"NフェニルN’4ピリジルオキシフェニル尿素であることを特徴とする重水素化ωジフェニル尿素化合物又はその薬学的に許容される塩。以下の工程を含むことを特徴とするNフェニルN’4ピリジルオキシフェニル尿素の製造方法。a不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式III化合物と式V化合物とを反応させて、前記化合物を生成させる工程、式中、XはCl、Br、又はIである。、又はb不活性溶媒中で、式IX化合物とCD3NH2又はCD3NH2HClとを反応させて前記化合物を生成させる工程、式中、RはC1~C8の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。、又はc不活性溶媒中で、4クロロ3トリフルオロメチルフェニルイソシアネートVIIIと式5化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程、又はd不活性溶媒中で、CDI及びCH2Cl2の存在下で、式5化合物と式6化合物とを反応させて前記化合物を生成させる工程。前記式III化合物は以下の方法により製造されることを特徴とする請求項2に記載の方法。i4ヒドロキシアニリンIと4クロロ3トリフルオロメチルアニリンIIとを縮合させて前記式III化合物を生成させる。前記式III化合物は以下の方法により製造されることを特徴とする請求項2に記載の方法。iipメトキシアニリンXと、4クロロ3トリフルオロメチルアニリンII又は4クロロ3トリフルオロメチルフェニルイソシアネートVIIIとを反応させて式XI化合物を生成し、さらに、式XI化合物は、酸又は塩基の条件下で、脱メチルして式III化合物を生成させる。前記式VII化合物は以下の方法により製造されることを特徴とする請求項2に記載の方法。式VI化合物とpヒドロキシアニリンとを塩基の存在下で反応させて、式VII化合物を生成させる。式中において、Xは塩素、臭素又はヨウ素で、RはC1~C8の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、或いはアリール基である。前記塩基は、tブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、若しくは水酸化ナトリウム、又はこれらの組み合わせから選ばれることを特徴とする請求項2に記載の方法。式Bで表される中間体。a1塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4クロロ2ピリジルギ酸メチルを111トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4クロロΝピコリンアミドを生成させる工程、又はa2不活性溶媒中で、4クロロピリジル2ホルミルクロリドを重水素化メチルアミンと反応させ、4クロロΝピコリンアミドを生成させる工程を含むことを特徴とする4クロロΝピコリンアミドの製造方法。塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4クロロΝピコリンアミドを4アミノフェノールと反応させることで、44アミノフェノキシΝピコリンアミドを生成させる工程を含むことを特徴とする44アミノフェノキシΝピコリンアミドの製造方法。重水素化ジフェニル尿素の製造のための請求項7に記載の中間体の使用。本発明の目的は、rafキナーゼの阻害活性及びより優れた薬効学的機能を有する新規な化合物及びその用途を提供することにある。本発明のもう一つの目的は、重水素化ωジフェニル尿素及びその中間体の一連の合成方法を提供することによって、薬物の工業的生産上の基準を満足し、かつ操作性及び安全性を向上させることにある。本発明の第1態様は、NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素である重水素化ωジフェニル尿素化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。別の好ましい例において、前記化合物におけるNは14Nである。本発明の第2態様は、NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素の化合物を製造する方法を提供する。前記方法は、a不活性溶媒中で、かつ塩基の存在下で、式III化合物と式V化合物とを反応させ、前記化合物を生成させることを含む。式中、XはCl、Br、又はIである。又は、前記方法は、b不活性溶媒中で、式IX化合物とCD3NH2又はCD3NH2HClとを反応させて前記化合物を生成させることを含む。式中、RはC1~C8の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアリール基である。又は、前記方法は、c不活性溶媒中で、4クロロ3トリフルオロメチルフェニルイソシアネートVIIIと式5化合物とを反応させて前記化合物を生成させることを含む。又は、前記方法は、d不活性溶媒中で、CDI及びCH2Cl2の存在下で、式5化合物と式6化合物とを反応させて前記化合物を生成させることを含む。前記式III化合物は以下の方法で製造されることを特徴とする請求項2に記載の方法。i4ヒドロキシアニリンIと4クロロ3トリフルオロメチルアニリンIIとを縮合させて前記式III化合物を生成させる。別の好ましい例において、前記式III化合物は以下の方法で製造される。iipメトキシアニリンXと4クロロ3トリフルオロメチルアニリンII又は4クロロ3トリフルオロメチルフェニルイソシアネートVIIIとを反応させて式XI化合物を生成し、さらに、式XI化合物は、酸又は塩基の条件下で、脱メチルして式III化合物を生成させる。別の好ましい例において、前記式VII化合物は以下の方法で製造される。式VI化合物とpヒドロキシアニリンとを塩基の存在下で反応させて、式VII化合物を生成させる。式中において、Xは塩素、臭素又はヨウ素で、RはC1~C8の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、或いはアリール基である。別の好ましい例において、前記塩基は、tブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はこれらの組合せから選ばれる。別の好ましい例において、方法aは、さらに、ヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピコリン酸とから選ばれる触媒の存在下で反応させることを含む。