、またはポリエチレン鉱物油ゲルの中に含んでいる。防腐剤が任意選択で含められてもよい。眼の治療に適した眼科用ゲル剤は、親水性の基材、例えばCarpobol登録商標-940、またはエタノール、水およびプロピレングリコールの組み合わせ例えば40:40:20の比率の中に懸濁された本発明の1または複数の化合物を含む。ゲル化剤、例えばヒドロキシエチルセルロースhydroxylethylcellulose、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはアンモニア化グリチルリチン酸ammoniatedglycyrrhizinateなどが使用される。防腐剤または等張化剤のうち少なくともいずれかが任意選択で含まれてもよい。眼の治療に適したヒドロゲルは、粘稠化剤または粘性促進剤として上記に列挙されたもののような膨潤可能なゲル形成性ポリマーを組み込むことより形成されるが、ただし当分野においてヒドロゲルと呼ばれる製剤は一般に、濃厚な液剤または懸濁剤と呼ばれる製剤よりも高い粘度を有する。そのような予め形成されたヒドロゲルとは対照的に、製剤は眼への施用後にinsituでヒドロゲルを形成するように調製されてもよい。そのようなゲル剤は、室温では液体であるが、体液に接触して配置された時のようにより高い温度ではゲルであるしたがって熱可逆性ヒドロゲルと名付けられた。この特性を与える生体適合性ポリマーには、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、N-イソプロピルアクリルアミド誘導体ならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのABA型ブロックコポリマー従来ポロキサマーと呼ばれ、バスフ-ワイアンドットBASF-WayndotteよりPluronic登録商標として入手可能であるが挙げられる。好ましい分散物はリポソーム分散物であり、その場合、製剤はリポソーム水性コンパートメントおよび脂質二分子膜が交互になって構成された微細な小胞の内側に内包される。点眼剤眼科用滴剤は、水性または非水性の基材であってさらに1つ以上の分散化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含んでなる基材を用いて製剤化されうる。滴剤は、単純な点眼器キャップ付きボトルにより、または特殊形状の閉止具によって一滴ずつ液状内容物を送達するようになされたプラスチックボトルにより、送達されうる。本発明の化合物は、眼内に挿入される薬物含浸固体担体によって局所的に施用されてもよい。薬物放出は一般に、ポリマーの分解もしくは生侵食、浸透作用、またはこれらの組み合わせによって達成される。いくつかのマトリックス式送達システムが使用されうる。そのようなシステムには、本発明の所望の化合物を用いて含浸または浸漬せしめられた親水性のソフトコンタクトレンズのほかに、眼内に配置された後に除去される必要のない生物分解性または可溶性のデバイスが挙げられる。これらの可溶性の眼内挿入物は、眼によって忍容可能でありかつ投与されるべき本発明の化合物と適合しうる任意の分解性の物質で構成されうる。そのような物質には、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ならびに、ポリアクリルアミド、アクリル酸エチルおよびビニルピロリドンのポリマーおよびコポリマー、加えて、架橋ポリペプチドまたはキチンのような架橋多糖が挙げられる。本発明の化合物の他の種類のすなわち眼への投与ではない局所投与または経皮投与のための投与形態には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、滴剤および吸入剤が挙げられる。有効成分は、薬学的に許容可能な担体とともに、および任意の緩衝剤または噴射剤必要な場合があるとともに、無菌条件で混合されうる。軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、有効成分に加えて、添加剤、例えば動物性および植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することができる。散剤および噴霧剤は、有効成分に加えて、添加剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドパウダー、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。噴霧剤は、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性の非置換炭化水素をさらに含有することができる。