"神経学的組織刺激のためのシステムであって、該システムは、標的組織刺激領域の中への移植のために寸法設定および構成された導線と、該導線に連結されたパルス生成器であって、該パルス生成器は、バッテリを含む電源と、該バッテリに連結されたマイクロプロセッサとを含み、該パルス生成器は、該導線に刺激波形を印加するように動作可能であり、該刺激波形は、少なくとも部分的に大域最適化アルゴリズムの使用を介して導出される、パルス生成器とを含む、システム。前記刺激波形は、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された規定の遺伝的アルゴリズムGAの使用を介して導出され、該波形は、エネルギー効率について最適化されることにより、バッテリ寿命を延長させる、請求項1に記載のシステム。前記波形は、本質的に、ガウス曲線から構成される、請求項1に記載のシステム。前記波形は、本質的に、切断ガウス曲線から構成される、請求項1に記載のシステム。前記波形は、単相性である、請求項1に記載のシステム。前記波形は、二相性である、請求項1に記載のシステム。前記パルス生成器は、移植可能である、請求項1に記載のシステム。前記マイクロプロセッサは、前記刺激波形の生成を関数のソフトウェア実装を介して制御し、該関数は、を含み、該刺激波形は、振幅およびパルス幅を含むパラメータを有し、μは、ゼロを上回り、該パルス幅よりも小さく、Aは、時間μにおける該波形のピーク電流振幅であり、αLおよびαRは、それぞれ、μ以下のおよびμを上回る時間に対するスケールパラメータであり、βLおよびβRは、それぞれ、μ以下のおよびμを上回る時間に対する形状パラメータである、請求項1に記載のシステム。A、μ、αL、αR、βL、およびβRは、選択的にプログラム可能である、請求項8に記載のシステム。Aは、約10マイクロアンペアから約10ミリアンペアまでの範囲内にある、請求項8に記載のシステム。αLおよびαRは、ゼロミリ秒を上回り、かつ無限ミリ秒よりも小さい、請求項10に記載のシステム。αLおよびαRは、約0.008ミリ秒から約0.1ミリ秒までの範囲内にある、請求項8に記載のシステム。βLおよびβRは、ゼロを上回り、かつ無限よりも小さい、請求項12に記載のシステム。βLおよびβRは、約0.8から約1.8までの範囲内にある、請求項13に記載のシステム。標的神経学的組織への印加のための刺激波形であって、該波形は、一組の波形から選択され、該一組の波形は、本質的に、可変パルス幅を有するガウス曲線から構成され、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された規定の遺伝的アルゴリズムGAによって導出され、該一組の刺激波形は、エネルギー効率について最適化される、刺激波形。前記波形は、単相性である、請求項15に記載の波形。前記波形は、二相性である、請求項15に記載の波形。エネルギー効率について最適化された刺激波形を生成するためのシステムであって、該システムは、親刺激波形の集団と、該親刺激波形の集団を交配することによって子刺激波形の集団を生成するための遺伝的アルゴリズムGAを含む第1の手段と、本質的に哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルから構成される第2の手段であって、該第2の手段は、エネルギー効率の観点から、該第1の手段によって生成された個々の子刺激波形の適合度を査定し、親刺激波形に新しい集団として、最高のエネルギー効率値を有する現在の子刺激波形を選択するように動作可能であり、該選択は、所定の終了基準が満たされると終了する、第2の手段とを含む、システム。前記終了基準は、共通のエネルギー効率値に向かって収束する、子刺激波形の連続集団の前記適合度を含む、請求項18に記載のシステム。エネルギー効率について最適化された前記刺激波形は、本質的に、ガウス曲線から構成される、請求項18に記載のシステム。エネルギー効率について最適化された前記刺激波形は、本質的に、切断ガウス曲線から構成される、請求項18に記載のシステム。神経学的組織を刺激するための方法であって、該方法は、エネルギー効率について最適化された刺激波形を印加することを含み、該刺激波形は、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された規定の遺伝的アルゴリズムGAによって導出される、方法。i前記遺伝的アルゴリズムGAは、親刺激波形の集団を交配することによって、子刺激波形の集団を生成し、ii哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の前記計算モデルは、エネルギー効率の観点から、該GAによって生成された個々の子刺激波形の適合度を査定し、親刺激波形の新しい集団として、最高のエネルギー効率値を有する現在の子刺激波形を選択し、iiiiおよびiiが、所定の終了基準が満たされるまで反復される、請求項22に記載の方法。前記終了基準は、共通のエネルギー効率値に向かって収束する、子刺激波形の連続集団の前記適合度を含む、請求項23に記載の方法。エネルギー効率について最適化された前記刺激波形は、本質的に、ガウス曲線から構成される、請求項23に記載の方法。前記エネルギー効率について最適化された刺激波形は、本質的に、切断ガウス曲線から構成される、請求項23に記載の方法。移植可能パルス生成器のバッテリ寿命を延長するための方法であって、該方法は、エネルギー効率について最適化された刺激波形を印加するように、該パルス生成器を条件付けることを含み、該刺激波形は、哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結された規定の遺伝的アルゴリズムGAによって導出される、方法。i前記遺伝的アルゴリズムGAは、親刺激波形の集団を交配することによって子刺激波形の集団を生成し、ii哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の前記計算モデルは、エネルギー効率の観点から、該GAによって生成される個々の子刺激波形の適合度を査定し、親刺激波形の新しい集団として、最高のエネルギー効率値を有する現在の子刺激波形を選択し、iiiiおよびiiが、所定の終了基準が満たされるまで反復される、請求項請求項27に記載の方法。