"一般式1:[式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、Xは、-O-又は-CH2-を示す。R1は、水素;低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;又は保護基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示す。R2およびR3は、同一又は異なってそれぞれ、独立して、水素又は低級アルキル基;又はR2とR3が結合してシクロC3-C8アルキル基を形成する基を示す。R4は、芳香族環基又は複素環基を示す。上記、芳香族環又は複素環基上に、1個以上の任意の置換基を有していてもよい。で表される複素環化合物またはその塩。R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、請求項1に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基3ベンゾチエニル基4ナフチル基5ベンゾフリル基6キノリル基7イソキノリル基8ピリジル基9チエニル基10ジヒドロベンゾオキサジニル基11ジヒドロベンゾジオキシニル基12ジヒドロキノリル基13クロマニル基14キノキサリニル基15ジヒドロインデニル基16ジヒドロベンゾフリル基17ベンゾジオキソリル基18インダゾリル基19ベンゾチアゾリル基20インドリニル基21チエノピリジル基、22テトラヒドロベンゾアゼピニル基23テトラヒドロベンゾジアゼピニル基24ジヒドロベンゾジオキセピニル基25フルオレニル基26ピリダジニル基27テトラヒドロキノリル基28カルバゾリル基29フェナントリル基30ジヒドロアセナフチレニル基31ピロロピリジル基32アントリル基33ベンゾジオキシニル基34ピロリジニル基35ピラゾリル基36オキサジアゾリル基37ピリミジニル基38テトラヒドロナフチル基39ジヒドロキナゾリニル基40ベンゾオキサゾリル基41チアゾリル基42キナゾリニル基43フタラジニル基44ピラジニル基45クロメニル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記1-1~1-43から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-3低級アルカノイル基1-4ハロゲン置換低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基1-8低級アルキルチオ基1-9イミダゾリル基1-10トリ低級アルキルシリル基1-11低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基1-12オキソ基を有していてもよいピロリジニル基1-13低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル基1-14低級アルキルアミノ低級アルキル基1-15オキソ基1-16低級アルキル基を有していてもよいピラゾリル基1-17チエニル基1-18フリル基1-19低級アルキル基を有していてもよいチアゾリル基1-20低級アルキルアミノ基1-21低級アルキル基を有していてもよいピリミジル基1-22フェニル低級アルケニル基1-23ハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基1-24フェノキシ低級アルキル基1-25ピロリジニル低級アルコキシ基1-26低級アルキルスルファモイル基1-27低級アルキル基を有していてもよいピリダジニルオキシ基1-28フェニル低級アルキル基1-29低級アルキルアミノ低級アルコキシ基1-30イミダゾリル低級アルキル基1-31フェニル低級アルコキシ基1-32ヒドロキシ基1-33低級アルコキシカルボニル基1-34ヒドロキシ低級アルキル基1-35オキサゾリル基1-36ピペリジル基1-37ピロリル基1-38モルホリニル低級アルキル基1-39低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基1-40ピペリジル低級アルキル基1-41ピロリジニル低級アルキル基1-42モルホリニル基1-43低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基。R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、請求項2に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基3ベンゾチエニル基4ナフチル基5ベンゾフリル基6キノリル基7イソキノリル基8ピリジル基9チエニル基10ジヒドロベンゾオキサジニル基11ジヒドロベンゾジオキシニル基12ジヒドロキノリル基13クロマニル基14キノキサリニル基15ジヒドロインデニル基16ジヒドロベンゾフリル基17ベンゾジオキソリル基18インダゾリル基19ベンゾチアゾリル基20インドリニル基21チエノピリジル基、22テトラヒドロベンゾアゼピニル基23テトラヒドロベンゾジアゼピニル基24ジヒドロベンゾジオキセピニル基25フルオレニル基26ピリダジニル基27テトラヒドロキノリル基28カルバゾリル基29フェナントリル基30ジヒドロアセナフチレニル基31ピロロピリジル基32アントリル基33ベンゾジオキシニル基34ピロリジニル基35ピラゾリル基36オキサジアゾリル基37ピリミジニル基38テトラヒドロナフチル基39ジヒドロキナゾリニル基40ベンゾオキサゾリル基41チアゾリル基42キナゾリニル基43フタラジニル基44ピラジニル基45クロメニル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記1-1~1-43から選ばれた置換基を1~4個有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-3低級アルカノイル基1-4ハロゲン置換低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基1-8低級アルキルチオ基1-9イミダゾリル基1-10トリ低級アルキルシリル基1-11低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基1-12オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基1-13低級アルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基1-14低級アルキルアミノ低級アルキル基1-15オキソ基1-16低級アルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基1-17チエニル基1-18フリル基1-19低級アルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基1-20低級アルキルアミノ基1-21低級アルキル基を1個有していてもよいピリミジル基1-22フェニル低級アルケニル基1-23ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基1-24フェノキシ低級アルキル基1-25ピロリジニル低級アルコキシ基1-26低級アルキルスルファモイル基1-27低級アルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基1-28フェニル低級アルキル基1-29低級アルキルアミノ低級アルコキシ基1-30イミダゾリル低級アルキル基1-31フェニル低級アルコキシ基1-32ヒドロキシ基1-33低級アルコキシカルボニル基1-34ヒドロキシ低級アルキル基1-35オキサゾリル基1-36ピペリジル基1-37ピロリル基1-38モルホリニル低級アルキル基1-39低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基1-40ピペリジル低級アルキル基1-41ピロリジニル低級アルキル基1-42モルホリニル基1-43低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。mが2、l及びnが各々1の整数を示し、Xが、-CH2-を示す;R1が、水素;低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;ベンジル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示す;ならびにR4が下記で示されるいずれかの基を示す、請求項3に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基4ナフチル基5ベンゾフリル基31ピロロピリジル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1~4個有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-3低級アルカノイル基1-4ハロゲン置換低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基1-8低級アルキルチオ基1-9イミダゾリル基1-10トリ低級アルキルシリル基1-11低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基1-12オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基1-13低級アルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基1-14低級アルキルアミノ低級アルキル基1-15オキソ基1-16低級アルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基1-17チエニル基1-18フリル基1-19低級アルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基1-20低級アルキルアミノ基1-21低級アルキル基を1個有していてもよいピリミジル基1-22フェニル低級アルケニル基1-23ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基1-24フェノキシ低級アルキル基1-25ピロリジニル低級アルコキシ基1-26低級アルキルスルファモイル基1-27低級アルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基1-28フェニル低級アルキル基1-29低級アルキルアミノ低級アルコキシ基1-30イミダゾリル低級アルキル基1-31フェニル低級アルコキシ基1-32ヒドロキシ基1-34ヒドロキシ低級アルキル基1-35オキサゾリル基1-36ピペリジル基1-37ピロリル基1-38モルホリニル低級アルキル基1-39低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基1-40ピペリジル低級アルキル基1-41ピロリジニル低級アルキル基1-42モルホリニル基1-43低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。R1が水素を示す;R2およびR3が、同一又は異なってそれぞれ、独立して、低級アルキル基を示す;又はR2とR3が結合してシクロC3-C8アルキル基を形成する基を示す;およびR4が下記で示されるいずれかの基を示す、請求項4に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基4ナフチル基5ベンゾフリル基31ピロロピリジル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1~2個有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基。以下の群から選ばれる請求項5に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:4aS,8aR-1-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、2-クロロ-4-4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-12H-イルベンゾニトリル、4aS,8aR-1-3-クロロ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、4aS,8aR-1-7-フルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、5-4aR,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-12H-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル、4a’R,8a’S-4’-7-メトキシベンゾフラン-4-イルオクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]、4aS,8aR-1-6,7-ジフルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、5-4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-12H-イル-1H-インドール-2-カルボニトリル、4aS,8aR-1-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、6-4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-ジメチルデカヒドロキノキサリン-12H-イル-2-ナフトニトリル、4aS,8aS-3,3-ジメチル-1-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルデカヒドロキノキサリン及び4aS,8aS-1-4-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン。有効成分として請求項1に記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。請求項1に記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び/又は治療剤。障害が、うつ病;適応障害による抑うつ症状;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安、全般性不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、心気症、解離性健忘症、回避性人格障害、身体醜形障害、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、疼痛、線維筋痛症、アルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症、アスペルガー症候群、衝動性調節障害、抜毛癖、盗癖、ギャンブル依存症、群発頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、早発射精、男性インポテンス、ナルコレプシー、原発性過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛からなる群から選ばれる障害である請求項8に記載の予防及び/又は治療剤。うつ病が、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッドサイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、糖尿病、ウィルス感染症、多発性硬化症、慢性疲労症候群、冠動脈疾患、疼痛、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児思春期のうつ病及びインターフェロン等の薬物誘発性うつ病からなる群から選ばれるうつ病である請求項9記載の予防及び/又は治療剤。各種疾患に伴う不安が、頭部外傷、脳の感染症、内耳障害、心不全、不整脈、副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症、喘息及び慢性閉塞性肺疾からなる群から選ばれる不安である請求項9に記載の予防及び/又は治療剤。疼痛が、慢性疼痛、心因性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性頸部症候群、脊髄損傷痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害からなる群から選ばれる疼痛である請求項9に記載の予防及び/又は治療剤。請求項1~請求項6のいずれかに記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩の、薬剤としての使用。請求項1~請求項6のいずれかに記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩の、セロトニン再取り込み阻害剤及び/又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び/又はドパミン再取り込み阻害剤としての使用。請求項1~請求項6のいずれかに記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害を治療及び/又は予防する方法。一般式1[式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、X、R1、R2、及びR3は請求項1における定義と同じ]で表される複素環化合物又はその塩の製造方法であって、一般式式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、X、R1、R2、及びR3は請求項1における定義と同じで表される化合物と一般式式中、R4及びX1は請求項1における定義と同じ。で表される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。発明の開示本発明は、公知の抗うつ薬に比べ幅広い治療スペクトラムを有し、短期間で十分な治療効果を発現することができる薬剤を提供することを課題とする。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式1で表される複素環化合物を所望の薬剤の製造に使用できることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。本発明は、下記項1~15に示す複素環化合物又はその塩、該化合物を含む医薬組成物または該化合物の使用、疾病の治療方法もしくは予防方法又は該化合物の製造方法を提供する。項1.一般式1:[式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、Xは、-O-又は-CH2-を示す。R1は、水素;低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;又は保護基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示す。R2およびR3は、同一又は異なってそれぞれ、独立して、水素又は低級アルキル基;又はR2とR3が結合してシクロC3-C8アルキル基を形成する基を示す。R4は、芳香族環基又は複素環基を示す。上記、芳香族環又は複素環基上に、1個以上の任意の置換基を有していてもよい。で表される複素環化合物またはその塩。項2.R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、項1に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基3ベンゾチエニル基4ナフチル基5ベンゾフリル基6キノリル基7イソキノリル基8ピリジル基9チエニル基10ジヒドロベンゾオキサジニル基11ジヒドロベンゾジオキシニル基12ジヒドロキノリル基13クロマニル基14キノキサリニル基15ジヒドロインデニル基16ジヒドロベンゾフリル基17ベンゾジオキソリル基18インダゾリル基19ベンゾチアゾリル基20インドリニル基21チエノピリジル基、22テトラヒドロベンゾアゼピニル基23テトラヒドロベンゾジアゼピニル基24ジヒドロベンゾジオキセピニル基25フルオレニル基26ピリダジニル基27テトラヒドロキノリル基28カルバゾリル基29フェナントリル基30ジヒドロアセナフチレニル基31ピロロピリジル基32アントリル基33ベンゾジオキシニル基34ピロリジニル基35ピラゾリル基36オキサジアゾリル基37ピリミジニル基38テトラヒドロナフチル基39ジヒドロキナゾリニル基40ベンゾオキサゾリル基41チアゾリル基42キナゾリニル基43フタラジニル基44ピラジニル基45クロメニル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記1-1~1-43から選ばれた置換基を1個以上有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-3低級アルカノイル基1-4ハロゲン置換低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基1-8低級アルキルチオ基1-9イミダゾリル基1-10トリ低級アルキルシリル基1-11低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基1-12オキソ基を有していてもよいピロリジニル基1-13低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル基1-14低級アルキルアミノ低級アルキル基1-15オキソ基1-16低級アルキル基を有していてもよいピラゾリル基1-17チエニル基1-18フリル基1-19低級アルキル基を有していてもよいチアゾリル基1-20低級アルキルアミノ基1-21低級アルキル基を有していてもよいピリミジル基1-22フェニル低級アルケニル基1-23ハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基1-24フェノキシ低級アルキル基1-25ピロリジニル低級アルコキシ基1-26低級アルキルスルファモイル基1-27低級アルキル基を有していてもよいピリダジニルオキシ基1-28フェニル低級アルキル基1-29低級アルキルアミノ低級アルコキシ基1-30イミダゾリル低級アルキル基1-31フェニル低級アルコキシ基1-32ヒドロキシ基1-33低級アルコキシカルボニル基1-34ヒドロキシ低級アルキル基1-35オキサゾリル基1-36ピペリジル基1-37ピロリル基1-38モルホリニル低級アルキル基1-39低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基1-40ピペリジル低級アルキル基1-41ピロリジニル低級アルキル基1-42モルホリニル基1-43低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基。