"式Iの化合物、またはその塩であって、式中、R1が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルおよびアリルから選択され;R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;R3が水素であるか;またはR2およびR3が一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択される、化合物またはその塩の調製のためのプロセスであって;前記プロセスは、以下の工程:a式7Aのアントラニル酸誘導体であって、式中Rが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである誘導体と、式8Aの3-オキソプロパン酸誘導体であって、式中、XがOHまたは脱離基である誘導体とを反応させて、それによって、式9Aの化合物:を得る工程と;b必要に応じて、化合物9Aのエステル基CO2Rを、対応するカルボン酸CO2Hへけん化して、式10Aの化合物を得る工程、および酸10Aを式11A:のその活性化された誘導体へ変換する工程であって、ここで、Yが脱離基である工程と;c工程aで得られた化合物9A、または工程bで得られた化合物11Aを、塩基の存在下において式Iの化合物またはその塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。請求項1に記載のプロセスであって、以下の工程:a式7Aのアントラニル酸誘導体と式8Aの3-オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式9Aの化合物を得る工程と;b工程aで得られた化合物9Aを、塩基の存在下で、式Iの化合物またはその塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。請求項1に記載のプロセスであって、以下の工程:a式7Aのアントラニル酸誘導体と式8Aの3-オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式9Aの化合物を得る工程と;b化合物9A中のエステル基CO2Rを、対応するカルボン酸CO2Hへけん化し、それによって、式10Aの化合物を得る工程、および酸10Aを式11Aのその活性化された誘導体へ変換する工程と;c工程bで得られた化合物11Aを、塩基の存在下で、式Iの化合物またはその塩へ変換する工程と;を包含する、プロセス。請求項1に記載のプロセスであって、ここでR1がエチルであり、R2がクロロであり、およびR3がHであり、ならびに前記化合物が、式Iの化合物であるラキニモドであって、式1の構造:によって示される化合物または式1の前記化合物の塩である、プロセス。前記塩がナトリウム塩である、請求項4に記載のプロセス。請求項4または5に記載のプロセスであって、以下の工程:a式7のN-メチル6-クロロアントラニル酸塩と、式8の3-エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸誘導体とを反応させて、式9の2-クロロ-6-3-エチルフェニルアミノ-N-メチル-3-オキソプロパンアミド安息香酸塩を得る工程と;b必要に応じて、化合物9のエステル基CO2Rを、対応するカルボン酸CO2Hへけん化して、それによって、式10の化合物を得る工程、および酸10を式11のその活性化された誘導体へ変換する工程と:c工程aにおいて得られる化合物9または工程bで得られる化合物11を、塩基の存在下で、ラキニモド1またはその塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。請求項6に記載のプロセスであって、以下の工程:a式7のN-メチル6-クロロアントラニル酸塩と、式8の3エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸誘導体とを反応させて、それによって式9の2-クロロ-6-3-エチルフェニルアミノ-N-メチル-3-オキソプロパンアミド安息香酸塩を得る工程と;b工程aにおいて得られる化合物9を、塩基の存在下において、ラキニモド1またはその塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。請求項6に記載のプロセスであって、以下の工程:a式7のN-メチル6-クロロアントラニル酸塩と、式8の3エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式9の2-クロロ-6-3-エチルフェニルアミノ-N-メチル-3-オキソプロパンアミド安息香酸塩を得る工程と;b化合物9におけるエステル基CO2Rを、対応するカルボン酸CO2Hへけん化し、それによって、式10の化合物を得る工程、および酸10を式11のその活性化された誘導体へ変換する工程と;c工程bで得られる式11の化合物を、塩基の存在下においてラキニモド1またはその塩に変換する工程と;を包含する、プロセス。Rがメチル、エチルまたはベンジルである、請求項1~8のいずれかに記載のプロセス。XおよびYが各々、ハロゲン、好ましくはクロロである、請求項1~9のいずれかに記載のプロセス。XがOHである、請求項1~10のいずれかに記載のプロセス。工程aが、活性化剤の存在下で行われる、請求項1~11のいずれかに記載のプロセス。前記活性化剤が、クロロギ酸エステル、好ましくはメチル、エチルまたはクロロギ酸ベンジル;ジホスゲン、トリホスゲン、および塩化アシル、好ましくは塩化ピバロイルからなる群より選択される、請求項12に記載のプロセス。工程aにおいて、化合物8Aが、別々の工程で調製され、次いで化合物7Aとの反応に導入される、請求項1~13のいずれかに記載のプロセス。工程aにおいて、化合物8Aが、その場で調製されて、一工程で化合物7Aと反応される、請求項1~14のいずれかに記載のプロセス。工程aが、塩基の存在下で行われる、請求項1~15のいずれかに記載のプロセス。化合物9Aを化合物Iへ、または化合物9を化合物1へ変換する前記工程が、塩基、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドの存在下において行われる、請求項1、2、4~7および9~16のいずれかに記載のプロセス。化合物11Aを化合物Iへ、または化合物11を化合物1へ変換する前記工程が、塩基、好ましくは、アルカリ金属アルコキシドの存在下において、および必要に応じて、ルイス酸の存在下において行われる、請求項1、3~6、および8~16のいずれかに記載のプロセス。式Iの化合物の塩を生成する、請求項1~18のいずれかに記載のプロセス。式Iの化合物ラキニモドの塩を生成する、請求項1~19のいずれかに記載のプロセス。前記塩が、ナトリウム塩である、請求項20に記載のプロセス。式Iの化合物をその塩に変換する工程をさらに包含する、請求項1~18のいずれかに記載のプロセス。式Iの前記化合物が、式Iのラキニモドである、請求項22に記載のプロセス。前記塩が、ナトリウム塩であり、前記プロセスが、ラキニモド1とナトリウム含有塩基とを反応する工程を包含する、請求項23に記載のプロセス。前記ナトリウム含有塩基が、ナトリウムアルコキシド、好ましくは、ナトリウムメトキシド、エトキシド、またはtert-ブトキシドである、請求項24に記載のプロセス。ラキニモドナトリウムを調製するプロセスが、以下の工程:iアルコール溶媒中にラキニモドを懸濁する工程と;iiナトリウムアルコラートを添加して、溶液を形成する工程と;iii溶媒の部分的な除去によって前記溶液を濃縮する工程と;iv前記濃縮された溶液を冷却して、結晶を形成する工程と;vラキニモドナトリウム結晶を単離する工程と;を包含する、プロセス。工程iで用いられる前記ラキニモドが、請求項1~18のいずれかに記載のプロセスによって調製される、請求項26に記載のプロセス。式7の構造:によって示され、式中、Rが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中、Rがメチル、エチルまたはベンジルである、化合物。式8の構造:によって示され、式中Xが脱離基である、化合物。