"BVnQnRnQnTnTcTcVcVcAnZのアミノ酸配列式を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、式中、Vn、Qn、Rn、Qn、TnおよびAnは、アミノ酸V、Q、R、TおよびAならびにそれらの非保存的および保存的アミノ酸置換を表わし;式中、TcおよびVcは、アミノ酸TおよびVならびにその保存的置換を表わし;式中、BおよびZは、既知の20個のアミノ酸またはその誘導体のいずれかであり;式中、は、BおよびXの各々について独立して0~20で変化する数であり;および式中、前記ペプチドは、VEGFに結合するか、invivoアッセイにおいて細胞へのVEGF結合を増強する。DRVQXQTTTVVA配列番号2のアミノ酸配列を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、式中、単離されたペプチドの位置5におけるアミノ酸Xは、アルギニンより疎水性である、前記単離されたペプチド。配列DRVQXQTTTVVA配列番号2の位置5におけるアミノ酸Xが、バリン、イソロイシン、グルタミン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、プロリン、アラニン、グリシン、またはアルギニンよりも疎水性であるこれらのアミノ酸のいずれかのバリアントからなる群より選択される、請求項2の単離されたペプチド。アミノ酸配列DRVQAQTTTVVA配列番号3、DRVQVQTTTVVA配列番号4、DRVQQQTTTVVA配列番号5およびDRVQMQTTTVVA配列番号6からなる群より選択される分子から本質的になる、請求項3の単離されたペプチド。DRVQRJTTTVVA配列番号48のアミノ酸配列を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、該単離されたペプチドの位置6におけるアミノ酸Jは、グルタミンよりも疎水性である、前記単離されたペプチド。配列DRVQRJTTTVVA配列番号48の位置5におけるアミノ酸Jが、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、プロリン、アラニン、グリシン、またはグルタミンよりも疎水性であるこれらのアミノ酸のいずれかのバリアントからなる群より選択される、請求項5の単離されたペプチド。アミノ酸配列DRVQRQTTTVVA配列番号1、RVQRQTTTVVAG配列番号29、VQRQTTTVVAGI配列番号30、DRVQVQTTTVVA配列番号4、DRVQMQTTTVVA配列番号5、DRVQQQTTTVVA配列番号6、DAVQRQTTTVVA配列番号39、DRAQRQTTTVVA配列番号40、DRVARQTTTVVA配列番号41、DRVQAQTTTVVA配列番号3、DRVQRATTTVVA配列番号11、DRVQRQATTVVA配列番号42およびDRVQRQTTTVVG配列番号47からなる群より選択される分子から本質的になる、請求項3の単離されたペプチド。再生活性を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチド。invitroアッセイにおいてVEGFに結合する、請求項1~8のいずれか一項に記載のペプチド。血管新生を促進する、請求項1~9のいずれか一項に記載のペプチド。保存的アミノ酸置換をさらに含み、invitroアッセイにおいてVEGFに結合する、請求項1~10のいずれか一項に記載のペプチド。内皮細胞へのVEGFの結合を増強する、請求項1~11のいずれか一項に記載のペプチド。血管新生促進因子の存在下において血管新生を増強する、請求項1~12のいずれか一項に記載のペプチド。血管新生促進因子の存在下において細胞遊走を増強する、請求項1~13のいずれか一項に記載の単離されたペプチド。神経成長刺激活性を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載の単離されたペプチド。環状ペプチドである、請求項1~15のいずれか一項に記載のペプチド。環状ペプチドが、式CBnDRVQXQTTTVVAZnC配列番号7またはACBnDRVQXQTTTVVAZnC配列番号8を有し、式中、アミノ酸Xは、アルギニンより疎水性である任意のアミノ酸であり、BおよびZは、既知の20個のアミノ酸またはそれらの誘導体のいずれかであり、nは0~20で変化する数であり、ZnおよびBnは環状ペプチドにおいてスペーサーとして用いられる、請求項16のいずれか1つのペプチド。ペプチドがポリマーに接合している、請求項1~17のいずれか一項に記載のペプチド。接合1~6アミノ酸のアミノ酸残基の内部欠失または挿入が存在する、請求項1~18のいずれか一項に記載のペプチド。異種のペプチドまたはポリペプチドに融合した請求項1~19のいずれか一項に記載のペプチドを含む、融合タンパク質。薬学的に受容可能なキャリアと請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドとを含む組成物。必要とする組織において細胞の増殖を促進する方法であって、前記組織を請求項21の組成物と接触させることを含む、前記方法。必要とする組織において血管新生を促進する方法であって、前記組織を請求項21の組成物と接触させることを含む、前記方法。創傷治癒の促進、熱傷、組織修復、骨修復、妊娠促進、心筋梗塞、心肥大、勃起不全の処置、血圧の調節、疾患または外傷後の血管再生、組織移植、または組織工学によるコンストラクトの背景において適用される、請求項22または23の方法。創傷治癒を促進する方法であって、前記創傷を請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチド、環状ペプチドまたは融合タンパク質と接触させることを含み、それにより創傷治癒が前記ペプチドまたは融合タンパク質の不在下における創傷治癒と比較して増強される、前記方法。神経保護を必要とする個体において神経保護または神経再生を促進する方法であって、神経細胞を請求項20の組成物と接触させることを含み、前記接触させることが、該接触させることの不在下において生じる神経細胞死と比較して、神経細胞死を予防するかもしくは遅延させる、または前記接触させることが、神経の成長を促進することにより神経再生を促進する、前記方法。必要とする組織において細胞の増殖を促進するための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。必要とする組織において血管新生を促進するための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。創傷治癒を促進するための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。神経保護を必要とする個体に対して神経保護または神経再生を促進するための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。必要とする組織において細胞の増殖を促進するための医薬の製造のための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。必要とする組織において血管新生を促進するための医薬の製造のための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。創傷治癒を促進するための医薬の製造のための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。神経保護を必要とする個体に対して神経保護または神経再生を促進するための医薬の製造のための、請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドの使用。発明の詳細な説明本明細書において記載される方法および組成物は、部分的に、VEGFへの内皮細胞の結合の増強を誘導するペプチドの発見に基づく。本明細書において記載されるペプチドは、5回膜貫通型糖タンパク質であるプロミニン-1prom1のフラグメントのバリアントである。バリアントペプチドは、配列番号1のネイティブな非修飾プロミニン-1ペプチド本明細書においてまたペプチド237としても言及されるに対して、VEGF関連結合活性の劇的な増強を示した図9;例10を参照。先に、本発明者らは、配列DRVQRQTTTVVA配列番号1を有するネイティブなペプチド237が、正常な成長および発達のために重要であるがまた癌および糖尿病性網膜症などにおける望ましくない有害な血管新生の間にも関与する内因性血管新生促進因子であるVEGFに結合することを見出した表1を参照。さらに、237のペプチドは、他の細胞型へのVEGFの結合を促進し、invitroでの内皮細胞の増殖を促進し、VEGFの存在下において血管新生および細胞の遊走を増強した。本明細書において記載される修飾ペプチドおよびそれに基づくさらなるバリアントは、創傷治癒、熱傷、組織修復、不妊治療、心筋梗塞、心肥大、疾患および外傷後の組織の血行再建例えば、脳卒中、四肢の虚血、血管性疾患、骨修復、組織移植および組織工学によるコンストラクトなどにおける、再生活性および血管新生を促進する上で有用である。本発明者らは、ペプチド237における12個のアミノ酸残基の各々を、より疎水性であるアミノ酸アラニンに変え、VEGFへの内皮細胞の結合に対する多様な位置におけるアラニン置換の効果を試験する実験を行った。任意の1つのペプチドにおいて、1つのみのアミノ酸残基を変化させた。合計12個のアラニンが置換されたペプチドを作製し、試験した:Ala-1、Ala-2、Ala-3、Ala-4、Ala-5、Ala-6、Ala-7、Ala-8、Ala-9、Ala-10、Ala-11、Ala-12、Ala-12は、位置12においてグリシン置換を含み、これは天然ではアラニンであることに注意するそれぞれ配列番号38~41、3、11、42~47。ここで、数字はアラニン置換が起こった位置を示す。位置5において、極性でより親水性であるアミノ酸残基アルギニンを、非極性の疎水性アミノ酸残基アラニンで置き換えた場合、修飾ペプチドは、VEGFへの内皮細胞の結合の著しい増大を示した。内皮細胞がVEGFに結合する能力は、ネイティブな非修飾ペプチド237と比較して、2倍より高く増大する。本明細書において記載される237のアラニン置換ペプチドは、それらがVEGF165、VEGF121およびVEGF145などのVEGFに結合する能力に基づいて同定した。対象であるペプチドは、血管新生、細胞の遊走、血管拡張、および細胞の増殖を含むプロセスにおけるVEGFの活性を増強することができる。VEGFの多様な活性に対するこれらの効果を考慮すると、本明細書において記載されるVEGFに結合するペプチド、ならびにバリアントおよび誘導体は、VEGFの他の効果、例えば、神経栄養および神経保護効果、細胞の遊走、細胞の増殖、および血管新生に影響を及ぼすことができると考えられる。一態様において、本明細書において記載されるペプチドを、高血圧および/または勃起不全の処置または制御のためにVEGFの血管拡張効果を増強するために投与する。ヒトプロミニン-1別名AC133、CD133、MSTP061、PROML1、RP41、プロミニン1、hプロミニン、プロミニンマウス様1、造血幹細胞抗原;Genbankアクセッション番号:NM0060171;NP0060081;AF0272081配列番号28は、幹細胞において、第1に上皮細胞の頂端膜上に発現する5回膜貫通型糖タンパク質5-TMDであり、造血幹細胞のマーカーである。5-膜貫通ドメインTMD型タンパク質の分子ファミリーであるpfamプロミニンに属する。このファミリーは、ヒト、マウス、ラット、ハエ、ゼブラフィッシュおよび線虫を含む幾つかの異なる種からのメンバーを含む。5-TMD構造は、細胞外N末端、2個の短い細胞内ループ、2個の大きい細胞外ループおよび細胞内C末端を含む。Prom1は、初めに、原子的な造血幹細胞および前駆細胞ならびに網膜芽細胞腫細胞上に発現することが示された。しかし、prom1はそれ以来、血管芽細胞において、ならびに神経幹細胞においておよび発達中の上皮において発現することが示されてきた。ヒト骨髄、臍帯血および末梢血のprom1陽性画分は、異種移植モデルにおいて効率的に生着し、顆粒球/マクロファージ前駆体、NODSCID再増殖細胞およびCD34樹状細胞前駆体の大多数を含む。表現型としては、血液および骨髄中のprom1陽性細胞は、CD34強陽性brightであり、CD34弱陽性dimおよびCD71強陽性である細胞は、prom1発現について陰性である。Prom1はまた、血液中の細胞外膜粒子においても見出される。prom1についての天然のリガンドはまだ示されておらず、造血組織におけるその具体的な機能は未知であるCorbeilDetalBlood19989126256MiragliaSetalBlood199790501321WeigmannAetalProcNatlAcadSciUSA1997941242530。プロミニンの正確な機能は未知であるが、ヒトにおいて、プロミニンをコードする遺伝子であるPROM1の欠損は、網膜の変性を引き起こす。本発明者らは、ペプチド237DRVQRQTTTVVA配列番号1の以下の異型が、対照レベルすなわち、任意のペプチドの不在と比較して、内皮細胞へのVEGF結合を促進することができることを示した:DRVQRQTTTVVA配列番号1、RVQRQTTTVVAG配列番号29、VQRQTTTVVAGI配列番号30、DRVQVQTTTVVA配列番号4、DRVQMQTTTVVA配列番号5、DRVQQQTTTVVA配列番号6、DAVQRQTTTVVA配列番号39、DRAQRQTTTVVA配列番号40、DRVARQTTTVVA配列番号41、DRVQAQTTTVVA配列番号3、DRVQRATTTVVA配列番号11、DRVQRQATTVVA配列番号42およびDRVQRQTTTVVG配列番号47。データは、N末端の初めの2個のアミノ酸の除去が、なお活性を有するペプチドをもたらすことから、アミノ酸の欠失が耐容されることを示す。また、データは、ペプチドのC末端の初めの2個のアミノ酸の付加がなお活性を有するペプチドをもたらすことから、アミノ酸の付加が耐容されることを示す。さらに、本発明者らによるアラニン置換のスクリーニングは、親である12マーのペプチドDRVQRQTTTVVA配列番号1に対する位置2、3、4、5、6、7および12における非保存的および保存的アラニン置換がいずれも活性であったことを示す。位置1および2は欠失させることができなお活性であることを示す欠失データと総合すると、位置1、2、3、4、5、6、7および12におけるアミノ酸置換を有するペプチド237のアナログが活性であろうことが企図される。したがって、本明細書において提供されるのは、BVnQnRnQnTnTcTcVcVcAnZの基本的構造を有するペプチド237配列番号1のペプチドアナログであって、ここで、Vn、Qn、Rn、Qn、Tn、Anは、それらの対応するアミノ酸を表わすが、非保存的置換を耐容することができ、Tc、Vcは、それらの対応するアミノ酸を表わすが、保存的置換を耐容することができ、ここで、BおよびZは、既知の20個のアミノ酸のいずれかまたはその誘導体であり、は、BおよびZの各々について独立して変化する0~20の数である。さらに、6個までのアミノ酸の内部欠失または挿入は、なお活性を有するペプチドをもたらすことが企図される。ペプチド237のこれらのペプチドアナログは、VEGFに結合し、および/または本明細書において記載されるようにinvitroアッセイにおいて細胞へのVEGFを増強する。一態様において、本明細書において提供されるのは、配列RVQRQTTTVVAG配列番号29、VQRQTTTVVAGI配列番号30、DRVQVQTTTVVA配列番号4、DRVQMQTTTVVA配列番号5、DRVQQQTTTVVA配列番号6、DAVQRQTTTVVA配列番号39、DRAQRQTTTVVA配列番号40DRVARQTTTVVA配列番号41、DRVQAQTTTVVA配列番号3、DRVQRATTTVVA配列番号11、DRVQRQATTVVA配列番号42およびDRVQRQTTTVVG配列番号47から本質的になるペプチドであって、VEGF結合活性および/または内皮細胞へのVEGFの結合を増強する能力を保持するものである。一態様において、保存的アミノ酸置換は、本明細書において開示されるペプチドの単一の位置、例えば、ペプチド237DRVQRQTTTVVA配列番号1の1か所のみの位置において企図される。例えば、DRVQRQTTTVVG配列番号47は、位置12においてアラニンからグリシンへの保存的アミノ酸変化を有する。別の態様において、アミノ酸置換保存的および/または非保存的は、活性を保持しつつ変化を耐容する位置および変化を耐容しない位置に関して本明細書において提供されるガイダンスに留意して、ペプチド237または本明細書において開示されるようにBVnQnRnQnTnTcTcVcVcAnZの基本式を有するペプチドの、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下または1個以下の位置において企図される。一態様において、非保存的アミノ酸置換は、本明細書において開示されるペプチドのいずれかの位置2、3、4、5、6、7または12において1つのみで企図される。一態様において、本明細書において提供されるのは、配列DRVQAQTTTVVAAla-5配列番号3、DRVQRATTTVVAAla-6配列番号4、237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4、237-QDRVQQQTTTVVA配列番号5および237-MDRVQMQTTTVVA配列番号6から本質的になるペプチドまたはそのバリアントであって、位置5または6以外の位置においてそれぞれ保存的置換を含み、VEGF結合活性および/または内皮細胞へのVEGF結合を増強する能力を保持するものである。一態様において、VEGF結合活性および/または内皮細胞へのVEGF結合を増強する能力が実質的に保持されることを前提として、これらのペプチドの、例えば、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下または1個以下のアミノ酸の保存的置換が企図される。一態様において、本明細書において提供されるのは、配列DRVQAQTTTVVAAla-5配列番号3、DRVQRATTTVVAAla-6配列番号44、237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4、237-QDRVQQQTTTVVA配列番号5および237-MDRVQMQTTTVVA配列番号6から本質的なるペプチドまたはその保存的置換バリアントであって、ここで、位置5におけるアミノ酸がアルギニンより疎水性であるかまたは位置6におけるアミノ酸がグルタミンより疎水性である。一部の態様において、本明細書において提供されるのは、配列DRVQAQTTTVVAAla-5配列番号3、DRVQRATTTVVAAla-6配列番号11、237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4、237-QDRVQQQTTTVVA配列番号5および237-MDRVQMQTTTVVA配列番号6から本質的になる単離されたペプチドまたはその保存的置換バリアントであって、前記ペプチドは、再生および/または血管新生促進活性、ならびにinvitroでのELISAベースのVEGF結合アッセイにより測定されるVEGF結合活性を有する。ここで定義される再生および/または血管新生促進活性は、例えば、他の細胞型へのVEGFの結合を促進すること他の細胞型は、例えば内皮細胞を含む;invitroで内皮細胞の細胞増殖を促進すること;VEGFの存在下において血管新生を増強することこれは角膜マイクロポケットアッセイを介してアッセイされる;invitroでVEGFの存在下において内皮細胞の遊走を増強すること;invitroで増殖因子の存在下において血管新生を促進することこれは、本明細書において記載されるように、耳創傷治癒アッセイにおいてアッセイされる;骨組織の成長または修復を促進すること;神経細胞の成長または神経保護を促進すること;ならびに再生活性、または本明細書において定義される用語を含む。また、位置5におけるアルギニンおよび/または位置6におけるグルタミンの疎水性アミノ酸置換のいずれかが、VEGFへの内皮細胞の結合活性の増強を示すペプチドをもたらすであろうことが企図される。20個の天然に存在するアミノ酸のうち、非常に疎水性が高いアミノ酸は、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンであり;疎水性が低いアミノ酸は、アラニン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリンスレオニンおよびチロシンである。したがって、本明細書において提供されるのは、DRVQXQTTTVVA配列番号2から本質的になる単離されたペプチドであって、ここで、位置5におけるXは、システイン、イソロイシン、グルタミン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アラニン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリンスレオニンおよびチロシン、またはこれらのアミノ酸のいずれかのアルギニンより疎水性であるバリアントもしくは誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基である。一態様において、本明細書において提供されるのは、DRVQRUTTTVVA配列番号12から本質的になる単離されたペプチドであって、ここで、位置6におけるUは、システイン、イソロイシン、グルタミン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アラニン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリンスレオニンおよびチロシン、またはこれらのアミノ酸のいずれかのグルタミンよりも疎水性であるバリアントもしくは誘導体からなる群より選択されるアミノ酸残基である。アミノ酸側鎖の疎水性または親水性の性質は、一般に、非極性または極性の特徴と相関し、非極性のアミノ酸は一般に疎水性であると認識され、極性のアミノ酸は親水性であると認識される。しかし、個々の非極性のアミノ酸は異なる程度の疎水性を有する。疎水性会合の自由エネルギーに基づく親水性/疎水性のスケールは、例えば、UrryDW2004年による、ThechangeinGibbsfreeenergyforhydrophobicassociationDerivationandevaluationbymeansofinversetemperaturetransitions、ChemicalPhysicsLetters399177183において記載され、これはその全体において本明細書において参考として組み込まれる。アミノ酸の疎水性親水性指標は、その側鎖の疎水性または親水性の特性を表わす数である。これは、1982年にJackKyteおよびRussellDoolittleJMolBiol15710532により提案された。より大きな数は、より疎水性が高いアミノ酸である。最も疎水性が高いアミノ酸は、イソロイシン4.5およびバリン4.2である。最も親水性が高いものは、アルギニン-4.5およびリジン-3.9である。下は、KyteおよびDoolittleによる20個の天然に存在するアミノ酸についての疎水性親水性指標の表である。位置5または6におけるアミノ酸置換の疎水性がより高いほど、VEGFへの結合がより良好であり、invitroアッセイにおけるVEGFへの内皮細胞の結合の増強がより高い。一部の態様において、これらのペプチドは、プロミニン-1ポリペプチドから誘導され、再生および/または血管新生促進活性を有するものである。一態様において、ペプチドは、本明細書において記載されるI125-VEGF内皮細胞結合アッセイなどのinvitroアッセイにおいてVEGFに結合する。一態様において、本明細書において記載される単離されたペプチドは、再生および/または血管新生促進活性を有し、全長ヒトprom1Genbankアクセッション番号:NM0060171;NP0060081;AF0272081配列番号28から誘導される。しかし、いかなる状況下においても、用語prom1ペプチドは、全長ペプチドを包含しない。むしろ、prom1ペプチドは、prom1の切断型ペプチドを指す。他の態様において、再生および/または血管新生促進活性を有する単離されたペプチドは、プロミニンタンパク質ファミリーpfam05478プロミニンの相同なタンパク質メンバーからのものである。プロミニンタンパク質ファミリーの相同なタンパク質メンバーは、公知の同定されたタンパク質、ならびにゲノム研究から予測されるタンパク質である。プロミニンファミリーの全てのメンバーは、5個の膜貫通ドメイン、および細胞外空間に露出するN末端ドメインと、それに続く4個の交互の小さい細胞質ループと大きな細胞外ループ、および細胞質C末端ドメインを含むと予測される。これらのタンパク質は、ヒトprom1のホモログである。prom1のホモログの例は以下である:Daniorerioゼブラフィッシュプロミニン様タンパク質2、swissprotQ90WI3、Genbankアクセッション番号GI:82177379;Rattusnorvegicusドブネズミテストステロン調節性プロミニン関連タンパク質、swissprotQ8R4B6、Genbankアクセッション番号GI:81866961;Homosapiensヒトプロミニン様タンパク質2、swissprotQ8N271、Genbankアクセッション番号GI:74728673;Musmusculusイエハツカネズミプロミニン様タンパク質1、swissprotO54990、Genbankアクセッション番号GI:13124464;Caenorhabditiselegans仮想タンパク質F08B121、swissprotQ19188、Genbankアクセッション番号GI:74963586;およびDrosophilamelanogasterショウジョウバエプロミニン様タンパク質、swissprotP82295、Genbankアクセッション番号GI:13124468。