"構造:RqI[ここで、Rは約3~約150の炭素原子を持った有機ラジカルであり、Qはリンカーであり、POLY1は水溶性で非ペプチド性のポリマーであり、Xは、加水分解時にDが放出されるような加水分解可能な連結部を含んで成るスペーサーであり、Dは小分子であり、qは3以上である。]を有する多分岐ポリマープロドラッグ。Rが、約3~約50の炭素原子、約3~約25の炭素原子および約3~10の炭素原子から成る群から選択される炭素原子の数を有する、請求項1に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Rが3,4,5,6,7,8,9および10から成る群から選択される炭素原子数を有する、請求項2に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Rが直鎖状あるいは環状である、請求項1~3のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。RがQと一緒になってポリオール、ポリチオールまたはポリアミンの残基である、請求項4に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。RがQと一緒になって、グリセロール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトールまたはグリセロールオリゴマーの残基である、請求項5に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Qが加水分解に安定である、請求項1~6のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Qがヘテロ原子を含んで成る、請求項7に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Qが約1~約10の原子を含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。QがO,Sおよび-NHCから成る群から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。POLY1が、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、多糖、ポリ、ポリ、ポリ、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリまたはそれらの共重合体もしくは三元重合体から成る群から選択される、請求項1~10のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。POLY1がポリエチレングリコールである、請求項11に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。POLY1が直鎖状である、請求項1~12のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。POLY1の公称平均分子量が約200~約30000ダルトンまたは約500~約20000ダルトンの範囲にある、請求項1~13のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。プロドラッグの公称平均分子量が約20000ダルトンを超える、請求項1~14のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Xが約4原子~約50原子または約5原子~約25原子の原子長を有する、請求項1~15のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。XがYZの構造を持ち、Yが、加水分解によって分解可能な連結部であるZに共有結合したスペーサーフラグメントである、請求項16に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Yが-a-K-b-c-の構造を持ち、RxとRyがそれぞれ、各々の存在につき、独立してH、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールから成る群から選択される有機ラジカルであり、aが0~12の範囲にあり、bが0~12の範囲にあり、Kが、C、CNH、NHC、O、S、OC、CO、OCO、OCNH、NHCOから成る群から選択され、cが0~25の範囲にある、請求項17に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。ZがCO、OCO、OCNHおよびNHCOから成る群から選択される、請求項17または18に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。YがaCNH01010の構造を有する、請求項17~19のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。YがaKbcの構造を有し、RxとRyがそれぞれ、各々の存在につき、独立してH、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールから成る群から選択される有機ラジカルであり、aが0~12の範囲にあり、bが0~12の範囲にあり、Kが、C、CNH、NHC、O、S、OC、CO、OCO、OCNH、NHCOから成る群から選択され、cが0~25の範囲にある、請求項17に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。RxとRyがそれぞれ、各々の存在につき、独立してHまたは低級アルキルである、請求項18または21に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。XがCH2CNHCH2COまたはCH2CNH2COである、請求項16に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。qが約3~約50、約3~25および約3~10から成る群から選択される値を有する、請求項1~23のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。qの値が3、4、5、6、7、8、9および10から成る群から選択される、請求項24に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。前記q個のポリマー分岐のそれぞれが同一である、請求項1~25のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Dが約800未満の分子量を持つ小分子である、請求項1~26のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Dが抗癌剤である、請求項1~27のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Dが、カンプトテシン、プラチン、オキシモルフォン類似体、ステロイド、キノロンおよびヌクレオシドから成る群から選択される小分子である、請求項1~27のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Dが、シスプラチン、ヒドロキシプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ナロキソン、メチルナルトレキソン、オキシモルフォン、コデイン、オキシコドン、モルフォン、ブデソニド、トリアムシノロン、フルチカソン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、パロノセトロン、ジェミシタビン、クラドリビンおよびリン酸フルダラビンから成る群から選択される、請求項29に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Dが、構造:[ここで、R1R5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アシル、アルキル例えば、C1-C6アルキル、置換アルキル、アルコキシ例えば、C1-C6アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ例えば、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、-C=N-i-R8ここで、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリールであり、iは0または1であり、R8はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロ環である、およびR9CO-ここで、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環である、またはR10-O-m-ここで、mは1~10の整数であり、R10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環であるから成る群から選択され;あるいはR2とR3またはR3とR4が置換型または未置換型のメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはエチレンオキシを形成し、R6はHまたはOR’ここで、R’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであるであり、LはXの連結部である]を有するカンプトテシン化合物である、請求項28に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。Dが、構造:を有する、請求項31に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。構造:[ここで、nは40~500の範囲にある。]を有する、請求項31に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。プロドラッグの公称平均総分子量が約20000~約80000の範囲にある、請求項33に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。構造:[ここで、nは40~500の範囲にある。]を有する、請求項31に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。構造:を有する、請求項35に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。プロドラッグの公称平均総分子量が約20000~約80000の範囲にある、請求項35または36に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。請求項1~37のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグを含んで成る医薬組成物。固形腫瘍型の癌にとって適切な動物モデルにおいて評価し、且つ治療上の有効量を投与した場合に、未修飾の抗癌剤について30日間かけて評価した場合に観察されるものの少なくとも1.5倍程度にまで腫瘍の増殖を抑制するのに有効である、請求項28および31~37のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。固形腫瘍型の癌にとって適切な動物モデルにおいて評価し、且つ治療上の有効量を投与した場合に、未修飾の抗癌剤について同様に30日間投与した場合に観察されるものの少なくとも2倍程度にまで腫瘍の増殖を抑制するのに有効である、請求項39に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。固形腫瘍型の癌にとって適切な動物モデルにおいて評価し、且つ治療上の有効量を投与した場合に、未修飾の抗癌剤について60日間投与した場合に観察されるものの少なくとも1.5倍程度にまで腫瘍の増殖を抑制するのに有効である、請求項28および31~37のいずれか1項に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。固形腫瘍型の癌にとって適切な動物モデルにおいて評価し、且つ治療上の有効量を投与した場合に、未修飾の抗癌剤について同様に60日間投与した場合に観察されるものの少なくとも2倍程度にまで腫瘍の増殖を抑制するのに有効である、請求項41に記載の多分枝ポリマープロドラッグ。プロドラッグを哺乳類の対象に送達する方法であって、i請求項1~42のいずれか1項に記載の多分岐ポリマープロドラッグを準備し、そしてii前記プロドラッグを必要とする哺乳類の対象に対し治療上有効量投与すること、を含んで成る方法。哺乳類の対象のトポイソメラーゼI阻害剤関連疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項31に記載の多分枝ポリマープロドラッグを、必要とされる哺乳類の対象に投与することを含んで成る方法。前記投与段階が、前記プロドラッグを非経口的に投与することを含んで成る請求項44に記載の方法。哺乳類の対象の固形腫瘍を標的とする方法であって、i治療上有効量の請求項28に記載の多分岐ポリマープロドラッグを1または複数の癌性固形腫瘍を有すると診断された対象に対し投与することを含み、投与の結果、前記プロドラッグが、前記抗癌剤を単独で投与して生じる固形腫瘍の阻害を上回って増大している前記対象の固形腫瘍の成長の阻害をもたらすのに有効である方法。Dが下記構造:[ここで、R1-R5は、それぞれ独立して水素、ハロ、アシル、アルキル例えば、C1-C6アルキル、置換アルキル、アルコキシ例えば、C1-C6アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ例えば、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、-C=N-i-R8ここで、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアリールであり、iは0または1であり、R8はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロ環である、およびR9CO-ここで、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環である、またはR10-O-m-ここで、mは1~10の整数であり、R10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環であるから成る群から選択され;あるいは、R2とR3またはR3とR4が置換型または未置換型のメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはエチレンオキシを形成し、R6はHまたはOR’ここで、R’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであるであり、LはXに対する結合部位である]を有するカンプトテシン化合物であり、多分岐ポリマープロドラッグの公称平均分子量が約15000を超える、請求項46に記載の方法。Dがイリノテカンである化合物である、請求項47に記載の方法。請求項1~37のいずれか1項に記載の多分岐ポリマープロドラッグを調製する方法であって、i加水分解可能な連結部Zを形成するのに適切な官能基Fを含んで成る小分子Dを準備し、ii前記小分子を、第一および第二官能基としてそれぞれF1およびF2を含んで成る二官能性のスペーサーY’ここで、F2はFとの反応に適しており、F1は任意に保護された形態の反応から生じる加水分解可能な連結部Zを含んで成る部分的に修飾された活性物質を形成するのに有効な条件下で反応させ、iii保護された形態にある場合に必要であれば、ii由来の部分的に修飾された活性物質に含まれるF1を脱保護し、そしてiv部分的に修飾された活性物質D-Z-Y’-F1を、構造:Rq[ここで、Rは約3~約150の炭素原子を持つ有機ラジカルであり、Qはリンカーであり、POLY1が水溶性で非ペプチド性のポリマーであり、qは3以上であり、そしてF3はF1と反応する官能基である。]