式9の構造:によって示され、式中Rがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Rがメチル、エチルまたはベンジルである、化合物。式10の構造によって示される、化合物。式11の構造:によって示され、式中Yが脱離基である、化合物。多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置する方法であって、その必要な被験体に対して、請求項1~27のいずれかに記載のプロセスによって調製される、式1のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法。多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置するのにおける使用のための、請求項1~27のいずれかのプロセスによって、調製されるような、式1のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩。ラキニモド合成のための上述の方法は、中間体1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソ-キノリン-3-カルボン酸6およびそのアルキルメチルエステル5に基づく。このようなアプローチの主な不利な点は、塩基性条件および酸性条件のもとでの酸の脱炭酸が容易であるWennerbergらを参照のことであって、これは、最終生成物の収率の有意な低下につながり、かつ最終生成物精製およびナトリウム塩形成の段階を複雑にさせる。メチルエステル5でさえ、取り扱いには完全に無水の条件を必要とする。この背景を考えれば、ラキニモドおよび他のキノリン-3-カルボキサミド誘導体の大規模調製のためにさらに適切な合成配列が望ましい。発明の要旨本発明は、キノリン-3-カルボキサミド誘導体、例えば、ラキニモドおよびその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。本発明はさらに、このようなプロセスにおける特定の中間体に関する。本明細書で考慮されるとおり、本発明は概して、一般式Iのキノリン-3-カルボキサミド誘導体またはその塩であって、式中、R1が水素、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチルおよびアリルから選択され;R2がメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選択され;R3が水素であるか;またはR2およびR3が一緒になって、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびイソプロピリデンジオキシから選択される、誘導体またはその塩の調製のためのプロセスに関する。前記プロセスは、以下の工程:a式7Aのアントラニル酸誘導体であって、式中Rが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールである誘導体と、式8Aの3-オキソプロパン酸誘導体であって、式中、XがOHまたは脱離基である誘導体とを反応させて、それによって、式9Aの化合物:を得る工程と;b工程aで得られた化合物9Aを、塩基の存在下で式Iの化合物、またはその塩に変換するすなわち、環化する工程と;を包含する。好ましくは、この塩は薬学的に許容される塩である。あるいは、別の実施形態では、化合物9Aは最初に、化合物9Aにおけるエステル基CO2Rを対応するカルボン酸CO2Hへけん化して、式10Aの化合物を得ること、および酸10Aを式11Aのその活性化された誘導体へ変換することによって、その活性化されたエステル誘導体へ変換され得:ここで、Yは脱離基である。化合物11Aは次に、塩基の存在下で、および必要に応じてさらにルイス酸の存在下で、式Iの化合物またはその塩へ変換環化される。1つの現在好ましい、ただし非限定的な実施形態では、本発明に記載されるプロセスを用いて、式Iの化合物であって、式中R1が、エチルであり、R2がクロロであり、かつR3がHである化合物が調製される。この化合物は、式1の構造によって示されるラキニモド、またはその塩、例えば、ナトリウム塩である:この実施形態によれば、このプロセスは以下の工程:a式7のN-メチル6-クロロアントラニル酸塩であって、式中Rがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであるN-メチル6-クロロアントラニル酸塩と、式8の3-エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸誘導体であって、式中XがOHまたは離脱基である誘導体とを反応させて、式9の2-クロロ-6-3-エチルフェニルアミノ-N-メチル-3-オキソプロパンアミド安息香酸塩を得る工程と;b工程aで得られる化合物9を、塩基の存在下において、ラキニモド1またはその塩へ変換するすなわち環化する工程と、を包含する。あるいは、別の実施形態によれば、工程aで得られる化合物9は、最初に、化合物9におけるエステル基CO2Rを対応するカルボン酸CO2Hへけん化して、式10の化合物を得ること、および酸10を式11のその活性化された誘導体へ変換することによって、その活性化されたエステル誘導体へ変換され得:式中、Yは脱離基である。化合物11は次に、塩基の存在下で、および必要に応じてさらにルイス酸の存在下で、式Iのリキニモドまたはその塩へ変換環化される。一実施形態では、塩基の存在下において、化合物11Aを化合物Iへ変換する工程は、化合物Iの塩を直接生成する。別の実施形態では、塩基の存在下において、化合物11を化合物1に変換する工程は、化合物1ラキニモドの塩を直接生成する。次いで、酸が、化合物Iまたは1の塩を、対応する酸型すなわち、エノールに変換するために必要に応じて追加されてもよく、必要に応じて、塩基が、化合物Iまたは1の塩型を形成するために追加されてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。本明細書に記載されるプロセスで用いられる中間化合物におけるR基は、アルキル、アリール、またはアリールアルキルである。好ましくは、Rは、メチル、エチルまたはベンジルである。本明細書に記載のプロセスで用いられるX基およびY基は、各々が脱離基、例えばハロゲンF、Cl、BrまたはI、またはスルホニルオキシ例えば、メシラートOMs、トリフラートOTr、トシラートOTsなどである。XおよびYの他の例としては、限定するものではないが、OBt、ONSuまたはOCOR’が挙げられ、ここでR’がアルキル、アリールまたはアリールアルキルである。他の適切な脱離基はさらに、本明細書において以降に記載されている。好ましくは、XおよびYのいずれかは、ハロゲン、例えばClである。別の好ましい実施形態では、XはOHである。プロセスの工程a、すなわち、化合物7Aと化合物8Aとの反応または、例えば、化合物7と化合物8の反応は、活性化剤の存在下で行われてもよい。活性化剤の非限定的な例は、クロロギ酸エステル類例えば、好ましくはメチル、エチルまたはクロロギ酸ベンジル;ホスゲン類、例えば、ジホスゲンおよびトリホスゲン;ならびに塩化アシル、例えば、塩化ピバロイルである。工程aは必要に応じて、さらに塩基の存在下において行われてもよい。活性化アシル基を含む式8Aの化合物は、工程aの前に別の工程で調製されて、化合物7Aとの反応に加えられてもよく、あるいは、化合物8Aは、その場で形成されて、化合物7Aと一工程で反応されてもよい。化合物9Aを化合物Iへ変換する工程は、塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキシドの存在下で行われてもよい。化合物9Aが最初にアシル化誘導体11Aに変換される場合には、化合物11Aを化合物Iに変換する工程は、塩基の存在下において、必要に応じてさらにルイス酸の存在下において行われてもよい。いくつかの実施形態では、化合物9Aを化合物Iに変換する工程は、式Iの塩を直接生成する。他の実施形態では、この塩は、酸性型すなわち、エノールに戻されてもよく、塩基が追加されて塩が再形成されてもよい。