一部の態様において、本明細書において記載される単離されたペプチドまたはその保存的置換バリアントは、VEGFへの内皮細胞の結合を、非修飾のペプチド237のものよりも少なくとも50高く増強する。結合の増強は、非修飾のペプチド237のものの、少なくとも55、少なくとも60、少なくとも65、少なくとも70、少なくとも75、少なくとも80、少なくとも85、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも100、またはさらに高く、例えば、少なくとも2倍高く、少なくとも3倍高く、少なくとも4倍高く、少なくとも5倍高く、少なくとも6倍高く、少なくとも7倍高く、少なくとも8倍高く、少なくとも9倍高く、少なくとも10倍高く、またはさらに非修飾のペプチド237のものの10倍より高い。本明細書において包含されるのは、単離されたペプチドであって、本明細書において記載されるinvitroのELISAベースのVEGF結合アッセイにより測定される再生および/または血管新生促進活性を有するペプチドの、VEGFに結合する保存的置換バリアントである。保存的アミノ酸残基置換は当該分野において周知である。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸を、類似の化学構造を有する別のアミノ酸で置き換える。かかる置換の例は、アラニンに対するグリシン、バリンに対するロイシン、スレオニンに対するセリン、およびグルタミン酸に対するアスパラギン酸である。一態様において、1つのみのアミノ酸を保存的置換により置換する。別の態様において、2個の置換を行うことができる。保存的置換として、代表的には、以下の群中の置換が挙げられる:グリシン、アラニン;バリン、イソロイシン、ロイシン;アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン;セリンスレオニンリジン、アルギニン;およびフェニルアラニン、チロシン。保存的アミノ酸置換は、ペプチドの全体的な構造も、結合パートナーとのファンデルワールス結合を形成するために利用可能なアミノ酸側鎖の型も変化させない。保存的アミノ酸置換は、ペプチドの化学合成の間に、合成プロセス中の適切なシークエンスにおいて所望な置換アミノ酸を添加することにより達成することができる。あるいは、分子生物学的方法を用いてもよい。本明細書において記載されるペプチドのコード配列は、互いに相補的である2本の一本鎖核酸をアニーリングすることにより作製することができる。置換アミノ酸を決定した後、置換アミノ酸についてのトリプレットコドンを決定し、2本の相補的な一本鎖核酸配列の設計中に組み込み、置換されるアミノ酸のコドンを、置換アミノ酸のコドンで置き換える。例えば、セリンからスレオニンへの置換のために、セリンについてのトリプレットコドンAGCを、スレオニンについてのトリプレットコドンACGで置き換える。次いで、2本の鎖をアニーリングするために、アンチセンス鎖の設計における相補的変更を行う。あるいは、公知の技術である部位特異的変異誘発を、本明細書において記載されるペプチドにおける保存的アミノ酸置換のために用いることができる。一態様において、本明細書において記載される再生または血管新生促進活性を有する単離されたペプチドおよびVEGFに結合するその保存的アミノ酸置換バリアントは、内皮細胞へのVEGF結合を増強する。別の態様において、本明細書において記載される再生または血管新生促進活性を有するペプチドは、内皮細胞における細胞の増殖を増強する。別の態様において、本明細書において記載される再生または血管新生促進活性を有するペプチドは、血管新生促進因子の存在下において血管新生を増強する。一部の側面において、本明細書において記載される再生または血管新生促進活性を有するペプチドは、再生または血管新生を促進する因子の存在下において、内皮細胞などの細胞の遊走を増強する。別の側面において、本明細書において記載される再生および/または血管新生促進活性を有するペプチドは、増殖因子の存在下においてinvivoでの血管新生を促進する。かかる増殖因子として、限定されないが、VEGF、EGF、bFGF、NGF、PDGF、IGF1、およびTGFβが挙げられる。一態様において、本明細書において記載されるペプチドは、環状ペプチドである。一態様において、本明細書において提供されるのは、式CBnDRVQXQTTTVVAZnC配列番号7またはACBnDRVQXQTTTVVAZnC配列番号8を有する環状ペプチドであって、ここで、アミノ酸Xは、アルギニンより疎水性である任意のアミノ酸であり、ここで、BおよびZは、既知の20個のアミノ酸のうちのいずれかまたはその誘導体であり、nは、0~20の間で変化する数であり、ここで、ZnおよびBnは、環状ペプチドにおけるスペーサーとして用いられる。一態様において、BおよびZは、グリシン残基である。例えば、CG5DRVQAQTTTVVAG5C配列番号9またはACG3DRVQMQTTTVVAG5C配列番号10。別の態様において、環状ペプチドは、さらに、位置X以外の位置における保存的アミノ酸置換を含む。一態様において、本明細書において提供されるのは、配列DRVQAQTTTVVAAla-5配列番号3、DRVQRATTTVVAAla-6配列番号11、237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4、237-QDRVQQQTTTVVA配列番号5および237-MDRVQMQTTTVVA配列番号6または本明細書において企図されるその保存的置換バリアントから本質的になるペプチド配列を含む融合ポリペプチドである。他の態様において、本明細書において提供されるのは、DRVQXQTTTVVA配列番号2から本質的になるペプチド配列を含む融合ポリペプチドであって、ここで位置5におけるXは、システイン、イソロイシン、グルタミン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アラニン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリン、スレオニンチロシン、またはこれらのアミノ酸のいずれかのアルギニンよりも疎水性であるバリアントからなる群より選択されるアミノ酸残基である。他の態様において、本明細書において提供されるのは、DRVQRUTTTVVA配列番号12から本質的になるペプチド配列を含む融合ポリペプチドであって、ここで位置6におけるUは、システイン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アラニン、グリシン、ヒスチジン、プロリン、セリン、スレオニン、チロシン、またはこれらのアミノ酸のいずれかのグルタミンよりも疎水性であるバリアントからなる群より選択されるアミノ酸残基である。融合ポリペプチドは、本明細書において記載されるペプチドと、別の異種タンパク質またはその一部との融合により形成される。異種タンパク質は、プロミニンファミリーのメンバーではない任意のタンパク質である。融合は、キメラポリペプチドを生じる。かかる融合ペプチドは、本明細書において記載されるペプチドの血清半減期をinvivoで増大させるために役立ち得る。例として、アルブミン、トランスフェリン、トランスサイレチン、およびIgGのFcとの融合が挙げられるGMSubramanian2007NatureBiotechnology251411141を参照。他の融合、例えば、チオレドキシン、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、アビジンおよび6個のヒスチジンタグ配列番号13は、タンパク質発現、発現の間の可溶性、および精製を促進することができる。別の態様において、本明細書において記載される再生および/または血管新生促進活性を有するペプチドまたはその保存的アミノ酸置換バリアントを、血管新生の効力を増強するために、他の血管新生促進因子、例えばVEGF、FGFおよびIGFと融合させてもよい。一態様において、本明細書において記載されるペプチドは、ポリマーと接合している。一態様において、本明細書において記載されるペプチドは、PEG化されている。ペプチド修飾本明細書において記載されるペプチドの置換されたバージョンが本発明に包含されることが理解されるべきである。保存的置換は、本明細書において上で詳解される。非保存的置換は、それらのペプチドの活性を保持する限りにおいて包含される。本明細書において記載されるペプチドに対する修飾は、公開された米国出願20080090760および20060286636において記載されるように行い、前記出願の各々は、その全体において本明細書において参考として組み込まれる。以下は、本発明の範囲に包含される多様な他のペプチド修飾の非限定的な詳解を提供する。本明細書において記載されるペプチドにより包含されるのは、そのアミノ酸残基配列が本明細書において記載されるペプチドの化学的誘導体であるそれらのペプチドの活性を実質的に保持する限りにおいて。化学的誘導体は、本明細書において記載されるペプチド誘導体のサブセットであり、官能的側鎖の反応により化学的に誘導体化されている1または2以上の残基を有する対象ポリペプチドを指す。側鎖の誘導体化に加えて、化学的誘導体は、N-メチル、N-エチル、N-プロピルなどのアルファ-アミノ置換、チオエステル、チオアミド、グアジニドなどのアルファ-カルボニル置換を含む1または2以上の骨格修飾を有していてもよい。かかる誘導体化された分子として、例えば、遊離のアミノ基が、塩酸アミン、p-トルエンスルホニル基、カルボベンゾキシ基、t-ブチルオキシカルボニル基、クロロアセチル基またはホルミル基を形成するように誘導体化されている分子が挙げられる。遊離のカルボキシル基は、塩、メチルおよびエチルエステル、または他の型のエステルもしくはヒドラジドを形成するように誘導体化されていてもよい。遊離の水酸基は、O-アシルまたはO-アルキル誘導体を形成するように誘導体化されていてもよい。ヒスチジンのイミダゾル窒素は、N-im-ベンジルヒスチジンを形成するように誘導体化されていてもよい。化学的誘導体としてまた含まれるのは、20個の標準的なアミノ酸の1または2以上の天然に存在するアミノ酸誘導体を含むペプチドである。化学的誘導体としてまた含まれるのは、1または2以上の非限定的な非天然のアミノ酸を含むペプチドであって、例として、ペプチド合成のために市販されているもの例えば、BachemCatalog2004pp1276が挙げられる。例えば:4-ヒドロキシプロリンでプロリンを置換してもよく;5-ヒドロキシリジンでリジンを置換してもよく;3-メチルヒスチジンでヒスチジンを置換してもよく;ホモセリンでセリンを置換してもよく;オルニチンでリジンを置換してもよく;ベータ-アラニンでアラニンを置換してもよく;ノルロイシンでロイシンを置換してもよく;フェニルグリシンでフェニルアラニンを置換してもよく;L-1,2,3,4-テトラヒドロノルハルマン-3-カルボン酸またはH-β-3-ベンゾチエニル-Ala-OHでトリプトファンを置換してもよい。ある態様において、ペプチドに対する化学修飾として、限定されないが、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミノジアルキル、ハロゲン、ヘテロ原子、炭素環carbocycle、カルボシクリル、カルボシクロ、炭素環式carbocyclic、アリール、アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル、複素環heterocycle、ヘテロシクリル、複素環式heterocyclic、ヘテロアリール、および/または脂肪族基を含めることが挙げられる。単独でまたはより大きな部分の一部として用いられる、用語アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルは、、1~12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でまたはより大きな部分の一部として用いられる、用語アルケニルおよびアルキニルは、2~12個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方を含む。単独でまたはより大きな部分の一部として用いられる、用語シクロアルキルは、完全に飽和しているか、または1または2以上の不飽和のユニットを含むが、芳香族ではない、環状のC3-C12炭化水素を含む。低級アルキルは、1~6個の炭素を含むアルキル基を指す。用語アミノは、NH2基を指す。用語アルキルアミノまたはアミノアルキルは、水素原子のうちの1つがアルキル基により置き換えられているアミノ基を指す。用語ジアルキルアミノまたはアミノジアルキルは、水素原子がアルキル基により置き換えられているアミノ基であって、ここでアルキル基は同じであっても異なっていてもよいものを指す。用語ハロゲンは、F、Cl、Br、またはIを意味する。用語ヘテロ原子は、炭素環構造を有する窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。また、用語窒素は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、飽和または部分的に不飽和の0~3個の酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子を有する環において、窒素は、N3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるもののように、NHピロリジニルにおけるもののように、またはNRN-置換ピロリジニルにおけるもののようにであってよい。用語炭素環、カルボシクリル、カルボシクロ、または炭素環式が本明細書において用いられる場合、3~14員を有する脂肪族環系を意味する。用語炭素環、カルボシクリル、カルボシクロまたは炭素環式は、飽和であっても部分的に不飽和であっても、また、随意に置換される環を指す。用語炭素環、カルボシクリル、カルボシクロまたは炭素環式はまた、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるものなどの、1または2以上の芳香族または非芳香族環と融合した脂肪族環を含み、ここで、ラジカルまたは連結点は、脂肪族環上にある。単独で、またはアラルキル、アラルコキシもしくはアリールオキシアルキルにおけるもののようにより大きな部分の一部として用いられる、用語アリールは、フェニル、ベンジル、フェネチル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルanthracylおよび2-アントラシルなどの、6~14員を有する芳香族基を指す。用語アリールはまた、随意に置換される環を指す。用語アリールは、用語アリール環と交換可能に用いることができる。アリールはまた、芳香族環が1または2以上の環と融合している融合多環式芳香族環系を含む。例として、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントラシルおよび2-アントラシルが挙げられる。また用語アリールの範囲内に含まれるのは、それが本明細書において用いられる場合、インダニル、フェナントリジニルphenanthridinylまたはテトラヒドロナフチルにおけるものなどの、芳香族環が1または2以上の非芳香族環と融合した基であって、ここで、ラジカルまたは連結点は、芳香族環上にある。用語複素環、ヘテロシクリルまたは複素環式は、本明細書において用いられる場合、4~14員、好ましくは5~10員を有する非芳香族環系を含み、ここで、1または2以上、好ましくは1~4個の環炭素は、各々、ヘテロ原子により置き換えられている。複素環式環の例として、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-置換-2-オキソ-ベンゾイミダゾール-3-イル、2-テトラヒドロ-フラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロ-チオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニルdiazolonyl、N-置換ジアゾロニル、1-フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが挙げられる。また用語ヘテロシクリルまたは複素環式の範囲内に含まれるのは、それが本明細書において用いられる場合、インドーリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルにおけるものなどの、非芳香族ヘテロ原子を含有する環が1または2以上の芳香族または非芳香族環と融合している基であり、ここで、ラジカルまたは連結点は、非芳香族ヘテロ原子を含有する環上にある。用語複素環、ヘテロシクリルまたは複素環式は、飽和であっても部分的に不飽和であっても、また、随意に置換される環を指す。単独で、またはヘテロアラルキルもしくはヘテロアリールアルコキシにおけるもののようにより大きな部分の一部として用いられる、用語ヘテロアリールは、5~14員を有するヘテロ芳香族環基を指す。ヘテロアリール環の例として、2-フラニル、3-フラニル、3-フラザニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-オキサジアゾリル、5-オキサジアゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、2-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ピリミジル、3-ピリダジニル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、5-テトラゾリル、2-トリアゾリル、5-トリアゾリル、2-チエニル、3-チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドーリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドーリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。また用語ヘテロアリールの範囲内に含まれるのは、それが本明細書において用いられる場合、ヘテロ原子の環が1または2以上の芳香族または非芳香族環と融合している基であり、ここで、ラジカルまたは連結点は、ヘテロ芳香族環上にある。例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド[3,4-d]ピリミジニルが挙げられる。用語ヘテロアリールはまた、随意に置換される環を指す。用語ヘテロアリールは、用語ヘテロアリール環または用語ヘテロ芳香族と交換可能に用いることができる。アリールアラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含むまたはヘテロアリールヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む基は、1または2以上の置換基を含んでもよい。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の任意の不飽和炭素原子上の好適な置換基の例として、ハロゲン、--R0、--OR0、--SR0、1,2-メチレン-ジオキシ、1,2-エチレンジオキシ、保護されたOHアシルオキシなど、フェニルPh、置換されたPh、--OPh、置換された--OPh、--CH2Ph、置換された--CH2Ph、CH2CH2Ph、置換された--CH2CH2Ph、--NO2、--CN、--NR02、--NR0COR0、NR0CONR02、NR0CO2R0、--NR0NR0COR0、--NR0NR0CONR02、--NR0NR0C2R0、COCOR0、COCH2COR0、--CO2R0、--COR0、--CONR02、--OCONR02、SO2R0、--SO2NR02、--SOR0、--NR0SO2NR02、--NR0SO2R0、--C=SNR02、C=NHNR02、CH2yNHCOR0、および--CH2yNHCOCHV--R0R0が挙げられ;ここで、各R0は、独立して、水素、置換されているかまたは未置換の脂肪族基、未置換のヘテロアリールまたは複素環式環、フェニルPh、置換されたPh、OPh、置換された--OPh、-CH2Ph、または置換された--CH2Phから選択され;yは、0~6であり;Vは、リンカー基である。脂肪族基またはR0のフェニル環上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルが挙げられる。脂肪族基または非芳香族複素環式環または融合アリールもしくはヘテロアリール環は、1または2以上の置換基を含んでもよい。脂肪族基の、または非芳香族複素環式環または融合アリールもしくはヘテロアリール環の、任意の飽和炭素上の好適な置換基の例として、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列記されたもの、および以下が挙げられる:=O、=S、=NNHR、=NNR2、=N--、=NNHCOR、=NNHCO2アルキル、=NNHSO2アルキル、または=NR、ここで各Rは独立して、水素、未置換の脂肪族基、または置換された脂肪族基から選択される。脂肪族基上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルが挙げられる。非芳香族複素環式環の窒素上の好適な置換基として、R、--NR2、--COR、--CO2R、--COCOR、--COCH2COR、--SO2R、--SO2NR2、C=SNR2、--C=NH--NR2、および--NRSO2Rが挙げられ;ここで各Rは独立して、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、フェニルPh、置換されたPh、--OPh、置換された--OPh、--CH2Ph、置換された--CH2Ph、または未置換のヘテロアリールもしくは複素環式環から選択される。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例として、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルが挙げられる。ある態様において、本明細書において記載されるペプチドモノマーは、少なくとも1つのリンカー部分への共有結合により、二量体化または多量体化されている。リンカー部分は、必ずしも必要ではないが好ましくは、随意に1または2の--NH--架橋により終止し、随意に1または2以上の利用可能な炭素原子において低級アルキル置換基で置換される、C1-12結合部分である。好ましくは、リンカーは、--NH--R--NH--を含み、ここでRは、別の分子部分への結合例えば、ペプチド合成の間に固体の支持体の表面上に存在し得る場合など、またはPEGなどの薬物動態改変剤へのを可能にするカルボキシル基またはアミノ基などの官能基で置換された低級C1-6アルキレンである。ある態様において、リンカーは、リジン残基である。ある他の態様において、リンカーは、2個のペプチドモノマーのC末端を、各モノマーのC末端アミノ酸への同時結合により、架橋する。他の態様において、リンカーは、C末端におけるものではないアミノ酸の側鎖に結合することにより、ペプチドを架橋する。リンカーがペプチドのC末端におけるものではないアミノ酸の側鎖に結合する場合、側鎖は、好ましくは、リジンにおいて見出されるもののようなアミンを含み、そして、リンカーは、ペプチドとアミド結合を形成することができる1または2のカルボキシル基を含む。本発明のペプチドモノマーは、ビオチン/ストレプトアビジン系を用いてオリゴマー形成してもよい。オリゴマー形成は、本明細書において記載されるペプチドの1または2以上の活性を増強することができる。ペプチドモノマーのビオチン化アナログは、当業者に公知の標準的な技術により合成することができる。例えば、ペプチドモノマーを、C末端においてビオチン化してもよい。これらのビオチン化モノマーを、次いで、ストレプトアビジンとのインキュベーション例えば、4:1のモノマー比において、室温で、リン酸緩衝化生理食塩水PBSまたはHEPES緩衝化RPMI培地InvitrogenTM中で、1時間により、オリゴマー形成する。このプロセスのバリエーションにおいて、ビオチン化ペプチドモノマーを、市販の抗ビオチン抗体のいずれか1種例えば、KirkegaardPerryLaboratoriesIncWashingtonDC製のヤギ抗ビオチンIgGとのインキュベーションにより、オリゴマー形成してもよい。一部の側面において、本明細書において記載されるペプチドを、ペプチドのポリマーを形成するように物理的にタンデムに連結してもよい。かかるポリマーを構成するペプチドは、ペプチドリンカーにより互いに隔てられていてもよい。ペプチドリンカーは、本明細書において記載されるペプチドまたはバリアントの配列の一部ではない、短い例えば、約1~40、例えば、1~20アミノ酸のアミノ酸の配列である。リンカーペプチドは、そのアミノ末端において一方のポリペプチドまたはポリペプチドドメインに、そのカルボキシル末端において別のポリペプチドまたはポリペプチドドメインに結合している。有用なリンカーペプチドの例として、限定されないが、グリシン-セリンを含むグリシンポリマーGn、およびグリシン-アラニンポリマー例えば、Gly4Sernリピートここでn=1~8配列番号14、好ましくはn=3、4、5または6が挙げられる。本明細書において記載されるペプチドはまた、ジスルフィド結合または化学架橋などの化学結合架橋により連結することができる。当業者に周知の分子生物学的技術を用いて、ペプチドのポリマーを作製してもよい。一態様において、ペプチドおよびバリアントペプチドの組み合わせが、ポリマー中に見出される。本発明のペプチドの配列はまた、非ペプチド架橋剤Pierce20032004ApplicationsHandbookandCatalogChapter6またはHPMA、ポリデキストラン、多糖、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、糖、および糖アルコール例えば、ソルビトール、マンニトールなどの他のスキャフォールドを用いて連結することができる。