を有する多分岐水溶性ポリマーと、Y’をYに変換させるためのF3およびF1間の反応を促進するのに有効な反応条件下で反応させ、それにより、構造:Rq[ここで、Yはスぺーサーフラグメントであり、Zは加水分解によってDを放出する加水分解可能な連結部である。]を有するポリマープロドラッグを形成することを含んで成る方法。ステップiiiにおいて、qモルを超える化学量論的に過剰量の部分的に修飾された活性物質D-Z-Y’-F1を、多分岐で水溶性のRqと反応させる、請求項49に記載の方法。前記小分子DがF2と反応する追加の官能基を含んで成り、前記追加の官能基を、前記二官能性のスペーサーと反応させる前に適当な保護基で保護することを更に含んで成る、請求項50に記載の方法。iv前記プロドラッグRqの小分子から前記保護基を除くことをさらに含んで成る、請求項51に記載の方法。請求項1~37のいずれか1項に記載の多分岐ポリマープロドラッグを調製する方法であって、i構造:Rq[ここで、Rは約3~約150の炭素原子を持つ有機ラジカルであり、Qはリンカーであり、POLY1は水溶性で非ペプチド性のポリマーであり、qは3以上であり、F3は反応性官能基である。]を有する反応性多分岐ポリマーを準備し、ii前記多分岐ポリマーを、第一および第二官能基としてそれぞれF1およびF2を含んで成る二官能性のスペーサーY’ここで、F1はF3との反応に適しており、F1は任意に保護形態qを形成するのに有効な条件下で反応させ、そしてiii保護された構造である場合に必要であれば、多分岐ポリマーの中間体Rq内のF2を脱保護し、そしてiv多分岐ポリマーの中間体Rqを、FおよびF2の反応によって加水分解可能な連結部Zを形成するのに適した官能基Fを含んで成る小分子Dと、構造:Rq[ここで、Zは加水分解時にDを放出する加水分解可能な連結部である]を有するプロドラッグの形成に有効な条件下で反応させることを含んで成る方法。多くの小分子医薬組成物、特に腫瘍溶解性物質、の臨床効果はいくつかの要因によって制限される。例えば、イリノテカンや他のカンプトテシン誘導体はアルカリ性の条件下で、望ましくないE環のラクトン加水分解を受ける。さらに、イリノテカンの投与は、白血球減少症や下痢を含むやっかいな副作用を生じる。その深刻な下痢の副作用のために、イリノテカンを通常の修飾されていない分子型で投与できる量は非常に限られるために、この薬品およびその他のこのようなタイプの薬品の効果が妨害される。このような付随される副作用がひどい場合には、それだけで、そのような薬品を見込みのある治療薬としての更なる開発が中止されるのに十分である。さらに小分子が直面する問題点には、クリアランスが速い事、そして抗癌剤の場合には、腫瘍への浸透および滞留時間が非常に限られていることなどがある。ポリマーを付加することを含めてそのような試みは治療効果のある投与量が許容されるように活性物質の分子量に対するポリマーの分子量のバランスをとる必要がある。最後に、修飾されたあるいは薬物送達が強化された医薬組成物の合成は、そのような試みが経済的に魅力のあるものであるために収量が手頃である必要がある。このように、特に小分子薬物、なかでもとりわけ腫瘍溶解性物質においての薬効と製剤の容易さを同時に改良でき、その有害でしばしば毒性のある副作用を軽減できる薬物の効果的な送達のための新しい方法が開発される必要がある。特に、軽減された副作用に合わせて、クリアランス時間の縮小による生体利用率と生物活性および薬効の最適なバランスをもった薬物送達のための新しい方法が必要とされる。本発明はこれらの必要性を充たすものである。一側面において、本発明は水溶性のプロドラッグを提供する。本発明のプロドラッグは、3つ以上の分枝であって、少なくともそのうちの3つが活性物質、例えば小分子に共有結合しているものを有する水溶性のポリマーを含んで成る。本発明の複合体は、3つ以上の活性物質であって、好ましくは放出可能なように水溶性ポリマーに付着したものを有するため、薬物負荷の改善を達成するのに最適なポリマーサイズと構造のバランスを提供するものである。一態様において、水溶性のポリマーの各分岐は、それと共有結合した活性物質を有しており、好ましくは当該結合は加水分解可能な連結による。一態様において、プロドラッグの複合体は多分岐のポリマーを含んで成り、例えば3つ以上の分岐を有し、ここで、当該複合体は下記の一般構造:を含んで成る。構造I中、Rは約3~約150の炭素原子、好ましくは約3から約50の炭素原子、さらに好ましくは約3から約10の炭素原子をもった有機ラジカルであって、任意に1又は複数のヘテロ原子例えばOSまたはNを含むものである。一態様において、Rは3、4、5、6、7、8、9そして10からなる群から選択された炭素原子数を有する。Rは直鎖状または環状でもよく、典型的には、そこから、各々に少なくとも活性物質部分が共有結合している少なくとも3つの独立したポリマー分枝が広がっている。上記の構造において、qはRから広がっているポリマー分岐の数に相当する。構造I中、Qはリンカーであり、好ましくは加水分解に対して安定なものである。典型的には、Qは少なくともひとつのOSまたはNHのようなヘテロ原子を含み、ここで、QにおけるRと隣接する原子は、Rと一緒の場合、核有機ラジカルR残基を表す。非限定的な例を以下に示す。通常、Qは1から約10原子または1から約5原子を含む。さらにとりわけ、Qは典型的には次の数のうちのひとつの原子数を有する:1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10。特定の態様において、QはO、S、またはNHCである。構造I中、POLY1は水溶性で非ペプチドのポリマーを表す。代表的なポリマーはポリ、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、多糖、ポリ、ポリ、ポリ、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ、またはそれらの共重合体あるいは三元重合体である。構造Iの特定の態様において、POLY1はポリエチレングリコール、好ましくは直鎖状のポリエチレングリコール、である例えば、全体的な多分岐構造の各分岐において。さらに別の態様において、POLY1は化学構造がnに相当しここで、nは約10から約400、好ましくは約50から約350である。構造Iにおいて、Xは加水分解可能な連結部を含んで成るスペーサーであり、加水分解可能な連結部は直接、活性物質Dに結合している。典型的には、加水分解可能な連結部の少なくとも一つの原子は、X内の加水分解可能な連結部の加水分解の際に活性物質Dが放出されるように未修飾の形態の活性物質Dに含まれる。一般的にいって、スペーサーであるXは原子の長さが約4から約50原子、好ましくは約5から約25原子、さらに好ましくは約5から約20原子を有する。代表的なスペーサーは約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または約20の原子の長さをもつ。さらに別の特定の態様において、XはYZで表される構造を持ち、ここでYは加水分解によって分解可能な連結部であるZに共有結合したスペーサーの部分である。ある態様において、Z自体は加水分解によって分解可能な連結部を構成しないが、Y、または少なくともYの一部と一緒に、加水分解可能な連結部を形成する。さらにより特定なスペーサーの態様において、XとYは次のような構造を有する:aKbc、ここでRxとRyはそれぞれについて、独立してHまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリールからなる群から選択された有機ラジカルであり、aは0から12例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12でありうるの範囲にあり、bは0から12例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12でありうるの範囲にあり、KはC、CNH、NHC、O、S、OC、CO、OCO、OCNH、NHCOから選択されるものであり、cは0から25の範囲にあり、ZはCOOCOOCNHおよびNHCOから選択されるものである。KおよびZの特定の構造はabおよびcの数に依存し、スペーサーXの構造がOONHONHNHとならないようなものである。好ましくは、YはCH2aCNH01010からなる。さらに別のスペーサーXの態様では、Yは次の構造を有するaKbcここで可変数は前期の数値である。ある場合には、スペーサーXに、短いエチレン酸化物またはエチルアミノ断片があることは、リンカーの存在は、多分岐反応性ポリマーや活性物質の構造あるいはその両方に起因する立体障害に伴う問題を回避するのを手助けすることができるので、、プロドラッグ複合体の調製にあたって、良好な収量を得るために有益である。好ましくは、cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から成る群から選択されるものである。好ましくは、RxとRyはそれぞれにおいて、独立してHまたは低級アルキルである。態様の一例において、RxとRyはそれぞれにおいてHである。またさらに別の態様では、aは0から5の範囲である。さらに別の態様では、bは0から5の範囲にある。さらに別の態様では、cは0から10の範囲にある。さらに別の態様では、KはCNHである。ここで述べる態様のいずれにおいても一般式構造Iに適用するだけでなく、態様の特定な組み合わせにも及ぶことを意味する。さらに別の態様において、RxとRyは各々の存在につきHであり、aは1であり、KはCNHであり、bは0または1である。Xの代表的な例には、-CH2CNHCH2CONHCH2であり、ZはCOとCH2CNH2COであるここでYはCH2CNH2であり、ZはCOである。ここで構造Iにもどり、Dは活性物質部分であり、q独立したポリマー分岐数は約3から約50の範囲にある。好ましくは、qは約3から約25の範囲にあるものである。さらに好ましくは、qは3から約10の範囲にあり、3、4、5、6、7、8、9または10の数値をとるものである。本発明の一態様によると、本発明の複合体は3から25の活性物質が共有結合したポリマーからなる。更に具体的には、本発明の複合体は3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25の活性物質が結合したものである。さらにつぎの態様において、本発明の複合体は約3から8の活性物質が共有結合で結合した水溶性のポリマーを有する。典型的には、必ずしも必要ではないが、ポリマー分岐の数は水溶性のポリマーに共有結合された活性物質の数に相当する。活性物質部分Dは、加水分解によって活性物質が未修飾の形態で放出されるような加水分解可能な連結を形成するための、本明細書に記載の多分岐ポリマーに共有結合するのに適した官能基をもった活性物質である。好ましい活性物質部分には抗癌性物質が含まれる。一態様において、活性物質は小分子である。特定の態様において、活性物質部分は分子量が1000未満である小分子である。さらに別の態様では、小分子薬物の分子量は約800未満、または約750未満である。さらに別の態様では、小分子薬物は、約500未満あるいは。場合によっては約300未満の分子量を有する。さらに別の態様において、小分子は少なくとも一つのヒドロキシル基を有する腫瘍溶解性物質である。さらに次の態様において、Dは下記の構造:[ここで、R1R5はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アシル、アルキル例えば、C1C6アルキル、置換アルキル、アルコキシ例えば、C1C6アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ例えば、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、C=NiR8ここで、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールであり、iは0または1であり、R8はHアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロ環である、及びR9COここで、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環である、又はR10Omここで、mは1から10までの整数であり、R10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環であるから成る群から選択され、あるいは、R2とR3が共に、又はR3とR4が共に置換型あるいは非置換型のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はエチレンオキシであり、R6はHまたはOR’ここで、Rはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである、LはXへの連結部である]を有するカンプトテシンである。さらに別の態様において、Dはイリノテカンである。あるいは、Dはプラチン、オキシモフォン類似体、ステロイド、キノロンおよびヌクレオシドから成る群から選択される小分子である。一態様において、Dはプラチン、例えばシスプラチン、ヒドロキシプラチン、カルボプラチンあるいはオキサリプラチンである。さらに別の態様において、Dはオキシモルフォン類似体、例えばナロキソン、メチルナルトレキソン、オキシモルフォン、コデイン、オキシコドンまたはモルフォンである。さらに別の態様において、Dはステロイド、例えばブデソノイド、トリアムシノロンまたはフルチカソンである。さらに別の態様において、Dはキノロン、イソキノロン、またはフルオロキノロン、例えばシプロフロキサシン、モキシフロキサシン又はパロノセトロンである。さらに別の態様において、Dはヌクレオシドまたはヌクレオチド、例えばジェムシタビン、クラドリビンあるいはスルダラビンである。本発明の多分岐ポリマープロドラッグは多くのユニークな特色を有しており、特に小分子が抗癌剤である場合にはそうである。例えば、一態様において、多分岐ポリマープロドラッグは、固型腫瘍型の癌の適切な動物モデルで評価し、そして治療上の有効量を投与すると、30日の時間経過後に評価した場合、未修飾の抗癌剤で観察されるものの少なくとも15倍、場合によっては2倍まで腫瘍成長を抑制する効果が認められた。さらに別の態様において、プロドラッグは、60日の時間経過後には上記のような、あるいはさらに高い腫瘍成長の抑制効果が認められた。用いられた小分子は抗癌作用を有する化合物として知られているが、ここで述べるような多分岐ポリマーとの複合体の長所により、小分子、例えば抗癌剤自体と比較して、有効性と薬物動態に有意な改善がみられた。適切な固型腫瘍のタイプには乳房、卵巣、結腸、腎臓、胆管、肺および脳の悪性肉腫、上皮癌および悪性リンパ腫が含まれる。別の側面において、本発明は上記のようなプロドラッグ複合体の調製に適した反応性の多分岐ポリマーを含む。さらに別の面において、本発明は、上記のような多分岐ポリマープロドラッグ複合体を含んで成る医薬組成物と、製薬上に許容される担体との組み合わせを包含する。本発明の別の側面は、哺乳類の対象の種々の医学的症状を治療する方法を提供する。更に具体的には、本発明はそれを必要としている哺乳類の対象に本発明の多分岐ポリマープロドラッグ複合体の、治療上の有効量を投与する方法を含む。一態様において、薬物部分、Dはカンプトテシン例えばイリノテカンのような抗癌剤であり、腫瘍成長の抑制に有効である。特に好ましい態様において、本発明の多分岐ポリマープロドラッグ複合体、特にDが抗癌剤であるものは、次のような特徴の一つあるいはそれ以上を呈する:i未修飾のDよりもある程度腫瘍成長を抑制する、ii未修飾のDよりも長い腫瘍滞留時間を示す、iii未修飾のDと比較して遅いクリアランスの速度を示す、そして/あるいはiv未修飾のDと比較して低い副作用をもたらす。さらに別の面において、本発明はここで述べたような多分岐ポリマーの複合体を投与することにより、癌やウイルス感染を処置する方法を提供する。さらに別の面において、本発明は小分子がカンプトテシンのタイプの分子である多分岐ポリマーのプロドラッグを、それを必要とする哺乳類の対象に、治療上の有効量を投与することにより、トポイソメラーゼI阻害剤関連疾患を処置する方法を提供する。さらに別の面において、本発明が提供するのは哺乳類の対象の固形腫瘍の処置を行う方法である。本発明の方法は1又は複数の固形腫瘍があると診断された患者の治療に有効であるとされる、抗癌剤の多分岐ポリマー複合体の治療上の有効量を投与するステップを含む。