式の化合物から式のヌクレオシドアミノ酸エステル並びに薬学的に許容できるその塩および水和物の合成プロセスであって:[式中R1はC1C6アルキルであり;R4およびR5は各々独立して、HまたはC12アルキルである。]、以下の工程:最初の中間化合物を形成するために、式の化合物中の一級水酸基を保護する工程;第二の中間化合物を形成するために、前記最初の中間化合物中の二級水酸基を保護する工程;第三の中間体を形成するために、前記第二の中間化合物中の一級水酸基を脱保護する工程;第四の中間化合物を形成するために、保護されたアミノ酸を備えた前記第三の中間化合物中の一級水酸基をエステル化する工程;式の化合物を形成するために、前記第四の中間化合物中の二級水酸基およびアミノ酸基を脱保護する工程、および式の化合物を薬学的に許容できるその塩または水和物に随意に変換する工程、を含んでなるプロセス。式の化合物から式の化合物の合成プロセスであって、塩基が随意に存在する状態で試薬R10Xと反応することにより、前記式化合物中の一級水酸基を反応させる工程を含んでなるプロセス:[式中R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;Xは脱離基であり;およびR1はC1C6アルキルである。]。式の化合物から式の化合物の合成プロセスであって、塩基が随意に存在する状態で試薬R10Xと反応することにより、前記式化合物中の一級水酸基を反応させる工程を含んでなるプロセス:[式中R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;Xはハロ、随意に置換されたアリールスルホニルまたはC1C6アルキルスルホニルであり;およびR1はC1C6アルキルである。]。Xがハロおよびトシルから成る群から選択されることを特徴とする請求項2に記載のプロセス。XがCl、BrおよびIから成る群から選択されることを特徴とする請求項3に記載のプロセス。式の化合物からの式の化合物の合成プロセスであって、塩基が随意に存在する状態で式の化合物を試薬R11Xと反応させる工程を含んでなるプロセス:[式中R1はC1C6アルキルであり;R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;R11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチル基、から選択され;およびXは脱離基である。]。式の化合物からの式の化合物の合成プロセスであって、酸性条件下、式化合物を反応させる工程を含んでなるプロセス:[式中R1はC1C6アルキルであり;R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;およびR11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチルから選択される。]。酢酸、塩酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸から成る群から酸性の反応媒体が選択されることを特徴とする請求項7に記載のプロセス。式の化合物からの式の化合物の合成プロセスであって、随意にカップリング剤または脱水剤、およびまたは塩基の存在下に、式の中間化合物を形成するために、式の保護されたアミノ酸で式の中間体中の一級水酸基をエステル化する工程を含んでなるプロセス:[式中R1はC1C6アルキルであり;R4およびR5は独立してHまたはC12アルキルであり;R6は、Boc、FmocおよびCbzから選択されたアミノ酸保護基であり;およびR11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチルから選択される。]。式の化合物から式の化合物の合成プロセスであって、式の化合物を提供するために式の中間体中にある二級水酸基R11およびアミノ酸保護基を脱保護する工程を含むプロセス:[式中R1はC1C6アルキルであり;R4およびR5は独立してHまたはC12アルキルであり;R6は、Boc、FmocおよびCbzから選択されたアミノ酸保護基であり;およびR11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチルから選択される。]。式中R1はnペンチルであり;R4およびR5は各々メチルであり;および薬学的に許容できるその塩および水和物である、請求項1に記載のプロセス。請求項9において、式中R1はnペンチルであり;R4およびR5は各々メチルであり;および薬学的に許容できるその塩およびその水和物である請求項9に記載のプロセス。式の化合物が、であることを特徴とする請求項1に記載のプロセス。式の化合物:[式中R1はC1C6アルキルであり;およびR10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ジフェニルメチルシリル、またはターシャリブチルジフェニルシリルである。]。式の化合物:[式中R1はC1C6アルキルであり;R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;およびR11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチルから選択される。]。式の化合物:[式中R1はC1C6アルキルであり;およびR11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチル、から選択される。]。式の化合物:[式中R1はC1C6アルキルであり;R4およびR5はそれぞれ独立してHまたはC12アルキルであり;R11はC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイル、随意に置換されたアロイル、随意に置換されたベンジル、Cbz、およびジフェニルメチル、から選択され;およびR6は、Boc、FmocおよびCbzから成る群から選択されたアミノ酸保護基である。]。下記式から成る群から選択される化合物:フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の精製プロセスであって、以下の工程:1溶液を形成するために適切な溶剤中に粗製の化合物4塩酸塩を溶解する工程;2固体の沈殿形成をもたらすために十分な反溶剤を溶液に加える工程;および3固体の沈殿した化合物4の塩酸塩を単離する工程、を含んでなるプロセス。DMSO、DMF、NMP、メタノールDCM、DMFDCM、DMSODCM、メタノールDCMMTBEおよびTHFH2Oから適切な溶媒または溶媒反溶媒混合が選択される、請求項19に記載のプロセス。化合物4の塩酸塩の多形形態または多形形態の混合物の、その多形形態IIへの変換プロセスであって、1適切な溶媒または溶媒混合物の中で、化合物4の塩酸塩の固体多形形態または多形形態の混合物が十分な期間熟成することを可能にする工程;および2生じる固体の多形形態を溶媒から単離する工程、を含んでなるプロセス。工程1中で塩基の添加を含んでなる請求項21記載のプロセス。重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピペリジンから塩基が選択されることを特徴とする請求項22記載のプロセス。請求項21のプロセスによって調製されたフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形形態。図2に示されたXRPDパターンを有する、フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形形態。図1に示されたXRPDパターンを有する、フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形形態。請求項19のプロセスによって調製されたフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の精製形。