"式Iの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、Aは、であり、Zは、であり、ここで、nは、0または1~5の整数であり、ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択され、Raは、フェニルまたは置換フェニルであり、Rbは、H、ハロゲン、-COH、-CO-OH、-CO-OR1a、-CHOR1b2、-CH2mN-R1C、-NH2、-NHCO-フェニル、-NHCO-置換フェニル、-NO2、-SHまたは-SR1dであり、Rcは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Rdは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々の可変Ra、Rb、Rc、RdまたはReについて、Rbについて定義されるハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、R1a、R1b、R1c、またはR1dは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルである。1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、R-イソプロピル2-[3-ter-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]ニコチネート、R-イソプロピル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ]ピロリジン-1-イル}ニコチネート、1-メチルエチル2-[3S-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1,1-ジメチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメート、1,1-ジメチルエチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメート、1-メチルエチル2-[3R-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-メルカプトフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1,1-ジメチルエチル4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[ビスエチルオキシメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、3-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸、4-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸、1-メチルエチル2-{[2S-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{[2R-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート、1,1-ジメチルエチルエチル{3R-1-[3-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]-3-ピロリジニル}カルバメート、2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチルベンゾエート、{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチルベンゾエート、2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタノエート、2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタノエート、{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチル3,3-ジメチルブタノエート、1-メチルエチル2-{[2S-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{[2R-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレートである化合物またはそれらの薬学上許容される塩。式IIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、R1は、-H、-ハロゲン、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-フェニル、-置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、ここで、R1について定義される場合、-ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、Raは、-フェニルまたは置換フェニルであり、R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、-フェニルまたは-置換フェニルから選択され、ここで、ヘテロアリールは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する単環、二環または三環複素環芳香族環化合物から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、-H、-OH、-CN、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、-OCH2xOR1a、-COR1b、-COOR1c、アリールまたはヘテロアリール、-CH2x-アリール、-CH2x-置換アリール、-CH2x-ヘテロアリール、-CH2x-置換ヘテロアリール、-O-CH2x-アリール、-O-CH2x-置換アリール、-O-CH2x-ヘテロアリール、-O-CH2x-置換ヘテロアリール、S-アリール、-SCH2xアリール、-SCH2x置換アリール、S-ヘテロアリール、-SCH2xヘテロアリール、-SCH2x置換ヘテロアリール、NH-アリール、-NRCH2xアリール、-NRCH2x置換アリール、NR-ヘテロアリール、-NRCH2xヘテロアリール、-NRCH2x置換ヘテロアリール、-CH2x-NR1d-CH2xR1eから選択される基Aからの1つ以上の置換基によりさらに置換されてもよく、ここで、上記のR2において定義されるR1a、R1b、R1c、またはR1dは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1eは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニル、または置換チエニルであり、上記で定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、ここで、上記の基Aにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCH2yCN、-OCOOH、-OCOR1f、-COOR1g、-OCH2yOR1h、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、-NR1iR1j、-SO2R1k、-SCH2yR1l、-NR1mCOR1n、アリールもしくはヘテロアリールから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記の基Aについて定義される可変数について定義されるyは、0または1~5の整数であり、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1mまたはR1nは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、Zは、であり、ここで、Reは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Arは、アリールであり、nは、0または1~5の整数であり、oは、0または1~5の整数である。式IIIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHR1a、-SR1bまたは-OR1cであり、R2は、フェニル、置換フェニル、-CH2x-フェニル、フラニル、-CH2xフラニル、-チエニル、-CH2xチエニル、CH2xチアゾールイル、-CH2xピラゾールイル、-CH2xイソオキサゾリル、-CH2xピロリジニル、-CH2xピリジニル、-CH2x置換ピリジニル、-CH2xピラジニル、-CH2x置換ピラジニル、-フェノキシ、-CH2x-フェノキシ、-CH2x-置換フェノキシ、-CH2x-置換フェノキシ、-CH2x-ジベンゾフラニル、-CH2x-置換ジベンゾフラニル、-CH2x-カルバゾールイル、-CH2x-置換カルバゾールイル、-CH2x-1,2,3,4テトラヒドロイソキノリニル、-CH2x-置換1,2,3,4テトラヒドロイソキノリニル、-CH2x-フルオレニル、または-CH2x-置換フルオレニルであり、ここで、R1について定義されるR1a、R1bまたはR1cは、フェニルまたは置換フェニルであり、上記で定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、R2は、基A:-H、-OH、-CN、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、-OCH2yOR1d、-COR1e、-COOR1f、-CH2y-NR1g-CH2yR1h、アリールまたはヘテロアリール、-CH2y-アリール、-CH2y-置換アリール、-CH2y-ヘテロアリール、-CH2y-置換ヘテロアリール、-O-CH2y-アリール、-O-CH2y-置換アリール、-O-CH2y-ヘテロアリール、-O-CH2y-置換ヘテロアリール、S-アリール、-SCH2yアリール、-SCH2y置換アリール、S-ヘテロアリール、-SCH2yヘテロアリール、-SCH2y置換ヘテロアリール、NH-アリール、-NRCH2yアリール、-NRCH2y置換アリール、NR-ヘテロアリール、-NRCH2yヘテロアリール、-NRCH2y置換ヘテロアリール、-CH2y-NR1g-CH2zR1hであり、ここで、R2において定義されるR1d、R1e、R1f、またはR1gは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1hは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニルまたは置換チエニルであり、上記の置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、上記の置換基について定義されるyは、0または1~5の整数であり、ここで、上記の基Aにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2z-OH、-OCH2zCN、-OCOOH、-OCOR1i、-COOR1j、-OCH2zOR1k、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、-NR1lR1m、-SO2R1n、-SCH2zR1o、-NR1pCOR1q、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記の可変数について定義されるzは、0または1~5の整数であり、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1pまたはR1qは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、Zは、であり、ここで、nは、0または1~5の整数であり、oは、0または1~5の整数であり、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Arは、アリールまたはヘテロアリールである。1-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{2-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタノエート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル2-メチルプロパノエート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルアセテート、1-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピラジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルシクロプロパンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルプロパノエートである化合物またはそれらの薬学上許容される塩式IVの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、Yは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHR1a、-SR1bまたは-OR1cであり、R3は、独立して、-H、-OH、-CN、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、-OCH2xOR1d、-COR1e、-COOR1f、-フェニル、-CH2x-フェニル、-CH2x-置換フェニル、-フェニルオキシ、-置換フェニルオキシ、-CH2x-フェニルオキシ、-CH2x-ピペラジニル、-CH2x-置換ピペラジニル、-CH2x-N-置換ピペラジニル、-CH2xNRCO-フェニル、-CH2xNRCO-置換フェニル、-O-CH2x-フェニル、-O-CH2x-置換フェニル、-OCH2x-1,4-ベンゾジオキシニル、-OCH2x-ナフタレニル、-OCH2x-テトラゾリル、-S-フェニル、-SCH2xフェニル、-SO2R1g、-SO2NR1g2、-CH2x-NR1h-CH2xR1iから選択される1つ以上の置換基であり、ここで、上記のR1において定義されるR1a、R1bまたはR1cは、フェニルまたは置換フェニルであり、R3において定義されるR、R1d、R1e、R1f、R1gまたはR1hは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1iは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニル、または置換チエニルであり、上記に定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、ここで、上記のR3において定義される各々の置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCH2yCN、-OCOOH、-OCOR1j、-COOR1k、-OCH2yOR1l、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、-NR1mR1n、-SO2R1o、-SCH2yR1p、-NR1qCOR1r、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記の可変数について定義されるyは、0または1~5の整数であり、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1qまたはR1rは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、または置換ピリジニル、-CO-フェニル、-CO置換フェニルまたはCH2x-2-オキソ-1-ピロリジニルまたはCH2x-2-オキソ-N-ピロリジニルであるか、あるいはここで、xは、0または1~5の整数であり、上記のR1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1qまたはR1rにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニル置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCOOH、-OCOR1s、-COOR1t、-SO2NR1u2-、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記に定義されるR1s、R1t、またはR1uは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。1-メチルエチル2-[4-{3-[2-チエニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-ニトロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,4-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-エチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-アセチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[1,1,2,2-テトラフルオロエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-メチルプロピルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-プロピルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、[3-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}フェニルオキシ]酢酸、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-ヒドロキシエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{2-[2-クロロエチルオキシ]エチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニルオキシ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[2-フルオロフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[3-クロロフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[4-シアノフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[2-エチルオキシフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[4-1-メチルエチルフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[2-1-メチルエチルフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[2-エチルフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[4-メチルオキシフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニルアミノ-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニルチオ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[2-メチルオキシフェニル]チオ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-メチルオキシフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-メチルフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2,6-ジフルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-フルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}アミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{3-エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2,6-ジフルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2-フルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-メチルオキシフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-2-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2-エチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-2-チエニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-3-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[5-メチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-4-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-4-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-シアノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{4-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-4-{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-メチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-2-ビフェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-フルオロ-2-メチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3-メチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,6-ジフルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3,4-ジフルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル上記を考慮して、本発明の化合物、対応する組成物および電位依存性ナトリウムチャネルの媒介または調節に関連する疾患限定されないが、呼吸器疾患または関連する障害の治療方法を開発する必要性が存在する。本発明は、当該技術分野において出くわすこれらおよび他の問題を克服することに関する。概して、本発明は、対応する前駆体、中間体、単量体および二量体を含む、電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬化合物、化合物の調製方法、医薬組成物ならびに呼吸器または気道疾患に関する治療方法に関する。特に、本発明は、式I~XVIの新規化合物および式I~XVIの化合物をそれぞれ含む対応する医薬組成物に関する。本発明はまた、式I~XVIの化合物をそれぞれ作製するためのプロセスにも関する。本発明はまた、有効量の式I~XVIの化合物のそれぞれを、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法にも関する。概して、本発明は、対応する前駆体、中間体、単量体および二量体を含む、電位依存性ナトリウムチャネル遮断薬化合物、化合物の調製方法、医薬組成物ならびに呼吸器または気道疾患に関する治療方法に関する。化合物A.前駆体、中間体および単量体特に、本発明は、式I~XVIの新規化合物および式I~XVIの化合物をそれぞれ含む対応する医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、式Iの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRaor-ORaであり、Aは、であり、Zは、であり、ここで、nは、0または1~5の整数であり、ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードから選択され、Raは、フェニルまたは置換フェニルであり、Rbは、H、ハロゲン、-COH、-CO-OH、-CO-OR1a、-CHOR1b2、-CH2mN-R1c、-NH2、-NHCO-フェニル、-NHCO-置換フェニル、-NO2、-SH、または-SR1dであり、Rcは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Rdは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々の可変Ra、Rb、Rc、RdまたはReについて:Rbについて定義されるハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、R1a、R1b、R1c、またはR1dは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであるに関する。式Iの代表的な化合物には、限定されないが、以下の化合物:1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、R-イソプロピル2-[3-ter-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]ニコチネート、R-イソプロピル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ]ピロリジン-1-イル}ニコチネート、1-メチルエチル2-[3S-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1,1-ジメチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメート、1,1-ジメチルエチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメート、1-メチルエチル2-[3R-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-メルカプトフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1,1-ジメチルエチル4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[ビスエチルオキシメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、3-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸、4-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸、1-メチルエチル2-{[2S-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{[2R-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート、1,1-ジメチルエチルエチル{3R-1-[3-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]-3-ピロリジニル}カルバメート、2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチルベンゾエート、{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチルベンゾエート、2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタノエート、2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタノエート、{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチル3,3-ジメチルブタノエート、1-メチルエチル2-{[2S-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{[2R-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。別の態様において、本発明は、式IIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、R1は、-H、-ハロゲン、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-フェニル、-置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、ここで、R1について定義すると:-ハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり、Raは、-フェニルまたは-置換フェニルであり、R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールは、-フェニルまたは-置換フェニルから選択され、ここで、ヘテロアリールは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個のヘテロ原子を含有する単環、二環または三環複素環芳香環化合物から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはさらに、以下:-H、-OH、-CN、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、-OCH2xOR1a、-COR1b、-COOR1c、アリールまたはヘテロアリール、-CH2x-アリール、-CH2x-置換アリール、-CH2x-ヘテロアリール、-CH2x-置換ヘテロアリール、-O-CH2x-アリール、-O-CH2x-置換アリール、-O-CH2x-ヘテロアリール、-O-CH2x-置換ヘテロアリール、S-アリール、-SCH2xアリール、-SCH2x置換アリール、S-ヘテロアリール、-SCH2xヘテロアリール、-SCH2x置換ヘテロアリール、NH-アリール、-NRCH2xアリール、-NRCH2x置換アリール、NR-ヘテロアリール、-NRCH2xヘテロアリール、-NRCH2x置換ヘテロアリール、-CH2x-NR1d-CH2xR1eから選択される基Aからの1つ以上の置換基により置換されてもよく、ここで、上記のR2において定義されるR1a、R1b、R1c、またはR1dは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1eは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニル、または置換チエニルであり、上記に定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、ここで、上記の基Aにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCH2yCN、-OCOOH、-OCOR1f、-COOR1g、-OCH2yOR1h、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、-NR1iR1j、-SO2R1k、-SCH2yR1l、-NR1mCOR1n、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記の基Aについて定義される可変数について定義されるyは、0または1~5の整数であり、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R1k、R1l、R1mまたはR1nは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、Zは、であり、ここで、Reは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Arは、アリールであり、nは、0または1~5の整数であり、oは、0または1~5の整数であるに関する。別の態様において、本発明は、式IIIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHR1a、-SR1bまたは-OR1cであり、R2は、フェニル、置換フェニル、-CH2x-フェニル、フラニル、-CH2xフラニル、-チエニル、-CH2xチエニル、CH2xチアゾリル、-CH2xピラゾリル、-CH2xイソオキサゾリル、-CH2xピロリジニル、-CH2xピリジニル、-CH2x置換ピリジニル、-CH2xピラジニル、-CH2x置換ピラジニル、-フェノキシ、-CH2x-フェノキシ、-CH2x-置換フェノキシ、-CH2x-置換フェノキシ、-CH2x-ジベンゾフラニル、-CH2x-置換ジベンゾフラニル、-CH2x-カルバゾリル、-CH2x-置換カルバゾリル、-CH2x-1、2、3、4テトラヒドロイソキノリニル、-CH2x-置換1、2、3、4テトラヒドロイソキノリニル、-CH2x-フルオレニル、または-CH2x-置換フルオレニルであり、ここで、R1について定義されるR1a、R1bまたはR1cは、フェニルまたは置換フェニルであり、上記に定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、R2はさらに、基A:-H、-OH、-CN、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、アリールまたはヘテロアリール、-OCH2yOR1d、-COR1e、-COOR1f、-CH2y-NR1g-CH2yR1h、アリールorヘテロアリール、-CH2y-アリール、-CH2y-置換アリール、-CH2y-ヘテロアリール、-CH2y-置換ヘテロアリール、-O-CH2y-アリール、-O-CH2y-置換アリール、-O-CH2y-ヘテロアリール、-O-CH2y-置換ヘテロアリール、S-アリール、-SCH2yアリール、-SCH2y置換アリール、S-ヘテロアリール、-SCH2yヘテロアリール、-SCH2y置換ヘテロアリール;NH-アリール、-NRCH2yアリール、-NRCH2y置換アリール、NR-ヘテロアリール、-NRCH2yヘテロアリール、-NRCH2y置換ヘテロアリール、-CH2y-NR1g-CH2zR1hから選択される少なくとも1つまたはそれ以上の置換基により置換されてもよく、ここで、R2において定義されるR1d、R1e、R1f、またはR1gは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1hは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニルまたは置換チエニルであり、上記に定義される置換基について定義されるyは、0または1~5の整数であり、ここで、上記の基Aにおいて定義される各々の置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2z-OH、-OCH2zCN、-OCOOH、-OCOR1i、-COOR1j、-OCH2zOR1k、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシ、-NR1lR1m、-SO2R1n、-SCH2zR1o、-NR1pCOR1q、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記の可変数について定義されるzは、0または1~5の整数であり、R1i、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1pまたはR1qは、Hまたは直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、Zは、であり、ここで、nは、0または1~5の整数であり、oは、0または1~5の整数であり、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであるに関する。式IIIの代表的な化合物には、限定されないが、1-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{2-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタノエート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル-2-メチルプロパノエート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルアセテート、1-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピラジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルシクロプロパンカルボキシレート、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルプロパノエートが含まれ得る。別の態様において、本発明は、式IVの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、Yは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHR1a、-SR1bまたは-OR1cであり、R3は、独立して-H、-OH、-CN、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、-OCH2xOR1d、-COR1e、-COOR1f、-フェニル、-CH2x-フェニル、-CH2x-置換フェニル、-フェニルオキシ、-置換フェニルオキシ、-CH2x-フェニルオキシ、-CH2x-ピペラジニル、-CH2x-置換ピペラジニル、-CH2x-N-置換ピペラジニル、-CH2xNRCO-フェニル、-CH2xNRCO-置換フェニル、-O-CH2x-フェニル、-O-CH2x-置換フェニル、-OCH2x-1,4-ベンゾジオキシニル、-OCH2x-naphthalenyl、-OCH2x-テトラゾリル、-S-フェニル、-SCH2xフェニル、-SO2R1g、-SO2NR1g2、-CH2x-NR1h-CH2xR1iから選択される1つ以上の置換基であり、ここで、上記のR1において定義されるR1a、R1bまたはR1cは、フェニルまたは置換フェニルであり、R3において定義されるR、R1d、R1e、R1f、R1gまたはR1hは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1iは、フェニル、置換フェニル、フラニル、置換フラニル、チエニルまたは置換チエニルであり、上記に定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、ここで、上記のR3において定義される各々の置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCH2yCN、-OCOOH、-OCOR1j、-COOR1k、-OCH2yOR1l、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシ、-NR1mR1n、-SO2R1o、-SCH2yR1p、-NR1qCOR1r、アリールまたはヘテロアリールから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記の可変数について定義されるyは、0または1~5の整数であり、R1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1qまたはR1rは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、または置換ピリジニル、-CO-フェニル、-CO置換フェニルまたはCH2x-2-オキソ-1-ピロリジニルまたはCH2x-2-オキソ-N-ピロリジニルであり、ここで、xは、0または1~5の整数であり、上記のR1j、R1k、R1l、R1m、R1n、R1o、R1p、R1qにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニル置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCOOH、-OCOR1s、-COOR1t、-SO2NR1u2-、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6アルコキシから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよく、ここで、上記に定義されるR1s、R1t、R1uは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであるに関する。式IVの代表的な化合物は、限定されないが、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-チエニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-ニトロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,4-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-エチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-アセチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[1,1,2,2-テトラフルオロエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-メチルプロピルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-プロピルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、[3-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}フェニルオキシ]酢酸、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-ヒドロキシエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{2-[2-クロロエチルオキシ]エチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニルオキシ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[2-フルオロフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[3-クロロフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[4-シアノフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[2-エチルオキシフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[4-1-メチルエチルフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[2-1-メチルエチルフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{3-[エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノ-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-[2-エチルフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[4-メチルオキシフェニル]アミノ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニルアミノ-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニルチオ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-{[2-メチルオキシフェニル]チオ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-メチルオキシフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-メチルフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2,6-ジフルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-フルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}アミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{3-エチルオキシカルボニル]フェニル}アミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2,6-ジフルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2-フルオロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-メチルオキシフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-2-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2-エチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-2-チエニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-3-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[5-メチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-4-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-4-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-シアノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{4-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-4-{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-メチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-フェニル-2-[4-{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-2-ビフェニルイルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-フルオロ-2-メチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3-メチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,6-ジフルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3,4-ジフルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3-クロロ-4-フルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[{3-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}オキシメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2,3-ビスメチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-クロロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3-シアノフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,4-ジクロロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-メチルフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-メチルフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-フルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-シアノフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3-メチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,6-ジフルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3,4-ジフルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-クロロ-4-フルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2,3-ビスメチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-シアノフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,4-ジクロロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-メチルフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-フルオロフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-シアノフェニルオキシ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチル3-フラニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチル{[3-エチルオキシフェニル]メチル}アミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[5-メチル-2-チエニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチル{[2-エチルオキシフェニル]メチル}アミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチル{[3-メチルオキシフェニル]メチル}アミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチル2-フラニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチル2-チエニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-[4-{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-シアノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-2-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-フルオロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-3-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-{4-[5-メチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-シアノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-シアノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-シアノ-4-フルオロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[1,3-ジメチル1H-ピラゾール-4-イルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリルメチル]-1-ピペラジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-アセチルアミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-アセチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[1-3-ピリジニル-1H-ピロール-2-イル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[4-1H-テトラゾール-5-イルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[4-メチルスルホニルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2-[シアノメチルオキシ]-3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-[4-{1,2,5-トリメチル-4-[メチルオキシカルボニル]-1H-ピロール-3-イル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[2-1-ピペリジニル-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[2-4-モルホリニル-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル4-メチル-2-4-{[2-4-メチル1-ピペラジニル-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{1-[3-シアノ-4-メチルオキシ-2-ピリジニル]-1H-ピロール-2-イル}メチル-1-ピペラジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3-ブロモフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2,4-ジクロロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3,5-ビスメチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-クロロフェニルメチル]オキシ}-3-エチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}-3-エチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-クロロ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-メチル-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3,5-ビス[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,4-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-エチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-メチルオキシ-2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4,5-ビスメチルオキシ-2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3,5-ジメチル-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-ヒドロキシ4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3,4-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-クロロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-メチルオキシ-4-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-ブロモフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3,4-ビス[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-ブロモフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[3,5-ジクロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-2-ビフェニルイルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[3-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-フルオロ-3-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[4-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-9H-フルオレン-2-イルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-4-ビフェニルイルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[3,4-ジクロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4’-メチル-3-ビフェニルイルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[4-シアノフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4’-メチル-4-ビフェニルイルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-ジベンゾ[b,d]フラン-4-イルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4’-クロロ-3-ビフェニルイルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2,4-ジクロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[4-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4’-[メチルオキシカルボニル]-3-ビフェニルイル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4’-[メチルオキシカルボニル]-4-ビフェニルイル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-シアノフェニルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルイル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[4-クロロフェニルチオ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2’-トリフルオロメチル-4-ビフェニルイル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3’-メチルオキシ-2-ビフェニルイル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3-トリフルオロメチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2-フェニルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,4,5-トリフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,6-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3,5-ジメチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3-ジメチルアミノフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,3-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-ブチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-エチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2-フルオロ-6-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-シアノフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,4-ジメチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-フルオロ-3-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[1-ナフタレニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-メチルスルホニルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[3,5-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2,3-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{3-[{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-クロロ-2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-1-メチルエチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,4,5-トリフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