上記の投与の結果として、本発明のプロドラッグは抗癌剤単独の投与の結果でみられた腫瘍成長の抑制よりも大きい抑制を生むのに有効である。さらに別の面において、本発明の多分岐ポリマープロドラッグの調製法を提供する。本発明の方法において、加水分解により分解可能な結合Zを形成するのに適した官能基Fを含んで成る小分子Dが提供される。小分子を、第一および第二官能基としてF1およびF2を含んで成る二官能性のスペーサーY’に反応させる。官能基F2はFと反応するのに適していて、F1は任意で保護されていてもよいF1Y’F2。加水分解可能な連結部Zを含んで成る部分的に修飾された活性物質を形成するために効果的な条件下で反応がすすめられ、FとF2の反応の結果、DZY’F1の構造を生じる。必要であれば、部分的に修飾された活性物質に含まれるF1を脱保護する任意のステップを方法に含めても良い。そこで、本発明の方法は部分的に修飾された活性物質DZY’F1と、Rqの構造ここで、R、Q、POLY1とqについては前述したとおりであり、F3はF1と反応する官能基であるを含んで成る水溶性の多分岐ポリマーとを反応させるステップを含む。この反応はYをYに変換させるためにF3とF1の間の反応を促進する条件下で行われ、それによって構造Rqここで、Yはスペーサー部分であり、Zは、加水分解時にDを放出する加水分解可能な連結部であるを有するポリマープロドラッグを形成する。本発明の方法の態様の一例において、反応の完了を推進するために、すなわち活性物質を反応性の各ポリマー分岐に共有結合させるために、部分的に修飾された活性物質DZY’F1のqモルを超す化学量論的に過剰量を、水溶性の多分岐ポリマー、Rqと反応させる。さらに別の態様において、小分子DがF2と反応する追加の官能基を有している場合、前記方法は二官能性のスペーサーとの反応の前に適切な保護基による追加の官能基を保護するステップを含む。これらの保護基は次に小分子のプロドラッグ産物Rqから取り除かれる。本発明のさらに別の面においては、本発明の多分岐ポリマープロドラッグの調製のための別の方法が提供される。この方法はRqR、Q、POLY1およびqについては前述されたものと同じであり、F3は反応性の官能基であるの構造を有する反応性の多分岐ポリマーを提供するステップを含む。多分岐ポリマーは次に、第一および第二官能基であるF1とF2を含んで成る二官能性スペーサーY’と反応し、ここでF1はF3との反応に適していて、またF1は任意に保護された形F1Y’F2でもありうる。反応は、F3とF1の反応の結果として生じるRqの化学構造を有する多分岐ポリマーの中間体を効果的に形成する条件下で行われる。この方法はさらに多分岐ポリマーの中間体であるRqにおいて、F2が保護された形であれば、保護を除去する任意のステップを含む。多分岐ポリマーの中間体であるRqを次に、加水分解可能な連結部Zを形成するのに適した官能基Fをもった小分子Dと、RqここでZは加水分解可能な連結部であり、加水分解によりDを放出するの構造を有するプロドラッグを形成するのに効果的な条件下で反応させる。F1、F2、およびF3として前述されたような反応性の官能基は数多くあり、たとえば、ヒドロキシル、活性エステル例えば、Nヒドロキシサクシニミジルエステルや1ベンゾトリアゾイルエステル、活性炭酸エステル例えば、Nヒドロキシサクシニミジル炭酸エステル、1ベンゾトリアゾリル炭酸エステル、pニトロフェニル炭酸エステル、酸ハロゲン化物、アセタール、1から25の炭素鎖をもったアルデヒドたとえば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドやブチルアルデヒド、アルデヒド水化物、アルケニル、アクリル酸、メタクリレート、アクリルアミド、活性スルホン、アミン、ヒドラジド、チオール、1から25の炭素原子カルボニル炭素を含めてをもったアルカン酸例えば、カルボキシル酸、カルボキシメチル、プロパン酸、ブタン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、マレイミド、ビニルスルホン、ジチオピリジン、ビニルピリジン、ヨードアセトアミド、エポキシド、グリオキサルおよびジオンなどから選択できる。一態様において、二官能性のスペーサーY’はアミノ酸またはアミノ酸の誘導体である。代表的なアミノ酸は構造H0CCHNHGpここで、RはH、C1C6アルキルまたは置換C1C6アルキルであり、Gpはアミノ保護基であるである。別の態様において、二官能性のスペーサー、Y’は構造C110NHGpを有する。本発明のプロドラッグを調製する上記の方法は、例えば、精製されるべき化合物が1又は複数の、カルボキシル基またはアミノ基のようにイオン化可能な基を有する場合には、サイズ排除クロマトグラフィーやイオン交換クロマトグラフィーのように、中間体およびまたはプロドラッグの最終産物を精製するための追加のステップを含んでもよい。本発明の目的や特徴は以下の明細書を合わせて読むことでさらに明瞭になるであろう。以下本発明を更に詳細に説明する。しかしながら、本発明は多くの異なる態様をとることがあり、本明細書に記載の態様に限定されると解釈するべきでなく、むしろ、これらの態様はこの開示内容が、十分にまた完全であるように提供されたものであり、当業者に本発明の範囲が十分に伝えることを目的としている。定義この明細書においては、単数形あるいは当該という表現には、特に明確に述べていない限り、複数のものも含めまれる。従って、例えば、ポリマーと言及している場合、単一のポリマーのみでなく二つ以上の同じあるいは異なるポリマーをも含み、複合体と言及している場合、単一の複合体のみでなく、二つ以上の同じまたは異なる複合体を含み、賦形剤と言及している亜場合、単一の賦形剤のみでなく二つ以上の同じまたは異なる賦形剤やその類似物質を含む。本発明の説明や請求項においては、以下の用語は、下記の定義に従って用いられる。官能基は有機合成の通常の条件下で、典型的にはさらに別の官能基を有する別の化合物とそれに結合される化合物との間に共有結合を形成するために用いられる基である。官能基は一般的に、複数の結合およびまたはヘテロ原子を含む。本発明のポリマーに用いられる、好ましい官能基は以下に述べる通りである。反応性のという用語は有機合成の常用の条件下で容易に、実用的な反応速度で反応する官能基について用いられる。この用語は反応しないか、または反応するために強力な触媒あるいは非実用的な反応条件を必要とする基例えば、非反応性のまたは不活性の基に対して対照的に用いられる。反応混合液中の分子上の官能基について、容易に反応しないという用語は、反応混合液中において望ましい反応のために効果的な条件下で、その基がほとんど完全に保持されていることを意味する。カルボキシル酸の活性化誘導体とは、一般的に誘導体化されていないカルボキシル酸と比較して容易に、通常非常に容易に求核剤と反応するカルボキシル酸誘導体を意味する。活性カルボキシル酸には例えば、酸ハロゲン化物例えば酸塩化物、無水物、カルボン酸、及びエステルが含まれる。そのようなエステルには、例えば、イミダゾイルエステル、ベンゾトリアゾールエステル、あるいはNヒドロキシサクシニミジルエステルのようなイミドエステルが含まれる。活性誘導体は、カルボキシル酸と、例えば、ベンゾトリアゾー1ロキシトリピロィジノフォスフォニウムヘキサフルオロリン酸PyBOPのような多くの試薬の一つと、好ましくは1ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBTまたは1ヒドロキシ7アザベンゾトリアゾールHOAT、ON、N、N’、N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸HATUあるいは、塩化ビスホスフィン酸BOPClとの組み合わせによって起こる反応の場で形成される。保護基とは、ある種の反応条件下で、分子上で、特定の化学的に反応性の官能基の反応を防ぎ、又は阻止する部分をいう。保護基は保護される化学的に反応性のある基、および用いられる反応条件や分子上のその他の反応性の基、または保護基の存在によって多様である。保護される官能基には、例を挙げるなら、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基やそれに類似する基が含まれる。カルボキシル酸の代表的な保護基には、エステルpメトキシベンジルエステルのような、アミド、ヒドラジドが含まれ、アミノ基の保護基には、カルバミン酸エステルtertブトキシカルボニルのようなやアミドが含まれ、ヒドロキシル基の保護基には、エーテルやエステルが含まれ、チオール基の保護基には、チオエーテルやチオエステルが含まれ、カルボニル基の保護基にはアセタール、ケタールやその類似体が含まれる。このような保護基は当業者には周知であり、例えばティー、ダブリュー、グリーンTWGreeneとジィー、エム、ウッツTWWuts著の有機合成における保護基第3版、ウィレイ、ニューヨーク、1999年に説明があり、文献も載っている。保護された形態の官能基とは、保護基をもった官能基を意味する。本明細書で使用する場合、官能基という用語あるいはその同意語は、その保護された形態を含む。本明細書で用いられるPEGあるいはポリには水溶性のポリの全てが含まれる。典型的には、本発明に使われるPEGは次の二種類の構造:nまたはn1CH2CH2のうちの一方を含んで成り、これは、例えば合成上の変化によって末端の酸素が置換されるかどうかにより左右される。変数は3から3000の間の数で、末端基や全体的なPEGの構造は多様である。PEGがさらに前述の構造Iを有するスペーサーさらに詳細は以下に説明するを含んで成る際には、スペーサーXを構成する原子は、PEGの一部に共有結合している場合には、i酸素間結合OO、過酸化結合、あるいはii窒素と酸素間の結合NO、ONは形成されない。PEGとは大部分の、つまり50以上のサブユニットがCH2CH2Oであるポリマーを意味する。本発明に用いられるPEGには、以下に詳細に説明される多様な分子量、化学構造および幾何学配置をもったPEGが含まれる。本発明のポリマーに関して、水溶性または水溶性ポリマーセグメントとは室温で水溶性のあらゆるセグメント又はポリマーを意味する。典型的には水溶性のポリマー又はセグメントは、ろ過後のおなじ溶液に透過する光の少なくとも75、好ましくは95を透過する。重量でみると、水溶性のポリマーあるいはその部分は、少なくとも約35重量でが、さらに好ましくは約50重量でが、さらにより好ましくは約70重量でが、さらにより好ましくは約85重量でが水に溶ける。しかしながら、最も好ましくは、水溶性のポリマーまたはセグメントが、約95重量で水に溶けるかあるいは、完全に水に溶けるものである。エンドキャッピングの、あるいはエンドキャッピングされた基とは、PEGのようなポリマーの末端にある不活性基である。エンドキャッピングされた基は典型的な合成反応条件下では容易に化学的変化を起こさない基である。エンドキャッピングの基は一般的にアルコキシ基、OR、であり、Rは1から20の炭素原子を含んで成る有機ラジカルで好ましくは低級のアルキル例えば、メチルやエチルまたはベンジルである。Rは飽和されていたり、不飽和であったりし、アリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロ、あるいはこれらの置換体を含む。例えば、エンドキャップされたPEGは典型的にROnの構造を含んで成る、Rは前述の定義に従う。あるいは、エンドキャッピング基は、有利な、検出可能な標識を含んで成ることが可能である。ポリマーが検出可能な標識をもったエンドキャッピング基を有する場合には、ポリマーおよびまたはポリマーが結合している部分例えば、活性物質の量と場所を適切な検出器を用いて決定することができる。そのような標識は、限定しないが、蛍光分子、化学発光分子、酵素標識の分子、比色分子例えば、染料、金属イオン、放射性分子あるいはその類似体などが含まれる。本発明のポリマーに関して、天然に存在しないとは、そのままの形でのポリマーが天然には存在しないことを意味する。本発明の天然に存在しないポリマーは、しかしながら、ポリマーの全構造は天然に存在しないが、天然に存在する1又は複数のサブユニット又はサブユニットのセグメントを含んでもよい。PEGのような本発明の水溶性のポリマーに関する分子量とは、典型的にはサイズ排除クロマトグラフィー、光散乱測定法あるいは1、2、4トリクロロベンゼン中での固有粘度の測定などにより決定される公称平均分子量を意味する。本発明のポリマーは典型的には多分散性で120以下の低い多分散性の値を有する。リンカーという用語は本明細書では、有機ラジカル核とポリマーセグメントであるPOLY1のように、相互に結合する分子をつなぐ原子あるいは一連の原子を意味する。リンカー分子は加水分解に安定であっても良いし、生理学的加水分解を受けたり、酵素分解によって分解する連結部を含んでいても良い。ここでQと表されたリンカーは加水分解に安定である。ここで使われるスペーサーという用語は、POLY1と活性物質Dのような相互に結合した分子を連結するために使われる一連の原子を意味する。スペーサー分子は加水分解に安定であっても良いし、生理学的加水分解を受けたり酵素分解によって分解する連結部であっても良い。ここでXと表されたスペーサーは加水分解によって分解を受ける連結部を含んでいて、その連結部は直接、活性物質Dに結びついているので、加水分解時に、活性物質が親の分子の形で放出される。加水分解可能な結合とは生理学的な条件下で、水と反応する例えば、加水分解される比較的弱い結合である。結合の水中で加水分解する傾向は二つの中心の原子を結ぶ結合の一般的タイプのみでなく、これらの中心の原子に結合した置換基にも依存する。例示的な加水分解的に不安定な結合としては、カルボン酸エステル、燐酸エステル、酸無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチドあるいはオリゴヌクレオチドなどが含まれる。酵素分解可能な連結とは1又は複数の酵素によって分解を受ける連結又は結合を意味する。そのような連結は分解作用のために1又は複数の酵素を必要とする。加水分解的に安定な連結あるいは結合とは、典型的には共有結合であって、水中でか実質的に安定であり、つまり、生理学的条件下では、長時間においても、検出できるほどの加水分解を受けない化学結合を意味する。加水分解的に安定な結合の例には、限定しないが、以下のものが含まれ、それらは、炭素間の結合例えば、脂肪鎖、エーテル、アミド、ウレタンやそれらの類似物である。一般的に、加水分解的に安定な結合は生理学的条件下では、一日当たり12以下の加水分解率を示すものである。代表的な化学結合の加水分解率はほとんどの標準的な化学の教科書に記載されている。ポリマーの幾何配置や全体的な構造に関しての多分岐という用語は、3つ以上のポリマーを含む分岐を有するポリマーを意味する。従って、多分岐ポリマーは、その立体配置と核構造によって、3個のポリマー分岐、4個のポリマー分岐、5個のポリマー分岐、6個のポリマー分岐、7個のポリマー分岐、8個のポリマー分岐あるいはそれ以上のポリマー分岐を有してもよい。高度に分岐したポリマーの一特例は樹枝状ポリマーあるいはデンドリマーと呼ばれるもので、本発明の目的からは、多分岐ポリマーとは区別される構造を有していると考えられる。分岐点とはポリマーが直鎖構造から1又は複数の追加のポリマー分岐に分裂または枝分かれする、1又は複数の原子を含んで成るポイントを意味する。多分岐ポリマーは単一の、または複数の分岐点を有してもよい。デンドリマーは、規則的な枝分かれのパターンと、それぞれが分岐点に貢献する繰り返しのユニットを持ち、全ての結合が中央の焦点あるいは核芯から放射状に張り出した球状のサイズが単分散なポリマーである。デンドリマーは核芯の包埋のような樹枝状の特性を示し、他のタイプのポリマーに比べてユニークである。実質的にあるいは本質的にという用語は、ほとんど完全に、または完全にという意味で、例えば、ある特定の量の95またはそれ以上という意味である。アルキルとは、典型的には1から20原子の長さを持つ炭化水素鎖を意味する。このような炭化水素鎖は、必ずしもではないが、好ましくは飽和されていて、典型的には直鎖が好ましく、しかしながら、分枝していたり直鎖状であったりしてもよい。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、1メチルブチル、1エチルプロピル、3メチルペンチルおよびその類似体が含まれる。本明細書で用いられるように、アルキルは3個あるいはそれ以上の炭素原子が言及される場合にはシクロアルキルを含める。