"下記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2、又はR3のいずれか少なくとも1つは、スルホ基、又は基:若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式IIb中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。から選択される基である。但し、Eがメトキシ基、エトキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Xがメチレン基のとき、基において、R7はメチル基、エチル基もしくはベンジル基ではなく、Eがメチル基であり、Xがメチレン基のとき、基:において、R7は基:ではない。で表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。下記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基又は基:若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2、又はR3のいずれか少なくとも1つは、スルホ基、又は基:若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式IIb中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。から選択される基である。但し、iXがメチレン基であり、R3がカルボン酸基であり、R1、R2、R4、R5およびR6が水素原子であるとき、Eはメトキシ基ではなく、iiXがメチレン基であり、R2がカルボン酸基であり、R5がフッ素原子であり、R1、R3、R4およびR6が水素原子であるとき、Eはメトキシ基ではなく、iiiEがメトキシ基、エトキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Xがメチレン基であるとき、基:において、R7はメチル基、エチル基もしくはベンジル基ではなく、Eがメチル基であり、Xがメチレン基のとき、基において、R7は基:ではない。で表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。一般式Iにおいて、Eが、C1-6アルコキシ基、又は、下記基:式IIa中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いである、前記1又は2のいずれかに記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。一般式Iにおいて、R1、R3、R4、及びR5が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基から選択される基であり、R2が、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6及びR7が、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である、前記1~3のいずれかに記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。一般式Iにおいて、R1、R3、R4、及びR5が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-3アルキル基、置換基を有していても良いC1-3アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-3アルキルアミノ基から選択される基であり、R2が、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6及びR7が、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である、前記1~4のいずれかに記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。一般式Iにおいて、R1、R3、R4、及びR5が、それぞれ独立して、水素原子、クロロ基若しくはブロモ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、メチル基又はメトキシ基から選択される基であり、R2が、スルホ基又は基若しくはから選択される基であり、R6が、水素原子又はメチル基であり、R7が水素原子であり、かつ、Xがメチレン基である、前記1~5のいずれか1項記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。一般式Iにおいて、R2がスルホ基、カルボン酸基又はホスホン酸基である、前記1~5のいずれか1項記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。一般式Iにおいて、R4がハロゲノ基である、請求項7記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。下記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2、又はR3のいずれか少なくとも1つは、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6のアルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6のアルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6のアルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式IIb中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。から選択される基である。で表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。一般式Iにおいて、Eが、C1-6のアルコキシ基、又は、下記基:式IIa中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いである、前記9に記載の医薬組成物。前記1~7のいずれか1項記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。下記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2、又はR3のいずれか少なくとも1つは、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6のアルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式IIb中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。から選択される基である。で表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有するCaSRアゴニスト剤。一般式Iにおいて、Eが、置換基を有していても良いC1-6のアルコキシ基であり、該基が、下記基:式IIa中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いである、前記12に記載のCaSRアゴニスト剤。CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤である、前記9~11のいずれかに記載の医薬組成物。本発明は、CaSRアゴニスト活性を有する多くのバリエーション化合物を探索し、当該化合物を含有する、CaSRアゴニスト剤、医薬組成物、下痢の予防若しくは治療剤、小腸炎治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤及びコク味付与剤を提供することを課題とする。本発明者は、CaSRアゴニスト活性を有する化合物を探索した結果、驚くべきことに、種々のγ-グルタミン酸エステル誘導体ならびにその類縁体以下、グルタミン酸エステル誘導体という。が優れたCaSRアゴニスト活性を有することを見出した。さらに、見出されたCaSRアゴニスト活性を有するグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩が、有用なCaSRアゴニスト剤、医薬組成物、さらには、CaSRがその病態に関与する、副甲状腺機能亢進症、消化性潰瘍、下痢の予防若しくは治療剤またはコク味付与剤となりうることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下の内容を含む。1下記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2およびR3のいずれかは、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。1-2前記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2およびR3のいずれかは、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。、但し、Eがメトキシ基、エトキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Xがメチレン基のとき、基:において、R7はメチル基、エチル基もしくはベンジル基ではなく、Eがメチル基であり、Xがメチレン基のとき、基:において、R7は基:ではない。で表される前記1記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。1-3一般式Iにおいて、Eが、C1-6アルコキシ基、又は、下記基:式IIa中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いである、前記1又は1-2のいずれかに記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。2前記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2、又はR3のいずれか少なくとも1つは、スルホ基、又は基から選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式IIa及びIIb中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いから選択される基である。但し、iXがメチレン基であり、R3がカルボン酸基であり、R1、R2、R4、R5、R6が水素原子であるとき、Eはメトキシ基ではなく、iiXがメチレン基であり、R2がカルボン酸基であり、R5がフッ素原子であり、R1、R3、R4およびR6が水素原子であるとき、Eはメトキシ基ではない。で表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。2-2前記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2、及びR3のいずれか少なくとも1つは、スルホ基、又は基から選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6アルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式IIb中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。から選択される基である。但し、iXがメチレン基であり、R3がカルボン酸基であり、R1、R2、R4、R5及びR6が水素原子であるとき、Eはメトキシ基ではなく、iiXがメチレン基であり、R2がカルボン酸基であり、R5がフッ素原子であり、R1、R3、R4およびR6が水素原子であるとき、Eはメトキシ基ではなく、iiiEがメトキシ基、エトキシ基もしくはベンジルオキシ基であり、Xがメチレン基であるとき、基:において、R7はメチル基、エチル基もしくはベンジル基ではなく、Eがメチル基であり、Xがメチレン基のとき、基において、R7は基:ではない。で表される前記2記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。2-3前記一般式Iにおいて、Eが、置換基を有しても良いC1-6アルコキシ基、又は、下記基:式IIa中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いである、前記1-2又は2-2のいずれかに記載のグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。3前記一般式I:式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-6アルキル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、ただし、R1、R2及びR3のいずれかは、スルホ基、又は基若しくはから選択される基であり、かつR6は、水素原子、ヒドロキシル基又は置換基を有していても良いC1-6のアルキル基であり、R7は、水素原子又は置換基を有していても良いC1-6のアルキル基であり、Xはメチレン基又は酸素原子であり、Eは置換基を有していても良いC1-6のアルコキシ基、置換基を有していても良いメルカプト基、又は、下記基:式中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示しE1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示し、E2は水素原子またはC1-6アルキル基を示す。また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、または、コク味付与剤。