"式I:[式中:は、単結合又は二重結合のいずれかであり;Xは、CH、CH2、又はNのいずれかであり;Rは、H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3、又は-R2-R3であり;R1は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、1以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく;R2は、-C=O、-C=OO、-C=ONR2’、-NHC=OO、-CR2’2、-O、-S、-C=NHNR2’、又は-S=O2であり;それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり;R3は、H又はR4であり;R4は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、1以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで2つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく;Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;Y4aは、H又はハロゲンであり;Y4bは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり;Y4cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり;そしてY4dは、1以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩。が二重結合であって、XがNである、請求項1の化合物。が二重結合であって、XがCHである、請求項1の化合物。が単結合であって、XがCH2である、請求項1の化合物。Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R3は、R4であり;そしてR2は、-S=O2であり、ここでR4は、低級アルキルである、請求項2の化合物。Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-CCH32であり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は1以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項2の化合物。Rが-R1-R2-R3であり;R1は、フェニル又はピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、1以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、請求項2の化合物。Y4がtert-ブチルである、請求項2の化合物。Y4が[式中、Y5とY6は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である、請求項3又は請求項4の化合物。Y4が[式中、Y5は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]であるか又は[式中、Y5とY6は、独立して、H又は低級アルキルである]である、請求項2の化合物。Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジル又はピラゾロピリジンであり;R3は、R4であり;そしてR4は、置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-CCH32であり;R3はR4であり;そしてR4は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は1以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルである、請求項8の化合物。R4が、置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、請求項13の化合物。6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[1R,5S-5-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-6-オキソ-5-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-S-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-R-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-6-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプト-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-エタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[5-プロパン-2-スルホニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-エタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-1’-イソプロピル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-1’-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピラジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[6-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリダジン-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-1-メチル-ピペリジン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-[2-ヒドロキシメチル-3-5-{5-[2-メトキシ-エチルアミノ-メチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-フェニル]-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-{[2-メトキシ-エチル-メチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-3-{5-[5-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-6-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N-2-ジメチルアミノ-エチル-ニコチンアミド;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N-2-ヒドロキシ-エチル-N-メチル-ニコチンアミド;1-6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アゼチジン-3-カルボニトリル;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{3-[5-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-1’-メタンスルホニル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-1’-アセチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1R,5S-3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[1-R-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;2-2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-6-{3-[6-シアノ-ジメチル-メチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-2-{3-[5-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-2-[3-5-{5-[1S,4S-1-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;4-6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;8-フルオロ-6-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-イソキノリン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピラジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[1’-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンからなる群より選択される、請求項1の化合物。炎症性及び/又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ請求項1のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。慢性関節リウマチを治療することの必要な患者へ請求項1のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。喘息を治療することの必要な患者へ請求項1のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。請求項1のBtk阻害剤化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物。治療活性物質としての使用のための、請求項1~15のいずれか1項に記載の化合物本明細書に使用する1つの実体aoranentityという句は、その実体の1以上を意味し;例えば、化合物acompoundは、1以上の化合物又は少なくとも1つの化合物を意味する。このように、1つa又は1つan、1以上、及び少なくとも1つという用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。本明細書で上記に定義されるようなという句は、明細書の概要セクション又は最も広義の特許請求項において提供されるような、各基についての最も広い定義に言及する。下記に提供する他のすべての態様において、それぞれの態様に存在し得ても明白には定義されない置換基は、本明細書の概要セクションに提供される最も広い定義を保持する。本明細書で使用されるように、移行句の中にあっても、特許請求項の本文の中にあっても、~を含む及び~を含んでなるという用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、少なくとも~を有する又は少なくとも~が含まれるという句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用される場合、含んでなるという用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、含んでなるという用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用の特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。本明細書で使用されるように、他に具体的に示さなければ、又はという単語は、いずれか一方/又はの排他的な意味ではなく、及び/又はの包括的な意味で使用される。独立してという用語は、本明細書において、ある可変基variableが、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の可変基の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Rが2回現れて、独立して炭素又は窒素であると定義される化合物では、両方のRが炭素であっても、両方のRが窒素であっても、一方のRが炭素で他方が窒素であってもよい。どの可変基も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても1回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義とは無関係である。また、そのような化合物が安定した化合物を生じさえすれば、置換基及び/又は可変基の複数の組合せが許容される。結合の末端にあるという記号、又は結合の中を通って引かれるという記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば:明確な頂点で結合するのではなく環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。本明細書に使用する任意選択のoptional又は~であってもよいoptionallyという用語は、後続に記載される事象又は状況が起きてよいが起こる必要はないこと、そしてその記載には、その事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例が含まれることを意味する。例えば、置換されていてもよいは、置換されていてもよい部分が水素原子又は置換基を取り込んでよいことを意味する。任意選択の結合optionalbondという句は、その結合が存在していてもいなくてもよいことを意味して、その記載には、単結合、二重結合、又は三重結合が含まれる。ある置換基が結合又は非存在であると明記されるならば、その置換基へ連結した原子は、直接つながっている。約という用語は、本明細書において、概ね、~の範囲において、およそ又は~付近を意味するために使用される。約という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、約という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を20の分散により修飾するために使用される。式Iの化合物は、互変異性を明示する場合がある。互変異性の化合物は、2以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピックprototropic互変異性体は、共有結合した水素原子の2つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優勢である一方で、フェノール類では、エノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト/エノール-C=O-CH-⇔-C-OH=CH-、アミド/イミド酸-C=O-NH-⇔-C-OH=N-、及びアミジン-C=NR-NH-⇔-C-NHR=N-互変異性体が含まれる。終わりの2つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であり、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。本明細書で使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、GoodmanandGilmansThePharmacologicalBasisofTherapeuticsグッドマンギルマンの薬理書第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク2001が含まれる。本発明を実行するときには、当業者に知られたどの好適な材料及び/又は方法も利用し得る。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。本明細書に記載の定義は、ヘテロアルキルアリール、ハロアルキルヘテロアリール、アリールアルキルヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、等のような化学関連の組合せを形成するために付けてよい。アルキルという用語が、フェニルアルキル又はヒドロキシアルキルにあるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に列挙される基より選択される1~2の置換基で置換されている、上記に定義されるような、アルキル基を意味すると企図される。従って、例えば、フェニルアルキルは、1~2のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。アルキルアミノアルキルは、1~2のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。ヒドロキシアルキルには、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシブチル、2-ヒドロキシメチル、3-ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書に使用するように、ヒドロキシアルキルという用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。-アラルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。ヘテロアリール又はヘトアリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。本明細書に使用するスピロシクロアルキルという用語は、例えば、スピロ[3.3]ヘプタンのような、スピロ環式シクロアルキル基を意味する。本明細書に使用するスピロヘテロシクロアルキルという用語は、例えば、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンのような、スピロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。本明細書に使用するアシルという用語は、式:-C=ORここでRは、水素、又は本明細書で定義されるような低級アルキルであるの基を意味する。本明細書に使用するアルキルカルボニルという用語は、式:C=ORここでRは、本明細書で定義されるようなアルキルであるの基を意味する。C1-6アシルという用語は、1~6個の炭素原子を含有する基:-C=ORを意味する。本明細書に使用するアリールカルボニルという用語は、式:C=ORここでRは、アリール基であるの基を意味し;本明細書に使用するベンゾイルという用語は、Rがフェニルである、アリールカルボニル基を意味する。本明細書に使用するエステルという用語は、式:-C=OORここでRは、本明細書で定義されるよう低級なアルキルであるの基を意味する。本明細書に使用するアルキルという用語は、1~10個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖で、飽和した、1価の炭化水素残基を示す。低級アルキルという用語は、1~6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を示す。本明細書に使用するC1-10アルキルは、1~10個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、低級アルキル基メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。アルキルという用語が、フェニルアルキル又はヒドロキシアルキルにあるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に列挙される基より選択される1~2の置換基で置換されている、上記に定義されるようなアルキル基を意味すると企図される。従って、例えば、フェニルアルキルは、残基:R’R-ここでR’は、フェニル残基であって、Rは、本明細書に定義されるようなアルキレン残基であるを示し、フェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、3-フェニルプロピルが含まれる。アリールアルキル又はアラルキルという用語は、R’がアリール残基である以外は、同様に解釈される。ヘトアリールアルキル又はヘトアラルキルという用語は、R’がアリール又はヘテロアリール残基のいずれでもあってよい以外は、同様に解釈される。ハロアルキル又はハロ-低級アルキル又は低級ハロアルキルという用語は、1個以上の炭素原子が1個以上のハロゲン原子で置換されている、1~6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用するアルキレン又はアルキレニルという用語は、他に示さなければ、1~10個の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素残基例、CH2n、又は2~10個の炭素原子の分岐鎖、飽和の二価炭化水素残基例、-CHMe-又は-CH2CHi-PrCH2-を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチル-プロピレン、1,1-ジメチル-エチレン、ブチレン、2-エチルブチレンが含まれる。本明細書で使用するアルコキシという用語は、メトキシ、エトキシ、n-プロピルオキシ、i-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、i-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような-O-アルキル基ここでアルキルは、上記に定義される通りであるを意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する低級アルコキシは、先に定義したような低級アルキル基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用するC1-10アルコキシは、-O-アルキルここでアルキルは、C1-10であるを意味する。PCy3という用語は、3つの環式部分で三置換されたホスフィンを意味する。ハロアルコキシ又はハロ-低級アルコキシ又は低級ハロアルコキシという用語は、1個以上の炭素原子が1個以上のハロゲン原子で置換されている、低級アルコキシ基を意味する。本明細書に使用するヒドロキシアルキルという用語は、異なる炭素原子上の1~3個の水素原子がヒドロキシル基に置き換わっている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。本明細書で使用するアルキルスルホニル及びアリールスルホニルという用語は、式:-S=O2RここでRは、それぞれ、アルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りであるの基を意味する。本明細書で使用するヘテロアルキルスルホニルという用語は、-S=O2RここでRは、本明細書に定義されるようなヘテロアルキルであるの基を意味する。本明細書で使用するアルキルスルホニルアミノ及びアリールスルホニルアミノという用語は、式:-NR’S=O2RここでRは、それぞれアルキル又はアリールであり、R’は、水素又はC1-3アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りであるの基を意味する。本明細書に使用するシクロアルキルという用語は、3~8個の炭素原子を含有する飽和の炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルを意味する。本明細書に使用するC3-7シクロアルキル又は低級アルキルは、炭素環式環に3~7個の炭素を含むシクロアルキルを意味する。本明細書に使用するカルボキシ-アルキルという用語は、1個の水素原子がカルボキシルで置き換えられたアルキル部分を意味し、カルボキシ-アルキル残基の付加点は、炭素原子を介すると理解される。カルボキシ又はカルボキシルという用語は、-CO2H部分を意味する。本明細書に使用するヘテロアリール又は複素芳香族という用語は、各環に4~8個の原子を含有する少なくとも1つの芳香族又は部分不飽和の環を有し、1個以上のN、O、又はSヘテロ原子を取り込んで、残る原子は炭素である、5~12個の環原子の単環式又は二環式の残基を意味し、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族又は部分不飽和の環上にあると理解される。当業者によく知られているように、ヘテロアリール環は、そのすべてが炭素の対照物より少ない芳香族特性を有する。従って、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある度合いの芳香族特性を有しさえすればよい。ヘテロアリールは、下記にそのまま定義されるように、置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、5~6個の環原子と1~3個のヘテロ原子を有する単環式の芳香族複素環が含まれて、限定されないが、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される1以上の、好ましくは1又は2の置換基で置換されていてもよい、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、4,5-ジヒドロ-オキサゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-[1,3]オキサゾリル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、及びオキサジアキソリンが含まれる。二環系部分の例には、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジニル、及びベンゾイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、いずれの環上で置換されていてもよいが、付加点は、ヘテロ原子を含有する環上にある。アリールという用語は、6~10個の炭素環原子を含んでなる、一価の芳香族炭素環式単環若しくは二環系を意味する。アリール部分の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。本明細書に使用するヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、又は複素環という用語は、各環に3~8個の原子がある、1以上の環、好ましくは1~2の環スピロ環式環系が含まれるからなり、1個以上の環ヘテロ原子N、O、又はS=O0-2より選択されるを取り込み、他に述べなければ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びこれらのイオン型より選択される1以上、好ましくは1又は2の置換基で独立的に置換されていてもよい、一価の飽和環式残基を意味する。複素環式残基の例には、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、及びイミダゾリニル、並びにこれらのイオン型が含まれる。例はまた、例えば、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、又はオクタヒドロ-ピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジンのような二環系であり得る。本出願は、一般式I:[式中、可変基は、本明細書に記載のように定義される]による、6-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン誘導体を開示する。本明細書で定義されるようなという句は、本明細書の概要セクション、本明細書中の詳細な説明、又は最も広義の特許請求項において提供されるような、各基についての最も広い定義に言及する。提供される他のすべての側面、変形態様、及び態様において、それぞれの態様に存在し得て、明白には定義されない置換基は、本明細書の概要セクション、本明細書中の詳細な説明、又は最も広義の特許請求項に提供される最も広い定義を保持する。一般式Iの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼBtkを阻害する。上流キナーゼによるBtkの活性化は、ホスホリパーゼ-Cγの活性化をもたらして、それが次いで、好炎症性メディエーターの放出を刺激する。の環系の側鎖を取り込んだ、一般式Iの化合物は、他の側鎖がある類似体と比較して、予想外に高められた阻害活性を明示する。注目すべきことに、この不飽和側鎖上でのフッ素置換は、ヒト全血において、予想外のほぼ5~10倍の効力増加をもたらす。さらに、このフッ素化された側鎖は、効力の増加をもたらす一方で、その分子のピリダジノンコア部分と一体化したとき、ピリジノンコア部分がある分子と比べて、この分子は、予想外に改善された安全性プロフィールを概して有する。具体的には、このピリダジノンコア分子は、代謝の間の反応性代謝産物のために、受容されないレベルの共有結合を受けない。式Iの化合物は、関節炎と他の炎症性状態及び自己免疫疾患の治療に有用である。従って、式Iによる化合物は、関節炎の治療に有用である。式Iの化合物は、細胞中でBtkに阻害することとB細胞の進展を調節することに有用である。さらに本発明は、式Iの化合物を医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含有する医薬組成物を含む。本出願は、式I:[式中:は、単結合又は二重結合のいずれかであり;Xは、CH、CH2、又はNのいずれかであり;Rは、H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3、又は-R2-R3であり;R1は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、1以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく;R2は、-C=O、-C=OO、-C=ONR2’、-NHC=OO、-CR2’2、-O、-S、-C=NHNR2’、又は-S=O2であり;それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり;R3は、H又はR4であり;R4は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、1以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで2つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく;Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;Y4aは、H又はハロゲンであり;Y4bは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり;Y4cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり;そしてY4dは、1以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。さらに、本明細書に開示される特定の残基、R、X、及びY4に関連するどの態様も、本明細書に開示される別のR、X、及びY4残基に関連するどの他の態様とも組み合わせてよいと理解されたい。本出願は、が二重結合であり;そしてXがNである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が単結合であり;そしてXがCH2である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;そしてXがCHである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;そしてRが-R1-R3である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R3であり;そしてR1は、ピリジルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;そしてRが-R1-R2-R3である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;そしてR1は、ピリジルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジルであって、R3は、R4である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであって、R3は、R4である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジルであり、R3は、R4であり、そしてYがY4bである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり、R3は、R4であり、そしてYがY4bである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり、R2は、-C=O、-CR2’2、-O-、-S-、-S=O2であり、R3は、R4であり、そしてYがY4bである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり、R2は、-C=Oであり、R3は、R4であり、そしてYがY4bである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジルであり、R3は、R4であり、そしてY4bがtert-ブチルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり、R3は、R4であり、そしてY4bがtert-ブチルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R3は、R4であり;そしてR2は、-S=O2であり、ここでR4は、低級アルキルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-CCH32であり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は1以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、フェニル又はピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、1以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;そしてY4がtert-ブチルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が単結合であり;XがCH2であり;そしてY4が[式中、Y5とY6は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがCHであり;そしてY4が[式中、Y5とY6は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;そしてY4が[式中、Y5は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;そしてY4が[式中、Y5とY6は、独立して、H又は低級アルキルである]である、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジル又はピラゾロピラジンであり;R3は、R4であり;そしてR4は、置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-CCH32であり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は1以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル又は二環式スピロヘテロシクロアルキルである、式Iの化合物を提供する。本出願は、が二重結合であり;XがNであり;Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである、式Iの化合物を提供する。本出願は、6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[1R,5S-5-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-6-オキソ-5-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-S-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-R-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-6-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプト-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-エタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[5-プロパン-2-スルホニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-エチルスルファニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-エタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-1’-イソプロピル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-1’-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピラジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[6-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリダジン-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-1-メチル-ピペリジン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-[2-ヒドロキシメチル-3-5-{5-[2-メトキシ-エチルアミノ-メチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-フェニル]-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-{[2-メトキシ-エチル-メチル-アミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-3-{5-[5-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-6-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N-2-ジメチルアミノ-エチル-ニコチンアミド;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N-2-ヒドロキシ-エチル-N-メチル-ニコチンアミド;1-6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-カルボニル-アゼチジン-3-カルボニトリル;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{3-[5-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-1’-メタンスルホニル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-1’-アセチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3’]ビピリジニル-6’-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1R,5S-3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[1-R-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;2-2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-6-{3-[6-シアノ-ジメチル-メチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-2-{3-[5-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル;6-tert-ブチル-2-[3-5-{5-[1S,4S-1-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;4-6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル;8-フルオロ-6-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-イソキノリン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピラジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル;及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[1’-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンからなる群より選択される式Iの化合物を提供する。本出願は、上記に記載の化合物を治療活性物質としての使用に提供する。本出願は、炎症性及び/又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、慢性関節リウマチを治療することの必要な患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、喘息を治療することの必要な患者へ式Iの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、式Iの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。本出願は、式Iの化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。本出願は、式Iの化合物の、炎症性障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。本出願は、式Iの化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。本出願は、式Iの化合物の、慢性関節リウマチの治療用医薬品の製造における使用を提供する。本出願は、式Iの化合物の、喘息の治療用医薬品の製造における使用を提供する。本出願は、上記に記載の化合物の、炎症性及び/又は自己免疫状態の治療への使用を提供する。本出願は、上記に記載の化合物の、慢性関節リウマチの治療への使用を提供する。本出願は、上記に記載の化合物の、喘息の治療への使用を提供する。本出願は、上記に記載の化合物を炎症性及び/又は自己免疫状態の治療における使用に提供する。本出願は、上記に記載の化合物を慢性関節リウマチの治療における使用に提供する。本出願は、上記に記載の化合物を喘息の治療における使用に提供する。本出願は、本明細書に記載される化合物、方法、又は組成物を提供する。本出願は、式I’:[式中:Rは、H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3、又は-R2-R3であり;R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、1以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよく;R2は、-C=O、-C=OO、-C=ONR2’、-NHC=OO、-CR2’2、-O、-C=NHNR2’、又は-S=O2であり;それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり;R3は、H又はR4であり;R4は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、1以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで2つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよく;Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;Y4aは、H又はハロゲンであり;Y4bは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、低級アルキルであり;Y4cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、低級シクロアルキルであり;そしてY4dは、1以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよい、アミノである]の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。式I’の1つの変形態様では、Y4が、tert-ブチル、ジメチルアミノ、シクロプロピル、又はイソプロピルである。式I’の1つの変形態様では、Y4がtert-ブチルである。式I’の1つの変形態様では、Y4がジメチルアミノである。式I’の1つの変形態様では、Y4がシクロプロピルである。式I’の1つの変形態様では、Y4がイソプロピルである。式I’の1つの変形態様では、Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジルであり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。式I’の1つの変形態様では、Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-CCH32であり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は1以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。式I’の1つの変形態様では、Rが-R1-R2-R3であり;R1は、フェニル又はピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、1以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである。式I’の1つの変形態様では、R1がピリジルであり;R3がR4であり;そしてR4は、-S=O2R4’ここでR4’は、低級アルキルであるである。式I’の1つの変形態様では、Y4が[式中、Y5は、H、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である。式I’の1つの変形態様では、Y4が[式中、Y5とY6は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である。式I’の1つの変形態様では、Y4が[式中、Y5とY6は、独立して、H又は低級アルキルである]である。式I’の1つの変形態様では、Y4が[式中、Y5とY6は、独立して、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである]である。式I’の1つの変形態様では、Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジルであり;R3は、R4であり;そしてR4は、-S=O2R4’ここでR4’は、低級アルキルであるである。式I’の1つの変形態様では、Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-CCH32であり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、又は1以上の低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。式I’の1つの変形態様では、Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R2-R3であり;R1は、ピリジルであり;R2は、-C=Oであり;R3は、R4であり;そしてR4は、1以上の低級アルキルで置換されていてもよい、モルホリン又はピペラジンである。式I’の1つの変形態様では、Y4がtert-ブチルであり;Rが-R1-R3であり;R1は、ピリジルであり;R3は、R4であり;そしてR4は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。本出願は:6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-tert-ブチル-2-3-{5-[1R,5S-5-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン;6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-ylアミノ}-N,N-ジメチル-ニコチンアミド;及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-6-オキソ-5-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンからなる群より選択される式I’の化合物を提供する。本出願は、炎症性及び/又は自己免疫状態を治療することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、関節炎を治療することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、喘息を治療することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、B細胞増殖を阻害することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、それを阻害する方法を提供する。本出願は、式I’のいずれものBtk阻害剤化合物を投与することを含んでなる、Btk活性を阻害するための方法を提供し、ここで該Btk阻害剤化合物は、Btk活性のinvitro生化学アッセイにおいて50マイクロモル濃度以下のIC50を示す。上記の方法の1つの変形態様では、Btk阻害剤化合物がBtk活性のinvitro生化学アッセイにおいて100ナノモル濃度以下のIC50を示す。上記の方法の別の変形態様では、該化合物がBtk活性のinvitro生化学アッセイにおいて10ナノモル濃度以下のIC50を示す。本出願は、炎症性状態を治療することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症化合物を投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、関節炎を治療することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物と組み合わせて治療有効量の抗炎症化合物を併用投与することを含んでなる、それを治療するための方法を提供する。本出願は、リンパ腫又はBCR-ABL1白血病細胞を治療することの必要な患者へ式I’のBtk阻害剤化合物の治療有効量を投与することによってそれを治療するための方法を提供する。本出願は、式I’のBtk阻害剤化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と混合して含んでなる医薬組成物を提供する。本出願は、式I’の化合物の、炎症性障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。本出願は、式I’の化合物の、自己免疫障害の治療用医薬品の製造における使用を提供する。本出願は、本明細書に記載される化合物、方法、又は組成物を提供する。本発明によって、そして本発明の範囲内に含まれる代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。概して、本出願において使用する命名法は、AUTONOMTMv.4.0IUPAC系統命名法の作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システムに基づく。図示される構造とその構造に付与される名称の間に矛盾があれば、図示される構造が重視されるべきである。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線又は点線で示されなければ、その構造又は構造の一部には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。表Iは、一般式Iに従うピリダジノン化合物の例を図示する。表I合成全般的な合成スキーム本出願は、その開示がその内容全体において参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願シリアル番号:12/711,3122010年2月24日出願に関連する。