随意の態様において、ポリエチレングリコールPEGは、2個のペプチドモノマーを2量体化するリンカーとして役立つ:例えば、2個の反応性官能基を含む1個のPEG部分は、ペプチド2量体の両方のペプチド鎖のN末端に同時に結合することができる。これらのペプチドは、本明細書においてPEG化ペプチドとして言及される。さらに別の態様において、リンカー部分は、2個のカルボン酸を含む分子を含んでもよく、随意に、1または2以上の利用可能な原子において、1または2以上のPEG分子に結合することができるアミンなどのさらなる官能基により置換されている。かかる分子を、--CO--CH2n-uX--CH2m-CO--として表わし、ここで、nは0~10の整数であり、mは1~10の整数であり、XはO、S、NCH2pNR1、NCOCH2pNR1およびCHNR1から選択され、R1はH、Boctert-ブチルオキシカルボニル、Cbzから選択され、pは1~10の整数である。ある態様において、ペプチドの各々の1つのアミノ基は、リンカーとアミド結合を形成する。ある他の態様において、リンカーに結合しているペプチドのアミノ基は、リジン残基のイプシロンアミン、またはN末端残基のアルファアミン、または随意のスペーサー分子のアミノ基である。一態様において、リンカーは、ペプチドを環状化するために用いられる。別の態様において、リンカー分子に加えて、部分を所望のとおりに分離するために、スペーサーを用いることができる。特に好ましい態様において、nおよびmの両方が1であり、XはNCOCH2pNR1であり、pは2であり、R1はBocである。随意に、mPEG-SPA-NHSまたはmPEG-NPCなどNektarTherapeuticsSanCarlosCalifの適切に活性化されたPEG種と共有結合を形成することができる反応性アミン基を遊離させるために、Boc基を取り除くことができる。随意に、リンカーは、適切に活性化されたPEG種により誘導体化されることができる1つより多い反応性アミンを含む。随意に、リンカーは、脂肪酸、ホーミングペプチド、輸送剤transportagent、細胞浸透剤、器官標的化剤またはキレート剤などの適切に活性化された薬物動態PK改変剤により誘導体化されることができる1または2以上の反応性アミンを含む。ペプチドのモノマー、2量体、多量体またはオリゴマーは、本明細書において記載される場合、さらに、1または2以上のリンカーおよび/またはスペーサー部分を含んでもよい。一態様において、リンカー部分は、随意に--NH--結合またはカルボキシル--COOH基により終止し、随意に1または2以上の利用可能な炭素原子において低級アルキル置換基により置換される、C1-12結合部分である。一態様において、リンカーはR--COOHであって、ここでRは、低級C1-6アルキルであり、別の分子部分に結合することができるカルボキシル基またはアミノ基などの官能基により随意に置換される。例えば、リンカーは、グリシンG残基、または6-アミノヘキサン酸などのアミノヘキサン酸Ahxであってよい。他の態様において、リンカーは、--NH--R--NH--であって、ここでRは、別の分子部分に結合することができるカルボキシル基またはアミノ基などの官能基により置換された低級C1-6アルキルである。例えば、リンカーは、リジンK残基またはリジンアミドK--NH2、カルボキシル基がアミド部分--CONH2に変換されているリジン残基であってよい。一部の態様において、リンカー部分は、以下の構造を有する:--NH--CH2α--[O--CH2β]γ--Oδ--CH2ε--Y--、ここで、α、β、γ、δおよびεは、各々、その値が独立して選択される整数である。一部の態様において、α、βおよびεは、各々、その値が0~約6の間で独立して選択される整数であり、δは0または1であり、γは0~約10の間で選択される整数であるが、ただしγが1より大きい場合は、βは2であり、YはNHまたはCOから選択される。一部の態様において、α、βおよびεは各々2と等しく、γおよびδの両方は1と等しく、YはNHである。別の態様において、γおよびδは0であり、αおよびεは一緒に5と等しく、YはCOである。本発明のペプチドモノマー、2量体または多量体は、さらに、1または2以上の水溶性ポリマー部分を含んでもよい。好ましくは、これらのポリマーは、本発明のペプチド化合物と共有結合している。好ましくは、最終製品の治療的使用のために、ポリマーは薬学的に受容可能である。当業者は、ポリマー-ペプチド接合体が治療において用いられるか否かの留意事項、および用いられる場合は所望の投与量、循環時間、タンパク質分解に対する耐性および他の留意事項に基づき、所望のポリマーを選択することができる。水溶性ポリマーは、例えば、ポリエチレングリコールPEG、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/マレイン酸無水物コポリマー、ポリアミノ酸ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか、ポリn-ビニル-ピロリドンポリエチレングリコール、プロプロピレンpropropyleneグリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、およびポリオキシエチル化ポリオールであってよい。好ましい水溶性ポリマーはPEGである。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。本発明における使用のために好ましいPEGは、直鎖状の非分枝鎖状の約5キロダルトンkDa~約60kDaの分子量用語約は、PEGの製剤中、一部の分子は記された分子量より大きな質量を有し、一部の分子は記された分子量より少ない質量を有することを示すを有するPEGである。より好ましくは、PEGは、約10kDa~約40kDaの分子量を有し、さらにより好ましくは、PEGは、20~30kDaの分子量を有する。所望の治療プロフィール例えば、所望の徐放の期間;ある場合は生物学的活性に対する効果;取り扱いの容易さ;抗原性の程度または欠失;および当業者に公知の治療用ペプチドに対するPEGの他の効果に依存して、他のサイズを用いてもよい。結合しているポリマー分子の数は変化してもよい;例えば、1、2、3またはそれより多くの水溶性ポリマーが本発明のペプチドに結合していてもよい。複数の結合ポリマーは、同じ化学成分であっても異なる化学成分例えば、異なる分子量のPEGであってもよい。ある態様において、PEGは、ペプチドモノマーまたは2量体の少なくとも1つの末端N末端またはC末端に結合していてもよい。他の態様において、PEGは、ペプチドモノマーまたは2量体のリンカー部分に結合していてもよい。好ましい態様において、PEGは、ペプチド2量体のリンカー部分に結合している。随意に、リンカーは、適切に活性化されたPEG種により誘導体化されることができるアミンを1個より多く含む。本明細書において記載される方法および組成物と共に、当該分野において公知のペプチドを安定化させるための方法を用いてもよい。例えば、D-アミノ酸を用いること、より少ないアミド結合をペプチド結合のために用いること、側鎖を連結するために非ペプチド結合を用いること限定されないがピロリノンおよび糖模倣物を含むは、各々安定化をもたらすことができる。糖骨格sugarscaffoldペプチド模倣物の設計および合成は、HirschmannらJMedChem19963624412448:これは、その全体において本明細書において参考として組み込まれるにより記載される。さらに、ピロリノンベースのペプチド模倣物は、改善されたバイオアベイラビリティー特性を有する安定な背景上のペプチドファルマコフォアを提示する例えば、SmithetalJAmChemSoc20001221103711038を参照:これは、その全体において本明細書において参考として組み込まれる。本明細書において包含されるのは、本明細書において記載されるペプチドの、またはその保存的アミノ酸置換バリアントもしくは誘導体の接合体である。これらのペプチドを、ポリエチレングリコールPEGに加えて、他のポリマーと接合させることができる。ポリマーは、その独自の生物学的活性を有していても有していなくてもよい。ポリマー接合のさらなる例として、限定されないが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアミノ酸、ジビニルエーテルマレイン酸無水物、N-2-ヒドロキシプロピル-メタクリルアミド、デキストラン、デキストラン硫酸を含むデキストラン誘導体、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール、ヘパリン、ヘパリンフラグメント、多糖類、セルロースならびにメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含むセルロース誘導体、デンプンおよびデンプン誘導体、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体、ポリアルキレングリコールおよびその誘導体のコポリマー、ポリビニルエチルエーテル、ならびにα,β-ポリ[2-ヒドロキシエチル-DL-アスパルトアミドなどのポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。ポリマーの接合により、他の効果の中でも特に血清半減期を改善することができる。多様なキレート剤を、本明細書において記載されるペプチドを接合させるために用いることができる。これらのキレート剤として、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸EDTA、ジエチレントリアミノ五酢酸DTPA、エチレングリコール-0,0’-ビス2-アミノエチル-N,N,N’,N’-四酢酸EGTA、N,N’-ビスヒドロキシベンジルエチレンジアミン-N,N’-二酢酸HBED、トリエチレンテトラミン六酢酸TTHA、1,4,7,10-テトラ-アザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸DOTA、1,4,7,10-テトラアザシクロトリデカン-1,4,7,10-四酢酸TITRA、1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸TETA、および1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカンTETRAが挙げられる。接合の方法は、当該分野、例えば、PEThorpeetal1978Nature271752755;HarokopakisEetal1995JournalofImmunologicalMethods1853142;SFAtkinsonetal2001JBiolChem2762793027935;ならびに米国特許第5601825号、同第5180816号、同第6423685号、同第6706252号、同第6884780号および同第7022673において周知であり、これらは、その全体において本明細書により参考として組み込まれる。一態様において、ペプチド、融合タンパク質またはペプチドの接合体は、配列中に修飾、末端NH2のアシル化例えばアセチル化またはチオグリコール酸アミド化による修飾、末端カルボキシルアミド化例えばアンモニア、メチルアミンによるものなどによる末端修飾を含む。また、本明細書において記載されるペプチドのアミノおよび/またはカルボキシ末端を修飾することができる。末端の就職は、プロテアーゼ消化による感受性を低減するために有用であり、そしてしたがって溶液中、特にプロテアーゼが存在し得る生体液中でのポリペプチドの半減期を延長するために役立ち得る。アミノ末端修飾として、includeメチル化例えば、--NHCH3または--NCH32、アセチル化例えば、酢酸、またはα-クロロ酢酸、α-ブロモ酢酸もしくはα-ヨード酢酸などのそのハロゲン化誘導体を用いてベンジルオキシカルボニルCbz基を付加すること、あるいは、RCOO--により官能的に定義されるカルボン酸またはR--SO2--により官能的に定義されるスルホニルここでRはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールなどおよび類似の基からなる群より選択されるを含む任意のブロッキング基でアミノ末端をブロッキングすることが挙げられる。また、プロテアーゼに対する感受性を低下させるために、またはペプチド化合物の立体構造を制限するために、デスアミノ酸desaminoacidをN末端にN末端アミノ基が存在しなくなるように組み込んでもよい。ある態様において、N末端を酢酸または酢酸無水物でアセチル化する。カルボキシ末端修飾は、遊離の酸をカルボキサミド基で置き換えること、または構造的制約を導入するためにカルボキシ末端において環状ラクタムを形成することを含む。また、プロテアーゼに対する感受性を低下させるために、またはペプチドの立体構造を制限するために、本明細書において記載されるペプチドを環状化してもよく、またはペプチドの末端において末端のアミノまたはカルボキシル基が存在しなくなるようにデスアミノまたはデスカルボキシ残基を組み込んでもよい。環状ペプチド合成の方法は、当該分野において、例えば、米国特許出願第20090035814号;MuralidharanandMuir2006NatMethods342938;およびLocklessandMuir2009ProcNatlAcadSciUSAJun18Epubにおいて公知である。本明細書において記載されるペプチドのC末端官能基として、アミド,低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、およびカルボキシ、ならびにそれらの低級エステル誘導体、およびそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。一般的にコードされるアミノ酸または立体異性体のDアミノ酸の天然に存在する側鎖を、他の側鎖で、例えばアルキル、低級C1-6アルキル、環状の4、5、6~7員のアルキル、アミド,低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびそれらの低級エステル誘導体などの基で、および4、5、6~7員の複素環で、置き換えることができる。特に、プロリン残基の環サイズが5員から4、6または7員に変更されたプロリンアナログを用いることができる。環状基は、飽和であっても不飽和であってもよく、不飽和である場合は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。複素環式基は、好ましくは、1または2以上の窒素、酸素および/または硫黄ヘテロ原子を含む。かかる基の例として、フラザニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル例えば、モルホリノ、オキサゾリル、ピペラジニル例えば、1-ピペラジニル、ピペリジル例えば、1-ピペリジル、ピペリジノ、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル例えば、1-ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル例えば、チオモルホリノ、およびトリアゾリル基が挙げられる。これらの複素環式基は、置換されていても、未置換であってもよい。基が置換されている場合、置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、酸素または置換もしくは未置換のフェニルであってよい。また、ペプチドを、リン酸化および他の方法により例えば、HrubyetalBiochemJ268249262において記載されるように容易に修飾することができる。本明細書において記載されるペプチド化合物はまた、類似の生物学的活性を有する非ペプチド化合物のための構造モデルとして役立つ。当業者は、本明細書において記載されるペプチドと同じまたは類似の所望の生物学的活性を有するが、可溶性、安定性ならびに加水分解およびタンパク質分解に対する感受性に関して当該ペプチドより好ましい活性を有する化合物を構築するために、多様な技術が利用可能であることを認識するMorganandGainorAnnRepMedChem24243252を参照。これらの技術は、限定されないが、ペプチド骨格を、ホスホネート、アミデート、カルバメート、スルホンアミド、二級アミンおよびN-メチルアミノ酸からなる骨格で置き換えることを含む。かかるペプチド模倣物は、それが模倣するペプチドと異なるアミノ酸を有してもよいが、それが模倣するペプチドのVEGF結合、再生、血管新生促進、細胞増殖促進、細胞遊走促進、抗血管新生、抗細胞増殖、細胞遊走促進,創傷治癒促進、または神経保護活性を実質的に保持する。疾患の処置におけるペプチド一態様において、本明細書において提供されるのは、薬学的に受容可能なキャリアとDRVQXQTTTVVA配列番号2のアミノ酸配列を有する分子から本質的になるペプチドとを含む組成物であって、ここで、単離されたペプチドの位置5におけるアミノ酸Xは、アルギニンRよりも疎水性である。別の態様において、位置6におけるアミノ酸は、グルタミンQより疎水性であるものへと変更される。さらに別の態様において、位置5および6の両方のアミノ酸が、それぞれ、RおよびQより疎水性である残基へと変更される。一態様において、本明細書において提供されるのは、薬学的に受容可能なキャリアと配列番号3、11および4~6のペプチドまたはそのバリアントもしくは誘導体これらの用語が本明細書において用いられるとおりとを含む組成物である。別の態様において、本明細書において提供されるのは、薬学的に受容可能なキャリアと配列番号2または12のペプチドまたはそのバリアントもしくは誘導体これらの用語が本明細書において用いられるとおりとを含む組成物である。さらに別の態様において、本明細書において提供されるのは、薬学的に受容可能なキャリアと、本明細書において記載されるペプチドまたは本明細書において記載されるペプチドの接合体を含む融合タンパク質とを含む、組成物である。また包含されるのは、本明細書において記載されるペプチドまたは本明細書において記載されるペプチドのポリマーを含む融合タンパク質をコードする核酸を運搬するベクターを含む組成物である。一態様において、本明細書において記載されるのは、それを必要とする組織において細胞の増殖を促進する方法であって、該方法は、組織を、DRVQXQTTTVVA配列番号2のアミノ酸配列を有する分子を含むかまたはそれから本質的になるペプチドを含む組成物と接触させることを含み、ここで、単離されたペプチドの位置5におけるアミノ酸Xは、アルギニンRよりも疎水性である。別の態様において、位置6におけるアミノ酸は、グルタミンQより疎水性であるものに変更される。さらに別の態様において、位置5および6のアミノ酸が、いずれも、それぞれRおよびQより疎水性である残基へと変更される。一態様において、本明細書において記載されるのは、それを必要とする組織において細胞の増殖を促進する方法であって、該方法は、組織を、配列番号3、11および4~6のペプチドフラグメントまたはそのバリアントもしくは誘導体これらの用語が本明細書において用いられるとおりを含む組成物と接触させることを含む。別の態様において、本明細書において記載されるのは、それを必要とする組織において細胞の増殖を促進する方法であって、該方法は、組織を、配列番号2または12のペプチドフラグメントまたはそのバリアントもしくは誘導体これらの用語が本明細書において用いられるとおりを含む組成物と接触させることを含む。一態様において、本明細書において記載されるのは、それを必要とする組織において血管新生を促進する方法であって、該方法は、組織を、DRVQXQTTTVVA配列番号2のアミノ酸配列を有する分子を含むかそれから本質的になるペプチドを含む組成物と接触させることを含み、ここで、単離されたペプチドの位置5におけるアミノ酸Xは、アルギニンRよりも疎水性である。別の態様において、位置6におけるアミノ酸は、グルタミンQより疎水性であるものに変更される。さらに別の態様において、位置5および6のアミノ酸が、いずれも、それぞれRおよびQより疎水性である残基へと変更される。一態様において、本明細書において記載されるのは、それを必要とする組織において血管新生を促進する方法であって、該方法は、組織を、配列番号3、11および4~6のペプチドまたはそのバリアントもしくは誘導体これらの用語が本明細書において用いられるとおりを含む組成物と接触させることを含む。別の態様において、本明細書において記載されるのは、それを必要とする組織において血管新生を促進する方法であって、該方法は、組織を、配列番号2または12のペプチドまたはそのバリアントもしくは誘導体これらの用語が本明細書において用いられるとおりを含む組成物と接触させることを含む。一態様において、それを必要とする組織において血管新生を促進する方法は、限定されないが、疾患および外傷後の血行再建を必要とする組織を含む。血行再建は、疾患または身体的外傷例えば、心筋梗塞、閉塞性末梢血管疾患により引き起こされた損傷の後での心臓、肝臓、骨組織および肺などの重要な器官のリハビリテーションのために必要とされる。血液循環を停止、遮断または低下させる疾患として、限定されないが、脳卒中、心臓発作、心筋の虚血、四肢の虚血、糖尿病、末梢血管疾患PVDなどの血管の疾患、頸動脈疾患、アテローム性動脈硬化および腎臓動脈疾患が挙げられる。自動車事故によるものなどの外傷およびショックは、治癒プロセスの間に循環の増大を必要とする領域に血液循環の低下をもたらす。さらに、本明細書において記載されるペプチドによる対象の処置は、創傷治癒の障害、熱傷、骨折、ニューロパシー、不能、勃起不全、心筋梗塞、糖尿病性ニューロパシー、脊髄損傷、神経損傷、および鎌状赤血球症などの他の血管閉塞性障害および脳卒中に苦しむ患者における創傷治癒、熱傷治癒、側副冠動脈、末梢動脈および頸動脈の循環を改善するために適用可能である。本明細書において記載されるペプチドの一部は、脈管構造に対するVEGFの効果を増強することができるので、当該ペプチドはまた、本明細書において、対象における高血圧の制御のための血管拡張薬としての使用について企図される。一態様において、血管新生を促進する方法は、血管疾患により引き起こされ得る勃起不全に適用される。本明細書において記載されるペプチドの使用は、陰茎の血管ネットワークの修復を促すことにより、不能を処置することができる。一態様において、細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進する方法は、創傷治癒、熱傷、組織修復、妊孕性、勃起不全、心筋梗塞、心肥大、組織移植、および/または組織工学によるコンストラクトの背景において適用される。血管新生を必要とする多様な組織、または器質性の組織を含む器官として、限定されないが、皮膚、筋肉、腸、結合組織、関節、骨組織など、組織を養うために欠陥が必要とされる型の組織が挙げられる。一態様において、細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進する方法は、組織を、さらなる血管新生促進因子および/または増殖促進因子、例えば、VEGF、FGF、PDGFおよびIGF、と接触させることをさらに含む。一側面において、血管新生を促進することにより、重篤に肥大化した心臓を虚血傷害から保護することができる。心筋肥大は、進行性の収縮不全、虚血-再灌流傷害に対する脆弱性の増大を伴い、したがって、心臓手術における危険因子である。肥大の進行の間に、単位領域あたりの毛細管と心筋細胞心臓の筋肉細胞の数との間に不一致が生じ、これは、拡散距離の増大、および酸素および栄養の供給が限定される可能性を示す。VEGFによる肥大した心臓の処置は、微小血管の密度の増大、組織灌流の改善、およびブドウ糖の送達をもたらすIFriehsetal2004TheAnnalsofThoracicSurgery7720042010。理論に拘束されることは望まないが、細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進するための本明細書において記載される方法は、心筋細胞への栄養の供給を改善するために毛細管を増加させることにおけるVEGFの効果を増強することにより、この不一致を解決することができる。別の側面において、血管新生を促進することにより、骨修復および骨組織のターンオーバーを刺激することができる。骨折の修復の間に、幾つかの増殖因子が、ある時間および空間パターンにおいて発現されることが知られている。外因的に添加されたVEGFは、血管形成、骨形成および新しい骨の成熟を増強するStreetJetal2002PNAS99965661。したがって、本明細書において記載されるペプチド、そのバリアントまたは誘導体により細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進するための方法は、骨修復のための治療であり得る。本明細書において記載されるペプチドを含む医薬組成物の骨修復活性を試験するため、骨修復アッセイが本明細書において提供される骨修復アッセイと題されるセクションを参照。一部の側面において、本明細書において記載される細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進するための方法は、創傷の処置に、特に糖尿病性潰瘍などの遺残性創傷の処置のために、適用される。創傷、特に遺残性創傷は、治癒することが困難であり、創傷に栄養を与え、治癒プロセスを媒介し、瘢痕形成を最少化することができる血液供給を必要とする。遺残性創傷を処置するために一般に用いられる治療は、創傷がそれ自体の血液供給を提供することを援助しないので、治癒プロセスは緩徐なままである。遺残性創傷は、虚血性創傷例えば損傷が、糖尿病、強皮症などにおける場合のような貧弱な循環に起因する酸素の欠乏から生じるであり得る。強皮症は、組織の再形成における不均衡を伴い、コラーゲンの過剰産生を引き起こし、最終的に皮膚の膨張および硬化ならびに、器官が影響を及ぼされることを引き起こす疾患である。糖尿病性の創傷は、末梢血管疾患およびニューロパシーなどの他の医学的状態により、不適切な血液供給がしばしば併発するので、特に処置が困難である。本明細書において記載されるペプチドを含む剤を、創傷治癒を促進するために用いることができる。