4前記1~2-2のいずれかに記載のグルタミン酸誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤、または、コク味付与剤。本発明によれば、優れたCaSRアゴニスト活性を有する種々の化合物を提供すると共に、それらの化合物を含有するCaSRアゴニスト剤、医薬組成物、特に副甲状腺機能亢進症や、下痢および消化性潰瘍の予防若しくは治療剤、ならびに調味料、コク味付与剤を提供することができる。以下、本発明について詳述する。本明細書において、C1-6アルキル基とは、炭素数1~6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基である。具体的にはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3-ジメチルプロピル、ヘキシルなどの基が挙げられる。好ましくはC1-3アルキル基である。C1-6アルコキシ基とはC1-6アルキル-O-を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、2-メチル-1-ブチルオキシ、3-メチル-1-ブチルオキシ、2-メチル-2-ブチルオキシ、3-メチル-2-ブチルオキシ、2,2-ジメチル-1-プロピルオキシ、1-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ及び3-ヘキシルオキシなどの基があげられる。好ましくはC1-3アルコキシ基である。ハロゲノ基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられる。モノ若しくはジC1-6アルキルアミノ基とは、前述のC1-6アルキル基により1若しくは2個の水素原子が置換されたアミノ基を示し、具体的に例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなどの基が挙げられる。好ましくは、モノ若しくはジC1-3アルキルアミノ基である。C1-6アシルオキシ基とは、C1-6アルキル-CO-O-、C3-6シクロアルキル-CO-O-、またはフェニル-CO-O-で示される基を意味する。ここで、C3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられる。C1-6アシルオキシ基としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、C1-6アルキル-CO-O-であり、更に好ましくはC1-3アルキル-CO-O-である。C1-6アルコキシカルボニル基とは、C1-6アルキル-O-CO-で示される基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の基が挙げられる。好ましくは、C1-3アルコキシカルボニル基である。C1-6アルコキシカルボニルオキシ基とは、C1-6アルキル-O-CO-O-で示される基を意味し、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等の基が挙げられる。好ましくは、C1-3アルコキシカルボニルオキシ基である。アリール基とは、フェニル、ナフチルなどの芳香族炭化水素環基を意味する。このましくはフェニル基である。ヘテロアリール基とは、N、S、Oから選択されるヘテロ原子を1、2又は3個含有する5員~10員の芳香族ヘテロ環基であって、該芳香族ヘテロ環としては具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ-ル、イソチアゾ-ル、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール等の基が挙げられる。好ましくは、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、オキサジアゾール、インドール等の基である。好ましくは、5員~6員の芳香族ヘテロ環であって、具体的には、ピリジン、ピリミジン等の基である。C1-6炭化水素の2価基とは、炭素数1~6の直鎖状および分枝鎖状であり、二重結合もしくは三重結合を1~数個含んでいてもよい脂肪族炭化水素から任意の水素原子を2個除いて誘導される2価の基を意味する。具体的には、メチレン、エタン-1,1-ジイル、ビニレン、エチニレン、プロパルギル等の基が挙げられる。Eにおいて、Eが式IIaで示されるときに、ZとE1が一体となって形成する環とは、Z-E1を環の一部として含み、環の構成原子としてさらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1~3個有していてもよい飽和もしくは不飽和の5または6員環を意味し、さらにベンゼン環と縮合してもよい。好ましくは、環の構成原子として酸素原子を1~3個有していてもよい飽和もしくは不飽和の5または6員環である。ZとE1が一体となって環を形成する場合のEとしては、具体的には、例えば以下の基が挙げられる。なお、前記E-CO-で表される基は、例えば、Prog.Med.5:2157-21611985,医薬品の開発広川書店1990年刊7巻分子設計p.163-198、あるいは最新創薬化学テクノミック1999年刊下巻p.271-298に記載されているように、生体内でカルボキシル基に変換される、プロドラッグ化修飾をうけたカルボキシル基として機能することもできる。本発明の上記一般式Iにおいて、本発明のグルタミン酸エステル誘導体としては、R1、R2、R3、R4及びR5は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-3アルキル基、置換基を有していても良いC1-3アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-3アルキルアミノ基から選択される基である。より好ましくは、R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、クロロ基若しくはブロモ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、メチル基又はメトキシ基から選択される基である。また、R1、R2、R3、R4及びR5において、R1、R2及びR3のいずれか1つはスルホ基、又は基若しくはから選択される基であることが好ましい。また、一方で、R1、R2、R3R4及びR5は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していても良いC1-3アルキル基、置換基を有していても良いC1-3アルコキシ基又は置換基を有していても良いモノ若しくはジC1-3アルキルアミノ基から選択される基である。より好ましくは、R1、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子、クロロ基若しくはブロモ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、メチル基又はメトキシ基から選択される基である。本発明の上記一般式I中、R2は、好ましくは、スルホ基、カルボン酸基又はホスホン酸基である。あるいは、R1またはR3のうち、いずれか1つの基は、スルホ基であってもよく、その際、R4はハロゲノ基であることも好ましい。本発明の上記一般式I中、R6及びR7は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子又はメチル基である。より好ましくは、R6は、水素原子又はメチル基であり、R7は、水素原子である。また、R6については、ヒドロキシル基も好ましい。本発明の上記一般式I中、Xは、好ましくは、メチレン基である。本発明の上記一般式I中、Eは、好ましくは、t-ブチルオキシ基及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる基以外の基である。本発明の上記一般式I中、Eは、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基であることが好ましく、より好ましくは、C1-6アルコキシ基であり、特に好ましくは、C1-3アルコキシ基である。また、Eが、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基である場合、Eは、基:式中、Zは置換基を有していても良いC1-6炭化水素の2価基を示し、E1は、置換基を有していても良いC1-6アシルオキシ基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニルオキシ基、置換基を有していても良いアミノ基、カルボキシル基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していても良いC1-6アルコキシ基、または、置換基を有していても良いカルバモイル基を示す。また、ZとE1は一体となって環を形成しても良いであることも好ましい。本発明の上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩としては、R1、R2及びR3のいずれかは、スルホ基、カルボン酸基又はホスホン酸基であることが好ましい。中でも、R2は、スルホ基、カルボン酸基又はホスホン酸基であることが好ましく、特にスルホ基が好ましい。特に、上記一般式I中、R2がスルホ基である場合には、R1が水素原子又はヒドロキシル基であり、R3が水素原子、クロロ基、ヒドロキシル基、メチル基又はメトキシ基であり、R4が水素原子、クロロ基又はニトロ基であり、R5が水素原子、ヒドロキシル基、メチル基又はメトキシ基であり、R6が水素原子又はメチル基であり、Xがメチレン基又は酸素原子であるものが好ましい。上記一般式I中、R2がスルホ基である場合には、R1が水素原子又はヒドロキシル基であり、R3が水素原子、クロロ基又はメチル基であり、R4が水素原子又はクロロ基であり、R5が水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基であり、R6が水素原子であり、Xがメチレン基であるものが最も好ましい。本発明の上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩としては、特に、上記一般式I中、R2がカルボン酸基である場合には、R1が水素原子又はヒドロキシル基であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子又はブロモ基であり、R5が水素原子であり、R6が水素原子であり、Xがメチレン基又は酸素原子であるものが最も好ましい。本発明の上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩としては、特に、上記一般式I中、R2が-POOCH3OH基又は-POOH2基で有る場合には、R1が水素原子であり、R3が水素原子であり、R4が水素原子であり、R5が水素原子であり、R6が水素原子であり、Xがメチレン基であるものが最も好ましい。また、本発明の上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体としては、特に、実施例に記載の化合物が好ましく、又、参考実施例1、7、10、21、22、24、32、33、34、35及び37に記載の化合物のアミノ酸部分のカルボキシル基がC1-6アルコキシカルボニル基に置換された化合物が好ましい。特に、参考実施例7、10、21、22、24、32、33、34、35及び37に記載の化合物についての上記置換体が好ましい。上記一般式I中に存在するアルキル基、アルコキシ基及びモノ若しくはジアルキルアミノ基は、各々置換基を有していてもよいが、置換基としては、ハロゲン、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基及びスルホ基が挙げられるが、これらに限定されない。また、当該置換基としてのアルコキシ基、モノ若しくはジアルキルアミノ基は、各々、低級アルコキシ基、低級モノ若しくはジアルキルアミノ基であることが好ましい。ここで、低級とは、置換基全体の炭素数が1~3のものを意味する。本発明の上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体は、その医薬的に許容しうる塩の形態であってもよい。本発明の上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体の医薬的に許容しうる塩としては、可食性の塩が含まれ、例えば、該式中のカルボキシル基、スルホ基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン及びリジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。該式中に塩基性基が存在する場合の該塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸及び臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸及びリンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。本明細書において、CaSRとは、カルシウムセンシング受容体CalciumSensingReceptorを意味し、7回膜貫通型受容体のクラスCに属するものであり、カルシウム受容体とも呼ばれる。本明細書においてCaSRアゴニストとは、上記CaSRに結合し、CaSRを活性化するものをいい、CaSRアゴニスト剤とは上記CaSRに結合し、CaSRを活性化する剤もしくは物質を意味する。また、本明細書において、CaSRを活性化するとは、CaSRにリガンドが結合し、グアニンヌクレオチド結合タンパク質を活性化して、シグナルを伝達することを意味する。また、CaSRに結合し、CaSRを活性化する性質をCaSRアゴニスト活性という。