"活性剤;ならびにメトキシ基置換度DSM≦1.45、ならびにアセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度DSAcDSs≧1.25を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCAS;を含む、組成物。DSAcDSs≧1.35である、請求項1に記載の組成物。1.25≦DSAcDSs≦1.9である、請求項1に記載の組成物。1.5≦DSAcDSs≦1.7である、請求項1に記載の組成物。DSAc≧0.5、DSs≧0.20、および1.25≦DSAcDSs≦1.9である、請求項1に記載の組成物。アセチル基のサクシノイル基に対する比が、0.8から6.5の間である、請求項1に記載の組成物。アセチル基のサクシノイル基に対する比が、1.0から6.0の間である、請求項1に記載の組成物。アセチル基のサクシノイル基に対する比が、1.2から5.6の間である、請求項1に記載の組成物。1.0≦DSAc≦1.5、および0.20≦DSs≦0.7である、請求項8に記載の組成物。活性剤;ならびにメトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基置換度DSs≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCAS;を含む、組成物。活性剤;ならびにメトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度DSAcDSs≧1.25、アセチル基置換度DSAc≦1.2、およびサクシノイル基置換度DSs≦0.9を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCAS;を含む、組成物。前記組成物が固体非晶分散体の形状であり、前記分散体中の前記活性剤の少なくとも90質量が非結晶性である、である、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。要約低溶解性活性剤を有する医薬組成物において用いる場合に改善された性能をもたらす置換基レベルの組合せを有するHPMCASポリマーの態様を開示する。一側面において、HPMCASポリマーの態様が提供される。ここでHPMCAS上のメトキシ基の置換度DSM、アセチル基の置換度DSAc、およびサクシノイル基の置換度DSsは、DSM≦1.45、ならびにアセチル基およびサクシノイル基の組合せ置換度DSAcDSs≧1.25であるように選択される。一態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45、およびDSAcDSs≧1.35であるような置換度を有する。別の態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45、およびDSAcDSs≧1.45であるような置換度を有する。HPMCASポリマーの態様が提供され、ここでHPMCASポリマー上のメトキシ基置換度DSM、アセチル基置換度DSAc、およびサクシノイル基の置換度DSsは、DSM≦1.45、DSS≧0.20、DSAc≧0.5、およびDSAcDSsが、≧1.25であるように選択される。別の側面において、医薬組成物は、活性剤、ならびに、メトキシ基置換度DSM≦1.45、ならびにアセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度DSAcDSs≧1.25を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASを含む。一態様において、アセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度DSAcDSsは、DSAcDSs≧1.35である。別の態様において、医薬組成物は、活性剤;ならびに、メトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基置換度DSs≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASを含む。別の態様において、HPMCASは、1.25≦DSAcDSs≦1.9である置換度を有する。更に別の態様において、HPMCASは、1.5≦DSAcDSs≦1.7である置換度を有する。更に別の態様において、HPMCASは、DSAc≧0.5、DSs≧0.20、および1.25≦DSAcDSs≦1.9である置換度を有する。別の態様において、医薬組成物は、活性剤;ならびに、メトキシ基置換度DSM≦1.45、ならびにアセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度DSAcDSs≧1.25、DSAc≦1.2、およびDSs≦0.9を有するHPMCASを含む。別の態様において、医薬組成物は、活性剤;ならびに、メトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度≧1.25、DSAc≦1.2、ならびにアセチル基のサクシノイル基に対する比0.8~6.5の間を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASを含む。別の態様において、アセチル基のサクシノイル基に対する比は1.0~6.0の間である。更に別の態様において、アセチル基のサクシノイル基に対する比は、1.2~5.6の間である。一態様において、HPMCASは、1.0≦DSAc≦1.5、および0.20≦DSs≦0.7である置換度を有する。一態様において、組成物は、活性剤およびHPMCASの固体非晶分散体の形状であり、分散体中の活性剤の少なくとも90質量が非結晶性である。一態様において、方法は、ポリマーの提供によって活性剤の効果を増大させること該ポリマーは、メトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基置換度DSs≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASである、ならびに、該ポリマーを活性剤と組合せて、5~95質量活性剤を含む固体非晶分散体を形成すること該固体非晶分散体は活性剤の水性溶解性を、ポリマーを伴わない活性剤の水性溶解性と比べて少なくとも1.25倍増大させることができるを含む。別の態様において、方法は、ポリマーの提供によって活性剤の効果を増大させること該ポリマーは、メトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基置換度DSs≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASである、ならびに、該ポリマーを活性剤と組合せて医薬組成物を生成すること該医薬組成物は活性剤の水性溶解性を、ポリマーを伴わない活性剤の水性溶解性と比べて少なくとも1.25倍増大させることができるを含む。別の態様において、方法は、ポリマーの提供によって活性剤の効果を増大させること該ポリマーは、メトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基置換度DSs≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASである、該ポリマーを活性剤と組合せて、活性剤のポリマーに対する比0.05~20を有する医薬組成物を形成すること、ならびに該医薬組成物を対象に経口投与すること該医薬組成物は、対象の血液中の活性剤濃度を、ポリマーを伴わない活性剤の投与と比べて少なくとも1.25倍増大させることができるを含む。別の態様において、方法は、ポリマーの対象への投与によって活性剤の効果を増大させること該ポリマーは、メトキシ基置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基置換度DSs≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASである、ならびに、ポリマーと同時に、またはポリマーの投与後60分未満に、活性剤を対象に投与すること対象へのポリマーおよび活性剤の投与は、対象の血液中の活性剤濃度を、ポリマーを伴わない活性剤の投与と比べて少なくとも1.25倍増大させることができるを含む。開示される態様は、以下の利点の1つ以上を与える。HPMCASポリマーは、使用環境中での低溶解性活性剤のための溶解した活性剤の濃度を向上させる置換の置換度の組合せを有する。低溶解性活性剤、および特に疎水性活性剤の固体非晶分散体を形成するのに用いる場合、ポリマーは分散体中のより高量の活性剤を可能にし、更に貯蔵時に均一なままであり、一方、使用環境中での溶解した活性剤の濃度の向上を与える。過飽和水性溶液から急速に結晶化する傾向がある活性剤との組合せで用いる場合、開示されるポリマーの幾つかの態様は、高活性剤濃度の持続、およびこれによる活性剤のインビボでの吸収の向上、に特に有効である。加えて、低溶解性活性剤および本発明のポリマーの分散体は、市販グレードのHPMCASを伴って形成された分散体と比較したときに、改善された物理的安定性を付与できる。開示した態様の以下および他の目的、特徴および利点は、添付の図面を参照してなされる以下の詳細な説明からより明らかとなろう。詳細な説明置換レベルの特異な組合せを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASポリマー、およびそのようなポリマーを形成する方法を提供する。