治療用タンパク質Xと、配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンと、を含んでなるアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xと、アルブミン活性を有する配列番号18のアミノ酸配列の断片または変異体と、を含むアルブミン融合タンパク質。前記アルブミン活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xの貯蔵寿命と比較して、治療用タンパク質Xの貯蔵寿命を長引かせる能力である、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。前記断片または変異体が、配列番号18のアミノ酸1~387のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載のアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xがインターフェロンαを含む請求項1~4のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xの断片または変異体と、配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンと、を含んでなるアルブミン融合タンパク質であって、該断片または変異体が治療用タンパク質Xの生物活性を有するものである、上記アルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xがインターフェロンαを含み、前記断片または変異体が抗ウイルス活性を有するかまたは細胞増殖を抑制する、請求項6に記載のアルブミン融合タンパク質治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が以下:血清コリンエステラーゼ;α-1アンチトリプシン;アプロチニン;凝血剤複合体;フォンビルブラント因子;フィブリノーゲン;第VII因子;活性第VIIA因子;第VIII因子;第IX因子;第X因子;第XIII因子;c1インアクチベーター;アンチトロンビンIII;トロンビン;プロトロンビン;アポ-リポタンパク質;c-反応性タンパク質;プロテインC;および免疫グロブリンからなる群から選択されるタンパク質を含む、請求項1~4または6のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのN末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のN末端に融合されている、請求項1~8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのC末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のC末端に融合されている、請求項1~8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、アルブミンのN末端とC末端、またはアルブミンの断片もしくは変異体のN末端とC末端に融合されている、請求項1~8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。第1の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体、および第2の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体を含み、その際、第1の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体は、第2の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体と異なるものである、請求項1~8のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体が、リンカーによってアルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体から分離されている、請求項1~11のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質が次式:R1LR2、R2LR1、またはR1LR2LR1式中、R1は治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体であり、Lはペプチドリンカーであり、R2は配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体であるで表される、請求項1~11のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質の貯蔵寿命が、非融合状態の治療用タンパク質Xの貯蔵寿命より長い、請求項1~14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミンまたはその断片もしくは変異体に融合された、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のinvitro生物活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のinvitro生物活性よりも高い、請求項1~14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミンまたはその断片もしくは変異体に融合された、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のinvivo生物活性が、非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体のinvivo生物活性よりも高い、請求項1~14のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはその断片もしくは変異体に挿入された、ペプチドを含むアルブミン融合タンパク質。下記のアミノ酸配列:配列番号18のアミノ酸54~61、配列番号18のアミノ酸76~89、配列番号18のアミノ酸92~100、配列番号18のアミノ酸170~176、配列番号18のアミノ酸247~252、配列番号18のアミノ酸266~277、配列番号18のアミノ酸280~288、配列番号18のアミノ酸362~368、配列番号18のアミノ酸439~447、配列番号18のアミノ酸462~475、配列番号18のアミノ酸478~486、配列番号18のアミノ酸560~566、からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むアルブミンに挿入された、ペプチドを含むアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドの貯蔵寿命と比較して、該ペプチドの貯蔵寿命を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドのinvitro生物活性と比較して、アルブミンに融合したペプチドのinvitro生物活性を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質が、非融合状態のペプチドのinvivo生物活性と比較して、アルブミンに融合したペプチドのinvivo生物活性を長引かせるのに十分なアルブミンの部分を含む、請求項18または19に記載のアルブミン融合タンパク質。一本鎖抗体またはその一部および配列番号18のアミノ酸配列を含むアルブミンまたはその断片もしくは変異体を含むアルブミン融合タンパク質。グリコシル化されていない、請求項1~23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。酵母において発現させたものである、請求項1~23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。前記酵母がグリコシル化に欠陥がある、請求項25に記載のアルブミン融合タンパク質。前記酵母がグリコシル化およびプロテアーゼに欠陥がある、請求項25に記載のアルブミン融合タンパク質。哺乳動物細胞において発現させたものである、請求項1~23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質が培養下の哺乳動物細胞において発現させたものである、請求項1~23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。アルブミン融合タンパク質が分泌リーダー配列をさらに含む、請求項1~23のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質。請求項1~30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質および製薬上許容される担体を含有する組成物。請求項31に記載の組成物を含むキット。請求項1~30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質を投与することを含んでなる、患者における疾患または障害の治療方法。前記疾患または障害が適応症Yを含む、請求項33に記載の方法。治療用タンパク質Xが、インターフェロンαまたはその断片もしくは変異体を含み、前記疾患または障害が、ヘアリーセル白血病カポジ肉腫性器いぼ肛門いぼ慢性B型肝炎慢性非A型、非B型肝炎C型肝炎D型肝炎慢性骨髄性白血病腎細胞癌膀胱癌卵巣癌子宮頸癌皮膚癌再発性呼吸器系乳頭腫症非ホジキンリンパ腫悪性皮膚T細胞リンパ腫黒色腫多発性骨髄腫AIDS多発性硬化症およびグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項34に記載の方法。有効量の請求項1~30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質を投与することを含んでなる、治療用タンパク質Xによりモジュレートされる疾患または障害をもつ患者の治療方法。前記疾患または障害が適応症Yである、請求項36に記載の方法。治療用タンパク質Xがインターフェロンαまたはその断片もしくは変異体であり、前記疾患または障害が、ヘアリーセル白血病カポジ肉腫性器いぼ肛門いぼ慢性B型肝炎慢性非A型、非B型肝炎C型肝炎D型肝炎慢性骨髄性白血病腎細胞癌膀胱癌卵巣癌子宮頸癌皮膚癌再発性呼吸器系乳頭腫症非ホジキンリンパ腫悪性皮膚T細胞リンパ腫黒色腫多発性骨髄腫AIDS多発性硬化症およびグリア芽細胞腫からなる群から選択される、請求項37に記載の方法。非融合状態の治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命と比較して、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命を引き延ばすのに十分なアルブミンまたはその断片もしくは変異体に、治療用タンパク質Xまたはその断片もしくは変異体を融合させることを含んでなる、治療用タンパク質Xの貯蔵寿命を引き延ばす方法。請求項1~30のいずれか1項に記載のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド配列を含む核酸分子。請求項40に記載の核酸分子を含有するベクター。請求項40に記載の核酸分子を含有する宿主細胞。本発明は、一部には、治療用タンパク質を、該タンパク質および/またはその活性を安定化するのに十分なアルブミンまたはアルブミンの断片部分もしくは変異体に遺伝的にまたは化学的に融合させることによって、invitroおよび/またはinvivoにおいて、溶解状態でその治療用タンパク質の貯蔵寿命を引き延ばすように、および/または長期間にわたりその活性を保持するように、治療用タンパク質を安定化しうるという発見に基づいている。加えて、アルブミン融合タンパク質またはアルブミン結合タンパク質を使用すると、容器への付着といった治療用タンパク質の損失を防止できるために、大過剰のキャリアータンパク質例えば、融合されていないアルブミンを用いてタンパク質溶液を製剤化する必要性が少なくなることが判明した。本発明は、アルブミンまたはアルブミンの断片部分もしくは変異体に融合された治療用タンパク質例えば、ポリペプチド、抗体、ペプチド、またはその断片もしくは変異体からなるアルブミン融合タンパク質を包含する。本発明はまた、invitroおよび/またはinvivoにおいて、溶解状態のまたは医薬組成物中の治療用タンパク質の貯蔵寿命を長引かせ、かつ/または治療用タンパク質および/またはその活性を安定化するのに十分である、アルブミンまたはアルブミンの断片部分もしくは変異体に融合された治療用タンパク質例えば、ポリペプチド、抗体、ペプチド、またはその断片もしくは変異体からなるアルブミン融合タンパク質を包含する。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする核酸分子も本発明により包含され、同様に、これらの核酸を含有するベクター、これらの核酸ベクターで形質転換された宿主細胞、および本発明のアルブミン融合タンパク質の調製方法ならびにこれらの核酸、ベクターおよび/または宿主細胞の使用方法も本発明に含まれる。本発明はまた、本発明のアルブミン融合タンパク質および製薬上許容される希釈剤または担体を含有する医薬製剤を包含する。そのような製剤はキットまたは容器の中に収容される。そのようなキットまたは容器は、治療用タンパク質の延長された貯蔵寿命に関する説明書と共に包装されうる。かかる製剤は、患者好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおける疾患または症状を、該患者にその医薬製剤を投与することによって治療、予防、改善、または診断する方法に使用することができる。他の実施形態では、本発明は、疾患または障害の予防、治療または改善方法を包含する。好ましい実施形態では、本発明は、表1の好適な適応症Yの欄に挙げた疾患または障害の処置方法を包含し、この方法は、そのような治療、予防または改善が必要な患者に、表1の好適な適応症Yの欄に挙げた処置すべき疾患または障害と同じ列にある表1の治療用タンパク質Xの欄に開示した治療用タンパク質またはその断片もしくは変異体に相当する治療用タンパク質部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質を、該疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効な量で、投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質例えば、ポリペプチド、抗体、ペプチド、またはその断片もしくは変異体の貯蔵寿命を引き延ばす方法を包含し、この方法は、治療用タンパク質を、該タンパク質の貯蔵寿命を引き延ばすのに十分であるアルブミンまたはアルブミンの断片部分もしくは変異体に融合または結合させることを含む。好ましい実施形態では、この方法に従って用いられる治療用タンパク質が、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体に融合される。最も好ましい実施形態では、この方法に従って用いられる治療用タンパク質が、組換えDNA法または遺伝子工学的手法により、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体に融合される。別の実施形態では、本発明は、溶解状態溶液中の治療用タンパク質例えば、ポリペプチド、抗体、ペプチド、またはその断片もしくは変異体を安定化する方法を包含し、この方法は、治療用タンパク質を、該タンパク質を安定化するのに十分であるアルブミンまたはアルブミンの断片部分もしくは変異体に融合または結合させることを含む。好ましい実施形態では、この方法に従って用いられる治療用タンパク質が、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体に融合される。最も好ましい実施形態では、この方法に従って用いられる治療用タンパク質が、組換えDNA法または遺伝子工学的手法により、アルブミンまたはアルブミンの断片もしくは変異体に融合される。本発明はさらに、本発明の核酸分子を含むように改変された、好ましくは、該核酸分子によりコードされるアルブミン融合タンパク質を発現するように改変された、トランスジェニック生物を包含する。上述したように、本発明は、一部には、治療用タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを、該タンパク質およびその活性を安定化させるのに十分なアルブミンの全部または一部に遺伝的に融合させるか、または化学的に結合させることによって、invitroおよび/またはinvivoにおいて、溶解状態のまたは医薬組成物中の治療用タンパク質の貯蔵寿命を引き延ばし、かつ/または治療用タンパク質の活性を長期間保持するように治療用タンパク質例えば、ポリペプチド、抗体、ペプチド、またはその断片もしくは変異体を安定化しうる、という発見に基づくものである。本発明は、一般的には、アルブミン融合タンパク質ならびに疾患または障害の予防、治療または改善方法に関する。本明細書で用いるアルブミン融合タンパク質とは、少なくとも1分子のアルブミンまたはその断片もしくは変異体の少なくとも1分子の治療用タンパク質またはその断片もしくは変異体への融合により形成されたタンパク質をさす。本発明のアルブミン融合タンパク質は、少なくとも治療用タンパク質の断片または変異体と少なくともヒト血清アルブミンの断片または変異体とを含み、これらは互いに結合されており、好ましくは遺伝的融合すなわち、アルブミン融合タンパク質は、治療用タンパク質の全部または一部をコードするポリヌクレオチドがアルブミンの全部または一部をコードするポリヌクレオチドと同じ読み枠で連結されている核酸の翻訳により生成されるまたは化学的結合により互いに結合されている。治療用タンパク質およびアルブミンタンパク質は、ひとたびアルブミン融合タンパク質の一部となれば、そのアルブミン融合タンパク質の部分、領域または成分例えば、治療用タンパク質部分またはアルブミンタンパク質部分と呼ぶことができる。一つの実施形態では、本発明は、治療用タンパク質例えば、表1に記載したものと血清アルブミンタンパク質と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。他の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質の生物活性および/または治療活性のある断片と血清アルブミンタンパク質と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。別の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質の生物活性および/または治療活性のある変異体と血清アルブミンタンパク質と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質の血清アルブミンタンパク質成分は血清アルブミンの成熟部分である。さらなる実施形態では、本発明は、治療用タンパク質と血清アルブミンの生物活性および/または治療活性のある断片と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、治療用タンパク質と血清アルブミンの生物活性および/または治療活性のある変異体と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分は治療用タンパク質の成熟部分である。さらに好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分は治療用タンパク質の細胞外の可溶性ドメインである。別の実施形態では、アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分は治療用タンパク質の活性形態である。さらなる実施形態では、本発明は、治療用タンパク質の生物活性および/または治療活性のある断片または変異体と、血清アルブミンの生物活性および/または治療活性のある断片または変異体と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、治療用タンパク質の成熟部分と血清アルブミンの成熟部分と、を含む、あるいは、から成る、アルブミン融合タンパク質を提供する。治療用タンパク質上述したように、本発明のアルブミン融合タンパク質は、好ましくは遺伝的融合または化学的結合により、互いに結合された、少なくとも治療用タンパク質の断片または変異体と少なくともヒト血清アルブミンの断片または変異体とを含む。本明細書で用いる治療用タンパク質とは、1つ以上の治療活性および/または生物活性を有するタンパク質、ポリペプチド、抗体、ペプチド、またはその断片もしくは変異体をさす。本発明により包含される治療用タンパク質としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体、および生化学的薬剤があり、これらに限定されない。ペプチド、タンパク質、ポリペプチドという用語は、本明細書では相互交換可能に用いられる。特に治療用タンパク質という用語は、抗体とそのフラグメントおよび変異体を含む。かくして、本発明のアルブミン融合タンパク質は、少なくとも治療用タンパク質の断片または変異体および/または少なくとも抗体のフラグメントまたは変異体を含みうる。さらに、治療用タンパク質という用語は、治療用タンパク質の内在性のまたは天然に存在する対応物をさすこともある。治療活性を示すポリペプチドまたは治療上活性のあるタンパク質とは、治療用タンパク質と関連した既知の生物活性および/または治療活性を1以上保有するポリペプチド、例えば、本明細書に記載した、さもなくば、当技術分野で知られている治療用タンパク質をさす。非限定的な例として、治療用タンパク質は、疾患、症状または障害を治療、予防または改善するのに有用なタンパク質である。非限定的な例として、治療用タンパク質は、特定の細胞型正常例:リンパ球または異常例:癌細胞と特異的に結合するものであり、それゆえ、化合物薬物または細胞毒性物質をその細胞型へ特異的にターゲッティングするために使用することができる。別の非限定的な例として、治療用タンパク質は、生物活性のあるタンパク質、特に疾患を治療、予防または改善するのに有用な生物活性をもつタンパク質である。治療用タンパク質がもちうる生物活性の非包括的なリストとして、免疫応答の増強、血管形成の促進、血管形成の抑制、造血機能の調節、神経成長の刺激、免疫応答の増強、免疫応答の抑制、または以下の生物活性の項に記載する生物活性のうちの1以上が挙げられる。本明細書中で用いる治療活性または活性とは、その作用がヒトにおける望ましい治療結果と一致する活性、あるいは、ヒト以外の哺乳動物または他の種もしくは生物における所望の効果を意味しうる。治療活性はinvivoまたはinvitroで測定可能である。例えば、望まれる効果を細胞培養でアッセイすることができる。一例として、hGHが治療用タンパク質である場合は、実施例1に記載するような、hGHの細胞増殖に及ぼす影響が、治療活性を測定するためのエンドポイントとして用いられる。そのようなinvitroまたは細胞培養アッセイは、通常、当技術分野で記載されるように、多くの治療用タンパク質に利用可能である。アッセイの例には、限定するものではないが、本明細書中の実施例の項または表1の代表的活性アッセイの欄に記載されるものが含まれる。特定の治療用タンパク質のための有用なアッセイの例として、次のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない:GMCSFCellculturetechniquesClinicsinhematologyWBSaundersEastbournepp37191MetcalfDInternationalJournalofCellCloning1011625TestaNGetal造血成長因子のためのアッセイ.InBalkwillFRCytokinesApracticalApproachpp22944IRLPressOxford1991EPOヒルジン25961IFNa7558増殖抑制アッセイGaoYetalMolCellBiol19730513およびバイオアッセイCzarnieckietalJVirol49p490GCSFマウスNFS60細胞の増殖インシュリン30712hGH42749成長ホルモンについての国際的基準HormRes51Suppl1712第X因子第VII因子DiazCollieretalThrombHaemost7133946または、表1の代表的活性アッセイの欄に示したものなどである。本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に相当する治療用タンパク質例えば、細胞表面および分泌タンパク質は、1個以上のオリゴ糖基の結合によって修飾されていることが多い。かかる修飾は、グリコシル化と呼ばれるもので、タンパク質の物理的性質に劇的な影響を及ぼし、タンパク質の安定性、分泌および局在において重要でありうる。グリコシル化はポリペプチド骨格に沿った特定の位置で起こる。通常、グリコシル化には2つの主要なタイプがある。すなわち、O結合オリゴ糖AsnXSerThr配列ここで、Xはプロリンを除く任意のアミノ酸である中のセリンまたはトレオニン残基に結合を特徴とするグリコシル化と、N結合オリゴ糖AsnXSerThr配列中のアスパラギン残基に結合を特徴とするグリコシル化である。通常は、Nアセチルノイラミン酸シアル酸ともいうがN結合オリゴ糖とO結合オリゴ糖の両方の末端残基となる。タンパク質構造や細胞型などの変動要因が鎖内の様々なグリコシル化部位での炭水化物単位の数および性質に影響する。また、グリコシル化異性体が所定の細胞型内の同一の部位に普通に存在する。例えば、ヒトインターフェロンのいくつかのタイプはグリコシル化されている。天然のヒトインターフェロンα2はトレオニン106でOグリコシル化され、インターフェロンα14ではアスパラギン72でNグリコシル化が起こるNymanTAらJBiochem329295。天然のインターフェロンβ1αのアスパラギン80にあるオリゴ糖は、このタンパク質の溶解性と安定性にとって重要な役割を果たしうるが、その生物活性にとっては必須のものではない。したがって、安定性を高めるための配列修飾を行った非グリコシル化類似体インターフェロンβ1bの遺伝子工学的作製が可能であるKarpusasらCellMolLifeSci541203KnightJInterferonRes2421RunkelらPharmRes15641LinDevBiolStand9697。インターフェロンγは25位と97位にN結合オリゴ糖鎖を含むが、これらは両方とも生物活性のある組換えタンパク質を効率よく生成させるのに重要であり、このタンパク質の薬物動態学的特性に影響を及ぼすSarenevaらBiochemJ303831SarenevaらJInterferonRes13267。例えばヒトエリトロポエチンでは、O結合とN結合の混合グリコシル化が起こり、N結合グリコシル化は24位、38位および83位にあるアスパラギン残基で起こり、一方、O結合グリコシル化は126位のセリン残基で起こるBroudyらArchBiochemBiophys265329。本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に相当する治療用タンパク質、ならびにその類似体および変異体は、1以上の部位でのグリコシル化が、その核酸配列の操作の結果として、それを発現する宿主細胞により改変されるか、または他の発現条件により改変されるように、修飾することができる。例えば、グリコシル化異性体は、グリコシル化部位の除去または導入例えば、アスパラギンをグルタミンで置換するといった、アミノ酸残基の置換または欠失により作製することができ、また、非グリコシル化タンパク質は、グリコシル化を行わない宿主細胞例えば、大腸菌またはグリコシル化欠損酵母で発現させることによって作製することができる。これらのアプローチは以下で詳しく説明するが、当技術分野で公知である。本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質には、限定されるものではないが、血漿タンパク質が含まれる。より具体的には、以下のようなタンパク質が含まれるが、これらに限定されるものではない:免疫グロブリン、血清コリンエステラーゼ、α-1アンチトリプシン、アプロチニン、前駆体形態および活性形態にある凝固因子フォンビルブラント因子、フィブリノーゲン、第II因子、第VII因子、活性第VIIA因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、c1インアクチベーター、アンチトロンビンIII、トロンビン、プロトロンビン、アポ-リポタンパク質、c-反応性タンパク質およびプロテインCなどが含まれるがこれらに限定されないである。本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質には、さらに、ヒト成長ホルモン、α-インターフェロン、エリスロポイエチン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、インスリン、一本鎖抗体、自己分泌運動因子、分散因子、ラミニン、ヒルジン、アプラギンapplaggin、単球走化姓タンパク質、マクロファージコロニー刺激因子、オステオポンチン、血小板第4因子、テネイシン、ビトロネクチン、および表1に記載されたものが含まれるがこれらに限定されない。これらのタンパク質およびこれらのタンパク質をコードする核酸配列は、公知であり、表1に示すような、ケミカルアブストラクトサービスデータベース、GenBank、およびGenSeqのような公共のデータベースから入手可能である。本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に相当する追加の治療用タンパク質には、限定するものではないが、表1の治療用タンパク質Xの欄に記載した治療用タンパク質もしくはペプチド、またはその断片もしくは変異体の1種以上が含まれる。表1は、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に相当する治療用タンパク質の非包括的リストを提供する。治療用タンパク質Xの欄には、治療用タンパク質分子と、そのあとの括弧内に、治療用タンパク質分子またはその断片もしくは変異体を含むか、あるいは、治療用タンパク質分子またはその断片もしくは変異体から成る科学的名称および商標名が記載されている。本明細書中で用いる治療用タンパク質Xとは、個々の治療用タンパク質分子CASおよびGenBank登録番号から入手できるアミノ酸配列により規定されるをさすか、あるいは、その欄に記載される所定の治療用タンパク質分子と関連した治療用タンパク質の全グループをさす。代表的識別番号の欄は、ケミカルアブストラクトサービス登録番号米国化学会により公開および/またはGenBank登録番号例えば、国立バイオテクノロジー情報センターのウェブページwwwncbinlmnihgovから入手可能な、遺伝子座番号、NPXXXXX、およびXPXXXXX識別番号を提供し、これらは治療用タンパク質分子または治療用タンパク質分子の断片もしくは変異体のアミノ酸配列を含むCASRegistryまたはGenBankデータベースへのエントリーに相当する。これらのCASおよびGenBank登録番号のそれぞれと関連した概略頁は、その全体を特にそこに記載されたアミノ酸配列に関して参照することにより本明細書中に組み入れるものとする。PCT/特許文献の欄は、その治療用タンパク質分子を記載している特許および/または公開特許出願に相当する米国特許番号またはPCT国際公開番号を提供する。PCT/特許文献の欄に引用された特許および/または公開特許出願のそれぞれは、その全体を参照することにより本明細書に組み入れるものとする。特に、各引用PCT/特許文献の配列表に示された特定のポリペプチドのアミノ酸配列、例えば各引用PCT/特許文献の詳細な説明に示されたこれらのアミノ酸配列の変異体突然変異体、断片など、例えば各引用PCT/特許文献の詳細な説明に示された治療適応症、および各引用PCT/特許文献の詳細な説明特に実施例に示された特定のポリペプチドの活性アッセイは、その全体を参照することにより本明細書に組み入れるものとする。生物活性の欄は、治療用タンパク質分子と関連した生物活性を記載している。代表的活性アッセイの欄は、治療用タンパク質または治療用タンパク質X部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質の治療および/または生物活性を試験するために使用できるアッセイを記載している文献を提供する。