上記CaSRとしては、GenBankAccessionNo.NM_000388で登録されているヒトCaSR遺伝子によってコードされるヒトCaSRが好ましく例示できる。尚、CaSRは、上記配列の遺伝子によってコードされるタンパク質に制限されず、CaSR機能を有するタンパク質をコードする限りにおいて、上記配列と60以上、好ましくは80以上、より好ましくは90以上の相同性を有する遺伝子によってコードされるタンパク質であってもよい。なお、CaSR機能はこれらの遺伝子を細胞に発現させ、カルシウム添加時の電流の変化や細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定することによって調べることができる。上記CaSRは、その由来は特に制限されず、上記ヒトのCaSRのみならず、マウス、ラット、イヌなどを含むあらゆる動物由来のCaSRが挙げられる。CaSR活性は、CaSR又はその断片を発現した生きた細胞、CaSR又はその断片を発現した細胞膜、CaSR又はその断片のタンパク質を含むインビトロの系などを利用して確認することができる。以下に生きた細胞を用いた一例を示すが、これに限定されるものではない。CaSRは、アフリカツメガエル卵母細胞やハムスター卵巣細胞やヒト胎児腎臓細胞等の培養細胞に発現させる。これは外来遺伝子を保持するプラスミドにCaSR遺伝子をクリーニングしたものを、プラスミドの状態もしくはそれを鋳型にしたcRNAを導入することで可能となる。反応の検出には電気生理学的手法や細胞内カルシウム上昇の蛍光指示試薬を用いることができる。CaSRの発現は、初めにカルシウムもしくは特異的活性化剤による応答で確認する。5mM程度の濃度のカルシウムに対して、細胞内電流が観察された卵母細胞もしくは蛍光指示試薬の蛍光が観察された培養細胞を使用する。カルシウムの濃度を変えて濃度依存性を測定する。次に、被検物質を1μM~1mM程度に調製し、卵母細胞もしくは培養細胞に添加し、上記被検物質存在下でのCaSR活性を測定することで、上記被検物質のCaSRアゴニスト活性を測定する。本発明のグルタミン酸エステル誘導体以下、本発明の化合物ともいうは、医薬、特にCaSRアゴニスト剤として用いることができ、CaSRの活性化により改善される疾患の予防または治療剤として用いることができる。CaSRは様々な組織で発現しており、様々な生理作用を担っている。CaSRは、副甲状腺において血中カルシウム濃度の上昇を感知し、副甲状腺ホルモンPTHの分泌を抑制し、血中カルシウム濃度を是正する働きを有する。従って、CaSRを活性化する化合物は、上述の副甲状腺機能亢進症に加え骨疾患上部下部消化器疾患TheJournalofClinicalInvestigation、1997年、第99巻、p.2328-2333及びTheAmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology、2002年、第283巻、p.G240-G250糖尿病TheJournalofBiologicalChemistry、1999年、第274巻、p.20561-20568及びTheJournalofBiologicalChemistry、2000年、第275巻、p.18777-18784下垂体前葉機能低下/亢進症MolecularEndocrinology、1996年、第10巻、p.555-565などを含む種々の疾患の治療薬となることが期待されている。カルシウム調節以外でも、脂肪細胞では、成熟脂肪細胞、未分化脂肪細胞ともにCaSRが発現しており、分化抑制に関わっていることEndocrinology.2005May;1465:2176-9.、ExpCellRes.2004Dec10;3012:280-92.、骨髄細胞では赤芽球、巨核球、血小板で発現しており造血調節に関わっていることJBoneMinerRes.1997Dec;1212:1959-70.、胃壁細胞に発現しており、胃酸分泌に関わっていることJClinEndocrinolMetab.2005Mar;903:1489-94.が報告されている。上記以外にも、十二指腸、空腸、回腸AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.2002Jul;2831:G240-50.、大腸AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.2002Jul;2831:G240-50.、表皮角化細胞CellCalcium.2004Mar;353:265-73.、肝臓細胞JBiolChem.2001Feb9;2766:4070-9.、水晶体上皮BiochemBiophysResCommun.1997Apr28;2333:801-5.、膵臓ランゲルハンス氏島β細胞Endocrine.1999Dec;113:293-300.、肺JClinEndocrinolMetab.1998Feb;832:703-7.、単球性細胞JClinInvest.2000May;1059:1299-305.、骨芽細胞Endocrinology.2004Jul;1457:3451-62.、AmJPhysiolEndocrinolMetab.2005Mar;2883:E608-16.Epub2004Nov16.などに発現しており、これらの組織の機能調節に関わっていることが示唆されている。また、コク味付与剤として知られるグルタチオンが、カルシウム受容体活性化作用を示し、CaSRアゴニスト活性を有するペプチド誘導体が、コク味を呈することを確認したWO2007/055393ことにより、CaSRアゴニスト活性を有する化合物の、コク味付与剤としての有用性が示されている。特に、カルシウム受容体は胃のG細胞、壁細胞に発現しており、ガストリンおよび胃酸分泌を促進する作用を有することが明らかとなっているJournalofClinicalInvestigation1997,99:2328-2333、Gastroenterology1999;116:118-126。また、カルシウム受容体の腸管における機能WorldJ.Gastroenterol.2006;1220:3229-3236や、カルシウム受容体は大腸に発現し水分泌を調節しているTheAmericanJournalofPhysiology-GastroinstinalandLiverPhysiology2002,283:G240-G250ことなども報告されている。また、シナカルセトやγ-グルタミルペプチド誘導体などのカルシウム受容体作動薬が、下痢の動物モデルで抑制効果を示したことWO2008/139947、重炭酸分泌促進作用またはソマトスタチン分泌促進作用や、非ステロイド性抗炎症薬NSAIDs誘発小腸炎の動物モデルにおいて、傷害面積の縮小効果を有することが示されているWO2009/119554ことから、CaSRアゴニスト作用を有する化合物は、下痢や、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などの酸分泌関連疾患の予防または治療剤や、食欲調節剤としての有用性が示されている。したがって、本発明化合物はCaSRの活性化により改善される疾患を予防又は治療するための医薬組成物の有効成分として用いることができる。ここで、CaSRの活性化により改善される疾患とは、異常なカルシウム恒常性によって特徴付けられる疾病または不全症や、CaSRの機能低下により誘発される疾病または症状であり、具体的には、下痢、消化管の酸分泌関連疾患、食欲亢進などの摂食障害、副甲状腺機能亢進症原発性および続発性の副甲状腺亢進症、維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症等が挙げられる。本明細書において、下痢とは、過敏性腸症候群、機能性下痢、炎症性腸疾患、憩室炎、細菌性下痢、消化不良等あらゆる種類の下痢を包含する。消化管の酸分泌関連疾患としては、胃や小腸十二指腸、空腸、回腸などの消化管における潰瘍や炎症性疾患が挙げられ、ストレスなどの内因性によるもの、および薬物非ステロイド性抗炎症薬、アルコール等などにより誘発される外因性のものも含まれる。消化性潰瘍としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、NSAIDs起因性小腸炎、逆流性食道炎、非びらん性胃食道逆流症、非ステロイド性抗炎症薬潰瘍などが挙げられる。本発明の化合物、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤は、上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体に包含されるあらゆるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を単独で又は任意の2種又は3種以上を組み合わせて含有してもよく、さらに、医薬的、生理学的、実験的、食品的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を含有させてもよい。本発明の化合物を、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤として適用する場合の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用したあらゆる侵襲的又は非侵襲的投与が利用可能であり、坐薬投与あるいは経皮投与を採用してもよい。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用担体と共に、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤の形態、凍結乾燥剤等の形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。さらに、本発明の医薬組成物には、医薬的、生理学的に許容しうるあらゆる固体又は液体の担体、添加物等を任意に添加してもよい。上記担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、本発明のCaSRアゴニスト剤に、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤等の慣用の添加剤を適宜添加することもできる。上記添加物としては、目的に応じて当該目的に対して通常用いられるものであれば特に制限されないが、具体的には、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウムMSGなどのアミノ酸類、イノシン一リン酸IMPなどの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。本発明のCaSRアゴニスト剤は、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限なしにあらゆる形態で用いることができる。また、本発明のCaSRアゴニスト剤は、医薬、医薬部外品、食品、試薬等に用いることができる。本発明のCaSRアゴニスト剤、コク味付与剤、下痢治療若しくは予防剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、及び、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤は、また、それぞれの効果を有する飲食品あるいはサプリメントとして用いることもできる。例えば、容器や包装に下痢に対する治療効果や予防効果がある旨を表示した飲食品とすることができる。飲食品の形態としては特に制限されず、CaSRアゴニスト活性を有する化合物を配合すること以外は、通常の食品と同様の材料を用いて、同様の製法で製造することができる。食品としては、例えば、調味料;ジュース、牛乳等の飲料;菓子;ゼリー;健康食品;農産物加工品;牛乳、チーズ等の畜産物加工品;食品補助剤等が挙げられる。本発明の化合物、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤の使用量は、それぞれの目的に応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与で対象に投与される場合には、式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の合計量として、1回の投与において体重1kgあたり、0.01mg~10gが好ましく、体重1kgあたり、0.1mg~1gがより好ましい。投与回数は特に制限されず、1日あたり1回~数回投与することができる。また、本発明の化合物、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤を、食品又は試薬に用いる場合には、1処方あたり0.001mg~10gが好ましく、1処方あたり0.01mg~1gがより好ましい。本発明の化合物、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤中の式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩の含有量は、上記使用量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは、乾燥重量あたり0.000001質量~99.9999質量、より好ましくは、0.00001質量~99.999質量、特に好ましくは、0.0001質量~99.99質量である。本発明の化合物、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤は、さらに、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質を1種又は2種以上含むものであってもよい。