経皮パッチ剤は、身体に本発明の化合物の制御送達を提供するという付加的長所を有する。そのような投与形態は、本発明の1つ以上の化合物をエラストマー系マトリックス材料のような適切な媒体に溶解、分散、またはその他の方法で組み込みを行うことにより製造されうる。皮膚を横切る化合物の流れを増大させるために吸収促進剤が使用されてもよい。そのような流れの速さは、律速メンブレンを提供するか、ポリマーマトリックスまたはゲルの中に化合物を分散させることにより制御されうる。薬物を含浸させた固体担体例えばドレッシング材も局所性投与に使用されうる。医薬製剤には、吸入もしくは吹送による投与、または経鼻投与に適した製剤が含まれる。吸入による上気道鼻内または下気道への投与については、本発明の化合物は好都合には吹送装置、ネブライザもしくは加圧パック、またはエアロゾル噴霧剤を送達するその他の好適な手段によって送達される。加圧パックは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体を含んでなることができる。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、定量を送達するためのバルブを提供することにより決定されうる。別例として、吸入または吹送による投与用に、組成物は、乾燥粉体、例えば本発明の1つ以上の化合物とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基材との混合粉体の形態をとってもよい。該粉体組成物は、例えばカプセルもしくはカートリッジ中の、または例えばゼラチンパックもしくはブリスターパック中の単位投与形態であって、該単位投与形態から吸入器、吹送装置または計量式吸入器の補助によって粉剤が投与されうる単位投与形態で提供されてもよい。鼻腔内投与については、本発明の化合物は、点鼻剤または液体噴霧剤によって、例えばプラスチックボトルアトマイザまたは計量式吸入器によって、投与されうる。液体噴霧剤は加圧パックから好都合なように送達される。アトマイザのうち典型的なものはMistometer登録商標ウィントロープWintropおよびMedihaler登録商標ライカーRikerである。点鼻剤鼻腔用滴剤は、水性または非水性の基材であってさらに1つ以上の分散化剤、可溶化剤または懸濁化剤を含んでなる基材を用いて製剤化されうる。滴剤は、単純な点眼器キャップ付きボトルにより、または特殊形状の閉止具によって一滴ずつ液状内容物を送達するようになされたプラスチックボトルにより、送達されうる。非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の1つ以上の化合物を、1つ以上の薬学的に許容可能な無菌で等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳化物、または使用直前に無菌の注射用溶液もしくは分散液中に再構成可能な無菌の散剤であって、酸化防止剤、緩衝剤、該製剤を意図される被投与者の血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有しうるもの、と組み合わせて含んでなる。さらに、薬物コーティングが施されたステントが使用されてもよい。本発明の医薬組成物において使用されうる適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオールグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、ならびにこれらの適切な混合物、オリーブオイルのような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用によって、分散物の場合は要求される粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持可能である。これらの組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤および分散化剤のようなアジュバントも含有することができる。組成物中に、糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことが望ましい場合もある。加えて、注射可能な医薬形態の持続的吸収が、アルミニウムモノステラートaluminummonosterateおよびゼラチンのような吸収を遅延させる作用薬を含めることによってもたらされてもよい。場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶または非晶質物の液体懸濁物の使用によって遂行されうる。そのとき薬物の吸収速度は該薬物の溶解速度によって決まり、その溶解速度は結晶の大きさおよび結晶形態次第となりうる。