[式中、Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり得て;Y4aは、H又はハロゲンであり得て;Y4bは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり得て;Y4cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキルであり得て;そしてY4dは、1以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり得る]。[式中、Rは、H、-R1、-R1-R2-R3、-R1-R3、又は-R2-R3であり得て;R1は、そのそれぞれが1以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又は低級ハロアルキルで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり得て;R2は、-C=O、-C=OO、-C=ONR2’、-NHC=OO、-CR2’2、-O、-S、-C=NHNR2’、又は-S=O2であり得て;それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり得て;R3は、H又はR4であり得て;R4は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり得て、そのそれぞれは、1以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで2つの低級アルキル基は、一緒に環を形成してよい]。[式中、Rは、-R2-R3又は-R3であり得て;R2は、-C=O、-C=OO、-C=ONR2’、-NHC=OO、-CR2’2、-O、-S、-C=NHNR2’、又は-S=O2であり得て;それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり得て;R3は、H又はR4であり得て;R4は、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、二環式シクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又は二環式スピロヘテロシクロアルキルであり得て、そのそれぞれは、1以上の低級アルキル、ハロ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アシル、シアノ、オキソ、スルホニル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、ハロ低級アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、又はハロ低級アルキルで置換されていてもよく、ここで2つの低級アルキルは、一緒に環を形成してよい]。[式中、それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり得て;Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり得て;Y4aは、H又はハロゲンであり得て;Y4bは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり得て;Y4cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキルであり得て;そしてY4dは、1以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり得る]。[式中、それぞれのR2’は、独立して、H又は低級アルキルであり得て;Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり得て;Y4aは、H又はハロゲンであり得て;Y4bは、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり得て;Y4cは、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級シクロアルキルであり得て;そしてY4dは、1以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり得る]。本明細書に記載のピリダジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にBtk阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物において、Btk阻害及び/又はB細胞増殖の阻害に応答する疾患を含めて、キナーゼ阻害に応答する1以上の疾患を治療するのに有用であり得る。どの特別な理論にも束縛されずに言えば、本発明の化合物のBtkとの相互作用がBtk活性の阻害をもたらすので、上記化合物の医薬有用性をもたらすと考えられる。従って、本発明には、Btk活性の阻害、及び/又はB細胞増殖を阻害することに応答する疾患を有する哺乳動物例えば、ヒトへ本発明で提供する少なくとも1つの化学成分chemicalentityの有効量を投与することを含んでなる、そのような疾患を有する哺乳動物を治療する方法が含まれる。有効濃度は、実験的には、例えば、該化合物の血中濃度をアッセイすることによって、又は理論的には、バイオアベイラビリティを計算することによって確認することができる。Btkに加えて影響を受ける可能性がある他のキナーゼには、限定されないが、他のチロシンキナーゼとセリン/スレオニンキナーゼが含まれる。キナーゼは、増殖、分化、及び死アポトーシスのような基本的な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路において注目すべき役割を担う。異常なキナーゼ活性は、多数の癌、自己免疫及び/又は炎症性疾患、及び急性炎症反応が含まれる広範囲の疾患に関連があると示唆されてきた。重要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼとシグナル伝達経路を標的とする新規薬物を同定するための有意な機会を提供する。態様には、Btk活性及び/又はB細胞増殖の阻害へ応答する、自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患、又は急性炎症反応を有する患者を治療する方法が含まれる。本発明による化合物及び組成物を使用して影響を及ぼすことができる自己免疫及び/又は炎症性疾患には、限定されないが、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶、喘息、全身性紅斑性狼瘡及び、関連の糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、脈管炎ANCA関連と他の脈管炎、自己免疫溶血及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群並びに関連の糸球体腎炎及び肺出血、アテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病ITP、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症ショック、及び重症筋無力症が含まれる。本発明に含まれるのは、本発明で提供する少なくとも1つの化学成分を抗炎症剤と組み合わせて投与する、治療の方法である。抗炎症剤には、限定されないが、NSAID、非特異的及びCOX-2特異的なシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子TNF受容体アンタゴニスト、免疫抑制薬、及びメトトレキセートが含まれる。NSAIDの例には、限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム及びミソプロストールの合剤、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが含まれる。NSAIDの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、及び/又はエトリコキシブのようなCOX-2特異的阻害剤も含まれる。いくつかの態様において、抗炎症剤は、サリチル酸誘導体である。サリチル酸誘導体には、限定されないが、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにサリチル酸コリン及びマグネシウムが含まれる。抗炎症剤は、コルチコステロイドでもよい。例えば、コルチコステロイドは、コーチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンであり得る。追加の態様において、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。本発明にはまた、抗炎症剤が、メトトレキセートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、又はレフルノミドのようなジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤といった代謝阻害剤である態様が含まれる。本発明の他の態様は、少なくとも1つの抗炎症化合物が、抗C5モノクローナル抗体エクリズマブ又はペクセリズマブのような、TNFアンタゴニストエタネルセプトのような、又はインフリキシマブ抗TNFαモノクローナル抗体であるである組合せに関連する。本発明のなお他の態様は、少なくとも1つの活性薬剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルより選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である組合せに関連する。BTKを発現するB細胞及びB細胞前駆体は、限定されないが、B細胞リンパ腫、リンパ腫ホジキン及び非ホジキンリンパ腫が含まれる、ヘアリー細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ球性白血病が含まれるB細胞悪性腫瘍の病理に関連があると示唆されてきた。BTKは、Bリンパ系細胞中のFas/APO-1CD-95細胞死誘導シグナル伝達複合体DISCの阻害剤であると示されてきた。白血病/リンパ腫細胞の運命は、DISCによって活性化されるカスパーゼの対立する好アポトーシス効果と、BTK及び/又はその基質が関与する上流の抗アポトーシス調節機序との間の均衡に依る可能性があるVassilevetalJBiolChem199827416461656。また、BTK阻害剤が化学増感剤として有用であるので、他の化学療法薬剤、特にアポトーシスを誘導する薬物との組合せにおいて有用であることが見出されている。化学増感性BTK阻害剤と組み合わせて使用し得る他の化学療法薬剤の例には、トポイソメラーゼI阻害剤カンプトテシン又はトポテカン、トポイソメラーゼII阻害剤例、ダウノマイシン及びエトポシド、アルキル化剤例、シクロホスファミド、メルファラン、及びBCNU、チューブリン指向性薬剤例、タキソール及びビンブラスチン、及び生物学的薬剤例、抗CD20抗体のような抗体、IDEC8、イムノトキシン、及びサイトカインが含まれる。Btk活性は、第9染色体及び第22染色体の一部の転座より生じるbcr-abl融合遺伝子を発現する一部の白血病とも関連づけられてきた。慢性骨髄性白血病では、この異常がよく観察される。Btkは、bcr-abl細胞中でのアポトーシスを回避させる、下流の生存シグナルを始動させるbcr-ablキナーゼによって構成的にリン酸化されているNFeldhahnetalJExpMed200520118371852。本発明の化合物は、多種多様な経口投与の剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続静脈内点滴、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮これには、浸透増強剤を含めてよい、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、苦痛の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な毎日の投薬レジメンを使用する経口投与である。本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、1以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される1日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約5~約95w/wの単数又は複数の活性化合物を含有するものである。調製物又は剤形という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。本明細書で使用する賦形剤という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、1以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与される。医薬的に許容されるは、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学的使用にも受け容れられることが含まれる。有効成分の医薬的に許容される塩の形態はまた、初めに、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に付与する場合があり、有効成分の身体中での治療活性に関するその薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の医薬的に許容される塩という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、1塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩;又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-4-ヒドロキシベンゾイル安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩;又は2親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンに置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、1以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された活性成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と活性成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固体形態の調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び合成甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固体形態の調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、活性成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤のような粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。本発明の化合物は、非経口投与例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は点滴による用に製剤化してよく、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位剤形において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体vehiclesの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油例、オリーブ油、及び注射可能な有機エステル例、オレイン酸エチルが含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤,及び/又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体例、無菌の発熱性物質除去水で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であり得る。本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び/又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに活性薬剤を含んでなる口内錠;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠;及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物のような低融点ワックスを最初に融かして、活性成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤がある。本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、5ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって入手することができる。有効成分は、クロロフルオロカーボンCFC、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドンPVPのような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位剤形で提示してよい。所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン1-ドデシルアザ-シクロヘプタン-2-オンと組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性の膜例えば、シリコーンゴム又は生分解性ポリマー例えば、ポリ乳酸の中に化合物を被包化する。好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacyレミントン:製剤の科学及び実践EWMartin監修、マックパブリッシングカンパニー1995、第19版、ペンシルヴェニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路のために数多くの製剤を提供することができよう。本発明の化合物を例えば水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当該技術分野の通常の技量内にあるわずかな修飾塩製剤化、エステル化、等によって容易に達成することができる。本発明の化合物の薬物動態を患者における最大限に有益な効果のために管理する目的のために、特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更することも、当該技術分野の通常の技量の範囲内にある。本明細書で使用する治療有効量という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び/又は組合せ療法において、1日につき約0.01mg/kg体重と約1000mg/kg体重の間の1日投与量が適正であるべきである。好ましい1日投与量は、1日につき約0.1mg/kg体重と約500mg/kg体重の間、より好ましくは、0.1mg/kg体重と約100mg/kg体重の間、そして最も好ましくは、1.0mg/kg体重と約10mg/kg体重の間である。従って、70kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、1日につき約7mg~0.7gであろう。1日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には1日につき1回と5回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者への最適効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。通常使用される略語には、アセチルAc、アゾ-ビス-イソブチリルニトリルAIBN、気圧Atm、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン9-BBN又はBBN、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP、tert-ブトキシカルボニルBoc、ピロ炭酸ジtert-ブチル又はboc無水物BOC2O、ベンジルBn、ブチルBu、ケミカルアブストラクト登録番号CASRN、ベンジルオキシカルボニルCBZ又はZ、カルボニルジイミダゾールCDI、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、ジエチルアミノイオウ三フッ化物DAST、ジベンジリデンアセトンdba、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBN、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エンDBU、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC、1,2-ジクロロエタンDCE、ジクロロメタンDCM、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQ、アゾジカルボン酸ジエチルDEAD、アゾジカルボン酸ジイソプロピルDIAD、水素化ジイソブチルアルミニウムDIBAL又はDIBAL-H、ジイソプロピルエチルアミンDIPEA、N,N-ジメチルアセトアミドDMA、4-N,N-ジメチルアミノピリジンDMAP、N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノエタンdppe、1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセンdppf、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDCI、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリンEEDQ、エチルEt、酢酸エチルEtOAc、エタノールEtOH、2-エトキシ-2H-キノリン-1-カルボン酸エチルエステルEEDQ、ジエチルエーテルEt2O、エチルイソプロピルエーテルEtOiPr、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩HATU、酢酸HOAc、1-N-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt、高速液体クロマトグラフィーHPLC、イソプロパノールIPA、塩化イソプロピルマグネシウムiPrMgCl、ヘキサメチルジシラザンHMDS、ヘキサンhex、液体クロマトグラフィー質量分析法LCMS、リチウムヘキサメチルジシラザンLiHMDS、メタ-クロロペルオキシ安息香酸m-CPBA、メタノールMeOH、融点mp、MeSO2-メシル又はMs、メチルMe、アセトニトリルMeCN、m-クロロ過安息香酸MCPBA、質量スペクトルms、メチルtert-ブチルエーテルMTBE、メチルテトラヒドロフランMeTHF、N-ブロモスクシンイミドNBS、n-ブチルリチウムnBuLi、N-カルボキシ無水物NCA、N-クロロスクシンイミドNCS、N-メチルモルホリンNMM、N-メチルピロリドンNMP、クロロクロム酸ピリジニウムPCC、ジクロロ-ビス-ジフェニルホスフィノフェロセニルパラジウムIIPddppfCl2、酢酸パラジウムIIPdOAc2、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、ジクロム酸ピリジニウムPDC、フェニルPh、プロピルPr、イソプロピルi-Pr、重量ポンド毎平方インチpsi、ピリジンpyr、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-ジtert-ブチルホスフィノフェロセンQ-Phos、室温周囲温度、rt又はRT、sec-ブチルリチウムsBuLi、tert-ブチルジメチルシリル又はt-BuMe2SiTBDMS、フッ化テトラn-ブチルアンモニウムTBAF、トリエチルアミンTEA又はEt3N、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシルTEMPO、トリフレート又はCF3SO2-Tf、トリフルオロ酢酸TFA、1,1’-ビス-2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-2,6-ジオンTMHD、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩TBTU、薄層クロマトグラフィーTLC、テトラヒドロフランTHF、トリメチルシリル又はMe3SiTMS、p-トルエンスルホン酸一水和物TsOH又はpTsOH、4-Me-C6H4SO2-又はトシルTs、及びN-ウレタン-N-カルボキシ無水物UNCAが含まれる。接頭辞のノルマルn-、イソi-、二級sec-、三級tert-、及びネオneo-が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有するJRigaudyandDPKlesneyNomenclatureinOrganicChemistry有機化学の命名法IUPAC1979,ペルガモンプレス、オックスフォード。I-1の製造工程1.2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-オールの製造撹拌した3Mヨウ化メチルマグネシウム溶液158ml,475ミリモル、当量:2.2へ6-クロロニコチノイルクロリド38.037g,216ミリモル、当量:1.00の無水ジエチルエーテル200ml溶液を室温で滴下した。この添加の後で、この反応混合物を3時間還流させた。氷/200ml酢酸の撹拌混合物へそれを注ぐことによって、反応を止めて;重炭酸ナトリウムをpH8まで加えて;ジエチルエーテルで抽出し;塩水で洗浄し;硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過し;濃縮して、黄色の固形物30.15g,0.175モルを得た。MS1721。工程2.N-2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-イルアセトアミドの製造2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-オール637mg,3.71ミリモル、当量:1.00をアセトニトリル5mlに溶かした。酢酸2.9g,2.76ml,48.3ミリモル、当量:13を室温で加えて、この添加の後で0°Cへ冷やした。この溶液へ濃硫酸5.1g,2.77ml,52.0ミリモル、当量:14を滴下してから、そのまま室温まで温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を氷へ注ぎ、濃NaOH溶液をpHが塩基性になるまで加え;酢酸エチルで抽出し;有機相を塩水で洗浄し;硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過して、黄色の固形物を得た。この残渣を酢酸エチルと少量のヘキサンで摩砕した。生じる沈殿を濾過して取って、白色の固形物338mg,1.59ミリモルを得た。MS2131。工程3.2-6-クロロピリジン-3-イル-N-エチルプロパン-2-アミンの製造N-2-6-クロロピリジン-3-イルプロパン-2-イルアセトアミド11.3g,53.1ミリモル、当量:1.00を無水THF350mlに溶かして、還流させた。この溶液へBMSTHF中2M53.1ml,106ミリモル、当量:2を滴下して、一晩還流させた。この還流させた反応混合物へ濃HCl溶液15mlを穏やかに加えて、1時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をジクロロメタン/1MHCl溶液に溶かした。水相を採取して、飽和炭酸ナトリウム溶液で処理し;ジクロロメタンで抽出し;有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過し;濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色のゴム8.03g,40.4ミリモルを得た。これを次の工程にそのまま使用した。工程4.5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミンの製造2-6-クロロピリジン-3-イル-N-エチルプロパン-2-アミン5g,25.2ミリモル、当量:1.00をテトラヒドロフラン130mlに溶かした。2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル1.76g,5.03ミリモル、当量:0.2、次いでトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム02.3g,2.52ミリモル、当量:0.1をアルゴン雰囲気下に加えた。最後に、THF中1Mリチウムビストリメチルシリルアミド75.5ml,75.5ミリモル、当量:3を滴下した。この反応混合物を密封フラスコにおいて90°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl200mlへ注いで、DCM4x50mLで抽出した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,DCM中0~15MeOH0.5NH4OHを含有するによって精製して、白色の固形物2.6g,14.5ミリモルを得た。1HNMRδppm106144186237439649755808。工程5.6-クロロ-4-[5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造この反応は、I-6の製造の工程6の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を、2~8メタノール/塩化メチレンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって精製した。これにより、所望の生成物328mgを黄色の粉末として得た。322me。マイクロ波反応バイアルにおいて、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-クロロ-ベンジルエステル329mg,0.818ミリモル、ビス-ピナコ-ジボロン416mg,1.637ミリモル、KOAc241mg,2.454ミリモル、及びキサントホス39mg,0.0818ミリモルとジオキサン4mLを加えた。アルゴンを泡立てて15分間通してから、Pddba224mg,0.0409ミリモルを加えた。この管を密封して、これを60°Cまで18時間加熱した。次いで、この反応混合物をEtOAc5mLで希釈して、NaHCO3濃厚1X10mLと水10mLで洗浄した。次いで、有機相を濃縮して、ヘキサン中25EtOAcでのシリカゲルカラムで精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジルエステル330mg,81を黄色のオイルとして得た。工程6.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステルの製造この反応は、I-6の製造の工程7に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を10メタノール/塩化メチレンで溶出させる分取用TLC3プレートによって精製した。これにより、所望の生成物303mgをいくらかのdes-アセチル生成物と一緒に橙色~黄色のフォームとして得た。654me。実施例1工程7.6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1-エチルアミノ-1-メチル-エチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造この反応は、I-6の製造の工程8に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を2~10メタノール/塩化メチレン2水酸化アンモニウムを含有するメタノールの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって精製した。生成物を採取して、熱い酢酸イソプロピル/ヘキサンからの結晶化によってさらに精製した。結晶性の生成物を濾過によって採取し、所望の生成物341mgを淡黄色~白色の粉末として得た。MP229233°C。612mePage0791HNMRδppm105132159238381405443693739782828840864。I-2の製造6-クロロ-2-メチル-4-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オン6-アミノピリジン-3-イル-モルホリノ-メタノン800mg,3.86ミリモル、当量:1.00、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン1g,4.48ミリモル、当量:1.16、炭酸セシウム4.4g,13.5ミリモル、当量:3.5及びキサントホス335mg,579μモル、当量:0.15をジオキサン40mlに懸濁させた。この懸濁液をアルゴンで脱気した。最後に、Pd2dba3265mg,290μモル、当量:0.075を加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に90°Cで一晩撹拌した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やしてから、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮して、淡褐色の固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、110g,EtOAc1:1Hex中0~10MeOHによって精製して、淡黄色の固形物408mg,1.17ミリモルを得た。MS35001HNMRδppm360380383696777835844847。実施例26-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン200mg,572μモル、当量:1.00、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル525mg,743μモル、当量:1.3、及び炭酸セシウム652mg,2.00ミリモル、当量:3.5を10ジオキサン水溶液3.3mlに溶かした。この反応混合物をマイクロ波において125°Cまで35分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水と、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過し;濃縮して、640mgの淡褐色の固形物を得た。この粗製材料を酢酸エチルに溶かして、ヘキサンで処理すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過によって採取して、354mgの灰白色の固形物を得た。この固形物をジオキサン3mlに溶かして、1M水酸化ナトリウム溶液858μl,858μモル、当量:1.5を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を24gカラムの中へロードして、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,EtOAc1:1Hex中0~13MeOHによって精製して、194mgの灰白色の固形物を得た。高真空下での乾燥によって、灰白色の結晶性生成物178mg,278μモルを得た。mp215220°CMS6401。1HNMRδppm144363379393444705745769775782829843854868。I-3の製造6-クロロ-4-5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン1g,4.48ミリモル、当量:1.00、5-メチルスルホニルピリジン-2-アミン771mg,4.48ミリモル、当量:1、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン388mg,671μモル、当量:0.15、及び炭酸セシウム5.1g,15.7ミリモル、当量:3.5をジオキサン80.0mlに懸濁させた。最後に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0307mg,336μモル、当量:0.075を加えた。この反応混合物を90°Cまで一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し;ジオキサンで洗浄し;濃縮した。粗製の材料をジクロロメタンで摩砕して、沈殿を濾過によって採取して、灰白色の固形物70mg,222μモルを得た。1HNMRδppm325369773816842883。実施例36-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン6-クロロ-4-5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン40mg,127μモル、当量:1.00、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル136mg,165μモル、当量:1.3、及び炭酸セシウム145mg,445μモル、当量:3.5を10ジオキサン水溶液3.3mlに溶かした。この反応混合物をマイクロ波において130°Cまで30分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、水と、次いで塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ;濾過し;濃縮して、淡褐色の固形物を得た。この粗製材料を酢酸エチルに溶かして、ヘキサンで処理すると、沈殿が生成した。沈殿を濾過によって採取して、灰白色の固形物を得た。この固形物をジオキサン2mlに溶かして、1M水酸化ナトリウム溶液191μl,191μモル、当量:1.5を加えて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を12gカラムの中へロードして、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,EtOAc1:1Hex中0~13MeOHによって精製して、灰白色の固形物39mg,64.5μモルを得た。mp225230°C.MS6053。1HNMRδppm136303387438700740761802822856873883。I-4の製造2-クロロ-5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン:メトキシアゼチジンHCL塩24.2g,198ミリモル、当量:1.00の400mLの塩化メチレン中のスラリーへトリエチルアミン24.0g,33.1ml,237ミリモル、当量:1.2を加えた。生成した沈殿を溶液へ戻した。次に、6-クロロニコチンアルデヒド28g,198ミリモル、当量:1.00と酢酸22.6ml,396ミリモル、当量:2.0を加えた。最後に、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム41.9g,198ミリモル、当量:1.00を少量ずつ加えた。第一の11gを加えて、塊が分散するのを待った。次いで、第二の11gを加えて、アリコートをTLCによってチェックした。残りも少量ずつ加えて、このスラリーを撹拌し続けた。添加の完了の後で、TLCによれば、いくらかのアルデヒドが残っているように見えたので、撹拌を続けた。さらに30分後、本質的には完了したように見えた。400mLの水と追加の200mLの塩化メチレンを加えて、層を分離させた。水相を約400mLの1.0MNaOHで塩基性にしてから、400mLの塩化メチレンで3回抽出した。濃縮して、濃厚な無色のオイルを得た。ポンプ処理して、一定重量:28.3g67.3とした。5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミン:2-クロロ-5-3-メトキシアゼチジン-1-イルメチルピリジン11.5g,54.1ミリモル、当量:1.00、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.24g,1.35ミリモル、当量:0.025、及びビフェニル-2-イルジシクロヘキシルホスフィン948mg,2.7ミリモル、当量:0.05を入れた丸底フラスコへトルエン150mlに続いてすぐにリチウムビストリメチルシリルアミド81.1ml,81.1ミリモル、当量:1.5をTHF中1.0M溶液として加えた。速やかに還流させて、アルゴン下に一晩撹拌した。翌日、この反応物をTLC9:1MC:MeOHによってチェックすると、sm出発材料が消失して、主として、単一のより低いRfスポットに置き換わっていた。撹拌しながら冷やして、5mLの1.0MHClを加えた。20分間撹拌して、セライトで濾過した。この濾液をエーテルで希釈して、200mLの1.0MNaOHに続いて水と塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、溶媒を除去した。重量14.4gの濃赤色のオイルを得た。このオイルをCH2Cl2に取って、フラッシュ処理純正MC~90:10MC:MeOH:0.1Et3Nした。4.4g42.1のごく澄明な画分を赤みがかったオイルとして次の工程用に採取した。6-クロロ-4-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン:5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミン130mg,0.67ミリモル、当量:1.0、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン165mg,223ミリモル、当量:1.1、キサントホス58mg,0.1ミリモル、当量:0.15、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム046mg,0.05ミリモル、当量:0.075、及び炭酸セシウム767mg,2.35ミリモル、当量:3.5をマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、アルゴンでパージした。このバイアルへセプタムを通して脱気ジオキサン4.5mlを加えて、バイアルを再びパージしてから、アルゴンで逆充填backfilledした。この反応物を砂浴において90°Cで一晩加熱した。この粗製の反応混合物をセライトに通して濾過して、少量の水酸化アンモニウムを加えたDCM中5~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、150mg63.7の生成物を得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステル:6-クロロ-4-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン100mg,0.29ミリモル、当量:1.0、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジルエステル247mg,0.5ミリモル、当量:1.75、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム8.2mg,0.014ミリモル、当量:0.05、キサントホス13.6mg,0.028ミリモル、当量:0.10、及びリン酸三カリウム121mg,0.57ミリモル、当量:2.0をマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、窒素でパージした。ブタノール2.3mlと水0.5mlを加えて、このバイアルを再びパージしてから、窒素で逆充填した。この反応物を砂浴において110°Cで2.5時間加熱した。この粗製の反応物をセライトに通して濾過して、DCM中0~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を、アセテート保護基が反応の経過の間に外れた画分と合わせて、175mgの材料ほぼ92を得た。実施例46-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン:酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステル175mg,0.26ミリモル、当量:1.0を2.6mLのTHFに溶かした。水酸化ナトリウム1.0M水溶液の1.3mL,1.3ミリモル、当量:5.0を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。翌朝、出発材料が依然として存在した。この反応物を50°Cで2時間加熱すると、この時点で出発材料は残っていなかった。この反応物を酢酸エチルと水で希釈して、層を分離させた。有機層を乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸イソプロピルで摩砕し、濾過し、エーテルで洗浄して真空オーブン中で乾燥させて、75mg45.7の所望の生成物を白色の粉末として得た。1HNMRδppm137279311337344346377392440452463740762774786815848855936944MS626MP140142°C。I-5の製造実施例5化合物I-4の製造について記載の一般手順を使用し、合成の第一工程においてメトキシアゼチジンHCL塩に8-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩を代用して、2.5当量のトリエチルアミンを使用してこの二塩酸塩を遊離塩基にして、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-8-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンを製造した。生じるベンジルアミン中間体について残る合成の工程をやり通して、65mgの最終生成物を白色の粉末として得た。1HNMRδ938848854810817786774755762742755453460439377293241215209178162137.MS665.MP162165°C。I-6の製造工程1.2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-2-メチルプロパン酸エチルの製造6-クロロピリジン-3-オール5g,38.6ミリモル及び2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル6.01ml,40.5ミリモルのアセトニトリル50mL溶液へ炭酸セシウム27g,83ミリモルを加えた。この材料を48時間激しく撹拌した。この混合物を水100mlと酢酸エチル100mlに取って、分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル2X50mLで逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過して、ストリッピングした。この粗製材料を5~30酢酸エチル/ヘキサンで溶出させる分取用HPLCシリカゲル;50gカラムにより精製して、所望の生成物6.78gを淡い白色~黄色の可動オイルとして得た。244me。工程2.2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-2-メチルプロパン-1-オールの製造2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-2-メチルプロパン酸エチル6.093g,25.0ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン80mL溶液を窒素雰囲気下に-20°Cアセトニトリル/ドライアイス浴へ冷やす。水素化アルミニウムリチウムの溶液THF中1.0M,35mlを滴下によって10分にわたり加えた。この混合物を-20°Cで1時間撹拌した。この反応を水0.73mlの添加により慎重に止めた。この混合物を10分間撹拌してから、5水酸化ナトリウムの水溶液1.34mlを撹拌しながら10分間加えた。最後に、水1.34mlを加えて、この混合物をさらに10分間撹拌した。硫酸マグネシウムを加えて、この材料をセライトのプラグに通して濾過し、テトラヒドロフランでよく濯いだ註:このアルミニウム塩のジクロロメタン50ml中での後続の撹拌とセライトに通す濾過により、追加の生成物が得られる。濾液をロータリーエバポレータでストリッピングして、所望の生成物4.843gを半粘稠性で茶褐色のオイルとして得た。202me。工程3.2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-2-メチルプロパナールの製造乾燥ジクロロメタン13mlを含有するオーブン乾燥させたフラスコ50ml,丸底をアルゴン雰囲気下に-78°Cドライアイス/アセトン浴へ冷やした。塩化オキサリル0.23ml,2.67ミリモルを加えて、乾燥ジメチルスルホキシド0.31ml,4.31ミリモルの滴下による添加を続ける。この混合物を10分間撹拌してから、2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-2-メチルプロパン-1-オール451mg,2.06ミリモルの[ジクロロメタン4mlに溶かした]溶液をゆっくりした滴下により加える。この冷やした溶液を30分間撹拌してからトリエチルアミン1.15ml,8.2ミリモルを加えて、冷却浴を外した。この混合物を撹拌して、周囲温度へ1時間にわたり温めた。重炭酸ナトリウムの飽和溶液20mlを加えて、ジクロロメタン20mlも加えた。この材料を分液漏斗に移して振り混ぜた。ジクロロメタン相を採取して、塩水溶液25mLで洗浄した。水相を塩化メチレン2x20mLで逆抽出して有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングした。この材料をシリカゲル20gのショートカラムに通す濾過によって精製し、30酢酸エチル/ヘキサンで溶出させ、これにより生成物361mgを淡黄色のオイルとして得た。200me。工程4.2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N,2-トリメチルプロパン-1-アミンの製造2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-2-メチルプロパナール354mg,1.77ミリモル及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム940mg,4.43ミリモルを乾燥ジクロロメタン4ml中に含有する大容量マイクロ波管へ氷酢酸0.81ml,14.2ミリモルに続いてジメチルアミンの2M溶液14.2ml,28.4ミリモル、テトラヒドロフラン中を加えた。この管に蓋をして、激しく撹拌しながら50°C油浴まで16時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、その中身を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液30mlを含有する分液漏斗へ注いだ。ジクロロメタン30mlを加えて、この混合物を振り混ぜた。その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジクロロメタンでよく洗浄した。濾液を採取して、塩水溶液40mlで洗浄した。ジクロロメタン相を採取して、水相を塩化メチレン2X40mLで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングした。この材料を1.8メタノール/ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー2プレートによって精製した。次いで、このプレートを2.6メタノール/ジクロロメタンで再展開して、所望の生成物をもたらす生成物のバンド255mgを淡黄色の可動オイルとして採取すると、これは静止時にゆっくり固化した。229me。工程5.4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オンの製造2-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-N,N,2-トリメチルプロパン-1-アミン255mg,1.11ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン6.6ml溶液へ2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル78mg,0.22ミリモルに続いてトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0102mg,0.11ミリモルを加えた。この混合物を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。リチウムビストリメチルシリルアミドの1M溶液3.34ml,テトラヒドロフラン中を加えて、この管を密封して、激しく撹拌しながら75°C油浴まで一晩加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、その中身を、塩化アンモニウムの飽和水溶液25mlを含有する分液漏斗へ注いだ。ジクロロメタン30mlを加えて、この混合物を振り混ぜた。有機相を採取して、水相を塩化メチレン4X50mLで逆抽出した。この塩化メチレン相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してストリッピングした。この材料を8メタノール/ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー2プレートによって精製した。