上記のCaSRアゴニスト活性を有する既知の物質としては、カルシウム及びガドリニウム等のカチオン、ポリアルギニン、ポリリジン等の塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン等のポリアミン、プロタミン等のタンパク質、フェニルアラニン等のアミノ酸、グルタチオン等のペプチド、シナカルセットの類縁化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明の化合物、医薬組成物、CaSRアゴニスト剤、下痢の予防もしくは治療剤、副甲状腺機能亢進症の予防もしくは治療剤、または、消化性潰瘍の予防もしくは治療剤は、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質以外にも、その目的に応じて、あらゆる既知の物質を含むものであってもよい。本発明の化合物は、CaSRアゴニスト活性を有することから、コク味付与剤として使用することができる。本明細書においてコク味とは、甘味、塩味、酸味、苦味、うま味で表される5基本味では表せない味を意味し、基本味だけではなく、厚みひろがり持続性まとまりなど基本味の周辺の味をも増強した味をいう。また、コク味付与剤とは、甘味、塩味、酸味、苦味、うま味で表される5基本味の少なくとも1つの味の増強と、それに伴う厚みひろがり持続性まとまりなど基本味の周辺の味を付与することができる剤又は物質をいう。また一方で、本発明の化合物は、呈味増強剤FlavorEnhancerとして使用することもできる。従って、本発明のコク味付与剤は、味質改善を伴う、甘味増強剤、塩味増強剤、酸味増強剤、苦味増強剤またはうま味増強剤としても使用することができる。コク味付与効果は、本発明の実施例に記載されるようなヒトによる味覚試験などの方法によって確認することができるが、これらに限定されるものではない。本発明のコク味付与剤は、上記一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体に包含されるあらゆるグルタミン酸エステル誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を単独で又は任意の2種又は3種以上を組み合わせて含有してもよく、さらにその他の各種添加物等を任意に添加してもよい。上記添加物としては、調味料、食品、飲料等の飲食物に添加配合できることが知られているものであれば特に限定されることはなく用いることができる。そのような添加物としては、例えば、香料、糖類、甘味料、食物繊維類、ビタミン類、グルタミン酸ナトリウムMSGなどのアミノ酸類、イノシン一リン酸IMPなどの核酸類、塩化ナトリウムなどの無機塩類、水などが挙げられる。また、本発明は、上記式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体を含有する飲食品をも提供する。本発明の上記式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体若しくはその医薬的に許容しうる塩又はコク味付与剤の飲食品に対する使用量は、コク味の付与に有効な量であればよく、用途に応じて適宜調節されうるが、例えば、調味料、食品又は飲料の場合、本発明の上記式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体若しくはその医薬的に許容しうる塩又はコク味付与剤の合計量として、調味料、食品又は飲料中に、1質量ppb~99.9質量であり、好ましくは10質量ppb~99.9質量である。従って、本発明の上記式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体若しくはその医薬的に許容しうる塩又はコク味付与剤の1種または2種以上を、飲食品に対して、1質量ppb~99.9質量、好ましくは、10質量ppb~99.9質量含有させるように添加することで、コク味が付与された飲食品を製造することができる。また、本発明の上記式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体若しくはその医薬的に許容しうる塩又はコク味付与剤の1種または2種以上を、1質量ppb~99.9質量含有してなる上記コク味が付与された調味料を、飲食品に対して0.01~10質量、好ましくは、0.1~10質量含有させるように添加することでも、コク味が付与された飲食品を製造することができる。本発明のコク味付与剤は、さらに、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質を1種又は2種以上含むものであってもよい。上記のCaSRアゴニスト活性を有する既知の物質としては、カルシウム及びガドリニウム等のカチオン、ポリアルギニン、ポリリジン等の塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジン等のポリアミン、プロタミン等のタンパク質、フェニルアラニン等のアミノ酸、グルタチオン等のペプチド、シナカルセットの類縁化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。また、本発明のコク味付与剤は、CaSRアゴニスト活性を有する既知の物質以外にも、その目的に応じて、あらゆる既知の物質を含むものであってもよい。本発明の上記式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体若しくはその医薬的に許容しうる塩又はコク味付与剤を、飲食品に添加する際の形態としては、乾燥粉末、ペースト、溶液などの物性に制限はない。一般式Iで表されるグルタミン酸エステル誘導体の代表的な合成法以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、以下の製造法において、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えば、アミノ基の保護基としてt-ブトキシカルボニルBocやベンジルオキシカルボニルZまたはCbz、9-フルオレニルメトキシカルボニルFmocなど、カルボキシル基の保護基としてt-ブチルtBuやベンジルBnまたはBzlなど、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第3版T.W.Green、P.G.M.Wuts著、JOHNWILLYSONS,INC.発行に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。保護基の導入および脱保護は当該参考書記載の方法を適時適応できる。例えば下記製造法1,2中に記したProt1,Prot2の様に記した官能基が保護基として用いられている事を示すが、これに限定されるものではない。製造法1製造法1は、化合物II’と化合物III’を用いて、カルボン酸とアミンの縮合反応により化合物I’を得る反応である。本反応は化合物II’とアミン誘導体III’とを当量或いは一方を過剰量用いて、縮合剤の存在下、常法に従って行えばよい。縮合剤としては、例えばN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC,1-エチル-3-[3-N,N-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミドEDCIまたはWSC、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHBTU,カルボニルジイミダゾールCDI、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル4-メチルモルホリニウムクロリドDMTMM、2-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU等を好適に用いることができる。これら縮合剤は、カルボン酸に対して当量、或いは過剰量用いて行われる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランTHF、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタンDME、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドDMSOやこれらの混合溶媒などが用いることができるが、原料や縮合剤の種類などにより適宜選択するのが好ましい。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下で、あるいはこれら塩基を溶媒として反応させることで反応が円滑に進行する場合がある。前記反応は通常、冷却~室温にて行うが、縮合反応の条件によっては加熱下で実施する方が好ましい場合がある。また、化合物I’は、カルボン酸を活性誘導体に導いた後にアミンと縮合させる方法によっても製造できる。この場合、化合物II’とアミン誘導体III’とを当量或いは一方を過剰量用いて反応を行う。カルボン酸の活性誘導体としては、p-ニトロフェノール等のフェノール系化合物、または1-ヒドロキシスクシンイミドHOSu、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBtもしくは7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOAt等のN-ヒドロシキアミン系の化合物と反応させて得られる活性エステル、炭酸モノアルキルエステル、有機酸と反応させて得られる混合酸無水物、塩化ジフェニルホスホリルおよびN-メチルモルホリンを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物、エステルをヒドラジン及び亜硝酸アルキルと逐次反応させて得られる酸アジド、酸塩化物もしくは酸フッ化物等の酸ハロゲン化物、並びに対称型酸無水物等が挙げられる。カルボン酸の活性誘導体を合成する際の活性化試薬は化合物II’に対して当量又は、過剰量用いて実施される。この場合の反応条件以外でも、アミド結合を形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。式Iで表される本発明のグルタミン酸エステル誘導体は、例えば、保護された化合物I’において、Prot1を選択的に除去する反応を用いること等で製造することが出来る。またはProt1,Prot2を脱保護した後、例えば、メタノールのようなアルコール溶媒中、塩化水素ガスのような酸触媒存在下、エステル化を行う方法や、Prot2のみを選択的に除去した後、上記と同様に縮合剤の存在下において、アルコールを作用させることでエステル結合を生成し後にProt1を必要に応じて除去する方法を用いることも出来る。製造法2化合物II’’から中間体を得て、得られた中間体に化合物III’を作用させることで化合物I’’を得る反応である。本反応は化合物II’’と例えば当量あるいは小過剰のN,N-カルボニルジイミダゾールやホスゲン、トリホスゲン、クロロ蟻酸ベンジル、炭酸メチルなど試薬を、作用させることで中間体を得ることができる。この際反応に関与しない溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジオキサン、テトラヒドロフランTHF、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジメトキシエタンDME、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドDMSOやこれらの混合溶媒などを用いて、実施することが好ましい。また本反応は、通常冷却下~室温にて行うが、試薬および化合物の種類により加熱する事が望ましい場合がある。得られた中間体は、必要に応じて好ましい溶媒へ置換する工程を経つつ、当量または中間体か化合物III’’のどちらかを小過剰になるように、反応を行う。本反応は、例えばトリエチルアミンの様な有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を共存させることも可能である。本反応は、通常冷却下~100°C程度の加熱条件下で反応を行うが、化合物の種類によっては、更なる加熱条件が必要な場合がある。上記の方法以外にも、カルバマートを形成する反応であれば、いずれの反応も用いることができる。式Iで表される本発明のグルタミン酸エステル誘導体は、例えば保護された化合物I’’において、Pro1を選択的に除去する反応を用いること等で製造することが出来る。またはProt1,Prot2を脱保護した後、例えば、メタノールのようなアルコール溶媒中若しくはアルコール存在下、又は、塩化水素ガスのような酸触媒存在下でエステル化を行う方法や、Prot2のみを選択的に除去した後、上記と同様に縮合剤の存在下において、アルコールを作用させることでエステル結合を生成し後にProt1を必要に応じて除去する方法を用いることも出来る。製造法3このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま或いはその塩として、当該分野における慣用の化学操作、例えば、抽出、沈殿、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また、当該化合物の塩は、遊離の本発明化合物を通常の造塩反応に付すことにより製造できる。また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これら光学異性体は、光学活性な酸もしくは塩基とのジアステレオマー塩に導いた後、分別結晶化する手法、カラムクロマトグラフィー等の常法により光学分割する手法、或いは光学活性な原料化合物を用いて合成する手法等により製造することができる。なお、式Iにおいて、E-CO-及びアミノ基の結合する炭素原子の立体は、S配置であることが好ましい。以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。本明細書において、常法とは、分液操作、乾燥、濾過、濃縮に代表される化学操作として一般的に用いられる手法を言う。