"フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を含む経口用医薬組成物。該アルカリ化剤がフェノフィブリン酸1重量部を基準として022~1重量部の量で用いられる請求項1に記載の組成物。ペレットの形態を有する請求項2に記載の組成物。該アルカリ化剤が炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、アルミニウムマグネシウム水和物、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及びこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項1に記載の組成物。該アルカリ化剤が炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メグルミンまたはこれらの混合物である請求項1に記載の組成物。球状化添加剤をさらに含む請求項3に記載の組成物。該球状化添加剤がカラギーナンガム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム及びこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項6に記載の組成物。該球状化添加剤がペレットの総重量を基準として005~05重量の量で用いられる請求項6に記載の組成物。該ペレットが遅延放出コーティング基質でさらにコーティングされた請求項3に記載の組成物。該遅延放出コーティング基質が水不溶性重合体または疎水性化合物である請求項9に記載の組成物。該遅延放出コーティング基質がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、エチルセルロース、ポリアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体、セルロースアセテート及びこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項10に記載の組成物。該遅延放出コーティング基質がコーティングされる前のペレット1重量部を基準として005~05重量部の量で用いられる請求項9に記載の組成物。該ペレットが10~15の範囲の長軸及び短軸の長さ比を有する請求項3に記載の組成物。iフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を1次湿式混合する段階と、ii段階iで得られた1次混合物に薬学的に許容可能な賦形剤を添加して2次湿式混合する段階と、iii押出機及び球状化機を用いて段階iiで得られた2次混合物を球状に顆粒化する段階とを含む請求項3に記載の組成物を製造する方法。段階iiで1次混合物に球状化添加剤をさらに添加することを含む請求項14に記載の方法。段階iiiで得られた顆粒を遅延放出コーティング基質でコーティングすることをさらに含む請求項14に記載の方法。本発明の目的は改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差を有する、フェノフィブリン酸を含む経口用医薬組成物を提供することである。本発明の一態様によれば、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を含む経口用医薬組成物が得られる。フェノフィブリン酸を含む本発明の経口用医薬組成物は、改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差を有することによって高脂血症及び高トリグリセリド血症の治療に有効である。発明を実施するための最良の形態本発明による経口用医薬組成物は、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩、及びフェノフィブリン酸1重量部を基準として022~1重量部のアルカリ化剤を含む。該アルカリ化剤はフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩と直接に接触し、生体内環境への露出時、フェノフィブリン酸の周囲の微小環境pHを増加させることによりフェノフィブリン酸の水溶解度を増大させ、その結果生物学的利用能を増大させ得る。本発明による経口用医薬組成物は、カプセル充填可能なペレットの形態で製剤化されてもよい。ペレットは比較的製造が容易であり、遅延放出コーティング基質でコーティングしてコーティング製剤として得るために最適な形態である。また、ペレットは用量調節が簡便なので必要な薬剤含量に従って容易に製剤化することができる。特に、薬物の生体内放出速度の偏差を最小化して放出速度を一定に維持するためには、長軸の長さを短軸の長さと類似にすることによってペレットが球状に近い形態を有するようにすることが求められる。例えば、該ペレットは15以下の長軸及び短軸の長さ比、すなわち10~15の範囲、好ましくは10~12の範囲の長さ比を有する形態でもよい。従って、本発明の医薬組成物は球状化添加剤をさらに含むことができる。