HPMCASポリマーおよび活性剤を含む組成物、更にそのような組成物を製造および使用する方法もまた提供する。特記がない限り、明細書または特許請求の範囲で用いる含有成分の量、特性,例えば分子量、パーセント等、の全ての数値は、用語約で修飾されると理解すべきである。特記がない限り、明細書または特許請求の範囲で用いる非数値的な特性,例えば非晶性、結晶性、均一性等は、用語実質的にかなりの量または程度を意味する修飾されると理解すべきである。従って、特記がない限り、黙示的または明示的に、記載される数値パラメータおよび/または非数値的特性は、求められる所望の特性、標準的な試験条件/方法下の検出限界、処理方法の限界、および/またはパラメータもしくは特性の性質、に左右される場合がある近似である。議論される先行技術から態様を直接および明示的に区別する場合、用語約が示されていない限り、態様の数値は近似ではない。1.用語および略号用語および略号の以下の表現は本開示をより良く記載するため、そして本開示の実施において当業者を導くために与える。本件および特許請求の範囲で用いる単数形a,anおよびtheは明示の特記がない限り複数形も包含する。加えて、用語包含するまたは有するは含むを意味する。用語またはは、明示の特記がない限り、記載される代替的な要素の1つの要素または2つ以上の要素の組合せを意味する。特記がない限り、本開示で用いる全ての技術的および科学的な用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本開示で記載されるものと同様または同等の方法および物質を本開示の実施または試験で用いることができるが、好適な方法および物質を以下に記載する。物質、方法および例は例示のみであり制限を意図しない。開示の他の特徴は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。本開示で用いる、活性剤は、薬物、薬剤、医薬、治療剤、栄養物、または他の化合物対象に投与できるものである。一態様において、活性剤は、一般的に分子量2000ダルトン以下を有する小分子である。非晶性は、非結晶性で、分子格子構造を全くまたは実質的に有さないことを意味する。液体は非晶性である。幾つかの固体または半固体,例えばガラス、ゴムおよび幾つかのポリマーもまた非晶性である。非晶性の固体および半固体は明確な結晶構造および明確に定義された融点を有さない。セルロースは、直鎖での、約70から10,000超のβ1→4結合D-グルコース単位の天然起源のポリサッカリドである。セルロースは一般式C6H10O5nおよび以下の一般繰り返し単位:を有する。置換度DSは、ポリマー鎖中の繰り返し単位当たりの置換されている置換基または基の平均数を意味する。例えば、セルロースのサッカリド繰り返し当たり平均2つのアセチル基が存在する場合、置換度DSAcは2である。分散体は、異なる組成物全体に亘って粒子が分布する系である。固体分散体は、少なくとも1種の固体成分の粒子が別の固体成分全体に亘って分散した系である。分子分散体は、少なくとも1種の成分が均一または実質的に均一に分子レベルで別の成分全体に亘って分散した系である。分子分散体はまた固溶体として公知である。賦形剤は、医薬組成物において添加剤として用いられる生理学的に不活性な物質である。本開示で用いる賦形剤は、医薬組成物の粒子中に組入れることができ、またはこれは医薬組成物の粒子と物理的に混合できる。賦形剤は例えば活性剤の希釈および/または医薬組成物の特性の改変に用いることができる。ガラス転移温度,Tgは、非晶性固体,例えばガラスまたはポリマーが、冷却で脆くもしくは強くなり、または加熱で柔らかくもしくは曲げ易くなる温度である。Tgは、例えば、示差走査熱量計DSCによって評価できる。DSCはサンプルおよび対照の温度を上昇させるのに必要な熱の量の差を、温度の関数として測定する。相転移,例えば非晶状態から結晶状態への変化の間、必要な熱の量は変化する。結晶性成分を実質的に有さない固体について、単独のガラス転移温度は、固体が分子分散体であることを示す。分子量は、分子中の原子の原子量の和である。ポリマーに関して本開示で用いる用語分子量、平均分子量、ミーン分子量、および見かけ分子量は、個別の高分子の分子量の算術平均以下のサイズ排除クロマトグラフィSECで測定したときを意味する。ポリマーのサンプルは、移動相中、濃度2mg/mLで溶解させる。移動相は40:60V:Vアセトニトリル:移動相バッファー6mg/mLリン酸二水素ナトリウムおよび8.5mg/mLの硝酸ナトリウム、水中に溶解、からなるからなり、10MNaOHを用いてpH8に調整される。100μlサンプルをSECでTSK-GEL登録商標GMPWXL300x7.8mmカラムTosohBioscienceを用いて試験し、0.5mL/分の移動相で、約40°Cで操作する。サンプルは、マルチアングルレーザー光散乱MALLS検出器および示差屈折率RI検出器を用いて検出する。この方法で測定される分子量は見かけである。これはこの分析に用いる溶媒系に特有であるからである。分子量分布は、重量平均分子量Mwおよび多分散度PDこれは重量平均分子量の、数平均分子量に対する比であるによって特性化される。モノサッカリドはポリサッカリドの基準単位である。モノサッカリドは基準化学式CxH2Oy式中、xおよびyは整数であるを有する単純な糖である。典型的には、y=xまたはy=x-1である。多くのモノサッカリドはペントースx=5またはヘキソースx=6である。モノサッカリドの例としては、アラビノース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、およびキシロース等が特に挙げられる。用語粒子は、極めて小さいまたは細かい物体を意味することが一般的に理解される。結晶性物質について、粒子は典型的には個別の結晶を意味する。医薬上許容可能とは、対象への顕著な不利で有毒な作用を有さずに対象中に取り込むことができる物質を意味する。用語医薬上許容可能な形は、任意の医薬上許容可能な誘導体または変形,例えば立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮像、中性形、塩形、およびプロドラッグ剤を意味する。ポリマーは、化学反応すなわち重合で形成される、繰り返し構造単位例えばモノマーの分子である。ポリサッカリドは、グリコシド結合で共に結合したモノサッカリドのポリマーである。一般的な例としては、ヘミセルロース、セルロース、スターチ、およびデキストランが挙げられる。粉末は、互いから比較的自由流動性で分散可能な固体粒子を含む組成物である。固溶体は、少なくとも1つの固体成分が別の固体成分中に分子的に分散している場合に形成され、均一または実質的に均一な固体物質をもたらす。固溶体は、例えば、2つの固体成分を液体溶媒中で完全または実質的に完全に溶解させ、次いで液体溶媒を除去して固溶体を生成することによって形成できる。固溶体はまた、分子分散体としても公知である。可溶性であるとは、溶媒中に分子的またはイオン的に分散するようになって溶液を形成することが可能であることを意味する。溶液溶体solutionは、2種以上の物質で構成された均一または実質的に均一な混合物である。サスペンションは、粒子が実質的に均一に液体または気体の媒体中に分散した不均一混合物である。撹拌なしでは、粒子は液体または気体の媒体から経時的に分離する傾向がある。II.ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASは、置換セルロースポリマーである。置換セルロースポリマーは、サッカリド繰り返し単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が化合物で置換されてエステル結合置換基またはエーテル結合置換基を形成しているセルロースポリマーを意味する。HPMCASは、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位に結合した、または別のヒドロキシプロポキシ基上のヒドロキシル基に結合した、2-ヒドロキシプロポキシ基-OCH2CHCH3OH、以下ヒドロキシプロポキシ基というエーテルを含有する。HPMCASはまた、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位にエーテル結合したメトキシ基-OCH3を含有する。HPMCASはまた、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位にエステル結合したアセチル基-COCH3を含有する。HPMCASはまた、繰り返し単位上に存在する任意のヒドロキシル基上の置換によってサッカリド繰り返し単位にエステル結合したサクシノイル基-COCH2CH2COOHを含有する。よって、本開示および特許請求の範囲で用いるHPMCASは、2-ヒドロキシプロポキシ基-OCH2CHCH3OH、メトキシ基-OCH3、アセチル基-COCH3、およびサクシノイル基-COCH2CH2COOHを含むセルロースポリマーを意味する。他の置換基は、これらがHPMCASの性能および特性に実質的に影響しない限り、ポリマー中に少量含まれることができる。ポリマー上の任意の1つの置換基の量は、ポリマー上でのその置換度によって特性化される。ポリマー上の置換基または基の置換度は、セルロース鎖上の各サッカリド繰り返し単位上で置換された置換基の平均数を意味する。