項3.R4が、下記で示されるいずれかの基を示す、項2に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基3ベンゾチエニル基4ナフチル基5ベンゾフリル基6キノリル基7イソキノリル基8ピリジル基9チエニル基10ジヒドロベンゾオキサジニル基11ジヒドロベンゾジオキシニル基12ジヒドロキノリル基13クロマニル基14キノキサリニル基15ジヒドロインデニル基16ジヒドロベンゾフリル基17ベンゾジオキソリル基18インダゾリル基19ベンゾチアゾリル基20インドリニル基21チエノピリジル基、22テトラヒドロベンゾアゼピニル基23テトラヒドロベンゾジアゼピニル基24ジヒドロベンゾジオキセピニル基25フルオレニル基26ピリダジニル基27テトラヒドロキノリル基28カルバゾリル基29フェナントリル基30ジヒドロアセナフチレニル基31ピロロピリジル基32アントリル基33ベンゾジオキシニル基34ピロリジニル基35ピラゾリル基36オキサジアゾリル基37ピリミジニル基38テトラヒドロナフチル基39ジヒドロキナゾリニル基40ベンゾオキサゾリル基41チアゾリル基42キナゾリニル基43フタラジニル基44ピラジニル基45クロメニル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記1-1~1-43から選ばれた置換基を1~4個有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-3低級アルカノイル基1-4ハロゲン置換低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基1-8低級アルキルチオ基1-9イミダゾリル基1-10トリ低級アルキルシリル基1-11低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基1-12オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基1-13低級アルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基1-14低級アルキルアミノ低級アルキル基1-15オキソ基1-16低級アルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基1-17チエニル基1-18フリル基1-19低級アルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基1-20低級アルキルアミノ基1-21低級アルキル基を1個有していてもよいピリミジル基1-22フェニル低級アルケニル基1-23ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基1-24フェノキシ低級アルキル基1-25ピロリジニル低級アルコキシ基1-26低級アルキルスルファモイル基1-27低級アルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基1-28フェニル低級アルキル基1-29低級アルキルアミノ低級アルコキシ基1-30イミダゾリル低級アルキル基1-31フェニル低級アルコキシ基1-32ヒドロキシ基1-33低級アルコキシカルボニル基1-34ヒドロキシ低級アルキル基1-35オキサゾリル基1-36ピペリジル基1-37ピロリル基1-38モルホリニル低級アルキル基1-39低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基1-40ピペリジル低級アルキル基1-41ピロリジニル低級アルキル基1-42モルホリニル基1-43低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。項4.mが2、l及びnが各々1の整数を示し、Xが、-CH2-を示す;R1が、水素;低級アルキル基;ヒドロキシ低級アルキル基;ベンジル基又はトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を示す;ならびにR4が下記で示されるいずれかの基を示す、項3に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基4ナフチル基5ベンゾフリル基31ピロロピリジル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1~4個有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-3低級アルカノイル基1-4ハロゲン置換低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基1-8低級アルキルチオ基1-9イミダゾリル基1-10トリ低級アルキルシリル基1-11低級アルキル基を1個有していてもよいオキサジアゾリル基1-12オキソ基を1個有していてもよいピロリジニル基1-13低級アルコキシ基を1個有していてもよいフェニル基1-14低級アルキルアミノ低級アルキル基1-15オキソ基1-16低級アルキル基を1個有していてもよいピラゾリル基1-17チエニル基1-18フリル基1-19低級アルキル基を1個有していてもよいチアゾリル基1-20低級アルキルアミノ基1-21低級アルキル基を1個有していてもよいピリミジル基1-22フェニル低級アルケニル基1-23ハロゲン原子を1個有していてもよいフェノキシ基1-24フェノキシ低級アルキル基1-25ピロリジニル低級アルコキシ基1-26低級アルキルスルファモイル基1-27低級アルキル基を1個有していてもよいピリダジニルオキシ基1-28フェニル低級アルキル基1-29低級アルキルアミノ低級アルコキシ基1-30イミダゾリル低級アルキル基1-31フェニル低級アルコキシ基1-32ヒドロキシ基1-34ヒドロキシ低級アルキル基1-35オキサゾリル基1-36ピペリジル基1-37ピロリル基1-38モルホリニル低級アルキル基1-39低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基1-40ピペリジル低級アルキル基1-41ピロリジニル低級アルキル基1-42モルホリニル基1-43低級アルキル基を1個有していてもよいピペラジニル基。項5.R1が水素を示す;R2およびR3が、同一又は異なってそれぞれ、独立して、低級アルキル基を示す;又はR2とR3が結合してシクロC3-C8アルキル基を形成する基を示す;およびR4が下記で示されるいずれかの基を示す、項4に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:1フェニル基2インドリル基4ナフチル基5ベンゾフリル基31ピロロピリジル基上記、芳香族環又は複素環上に、下記から選ばれた置換基を1~2個有していてもよい:1-1ハロゲン原子1-2低級アルキル基1-5ハロゲン置換低級アルコキシ基1-6シアノ基1-7低級アルコキシ基。項6.以下の群から選ばれる項5に記載の一般式1で表される複素環化合物またはその塩:4aS,8aR-1-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、2-クロロ-4-4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-12H-イルベンゾニトリル、4aS,8aR-1-3-クロロ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、4aS,8aR-1-7-フルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、5-4aR,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-12H-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル、4a’R,8a’S-4’-7-メトキシベンゾフラン-4-イルオクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]、4aS,8aR-1-6,7-ジフルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、5-4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-12H-イル-1H-インドール-2-カルボニトリル、4aS,8aR-1-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン、6-4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-ジメチルデカヒドロキノキサリン-12H-イル-2-ナフトニトリル、4aS,8aS-3,3-ジメチル-1-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルデカヒドロキノキサリン及び4aS,8aS-1-4-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン。項7.有効成分として項1に記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩、及び薬理的に許容される担体を含有する医薬組成物。項8.項1に記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩を有効成分として含有する、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害の予防及び/又は治療剤。項9.障害が、うつ病;適応障害による抑うつ症状;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安、全般性不安障害、恐怖症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、心気症、解離性健忘症、回避性人格障害、身体醜形障害、摂食障害、肥満症、化学物質依存症、疼痛、線維筋痛症、アルツハイマー病、記憶障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、内分泌障害、血管痙攣、小脳性運動失調、胃腸管障害、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、注意欠陥多動性障害ADHD、自閉症、アスペルガー症候群、衝動性調節障害、抜毛癖、盗癖、ギャンブル依存症、群発頭痛、片頭痛、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、早発射精、男性インポテンス、ナルコレプシー、原発性過眠症、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛からなる群から選ばれる障害である項8に記載の予防及び/又は治療剤。項10.うつ病が、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッドサイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、糖尿病、ウィルス感染症、多発性硬化症、慢性疲労症候群、冠動脈疾患、疼痛、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児思春期のうつ病及びインターフェロン等の薬物誘発性うつ病からなる群から選ばれるうつ病である項9記載の予防及び/又は治療剤。項11.各種疾患に伴う不安が、頭部外傷、脳の感染症、内耳障害、心不全、不整脈、副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症、喘息及び慢性閉塞性肺疾からなる群から選ばれる不安である項9に記載の予防及び/又は治療剤。項12.疼痛が、慢性疼痛、心因性疼痛、神経因性疼痛、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性頸部症候群、脊髄損傷痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害からなる群から選ばれる疼痛である項9に記載の予防及び/又は治療剤。項13.項1~項6のいずれかに記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩の、薬剤としての使用。項14.項1~項6のいずれかに記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩の、セロトニン再取り込み阻害剤及び/又はノルエピネフリン再取り込み阻害剤及び/又はドパミン再取り込み阻害剤としての使用。項15.項1~項6のいずれかに記載の一般式1で表される複素環化合物又はその塩を、人又は動物に投与することを含む、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下に伴う障害を治療及び/又は予防する方法。項16.一般式1[式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、X、R1、R2、及びR3は項1における定義と同じ]で表される複素環化合物又はその塩の製造方法であって、一般式式中、m、lおよびnは各々1ないし2の整数を示し、X、R1、R2、及びR3は項1における定義と同じで表される化合物と一般式式中、R4及びX1は項1における定義と同じ。で表される化合物とを反応させる工程を含む、製造方法。前記一般式において示される各基は、具体的には次の通りである。低級なる語は、特に断りのない限り、炭素数1~6好ましくは炭素数1~4、より好ましくは炭素数1~3の基を意味するものとする。複素環基としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む飽和もしくは不飽和の単環又は多環複素環基が挙げられる。より好ましい複素環基は、次のような複素環基である:1~4個の窒素原子を含む、不飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基及びそのN-オキシド、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアゾリル基例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル基、1H-1,2,3-トリアゾリル基、2H-1,2,3-トリアゾリル基等、テトラゾリル基例えば、1H-テトラゾリル基、2H-テトラゾリル基等、ジヒドロトリアジニル基例えば、4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジニル基、2,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジニル基等等が挙げられる。好ましくは、イミダゾリル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジル基又はピラゾリル基等が挙げられる。1~4個の窒素原子を含む、飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基が挙げられる。1~5個の窒素原子を含む、部分飽和又は不飽和の縮合された7~12員のヘテロ環基、例えば、インドリル基、ジヒドロインドリル基例えば、2,3-ジヒドロインドリル基等、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ジヒドロイソキノリル基例えば、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリル基等、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基例えば、1,2,3,4-テトラヒドロ-1H-イソキノリル基、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル基等、カルボスチリル基、ジヒドロカルボスチリル基例えば、3,4-ジヒドロカルボスチリル基等、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、テトラゾロピリジル基、テトラゾロピリダジニル基例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル基等、ジヒドロトリアゾロピリダジニル基、イミダゾピリジル基例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジル基等、ナフチリジニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、ピラゾロピリジル基例えば、ピラゾロ[2,3-a]ピリジル基等、ピロロピリジル基、カルバゾリル基、インドリニル基、テトラヒドロベンゾジアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、フタラジニル基等が挙げられる。好ましくは、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、インドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、テトラヒドロキノリル基、カルバゾリル基、インドリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、テトラヒドロベンゾジアゼピニル基又はテトラヒドロベンゾアゼピニル基等が挙げられる。1~2個の酸素原子を含む、不飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、フリル基等が挙げられる。1~3個の酸素原子を含む、部分飽和又は不飽和の縮合された7~12員のヘテロ環基、例えば、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基例えば、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フリル基等、クロマニル基、ベンゾジオキサニル基例えば、1,4-ベンゾジオキサニル基等、ジヒドロベンゾキサジニル基例えば、2,3-ジヒドロベンゾ-1,4-オキサジニル基等、ベンゾジオキソリル基例えば、ベンゾ[1,3]ジオキソリル基等、ベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基等が挙げられる。好ましくはベンゾフリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾジオキソリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾジオキセピニル基、クロメニル基又はクロマニル基が挙げられる。1~2個の酸素原子及び1~3個の窒素原子を含む、不飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基例えば、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基等。好ましくは、オキサゾリル、オキサジアゾリル基が挙げられる。1~2個の酸素原子及び1~3個の窒素原子を含む、飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、モルホリニル基等が挙げられる。1~2個の酸素原子及び1~3個の窒素原子を含む、部分飽和又は不飽和の縮合された7~12員のヘテロ環基、例えば、ベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、フロピリジル基例えば、フロ[2,3-b]ピリジル基、フロ[3,2-c]ピリジル基等、ジヒドロベンゾオキサジニル基等が挙げられる。好ましくは、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基が挙げられる。1~2個の硫黄原子及び1~3個の窒素原子を含む、不飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、チアゾリル基、1,2-チアゾリル基、チアゾリニル基、チアジアゾリル基例えば、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基等等が挙げられる。好ましくは、チアゾリル基が挙げられる。1~2個の硫黄原子及び1~3個の窒素原子を含む、飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、チアゾリジニル基等が挙げられる。1個の硫黄原子を含む、不飽和の3~8員、好ましくは5又は6員のヘテロ単環、例えば、チエニル基等が挙げられる。1~3個の硫黄原子を含む、不飽和の縮合された7~12員のヘテロ環基、例えば、ベンゾチエニル基例えば、ベンゾ[b]チエニル基等等が挙げられる。1~2個の硫黄原子及び1~3個の窒素原子を含む、部分飽和又は不飽和の縮合された7~12員のヘテロ環基、例えば、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、チエノピリジル基例えば、チエノ[2,3-b]ピリジル基、チエノ[2,3-c]ピリジル基、チエノ[3,2-c]ピリジル基等、イミダゾチアゾリル基例えば、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル基等、ジヒドロイミダゾチアゾリル基例えば、2,3-ジヒドロイミダゾ[2,1-b]チアゾリル基等、チエノピラジニル基例えば、チエノ[2,3-b]ピラジニル基等等が挙げられる。好ましくは、チエノピリジル基又はベンゾチアゾリル基が挙げられる。ここで、前記複素環基は、1個以上の適当な置換基が置換されていてもよい。芳香族環基としては、例えばC6-14アリール基などが挙げられる。該アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。なかでもフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、などが好ましい。該アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたアリール基としては、例えばジヒドロインデニル、フルオレニル、ジヒドロアセナフチレニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。ここで、前記複素環基は、1個以上の適当な置換基が置換されていてもよい。飽和炭化水素基としては、例えば低級アルキル基、シクロC3-C8アルキル基等が挙げられる。不飽和炭化水素基としては、例えば低級アルケニル、低級アルキニル基、フェニル基等が挙げられる。特性基は、炭素炭素結合以外の結合で母体構造に直接結合している基水素以外の原子または原子団、ならびに-C≡Nと>C=XX=O、S、Se、Te、NH、NRを総称したものである。特性基としては、例えば、カルボキシ基、カルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基等が挙げられる。任意の置換基としては、上述した複素環基、飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基、特性基等が挙げられる。好ましくは、上記、項2に記載された1-1~1-43の置換基が挙げられる。低級アルキル基としては、特に断りのない限り、炭素数1~6好ましくは炭素数1~4の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、イソヘキシル、3-メチルペンチル基等が含まれる。低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、炭素数1~6好ましくは炭素数1~4の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、1-エチルプロポキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2-エチルブトキシ、イソヘキシルオキシ、3-メチルペンチルオキシ基等が含まれる。ハロゲン原子としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン置換低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が1~7個、より好ましくは1~3個置換した前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、ジクロロフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロイソプロピル、3-クロロプロピル、2-クロロプロピル、3-ブロモプロピル、4,4,4-トリフルオロブチル、4,4,4,3,3-ペンタフルオロブチル、4-クロロブチル、4-ブロモブチル、2-クロロブチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、5-クロロペンチル、6,6,6-トリフルオロへキシル、6-クロロヘキシル、ペルフルオロヘキシル基等が含まれる。ハロゲン置換低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、ハロゲン原子が1~7個、好ましくは1~3個置換した前記例示の低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロイソプロポキシ、3-クロロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、4,4,4,3,3-ペンタフルオロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ、2-クロロブトキシ、5,5,5-トリフルオロペントキシ、5-クロロペントキシ、6,6,6-トリフルオロへキシルオキシ、6-クロロヘキシルオキシ、ペルフルオロヘキシルオキシ基等が含まれる。シクロC3-C8アルキル基としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等が含まれる。低級アルカノイル基としては、特に断りのない限り、炭素数1~6好ましくは炭素数1~4の直鎖または分枝鎖状アルカノイル基を挙げることができる。より具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、tert-ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等が含まれる。低級アルキルチオ基としては、特に断りのない限り、炭素数1~6好ましくは炭素数1~4の直鎖状または分岐鎖状のアルキルが置換したチオ基を挙げることができる。より具体的には、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、1-エチルプロピルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、1,2,2-トリメチルプロピルチオ、3,3-ジメチルブチルチオ、2-エチルブチルチオ、イソヘキシルチオ、3-メチルペンチルチオ基等が含まれる。低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、二重結合を1~3個有する炭素数2~6好ましくは炭素数2~4の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができ、トランス体及びシス体の両者を包含する。より具体的には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、1-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、2-ペンテン-4-イル、2-ヘキセニル、1-ヘキセニル、5-へキセニル、3-ヘキセニル、4-へキセニル、3,3-ジメチル-1-プロペニル、2-エチル-1-プロペニル、1,3,5-ヘキサトリエニル、1,3-ヘキサジエニル、1,4-ヘキサジエニル基等が含まれる。ヒドロキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、ヒドロキシ基を1~5個、好ましくは1~3個有する前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。より具体的には、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル、4-ヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル、1,1-ジメチル-2-ヒドロキシエチル、5-ヒドロキシペンチル、6-ヒドロキシヘキシル、3,3-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、2-メチル-3-ヒドロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチル、ペルヒドロキシヘキシル基等が含まれる。低級アルキルアミノ基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは、炭素数1~4、さらに好ましくは炭素数1~3の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を1~2個を有するアミノ基を挙げることができる。より具体的には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ基等が含まれる。低級アルキルスルファモイルとしては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは、炭素数1~4、さらに好ましくは炭素数1~3の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を1~2個を有するスルファモイル基を挙げることができる。より具体的には、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル基等が含まれる。トリ低級アルキルシリル基としては、例えば、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、n-ブチルエチルメチルシリル、tert-ブチルジプロピルシリル、n-ペンチルジエチルシリル、n-ヘキシルn-プロピルメチルシリル基等の炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が3個置換したシリル基を例示できる。トリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、低級アルキル部分が前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるトリ低級アルキルシリルオキシ低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、トリメチルシリルオキシメチル、1-又は2-トリメチルシリルオキシエチル、1-又は2-又は3-トリメチルシリルオキシプロピル、トリエチルシリルオキシメチル、1-又は2-トリエチルシリルオキシエチル、1-又は2-又は3-トリエチルシリルオキシプロピル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、1-又は2-トリイソプロピルシリルオキシエチル、1-又は2-又は3-トリイソプロピルシリルオキシプロピル基等が含まれる。フェノキシ低級アルキル基は、特に断りのない限り、フェノキシ基を1~3個、好ましくは1個有する前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは、炭素数1~4、さらに好ましくは炭素数1~3の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。より具体的には、フェノキシメチル、1-フェノキシエチル、2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル、2-フェノキシプロピル、4-フェノキシブチル、5-フェノキシペンチル、4-フェノキシペンチル、6-フェノキシヘキシル、2-メチル-3-フェノキシプロピル、1,1-ジメチル-2-フェノキシエチル等が含まれる。フェニル低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、フェニル基を1~3個、好ましくは1個有する前記例示の低級アルコキシ基好ましくは炭素数1~6より好ましくは、炭素数1~4、さらに好ましくは炭素数1~3の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、ベンジルオキシ、2-フェニルエトキシ、1-フェニルエトキシ、3-フェニルプロポキシ、4-フェニルブトキシ、5-フェニルペンチルオキシ、6-フェニルヘキシルオキシ、1,1-ジメチル-2-フェニルエトキシ、2-メチル-3-フェニルプロポキシ基等が含まれる。フェニル低級アルケニル基としては、特に断りのない限り、フェニル基を1~3個、好ましくは1個有する前記例示の低級アルケニル基好ましくは、炭素数2~6の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。より具体例には、スチリル、3-フェニル-2-プロペニル慣用名:シンナミル、4-フェニル-2-ブテニル、4-フェニル-3-ブテニル、5-フェニル-4-ペンテニル、5-フェニル-3-ペンテニル、6-フェニル-5-ヘキセニル、6-フェニル-4-ヘキセニル、6-フェニル-3-ヘキセニル、4-フェニル-1,3-ブタジエニル、6-フェニル-1,3,5-ヘキサトリエニル基等が含まれる。低級アルキルアミノ低級アルキル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキルアミノ基を1~2個を有する低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、1-又は2-ジメチルアミノエチル、1-又は2-又は3-ジメチルアミノプロピル、ジイソプロピルアミノメチル、1-又は2-ジエチルアミノエチル、ビスジメチルアミノメチル基等が含まれる。低級アルキルアミノ低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキルアミノ基を1~2個を有する低級アルコキシ基を挙げることができる。より具体的には、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ジメチルアミノメトキシ、1-又は2-ジメチルアミノエトキシ、1-又は2-又は3-ジメチルアミノプロポキシ、ジイソプロピルアミノメトキシ、1-又は2-ジエチルアミノエトキシ、ビスジメチルアミノメトキシ基等が含まれる。ジヒドロベンゾジオキシニル基としては、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロベンゾ[c][1,2]ジオキシニル基、2,4-ジヒドロベンゾ[d][1,3]ジオキシニル等が含まれる。イミダゾリル低級アルキル基としては、イミダゾリル基を1~3個、好ましくは1個有する前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。より具体的には、1-又は2-又は4-又は5-イミダゾリルメチル、1-又は2-{1-又は2-又は4-又は5-イミダゾリル}エチル、1-又は2-又は3-{1-又は2-又は4-又は5-イミダゾリル}プロピル基が含まれる。ジヒドロインデニル基としては、1-、2-、4-、又は5--1,2-ジヒドロインデニル基等が含まれる。ジヒドロキノリル基としては、1,2-ジヒドロキノリル、3,4-ジヒドロキノリル、1,4-ジヒドロキノリル、4a,8a-ジヒドロキノリル、5,6-ジヒドロキノリル、7,8-ジヒドロキノリル、5,8-ジヒドロキノリル基等が含まれる。フルオレニル基としては、1H-フルオレニル、2H-フルオレニル、3H-フルオレニル、4aH-フルオレニル、5H-フルオレニル、6H-フルオレニル、7H-フルオレニル、8H-フルオレニル、8aH-フルオレニル、9H-フルオレニル基等が含まれる。ジヒドロベンゾフリル基としては、2,3-ジヒドロ-2-、3-、4-、5-、6-、又は7-ベンゾフリル基等が含まれる。ジヒドロベンゾオキサジニル基としては、2-、3-、4-、5-、6-、7-、又は8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジニル、1-、2-、4-、5-、6-、7-、又は8-2,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1.3]オキサジニル基等が含まれる。テトラヒドロベンゾジアゼピニル基としては、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、又は9-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1.4]ジアゼピニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、又は9-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1.4]ジアゼピニル基等を挙げることができる。テトラヒドロベンゾジアゼピニル基の例には、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、又は9-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1.4]ジアゼピニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、又は9-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e][1.4]ジアゼピニル基等が含まれる。ジヒドロベンゾジオキセピニル基としては、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピニル、4,5-ジヒドロ-3H-1,2-ベンゾジオキセピニル、3,5-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾジオキセピニル等が含まれる。オキソ基を有してもよいピロリジニル基としては、特に断りのない限り、オキソ基を1~2個好ましくは1個有していてよいピロリジニル基が挙げられる。より具体的には、1-、2-、又は3-ピロリジニル、2-又は3-オキソ-1-ピロリジニル、3-、4-、又は5-オキソ-2-ピロリジニル、2-、4-、又は5-オキソ-3-ピロリジニル基が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいオキサジアゾリル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいオキサジアゾリル基を挙げることができる。より具体的には、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾリル、5-エチル-1,3,4-オキサジアゾリル、5-プロピル-1,3,4-オキサジアゾリル、5-ブチル-1,3,4-オキサジアゾリル、5-ペンチル-1,3,4-オキサジアゾリル、5-ヘキシル-1,3,4-オキサジアゾリル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいピラゾリル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいピラゾリル基を挙げることができる。より具体的には、1-メチル-1H-ピラゾリル、1-エチル-1H-ピラゾリル、1-プロピル-1H-ピラゾリル、1-イソプロピル-1H-ピラゾリル、1-ブチル-1H-ピラゾリル、1-tert-ブチル-1H-ピラゾリル、1,3-ジメチル-1H-ピラゾリル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいチアゾリル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいチアゾリル基を挙げることができる。より具体的には、2-メチルチアゾリル、2-エチルチアゾリル、2-プロピルチアゾリル、2-イソプロピルチアゾリル、2-ブチルチアゾリル、2-tertブチルチアゾリル、2,5-ジメチルチアゾリル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいピリミジル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいピリミジル基を挙げることができる。より具体的には、2-メチルチピリミジル、2-エチルピリミジル、2-プロピルピリミジル、2-イソプロピルピリミジル、2-ブチルピリミジル、2-tertブチルピリミジル、2,4-ジメチルピリミジル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいピリダジニル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいピリダジニル基を挙げることができる。より具体的には、3-メチルチピリダジニル、3-エチルピリダジニル、3-プロピルピリダジニル、3-イソプロピルピリダジニル、3-ブチルピリダジニル、3-tertピリダジニル、3,4-ジメチルピリダジニル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいピリダジニルオキシ基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいピリダジニルが置換したオキシ基を挙げることができる。より具体的には、6-メチルピリダジニル-3-イルオキシ、4-メチルピリダジニル-3-イルオキシ等が含まれる。ピロリジニル低級アルコキシ基としては、特に断りのない限り、ピロリジニル基を1~3個、好ましくは1個有する前記例示の低級アルコキシ基好ましくは炭素数1~6よりこのましくは、炭素数1~4、さらに好ましくは炭素数1~3の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を挙げることができる。その具体例としては、1-、2-又は3-ピロリジニルメトキシ、2-[1-、2-又は3-ピロリジニル]エトキシ、1-[1-、2-又は3-ピロリジニル]エトキシ、3-[1-、2-又は3-ピロリジニル]プロポキシ、4-[1-、2-又は3-ピロリジニル]ブトキシ、5-[1-、2-又は3-ピロリジニル]ペンチルオキシ、6-[1-、2-又は3-ピロリジニル]ヘキシルオキシ、1,1-ジメチル-2-[1-、2-又は3-ピロリジニル]エトキシ、2-メチル-3-[1-、2-又は3-ピロリジニル]プロポキシ基等が含まれる。保護基としては、置換または無置換低級アルカノイルたとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど、フタロイル、低級アルコキシカルボニルたとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど、置換または無置換アラルキルオキシカルボニルたとえばベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニルなど、9-フルオレニルメトキシカルボニル、置換または無置換アレーンスルホニルたとえばベンゼンスルホニル、トシルなど、ニトロフェニルスルフェニル、アラルキルたとえばトリチル、ベンジルなど、低級アルキルシリル基[たとえばトリイソプロピルシリルなど]などの常用の保護基が挙げられる。フェニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、フェニル基を1~3個、好ましくは1個有する前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6より好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。より具体的には、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル基等が挙げられる。