,6-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3,5-ジメチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-エチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3-ジメチルアミノフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3,4-ジフルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-ブチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-エチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-エチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-フルオロ-6-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[5-クロロ-2-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-シアノフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,6-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-エチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,4-ジメチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-フルオロ-3-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[1-ナフタレニルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-メチルスルホニルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[2-ビフェニルイルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[3,5-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2,3-ジクロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-クロロ-2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[2-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-1-メチルエチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-ビフェニルイルメチルオキシ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2,5-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[3-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-トリフルオロメチルフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{4-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}メチルフェニル]メチル}1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[4-2-ピリジニルメチル-1-ピペラジニル]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-{[3-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニルメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[4-{[4-メチルオキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニルメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル-2-{4-[3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル-2-4-{[2’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルイル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル-2-4-{[3-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル-2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアンモニオ]メチル}フェニルメチル]-4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニルピペラジン-1-イウムジ-マレエート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}フェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}フェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[4-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}フェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{2-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{3-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[4-{4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[{2-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチルエチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[{3-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチルエチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[{4[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチルエチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-2-クロロ-6-フルオロフェニルエチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[3-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[4-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2,6-ジフルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2,6-ジクロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[3-クロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチルフェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[4-クロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[6-メチル-2-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル][3-2-オキソ-1-ピロリジニルプロピル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-メチル-3-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]、メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]、メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロピル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[フェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチルフェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[6-メチル-2-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート第四級ヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-フルオロフェニルカルボニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-{[フェニルカルボニルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドが含まれ得る。別の態様において、本発明は、式Vの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、R1は、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHR1a、-SR1bまたは-OR1cであり、ここで、上記のR1において定義されるR1a、R1bまたはR1cは、フェニルまたは置換フェニルであり、Aは、であり、ここで、nは、0または1~5の整数であり、R2は、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、R3は、フェニルまたはチエニルであり、ここで、R3は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、直鎖もしくは分枝C1-6-ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、3-ピリジニルまたは2-チエニルの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、-OCH2nCO-NRa2、SO2Rb、-CORcの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、Raは、H、アルキルまたはシクロアルキルであり、Rbは、NH2、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Rcは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R4は、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、シクロアルキル、CH2x-シクロアルキル、CH2x-ヘテロシクロアルキルであり、R5は、フェニル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、またはピリジニルであり、ここで、R5は、以下の置換基:フェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、R5について定義されるフェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルはさらに、以下の置換基:ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、分枝C1-6-アルコキシ、-OCH2nCORx、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、チエニルまたはピペリジニルの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、Rxは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、ベンジルオキシ、フェノキシ、置換フェニルは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシの少なくとも1つにより置換されてもよいに関する。別の態様において、本発明は、式VIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、R1は、Hであり、R2は、C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、R3は、C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、ここで、R3は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシの少なくとも1つにより置換されてもよいに関する。別の態様において、本発明は、式VIIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、R1は、Hであり、R2は、C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、R3は、C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、ここで、xは、0または1~5の整数であり、R3は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、フェニル、フェノキシまたはベンジルオキシであり、ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシの少なくとも1つにより置換されてもよいに関する。別の態様において、式VIIの化合物において、R2は、メチルまたはエチルであり、R3は、フェニルまたは2-チエニルであり、ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される。別の態様において、本発明は、1-メチルエチル2-[メチル3S-1-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-{4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-1-{[4-hexイルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルメチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3S-1-{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-メチル{3S-1-[2-メチルフェニルメチル]-3-ピロリジニル}アミノ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3S-1-2-ビフェニルイルメチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-1-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルメチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3S-1-[5-エチル-2-チエニルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-メチル{3S-1-[3-{[4-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}アミノ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3S-1-[3-{[3-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-{3-メチルオキシ-2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3S-1-[3-{[2-クロロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3S-1-{2-[4-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-{4-[4-メチルフェニルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-メチル{3S-1-[2-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}アミノ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3S-1-{4-[4-シアノフェニルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3S-1-[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3S-1-[3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレートである化合物またはそれらの薬学上許容される塩に関する。別の態様において、本発明は、式VIIIAの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、1であり、R1は、Hであり、R2は、C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、ここで、xは、0または1~5の整数であり、R3は、C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、ここで、R3は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、直鎖もしくは分枝C1-6-ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、3-ピリジニルまたは2-チエニルの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、フェニルまたはベンジルオキシは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、-OCH2yCO-NH2、SO2NH2、-COCH3の少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、yは、0または1~5の整数であるに関する。別の態様において、本発明は、式VIIIBの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、1であり、R1は、Hであり、R2は、C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、ここで、xは、0または1~5の整数であり、R3は、C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、ここで、R3は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、直鎖もしくは分枝C1-6-ハロ置換アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、3-ピリジニルまたは2-チエニルの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、-OCH2yCO-NH2、SO2NH2、-COCH3の少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、yは、0または1~5の整数であるに関する。別の態様において、本発明は、式VIIIの化合物式中、R2はメチルであり、R3はフェニルであり、かつハロゲンはクロロまたはフルオロから選択されるに関する。別の態様において、式VIIIの代表的な化合物には、限定されないが、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3R-1-{2-[3-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3R-1-[2-{[4-アミノスルホニルフェニル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{3-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{3-[1,1,2,2-テトラフルオロエチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3R-1-{3-[3,5-ジクロロフェニルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-1-{[4-エチルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルメチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[4-フェニルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{4-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-メチル{3R-1-[4-{[2-メチルフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-3-ピロリジニル}アミノ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3R-1-{4-[2-アミノ-2-オキソエチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{4-[{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[4-3-ピリジニルフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[2’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[4-2-チエニルフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[[3R-1-4-ビフェニルイルメチル-3-ピロリジニル]メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3R-1-[4’-フルオロ-3-ビフェニルイルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-メチル{3R-1-[2’-メチル-3-ビフェニルイルメチル]-3-ピロリジニル}アミノ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[{3R-1-[4’-フルオロ-2-ビフェニルイルメチル]-3-ピロリジニル}メチルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-メチル{3R-1-[2’-メチル-2-ビフェニルイルメチル]-3-ピロリジニル}アミノ-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[3-プロピルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[メチル3R-1-{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}-3-ピロリジニルアミノ]-3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。本発明はまた、式IXの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、1であり、R1は、Hであり、R4は、C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、R5は、C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、R5は、以下の置換基:フェニル、フェノキシ、3-ピリジニルまたは2-チエニルの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、フェニル、フェノキシ、ピリジニルまたはチエニルは、以下の置換基:ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシの少なくとも1つにより置換されてもよいに関する。別の態様において、本発明は、式IXの化合物またはその薬学上許容される塩式中、R4はエチルであり、R5はフェニルまたはフラニルであり、R4はC1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、かつR5はC1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであるに関する。式IXの代表的な化合物には、限定されないが、1-メチルエチル-2-{3R-3-[3-ビフェニルイルメチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4’-メチルオキシ-4-ビフェニルイル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{[5-2-クロロフェニル-2-フラニル]メチル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[5-フェニル-2-フラニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[4-ビフェニルイルメチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-3-ピリジニルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-2-チエニルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。別の態様において、本発明は、式Xの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、1であり、R1は、Hであり、R4は、エチルであり、R5は、フェニルであり、R4は、C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、R5は、C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、ここで、R5は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、フェノキシまたはベンジルオキシは、以下の置換基:ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシの少なくとも1つにより置換されてもよいに関する。別の態様において、本発明は、式Xの化合物式中、R4はエチルであり、かつR5はフェニルまたはフラニルであるに関する。式Xの代表的な例には、限定されないが、以下:1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{4-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-エチル{[4-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}-3-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{3-メチルオキシ-2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{2-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-エチル{[2-フェニルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-エチル{[4-フェニルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{3-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{2-メチルオキシ-4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3S-3-エチル{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[2-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[{4-[4-シアノフェニルオキシ]フェニル}メチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[4-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。別の態様において、本発明は、式XIの化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、1であり、R1は、H、メチルまたはフェニルであり、R4は、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、シクロアルキルまたはCH2x-シクロアルキルであり、R5は、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、アルコキシアルキル、フェニル、ヘテロアリールであり、ここで、R5は、以下の置換基:直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシ、-OCH2nCORx、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ピリジニル、チエニル、ピペリジニルor-CH2x-NR1h-CH2xR1iの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、R1hは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、R1iは、フェニルまたは置換フェニルであり、上記に定義される置換基について定義されるxは、0または1~5の整数であり、ここで、上記のR1iにおいて定義される各々のフェニルまたは置換フェニル置換基はさらに、以下:-H、-OH、-CN、-NO2、-ハロゲン、-CH2y-OH、-OCOOH、-OCOR1j、-COOR1k、-SO2NR1l2、-直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6ハロアルキル、-直鎖もしくは分枝C1-6直鎖もしくは分枝アルコキシから選択される置換基の1つ以上により置換されてもよいか、あるいはRxは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルであり、ベンジルオキシ、フェノキシ、置換フェニルは、以下の置換基:ハロゲン、-CN、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル直鎖もしくは分枝C1-6-アルコキシの少なくとも1つにより置換されてもよく、ここで、yは、0または1~5の整数であり、R1j、R1kまたはR1lは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたは置換フェニルであるに関する。本発明はまた、式XIの化合物式中、R4はエチルであり、かつR5はフェニル、フラニル、チエニル、ピペリジニルまたはピリジニルであるに関する。式XIの化合物の代表的な例には、限定されないが、1-メチルエチル2-{3R-3-[{2-[ジフルオロメチルオキシ]フェニル}メチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{2-[4-フルオロフェニルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[2-{[2-エチルオキシ-2-オキソエチル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-エチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{3-[4-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[[3-{[4-1,1-ジメチルエチルフェニル]オキシ}フェニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{[3-ブチルオキシフェニル]メチル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-hexイルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4-{[4-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[2-メチルプロピルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4’-エチル-4-ビフェニルイルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[[2’-クロロ-4-ビフェニルイルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-2-ピリジニルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4’-フルオロ-3-ビフェニルイルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-3-ピリジニルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4’-フルオロ-2-ビフェニルイルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-プロピルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル2-フラニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-エチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル2-チエニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル3-フラニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[5-メチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-エチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[2-メチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[3-フルオロフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[3-フルオロ-2-メチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{2-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-3-ピリジニルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{3-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[5-エチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-エチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[2-メチルプロピルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-フェニルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-プロピルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル3-ピリジニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル3-フラニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[5-メチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-3-ピリジニルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[[1-3-クロロフェニル-4-ピペリジニル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4’-フルオロ-3-ビフェニルイルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[2’-メチル-2-ビフェニルイルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-エチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-フェニルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{2-[3-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[2-プロピルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[3-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[{3-[4-クロロフェニルオキシ]フェニル}メチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{3-[2-メチルプロピルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-メチルオキシフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[[4,5-ジメチル-2-フラニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチルフェニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[1-メチルエチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル-2-3R-3-{エチル[4’-フルオロ-2-ビフェニルイルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[[3-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれ得る。別の態様において、本発明の式IからXIにそれぞれ含まれ、かつ定義されるさらなる代表的な化合物には、限定されないが、以下:1-メチルエチル2-{4-[5-エチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[4-エチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[2-エチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{メチル[3S-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-3S-3-{[5-エチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{[3-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{[4-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{[2-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[[5-エチル-2-チエニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[[3-エチルフェニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[[4-エチルフェニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[[2-エチルフェニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[5-エチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3S-3-[[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[3-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[4-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[2-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチルフェニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、2-{3R-3-[エチルフェニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボン酸、1-メチルエチル2-{メチル[3R-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-2-フェニルエチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-3-フェニルプロピルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{3-[メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{4-[メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{3-[ジメチルアミノカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{4-[ジメチルアミノカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルチオフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[4-フェニルチオフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルメチルチオ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルメチルチオ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド、1-メチルエチル2-4-{[3-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。別の態様において、本発明の式I~XIにそれぞれ含まれ、かつ定義されるさらなる代表的な化合物には、限定されないが、以下:1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3S-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタノエート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{4-[3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[2’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルイル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアンモニオ]メチル}フェニルメチル]-4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニルピペラジン-1-イウムジ-マレエート1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3R-1-1-{2-[1-メチルエチルオキシ]-2-オキソエチル}エテニル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-4-{[3-{[3-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{2-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩に関する。B.二量体化合物概して、本発明は、二量体化合物および対応する二量体の調製方法に関し、ここで、上述の二量体は、上記に定義される本発明の式I~XIのそれぞれの前駆体、中間体または単量体化合物およびリンカー基Aを含有する反応物から生成される。別の態様において、本発明の二量体化合物は、本明細書上記において定義される式I~XIのそれぞれの対応する前駆体、中間体または単量体化合物の選択に基づいて形成される場合、構造的に対称的または非対称的であってもよい。一態様において、本発明における使用に好適な場合、リンカー基Aを含有する反応物には、限定されないが、置換基の標題の段落において上記に定義される以下の官能基:直鎖もしくは分枝C1-C6-アルキル、直鎖もしくは分枝C1-C6-チオアルキル、直鎖もしくは分枝C1-C6-アミノアルキル、置換直鎖もしくは分枝C1-C6-アミノアルキル直鎖もしくは分枝C1-C6-アルコキシ、C4-C7シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが含まれ得る。一態様において、本発明は、式XIIの二量体化合物:式中、nは、0または1~5の整数であり、mは、0または1~5の整数であり、Aは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Zは、であり、RAは、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、RBは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで、Raは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであるに関する。本発明はまた、式XIIの二量体化合物式中、Aはイソプロピル、ジメチルフェニルまたはフェニルであるに関する。別の態様において、本発明は、式XIIIの二量体化合物:式中、nは、0または1~5の整数であり、mは、0または1~5の整数であり、Aは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Xは、O、NまたはSであり、Zは、であり、RAは、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、ここで、Raは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであるに関する。別の態様において、本発明は、式XIVの二量体化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、mは、0または1~5の整数であり、Aは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Zは、であり、RAは、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、ここで、Raは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであるに関する。別の態様において、本発明は、式XVの二量体化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、mは、0または1~5の整数であり、Aは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Xは、O、NまたはSであり、RKは、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRa、-ORaまたはであり、ここで、Raは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであるに関する。別の態様において、本発明は、式XVIの二量体化合物またはその薬学上許容される塩:式中、nは、0または1~5の整数であり、mは、0または1~5の整数であり、Aは、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたはヘテロアリールであり、Zは、であり、RAは、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニル、置換フェニル、-NHRa、-SRaまたは-ORaであり、RBは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、RCは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキル、フェニルまたは-ORbであり、ここで、Raは、フェニルまたは置換フェニルから選択され、Rbは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであり、Reは、H、直鎖もしくは分枝C1-6アルキルまたはシクロアルキルであるに関する。本発明の別の態様において、式XII~XVIの代表的な二量体化合物は、以下:ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,3-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3S-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,3-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタノエートヒドロクロリド、ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ジベンゾエートヒドロクロリド、ビス1-メチルエチル2,2’-[ベンゼン-1,4-ジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3S-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩である。本発明の別の態様において、代表的な二量体化合物は、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートまたはその薬学上許容される塩である。本発明の別の態様において、代表的な二量体化合物は、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートまたはその薬学上許容される塩である。別の態様において、本発明の二量体化合物は、本明細書上記において定義される式I~XVIのそれぞれの対応する前駆体、中間体または単量体化合物の選択に基づいて形成される場合、構造的に対称的または非対称的であってもよい。本発明のこのような二量体のさらなる代表的な実施例には、限定されないが、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,3-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、1-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3S-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,3-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタノエートヒドロクロリド、ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ジベンゾエートヒドロクロリド、ビス1-メチルエチル2,2’-[ベンゼン-1,4-ジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3S-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-[エチルイミノビスメタンジイルベンゼン-4,1-ジイルメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレート、3R-N,N-ジエチル-N-{[4-{エチル[3R-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジンアミニウムpyrrolidinaminium、1H-ピラゾール-3,5-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタノエート第四級ヒドロクロリド、2,5-ピラジンジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタノエートヒドロクロリド、ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート、ビス1-メチルエチル2,2’-[2,5-ピラジンジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレートまたはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。上記に定義される本発明の式I~XVIの化合物のそれぞれは、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーdiastereiomerとしての形態で存在してもよい。これらの化合物は1つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ体および光学活性形態で存在してもよい。例えば、本発明の化合物は、RおよびS-鏡像異性体のラセミ混合物として、または別個のそれぞれの光学形態で存在してもよく、すなわち、R鏡像異性体形態としてまたはS鏡像異性体形態で別々に存在する。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。置換基の定義本明細書で使用する、用語アルキルは、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の1つ以上により置換されていてもよい、飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素部分を表す。例示的なアルキルには、限定されないが、メチルMe、エチルEt、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチルなどが含まれる。C1-C6という用語は、1~6個の炭素原子を含有するアルキルを指す。アルキルという用語が、他の置換基例えばハロアルキルまたはヒドロキシアルキル、アリールアルキルと組み合わされて使用される場合、アルキルという用語は、二価の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジカルを含むことを意図する。例えば、ハロアルキルは、1つ以上のハロゲン基により置換された飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素部分を意味することを意図し、ここで、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。代表的なハロアルキルには、限定されないが、トリフルオロメチル-CF3、テトラフルオロエチル-CF2CHF2、ペンタフルオロエチル-CF2CF3などが含まれる。例えば、ヒドロキシアルキルは、1つ以上のヒドロキシ基で置換された飽和した直鎖もしくは分枝炭化水素部分を意味することを意図する。本明細書で使用する、アルケニルという用語は、少なくとも1個且つ3個以下の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝炭化水素部分を指す。例には、エテニルおよびプロペニルが含まれる。本明細書で使用する、アルキニルという用語は、少なくとも1個且つ3個以下の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝炭化水素部分を指す。例には、エチニルおよびプロピニルが含まれる。本明細書で使用する、シクロアルキルという用語は、非芳香族の飽和環状炭化水素環を指す。C3-C8シクロアルキルという用語は、3~8個の環炭素原子を有する非芳香族の環状炭化水素環を指す。本発明に有用な例示的なC3-C8シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、およびシクロオクチルが含まれる。アルコキシとは、酸素結合原子を介して結合したアルキルラジカルを含有する基を指す。C1-C6アルコキシという用語は、酸素結合原子を介して結合される少なくとも1個且つ6個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な例示的なC1-C4-アルコキシ基には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、およびt-ブトキシが含まれる。代表的なハロアルコキシには、限定されないが、ジフルオロメトキシ-OCHCF2、トリフルオロメトキシ-OCF3、テトラフルオロエトキシ-OCF2CHF2などが含まれる。アルキルチオ-とは、硫黄結合原子を介して結合されるアルキルラジカル原子を含有する基を指す。C1-C4アルキルチオ-という用語は、硫黄結合原子を介して結合される少なくとも1個且つ4個以下の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な例示的なC1-C4アルキルチオ-基には、限定されないが、メチルチオ-、エチルチオ-、n-プロピルチオ-、イソプロピルチオ-、n-ブチルチオ-、s-ブチルチオ-、t-ブチルチオ-などが含まれる。シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアミノとは、酸素、窒素または硫黄結合原子をそれぞれ介して結合される飽和した炭素環原子を含有する基を指す。アリールは、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の1つ以上により置換されていてもよい、6~10個の炭素環原子を含有し、かつ、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される1つ以上の置換基により置換されていてもよい、1つ以上のシクロアルキル環に縮合されていてもよい、芳香族の一価の単環または二環式炭化水素ラジカルを含む基または部分を表す。本発明における使用に好適な代表的なアリール基には、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニルなどが含まれる。複素環基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であってもよい。ヘテロシクロアルキルは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、3~10個の環原子を含有し、かつ、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の1つ以上により置換されていてもよい、飽和または部分的に不飽和である、非芳香族の一価の単環または二環式ラジカルを含む基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの例示的な例には、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-2H-1,4-チアジニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオールアニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]へプチル、1,5,9-トリアザシクロドデシルなどが含まれる。一般に、本発明の化合物において、ヘテロシクロアルキル基は、5員および/または6員のヘテロシクロアルキル基例えば、ピロリジルまたはピロリジニル、テトラヒドロフリルまたはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニルまたはピラゾリニル、ピペリジルまたはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3-ジオキサニル、テトラヒドロ-2H-1,4-チアジニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、および1,3-ジチアニルである。ヘテロアリールは、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~10個の環原子を含有し、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の1つ以上により置換されていてもよい芳香族の一価の単環または二環式ラジカルを含む基または部分を表す。この用語はまた、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される1~4個のヘテロ原子を含む、5~10個の環原子を含有する、ヘテロシクロアルキル環部分に縮合されるアリール環部分を含有し、置換されていなくてもよいか、または本明細書に定義される置換基の1つ以上により置換されていてもよい、二環式複素環-アリール化合物も含む。ヘテロアリールの例示的な例には、限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリルまたはフラニル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジルまたはピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[b]チエニル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニルnaphthridinyl、キノゾリニルquinzolinyl、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、カルバゾリル、1,2,3,4テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。一般に、本発明の化合物に存在するヘテロアリール基は、5員および/または6員の単環式ヘテロアリール基である。