前記終了基準は、共通のエネルギー効率値に向かって収束する、子刺激波形の連続集団の前記適合度を含む、請求項請求項28に記載の方法。前記エネルギー効率について最適化された刺激波形は、本質的に、ガウス曲線から構成される、請求項27に記載の方法。前記エネルギー効率について最適化された刺激波形は、本質的に、切断ガウス曲線から構成される、請求項28に記載の方法。最適化された波形を生成するための方法であって、該方法は、遺伝的アルゴリズムGAを哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結することと、該波形がエネルギー最適の形状に収束するまで、該GAが進行することを許容することであって、それにより、該最適化された波形を生成する、こととを含む、方法。前記最適化された波形の効率は、本質的に、ガウス曲線から構成される、請求項32に記載の方法。前記最適化された波形は、本質的に、切断ガウス曲線から構成される、請求項32に記載の方法。前記最適化された波形は、単相性である、請求項32に記載の方法。前記最適化された波形は、二相性である、請求項32に記載の方法。しかしながら、より現実的なモデルおよび生体内実験において、発明者らは、上昇指数関数波形が、矩形、ランプ、または減衰指数関数波形と同程度以下のエネルギー効率でしかないことを見出した。実際、現実的な膜モデルにおいて、発明者らは、エネルギー最適の波形形状が、モデル内の興奮性膜を規定する式の複雑性および非線形性のために、解析的に決定することができないことを見出した。また、あらゆる可能性として考えられる波形形状を試験する総当たり方法は、可能性として考えられる波形形状の数が無限であるので、実行可能ではない。本発明の一側面は、大域最適化アルゴリズム例えば、遺伝的アルゴリズム等の最適化アルゴリズムを哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結し、エネルギー効率等の所望のパラメータに対して最適化される一組の刺激波形を導出するシステムおよび方法論を提供する。本発明の一側面は、遺伝的アルゴリズムGAを哺乳類有髄軸索の細胞外刺激の計算モデルに連結し、エネルギー効率について最適化された一組の刺激波形を導出するシステムおよび方法論を提供する。本発明のこの側面は、エネルギー最適の波形形状を生成し、解析的に検証するための系統的方法において可能となる。本発明の別の側面は、神経刺激において使用される従来の波形よりもエネルギー効率的であり、生体内神経ファイバの興奮に対して、従来の波形よりもエネルギー効率的であるように特別に構成された遺伝的アルゴリズムGAを使用して最適化される一組の刺激波形を含むシステムおよび方法論を提供する。最適化されたGA波形はまた、電荷効率的である。本発明に従って導出された刺激波形の最適化されたエネルギー効率は、刺激装置のバッテリ寿命を延長させ、したがって、再充電間隔の頻度、バッテリ交換手術の費用および危険性、ならびに移植可能刺激装置の体積を低減させることを可能にする。エネルギー効率について本発明に従って最適化された一組の刺激波形は、パーキンソン病、運動障害、癲癇等の種々の神経学的障害、強迫性障害および鬱病等の精神障害、ならびに耳鳴等の他の適応症を治療するための脳深部刺激に容易に適用することができる。エネルギー効率について本発明に従って最適化された一組の刺激波形は、また、前述の付帯的利点を提供し、限定されないが、パーキンソン病、本態性振戦、運動障害、ジストニア、癲癇、疼痛、耳鳴、強迫性障害、鬱病、およびトゥレット症候群等の精神障害等の疾患または適応症を治療するために、限定されないが、皮質刺激および脊髄刺激を含む、神経系の他の種類の電気刺激に容易に適用することができる。I.システム概説図3は、中央神経系の組織を刺激するためのシステム10である。システムは、中央神経系組織と接触して、所望の位置に留置された導線12を含む。例示される実施形態では、導線12は、脳深部刺激の目的のために、視床、視床腹部、または淡蒼球等の脳の領域内に移植される。しかしながら、導線12は、治療目的を達成するための選択的刺激の目的のために、脊髄内、上、またはその近傍に、あるいは末梢神経感覚または運動内、上、またはその近傍に、筋組織心組織を含むまたは脂肪組織等の任意の皮下組織内に移植され得ることを理解されたい。加えて、導線12は、電極が皮下ではなく、外側皮膚表面上に留置される経表皮的刺激のために利用されてもよい。導線12の遠位端は、電気パルスを標的組織領域に印加するための1つ以上の電極14を担持する。電気パルスは、導線12に連結されたパルス生成器16によって供給される。例示される実施形態では、パルス生成器16は、導線12から遠隔の好適な場所、例えば、肩領域内に移植される。しかしながら、パルス生成器16は、身体の他の領域または身体の外部にも留置され得ることを理解されたい。移植されると、パルス生成器のケースまたは筐体の少なくとも一部は、基準または戻り電極としての役割を果たすことができる。代替として、導線12は、基準または戻り電極を含むことができる双極配列を含む、または別個の基準または戻り電極が、身体上のいずれかの場所に移植されるか、または取着されることができる単極配列を含む。パルス生成器16は、好ましくは、移植コードへのアクセスを有するか、および/またはそれを担持する内蔵プログラマブルマイクロプロセッサ18を含む刺激生成回路を含む。コードは、事前にプログラムされたルールまたはアルゴリズムを表し、それに基づいて、同様に、マイクロプロセッサ18によって計算され、導線12上の電極14に分布され得る、望ましい電気刺激パラメータを有する所望の電気刺激が生成される。これらのプログラムされたルールによると、パルス生成器16は、導線12を介して、選択的に標的組織領域を刺激する役割を果たす電極14に刺激を向ける。コードは、所望される特定の生理的応答を達成するように、臨床医によってプログラム、改変、または選択されてもよい。