低級アルキルとは、1から6個の炭素原子を含むアルキル基で、メチル、エチル、nブチル、iブチルおよびtブチルに例をみるように直鎖状であったり、分枝状であってもよい。シクロアルキルとは、架橋されたり、融合したり、あるいはスピロ型の環状化合物で、好ましくは3から約12個の、さらに好ましくは3から約8個の炭素原子から成る、飽和あるいは不飽和の環状の炭化水素鎖を意味する。非干渉置換基とは分子上にあって、同じ分子に含まれる他の官能基に対して、反応性を示さない基のことである。置換アルキルなどに使われる置換という用語は限定しないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、あるいはその類似体のようなC3C8シクロアルキルや、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハロや、シアノ、アルコキシ、低級フェニル、あるいは置換フェニルやそれらの類似体のような非干渉置換基で置換された分子部分例えばアルキル基を言う。フェニル環上の置換については、置換基はどのような配向でもよい例えば、オルト、メタ、あるいはパラ。アルコキシとは、OR基を意味し、Rはアルキルまたは置換アルキルで、好ましくはC1C20アルキル例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等であり、さらに好ましくはC1C7アルキルである。本明細書で使用する場合、アルケニルとは、エテニル、nプロペニル、イソプロペニル、nブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニルやそれらの類似体のような、少なくとも一つの二重結合を含む、1から15原子から成る分枝状あるいは非分枝状の炭化水素基を意味する。ここで使われるアルキニルとは、エチニル、nプロピニル、イソプロピニル、nブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどの少なくとも一つの三重結合を含む2から15個の原子を含んで成る、分枝状あるいは非分枝状の炭化水素基である。アリールとは1又は複数の芳香族環を意味し、それぞれが5または6個の核炭素原子のものである。アリールには、ナフチルのように縮合によったり、ビフェニルのように縮合にはよらない複数のアリール環が含まれる。アリール環はまた、1又は複数の環状炭化水素、ヘテロアリール、またはヘテロ環式化合物が縮合して、あるいは縮合によらないで構成する環状化合物であってもよい。本明細書で使用する場合、アリールにはヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリールとは、好ましくはN、O、S、またはそれらの組み合わせを含む一つから四つのヘテロ原子を含むアリール基である。ヘテロアリール環は1又は複数の、環状炭化水素、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよい。ヘテロ環あるいはヘテロ環式とは、5から12原子、好ましくは5から7原子から成る1又は複数の環からなり、少なくとも一つの、環上の原子が炭素でなく、飽和あるいは不飽和の、また芳香族性であったり無かったりする化合物を意味する。好ましいヘテロ原子としては、硫黄、酸素および窒素である。置換へテロアリールとは、置換基として、1又は複数の非干渉基を有するヘテロアリールである。置換へテロ環とは、1又は複数の、非干渉置換基から形成された側鎖を有するヘテロ環式化合物である。求電子試薬とは、イオン性であるか、求電子性の中心、すなわち求核試薬と反応し得る、求電子性の中心を有するイオン、原子あるいは原子の集合である。求核試薬とは、イオン性であるか、求核中心、すなわち求電子試薬と反応し得る、求電子試薬を求める中心を有するイオン、原子あるいは原子の集合である。活性物質には、本明細書では生体内で、または試験管内で何らかの、しばしば有益な、薬理学的効果を提供する問題の全ての物質、薬物、化合物、組成物あるいはそれらの混合物が含まれる。これには、食物、食物補足剤、栄養素、保健食品、薬物、ワクチン、抗体、ビタミンおよびその他の有益な物質が含まれる。本明細書で使用する場合、これらの用語はさらに、患者に全身的または局所的な薬効を呈する全ての生理学的あるいは薬理学的活性物質を含む。医薬として許容される賦形剤または医薬として許容される担体とは、本発明の組成物に含められ、患者に有意な毒性の副作用を及ぼさない賦形剤を意味する。薬理学的有効量、生理学的有効量および治療上の有効量は、交換可能に用いられ、本明細書では血流やターゲットとなる組織に、望ましいレベルの活性物質およびまたは複合体を提供する薬剤中のPEG活性物質の複合体の量を意味する。正確な量は、特定の活性物質、製薬剤の成分や物理的特徴、投与治療する患者層、患者に対する考慮やその他の類似事項などに依存し、関連文献やここで提供された情報に基づいて、当業者によって、容易に決定されうる。本発明のポリマーに関する多官能性とは、3つ以上の官能基を有するポリマーで、この場合の官能基は同一であったり、異なるものであったりしてもよく、典型的にはポリマーの末端に存在する。本発明の多官能性ポリマーは、典型的には、約3から100個の、または3から50個の、また3から25個の、または3から15個の、または3から10個の、例えば3、4、5、6、7、8、9、あるいは10個の官能基を有する。典型的には、本発明のポリマープロドラッグを調製するために使われるポリマー前駆体に関しては、各分岐の末端に加水分解可能な連結によって活性物質部分と結合するために適した官能基を3つ以上有するポリマーである。二方向官能性あるいは二官能性という用語は、本明細書で交換可能に使用する場合、典型的にはその末端に二つの官能基を含んだポリマーのことを言う。官能基が同一である場合、化合物はホモ二方向官能性、またはホモ二官能性と呼ばれる。官能基が異なる場合には、ポリマーはヘテロ二方向官能性、またはヘテロ二官能性と呼ばれる。ここで述べる塩基性の、または酸性の反応物質は、それらの、中性の、荷電された、あるいはすべての相当する塩類を含む。ポリオレフィンアルコールとは、ポリエチレンのようなオレフィンポリマーの骨格を含んで成るポリマーで、ポリマー骨格に複数のペンダントヒドロキシル基が結合したものを意味する。代表的なポリオレフィンアルコールはポリビニルアルコールである。本明細書で使用する場合、非ペプチドのとはポリマーの骨格に実質的にペプチド結合を持たないポリマーを意味する。しかしながら、ポリマーが、例えば、約50個のモノマー単位当たり約1個を越えない、微少数ペプチド結合を繰り返しのモノマー単位に含むことがあってもよい。患者という用語は、本発明のポリマー、必ずしもそうでなくてもよいが典型的には、ポリマー-活性物質の複合体の投与によって、予防あるいは処置され得る病状に罹患しているかまたはそのような病状に罹りやすい生体を意味し、ヒトと動物の両方を含む。任意のあるいは任意にとは、引き続いて説明される状況が起こるかも知れないし、起こらないかも知れないことを意味し、その結果、その記載にはその状況が起こる場合の例と起こらない場合の例を含む。小分子とは広く、有機の、無機の、あるいは有機金属の化合物で典型的には分子量が1000未満の分子を指す。本発明の小分子には、分子量が1000未満のオリゴペプチドおよびその他の生物由来分子を含まれる。本発明のプロドラッグ複合体に関して活性物質部分とは、修飾されていない、親活性物質の一部あるいは残基でその薬物またはそれらが活性化された、または化学的修飾を受けた化合物を本発明のポリマーに共有結合的に連結する共有連結部のところまでを意味する。活性物質部分と多分岐ポリマーの間の加水分解可能な連結の加水分解時に、活性物質それ自体が放出される。多分枝ポリマープロドラッグ複合体-概説上文で広く説明したように、本発明のポリマー複合体は多分岐で水溶性の、少なくとも三つの活性物質化合物に共有結合した非ペプチド性のポリマーである。本発明の複合体は典型的にはプロドラッグであり、それは加水分解によって分解されうる結合を介してポリマーに結合した活性物質が、被験者への複合体の投与に続いて、ある時間にわたって放出されることを意味する。さらに、本発明の複合体は、例えば、薬物分子を包埋した分解性のポリマーマトリックスと比較して、十分に特徴付けされ、単離可能で、精製のできる組成物である。本発明の複合体は、直鎖状のポリマーベースの対応物と比較して、より高い薬物負荷を示し、そのために、特定の症状を治療するために必要な全投与量重量が軽減される。つまり、本発明のポリマー骨格は、複数の活性物質分子を共有結合によって効果的に連結させ、それによって、約同じ分子量で一つか二つの活性物質分子しか結合していない直鎖状の一官能性のあるいは二官能性のポリマーと比較して、ポリマーの所定の重量当たりの投与される治療薬剤すなわち、活性物質を大幅に増加できる。本発明に使われるポリマーはその本質が親水性であり、それによって、結果としての複合体に親水性をもたらし、それは、水に不溶性の活性物質の場合には特に、有用な医薬組成物へと製剤化するのを容易にする。典型的には、本発明のポリマー複合体の全体的な多分岐ポリマー部分の平均分子量は約1000ダルトンDaから約100000Da、さらに好ましくは、約10000Daから約60000Da最も好ましくは、約15000Daから約60000Daである。平均分子量が約5000Da、約8000Da、約10000Da、約12000Da、約15000Da、約20000Da、約25000Da、約30000Da、約35000Da、約40000Da、約45000Da、約50000Da、および約60000Daの多分岐ポリマーが特に好ましい。約20000Da以上の分子量を持つ多分岐ポリマー、例えば、分子量が約20000Da、または25000Da、または30000Da、または40000Da、または50000Da、または60000Daのものは腫瘍の治療を標的とする利用にとって特に好ましい。実際の多分岐ポリマーの分子量はもちろん、ポリマー分岐の数と多分岐ポリマー全体の各ポリマー分岐の分子量に依存する。多分岐ポリマー部分と活性物質の間の連結部は、親薬物分子を一定の期間にわたって生体内で放出するために、加水分解的に分解可能であることが好ましい。構造IにおいてXに相当する加水分解的に分解可能な連結部を代表するものには、カルボン酸エステル、炭酸エステル、燐酸エステル、酸無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステルおよびオリゴヌクレオチドが含まれる。カルボン酸や炭酸のエステルは特に好ましい連結部となる。特定の連結結合やそれに使われた化学については、特定の活性物質、活性物質内の追加の官能基の存在、およびその類似物などに依存し、ここで提供される手引きに基づいて、当業者によって容易に決定されることが出来る。本発明の多分岐プロドラッグ複合体に関しては、親薬物分子が加水分解時に放出されるので、ポリマー複合体自体が生物活性を示す必要はない。しかしながら、態様によっては、ポリマー複合体が少なくとも測定可能な程度の活性を示す。つまり、ある例では、多分岐ポリマー複合体は、親化合物の1から100の間のいずれかの割合の比活性を示す。つまり、場合によって、本発明の多分岐ポリマープロドラッグは、修飾されない親活性物質の複合体形成以前の生物活性と比較して、約1から100の生物活性を有する。そのような生物活性は、特定の親化合物の既知の活性によって、適切な生体内あるいは試験管内モデルを使って決定できる。抗癌剤に関しては、典型的には、よく知られている動物モデル実施例を参照、実施例2および6を用いて、無胸腺マウスの薬物投与群と対照群においての、移植腫瘍の成長速度を比較することで評価される。抗癌活性は対照群と比較して、薬物投与群における腫瘍成長の遅れによって示されるジェイ、ダブリュー、シンガーJWSinger等、AnnNYAcadSci、922、136150、2000。一般的には、本発明のある種のポリマー複合体は、適切なモデルにおいて測定されるならば、修飾されない、親薬物と比較して、少なくとも約2、5、10、15、25、30、40、50、60、80、90、またはそれ以上の比活性を有する。実施例2、6および7に示されるように、本発明の好ましいポリマープロドラッグ複合体は、対応する修飾を受けない親薬物対応物と比較して、その特性が増強される。本発明のポリマー複合体は、生体内での希望する部位を標的とする送達を提供するために、受動的に組織に蓄積することで、ターゲット組織においての増強された浸透と滞留EPRがみられる松村、ワイ.、前田、エイチ.MatsumuraYMaedaH癌治療における高分子についての新しい概念。タンパク質と抗癌剤スマンクスSMANCS。向腫瘍性の蓄積機構。、CancerRes、1986、46、6387-92。さらに、本発明のポリマー複合体の投与に伴う副作用の重症度は、親化合物の投与に伴う副作用と比較して、好ましくは同程度であり、さらに好ましくはそれ以下である。特に、好ましい複合体、特に3分子以上の抗癌剤、例えばイリノテカンを含んで成るものは、修飾されない親薬物分子と比較して、より軽減された白血球減少と下痢をもたらす。カンプトテシンやカンプトテシン類似の化合物のような抗癌剤の副作用の重症度は、容易に評価することができる例えば、カドKado等、癌の化学療法と薬理学、2003年8月6日。本発明のポリマー複合体は、それがターゲット組織に蓄積され、副作用を起こしがちなその他の部位には達しないことが、複合体化されない親薬物と比較して、複合体が軽減された副作用をもたらす理由の一部である。本発明のプロドラッグのこれらの特徴のそれぞれについて、以下にさらに詳しく説明する。ポリマープロドラッグの構造的特徴前述のように、本発明のプロドラッグは多分岐ポリマー、すなわち3つ以上の分岐を有するものを含んで成り、ここで、その複合体は以下の一般式構造:を含んで成る。多分岐プロドラッグの各分岐は他の分岐からは独立している。つまり、プロドラッグの各q分岐は異なるQ、POLY1、X、Dなどから構成されることもある。そのような態様の典型的なものは、一般構造が、Rなどから成り、各分岐が中心の有機核から広がっている。しかしながら、一般的に多分岐プロドラッグの各分岐は同じである。構造Iの可変成分についてその詳細を説明する。有機核R構造Iにおいて、Rは約3から150個の炭素原子を持った有機核ラジカルである。好ましくは、Rは約3から50個の炭素原子を、さらに好ましくはRは約3から10個の炭素原子を含む。すなわち、Rは3、4、5、6、7、8、9あるいは10個の数からなる群のいずれかの原子数をもっても良い。有機核は、特定の核分子を用いる過程によって、任意に1又は複数のヘテロ原子例えば、O、S、Nを持ってもよい。Rは直鎖状であっても、環状であってもよく、典型的には、そこから少なくとも三つの独立したポリマー分岐が広がっていて、そのうちの3つ以上が、共有結合した少なくとも一つの活性物質を有する。構造Iにおいて、qはRから広がるポリマー分岐の数である。ある場合には、1又は複数のポリマー分岐が共有結合した活性物質を持たず、むしろその末端に、合成が完了しなかったために、比較的不活性な、または未反応の官能基を持っていることもある。このような場合には、Dは存在しないで、少なくとも一つのポリマー分岐の個々の化学構造が前駆体またはその誘導体のものであり、すなわち、その末端に活性物質Dを持たないでむしろ未反応の官能基を持っている。中心の有機核ラジカルRは、水溶性で非ペプチド性のポリマー分岐の望ましい数にほぼ等しい数のポリマーの連結部を提供する分子から由来する。好ましくは、多分岐ポリマー構造の中心の核分子は、ポリマーが結合できる少なくとも三つのヒドロキシル、チオール、またはアミノ基を持ったポリオール、ポリチオール、またはポリアミン残基である。ポリオールは複数の2個以上の結合可能なヒドロキシル基を含んで成る。ポリチオール複数の2個以上のチオール基を有する。ポリアミンは複数の2個以上の結合可能なアミノ基を含んで成る。所望するポリマー分岐の数により、前駆体ポリオール、ポリアミンまたはポリチオールはPOLY1の共有結合に先立って、典型的には、POLY1の共有結合に適した、それぞれ約3から25個のヒドロキシル、またはアミノ、またはチオール基を、好ましくは、約3から10個のヒドロキシル、またはアミノ、またはチオール基を、もっとも好ましくは、約3から8個のヒドロキシル、またはアミノ、またはチオール基を持っている。ポリオール、ポリアミン、またはポリチオールは、保護された、あるいは保護されていないその他の官能基を持っていても良い。