本発明は、式の化合物から式の2デオキシリボヌクレオシドアミノ酸エステルを合成するプロセスに関し:[式中、R1はC1C6アルキルであり;R4およびR5はそれぞれ独立してHまたはC12アルキルであり;および薬学的に許容できるその塩および水和物である。]以下の工程:式の最初の中間化合物を形成するために、式の化合物中の一級水酸基の保護;式の第二の中間化合物を形成するために、式の中間化合物中の一級水酸基の保護;式の第三の中間体を形成するために、式の前記第二の中間体中の一級水酸基の脱保護;式の第四の中間体を形成するために、保護されたアミノ酸を備えた式の前記第三の中間体中の一級水酸基のエステル化;式の化合物を形成するために、式中の前記第四の中間体中の二級水酸基およびアミノ酸基の脱保護、および式の前記化合物を薬学的に許容できるその塩または水和物に随意の変換、を含んでなるプロセスに関する。そのプロセスは、下記スキーム1のフローチャートで説明される。スキーム1で示されるように、プロセスは、出発物質のヌクレオシドを式の最終製品に変換する際に多工程を含む。スキーム1スキーム1は、式の化合物を合成するために使用される際の本発明のプロセスを説明する。示されるように、出発物質は、WO2001083501A1に記述されているように調製された式のヌクレオシドである。プロセスのステップ1は、式の中間体を生産するために、塩基が存在する状態で、式R10Xの試薬と式化合物の反応であり、式中、R10は、一級水酸基部分の適切な保護基を表わし、Xは、脱離基であり、R1は上記と同義である。用語脱離基は、一般に、ヘテロリティックな結合開裂に続いて電子対を持ってXが脱離するような脱離基を形成することができるあらゆる基、およびどんな分子群も含めることを意図し、陰イオンと中性分子の両方を含むであろう。ハロに加えて、また対応するアニオン性の基Cl、Br、Iなど;およびスルフォナート基、メタンスルフォナートあるいはメシレート、p‐トルエンスルフォン酸塩あるいはトシラート、ベンゼンスルフォナート、パラブロモベンゼンスルフォナートあるいはブロシレート、あるいは4ニトロベンゼンスルフォナートあるいはノシレート基;他の適切な脱離基は水、アンモニアおよびアルコール、を含んでいてもよい。適切なR10保護基は、式化合物の中にある二級水酸基との最小の同時反応でまたは同時反応なしで、一級水酸基に選択的に導入することができるものであり、及びそれは非塩基性条件又は接触水素化の下で開裂し得る。例えば、適切なR10基はトリチル、44ジメトキシトリチル、バルキーなシリル基、例えばターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびターシャリブチルジフェニルシリル、並びに有機合成の分野でよく知られたの他の基である。適切な塩基はピリジン、第三アミン、DMAP、イミダゾールおよびその他同種のものを含む。その反応は、適切な不活性溶媒あるいは塩基自体、例えばピリジンの中で随意に行なわれてもよい。適切な不活性溶媒はジクロロメタンなどを含む。その方法は反応を促進するのに十分な温度、通常約0°Cから約50°Cまで、好ましくは雰囲気温度で行なわれる。プロセスのステップ2は、式の中間体を製造するために、適切な塩基が随意に存在する状態で式R11Xの試薬と式中間体との反応、すなわち基R11による二級水酸基の保護であり、式中、式の中間体を生成するために、R11は二級ヒドロキシル部分の適切な保護基を表わし、Xは脱離基であり、及びR1は上記と同義である。適切な保護基は容易に中性からやや塩基性条件下メルカプタンで開裂することができるものあるいは接触水素化によって開裂することができるものである。二級水酸基保護に適しているR11基、それは中性からやや塩基性条件下で開裂されるが、その基はアルキルエステル;ハロゲン置換されたアルキルエステル;トリフルオロアセチル;置換または非置換の芳香族エステルを含む。二級の水酸基保護に適しているR11基は、接触水素化によって開裂されるが、その基はベンジル、Cbz、ジフェニルメチル基およびその他同種のものを含む。適切な塩基はピリジン、三級アミン、DMAP、およびその他同種のものを含む。その反応は、適切な不活性溶媒あるいは塩基自体、例えばピリジンの中で随意に行なわれてもよい。適切な不活性溶媒はジクロロメタンなどを含む。その方法は、通常、反応を促進するのに十分な温度、約0°Cから約50°Cまでで行なわれる。式の中間化合物は単離されてもよいし、あるいは単離または精製なしに次工程で直接使用されてもよい。通常プロセスのステップ3は、式の中間体を製造するために、酸性の条件下、あるいはフルオリド含有試薬の存在下で、式の中間体の反応である。保護基の性質によって、脱保護は様々な条件の下で遂行することができる。R10基がトリチルあるいは44ジメトキシトリチルおよびその他同種のものである場合、脱保護は酸性条件下で行なうことができる。酸性の条件を生むのに有用な適切な酸は、例えば有機酸、あるいは鉱酸である。R10基が嵩高いシリル基およびその他同種のものである場合、脱保護はフルオリド含有試薬で行なうことができる。プロセスは適切な溶媒で行なうことができ、あるいは有機酸自体は、溶媒として働くことができる。その方法は反応を促進するのに十分な温度で、通常、約0°Cから約60°Cまで、好ましくは約30から約35°Cまでの温度で行なわれる。式の中間化合物は単離されてもよいし、あるいは単離または精製なしに次工程で直接使用されてもよい。プロセスのステップ4は、随意にカップリング剤、塩基、の存在下に、式の中間化合物を形成するために、式の保護されたアミノ酸による式の中間体中の一級水酸基のエステル化であり、式中、R4およびR5は独立してHまたはC12アルキルであり;R6は、Boc、FmocまたはCbzから選択されたアミノ酸保護基であり;また、R1およびR11は上に記述された通りである。適切なカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDC、CDI、HOBT、PPh3ジエチル、アゾジカルボキシラート、PPh3ジイソプロピルアゾジカルボキシラートなどを含む。適切な塩基はDMAPおよびその他同種のものを含む。適切な溶媒は非プロティック極性溶媒である。そのプロセスは、反応を促進するのに十分な温度、通常は約0°Cから約50°Cまでで行なわれる。プロセスのステップ5は、化合物式を提供するために式の中間体中の二級水酸基保護基R11およびアミノ酸保護基の脱保護である。R11およびR6基の脱保護は、適切な穏やかな塩基、チオ試薬、あるいは塩基およびそのチオ試薬の組合せを使用して遂行することができる。このステップに有用な適切な穏やかな塩基はピロール、ピペリジン、モルホリン、l8ジアザビシクロ540ウンデカ7エンまたは炭酸ナトリウムのような塩基であり;適切なチオ試薬はチオ尿素およびメルカプタンである。あるいは、R11保護基の脱保護は随意に置換されたベンジル保護基の脱保護のために穏やかな塩基、あるいは接触水素化によって遂行されてもよい。R11の脱保護は最初に遂行することができ、また、式の中間体は随意に単離されてもよい。あるいは、R11およびR6基の両方の脱保護は、式の化合物を直接提供するために中間体の単離なしで遂行することができる。塩基性の脱保護反応は、適切な不活性溶媒あるいは塩基自体、例えばピリジンの中で行なわれてもよい。適切な不活性溶媒はジクロロメタンなどを含む。接触水素化にふさわしい触媒はプラチナ、ニッケル、ロジウムまたはパラジウム触媒を含む。水素化分解脱保護反応は、適切な溶媒、プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、ギ酸および酢酸、不活性溶媒、NMP、DMAC、DMSO、THF、2MeTHF、酢酸エチルなど、または上記の組合せで実施されてもよい。薬学的に受理可能な塩への式の化合物の随意の転化は、式IVの化合物の溶液へ無水条件下の酸を導入することにより、または有機溶媒、エタノールまたは酢酸エチル中でHCl溶液の添加により遂行される。