別の好ましい例において、各反応は0~200°Cの温度で行われる。本発明の第3態様は、式Bで表される中間体を提供する。別の好ましい例において、YはClで、構造式はである。本発明の第4態様は、a1塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4クロロピコリン酸メチルエステルを111トリデューテロメチルアミン又はその塩と反応させることで、4クロロΝピコリンアミド4クロロ2ピコリンアミドを生成させる工程、又はa2不活性溶媒中で、4クロロピコリノイルクロリドを重水素化メチルアミンと反応させ、4クロロΝピコリンアミドを生成させる工程を含む、4クロロΝピコリンアミドの製造方法を提供する。別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、水、又はこれらの混合溶媒からなる。別の好ましい例において、工程a1及びa2において、反応温度は、10°C~還流温度、好ましくは4°C~60°C、より好ましくは5~50°Cである。別の好ましい例において、工程a1及びa2において、反応時間は、05~72時間、好ましくは1~64時間、より好ましくは2~48時間である。別の好ましい例において、工程a1において、前記の塩基性条件とは、反応系に炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、KOH、NaOH又はこれらの組合せが反応系に存在することをいう。本発明の第5態様は、塩基性の条件下で、不活性溶媒中で、4クロロΝピコリンアミドを4アミノフェノールと反応させることで、44アミノフェノキシΝピコリンアミドを生成させる工程を含む44アミノフェノキシΝピコリンアミドの製造方法を提供する。別の好ましい例において、前記塩基性条件は、反応系にKOH、NaOH、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、tブトキシカリウム、tブトキシナトリウム、又はこれらの組合せが存在することである。別の好ましい例において、前記不活性溶媒は、DMF、DMSO、NNジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチルピロリドン2オン、14ジオキサン、又はこれらの混合溶媒から選ばれる。別の好ましい例において、上述反応温度は0°C~160°C、好ましくは20°C~120°C、より好ましくは30~100°Cである。反応時間は、05~48時間、好ましくは1~36時間、より好ましくは3~24時間である。本発明の第5態様では、重水素化ジフェニル尿素又は重水素化ジフェニル尿素の製造に用いられる原料の製造のための本発明の第3態様に記載の中間体の用途を提供する。別の好ましい例において、前記重水素化ジフェニル尿素は、4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドCM4307、及び4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドpトルエンスルホン酸塩CM4307TsOHを含む。当然に、本発明の範囲内において、本発明の上述の各技術特徴及び下述例えば実施例の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、又は好ましい技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで説明しない。本発明者らは、研究した結果、本発明の重水素化ωジフェニル尿素及びその薬学的に許容される塩は重水素化さていない化合物と比べると、予期せず、顕著に、より優れた薬物動態学及び又は薬効学の機能を持つため、rafキナーゼを阻害する化合物としてより適切で、さらに癌及び関連疾患を治療するための薬物の製造により適することを見出した。また、本発明者らは、新規な式Bの中間体を使用すると、効率的に、簡単に高純度のジフェニル尿素化合物を製造することができることを見出した。これに基づき、本発明を完成させた。定義ここで用いられるように、ハロゲンとは、F、Cl、Br、及びIを指す。ハロゲン原子がF、Cl、Brから選ばれることが好ましい。ここで用いられるように、アルキル基は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む。好ましいアルキル基は、C1-C4アルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tブチル基等がある。ここで用いられるように、重水素化とは、化合物又は基における一つ又は複数の水素が重水素に置換されることを指す。重水素化は、一置換、二置換、複数置換又は全置換でもよい。用語の一つ又は複数の重水素化は、一回又は複数回の重水素化と入れ替えて使用することができる。別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量は自然の重水素同位元素の含有量0015よりも多く、好ましくは50、好ましくは75、好ましくは95、好ましくは97、好ましくは99、好ましくは995よりも多い。別の好ましい例において、式I化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは3個、より好ましくは5個を含有する。ここで用いられるように、用語の化合物CM4306とは、4フェニルウレイドフェノキシNメチルピコリンアミドを指す。ここで用いられるように、用語の化合物CM4307とは、4フェニルウレイドフェノキシピコリンアミドを指す。ここで用いられるように、用語のTsOHとは、pトルエンスルホン酸を指す。それで、CM4307TsOHは、化合物CM4307のpトルエンスルホン酸塩を表す。重水素化ジフェニル尿素本発明の好ましい重水素化ジフェニル尿素化合物は、式Iの構造を有する。式中、XはN又はNOで、R1はハロゲン例えばF、Cl又はBr、一つ又は複数の重水素化或いは全重水素化のC1-C4アルキル基で、R2は無重水素化、一つ又は複数の重水素化もしくは全重水素化のC1-C4アルキル基、又は部分又は全部がハロゲンで置換されたC1-C4アルキル基で、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14はそれぞれ水素、重水素、又はハロゲン例えばF、Cl又はBrで、R6は水素、重水素、又は一つ又は複数の重水素化若しくは全重水素化のC1-C4アルキル基で、R7は水素、重水素、又は一つ又は複数の重水素化もしくは全重水素化のC1C4アルキル基で、付加条件は、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14のうち、少なくとも一つが重水素化のもの又は重水素である。