マイクロプロセッサ18に加えて、または代替として、刺激生成回路は、望ましい刺激パラメータを有する電気刺激を生成するように動作可能である独立した電気構成要素を含んでもよい。図2に示されるように、刺激パラメータは、パルス振幅例えば、10μAから最大10mAまでの範囲内で表される、パルス幅PWまたは持続時間例えば、20μsから最大500μsまでの範囲内で表される、経時的に印加される刺激パルスの周波数例えば、10Hzから最大200Hzまでの範囲内で表される、および刺激パルスの形状または波形を含んでもよい。パラメータのうちの1つ以上は、特定の治療計画または適応症と関連付けられるように、規定または事前に定義されてもよい。例示される実施形態では、内蔵バッテリ20は、マイクロプロセッサ18および関連回路に電力を供給する。現在、バッテリ20は、障害を治療するために必要とされる刺激パラメータに応じて、1から9年毎に交換されなければらない。バッテリ寿命が終了すると、バッテリの交換は、移植されパルス生成器へのアクセスを得るために、別の侵襲的手術手技を要求する。説明されるように、システム10は、そのいくつかの利点の中でも、バッテリ寿命の延長を可能にする。以下に詳述されるように、パルス生成器によって使用される、規定され得る刺激パラメータは、パルスの波形形状が、大域最適化アルゴリズム等の最適化アルゴリズムの使用によって最適化されているという点において、規定され得る従来の刺激パラメータと異なる。電気刺激波形を最適化するために使用される大域最適化アルゴリズムの実施例は、神経刺激のための波形のエネルギー効率を最適化するために使用される遺伝的アルゴリズムGAである。エネルギー効率について最適化された波形形状の使用は、電力消費の低下につながり、それによって、バッテリ寿命を延長させ、バッテリサイズ要件を低下させ、および/またはバッテリ補充の頻度を低下させる。以下の説明は、主に、遺伝的アルゴリズムに基づいているが、他の最適化アルゴリズムが、エネルギー効率等の種々の要因を含むことができる費用関数に基づいて、刺激を最適化するための神経刺激の計算モデルに採用されてもよい。使用され得る他の最適化アルゴリズムとして、例えば、焼きなまし法、Monte-Carlo法、他の進化アルゴリズム、群集アルゴリズム例えば、蟻コロニー最適化、蜂最適化、粒子群、差分進化、蛍アルゴリズム、浸食性雑草最適化、調和探索アルゴリズム、および/またはインテリジェント水滴が挙げられる。II.エネルギー最適波形単相性A.概説発明者らは、末梢神経刺激の計算モデルにおいて、遺伝的アルゴリズムを実装し、神経刺激のためのエネルギー最適の波形形状を決定した。GA波形のエネルギー効率を軸索集団の計算モデルにおける従来の波形形状のもの、および末梢神経ファイバの生体内刺激の間のものと比較した。B.遺伝的アルゴリズムの導出1.概要遺伝的アルゴリズムは、生物学的進化の原理に基づくプロセスを介して最適解を求める。図4Aに示されるように、GAの第1の生成は、候補解の集団から開始する。図4Aにおいて、それぞれ、異なる波形上昇ランプおよび正方形を有する2つの候補刺激パラメータが存在する。候補解は、自然有機体に類似し、各候補を特徴付ける刺激パラメータは、その遺伝子である。次に、図4Aにさらに示されるように、各解の適合度が、最適化問題に特異的な費用関数を使用して査定される。以下に詳述されるように、適合度は、単一の有髄哺乳類末梢軸索の細胞外刺激の計算モデルにおいて査定される。各候補nの適合度は、エネルギー効率の観点から表されるエネルギーn。図4Bに示されるように、候補解は、相互に交配し、親の遺伝子、および、やがて、突然変異した子の遺伝子好ましくは、親に認められない異なる刺激パラメータ値の組み合わせすなわち、刺激パラメータを保有する子解をもたらす。交配プロセスおよび突然変異の両方の適合度は、解空間の全体的な検索を促進することにより、局所最適ではなく、大域最適を発見する機会を改善する。各生成後、集団は、部分的または完全に、子に置換される。GAが進行することに伴って、有益な遺伝子は、集団の遺伝子プール内に残留する一方、好ましくない遺伝子は、廃棄される。図4Cに示されるように、適合度を評価し、交配し、解を置換するこのプロセスは、所定の数の生成10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10,000回以上の生成に対して、または、解が、適合度値に、適合度値に向かって、または適合度値から望ましい範囲内に収束するまで反復される。全体的な最大適合度を有する解が、結果として生じる最適解の推定値である。2.特異的遺伝的アルゴリズム特異的遺伝的アルゴリズムGAは、図5Aおよび5Bに示される単一の有髄哺乳類末梢軸索の細胞外刺激の計算モデルにおけるエネルギー最適の波形形状を求めるために導出された。刺激は、有限インピーダンス髄鞘と、ランヴィエ絞輪、傍絞輪部、および髄鞘節の明示的表現とともに、二重ケーブルモデルとして有髄哺乳類末梢軸索を表わしたMRGモデルファイバ直径=11.5μmを使用して、NEURONHinesandCarnevale1997において実行されたMcIntyreetal.2002図5B参照。刺激は、中央ファイバ節の直上1mmに設置された導電媒質300Ω-cm内に位置する電流調整点源を介して送達されたMcNeal1976図5A参照。C.GA波形の導出図6Aは、GA波形導出プロセスの結果の概説を示す。GAの各生成に対して、集団は、固定パルス幅PWを有する50個の刺激波形から構成された。波形は、計算モデルのものdt=0.002msと等しい時間ステップを使用して時間領域において離散化され、各波形の遺伝子は、時間ステップ毎の振幅を表した。第1の生成の波形の遺伝子の値は、ゼロと、等価PWにおける矩形波形を有する刺激のカソード閾値の2倍との間の一様分布からランダムに選択された例えば、PW=10μsに対して807μA、PW=100μsに対して190μA、PW=1msに対して79.8μA。各波形の適合度を評価するために使用される費用関数Fは、波形Eによって消費されるエネルギーと、波形が活動電位を引き起こし損ねる場合の実質的ペナルティの合計に等しかった。