選択される5員のヘテロアリール基は、1つの窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、1、2または3個のさらなる窒素環原子を含有してもよい。選択される6員のヘテロアリール基は、1、2、3または4個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選択される5員または6員のヘテロアリール基には、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが含まれる。オキソは、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合する場合、カルボニル部分C=Oを形成するか、またはNもしくはSに結合する場合、オキシド、N-オキシド、スルホンまたはスルホキシドを形成する。ハロゲンおよびハロという用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。ヒドロキシまたはヒドロキシルは、ラジカル-OHを意味すると意図される。本明細書で使用する、本発明の化合物という用語は、任意の形態、すなわち任意の塩または非塩形態例えば、遊離酸または遊離塩基として、あるいはその薬学上許容される塩としておよびその任意の物理的形態例えば、非固体形態例えば、液体または半固体形態を含む、および固体形態例えば、非結晶質または結晶質形態、特定の多形態、水和物を含む溶媒和物例えば、一水和物、二水和物および半水和物ならびに種々の形態の混合物での上記に定義される式I~XVIの化合物をそれぞれ意味する。本明細書で使用する、置換されていてもよいという用語は、限定されないが、アルキル、アリール、ヘテロアリールなどを含んでもよい基が、置換されていなくてもよいか、またはその基が、定義される1つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。基が複数の代替の基から選択され得る場合、その選択される基は同じであっても、または異なっていてもよい。独立してという用語は、1つより多い置換基が複数の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。本明細書全体を通して与えられる、式I~XVIのそれぞれの種々の基および置換基についての代替の定義は、特に、個々におよび1つ以上の化合物種の基として本明細書に開示される各化合物種を説明することを意図する。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組合せを含む。鏡像異性体、ジアステレオマーおよび多形体本発明の式I~XVIによる化合物は、1つ以上の不斉中心キラル中心とも称されるを含有してもよく、したがって、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、または他の立体異性体あるいはそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基に存在してもよい。式Iまたは本明細書に例示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、その構造は、全ての個々の立体異性体およびそれらの全ての混合物を含むことを意図する。したがって、1つ以上のキラル中心を含有する式Iによる化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。1つ以上の不斉中心を含有する式I~XVIによる化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割されてもよい。例えば、そのような分割は、1ジアステレオマー塩、錯体または他の誘導体の形成により、2立体異性体に特異的な試薬との選択的反応により、例えば、酵素的酸化または還元により、あるいは3キラル環境における例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上での、またはキラル溶媒の存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィーにより、実施されてもよい。当業者は、所望の立体異性体が、上記の分離手順の1つにより別の化学物質に変換され、さらなる工程が所望の形態を遊離させるのに必要であることを理解するだろう。代替として、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、あるいは不斉転換により1つの鏡像異性体を他のものに変換することにより合成されてもよい。開示される化合物またはその塩が構造により命名または描かれる場合、その化合物またはその溶媒和物特に水和物を含む塩は、結晶形態、非結晶形態またはそれらの混合物で存在してもよいことは理解されるべきである。化合物またはその塩、もしくはその溶媒和物特に水和物はまた、多形すなわち、異なる結晶形態で発生する能力を示してもよい。これらの異なる結晶形態は典型的に多形体として知られている。構造によって命名または描かれる場合、開示される化合物、またはその溶媒和物特に水和物はまた、それらの全ての多形体を含むことが理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的特性は異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、および溶解特性などの異なる物理的特性を有してもよい。多形体は典型的に、識別に使用され得る、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折パターンを示す。当業者は、異なる多形が、例えば、化合物を結晶化/再結晶化するのに使用される状態を変更または調整することによって生成され得ることを理解するだろう。塩薬剤における潜在的使用のために、式I~式XVIの化合物の塩は好ましくは薬学上許容される塩である。好適な薬学上許容される塩には、Berge,BighleyおよびMonkhouseJ.Pharm.Sci197766,pp1-19に記載されているものが含まれる。本発明の化合物が塩基塩基性部分を含有するである場合、所望の塩形態は、遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸、α-ヒドロキシ酸例えばクエン酸または酒石酸、アミノ酸例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸、芳香族酸例えば安息香酸または桂皮酸、スルホン酸例えばp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との処理を含む、当該技術分野において公知の任意の好適な方法により調製され得る。薬学上許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、およびナフタレン-2-スルホン酸塩が含まれる。本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基、好適にはその化合物の遊離塩基形態より高いpKaを有する無機または有機塩基での塩の処理を含む、当該技術分野に公知の任意の好適な方法によって調製され得る。本発明の化合物が酸酸性部分を含有するである場合、所望の塩は、無機または遊離塩基、例えばアミン第1級、第2級、または第3級、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などでの遊離酸の処理を含む、当該技術分野に公知の任意の好適な技術により調製され得る。好適な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第1級、第2級、および第3級アミン、ならびにエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が含まれる。本発明の特定の化合物は、1つ以上の酸化合物が塩基性部分を含有する場合または塩基化合物が酸性部分を含有する場合の等価物と塩を形成してもよい。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論および非化学量論の塩形態を含む。本発明の化合物は酸および塩基部分の両方を含有してもよいので、薬学上許容される塩は、アルカリ性試薬または酸性試薬のそれぞれでこれらの化合物を処理することによって調製され得る。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の1つの薬学上許容される塩例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学上許容される塩例えばナトリウム塩への変換を提供する。溶媒和物結晶形態である、本発明の化合物またはその塩の溶媒和物に関して、当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子内に組み込まれる、薬学上許容される溶媒和物が形成され得ることを理解するだろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよいか、またはそれらは、結晶格子内に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子内に組み込まれる溶媒である溶媒和物は典型的に水和物と称される。水和物には、化学量論水和物および可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物の全てを含む。純度本発明の化合物は医薬組成物における使用を意図されるため、それらが各々好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば少なくとも60純粋、より好適には少なくとも75純粋および好ましくは少なくとも85、特に少なくとも98純粋は重量ベースでの重量で提供されることは容易に理解されるだろう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物に使用される、より純粋な形態を調製するために使用され得る。合成スキームおよび調製の一般的方法本発明はまた、式I~XVIの化合物をそれぞれ作製するためのプロセスに関する。本発明はまた、有効量の式I~XVIの化合物をそれぞれ、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療する方法に関する。本発明の化合物は、以下のスキーム1~6に例示した合成手順を用いることによって、または熟練した有機化学者の見解を利用して得られてもよい。これらのスキーム1~6に提供される合成は、適切な手順を利用して、本明細書に概説される反応との適合性を達成するために、必要な場合、好適には保護される、定義される種々の異なる官能基を有する、式I~XVIにそれぞれ定義される本発明の化合物を製造するのに適用可能である。必要な場合、後の脱保護により、一般に開示される性質の化合物が得られる。スキーム1~6はそれぞれ、そこに定義されている化合物のみで示しているが、それらは、本発明の化合物を作製するために使用され得るプロセスの例示である。中間体本発明の化合物の調製に使用される化合物もまた、塩として存在してもよい。したがって、中間体に対する参照において、式番号の化合物という用語は、構造式を有する化合物またはその薬学上許容される塩を意味する。合成スキームスキーム1条件:aROH、bNR1R2、DMF、cRCHO、NaOAc3BHスキーム1は、上に示した化合物3および4式中、Xは窒素原子を介してピリジン環に結合されるに係る化合物を調製するための一般的スキームを表す。出発物質として記載している化合物1Aldrichから市販されている、2-クロロニコチニルクロリドは商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。アルコール溶媒中での2-クロロニコチニルクロリドの処理により、所望のエステル2が生成される。エステル2はさらに、適切なアミンとの反応を介してアミノピリジン3に変換される。Xが好適な保護基を含有する場合において、適切な条件下での保護基の除去およびさらに本発明の他の生成物への変換が達成され得る。X基のアミン官能基の、その後のアルキルアミンXYへの後の変換は、還元的アミノ化プロトコルによりYの適切なアルデヒドを用いて実施され得る。アルキルアミンXYへの変換の際に、得られる生成物がさらなる加工処理を必要とし得ることは当業者により理解されるだろう。これには、限定されないが、好適な保護および官能基の操作ならびにアルコール、ハロゲン化アリール、フェノール、アニリン、およびアミンとの反応が含まれる。スキーム2条件:a2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、n-BuLi、I2、bLDA、CO2、ci-PrBr、K2CO3、dNR1R2,DMF、ePdOAc2、RBOH2、またはRBOR’2、K2CO3スキーム2は、上記の化合物9式中、Xは窒素原子を介してピリジン環に結合され、C4は置換されるに係る化合物を調製するための一般的スキームを表す。出発物質として記載している化合物52-クロロピリジンは商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。2-クロロピリジン5の脱プロトン化、その後のヨウ素との反応により、中間体ヨウ化物6が生成される。これはさらに、LDAを用いる脱プロトン化、その後のCO2でのクエンチによりC3酸/C4ヨウ化物7に変換される。次いで中間体の酸はエステルに変換されて、イソプロピルブロマイドおよび炭酸カリウムでの処理により重要な化合物8が生成される。進行中のこの物質を用いて、連続した2工程により構造9の化合物が得られる。第1の場合において、アミンXここで、Xは好適な保護基を含有してもよいとの反応、その後のC4ヨウ化物との反応により、9が得られるここで、C4置換基は最後の工程において変化されてもよい。代替として、C4置換基が最初に挿入されてもよく、その後、最後の工程においてC2位置の変化を可能にするC2アミンXが組み込まれてもよい。置換基Rの挿入は、適切な触媒およびカップリングパートナーを用いて遷移金属により媒介されるカップリングにより達成され得る。このような変換の例として、スキーム1の条件eの場合に関して、PdOAc2、Ph3P、およびK2CO3の存在下でボロン酸エステルまたはボロン酸を用いてSuzukiクロスカップリング反応が完了され得る。適切な条件下での任意の保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。X基のアミン官能基の、その後のアルキルアミンXYへの後の変換は、還元的アミノ化プロトコルによりYの適切なアルデヒドを用いて実施され得る。アルキルアミンXYへの変換の際に、得られる生成物がさらなる加工処理を必要とし得ることは当業者により理解されるだろう。これには、限定されないが、好適な保護および官能基の操作ならびにアルコール、ハロゲン化アリール、フェノール、アニリン、およびアミンとの反応が含まれる。スキーム3条件:aHCOEt3、BF3Et2O、bマロノニトリル、HOAc、ピペリジン、c濃H2SO4、d50H2SO4、eMeOH、H2SO4、fPOCl3、g20NaOH、MeOH、hi-PrI、K2CO3、iNR1NR2、DMFスキーム3は、上記に定義される化合物18式中、Xは窒素原子を介してピリジン環に結合され、C4はメチル基で置換されるに係る化合物を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物10アセトンは商業的販売者から市販されている。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。オルトギ酸トリエチルでのアセトンの処理により、承認されたケトンが生成される。マロノニトリルでの濃縮、およびその後の酸性条件下での環化により、ピリジン12が生成される。進行中のこの中間体を用いて、中間体の塩化物17までの変換が、ニトリルの酸への加水分解、酸のメチルエステルへの変換、C2塩化物を生成するためのPOCl3との反応、エステルの酸への加水分解およびその後の酸のイソプロピルエステルへの変換を含む、一連の官能基の操作から得られる。次いで、上記のスキーム3に記載した条件を用いて、化合物17は本発明の最終生成物に変換され得る。スキーム4条件:aROH、bNR1R2、DMF、cNaH、RBr、dRBr、K2CO3スキーム4は、上記に定義される化合物19ここで、Xは窒素原子を介してピリジン環に結合されるに係る二量体化合物19を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物12-クロロニコチニルクロリドは商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。アルコール溶媒中での2-クロロニコチニルクロリド1の処理により、所望のエステル2が生成される。エステル2はさらに、適切なアミンとの反応によりアミノピリジン3に変換される。Xが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。2から3へ変換するために使用されるアミンが3-Boc-アミノピロリジンである場合、アルキル基の挿入が保護基を除去する前に達成される。保護基を除去して、塩基性条件下での適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により二量体類似体19の完成が達成され得る。Xがピペリジンの場合に関して、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム1について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。スキーム5条件:aROH、bNR1R2、DMF、cLAH、THF、dRCOCl、TEA、DCM、eRBr、K2CO3スキーム5は、化合物21式中、Xは窒素原子を介してピリジン環に結合されるに係る二量体化合物21を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物12-クロロニコチニルクロリドは商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。アルコール溶媒中での2-クロロニコチニルクロリド1の処理により、所望のエステル2が生成される。エステル2はさらに、適切なアミンとの反応によりアミノピリジン3に変換される。2から3への変換に使用されるアミンが3-Boc-アミノピロリジンである場合、N-アルキル基の挿入は、適切なハロゲン化アルキルを用いて達成され得る。次いでエステルのアルコールへの還元が、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて還元条件下で達成され得る。次いで、塩基性条件下で適切な酸塩化物との反応、またはカップリング試薬の存在下で適切な酸との反応により、エステルの形成が達成される。Xが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、二量体類似体21の完了が、塩基性条件下で適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により、あるいは一部の場合において還元的アミノ化条件下で適切なジアルデヒドとの反応により達成され得る。Xがピペリジンの場合に関して、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム1について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。スキーム6条件:a塩化オキサリル、DCM、DMF、bROH、TEA、bROH、DIAD、Ph3P、cRBr、K2CO3スキーム6は、上記に定義される化合物27式中、Xは酸素原子を介してピリジン環に結合されるに係る二量体化合物27を調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物232-ヒドロキシニコチン酸は商業的販売者から入手可能である。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。塩化オキサリルでの2-ヒドロキシニコチン酸23の処理により、所望の酸塩化物24が生成される。酸塩化物24はさらに、トリエチルアミンの存在下で適切なアルコールとの反応によりエステル25に変換される。次いでフェノールの必要なエーテルへの変換がMitsunobu条件下で達成される。Xが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、二量体類似体21の完了が、塩基性条件下で適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により、あるいは一部の場合において還元的アミノ化条件下で適切なジアルデヒドとの反応により達成され得る。代替として、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム1について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。スキーム7条件:aROH、bNR1R2、DMF、cLAH、THF、dRCOCl、TEA、DCM、eRBr、K2CO3スキーム7は、二量体化合物28および29をそれぞれ調製するための一般的スキームを表わす。出発物質として記載している化合物12-クロロニコチニルクロリドは市販されている。反応条件はスキームにおいて上に定義した通りであるが、当業者は、反応条件および/または使用される試薬の特定の変更が可能であることを理解するだろう。アルコール溶媒中での2-クロロニコチニルクロリド1の処理により、所望のエステル2が生成される。エステル2はさらに、適切なアミンとの反応によりアミノピリジン3に変換される。2から3への変換に使用されるアミンが3-Boc-アミノピロリジンである場合、N-アルキル基の挿入は、適切なハロゲン化アルキルを用いて達成され得る。Xが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、ベンジルまたは臭化アルキル、あるいはベンジルまたはアルキルアルデヒド、その後、適切なアミン基Wとの反応により、二量体類似体28の完了が得られる。代替として、次いでエステルのアルコールへの還元が、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬を用いて還元条件下で達成され得る。次いで、塩基性条件下で適切な酸塩化物との反応、またはカップリング試薬の存在下で適切な酸との反応により、エステルの形成が達成される。Xが好適な保護基を含有する場合、適切な条件下での保護基の除去およびさらに他の生成物への変換が達成され得る。保護基を除去して、二量体類似体29の完了がそれぞれ、塩基性条件下で適切なベンジルまたは臭化アルキルとの反応により、あるいは一部の場合において還元的アミノ化条件下で適切なジアルデヒドとの反応により達成され得る。Xがピペリジンの場合に関して、二量体類似体は、最初に塩基性条件下で適切なアルデヒドブロミドとの反応により、その後、スキーム1について記載されるように還元的アミノ化により作製され得る。医薬組成物、投薬形態および投薬計画本発明は、式I~XVIの新規化合物および式I~XVIの化合物をそれぞれ含む対応する医薬組成物に関する。本発明の化合物は、通常、必ずしも必要ではないが、患者に投与される前に医薬組成物に製剤化される。したがって、本発明は、本発明の化合物と、薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物または製剤に関する。特に、本発明はまた、式I~XVIによりそれぞれ定義される化合物、またはそれらの薬学上許容される塩と、薬学上許容されるアジュバント、担体または賦形剤、および任意に1種以上の他の治療成分とを含んでなる、医薬組成物または製剤に関し得る。本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物が抽出され得るバルク形態で調製され、充填され得、次いで粉剤、シロップ剤、および注射用液剤などで患者に与えられる。代替として、本発明の医薬組成物は、単位投薬形態で調製され、充填されてもよい。経口適用のために、例えば、1種以上の錠剤またはカプセル剤が投与されてもよい。医薬組成物の用量は、少なくとも1つの治療有効量の本発明の化合物すなわち、式Iの化合物または塩、特にその薬学上許容される塩を含有する。単位投薬形態で調製される場合、医薬組成物または製剤は、1mg~1000mgの本発明の化合物を含有してもよい。本明細書に定義される医薬組成物または製剤は典型的に、本発明の1つの化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態において、医薬組成物は、1つより多い本発明の化合物を含有してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、1種以上の追加の薬学上活性な化合物を含んでもよい。本明細書で使用する、薬学上許容される賦形剤とは、所定の形態で含まれるか、または組成物と整合性のある物質、組成物またはビヒクルを意味する。各々の賦形剤は、混合される場合、医薬組成物の他の成分と適合されなければならず、それにより、患者に投与される場合、本発明の化合物の効果を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物において生じる相互作用が回避される。さらに、各々の賦形剤はもちろん、薬学上許容されるように実質的に高純度でなければならない。好適な薬学上許容される賦形剤は選択される特定の投薬形態に応じて変化する。さらに、好適な薬学上許容される賦形剤は、それらが組成物中で役立ち得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、特定の薬学上許容される賦形剤は、単位投薬形態の生成を促進するそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、安定な投薬形態の生成を促進するそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者に投与されると、1つの器官または身体の部分から、別の器官または身体の部分まで本発明の化合物複数も含むの運搬または輸送を促進するそれらの能力について選択されてもよい。特定の薬学上許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力について選択されてもよい。さらに、医薬組成物、製剤、投薬形態などは、簡便に単位投薬形態で提示されてもよく、薬学の分野において周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法は、活性成分と、1種以上の補足的成分を構成する担体とを会合させる工程を含む。一般に、製剤は、均一および密接に活性成分と液体担体または微細に分割された固体担体あるいはその両方とを会合させることにより調製され、次いで必要ならば所望の製剤に生成物を成形する。好適な薬学上許容される賦形剤には、以下の種類の賦形剤:希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、共溶剤、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、冷却剤、凝固防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、特定の薬学上許容される賦形剤が、1つより多い機能を発揮し得、製剤中に存在する賦形剤の量および製剤中に存在する他の製剤の種類に応じて代替の機能を発揮し得ることを理解するだろう。当業者は、本発明に使用するのに適切な量で好適な薬学上許容される賦形剤を選択できる当該技術分野の知識およびスキルを有する。さらに、薬学上許容される賦形剤を記載し、好適な薬学上許容される賦形剤を選択するのに有用であり得る当業者に利用可能な多くの文献が存在する。例としては、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompany,TheHandbookofPharmaceuticalAdditivesGowerPublishingLimited,およびTheHandbookofPharmaceuticalExcipientstheAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPressが含まれる。本発明の化合物および薬学上許容される賦形剤複数も含むは典型的に、所望の投与経路により患者への投与に適合される投薬形態に製剤化される。本発明に関して、簡便な投薬形態には、1錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、粉剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与;2滅菌溶液、懸濁剤、および再構成用の粉剤などの非経口投与;3経皮貼布などの経皮投与;4座薬などの直腸投与;5エアロゾルおよび液剤などの吸入剤;ならびに6クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、泡、およびゲルなどの局所投与、に適合されるものが含まれる。本発明の医薬組成物または製剤は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野で一般に使用される方法の一部は、Remington’sPharmaceuticalSciencesMackPublishingCompanyに記載されている。一般に、本発明の医薬組成物は、従来の材料および技術例えば混合、調合などを用いて調製される。活性剤という用語は、所望の結果を得るために装置から使用環境中に送達され得る、任意の本発明の化学物質または組成物として本発明の目的のために定義される。もちろん、組成物中の化合物の割合は、好適な投薬が得られるように、このような治療的に有用な組成物中の有効成分量として変化し得る。本発明の組成物中に使用される化合物の実際の好ましい投薬は、製剤化される特定の組成物、投与様式、投与される特定の部位および治療される宿主に応じて変化することは理解されるだろう。本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、または吸収可能な食用担体と共に経口投与されてもよいか、あるいはそれらは硬質または軟質シェルカプセル内に封入されてもよいか、あるいはそれらは錠剤内に圧縮されてもよいか、あるいはそれらはダイエット食品などと共に直接組み込まれてもよい。一態様において、式I~XVIの化合物はまた、吸入により、すなわち鼻腔内および経口吸入投与により投与されてもよい。エアロゾル製剤または定量噴霧器などのこのような投薬のための適切な投薬形態は、従来技術により調製され得る。吸入により投与に関して、組成物は、好適な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えばテトラフルオロエタンまたはヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素あるいは他の好適なガスの使用と共に、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾル噴霧提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬形態は、測定された量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。例えば吸入具または吸入器に使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジが、本発明の化合物の粉末混合物と好適な粉末基剤例えばラクトースまたはデンプンを含有して製剤化されてもよい。例えば、吸入により肺へ局所送達するための乾燥粉末組成物が、吸入具または吸入器に使用するために、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ内、または例えばラミネート加工されたアルミニウムホイル内に提供されてもよい。粉末混合物製剤は通常、本発明の化合物および単糖、二糖または多糖例えばラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤担体/希釈剤/賦形剤物質を吸入するための粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各々のカプセルまたはカートリッジは通常、任意に別の治療活性成分と共に20μg~10mgの式Iの化合物を含有する。あるいは、本発明の化合物は賦形剤を有さずに調製されてもよい。好適には、パッキング/薬剤ディスペンサは、リザーバ乾燥粉末吸入器RDPI、複数回投与用乾燥粉末吸入器MDPIおよび計量吸入器MDIから成る群より選択されるタイプのものである。リザーバ乾燥粉末吸入器RDPIとは、粉末形態の複数回分計量されていない用量の薬剤を含んでなり、リザーバから送達位置へ薬剤を計量するための手段を含むのに好適なリザーバ形態パックを有する吸入器を意味する。かかる計量手段は、例えば、計量カップを含んでなり、この計量カップは、カップにリザーバから薬剤を充填することができる第一の位置から、計量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能とされる第二の位置へと、移動可能である。複数回投与用乾燥粉末吸入器MDPIとは、複数回分の一定用量またはその一部の薬剤を含有するまたは、そうでなければ担持する複数回投与用パック内に薬剤を含んでなる、乾燥粉末形態の薬剤を投薬するのに好適な吸入器を意味する。好ましい態様においては、担体はブリスターパックの形態を有するが、例えば、カプセルベースのパック形態またはプリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵vacuumocclusionを含むいずれかの好適な工程により薬剤が塗布されている担体を含んでなることも可能である。複数回用量送達の場合、製剤は、事前計量例えば、ディスカスDiskusのように英国特許第2242134号、米国特許第6,632,666号、同5,860,419号、同5,873,360号および5,590,645号を参照されたいまたはディスクヘイラーDiskhalerのように英国特許第2178965号、同2129691号、同2169265号、米国特許第4,778,054号、同4,811,731号、および同5,035,237号を参照されたい;これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする、または使用の際に計量例えば、タービュヘイラーTurbuhalerのように欧州特許第69715号を参照されたいまたは、米国特許第6,321,747号に記載の装置のように;これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。することができる。単位用量装置の例としては、ロタヘイラーRotahaler英国特許第2064336号および米国特許第4,353,656号を参照されたい;これらの開示は参照により本明細書に組み込まれるものとする。ディスカス吸入装置は、それぞれがその中に式IまたはIaの化合物を、好ましくは乳糖との組み合わせで含有する吸入可能な製剤を有する複数の容器を画定するように、その長さに沿って間隔のあいた複数の凹部ベースシートと、その凹部を密閉であるが剥離可能に密封する蓋シートから形成される細長いストリップとを含んでなる。好ましくは、かかるストリップは、ロール状に巻き取られるのに十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに密封されていない先端部分を有し、かかる先端部分の少なくとも1つが、巻き取り手段に付着するように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートの間の密閉は、それらシートの全幅に亘る。蓋シートは、好ましくは、ベースシートの第一の先端から縦方向に、ベースシートから剥離することができる。ある態様においては、複数回投与用パックは、乾燥粉末形態の薬剤を収容するための複数のブリスターを含んでなるブリスターパックである。かかるブリスターは、典型的には、そこからの薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、ディスク形状のブリスターパック上に略円形で配置される複数のブリスターを含んでなる。別の態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、例えばストリップまたはテープを含む細長い形状である。ある態様においては、複数回投与用ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された2つの部材間に画定される。この一般的なタイプの薬剤パックは、米国特許第5,860,419号、同5,873,360号および同5,590,645号に記載されている。この態様においては、装置は通常、部材を剥離して各薬剤用量にアクセスするための剥離手段を含んでなる解放ステーションを備えている。好適には、かかる装置は、剥離可能な部材がその長さ方向にそって間隔をあけた複数の薬剤容器を画定する細長いシートである場合の使用に適合されており、この装置は、各容器を順番に割り出すための割り出し手段indexingmeansを備えている。より好ましくは、かかる装置は、シートの一枚がその中に複数のポケットを有するベースシートであり、もう一枚のシートが蓋シートである場合の使用に適合しており、各ポケットとかかる蓋シートの隣接部分は容器のそれぞれを画定し、この装置は、開放ステーションにおいて蓋シートとベースシートを剥離するための駆動手段を含んでなる。計量吸入器MDIとは、噴射剤を基剤とするエアロゾル薬剤製剤を含有するのに好適なエアロゾル容器中に薬剤を含んでなる、エアロゾル形態の薬剤を投薬するのに好適な薬剤ディスペンサを意味する。かかるエアロゾル容器は、典型的には、エアロゾル形態の薬剤製剤を患者に放出するための計量バルブ、例えばスライドバルブが備えられている。かかるエアロゾル容器は、一般的に、容器を固定した状態に保持しつつバルブを押すか、またはバルブを固定した状態に保持しつつ容器を押すかのいずれかにより解放可能なバルブによって各作動時に所定用量の薬剤を送達するように設計されている。薬剤容器がエアロゾル容器の場合、バルブは、典型的には、導入口、排出口および解放/閉鎖機構を有するバルブ本体を含んでなり、該導入口を介して薬剤エアロゾル製剤を該バルブ本体内に入れることができ、該排出口を介して該エアロゾルがバルブ本体を出ることができ、該機構によって該排出口を介する流れが制御可能となっている。バルブはスライドバルブであってよく、ここで解放/閉鎖機構は、封止リングと、封止リングによって受けることができる、投薬通路を有するバルブ軸部とを含んでなり、該バルブ軸部はバルブ閉位置からバルブ開位置まで該リング内にてスライド式に移動可能であり、バルブ本体の内部は投薬通路を介してバルブ本体の外部と連通している。典型的には、バルブは計量バルブである。典型的な計量される容量は、10~100μlであり、例えば25μl、50μlまたは63μlである。好適には、バルブ本体により薬剤製剤量を計量するための計量チャンバーおよび解放/閉鎖機構が画定され、この機構によって導入口を介する計量チャンバーへの流れが制御可能となる。好ましくは、バルブ本体は第二の導入口を介して計量チャンバーと連通しているサンプリングチャンバーを有し、該導入口は解放/閉鎖機構によって制御可能であり、これにより、計量チャンバー内への薬剤製剤の流れを調節できる。バルブはまた、チャンバーと、チャンバーへと延在していて投薬位置と非投薬位置の間でチャンバーに対して移動可動なバルブ軸部とを有する自由流動エアロゾルバルブfreeflowaerosolvalveを含んでなることができる。バルブ軸部とチャンバーの間によって計量される容量が定義され、且つ非投薬位置と投薬位置間での移動の間にバルブ軸部が連続して:iチャンバー内へエアロゾル製剤を自由流動させ、iiバルブ軸部の外面とチャンバーの内面の間の加圧エアロゾル製剤の閉鎖計量容量を規定し、そしてiiiこの閉鎖計量容量を減少させることなく、チャンバー内を該閉鎖計量容量と共に、出口経路と連通するまで移動するように、バルブ軸部はある構成を、そしてチャンバーは内部構成を有し、これにより、計量された用量の加圧エアロゾル製剤の投薬が可能となる。この種のバルブは、米国特許第5,772,085号に記載されている。更に、本発明の化合物の鼻腔内送達も有効である。有効な薬理学的経鼻用組成物を処方するには、薬剤を鼻腔の全ての部分標的組織に容易に送達され、そこで薬理学的機能を発揮する必要がある。更に、その薬剤が比較的長時間、標的組織と接触したままであるべきである。薬剤が標的組織と接触している時間が長ければ長いほど、鼻道内で鼻から粒子を取り除くように機能する力に抵抗することができなければならない。粘液線毛クリアランスと称されるそのような力は、迅速に、例えば、粒子が鼻に入ってから10~30分以内に鼻から粒子を取り除くのに極めて効果的であると認識される。経鼻用組成物の他の望ましい特性は、使用者を不快にさせる成分を含有してはならないこと、十分な安定性と保存期間特性を有すること、そして、環境に有害と考えられる構成成分、例えばオゾン枯渇剤を含まないことである。鼻に投与する場合の本発明の製剤のための好適な投与計画においては、患者は、鼻腔を清潔にした後で深く吸入するであろう。その吸入の際、かかる製剤を、片方の鼻孔を手で押さえながら、もう片方の鼻孔に適用するであろう。次いで、この手順をもう片方の鼻孔について反復するであろう。ある態様においては、本発明の製剤を鼻道へと適用するための手段は、与圧式ポンプの使用である。最も好ましくは、かかる与圧式ポンプは、ValoisSA社製VP7型であろう。十分な力が加わるまでは製剤を放出しないこと、そうでなければ、より小さな用量が適用され得ることを確実にするであろうため、このようなポンプは有益である。与圧式ポンプの他の利点は、スプレーを効果的に噴霧化するための閾値圧力が達成されるまで製剤を放出しないため、スプレーの噴霧化が保障されていることである。典型的には、該VP7型は、10~50mlの製剤を保持することが可能なボトルと共に使用することができる。典型的には、各スプレーはそのような製剤を50~100μl送達するだろう。したがって、VP7型は、少なくとも100回分の計量容量を提供することができる。吸入による肺への局所的送達用のスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液として、または、計量吸入器等の加圧パックから好適な液化噴射剤を用いて送達されるエアロゾルとして処方することができる。吸入に好適なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであり得、一般的に、式Iの化合物を、場合により他の治療上活性な成分および好適な噴射剤、例えばフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、具体的にはヒドロフルオロアルカン例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ-フルオロエタン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパンまたはその混合物、との組み合わせで含有することができる。二酸化炭素または他の好適な気体を噴射剤として使用してもよい。かかるエアロゾル組成物は賦形剤を含まないものであってよく、または場合により、界面活性剤、例えばオレイン酸またはレシチン、およびエタノール等の共溶媒等の当該分野で周知の更なる処方用賦形剤を含むことができる。加圧された製剤は、一般的に、バルブ例えば、計量バルブで閉じられ、口金を備えたアクチュエータに装備されたキャニスタ例えば、アルミニウム製キャニスタの中に保持されるであろう。望ましくは、吸入による投与用の薬剤は、制御された粒子サイズを有する。気管支系内への吸入に最適な粒子サイズは、通常1~10μm、好ましくは2~5μmである。20μmを超えるサイズを有する粒子は、一般的に、吸入された場合、大き過ぎて末梢気道に到達できない。かかる粒子サイズを得るために、製造の際、活性成分の粒子サイズを微粉化等の従来手段によって小さくすることができる。所望の画分は、空気分級または篩分により分離することができる。好適には、かかる粒子は結晶形態であろう。ラクトース等の賦形剤を使用する場合、一般的に、賦形剤の粒子サイズは、本発明の範囲内にある吸入される薬剤よりもかなり大きくなるだろう。賦形剤がラクトースの場合、それは典型的には粉砕した乳糖として存在し、乳糖粒子の85以下が60~90μmのMMDを有し、15以上が15μm未満のMMDを有するであろう。経鼻用スプレー剤は、増粘剤、緩衝塩またはpH調節のための酸もしくはアルカリ、等張性調節剤、または抗酸化剤等の剤を加えて、水性または非水性のビヒクルを用いて処方することができる。噴霧による吸入用の液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張性調節剤または抗菌剤等の剤を加えて、水性ビヒクルを用いて処方することができる。これらの液剤は、濾過またはオートクレーブ中での加熱により滅菌することができ、または非滅菌製品として提供してもよい。式I~XVIの化合物について本明細書に開示される全ての使用方法に関して、毎日の経口投薬計画は好ましくは、全体重の約0.05~約80mg/kgであり、好ましくは約0.1~30mg/kgであり、より好ましくは約0.5mg~15mg/kgであり、1回以上、日用量で投与される。例えば、毎日の非経口投薬計画は、全体重の約0.1~約80mg/kg、好ましくは約0.2~約30mg/kg、より好ましくは約0.5mg~15mg/kgであり、1回以上、日用量で投与される。毎日の局所投薬計画は好ましくは、0.01mg~150mgであり、1日に1~4回、投与される。毎日の吸入投薬計画は好ましくは、1日あたり約0.05μg/kg~約5mg/kgまたは約0.2μg/kg~約20μg/kgであり、1回以上、日用量で投与される。式I~XVIの化合物またはそれらの薬学上許容される塩のそれぞれの最適量および個々の投薬間隔は、治療される病態の性質および程度、投与の形態、経路および部位、ならびに治療される特定の患者により決定され、そのような最適条件は従来技術により決定され得ることは当業者により認識されるだろう。また、治療の最適過程、すなわち、規定される日数について1日あたりに与えられる式I~XVIの化合物またはそれらの薬学上許容される塩の投与数は、従来の治療決定試験の過程を用いて当業者により確認されることは、当業者により理解されるだろう。治療効果を達成するのに必要とされる式I~XVIの化合物またはそれらの薬学上許容される塩のそれぞれの量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、治療下の被験体、および治療される特定の障害または疾患により変化するだろう。本発明の化合物は0.0005mg~400mgの用量で吸入により投与されてもよい。別の態様において、本発明の化合物は、0.005mg~40mgの用量、例えば0.05mg~0.5mgの用量で吸入により投与されてもよい。成人のヒトについての用量範囲は一般に、1日あたり0.0005mg~10mg、例えば1日あたり0.01mg~1mgまたは1日あたり0.05mg~0.5mgである。投与本発明の化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形についての治療計画はまた、当業者により容易に決定され得る。本発明の化合物、医薬組成物、または剤形の量は、所望の効果を達成するため、および投与様式に基づいて1日あたりの患者の体重に基づいた有効量の単位投薬形態で与えるために広範囲で変化させてもよい。本発明の範囲には、その意図される目的を達成するために有効量で含まれる、全ての化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形が含まれる。個々の必要性は変化するが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は当業者の範囲内である。本発明の化合物は、全身投与および局所投与を含む、任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与とは、腸内、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入とは、口を介するか、または鼻腔を介するかに関わらず、患者の肺内への投与を指す。一態様において、本発明の医薬組成物、製剤、投薬量、投薬形態または投薬計画は、吸入による投与に適合される。局所投与には皮膚への塗布が含まれる。本発明の化合物は、1回または所定の期間、時間間隔を変化させて複数回の用量が投与される投薬計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は1日につき1回、2回、3回または4回投与されてもよい。所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無制限に用量が投与されてもよい。本発明の化合物についての好適な投薬計画は、その化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分配、および半減期に依存し、当業者により決定され得る。さらに、本発明の化合物に関して、用量が投与される期間を含む、好適な投薬計画は、治療される病態、治療される病態の重症度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の医療歴、併用療法、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および見解内の同様の要因に依存する。好適な投薬計画が、個々の患者が変更を必要とする場合、投薬計画に対するまたは時間経過による患者の反応を考慮して、調整を必要とし得ることは、そのような当業者によりさらに理解されるだろう。治療方法本発明はまた、有効量の式I~XVIのそれぞれを、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、呼吸器または気道疾患を治療するための使用または方法に関する。本明細書で使用する、患者とは、ヒトまたは他の哺乳動物を指す。一つの態様において、本発明は、喘息、アレルゲン誘導性喘息反応、嚢胞性線維症、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患COPD、咳、成人呼吸窮迫症候群ARDS、慢性肺炎症、鼻炎および上気道炎症性疾患URID、人工呼吸器誘発肺損傷、珪肺症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症または気管支肺異形成症から選択される、呼吸器または気道疾患を治療するための使用または方法に関する。本発明の化合物により治療され得る咳の特定の種類には、限定されないが、乾性咳、湿性咳、クループ性の咳、または胸部咳chestcoughが含まれる。一つの態様において、本発明は、有効量の本発明の式I~XVIの化合物、または医薬組成物のそれぞれを、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、慢性閉塞性肺疾患COPDを治療するための使用または方法に関する。別の態様において、本発明は、有効量の式I~XVIの化合物をそれぞれ、それらを必要とする被験体に投与することを含んでなる、咳を治療するための使用または方法に関する。本発明に従って調製される化合物、医薬組成物、制御放出製剤または剤形は、ヒトを含む、哺乳動物などの温血動物を治療するために使用され得る。本発明の投与の方法または使用のいずれかに従って、本明細書に使用される治療有効量という用語は、概して、その意味の範囲において、非毒性であるが、所望の治療効果を与えることを示す有意な量の特定の薬物を含む。必要とされる正確な量は、患者の全体的な健康、患者の年齢などの要因に応じて被験体ごとに変化するだろう。上記のものなどの活性薬物または治療剤または化合物は、本発明の開示または当業者に公知のプロセスもしくは方法のいずれかに教示されるプロセスまたは方法に従って調製され得る。併用療法本発明の化合物、または医薬組成物と共に利用される場合、活性薬物または治療剤は、例えば、Physicians’DeskReferencePDRに示されるか、またはそれでなければ当業者により決定される投薬量で使用または投与され得る。本明細書の文脈において、関連薬物の同時投与を参照する場合、実質的にという用語は、例えば、薬物が単一の調製物中で混合される実施形態における場合、正確に同時を意味する。他の実施形態において、実質的にとは、ある薬物が別の薬物の後に短期間で得られることを意味する場合もあり、ここで、短期間とは、薬物がそれらの意図される相乗効果を有し得る期間を意味する。上述を考慮して、本発明はまた、上記のような本発明の化合物または医薬組成物と、他の活性薬物もしくは治療剤との組合せの同時もしくは共投与co-administration、または連続投与からなる併用療法にも関し、ここで、そのような投与はまた、当業者により決定される。さらに、本発明はまた、本発明の化合物、制御放出組成物、剤形または製剤と、上記のものなどの別の活性薬物または治療剤複数も含むとの相乗的な組合せまたは混合物から形成される組成物、剤形または製剤からなる、本明細書に記載される気道または呼吸器疾患を治療または予防するための併用療法に関し、任意に薬学上許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含む。このような上述の組合せ組成物において、本発明の剤形または製剤、活性薬物成分の各々は、治療有効量および相乗的な用量で含有される。以下に記載する実施例は本発明の例示であり、本発明の範囲を限定するものと決して意図されない。以下の実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定すると意図されるものではなく、むしろ、本発明の化合物、組成物の調製および使用、ならびに方法について当業者に指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態を記載しているが、当業者は、種々の変更および修飾が本発明の精神および範囲から逸脱せずになされ得ることを理解するだろう。本発明の化学化合物またはその薬学上許容される塩の一部は、異なる化学反応での方法または分取処理によって作製され得る。異なる実験手順により調製される化合物の一部の例は、限定されないが、代表的な実施例225および474、368および469、365および468、407および471などに見出される。生物学および生物学的アッセイ本発明の作用機構咳反射は、管腔残渣のクリアランスを補助することによって潜在的有害性から気道を保護する。気道上皮内で、刺激性知覚迷走神経末端が、咳の刺激の存在から生じる情報を咳の衝動を引き起こす脳幹までを伝送する。咳嗽は、種々の気道疾患において生じ、咳の反応を高め、増大させ得る。多くの場合、乾燥および非生産的と考えられる慢性咳は進行性の不可逆的肺障害に関連し、例えば、慢性閉塞性肺疾患COPDにおいて発生する。咳のこの形態の残留感覚および発生頻度は生活の質を患者から奪う。咳の刺激から生じる神経インパルスの伝播は、少なくとも部分的に、電位依存性NaチャネルNaVを介して媒介される。活動電位の発生はリポカインなどの局所麻酔薬により遮断される。リドカインは神経インパルスを誘発する内向きナトリウム電流を減少させるButterworthら,1990;Catterall,1987;Hille,1966;Taylor,1959。実際に、ニューロンのNaチャネルの遮断は、最も強力かつ十分に記載されている鎮痛剤の原理のうちの1つであるCatterallら,2005。リドカインである、pan-NaV阻害剤は、気管支観察の間、吐き気および咳を最小化するためReed,1992、および気道挿管により誘発される術後の咳および咽頭痛を制限するためDiachunら,2001に使用される。短期間のリポカインの静脈内投与により、薬物の注入および半減期の期間の両方をはるかに越えて疼痛緩和を生じ得ることを示唆している証拠が存在するMcCleane,2007。広範に調査されているが、その機構はまだ知られていない。1つの可能性は、局所麻酔薬が中枢性感作を阻害する、すなわち、侵害受容器の継続または反復活性化に反応して中枢神経系の興奮性を長期間増加させることである。短時間でさえ知覚神経入力の遮断により、正常な神経機能の修復、予想され得る難治性の乾燥咳に対する同様の長期間の作用が可能となる。生物学的アッセイ電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプNaV1.3およびNaV1.7を調節する本発明の化合物の能力は以下のアッセイにより決定され得る。細胞生物学hNaV1.3チャネルを発現する安定な細胞株を、リポフェクタミンInvitrogenトランスフェクション法を用いてpCIN5-hNav1.3ベクターでCHO細胞をトランスフェクトすることにより作製した。pCIN5は、組換えcDNAが、CMVプロモーターの下流のネオマイシン選択的マーカーcDNAに結合するという理由完全な詳細については、ChenYH,DaleTJ,RomanosMA,WhitakerWR,XieXM,ClareJJ.Cloning,distributionandfunctionalanalysisofthetypeIIIsodiumchannelfromhumanbrainEurJNeurosci,2000Dec;12,4281-9を参照のことにより、組換えタンパク質を発現させるために全てのネオマイシン耐性細胞に予め処理した哺乳動物細胞株を作製するための2シストロン性のベクターであるReesS.,CooteJ.,StableJ.,GoodsonS.,HarrisS.LeeM.G.1996Biotechniques,20,102-112を参照のこと。10透析ウシ胎仔血清PAA、A15-107、1L-グルタミンInvitrogen、25030-024、1ペニシリン-ストレプトマイシンInvitrogen、15140-122、1非必須アミノ酸Invitrogen、11140-035、2HT補足物Invitrogen、41065-012および400μg/mlのG418PAA、P11-012を加えた、イスコフ改変ダルベッコ培地Iscove’sModifiedDulbecco’sMediumInvitrogen,21980-032中で細胞を培養した。空気中、5CO2を含有する加湿環境中で37°Cにて細胞を増殖させ、維持した。継代のために細胞をT175培養フラスコから分離し、ヴェルセンVerseneInvitrogen、15040-033を用いて収集した。細胞調製細胞をT175フラスコ中で60~95コンフルエンスまで増殖させた。細胞をインキュベーターから取り除き、培地を吸引した。細胞を3mlの加温した37°Cヴェルセンで洗浄し、次いで1.5mlの加温した37°Cヴェルセンを6分間フラスコに加えた。フラスコを、細胞を取り除くために軽くたたき、10mlの加温した37°CDPBSInvitrogen、14040を加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1000rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを、5mlピペットを用いて5mlの加温した37°CDPBS中で再懸濁して、ペレットを分解させた。電気生理学IonworksQuattro用のPatchPlate商標PPCMolecularDevices、9000-0902を備えるIonWorksQuattro商標平面アレイ電気生理学技術MolecularDevicesCorp.を用いて室温にて電流を記録した。刺激プロトコルおよびデータ獲得を、マイクロコンピューターDellPentium4を用いて実施した。平坦電極穴抵抗Rpを測定するために、10mVの電圧ステップを各ウェルにわたって印加した。細胞添加前にこれらの測定を実施した。細胞添加後、細胞内のアクセスを達成するために抗生物質アンホテリシン-B溶液Sigma、P11-012循環の前に、80ms間、-100mV~-90mVの電圧ステップを印加することによって密閉試験を実施した。80ms過分極10mVプレパルス、続いて、漏れ電流を測定するために試験パルス前に保持電位にて80msを印加することにより漏れの減算を全ての実験で実施した。-90mV~0mVの保持電位からステッピングした試験パルスを、20ms間、印加し、10Hzの周波数で10回反復した。全ての実験において、試験パルスプロトコルを化合物の非存在読み取り前および存在読み取り後下で実施した。読み取り前および読み取り後は、化合物添加、続いて3分のインキュベーションにより分離した。溶液および薬物細胞内溶液は、以下mMにおいて:K-グルコネート100、KCl40、MgCl23.2、EGTA3、HEPES5pH7.5に調整したを含有した。アンホテリシン-B溶液を、DMSO中の50mg/mlストック溶液として調製し、細胞内溶液中で0.1mg/mlの最終作業濃度に希釈した。外部溶液はダルベッコPBSInvitrogen、14040であり、以下mMにおいて:CaCl20.90、KCl2.67、KH2PO41.47、MgCl.6H2O0.493、NaCl136.9、Na3PO48.067.4のpHでを含有した。化合物を10mMストック溶液としてDMSO中で調製し、その後、1:3の連続希釈を実施した。最終的に化合物を0.05プルロニック酸を含有する外部溶液中で1:100に希釈した。データ解析記録を分析し、さらなる分析から不適切な細胞を除外するために化合物の非存在下でシール抵抗>40MΩおよびピーク電流振幅>200pAの両方を用いてフィルターをかけた。薬物付加前と薬物付加後との間の一対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。データを高コントロール1DMSOおよび低コントロールTocris製の0.3μMテトロドトキシン、1069に正規化した。正規化したデータをActivityBaseソフトウェアを用いることによって分析した。第1の脱分極パルスにより誘発される電流を50阻害するのに必要とされる化合物の濃度緊張性tonicpIC50は、濃度反応データに4パラメーターロジスティック関数を当てはまることによって決定した。さらに、化合物の使用依存性阻害特性は、第10の脱分極パルス対第1の脱分極パルスにおける化合物の効果を評価することによって決定した。第1パルスに対する第10パルスの比を、薬物の非存在下および存在下で計算し、使用依存性阻害を計算した。データは、緊張性pIC50と同じ方程式を用いて当てはめ、15阻害をもたらす濃度使用依存性pUD15を計算した。実施例番号により識別した以下の化合物を試験し、NaV1.3に対して5.5以上のpUD15を有することを見出した:3-8,10-11,17,19-20,22-24,27,30,38,48,51-52,54-55,58-61,64,67-68,70,72-74,80,86,88,90-91,93-96,98,111-112,114-119,122-123,125-128,136,139,144,148,152,169,172-173,175-176,179-181,183,187,188,195,197,199,203-204,212,220-223,226,228-229,231-238,244-245,248,250-251,257,258,260-262,264-266,270-282,285,287,289-291,295-296,298-299,301,303-307,310-313,316,319,322-328,330-335,347,352,357,364-366,368,371,373-377,379-386,389-395,399-401,403-404,407,409-412,414,417,423,428,433,436,438,442,447,449,453,455,460,463,464,466,467,468,470,471,475,476,477,478,479,482,483,485,486,488,489,490,491,492,493,494,497,498,499,500,501,502,503,504,505,508,511,513,514,515,516,517,518,520,522,523,524,527,528,542。