別の好ましい例において、重水素の置換位置での重水素同位元素の含有量が少なくとも自然の重水素同位元素の含有量0015よりも多く、好ましくは30、好ましくは50、好ましくは75、好ましくは95、好ましくは99よりも多い。別の好ましい例において、式Iの化合物におけるH以外の他の元素例えばN、C、O、F等は全部又はほとんど>99wtが存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14N、12C、16O及び19Fである。別の好ましい例において、式I化合物は少なくとも重水素原子を1個、好ましくは3個、より好ましくは5個を含有する。別の好ましい例において、R1はハロゲンから選ばれ、好ましくは塩素である。別の好ましい例において、R2はトリフルオロメチル基である。別の好ましい例において、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、重水素、重水素化メチル基、又は重水素化エチル基、好ましくは、モノデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、トリデューテロメチル基、モノデューテロエチル基、ジデューテロエチル基、トリデューテロエチル基、テトラデューテロエチル基、又はペンタデューテロエチル基から選ばれる。別の好ましい例において、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、メチル基又はトリデューテロメチル基から選ばれる。別の好ましい例において、R3、R4、又はR5はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。別の好ましい例において、R8、R9、R10、又はR11はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。別の好ましい例において、R12、R13、R14又はそれぞれ独立して水素又は重水素から選ばれる。別の好ましい例において、前記化合物は、以下の好適な化合物から選ばれる。NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素、4ウレイドフェノキシ2ピリジン1オキシド。中間体ここで用いられるように、用語の本発明の中間体とは、式Bの化合物である。上述式の化合物におけるH以外の他の元素例えばN、C、O等は全部又はほとんど>99wtが存在度の一番高い自然に存在する元素、例えば14N、12C、及び16Oである。活性成分ここで用いられるように、用語の本発明化合物とはIで表される化合物である。この用語は、さらに、式Iの化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物を含む。ここで用いられるように、用語の薬学的に許容される塩とは本発明化合物と酸又は塩基とで生成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種の好ましい塩は、本発明化合物と酸とで生成される塩である。塩の生成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。製造方法以下、より具体的に本発明の式Iの構造の化合物及び式Bの中間体の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。本発明化合物は、本明細書で説明された、又は本分野で知られた各種の合成方法を任意に組合せて便利に製造するができ、このような組合せは本発明が属する分野の技術者が容易にできることである。本発明で使用される重水素化されていないωジフェニル尿素及び生理的に許容される塩の製造方法は既知のものである。相応の重水素化されたωジフェニル尿素の製造は、相応の重水素化された開始化合物を原料とし、同様の経路で合成することができる。例えば、本発明の式Iの化合物はWO2000042012に記載の製造方法によって製造できるが、相違点は反応において重水素化されていない原料に代わって重水素化された原料が使用されることである。通常、製造中では、各反応は通常、不活性溶媒において、室温~還流温度例えば0°C~80°C、好ましくは0°C~50°Cで行われる。反応時間は、通常、01時間~60時間、好ましくは05~48時間である。化合物CM4307を例として、好ましい製造プロセスの一つが以下の通りである。合成経路1のように、4アミノフェノール化合物Iと3トリフルオロメチル4クロロアニリン化合物IIとをNN’カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で反応させ、1フェニル3尿素化合物IIIを生成する。ピコリン酸メチルエステル化合物IVと重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の作用で、又は直接混合して反応させ、2N1’1’1’トリデューテロメチルカルバモイルピリジン化合物Vを得る。化合物IIIと化合物Vとから塩基例えばtブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び任意の触媒例えばヨウ化第一銅とプロリンと、又はヨウ化第一銅とピコリン酸との作用で、化合物CM4307を得る。上述反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4307を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下の通りである。合成経路2のように、ピコリン酸エステル化合物VIと4アミノフェノール化合物Iとから塩基例えばtブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び任意の触媒例えばヨウ化第一銅とプロリンと、或いはヨウ化第一銅とピリジンカルボン酸との作用で、アミン化合物VIIを得る。さらに、化合物VIIを化合物IIと、NN’カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの存在下で、又は1クロロ4イソシアネート2トリフルオロメチルベンゼン化合物VIIIと反応させ、尿素化合物化合物IXを得る。