ここで、Pは瞬間電力であり、tは時間であり、Iは瞬間電流であり、Nは刺激波形の離散化遺伝子の数である。波形が、活動電位を引き起こした場合、ペナルティは0に等しかったが、波形が活動電位を引き起こさなかった場合、ペナルティは1nJ/オームに等しかったEより2から3桁大きい。各生成の終了時に、上位10個の最大適合度波形すなわち、最小Fが、集団内に残留する一方、残り40個の波形は、子と置換された。各波形は、そのFの値に関わらず、親として選択される等しい確率を有しており、各子は、2つの交叉点を使用して、2つの親の遺伝子を交配することによって生成された。交叉点は、ランダムに選択された遺伝子の場所であって、その場所において、交配の間、1つの親からの交叉点より前の遺伝子が、他の親からの交叉点を越えた遺伝子と組み合わされた。2つの交叉点によって、他の親の遺伝子の対応するセクションを有する1つの親の遺伝子の区画のスワップ効果がもたらされた。子の各遺伝子は、正規分布から選択されたランダム係数によって値をスケーリングすることによって突然変異させられたμ=1、σ2=0.025。初期波形は、単相性カソードパルスであったので、遺伝子は負の値に制限された。GAは、広範囲のPW0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1、および2msを使用して実行され、GAの成果がPWによって変動するか否かを決定した。各PWに対して、GAは、異なる初期集団によって10,000回の生成の5回の独立試験に対して実行された。各試験に対して、以下が記録された。すなわち、各生成の最もエネルギー効率的な波形によって消費されたエネルギー生成エネルギー、最終生成の最もエネルギー効率的な波形GA波形、およびGA波形によって送達される電荷Qであった。各PWに対する5回の独立試験中にGA波形によって消費されたエネルギーおよび電荷の平均ならびに標準誤差を記録した。この特定のGAにおいて、費用関数Fに対する唯一の考慮事項は、エネルギー効率と、活動電位が軸索内に励起されたか否かということであった。しかしながら、Fは、Fの唯一の考慮事項として、または他の測定との組み合わせにおいて、エネルギー効率以外の他の測定を使用することができる。これらの他の測定として、電荷効率、電力効率すなわち、波形のピーク電力、最大の電圧または電流、刺激の治療利点、副作用、および刺激の選択性すなわち、他の集団の活性化を伴わずに、場所、サイズ、またはタイプによって規定されるニューロンまたはファイバのある集団の活性化を含んでもよい。Fは、各測定と関連付けられた異なる重みを含むことにより、各測定の相対的重要性を反映してもよい。例えば、Fは、エネルギーおよび電荷の両方を考慮してもよく、エネルギーは、刺激の所与の印加に対する電荷の3倍だけ重要であってもよい。したがって、F=0.75E0.25Qとなる。したがって、本発明に従う方法論は、所望の費用パラメータを含む任意の特定の費用関数へと最適化され得る波形形状を生成し得る。D.結果として生じるGA波形GAの各試験は、ランダム波形の異なる集団から開始したが、各試験の終了までに、GAは、一貫した高エネルギー効率の波形形状に収束した図6Aおよび6Bが示すように。生成エネルギーは、PW≦0.5msの場合、5000回の生成によって、PW=1および2msの場合、9000回の生成によって、最終生成エネルギーの1以内に収束した。図7が示すように、各PWに対して、GA波形は、試験全体において非常に類似し、PWにわたってGA波形の形状は非常に類似していた。図6が示すように、PW≦0.2msに対して、GA波形は、パルスの中央近傍にピークを有する切断ガウス曲線に類似していた。PW≧0.5msに対して、GA波形の形状はまた、ガウス曲線に類似したが、無視可能な振幅の先頭および/または末尾を有する。E.GA波形のエネルギー効率の査定1.集団モデルi方法論GA波形は、3-mm直径を有するシリンダ内に一様に分布した100個の平行MRG軸索11.5-μm直径の集団モデルにおいて評価された。細胞外刺激は、シリンダの中心に設置された点電流源を介して送達された。各PW0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1、および2msに対して、10個のランダムに配置された軸索の集団が選択された。各集団に対して、活性化されたファイバの数対E、および活性化されたファイバの数対Qについて入力/出力I/O曲線図8参照が作成された。波形の刺激振幅を調節するために、波形全体がスケーリングされた。各I/O曲線に対して、集団全体の50を活性化するために必要とされるEおよびQが算出され、10個の軸索集団にわたるこれらの値の平均および標準誤差が計算された。同一の軸索集団を使用して、神経刺激において使用される従来の波形に対するI/O曲線が計算された。すなわち、矩形、上昇/降下ランプ、上昇/減衰指数関数、および正弦波形である従来の波形に対する式については、付録を参照。ii結果a概説GA波形は、集団モデルにおける全PWに対して、従来の刺激波形形状よりもエネルギー効率的であった。GA波形のエネルギー持続時間曲線は、上に凹であって図9A参照、PWにわたるGA波形に対する最小Eは、従来の波形形状に対する最小Eよりも小さかった。これらの他の形状のうち、GA波形に最も類似した形状、すなわち、正弦波は、PWにわたって最低の最小エネルギーを有していた。PW≦0.2msに対して、GA波形は、他の波形形状よりも若干エネルギー効率的<20であった図9B参照。PW=0.2msと0.5msとの間では、GA波形と従来の形状との間のエネルギー効率差は、大幅に増加し、これらの差は、指数関数波形を除いて、全PWに関して、さらに増加した。軸索の位置は、集団モデルにおいてランダム化されたので、これらの結果は、GA波形の優れたエネルギー効率が、軸索に対する電極の場所から独立していたことを実証する。GA波形はまた、エネルギーが電荷に対してプロットされると、波形形状の大部分よりもエネルギー効率的であった。全波形形状に対して、E対Qの曲線は、上に凹であって、曲線の多くが、実質的に重複していた図9C参照。