本発明のペレット形態の医薬組成物は下記の段階を含む方法によって製造されることができる:iフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を1次湿式混合する段階と、ii段階iで得られた1次混合物に薬学的に許容可能な賦形剤を添加して2次湿式混合する段階と、iii押出機及び球状化機を用いて段階iiで得られた2次混合物を球状に顆粒化する段階。適宜、段階iiにおいて、該方法は1次混合物に球状化添加剤をさらに添加することを含んでもよい。また、該方法は段階iiiで得られた顆粒を遅延放出コーティング基質でコーティングすることをさらに含んでもよい。本発明の経口用医薬組成物の各構成成分を下記のように詳しく説明する。1フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩本発明で活性成分として用いられるフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩は、フェノフィブラートの代謝産物であって、それは高トリグリセリド血症患者の血漿トリグリセリドのレベルを実質的に減少させ、高トリグリセリド血症もしくは混合型高脂血症患者の血漿コレステロール及びLDLコレステロールのレベルを実質的に減少させる。2アルカリ化剤本発明で用いられるアルカリ化剤は、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩の溶解度を改善するための添加剤である。アルカリ化剤はフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩と直接に接触し、生体内環境への露出時、フェノフィブリン酸の周囲の微小環境pHを増加させることによりフェノフィブリン酸の水溶解度を増大させ、その結果生物学的利用能を増大させる。また、アルカリ化剤は低いpH環境下でフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩の溶解度を増大させる。本発明で用いられるアルカリ化剤の代表的な例としては、カルシウム塩炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、マグネシウム塩炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、アルミニウムマグネシウム水和物、リチウム塩水酸化リチウム、カリウム塩水酸化カリウム及びリン酸ナトリウム炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどのようなアルカリ金属塩が挙げられる。また、メグルミン、アルギニン及びこれらの混合物のような塩基性添加剤が用いられてもよい。より好ましくは、該アルカリ化剤は炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メグルミンまたはこれらの混合物でもよい。アルカリ化剤はフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩1重量部を基準として022~1重量部の量で用いられてもよい。アルカリ化剤の量が022重量部未満の場合は、フェノフィブリン酸の水溶解度が目標とするレベルである少なくとも1000ppmにさえ達することができず、1重量部を超えると、ペレットの長軸及び短軸の長さ比が15を超えてペレット球状化が困難となり、これによってコーティング工程に不向きなペレットの形成がもたらされる。3遅延放出コーティング基質本発明によるアルカリ化剤を含むフェノフィブリン酸ペレットは、遅延放出コーティング基質でコーティングされてもよい。このような遅延放出コーティング基質を用いたコーティングは、ペレットが高いpH領域に到達するまで薬物を一定の速度で放出できるようにして、胃腸管における最小限の吸収率差をもたらす。本発明で用いられる遅延放出コーティング基質は水不溶性重合体または疎水性化合物を含む。該水不溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニル例えば、コリコートKollicoatSR30D、水不溶性ポリメタクリレート共重合体[例えば、ポリアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体例えば、オイドラギットEudragitNE30D、ポリアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-トリメチルアミノエチルメタクリレート塩化物共重合体例えば、オイドラギットRSPOなど]、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート及びこれらの混合物からなる群より選ばれてもよく、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-トリメチルアミノエチルメタクリレート塩化物共重合体、エチルセルロース、及びセルロースアセテートからなる群より選ばれた少なくとも一つであり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートHPMCP、ポリアクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロース、及びセルロースアセテートからなる群より選ばれた少なくとも一つである。