本明細書において、精製工程Aとは、常法を用いて得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルODSを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を0.1含有するv/v、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し、目的のフラクションを濃縮、凍結乾燥する方法をいう。以下に、表1に示す代表的な本発明の化合物の合成について、実施例を挙げてさらに詳しく説明するが、本発明の化合物はこれらの実施例に限定されるものではない。以下に示す方法に従って合成した化合物の構造とMS値もしくはNMR測定値を表1に示した。実施例I合成例実施例13-[4S-4-アミノ-5-メトキシ-5-オキソペンタンアミド]ベンゼン-1-スルホン酸の合成Boc-Glu-OMe130mg0.5mmol、2-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU190mg0.5mmol、7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHOAt70mg0.5mmol、3-アミノベンゼンスルホン酸87mg0.5mmolを塩化メチレン2.0mlに懸濁させ、トリエチルアミン0.5mlを加え室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この中間体をトリフルオロ酢酸TFA4.0mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物7.4mgを得た。収量:7.4mg実施例23-[4S-4-アミノ-5-メトキシ-5-オキソペンタンアミド]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホン酸の合成実施例1で使用した3-アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。収量:17.4mg実施例33-[4S-4-アミノ-5-メトキシ-5-オキソペンタンアミド]-5-クロロ-4-メチルベンゼン-1-スルホン酸の合成実施例1で使用した3-アミノベンゼンスルホン酸を、3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。収量:5.1mg実施例43-[4S-4-アミノ-5-ベンジルオキシ-5-オキソペンタンアミド]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホン酸の合成参考合成例1で使用したBoc-Glu-OtBuをBoc-Glu-OBzlに、3-スルホアニリンを3-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸にそれぞれ置き換えて同様に実施することで表題化合物を得た。実施例53-{[2S-2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロポキシ]カルボニル}アミノベンゼン-1-スルホン酸の合成Boc-Ser-OMe110mg0.5mmol、3-アミノベンゼンスルホン酸87mg0.5mmolをピリジン1mlに溶解し、トリホスゲン50mgを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aを用いて精製することで表題化合物の保護体の粗精製物を得た。得られた粗精製物を塩化メチレン1ml、トリフルオロ酢酸1mlに溶解し、30分室温で撹拌した後、溶媒を留去、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。収量:20.17m実施例65-{[2S-2-アミノ-3-メトキシ-3-オキソプロポキシ]カルボニル}アミノ-3-クロロ-2-メチルベンゼン-1-スルホン酸の合成実施例5において用いた3-アミノベンゼンスルホン酸を5-アミノ-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホン酸に置き換えて同様に実施することで、表題化合物を得た。収量81.76mg実施例73-[4S-4-アミノ-5-エトキシ-5-オキソペンタンアミド]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホン酸の合成Boc-Glu-OEtの合成Boc-GluOBzl-OH1.01g3.0mmol、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCC620mg3.1mmol、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物HOBtH2O475mg3.1mmolを塩化メチレン12mlに懸濁させ、0°Cに冷却した後エチルアルコール175μlを加えた。室温に戻し終夜撹拌した後、酢酸エチル/水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール12mlに溶解させ、10Pd/Cを100mg加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。精製工程Aを用いて表題化合物の粗生成物を得た。ESIm/z:276[MH]工程23-[4S-4-アミノ-5-エトキシ-5-オキソペンタンアミド]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホン酸の合成工程1で得られた化合物92mg0.33mmol、HATU130mg0.33mmol、HOAt45mg0.33mmol、3-アミノ-5-クロロ2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸77mg0.33mmolをDMF1.0mlに懸濁させ、ピリジン0.25mlを加え室温で終夜攪拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、中間体を得た。この中間体をTFA4.0mlに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて表題化合物47.2mgを得た。収量:47.2mg実施例83-[4S-4-アミノ-5-オキソ-5-プロパン-2-イルオキシペンタンアミド]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-1-スルホン酸の合成実施例7で使用したエチルアルコールを、2-プロパノールに置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。収量:42.6mgまた、以下に、表2に示す参考化合物の合成について、参考合成例を挙げてさらに詳しく説明する。本発明の化合物にはこれらの参考合成例1~18に記載の化合物のアミノ酸部分のカルボキシル基をE-CO-基に置換した化合物も含まれるが、これらに限定されるものではない。参考例I参考合成例1N5-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考例化合物No.1Boc-Glu-OtBu75mg,0.247mmol、HATU112mg,0.296mmol、HOAt41mg,0.296mmolをDMF1mlに溶解し、トリエチルアミン52μlを加え、室温で10分撹拌した。そこへ、3-スルホアニリン43mg,0.247mmolを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製を行い、得られた中間体をトリフルオロ酢酸2mlに溶解し、3時間室温で撹拌した後、溶媒を留去した。生成物を精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量30.8mg0.10mmol収率411H-NMRD2O,300MHz:δ7.89s,1H,7.67-7.62m,2H,7.58-7.53m,1H,3.99t,1H,J=6.4Hz,2.73-2.66m,2H,2.33-2.25m,2HESIm/z:303[MH],301[M-H]-参考合成例2N5-4-メトキシ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.2参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、p-アニシジン-3-スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量24.7mg収率231H-NMRD2O,300MHz:δ7.96s,1H,7.53d,1H,7.04d,1H,3.98t,1H,3.78s,3H,2.63-2.52m,2H,2.30-2.05m,2HESIm/z:333[MH]参考合成例3N5-2-メトキシ-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.3参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、o-アニシジン-5-スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量75.7mg収率691H-NMRD2O,300Mz:δ7.65s,1H,7.45d,1H,7.04d,1H,3.96t,1H,3.79s,3H,2.80-2.50m,2H,2.25-2.10m,2HESIm/z:333[MH]参考合成例4N5-2,4-ジメチル-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.4参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、2,4-ジメチルアニリン-5-スルホン酸ナトリウム塩を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量70.3mg収率641H-NMRD2O,300MHz:δ7.55s,1H,7.17s,1H,3.97t,1H,2.67-2.55m,2H,2.43s,3H,2.30-2.15m,2H,2.08s,3HESIm/z:331[MH]参考合成例5N5-4-メチル-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.5参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、5-アミノ-2-メチルベンゼン-1-スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量79.3mg収率761H-NMRD2O,300MHz:δ7.76s,1H,7.34d,1H,7.24d,1H,3.93t,1H,2.60-2.45m,2H,2.44s,3H,2.30-2.00m,2HESIm/z:317[MH]参考合成例6N5-2-ヒドロキシ-3-ニトロ-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.6参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、3-アミノ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゼンスルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量73.8mg収率621H-NMRD2O,300MHz:δ8.37s,1H,8.24s,1H,3.94t,1H,2.64-2.70m,2H,2.09-2.23m,2HESIm/z:364[MH]参考合成例7N5-5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.7Boc-Glu-OtBu100mg,0.33mmol、HOBt1水和物65.6mg,0.43mmolをDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン0.137mlを加えた。0°Cに冷却した後、ジイソプロピルカルボジイミド66.4μl,0.43mmol、2-アミノ-4-クロロフェノール-6-スルホン酸73.7mg、0.33mmolを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、得られた中間体をTFA2mlに溶解し、室温にて2時間撹拌した。塩化メチレン2mlを加え、析出物を濾取することで、表題化合物を得た。収量16.8mg収率14.41H-NMRDMSO-d6,300MHz:δ11.07s,1H,9.39s,1H,8.20-8.40br,2H,8.02s,1H,7.14s,1H,3.95t,1H,J=6.4Hz,2.64m,2H,2.07m,2HESIm/z:353[MH]参考合成例8N5-2-ヒドロキシ-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.8参考合成例7の2-アミノ-4-クロロフェノール-6-スルホン酸の代わりに、2-アミノフェノール4-スルホン酸を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量31.5mg収率301H-NMRD2O,300MHz:δ7.77s,1H,7.44d,1H,6.94d,1H,4.00-3.85m,1H,2.65-2.57m,2H,2.19-2.10m,2HESIm/z:319[MH]参考合成例9N5-4-クロロ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.9参考合成例7の2-アミノ-4-クロロフェノール-6-スルホン酸の代わりに、4-クロロアニリン-3-スルホン酸68.4mgを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量47.8mg収率431H-NMRD2O,300MHz:δ7.91s,1H,7.50-7.45m,2H,4.00-3.85m,1H,2.60-2.40m,1H,2.25-2.15m,2HESIm/z:337[MH]参考合成例10N5-2-ヒドロキシ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.10Z-Glu-OBn371mg,1mmolを塩化メチレン1mlに溶解し、CDI180mg,1.1mmolを加えて30分室温で撹拌した。