別例として、非経口的に投与される薬物の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することにより行われる。注射可能なデポー剤形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬物が含まれたマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより作製される。薬物対ポリマー比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例にはポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織との適合性を有するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することによっても調製される。注射可能な材料は、例えば細菌捕捉フィルタを通す濾過によって滅菌されてもよい。製剤は、単位用量または複数回用量の密封容器例えばアンプル、バイアルの中に提供されてもよいし、使用直前に無菌の液体担体例えば注射用蒸留水さえ添加すればよい凍結乾燥状態で保管されてもよい。即時調製式注射用液剤および懸濁剤は、上記の種類の無菌の散剤、顆粒剤および錠剤から調製されてもよい。式Iのジケトピペラジン、式Iのジケトピペラジンのプロドラッグまたはこれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩は、血管透過性亢進または細胞骨格の機能不全に関与する疾患または状態を治療するために単独で投与されうる。別例として、ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩は、互いに組み合わされるか、または、疾患もしくは状態を治療するのに適した1つ以上の他の治療もしくは薬物と組み合わされるかのうち少なくともいずれかとして、投与されてもよい。例えば、ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩は、他の治療もしくは薬物に先立って、他の治療もしくは薬物と共に同時投与など、または他の治療もしくは薬物の後に、投与されうる。別の薬物の場合には、該薬物と、ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩とは、別個の医薬組成物に含まれて投与されてもよいし、同じ医薬組成物の一部として投与されてもよい。本発明はさらにキットを提供する。キットは、式Iのジケトピペラジン、該ジケトピペラジンのプロドラッグまたはそれらのうちいずれかの薬学的に許容可能な塩を収容しているコンテナを含んでなる。該キットは、本発明の方法において使用するのに適した1つ以上の他の薬物を各々収容している1つ以上の追加のコンテナをさらに含んでなることもできる。適切なコンテナには、バイアル、ボトル点滴器付きボトルまたはスクイーズボトルとともに含む、ブリスターパック、吸入器、広口ビン、ネブライザ、パケット例えば、フォイル、プラスチック、紙、セロハンまたは他の材料で作られたもの、シリンジおよびチューブが挙げられる。キットはさらに、ジケトピペラジン、プロドラッグまたは塩の投与のための説明書、および任意選択で本発明の方法に使用するのに適した1つ以上の他の薬物も包含することになろう。説明書は、例えばコンテナを収容するパッケージ上に印刷されてもよいし、キットまたはコンテナに貼付されたラベル上に印刷されてもよいし、キット内またはキットとともに含まれている別個の紙葉上に印刷されてもよい。コンテナを収容するパッケージは例えば箱であってもよいし、コンテナが、例えばプラスチック製の収縮包装物に包装されてもよい。キットはさらに、当分野で既知であり商業上かつユーザの見地から望ましい可能性のある他の材料も包含することができる。キットは、例えば、患者が自身の糖尿病又は高血圧を管理することを支援するための指示書を包含することができる。本明細書中で使用されるように、1つのaまたはanは1つ以上を意味する。本明細書中で使用されるように、含んでなるcomprisesおよび含んでなることcomprisingは、該用語の範囲内に、~で本質的に構成されているconsistingessentiallyofおよび~で構成されているconsistingofのようなすべての下位概念を、本明細書中において含んでなるまたは含んでなることにより特徴づけられる本発明の代替実施形態として含んでいる。~で本質的に構成されているの使用に関しては、この語句は、特許請求の範囲を、特定のステップおよび材料ならびに本明細書中に開示された本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しないものに限定する。