ポリオールまたはポリアミンに由来する有機核に焦点をあてると、それぞれのヒドロキシルまたはアミノ基間に介在する原子の数は多様であるが、好ましい核は、各ヒドロキシルまたはアミノ基の間に約1から20個の、好ましくは約1から約5個の長さの介在核原子、例えば炭素原子を持ったものである。介在する核原子とその長さに関して言えば、例えば、メチレン基自体は全部で3原子を含むが、Hは炭素上の置換基であるのでCH2はある長さの介在原子を有すると考えられ、また、例えば、CH2CH2は2個の長さの炭素原子を持つと考えられる。特定のポリオールまたはポリアミンの前駆体は最終的な複合体における望ましいポリマー分岐の数による。例えば、4個の官能基、Qを持ったポリオールまたはポリアミン核分子は活性物質に共有結合した4個のポリマー分岐が核から広がる構造Iによるプロドラッグを調製するのに適している。ポリマーによる官能基化の前に、前駆体ポリオールまたはポリアミン核は典型的にはRpまたはRpの構造を持つ。典型的にはOHまたNH2であるが、各官能基は、親核有機分子においても立体的に近接可能で反応性があれば、ポリマー分岐、POLY1に共有結合しているので、pの値は構造Iのqの値に相当する。構造Iにおいて、Rと一緒の場合、可変性のQは典型的にはここで説明するように核有機ラジカルを表す。つまり、特に名前によって好ましい有機核分子を説明する場合には、核分子は例えばプロトンが除去された後のラジカル型としてよりも前駆体型として説明される。そこで、例えば有機核ラジカルがペンタエリトリトールに由来する場合は、前駆体ポリオールはC4を有し、有機核ラジカルはQと一緒にC4ここで、QはOであるに相当する。ポリマー核として使用される好ましい例示的なポリオールには、例えばエチレングリコール、アルカンジオール、アルキルグリコール、アルキリデンアルキルジオール、アルキルシクロアルカンディオール、1、5-デカリンジオール、4、8‐ビストリシクロデカン、シクロアルキリデンジオール、ジヒドロキシアルカン、トリヒドロキシアルカンやその類似体を含む1から10個の炭素原子と1から10個のヒドロキシル基を有する脂肪族ポリオールである。シクロ脂肪族ポリオールには、直鎖状あるいは閉鎖環状の糖と糖のアルコールであって、例えば、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、クエブラキトール、トレイトール、アラビトール、エリトリトール、アドニトール、ズルシトール、ファコース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、フルクトース、ソルボース、マンノース、ピラノース、アルトロース、タロース、タギトース、ピラノシド、スクロース、ラクトース、マルトースあるいはその他の類似体が含まれる。脂肪族ポリオールの追加例としては、グリセルアルデヒド、グルコース、リボース、マンノース、ガラクトースおよび関連した立体異性体が含まれる。また、例えば、111-トリスエタン、ジフェノール、26‐ビスクレゾール、22’アルキレン‐ビス‐、22’‐アルキレン‐ビス、カテコール、アルキルカテコール、ピロガロール、フルオログリシノール、124‐ベンゼントリオール、レソルシノール、アルキルレソルシノール、ジアルキルレソルシノール、オルシノール一水和物、オリベトール、ヒドロキノン、アルキルヒドロキノン、11‐ビス‐2‐ナフロール、フェニルヒドロキノン、ジヒドロキシナフタレン、44’‐‐ジフェノール、アントラトビン、ジトラノール、ビスメタンビフェノール、ジアルキルスチルベステロール、ビスアルカン、ビフェノールAおよびそれらの誘導体、メソ‐ヘキステロール、ノルジヒドログアイアレト酸、カリックスアレーンやそれらの誘導体、タンニン酸やその類似体のような111‐トリスアルカンのような芳香族ポリオールが使われても良い。その他の使用できる核ポリオールには、クラウンエーテル、シクロデキストリン、デキストリンやその他の炭水化物例えば、単糖、オリゴ糖、多糖、デンプンやアミラーゼなどが含まれる。好ましいポリオールにはグリセロール、トリメチロールプロパン、ソルビトールやペンタエリトリトールのような還元糖およびヘキサグリセロールのようなグリセロールのオリゴマーが含まれる。21分岐のポリマーは反応可能な21のヒドロキシル基を有するヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンを用いて合成される。代表的なポリアミンには、脂肪族ポリアミン、ジエチレントリアミン、NN’Nトリメチルジエチレントリアミン、ペンタメチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラアミン、テトラエチレンペンタアミン、ペンタエチレンヘキサミン、ジプロピレントリアミン、トリプロピレンテトラアミン、ビスアミン、ビスメチルアミン、およびNNジメチルジプロピレントリアミンが含まれる。本発明に使用できる天然のポリアミンにはプトレシン、スペルミジンおよびスペルミンが含まれる。本発明のための使用に適した多数のペンタアミン、テトラアミン、オリゴアミンおよびペンタミジン類似体について、バッキBacchi等、抗生物質と化学療法、2002年1月、5561頁、46巻、1号に記載されていて、これは引用により本明細書に組み入れられる。以下に示すのは、複合体の有機ラジカル部分Rと、親ポリオールの各水酸基がポリマー分岐に変換されたと仮定した場合の相当の複合体の構造図である。注意すべきは、以下に示すポリオールに由来する有機ラジカルは酸素原子を含み、これが、構造Iに関連して、ポリマー分岐である分枝について、Qの一部としてみなされることである。例えば、ポリオール由来の有機ラジカルにおける全ての水酸基がポリマー分岐の一部を形成する必要はない。以下に図示する実施例において、QはOとして示されるが、同様にS、NH、またはNHCに相当するとみなすことができる。連結部QおよびX有機ラジカルRとポリマーセグメントPOLY1の間の、またはPOLY1と活性物質Dとの間の連結は、R、POLY1、およびDに含まれる多様な反応基による反応の結果として生じる。用いられる特定の結合の化学は、活性物質の構造、活性分子内の複数の官能基の存在、保護/脱保護のステップの必要性、活性物質の化学的安定性やその他の条件に依存し、ここで提供する手引きによって当業者には容易に決定できる。本発明のポリマー複合体の調製に有用な例示的結合化学については、例えば、ウォン、エス.エイチ.WongSH、1991年、タンパク質の共役結合と架橋、CRCプレス、フロリダ州ボカラトン市、およびブリンクレイ、エム.、1992年、染料、ハプテンおよび架橋試薬とのタンパク質複合体の調製法の簡単な概論、Bioconjug.Chem、3、2013にみられる。上述したように、活性物質が多分岐ポリマー核から時間をかけて放出されるように、多分岐ポリマー核と各薬物分子の全体的な連結はエステル結合のように加水分解によって分解可能な結合であることが好ましい。ここで提供する多分岐ポリマー複合体並びに相当の反応性ポリマー前駆体分子などは、リンカーセグメントQとスペーサーセグメントXを有する。代表的なスペーサーまたはリンカーは、O、S、NH、C、OC、CNH、NHCNH、OCNH、C、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2O、OCH2CH2、CH2OCH2、CH2CH2O、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2CH2OCH2、CH2CH2CH2O、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2CH2OCH2、CH2CH2CH2CH2O、CNHCH2、CNHCH2CH2、CH2CNHCH2、CH2CH2CNH、CNHCH2CH2CH2、CH2CNHCH2CH2、CH2CH2CNHCH2、CH2CH2CH2CNH、CNHCH2CH2CH2CH2、CH2CNHCH2CH2CH2、CH2CH2CNHCH2CH2、CH2CH2CH2CNHCH2、CH2CH2CH2CH2CNH、COCH2、CH2COCH2、CH2CH2COCH2、COCH2CH2、NHCCH2、CH2NHCCH2、CH2CH2NHCCH2、NHCCH2CH2、CH2NHCCH2CH2、CH2CH2NHCCH2CH2、CNHCH2、CNHCH2CH2、OCNHCH2、OCNHCH2CH2、OCNHCH2CH2CH2、NHCH2、NHCH2CH2、CH2NHCH2、CH2CH2NHCH2、CCH2CH2、CH2CCH2、CH2CH2CCH2、CH2CH2CCH2CH2、CH2CH2C、CH2CH2CH2CNHCH2CH2NH、CH2CH2CH2CNHCH2CH2NHC、CH2CH2CH2CNHCH2CH2NHCCH2、CH2CH2CH2CNHCH2CH2NHCCH2CH2、OCNHCH20602、CNH16NHC、NHCNH16NHC、OCCH2、OCCH2CH2およびOCCH2CH2CH2から成る群から独立に選択されるセグメントを含んでもよい。上記の例のいずれにおいても、単純なシクロアルキレン基、例えば13または14シクロヘキシレンは、任意の2、3または4炭素アルキレン基を置換してもよい。しかしながら、本開示の目的としては、一連の原子が水溶性のポリマーセグメントに直接隣接している場合には、それらの一連の原子はスペーサー部分ではなくて、提案したスペーサー部分がポリマー鎖の単なる伸長を表すような別のモノマーにすぎない。ここで説明したようなスペーサーまたはリンカーは、いずれの配向においても上記の残基のうちの二つまたはそれ以上の組み合わせを含んで成ることもある。構造Iについて言えば、Qはリンカーであり、好ましくは加水分解に安定なものである。典型的には、Qは少なくとも1つのヘテロ原子、例えばO、S、またはNHを含み、ここで、Q中のRに隣接した原子は、Rと一緒に、典型的には核の有機ラジカルRの残基を表す。一般的に、Qは1から約10個の原子を、または1から約5個の原子を含む。典型的には、Qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個の原子を含む。例示的なQはO、S、またはNHCを含む。再び構造Iについて言えば、Xは加水分解可能な連結部から成るスペーサーであり、ここで、その加水分解可能な連結部は直接活性物質、Dに結合している。典型的には、加水分解可能な連結部の少なくとも一つの原子は、修飾される前の活性物質中に含まれるもので、X内の加水分解可能な連結部の加水分解時に、活性物質、Dが放出される。一般的にいえば、スペーサーは約4から約50原子の、さらに好ましくは約5から約25原子の、さらにより好ましくは約5から約20原子の原子長を有する。典型的には、スペーサーは4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19および20個のうちから選択された数の原子長を有する。原子鎖長を考慮する場合、全体的な長さに寄与する原子のみが考慮される。例えば、CH2CNHCH2CH2OCH2CH2CH2OCOの構造を持つスペーサーは、置換基はスペーサーの長さに有意に寄与をしないとみなされるので、11原子の鎖長を持つ。さらに特定の態様において、XはYZの構造を有し、Yは加水分解により分解可能な連結部であるZに共有結合したスペーサーフラグメントである。態様によっては、Z自体は加水分解によって分解可能な連結部を構成しないこともあるが、Y又は少なくともYの一部と一緒の場合、加水分解可能な連結部を構成する。スペーサーXのさらに特定の態様において、YはaKbcの構造を持ち、ここで、R1とR2のそれぞれが、各々の存在につき独立してHまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択された有機ラジカルで、aは0から12の範囲にあり例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12のうちのいずれかであり、bは0から12の範囲にあり例えば0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12のうちのいずれかであり、KはC、CNH、NHC、O、S、OC、CO、OCO、OCNH、NHCO、から選択できるものであり、cは0から25の範囲にあり、ZはCO、OCO、OCNHおよびNHCOのいずれかである。KとZの特定の構造は、OO、NHO、NHNHの連結部のいずれもスペーサーXの全体的な構造とならないように各a、b、およびcの数値に依存する。好ましくは、YはaCNH01010を含んで成る。さらに別のスペーサーXの態様では、YはaKbcの構造を持ち、可変値は前述したものに従う。場合によって、スペーサーXにおける短いエチレンオキシド又はエチルアミノフラグメントの存在は、リンカーの存在が、多分枝反応性ポリマー、活性物質の構造、又はその両方の組み合わせに起因する立体障害に伴う問題を回避する手助けとなりうるため、プロドラッグ複合体の調製の間に良好な収率を得るのに有用なことがある。好ましくは、RxとRyはそれぞれの場合に、独立して、Hまたは低級のアルキルである。態様の一つにおいては、RxとRyはそれぞれの場合にHである。さらに別の態様においてaは0から5の範囲にあり、例えば0、1、2、3、4、または5のうちから選ばれる数である。さらに別の態様において、cは0から10の範囲にある数である。またさらに別の態様において、KはCNHである。ここで述べるいずれの態様も一般構造Iに適用されるばかりでなく、態様の特定の組み合わせにも適用できることを意図している。さらに別の態様において、RxとRyはそれぞれの場合にHであり、aは1であり、KはCNHであり、bは0または1である。Xの特定の実施例は、CH2CNHCH2COここで、YはCH2CNHCH2に、ZはCOに相当するおよびCH2CNH2CONH2に、ZはCOに相当する。ポリマーPOLY1構造Iにおいて、POLY1は水溶性で非ペプチド性のポリマーを表す。好ましくは各ポリマー分岐が同一のポリマーを含んで成るものであるが、構造Iの各ポリマー分岐のPOLY1は独立して選択されるものである。構造Iの各分岐がすなわち、各QPOLY1XDは同一であることが好ましい。本発明によって、非ペプチド性で水溶性の多種のポリマーが、複合体の形成に使用できる。これらに限定されるものではないが、適切なポリマーには、引用によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許番号5629384に記載のようなポリ、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー共重合体、ポリ、ポリ、ポリ、ポリ、多糖、ポリ、ポリ、ポリ、ポリホスファゼン、ポリオキサゾリン、ポリ、並びに上記のうちのいずれかの1又は複数の共重合体、三元重合体及び混合物が含まれる。好ましくは、POLY1はポリエチレングリコールまたはPEGである。POLY1は、直鎖状例えば、多分岐構造の全体の各分岐においてまたはフォーク状であることが好ましいが、直鎖、分枝鎖あるいはフォーク状を含めた多数の幾何配置や形態のうちのいずれであっても良い。フォーク状のポリマー立体配置を持った多分岐ポリマープロドラッグの好ましい構造は以下のとおりである:Fは、フォーク状の基で、そのほかの可変部分については前述の通りである。フォーク基のフォーク点であるFは、窒素原子Nであってもよいが、-CHであるかそれを含んで成ることが好ましい。それによって、各ポリマーの分岐はフォーク状となって、放出可能なように共有結合した一つよりも二つの活性物質分子を有する。図XIIに示された多分岐ポリマーの調製に有用な例示的フォーク状のポリマーについては、米国特許番号6362254に説明がある。POLY1がPEGである場合は、その構造は典型的にはnから成り、ここでnは約5から約400の範囲にあり、好ましくは約10から約350の範囲にあるか、または約20から約300の範囲にあるものである。本発明の多分岐ポリマーにおいては、各ポリマー分岐、POLY1は典型的にはその分子量が、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、3000、4000、5000、6000、7000、7500、8000、9000、10000、12000、15000、17500、18000、19000、20000ダルトンのいずれか、またはそれ以上のものである。