代表的活性アッセイの欄に引用された文献はそれぞれ、特に表1の生物活性の欄に示された対応する生物活性をアッセイするためのその文献に記載されたそれぞれの活性アッセイの説明に関して、その全体を参照例えば、方法の項を参照することにより本明細書に組み入れるものとする。好適な適応症Yの欄は、治療用タンパク質Xまたは治療用タンパク質X部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質により治療、予防または改善される疾患、障害および/または症状について記載している。好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質は表1の対応する行に示されているアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質の治療活性およびもしくは生物活性に対応する治療活性およびもしくは生物活性を示すことができる。さらに好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療上活性なタンパク質部分は、表1の代表的識別番号の列中に引用している参照配列の断片もしくは変異体であり、表1の生物活性列に開示されている、対応している治療用タンパク質の治療活性およびもしくは生物活性を示すことができる。ポリペプチドおよびポリヌクレオチド断片ならびに変異体断片:本発明はさらに、表1に示した治療用タンパク質、アルブミンタンパク質、およびもしくは本発明のアルブミン融合タンパク質の断片に向けられたものである。あるタンパク質のN末端から1個以上のアミノ酸が欠失し、その結果その治療用タンパク質、アルブミンタンパク質、およびもしくはアルブミン融合タンパク質の1種以上の生物学的機能が改変もしくは失われたとしても、その他の治療活性およびもしくは機能的活性を保持したままのものとすることができる。例えば、N末端に欠失のあるポリペプチドの抗体を誘導するおよびもしくは結合する能力は通常は、N末端から完全なポリペプチドの残基の大多数ではない数の残基を除去した場合には保持されるだろう。完全なポリペプチドのN末端の残基を欠いているある特定のポリペプチドがそのような免疫活性を保持しているか否かは本明細書に記載した日常的な方法および当業界で公知のその他の方法によって容易に測定することができる。N末端のアミノ酸残基の多数が欠失した突然変異タンパク質が何らかの生物もしくは免疫活性を保持しうるということはあり得ないことではない。実際に、たった6個のアミノ酸残基からなるペプチドが免疫応答を引き起こしうることが多い。従って、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質断片には、その全長タンパク質ならびに参照ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ末端から1個以上の残基が欠失しているポリペプチドが含まれる。特に、N末端の欠失は一般式m-qで示すことができ、ここでqは参照ポリペプチド中のアミノ酸残基の総数を示す整数値であり、mは2からq-6の範囲の任意の整数と定義される。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミンタンパク質部分に対応する血清アルブミンポリペプチドの断片には、その全長タンパク質ならびに参照ポリペプチドのアミノ酸配列のアミノ末端から1個以上の残基が欠失しているポリペプチドが含まれる。特に、N末端の欠失は一般式m-585で示すことができ、ここで585は血清アルブミンのアミノ酸残基の総数を示す整数であり、mは2から579の範囲の任意の整数と定義される。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。その上、本発明のアルブミン融合タンパク質の断片には、その全長アルブミン融合タンパク質ならびにそのアルブミン融合タンパク質のアミノ末端から1個以上の残基が欠失しているポリペプチドが含まれる。特に、N末端の欠失は一般式m-qで示すことができ、ここでqはそのアルブミン融合タンパク質のアミノ酸残基の総数を示す整数であり、mは2からq-6の範囲の任意の整数と定義される。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。また、上述のとおり、参照ポリペプチドのN末端もしくはC末端から1個以上のアミノ酸を欠失させたことによってそのタンパク質の1種以上の生物学的機能の改変もしくは失われたとしても、その他の機能的活性およびもしくは治療活性は保持されたままでありうる。例えば、C末端に欠失のあるポリペプチドの抗体を誘導するおよびもしくは結合する能力は、通常は、C末端から完全なもしくは成熟なポリペプチドの残基の大多数ではない数の残基を除去した場合には保持されるだろう。参照ポリペプチドのN末端およびもしくはC末端の残基を欠いているある特定のポリペプチドが治療活性を保持しているか否かは本明細書に記載した日常的な方法および当業界で公知のその他の方法によって容易に測定することができる。本発明はさらに、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質のアミノ酸配列のカルボキシ末端から1個以上の残基が欠失しているポリペプチドを提供する。特に、C末端の欠失は一般式1-nで示すことができ、ここでnは6からq-1の範囲の任意の整数であり、ここでqは参照ポリペプチド中のアミノ酸残基の総数を示す整数である。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。さらに、本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミンタンパク質部分に対応するアルブミンタンパク質のアミノ酸配列のカルボキシ末端から1個以上の残基が欠失しているポリペプチドを提供する。特に、C末端の欠失は一般式1-nで示すことができ、ここでnは6~584の範囲の任意の整数であり、ここで584は血清アルブミンのアミノ酸残基の総数を示す整数から1を引いたものである。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。さらに本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質のカルボキシ末端から1個以上の残基が欠失しているポリペプチドを提供する。特に、C末端の欠失は一般式1-nで示すことができ、ここでnは6からq-1の範囲の任意の整数であり、ここでqは本発明のアルブミン融合タンパク質中のアミノ酸残基の総数を示す整数である。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。さらに、上述のN末端もしくはC末端欠失のいずれかを組み合わせてN末端およびC末端欠失参照ポリペプチドを産生することができる。本発明はまた、アミノ末端およびカルボキシル末端の双方から1個以上のアミノ酸を欠失させたポリペプチドをも提供し、それは参照ポリペプチド、または本発明のアルブミン融合タンパク質の一般にm-n個の残基を有するものとして示すことができ、ここでnおよびmは上述の整数である。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。本出願はまた、本明細書に記載の参照ポリペプチド配列またはその断片と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99同一のポリペプチドを含んでいるタンパク質に向けられる。好ましい実施形態においては、本出願は、N末端およびC末端に上述のとおり欠失のあるアミノ酸配列を有する参照ポリペプチドと少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99同一であるポリペプチドを含んでなるタンパク質に向けられる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。本発明の好ましいポリペプチド断片は、そのアミノ酸配列が断片である治療用タンパク質もしくは血清アルブミンタンパク質のポリペプチド配列の治療活性およびもしくは機能的活性を示すアミノ酸配列を含んでなる、あるいはそのアミノ酸配列からなる断片である。他の好ましいポリペプチド断片とは、生物学的に活性な断片である。生物学的に活性な断片とは、本発明のポリペプチドの活性と同一である必要はないが類似の活性を示すものである。断片の生物活性は所望の活性の改良されたもの、もしくは望ましくない活性を低減させたものを含むことができる。変異体:変異体とは参照核酸もしくはポリペプチドとは異なるポリヌクレオチドもしくは核酸であるが、その本質的な特性は保持しているものを意味する。通常は、変異体は全体としてその参照核酸もしくはポリペプチドに対して非常に類似していて、多くの領域において同一である。本明細書で用いている変異体とは、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミン部分、もしくはアルブミン融合タンパク質であって、それぞれ治療用タンパク質、アルブミンタンパク質、およびもしくは本発明のアルブミン融合タンパク質とは配列が異なっているが、本明細書の他の箇所に述べられているかもしくは当業界で知られているようなそれらの少なくとも1種の機能的およびもしくは治療的特性は保持しているものを意味する。通常は、変異体は全体として、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミンタンパク質部分に対応するアルブミンタンパク質、およびもしくは本発明のアルブミン融合タンパク質のアミノ酸配列と非常に類似しており、多くの領域においては同一である。これらの変異体をコードする核酸も本発明によって包含される。本発明はまた、例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質のアミノ酸配列、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミンタンパク質部分に対応するアルブミンタンパク質のアミノ酸配列、ならびにまたは本発明のアルブミン融合タンパク質のアミノ酸配列と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、99、もしくは100同一なアミノ酸配列を含んでなる、もしくはそのアミノ酸配列から成るタンパク質に向けられる。これらのポリペプチドの断片も提供される。本発明によって包含されるポリペプチドとしてはさらに、本発明のアミノ酸配列をコードする核酸分子の相補体とハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドがあり、そのハイブリダイゼーションはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下中でフィルターに結合させたDNAと45°Cでハイブリダイズさせ、その後02XSSC、01SDS中で約50~65°Cで1回以上洗浄する、高度にストリンジェントな条件下中でフィルターに結合させたDNAと45°Cでハイブリダイズさせ、その後01XSSC、02SDS中で約68°Cで1回以上洗浄する、またはその他の当業者には公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下GreenpublishingassociatesIncおよびJohnWileySonsIncNewYorkpp631636およびp2103を参照せよで行われる。これらのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも本発明によって包含される。本発明のクエリーアミノ酸配列に対して例えば少なくとも95同一なアミノ酸配列を有するポリペプチドによって、対象とするポリペプチドのアミノ酸配列が、その対象ポリペプチド配列がクエリーアミノ酸配列の各アミノ酸100個あたり5個までの変更を含みうることを除いてはそのクエリー配列と同一であることを意図している。言い換えれば、クエリーアミノ酸配列と少なくとも95同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを得るためには、対象の配列のアミノ酸残基の5までを挿入、欠失、または別のアミノ酸と置換することができる。参照配列のこれらの変更は、参照アミノ酸配列のアミノ末端もしくはカルボキシ末端の位置で生じることができ、またはこれら2つの末端の間のどこでも、参照配列内の残基の中でに個々に散在するか、もしくはその参照配列内の1つ以上の連続した群で散在することができる。実際的な問題として、任意の特定のポリペプチドが、例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質のアミノ酸配列もしくはその断片と少なくとも80、85、90、95、96、97、98、もしくは99同一か否かは、既知のコンピュータープログラムを用いて慣例的に決定することができる。クエリー配列と対象配列との間の全体として最も良好なマッチを決定するための好ましい方法は、グローバルシークエンスアラインメントとも呼ばれ、Brutlagらのアルゴリズムに基づいてFASTDBコンピュータープログラムを用いて決定することができる。配列アラインメントにおいてクエリー配列と対象配列は双方ともヌクレオチド配列であるかもしくは双方ともアミノ酸配列である。前記グローバルシークエンスアラインメントの結果は同一性パーセントで表される。FASTDBアミノ酸アラインメントで用いられる好ましいパラメーターは以下の通りである:マトリックス=PAM0、ktuple=2、ミスマッチペナルティー=1、ジョイニングペナルティー=20、ランダム化グループ長=0、カットオフスコア=1、ウインドウサイズ=配列の長さ、ギャップペナルティー=5、ギャップサイズペナルティー=005、ウインドウサイズ=500もしくは対象アミノ酸配列の長さのうちの短い方。対照配列がN末端もしくはC末端の欠失のためにクエリー配列よりも短い場合には、結果に手動で補正を行わなければならない。これはFASTDBプログラムが全体的な同一性パーセントを計算する際に対象配列のN末端およびC末端の末端切断を考慮しないためである。クエリー配列と比較したN末端およびC末端で末端切断されている対象配列については、同一性パーセントは、対象配列のN末端およびC末端であるクエリー配列の残基数であって対応する対象残基とマッチアラインメントしないものの数をクエリー配列の全塩基のパーセントとして計算することによって補正する。ある残基がマッチアラインメントしているか否かはFASTDB配列アラインメントの結果によって決定される。次いでこのパーセンテージを、上述のFASTDBプログラムで特定のパラメーターを用いて計算した同一性パーセントから差し引いて最終的な同一性パーセントスコアが求められる。この最終的同一性パーセントスコアが本発明の目的で用いるものである。、クエリー配列とマッチアラインメントしない対象配列のN末端およびC末端に対する残基が、同一性パーセントスコアの手動による調整のために考慮される。すなわち、対象配列のN末端およびC末端残基の最も遠い位置にあるものの外側にあるクエリー残基の位置のみである。例えば、90アミノ酸残基の対象配列を100残基のクエリー配列とアラインメントさせて同一性パーセントを決定する。対象配列のN末端に欠失が生じており、従ってFASTDBアラインメントはN末端の最初の10残基のマッチングアラインメントを示さない。10個の対をなさない残基は配列の10を占めることとなり、この10はFASTDBプログラムによって計算された同一性パーセントスコアから差し引かれる。もし残りの90の残基が完全にマッチしているとすれば最終的な同一性パーセントは90となろう。別の例では、90残基の対象配列を100残基のクエリー配列と比較する。今回は欠失は内部的欠失であり、クエリーとマッチアラインメントしないような対象配列のN末端およびC末端の残基はない。この場合には、FASTDBによって計算された同一性パーセントを手動で補正はしない。再度述べれば、FASTDBアラインメントで示された対象配列のN末端およびC末端の最後の残基の外側に位置する残基で、クエリー配列とマッチアラインメントしないもののみについて手動による補正を行う。本発明の目的のためにはその他の手動による補正は行うべきでない。変異体は、その変異体と同じ長さである正常なHAもしくは治療用タンパク質と通常は少なくとも75の配列同一性を有するだろう。ヌクレオチド配列レベルもしくはアミノ酸配列レベルでの相同性もしくは同一性は、blastp、blastn、blastx、tblastn、およびtblastxプログラムで行われるアルゴリズムを用いたBLAST分析で決定されおよびAltschulJMolEvol36290300、これらは参照により完全に組み入れる、これらは配列類似性検索に適するように作られたものである。BLASTプログラムに用いられている手法は、最初にクエリー配列とデータベース配列間の類似のセグメントを考慮し、次いで同定された全てのマッチの統計学的有意性を評価し、最後にあらかじめ選択した有意性の閾値を満足するマッチのみを要約するものである。配列データベースの類似性検索の基本的事項の考察に関しては、Altschulらの論文、これは参照により完全に組み入れるを参照せよ。ヒストグラム、説明、アラインメント、期待、カットオフ、マトリックス、およびフィルターのための検索パラメーターはデフォルトの設定としている。blastp、blastx、tblastn、およびtblastxで用いられるデフォルトスコアリングマトリックスはBLOSUM62マトリックスである、これは参照により完全に組み入れる。blastnについては、スコアリングマトリックスはMスコア対Nの比率をによって設定され、そこではMとNのデフォルト値はそれぞれ5と-4である。4つのblastnパラメーターは次のとおり調整することができる:Q=10;R=10;wink=1を作製する;およびgapw=16幅を設定しその中にギャップ化されたアラインメントを作製する。等価なBlastpパラメーターの設定はQ=9;R=2;wink=1;およびgapw=32であった。GCGパッケージバージョン100において利用可能な配列間のベストフィット比較は、DNAパラメーターGAP=50およびLEN=3を用いており、タンパク質の比較における等価な設定はGAP=8およびLEN=2である。本発明のポリヌクレオチド変異体は、コード領域、非コード領域、もしくはその双方に変更を含むものとすることができる。特に好ましいものは、サイレントな置換、付加、もしくは欠失を産生するがコードされるポリペプチドの特性もしくは活性は変えないような変更を含んだポリヌクレオチド変異体である。遺伝コードの縮重によるサイレントな置換によって産生されるヌクレオチド変異体が好ましい。さらに、ポリペプチド変異体であって、50未満、40未満、30未満、20未満、10未満、もしくは5~50、5~25、5~10、1~5、もしくは1~2個のアミノ酸がどのような組み合わせでも置換、欠失、もしくは付加されているポリペプチド変異体も好ましい。ポリヌクレオチド変異体は様々な理由、例えば、ある特定の宿主でのコドンの発現を最適化するために、産生することができる。好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミン部分をコードするポリヌクレオチドは酵母もしくは哺乳類細胞中での発現のために最適化される。さらに好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分をコードするポリヌクレオチドは酵母もしくは哺乳類細胞中での発現のために最適化される。またさらに好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、酵母もしくは哺乳類細胞中での発現のために最適化される。また別の実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分をコードするコドンを最適化したポリヌクレオチドは、本明細書に記載のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下では、その治療用タンパク質をコードする野生型ポリヌクレオチドとはハイブリダイズしない。さらなる実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミン部分をコードするコドンを最適化したポリヌクレオチドは、本明細書に記載のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下では、そのアルブミンタンパク質をコードする野生型ポリヌクレオチドとはハイブリダイズしない。別の実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするコドンを最適化したポリヌクレオチドは、本明細書に記載のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下では、その治療用タンパク質部分もしくはアルブミンタンパク質部分をコードする野生型ポリヌクレオチドとはハイブリダイズしない。さらなる実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分をコードするポリヌクレオチドは、該治療用タンパク質の天然の配列を含んでなるものでも、またはあるいはその配列から成るものでもない。さらなる実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミンタンパク質部分をコードするポリヌクレオチドはアルブミンタンパク質の天然の配列を含んでなるものでも、またはあるいはその配列から成るものでもない。別の実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、治療用タンパク質部分もしくはアルブミンタンパク質部分の天然の配列を含んでなるものでも、またはあるいはその配列から成るものでもない。天然の変異体は対立遺伝子変異体と呼ばれ、それはある生物体の染色体上の所定の遺伝子座を占める遺伝子のいくつかの取りうる形態のうちの1つであることを意味している。。これらの対立遺伝子変異体はポリヌクレオチドレベルおよびもしくはポリペプチドレベルで異なることができ、本発明に含まれる。あるいは、非天然の変異体を突然変異誘発法、もしくは直接的合成法によって産生することができる。タンパク質工学および組換えDNA技術の既知の方法を用いて本発明のポリペプチドの特徴を改善もしくは変更させるために変異体を作製することができる。例えば、生物学的機能の実質的な損失を伴うことなく本発明のポリペプチドのN末端もしくはC末端から1個以上のアミノ酸を欠失させることができる。例として、Ronらは、変異体のKGFタンパク質ではアミノ末端のアミノ酸残基を3個、8個、または27個を欠失させてもヘパリン結合活性を有していたと報告した。同様に、インターフェロンγでは、このタンパク質のカルボキシ末端から8~10個のアミノ酸残基を欠失させると活性が10倍まで高くなることが示された。さらに、変異体がそれの天然のタンパク質の生物活性と類似の活性を維持していることが多いことは多数の証拠によって示されている。例えば、Gayleと共同研究者らはヒトサイトカインIL1aの詳細にわたる突然変異分析を行った。彼らはランダムな突然変異誘発を用いて3500種を超える個々のIL1a突然変異体を作製し、それらはその分子の全長にわたって変異体当たり平均25個のアミノ酸の変化のあるものであった。起こりうる各アミノ酸の位置について複数の突然変異が調べられた。研究者はこの分子の大部分は結合活性もしくは生物活性にほとんど影響を与えることなく変化させうることを見出した。実際、3500を超えるヌクレオチド配列を調べ、そのうち23個のユニークなアミノ酸配列のみが、野生型の活性とは著しく異なるタンパク質を生じた。さらに、あるポリペプチドのN末端もしくはC末端から1個以上のアミノ酸を欠失させることが1種以上の生物学的機能の改変もしくは損失をもたらしたとしても、その他の生物活性が保持されたままでありうる。例えば、欠失変異体の、その分泌形態を認識する抗体を誘導およびもしくはそれと結合する能力は、N末端もしくはC末端からその分泌形態の大多数ではない残基を除去しても保持されることは起こりうる。あるタンパク質のN末端もしくはC末端の残基を欠いている特定のポリペプチドがそのような免疫原性活性を保持しているか否かは、本明細書中に記載の日常的な方法および当業界で公知のその他の方法によって容易に決定することができる。従って、本発明はさらに、機能的活性を有するポリペプチド変異体を含んでいる。非常に好ましい実施形態においては、本発明は、アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質の1種以上の生物活性およびもしくは治療活性に対応する機能的活性を有するアルブミン融合タンパク質の変異体を提供する。そのような変異体は、活性にほとんど影響を及ぼさないように当業界で公知の一般的な規則に従って選択された、欠失、挿入、反転、反復、および置換を含んでいる。好ましい実施形態においては、本発明の変異体は保存的置換を有する。保存的置換とは、脂肪族もしくは疎水性アミノ酸であるAla、Val、Leu、およびIleの置換;ヒドロキシル残基SerおよびThrの置換;酸性残基AspおよびGluの置換;アミド残基AsnおよびGlnの置換;塩基性残基Lys、Arg、およびHisの置換;芳香族残基Phe、Tyr、およびTrpの置換、ならびに小さなサイズのアミノ酸Ala、Ser、Thr、Met、およびGlyの置換などの群内での交換を意図するものである。表現型としてサイレントなアミノ酸置換を作製する方法に関するガイダンスは、例えば、Bowieらタンパク質配列におけるメッセージの解読:アミノ酸置換に対する寛容性Science24713061310に提供されており、その論文で著者らはアミノ酸配列を変化させることによる寛容性を研究するためには2つの主なストラテジーがあることを示している。第1のストラテジーは進化の過程での自然選択によるアミノ酸置換の寛容性を利用するものである。様々な種のアミノ酸配列を比較することによって、保存されているアミノ酸を同定することができる。これらの保存されているアミノ酸はそのタンパク質の機能にとっておそらく重要なものである。これに対して、自然選択で置換が寛容されるアミノ酸の位置は、それらの位置がそのタンパク質の機能にとって決定的に重要なものではないことを示している。従って、アミノ酸置換に寛容な位置は、そのタンパク質の生物活性を維持しつつ改変することができよう。第2のストラテジーは、遺伝子工学を用いてクローン化された遺伝子の特定の位置にアミノ酸の変化を導入してタンパク質の機能に決定的に重要な領域を同定するものである。例えば、部位特異的突然変異誘発もしくはアラニンスキャンニング突然変異誘発を用いることができる。CunninghamとWellsScience24410811085を参照せよ。次いで、得られた突然変異分子を生物活性について試験することができる。著者らが述べているとおり、これらの2つのストラテジーは、タンパク質がアミノ酸置換に対して驚くほど寛容であることを明らかにした。著者らはさらに、タンパク質の特定のアミノ酸の位置でどのアミノ酸の変化が許容しうるものとなりうるかということを示している。例えば、最も埋め込まれたアミノ酸残基は非極性の側鎖を必要とするが、一方、表面の側鎖の特徴は通常ほとんど保存されない。その上、寛容な保存的アミノ酸置換には、脂肪族もしくは疎水性アミノ酸であるAla、Val、Leu、およびIleの置換;ヒドロキシル残基SerおよびThrの置換;酸性残基AspおよびGluの置換;アミド残基AsnおよびGlnの置換;塩基性残基Lys、Arg、およびHisの置換;芳香族残基Phe、Tyr、およびTrpの置換、ならびに小さなサイズのアミノ酸Ala、Ser、Thr、Met、およびGlyの置換が含まれる。保存的アミノ酸置換に加えて、本発明の変異体には、1つ以上の非保存的アミノ酸残基の置換を含んでいるポリペプチドであって、その置換されたアミノ酸残基は遺伝コードによってコードされたものである可能性もそうでない可能性もあるもの、または置換基を有する1つ以上のアミノ酸残基の置換を含んでいるポリペプチド、または別の化合物と融合させた、もしくは化学的にコンジュゲートさせたポリペプチドであって、その化合物はそのポリペプチドの安定性およびもしくは溶解性を増大させる化合物などであるもの、例えばIgGFc融合領域ペプチドなどの、付加的アミノ酸を含んでいるポリペプチドが含まれる。そのような変異体ポリペプチドは、本明細書の教示から当業者の範囲内であると考えられる。例えば、電荷を有するアミノ酸と他の電荷を有するもしくは中性のアミノ酸とのアミノ酸置換を含んでいるポリペプチド変異体は、より凝集の少ないものなどの特性を改良したタンパク質を産生することができる。医薬製剤の凝集は活性の低下および凝集物の免疫原性活性によるクリアランスの増大の双方をもたらす。PinckardらClinExpImmunol2331340;RobbinsらDiabetes36838845;ClelandらCritRevTherapeuticDrugCarrierSystems10307377を参照せよ。特定の実施形態においては、本発明のポリペプチドは、本明細書に記載の治療用タンパク質、およびもしくはヒト血清アルブミン、およびもしくは本発明のアルブミン融合タンパク質のアミノ酸配列の断片もしくは変異体を含んでなるものであるか、またはあるいはそれらから成るものであり、その断片もしくは変異体は参照アミノ酸配列と比較すると、1~5、5~10、5~25、5~50、10~50、もしくは50~150個のアミノ酸残基の付加、置換、およびもしくは欠失を有している。好ましい実施形態においては、そのアミノ酸置換は保存的である。これらのポリペプチドをコードする核酸も本発明によって包含される。本発明のポリペプチドはペプチド結合もしくは改変されたペプチド結合によってお互いが連結されたアミノ酸からなるもの、すなわちペプチド同配体から成ることができ、遺伝子によってコードされる20種類のアミノ酸以外のアミノ酸を含むことができる。そのポリペプチドは、天然のプロセス、例えば翻訳後プロセシングなどによって、もしくは当業界で周知の化学的改変技法によって改変することができる。そのような改変については基礎的な教科書およびより詳細なモノグラフに、ならびにおびただしい量の研究論文に十分述べられている。改変はポリペプチドのどこの位置でも生じさせることができ、その位置には、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノもしくはカルボキシル末端が含まれる。所定のポリペプチド中のいくつかの部位に同程度もしくは種々の程度で同じタイプの改変が存在しうることは理解されよう。また、所定のポリペプチドが多くのタイプの改変を含むこともできる。ポリペプチドは、たとえばユビキチン化の結果として分枝したものとすることができ、また、分岐を有するもしくは有さない環状のものとすることができる。環状、分枝、および分枝のある環状ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスの結果もたらされるか、もしくは合成法で作製することができる。改変としては、アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合による付加、ヘム部分の共有結合による付加、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド誘導体の共有結合による付加、脂質もしくは脂質誘導体の共有結合による付加、ホスファチジルイノシトールの共有結合による付加、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合性の架橋の形成、システインの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、γカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリスチル化、酸化、ポリエチレングリコール修飾、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化などの転移RNAが介在するタンパク質へのアミノ酸の付加、およびユビキチン化が含まれる。第2版TECreighton編WHFreemanandCompanyNewYork;タンパク質の翻訳後の共有結合性の改変BCJohnson編AcademicPressNewYorkpp112;SeifterらMethEnzymol182626646;RattanらAnnNYAcadSci6634862を参照せよ。機能的活性機能的活性を有するポリペプチドとは、ある治療用タンパク質の全長のもの、プロタンパク質、およびもしくは成熟形態のものに伴う1種以上の既知の機能的活性を示すことのできるポリペプチドを意味する。そのような機能的活性としては、限定はされないが、生物活性、抗原性能力、免疫原性、本発明のポリペプチドと多量体を形成する能力、およびあるポリペプチドの受容体もしくはリガンドと結合する能力が含まれる。