本発明の基本的かつ新規な特徴は、動物において、血管透過性の亢進の阻害、内皮細胞の細胞骨格の変調、またはその両方であってよい。本発明のさらなる目的、利点および新規な特性は、以下の非限定的な実施例を考察すれば当業者には明白となろう。実施例1:ECISに対するDA-DKPの作用ヒト腎糸球体微小血管内皮細胞ACBRI128、セルシステムズコーポレイションCellSystemsCorporationアプライドセルバイオロジーリサーチインスティテュートAppliedCellBiologyResearchInstituteの独占販売代理店、米国ワシントン州カークランドの経内皮電気抵抗TERに対するDA-DKPの作用を決定するためにアッセイを実施した。電気抵抗は、細胞-基質電気インピーダンス計測ECIS、electriccell-substrateimpedancesensingシステムECISZΘ、アプライドバイオフィジックスAppliedBiophysicsより入手を8ウェル複合電極プレート8W10Eと共に使用して計測した。プレートの各ウェルを、5μg/cm2のHBSS中フィブロネクチンを用いて、該フィブロネクチンを1ウェルあたり体積で100μl加え、該プレートを37°Cのインキュベータにおいて5CO2で30分間インキュベーションすることにより、コーティングした。このフィブロネクチン溶液を除去し、400μlのEGM-2培地ロンザLonzaを各ウェルに添加した。プレートをECISZΘシステムに接続し、電気的に安定させた。EGM-2培地を吸引除去し、1ウェル当たり、100,000個の細胞を含んでいるEGM-2培地200μlに置き換えた。プレートをECISZΘシステムに再度接続し、37°Cのインキュベータにおいて5CO2で24時間インキュベーションした。EGM-2培地を吸引除去し、1ウェル当たり400μlの新鮮なEGM-2培地に置き換えた。プレートをECISZΘシステムに再度接続し、37°Cのインキュベータにおいて5CO2で6時間インキュベーションした。試験化合物のHBSS中溶液を調製し、平衡化するためにインキュベータ内に置いた。その後、該試験化合物を適切なウェルに、次の終濃度すなわち:DA-DKP100μΜシグマSigmaおよびTNFα1ng/mlシグマとして添加した。ECIS抵抗を90時間モニタリングした。糸球体内皮細胞では、100μΜのDA-DKPだけが未処理の細胞と比較してECISの増大を示し、この増大は処理後約5.0時間で始まり、12時間で有意に達し、35時間持続した。有意ではないが、DA-DKPはTNFα誘発性のECISの低下をある程度予防する能力を示した。実施例2:ECISに対するDA-DKPの作用ヒト網膜内皮細胞ACBRI181、セルシステムズコーポレイションCellSystemsCorporationアプライドセルバイオロジーリサーチインスティテュートAppliedCellBiologyResearchInstituteの独占販売代理店、米国ワシントン州カークランドの経内皮電気抵抗TERに対するDA-DKPの作用を決定するためにアッセイを実施した。電気抵抗は、実施例1に記載されるように細胞-基質電気インピーダンス計測ECIS、electriccell-substrateimpedancesensingシステムECISZΘ、アプライドバイオフィジックスAppliedBiophysicsより入手を使用して、ただし96ウェル複合電極プレート8W10Eを用いて計測した。同様に、数種用量severaldoesのDA-DKPが使用された0.5μΜ、5.0μΜ、50μΜおよび100μΜ。DA-DKPはECISTERの用量依存的な増大をもたらし、100μΜで最大の増大をもたらした。実施例3:アクチン緊張繊維形成に対するDA-DKPの作用継代第12代のヒト網膜内皮細胞セルシステムズコーポレイションCellSystemsCorporationアプライドセルバイオロジーリサーチインスティテュートAppliedCellBiologyResearchInstituteの独占販売代理店、米国ワシントン州カークランドを、5μg/cm2フィブロネクチンでコーティングされた16チャンバ型スライドグラスに、1ウェルあたり総体積200μlのEGM-2培地ロンザLonza中に細胞5000個として播種した。該スライドを、5CO2の37°Cインキュベータにおいて毎日培地交換して48時間培養した。次いで、ハンクス平衡塩類溶液HBSS;ロンザで希釈した試験化合物DA-DKP、S1PおよびTNFαを次の終濃度:DA-DKP100μΜシグマSigma、TNFα1ng/mlシグマおよびS1P1μΜシグマとなるように添加した。