本発明に述べる多分岐ポリマー複合体の全体的な分子量は例えば、多分岐ポリマー全体としての分子量、一般的に、800、1000、1200、1600、2000、2400、2800、3200、3600、4000、6000、8000、12000、16000、20000、24000、28000、30000、32000、36000、40000、48000、60000ダルトン以上である。本発明の多分来ポリマーの全体的な分子量は、典型的には約800から約60000ダルトンの範囲にある。活性物質D構造Iにもどり、Dは活性物質部分でq独立したポリマー分岐の数は約3から約50の範囲にある。好ましくは、qは約3から約25の範囲にある数である。さらに好ましくは、qは約3から約10の範囲にある数で、3、4、5、6、7、8、9、または10のいずれかである。活性物質部分、Dは、ここで述べたような加水分解可能で、加水分解時に、修飾を受けていない型の活性物質を放出できるような、多分岐ポリマーへの共有結合に適した官能基を少なくとも一つは有する。本発明の態様の一つによると、プロドラッグの複合体は、約3から約25個の活性物質分子が共有結合したポリマーとして特徴付けられる。さらに特定的には、本発明の複合体は、水溶性のポリマーで、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25個の共有結合した活性物質分子を有する。さらに別の態様において、本発明の複合体は、水溶性のポリマーに共有結合した約3から約8の活性物質分子を有する。典型的には、ポリマー分岐の数は、限定しないが、水溶性のポリマーに共有結合した活性物質の数に相当する。さらに別の態様において、中心の有機ラジカル核から広がる多数のポリマー分岐を有する代わりに、本発明の複合体は、好ましくはそれぞれが分解可能な共有結合で結合されたペンダントな活性物質部分を有する水溶性のポリマーとして特徴付けられる。そのような態様において、ポリマープロドラッグ複合体の構造は一般的にPOLY1qとして表され、ここで、POLY1、X、Dとqは上記に定められたとおりであり、ポリマーは、典型的には直鎖状のポリマーであるが、加水分解可能なスペーサーXを介して、ポリマー鎖に沿った、区別できる長さの共有結合したq個の活性物質分子を有する。特定の態様において、活性物質部分は分子量が約1000未満の小分子である。さらに追加された態様において、小分子薬物は約800未満、または場合によっては約750未満の分子量である。さらに別の態様において、小分子薬物は約500未満、またはある場合には、約300未満の分子量である。好ましい活性物質部分には抗癌剤が含まれる。特に好ましくは、少なくとも一つの水酸基を持った腫瘍溶解性物質である。活性物質の好ましい部類はカンプトテシンである。態様の一つでは、本発明に使われるカンプトテシンは次の構造を有する。[ここで、R1R5は、それぞれ独立に、水素、ハロ、アシル、アルキル例えば、C1C6アルキル、置換アルキル、アルコキシ例えば、C1C6アルコキシル、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ例えば、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、C=NiR8ここで、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールで、iは0または1で、R8はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロ環である、およびR9COここで、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環である、又はR10Omここで、mは110の整数であり、R10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環である、あるいはR2とR3またはR3とR4は、置換型または未置換型のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成し、R6はHまたはOR’であり、ここで、R’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、LはXに対する付着部位である]。特定の態様において、Dはイリノテカンであり、最終的な多分岐プロドラッグ複合体のHは20位にあり、水酸基は存在しない。本発明に使用される活性物質には、催眠剤、鎮静剤、精神賦活剤、トランキライザー、呼吸器系薬物、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬ドーパミン拮抗剤、鎮痛薬、抗炎症剤、抗不安薬アンキシオリクス、食欲抑制剤、抗片頭痛薬、筋収縮薬、抗感染薬抗生物質、抗ウィルス薬、抗カビ剤、ワクチン、抗関節炎薬、抗マラリア薬、抗嘔吐薬、抗癲癇薬、気管支拡張剤、サイトカイン、成長因子、抗癌剤、抗血栓薬、血圧下降薬、心臓血管薬、抗不整脈薬、抗酸化剤、抗喘息薬、避妊薬を含めたホルモン剤、交感神経作用薬、利尿剤、脂肪調節薬、抗アンドロゲン薬、抗寄生虫薬、抗血液凝固剤、新生形成薬、抗新生形成薬、血糖降下薬、栄養剤や食物補充剤、成長補助薬、腸炎治療薬、ワクチン、抗生物質、診断用試薬あるいは造影剤などが含まれる。さらに具体的には、活性物質は、限定しないが、多数の構造的クラス、例えば小分子、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質ミメティクス、フラグメント、またはアナログ、ステロイド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、電解質等のうちの一つの部類に分類されることもある。本発明に使用される活性物質は、ポリマーへの共有結合に適した放出の、ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、やアミノ基またはその類似の基をすなわちハンドルとして持つことが好ましい。さらに、活性物質は、本発明のプロドラッグを形成するために適した、多分岐ポリマー前駆体と加水分解可能な結合をするために少なくとも一つの官能基を持っていることが好ましい。あるいは、活性物質は、適切なハンドルを導入することで、好ましくは既存の官能基の一つを、活性物質と多分岐ポリマーの間の加水分解可能な共有結合を形成するために適した官能基に変換させることで修飾される。理想的には、そのような修飾は活性物質の治療効果や活性に有意なまでに、不利な影響を与えないべきである。つまり、本発明の多分岐ポリマーとの結合促進のための活性物質の修飾は、修飾前の親活性物質の生物活性の約30超の減少をもたらすべきではない。さらに好ましくは、本発明の多分岐ポリマーとの結合促進のための活性物質の修飾は、修飾前の親活性物質の生物活性の約25、20、1510、または5以上の減少をもたらすべきではない。活性物質の具体例には、タンパク質、その小分子ミメティクス、および、アスパラギナーゼ、アムドキソビルDAPD、アンチド、ベカプレルミン、カルシトニン、シアノビリン、デニロイキンジフチトックス、エリスロポエチンEPO、EPO作用薬例えば、1040個のアミノ酸からなり、WO9640749に記載された特定の核となる配列を持つペプチド、ドルナーゼアルファ、赤血球生成促進タンパク質NESP、第V因子、第VII因子、第VIIa因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XII因子、第XIII因子、フォンウィルブランド因子などの血液凝固因子、セレダーゼ、セレチーム、アルファグルコシダーゼ、コラーゲン、シクロスポリン、アルファディフェンシン、エキセジン‐4、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、トロンボポエチンTPO、アルファ‐1プロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、フィブリノゲン、フィルグラスティム、ヒト成長ホルモンhGH、成長ホルモン放出ホルモン、GROベータ、抗GROベータ抗体、骨形成タンパク質2、骨形成タンパク質6、OP1などの骨形成因子、酸性繊維芽細胞増殖因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子、CD40リガンド、ヘパリン、ヒト血清アルブミン、低分子量ヘパリンLMWH、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、コンセンサスインターフェロンなどのインターフェロン、インターロイキン1受容体、インターロイキン2、インターロイキン‐2融合タンパク質、インターロイキン‐1受容体拮抗剤、インターロイキン3、インターロイキン4、インターロイキン4受容体、インターロイキン6、インターロイキン8、インターロイキン12、インターロイキン13受容体、インターロイキン17受容体、ラクトフェリンおよびラクトフェリンの部分、黄体ホルモン放出ホルモンLHRH、インスリン、プロインスリン、インスリン類似物質例えば、米国特許番号5922675に記載されるモノアシル化インスリン、アミリン、Cペプチド、ソマトスタチン、オクトレオチドを含むソマトスタチンの類似物質、バソプレッシン、卵胞刺激ホルモンFSH、インフルエンザワクチン、インスリン様増殖因子IGF、インスリントロピン、マクロファージコロニー刺激因子MCSF、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、パミテプラーゼ、ラノテプラーゼおよびテネテプラーゼのようなプラズミノーゲン活性化因子、神経増殖因子NGF、オステオプロテジェリン、血小板由来増殖因子、組織増殖因子、トランスフォーミング増殖因子1、血管上皮増殖因子、白血病阻害因子、角質化細胞増殖因子、グリア増殖因子、T細胞受容体、CD分子抗原、腫瘍壊死因子、単球化学走行性タンパク質1、内皮細胞増殖因子、副甲状腺ホルモン、グルカゴン様ペプチド、ソマトトロピン、サインアルファ1、サインアルファ1IIbIIIa阻害因子、サインベータ10、サインベータ9、サインベータ4、アルファ1抗トリプシン、フォスフォジエステラーゼ化合物、VLA4、VLA4阻害因子、ビスフォスフォネイト、抗呼吸器多核体ウィルス抗体、嚢胞性線維症膜透過調節遺伝子、殺菌性透過性増加タンパク質および抗CMV抗体、の活性フラグメント変異体を含むが含まれる。代表的なモノクローナル抗体には、エタネルセプト、アブシキシマブ、アフェリオモマブ、バシィキシマブ、ダクリズマブ、インフリィシマブ、イブルモマブチルエクセタン、ミツモマブ、ムロモナブCD3、ヨウ素131トシツモマブ複合体、オリズマブ、リツキシマブ、およびトラスツズマブヘルセプチンなどが含まれる。適当な追加の物質には、限定しないが、アミノフォスチン、アミオダロン、アミノカプロン酸、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノグルテチミド、アミノレブリン酸、アミノサリチル酸、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アントラサイクリン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カバゴリン、カパシタニン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシン、シラスタチンナトリウム、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネイト、シクロフォスファミド、シプロテロン、シタラビン、カンプトテシン、13cisレチノイン酸、全transレチノイン酸、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウロルビシン、デフェロキサミン、デキサメタゾン、ディクロフェナク、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フェキソフェナジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオリウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ジェムシタビン、エピネフリン、Lドーパ、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブ、イリノテカン、イトラコナゾル、ゴセレリン、レトロゾル、ロイコヴォリン、レバミソル、リシノプリル、ロヴァオサイロキシンナトリウム、ロムスチン、メクロレタミン、メdロキシプロジェルテロン、メゲスレロール、メルファラン、メルカプトプリン、メタラミノール二酒石酸塩、メトトレキセート、メトクロプラミド、メキシレチン、マイトマイシン、マイトタン、マイトキサントロン、ナロキソン、ニコチン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、ピルカマイシン、ポルフィマー、プレドニソン、プロカルバジン、プロクロロペラジン、オンダンセトロン、ラルチトレキセド、シロリムス、ストレプトゾシン、タクロリムス、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、テトラヒドロカンナビノール、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレチノイン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドラセトロン、グラニセトロン、フォルモステロール、フルチカゾン、ロイプロリド、ミダゾラン、アルプラゾラム、アムフォテリシンBポドフィロトキシン、ヌクレオシド抗ウィルス剤、アロイルヒドラゾン、スマトリプタン、さらにマクロライドとしてのエリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシトロマイシン、クラリトロマイシン、ダベルシン、アジスロマイシン、フルリトトマイシン、ジリトロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジトロマイシンおよびスウィノリドAさらにフルオロキノロンであるシプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキシシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマツロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、およびシタフロキサシン、さらにアミノグリコシドとしてのジェンタマイシン、ネチルマイシン、パラマイシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、バンコマイシン、タイコプラニン、ランポラニン、ミデプラニン、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテイト、さらにポリミキシンとしてのポリミキシンB、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネム、さらにペニシリンGやペニシリンVのようなペニシリナーゼ感受性薬剤を含むペニシリン、またペニシリナーゼ抵抗性の薬剤としてのメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリン、さらにグラム陰性微生物に活性のあるアムピシリン、アモキシリン、ヘタシリン、シリンおよびガラムピシリン、さらに抗シュードモナスペニシリンとしてカルベニシリン、チカルシリン、アゾシリン、メズロシリンおよびピペラシリン、またセファロスポリンとしてセフポドキシム、セフプロジル、セフトブテン、セフティゾキシム、セフトリアキソン、セファロシン、セファピリン、セファレキシン、セフラドリン、セフォキチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾル、セフタジディム、ロラカルベフおよびモキサラクタム、さらにアズトレオナムのようなモノバクタム、さらにカルバペネムとしてのイミペネム、メロペネム、ペンタミジンイソチオウエイト、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ベクロメタソンジプレピオネート、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカソン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン、またパクリタキセルのようなタキサン、さらにSN38やティルフォスチンが含まれる。