従って、一実施形態では、本発明のプロセスはさらに、式Iの化合物をその塩に変換する工程を包含する。例えば、式Iの化合物が、式Iのラキニモドである場合、そのプロセスはさらに、ラキニモドをその塩、好ましくはナトリウム塩に変換することを包含する。この実施形態によれば、このプロセスは、ラキニモド1とナトリウム含有の塩基とを反応させ、それによってそのナトリウム塩を得る工程を包含する。そのナトリウム含有塩基は、ナトリウムアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド,ナトリウムtert-ブトキシドなどであってもよい。一実施形態では、ラキニモドをそのナトリウム塩に変換するためのプロセスは、以下の工程を包含する:iアルコール溶媒中にラキニモドを懸濁する工程と;iiナトリウムアルコラートを添加して、透明な溶液を形成する工程と;iii溶媒の部分的な除去によってこの溶液を濃縮する工程と;ivこの濃縮された溶液を冷却して、結晶を形成する工程と;vラキニモドナトリウム結晶を単離する工程と。他の実施形態では、本発明は、多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置する方法であって、その必要な被験体に対して、本明細書に記載されるプロセスによって調製された、式1のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する工程を包含する、方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、多発性硬化症またはクローン病、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、ギランバレー症候群、およびループスより選択される自己免疫疾患を処置するのにおける使用のための、本明細書に記載されるプロセスによって調製された、式1のラキニモド、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されるプロセスによって生成される特定の中間体は、新規であり、かつ本発明のさらなる実施形態に相当する。例えば、一実施形態では、本発明は、式7の構造:によって示され、式中、Rが、アルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中、Rがメチル、エチルまたはベンジルである、中間化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式8の構造:によって示され、式中Xが脱離基である、中間化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式9の構造:によって示され、式中Rがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Rがメチル、エチルまたはベンジルである、中間化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式10の構造によって示される、中間化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式11の構造:によって示され、式中Yが脱離基である、中間化合物を提供する。さらに、本発明の実施形態および適用性の全範囲は、本明細書において以降に示される詳細な説明から明らかになる。しかし、その詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のために示しているに過ぎないことが理解されるべきである。なぜならこの詳細な説明によれば、当業者には、本発明の主旨および範囲内の種々の変化および改変が明白になるからである。発明の詳細な説明本発明は、一般式Iのキノリン-3-カルボキサミド誘導体、またはその塩の合成のためのプロセスに関する。このようなプロセスの非限定的な例は、構造式1のラキニモドまたはラキニモドナトリウムのようなその塩の調製に関する。本発明はさらにこのようなプロセスで形成される特定の中間体に関する。化学的な定義:アルキル基とは、直鎖および分岐鎖を含む任意の飽和脂肪族化合物を指す。一実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてC1-C12-アルキルと命名される1~12個の炭素を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてC1-C6-アルキルと命名される1~6個の炭素を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてC1-C4-アルキルと命名される1~4個の炭素を有する。このアルキル基は、非置換であってもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される1つ以上の基によって置換されてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。アリール基とは、6~14個の炭素原子を含む芳香族環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式などであってもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチルであり、これには、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどを含む。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。アルキルアリール基とは、本明細書に記載のアリール基に結合された本明細書に記載のようなアルキル基である。このアリール基は、非置換であっても、または利用可能な炭素原子を通じて、アルキルについて本明細書において上記で規定される1つ以上の基で置換されてもよい。一般式Iのキノリン-3-カルボキサミド誘導体を調製するための本発明のプロセスは、スキーム2:に図示される。このプロセスは、スキーム3:に図示される、式1のラキニモドを調製するために用いられ得る。別の実施形態の各々についてさらにここで言及する。しかし、当業者には、本明細書に提供される任意の説明が実際は代表例であって、本発明の広範な範囲を限定すると解釈されるべきではないことが明らかである。このプロセスの工程aは、式7Aのアントラニル酸誘導体と、式8Aの3-オキソプロパン酸誘導体とを反応させ、それによって式9Aの化合物を得る工程を包含する。例えば、ラキニモドを調製するために適用される場合、この工程は、N-メチル6-クロロアントラニル酸塩7と3-エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸誘導体8とを反応させ、それによって、式9の化合物を得る工程を包含する。化合物7A、9A、7または9におけるRは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくはメチル、エチルまたはベンジルである。化合物8Aまたは8における置換基Xは、OHまたは脱離基、例えば、ハロゲン、O-スルホニルすなわち、スルホニルオキシ、OBtO-ベンゾトリアゾール、ONSuスクシンイミド-オキシ、またはOCORb式中Rbは、アルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチルまたはフェニルなどである。現在好ましい脱離基は、ハロゲン、例えば、Clである。適切な脱離基の他の例は、本明細書において以下に記載される。本明細書において原料として用いられる、N-メチル6-クロロアントラニル酸塩7または式7Aの他の同様の誘導体は、本明細書に例示されるような市販の6-クロロアントラニル酸から生成されてもよいし、および/またはWO2006/072370、WO2002/028818、独国特許発明第3936229号、米国特許第4,633,009号、またはOrg.Lett,2009年,第11巻,第8号,第1677~1680頁各々の内容が、本明細書において参照によって援用されるに記載される周知の方法によって生成されてもよい。