以下の化合物を試験し、NaV1.7に対して5.5以上のpUD15を有することを見出した:4-8,10-11,14,19-20,23-24,30,38,48,51,52,54-55,60-61,64,67-68,70,72-74,81,85-86,88,90-91,93-95,111,115-118,122-123,125-128,144,152,169,173,176-177,181,183,190-191,199,204,212,216,220-221,226,231-232,234,236-237,244,251,256-257,260-262,265-266,270-271,274,276-280,282,285,287,289,291,295,298,299,303-306,310-311,313,319,322-325,330,332-333,335,357,364,365,368,373-375,377,379-384,386-387,389,391-392,394-395,399,409-410,412,414,417,419,423,425,436-437,442,447,449,453,460,464,467,468,470,471,472,475,476,477,479,482,488,489,490,491,492,493,497,500,501,502,508,513,514,515,516,517,518,519,520,521,523,530,532,537,542。以下の化合物を試験し、NaV1.3に対して4~4.99のpUD15を有することを見出した:12,31,34,36-37,43,45-47,49-50,56,62,65-66,69,76-77,83,99-104,106-110,124,129,133,143,145-147,150,154-155,158,160,162,164,166,168,170,185-186,189,194,196,200,208,210,213,215,218,2390-242,246,252,254,263,268,293,300,314-315,318,321,329,337,339,341,344-345,348,355,358,361,363,370,378,406,408,416,418,420,422,427,431-432,437,439,441,444-446,450-451,454,456-457,462,.473,484,510,533-534,538,539,540。以下の化合物を試験し、NaV1.3に対して5~5.99のpUD15を有することを見出した:1-4,8-10,13-18,21-22,24-29,32-33,39-40,42,48,53,58-59,61,63-64,71,75,78-82,85,87,89,93-94,96-98,105,111-112,114,116,119-123,126,130,135-136,138-139,141,144,148-149,151-152,156-157,169,171-184,187-188,190-191,193,195,197,199,202-203,205-207,211-212,214,216,219-230,232-236,238,243-245,247-248,250-251,253,255-262,264,266-267,269-279,281-282,284-288,290-292,294,296-297,301-303,306-309,312-313,316-317,319-320,322-323,325-328,331,333-334,336,340,342,346-347,349-354,356-357,359-360,362,364-366,368,371-372,374-377,383,385-405,407,409-414,417,419,423,425-426,428-430,433-436,438,440,443,447,449,453,455,459-461,463,464,465,466,467,468,472,474,475,479,480,481,483,485,486,487,488,489,490,492,493,494,495,496,498,499,500,502,504,506,507,509,511,512,514,516,517,518,519,521,524,525,526,528,529-531,537,541。以下の化合物を試験し、NaV1.3に対して6~7.5のpUD15を有することを見出した:5-7,11,19-20,23,30,38,51-52,54-55,60,67-68,70,72-74,86,88,90-91,95,115,117-118,125,127-128,204,231,237,265,280,289,295,298-299,304-305,310-311,324,330,332,335,373,379-382,384,442,447,468,470,471,476,477,478,482,491,497,501,503,505,508,513,515,520,522,523,527,542。以下の化合物を試験し、NaV1.3に対して使用依存性効力に関して不活性であることを見出した:35,44,84,92,113,131-132,134,137,140,142,153,159,161,163,165,167,192,198,201,209,217,249,283,338,343,367,369,415,421,424,448,452,458,532,535。実施例41および57はNaV1.3に対する効力について試験しなかった。以下の化合物を試験し、NaV1.7に対して4~4.99のpUD15を有することを見出した:13,21,25-26,29,31,35-36,39,47,50,53,56,65,71,75,78-79,87,89,97,99-102,107-110,121,124,130,133,135-138,142-143,145,147,157,168,170,172,185,198,207-208,210,218-219,240-242,246,252,286,308,312,314,317-318,327,329,331,342-343,346,352,354,359,362,388,398,402,406,408,427,432-433,440,443,456-457,459,480,484,495,498,503,506,512,526,529,539,540,533-534。以下の化合物を試験し、NaV1.7に対して5~5.99のpUD15を有することを見出した:1-4,8-10,12,14-18,20,22,24,27-28,30,32-34,38,40,42,46,48,58-59,61-64,72-74,80-81,85,90,93-94,96,98,103,105,111-112,114-116,118-120,122-123,126-127,129,139,141,144,148-149,151-152,169,171,173-184,188,190,195,197,199,203,206,211-212,214,216,220-239,243-245,247-248,251,253-262,266,270-272,274-278,282,284-285,287-288,290-292,298-299,302-307,309,313,316,319-320,322-323,325-326,328,333-334,340,347,350,357,360,364-366,368,371,373-378,382-383,385-387,389-395,397,399-401,403-405,407,409-410,412,414,417,419,423,425-426,428-430,434-439,441,446-447,449,451,453,455,460,463,464,465,466,467,468,472,474,475,479,481,489,490,493,494,496,497,500,504,505,507,509,511,513,514,515,516,517,518,520,521,522,523,524,525,530,532,538,537,541,542。以下の化合物を試験し、NaV1.7に対して6~7.5のpUD15を有することを見出した:5-7,11,19,23,51-52,54-55,60,67-68,70,86,88,91,95,117,125,128,191,204,265,279-280,289,295,310-311,324,330,332,335,379-381,384,442,468,470,471,476,477,482,488,491,492,501,502,508,519。以下の化合物を試験し、NaV1.7に対して使用依存性効力に関して不活性であることを見出した:37,44,49,66,69,76-77,82-84,92,104,106,113,131,134,140,146,150,153-156,158,160,162-167,186-187,189,192-194,196,200-202,205,209,213,215,217,249-250,283,293,296-297,300-301,315,321,336-339,341,344-345,348-349,351,353,355-356,358,361,363,367,369-370,372,396,411,413,416,418,420,424,431,444-445,448,450,452,454,458,462,473,478,483,485,486,487,499,510,527,528,535。以下の実施例はNaV1.7に対する効力について試験しなかった。41,43,45,57,132,159,161,263-264,267-269,273,281,294,415,421-422,461および531。モルモットの咳の方法オスのハートレイ系モルモットn=6~8/群600~700gmの範囲の重量をこの研究に使用した。トランスヂューサーおよび全身プレチスモグラフチャンバー内の空気流を平衡化した後、動物適切な前処置時間の後を4つのチャンバーの各々に入れ、それらの新しい環境に約5分間順応させた。クエン酸0.2Mを5分間、各チャンバー内で噴霧し、動物をさらに8分、チャンバー内に残しておいた。全体で13分の間、咳の数をコンピューターソフトウェアにより数えた。ソフトウェアにより各咳の事象を記録し、試験時間13分の間、各動物についてその事象の時間および咳の数を記録する。結果をスプレッドシートにまとめる。モルモットにおける気管内投与投薬-動物を、95O2を用いて5イソフランで麻酔し、背臥位にした。次いで薬物/ビヒクルを気管を介して投与する。気管に、鋼性の強制栄養ニードル1.5インチ、22ゲージ、小さなボールを挿管し、200μlの投与溶液または懸濁液を送達する。気管内マイクロスプレー適用溶液のみのために、Penn-CenturyMicroSprayer登録商標19ゲージステンレス鋼チュービング、以下の図を参照のことデバイスを使用して200μlを送達する。典型的に2分以内で起こる回復プロセスの間、動物を視覚的にモニターする。化合物実施例概要他に記載しない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から得て、さらに精製せずに使用した。他に示さない限り、全ての温度は°C摂氏度で表わす。他に示さない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施する。全ての温度は摂氏度で与え、全ての溶媒和物は最も高い利用可能な純度であり、全ての反応は、必要な場合、アルゴンArまたは窒素N2雰囲気中で無水条件下で実施する。AnaltechSilicaGelGFおよびE.MerckSilicaGel60F-254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーのために使用した。フラッシュおよび重力クロマトグラフィーの両方を、E.MerckKieselgel60230~400メッシュシリカゲル上で実施した。この適用において精製のために使用するCombiFlashシステムはIsco,Incから購入した。CombiFlash精製は、予め充填したシリカゲルカラム、254nmにてUV波長を有する検出器および種々の溶媒の組合わせを用いて実施した。分取HPLCは、可変波長UV検出を用いるGilsonPreparativeSystemまたは質量および可変波長UV検出の両方を用いるAgilentMassDirectedAutoPrepMDAPシステムを用いて実施した。種々の逆相カラム、例えばShimadzu15um25021.2mm、Luna5uC182100A、SunFire商標C18、XBridge商標C18を、精製に使用される条件に応じてカラム支持体を選択して精製に使用した。化合物は、アセトニトリルと水の勾配を用いて溶出する。中性条件は追加の修飾剤を含まずにアセトニトリルと水の勾配を使用し、酸性条件は酸性修飾剤、通常0.05~0.1TFAアセトニトリルと水の両方に加えたを使用し、塩基性条件は塩基性修飾剤、通常10mmol/LのNH4HCO3、0.04NH3H2Oまたは0.1NH4OH水に加えたを使用した。分析HPLCは、0.05または0.1TFA修飾剤各溶媒に加えたを含むアセトニトリルと水の勾配で逆相クロマトグラフィーを使用する、可変波長UV検出を用いるAgilentシステムを使用して実施した。LC-MSは、Aglient6110四重極LC/MS、PESciexSingleQuadrupoleLC/MSAPI-150またはWatersを使用して決定した。化合物は、逆相カラム、例えば、低い割合の酸修飾剤例えば0.02TFAまたは0.1ギ酸を含むアセトニトリルと水の勾配を使用して溶出する、Xbridge-C18、Sunfire-C18、ThermoAquasil/AquasilC18、AcquityUPLCC18、ThermoHypersilGoldを使用して決定した。核磁気共鳴スペクトルを、BrukerAVANCE3400、BrukerAC400またはBruckerDPX400分光計を用いて400MHzで記録した。CDCl3はジュウテリオクロロホルムであり、DMSO-D6はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、CD3ODはテトラジュウテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシランTMSからの百万分率δで報告、またはNMR溶媒中に残存するプロトンシグナル例えば、CDCl3中のCHCl3にキャリブレートする。NMRのデータについての略語は以下の通りである:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、app=見かけ、br=幅広。Jは、ヘルツで測定したNMR結合定数を示す。マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、SmithCreatorPersonalChemistry、フォックスボロ、マサチューセッツ州、から購入、現在はバイオタージBiotage社が所有、エムリーオプティマイザーEmrysOptimizerPersonalChemistry社から購入またはExplorerCEM社、マシューズ、ノースカロライナ州、から購入マイクロ波加熱器にて行った。高分子系官能基酸キレート化剤、塩基キレート化剤、金属キレート化剤等を含有するカートリッジまたはカラムは、化合物の精密検査compoundworkupの一部として使用することができる。アミンカラムまたはカートリッジは、酸性の反応混合物もしくは生成物を中和または塩基性化するために使用する。これらには、AppliedSeparations社より入手可能なNH2アミノプロピルSPE-edSPEカートリッジおよびUnitedChemicalTechnologies,Inc.社より入手可能なジエチルアミノSPEカートリッジが含まれる。一部の場合において、物質の精製および分析は以下の機器を用いて実施した。LC-MS分析中間体および実施例のLC/MSは以下の機器および条件を用いて精製した。液体クロマトグラフ:システム:SCL-10AControllerおよび二重UV検出器を備えるShimadzuLCシステムオートサンプラー:Valco6ポートインジェクターを備えたLeapCTCカラム:Aquasil/AquasilC1840×1mm注入体積:2.0μL溶媒A:H2O、0.02TFA溶媒B:MeCN、0.018TFA勾配:線形チャネルA:UV214nmチャネルB:ELSステップ時間分継続時間分流量μL/分溶媒A溶媒B00.000.00300.0095.005.0010.000.01300.0095.005.0020.013.20300.0010.0090.0033.211.00300.0010.0090.0044.210.10300.0095.005.0054.310.40300.0095.005.00質量分析計:機器:PESciexSingleQuadrupoleLC/MSAPI-150極性:陽性獲得モード:プロファイル分取HPLC自動化分取HPLC精製は、以下の条件下でGilson登録商標半分取HPLCシステムを用いて実施した:カラム:75×33mmI.D.、S-5um、12nm流速:30mL/分注入体積:0.800mL室温溶離液は溶媒AおよびBからなる混合物であった。3種の異なる溶媒の組合せのいずれか1つを使用した:TFA条件溶媒A:水中の0.1トリフルオロ酢酸溶媒B:アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸NH4OH条件溶媒A:水中の0.1NH4OH溶媒B:アセトニトリル中の0.1NH4OH中性条件溶媒A:水中の0.1NH4OH溶媒B:アセトニトリル中の0.1NH4OH自動化フラッシュクロマトグラフィー自動化フラッシュクロマトグラフィー精製を、以下の条件下でCombiFlash登録商標Companion登録商標パーソナルフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて実施した:シリカカートリッジ:サイズ、精製される物質の量に応じて4、12、40、80または120g流速:4~85mL/分の間室温溶離液は溶媒AおよびBからなる混合物であった:溶媒A:ヘキサン溶媒B:酢酸エチル質量分析自動分取Mass-DirectedAutoPrepHPLC質量分析自動分取HPLCMDAP精製を、以下の条件下でAgilent分取HPLC-MSシステムシステムを用いて実施した:カラム:ZORBAXEclipseXDB-C1821.2×50mm流速:20mL/分注入体積:900μL温度:30°C吸収波長:230nm溶離液は溶媒AおよびBからなる混合物であった:溶媒A:水中の0.1トリフルオロ酢酸溶媒B:アセトニトリル中の0.1トリフルオロ酢酸単量体および対応する中間体中間体中間体1:4,4-ビスエチルオキシ-2-ブタノンBF3Et2O53.8g,378.8mmolを、CH2Cl2200mL中のHCOEt351.0g,344.4mmolの冷却-40°C溶液に、15分間、滴下して加えた。10分間、-40°Cで攪拌し続けた後、溶液を氷水槽に映し、0°Cで20分間攪拌した。混合物を-78°Cに冷却し、アセトン10.0g,172.2mmolを加え、その後、30分以上、i-Pr2NEt66.7g,516.5mmolを滴下して加えた。1時間攪拌し続けたあと、溶液を、飽和NaHCO3200mLおよびCH2Cl2300mLを激しく攪拌した混合物に注いだ。有機相を分け、氷冷1NH2SO4200mL×2およびブライン200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、得られた油を減圧下で蒸留することで精製して1mmHg,78-82°C、標題化合物19.5g,70.7を透明油として得た。これを次の工程で使用した。中間体2:[3,3-ビスエチルオキシ-1-メチルプロピリデン]プロパンジニトリルマロノニトリル22.78g,344.71mmolを15分以上少量ずつ酢酸5.75mL,100.56mmolおよびピペリジン9.94mL,100.56mmolを含有するPhMe250mL中の4,4-ビスエチルオキシ-2-ブタノン46.03g,287.31mmolの攪拌溶液に加えた。攪拌を室温にて一晩続け、得られた暗い赤色溶液を減圧下での蒸留により1mmHg,108°C直接精製して、粗生成物45.3g,75.7を透明油として得た。これを次の工程で使用した。中間体3:4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル化合物[3,3-ビスエチルオキシ-1-メチルプロピリデン]プロパンジニトリル32.21g,154.66mmolを、反応内容物が30°Cを超えない速度にて、濃縮H2SO448.54g,494.93mmolの攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで50°Cまで加熱し、その温度を2時間維持した。反応混合物を室温まで冷却し、その後H2O100mLを加えた。生成物を反応混合物から濾過し、水30mLで洗浄し、乾燥させて、標題化合物20.75g,>100を黄色固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ2.48s,3H,6.28d,J=6.6Hz,1H,7.63d,J=6.6Hz,1H,12.32br,1H.中間体4:4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸化合物4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル2.5g,18.6mmolを50mL丸底フラスコに加え、その後50H2SO420mLを加え、混合物を120°Cにて8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O20mLを加え、20分攪拌し続け、沈殿物を濾過し、乾燥させて、所望生成物1.8g,63.1をオフホワイト固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ2.60s,3H,6.55d,J=6.6Hz,1H,7.75d,J=6.6Hz,1H,13.05br,1H.中間体5:メチル4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキシレート化合物4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸1.6g,10.5mmolを、50mLMeOHを含有する100mL丸底フラスコに加え、その後H2SO40.6mLを滴下して加え、次いで混合物を80°Cにて4時間攪拌した。MeOHの溶媒を減圧下で除去し、飽和NaHCO320mLを加え、次いで水層をCH2Cl230mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望生成物1.4g,80.2をオフホワイト固体として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ2.09s,3H,3.75s,3H,6.10d,J=6.4Hz,1H,7.36d,J=6.4Hz,1H,11.80br,1H.中間体6:メチル2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート化合物メチル4-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキシレート1.4g,8.4mmolを8.0mLPOCl3を含有する25mL丸底フラスコに加え、混合物を3.5時間攪拌し還流させた。POCl3の試薬を減圧下で除去し、飽和NaHCO330mLを加え、水層をAcOEt30mL×3で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望生成物1.5g,96.5を無色液体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ2.34s,3H,3.97s,3H,7.10d,J=5.2Hz,1H,8.28d,J=5.2Hz,1H.中間体7:2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンカルボン酸化合物メチル2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート1.3g,7.0mmolを、15mLMeOHを含有する50mL丸底フラスコに加え、その後20NaOH5mLを加え、次いで混合物を室温にて12時間攪拌した。pH値を4.0に調整し、MeOHおよびH2Oの溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これを直接次の工程で使用した。これを直接次の工程で使用した。中間体8:1-メチルエチル2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート粗生成物2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンカルボン酸3.51gを、60mLアセトンを含有する100mL丸底フラスコに加え、その後K2CO38.48g,61.37mmolおよびi-PrI10.43g,61.37mmolを加え、次いで混合物を56°Cで一晩攪拌した。アセトンの溶媒を減圧下で除去し、次いで60mLH2Oを加え、水層をAcOEt100mL×3で除去し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー石油エーテル/EtOAc=20/1により精製して、所望生成物3.4g,2工程産物:77.8を無色液体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.39d,J=6.4Hz,6H,2.35s,3H,5.33m,1H,7.09d,J=5.2Hz,1H,8.27d,J=5.2Hz,1H.13CNMR100MHz,CDCl3:δ19.3,21.8,70.3,124.3,130.8,147.6,149.6,165.5.中間体9:2-クロロ-3-ヨードピリジンN-ブチルリチウムヘキサン中の2.3M,92.47mL,212.69mmolを、テトラヒドロフラン150mL中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジン31.47g,222.82mmolに-20°Cにて滴下して加えた。1時間-20°Cで攪拌後、混合物を-78°Cまで冷却し、次いでテトラヒドロフラン150mL中の2-クロロピリジン23.00g,202.56mmolを滴下して加えた。2時間-78°Cにて攪拌後、混合物をテトラヒドロフラン100mL中のヨード53.98g,212.69mmol溶液で処理し、次いで水200mLを数回に分けて加えた。混合物をジエチルエーテル3×100mLで抽出し、合わせた有機層を1.0M塩酸50mL,飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液50mL,ブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で洗浄した。有機溶媒を除去後、残留物をヘキサンから再結晶化させて、生成物を白色固体35.50g,収率76として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ6.94-6.97m,1H,8.14-8.16m,1H,8.36-8.37m,1H.中間体10:2-クロロ-4-ヨード-3-ピリジンカルボン酸LDAの溶液THF300mLおよびn-ブチルリチウム95.88mL,2.3M,220.51mmol中でジイソプロピルアミン33.38mL,235.21mmolを-20°Cにて30分反応させて調製された溶液に、THF300mL中の2-クロロ-3-ヨードピリジン35.20g,147.01mmolの溶液を-78°Cにて滴下して加えた。混合物を同じ温度にて2時間攪拌し、次いでCO2ガスを20分導入した。反応物に水50mLおよび2NHCl200mLを追加してクエンチした後、混合物を酢酸エチル3×200mLで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶化させて、生成物を黄色固体31.60g,収率75.83として得た。1HNMR400MHz,DMSO:δ7.98d,J=5.6Hz,1H,8.12d,J=5.6Hz,1H.中間体11:1-メチルエチル2-クロロ-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレートDMF100mL中の2-クロロ-4-ヨード-3-ピリジンカルボン酸15.17g,53.52mmol、i-PrBr19.75g,160.56mmolおよびK2CO322.19g,160.56mmolの混合物を、50°Cにて一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物をEt2O500mLで希釈し、次いで水50mL×4およびブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮させて、生成物を黄色固体16.90g,収率97.0として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.42d,J=6.0Hz,6H,5.35q,J=6.0Hz,1H,7.70d,J=4.8Hz,1H,8.03d,J=4.8Hz,1H.中間体12:1-メチルエチル2-クロロ-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート1,4-ジオキサン20mL中のPdOAc240.0mg,0.18mmol、PPh3116.8mg,0.45mmol、K2CO31.85g,13.36mmol、および1-メチルエチル2-クロロ-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレート2.9g,8.91mmolの混合物に、PhBOH21.30g,10.69mmolを加え、反応混合物を一晩還流させた。溶媒を蒸発後、残留物をEtOAc100mL中に溶解し、次いで溶液を水30mL、ブライン30mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム石油エーテル:EtOAc=40:1上で精製して、生成物2.05g,収率83.6を得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.10d,J=6.4Hz,6H,5.05-5.14m,1H,7.27d,J=5.2Hz,1H,7.40-7.45m,5H,8.45d,J=5.2Hz,1H13CNMR100MHz,CDCl3:δ21.5,70.3,123.4,128.3,128.9,129.0,129.5,137.0,148.1,149.9,150.6,165.4.中間体13:1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレートDMF50mL中の1-メチルエチル2-クロロ-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレート3.0g,9.22mmolおよびK2CO31.91g,13.82mmolの懸濁液に、S2-1QJ208951-1202.07g,9.68mmolを加えた。反応混合物を攪拌し、80°Cにて一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムPE:EA=8:1上で精製して、1.60gのUMS-109-1-1を油として、および、2.47gのUMS-109-1-2を固体として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.12t,J=6.8Hz,3H,1.40d,J=5.2Hz,3H,1.44d,J=4.0Hz,3H,1.46s,9H,2.04-2.10m,2H,3.10-3.63m,6H,4.51-4.66m,1H,5.24-5.27m,1H,7.05d,J=4.8Hz,1H,7.73d,J=4.8Hz,1H.13CNMR100MHz,CDCl3:δ15.7,21.9,28.7,28.9,38.6,46.9,50.3,54.7,70.6,80.0,106.4,120.1,122.7,128.7,148.4,153.7,168.4.中間体14:1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートDMF100mL中の1-メチルエチル2-クロロ-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレート16.30g,50.07mmol、1-ベンジルピペラジンジヒドロクロリド13.72g,55.08mmolおよびK2CO313.84g,100.14mmolの混合物を80°Cにて一晩加熱した。室温まで冷却後、反応物をEtOAc500mLで希釈し、次いで水50mL×4およびブライン50mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去後、残留物を、石油エーテル/EtOAc5:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、3.2gの生成物を黄色固体収率13.73として得た。1HNMR400MHz,CDCl3:δ1.40d,J=5.6Hz,6H,2.51t,J=5.2Hz,4H,3.39t,J=5.2Hz,4H,3.54s,2H,5.22-5.28m,1H,7.24-7.34m,6H,7.80d,J=5.2Hz,1H;13CNMR100MHz,CDCl3δ21.9,49.1,53.1,63.1,70.2,106.1,126.0,127.3,128.4,129.3,138.0,148.2,158.3,167.8.中間体15:1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートピペラジン30.2g,351mmolおよびDIPEA70mL,401mmolを、DMF200mLを含む500mL三つ口丸底フラスコに加え、溶液を100°Cまで加熱し、1-メチルエチル2-クロロ-3-ピリジンカルボキシレート20.0g,100mmolを溶液に滴下して加えた。得られた混合物を100°Cにて30分間攪拌し続け、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これを、ヘプタンの1Et3Nにて20分以上溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物19.1g,76.0を得た。LC/MS:m/z=249.9[MH],Ret.時間:0.59分.中間体16:1-メチルエチル2-{4-[2-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート酢酸18.07mg,0.30mmolを含むメタノール8.0mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート750mg,3.01mmolの溶液に、2-ブロモベンズアルデヒド835mg,4.51mmolを加えた。溶液を4時間室温にて攪拌した。次いでMP-シアノホウ化水素3.37g,7.52mmolを加え、得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。ポリマーを濾過し、AcOEtで洗浄し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これを、CombiflashCompanionを用いて5-15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカートリッジ4g上で精製して、365mg所望化合物を得た収率:29.0。LC/MS:m/z=418.2[MH],Ret.時間:0.88分.中間体17:1-メチルエチル2-{4-[3-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート酢酸18.07mg,0.30mmolを含むメタノール8.0mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート750mg,3.01mmolの溶液に、3-ブロモベンズアルデヒド835mg,4.51mmolを加えた。溶液を4時間室温にて攪拌した。次いでMP-シアノホウ化水素3.37g,7.52mmolを加え、得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。ポリマーを濾過し、AcOEtで洗浄し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。これを、CombiflashCompanionを用いて5-15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカートリッジ4g上で精製して、665mg所望化合物を得た収率:52.8。LC/MS:m/z=418.2[MH],Ret.時間:0.88分.中間体18:1-メチルエチル2-{4-[4-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート酢酸18.07mg,0.30を含むメタノール8.0mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート750mg,3.01mmolの溶液に、3-ブロモベンズアルデヒド835mg,4.51mmolを加えた。溶液を4時間室温にて攪拌した。次いでMP-シアノホウ化水素3.34g,7.52mmolを加え、得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。ポリマーを濾過し、AcOEtで洗浄し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これを、CombiflashCompanionを用いて5-15EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカートリッジ4g上で精製して、682mg所望化合物を得た収率:54.2。LC/MS:m/z=418.2[MH],Ret.時間:0.91分.中間体19:1-メチルエチル4-フェニル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートピペラジン3.5g,19.04mmolおよびDIPEA3.8mLを、DMF80mLを含む100mL三つ口丸底フラスコに加え、溶液を100°Cに加熱し、2-クロロ-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート1.5g,5.44mmolを溶液に滴下して加えた。得られた混合物を110°Cにて4時間攪拌し続け、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これを、ヘプタンの1Et3Nにて20分以上溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物1.4g,79.0を得た。LC/MS:m/z=326.0[MH],Ret.時間:0.83分.中間体20:1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジン-イル}-4-ヨード-3-ピリジンカルボキシレート975mg,1.93mmolおよびフェニルボロン酸283mg,2.324mmolを、20mLマイクロウェーブバイアル中の1,4-ジオキサン12.0mLおよびH2O4.0mLに懸濁した。炭酸カリウム944mg,6.78mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム134mg,0.116mmolを加え、次いでBiotageマイクロウェーブ中で130°Cにて高設定で20分加熱した。溶媒を濾過し濃縮して粗生成物を得た。これを、CombiflashCompanionを用いて10AcOEt/ヘキサンを溶出するシリカカートリッジ12g上で精製して、822.4mg所望化合物を得た収率:90。LC/MS:m/z=454.1[MH],Ret.時間:1.15分.中間体21:1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジンyl}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート822.4mg,1.81mmolを、ジオキサン1.8mL,3.60mmol中の2MHClの溶液に取り込んだ。反応物を室温にて12時間攪拌した。飽和NaHCO35mLを加え、20分攪拌し、濃縮した。DCM10mLを加え、500mgSpe-edNH2-カラムで濾過し、濾過物を濃縮して遊離塩基602mg,94を得た。LC/MS:m/z=354.0[MH],Ret.時間:0.81分.中間体22:1-メチルエチル4-メチル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートピペラジン1.41g,16.38mmolおよびDIPEA3.02g,23.40mmolを、DMF60mLを含む100mL三つ口丸底フラスコに加え、溶液を120°Cに加熱し、DMF20mL中の1-メチルエチル2-クロロ-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート1.0g,4.68mmolを溶液に滴下して加えた。得られた混合物を120°Cにて4時間攪拌し続け、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを、1Et3Nでヘプタンの5AcOEにて20分以上溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、濃縮して所望生成物720mg,58.4を得た。LC/MS:m/z=263.9[MH],Ret.時間:0.87分.中間体23:1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート調製物1メタノール10mL中のメチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート480mg,1.31mmolの溶液に2Mエチルアミン1.3mL,2.61mmolを加え、酢酸15.69mg,20molを加え、4時間室温にて攪拌し続けた。シアノホウ化水素ナトリウム287mg,4.57mmolを加え、室温にて16時間攪拌し続けた。メタノールの溶媒を除去し、粗生成物を得た。これを、CombiflashCompanionを用いてAcOEtの5DCMにて20分以上溶出するシリカカートリッジ4g上で精製して、生成物210mg,40.5を得た。LC/MS:m/z=397.1[MH],Ret.時間:0.73分.調製物21-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート2.94g,8.00mmolを、テトラヒドロフランTHF23.54ml中に溶解し、氷槽上で4°Cまで冷却し、THF8.00ml,16.00mmol中のエチルアミン2Mおよび酢酸0.458ml,8.00mmolを加えた。20分攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム2.54g,12.00mmolを数回に分けて加えた。氷槽上で20分以上攪拌し、次いで23°Cまでゆっくりと温め、16時間攪拌し、次いでEtOAc300mLで希釈し、1MNaOH水溶液100mlで洗浄した。水溶液をEtOAc100mLで逆抽出し、合わせたEtOAcを1MNaOH水溶液100mL、水100mLおよび飽和NaCl水溶液100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、茶色油を得た。これを、ジクロロメタンからジクロロメタン中の2MNH3を含有する10MeOHまでとる勾配で85mL/分にて35分以上溶出するシリカカートリッジ120g上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、標題化合物2.74g,6.91mmol,86収率を黄色油として得た。Lcmsrt0.70[MH]=397.1.23°CにてかつNaCNBH3を還元剤とした反応から得られた検出可能な二量体は存在しなかった。中間体24:イソプロピル2-クロロニコチネートCH2Cl2150mL中の2-クロロニコチン酸40g,254mmolの溶液に、塩化オキサリル96.7g,762mmolを0°Cにて滴下して加え、その後DMF1mLを滴下して加え、得られた溶液を室温にて2時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をCH2Cl2100mL中に溶解し、これをイソプロパノール30.5g,508mmolおよびEt3N106mL,762mmolの混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、次いで氷水,CH2Cl23x100mLに注いだ。合わせた有機層をブラインで洗浄しMgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これを、石油エーテルの10酢酸エチルにより溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィー200-300um,500gにより精製した。所望画分を濃縮して、標題化合物45g収率:89を黄色油として得た。LC/MS:M/z=200.1MH,Ret.時間:1.42分.中間体25:R-イソプロピル2-[3-ter-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]ニコチネートTHF10mL中のイソプロピル2-クロロニコチネートの溶液500mg,2.5mmolに、R-3-Boc-アミノピロリジン558mg,3mmolを加え、その後Et3N500mg,5mmolを加えた。得られた混合物を3時間攪拌し、還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、n-ヘキサンの10~25EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー200-300um,50gにより精製して、標題化合物790mg収率:91を黄色油として得た。LC/MS:M/z=350.2MH,Ret.時間:1.48分.中間体26:R-イソプロピル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ]ピロリジン-1-イル}ニコチネートDMF5mL中のR-イソプロピル2-[3-ter-ブトキシカルボニルアミノピロリジン-1-イル]ニコチネート790mg,2.26mmolの溶液にNaH180mg,4.52mmolに加えた。20分攪拌後、ブロモエタン741mg,6.8mmolをシリンジを介して滴下して加えた。得られた混合物を室温にて5時間攪拌した。水10mLを加え、混合物を酢酸エチル3x50mLで抽出した。合わせた有機相をブライン3x50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、粗生成物を得た。これを、n-ヘキサンの10~25EtOAcで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー200-300um,80gにより精製して、標題化合物660mg収率:77を黄色油として得た。LC/MS:M/z=378.0MH,Ret.時間:1.89分.中間体27:1-メチルエチル2-[3S-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートTHF50mL中のイソプロピル2-クロロニコチネート2g,10mmolの溶液に、S-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート1.866g,10mmolおよびEt3N1.2g,12mmolを加えた。混合物を一晩加熱し還流させた。溶媒を除去した。水50mLを加え、EtOAc3x50mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物3.5g,100を黄色油として得た。LC-MSm/z350MH,1.75分ret時間中間体28:1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタン50mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート1.1g,3mmolの溶液にCF3COOH3mLを加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。飽和NaHCO3を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、飽和NaClで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物772mg,98を黄色油として得た。LC-MSm/z250MH,1.37分保持時間中間体29:1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートDMF10mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート1g,2.87mmolの溶液にNaH60,138mg,3.44mmolを加えた。混合物を室温にて5分攪拌した。CH3I407mg,2.87mmolを加えた。反応混合物を2時間攪拌し続けた。水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物1g,96を黄色油として得た。LC-MSm/z364MH,1.83分保持時間中間体30:1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタン50mL中の1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1g,2.8mmolの溶液にCF3COOH3mLを加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。飽和NaHCO3を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物670mg,92を黄色油として得た。LC-MSm/z264MH,1.42分保持時間中間体31:1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートDMF10mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート1g,2.87mmolの溶液に室温にてNaH60,138mg,3.44mmolを加えた。CH3CH2I447mg,2.87mmolを5分後に加えた。反応混合物を2時間攪拌した。水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、標題化合物1g,93を黄色油として得た。LC-MSm/z378MH,1.88分保持時間中間体32:1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタン50mL中の1-メチルエチル2-{3S-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1g,2.7mmolの溶液にCF3COOH3mLを加えた。混合物を室温にて2時間攪拌した。飽和NaHCO3を加えた。それをジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物720mg,98を黄色油として得た。LC-MSm/z278MH,1.48分保持時間中間体33:3-ブロモフェニルフェニルメタノールTHF50mL中のMg2.5g,104.17mmolの混合物にアルゴン下でヨード一滴を加えた。THF50mL中のPhBr16.36g,104.17mmolを滴下して加え、静かに沸騰させ続けた。追加完了後、灰色混合物を1時間攪拌し、還流させた。上述の溶液をアルゴン下で3-ブロモベンズアルデヒド19.27g,104.17mmolの混合物に滴下して加え、得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、次いで水20mLでクエンチした。その溶液をEtOAc3x150mLで抽出し、合わせた有機層をブライン2x50mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー200-300umシリカゲル,100g,ヘキサン中の5EtOAcで溶出を介して精製して、所望生成物23.5g,86を淡黄色油として得た。LC-MSm/z246.9M-18H,1.55分保持時間中間体34:4-ブロモフェニルフェニルメタノール3-ブロモフェニルフェニルメタノールの一般手順に従って、THF50mL中のMg0.25g,10.42mmol、PhBr1.64g,10.42mmolおよび4-ブロモベンズアルデヒド19.27g,104.17mmolを反応させて、標題化合物2.5g,91を黄色固体として得た。LC-MSm/z244.9M-18H,1.59分保持時間中間体35:2E-3-4-ブロモフェニル-1-フェニル-2-プロペン-1-オンアセトフェノン3.25g,27mmolおよび4-ブロモベンズアルデヒド5g,27mmolの混合物をEtOH50mL中で室温にて攪拌した。水10mL中のKOH1.51g,27mmolを滴下して加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、固体を濾過して回収し、EtOH/H2O1:1,2x5mLで洗浄し、真空内で乾燥させて、標題生成物7.5g,97を淡黄色固体として得た。LC-MSm/z286.9MH,1.73分保持時間.中間体36:1-ブロモ-3-フェニルメチルベンゼンジエチルエーテル中の3-ブロモフェニルフェニルメタノール10g,38mmolの溶液にTFA2mLを加え、得られた溶液を室温にて24時間攪拌した。10NaOH20mLを加え、混合物をでEtOAc3x20mL抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望生成物9.4g,100を黄色油として得た。中間体37:1-ブロモ-4-フェニルメチルベンゼンDCM5mL中の4-ブロモフェニルフェニルメタノール2.5g,9.5mmolの溶液にTFA4.6g,47.5mmolを加え、その後Et3SiH3.3g,28.5mmolを加え、得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、標題化合物2.35g,100を黄色油として得た。中間体38:1-ブロモ-4-3-フェニルプロピルベンゼンDCM30mL中の3-4-ブロモフェニル-1-フェニルプロパン-2-エン-1-オン7.5g,26.12mmolおよびEt3SiH5mLの溶液にTFA15mLを滴下して加えた。得られた混合物を50°Cにて16時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を、ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、標題化合物6.96g,97を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ7.43-7.41m,2H,7.31-7.28m,2H,7.22-7.19m,3H,7.08d,J=4.0Hz,2H,2.69-2.61m,4H,1.98-1.95m,2H.中間体39:3-フェニルメチルベンズアルデヒド乾燥THF5mL中の1-ベンジル-3-ブロモベンゼン2g,8.1mmolの溶液に、アルゴン下で-78°CにてnBuLi2.5M,3.5mL,8.75mmolを滴下して加え、得られた溶液を-78°Cにて30分攪拌した。DMF849mg,8.75mmolを滴下して加え、混合物を室温まで温めた。混合物を水10mLに注ぎ、EtOAc3x20mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2x30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮して、所望生成物1.58g,99を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.01s,1H,7.76-7.21m,9H,4.09s,2H.中間体40:4-フェニルメチルベンズアルデヒド3-フェニルメチルベンズアルデヒドの一般手順に従って、THF5mL中の1-ベンジル-4-ブロモベンゼン2g,8.1mmol、nBuLi2.5M,3.5mL,8.75mmolおよびDMF849mg,8.75mmolを、標題化合物1.59g,100を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.00s,1H,7.84-7.20m,9H,4.09s,2H.中間体41:4-3-フェニルプロピルベンズアルデヒド3-フェニルメチルベンズアルデヒドの一般手順に従って、THF5mL中の1-ブロモ-4-3-フェニルプロピルベンゼン2g,6.9mmol、nBuLi2.5M,3.0mL,7.6mmolおよびDMF738mg,7.6mmolを反応させて、標題化合物1.55g,100を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ10.01s,1H,7.84-7.82m,2H,7.36-7.20m,7H,2.78-2.68m,4H,2.05-2.00m,2H.中間体42:3-フェニルチオベンズアルデヒドCuII16.5mg,0.086mmol、炭酸カリウム475mg,3.44mmolおよび3-ヨードベンズアルデヒド400mg,1.72mmolをスクリューキャップテストチューブに加えた。チューブを真空にし、アルゴン3サイクルで裏込した。2-プロパノール2mL,エチレングリコール3.44mmol,200mgおよびチオフェノール190mg,1.72mmolをシリンジを介して室温にて加えた。得られた混合物を80°Cにて20時間加熱した。反応物を水10mLを加えてクエンチした。混合物をEtOAc3x50mLで抽出した。合わせた抽出物をブライン2x30mLで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物302mg,82を黄色油として得た。中間体43:3-ブロモフェニルフェニルメチル硫化物アセトン20mL中の3-ブロモベンゼンチオール2g,10.58mmolの溶液にK2CO32.2g,15.87mmolを加え、その後BnBr1.88g,11mmolを加えた。得られた混合物を2時間攪拌し、還流させた。混合物を濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物2.96g,100を黄色油として得た。これを更なる精製をすることなく次の工程で使用した。1HNMR400MHz,DMSO-d6δ7.52s,1H,7.51-7.21m,8H,4.29s,1H.中間体44:3-[フェニルメチルチオ]ベンズアルデヒド3-フェニルメチルベンズアルデヒドの一般手順に従って、THF中のベンジル3-ブロモフェニルスルファン1g,3.58mmol、nBuLi2.5M,1.6mL,3.9mmolおよびDMF427mg,5.8mmolを反応させて、標題化合物817mg,100を黄色油として得た。1HNMR400MHz,CDCl3δ9.96s,1H,7.81-7.22m,9H,4.20s,2H.中間体45:1-メチルエチル2-{4-[4-メルカプトフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートEtOAc10mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド200mg,0.70mmolの溶液に、Et3N106mg,1.05mmolを加えた。混合物を室温にて30分間攪拌し、濾過した。濾過物を濃縮乾固させて、遊離アミンを得た。上述の残留物をDCE20mL中に溶解し、4-メルカプトベンズアルデヒド116mg,0.84mmolおよびHOAc2滴を加えた。混合物を室温にて20分攪拌した。NaBHOAc3297mg,1.4mmolを少量加え、得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。10NaOH10mL水溶液を加え、混合物をDCM3x150mLで抽出した。合わせた有機をブライン2x30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー200-300um,10g,ヘキサンの25EtOAcで溶出を介して精製して、標題化合物215mg,83を紫色油として得た。LC-MSm/z372.0MH,1.085分保持時間.中間体46:1,1-ジメチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメートDMF6mL中のイソ酪酸500mg,5.68mmolの溶液に、室温にて固体N,N’-カルボニルジイミダゾール1012mg,6.24mmolを少量ずつ5分間加えた。反応混合物を50°Cにて30分攪拌した。3R--tert-ブトキシカルボニルアミノピロリジン1057mg,5.68mmolを少量加え、得られた溶液を50°Cにて1時間攪拌した。溶媒を真空内で蒸発乾固させ、残留物をEtOAc100mL中に溶解し、飽和ナトリウムカルボネート2x30mL、ブライン2x30mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、標題化合物1.45g,95を白色固体として得た。LC-MSm/z257.1MH,1.25分保持時間.中間体47:1,1-ジメチルエチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメートDMF4mL中の1,1-ジメチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメート700mg,2.73mmolの溶液にナトリウム水素化物164mg,4.10mmolを少量ずつ加えた。5分後、ブロモエタン0.306mL,4.10mmolを滴下して加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。水5mLを加え、混合物をEtOAc3x30mLで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン2x30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空内で蒸発させて、標題化合物770mg,81を黄色油として得た。LC-MSm/z285.1MH,1.41分保持時間中間体48:3R-N-エチル-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジンアミンヒドロクロリドメタノール20mL中の1,1-ジメチルエチルエチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]カルバメート770mg,2.71mmolの溶液に0°Cにて塩化アセチル1.925mL,27.1mmolを滴下して加えた。反応混合物を0°Cにて30分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、残留物をEtOAc20mL中で室温にて30分間攪拌した。固体を濾過し、EtOAc2mLで洗浄し、真空内で乾燥させて、標題化合物598mg,100を白色固体として得た。LC-MSm/z185.1MH,0.34分保持時間.中間体49:1,1-ジメチルエチル4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジンカルボキシレートTHF200mL中のイソプロピル2-クロロニコチネート20g,0.1molおよびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート18.6g,0.1molの溶液を加熱し還流させた。次いで、トリエチルアミン12g,0.12molを加えた。反応混合物を一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物に水200mLを加え、酢酸エチル3x200mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、1:15比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムによるカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物10g,29を白色固体として得た。LC-MSm/z350.2MH,1.80分保持時間.