創傷治癒のために用いられるペプチド、バリアントまたは誘導体は、より迅速な創傷の閉鎖、および/または、所与の時間において、かかる剤により処置されない類似の創傷と比較して、より多くの血管新生を促進する。本明細書において記載されるペプチドを含む医薬組成物の創傷治癒活性を試験するため、創傷治癒アッセイが本明細書において提供される創傷治癒アッセイと題されるセクションを参照。一態様において、本明細書において記載される組成物は、創傷治癒を促進するために局所投与される。一態様において、本明細書において記載されるペプチドは、創傷の処置における使用のために、ハイドロゲルまたはドレッシングなどの中に組み込まれる。あるいは、本明細書において記載されるペプチド組成物を、全身投与してもよい。他の態様において、prom1ペプチド組成物を、スキャフォールドまたはゲル材料の背景において必要としている器官または組織に直接的に、例えば骨折部位に直接的に投与してもよい。別の態様において、本明細書において記載される組成物は、神経成長例えば、神経突起形成、軸索の成長、軸索の側枝形成および神経のトロピズムを刺激するために中枢神経系に投与される。一部の側面において、本明細書において記載される細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進するための方法により、ペプチドで被覆されているか、またはペプチドフラグメントをコードする核酸を発現する細胞を含むように設計された、生分解性ポリマー骨格の3-Dスキャフォールドコンストラクトにおいて、血管新生を促進することができる。このことは、他のスキャフォールドの材料ヒドロキシルアパタイトおよび金属などに同等に適用される。組織工学TE分野は、疾患または外傷に起因して失われた器官および組織を置き換える必要性に応えることを第一の目的とする多様な学際的戦略の開発をもたらしてきた。要するに、主要なTEのアプローチは、生分解性のスキャフォールドポリラクチド-コ-グリコリドおよびアパタイトなどの有機および無機の両方を、ドナー細胞および随意に適切な増殖因子と共に播種し、その後、培養し、スキャフォールドの移植を行い、新しい機能的組織の成長を誘導および管理することを中心とする。スキャフォールドの材料は、最終的に、生分解を通して消滅し、特異的組織により置き換えられる。このスキャフォールド先導型アプローチは、皮膚、軟骨組織、骨組織、肝臓、心臓、胸などの組織を作出することを目的とする。小さい薄い組織工学によるコンストラクトに関する成功にも拘わらず、スキャフォールド先導型TEにおける恐らくは最大の障害は、大容量の組織を設計することである。この挑戦は、大きな三次元3-Dスキャフォールドコンストラクトの迅速な血管新生vascularization:angiogenesisの欠落に起因する。したがって、血管新生は、大容量の組織のスキャフォールド先導型TEのための必要条件である。本明細書において記載されるのは、組織工学によるコンストラクトにおいて細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進する方法であって、該方法は、組織のコンストラクトを、本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体を含む組成物と接触させることを含む。組織において血管新生を誘導または促進する多数の生体分子が同定されている。それらのうちの最も顕著なものは以下である:血管内皮増殖因子VEGF、線維芽細胞増殖因子FGF、上皮増殖因子EGF、血小板由来増殖因子PDGFおよびトランスフォーミング増殖因子TGFなどの増殖因子;ならびに一酸化窒素NO。したがって、一態様において、組織工学によるコンストラクトにおいて細胞の増殖を促進するおよび/または血管新生を促進する方法は、VEGF、FGF、EGF、PDGF、TGF、NOなどのさらなる増殖因子およびそれらの組み合わせをさらに含む。本明細書において記載される多様な態様により処置される患者は、望ましくはヒト患者であるが、本発明の原理は、本発明が全ての哺乳動物これは、用語患者に含まれることをが意図されるに関して有効であることを示すことが理解されるべきである。この背景において、哺乳動物は、血管新生に関連する疾患の処置が望まれる任意の哺乳動物種、特に畜産および家庭内の哺乳動物種を含むものと理解される。本明細書において記載される処置の方法において、ペプチド、バリアントまたは誘導体は、予防的または治療的目的のいずれかのためのものであってよい。予防的に提供される場合、ペプチド、バリアント、融合タンパク質、ペプチドのポリマー、接合体、模倣物および/またはコーディング核酸は、任意の症状に先立ち提供される。prom1ペプチドおよび/またはコーディング核酸の予防的投与は、不十分な血管新生と、または例えば神経変性と関連する疾患または障害を予防または阻害するために役立つ。治療的に提供される場合、本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体および/またはそのコーディング核酸は、症状または徴候の開始時またはその後に提供される。血管新生アッセイ血管新生についてアッセイする多様な方法が、本明細書において記載され、以下に記述される。これらの記述の完全な内容は、本明細書により参考として組み込まれる。一般に、剤、例えば本明細書において記載されるペプチドの血管新生促進活性を測定するために、ペプチド組成物の存在下および不在下において所与のアッセイを行う。さらに、本明細書において記載されるペプチドがVEGFと相互作用する場合、アッセイが、基線または対照アッセイにおいて、ならびにペプチド、バリアントまたは誘導体を含むアッセイにおいて、VEGFまたは別の血管新生促進因子を含むことが好ましい。ペプチド、バリアント、融合タンパク質、ペプチド模倣物、ペプチド接合体またはペプチドのポリマーまたは本明細書において記載される他の誘導体の再生および/または血管新生促進活性を試験または確認するために用いることができる、よく記載された血管新生アッセイの例として、限定されないが、invitroの内皮細胞アッセイ、ラットの冠動脈リング血管新生アッセイ、角膜マイクロポケットアッセイ角膜の血管新生アッセイおよびニワトリ胚絨毛尿膜アッセイErwinAetalSeminarsinOncology28570576が挙げられる。invitro内皮細胞アッセイの幾つかの例として、内皮細胞の増殖、細胞の遊走または管形成をモニタリングするための方法が挙げられる。本明細書において記載されるペプチドがこれらの内皮細胞のプロセスの各々に影響を及ぼすことは予測される。細胞の増殖アッセイは、細胞の計数、BRdUの組み込み、チミジンの組み込み、または染色技術を用いることができるMontesanoREurJClinInvest22504515MontesanoRProcNatlAcadSciUSA8372977301HolmgrenLetalNatureMed1149153。細胞の増殖アッセイの一例として、ヒト臍帯静脈内皮細胞を、10のウシ胎児血清GibcoBRL、50U/mlペニシリン、50ng/mlストレプトマイシン、2mMのL-グルタミンおよび1ng/mlの塩基性線維芽細胞増殖因子bFGFを添加した培地199GibcoBRL中で、T75組織培養フラスコNunclon中で、5CO2中で37°Cで培養する。細胞を、トリプシン処理0.025トリプシン、0.265mMのEDTAGibcoBRLし、96ウェルプレートNunclon中に、3000細胞/ウェル/200μlの密度で播種し、3日間培養する。細胞を、1の血清中で24時間飢餓培養し、次いで、血管新生促進剤の存在下または不在下においてさらに48時間、1ng/mlのbFGFを含有する1血清で処置する。インキュベーションの終了の2時間前に、20μlのCelltiter96登録商標AqueousOneSolutionReagentPromegaIncを各ウェルに添加する。37°Cにおける加湿した5CO2雰囲気中でのインキュベーションの完了後に、プレートリーダーBioTekを用いて、490nmにおけるウェルの光学密度OD490を記録する。490nm吸光度の量により測定されるホルマザン生成物の量は、培養中の生細胞の数に直接比例する。あるいは、血管新生促進因子との細胞のインキュベーション期間は、7日間まで進めてもよい。細胞を、例えば第1、3、5および7日にコールターカウンターで計数する。残っている細胞を、これらの日に培地交換によりフィードする。データをプロットし、倍加時間を回帰分析を用いて計算する増殖の対数期における細胞。細胞の倍加時間を細胞増殖活性の指標としてモニタリングする。細胞の遊走アッセイにおいて、内皮細胞を、matrigel上に播種し、走化性因子を添加したうえで、遊走をモニタリングするHomgrenLetalNatureMed1149153AlbiniAetalCancerRes4732393245HuGetalProcNatlAcadSciUSA61209612100AlessandriGetalCancerRes4317901797。別の遊走は、ウシの大動脈内皮細胞の遊走をモニタリングする。アッセイにおいて、ウシ大動脈内皮BAE細胞を、12ウェルプレートNunclon中で、10ウシ胎児血清GIBCOBRLを含有するダルベッコ変法イーグル培地DMEM、GIBCOBRL中で、コンフルエンスまで増殖させる。単層を、次いで、ディスポーザブルのピペットチップでディッシュを横切るように擦ることにより傷つける。カルシウムをプラスした0.1g/LダルベッコPBSGIBCOTM、InvitrogenTMCorporationでの洗浄後、傷つけられた単層を、フレッシュな1血清中で、血管新生促進剤の存在下または不在下において、さらに48時間培養する。傷つけられた単層中の細胞の運動の程度を、創傷初期および創傷の48時間後の時点で顕微鏡写真を撮影することにより決定する。顕微鏡写真は、例えばOlympusCK2倒立顕微鏡で、20×の倍率で撮影し、幅15cm、深さ10cmの標準的サイズにプリントする。基線に対して平行に走る1.5cm間隔および長さ10cmの線によるグリッドを写真上に配置する。基線を、その上を細胞がもともと擦り取られた創傷線上に配置する。線の各々と交差した細胞の数を記録する。このことが、顕微鏡写真上の基線から1.5、3.0、4.5、6.0、7.5または9.0cm離れて移動した細胞の数の評価を可能にする。内皮管endothelialtube形成アッセイは、血管形成をモニタリングするKohnECetalProcNatlAcadSciUSA9213071311SchnaperHWetalJCellPhysiol165107118。ラット冠動脈リングアッセイは、血管新生薬の評価のために首尾よく用いられてきたZhuWHetalLabInvest80545555KrugerEAetalInvasionMetastas18209218KrugerEAetalBiochemBiophysResCommun268183191BauerKSetalBiochemPharmacol5518271834BauerKSetalJPharmacolExpTher2923137BergerACetalMicrovascRes607080。簡単に述べると、アッセイは、3次元マトリックスにおける外植ラット冠動脈リング培養物のexvivoモデルである。微小血管の成長の存在または不在のいずれかを視覚的に観察することができる。別のexvivoアッセイであるヒト伏在血管新生アッセイもまた、用いることができるKrugerEAetalBiochemBiophysResCommun268183191。別の一般的な血管新生アッセイは、角膜マイクロポケットアッセイであるGimbroneMAetalJNatlCancInst52413427KenyonBMetalInvestOpthalmolVisSci3716251632KenyonBMetalExpEyeRes64971978ProiaADetalExpEyeRes57693698。簡単に述べると、無血管の空間への血管新生をinvivoでモニタリングする。このアッセイは、一般に、ウサギ、ラットまたはマウスにおいて行われる。ニワトリ胚絨毛尿膜アッセイは、しばしば、腫瘍血管新生、血管新生因子および抗血管新生化合物を研究するために用いられてきたKnightonDetalBrJCancer35347356AuerbachRetalDevBiol41391394AusprunkDHetalDevBiol38237248NguyenMetalMicrovascRes473140。このアッセイは、受精卵を用い、胚体外膜である尿膜において形成する原子的な血管の形成をモニタリングする。このアッセイは、invivoでの内皮細胞増殖アッセイとして機能する。他のinvivoでの血管新生アッセイは、米国特許第5382514号およびTrevigenにより作製されたdirectedinvivoangiogenesisassayDIVAATMシステムにおいて記載される。これらのアッセイにおいて、血管新生促進因子は、組織適合性マトリックスまたはMatrigelGibcoBDLなどのハイドロゲル材料中へ組み込まれるか、またはangioreactorCultrex登録商標DIVAATMにおいては、マトリックス材料またはangioreactorは、ヌードマウスの皮下に移植される。時間通常は数日間と共に、微小血管がマトリックス材料またはangioreactorを侵襲する。マトリックス材料またはangioreactorを、次いで、宿主マウスから切除し、試験する。創傷治癒アッセイ本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体は、創傷の治癒を促進、増強または加速させるために用いることができる。創傷の治癒または創傷の修復は、皮膚またはその他の器官が傷害の後でそれ自体を修復する複雑なプロセスである。創傷治癒の古典的モデルは、4つの連続的でありかつ重なり合う相に分けられる:1止血、2炎症、3増殖および4リモデリング。血管新生は、創傷治癒の増殖相の間に起こり、創傷の収縮すなわち、創傷のサイズの減少を促進する。損傷を受けた組織中へ成長中の微小血管は、正常な治癒プロセスの必須成分である。実際、創傷治療は、しばしば、血管新生を促進することを目的とする。したがって、創傷治癒アッセイは、本明細書において記載される所与のペプチド、バリアントまたは誘導体の効果を評価するための血管新生アッセイとして用いることができる。かかる創傷治癒アッセイとして、として、限定されないが、耳パンチアッセイおよび全層背側皮膚アッセイが挙げられる。創傷治癒アッセイは、Compositionandmethodfortreatingocclusivevasculardiseasesnerveregenerationandwoundhealingと題される米国公開出願第20060147415号において記載されるように行うことができ、該出願は、その全体において本明細書において参考として組み込まれる。用語全層は、本明細書において、上皮層と真皮層の少なくとも一部とを含む創傷を記載するための用いられる。用語全層はまた、上皮、真皮、皮下および筋膜層を除く皮筋層のレベルまでの深い創傷を包含する。全層背側皮膚の創傷アッセイは、例えば、LuckettChastainLRandGalluciRMBrJDermatolApr29ShaterianAetalBurnsMay5LeeWRetalWoundRepairRegenJun12andSaferJDetalEndocrinology146442530において記載されるように行うことができ、これらは本明細書においてその全体において参考として組み込まれる。背側皮膚の創傷アッセイは、ラットまたはマウスモデルを用いて行うことができる。一方、耳パンチ創傷アッセイは、本明細書において記載される創傷治癒データを作製するために用いられ、本明細書において記載される他の創傷治癒アッセイのいずれも、記載されるようなペプチド、バリアントまたは誘導体について、同様のまたはより優れた結果をもたらすであろうことが予測される。一態様において、全層創傷を、麻酔下動物の背側表面例えば背から、例えば外科的切開により、皮膚の切片例えば、直径1.5mmを除去することにより生じさせる。所望の場合、傷つけられるべき皮膚の切片を、創傷誘導の前に、例えば皮下注射により、候補の血管新生促進因子で前処理してもよい。あるいは、創傷を、創傷と同時に、またはその直後に、当業者に公知の方法を用いて、候補の血管新生促進因子を用いて処置してもよい。創傷のサイズ、面積、治癒の速度、収縮および組織学を、当業者に周知の方法により、異なる時点において評価する。動物の創傷サイズを、未閉鎖の創傷面積を、元の創傷面積と比較して測定することにより評価する。創傷治癒は、創傷閉鎖のパーセンテージまたは創傷閉鎖速度のパーセンテージのいずれかとして表わすことができる。創傷は、所望の場合、動物を安楽死させ、創傷周囲の皮膚の切片を組織学的分析のために切除することにより、異なる時点において採取することができる。候補の血管新生促進因子が皮膚の創傷の治癒プロセスを誘導または加速させる能力は、候補の血管新生促進因子を、損傷を受けた皮膚に生着している皮膚細胞または皮膚の創傷領域へ投与して、処置された損傷を受けた皮膚または創傷を、血管新生および/または上皮閉鎖および/または創傷収縮について評価することにより、決定することができる。当業者には公知であるが、皮膚の創傷を処置するために、異なる投与方法例えば注射または局所投与を用いることができ、異なる濃度の候補の血管新生促進因子を試験することができる。血管形成および/または上皮閉鎖および/または創傷収縮の発生頻度の、未処置の対照と比較しての統計学的に有意な増大は、試験された候補の血管新生促進因子が、損傷を受けた皮膚または皮膚の創傷の治癒プロセスを誘導または加速させることができることを示す。正の結果は、候補の血管新生促進因子で処置されたマウスの創傷面積のパーセンテージの、同じ時点における未処置またはビヒクル処置マウスの創傷面積と比較して、少なくとも5の減少により示される。好ましくは、創傷面積のパーセンテージの減少は、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも95、少なくとも99または100すなわち、創傷が完全に閉鎖しているまでもである。耳パンチモデルはまた、全層背側皮膚アッセイについてのものと類似の設計において、血管新生または創傷治癒の速度を評価するために用いることができる。モデルは、標準サイズ例えば、2.25mmの円形のパンチを用いて動物の耳を傷つけることからなる。創傷を、毎日、マトリゲルのビヒクルまたは候補の血管新生促進因子を含むマトリゲルで処置する。このアッセイは、例のセクションにおいてさらに記載される。神経変性疾患VEGFは、神経栄養および神経保護効果を有する。本明細書において記載されるprom1ペプチドのVEGF媒介性の血管新生に対する効果、およびVEGFの血管新生促進活性と神経栄養活性との間の平行性を前提として、本明細書において記載されるprom1ペプチドが、VEGFの神経栄養または神経保護効果を増強または増大させ得ることが予測される。prom1ペプチドは、例えば、Compositionandmethodfortreatingocclusivevasculardiseasesnerveregenerationandwoundhealingと題される米国公開出願第20060147415号に記載されるような神経変性疾患を処置するために用いることができ、該出願は、その全体において本明細書において参考として組み込まれる。さらに、本明細書において記載されるprom1ペプチドは、神経成長、軸索伸長、軸索の側枝形成および神経突起形成を刺激するために用いることができる。一態様において、本明細書において記載されるprom1ペプチド組成物は、神経変性または神経損傷と関連する疾患を予防および/または処置するための神経保護剤として用いられる。神経変性または神経損傷は、例えば、脳卒中、心臓ストレス、頭部および脊髄の外傷、ならびに脳において生じる出血それからの圧力が最終的に1または2以上のニューロンの死を引き起こす:しばしばニューロンの死は患者がなんらかの症状を経験するはるか以前に始まるからもたらされ得る。神経変性はまた、長期的に物理的徴候をもたらすニューロンの悪化により引き起こされる神経変性疾患の結果であり得る。仲秋神経系の神経変性疾患として、例えば、脳内出血ICH、アルツハイマー病などの神経変性疾患、パーキンソン病および他の基底核の変性疾患が挙げられる;ダウン症候群、クロイツフェルトヤコブ病、プリオン病、脳虚血および脳卒中を含む、記憶の喪失または障害の他の神経学的原因;多発性硬化症;筋委縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患;神経ウイルス疾患;術後の神経機能不全;ハンチントン病;遺伝性痙性片麻痺;原発性側索硬化症脊髄性筋委縮症;ケネディー病;シャイドレーガー症候群;進行性核上性麻痺;レビー小体病;神経細胞障害;認知症;前頭側頭葉性認知症;虚血性障害例えば、脳または脊髄の梗塞および虚血、慢性虚血性脳疾患、ならびに脳卒中;kaumas例えば、物理的損傷または手術および圧迫による損傷によって引き起こされるもの;感情障害例えば、ストレス、鬱、および外傷後鬱;神経精神障害たとえば、統合失調症、多発性硬化症、およびてんかん;学習および記憶障害;三叉神経痛;舌咽神経痛;ベル麻痺;重症筋無力症;進行性筋萎縮;進行性延髄遺伝性筋萎縮;ヘルニア性、破裂性および脱出性の椎間板症候群herniatedrupturedandprolapsedvertebraldisksyndromes;頚椎症;神経叢障害;胸郭出口破壊症候群thoracicoutletdestructionsyndromes;末梢ニューロパシー;ポルフィリア症;筋ジストロフィー;ポリグルタミン病polyglutaminerepeatdisease;ならびに海綿状脳症が挙げられる。眼ニューロンの障害もまた、本明細書において記載されるペプチドにより処置することができ、これは、限定されないが、網膜または視神経の障害;視神経の損傷、およびレーバー遺伝性視神経ニューロパシー、常染色体優性視神経萎縮、視神経炎などの眼のニューロパシー;視神経または視路の障害;中毒性ニューロパシーおよび中毒性網膜症;視神経萎縮症;緑内障;網膜色素変性症、黄斑変性症および糖尿病性網膜症などの網膜変性症を含む。本明細書において記載されるペプチド組成物の神経保護効果は、例えばニューロンの生存、ニューロンの増殖、神経突起の生成、神経再支配、行動症状の改善などを評価するvivoまたはinvitroのアッセイを用いて測定することができる。一例として、神経突起の伸長のinvitroアッセイを用いて、本明細書において記載されるペプチド組成物の神経保護効果を評価またはモニタリングすることができる。神経突起の成長のinvitroアッセイは、当該分野において公知であり、例えば、JinandStrittmatterJNeurosci1762566263FournieretalMethodsEnzymol325473482ZhengetalNeuron38213224WangetalNature417941944およびNeumannetalNeuron34885893において記載され、これらは本明細書により参考として組み込まれる。神経突起の伸長を測定および定量するためのキットは、例えば、ChemiconBillericaMA、MilliporeBillericaMAおよびThermoScientificPierceProteinResearchProductsRockfordILから市販されている。したがって、例えば、CHEMICONの神経突起伸長アッセイキットNeuriteOutgrowthAssayKit:カタログ番号NS200は、神経突起の形成および反発repulsionに影響を及ぼす化合物の定量的試験のために微小孔性フィルター技術を用いる。このシステムを用いて、生物活性および薬理活性を有する剤を同時に分析し、神経突起の伸長および反発の原因である接着およびガイダンス受容体の機能を直接的に評価するのみならず、遺伝子導入された細胞における遺伝子の機能を分析することが可能である。微小孔性フィルターは、神経突起の伸長または退縮プロセスを制御するタンパク質発現、シグナル伝達プロセスおよび薬物標的の同定の詳細な分子分析のための神経突起と細胞体との生化学的分離および精製を可能にする。一態様において、invitroでの神経突起細胞ベースのアッセイは、候補の神経保護剤例えば本明細書において記載されるペプチド組成物の存在下または不在下において神経細胞を培養すること、および神経突起の長さの変化を決定することを含む。剤は、候補の剤の存在下における神経突起の長さが、未処置の細胞における神経突起の長さよりも長い場合に、神経を保護すると同定または確認される。アッセイは、一般に、VEGF、プラスマイナスprom1ペプチド組成物の存在下において行う。かかる細胞ベースのアッセイにおいて、神経細胞は初代ニューロンであっても、または、例えば、例えば胚性幹ES細胞を含む細胞もしくは細胞株に由来してもよい。他の態様において、ニューロンは、例えば小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン、および皮質ニューロンからなる群より選択することができる。代表的なプロトコルにおいて、げっ歯類の神経組織から単離された初代ニューロン小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン、および皮質ニューロンを含むを、固定化全ミエリンまたはミエリン関連タンパク質例えば、Nogo66、MAGおよび/またはOMgpで被覆された96ウェル組織培養ディッシュ上で培養する。既定の時間、代表的には24~48時間培養した後、ニューロンを4パラホルムアルデヒドで固定し、ニューロンのマーカー抗クラスIIIb-チューブリン、Covanceで染色する。画像の取得および分析を、次いで、例えばImageXpress自動イメージングシステムMolecularDevicesを用いて行う。データを、ニューロン1個あたりの最大または全ての神経突起の長さの変化について分析する。本明細書において記載されるprom1ペプチドの存在下において増強された神経突起の成長応答により、所与のprom1ペプチドの神経栄養および/または神経保護効果を確認する。