極性バンドを採取して、これにより生成物229mgを赤褐色の粘稠なオイルとして得た。材料をそのまま次の工程に使用した。工程6.6-クロロ-4-5-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オンの製造4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン282mg,1.26ミリモル、5-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリジン-2-アミン203mg,0.97ミリモル、キサントホス84mg,0.15ミリモル、及び炭酸セシウム1.11g,3.39ミリモルの乾燥ジオキサン6.6ml溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム067mg,0.073ミリモルを加えて、真空脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら90°C油浴で一晩加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。揮発物質をストリッピングして、この粗製物を、初めに6メタノール/ジクロロメタンで溶出させてから8メタノール/ジクロロメタンで再展開する、分取用薄層クロマトグラフィー4プレートによって精製した。生成物バンドを採取して、これにより所望の生成物196mgを淡褐色の粉末として得た。352me。マイクロ波反応バイアルにおいて、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-クロロ-ベンジルエステル329mg,0.818ミリモル、ビス-ピナコ-ジボロン416mg,1.637ミリモル、KOAc241mg,2.454ミリモル、及びキサントホス39mg,0.0818ミリモルとジオキサン4mLを加えた。アルゴンを泡立てて15分間通してから、Pddba224mg,0.0409ミリモルを加えた。この管を密封して、それを60°Cまで18時間加熱した。次いで、この反応混合物をEtOAc5mLで希釈して、NaHCO3濃厚1X10mLと水10mLで洗浄した。次いで、有機相を濃縮して、ヘキサン中25EtOAcでのシリカゲルカラムで精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジルエステル330mg,81を黄色のオイルとして得た。工程7.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステルの製造フラスコに酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル391mg,0.55ミリモルミリモル、6-クロロ-4-5-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン150mg,0.43ミリモル、キサントホス31mg,0.06ミリモル及び三塩基性リン酸カリウム199mg,0.94ミリモルを入れた。この混合物をn-ブタノール2.8mlと水0.67mlに取って、真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へビスジベンジリデンアセトンパラジウム17mg,0.03ミリモルを加えて、この真空-脱気サイクルを繰り返した。この材料をアルゴン雰囲気下に激しく撹拌しながら110°C油浴で2.5時間加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身を水35mlと酢酸エチル35mlに取った。その中身を分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、水35mlで洗浄した。水相を酢酸エチル2x30mlで逆抽出して有機相を合わせ、乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過してストリッピングした。残留物を8メタノール/ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー3プレートによって精製して、所望の生成物312mgをいくらかのdes-アセチル生成物と一緒に琥珀色のオイルとして得た。684me。実施例6工程8.6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-ベンジル292mg,0.43ミリモルのジオキサン1.5ml溶液へ2N水酸化ナトリウム溶液2.5ml,5ミリモルを加えた。このフラスコをアルゴン雰囲気下に激しく撹拌しながら50°C油浴で3時間加熱した。この材料を周囲温度へ冷やして、その中身を水25mlと塩化メチレン50mlに取って、分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、塩水の50希釈溶液25mlで洗浄した。水相を塩化メチレン2x40mlで逆抽出して有機相を合わせ、乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過してストリッピングした。残留物を6メタノール/ジクロロメタンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー3プレートによって精製してから、このプレートを初めに8メタノール/ジクロロメタンで、次いで11メタノール/ジクロロメタンで再展開した。生成物バンドを採取して、所望の生成物72mgを淡黄色~白色の固形物として得た。MP136144°C642me1HNMRδppm128142240251390442690733741772809820835853。I-7の製造実施例7化合物I-4の製造について記載した一般手順を使用して、第一工程においてメトキシアゼチジンHCL塩にアゼチジンを代用して、そしてトリエチルアミンの使用を省略して、2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンを製造した。生じるベンジルアミン中間体について残る合成の工程をやり通して、35mgの最終生成物を灰白色の粉末として得た。1HNMRδ937847856815786774740763451462440377340306192137MS596.MP160163°C。I-8の製造実施例86-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-ジメチル-アミンは市販されているので、第一工程を省略すること以外は化合物I-4の製造について記載した一般手順を使用して、6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-ジメチルアミノメチル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンを製造した。この化合物について残る合成の工程をやり通して、120mgの最終生成物を灰白色の粉末として得た。1HNMRδppm940847857815786774756765742756452461440377334340210137MS584MP170174°C。I-9の製造8-6-ニトロピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル5-フルオロ-2-ニトロピリジン700mg,4.93ミリモル及び3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸1R,5S-tert-ブチル1.05g,4.93ミリモルの8mLのDMSO中の撹拌溶液へトリエチルアミン6.87mL,49.3ミリモルを室温で加えた。この反応混合物を80°Cまで2時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム、水3xで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、1.21g73.5の8-6-ニトロピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルを黄色の固形物として得た。8-6-アミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル8-6-ニトロピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル330mg,987μモルの10mLのメタノール溶液へ10パラジウム担持カーボン10mgを加えた。この反応混合物を50psi水素下に2時間水素化した。この反応混合物をセライトのパックに通して濾過して濃縮して、300mg100の8-6-アミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルを無色のオイルとして得た。この生成物をさらに精製せずに後続の工程に使用した。8-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸1R,5S-tert-ブチルこの反応は、実施例6の製造の工程6において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。後処理の後で、生成物を、2~8メタノール/塩化メチレンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって精製した。これにより、所望の生成物275mg,62.4を淡黄色の固形物として得た。4472me。8-6-6-2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルこの反応は、実施例6の製造の工程7において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。7mLのジオキサン/水9:1中の8-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸1R,5S-tert-ブチル100mg,224μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル114mg,224μモル、キサントホス10.7mg,22.4μモル、及びリン酸カリウム119mg,559μモルを窒素で10分間脱気して、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム06.42,11.2μモルを加えた。この反応混合物を100°Cまで2時間加熱した。後処理の後で、生成物を、5~70酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって精製した。これにより、所望の生成物105mg60.3を淡黄色の固形物として得た。779me。8-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルこの反応は、I-6の製造の工程8において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。後処理の後で、生成物90mg,90.6を淡黄色の粉末として結晶させた。737me。実施例92-3-5-5-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロフタラジン-12H-オン8-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル90mg,122μモルをジクロロメタン10mL中の50トリフルオロ酢酸で2時間、BOCを外した。この反応混合物を濃縮乾固させてから、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物を採取して、熱い酢酸イソプロピル/ヘキサンからの結晶化によってさらに精製した。結晶性の生成物を濾過によって採取して、所望の生成物53mg,68.1を淡褐色の粉末として得た。638me1HNMRδ913849831835790785773749755743748737727448456438404415369379293242246182193136。I-10の製造工程1.15mLマイクロ波バイアルへジオキサン8ml中の6-アミノニコチン酸メチル170mg,1.12ミリモル、当量:1.00、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン250mg,1.12ミリモル、当量:1.00、Cs2CO31.28g,3.92ミリモル、当量:3.5、及びキサントホス97.1mg,168μモル、当量:0.15を加えた。この反応物をアルゴンでパージして、Pd2dba376.8mg,83.9μモル、当量:0.075を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において90°Cで30分間加熱した。t=30分でのLC-MSは、この反応物が不完全で出発材料が残っていることを示した。この反応物を120°Cで30分間さらに加熱した。試料は、すでに固化していた。この粗製混合物をDCMに取ってストリッピングすると、濃褐色の油状固形物となった。この残渣をDCMに取って、水で洗浄した。水層をDCM2x50mLで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl1x25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。粗製の有機相のLC-MSは、主に生成物を示した。この粗製材料をDCMで摩砕して、冷やした。この黄褐色の固形物を濾過して、最少量の冷DCMで洗浄した。この固形物を真空下に乾燥させて、158mgの淡褐色の固形物を収率48で得た。DMSO-d6中の1HNMRは、所望の生成物に一致している。MS2950。工程2.15mLマイクロ波バイアルへジオキサン5mlと水0.5ml中の6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチン酸メチル153mg,519μモル、当量:1.00、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル334mg,675μモル、当量:1.3、及びCs2CO3592mg,1.82ミリモル、当量:3.5を加えた。PdDCl2DPPF42.4mg,51.9μモル、当量:0.1を加えて、この懸濁液をアルゴンでパージした。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において120°Cで30分間加熱した。t=30分でのLC-MSは、この反応が完了していることを示した。DCMで希釈して、セライトに通して濾過した。この黄色の濾液を真空でストリッピングして、黄褐色の固形物とした。この材料は、DCMにあまり溶けなかった。この粗製材料をそのまま後続の加水分解に使用した。工程3.250mL丸底フラスコにおいて、6-6-2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチン酸メチル325mg,519μモル、当量:1.00をジオキサン10ml及び1MLiOH3mlと合わせて、少量の不溶性の微顆粒を含有する、黄色の溶液を得た。この反応混合物を25°Cで17時間撹拌した。t=17時間でのLC-MSは、この反応が完了していることを示した。少量の1MHCl約1の酸性pHで反応を止めて、EtOAcで希釈した。相を分離させて、水層をEtOAc2x25mLで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮して淡褐色の固形物とした。この固形物を真空下に乾燥させて、34mgの淡褐色の粉末を収率12で得た。CDCl3中の1HNMRは、所望の生成物に一致している。MS569。実施例106-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-N,N-ジメチル-ニコチンアミド工程4.50mL丸底フラスコにおいて、6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチン酸34mg,59.6μモル、当量:1.00、THF中2Mジメチルアミン38.7μl,77.5μモル、当量:1.3、及びヒューニッヒ塩基23.1mg,31.2μl,179μモル、当量:3をDMF1mlと合わせて、黄色の溶液を得た。HATU27.2mg,71.5μモル、当量:1.2を加えて、この反応混合物を25°Cで21時間撹拌した。t=21時間でのLC-MSは、この反応が完了していることを示した。この反応混合物をH2OとDCMで希釈した。この二相の混合物を濾過して、水層をDCM3x20mLで逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮して、ピーチ色の固形物とした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、25g,DCM中0~5MeOHによって精製した。この生成物を真空下に乾燥させて、11mgの白色の結晶性固形物を収率31で得た。CDCl3中の1HNMRは、所望の生成物に一致している。MS598。I-11の製造実施例115-トリフルオロメチルピラジン-2-アミン146mg,0.90ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン200mg,0.90ミリモル、炭酸セシウム1.02g,3.13ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンチン77.7mg,0.13ミリモルのジオキサン10.0ml溶液へトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム061.5mg,0.07ミリモルを加えて、この反応混合物をアルゴン3Xでパージした後で、90°Cまで18時間温めた。この混合物を冷やし、ジクロロメタンと水50mLで希釈して、層を分離させた。水相を塩化メチレン2x25mLで抽出した。有機相を合わせて、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィーAnalogix,SF15-24gカラム、1~10メタノール/ジクロロメタン勾配により精製して、6-クロロ-2-メチル-4-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オン197mg,72を黄色の固形物として得た:LCMSmeC10H7ClF3N5OMの計算値:30503実測値:3059。6-クロロ-2-メチル-4-5-トリフルオロメチルピラジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン109mg,0.36ミリモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル264mg,0.54ミリモル、リン酸カリウム189mg,0.89ミリモル、及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル17.0mg,0.04ミリモルのn-ブタノール4ml及び水1ml中の溶液にアルゴンガスを10分間泡立てた。この溶液へビスジベンジリデンアセトンジパラジウム010.3mg,0.02ミリモルを加えて、生じる混合物を100°Cまで2時間加熱した。この混合物を冷やしてから、飽和塩化アンモニウム溶液へ注いだ。生じる混合物を塩化メチレン2x100mlで抽出した。有機相を合わせて、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をジオキサン10mLに溶かした。この溶液へ2M水酸化リチウム溶液0.5mLをゆっくり加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いだ。この混合物を塩化メチレン2x150mlで抽出した。有機相を合わせて、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣を自動化フラッシュクロマトグラフィーAnalogix,SF15-24gカラム、1~10メタノール/ジクロロメタン勾配により精製して淡黄色の固形物を得て、これをメタノール/ジクロロメタンより再結晶させて、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1メチル-6-オキソ-5-5-トリフルオロメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン65mg,31を白色の固形物として得た:Mp250254°CLCMSmeC29H25F4N7O3MHの計算値:59620実測値59631HNMRδ1038871908843866768802738765454476440382138。スキームAI-12の製造本実施例は、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの合成を例解する。工程1.2-6-アミノ-ピリジン-3-イルオキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの製造6-アミノピリジン-3-オール臭化水素酸塩2g,10.5ミリモル及び2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル2.04g,10.5ミリモルを無水アセトニトリル25ml中に含有するフラスコへ炭酸セシウム10.7g,33ミリモルを加えて、この材料を時間アルゴン雰囲気下に16時間撹拌した。水60mlと酢酸エチル60mlを加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル2x50mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、琥珀色の固形物1.626gを得た。225me。工程2.2-[6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ピリジン-3-イルオキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルの製造2-6-アミノ-ピリジン-3-イルオキシ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル1.365g,6.09ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン1.77g,7.91ミリモル、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン528mg,0.913ミリモル、及び炭酸セシウム6.94g,21.3ミリモルを乾燥ジオキサン60ml中に含有するフラスコを真空下に真空化して、アルゴンで逆充填した3回繰り返す。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0418mg,0.457ミリモルを加えて、このフラスコを真空下に真空化して、アルゴンで逆充填した3回繰り返す。このフラスコを90°Cへ加熱した油浴に入れて、アルゴン雰囲気下に16時間撹拌した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、この材料をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。揮発物質を真空で濃縮して、残渣を5~25酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物2.035gを淡黄色~褐色の粉末として得た。367me。工程3.6-クロロ-4-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造2-[6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ピリジン-3-イルオキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル1.23g,3.35ミリモル、当量:1.00を無水THF25mlに溶かして、窒素雰囲気下に-30°Cドライアイス/アセトニトリル冷却浴へ冷やした。水素化アルミニウムリチウムの溶液4.7ml,4.69ミリモル、THF中1.0Mを10分にわたる滴下によりゆっくり加えた。浴温を約-20°Cに維持しながら、この混合物を1時間撹拌した。水0.1mlを加えることによってこの反応を慎重に止めて、10分間撹拌して、周囲温度とした。次いで、水酸化ナトリウムの5水溶液0.19mlを加えて、この混合物を10分間撹拌した。水0.19mlを加えて、撹拌を10分間続けた。最後に、硫酸マグネシウムを加えて、この材料をセライトのプラグに通して濾過し、テトラヒドロフランでよく濯いだ。この材料をロータリーエバポレータで約半分の容量へ濃縮した。酢酸エチル50mlと水70mlを加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル2x40mlで逆抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を熱いジクロロメタン/ヘキサンから摩砕して、所望の生成物1.041gを淡黄色~褐色の固形物として得た。325me。工程4.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステルの製造この反応は、6-クロロ-4-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンに6-クロロ-4-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は、実施例I-6、工程7の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を5メタノール/塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー3プレートによって精製した。これにより、所望の生成物400mgをいくらかのdes-アセチル生成物と一緒に淡褐色の粘稠なオイルとして得た。657me。実施例12工程5.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造この反応は、実施例I-6、工程8の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を2メタノール/塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー3プレートによって精製した。次いで、このプレートを3メタノール/塩化メチレンで、次いで5メタノール/塩化メチレンで再展開した。これにより、所望の生成物226mgを淡黄色の固形物として得た。615me1HNMRδppm127143214361390391395442692732743754757763770809824832855。スキームBI-13の製造本実施例は、2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの合成を例解する。工程1.2-[6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ピリジン-3-イルオキシ]-2-メチル-プロピオンアルデヒドの製造6-クロロ-4-5-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-3-2H-オン965mg,2.97ミリモルをテトラヒドロフラン25ml及びジクロロメタン15mlの混合物に取った。この懸濁液へデス-マーチンペルヨージナン1.64g,3.86ミリモルを加えて、このフラスコに蓋をして、40分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液50mlの添加にチオ硫酸ナトリウムの10水溶液50mlの添加を続けて、この材料を15分間激しく撹拌した。酢酸エチル50mlを加えて、その中身を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、塩水溶液50mlで洗浄した。この酢酸エチル相を採取して、水相をジクロロメタン2x40mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この生成物688mgを熱いジクロロメタン/ヘキサンからの摩砕により精製して、茶褐色の固形物を得た。323me。工程2.4-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造2-[6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ピリジン-3-イルオキシ]-2-メチル-プロピオンアルデヒド188mg,0.582ミリモルを含有する圧力フラスコをジクロロメタン2.5mlに取った。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム309mg,1.46ミリモルと酢酸0.1ml,1.75ミリモルを加えて、次に、このフラスコを窒素雰囲気下に氷浴中で冷やした。アゼチジン0.24ml,3.49ミリモルを加えて、このフラスコを密封した。このフラスコを50°Cへ加熱した油浴に入れて、16時間撹拌した。この混合物を周囲温度へ冷やして、ジクロロメタン50mlと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液50mlに取った。この材料を分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、50希釈塩水溶液50mlで洗浄した。ジクロロメタン相を採取して、水相を塩化メチレン2x40mlで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣を2つの分取用TLCプレート上へロードして、8メタノール/ジクロロメタンで溶出させた。この生成物バンドを採取して、所望の生成物139mgを淡い白色~褐色の粉末として得た。364me。工程3.酢酸2-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-ベンジルエステルの製造I-6の製造の工程7に記載の一般手順を使用して、酢酸2-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-ベンジルエステルを製造した。後処理の後で、この材料を8メタノール/ジクロロメタンで溶出させる分取用TLC3プレートによって精製して、所望の生成物238mgを淡褐色の粘稠なオイルとして得た。696me。実施例13工程4.2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造I-6の製造の工程8に記載の一般手順を使用して、2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンを製造した。後処理の後で、生成物を3メタノール/塩化メチレンで溶出させるシリカゲルでの分取用TLCによって精製してから、5、8、次いで最後に11のメタノール/塩化メチレンで再展開した。これにより、所望の生成物96mgを淡褐色の粉末として得た。654me1HNMRδppm121140211258335387440690729739769804827832851。スキームCI-14の製造本実施例は、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの合成を例解する。工程1.1-6-アミノ-ピリジン-3-イルオキシ-2-メチル-プロパン-2-オールの製造6-アミノピリジン-3-オール臭化水素酸塩700mg,3.66ミリモル及び1-クロロ-2-メチル-2-プロパノール597mg,5.5ミリモルを無水ジメチルホルムアミド17ml中に含有するマイクロ波フラスコへ炭酸セシウム3.7g,11.4ミリモルを加えて、この材料をマイクロ波オーブンにおいて140°Cで3時間加熱した。このバイアルを周囲温度へ冷やして、溶媒を真空ロータリーエバポレータ/機械ポンプで濃縮した。残渣を塩化メチレンに取って、濾過して不溶物を除去し、塩化メチレンでよく濯いだ。この粗製材料を2~10メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのHPLCによって精製して、所望の生成物449mgを、静置時に固化する、橙色~茶褐色の粘稠なオイルとして得た。MS183me。工程2.6-クロロ-4-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造I-6の製造の工程6に記載の一般手順を使用して、6-クロロ-4-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを製造した。この粗生成物を4.5メタノール/塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー3プレートによって精製して、所望の生成物392mgを淡黄色の粉末として得た。325me。工程3.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステルの製造この反応は、6-クロロ-4-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンに6-クロロ-4-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は、実施例I-6、工程7の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を5メタノール/塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー2プレートによって精製した。これにより、所望の生成物284mgをいくらかのdes-アセチル生成物と一緒に淡黄色の粉末として得た。657me。実施例14工程4.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造この反応は、実施例I-6、工程8の記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を3.5メタノール/塩化メチレンで溶出させる分取用薄層クロマトグラフィー2プレートによって精製した。次いで、このプレートを5メタノール/塩化メチレンで再展開した。これにより、所望の生成物195mgを淡黄色の固形物として得た。615me1HNMRδppm116137372376432446451459461739743757769778786802839850931。スキームDI-15の製造本実施例は、2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの合成を例解する。工程1.2,4,6-トリフルオロ-N-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ベンズアミドの製造塩化カルシウム乾燥管を取り付けたフラスコに2,4,6-トリフルオロ安息香酸25g,142ミリモルを入れて、乾燥ジクロロメタン220mLに取った。この材料を0°C氷浴へ冷やして、これへ塩化オキサリル13.2ml;156ミリモルをシリンジより加えた。次に、乾燥ジメチルホルムアミド104mg;1.42ミリモルを加えると、適度な泡立ちが観察された。15分後、冷却浴を外して、この混合物を5時間激しく撹拌した。揮発物質を真空ロータリーエバポレータで濃縮して、残渣を乾燥ジクロロメタン150mlに取って、0°C氷浴へ冷やした。この溶液へ2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール27.2ml,284ミリモルをゆっくりした滴下により加えた。添加の完了後、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度へ一晩温めた。上記に記載の反応を同じスケールで繰り返して、合わせた反応生成物を以下のように後処理した:不均質な混合物を吸引濾過し、ジクロロメタンほぼ300mlで濯いだ。この第一の濾液を取って置き、この固形物を、二回目は、ゆっくりした重力式濾過を使用してジクロロメタン500mlで濯いだ。第二の濾過からのジクロロメタンを真空で濃縮して、これにより、ごく純粋な生成物22.9gを白色の結晶性固形物として得た。第一の濾過からのジクロロメタン溶液を真空で濃縮して、不純な茶褐色の残渣を得た。この材料をジクロロメタン200mlと水250mlに取って、分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相をジクロロメタン2x120mlで逆抽出した。ジクロロメタン相を合わせ、乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣を熱いジクロロメタン/ヘキサンからの摩砕により精製して、追加の所望の生成物43.8gを黄色の固形物として得た。246me。工程2.4,4-ジメチル-2-2,4,6-トリフルオロ-フェニル-4,5-ジヒドロ-オキサゾールの製造2,4,6-トリフルオロ-N-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル-ベンズアミド43.8g,177.1ミリモルの乾燥ジクロロメタン400mL溶液へ塩化チオニル58.9ml,415ミリモルを25分にわたるゆっくりした滴下により加えたこの添加を通して、反応フラスコを氷浴に一部浸して温度を制御した。添加の完了後、この材料を周囲温度で一晩撹拌した。この容量を真空下での濃縮によって30へ減少させた。それへエーテル200mlを加えて、固体の沈殿39.94g,灰白色の固形物を濾過によって採取した。エーテル濾液を取って置いて、この固体材料を水120mlに取って、水酸化ナトリウムの水溶液2N,55mlで処理した。酢酸エチル120mlを加えて、この混合物を分液漏斗へ移して振り混ぜた。有機相を採取して、等量の水で洗浄した。この酢酸エチル相を採取して、水相を酢酸エチル2x100mlで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過して真空で濃縮して、所望されるもの33.98gを純粋な灰白色の固形物として得た。230me。工程3.2-2,4-ジフルオロ-6-メチル-フェニル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾールの製造4,4-ジメチル-2-2,4,6-トリフルオロフェニル-4,5-ジヒドロオキサゾール16.8g,73.3ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン150ml中の冷却氷浴溶液へ臭化メチルマグネシウムの溶液73.3ml,エーテル中3Mをゆっくりした滴下により加えた。この混合物を0°Cで2時間撹拌してから、周囲温度へ6時間にわたり温めた。この反応を塩化アンモニウムの飽和水溶液30mlの添加によって慎重に止めて、この材料を水200mlと酢酸エチル150mlに取り、分液漏斗へ移して、有機相を採取した。有機相を水200mlで洗浄して、この酢酸エチル相を採取した。水相を酢酸エチル2x120mlで逆抽出して有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望の生成物16.31gを淡黄色のオイルとして得た。226me。工程4.2-[4-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル-3-フルオロ-5-メチル-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造2-2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール14.84g,65.9ミリモル及びイソブチロニトリル9.11g,132ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン130ml溶液を含有するフラスコをアルゴン雰囲気下に-15~-20°Cアセトニトリル/ドライアイス浴へ冷やした。カリウムビストリメチルシリルアミドの溶液171ml,トルエン中0.5Mをゆっくりした滴下により加えた。この混合物を-15°Cで30分間撹拌してから、15°Cへ約1.5時間にわたり徐々に温めた。この材料を塩化アンモニウムの飽和水溶液100mlの添加により反応停止させた。水80mlとジエチルエーテル50mlを加えて、この材料を分液漏斗へ移して、有機相を採取した。これを等量の水で洗浄して、有機相を採取した。水相をエーテル2x100mlで逆抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この材料を60酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、半純粋な生成物18g,純度75を黄金色のオイルとして得た。材料をそのまま後続の工程に使用した。275me。工程5.ヨウ化2-4-2-シアノプロピル-2-イル-2-フルオロ-6-メチルフェニル-3,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-3-イウムの製造2-[4-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール-2-イル-3-フルオロ-5-メチル-フェニル]-2-メチル-プロピオニトリル23.86g,純度60,52.2ミリモルの乾燥アセトニトリル237ml溶液へヨウ化メチル37g,261ミリモルを10分にわたる滴下により加えた。この混合物を63°Cへ加熱した油浴へ移して、一晩撹拌した。このフラスコを周囲温度へ冷やしてから氷浴で冷やして、固体の沈殿生成物をデカントによって採取して、所望の生成物21.9gを、静置時に淡黄色になる、灰白色の固形物として得た。材料をそのまま次の工程に使用した。工程6.4-シアノ-ジメチル-メチル-2-フルオロ-6-メチル-安息香酸の製造フラスコにヨウ化2-4-2-シアノプロピル-2-イル-2-フルオロ-6-メチルフェニル-3,4,4-トリメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-3-イウム21.9g,52.7ミリモルとメタノール89mlを入れた。このスラリーへ水酸化ナトリウム10.5g,263ミリモルの水178ml溶液を加えて、この材料を油浴において80°Cで加熱した。この混合物を60分間激しく撹拌してから、トルエン120mlを加えた。この混合物を撹拌して、油浴中で5分間振り混ぜた。まだ熱いうちにこの材料を分液漏斗へ移して、水相を採取した。これを1.5N塩酸水溶液でpH=1へ酸性化した。酢酸エチル25mlと水5mlを加えて、この混合物を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル2x40mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、半純粋な生成物5.4gを淡黄色の固形物として得た。220me。工程7.4-シアノ-ジメチル-メチル-2-フルオロ-6-メチル-ベンズアミドの製造4-2-シアノプロパン-2-イル-2-フルオロ-6-メチル安息香酸14g,35ミリモル、純度75を乾燥テトラヒドロフラン100mlに取った。これへ1,1’-カルボニルジイミダゾール11.2g,69.1ミリモルを4つの等しい分量で15分にわたり加えた。この混合物を2.5時間撹拌してから、水酸化アンモニウムの28水溶液20.4mlを滴下により加えた。この材料を4時間撹拌してから減圧下に濃縮して、揮発物質の90を除去した。残渣を水80mlとジクロロメタン80mlに取って、分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相をジクロロメタン3x60mlで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過して真空で濃縮して、生じる半固形物を熱いジクロロメタン/ヘキサンからの摩砕により精製して、所望の生成物10.71g,純度80をわずかに不純な灰白色の固形物として得た。221me。工程8.4-シアノ-ジメチル-メチル-N-[1-ジメチルアミノ-メト-E-イリデン]-2-フルオロ-6-メチル-ベンズアミドの製造250ml丸底フラスコにテトラヒドロフラン61ml中の4-2-シアノプロパン-2-イル-2-フルオロ-6-メチルベンズアミド8.71g,31.6ミリモル、純度80及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール7.26ml,51.4ミリモルを入れて、不均質な黄色の懸濁液を得た。この反応混合物を63°C油浴まで加熱して、3時間撹拌した。この混合物をロータリーエバポレータで濃縮してから、ヘキサン80mlに取った。この混合物を数分間激しく撹拌すると、白色の沈殿が生成した。この生成物を濾過によって採取し、ヘキサンでよく濯いで、生成物7.02gを白色の固形物として得た。276me。工程9.2-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルの製造4-シアノ-ジメチル-メチル-N-[1-ジメチルアミノ-メト-E-イリデン]-2-フルオロ-6-メチル-ベンズアミド10.66g,38.7ミリモルを乾燥テトラヒドロフラン100mlに取って、55°Cへ加熱した油浴に入れた。カリウムtert-ブトキシドの溶液58.1ml,テトラヒドロフラン中1Mを滴下漏斗より15分にわたり滴下した。この反応混合物を62°Cまで加熱して、2時間撹拌した。生じる濃厚な懸濁液を周囲温度へ冷やして、濃塩酸5.3mlで滴下により処理した。水30mlを加えて、この材料を分液漏斗へ移した。有機相を採取して、塩水溶液25mlで洗浄した。水相を酢酸エチル25mlで逆抽出して、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を熱いジクロロメタン/ヘキサンより結晶させて、所望の生成物5.91gを灰白色の固形物として得た。231me。工程10.2-[2-3-ブロモ-2-ホルミル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造2-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリル250mg,1.09ミリモル、2,6-ジブロモベンズアルデヒド459mg,1.74ミリモル、及び重炭酸ナトリウム182mg,2.17ミリモルの乾燥ジメチルスルホキシド8ml溶液を真空下に置いて、アルゴンで逆充填したさらに2回繰り返す。これへヨウ化銅207mg,1.09ミリモルを加えて、このフラスコを真空にして、アルゴンで逆充填したさらに2回繰り返す。この混合物を油浴において110°Cまで加熱して、3.5時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル40mlと水40mlに取った。この二相性の材料をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく濯いだ。濾液と洗液を分液漏斗へ移して、有機相を採取した。これを等量の50希釈塩水溶液で洗浄して、この酢酸エチル相を採取した。水相を酢酸エチル2x30mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を1メタノール/ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのHPLCによって精製して、所望の生成物285mgを淡黄色の固形物として得た。413415me。工程11.2-[8-フルオロ-2-2-ホルミル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン143mg,0.41ミリモル、ビスピナコラートジボロン135mg,0.53ミリモル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルキサントホス,29mg,0.061ミリモル、及び酢酸カリウム120mg,1.23ミリモルを乾燥ジオキサン6.4mlに取って、真空下に置いて、アルゴンで逆充填した5回繰り返す。これへ酢酸パラジウム10mg,0.045ミリモルを加えて、このフラスコを真空にして、アルゴンで逆充填した5回繰り返す。この混合物を油浴において100°Cまで加熱して、16分間撹拌した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、このフラスコの粗製の中身を濾過しセライトに通して、3mlのジオキサンで十分に濯ぐ、以下の試薬の真空脱気溶液を含有する第二のフラスコアルゴンバルーン下で110°Cの油浴に浸すへ入れた:n-ブタノール0.5ml、ジオキサン2.1ml、及び水2mlの混合物中の2-2-3-ブロモ-2-ホルミルフェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパンニトリル169mg,0.41ミリモル、炭酸カリウム283mg,2.04ミリモル、トリシクロヘキシルホスフィン35.1mg,0.125ミリモル、及びビスジベンジリデンアセトンパラジウム35mg,0.061ミリモル。このフラスコを1時間撹拌して加熱してから周囲温度へ冷やした。この粗製の反応混合物をセライトのショートプラグに通して濾過し、酢酸エチルでよく濯いだ。合わせた濾液及び洗液へ水30mlを加えて、この材料を分液漏斗中で振り混ぜた。有機相を採取して、水相を酢酸エチル2x20mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を1~9メタノール/ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのHPLCによって精製して、所望の生成物224mgを淡黄色の固形物として得た。646me。実施例15工程12.2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造2-[8-フルオロ-2-2-ホルミル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリル224mg,0.35ミリモルのメタノール2.8ml及びジクロロメタン4.3ml中の溶液を氷浴中で冷やした。これへホウ水素化ナトリウム65mg,1.7ミリモルの水0.75ml溶液をゆっくりした滴下により加えた。この混合物を10分間撹拌して、追加のホウ水素化ナトリウムを上記に記載のようにさらに2回、20分にわたり加えた。この二相性の反応溶液より上部の水相を慎重に取り出した。メタノール1mlを加えて、速やかに撹拌しながら、さらに3回のホウ水素化ナトリウム水溶液の添加を上記に記載のように約25分にわたり行った。水60mlとジクロロメタン60mlを加えて、この材料を分液漏斗へ移して、有機相を採取した。これを等量の50希釈塩水溶液で洗浄して、ジクロロメタン相を採取した。水相をジクロロメタン2x40mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を1~8メタノール/ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのHPLCによって精製して所望の生成物を得て、これを熱いジクロロメタン/ヘキサンからの結晶化によってさらに精製して、所望の生成物120mgを白色の固形物として得た。650me1HNMRδppm181353381383391392426445662700722733742753757765770778841847870。スキームEI-16の製造本実施例は、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-S-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの合成を例解する。工程1.2-クロロ-5-S-1-オキシラニルメトキシ-ピリジンの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-クロロピリジン-3-オール2.116g,16.3ミリモル、トリフェニルホスフィン5.14g,19.6ミリモル、及びR-オキシラン-2-イルメタノール1.21g,1.08ml,16.3ミリモルをTHF75.0mlと合わせて、無色の溶液を得た。0°Cへ冷やした。DEAD3.41g,3.1ml,19.6ミリモルを加えた。この反応混合物をそのまま25°Cへ至らしめて、30時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,ヘキサン中5~25EtOAcに続いてフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,DCM中0.5~1MeOHによって精製して、所望の生成物1.8g,59を白色の固形物として得た。186me。工程2.S-1-6-クロロ-ピリジン-3-イルオキシ-3-メトキシ-プロパン-2-オールの製造125mL丸底フラスコにおいて、S-2-クロロ-5-オキシラン-2-イルメトキシピリジン1.8g,9.7ミリモルをMeOH5.88mlと合わせて、無色の溶液を得た。0°Cへ冷やした。三フッ化ホウ素エーテラート138mg,123μl,970μモルを加えた。そのまま室温へ温めた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,ヘキサン中0~60EtOAcによって精製して、所望の生成物1.37g,68をオイルとして得た。218me。工程3.5-[S-2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-3-メトキシ-プロポキシ]-ピリジン-2-イルアミンの製造S-1-6-クロロピリジン-3-イルオキシ-3-メトキシプロパン-2-オール1.37g,6.29ミリモルとイミダゾール857mg,12.6ミリモルをDMF20ml中で合わせた。DMAP115mg,944μモルに続いてTBDMS-Cl1.23g,8.18ミリモルを加えた。この反応物を25°Cで一晩撹拌した。この反応混合物を150mLH2Oへ注いで、ジエチルエーテル4x100mLで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘキサン中0~15EtOAcによって精製して、1.81gのS-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシプロポキシ-2-クロロピリジン5.4ミリモルを得て、これを密封管において14mLのTHFに溶かした。