中間体50:1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート調製物1CH2Cl2150mL中の1,1-ジメチルエチル4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジンカルボキシレート10g,29mmolの溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸20mLを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物に飽和Na2CO3200mLを加え、酢酸エチル3x200mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物7.13g,100を黄色油として得た。LC-MSm/z250.0MH,0.89分保持時間.調製物21-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド800mgをEtOAc75mL中に懸濁し、1NNaOH水溶液25mLとともに振り、固体を溶解した。EtOAcを1NNaOH水溶液25mLで再度洗浄し、次いで水25mLで洗浄し、次いで飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート遊離塩基を透明油として得た。中間体51:1-メチルエチル2-[4-{4-[ビスエチルオキシメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートTHF8mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1.5g,6mmolおよび4-ジエトキシメチルベンズアルデヒド1.248g,6mmolの溶液を室温にて10分間攪拌し、NaBHAcO33.831g,18mmolを加えた。反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、1:30から1:2比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムにより精製して、標題化合物1.3g,49を黄色油として得た。LC-MSm/z442.3MH,1.93分保持時間.中間体52:1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート調製物1アセトン10mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[ビスエチルオキシメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート800mg,1.81mmol、HCl5mL,1mol/Lの溶液を、80°Cにて1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NaHCO3を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物641mg,96を黄色油として得た。LC-MSm/z368.1MH,1.73分保持時間.調製物21-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート4.99g,20mmol、アセトニトリル8.00ml、4-ブロモメチルベンズアルデヒド3.98g,20mmol、およびK2CO33.32g,24mmolを合わせ、50°Cまで5時間加熱した。反応物をEtOAc400mLで希釈し、1MNaOH水溶液100mLで洗浄した。その水溶液をEtOAc75mLで逆抽出し、合わせた抽出物を水75mL、飽和NaCl水溶液75mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濾過し、濃縮して茶色油とした。粗生成物を、85mL/分にて10EtOAc/ヘキサンから40EtOAc/ヘキサンまでの勾配で35分以上溶出する、シリカカートリッジ120g上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、標題化合物を透明黄色油として得た。これを、23°Cにて静置して固体化した3.51g,9.55mmol,47.8収率。Lcmsrt0.78[MH]=368.3.調製物3アセトン20mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート3.59g,14.40mmolの溶液に、4-ブロモメチルベンズアルデヒド2.58g,12.96mmolおよびK2CO35.97g,43.2mmolを加え、50°Cまで3時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を0-50EtOAc/DCMで溶出するシリカカラムによって精製して、標題化合物3.53g,66を得た。LC-MSm/z=368MH,1.10分保持時間.中間体53:3-ヒドロキシメチルベンズアルデヒドTHF50mLおよびEtOH100mL中のイソフタル酸アルデヒド10g,74.56mmolの溶液に0°CにてNaBH41g,26.43mmolを少量ずつ加え、得られた溶液を0°Cにて10分攪拌した。10HCl50mL水溶液を加え、混合物をEtOAc3x150mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2x50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、標題生成物10g,99を黄色油として得た。LC-MSm/z137.1MH,1.01分保持時間.中間体54:1-メチルエチル2-[3R-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートTHF200mL中のイソプロピル2-クロロニコチネート4g,20mmolおよびR-tert-ブチルピロリジン-3-イルカルバメート4.5g,24mmolの溶液を加熱し還流させた。Et3N2.4g,24mmolを加え、それを一晩攪拌した。溶媒を除去した。残留物に水200mLを加え、酢酸エチル3x200mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物6g,86を黄色油として得た。LC-MSm/z350.1MH,1.26分保持時間.中間体55:1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートDMF20mL中の1-メチルエチル2-[3R-3-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート6g,17mmolの溶液に、NaH60,1.65g,41mmolを加え、室温にて10分攪拌した。反応混合物にヨードエタン5.36g,34mmolを加え、40°Cにて2時間攪拌した。反応混合物に水200mLを追加し、酢酸エチル3x200mLで抽出した。有機層をブライン4x200mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物6.4g,98.7を黄色固体として得た。LC-MSm/z378.1MH,1.43分保持時間.中間体56:1-メチルエチル2-{4-[3-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF100mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート800mg,3.2mmolおよび3-ニトロベンズアルデヒド0.48g,3.2mmolの混合物を室温にて10分攪拌した。NaBHCH3CO231.2g,5.6mmolを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水10mLを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物1.25g,粗生成物を黄色油として得た。LC-MSm/z385.0MH,1.84分保持時間中間体57:1-メチルエチル2-{4-[3-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール50mL中の1-メチルエチル2-{4-[3-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1.25g,3.2mmolの溶液に、室温にて水20mL中のNaHS1.8g,32mmolの溶液を加えた。混合物を75°Cにて一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物1.2g,100を黄色固体として得た。LC-MSm/z355.1MH,1.03分保持時間.中間体58:1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートTHF100mL中の1-メチルエチル2-{4-[3-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート590mg,1.66mmolおよび安息香酸203mg,1.66mmolの溶液に、EDCI317mg,1.66mmolおよびHOBt224mg,1.66mmolを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望生成物700mg,92を黄色固体として得た。LC-MSm/z459.1MH,1.77分保持時間.中間体59:1-メチルエチル2-{4-[4-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF100mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート800mg,3.2mmolおよび4-ニトロベンズアルデヒド0.48g,3.2mmolの混合物を室温にて10分間攪拌した。NaBHCH3CO231.2g,5.6mmolを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水10mLを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗所望生成物1.17gを黄色油として得た。LC-MSm/z385.1MH,1.13分保持時間.中間体60:1-メチルエチル2-{4-[4-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート手順は、1-メチルエチル2-{4-[3-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートに類似する。1-メチルエチル2-{4-[4-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1.17g,3mmolおよびNaHS1.7g,30mmolを反応させて、標題化合物1.2g,100を黄色固体として得た。LC-MSm/z365.1MH,1.61分保持時間.中間体61:1-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート手順は1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートに類似する。1-メチルエチル2-{4-[4-アミノフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート730mg,2.06mmol、安息香酸251.5mg,2.06mmol、EDCI393mg,2.06mmolおよびHOBt278mg,2.06mmolを反応させて、標題化合物800mg,85を黄色固体として得た。LC-MSm/z459.1MH,1.76分保持時間.中間体62:3-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸手順は1-メチルエチル2-{4-[4-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートに類似する。1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート500mg,2mmol、3-ホルミル安息香酸301mg,2mmolおよびNaBHCH3CO23550mg,2.6mmolを反応させて、標題化合物700mg,91を黄色固体として得た。LC-MSm/z384.0MH,1.30分保持時間.中間体63:4-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸手順は1-メチルエチル2-{4-[4-ニトロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートに類似する。1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート500mg,2mmol、4-ホルミル安息香酸301mg,2mmolおよびNaBHCH3CO23550mg,2.6mmolを反応させて、標題化合物700mg,91を黄色固体として得た。LC-MSm/z384.1MH,1.30分保持時間.中間体64:3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}ベンズアルデヒドアセトン50mL中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド244.24mg,2mmolおよび2-ブロモメチル-1-クロロ-3-フルオロベンゼン446.94mg,2mmolの溶液に、K2CO3500mg,3.6mmolを加えた。反応混合物を3時間還流させ、濾過し、蒸発させて、所望生成物560mg,100を透明油として得た。LC-MSm/z264.9MH,1.59分保持時間.中間体65:1-メチルエチル2-{[2S-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレートTHF200mL中のイソプロピル2-ヒドロキシニコチネート8.25g,45.5mmolの溶液に、アルゴン下で-5°Cにて、トリフェニルホスフィン17.91g,68.3mmol、S-tert-ブチル2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボキシレート13.75g,68.3mmolを加えた。THF50mL中のDIAD13.28mL,68.3mmolを、次いで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、100石油エーテルから石油エーテル中の25酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、所望化合物9.36g,56.4を透明油として得た。LC-MSm/z365.0MH,1.72分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.28-1.30d,6H1.40s,9H1.62-1.66m,2H1.84-1.90m,2H3.37-3.50m,2H3.50-3.52m,2H5.10-5.13m,1H5.37-5.39m,1H7.06-7.09m,1H8.07-8.09m,1H8.32-8.34m,1H.中間体66:1-メチルエチル2-{[2R-1-{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレートTHF200mL中のイソプロピル2-ヒドロキシニコチネート8.25g,45.5mmolの溶液に、アルゴン下で-5°Cにて、トリフェニルホスフィン17.91g,68.3mmol、1,1-ジメチルエチル2R-2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジンカルボキシレート13.75g,68.3mmolを加えた。THF50mL中のDIAD13.28mL,68.3mmolを、次いで反応混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、100石油エーテルから石油エーテル中の25酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望化合物8.58g,34.6を赤色油として得た。LC-MSm/z365.2MH,1.90分保持時間.中間体67:メチル2-クロロ-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタン30mL中の2-クロロニコチン酸10g,0.06molの懸濁液に、塩化オキサリル19.33g,0.15molおよびDMF0.2mLを滴下して加えた。混合物を室温にて45分攪拌した。溶媒を真空内で除去し、2-クロロニコチノイルクロリドを黄色固体として得た。2-クロロニコチノイルクロリドを、次いでメタノール30mL中のEt3N5mLの溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物10g,92を黄色油として得た。LC-MSm/z172MH,1.36分保持時間.中間体68:2-クロロ-3-ピリジニルメタノールTHF30mL中のメチル2-クロロニコチネート2.5g,15mmolの溶液に、0°Cにて水/氷槽中でLiAlH41.109mg,30mmolを加えた。反応物を室温まで温め、30分攪拌した。次いで反応混合物にNa2SO410H2O4.7gを加えた。固体を濾過を介して除去した。濾過物を濃縮して、標題化合物2.08g,100を黄色油として得た。LC-MSm/z144MH,0.87分保持時間.中間体69:2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジン塩化カルボニルジクロロメタン250mL中の2-ヒドロキシニコチン酸50g,0.36molおよび塩化オキサリル54.7g,0.43molの懸濁液に、DMF1mLを滴下して加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物56.6g,100を黄色固体として得た。中間体70:1-メチルエチル2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-ピリジンカルボキシレートプロパン-2-オル180mL中のEt3N30mLの溶液に、2-ヒドロキシニコチノイルクロリド56.7gを少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を除去した。水を残留物に加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物65g,100を白色固体として得た。LC-MSm/z182MH,1.02分保持時間.中間体71:1,1-ジメチルエチルエチル{3R-1-[3-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]-3-ピロリジニル}カルバメートTHF10mL中の1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート2g,5mmolの溶液に、LiAlH4210mg,5mmolを加え、室温にて30分攪拌した。反応混合物にNa2SO410H2O2gを加え、更に30分攪拌した。反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮して、標題化合物1.7g,100を黄色固体として得た。LC-MSm/z322.1MH,0.99分保持時間.中間体72:2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチルベンゾアートCH2Cl23mL中の安息香酸732mg,6mmolの溶液にオキサリルジクロリド914mg,7.2mmolを加えた。それを室温にて30分攪拌した。溶媒を除去した。残留物をCH2Cl23mL中に溶解し、1,1-ジメチルエチルエチル{3R-1-[3-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]-3-ピロリジニル}カルバメート963mg,3mmolおよびEt3N0.9mLを加えた。それを室温にて更に2時間攪拌した。反応混合物にCH2Cl230mLを加え、濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、1:10比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物360mg,28を黄色油として得た。LC-MSm/z426.2MH,1.45分保持時間.中間体73:{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチルベンゾアートCH2Cl230mL中の2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチルベンゾアート910mg,2.14mmolの溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸2mLを加えた。それを室温にて2時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物に飽和Na2CO3を加え、Ph≧7に調整し、酢酸エチル3x30mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物696mg,100を黄色油として得た。LC-MSm/z326.1MH,0.93分保持時間.中間体74:2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタン酸DCM40mL中の1,1-ジメチルエチルエチル{3R-1-[3-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]-3-ピロリジニル}カルバメート500mg,1.55mmolおよび3,3-ジメチルブタン酸180.7mg,1.55mmolの溶液に、EDCI592.1mg,3.1mmolおよびHOBt418.5mg,3.1mmolを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水40mLを加え、DCMで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、8:1比率の酢酸エチル中の石油エーテルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望生成物342.8mg,52.4を淡黄色油として得た。LC-MSm/z420.2MH,1.29分保持時間.中間体75:2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタン酸CH2Cl22mL中の3,3-ジメチルブタン酸464mg,4mmolの溶液にオキサリルジクロリド609mg,4.8mmolを加えた。それを室温にて30分間攪拌した。溶媒を除去した。残留物をCH2Cl22mL中に溶解し、1,1-ジメチルエチルエチル{3R-1-[3-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]-3-ピロリジニル}カルバメート642mg,2mmolおよびEt3N0.6mLを加えた。それを室温にて更に2時間攪拌した。反応混合物にCH2Cl250mLを加え、濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、1:8比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物560mg,67を透明油として得た。LC-MSm/z420.3MH,1.50分保持時間.中間体76:{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチル3,3-ジメチルブタン酸CH2Cl220mL中の2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタン酸560mg,1.34mmolの溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸1mLを加えた。それを室温にて2時間攪拌した。溶媒を除去した。残留物に飽和Na2CO3を加え、Ph≧7に調整し、酢酸エチル3x20mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物426mg,100を黄色油として得た。LC-MSm/z320.2MH,1.16分保持時間.中間体77:1-メチルエチル2-{[2S-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレートDCM150mL中のS-イソプロピル2-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル9.6g,26.3mmolの溶液に、氷冷槽下でTFA100mLを加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和NaHCO3溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望化合物5.5g,79.1を淡黄色固体として得た。LC-MSm/z265.0MH,1.47分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.31d,J=6.4Hz,6H,1.84-2.13m,4H,3.23m,2H,3.96m,1H,4.43m,1H,4.54m,1H,5.12m,1H,7.16m,1H,8.15m,1H,8.38m,1H.中間体78:1-メチルエチル2-{[2R-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレートDCM150mL中のS-イソプロピル2-1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2-イル8.58g,263.5mmolの溶液に、氷冷槽下でTFA100mLを加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。飽和NaHCO3溶液を残留物に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、所望化合物6.0g,96を茶色油として得た。LC-MSm/z265.1MH,1.46分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.31d,J=5.2Hz,6H,1.81-1.86m,2H,1.98-2.10m,2H,3.16-3.19m,2H,4.02-4.03m,1H,4.38-4.42m,1H,4.50-4.53m,1H,5.10-5.12m,1H,7.14-7.17m,1H,8.14-8.16m,1H,8.36-8.38m,1H.中間体791-メチルエチル2-{4-[3-ヒドロキシフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート386mg,1.55mmol遊離塩基、3-ヒドロキシベンズアルデヒド189mg,1.55mmol、およびテトラヒドロフランTHF7mLを20mLバイアル中で合わせ、一緒に5分間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシホウ化水素984mg,4.68mmolを加えた。混合物を6時間23°Cにて攪拌し、次いでEtOAc75mLで希釈し、1NNaOH水溶液25mLで洗浄し、H2O25mLおよびNaCl飽和水溶液25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して標題化合物を黄色油として得た。549mg87。Lcmsrt=0.66[MH]=356.2.LCMS87により精製した。中間体80:1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドメタノール100mL中の1-メチルエチル2-{3R-3-[{[1,1-ジメチルエチルオキシ]カルボニル}エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート17g,45.0mmolの溶液に、ジオキサン56.3mL,225mmol中の4.0MHClを加えた。反応混合物を25°Cにて1.5時間攪拌した。次いで全ての溶媒を蒸発させ、16時間、真空ポンプ下で蒸発させて、標題化合物17gを得た。それを中間体として更なる精製をすることなく保管した。LC-MSm/z277.9MH,0.67分保持時間.中間体81:[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミン調製物11,2-ジクロロエタンDCE29.1ml中に2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド2.378g,15.00mmolを溶解し、氷槽中で4°Cまで冷却した。THF30.0ml,60.0mmol中2Mエチルアミンを加え、溶液を4°Cにて15分間攪拌し、次いで酢酸0.859ml,15.00mmolおよびナトリウムトリアセトキシホウ化水素3.18g,15.00mmolを加えた。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで23°Cまで温め、16時間攪拌した。反応物をEtOAc200mLおよび1MNaOH水溶液50mLで希釈し、相を分け、水相をEtOAc50mLで再度抽出し、合わせたEtOAcをそれぞれ50mLの水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、2.77のオレンジ色残留物を得た。粗生成物を、ジクロロメタンから酢酸エチルまでの勾配で60mL/分にて30分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いたシリカカートリッジ80g上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミン586mg,3.12mmol,20.82収率を透明の明るい黄色油として得た。1HNMR400MHz,DMSO-d6d7.32-7.51m,2H,7.17-7.33m,1H,3.79-3.94m,2H,2.68m,2,0.99-1.14m,3H.調製物2:中間体:[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミンメタノール3mL中の2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド3.00g,18.92mmolの溶液に、THF47.3mL,95mmol中の2Mエチルアミンを加え、その後酢酸1.083mL,18.92mmolを加えた。混合物を室温にて45分間攪拌した。ナトリウムシアノホウ化水素4.16g,66.2mmolを、次いで加え、反応物を室温にて18時間攪拌した。その後、反応物を5ml水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水2Xで洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮した。残留物を、10-50のDCM10ボトルの2NNH3/MeOH/DCMで溶出する、シリカカラムにより精製することで標題化合物1.73g,48を得た。LC-MSm/z=188MH,0.46分保持時間.中間体822-ブロモ-5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルピリジンN,N-ジメチルホルムアミドDMF9.21mlおよびTBDMSCl4.01g,26.6mmol6-ブロモ-3-ピリジニルメタノール5g,26.6mmol中のトリエチルアミン5.56ml,39.9mmolを、23°Cにて16時間攪拌し、次いでより多くのTBDMSCl8.02g,53.2mmol,およびより多くのトリエチルアミン7.41ml,53.2mmolを加え、4時間攪拌した。溶媒を真空内で除去し、残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaCl水溶液で3回洗浄し、乾燥させMgSO4,窒素流下で50°Cにて濃縮し、次いで高圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の5EtOAcまでの勾配で溶出する、シリカカートリッジ80g上のクロマトグラフィーにより精製することで、5.6915g70.8の標題化合物を得た。LC-MSm/z302/304MH1.42保持時間.中間体83:5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド乾燥THF200ml中の2-ブロモ-5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチルピリジン4.5407g,15.02mmolに、アルゴン雰囲気下でヘキサン6.61ml,16.52mmol中のnBuLi2.5Mを-78°Cにてゆっくり加えた。40分後-78°Cにて、乾燥DMF1.279ml,16.52mmolを加えた。混合物を1時間攪拌し、次いで23°Cまで温めた。溶媒を真空内で除去し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させMg2SO4、窒素流下で50°Cにて濃縮した。粗生成物を、10から20までのヘキサン中のEtOAcで、シリカカートリッジ80g上のクロマトグラフィーにより精製した。所望画分を減圧下で濃縮し、高圧下で乾燥させて、2.8g70.5の標題化合物を得た。LC-MSm/z252.2MH1.16保持時間.中間体84:1-メチルエチル2-4-{[5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF28.3ml中のナトリウムトリアセトキシホウ化水素5.41g,25.5mmol、5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド2.83g,11.26mmolおよび1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート2.12g,8.50mmolを、12時間23°Cにて攪拌した。反応物をEtOAcで抽出し、有機相を1MNaOH水溶液、水、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮して、4.868g103の標題化合物を得た。LC-MSm/z485.5MH1.14保持時間.中間体85:1-メチルエチル2-4-{[5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-4-{[5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート2.8437g,5.87mmolをTHF10ml中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド0.955ml,5.87mmolを加え、得られた混合物を23°Cにて5時間攪拌し、窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、窒素流下で50°Cにて濃縮することで、1.41g64の標題化合物を得た。LC-MSm/z371.1MH0.73保持時間.中間体86:1-メチルエチル2-4-{[5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタン2.5ml中の1-メチルエチル2-4-{[5-ヒドロキシメチル-2-ピリジニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート194.4mg,0.525mmolおよび活性化MnO245.6mg,0.525mmolを、23°Cにて16時間攪拌した。より多くの活性化MnO291.2mg,1.05mmolを加え、混合物を6日間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、窒素流下で50°Cにて濃縮して、141mg73の標題化合物を得た。LC-MSm/z369MH0.78保持時間.中間体87:N-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-N-{[5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジニル]メチル}エタンアミンTHF4376μl中の5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド220mg,0.875mmol、N-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エタンアミン328mg,1.750mmol、ナトリウムトリアセトキシホウ化水素556mg,2.63mmolを、10mlバイアル中で合わせた。混合物を36時間攪拌した。反応混合物を窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAc中に溶解し、NaOH1N次いで水で洗浄し、乾燥させMgSO4、窒素流下で50°Cにて濃縮した。粗生成物をジクロロメタンからジクロロメタン中の50EtOAcの勾配で溶出する、シリカカートリッジ40g上でのクロマトグラフィーにより精製した。所望画分を減圧下で濃縮し、高圧下で乾燥させて、213mg58の標題化合物を得た。LC-MSm/z423.0MH0.78保持時間.中間体88:6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメタノールN-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-N-{[5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジニル]メチル}エタンアミン213mg,0.503mmolをTHF2.4mL中に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド82μl,0.503mmolを加え、反応物を23°Cにて16時間攪拌した。反応物を窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で3回洗浄し、乾燥させMgSO4、窒素流下で50°Cにて濃縮して、171.4mg110の標題化合物を得た。LC-MSm/z308.9MH0.65保持時間.中間体89:6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジンカルボアルデヒドジクロロメタン2.8mL中の6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメタノール171.4mg,0.555mmolおよび活性化MnO2290mg,3.33mmolを23°Cにて7時間攪拌した。さらに6当量の活性化MnO2290mg,3.33mmolを加え、混合物を23°Cにて24時間攪拌した。セライトで濾過し、窒素流下で50°Cにて濃縮し、108mg63の標題化合物を得た。不純混合物の範囲内でLC-MSm/z307.1MH0.57保持時間。この粗生成物を次の反応を用いた。中間体90:中間体エステル11-メチルエチル2-ホルミルベンゾアート2-ホルミル安息香酸1g,6.66mmolおよびSOCl21.458ml,19.98mmolをジクロロメタンDCM10ml中に溶解し、3滴のDMFを加え、混合物を攪拌し、1時間還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン0.54ml,6.66mmolおよび2-プロパノール2.053ml,26.6mmolと合わせ、1時間加熱し還流させた。反応物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、分液漏斗中で振り、EtOAcを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の5メタノールの勾配で40mL/分にて60分以上溶出する、シリカカートリッジ40g上で精製して得た1.28g,100。LC-MSm/z193.1MH0.94保持時間.中間体91:21-メチルエチル3-ホルミルベンゾアート3-ホルミル安息香酸0.5g,3.33mmolおよびSOCl20.729ml,9.99mmolをジクロロメタンDCM10ml中に溶解し、3滴のDMFを加え、攪拌し、1時間還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン0.27ml,3.33mmolおよび2-プロパノール1.06ml,13.3mmolで合わせ、24時間加熱し還流させた。反応物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、分液漏斗中で振り、EtOAcを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の5メタノールまでの勾配で40mL/分にて60分以上溶出する、シリカカートリッジ40g上で精製して得た74.6mg,12。LC-MSm/z193.1MH0.94保持時間.中間体92:31-メチルエチル4-ホルミルベンゾアート4-ホルミル安息香酸1.5g,10mmolおよびSOCl22.2ml,30mmolをジクロロメタン10ml中に溶解し、3滴のDMFを加え、攪拌し、1時間ジクロロメタンを加熱し還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン0.81ml,10mmolおよび2-プロパノール9.6ml,40mmolと合わせ、24時間加熱し還流させた。反応物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、分液漏斗中で振り、EtOAcを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の5メタノールまでの勾配で40mL/分にて60分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いたシリカカートリッジ40g上で精製して、標題化合物0.36g,19を得た。LC-MSm/z193.1MH0.94保持時間.中間体93:1-メチルエチル4-ホルミルベンゾアート4-ホルミル安息香酸1.5g,10mmolおよびSOCl22.2ml,30mmolをジクロロメタン10ml中に溶解し、3滴のDMFを加え、攪拌し、1時間ジクロロメタンを加熱し還流させた。揮発性物質を真空内で除去し、残留物をピリジン0.81ml,10mmolおよび2-プロパノール9.6ml,40mmolと合わせ、24時間加熱し還流させた。反応物をEtOAcおよびH2Oで希釈し、分液漏斗中で振り、EtOAcを分け、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の5メタノールまでの勾配で40mL/分にて60分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いたシリカカートリッジ40g上で精製することで、標題化合物0.36g,19を得た。LC-MSm/z193.1MH0.94保持時間.中間体94:2-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド2-シアノベンゼンスルホニルクロリド1.1g,5.46mmol,THF2.73ml,5.46mmol中の2Mジメチルアミン、およびトリエチルアミン0.76ml,5.46mmolを、ジクロロメタン22mL中に4°Cにて溶解した。得られた溶液を23°Cまで温め、2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1NNaOH水溶液、H2O、および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。粗生成物を、10EtOAc/ジクロロメタンから50EtOAc/ジクロロメタンまでの勾配で40mL/分にて40分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いたシリカカートリッジ40g上で精製した。所望画分を真空内で濃縮して、標題化合物531.8mg,46を得た。LC-MSm/z211.1MH0.61保持時間.中間体95:3-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド3-シアノベンゼンスルホニルクロリド1.0g,4.96mmol、THF2.48ml,4.96mmol中の2Mジメチルアミン、DCM22ml中のトリエチルアミン0.691ml,4.96mmolを、ジクロロメタン2.1mL中に4°Cにて溶解した。得られた溶液を23°Cまで温め、2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1NNaOH水溶液,H2O,および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。粗生成物を、10EtOAc/ジクロロメタンから50EtOAc/ジクロロメタンまでの勾配で40mL/分にて40分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いたシリカカートリッジ40g上で精製した。所望画分を真空内で濃縮して、標題化合物864mg,83を得た。LC-MSm/z211.0MH0.79保持時間.中間体96:4-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド4-シアノベンゼンスルホニルクロリド1.0g,4.96mmol,THF4.96ml,9.92mmol中のジメチルアミン、DCM18.46ml中のトリエチルアミン1.383ml,9.92mmolを4°Cにて溶解した。得られた溶液を23°Cまで温め、2時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1NNaOH水溶液、H2O、および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄し、乾燥させNa2SO4、真空内で濃縮した。粗生成物を、10EtOAc/ジクロロメタンから50EtOAc/ジクロロメタンまでの勾配で40mL/分にて40分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いたシリカカートリッジ40g上で精製した。所望画分を真空内で濃縮して、標題化合物885mg,97を得た。LC-MSm/z211.0MH0.79保持時間.中間体97:2-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドDCM8.1mL,8.1mmol中の1MDIBAL-Hを、2-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド424.6mg,2.02mmolの溶液に、-78°Cにてアルゴン下で滴下して加えた。反応物を4°Cまで温め、2時間攪拌した。メタノール1mLを加え、10分攪拌し、次いでジエチルエーテル6mL中の2MHClおよびジクロロメタン6mLを加え、混合物を23°Cにて1時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分け、有機相を濃縮して、標題化合物112.3mg,26を得た。LC-MSm/z214.1MH0.66保持時間70純度.中間体98:3-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドDCM20.87ml,20.87mmol中の1MDIBAL-Hを、ジクロロメタン10mL中の3-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド877.6mg,4.17mmolの溶液に、-78°Cにてアルゴン下で滴下して加えた。反応物を4°Cまで温め、2時間攪拌した。メタノール1mLを加え、10分攪拌し、次いでジエチルエーテル6mL中の2MHClおよびジクロロメタン6mLを加え、混合物を23°Cにて1時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分け、有機相を濃縮して、標題化合物928.2mg,72.0を得た。LC-MSm/z214.1MH0.65保持時間77純度.中間体99:4-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドDCM16.8ml,16.80mmol中の1MDIBAL-Hを、ジクロロメタン5mL中の4-シアノ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド885mg,4.21mmolの溶液に、-78°Cにてアルゴン下で滴下して加えた。反応物を4°Cまで温め、2時間攪拌した。メタノール1mLを加え、10分攪拌し、次いでジエチルエーテル6mL中の2MHClおよびジクロロメタン6mLを加え、混合物を23°Cいて1時間攪拌した。混合物を真空内で濃縮し、EtOAcとH2Oとの間で分け、有機相を濃縮して、標題化合物804mg,57を得た。LC-MSm/z214.1MH0.74保持時間77純度.中間体100:2,5-ビスブロモメチルピラジン乾燥カルボンテトラクロリド200mL中の2,5-ジメチルピラジン2.50g,23.12mmolの溶液に、NBS8.23g,46.2mmolおよびベンゾイルペロクサイド0.560g,2.312mmolを加え、75°Cにて73時間加熱した。反応物を冷却し、濾過した。濾過物を濃縮し、0-20EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムにより精製して、標題化合物1.21g,19を得た。LC-MSm/z=266MH,0.67分保持時間.中間体101:1,1-ジメチルエチル3,5-ビスブロモメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートCCl4100mL中の1,1-ジメチルエチル3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート3.24g,16.51mmolの溶液に、NBS6.17g,34.7mmolおよびベンゾイルペロクサイド1.120g,4.62mmolを加え、75°Cにて3時間加熱した。反応物を冷却し、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液2X、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、0-7EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物0.339g,5を得た。LC-MSm/z=355MH,1.12分保持時間.中間体102:1,1-ジメチルエチル3,5-ビス{[[3R-1-3-{[3,3-ジメチルブタノイルオキシ]メチル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]エチルアミノ]メチル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートアセトニトリル7mLおよび水0.240mL中の{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチル3,3-ジメチルブタン酸0.237g,0.604mmolおよび1,1-ジメチルエチル3,5-ビスブロモメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート0.107g,0.302mmolの溶液に、ヨウ化カリウム0.100g,0.604mmolを加え、次いで炭酸カリウム0.125g,0.906mmolを加えた。反応物を室温にて21時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、水2X、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を100EtOAcで溶出するシリカカラムにより精製して、標題化合物0.138g,27.を得た。LC-MSm/z=832MH,1.02分保持時間.中間体103:1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートメタノール84ml中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート3.43g,9.33mmolの溶液に、THF9.33ml,18.67mmol中の2Mエチルアミンおよび酢酸0.107ml,1.867mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。その後、ナトリウムシアノホウ化水素2.053g,32.7mmolを加え、室温にて22時間攪拌した。LCMS分析は反応が未完了であったことを示したので、追加のナトリウムシアノホウ化水素0.147g,2.334mmolを加え、22時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc中の溶解し、水2X,ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、10-50のDCM10ボトルの2NNH3/MeOH/DCMで溶出する、シリカカラムにより精製することで、標題化合物1.22g,33を得た。LC-MSm/z=397MH,0.44分保持時間.中間体104:1,1-ジメチルエチル6-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}-3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.401mmolおよび6-ホルミル-2-N-Boc-3,4-ジヒドロイソキノリン0.131g,0.501mmolの溶液に、酢酸7μL,0.122mmolを加え、室温にて2時間攪拌した。ナトリウムシアノホウ化水素0.050g,0.802mmolを次いで加え、22時間攪拌した。追加のナトリウムシアノホウ化水素6.30mg,0.100mmolを加え、4時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、5-50EtOAc/DCMで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物0.129g,65を得た。LC-MSm/z=495MH,0.99分保持時間.中間体105:1-メチルエチル2-[4-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート-7ヒドロクロリド1,1-ジメチルエチル6-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}-3,4-ジヒドロ-21H-イソキノリンカルボキシレート0.129g,0.261mmolを1,4ジオキサン5.00ml,20.00mmol中の4NHClの溶解し、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮して、標題化合物0.165g,97を得た。LC-MSm/z=395MH,0.48分保持時間.中間体106:1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4-ホルミルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート-2HCl0.500g,1.43mmolをDCM中に溶解し、1NNaOHで抽出して、遊離塩基形態の分子を生成した。水層を2XDCMで逆抽出し、合わせた有機をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.325gの化合物を遊離塩基油として得た。アセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.325g,1.172mmolの溶液に、4-ブロモメチルベンズアルデヒド0.210g,1.055mmolおよびK2CO30.486g,3.52mmolを加え、50°Cまで6時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、0-30EtOAc/DCMで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物0.379g,66を得た。LC-MSm/z=396MH,0.73分保持時間.中間体107:1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール8.57ml中の1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[4-ホルミルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.379g,0.958mmolの溶液に、THF0.958ml,1.917mmolおよび酢酸0.055ml,0.958mmol中の2Mエチルアミンを加え、室温にて1時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム0.181g,2.87mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。反応物を1ml水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水で洗浄し、EtOAc2Xで水溶液を抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて、標題化合物0.158g,38を得た。LC-MSm/z=425MH,0.60分保持時間.中間体108:1-3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}プロピル-2-ピロリジンオン1,2-ジクロロエタンDCE2mL中の2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド0.043g,0.271mmolの溶液に、1-3-アミノプロピル-2-ピロリジンオン0.046mL,0.325mmolおよび酢酸0.023mL,0.407mmolを加え、その後トリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.086g,0.407mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をDCM中に溶解し、1NNaOHで洗浄した。層を疎水性相分離カラム上で分け、水層をDCMで抽出した。層を上述のように分け、有機層を濃縮して、標題化合物60mg,78を得た。LC-MSm/z=285MH,0.59分保持時間。これを更なる精製をすることなく使用した。中間体109:2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1.36g,2.52mmolを、テトラヒドロフランTHF20mL中に溶解し、氷槽内で冷却した。水素化アルミニウムリチウム0.105g,2.78mmolを少量ずつ加え、次いで室温にて3時間攪拌した。LCMS分析は反応が完了したことを示したので、反応物を氷槽内で冷却し、0.55ml0.22ml/mmolの飽和Na2SO4溶液を20mlTHFとともに加え、30分間室温にて攪拌した。その後、白色固体を濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、0-5MeOH/DCMで溶出するシリカカラムにより精製して、標題化合物1.02g,82を得た。LC-MSm/z=483MH,0.55分保持時間.中間体110:2-メチル-3-ピリジンカルボアルデヒドジクロロメタンDCM7mL中の2-メチル-3-ヒドロキシメチルピリジン0.300g,2.436mmolの溶液に、二酸化マンガン0.847g,9.74mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。50EtOAc/DCM中のTLC分析は、少量の出発物質アルコールの存在を示した。追加の二酸化マンガン0.200g,2.301mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。TLC分析は、反応が完了したことを示した。反応物をひとかけらのセライトを介して濾過し、過剰DCMで洗浄した。溶媒を濃縮し、高圧で膨張させた。精製を行わなかった。1HNMR400MHz,DMSO-d6dppm2.80s,3H7.47dd,J=7.65,4.89Hz,1H8.18dd,J=7.78,1.76Hz,1H8.68dd,J=4.77,1.76Hz,1H10.29s,1H.中間体111:1-メチルエチル2-{4-[2-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタンDCM3mL中の1-メチルエチル2-4-{[2-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.070g,0.189mmolの溶液に、二酸化マンガン0.066g,0.758mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。50EtOAc/DCM中のTLC分析は、反応は主に出発物質であったことを示した。追加の7時間後にも変化は観察されなかった。二酸化マンガン0.066g,0.758mmolを加え、18時間攪拌した。TLCはなんの進捗も示さなかった。溶媒を除去し、反応物をクロロホルム3.00ml中の溶解し、反応物を50°Cまで2時間加熱し、室温にて2日間加熱した。TLCは、標題化合物が主な構成要素であったことを示した。反応物をひとかけらのセライトを介して濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、0-50のEtOAc/DCMで溶出する、シリカカラムにより精製することで、標題化合物30mg,43を得た。LC-MSm/z=368MH,0.71分保持時間.中間体112:エチル2E-3-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2-プロパノエート乾燥テトラヒドロフランTHF15mL中のナトリウム水素化物0.717g,28.4mmolの懸濁液に、テトラヒドロフランTHF7mL中のトリエチルホスホノアセテート6.36g,28.4mmolを0°Cにて滴下して加え、0°Cにて20分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフランTHF10mL中の2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド3.00g,18.92mmolの溶液を、0°Cにて滴下して加えた。次いで反応物を50°Cにて1時間加熱した。その後、それを冷却し、20mlの飽和塩化アンモニウムでクエンチした。層を分け、水層を2Xジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を濃縮して、標題化合物を得た。LC-MSm/z=229MH,1.18分保持時間.標題化合物を、3-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1-プロパノールの調製物の粗生成物として保管した。中間体113:3-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1-プロパノール水素リチウムアンモニウム2.154g,56.8mmolをテトラヒドロフランTHF15mL中に懸濁し、0°Cまで冷却した。THF25mL中のエチル2E-3-2-クロロ-6-フルオロフェニル-2-プロパノエート4.33g,18.92mmolをテトラヒドロフランを、滴下漏斗を用いて懸濁液に滴下して加え、室温にて4時間攪拌した。次いで反応物を氷槽内で冷却し、12ml0.22ml/mmolのLAH飽和Na2SO4でクエンチした。全Na2SO4を加えた後に溶液を黄色に変化させ、白色固体を粉砕した。固体を濾過し、THFで洗浄し、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この残留物を、0-10のEtOAc/DCMで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物を得た2つの反応について1.16g,32。