置換基は、サッカリド繰り返し単位上の3つのヒドロキシルの任意のものについての置換によってサッカリド繰り返し単位に対して直接結合していることができ、またはこれらは、サッカリド繰り返し単位上の3つのヒドロキシルの任意のものについての置換によってサッカリド繰り返し単位に結合しているヒドロキシプロポキシ置換基を介して結合していることができる。例えば、以下のように、アセチル置換基は、サッカリド繰り返し単位上のヒドロキシル基に、またはヒドロキシプロポキシ置換基上のヒドロキシル基に、結合できる。DSは、サッカリド繰り返し単位上の与えられた置換基の平均数を表す。よって、サッカリド繰り返し単位上の平均1.3のヒドロキシルがメトキシ基で置換されている場合、DSMは1.3である。別の例として、サッカリド繰り返し単位上の3つのヒドロキシルのうち2つがメトキシ基で置換されている場合、DSMは2.0である。別の例において、サッカリド繰り返し単位上の3つのヒドロキシルのうち1つがヒドロキシプロポキシ基で置換され、サッカリド繰り返し単位上の残りの2つのヒドロキシルのうち1つがメトキシ基で置換され、そしてヒドロキシルプロポキシ基上のヒドロキシルがメトキシ基で置換されている場合、DSHPは1.0、そしてDSMは2.0である。ポリマー上の種々の置換基の置換度を変える好適な方法、および医薬組成物を形成する方法を以下に更に詳細に説明する。先行技術のHPMCASポリマー信越から得られるものは、以下の典型的な組合せの置換基レベルを有する。ここで与えられる範囲は信越から得られるポリマーの多くの異なるロットについてである表に示す通り。発明者らは、HPMCAS上の組合せの置換レベルを変えることによって、新規なグレードのHPMCASを得ることができ、ここで幾つかの低溶解性活性剤特に疎水性のものが更により高い溶解性を分散体において有することを見出した。これは、高活性剤量を有する物理的に安定な固体非晶分散体をもたらす。これらの新規なグレードのHPMCASの更なる検討は、特定活性剤の溶解性改善形を有する分散体または混合物が、濃度向上を与え、そして結晶化または沈殿の阻害を改善することを示した。具体的には、本発明者らは、改善された性能および/または利用性を有する幾つかの態様のHPMCASポリマーが、市販グレードのHPMCASよりも、低いDSM、高いDSAc、ならびに/または、アセチル基およびサクシノイル基の高い総置換すなわちDSAcDSSを有することを見出した。高いDSAcは望ましい。これは、ポリマー中の低溶解性活性剤の増大した溶解性をもたらすより疎水性の基を与えるからである。同時に、サクシノイル基の置換度は、望ましくは、少なくとも、ポリマーを水性でpH5~8で可溶または分散可能にするのに十分な値である。HPMCASはヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMCから合成される。開示されるHPMCASポリマーは、好ましくは、メトキシ置換度1.45またはこれ未満を有する。驚くべきことに、メトキシ基のこの置換度を有するHPMCASは、医薬処方のための優れた利用性を有するという評価がされた。いずれの特定の理論にも拘束されないが、低いDSMは、これがアセチル基およびサクシノイル基での置換に利用可能なより多くの部位を与えるために望ましいと考えられる。DSMが1.9であるHPMCHPMCグレードE、またはHPMC-Eと比べ、DSMが1.4であるHPMCHPMC-Kは、サッカリド繰り返し単位当たりで約0.5多い部位アセテート置換基および/またはサクシネート置換基による置換に利用可能なものを有する。DSMを低減することは、HPMCASポリマーの調製および低溶解性活性剤を含む医薬組成物におけるその利用において先に理解されてはいなかった、結果に有効な変数である。一態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45およびDSAcDSs≧1.25を有する。別の態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45およびDSAcDSs≧1.35を有する。更に別の態様において、HPMCASポリマーは、DSM≦1.45およびDSAcDSs≧1.45を有する。DSHPは、好ましくはは、0.10~0.35の範囲である。DSHPはまた、0.15~0.30の範囲であることができる。驚くべきことに、この範囲のヒドロキシプロポキシ基を有するHPMCASポリマーが、医薬処方のための優れた利用性を有すると評価された。幾つかの態様の開示されたHPMCASポリマーは、DSAc少なくとも0.5を有する。他の態様において、DSAcは0.8~1.5である。更に他の態様において、DSAcは1.0~1.5である。驚くべきことに、高いDSAcを有するHPMCASポリマーは医薬処方のための優れた性能および利用性を有すると評価された。HPMCグレードEから製造されるHPMCASは、典型的には、DSAc0.4~0.7を有する。開示されたHPMCASポリマーにおける増大したアセテート置換は、ポリマー中の低溶解性活性剤の増大した溶解性をもたらし、従ってHPMCASを含む医薬組成物において首尾よく投与できる可能な活性剤の数を広げる。従来のポリマー中での悪い溶解性によって以前は考慮から外されていた可能な活性剤が、医薬組成物において、開示されるHPMCASと組合せた場合に、十分な溶解性、従って利用性を有することができる。開示されるHPMCASポリマーの特定の態様は、DSS少なくとも0.20,例えば0.20~0.7を有する。一態様において、DSSは少なくとも0.35,例えば0.35~0.7である。驚くべきことに、サクシノイル基のこの置換度を有するHPMCASポリマーは、医薬処方のための改善された性能および利用性を有すると評価された。サクシノイル基による増大した置換は、医薬処方が向上した薬物濃度を、従来のHPMCASポリマーと比べてより長時間持続することを可能にする。特定の態様において、HPMCAS上のアセチル基およびサクシノイル基の組合せの置換度は最小値よりも大きい。一態様において、DSAcDSS≧1.25;別の態様において、1.25≦DSAcDSS≦1.9;更に別の態様において、1.5≦DSAcDSS≦1.7である。HPMCグレードKから合成されるHPMCASポリマー中の組合せのDSAcDSSの置換は、HPMCグレードEから合成されるHPMCASポリマーこれは組合せのDSAcDSS置換0.8~0.9を有する中に見出されるものの約2倍である。本発明者らは、アセチル基およびサクシノイル基のこの組合せの置換度を有するHPMCASが、医薬処方において予期せず優れた結果を与えることを見出した。アセテート基およびサクシネート基の両者における増大は、ポリマー特性に対して相乗効果を有する。特に、高い組合せの置換度はHPMCASポリマーの両親媒性の性質を増大し、ポリマーが水性溶液中で増大したミセル挙動を示すことを可能にする。加えて、増大したアセテート置換は、SDD中の低溶解性活性剤の溶解性を増大させ、一方、増大したサクシネート置換は、水性溶液中のポリマーの溶解性を増大させる。アセチル基およびサクシノイル基の両者の増大した置換度は、HPMCグレードEから得られるHPMCASポリマーと比べて、医薬組成物の製造において用いるための優れた特性および多用途性を有する、開示されるHPMCASポリマーを与える。一態様において、HPMCASは、1.0≦DSAc≦1.5、および0.20≦DSs≦0.7である置換度を有する。別の態様において、HPMCASは、メトキシ基の置換度DSM≦1.45、ならびにアセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度≧1.25、DSAc≦1.2、およびDSs≦0.9を有する。別の態様において、HPMCASは、メトキシ基の置換度DSM≦1.45、アセチル基置換度DSAcおよびサクシノイル基置換度DSsの組合せ置換度DSAcDSs≧1.25、ならびに、アセチル基のサクシノイル基に対する比0.8~6.5の間を有する。別の態様において、アセチル基のサクシノイル基に対する比は、1.0~6.0の間である。更に別の態様において、アセチル基のサクシノイル基に対する比は1.2~5.6の間である。図1は、HPMC-KとHPMC-Eとの境界、すなわち可能な最大組合せDSAcDSs置換の可能部位の数基準を示す。図1はまた、開示されるHPMCASポリマーの3つの態様HPMCAS-Kl,HPMCAS-K2,HPMCAS-K3および3つの市販で入手可能なHPMCASポリマー信越よりL,M,HについてのDSsおよびDSAcを示す。グラフが明瞭に示すように、任意の与えられるDSAcについて、開示されるポリマーは、信越ポリマーから製造される対応するポリマー,HPMC-Eと比べて大幅に高いDSsを有することができる。同様に、任意の与えられるDSSについて、開示されるポリマーは大幅により高いDSAcを有する。発明者らは、これらの基準に合致するポリマーとともに形成される活性剤の医薬組成物が、本開示で概説する対照の組成物と比べて、濃度向上もしくは改善された物理的安定性または両者を与えることを見出した。III.HPMCASの合成HPMCASの合成方法は当該分野で周知である。例えばOndaら,米国特許第4,226,981号およびComprehensiveCelluloseChemistryKlemmらによる1998;第164-197頁および第207-249頁参照その教示は参照により本明細書に組入れるを参照のこと。HPMCASは、o-ヒドロキシプロピル-o-メチルセルロースすなわちHPMCを無水酢酸および無水コハク酸で処理することによって合成できる例えば米国特許出願公開第2008/0262107号参照により本明細書に組入れるに開示される通り。