化合物IXと重水素化メチルアミン又は重水素化メチルアミンの塩酸塩とを塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の作用で、或いは直接、混合して反応させ、化合物CM4307を得る。上述反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4307を例として、好ましい製造プロセスのもう一つが以下のようである。合成経路3のように、pメトキシアニリン化合物Xと化合物IIとをNN’カルボニルジイミダゾール、ホスゲン又はトリホスゲンの作用で、又は1クロロ4イソシアネート2トリフルオロメチルベンゼン化合物VIIIと反応させ、尿素化合物化合物XIを得る。本分野で既知の各種の脱メチル基の方法で14クロロ3トリフルオロメチルフェニル34ヒドロキシフェニル尿素化合物IIIを得る。さらに、合成経路1に記載の方法と同様の方法、又は本分野で既知の各種の合成方法で、化合物IIIと化合物Vとを反応させ、化合物CM4307を得る。上述反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、nヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、NNジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等において、温度0~200°Cで行われる。化合物CM4307を例として、もう一つの特に好ましい製造プロセスが以下の通りである。重水素化は重水素化メチルアミンで導入されてもよい。以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。ニトロメタンを塩基水素化ナトリウム、水素化カリウム、重水酸化ナトリウム、重水酸化カリウム、炭酸カリウム等又は相間移動触媒の存在下で、重水と反応させ、重水素化ニトロメタンを得る。必要ならば、上述の実験を繰り返すことによって、高純度の重水素化ニトロメタンを得る。重水素化ニトロメタンを、例えば亜鉛粉末、マグネシウム粉末、鉄、ニッケル等の作用で、還元させ、重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得る。さらに、以下の反応で重水素化メチルアミン又はその塩酸塩を得ることができる。重要な中間体3も以下の方法で重水素化メタノールから合成することができる。その具体的な合成方法は、実施例1に詳しい説明がある。本発明の主な利点は以下の通りである。1本発明化合物は、リン酸キナーゼKinase、例えばrafキナーゼに対して優れた阻害性を有する。2本発明の式Bの中間体によって、便利に、効率的に、高純度で各種の重水素化ジフェニル尿素を製造することができる。3反応条件がより緩和で、操作の過程がより安全である。以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に説明しない限り、部と百分率は重量部と重量百分率である。実施例1:NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素化合物CM4307手順11.4クロロNピコリンアミド3の製造排気処理装置が付いた250mL一口丸底フラスコに塩化チオニル60mLを入れ、温度を40~50°Cの間に維持し、その中にゆっくり無水DMF2mLを滴下し、滴下が終わった後、10分間撹拌を続け、その中に20分間でニコチン酸20g、1626mmolを少しずつ入れ、溶液の色が緑色から段々薄紫色になった。温度を72°Cに上昇させ、撹拌して16時間還流し、大量の固体沈殿物が生成した。室温に冷却し、トルエン100mLで希釈し、溶媒がほとんどなくなるまで濃縮し、さらにトルエンで希釈し、溶媒がなくなるまで濃縮した。ろ過し、トルエンで洗浄し、薄黄色の3クロロピリジン2ホルミルクロリドの固体を得た。氷浴でこの固体をゆっくり重水素化メチルアミンのテトラヒドロフラン飽和溶液に入れ、温度を5°C未満に維持し、撹拌を5時間続けた。濃縮し、酢酸エチルを入れ、白い固体が析出し、ろ過で除去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒がなくなるまで濃縮し、薄黄色の4クロロNピコリンアミド32068gを得、収率が73であった。1HNMR8378137967372.4Nピコリンアミド5の製造100mLの乾燥した無水DMFに順にpアミノフェノール954g、0087mol、tブトキシカリウム103g、0092molを入れ、溶液が濃茶色になり、室温で2時間撹拌した後、それに4クロロNピコリンアミド31368g、0079mol、無水炭酸カリウムを入れ、反応液の温度を80°Cに上昇させた後、撹拌を一晩続けた。TLCで反応終了を検出したら、室温に冷却し、反応液を酢酸エチル150mLと飽和食塩水150mLの混合溶液に入れ、撹拌して相分離し、静置後分液し、水相を酢酸エチルで抽出し100mL×3、抽出液を合併し、飽和水で洗浄し100mL×3、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、薄黄色の4Nピコリンアミド51800gを得、収率が92であった。1HNMR8327997666916856693703.NフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素化合物CM4307の製造120mLのジクロロメタンに5アミノ2クロロトリフルオロメチルベンゼン1539g、7869mol、NN’カルボニルジイミダゾールCDI1355g、836mmolを入れ、室温で16時間撹拌した後、それにゆっくり4Nピコリンアミド1800g、73mmolのジクロロメタン180mL溶液を滴下し、室温で18時間撹拌を続けた。TLCで反応終了を検出したら、溶媒が100mL程度になるまで一部のジクロロメタンをロータリエバポレータで除去し、室温で数時間置き、大量の白色固体が析出し、吸引ろ過し、固体を大量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮して一部の溶媒を除去した後、また一部の固体が析出し、二回の固体を合併し、さらに大量のジクロロメタンを用いて洗浄し、白色粉末状のNフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素CM4307の純製品2004gを得、収率が58であった。