それへ2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル380mg,1.08ミリモルを加えて、淡黄色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで脱気した。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0497mg,542μモルに続いてLiHMDSTHF中1M溶液の16.3mL,16.3ミリモルを加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に置いて、密封した。この反応混合物を90°Cまで加熱して、15時間撹拌した。この反応は、LCMSによれば完了していた。この混合物を冷やして、EtOAcで希釈した。この反応混合物を150mL飽和NH4Clへ注いで、EtOAc4x75mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料を段階的勾配でのフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,ヘキサン中20~70EtOAcによって精製して、所望の生成物1.09gを得た。313me。工程4.4-{5-[S-2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-3-メトキシ-プロポキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造50mL丸底フラスコにおいて、S-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシプロポキシ-ピリジン-2-アミン340mg,1.09ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン292mg,1.31ミリモル、及び炭酸セシウム1.06g,3.26ミリモルをジオキサン25ml中で合わせて、橙色の懸濁液を得た。4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン94.4mg,163μモルに続いてトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム049.8mg,54.4μモルを加えた。この反応溶液をアルゴンで10分間脱気して、95~105°Cで48時間温めた。生じる反応混合物を200mlDCMで希釈した。MgSO4を加えた。この懸濁液を濾過して、DCMで数回洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘキサン中10~25EtOAcによって精製して、所望の生成物451mg,91を白色の固形物として得た。455me。工程5.6-tert-ブチル-2-[3-5-{5-[S-2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-3-メトキシ-プロポキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル]-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造50mL試験管において、S-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシプロポキシピリジン-2-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン178mg,391μモルと酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル332mg,469μモルをn-ブタノール4ml中で合わせて、橙色の溶液を得た。1mLの水を加えて、この反応混合物をアルゴンでパージした。キサントホス18.6mg,39.1μモルと三塩基性リン酸カリウム166mg,782μモルを加えた。この反応混合物にアルゴンを泡立てて5分間通した後で、ビスジベンジリデンアセトン-パラジウム011.2mg,19.6μモルを加えた。生じる懸濁液を油浴において110°Cで1.5時間加熱した。LCMSによれば、S-4-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシプロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オンは残っていなかった。LCMSによって、2種の主要生成物、アセチル化生成物と脱アセチル化生成物を観測した。この反応混合物をそのまま25°Cへ一晩冷やした。この反応混合物を濃縮して少量とし、75mLH2Oへ注いで、EtOAc3x75mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ヘキサン中20~60EtOAcによって精製して、2種の生成物ピークを得た。これらを合わせて濃縮して、290mgのアセチル化生成物と脱アセチル化生成物の1:1混合物を得た。この混合物を15mLTHFに取って、2mLの1NNaOHで処理した。この反応混合物を60°Cまで加熱して、20時間撹拌した。tlcによれば、ほとんど完了していた。この反応混合物を100mLH2Oへ注いで、EtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘキサン中20~70EtOAcによって精製して、217mg収率75の所望の生成物を得た。745me。実施例16工程6.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-S-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造100mL丸底フラスコにおいて、S-6-tert-ブチル-2-3-5-5-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-3-メトキシプロポキシピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-8-フルオロフタラジン-12H-オン214mg,287μモル、当量:1.00をTHF6.0mlと合わせて、黄色の溶液を得た。TBAFTHF中1M溶液の500μl,500μモルを加えて、生じる溶液を25°Cで1時間撹拌した。LCMSによれば、この反応は完了していた。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、EtOAc1x75mLで抽出した。エマルジョンが生じた。飽和NaClを加えて、EtOAc層を分離させた。DCMで2回抽出した。LCMSによれば、水相に生成物は残っていなかった。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中0.5~4MeOHによって精製して、ガラスを得た。このガラスをEtOAc/ヘキサンに取って濃縮して半固形物を得て、これをエーテルで摩砕した。生じる白色の固形物をエーテル/ヘキサンで洗浄して、112mgの純粋な生成物を白色の粉末として得た。631me1HNMRδppm144344353364391403411413422442698728735743762764769806827832848。実施例176-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-R-2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造工程1においてR-オキシラン-2-イルメタノールにS-オキシラン-2-イルメタノールを代用すること以外は実施例16に類似した手順による製法によって、所望の生成物107mgを白色の粉末として得た。631me1HNMRδppm144344353363391402412414422442699732745761764769806829832847。スキームFI-18の製造本実施例は、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの合成を例解する。工程1.2-クロロ-5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジンの製造100mL丸底フラスコをアルゴン雰囲気下に置いて、真空によってアルゴンで脱気した。このフラスコへ溶媒ヘキサン4mlとトルエン12mlを加えた。N,N-ジメチルエタノールアミン1.07g,1.21ml,12.0ミリモルを加えた。この反応混合物を0°Cへ冷やした。N-ブチルリチウムヘキサン中2.5Mの8.66mL,21.6ミリモルを加えた。この反応混合物を0°Cで30分間撹拌した。この反応混合物を-20°Cへ冷やした。S-3-1-メチルピロリジン-2-イルピリジン650mg,0.64ml,4.01ミリモルを加えた。この反応混合物を-20°Cで1時間撹拌した。この反応混合物を-78°Cへ冷やして、トルエン8ml中のヘキサクロロエタン3.8g,16.0ミリモルを加えた。この反応混合物を-78°Cで1時間撹拌した。この反応を冷たいまま飽和NaHCO34mLで止めた。LCMSは、この反応により、所望の位置異性体が、所望されない6-クロロピリジン生成物に優って6:1の比で得られたことを示した。この反応混合物を50mLH2Oへ注いで、DCM3x125mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘキサン中0~55EtOAcによって精製して、所望の生成物467mg,59を得た。1HNMRδppm156205216240309317329723732768830。工程2.5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミンの製造75mL密封管において、S-2-クロロ-5-1-メチルピロリジン-2-イルピリジン622mg,3.16ミリモルと2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル222mg,633μモルをTHF15mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで脱気した。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0290mg,316μモルを加えた。LiHMDSTHF中1M溶液の9.49mL,9.49ミリモルを加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に置いて、密封した。この反応混合物を90°Cまで加熱して、15時間撹拌した。tlcによれば、反応は完了していた。この反応混合物を室温へ冷やして、EtOAcで希釈した。この反応混合物を150mL飽和NH4Clへ注いで、EtOAc4x75mLで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料を段階的勾配でのフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,10~5060:10:1CH2Cl2:メタノール:NH4OH/CH2Cl2によって精製して、所望の生成物560mg,99を得た。1HNMRδppm157203204239292314329440651747795。工程3.6-クロロ-2-メチル-4-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンの製造50mL丸底フラスコにおいて、5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミン560mg,3.16ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン847mg,3.79ミリモル、及び炭酸セシウム3.09g,9.48ミリモルをジオキサン25mlと合わせて、橙色の懸濁液を得た。4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン274mg,474μモル、当量:0.15に続いてトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0145mg,158μモル、当量:0.05を加えた。この反応物をArで10分間脱気して、95~105°Cで4時間加熱した。アニリン出発材料は、残っていなかった。この反応混合物を200mlDCMで希釈した。MgSO4を加えて、撹拌した。この反応物を濾過して、濾過ケークをDCMで数回洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,DCM中1~2MeOHによって精製して、所望の生成物522mg,52を得た。320me。実施例18工程4.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造50mL丸底フラスコにおいて、S-6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピロリジン-2-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン125mg,0.39ミリモルと酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル331mg,468μモルをBuOH4mlと合わせて、橙色の溶液を得た。1mLの水を加えた。アルゴンでパージした。キサントホス18.6mg,39.0μモルと三塩基性リン酸カリウム166mg,780μモルを加えた。アルゴンを泡立てて10分間通した。ビスジベンジリデンアセトン-パラジウム011.2mg,19.5μモルを加えた。生じる反応混合物をアルゴンでパージして、油浴において110°Cで1.5時間温めた。2種の主要生成物、アセチル化生成物と脱アセチル化生成物をLCMSによって観測した。この反応物をそのまま室温へ一晩冷やしてから、濃縮して少量にした。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、EtOAc3x75mLで抽出した。有機層を塩水で洗浄してMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中1~5MeOHによって精製して、2つのピークを得た。この2つのピークを合わせて濃縮して、238mgのアセチル化生成物と脱アセチル化生成物の1:1混合物を得た。この混合物を15mLTHFに取って、2mLの1NNaOHで処理した。この反応混合物を60°Cまで加熱して、25時間撹拌した。tlcによれば、この反応はほとんど完了していた。この反応混合物を100mLH2Oへ注いで、EtOAc2x50mLとDCM1Xで抽出した。水相には生成物が残っていなかった。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中1~5MeOHによって2回精製して、酢酸エチル/ヘキサンでの摩砕を続けて、57mgの純粋な生成物を得た。610me。実施例196-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造工程1においてS-3-1-メチルピロリジン-2-イルピリジンにR-3-1-メチルピロリジン-2-イルピリジンを代用すること以外は実施例18に類似した手順による製法によって、所望の生成物78mgを白色の粉末として得た。610me。I-20の製造工程1.6-アジド-N,N-ジメチル-ニコチンアミドの製造500mL丸底フラスコにおいて、6-クロロ-N,N-ジメチルニコチンアミド8.15g,44.1ミリモルをDMF50.0mlと合わせて、茶褐色の溶液を得た。アジ化ナトリウム3.44g,53.0ミリモルを加えて、この反応混合物を120°Cまで加熱して、60時間撹拌した。この反応混合物を100mLH2Oで希釈して、EtOAc2x200mLで抽出した。有機層を合わせ、H2O1x50mL、飽和NaCl1x100mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮して、黄色のオイルとした。MeOHを加えると、濃縮時に、この混合物全体が固化した。この粗生成物を真空下に一晩乾燥させた。このペースト状の固形物をEtOAc/Hexより再結晶させた。この固形物を濾過して最少量のヘキサンで洗浄した。この白色の粉末を真空下に45°Cで3時間乾燥させて、2.23g26の表題化合物を得た。1HNMRδ895809775315。工程2.6-アミノ-N,N-ジメチル-ニコチンアミドの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-アジド-N,N-ジメチルニコチンアミド2.26g,11.8ミリモルを酢酸エチル50ml及びメタノール30mlと合わせて、黄色の溶液を得た。10Pd/C200mg,1.88ミリモルを加えて、この反応混合物を2回真空にしてH2で充填した。この反応混合物をH2のバルーン圧下に25°Cで17時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾過ケークをMeOHで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、クリーム色の固形物を真空下に45°Cで3時間乾燥させて、表題化合物を定量的な収率で得た。166me1HNMRδ821759650469308。工程3.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[5-5-ジメチルカルバモイル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-ベンジルエステルの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ-N,N-ジメチルニコチンアミド1.053g,3.42ミリモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル2.2g,4.45ミリモル、及びCs2CO33.34g,10.3ミリモルをジオキサン20ml及び水2.00mlと合わせて、濃褐色の懸濁液を得た。この懸濁液をアルゴンでパージして、PdCl2DPPF83.8mg,103μモルを加えた。この反応混合物を85°Cまで加熱して、3時間撹拌した。25°Cへ冷やして、DCMで希釈した。Na2SO4を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケークをDCMで澄明になるまで洗浄して、茶褐色の濾液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、220g,DCM中0~5MeOHによって精製した。この生成物を不純なまま単離して、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、220g,100EtOAcによって再精製して、1.1412g52の表題化合物をクリーム色の固形物として得た。640me。実施例20工程4.6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ}-N,N-ジメチルニコチンアミドの製造500mL丸底フラスコにおいて、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-ジメチルカルバモイルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル1.142g,1.79ミリモルをジオキサン25ml及び1MLiOH10mlと合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この反応混合物を25°Cで17時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。残渣をDCMと水の間に分配した。エマルジョンが得られて、水性部分をDCMで徹底的に抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、120g,DCM中0~4MeOHによって精製して、0.471g44の表題化合物を白色の固形物として得た。598me1HNMRδ868846829779764769753763750747700443392311143。I-21の製造工程1.6-クロロ-4-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチン酸195mg,695μモル、4-メチルピペリジン-4-オール80.0mg,695μモル、HOBT138mg,903μモル、及びヒューニッヒ塩基269mg,364μl,2.08ミリモルをDMF13mlと合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。EDC173mg,903μモルを加えて、この反応混合物を100°Cまで加熱して、24時間撹拌した。追加の4-メチルピペリジン-4-オール80.0mg,695μモル、HOBT106mg,695μモル、及びEDC133mg,695μモルを2mlDMFとともに加えた。この反応混合物を100°Cまで加熱して、24時間撹拌した。この反応物を25°Cへ冷やして、水で反応を止めた。水層をEtOAc3x75mLで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl1x50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をDCM/MeOH9:1に取って、濾過した。この濾液を真空で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,DCM中0~10MeOHによって精製して、0.033g13の表題化合物を黄色の固形物として得た。378380me。工程2.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステルの製造10mLマイクロ波バイアルへジオキサン5ml及び水0.5ml中の6-クロロ-4-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン33mg,87.3μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル56.1mg,114μモル、及びCs2CO399.6mg,306μモルを加えた。この黄色の懸濁液をアルゴンでパージして、PdCl2DPPF7.13mg,8.73μモルを加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において125°Cで30分間加熱した。この反応物を25°Cへ冷やして、DCMで希釈した。Na2SO4を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケークを澄明になるまでDCMで洗浄して、この黄色の濾液を真空で濃縮して、表題化合物を褐色の固形物として定量的な収率で得た。708me。実施例21工程3.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル62mg,87.4μモルをジオキサン5ml及び1MLiOH1mlと合わせて、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を25°Cで5時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、DCMと水の間に分配した。水層をDCM2x25mLで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl1x10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中0~8MeOHによって精製し、灰白色の粉末として単離して、真空下に25°Cで3時間乾燥させた。この材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中0~4MeOHによって再精製して、0.008g14の表題化合物を白色の固形物として得た。668me1HNMRδ869839847829775743770699443391320387165143。I-22の製造工程1.6-6-ニトロ-ピリジン-3-イル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造25mL梨型フラスコにおいて、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル2.81g,14.2ミリモル、5-ブロモ-2-ニトロピリジン2.88g,14.2ミリモル、及びTEA1.58g,2.17ml,15.6ミリモルをDMSO12mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物を90°Cまで加熱して、40時間撹拌した。25°Cへ冷やして、この反応混合物を50mLH2Oで希釈して、EtOAc3x50mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl1x50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この紫色のオイルを粗製のまま後続の還元に使用した。321me。工程2.6-6-アミノ-ピリジン-3-イル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造500mL梨型フラスコにおいて、6-6-ニトロピリジン-3-イル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル4.54g,14.2ミリモル及び10Pd/C662mg,6.22ミリモルを酢酸エチル150ml及びメタノール50mlと合わせて、黒色の懸濁液を得た。この混合物を2回真空にしてH2で充填してから、H2のバルーン圧下に25°Cで一晩撹拌した。この混合物をセライトで濾過して、濾過ケークをMeOHで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、紫色の油状固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,DCM中0~4MeOHによって精製して、1.29g31の表題化合物を不純な濃赤色の固形物として得た。291me。工程3.6-[6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ピリジン-3-イル]-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-6-アミノピリジン-3-イル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル870mg,3.00ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン670mg,3.00ミリモル、キサントホス260mg,449μモル、Cs2CO32.93g,8.99ミリモル、及びPd2dba3137mg,150μモルをジオキサン25.0mlと合わせて、濃褐色の溶液を得た。この反応混合物をアルゴン下に100°Cまで加熱して、20時間撹拌した。この反応物を25°Cへ冷やし、DCMで希釈して、Na2SO4を加えた。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをDCMで洗浄して、この濾液を真空で濃縮して、濃褐色の半固形物とした。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、220g,DCM中0~5MeOHによって精製した。不純な材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、220g,DCM中0~4MeOHによって再精製して、0.320g25の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。433435me1HNMRδ812808765682412401380145。工程4.6-6-{6-[2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-イル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル300mg,693μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル445mg,901μモル、及びCs2CO3677mg,2.08ミリモルをジオキサン20ml及び水2.00mlと合わせて、黄色の懸濁液を得た。このフラスコを真空にしてアルゴンで充填して、PdCl2DPPF17.0mg,20.8μモルを加えた。この反応混合物を85°Cまで加熱して、アルゴン下に3時間撹拌した。追加のPdCl2DPPF17mg,20.8μモルを加えて、この反応混合物を85°Cまで加熱して、60時間撹拌した。25°Cへ冷やして、DCMで希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、この濾液をNa2SO4で乾燥させた。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この茶褐色の固形物を粗製のまま後続の反応に使用した。765me。工程5.6-6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-イル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-6-6-2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル530mg,693μモルをジオキサン15ml及び1MLiOH3mlと合わせて、濃褐色の溶液を得た。この反応混合物を25°Cで4時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、220g,DCM中0~4MeOHによって精製して、0.169g34の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。723me1HNMRδ836826819737769684694680439408396385142139。工程6.6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプト-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル169mg,234μモルをDCM10ml及びTFA2mlと合わせて、黄色の溶液を得た。この反応混合物を25°Cで21時間撹拌した。真空で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物として定量的な収率で得た。623me。実施例22工程7.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-6-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプト-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造25mL丸底フラスコにおいて、2-3-5-5-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロフタラジン-12H-オン146mg,234μモル、30ホルムアルデヒド42.2mg,38.8μl,1.41ミリモル、及びシアノホウ水素化ナトリウム177mg,2.81ミリモルをメタノール9mlと合わせて、橙色の溶液を得た。この反応混合物を25°Cで4時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮し、10mL0.1MNaOHで希釈して、DCM3x15mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,DCM中0~10MeOHによって精製した。この淡黄色の粉末を真空下に25°Cで3時間乾燥させて、0.33g22の表題化合物を得た。637me1HNMRδ837828813738771675693440396388347237142。I-23の製造工程1.5-ブロモ-2-2,2,5,5-テトラメチル-[1,2,5]アザジシロリジン-1-イル-ピリジンの製造500mLの3つ首フラスコにおいて、5-ブロモピリジン-2-アミン5g,28.9ミリモルをTHF80mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。-78°Cへ冷やして、ヘキサン中のn-ブチルリチウム18.2ml,29.2ミリモルをシリンジより加えた。この反応物を-78°Cで1時間撹拌してから、1,2-ビスクロロジメチルシリルエタン6.22g,28.9ミリモルを15分にわたり滴下した。-78°Cで90分間撹拌後、ヘキサン中のn-ブチルリチウム18.2ml,29.2ミリモルを加えた。この反応物をそのまま25°Cへ温めて、2時間撹拌した。この反応混合物を50mL飽和NaClで希釈して、ジエチルエーテル2x200mLで抽出した。有機層を合わせ、H2O1x25mL、飽和NaCl1x25mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製の茶褐色のオイルを真空蒸留1mmHg,170°Cによって精製した。この生成物を冷却時に固化させて、4.89g54の表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。1HNMRδ815747647083024038。工程2.5-エチルチオピリジン-2-アミンの製造100mL丸底フラスコにおいて、5-ブロモ-2-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン-1-イルピリジン519mg,1.65ミリモル、エタンチオール102mg,122μl,1.65ミリモル、キサントホス47.6mg,82.3μモル、及びヒューニッヒ塩基425mg,575μl,3.29ミリモルをジオキサン10.0mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。Pd2dba337.7mg,41.1μモルを加えて、この混合物を真空にして、アルゴンで充填した。この反応混合物を110°Cまで加熱して、アルゴン下に17時間撹拌した。この混合物を25°Cへ冷やして、真空で濃縮した。残渣を1MHClとエーテルの間に分配した。分離させて、水相を3MNaOHで塩基性にした。水層をEtOAc2x125mLで抽出した。有機層を合わせ、H2O1x50mL、飽和NaCl1x25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮して、橙色のオイルとした。このオイルを真空下に25°Cで一晩乾燥させて橙色のゴムを得て、これを粗製のまま後続の酸化に使用した。155me。工程3.5-エタンスルホニル-ピリジン-2-アミンの製造250mL丸底フラスコにおいて、5-エチルチオピリジン-2-アミン254mg,1.65ミリモル、TFA376mg,254μL,3.29ミリモル、及びm-CPBA625mg,3.62ミリモルをDCM6mLと合わせて、淡黄色の溶液を得た。この反応混合物を0°Cで2時間撹拌した。この濃厚な懸濁液をNa2SO3水溶液で反応を止めて、DCMで希釈した。相を分離させて、水層をDCM2x20mLで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO31x15mL、飽和NaCl1x15mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ヘプタン中0~90EtOAcによって精製して、0.183g60の表題化合物を白色の粉末として得た。187me1HNMRδ853782655523309129。工程4.6-クロロ-4-5-エタンスルホニル-ピリジン-2イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、5-エチルスルホニルピリジン-2-アミン183mg,983μモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン263mg,1.18ミリモル、キサントホス85.3mg,147μモル、及びCs2CO3960mg,2.95ミリモルをジオキサン10mLと合わせて、淡褐色の懸濁液を得た。このフラスコを真空にして、アルゴンで充填した。Pd2dba345.0mg,49.1μモルを加えて、この反応混合物をアルゴン下に100°Cで20時間撹拌した。25°Cへ冷やして、DCMで希釈した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、濾過ケークを澄明になるまでDCMで洗浄した。この濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,DCM中0~2MeOHによって精製して、0.323g25の表題化合物を黄褐色の粉末として得た。329331me1HNMRδ1018878812774369332111。工程5.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[5-5-エタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ベンジルエステルの製造250mL丸底フラスコにおいて、6-クロロ-4-5-エチルスルホニルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン79mg,240μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル154mg,312μモル、及びCs2CO3235mg,721μモルをジオキサン10ml及び水1mlと合わせて、淡黄色の懸濁液を得た。この混合物を真空にして、アルゴンで充填した。PdCl2DPPF9.81mg,12.0μモルを加え、この反応混合物をアルゴンでパージして、85°Cまで60時間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈して、セライトに通して濾過した。濾過ケークを澄明になるまでDCMで洗浄した。この濾液をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮して、濃褐色のオイルを得た。この茶褐色のオイルを粗製のまま後続の反応に使用した。659me。実施例23工程6.6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-エタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-エチルスルホニルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル159mg,241μモルをジオキサン5ml及び1MLiOH1mlと合わせて、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を25°Cで18時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水とDCMの間に分配した。有機層をMgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中0~4MeOHによって精製して、0.039g54の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。617me1HNMRδ885879863830806743773707445394315144133。実施例246-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[5-プロパン-2-スルホニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造工程2においてエタンチオールにプロパン-2-チオールを代用すること以外は実施例23に類似した手順による製法によって、0.033g12の表題化合物を黄褐色の固形物として得た。633me1HNMRδ881873879862829804743770707445459394321144134。I-25の製造工程1.2-6-アミノピリジン-3-イルチオ-エタノールの製造100mL丸底フラスコにおいて、5-ブロモ-2-2,2,5,5-テトラメチル-1,2,5-アザジシロリジン-1-イルピリジン502mg,1.59ミリモル、2-メルカプトエタノール124mg,112μl,1.59ミリモル、キサントホス46.1mg,79.6μモル、及びヒューニッヒ塩基411mg,556μl,3.18ミリモルをジオキサン10.0mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。Pd2dba336.4mg,39.8μモルを加えて、この混合物を真空にして、アルゴンで充填した。この反応混合物を110°Cまで加熱して、アルゴン下に17時間撹拌した。この反応混合物を25°Cへ冷やし、真空で濃縮して、1MHClとEtOAcの間に分配した。分離させて、3MNaOH水溶液で塩基性にした。水層をEtOAc3x125mLで抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl1x25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この固形物を真空下に25°Cで21時間乾燥させて、0.259g96の表題化合物を得た。1HNMRδ794745640603620477337351267276。実施例25工程2.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシエチルチオ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、2-6-アミノピリジン-3-イルチオエタノール247mg,1.45ミリモル、酢酸2-5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルベンジル806mg,1.45ミリモル、キサントホス126mg,218μモル、及びCs2CO31.42g,4.35ミリモルをジオキサン20mlと合わせて、茶褐色の懸濁液を得た。この反応物を真空にして、アルゴンで充填した。Pd2dba366.4mg,72.5μモルを加えて、この反応混合物を100°Cまで加熱して、アルゴン下に17時間撹拌した。25°Cへ冷やしてDCMで希釈した。この反応混合物をセライトで濾過して、濾過ケークを澄明になるまでDCMで洗浄した。この濾液を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,DCM中0~3MeOHによって精製した。この材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘプタン中0~50アセトンによって再精製し、真空で濃縮して白色の粉末として、真空下に25°Cで一晩乾燥させた。この生成物をジオキサン15mlに取って、1MLiOH3mlを加えた。この反応物を25°Cで17時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。残渣を15mLDCMと15mLH2Oで希釈した。水層をDCM2x20mLで逆抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘプタン中0~50アセトンによって精製して、0.061g7の表題化合物を白色の粉末として得た。603me1HNMRδ861842838829773765760753757745751695443392374304143。実施例266-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-{5-[5-2-ヒドロキシエタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造100mL丸底フラスコにおいて、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-5-5-2-ヒドロキシエチルチオピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニルフタラジン-12H-オン45mg,74.7μモルをDCM4mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。この混合物を0°Cへ冷やして、TFA17.0mg,11.5μl,149μモルとm-CPBA28.3mg,164μモルを加えた。この反応物を0°Cで3時間撹拌した。この反応を飽和Na2SO3と1MNaOHで止めた。DCMエマルジョンで希釈して分離させた。水層をDCM3x20mLで逆抽出した。有機層を合わせ、飽和NaCl1x15mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,ヘプタン中0~50アセトンによって精製して、0.010g22の表題化合物を白色の粉末として得た。634me1HNMRδ887880866830807745768708445401409393334342144。I-27の製造実施例276-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンHCl工程1.DMSO10.0ml中の5-ブロモ-2-ニトロピリジン1.0g,4.93ミリモル、当量:1.00へ1-イソプロピルピペラジン632mg,4.93ミリモル、当量:1.00を加えて、生じる溶液を70°Cで18時間加熱した。この溶液を室温へ冷やした。この溶液を50mlの水で希釈した。生じる固形物を濾過した。この固形物を水で洗浄して真空下に乾燥させた。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,0~3MeOH/DCM勾配によって精製して、1-イソプロピル-4-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン788mg,64を得た。LCMSESI実測値MH251。工程2.250mL丸底フラスコにおいて、EtOH40ml中の1-イソプロピル-4-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン788mg,3.15ミリモル、当量:1.00をパラジウム担持カーボンDeGussa78.2mg,735μモル、当量:0.233と合わせた。この混合物を水素で2回真空にしてから、水素雰囲気下に18時間撹拌した。この溶液をセライトに通して濾過し、このセライトを新鮮なエタノールで濯いだ。溶媒を減圧下に蒸発させて、5-4-イソプロピルピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン425mg,61を得た。LCMSESI実測値MH221。工程3.50mL丸底フラスコにおいて、5-4-イソプロピルピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン200mg,908μモル、当量:1.00、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン243mg,1.09ミリモル、当量:1.2、及び炭酸セシウム887mg,2.72ミリモル、当量:3をジオキサン20mlと合わせて、橙色の懸濁液を得た。4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン78.8mg,136μモル、当量:0.15を加えた。トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム041.6mg,45.4μモル、当量:0.05を加えた。この溶液をArで10分間脱気した。この溶液を95~105°Cで48時間加熱した。この溶液を200mlDCMで希釈した。MgSO4を加えて、この懸濁液を10分間撹拌した。この固形物を濾過して、DCMで数回洗浄した。有機相を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,50~100EtOAc/ヘキサン勾配によって精製して、6-クロロ-4-5-4-イソプロピルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン273mg,83を得た。LCMSESI実測値MH363。工程4.6-クロロ-4-5-4-イソプロピルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン123mg,340μモル、当量:1.2、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル140mg,283μモル、当量:1.00、三塩基性リン酸カリウム180mg,850μモル、当量:3.00、及びキサントホス13.5mg,28.3μモル、当量:0.10をジオキサン10mlと水1.0mLに溶かした。この反応物をArで脱気した。Pd2dba313.0mg,14.2μモル、当量:0.05を加えて、この反応物をマイクロ波において125°Cまで30分間加熱した。この溶液をMgSO4で乾燥させて濾過した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,0~5MeOH/DCM勾配によって精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-4-イソプロピルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル153mg,78を得た。LCMSESI実測値MH695。工程5.THF2.0ml中の酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-4-イソプロピルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル153mg,220μモル、当量:1.00へ1NNaOHの水溶液2.0mL,2.00ミリモル、当量:9.08を加えた。生じる溶液を60°Cで2時間加熱した。この混合物を室温へ冷やした。この溶液を飽和NaHCO3とDCMで希釈した。層を分離させた。水層をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。この溶液を濾過した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,0~5060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、クリーム色の固形物を得た。この固形物をEt2Oで摩砕した。この固形物を濾過してから、2mlDCMに溶かした。Et2O中1.0MHClの溶液2mlを加えた。固形物が生成した。この固形物を濾過して真空下に乾燥させて、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンHCl57.5mg,38を得た。LCMSESI実測値MH6531HNMRδppm128137308346376439741759773786806842850931。I-28の製造実施例286-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン工程1.100mLの3つ首フラスコにおいて、3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1g,5.24ミリモル、当量:1.00のTHF30.0ml溶液をTHF中1Mリチウムビストリメチルシリルアミド5.6ml,5.6ミリモル、当量:1.07で、78°Cで処理した。-78°Cで15分間撹拌後、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド2.27g,6.28ミリモル、当量:1.20のTHF10ml溶液を滴下した。次いで、この反応混合物を室温へ温めた。この反応を飽和NaHCO3水溶液の添加で止めてから、エチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、120g,0~30EtOAc/Hex勾配によって精製して、3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル880mg,53を得た。工程2.25mL丸底フラスコにおいて、3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル780mg,2.46ミリモル、当量:1.00をTHF20mlと合わせて、無色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで10分間パージした。炭酸カリウム1.72g,12.3ミリモル、当量:5.0、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン649mg,2.95ミリモル、当量:1.20、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム028.4mg,24.6μモル、当量:0.01、及び水200μlを加えた。この反応混合物を70°Cまで加熱して、16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3へ注いで、Et2Oで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,5060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCMによって精製して、3-6-アミノ-ピリジン-3-イル-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル538mg,84を得た。LCMSESI実測値MH262。工程3.3-6-アミノ-ピリジン-3-イル-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル538mg,2.06ミリモル、当量:1.00をメタノール20mlに溶かした。