そこへ2-アミノ-4-クロロフェノール-6-スルホン酸223mg,1mmol、THF1mlを加え、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製を行った。得られた中間体を、メタノール-水混合溶媒に溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下、終夜室温で撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量120mg0.40mmol収率401H-NMRD2O,300MHz:δ7.67d,1H,J=7.9Hz,7.62d,1H,J=8.2Hz,7.07dd,1H,J=7.9Hz,8.2Hz,3.92-3.97m,1H,2.59-2.64m,2H,2.25-2.20m,2HESIm/z:303[MH]参考合成例11N5-4-ヒドロキシ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.11Boc-Glu-OtBu100mg,0.33mmolを塩化メチレン1mlおよびTHF1mlに溶解し、CDI65mg,1.1mmolを加えて30分室温で撹拌した。そこへ5-アミノ-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム77mg,0.33mmolを加え、終夜室温で撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製を行った。得られた中間体を、TFA2mlに溶解し,3時間室温で撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量2mgESIm/z:319[MH]参考合成例12N5-メチル-N5-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.12工程13-[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノベンゼンスルホン酸の合成3-アミノベンゼンスルホン酸346.3mg,2mmolを塩化メチレン2.5mlに件濁させ、0°Cに冷却した後、2-ニトロフェニルベンゼンスルホニルクロリド443.2mg,2mmol、N,Nジイソプロピルエチルアミン697μl,4mmolを加えた。室温で1時間撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量460mg1.29mmol収率641H-NMRDMSO-d6,300MHz:δ7.02-7.83m,8HESIm/z:359[MH]工程2N5-メチル-N5-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成工程1で得られた化合物230mg,0.65mmolに炭酸カリウム177mg,1,28mmol、DMF2ml、MeI60μlを加え40°Cで6時間撹拌した。炭酸カリウム44.3mg、MeI40μLを追加し、終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用い、3-{メチル[2-ニトロフェニルスルホニル]アミノ}ベンゼンスルホン酸の粗生成物160mgを得た。この粗生成物144mg,0.39mmlをDMF3mlに溶解し、炭酸セシウム126mg,0.39mmol、チオフェノール40μl,0.39mmolを加え、50°Cで終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて3-メチルアミノベンゼンスルホン酸の粗生成物84.1mgを得た。参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、3-メチルアミノベンゼンスルホン酸の粗生成物を用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量5.14mgESIm/z:317[MH]参考合成例13O-{[3-スルホフェニルアミノ]カルボニル}-L-セリンの合成参考化合物No.13Boc-Ser-OtBu200mg,0.77mmolを塩化メチレン3mlに溶解し、0°Cに冷却した。N,N′-カルボニルジイミダゾール124mg,0.77mmolを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、3-アミノベンゼンスルホン酸132.6mg,0.77mmol、DMF2ml,ジイソプロピルエチルアミン0.4mlを加え70°Cで終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて、精製し、中間体を得た。得られた中間体をTFA1mlに溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量1.39mg収率0.6ESIm/z:304[MH]参考合成例143-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.14Boc-Glu-OtBu100mg,0.33mmol、HATU150.4mg,0.40mmolをDMF2mlに溶解し、トリエチルアミン68.5μlを加え、10分撹拌した。そこへ、3-アミノ安息香酸エチル49.2mg,0.33mmolを加え、終夜撹拌した。酢酸エチル、1M水酸化ナトリウム水溶液を用いて分液操作をした後、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をTHF2ml、エタノール1ml、水1mlに溶解し、水酸化リチウム1水和物13.5mg,0.32mmolを加えた。5時間撹拌した後、水酸化リチウムを4.5mg加え、終夜撹拌した。反応終了を確認した後、1M塩酸で反応液をpH=2に調整し、溶媒を留去した。得られた残渣にTFA3mlを加え、室温で5時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量54.17mg収率611H-NMRD2O,300MHz:δ7.92s,1H,7.72d,1H,J=7.5Hz,7.55d,1H,J=9Hz,7.42dd,1H,J=7.5,9.0Hz,4.00-3.80m,1H,2.58-2.54m,2H,2.20-2.15m,2HESIm/z:267[MH]参考合成例153-L-γ-グルタミルアミノ-2-ヒドロキシ安息香酸の合成参考化合物No.15参考合成例14の3-アミノ安息香酸エチルの代わりに、3-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量34.1mg収率371H-NMRD2O,300MHz:δ7.70-7.60m,2H,6.87t,1H,3.91t,1H,2.63-2.55m,2H,2.20-2.10m,2HESIm/z:283[MH]参考合成例163-ブロモ-5-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.16参考合成例14の3-アミノ安息香酸エチルの代わりに、3-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチルを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量16.8mg1H-NMRD2O,300MHz:δ7.80-7.85s2,2H,3.75-3.90m,1H,2.45-2.55m,2H,2.10-2.20m,2HESIm/z:345,347[MH]参考合成例17N5-{3-[ヒドロキシメトキシホスホリル]フェニル}-L-グルタミンの合成参考化合物No.171-ヨード-3-ニトロベンゼン249mg,1mmolをアセトニトリル10mlに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム58mg,3mol、亜リン酸ジメチル0.138ml,1.5mmol、トリエチルアミン0.28ml,2mmolを加え、70°Cで終夜撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、3-ニトロフェニルホスホン酸モノメチルエステル、およびジメチルエステルの混合物を0.222gを得た。得られたホスホン酸モノメチルをメタノール10mlに溶解し、触媒量のPd/Cを加え、水素雰囲気下終夜撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を留去し3-アミノフェニルホスホン酸モノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を得た。Boc-Glu-OtBu303mg,1mmol、HOAt136mg,1mmol、HATU380mg,1mmolをDMF1mlに溶解し、トリエチルアミン0.278mlを加えた。10分後、3-アミノフェニルホスホン酸モノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aを用い精製し、表題化合物を得た。収量11.5mg1H-NMRD2O,300MHz:δ7.50-7.90m,4H,4.14-4.18m,1H,3.56s,1.5H,3.52s,1.5H,2.68-2.74m,2H,2.280-2.37m,2HESIm/z:317[MH]参考合成例18N5-3-ホスホノフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.18参考合成例17で中間体として得られる3-ニトロフェニルホスホン酸モノメチルエステルおよびジメチルエステルの混合物170mgに、DMF4ml、トリメチルシリルブロミド1mlを加え、60°Cで2時間撹拌した。溶媒を留去した後、水、メタノール混合溶媒に溶解し、触媒量のPd/Cを加え水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒を濾別、溶媒を留去して3-アミノフェニルホスホン酸の粗生成物を得た。Boc-Glu-OtBu236mg,0.78mmol、HOAt127mg,0.936mmol、HATU356mg,0.936mmolをDMF1mlに溶解し、トリエチルアミン0.21mlを加えた。10分後、3-アミノフェニルホスホン酸の粗生成物を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aを用い精製し、表題化合物を得た。収量2.5mgESIm/z:303[MH]参考合成例19N5-3-ニトロフェニル-L-グルタミンの合成化合物No.19参考合成例1の3-スルホアニリンの代わりに、3-ニトロアニリンを用い、同様に実施することで表題化合物を得た。収量61.6mg収率931H-NMRDMSO-d6,300MHz:δ10.5s,1H,8.66s,1H,7.86-7.93m,2H,7.61t,1H,J=8.2Hz,3.99t,1H,J=6.2Hz,2.50-2.70m,2H,2.06-2.16m,2HESIm/z:268[MH]参考合成例20N-γ-グルタミル-アニリン参考化合物No.20化合物No.20はBachem社より購入したものを用いた。以下に、表3に示す他の代表的な参考化合物の合成について、参考合成例を挙げてさらに詳しく説明する。本発明の化合物にはこれらの参考合成例に記載の化合物のアミノ酸部分のカルボキシル基をE-CO-基に置換した化合物も含まれるが、これらに限定されるものではない。参考合成例21N5-3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.21Boc-Glu-OtBu塩酸塩303mg1mmol、CDI180mg1.1mmolに塩化メチレン1ml、THF1mlを加え、5-アミノ-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホン酸221mgを加え、室温で終夜撹拌した。精製工程Aを用いて精製し、目的物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。1H-NMRD2Oδ:7.71d,1H,7.60d,1H,3.93t,1H,2.50-2.57m,2H,2.47s,3H,2.10-2.20m,2HESI-MS:349[M-H]-,351[MH]参考合成例22N5-3-クロロ-2-メチル-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.22Boc-Glu-OtBu塩酸塩303mg1mmol、3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸221mg1mmol、HOAt160mg1.3mmol、HATU410mg1.3mmolにDMF2ml、DIEA0.52ml3mmolを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水-アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製し、目的物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸5mlに溶解し、2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量:150mg1H-NMRD2Oδ:7.81d,1H,7.61d,1H,4.10t,1H,2.74-2.81m,2H,2.24-2.37m,5HESI-MS:349[M-H]-,351[MH]参考合成例23N5-2-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.23参考合成例22の3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸を3-アミノ-2-ヒドロキシ-5-ニトロベンゼンスルホン酸に置き換えて、同様の操作を行うことで表題化合物を得た。