3-エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸8,X=OHまたは式8Aの他の類似の誘導体を、市販のN-エチルアニリンまたは他のN-アルキル化アニリン類およびマロン酸誘導体例えば、メルドラム酸またはモノアルキルマロネート、例えばモノエチルマロネートまたはその対応するアシル誘導体から、本明細書に例示される手順、および/または例えば、TetrahedronLett.,1989,第30巻,第23号,第3073~3076頁;Chem.Pharm.Bull.,1985年,第33巻,第4878~4888頁;およびOrg.Lett.,2002年,第4巻,第9号,第1415~1418頁各々の内容が本明細書において参照によって援用されるによって生成され得る。工程aは、式1のラキニモドの調製に適用される場合、N-メチル6-クロロアントラニル酸塩7と3-エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸誘導体8とを反応させることによって、N-メチル6-クロロアントラニル酸塩7をラキニモド中間体9へと変換する工程を包含する。さらに、一般的には、工程aは、アミン7Aとカルボン酸8Aとを反応することによって、式9Aの化合物を調製する工程を包含する。X=OHについては、このプロセスは、アミン7または7A、およびカルボン酸8または8Aの反応に相当し、ここでアミド結合が形成されている。アミド結合は典型的には、カルボン酸類およびアンモニアまたはアミン類の縮合から合成される;しかし、水の排除は高温例えば、200°Cを超えるでのみ生じるので、これらの2つの官能基の融合は一般的には、環境温度では自然には発生しない。従って、本発明のプロセスは、化合物8または8AここでX=OHであるで行われてもよいが、通常は最初に、カルボン酸を活性化することアミンでの処理の前に、酸の-OHを良好な脱離基に変換することによって通常は生じるプロセスが好ましい。カルボン酸を活性化するために、当業者は、いわゆるカップリング試薬を使用してもよく、カップリング試薬は、独立型の試薬として機能して、酸塩化物、混合無水物、二酸化炭素carbonicanhydrideまたは活性なエステル類などのような化合物を生成する。従って、Xは、任意の脱離基、例えば、限定するものではないが以下であってもよい:aハロゲン、例えば、F、Cl、BrまたはI、さらに好ましくは、Cl。bORa、式中、Raは、アルキル、例えば、C1~C6の直鎖または分岐のアルキル、アリール、例えば、C6~C10アリール、またはアルキルアリール、例えば、C7~C12アリールアルキルである。好ましくは、Raは、C1~C4の直鎖または分岐のアルキル、フェニルまたはベンジルである。さらに好ましくは、Raはメチルまたはエチルである。cOCORb、式中Rbはアルキル、アリールまたはアルキルアリール、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチルまたはフェニルである。dアジドN3。eイミダゾリル。fORc、式中Rcは、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシマレイミド、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボン酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩、2-、3-、または4-ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、エトキシアセチレンなどである。gORd、式中Rdはアシル、ジアルキル-またはジアリールホスフェートまたはリン含有酸、ホウ素含有誘導体などの他の誘導体である。hORe、式中Reは、イソウレアisoureaであり、ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、ジイソプロピルカルボジイミドDIC1-エチル-3-3’-ジメチルアミノカルボジイミドHCl塩EDCまたはWSCなどのようなカルボジイミド類由来である。iSRf、式中Rfは、2-メルカプトピリジン、2-チアゾリン-2-チオールなどに由来する。j塩化シアヌルまたはフッ化シアヌルの誘導体、例えば4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル-4-メチル-モルホリニウムクロライドDMTMM;イソオキサゾリウム塩類、例えば、N-エチル-5-フェニルイソオキサゾリウム-3’-スルホナート、N-エチルベンズイソキサゾリウム-テトラフルオロボラート;向山試薬-2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージドなど、例えば2-ブロモ-3-エチル-4-メチルチアゾリウムテトラフルオロ-ボラートBEMT。上で言及した置換基Xについての各々の可能性は、本発明の別の実施形態に相当する。一実施形態では、活性化された酸誘導体は、酸塩化物であっても、または他の酸ハロゲン化物であってもよい。酸塩化物形成は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、トリホスゲン、POCl3、PCl3、PCl5など、好ましくは塩化チオニルのような試薬を用いることによって行ってもよい。この酸塩化物を、N-メチル6-クロロアントラニル酸塩7またはより一般的には、式7Aの化合物で処理して、式9の化合物またはより一般的には、式9Aの化合物を生成する。この反応は、典型的には、有機溶媒の存在下で行われる。適切な有機溶媒としては限定するものではないが、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素、エステル類、エーテル類、ニトリル類、ケトン類、アミド類およびそれらの混合物;好ましくはジクロロメタン、トルエン、またはジイソプロピルエーテルが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。あるいは、活性化された酸誘導体は、化合物8またはより一般的には、式8Aの化合物の混合された無水物であってもよく、これは、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルクロロギ酸エステル、塩化ピバロイル、またはBoc無水物などでの処理によって当該分野で公知の任意の方法によって調製され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。アミド9または9Aの調製はまた、活性剤、例えば、塩化ピバロイルを、塩基の存在下で有機溶媒中の化合物8または8Aの溶液に導入して、それによって混合無水物を得ること、続いてこの混合無水物とアミン7または7Aとを反応させることによって行ってもよい。この反応は好ましくは、混合無水物の分離および精製なしに、すなわち、ワンポット合成によって、行われる。この反応は典型的には、有機溶媒の存在下で行われる。適切な有機溶媒としては、限定するものではないが、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素、エステル類、エーテル類、環状エーテル類、DMF、NMPおよびそれらの混合物;好ましくは塩化メチレンが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。この工程で用いられる有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、およびピコリン、好ましくはピリジンからなる群より選択され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。化合物9またはより一般的には、化合物9Aは典型的には、次の工程での使用のために十分に純粋であるが、必要である場合、任意の適切な技術によって、例えば、結晶化例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコールからによって、またはカラムクロマトグラフィーによって、さらに精製されてもよい。