しかしながら、GA波形および正弦波に対する曲線は、他の曲線の下にあり、所与の量の電荷に対して、GAおよび正弦波形は、他の波形形状よりも閾値に到達するためのエネルギー消費が少ないことを示している。bGA波形感度分析図10Aに示されるように、エネルギー最適の波形形状は、概して、GAのパラメータにおける変動に対して鈍感であった。次の世代まで残存した波形の数または各世代における波形の数を2倍または半分にしても、GA波形の形状またはそのエネルギー効率に及ぼす実質的な影響はなかった<0.1差。また、初期世代における波形の振幅は、元の振幅の0.4-1.6倍の間でスケーリングされたが、スケーリング係数>0.8は、GA波形の形状およびエネルギー効率に影響をほとんど及ぼさなかった<0.1差。しかしながら、0.6を下回るスケーリング係数は、すべて閾値を下回る初期波形をもたらし、GAは、エネルギー効率的な波形に収束しなかった。加えて、突然変異において使用された正規分布の分散は、元の分散の0-4倍の間でスケーリングされた。分散=0突然変異が無いにおいて、GAは、あるエネルギー効率的な波形に急速に収束した。しかしながら、分散の他の全ての値に対して、GAは、略同一のエネルギー効率を有する略同じGA波形を生成した<0.4の差。図10Bに示されるように、GA波形の形状は、dtが0.001-0.01msの間で変動する場合、一貫したままであったが、エネルギー効率は変化した。dtの値が小さいほど、波形形状の分解能はより高くなり、PW≦0.1msに対して、よりエネルギー効率的なGA波形を生成した|ΔE|<11。しかしながら、改善された分解能はまた、波形内のより多くの雑音の結果として、PW≧1msに対して、より低いエネルギー効率のGA波形をもたらした|ΔE|<10.5。11.5μmのファイバ直径の使用に加えて、5.7μmおよび16μmのファイバ直径を伴うGAを実行した。各ファイバ直径に対して生成されたGA波形は、そのそれぞれのモデルにおいて、最もエネルギー効率的な波形を維持し、その全体的形状は、直径全体にわたって一貫していた図10A参照。さらに、直径=11.5μmに対して最適化されたGA波形図7参照は、依然として、他の2つの直径の興奮に対する従来の波形形状よりもエネルギー効率的であった。GA波形の形状および効率は、神経膜のモデルに依存していた。電気的に絶縁された有髄節間によって接続されるHodgkin-Huxley膜パラメータを有する結節から構成される有髄軸索のモデルにおいて、GAを実行した。このモデルは、幾何学的例えば、傍絞輪部無しおよび生理的例えば、より低い温度、持続性ステントナトリウムチャネル無しの両方において、MRGモデルと異なっていたが、ファイバ直径および電極ファイバ距離は不変であった。Hodgkin-Huxleyモデルでは、PW≧0.05msに対して、Hodgkin-Huxleyモデルにおいて生成されたGA波形は、依然として、MRGモデルにおけるように単峰形であったが、非対称であった図10B参照。しかしながら、PW=0.02msに対して、2つのモデルからのGA波形は、発散した図10C参照。加えて、Hodgkin-Huxleyモデルにおいて試験されたとき、MRGモデルからの元のGA波形は、一様に従来の波形形状よりもエネルギー効率的ではなかった。c解析式とのGA波形適合エネルギー最適化波形の厳密な形状のさらなる理解を得るために、GA波形を区分一般化正規分布に適合させた。ここで、Aは、t=μに位置するピーク時における振幅であり、αおよびβは、それぞれ、スケールおよび形状パラメータであり、ゼロを上回らなければならず、αおよびβは、好ましくは、無限より小さく、添字は、ピークの左Lおよび右Rに対応する。αL=αRおよびβL=βRであるとき、関数は、μの周りで対称であって、βの値は、波形の尖度すなわち、尖りを決める。αL≠αRおよび/またはβL≠βRであるとき、さまざまな程度の尖度および歪度が生成され得る[式については、付録を参照]。したがって、式4は、エネルギー最適の電気刺激波形を生成するために使用され得る。式4のパラメータは、MatlabR2007b;MathworksNatickMAのlsqcurvefit関数を使用して、平均GA波形すなわち、図7に示されるようにに適合するように最適化された。最小二乗法最適化波形は、エネルギー最適化波形に良好に適合するR2>0.96。PWにわたって適合された波形は、あまり歪曲しておらず-0.5<歪度<0.5、ここでは、歪度=0が完全対称である、正規分布尖度=0よりも鋭いピーク尖度>0.55を有しており、適合された波形の尖度はPWとともに増加した。修正されたGAもまた実行され、刺激波形は、各時間ステップにおける振幅の代わりに、式4によって特徴付けられた。その結果、全波形は、6つのパラメータ、すなわち、A、μ、αL、αR、βL、およびβRのみによって特徴付けられ、これらのパラメータの初期値は、正規分布からランダムに選択されたA:ゼロと、等価PWにおける矩形波形を有する刺激のカソード閾値の4倍との間、μ:0-PW、α:0.01-0.5、β:0.01-3。好ましくは、少なくとも部分的に式4によって規定される波形は、示されるパラメータに対して種々の値を受け取り得るマイクロプロセッサによって生成または制御される。ピーク電流振幅Aは、刺激印加によって変動し、患者間で変動し得るが、前述のように、一般的には、約10μAから約10mAまでの範囲にある。パラメータμは、好ましくは、ゼロ0と刺激パルス幅PWとの間にある。パラメータαL、αR、βL、およびβRは、好ましくは、0を上回り、かつ無限よりも小さい。単相性のGA波形に対する一例示的な一組の好ましいアルファおよびベータ値は、約0.008ミリ秒から約0.1ミリ秒までの範囲内のアルファ値と、約0.8から約1.8までの範囲内のベータ値である。しかしながら、アルファおよびベータ値は、異なる状況下において、この範囲外に大きく外れ得、値の変化は、直接、所与のファイバ直径と関連付けられ得る。この修正されたGAによる最適化から生じたGA波形は、初期GAによって生成された波形と実質的に異なっていなかった。波形の形状は、全PWにわたって、初期GA波形に非常に類似しておりR2>0.93、エネルギー効率は、PW≦0.5msに対してほんの少しだけ改善された<2。