スライドを、試験化合物とともに5CO2の37°Cインキュベータにおいて15分または3時間インキュベーションした。このインキュベーション後、培地を吸引除去し、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水PBS中3.6のホルムアルデヒドを使用して室温で10分間固定した。次いで全てのウェルを100μlのPBSで2回洗浄した。細胞を、PBS中0.1のTriton登録商標X-100を使用して5分間透過化した。次いで全てのウェルを100μlのPBSで2回洗浄し、ローダミン-ファロイジンインビトロジェンのPBS中の1:40希釈液50μlを細胞に加えてFアクチンを染色し、細胞上に室温で20分間放置した。次いで全てのウェルを100μlのPBSで2回洗浄した。次に100μlのPBSを各ウェルに加え、細胞を、ローダミンフィルタex530/em590を用いて倒立顕微鏡を使用して観察および撮影した。DA-DKP単独で処理された網膜内皮細胞は、15分および3時間で広範な細胞膜f-アクチン染色を示した。TNFα単独では常に緊張繊維が見られ、緊張繊維を示す細胞の数および該繊維の厚さは15分から3時間へと増大した。DA-DKPは、いずれの時点においても、TNFαによって引き起こされた緊張繊維形成または該繊維の厚さのうち少なくともいずれかを減少させた。S1P単独で処理された細胞は、15分および3時間で表層アクチンリングを示した。DA-DKPは、15分および3時間において該表層リングを増強するように見えた。S1Pスフィンゴシン-1リン酸は、血管内皮の形成および維持において極めて重要な機能を果たす。S1Pは、アクチン細胞骨格actincytoskeletionに対するその作用により血管内皮の構築およびバリア機能を促進する構成的なシグナル伝達入力情報である。特に、S1Pは表層アクチン繊維の形成および接着結合の構築に関与する。S1Pの涸渇は血管漏出および浮腫をもたらし、またS1Pは内皮機能不全を脱却してバリア機能を回復させることができる。この実験では、DA-DKPは、網膜内皮細胞におけるS1Pの保護作用を強化する能力を示した。DA-DKPはさらに、TNFαにより誘導された緊張繊維の形成を覆した。広範な核周囲の染色はDA-DKP単独で処理された細胞において見られる。実施例4:RhoAに対するDA-DKPの作用内皮細胞の細胞骨格の再構成は内皮の数多くの機能の中心である。低分子量GTP結合タンパク質のRhoファミリーはF-アクチン細胞骨格の動力学の主要調節因子であると同定されている。Rhoファミリーは3つのアイソフォーム、RhoA、RhoBおよびRhoCで構成されている。RhoA活性の活性化は内皮細胞における顕著な緊張繊維形成をもたらす。トロンビンを用いた内皮細胞の刺激はRhoGTPおよびミオシンのリン酸化を増大させるが、これは細胞の収縮性の上昇と一致する。RhoAの阻害はこの応答およびバリア機能の消失を阻止し、このことは血管透過性におけるRhoの重要な役割を実証している。本実験は、米国コロラド州デンバー所在のサイトスケルトンCytoskeletonから購入した市販のRho活性化アッセイGLISA登録商標を使用して、製造業者のプロトコールに従って実施した。簡潔に述べると、継代第8代または第12代のヒト網膜内皮細胞ACBRI181、アプライドセルバイオロジーリサーチインスティテュートAppliedCellBiologyResearchInstitute、米国ワシントン州カークランドを、フィブロネクチンでコーティング1μg/cm2された6ウェル組織培養プレート上で、EGM-2培地ロンザLonzaを使用して5CO2の37°Cインキュベータで24時間培養した総体積3ml中で細胞30,000個/ウェル。その後、培地を吸引除去し、Ultraculture商標培地に0.1ウシ胎児血清、L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン/ストレプトマイシンおよびITSSインスリン、トランスフェリンナトリウムセレンinsulin,transferrinsodiumseleniumいずれもロンザLonzaを補足したものに交換して細胞を血清飢餓させ、RhoAのバックグラウンドレベルを低減した。細胞を5CO2の37°Cインキュベータで24時間培養した。HBSSで希釈した試験化合物を、細胞に添加する前にインキュベータ内に置いて平衡化した。その後、150μlの各試験化合物を適切な培養ウェルに添加し、プレートをインキュベータ内でさらに15分間インキュベーションした。次いでトロンビンを適切なウェルに添加した。1分後、細胞を1.5mlのリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄し、次にプロテアーゼ阻害剤を追加した100μlのGLISA溶解バッファーで溶解した。