この溶液をアルゴン下に置いてから、パラジウム担持活性炭43.8mg,20.6μモル、当量:0.01で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素下に18時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルに通して濾過した。この濾液を濃縮して、残渣をメタノール12mlに溶かした。この溶液をアルゴンで10分間パージしてから、パラジウム担持活性炭Degussa43.8mg,20.6μモル、当量:0.01で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素下に18時間撹拌した。この反応混合物を45μmフリットに通して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、3-6-アミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル422mg,78を得た。LCMSESI実測値MH264。工程4.3-6-アミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル422mg,1.6ミリモル、当量:1.00、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン430mg,1.92ミリモル、当量:1.20、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン139mg,240μモル、当量:0.15、炭酸セシウム1.57g,4.81ミリモル、当量:3、及びトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム073.4mg,80.1μモル、当量:0.05をジオキサン10ml中で合わせた。この溶液をArで10分間脱気した。この混合物を100°Cで18時間加熱した。この溶液を室温へ冷やしてから、100mlDCMで希釈した。有機相を水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。この溶液を濾過した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,50~100EtOAC/Hex勾配によって精製して、3-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル325mg,50を得た。LCMSESI実測値MH406。工程5.3-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル160mg,394μモル、当量:1.00をギ酸6.0ml及び37ホルムアルデヒド12.0mlの溶媒混合物に溶かした。この溶液を70°Cで18時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やした。水を加えた。この反応混合物をDCMで1回抽出した。この水層へ固体のK2CO3をpH=14になるまでゆっくり加えた。続いて、生成した固形物を濾過した。この固形物を乾燥させて、6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン70mg,55を得た。LCMSESI実測値MH320。工程6.50mL試験管において、6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン69mg,216μモル、当量:1.00と酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル128mg,259μモル、当量:1.20をBuOH4mlと合わせて、橙色の溶液を得た。水1.0mlに続いてキサントホス10.3mg,21.6μモル、当量:0.1と三塩基性リン酸カリウム91.6mg,432μモル、当量:2を加えた。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム6.2mg,10.8μモル、当量:0.05を加えた。この溶液をアルゴンでパージした。この反応混合物を油浴において110°Cで1.5時間温めた。この溶液をそのまま室温へ冷やした。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、EtOAcで抽出した。有機層を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,50~10060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、生成物:酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの混合物1:7比、全量109mg,全体収率75を得た。LCMSESI実測値MH652610。工程7.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン106mg,163μモル、当量:1.00のTHF2.0ml中の混合物へ1NNaOH水溶液1.95ml,1.95ミリモル、当量:12.0を加えた。この溶液を60°Cまで18時間加熱した。この溶液を室温へ冷やした。この溶液を飽和NaHCO3とDCMで希釈した。層を分離させた。水層をDCMで3回抽出してから、Na2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した。生じる固形物をEt2Oで摩砕した。この固形物を濾過した。母液を蒸発させて、白色の固形物を得た。この固形物を減圧下に50°Cで18時間乾燥させて、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン41mg,41を得た。LCMSESI実測値MH6101HNMRδppm145186223260276300324342391443692740778826862。I-29の製造実施例296-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-1’イソプロピル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン工程1.50mL丸底フラスコにおいて、5-ブロモ-2-ニトロピリジン3.28g,16.2ミリモル、当量:1と4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル5g,16.2ミリモル、当量:1.00をジオキサン80.0mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。Cs2CO310.5g,32.3ミリモル、当量:2と3mLH2Oを加えた。この溶液をArで脱気した後で、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウムii1.13g,1.62ミリモル、当量:0.1を加えた。この反応混合物を80°Cまで加熱して、15時間撹拌した。この反応混合物を300mLH2Oへ注いで、EtOAc3x100mLで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄してMgSO4で乾燥させた。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、220g,10~100EtOAc/Hex勾配によって精製して、濃褐色の不純な固形物を得た。この固形物をEt2Oで摩砕して、4-6-ニトロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル685mg,69を黄褐色の固形物として得た。LCMSESI実測値MH306。工程2.250mL丸底フラスコにおいて、EtOH25.0ml及び酢酸エチル10ml中の4-6-ニトロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル632mg,2.07ミリモル、当量:1.00をパラジウム担持カーボン66.1mg,62.1μモル、当量:0.03と合わせた。この混合物を水素で2回真空にしてから、水素充填バルーンとともに22時間撹拌した。この水素を窒素に置き換えた。この溶液をセライトに通して濾過した。このセライトをEtOAcで数回洗浄した。真空で濃縮して、4-6-アミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル635mg,定量的な収率を得た。LCMSESI実測値MH278。工程3.4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン509mg,2.28ミリモル、当量:1.00、4-6-アミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル632mg,2.28ミリモル、当量:1.00、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン198mg,342μモル、当量:0.15、及び炭酸セシウム2.6g,7.98ミリモル、当量:3.5をアルゴン下でジオキサン20mlに懸濁させた。最後に、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0156mg,171μモル、当量:0.075を加えた。この反応混合物を90°Cまで18時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し;ジオキサンで洗浄して、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,20~50EtOAc/Hex勾配によって精製して、4-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル782mg,82を得た。LCMSESI実測値MH420。工程4.DCM20ml中の4-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル782mg,1.86ミリモル、当量:1.00へTFA2.12g,1.43ml,18.6ミリモル、当量:10を加えた。この反応混合物を窒素下に18時間撹拌した。真空で濃縮して、6-クロロ-2-メチル-4-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン474mg,80を得た。LCMSESI実測値MH320。工程5.6-クロロ-2-メチル-4-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン200mg,625μモル、当量:1.00及びアセトン799mg,1.01ml,13.8ミリモル、当量:22のMeOH5ml溶液へシアノホウ水素化ナトリウム39.3mg,625μモル、当量:1.00と酢酸656mg,625μl,10.9ミリモル、当量:17.5を加えた。この反応混合物をN2下に18時間撹拌した。追加のアセトン1mlに続いてTHF3mlを加えた。この反応混合物をN2下に2時間撹拌し続けた。追加のシアノホウ水素化ナトリウム19.7mg,313μモル、当量:0.50を加えた。この混合物を4時間撹拌した。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,50~10060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、6-クロロ-4-5-1-イソプロピルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン220mg,97を得た。LCMSESI実測値MH362。工程6.50mL試験管において、6-クロロ-4-5-1-イソプロピルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン220mg,608μモル、当量:1.00と1703-100288mg,608μモル、当量:1.00をBuOH12.9mlと合わせた。水3.24mlを加えた。キサントホス29.0mg,60.8μモル、当量:0.1と三塩基性リン酸カリウム258mg,1.22ミリモル、当量:2を加えた。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム17.5mg,30.4μモル、当量:0.05を加えた。この溶液をアルゴンでパージした。この反応物を油浴において100°Cで18時間温めた。この溶液を室温へ冷やした。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、EtOAcで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,50~10060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-1-イソプロピルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル248mg,59を得た。LCMSESI実測値MH694。工程7.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-1-イソプロピルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル248mg,357μモル、当量:1.00のTHF5.0ml溶液へNaOH4.29ml,4.29ミリモル、当量:12.0を加えた。この反応混合物を60°Cで18時間加熱した。この溶液を室温へ冷やしてから、飽和NaHCO3とDCMで希釈した。層を分離させた。水層をDCMで3回抽出した。有機層を合わせてから、Na2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この固形物をEt2Oで摩砕して真空下に乾燥させて、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-1’-イソプロピル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オン202mg,87を得た。LCMSESI実測値MH6521HNMRδppm110143184228250279303390442692740773817832860。I-30の製造2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウムの製造:気泡管、温度計、及び磁気撹拌子を取り付けた丸底フラスコに酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-クロロベンジル10g,24.8ミリモル、当量:1.00、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロラン9.46g,37.2ミリモル、当量:1.5、PdOAc269.7mg,310μモル、当量:0.0125、キサントホス296mg,621μモル、当量:0.025、及び酢酸カリウム5.29g,53.9ミリモル、当量:2.17を入れた。反応混合物を脱気3回した。MeTHFを加えてから、再び脱気3回した。この混合物を60°Cで一晩加熱した。反応は完了していなかった。反応温度を65°Cへ高めて、3時間撹拌した。HPLCは、この反応が完了していることを示した。この反応物を冷やして、2NHCl31.0ml,62.1ミリモル、当量:2.5を加えた。この混合物を半時間撹拌してから、セライトプラグに通過させて、黒色の材料を除去した。層を分離させた。有機層を水60.0g,60.0mlで洗浄してから濃縮して、重厚なオイルとした。このオイルをMeOH79.2g,100mlに溶かして、フッ化水素カリウム、3M溶液20.7ml,62.1ミリモル、当量:2.5で処理した。LCは、反応が一晩で完了していないことを示した。さらに0.5当量のKHF2を加えた。生じるスラリーを45°Cで3時間温めた。この混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を濾過によって単離した。ケークをメタノールで洗浄した。真空による乾燥の後で、2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム11.26g,23.7ミリモル、収率95.6を入手した。実施例306-tert-ブチル-2-{3-[5-1’-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造工程1.100mL丸底フラスコにおいて、6-クロロ-2-メチル-4-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン179mg,560μモル、当量:1.00とアセトアルデヒド247mg,316μl,5.6ミリモル、当量:10.0をTHF5.0mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。酢酸33.6mg,32.0μl,560μモル、当量:1.00を加えた。この反応混合物を0°Cへ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム178mg,840μモル、当量:1.5を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応物を水へ注いでから、この溶液へそれが塩基性になるまで飽和NaHCO3を加えた。この溶液をEtOAcで2回抽出してから、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮して、固形物を得た。この固形物をエーテルで摩砕して、6-クロロ-4-5-1-エチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン121mg,62を得た。LCMSESI実測値MH348。工程2.50mL試験管において、6-クロロ-4-5-1-エチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン121mg,348μモル、当量:1.00と2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム165mg,348μモル、当量:1.00をBuOH4mlと合わせて、橙色の溶液を得た。水1.00mlを加えた。キサントホス16.6mg,34.8μモル、当量:0.1と三塩基性リン酸カリウム148mg,696μモル、当量:2を加えた。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム10.0mg,17.4μモル、当量:0.05を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージした。この混合物を油浴において100°Cで1.5時間加熱してから、室温へ冷やした。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,50~10060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、固形物を得た。この固形物をEt2Oで摩砕して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-1-エチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル147mg,62を得た。LCMSESI実測値MH680。工程3.MeOH15ml中の酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-1-エチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル147mg,216μモル、当量:1.00へ炭酸カリウム59.8mg,432μモル、当量:2.0を加えた。この反応混合物を40°Cで1時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やした。真空で濃縮した。残渣をDCM/水に取って、層を分離させた。水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせてからNa2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,25~7560:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、6-tert-ブチル-2-{3-[5-1’-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン108mg,78を得た。LCMSESI実測値MH6381HNMRδppm116143184206251311369409442691737777811836860。I-31の製造実施例316-tert-ブチル-2-{3-[5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン工程1.1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-アミン400mg,3.6ミリモル、当量:1.00と4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン965mg,4.32ミリモル、当量:1.20をジオキサン10.0ml中の4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン312mg,540μモル、当量:0.15、炭酸セシウム3.52g,10.8ミリモル、当量:3、及びトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0165mg,180μモル、当量:0.05と合わせた。この溶液をArで脱気した。この反応混合物を100°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やした。この溶液を100mlDCMで希釈した。有機層を水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,10~5060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、6-クロロ-4-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン408mg,45を得た。LCMSESI実測値MH235。工程2.50mL試験管において、6-クロロ-4-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン100mg,394μモル、当量:1.00と2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム224mg,473μモル、当量:1.2をBuOH4.00mlと合わせて、橙色の溶液を得た。水1.00mlを加えた。キサントホス18.8mg,39.4μモル、当量:0.1と三塩基性リン酸カリウム167mg,788μモル、当量:2を加えた。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム11.3mg,19.7μモル、当量:0.05を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージした。この溶液を油浴において100°Cで1.5時間温めた。この溶液をそのまま室温へ冷やした。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、DCMで抽出した。有機層を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、25g,0~3060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、固形物を得た。この固形物をEt2Oで摩砕して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル186mg,81を得た。LCMSESI実測値MH586。工程3.MeOH15.0ml中の酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル186mg,318μモル、当量:1.00へ炭酸カリウム87.8mg,635μモル、当量:2.0を加えた。この反応混合物を40°Cで2時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やした。真空で濃縮した。残渣をDCM/水に取った。層を分離させた。水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせてから、Na2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,0~3560:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、6-tert-ブチル-2-{3-[5-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン75mg,44を得た。LCMSESI実測値MH5441HNMRδppm143228375388440592741760762769778796829。I-32の製造実施例326-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン工程1.500mLの3つ首フラスコにおいて、3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル4.5g,23.6ミリモル、当量:1.00のTHF180ml溶液をTHF中1Mリチウムビストリメチルシリルアミド25.2ml,25.2ミリモル、当量:1.07で、-78°Cで処理した。-78°Cで15分撹拌後、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド10.2g,28.3ミリモル、当量:1.20のTHF60.0ml溶液を加えた。次いで、この反応混合物を室温へ温めた。この反応を飽和NaHCO3水溶液の添加で止めてから、エチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、300g,ヘキサン中0~30EtOAcの勾配によって精製して、3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.3g,31を得た。工程2.250mL丸底フラスコにおいて、3-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル2.3g,7.25ミリモル、当量:1.00をTHF60mlと合わせて、無色の溶液を得た。この溶液をアルゴンで10分間パージした。炭酸カリウム5.06g,36.2ミリモル、当量:5.0、5-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルピリジン-2-アミン1.91g,8.7ミリモル、当量:1.20、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム083.8mg,72.5μモル、当量:0.01、及び水1.2mlを加えた。この反応混合物を70°Cまで加熱して、16時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3へ注いで、Et2Oで2回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60g,5060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCMによって精製して、3-6-アミノピリジン-3-イル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル1.03g,54を得た。LCMSESI実測値MH262。工程3.3-6-アミノピリジン-3-イル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル1.5g,5.74ミリモル、当量:1.00をMeOH60mlに溶かした。この溶液をアルゴンでパージしてから、パラジウム担持活性炭Degussa6.11mg,57.4μモル、当量:0.01で処理した。この懸濁液を水素でパージして、水素雰囲気下に48時間撹拌した。この反応混合物を45μmフリットに通して濾過した。この濾液を真空で濃縮して、3-6-アミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.63gを得た。キラルSFCHPLCを使用して、エナンチオマーを分離させた。分取条件分取カラム:DAICELAD2x25オーブン温度:40°C修飾剤:MEOH修飾剤:15流速:70mL化合物重量:1610mg溶解性:MeOHによく溶ける溶解度:40mg/mL注入量:10mg注入容量:0.3mL波長:220nM採取の方法:強制時間幅サイクル時間:6分実行回数:161S-3-6-アミノ-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル307mg,20及びR-3-6-アミノ-ピリジン-3-イル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル399mg,26のエナンチオマーを入手した。両方のエナンチオマーについてのLCMSESI実測値MH264。工程4.3-6-アミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸S-tert-ブチル307mg,1.17ミリモル、当量:1.00と4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン313mg,1.4ミリモル、当量:1.20をジオキサン8.0ml中の4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン101mg,175μモル、当量:0.15、炭酸セシウム1.14g,3.5ミリモル、当量:3、及びトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム053.4mg,58.3μモル、当量:0.05と合わせた。この溶液をArで脱気した。この反応混合物を100°Cで18時間加熱した。この溶液を室温へ冷やして、100mlDCMで希釈した。有機層を水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,50~100EtOAc/Hex勾配によって精製して、3-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸S-tert-ブチル456mg,96を得た。LCMSESI実測値MH405。工程5.3-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸S-tert-ブチル456mg,1.12ミリモル、当量:1.00をギ酸20.0ml及び37ホルムアルデヒド40mlの混合物に溶かした。この反応混合物を70°Cで18時間撹拌した。この溶液を室温へ冷やして、水を加えた。この水溶液をDCMで1回抽出した。水層を固体のK2CO3でpH=14とした。固形物が生成して、これを濾過して、S-6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン408mg,定量的な収率を得た。LCMSESI実測値MH320。工程6.50mL試験管において、S-6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン100mg,313μモル、当量:1.00と2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム163mg,344μモル、当量:1.1をBuOH4.0mlと合わせて、橙色の溶液を得た。水1.0mlを加えた。キサントホス14.9mg,31.3μモル、当量:0.10と三塩基性リン酸カリウム133mg,625μモル、当量:2.0を加えた。ビスジベンジリデンアセトンパラジウム8.99mg,15.6μモル、当量:0.05を加えた。この反応混合物をアルゴンでパージしてから、油浴において100°Cで18時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、75mLH2Oへ注いで、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄してから、MgSO4で乾燥させた。真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,50~10060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、酢酸S-2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの混合物全量105mg,全体収率52を得た。LCMSESI実測値MH652及び610。工程7.酢酸S-2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン105mg,161μモル、当量:1.00のMeOH10ml中の混合物へ炭酸カリウム44.5mg,322μモル、当量:2.0を加えた。この反応混合物を40°Cで1.5時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やして、DCM/水で希釈した。層を分離させた。水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させた。真空で濃縮した。生じる固形物をEt2Oで摩砕して、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン80mg,81を得た。LCMSESI実測値MH610。CDCl3中の1HNMRは、所望の生成物に一致している。I-33の製造実施例336-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン工程1.この反応は、実施例32の製造の工程4において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。3-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピロリジン-1-カルボン酸R-tert-ブチル555mg,90。LCMSESI実測値MH405。工程2.この反応は、実施例32の製造の工程5において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。R-6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン807mg,定量的.LCMSESI実測値MH320。工程3.この反応は、実施例32の製造の工程6において上記に記載したのと類似の条件の下で行って、酢酸R-2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピロリジン-3-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの混合物全量135mg,全体収率66を得た。LCMSESI実測値MH652及び610。工程4.この反応は、実施例32の製造の工程7において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン124mg,98。LCMSESI実測値MH610。CDCl3中の1HNMRは、所望の生成物に一致している。I-34の製造工程1.4-メチル-5’-ニトロ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニルの製造15mLのアルゴン乾燥させたマイクロ波反応バイアルにおいて、ブロモニトロピラジン300mg,1.47ミリモル、当量:1.00とK2CO3264mg,1.91ミリモル、当量:1.3をアルゴン下に加えて、淡黄色のスラリーを得た。N-メチルピペリジン192mg,212μl,1.91ミリモル、当量:1.3を滴下すると、この反応混合物は、橙黄色の濃厚なスラリーとなった。油浴において70°Cまで1.5時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジオキサン10mLで希釈し、焼結漏斗に通して濾過して、DCM10mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮乾固させて黄色の固形物328mg,収率89を得て、これを次の工程に直接使用した。工程2.4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミンの製造2-4-メチルピペラジン-1-イル-5-ニトロピラジン328mg,1.47ミリモルを室温でMeOH15mlに溶かした。この反応混合物を撹拌しながら、Pd/C1050mgを加えた。この反応混合物をH2バルーン下に置いて、室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、MeOH30mLで洗浄した。この濾液をストリッピングして、トルエンと2回共沸させた後で真空下に乾燥させて、淡褐色のゴム状の材料280mg,収率89を得た。工程3.6-クロロ-2-メチル-4-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアル熱とアルゴンで乾燥させたにおいて、アミノピラジン280mg,1.45ミリモル、当量:1.00のジオキサン7ml溶液をアルゴン下に泡立てながら加えた。この溶液へブロモクロロピリダジノン421mg,1.88ミリモル、当量:1.3、Cs2CO31.3g,3.99ミリモル、当量:2.75、キサントホス126mg,217μモル、当量:0.15、及びビスジベンジリデンアセトンパラジウム62.5mg,109μモル、当量:0.075を加えた。この反応物を密封して、油浴において105°C浴温で7時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応物を焼結漏斗に通して濾過して、ジオキサン20mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮乾固させた。残渣をDCM中10MeOHに取って、DCM中10MeOH中10NH4OHでの分取用TLC9Xによって精製して、71mg15の黄色の固形物を得た。実施例34工程4.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルへ7mLn-ブタノールと1.4mLの水中の6-クロロ-2-メチル-4-4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オン71mg,211μモル、当量:1.00を加えた。この懸濁液にアルゴンを泡立てて通した。このスラリーへ2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム149mg,211μモル、当量:1.00を加えてから、キサントホス15.1mg,31.7μモル、当量:0.15を撹拌しながら加えた。この混合物へビスジベンジリデンアセトンパラジウム9.12mg,15.9μモル、当量:0.075を加えた。この管を密封して、110°C浴温で3時間加熱してから、室温へ冷やした。NaOH84mg,2.11ミリモル、10当量の水1.5mL溶液を加えて、この反応物を3日間撹拌した。層を分離させて、水層をEtOAcで抽出して、先の有機層と合わせた。合わせた抽出物を濃縮して、4~5mLとした。この粗製材料を1/1EtOAc/ヘプタン中11MeOH中10NH4OHでの分取用TLC11Xによって精製して、50mg36の淡黄色の固形物を得た。MP:235240°C。1HNMR143236251350390395440743765788803815825830。LCMS:626保持時間194分。I-35の製造工程1.5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの製造乾燥させた100mL丸底フラスコに、シクロブチルアミン740mg,889μl,10.4ミリモル、当量:3、K2CO3480mg,3.47ミリモル、当量:1.00、及びTHFをアルゴン下に室温で加えた。この混合物へ5-ブロモメチル-ピラジン-2-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル1g,3.47ミリモル、当量:1.00のTHF溶液を滴下した。生じる反応混合物をアルゴン下に室温で一晩激しく撹拌した。この反応物を濃縮し、水/DCMで希釈して、DCM2X30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、固形物を得た。この粗生成物を1/1EtOAc/Hex中5~10MeOHで溶出させるLCクロマトグラフィー50gの球状シリカカラムによって精製して、348mg36の表題化合物を白色の固形物として得た。工程2.5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イルアミンの製造15mLマイクロ波管において、5-シクロブチルアミノメチルピラジン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル330mg,1.19ミリモル、当量:1.00を2,2,2-トリフルオロエタノール119mg,12ml,1.19ミリモル、当量:1.00に溶かして、生じる混合物を密封管において150°Cで3時間加熱した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮し、MeOHで処理して再濃縮して、残留トリフルオロエタノールを除去した。この材料をトルエンと共沸させて、200mg95の表題化合物を得た。工程3.6-クロロ-4-5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、5-シクロブチルアミノメチルピラジン-2-アミン280mg,1.57ミリモル、当量:1.00のジオキサン7ml溶液をアルゴン下に泡立てながら加えた。この溶液へ4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン456mg,2.04ミリモル、当量:1.3、Cs2CO31.3g,3.99ミリモル、当量:2.54、キサントホス136mg,236μモル、当量:0.15、及びビスジベンジリデンアセトンパラジウム67.7mg,118μモル、当量:0.075を加えた。この反応管を密封して、油浴において105°C浴温で7時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を濾過して、この固形物をジオキサン20mLとDCM5mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して、シリカゲルに吸着させた。この混合物をLCクロマトグラフィーシリカゲル、60gによって精製して、1/1EtOAc/ヘプタン中0~10MeOH中10NH4OHで溶出させて、197mg39の表題化合物を得た。実施例35工程4.6-tert-ブチル-2-{3-[5-5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、6-クロロ-4-5-シクロブチルアミノメチル-ピラジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン71mg,221μモル、当量:1.00を7mLn-ブタノールと1.4mLの水に加えた。この反応混合物にアルゴンを泡立てて通した。この反応物へ酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジルエステル218mg,309μモル、当量:1.39、三塩基性リン酸カリウム103mg,487μモル、次いでキサントホス15.8mg,33.2μモル、当量:0.15を加えた。この混合物をアルゴンでパージして、ジベンジリデンアセトンパラジウム9.55mg,16.6μモル、当量:0.075を加えた。この管を密封して、110°C浴温で3時間加熱した。この反応混合物をそのまま室温へ冷やし、NaOH189mgの水1.5mL溶液を加えて、この混合物を油浴において37°Cで3時間撹拌した。この粗製の反応混合物を水10mLで希釈して、ジクロロメタン3X10mLで抽出した。有機相を濃縮して、1/1EtOAc/n-ヘプタン中5~10MeOH中10NH4OHで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、純粋画分薄黄色と混合画分黄色を得た。純粋画分を濃縮して、DCMに溶かした。メタノールを加えて、DCM中10MeOHの溶媒混合物を作製した。ヘプタンを加えると、固形物の即座の沈殿を生じた。この懸濁液をそのまま室温に一晩静置させて、生じる固形物を濾過し、n-ヘプタンで洗浄して乾燥させて、35mg25の表題化合物を灰白色の固形物として得た。mp163167°C。1HNMR143170172219222328331375380389440743765828830836840860LCMS611保持時間2511分。I-36の製造工程1.ジメチル-[2-5-ニトロ-ピラジン-2-イルオキシ-エチル]-アミンの製造100mlの乾燥させた丸底フラスコへブロモニトロピラジン300mg,1.47ミリモル、当量:1.00とCH3CN10mlを加えた。この混合物へK2CO3203mg,1.47ミリモル、当量:1.00をアルゴン下に加えて、淡黄色のスラリーを得た。このスラリーへN,N-ジメチルアミノエタノール131mg,148μl,1.47ミリモル、当量:1.00を滴下した。この反応物は、橙色のスラリーとなって、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークをCH3CN3X20mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮して、1/1EtOAc/Hex中5~10MeOH中10NH4OH溶出液で溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、270mg87の表題化合物を得た。工程2.5-2-ジメチルアミノ-エトキシ-ピラジン-2-イルアミンの製造N,N-ジメチル-2-5-ニトロピラジン-2-イルオキシエタンアミン270mg,1.27ミリモル、当量:1.00を含有する500mL丸底フラスコにおいて、MeOH20mlと10Pd/C60mgを加えた。この反応物を水素雰囲気下に2時間撹拌してから、0°Cで3日間保存した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、MeOHで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、209mg90の表題化合物をゴム状の固形物として得た。工程3.6-クロロ-4-[5-2-ジメチルアミノ-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、5-2-ジメチルアミノエトキシピラジン-2-アミン190mg,1.04ミリモル、当量:1.00のジオキサン7ml溶液をアルゴン下に加えた。4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン303mg,1.36ミリモル、当量:1.3、Cs2CO31.02g,3.13ミリモル、当量:3、キサントホス90.5mg,156μモル、当量:0.15、及びビスジベンジリデンアセトンパラジウム45.0mg,78.2μモル、当量:0.075を加えて、この反応管を油浴において105°C浴温で7時間加熱して、室温で一晩撹拌することを続けた。この反応混合物を濾過して、この固形物をジオキサン20mLとDCM5mLで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮した。残渣を1/1EtOAc/ヘプタン中0~10MeOH中10NH4OHで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、339mg67の表題化合物を得た。実施例36工程4.6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、6-クロロ-4-[5-2-ジメチルアミノ-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン89mg,274μモル、当量:1.00を7mLのn-ブタノールと1.4mLの水に加えた。この溶液へ三塩基性リン酸カリウム128mg,603μモル、キサントホス19.6mg,41.1μモル、当量:0.15、及び酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジルエステル279mg,395μモル、当量:1.44を撹拌してアルゴンで泡立てながら加えた。この混合物へビスジベンジリデンアセトンパラジウム11.8mg,20.6μモル、当量:0.075を加えて、この反応物を110°Cで3時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、NaOH220mgの水1.5mL溶液で処理した。生じる混合物を室温で20時間撹拌した。この反応混合物をDCM50mLと水50mLで希釈した。有機相を分離させ、水30mLで洗浄して、濃縮した。残渣を1/1EtOAc/Hex中0~10MeOH中10NH4OHでのシリカゲルで精製した。純粋な画分を濃縮して、DCMに溶かした。ヘプタンを加えて、生成物を沈殿させた。液体をデカントして除いて、81mg46の表題化合物を灰白色の固形物として得た。mp:185190°C。1HNMR143237274385392440743765795806826835LCMS615保持時間1925分。実施例376-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピラジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造工程1においてシクロブチルアミンにメチルピペラジンを代用すること以外は実施例35に類似した手順による製法によって、LCクロマトグラフィーと後続のDCM/ヘプタンからの再結晶化の後で、107mg53の表題化合物を白色の固形物として得た。mp:215218°C。1HNMR143230240261367380393445743765830833836843865LCMS640保持時間2104分。実施例386-tert-ブチル-2-3-{5-[5-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造工程1においてN,N-ジメチルアミノエタノールに1-ジメチルアミノ-2-メチル-プロパン-2-オールを代用すること以外は実施例36に類似した手順による製法によって、100mg50の表題化合物を得た。mp:235240°C。1HNMR143156237380390445743765789796824830835LCMS643保持時間2516分。I-39の製造工程1.[2-6-ブロモ-ピリダジン-3-イルオキシ-2-メチル-プロピル]-ジメチル-アミンの製造100mL丸底フラスコにおいて、1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-オール1.48g,12.6ミリモル、当量:1.5、THF、及び3,6-ジブロモピリダジン2g,8.41ミリモル、当量:1.00を加えた。このフラスコを0°Cへ冷やして、NaH572mg,14.3ミリモル、当量:1.7の1分量での添加を続けた。濁った反応混合物をそのまま室温へ温めて、室温で一晩撹拌した。生じる黒色の反応混合物をシリカゲルに吸着させて、1/1EtOAc/Hex中0~5MeOHで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、1.5g65の表題化合物を得た。工程2.ベンズヒドリリデン-[6-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリダジン-3-イル]-アミンの製造15mlマイクロ波反応バイアルにおいて、2-6-ブロモピリダジン-3-イルオキシ-N,N,2-トリメチルプロパン-1-アミン500mg,1.82ミリモル、当量:1.00とトルエン7mlを加えた。この混合物にアルゴンを泡立てて通した。この混合物へR--2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチル170mg,274μモル、当量:0.15、Cs2CO32.38g,7.3ミリモル、当量:4、及びPdOAc230.7mg,137μモル、当量:0.075を加えた。この反応物を油浴において120°Cで7時間加熱して、続いて室温で一晩撹拌した。この赤色の溶液をデカントして灰色の固形物から分離した。この固形物をEtOAcで洗浄して、合わせた有機相を真空で濃縮した。残渣を1/1EtOAc/ヘキサンで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、380mg56の表題化合物を橙色のオイルとして得た。工程3.6-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリダジン-3-イルアミンの製造10mL梨型フラスコにおいて、6-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシ-N-ジフェニルメチレンピリダジン-3-アミン200mg,534μモル、当量:1.00とMeOH5.34mlを加えた。この混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン66.8mg,961μモル、当量:1.8と酢酸ナトリウム105mg,1.28ミリモル、当量:2.4を加えた。