生物活性を有するポリペプチドとは、本発明の治療用タンパク質の活性と類似の、それは必ずしも同一である必要はないが、そのような活性を示す、成熟形態のものを含むポリペプチドを意味し、その活性は特定の生物学的アッセイで測定されるもので、用量依存性であってもそうでなくてもよい。用量依存性がある場合には、それは該ポリペプチドの用量依存性と同一である必要はなく、本発明のポリペプチドと比較したときに所定の活性において実質的に類似の用量依存性であればよい。好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質は治療用タンパク質がアルブミンと融合していない場合にその治療用タンパク質に伴う生物活性およびもしくは治療活性の少なくとも1つを有するものである。本発明のアルブミン融合タンパク質はその機能的活性について、当業界では公知のアッセイ法、ならびに本明細書に記載のアッセイ法を用いて、もしくは日常的に改変して用いてアッセイすることができる。特定して述べれば、アルブミン融合タンパク質はその機能的活性について、表1の代表的活性アッセイの列で参照するアッセイを用いてアッセイすることができる。さらに、当業者であれば、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に対応する治療用タンパク質の断片を、表1の対応する行で参照するアッセイを用いてその活性を日常的にアッセイすることができる。さらに、当業者であれば、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミンタンパク質部分に対応するアルブミンタンパク質の断片を、当業界では公知の、およびもしくは下記の実施例の節に記載したようなアッセイを用いてその活性を日常的にアッセイすることができる。例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質の、抗治療用ポリペプチド抗体およびもしくは抗アルブミン抗体との結合の能力もしくは治療用タンパク質との競合能力をアッセイしようとする1実施形態においては、当業界では公知の種々のイムノアッセイを用いることができ、そのようなものとしては、限定はされないが、ラジオイムノアッセイ、ELISA、サンドイッチイムノアッセイ、免疫放射定量測定法、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、insituイムノアッセイ、ウエスタンブロット、沈降反応、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫蛍光アッセイ、プロテインAアッセイ、および免疫電気泳動アッセイなどの技法を用いた競合的および非競合的アッセイ系が含まれる。1実施形態においては、抗体の結合は一次抗体上の標識を検出することによって検出される。別の実施形態においては、一次抗体は二次抗体の結合もしくは一次抗体に対する試薬を検出することによって検出される。さらなる実施形態においては、二次抗体は標識されている。イムノアッセイで結合を検出するためには多数の手段が当業界で知られており、それらは本発明の範囲内に含まれる。治療用タンパク質の結合パートナーが同定されている好ましい実施形態においては、その結合のパートナーとの、その治療用タンパク質を融合体の治療用タンパク質部分として含んでいるアルブミン融合タンパク質による結合は、例えば還元および非還元ゲルクロマトグラフィー、タンパク質アフィニティークロマトグラフィー、およびアフィニティーブロッティングなどの当業界で周知の手段でアッセイすることができる。総説として、PhizickyらMicrobiolRev5994123を参照せよ。別の実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質と生理学的に関連のあるものが、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用部分に対応する治療用ポリペプチドの基質と結合する能力は、当業界では公知の技法を用いて日常的にアッセイすることができる。本発明のアルブミン融合タンパク質の多量体化する能力を評価する別の実施形態においては、その多量体のその他の構成成分との会合を、例えば還元および非還元ゲルクロマトグラフィー、タンパク質アフィニティークロマトグラフィー、およびアフィニティーブロッティングなどの当業界で周知の手段でアッセイすることができる。総説としては上述のPhizickyらの文献を参照せよ。さらに、本明細書に記載のアッセイおよびその他の当業界で公知のアッセイは、本発明のアルブミン融合タンパク質およびそれらの断片、変異体、および誘導体の、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分およびもしくはアルブミン部分のいずれかに関連する生物活性およびもしくは治療活性を引き出す能力を測定するために日常的に適用することができる。その他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲内に含まれるものである。アルブミン上記のように、本発明のアルブミン融合タンパク質は治療用タンパク質の少なくとも断片もしくは変異体を含んでなり、ならびにヒト血清アルブミンの少なくとも断片もしくは変異体を含んでなるが、それらは、好ましくは遺伝子的な融合もしくは化学的コンジュゲーションによってお互いに会合している。ヒト血清アルブミンおよびヒトアルブミンという用語は本明細書では相互に交換可能なものとして用いられている。アルブミンおよび血清アルブミンという用語はより広義であり、ヒト血清アルブミンならびに他の種由来のアルブミンを包含する。本明細書で用いているアルブミンとは集合的にアルブミンタンパク質もしくはアミノ酸配列、またはアルブミン断片もしくは変異体であって、アルブミンの1種以上の機能的活性を有するものを意味する。とりわけ、アルブミンとはヒトアルブミンもしくはその断片であって、特に図15および配列番号18に示すヒトアルブミンの成熟形態、もしくは他の脊椎動物由来のアルブミンもしくはその断片、またはこれらの分子もしくはその断片の類似体もしくは変異体を意味する。好ましい実施形態においては、本発明のアルブミン融合タンパク質に用いられるヒト血清アルブミンタンパク質は、配列番号18を参照して述べれば次のセットの点突然変異のうちの1つもしくはその双方を含んでいる:Leu407をAlaに、Leu408をValに、Val409をAlaに、およびArg410をAlaに;またはArg410をAに、Lys413をGlnに、およびLys414をGlnに。より一層好ましい実施形態においては、上述の点突然変異の1つもしくはその双方を含んでいる本発明のアルブミン融合タンパク質は、酵母Yap3pタンパク分解による切断に対して安定性抵抗性が改良されており、それによって酵母宿主細胞中で発現される組換えアルブミン融合タンパク質の産生の増加が可能となる。本明細書で用いられている治療用タンパク質の治療活性もしくは貯蔵寿命を長引かせるために十分なアルブミンの部分とは、そのタンパク質の治療活性を安定化もしくは長引かせるために十分な長さもしくは構造を有するアルブミンの部分を意味し、それによってそのアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分の貯蔵寿命が、非融合状態の貯蔵寿命と比較すると、長引かされるかもしくは延長されることとなるものである。そのアルブミン融合タンパク質のアルブミン部分は、上述のもしくは図15に示すようなHA配列の全長のものを含んでなるものとすることができ、またはその治療活性を安定化もしくは長引かせることのできる、HA配列の1種以上の断片を含むことができる。そのような断片は長さが10個以上のアミノ酸のものとすることができ、またはHA配列からの約15、20、25、30、50、もしくはそれ以上の連続したアミノ酸を含むことができ、またはHAの特定のドメインの一部もしくは全てを含むことができる。例えば、HAの最初の2つの免疫グロブリン様ドメインにまたがるHAの1つ以上の断片を用いることができる。本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミン部分は正常HAの変異体とすることができる。本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分はまた、本明細書に記載の治療用タンパク質の変異体とすることもできる。変異体という用語には、挿入、欠失、および置換、それは保存的もしくは非保存的のいずれかであるが、それらを含み、そのような変化は、膨張圧、有用なリガンド結合性およびアルブミンの非免疫原性、または治療用タンパク質の治療活性を付与する活性部位もしくは活性ドメインのうちの1つ以上のものに実質的に変更を加えないものである。特に、本発明のアルブミン融合タンパク質は天然の、ヒトアルブミンの多型性変異体およびヒトアルブミンの断片を含むことができ、例えばEP322094で開示されている断片、nは369~419であるが挙げられる。そのアルブミンはいずれの脊椎動物から、特にいずれの哺乳動物から、例えばヒト、ウシ、ヒツジ、もしくはブタ由来のものとすることができる。非哺乳動物のアルブミンとしては、限定はされないが、ニワトリおよびサケのものが含まれる。アルブミン融合タンパク質のアルブミン部分は治療用タンパク質部分とは異なる動物由来のものとすることができる。一般的に述べれば、HA断片もしくは変異体は少なくともアミノ酸100個の長さのものであり、好ましくは少なくともアミノ酸150個の長さのものであろう。HA変異体は、例えばドメイン1、2、3、12、23、もしくは13などのHAのドメインの少なくとも1個全体から成るかもしくはそれを含んでなるものとすることができる。各ドメインそれ自体は2つの相同なサブドメインすなわち1105、120194、195291、316387、388491、および512585からできており、Lys106からGlu119、Glu292からVal315、およびGlu492からAla511の残基を含んでなるフレキシブルなサブドメイン間リンカー領域を有している。好ましくは、本発明のアルブミン融合タンパク質のアルブミン部分は、HAの少なくとも1つのサブドメインもしくはドメイン、またはその保存的に改変したものを含んでなる。その融合がサブドメインに基づいたものである場合には、好ましくは隣接するリンカーのいくつかもしくは全てが治療用タンパク質部分に連結させるために用いられる。アルブミン融合タンパク質本発明は、アルブミン融合タンパク質、ならびに、疾病もしくは障害を治療、予防、または改善する方法に関する。本明細書で用いるアルブミン融合タンパク質とは、少なくとも1分子の治療用タンパク質またはその断片もしくは変異体に対する、少なくとも1分子のアルブミンまたはその断片もしくは変異体の融合により形成されるタンパク質を意味する。本発明のアルブミン融合タンパク質は、少なくとも治療用タンパク質の断片または変異体と、少なくともヒト血清アルブミンの断片または変異体とを含んでなり、両者は、好ましくは、遺伝的融合すなわち、治療用タンパク質の全部または一部をコードするポリヌクレオチドを、アルブミンの全部または一部をコードするポリヌクレオチドとインフレームで結合させる、核酸の翻訳により、上記アルブミン融合タンパク質が産生される、あるいは、相互の化学的共役により、互いに会合させる。治療用タンパク質とアルブミンタンパク質が、いったんアルブミン融合タンパク質の一部となったら、アルブミン融合タンパク質の部分、領域または成分と称することができる。一実施形態では、本発明は、治療用タンパク質例えば、表1に記載する通りと血清アルブミンタンパク質を含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。他の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質および血清アルブミンタンパク質の生物活性および/または治療活性断片を含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。他の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質および血清アルブミンタンパク質の生物活性および/または治療活性変異体を含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質の血清アルブミンタンパク質成分は、血清アルブミンの成熟部分である。さらに別の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質と、血清アルブミンの生物活性および/または治療活性断片を含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。また別の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質と、血清アルブミンの生物活性および/または治療活性の変異体を含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分は、治療用タンパク質の成熟部分である。さらに別の実施形態では、本発明は、治療用タンパク質の生物活性および/または治療活性断片または変異体と、血清アルブミンの生物活性および/または治療活性の断片または変異体とを含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、治療用タンパク質の成熟部分と血清アルブミンの成熟部分とを含む、あるいは、これらから構成されるアルブミン融合タンパク質を提供する。好ましくは、上記アルブミン融合タンパク質は、N末端部分としてのHAと、C末端部分としての治療用タンパク質とを含む。これに代わり、C末端部分としてのHAと、N末端部分としての治療用タンパク質とを含むアルブミン融合タンパク質を用いてもよい。他の実施形態では、アルブミン融合タンパク質は、アルブミンのN末端およびC末端の両方に融合した治療用タンパク質を有する。好ましい実施形態では、N末端およびC末端に融合した治療用タンパク質は、同じ治療用タンパク質である。好ましい実施形態では、N末端およびC末端に融合した治療用タンパク質は、異なる治療用タンパク質である。別の実施形態では、N末端およびC末端に融合した治療用タンパク質は、同じ疾患、障害または病状例えば、表1の好適な適応症Yの列に記載した通りを治療もしくは予防するのに用いることができる異なる治療用タンパク質である。別の好ましい実施形態では、N末端およびC末端に融合した治療用タンパク質は、当技術分野で、一般に患者において同時に発生することが知られている疾患または障害例えば、表1の好適な適応症Yの列に記載した通りを治療もしくは予防するのに用いることができる、異なる治療用タンパク質である。アルブミン部分が、治療用タンパク質部分のN末端および/またはC末端に融合しているアルブミン融合タンパク質以外にも、本発明のアルブミン融合タンパク質は、目的とする治療用タンパク質またはペプチド例えば、表1に開示した治療用タンパク質XをHAの内部領域に挿入することにより、生産することができる。例えば、HA分子のタンパク質配列内では、多数のループまたはターンが、αヘリックスの終点と始点の間に存在するが、これらは、ジスルフィド結合によって安定化される図9~11参照。HAの結晶構造から決定されるループ図13PDBアイデンティファイアー1A06、1BJ5、1BKE、1BM0、1E7E~1E7Iおよび1UORは、大部分が、分子本体から離れて延びる。これらのループは、治療活性ペプチドの挿入、または内部融合に有用であり、特に、二次構造が機能的である、もしくは、治療用タンパク質が特定の生物学的活性を有するアルブミン分子を本質的に産生することが必要なものに有用である。ペプチドまたはポリペプチドを挿入することにより、本発明のアルブミン融合タンパク質を産生できるヒトアルブミン構造におけるループとして、下記が挙げられる:Val54Asn61、Thr76Asp89、Ala92Glu100、Gln170Ala176、His247Glu252、Glu266Glu277、Glu280His288、Ala362Glu368、Lys439Pro447、Val462Lys475、Thr478Pro486、およびLys560Thr566。さらに好ましい実施形態では、ペプチドまたはポリペプチドは、成熟ヒトアルブミン配列番号18のVal54Asn61、Gln170Ala176、および/またはLys560Thr566ループに挿入する。挿入しようとするペプチドは、特定の生物学的活性についてスクリーニングされたファージ展示もしくは合成ペプチドライブラリー、あるいは、所望の機能を有する分子の活性部分のいずれに由来するものでもよい。加えて、特定のループ内で、あるいは、アミノ酸の考えられるすべての組合せが表示されるHA分子の特定のループ中にランダム化ペプチドを挿入することにより、ランダムペプチドライブラリーを作製してもよい。このようなライブラリーは、以下に記載する方法の1つにより、HAまたはHAのドメイン断片上で作製することができる:aHAまたはHAドメイン断片の1以上のペプチドループ内でのアミノ酸のランダム化突然変異。このようにして、1ループ内の1以上または全部の残基を突然変異させることができる例えば、図10aを参照;b1以上のループへの、長さXnただし、Xはアミノ酸であり、nは残基の数であるのランダム化ペプチドのHAまたはHAのドメイン断片すなわち、内部融合の置換または挿入例えば、図10bを参照;caおよび/またはbに加えて、N、CまたはNおよびC末端ペプチド/タンパク質融合。HAまたはHAドメイン断片は、様々な標的に対する様々なループの様々なスクリーニングに由来するペプチド断片を、同じHAまたはHAドメイン断片へ融合することにより多機能性にすることができる。好ましい実施形態では、ヒト血清アルブミンのループに挿入されるペプチドは、表1に開示される治療用タンパク質のペプチド断片またはペプチド変異体である。さらに具体的には、本発明は、ヒト血清アルブミンのループに挿入され、長さが、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、もしくは少なくとも40アミノ酸のペプチド断片またはペプチド変異体を含んでなるアルブミン融合タンパク質を包含する。本発明はまた、ヒト血清アルブミンのN末端に融合され、長さが、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、もしくは少なくとも40アミノ酸のペプチド断片またはペプチド変異体を含んでなるアルブミン融合タンパク質を包含する。本発明はさらに、ヒト血清アルブミンのC末端に融合され、長さが、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、もしくは少なくとも40アミノ酸のペプチド断片またはペプチド変異体を含むアルブミン融合タンパク質を包含する。一般に、本発明のアルブミン融合タンパク質は、1つのHA由来領域と1つの治療タンパク質由来領域とを有してもよい。しかし、各タンパク質の複数の領域を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質を作製することも可能である。同様に、1以上の治療用タンパク質を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質を作製してもよい。例えば、治療用タンパク質をHAのNおよびC末端の両方に融合させることができる。このような形態では、治療用タンパク質部分は、同じまたは異なる治療用タンパク質分子でよい。二官能性アルブミン融合タンパク質の構造は、XHAYまたはYHAXとして表示することができる。例えば、抗BlyS商標登録scFvHAIFNα2b融合物を作製し、抗BlyS商標登録によるIFNα2bに対する免疫応答をモジュレートすることができる。これ以外に、二あるいは多官能用量のHA融合物、例えば、機能や半減期に応じて異なる比で、HA抗BlyS商標登録scFv融合物またはその他のHA融合物と混合したHAIFNα2b融合物を作製することもできる。また、二または多官能アルブミン融合タンパク質を作製して、HAの反対側の末端に位置するタンパク質またはペプチドにより、融合物の治療用タンパク質部分を標的の器官もしくは細胞タイプにターゲッティングすることもできる。公知の治療分子の融合物に代わり、典型的には、6、8、12、20もしくは25またはXnただし、Xはアミノ酸aaであり、nは、残基の数に等しいのランダム化アミノ酸で、かつ、HAのN、CまたはNおよびC末端、あるいは、HAのドメイン断片との融合物として構築されたライブラリーであって、考えられるあらゆるアミノ酸の組合せが表示されるものをスクリーニングすることにより、上記ペプチドを得ることができる。この手法の特に有利な点は、ペプチドをHA分子上でinsituで選択できること、従って、該ペプチドの特性を、他のいずれかの方法で誘導した後HAに結合させたペプチドの場合と同様に変更するのではなく、選択できることである。加えて、本発明のアルブミン融合タンパク質は、融合された部分の間にリンカーペプチドを含有させ、部分間の物理的距離を増加させることによって、治療用タンパク質が、例えば、そのコグネイト受容体と結合するための接近可能性を最大化することができる。リンカーペプチドは、その柔軟性または剛性を高めるようなアミノ酸から構成することができる。リンカー配列は、プロテアーゼにより、あるいは化学的に切断が可能であり、これによって、成長ホルモン関連成分が得られる。好ましくは、プロテアーゼは、宿主により自然に生産されるもので、例えば、Scerevisiaeプロテアーゼkex2もしくは同等のプロテアーゼである。従って、前述のように、本発明のアルブミン融合タンパク質は、次の式:R1LR2;R2LR1;またはR1LR2LR1式中、R1は、少なくとも1つの治療用タンパク質、ペプチドまたはポリペプチド配列であるが、必ずしも同じ治療用タンパク質でなくてもよく、また、Lは、リンカーで、R2は血清アルブミン配列であるを有するものでよい。好ましい実施形態では、治療用タンパク質を含んでなる本発明のアルブミン融合タンパク質は、アルブミンに融合していない状態の同じ治療用タンパク質より貯蔵寿命が長い。貯蔵寿命とは、溶液またはその他の貯蔵組成物中の治療用タンパク質の治療活性が、過度の治療活性の喪失を起こすことなく、安定している期間を意味する。治療用タンパク質の多くは、非融合状態では非常に不安定である。以下に説明するように、これら治療用タンパク質の典型的貯蔵寿命は、本発明のアルブミン融合タンパク質に組み込んだ場合、顕著に長引かせることができる。貯蔵寿命が長引いたまたは延長された本発明のアルブミン融合タンパク質は、同じ貯蔵および取扱い条件を受けた標準型と比較して、優れた治療活性を示す。標準型は、非融合の全長治療用タンパク質であると考えられる。アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分が類似体、変異体である、あるいは、改変されているか、または、該タンパク質についての完全な配列を含んでいない場合には、治療活性の延長を、上記類似体、変異体、改変ペプチドまたは不完全配列の非融合等価物と比較することができる。例として、本発明のアルブミン融合タンパク質は、標準型と同じ貯蔵および取扱い条件を受けた場合、所与の時点で比較すると、標準型の治療活性の約100、または約105、110、120、130、150もしくは200以上を保持することができる。貯蔵寿命はまた、貯蔵後に保持される治療活性に関して評価し、貯蔵開始時点の治療活性に基準化することも可能である。長引いた、または延長された治療活性により呈示されるように、貯蔵寿命が長引いた、または延長された本発明のアルブミン融合タンパク質は、同じ条件を受けた同等の非融合治療用タンパク質の治療活性と比較して、約50、約60、70、80もしくは90以上高い治療活性を保持することができる。例えば、実施例1に記載するように、全長HA配列に融合されたhGHを含む本発明のアルブミン融合タンパク質は、様々な温度条件下で、5週間以上もの間、溶液中の最初の活性の約80以上を保持することができる。融合タンパク質の発現本発明のアルブミン融合タンパク質は、酵母、細菌のような微生物、あるいは、ヒトまたは動物細胞系からの分泌により組換え分子として生産することができる。好ましくは、ポリペプチドは、宿主細胞から分泌される。我々は、hGHコード配列をHAコード配列の5’末端または3’末端のいずれかに融合することにより、酵母由来のプロ配列を必要とせずに、酵母からのアルブミン融合タンパク質を分泌することが可能であることを見出した。これは、他の研究者らが、酵母におけるhGHの効率的分泌には、酵母由来のプロ配列が必要であることを見出していたことから、驚くべきことであった。例えば、HiramatsuらAppEnvironMicrobiol56:21251990;ApplEnvironMicrobiol57:20521991は、Mucorpusillusレンニンrenninプレ-プロリーダーにおけるプロ配列のN末端部分が重要であることを見出した。他の著者は、MFα1シグナルを用いて、hGHを分泌するに際し、常にMFα1プロ配列を挙げた。プロ配列は、分子内シャペロンとして作用することにより、hGHのフォールディングを助けると考えられていた。本発明は、HAまたはHA断片が、同じ機能を果たし得ることを明らかにするものである。従って、本発明の具体的実施形態は、酵母における分泌を指令するのに有効なシグナル配列、特に、酵母由来のシグナル配列特に、酵母宿主に相同的なものをコードするDNA構築物と、本発明の第1の態様の融合分子とを含んでなり、シグナルと成熟ポリペプチドとの間には酵母由来のプロ配列はない。Saccharomycescerevisiaeインベルターゼシグナルは、酵母由来のシグナル配列の好ましい実施形態である。PoznanskyらFEBSLett239:181988により作製されたタイプのコンジュゲート個別に作製したポリペプチドを化学的架橋で結合するは、考慮しない。本発明はまた、細胞、好ましくは、本発明のアルブミン融合タンパク質を発現するように形質転換された酵母細胞を含む。形質転換した宿主細胞自体に加えて、本発明は、栄養素培地における、これら細胞の培養物、好ましくは、モノクローナルクローン的に同種培養物、あるいは、モノクローナル培養物由来の培養物を考慮する。ポリペプチドを分泌する場合には、上記培地は、細胞と一緒にポリペプチドを含有するが、細胞が、ろ過もしくは遠心分離により除去されている場合には、細胞は含まない。多数の公知の発現系を使用することができ、このような発現系として、細菌例えば、大腸菌や枯草菌、酵母例えば、サッカロミセスセレビシエ、KluyveromyceslactisおよびPichiapastoris、糸状真菌例えば、アスペルギルス属、植物細胞、動物細胞および昆虫細胞を挙げることができる。アルブミン融合タンパク質の生産に用いられる好ましい酵母菌株は、D88、DXY1およびBXP10である。D88[leu23、leu2122、can1、pra1、ubc4]は、親株AH22hisの誘導体であるDB1としても知られる;例えば、Sleepら、Biotechnology8:42461990を参照。上記株は、leu2突然変異を含んでおり、これは、LEU2遺伝子を含む2ミクロン単位のプラスミドの栄養要求性選択を可能にする。D88はまた、グルコース過剰におけるPRB1の抑制解除を示す。PRB1プロモーターは、通常、グルコースレベルと成長段階をモニターする2つのチェックポイントにより制御される。このプロモーターは、グルコースが欠失し、かつ定常期に入ると、野生型酵母において活性化する。株D88は、グルコースによる抑制を示すが、定常期に入ると誘導を維持する。PRA1遺伝子は、酵母液胞プロテアーゼであるYscAエンドプロテアーゼAをコードし、これが、ERに局在化する。UBC4遺伝子は、ユビキチン化経路に存在し、ユビキチン依存性分解のために短命および異常なタンパク質のターゲッティングに関与する。このubc4突然変異を単離することにより、細胞中の発現プラスミドのコピー数を増加し、プラスミドから発現された所望のタンパク質の発現レベルを増加させることがわかっている例えば、国際公開WO9900504を参照。尚、この文献は、参照により本明細書に全文を組み込むものとする。D88の誘導体であるDXY1は、次の遺伝子型を有する:[leu23、leu2122、can1、pra1、ubc4、ura3yap3]。D88で単離した突然変異のほかに、この株は、YAP3プロテアーゼのノックアウトも有する。このプロテアーゼは、ほとんど二塩基性の残基RR、RK、KR、KKの切断を引き起こすが、タンパク質における一塩基性残基での切断も促進することができる。このyap3突然変異の単離は、全長HSA生産レベルの上昇をもたらした例えば、米国特許第5965386号およびKerryWilliamsら、Yeast14:1611691998を参照、この文献は、参照により本明細書に全文を組み込むものとする。BXP10は、次の遺伝子型を有する:leu23、leu2122、can1、pra1、ubc4、ura3、yap3URA3、lys2、hsp150LYS2、pmt1URA3。DXY1で単離した突然変異のほかに、この株は、PMT1遺伝子およびHSP150遺伝子のノックアウトも有する。PMT1遺伝子は、ドリキルホスフェートDマンノースタンパク質OマンノシルトランスフェラーゼPmtの進化において保存されたファミリーのメンバーである。Pmt1pの膜間トポロジーから、これは、O連結グリコシル化に役割を有する小胞体の不可欠な膜タンパク質であると考えられる。この突然変異は、HSA融合物のO連結グリコシル化を抑制/排除する働きをする例えば、国際公開WO0044772を参照。尚、この文献は、参照により本明細書に全文を組み込むものとする。様々な研究により、イオン交換クロマトグラフィーでは、rHAからのHsp150タンパク質の分離が非効率的であることが明らかにされた。HSP150遺伝子における突然変異は、潜在的汚染物を除去するが、この汚染物は、標準的精製技法では除去が困難であることが証明されている。例えば、米国特許第5783423号参照。尚、この文献は、参照により本明細書に全文を組み込むものとする。所望のタンパク質は、通常の方法で、例えば、宿主染色体に挿入されるコード配列から、あるいは、遊離プラスミド上で生産する。酵母は、通常のいずれかの方法、例えば、電気穿孔により、所望のタンパク質のコード配列で形質転換する。電気穿孔による酵母の形質転換方法は、BeckerおよびGuarente1990MethodsEnzymol194182に開示されている。好適に形質転換した細胞、すなわち、本発明のDNA構築物を含む細胞は、公知の技法により確認することができる。例えば、発現構築物の導入により得られる細胞を増殖させて、所望のポリペプチドを生産することができる。細胞を回収し、溶解させた後、そのDNA内容物を分析してDNAの存在を調べることができる。その際、Shouthern1975JMolBiol98503またはBerentら1985Biotech3、208により記載されているような方法を用いる。あるいは、抗体を用いて、上清におけるタンパク質の存在を検出することもできる。有用な酵母プラスミドベクターとして、pRS403406およびpRS413416が挙げられ、一般に、StratageneCloningSystemsLaJollaCA92037USAから市販されている。プラスミドpRS403、pRS404、pRS405およびpRS406は、酵母組込みプラスミドYIpであり、酵母選択マーカーHIS3、7RP1、LEU2およびURA3を含む。プラスミドpRS413~416は、酵母動原体プラスミドYcpsである。酵母での発現用のアルブミン融合タンパク質を作製するのに好ましいベクターとしては、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSAおよびpC4HSAが挙げられ、これらについては実施例2に詳しく説明する。図4は、基本ベクターとして用いることができるpPPC0005プラスミドのマップを示し、このプラスミドに、治療用タンパク質をコードするポリヌクレオチドをクローニングすることにより、HA融合物を形成することができる。これは、PRB1ScerevisiaeプロモーターPRB1p、融合リーダー配列FL、DNAコードHArHAおよびADH1Scerevisiaeターミネーター配列を含む。融合リーダー配列の配列は、ヒト血清アルブミン配列番号29のシグナルペプチドの最初の19アミノ酸と、接合因子α1プロモーターSLDKR、欧州特許出願第387319号参照。尚、この文献は、参照により本明細書に全文を組み込むものとするの最後の5アミノ酸とから構成される。プラスミドpPPC0005、pScCHSA、pScNHSAおよびpC4HSAは、アメリカンタイプカルチャーコレクション10801UniversityBoulevardManassasVirginia201102209に2001年4月11日に寄託され、それぞれ受託番号ATCC、、、およびを受けた。