該疎水性化合物は、脂肪酸、脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、ワックス類、無機物及びこれらの混合物からなる群より選ばれてもよい。該脂肪酸及び脂肪酸エステル類はパルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、モノオレイン酸グリセリル及びステアリン酸からなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、該脂肪酸アルコール類はセトステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、該ワックス類はカルナバワックス、蜜蝋及びマイクロクリスタリンワックスからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、該無機物はタルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト、及びビーガムveegumからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよい。該疎水性化合物は、好ましくはパルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、セチルアルコール及びカルナバワックスからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、より好ましくはベヘン酸グリセリル、ステアリン酸及びカルナバワックスからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよい。遅延放出コーティング基質は、コアとしてのペレットコーティングされる前のペレット1重量部を基準として005~05重量部の量で用いられてもよい。遅延放出コーティング基質の量が005重量部よりも少ない場合には目標とする遅延放出効果を得られず、05重量部を超える場合にはとコーティングされたペレットのサイズがあまりに大きくなりすぎて、かなり大径のカプセルが形成される。4球状化添加剤本発明で使用される球状化添加剤は、長軸の長さを短軸の長さと類似するように調節することで球状に近い形態を有するペレットを製造し、一定の力学的コヒーレンスを付与する役割を果たす。球状化添加剤としては、カラギーナンガム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような天然高分子が挙げられる。球状化添加剤は、コアに相当するペレットコーティングされる前のペレットの総重量を基準として005~05重量の量で用いられてもよい。球状化添加剤が005重量よりも少なく用いられる場合には目標とする球状化効果を得ることが困難であり、05重量を超える量で用いられる場合には、遅延放出が不適切に生じるか、または該ペレットがその接着性のため押出工程中に製造装置に付着し得る。また、本発明の医薬組成物は、通常の崩壊剤、希釈剤、安定剤、結合剤、潤滑剤などのような、適当量の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物は、ペレットの形態で経口投与が可能であり、この製造方法は、iフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を1次湿式混合する段階と、ii段階iで得られた1次混合物に薬学的に許容可能な賦形剤を添加して2次湿式混合する段階と、iii押出機及び球状化機を用いて段階iiで得られた2次混合物を球状に顆粒化する段階とを含む。適宜、段階iiにおいて、該方法は1次混合物に球状化添加剤を添加することをさらに含むことができる。また、該方法は段階iiiで得られた顆粒を遅延放出コーティング基質でコーティングすることをさらに含むことができる。フェノフィブリン酸を含む本発明の経口用医薬組成物は、改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差を示し、従って、高脂血症及び高トリグリセリド血症の治療に有効である。下記実施例は本発明を例示するだけであり本発明の範囲がこれに限定されるものではない。試験例1:フェノフィブリン酸、フェノフィブラート及びコリンフェノフィブラートの溶解度試験フェノフィブラートHarman社製,インド、フェノフィブリン酸Harman社製,インド及びコリンフェノフィブラートのそれぞれを100mLフラスコに100mgフェノフィブリン酸に相当する量で入れた。ここに、蒸留水及び人工腸液pH68;USPのそれぞれを添加して100mLを満たし、該混合物を1時間激しく混合して045μmフィルターに通した後、HPLCで分析した。該化合物の溶解度μgmLが表1及び図1に示されている分析法:USPのFenofibrate参照。表1及び図1に示すように、フェノフィブラートは水やその他溶媒にほぼ不溶性であるのに対し、フェノフィブリン酸の水溶解度はフェノフィブラートより高いがコリンフェノフィブラートよりは低く、これは上記化合物の水溶解度がコリンフェノフィブラート>フェノフィブリン酸>フェノフィブラートの順であることを示す。