上記のプロセスによって得られた式の生成物の再結晶は、精製された製品を得るために適切な溶媒またはその混合物を使用して、実験のセクションに記述された様々な条件の下で実施することができる。上記のプロセスは必ずしも逐次的に行なわれない。例えば、式VIIの化合物への式の化合物の転化、そして、同様に、式の化合物への式VIIの化合物の転化は、各々、随意に独立してワンポットプロセスへ組み合わせることができ、したがって、分離操作の数を減らすことができる。発明の別の態様では、式の化合物からの式の化合物の合成プロセスが提供され:該プロセスは、適切な塩基が随意に存在する状態で、試薬R10Xと前記式化合物中の一級水酸基との反応を含むプロセスであり;ここで、R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;Xは脱離基であり;およびR1は上に定義された通りである。適切な塩基はピリジン、第三アミン、DMAP、イミダゾールおよびその他同種のものを含む。その反応は、適切な不活性溶媒あるいは塩基自体、例えばピリジンの中で随意に行なわれてもよい。適切な不活性溶媒はジクロロメタンなどを含む。そのプロセスは、通常、反応を促進するのに十分な温度、約0°Cから約50°Cまでで行なわれる。式の中間化合物は単離されてもよいし、あるいは単離または精製なしに次工程で直接使用されてもよい。発明の別の態様では、式の化合物からの式の化合物の合成プロセスが提供され:該プロセスは、塩基が随意に存在する状態で、式の化合物を試薬R11Xとさせる工程を含んでなり、ここで、R11はC1C6アルカノイル;ハロゲン置換されたアルカノイル;随意に置換されたアロイル;随意に置換されたベンジル;Cbzおよびジフェニルメチル、から選択され;Xは脱離基であり;およびR1およびR10は上に定義された通りである。適切な塩基はピリジン、第三アミン、DMAP、およびその他同種のものを含む。その反応は、適切な不活性溶媒で随意に行なわれてもよい。そのプロセスは、通常、反応を促進するのに十分な温度、約0°Cから約50°Cまでで行なわれる。発明の別の態様では、式の化合物からの式の化合物の合成プロセスが提供され:該プロセスは、酸性条件下、式の化合物を脱保護する工程を含んでなり、式中、R1、R10およびR11は上記と同義である。R10がトリチルまたは44ジメトキシトリチルである場合、R10基の脱保護は酸性条件下で遂行されてもよい。酸性条件を生むのに有用な酸は、例えば有機酸、または鉱酸である。R10が嵩高いシリル基である場合、脱保護は適切な溶媒でフルオリド含有試薬を使用して遂行されてもよい。適切なフルオリド含有試薬はフッ化ナトリウム、フッ化カリウムおよびテトラnブチルアンモニウムフルオリドを含む。プロセスは適切な溶媒で行なうことができ、あるいは有機酸自体は、溶媒として働くことができる。その方法は反応を促進するのに十分な温度で、通常、約0Cから約60Cまで、好ましくは約30から約35°Cまでの温度で行なわれる。R10基の脱保護も、R10が嵩高いシリル基である場合、酸性条件下で遂行されてもよい。酸性条件を生むのに有用な酸は、例えば有機酸、トリフルオロスルホン酸または鉱酸である。または、脱保護は適切な溶媒中でフルオリド含有試薬を使用して遂行されてもよい。適切なフルオリド含有試薬はフッ化ナトリウム、フッ化カリウムおよびテトラnブチルアンモニウムフルオリドを含む。適切な溶媒はエタノール、DMF、THFなどを含む。式の中間化合物は単離されてもよいし、または単離もしくは精製なしに次工程で直接使用されてもよい。発明のさらに別の態様では、式の化合物から式の化合物の合成プロセスが提供され:該プロセスは、カップリング剤および塩基の随意の存在下で、式の中間化合物を形成するために、式の保護されたアミノ酸と式の中間体中の一級水酸基のエステル化を含んでなり、ここでR4及びR5は独立してH又はC1C2アルキルであり;R6は、Boc、FmocおよびCbzから選択されたアミノ酸保護基を表し;およびR1およびR11は上に記述された通りである。適切な保護基は、Boc、FmocおよびCbzまたは当該技術においてよく知られている他の従来の保護基を含む。適切なカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、EDC、CDI、HOBT、PPh3DEAD、PPh3DIADなどを含む。適切な塩基はDMAPおよびその他同種のものを含む。適切な溶媒は非プロティック極性溶媒である。その方法は、反応を促進するのに十分な温度、通常は約0°Cから約50°Cまでで行なわれる。発明のさらに別の態様では、式の化合物からの式の化合物の合成プロセスが提供され:該プルセスは化合物式を提供するために、式の中間体中の二級水酸基R11およびアミノ酸保護基の脱保護を含んでなり、ここでR1、R4、R5およびR11は上に記述された通りである。R6部分およびR11基の脱保護は、R11がC1C6アルカノイル、ハロゲン置換されたアルカノイルまたは随意に置換されたアロイルである場合、適切な穏やかな塩基およびチオ試薬によって促進される。R11が随意に置換されたベンジル、Cbzまたはジフェニルメチル基である場合、脱保護は接触水素化によって遂行される。この工程に有用な適切な穏やかな塩基は、塩基;チオ試薬である。接触水素化にふさわしい触媒はプラチナ、ニッケル、ロジウムまたはパラジウム触媒を含む。水素化分解脱保護反応は、適切な溶媒、プロトン性溶媒、メタノール、エタノール、ギ酸および酢酸、不活性溶媒、DMAC、DMSO、THF、2MeTHF、酢酸エチルなど、または上記の組合せで行なわれてもよい。反応は標準装置を使用して、15~500psiの水素圧力下で行なわれてもよい。R11の脱保護は最初に行なうことができる。また、式の中間体は随意に単離されてもよい。代わりに、R11およびR6基の両方の脱保護は、式の化合物を直接提供するためにいかなる中間体の単離なしで、同時にまたは逐次的に遂行することができる。好ましい反応条件と同様に詳細なプロセス工程および試薬も、特定の実施例で以下に見出され得る。発明の一つの実施態様は、式の合成のための上述されるようなプロセスであり、式中、R1はnペンチルであり、R4およびR5はメチルである。化合物4発明のさらなる実施態様は、FV100製造のための新規な中間化合物の合成プロセスである。発明のさらなる態様は式の新規な中間体に向けられる。これらは以下の通り記述される:この側面の1つの実施態様は式:[式中R1はC1C6アルキルであり;およびR10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ジフェニルメチルシリル、またはターシャリブチルジフェニルシリルである。]の化合物である。この側面の別の実施態様は式の化合物であり:[式中R1はC1C6アルキルであり;R10はトリチル、44ジメトキシトリチル、ターシャリブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリルまたはターシャリブチルジフェニルシリルであり;およびR11はC1C6アルカノイル;ハロゲン置換されたアルカノイル;随意に置換されたアロイル;随意に置換されたベンジル;Cbz;およびジフェニルメチル、選択される。]。さらに、この側面の別の実施態様は式の化合物であり:[式中R1はC1C6アルキルであり;およびR11はC1C6アルカノイル;ハロゲン置換されたアルカノイル;随意に置換されたアロイル;随意に置換されたベンジル;Cbz;およびジフェニルメチルから選択される。]。さらに、この側面の別の実施態様は式の化合物であり:[式中R1はC1C6アルキルであり;R4およびR5はそれぞれ独立してHまたはC12アルキルであり;R11はC1C6アルカノイル;ハロゲン置換されたアルカノイル;随意に置換されたアロイル;随意に置換されたベンジル;Cbz;およびジフェニルメチルから選択され;およびR6はBから選択されたアミノ酸保護基である。]。発明のこの側面のさらなる実施態様は、化合物510から選択された新規な中間化合物である:化合物510において、Trはトリチルメチルを表わし;および、Fmocは9フルオレニルメトキシカルボニルを表わす。