1HNMR848800755712708ESIHRMSmzC21H13D3ClF3N4O3Calcd46711Found49007また、化合物CM4307をジクロロメタンに溶解させ、ペルオキシ安息香酸と反応させ、相応の酸化産物:42ピリジン1オキシドを得ることができる。実施例2:4クロロNピコリンアミド3の製造aフタルイミド147g、01mol、重水素化メタノール378g、0105mol、105eq、トリフェニルホスフィン288g、011mol、11eqを無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴でDEAD11eqのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下終了後室温で1時間撹拌した。カラムにかけて精製し、或いは溶媒を回転して乾燥した後、適量のDCMを入れて冷蔵庫で冷凍して固体を析出させた後ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、さらに素早くカラムにかけ、純製品の2イソインドール13ジオン148gを得た。b2イソインドール13ジオン125g、0077molを適用の塩酸6N、50mLに溶解させ、封じて24~30時間還流させ、反応液を室温に冷却した後、冷蔵庫に置いて零度以下に冷却し、析出した固体をろ過し、冷たい脱イオン水で洗浄し、ろ液を収集し、ロータリーエバポレーターで水を除去して乾燥し、重水素化メチルアミンの塩酸塩を得た。無水DCM100mLを重水素化メチルアミンの塩酸塩に入れ、さらに4クロロニコチン酸メチルの塩酸塩652g、0038mol、05eqと炭酸ナトリウム122g、012mol、15eqとを加え、反応瓶を封じ、冷蔵庫に置いて1日反応させた。TLCで反応を検出し、終了後水で洗浄し、乾燥、濃縮し、カラムにかけて精製した。化合物の4クロロNピコリンアミド3567gを得、収率が86であった。その構造の特徴は実施例1と一致した。実施例3化合物CM4307の合成1.1クロロ4イソシアネート2ベンゼンA4の製造トリホスゲン167g、056mol、05eqをクロロホルム500mLに溶解させ、排気吸収装置を接続し、5°CでNメチルモルホリンのクロロホルム100mL溶液を滴下し、滴下終了後、10°Cで続いて4クロロ3トリフルオロメチルアニリンのクロロホルム700mL溶液を滴下した。温度を40°Cに上昇させて15時間撹拌し、50°Cに上昇させて5時間撹拌し、60~65°Cに上昇させて5時間還流させた。常圧で溶媒を除去し、減圧で蒸留して油温110~120°C、減圧度200Pa95~100°Cの画分を収集して標題化合物を無色液体として200g得、純度が987で、収率が84であった。2.4クロロNピコリンアミド中間体A2の製造方法1:4クロロピコリン酸メチルを250mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に入れ、撹拌しながら111トリデューテロメチルアミンの塩酸塩、及び400メッシュの無水炭酸カリウム80g、058mol、2eqを入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水250mLとメチルtブチルエーテル150mLを入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチルtブチルエーテル100mLで抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として48g得、純度が99で、収率が96であった。1HNMRδ764797854874MScalcdforC7H4D3ClN2O173found174MH方法2:4クロロピコリン酸メチルを無水エタノール13Lに溶解させ、撹拌しながら111トリデューテロメチルアミンの塩酸塩、及び無水炭酸カリウム313g、267mol、3eqを入れ、室温で撹拌して50時間反応させた。ろ過し、エタノール260mL×2で洗浄し、ろ液を減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル400mLを入れ、かつ飽和食塩水250mL×2で洗浄し、酢酸エチル100mL×2で水相を抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色液体として109g得、純度が98で、収率が83であった。1HNMRδ764797854874MScalcdforC7H4D3ClN2O173found174MH3:14クロロ3トリフルオロメチルフェニル34ヒドロキシフェニル尿素A5の製造方法1:室温で、4アミノフェノール5g、4582mmol、1eqをジクロロメタン40mLに溶解させ、1クロロ4イソシアネート2ベンゼン107g、4811mmol、105eqのジクロロメタン40mL溶液を上述溶液に滴下し、室温で撹拌して16時間反応させ、ろ過してジクロロメタン10ml×2で洗浄し、標題化合物を薄茶色固体として142g得、純度が97で、収率が94であった。1HNMRδ670722758724810850904914MScalcdforC14H10ClF3N2O2330found331MH方法2:1クロロ4イソシアネート2ベンゼン515g、26mmol、105eqをジクロロメタン30mLに溶解させ、pメトキシアニリン307g、25mmol、1eqのジクロロメタン20mLを滴下し、室温で20時間撹拌して反応させた。ろ過し、ジクロロメタン5mL×2で洗浄し、固体を酢酸エチル50mLに溶解させ、希塩酸1N、10mLで洗浄し、飽和食塩水20mLで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して白色固体の14クロロ3トリフルオロメチルフェニル34メトキシフェニル尿素A645gを得、収率が52であった。1HNMRδ373686690735739759765811865909MScalcdforC15H12ClF3N2O2344found345MH14クロロ3トリフルオロメチルフェニル34メトキシフェニル尿素A6344mg、1mmol、1eqを酢酸4mLに溶解させ、臭化水素酸40、1mLを入れ、5時間還流させ、室温に冷却し、氷水10mLを入れ、酢酸エチル20mLで抽出し、飽和重曹溶液10mLで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去して標題化合物を薄黄色固体として140mg得、純度が90で、収率が42であった。