モルホリニル低級アルキル基としては、モルホニル基を1~2個好ましくは1個有する前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。より具体的には、2-モルホリニルメチル、3-モルホリニルメチル、4-モルホリニルメチル、2-2-モルホリニルエチル、2-3-モルホリニルエチル、2-4-モルホリニルエチル、1-2-モルホリニルエチル、1-3-モルホリニルエチル、1-4-モルホリニルエチル、3-2-モルホリニルプロピル、3-3-モルホリニルプロピル、3-4-モルホリニルプロピル、4-2-モルホリニルブチル、4-3-モルホリニルブチル、4-4-モルホリニルブチル、5-2-モルホリニルペンチル、5-3-モルホリニルペンチル、5-4-モルホリニルペンチル、6-2-モルホリニルヘキシル、6-3-モルホリニルヘキシル、6-4-モルホリニルヘキシル、3-メチル-3-2-モルホリニルプロピル、3-メチル-3-3-モルホリニルプロピル、3-メチル-3-4-モルホリニルプロピル、1,1-ジメチル-2-2-モルホリニルエチル、1,1-ジメチル-2-3-モルホリニルエチル、1,1-ジメチル-2-4-モルホリニルエチル基等が含まれる。ピロリジニル低級アルキル基としては、1~3個好ましくは1個のピロリジニル基を有する、前記例示の低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、1-、2-又は3-ピロリジニルメチル、2-[1-、2-又は3-ピロリジニル]エチル、1-[1-、2-又は3-ピロリジニル]エチル、3-[1-、2-又は3-ピロリジニル]プロピル、4-[1-、2-又は3-ピロリジニル]ブチル、5-[1-、2-又は3-ピロリジニル]ペンチル、6-[1-、2-又は3-ピロリジニル]ヘキシル、1,1-ジメチル-2-[1-、2-又は3-ピロリジニル]エチル、2-メチル-3-[1-、2-又は3-ピロリジニル]プロピル基等を挙げることができる。ピペリジル低級アルキル基としては、ピペリジル基を1~2個好ましくは1個有する前記例示の低級アルキル基好ましくは炭素数1~6の直鎖または分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。より具体的には、例えば、1-、2-、3-または4-ピペリジルメチル、2-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]エチル、1-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]エチル、3-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]プロピル、4-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]ブチル、1,1-ジメチル-2-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]エチル、5-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]ペンチル、6-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]ヘキシル、1-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]イソプロピル、2-メチル-3-[1-、2-、3-または4-ピペリジル]プロピル基等が含まれる。低級アルコキシカルボニル基としては、低級アルコキシ部分が前記例示のものであり、好ましくは炭素数1~6の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル基を挙げることができる。より具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、3-メチルペンチルオキシカルボニル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいピペラジニル基を挙げることができる。より具体的には、2-メチルピペラジニル、4-メチルピペラジニル、2-エチルピペラジニル、2-プロピルピペラジニル、2-イソプロピルピペラジニル、2-ブチルピペラジニル、2-tertブチルピペラジニル、2,4-ジメチルピペラジニル基等が含まれる。低級アルキル基を有していてもよいピペラジニル低級アルキル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルキル基を1-2個好ましくは1個有していてもよいピペラジニル低級アルキル基を挙げることができる。より具体的には、1-4-メチルピペラジニルメチル、1-2-メチルピペラジニルメチル、2-1-メチルピペラジニルエチル、3-1-メチルピペラジニルプロピル、4-1-メチルピペラジニルブチル等が含まれる。低級アルコキシ基を有していてもよいフェニル基としては、特に断りのない限り、前記例示の低級アルコキシ基を1-2個好ましくは1個有していてもよいフェニル基を挙げることができる。より具体的には、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-プロポキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-ブトキシフェニル、4-tertブトキシフェニル等が含まれる。ハロゲン原子を有していてもよいフェノキシ基としては、特に断りのない限り、前記例示のハロゲン原子を1-4個好ましくは1個有していてもよいフェノキシ基を挙げることができる。より具体的には、4-フルオロフェノキシ、3,4-ジフルオロフェノキシ、3,4,5-トリフルオロフェノキシ、3-クロロ-4,5-ジフルオロフェノキシ等が含まれる。テトラヒドロキノリル基としては、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、4a,5,8,8a-テトラヒドロキノリル、3,4,4a,8a-テトラヒドロキノリル、4a,5,8,8a-テトラヒドロキノリル、4a,5,6,7-テトラヒドロキノリル等が挙げられる。ジヒドロアセナフチレニル基としては、例えば、1,2-ジヒドロアセナフチレニル、2a1,3-ジヒドロアセナフチレニル、5、6-ジヒドロアセナフチレニル、3,7--ジヒドロアセナフチレニル、2a1,6-ジヒドロアセナフチレニル、1,2a1-ジヒドロアセナフチレニル、6,8a-ジヒドロアセナフチレニル等が挙げられる。より好ましくは、1,2-ジヒドロアセナフチレニル基が挙げられる。テトラヒドロナフチル基としては、例えば、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,2,3,5-テトラヒドロナフチル、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、2,3,7,8-テトラヒドロナフチル等が挙げられる。ジヒドロキナゾリニル基としては、例えば、1,2-ジヒドロキナゾリニル、3,4-ジヒドロキナゾリニル、4a,5-ジヒドロキナゾリニル、5,6-ジヒドロキナゾリニル、6,7-ジヒドロキナゾリニル、7,8-ジヒドロキナゾリニル、8、8a-ジヒドロキナゾリニル、4a,8a-ジヒドロキナゾリニル等が挙げられる。上記一般式1で表される複素環化合物は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば、例えば下記反応式で示される方法により製造される。反応式-1[式中、R1、R2、R3、R4、X、l、m及びnは前記と同じであり、X1は、脱離基を示す。]一般式3において、X1で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基、トリハロメタンスルホニルオキシ基、スルホニオ基、トルエンスルホキシ基等を例示することができる。本反応における好ましい脱離基としては、ハロゲン原子が挙げられる。X1で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。X1で示される低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、n-プロパンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、n-ブタンスルホニルオキシ、tert-ブタンスルホニルオキシ、n-ペンタンスルホニルオキシ、n-ヘキサンスルホニルオキシ基等の炭素数が1~6の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基を例示することができる。X1で示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を1~3個有することのあるフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記置換基を有することのあるフェニルスルホニルオキシ基の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、4-メチルフェニルスルホニルオキシ、2-メチルフェニルスルホニルオキシ、4-ニトロフェニルスルホニルオキシ、4-メトキシフェニルスルホニルオキシ、2-ニトロフェニルスルホニルオキシ、3-クロロフェニルスルホニルオキシ基等を例示することができる。ナフチルスルホニルオキシ基の具体例としては、α-ナフチルスルホニルオキシ、β-ナフチルスルホニルオキシ基等を例示することができる。X1で示されるアラルキルスルホニルオキシ基としては、例えば、フェニル環上に置換基として炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子なる群より選ばれた基を1~3個有することのあるフェニル基が置換した炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基、ナフチル基が置換した炭素数1~6の直鎖又は分枝鎖状のアルカンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。上記フェニル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、ベンジルスルホニルオキシ、2-フェニルエチルスルホニルオキシ、4-フェニルブチルスルホニルオキシ、4-メチルベンジルスルホニルオキシ、2-メチルベンジルスルホニルオキシ、4-ニトロベンジルスルホニルオキシ、4-メトキシベンジルスルホニルオキシ、3-クロロベンジルスルホニルオキシ基等を例示することができる。上記ナフチル基が置換したアルカンスルホニルオキシ基の具体例としては、α-ナフチルメチルスルホニルオキシ、β-ナフチルメチルスルホニルオキシ基等を例示することができる。X1で示されるペルハロアルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を例示することができる。X1で示されるスルホニオ基としては、具体的には、ジメチルスルホニオ、ジエチルスルホニオ、ジプロピルスルホニオ、ジ2-シアノエチルスルホニオ、ジ2-ニトロエチルスルホニオ、ジ-アミノエチルスルホニオ、ジ2-メチルアミノエチルスルホニオ、ジ-2-ジメチルアミノエチルスルホニオ、ジ-2-ヒドロキシエチルスルホニオ、ジ-3-ヒドロキシプロピルスルホニオ、ジ-2-メトキシエチルスルホニオ、ジ-2-カルバモイルエチルスルホニオ、ジ-2-カルバモイルエチルスルホニオ、ジ-2-カルボキシエチルスルホニオ、ジ-2-メトキシカルボニルエチルスルホニオ又はジフェニルスルホニオ基等が挙げられる。一般式2で表される化合物と一般式3で表される化合物とを、無溶媒または不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下または非存在下、パラジウム触媒の存在下、反応させることにより化合物1を製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。これらの不活性溶媒は、1種単独でまたは2種以上混合して使用される。本反応において使用するパラジウム化合物としては、特に限定するものではないが、例えば、ヘキサクロロパラジウムIV酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジウムIV酸カリウム等の4価パラジウム触媒類;塩化パラジウムII、臭化パラジウムII、酢酸パラジウムII、パラジウムアセチルアセトナートII、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウムII、ジクロロビスアセトニトリルパラジウムII、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムII、ジクロロテトラアンミンパラジウムII、ジクロロシクロオクタ-1,5-ジエンパラジウムII、パラジウムトリフルオロアセテートII、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムII-ジクロロメタン錯体等の2価パラジウム触媒類;トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム0、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウムクロロホルム錯体0、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0等の0価パラジウム触媒類等が挙げられる。これらのパラジウム化合物は、1種単独でまたは2種以上混合して使用される。本反応において、パラジウム触媒の使用量は、特に限定するものではないが、一般式2の化合物1モルに対し、パラジウム換算で通常0.000001~20モルの範囲である。より好ましいパラジウム化合物の使用量は、一般式2の化合物1モルに対し、パラジウム換算で0.0001~5モルの範囲である。本反応は、適当なリガンドの存在下有利に進行する。パラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、2,2’-ビスジフェニルホスフィノ-1,1’-ビナフチルBINAP、トリ-o-トリルホスフィン、ビスジフェニルホスフィノフェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、トリ-シクロヘキシルホスフィン、9,9-ジメチル-4,5-ビスジフェニルホスフィノキサンテンXANTPHOS等を用いることができる。これらのリガンドは、1種単独でまたは2種以上混合して使用される。さらに、本発明では、三級ホスフィン類は、予め錯体の形に調整して添加しても良い。その錯体の例としては、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、トリ-t-ブチルホスホニウムテトラフェニルボレートをあげることができる。パラジウム触媒とリガンドとの使用割合は、特に限定されるものではない。リガンドの使用量は、パラジウム触媒1モルに対して、約0.1~100モル、好ましくは約0.5~15モルである。塩基性化合物としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩;ナトリウムアミド等のアミド;水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物等を挙げることができる。有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド;トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、N-エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5DBN,1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7DBU、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO等のアミン等を挙げることができる。これらの塩基性化合物は、1種単独でまたは2種以上混合して使用される。本反応において使用される塩基性化合物としては、より好ましくは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムt-ブトキシド等が挙げられる。塩基性化合物の使用量は、一般式2の化合物に対して、通常0.5~10倍モル、好ましくは0.5~6倍モルである。上記反応式-1における一般式2の化合物と一般式3の化合物との使用割合は、通常前者に対し後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル~5倍モル程度とすればよい。本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。上記反応は、通常室温~200°C、好ましくは室温~150°Cの温度条件下で行われ、一般に1~30時間程度にて終了する。マイクロ波反応器を用いて100~200°Cで5分~1時間加熱することでも達成される。反応終了後、常法によって処理することにより目的とする化合物を得ることができる。上記反応式-1において出発原料として用いられる一般式2で示される化合物は、公知の化合物から、例えば、下記反応式-3及び反応式-4に示す方法で製造される。なお、一般式3で示される化合物については、入手容易な公知化合物であるか公知の方法により容易に製造される化合物である。反応式-2[式中、R2、R3、R4、X、l、m及びnは前記と同じであり、R1aは、保護基を示す。]保護基としては、前記に示した保護基が挙げられる。一般式1bで表される化合物は、一般式1aで表される化合物を、保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。保護基の脱離反応には、加水分解、水素化分解等の慣用の方法を適用できる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒;塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又は他の有機溶媒が挙げられる。i加水分解:加水分解は、塩基もしくは酸ルイス酸を含むの存在下で実施するのが好ましい。塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。好適な無機塩基としては、例えばアルカリ金属例えばナトリウム、カリウム等、アルカリ土類金属例えばマグネシウム、カルシウム等、これらの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩等が挙げられる。好適な有機塩基としては、例えば、トリアルキルアミン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等、ピコリン、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノナ-5-エン等が挙げられる。酸としては、公知の有機酸及び無機酸を広く使用できる。好適な有機酸としては、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸等の脂肪酸;トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等が挙げられる。好適な無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等が挙げられる。ルイス酸としては、例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、塩化第二鉄等が挙げられる。酸としてトリハロ酢酸又はルイス酸を用いる場合には、カチオン捕捉剤例えばアニソール、フェノール等の存在下で実施するのが好ましい。塩基又は酸の使用量は、加水分解に必要な量である限り、特に制限されない。反応温度は、通常0~120°C、好ましくは室温~100°C、より好ましくは室温~80°Cである。反応時間は、通常30分~24時間、好ましくは30分~12時間、より好ましくは1~8時間である。ii水素化分解:水素化分解には、公知の水素化分解方法を広く適用できる。このような水素化分解方法としては、例えば、化学還元、接触還元等が挙げられる。化学還元に使用される好適な還元剤は、水素化物例えばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等もしくは金属例えば錫、亜鉛、鉄等又は金属化合物例えば塩化クロム、酢酸クロム等と有機酸又は無機酸例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等との組合せである。接触還元に使用される好適な触媒は、白金触媒例えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線等、パラジウム触媒例えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸バリウム等、ニッケル触媒例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等、コバルト触媒例えば還元コバルト、ラネーコバルト等、鉄触媒例えば還元鉄等等である。なお、化学還元に使用される上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒として兼用することもできる。化学還元に用いられる還元剤及び接触還元に用いられる触媒の使用量は、特に制限がなく、通常の使用量でよい。本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。反応温度は、通常0~120°C、好ましくは室温~100°C、より好ましくは室温~80°Cである。反応時間は、通常30分~24時間、好ましくは30分~10時間、より好ましくは30分~4時間である。反応終了後、常法によって処理することにより目的とする化合物1bを得ることができる。さらに上記保護基の脱保護反応は、上記反応条件に限定されず、例えば、T.W.Green,P.G.M.WutsのProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版やJohnWileySons;NewYork,1991,P.309に記載された反応も本反応工程に適応できる。