LC-MSm/z=189MH,0.84分保持時間.中間体114:3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロパナール3-2-クロロ-6-フルオロフェニル-1-プロパノール0.150g,0.795mmolを、ジクロロメタンDCM3mL中に溶解し、氷槽内で冷却した。次いで4A分子篩を加え、その後、クロロクロム酸ピリジニウム0.240g,1.113mmolを加え、室温にて21時間攪拌した。反応物をひとかけらのセライトをで濾過し、過剰DCMで洗浄した。溶媒を濃縮して、標題化合物を得た。LC-MSm/z=187MH,0.91分保持時間.標題化合物を、1-メチルエチル2-{4-[4-{[[3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロピル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物のための粗生成物として保管した。中間体115:1-メチルエチル2-4-{[4-アミノメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート中間体116:メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール40mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1.03g,2.80mmolの溶液に、ラネーニッケル0.300g,2.80mmolおよび水酸化アンモニア10mL,2.80mmolを加えた。反応物を真空にし、水素で3回パージし、水素バルーン化で18時間攪拌した。反応物をセライトで濾過し、そのセライトをメタノールで洗浄した。全溶媒を濃縮した。残留物を、0-50のDCM10ボトルの2NNH3/MeOH/DCMで溶出する、シリカカラムにより精製することで、1-メチルエチル2-4-{[4-アミノメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.712g,68LC-MSm/z=369MH,0.53分保持時間、ならびに1-メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.185g,17LC-MSm/z=370MH,0.67分保持時間を得た。中間体117:1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[3-ホルミルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートCCl4100mL中の1,1-ジメチルエチル3,5-ジメチル-1H-ピラゾー1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート-2HCl0.500g,1.43mmolをDCM中に溶解し、1NNaOHで抽出して、遊離塩基形態の分子を生成した。水層を4XDCMで逆抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、0.372gの化合物を遊離塩基油として得た。アセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.372g,1.341mmolの溶液に、2-ブロモメチルフェニルベンズアルデヒド0.267g,1.341mmolおよびK2CO30.556g,4.02mmolを加え、50°Cまで4時間加熱した。反応物を霊薬し、濾過し、溶媒を濃縮した。残留物を、0-30EtOAc/DCMで溶出するシリカカラムにより精製することで、標題化合物0.383g,72を得た。LC-MSm/z=396MH,0.72分保持時間.中間体118:1-メチルエチル2-4-{[4-1-ピペラジニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1,1-ジメチルエチル1-ピペラジンカルボキシレート122mg,0.653mmolを含むジクロロメタンDCM20mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート200mg,0.544mmolを含む丸底ボトルに、HOAc32.7mg,0.544mmolを加えた。得られた溶液を2時間攪拌した。NaOAc3BH233mg,1.089mmolを溶液に追加し、追加の12時間攪拌した。H2O10mLおよびDCM10mLを加え、得られた溶液を相分離器により分けた。水層をDCM10mLで洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を除去した。MeOH10mLおよびジオキサン20mLを、残留物に29.6mg,10.89mmolとともに加えた。得られた溶液を60°Cにて1時間加熱した。溶媒を除去して、120mg50.4の所望生成物を得た。LC/MS:m/z=438.1[MH],Ret.時間:0.57分.化合物実施例実施例11-メチルエチル2-{4-[5-エチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートEtOAc10mL中のイソプロピル2-ピペラジン-1-イルニコチネートヒドロクロリド50mg,0.175mmolの溶液に、Et3N35mg,0.35mmolを加えた。混合物を室温にて30分攪拌した。固体を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。この残留物にDCE10mL、5-エチル-2-チオフェニカルボキシアルデヒド30mg,0.21mmol、HOAc16mg,0.263mmol、NaBHOAc375mg,0.35mmolを加え、得られた混合物を室温にて3時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をDCE5mLで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサンの20EtOAcで溶出するプレTLC上で精製することで、標題化合物49mg,75を黄色油として得た。LC-MSm/z374.2MH,1.94分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.24m,1H,7.94-7.91m,1H,6.74-6.61m,3H,5.19-5.16m,1H,3.72s,2H,3.48-3.46m,4H,2.82q,J=7.6,14.8Hz,2H,2.64-2.63m,4H,1.35d,J=6.4Hz,6H,1.30t,J=7.6Hz,3H.実施例21-メチルエチル2-{4-[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[5-エチル-2-チエニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートの一般手順に従って、EtOAc10mL中のイソプロピル2-ピペラジン-1-イルニコチネートヒドロクロリド100mg,0.35mmol、Et3N70mg,0.70mmol、4,5-ジメチル-2-チオフェニカルボキシアルデヒド59mg,0.42mmol、HOAC32mg,0.53mmolおよびNaBHOAc3148mg,0.70mmolを反応させて、標題化合物94mg,72を黄色油として得た。LC-MSm/z374.2MH,1.93分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.24m,1H,7.94-7.91m,1H,6.72-6.69m,1H,6.60s,1H,5.19-5.16m,1H,3.64s,2H,3.46t,J=5.2Hz,4H,2.59t,J=5.2Hz,4H,2.30s,3H,2.08s,3H,1.34d,J=6.4Hz,6H.実施例31-メチルエチル2-{4-[4-エチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF10mL中のイソプロピルイソプロピル2-ピペラジン-1-イルニコチネートヒドロクロリド100mg,0.35mmolの懸濁液に、Et3N53mg,0.53mmolを加えた。反応混合物を室温にて10分攪拌した。4-エチルベンズアルデヒド56mg,0.42mmolを加え、その後NaBHOAc3148mg,0.70mmolを加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体ケーキをTHF5mLで洗浄し、濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテルの10EtOAcで溶出する、カラムクロマトグラフィー300-400um,50gにより精製することで、標題化合物105mg,82を黄色油として得た。LC-MSm/z368.2MH,2.23分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.27-8.24m,1H,7.93-7.90m,1H,7.27-7.15m,4H,6.72-6.69m,1H,5.19-5.16m,1H,3.55s,2H,3.45t,J=4.8Hz,4H,2.67-2.61q,J=7.6,14.8Hz,2H,2.58t,J=4.8Hz,4H,1.33d,J=6.4Hz,6H,1.23t,J=7.6Hz,3H.実施例41-メチルエチル2-{4-[2-エチルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF10mL中のイソプロピル2-ピペラジン-1-イルニコチネートヒドロクロリド100mg,0.35mmolの懸濁液に、Et3N53mg,0.53mmolを加えた。反応混合物を室温にて30分攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮乾固した。この残留物にDCE10mL、2-エチルベンズアルデヒド56mg,0.42mmol、HOAc30mg,0.5mmolおよびNaBHOAc3148mg,0.70mmolを加えた。得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。混合物を濾過し、固体をDCE5mLで洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物を、200mLの石油エーテルの10EtOAcで溶出する、カラムクロマトグラフィー300-400um,50gにより精製することで、標題化合物97mg,76を黄色油として得た。LC-MSm/z368.2MH,2.31分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.24m,1H,7.92-7.90m,1H,7.30-7.20m,4H,6.72-6.69m,1H,5.20-5.14m,1H,3.53s,2H,3.43t,J=4.8Hz,4H,2.75q,J=7.6,14.8Hz,2H,2.56t,J=4.8Hz,4H,1.35d,J=6.4Hz,6H,1.23t,J=7.6Hz,3H.実施例51-メチルエチル2-{メチル[3S-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドマイクロウェーブバイアル中のイソプロピル2-クロロニコチネート330mg,1.653mmolおよびS-1-ベンジル-N-メチルピロリジン-3-アミン630mg,3.306mmolの混合物を、マイクロウェーブ内で2時間120°Cにて加熱した。粗生成物を、シリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基生成物を黄色油364mg,62として得た。それをジオキサン中のHCl溶液中に溶解し、5分攪拌して、標題生成物を得た。LC-MSm/z354MH,1.15分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ13.11s,1H,8.35-8.33d,J=5.6Hz,1H,8.25-8.23d,J=7.2Hz,1H,7.75-7.74d,J=6.0Hz,2H,7.44-7.42m,3H,7.071t,J=8.9Hz,1H,5.70-5.66m,1H,5.25-5.22m,1H,4.46-4.32m,3H,3.73-3.70m,1H,3.61-3.58m,1H,3.19s,3H,3.10-3.07m,1H,2.80-2.76m,1H,2.53-2.50m,1H,1.40-1.30dd,J=8.4Hz,6H.実施例61-メチルエチル2-{メチル[3R-1-フェニルメチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドマイクロウェーブバイアル中のイソプロピル2-クロロニコチネート360mg,1.803mmolおよびR-1-ベンジル-N-メチルピロリジン-3-アミン686mg,3.607mmolの混合物を、マイクロウェーブ内で2時間20°Cにて加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、10:1比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基生成物を黄色油349mg,55として得た。次いで、それをジオキサン2mL中のHCl溶液中に再溶解し、5分攪拌して、標題生成物を得た。溶媒を譲許して、標題生成物349mg,55を白色固体として得た。LC-MSm/z354MH,1.15分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ13.11s,1H,8.34-8.32d,J=5.6Hz,1H,8.23-8.21d,J=6Hz,1H,7.75-7.73d,J=6.0Hz,2H,7.44-7.42m,3H,7.06-7.03m,1H,5.71-5.63m,1H,5.25-5.21m,1H,4.45-4.32m,3H,3.74-3.70m,1H,3.62-3.57m,1H,3.18s,3H,3.08-3.03m,1H,2.79-2.75m,1H,2.52-2.48m,1H,1.39-1.35dd,J=6Hz,6H.実施例71-メチルエチル2-3S-3-{[5-エチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート168mg,0.675mmolおよび5-エチルチオフェニ-2-カルボアルデヒド63mg,0.45mmolの混合物を、室温にて30分攪拌した。次いで、NaBHOAc3429mg,2.02mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物80mg,32を黄色油として得た。LC-MSm/z374MH,2.09分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.22m,1H,7.84-7.81m,1H,6.71-6.70m,1H,6.61-6.58m,2H,5.22-5.16m,1H,3.94s,2H,3.60-3.45m,4H,3.28-3.24m,1H,2.82-2.76m,2H,2.18-2.10m,1H,1.87-1.79m,1H,1.67s,1H,1.36-1.35d,J=6.4Hz,6H,1.27t,J=7.6Hz,3H.実施例81-メチルエチル2-3S-3-{[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート168mg,0.675mmolおぴょび4,5-ジメチルチオフェニ-2-カルボアルデヒド63mg,0.45mmolの混合物を、室温にて30分攪拌した。次いでNaBHOAc3429mg,2.02mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物50mg,30を黄色油として得た。LC-MSm/z374MH,2.08分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.243-8.22m,1H,7.83-7.81m,1H,6.60-6.6.57m,2H,5.22-5.16m,1H,3.88s,2H,3.59-3.44m,4H,3.27-3.23m,1H,2.28s,3H,2.17-2.10m,1H,2.06s,3H,1.86-1.77m,1H,1.62s,1H,1.36-1.34dd,J=1.2Hz,1.6Hz,6H.実施例91-メチルエチル2-3S-3-{[3-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート249mg,1mmolおよび3-エチルベンズアルデヒド89mg,0.67mmolの混合物を10分攪拌した。次いでNaBHOAc3424mg,2mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水10mLを混合物に加え、それを酢酸エチル3x10mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それをHPLCにより精製することで、標題化合物100mg,27を黄色油として得た。LC-MSm/z368MH,2.09分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.25-8.23m,1H,7.84-7.82m,1H,7.26-7.21m,1H,7.15-7.07m,3H,6.61-6.58m,1H,5.24-5.15m,1H,3.80s,2H,3.61-3.41m,4H,3.31-3.27m,1H,2.66-2.60m,2H,2.19-2.11m,1H,1.88-1.80m,1H,1.54s,1H,1.36-1.35d,J=6Hz,6H,1.22t,J=8Hz,3H.実施例101-メチルエチル2-3S-3-{[4-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート137mg,0.55mmolの溶液に、1-ブロモメチル-4-エチルベンゼン100mg,0.5mmolおよびK2CO3104mg,0.75mmolを加えた。混合物を60°Cにて3時間加熱した。それを濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それをプレHPLCにより精製することで、標題化合物50mg,25を黄色油として得た。LC-MSm/z368MH,2.10分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.23-8.21m,1H,7.84-7.82m,1H,7.30-7.26m,2H,7.17-7.15m,2H,6.62-6.59m,1H,5.21-5.15m,1H,3.90-3.82m,2H,3.65-3.61m,1H,3.52-3.41m,4H,2.98s,1H,2.65-2.59m,2H,2.23-2.15m,1H,2.02-1.93m,1H,1.36-1.34d,J=6Hz,6H,1.21t,J=8Hz,3H.実施例111-メチルエチル2-3S-3-{[2-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート137mg,0.55mmolの溶液に、1-ブロモメチル-2-エチルベンゼン100mg,0.5mmolおよびK2CO3104mg,0.75mmolを加えた。混合物を60°Cにて3時間加熱した。それを濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それをプレHPLCにより精製することで、標題化合物30mg,15を黄色油として得た。LC-MSm/z368MH,2.12分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.23m,1H,7.84-7.82m,1H,7.30-7.12m,4H,6.61-6.58m,1H,5.23-5.16m,1H,3.81s,2H,3.63-3.44m,4H,3.30-3.26m,1H,2.70-2.64m,2H,2.20-2.13m,1H,1.90-1.82m,1H,1.52m,1H,1.36-1.35d,J=6Hz,6H,1.20t,J=7.6Hz,3H.実施例121-メチルエチル2-{3S-3-[[5-エチル-2-チエニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート131mg,0.5mmolおよび5-エチルチオフェニ-2-カルボアルデヒド63mg,0.45mmolの溶液を、室温にて30分攪拌した。次いでNaBHOAc3319mg,1.5mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物40mg,21を黄色油として得た。LC-MSm/z388MH,2.23分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.25-8.23m,1H,7.83-7.81m,1H,6.69-6.69m,1H,6.61-6.58m,2H,5.23-5.16m,1H,3.77s,2H,3.66-3.36m,4H,3.13-3.05m,1H,2.82-2.77m,2H,2.28s,3H,2.21-2.15m,1H,1.97-1.89m,1H,1.38-1.34dd,J=6.4Hz,6H,1.28m,J=7.6Hz,3H.実施例131-メチルエチル2-{3S-3-[[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート131mg,0.5mmolおよび5-エチルチオフェニ-2-カルボアルデヒド63mg,0.45mmolの溶液を、室温にて30分攪拌した。次いでNaBHOAc3319mg,1.5mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物40mg,21を黄色油として得た。LC-MSm/z388MH,2.23分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.25-8.23m,1H,7.83-7.81m,1H,6.69-6.69m,1H,6.61-6.58m,2H,5.23-5.16m,1H,3.77s,2H,3.66-3.36m,4H,3.13-3.05m,1H,2.82-2.77m,2H,2.28s,3H,2.21-2.15m,1H,1.97-1.89m,1H,1.38-1.34dd,J=6.4Hz,6H,1.28m,J=7.6Hz,3H.実施例141-メチルエチル2-{3S-3-[[3-エチルフェニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート270mg,1.03mmolおよび3-エチルベンズアルデヒド125mg,0.93mmolの溶液を10分攪拌した。次いでNaBHOAc3594mg,2.79mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水10mLを反応混合物に加え、それを酢酸エチル3x10mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。それをプレHPLCにより精製することで、標題化合物200mg,51を黄色油として得た。LC-MSm/z382MH,2.28分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.25-8.24m,1H,7.84-7.82m,1H,7.26-7.07m,4H,6.61-6.58m,1H,5.22-5.17m,1H,3.68-3.40m,6H,3.11-3.04m,1H,3.66-2.60m,2H,2.18-2.17m,4H,2.00-1.90m,1H,1.37-1.33m,6H,1.25-1.21m,3H.実施例151-メチルエチル2-{3S-3-[[4-エチルフェニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート131mg,0.5mmolの溶液に、1-ブロモメチル-4-エチルベンゼン100mg,0.5mmolおよびK2CO3104mg,0.75mmolを加えた。混合物を60°Cにて3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それをプレHPLCにより精製することで、標題化合物70mg,37を黄色油として得た。LC-MSm/z382MH,2.28分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.25-8.24m,1H,7.84-7.81m,1H,7.26-7.13m,4H,6.62-6.59m,1H,5.22-5.16m,1H,3.67-3.39m,6H,3.11-3.03m,1H,2.66-2.60m,2H,2.22-2.17m,4H,1.99-1.79m,1H,1.37-1.33dd,J=6.4Hz,6H,1.22t,J=8Hz,3H.実施例161-メチルエチル2-{3S-3-[[2-エチルフェニルメチル]メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-メチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート131mg,0.5mmolの溶液に、1-ブロモメチル-2-エチルベンゼン100mg,0.5mmolおよびK2CO3104mg,0.75mmolを加えた。混合物を60°Cにて3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でのプレHPLCにより精製することで、標題化合物120mg,63を黄色油として得た。LC-MSm/z382MH,2.33分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.17-8.16m,1H,7.76-7.74m,1H,7.22-7.03m,4H,6.53-6.50m,1H,5.19-5.08m,1H,3.61-3.35m,6H,3.03-2.96m,1H,2.68-2.63m,2H,2.15-2.09m,1H,2.04s,3H,1.95-1.85m,1H,1.28-1.24dd,J=6.4Hz,6H,1.12t,J=8Hz,3H.実施例171-メチルエチル2-3S-3-{エチル[5-エチル-2-チエニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート125mg,0.45mmol、5-エチルチオフェニ-2-カルボアルデヒド57mg,0.41mmolを室温にて30分攪拌した。次いでNaBHOAc3287mg,1.35mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物50mg,28を黄色油として得た。LC-MSm/z402MH,2.33分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.23m,1H,7.82-7.80m,1H,6.69-6.68m,1H,6.60-6.57m,2H,5.22-5.16m,1H,3.87s,2H,3.64-3.32m,5H,2.82-2.76m,2H,2.69-2.62m,2H,2.19-2.13m,1H,1.95-1.85m,1H,1.37-1.33dd,J=6.4Hz,6H,1.28t,J=7.6Hz,3H,1.07t,J=7.2Hz,3H.実施例181-メチルエチル2-{3S-3-[[4,5-ジメチル-2-チエニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート125mg,0.45mmolおよび4,5-ジメチルチオフェニ-2-カルボアルデヒド57mg,0.41mmolの溶液を室温にて30分攪拌した。次いでNaBHOAc3287mg,1.35mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。粗生成物を精製することで、標題化合物60mg,33を黄色油として得た。LC-MSm/z402MH,2.31分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.22m,1H,7.82-7.80m,1H,6.60-6.56m,2H,5.22-5.16m,1H,3.82s,2H,3.64-3.30m,5H,2.70-2.60m,2H,2.28s,3H,2.18-2.12m,1H,2.06s,3H,1.94-1.84m,1H,1.37-1.33dd,J=6.4Hz,6H,1.07t,J=7.2Hz,3H.実施例191-メチルエチル2-3S-3-{エチル[3-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF1mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート400mg,1.44mmolおよび3-エチルベンズアルデヒド176mg,1.31mmolの溶液に、NaBHOAc3835mg,3.94mmolを加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。水15mLを反応混合物に加え、それを酢酸エチル3x15mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でのプレHPLCにより精製することで、標題化合物200mg,35を黄色油として得た。LC-MSm/z396MH,2.38分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.23m,1H,7.82-7.80m,1H,7.25-7.14m,3H,7.07-7.05m,1H,6.60-6.57m,1H,5.21-5.14m,1H,2.70-3.36m,7H,2.66-2.60m,4H,2.10-2.09m,1H,1.97-1.86m,1H,1.36-1.32m,6H,1.24-1.21m,3H,1.00t,J=6.8Hz,3H.実施例201-メチルエチル2-3S-3-{エチル[4-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートの溶液に、1-ブロモメチル-4-エチルベンゼン119mg,0.6mmolおよびK2CO3123mg,0.9mmolを加えた。混合物を60°Cにて3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でのプレHPLCにより精製することで、標題化合物80mg,34を黄色油として得た。LC-MSm/z396MH,2.38分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.23m,1H,7.82-7.80m,1H,7.26-7.24m,2H,7.13-7.11m,2H,6.60-6.57m,1H,5.21-5.14m,1H,3.69-3.35m,7H,2.65-2.60m,4H,2.13-2.09m,1H,2.08-1.85m,1H,1.36-1.32dd,J=6.4Hz,6H,1.22t,J=7.6Hz,3H,1.00t,J=7.2Hz,3H.実施例211-メチルエチル2-3S-3-{エチル[2-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート139mg,0.5mmolの溶液に、1-ブロモメチル-2-エチルベンゼン100mg,0.5mmolおよびK2CO3104mg,0.75mmolを加えた。混合物を60°Cにて3時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを基本的なバッファ条件でプレHPLCにより精製することで、I標題化合物69mg,35を黄色油として得た。LC-MSm/z396MH,2.42分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.24-8.23m,1H,7.82-7.80m,1H,7.41-7.39m,1H,7.25-7.10m,3H,6.60-6.57m,1H,5.21-5.14m,1H,3.75-3.36m,7H,2.75-2.70m,2H,2.62-2.59m,2H,2.12-2.07m,1H,1.98-1.88m,1H,1.36-1.32dd,J=6.4Hz,6H,1.20t,J=7.6Hz,3H,0.97t,J=6.8Hz,3H.実施例221-メチルエチル2-4-{[3-{[3-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドアセトン100mL中のイソプロピル2-4-3-ヒドロキシベンジルピペラジン-1-イルニコチネート1.8g,5mmolおよび1-ブロモメチル-3-メトキシベンゼン1.01g,5mmolの溶液に、K2CO31.4g,10mmolを加えた。反応混合物を一晩還流させた。それを濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。それを1:8比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、透明油を得た。これをジエチルエーテル10mL中の1MHCl内で10分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物1g,43を白色固体として得た。LC-MSm/z476.3MH,1.27分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.29d,J=6Hz,6H,3.06-3.07m,2H,3.31-3.52m,4H,3.83d,J=14Hz,2H,4.31d,J=4.4Hz,5.18-5.12m,2H,6.88-7.47m,9H,8.04-8.06m,1H,8.34-8.35m,1H.実施例231-メチルエチル2-{3R-3-[エチルフェニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート酢酸エチル10mL中のR-イソプロピル2-3-tert-ブトキシカルボニルエチルアミノピロリジン-1-イルニコチネート480mg,1.27mmolの溶液に、室温にてHClガスを30分導入した。溶媒を減圧下で除去した。それをアセトン20mL中に再溶解した。K2CO3351mgおよびブロモメチルベンゼン435mg,2.54mmolを加えた。得られた混合物を16時間攪拌し還流させた。固体を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、1:10比率の石油エーテル中の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルカラムにより精製することで、所望標的350mg,75を淡黄色油として得た。LC-MSm/z368.0MH,1.99分保持時間.実施例242-{3R-3-[エチルフェニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボン酸メタノール100mL中のR-イソプロピル2-3-ベンジルエチルアミノピロリジン-1-イルニコチネート1.3g,3.5mmolの溶液に、NaOH2.4M/L,50mLを加えた。混合物を100°Cにて一晩加熱した。溶媒を除去した。残留物をエタノールで3回洗浄し、粗生成物を得た。それを1:10比率のMeOH中のDCMで溶出する、シリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物1.15g100を黄色固体として得た。LC-MSm/z326MH,1.28分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.80s,1H,8.27-8.25m,1H,8.09-8.06m,1H,7.74-7.73m,2H,7.46-7.45m,3H,6.91-6.88m,1H,4.57-3.44m,7H,3.07-2.945m,2H,2.57-2.51m,1H,2.50-2.39m,1H,1.27-1.22m,3H.実施例251-メチルエチル2-{メチル[3R-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドメタノール5mL中のイソプロピルR-イソプロピル2-{[1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル]メチルアミノ}ニコチネート3.2g,8.8mmolの溶液に、0°Cにて塩化アセチル1.4g,17.6mmolを滴下して加えた。混合物を室温にて30分攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固させた。残留物にEtOAc50mLを加え、混合物を0°Cにて30分攪拌した。白色固体を濾過により回収し、EtOAc2x5mLで洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物2.4g,90を白色固体として得た。LC-MSm/z264.2MH,0.94分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.32d,J=3.2Hz,6H,2.21-2.04m,4H,2.78s,3H,3.53-3.13m,4H,5.12-4.90m,2H,6.87-6.84m,1H,7.93-7.91m,1H,8.30-8.28m,1H,9.21d,J=10.2Hz,2H.実施例261-メチルエチル2-4-{[3-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドEtOAc10mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド100mg,0.35mmolの溶液に、Et3N53mg,0.52mmolを加え、混合物を室温にて30分攪拌し、濾過した。濾過物を濃縮乾固させて、遊離アミンを得た。上述の残留物をDCE20mL中に溶解し,3-ベンジルベンズアルデヒド69mg,0.35mmolおよびHOAc2滴を加え、混合物を室温にて20分攪拌した。NaBHOAc3148mg,0.7mmolを少量を加え、得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。10NaOH10mL水溶液を加え、混合物をDCM3x150mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2x30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、シリカゲル上でのクロマトグラフィー200-300um,10g,ヘキサンの25EtOAcで溶出で精製することで、遊離塩基の標題化合物120mg,81を黄色油として得た。ジエチルエーテル2mL中の遊離塩基の標題化合物120mg,0.28mmolに、HClジエチルエーテル中の1M,3mLを加えた。固体を濾過を介して回収し、真空内で乾燥させて、標題化合物130mgを白色固体として得た。LC-MSm/z430.1MH,2.28分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.81s,br,1H,8.35d,J=3.2Hz,1H,8.07d,J=7.2Hz,1H,7.57-6.98m,10H,5.11-5.08m,1H,4.33d,J=3.6Hz,2H,3.96s,2H,3.85-3.04m,8H,1.29d,J=6.4Hz,6H.実施例271-メチルエチル2-4-{[4-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般手順に従って、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド100mg,0.35mmolをEtOAc10mL中でEt3N53mg,0.52mmolとともに攪拌して、遊離アミンを得た。これを次いで、4-ベンジルベンズアルデヒド69mg,0.35mmol、HOAC2滴およびNaBHOAc3148mg,0.70mmolと反応させて、遊離塩基の標題化合物91mg,61を透明油として得た。それをHClジエチルエーテル中の1M,1mL中で攪拌して、標題化合物54mgを白色固体として得た。LC-MSm/z430.1MH,2.29分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.77s,br,1H,8.34s,1H,8.06d,J=6.8Hz,1H,7.59-6.99m,10H,5.11-5.08m,1H,4.30s,2H,3.96s,2H,3.84-3.03m,8H,1.28d,J=5.6Hz,6H.実施例281-メチルエチル2-[4-2-フェニルエチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドTHF20mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート200mg,0.8mmolおよび2-フェニルアセトアルデヒド96.4mg,0.8mmolの混合物を室温にて10分攪拌した。NaBHOAc3340mg,1.6mmolを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水10mLを加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、プレHPLCにより精製することで淡黄色油を得た。これをジエチルエーテル中の1MHCl内で10分攪拌した。溶媒を除去し、所望生成物62mg,22を淡黄色固体として得た。LC-MSm/z354.1MH,2.06分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.40-1.49m,6H,3.33s,4H,3.46-4.45m,8H,5.28s,1H,7.28-7.31d,8H,8.46s,2H,13.54s,1H.実施例291-メチルエチル2-4-{[4-3-フェニルプロピルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般的手順に従って、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド100mg,0.35mmolを、Et3N53mg,0.52mmolを含むTHF10mL中で攪拌して、遊離アミンを得て、次いでそれを4-3-フェニルプロピルベンズアルデヒド79mg,0.35mmol、HOAC2滴およびNaBHOAc3148mg,0.70mmolと反応させて、無色の油として標題化合物100mg,63を得た。それをHClジエチルエーテル中に1M、1mL中で攪拌して、標題化合物140mgを白色固体として得た。LC-MSm/z458.1MH,2.43分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ11.90s,br,1H,9.19s,br,2H,8.34d,J=3.2Hz,1H,8.08-8.06m,1H,7.59d,J=7.6Hz,2H,7.28-6.98m,8H,5.11-5.08m,1H,4.32d,J=4.0Hz,2H,3.83d,J=13.6Hz,2H,3.56-3.53m,2H,3.53-3.36m,2H,3.07-3.06m,2H,2.64-2.58m,4H,1.97-1.87m,2H,1.28d,J=6.0Hz,6H.実施例301-メチルエチル2-[4-{3-[メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドDMF15mL中の1-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート200mg,0.52mmolの溶液に、水素ナトリウム60,20.8mg,0.52mmolを加えた。反応混合物を室温にて10分間攪拌し、次いでヨードメタン80mg,0.53mmolを加えた。反応混合物を一晩攪拌した。水40mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残留物を得た。それをプレTLCDCM:メタノール=20:1により精製して、遊離塩基の標題化合物40mg,16.3を透明油として得た。その油をジエチルエーテル5mL中に溶解した。ジエチルエーテル中の1MHClを加え、10分攪拌した。溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体40mg,98として得た。LC-MSm/z473.1MH,1.95分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.06-1.35m,10H,3.11s,2H,3.45d,3H,4.11s,4H,5.21s,1H,7.10-7.52m,12H,13.12s,1H.実施例311-メチルエチル2-[4-{4-[メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド手順は、1-メチルエチル2-[4-{3-[メチルフェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドと類似する。1-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルカルボニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート100mg,0.26mmol、ヨードメタン37mg,0.26mmol、ナトリウム水素化物60,11mg,0.26mmolおよび1Mジエチルエーテルを反応させて、所望生成物40mg,28を白色固体として得た。LC-MSm/z473.2MH,1.19分保持時間;1HNMR400MHz,メタノール-d4δ3.31-3.33m,6H,3.40-3.68m,9H,3.98s,2H,4.44s,2H,5.25-5.28t,1H,7.23-7.33m,8H,7.55-7.57d,2H,8.38-8.38d,1H,8.58-8.60d,1H.実施例321-メチルエチル2-[4-{3-[ジメチルアミノカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド手順は、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[4-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートと類似する。3-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸300mg,0.78mmol、ジメチルアミンヒドロクロリド63.8mg,0.78mmol、EDCI150mg,0.78mmol、HOBt105mg,0.78mmolおよびTEA157.8mg,1.56mmolを反応させて、遊離塩基の標題化合物60mg,18.7を透明油を得た。その油をジエチルエーテル10mL中に溶解した。ジエチルエーテル中の1MHClを加え、10分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体60mgとして得た。LC-MSm/z411.1MH,1.79分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6D2Oδ1.25-1.26d,6H,2.89-3.42m,12H,3.80s,2H,4.39s,2H,5.03-5.09m,1H,6.98-7.01m,1H,7.47-7.62m,4H,8.03-8.05d,1H,8.30-8.31d,1H.実施例331-メチルエチル2-[4-{4-[ジメチルアミノカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド手順は、1-メチルエチル2-3S-3-{エチル[4-エチルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレートと類似する。4-{[4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-1-ピペラジニル]メチル}安息香酸300mg,0.78mmol、ジメチルアミンヒドロクロリド63.8mg,0.78mmol、EDCI150mg,0.78mmol、HOBt105mg,0.78mmolおよびTEA157.8mg,1.56mmolを反応させて、標題化合物60mg,18.7を透明油として得た。その油をジエチルエーテル10mL中に溶解し、その溶液にジエチルエーテル中の1MHClを加え、10分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物を白色固体60mgとして得た。LC-MSm/z411.1MH,1.78分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.41s,6H,3.13s,6H,3.47-3.75m,4H,4.10-4.43m,6H,5.26s,1H,7.54s,3H,7.83s,2H,8.46s,2H,13.25s,1H.実施例341-メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドメタノール50mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート4.53g,0.012mmolの溶液に、0°CにてNaBH4560mg,0.015mmolを加えた。反応混合物を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。それをTHF中に溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の標題化合物4g,88を黄色油として得た。それをエーテル10mL中に溶解し、エーテル5mL中のHCl溶液を加えた。それを室温にて10分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物3.5g,70を白色固体として得た。LC-MSm/z370.2MH,1.73分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl31.38-1.39d,J=4.4Hz,6H3.41s,4H4.03s,2H4.28s,4H4.70s,2H5.23s,1H7.17s,1H7.41s,2H7.63s,2H8.37s,2H13.03s,1H.実施例351-メチルエチル2-4-{[3-フェニルチオフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド200mg,0.70mmolを、EtOAc10mL中でEt3N106mg,1.05mmolとともに攪拌して、遊離アミンを得た。次いでこれを3-フェニルチオベンズアルデヒド214mg,1mmol、HOAC2滴およびNaBHOAc3297mg,1.40mmolと反応させて、遊離塩基の標題化合物36mg,11.5を黄色油として得た。それをHClジエチルエーテル中の1M,1mL中で攪拌して、標題化合物35mgを白色固体として得た。LC-MSm/z448.1MH,1.22分保持時間;1HNMR400MHz,MEODδ8.64d,J=4.8Hz,1H,8.39s,1H,7.60-7.36m,10H,5.29s,1H,4.47s,2H,3.99-3.45m,8H,1.42d,J=4.8Hz,6H.実施例361-メチルエチル2-4-{[4-フェニルチオフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般手順に従って、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド200mg,0.70mmolを、EtOAc20mL中でEt3N106mg,1.05mmolとともに攪拌して、遊離アミンを得た。次いでこれを、4-フェニルチオベンズアルデヒド150mg,0.7mmol、HOAC4滴およびNaBHOAc3297mg,1.40mmolと反応させて、遊離塩基の標題化合物110mg,35を黄色油として得た。それをHClジエチルエーテル中の1M,2mL中で攪拌して、標題化合物30mgを黄色固体として得た。LC-MSm/z448.1MH,1.40分保持時間;1HNMR400MHz,MEODδ8.54d,J=5.6Hz,1H,8.38s,1H,7.55-7.28m,10H,5.27s,1H,4.44s,2H,3.98s,2H,3.61-3.42m,6H,1.41d,J=5.2Hz,6H.実施例371-メチルエチル2-[4-{3-[フェニルメチルチオ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド1-メチルエチル2-4-{[3-フェニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドの一般手順に従って、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド200mg,0.70mmolを、EtOAc20mL中でEt3N106mg,1.05mmolとともに攪拌して、遊離アミンを得た。次いでこれを、3-ベンジルチオベンズアルデヒド192mg,0.84mmol、HOAC2滴およびNaBHOAc3297mg,1.40mmolと反応させて、遊離塩基の標題化合物242mg,75を淡黄色油として得た。それ50mgをHClジエチルエーテル中の1M,2mL中で攪拌して、標題化合物53mgを白色固体として得た。LC-MSm/z462.1MH,1.42分保持時間;1HNMR400MHz,MEODδ8.70d,J=6.8Hz,1H,8.40d,J=4.0Hz,1H,7.65s,1H,7.48-7.22m,9H,5.30-5.28m,1H,4.54s,2H,4.28s,2H,3.99-3.32m,8H,1.43d,J=6.0Hz,6H.実施例381-メチルエチル2-[4-{4-[フェニルメチルチオ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドアセトン20mL中のイソプロピル2-[4-4-メルカプトベンジルピペラジン-1-イル]ニコチネート100mg,0.27mmolの溶液に、K2CO356mg,0.4mmolを加え、その後、BnBr51mg,0.3mmolを加えた。得られた混合物を室温にて30分攪拌した。その混合物を濾過した。濾過物を濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン中の0から25のEtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製することで、遊離塩基の標題化合物65mg,52を淡黄色油として得た。それ30mg,0.065mmolをジエチルエーテル1mL中に溶解し、HClジエチルエーテル中の1M,1mLを加えた。混合物を室温にて5分攪拌した。溶媒を蒸発乾固させて、標題化合物32mgを白色固体として得た。LC-MSm/z462.1MH,1.42分保持時間;1HNMR400MHz,MEODδ8.68s,1H,8.39s,1H,7.57-7.22m,10H,5.29s,1H,4.46s,2H,4.23s,2H,4.01-3.47m,8H,1.43s,6H.実施例391-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドエチルエーテル30mL中のイソプロピルS-イソプロピル2-3-tert-ブトキシカルボニルエチルアミノピロリジン-1-イルニコチネート4.3g,11.4mmolの溶液に、エチルエーテル1M,30mL中のHClを加えた。反応混合物を室温にて30分攪拌し、次いで蒸発させて、粗生成物を得た。それをエチルエーテルで洗浄した。固体を回収して、標題化合物4.0g,100を得た。LC-MSm/z278.3MH,0.95分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.24t,3H,1.35t,6H,2.28-2.37m,2H,2.50s,2H,2.90-3.02m,2H,3.16s,1H,3.58-3.72m,4H,3.86m,1H,5.10m,1H,6.92m,1H,8.08d,1H,8.26d,1H,9.56s,1H,9.73s,1H.実施例401-メチルエチル2-4-{[4-2-フェニルエチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドDCE5mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート100mg,0.4mmolおよび4-フェネチルベンズアルデヒド84mg,0.4mmolの溶液に、HOAc36mg,0.6mmolを加え、その後NaBHOAc39170mg,0.8mmolを加えた。得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。10NaOH10mL水溶液を加え、混合物をDCM3x50mLで抽出した。合わせた有機層をブライン2x30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これをプレTLCn-ヘキサン中の15EtOAcで溶出により精製することで、遊離塩基の標題化合物28mgを得た。それをEt2O1mL中に溶解し、HCl/Et2O1M,1mL,1mmolを加えた。混合物を室温にて10分攪拌した。固体を濾過を介して回収し、真空内で乾燥させて、標題化合物27mg,14を得た。LC-MSm/z444.1MH,1.40分保持時間;1HNMR400MHz,DMSO-d6δ1.30s,6H,2.50s,3H,2.89s,4H,3.00-3.08m,2H,3.34d,2H,3.48t,2H,3.82d,2H,4.31d,1H,5.10m,1H,6.98m,1H,7.16-7.30m,7H,7.55m,2H,8.04dd,1H,8.34dd,1H,11.64s,1H.実施例411-メチルエチル2-4-{[3-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF10mL中のイソプロピル2-ピペラジン-1-イルニコチネート3.88g,15.5mmoland3-ヒドロキシメチルベンズアルデヒド2.11g,15.5mmolの溶液に、NaBHAcO39.9g,46.5mmolを加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。水50mLを加え、それを酢酸エチル3x50mLで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、2メタノールおよびCH2Cl2中の1Et3Nで溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、標題化合物3g,52を黄色固体として得た。LC-MSm/z370.1MH,1.08分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.33-1.34d,J=6.0Hz,6H2.02s,1H2.63s,4H3.46-3.49m,4H3.62s,2H4.70s,2H5.15-5.21m,1H6.71-6.74m,1H7.26-7.39m,4H7.92-7.95m,1H8.24-8.26m,1H.実施例421-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートアセトン10mL中の1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート85mg,0.385mmolおよび炭酸カリウム160mg,1.155mmolの溶液に、室温にて3R-N-{[4-ブロモメチルフェニル]メチル}-N-エチル-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジンアミン230mg,0.385mmolを少量加えた。得られた混合物を24時間加熱し還流させた。それを室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、.EtOAcで溶出するプレTLCにより精製することで、標題化合物26mg,11を淡黄色固体として得た。LC-MSm/z564.4MH,2.21分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.24m,1H,7.84-7.82m,1H,7.83-7.28m,4H,6.65-6.7-m,1H,5.20-5.17m,1H,3.70-3.28m,14H,2.66-2.59m,5H,2.10-1.90m,4H,1.38-1.34m,6H,1.14-0.99m,12H.実施例431-メチルエチル2-{3R-3-[3-ビフェニリルメチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートバイアル中で、アセトアルデヒド5.30mg,0.120mmolおよび1-メチルエチル2-[3R-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.120mmolを、ジメチルスルホキシドDMSO1.5mlの溶液に酢酸7.23mg,0.120mmolとともに加えた。溶液を1時間室温にて攪拌した。次いでMP-BOAc3H282mg,1.203mmolを加えた。得られた混合物を室温にて12時間攪拌し、その後、シアノホウ化水素ナトリウム76mg,1.203mmolを加え、内容物を追加の12時間攪拌した。得られた混合物に3-ビフェニルベンジルアルデヒド37.9mg,0.361mmolを加え、溶液を3時間攪拌した。ポリマーを濾過し、粗生成物をDMSO中に溶解し、アセトニトリルおよび0.1NH4OH水溶液で溶出する、ギブソンHPLCXBridge19x100mm5μ分取カラム上で精製する。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、7.67mgの標題化合物を得た。LC-MSm/z444.4MH,1.05分保持時間.1-メチルエチル2-{3R-3-[3-ビフェニリルメチルエチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-[3R-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.120mmolを、適切なアルデヒドと反応させて、表Iに列挙した実施例を得た。表I表21-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-{エチル[2R-2-エチルアミノプロピル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート25mg,0.09mmolを、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表IIに列挙した実施例を得た。表II表IIIジメチルスルホキシドDMSO37.5ml中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート625mg,2.5mmolの溶液を、ベンズアルデヒド0.2mmol,SigmaAldrichより購入を含有する25A-バイアル中に分注し、その後、酢酸5μL,0.087mmolを加えた。反応物をVX-2500Multi-TubeVortexer中で4時間攪拌した。次いでMP-BOAc383mg,0.201mmolを加え、反応物をVX-2500Multi-TubeVortexer中で一晩攪拌した。出発物質が残っていたので、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム50.0mg,0.236mmolを、全ての反応混合物に加えた。これらをVX-2500Multi-TubeVortexe中で週末以上、攪拌した。反応混合物をBohdanミニブロックを用いて濾過し、次いで濃縮し、分取HPLC絡む:X-Bridge19x100mm5μ,移動相:アセトニトリル:水0.1NH4OH,流速:15ml/分を介して精製した。これらを表IIIに示す。表III表4実施例981-メチルエチル2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニルオキシ-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.064mmol、フェノール12.1mg,0.129mmol、キサントホス6.2mg,0.013mmol、t-BuONa9.3mg,0.097mmolおよびパラジウムIIアセテート1.45mg,10molを、5mL反応バイアル内のトルエン3.0mL中に加え、次いで混合物を30分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。