この混合物を室温で25分間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させて、1/1EtOAc/ヘキサン中0~5MeOH中10NH4OHで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、110mg98の表題化合物を得た。工程4.6-クロロ-4-[6-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリダジン-3-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、6-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリダジン-3-アミン110mg,523μモル、当量:1.00のジオキサン5ml溶液をアルゴン下に加えた。この溶液へ4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン152mg,680μモル、当量:1.3、Cs2CO3511mg,1.57ミリモル、当量:3、キサントホス45.4mg,78.5μモル、当量:0.15、及びビスジベンジリデンアセトンパラジウム22.6mg,39.2μモル、当量:0.075を加えた。この反応管を密封して、油浴において110°C浴温で7時間加熱してから室温へ冷やして、一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、この固形物をTHF20mLで洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空で濃縮した。この反応混合物をシリカに吸着させて、1/1EtOAc/ヘプタン中0~5MeOHで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、130mg70の表題化合物を得た。実施例39工程5.6-tert-ブチル-2-3-{5-[6-2-ジメチルアミノ-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリダジン-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、6-クロロ-4-6-1-ジメチルアミノ-2-メチルプロパン-2-イルオキシピリダジン-3-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン75mg,213μモル、当量:1.00、n-BuOH6ml、及び水1.5mlを加えた。この混合物へ2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム101mg,213μモル、当量:1.00をアルゴン下に加えた。キサントホス10.6μl,31.9μモル、当量:0.15と三塩基性リン酸カリウム99.3mg,468μモル、当量:2.2に続いてビスジベンジリデンアセトンパラジウム9.17mg,15.9μモル、当量:0.075を加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において115°Cで3時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この混合物へ1mL蒸留水中の100mgNaOHを加えた。この混合物を油浴において50°Cで3時間温めてから、室温で一晩撹拌した。この粗製の反応混合物を水20mLで希釈して、DCM2x30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮して、シリカゲルに吸着させた。この粗製材料を1/1EtOAc/ヘプタン中0~5MeOH中10NH4OHで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、67mg47の表題化合物を薄黄色の固形物として得た。Mp:140145°C。1HNMR143167237280380392445690710743765820828855LCMS643保持時間1942分。I-40の製造工程1.6-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、三塩基性リン酸カリウム1.43g,6.74ミリモル、6-ブロモピリダジン-3-アミン335mg,1.93ミリモル、1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニウム塩化物500mg,1.93ミリモル、キサントホス138mg,289μモル、及びビスジベンジリデンアセトンパラジウム83mg,144μモルを7mLn-ブタノールと1.4mLのH2Oに加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において115°Cで3時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。相を分離させて、水相をEtOAc10mlで抽出した。残余の水相へ水20mLを加えて、DCM3x10mLで抽出した。この抽出物を先のEtOAc有機相と合わせた。生じる溶液をシリカゲルに吸着させて、1/1EtOAc/ヘキサン中0~10MeOH中10NH4OHで溶出させるLCクロマトグラフィーによって精製して、300mg82の表題化合物を得た。工程2.6-1-メチル-ピペリジン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミンの製造6-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イルピリダジン-3-アミン300mg,1.58ミリモル、当量:1.00をEtOH30mlに溶かした。この反応溶液をH-Cube装置60psiにおいて、室温、Pd/Cで、混合物をこのサイクルで2回処理することによって、反応がtlcによって判定されるように完了するまで水素化した。溶媒を真空で除去して、270mg89の表題化合物を得た。工程3.6-クロロ-2-メチル-4-[6-1-メチル-ピペリジン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンの製造15mL反応バイアルにおいて、6-1-メチルピペリジン-4-イルピリダジン-3-アミン190mg,988μモル、当量:1.00のジオキサン7ml溶液を加えた。この溶液にアルゴンを泡立てて通して、6-クロロ-2-メチル-4-6-1-メチルピペリジン-4-イルピリダジン-3-イルアミノピリダジン-32H-オン160mg,430μモル、収率43.5とCs2CO3966mg,2.96ミリモル、当量:3を加えた。この混合物へキサントホス86mg,148μモル、当量:0.15とビスジベンジリデンアセトンパラジウム42.6mg,74.1μモル、当量:0.075を加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において115°C浴温で7時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。この反応物をTHF10mLで希釈し、濾過して、この固形物をTHF3X10mLで洗浄した。合わせた洗液を濃縮して、40gシリカゲルカラム上への固形物ローディングと1/1EtOAc/ヘキサン中10MeOH中10NH4OHでの溶出によって精製して、160mg44の表題化合物を橙色の固形物として得た。実施例40工程3.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-1-メチル-ピペリジン-4-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造15mLマイクロ波反応バイアルにおいて、6-クロロ-2-メチル-4-6-1-メチルピペリジン-4-イルピリダジン-3-イルアミノピリダジン-32H-オン160mg,478μモル、当量:1.00、2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム272mg,573μモル、当量:1.2をn-BuOH7.5mlと水1.5mlと一緒に加えた。この溶液にアルゴンを泡立てて5分間通した。この混合物へキサントホス34.2mg,71.7μモル、当量:0.15と三塩基性リン酸カリウム304mg,1.43ミリモル、当量:3を加えた。この混合物にアルゴンを泡立てて5分間通した。この混合物へビスジベンジリデンアセトンパラジウム20.6mg,35.8μモル、当量:0.075を加えた。この管をアルゴン下に密封して、油浴において110°Cで3時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、220mgNaOHの1.5mL水溶液で滴下処理した。生じる混合物を油浴において50°Cで3時間、強く撹拌しながら加熱した。この反応混合物を水20mLで希釈して、DCM3x30mLで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、40gシリカゲルカラム上への固形物ローディングと1/1EtOAc/ヘキサン中5~10MeOH中10NH4OHでの溶出によって精製して、61mg20の表題化合物を黄色の固形物として得た。mp:260265°C。1HNMR143180220237290307385392445715735743765828832878LCMS625保持時間221分。I-41の製造スキームG工程1.1-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-4-メチル-ピペラジン:6-クロロニコチンアルデヒド10g,70.6ミリモル、当量:1.00を700mlDCMに懸濁させた。1-メチルピペラジン8.84g,88.3ミリモル、当量:1.25と酢酸8.48g,8.09ml,141ミリモル、当量:2.0を加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム22.5g,106ミリモル、当量:1.5を数分にわたり少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。3.5時間後、出発材料のしるしは無かった。LCMSは、生成物とやや還元された出発材料を示した。水に続いてDCMを加えて、層を分離させた。DCM層を飽和塩化アンモニウムで洗浄して、この水層を初めの水層と合わせた。この水性の抽出物を1MNaOHで塩基性にした。生じる水層をDCMで3回抽出してから乾燥させて濃縮して、13.5グラム84.7の淡黄色のオイルを得て、これをさらに精製せずに使用した。工程2.5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミン:密封管へ窒素下に1-6-クロロピリジン-3-イルメチル-4-メチルピペラジン13.5g,59.8ミリモル、当量:1.00、2-ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル4.19g,12.0ミリモル、当量:0.20、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム05.48g,5.98ミリモル、当量:0.10、及びリチウムビストリメチルシリルアミドTHF中1.0M溶液の150mLを加えた。追加の150mlTHFを加えた。このフラスコをアルゴンで脱気した。このフラスコに蓋をして、この反応物を100°Cで一晩加熱した。この材料へ3MHClをDCMとともに加えて、層を分離させた。水層を3MNaOHで塩基性にした。次いで、水層をDCMで3回抽出して、3.2g25.9の黄色の粉末を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程3.6-クロロ-2-メチル-4-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オン:5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルピリジン-2-アミン3.2g,15.5ミリモル、当量:1.00、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン3.64g,16.3ミリモル、当量:1.05、キサントホス1.35g,2.33ミリモル、当量:0.15、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.07g,1.16ミリモル、当量:0.075、及び炭酸セシウム15.2g,46.5ミリモル、当量:3.00を密封管へ窒素下に加えた。ジオキサン103mlを加えて、この溶液を窒素で脱気した。この管に蓋をして、110°Cで一晩加熱した。この反応混合物をセライトに通して濾過して、このケークをDCMで洗浄した。1MHClを加えて、層を分離させた。水層を2MNaOHで塩基性にして、DCMで数回抽出した。ほとんどの溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルで摩砕した。生成した固形物を濾過して乾燥させて2.75g50.8の生成物を得て、これをさらに精製せずに使用した。工程4.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステル:6-クロロ-2-メチル-4-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン3.1g,8.89ミリモル、当量:1.00、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル7.69g,15.6ミリモル、当量:1.75、キサントホス424mg,89ミリモル、当量:0.10、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム255mg,0.44ミリモル、当量:0.05、及びリン酸三カリウム4.72g,22.2ミリモル、当量:2.50を大きなマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、パージした。n-ブタノール35.5mlと水9mlを加えて、このバイアルを再びパージして、窒素で逆充填した。この反応物を砂浴において115°Cで2.5時間加熱した。この反応物へ水とDCMを加えて、層を分離させた。有機層をセライトに通して濾過し、濃縮して、DCM中0~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。保護基の有る画分と無い画分を合わせて、4.5gほぼ74の合計収量を得た。実施例41工程5.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン:酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステル4.5g,6.61ミリモル、当量:1.00と炭酸カリウム1.37g,9.92ミリモル、当量:1.50をメタノールに溶かして、40°Cで1時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、水を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過し、水で洗浄して、真空オーブンにおいて週末にわたり乾燥させて、3.64g86.2の灰白色の結晶性固形物を得た。1HNMRδppm939853850815786774757762750757743749452461440377336230211137MS639。I-42の製造実施例42工程1において1-メチルピペラジンに2-メトキシエタンアミンを代用して、実施例41に記載の一般手順を使用して、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-[2-ヒドロキシメチル-3-5-{5-[2-メトキシ-エチルアミノ-メチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-フェニル]-2H-フタラジン-1-オンを製造した。合成の第二工程に先立って、標準手順を使用して、二級アミンをBOC基で保護した。本化合物の合成の最後から2番目の工程では、アセテート保護基を外すのに炭酸カリウムではなく1MNaOHを使用し、溶媒としてTHFを使用して60°Cで2時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。合成の最後に、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール溶媒として過剰量で使用する中の該化合物をマイクロ波において140°Cで30分間加熱することによって、BOC保護基を外した。DCM中5~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによる精製の後で、75mgの生成物を黄色の固形物として得た。1HNMRδppm937851854820787775764769742759457442377361337321255264137MS614MP108110°C。I-43の製造1-メチルピペラジンに1S,4S-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを代用すること以外は、実施例41工程1に記載のように、1S,4S-5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステルを製造した。1S,4S-2-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンの製造:1S,4S-5-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル1.1g,3.4ミリモルを11.3mLのギ酸と22.6mLのホルマリンの混合物に溶かした。この反応物を70°Cで4時間加熱してから、室温へ冷やした。水を加えて、水層をDCMで抽出した。水層を固体の炭酸カリウムで慎重に塩基性にして、DCMで3回抽出した。この粗生成物をDCM中5~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。このメタノールへ水酸化アンモニウムほぼ2を加えた。500mg61.9の無色の液体を入手した。実施例436-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造:工程2において1-6-クロロピリジン-3-イルメチル-4-メチルピペラジンに1S,4S-2-6-クロロ-ピリジン-3-イルメチル-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]-ヘプタンを代用して実施例41に記載の一般手順を使用して、そしてアセテート保護基を外すのに炭酸カリウムでなくTHF中のNaOHを使用して、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンを製造して、46mg98の灰白色の粉末を入手した。1HNMRδppm938854852820787772776764743759458441379349361318309349361254266224157138MS651MP183186°C。I-44の製造工程1において1-メチルピペラジンに2-メトキシエタンアミンを代用して、実施例41工程1~2に記載の一般手順を使用して、6-クロロ-4-5-{[2-メトキシ-エチル-メチルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを製造した。二級アミンは、標準手順を使用して、BOC基で保護した。6-クロロ-4-5-{[2-メトキシ-エチル-メチルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造:6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルメチル2-メトキシエチルカルバミン酸tert-ブチル95mg,0.22ミリモルを0.75mLのギ酸と1.4mLのホルマリンに溶かした。この反応物を70°Cで4時間加熱した。この反応物を室温へ冷やし、水を加えて、水層をDCMで抽出した。水層を固体の炭酸カリウムで慎重に塩基性にして、DCMで3回抽出した。この粗生成物を、DCM中5~15メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、50mg66.0の白色の粉末を得た。実施例446-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-{[2-メトキシ-エチル-メチルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンの製造:工程3において6-クロロ-2-メチル-4-5-4-メチルピペラジン-1-イルメチルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-クロロ-4-5-{[2-メトキシ-エチル-メチルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用して、実施例41に記載の一般手順を使用して、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[5-5-{[2-メトキシ-エチル-メチルアミノ]-メチル}-ピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンを製造した。Suzuki反応では、2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム当量:1.2を酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルの代わりに使用した。メタノール中の炭酸カリウムを使用するアセテート保護基の除去の後で、水を滴下して、この反応物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過し、水に次いでエーテルで洗浄して、真空オーブン中で乾燥させて、52mgの白色の結晶性固形物を得た。1HNMRδppm138213247322339349379443458741765775787817846859940MS628。I-45の製造実施例456-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミン:6-クロロ-ピリダジン-3-イルアミン2.0g,15.4ミリモル、当量:1.00を1-メチルピペラジン15.5g,154ミリモル、当量:10.0に溶かして、砂浴において165°Cで4時間加熱した。次いで、この反応混合物をマイクロ波反応器において200°Cで2時間加熱した。この粗生成物を、DCM中10メタノールほぼ2の水酸化アンモニウムを含むを使用するクロマトグラフィーによって精製した。依然として不純な生成物へ重炭酸ナトリウム水溶液とDCMを加えて、層を分離させた。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、酢酸イソプロピルで摩砕し、濾過して乾燥させて、730mg24.5の黄色の固形物を得た。6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン:酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジルに2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム当量:1.2を代用して、実施例41に記載の一般手順を使用して、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンを製造した。アセテート保護基をメタノール中の炭酸カリウムで除去した後で、DCM中20メタノールを使用する分取用TLCによって生成物を精製して、30mgの最終生成物を得た。1HNMRδppm138221234244344353379441450461739744760766775787845851938MS626。I-46の製造スキームH工程1.5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1S,4S-tert-ブチル:2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1S,4S-tert-ブチル2.5g,12.6ミリモル、当量:1.00を126mLのメタノールに溶かした。ホルムアルデヒド37水溶液の23.5mLと酢酸2.17mlを加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム4.01g,18.9ミリモル、当量:1.50を少量ずつ加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をロータリーエバポレータで濃縮した。残渣へDCMと重炭酸ナトリウムを加えて、層を分離させた。有機層を重炭酸塩の希釈溶液で洗浄し、濃縮して、さらに精製せずに使用した。工程2.1S,4S-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン:5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1S,4S-tert-ブチル2.5g,11.8ミリモルをDCM及びTFAの50混合物に溶かした。この反応物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣へDCMと水酸化ナトリウム水溶液を加えて、層を分離させた。水層をDCMでさらに2回逆抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を精製せずに使用した。工程3.6-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピリダジン-3-イルアミン:6-クロロピリダジン-3-アミン200mg,1.54ミリモル、当量:1.00と1S,4S-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン693mg,6.18ミリモル、当量:4.00を小さな丸底フラスコ中で合わせて、200°Cで2時間加熱した。黒ずんだガラス状の残渣をDCMに溶かして、DCM中0~25メタノール2.5水酸化アンモニウムを含むの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、約100mg31.6の茶褐色の粘稠なオイルを得た。工程4.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-{1-メチル-5-[6-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-ベンジルエステル:6-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピリダジン-3-イルアミン100mg,0.487ミリモル、当量:1.00、酢酸2-5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-ベンジルエステル284mg,0.512ミリモル、当量:1.05、キサントホス42.3mg,0.073ミリモル、当量:0.15、トリスジベンジリデンアセトン-ジパラジウム033.5mg,0.036ミリモル、当量:0.075、及び炭酸セシウム476mg,1.46ミリモル、当量:3.00をマイクロ波バイアルへ加えた。このバイアルに蓋をして、パージした。脱気したジオキサン約5mlをシリンジより加えて、このバイアルを再びパージして、窒素で逆充填した。この反応物を砂浴において100°Cで一晩加熱した。この反応物をセライトに通して濾過して、濃縮した。この粗生成物をDCM中0~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。LCMSとNMRは、主要な不純物を示した。さらに精製せずに次の工程へ進めた。実施例46工程5.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[6-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピリダジン-3-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン:先の反応からの不純な混合物をメタノールに溶かし、炭酸カリウムを加えて、この反応物を40°Cで1時間加熱した。水を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過して乾燥させた。この粗生成物をDCM中10メタノールでの分取用TLCによって精製した。このプレートを2回溶出させて、ほぼ85の純度である、5mgの淡黄色の固形物を得た。1HNMRδppm140170179183192226242270285337355379433466706744757764775788842852932MS638。I-47の製造実施例47工程1.6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ニコチン酸メチルエステルの製造6-アミノニコチン酸メチル2g,13.1ミリモル、当量:1.00、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン2.94g,13.1ミリモル、当量:1、及び9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイルビス-ジフェニルホスフィン400mg,691μモル、当量:0.0526を加熱下にDMF300mlに溶かした。炭酸セシウム12.8g,39.4ミリモル、当量:3に続いてPd2dba3301mg,329μモル、当量:0.025をアルゴン雰囲気下に加えた。この反応混合物を105°Cまで一晩加熱した。この粗製の反応混合物を水400mlへ注いで、生じる沈殿を濾過して取って、水で洗浄した。生じる濾過ケークをジクロロメタンに溶かした。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、所望の生成物1.523gを灰白色の固形物として得た。2949me。工程2.6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-ニコチン酸の製造6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチン酸メチル1.523g,5.17ミリモル、当量:1.00をジオキサン90mlに懸濁させた。1M水酸化リチウム10.3ml,10.3ミリモル、当量:2を滴下した。淡褐色の懸濁液を室温で一晩撹拌した。1M水酸化リチウム10.3ml,10.3ミリモル、当量:2を再び加えて、週末にわたり撹拌した。この反応混合物へ酢酸エチル/塩化アンモニウム溶液の混合物を加えた。生じる沈殿を濾過によって採取した。この沈殿を水200mlで摩砕し、濾過し、酢酸エチルで洗浄して真空で乾燥させて、淡黄色の固形物1.13gを得た。2788me。工程3.4-[5-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチン酸100mg,356μモル、当量:1.00をジクロロメタンに懸濁させた。塩化オキサリル67.8mg,46.8μl,534μモル、当量:1.5に続いて1滴のDMF10μlを加えて、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。この酸塩化物をそのまま次の工程に使用した。これをジクロロメタン10mlに溶かした。それへアゼチジン20.3mg,24.0μl,356μモル、当量:1.00に続いてDIEA230mg,311μl,1.78ミリモル、当量:5を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して淡褐色の固形物145mgを得て、これをDCM/Hex/EtOAcで摩砕して、所望の生成物56mgを黄色の固形物として得た。3200me。工程4.2-3-{5-[5-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造4-5-アゼチジン-1-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン56mg,175μモル、当量:1.00、2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム83.1mg,175μモル、当量:1、キサントホス13.0mg,27.3μモル、当量:0.156、及び三塩基性リン酸カリウム81.8mg,385μモル、当量:2.2を10メタノール水溶液10mlに溶かした。この反応物を脱気した。最後に、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム9.06mg,15.8μモル、当量:0.09を加えて、この反応混合物を100°Cで100分間撹拌した。この反応混合物を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮して、酢酸エチルと水で抽出した。有機相を分離させ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かした。ヘキサンを加えると、沈殿が生成した。この沈殿を濾過して取って、粗生成物を黄色の固形物として得た。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色の固形物を得て、これをジオキサンに溶かした。1M水酸化ナトリウム溶液263μl,263μモル、当量:1.5を加えて、生じる反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液10当量で再び処理して、40°Cまで4時間加熱した。この反応物をジクロロメタンと水で希釈して、ジクロロメタンで抽出して、粗製の固形物を濃縮後に得た。この粗生成物を酢酸エチル中0~10メタノールで溶出させる12gシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2-3-{5-[5-アゼチジン-1-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン16mgを淡黄色の固形物として得た。6101me。1HNMRδppm142238379391425443699744770800829847860871。I-48の製造実施例48工程3においてアゼチジンにチオモルホリン1,1-ジオキシドを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンを得た。6879me。1HNMRδppm143312376391413444704744767778829846854871。I-49の製造実施例49工程3においてアゼチジンに2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタンを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、2-3-5-5-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロフタラジン-12H-オンを得た。6521me。1HNMRδppm143392429461483700745768798829850858872。I-50の製造実施例50工程3においてアゼチジンに2-メチル-2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンを代用すること以外は実施例1に類似した手順による製法によって、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オンを得た。6651me。1HNMRδppm138147238352391426444696741778795830848857868871。I-51の製造実施例51工程3においてアゼチジンにN,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミンを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ-N-2-ジメチルアミノエチルニコチンアミドを得た。6411me。1HNMRδppm141235262356384392444698746771814829846872882。I-52の製造実施例52工程3においてアゼチジンに2-メチルアミノ-エタノールを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノ-N-2-ヒドロキシエチル-N-メチルニコチンアミドを得た。6281me。1HNMRδppm139147315359390391443699745769781829846850870。I-53の製造実施例53工程3においてアゼチジンにアゼチジン-3-カルボニトリルを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、1-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノニコチノイルアゼチジン-3-カルボニトリルを得た。MS6332。1HNMRδppm144354368393444449471701745770798830850856873。I-54の製造実施例54工程3においてアゼチジンにピロリジン-3-オールを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-5-5-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オンを得た。6401me。1HNMRδppm141199338400442448460693707739772780789829843861870。I-55の製造実施例55工程3においてアゼチジンに1-メチルアミノ-ペンタン-3-オールを代用すること以外は実施例47に類似した手順による製法によって、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-5-5-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オンを得た。6540me1HNMRδppm142158187202329345365381393397407443699745769776829841845869。I-56の製造実施例566-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン1-メチル-4-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン500mg,2.25ミリモルのエタノール20mL溶液へ10Pd/C80mg,0.75ミリモルを加えて、生じる混合物を水素雰囲気下に18時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄して濃縮して、5-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-2-アミンを得た。5-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン172mg,0.90ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン200mg,0.90ミリモル、炭酸セシウム1.02g,3.13ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン77.7mg,0.13ミリモルのジオキサン10ml溶液をアルゴンで満たした後でトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム061.5mg,0.07ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン2x25mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をメタノールとジクロロメタンで摩砕して濾過し、エーテルで洗浄して乾燥させて、6-クロロ-4-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン223mg,74を黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル221mg,0.45ミリモル、6-クロロ-4-5-4-メチルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン100mg,0.30ミリモル、リン酸カリウム159mg,0.75ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン14.2mg,0.03ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム8.59mg,0.01ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X50mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~14メタノールによって精製して、ジクロロメタンと酢酸イソプロピルより再結晶させて、6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-4-メチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン45mg,24を淡黄色の固形物として得た:mp260264°C;1HNMRδppm138220233246298319377427469724807832874923。I-57の製造実施例576-tert-ブチル-2-3-{5-[5-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンS-5-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピラジン-2-アミンWO2004052869,実施例54にあるように製造、175mg,0.90ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン200mg,0.90ミリモル、炭酸セシウム1.02g,3.13ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン77.7mg,0.13ミリモルのジオキサン10ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム061.5mg,0.07ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン50mLと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン2x25mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。生成した沈殿を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、6-クロロ-4-[5-S-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル-ピラジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン150mg,50を黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル307mg,0.62ミリモル、S-6-クロロ-4-5-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピラジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン150mg,0.44ミリモル、リン酸カリウム236mg,0.01ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン21.2mg,0.04ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム12.8mg,0.02ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X150mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~7メタノールによって精製して、S-6-tert-ブチル-2-3-5-5-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-8-フルオロフタラジン-12H-オン99mg,36を淡黄色の固形物として得た。S-6-tert-ブチル-2-3-5-5-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-8-フルオロフタラジン-12H-オン99mg,0.16ミリモルのテトラヒドロフラン4mL溶液へ塩酸1.0N,4mLを加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、ジクロロメタン2x50mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をジクロロメタンと酢酸イソプロピルより再結晶させて、6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-S-1,2-ジヒドロキシ-エチル-ピラジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン15.4mg,17を灰白色の固形物として得た:Mp.218224°C;1HNMRδppm137344395432482540722799816865878981。I-58の製造実施例58酢酸2-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-ベンジルエステル5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸1.13g,7.19ミリモルの無水メタノール20ml溶液へ0°Cで塩化チオニル2.23g,1.37ml,18.7ミリモルを滴下した。生じる溶液を2時間加熱して還流させた。この冷やした溶液を蒸発乾固させて、5-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1.17g,95を白色の固形物として得た。5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル1.87g,10.9ミリモルの無水ジメチルホルムアミド20mL溶液へ炭酸カリウム3.02g,21.9ミリモルとヨウ化メチル2.02g,0.89mL,14.2ミリモルを加えて、生じる溶液を室温で18時間撹拌した。生じる混合物を水1x150mLで希釈してジクロロメタン3x75mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、25g,ヘキサン中20~60ジクロロメタンによって精製して、2-メチル-5-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル及び1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステルの混合物1.64g,81を白色の固形物として得た。2-メチル-5-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル及び1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1.18g,6.37ミリモルのテトラヒドロフラン20mL溶液へ0°Cで水素化アルミニウムリチウム溶液テトラヒドロフラン中1.0M,7.65mL,7.65ミリモルを滴下した。生じる混合物を0°Cで20分間撹拌した。この溶液へ酢酸エチル1mLに続いて硫酸ナトリウム十水和物の数個の結晶を加えた。生じる混合物を30分間撹拌してから濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄して、濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、80g,ヘキサン中50~70酢酸エチルによって精製して、1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール496mg,50を白色の固形物として得た。1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール496mg,3.16ミリモルのクロロホルム10mL溶液へ0°Cで三臭化リン854mg,0.30mL,3.16ミリモルをシリンジより滴下した。生じる溶液を室温へ温めて、1時間撹拌した。生じる溶液を0°Cへ冷やして、ジクロロメタン50mlで希釈した。生じる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで塩基性pH8.5にした。層を分離させて、水層をジクロロメタン3x20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ヘキサン中20~40酢酸エチルによって精製して、5-ブロモメチル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール436mg,63を白色の固形物として得た。5-ブロモメチル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール436mg,1.98ミリモルのテトラヒドロフラン10mL溶液へアゼチジン141mg,0.17mL,2.48ミリモルとジイソプロピルエチルアミン307mg,0.42mL,2.38ミリモルを滴下して、生じる混合物を室温で24時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をジクロロメタン50mLに溶かし、水50mLで洗浄した。水層を塩化メチレン2x50mLで抽出して、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー40g,ジクロロメタン中1~5メタノールによって精製して、5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール349mg,90を無色のオイルとして得た。5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール349mg,1.78ミリモルのエタノール20mL溶液をパラジウム担持カーボン10,50mgで処理した。生じる混合物を水素1気圧下に48時間撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過して、このパッドをエタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン292mg,99を淡黄色のオイルとして得た。5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン292mg,1.76ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン393mg,1.76ミリモル、炭酸セシウム2.00g,6.15ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン152mg,0.26ミリモルのジオキサン10ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0121mg,0.13ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン50mLと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン2x25mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。生成した沈殿を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、4-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン272mg,50を淡黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル498mg,1.01ミリモル、4-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン183mg,0.59ミリモル、リン酸カリウム315mg,1.48ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン28.3mg,0.06ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム17.0mg,0.03ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X150mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~10メタノールによって精製して、酢酸2-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-ベンジルエステル112mg,32を灰白色の固形物として得た:mp.214217°C;1HNMRδppm101155172208290367428462608722808850915。I-59の製造実施例59酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ベンジルエステル5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸2.0g,12.7ミリモルの無水メタノール20ml溶液へ0°Cで塩化チオニル3.94g,2.42ml,33.1ミリモルを滴下した。生じる溶液を2時間加熱して還流させた。