一般式2で表される化合物は、新規化合物であり、上述の通り、化合物1で表される化合物の中間体として有用な化合物である。一般式2の化合物は、例えば、下記反応式-3、下記反応式-4又は下記反応式-5の方法に従い製造される。以下、各反応式について説明する反応式-3[式中、R1、R2、R3、X、l、m及びnは前記と同様]反応式-3一般式2aで表される化合物は、一般式4で表される化合物と一般式5で表される化合物との環化反応により一般式6で表される化合物を形成後工程A、還元工程Bすることにより製造される。工程A一般式2aで表される化合物は、一般式4で表される化合物と一般式5で表される化合物とを、無溶媒又は不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下において行うことができる。不活性溶媒としては、例えば水;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;N,N-ジメチルホルミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩;ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類;トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、N-エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、1,5-ジアザシクロ[4.3.0]ノネン-5DBN、1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7DBU、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO等の有機塩基を挙げることができる。これらの塩基化合物は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。塩基性化合物の使用量は、一般式4の化合物に対して、通常0.5~10倍モル、好ましくは0.5~6倍モルである。上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属を添付して行うことができる。上記反応式における一般式4の化合物と一般式5の化合物との使用割合は通常前者に対し後者を少なくとも0.5倍モル、好ましくは0.5~5倍モル程度とすればよい。本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。上記反応は通常0°C~200°C、好ましくは室温~150°Cの温度条件下で行われ、一般に1~30時間程度に終了する。なお、第1工程において、出発原料として使用される一般式4の化合物及び一般式6の化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、公知の方法により容易に製造される化合物である。工程B一般式2aで表される化合物は、一般式6で表される化合物を、無溶媒又は不活性溶媒中、還元反応に付すことにより製造できる。このような還元方法としては、例えば、化学還元、接触還元等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば水;ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類;N,N-ジメチルホルミドDMF、ジメチルスルホキシドDMSO、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル等の極性溶剤を挙げることができる。化学還元に使用される好適な還元剤は、水素化物例えばヨウ化水素、硫化水素、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等もしくは金属例えば錫、亜鉛、鉄等又は金属化合物例えば塩化クロム、酢酸クロム等と有機酸又は無機酸例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等との組合せである。接触還元に使用される好適な触媒は、白金触媒例えば白金板、海綿状白金、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金線等、パラジウム触媒例えば海綿状パラジウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、パラジウム/硫酸バリウム、パラジウム/炭酸バリウム等、ニッケル触媒例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等、コバルト触媒例えば還元コバルト、ラネーコバルト等、鉄触媒例えば還元鉄等等である。なお、化学還元に使用される上記の酸が液状である場合には、それらを溶媒として兼用することもできる。化学還元に用いられる還元剤及び接触還元に用いられる触媒の使用量は、特に制限がなく、通常の使用量でよい。本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。反応温度は、通常0~120°C、好ましくは室温~100°C、より好ましくは室温~80°Cである。反応時間は、通常30分~24時間、好ましくは30分~10時間、より好ましくは30分~4時間である。反応終了後、常法によって処理することにより目的とする化合物2aを得ることができる。反応式-4[式中、R1、R2、R3、X、l、m及びnは前記と同様]一般式2bで表される化合物は、一般式4で表される化合物と一般式7で表される化合物との環化反応により一般式8で表される化合物を形成後工程C、還元工程Dすることにより製造される。その反応条件は、前記反応式-3と同様の反応条件下にて行われる。反応式-5[式中、R1、R2、R3、R4、l、m、n及びXは前記と同じであり、Y及びZは同一又は異なって、それぞれ独立して脱離基を示す。]一般式9において、Y及びZで示される脱離基としては、前記に示した脱離基が挙げられる。工程E一般式2で表される化合物は、一般式4で表される化合物と一般式9で表される化合物を環化反応に付すことにより製造できる。環化反応は、通常、塩基性化合物の存在下又は非存在下で行われる。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、水;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒;テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル系溶媒;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒;塩化メチレン、塩化エチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;又は他の有機溶媒が挙げられる。この反応には遷移金属触媒と配位子を用いても良い。遷移触媒としては、塩化ルテニウム、ジクロロトリストリフェニルホスフィンルテニウム、ジブロモトリストリフェニルホスフィンルテニウム、ジヒドリドテトラキストリフェニルホスフィンルテニウム、η4-シクロオクタジエンη6-シクロオクタトリエンルテニウム、ジクロロトリカルボニルルテニウムダイマー、ドデカカルボニルトリルテニウム、η5-ペンタメチルシクロペンタジエニルクロロη4-シクロオクタトリエンルテニウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム、塩化ロジウム、クロロトリストリフェニルホスフィンロジウム、ヒドリドカルボニルトリストリフェニルホスフィンロジウム、ヒドリドトリストリフェニルホスフィンロジウム、ジ-μ-クロロテトラカルボニル二ロジウム、クロロカルボニルビストリフェニルホスフィンイリジウム、η5-ペンタメチルシクロペンタジエニルジクロロイリジウムダイマー、ニッケルテトラキストリフェニルホスフィン、ジコバルトオクタカルボニル、η5-シクロペンタジエニルジカルボニルコバルト等が挙げられる。配位子としてはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリn-プロピルホスフィン、トリi-プロピルホスフィン、トリn-ブチルフォスフィン、トリt-ブチルフォスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリo-トリルホスフィンに代表される単座ホスフィン系配位子、1,2-ビスジフェニルホスフィノエタン、1,3-ビスジフェニルホスフィノプロパン、1,4-ビスジフェニルホスフィノブタン、1,2-ジエチルホスフィノエタンに代表される2座ホスフィン系配位子、トリエチルホスファイト、トリブチルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリo-トリルホスファイトに代表されるホスファイト配位子が挙げられる。この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を広く使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属例えば、ナトリウム、カリウム等、炭酸水素アルカリ金属例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等、アルカリ金属水酸化物例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等、炭酸アルカリ金属例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等、アルカリ金属低級アルコキシド例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等、アルカリ金属水素化物例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。有機塩基としては、例えば、トリアルキルアミン例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン等、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンDBN、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンDBU等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、1種単独で又は2種以上混合して使用される。塩基の使用量は、化合物71モルに対して、通常0.1~10モル、好ましくは0.1~3モルである。また上記反応は、酸化剤及び還元剤との混合下においても、行うことができる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、クロム酸、四酢酸鉛、酸化銀、酸化銅、ハロゲン酸、ジメチルスルホキシドSwern酸化、有機過酸、酸素等が挙げられ、電極酸化等による方法も挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬等が挙げられる。上記反応式における化合物9と化合物12との使用割合は、通常後者1モルに対し、前者を少なくとも1モル、好ましくは1~5モル程度である。本発明は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下でも行うことができる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは、室温~100°Cの温度条件下に30分~30時間、好ましくは30分~5時間反応させるのがよい。反応終了後、常法によって処理することにより目的とする化合物2を得ることができる。化合物1の好適な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩例えばナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等、炭酸水素アルカリ金属例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等、アルカリ金属水酸化物例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等等の無機塩基の塩;例えば、トリ低級アルキルアミン例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン等、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-低級アルキル-モルホリン例えば、N-メチルモルホリン等、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5DBN、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7DBU、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンDABCO等の有機塩基の塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩;ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。また、各反応式において示された原料及び目的化合物に溶媒和物例えば、水和物、エタノレート等が付加された形態の化合物も、各々の一般式に含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。上記各反応式で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。本発明の一般式1で表される化合物には、幾何異性体、立体異性体、光学異性体等の異性体も当然に包含される。各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により[例えば、一般的な光学活性酸酒石酸等とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等]立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。本発明はまた、1個または複数の原子が、特定の原子質量または質量数を有する1個または複数の原子によって置き換わっているということ以外は一般式1で表される化合物と同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、各々2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、36Cl等の水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、及び塩素同位体を包含する。上記の同位体及び/または他の原子の他の同位体を含有する、特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば3H及び14C等の放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物組織分布アッセイ及び/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化すなわち、3H、及び炭素-14すなわち、14C同位体は、調製の容易さおよび検出性によって特に好まれる。さらに、重水素すなわち、2H等のより重い同位体による置換によって、代謝安定性の向上、例えばinvivo半減期の増大または投与必要量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことが期待できる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、上記反応式及び/または下記の実施例において開示されている方法によって、非同位体標識試薬を、簡単に手に入る同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。本発明化合物を有効成分として含有する医療製剤について説明する。上記医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤したものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤及び/又は賦形剤を用いて調製される。このような医療製剤としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択することができ、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤液剤、懸濁剤等等が挙げられる。錠剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第4級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。更に、錠剤は、必要に応じて通常の被覆物質を用いて被覆し、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。坐剤の形態に成形する際に用いられる担体としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形する際に用いられる希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルベタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。この場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等、及び/又は他の医薬品を含有させてもよい。医療製剤中に含有される本発明化合物の量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、通常、医療製剤中に本発明化合物を1~70重量程度含有させるのが好ましい。本発明に係る医療製剤の投与方法としては特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件に応じて適宜選択すればよく、通常、1日あたり体重1kgに対して0.001~100mg程度、好ましくは0.001~50mg程度を1回~数回に分けて投与される。上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。本発明の複素環化合物は、1種類、2種類又は3種類のモノアミンセロトニン、ノルエピネフリン、ドパミンの再取り込み阻害作用を有している。本発明の複素環化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、3種類のモノアミンのうちいずれか一つ、又はいずれか二つ、又はすべてのモノアミンについてのinvitro試験での取り込み阻害活性又はExvivo試験での取り込み阻害活性が著しく強い。また、脳内微小透析法microdialysisstudyにおいて、本発明の複素環化合物は、既存のモノアミン取り込み阻害活性を有する化合物に比し、3種類のモノアミンのうちいずれか一つ、又はいずれか二つ、又はすべてのモノアミンの増加に対して著しく強い活性を示す。本発明の複素環化合物は、公知の抗うつ薬に比べ、幅広い治療スペクトラムを有している。本発明の複素環化合物は、短期間の投与で十分な治療効果を発現する。本発明の複素環化合物は、生物学的利用率に優れ、肝臓における代謝酵素阻害活性が弱く、副作用が少なく、安全性に優れている。本発明の複素環化合物は、脳内移行性に優れている。本発明の複素環化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるマウス強制水泳試験においても強い活性を発現する。また、本発明の複素環化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるラット強制水泳試験においても強い活性を発現する。また、本発明の複素環化合物は、うつ病のスクリーニングに使用されるレセルピン誘発低体温試験においても強い活性を発現する。本発明の複素環化合物は、不安又はストレス疾患モデルであるマウスビー玉埋め行動テスト及び恐怖条件付けストレスモデルにおいて強い活性を発現する。本発明の複素環化合物は、1種類、2種類又は3種類のモノアミンセロトニン、ノルエピネフリン、ドパミンの再取り込み阻害作用を有しているので、セロトニン、ノルエピネフリン又はドパミンの神経伝達の低下と関連している種々の障害の治療に有効である。このような障害には、高血圧、うつ病例えば、大うつ病性障害;双極I型障害;双極II型障害;混合状態;気分変調性障害;ラピッドサイクラー;非定型うつ病;季節性感情障害;産後うつ病;軽症うつ病;反復性短期うつ病性障害;難治性うつ病慢性うつ病;重複うつ病;アルコール誘発性気分障害;混合性不安抑うつ障害;クッシング症候群、甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、アジソン病、無月経乳汁分泌症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳出血、糖尿病、慢性疲労症候群、癌等の種々の身体疾患に伴ううつ病;中年期のうつ病;老年期うつ病;小児思春期のうつ病;インターフェロン等の薬物誘発性うつ病;適応障害に伴ううつ;適応障害による不安、各種疾患に伴う不安[例えば、神経障害頭部外傷、脳の感染症及び内耳障害;心血管障害心不全、不整脈;内分泌障害副腎機能亢進症、甲状腺機能亢進症;呼吸器障害喘息、慢性閉塞性肺疾患]、全般性不安障害、恐怖例えば、広場恐怖症、社会恐怖症及び単純恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、急性ストレス症候群、回避性人格障害、身体醜形障害、早発射精、摂食障害例えば神経性食欲不振及び神経性大食、肥満、化学物質依存症例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類に対する嗜癖、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害例えば、痴呆、健忘障害及び年齢関連性認識力減退ARCD、パーキンソン病例えば、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジー、内分泌障害例えば、高プロラクチン血症、血管痙攣特に、大脳血管系における、小脳性運動失調、胃腸管障害運動及び分泌の変化を包含、統合失調症の陰性症候群、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、緊張性尿失禁、トウレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性インポテンス、注意欠陥多動性障害ADHD、慢性発作性片頭痛、慢性疲労、脱力発作、睡眠時無呼吸症候群及び頭痛脈管障害に関連した等が含まれる。