酵母でアルブミン融合タンパク質を発現するのに有用な別のベクターとして、pSAC35ベクターがあり、これについては、Sleepら、BioTechnology8421990参照により本明細書に全文を組み込まれるに記載されている。相補的付着末端を介してベクターに機能しうる形でDNAを結合する様々な方法が開発されている。例えば、ベクターDNAに挿入しようとするDNAセグメントに相補的ホモポリマー領域を付加する。次に、相補的ホモポリマーテール間の水素結合により、上記ベクターとDNAセグメントを連結して、組換えDNA分子を形成する。1以上の制限部位を含む合成リンカーは、DNAセグメントとベクターとの連結する別の方法を提供する。エンドヌクレアーゼ制限消化により生成されるDNAセグメントをバクテリオファージT4DNAポリメラーゼまたは大腸菌DNAポリメラーゼIで処理する。これらの酵素が、3’5’エキソヌクレアーゼ活性をもつ、突出した一本鎖末端を除去し、その重合活性によって、くぼんだ3’末端を充填する。従って、これら活性の組合せにより、平滑末端のDNAセグメントが生成される。次に、平滑末端DNA分子の連結反応を触媒することができる酵素バクテリオファージT4DNAリガーゼなどの存在下で、上記平滑末端セグメントを、モル大過剰のリンカー分子と一緒にインキュベートする。従って、反応の産物が、その末端にポリマーリンカー配列を保有するDNAセグメントである。これらのDNAセグメントを適当な制限酵素で切断した後、DNAセグメントのものと適合する末端を生成する酵素で切断された発現ベクターに連結する。多様な制限エンドヌクレアーゼ部位を含む合成リンカーが、InternationalBiotechnologiesIncNewHavenCTUSAなど、多数の供給源から市販されている。例えば、HA変異体を作製しようとする場合、本発明に従いDNAを修飾するのに望ましい方法は、Saikiら1988Science239487491により開示されているポリメラーゼ連鎖反応を用いるものである。この方法では、酵素により増幅しようとするDNAを2つの特定のオリゴヌクレオチドプライマーと隣接させ、これを増幅DNAに組み込ませる。特定のプライマーは、当業者には公知の方法を用いて、発現ベクターにクローニングするのに用いることができる制限エンドヌクレアーゼ認識部位を含んでいてよい。本発明を実施するに際し、アルブミン融合タンパク質を発現するための宿主として有用であると考えられる酵母属の例として、次のものが挙げられる:ピキア属以前ハンセヌラ属として分類されていた、サッカロミセス属、クルイベロミセス属、アスペルギルス属、カンジダ属、トルロプシス属、トルラスポラ属、シゾサッカロミセス属、サイテロミセス属、パキソレン属、接合酵母菌属、デバロミセス属、トリコデルマ属、セファロスポリウム属、フミコーラ属、ケカビ、パンカビ、ヤロウィア属、メチニコウィア属、ロドスポリジウム属、ロイコスポリジウム属、ボトリオアスクス属Botryoascus、スポリディオボルス属、エンドミコプシス属など。好ましい属は、サッカロミセス属、シゾサッカロミセス属、クルイベロミセス属、ピキア属およびトルラスポラ属からなる群より選択されたものである。サッカロミセス属種の例として、Scerevisiae、SitalicusおよびSrouxiiがある。クルイベロミセス属種の例として、Kfragilis、KlactisおよびKmarxianusが挙げられる。好適なトルラスポラ属種は、Tdelbrueckiiである。ピキアハンセヌラ属種の例としては、Pangusta以前はHpolymorpha、Panomala以前は、HanomalaおよびPpastorisがある。Scerevisiaeの形質転換方法は、EP251744、EP258067およびWO9001063に概要が記載されている。尚、これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込むものとする。サッカロミセス属の好ましい種の例として、Scerevisiae、Sitalicus、Sdiastaticus、ならびに、Zygosaccharomycesrouxiiが挙げられる。クルイベロミセス属の好ましい種の例は、Kfragilis、Klactisである。ハンセヌラの好ましい種の例としては、Hpolymorpha現在はPichiaangusta、Hanomala現在は、Pichiaanomala、およびPichiacapsulataである。ピキア属種の好ましい別の例として、Ppastorisがある。アスペルギルス属の好ましい種の例として、AnigerとAnidulansが挙げられる。ヤロウィア属の好ましい種の例としては、Ylipolyticaがある。多くの好ましい酵母種がATCCから入手可能である。例えば、下記の好ましい酵母種がATCCから入手可能であり、アルブミン融合タンパク質の発現に有用である:サッカロミセスセレビシエハンセンHansen、テレオモルフ株BY4743yap3突然変異体ATCC受託番号4022731;サッカロミセスセレビシエハンセンHansen、テレオモルフ株BY4743hsp150突然変異体ATCC受託番号4021266;サッカロミセスセレビシエハンセンHansen、テレオモルフ株BY4743pmt1突然変異体ATCC受託番号4023792;サッカロミセスセレビシエハンセンHansen、テレオモルフATCC受託番号20626;44773;44774および62995;SaccharomycesdiastaticusAndrewsetGillilandexvanderWalt、テレオモルフATCC受託番号62987;KluyveromyceslactisDombrowskivanderWalt、テレオモルフATCC受託番号76492;PichiaangustaTeunissonらKurtzman、HansenulapolymorphadeMoraisetMariaとして寄託されたテレオモルフ、テレオモルフATCC受託番号26012;AsperigillusnigervanTieghem、アナモルフATCC受託番号9029;AsperigillusnigervanTieghem、アナモルフATCC受託番号16404;AsperigillusnidulansEidamWinter、アナモルフATCC受託番号48756;ならびに、YarrowialipolyticaWichkerhamらvanderWaltetvonArx、テレオモルフATCC受託番号201847。サッカロミセスセレビシエの好適なプロモーターとして、PGKI遺伝子、GAL1またはGAL10遺伝子、ならびに、CYCI、PHO5、TRPI、ADHI、ADH2、グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、グルコキナーゼ、α接合因子フェロモン、[接合因子フェロモン]用の遺伝子に関連するもの、PRBIプロモーター、GUT2プロモーター、GPDIプロモーター、5’調節領域の部分とその他のプロモーターの5’調節領域の部分とのハイブリッドを含む、あるいは、上流活性化部位を有するハイブリッドプロモーター例えば、EPA258067のプロモーターが挙げられる。シゾサッカロミセスポンベSchizosaccharomycespombeに用いるのに好適な調節プロモーターは、Maundrell1990JBiolChem265、1085710864に記載されているnmt遺伝子に由来するチアミン-抑制プロモーター、ならびに、HoffmanおよびWinston1990Genetics124807816に記載されているグルコース抑制jbpl遺伝子プロモーターである。外来遺伝子の発現のためにピキア属を形質転換する方法は、例えばCreggら1993、ならびに、様々なフィリップスPhillips特許米国特許第4857467号、参照により本明細書に組み込まれるに教示されており、ピキア属発現キットは、InvitrogenBVLeekNetherlands、およびInvitrogenCorpSanDiegoCaliforniaから市販されている。好適なプロモーターとして、AOX1およびAOX2がある。Gleesonら1986JGenMicrobiol13234593465には、ハンセヌラ属ベクターおよび形質転換に関する情報が記載され、好適なプロモーターは、MOX1とFMD1である。また、EP361991号、Fleerら1991ならびに、RhonePoulencRorerによるその他の出版物には、クルイベロミセス種において外来タンパク質を発現させる方法、その際の好適なプロモーターがPGKIであることが教示されている。転写終結シグナルは、転写終結およびポリアデニル化の適正なシグナルを含む真核生物の遺伝子の3’隣接配列であるのが好ましい。好適な3’隣接配列は、例えば、用いられる発現制御配列に自然に連結した遺伝子の配列、すなわち、プロモーターと一致するものでよい。あるいは、これらの配列は異なっていてもよく、その場合、サッカロミセスセレビシエADHI遺伝子の終結シグナルが好ましい。所望のアルブミン融合タンパク質は、初めに分泌リーダー配列で発現させることができ、このリーダー配列は、選択された酵母で有効な任意のリーダーでよい。サッカロミセスセレビシエで有用なリーダーとして、接合因子αポリペプチドMFα1に由来するものと、EPA387319のハイブリッドリーダーがある。このようなリーダーまたはシグナルを酵母で切断した後、成熟アルブミンを周囲培地へと放出させる。さらにこのようなリーダーとして、JP62096086911036516として特許されたに開示されたサッカロミセスセレビシエイベルターゼSUC2のリーダー、酸性ホスファターゼPH05、MFα1の前配列、0グルカナーゼBGL2およびキラー毒素;SdiastaticusグルコアルニラーゼII;ScarlsbergensisαガラクトシダーゼMEL1;Klactisキラー毒素;ならびに、カンジダグルコアルニラーゼなどが挙げられる。アルブミン融合タンパク質の別の組換え的および合成的生産方法本発明はまた、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含むベクター、宿主細胞、ならびに、合成および組換え技法によるアルブミン融合タンパク質の生産に関する。ベクターは、例えば、ファージ、プラスミド、ウイルス、またはレトロウイルスベクターでよい。レトロウイルスベクターは、複製能力または複製欠損性のいずれでもよい。後者の場合、ウイルス増殖は、一般に、宿主細胞を補う際にしか起こらない。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、宿主における増殖の選択マーカーを含むベクターと結合することができる。一般に、プラスミドベクターをリン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物、あるいは、荷電脂質を含む複合体中に導入する。ベクターがウイルスである場合には、適当なパッケージング細胞系を用いて、invitroでパッケージングした後、宿主細胞に形質転換することができる。ポリヌクレオチドインサートは、適当なプロモーターに機能しうる形で結合しなければならない。このようなプロモーターとして、ファージλPLプロモーター、大腸菌lac、trp、phoAおよびtacプロモーター、SV40初期および後期プロモーター、ならびに、レトロウイルスLTRのプロモーターが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。その他の好適なプロモーターは、当業者には公知であろう。発現構築物は、さらに、転写開始、終結のための部位を有し、しかも、転写された領域には、翻訳のためのリボソーム結合部位を含んでいる。構築物が発現した転写物のコード部分は、翻訳されるポリペプチドの開始地点に翻訳開始コドンを、また、その終了地点に適切に位置する終結コドンUAA、UGAまたはUAGを含んでいるのが好ましい。前述のように、発現ベクターは、少なくとも1つの選択マーカーを含むのが好ましい。このようなマーカーとして、ジヒドロ葉酸レダクターゼ、G418、グルタミンシンターゼ、あるいは、真核細胞培養のためのネオマイシン耐性、ならびに、大腸菌その他の細菌での培養のためのテトラサイクリン、カナマイシンまたはアンピシリン耐性遺伝子が挙げられる。好適な宿主の代表的例として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:大腸菌、ストレプトミセスおよびネズミチフス菌細胞のような細菌細胞;酵母細胞例えば、サッカロミセスセレビシエまたはPichiapastorisATCC受託番号201178のような真菌細胞;ショウジョウバエS2およびSpodopteraSf9細胞のような昆虫細胞;CHO、COS、NSO、293、およびバウズBowes黒色腫細胞のような動物細胞;ならびに、植物細胞。上記宿主細胞のための好適な培養培地および条件は、当技術分野で公知である。細菌で用いるのに好ましいベクターとして、下記のものが挙げられる:QIAGENIncから入手可能なpQE70、pQE60およびpQE9;StratageneCloningSytemsIncから入手可能なpBluescriptベクター、Phagescriptベクター、pNH8A、pNH16a、pNH18A、pNH46A;ならびに、PharmaciaBiotechIncから入手可能なptrc99a、pKK2233、pKK2333、pDR540、pRIT5。好ましい真核生物ベクターとしては、下記のものが挙げられる:Stratageneから入手可能なpWLNEO、pSV2CAT、pOG44、pXT1およびpSG;ならびに、Pharmaciaから入手可能なpSVK3、pBPV、pMSGおよびpSVL。酵母系で用いるのに好ましい発現ベクターとしては、限定するものではないが、pYES2、pYD1、pTEF1Zeo、pYESGS、pPICZ、pGAPZ、pGAPZalph、pPIC9、pPIC35、pHILD2、pHILS1、pPIC35K、pPIC9KおよびPAO815すべて、Invitrogen、CarlbadCAから入手可能が挙げられる。その他の好適なベクターは、当業者には明らかであろう。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドをシグナル配列に融合することができ、このシグナル配列が、原核または真核細胞の特定のコンパートメントへの本発明のタンパク質の局在化を指令するおよび/または原核または真核細胞からの本発明のタンパク質の分泌を指令する。例えば、大腸菌では、周辺腔へのタンパク質の発現を指令させようとすることができる。細菌の周辺腔へのポリペプチドの発現を指令するために、本発明のアルブミン融合タンパク質と融合させることができるシグナル配列またはタンパク質もしくはその断片の例として、限定するものではないが、pelBシグナル配列、マルトース結合タンパク質MBPシグナル配列、MBP、ompAシグナル配列、ペリプラズム大腸菌非耐熱性エンテロトキシンBサブユニットのシグナル配列、ならびに、アルカリホスファターゼのシグナル配列が挙げられる。融合タンパク質の構築用に、タンパク質の局在化を指令する数種のベクターが市販されており、例えば、NewEnglandBiolabsから入手可能なpMALシリーズのベクター特に、pMALpシリーズがある。特定の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドアルブミン融合タンパク質をpelBペクチン酸リアーゼシグナル配列と融合することにより、グラム陰性菌におけるポリペプチドの発現および精製の効率を高めることができる。米国特許第5576195号および第5846818号を参照されたい。尚、その内容は、参照により本明細書に全文を組み込むものとする。哺乳動物細胞での分泌を指令するために、本発明のアルブミン融合タンパク質と融合させることができるシグナルペプチドの例として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:MPIF1シグナル配列例えば、GenBank登録番号AAB51134のアミノ酸121、スタンニオカルシンstanniocalcinシグナル配列MLQNSAVLLLLVISASA、配列番号34、ならびに、共通シグナル配列MPTWAWWLFLVLLLALWAPARG、配列番号35。バキュロウイルス発現系と一緒に用いることができる好適なシグナル配列は、gp67シグナル配列例えば、GenBank受諾番号AAA72759のアミノ酸1~19である。選択マーカーとしてグルタミンシンターゼGSまたはDHFRを用いるベクターは、それぞれ、メチオニンスルホキシミンまたはメトトレキセートの薬剤存在下で、増幅させることができる。グルタミンシンターゼを用いたベクターの利点は、グルタミンシンターゼ陰性である細胞系例えば、ネズミ骨髄腫細胞系、NSOが利用できることである。グルタミンシンターゼ発現系は、別の阻害物質を賦与して、内因性遺伝子の機能を阻止することにより、グルタミンシンターゼを発現する細胞例えば、チャイニーズハムスター卵巣CHO細胞でも機能させることができる。グルタミンシンターゼ発現系およびその成分については、次に挙げるPCT公開:WO8704462;WO8605807;WO8901036;WO8910404;およびWO9106657これらの内容は、参照により本明細書に全文を組み込むに詳細に記載されている。さらに、グルタミンシンターゼ発現ベクターは、LonzaBiologicsIncPotsmouthNHから取得が可能である。ネズミ骨髄腫細胞でGS発現系を用いるモノクローナル抗体の発現および生産については、Biotechnology10:1691992およびBibliaおよびRobinsonBioteshnolProg11:11995これらの内容は、参照により本明細書に全文を組み込むに記載されている。本発明はまた、本明細書に記載する前記ベクター構築物を含む宿主細胞に関し、加えて、当業者には公知の技法を用いて、1以上の異種制御領域例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサーと操作可能に会合した本発明のヌクレオチド配列を含む宿主細胞を包含する。宿主細胞は、哺乳動物細胞例えば、ヒト由来の細胞などの高等真核生物細胞、または、酵母細胞のような下等真核生物細胞でよい。あるいは、宿主細胞は、細菌細胞のような原核生物細胞でもよい。宿主株は、挿入された遺伝子配列の発現を所望の特定様式でモジュレートする、あるいは、遺伝子産物を所望の特定様式で修飾およびプロセッシングするものを選択する。特定のプロモーターからの発現は、特定の誘導物質の存在下で高めることができるため、遺伝子工学的に操作したポリペプチドの発現を制御することができる。さらに、様々な宿主細胞が、タンパク質の翻訳後プロセッシングおよび修飾例えば、リン酸化、切断のための特性および特定の機構を備えている。好適な細胞系を選択することにより、発現させる外来タンパク質の所望の修飾およびプロセッシングを確実に達成することができる。宿主細胞への本発明の核酸および核酸構築物の導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAEデキストラン媒介トランスフェクション、陽イオン系脂質媒介トランスフェクション、電気穿孔、形質導入、感染、もしくはその他の方法により実施することができる。このような方法は、多数の標準的実験マニュアルDavisら、BasicmethodsInMolecularBiology1986に記載されている。特に、組換えベクターを欠失した宿主細胞によって、本発明のポリペプチドを実際に発現させることが考えられる。本明細書に記載するベクター構築物を含む宿主細胞を包含する以外に、本発明はまた、脊椎動物、特に哺乳動物に由来する初代、二代目、および不死化宿主細胞を包含する。尚、この宿主細胞は操作により、内因性の遺伝材料が欠失または置換されており例えば、治療用タンパク質に対応するコード配列を、治療用タンパク質に対応するアルブミン融合タンパク質で置換する、および/または遺伝材料を含有する例えば、治療用タンパク質に対応する本発明のアルブミン融合タンパク質のような異種ポリヌクレオチド配列を含有させる。内因性ポリヌクレオチドと操作可能に会合した遺伝材料は、内因性ポリヌクレオチドを活性化、改変および/または増幅することができる。さらに、当技術分野では公知の技法を用いて、異種ポリヌクレオチド例えば、アルブミンタンパク質をコードするポリヌクレオチド、もしくはその断片または変異体および/または異種制御領域例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサーと、治療用タンパク質をコードする内因性ポリヌクレオチド配列とを、相同組換えにより、操作可能に会合することができる例えば、1997年6月24日に発行された米国特許第5641670号;国際公開番号WO9629411;国際公開番号WO9412650;Kollerら、ProcNatlAcadSciUSA86:893289351989;ならびに、Zijilstraら、Nature342:4354381989を参照。尚、これら文献の各々は、参照により本発明に全文を組み込むものとする。本発明のアルブミン融合タンパク質は、公知の方法により、組換え細胞培養物から回収および精製することができる。このような方法として、硫酸アルミニウムまたはエタノール沈降、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、疎水性荷電相互作用クロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーが挙げられる。最も好ましくは、高性能液体クロマトグラフィーHPLCを精製に用いる。好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、限定するものではないが、以下に挙げるようなアニオン交換クロマトグラフィーを用いて精製する:Qセファロース、DEAEセファロース、porosHQ、porosDEAE、ToyopearlQ、ToyopearlQAE、ToyopearlQEAE、ResourceSourceQおよびDEAE、FractogelQおよびDEAEでのクロマトグラフィー。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、限定するものではないが、以下に挙げるようなカチオン交換クロマトグラフィーを用いて精製する:SPセファロース、CMセファロース、porosHS、porosCM、ToyopearlSP、トーヨーパールCM、ResourceSourceSおよびCM、FractogelSおよびCMカラム、ならびに、それらの同等物。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、限定するものではないが、以下に挙げるような疎水性相互作用クロマトグラフィーを用いて精製する:フェニル、ブチル、メチル、オクチル、ヘキシル-セファロース、porosフェニル、ブチル、メチル、オクチル、ヘキシル、トーヨーパールフェニル、ブチル、メチル、オクチル、ヘキシルResourceSourceフェニル、ブチル、メチル、オクチル、ヘキシル、フラクトゲルフェニル、ブチル、メチル、オクチル、ヘキシルカラム、ならびに、それらの同等物。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、限定するものではないが、以下に挙げるようなサイズ排除クロマトグラフィー:セファロースS100、S200、S300、スーパーデックス樹脂カラム、およびこれらの同等物、を用いて精製する。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、限定するものではないが、以下に挙げるアフィニティークロマトグラフィー:HSAまたは融合標的分子のいずれかについて選択性である、模擬色素MimeticDyeアフィニティー、ペプチドアフィニティーおよび抗体アフィニティーカラム、を用いて精製する。好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、上に挙げた1種以上のクロマトグラフィーを用いて精製する。他の好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質は、以下に挙げる1種以上のクロマトグラフィーカラム:QセファロースFFカラム、SPセファロースFFカラム、Qセファロース高性能カラム、ブルーセファロースFFカラム、ブルーカラム、フェニルセファロースFFカラム、DEAEセファロースFF、もしくはメチルカラムを用いて精製する。加えて、本発明のアルブミン融合タンパク質は、国際公開番号WO0044772参照により、その全文を本明細書に組み込むに記載された方法を用いて精製してもよい。当業者であれば、本発明のアルブミン融合タンパク質の精製に用いるため、上記方法を容易に変更することができるだろう。本発明のアルブミン融合タンパク質は、下記のもの、化学的合成工程の産物;例えば、細菌、酵母、高等植物、昆虫および哺乳動物細胞から、組換え技法により生産した産物から回収することができる。組換え工程に用いた宿主に応じて、本発明のポリペプチドをグルコシル化、あるいは、非グルコシル化することができる。加えて、本発明のアルブミン融合タンパク質は、宿主媒介過程の結果として、開始改変メチオニン残基を含んでいる場合もある。従って、翻訳開始コドンによりコードされるN末端メチオニンは、一般に、すべての真核細胞における翻訳後に、あらゆるタンパク質から高い効率で除去されることが当技術分野では知られている。いくつかのタンパク質については、大部分のタンパク質上のN末端メチオニンもほとんどの原核生物で効率的に除去されるが、N末端メチオニンを共有結合するアミノ酸の種類によっては、この原生生物除去工程は不十分である。一実施形態では、酵母ピチアパストリスPichiapastorisを用いて、真核生物系において本発明のアルブミン融合タンパク質を発現させる。ピチアパストリスは、その唯一の炭素源として、メタノールを代謝することができるメチロトローフ酵母である。メタノール代謝経路における主な段階は、O2を用いた、メタノールのホルムアルデヒドへの酸化である。この反応は、酵素アルコールオキシダーゼにより触媒される。メタノールをその唯一の炭素源として代謝するために、ピチアパストリスは、部分的には、O2に対するアルコールオキシダーゼのアフィニティーが比較的低いために、高レベルのアルコールオキシダーゼを産生しなければならない。その結果、主な炭素源としてメタノールに依存する生育培地では、2つのアルコールオキシダーゼ遺伝子のうち一方AOX1のプロモーター領域が非常に活性が高い。メタノールの存在下で、AOX1遺伝子から生産されたアルコールオキシダーゼは、ピチアパストリスの全可溶性タンパク質の約30にまで及ぶ。EllisSBら、MolCellBiol5:1111211985;KoutzPJら、Yeast5:167771989;TchoppJFら、NuclAcidsRes15:3859761987を参照。従って、例えば、本発明のポリヌクレオチドのような異種コード配列は、AOX1調節配列の全部または一部の転写調節を受けて、メタノールの存在下で生育させたピチア酵母で、極めて高いレベルで発現する。一例では、主にPichiaProtocols:MethodsinMolecularBiologyDRHigginsおよびJCregg編、TheHumanaPressTotowaNJ1998に記載されているように、プラスミドベクターpPIC9Kを用いて、ピチア酵母系において、本明細書に記載した本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするDNAを発現させる。この発現ベクターにより、多重クローニング部位の上流に位置するPichiapastorisアルカリホスファターゼPHO分泌シグナルペプチドすなわち、リーダーに連結された強力なAOX1プロモーターによって、本発明のポリペプチドの発現および分泌が可能になる。当業者には容易に理解されるように、考案した発現構築物が、適切に位置した転写、翻訳、分泌所望であれば用のシグナルや、必要に応じてフレーム内AUGなどを提供するのであれば、pPIC9Kの代わりに多数の他の酵母ベクターを用いることができ、例えば、pYES2、pYD1、pTEF1Zeo、pYES2GS、pPICZ、pGAPZ、pGAPZα、pPIC9、pPIC35、pHILD2、pHILS1、pPIC35K、およびPAO815が挙げられる。別の実施形態では、本発明の異種ポリヌクレオチドを発現ベクター例えば、pGAPZまたはpGAPZαにクローニングした後、メタノールの不在下で酵母培養物を生育させることにより、例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドのような異種コード配列の高レベル発現を達成することができる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質は、当業者には公知の技法を用いて、化学的に合成することができる例えば、Creighton1983ProteinsStructuresandMolecularPrinciplesWHFreemanCoNY、およびHunkapillerら、Nature310:1051111984。例えば、ペプチド合成装置を用いて、ポリペプチドの断片に対応するポリペプチドを合成することができる。また、所望であれば、古典的アミノ酸以外のアミノ酸または化学的アミノ酸類似体を、置換または付加物としてポリペプチド配列に導入してもよい。、古典的アミノ酸以外のアミノ酸として、限定するものではないが、共通アミノ酸のD異性体、24ジアミノブチル酸、aアミノイソブチル酸、4アミノイソブチル酸、Abu、2アミノブチル酸、gAbu、eAhx、6アミノヘキサン酸、Aib、2アミノイソブチル酸、3アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドキシプロリン、サルコシン、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、tブチルグリシン、tブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、bアラニン、フルオロ-アミノ酸;bメチルアミノ酸、Caメチルアミノ酸、Naメチルアミノ酸のようなデザイナーアミノ酸;ならびに、一般にアミノ酸類似体など。さらに、アミノ酸は、D右旋性またはL左旋性のいずれでもよい。本発明は、公知の保護/遮断基、タンパク質分解切断、抗体分子またはその他の細胞リガンドとの連結などを用いた、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、誘導体化により、それぞれ別様に修飾される本発明のアルブミン融合タンパク質を包含する。多数の化学的修飾のいずれも公知の技法により実施することができ、このような技法として、限定するものではないが、臭化シアン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン、V8プロテアーゼ、NaBH4による特異的化学的切断;アセチル化、ホルミル化、酸化、還元;ツニカマイシンの存在下での代謝合成などが挙げられる。本発明に包含される別の翻訳後修飾として、例えば、N連結またはO連結炭水化物鎖、N末端またはC末端のプロセッシング、化学成分とアミノ酸骨格との結合、N連結またはO連結炭水化物鎖の化学的修飾、ならびに、原核生物宿主細胞発現の結果としてのN末端メチオニン残基の付加または欠失。アルブミン融合タンパク質を、酵素、蛍光、同位体またはアフィニティー標識などの検出可能な標識で修飾することにより、該タンパク質の検出および単離を可能にすることもできる。好適な酵素の例として、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、もしくはアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。好適な補欠分子族複合体の例として、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチン;好適な蛍光材料の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが挙げられる。また、発光材料の例として、ルミノールがあり、好適な放射性材料の例としては、ヨウ素121I、123I、125I、131I、炭素14C、イオウ35S、トリチウム3H、インジウム111In、112In、113mIn、115mIn、テクネチウム99Tc、99mTc、タリウム201Ti、ガリウム68Ga、67Ga、パラジウム103Pd、モリブデン99Mo、キセノン133Xe、フッ素18F、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、および97Rhが挙げられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質またはその断片もしくは変異体を、マクロサイクルmacrocyclicキレート剤と結合させるが、該キレート剤は、ポリペプチドに対する放射性金属イオン限定するものではないが、177Lu、90Y、166Ho、および153Smなどと会合する。