一晩100°Cにて攪拌し続けた。PストラトスフェアStratoSpheresPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、30-100のアセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて25分以上溶出する、ギブソンHPLCSunfire30x150mm,5um分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、所望生成物8.28mg,26.5を得た。LC/MS:m/z=432.1[MH],Ret.時間:1.00分.実施例991-メチルエチル4-[2-フルオロフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.064mmol、アニリン0.148mmol、キサントホス6.2mg,0.013mmol、リン酸カリウム41.1mg,0.193mmolおよびパラジウムIIアセテート1.45mg,10molを、5mL反応バイアル内の3.0mLトルエン中に追加し、次いで混合物を30分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。一晩102°Cにて攪拌をし続けた。ストラトスフェアPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、30-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて25分以上溶出する、ギブソンHPLCSunfire30x150mm,5um分取カラムにより精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、所望生成物6.47mg,22.37を得た。LC/MS:m/z=449.1[MH],Ret.時間:0.84分.1-メチルエチル4-[2-フルオロフェニルアミノ]-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.064mmolを、適切なアリールアニリン0.148mmolと反応させて、表IVに列挙した実施例を得た。表IV表5実施例1091-メチルエチル2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニルチオ-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.050g,0.135mmol、ヨウ化銅I1.023mg,5.37μmolおよび炭酸カリウム0.030g,0.215mmolを、アルゴンでフラッシュした5mLマイクロウェーブバイアル中に加えた。次いでイソプロパノール2.0ml、エチレングリコール13.34mg,0.215mmolおよびベンゼンチオール0.236mmolを加えた。反応物を150°Cで20分加熱した。ストラトスフェアPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、30-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて25分溶出するギブソンHPLCSunfire30x150mm,5um分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、所望生成物31.69mg,65.9を得た。LC/MS:m/z=448.1[MH],Ret.時間:1.03分.実施例1101-メチルエチル4-{[2-メチルオキシフェニル]チオ}-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル4-ヨード-2-[4-フェニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.050g,0.135mmol、ヨウ化銅I1.023mg,5.37μmolおよび炭酸カリウム0.030g,0.215mmolを、アルゴンでフラッシュした5mLマイクロウェーブバイアルに加えた。次いでイソプロパノール2.0ml、エチレングリコール13.34mg,0.215mmolおよび2-メチルオキシフェニルヒドロ硫化物33.1mg,0.236mmolを加えた。反応物を150°Cまで20分加熱した。ストラトスフェアPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して、粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、30-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて25分以上溶出するギブソンHPLCSunfire30x150mm,5um分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、所望生成物38mg,74を得た。LC/MS:m/z=478.1[MH],Ret.時間:1.08分.実施例1111-メチルエチル2-[4-{2-[2-クロロフェニルアミノ]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[2-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.060mmol、2-クロロフェニルアミン0.120mmol、XPhos5.7mg,0.012mmol、リン酸カリウム38.1mg,0.179mmolおよびパラジウムIIアセテート1.34mg,10molを、5mL反応バイアル内の3.0mLトルエン中に加え、次いで混合物を30分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。12時間105°Cにて攪拌し続けた。ストラトスフェアPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、20-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて18分以上溶出するギブソンHPLCSunfire19x100mm,5um分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物8.75mg,31.5を得た。LC/MS:m/z=465.0[MH],Ret.時間:1.08分.実施例1121-メチルエチル2-{4-[3-{[2-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[3-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.060mmol、[2-トリフルオロメチルフェニル]アミン0.120mmol、XPhos5.7mg,0.012mmol、リン酸カリウム38.1mg,0.179mmolおよびパラジウムIIアセテート1.34mg,10molを、5mL反応バイアル内の3.0mLトルエン中に加え、次いで混合物を30分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。12時間105°Cにて攪拌をし続けた。ストラトスフェアPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中の溶解し、20-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて18分以上溶出するギブソンHPLCSunfire19x100mm,5um分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45度にて濃縮して、所望生成物11.48mg,38.5を得た。LC/MS:m/z=499.0[MH],Ret.時間:1.07分.1-メチルエチル2-{4-[3-{[2-トリフルオロメチルフェニル]アミノ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、アリールアニリン0.12mmolを適切なボロン酸と反応させて、表Vに列挙した実施例を得た。表V表6実施例1181-メチルエチル2-4-{[4-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}アミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[4-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.060mmol、アニリン0.120mmol、Xphos5.7mg,0.012mmol、リン酸カリウム38.1mg,0.179mmolおよびパラジウムIIアセテート1.34mg,10molを、5mL反応バイアル内の3.0mLトルエン中に加え、次いで混合物を30分室温にて窒素雰囲気下で攪拌した。12時間105°Cにて攪拌をし続けた。ストラトスフェアPL-チオールMPSPEカラムをメタノールで前処理し、反応混合物をカラムで濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、20-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて18分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮し、所望生成物12.83mg,41.7を得た。LC/MS:m/z=515.0[MH],Ret.時間:1.16分.1-メチルエチル2-4-{[4-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}アミノフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-{4-[4-ブロモフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.060mmolを、適切なアリールアニリン0.12mmolと反応させて、表VIに列挙した実施例を得た。表VI表7実施例1251-メチルエチル2-[4-2-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル4-フェニル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.092mmolおよびフラン-2-カルボアルデヒド0.24mmolを、THF2.5mLおよびDMSO0.5mL中に酢酸5.54mg,0.092mmolとともに溶解した。溶液を1時間室温にて攪拌した。次いでMP-シアノホウ化水素0.277mmolを加え、室温にて12時間攪拌した。ポリマーを濾過して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、30-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて18分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物3.66mg,9.79を得た。LC/MS:m/z=406.1[MH],Ret.時間:0.97分.1-メチルエチル2-[4-2-フラニルメチル-1-ピペラジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル4-フェニル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.092mmolを、適切なアルデヒド0.24mmolと反応させて、表VIIに列挙した実施例を得た。表VII表8実施例1481-メチルエチル2-{3R-3-[エチル2-フラニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.071mmolおよびフラン-2-カルボアルデヒド0.212mmolを、メタノール2.5mL中に酢酸1mg,0.014mmolとともに溶解した。溶液を1時間室温にて攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム15.56mg,0.248mmolを加え、室温にて12時間攪拌した。ポリマーを濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これをDMSO中に溶解し、30-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて15分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物3.34mg,10.89を得た。LC/MS:m/z=434.1[MH],Ret.時間:0.96分.1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル2-フラニルメチルアミノ]-1-ピロリジニル}-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-フェニル-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.071mmolを、適切なアルデヒド0.212mmolと反応させて、表VIIIに列挙した実施例を生成した。表VIII表9実施例1691-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.108mmolおよびフラン-2-カルボアルデヒド0.27mmolを、メタノール2.5mL中に酢酸1.3mg,0.022mmolとともに溶解した。溶液を1時間室温にて攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム23.79mg,0.379mmolを加え、室温にて12時間攪拌した。ポリマーを濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物をDMSO中に溶解し、40-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて15分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物27.4mg,50.3を得た。LC/MS:m/z=504.1[MH],Ret.時間:1.02分.1-メチルエチル2-{3S-3-[エチル{4-メチルオキシ-3-[フェニルメチルオキシ]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート30.0mg,0.108mmolを、適切なアルデヒド0.27mmolと反応させて、表IXに列挙した実施例を得た。表IX表X実施例1871-メチルエチル2-4-{[4-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート無水THF1mL中のビス1-メチルエチルE-1,2-ジアゼンジカルボキシレート24.63mg,0.122mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン31.9mg,0.122mmolを加え、混合物を10分室温にて攪拌した。1-メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.081mmolおよび4-エチルオキシフェノール0.089mmolを混合物に加え、次いで12時間室温にて攪拌し続けた。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、35-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて15分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物4.31mg,10.84を得た。LC/MS:m/z=490.2[MH],Ret.時間:1.10分.1-メチルエチル2-4-{[4-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.081mmolを、適切なフェノール0.089mmolと反応させて、表Xに列挙した実施例を得た。表X表11実施例2051-メチルエチル2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート無水THF1mL中のビス1-メチルエチルE-1,2-ジアゼンジカルボキシレート41.0mg,0.203mmolの溶液に、トリフェニルホスフィン53.2mg,0.203mmolを加え、混合物を10分間室温にて撹拌した。1-メチルエチル2-4-{[3-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.081mmolおよび4-エチルオキシフェノール0.081mmolを混合物に加え、次いで18時間室温にて撹拌し続けた。濃縮して粗生成物を得て、これをDMSO中に溶解し、40-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて15分以上溶出する、ギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物4.82mg,12.12を得た。LC/MS:m/z=490.1[MH],Ret.時間:1.00分.1-メチルエチル2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-4-{[3-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.081mmolを、適切なフェノール0.081mmolと反応させて、表XIに列挙した実施例を得た。表XI表12実施例2221-メチルエチル2-{4-[4-{[エチル3-フラニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートフェノール1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート20.0mg,0.05mmolおよびフラン-3-カルボアルデヒド0.126mmolを、メタノール3.5mL中に酢酸3.1mg,0.050mmolとともに溶解した。溶液を1時間室温にて撹拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム11.1mg,0.177mmolを加え、室温にて12時間撹拌した。ポリマーを濾過し、濾過物を濃縮して粗生成物を得た。これをDMSO中に溶解し、40-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて15分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物12.73mg,53を得た。LC/MS:m/z=477.1[MH],Ret.時間:0.64分.フェノール1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチル3-フラニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート20.0mg,0.05mmolを、適切なアルデヒド0.126mmolと反応させて、表XIIに列挙された実施例を得た。表XII表13実施例2301-メチルエチル4-メチル-2-[4-{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートフェノール1-メチルエチル4-メチル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.095mmolおよびメチル4-ホルミルベンゾアート0.252mmolを、メタノール2.5mL中に酢酸5.7mg,0.095mmolとともに溶解した。溶液を4時間室温にて撹拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム20.88mg,0.335mmolを加え、室温にて12時間撹拌した。ポリマーを濾過して粗生成物を得た。これをDMSO中に溶解し、25-80アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて15分以上溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で45°Cにて濃縮して、所望生成物16.46mg,42.1を得た。LC/MS:m/z=412.2[MH],Ret.時間:0.77分.フェノール1-メチルエチル4-メチル-2-[4-{4-[メチルオキシカルボニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル4-メチル-2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート25.0mg,0.095mmolを、適切なアルデヒド0.252mmolと反応させて、表XIIIに列挙した実施例を得た。表XIII表14実施例2571-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートフェノールバイアル内で,2-[トリフルオロメチルオキシ]ベンズアルデヒド45.1mg,0.237mmolおよび1-メチルエチル2-{メチル[3R-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート25mg,0.095mmolを、ジメチルスルホキシドDMSO1.5ml中の酢酸5.7mg,0.095mmolの溶液に加えた。溶液を1時間室温にて撹拌した。次いでMP-BOAc3H111mg,0.475mmolを加えた。得られた溶液を室温にて12時間撹拌した。ポリマーを濾過し、粗生成物をDMSO中に溶解し、アセトニトリル,水0.1NH4OH.で溶出するギブソンHPLCXBridge19x100mm5u分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、4.09mg10.9の標題化合物を得た。LC-MSm/z438.17MH,1.0分保持時間.1-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-{メチル[3R-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート25mg,0.095mmolを、適切なアルデヒドと反応させて、表XIVを列挙した実施例を得た。表XIV表151-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-4-メチル-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.103mmolを、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表XVに列挙した実施例を得た。表XV表161-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-{メチル[3R-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート25mg,0.095mmolを、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表XVIに列挙した実施例を得た。表XVI表171-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.12mmolを、適切なアルデヒドまたはケトンと対応させて、表XVIIに列挙した実施例を得た。表XVII表181-メチルエチル2-{メチル[3R-1-{2-[トリフルオロメチルオキシ]フェニル}メチル-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-{メチル[3S-3-ピロリジニル]アミノ}-3-ピリジンカルボキシレート20mg,0.076mmolを、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、表XVIIIに列挙した実施例を得た。表XVIII表19実施例3951-メチルエチル2-4-{[3-{[3,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートバイアル内で、1-メチルエチル2-{4-[3-ヒドロキシフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.084mmolおよび[3,4-ビスメチルオキシフェニル]メタノール0.127mmolを、DCM1.5mlにPh3P44.3mg,0.169mmolとともに溶解した。溶液を15分氷槽を用いて撹拌した。次いでDEAD26.7μl,0.169mmolを加えた。得られた溶液を室温にて12時間撹拌した。ポリマーを濾過し、得られた溶液を分取HPLC基本条件により精製することで、4.32mgの標題化合物を得た。LC-MSm/z506.3MH,0.96分.1-メチルエチル2-4-{[3-{[3,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って,1-メチルエチル2-{4-[3-ヒドロキシフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.084mmolを、適切なアルコールと反応させて表XIXに列挙した実施例を得た。表XIX表201-メチルエチル2-4-{[3-{[3,4-ビスメチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-{4-[4-ヒドロキシフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート30mg,0.084mmolを、適切なアルコールと反応させて、表XXに列挙した実施例を得た。表XX表21実施例4631-メチルエチル2-4-{[4-{4-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド56.5mg,0.357mmolを含むジクロロメタンDCM5mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-1-ピペラジニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート130mg,0.297mmolを含むバイアルに、HOAc17.84mg,0.297mmolを加えた。得られた溶液を2時間撹拌した。NaOAc3BH127mg,0.594mmolを溶液中に加え、追加の12時間撹拌した。H2O10mLおよびDCM10mLを加え、得られた溶液を相分離器により分けた。水層をDCM10mLで洗浄した。有機層を合わせ、溶媒を除去した。生成物を分取HPLCGilson,基本により精製することで、88mg46.0の所望生成物を得た。LC/MS:m/z=580.3[MH],Ret.時間:0.74分.1-メチルエチル2-4-{[4-{4-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-1-ピペラジニル}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートの調製物において上述した手順に従って、1-メチルエチル2-4-{[4-1-ピペラジニルメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート40.0mg,0.091mmolを、適切なベンジルアルデヒド0.137mmolと反応させて、表1に列挙した実施例を得た。表XXI実施例4681-メチルエチル-2-{4-[3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド遊離塩基の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート270mg,1.083mmol、3-{[4-メチルオキシフェニル]オキシ}ベンズアルデヒド494mg,2.166mmolおよびTHF5mLを20mLバイアル内で合わせ、5分間一緒に攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム689mg,3.25mmolを加えた。得られた混合物を覆い、16時間攪拌し、次いでEtOAc75mLで希釈し、1NNaOH水溶液、H2O、および飽和NaCl水溶液各25mLで連続して洗浄し、次いでEtOAc相を乾燥させNa2SO4、濃縮して、茶色油を得た。分取hplcにより精製した粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、濾過し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分で20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラムで精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、217mg43の遊離塩基を標題化合物として透明黄色油として得た。Lcmsrt0.92[MH]=462.0.上述の遊離塩基217mg,0.436mmolをジエチルエーテル2mL中に溶解し、ジエチルエーテル0.228mL,0.456mmol中の2MHCl溶液を加えた。沈殿白色固体を封入バイアル中で30分攪拌し、次いで濾過し、得られた白色固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて、塩酸塩の標題化合物128.4mg,0.255mmol,24を白色固体として得た。Lcmsrt0.98[MH]=462.3.実施例4691-メチルエチル-2-4-{[2’-トリフルオロメチル-3-ビフェニリル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート258mg,1.035mmol遊離塩基、2’-トリフルオロメチル-3-ビフェニルカルボアルデヒド518mg,2.070mmol、およびテトラヒドロフランTHF5.1mLを20mLバイアル内で合わせ、5分間一緒に攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム658mg,3.10mmolを加えた。混合物を6時間23°Cにて攪拌した。反応物をEtOAc75mLで希釈し、1NNaOH水溶液25mL、H2O25mLおよび飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して茶色油を得た。これを、100ジクロロメタンから60EtOAc/ジクロロメタンの勾配で30mL/分にて35分以上溶出するシリカカートリッジ12g上で精製した。所望画分をプールし、濃縮して、茶色油を得た。これを分取hplcによりさらに精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮し、146mg29の標題化合物を透明油として得た。上述の遊離塩基146mg,0.302mmolをジエチルエーテル2mL中に溶解し、ジエチルエーテル0.151mL,0.302mmol中の2MHClの溶液に加えた。沈殿白色固体を封入バイアル中で30分攪拌し、次いで濾過し、得られた白色固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させて二塩酸塩の標題化合物98.9mg,0.188mmol,18.20収率を白色固体として得た。Lcmsrt=1.04[MH]=484.3.実施例4701-メチルエチル-2-4-{[3-{[2-メチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド1-メチルエチル2-{4-[3-ヒドロキシフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート270mg,0.760mmolおよび[2-メチルオキシフェニル]メタノール157mg,1.139mmolをジクロロメタン13.5ml中に溶解し、4°Cに冷却し、次いでトリフェニルホスフィン1.44g,5.47mmolを加えた。溶液を15分間4°Cに冷却しながら攪拌し、次いでジ-イソプロピルアザジカルボキシレート0.299ml,1.519mmolを加えた。得られた溶液を23°Cにて24時間攪拌し、次いで窒素流下で50°Cにて濃縮し、分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮し、120mg33の標題化合物の遊離塩基を透明油として得た。物質120mg,0.25mmolをジエチルエーテル2mL中に溶解し、2Mエーテル化HCl0.151mL,0.30mmolで処理し、得られた混合物を30分攪拌し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で24時間乾燥させて0.2mmHg、81mg21の単塩酸塩の標題化合物を白色固体として得た。Lcmsrt1.02[MH]=476.4.実施例4711-メチルエチル-2-4-{[3-{[4-エチルオキシフェニル]メチル}オキシフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[3-ヒドロキシフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート972mg,2.74mmolおよび[4-エチルオキシフェニル]メタノール625mg,4.1mmolをジクロロメタン12.6ml中に溶解し、4°Cまで冷却し、次いでトリフェニルホスフィン1.44g,5.47mmolを加えた。溶液を15分濾過し、4°Cまで冷却し、次いでジ-イソプロピルアザジカルボキシレート1.06ml,5.47mmolを加えた。得られた溶液を23°Cにて24時間攪拌し、次いで窒素流下で50°Cにて濃縮し、分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で溶解した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、215mg16の標題化合物遊離塩基を透明油として得た。物質215mg,0.44mmolをジエチルエーテル4mL中に溶解し、2Mエーテル化HCl0.22mL,0.44mmolで処理し、得られた混合物を30分攪拌し、濾過し、追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で24時間乾燥させて0.2mmHg、78mgの標題化合物の単塩酸塩を白色固体として得た。Lcmsrt1.08[MH]=490.3.実施例4721-メチルエチル-2-3R-3-{エチル[4’-フルオロ-2-ビフェニリルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドを、EtOAcと1MNaOH水溶液との間で分けて遊離塩基に変換した。EtOAcを濃縮して、1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート遊離塩基を明茶色油として得た。遊離塩基1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート254mg,0.916mmol、4’-フルオロ-2-ビフェニルカルボアルデヒド367mg,1.832mmol、テトラヒドロフランTHF4.5mLを、5分間一緒に攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム582mg,2.75mmolを加えた。反応物を6時間攪拌しし、EtOAc75mLで希釈し、1NNaOH水溶液25mL、H2O25mLおよび飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して茶色油を得た。粗生成物を、ジクロロメタンから60EtOAc/ジクロロメタンまでの勾配で30mL/分にて35分以上溶出するシリカカートリッジ12g上で部分的に精製した。所望画分をプールし、濃縮し、分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮し、197mgの0.43mmol47の遊離塩基の標題化合物を透明油として得た。全サンプルをジエチルエーテル4mL中に溶解し、ジエチルエーテル0.215mL,0.43mmol中の2MHCl水溶液を加えた。得られた混合物を30分攪拌し、濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、塩酸塩の標題化合物145.5mg,0.289mmol,31.6収率を得た。Lcmsrt0.95[MH]=462.3.実施例4731-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.112g,0.282mmolをジエチルエーテル5mL中に溶解し、ジオキサン塩酸0.148mL,0.593mmol中の4Mを20分攪拌した。濾過し、得られた白色固体を追加のEt2O10mLで洗浄し、バイアルに移し、真空内で18時間乾燥させ0.1mmて、標題化合物91mg,0.194mmol,68.6収率を得た。Lcmsrt0.70[MH]=397.1.実施例4741-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1.64g,4.46mmol、[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミン1.005g,5.36mmol、および酢酸0.383ml,6.69mmolを、1,2-ジクロロエタンDCE17.47ml中に合わせ、5分攪拌し、次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム1.419g,6.69mmolを加えた。16時間攪拌し、ジクロロメタン200mLで希釈し、1MNaOH水溶液35mL、水2x35mLおよび飽和NaCl水溶液2x35mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、2.53gの黄色油として得た。分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、1.6669の遊離塩基を黄色油として得た。LC-MSm/z=539.1MH、0.64分保持時間.1HNMR400MHz,DMSO-d6d8.25dd,J=2.01,4.77Hz,1H,7.74-7.93m,1H,7.11-7.41m,7H,6.81dd,J=4.52,7.53Hz,1H,5.07spt,J=6.23Hz,1H,4.08q,J=5.27Hz,2H,3.71d,J=1.25Hz,2H,3.55s,2H,3.46s,2H,3.05-3.24m,4H,2.30-2.45m,4H,1.29d,J=6.27Hz,6H,0.87-1.13m,3H.実施例4751-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアンモニオ]メチル}フェニルメチル]-4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニルピペラジン-1-イウムジ-マレイン酸0.1Mのエーテル1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート2.2mL,0.22mmolおよび1.0Mのメタノールマレイン酸441μl,0.441mmolの溶液を合わせ、エーテルで11mLまで希釈し、封入バイアル内で3日間静置いた。濾過して1-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアンモニオ]メチル}フェニルメチル]-4-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニルピペラジン-1-イウムジマレイン酸72mg,0.093mmol,42.2収率を明るい褐色結晶体として得た。偏光を用いる顕微鏡分析は分子が複屈折であることを示した。Nmr統合は、ジ-マレイン酸を示した。LC-MSm/z=539.4MH,0.75分保持時間.1HNMR400MHz,DMSO-d6d8.35dd,J=1.76,4.77Hz,1H,7.99-8.08m,1H,7.26-7.49m,6H,7.17-7.25m,1H,6.91-7.02m,1H,6.15s,4H,5.05-5.16m,1H,2.87-4.41m,26H,1.30d,J=6.27Hz,6H,1.09d,J=7.03Hz,3H.実施例4761-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF1.914mL中の5-{[1,1-ジメチルエチルジメチルシリル]オキシ}メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド1-メチルエチル2-{4-[5-ホルミル-2-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート141mg,0.383mmol、N-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エタンアミン中間体F144mg,0.765mmol、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム243mg,1.148mmolを23°Cにて1時間を攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc中に溶解し、NaOH1Nで洗浄し、水次いでブラインで洗浄した。分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、79.2mg38の標題化合物を得た。LC-MSm/z540.8MH0.69保持時間.実施例4771-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートTHF882μl中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート44mg,0.176mmol、6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジンカルボアルデヒド108mg,0.353mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム112mg,0.529mmol、23°Cにて1日攪拌した。反応混合物を窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAc中に溶解し、1NNaOH水溶液、水次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、70.4mg38の標題化合物を得た。LC-MSm/z540.1MH0.67保持時間.実施例4781-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリド1-メチルエチル2-{4-[6-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-3-ピリジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート74mg,0.137mmolをジエチルエーテル3mL中に溶解し次いで4Mのジオキサン塩酸0.103mL,0.411mmolを加え、得られた混合物を23°Cにて15分攪拌し、次いで濾過し、追加のEt2Oで洗浄して、含水固体を得た。物質を4mLバイアルに移動し、0.1mmにて14時間膨張させて、標題化合物を乾燥固体37mg,42として得た。LC-MSm/z540.3MH0.74保持時間.実施例4791-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}フェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドTHF4.0mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート313mg,0.789mmol、1-メチルエチル2-ホルミルベンゾアート303mg,1.579mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム502mg,2.368mmolを23°Cにて12時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で50°Cにて蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解し、1NNaOH水溶液,水,および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、225.6mg0.39mmolの遊離塩基を黄色油として得た。得られた生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル0.394mL,0.79mmol中の2MHCl溶液を加え、得られた含水沈殿物をジエチルエーテルからデカントし、H2O中に溶解し、凍結乾燥して標題化合物を乾燥白色固体として得た。LC-MSm/z573.6MH0.80保持時間.実施例4801-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}フェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドTHF2.0mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート154mg,0.388mmol、1-メチルエチル3-ホルミルベンゾアート74.6mg,0.388mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム247mg,1.165mmolを23°Cにて14時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で50°Cにて蒸発させ、残留物をEtOAc中に溶解し、1NNaOH水溶液、水、および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、38.9mg0.068mmolの遊離塩基を黄色油として得た。生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル0.0678ml,0.136mmol中の2MHCl溶液を加え、含水沈殿物をジエチルエーテルからデカントし、H2O中に溶解し、凍結乾燥させて、31.7mg12の標題化合物を茶色固体として得た。LC-MSm/z573.6MH0.81保持時間.実施例4811-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[4-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}フェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートTHF2.5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート197.9mg,0.499mmol、1-メチルエチル4-ホルミルベンゾアート192mg,0.998mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム317mg,1.497mmolを23°Cにて16時間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で50°Cにて蒸発させ、残留物をEtOAc中の溶解し、1NNaOH溶液、水および飽和NaCl水溶液で連続して洗浄した。有機相を真空内で濃縮し、残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、146.39mg0.256mmolの遊離塩基を黄色油として得た。生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル0.26ml,0.72mmol中の2MHCl溶液を加え、得られた含水沈殿物をジエチルエーテルからデカントし、H2O中に溶解し、凍結乾燥させて、二塩酸塩の標題化合物101mg,0.156mmol,31.3をオフホワイト固体として得た。LC-MSm/z573.6MH0.84保持時間.実施例4821-メチルエチル2-[4-{2-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリドテトラヒドロフランTHF2mL中の2-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド145mg,0.682mmol、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム217mg,1.023mmolおよび1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート85mg,0.341mmolを、16時間23°Cにて攪拌した。反応物を窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAcで抽出し、有機相をNaOH水溶液1Nで洗浄し,次いで水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、遊離塩基を黄色油81mg,53として得た。LC-MSm/z447.3MH0.80保持時間.全ての遊離塩基81mg,0.182mmolをジエチルエーテル3mL中に溶解し、ジエチルエーテル1当量中の0.091mlの2MHClを加えた。得られた白色固体をエーテル中で30分攪拌した。追加のエーテル2mlを加え、固体をバイアルの壁からへらを用いて減らした。追加の30分攪拌し、濾過した。白色粉末固体をジエチルエーテルで数回少量ずつ洗浄し、高圧下で1日および一晩乾燥させて、標題化合物55.3mg,0.124mmol,36.3収率を得た。凍結乾燥により微量の溶媒を除去した。LC-MSm/z447.3MH0.85保持時間.実施例4831-メチルエチル2-[4-{3-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートテトラヒドロフランTHF10ml中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム1.385g,6.53mmol、3-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.929g,4.36mmol、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.543g,2.178mmolを、12時間23°Cにて攪拌した。追加のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム1.385g,6.53mmolを加え、反応物を追加の12時間23°Cにて攪拌した。反応物を窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAcで抽出し、有機相を、NaOH水溶液1Nで洗浄し、次いで水を洗浄し、次いでブラインを洗浄した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、295mg30の遊離塩基を黄色油として得た。全ての遊離塩基295mg,0.66mmolをジエチルエーテル5mL中に溶解し、ジエチルエーテル0.33mL,0.66mmol中の2MHClを加え、得られた白色固体をエーテル中で30分ン攪拌し、濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、得られた固体を水中に再溶解し、凍結乾燥して残留溶媒を除去することで、塩酸塩の1-メチルエチル2-[4-{3-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート255mg,24を得た。LC-MSm/z447.2MH0.76保持時間.実施例4841-メチルエチル2-[4-{4-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートテトラヒドロフランTHF10ml中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム1.20g,5.66mmol、4-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド402mg,1.885mmolおよび1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート470mg,1.89mmolを、12時間室温にて攪拌した。追加のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム1.20g,5.66mmolを加え、反応物を追加の5時間攪拌した。反応物を窒素流下で50°Cにて濃縮し、EtOAcで抽出し、有機相をNaOH水溶液1Nで洗浄し,次いで水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。溶媒を真空内で除去し、残留物を分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、0.794g94の遊離塩基を黄色油として得た。全ての遊離塩基0.794g,1.78mmolをジエチルエーテル5mL中に溶解し、ジエチルエーテル1当量中の0.890mlの2MHClを加え、得られた白色固体をエーテル中で30分攪拌し、濾過し、固体を追加のジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥させ、得られた固体を水中に再溶解し、凍結乾燥し残留溶媒を除去することで、塩酸塩の1-メチルエチル2-[4-{3-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート440.9mg,47.0を得た。LC-MSm/z447.3MH0.83保持時間.実施例4851-メチルエチル2-{4-[4-{[{2-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチルエチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび2-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.081g,0.378mmolの溶液に、酢酸14μl,0.252mmolを加え、23°Cにて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを追加し、23°Cにて18時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.040g,0.637mmolを加え、50°Cにて6時間攪拌した。最後にシアノホウ化水素ナトリウム0.040g,0.637mmolを加え、23°Cにて2日間攪拌した。反応物を水2mLでクエンチし、溶媒を濃縮して、得られた混合物を、70-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて8分以上溶出する、ギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラム上で精製することで、遊離塩基の標題化合物45mg,30を得た。LC-MSm/z=594MH,0.67分保持時間.実施例4861-メチルエチル2-{4-[4-{[{3-[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチルエチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび3-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.108g,0.504mmolの溶液に、酢酸14μl,0.252mmolを加え、23°Cにて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、23°Cにて18時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.040g,0.637mmolを加え、50°Cにて6時間攪拌した。最後にシアノホウ化水素ナトリウム0.040g,0.637mmolを加え、23°Cにて2日間攪拌した。次いで3-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.027g,0.126mmolを加え、反応物を室温にて7時間攪拌した。反応物を水2mLでクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、70-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて8分以上溶出する、ギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物60mg,40を得た。LC-MSm/z=594MH,0.68分保持時間.実施例4871-メチルエチル2-{4-[4-{[{4[ジメチルアミノスルホニル]フェニル}メチルエチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび4-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.108g,0.504mmolの溶液に、酢酸14μl,0.252mmolを加え、23°Cにて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、23°Cにて18時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.040g,0.637mmolを加え、50°Cにて6時間攪拌した。最後にシアノホウ化水素ナトリウム0.040g,0.637mmolを加え、23°Cにて2日間攪拌した。次いで4-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド0.027g,0.126mmolを加え、反応物を23°Cにて7時間攪拌した。反応物を水2mLでクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、70-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて8分以上溶出する、ギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物.64mg,43を得た。LC-MSm/z=594MH,0.69分保持時間.実施例48811-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-2-クロロ-6-フルオロフェニルエチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.209g,0.527mmol、2-クロロ-6-フルオロフェニルアセトアルデヒド0.109g,0.632mmolおよびテトラヒドロフランTHF2.078mlを、アルゴン下で10mLフラスコ内で一緒に溶解し、氷槽上で4°Cまで冷却し、酢酸0.030ml,0.527mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.168g,0.791mmolを加えた。混合物を5時間攪拌し、氷槽を外し、混合物を23°Cにて14時間攪拌した。反応物をEtOAc75mLで希釈し、1MNaOH水溶液25mLで洗浄する。水相をEtOAc25mLで洗浄し、合わせたEtOAcを1MNaOH水溶液20mL、水25mLおよび飽和NaCl水溶液25mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、薄緑油を得た。精製を分取hplcにより実施した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の80CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラム上で精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、遊離塩基の標題化合物を薄黄色油168mg,58として得た。上述の遊離塩基168mg,0.304mmolをジエチルエーテル5.9mL中に溶解し、ジオキサン152μl,0.607mmol中の4MHClを加えた。混合物を30分ン攪拌し、濾過し、Et2O3x5mLで洗浄し、0.1mmにて4時間乾燥させて、白色固体を得た。これを水3mL中の溶解し、凍結乾燥させた。wt=106mgの標題化合物をジヒドロクロリド106mg,55.7を白色固体として得た。LC-MSm/z553.0MH0.84保持時間.1HNMR400MHz,DMSO-d6d11.75-11.94m,1H,11.51-11.70m,1H,8.29-8.43m,1H,8.00-8.12m,1H,7.81d,J=16.06Hz,4H,7.34s,2H,7.19-7.29m,1H,6.92-7.04m,1H,5.00-5.17m,1H,4.32-4.61m,4H,3.77-3.96m,2H,2.98-3.42m,11H,1.17-1.46m,9H.実施例4891-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリド乾燥メタノール15mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート実施例4300.876g,2.209mmolの溶液に、2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド0.876g,5.52mmolおよび酢酸0.025mL,0.442mmolを加え、23°Cにて6時間攪拌した。シアノホウ化水素ナトリウム0.486g,7.73mmolを加え、23°Cにて18時間攪拌した。追加のシアノホウ化水素ナトリウム0.139g,2.209mmolおよび2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド0.438g,2.76mmolを加え、24時間攪拌した。追加の2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド0.438g,2.76mmolおよび酢酸0.100mL,1.747mmolを加え、4時間攪拌した。追加の酢酸0.100mL,1.747mmolを加え、4時間攪拌した。次いで溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc中の溶解し、水で洗浄し、水をEtOAc2Xで逆抽出した。合わせた抽出物を水2X、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出する、ギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物739mgを得た。化合物をジエチルエーテル15mL中の溶解し、ジエチルエーテル1.326mL,2.65mmol1.9当量中の2MHClを加え、2時間攪拌し、濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。次いで固体を2ml水中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物771mg,55を白色固体として得た。LC-MSm/z=540MH,0.69分保持時間.1HNMR400MHz,DMSO-d6d11.97br.s.,1H,10.38br.s.,1H,8.35dd,J=1.51,4.52Hz,1H,8.05dd,J=1.25,7.53Hz,1H,7.80s,4H,7.48-7.63m,1H,7.22-7.47m,3H,6.99dd,J=4.77,7.53Hz,1H,5.10dt,J=6.24,12.36Hz,1H,4.59br.s.,1H,4.42br.s.,4H,4.27br.s.,1H,3.75-3.96m,2H,2.85-3.39m,7H,1.15-1.56m,9H.