HPMCの起源としては、DowMidland,Michigan,信越東京,日本,AshlandChemicalColumbus,Ohio,AqualonWilmington,Delaware,およびColorconWestPoint,Pennsylvaniaが挙げられる。ヒドロキシプロポキシ置換基およびメトキシ置換基の種々の置換度を有する種々のHPMC出発物質が入手可能である。当業者は、HPMC出発物質の選択が、それから生成するポリマーの溶解性パラメータおよび他の特性への影響を有することを理解するであろう。好ましい態様において、HPMCはDSM1.45またはそれ未満、DSHP0.18~0.35の範囲、および見掛け粘度2.4~3.6cpを有する。そのようなポリマーの例としては、METHOCEL登録商標K3PremiumLVグレードHPMC-KDowMidland,Michiganから入手可能が挙げられる。代替として、HPMCは、当該分野で周知の方法を用いてセルロースから合成できる。例えば、セルロースは水酸化ナトリウムで処理して、膨潤したアルカリセルロースを生成し、次いでクロロメタンおよびプロピレンオキシドで処理してHPMCを生成できる。ComprehensiveCelluloseChemistry,Klemmらより1998を参照のこと。HPMC出発物質は、好ましくは、分子量600~60,000ダルトン、好ましくは3,000~50,000ダルトン、より好ましくは6,000~30,000ダルトンの範囲を有する。ポリマー上のヒドロキシプロポキシ基、メトキシ基、アセチル基、およびサクシノイル基の置換度は、ポリマー上の置換基の質量これは当業者に周知の方法を用いて評価できるから評価できる。例えば米国特許第4,226,981号およびJapanesePharmaceuticalExcipients1993,第182-187頁これらの開示は参照により本明細書に組入れるを参照のこと。置換基の質量は、ポリマー上の置換基の量の特性化について産業的に受入れられた方法である。しかし、本発明者らは、セルロース骨格上の置換基の置換度が、医薬組成物において用いるためのポリマーの与えられるグレードの有効性を評価するためのより有意義なパラメータを与えることを見出した。特に、ポリマーの1つの成分の置換度が変化した場合、他の成分の置換度は同じままである。しかし、質量を用いた場合、1つの成分の質量の変化がポリマーの全成分の質量の変化をもたらす置換度が変化しない場合であっても。これは、質量が、全置換基を含む、セルロース繰り返し単位の総質量基準であるからである。慣習により、ヒドロキシプロポキシ基の質量はヒドロキシプロポキシ基すなわち、サッカリド基に結合した-OCH2CHCH3OHの質量基準で報告され、メトキシ基の質量はメトキシ基すなわち-OCH3の質量基準で報告され、アセチル基の質量はアセチル基すなわち-COCH3の質量基準で報告され、そしてサクシノイル基の質量はサクシノイル基すなわち-COCH2CH2COOHの質量基準で報告される。この慣習は、本開示で、置換基の質量を議論する際に用いる。RashanらJournalofAOACInternational,Vol.86,No.4,p.694-702,2003は、ポリマー上のヒドロキシプロポキシ基およびメトキシ基の質量を評価するための基準を、以下のように与える。ポリマーの60~70mgサンプルをバイアルに計り入れる。このサンプルバイアルに、70~130mgのアジピン酸および2mL分量の57質量ヨウ化水素酸水中を添加する。2mL分量のo-キシレンを次いでバイアル内に添加し、バイアルに蓋をして計量する。バイアルを次いで150°Cに加熱し、定期的に振る。1時間の加熱後、バイアルを室温まで冷やし、バイアルを再度計量して、10mg未満の質量損失を確保する。2相を分離し、1.5mLの上部o-キシレン層を、ピペットを用いて取り出して小ガラスバイアル内に入れる下部水性層を乱さずに。次いで、取り出したo-キシレン層の1mLを、10mL容量フラスコ内に正確に計り入れ、メタノールで所定容量に希釈し、良く混合する。これを試験サンプルと標識する。標準溶液を以下のように調製する。約2mLのo-キシレンを10mL容量フラスコ内に入れる。次いで約200μLのヨードメタンをフラスコに添加して、添加したヨードメタンの質量を記録する。次いで約34μLの2-ヨードプロパンをフラスコに添加し、添加したヨードプロパンの質量を記録する。次いでフラスコの内容物をo-キシレンで所定容量にし、フラスコを良く混合する。次いで、80~90mgのアジピン酸を8mLバイアルに添加する。このサンプルバイアルに、2mLヨウ化水素酸57質量、水中を添加し、バイアルを振る。層を分離し、ピペットを用いて1.5mLの上部o-キシレン層を取り出して小ガラスバイアル内に入れる。次いで、取り出したo-キシレン層の1mLを、10mL容量フラスコ内に正確に計り入れ、メタノールで所定容量に希釈し、良く混合する。これを標準と標識する。試験サンプルおよび標準を、高性能液体クロマトグラフィHPLCで以下のように分析する。移動相Aは、90/10v/v水/メタノールであり、移動相Bは、15/85v/v水/メタノールである。10μL体積の試験サンプルまたは標準をHPLCに注入する。HPLCはAQUASIL登録商標カラム5μm、C18125Å、150×4.60mmを備える。流量は1.0mL/分であり、以下のグラジエントプロファイルを有する:0.00分で、70移動相A、30移動相B;8.00分で、40A、60B;10.00分で、15A、85B;17分で、15A、85B;そして17.01分で、70A、30B。検出は、波長254nmにてUVによる。ポリマーサンプル上のヒドロキシプロポキシおよびメトキシの量を算出するために、標準の結果に基づき、種iについての標準応答係数RFiを下記等式:式中、Astdiは、種iについて得られるピーク面積であり、DFstdiは、種iについての希釈係数であり、stdiは標準を調製するために用いるo-キシレンの体積であり、Wstdiは、標準を調製するために用いる種iの質量mg単位であり、そしてPFiは、種iについての純度係数であるに従って算出する。応答係数は、ヨードメタンおよび2-ヨードプロパンの両者について算出する。試験サンプル中の種iの量は、下記等式:式中、変数は、値が標準ではなく試験溶液についてであることを除いて上記と同じ定義を有するに従って算出する。ヨードメタンおよび2-ヨードプロパンの両者の量はこのようにして算出する。次いで、ポリマー中のメトキシ基-OCH3の量質量を、下記等式:式中、Wヨードメタンは上記等式で与えられるに従って算出する。同様に、ポリマー中のヒドロキシプロポキシ基-OCH2CHCH3OHの量質量は、下記式:式中、W2-ヨードプロパンは上記等式で与えられるに従って算出する。ポリマー上のヒドロキシプロポキシ基およびメトキシ基の質量を評価するための別の手順はJapanesePharmaceuticalExcipients,第182-187頁1993に記載されている。HPMCAS中のアセチル基およびサクシノイル基の質量は、高性能液体クロマトグラフィHPLC手順によって以下のように評価できる。まず、ポリマーの12.4mgサンプルをガラスバイアル内に入れる。バイアルに、4mLの1.0NNaOHを添加して、磁気撹拌器を用いて4時間撹拌することによってポリマーを加水分解する。次いで、4mLの、1.2MH3PO4溶液を添加して、溶液pHを3未満に下げる。サンプル溶液バイアルを数回反転させて、完全な混合を確保する。次いでサンプル溶液を0.22μmシリンジフィルター経由でHPLCバイアルに濾し入れた後分析する。対照として、加水分解されていないポリマーサンプルを準備する。これは、まず102.4mgのポリマーをバイアル内に計り入れる。バイアルに、4mLの20mMKH2PO4溶液pH7.50で1.0N水酸化ナトリウム溶液を滴下添加することによってpHについて調整を添加して、磁気撹拌器を用いて2時間撹拌することによってポリマーを溶解させる。次いで、4mLの25mMH3PO4溶液を添加して、ポリマーを溶液から沈殿させる。バイアルを数回反転させて完全な混合を確保する。次いで対照溶液を0.22μmシリンジフィルター経由でHPLCバイアル内に濾し入れた後分析する。サンプル溶液および対照溶液を、HPLCで、PhenomenexAQUA登録商標5μC18カラムガードカラムなしで、215nmでのサンプル検出、およびサンプルサイズ10μLで分析する。移動相は20mMKH2PO4pH2.8、流量1.00mL/分、室温でである。一連の酢酸およびコハク酸の標準を較正のために調製する。HPLC分析から、サンプル溶液中および対照溶液中の酢酸およびコハク酸の濃度を評価する。HPMCASのアセチル基およびサクシノイル基の含有量は、加水分解したサンプル溶液中の測定された酢酸およびコハク酸、ならびに加水分解されていない対照溶液中の測定された遊離の酢酸およびコハク酸から算出する。算出のために用いる式は以下の通りである:式中、[酢酸]freeおよび[コハク酸]freeは、それぞれ、加水分解されていない対照溶液中の遊離の酢酸および遊離のコハク酸の濃度であり;そして[ポリマー]freeは、加水分解されていない対照溶液中の初期に添加されたHPMCASの濃度である。全ての濃度は、mg/mL単位で表す。