一方、フェノフィブリン酸とコリンフェノフィブラートは、1000ppmの溶解度で立証されているように、pH68で完全に溶解された。参考までに、薬物を、200~300mLの水と共に、より好ましくは生物学的同等性試験のための韓国ガイドラインによれば240mLの水と共に服用することが推奨されている。また、絶食条件下で胃液の体積が約45mL、摂食条件下で胃が1000mLまで膨脹することを考慮するとHumanphysiologyfromcellstosystemsBelmontCAWadsworthPubCo、絶食条件下で200mLの水と共に服用されるときにフェノフィブラート含有のカプセル内に存在する200mgのフェノフィブラートが充分に溶解できるように、主成分の溶解度が1000ppm以上になる場合にフェノフィブラートの生体内での高い生物学的利用能が期待される。試験例2:原料物質の薬物動態学的評価フェノフィブラート、フェノフィブリン酸及びコリンフェノフィブラートのそれぞれをマイクロカプセル内に88mgフェノフィブリン酸に相当する量で入れた。該マイクロカプセルを、ゾンデSondeを用いて生後7週齢の雄のSDラットSpragueDawleyサムタコ社製、1群当りラット4匹、7日間不断給餌に経口投与した。所定の時間間隔でラットから血液サンプルを採取し、それぞれの薬物動態プロファイルを評価した。該結果を表2及び図2に示した。表2及び図2から明らかなように、吸収率が、コリンフェノフィブラート>フェノフィブリン酸>フェノフィブラートの順であることが分かるが、これは試験例1で得られた水溶解度と一致するものであって、薬物の水溶解度と吸収率との間の相関関係を示す。実施例1~9及び比較例1~9:アルカリ化剤を含むフェノフィブリン酸ペレットの製造フェノフィブリン酸の周囲の微小環境pHを増加させるために、フェノフィブリン酸とアルカリ化剤を表3に提示された量で一定量の水に添加して完全に混合した1次湿式混合。それから、ここにポビドンBASF社製、ドイツを添加して完全に混合して2次湿式混合混合物を得た。該混合物を、押出機MG55、ダルトン社製を使用して08mm-メッシュ篩を通して押出して球状化機を使用して3分間球状化した後、60°Cで乾燥してペレットが得られた。比較例10及び11:アルカリ化剤を含まないフェノフィブリン酸ペレットの製造アルカリ化剤を用いないことを除き、実施例1の方法を下記表4に提示された条件に基づいて繰り返した。実施例10~12:球状化添加剤を含むフェノフィブリン酸ペレットの製造2次湿式混合時、球状化添加剤としてカラギーナンガム、グアーガムHajidossa社製またはアルギン酸プロピレングリコールを添加することを除き、実施例1の過程を表5に提示された条件に基づいて繰り返した。試験例3:アルカリ化剤の量によるフェノフィブリン酸の溶解度の比較実施例1~9及び比較例1~11で製造したペレットを100mgフェノフィブリン酸に相当する量で用い、試験例1の方法に従ってフェノフィブリン酸の水溶解度μgmLを測定した。該結果を表6に示した。表6から分かるように、アルカリ化剤の量が増加するにつれてフェノフィブリン酸の溶解度が増大する。アルカリ化剤/フェノフィブリン酸の重量比が022以上の場合、ペレットの水溶解度が本発明の目標レベルである1000ppmを超過する。該結果は、本発明のペレットがコリンフェノフィブラートと同等なフェノフィブリン酸の水溶解度を有すること、および改善された生体内吸収率を有するであろうことを示す。試験例4:球状化度の評価実施例1~12及び比較例1~9で製造したペレットに対して長軸及び短軸の長さ比アスペクト比を測定した。該測定結果が表7及び図3に示されている。アスペクト比は球状化度を評価するための尺度である。1に近いアスペクト比はほぼ球状を意味する。一般的に、ペレットの形が球状に近い場合、遅延放出コーティングのようなコーティング作業が再現性良く行われ、カプセル充填時発生する質量偏差が減少することで生産性が改善される5968及びChopraRetalEurJPharmBiopharm2002May5332733参照。逆に、不良な球状化はコーティング効率を低下させる。特に、遅延放出コーティングのような機能性コーティングをする場合、コーティング偏差が生じるため、再現性が良好な製剤の製造が困難となる。10~12の範囲のアスペクト比が最も好ましく、15を超えるアスペクト比を有するペレットは改善されるべきである。表7及び図3の結果から、アスペクト比がアルカリ化剤の量に比例して増加したことが分かる。特に、アルカリ化剤をフェノフィブリン酸の148倍の量で含有する比較例3、6及び9で得られたペレットは、15以上のアスペクト比を示すので、コーティングに不向きである。しかし、カラギーナンガム、グアーガム及びアルギン酸プロピレングリコールのような天然高分子の球状化添加剤を用いた実施例10~12のペレットは改善された球状化度を示した。従って、最も好ましいアルカリ化剤の量はフェノフィブリン酸1重量部を基準として022~1重量部の範囲であることが立証された。実施例13:アルカリ化剤を含むフェノフィブリン酸ペレットの製造アルカリ化剤炭酸マグネシウムを50mgの量で用いたことを除き、実施例10の方法を繰り返してペレットを製造した。