invivoアッセイは、当業者に公知であり、脊髄損傷モデル、視覚野可塑性モデルおよび当該分野において公知の他のモデルなどの多様な神経変性疾患の動物モデルを含む。したがって、一側性の錐体路切断後の可塑性のモデルおよび外傷性脳損傷のモデルにおいて、再生および可塑性を研究することができる。他の神経変性のモデルとして、実験的脳炎EAEなどの多発性硬化症のマウスモデル、SODI変異マウスなどの筋委縮性側索硬化症ALSのモデル、アルツハイマー病のトランスジェニック動物モデル、パーキンソンの動物モデルが挙げられる。prom1ペプチド投与の有益な効果を、これらのアッセイのいずれかにおいて、例えばVEGF単独またはVEGFと本明細書において記載されるprom1ペプチドとを投与することにより、評価または確認することができる。あるいは、prom1ペプチドが、かかるアッセイにおいて、外因的に添加されたVEGFまたは他の血管新生促進もしくは神経栄養剤なしで、作用することができることが企図される。一態様において、ニューロンの再生を、視神経挫滅のモデルにおいて軸索の再生を測定することにより評価するFischerDetalJNeurosci181646。代表的なプロトコルにおいて、成体マウス視神経を眼球の背後に露出させて挫滅させる。成体マウスにおける損傷の直後に、本明細書において記載されるペプチドまたはビヒクル対象を含有する溶液中に浸漬したゲルフォームGelfoamを、神経の挫滅部位に対して配置し、初めの6日間の間、3日毎に交換する。損傷の2週間後に動物を安楽死させ、その後4パラホルムアルデヒドを経心腔灌流する。視神経を10μmで凍結切片化し、再生中の軸索を検出するために抗GAP43抗体Chemiconで染色する。invivoアッセイは、ペプチド処置されたまたは未処置の神経変性疾患動物モデルにおける行動変化を評価することを含む。例えば、動物が全四肢を動かすまでの潜在期を秒単位で記録することにより、無動akinesiaを測定する。代表的なプロトコルにおいて、各動物を、初めに5分間、マウスにおいて無動を測定するために用いられる木製の高架式プラットフォーム40cm×40cm×30cm上に順応させる。ストップウォッチを用いて、動物が全四肢を動かすまでに要した時間を記録する。一般に、潜在期が180秒に達した時点で測定を停止する。別の行動学的尺度はカタレプシーであり、これは、動物が外的に強いられた姿勢を補正することができないことを指す。一態様において、カタレプシーは、動物を、両方の後肢を方形の木製ブロック高さ3cmに載せた状態で水平表面に置き、両方の後肢をブロックから地面へ動かすまでの潜在期を秒単位で測定することにより測定する。水泳試験もまた、動物モデルにおいて神経変性の程度を測定するために用いられる。水泳試験は、動物をペプチドで処置した後に行い、水槽中で行う。代表的なプロトコルにおいて、水の深さは約12cmであり、温度は27度付近に維持される。動物を、水泳試験について以下の基準に従ってスコア付けする:0、後方部分が沈み、頭部が浮かんでいる;1、片側で浮かびながら、時折後肢を用いて泳ぐ;2、時折の浮遊/水泳のみ;3、持続的な水泳HaobametalBehavBrainRes163159167を参照。本明細書において記載されるprom1ペプチドの有益な神経保護または神経栄養効果は、これらのアッセイによりモニタリングされる行動のいずれかの統計学的に有意な改善により確認される。臨床的には、本明細書において記載されるペプチドの有効用量または有効レジメンは、特定の神経性疾患または神経変性疾患例えば、パーキンソン病統一スケールUPDRSまたは代替マーカーの使用により評価されるパーキンソン病に関連する症状の改善をもたらす用量および投与の組み合わせである。例えば、パーキンソン病患者の運動能力は改善し得、ここで、運動症状として、運動の変動motorfluctuations、offperiodジスキネジア、すくみ、および転倒が挙げられる。あるいは、イメージングにより、例えば、ドーパミンの取り込みまたは線条体ニューロンの機能をモニタリングすることにより、改善を評価してもよい。パーキンソン病の進行および治療に対する応答を追跡するための標準的ツールは、パーキンソン病統一スケールUPDRSである。UPDRSは、認知および気分的側面、運動的側面、ならびに日常生活動作ADLを含む3つのスケールに細分画される。より低いスコアは、より高いスコアより良好な状態を示す。UPDRSは、例えば、FahnS、MarsdenCD、CaineDB、GoldsteinM編、RecentDevelopmentsinParkinsonsDisease、第2巻FlorhamParkNJMacmillanHealthCareInformation、1987年、153~163、293~304頁中のFahnS、EltonR、MembersoftheUPDRSDevelopmentCommitteeを参照して、容易に利用可能である。神経保護を評価するためのさらなる臨床試験は、医学の分野の当業者による臨床的セッティングにおいて用いることができる。脳損傷の結果としての神経変性の処置を、多様な神経学的測定を使用することによりモニタリングすることができる。例えば、治療的応答は、例えば、対象のa一日の最大のグラスゴーコーマスコア;b昏睡の持続時間;3一日の頭蓋内圧ICP治療強度レベル;4連続CTスキャンにおいて測定される脳浮腫/腫瘤の影響の程度;および5人工呼吸器による補助の期間における改善が存在するか否かを決定することにより、モニタリングすることができる。これらの測定の各々の簡単な説明を以下に提供する。グラスゴーコーマスコアGCS指数は、意識障害の深度を反映するものであり、初期蘇生酸素化、補液および血圧の支持の後、かつ鎮静薬、神経筋遮断剤の使用または挿管の前に得るのが最良である。重篤な脳損傷を有する患者のICPは、しばしば、頭蓋内圧デバイスによりモニタリングする。ICPをモニタリングすることにより、脳浮腫を測定することができる。しかし、治療的介入に起因する固有の可変性および分析の複雑性が存在する。これらの介入に合わせて調整するために、治療強度のスケールが開発された。このスケールは、治療強度レベルTherapeuticIntensityLevel:TILとして知られ、高いICPのための処置の積極性を測定するAllolioetalEuropeanJournalofEndocrinology133696700AdashietalReproductiveendocrinologysurgeryandtechnologyPhiladelphiaLippincottRavenandBeersetaledsTheMerckManualofDiagnosisandTherapy17thedMerckSharpDohmeResearchLaboratoriesRahwayNJ。脳の浮腫および腫瘤の影響の程度は、CTスキャンにより決定することができる。例えば、限局的病変の容積を測定することができる。腫瘤病変は、高密度または混合密度の異常のいずれであっても、異常部の面積を目的の領域として測定し、面積にスライスの厚みを掛け算し、同じ病変を示す近接するスライスについてのこれらの容積を合計することにより評価される。各病変を、3回測定し、平均容積を入力する。この技術は、信頼性があることが示されているGarciaEstradaetalBrainRes6282718。脳内病変は、位置前頭部、側頭部、頭頂部、後頭部、基底核または任意の組み合わせにより、さらに特徴づけることができる。上記の神経学的測定に加えて、治療的応答もまた、多様な機能的および神経精神学的転帰を介してアッセイすることができる。神経精神学的および機能的な能力の幾つかの標準的な尺度が知られている。例えば、対象は、グラスゴーアウトカムスケールGOS/グラスゴーアウトカムスケール拡張版GOSEにおける、および/または能力障害評価尺度DisabilityRatingScale:DRSにおける改善を示し得る。グラスゴーアウトカムスコアは、世界中で最も広範に用いられている脳損傷の回復の尺度の一つであるGarciaEstradaetalIntJDevNeurosci17p14551。患者は、5つのカテゴリー:死亡、持続的植物状態、重篤な能力障害、中程度の能力障害、および良好な回復のうちの1つに分類される。管理およびスコア付けすることが容易であり、高度な信頼性および妥当性を有する。能力障害評価尺度DisabilityRatingScale:DRSは、中程度の脳損傷の転帰を測定することについて、GOSよりも正確さを提供するGoodmanetalJNeurochem66183644。DRSは、覚醒および認識、日常生活動作、身体依存、および雇用適正の8項目の評価からなるVedderetalJNeurochem7225318。DRS全体についての評価者間の信頼性は高い0.97~0.98。機能的自立度評価表FunctionalIndependenceMeasure:FIMは、身体的および認知的障害を評価するために用いることができる。これは、以下のドメインにおける18項目を含む:セルフケア、括約筋制御、移乗mobility、移動locomotion、コミュニケーション、および社会認識BaulieuMultScler310512。FIMは、中程度および重篤なTBIの後の転帰の尺度として信頼性および妥当性を示してきたJungTestasetalJSteroidBiochemMolBiol4814554。疾病影響プロフィールは、自覚される健康状態を測定するための一方法であるSchumacheretalCibaFoundSymp191p90112andKoenigetalScience26815003。これは、12のカテゴリーに分割される136の質問からなる:睡眠および休養、食事、仕事、家庭管理、娯楽および趣味、歩行、移乗mobility、身体ケアおよび運動movement、社会的相互作用、注意力、行動、情動行動、ならびにコミュニケーション。これは、頭部損傷を含む多様な疾患および傷害にわたり広範に用いられてきたThomasetalSpine2421348。基線のSIPスコアは傷害前の健康状態を反映し、一方、経過スコアは傷害後の機能を試験する。例示的な神経突起伸長アッセイは、本明細書において記載され、これは限定的なものとして解釈されるべきではない。初代皮質神経細胞ウェルあたり2×104を、ポリ-L-リジンコートされた24ウェルディッシュ上に播種し、これらの細胞を、次いで、本明細書において記載される多様な237のアナログで、または親であるオリジナルのペプチド237のいずれかで処置する0.25μg/μL。細胞を、次いで2日間培養する。神経突起伸長は、同じ領域における同じ数の細胞から伸長した神経突起の数を計数することにより評価する。神経突起の伸長の定量化は、ニューロン特異的マーカーすなわちニューロフィラメントによる蛍光染色と、その後の自動化されたコンピューター分析により行うことができる。これらの分裂終了細胞における神経突起の分枝の数を、光学顕微鏡を用いて、ほぼ同等の数の細胞を含む所与の視野における突起の数を手動で計数することにより概算する。本明細書において記載されるペプチド237の特定のアナログが、親であるオリジナルのペプチドで処置された細胞と比較して、分枝およびより長い神経突起を劇的に誘導することが観察され、したがって、このことは、ペプチド237が神経の成長および再生を刺激することを示す。一部の態様において、本明細書において記載されるペプチドは、高分化皮質ニューロンにおいて神経突起の伸長を増大する。一態様において、本明細書において記載される組成物は、神経成長例えば、神経突起形成、軸索の成長、軸索の側枝形成および神経のトロピズムを刺激するために中枢神経系に投与される。骨修復アッセイ方法1:各マウスをケタミン/キシラジン麻酔薬で麻酔し、右脛骨骨幹の前内側面上に切開を作製する。筋肉を鈍的切開して骨膜表面を露出させ、脛骨結節の終止点から約1mm遠位の内側皮質medialcortexにおいて直径0.6mmの貫通孔を作製する。手術および/または本明細書において記載されるペプチドによる処置の後で、全ての動物に高解像度マイクロCTスキャンScancovivaCT40;11μmボクセルの解像度を施し、骨折を確認する。全ての動物において、12日目および21日目に、それぞれ骨折部位における骨密度の定量的分析の進捗をモニタリングするために、2回目および3回目のマイクロCTスキャンを行う。方法2:各マウスをケタミン/キシラジン麻酔薬で麻酔し、大腿の背外側に小さな切開を作製し、膝領域上へ広げる。膝蓋腱において縦方向の切開を作製し、脛骨結節の上に0.5mmの孔をドリルで開ける。次いで、脛骨軸を切ることにより、骨折を作製する。この方法において作られた骨折は、軟骨内および膜内の両方の骨形成を通して治癒することが知られている。本明細書において記載されるペプチドを、MATRIGELと混合し、マイクロシリンジを用いて骨折部位へ注入する。動物を、麻酔からの回復の後、ケージ内において、自由に無制限の体重負荷をかけさせる。骨折後の異なる時点において3、4、7、14および21日目、小動物骨密度計SmallAnimalBoneDensitometerを用いて骨密度を分析する。方法3:頭蓋冠臨界サイズ欠損criticalsizedefect実験。臨界サイズ頭蓋冠欠損直径5mmを、ラットにおいて作製し、生理食塩水対照または試験剤で28日間局所的に処置する100μg/マウス/5日間。28日後、軟X線による骨組織再生の分析を行う。血管新生促進因子血管新生促進因子は、新しい血管の形成を直接的または間接的に促進する因子である。これらの因子は、正常細胞および腫瘍細胞により発現され分泌され得る。本明細書において記載される血管新生促進ペプチド、バリアントまたは誘導体は、以下を非限定的に含む他の血管新生促進因子と組み合わせて投与することができる:EGF、E-カドヘリン、VEGF特にVEGFアイソフォーム:VEGF121、145および165、アンジオゲニン、アンジオポエチン-1、線維芽細胞増殖因子:酸性aFGFおよび塩基性bFGF、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ヘパラナーゼ、肝細胞増殖因子HGF、インスリン様増殖因子-1IGF-1、IGF、BP-3、PDGF、VEGF-A、VEGF-C、色素上皮由来因子PEDF、ビトロネクチン、レプチン、トレフォイルペプチドTFFs、CYR61CCN1およびNOVCCN3、レプチン、ミッドカイン、胎盤増殖因子、血小板由来内皮細胞増殖因子PD-ECGF、血小板由来増殖因子-BBPDGF-BB、プレイオトロフィンPTN、プログラヌリン、プロリフェリン、トランスフォーミング増殖因子-アルファTGF-アルファ、トランスフォーミング増殖因子-ベータTGF-ベータ、腫瘍壊死因子-アルファTNF-アルファ、c-Myc、顆粒球コロニー刺激因子G-CSF、間質由来因子1SDF-1、細胞分散因子scatterfactor:SF、オステオポンチン、幹細胞因子SCF、マトリックスメタロプロテアーゼMMP、トロンボスポンジン-1TSP-1、ならびに血管新生および血管分布の増大の誘導因子である炎症性サイトカインおよびケモカイン、例えば、CCL2MCP-1、インターロイキン-8IL-8およびCCL5RANTES。ペプチドの合成そのバリアントおよび誘導体を含むペプチドは、JohnHowl編、Methodsinmolecularbiology、第298巻中のPeptidesynthesisandapplications、およびNLeoBenoitonによるChemistryofPeptideSynthesis、2005年、CRCPressISBN139781574444544、およびPLloydWilliamsらによるChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins、1997年、CRCPressISBN139780849391422、MethodsinEnzymology、第289巻:SolidPhasePeptideSynthesis、JNAbelson、MISimon、GBFields編、AcademicPress;第1版1997年ISBN139780121821906;米国特許第4965343号および同第5849954号これらは全てその全体において本明細書により参考として組み込まれるにおいて記載されるt-Boctert-ブチルオキシカルボニルまたはFMOC9-フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基を用いる固相ペプチド合成などの当該分野において周知の生化学的方法により、化学的に合成して精製することができる。RBMerrifield1963年、JAmChemSoc8521492154により開発された固相ペプチド合成は、ペプチドおよび低分子タンパク質の化学合成を可能にした主要なブレークスルーであった。各々のさらなるアルファ-アミノ酸が結合する際にペプチド鎖を固定するために、不溶性ポリマー支持体樹脂を用いる。このポリマー支持体は、直径20~50μmの粒子から構築され、これは、固相ペプチド合成において用いられる試薬および溶媒に対して化学的に不活性である。これらの粒子は溶媒中で大きく膨満し、これがリンカーのアームのアクセス可能性を高める。ポリマー支持体に結合した有機リンカーは、樹脂部位を活性化し、アルファ-アミノ酸とポリマー支持体との間の結合を強化する。最初に開発されたクロロメチルリンカーは、段階収率が低下するので、より長いペプチドのためには不満足であることが見出された。PAMフェニルアセタミドメチル樹脂は、フェニレン環上の酸アミド基の電子吸引力のために、古典的な樹脂よりもはるかにより安定な結合を提供する。典型的なペプチド合成条件下におけるペプチドのための別の代替的な樹脂は、Wang樹脂である。この樹脂は、一般に、FMOC不安定保護基と共に用いられる。不安定基は、アミノ酸のアルファ-アミノ基を保護する。この基は、各カップリング反応の後で、次のアルファ-アミノ保護アミノ酸を添加することができるように、容易に除去される。代表的な不安定保護基として、t-Boctert-ブチルオキシカルボニルおよびFMOCが挙げられる。t-Bocは、非常に満足な不安定基であり、室温において安定であり、トリフルオロ酢酸TFAおよびジクロロメタンの希釈溶液により容易に除去される。FMOCは、塩基性不安定保護基であり、アミンの濃縮溶液通常N-メチルピロリドン中20~55のピペリジンにより容易に除去される。FMOCアルファ-アミノ酸を用いる場合、エーテル樹脂などの酸不安定性または塩基安定性樹脂が望ましい。安定なブロッキング基は、アミノ酸の反応性官能基を保護し、複雑な二次鎖の形成を防止する。このブロッキング基は、合成全体を通して結合し続けなければならず、合成の完了の後で取り除くことができる。安定なブロッキング基を選択する場合、用いられるべき不安定保護基および切断の手法を考慮すべきである。樹脂結合合成ペプチドの生成の後で、安定なブロッキング基を除去し、ペプチドを樹脂から切断して遊離ペプチドを得る。一般に、安定なブロッキング基および有機リンカーは、TFAなどの強酸に対して不安定である。ペプチドが樹脂から切断された後で、樹脂を洗い流し、ペプチドをエーテルで抽出して、切断反応において用いられた捕捉剤scavengerなどの望ましくない材料を取り除く。ペプチドを、次いで凍結乾燥して、固体のペプチドを得る。次いで、これを一般的に、使用前にHPLCおよびMALDIにより特徴づける。さらに、使用前により高度に精製するために、ペプチドをHPLCにより精製すべきである。固相ペプチド合成のために、市販のペプチド合成機が利用可能である。例えば、AdvancedChemtechのモデル396多重ペプチド合成機およびAppliedBiosystemsのモデル432Aペプチド合成機が好適である。カスタムの合成ペプチドを注文できる企業、例えば、Abbiotec、Abgent、AnaSpecGlobalPeptideServicesLLC、InvitrogenTMおよびrPeptideLLCが存在する。ペプチド、そのバリアントおよび誘導体はまた、当該分野において周知の分子学的方法により合成および精製することができる。例えば、細菌、哺乳動物、昆虫、酵母または他の植物細胞において、組み換えタンパク質を発現させてもよい。従来のポリメラーゼ連鎖反応PCRクローニング技術を用い、完全な全長ポリペプチドをコードするmRNAをPCRクローニングの鋳型として用いて、所与のペプチドをコードする核酸をクローニングしてもよい。あるいは、コーディング核酸のセンスおよびアンチセンス鎖を合成により作製して、次いで一緒にアニーリングして二本鎖コーディング核酸を形成させてもよい。理想的には、クローニングベクターまたは他のベクター中へのライゲーションを容易にするために、センスおよびアンチセンス鎖の末端に制限酵素消化部位を設計すべきである。あるいは、当該分野において周知のTAクローニングを目的として、3’Aオーバーハングを含めてもよい。3’Aオーバーハングを有するかかるコーディング核酸は、InvitrogenのpCR登録商標TOPO、pCR登録商標BluntIITOPO、pENTRDTOPO登録商標、およびpENTRSDDTOPO登録商標などのトポイソメラーゼ補助TAベクター中へ容易にライゲーションすることができる。コーディング核酸を、InvitrogenInc製のpUC19、pBR322、pBluescriptベクターStratageneIncまたはpCRTOPO登録商標などの一般的な目的のクローニングベクター中へクローニングしてもよい。結果として生じたペプチドをコードする核酸を運搬する組み換えベクターを、次いで、バリアントペプチドのための部位特異的変異誘発、および/またはペプチドの免疫原性特性を低下させる、もしくは異種発現系におけるタンパク質発現を改善するためなどの分子生物学的操作のために用いても、あるいは、融合タンパク質の合成、ならびに、哺乳動物細胞株、昆虫細胞株、酵母、細菌および植物細胞からなる群より選択される宿主細胞を用いる多様なタンパク質発現系におけるタンパク質合成のために、所与のペプチドを含むタンパク質発現ベクターまたはウイルスベクター中へサブクローニングしてもよい。一態様において、本発明は、本発明のペプチドをコードする核酸を発現するように操作された細胞を提供する。好ましくは、細胞は、真核細胞である。核酸は、随意にプロモーターに連結している。発現コンストラクトは、細胞培養培地からのペプチドの精製を補助するために、分泌配列をさらに含む。一態様において、DRVQAQTTTVVA配列番号43をコードするセンス核は、5’GATCGCGTGCAGGCGCAGACCACCACCGTGGTGGCG3’配列番号15であり、相補的なアンチセンス核酸は、5’CGCCACCACGGTGGTGGTCTGCGCCTGCACGCGATC3’配列番号16である。3’Aオーバーハングを有するPCRで増幅されたコーディング核酸またはアニーリングされたセンスおよびアンチセンス核酸は、InvitrogenのpCR登録商標TOPO、pCR登録商標BluntIITOPO、pENTRDTOPO登録商標、およびpENTRSDDTOPO登録商標などのトポイソメラーゼ補助TAベクターにおけるTOPO登録商標クローニング法を用いてベクター中へクローニングすることができる。pENTRDTOPO登録商標およびpENTRSDDTOPO登録商標はいずれも、方向性TOPOエントリーベクターであり、Gateway登録商標発現ベクター中への5’→3’方向のDNA配列のクローニングを可能にする。5’→3’方向における方向性クローニングは、プロモーターが核酸の5’ATG開始コドンの上流になるような、タンパク質発現ベクター中へのDNA配列の一方向性の挿入を容易にし、したがってプロモーター駆動性のタンパク質発現を可能にする。ペプチドをコードする核酸を運搬する組み換えベクターは、XL1Blue、SUREStratagene登録商標およびTOP10細胞Invitrogen8482などの一般的なクローニング用Ecoli細胞中にトランスフェクトして増殖させることができる。ペプチドのポリマーを発現することができるように、本明細書において記載されるペプチドをコードする核酸の複数のコピーをタンデムにライゲーションしてもよいことが想起される。所望の場合、ポリマーのペプチドからの各ペプチドの遊離を容易にするために、プロテアーゼ分解部位を核酸の間に設計して含めてもよい。プロテアーゼ分解部位の例として、限定されないが、エンテロキナーゼ、キモトリプシンおよびトロンビンのものが挙げられる。保存的アミノ酸置換を行う方法もまた、当業者に周知であり、限定されないが、オリゴヌクレオチドプライマーおよびポリメラーゼ連鎖反応を用いる部位特異的変異誘発を含む。本明細書において記載される12個またはそれより少ないアミノ酸のペプチドの保存的置換バリアント非限定的な例として、237のprom1ペプチドは、1~4個の保存的アミノ酸置換を有していてもよいが、対象ペプチドバリアントまたは誘導体と同様に、本用語が本明細書において用いられる場合、VEGF結合活性を実質的に保持する。。237のペプチドの例に関して、続いて、一態様において、1~4個の置換は、237のペプチドの6個のC末端アミノ酸中に位置しない。別の態様において、置換は、237のペプチドのC末端のアラニンおよびバリンアミノ酸を変化させない。バリアントペプチドを発現させて、VEGF結合活性、再生、血管新生促進活性、神経保護活性、神経成長刺激活性、細胞の増殖活性の促進、および/または細胞の遊走活性の促進について、当該分野において公知の、および/または本明細書において記載される方法によりアッセイし、各ペプチドに特異的なこれらの活性が、アミノ酸置換により無効になっていないことを検証することができる。バリアントペプチドは、本用語が本明細書において適用される場合、オリジナルの親ペプチドのVEGF結合活性、再生および/または血管新生促進活性、細胞の増殖活性の促進、神経保護活性、神経成長刺激活性または細胞の遊走活性の促進の少なくとも50を有する。本明細書において記載されるペプチドの保存的アミノ酸置換バリアントが、親ペプチドと比較して増大した活性またはより優れた安定性を有し得ることが企図される。また、ペプチドをコードする核酸中に、コードされたアミノ酸配列あるいはコードされたペプチドの再生および/または血管新生促進もしくは抗血管新生活性を変更しない特定のサイレントまたはニュートラルなミスセンス変異を作製してもよい。これらの型の変異は、コドンの利用を最適化して組み換えタンパク質の発現および産生を改善するために有用である。