好ましい実施形態では、マクロサイクルキレート剤と会合する放射性金属イオンは、111Inである。別の好ましい実施形態では、マクロサイクルキレート剤と会合する放射性金属イオンは、90Yである。特定の実施形態では、マクロサイクルキレート剤は、14710テトラアザシクロドデカンNN’N’’N’’’テトラ酢酸DOTAである。別の特定の実施形態では、DOTAは、リンカー分子を介して、本発明の抗体またはそのフラグメントと結合する。DOTAをポリペプチドにコンジュゲートさせるのに有用なリンカー分子の例は、当業者には一般に知られており、例えば、DeNardoら、ClinCancerRes4:2483901998;Petersonら、BioconjugChem10:55371997;ならびに、Zimmermanら、NuclMedBiol26:943501999すべて、参照により本明細書にその全文を組み込むを参照されたい。既述したように、本発明のアルブミン融合タンパク質は、翻訳後プロセッシングのような自然の過程、あるいは、当業者には公知の化学修飾技法のいずれで修飾してもよい。同じタイプの修飾が、所与のポリペプチドにおいて、同じまたはまちまちの度合いで存在してもよいことは理解されよう。本発明のポリペプチドは、例えば、ユビキチン化により、分枝していてもよいし、分枝を伴なう、もしくは伴なわない環状をしていてもよい。環状、分枝状、および分枝環状ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセッシングで生じたものでも、合成方法によって得られたものでもよい。修飾としては、下記のものが挙げられる:アセチル化、アシル化、ADPリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム成分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスホチジルイノシトールの共有結合、架橋、結晶化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、システインの形成、ピログルタミン酸塩の形成、ホルミル化、γカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリスチル化、酸化、ペギル化、タンパク質分解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化やユビキチン化のようなタンパク質への転移RNA媒介によるアミノ酸添加例えば、PROTEINS-STRUCTUREANDMOLECULARPROPERTIES第2版、TECreightonWHFreemanandCompanyNewYork1993;POSTTRANSLATIONALCOVALENTMODIFICATIONOFPROTEINSBCJohnson編、AcademicPressNewYork、第1~12頁1983;Seifterら、MethEnzymol182:6266461990;Rattanら、AnnNYAcadSci663:48621992。治療用タンパク質またはその断片もしくは変異体と結合する本発明のアルブミン融合タンパク質および抗体をペプチドのようなマーカー配列に融合することにより、精製を容易にすることができる。好ましい実施形態では、マーカーアミノ酸配列は多く市販されているが、中でも、pQEベクターQIAGENInc9259EtonAvenueChatsworthCA91311に賦与されるタグのようなヘキサ-ヒスチジンペプチドが挙げられる。Gentzら、ProcNatlAcadSciUSA86:8218241989に記載されているように、例えば、ヘキサ-ヒスチジンは、融合タンパク質の簡便な精製を可能にする。精製に有用なその他のペプチドタグとして、限定するものではないが、インフルエンザ赤血球凝集素に由来するエピトープに対応するHAタグWilsonら、Cell37:7671984、ならびに、フラッグタグがある。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質は、細胞毒素例えば、細胞分裂抑制または細胞致死因子、治療薬または放射性金属イオン例えば、213Biのようなα放射体とコンジュゲートさせることができる。細胞毒素または細胞傷害因子は、細胞に有害なあらゆる因子を含む。例として、パクリタキソール、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルチシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびプロマイシン、ならびに、それらの類似体または相同体が挙げられる。治療薬としては、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:抗代謝物例えば、メトトレキセート、6メルカプトプリン、6チオグアニン、サイタラビン、5フルオロウラシルデカルバジン、アルキル化剤例えば、メクロールエタミン、チオエパクロラムブシル、メルファラン、カルムスチンBSNUおよびロムスチンCCNU、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、ミトマイシンC、ならびに、シス-ジクロロジアミン白金IIDDPシスプラチン、アントラサイクリン例えば、ダウノルビシン以前はダウノマイシンおよびドキソルビシン、抗生物質例えば、ダクチノマイシン以前はアクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ならびに、アントラマイシンAMC、ならびに、抗有糸分裂剤例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン。本発明のコンジュゲートを用いて、所与の生物学的応答を修飾することができるが、治療薬または薬剤が、古典的化学的治療剤に限定されると解釈すべきではない。例えば、薬剤成分は、所望の生物活性を有するタンパク質またはポリペプチドでよい。このようなタンパク質として、例えば、下記のものを挙げることができる:アブリン、リシンA、シュードモナス外毒素、もしくはジフテリア毒素などの毒素;腫瘍壊死因子、αインターフェロン、βインターフェロン、神経成長因子、血小板に由来する成長因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アポトーシス因子、例えば、TNFα、TNFβ、AIMI国際公開番号WO9733899を参照、AIMII国際公開番号WO9734911を参照、FasリガンドTakahashiら、IntImmunol6:156715741994、VEGI国際公開番号WO9923105を参照、血栓因子または抗血管新生因子、例えば、アンジオスタチンまたはエンドスタチン;あるいは、生体応答調節剤、例えば、リンホカイン、インターロイキン1IL1、インターロイキン2IL2、インターロイキン6IL6、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSF、顆粒球コロニー刺激因子GCSF、ならびに、その他の成長因子など。このような治療成分をタンパク質例えば、アルブミン融合タンパク質にコンジュゲートするための技法は、当技術分野ではよく知られている。また、アルブミン融合タンパク質を固体支持体に結合させることもでき、これは、本発明のアルブミン融合タンパク質が結合する、もしくは該タンパク質に結合する、あるいは、該タンパク質と会合するポリペプチドの免疫アッセイまたは精製に特に有用である。このような固体支持体として、限定するものではないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、塩化ポリビニルまたはポリプロピレンが挙げられる。治療成分をコンジュゲートした、またはしていないアルブミン融合タンパク質を単独、もしくは細胞傷害因子および/またはサイトカインと組み合わせて、治療薬として投与することができる。さらに、本発明により、ポリペプチドの溶解性、安定性および循環時間の増加、あるいは、免疫原性の低下という別の利点をもたらす、本発明のアルブミン融合タンパク質の化学的に修飾した誘導体が提供される米国特許第4179337号を参照。誘導体化のための化学的成分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコールコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーから選択することができる。アルブミン融合タンパク質は、分子内のランダム位置、あるいは、分子内の所定の位置のいずれかで修飾されていてもよく、1、2または3以上の化学的成分と結合していてもよい。上記ポリマーは、どんな分子量のものでもよく、分枝または非分枝のいずれでもよい。ポリエチレングリコールについて、取扱いおよび製造を容易にするのに好ましい分子量は、約1kDa~約100kDa約という用語は、ポリエチレングリコール調製物中においては、記載した分子量より多いか、または少ない分子が存在することを意味するの範囲にある。所望する治療プロフィール例えば、所望する持続放出時間、効果、もしあれば、生物活性、取扱いの容易さ、抗原性の程度または欠如、ならびに、ポリエチレングリコールが治療用タンパク質または類似体に及ぼすその他既知の影響に応じて、その他のサイズを用いてもよい。例えば、ポリエチレングリコールは、下記のような平均分子量を有していてよい:約200、500、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10000、10500、11000、11500、12000、12500、13000、13500、14000、14500、15000、15500、16000、16500、17000、17500、18000、18500、19000、19500、20000、25000、30000、35000、40000、45000、50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、または100000kDa。既述のように、ポリエチレングリコールは、分枝構造をしているものでよい。分枝ポリエチレングリコールについては、例えば、米国特許第5643575号;Morpurgoら、ApplBiochemBiotechnol56:59721996;Vorobjevら、NucleosidesNucleotides18:274527501999;ならびに、Calicetiら、BioconjugChem10:6386461999に記載されている。尚、これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込むものとする。ポリエチレングリコール分子は、タンパク質が機能または抗原ドメインに及ぼす影響を考慮しながら、該タンパク質と結合しなければならない。当業者が利用可能な多数の結合方法があり、例えば、EP04010384PEGをGCSFに結合参照により本明細書に組み込むが挙げられる。また、塩化トレシルを用いたGMCSFのPEG化pegylationを記載している、Malikら、ExpHematol20:102810351992も参照されたい。例えば、ポリエチレングリコールは、遊離アミノまたはカルボキシル基のような反応基を介したアミノ酸残基により、共有結合させることができる。反応基は、活性化ポリエチレングリコール分子が結合できる基である。遊離アミノ基を有するアミノ酸残基として、リシン残基およびN末端アミノ酸残基が挙げられ;遊離カルボキシル基を有するアミノ酸残基としては、アスパラギン酸残基、グルタミン酸残基、およびC末端アミノ酸残基が挙げられる。スルフヒドリル基は、ポリエチレングリコール分子を結合する反応基としても用いることができる。治療目的には、N末端またはリシン基での結合のようなアミノ基での結合が好ましい。すでに示したように、ポリエチレングリコールは、多数のアミノ酸残基のいずれかとの連結を介して、タンパク質に結合させることができる。例えば、ポリエチレングリコールは、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン残基との共有結合を介してタンパク質に結合させることができる。1以上の反応ケミストリーを用いて、ポリエチレングリコールを、タンパク質の特定のアミノ酸残基例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステインと、もしくはタンパク質の1種以上のアミノ酸残基例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、ならびに、これらの組合せと結合させることができる。具体的に、N末端で化学的に修飾されたタンパク質が所望される場合もある。本発明の組成物の例として示すポリエチレングリコールを用いて、分子量、分枝などのさまざまなポリエチレングリコール分子から、反応混合物におけるポリエチレングリコール分子とタンパク質ポリペプチド分子の比率、実施しようとするペギル化の種類、ならびに、選択したN末端ペギル化タンパク質を取得する方法を選択することができる。N末端ペギル化調製物を取得するすなわち、必要に応じて、この成分を他のモノペギル化成分から分離する方法は、ペギル化タンパク質分子の集団からN末端ペギル化物質を精製することからなる。N末端修飾で化学的に修飾された選択性タンパク質は、還元的アルキル化によって達成することができる。これは、特定のタンパク質での誘導体化に使用可能な各種一次アミノ基リシン対N末端の示差反応性を利用するものである。適した反応条下で、ポリマーを含むカルボニル基を有するN末端でのタンパク質の実質的に選択性の誘導体化が達成される。前述のように、本発明のアルブミン融合タンパク質ペギル化は、複数の手段を用いて達成できる。例えば、ポリエチレングリコールを直接、または介在リンカーにより、アルブミン融合タンパク質に結合させることができる。ポリエチレングリコールをタンパク質に結合させるリンカーなしの方法は、Delgadoら、CritRevTheraDrugCarrierSys9:2493041992;Francisら、InternJofHematol68:1181998;米国特許第4002531号;米国特許第5349052号;WO9506058;ならびに、WO9832466すべて、参照により本明細書に組み込むに記載されている。介在リンカーなしにポリエチレングリコールを直接アミノ酸残基に結合させる方法の1つでは、トレシル化tresylatedMPEGを用いる。このMPEGは、トレシル塩化物CISO2CH2CF3を用いて、モノメトキシポリエチレングリコールMPEGを修飾することにより、生成される。タンパク質とトレシル化MPEGとの反応後、ポリエチレングリコールをタンパク質のアミン基に直接結合させる。従って、本発明は、本発明のタンパク質を222トリフルオロエタンスルホニル基を有するポリエチレングリコール分子と反応させることによって生成されるタンパク質-ポリエチレングリコールコンジュゲートを含む。また、多数の様々な介在リンカーを用いて、ポリエチレングリコールをタンパク質に結合することもできる。例えば、米国特許第5612460号その全文を参照により本明細書に組み込むは、ポリエチレングリコールをタンパク質に結合するためのウレタンリンカーを開示している。また、リンカーによりポリエチレングリコールをタンパク質に結合させたタンパク質-ポリエチレングリコールは、MPEGスクシン酸スクシンイミジル、11’カルボニルジイミダゾールで活性化したMPEG、MPEG245炭酸トリクロロペニル、MPEGp炭酸ニトロフェノール、ならびに、様々なMPEGスクシン酸塩誘導体などの化合物とタンパク質の反応によっても生成することができる。上記以外にも、ポリエチレングリコールをタンパク質に結合するための多数のポリエチレングリコール誘導体および反応ケミストリーが、国際公開番号WO9832466その全文を参照により本明細書に組み込むに記載されている。本明細書に記載する反応ケミストリーを用いて、生成されたペギル化タンパク質は、本発明の範囲に含まれる。本発明の各アルブミン融合タンパク質に結合させるポリエチレングリコール成分の数すなわち、置換度も同様に様々である。例えば、本発明のペギル化タンパク質は、平均して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、17、20個以上のポリエチレングリコール分子と結合させることができる。同様に、平均置換度は、タンパク質1分子当たり、1~3、2~4、3~5、4~6、5~7、6~8、7~9、8~10、9~11、10~12、11~13、12~14、13~15、14~16、15~17、16~18、17~19、もしくは18~20個の範囲のポリエチレングリコール分子である。置換度を決定する方法は、例えば、Delgadoら、CritRevTheraDrugCarrierSys9:2493041992に記載されている。本発明のポリペプチドは、標準的方法により、化学的合成物および組換え細胞培養物から回収および精製することができる。このような方法として、限定するものではないが、硫酸アルミニウムまたはエタノール沈降、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーが挙げられる。最も好ましくは、高性能液体クロマトグラフィーHPLCを精製に用いる。単離および/または精製中、ポリペプチドが変性した場合には、タンパク質を再生する公知の方法を用いて、活性コンホメーションを再生することも可能である。本発明のアルブミン融合タンパク質の存在および量は、当技術分野では公知の免疫アッセイ法であるELISAを用いて決定することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質を検出/定量するのに有用なELISAプロトコルの1つは、下記の段階を含んでなる:ELISAプレートを抗ヒト血清アルブミン抗体でコーティングし、プレートをブロッキングすることにより非特異的結合を阻止し、ELISAプレートを洗浄し、本発明のアルブミン融合タンパク質を含む溶液1以上の異なる濃度を添加し、次に、検出可能な標識に結合した二次抗治療用タンパク質特異的抗体本明細書に記載した、あるいは、当業者には公知のを添加した後、二次抗体の存在を検出する。上記プロトコルの別の形態では、ELISAプレートを抗治療用タンパク質特異的抗体でコーティングし、標識された二次試薬は、抗ヒトアルブミン特異的抗体でよい。ポリヌクレオチドの使用本明細書に記載したポリヌクレオチドの各々は、試薬として様々な方法で用いることができる。以下の記載は、例示として考えるべきであり、公知の技法を使用している。本発明のポリヌクレオチドは、本発明のアルブミン融合タンパク質を調製するのに有用である。以下にさらに詳しく説明するように、本発明のポリヌクレオチドアルブミン融合タンパク質をコードするを、遺伝子工学に有用な組換えDNA法に用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによってコードされるアルブミン融合タンパク質を発現する細胞、細胞系、または組織を作製することができる。本発明のポリヌクレオチドは、遺伝子治療にも有用である。遺伝子治療の目的の1つは、欠陥遺伝子を有する生物に、正常遺伝子を挿入することにより、遺伝子欠陥を修正することである。本発明で開示されたポリヌクレオチドは、極めて正確に、このような遺伝子欠陥をターゲッティングする手段を提供する。もう1つの目的は、宿主ゲノムには存在しない新しい遺伝子を挿入し、これにより、宿主細胞に新しい特性を形成することである。本発明が包含する遺伝子治療のその他の非制限的例示について、さらに詳細が本明細書に記載されている例えば、遺伝子治療と題する節、ならびに、実施例17および18を参照。ポリペプチドの使用本明細書に記載したポリペプチドの各々は、様々な方法で用いることができる。以下の記載は、例示として考えるべきであり、公知の技法を使用している。本発明のアルブミン融合タンパク質は、組織の識別例えば、ABC免疫ペルオキシダーゼHsuら、JHistochemCytochem29:5775801981のような免疫組織化学アッセイまたは細胞型例えば、免疫細胞化学アッセイのための免疫プローブを提供する上で有用である。アルブミン融合タンパク質を用いて、生物学的サンプルにおけるポリペプチドのレベルをアッセイすることができ、その際、当業者には公知の伝統的免疫組織学的方法を用いる例えば、Jalkanenら、JCellBiol101:9769851985;Jalkanenら、JCellBiol105:308730961987。タンパク質遺伝子発現を検出するのに有用なその他の方法として、酵素結合免疫吸着アッセイELISAおよびラジオイムノアッセイRIAのような免疫アッセイが挙げられる。好適なアッセイ標識は、当技術分野には公知であり、グルコースオキシダーゼのような酵素標識;ヨウ素131I、125I、123I、121I、炭素14C、イオウ35S、トリチウム3H、インジウム115mIn、113mIn、112In、111In、テクネチウム99Tc、99mTc、タリウム201Ti、ガリウム68Ga、67Ga、パラジウム103Pd、モリブデン99Mo、キセノン133Xe、フッ素18F、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、および97Ruのような放射性同位元素;ルミノールのような発光標識;ならびに、フルオレセインやローダミンのような蛍光標識、ならびに、ビオチンが挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質は、イメージングによりinvivoで検出することも可能である。タンパク質のinvivoイメージング用の標識またはマーカーは、X線撮影、核磁気共鳴NMRまたは電子スピン緩和ESRにより検出可能なものである。X線ラジオグラフィーに好適な標識としては、検出可能な放射線を放出するが、被験者に過度に有害でないバリウムまたはセシウムなどの放射性同位元素が挙げられる。NMRまたはESRに好適なマーカーには、重水素のような検出可能な特有のスピンを有するものがあり、このようなマーカーを、本発明のアルブミン融合タンパク質を発現する細胞系に賦与した栄養素の標識により、アルブミン融合タンパク質に組み込むことができる。放射性同位元素例えば、131I、121I、99mTc、131I、125I、123I、121I、炭素14C、イオウ35S、トリチウム3H、インジウム115mIn、113mIn、112In、111In、およびテクネチウム99Tc、99mTc、タリウム201Ti、ガリウム68Ga、67Ga、パラジウム103Pd、モリブデン99Mo、キセノン133Xe、フッ素18F、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Rh、放射線不透過物質、あるいは、核磁気共鳴により検出可能な物質などの好適な検出可能な画像化成分で標識したアルブミン融合タンパク質を、免疫系障害について検査しようとする哺乳動物に導入する例えば、非経口、皮下もしくは腹腔内に導入。当業者には、被験体のサイズおよび用いたイメージング装置によって、診断画像を作成するのに必要な画像化成分の量を決定するということは理解されよう。ヒト被験者に、放射性同位体成分を用いる場合には、注射する放射能の量は、通常、約5~20ミリキュリーの範囲の99mTcである。次に、標識したアルブミン融合タンパク質は、好ましくは、1以上の受容体、リガンドまたは基質本発明のアルブミン融合タンパク質を調製するのに用いられるものに対応するが位置する身体内の位置例えば、器官、細胞、細胞外空間またはマトリックスに蓄積する。あるいは、アルブミン融合タンパク質が、少なくとも治療用抗体のフラグメントまたは変異体を含む場合には、標識したアルブミン融合タンパク質は、好ましくは、治療用抗体本発明のアルブミン融合タンパク質を調製するのに用いられたが結合したものに対応するポリペプチド/エピトープが位置する身体内の位置例えば、器官、細胞、細胞外空間またはマトリックスに蓄積する。Invivoにおける腫瘍イメージングについては、下記の文献に記載されている:SWBurchielら、ImmonopharmocokineticsofRadiolabeledAntibodiesandTheirFragmentsTumorImagingの第13章:TheRadiochemicalDetectionofCancerSWBurchielおよびBARhodes編、MassonPublishingInc1982。上記文献に記載されているプロトコルは、本発明のアルブミン融合タンパク質と共に用いるために、当業者が容易に改変することができる。一実施形態では、本発明は、異種ポリペプチドまたは核酸と会合した本発明のアルブミン融合タンパク質例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または抗体をコードするポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドを投与することにより、細胞に本発明のアルブミン融合タンパク質を特異的に送達する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、治療用タンパク質を標的細胞に送達する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、標的細胞に、一本鎖核酸例えば、アンチセンスまたはリボザイムもしくは二本鎖核酸例えば、細胞のゲノムに組み込まれるか、またはエピソームにより複製することができ、転写することができるDNAを標的細胞に送達する方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、毒素または細胞傷害性プロドラッグと共に、本発明のアルブミン融合タンパク質を投与することにより、細胞の特異的破壊例えば、腫瘍細胞の破壊を行う方法を提供する。毒素とは、内因性細胞傷害エフェクター系、放射性同位体、ホロトキシン、修飾された毒素、毒素の触媒サブユニットと結合してこれらを活性化する1以上の化合物、あるいは、細胞の表面に通常は存在せず、一定の条件下で細胞の死を引き起こすあらゆる分子または酵素を意味する。本発明の方法に従い用いることができる毒素としては、限定するものではないが、当技術分野では公知の放射性同位体、例えば、固有または誘導内因性細胞傷害エフェクター系と結合する抗体またはその部分を固定および含有する補体、チミジンキナーゼ、エンドヌクレアーゼ、RNase、αトキシン、リシン、アブリン、シュードモナス外毒素A、ジフテリア毒素、サポリン、モモルジン、ゲロニン、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、αサルシンおよびコレラ毒素などの化合物が挙げられる。また、毒素には細胞分裂抑制または細胞致死因子、治療薬もしくは放射性金属イオン、例えば、213Biのようなアルファ放射体、もしくは例えば、103Pd、133Xe、131I、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、35S、90Y、153Sm、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、90イットリウム、117スズ、186レニウム、166ホルミウム、および188レニウムなど、その他の放射性同位元素;ルミノールのような発光標的;ならびに、フルオレセインおよびローダミンのような蛍光標的、ならびに、ビオチンも含まれる。特定の実施形態では、本発明は、本発明のポリペプチドまたは本発明の抗体を、放射性同位元素90Yと共に投与することにより、細胞の特異的破壊例えば、腫瘍細胞の破壊を行う方法を提供する。別の特定の実施形態では、本発明は、本発明のポリペプチドまたは本発明の抗体を、放射性同位元素111Inと共に投与することにより、細胞の特異的破壊例えば、腫瘍細胞の破壊を行う方法を提供する。さらに別の特定の実施形態では、本発明は、本発明のポリペプチドまたは本発明の抗体を、放射性同位元素131Iと共に投与することにより、特定の細胞の破壊例えば、腫瘍細胞の破壊を行う方法を提供する。当技術分野では公知の方法を用いて、本発明のポリペプチドを標識することができる。このような技法として、限定するものではないが、二重特異性連結因子が挙げられる例えば、米国特許第5756065号;第5714631号;第5696239号;第5652361号;第5505931号;第5489425号;第5435990号;第5428139号;第5342604号;第5274119号;第4994560号;ならびに、第5808003号を参照。尚、これら文献各々の内容は、参照により本明細書にその全文を組み込むものとする。本発明のアルブミン融合タンパク質は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける様々な障害の診断、治療、予防および/または予後判定に有用である。このような障害には、以下に生物活性と題する節で記載するものが含まれる。従って、本発明は、障害の診断方法であって、a本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、個体の細胞または体液における特定のポリペプチドの発現レベルをアッセイし、bアッセイしたポリペプチドの発現レベルを標準ポリペプチドのレベルと比較することを含んでなり、ここで、標準発現レベルに対する、アッセイしたポリペプチド発現レベルの増加または減少が障害の指標となる、上記診断方法を提供する。癌に関しては、個体から生検した組織における比較的高い量の転写物の存在が、疾患進行の素因を示すか、または実際の臨床的症状の出現前に疾患を検出する手段を提供すると考えられる。このタイプのさらに決定的な診断により、医療の専門家は、より早期に、予防措置または攻撃的治療を用いて、癌の発生または進行を予防することができる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、例えば、神経障害、免疫系障害、筋障害、生殖障害、胃腸障害、肺障害、心血管障害、腎障害、増殖障害、および/または癌性疾患および病状などの疾患もしくは病状を治療または予防することができる。例えば、患者に、本発明のポリペプチドを投与して、該ポリペプチド例えば、インスリンの欠失または低下レベルを補う;異なるポリペプチド例えば、ヘモグロビンBについてのヘモグロビンS、SOD、カタラーゼ、DNA修復タンパク質などの欠失または低下レベルを補充する;ポリペプチド例えば、癌遺伝子または腫瘍抑制物質の活性を阻害する;ポリペプチドの活性を活性化例えば、受容体と結合することによりする;遊離リガンド例えば、炎症を抑制するのに用いられる可溶性TNFについて競合することにより、膜結合受容体の活性を抑制する;あるいは、所望の応答例えば、血管成長阻害、増殖細胞または組織に対する免疫応答の増強をもたらすことができる。特に、少なくとも治療用抗体のフラグメントまたは変異体を含むアルブミン融合タンパク質を用いても、疾患本明細書の前掲およびその他の箇所に記載したものを治療することができる。例えば、少なくとも治療用抗体のフラグメントまたは変異体を含むアルブミン融合タンパク質を投与することにより、ポリペプチドを結合させる、および/または中和することができ、このポリペプチドに、アルブミン融合タンパク質調製のために用いた治療用抗体が免疫特異的に結合し、および/またはアルブミン融合タンパク質調製のために用いた治療用抗体が免疫特異的に結合したポリペプチドの過剰生産を抑制する。同様に、少なくとも治療用抗体のフラグメントまたは変異体を含むアルブミン融合タンパク質を投与して、膜受容体に結合したポリペプチドに結合させることにより、アルブミン融合タンパク質調製のために用いた治療用抗体が免疫特異的に結合したポリペプチドを活性化することができる。少なくとも、本発明のアルブミン融合タンパク質は、当業者には公知の方法により、SDSPAGEゲルまたは分子ふるいゲルろ過カラム上の分子量マーカーとして用いることができる。また、本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、抗体を誘起させた後、この抗体を用いて、宿主細胞または生物学的サンプルでの形質転換を評価する方法として、組換え細胞から得た本発明の治療用タンパク質、アルブミンタンパク質、および/またはアルブミン融合タンパク質のタンパク質発現を測定することも可能である。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、本明細書に記載した生物活性を試験することもできる。診断アッセイ本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける様々な障害の診断、治療、予防および/または予後判定に有用である。