このプロセスの次の工程では、式Iの化合物は、塩基の存在下において、化合物9AのディークマンDieckmann環化によって調製される。例えば、一実施形態では、ラキニモド1は、塩基の存在下において、化合物9の環化によって調製される。この工程のための適切な塩基の例としては、限定するものではないが、金属水素化物例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど、金属炭化水素例えば、アルカリ金属とC1-4アルキル基、例えば、n-ブチルチリウムなど、アルコラート類例えば、C1-4アルコール類のヒドロキシ水素が、アルカリ金属、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド、チリウムメトキシド、チリウムエトキシド、チリウムt-ブトキシドなどによって置換されている化合物、アルカリ金属水酸化物例えば、NaOH、KOHなど、塩基性炭酸塩例えば、炭酸塩のアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、または炭酸塩のアルカリ土類金属塩類、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など、塩基性炭酸水素塩例えば、炭酸水素塩のアルカリ金属塩類、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など、有機塩基類例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンなど、塩基性樹脂およびポリマー、例えば、AmberlystA-26樹脂OH-型および好ましくは金属水素化化合物例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど、アルコラート類例えば、NaOMe、NaOEt、t-BuONa、t-BuOKなど、塩基性樹脂類が挙げられる。現在の好ましい実施形態としては、アルコラート類例えば、NaOMe、NaOEt、t-BuONa、t-BuOKなどおよび塩基性樹脂類例えば、AmberlystA-26が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。上述の反応に用いられる塩基の量は、式9の化合物に基づいて、約0.1~100当量、好ましくは約1~5当量である。反応と干渉しないならば任意の溶媒を用いてもよく、この溶媒としては、例えば、ハロゲン化された溶媒例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムなど、脂肪族炭化水素例えば、n-ヘキサンなど,芳香族炭化水素例えば、ベンゼン、トルエンなど、エーテル類例えば、テトラヒドロフランTHF、ジエチルエーテルなど、極性の溶媒例えば、ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSOなど、アルコール類例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、2-メトキシエタノールなどなど、好ましくはアルコール類例えば、メタノール、エタノールなどが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。本発明の別の実施形態では、式9Aの中間体は、式Iの化合物に直接変換されるのではなく、化合物9Aは最初に、けん化されて、エステル部分CO2Rを対応するカルボン酸CO2H化合物10Aに変換され、続いて化合物10Aをその活性化された誘導体化合物11Aに変換され、ここでこの置換基Yは、置換基Xについて上記された任意の基であってもよく、ここで各々の可能性は、本発明の別の実施形態を規定する。次いで、化合物11Aを環化して式Iの化合物を生成する。けん化とは、アルコールおよびカルボン酸の塩カルボン酸塩を形成するための塩基性条件下におけるエステルの加水分解である。このけん化工程は、以下の2つのサブ工程にわけることができる:i塩基の添加による化合物10Aの塩の形成;ii酸の添加による反応混合物の酸化、続いて式10Aの化合物の分離。この反応での使用のための適切な塩基としては限定するものではないが、アルカリ金属およびアルカリ土類の炭酸塩類および水酸化物類、例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど;一級、二級および三級のアミン類、例えば、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、ルチジンなど;アンモニアおよび塩基性の樹脂などが挙げられる。現在好ましい塩基は、水酸化物、例えば、NaOHまたはKOHである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。けん化のための塩基の適切な量とは、例えば、対応するエステルに対して少なくとも一当量、好ましくは約1~約5当量;さらに好ましくはエステルの量に基づいて約1~約3当量である。この塩基は、適切な溶媒中の溶液として用いられてもよく、好ましい塩基性溶液は、アルコール中の無機水酸化物の溶液、例えば、限定するものではないが、メタノール中の水酸化ナトリウムの溶液である。けん化は、好ましくは約20°C~約100°C、好ましくは約40°C~約70°C、さらに好ましくは約50~約55°Cの温度範囲で行われる。けん化のための反応時間は一般的には、約15分~約48時間、好ましくは約30分~約18時間、およびさらに好ましくは約1~約5時間である。けん化は、通常圧力で行われても、上昇した圧力で行われても、または減圧で行われても、好ましくは正常圧力で行われてもよい。けん化反応のための適切な溶媒としては、限定するものではないがアルコール類、エーテル類、DMF、NMP、DMSO、水またはこれらの溶媒の適切な混合物が挙げられる。溶媒のいくつかの非限定的な例は、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはそれらと水との混合物である。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。化合物10Aの塩の形成後、酸を添加し、それによってカルボン酸部分を形成する。酸を添加して、約5~7.5の値、好ましくは約6.5~7の値までこの反応混合物のpHの調節をもたらす。適切な酸とは、無機の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、または硫酸;または有機の酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸またはプロピオン酸である。無機の酸、例えば、塩酸が現在好ましい。この酸は、典型的には、約-10°C~約75°C、特に約10°C~約25°Cの温度範囲で添加される。次いで、化合物10Aを、この反応混合物から、この反応混合物に水を添加して、2つの相を得ること、この有機層を分離すること、およびこの有機層をエバポレートして残渣を得ることによって単離してもよい。エバポレーションは、約45°C~約60°Cの上昇した温度で、および/または約1気圧未満の圧力で行ってもよい。化合物10Aの-COOH基を変換して活性化された酸誘導体11A、好ましくは塩化アシルY=Clを得ることは、酸8A;X=OHのその活性化された酸誘導体への変換について上記された方法を用いることによって行われ得る。最終的に、活性化された化合物11Aの式Iの化合物への環化は、有機溶媒中の塩基の存在下において行ってもよい。上記のディークマン環化について上記で用いられた任意の塩基および溶媒は、化合物11Aの化合物Iへの環化のための塩基および溶媒として機能し得る。適切な塩基の非限定的な例は、極性溶媒、例えば、NMP、トリエチルアミンもしくはピリジンの中、塩素系溶媒、例えばジクロロメタン、ジクロロエタンの中、またはトルエンの中の炭酸カリウムである。この反応はまた、限定するものではないが、MgCl2、ZnCl2、AlCl3、FeCl3、BiCl3、InCl3、H3BO3、LaCl3、NdCl3、SmCl3、DyCl3、ErCl3、YbCl3およびYbOTf3を含む、ルイス酸の添加によって促進され得る。