ベクター中でペプチドをコードする核酸の特定の部位特異的変異誘発は、特定のアミノ酸の変異および置換を作製するために用いることができる。部位特異的変異誘発は、例えば、Stratagene登録商標製QuikChange登録商標部位特異的変異誘発キットを製造者の説明書に従って用いて、または当該分野において公知の任意の方法により、行うことができる。異種のタンパク質発現系からの組み換えタンパク質の発現および精製のための、本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体をコードする核酸を含む、多様な発現ベクターを作製することができる。例えば哺乳動物、昆虫、酵母、細菌または植物細胞から選択される宿主細胞を用いる異種のタンパク質発現系は、当業者に周知である。発現ベクターは、対応する宿主細胞中での効率的な遺伝子の転写および翻訳のために、プロモーター配列、リボソーム認識および結合TATAボックス、ならびに3’UTRAAUAAA転写終結配列などの、必要な5’上流および3’下流の調節エレメントを有しているべきである。発現ベクターは、6X-ヒスチジン配列番号13、V5、チオレドキシン、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、cMyc、VSVG、HSV、FLAG、マルトース結合ペプチド、金属結合ペプチド、HAおよび分泌シグナルミツバチメリチン、α-因子、PHO、Bipなどのさらなる配列を有していてもよく、これらは発現された組み換えペプチド中に組み込まれる。さらに、それらが必要でなくなった後のさらなる配列の除去を容易にするために、これらの配列の後に組み込まれた酵素消化部位が存在してもよい。これらのさらなる配列は、ペプチド発現の検出のために、アフィニティークロマトグラフィーによるタンパク質精製のために、宿主の細胞質中での組み換えタンパク質の溶解度の増大のために、より優れたタンパク質発現のために特に、小さいペプチドについて、および/または発現された組み換えタンパク質を培養培地中へ、原核細菌のペリプラズム中へ、または酵母細胞のスフェロプラスト中へ分泌させるために、有用である。組み換えペプチドの発現は、宿主細胞において構成的であっても、または、選択された宿主およびベクター系に依存して、例えば硫酸銅、ガラクトースなどの糖、メタノール、メチルアミン、チアミン、テトラサイクリン、バキュロウイルスによる感染、およびラクトースの安定な合成アナログであるイソプロピル-ベータ-D-チオガラクトピラノシドIPTGにより誘導してもよい。組み換えペプチドは、多様な発現宿主細胞、例えば、Ecoliなどの細菌、酵母、哺乳動物、昆虫およびChlamydomonasなどの植物細胞において、または細胞フリーの発現系からですら発現させることができる。クローニングベクターから、核酸を、哺乳動物、昆虫、酵母、細菌もしくは植物細胞、またはウサギ網状赤血球発現系などの細胞フリーの発現系におけるペプチドの発現に適切な組み換え発現ベクター中へ、サブクローニングする。サブクローニングは、PCRクローニング、制限酵素消化およびその後のライゲーションにより、またはGateway登録商標LRおよびBPClonaseTM酵素の混合物を用いるラムダファージベースの部位特異的組み換えのものなどの組み換え反応により達成される。サブクローニングは、核酸の5’ATG開始コドンが発現ベクター中のプロモーターの下流となるように、一方向性であるべきである。あるいは、コーディング核酸をpENTRDTOPO登録商標、pENTRSDDTOPO登録商標方向性エントリーベクター、またはInvitrogenのGateway登録商標TechnologypENTRエントリーentryベクターのいずれか中にクローニングする場合、それぞれ哺乳動物細胞、Ecoli、昆虫および酵母中での1回の組み換え反応におけるタンパク質発現のために、当該コーディング核酸を多様なGateway登録商標発現ベクターデスティネーションdestination中に導入transferすることができる。Gateway登録商標デスティネーションベクターの一部は、バキュロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスAAV、レトロウイルスおよびレンチウイルスの構成のために設計されており、これらは、それぞれの宿主細胞に感染した際に、宿主細胞におけるペプチドの異種発現を可能にする。製造者の説明書によれば、デスティネーションベクター中への遺伝子導入は、たった2つのステップにおいて達成される。Ecoli、昆虫細胞、哺乳動物細胞および酵母におけるタンパク質発現のためのGateway登録商標発現ベクターが存在する。Ecoliにおける形質転換および選択の後で、発現ベクターは、すぐに適切な宿主における発現のために用いることができる。他の発現ベクターおよび宿主細胞の例は、BL21、BL21DE3およびAD494DE3pLysS、RosettaDE3、およびOrigamiDE3NovagenなどのEcoli宿主細胞におけるタンパク質発現のための、pETベクターNovagen、pGEXベクターAmershamPharmacia、およびpMALベクターNewEnglandlabsInc;CHO、COS、HEK293、Jurkat、およびMCF7などの哺乳動物細胞株における発現のための、強力なCMVプロモーターに基づくpcDNA31InvitrogenおよびpCIneoベクターPromega;哺乳動物細胞におけるアデノウイルス媒介性の遺伝子の導入および発現のための、複製コンピテントアデノウイルスベクターであるベクターpAdenoX、pAd5F35、pLPAdenoXCMVClontech、pAdCMVV5DEST、pAdDESTベクターInvitrogen;哺乳動物細胞におけるレトロウイルス媒介性の遺伝子の導入および発現のための、Clontech製RetroXTM系と共に用いるための、pLNCX2、pLXSN、およびpLAPSNレトロウイルスベクター;哺乳動物細胞におけるレンチウイルス媒介性の遺伝子の導入および発現のための、pLenti4V5DESTTM、pLenti6V5DESTTM、およびpLenti62V5GWlacZInvitrogen;哺乳動物細胞におけるアデノ随伴ウイルス媒介性の遺伝子の導入および発現のための、pAAVMCS、pAAVIREShrGFP、およびpAAVRCベクターStratageneなどのアデノウイルス随伴ウイルス発現ベクター;Spodoperafrugiperda9Sf9およびSf11昆虫細胞株における発現のための、BACpak6バキュロウイルスClontechおよびpFastBacTMHTInvitrogen;DrosophilaSchneiderS2細胞における発現のためのpMTBiPV5HisInvitrogen;Pichiapastorisにおける発現のための、ピキア発現ベクターpPICZa、pPICZ、pFLDaおよびpFLDInvitrogen、ならびにPmethanolicaにおける発現のためのベクターpMETaおよびpMET;酵母Saccharomycescerevisiaeにおける発現のためのpYES2GSおよびpYD1Invitrogenベクターである。Chlamydomonasreinhardtiiにおける異種タンパク質の大規模発現の最近の進歩は、GriesbeckCetal2006MolBiotechnol3421333およびFuhrmannM2004MethodsMolMed941915により記載される。外来性の異種のコード配列を、相同組み換えにより、核、葉緑体およびミトコンドリアのゲノム中に挿入する。スペクチノマイシンまたはストレプトマイシンに対する耐性を付与する多目的な葉緑体選択可能マーカーであるアミノグリコシドアデニルトランスフェラーゼaadAを運搬する葉緑体発現ベクターp64は、葉緑体において外来性タンパク質を発現させるために用いることができる。藻類中にベクターを導入するために、微粒子遺伝子銃biolisticgenegun法を用いてもよい。葉緑体中への侵入の際に、外来DNAは、遺伝子銃粒子から放出され、相同組み換えを通して葉緑体ゲノム中に組み込まれる。多様な宿主細胞における組み換えタンパク質発現は、構成的であっても、または、硫酸銅、ガラクトースなどの糖、メタノール、メチルアミン、チアミン、テトラサイクリンまたはIPTGなどの誘導因子により誘導可能であってもよい。タンパク質が宿主細胞において発現された後で、発現されたタンパク質を精製のために分離するために、宿主細胞を溶解する。多様な宿主細胞を溶解する方法は、SamplePreparationToolsforProteinResearchEMDBioscienceにおいて、およびCurrentProtocolsinProteinSciencesCPPSにおいて特集されている。好ましい精製方法は、ヒスチジンタグされたペプチドのためのニッケル、コバルトまたは亜鉛のアフィニティー樹脂などを用いるイオン-金属アフィニティークロマトグラフィーなどの、アフィニティークロマトグラフィーである。ヒスチジンタグされた組み換えタンパク質を精製する方法は、Clontechにより、彼らのTalon登録商標コバルト樹脂を用いて、およびNovagenにより彼らのpETシステムマニュアルの第10版において記載される。別の好ましい精製の戦略は、免疫アフィニティークロマトグラフィーであり、例えば、Mycタグされたペプチドをアフィニティー精製するために、抗Myc抗体結合樹脂を用いることができる。トロンビンおよびエンテロキナーゼなどのセリンプロテアーゼによる酵素消化は、ペプチドをヒスチジンまたはMycタグから切断して放出させ、ヒスチジンタグおよびMycタグをアフィニティー樹脂に結合させたまま、組み換えペプチドをアフィニティー樹脂から放出させる。細胞フリーの発現系もまた、企図される。細胞フリーの発現系は、反応容積が小さく、プロセスの時間が短いため、伝統的な細胞ベースの発現方法に対する幾つかの利点タンパク質の折りたたみに有利になるような反応条件の改変の容易性、生成物の毒性に対する感受性の低減、および迅速な発現スクリーニングまたは大量のタンパク質の産生などのハイスループット戦略に対する好適性を含むを提供する。細胞フリーの発現系は、プラスミドまたは直鎖DNAを用いることができる。さらに、翻訳効率の改善により、反応混合物1ミリリットルあたり1ミリグラムを超えるタンパク質の収率がもたらされた。高収率でタンパク質を生成することができる細胞フリーの翻訳系の例は、SpirinASetalScience2421162により記載される。当該方法は、アミノ酸、アデノシン三リン酸ATPおよびグアノシン三リン酸GTPを含有するフィーディングバッファーが、反応混合物を通して連続的に流れ、翻訳されたポリペプチド生成物が連続的に取り除かれる設計を用いる。この系は、細胞フリーの連続的なフィーディングバッファーを提供するためにEcoliライセートを用いる。この連続的フローシステムは、原核および真核の両方の発現ベクターに適合性である。例として、大規模な細胞フリーの膜内在性タンパク質EmrE多剤トランスポーターの生成が、ChangGelalScience31019503により記載される。他の市販されている細胞フリーの発現系として、試験管反応形式においてミリグラム単位の量までの活性な組み換えタンパク質を生成するために、効率的な連関した転写および翻訳反応のために、Ecoliベースのinvitro系を利用するExpresswayTMCellFreeExpressionSystems;これもまたEcoliベースのinvitro系を使用するRapidTranslationSystemRTSRocheAppliedScience;およびウサギ網状赤血球ベースのinvitro系を使用するTNTCoupledReticulocyteLysateSystemsPromegaが挙げられる。ペプチド模倣物を設計するペプチド模倣物を設計し、機能的なペプチド模倣物をスクリーニングする方法は、当業者に周知である。既知のタンパク質またはペプチドを模倣する分子を設計する1つの基本的な方法は、第1に既知のタンパク質の活性領域を同定し例えば、抗体-抗原相関関係の場合、抗原の結合を許容する領域を同定する、次いで、当該活性領域を模倣する模倣物を探索する。既知のタンパク質の活性領域は相対的に小さいが、模倣物は、当該タンパク質より小さく例えば分子量において、相応に、合成することがより容易かつ安価であり、および/または安定性に関する利点もしくは他の有益な薬物動態学的側面を有することが予測される。かかる模倣物は、タンパク質に対する便利な代用物として、標的分子と相互作用するための剤として用いることができる。例えば、Reinekeら1999NatureBiotechnology17271275は、その各々がインターロイキン10の短いセクションに対応する短い合成ペプチドの大きなライブラリーを用いて、インターロイキン-10タンパク質の結合部位を模倣する模倣分子を設計した。次いで、潜在的に関連性のあるペプチドを同定するために、標的この場合、インターロイキン-10に対する抗体に対するこれらのペプチドの結合を、アッセイ技術により個別に試験した。ペプチドのファージディスプレイライブラリーおよびアラニンスキャンニング法を用いてもよい。例えば、Reinekeら1999NatureBiotechnology17271275は、その各々がインターロイキン10の短いセクションに対応する短い合成ペプチドの大きなライブラリーを用いて、インターロイキン-10タンパク質の結合部位を模倣する模倣分子を設計した。次いで、潜在的に関連性のあるペプチドを同定するために、標的この場合、インターロイキン-10に対する抗体に対するこれらのペプチドの結合を、アッセイ技術により個別に試験した。ペプチドのファージディスプレイライブラリーおよびアラニンスキャンニング法を用いてもよい。ペプチド、ペプトイド、およびペプチド模倣物の多様な集合を含むライブラリーを調製するための方法は、当該分野において周知であり、多様なライブラリーが市販されている例えばEckerandCrookeBiotechnology13351360およびBlondelleetalTrendsAnalChem148392、ならびにこれらにおいて引用される参考文献を参照:これらの各々は本明細書において参考として組み込まれる;また、BurgersMedicinalChemistryandDrugDiscovery第1巻MEWolff編;JohnWileySons、1995年803861頁におけるGoodmanandRoPeptidomimeticsforDrugDesign、およびGordonetalJMedChem3713851401を参照:これらの各々は本明細書において参考として組み込まれる。当業者は、ペプチドはinvitroで直接的に生成しても、核酸これはinvitroで生成してもよいから発現させてもよいことを理解する。合成ペプチドおよび核酸化学の方法は、当該分野において周知である。ペプチド分子のライブラリーはまた、例えば、目的の組織から収集したmRNAからcDNA発現ライブラリーを構築することにより生成することができる。かかるライブラリーを生成するための方法は、当該分野において周知である例えば、Sambrookら、MolecularCloningAlaboratorymanualColdSpringHarborLaboratoryPress1989を参照;これは本明細書において参考として組み込まれる。好ましくは、cDNAによりコードされるペプチドを、当該cDNAを含有する細胞またはウイルスの表面において発現させる。治療的/予防的投与本発明の医薬組成物は、例えば組織に対して局所的に適用することができる。組成物は、治療有効量として、薬学的キャリアとの混合物において、局所用医薬組成物の形態において、適用することができる。かかる組成物として、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、乳液、皮膚貼付剤などが挙げられる。これらの投与形態の全ては、それらの調製のための方法と共に、製薬および化粧品の分野において公知である。HarrysCosmeticologyChemicalPublishing、第7版、1982年;RemingtonsPharmaceuticalSciencesMackPublishingCo、第18版、1990年。代表的には、かかる局所処方物は、活性成分を、薬学的に受容可能なキャリアとの混合物中において、0.1~100mg/mlの濃度範囲において含む。本明細書において用いられる場合、用語薬学的に受容可能、薬理学的に耐容可能およびこれらの文法的バリエーションは、それらが組成物、キャリア、希釈剤および試薬を指す場合、交換可能に用いられ、当該材料が、悪心、眩暈、胃の不調などの望ましくない効果を生じることなく、哺乳動物に対して投与することが可能であることを表わす。薬学的に受容可能なキャリアは、そう望まれる場合を除いて、それが混合された対象ペプチドに対する免疫応答の発生を促進しない。その中に溶解または分散した活性成分を含む薬理学的組成物の調製は、当該分野においてよく理解されており、処方に基づいて限定される必要はない。ウイルスによる発現を用いる遺伝子治療について、医薬組成物は、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスまたはレンチウイルスの形態におけるものであってよい。遺伝子治療のための投与量の範囲は、1適用あたり1×106~1014粒子であってよい。かかる製剤において用いるための他の望ましい成分として、保存剤、共溶媒、増粘剤、キャリアなどが挙げられる。キャリア自体またはキャリア中に溶解している成分は、保湿、洗浄または抗炎症/抗掻痒特性を含む、それ自体の対症療法的または治療的特性を有していてもよい。浸透促進剤は、例えば、界面活性剤;ジメチルスルホキシドおよび他のスルホキシド、ジメチルアセタミドおよびピロリドンなどの特定の有機溶媒;特定の複素環式アミンのアミド、グリコール例えば、プロピレングリコール;炭酸プロピレン;オレイン酸;アルキルアミンおよび誘導体;多様なカチオン性、アニオン性、非イオン性および両性の界面活性剤などであってよい。薬理学的に有効な量の局所投与は、当該分野において周知の経皮送達システムを利用する。一例は、皮膚貼付剤である。あるいは、微粒子遺伝子銃法の送達を用いてもよい。遺伝子銃は、元来は植物の形質転換のために設計された、細胞に遺伝子情報を注入するためのデバイスである。ペイロードは、プラスミドDNAで被覆された重金属の素粒子である。この技術は、しばしば単純に微粒子銃biolisticsとして言及される。微粒子銃を用いる別の機器は、PDS1000He粒子送達システムである。単離されたペプチド発現ベクターおよび/または遺伝子治療ウイルス発現ベクターは、微小金粒子上にコートされ、これらのコートされた粒子は、生物組織中へ高圧下において撃ち込まれる。遺伝子銃ベースの方法の一例は、LoehrBIetalJVirol200074607786によりDNAベースのウシのワクチンについて記載される。一態様において、本明細書において記載される医薬組成物は、直接的に注射により、例えば器官、筋肉もしくは組織などの患部組織、または創傷へ投与してもよい。好ましい処方物は、無菌の生理食塩水または乳酸リンゲル液である。乳酸リンゲル液は、血液と等張の溶液であり、静脈内投与を目的とする。別の態様において、ペプチド組成物は、剤が対象の神経系と接触するように投与される。一態様において、活性剤は、対象の脳脊髄液中への導入により投与される。ある側面において、ペプチド組成物は、脳室、腰椎領域または大槽cistemamagna中に導入される。別の側面において、ペプチド組成物は、局所的に、例えば神経または脊髄cordの損傷の部位中へ、疼痛または神経変性の部位中へ、または神経網膜細胞と接触するように眼内で、導入される。一態様において、本明細書において記載されるペプチド組成物は、例えば、CNSへの損傷の時点から損傷が起こってから約100時間後までの期間において、例えば損傷の時点から24、12または6時間以内に、対象に投与される。本発明の別の態様において、ペプチド組成物は、対象中に髄腔内投与される。本明細書において用いられる場合、用語髄腔内投与は、ペプチド組成物を、穿頭孔を通しての側脳室注射または大槽cistemalもしくは腰椎穿刺などを含む技術Lazorthesら1991年およびOmmayaAK1984年において記載される:これらの内容は本明細書において参考として組み込まれるにより、直接的に対象の脳脊髄液中に送達することを含むことを意図される。用語腰椎領域は、第3腰椎骨と第4腰椎骨との間腰lowerbackの領域を含むことを意図する。用語大槽cisternamagnaは、後頭部において頭蓋骨が終わり脊髄が始まる領域を含むことを意図する。用語脳室は、脊髄の中心管と連続する脳の内腔を含むことを意図する。前述の部位のいずれかに対する活性化合物の投与は、活性化合物の処方物の直接注射により、または注入ポンプの使用により達成することができる。移植可能なまたは外部のポンプおよびカテーテルを用いてもよい。頭蓋内組織への投与のさらなる手段は、本発明の化合物の嗅上皮への投与と、その後の嗅球へ伝達および脳のより近位の部分への輸送とを含む。かかる投与は、噴霧またはエアロゾル化された製剤により行われる。さらなる態様において、網膜および視神経乳頭組織に対する損傷を予防または低減するために、ならびに眼球組織への損傷の後での機能回復を増強するために、眼用ペプチド組成物を用いる。処置することができる眼の状態として、限定されないが、網膜症糖尿病性網膜症および後水晶体線維増殖症を含む、黄斑変性、眼球虚血および緑内障が挙げられる。本明細書において記載される方法により処置されるべき他の状態として、虚血再灌流障害、光化学的傷害、および眼の手術に関連する傷害、特に光または外科器具に対する暴露による網膜または視神経乳頭への損傷などの、眼組織への傷害と関連する損傷が挙げられる。眼用組成物はまた、眼の手術の後での硝子体または結膜下への注射などにより、眼の手術に対する補助として用いてもよい。ペプチド組成物は、一次的な状態の急性処置のために用いても、変性疾患の場合においては特に慢性的に投与してもよい。眼用ペプチド組成物はまた、眼の手術または非侵襲的な眼の手法または他の型の手術の前には特に予防的に用いてもよい。一態様において、活性化合物は、最適な軸索の伸長をもたらすために、長期間にわたり対象に投与される。ペプチド組成物との持続的な接触は、例えば、1週間、数週間、1カ月またはそれより長くなどの長期間にわたるペプチド組成物の繰り返しの投与により達成することができる。より好ましくは、活性化合物を投与するために用いられる薬学的に受容可能な処方物は、対象への活性化合物の徐放slowreleaseなどの持続送達を提供する。例えば、処方物は、薬学的に受容可能な処方物が対象に投与された後、少なくとも1、2、3または4週間にわたり活性ペプチド組成物を送達することができる。好ましくは、本明細書において記載される方法にしたがって処置される対象は、活性ペプチド組成物で、少なくとも30日間にわたり処置される繰り返し投与により、または持続送達系の使用、または両方により。本明細書において用いられる場合、用語持続送達sustaineddeliveryは、活性ペプチド組成物の、投与の後一定期間、好ましくは少なくとも数日間、1週間、数週間、1カ月またはそれより長くにわたる、invivoでの持続的送達を含むように意図される。活性化合物の持続送達は、例えば、長期間にわたるペプチド組成物の持続的な治療効果により示すことができる例えば、剤の持続送達は、対象におけるCNSニューロンにおける持続的な軸索の成長により示すことができる。あるいは、ペプチド組成物の持続送達は、長期間にわたるinvivoでのペプチド組成物の存在を検出することにより示すことができる。持続送達についての好ましいアプローチとして、ポリマーのカプセル、処方物を送達するためのミニポンプ、生分解性インプラント、または移植されたトランスジェニック自家細胞米国特許第6214622号において記載されるようなの使用が挙げられる。移植可能な注入ポンプシステムInfusaidなど;ZierskiJetal1988KanoffRB1994などを参照および浸透圧ポンプAlzaCorporationから販売されているは、当該分野において利用可能である。別の投与の様式は、移植可能な、外部からプログラム可能な注入ポンプシステムを介するものである。好適な注入ポンプシステムおよびリザーバシステムはまた、Blomquistによる米国特許第5368562号およびDoanによる米国特許第4731058号において記載され、PharmaciaDeltecIncにより開発される。局所治療に加えて、本明細書において記載される医薬組成物はまた、医薬処方物において全身投与してもよいことが企図される。全身経路として、限定されないが、経口、非経口、鼻吸入、気管内、髄腔内、脳内および直腸内が挙げられる。医薬処方物として、好ましくは無菌の生理食塩水または乳酸リンガー溶液が挙げられる。治療的適用のために、本明細書において記載される製剤は、ボーラスまたは長期間にわたる持続注入により静脈内で、筋肉内、腹腔内、脳脊髄液内、皮下、動脈内、滑膜内、髄腔内、経口または吸入経路によりヒトに投与し得るものを含む薬学的に受容可能な投与形態において、哺乳動物、好ましくはヒトに、投与される。これらの用途のために、錠剤、顆粒、散剤、カプセルおよびスプレーなどのさらなる慣用的な製剤が、優先的に必要となり得る。かかる処方物において、結合剤、湿潤剤、噴霧剤、潤滑剤および安定剤などのさらなる慣用的な添加物もまた必要とされ得る。ベクターDNAおよび/またはウイルスは、膜融合性脂質であるジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPE、低レベル5~10モルのカチオン性脂質を含有し、ポリエチレングリコールPEGコーティングにより安定化された安定化されたプラスミド-脂質粒子stabilizedplasmidlipidparticlesSPLP中に封入してもよいZhangYPetalGeneTher19996143847。発現ベクターおよびウイルスを治療剤として処方するうえでの他の技術は、本明細書において参考として組み込まれるMartinSchleef編2005年12月、WileyPublisherによるDNAPharmaceuticalsFormulationandDeliveryinGeneTherapyDNAVaccinationandImmunotherapyおよびMartinSchleef編2001年5月PlasmidsforTherapyandVaccinationにおいて見出される。