1HNMRδ670722758724810850904914MScalcdforC14H10ClF3N2O2330found331MH4:4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドCM4307の製造室温で、14クロロ3トリフルオロメチルフェニル34ヒドロキシフェニル尿素A5をNNジメチルホルムアミド20mLに溶解させ、少しずつtブトキシカリウムを入れ、撹拌して3時間反応させ、4クロロピリジン2アミドと炭酸カリウムとを加え、80°Cに加熱して撹拌して15時間反応させた。室温に冷却し、酢酸エチル200mLを入れ、ろ過して無機塩を除去し、飽和食塩水50mL×3で洗浄し、分層し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、固体にアセトニトリル15mLを入れて撹拌しながら2時間還流させ、室温に冷却し、ろ過してCM4307を薄黄色固体として34g得、純度が96で、収率が60であった。1HNMRδ715717719740759769813851875890922MScalcdforC21H13D3ClF3N4O3467found468MH実施例4化合物CM4307の合成1:4クロロピリジンNピコリンアミド中間体A2の製造窒素の保護下で、テトラヒドロフラン1086kgを30Lのオートクレーブに入れ、撹拌し始め、順に111トリデューテロメチルアミンの塩酸塩、4クロロピリジン2カルボン酸メチル、無水炭酸カリウム392kg、2836mol、2eqを入れた。33°Cで15h反応させ、純水1220kgを入れ、メチルtブチルエーテルで二回抽出し370kg×2、有機層を合併し、無水硫酸ナトリウム050kgを入れて撹拌して1時間乾燥させ、ろ過し、水温40±2°C、減圧度≦009Mpaの条件で、ろ液を減圧で脱溶媒し、標題化合物を薄黄色油状液体として241kg得、純度が990で、収率が98であった。1HNMRδ764797854874MScalcdforC7H4D3ClN2O173found174MH2:4Nピコリンアミド中間体A3の製造方法1:窒素の保護下で、ジメチルスルホキシド275kgを20Lのオートクレーブに入れ、撹拌し始め、4クロロNピコリンアミド、4アミノフェノール、さらにtブトキシカリウム166kg、1479mol、11eqを入れた。オートクレーブの温度が安定したら、温度を上昇させて、オートクレーブ内の温度を80°Cに維持して4時間反応させた。オートクレーブの温度を40°Cに下げた後、イソプロパノール790kgを入れ、撹拌して反応液を希釈し、さらにイソプロパノールでオートクレーブを洗浄し、30Lのオートクレーブに移した。窒素の保護下で、塩酸581kgを滴下、滴下終了後、撹拌して遠心、ろ過し、純水を入れて洗浄した。遠心して得られた固体を50Lのオートクレーブに移し、純水2100kgを入れて撹拌して全部溶解させた。窒素の保護下で、ゆっくり炭酸カリウム溶液を上述50Lのオートクレーブ25kg炭酸カリウムを7Lの純水に溶解させたものに滴下し、約15時間で滴下が終了した。遠心、ろ過し、純水で製品を洗浄し、24時間減圧乾燥し、標題化合物を薄茶色の結晶として272kg得、純度が999で、収率が78であった。1HNMRδ519666668686688707736845872MScalcdforC13H10D3N3O2Cl246found247MH方法2:室温で、4クロロNピコリンアミドをテトラヒドロフラン20mLに溶解させ、室温で撹拌しながら4アミノフェノール27g、2477mmol、1eq、硫酸水素テトラブチルアンモニウム168g、495mmol、02eq、及び水酸化ナトリウム固体135g、3369mmol、136eqを入れた。ゆっくり45の水酸化ナトリウム水溶液水酸化ナトリウム132gを水16mLに溶解させたものを滴下し、67°Cに過熱し、撹拌して20時間反応させた。20°Cに冷却し、反応混合物の温度が25°Cを超えないような速度で37の濃塩酸10mLを入れた。1時間撹拌し、ろ過してテトラヒドロフラン20mLで洗浄し、得られた固体を水60mLに溶解させ、反応液の温度を10~20°Cに下げ、ゆっくり225の水酸化ナトリウム溶液26mLを滴下し、pH=3~35に調節し、225の水酸化ナトリウム溶液34mLを滴下し続け、pH=7~8に調節し、薄黄色い固体が析出し、滴下中は温度が20°Cを超えないようにした。ろ過して水12mL×2で洗浄し、減圧乾燥して薄黄色の44アミノフェノキシNデューテロメチルピコリンアミドを501g得、純度が99で、収率が82であった。1HNMRδ519666668686688707736845872MScalcdForC13H10D3N3O2Cl246found247MH3:4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドCM4307の製造窒素の保護下で、50Lの乾燥したオートクレーブにジクロロメタン1730gとジメチルスルホキシド292kgを入れ、室温で撹拌しながら4Nピコリンアミド265kg、1076molを入れた。1クロロ4イソシアネート2トリフルオロメチルベンゼン250kg、126mol105eqをジクロロメタン700kgに溶解させ、オートクレーブに滴下し、室温で10min反応させ、氷塩水で3±2°Cに下げた。オートクレーブに1060kgの純水を滴下し、かつ温度を3±2°Cにに制御し、滴下終了後撹拌を30分続け、遠心、ろ過し、ジクロロメタン700kgで製品を洗浄し、得られた製品を24時間減圧乾燥し、白色粉末状の固体48kgを得、純度が998で、収率が954であった。1HNMRδ715717719740759769813851875890922MScalcdforC21H13D3ClF3N4O3467found468MH実施例54:4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドpトルエンスルホン酸塩CM4307TsOHの製造無水エタノール4500kgを100Lのオートクレーブに入れ、撹拌し始め、4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミド450kg、962mol、1eq及びpトルエンスルホン酸一水和物066kg、347mol、036eqをそれぞれ入れ、温度を78°Cに上昇させ、固体が全部溶解するまで40分間還流させた。