一実施形態では、このプロセスは、式1のラキニモドの調製のために適用される。このプロセスは以下の工程:aエステル9の酸10へのけん化と;b酸10を、活性化された誘導体11、例えば、アシルハロゲン化物または任意の他の適切な活性なエステルへ変換する工程と;cこのようにして得られた化合物11のラキニモド1への環化と、を包含する。エステル9Aのカルボン酸10Aへのけん化、10Aの活性化された誘導体11Aへの変換、および11Aの化合物Iへの環化について上記された任意の条件は、エステル9をラキニモド1へ変換するプロセスに適切である。上述のプロセスは、式Iの化合物をその塩型で直接生成し得る。次いで、酸を必要に応じて、添加して、化合物Iの塩を対応する酸型すなわち、エノールに変換してもよく、必要に応じて、塩基を添加して、化合物Iの塩型を再形成してもよい。例えば、ラキニモドが調製される場合、塩基の存在下における環化の工程で、ラキニモドはその塩型で直接生成され得る。必要に応じて、酸を添加して、塩を中和し、ラキニモドをそのエノール型で形成してもよい。次に、必要に応じて、ラキニモドは、さらにその塩型、例えばそのナトリウム塩に変換され得る。ラキニモドのナトリウム塩の調製のためのプロセスは、米国特許第6,077,851号、および米国特許第6,875,869号各々の内容が本明細書において参照によって援用されるに開示される。米国特許第6,077,851号に例示される実施形態によれば、ナトリウム塩は、エタノール中にラキニモドを懸濁すること、5Mの水酸化ナトリウムをこの懸濁液に添加することによってpHを8~12に調節すること、この反応混合物を環境温度で30分間撹拌すること、および沈殿したラキニモドナトリウムを回収することによって得られる。このような方法では、ラキニモドナトリウムは、溶媒に溶解されず、従って、もしラキニモドナトリウム懸濁液中に存在するならば、どのような固体不純物も濾過によって除去されない。PCT公開番号WO2007/047863は、水にラキニモドナトリウムを溶解して水溶液を形成することと、この溶液を濃縮して濃縮溶液を形成することと、水混和性貧溶媒をこの濃縮溶液に添加してラキニモドナトリウム結晶を形成することと、ラキニモドナトリウム結晶を単離することとを包含する、ラキニモドナトリウムの再結晶化のためのプロセスを開示する。この出願は、ラキニモドナトリウムがアルコールにわずかに溶けるが、アルコール中の少量の水はラキニモドナトリウムの溶解度を有意に増大し、結晶化を完全に妨げ得ると述べている。従って、貧溶媒の添加は明らかに、ラキニモドナトリウムの沈殿に必須である。この改良されたプロセスにおいてさえ、塩形成の収率は、70から90へ変化される。PCT公開番号WO2010/001257は、多形相でラキニモドナトリウムを調製するためのプロセスであって、溶媒アルコールまたはケトン中にラキニモドを懸濁すること、続いて水酸化ナトリウム水溶液との懸濁液を添加すること、次いで得られた塊を加熱して透明な溶液を形成することを包含するプロセスを開示する。得られた溶液を必要に応じて濾過して、なんらかの外来物を除去するか、または炭素処理もしくはシリカゲルsilicaget処理する。ラキニモドナトリウムの結晶型での単離は、冷却、シーディング、溶液からの溶媒の部分的除去、溶液に貧溶媒を添加すること、またはそれらの組み合わせによって行う。所望の化合物の収率は約70~80である。ラキニモドをラキニモドナトリウムに変換するために本発明の状況では任意の上記の方法を用いてもよいが、本発明はさらに、ラキニモドナトリウムの調製のための改良されたプロセスであって、以下:iアルコール中にラキニモドを懸濁することと;iiナトリウムアルコラートを添加して、透明溶液を形成する工程と;iii溶媒の部分的な除去によってこの溶液を濃縮する工程と;ivこの濃縮された溶液を冷却して、結晶を形成する工程と;vラキニモドナトリウム結晶を単離する工程と、を包含するプロセスを提供する。工程aで用いられる適切なアルコール類としては、限定するものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、2-メトキシエタノールなど、好ましくは、メタノールおよびエタノールが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。工程bで用いる好ましいナトリウムアルコラートは、工程aで用いられるナトリウムおよびアルコールから形成されるアルコラートである。透明な溶液の形成は、室温でのラキニモドの完全な溶解までアルコール中でラキニモドとナトリウムアルコラートとを撹拌することによって、または必要に応じて、還流温度で、続いてなんらかの外因物質から溶液を濾過することによって達成され得る。工程cは、当業者に公知の手段による溶媒の部分的な除去、例えば、室温または加熱下で、大気圧または減圧下でのエバポレーションによる除去を包含する。その溶液は、そのもとの容積の約10~90まで、例えばそのもとの容積の約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85または90まで濃縮され得る。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。次いで、工程dは、この濃縮された溶液を約10°C以下の温度、例えば5°C、0°Cまたはそれ以下の温度まで冷却することによって実行される。上記の単離工程eは、濾過、真空濾過、デカンテーション、遠心分離またはそれらの組み合わせなどの方法によって行ってもよい。上記のプロセスによって得られる実質的に純粋なラキニモドナトリウム結晶をさらに、乾燥して、残留溶媒を排除する。乾燥装置の選択は、十分に当業者の能力内である。乾燥は、50~200mmHgのような減圧下で、約35°C~約75°Cのような温度で、残留溶媒の含量が所望のレベルに減少するまで行ってもよい。この乾燥は、約1~20時間のような、所望の結果を得る任意の所望の期間、行ってもよい。乾燥はまた、生成物の仕様次第でより短時間行われても、またはより長時間行われてもよい。温度および圧力は、用いられている溶媒の揮発性に基づいて選択され、前述は一般的な手引きとしてのみ解釈されるべきである。ラキニモドナトリウムを調製するプロセスは、簡易であり、かつ容易にリサイクルできる単純な溶媒のみを用いる。無水プロセス条件は、化合物の結晶化および乾燥を容易にする。このプロセスは、所望の純度>98.5および収率>90でラキニモドナトリウムを提供する。本出願によって記載されるプロセスによって調製され得るラキニモドの他の適切な塩類としては、限定するものではないが、チリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。好ましくは、この塩は薬学的に許容される塩である。これらの塩を生成するには、ラキニモドを、適切な試薬と反応させ、それによって、当業者に公知の方法を用いて、関連の陽イオンを導入する。中間体およびその調製のためのプロセス本明細書に記載されるプロセスによって生成される特定の中間体は、新規であって、かつ本発明のさらなる実施形態に相当する。例えば、一実施形態では、本発明は、式7の構造によって提示される中間体化合物であって、式中Rがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Rがメチル、エチルまたはベンジルである化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Xが脱離基である式8の構造によって示される中間化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式9の構造によって提示される中間体化合物であって、式中Rがアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり、好ましくは式中Rがメチル、エチルまたはベンジルである化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、式10の構造によって示される中間化合物を提供する。