以下に、参考例、実施例及び薬理試験を掲げて本発明をより一層明らかにする。なお、ラセミ体および光学活性体の化学構造は、例えば、以下のように表記するものとする。ラセミ体光学活性体[参考例1]シス-3,3-ジメチルオクタヒドロシクロペンタピラジン-2-オンの製造シス-シクロペンタン-1,2-ジアミン9.88g,98.6mmolの水100mL溶液に、90アセトンシアンヒドリン9.79g,104mmolを室温下加え、16時間還流下攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧除去し、エタノール共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノール=1/10で精製し、白色粉末のシス-3,3-ジメチルオクタヒドロシクロペンタピラジン-2-オンを得た5.00g,30。1HNMRCDCl3δppm1201H,brs,1343H,s,139,1402206H,m,3503702H,m,5891H,brs適当な出発原料を用い、参考例1と同様にして下記参考例2~12の化合物を製造した。[参考例2]トランス-3,3-ジメチルオクタヒドロシクロペンタピラジン-2-オン1HNMRCDCl3δppm1261559H,m,1752004H,m,2853021H,m,3053201H,m,6021H,brs[参考例3]シス-3,3-ジメチルヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-2-オン1HNMRCDCl3δppm1373H,s,1403H,s,1501851H,br,3734106H,m,6026221H,br[参考例4]トランス-3,3-ジメチルヘキサヒドロフロ[3,4-b]ピラジン-2-オン1HNMRCDCl3δppm1381431H,br,1443H,s,1473H,s,3383521H,m,3523653H,m,4004142H,m,6286451H,br[参考例5]4aS,8aS-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-2-オン1HNMRCDCl3δppm1141436H,m,1383H,s,1423H,s,1691H,brs,1741842H,m,2572651H,m,2963041H,m,5611H,s[参考例6]4aR,8aR-3,3-ジメチルオクタヒドロキノキサリン-2-オン1HNMRCDCl3δppm1141436H,m,1383H,s,1423H,s,1631H,brs,1731832H,m,2572661H,m,2953041H,m,5551H,s[参考例7]トランス-3,3-ジエチルオクタヒドロキノキサリン-2-オン1HNMRCDCl3δppm0923H,t,J75Hz,0933H,t,J73Hz,1131497H,m,1601996H,m,2552601H,m,2913001H,m,5691H,brs[参考例8]トランス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]-3’-オン1HNMRCDCl3δppm1141464H,m,1702179H,m,2432521H,m,2552661H,m,2782881H,m,2973061H,m,5651H,brs[参考例9]シス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]-3’-オン1HNMRCDCl3δppm11131H,m,13521512H,m,25261H,m,2752851H,m,315332H,m,5651H,br[参考例10]トランス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-キノキサリン]-3’-オン1HNMRCDCl3δppm11818818H,m,2032131H,m,2472581H,m,2923001H,m,5591H,s[参考例11]シス-3,3-ジメチルデカヒドロシクロヘプタピラジン-2-オン1HNMRCDCl3δppm11220016H,m,2032201H,m,3353552Hm,588brs[参考例12]トランス-3,3-ジメチルデカヒドロシクロヘプタピラジン-2-オン1HNMRCDCl3δppm1353H,s,1393H,s,14219011H,m,2732851H,m,3133261H,m,5511H,brs[参考例13]シス-4,4-ジメチルオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-2-オンの製造シス-シクロペンタン-1,2-ジアミン19.7g,197mmol,3-メチル-2-ブテン酸19.7g,197mmolのトルエン200mL懸濁液を、ディーンスターク装置を用いて共沸条件下24時間還流攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧濃縮し、析出晶を濾取した。得られた結晶をエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、淡褐色粉末のシス-4,4-ジメチルオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン-2-オンを得た8.60g,24。1HNMRCDCl3δppm11015610H,m,1651801H,m,2022303H,m,2601H,d,J128Hz,3183371H,m,3683851H,m,5731H,brs。適当な出発原料を用い、参考例13と同様にして下記参考例14、15の化合物を製造した。[参考例14]5aS,9aS-4,4-ジメチルデカヒドロ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン1HNMRCDCl3δppm10014511H,m,1631833H,m,1832001H,m,2312431H,m,2652812H,m,3003161H,m,5545901H,br[参考例15]5aR,9aR-4,4-ジメチルデカヒドロ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン1HNMRCDCl3δppm10213611H,m,1641833H,m,1831971H,m,2371H,dd,J24,139Hz,2662812H,m,3013151H,m,5755921H,brs[参考例16]シス-2,2-ジメチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジンの製造シス-3,3-ジメチルオクタヒドロシクロペンタピラジン-2-オン2.00g,11.9mmolの無水ジオキサン40mL溶解を室温で攪拌下、水素化リチウムアルミニウム541mg,14.3mmolを加え、徐々に昇温し、還流下10分間攪拌した。反応混合物を氷温まで冷却後、水素ガスが発生しなくなるまで硫酸ナトリウム十水和物を少量ずつ加え、その後室温で1時間攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサン=1/10で精製し淡黄色油状のシス-2,2-ジメチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジンを得た1.67g,91。1HNMRCDCl3δppm1043H,s,1163H,s,1282028H,m,2371H,d,J129Hz,2701H,d,J129Hz,3003151H,m,3153321H,m。適当な出発原料を用い、参考例16と同様にして下記参考例17~34の化合物を製造した。[参考例17]トランス-2,2-ジメチルオクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピラジン1HNMRCDCl3δppm1083H,s,11919211H,m,2152301H,m,2552742H,m,2771H,d,J122Hz[参考例18]シス-2,2-ジメチルデカヒドロシクロペンタ[b][1,4]ジアゼピン1HNMRCDCl3δppm1113H,s,1143H,s,1141456H,m,1551681H,m,1671771H,m,1972122H,m,2682801H,m,2983112H,m,3163281H,m[参考例19]シス-2,2-ジメチルオクタヒドロフロ[3,4-b]ピラジン1HNMRCDCl3δppm1083H,s,1183H,s,1401802H,br,2411H,d,J132Hz,2691H,d,J132Hz,3333431H,m,3433551H,m,3633721H,m,3753963H,m[参考例20]トランス-2,2-ジメチルオクタヒドロフロ[3,4-b]ピラジン1HNMRCDCl3δppm1133H,s,1303H,s,1441652H,m,2642782H,m,2831H,d,J122Hz,3113221H,m,3461H,dd,J73,105Hz,3551H,dd,J74,105Hz,3941H,t,J71Hz,4001H,t,J72Hz[参考例21]シス-2,2-ジメチルデカヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン1HNMRCDCl3δppm1083H,s,1133H,s,11818412H,m,2652933H,m,3143221H,m[参考例22]5aS,9aS-2,2-ジメチルデカヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン1HNMRCDCl3δppm10013511H,m,1501857H,m,2202311H,m,2312431Hm,2792901H,m,2903041H,m[参考例23]5aR,9aR-2,2-ジメチルデカヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン1HNMRCDCl3δppm10013511H,m,1501857H,m,2202311H,m,2312431Hm,2792901H,m,2903041H,m[参考例24]シス-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm1063H,s,1193H,s,1201405H,m,1531603H,m,1701771H,m,1922151H,m,2361H,d,J127Hz,2662721H,m,2721H,d,J127Hz,3163281H,m[参考例25]トランス-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm1053H,s,10817410H,m1233H,s,2022121H,m,2402501H,m,2601H,d,J121Hz,2731H,d,J121Hz[参考例26]4aS,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm1011436H,m,1053H,s,1233H,s,1581631H,m,1681743H,m,2032191H,m,2402491H,m,2601H,d,J121Hz,2731H,d,J121Hz[参考例27]4aR,8aR-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm1053H,s,1091566H,m,1233H,s,1581631H,m,1661753H,m,2032121H,m,2412501H,m,2611H,d,J121Hz,2751H,d,J121Hz[参考例28]トランス-2,2-ジエチルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm0793H,t,J75Hz,0813H,t,J75Hz,0861021H,m,1081408H,m,1471602H,m,1671873H,m,2062151H,m,2332421H,m,2571H,d,J121Hz,2811H,d,J121Hz[参考例29]トランス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン][参考例30]シス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン][参考例31]トランス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロペンタン-1,2’-キノキサリン]1HNMRCDCl3δppm11019718H,m,2102211H,m,2292381H,m,2711H,d,J122Hz,2761H,d,J122Hz[参考例32]トランス-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロヘキサン-1,2’-キノキサリン]1HNMRCDCl3δppm11217620H,m,2122201H,m,2442531H,m,2551H,d,J122Hz,2981H,d,J122Hz[参考例33]シス-2,2-ジメチルデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[b]ピラジン1HNMRCDCl3δppm10020218H,m,2421H,d,J124Hz,2581H,d,J124Hz,2752861H,m,3133251H,m[参考例34]トランス-2,2-ジメチルデカヒドロ-1H-シクロヘプタ[b]ピラジン1HNMRCDCl3δppm1053H,s,1213H,s,12318012H,m,2092201H,m,2462602H,m,2681H,d,J118Hz[参考例35]2RS,4aSR,8aSR-2-エチルデカヒドロキノキサリンの製造トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン2.00g,17.5mmol、±-1,2-ブタンジオール1.69mL,18.4mmolの水20mL溶液を、室温攪拌下にジクロロペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウムIIIダイマー70mg,0.090mmol、炭酸水素ナトリウム73mg,0.87mmolを加え、脱気及びアルゴン置換を3回繰り返した後、還流下で24時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールで精製し、黄色固体の2R,4aS,8aS-2-エチルデカヒドロキノキサリンを得た2.03g,収率69。1HNMRCDCl3δppm0923H,t,J75Hz,1101607H,m,1641835H,m,2162312H,m,2441H,dd,J115,104Hz,2582671H,m,3021H,dd,J115,27Hz[参考例36]4aS,8aS-1-ベンジルデカヒドロキノキサリンの製造1S,2S-シクロヘキサン-1,2-ジアミン3.43g,30.0mmolのメタノール300mL溶液を室温攪拌下に、ベンズアルデヒド3.05mL,30.0mmolを加え、同温下で一夜攪拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、水素化ホウ素ナトリウム2.27g,60.0mmolを加え、0°Cで2時間攪拌した。反応混合物に水30mLを加え、生成物を塩化メチレン50mLで2回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、淡黄色油状の1S,2S-N-ベンジルシクロヘキサン-1,2-ジアミンcasno.207450-11-1を得た2.95g,収率48。得られた1S,2S-N-ベンジルシクロヘキサン-1,2-ジアミン2.90g,14.2mmolを塩化メチレン284nLに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下で攪拌しながら60水素化ナトリウム1.99g,49.7mmolを加えた。5分後、反応混合液に2-ブロモエチルジフェニルスルフォニウムトリフルオロメタンスルフォネート6.92g,15.6mmolを氷冷攪拌下に加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を少しずつ滴下した後、生成物を塩化メチレン100mLで2回抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー酢酸エチル/ヘキサンで精製し、淡褐色固体の4aS,8aS-1-ベンジルデカヒドロキノキサリンを得た2.28g,70。1HNMRCDCl3δppm105144H,m,1501H,br,16194H,m,205221H,m,22231H,m,24251H,m,2652751H,m,282952H,m,3141H,d,J134Hz,4111H,d,J134Hz,715745H,m適当な出発原料を用い、参考例37と同様にして下記参考例37~39の化合物を製造した。[参考例37]4aS,8aS-1-ベンジルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm105144H,m,1501H,br,16194H,m,205221H,m,22231H,m,24251H,m,2652751H,m,282952H,m,3131H,d,J134Hz,4111H,d,J134Hz,715745H,m[参考例38]シス-デカヒドロキノキサリン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル1HNMRCDCl3δppm1051151H,m,1217519H,m,1751851H,m,185221H,m,3701H,br,4831H,br[参考例39]シス-1-ベンジルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm102010H,m,22241H,m,245272H,m,275312H,m,3632H,br,7057455H,m[参考例40]4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造及び[参考例41]4aS,8aR-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造。シス-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン13.7g,81.4mmolのエタノール140mL溶液を室温攪拌下に、--ジベンゾイル-L-酒石酸一水和物13.8g,36.7mmolのエタノール140mLを加えた。反応混合物を、還流下30分間攪拌し、室温まで冷却した後、白色の析出晶を濾取した。得られた結晶を、エタノール20mLで洗浄後、乾燥することにより白色固体<1>を得た13.1g。固体<1>を得た際の濾液及び洗浄液を、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール100mLに溶解し、室温で攪拌下に、-ジベンゾイル-D-酒石酸13.1g,36.6mmolのエタノール130mL溶液を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶をエタノール20mLで洗浄後、乾燥することにより淡褐色固体<2>を得た16.6g。固体<1>のメタノール130mL、水10mLの懸濁液を、還流下で30分攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、析出晶を濾取した。析出晶をメタノール10mLで洗浄後、乾燥することにより白色固体の4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリンジベンゾイル-L-酒石酸塩を得た11.4g,21.6mmol白色固体のX線結晶解析を行うことにより、シス-2.2-ジメチルデカヒドロキノキサリンの絶対立体配置を決定した。この固体を1N-水酸化ナトリウム水溶液44mLに溶解し、生成物をエーテル100mLで3回、塩化メチレン100mLで3回抽出した。抽出した有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し白色固体の4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た3.44g,収率25。1HNMRδppm1061201214145195195215236265275315325固体<2>のメタノール130mL、水10mLの懸濁液を、還流下で1時間攪拌後、反応混合物を室温まで冷却し、析出晶を濾取した。析出晶をメタノール10mLで洗浄後、乾燥することにより白色固体の4aS,8aR-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリンジベンゾイル-D-酒石酸塩を得た16.0g,30.4mmol。この固体を1N-水酸化ナトリウム水溶液65mLに溶解し、生成物を塩化メチレン100mLで3回抽出した。抽出した有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し淡褐色固体の4aS,8aR-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た4.63g,収率34。1HNMRCDCl3δppm1063H,s,1193H,s,121455H,m,1451653H,m,165181H,m,1952151H,m,2361H,d,J127Hz,26282H,m,3153251H,m適当な出発原料を用い、参考例40,41と同様にして下記参考例42~45の化合物を製造した。