ポリマーのアセチルおよびサクシノイルの量は下記式で評価される:式中、[酢酸]Hydおよび[コハク酸]Hydは、それぞれ、加水分解されたサンプル溶液中の酢酸およびコハク酸の濃度であり;[酢酸]freeおよび[コハク酸]freeは、それぞれ、加水分解されていない対照溶液中の遊離の酢酸およびコハク酸の濃度であり;そして[ポリマー]freeおよび[ポリマー]Hydは、それぞれ、加水分解されていない対照溶液中および加水分解されたサンプル溶液中の、初期に添加されたポリマーの濃度である。全ての濃度は、mg/mL単位で表す。上記分析は、ポリマー上のメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基、およびサクシノイル基の質量を与える。この情報を用いて、ポリマー上の各置換基の置換度を、以下の手順を用いて算出する。まず、骨格であるポリマーすなわちポリマーのメトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基、アセチル基またはサクシノイル基でない部分の質量を下記等式:骨格質量=100-メトキシ質量-ヒドロキシプロポキシ質量-アセチル質量-サクシノイル質量に従って算出する。次いで、ポリマー100gm当たりの骨格のモル数、M骨格を下記等式:から見積もる。この等式は、メトキシ基およびヒドロキシプロポキシ基の質量が、サッカリド繰り返し単位上のヒドロキシル基の一部であった酸素を含む一方、アセチル基およびサクシノイル基の質量はそうではないという事実を説明する。当業者は、この等式が近似に過ぎず、ポリマー100gm当たりの骨格の実際のモル数を評価するには反復計算が必要であることを理解するであろう。しかし、本発明者らは、この近似が一般的には、ポリマー上の置換基の質量の測定についての誤差範囲内である、算出された置換度をもたらし、置換度の評価に必要な計算の数を大きく低減することを見出した。本開示で用いる置換度は、この近似を用いて算出される。次いで、置換基の置換度DSi式中、iは置換基を表すを、置換基のモル数置換基の質量を、置換基の分子量で除することで算出するを骨格のモル数で除することによって以下のように評価する:IV.活性剤HPMCASを含有する組成物は、活性剤を必要としている患者に投与することが所望される生物学的に活性な化合物とともに使用するのに好適である。組成物は1種以上の活性剤を含有できる。組成物は低溶解性活性剤に特に好適である。一態様において、活性剤は小分子である。別の態様において、活性剤は生物学的活性剤である。更に別の態様において、活性剤は小分子と生物学的活性剤との混合物である。好ましくは、活性剤は低溶解性活性剤であり、これは活性剤が生理学的に適切なpH例えばpH1~8で、0.5mg/mL以下の最小水性溶解性を有することを意味する。開示されるポリマーの幾つかの態様は、活性剤の水性溶解性が低くなるに従ってより大きい利用性を見出す。よって、HPMCASポリマーを含有する組成物の幾つかの開示される態様は、水性溶解性0.2mg/mL未満を有する低溶解性活性剤に好ましく、水性溶解性0.1mg/mL未満を有する低溶解性活性剤により好ましく、水性溶解性0.05mg/mL未満を有する低溶解性活性剤により好ましく、水性溶解性0.01mg/mL未満を有する低溶解性活性剤に更により好ましい。一般的に、活性剤は、容量-対-水性溶解性比10mL超、より典型的には100mL超を有するということができ、ここで水性溶解性mg/mLは、任意の生理学的に適切な水性溶液例えばpH値が1~8の間であるものUSPのシミュレートされた胃および腸のバッファー等で観測される最小値であり、用量はmg単位である。よって、用量-対-水性溶解性比は、用量mg単位を水性溶解性mg/mL単位で除することによって算出できる。活性剤は、開示される組成物の利益を受けるために低溶解性活性剤である必要はない低溶解性活性剤は組成物の幾つかの態様で用いるための好ましい分類を表すが。とはいっても、活性剤が使用の所望環境中で相当の水性溶解性を示すことは、向上した水性濃度および改善した生体利用効率の利益を得ることができる。これは、組成物が処置効率に必要な用量のサイズを低減するか、または活性剤吸収速度を増大させる場合活性剤の急速な立ち上がりの効果が所望される場合、開示される組成物の特定の態様によって可能になる。そのような場合、活性剤は水性溶解性最大1~2mg/mL、または更に20~40mg/mLの高さであることができる。活性剤の分類の例としては、これらに限定するものではないが、降圧剤、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、血糖降下剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗腫瘍薬、β遮断薬、抗炎症薬、抗精神病薬、認知増強剤、コレステロール低下剤、トリグリセリド低減剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗肥満剤、自己免疫疾患剤、抗インポテンス剤、抗菌剤および抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー病剤、抗生物質、抗うつ剤、抗ウイルス剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、およびコレステリルエステル転送蛋白阻害剤が挙げられる。活性剤は、活性剤の任意の医薬上許容可能な形を包含することを理解すべきである。医薬上許容可能な形は、任意の医薬上許容可能な誘導体または変形立体異性体、立体異性体混合物、エナンチオマー、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮像、中性形、塩形、およびプロドラッグ剤等を意味する。V.医薬組成物医薬組成物低溶解性活性剤およびHPMCASポリマー等の態様を開示する。開示される医薬組成物中に存在する活性剤の量に対するポリマーの量は、活性剤およびポリマー上の置換基レベルの組合せに左右され、活性剤-対-ポリマーの質量比0.01~100例えば1質量活性剤から99質量活性剤から広範に変動できる。殆どの場合で、活性剤-対-ポリマーの比は0.054.8質量活性剤超および2095質量活性剤未満であることが好ましい。好ましい態様において、組成物は、高量の活性剤を有する。高量の活性剤は、医薬組成物が少なくとも40質量の活性剤を含むことを意味する。好ましくは、医薬組成物は、少なくとも45質量の活性剤を含み、より好ましくは少なくとも50質量の活性剤を含む。そのような高量の活性剤は、医薬組成物の量を低い値に維持するのに望ましい。活性剤およびポリマーは、任意の好適な様式,例えばブレンドまたは混合例えば湿式または乾式の顆粒化、活性剤粒子を部分的または完全にポリマーでコーティングすること、活性剤を含むタブレットをポリマーでコーティングすること、共投与すなわち、2種の成分を別個に、しかし同じ概略時間軸内に投与することによって組合せることができる。好ましい態様において、活性剤およびポリマーを組合せて下記の固体非晶分散体を形成する。VI.固体非晶分散体一態様において、組成物は、活性剤およびHPMCASを含む固体分散体の形状であり、分散体中の活性剤の少なくとも90質量が非結晶性である。分散体中の活性剤とHPMCASとの相対量は、0.01質量~99質量の活性剤、および1質量~99.99質量のHPMCASであることができる。他の態様において、活性剤の量は、0.1質量~80質量、または0.1質量~60質量、または1質量~40質量の範囲であることができる。HPMCASの量は、20質量~99.9質量、40質量~99.9質量、または60質量~99質量の範囲であることができる。更に別の態様において、分散体は、以下の組成を有する:0.1~80質量の活性剤、および20~99.9質量のHPMCAS。更に別の態様において、分散体は以下の組成を有する:0.1~60質量の活性剤、および40~99.9質量のHPMCAS。別の態様において、分散体は以下の組成を有する:1~40質量の活性剤、および60~99質量のHPMCAS。一態様において、分散体中に存在する活性剤の少なくとも90質量は非晶である。非晶は、活性剤が、示差走査熱量計で、粉末X線回折PXRDで、固相核磁気共鳴NMRで、または任意の他の公知の定量測定で、評価したときに非結晶性であることを意味する。HPMCASが非晶であるため、分散体は、HPMCAS相中に分散した、1種以上の活性剤リッチなドメインを含むことができ、または分散体は、HPMCAS中に分散した活性剤分子の固溶体を含むことができ、または分散体は、任意の相もしくは間の相の組合せを含むことができる。一態様において、分散体は、ポリマーの非晶性の特性に起因して少なくとも1つのTgを有する。別の態様において、分散体中の本質的に全ての活性剤およびHPMCASが固溶体の形である。よって、一態様において、組成物は、活性剤とHPMCASとの固溶体から本質的になる。別の態様において、分散体は、2種以上の活性剤を含む。更に別の態様において、活性剤およびポリマーの相対量は、分散体がガラス転移温度少なくとも50°Cを相対湿度50にて有するように選択される。別の態様において、相対湿度5未満で評価した場合、分散体はガラス転移温度少なくとも50°C、または少なくとも80°C、または更に少なくとも100°Cを有する。固体分散体は単独のガラス転移温度を有し、固体分散体が均一な固溶体であることを示す。本発明の固体分散体は、当該分野で公知の任意の方法,例えばミル粉砕、押出し、沈殿、または溶媒添加、次いで溶媒除去によって形成できる。例えば、活性剤およびHPMCASは熱、機械的混合および押出し例えば二軸押出機を用いてで処理できる。次いで生成物を所望の粒子サイズにミル粉砕できる。別の例で、活性剤およびHPMCASは溶媒両物質はこれに可溶である中に溶解する。