収量:185mg1H-NMRD2Oδ:8.55d,1H,J=2.4Hz,8.29d,1H,J=2.7Hz,3.95t,1H,J=6.3Hz,2.66t,2H,J=7.2Hz,2.10-2.30m,2HESI-MS:362[M-H]-,364[MH]参考合成例242,5-ジクロロ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物NO.24工程12,5-ジクロロ-3-アミノ安息香酸206mg1.0mmolをアセトン4mlに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン2.0Mヘキサン溶液0.7ml1.4mmolを加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を留去し、2,5-ジクロロ-3-アミノ安息香酸メチルを得た。収量:220mg工程22,5-ジクロロ-3-アミノ安息香酸メチル110mg0.5mmolにHATU190mg0.5mmol、HOAt70mg0.5mmol、Boc-Glu-OtBu塩酸塩152mg0.5mmol、トリエチルアミン0.21ml1.5mmol、ジクロロメタン2mlを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、1N水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、室温で2時間攪拌した。続けてトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。収量:6.6mg1H-NMRCD3ODδ:8.08s,1H,7.56s,1H,3.95-4.01m,1H,2.76-2.82m,2H,2.20-2.30m,2HESI-MS:333[M-H]-,335[MH]参考合成例252-クロロ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.25参考合成例24化合物No.24の合成で使用した安息香酸誘導体を、2-クロロ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。収量:4.0mg1H-NMRD2Oδ:7.47-7.56m,1H,7.39-7.46m,1H,7.27-7.32s,1H,3.81-387m,1H,2.59-2.65m,2H,2.12-2.21m,2HESI-MS:299[M-H]-,301[MH]参考合成例264-クロロ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.26参考合成例24化合物NO.24の合成で使用した安息香酸誘導体を、4-クロロ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。収量:5.3mg1H-NMRD2Oδ:8.03s,1H,7.76-7.79m,1H,7.52-7.55m,1H,3.78-3.84m,1H,2.59-2.65m,2H,2.12-2.22m,2HESI-MS:299[M-H]-,301[MH]参考合成例272-メトキシ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.272-メトキシ-3-アミノ安息香酸メチル36mg0.2mmolにHATU84mg0.2mmol、HOAt30mg0.2mmol、Boc-Glu-OtBu塩酸塩61mg0.2mmol、トリエチルアミン0.084ml0.6mmol、ジクロロメタン1mlを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、1N水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、室温で2時間攪拌した。続けてトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。収量:6.5mg1H-NMRD2Oδ:7.69-7.71m,1H,7.56-7.59m,1H,7.13-7.18m,1H,3.87-3.93m,1H,3.68s,3H,2.60-2.66m,2H,2.12-2.22m,2HESI-MS:295[M-H]-,297[MH]参考合成例286-ヒドロキシ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.28参考合成例27化合物No.27の合成で使用した安息香酸誘導体を、6-メトキシ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、6-メトキシ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸を合成した。これを精製工程Aで精製し、合成過程で副生成物として得られた表題化合物を得た。収量:2.1mgESI-MS:280[M-H]-,282[MH]参考合成例294-メチル-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.294-メチル-3-ニトロ安息香酸500mgにメタノール5ml、4N塩化水素含有のジオキサン溶液10mlに溶解した。2日間室温で撹拌した後、溶媒を留去し、粗製物を得た。得られた粗製物をメタノール10mlに溶解し、水素雰囲気下触媒量のPd/Cを室温で終夜、作用させた。触媒をろ別し、溶媒を留去し粗製物を得た。得られた粗製物165mg、Boc-Glu-OtBu塩酸塩303mg1mmol、HATU400mg約1.3mmolをDMF1mlに溶解し、DIEA0.26mlを加え、終夜撹拌した。反応液を水-アセトニトリルで希釈し、精製工程Aを用いて精製し、目的物の保護体0.31gを得た。得られた保護体にTHF3ml、メタノール1.5ml、水1.5mlを加え、水酸化リチウム1水和物26mg0.82mmolを加えた。2時間撹拌した後、溶媒を留去し、再びTHF3ml、メタノール1.5ml、水1.5mlを加え、水酸化リチウム1水和物26mg0.82mmolを加え、2時間撹拌した。酢酸エチル2mlを加えた後、溶媒を留去し、続けてトリフルオロ酢酸3mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。1H-NMRD2Oδ:7.74-7.77m,1H,7.30-7.36m,1H,3.75-3.81m,1H,2.55-2.62m,2H,2.10-2.20m,5HESI-MS:279[M-H]-,281[MH]参考合成例305-ヒドロキシ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.30参考合成例27化合物No.27の合成で使用した安息香酸誘導体を、5-メトキシ-3-アミノ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、5-メトキシ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸を合成した。これを精製工程Aで精製し、合成過程で副生成物として得られた表題化合物を得た。収量:7.5mgESI-MS:280[M-H]-,282[MH]参考合成例313-L-γ-グルタミルアミノ-2-メチル安息香酸の合成参考化合物No.31参考合成例29参考化合物No.29の合成で使用した安息香酸誘導体を、2-メチル-3-ニトロ安息香酸に置き換え、同様に操作することで、表題化合物を得た。収量:37mg1H-NMRD2Oδ:7.56dd,1H,7.30dd,1H,7.23t,1H,3.82t,1H,2.5-2.62m,2H,2.21s,3H,2.10-2.29m,2HESI-MS:279[M-H]-,281[MH]参考合成例325-クロロ-3-L-γ-グルタミルアミノ安息香酸の合成参考化合物No.32工程15-クロロ-1,3ジ安息香酸メチル228mg1mmol、水酸化カリウム56mg1mmolにメタノール8ml、THF2mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエン4ml、トリエチルアミン0.12ml0.85mmol、ジフェニルホスホリルアジド0.19ml0.88mmolを加え、50°Cで1時間攪拌した。続けてt-ブチルアルコール0.19ml2mmol、トルエン2mlを加え、80°Cで一晩攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、精製工程Aで精製し、5-クロロ-3-アミノ安息香酸メチル-トリフルオロ酢酸塩を得た。収量:30mg工程25-クロロ-3-アミノ安息香酸メチル30mg0.1mmolにHATU38mg0.1mmol、HOAt14mg0.1mmol、Boc-Glu-OtBu塩酸塩30mg0.1mmol、トリエチルアミン0.014ml0.1mmol、ジクロロメタン1mlを加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し酢酸エチル-水を用いて抽出を行ない、有機層を飽和食塩水で処理した後硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾去し、溶媒を留去した後、1N水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、室温で2時間攪拌した。続けてトリフルオロ酢酸5mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去したのち、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。収量:1.0mg1H-NMRD2Oδ:7.54s,1H,7.48s,1H,7.45s,1H,3.96-4.00m,1H,2.50-2.56m,2H,2.12-2.20m,2HESI-MS:299[M-H]-,301[MH]参考合成例33O-{[3-クロロ-4-メチル-5-スルホフェニルアミノ]カルボニル}-L-セリンの合成参考化合物No.33Boc-Ser-OtBu100mg0.38mmol、5-アミノ-3-クロロ-2-メチルベンゼンスルホン酸86mg0.38mmol、トリホスゲン37mg0.0127mmolを塩化メチレン1mlに懸濁させ、DIEA66μl0.76mmolを加えた。室温で終夜撹拌した後、溶媒を留去した。精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸2mlに溶解し、2時間撹拌した後溶媒を留去し、精製工程Aで精製し、表題化合物を得た。収量:15.5mg1H-NMRD2Oδ:7.67d,1H,7.57.d,1H,4.51t,2H,4.15dd,1H2.47s,3HESI-MS:351[M-H]-,353[MH]参考合成例343-{[2S-2-アミノ-2-カルボキシエトキシカルボニル}アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の合成参考化合物No.34参考合成例33参考化合物No.33の合成で使用したベンゼンスルホン酸誘導体を3-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンスルホン酸に置き換え、同様の操作を行い、ついで1当量の0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、凍結乾燥することで、表題化合物を得た。収量:15.1mg1H-NMRD2Oδ:7.70s,1H,7.37d,1H,J=2.6Hz,4.37-4.55m,2H,3.98dd,1H,J=3.0,5.3Hz,ESI-MS:353[M-H]-,355[MH]参考合成例35O-{[3-クロロ-2-メチル-5-スルホフェニルアミノ]カルボニル}-L-セリンの合成参考化合物No.35参考合成例33参考化合物No.33の合成で使用したベンゼンスルホン酸誘導体を3-アミノ-5-クロロ-4-メチルベンゼンスルホン酸に置き換え同様の操作を行うことで表題化合物を得た。収量:3.9mg1H-NMRD2Oδ:7.60-7.64m,2H,4.42-4.54m,2H,4.03dd,1H,J=3.2,4.8HzESI-MS:351[M-H]-,353[MH]参考合成例36O-{[5-クロロ-2-メトキシ-3-スルホフェニルアミノ]カルボニル}-L-セリンの合成参考化合物No.36参考合成例14参考化合物No.14の合成中で得られる保護体30mgにアセトン2mlを加え、2Mトリメチルシリルジアゾメタン含有のヘキサン溶液1ml、トリエチルアミン100μl加えた。20分撹拌した後、溶媒を留去し、精製工程Aを用いて精製し、メチル化体を得た。得られたメチル化体をトリフルオロ酢酸2mlに溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、水を加え凍結乾燥することで表題化合物を得た。収量:1.48mg1H-NMRD2Oδ:7.64brs,1H,7.27d,1H,J=2.6Hz,4.25-4.22m,2H,3.80dd,1H,J=3.1,5.0Hz,3.52s,3H参考合成例37N5-2-クロロ-5-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.374-クロロ-3-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩1mmolにメタノール2ml、水3mlを加え、触媒量の2Pt-S/Cを加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒をろ別し、十分に乾燥した後、Boc-Glu-OtBu塩酸塩303mg1mmol、HOAt163mg1.2mmol,HATU456mg1.2mmol、DMF2ml、DIEA0.35mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水-アセトニトリルで希釈し精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体をトリフルオロ酢酸3mlに溶解し、室温で2時間撹拌した後、溶媒を留去した。