上記のような例示的な薬物には、適用可能な場合には、それらの類似体、作用薬、拮抗薬、阻害薬、異性体、多形およびそれらの医薬として許容される塩が含まれる。前述したように、活性物質の一つの好ましい部類はカンプトテシンである。カンプトテシン化合物という用語は本発明においては、医薬組成物として活性のある誘導体、類似体、およびそれらに代謝産物と同様に、植物アルカロイドである20カンプトテシンも含まれる。カンプトテシン誘導体の例には、限定しないが、9ニトロ20カンプトテシン、9アミノ20カンプトテシン、9メチルカンプトテシン、9クロロカンプトテシン、9フルオロカンプトテシン、7エチルカンプトテシン、10メチルカンプトテシン、10クロロカンプトテシン、10ブロモカンプトテシン、10フルオロカンプトテシン、9メトキシカンプトテシン、11フルオロカンプトテシン、7エチル10ヒドロキシカンプトテシン、1011メチレンジオキシカンプトテシンと1011エチレンジオキシカンプトテシンと71011メチレンジキシカンプトテシン、7エチル101ピペラジノカルノニロキシカンプトテシン、9キドロキシカンプトテシン、及び11ヒドロキシカンプトテシンが含まれる。特に好ましいカンプトテシン化合物にはカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンが含まれる。天然の置換されていない植物アルカロイドのカンプトテシンは、自然からの抽出物の精製によって、または癌研究ステーリン財団から入手できる。置換型のカンプトテシンは文献上に知られる方法で、あるいは商品として発売元から入手できる。例えば、9ニトロカンプトテシンはスーパージェンから、9アミノカンプトテシンはアイデック製薬から購入できる。カンプトテシンと多様な類似物質や誘導体はシグマ化学のような標準的な化学薬品の供給元からもまた入手できる。好ましいカンプトテシン化合物は以下の構造XIで例示される。[ここで、R1R5は、それぞれ独立して水素、ハロ、アシル、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、アミド、ヒドラジン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、C=NiR8ここで、R7はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはアリールであり、iは0または1であり、R8はH、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはヘテロ環である、又はR9COここで、R9はハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環である、又はR10Omここで、mは110の整数であり、R10はアルキル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロ環または置換ヘテロ環であるから成る群から選択され;あるいはR2とR3又はR3とR4は、置換型又は未置換型のメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はエチレンオキシを形成し;そしてR6はHまたはOR’であり、ここで、R’はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルである]。代表的な置換基としては、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、ハロ、アルコキシ、アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリール、ヘテロ環、およびグリコシル基が含まれる。本発明の一態様において、小分子はタキソールではなく、またはタキサンベースではない。本明細書に記載の多分岐ポリマープロドラッグ複合体を調製するための、その他の好ましい活性物質としては、プラチン、オキシモルフォン類似物、ステロイド、キノロン、イソキノロンとフルオロキノロンとヌクレオシドおよびヌクレオチドがある。上記の構造的クラスのいずれかに属する例示的な化合物の構造を以下に示す。多分岐ポリマープロドラッグ複合体の合成法本発明のプロドラッグの調製に用いられるような、多分岐の反応性ポリマーは、本明細書で述べる手引きを参考にし、化学合成技術分野で知られている知識をあわせることで、販売されている出発物質から容易に調製できる。末端にヒドロキシル基を持ち、ペンタエリスリトールまたはグリセロールの核を有する多分岐PEGは、ネクター社、社のような化学薬品の供給会社から購入できる。ポリオールの末端のヒドロキシル基がまず、例えば強塩基を用いて、陰イオン型に変えられ、重合が始められるために適した反応部位を提供し、続いて、例えばエチレンオキサイドのようなモノマーのサブユニットが、ポリマー核に直接重合される。鎖の構築は、所望の長さのポリマー鎖が各分枝で達成されるまで続けられ、その後反応を例えばクエンチングで終結させる。別のアプローチにおいて、本発明のプロドラッグに対する活性化ポリマー前駆体は、まず、望ましいポリオール核材料を準備し、そして当該ポリオールを、適当な条件下で所望の長さのヘテロ二官能性PEGメシラートと反応させることにより合成で調製することができ、ここで、非メシラート末端はポリオールとの反応を防ぐために任意に保護される。結果として得られる多分岐ポリマー前駆体は、その結果、追加の変換又は活性物質に対する直接的なカップリング、必要な場合、脱保護、に適している。ポリアミノ核ベースの多分岐ポリマー前駆体は、例えば、NHSエステル、コハク酸イミド炭酸エステル、BTCエステルや類似化合物のようなアシル化剤で活性化されたポリマー試薬と直接カップリングさせて、アミド連結部、Qを持った多分岐ポリマー前駆体として提供することで調製することができる。あるいは、複数のアミノ基を持った核分子は、PEGのような末端にアルデヒド基をもったポリマーと、還元性アミノ化例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤を用いてによって分子内アミン連結部、Qを持った多分岐ポリマー前駆体を提供することにより調製することができる。PEGポリマーが上記の合成法の説明のために、代表的なポリマーとして述べられたが、このような方法はその他の本明細書に記載の水溶性のポリマーにも同様に適用される。本発明のプロドラッグは、活性化されたPEGのような活性化されたポリマーの、生物活性物質への共有結合のための既知の化学的カップリング技術を用いて形成することができるの化学と生物学的応用、米国化学会、ワシントン、ディーシーを参照。本発明の説明によって、多分岐ポリマープロドラッグを合成するための適切な官能基、連結部、保護基やその他の選択は、ある程度、活性物質と多分岐ポリマー出発物質の官能基に左右され、そして本開示に基づくことで当業者には自明であろう。活性物質や誘導化した活性物質とのカップリングに適した本発明の多分岐ポリマーは、典型的には以下の末端官能基を有する:Nコハク酸イミド炭酸エステル、アミン等、MacromolChem、182、1379、1981年、ザリプスキー等、EurPolymJ、19、1177、1983年、を参照、ヒドラジド等、MakromolChem、179、301、1978年、を参照、コハク酸イミドプロピオン酸エステルやコハク酸イミドブタン酸エステル等、ポリの化学と生物学的応用、170181頁、ハリスとザリプスキー編、エイシーエス、ワシントン、ディーシー、1997年、および米国特許番号5672662を参照、コハク酸イミドコハク酸エステル等、CancerBiochemBiophys、7、175、1984年、およびジョピッキ等、MakromolChem、180、1381、1979年、を参照、コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾール炭酸エステル、グリシディルエーテル等、EurJBiochem、94、11、1979年、およびエリング等、BiotechApplBiochem、13、354、1991年、を参照、オキシカルボニルイミダゾール等、AnalBiochem、131、25、1983年、およびトンデリ等、JControlledRelease、1、251、1985年、を参照、pニトロフェニル炭酸エステル等、ApplBiochemBiotech、11、141、1985年、およびサルトレ等、ApplBiochemBiotech、27、45、1991年、を参照、アルデヒド等、JPolymSciChemEd、22、341、1984年、および米国特許番号5824784や米国特許番号5252714を参照、マレイミド等、BioTechnology、8、343、1990年、およびロマニ等、ペプチドとタンパク質の化学、2、29、1984年、やコガン、SyntheticComm、22、2417、1992年、を参照、オルトピリジルジスルフィド等、BioconjChem、4、314、1993年、を参照、アクリロール等、Macromolecules、26、581、1993年、を参照、ビニルスルホンなどである。活性物質のうちでも好ましいクラスの一つであるカンプトテシンについて言えば、カンプトテシン化合物の20位のヒドロキシル基が立体障害を受けるので、一段階の複合反応では有意な収率を得ることが難しい。その結果として、好ましい方法は、20位のヒドロキシル基を、多分岐ポリマーとの反応に適した官能基を持った短いリンカーあるいはスペーサー部分と反応させる方法がより好ましい。そのような方法は多くの小分子に、特に結合するべき反応性のポリマーに近接できない共有結合部位を持った小分子に適用可能である。好ましいリンカーには、tBOCグリシンまたは保護されたアミノ基と反応できるカルボキシル基をもったその他のアミノ酸が含まれる等、薬物のポリエチレングリコールへの結合、EurPolymJ、19巻、12号、11771183頁、1983年を参照。カルボン酸基は、カップリング試薬や塩基触媒の存在下に容易に20位のヒドロキシル基と反応する。その後で、tBOCのようなアミノ保護基が適切な脱保護剤を用いて、除去される。放出のアミノ基は次に、カップリング剤と塩基の存在下にカルボン酸基を持った多分岐あるいはフォーク状のポリマーと反応させられる。好ましい態様の一つにおいて、スペーサー部分はアミノ酸に由来し、そしてアミノ酸を含んで成り、HOCCHNHGpここで、RはH、C1C6アルキル、または置換C1C6アルキルであり、Gpはアミノ酸のアルファアミノ基の保護基である構造を持つ。典型的な不活性保護基には、tBOCやFMOCが含まれる。tBOCは室温で安定であり、希釈されたTFAやジクロロメタンの溶液で容易に除去される。FMOCは塩基に不活性な保護基で、濃縮されたアミンの溶液で容易に除去される。好ましいアミノ酸には、アラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニンやバリンが含まれる。ヒドロキシル基と反応できるカルボン酸基または他の官能基、および保護されたアミノ基を持ったその他のスペーサー部分が上記のアミノ酸の代わりに使用できる。例えば、HOOCアルキレンNHGpここで、Gpは前述のとおりであり、アルキレン鎖は、例えば約1から約20の炭素原子の長さを有する構造のスペーサー部分を用いることが出来る。短い-c-基またはc基もまた好ましく、ここで、cは0から25の間の数である。更に具体的には、cは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および12から選択される値を持つ。実施例1で例証する特定の態様において、複合体の形成はまず、カンプトテシン化合物をtBOCグリシンと反応させ、次にグリシンのアミノ基を脱保護し、グリシンで修飾されたカンプトテシンを、ペンタエリスリトール核を含んで成る4分岐PEG分子にカップリングさせて行う。実施例8で例証する別の方法では、多数ののサブユニットを含んで成る二官能性のスペーサーが提供される。スペーサーの一つの末端官能基は、活性物質のヒドロキシル基と反応してカルボン酸エステルを形成するために適した酸塩化物Clの構造をもち、他の末端官能基は保護されたアミンである。二官能性のスペーサーは、DMAPのようなカップリング試薬の存在下で、その20位のヒドロキシル基でイリノテカンと結合し、部分的に修飾された活性物質を提供する。部分的に修飾された活性物質において、加水分解可能な結合、Zが導入され、末端が保護され、脱保護によって活性化された多分岐ポリマーと官能するのに適したスペーサー、Y‘に結合される。部分的に修飾された活性物質は次に、アミンと結合するのに適した反応性の末端を有する多分岐ポリマー前駆体と反応し、全体的な連結部Xの一部として安定なアミド結合を提供する。プロドラッグ製品はさらに精製されてもよい。精製と単離の方法には、析出とそれに続く濾過と乾燥だけでなく、クロマトグラフィーが含まれる。適切なクロマトグラフィーの方法は、サイズ排除クロマトグラフィーやイオン交換クロマトグラフィーを含む。医薬組成物本発明は、動物およびヒトの医療用の、本発明の1又は複数のポリマープロドラッグまたは医薬組成物として許容されるそれらの塩と、医薬組成物として許容される担体および、任意にその他の治療成分、安定剤等を含んで成る医薬製剤又は組成物を提供する。担体は、製剤のその他の成分との適合性という意味で医薬として許容されるものでなければならず、そして、レシピエントにとって不当に有害でないものである必要がある。本発明の組成物はまた、例えば、ポリビニルピロリドン、またヒドロキシメチルセルロースやヒドロキシエチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースの誘導体、フィコール、ヒドロキシエチルスターチ、デキストレート、ポリエチレングリコールおよびペクチンを含む。当該組成物はまたさらに、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、潤滑剤、防腐剤、風味剤、味隠し剤、無機塩、抗微生物薬、甘味料、帯電防止剤、界面活性剤例えば、トゥイーン20やトゥイーン80のようなポリソルベートやビーエイエスエフから入手できるF68やF88のようなプルロニックス、ソルビタンエステル、脂肪、およびキレート試薬などを含む。本発明による組成物において使用するのに適したその他の賦形剤およびまたは賦形剤はレミントン、薬局処方の科学と実践、第19版、ウィリアムスとウィリアムス、1995年、および医師の参考書、第52版、メディカルエコノミクス、モントヴェール、ニュージャージィ、1998年や賦形剤のハンドブック、第3版、エド.エイ.エイチ.キッベ、ファーマシューティカルプレス、2000年に記載がある。本発明のプロドラッグは、経口、直腸、外用、点鼻、点眼、または非経口投与に適したものを含んで成る組成で製剤化してもよい。この組成物は、便宜上、単位剤形で提供してもも良いし、薬局技術上のよく知られたいずれかの方法で調製されても良い。すべての方法には、活性物質あるいは化合物を、1又は複数の付属の成分を構成する担体と組み合わせるステップも含まれる。一般的に、組成物は活性化合物を液体の担体と合わせることで溶液または懸濁液を形成するように調製され、あるいは活性物質を固型の、任意に微粒子状の製品を形成し、必要に応じ当該製品を所望の送達系に成型するのに適した製剤成分と組み合わせて調製される。本発明の固型製剤は、微粒子状であるなら、典型的には、そのサイズが約1ナノメーターから約500ミクロンの範囲にあるサイズの粒子を含んで成る。一般的には、静脈内投与のための固型製剤としては、典型的には、直径約1nmから約10ミクロンの範囲にある粒子である。特に好ましいのは、注入前に水溶性の媒体で再構成される、無菌で凍結乾燥された組成物である。好ましい製剤は、活性物質、Dがイリノテカンである多分岐ポリマープロドラッグを含んで成る固型製剤である。その固型製剤はソルビトールと乳酸からなり、典型的には、静脈内注入前に5デキストロースまたは09塩化ナトリウムで希釈される。製剤中のポリマー複合体の量は、用いられる特定のオピオイド拮抗薬、その複合体としての活性、複合体の分子量、および他の因子、例えば剤型、標的の患者群やその他の考慮事項などにより異なるが、通常当業者は容易に決定できる。製剤中の複合体の量は、カンプトテシン化合物の治療効果の少なくとも一つ、例えば抗癌作用を達成するために、それを必要としている患者に、治療上効果のある量のカンプトテシン化合物を送達するために必要な量である。