しかしながら、修正されたGA波形は、修正されたGA波形の平滑度と、末尾においてゼロ近傍の振幅に到達するその能力の結果、PW=1および2msに対して初期GA波形よりもエネルギー効率的であったそれぞれ、5.6および10.4。その結果、このGAによるエネルギー持続時間曲線は、元のGAと同様に上に凹ではないが、代わりに、Eは、PWの増加とともに一定のままであった。2.生体内実験i手術準備全動物の世話および実験手順は、InstitutionalAnimalCareandUseCommitteesofDukeUniversityによって承認され、TheGuidetotheCareandUseofLaboratoryAnimals,1996Edition,NationalResearchCouncilに従って行なわれた。実験は、3匹のオスの成猫で行なった。鎮静状態が、アセプロマジンVedcoInc.,0.3mg/kg;S.Q.によって誘発され、麻酔が、ケタミンHClKetaset35mg/kg;I.M.によって導入され、実験の間、α-クロラロースSigma-Aldrich,Inc.,初期65mg/kg、追加15mg/kg;I.V.によって維持された。ネコは、挿管され、呼吸が3-4に呼気終末CO2を維持するように制御された。中核体温が監視され、39°Cに維持された。流体レベルは、食塩水で維持され、乳酸加リンゲル液が、橈側皮静脈を介して送達された15ml/kg/時,I.V.。血圧は、頸動脈内に挿入されたカテーテルを使用して監視された。後肢上方の内側面上の切開を介して、坐骨神経にアクセスした。図11Aが示すように、シリコーン基板内に移植され白金接点から構成される単極カフ電極が、神経の周囲に留置され、電極の外側周囲に縫合糸で固着された。戻り電極は、皮下針であった。2つのステンレス鋼ワイヤ電極が、内側腓腹筋内に挿入され、坐骨神経の刺激によって発生した筋電図EMGを測定した図11B参照。EMG信号は、増幅され、フィルタリングされ1-3000Hz、500kHzで記録され、整流され、応答を定量化するために積分されたEMG積分。刺激および記録を、LabviewDAQ:PCI-MIO-16E-1NationalInstruments,Austin,TXによって制御した。電圧波形は、500kサンプル/sのレートにおいて、線形電圧/電流コンバータbpアイソレータ,FHC,Bowdoin,MEに送達され、カフ電極を介して送達された。カフ電極と戻り電極とにわたる電圧Vならびにそれを通る電流Iは、増幅されSR560,StanfordResearchSystems,Sunnyvale,CA、記録されたfサンプル=500kHz。刺激の間に送達されたエネルギーは、以下のように、VtとItとの積を積分することによって決定した。刺激の間に送達された電荷は、前述の式3を使用して、Itを積分することによって決定した。ii動員曲線EおよびQの関数として調整されたEMGの積分の動員曲線は、ランダムな順序で、種々のPW0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、および1msにおける矩形、減衰指数関数時定数[τ]=132、263、および526μs、およびGA波形に対して測定された。実験の過程中、頻繁な間隔で、固定PWの矩形波形による刺激が、閾値におけるシフトを監視するために提供された。閾値シフトは、1匹の動物においてのみ生じ、EおよびQの値は、適宜、スケーリングされた。動員曲線は、計算モデルにおけるように、類似手順を使用して生成された。すなわち、刺激振幅が増分され、3つの刺激パルスが、各増分において、~1Hzで送達され、E、Q、およびEMG積分の平均値が記録された。各動員曲線から、最大EMGの50を生成するために要求されるEおよびQの値を計算し、矩形波形に対するPW=0.02msにおける値が基礎値として定義された。続いて、EおよびQの全値が、そのそれぞれの基礎値に正規化され、実験中の平均および標準誤差を計算した。データのログ変換後、エネルギーおよび電荷効率に及ぼす波形形状の影響を分析した。双方向反復測定ANOVAが、効率の各測定に対して行なわれた。すなわち、従属変数は、EまたはQであり、独立変数は、波形形状、PW対象内係数、およびネコ対象であった。波形形状とPWとの間の相互作用が、有意p<0.05であると認められた場合、データは、一方向反復測定ANOVAのために、PW毎に細分割された。再び、従属変数は、EまたはQであり、独立変数は、波形形状対象内係数およびネコ対象であった。波形間に有意差p<0.05を呈した試験に対して、Fisherの制約付最小有意差FPLSDを使用して、事後比較を行なった。データは、統計解析のためにログ変換されたが、データは、GA波形に対して、平均パーセント差としてプロットされた。iii結果GA波形の効率を矩形および減衰指数関数波形と比較する生体内測定値は、概して、集団モデルの結果を裏付けた。PW≧0.05msに対して、GA波形は、矩形および減衰指数関数波形の大部分よりも有意にエネルギー効率的であったp<0.05、FPLSD図12Aおよび12B参照。τ=132μsを有する減衰指数関数は、PW≧0.5msに対するGA波形よりもエネルギー効率的であると考えられたが、この結果は、異なっていた。すなわち、長いPWの場合、指数関数波形に対してPWを増加させることは、単に、興奮に及ぼす無視可能な影響を有する低振幅の末尾を延在させるだけである。その結果、指数関数波形に対するエネルギー持続時間曲線は、長いPWにおいて横ばい状態になった一方、GA波形に対するエネルギー持続時間曲線は、集団モデルにおけるように、PWとともに増加した。正規化されたEが正規化されたQに対してプロットされると、GA波形は、正規化されたQ>2に対して、矩形波形よりもエネルギー効率的であると考えられた図12C参照。しかしながら、GA波形は、実質的に、減衰指数関数波形よりもエネルギー効率的ではなかった。III.エネルギー最適波形二相性元のGAは、単相性刺激に対してエネルギー最適の波形を呈した。しかしながら、神経刺激のために使用されるほとんどの波形は、二相性である。