この冷やした溶液を蒸発乾固させて、残渣をメタノール20mlで処理した。生じる溶液を蒸発乾固させて、5-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル1.97g,90を白色の固形物として得た。5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル1g,5.84ミリモルのアセトン30mL溶液へ炭酸カリウム4.04g,29.2ミリモルと1,2-ジブロモエタン3.29g,1.51mL,17.5ミリモルを加えて、生じる溶液を2時間加熱して還流させた。生じる混合物を0°Cへ冷やし、濾過して濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、60g,ヘキサン中20~40酢酸エチルによって精製して、1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル1.03g,63を白色の固形物として得た。1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル500mg,1.8ミリモルのテトラヒドロフラン20mL溶液を0°Cへ冷やして、ホウ水素化リチウム78.3mg,3.6ミリモルを少量ずつ加えた。生じる混合物をそのまま室温一晩へ温めた。生じる混合物へ酢酸エチル20mlと水50mlを加えた。この二相性の混合物を分離させて、水層を酢酸エチル3x20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、AnaLogixシステムSF25-40gカラム、ヘキサン中20~60酢酸エチルによって精製して、1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール158mg,35を淡黄色のオイルとして得た。1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール482mg,1.93ミリモルのクロロホルム20mL溶液を0°Cへ冷やして、三臭化リン522mg,0.18mL,1.93ミリモルをシリンジより滴下した。生じる溶液を室温へ温めて、1時間撹拌した。生じる溶液を0°Cへ冷やして、ジクロロメタン50mlで希釈した。生じる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで塩基性pH8.5にした。層を分離させて、水層をジクロロメタン3x20mLで抽出した。合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール469mg,78を黄色の固形物として得た。1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール469mg,1.5ミリモルのテトラヒドロフラン20mL溶液へメチルアミンテトラヒドロフラン中2.0M,5.25mL,10.5ミリモルを滴下して、生じる混合物を室温で76時間撹拌した。この溶液を濃縮して、生じる固形物を酢酸エチル10mL及び10炭酸カリウム水溶液10mLの混合物とともに撹拌した。層を分離させて、水相を酢酸エチル2x30mLで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して、真空において容量を減らして、沈殿を濾過によって除去した。この濾液を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、12g,ジクロロメタン中2~10メタノールによって精製して、5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン67mg,24を淡黄色の固形物として得た。5-メチル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン67mg,0.37ミリモルのエタノール15mL溶液をパラジウム担持カーボン10,20mgで処理して、アルゴンで満たした。生じる混合物を水素1気圧下に一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過して、このパッドをエタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン72mg,定量的を淡黄色のオイルとして得た。5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン55.7mg,0.37ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン81.8mg,0.37ミリモル、炭酸セシウム417mg,1.28ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン31.8mg,0.05ミリモルのジオキサン6ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム025.1mg,0.03ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン50mLと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン2x25mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中2~7メタノールによって精製して、6-クロロ-2-メチル-4-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン61mg,57を淡黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル153mg,0.31ミリモル、6-クロロ-2-メチル-4-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン61mg,0.21ミリモル、リン酸カリウム110mg,0.52ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン9.87mg,0.02ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム5.95mg,0.01ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X150mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~10メタノールによって精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ベンジルエステル56mg,46を淡黄色の固形物として得た:mp.188193°C;1HNMRδppm137234277350363406417467598733805850924。I-60の製造実施例60酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ベンジルエステル5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸4.88g,31.1ミリモルの無水メタノール50ml溶液へ0°Cで塩化チオニル9.61g,5.9ml,80.8ミリモルを滴下した。生じる溶液を2時間加熱して還流させた。この冷やした溶液を蒸発乾固させて、5-ニトロ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸メチルエステル4.58g,86を灰白色の固形物として得た。5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸メチル5.97g,34.9ミリモルのアセトン100mL溶液へ炭酸カリウム24.1g,174ミリモルと1,2-ジブロモエタン19.7g,9.02ml,105ミリモルを加えて、生じる溶液を2時間加熱して還流させてから、室温で一晩撹拌した。生じる混合物を濾過して濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、SF65-400g,ヘキサン中20~70酢酸エチルによって精製して、1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル4.86g,50を淡黄色の固形物として得た。ホウ水素化リチウム755mg,34.7ミリモルのテトラヒドロフラン100mL懸濁液へ0°Cで1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸メチル4.82g,17.3ミリモルのテトラヒドロフラン10mL溶液を滴下して、温度を0°C未満に維持した。生じる溶液をそのまま室温で2時間撹拌した。生じる混合物へ酢酸エチル20mlと水20mlをゆっくり加えた。この二相性の混合物を分離させて、水層を酢酸エチル3x20mLで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール4.24g,98を淡黄色のオイルとして得た。1-2-ブロモエチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルメタノール4.24g,17.0ミリモルのクロロホルム100mL溶液を0°Cへ冷やして、それへ三臭化リン4.59g,1.6ml,17.0ミリモルをシリンジより滴下した。生じる溶液を室温へ温めて、2時間撹拌した。生じる溶液を0°Cへ冷やして、ジクロロメタン50mlで希釈した。生じる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mLで塩基性pH8.5にした。層を分離させて、水層をジクロロメタン3x50mLで抽出した。合わせた有機層を塩水30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、SF40-240g,ヘキサン中15~40酢酸エチルによって精製して、1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール3.56g,67を白色の固形物として得た。1-2-ブロモエチル-5-ブロモメチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール500mg,1.6ミリモルのアセトニトリル20mL溶液へオキセタン-3-アミン140mg,1.92ミリモルとジイソプロピルエチルアミン372mg,0.50ml,2.88ミリモルを滴下して、生じる混合物を室温で24時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣を酢酸エチル50mLに溶かし、水50mLで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィーSF25-40g,ヘキサン中50~100酢酸エチルによって精製して、2-ニトロ-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン255mg,71を淡黄色の固形物として得た。2-ニトロ-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン255mg,1.13ミリモルのエタノール20mL溶液をパラジウム担持カーボン10,60mgで処理して、アルゴンで満たした。生じる混合物を水素1気圧下に一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。この濾液を真空で濃縮して、5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミン217mg,99を灰白色の固形物として得た。5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミン110mg,0.57ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン127mg,0.57ミリモル、炭酸セシウム646mg,1.98ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン49.2mg,0.08ミリモルのジオキサン8ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム038.9mg,0.04ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタン50mLと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン2x25mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。生成した沈殿を濾過によって単離し、エーテルで洗浄して真空下に乾燥させて、6-クロロ-2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オン113mg,59を淡黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル249mg,0.50ミリモル、6-クロロ-2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オン113mg,0.34ミリモル、リン酸カリウム178mg,0.84ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン16.0mg,0.03ミリモルのブタノール8ml及び水2mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム9.65mg,0.02ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~10メタノールによって精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ベンジルエステル113mg,54を淡黄色の固形物として得た:mp180185°C;1HNMRδppm137266292340383398426482601736800850925。I-61の製造スキームI工程1.4-6-アミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造メタノール50ml中の4-6-アミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル3g,9.83ミリモルを50psi下に10Pd/C314mg,295μモルで一晩水素化した。触媒を濾過して除き、この濾液を真空で濃縮して、無色のオイル2.73gを得た。278me。工程2.4-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造この反応は、I-6の製造の工程6の記載に類似した条件の下で行った。4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン2.42g,10.8ミリモル、4-6-アミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル2.73mg,9.83ミリモル、キサントホス853mg,1.47ミリモル、及び炭酸セシウム9.61g,29.5ミリモルの乾燥ジオキサン80ml溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0203mg,197μモルを加えて、この真空-脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら90°C油浴で一晩加熱した。フラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯ぎ、濾液を濃縮して、生じる残渣を1:1比のエーテル/酢酸エチルで摩砕した。これにより、所望の生成物2.73g,71.2を灰白色の粉末として得た。4202me。工程3.4-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造この反応は、実施例6の製造の工程7において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。4-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル150mg,357μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル177mg,357μモル、キサントホス17mg,35.7μモル、及びリン酸カリウム190mg,893μモルの10mLのジオキサン/水9:1溶液を窒素で10分間脱気して、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム010.3,17.9μモルを加えた。この反応混合物を100°Cまで2時間加熱した。後処理の後で、5~70酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって生成物を精製して、所望の生成物220mg,81.9を淡黄色の固形物として得た。工程4.4-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造この反応は、I-6の製造の工程8において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。後処理の後で、所望の生成物85mg,40.9を得た。7105me。実施例61工程5.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オンの製造4-6-6-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル85mg,120μモルをジクロロメタン中50トリフルオロ酢酸10mLで2時間の処理によって脱保護化した。この反応混合物を濃縮乾固させてから、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。生じる粗生成物を熱い酢酸イソプロピル/ヘキサンからの結晶化によってさらに精製した。結晶性の生成物を濾過によって採取し、所望の生成物48mg,65.7を白色の固形物として得た。610me1HNMRδ863827833821744772694446388396335344285299265278183197143。I-62の製造実施例626-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-1-メチルスルホニル-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オンの製造10mL丸底フラスコにおいて、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オン35.03mg,57.5μモル、当量:1.00をDCM3mlと合わせて、0°Cへ冷やした。DIPEA8.91mg,12.0μl,68.9μモル、当量:1.2を加えて、塩化メタンスルホニル6.58mg,4.48μl,57.5μモル、当量:1の添加を続けた。この反応混合物を0°C~室温で1時間撹拌した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、4g,50EtOAc/ヘキサン中0~5のMeOHによって精製して、白色の固形物16mg,45を得た。6884me1HNMRδ856848829820742770704442411395282274281262204177199142。I-63の製造工程1.4-5-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オンの製造50mL丸底フラスコにおいて、4-6-ニトロピリジン-3-イル-5,6-ジヒドロピリジン-12H-カルボン酸tert-ブチル250mg,819μモル、当量:1.00をDCM2.5mlと合わせて、淡黄色の溶液を得た。TFA5mLを加えて、生じる反応混合物を室温で1時間撹拌すると、この反応は、LCMSによって判定されるように、完了していた。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して、生じる残渣をDCMに溶かして0°Cへ冷やした。TEA228μl,1.64ミリモル、当量:2.00に続いて塩化アセチル58μl,819μモル、当量:1.00を滴下した。この反応物をそのまま室温まで温めた。この反応物を半時間後に酢酸エチルへの抽出によって後処理した。有機層を水と飽和NH4Clで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮乾固させて、粗生成物187mgを灰白色の固形物として得た。2479me。この生成物をメタノール15mlに溶かして、10Pd/C87.2mg,819μモルを用いた50psiでの水素化へ一晩処した。触媒を濾過して除き、生じる濾液を真空で濃縮して、さらに精製せずに次の反応へ進めた。4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン201mg,901μモル、1-4-6-アミノピリジン-3-イルピペリジン-1-イルエタノン180mg,819μモル、キサントホス35.5mg,61.4μモル、及び炭酸セシウム801mg,2.46ミリモルの乾燥ジオキサン6ml溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム08.48mg,8.19μモルを加えて、この真空-脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら90°C油浴で一晩加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。合わせた濾液と洗液を濃縮して、生じる残渣を1:1比のエーテル/酢酸エチルで摩砕した。これにより、所望の生成物66mg,22を灰白色の粉末として得た。362364me。実施例63工程2.2-3-5-5-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-6-tert-ブチル-8-フルオロフタラジン-12H-オンの製造この反応は、実施例6の製造の工程7において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。4-5-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン66mg,182μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル90.2mg,182μモル、キサントホス8.7mg,18.2μモル、及びリン酸カリウム96.8mg,456μモルの10mLのジオキサン/水9:1溶液を窒素で10分間脱気して、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム05.24mg,9.12μモルを加えた。この反応混合物を100°Cまで2時間加熱した。後処理の後で、0~5メタノール/酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって生成物を精製した。これにより、1:1比の所望の化合物と酢酸2-5-5-1-アセチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルベンジルを得た。生じる混合物をメタノール4mlに溶かして、これへ2NNaOH468μlを加えた。この反応物を室温で56時間撹拌した。蒸発によってメタノールを除去して、生じる溶液を1NHClで酸性化して、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、NaSO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、4g,50EtOAc/ヘキサン中0~50のMeOHによって精製して、所望の生成物61mg,26.2を白色の固形物として得た。65256537me1HNMRδ857841828819740771699480441411385399318252283213189160138146。I-64の製造工程1.4-メチル-1-6-ニトロピリジン-3-イルピペリジン-4-オールの製造DMSO20ml中の4-メチルピペリジン-4-オール2.72g,23.6ミリモル、5-ブロモ-2-ニトロピリジン3.2g,15.8ミリモル、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム72mg,195μモルを120°Cまで18時間加熱した。室温へ冷却後、次いでこの反応混合物をEtOAcで希釈して、水3x20mLで洗浄した。次いで、有機相を濃縮してエーテルで摩砕して、4-メチル-1-6-ニトロピリジン-3-イルピペリジン-4-オール2.55g,68.2を黄色の固形物として得た。3279me。工程2.6-クロロ-4-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オンの製造4-メチル-1-6-ニトロピリジン-3-イルピペリジン-4-オール807mg,3.67ミリモルのメタノール15ml溶液を、10Pd/C117mg,110μモルを用いて、50psiで一晩水素化した。触媒を濾過して除き、生じる濾液を真空で濃縮して、1-6-アミノピリジン-3-イル-4-メチルピペリジン-4-オールを得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ進めた。4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン902mg,4.04ミリモル、1-6-アミノピリジン-3-イル-4-メチルピペリジン-4-オール761mg,3.67ミリモル、キサントホス159mg,275μモル、及び炭酸セシウム3.59g,11ミリモルの乾燥ジオキサン10ml溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム038mg,36.7μモルを加えて、この真空-脱気サイクルを繰り返した。この材料を激しく撹拌しながら90°C油浴で一晩加熱した。このフラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いで、濃縮した。5~70酢酸エチル/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって生成物を精製した。これにより、所望の生成物807mg62.9を淡黄色の固形物として得た。350352me。実施例64工程3.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-3-5-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニルフタラジン-12H-オンの製造この反応は、実施例6の製造の工程7において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。6-クロロ-4-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン150mg,429μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル212mg,429μモル、キサントホス20.4mg,42.9μモル、及びリン酸カリウム228mg,1.07ミリモルの10mLのジオキサン/水9:1溶液を窒素で10分間脱気して、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム012.3mg,21.4μモルを加えた。この反応混合物を100°Cまで2時間加熱した。後処理の後で、0~5メタノール/酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって生成物を精製した。これにより、1:1比の所望の化合物と酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-5-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジルを得た。この反応混合物をメタノール4mlに溶かして、これへ2NNaOH600μlを加えた。この反応物を室温で2時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、生じる溶液を1NHClで酸性化して、DCMで抽出した。生じる有機抽出物をNaSO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。生じる黄色の固形物をエーテルで摩砕して、所望の生成物40mg,45.8を黄色の固形物として得た。6404me1HNMRδppm114124131148164235268331352362441733760775787844852。I-65の製造実施例65工程1において4-メチルピペリジン-4-オールにピペリジン-4-オールを代用すること以外は実施例64に類似した手順による製法によって、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-5-5-4-ヒドロキシピペリジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オン65mg,38.7を黄色の固形物として得た。6264me1HNMRδppm141164177196207291339353380391397404440689728742759762767803817827845。I-66の製造工程1.1R,5S-3-メチル-8-6-ニトロピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンの製造1R,5S-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン二塩酸塩981mg,4.93ミリモル、5-フルオロ-2-ニトロピリジン100mg,4.93ミリモル、及びトリエチルアミン4.99g,49.3ミリモルのDMSO8ml溶液を80°Cまで2時間加熱した。室温へ冷却後、この反応混合物をEtOAcで希釈して、飽和塩化アンモニウムと水で洗浄した。次いで、有機相を濃縮してエーテルで摩砕して、所望の生成物1g,81.8を黄色の固形物として得た。工程2.6-クロロ-2-メチル-4-5-1R,5S-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンの製造この反応は、6-クロロ-4-5-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチル-ピリダジン-32H-オンの製造において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。メタノール15ml中の1R,5S-3-メチル-8-6-ニトロピリジン-3-イル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン500mg,2.01ミリモルを、10Pd/C42.9mg,40.3μモルを用いて、50psiで一晩水素化した。触媒を濾過して除き、生じる濾液を真空で濃縮して、5-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-2-アミンを得た。この生成物をさらに精製せずに次の反応へ進めた。4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン492mg,2.20ミリモル、5-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-2-アミン437mg,2.0ミリモル、キサントホス86.8mg,150μモル、及び炭酸セシウム1.95g,6.00ミリモルの乾燥ジオキサン10ml溶液を真空で脱気させて、アルゴン雰囲気下に置いた。この混合物へトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム031.1mg,30μモルを加えて、この真空-脱気サイクルを繰り返した。この反応物を激しく撹拌しながら90°C油浴で一晩加熱した。フラスコを周囲温度へ冷やして、その中身をセライトのプラグに通して濾過し、ジオキサンでよく濯いだ。合わせた濾液と洗液を濃縮した。生じる粗製の残渣をエーテルで摩砕して、所望の生成物345mg,47.8を淡黄色の固形物として得た。3610363me。実施例66工程3.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-1R,5S-3-メチル-3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造この反応は、実施例6の製造の工程7において上記に記載したのと類似の条件の下で行った。6-クロロ-2-メチル-4-5-1R,5S-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン150mg,416μモル、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル206mg,416μモル、キサントホス19.8mg,41.6μモル、及びリン酸カリウム221mg,1.04ミリモルの10mLのジオキサン/水9:1溶液を窒素で10分間脱気して、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム012.0mg,20.8μモルを加えた。この反応混合物を100°Cまで2時間加熱した。後処理の後で、10~20メタノール/ジクロロメタンの勾配を使用するシリカゲルでの分取用HPLCによって生成物を精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル69mg,24を淡黄色の固形物として得た。693694me。この酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-3-メチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル55mg,79μモルをMeOH3mlに溶かして、これへ2NNaOH794μlを加えた。この反応物を室温で18時間撹拌した。この粗製の反応物をDCMで抽出した。生じる有機抽出物をNaSO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、エーテルで摩砕して、所望の生成物10.3mg,20を黄色の固形物として得た。65156526me1HNMRδppm141159193207216235388395404409420440517540690712741759765791812825831840。I-67の製造工程1.6-クロロ-4-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンの製造実施例29,工程1~3に記載のように製造した4-6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イルアミノピリジン-3-イルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル1.8g,4.3ミリモルを15mLDCMに溶かして、7.5mLTFAで処理した。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮した。生じる残渣をDCMと飽和NaHCO3で希釈して、DCMで抽出した。この抽出物をNa2SO4で乾燥させて真空で濃縮して620mgの所望の生成物を得て、これをそのまま次の工程へ進めた。工程2.6-クロロ-2-メチル-4-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンの製造25mL丸底フラスコにおいて、6-クロロ-2-メチル-4-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン620mg,1.94ミリモル、当量:1.00とホルムアルデヒド1.57g,1.44ml,19.4ミリモル、当量:10をTHFと合わせて、淡黄色の溶液を得た。酢酸116mg,111μl,1.94ミリモル、当量:1.00を加えた。この反応混合物を0°Cへ冷やした。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム616mg,2.91ミリモル、当量:1.5を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。LC/MSは、反応が完了していることを示した。この反応混合物を水へ注いだ。飽和NaHCO3を加えてこれを塩基性にして、生じる混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空で濃縮した。生じる固形物をエーテルで摩砕して、所望の生成物580mgを灰白色の固形物として得た。334me。これを先のバッチと合わせて、1.06gの6-クロロ-2-メチル-4-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンを得て、これをそのまま次の反応へ進めた。実施例67工程3.6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンの製造6-クロロ-2-メチル-4-5-1-メチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン1.06g,3.18ミリモル、2-アセトキシメチル-3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルフェニルトリフルオロホウ酸カリウム1.51g,3.18ミリモル、キサントホス227mg,476μモル、及びリン酸カリウム1.48g,6.99ミリモルの60mLのブタノール/水5:1中の混合物を窒素で10分間脱気して、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム0137mg,238μモルを加えた。この反応混合物を110°Cまで3時間加熱した。この粗製の反応混合物をDCMで抽出し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮すると、濃縮の間に固形物を生成した。この固形物をエーテルで摩砕して1.67gの粗生成物を得た。先のバッチからの300mgの粗製材料と合わせて、シリカクロマトグラフィーによって精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル1.6gを白色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-メチルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル1.6gを20mLTHFに溶かした。この反応溶液へ12mLの2NNaOHを加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応は完了していなかった。追加の10当量の2NNaOHを加えて、この反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。この反応混合物が均質になるまでTHFを加えて、この反応物をた40°Cまで30分間加熱した。この反応物をそのまま室温へ冷やして、一晩撹拌した。LC/MSによって示されるように、この反応はすでに完了していた。この反応物を濃縮して容量を減らして、ほとんどのTHFを除去した。生成した固形物を濾過によって採取した。この固形物をDCMに再び溶かし、セライトのパックに通して濾過し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望の生成物1.27gを白色の固形物として得た。624me1HNMRδppm145180192231258303392445693745763765771822832861。I-68の製造実施例686-tert-ブチル-2-3-{5-[1-R-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造R-1-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-1H-ピラゾール-3-アミンWO2009127546A1、実施例49にあるように製造、177mg,0.90ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン200mg,0.90ミリモル、炭酸セシウム1.02g,3.13ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン77.7mg,0.134ミリモルのジオキサン10ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム061.5mg,0.07ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,0~10メタノール/ジクロロメタンによって精製して、R-6-クロロ-4-1-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン249mg,82を黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル247mg,0.50ミリモル、6-クロロ-2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オン100mg,0.29ミリモル、リン酸カリウム156mg,0.74ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン14.0mg,0.03ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム8.46mg,0.01ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液1mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X150mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、40g,ジクロロメタン中2~10メタノールによって精製して、酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-ベンジルエステル138mg,72を淡黄色の固形物として得た。R-6-tert-ブチル-2-3-5-1-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチルフェニル-8-フルオロフタラジン-12H-オン135mg,0.21ミリモルのテトラヒドロフラン4ml溶液へ塩酸溶液1.0N,4mlを加えて、生じる溶液を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液へ注いで、ジクロロメタン2x50mLで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して蒸発させて、残渣をジクロロメタン及び酢酸イソプロピルより結晶させた。この結晶をエーテルで洗浄して乾燥させて、6-tert-ブチル-2-3-{5-[1-R-2,3-ジヒドロキシ-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン52mg,41を淡黄色の固形物として得た:mp.245250°C;1HNMRδppm138367424427506619718796851923。I-69の製造実施例696-tert-ブチル-2-3-{5-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造1-エチル-4-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジン500mg,2.12ミリモルのエタノール20mL溶液へ10Pd/C113mg,0.11ミリモルを加えて、生じる混合物を水素雰囲気下に18時間撹拌した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄して濃縮して、N-[E-2-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ペンタ-2,4-ジエン-Z-イリデン]-メタンジアミン377mg,86を灰色の固形物として得た。5-4-エチルピペラジン-1-イルピリジン-2-アミン185mg,0.90ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン200mg,0.90ミリモル、炭酸セシウム1.02g,3.13ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン77.7mg,0.13ミリモルのジオキサン10ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム061.5mg,0.07ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン2x25mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をメタノールとジクロロメタンで摩砕して濾過し、エーテルで洗浄して乾燥させて、6-クロロ-4-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン138mg,44を黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル241mg,0.49ミリモル、6-クロロ-4-5-4-エチルピペラジン-1-イルピリジン-2-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン100mg,0.29ミリモル、リン酸カリウム152mg,0.72ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン13.7mg,0.03ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム8.24mg,0.01ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして、水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X50mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~14メタノールによって精製して、ジクロロメタンと酢酸イソプロピルより再結晶させて、6-tert-ブチル-2-3-{5-[5-4-エチル-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オン47mg,26を淡黄色の固形物として得た:mp245247°C;1HNMRδppm102138213242309377416472720810828864923。I-70の製造実施例706-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造1-3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル-2-メチルプロパン-2-オールUS7,935,699B2,実施例74にあるように製造、139mg,0.90ミリモル、4-ブロモ-6-クロロ-2-メチルピリダジン-32H-オン200mg,0.90ミリモル、炭酸セシウム1.02g,3.13ミリモル、及び4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン77.7mg,0.13ミリモルのジオキサン10ml溶液をアルゴンで満たした後で、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム061.5mg,0.07ミリモルを加えて、生じる溶液を90°Cで18時間加熱した。この混合物を室温へ冷やして、ジクロロメタンと水で希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。生じる混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中0~10メタノールによって精製して、6-クロロ-4-[1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オン156mg,59を淡黄色の固形物として得た。酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル282mg,0.57ミリモル、6-クロロ-4-1-2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-2-メチルピリダジン-32H-オン100mg,0.34ミリモル、リン酸カリウム178mg,0.84ミリモル、及びジシクロヘキシル2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル-2-イルホスフィン16.0mg,0.03ミリモルのブタノール4ml及び水1mL中の溶液をアルゴンで満たした後で、ビス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム9.66mg,0.02ミリモルを加えて、生じる溶液を100°Cで2時間加熱した。生じる混合物を冷やし、塩化アンモニウムの飽和溶液へ注いで、塩化メチレン2X100mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をジオキサン10mLに溶かして水酸化リチウム溶液0.5mL,2.0Mで処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を飽和塩化アンモニウム溶液へ注いで、塩化メチレン2X150mLで抽出した。層を分離させて、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,ジクロロメタン中1~10メタノールによって精製して、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[1-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン119mg,60を白色の固形物として得た:MP165170°C;1HNMRδppm091113138316336391435465620728764775782799851924。I-71の製造実施例71工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-クロロ-2-メチル-4-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-メチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルを製造して、106mgの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。634me1HNMRδppm181182190202222236241260291312391396409423449661691721735742750755759767823828862。I-72の製造実施例72工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに4-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-2-{3-[5-5-アゼチジン-1-イルメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルを製造して、471mgの最終生成物を灰白色の粉末として得た。609me1HNMRδppm181212327355381388403419422444594661721735741752756765782791。I-73の製造実施例73工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに4-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルを製造した。生じるSuzuki生成物をこの合成の残る工程12へ進めて、143mgの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。664me1HNMRδppm124181212259335391395406425444661689721733734742753759768808827855。I-74の製造実施例74工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-クロロ-2-メチル-4-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルを製造して、29mgの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。595me1HNMRδppm180249290361388404411410424442578661721734740752755765784798。I-75の製造実施例75工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-6-クロロ-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-N,N-ジメチル-ニコチンアミドを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、6-6-{3-[6-シアノ-ジメチル-メチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ-N,N-ジメチル-ニコチンアミドを製造して、246mgの最終生成物を白色の粉末として得た。608me1HNMRδppm180311385391392426446662698721734742753760765772779844847871。