発明のさらなる側面において、式の化合物の塩酸塩の精製プロセスが提供され、式中、R1はnペンチルであり、R4およびR5はメチルであって、以下の工程を含んでなる:1溶液を形成するために適切な溶媒中に粗製の化合物4塩酸塩を溶解する工程;2固体の沈殿の形成を達成するために十分な反溶媒を溶液に加える工程;および3固体の沈殿を単離する工程。ステップ3で単離された、沈殿した固体は、化合物4の塩酸塩の精製形である。式の粗製化合物の溶解に適切な溶媒は、非プロトン性極性溶媒、プロトン性溶媒またはそれらの混合物から、例えば、DMSO、DMF、NMP、メタノールDCM、DMFDCM、DMSODCM、THFH2O、メタノールDCMMTBE混合溶媒およびその他同種のものから選択されるが、それらに限定的ではない。反溶媒は化合物4が容易に溶けない溶媒である。この精製については、反溶媒は、より弱い極性溶媒から選択されるが、これらに限定的ではない。本発明は、同様に化合物4の塩酸塩の多形形態について記述し、ならびに化合物4の塩酸塩の多形形態または多形形態の混合物のその多形形態への変換プロセスについて記述しており、以下の工程:1適切な溶媒または溶剤混合物の中で、化合物4の塩酸塩塩の固体の多形形態または多形形態の混合が十分な期間熟成することを可能にする工程;および2生じた固体を溶媒から単離する工程、を含むプロセスである。工程2で単離され生じた固体は、化合物4の塩酸塩、多形形態である。その工程は塩基が随意に存在する状態で、撹拌してまたは撹拌なしで行なうことができる。この工程にふさわしい溶媒または溶剤混合物は水、または水および有機溶媒の混合物を含む。塩基は、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは他の無機塩基;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジンまたは他の有機塩基、から選択された有機または無機塩基であり得るが、これらに限定的ではない。用いる塩基の量は、零から、工程によって変換される出発物質の中にあるいかなる過剰酸も中和するのに十分な量まで変化し得る。望ましい量の塩基は出発物質1当量当たり約00~約01当量である。好ましくは、しかし排他的でなく、熟成は約100°C以下の温度で行なうことができる。工程1で熟成のための時間はサンプルが混合物から取りだされ、変換の完全性について分析されるときに、十分であると決定される。十分である好ましい時間は、約2時間から約4日までである。定義用語アルキルは、それ自体によって、または別の置換基の一部として、もし他に述べられなかったならば、直鎖又は分岐鎖の基を意味し、それは完全に飽和された、モノまたはポリ不飽和であってよく、および、ジおよび多価性の基を含んでいてよく、所定の炭素原子数を有する。飽和炭化水素基の例は、メチル、エチル、nプロピル、イソプロピル、nブチル、イソブチル、tブチル、secブチル、nペンチル、nヘキシル、nヘプチルおよびnオクチルの様な基を含むが、これらに限定的ではない。用語ハロ、ハロゲンは、それら自身によって、または別の置換基の一部として、もし他に述べられなかったならば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。もしほかに述べられなかったならば、用語アリールは置換または非置換のポリ不飽和な芳香族性炭化水素置換基を意味し、それは単環または多数環であってよく、ともに縮合されるか、共有結合でリンクされる。単独で又は別の置換基の一部としての用語アルカノイルは、他に述べない限りアルキルC基を意味し、そこは、カルボニル部分を持つ炭素原子で分子の残りへの部分への付着部位となる。アルキル基は随意に置換されてもよい。そのような基は、アセチルCH3、クロロアセチルClCH2C、プロパノイルCH3CH2、イソブタノイル2、ヘキサノイルCH33CH2、などを含む。用語アロイルは、もし他に述べられなかったならば、単独でまたは別の置換基の一部として、アリールC基を意味し、そこはカルボニル部分を有する炭素原子上の分子の残余へのその基の付着部位である。アリール基は随意に置換されてもよい。そのような基はベンゾイル、4クロロベンゾイル、ナフトイルおよびその他同種のものを含む。単独でまたは別の置換基の一部として、用語アシルは、エーテルアロイルまたは上に定義されるようなアルカノイルを意味する。用語嵩高いシリル基は、アルキル基で3つの残りの位置が1つ以上置換されているシリル基を意味する。そのような基は、ターシャリブチルジメチルシリル2Si、ジフェニルメチルシリル2Si、およびターシャリブチルジフェニルシリル2Siを含む。用語無極性のアミノ酸は、式の中性アミノ酸を意味し:式中、R4およびR5はそれぞれ独立してHまたはC12アルキルである。本発明の化合物はそれぞれそのキラル中心のそれぞれで連結された純粋な立体異性体であってよく、またはそのキラル中心Iの1つ以上で反転していてよく、または単一の立体異性体または2つ以上の立体異性体の混合物であってもよい。それが混合物である場合、比率は等モルであってもよく、等モルでなくてもよい。好ましくは、化合物は単一の立体異性体である。化合物は一方のエナンチオマー型であってもよい、すなわち、それは、単一の立体異性体としてのDまたはLエナンチオマーのいずれか、または2つのエナンチオマの混合物であってよい。より好ましくは、化合物はβD2デオキシリボースに由来した天然のデオキシヌクレオシド類似の立体化学を持つ。しかしながら、他のエナンチオマー、特に、Lエナンチオマーが使用されてもよい。用語薬学的に許容できる塩は、化合物の薬学的に許容できる塩を指す。その塩は、当該技術においてよく知られている様々な有機無機の対イオンに由来し、例示のみとして、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含む;および、分子が塩基性官能性を含む場合、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、アセタート、マレイン酸塩、蓚酸塩などである。用語多形体polymorphsは、当業者によって認識される様に、本明細書に記載された化合物中に存在することができるあらゆる多形形態polymorphicformsを指す。当該技術において知られているように、多形polymorphismは、化合物が1つを超える別個の結晶または多形性のpolymorphic種として結晶化する能力である。製薬産業での多形体polymorphsの重要性および、多形体を得る一般法および技術、例えば、スラリー化、再スラリー化、および熟成は、レビュー論文CrystalPolymorphisminChemicalProcessDevelopmentAnnualReviewofChemicalandBiomolecularEngineeringVol2259280に記述されており、参照によって本明細書に取り込まれる。多形体は、固体状態solidstate中にその化合物分子の少なくとも2つの異なる配列または多形形態を持った化合物の固体結晶の位相phaseである。所定の化合物の多形形態polymorphicformsは同じ化学式または組成によって定義され、化学構造において2つの異なる化合物の結晶構造と同じくらい明瞭である。多形体は明瞭な物理的性質パターンが特徴になり得る。