一態様において、ウイルスベクターのための投与量は、適用1回当たり患者1人当たり1×106~1014ウイルスベクター粒子である。組成物は、徐放性組成物として処方することができる。例えば、徐放の手段または送達デバイスは、当該分野において公知であり、限定されないが、成形された物品の形状における生分解性マトリックスまたは半透性ポリマーマトリックス、例えば、またはペプチド、そのバリアントもしくは誘導体、または発現ベクターおよび/またはウイルスベクターを含むフィルム、マイクロカプセルなどの、徐放マトリックスを含む。徐放マトリックスは、本明細書において用いられる場合、材料、通常はポリマー製のマトリックスであって、酵素もしくは酸/塩基による加水分解により、または溶解により分解可能なものである。体内に挿入された後、マトリックスは、酵素および生体液により作動する。徐放マトリックスは、望ましくは、リポソーム、ポリ乳酸polylactide:polylacticacid、ポリグリコリドグリコール酸のポリマー、ポリ乳酸コグリコリド乳酸とグリコール酸とのコポリマーポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリタンパク質、ヒアルロン酸、コラーゲン、硫酸コンドロイチン、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生分解性材料から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリ乳酸、ポリグリコリド、またはポリ乳酸コ-グリコリド乳酸とグリコール酸とのコポリマーのいずれか1つのマトリックスである。徐放マトリックスとして、ポリ乳酸米国特許第3773919、EP58481、L-グルタミン酸とガンマ-エチル-L-グルタミン酸とのコポリマーUSidmanelalBiopolymers22547556、ポリ2-ヒドロキシエチルメタクリレートRLangeretalJBiomedMaterRes15167277、エチレンビニル酢酸RLangeretal、前述またはポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸EP133988が挙げられる。徐放組成物はまた、リポソームにより封入されたペプチド、バリアントまたは誘導体、発現ベクターおよび核酸コンストラクトを含む。かかるリポソームは、それ自体公知の方法により調製することができる:DE3218121;EpsteinetalProcNatlAcadSciUSA8236883692;HwangetalProcNatlAcadSciUSA7740304034;EP52322;EP36676;EP88046;EP143949;EP142641;日本国特許出願83118008;米国特許第4485045号および同第4544545号;ならびにEP102324。もともとは、リポソームは、小さい約200~800オングストロームの単層型のものであって、その中において脂質内容物は、約30モルパーセントより大きいコレステロールであり、選択される割合は最適な治療のために調節される。他の生分解性ポリマーおよびそれらの用途は、例えばBremetalにおいて、詳細に記載される。患者に投与するためのリポソームおよびミクロスフェアを調製するための方法は、当業者に公知である。米国特許第4789734号その内容は本明細書において参考として組み込まれるは、生物学的材料をリポソーム中に封入するための方法を記載する。既知の方法の概説は、Gregoriadis、第14章、LiposomesDrugCarriersinBiologyandMedicine、287~341頁AcademicPress1979により提供される。ポリマーまたはタンパク質製のミクロスフェアは、当業者に周知であり、胃腸管を通過して血流に直接入るように仕立てることができる。あるいは、化合物を組み込み、ミクロスフェアまたはミクロスフェアの複合体を、数日間から数カ月間の範囲の長期間にわたる徐放のために移植してもよい。例えば、米国特許第4906474号、同第4925673号および同第3625214号、ならびにJeinTIPS19155157これらの内容は本明細書により参考として組み込まれるを参照。好ましい微粒子は、ポリグリコリド、ポリラクチドおよびそれらのコポリマーなどの生分解性ポリマーから調製されたものである。当業者は、所望の薬物放出の速度および所望の投与量を含む多様な要因に依存して、適切なキャリアシステムを容易に決定することができる。一態様において、目的の部位、例えば、血管新生を必要とする部位の組織中へ直接的に、カニューレを通して、本明細書において記載される医薬組成物の制御された持続送達を提供するために、浸透圧ミニポンプを用いてもよい。ポンプは、外科的に移植することができる。例えば、抗血管新生剤であるエンドスタチンの腹腔内に移植された浸透圧ポンプによる持続的投与は、CancerRes2001Oct1561766974において記載される。本明細書において記載されるペプチドの治療的量をまた、静脈留置針に付属した外部ポンプにより持続的に投与することもできる。一態様において、処方物は、カテーテルを介して血管の内部へ直接的に投与される。投与は、例えばカテーテルの孔を通して行われる。活性化合物が相対的に長い半減期約1日から1週間またはそれより長いを有する態様において、処方物を、Hubbellらに対する米国特許第5410016号において開示されるものなどの生分解性ポリマーのハイドロゲル中に含ませてもよい。これらのポリマーのハイドロゲルは、組織内腔の内部へ送達することができ、活性化合物は、ポリマーが分解するにしたがって、長期間にわたり放出される。所望の場合、ポリマーのハイドロゲルは、活性化合物をその中に分散して含む微小粒子またはリポソームを有してもよく、これは、活性化合物の徐放controlledreleaseのための別の機序を提供する。経腸投与について、組成物は、各々が既定量の活性化合物を、粉末もしくは顆粒、または水性または非水性の液体中の懸濁液もしくは溶液、例えばシロップ、エリキシル剤、乳液または水薬draughtとして含有するカプセル、カシェーcachet、錠剤またはロゼンジなどの個別の単位において、不活性なキャリア中に組み込むことができる。好適なキャリアは、デンプンまたは糖であってよく、潤滑剤、香味剤、結合剤、および同じ性質の他の材料を含んでもよい。錠剤は、随意に1または2以上の付属成分と共に、圧縮または鋳型成形により製造することができる。圧縮錠剤は、自由に流動する形式、例えば、随意に付属成分例えば結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒の活性化合物を、好適な機器において圧縮することにより製造することができる。鋳型成型錠剤は、粉末化された活性化合物と任意の好適なキャリアとの混合物を、好適な機器において鋳型成型することにより製造することができる。シロップまたは懸濁液は、活性化合物を、糖例えばスクロースの濃縮された水溶液に添加することにより製造することができる。これにまた、任意の付属材料を添加してもよい。かかる付属材料として、香味剤、糖の結晶化を遅延させる剤、または、任意の他の材料、例えば、多価アルコール、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどの可溶性を増大させる剤を含んでもよい。経口投与のための処方物は、賦活薬enhancerと共に提示することができる。経口で受容可能な吸収促進剤absorptionenhancerとして、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトイルカルニチン、Laureth9、ホスファチジルコリン、シクロデキストリン、およびそれらの誘導体などの界面活性剤;オキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウムおよびフシジン酸ナトリウムなどの胆汁酸塩;EDTA、クエン酸およびサリチル酸を含むキレート剤;ならびに脂肪酸例えば、オレイン酸、ラウリン酸、アシルカルニチン、モノおよびジグリセリドが挙げられる。他の経口吸収増強剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、CHAPS3-3-コラミドプロピル-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホネート、Big-CHAPSN,N-ビス3-D-グルコンアミドプロピル-コラミド、クロロブタノール、オクトキシノール-9、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、およびアルキルアルコール類が挙げられる。本発明のために特に好ましい経口吸収促進剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。直腸投与のための処方物は、慣用的なキャリア、例えば坐剤の基剤のためのカカオバターまたはWitepsolS55DynamiteNobelChemicalドイツの商標と共に坐剤として提示することができる。投与の経路、投与形態および有効量は、ペプチド、バリアントまたは誘導体、発現ベクターおよびウイルスベクターの効力、それらの物理化学的な特徴に従って、および処置の場所に従って変化する。正しい投与量の選択は、十分に、通常の技術を有する医師の技術の範囲内である。局所用処方物は、1日4回まで投与することができる。一態様において、投与形態は、本質的に非毒性であり非治療的な、薬学的に受容可能なキャリアを含む。かかるキャリアの例として、交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩酸、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウムなどの電解質、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、およびポリエチレングリコールが挙げられる。局所投与のためのキャリアまたはゲルベースの形態の組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはメチルセルロースなどの多糖類、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールならびにウッドワックスwoodwaxアルコール類を含む。全ての投与について、従来のデポー形態が好適に用いられる。かかる形態として、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、硬膏剤、吸入形態、鼻用スプレー、舌下錠剤、および徐放製剤が挙げられる。米国特許第3773919号、EP58481A、米国特許第3887699号、EP158277A、カナダ特許第1176565号、USidmanetalBiopolymers22547およびRLangeretalChemTech1298を参照。本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体は、通常は、かかるビヒクル中で、約0.1mg/ml~100mg/mlの濃度において処方され、ウイルスベクターは、患者1人あたり投与1回当たり1×106~1014のウイルスベクター粒子の範囲内であるべきである。一態様において、医薬処方物に、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸;低分子約10残基未満のポリペプチド、例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンなどのアミノ酸;単糖類、二糖類、およびセルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ならびにマンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール類を含む他の材料を添加してもよい。一態様において、治療的投与のために用いられるべき医薬処方物は、無菌である。無菌状態は、無菌濾過膜例えば、0.2マイクロン膜を通しての濾過により容易に達成される。ペプチド組成物は、凍結乾燥形態において、またはそれが熱および酸化による変性に対して高度に安定である場合は水溶液として保存することができる。本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体を含む組成物製剤のpHは、代表的には、約6~8であってよい。治療的適用について、組成物の適切な投与量は、ペプチド、バリアントまたは誘導体の血管新生、神経保護または他の有益な効果を必要とする組織の型、処置されるべき関連する医学的状態、当該医学的状態の重篤度および経過、組成物が予防または治療のいずれの目的のために投与されるか、先の治療、患者の臨床歴および組成物に対する応答、ならびに主治医の慎重さに依存する。さらに、至適投与範囲の同定を助けるために、invitroまたはinvivoでのアッセイを随意に使用することができる。用いられるべき正確な用量はまた、投与の経路、および処置される状態の重篤度に依存し、医師の判断および各対象の状況に従って、例えば公開された臨床研究を考慮して、決定されるべきである。本明細書において記載されるペプチド組成物の局所投与のための好適な有効投与量は、約10マイクログラム~約5グラムの範囲であり、約4時間毎に投与されるが、それらは代表的には、4時間毎に約500mgまたはそれ未満である。一態様において、局所投与のための有効投与量は、4時間毎に、約0.01mg、0.5mg、約1mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1g、約1.2g、約1.4g、約1.6g、約1.8g、約2.0g、約2.2g、約2.4g、約2.6g、約2.8g、約3.0g、約3.2g、約3.4g、約3.6g、約3.8g、約4.0g、約4.2g、約4.4g、約4.6g、約4.8g、または約5.0gである。同等の投与量を、限定されないが、約2時間毎、約6時間毎、約8時間毎、約12時間毎、約24時間毎、約36時間毎、約48時間毎、約72時間毎、約1週間毎、約2週間毎、約3週間毎、約1カ月毎、約2か月毎を含む、多様な時間にわたり投与することができる。本明細書において記載される有効投与量は、投与される全量を指す。全身投与について、投与量の範囲は、代表的には、0.001mg/体重1kg~5g/体重1kgである。一部の態様において、投与量の範囲は、0.001mg/体重1kg~1g/体重1kg、0.001mg/体重1kg~0.5g/体重1kg、0.001mg/体重1kg~0.1g/体重1kg、0.001mg/体重1kg~50mg/体重1kg、0.001mg/体重1kg~25mg/体重1kg、0.001mg/体重1kg~10mg/体重1kg、0.001mg/体重1kg~5mg/体重1kg、0.001mg/体重1kg~1mg/体重1kg、0.001mg/体重1kg~0.1mg/体重1kg、0.001mg/体重1kg~0.005mg/体重1kgである。あるいは、一部の態様において、投与量の範囲は、0.1g/体重1kg~5g/体重1kg、0.5g/体重1kg~5g/体重1kg、1g/体重1kg~5g/体重1kg、1.5g/体重1kg~5g/体重1kg、2g/体重1kg~5g/体重1kg、2.5g/体重1kg~5g/体重1kg、3g/体重1kg~5g/体重1kg、3.5g/体重1kg~5g/体重1kg、4g/体重1kg~5g/体重1kg、4.5g/体重1kg~5g/体重1kg、4.8g/体重1kg~5g/体重1kgである。一態様において、投与量の範囲は、5μg/体重1kg~30μg/体重1kgである。あるいは、投与量の範囲は、血清レベルを5μg/mL~30μg/mLに維持するように用量設定される。ペプチド、バリアントまたは誘導体、発現ベクターおよび/またはウイルスベクターを含む組成物は、1回で、または一連の処置にわたって、患者に好適に投与される。本明細書における目的のために、ペプチド、ペプチドバリアントまたは誘導体、本明細書において記載されるペプチド発現ベクターを含む融合タンパク質、および/またはウイルスベクターを含む組成物の治療有効量は、処置される状態の1または2以上の症状または兆候を、予防するか、その可能性を低減するか、その悪化を少なくするか、緩和する化合物、または治癒させるために有効な量を含む。上で列記される用量の投与は、限定された期間の間繰り返すことができる。一部の態様において、用量は、1日1回、1日に複数回、例えば、限定されないが、1日に3回、与えられる。好ましい態様において、上で列記される用量は、数週間から数カ月の間、毎日投与される。処置の期間は、対象の臨床的な進歩および治療に対する応答性に依存する。初期のより高い治療的用量の後で、持続的な、相対的に低く維持された用量が企図される。少なくとも1つの剤を含む治療的組成物は、単位用量において便利に投与することができる。用語単位用量は、治療的組成物への言及において用いられる場合、対象への単位投与に好適な、物理的に分離した単位を指し、各単位は、、所望の治療効果をもたらすように計算された既定量の活性剤量を、必要とされる生理学的に受容可能な希釈剤、すなわちキャリアまたはビヒクルと共に含有する。組成物は、投与形態に適合する方法において、治療有効量において投与される。投与されるべき量およびタイミングは、処置されるべき対象、活性成分を利用する対象のシステムの許容量、所望の治療効果の程度に依存する。剤は、例えば抗体または標的化リポソーム技術などの標的化部分により標的化することができる。一部の態様において、本明細書において記載されるペプチドは、例えば抗リガンド抗体Abと特定の標的に対するAbとの化学結合により生成される二重特異性抗体を用いることにより、組織または腫瘍特異的標的に標的化される。化学接合体の限定を避けるために、抗体の分子接合体を、リガンドおよび/または細胞表面分子に対するキメラ阻害剤に対する組み換え二重特異性一本鎖Abの産生のために用いることができる。ペプチドへの抗体の付加により、剤が所望の標的部位に付着して相加的に蓄積することが可能になる。リガンドまたは阻害剤を標的部位に送達するために、抗体ベースまたは非抗体ベースの標的化部分を用いることができる。好ましくは、制御されない、または疾患に関連した抗原に対する天然の結合剤が、この目的のために用いられる。ペプチドをコードする核酸を使用する遺伝子治療遺伝子治療の原理は、OldhamRKPrinciplesofBiotherapyRavenPressNY1987中、および類似のテキストにより開示される。遺伝子治療のための方法および使用の開示は、BoggsSSKarsonEMLedleyFDBiotechnologyAComprehensiveTreatisevolume7BGeneTechnologyVCHPublishersIncNYpp399458中により提供され、これらの全ては、本明細書において参考として組み込まれる。一態様において、当業者に公知の遺伝子治療技術のいずれかにより、ペプチドを患者に投与することができる。一般に、遺伝子治療は、哺乳動物対象内の標的細胞の直接的な形質転換invivo遺伝子治療、またはinvitroでの細胞の形質転換とその後の哺乳動物対象中への形質転換細胞の移植exvivo遺伝子治療のいずれかにより達成することができる。一態様において、ペプチド組成物に応答する疾患または応答の処置を提供するために、ペプチドをコードするDNAを、動物特にヒトを含む哺乳動物の体細胞中に導入することができる。最も好ましくは、ウイルスまたはレトロウイルスベクターを、この目的のために用いる。レトロウイルスベクターは、送達の一般的な様式であり、この背景においては、しばしば、ベクターが感染した細胞においてウイルスの複製が起こらないようにウイルス遺伝子が取り除かれているかまたは改変されているレトロウイルスである。ウイルスの複製機能は、核酸のパッケージングに必要なウイルスタンパク質を産生するが感染性ウイルスを産生しないレトロウイルスパッケージング細胞の使用によりもたらされる。パッケージング細胞中へのレトロウイルスベクターDNAの導入は、ベクターのRNAを運搬し、標的細胞に感染することができるが、感染後にウイルスのさらなる拡散が起こらないような、ビリオンの産生をもたらす。このプロセスを、ウイルスが複製および核酸を続ける自然のウイルス感染と区別するために、感染よりもむしろ形質導入transductionという用語がしばしば用いられる。一態様において、本発明は、分裂するまたは分裂しない哺乳動物細胞におけるペプチドの送達および発現のための、組み換えレンチウイルスを提供する。HIV-1ベースのレンチウイルスは、モロニーマウス白血病ウイルスMoMLVベースのレトロウイルス系よりも広範な宿主の範囲に、効果的に形質導入することができる。組み換えレンチウイルスの調製は、Invitrogen製のpLenti4V5DESTTM、pLenti6V5DESTTMまたはpLentiベクターを、ViraPowerTMレンチウイルス発現系と共に用いることにより達成することができる。例えば遺伝性障害および多様な型の癌のための遺伝子治療のためのレンチウイルスベクターの使用の例は、以下の参考文献において記載され、その全体において本明細書により参考として組み込まれるKleinCandBaumCHematolJ5103111ZuffereyRetalNatBiotechnol15871875MorizonoKetalNatMed11346352DiDomenicoCetalGenetherapyforamucopolysaccharidosistypeImurinemodelwithlentiviralIDUAvectorHumGeneTher168190KimEYetalBiochemBiophysResComm318381390。非レトロウイルスベクターもまた、遺伝子治療において用いられてきた。かかる代替の1つは、アデノウイルスであるRosenfeldMAetalCell68143155JaffeHAetalNatureGenetics1372378LemarchandPetalProcNatlAcadSciUSA8964826486。アデノウイルスベクターの主要な利点は、DNAの大きなセグメント36Kbゲノムを運搬するそれらの能力、非常に高い力価1011粒子/ml、非複製細胞に感染する能力、およびinsituでの組織への感染への適性特に肺においてである。このベクターのこれまでの最も傑出した使用は、コットンラットにおいて気管内投与により気道上皮にヒト嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子CFTRの遺伝子を送達することであるRosenfeldMAetalCell63143155。同様に、ヘルペスウイルスもまた、ヒトの遺伝子治療のために有用であることが証明されるWolfeJHetalNatureGenetics1379384。無論、本明細書において記載されるペプチドの送達のための遺伝子治療のために、任意の他の好適なウイルスベクターを用いることができる。遺伝子治療のために用いられるビリオンは、当該分野において公知の任意のビリオンであってよく、限定されないが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスAAV、レトロウイルスおよびレンチウイルス由来のものを含む。組み換えウイルスは、遺伝子発現研究および治療的応用のための多目的なシステムを提供する。目的のDNAを含む上記の組み換えAAVビリオンは、当業者に公知の標準的な方法論を用いて提供することができる。方法は、一般に、1AVVベクターを宿主細胞に導入する工程;2AVVヘルパーコンストラクトを宿主細胞に導入する工程、ここで、ヘルパーコンストラクトは、AVVベクターから失われているAVVヘルパー機能を補完するために宿主細胞において発現することができるAVVのコード領域を含む;31または2以上のヘルパーウイルスおよび/または付属機能ベクターを宿主細胞中に導入する工程、ここで、ヘルパーウイルスおよび/または付属機能ベクターは、宿主細胞における効率的な組み換えAAVrAAVビリオン産生を支持することができる;ならびに4宿主細胞を培養してrAAVビリオンを産生させる工程を含む。AAVベクター、AAVヘルパーコンストラクトおよびヘルパーウイルスもしくは付属機能ベクターは、同時に、または連続的に、標準的なトランスフェクション技術を用いて、宿主細胞中に導入される。組み換えアデノウイルスを生成するための簡略化されたシステムは、HeTCetalProcNatlAcadSciUSA95250925141998により提示される。目的の遺伝子を、初めに、シャトルベクター、例えばpAdTrackCMV中にクローニングする。生じたプラスミドを、制限エンドヌクレアーゼPmeIで消化することにより直線化し、その後、EcoliBJ5183細胞を、アデノウイルス骨格プラスミド、例えば、StratageneのAdEasyTMアデノウイルスベクターシステムのpAdEasy1と共に、同時形質転換する。カナマイシン耐性について組み換えアデノウイルスベクターを選択し、制限エンドヌクレアーゼ分析により組み換えを確認する。最後に、直線化された組み換えプラスミドを、アデノウイルスパッケージング細胞株、例えば、HEK293細胞E1形質転換ヒト胎児腎細胞または911E1形質転換ヒト胎児網膜細胞HumanGeneTherapy72152221996中にトランスフェクトする。組み換えアデノウイルスは、HEK293細胞中で産生される。一態様において、本発明は、ペプチド、または例えば本明細書において記載されるペプチドを含む融合タンパク質の発現のための組み換えアデノ随伴ウイルスrAAVベクターを提供する。rAAVベクターを用いて、遺伝子を、多くの異なるヒトおよび非ヒト細胞株または組織を含む広範な宿主細胞中へ送達することができる。AAVは非病原性であり、免疫応答を惹起しないので、多数の臨床全研究が、優れた安全性のプロフィールを報告している。rAAVは、広範な細胞型に形質導入することができ、形質導入は活性な宿主細胞分裂に依存しない。