次いで分散体を該溶液から任意の公知のプロセス,例えば混和性非溶媒中での沈殿、非混和性非溶媒中での乳化、または液滴の形成、次いで溶媒の蒸発による除去、で形成できる。一態様において、固体分散体はスプレー乾燥で形成する。活性剤、HPMCAS、および任意の賦形剤を溶媒中に溶解させることができる。よって、スプレー乾燥される流体は、サスペンションまたは均一溶液または溶解および懸濁した物質の組合せであることができる。一態様において、スプレー乾燥される流体は、溶媒中に一緒に溶解した活性剤およびHPMCASの均一溶液を含む。別の態様において、スプレー乾燥される流体は、溶媒中に溶解した活性剤およびHPMCASの溶液から本質的になる。更に別の態様において、スプレー乾燥される流体は、溶媒中に溶解したHPMCASの溶液中の活性剤粒子のサスペンションを含む。溶媒は、沸点約150°C未満を有する活性剤およびポリマーの両者を溶解させることができる任意の溶媒または溶媒の混合物であることができる。好適な溶媒としては、水、アセトン、メタノール、エタノール、メチルアセテート、エチルアセテート、テトラヒドロフランTHF、ジクロロメタンおよび溶媒の混合物が挙げられる。スプレー乾燥溶液が水混和性の有機溶媒例えば、アセトンまたはメタノールを含む場合、水を溶液に添加できる。スプレー乾燥溶液を次いで、アトマイザー例えば圧力ノズルまたは2つの流体ノズルでスプレー乾燥チャンバー中にスプレーする。液滴を、加熱された乾燥ガス例えば乾燥窒素に接触させる。液滴は急速に乾燥し、活性剤およびHPMCASを含む固体非晶分散体の粒子を形成する。粒子はスプレードライヤーを出て、収集例えばサイクロン内でされる。一態様において、固体分散体は、高表面積基材の存在中で形成される。例示的な高表面積基材としては、無機酸化物,例えばSiO2ヒュームドシリカ、TiO2、ZnO2、ZnO、A12O3、ゼオライト、および無機分子篩;水不溶性ポリマー,例えば架橋セルロースアセテートフタレート、架橋ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、架橋ポリビニルピロリドンクロスポビドンとしても公知、架橋セルロースアセテートフタレート、微結晶セルロース、ポリエチレン/ポリビニルアルコールコポリマー、ポリエチレンポリビニルピロリドンコポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ナトリウムスターチグリコレート、架橋ポリスチレンジビニルベンゼン;および活性炭が挙げられる。一態様において、基材はヒュームドシリカである。この態様において、固体分散体は基材の表面上に吸着でき、基材の外側の上にコートでき、またはこれらの任意の組合せであることができる。別の態様において、固体分散体は適切な基材上のコーティングとして形成できる。例えば、固体分散体は50μm~5,000μmの範囲の径を有する多粒子上にコートできる。別の例において、固体分散体はタブレット上またはカプセル上にコートできる。更に別の態様において、固体分散体はタブレット内に組込まれている層に形成できる。VII.物理的安定性低溶解性活性剤および開示されるHPMCASポリマーの態様を含む固体非晶分散体は、一般的に、改善された物理的安定性を有する。本開示で用いる物理的安定性または物理的に安定なは、1分散体中に存在する非晶活性剤が結晶化する傾向、または2分散体が実質的に均一である場合、活性剤は活性剤リッチドメインに分離し、活性剤リッチドメイン中の活性剤が非晶または結晶性である傾向、のいずれかを意味する。よって、他のものよりも物理的に安定である分散体は、1分散体中の活性剤結晶化のより遅い速度、または2活性剤リッチドメイン形成のより遅い速度、のいずれかを有することになる。具体的には、特定の態様において、固体非晶分散体は、3週間、25°Cおよび10RHでの貯蔵中に結晶化するのが分散体中の活性剤の10質量未満である十分な安定性を有する。好ましくは、活性剤の5質量未満が3週間、25°Cおよび10RHでの貯蔵中に結晶化する。一態様において、本開示で開示する、低溶解性活性剤およびHPMCASポリマーを用いて形成された固体非晶分散体は、対照組成物と比べて改善された物理的安定性を与える。物理的安定性を評価するために用いる対照組成物は、等量のHPMCAS中の等量の活性剤の固体非晶分散体から本質的になるが、ここでHPMCASは市販グレードのHPMCAS例えばAQOATLグレード、Mグレード、またはHグレードのいずれかである。特に、物理的安定性は、試験組成物中の薬物の結晶化の程度を対照組成物中の程度と比較することによって、試験組成物中の薬物の相分離の程度を対照組成物の程度と比較することによって、または試験組成物の薬物/ポリマー分散体からの薬物の相分離の程度を対照組成物における程度と比較することによって、評価できる米国特許出願公開第2008/0262107号参照により本明細書に組入れるに記載されるように。開示されるHPMCASポリマーを含む組成物についての物理的安定性の改善は、良好な物理的安定性を維持しながら、より高い活性剤量例えばより高い活性剤:ポリマー比を有する固体非晶分散体を形成することを可能にする。VIII.濃度向上別の別個の態様において、HPMCASポリマーを含有する組成物は濃度向上性である。用語濃度向上性は、ポリマーが、水性使用環境中での溶解した活性剤の濃度を、ポリマーを有さない対照組成物に対して改善、または増大させるように組成物中に十分量存在することを意味する。本開示で用いる使用環境は、動物例えば哺乳類、特に人間の消化管、皮下、鼻腔、口、髄腔、目、耳、皮下空間、膣管、動脈および静脈の血管、肺管、もしくは筋肉組織のインビボ環境、または試験溶液,例えばリン酸緩衝生理食塩水PBS、酵素を有さない擬似腸緩衝液SIN、ModelFastedDuodenalMFD溶液、もしくは摂取状態モデルのための溶液のインビトロ環境のいずれであることもできる。濃度向上は、インビトロ溶解試験で、またはインビボ試験で、のいずれでも評価できる。インビトロ溶解試験での向上した活性剤濃度が評価されてきた。そのようなインビトロ試験溶液がインビボ性能および生体利用効率の良好なインジケータを与える。適切なPBS溶液は、20mMリン酸ナトリウムNa2HPO4、47mMリン酸カリウムKH2PO4、87mMNaCl、および0.2mMKC1を含み、NaOHでpH6.5に調整された水性溶液である。適切なSIN溶液は、pH7.4に調整された50mMKH2PO4である。適切なMFD溶液は同じPBS溶液で、更に7.3mMタウロコール酸ナトリウムおよび1.4mM1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在する溶液である。摂取状態モデルのための適切な溶液は、同じPBS溶液で、更に29.2mMタウロコール酸ナトリウムおよび5.6mMの1-パルミトイル-2-オレイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリンが存在する溶液である。特に、組成物は、これをインビトロ試験溶液に添加して撹拌して溶解を促進することにより、または膜浸透試験を行うことにより米国特許出願公開第2008/0262107号参照により本明細書に組入れるに記載されるように、溶解試験できる。一側面において、HPMCASポリマーを含む組成物の態様は、水性使用環境に投与する場合、ポリマーを含まない対照組成物によって与えられるMAACの少なくとも1.25倍の最大活性剤濃度MAACを与える。言い換えると、対照組成物によって与えられるMAACが100μg/mLである場合には、濃度向上ポリマーを含有する組成物は、少なくとも125μg/mLのMAACを与える。より好ましくは、開示されるHPMCASポリマーを含む組成物で与えられる活性剤のMAACは、対照組成物のものの少なくとも2倍、更により好ましくは少なくとも3倍、および最も好ましくは少なくとも5倍である。驚くべきことに、組成物は、水性濃度において非常に大きな向上を実現できる。幾つかの場合、開示されるHPMCASポリマーを含む組成物によって得られる極めて疎水性の活性剤のMAACは、対照組成物のものの少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、から1000倍超である。対照組成物は、従来、分散していない活性剤単独例えば、典型的には、その熱力学的に最も安定な結晶形での結晶性活性剤単独、または活性剤の結晶形が未知である場合、対照は非晶活性剤単独であることができるであり、または活性剤と、これに加え試験組成物中のポリマーの質量と等量の不活性希釈剤である。不活性は、希釈剤が濃度向上性ではないことを意味する。よって、対照組成物は活性剤を含むがHPMCASポリマーを含まない。これに代えて、開示されたHPMCASポリマーを含む組成物の幾つかの態様は、水性使用環境中で、濃度対時間の曲線下面積AUCを、使用環境中への導入時と、使用環境への導入後270分との間の少なくとも90分間の任意の期間について、対照組成物のものの少なくとも1.25倍で与える。より好ましくは、開示される組成物の特定態様で実現される水性使用環境中のAUCは、対照組成物のものの少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも3倍、および最も好ましくは少なくとも5倍である。幾つかの疎水性活性剤について、組成物は、上記の対照のものの少なくとも10倍、少なくとも25倍、少なくとも100倍、および更には250倍超のAUC値を与えることができる。