略語および頭字語Acアセチルatm大気BocブチルオキシカルボニルCbzカルボキシベンジルCbzClクロロ蟻酸ベンジルCDCl3重水素化クロロホルムCDI11カルボニルジイミダゾールdダブレットDCCジシクロヘキシルカルボジイミドDCMジクロロメタンDBU18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンddダブレットのダブレットDEADジエチルアゾジカルボキシラートDIADジイソプロピルアゾジカルボキシラートDMAP4メチルアミノピリジンDMSOジメチルスルホキシドDMSOd6ヘキサジュウテロジメチルスルホキシドDMTCl44ジメトキシトリチルクロリドDMTr44ジメトキシトリチルEA酢酸エチルEDC1エチル3kgキログラムLリットルm多重線MeメチルMHzメガヘルツmLミリリッターmmolミリモルmolモルmp融点MTBEメチル第三ブチルエーテルNMPNメチル2ピロリドンPHNヘルペス後神経痛PrプロピルRf保持因子rt室温s一重項tトリプレットTBAFテトラnブチルアンモニウムフルオリドTFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーtosylpトルエンスルホニルTrトリチルVZV水痘帯状疱疹ウィルスXRPD粉末X線回折実験例ここに記述された特定の実施例は、網羅的な、または発明を、開示された正にその試薬、反応工程または条件に制限するようには意図されない。それらは発明の原理およびそれによって当業者がその教示を理解することを可能にするその適用および利用について説明するために選択され記述された。一般的方法プロトンNMRスペクトルはテトラメチルシランを内標準として使用して、400MHzでVarianMercury分光計で記録された。ケミカルシフトは百万分単位および結合定数で報告され、ヘルツで与えられる。信号分裂パターンは、一重項、ダブレット、トリプレット、四重項、広巾信号、ダブレットのダブレット、トリプレットのダブレットまたは多重線と記述される。薄層クロマトグラフィーはシリカゲルGF254上で行なわれた。融点はXT4Aのディジタル融点測定装置を使用して決定された。旋光度はSGW1自動旋光計によって決定され、αD20として表現した。Subエレクトロスプレイイオン化質量スペクトルはAgilent1100LCMSD装置上で得られた。次の非限定的な具体的な実施例は、発明の実施態様を示す。実施例135メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンの調製5リットルの3つ口フラスコに500gの3テトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンおよび2500mLのピリジンを仕込んだ。その混合物を撹拌し、室温でその混合物に、120mLのジクロロメタン溶液に溶解した508gのトリチルクロライドを滴下した。添加の後、混合物を室温で35時間撹拌した。その後、その混合物を水の50mLでクエンチした。その混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を5000mLのジクロロメタンで再溶解した。有機溶液を濃縮し、塩水で洗浄し、次の工程で直接使用した。実施例235メトキシメチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンの調製50リットルの3つ口に28kgの3テトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オン、28kgのピリジンおよび224kgのジクロロメタンを仕込んだ。混合物を撹拌し、それに室温で149kgのジクロロメタン中の286kgの44ジメトキシトリチルクロライドを添加した。添加の後、混合物を室温で05時間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ液は塩水で洗浄した。ろ液は、次の工程で直接使用された所要の生成物を含んでいた。分析は単離したサンプルについて行なった1HNMRδ870827760740723692689689614443402371369342329282261248225158133106107。実施例33メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンの調製25mLフラスコに、3テトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンの398mg、ターシャリブチルジメチルシリルクロリドの450mg、イミダゾールの204mgおよびDMFの5mLを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、TLCによってモニターした。TLC溶離剤石油エーテル酢酸エチル11;3テトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンRf0;3メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンRf025。その混合物を水へ注入した。その溶液をEtOAcによって抽出した。有機層を水で2度洗浄し、Na2S04で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフによって精製し、白色固形物として生成物394mgを与えた。サンプルを1HNMRで分析した:δ872765723659646452449423404391362287282261224217164158135128090014010。実施例45フロ23dピリミジン3イル2メトキシメチルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートの調製実施例2からの上記のろ液に、199kgのNNジメチルピリジンおよび183kgのクロロアセチルクロリドを室温で添加した。反応混合物はTLCによってモニターし、反応の完結まで撹拌したTLC溶離剤DCMメタノール151;35メトキシメチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンRf032;5フロ23dピリミジン3イル2メトキシメチルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf075。その混合物を原体積の約14まで濃縮した。所要の生成物を含む残留物を、次の工程で直接使用した。サンプルを1HNMRで分析した:δ870760740723687683646583559556431414375374358349294288264251246167159137125089実施例55フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートの調製3メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンの102mg、DMAPの48mgおよびDCMの5mLを25mLフラスコに添加した。クロロアセチルクロリド30μlを滴加した。その混合物を1時間室温で撹拌した。TLC溶離剤石油エーテル酢酸エチル11;35メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6オンRf010;5フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf040その溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフによって精製し、白色固形物として生成物70mgを得た。サンプルを1HNMRで分析した:δ856768725658646536431412403395296291263221214167159135131124089014012。実施例65furo23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートの調製3メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オン256mg、DMAP488mgおよびDCM10mLを25mLフラスコに添加した。CbzCl057mLを滴加した。その混合物を室温で6時間撹拌した。TLC溶離剤石油エーテル酢酸エチル21;3メチル4ヒドロキシテトラヒドロフラン2イル6フロ23dピリミジン2オンRf010;5furo23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートRf050。その溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、258mgの生成物を白色固形物として与えた。サンプルを1HNMRで分析した:δ855767740731725657643518435402391296291263221217166161134130089013010。実施例75フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートの調製実施例4からの残留物に対して173kgの酢酸を添加した。撹拌下に、43kgの水を添加した。そして、混合物を3035°Cで46時間攪拌した。反応液はTLCによってモニターされた反応の完結まで攪拌した。TLC溶離剤DCM酢酸エチル21;5フロ23dピリミジン3イル2メトキシメチルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf076;5フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf038。混合物をろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン40mLで3回洗浄し、所望の生成物を得た。サンプルを1HNMRで分析した:δ879775733724624535449425373368267260251231159132126087。実施例85フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートの調製実施例4からの残留物を5トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液45mLに溶解した。その混合物をrtで2時間攪拌した。トリエチルアミンを添加して、pH7に中和した。その混合物をろ過して、所望の化合物を得た。実施例95フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートの調製10mLフラスコ中に、40mgの5フロ23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネート、EtOAc2mL、EtOH2mLおよび37の水性HCl05mLを添加した。混合物はTLCによってモニターされた反応の完結まで室温で約05時間攪拌した。TLC溶離剤石油エーテルTHF21;5furo23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートRf080;5フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf030沈殿をろ過し、DCM2mLで洗浄し、20mgの生成物を白色固形物として得た。実施例105フロ23dピリミジン32テトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートの調製10mLフラスコ中に、20mgの5フロ23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネート、EtOAc2mL、EtOH2mLおよび37の水性HCl05mLを添加した。その混合物を、rtで05時間攪拌した。TLC溶離剤石油エーテルTHF21;5furo23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートRf0805フロ23dピリミジン3イル2テトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートRf030。沈殿をろ過し、水で洗浄し、生成物14mgを白色固形物として得た。単離したサンプルの構造をプロトンNMRで確認した:1HNMRδ888773741734730702634526519434391384285280266238231171161134130。実施例1135フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアートの調製250mL三口フラスコ中に、25フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートを14g、FmocLバリンを138g、NNジシクロヘキシルカルボジイミドを909g、DMAPを0108gおよびTHFを70mL添加した。その混合物を、反応の完結まで5フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf038;35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアートRf075ろ過ケークはジクロロメタン30mLで洗浄した。ろ液は減圧下に濃縮した。残留物は所望の生成物を含んでおり、次工程で直接使用した。単離したサンプルの構造をプロトンNMRで確認した:1HNMRδ825774756752740727712677642639537529527468445437423416413300295260221212163159134133100097090実施例1235フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアート50リットルの反応器に、26kgの25フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテート、256kgのFmocLバリン、169kgのNNジシクロヘキシルカルボジイミド、20gのDMAPおよび99kgのTHFを添加した。その混合物を、反応の完結まで、室温で攪拌し、次にろ過した。TLC溶離剤DCM酢酸エチル21;25フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン3イル2クロロアセテートRf038;35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアートRf075。ろ過ケークを74kgのジクロロメタンで洗浄した。ろ液は減圧下に濃縮した。残留物は所望の生成物を含んでおり、次の工程で直接使用された。実施例1335フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル23メチルブタノアートの調製25mLフラスコ中に、53mgの5フロ23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネート、12mgのDMAP、31mgのDCC、30mgのCbzValOH、および5mLのTHFを添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した。TLC溶離剤石油エーテル酢酸エチル11;5furo23dピリミジン3イル2メチルテトラヒドロフラン3イルベンジルカーボネートRf010;35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル23メチルブタノアートRf070その溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフによって精製し、70mgの生成物を白色固形物として与えた。単離したサンプルの構造をプロトンNMRで確認した:1HNMRδ831763740731722686636527518515503447418348262222204167159135131097097089。実施例14フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートの調製実施例11からの残留物に対して35mLのエタノーおよび35mLのジクロロメタンを添加した。撹拌下に、449gのチオ尿素および624gの炭酸ナトリウムの混合物を添加した。反応液を、5060°Cに2時間加熱し、TLCによってモニターした。