実施例14~16:遅延放出コーティングを有するフェノフィブリン酸ペレットの製造コアとして実施例13で製造されたペレットを、下記表9に示したように遅延放出コーティング基質、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート信越化学社製、エチルセルロースECAqualon社製またはポリ酢酸ビニルPVABASF社製でコーティングした。円滑なコーティング作業のために、該遅延放出コーティング基質を水とエタノールとの混合物に溶解し、ここにコーティング基質としてヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC信越化学社製、日本及びプロピレングリコールPEGを添加した。通常の流動層コーティング機を使用してコーティング工程を行ってコーティングされたペレットが得られた。比較例12及び13:フェノフィブリン酸錠剤の製造下記表10に示したように、賦形剤としてMCC微結晶性セルロースFMCBiopolymer社製、ラクトースDMVpharmaceutical社製及び/またはステアリン酸マグネシウム、並びにアルカリ化剤として炭酸マグネシウムを混合し、その結果得られた混合物を打錠してフェノフィブリン酸及びアルカリ化剤を含む錠剤が得られた。該錠剤を、錠剤コーティング機を使用して実施例14で用いられたものと同一の組成を有するコーティング液ただし、遅延放出コーティング基質としてECを含むでコーティングした。試験例5:溶出試験-1実施例13及び14、及び比較例10、12及び13で得られたフェノフィブリン酸ペレットまたは錠剤の溶出率を、USPパドル第2法回転速度:50rpmを用いて試験した。溶出試験は胃腸内での滞留時間、すなわち、1~2時間を考慮して設計した。まず、該ペレットまたは錠剤を700mLの01NHClで2時間溶出試験した後、ここに300mLのリン酸緩衝液を添加して人工腸液と同一のpHで該試験を続けた。該結果を表11及び図4に示した。表11及び図4に示した結果から、アルカリ化剤も遅延放出コーティングも有しない比較例10で得られたペレットは、低いpHで極めて低い溶出率を示したが、pH68では相対的に高いフェノフィブリン酸の溶解度に起因して溶出率が急激に増大したことが分かる。よって、低いpHの胃にとどまる間は、低い溶解度に起因して溶出された薬物の一部のみが吸収され得る一方、高いpHの小腸では、高い水溶解度に起因して薬物の吸収が急激に上昇することが予測される。同様の結果がアルカリ化剤を含む実施例13のペレットで観察される一方、アルカリ化剤の存在に起因して低いpHで薬物の溶解度が顕著に改善された。さらに、遅延放出コーティングをさらに含む実施例14で得られたペレットの場合、pHの変化に拘わらず薬物が一定の速度で徐々に放出された。このような放出パターンは生体の胃腸管内での吸収率差を最小化することが予想される。試験例6:溶出試験-2実施例14及び比較例12で得られたフェノフィブリン酸ペレットまたは錠剤の溶出率をパドルの回転速度を変化させることを除き、試験例5と同一の過程に従って行った。該結果が表12並びに図5及び図6に示されている。表12並びに図5及び図6に示された結果から、実施例14で得られたペレットの溶出率はパドルの回転速度の変化に殆ど影響を受けないことに対し、比較例12で得られた錠剤の溶出率は大きな影響を受けたことが分かる。一般的に、内臓器官の運動の程度による薬物放出の程度はパドルの回転速度による溶出率の変化から予測できる。よって、比較例12で得られるような錠剤は生体内溶出率において大きな偏差を示すと予想される。その一方、実施例14で得られるようなペレットは生体内溶出率において小さな偏差を示すと予想されるので、結果的に好ましい剤形であると判断される。試験例7:薬物動態学的評価比較例10並びに実施例13及び14で得られたフェノフィブリン酸ペレットの薬物動態学的評価をビーグル犬に行った。該ペレットを4匹ずつの三群のビーグル犬にそれぞれ投与し、一定時間間隔に血液サンプルを採取して薬物動態pKプロファイルを測定し、該結果を表13及び図7に示した。表13及び図7に示したように、アルカリ化剤を含む実施例13で得られたフェノフィブリン酸ペレットは比較例10で得られたものよりも高い吸収率を示した。一方、実施例13で得られたペレットは胃腸での1次吸収及び小腸での2次吸収によって二重のpKプロファイルを示した。反面、遅延放出コーティングをさらに有する実施例14で得られたペレットは均一かつ高い吸収率を示す。なお、AUC及びCmaxのそれぞれの平均値に対する標準偏差SDの比率から、遅延放出コーティングを有する実施例14のペレットがpK胃腸及び小腸における吸収率で小さい偏差があると理解される。この結果は本発明のペレットが高脂血症及び高トリグリセリド血症の治療に非常に有効であることを立証する。本発明は上記の特定の実施例と関連して説明されているが、本技術分野の熟練者によって本発明に多様な変形及び変化が可能であり、また添付された特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内に属するものとして認識されるべきである。"