実施例4901-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[3-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび3-フルオロベンズアルデヒド84μl,0.802mmolの溶液に、酢酸7μl,0.122mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物72mg,56を得た。LC-MSm/z=505MH,0.76分保持時間.実施例4911-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[4-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび4-フルオロベンズアルデヒド0.100g,0.802mmolの溶液に、酢酸7μl,0.122mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物74mg,56を得た。LC-MSm/z=505MH,0.75分保持時間.実施例4921-メチルエチル2-{4-[4-{[[2,6-ジフルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび2,6ジフルオロベンズアルデヒド0.114g,0.802mmolの溶液に、酢酸7μl,0.122mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮して、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物90mg,56を得た。LC-MSm/z=523MH,0.73分保持時間.実施例4931-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび2-フルオロベンズアルデヒド65.4μl,0.802mmolの溶液に、酢酸7μl,0.122mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮して、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物72mg,56を得た。LC-MSm/z=505MH,0.72分保持時間.実施例4941-メチルエチル2-[4-{2-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリニルメチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート-7HCl0.165g,0.254mmolおよび2-Cl,6-Fベンズアルデヒド0.121g,0.762mmolの溶液を室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.048g,0.762mmolを加え、溶液を室温にて36時間攪拌した。LCMS分析は、生成物が何も形成されなかったことを示した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、1NNaOHで洗浄した。水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥あせ、濃縮した。この粗物質をメタノール3mL中の溶解し、2-Cl,6-Fベンズアルデヒド0.121g,0.762mmolおよび酢酸7μl,0.122mmolを加え、室温にて30分攪拌した。次いで、シアノホウ化水素ナトリウム0.048g,0.762mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。LCMS分析は、標題化合物が主要構成要素であったことを示した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、60-75アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物63mg,56を得た。LC-MSm/z=538MH,0.65分保持時間.実施例4951-メチルエチル2-{4-[4-{[[2,6-ジクロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび2,6-ジクロロベンズアルデヒド0.088g,0.504mmolの溶液に、酢酸0.014mL,0.252mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。LCMS分析は、反応が未完了であったことを示した。追加のシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolおよび2,6-ジクロロベンズアルデヒド0.044g,0.252mmolを加え、4日間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物50mg,56を得た。LC-MSm/z=556MH,0.70分保持時間.実施例4961-メチルエチル2-{4-[4-{[[3-クロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび3-クロロベンズアルデヒド0.057mL,0.504mmolの溶液に、酢酸0.014mL,0.252mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物19mg,13を得た。LC-MSm/z=522MH,0.72分保持時間.実施例4971-メチルエチル2-{4-[4-{[エチルフェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよびベンズアルデヒド0.051mL,0.504mmolの溶液に、酢酸0.014mL,0.252mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物88mg,13を得た。LC-MSm/z=487MH,0.66分保持時間.実施例4981-メチルエチル2-{4-[4-{[[4-クロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび4-クロロベンズアルデヒド0.071g,0.504mmolの溶液に、酢酸0.014mL,0.252mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物83mg,13を得た。LC-MSm/z=522MH,0.73分保持時間.実施例4991-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール5mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび2-クロロベンズアルデヒド0.057mL,0.504mmolの溶液に、酢酸0.014mL,0.252mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.050g,0.802mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物87mg,13を得た。LC-MSm/z=522MH,0.68分保持時間.実施例5001-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[6-メチル-2-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび6-メチル-2-ピリジンカルボアルデヒド0.031g,0.252mmolの溶液に、酢酸7.22μL,0.126mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.024g,0.378mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮して、得られた混合物を、75-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物30mg,13を得た。LC-MSm/z=501MH,0.78分保持時間.実施例5011-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.272mmolおよび2-クロロ-6-フルオロベンジルアミン0.065g,0.408mmolの溶液に、酢酸0.016ml,0.272mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.051g,0.816mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、75-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物103mg,74を得た。LC-MSm/z=511MH,0.76分保持時間.実施例5021-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジクロロメタンDCM10mL中の2-クロロ-6-フルオロ安息香酸0.106g,0.605mmolの溶液に、塩化オキサリル0.158mL,1.80mmolを加え、その後1滴のDMFを加え、室温にて2時間攪拌した。溶媒を濃縮した。過剰塩化オキサリルを、DCMで共沸混合物化し、酸塩化物を高圧下で膨張させた。別個の20mlバイアル内で、1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolをアセトニトリル7mL中の溶解した。2,4ルチジン0.208mL,1.80mmolを加え、氷槽中で攪拌した。次いで酸塩化物をアセトニトリル3mL中の溶解し、アミン溶液に加えた。緑色反応物を室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3中に溶解した。層を分け、水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を、60-75アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物を得た。これは、分けられない混合物であるシスおよびトランスのアミドアイソマーであった74mg,53.アイソマーAは32の混合物であった。またLC-MSm/z=553MH,0.87分保持時間を有した。アイソマーBは68の混合物であった。またLC-MSm/z=553MH,0.90分保持時間を有した。実施例5031-メチルエチル2-{3R-3-[[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール1.803ml中の1-メチルエチル2-{3R-3-[エチル{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.077g,0.181mmolの溶液に、2-Cl,6-Fl-ベンズアルデヒド0.058g,0.363mmolおよび酢酸10.38μl,0.181mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.034g,0.544mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。その後、追加の2-Cl,6-Fl-ベンズアルデヒド0.029g,0.181mmolおよびシアノホウ化水素ナトリウム0.011g,0.181mmolを加え、室温にて2日間攪拌した。反応物を1ml水でクエンチし、溶媒を濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、水2X、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物32mg,31を得た。LC-MSm/z=568MH,0.71分保持時間.実施例5041-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル][3-2-オキソ-1-ピロリジニルプロピル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1,2-ジクロロエタンDCE3ml中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.065g,0.177mmolの溶液に、1-3-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}プロピル-2-ピロリジンオン0.060g,0.212mmolを加え、次いで酢酸0.015ml,0.265mmolを加え、室温にて10分攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.056g,0.265mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。反応物をDCMで希釈し、1NNaOHで洗浄した。層を疎水性相分離カラム上で分け、水層をDCMで抽出した。層を上述のように分け、有機層を濃縮した。得られた混合物を、65-85アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物57mg,50を得た。LC-MSm/z=637MH,0.70分保持時間.実施例5052-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボキシレートジクロロメタンDCM1mL中の2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸0.015g,0.109mmolの溶液に、塩化オキサリル10.87μL,0.124mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。別個のフラスコ内で、2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール0.050g,0.104mmolをジクロロメタンDCM2mL中に溶解した。トリエチルアミン0.020mL,0.145mmolを溶液に加え、次いでこれを0°Cまで冷却した。酸塩化物溶液をピペットを介して冷却溶液へ移し、室温にて20時間攪拌した。MS分析は、未反応の出発物質アルコールの存在を示したので、別のバッチの酸塩化物を、2,2,3,3-テトラメチルシクロプロパンカルボン酸0.015g,0.109mmolをジクロロメタンDCM1mL中に溶解し、塩化オキサリル10.87μL,0.124mmolを加えることで調製し、これを室温にて2時間攪拌した。次いで溶液を直接反応物に加え、20時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物19mg,50を得た。LC-MSm/z=607MH,0.64分保持時間.実施例5062-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル3,3-ジメチルブタン酸ジクロロメタンDCM2.00mL中の2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール0.050g,0.104mmolの溶液に、トリエチルアミン0.029mL,0.207mmolを加え、氷槽内で冷却した。次いでt-ブチル塩化アセチル0.016mL,0.114mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。LCMS分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のt-ブチル塩化アセチル0.016mL,0.114mmolを反応物に加え、室温にて4時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物47mg,78を得た。LC-MSm/z=581MH,0.82分保持時間.実施例5072-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチル2-メチルプロパノエートジクロロメタンDCM2.00mL中の2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール0.050g,0.104mmolの溶液に、トリエチルアミン0.029mL,0.207mmolを加え、氷槽内で冷却した。次いでイソブチリルクロリド0.012mL,0.114mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。LCMS分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のイソブチリルクロリド0.012mL,0.114mmolを反応物に加え、室温にて4時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物47mg,78を得た。LC-MSm/z=553MH,0.69分保持時間.実施例5082-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルアセテートジクロロメタンDCM2.00mL中の2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール0.050g,0.104mmolをトリエチルアミン0.029mL,0.207mmolに加え、氷槽内で冷却した。次いで塩化アセチル8.10μL,0.114mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。LCMS分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加の塩化アセチル8.10μL,0.114mmolを反応物に加え、室温にて4時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物43mg,79を得た。LC-MSm/z=525MH,0.62分保持時間.実施例5091-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピラジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート実施例510470:ビス1-メチルエチル2,2’-[2,5-ピラジンジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレートアセトン4mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.050g,0.201mmol、2,5-ビスブロモメチルピラジン0.053g,0.201mmolおよび[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミン0.038g,0.201mmolの溶液に、K2CO30.055g,0.401mmolを加え、50°Cまで4時間冷却し、次いで室温にて18時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、50-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて20分以上溶出する、ギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の1-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピラジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート29mg,26LC-MSm/z=541MH,0.69分保持時間、ならびに、遊離塩基のビス1-メチルエチル2,2’-[2,5-ピラジンジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレート24mg,19LC-MSm/z=602MH,0.74分保持時間を得た。実施例5112-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルシクロプロパンカルボキシレートジクロロメタンDCM2.00mL中の2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール0.050g,0.104mmolの溶液に、トリエチルアミン0.029mL,0.207mmolを加え、氷槽内で冷却した。次いでシクロプロパン塩化カルボニル10.33μL,0.114mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。LCMS分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のシクロプロパン塩化カルボニル10.33μL,0.114mmolを反応物に加え、室温にて4時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物37mg,64を得た。LC-MSm/z=551MH,0.67分保持時間.実施例5121-メチルエチル2-{4-[3-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1,2-ジクロロエタンDCE中の1-メチルエチル2-{4-[3-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.272mmolの溶液に、N-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エタンアミン0.061g,0.327mmolを加え、次いで酢酸0.019ml,0.327mmolを加え、室温にて10分攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.087g,0.408mmolを加え、反応物を室温にて2日間攪拌した。次いで藩王物を1ml水でクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物108mg,73を得た。LC-MSm/z=539MH,0.67分保持時間.実施例5132-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメチルプロパノエートジクロロメタンDCM2.00mL中の2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジニルメタノール0.050g,0.104mmolの溶液に、トリエチルアミン0.029mL,0.207mmolを加え、氷槽内で冷却した。次いでプロピオニルクロリド9.89μL,0.114mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。MS分析は、出発物質アルコールの存在を示した。追加のプロピオニルクロリド9.89μL,0.114mmolを反応物に加え、室温にて4時間攪拌した。メタノールを存在する任意の過剰酸塩化物に加えてクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物46mg,82を得た。LC-MSm/z=539MH,0.66分保持時間.実施例5141-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-メチル-3-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1,2-ジクロロエタンDCE3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.252mmolおよび2-メチル-3-ピリジンカルボアルデヒド0.015g,0.126mmolの溶液に、酢酸7.22μL,0.126mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.053g,0.252mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。次いで反応物を1ml水でクエンチし、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、70-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物16mg,25を得た。LC-MSm/z=502MH,0.61分保持時間.実施例5151-メチルエチル2-4-{[4-{[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.272mmolおよび2-フルオロベンジルアミン0.034g,0.272mmolの溶液に、酢酸0.016ml,0.272mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.051g,0.816mmolを加え、室温にて21時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、75-95アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物68mg,52を得た。LC-MSm/z=477MH,0.64分保持時間.実施例5161-メチルエチル2-{4-[2-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1,2-ジクロロエタンDCE7ml中の1-メチルエチル2-{4-[2-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.046g,0.125mmolの溶液に、N-[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エタンアミン0.028g,0.150mmolを加え、次いで酢酸8.60μl,0.150mmolを加え、室温にて10分攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.040g,0.188mmolを加え、室温にて20時間攪拌した。LCMS分析は、未反応のアルデヒド出発物質の存在を示した。追加のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.040g,0.188mmolを加え、反応物を室温にて66時間攪拌した。反応物を1ml水でクエンチし、全ての溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物10mg,14を得た。LC-MSm/z=539MH,0.96分保持時間.実施例5171-メチルエチル2-{4-[4-{[[3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロピル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-[4-{4-[エチルアミノメチル]フェニル}メチル-1-ピペラジニル]-3-ピリジンカルボキシレート0.066g,0.166mmolおよび3-2-クロロ-6-フルオロフェニルプロパナール0.047g,0.250mmolの溶液に、酢酸9.53μL,0.166mmolを加え、室温にて45分攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.026g,0.416mmolを加え、室温にて66時間攪拌した。反応物を1ml水でクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物2つの反応について65mg,14を得た。LC-MSm/z=567MH,0.82分保持時間.実施例5181-メチルエチル2-{4-[4-{[フェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートメタノール3mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.272mmolおよびベンジルアミン0.030ml,0.272mmolの溶液に、酢酸0.016ml,0.272mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.051g,0.816mmolを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、65-85アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物65mg,52を得た。LC-MSm/z=459MH,0.66分保持時間.実施例5191-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドジエチルエーテル1mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[2-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.0342g,0.068mmolの溶液に、ジエチルエーテル0.068mL,0.136mmol中の2MHClを加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を1ml水中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物35mg,86を得た。LC-MSm/z=505MH,0.68分保持時間.実施例5201-メチルエチル2-{4-[4-{[エチルフェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドジエチルエーテル1mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-{[エチルフェニルメチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート0.0363g,0.075mmolの溶液に、ジエチルエーテル0.075mL,0.149mmol中の2MHClを加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を1ml水中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物37mg,86を得た。LC-MSm/z=486MH,0.68分保持時間.実施例5211-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-アミノメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.058g,0.157mmolの溶液に、2-クロロ-6-フルオロ安息香酸0.033g,0.189mmolおよびHATU0.072g,0.189mmolを加え、その後DIEA0.041mL,0.236mmolを加えた。反応物を室温にて3時間攪拌した。溶媒を濃縮した。得られた混合物を、50-70アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物7mg,8を得た。LC-MSm/z=526MH,0.86分保持時間.実施例5221-メチルエチル2-{3R-3-[[3-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]エチルアミノ]-1-ピロリジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1,2-ジクロロエタンDCE3.00ml中の1-メチルエチル2-3R-3-{エチル[3-ホルミルフェニルメチル]アミノ}-1-ピロリジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.253mmolおよび[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミン0.057g,0.303mmolの溶液に、酢酸0.022ml,0.379mmolを加え、30分攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.080g,0.379mmolを加え、室温にて4時間攪拌した。反応物を1ml水でクエンチし、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、80-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物91mg,63を得た。LC-MSm/z=568MH,0.68分保持時間.実施例5231-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[6-メチル-2-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート第4級ヒドロクロリドジエチルエーテル1mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-{エチル[6-メチル-2-ピリジニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.055g,0.110mmolの溶液に、ジエチルエーテル0.164mL,0.329mmol中の2MHClに加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を1.5ml水中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物68mg,86を得た。LC-MSm/z=502MH,0.69分保持時間.実施例5241-メチルエチル2-4-{[4-{[2-フルオロフェニルカルボニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-アミノメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.271mmolの溶液に、2-フルオロ安息香酸0.038g,0.271mmolおよびHATU0.124g,0.326mmolを加え、次いでDIEA0.071mL,0.407mmolを加え、室温にて21時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、60-80アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物73mg,54を得た。LC-MSm/z=491MH,0.80分保持時間.実施例5251-メチルエチル2-{4-[4-{[フェニルカルボニルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートN,N-ジメチルホルムアミドDMF5mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-アミノメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.100g,0.271mmolの溶液に、安息香酸0.033g,0.271mmolおよびHATU0.124g,0.326mmolを加え、次いでDIEA0.071mL,0.407mmolを加え、室温にて21時間攪拌した。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、60-80アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物73mg,54を得た。LC-MSm/z=473MH,0.80分保持時間.実施例5261-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]オキシ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-4-{[4-ヒドロキシメチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.050g,0.135mmolをテトラヒドロフランTHF3mL中に溶解し、氷槽内で冷却した。ナトリウム水素化物3.42mg,0.135mmolを加え、15分攪拌した。次いでテトラヒドロフランTHF1.5mL中の2-ブロモメチル-1-クロロ-3-フルオロベンゼン0.039g,0.175mmolを加え、室温にて21時間攪拌した。LCMS分析は、出発物質アルコールの存在を示した。反応物を氷槽内で冷却し、追加のナトリウム水素化物6.0mg,0.250mmolを反応物に加え、室温にて2時間攪拌した。LCMS分析は、出発物質アルコールの量が少し減少したことを示した。次いで2-ブロモメチル-1-クロロ-3-フルオロベンゼン0.015g,0.067mmolを加え、室温にて2時間攪拌し、50°Cにて1時間攪拌した。LCMS分析は反応に変化が見られないことを示した。反応物を1ml水で冷却しクエンチした。溶媒を濃縮し、得られた混合物を、60-90アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物21mg,30を得た。LC-MSm/z=512MH,1.00分保持時間.実施例5271-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレートトリヒドロクロリドジエチルエーテル2mL中の1-メチルエチル2-4-{[4-{[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート89.36mg,0.175mmolの溶液に、2MHCl0.262mL,0.525mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を窒素下で蒸発させた。固体を1.5ml水中に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物89mg,77を得た。LC-MSm/z=539MH,0.71分保持時間.実施例5281-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレートジヒドロクロリドジエチルエーテル2mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルカルボニル]エチルアミノ]メチル}フェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート69.96mg,0.126mmolの溶液に、2MHCl0.126mL,0.253mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。溶媒を窒素流下で蒸発させた。固体を1.5ml水中に溶解し、凍結乾燥させて、標題化合物を得た。これは分けられない混合物であるシスおよびトランスのアミドアイソマー89mg,77であった。アイソマーAは33の混合物であった。またLC-MSm/z=554MH,0.96分保持時間を有した。アイソマーBは67の混合物であった。またLC-MSm/z=554MH,0.99分保持時間を有した。実施例529ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートEtOAc10mL中のR-イソプロピル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ]ピロリジン-1-イル}ニコチネート500mg,1.32mmolの溶液に、HClを0°Cにて導入し、混合物を室温にて30分攪拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をアセトン20mL中に懸濁し、この混合物にK2CO3729mg,5.28mmolを加え、その後α,α′-ジブロモ-p-キシレン174mg,0.66mmolを加えた。得られた混合物を48時間攪拌し還流させ、TLCおよびLCMSを介してモニタリングした。冷却反応混合物を濾過し、固体ケーキをアセトン5mLで洗浄した。濾過物を濃縮乾固し、これを、500mLのヘキサンの25EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーシリカゲル,200-300um,50gにより精製することで、標題化合物325mg,38を黄色油として得た。LC-MSm/z657.4MH,2.33分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.01t,J=6.8Hz,6H,1.33-1.37m,12H,1.85-1.98m,2H,2.05-2.12m,2H,2.63q,J=7.2,14.4Hz,2H,3.38-3.67m,14H,5.16-5.19m,2H,6.58-6.61m,2H,7.27s,4H,7.81-7.83m,2H,8.23-8.25m,2H.実施例530ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,3-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートの一般手順に従って、R-イソプロピル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ]ピロリジン-1-イル}ニコチネート100mg,0.265mmol、K2CO3146mg,1.06mmolおよびα,α′-ジブロモ-m-キシレン35mg,0.133mmolを反応させて、標題化合物30mg,18を黄色油として得た。LC-MSm/z657.5MH,2.31分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ0.99t,J=6.8Hz,6H1.33-1.36m,12H1.88-1.95m,2H2.05-2.10m,2H2.63q,J=7.2,14.4Hz,2H3.37-3.69m,14H5.16-5.19m,2H6.58-6.61m,2H,7.23-7.30m,4H7.81-7.83m,2H8.23-8.25m,2H.実施例5311-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3S-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレートの一般手順に従って、S-イソプロピル2-{3-[tert-ブトキシカルボニルエチルアミノ]ピロリジン-1-イル}ニコチネート50mg,0.132mmol、K2CO331mg,0.22mmolおよびR-イソプロピル2-3-{[4-ブロモメチルベンジル]エチルアミノ}ピロリジン-1-イルニコチネート50mg,0.11mmolを反応させて、標題化合物26mg,36を黄色油として得た。LC-MSm/z657.4MH,2.34分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.02t,J=6.8Hz,6H1.33-1.37m,12H1.85-1.98m,2H2.05-2.12m,2H2.63q,J=7.2,14.4Hz,2H3.38-3.67m,14H5.16-5.19m,2H,6.58-6.61m,2H7.27s,4H7.81-7.83m,2H8.23-8.25m,2H.実施例532ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,3-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート264mg,1mmolの溶液に、1,3-ビスブロモメチルベンゼン132mg,0.5mmolおよびK2CO3207mg,1.5mmolを加えた。それを60°Cにて2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを精製することで標題化合物50mg,16を透明油として得た。LC-MSm/z631MH,1.09分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.24m,2H,8.10-8.07m,2H,7.24-7.18m,4H,6.91-6.88m,2H,5.26-5.16m,2H,4.53-4.49m,2H,4.30-4.26m,2H,4.23-4.19d,J=12.8Hz,2H,3.43-3.40d,J=12.8Hz,2H,3.05-2.98m,2H,2.93-2.89m,2H,2.27-2.21m,2H,2.08-1.98m,2H,1.84-1.66m,6H,1.33-1.31dd,J=1.2Hz,1.6,12H.実施例533ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタン酸ヒドロクロリドアセトン10mL中のR-2-3-エチルアミノピロリジン-1-イルピリジン-3-イルメチル3,3-ジメチルブタン酸426mg,1.3mmolおよび1,4-ビスブロモメチルベンゼン176mg,0.7mmolの混合物を60°Cまで加熱した。K2CO3184mg,1.3mmolを加えた。それを2時間加熱し還流させた。反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを、石油エーテル中の10酢酸エチル,4Et3Nの混合物で溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物300mg,36を黄色油として得た。それを5mLのエーテル中に溶解し、エーテル2mL,1mol/L中のHCl溶液を加えた。それを室温にて10分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物310mg,99を白色固体として得た。LC-MSm/z741.4MH,1.28分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.33s,6H3.01-3.64m,14H5.07-5.15m,4H6.76-6.79m,2H7.57-7.73m,6H8.15-8.16m,2H12.84s,1H実施例534ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ジベンゾエートヒドロクロリドアセトン10mL中のR-2-3-エチルアミノピロリジン-1-イルピリジン-3-イルメチルベンゾアート630mg,1.9mmolおよび1,4-ビスブロモメチルベンゼン256mg,0.97mmolの混合物を60°Cまで加熱した。K2CO3401mg,2.9mmolを加えた。それを2時間加熱し還流させた。反応混合物を濾過した。濾過物を濃縮し、粗生成物を得た。それを石油エーテル中の14酢酸エチルおよび5Et3Nの混合物で溶出するシリカゲルカラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物280mg,38を黄色油として得た。それをエーテル10mL中に溶解し、エーテル5mL,1mol/L中のHCl溶液を加え、室温にて30分攪拌した。溶媒を除去して、標題化合物290mg,99を黄色固体として得た。LC-MSm/z753.3MH,1.34分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ1.19-1.25m,6H2.59-3.18m,8H4.15-4.49m,14H5.47s,4H6.83s,2H7.44-8.23m,18H12.73s,1H実施例535ビス1-メチルエチル2,2’-[ベンゼン-1,4-ジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレートジメチルスルホキシドDMSO2mL中の1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート175mg,0.476mmolの溶液に、AcOH0.055mL,0.953mmol、1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート178mg,0.714mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム303mg,1.429mmolを加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した後、それを、基本条件でのGilson-HPLCアセトニトリル:水0.1NH4OH,勾配:15分にて50から80Bにより精製することで、標題化合物を白色固体90mg,29.9として得た。LC-MSm/z601.4MH,0.83分保持時間.実施例536ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイル2S-1,2-ピロリジンジイルメタンジイルオキシ]}ジ3-ピリジンカルボキシレートアセトン5mL中の1-メチルエチル2-{[2R-2-ピロリジニルメチル]オキシ}-3-ピリジンカルボキシレート264mg,1mmolの溶液に、1,4-ビスブロモメチルベンゼン132mg,0.5mmolおよびK2CO3207mg,1.5mmolを加えた。それを60°Cにて2時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮して、粗生成物を得た。それを精製して標題化合物50mg,16を黄色油として得た。LC-MSm/z631MH,1.01分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.25m,2H,8.10-8.09m,2H,7.28-7.23m,4H,6.94-6.89m,2H,5.26-5.18m,2H,4.53-4.49m,2H,4.31-4.27m,2H,4.24-4.21m,J=12.8Hz,2H,3.42-3.39d,J=12.8Hz,2H,3.03-3.02m,2H,2.91m,2H,2.24-2.21m,2H,2.04-2.03m,2H,1.79-1.71m,6H,1.33-1.32d,J=4.8Hz,12H.実施例537ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3S-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート1,4-ビスブロモメチルベンゼン2.53g,9.58mmolを、アセトニトリル75mL中の1-メチルエチル2-[3S-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート7.8g,19.93mmolおよび炭酸カリウム8.29g,60.0mmolの懸濁液に周囲温度にて加えた。得られた懸濁液を攪拌した。17時間後、追加の0.3gのアミン出発材料を加えた。約22時間後、反応懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾過物を濃縮して、8.63gの褐色ガムを得た。これを酢酸エチル中に取り込み、水2xで抽出した。次いで有機相をHCl溶液pH1-24xで抽出した。有機相をブライン1xで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5.95の透明で明るい茶色液体を得た。これを、約1/2のシリカゲルで満たされた2Lフリット漏斗を用いてシリカゲルのプラグに通した。5,10,20,30,40,50,および100酢酸エチル/ヘキサンの勾配からなる溶媒を用いて、生成物を溶出して、4.0gの明確に透明な油単離物Aを得た。合わせた酸性水相を6NNaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.73gの透明で明るい褐色油を得た。これを、約1/2のシリカゲルで満たされた1Lフリット漏斗を用いてシリカゲルのプラグに通した。100DCMを溶出剤として用いて、その後100酢酸エチルを用いて、0.71gの明確に透明な油単離物Bを得た。合わせた単離物AおよびBを、以下の条件下でのギブソンHPLC精製法で精製して3.672gの透明油を得た。カラム:XBridge30x150mm5u,移動相:アセトニトリル:水0.1NH4OH,流速:40ml/分,勾配:10分において80-100.これを10mL中のメタノールに取り込み、その後、0.711gのL-酒石酸を加え、懸濁液を攪拌して溶解を完了させた。得られた溶液を濃縮してゲルとした。ゲルをメタノール中に再溶解し、エーテルを加えた。溶液を濃縮して、白色固体に送った。これを約80mLの水に取り込み、凍結乾燥させて、3.14gの白色固体を得た。LC/MSm/z-657.8MH;1HNMR400MHz,MeOD4δ1.18t,J=8Hz,6H,1.38t,J=8Hz,12H,2.01-2.12m,2H,2.3-2.4m,2H,2.87q,J=8Hz,4H,3.50-3.68m,10H,3.90-4.05m,2H,4.45s,2H,5.15-5.21m,2H,6.72-6.65m,2H,7.45s,4H,7.90-7.92m,2H,8.21-8.22m,2H.実施例421-メチルエチル2-[3R-3-エチル{[4-{エチル[3R-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート上記の内容をここに再度記載したアセトン10mL中の1-メチルエチル2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレート85mg,0.385mmolおよび炭酸カリウム160mg,1.155mmolの溶液に、室温にて3R-N-{[4-ブロモメチルフェニル]メチル}-N-エチル-1-2-メチルプロパノイル-3-ピロリジンアミン230mg,0.385mmolを少量加えた。得られた混合物を24時間加熱し還流させた。それを室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。それを、EtOAcで溶出するプレTLCにより精製することで、標題化合物26mg,11を淡黄色固体として得た。LC-MSm/z564.4MH,2.21分保持時間;1HNMR400MHz,CDCl3δ8.26-8.24m,1H,7.84-7.82m,1H,7.83-7.28m,4H,6.65-6.7-m,1H,5.20-5.17m,1H,3.70-3.28m,14H,2.66-2.59m,5H,2.10-1.90m,4H,1.38-1.34m,6H,1.14-0.99m,12H.実施例538ビス1-メチルエチル2,2’-[エチルイミノビスメタンジイルベンゼン-4,1-ジイルメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレート1-メチルエチル2-{4-[4-ホルミルフェニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート1.06g,2.88mmol、およびメタノール11.37mlを20mLバイアル内で合わせ、次いで2MのTHFエチルアミン2.88ml,5.77mmolおよび酢酸0.165ml,2.88mmolを23°Cにて加えた。5分攪拌し、次いでシアノホウ化水素ナトリウム0.635g,10.10mmolを加えた。得られた混合物を封入バイアル内で23°Cにて16時間攪拌した。反応物をEtOAc約150mLで希釈し、1MNaOH水溶液50mL、水2x50mLおよび飽和NaCl水溶液50mLで洗浄し、濃縮して油を得た。粗生成物を、ジクロロメタンからジクロロメタン中の100-10の2MNH3溶液まで勾配で40mL/分で30分以上溶出する、CombiflashCompanionを用いるシリカカートリッジ40g上で精製した。2つの生成物を単離した。溶出する第一の化合物は、二量体標題化合物であった。第二の化合物は、上述の実験の遊離塩基の化合物であった。二量体をさらに分取hplcにより精製した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、濾過し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の50CH3CNから100CH3CNまでの線形勾配で40mL/分で20分以上溶出するギブソンHPLCXBridgeC1830x150mm5μ分取カラムで精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、標題化合物82mg,3.8を、一部が精製された油として得た。LC-MSm/z748.1MH0.80保持時間.実施例5393R-N,N-ジエチル-N-{[4-{エチル[3R-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]アミノ}メチルフェニル]メチル}-1-3-{[1-メチルエチルオキシ]カルボニル}-2-ピリジニル-3-ピロリジンアミニウムビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート97.5mg,0.148mmolをアセトニトリル4mL中に溶解し、ヨウ化エチル0.20mL,2.475mmolを加え、溶液を、きつく封入した20mLバイアル内で3日間攪拌した。追加のヨウ化エチル1mLを加えた。混合物を4週間攪拌した。揮発性物を窒素流下で50°Cにて濃縮して、0.152gの琥珀油を得た。精製を分取hplcにより実施した。粗生成物をDMSO1mL中に溶解し、濾過し、0.45μmアクロディスクシリンジフィルタで濾過し、H2O0.1NH4OH中の30CH3CNから60CH3CNまでの線形勾配で16mL/分で12分以上溶出するギブソンHPLCAtlantis19x150mm5μ分取カラムで精製した。所望画分を窒素流下で50°Cにて濃縮して、標題化合物を明るいベージュ固体12mg,9.95として得た。戻値および100°Cのスペクトルは、室温にて回転アイソマーが存在することを支持している。NmrおよびC13は、提案された単塩構造はまたlcmsにより示されることを支持している。LC-MSm/z685.8M0.80保持時間.実施例5401H-ピラゾール-3,5-ジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタン酸第4級ヒドロクロリドジクロロメタンDCM5mL中の1,1-ジメチルエチル3,5-ビス{[[3R-1-3-{[3,3-ジメチルブタノイルオキシ]メチル}-2-ピリジニル-3-ピロリジニル]エチルアミノ]メチル}-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート0.138g,0.166mmolの溶液に、トリフルオロ酢酸0.250mL,3.24mmolを加え、室温にて4時間攪拌した。得られた混合物を、25-45アセトニトリルから0.1TFAを含む水までの線形勾配で40mL/分にて8分以上溶出する、ギブソンHPLCSunfire30x150mm5u分取カラムにより精製することで、TFA塩の標題化合物を得た。生成物画分をプールし、EtOAcで希釈した。水層を飽和NaHCO3で中和し、分けた。水層を3XEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の標題化合物82mgを得た。化合物をエーテル1mL中に溶解し、ジエチルエーテル0.164ml,0.328mmol2.9当量対遊離塩基化合物中の2MHClを加え、3時間攪拌し、濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。次いで固体を2ml水に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物97mg,66を白色固体として得た。LC-MSm/z=731MH,0.87分保持時間.実施例5412,5-ピラジンジイルビス[メタンジイルエチルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル-2,3-ピリジンジイルメタンジイル]ビス3,3-ジメチルブタン酸ヒドロクロリドアセトニトリル3mLおよび水1mL中の{2-[3R-3-エチルアミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジニル}メチル3,3-ジメチルブタン酸0.100g,0.255mmolおよび2,5-ビスブロモメチルピラジン0.120g,0.451mmolの溶液に、ヨウ化カリウム0.042g,0.255mmolを加え、5分攪拌した。次いで炭酸カリウム0.053g,0.382mmolを加え、室温にて22時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、水2X、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を、15-45アセトニトリルから0.1TFAを含む水までの線形勾配で18mL/分にて8分以上溶出する、ギブソンHPLCSunfire19x150mm5u分取カラムにより精製することで、TFA塩の標題化合物を得た。標題化合物を水中に溶解し、飽和NaHCO3で中和し、分けた。水層を3XEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、遊離塩基の標題化合物を得た。化合物をエーテル1.50mL中に溶解し、ジエチルエーテル0.144mL,0.288mmol単離された遊離塩基生成物に対して2当量中の2MHClを加え、室温にて1時間攪拌し、溶媒を濃縮した。次いで固体を2ml水に溶解し、凍結乾燥させて標題化合物46mg,15を得た。LC-MSm/z=743MH,0.68分保持時間.実施例542ビス1-メチルエチル2,2’-{ベンゼン-1,4-ジイルビス[メタンジイルイミノ3R-3,1-ピロリジンジイル]}ジ3-ピリジンカルボキシレート1,2-ジクロロエタンDCE6.00ml中の1-メチルエチル2-[3R-3-アミノ-1-ピロリジニル]-3-ピリジンカルボキシレートヒドロクロリド0.150g,0.466mmolおよびテレフタルジカルボキシアルデヒド0.031g,0.233mmolの溶液に、酢酸0.027ml,0.466mmolを加え、室温にて1時間攪拌した。次いでトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.197g,0.931mmolを加え、室温にて3時間攪拌した。LCMS分析は、何も生成物が形成されなかったことを示した。次いでDIEA0.244ml,1.397mmolを加え、20時間攪拌した。LCMS分析は、生成物の形成を示した。追加のテレフタルジカルボキシアルデヒド10mg,0.075mmolおよびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム0.049g,0.233mmolを加え、19時間攪拌した。反応物を1ml水でクエンチし、溶媒を濃縮し、得られた混合物を、50-70アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で40mL/分にて10分以上溶出するギブソンHPLCXbridge30X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の標題化合物19mg,6を得た。LC-MSm/z=601MH,0.69分保持時間.実施例510ここに再度記載した-生成物の混合物、Inc.Dimerビス1-メチルエチル2,2’-[2,5-ピラジンジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレートアセトン4mL中の1-メチルエチル2-1-ピペラジニル-3-ピリジンカルボキシレート0.050g,0.201mmol、2,5-ビスブロモメチルピラジン0.053g,0.201mmolおよび[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミン0.038g,0.201mmolの溶液に、K2CO30.055g,0.401mmolを加え、50°Cまで4時間冷却し、次いで室温にて18時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、溶媒を濃縮した。得られた混合物を、50-100アセトニトリルから0.1NH4OH水溶液までの線形勾配で18mL/分にて20分以上溶出する、ギブソンHPLCXbridge19X150mm5u分取カラムにより精製することで、遊離塩基の1-メチルエチル2-{4-[5-{[[2-クロロ-6-フルオロフェニルメチル]エチルアミノ]メチル}-2-ピラジニルメチル]-1-ピペラジニル}-3-ピリジンカルボキシレート29mg,26LC-MSm/z=541MH,0.69分保持時間、ならびに、遊離塩基のビス1-メチルエチル2,2’-[2,5-ピラジンジイルビスメタンジイル-4,1-ピペラジンジイル]ジ3-ピリジンカルボキシレート24mg,19LC-MSm/z=602MH,0.74分保持時間を得た。本発明が本願明細書で上述した実施形態に例示されたものに限定されず、また、その権利が例示した実施形態を保護し、以下の請求項の範囲内の全ての改良も保護することが理解されるだろう。本願明細書に記載された種々の論文、特許、および他の刊行物の引用は、当該技術分野を含み、参照によりそれらの全ての記載が本願明細書に包含される。"