これに代えて、開示されるHPMCASポリマーを含有する組成物の幾つかの態様は、人間または他の動物に経口投与される場合、血漿中または血清中の活性剤濃度において、適切な対照組成物すなわち、HPMCASポリマーなしで活性剤を含む組成物を投与する場合に観察されるものの少なくとも1.25倍のAUCを与える。好ましくは、血中AUCは、対照組成物のものの少なくとも2倍、好ましくは少なくとも3倍、好ましくは少なくとも4倍、好ましくは少なくとも6倍、好ましくは少なくとも10倍、および更により好ましくは少なくとも20倍である。そのような組成物はまた、対照組成物のものの1.25倍から20倍の相対生体効率を有するということができる。よって、開示される組成物の特定態様は、評価される場合、インビトロ、もしくはインビボ、またはこれらの両者のいずれかで、性能基準に合致する。これに代えて、開示されるHPMCASポリマーを含む組成物の幾つかの態様は、人間または他の動物に経口投与される場合、適切な対照組成物を投与する場合に観察されるものの少なくとも1.25倍の血漿中または血清中の最大活性剤濃度Cmaxを与える。好ましくは、血中Cmaxは、対照組成物のものの少なくとも2倍、好ましくは少なくとも3倍、好ましくは少なくとも4倍、好ましくは少なくとも6倍、好ましくは少なくとも10倍、および更により好ましくは少なくとも20倍である。これに代えて、開示される組成物は、人間または他の動物に経口投与される場合、改善された生体利用効率またはCmaxをもたらすことができる。組成物中の活性剤の相対的な生体利用効率およびCmaxは動物または人間で、そのような評価をするための従来の方法を用いてインビボで試験できる。インビボ試験,例えばクロスオーバー試験、は活性剤およびポリマーの組成物が、上記の対照組成物と比べて向上した相対的な生体利用効率またはCmaxを有するか否かを評価するために用いる。インビボクロスオーバー試験において、低溶解性活性剤およびポリマーを含む試験組成物は、被験者の半分に投与し、適切なウオッシュアウト期間例えば1週間後、同じ被験者に、試験組成物と等量の結晶性活性剤からなる対照組成物しかしポリマーは存在しないを投与する。グループの他の半分には対照組成物をまず投与し、次いで試験組成物を投与する。相対的な生体利用効率を、血中血清または血漿の活性剤の濃度対曲線下時間面積試験グループで評価されるものを対照組成物によって得られる血中AUCで除したもの、として測定する。好ましくは、この試験/対照比は、各被験者について評価され、次いで試験の全被験者で比を平均する。AUCおよびCmaxのインビボ評価は、横座標x軸に沿った時間に対して、縦座標y軸に沿って活性剤の血清または血漿の濃度をプロットすることによって行うことができる。用量を容易にするために、用量媒体を用いて用量を投与できる。用量媒体は好ましくは水であるが、試験組成物または対照組成物を懸濁させるための物質も含有できる但しこれらの物質が組成物を溶解させ、またはインビボでの活性剤の水性溶解性を変化させることがないことを条件とする。AUCおよびCmaxの評価は周知の手順であり、例えば、Welling,PharmacokineticsProcessesandMathematics,ACSMonograph1851986に記載されている。IX.賦形剤および剤形組成物中に他の賦形剤を含めることは、組成物をタブレット、カプセル、サスペンション、サスペンション用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポ等に配合するために有用である場合がある。活性剤およびポリマーの組成物は、活性剤を実質的に変えない本質的に任意の様式で他の剤形含有成分に添加できる。開示される組成物が固体非晶分散体の形状である場合、賦形剤は分散体と物理的に混合でき、および/または分散体中に含めることができる。従来の配合賦形剤は、開示される組成物の態様において用いることができ、周知の賦形剤例えば、Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy20thed.,2000に記載されるものが挙げられる。一般的に、賦形剤,例えばフィラー、崩壊剤、顔料、バインダー、潤滑剤、流動促進剤、香料等、を慣例の目的で、組成物の特性に負に影響しない典型的な量で使用できる。これらの賦形剤は、組成物をタブレット、カプセル、座薬、サスペンション、サスペンション用粉末、クリーム、経皮パッチ、デポ等に配合するために、活性剤/ポリマー組成物を形成した後に利用できる。開示される組成物の態様は、広範なルート例えば、これらに限定するものではないが、口、鼻、直腸、膣、皮下、静脈および肺で送達できる。一般的に、経口ルートが好ましい。開示されるHPMCASポリマーおよび該ポリマーを含む組成物の他の特徴および態様は、開示される態様の意図する範囲の限定を意図せず、例示のために与えられる以下の例から明らかとなろう。X.例例1HPMCASポリマーの合成および特性化ポリマー1~3を合成し、それぞれHPMCAS-K1、HPMCAS-K2、およびHPMCAS-K3とした。Kの表示は、出発物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード、すなわちMETHOCEL登録商標K3PremiumLVDowChemicalを意味する。K-グレードMETHOCEL登録商標はメトキシル量19~24質量を有する。比較で、EグレードMETHOCEL登録商標は、メトキシル量28~30質量を有する。1、2および3の表示は、低、中、および高のアセテート置換対サクシネート置換の比を意味する。1.HPMCAS-Kl:122gHPMCDowMETHOCEL登録商標K3PremiumLVを、198.8gの氷酢酸とガラス反応容器凝縮器および窒素パージを備える中で組合せ、450rpmで撹拌しながら91°Cに加熱した。次いで、97.9gの無水酢酸を数分間かけてゆっくり添加した。20.5gの無水コハク酸、39.5gの酢酸ナトリウム、および1.9gの塩素酸ナトリウムの乾燥混合物を添加し、1時間撹拌しながら反応させた。20.6gの無水コハク酸および39.8gの酢酸ナトリウムの第2の乾燥混合物を添加し、3.5時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を水に添加することによって反応をクエンチした。ポリマーをろ過により収集し、数回水で洗浄した。次いでポリマーを使用前に乾燥させた。2.HPMCAS-K2:122gのHPMCDowMETHOCEL登録商標K3PremiumLVを165gの氷酢酸と組合せ、上記と同じ装置を用い、1.75時間、450rpmで撹拌しながら91°Cに加熱した。次いで、109.5gの無水酢酸を数分間かけてゆっくり添加した。15gの無水コハク酸、36.2gの酢酸ナトリウム、および1.8gの塩素酸ナトリウムの乾燥混合物を添加し、5分間撹拌しながら反応させた。36.2gの酢酸ナトリウムおよび15gの無水コハク酸の第2の乾燥混合物を添加し、6時間撹拌しながら反応させた。次いで反応をクエンチし、上記のように精製した。3.HPMCAS-K3:122.2gのHPMCDowMETHOCEL登録商標K3PremiumLVを121gの氷酢酸と組合せ、50rpmで撹拌しながら91°Cまで加熱した。追加の酢酸を添加して固形分量を40質量まで下げた。次いで、142gの無水酢酸を添加し、次いで8gの無水コハク酸、38.5gの酢酸ナトリウム、および1.9gの塩素酸ナトリウムを添加して、450rpmで45分間撹拌しながら反応させた。撹拌を200rpmに低減し、反応を更に15分間行った。撹拌を330rpmに増大させ、38.5gの酢酸ナトリウムおよび8gの無水コハク酸の第2の乾燥混合物を添加した。フラスコを30分間雰囲気に開放して過剰の酢酸を蒸発させた。次いでフラスコを閉じて、250rpmで6.5時間撹拌しながら還流させた。次いで反応をクエンチし、上記のように精製した。特性化各ポリマーにおけるアセテートおよびサクシネートの置換度を、III節で上記したように評価した。見掛け分子量は、サイズ排除クロマトグラフィで評価した。結果を表3および図1に示す。比較のために、市販で入手可能なHPMCASポリマー信越よりの置換度および分子量も示す。信越の分子量は過去の範囲である。アセチル基およびサクシノイル基による置換は、サッカリド環中の可能なC2、C3もしくはC6炭素で、またはヒドロキシプロポキシHP基の遠位端で生じることができる。置換の位置化学を評価するために、13CNMRを行った。各々の可能な位置での置換度についての結果を表4に示す。図2は、HPMCAS-K1、HPMCAS-K2、およびHPMCAS-K3のNMRスペクトルを示す。ポリマーのガラス転移温度は、その物理的安定性に関係する。典型的には、物理的安定性は、高いTg値を有するポリマーでより大きい。合成されたポリマーのガラス転移温度は75相対湿度RHおよび5未満のRHで測定した。比較のために、E-グレードのHPMCAS-MGのガラス転移温度を評価した。表5に示すように、合成されたポリマーは、HPMCAS-MGと同様であったガラス転移温度を有する。図3は、評価したポリマーの、ガラス転移温度対相対湿度のグラフである。この例の開示されるポリマーのコロイド性を評価し、アセテート/サクシネート置換の低、中または高の比を有するE-グレードのHPMCから合成されたHPMCASポリマーHPMCAS-LG,-MG,および-HGのコロイド性と比較した。各ポリマーについて、10mLのPBSバッファー中1.0質量溶液を調製し、pH5.5、6.5または7.5に調整した。