TLC溶離剤DCMメタノール151;35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアートRf062;3ヒドロキシ5フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2カルボニルアミノ3メチルブタノアートRf016。ジクロロメタンを添加し、5分間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を5の塩水70mLで洗浄した。有機層を分離し、150gのピペリジンを仕込んだ。混合物を室温で2時間撹拌し、TLCによって反応の完結をモニターした。TLC溶離剤DCMメタノール61;3ヒドロキシ5フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2カルボニルアミノ3メチルブタノアートRf055;フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートRf024反応混合物は、次の工程で直接使用された所要の生成物を含んでいた。実施例15フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートの調製実施例12からの残留物に、52kgのエタノールおよび86kgのジクロロメタンを追加した。撹拌下、混合物に083gのチオ尿素および116kgの炭酸ナトリウムを添加した。反応液を、4050°Cに2時間加熱し、TLCによってモニターした。TLC溶離剤DCMメタノール151;35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアートRf062;3ヒドロキシ5フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2カルボニルアミノ3メチルブタノアートRf016反応混合物をろ過して、ろ液は5の塩水74kgで洗浄した。水層を86kgのジクロロメタンで抽出した。有機層は279kgのピペリジンと結合し課された。混合物を室温で2時間撹拌し、TLCによってモニターした。TLC溶離剤DCMメタノール61;3ヒドロキシ5フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2メトキシ3メチルブタノアートRf055;フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートRf024。反応混合物は、次の工程で直接使用されたか、随意に濃縮乾燥された所要の生成物を含んでいた。実施例16フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の調製実施例14からの上記の反応混合物を510°Cに冷却し、20のHClIPA溶液をpH23になるまで添加した。その混合物をさらに1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを140mLのジクロロメタンで洗浄した。122gの所要の粗生成物を得た。実施例11からの全収率は711であった。また、純度は97であった。粗生成物をメタノールジクロロメタンMTBEで再結晶して所要の純生成物を得た1HNMRδ858855773731622557445428426413411391260245238227213157130125097093084。mp214218°C。ESIMS499。αD20114119:MeOHDCM11中。実施例17フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の調製実施例15からの上記の反応混合物を5°C未満に冷却し、20のHClIPA溶液をpH14になるまで添加した。その混合物をさらに1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークを346kgのジクロロメタンで洗浄した。所要の粗生成物を得た。実施例12からの全収率は67であった。また、純度は97であった。粗生成物をメタノールジクロロメタンMTBEで再結晶して所要の純生成物を得た。実施例18フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートの調製25mLフラスコに、77mgの35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル3メチルブタノアート、12mgの10PdCおよび3mLのEtOAcを添加した。、フラスコは圧力反応容器へ移した。その後、容器を水素気体で260psiまで加圧した。その混合物を室温で2時間撹拌した。TLC溶離剤酢酸エチル;35フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル3メチルブタノアートRf070;フロ23dピリミジンイルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートRf010その溶液をろ過し、粗生成物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフにより精製して、生成物45mgを白色固形物として得た。実施例19フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートの調製500mLフラスコにDCM200mL、および3ヒドロキシフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチルメトキシカルボニルアミノ3メチルブタノアートを添加した。反応液を冷却し、83gのDBUを反応液に添加した。TLCが反応の終結を示すまで、その反応をrtで2時間攪拌した。TLC溶離剤DCMメタノール61;3ヒドロキシ5フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2カルボニルアミノ3メチルブタノアートRf055;フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアートRf024上記の反応混合物を5°C未満に冷却し、20のHClIPA溶液をpH14になるまで添加した。その混合物をさらに1時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークはジクロロメタンで洗浄した。所要の粗生成物を得た。その収率は90、純度は97であた。粗生成物をメタノールジクロロメタンMTBEで再結晶して所要の純生成物を得た。実施例20フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の再結晶化500mL三口フラスコに、1gのフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチルフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の再結晶化100mL三口フラスコに、10gのフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩、30mLのメタノールおよび15mLのジクロロメタンを添加した。溶液が透明になるまで、その混合物を加熱還流した。その溶液をろ過し、ろ液は一夜攪拌し、次に、原体積の1314に濃縮した。そして、MTBEを3045°Cで残留物に添加した。その混合物を010°Cに冷却し、ろ過して、091gの純生成物を得た。実施例22フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の再結晶化方法A:50リットルの三口フラスコに、12kgのフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩、36リットルのメタノール、18リットルのジクロロメタンを添加し、溶液が透明になるまで、その混合物を加熱還流した。