pトルエンスルホン酸一水和物161kg、846molを無水エタノール450kgに、温度を70°Cに上昇させて溶解させた。さらに、溶液を上述100Lのオートクレーブに入れ、温度を0~2°C、その温度に30分間維持した。遠心、ろ過し、無水エタノール1350kgで製品を洗浄し、24時間減圧乾燥し、標題化合物を白色又は白色に近い固体として575kgを得、純度が993で、収率が934であった。1HNMRδ23071572072375275576376880381485689191793613CNMRδ2112611117115211701207121612191228123212461256127212901323138813951399144114661472152815991707ppm液相条件:Agilent1100Series、カラム:Synergi4μPOLARRP80A、250×46mm、4μm、カラム温度:25°C、検出波長:UV210nm、移動相:A:リン酸二水素アンモニウム10mmolL、B:メタノール、仕込み量:10μL、流速:08mLmin、分析時間:70min,勾配プログラム:0~15分は50移動相Bで、15~32分は移動相Bが75に増加し、さらに32~55分は75移動相Bで23分間溶離させる。保持時間:495min、4711min。実施例6化合物CM4307の合成1:tブチル4クロロピコリネートA7の製造4クロロピコリン酸を塩化チオニル40mLに懸濁させ、温度を80°Cにして還流させ、NNジメチルホルムアミド02mLを滴下し、2時間還流させた。減圧でジメチルスルホキシドを除去して薄黄色の塩化アシルを得、ジクロロメタン60mLを入れた。40°Cで、上述で調製したジクロロメタン溶液をtブタノール25mL、ピリジン20mL及びジクロロメタン80mLの混合溶液に滴下した。この反応液を50°Cにし、16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、酢酸エチル150mLを入れ、飽和食塩水で洗浄し50mL×2、さらに水酸化ナトリウム溶液1Nで洗浄し50mL×2、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で溶媒を除去し、減圧乾燥して標題化合物を薄黄色固体として111g得た。純度が95で、収率が78であった。1HNMRδ156780802869MScalcdforC10H12ClNO2213found158MButH2:tブチル4δ152521664687735850MScalcdforC10H12ClNO2286found231MButH3:tブチル443ウレイドフェノキシピコリネートA9の製造室温で、1クロロ4イソシアネート2トリフルオロメチルベンゼン656mg、296mmol、105eqをジクロロメタン5mLに溶解させ、tブチル44アミノフェノキシピコレート805mg、281mmol、1eqのジクロロメタン5mL溶液をゆっくり上述の溶液に滴下し、室温で16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、得られた固体をカラムクロマトグラフィジクロロメタン:メタノール=30:1で分離して化合物を白色固体として14g得、純度が95で、収率が85であった。1HNMRδ153713718741759766813855906927MScalcdforC24H21ClF3N3O4507found508MH4:443ウレイドフェノキシピコリン酸A10の製造室温で、tブチル443ウレイドフェノキシピコリネート14g、276mmolをジクロロメタン20mLに溶解させ、トリフルオロ酢酸20mL及びトリエチルシラン05mLを入れ、50°Cに昇温して16時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、水50mL及び酢酸エチル70mLを入れ、分層し、有機相を捨て、水層をろ過して水で洗浄し30mL×2、標題化合物を薄緑色固体として減圧乾燥後11g得、純度が97で、収率が90であった。1HNMRδ7217257337577607678128649841017MScalcdforC20H12ClF4N3O4451found450MH5:4フェニルウレイドフェノキシNピコリンアミドCM4307の製造方法1:室温で、443ウレイドフェノキシピコリン酸05g、111mmol、1eqをNNジメチルホルムアミド5mLに溶解させ、111トリデューテロメチルアミン塩酸塩015g、222mmol、2eq、27アザ1Hベンゾトリアゾール1イルNNN’N’テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸エステルHATU、084g、222mmol、2eq及びNNジイソプロピルエチルアミンDIEA、086g、666mmol、3eqを入れ、室温で16時間撹拌した。上述の反応液に水20mLを滴下し、05時間撹拌し、ろ過して灰白色固体を得、酢酸エチル50mLを入れ、飽和食塩水で10mL×3洗浄し、分層し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去して042gの白色に近い固体CM4307を得、純度が97で、収率が81であった。1HNMRδ715717719740759769813851875890922MScalcdforC21H13D3ClF3N4O3467found468MH方法2:443ウレイドフェノキシピコリン酸05g、111mmolをメタノール10mLに懸濁させ、室温で濃硫酸2mLを入れて3時間還流させ、減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィジクロロメタン:メタノール=10:1で分離して白色固体の443ウレイドフェノキシピコリン酸メチルA11046gを得、純度が95で、収率が90であった。1HNMRδ385718721743759766813859906927MScalcdforC21H15ClF3N3O4465found466MH443ウレイドフェノキシピコリン酸メチルを10mLのテトラヒドロフランを入れた三口瓶に置き、撹拌しながら111トリデューテロメチルアミンの塩酸塩、及び400メッシュの無水炭酸カリウム179mg、13mmol、2eqを入れ、室温で撹拌して20時間反応させた後、水5mLとメチルtブチルエーテル15mLを入れ、撹拌して分層させ、有機相を得た。