該抽出物を掻き集めて微小遠心チューブに移し、活性型RhoAを保存するために氷中に移動させた。その後、10,000rpm、4°Cで2分間遠心処理することにより全ての抽出物について細胞破砕片を取り除いた。上清を新しいチューブに移し、氷中に戻した。GLISAアッセイおよびタンパク質定量のために、各抽出物の一部を取り出した。すべてのタンパク質濃度が10以内であり、その達成濃度で抽出物を使用した1ウェル当たり15μgの総タンパク量に相当。GLISAアッセイを、キット内に提供された試薬を使用して実施した。継代第12代の網膜内皮細胞の結果を以下の表1に示す。予想通り、トロンビンによって誘発された活性型RhoAレベルは非常に高かった。全ての試験化合物がRhoAのトロンビン誘発性の活性化を阻害した。継代第8代の網膜内皮細胞の結果を以下の表2に示す。予想通り、トロンビンによって誘発された活性型RhoAレベルは非常に高かった。全ての試験化合物がRhoAのトロンビン誘発性の活性化を阻害した。実施例5:ECISに対するMR-DKPの作用継代第6代のヒト網膜内皮細胞アプライドセルシステムズコーポレイションApppliedCellSystemsCorporationアプライドセルバイオロジーリサーチインスティテュートAppliedCellBiologyResearchInstituteの独占販売代理店、米国ワシントン州カークランドの経内皮電気抵抗TERに対するMR-DKP式IのR1がメチオニンの側鎖であり、R2がアルギニンの側鎖であるジケトピペラジンの作用を決定するためにアッセイを実施した。電気抵抗は、細胞-基質電気インピーダンス計測ECIS、electriccell-substrateimpedancesensingシステムECISZΘ、アプライドバイオフィジックスAppliedBiophysicsより入手を8ウェル複合電極プレート8W10Eと共に使用して計測した。滅菌水中10mMのシステインシグマ溶液250μlを各ウェルに加えて室温で30分間インキュベーションすることにより、プレートの各ウェルを安定化した。次にウェルを150μlの滅菌水で2回洗浄してシステインを除去した。その後、保存溶液0.25酢酸中0.5mg/mlのタイプIVコラーゲンシグマを滅菌水で希釈して得られた溶液150μlを各ウェルに添加することにより、全てのウェルを10μg/cm2コラーゲンでコーティングした。コラーゲン溶液をプレート上にて37°Cで120分間インキュベーションし、次いで除去した。ウェルを400μlの滅菌水で2回洗浄してコラーゲンを除去した。次に、400μlのEGM-2培地ロンザを各ウェルに添加した。プレートをECISZΘシステムに接続し、電気的に安定させた。EGM-2培地を吸引除去し、1ウェル当たり100,000個の細胞を含んでいるEGM-2培地400μlに置き換えた。プレートをECISZΘシステムに再度接続し、5CO2の37°Cインキュベータにおいて24時間インキュベーションした。EGM-2培地を吸引除去し、400μlのEGM-2培地に置き換えた。プレートをECISZΘシステムに再度接続し、5CO2の37°Cインキュベータにおいて2時間インキュベーションした。試験化合物のHBSS中溶液を調製し、平衡化するためにインキュベータ内に置いた。その後、試験化合物を次の終濃度:MR-DKP50μΜおよび100μΜで適切なウェルに添加した。ECIS抵抗を50時間モニタリングした。網膜内皮細胞では、50μΜおよび100μΜのMR-DKPはいずれも、未処理の細胞と比較して、約15時間を始点としてECISの増大を示し、約18時間で有意に達した。増大は最大で約20であった。100μΜ処理群については、増大は実験の残りの期間も持続し、約33時間で再び有意に達した。50μΜ処理群については、およそ28~29時間で、抵抗は対照レベルに戻ったが、約30時間から再び増大して約33時間で有意に達し、この増大は実験の残りの期間持続した。さらに、50μΜ処理群は2~5時間から短時間の抵抗上昇を示した。実施例6:ECISに対するYE-DKPの作用実施例5を繰り返したが、ただし使用したジケトピペラジンはYE-DKP式IのR1がグルタミン酸の側鎖であり、R2がチロシンの側鎖であるジケトピペラジンであった。網膜内皮細胞では、50μΜのYE-DKPはECISの有意な増大を示さなかったが、100μΜのYE-DKPは、未処理の細胞と比較して、約6時間を始点としてECISの増大を示し、約12時間で有意に達した。増大は最大で約20であった。およそ28時間で、抵抗は対照レベルに戻ったが、約29時間から再び増大して約33時間で有意に達し、この増大は実験の残りの期間持続した。"