[参考例42]4a’R,8a’S-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン][参考例43]4a’S,8a’R-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン][参考例44]4aR,8aS-1-ベンジルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm101251H,m,1251655H,m,1652053H,m,22241H,m,245272H,m,275313H,m,3632H,br,715745H,m[参考例45]4aS,8aR-1-ベンジルデカヒドロキノキサリン1HNMRCDCl3δppm1051251H,m,1251655H,m,1652053H,m,22241H,m,25272H,m,275313H,m,3632H,br,715745H,m[参考例46]トランス-3-オキソデカヒドロキノキサリン-1-イル酢酸エチルエステルの製造トランス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン3.00g,26.3mmolをエタノール15mlに希釈し、氷冷下、ブロモ酢酸エチル6.12mL,55.2mmolを滴下して加え、その後室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え撹拌し、生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー塩化メチレン/メタノールにて分離精製しすることにより、オレンジ色粒固体のトランス-3-オキソデカヒドロキノキサリン-1-イル酢酸エチルエステルを得た2.35g,収率74.41HNMRCDCl3δppm1131414H,m1283H,t,J71Hz,1721974H,m,2592671H,m,3063131H,m,3351H,d,J174Hz,3481H,d,J168Hz,3521H,d,J174Hz,3601H,d,J168Hz4172H,q,J71Hz,6791H,brs[参考例47]2-トランス-デカヒドロキノキサリン-1-イルエタノールの製造水素化リチウムアルミニウム1.00g,26.4mmolを脱水ジオキサン40mlに懸濁し、撹拌しながらトランス-3-オキソデカヒドロキノキサリン-1-イル酢酸エチルエステル2.35g,9.78mmolの脱水ジオキサン10ml溶液を室温で滴下して加え、その後10分間還流撹拌した。反応混合物を氷冷し、ガスが発生しなくなるまで硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加えた。これをセライト濾過し、塩化メチレンで洗浄後、濾液を減圧濃縮し、褐色油状物の2-トランス-デカヒドロキノキサリン-1-イルエタノールを得た1.74g,収率97。1HNMRCDCl3δppm0951111H,m1151443H,m,1681805H,m1851941H,m,2052444H,m,2872973H,m,3043161H,m,3463541H,m,3603691H,m[参考例48]トランス-1-[2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]デカヒドロキノキサリンの製造2-トランス-デカヒドロキノキサリン-1-イルエタノール1.74g,9.44mmolの塩化メチレン40mL溶液を、氷冷攪拌下にトリエチルアミン4.61mL,33.0mL、次いでtert-ブチルジメチルシリルクロライド4.27g,28.3mmolを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水100mLを加え反応を停止し、生成物を塩化メチレン100mLで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製塩化メチレン/メタノールすることにより、淡褐色油状物のトランス-1-[2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル]デカヒドロキノキサリンを得た2.00g,収率71。1HNMRCDCl3δppm0066H,s,0899H,s,0981364H,m,1651794H,m1851951H,m,2082141H,m,2242391H,m,2452612H,m,2793034H,m,3623802H,m適当な出発原料を用い、参考例1と同様にして下記参考例50、51の化合物を製造した。[参考例50]4a’S,8a’S-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]-3’-オン1HNMRδppm099138155178178194221233248259263276287736[参考例51]4a’R,8a’R-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]-3’オン1HNMRδppm097136155177177192220232247257263276286736適当な出発原料を用い、参考例16と同様にして下記参考例52、53の化合物を製造した。[参考例52]4a’S,8a’S-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]1HNMRδppm105190215230269301[参考例53]4aR,8a’R-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]1HNMRδppm105191215230269301[参考例54]4aS,8aR-tert-ブチル4-ベンジルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレートの製造4aR,8aS-1-ベンジルデカヒドロキノキサリン1.63g,7.08mmolのMeOH16ml溶液にジ-tert-ブチルジカルボネート1.70g,7.79mmolを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、無色油状の4aS,8aR-tert-ブチル4-ベンジルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレートを得た2.38g,収率:定量的。1HNMRδppm126166179196214233240245266286303350410416721736適当な出発原料を用い、参考例54と同様にして下記参考例55の化合物を製造した。[参考例55]4aR,8aS-tert-ブチル4-ベンジルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレート1HNMRδppm126166179196214233240245265286303351410416721736[参考例56]4aS,8aR-tert-ブチルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレートの製法4aS,8aR-tert-ブチル4-ベンジルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレート2.4g,7.26mmolのEtOH25ml溶液にPearlman’sCatalyst0.24gを加えた。この懸濁液を、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。触媒をセライトろ過し、EtOHで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、無色油状の4aS,8aR-tert-ブチルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレートを得た1.67g,収率:96。1HNMRδppm116153153182183200268283285310365406適当な出発原料を用い、参考例56と同様にして下記参考例57の化合物を製造した。[参考例57]4aR,8aS-tert-ブチルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレート1HNMRδppm118155155182185200268282285310365404[参考例58]cistert-ブチル4-4-クロロフェニルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレートの製法cistert-ブチルデカヒドロキノキサリン-1-カルボキシレート240mg,0.999mmol,1-ブロモ-4-chloroベンゼン211mg,1.10mmol,PdOAc211.2mg,0.0499mmol,t-Bu3P.HBF414.5mg,0.0500mmol,NaOt-Bu135mg,1.40mmolのトルエン4ml懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、セライト層をAcOEt5ml×2で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、白色固体を得た87mg,収率:25。1HNMRδppm110140140152163171173182215228274290297305311327377386401410708713725730適当な出発原料を用い、参考例35と同様にして下記参考例59~63の化合物を製造した。[参考例59]4aS,8aS-デカヒドロキノキサリン1HNMRδppm112158162178220229282302[参考例60]4aR,8aR-デカヒドロキノキサリン1HNMRδppm114127127157162179219230283303[参考例61]2R,4aS,8aS-2-メチルデカヒドロキノキサリン1HNMRδppm102111151162179214222224233244281291294[参考例62]2S,4aR,8aR-2-メチルデカヒドロキノキサリン1HNMRδppm102110149162180214222224233244280291294[参考例63]2R,4aS,8aS-2-エチルデカヒドロキノキサリン1HNMRδppm09211155161821423223925257268301[実施例1]4aR,8aS-3,3-ジメチル-1-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-6-イルデカヒドロキノキサリンの製造4aS,8aR-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン337mg,2.00mmol、6-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール846mg,2.40mmol、ナトリウムtert-ブトキシド269mg,2.80mmol、酢酸パラジウムII22.5mg,0.0902mmol及びトリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート29.1mg,0.101mmolのトルエン8mL懸濁液を、窒素雰囲気下で還流下に5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水0.5mL及び酢酸エチル10mLを加え攪拌した後、硫酸マグネシウムを加えた。不溶物をセライト濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト精製n-ヘキサン:酢酸エチルすることにより、無色不定形の4aR,8aS-3,3-ジメチル-1-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-6-イルデカヒドロキノキサリンを得た0.75g,収率85。1HNMRCDCl3δppm111218H,m,1213H,s,1293H,s,131555H,m,155187H,m,2791H,d,J116Hz,2911H,d,J116Hz,345362H,m,6491H,dd,J07,32Hz,6821H,dd,J20,86Hz,6931H,s,7081H,d,J32Hz,7451H,d,J86Hz[実施例2]4aR,8aS-1-1H-インドール-6-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造4aR,8aS-3,3-ジメチル-1-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-6-イルデカヒドロキノキサリン0.750g,1.71mmolのテトラヒドロフラン15mL溶液を室温で攪拌下に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム1MinTHF3.41mL,3.41molを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去し、得られた残渣をNH-シリカゲルカラムクロマト酢酸エチル/ヘキサンで精製し、白色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで再結晶を行い、4aR,8aS-1-1H-インドール-6-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た305mg,収率63。1HNMRCDCl3δppm1015511H,m,1551854H,m,2791H,d,J116Hz,2941H,d,J116Hz,3453551H,m,363751H,m,635651H,m,6791H,s,6861H,dd,J21,87Hz,7031H,dd,J27,27Hz,7471H,d,J86Hz,7921H,br[実施例3]4aS,8aS-1-4-クロロフェニルデカヒドロキノキサリンの製造4aS,8aS-1-ベンジル-4-4-クロロフェニルデカヒドロキノキサリン0.650g,1.91mmolの塩化メチレン6.5mL溶液を氷冷攪拌下、クロロギ酸1-クロロエチル229μL,2.10mmolを加えた。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール6.5mLに溶解し、これを還流下1時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、得られた残渣にアセトン5mLを加えて攪拌し、析出晶を濾取した。得られた結晶をアセトン1mLで洗浄後、乾燥し白色粉末の4aS,8aS-1-4-クロロフェニルデカヒドロキノキサリンを得た253mg,収率53。1HNMRDMSOd6δppm0851051H,m,11142H,m,141653H,m,165181H,m,192051H,m,283052H,m,305323H,m,32351H,m,71722H,m,7357452H,m,929652H,m[実施例4]シス-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,2-トリメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩の製造シス-1-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン298mg,0.992mmolのメタノール10mL溶液を室温攪拌下に、37ホルムアルデヒド水溶液0.81mL,9.9mmolを加えた。30分後、反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム311mg,4.96mmol、酢酸0.30mLを室温で加え、一夜攪拌した。反応混合物から溶媒を減圧留去の後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加え、酢酸エチル50mLで2回抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製塩化メチレン:メタノール=10:1し褐色油状物を得た。得られた油状物のエタノール溶液を室温攪拌下に、4N-塩酸/酢酸エチル0.6mLを加え析出晶を濾取した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末のシス-4-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル-1,2,2-トリメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た258mg,収率74。1HNMRCDCl3δppm1171341H,m,1371742H,m,1473H,s,1872041H,m,1903H,s,2202301H,m,2392541H,m,2642882H,m,2753H,d,J49Hz,3121H,d,J132Hz,3693741H,m,3853931H,m,3871H,d,J132Hz,7011H,dd,J88,23Hz,7217322H,m,7441H,d,J54Hz,7751H,d,J88Hz,11201H,brs[実施例5]2-トランス-4-ナフタレン-2-イルデカヒドロキノキサリン-1-イルエタノール2塩酸塩の製造トランス-1-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチル-4-ナフタレン-2-イルデカヒドロキノキサリン820mg,1.93mmolのTHF10mL溶液を室温で攪拌下にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム1MinTHF2.1mL,2.1mmolを加え、一夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製塩化メチレン:メタノール=10:1し無色不定形固体534mgを得た。得られた固体の内319mgをエタノールに溶解し、室温攪拌下に、4N-塩酸/酢酸エチル1.0mLを加え析出晶を濾取した。得られた結晶を、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下乾燥し、白色粉末の2-トランス-4-ナフタレン-2-イルデカヒドロキノキサリン-1-イルエタノール2塩酸塩を得た365mg,収率49。1HNMRCDCl3δppm1231764H,m,1862083H,m,2432481H,m,3183251H,m,3723772H,m,3933981H,m,3934781H,br,4084202H,m,4394551H,m,4574782H,m,4975061H,m,7617683H,m,7818073H,m,8178691H,br,12731H,brs,14911H,brs[実施例77]4aS,8aR-1-7-フルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン168mg,0.998mmol、4-ブロモ-7-フルオロベンゾフラン258mg、1.20mmol、PdOAc211.2mg,0.0499mmol、t-Bu3P.HBF414.5mg,0.0500mmol、NaOt-Bu135mg,1.40mmolのトルエン4ml懸濁液を窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をろ過し、AcOEt5mL×2で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、無色油状物を得た167mg。この油状物をヘキサン1mLから結晶化し、白色粉末の4aS,8aR-1-7-フルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た107mg,収率:35。1HNMRδppm10145161818195270304350355365647684689760[実施例106]4aS,8aR-1-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩の製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン252mg,1.50mmol、1-ブロモ-4-クロロベンゼン345mg、1.80mmol、PdOAc216.8mg,0.0748mmol、t-Bu3P.HBF421.8mg,0.0751mmol、NaOt-Bu202mg,2.10mmolのトルエン10ml懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mLを加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製した。得られた油状物を1N-HCl-EtOH3mLに溶解し、溶媒を減圧留去した。析出晶をエタノール/アセトンから再結晶し、白色粉末の4aS,8aR-1-4-クロロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た262mg,収率:55。1HNMRδppm12145151162129334036538539416870571735814977[実施例112]4aS,8aR-1-3-クロロ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩の製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン168mg,0.998mmol、4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン251mg,1.20mmol、PdOAc211.2mg,0.0500mmol、t-Bu3P.HBF414.5mg,0.0500mmol、NaOt-Bu135mg,1.40mmolのトルエン10ml懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流し攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した後、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製した。得られた油状物を1N-HCl-EtOH3mLに溶解し、エタノールを減圧留去した。析出晶をエタノール/アセトンから再結晶し、白色粉末の4aS,8aR-1-3-クロロ-4-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た153mg,収率:461HNMRδppm11514515116191920520133345365383954168570712725813986[実施例150]5-4aR,8aS-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン-1-イル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリルの製造4aS,8aR-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン168mg,0.998mmol、5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニトリル259mg,1.10mmol、PdOAc211.2mg,0.0499mmol、t-Bu3P.HBF414.5mg,0.0500mmol、NaOt-Bu135mg,1.40mmolのトルエン4mL懸濁液を窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、CH2Cl2:MeOH3:15mL×2で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、無色油状物を得た。