別の実施形態では、本発明は、Yが脱離基である式11の構造によって示される中間化合物を提供する。以下の実施例は、本開示を図示する目的について示しており、本発明の範囲または趣旨に対する制限と解釈されるべきではない。実験のセクション本発明を代表する特定の化合物は、以下の実施例および反応順序のとおり調製した。いかなる反応でも得られる収率を最適化するための試みは行わなかった。別段注記しない限り、本実施例で用いる材料は、容易に入手可能な市販の供給業者から入手するか、または化学合成の当業者に公知の標準的な方法によって合成した。各々の工程における仕上げの処理を、典型的な方法によって適用してもよく、ここでは、単離および精製は、必要に応じて、従来の方法、例えば、結晶化、再結晶化、蒸留、分配、カラムクロマトグラフィー、分取HPLCなどを選択または組み合わせることによって行う。実施例1.ラキニモドナトリウムの調製A.2-アミノ-6-クロロ-安息香酸のアミノ基のモノメチル化およびその引き続くエステル化によるメチル2-クロロ-6-メチルアミノ-ベンゾエートIIの調製スキーム4工程1:2-クロロ-6-メチルアミノ-安息香酸塩酸塩Iの調製:無水メタノール10mlを、乾燥した丸底フラスコ中に20~25°Cで、窒素雰囲気下で充填した。2-アミノ-6-クロロ-安息香酸201mg、1.17mmolを添加し、続いてパラホルムアルデヒド351.1mg、1.17mmolを添加した。その混合物を撹拌して0~5°Cまで冷却した。ナトリウムメトキシドの30重量溶液0.975ml,5.26mmolを滴下して、撹拌しながら温度を0~5°Cに維持した。その混合物を室温r.t.まで温めさせた。次いで、得られた溶液を1.5時間加熱還流し、次いでr.t.まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム209.1mg、5.5mmolを一度に添加し、得られた混合物を2時間加熱還流し、次いでr.t.まで冷却した。その反応物を、減圧下で溶媒の除去によって濃縮した。クロロホルム30mlおよびDM水20mlを添加し、その混合物を0~5°Cまで冷却し、そのpHを、撹拌しながら1NのHClを用いてpH=2~3に調節した。その有機相を分離して、わきにおいておいた。クロロホルム30mlを用いる抽出工程を、2回以上繰り返し、その有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、黄色っぽい固体を得た。収率:80。単離された生成物中間体I-Aの純度は97であったHPLCの面積。解析評価:1H-NMR300MHz,CDCl37.24m,1H、6.72d,J=7.5Hz,1H、6.59d,J-8.4Hz,1H、2.88s,3H。MS:MH:186工程2:メチル2-クロロ-6-メチルアミノ-安息香酸塩IIの調製:無水ジメチルホルムアミド29ml、5.5mmolを乾燥した丸底フラスコに、20~25°Cで、窒素雰囲気下で添加した。2-クロロ-6-メチルアミノ-安息香酸2.7g、12.15mmol工程1由来の中間体-IAを、20~25°Cで添加し、続いて無水炭酸カリウム2.517g、18.24mmolを添加し、得られた懸濁物を撹拌した。この混合物を90~95°Cまで加熱し、30分間撹拌した。.無水ジメチルホルムアミド10ml中のヨウ化メチル1.136ml、18.24mmolの溶液を調製して、約1時間にわたってこの混合物に添加し、90~95°Cの温度に維持し撹拌した。その混合物を90~95°Cで30分間撹拌し、次いでr.t.室温まで冷却した。DM水300ml、ヘキサン56mlおよび酢酸エチル24mlを添加し、その反応物を混合し、その相を分離した。その有機の相を分離して、わきに置いておいた。ヘキサン56mlおよび酢酸エチル24mlを用いる抽出工程を2回以上繰り返し、その有機の相を合わせて、100mlのブラインで3回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。その溶媒を減圧下で除去し、黄色っぽい油状物を得た。収率:95。単離された生成物の純度は、93であったHPLCの面積。解析評価:1H-NMR300MHz,CDCl37.18t,1H、6.69d,J=7.5Hz,1H、6.55d,J=6.3Hz,1H、3.92s,3H、2.84s,3H。MS:MH:200B.メチル-3-クロロ-3-オキソ-プロパノエートとN-エチルアニリンとの間の縮合による3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパン酸IVの調製、およびその後の加水分解スキーム5工程3:メチル3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパノエートIIIの調製:ジクロロメタンを乾燥丸底フラスコに20~25°Cで、窒素雰囲気下で添加した。メチル3-クロロ-3-オキソ-プロパノエート2.59ml、24.15mmolを添加し、続いてN-エチルアニリン2.97ml24.13mmolを添加し、その溶液をr.t.室温で14時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して、黄色っぽい油状物を得た。収率:100。単離された生成物の純度:98HPLCの面積。解析評価:1H-NMR300MHz,CDCl37.40m,3H、7.19m2H、3.79m,2H、3.66s,3H、3.16s,2H、1.13t,J=7.2Hz,3H。MS:MH:222;MNa:244工程4:3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパン酸IVの調製テトラヒドロフラン24mlおよびメチル-3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパノエートIII5.338g,24.13mmolを、丸底フラスコに添加した。水酸化チリウム1.16g、48.26mmolDM水23.2mlの溶液を調製して、反応物に一度に添加した。その反応物をr.t.室温で1.5時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル40mlおよび水20mlを添加した。その混合物を0~5°Cまで冷却し、そのpHを、撹拌しながら1MのHClを用いてpH=2~3まで調節した。有機の相を分離して、わきに置いておいた。酢酸エチル40mlおよびDM水20mlでの抽出を、2回以上繰り返し、その有機の相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。その溶媒を減圧下で除去して、黄色っぽい固体を得た。収率:85。単離された生成物の純度:95HPLCの面積。解析評価:1H-NMR300MHz,CDCl37.44m,3H、7.16m2H、3.2q,J=7.2Hz,2H、3.06s,3H、1.18t,J=7.2Hz,3H。MS:MH:208;MNa:230C.中間体IIおよびIVと中間体-IVとの間の縮合でメチル2-クロロ-6-[[3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパノイル]-メチルアミノ]安息香酸塩V化合物9を得るスキーム6工程5:無水ジクロロメタン50ml、3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパン酸IV2.634g、12.71mmolおよびピリジン2.8ml、34.66mmolを、丸底フラスコに20~25°Cで、窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物をr.t.室温で0.5時間撹拌し、次いで撹拌しながら0~5°Cまで冷却した。塩化ピバロイル2.1ml、17.32mmolを、温度を5°C未満に保持しながら滴下し、その混合物をさらに1時間0~5°Cで撹拌した。メチル2-クロロ-6-メチルアミノ-安息香酸塩II2.3064g、11.55mmolが含有される無水ジクロロメタン11mlの溶液を調製して、0°Cで反応物に添加した。その反応物をr.t.