サンプルを37°Cで3時間撹拌した。pHをチェックし、必要に応じて希水酸化ナトリウムを用いて調整した。サンプルを37°Cにて700rpmで更に21時間撹拌した。各サンプルを1.0μmガラスフィルターでろ過することによって不溶性ポリマーを除去した。コロイド状の、および溶解したポリマーを1.0μmガラスフィルターに通した。濁度の測定は、動的光散乱DLSZetaPALS装置BrookhavenInstrumentsでを用いて行った。光強度は、HPMCAS-MGサンプルを用いてpH5.5にて最大化した。コロイド径は、DLSBI-200SM粒子サイズ分析器BI-9000AT相関器を有するで評価した。自己相関関数からの指数の和を、CONTINソフトウエアを用いて分析し、サンプルからサイズ分布を抽出した。pH5.5で表6、図4、HPMCAS-K2およびHPMCAS-K1は、E-グレードのHPMCAS-MGとほぼ同じ量のコロイド種を示した。HPMCAS-K3は、最も低い濁度値を有した。pH6.5で表7、図5、全3つのK-グレードのHPMCASポリマーは、E-グレードのMGおよびLGのポリマーよりも大きい量のコロイド種を示した。しかし、E-グレードのHGのポリマーはpH6.5で最も大きく濁った。pH7.5で表8、図6、全3つのK-グレードのHPMCASポリマーは、ほぼ同じ量のコロイド種を形成した。これはE-グレードのMGおよびLGのポリマーよりも大きかった。E-グレードのHGのポリマーは、pH7.5で最も大きい濁度を示した。例2フェニトイン沈殿阻害およびインビトロ濃度向上HPMCAS-K3中およびHPMCAS-K1中のフェニトインの溶解特性を測定し、E-グレードのHPMCAS-HGおよびHPMCAS-LGにおけるフェニトインの溶解と比較した。フェニトインをメタノール中、濃度18mg/mLで溶解させた。ポリマーをPBS20mMリン酸ナトリウムNa2HPO4、47mMリン酸カリウムKH2PO4,87mMNaCl,および0.2mMKC1,pH6.5にNaOHで調整中、濃度1.5mg/mLで溶解させた。メタノール中に溶解したフェニトインをPBSまたはPBSの溶液溶解したポリマーを含有するもの37°Cでのそれぞれに添加して、全てのフェニトインが溶解したらフェニトインの濃度が500μg/mLとなるようにした。次いで、ポリマー/PBS溶液中のフェニトインの溶解濃度を、HPLCで0,5,10,20,40,90および1200分で測定した。HPLCは、ZORBAX登録商標RX-C18カラム4.6x75mm、3.5μm、AgilentTechnologiesおよび水中0.2H3PO4を含む移動相を用いて行い、流量1.0mL/分で、10μLの各溶液を注入した。各溶液について、フェニトインの添加後、初めの90分間の測定される時点に亘る最大濃度Cmax90、および1200分での濃度C1200を評価し、更に、0~90分の曲線下面積AUC90を評価した。表9および図7に示すように、HPMCAS-K3はHPMCAS-LGおよびPBSの単独よりも大幅に良好なフェニトイン沈殿を示した。HPMCAS-K3およびHPMCAS-LGは同様のサクシネート置換度を有するそれぞれ0.25および0.40表7参照が、大きく異なるアセテート置換度それぞれ1.41および0.47を有する。よって、データは、増大したアセテート置換がフェニトイン沈殿の阻害を増大することを示す。HPMCAS-K3,HPMCAS-K1,HPMCAS-HG,およびHPMCAS-LG中、25質量フェニトインを含むスプレー乾燥した分散体SDDを、VIII節に記載したように調製した。SDDおよびバルクのフェニトインを、37°C、MFDS中の微小遠心溶解で2回評価X節で上記した通りして、濃度向上がSDDで見られたか否かを評価した。溶解濃度はHPLCで測定した。表10および図8に示すように、フェニトイン:HPMCAS-K3SDDは、フェニトイン:HPMCAS-LGSDDまたはバルクのフェニトインよりも良好な溶解および持続を示した。結果は、サクシネート置換に対して増大したアセテート置換がフェニトインの溶解を向上させることを示す。例3イトラコナゾール沈殿阻害およびインビトロ濃度向上HPMCAS-K3中およびHPMCAS-K1中のイトラコナゾールの溶解特性を測定し、E-グレードのHPMCAS-HGおよびHPMCAS-LGAQOAT-HGおよびAQOAT-LG,信越におけるイトラコナゾールの溶解と比較した。イトラコナゾールをジメチルスルホキシドDMSO中、濃度18mg/mLで溶解させた。ポリマーをPBS20mMリン酸ナトリウムNa2HPO4、47mMリン酸カリウムKH2PO4,87mMNaCl,および0.2mMKC1,pH6.5にNaOHで調整中、濃度1.5mg/mLで溶解させた。DMSO中に溶解したイトラコナゾールをPBSまたはPBSおよび溶解したポリマーの溶液37°Cでのそれぞれに添加して、全てのイトラコナゾールが溶解したらイトラコナゾールの濃度が500μg/mLとなるようにした。次いで、溶液中のイトラコナゾールの溶解濃度を、HPLCで0,5,10,20,40,90および1200分で測定した。HPLCは、ZORBAX登録商標RX-C18カラム4.6x75mm、3.5μm、AgilentTechnologiesおよび40の10mM酢酸アンモニウム/60アセトニトリルを含む移動相を用いて行い、流量1.0mL/分で、10μLの各溶液を注入した。各溶液について、イトラコナゾールの添加後、初めの90分間の測定される時点に亘る最大濃度Cmax90、および1200分での濃度C1200を評価し、更に、0~90分の曲線下面積AUC90を評価した。表11に示すように、AUC90に基づき、HPMCAS-K3は他のポリマーまたはPBSの単独よりも大幅に良好なイトラコナゾール沈殿を示した。HPMCAS-K1は、HPMCAS-HGおよびHPMCAS-LGと同様の沈殿を示した。HPMCAS-K3は、HPMCAS-K10.85,HPMCAS-HG0.65およびHPMCAS-LG0.47よりも大幅に大きいアセテート置換度1.41を有し、増大したアセテート置換がイトラコナゾールの沈殿の阻害を増大させることを示す。HPMCAS-K1およびHPMCAS-HG中、25質量イトラコナゾールを含むスプレー乾燥させた分散体SDDを、VIII節に記載するように調製した。SDDおよびバルクのイトラコナゾールを、37°C、MFDS中の微小遠心溶解で2回評価X節で上記した通りして、濃度向上がSDDで見られたか否かを評価した。溶解濃度はHPLCで上記のように測定した。表12および図9に示すように、イトラコナゾール:HPMCAS-K3SDDは、イトラコナゾール:HPMCAS-HGSDD、イトラコナゾール:HPMCAS-K3SDD、またはバルクのイトラコナゾールよりも大幅に良好な溶解を示した。一態様において、組成物は、活性剤;ならびに、メトキシ基の置換度DSM≦1.45、ならびにアセチル基DSAcとサクシノイル基DSSとの組合せ置換度DSAcDSS≧1.25を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASを含む。別の態様において、上記の関連する組成物の任意の1つ以上は、DSAcDSS≧1.35を有することができる。他の態様において、上記の関連する組成物の任意の1つ以上は、1.25≦DSAcDSS≦1.9を有することができる。他の態様において、上記の関連する組成物の任意の1つ以上は、1.5≦DSAcDSS≦1.7を有することができる。他の態様において、上記の関連する組成物の任意の1つ以上は、DSAc≧0.5、DSS≧0.20、および1.25≦DSAcDSS≦1.9を有することができる。他の態様において、開示される組成物の任意の1つ以上は、アセチル基のサクシノイル基に対する比0.8~6.5の間を有することができる。他の態様において、開示される組成物の任意の1つ以上は、アセチル基のサクシノイル基に対する比1.0~6.0の間を有することができる。他の態様において、開示される組成物の任意の1つ以上は、アセチル基のサクシノイル基に対する比1.2~5.6の間を有することができる。他の態様において、開示される組成物の任意の1つ以上は、1.0≦DSAc≦1.5、および0.20≦DSS≦0.7を有することができる。別の態様において、組成物は、活性剤;ならびに、メトキシ基の置換度DSM≦1.45、アセチル基の置換度DSAc≧0.5、およびサクシノイル基の置換度DSS≧0.20を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASを含む。別の態様において、組成物は、活性剤;ならびに、メトキシ基の置換度DSM≦1.45、アセチル基DSAcとサクシノイル基DSSとの組合せ置換度DSAcDSS≧1.25、アセチル基の置換度DSAc≦1.2、およびサクシノイル基の置換度DSS≦0.9を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートHPMCASを含む。他の態様において、開示される組成物の任意の1つ以上は、固体非晶分散体の形であって該分散体中の該活性剤の少なくとも90質量が非結晶性であるものであることができる。開示される発明の原理を適用できる多くの可能な態様に鑑み、例示の態様は本発明の好ましい例に過ぎず、本発明の範囲の限定ととるべきないことを理解すべきである。そうではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲によって決定される。従って我々はこれら特許請求の範囲の範囲および精神に入ることになる全てを本発明として請求する。"