実際上は、その量は特定の複合体、その活性、治療を受ける症状の重篤度、患者のタイプ、製剤の安定性などによって大幅に異なる。組成物は一般的に、重量で約1から99の間のいずれかのプロドラッグを、典型的には、約2から約95、またさらに典型的には約5から85を含み、また、組成中の賦形剤添加物の相対量にもよる。更に具体的には、組成物は少なくとも、重量にして2、5、10、20、30、40、50、60以上のうちのいずれかのパーセントのプロドラッグを含む。経口投与に適した本発明の組成物は、別個の単位、例えばカプセル剤、サシェ、錠剤、ロゼンジ等として提供してもよく、これらはそれぞれ既定量の活性物質を粉末又は顆粒として、水溶液又は非水溶液の懸濁液、例えばシロップ、エリキシル、乳濁液、水溶液や、シロップ、エリキシル剤、乳濁剤、ドラフト等として含む。錠剤は、任意に1又は複数の付加成分を加えて、打錠成型または鋳型成型によって調製される。打錠成型による錠剤は、活性化合物の粉末や顆粒のように流動性のある剤型のものに、任意に結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤などを加えて、適切な機械で調製される。鋳型成型による錠剤は、適切な担体を加えて、適切な機械で鋳型を使って調製される。シロップ剤は活性化合物を、その他の付加成分を加えても良いが、例えば、ショ糖のような糖の濃縮水溶液に加えて調製される。そのような付加成分には、風味料、適切な防腐剤、糖の結晶化を遅らせるための試薬や例えば、グリセロールやソルビトールのように、多価アルコールのようなその他の成分の溶解度を増加させる試薬が含まれる。非経口投与に適した製剤は、便宜上、投与対象の血液と等張となるように調整できるプロドラッグ複合体の無菌水溶液から成る。点鼻スプレー剤は精製された活性物質の水溶液と防腐剤および等張化剤とを含んで成る。このような製剤は、pHと等張性が鼻の粘膜にあわせて調節されることが好ましい。直腸投与のための製剤は、ココアバターまたは、水素化された脂肪または水素化された脂肪カルボン酸などの適切な担体を加えて、座薬として調製される。点眼剤は、pHと等張性が、好ましくは目に適合するものである以外は点鼻スプレーと同じような方法で調製される。外用製剤はミネラルオイル、ペトロレウム、ポリヒドロキシアルコールまたは外用剤に使用されるその他の基剤の1又は複数の媒体に溶解あるいは懸濁させた活性化合物から成る。上記のような他の付加成分を加えることが望ましいかも知れない。医薬製剤はまた、吸入による噴霧剤に適したものも提供される。これらの製剤は望ましいポリマー複合体やその塩の溶液または懸濁液を含んで成る。望ましい製剤を小さな容器に入れ、噴霧する。噴霧は、複合体またはその塩を含んで成る多数の液滴または固体粒子を形成するために、圧縮空気や超音波エネルギーを用いて達成される。使用方法本発明の多分岐ポリマープロドラッグは、如何なる動物にも、特にヒトを含めた哺乳動物において、修飾されない活性物質に反応する症状の全てを治療しまたは予防するために使用できる。本発明のプロドラッグは、特に抗癌剤として有用であり、例えば、生体を用いた試験である種の代表的な肺および結腸の癌の成長の有意な減少に効果があることが示された。特に、本発明のプロドラッグは、30日から80日の例証された期間において、同等の投与量を投与された場合に、対応する抗癌剤自体と比較して、ヒトの肺癌および結腸癌の成長の阻止に5倍近くより効果的であることが示された。本発明の他分岐ポリマープロドラッグは、特に、小分子薬物がここで述べたカンプトテシン化合物やその他の腫瘍溶解剤のような抗癌剤であるものは、乳癌、子宮癌、結腸癌、胃癌、悪性黒色腫、小細胞肺癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、悪性脳腫瘍、リンパ腫、白血病、横紋筋肉腫、および神経芽腫などの治療に有用である。本発明のプロドラッグは、特に固型腫瘍を標的とし、そこに蓄積することに効果的である。本発明のプロドラッグはまた、HIVやその他のウィルス感染の治療に有用である。処置方法は、治療の必要な哺乳動物に本発明のポリマープロドラッグを含む医薬組成物あるいは製剤の治療上の有効量を投与することを含んで成る。どの特定のプロドラッグもその治療上の有効量は、複合体間、患者間で異なり、また患者の病状、使用された特定の活性物質の活性、および薬物送達のルートに左右される。カンプトテシンのタイプの活性物質については、約05から約100mgのカンプトテシン/kg体重、好ましくは、約100から約60mg/kgの投与量が良いとされる。他の医薬としての活性物質が併用される場合には、それ以下のプロドラッグでも治療上有効であるかも知れない。治療法はまた、ここで述べるカンプトテシン化合物の多分岐ポリマープロドラッグを含んだ医薬組成物または製剤の有効量を二義的な抗癌剤と併用することも含める。好ましくは、そのようなカンプトテシンのタイプのプロドラッグは米国特許番号6403569に記載されるように5フルオロウラシルや葉酸との併用が望ましい。本発明のプロドラッグは、一日に一回または複数回、好ましくは一日に一回またはそれ以下の回数で投与されても良い。治療期間は、一日一回で2から3週間の期間としてもよいし数ヶ月から数年にわたって続けても良い。一日量は、個別の投与単位の形であるいは数個のより少量の単位で、単回投与してもよいし、ある間隔をおいて、分割した量を複数回投与しても良い。本発明はある種の好ましい特定の態様について説明してきたが、以下の実施例と同様に前述の説明は例示のためであって、本発明の適用領域を限定する意図ではないことが理解されるべきである。本発明の適用領域内のその他の局面、利点や修正については、本発明の当業者には自明であろう。添付された実施例において言及されるPEG試薬は全て、ネクターテラピューティクス、ハンツビル、アラバマから入手できる。全ての1HNMRのデータはブルカー社で製造された300または400MHzのNMRスペクトロメーターによって得られた。省略語DCMジククロロメタンDCCジシクロへキシルカルボジイミドDMAPジメチルアミノピリジンHCl塩酸MeOHメタノールCMカルボキシメチレンHOBTヒドロキシベンジルトリアゾールTFAトリフルオロ酢酸RT室温SCMスクシニミジル実施例1:ペンタエリスリトリル4アーム20KA.tBocグリシンイリノテカンの合成フラスコに、01gイリノテカン、0059gtBocグリシン、と0021gDMAPをとって13mLの無水ジクロロメタンを2mLの無水DCMに溶かしたものを加えて、室温で一夜、攪拌した。固体を粗いフリットを通して除き、溶液を分離漏斗を使って10mLの01NのHClで洗浄した。有機層をさらに10mLの脱イオン水で、分離漏斗を使って洗い、Na2SO4で乾燥させた。溶媒をロータリーエヴァポレーションでとばし、産物をさらに真空下で乾燥させた。1HNMRDMSO:δ0919、1343、383、766。B.tBocグリシンイリノテカンの脱保護基01gのtBocグリシンイリノテカンを7mLの無水DCMに溶解させた。その溶液に053mLのトリフルオロ酢酸を加えた。その溶液を室温で一時間攪拌した。溶媒をロータリーエヴァポレーションでとばした。疎生成物を01mLのメタノールに溶解させ、25mLのエーテルで沈殿させた。懸濁液を氷槽中で30分間攪拌した。生成物をろ過して集め、真空下で乾燥させた。1HNMRDMSO:δ092、129、555、725。C.活性化多分岐ポリマーのグリシンイリノテカンとの共有結合0516gのグリシンイリノテカン、3904gの4分岐PEGCM、00596gの4ピリジン、および00658gの2ヒドロキシベンジルトリアゾールを60mLの無水塩化メチレンに溶解させた。その溶液に0282gの13ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えた。反応混合物を室温で一夜、攪拌した。その混合物を粗いフリットでろ過し、溶媒はロータリーエヴァポレーションでとばした。シロップを氷槽上で、200mLの冷イソプロパノールを使って沈殿させた。固型物はろ過して収穫し真空下で乾燥させた。収量:408g1HNMRDMSO:δ0909、128、35、392、550。実施例2:ペンタエリスリトール4分岐20K4分岐‐PEGGLYIRINO20Kのマウスの異種移植モデルにおける抗腫瘍活性人のHT29結腸癌を無胸腺ヌードマウスの皮下に異種移植した。十分な腫瘍の成長が見られた約2週間後に、これらの動物を10匹づつの群に分けた。一つの群は生理食塩水、二番目の群は60mgkgのイリノテカン、3番目の群は60mgkgの4分岐‐PEGGLYIrino20Kを投与した。投与は静注により、4日毎に一回の投与で合計3回投与を行った。マウスは毎日観察し、腫瘍は、ノギスを用いて、週二回計測した。図1に、無胸腺ヌードマウスにおけるHT29結腸癌に対するイリノテカンとPEGイリノテカンの効果を示す。図1に示した結果から明らかなように、イリノテカンと4分岐PEGGLYIrino20Kの両方を投与されたマウスは、対照群と比較して有意に増強された腫瘍成長の遅れを示した。さらに、複合体化さていないイリノテカンを投与されたマウスと比較して、4分岐‐PEGGLYIrino20Kを投与された群は、腫瘍成長の遅れが有意に延長された。実施例3:ペンタエリスリトリル‐4分岐PEG1メチレン2オキソビニルアミノ酢酸塩連結型イリノテカン40K、4分岐PEGGLYIRINO40Kの合成4分岐PEGGLYIRINO40Kは、実施例1で説明した20K化合物と全く同じ要領で調製されたが、例外として、ステップCにおいて、使用された活性化された多分岐PEG試薬は4分岐PEGCMであって、20K化合物ではない。実施例4:ペンタエリスリトリル4分岐20K、4分岐PEGGLYSN3820Kの合成4分岐PEGGLYSN3820Kは実施例1に説明した、これに対応するイリノテカンの場合と同様に調製したが、但し、用いた活性物質はイリノテカンではなく、活性のあるカンプトテシン代謝産物のSN38であり、SN38のフェノールOHは化学変換中はMEMC1で保護され、次に望ましい多分岐複合体を提供するためにTFAで脱保護された。実施例5:ペンタエリスリトリル4分岐40K、4分岐PEGGLYSN3840Kの合成4分岐PEGGLYSN3840Kは上記の20K化合物と同様に調製したが、但し、用いた活性化多分岐PEG試薬は、20K化合物ではなくて、4分岐PEGCMであった。実施例6:追加の異種移植試験本発明の例示的な多分岐ポリマー複合体の薬効を試すために、さらに追加のマウスを使った異種移植試験を実施した。無胸腺マウスに、ヒトの癌細胞株を皮下移植し、腫瘍が約150mgのサイズになるまで成長させた。動物は10匹づつの群に分けた。以下のように多種類の化合物と投与量について評価を行った。それらは、イリノテカン、4分岐‐PEGGLYIrino20K、4分岐‐PEGGLYIrino40K、4分岐PEGGLYSN3820K、4分岐PEGGLYSN3840Kである。投与は静脈内投与により、4日毎に一回の投与で合計3回の投与を行った。腫瘍塊の大きさの計測は、6080日間にわたって行われ、腫瘍の大きさは腫瘍の重量に換算された。体重減少の徴候を示すために、体重も同一の期間中測定された。その結果を図25にグラフで示す。実施例7:PK試験-マウスにおける結腸腫瘍異種移植多分岐PEGイリノテカンと修飾をうけていないイリノテカンの単回投与による薬物動態比較試験を、親薬物と代謝物の腫瘍内分布を調べるためにヌードマウスを用いて実施した。この試験は108匹のヌードマウスを用いて、各群あたり36匹のマウスとし、各サンプル条件あたり4匹のマウスを割り当てた。薬物は静脈内注入による、単回投与とした。薬物と投与量を以下に示す。例えば、イリノテカン、4分岐‐PEGGLYIrino20K、4分岐‐PEGGLYIrino40Kであった。静脈血漿と腫瘍組織サンプルを、20分、40分および1、2、4、12、24,48と72時間後に採取し、4分岐‐PEGGLYIrino20K、4分岐‐PEGGLYIrino40K、イリノテカンおよびSN38の濃度を測定した。結果のプロットは、図6から13に示す。図613にみられるように、血漿に比較した腫瘍組織における多分岐PEG化された化合物の減少率に基づき、PEG化された化合物は、その修飾を受けていない親化合物に比べて、腫瘍での滞留時間が明らかに延長されていることが示された。代謝産物の結果をみると、PEG化された化合物に由来するSN38の濃度は、72時間の期間の終わりには増加しているようであるが、イリノテカンに由来するSN38は本質的に12時間以内に消失している。概略すると、同じ72時間のサンプル採取時間内において、PEG化された化合物のいずれの投与の後SN38に対する腫瘍の曝露は、イリノテカンの場合のほぼ5倍である。さらに概略すると、PEG化された化合物は両者とも、修飾されていない薬物と比較して、生体内腫瘍モデルの両方において腫瘍成長の阻害の増強を提供する。更に具体的には、PEG化された化合物は両者とも、修飾されていない薬物と比較して、マウス異種移植モデルにおいて腫瘍成長の著しく抑制することが示され、このことはこのような化合物の抗癌剤としての薬効を示唆する。最後に、ここで説明した多分岐PEG化イリノテカン化合物は、イリノテカン自体に比べて、ラットにおいて下痢を起こさせる作用が弱いようである。実施例8:ペンタエリスリトリル4分岐20Kおよび40Kの合成A.2エタノール12エタノールとNaHCO3を100mLのCH2Cl2と100mLのH2Oに加えた。その溶液を室温で10分間攪拌し、ジtertブチルジカルボン酸塩を加えた。その結果、得られた溶液を室温で一夜、攪拌しCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で残りの溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて2エタノール1を得た。B.2エトキシカルボニルイリノテカン2エタノール1と4ジメチルアミノピリジンを200mlの無水CH2Cl2に溶解させた。トリホスゲンを、室温で攪拌しながらその溶液に加えた。20分後に、その溶液を、イリノテカンとDMAPを無水CH2Cl2に溶かした液に加えた。それを室温で2時間攪拌して反応させ、DMAPを除くためにHCl溶液で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を真空下で溶媒を蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけて2エトキシカルボニルイリノテカン2を得た。C.2エトキシカルボニルイリノテカントリフルオロ酢酸塩2エトキシカルボニルイリノテカンを60mLのCH2Cl2に溶解させ、トリフルオロ酢酸を室温で加えた。反応溶液を二時間攪拌した。溶媒は真空下で除き、残渣はエチルエーテルを加えてろ過し黄色い固型の生成物3を得た。D.4分岐PEG20Kカルボン酸イリノテカン4分岐PEG20KSCMを200mLのCH2Cl2に溶解させた。2エトキシカルボニルイリノテカンTFA塩を12mLのDMFに溶解させ、06mLのTEAで処理し、4分岐PEG20KSCMの溶液に加えた。室温で12時間攪拌して反応させ、エタノールを用いて沈殿させ、固型の生成物を得て、それを50°Cで500mLのIPAに溶解させた。その溶液を室温まで冷まして、生じた沈渣をろ過して採取し、4分岐PEG20Kグリシンイリノテカンを得た。収率は60であった。E.4分岐PEG40Kカルボン酸イリノテカン4分岐PEG40KSCMを400mLのCH2Cl2に溶解させた。2エトキシカルボニルイリノテカンTFA塩を12mLのDMFに溶解させ、06mLのTEAで処理し、4分岐PEG20KSCMの溶液に加えた。室温で12時間攪拌して反応させ、エタノールを用いて沈殿させ、固型の生成物を得て、それを50°Cで1000mLのイソプロピルアルコールに溶解させた。その溶液を室温まで冷まして、生じた沈渣をろ過して採取し、4分岐PEG20Kグリシンイリノテカンを得た。収率は59であった。本発明の多くの修正や他の態様が、前述の説明によって教示されたことにより、本発明に関係する当業者によって考えられるであろう。従って、本発明は開示された特定の態様に限定されることなく、修正や他の態様も、添付された請求項の適用領域に含まれるということを理解するべきである。本明細書では、特定の用語が用いられたが、それらは包括的で説明的であるという意味でのみ使われたもので、制限をもたらすことが目的ではない。"