室温まで温めさせて、この温度で14時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチル180mlおよび0.1NのHC180mlの溶液を添加して、その相を混合して、水相を廃棄した。0.1NのHC180mlによる洗浄工程を、2回以上繰り返し、次いでその反応物を80mlのブラインを用いて2回、80mlのNaHCO3を用いて3回洗浄した。その有機の相を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、その溶媒を減圧下で除去して、残渣を得て、これをイソプロパノールから再結晶化し、オフホワイトの固体を得た。収率:80。単離された生成物の純度は100であったHPLCの面積。解析評価:1H-NMR300MHz,CDCl37.37m,5H、7.24m,1H、6.94m,2H、3.74s,3H、3.2q,J=4.8Hz,2H、3.13s,3H、2.94s,2H、1.18t,J=7.2Hz,3H。MS:MH:389;MNa:411D.化合物Vの分子内環化によるラキニモドナトリウムの調製スキーム7工程6:メチル2-クロロ-6-[[3-エチルフェニルアミノ-3-オキソ-プロパノイル]-メチル-アミノ]安息香酸塩Inter-V1.5g、3.858mmolおよび無水エタノール40mlを、丸底フラスコに20~25°Cで、窒素雰囲気下で添加し、その混合物を窒素下で、透明な溶液が得られるまで撹拌した。その溶液を0~5°Cまで冷却し、ナトリウムエトキシドの21重量の溶液を、撹拌しながら0~5°Cで温度を維持しながら添加した1.51ml、4.051mmol。その混合物を、さらに1時間0~5°Cで撹拌し、そのフラスコを冷蔵庫中に12時間置いた。その沈殿物を濾過して、白色粉末を得て、これを真空下で、25°Cで乾燥した。収率:90。単離された精製物の純度は、100であったHPLCの面積。解析評価:1H-NMR300MHz,DMSO7.29m,2H、7.17-7.05m,5H,6.82m,lH,3.67m,2H、3.26s,3H、1.01t,J=7.2Hz,3H。MS:MH:357;MNa:379実施例2.メチル2-クロロ-6-3-エチルフェニルアミノ-N-メチル-3-オキソプロパンアミド安息香酸塩9の調製3-エチルフェニルアミノ-3-オキソプロパン酸811mmol、塩化メチレン50mlおよびピリジン2.43ml、30mmolの懸濁液を、室温で30分間撹拌した。次いでその溶液を0°Cまで冷却し、塩化ピバロイル1.84ml、15mmolを滴下して、温度を5°C未満に保持した。0°C~5°Cで10分間の撹拌後、N-メチル6-クロロアントラニル酸塩710mmolを添加した。0°Cで1時間の撹拌後、その反応を室温で一晩約20時間進行させた。翌日、その反応溶液を酢酸エチル100mlで希釈し、0.1Nの塩酸3回で各回に50ml、ブライン50ml、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3回で各回に50mlおよびブライン50mlを連続して用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してエバポレートした。化合物9は、次の工程での使用に十分純粋であったが、必要であるならば、任意の適切な技術、例えば、結晶化によって、またはカラムクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。実施例3.ラキニモド1の調製a.無水エタノール25mlに溶解した95mmolに5°Cでナトリウムエトキシド0.37g、5.2mmolを添加した。この混合物を、この温度で1時間撹拌し、次いで室温で、TLC下で管理した。反応約2~3時間の終了後[この反応が、この時点までに完了しない場合は、この混合物をさらに1~2時間還流した]、水100mlをゆっくり添加し、続いて撹拌しながら1.0Nの塩酸6mlを滴下した。5°Cで30分後、結晶を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で40°Cで乾燥して、79の収率で、98.6というアッセイで1を得た。b.無水THF50ml中の910mmolの撹拌溶液に、ナトリウムメトキシドMEOH中に0.5Mとして3.6mmolを、N2雰囲気下で少しずつ滴下し、得られた混合物を2時間還流した。その混合物を冷却し、その溶媒を部分的にエバポレートして不溶性の塩を含有する濃縮溶液を得た。これをメタノール30ml、10MのNaOH1.07mL、10.7mmol、および水15.0mlの混合物に溶解した。次いで、5MのHC1水溶液2.4ml、12.0mmolを添加した。結晶性沈殿物を収集して、冷メタノールで洗浄し、乾燥して所望の化合物を87の収率で、98.9のアッセイで得た。c.50mlのメタノール中の910mmolの溶液を、TLCの管理下でAmberlystA-26OH-型の存在下で撹拌した。反応の完了後約15~16時間、1MのNaOH50mlを添加し、その混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液のpHを2MのHClを用いて6.5に調節し、その溶液を、セライトCeliteを通して濾過し、続いてpH6.5まで酸性にし、室温で1~2時間、5°Cで2~3時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過して、冷メタノールで洗浄して、減圧下で乾燥した。71の収率の生成物を97.6のアッセイで得た。d無水MgCl20.47g、5.0mmolを、5mLのCH2Clに添加し、撹拌し、その混合物を0~5°Cまで冷却した。ピリジン0.80mL、10.0mmolを添加し、その冷混合物を15分間撹拌した。次に、そのままのneat酸塩化物115mmolをゆっくり添加した。この冷反応混合物を15分間撹拌させた。次いで、この反応混合物を室温まで温めて、TLCの管理下で撹拌した。反応約1時間の終了後、その混合物を氷水でクエンチした。濾液のpHを、2MのHClを用いて6.5に調節し、その溶液を、セライトを通して濾過し、続いてpH1.5に酸性化し、室温で1~2時間、5°Cで2~3時間、撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、冷メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。64の収率の生成物を、90.8のアッセイで得た。実施例4.ラキニモド1ナトリウムの調製N-エチル-N-フェニル-1,2-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-5-クロロ-1-メチル-2-オキソキノリン-3-カルボキサミド15gを、メタノール100ml中に20~25°Cで、撹拌しながら懸濁し、続いてナトリウムメトキシドのメタノール溶液10mlのMeOH中に2.3gのMeONa20~25°Cで添加した。次いでこの反応物を15~30分間25~30°Cで撹拌した。得られた溶液を濾過して、メタノールを、50~55°Cでロータリーエバポレーターを用いて真空中で部分蒸留して、濃縮てラキニモドIナトリウム溶液を得た。得られた塊を0~5°Cに冷却し、続いて同じ温度で2時間撹拌した。このように形成した白色固体を濾過し、冷却したメタノール20mlで洗浄し、次いで真空中で60~65°Cで乾燥して、15g94のラキニモドナトリウム、HPLC純度:99.6を得た。0~5°Cで1時間の撹拌後、結晶が形成されなかった場合、得られた濾液を25~30°Cまで温めて、純粋なラキニモドナトリウム0.175gmをシードにし、次いで25~30°Cで4時間、および0~5°Cで2~3時間撹拌した。本発明は、本明細書の上記において部分的に示され、記載されたものに限定されるものではないことが当業者には明らかである。本発明の範囲は、本明細書において上記の種々の特徴の組み合わせおよびサブの組み合わせの両方を包含し、同様に変化型および改変も包含する。従って、本発明は、部分的に記載される実施形態に制限されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲および概念は、添付の特許請求の範囲を参照すればさらに容易に理解できよう。"