>108ウイルス粒子/mlの高い力価が、上清中に容易に得られ、さらなる濃縮により1011~1012ウイルス粒子/mlを得ることができる。導入遺伝子は、宿主ゲノム中に組み入れられ、したがって、発現は長期かつ安定である。AAV-2DavidsonetalPNAS97342832PassinietalJVirol77703440以外の代替的なAAVのセロタイプの使用は、異なる細胞トロピズムおよび形質移入能力の増大を示してきた。脳腫瘍に関しては、例えば、新規の脳内へのインジェクション技術の開発、特にconvectionenhanceddeliveryCED法BoboetalPNAS91207680NguyenetalNeuroreport1219614は、脳の大きな領域にAAVベクターで形質導入する能力を有意に増強した。AAVベクターの大規模調製は、パッケージング細胞株の3プラスミドによる共形質転換により行われる。ペプチドについての配列をコードするDNAを運搬するAAVベクター、AAVのrepおよびcap遺伝子を含有するAAVRCベクター、ならびにアデノウイルスヘルパープラスミドpDF6を、50×150mmのプレート中のサブコンフルエンシーの293細胞中へ。細胞をトランスフェクションの3日後に収集し、凍結融解サイクルにより、または超音波処理により、ウイルスを放出させる。AAVベクターを、次いで、ベクターのセロタイプに依存して、2つの異なる方法により精製する。AAV2ベクターは、そのヘパリンに対するアフィニティーに基づく単一段階の重力流カラムgravityflowcolumn精製法により精製するAuricchioAetal2001HumanGenetherapy12716SummerfordCandRSamulski1998JVirol72143845SummerfordCandRSamulski1999NatMed558788。AAV2/1およびAAV2/5ベクターは、現行では3連続のCsCl勾配により精製される。局所投与が最も好ましいと考えられるが、本明細書において記載される方法において用いられるペプチド、バリアントまたは誘導体は、invivo遺伝子治療を介して全身送達してもよい。全身処置は、目的のDNA、すなわち本明細書において記載されるペプチド、バリアントまたは誘導体をコードするDNAで、標的細胞をトランスフェクトすること、その細胞においてペプチド/タンパク質を発現させること、および形質転換細胞がその後生成されたペプチド/タンパク質を血中に分泌する能力を含む。invivoでの形質転換を達成するための、機械的手段例えば、標的細胞への核酸の直接注入または微粒子銃、組み換えウイルス、リポソームおよび受容体依存型エンドサイトーシスRME概説についてはChangetal1994Gastroenterol106107684Morsyetal1993JAMA270233845;およびLedley1992JPediatrGastroenterolNutr1432837を参照を含む多様な方法が開発されてきた。ヒトにおける使用のための別の遺伝子導入法は、リポソーム中のプラスミドDNAのinsituでのヒト細胞への直接トランスファーであるNabelEGetalScience24912851288。プラスミドDNAは、ヒト遺伝子治療における使用を保証することが容易であるはずである。なぜならば、レトロウイルスベクターと異なり、これは、均一に精製することができるからである。リポソーム媒介性DNAトランスファーに加えて、プラスミドDNAをタンパク質と共役させることによりDNAを細胞上の受容体に標的化するものなどの、幾つかの他の物理的DNAトランスファー法が、ヒト遺伝子治療における有望性を示しているWuGYetalJBiolChem2661433814342CurielDTetalProcNatlAcadSciUSA8888508854。本発明の一部の態様は、以下の番号付けされた段落のいずれかとして定義することができる:1.BVnQnRnQnTnTcTcVcVcAnZのアミノ酸配列式を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、式中、Vn、Qn、Rn、Qn、TnおよびAnは、アミノ酸V、Q、R、TおよびAならびにその非保存的および保存的アミノ酸置換を表わし;ここでTcおよびVcは、アミノ酸TおよびVならびにその保存的置換を表わし;ここでBおよびZは、既知の20個のアミノ酸またはその誘導体のいずれかであり;ここでは、BおよびXの各々について独立して変化する0~20の数であり;およびここで前記ペプチドは、VEGFに結合するか、invivoアッセイにおいて細胞へのVEGF結合を増強する、前記単離されたペプチド。2.DRVQXQTTTVVA配列番号2のアミノ酸配列を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、該単離されたペプチドの位置5におけるアミノ酸Xは、アルギニンより疎水性である、前記単離されたペプチド。3.配列DRVQXQTTTVVA配列番号2の位置5におけるアミノ酸が、バリン、イソロイシン、グルタミン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、プロリン、アラニン、グリシン、またはアルギニンよりも疎水性であるこれらのアミノ酸のいずれかのバリアントからなる群より選択される、項2の単離されたペプチド。4.アミノ酸配列DRVQAQTTTVVA配列番号3、DRVQVQTTTVVA配列番号4、DRVQQQTTTVVA配列番号5およびDRVQMQTTTVVA配列番号6からなる群より選択される分子から本質的になる、項3の単離されたペプチド。5.DRVQRJTTTVVA配列番号48のアミノ酸配列を有する分子から本質的になる単離されたペプチドであって、該単離されたペプチドの位置6におけるアミノ酸Jは、グルタミンよりも疎水性である、前記単離されたペプチド。6.配列DRVQRJTTTVVA配列番号48の位置5におけるアミノ酸Jが、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、システイン、プロリン、アラニン、グリシン、またはグルタミンよりも疎水性であるこれらのアミノ酸のいずれかのバリアントからなる群より選択される、項5の単離されたペプチド。7.アミノ酸配列DRVQRQTTTVVA配列番号1、RVQRQTTTVVAG配列番号29、VQRQTTTVVAGI配列番号30、DRVQVQTTTVVA配列番号4、DRVQMQTTTVVA配列番号5、DRVQQQTTTVVA配列番号6、DAVQRQTTTVVA配列番号39、DRAQRQTTTVVA配列番号40、DRVARQTTTVVA配列番号41、DRVQAQTTTVVA配列番号3、DRVQRATTTVVA配列番号11、DRVQRQATTVVA配列番号42およびDRVQRQTTTVVG配列番号47からなる群より選択される分子から本質的になる、項3の単離されたペプチド。8.再生活性を有する、項1~7のいずれか1つのペプチド。9.invitroアッセイにおいてVEGFに結合する、項1~8のいずれか1つのペプチド。10.血管新生を促進する、項1~9のいずれか1つのペプチド。11.保存的アミノ酸置換をさらに含み、invitroアッセイにおいてVEGFに結合する、項1~10のいずれか1つのペプチド。12.内皮細胞へのVEGFの結合を増強する、項1~11のいずれか1つのペプチド。13.血管新生促進因子の存在下において血管新生を増強する、項1~12のいずれかのペプチド。14.血管新生促進因子の存在下において細胞遊走を増強する、項1~13のいずれかの単離されたペプチド。15.神経成長刺激活性を有する、項1~14のいずれかの単離されたペプチド。16.環状ペプチドである、項1~15のいずれか1つのペプチド。17.項16のいずれか1つのペプチドであって、環状ペプチドが、式CBnDRVQXQTTTVVAZnC配列番号7またはACBnDRVQXQTTTVVAZnC配列番号8を有し、アミノ酸Xは、アルギニンより疎水性である任意のアミノ酸であり、BおよびZは、既知の20個のアミノ酸またはそれらの誘導体のいずれかであり、nは0~20で変化する数であり、ZnおよびBnは環状ペプチドにおいてスペーサーとして用いられる、前記ペプチド。18.ペプチドがポリマーに接合している、項1~17のいずれか1つのペプチド。19.1~6アミノ酸のアミノ酸残基の内部欠失または挿入が存在する、項1~18のいずれか一項に記載のペプチド。20.異種のペプチドまたはポリペプチドに融合した項1~19のいずれか1つのペプチドを含む、融合タンパク質。21.薬学的に受容可能なキャリアと項1~20のいずれか1つのペプチドとを含む組成物。22.それを必要とする組織において細胞の増殖を促進する方法であって、前記組織を項21の組成物と接触させることを含む、前記方法。23.それを必要とする組織において血管新生を促進する方法であって、前記組織を項21の組成物と接触させることを含む、前記方法。24.創傷治癒の促進、熱傷、組織修復、骨修復、妊娠促進、心筋梗塞、心肥大、勃起不全の処置、血圧の調節、疾患または外傷後の血管再生、組織移植、または組織工学によるコンストラクトの背景において適用される、項22または23の方法。25.創傷治癒を促進する方法であって、創傷を、項1~20のいずれか1つのペプチド、環状ペプチドまたは融合タンパク質と接触させ、それにより、前記ペプチドまたは融合タンパク質の不在下と比較して、創傷治癒が増強される、前記方法。26.神経保護を必要とする個体に対して神経保護または神経再生を促進する方法であって、神経細胞を項21の組成物と接触させることを含み、前記接触させることが、該接触させることの不在下において生じる神経細胞死と比較して、神経細胞死を予防するかもしくは遅延させる、または前記接触させることが、神経の成長を促進することにより、神経再生を促進する、前記方法。27.それを必要とする組織において細胞の増殖を促進するための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。28.それを必要とする組織において血管新生を促進するための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。29.創傷治癒を促進するための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。30.神経保護を必要とする個体に対する、神経保護または神経再生を促進するための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。31.それを必要とする組織において細胞の増殖を促進するための医薬の製造のための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。32.それを必要とする組織において血管新生を促進するための医薬の製造のための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。33.創傷治癒を促進するための医薬の製造のための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。34.神経保護を必要とする個体に対して神経保護または神経再生を促進するための医薬の製造のための、項1~20のいずれか1つのペプチドの使用。本発明を、以下の例によりさらに説明する。以下の例は、限定するものとして解釈されるべきではない。例例1.プロミニン-1配列から誘導される7個の12マーのペプチドはVEGFに結合する。最小エピトープ決定は、MITBiopolymersFacilityにおいて調製されたABIMEDスポットペプチドアレイの免疫染色に基づいた図1。各スポットは、12マーの連続したペプチドを含み、目的の抗原中の残基の数に依存して、3残基のオフセットを用いて、抗原配列全体をカバーする。3残基のオフセットについて、スポット1は配列1~12を含み、スポット2は配列3~15を含み、スポット3は配列6~18を含む、など。セルロース結合ペプチド膜を、T-TBSブロッキングバッファーブロッキング剤の存在下において、TBS、pH8.0/0.05のTween20;RocheDiagnostics化学発光検出キット1500694と共にプレインキュベートした。その後、ペプチドアレイを、1.0μg/mlの最終濃度におけるhVEGFと共に、T-TBSブロッキングバッファー中で2時間インキュベートした。T-TBSで10分間3回洗浄した後、抗hVEGF抗体QuantumBiotechnologiesMontrealを、1時間、T-TBSブロッキングバッファー中1μg/mlの最終濃度まで添加し、その後、T-TBSで10分間3回洗浄した。最後に、アレイを2次抗マウスIgGペルオキシダーゼ標識抗体カタログ番号A5906、Sigmaと共にインキュベートした、これはT-TBSブロッキングバッファー中1μg/mlの濃度において1時間適用し、その後、T-TBSで10分間3回洗浄した。ペプチド結合VEGF抗体複合体の分析を、化学発光基質を用いて行った。ペプチドへの検出抗体の結合を、抗マウスIgGペルオキシダーゼ標識抗体単独による対照インキュベーションにより除外したデータは示さず。7個の高度に反応したペプチドは、商業的に合成されておりGenescriptCoNJ表1、VEGF-Aへの結合についてELISAおよびどっとブロットにより確認したデータは示さず。例2.プロミニンの細胞外ドメインから誘導されるペプチド237は、内皮細胞およびB16F10メラノーマ細胞へのVEGFの結合を増大させる。内皮細胞およびメラノーマ細胞へのVEGFの結合に対するペプチドの効果を特徴づけるために、細胞を多様なペプチド720μg/mlと共に、I125-VEGF12ng/mlの存在下においてインキュベートした図2。ペプチド237は、内皮細胞ならびにメラノーマ細胞へのVEGFの結合を増大させた。10000細胞を、20mMのHepes、0.1のBSAおよびI125-VEGF12ng/mlを含む結合バッファー中で、3時間氷上でインキュベートした。3回の洗浄の後で、放射活性レベルをガンマカウンターにより決定した。両種の細胞に対してペプチド237を添加した場合に、25倍より高いI125-VEGFの結合の増大を観察した。試験した他のプロミニン-1ペプチドは、内皮細胞へのVEGFの結合に対して何らの効果も有さなかった。例3.プロミニン-1の細胞外フラグメントは、内皮細胞およびメラノーマ細胞の増殖に影響を及ぼす。細胞のミトコンドリアの脱水素酵素によるテトラゾリウム塩WST-1のホルマザンへの切断に基づくアッセイを用いて、細胞の増殖を試験した。50,000個の微小血管の内皮細胞のアリコート図3AまたはF10B16メラノーマ細胞図3Bを、96ウェルプレートの各ウェルに、10ウシ胎児血清を含有するEGM培地中で添加した。細胞が96ウェルトレイに付着した後で、細胞を洗浄し、高血清培地を飢餓培地で一晩置き換えた。全ウェルをリン酸緩衝化生理食塩水でリンスした。陰性対照ウェルに飢餓培地を与え、陽性対照ウェルに完全培地を与えた。細胞を異なるペプチド100μg/mlで処置し、細胞増殖に対するそれらの効果を決定した。細胞を、それぞれのペプチドの存在下において24時間インキュベートさせた。この時点において、細胞増殖を測定するために、WST-1試薬を4時間適用した。、プレートをOD=450nmにおいて読み取り、データを陰性対照の増殖のパーセンテージとして、p<0.05を有意であるものとして提示した。生細胞の数の増大は、ウェル中のミトコンドリア脱水素酵素の全活性の増大をもたらす。図5において示すとおり、ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECおよびB16F10メラノーマ細胞の増殖は、プロミニン-1の細胞フラグメントとのインキュベーションにより有意に増大したp<0.05。例4.プロミニンペプチド237は、角膜マイクロポケットアッセイの間にVEGFペレットに添加された場合に、invitroで血管新生を増大させる。血管新生プロセスに対するペプチド237の調節効果を評価するために、角膜マイクロポケットアッセイを行った。いずれも160ngのキャリアフリーの組み換えヒトVEGF165RDSystemsMinneapolisMNを含有する2種のペレットを作製し、その一方は、1.3μgの237のペプチドを含有する。ペレットを、2群の麻酔されたマウスn=4の角膜中に作製したマイクロポケット中に移植した。標準化された徐放slowreleaseペレットの使用を通して、5日間の経過にわたって予測可能な血管新生応答を生ぜしめ、その後定量する。血管新生の面積を血管面積として計算した。これは、角膜縁から測定した血管の長さと、角膜周囲のクロックアワーclockhoursとの積として、以下の式を用いて計算する:血管面積mm2=[クロックアワー×血管の長さmm×0.2mm]。処置された眼ペプチド237を用いたペレットにおいて、対照ペプチド237を用いないペレットに対して、血管密度の53の増大が観察された図4。invivoでの実験により、当該ペプチドが、細胞の増殖を刺激すること、およびしたがって血管新生を誘導する有望な候補であることが確認される。例5.プロミニンペプチド237は、MatrigelアッセイにおいてVEGFと組み合わせて試験された場合に、invivoで内皮細胞の遊走を増大させる。2群の8週齢のC57blマウスを麻酔し、500ngのVEGF0.5μg/mlを添加した0.5mlの氷冷マトリゲル、またはVEGFおよびプロミニンフラグメント-237180μgを含有するマトリゲルのいずれかを皮下注射した。6日目に、動物を安楽死させ、マトリゲルから遊離した細胞の決定のために、蛍光標示式細胞分取器FACS分析を用いた。内皮細胞を造血細胞と区別するために、細胞を、それぞれ内皮細胞および造血細胞に特異的な2種の抗体、CD31PEおよびCD45APCと共にインキュベートした。左上のパネルは、血管を構築する細胞である内皮細胞の数を反映する。図5において示すとおり、180μgの237のペプチドをVEGFに添加した場合に、6倍0.42対0.07左上のパネルの内皮細胞が観察された。このことは、237が、VEGFにより誘導される内皮細胞の遊走に対して相乗効果を有する強力な血管新生因子であることを確認する。例6.プロミニンペプチド237は、創傷治癒モデルにおいて血管新生を増大させる。損傷を受けた組織中への微小血管の増殖は、正常な治癒プロセスの必須成分である。実際、創傷治療は、しばしば血管新生を促進することを目的とする。モデルは、ヌードマウスの耳の背側面に創傷を作ることからなる。円形のパンチを用いて、ヌードマウスの耳に標準化された創傷を作製する。パンチのサイズ2.25mmにより一定の直径の創傷を与え、耳を毎日プレーンなマトリゲル図6Aまたはペプチド237180μgを含有するマトリゲル図6Bで5日間処置した。マトリゲル溶液は、血管新生に対して最小の効果を有したが、対象的に、ペプチド237を含有するマトリゲルは、耳の創傷部位の周囲の血管新生を有意に増大させた×4。創傷の血管新生を評価するために、マウスに、それらを麻酔した直後に、内皮細胞を特異的に標識するデキストラン-FITCを接種した。耳/創傷を観察し、図6に示した。処置マウス237のペプチド間の円形の創傷の周囲の血管新生は、未処置マウスの間のものよりも著しかった。例7.237のAla5配列番号3の環状化ペプチド本明細書において提供されるのは、本明細書において記載される方法および組成物による使用が企図される例示的な環状ペプチドである。ジスルフィド架橋の形成を可能にするために、システイン残基の前にアミノ酸GGを添加する。237のペプチドAla-5の環状ペプチドについての例示的な配列として、限定されないが、ACGGDRVQAQTTTVVAGGC配列番号17;ACGGDRVQAQTTTVVAGGGGGGC配列番号18;およびCGGGGGGDRVQAQTTTVVAGGCA配列番号19が挙げられる。例えばペプチドAla-5についてのさらなる環状ペプチドは、以下の例示的な式を用いて設計することができる。これらの式は、2個のシステイン間のジスルフィド結合の形成により、ペプチドが環状ペプチドに変換されることを可能にする。ペプチドAla-5または保存的アミノ酸置換を当該用語が本明細書において用いられるものとして含むバリアントの環状ペプチドを設計するための例示的な式を、以下に示す:CBDRVQAQTTTVVAZC配列番号20、ACBDRVQAQTTTVVAZC配列番号21、ここで、BまたはZは各々独立して、スペーサーとして用いられる0~20個のアミノ酸である。上記のペプチドAla-5についての具体例配列番号17;配列番号18;配列番号19において、スペーサーアミノ酸はGである。例8:ペプチド237から誘導される多様なペプチドが、内皮細胞へのVEGFの結合に対する237の効果が配列依存性であることを示す。これらのペプチドの各々を、多様な濃度において、内皮細胞へのVEGFの結合について試験し、ペプチド237と比較した。結果を本明細書において図7に示す。例9:ペプチド237は創傷治癒を促進する。血管新生を増大することに加えて、ペプチド237はまた、創傷治癒を加速させる。創傷治癒に対するペプチドの効果を評価するために、5個体のマウスの耳に、1mmの寸法の創傷を作製する円形パンチを用いて創傷を作った。創傷を受けたマウスの耳を、毎日matrigelTMまたは237のペプチドを含有するmatrigelTMのいずれかにより14日間処置した。図8において示すとおり、14日目において、処置マウスの創傷面積は、未処置のマウスの間のものよりも有意に小さく、このことは、237がマウスモデルにおいて創傷治癒を促進することを示す。例10:位置5におけるアラニン置換ペプチド237Ala5は、内皮細胞によるVEGFの結合を増強した。本発明者らはまた、ペプチド237中のいずれのアミノ酸残基が、本明細書において記載される多様な血管新生およびVEGF関連の結合活性のために重要であるかを調査した。これを達成するために、本発明者らは、ペプチド237中の12個のアミノ酸残基の各々を、個々にアラニンに置換し、多様な位置におけるアラニン置換のVEGFへの内皮細胞の結合に対する効果を試験する実験を行った。全12個のアラニン置換ペプチドを作製して試験した:Ala-1、Ala-2、Ala-3、Ala-4、Ala-5、Ala-6、Ala-7、Ala-8、Ala-9、Ala-10、Ala-11、Ala-12配列番号38~41、3、11、42~47:ここで、数はアラニン置換が生じた位置を示す。さらに、配列AAVVTTTQRQVRD配列番号22を有するflip237ペプチドをまた作製して研究した。図9Aおよび9Bは、アラニン置換が、位置5において置換が行われた場合に顕著な活性の増大を示したことを示す。Ala-5ペプチドは、位置5におけるアルギニンがアラニンにより置き換えられている。内皮細胞がVEGFに結合する能力は、オリジナル237での処置と比較して2倍より大きく増大した。例11:ペプチド237は、マウス後肢虚血モデル実験において血管新生を増強した。マウス後肢虚血モデルを用いて、ペプチド237の血管新生効果を調査した。実験の手順は、2群のマウスにおいて行った:群Aは、その大腿動脈の両方が虚血を刺激するために結紮されたマウスを含み、群Bのマウスにおいては左大腿のみが結紮されている。群Aのマウスを、虚血部位への生理食塩水またはペプチドのいずれかの直接注射800μgにより処置した。群Bからのマウスを、手順の1日前にマウスの背に移植したポンプにより全身処置した。ペプチドおよび対照生理食塩水を、ポンプから0.5μg/時間の速度においてゆっくりと放出させた。大腿が正確に結紮されているか否かを評価するために、レーザードップラー灌流画像化装置により、各マウスについて手法の前および直後に血流を分析した。より明るい灰色の影は、良好な血流の存在を示し、一方、暗い影または黒色は、僅かな血流または血流がないことを示す。図10において示すとおり、ポンプを介した237のペプチドの局所注入および緩徐な放出は、ゼロの時点と比較して48時間における白色の領域により示されるとおり、48時間後に虚血部位における血流の完全な回復をもたらした。例12:ペプチド237は、マウスにおいて肢虚血における血流を改善する。237DRVQRQTTTVVA配列番号1およびアナログ237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4のマウスにおける虚血組織に対する治療活性を、一方の肢における大腿動脈結紮により虚血を誘導するマウス後肢虚血モデルを用いて示した。マウスを、その大腿動脈の一方右肢において結紮し、後肢虚血を刺激した。大腿が正確に結紮されているか否かを評価するために、各マウスについて手法の前および直後に機械により血流を分析した。レーザードップラー画像化装置により、手術していない肢と血流を比較した。大腿動脈遮蔽の直後に腹腔内投与されたペプチド237またはアナログ237-Vは、3~6日間以内に肢の灌流を有意に改善する。虚血した肢は、レーザードップラー画像中の左側の肢として観察される。虚血各画像の左側および非虚血各画像の右側後肢の、手術の直後ならびに4および14日後の代表的な評価。図11において、白色の領域は正常な血液循環を伴う正常な灌流を示し、黒色の領域は、虚血した左後肢における血流の不在を示す。237を投与されたマウスは、生理食塩水処置されたマウスと比較してより高い血流の回復を示した。肢の遠位端に位置する白色の領域中の暗い影の領域は、非常に良好な血流を示す。図12において、虚血後肢の血流を、虚血肢と未損傷肢との灌流の間の比として表わす。平均して、ペプチド237および237-Vを投与されたマウスは、生理食塩水処置されたマウスと比較して約30~40高い灌流を示した。例13:ペプチド237アナログは、マウスにおいて創傷治癒を改善する。例9において記載するように創傷治癒実験を行った。ただし、幾つかの異なるペプチド237アナログ:237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4、237-QDRVQQQTTTVVA配列番号5および237-MDRVQMQTTTVVA配列番号6を用いた。図13は、ペプチド237-VDRVQVQTTTVVA配列番号4、237-QDRVQQQTTTVVA配列番号5および237-MDRVQMQTTTVVA配列番号6が、C57BLマウス創傷治癒モデルにおける腹腔処置の後で、対照ペプチド237、配列番号1よりも有意に高い創傷閉鎖を引き起こすことを示す。"