このような障害として、限定するものではないが、表1の対応する列に、治療用タンパク質の各々について記載したもの、ならびに、本明細書の下記標題を掲げた節で記載したものが挙げられる:免疫活性、血液関連疾患、過増殖性疾患、腎障害、心血管障害、呼吸器障害、抗脈管新生活性、細胞レベルでの疾患、創傷治癒および上皮細胞増殖、神経活性および神経疾患、内分泌障害、生殖系障害、感染症、再生および/または胃腸障害後掲。多数の障害に関して、そのような障害を有する個体から採取した組織、細胞または体液血清、血漿、尿、精液、滑液または髄腋において、標準的遺伝子発現レベル、すなわち、そのような障害のない個体から採取した組織または体液における発現レベルと比較して、実質的に変化増加または減少したレベルの遺伝子発現を検出することができる。従って、本発明は、障害の診断の際に有用な診断方法であって、個体から採取した組織、細胞または体液においてポリペプチドをコードする遺伝子の発現レベルを測定し、測定した遺伝子発現レベルを標準的遺伝子発現レベルと比較することを含んでなり、ここで、標準と比較した遺伝子発現レベルの増加または減少が障害の指標となる、上記方法を提供する。これらの診断アッセイは、例えば、血液サンプル、生検もしくは剖検組織について、invivoまたはinvitroで実施することができる。本発明は、遺伝子発現が増加または低下した患者が、より悪化した臨床転帰を被るという予後判定の指標としても有用である。ポリペプチドをコードする遺伝子の発現レベルをアッセイするとは、特定のポリペプチド例えば、表1に開示した治療用タンパク質に対応するポリペプチドのレベル、または第1の生物学的サンプルにおいて本発明のポリペプチドをコードするmRNAのレベルを、直接例えば、絶対タンパク質レベルもしくはmRNAレベルを測定または推定することにより、または相対的例えば、第2の生物学的サンプルにおけるポリペプチドレベルもしくはmRNAレベルと比較することによりに、定性または定量的に測定することを意味する。好ましくは、第1生物学的サンプルにおけるポリペプチドレベルもしくはmRNAレベルを測定または推定し、標準的ポリペプチドレベルもしくはmRNAレベルと比較する。その際、標準レベルは、障害のない個体から採取した第2生物学的サンプルから取得するか、または障害を有していない個体の集団から得たレベルを平均化することにより決定する。当業者には理解されるように、いったん標準的ポリペプチドレベルまたはmRNAレベルを得れば、それを比較基準として繰返し用いることができる。生物学的サンプルとは、個体、細胞系、組織培養物、または、本発明のポリペプチドその部分を含むもしくはmRNAを含有するその他の供給源から取得したあらゆる生物学的サンプルを意味する。既述したように、生物学的サンプルとしては、全長のポリペプチドまたはmRNAもしくはその断片を発現することが認められた体液血清、血漿、尿、滑液および髄液などおよび組織に由来するものがある。哺乳動物から組織生検および体液を取得する方法は、当技術分野ではよく知られている。生物学的サンプルがmRNAを含有することが望ましい場合には、組織生検が好ましい供給源である。ChomczynskiおよびSacchiAnalBiochem162:1561591987に記載されている単一工程グアニジウム-チオシアン酸-フェノール-クロロホルム法等の任意の好適な技法を用いて、生物学的サンプルから細胞全RNAを単離することができる。本発明のポリペプチドをコードするmRNAのレベルは、任意の好適な方法を用いて、アッセイする。このような方法として、ノーザンブロット分析、S1ヌクレアーゼマッピング、ポリメラーゼ連鎖反応PCR、ポリメラーゼ連鎖反応と組み合わせた逆転写反応RTPCR、ならびに、リガーゼ連鎖反応と組み合わせたRTLCRが挙げられる。本発明はまた、生物学的サンプル例えば、細胞および組織において、本発明のアルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドのレベルを検出する定量的および診断アッセイなどの診断アッセイであって、ポリペプチドの正常および異常レベルの測定を含んでなる上記アッセイに関する。従って、例えば、正常の対照組織アッセイと比較して、上記アルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドのレベルを検出するための本発明による診断アッセイを用いて、腫瘍の存在を検出することができる。宿主に由来するサンプルにおいて、本発明のアルブミン融合タンパク質に結合、結合される、または会合するポリペプチドのレベルを検出するのに用いることができるアッセイ技法は、当業者にはよく知られている。このようなアッセイ方法として、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセイ、ウエスタンブロット分析およびELISAアッセイが挙げられる。生物学的サンプルにおけるポリペプチドレベルのアッセイは、いずれかの公知の方法を用いて、実施することができる。生物学的サンプルにおけるポリペプチドレベルのアッセイは、様々な技法を用いて実施することができる。例えば、組織におけるポリペプチド発現は、古典的な免疫組織学的方法Jalkanenら、JCellBiol101:9769851985;JalkanenMら、JCellBiol105:308730961987を用いて調べることができる。ポリペプチド遺伝子発現を検出するのに有用なその他の方法に、酵素結合免疫吸着アッセイELISAやラジオイムノアッセイRIAなどの免疫アッセイがある。好適な抗体アッセイの標識は、当分野では公知であり、例えば、グルコースオキシダーゼのような酵素標識;ヨウ素125I、121I、炭素14C、イオウ35S、トリチウム3H、インジウム112Inおよびテクネチウム99mTcなどの放射性同位元素;フルオレセインやローダミンのような蛍光標識、ならびに、ビオチンが挙げられる。分析しようとする組織または細胞型としては、一般に、目的とする遺伝子を発現することがわかっているか、またはその疑いのあるもの例えば、癌が挙げられる。本明細書で使用するタンパク質単離方法は、例えば、HarlowおよびLaneHarlowEおよびLaneD1988AntibodiesALaboratoryManualColdSpringHarborLaboratoryPressColdSpringHarborNewYork参照によりその全文を本明細書に組み込むに記載されているものでよい。単離される細胞は、細胞培養物または患者に由来するものでよい。培養物から取得した細胞の分析は、細胞に基づく遺伝子治療法の一環として用いることができる細胞の評価または遺伝子発現に化合物が及ぼす影響の試験において、必要な段階である。例えば、アルブミン融合タンパク質を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドの存在を定量または定性的検出することができる。これは、例えば、蛍光標的アルブミン融合タンパク質を用いる、光学顕微鏡、フローサイトメトリー、または蛍光定量検出と組み合わせた免疫蛍光技法により達成することができる。好ましい実施形態では、少なくとも本明細書に開示した治療用タンパク質例えば、表1に開示した治療用タンパク質と免疫特異的に結合する抗体、または少なくとも、当技術分野では公知の抗体のフラグメントもしくは変異体を含むアルブミン融合タンパク質を用いて、遺伝子産物もしくはその保存変異体またはペプチド断片の存在を定量または定性的検出することができる。これは、例えば、光学顕微鏡、フローサイトメトリー、または蛍光定量検出と組み合わせた、蛍光標的抗体を用いる免疫蛍光技法により達成することができる。さらには、免疫蛍光、免疫電子顕微鏡法もしくは非免疫アッセイと同様に、本発明のアルブミン融合タンパク質を組織学的に用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質に結合、結合される、または会合するポリペプチドのinsitu検出を実施することができる。insitu検出は、患者から組織サンプルを採取し、そこに本発明の標識抗体またはポリペプチドを反応させることにより達成される。標識アルブミン融合タンパク質を生物学的サンプルに重層することにより、アルブミン融合タンパク質を反応させるのが好ましい。このような手順を用いて、アルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドの存在だけでなく、被検組織におけるその分布も決定することが可能である。本発明を用いて、当業者は、非常に多様な組織学的方法染色方法などのうち任意のものを改変することにより、このようなinsitu検出を達成できることを容易に認識するであろう。アルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドを検出する免疫アッセイおよび非免疫アッセイは、典型的に、遺伝子産物またはその保存された変異体もしくはペプチド断片と結合する能力を有する検出可能標識化抗体の存在下で、サンプル例えば、生物の体液、組織抽出物、新しく採取した細胞、もしくは細胞培養物中でインキュベートしておいた細胞の溶解物などをインキュベートした後、当分野ではよく知られた多数の技法のいずれかにより、結合した抗体を検出することを含んでなる。生物学的サンプルは、ニトロセルロースなどの固相支持体もしくは担体、または細胞、細胞粒子もしくは可溶性タンパク質を固定化することができる他の固相支持体と接触させ、これに固定化する。次に、この支持体を適当なバッファーで洗浄した後、検出可能に標識化した本発明のアルブミン融合タンパク質で処理する。続いて、固相支持体を再度バッファーで洗浄することにより、結合していない抗体またはポリペプチドを除去する。場合によっては、その後、上記抗体を標識する。そして、固相支持体に結合した標識の量を通常の手段により検出する。固相支持体または担体とは、ポリペプチド例えば、アルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドと結合することのできるあらゆる支持体を意味する。よく知られた支持体または担体としては、ガラス、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、デキストラン、ナイロン、アミラーゼ、天然および改変セルロース、ポリアクリルアミド、斑レイ岩および磁鉄鉱が挙げられる。担体の性質は、本発明の目的に応じて、ある程度可溶性であるか、不溶性のいずれかである。支持体材料は、結合した分子が、ポリペプチドと結合することができれば、ほぼどんな構造形状をしていてもよい。従って、支持体の形状は、ビーズのように球状でもよいし、試験管の内側面または棒の外側面のように円筒状でもよい。あるいは、シートや試験ストリップなどのように平板な表面をしていてもよい。好ましい支持体として、ポリスチレンビーズが挙げられる。当業者は、抗体または抗原と結合するのに好適なその他多数の担体を認識しており、通常の実験によりそれを確認することができるだろう。所与ロットのアルブミン融合タンパク質の結合活性は、公知の方法に従って測定することができる。当業者は、通常の実験を用いて、各測定に最適な操作条件を決定することができるだろう。個体から得られた生物学的サンプルでのポリペプチドレベルをアッセイする以外に、イメージングにより、ポリペプチドをinvivoで検出することも可能である。例えば、本発明の一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、患部細胞または新生物細胞を画像化する。本発明のアルブミン融合タンパク質をinvivo画像化するための標識またはマーカーには、X線撮影、NMR、MRI、CATスキャンまたはESRにより検出可能なものがある。X線撮影に好適な標識としては、検出可能な放射線を放出するが、被験者に過度に有害でないバリウムまたはセシウムなどの放射性同位元素が挙げられる。NMRおよびESRに好適なマーカーには、重水素のような検出可能な独特のスピンを有するものがあり、このようなマーカーを、遺伝子操作した細胞系もしくは細菌または酵母菌株の栄養源を標識して、アルブミン融合タンパク質に取り込むことができる。さらに、その存在が検出可能な本発明のアルブミン融合タンパク質を投与してもよい。例えば、標識抗体について述べたように、放射線非透過性またはその他の適当な化合物で標識した本発明のアルブミン融合タンパク質を投与し、invivoで可視化することができる。また、このようなポリペプチドは、invitro診断方法にも使用することができる。放射性同位元素例えば、131I、112In、99mTc、放射線非透過性物質、もしくは核磁気共鳴により検出可能な物質など、適した検出可能な画像化成分で標識しておいたポリペプチド特異的抗体または抗体フラグメントを、障害について検査しようとする哺乳動物に導入する例えば、非経口、皮下または腹腔内経路で。当業者であれば、被験者の大きさや、用いるイメージング装置に応じて、診断画像を作成するのに必要な画像化成分の量を決定することわかるであろう。放射性同位元素成分の場合には、ヒト被験者に対して、注射される放射能の量は、通常約5~20ミリキュリーの範囲の99mTcである。その後、標識されたアルブミン融合タンパク質は、本発明のアルブミン融合タンパク質に結合する、結合される、または会合するポリペプチドもしくはその他の物質を含む身体内の位置に優先的に蓄積する。invivo腫瘍イメージングについては、SWBurchielら、ImmunopharmacokineticsofRadiolabeledAntibodiesandTheirFragmentsTumorImaging第13章:TheRadiochemicalDetectionofCancerSWBurchielおよびBARhodes編、MassonPublishingInc1982に記載されている。本発明のアルブミン融合タンパク質を検出可能に標識する方法の1つは、このタンパク質をリポーター酵素と結合させ、結合した産物を酵素免疫アッセイEIAで用いることからなるVollerATheEnzymeLinkedImmunosorbentAssayELISA1978DiagnosticHorizons2:17MicrobiologicalAssociatesQuaterlyPublicationWalkersvilleMD;Vollerら、JClinPathol31:5075201978;ButlerJEMethEnzymol73:4825231981;MaggioE編、1980、EnzymeImmunoassayCRCPressBocaRatonFL;IshikawaEら、編、1981、EnzymeImmunoassayKagakuShoin、東京。抗体に結合させるリポーター酵素は、好適な基質、好ましくは、発色性基質と反応し、これによって、例えば、分光学的定量、蛍光定量もしくは視覚的手段により検出が可能な化学的成分を生成するようにする。抗体を検出可能に標識するのに用いることができるリポーター酵素としては、限定するものではないが、マレイン酸デヒドロゲナーゼ、スタフィロコッカスヌクレアーゼ、δ5ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、αグリセロリン酸、デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼおよびアセチルコリンエステラーゼが挙げられる。加えて、リポーター酵素用の発色性基質を用いた比色分析方法により、検出を実施することもできる。さらには、同様に調製した標準物に対して、基質の酵素反応の程度を目視比較することにより、検出を達成することも可能である。また、アルブミン融合タンパク質を放射標識し、上記以外の各種免疫アッセイに用いてもよい。例えば、アルブミン融合タンパク質を放射標識することにより、このアルブミン融合タンパク質を放射免疫アッセイRIAに用いることができる例えば、WeintraubBPrinciplesofRadioimmunoassaysSeventhTrainingCourseonRadioligandAssayTechniquesTheEndocrineSocietyMarch1986を参照。尚、この文献は、参照により本明細書に組み込む。放射性同位元素は、限定するものではないが、γカウンター、シンチレーションカウンター、またはオートラジオグラフィーなどの手段により、検出することができる。また、アルブミン融合タンパク質を蛍光化合物で標識することも可能である。蛍光標識した抗体を適正な波長の光に暴露すると、その存在を蛍光により検出することができる。最も一般的に用いられる蛍光標識化合物として、フルオレセインイソチアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オフトアルデヒドおよびフルオレスカミンが挙げられる。これ以外にも、152Euのような蛍光放出金属、もしくはランタニドシリーズのその他の金属を用いて、アルブミン融合タンパク質を検出可能に標識することもできる。これらの金属は、ジエチレントリアミン五酢酸DTPAまたはエチレンジアミン四酢酸EDTAのようなキレート基を用いて、抗体に結合させることができる。さらには、アルブミン融合タンパク質を化学発光化合物に結合することにより、検出可能に標識することもできる。次に、化学反応の過程で生ずる蛍光の存在を検出することにより、化学発光化合物で標識したアルブミン融合タンパク質の存在を測定する。特に有用な化学発光標識化合物の例として、ルミノール、イソルミノール、テロマティックtheromaticアクリジウムエステル、イミダゾール、アクリジウム塩およびシュウ酸エステルがある。同様に、生物発光化合物を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質を標識してもよい。生物発光は、生物系に認められる化学発光の1種であり、その際、触媒タンパク質が化学発光反応の効率を増加する。生物発光タンパク質の存在は、ルミネセンスの存在を検出することにより測定される。標識用途に重要な生物発光化合物は、ルシフェリン、ルシフェラーゼおよびエクオリンである。トランスジェニック生物本発明のアルブミン融合タンパク質を発現させるトランスジェニック生物も本発明に含まれる。トランスジェニック生物は、遺伝学的に改変された生物であり、この生物には、組換え、外因性もしくはクローニングされた遺伝物質が伝達されている。このような遺伝物質は、よくトランスジーンと呼ばれる。このトランスジーンの核酸配列は、コードされたタンパク質の最適な発現および分泌に必要な1以上の転写調節配列、ならびにイントロンのようなその他の核酸配列を含んでいてもよい。トランスジーンは、生物、あるいは、生物が産生する産物、例えば、生物の乳、血液、尿、卵、毛または種子からのその回収を容易にするように、コードされたタンパク質の発現を指令することもできる。トランスジーンは、標的動物と同じ種または異なる種のゲノムに由来する核酸配列からなるものでよい。トランスジーンは、特定の核酸配列が正常に認められないゲノムの遺伝子座、あるいは、トランスジーンの正常遺伝子座のいずれに組み込んでもよい。生殖細胞系トランスジェニック生物という用語は、遺伝的改変または遺伝情報を生殖細胞系に導入することにより、トランスジェニック生物が、遺伝情報を子孫に伝達する能力を賦与したトランスジェニック生物を意味する。このような子孫が、上記の改変または遺伝情報の一部もしくは全部を実際に含んでいれば、これら子孫もトランスジェニック生物である。前記の改変または遺伝情報は、レシピエントが属する生物の種にとって外来であるか、特定の個体のレシピエントにとってのみ外来であるか、またはレシピエントがすでに持っていた遺伝情報である可能性もある。最後のケースでは、改変または導入された遺伝子は、元来の遺伝子とは異なる発現を呈すると考えられる。トランスジェニック生物は、トランスジェニック動物またはトランスジェニック植物でよい。トランスジェニック動物は、トランスフェクション、電気穿孔、微量注射、胚性幹細胞および組換えウイルスおよびレトロウイルス感染などの多様な方法により産生することができる例えば、米国特許第4736866号;米国特許第5602307号;Mullinsら1993Hypertension22:630633;Breninら1997SurgOncol699110;Tuan編、RecombinantGeneExpressionProtocolsMethodsinMolecularBiology、62、HumanaPress1997を参照。核酸断片を組換え能力哺乳動物細胞に導入する方法は、多数の核酸分子の共形質転換に有利であれば、どんな方法によるものでもよい。トランスジェニック動物を生産する詳細な手順については、当業者はすでに公知であり、例えば、米国特許第5489743号および米国特許第5602307号に開示されているものがある。多数の組換えまたはトランスジェニック動物が産生されており、例えば、下記のものが挙げられる:活性型癌配列を発現するもの米国特許第4736866号;サルSV40T抗原を発現するもの米国特許第5728915号;インターフェロン調節因子1IRF1の発現を欠失させたもの米国特許第5731490号;ドーパミン作動性不全を呈示するもの米国特許第5723719号;血圧制御に関与する少なくとも1つのヒト遺伝子を発現するもの米国特許第5731489号;自然発症性アルツハイマー病に見られる状態との高い類似性を展示するもの米国特許第5720936号;細胞接着を媒介する能力が低下したもの米国特許第5602307号;ウシ成長ホルモン遺伝子を有するものClutterら1996Genetics143:17531760;あるいは、十分なヒト抗体応答を発生する能力があるものMcCarthy1997TheLancet3499049:405。マウスおよびラットがやはり、ほとんどのトランスジェニック実験に適した動物ではあるが、別の動物種を用いるのが好ましい、あるいは、必要でさえある場合もある。トランスジェニック法は、ネズミ以外の多様な動物、例えば、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、チンパンジー、ハムスター、ウサギ、ウシおよびモルモットなどで用いられ、成功している例えば、Kimら1997MolReprodDev46:515526;Houdebine1995ReprodNutrDev35:609617;Petters1994ReprodFertilDev6:643645;Schneikeら1997Science2785346:21302133;およびAmoah1997JAnimalScience72:578585を参照。トランスジェニック動物の乳への本発明のトランスジーンがコードするタンパク質の分泌を指令するためには、哺乳動物上皮細胞で優先的に活性化されるプロモーターの制御下にトランスジーンを配置すればよい。その際、乳タンパク質をコードする遺伝子を制御するプロモーターが好ましく、例えば、カゼイン、βラクトグロブリン、乳漿タンパク質、もしくはラクトアルブミンのプロモーター例えば、DiTullio1992BioTechnology10:7477;Clarkら1989BioTechnology7:487492;Gortonら1987BioTechnology5:11831187;ならびに、Soulierら1992FEBSLetts297:13を参照が挙げられる。好適なトランスジェニック哺乳動物は、多量の乳汁を生産し、かつ乳汁分泌期間が長いもの、例えば、ヤギ、ウシ、ラクダまたはヒツジである。また、本発明のアルブミン融合タンパク質をトランスジェニック植物、例えば、DNAトランスジーンを核またはプラスチドゲノムに挿入した植物において発現させることもできる。外来核酸を植物細胞またはプロトプラストに導入するのに用いられる植物形質転換方法は当分野では公知である例えば、実施例19を参照。概略については、MethodsinEnzymologyVol153組換えDNAPartD1987WuおよびGrossman編、AcademicPressandEuropeanPatentApplicationEP693554を参照。遺伝子工学的に操作した植物の生産方法についてさらに詳しくは、米国特許第5283184号、米国特許第5482852号および欧州特許出願EP693554号に記載されており、これらはすべて参照により本発明に組み込む。医薬または治療用組成物本発明のアルブミン融合タンパク質またはその製剤は、非経口例えば、皮下または筋内注射もしくは静脈内注入を含むあらゆる通常の方法により投与することができる。治療は、単一用量、または所定時間をかけた複数回用量のいずれからなるものでもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質を単独で投与することもできるが、1種以上の許容され得る担体と一緒に医薬製剤の形態をしていることが好ましい。この担体は、アルブミン融合タンパク質と適合性であり、かつ、その受容者に有害ではないという点で許容され得るものでなければならない。典型的には、担体は、無菌かつ発熱物質を含まない水または食塩水である。本発明のアルブミン融合タンパク質は、溶液中でのその貯蔵寿命が長いことから、発熱物質を含有しない無菌水、食塩水もしくはその他の等張液のような水性担体中の製剤に特によく適している。例えば、本発明の医薬組成物は、水性形態の製剤として事前に調製し、販売までに例えば、数週間、数ヶ月、あるいは、それ以上の期間置いておくことができる。例えば、治療用タンパク質が、hGH、EPO、αIFNまたはβIFNである場合には、アルブミン融合タンパク質を含む製剤は、水性製剤中のアルブミン融合タンパク質の貯蔵寿命が引き延ばされることを考慮して、調剤することができる。表2に示すように、ほとんどの治療用タンパク質は、水性担体を用いて製剤した後は、不安定で貯蔵寿命も短い。前述したように、これら治療用タンパク質の多くの貯蔵寿命は、HAとの融合後、顕著に増加または延長される。エーロゾル投与が好適な場合には、標準的方法を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質をエーロゾルとして調製することができる。エーロゾルという用語は、本発明のアルブミン融合タンパク質のあらゆるガス中gasborne懸濁相を包含し、細気管支または鼻腔に吸入させることが可能なものである。具体的に、エーロゾルには、計量式吸入器もしくはネブライザーまたは噴霧器中で生成し得るような本発明のアルブミン融合タンパク質小滴のガス中懸濁物がある。さらに、エーロゾルには、空気またはその他の担体ガス中に懸濁させた本発明の化合物の乾燥粉末組成物があり、これは、例えば吸入装置からの吹込みにより送達することができる。GandertonおよびJonesDrugDeliverytotheRespiratoryTractEllisHorwood1987;Gonda1990CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems6:273313;Raeburnら1992PharmacolToxicolMethods27:143159を参照。また、本発明の製剤は、一つには、適正な種に由来するアルブミン融合タンパク質の成分を使用するため、典型的には、非免疫原性である。例えば、ヒトに使用する場合、アルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質およびアルブミン部分の両方が、典型的にはヒト由来である。いずれか一方の成分が、ヒト由来ではない場合には、鍵となるアミノ酸を置換してその成分をヒト化することにより、ヒト免疫系にとって、特定のエピトープが、外来ではなく生来ヒトであるようにしてもよい。製剤は、単位用量形態であるのが便利であり、製薬の分野ではよく知られた方法のいずれを用いても調製することができる。このような方法は、アルブミン融合タンパク質を、1以上の補助成分を構成する担体と結合させる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体もしくは微粉状の固体担体、あるいは、その両方と、活性成分を均一かつ密に結合させた後、必要であれば、生成物を造形することにより、調製する。非経口投与に適した製剤として、下記のものが挙げられる:対象受容者に適した製剤にする酸化防止剤、バッファー、静菌薬および溶質を含むことができる水性および非水性無菌注射液;ならびに、懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁物。製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封されたアンプル、バイアルもしくは注射器に入った状態をしていてもよいし、また、使用する直前に無菌液体担体、例えば、注射用の水を添加するだけでよいフリーズドライ凍結乾燥状態で貯蔵することもできる。すぐ使えるextemporaneous注射溶液および懸濁液は、無菌粉末から調製することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質の多くが長い血清半減期を示していることから、本発明の投与製剤には、治療用タンパク質の非融合標準製剤と比較して、低いモル濃度または低い用量で治療用タンパク質部分を含有させることができる。例として、本発明のアルブミン融合タンパク質が、1以上の治療用タンパク質領域として、成長ホルモンを含んでいる場合には、天然のhGHと比較したアルブミン融合タンパク質の血清半減期および貯蔵寿命が長くなっていることを考慮しながら、hGHの効力に対するアルブミン融合タンパク質の効力に基づいて、投与形態を計算することができる。成長ホルモンは、1年以上の期間にわたり、典型的には03~300IU/kg/週、例えば09~120IU/kg/週の用量で、例えば3または7回に分けて投与する。全長GHに融合した全長HAからなるアルブミン融合タンパク質の場合には、単位に関しては同等の用量でも、上記より大きい薬剤重量を示すことになるが、投与頻度は、例えば、週2回、週1回以下にまで減らすことができる。本発明の製剤または組成物は、アルブミン融合タンパク質成分の引き延ばされた貯蔵寿命について記載した説明書またはパッケージ挿入書と一緒に、パッケージングするか、あるいは、キットに納めることができる。例えば、このような説明書またはパッケージ挿入書には、本発明のアルブミン融合タンパク質の引き延ばされた、すなわち長くなった貯蔵寿命を考慮に入れて、期間、温度および光などの推奨される貯蔵条件について記載することができる。また、このような説明書またはパッケージ挿入書には、例えば、管理された病院、診療所もしくは事務所条件以外の現場での使用が必要となり得る製剤の貯蔵しやすさなど、本発明のアルブミン融合タンパク質の具体的利点を記載することもできる。前述したように、本発明の製剤は水性形態でもよく、治療活性の有意な損失を起こすことなく、理想的ではない条件下で保存することができる。また、本発明のアルブミン融合タンパク質を栄養補給食品に含有させることも可能である。例えば、本発明のある種のアルブミン融合タンパク質は、アルブミン融合タンパク質を発現するトランスジェニック動物から取得した乳または乳製品などの天然物質に入れて投与してもよい。このような組成物はまた、アルブミン融合タンパク質を発現するトランスジェニック植物から取得した植物または植物産物を含んでもよい。さらに、アルブミン融合タンパク質は、その他公知の添加剤、担体、充填剤および稀釈剤を含む、もしくは含まない粉末または錠剤の形態で提供することもできる。栄養補給食品については、ScottHegenhartFoodProductDesignDec1993に記載されている。本発明はまた、製薬上許容される担体と混合して、有効量の本発明のアルブミン融合タンパク質、または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドアルブミン融合ポリヌクレオチドを被験者に投与することにより、疾患または障害例えば、本明細書に記載した疾患または障害のいずれか1つ以上を治療および/または予防する方法を提供する。アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、それぞれの患者の臨床状態特に、アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドだけによる治療の副作用、送達部位、投与方法、投与計画、ならびに、医療実施者が知っているその他の要因を考慮して、好適な医療実施にかなうように、処方投薬する。従って、本明細書に記載する目的のための有効用量はこれらを考慮して決定する。一般的な計画案として、非経口投与されるアルブミン融合タンパク質の、用量当たりの製薬上の合計有効量は、患者の体重の約1ug/kg/日~10mg/kg/日であるが、すでに指摘したように、これは、治療によって変動する。さらに好ましくは、この用量は、少なくとも001mg/kg/日であり、ヒトについて最も好ましくは、ホルモンの場合、約001~1mg/kg/日の範囲である。連続的に投与する場合には、アルブミン融合タンパク質は、典型的に、約1ug/kg/時~約50ug/kg/時の用量速度で、1日につき1~4回の注射により、もしくは例えばミニポンプを用いた連続的皮下注入により、投与する。