電荷回復パルスは、一次パルスの閾値に影響を及ぼし得るのでvandenHonertandMortimer1979、従来、単相性GA波形が、二相性刺激に対して依然としてエネルギー最適であるか否かは明白ではなかった。最初に、全波形形状に対する単一ファイバモデルにおいて、矩形電荷平衡アノード相を加えることによって閾値を再計算した。持続時間は、電荷平衡相のタイミングカソード相前または後と同様に、変動したPWanodic/PWcathodic=1、5、または10。アノード相の振幅は、波形全体に対してゼロ正味電荷を生成するように調節され、Eは、波形の両方の相から計算された。二相性結果は、単相性刺激に対して最適化されたGA波形が、全PWにわたる最もエネルギー効率的である波形ではないことを示した。したがって、GAは、エネルギー最適の二相性波形形状を求めるために修正された。矩形電荷平衡アノード相の持続時間とタイミングすなわち、カソード相の前または後との各組み合わせに対して、PW=0.02-1msに対するカソードパルスの形状を最適化するために、GAの5つの別個の試験を実行し、Eが、波形のアノードおよびカソード相の両方から計算された。二相性GA波形の形状は、アノード相のタイミングおよび持続時間の両方によって変動した。ほとんどの波形は、依然として、切断正規曲線に類似していたが、カソード相のピークは、アノード相からシフトされていた図13参照。単相性GA波形と同様に、PWcathodicが増加することによって、波形は、概してより平坦になった。カソード相に対するアノード相の持続時間は、結果として生じる波形の尖りに影響を及ぼした。すなわち、アノード相が短いほど、カソード相のピークはより鋭かった。しかしながら、最初にアノード相を有する波形の、PWanodic=1msかつPWcathodic=0.2または0.1msに対して、結果として生じる波形のピークは、予想よりも鋭かった。驚くべきことに、これらの波形の両方のピークは、各試験に対して、アノードパルス後、厳密に0.086msに位置していた。刺激の間のゲーティングパラメータおよび膜電圧の分析は、この特定の形状に対していかなる明白な説明も示さなかった。二相性GA波形は、集団モデルからランダムに選択された5つの集団に印加され、エネルギー持続時間曲線が、単相性の場合と同様に計算された。二相性GA波形および従来の波形のエネルギー効率は、アノード相のタイミングおよび持続時間に依存していた図14Aおよび14B参照。従来の波形形状は、二相性GA波形と同一の持続時間およびタイミングを有する矩形電荷平衡アノード相と対にされ、これらの波形のエネルギー効率は、集団モデルにおいて計算された。二相性GA波形は、常に、従来の波形形状よりもエネルギー効率的であって、エネルギー効率の差は、アノード相の持続時間とともに変動した。一般に、PWanodic/PWcathodicが増加するとともに二相性GA波形と従来の波形形状との間のエネルギー効率の差は、低下した図14Cから14H参照。同様に、PWanodic/PWcathodic=1に対して、二相性GA波形と従来の波形との間の差は、概して、単相性の場合における差よりも大きかった図8Aから8Cが、PWanodic/PWcathodic=10に対しては、単相性の場合におけるよりも小さかった。IV.結論本明細書において説明された遺伝的アルゴリズムGAは、神経刺激のための最適エネルギー効率の波形形状を提供するために生物学的進化を模倣する。GAは、切断ガウス曲線に類似した高エネルギー効率のGA波形を生成した。計算モデルにおいて試験され、生体内末梢神経刺激によって確認されたように、GA波形は、多くの従来の波形形状よりもエネルギー効率的である。エネルギー効率における差は、短いPWに対するよりも長いPWに対してより重要である。GA波形は、移植可能刺激装置のバッテリ寿命を延長させ、それによって、バッテリ交換と関連付けられた費用および危険性を削減し、再充電の頻度を低下させ、移植される刺激装置の体積を縮小するであろう。エネルギー効率とともに、刺激の電荷効率は、移植されデバイスによる重要な考慮事項である。刺激パルスの間に送達される電荷は、組織損傷の危険性に寄与するYuenetal.1981;McCreeryetal.1990。電荷効率は、各係数の相対的重要性を反映した電荷およびエネルギー効率と関連付けられた重みによって、費用関数、F式1に組み込むことができる。電荷効率は、本明細書に説明されたGAにおけるFにおいて考慮しなかった。それでもなお、GA波形は、同時に、エネルギー効率的かつ電荷効率的であった。計算モデルにおいて、GA波形は、最もエネルギー効率的な波形形状であった。GAの全5つの独立した試験は、各PWに対して略同一の形状に収束し、類似レベルのエネルギー効率を達成した。加えて、全てのGA波形は、切断ガウス曲線に類似し、GAのパラメータにおける変動のいずれもが、成果に実質的な影響を及ぼさなかった。非GAガウスまたは正弦波のエネルギー効率は、以前に調査されている。SahinandTie2007は、哺乳類有髄軸索の計算モデルSweeneyetal.1987において、ガウスおよび正弦波形が、いくつかの従来の波形形状のうち最低閾値エネルギーを有していたことを認めた。しかしながら、本明細書に説明されるGA波形と異なり、ガウスおよび正弦波形は、PW全体にわたって、最もエネルギー効率的な波形ではなかった。Quetal.2005は、ウサギの心臓において、試験管内実験を行い、除細動が二相性減衰指数関数または矩形波形を有するものよりも、Gurvich二相性正弦波波形に対して、有意に低いエネルギーによって達成されたことを認めた。DimitrovaandDimitrov1992は、無髄Hodgkin-Huxley軸索のモデルにおいて、シナプス後電位に類似した波形傾斜ガウスが、矩形波形よりもエネルギー効率的であったことを認めた。これらの以前の研究は、正弦波、ガウス、または傾斜ガウス波形が、他の波形形状よりもエネルギー効率的であることを示したが、これらの非GA波形がエネルギー最適であるとは証明されていなかった。区分一般正規分布のパラメータを表す遺伝子を有するGA式4は、著しく異なる形状を有するGA波形を生成しなかった。