この油状物をヘキサン1mLから結晶化し、淡黄色粉末の4aS,8aR-1-7-フルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た148mg,収率:46。1HNMRδppm07232732353838569570571573[実施例237]4aS,8aS-1-3-クロロ-4-シアノフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩の製造4aS,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン400mg,2.38mmol、4-ブロモ-2-クロロベンゾニトリル669mg,3.09mmol、PdOAc253mg,0.24mmol、t-Bu3P.HBF470mg,0.24mmol、t-BuONa320mg,3.33mmolのトルエン10mL懸濁液を窒素雰囲気下、5時間還流攪拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOHで精製し、オレンジ色のアモルファス固体を得た。このアモルファス固体を酢酸エチル5mLに溶解し、4N-HCl/AcOEt0.6mLを加え、析出した結晶をろ取、減圧乾燥し、paleorangepowderの4aS,8aS-1-3-クロロ-4-シアノフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た304mgm,48。1HNMRδppm105120123144154210163168235240289319334706720761962990[実施例579]4a’R,8a’S-4’-7-メトキシベンゾフラン-4-イルオクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]の製造4a’R,8a’S-オクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]180mg,0.998mmol、4-ブロモ-7-メトキシベンゾフラン250mg,1.10mmol、PdOAc211.2mg,0.0499mmol、t-Bu3P.HBF414.5mg,0.0500mmol、NaOt-Bu135mg,1.40mmolのトルエン4mL懸濁液を窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をろ過し、AcOEt5mL×2で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、無色アモルファス固体を得た。この固体をヘキサン1mLから結晶化し、白色粉末の4a’R,8a’S-4’-7-メトキシベンゾフラン-4-イルオクタヒドロ-1’H-スピロ[シクロブタン-1,2’-キノキサリン]を得た107mg,収率:35。1HNMRδppm09511131414212252430131734034535397658670680758[実施例580]4aS,8aR-1-6,7-diフルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩の製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン252mg,1.50mmol、4-ブロモ-6,7-ジフルオロベンゾフラン384mg,1.65mmol、PdOAc216.8mg,0.0748mmol、t-Bu3P.HBF421.8mg,0.0751mmol、NaOt-Bu202mg,2.10mmolのトルエン6mL懸濁液を窒素雰囲気下、3時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した後、不溶物をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、微黄色油状物を得た193mg。この油状物をエタノール2mLに溶解し、1N-HCl-EtOH1.2mLを加え、攪拌した。析出した結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄後、減圧乾燥し、白色粉末の4aS,8aR-1-6,7-ジフルオロベンゾフラン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン塩酸塩を得た167mg,収率:31。1HNMRδppm101117134144148152159207300328375394041568373680829799[実施例581]4aS,8aS-1-2-シアノ-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-5-イル3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン4aS,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン200mg,1.19mmol、5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-2-カルボニトリル493mg,1.31mmol、PdOAc213.3mg,0.0594mmol、tBu3P.HBF417.2mg,0.0594mmol、t-BuONa137mg,1.43mmolのトルエン5mL懸濁液を窒素雰囲気下、100°Cで4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製AcOEt/Hexaneし、白色アモルファス固形物の4aS,8aS-1-2-シアノ-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-5-イル3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た430mg,78。1HNMRδppm075138141154177201225232265275285711732733750[実施例582]4aS,8aS-1-2-シアノ-1H-インドール-5-イル3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造4aS,8aS-1-2-シアノ-1-トリイソプロピルシリル-1H-インドール-5-イル3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン170mg,0.366mmolの脱水テトラヒドロフラン5mL溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド1M-THF溶液,0.73mL,0.73mmolを室温で加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトで精製AcOEt/Hexane=1/10→1/1し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶し白色粉末の4aS,8aS-1-2-シアノ-1H-インドール-5-イル3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た30mg,収率:27。1HNMRδppm082100118134142167219227255259269711726732736[実施例583]4aS,8aR-1-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン168mg,0.998mmol、4-ブロモ-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン255mg,1.10mmol、NaOt-Bu135mg,1.40mmolのトルエン4mL懸濁液に、ビストリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム25.6mg,0.0501mmolのトルエン1mL溶液を加え、窒素雰囲気下、4時間還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水0.5mL、AcOEt10mL加えて攪拌し、さらにMgSO4を加え攪拌した。不溶物をセライトろ過し、AcOEt5mL×2で洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーHex-AcOEtにて精製し、白色固体を得た167mg。この固体をエタノール/水から再結晶を行い、白色粉末の4aS,8aR-1-7-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンを得た136mg,収率:43。[実施例584]4aS,8aS-1-6-シアノナフタレン-2-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリンの製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン200mg,1.19mmol、6-ブロモ-2-ナフトニトリル303mg,1.31mmol、PdOAc213.3mg,0.0594mmol、tBu3P.HBF417.2mg,0.0594mmol、t-BuONa137mg,1.43mmolのトルエン5mL懸濁液を100°Cで4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製AcOEt/Hexaneし、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル溶液とし、これに1N-塩酸-エタノールを加え、析出晶をロ取した。得られた結晶を減圧乾燥し白色粉末の4aS,8aS-1-6-シアノナフタレン-2-イル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩を得た303mg,収率:65。1HNMRδppm110150156190200214308345465533745764773800804849910928960978[実施例585]4aS,8aS-3,3-ジメチル-1-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルデカヒドロキノキサリンの製造4aS,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン200mg,1.19mmol、4-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン462mg,1.31mmol、PdOAc213.3mg,0.0594mmol、tBu3P.HBF417.2mg,0.0594mmol、t-BuONa137mg,1.43mmolのトルエン5mL懸濁液を窒素雰囲気下、100°Cで4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製AcOEt/Hexaneし、白色アモルファス固形物の4aS,8aS-3,3-ジメチル-1-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルデカヒドロキノキサリンを得た439mg,84。1HNMRδppm095120136145152165192211220257267283295326655663718812[実施例586]4aS,8aS-3,3-ジメチル-1-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルデカヒドロキノキサリンフマル酸塩の製造4aS,8aS-3,3-ジメチル-1-1-トリイソプロピルシリル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルデカヒドロキノキサリン430mg,0.976nnolの脱水テトラヒドロフラン5mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム1M-THF溶液,1.95mL,1.95mmolを加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトで精製AcOEt/Hexane=1/10→1/1し、油状の生成物370mg,1.30mmolを得た。この油状物をエタノール5mLに溶解し、フマル酸151mgのエタノール5mL溶液を加え、エタノールを減圧除去した。得られた個体を、エタノール/酢酸エチルから再結晶し、白色粉末の5-4aS,8aS-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン-1-イル-1H-インドール-2-カルボニトリルを得た246mg,収率:63。1HNMRδppm09410912012615516817818520428129329532363664264967173273880985011201159[実施例587]4aS,8aS-1-4-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩の製造4aR,8aS-2,2-ジメチルデカヒドロキノキサリン200mg,1.19mmol、4-ブロモ-1-ジフルオロメトキシ-2-フルオロベンゼン315mg,1.31mmol、PdOAc213.3mg,0.0594mmol、tBu3P.HBF417.2mg,0.0594mmol、t-BuONa137mg,1.43mmolのトルエン5mL懸濁液を100°Cで4時間攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性-シリカゲルカラムクロマトで精製AcOEt/Hexaneし、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチル溶液とし、これに1N-塩酸-エタノールを加え、析出晶をろ取した。得られた結晶を減圧乾燥し白色粉末の4aS,8aS-1-4-ジフルオロメトキシ-3-フルオロフェニル-3,3-ジメチルデカヒドロキノキサリン2塩酸塩を得た303mg,収率:65。1HNMRδppm101139149167167177196205281295302310323696701702717720733739904921970985対応する適当な出発原料を用い、上記実施例と同様にして、下記表に示す実施例6~76、78~105、107~111、113~149、151~236、238~578、588~1656の化合物を製造した。これらの表において、例えば、結晶形、m.p.融点、塩、1H-NMR及びMSマススペクトル等の物性を有する化合物が製造された。薬理試験1ラット脳シナプトソームによる試験化合物のセロトニン5-HT取り込み阻害活性の測定雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、前頭皮質を切り取った。分離した前頭皮質を、重量の20倍の0.32モーラーMショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4°Cで10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4°Cで20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー10mMグルコース、145mM塩化ナトリウム、4.5mM塩化カリウム、1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファーpH7.4に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。96ウェル-ラウンドボトムのプレートの各ウェルを用い、パージェリン最終濃度10μM及びアスコルビン酸最終濃度0.2mg/mlを含む総容量200μlの溶液で取り込み反応を行った。つまり、溶媒、未標識5-HT及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、それぞれに最終容量の10分の1量のシナプトソーム画分を加え、37°Cで10分間プレインキュベーションした後、トリチウムラベル5-HT溶液最終濃度8nMを加えて37°Cで取り込み反応を開始した。96ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより10分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ0パーキンエルマーを加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。溶媒のみを加えたときの取り込み値を100、未標識の5-HT最終濃度10μMを加えたときの取り込み値非特異的取り込み値を0とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から50阻害濃度を計算した。結果を表60に示す。薬理試験2ラット脳シナプトソームによる試験化合物のノルエピネフィリンNE取り込み阻害活性の測定雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、海馬を切り取った。分離した海馬を、重量の20倍の0.32モーラーMショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4°Cで10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4°Cで20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー10mMグルコース、145mM塩化ナトリウム、4.5mM塩化カリウム、1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファーpH7.4に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。96ウェル-ラウンドボトムのプレートの各ウェルを用い、パージェリン最終濃度10μM及びアスコルビン酸最終濃度0.2mg/mlを含む総容量200μlの溶液で取り込み反応を行った。つまり、溶媒、未標識NE及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、それぞれに最終容量の10分の1量のシナプトソーム画分を加え、37°Cで10分間プレインキュベーションした後、トリチウムラベルNE溶液最終濃度12nMを加えて37°Cで取り込み反応を開始した。96ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより10分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ0パーキンエルマーを加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。溶媒のみを加えたときの取り込み値を100、未標識のNE最終濃度10μMを加えたときの取り込み値非特異的取り込み値を0とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から50阻害濃度を計算した。結果を表61に示す。薬理試験3ラット脳シナプトソームによる試験化合物のドパミンDA取り込み阻害活性の測定雄のウィスターラットを断頭し、脳を取り出し、線条体を切り取った。分離した線条体を、重量の20倍の0.32モーラーMショ糖溶液内に入れ、ポッター型ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートを1000g、4°Cで10分間遠心し、その上清をさらに20000g、4°Cで20分間遠心した。そのペレットをインキュベーションバッファー10mMグルコース、145mM塩化ナトリウム、4.5mM塩化カリウム、1.2mM塩化マグネシウム及び1.5mM塩化カルシウムを含む20mMヘペスバッファーpH7.4に懸濁させ、粗シナプトソーム画分として用いた。96ウェル-ラウンドボトムのプレートの各ウェルを用い、パージェリン最終濃度10μM及びアスコルビン酸最終濃度0.2mg/mlを含む総容量200μlの溶液で取り込み反応を行った。つまり、溶媒、未標識DA及び段階希釈した試験化合物を各ウェルに加え、それぞれに最終容量の10分の1量のシナプトソーム画分を加え、37°Cで10分間プレインキュベーション後、トリチウムラベルDA溶液最終濃度2nMを加えて37°Cで取り込み反応を開始した。96ウェルガラス繊維フィルタープレートに吸引濾過することにより10分後に取り込み反応を終了させた。さらにフィルターを冷生理食塩水で洗った後、十分に乾燥させ、マイクロシンチ0パーキンエルマーを加え、フィルター上の残存放射活性を測定した。溶媒のみを加えたときの取り込み値を100、未標識のDA最終濃度10μMを加えたときの取り込み値非特異的取り込み値を0とした。試験化合物の濃度とその阻害活性から50阻害濃度を計算した。結果を表62に示す。薬理試験4強制水泳試験この試験を、ポルソルトらの方法Porsolt,R.D.,etal.,Behaviouraldespairinmice:Aprimaryscreeningtestforantidepressants.Arch.int.Pharmacodyn.,229,pp327-3361977に準じて行った。試験化合物を5アラビアゴム/生理食塩水溶液w/vに懸濁し、雄性アイシーアールICRマウス日本クレアJCL、5~6週齢に経口投与した。その1時間後に、マウスを水深9.5cm、水温21~25°Cの水槽内に入れ、直後より6分間水泳試行を実施した。そして後半4分間におけるマウスが動かない時間無動時間を計測した。無動時間の測定解析には、メルクエスト社のスキャネットMV-20AQSCANETMV-20AQシステムを使用した。この実験において、試験化合物で処理された動物は、無動時間の短縮を示した。このことから、試験化合物が抗うつ薬として有用であることが明らかである。"