また、静脈内バッグbag溶液を用いることもできる。変化を観察するのに必要な治療期間、ならびに、治療から応答が現れるまでの時間は、所望する効果に応じて違ってくるようである。アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所粉末、軟膏、ゲル、ドロップもしくは経皮パッチによる、口腔経路により、あるいは、経口または鼻内スプレーとして、投与することができる。製薬上許容される担体とは、あらゆるタイプの非毒性で固体、半固体または液体の充填剤、稀釈剤、被包材料もしくは製薬補助剤を意味する。本明細書で用いる非経口という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入などを含む投与方法を意味する。また、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、持続放出系により好適に投与することもできる。持続放出アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、例えば、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所粉末、軟膏、ゲル、ドロップもしくは経皮パッチによる、口腔経路により、あるいは、経口または鼻内スプレーとして、投与する。製薬上許容される担体とは、あらゆるタイプの非毒性で固体、半固体または液体の充填剤、稀釈剤、被包材料もしくは製薬補助剤を意味する。本明細書で用いる非経口という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および注入などを含む投与方法を意味する。持続放出アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドの別の例として、好適なポリマー材料例えば、造形した物品、例えば、フィルムもしくはマイクロカプセルの形態をした半透過性ポリマーマトリックスなど、好適な疎水性材料例えば、許容される油中のエマルションなどもしくはイオン交換樹脂、ならびに、難溶性の誘導体例えば、難溶性の塩などが挙げられる。持続放出マトリックスとしては、ポリラクチド米国特許第3773919号、EP58481、Lグルタミン酸とLグルタミン酸γエチルのコポリマーSidmanら、Biopolymers22:5475561983、ポリメタクリル酸2ヒドロキシエチルLangerら、JBiomedMaterRes15:1672771981、ならびに、LangerChemTech12:981051982、エチレン酢酸ビニルLangerら、同上またはポリD3ヒドロキシブチル酸EP133988号が挙げられる。さらに、持続放出アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドには、リポソームに内包された本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドもある概要は、LangerScience249:152715331990;Treatら、LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancerLopezBeresteinおよびFidler編、LissNewYorkpp317327および3533651989を参照。アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを含むリポソームは、それ自体公知の方法により調製する:DE3218121;Epsteinら、ProcNatlAcadSci米国82:368836921985;Hwangら、ProcNatlAcadSci米国77:403040341980;EP52322;EP36676;EP88046;EP143949;EP142641;日本国特許出願第83118008号;米国特許第4485045号および第4544545号;ならびにEP102324号参照。通常、リポソームは、薄い約200~800オングストローム単層型で、その脂質含有率は、約30モルコレステロールより大きく、選択する比率は、最適な治療用タンパク質に応じて調節する。さらに別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、ポンプで送達するLanger、前掲;SeftonCRCCritRefBiomedEng14:2011987;Buchwaldら、Surgery88:5071980;Saudekら、NEnglJMed321:5741989を参照。その他の制御された放出系について詳しくは、LangerScience249:152715331990により記載されている。非経口投与の場合、一実施形態では、アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、一般に、単位用量の注射可能な形態溶液、懸濁液またはエマルションに、所望の純度の上記タンパク質と、製薬上許容される担体、すなわち、使用した用量および濃度で受容者に非毒性で、かつ、その他の製剤成分と適合する担体とを混合することにより、調製する。例えば、製剤は、治療用タンパク質に有害なことがわかっている酸化剤その他の化合物は含有しないのが好ましい。一般に、製剤は、アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを、液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密に接触させることにより、調製する。次に、必要であれば、得られた生成物を所望の製剤に造形する。好ましくは、上記担体は、非経口担体であり、さらに好ましくは、受容者の血液と等張の溶液である。このような担体の例として、水、食塩水、リンガー液、およびデキストロース液が挙げられる。また、不揮発性油やオレイン酸エチルのような非水性ビヒクル、ならびに、リポソームも有用である。担体は、等張性や化学的安定性を増強する物質などの添加剤を少量含んでいるのが好適である。このような物質は、用いた用量および濃度では受容者に非毒性であり、例えば、下記のものが挙げられる:リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸、ならびに、その他の有機酸もしくはその塩などのバッファー;アスコルビン酸のような酸化防止剤;低分子量約10残基より少ないポリペプチド、例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンのような親水ポリマー;グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンなどのアミノ酸;単糖、二糖、ならびに、セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースもしくはデキストリンなどその他の炭水化物;EDTAのようなキレート剤;マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール;ナトリウムのようなカウンターイオン;および/またはポリソルベート、ポリオキサマー、またはPEGなどのノニオン系界面活性剤。アルブミン融合タンパク質は、典型的には、濃度が約01mg/ml~100mg/ml、好ましくは、1~10mg/ml、pHが約3~8として上記ビヒクル中で調製される。前記の賦形剤、担体または安定剤のいくつかを使用するとポリペプチド塩が生成することは理解されるであろう。治療投与に用いるどんな製剤成分も無菌にすることができる。無菌性は、無菌ろ過膜例えば、02ミクロンの膜を介したろ過により容易に達成される。アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、一般に、無菌の進入口を有する容器、例えば、皮下組織注射針により貫通可能なストッパーを備える静脈内溶液バッグもしくはバイアルに装入する。アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、通常、単位または複数回用量容器、例えば、密封されたアンプルまたはバイアルに、水溶液もしくは再形成のための凍結乾燥製剤として保存する。凍結乾燥製剤の例として、10mlバイアルを5mlの無菌ろ過1wvアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチド水溶液で充填し、得られた混合物を凍結乾燥する。注入溶液は、注射用静菌性水を用いて、凍結乾燥したアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを再形成することにより調製する。特定の好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質製剤は、pH72で、001Mリン酸ナトリウムと、015M塩化ナトリウムと、融合タンパク質1ミリグラム当たり016マイクロモルのオクタン酸ナトリウムと、1ミリリットル当たり15マイクログラムのポリソルベート80とを含んでなる。別の特定の好ましい実施形態では、アルブミン融合タンパク質製剤は、pH72で、001Mリン酸ナトリウムと、015M塩化ナトリウムと、融合タンパク質1ミリグラム当たり016マイクロモルのオクタン酸ナトリウムと、1ミリリットル当たり15マイクログラムのポリソルベート80とを含んでなる。pHおよびバッファーは、生理的条件と適合するように選択し、張度調節剤として塩を添加する。オクタン酸ナトリウムは、溶液中のタンパク質の熱安定性を高める能力があると報告されていることから、選択した。最後に、ポリソルベートは、一般的表面活性剤として添加され、これは、溶液の表面張力を低下させると共に、容器密閉系へのアルブミン融合タンパク質の非特異的吸着を低減する。本発明はまた、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドの1以上の成分を充填した1以上の容器を含んでなる医薬パックまたはキットを提供する。このような容器には、医薬または生物製品の製造、使用もしくは販売を取り締まる政府機関により規定された形式の注意書きを備えることができる。尚、このような注意書きは、当局による、ヒトへの投与のための製造、使用および販売の承認を示すものである。加えて、アルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、他の治療用化合物と一緒に使用してもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、単独、もしくはアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができるアジュバントとして、限定するものではないが、ミョウバン、ミョウバンとデオキシコール酸塩ImmunoAg、MTPPEBiocineCorp、QS21GenentechInc、BCG例えば、THERACYS登録商標、MPL、ならびに、Corynebacteriumparvumの無生育性調製物が挙げられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、ミョウバンと組み合わせて投与する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、QS21と組み合わせて投与する。上記以外に、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができるアジュバントとして、限定するものではないが、モノホスホリル脂質イムノモジュレーター、AdjuVax100a、QS21、QS18、CRL1005、アルミニウム塩、MF59、ならびに、ヴィロソマルVirosomalアジュバント技法が挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができるワクチンとして、限定するものではないが、MMR麻疹、ムンプス、風疹、ポリオ、水痘、破傷風/ジフテリア、A型肝炎、B型肝炎、B型インフルエンザ菌、百日咳、肺炎、インフルエンザ、ライム病、ロタウイルス、コレラ、黄熱、日本脳炎、ポリオ灰白髄炎、狂犬病、チフス熱、および百日咳を防御するワクチンが挙げられる。このような組合せは、同時に、例えば、混合物として、または、別々だが同時に;あるいは、逐次的に、のいずれの方式で投与してもよい。これには、組み合わせた薬剤を治療混合物として投与する形態、また、組み合わせた薬剤を別々だが同時に、例えば、別々の静脈内経路を介して同じ患者に投与する処置が含まれる。組合せ式投与には、さらに、最初に化合物または薬剤の1つを投与した後、次のものを投与する個別投与が含まれる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、単独、もしくはその他の治療薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができるアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチド薬剤として、限定するものではないが、化学療法薬、抗生物質、ステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤、通常の免疫治療薬、および/または以下に記載する治療薬が挙げられる。このような組合せは、同時に、例えば、混合物として、または、別々だが同時に;あるいは、逐次的に、のいずれの方式で投与してもよい。これには、組み合わせた薬剤を治療混合物として投与する形態、また、組み合わせた薬剤を別々だが同時に、例えば、別々の静脈内経路を介して同じ患者に、投与する処置が含まれる。組合せ式投与には、さらに、最初に化合物または薬剤の1つを投与した後、次のものを投与する個別投与が含まれる。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、抗凝固剤と組み合わせて投与する。本発明の組成物と組み合わせて投与することができる抗凝固剤として、限定するものではないが、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ワルファリンナトリウム例えば、COUMADIN登録商標、ジクマロールdicumarol、4ヒドキシクマリン、アニシンジオン例えば、MIRADON商標、アセノクマロール例えば、ニクマロン、SINTHROME商標、インダン13ジオン、フェンプロクモン例えば、MARCUMAR商標、ビスクマ酢酸エチル例えば、TROMEXAN商標、ならびに、アスピリンが挙げられる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヘパリンおよび/またはワルファリンと組み合わせて投与する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、ワルファリンと組み合わせて投与する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、ワルファリンおよびアスピリンと組み合わせて投与する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヘパリンと組み合わせて投与する。さらに別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、ヘパリンおよびアスピリンと組み合わせて投与する。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、血栓崩壊剤と組み合わせて投与する。本発明の組成物と組み合わせて投与することができる血栓崩壊剤として、限定するものではないが、プラスミノーゲン、リシン-プラスミノーゲン、α2抗プラスミン、ストレプトキナーゼ例えば、KABIKINASE商標、抗レスプラスantireplace例えば、EMINASE商標、組織プラスミノーゲンアクチベーターtPA、アルテバーゼ、ACTIVASE商標、ウロキナーゼ例えば、ABBOKINASE商標、ソールプラーゼプロウロキナーゼ、一本鎖ウロキナーゼ、ならびに、アミノカプロン酸例えば、AMICAR商標が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、組織プラスミノーゲンアクチベーターおよびアスピリンと組み合わせて投与する。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、抗血小板剤と組み合わせて投与する。本発明の組成物と共に投与することができる抗血小板剤として、限定するものではないが、アスピリン、ジピリダモール例えば、PERSANTINE商標、ならびに、チクロピジン例えば、TICLID商標が挙げられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせた、抗凝固剤、血栓崩壊剤および/または抗血小板剤は、血栓症、動脈血栓症、静脈血栓症、血栓塞栓症、肺塞栓症、アテローム硬化症、心筋梗塞、一時性虚血発作、不安定狭心症の予防、診断、および/または治療を目的とする使用が考えられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせた、抗凝固剤、血栓崩壊剤および/または抗血小板剤は、伏在移植片の閉塞の予防、血管形成術に伴う恐れのある手術周辺血栓症の危険性の低減、非リウマチ性心房細動のような心房細動を有する患者の発作の危険性の軽減、機械心臓弁および/または僧帽弁疾患に関連する塞栓症の危険性の低減を目的とする使用が考えられる。その他、本発明の治療薬を単独で、または、抗血小板剤、抗凝固剤、および/または血栓崩壊剤と組み合わせた用途には、限定するものではないが、体外装置例えば、血管内カニューレ、血液透析患者における血管進入シャント、血液透析機、ならびに、心肺バイパス機におえける閉塞の予防がある。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、抗レトロウイルス剤、ヌクレオシド/ヌクレオチド逆転酵素写阻害剤NRTI、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤NNRTI、および/またはプロテアーゼ阻害剤PIと組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができるNRTIとして、限定するものではないが、RETROVIR商標ジドブジン/AZT、VIDEX商標ジダノシン/ddI、HIVID商標ザルシタビン/ddC、ZERIT商標スタブジン/d4T、EPIVIR商標ラミブジン/3TC、ならびにCOMBIVIR商標ジドブジン/ラミブジンが挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができるNNRTIとして、限定するものではないが、VIRAMUNE商標ネビラピン、RESCRIPTOR商標デラビルジン、およびSUSTIVA商標エファビレンツが挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができるプロテアーゼ阻害剤として、限定するものではないが、CRIXIVAN商標インジナビル、NORVIR商標リトナビル、INVIRASE商標サキナビルおよびVIRACEPT商標ネルフィナビルが挙げられる。特定の実施形態では、抗レトロウイルス剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および/またはプロテアーゼ阻害剤は、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて、AIDSの治療および/またはHIV感染の予防または治療に用いることができる。これ以外のNRTIとして、下記のものが挙げられる:LONDENOSINE商標FddA;酸安定性アデノシンNRTI;TriangleAbbott;COVIRACIL商標エントリシタビン/FTC;ラミブジン3TCと構造的に関連するが、invitroで活性が3~10倍高い;TriangleAbbott;dOTCBCH10652、これもラミブジンと構造的に関連するが、実質的比率のラミブジン耐性単離物に対して、活性を保持する;BiochemPharma;アデフォビルAdefovir抗HIV療法についての承認をFDAにより拒絶された;GileadSciences;PREVEON登録商標アデフォビルジピボキシルAdefovirDipivoxil、アデフォビルの活性プロドラッグ;その活性形態は、PMEApp;TENOFOVIR商標ビス-POCPMPA、PMPAプロドラッグ;Gilead;DAPDDXGDAPDの活性代謝物;TriangleAbbott;DD4FC3TCに関連し、AZT3CT耐性ウイルスに対する活性を有する;GW420867XGlaxoWellcome;ZIAGEN商標アバカビルabacavir159U89;GlaxoWellcomeInc;CS873’アジド2’3’ジデオキシウリジン;WO9966936;ならびに、Sアシル2チオエチルSATE含有プロドラッグ形態のβLFD4CおよびβLFddC国際公開番号WO9817281を参照。その他のNNRTIとして、下記のものが挙げられる:COACTINON商標エミビリンEmivirineMKC442、HEPTクラスの効力のあるNNRTI;TriangleAbbott;CAPRAVIRINE商標AG1549S1153、K103N突然変異を含むウイルスに対する活性を有する次世代NNRTI;Agouron;PNU142721その先祖デラビルジンより20~50倍高い活性を有し、K103N突然変異体に対して活性である;PharmaciaUpjohn;DPC961およびDPC963エファビレンツの第2世代誘導体で、K103N突然変異を有するウイルスに対して活性であるように設計されている;DuPont;GW420867XHBY097の25倍高い活性を有し、K103N突然変異体に対して活性である;GlaxoWellcome;CALANOLIDEAラテックスツリーからの天然に存在する物質;Y181CおよびK103N突然変異のいずれかまたは両方を含むウイルスに対して活性である;ならびに、プロポリスPropolis国際公開番号WO9949830を参照。前記以外のプロテアーゼ阻害剤として、下記のものが挙げられる:LOPINAVIR商標ABT378r;AbbottLaboratories;BMS232632アザペプチド;BristolMyresSquibb;TIPRANAVIR商標PNU140690、非消化性ジヒドロピロン;PharmaciaUpjohn;PD178390非ペプチドジヒドロピロン;ParkeDavis;BMS232632アザペプチド;BristolMyersSquibb;L756423インジナビル類似体;Merck;DMP450環状尿素化合物;AvdDuPont;AG1776プロテアーゼ阻害剤耐性ウイルスに対してinvitro活性をもつペプチド模擬物;Agouron;VX175GW433908アンプレナビルのリン酸プロドラッグ;VertexGlaxoWelcome;CGP61755Ciba;ならびに、AGENERASE商標アンプレナビル;GlaxoWellcomeInc。他の抗レトロウイルス剤に、融合阻害剤/gp41結合剤がある。融合阻害剤/gp41結合剤としては、T20その休止状態で、gp41と結合し、融合誘導状態への形質転換を阻止するHIVgp41膜貫通タンパク質ectodomainの残基643678由来のペプチド;Trimerisと、T1249第2世代融合阻害剤;Trimerisが挙げられる。別の抗レトロウイルス剤に、融合阻害剤/ケモカイン受容体アンタゴニストがある。融合阻害剤/ケモカイン受容体アンタゴニストとしては、AMD3100ビシクラム、SDF1およびその類似体、ならびに、ALX404Cカチオンペプチド、T2218アミノ酸ペプチド;Trimeris、T22類似体T134およびT140などのCXCR4アンタゴニスト;RANTES、AOPRANTES、NNYRANTES、およびTAK779などのCCR5アンタゴニスト;ならびに、NSC651016ジスタマイシン類似体のようなCCR5CXCR4アンタゴニストが挙げられる。また、CCR2B、CCR3およびCCR6アンタゴニストも含まれる。また、RANTES、SDF1、MIP1α、MIP1βなどのケモカイン受容体アゴニストも融合を阻害する。別の抗レトロウイルス剤に、インテグラーゼ阻害剤がある。インテグラーゼ阻害剤としては、下記のものが挙げられる:ジカフェオイルキン酸DFQA;LキコルLchicoric酸ジカフェオイル酒石酸DCTA;キナリザリンQLCおよび関連アントラキノン;ZINTEVIR商標AR177、真性インテグラーゼ阻害剤としてよりは、細胞表面で作用すると考えられるオリゴヌクレオチド;Arondex;ならびに、WO9850347に開示されたものなどのナフトール。別の抗レトロウイルス剤として、下記のものが挙げられる:BCX34プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;Biocrystのようなヒドロキシ尿素様化合物;DIDOX商標MoleculesforHealthのようなリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;VX497Vertexのようなイノシンモノリン酸デヒドロゲナーゼIMPDH阻害剤;およびCellCeptミコフェノール酸モフェチル;Rocheのようなミコフェノール酸。別の抗レトロウイルス剤として、下記のものが挙げられる:ウイルスインテグラーゼの阻害剤、アリーレンビスメチルケトン化合物のようなウイルスゲノム核転座の阻害剤;AOPRANTES、NNYRANTES、RAVTESIgG融合タンパク質、RANTESの可溶性複合体およびグリコサミノグリカン、ならびにAMD3100などのHIV侵入の阻害剤;ジチアン化合物のようなヌクレオキャプシドジンクフィンガー阻害剤;HIVTatおよびRevの標的;ならびに、ABT378のような薬理エンハンサー。その他の抗レトロウイルス治療薬および補助治療薬として、下記のものが挙げられる:MIP1α、MIP1β、SDF1α、IL2、PROLEUKIN商標アルデスロイキン/L27001;Chiron、IL4、IL10、IL12およびIL13などのサイトカインおよびリンホカイン;IFNα2aのようなインターフェロン;TNF、NFкB、CMCSF、MCSFおよびIL10のアンタゴニスト;シクロスポリンおよびプレドニソンなど、免疫活性化をモジュレートする物質;Remune商標HIV免疫原、APL400003Apollon、組換えgp120および断片、二価BE組換えエンベロープ糖タンパク質、rgp120CM235、MNrgp120、SF2rgp120、gp120/可溶性CD4複合体、デルタJRFLタンパク質、不連続gp120C3C4ドメインから誘導された分枝合成ペプチド、融合-コンピテント免疫原、ならびに、Gag、Pol、NefおよびTatワクチンなどのワクチン;遺伝子抑制エレメントGSE;WO9854366、イントラカイン新しく合成されたCCR5の表面発現を阻止するため、ERにターゲッティングされた遺伝子修飾CCケモカインYangら、PNAS94:11567721997;Chenら、NatMed31110161997などの遺伝子に基づく治療薬;抗CXCR4抗体12G5、抗CCR5抗体2D7、5C7、PA8、PA9、PA10、PA11、PA12およびPA14、抗CD4抗体Q4120およびRPAT4、抗CCR3抗体7B11、抗gp120抗体17b、48d、44752D、257D、268Dおよび501、抗Tat抗体、抗TNFα抗体、およびモノクローナル抗体33Aなどの抗体;TCDD、33’44’5ペンタクロロビフェニル、33’44’テトラクロロビフェニル、およびαナフトホフラボン国際公開WO9830213参照などのアリール炭化水素AH受容体アゴニストおよびアンタゴニスト;ならびに、γLグルタミルLシステインエチルエステルγGCE;国際公開番号WO9956764などの酸化防止剤。さらに別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを、抗ウイルス剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる抗ウイルス剤として、限定するものではないが、アシクロビル、リバビリン、アマンタジンおよびレマンチジンが挙げられる。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、抗日和見感染剤と組み合わせて投与することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる抗日和見感染剤として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:TRIMETHOPRIMSULFAMETHOXAZOLE商標、DAPSONE商標PENTAMIDINE商標、ATOVAQUONE商標、ISONIAZID商標、RIFAMPIN商標、PYRAZINAMIDE商標、ETHAMBUTOL商標、RIFABUTIN商標、CLARITHROMYCIN商標、AZITHROMYCIN商標、GANCICLOVIR商標、FOSCARNET商標、CIDOFOVIR商標、FLUCONAZOLE商標、ITRACONAZOLE商標、KETOCONAZOLE商標、ACYCLOVIR商標、FAMCICOLVIR商標、PYRIMETHAMINE商標、LEUCOVORIN商標、NEUPOGEN商標フィルグラスチムGCSF、ならびにLEUKINE商標サルグラモスチムGMCSF。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、TRIMETHOPRIMSULFAMETHOXAZOLE商標、DAPSONE商標、PENTAMIDINE商標、および/またはATOVAQUONE商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見ニューモサイティスカリニ肺炎感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、ISONIAZID商標、RIFAMPIN商標、PYRAZINAMIDE商標、および/またはETHAMBUTOL商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見トリ結核菌複合感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、RIFABUTIN商標、CLARITHROMYCIN商標、および/またはAZITHROMYCIN商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見ヒト結核菌複合感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、GANCICLOVIR商標、FOSCARNET商標、および/またはCIDOFOVIR商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見サイトメガロウイルス感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、FLUCONAZOLE商標、ITRACONAZOLE商標、および/またはKETOCONAZOLE商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見真菌感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、ACYCLOVIR商標、および/またはFAMCICOLVIR商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見単純ヘルペスI型および/またはII型感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、PYRIMETHAMINE商標、および/またはLEUCOVORIN商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見トキソプラスマ感染を予防的に治療もしくは予防する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、LEUCOVORIN商標、および/またはNEUPOGEN商標のいずれかと組み合わせて用いることにより、日和見細菌感染を予防的に治療もしくは予防する。