水相をメチルtブチルエーテル10mLで抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムを入れて乾燥し、ろ過し、減圧で溶媒を除去してCM4307の白色に近い固体261mgを得、純度が96で、収率が86であった。1HNMRδ715717719740759769813851875890922MScalcdforC21H13D3ClF3N4O3467found468MH実施例7重水素化ジフェニル尿素化合物のラットにおける薬物動態学の評価7~8週齢で、体重約210gの雄のSpragueDawleyラット8匹を4匹ずつ2組に分けラット番号:対照組は13~16、実験組は9~12、3mgkgの投与量でa重水素化されていないNフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素対照化合物CM4306又はb実施例1で製造したNフェニルΝ’4ピリジルオキシフェニル尿素本発明化合物CM4307を一回経口投与し、その薬物動態学の違いを比較した。ラットを標準飼料で飼養し、クロルジアゼポキシドを投与した。実験前日の夜は、クロルジアゼポキシドの投与を停止し、薬物を投与してから2時間後再びクロルジアゼポキシドを投与した。試験前16時間から飼料を止めた。薬物は30PEG400で溶解した。眼窩採血を行い、採血の時点は投与後0083時間、025時間、05時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間であった。ラットにエーテルを吸わせて一旦麻酔し、眼窩から300μLの血液サンプルを試験管に採集した。試験管内に30μLの1ヘパリン塩溶液があった。使用の前に、試験管を60°Cで一晩乾燥した。最後の時点の採血が終わったら、ラットをエチルエーテルで麻酔して殺めた。採血後、充分に混合するように、すぐやさしく試験管を5回以上逆さまにした後、氷の上に置いた。血液サンプルは4°Cで5000rpmで5分間遠心し、血清を赤血球と分離した。ピペットで100μLの血清をきれいなプラスチックの遠心管に取り、化合物の名称と時点を書いた。LCMS分析の前は血清を80°Cで保存した。その結果は図1及び2に示す。結果から、CM4307はCM4306よりも、半減期Τ12が延びそれぞれ1±21時間と86±14時間、曲線下の面積AUC0∞が顕著に増加しそれぞれ1125±2472nghmLと7328±336nghmL、見かけ除去率が減少するそれぞれ275±52nghmLと410±187nghmLことが示された。以上の結果から、本発明化合物は動物の体内でより優れた薬物動態学の特性を持つため、より良い薬効学の特性と治療効果があることがわかった。さらに、重水素化によって、本発明化合物の生体における代謝過程が変わる。特にフェニル基におけるヒドロキシ化が困難になることで、初回通過効果が低下する。この場合、投与量を変えることによって長期効果のある製剤とすることができ、長期効果のある製剤の様態で適用性を改善することもできる。さらに、重水素化によって、薬物動態学の作用がかわる。それは、重水素化物は完全に別の水和物膜を生成することによって、生体における分布が重水素化されていない化合物と明らかに違うためである。実施例8:CM4307のヒト肝細胞癌SMMC7721によるヌードマウスの移植腫瘍の生長に対する抑制の薬効学的評価6週齢の雌Balbcnunuヌードマウス70匹は、上海試験動物資源中心上海シップルビーケー実験動物有限公司から購入した。SMMC7721細胞は、中国科学院上海生命科学院上海、中国から購入した。腫瘍のヌードマウス移植モデルの構築:対数成長期のSMMC7721細胞を収穫し、計数後細胞を1×PBSに懸濁させ、細胞懸濁液の濃度が15×107mLになるように調整した。1mLの注射器でヌードマウスの右側の脇の皮下に腫瘍細胞を3×10602mL匹で接種した。合計で70匹のヌードマウスを接種した。腫瘍の体積が30~130mm3になった時点で、動物を無作為に分け、合計58匹で、各群における腫瘍の体積の平均値の差を平均値の10未満とし、そして投与を始めた。試験の投与量の群分けの設定は下記表1に示す。試験期間中において、動物の体重と腫瘍の大きさを週に2回測定した。毎日臨床の症状を観察して記録した。投与終了の時、写真を撮って腫瘍の大きさを記録した。各群に1匹ずつマウスを殺めて腫瘍組織を取り、4パラホルムアルデヒドで固定した。投与終了後、観察を続け、腫瘍の平均値が2000mm3を超えた時、又は動物に瀕死状態が現れた時、動物を殺めて、解剖し、腫瘍組織を4パラホルムアルデヒドで固定した。腫瘍体積の算式は、TVa×b2/2である。ただし、a、bはそれぞれ腫瘍を測量した長さと幅を表す。相対腫瘍体積の算式は、RTVVt/V0である。ただし、V0は群分けして薬物を投与する時の腫瘍体積で、Vtは測量の時の腫瘍体積である。抗腫瘍活性の評価指標である相対腫瘍増殖率T/Cの算式は、T/C×100である。TRTVは治療群のRTVで、CRTVは陰性対照群のRTVである。治療効果の評価基準:相対腫瘍増殖率T/C≦40で、かつ統計学の分析でp<005である場合、効果があるとする。結果は図3に示す。CM4306とCM4307は、10、30、100mgkgの一回投与量で毎日胃灌流による投与を2週間続けると、両者とも投与量依存性の腫瘍生長の抑制作用を表した。投与終了時、CM4306のT/Cはそれぞれ569、406及び322であった。CM4307のT/Cはそれぞれ536、408及び196であった。中でも、100mgkg投与量群のT/Cはいずれも<40で、腫瘍体積は対照群と比べると、顕著な差異がありp<001、顕著な腫瘍生長の抑制作用を表した。CM4307の高投与量の100mgkg群は、腫瘍の抑制作用がCM4306の高投与量群よりも強く最良のT/Cはそれぞれ196と322、15日、腫瘍体積の群間の比較では顕著な差異があったp<001。CM4306と比べると、CM4307の腫瘍抑制率の絶対値が10以上増加し、相対的に増加の幅は約60で、より顕著な腫瘍生長の抑制作用を示した。また、試験中において他の薬物に関連する毒性反応が見られなかった。実施例9薬物組成物化合物CM4307実施例120g澱粉140g微晶質セルロース60g通常の方法で、上述物質を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、1000個のカプセルを得た。各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。"