しかしながら、波形は、遥かに平滑であって、長いPWに対して、末尾は、ゼロに遥かに近かった。これらの差は、元のGA波形にわたって、特に、長いPWに対して、エネルギー効率を改善した。その結果、エネルギー持続時間曲線は、元のGAにおけるように、もはや上に凹ではなかったが図8A参照、代わりに、Eは、PWの増加に伴って、増加しなかった。この結果は、予想により一致している。すなわち、所与のPWにおいて、GAは、ゼロ振幅の末尾によって境界されるより短いPWにおいて生成された任意の波形を生成し得ることが予想され得る。したがって、PWの増加に伴って、Eは、横ばいまたは低下するはずである。MRG軸索およびHodgkin-Huxley軸索の異なる特性は、2つのモデルにおいて生成された遺伝子的に最適化された波形における相違点につながった。2つのモデル間のイオンチャネル動態の差が実質的であっただけではなく、また、Hodgkin-Huxley軸索は、傍絞輪部を欠いており、両要因は、GA波形の差に寄与した可能性が高い。しかしながら、膜電圧を支配する式の非線形性および複雑性に起因して、軸索モデルのどの特徴が可変結果に最も関与したかを特定することは困難である。特定の幾何学的および生理学的パラメータが系統的に変動させられたモデルにおけるGAの付加試験であれば、エネルギー最適の波形が、モデルパラメータによってどのように変化するかを決定し得る。したがって、GAアプローチは、所与のモデルまたはシステムに対して、エネルギー最適の波形形状を決定することができるが、最適形状は、各ケースで異なり得る。二相性GA波形は、単相性GA波形と多くの類似性を呈した。GA波形の両方の組は、いくつかの従来の波形形状よりもエネルギー効率的であり、単峰形状であった。しかしながら、二相性GA波形のピークの尖りおよび場所は、単相性GA波形と異なった。ナトリウムチャネルに及ぼすアノード相の影響は、二相性GA波形の形状間の差のうちの多くを説明する。アノード相は、膜を過分極化し、ナトリウムチャネルのm-ゲートを非活性化し、h-ゲートを非不活性化する。カソード相が最初に送達されると、ピークは、アノード相からシフトし、ナトリウムチャネルを単相性の場合よりも早期に活性化し、したがって、アノード相によって生成された非活性化をオフセットする可能性が高い。アノード相が最初に送達されると、ピークはアノード相からシフトし、ナトリウムチャネルのm-ゲートを基準値に戻す。単相性と二相性GA波形との間の差は、長いPWanodicよりも短いPWanodicに対して大きかった。PWanodicの増加とともにアノード相の振幅は低下し、膜電圧およびナトリウムチャネルに及ぼすアノード相の影響を低減させる。その結果、二相性GA波形は、形状およびエネルギー効率の両方において、単相性GA波形に類似し始めた。前述の説明は、末梢神経ファイバの興奮のためのエネルギーおよび電荷効率を説明する。依然として、GA波形の技術的特徴は、神経系の他の構成要素の刺激に関連する。脊髄刺激の間、刺激の標的は、軸索であると考えられCoburn1985;Struijketal.1993;Struijketal.1993、この発見は、適用可能である可能性が高いであろう。同様に、我々の結果は、筋肉刺激にも有効であり、刺激の標的は、運動神経軸索であるCragoetal.1974。本明細書に説明されるようなGA波形に対する技術的特徴はまた、皮質刺激NowakおよびBullier1998;Manolaetal.2007および脳深部刺激McIntyreandGrill1999の両方において、刺激の標的が、軸索であると考えられるため、脳の刺激に関連し得る。GA波形は、実質的に、移植され刺激装置のバッテリ寿命を延長させ得る。例えば、脳深部刺激のために使用される刺激装置は、従来の波形の場合、約36-48ヶ月の間、継続するOndoetal.2007。30年の間に、デバイスは約8-10回だけ交換される必要があるであろう。PW~0.05-0.2msの臨床的な関連範囲にわたって、GA波形は、臨床的に最も頻繁に使用される波形である矩形または減衰指数関数波形よりも、最大約60だけエネルギー効率的であったButsonandMcIntyre2007。エネルギー効率における60の改良は、21ヶ月以上、バッテリ寿命を延長させるであろう。その結果、30年の間に、デバイスは約5-6回だけ交換される必要があるであろう。本明細書に説明されるGAは、移植可能刺激装置の電子回路によって消費されるエネルギーを考慮しなかった。単純なアナログ回路を使用して生成することができる刺激波形は、いくつかの活性構成要素を要求する波形ほどエネルギーを消費しなくてもよい。回路のエネルギー消費がGAに組み込まれた場合、アルゴリズムは、異なる波形形状を生成し得る。本発明の種々の特徴は、以下の請求項に記載される。付録1.従来の波形形状閾値は、神経刺激において使用される従来の波形:矩形、上昇/降下ランプ、上昇/減衰指数関数、および正弦波に対して測定された。全形状に対して、t=0において刺激が印加され、t=PWにおいてオフにされた。矩形波形を有する刺激電流に対する式は、であり、ここで、Ksは電流振幅であり、tは時間であり、utは単位ステップ関数である。上昇および降下ランプに対する式は、それぞれであり、ここで、Krは、ランプの勾配の大きさである。上昇および減衰指数関数波形に対する式は、それぞれであり、ここで、Keは、式9の場合、t=0における振幅であり、式10の場合、t=PWにおける振幅である。計算モデルにおいて、τは、263μsに等しかった。正弦波に対する式は、であり、ここで、Ksinは、正弦波の振幅である。正弦波の1周期の半分だけが、パルスの間に送達されることに留意されたい。2.区分一般正規分布の歪度および尖度GA波形の形状を定量化するために、波形が区分一般正規分布ft4に適合され、歪度および尖度を計算した。最初に、ピークが、のように、t=0の周りに集中させられた。次いで、fτは、のように正規化され、したがって、-∞から∞までの時間積分は1である。次に、分布の平均および分散を計算した。最後に、これらの式から、歪度および尖度を計算した。参考文献"