I-76の製造実施例76工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-クロロ-2-メチル-4-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-2-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルを製造して、107mgの最終生成物を白色の粉末として得た。620me1HNMRδppm165179180181206217223237299311318331391396409426444661695721735742752758765773824828830867。I-77の製造実施例77工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-クロロ-2-メチル-4-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルを製造して、18mgの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。620me1HNMRδppm181182191229240242247252263282291302331340390423447661692721735742752754765765771825828863。スキームE本実施例は、2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの合成を例解する。工程1.6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造オーバーヘッド撹拌機を取り付けた1000mlの3つ首丸底フラスコに、5,7-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン10g,59.4ミリモルに続いて乾燥ジクロロメタン100mlとメタンスルホン酸71.3ml,1.1モルを入れた。この反応物を0°C氷浴へ冷やして、これへアジ化ナトリウム5.41g;83.2ミリモルを4つの等しい分量で20分にわたり加えた。この反応物を0°Cで2時間撹拌してから、水酸化ナトリウムの20水溶液175mlを30分にわたり激しく撹拌しながら加えた。添加の完了後、この混合物を分液漏斗へ移して、この塩化メチレン相を単離した。これを等量の50希釈塩水溶液とともに振り混ぜた。有機相を採取して、水相をジクロロメタン2x80mlで逆抽出した。有機相を合わせ、乾燥硫酸マグネシウムさせ、濾過して真空で濃縮した。この粗製の残渣を40~95酢酸エチル/ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのHPLCにより精製して、所望の生成物8.364gを白色の固形物として得た。184me。工程2.2-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルの製造6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン4g,21.8ミリモル及びイソブチロニトリル6.04g,87.4ミリモルの乾燥テトラヒドロフラン45ml溶液を含有するフラスコへカリウムビストリメチルシリルアミドの溶液50.4ml,テトラヒドロフラン中0.91Mを加えて、この混合物を油浴に入れて70°Cまで加熱した。加熱すると、赤褐色の均質な溶液が5分以内に得られた。70°Cで1時間後、追加のカリウムビストリメチルシリルアミド0.91Mの5mLを加えて、撹拌をさらに30分間続けた。このフラスコを周囲温度へ冷やして、この反応を水125mlで止めた。酢酸エチル100mlを加えて、この材料を分液漏斗へ移した。有機相を採取して、水相を酢酸エチル2x70mlで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣を100ジクロロメタン~3メタノール/ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、白色の粉末としての純粋な生成物316mgだけでなく、半純粋な成分710mg,純度33も得た。233me。工程3.2-[2-3-ブロモ-2-ホルミル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造この反応は、実施例I-15、工程10スキームDの記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、生成物を100塩化メチレン~1メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのHPLCによって精製した。これにより、所望の生成物278mgを淡黄色の固形物として得た。415417me。工程4.2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造この反応は、6-クロロ-2-メチル-4-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンに4-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-6-クロロ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は工程11,実施例1-15スキームDの記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、100塩化メチレン~1メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのHPLCによって生成物を精製した。これにより、所望の生成物172mgを淡褐色の固形物として得た。664me。I-78の製造実施例78工程5.2-[2-3-{5-[5-2-アゼチジン-1-イル-1,1-ジメチル-エトキシ-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-2-ヒドロキシメチル-フェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルの製造この反応は、実施例I-15、工程12スキームDの記載に類似した条件の下で行った。後処理の後で、3~14メタノール/塩化メチレンの勾配で溶出させるシリカゲルでのHPLCによって生成物を精製した。次いで、この材料を熱い塩化メチレン/ヘキサンより結晶させて、所望の生成物108mgを白色の固形物として得た。666me1HNMRδppm123176211258312327336345390393416434469689714725732737744747764807826852。I-79の製造実施例792-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-1-オキソ-1,2ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルの製造6-クロロ-2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-ピリダジン-32H-オン実施例60に記載のように製造、65mg,194μモル、ビスピナコラートジボロン54.1mg,213μモル、及び酢酸カリウム57.0mg,581μモルをジオキサン9mlに懸濁させた。この反応混合物をアルゴン下に脱気した。キサントホス13.8mg,29.0μモルと酢酸パラジウムII2.17mg,9.68μモルを加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に100°C外部温度で45分間撹拌した。LCMSメタノール中で測定するは、ボロン酸M1347へのいくらかの変換と、いくらかの所望されない2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンを示した。加熱を80°Cへ下げた。このフラスコを加熱浴から取り出したが、撹拌を続けた。2mLジオキサン中の2-2-3-ブロモ-2-ホルミルフェニル-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパンニトリル実施例15に記載のように製造、80mg,194μモルと炭酸カリウム80.3mg,581μモルに続いて1mLH2Oを加えた。トリシクロヘキシルホスフィン5.43mg,19.4μモルとビスジベンジリデンアセトン-パラジウム05.57mg,9.68μモルを加えた。この反応混合物を激しく撹拌しながら80°Cで1.5時間加熱した。この粗製の反応物をH2O及びEtOAcの上へ注いで、EtOAcで3回、そしてDCMで1回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥させた。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中1~5MeOHによって精製して、ほぼ90mgの中間体:2-8-フルオロ-2-2-ホルミル-3-1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパンニトリルを得た。25mL丸底フラスコにおいて、2-8-フルオロ-2-2-ホルミル-3-1-メチル-5-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパンニトリル90mg,142μモルを乾燥CH2Cl22ml及び乾燥MeOH0.5mLと合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液を0°Cへ冷やした。ホウ水素化ナトリウム9.66mg,255μモルを加えた。この反応混合物を0°Cで40分間撹拌した。LCMSによれば完了していた。飽和NH4Clで反応を止めた。この反応混合物を25mLH2Oへ注いで、DCM2x50mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,0~3MeOHによって精製した。純粋な画分を濃縮してガラスを得て、これを1mLDCMに溶かして20mLエーテルで沈殿させて、所望の生成物18mgを白色の固形物として得た。637me1HNMRδppm181290355371377386389417426442466487583662722734741750761763772785795。I-80の製造実施例806-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンの製造工程1.6-クロロ-2-メチル-4-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン639mg,2.00ミリモル、当量:1.00及びオキセタン-3-オン288mg,4.00ミリモル、当量:2.0のTHF10ml溶液へ酢酸360mg,343μl,5.99ミリモル、当量:3.0を加えた。この反応混合物をN2下に55°Cで1時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム847mg,4.00ミリモル、当量:2.0を加えて、この混合物を65°Cで2時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、真空で濃縮した。残渣をDCMと飽和NaHCO3の間に分配した。層を分離させて、有機層を水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,0~4060:10:1DCM:MeOH:NH4OH/DCM勾配によって精製して、6-クロロ-2-メチル-4-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オン453mg,60を得た。LCMSESI実測値MH376。CDCl3中の1HNMRは、所望の生成物に一致している。工程2.50mL試験管において、6-クロロ-2-メチル-4-5-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オン120mg,319μモルと酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンジル271mg,383μモルをBuOH4mlと合わせて、橙色の溶液を得た。1mLの水を加えた。アルゴンでパージした。キサントホス15.2mg,31.9μモルと三塩基性リン酸カリウム136mg,639μモルを加えた。アルゴンを泡立てて5分間通した。ビスジベンジリデンアセトン-パラジウム09.18mg,16.0μモルを加えて、この反応混合物をアルゴン雰囲気下に置いて、油浴において110°Cで1.5時間温めた。LCMSによれば、6-クロロ-2-メチル-4-5-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンは残っていなかった。2種の主要生成物:アセチル化生成物と脱アセチル化生成物をLCMSによって観測した。この反応混合物をそのまま室温へ一晩冷やして、濃縮して少量とした。この反応混合物を75mLH2Oへ注いで、EtOAc3x75mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中1~6MeOHによって精製した。純粋なアセチル化生成物及び脱アセチル化生成物と混合画分を合わせて濃縮して、162mgの混合物を得た。この酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イル-6-1-メチル-5-5-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルベンジル162mg,229μモル、当量:1.00及び6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-5-5-1-オキセタン-3-イルピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オン152mg,229μモルの混合物を8mLTHFに溶かした。2mLの1NNaOHを加えた。この反応物を50°Cで6時間、次いで60°Cで18時間温めた。この反応混合物を100mLH2Oへ注いで、EtOAc2x75mLとDCM1x75mlで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル、24g,DCM中0~4MeOHによって、そして次いで分取用tlcDCM中3MeOH溶出液によって精製して、所望の生成物78mgを白色の固形物として得た。666me1HNMRδppm143158172206289375409443469692742762763771817835861。I-81の製造実施例816-tert-ブチル-8-フルオロ-2-{2-ヒドロキシメチル-3-[1-メチル-5-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-フェニル}-2H-フタラジン-1-オンの製造6-クロロ-2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-ピリダジン-32H-オンに6-クロロ-2-メチル-4-1’-オキセタン-3-イル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は実施例79に類似した手順による製法によって、所望の生成物173mgを白色の粉末として得た。676me1HNMRδppm143210254291355391401420450469662692722735742749764765774817833863。I-82の製造実施例826-tert-ブチル-2-{3-[5-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンの製造工程5においてメチルアミンにエチルアミンを代用すること以外は実施例59に類似した手順による製法によって、所望の生成物196mgを白色の粉末として得た。599me1HNMRδppm121143267299370388402415440583741759761767781792828。I-83の製造実施例832-2-{3-[5-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル]-2-ヒドロキシメチル-フェニル}-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル-2-メチル-プロピオニトリルの製造6-クロロ-2-メチル-4-5-オキセタン-3-イル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-ピリダジン-32H-オンに6-クロロ-4-5-エチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イルアミノ-2-メチル-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は実施例80に類似した手順による製法によって、所望の生成物70mgを白色の粉末として得た。609me1HNMRδppm113129157181267299370389402421422447581661721735738744749760763769783794。I-84の製造実施例841-メチルピペラジンに2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸1S,4S-tert-ブチルを代用して実施例41に記載の一般手順を使用して、6-tert-ブチル-2-[3-5-{5-[1S,4S-1-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-8-フルオロ-2H-フタラジン-1-オンを製造した。この化合物の合成の最後から2番目の工程では、アセテート保護基を外すのに炭酸カリウムではなく1MNaOHを使用し、溶媒としてTHFを使用して、60°Cで2時間加熱してから、室温で一晩撹拌した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノールを溶媒として使用して、マイクロ波反応機において140°Cで30分間、次いで150°Cでさらに45分間加熱して、このアルコールでBOC保護基を外した。DCM中5~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによる精製の後で、50mgの生成物を灰白色の粉末として得た。1HNMRδppm939849856819850788771776754761744751456442391377352364306271238172144138MS637。MP250°C。I-85の製造実施例85工程1において1-メチルピペラジンに4-メチル-ピペリジン-4-オールを代用すること以外は実施例41に類似した手順による製法によって、6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{5-[5-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル-ピリジン-2-イルアミノ]-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オン83mgを白色の固形物として得た。654me1HNMRδppm126143160391443694742771823834865。I-86の製造実施例86工程1において1-メチル-4-6-ニトロピリジン-3-イルピペラジンに4-6-ニトロ-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステルを代用すること以外は実施例56に類似した手順による製法によって、4-6-{6-[3-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-2-ヒドロキシメチル-フェニル]-2-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-4-イルアミノ}-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル43mgを黄色の固形物として得た。654me1HNMRδppm122136310366383411429430435703734764800822836。I-87の製造スキームF8-フルオロ-6-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-イソキノリン-1-オンの製造工程1.2-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパナールの製造2-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパンニトリル1.77g,3.34ミリモルのTHF/トルエン溶液をオーブン乾燥させたフラスコ中で調製した。このフラスコをN2雰囲気下に-78°Cへ冷やした。これへDiBAL-Hヘキサン中1Mの14mL,14ミリモルをシリンジより約10分にわたり加えた。この反応混合物を-78°Cで60分間撹拌してから0°Cへ温めて、1時間撹拌した。この生じる溶液へ50mLの3NHCl水溶液と50mLのEtOAcを加えた。この混合物を振り混ぜて、EtOAc相を採取して、25mLの塩水で洗浄した。水相を逆抽出2X40mlEtOAcした。有機層を乾燥MgSO4させて、濾過して真空で濃縮した。344mgの粗生成物だけを得た。生成物を熱いDCM/ヘキサンより結晶させた。生成物を濾過によって採取して、280mgの白色の結晶性生成物を得た。234me。工程2.8-フルオロ-6-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルイソキノリン-12H-オンの製造2-8-フルオロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル-2-メチルプロパナール137mg,587μモルをMeOHに溶かして、氷浴中で冷やした。生じる溶液へNaBH433mg,881μモルを1分量で加えた。この反応混合物を5分間激しく撹拌した後で冷却浴を外して、30分間撹拌した。この反応混合物へ約40mLの10HClと40mlEtOAcを加えた。この混合物を振り混ぜて、EtOAc相を採取した。有機相を等量の水で洗浄した。水相を2x30mlEtOAcで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥MgSO4させ、濾過して真空で濃縮して、109mgの灰白色の粉末を得た。236me。工程3.8-フルオロ-6-1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イルイソキノリン-12H-オンの製造8-フルオロ-6-1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルイソキノリン-12H-オン114mg,485μモルをDCM乾燥に溶かして、アルゴン下に-78°Cへ冷やした。この溶液へ三フッ化ジエチルアミノイオウ90μl,678μモルを加えてこの反応物を約10分間撹拌した後で、冷却浴を外した。この反応物を周囲温度へ温めて、この温度で2時間撹拌した。この反応混合物へ25mlの水と20mlのDCMを加えた。この混合物を振り混ぜて、有機相を採取した。有機相を25ml塩水で洗浄した。水相を抽出2x20mlDCMした。合わせた有機相を乾燥MgSO4させ、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物を分取用tlc2プレート、4.5MeOH/DCMで溶出させるによって精製して、92mgの所望の生成物を灰白色の粉末として得た。238me。工程4.2-クロロ-6-[8-フルオロ-6-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル]-ベンズアルデヒド6,8-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンの製造250mL丸底フラスコにおいて、8-フルオロ-6-1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イルイソキノリン-12H-オン92mg,388μモル、2-ブロモ-6-クロロベンズアルデヒド136mg,620μモル、及び炭酸カリウム107mg,776μモルをDMSO1.23mlと合わせて、黄色の懸濁液を得た。この混合物をアルゴンで5分間脱気した。ヨウ化銅I73.9mg,13.1μl,388μモルを加えて、生じる混合物を油浴に110°Cで置いた。この反応混合物を110°Cまで加熱して、1.5時間撹拌した。LCMSによれば、反応は完了していなかった。さらなる2-ブロモ-6-クロロベンズアルデヒド70mgを加えた。この反応混合物を110°Cまで加熱して、3時間撹拌してから、そのまま周囲温度へ冷やした。この粗製の反応混合物をセライトのプラグに通して濾過して、EtOAcでよく洗浄した。合わせた濾液と洗液を25mLの1:1希釈飽和NH4Cl/水とともに分液漏斗へ加えた。有機相を採取して、等量の塩水で洗浄した。水相を抽出2X20mlEtOAcした。合わせた有機相を乾燥MgSO4させ、濾過して真空で濃縮した。この粗生成物を分取用tlc:2プレートによって精製し;2MeOH/DCMで溶出させて、所望の生成物106mgを淡黄色の半固形物として得た。376me。実施例87工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに2-クロロ-6-[8-フルオロ-6-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-1-オキソ-1H-イソキノリン-2-イル]-ベンズアルデヒドを代用すること以外は実施例15工程11~12に類似した手順による製法によって、8-フルオロ-6-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-モルホリン-4-カルボニル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-イソキノリン-1-オン43mgを黄色の固形物として得た。657me1HNMRδppm136143292310356380391438657697714725741752770777838853870。I-88の製造実施例88工程1.6-クロロ-3-メトキシ-4-トリメチルシラニル-ピリダジンの製造アルゴン下の2首丸底フラスコに4.0476gの蒸留ジイソプロピルアミンと60mLのテトラヒドロフランアルドリッチ、無水、安定化剤無しを入れた。この混合物を-78°Cへ冷やしてから、約20mLのシクロヘキサン中2.0Mブチルリチウムを加えた。この混合物を氷浴に20分間入れてから-78°Cへ冷やして、2.8912gの3-クロロ-6-メトキシ-ピリダジンと3.05mLのクロロトリメチルシランの12mLのテトラヒドロフラン中の溶液を15分にわたり加えた。この混合物を2時間撹拌し深紅色を形成してから、黄色へ退色した、次いで10mLの飽和リン酸二水素ナトリウム溶液の添加によって反応を止めた。この混合物を350mLの酢酸エチルに取り、1x75mL塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。4.4056gの琥珀色のオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィーsilicycle80gカラム、3.4x19.2cm174mL容量、試料をジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン-酢酸エチル199:1で溶出させるによって精製して、所望の生成物3.4gを得た。工程2.6-クロロ-2-メチル-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オン及び6-ヨード-2-メチル-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オンの製造丸底フラスコに1.6068gの6-クロロ-3-メトキシ-4-トリメチルシラニル-ピリダジンと40mLのクロロホルムアルドリッチ、無水、アミレン阻害剤を入れた。この混合物を真空下に3xアルゴンで満たしてから、5mLのクロロホルム中3.33mLのヨードトリメチルシランを加えた反応物が琥珀色になった。このフラスコを60°Cの油浴に入れて、撹拌した。2時間後、この混合物を冷やして、この反応混合物を450mLのジクロロメタンに取り、5gのチオ硫酸ナトリウムと3.6gのK2HPO4を含有する塩水1x200mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーSilicycle402.6x13.3cm,71mL容量、試料を溶媒中で適用して、ジクロロメタン-酢酸エチル90:10で溶出させるによって精製して、6-クロロ-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オンと6-ヨード-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オンの4:3混合物からなる、2.69gの黄色の固形物を得た。この混合物をアルゴン下に丸底フラスコに入れた。これへ5.48gの炭酸セシウムと15mLのジメチルホルムアミドを加えた。この混合物を氷浴で冷やして、2.38gのヨードメタンを60秒にわたり加えた。冷却浴を外して、この混合物を室温で撹拌した。90分後、この混合物を400mLのジクロロメタンに取り、3x75mLの水、1x75mLの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルSilicycle402.6x13.3cm71mL容量、試料を溶媒中で適用して、ジクロロメタン-酢酸エチル98:2で溶出させるで精製して、2.53gの灰白色の固形物を6-クロロ-2-メチル-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オンと6-ヨード-2-メチル-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オンの6:4混合物として得た。工程3.酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-1-メチル-6-オキソ-5-トリメチルシラニル-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-ベンジルエステルの製造丸底フラスコに、3.21gの酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル-ベンジルエステル、2.06gの炭酸ナトリウム、0.68gの二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム、及び1.99gの6-クロロ-2-メチル-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オン及び6-ヨード-2-メチル-4-トリメチルシラニル-2H-ピリダジン-3-オンの6:4混合物に続いて130mLのジオキサンEMDriSolv-水10:1を入れた。この混合物を真空で5xアルゴンに満たしてから、浴において95°Cで設定して、撹拌した機械的。5.5時間後、この混合物を冷やし、350mLの酢酸エチルに取って、1x75mLの塩水で洗浄した。この酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。この粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーSilicycle120g,3.5x21.5cm,207容量、ジクロロメタン中で適用して、CH2Cl2-酢酸エチル80:20で溶出させるに続いてシリカゲルでのクロマトグラフィーSilicycle120g,3.5x21.5cm,207容量、ジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン-酢酸エチル80:20で溶出させるによって精製して、2.5418g71の生成物をフォームとして得た。工程4.酢酸2-5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-ベンジルエステルの製造還流冷却器を付けた丸底フラスコに、2.54gの酢酸2-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソ-1H-フタラジン-2-イル-6-1-メチル-6-オキソ-5-トリメチルシラニル-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル-ベンジルエステル、5.51gの臭化カリウム、4.55gの酢酸カリウムに続いて、約18.4908gの臭素を入れた。臭素を加えてすぐにこの混合物を温めた。この混合物を室温で2分間撹拌してから、浴において55°Cで設定して、撹拌した。還流冷却器の上面にストッパーを軽く置いて、臭素蒸気を閉じ込めた。70分後、この混合物を室温へ冷やし、過剰の臭素を窒素流下に除去した。この混合物を500mLのジクロロメタンに取り、12gの重亜硫酸ナトリウムを含有する1x150mLの塩水で洗浄すると、いくらか発熱を生じて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーSilicycle120g,3.5x21.5cm,207容量、ジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン-酢酸エチル80:20で溶出させるに続くシリカゲルでのクロマトグラフィーSilicycle120g,3.5x21.5cm,207容量、ジクロロメタン中で適用して、ジクロロメタン-酢酸エチル80:20で溶出させるによる精製によって、所望の生成物1.91gを灰白色の固形物として得た。工程5.酢酸6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[51S,4S-5-メチル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-ピラジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造5-1S,4S-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イルピラジン-2-アミン実施例34の4-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2’]ビピラジニル-5’-イルアミンに類似した手順によって製造、50mg,292μモル、酢酸2-5-ブロモ-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル-6-6-tert-ブチル-8-フルオロ-1-オキソフタラジン-21H-イルベンジル170mg,307μモル、炭酸セシウム286mg,877μモル、キサントホス25mg,44μモル、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム020mg,22μモル、及びジオキサン3mLをマイクロ波バイアル中で合わせ、アルゴンで脱気して、100°Cで18時間加熱した。この粗製の反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、DCM中0~25メタノールの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製した。生じる残渣これは、アセチル化生成物と脱アセチル化生成物の混合物であるをメタノールに溶かした。炭酸カリウム61mg,441μモルを加えて、この反応物を40°Cで1時間加熱した。水を滴下して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この固形物を濾過によって採取した。DCM中10メタノールでの分取用tlcによる精製によって、所望の生成物17mgを黄色の粉末として得た。638me。1HNMRδppm137166192225278341375428458739755768779785805835849934。I-89の製造実施例89工程11において6-クロロ-2-メチル-4-5-モルホリン-4-カルボニルピリジン-2-イルアミノピリダジン-32H-オンに6-クロロ-2-メチル-4-[5-R-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-2H-ピリダジン-3-オンを代用すること以外は化合物I-15について記載した一般手順を使用して、2-[8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-5-[5-S-1-メチル-ピロリジン-3-イル-ピリジン-2-イルアミノ]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-1-オキソ-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-イル]-2-メチル-プロピオニトリルを製造して、32mgの最終生成物を淡黄色の粉末として得た。620me。I-90の製造実施例906-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-{1-メチル-6-オキソ-5-[1’-2,2,2-トリフルオロ-エチル-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[3,4’]ビピリジニル-6-イルアミノ]-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-イル}-フェニル-2H-フタラジン-1-オンの製造6-tert-ブチル-8-フルオロ-2-2-ヒドロキシメチル-3-1-メチル-6-オキソ-5-5-ピペリジン-4-イルピリジン-2-イルアミノ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イルフェニルフタラジン-12H-オン10mg,16.4μモルのDMF1ml溶液へ炭酸カリウム6.8mg,49.2μモルとトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル3.81mg,2.36μl,16.4μモルを室温で加えた。この混合物を同じ温度で8時間撹拌した。この反応混合物10mLへEtOAcを加えて、この混合物を水10mLへ注いだ。有機層を分離させ、水4x5mLで洗浄し、乾燥Na2SO4させ、真空下に蒸発させた。粗生成物を分取用tlcCH2Cl2:MeOH:NH4OH,90:9.5:0.5によって精製して、8mg収率70の純粋な生成物を得た:mz692MH。アッセイデータブルトン型チロシンキナーゼBtk阻害アッセイ本アッセイは、放射活性33P-リン酸化産物の濾過を介した捕捉である。Btk、ビオチニル化SH2ペプチド基質Src相同体、及びATPの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化をもたらす。ビオチニル化産物は、ストレプタビジンセファロースビーズへ結合する。すべての結合した放射標識産物をシンチレーションカウンターによって検出する。アッセイするプレートは、96ウェルポリプロピレンGreinerと96ウェル1.2μm親水性PVDFフィルタープレートミリポアである。本明細書で報告する濃度は、最終アッセイ濃度である:DMSOBurdickandJackson中10~100μMの化合物、5~10nMBtk酵素Hisタグ付き、完全長、30μMペプチド基質ビオチン-Aca-AAAEEIYGEI-NH2、100μMATPシグマ、8mMイミダゾールシグマ、pH7.2、8mMグリセロール-2-リン酸シグマ、200μMEGTARocheDiagnostics、1mMMnCl2シグマ、20mMMgCl2シグマ、0.1mg/mlBSAシグマ、2mMDTTシグマ、1μCi33P-ATPアマーシャム、20ストレプタビジンセファロースビーズアマーシャム、50mMEDTAギブコ、2MNaClギブコ、1リン酸含有2MNaClギブコ、microscint20パーキンエルマー。標準の96ウェルプレートアッセイテンプレートより作成したデータを利用して、化合物に付き10のデータ点よりIC50定量値を計算する。1つの対照化合物と7つの未知阻害剤について各プレートで試験して、各プレートについて2回実施した。典型的には、化合物を100μMで開始して3nMで終了する半対数で希釈した。対照化合物は、スタウロスポリンstaurosporineであった。バックグラウンド値は、ペプチド基質の非存在下で計数した。総活性は、ペプチド基質の存在下で定量した。以下のプロトコールを使用して、Btk阻害を定量した。1試料調製:試験化合物を希釈アッセイ緩衝液イミダゾール、グリセロール-2-リン酸、EGTA、MnCl2、MgCl2、BSAにおいて半対数の増分で希釈した。2ビーズ調製a500gで遠心分離させることによってビーズを濯ぐbPBS及びEDTAでビーズを復元して、20ビーズスラリーを産生する。3基質無しの反応ミックスアッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P-ATPと基質ありの反応ミックスアッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P-ATP、ペプチド基質を30°Cで15分間プレインキュベートする。4アッセイを開始するのに、酵素緩衝液イミダゾール、グリセロール-2-リン酸、BSA中10μLBtkと10μLの試験化合物を室温で10分間プレインキュベートする。5Btk及び化合物へ30μLの反応混合物基質有り又は無しを加える。650μLの全アッセイミックスを30°Cで30分間インキュベートする。7このアッセイ液の40μLをフィルタープレート中150μLのビーズスラリーへ移して、反応を止める。830分後にフィルタープレートを以下の工程で洗浄する:a.3x250μLNaClb.3x250μLNaCl1リン酸を含有するc.1x250μLH2O。9プレートを65°Cで1時間、又は室温で一晩乾燥させる。1050μLのmicroscint20を加えて、シンチレーションカウンターで33P-cpmを計数する。cpmの生データより、活性パーセントを計算する。活性パーセント=試料-バックグラウンド/総活性-バックグラウンドx100活性パーセントより、片側onesite用量応答シグモイドモデルを使用して、IC50を計算する:y=AB-A/1x/CD[x=化合物濃度、y=活性,A=最小値、B=最大値、C=IC50,D=1傾き]。CD69発現により測定される全血中のB細胞活性化の阻害ヒト血中のB細胞のB細胞受容体媒介性の活性化を抑制するBtk阻害剤の能力を試験する手順は、以下の通りである:ヒト全血HWBを、以下の制限がある健常ボランティアより入手する:24時間薬物フリーの非喫煙者。血液は、静脈穿刺により、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理したVacutainer管へ採取する。試験化合物をPBS20xで所望の開始薬物濃度の10倍に希釈し、PBS中10DMSOでの3倍系列希釈を続けて、9点の用量応答曲線を作成する。各化合物の希釈液の5.5μlを同一2検体で2mlの96ウェルV底プレートAnalyticalSalesandServices,59623-23へ加え;PBS中10DMSO5.5μlを対照ウェルと非刺激ウェルへ加える。各ウェルへHWB100μlを加え、混合後にプレートを37°C,5CO2、湿度100で30分間インキュベートする。ヤギFab’2抗ヒトIgMSouthernBiotech,2022-14500μg/ml溶液の10μl、最終濃度50μg/mlを各ウェル非刺激ウェルを除くへ混合しながら加えて、このプレートをさらに20時間インキュベートする。20時間のインキュベーションの最後に、試料を蛍光プローブ標識抗体15μlのPEマウス抗ヒトCD20、BDPharmingen,555623、及び/又は20μlのAPCマウス抗ヒトCD69、BDPharmingen,555533とともに37°C、5CO2、湿度100で30分間インキュベートする。補正調整と初期電圧設定のために、誘導される対照、非染色、及び単染色の試料を含める。次いで、試料を1mlの1xPharmingenLyseBufferBDPharmingen,555899で溶解して、プレートを1800rpmで5分間遠心分離する。上清を吸引により除去して、残ったペレットを再びさらに1mlの1xPharmingenLyseBufferで溶解して、先と同様にプレートをスピンダウンさせる。上清を吸引して、残ったペレットをFACs緩衝液PBS1FBS中で洗浄する。最後のスピンの後で、上清を除去して、ペレットを180μlのFACs緩衝液に再懸濁させる。BDLSRIIフローサイトメーターでのHTS96ウェルシステムで操作するのに適した96ウェルプレートへ試料を移す。使用するフルオロフォア蛍光色素分子に適正な励起波長及び発光波長を使用して、データを獲得して、CellQuestSoftwareを使用して陽性細胞パーセント値を得る。結果は、最初にFACS分析ソフトウェアFlowJoによって解析する。試験化合物のIC50は、抗IgMによる刺激後もCD20陽性であるCD69陽性細胞の百分率を50減少させる濃度として定義される非刺激バックグラウンドの8個のウェルの平均値を差し引いた後の8個の対照ウェルの平均値。IC50値は、XLfitソフトウェア、バージョン3、式201を使用して算出する。本アッセイの代表的な化合物データを下記の表2に収載する。表II.B細胞活性化の阻害-Ramos細胞におけるB細胞FLIPRアッセイ本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害を、抗IgM刺激B細胞応答に及ぼす試験化合物の効果を判定することによって実証する。B細胞FLIPRアッセイは、抗IgM抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇に対する潜在阻害剤の効果を判定する、細胞ベースの機能的方法である。Ramos細胞ヒトバーキットリンパ腫細胞系。ATCC番号:CRL-1596を増殖培地下記に記載で培養した。アッセイの1日前に、Ramos細胞を新鮮増殖培地上記と同じに再懸濁して、組織培養フラスコ中で0.5x106/mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞を計数して、組織培養フラスコ中で、1μMFLUO-3AMTefLabsカタログ番号:0116,無水DMSO及び10Pluronic酸で調製を補充した増殖培地中1x106/mLの濃度に設定して、37°C4CO2で1時間インキュベートする。細胞外色素を除去するために、遠心分離5分、1000rpmによって細胞を採取し、FLIPR緩衝液下記に記載に1x106細胞/mLで再懸濁させてから、96ウェルのポリ-D-リシン被覆した黒色/透明プレートBDカタログ番号:356692中へウェルにつき1x105個の細胞で分配した。試験化合物を100μM~0.03μMに及ぶ様々な濃度7つの濃度、詳細は下記で加えて、そのまま細胞とともに室温で30分間インキュベートした。10μg/mLの抗IgMSouthernBiotech,カタログ番号:2020-01の添加によって、Ramos細胞のCa2シグナル伝達を刺激して、FLIPRMolecularDevices,アルゴンレーザー付きCCDカメラを480nm励起で使用して、96ウェルプレートの画像を捕捉するで測定した。培地/緩衝液:増殖培地:L-グルタミンInvitrogen,カタログ番号:61870-010、10ウシ胎仔血清FBS,SummitBiotechnology,カタログ番号:FP-100-05、1mMピルビン酸ナトリウムInvitrogen,カタログ番号:11360-070を含む、RPMI1640培地。FLIPR緩衝液:HBSSInvitrogen,カタログ番号:141175-079、2mMCaCl2シグマ、カタログ番号:C-4901、HEPESInvitrogen,カタログ番号:15630-080、2.5mMプロベネシドシグマ、カタログ番号:P-8761、0.1BSAシグマ、カタログ番号:A-7906、11mMグルコースシグマ、カタログ番号:G-7528。化合物希釈の詳細:100μMの最高最終アッセイ濃度を達成するために、24μLの10mM化合物ストック溶液DMSO中で作製を576μLのFLIPR緩衝液へ直接加える。試験化合物をFLIPR緩衝液にBiomek2000ロボットピペッターを使用して希釈して、以下の希釈系列を得る:ビヒクル、1.00x10-4M、1.00x10-5、3.16x10-6、1.00x10-6、3.16x10-7、1.00x10-7、3.16x10-8。アッセイ及び解析:カルシウムの細胞内上昇は、最大-最小の統計値MolecularDevicesのFLIPR対照と統計値エクスポートソフトウェアを使用して、刺激性抗体の添加によって引き起こされるピーク値より安定ベースライン値を差し引くを使用して報告した。IC50は、非線形曲線適合GraphPadPrismソフトウェアを使用して決定した。いくつかの経路を介して投与する、本発明の化合物の医薬組成物を本実施例に記載のように調製した。経口投与用の組成物A成分を混合して、約100mgをそれぞれ含有するカプセルへ調合すると、1つのカプセル剤は、全1日投与量に近くなる。経口投与用の組成物B成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次いで、この製剤を乾燥させて、適正な打錠機で錠剤約20mgの活性化合物を含有するへ成形する。経口投与用の組成物C成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤とする。非経口製剤D有効成分をある分量の注射用水に溶かす。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、この溶液を等張にする。残りの注射用水でこの溶液の重量を調整して、0.2ミクロンの膜フィルターに通して濾過して、無菌条件下で包装する。坐剤製剤E蒸気浴上で成分を一緒に融かして混合して、2.5gの総重量を含有する型へ注ぐ。局所製剤Fマウスのコラーゲン誘発関節炎mCIA0日目に、完全フロイントアジュバントCFA中のII型コラーゲンのエマルジョンをマウスの尾の基部又は背中の数点に注射i.d.する。コラーゲン免疫化の後で、動物は、約21~35日で関節炎を発症する。関節炎の発現は、不完全フロイントアジュバントIFA;i.d.中のコラーゲンを21日目に全身投与することによって同期化追加免疫する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎スコア1又は2;下記のスコアの説明を参照のことの発症について、20日目から毎日動物を検査する。追加免疫に続いて、マウスにスコアを付けて、所定の時間典型的には2~3週間及び投薬頻度毎日QD又は1日2回BIDで、候補治療薬剤を投薬する。ラットのコラーゲン誘発関節炎rCIA0日目に、不完全フロイントアジュバントCFA中のウシII型コラーゲンのエマルジョンをラットの背中の数箇所に皮内i.d.注射する。7日目頃にコラーゲンエマルジョンの追加免疫注射i.d.を尾の基部又は背中の別の部位で行う。関節炎は、概して、最初のコラーゲン注射から12~14日後に観察される。14日目より、下記の記載関節炎の評価のように関節炎の発症について動物を評価してよい。2回目のチャレンジの時点から開始して、所定の時間典型的には2~3週間及び投薬頻度毎日QD又は1日2回BIDで、動物に候補治療薬剤を予防的な形式で投薬する。関節炎の評価:両方のモデルにおいて、下記に記載の判定基準に従った、4本の足の評価を伴う採点システムを使用して、足及び関節の進行性炎症を定量化する:採点:1=足又は1本の指の腫脹及び/又は発赤。2=2以上の関節の腫脹。3=2より多い関節が関与する足の全体的な腫脹。4=足及び指全体の重篤な関節炎。評価は、ベースライン測定については0日目に行って、最初の徴候又は腫脹時に再び開始して、1週間に3回まで、実験の最後まで行う。個々の足の4つのスコアを加えることによって各マウスの関節炎指標を得る1匹あたり最大スコア16を与える。ラットinvivo喘息モデル雄性BrownNorwayラットを、週1回、3週間0、7、及び14日目、0.2mlミョウバン中100μgのOAオバルブミンで感作する。21日目最終感作から1週間後に、このラットへOAエアゾールチャレンジ1OA、45分間の0.5時間前にビヒクル又は化合物製剤のいずれかを皮下的に投薬1日1回して、チャレンジの4時間又は24時間後に終結する。犠牲の時点で、すべての動物より血清と血漿をそれぞれ血清学とPKのために採取する。気管カニューレを挿入して、肺をPBSで3回洗浄する。このBAL気管支肺胞洗浄液について、全白血球数と白血球百分率を分析する。細胞のアリコート20~100μl中の全白血球数は、CoulterCounterによって定量する。白血球百分率については、50~200μlの試料をCytospin中で遠心分離させて、スライドをDiffQuikで染色する。標準的な形態判定基準を使用して単球、好酸球、好中球、及びリンパ球の比率を光学顕微鏡下に計数して、百分率として表す。代表的なBtk阻害剤は、OA感作されてチャレンジされたラットのBALにおいて、対照レベルと比較して減少した全白血球数を示す。上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の特許請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。故に、上記の記載は、例示であることを企図するのであって、限定することを企図しないと理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の特許請求項、並びにそのような特許請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。本明細書で言及される特許、特許出願、及び刊行物は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は刊行物が個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。"