その溶液をろ過し、ろ液を原体積の1314に濃縮し、MTBEを3045°Cで残留物に添加し、11kgの純生成物を得た。方法B:500mL三口フラスコに、50gのフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩、70mLのTHFおよび30mLのH2Oを添加し、溶液が透明になるまで、その混合物を3545°Cに加熱した。その溶液をろ過し、ろ液を3045°Cで原体積の1213に濃縮した。その混合物を010°Cに冷却し、ろ過して、42gの純生成物を得た。方法C:500mLの三口フラスコに、50gのフロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩、の、75mLのDMFを添加し、溶液が透明になるまで、その混合物を6575°Cで加熱した。その溶液をろ過し、ろ液を2030°Cに冷却した。75のmLDCMを混合物に添加し、次に、010°Cで4時間撹拌した。混合物をろ過して40gの純生成物を得た。方法D:10リットルの反応器に1200gのDMSOを添加し、これを5055°Cに加熱した。これに、158gの粗フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩を添加した。その混合物を溶液が透明になるまで撹拌した。溶液をろ過した。ケークを90gのDMSOで洗浄した。ろ液を3035°Cに冷却して、4000gのDCMをその混合物に添加した。その混合物を2030°Cで30分間撹拌し、次に、4時間撹拌しながら010°Cまで冷却した。混合物を遠心分離した。湿潤ケーキをDCMで2度洗浄した。固形残留物を2130gのEAと共に2030°Cで2時間撹拌した。混合物を遠心分離した。ケークを425gのEAで洗浄した。固体を減圧下に3035°Cで24時間乾燥した。乾燥の後、997の純度と分析された白色粉体が得られた。実施例23フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製1リットルの反応器中で、0126gのNaHCO3をH2O400mL中に溶解した。フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物40gを、2535°Cで反応器へ仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過した。ケーキをH2Oで洗浄した。湿潤ケーキを、10°C未満のIPA400mLで12時間再度撹拌した。混合物を遠心分離した。ケーキをIPAで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。375gの白色粉体の938の収率および9948の純度が達成された。実施例24フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体IIの調製500mLの反応器中で、0031gのNaHCO3をH2O200mL中に溶解した。フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物20gを、2535°Cで反応器へ仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過した。ケーキをH2Oで洗浄した。湿潤ケーキを、IPA200mLで再度撹拌し、10°C未満で12時間保持した。その混合物を遠心分離した。ケーキをIPAで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が9930の純度で得られた。実施例25フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製100mLリアクター中で、0023gのNaHCO3をH2O30mL中に溶解した。フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物3gを、2535°Cで反応器へ仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過した。ケーキをH2Oで洗浄した。湿潤ケーキを、010°C未満でIPA30mLと共に12時間再度撹拌した。混合物を遠心分離した。ケーキをIPAで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が、800の収率および9940の純度で得られた。実施例26フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製100mL反応器中で、0047gのNaHCO3をH2O30mL中に溶解した。フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物3gを、2535°Cで反応器へ仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過した。ケーキをH2Oで洗浄した。湿潤ケーキを、010°C未満でIPA30mLと共に12時間再度撹拌した。その混合物を遠心分離した。ケーキをIPAで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が、800の収率および9940の純度で得られた。実施例27フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物3gを、100mLの反応器中で、30mLのH2O中へ2535°Cで仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過し、ケーキをH2Oで洗浄した。湿潤ケーキを、010°C未満でIPA30mLと共に12時間再度撹拌した。その混合物を遠心分離した。ケーキをIPAで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が、833の収率および9942の純度で得られた。実施例28フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物3gを、100mLの反応器中で、30mLのH2O中へ2535°Cで仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過し、ケーキをH2Oで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が、93の収率および992の純度で得られた。実施例29フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物3gを、100mLの反応器中で、27mLのH2Oおよび3mLのアセトニトリル中へ2535°Cで仕込み、34時間攪拌した。混合物をろ過し、ケーキをH2Oで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が、95の収率および992の純度で得られた。実施例30フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩II型の調製フロ23dピリミジン3イルテトラヒドロフラン2イルメチル2アミノ3メチルブタノアート塩酸塩の多形体Iおよび多形体IIの混合物30gを、100mLの反応器中で、12mLのH2O中へ室温で仕込んだ。撹拌なしで3日間、その混合物を静置した。混合物をろ過し、ケーキをH2Oで洗浄した。固体を45°C55°Cで真空下に24時間乾燥した。白色粉体が、967の収率および994の純度で得られた。実施例31多形形態及び及び多形形態IIの混合物を識別するために、粉末X線回折パターンを得た。これらは、ピーク1およびピーク2として主な特徴的ピークを示すであろう。それらは両方とも2つの多形形態の混合物中に存在する及び。しかし、それらは消滅しており、したがって、多形形態II中には存在しない。ピークを示す比較が、図3に提供される。ピークデータは下記表中に含まれる。