精製工程Aを用いて精製し、表題化合物を得た。収量:69.9mg1H-NMRD2Oδ:7.85brs,1H,7.50-7.55m,2H,4.03t,1H,2.66t,2H,J=7.1Hz,2.10-2.30m,2HESI-MS:335[M-H]-,337[MH]参考合成例38N5-3-クロロ-4-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.38工程1発煙硫酸4mlに3-クロロアニリン0.4mlをゆっくり加え、室温で終夜撹拌した。0度に冷却しながら水に反応液を入れ、析出した固体をろ別した。ろ別した固体を2規定水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ついで濃塩酸を加え、液性を酸性にした。析出した固体をろ別し、4-アミノ-2-クロロベンゼンスルホン酸の粗製物を得た。収量:80mg工程2参考合成例21参考化合物No.21の合成で使用したベンゼンスルホン酸誘導体を工程1で得られた4-アミノ-2-クロロベンゼンスルホン酸の粗製物に置き換え、同様の操作を行うことで表題化合物を得た。収量:40mg1H-NMRD2Oδ:7.80d,1H,7.63d,1H,7.33dd,1H,3.94t,1H,2.50-2.60m,2H,2.10-2.22m,2HESI-MS:337[MH],335[M-H]-参考合成例39N5-5-ブロモ-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.39参考合成例18参考化合物No.18の合成工程1で使用したアニリン誘導体を3-ブロモアニリンに置き換え、工程1、工程2を同様に行い、表題化合物を得た。収量:9.9mgESI-MS:429[MH],427[M-H]-参考合成例40N5-3-ヨード-4-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.40参考合成例38参考化合物No.38の合成工程1で使用したアニリン誘導体を3-ヨードアニリンに置き換え、工程1、工程2を同様に行い、表題化合物を得た。収量:1H-NMRD2Oδ:8.12s,1H,7.84d,1H,7.44dd,1H,3.75-3.90m,1H,2.50-2.60m,2H,2.00-2.20m,2HESI-MS:429[MH],427[M-H]-参考合成例41N5-5-ヨード-2-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.41参考合成例40の合成において、位置異性体として得た。収量:1H-NMRD2Oδ:8.11d,1H,7.63-7.66m,1H,7.48d,1H,3.80-3.90m,1H,2.58-2.66m,2H,2.10-2.24m,2HESI-MS:429[MH],427[M-H]-参考合成例42N5-ヒドロキシ-N5-3-スルホフェニル-L-グルタミンの合成参考化合物No.42亜鉛粉末270mg4.3mmol、塩化アンモニウム106mg2mmolをメタノール:水1:1混合溶媒2ml中に懸濁させ、2-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩450mg2mmolをゆっくり加えた。65°Cに加熱し1時間撹拌した後、不溶物をろ過、得られたろ液を留去し、ヒドロキシルアミン誘導体の粗生成物を得た。Boc-Glu-OtBu塩酸塩450mg1.5mmol、HOAt230mg1.7mmol、HATU646mg1.7mmolにDMF5ml、DIEA0.35mlを加え、10分撹拌した。その溶液を先ほど得られた粗生成物に加え、終夜撹拌した。精製工程Aを用いて精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体にTFA4mlを加え、2時間撹拌し、TFAを除去した後、精製工程Aを用いて精製することで、表題化合物を得た。収量:135mg1H-NMRDMSOδ:10.65s,1H,10.04s,1H,7.20-8.40m,7H,3.90-4.10m,1H,2.60-3.00m,2H,1.90-2.20m,2HESI-MS:317[M-H]-,319[MH]参考合成例43O-{[ヒドロキシ3-スルホフェニルアミノ]カルボニル}-L-セリンの合成参考化合物No.43Boc-Ser-OtBu1mmol、合成例42で得られたヒドロキシルアミンの粗製物、トリホスゲン100mg0.33mmolに塩化メチレン2ml、DIEA0.35mlを加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣を精製工程Aで精製し、表題化合物の保護体を得た。得られた保護体をTFA4mlに溶解し、室温で3時間撹拌した後、TFAを留去、精製工程Aで精製し表題化合物を得た。収量:6.6mg1H-NMRD2Oδ:7.78-7.80m,1H,7.43-7.60m,4H,4.56-4.58m,2H,4.10-4.15m,1HESI-MS:319[M-H]-,321[MH]実施例IICaSRアゴニスト活性の評価CaSRの遺伝子の調製CaSRの遺伝子の調製は、WO07/55393のExample1に記載の方法を用いて調製した。得られた組換えプラスミドを用いて、ヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1を作成した。CaSRアゴニスト評価法293E細胞EBNA1発現HEK293細胞、ATCCNo.CRL-10852は250μg/mlのG418存在下、10のウシ胎児血清を含むDMEM1.0g/mlGlucose含有Dulbecco′smodifiedEaglemedium、ナカライテスクにて培養した。1.8×106ceells/15mlで直径10cmシャーレに撒き、CO2インキュベータ5CO2、37°Cに24時間静置した後、トランスフェクション試薬MirusTransIT293タカラバイオにてヒトCaSR発現プラスミドhCaSR/pcDNA3.1をトランスフェクションした。CO2インキュベータに24時間置いた後、細胞を10ウシ胎児血清含有DMEMにて回収し、15,000cells/wellでpoly-D-lysinecoat384wellplateFalconに播種した。CO2インキュベータにて24時間静置した後、培地を除去し、AssayBuffer146mMNaCl、5mMKCl、1mMMgSO4、1mg/mlGlucose、20mMHEPESpH7.2、1.5mMCaCl2に溶解したCa2蛍光指示薬Calcium4AssayKitMolecularDevicesを50μl/well添加し、37°Cで1時間、次いで室温で30分静置し指示薬を取り込ませた。前記384wellplateをFLIPRMolecularDevicesに移し、0.1BSA含有AssayBufferに溶解した化合物を12.5μl/well添加し、3分間蛍光強度変化を測定した。なお、参考化合物No.20はBachem社より購入した。EC50算出法化合物添加前後の蛍光強度の最大値と最小値の差RFUMax-MinをFLIPRの自動計算にて求めた。化合物最大濃度添加時のRFUMax-Minを100、化合物の代わりに同濃度のDMSOを添加時のRFUMax-Minを0と定義した活性率を計算し、表計算ソフトXfitにてカーブフィッティングし、活性率50時の化合物濃度であるEC50値を求めた。表1に示した本発明の化合物についての結果を表4に示す。また、表2及び表3に示した参考化合物についての結果を表5及び表6に示す。実施例IIIラット大腸ループ法における水分吸収に対するCaSRアゴニストの影響1方法ペントバルビタール麻酔下にて雄性SDIGSラットの腹部より盲腸、大腸を取り出し、盲腸直下から5cmを結紮し大腸ループを作製した。ループ作製直後にPGE24μg/mL/kg、SIGMAを腹腔内投与し、30分後に作製したループ内へ2mLのタイロード溶液NaCl136.9mM、KCl2.7mM、CaCl22H2O1.8mM、MgCl26H2O1.04mM、NaH2PO42H2O0.04mM、グルコース5.55mM、NaHCO311.9mMを注入した。1時間後にループ重量、ループ内の液を除いた重量とループ面積を測定することで、ループ内に残存した単位面積当たりの液重量を計算した。試験化合物は、タイロード溶液に溶解した薬液は、pH6.5~7.5に調整して試験に供した。下記式:単位面積当たりの残存液量g/cm2=ループ重量-液を除去したループ重量/ループの面積により、単位面積当たりの残存液量g/cm2を計算した。水分吸収は、次式から抑制率を計算して評価した。抑制率=100-薬物による単位面積当たりの残存液量-ベースの単位面積当たりの平均残存液量/ビークルの単位面積当たりの平均残存液量-ベースの単位面積当たりの平均残存液量×100。結果を図1に示した。表2のNo.1の参考化合物は、用量依存的に水分吸収を促進し、下痢治療若しくは予防剤として有用であることが示唆された。上述の通り、式I中のE-COで表される基は、生体内でカルボキシル基に変換されることも出来るので、参考化合物のアミノ酸部分のカルボキシル基をE-CO基に置換した化合物は、そのままで又はそのE-CO基がカルボキシル基に変換されて、下痢治療若しくは予防剤としての効果を発揮すると考えられる。実施例IVラット大腸ループ法における水分吸収に対するCaSRアゴニストの影響2実施例IIIに記載の方法と同様に、参考化合物No.7について同様に試験を行った。結果を図2に示した。表2の参考No.7の化合物は、用量依存的に水分吸収を促進し、下痢治療若しくは予防剤として有用であることが示唆された。従って、上述の通り、参考化合物のアミノ酸部分のカルボキシル基をE-CO基に置換した化合物は、そのままで又はそのE-CO基がカルボキシル基に変換されて、下痢治療若しくは予防剤としての効果を発揮すると考えられる。実施例V試験例1コク味評価<本発明に用いられる化合物類参考化合物No.1、No.7、No.21のナトリウム塩のコク味付与活性>カルシウム受容体活性化作用が見出された化合物類参考化合物No.1、No.7、No.21のナトリウム塩について定量的な官能評価試験によりコク味付与活性の強度を調べた。なお、化合物は、参考例I、参考合成例1記載の参考化合物No.1525mgを蒸留水5mlに溶解後、0.1M水酸化ナトリウム溶液16.4mlを加えてpH6.5~7に調節し、凍結乾燥してNa塩として調製したものを使用した。また参考例I、参考合成例7記載の参考化合物No.7500mgを蒸留水5mlに懸濁させ、0°Cで1M水酸化ナトリウム1.61ml、2M塩酸を0.8ml順番に加え、析出した固体を濾取し、40°Cで減圧乾燥し、426mgの参考化合物No.7を得た。得られた固体を蒸留水10mlに懸濁させ、1M水酸化ナトリウムを1.2ml加え、凍結乾燥してNa塩として調整したものを使用した。参考化合物No.21は、参考例I、参考合成例21記載の参考化合物No.21を同様にして調製したNa塩を使用した。定量的官能評価試験は以下のように実施した。グルタミン酸ナトリウム0.05g/dl、イノシン酸一リン酸0.05g/dl、塩化ナトリウム0.5g/dlを含有する蒸留水に、試料として化合物類No.1-Na塩を0.000001~0.1g/dlにて混合した場合の、コク味付与活性の強度を測定した。参照に既知コク味付与成分のγGlu-Cys-Gly、γGlu-Val-Glyを用いた。試料溶解後に無添加コントロールに対し酸性を呈したサンプルについては、NaOHで無添加コントロールに対しpH±0.2の幅に合わせて使用した。官能評点について、コントロール:0点、強い:3点、非常に強い:5点として、n=4で実施した。尚、先中味とは、先味と中味を合わせたものである。上記添加濃度で幅広くコク味付与活性を示したが、代表的な濃度での結果を表7に示した。上述の通り、参考化合物のアミノ酸部分のカルボキシル基をE-CO基に置換した化合物は、そのままで又はそのE-CO基がカルボキシル基に変換されて、コク味付与剤としての効果を発揮すると考えられる。実施例VIラットを用いた静脈内単回投与によるiPTHIntactParathyroidHormone低下作用方法本発明の化合物を、ペントバルビタール麻酔下にて雄性SDIGSラットに尾静脈から単回投与し、血清iPTH,血清Caの濃度推移を調べる。採血は、投与前、投与後5分、15分、30分、60分とする。本発明の化合物は、0.001~10mg/ml程度の濃度で生理食塩液に溶解させる。尚、対照物質であるシナカルセトは、PEG400:Saline=1:1溶液に溶解させる。本発明の化合物は、血清iPTH及び血清Ca低下作用を示すことが確認できる。したがって、本発明の化合物は、iPTH低下作用を有し、副甲状腺機能亢進症の予防若しくは治療剤として有用であることが確認できる。実施例VII非ステロイド性抗炎症薬NSAID誘発小腸炎に対する効果方法非絶食のラットに本発明の化合物を1~50mg/kg経口投与する。30分後にロキソプロフェン60mg/kgを経口投与し24時間放置する。剖検30分前に1w/wエバンスブルー色素1mlを静脈内投与する。エーテル深麻酔下に致死させ、被験体の小腸十二指腸から回腸までを摘出した後、2ホルマリン中に10分間浸すことにより漿膜側から小腸を固定し、腸間膜の反対側から切開し、10倍率の解剖顕微鏡下にて小腸傷害面積mm2の測定を行う。本発明の化合物が傷害面積を改善することを確認することができる。したがって、本発明の化合物は、消化性潰瘍の予防または治療剤として有用であることが確認できる。"