さらに別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを、抗生物質と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる抗生物質として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:アモキシシリン、βラクタマーゼ、アミノグリコシド、βラクタムグリコペプチド、βラクタマーゼ、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポロリン、シプロフロキサシン、エリトロマイシン、フルオロキノロン、マクロリド、メトロニダゾール、ペニシリン、キノロン、ラパマイシン、リファンピン、ストレプトマイシン、スルフォンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、およびバンコマイシン。他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを、免疫刺激剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる免疫刺激剤として、限定するものではないが、レバミソール例えば、ERGAMISOL商標、イソプリノシン例えば、INOSIPLEX商標、インターフェロン例えば、インターフェロンα、およびインターロイキン例えば、IL2が挙げられる。他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを、免疫抑制剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる免疫抑制剤として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:ステロイド、シクロスポリン、シクロスポリン類似体、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK506、15デオキシスペルグアリン、ならびに、T細胞に応答する機能を抑制することより作用するその他の免疫抑制剤。これ以外に、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる免疫抑制剤として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:プレドニゾロン、メトトレキセート、タリドミド、メトクスサレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビンBREDININ商標、ブレキナール、デオキシスペルグアリン、およびアザスピランSKF105685、ORTHOCLONEOKT登録商標3ムロモノナブCD3、SANDIMMUNE商標、NEORAL商標、SANGDYA商標シクロスポリン、PROGRAF登録商標FK506、タクロリマス、CELLCEPT登録商標ミコフェノール酸モテフィル、その活性代謝物は、ミコフェノール酸、IMURAN商標アザチオプリン、グルココルチコステロイド、DELTASONE商標プレドニゾンおよびHYDELTRASOL商標プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、FOLEX商標およびMEXATE商標メトトレキセート、OXSORALENULTRA商標メトクスサレンならびにRAPAMUNE商標シロリマス。特定の実施形態では、器官または骨髄移植の拒絶を防止するために、免疫抑制剤を用いることができる。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを、単独で、または1種以上の静脈内免疫グロブリン製剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる静脈内免疫グロブリン製剤として、限定するものではないが、GAMMAR商標、IVEEGAM商標、SANDOGLOBLIN商標、GAMMAGARDSD商標、ATGAM商標抗胸腺細胞グルブリン、およびGAMINUNE商標を挙げることができる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、静脈内免疫グロブリン製剤と組み合わせて、移植治療例えば、骨髄移植に際して投与する。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを単独で、または抗炎症剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと組み合わせて投与することができる抗炎症剤として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:コルチコステロイド例えば、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニソン、およびトリアムシノロン、非ステロイド性抗炎症剤例えば、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチン、ならびに、抗ヒスタミン剤、アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリールブチル酸誘導体、アリールカルボン酸、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール、ピラゾロン、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド、eアセトアミドカプロン酸、Sアデノシルメチオニン、3アミノ4ヒドロキシブチル酸、アミキセトリン、ベンダザク、ベンジドアミン、ブコロム、ジフェンピルアミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン、ペリソキサル、ピホキシム、プロカゾン、プロキサゾール、およびテニダプ。別の実施形態では、本発明の組成物は、単独で、または抗血管新生剤と組み合わせて投与する。本発明の組成物と一緒に投与することができる抗血管新生剤としては、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:アンジオスタチンEntremedRockvilleMD、トロポニン1BostonLifeSciencesBostonMA、抗侵襲因子剤antiInvasiveFactor、レチン酸およびその誘導体、パクリタクセルTaxol、スラミンSuramin、メタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤TissueInhibitorofMetalloproteinase1、メタロプロテイナーゼ2の組織阻害剤、VEGI、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤1PlasminogenActivatorInhibitor1、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤2、ならびに、様々な形態の軽d族遷移金属。軽d族遷移金属には、例えば、バナジウム、モリブデン、タングステン、チタン、ニオブ、およびタンタルの種がある。このような遷移金属種は、遷移金属錯体を形成することもできる。上記遷移金属種の好適な錯体として、オキソ遷移金属錯体が挙げられる。バナジウム錯体の代表例として、バナジン酸塩やバナジル錯体のようなオキソバナジウム錯体がある。好適なバナジン酸塩錯体として、例えば、メタバナジン酸アンモニウム、メタバナジン酸ナトリウム、およびオルトバナジン酸ナトリウムなどのメタバナジン酸塩およびオルトバナジン酸塩錯体が挙げられる。好適なバナジル錯体として、例えば、アセチルアセトン酸バナジルや、一および三水和硫酸バナジルのような水和硫酸バナジルなどの硫酸バナジルが挙げられる。タングステンおよびモリブデン錯体の代表例として、やはりオキソ錯体が挙げられる。好適なオキソタングステン錯体には、タングステン酸塩および酸化タングステン錯体がある。好適なタングステン酸塩錯体として、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カルシウム、二水和タングステン酸ナトリウム、およびタングステン酸が挙げられる。好適な酸化タングステンとして、酸化タングステンIVおよび酸化タングステンVIがある。好適なオキソモリブデン錯体として、モリブデン酸塩、酸化モリブデン、およびモリブデニル錯体がある。好適なモリブデン酸塩錯体としては、モリブデン酸アンモニウムとその水和物、モリブデン酸ナトリムとその水和物、モリブデン酸カリウムとその水和物が挙げられる。好適な酸化モリブデンとして、酸化モリブデンIV、酸化モリブデンVIおよびモリブデン酸がある。好適なモリブデニル錯体には、例えば、アセチルアセトン酸モリブデニルがある。その他の好適なタングステンおよびモリブデン錯体として、例えば、グリセロール、酒石酸、および糖に由来するヒドロキソhydroxo誘導体が挙げられる。上記以外にも、非常に多様な抗血管新生因子を本発明に関して用いることができる。その代表例として、限定するものではないが、血小板第4因子;硫酸プロトアミン;硫酸化キチン誘導体クイーンクラブの殻から調製したMurataら、CancerRes51:22261991;硫酸化多糖ペプチドグリカン錯体SPPGこの化合物の機能は、エストロゲンやクエン酸タモキシフェンのようなステロイドの存在により増強することができる;ストーロスポリン;マトリックス代謝のモジュレーター、例えば、プロリン類似体、シスヒドロキシプロリン、dL34デヒドロプロリン、チアプロリン、ααジピリジル、フマル酸アミノプロピオニトリル;4プロピル52オキサゾロン;メトトレキセート;ミトキサントロン;ヘパリン;インターフェロン;2マクログロブリン血清;ChIMP3Pavloffら、JBioChem267:17321173261992;キモスタチンTomkinsonら、BiochemJ286:475480、1992;テトラデカ硫酸シクロデキストリン;エポネマイシン;カンプトテシン;フマギリンIngberら、Nature348:555557、1990;金チオリンゴ酸ナトリウムGST;MatsubaraおよびZiffJClinInvest79:14401446、1987;抗コラゲナーゼ血清;α2抗プラスミンHolmesら、JBiolChem262:16591664、1987;ビサントレンBisantreneNationalCancerInstitute;ロベンザリトLobenzarit二ナトリウムNカルボキシフェニル4クロロアントロニル酸二ナトリウム、すなわちCCA;Takeuchiら、AgentsActions36:312316、1992;ならびに、BB94のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤。本発明の範囲内で使用できるさらに別の抗血管新生因子として、下記のものが挙げられる:タリドミドThalidomideCelgeneWarrenNJ;アンジオスタティックステロイド;AGM1470HBremおよびJFolkmanJPediatrSurg28:445511993;インテグリンアルファvベータ3アンタゴニストCStorgardら、JClinInvest103:47541999;カルボキシアミノールミダゾール;カルボキシアミドトリアゾールCAINationalCancerInstituteBethesdaMD;コンブレタスタチンA4CA4POXiGENEBostonMD;スクアラミンMagaininPharmaceuticalsPlymouthMeetingPA;TNP470TapPharmaceuticalsDeerfieldIL;ZD0101AstraZenecaLondonUK;APRACT2584;ベネフィン、バイロスタチン1SC339555;CGP41251PKC412;CM101;デキスラゾキサンICRF187;DMXAA;エンドスタチン;フラボプリジオール;ゲネステイン;GTE;ImmTher;イレッサIressaZD1839;オクトレオチドSomatostatin;パンレチン;ペナシルアミン;フォトポイントPhotopoint;PI88;プリノマスタートPrinomastatAG3340プルリチン;スラジスタFCE26644;タモキシフェンNolvadex;タザロテン;テトラチオモリブデン酸塩;キセロダカペシタビン;および5フルオロウラシル。本発明の化合物と一緒に投与することができる抗血管新生剤は、限定するものではないが、以下に挙げるような様々な機構により作用する:細胞外マトリックスのタンパク質分解を阻害する;上皮細胞-細胞外マトリックス接着分子の機能を阻止する;増殖因子などの血管新生誘発物質の機能に対抗する;増殖上皮細胞に発現されるインテグリン受容体を阻害する。細胞外マトリックスタンパク質分解を妨害するもので、本発明の組成物と組み合わせて投与することができる抗血管新生剤の例として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:AG3340Agouron、LaJollaCA、BAY129566BayerWestHavenCT、BMS275291BristolMyersSquibbPrincetonNJ、CGS27032ANovartisEastHanoverNJ、マリマスタートMarimastatBritishBiotechOxfordUK、およびメタスタートMetastatAeternaStFoyQuebec。上皮細胞-細胞外マトリックス接着分子の機能を阻害することにより作用するもので、本発明の組成物と組み合わせて投与することができる抗血管新生剤の例として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:EMD121974MerckKcgaADarmstadtGermanyおよびビタキシンVitaxinIxsysLaJollaCAMedimmuneGaithersburgMD。血管新生誘発物質に直接対抗する、もしくは血管新生を阻害するもので、本発明の組成物と組み合わせて投与することができる抗血管新生剤の例として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:アンギオジームAngiozymeRibozymeBoulderCO、抗VEGF抗体GenentechSSanFranciscoCA、PTK787ZK225846NovartisBaselSwitzerland、SU101SugenSSanFranciscoCA、SU5416SugenPharmaciaUpjohnBridgewaterNJ、ならびにSU6668Sugen。その他の抗血管新生剤は、間接的に血管新生を阻害する。本発明の組成物と組み合わせて投与することができる、血管新生の間接的阻害剤の例としては、IM862CytranKirklandWA、インターフェロンα、IL2RocheNutleyNJ、およびポリ硫酸ペントサンGeorgetownUniversityWashingtonDCが挙げられる。特定の実施形態では、抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物の使用は、例えば、本明細書に記載する自己免疫疾患などの自己免疫疾患の治療、予防、および/または改善を目的として考えられる。特定の実施形態では、抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物の使用は、関節炎の治療、予防、および/または改善を目的として考えられる。さらに具体的な実施形態では、抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物の使用は、リウマチ様関節炎の治療、予防、および/または改善を目的として考えられる。別の実施形態では、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、血管新生タンパク質、または血管新生タンパク質をコードするポリヌクレオチドと組み合わせて、投与する。本発明の組成物と組み合わせて投与することができる血管新生タンパク質の例として、限定するものではないが、酸性および塩基性繊維芽細胞成長因子、VEGF1、VEGF2、VEGF3、表皮成長因子αおよびβ、血小板由来の上皮細胞成長因子、血小板由来の成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、インスリン様成長因子、コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子、およびNOシンターゼが挙げられる。別の実施形態では、本発明の組成物は、化学治療薬と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる化学治療薬として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:ナイトロジェンマスタード例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、シクロホスファミドイフォスファミド、メルファランLサルコリシン、およびクロルアンブシルなどのアルキル化剤、エチレンイミンおよびメチルメラミン例えば、ヘキサメチルメラミンとチオテパ、スルホン酸アルキル例えば、ブスルファン、ニトロソ尿素例えば、カルムスチンBCNU、ロムスチンCCNU、セムスチンメチル-CCNU、およびストレプトゾシンストレプトゾトシン、トリアゼン例えば、ダカルバジンDTIC;ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド、葉酸類似体例えば、メトトレキセートアメトプテリン、ピリミジン類似体例えば、フルオロウラシル5フルオロウラシル;5FU、フロクスウリジンフルオロデオキシウリジン;FudR、およびシタラビンシトシンアラビノシド、プリン類似体および関連阻害剤例えば、メルカプトプリン6メルカプトプリン;6MP、チオグアニン6チオグアニン;TG、およびペントスタチン2’デオキシコフォルマイシン、ビンカアルカロイド例えば、ビンブラスチンVLB、硫酸ビンブラスチンおよびビンクリスチン硫酸ビンクリスチン、エピポドフィルロトキシン例えば、エトポシドおよびテニポシド、抗生物質例えば、ダクチノマイシンアクチノマイシンD、ダウノルビシンダウノマイシン;ルビドマイシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンミトラマイシン、およびマイトマイシンマイトマイシンC、酵素例えば、Lアスパラギナーゼ、生体応答調節剤例えば、インターフェロンαおよびインターフェロンα2b、白金配位化合物例えば、シスプラチンシスDDPおよびカルボプラチン、アントラセネジオンミトキサントロン、置換尿素例えば、ヒドロキシ尿素、メチルヒドラジン誘導体例えば、プロカルバジンNメチルヒドラジン;MIH、副腎皮質ステロイド例えば、プレドニソン、プロゲスチン例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール、エストロゲン例えば、ジエチルスチルベストロールDES、二リン酸ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、およびエチニルエストラジオール、抗エストロゲン例えば、タモキシフェン、アンドロゲンプロピオン酸テストステロン、およびフルオキシメステロン、抗アンドロゲン例えば、フルトアミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体例えば、ロイプロリド、その他のホルモンおよびホルモン類似体例えば、メチルテストステロン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、クロロトリアニセン、およびテストラクトン、ならびにその他例えば、ジカルバジン、グルタミン酸およびミトタン。一実施形態では、本発明の組成物は、以下に挙げる薬剤の1種以上と組み合わせて投与する:インフリキシマブinfliximabまた、Remidade商標としても知られる。CentocorInc、トロカドRocheRO323555、レフルノミドまた、HoechstMarionRoussel製のArava商標としても知られる、キネレトKineret商標AmgenInc製のAnakinraとしても知られるIL1受容体アンタゴニスト。特定の実施形態では、本発明の組成物は、CHOPシクロホスファミド、ドクソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニソン、あるいは、CHOPの1以上の成分と組み合わせて投与する。一実施形態では、本発明の組成物は、抗CD20抗体、ヒトモノクローナル抗CD20抗体と組み合わせて投与する。別の実施形態では、本発明の組成物は、抗CD20抗体およびCHOPと組み合わせて、もしくは抗CD20抗体およびCHOPの1以上の成分の組合せ、特に、シクロホスファミドおよび/またはプレドニソンと一緒に投与する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、リツキシマブRituximabと組み合わせて投与する。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、リツキシマブRituximabおよびCHOPと組み合わせて、あるいは、リツキシマブおよびCHOPのいずれか1以上の成分の組合せ、特に、シクロホスファミドおよび/またはプレドニソンと一緒に投与する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、トシツモマブtositumomabと組み合わせて投与する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、トシツモマブと組み合わせて投与する。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、トシツモマブおよびCHOPと一緒に、あるいは、トシツモマブおよびCHOPのいずれか1以上の成分の組合せ、特に、シクロホスファミドおよび/またはプレドニソンと一緒に投与する。上記抗CD20抗体は、場合によっては、放射性同位元素、毒素または細胞傷害性プロドラッグと結合させてもよい。別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、ゼバリンZevalin商標と組み合わせて投与する。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、ゼバリン商標およびCHOPと一緒に、あるいは、ゼバリン商標およびCHOPのいずれか1以上の成分の組合せ、特に、シクロホスファミドおよび/またはプレドニソンと一緒に投与する。ゼバリン商標は、1以上の放射性同位元素と結合させてもよい。特に好ましい放射性同位元素は、90Yと111Inである。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、サイトカインと組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができるサイトカインは、限定するものではないが、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL10、IL12、IL13、IL15、抗CD40、CD40L、IFNγおよびTNFαが挙げられる。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、限定するものではないが以下に挙げるいずれかのインターロイキンと一緒に投与することができる:IL1α、IL1β、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL14、IL15、IL16、IL17、IL18、IL19、IL20、およびIL21。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、TNFファミリーのメンバーと組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができるTNF、TNF関連またはTNF様分子としては、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:可溶性形態のTNFα、リンホトキシンαLTα、また、TNFβとしても知られる、LTβ複雑なヘテロ三量体LTα2βに存在する、OPGL、FasL、CD27L、CD30L、CD40L、41BBL、DcR3、OX40L、TNFγ国際公開WO9614328、AIMI国際公開WO9733899、エンドカインα国際公開WO9807880、OPG、およびニュートロカインα国際公開WO9818921、OX40、および神経成長因子NGF、ならびに、可溶性形態のFas、CD30、CD27、CD40および4IBB、TR2国際公開WO9634095、DR3国際公開WO9733904、DR4国際公開WO9832856、TR5国際公開WO9830693、TRANK、TR9国際公開WO9856892、TR10国際公開WO9854202、312C12国際公開WO9806842、およびTR12、ならびに、可溶性形態のCD154、CD70およびCD153。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、血管新生タンパク質と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる血管新生タンパク質としては、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:欧州特許EP399816に開示されているようなグリオーマ由来増殖因子GDGF;欧州特許EP682110に開示されているような血小板由来増殖A因子PDGFA;欧州特許EP282317に開示されているような血小板由来増殖B因子PDGFB;国際公開WO9206194に開示されているような胎盤成長因子PlGF;Hauserら、GrowthFactors4:2592681993に開示されているような胎盤成長第2因子PlGF2;国際公開WO9013649に開示されているような血管上皮成長因子VEGF;欧州特許EP506477に開示されているような血管上皮成長A因子VEGFA;国際公開WO9639515に開示されているような血管上皮成長第2因子VEGF2;血管上皮成長B因子VEGF3;国際公開WO9626736に開示されているような血管上皮成長B186因子VEGFB186;国際公開WO9802543に開示されているような血管上皮成長D因子VEGFD;国際公開WO9807832に開示されているような血管上皮成長D因子VEGFD;ドイツ国特許DE19639601に開示されているような血管上皮成長E因子VEGFE。尚、上記の参照文献は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、繊維芽細胞成長因子と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる繊維芽細胞成長因子として、限定するものではないが、FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10、FGF11、FGF12、FGF13、FGF14、およびFGF15が挙げられる。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、造血成長因子と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる造血成長因子として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:顆粒球マクロファージコロニー刺激因子GMCSFサルグラモスチム、LEUKINE商標、PROKINE商標、顆粒球コロニー刺激因子GCSFフィルグラスチム、NEUPOGEN商標、マクロファージコロニー刺激因子MCSF、CSF1、エリトロポエチンエポエチンα、EPOGEN商標、PROCRIT商標、幹細胞因子SCF、cキットリガンド、スチール因子、巨核球コロニー刺激因子、PIXY321GMCSFIL3融合タンパク質、インターロイキン、特に、IL1からIL12のいずれか1以上のインターロイキン、インターフェロンγ、もしくはトロンボポエチン。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、アドレナリン作用遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなどと組み合わせて投与する。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、抗不整脈薬例えば、アデノシン、アミドアロン、ブレチリウム、ジギタリス、ジゴキシン、ジギトキシン、ジリアゼム、ジソピラミド、エスモロール、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、モリシジン、フェニトイン、プロカインアミド、Nアセチルプロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、キニジン、ソタロール、トカイニドおよびベラパミルと組み合わせて投与する。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、以下に挙げるような利尿薬と組み合わせて投与する:炭酸アンヒドラーゼ阻害剤例えば、アセタゾールアミド、ジクロルフェンアミド、およびメタゾールアミドのような利尿薬、浸透圧性利尿薬例えば、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、および尿素、NaK2Cl共輸送を阻害する利尿薬例えば、フロセミド、ブメタニド、アゾセミド、ピレタニド、トリパミド、エタクリン酸、ムゾルイミン、およびトルセミド、チアジドおよびチアジド様利尿薬例えば、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダプアミド、メトラゾン、およびキネタゾン、カリウム保持性利尿薬例えば、アミロリドおよびトリアムテレン、ならびに、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト例えば、スピロノラクトン、カンレノン、およびカンレノン酸カリウム。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、内分泌および/またはホルモン不均衡障害の治療薬と組み合わせて投与する。内分泌および/またはホルモン不均衡障害の治療薬としては、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:127I、131Iおよび123Iのようなヨウ素の放射性同位元素;HUMATROPE商標組換えソマトロピンのような組換え成長ホルモン;PROTROPIN商標ソマトレムのような成長ホルモン類似体;PARLODEL商標ブロモクリプチンのようなドーパミンアゴニスト;SANDOSTATIN商標オクトレオチドのようなソマトスタチン類似体;PREGNYL商標、APL商標およびPROFASI商標絨毛性ゴナドトロピンCG、PERGONAL商標メノトロピン、およびMETRODIN商標ウロフォリトロピンuFSHなどの性腺刺激ホルモン製剤;FACTREL商標およびLUTREPULSE商標塩酸ゴナドレリンのような合成ヒト性腺刺激ホルモン放出ホルモン製剤;LUPRON酢酸ロイプロリド、SUPPRELIN商標酢酸ヒストレリン、SYNAREL商標酢酸ナファレリン、およびZOLADEX商標酢酸ゴセレリンなどの合成性腺刺激ホルモンアゴニスト;RELEFACTTRH商標およびTHYPINONE商標プロチレリンのようなチロトロピン放出ホルモンの合成製剤;THYROGEN商標のような組換えヒトTSH;LT4商標、SYNTHROID商標およびLEVOTHROID商標レボチロキシンナトリウム、LT3商標、CYTOMEL商標およびTRIOSTAT商標リオチロインナトリウム、およびTHYROLAR商標リオトリクスのような甲状腺ホルモンの天然異性体のナトリウム塩の合成製剤;6nプロピルチオウラシルプロピルチオウラシル、1メチル2メルカプトイミダゾールおよびTAPAZOLE商標メチマゾール、NEOMERCAZOLE商標カルビマゾールのような抗甲状腺化合物;プロプラノロールおよびエスモロールのようなβアドレナリン作用受容体アンタゴニスト;Ca2チャネル遮断剤;デキサメタソン、ならびに、TELEPAQUE商標ヨーパン酸およびORAGRAFIN商標ヨーパン酸ナトリウムのようなヨウ素化放射線造影剤。これ以外の内分泌および/またはホルモン不均衡障害の治療薬として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:ESTRACE商標エストラジオール、ESTINYL商標エチニルエストラジオール、PREMARIN商標、ESTRATAB商標、OTRHOEST商標、OGEN商標およびエストロピペートエストロン、ESTROVIS商標キネストロール、ESTRADERM商標エストラジオール、DELESTROGEN商標およびVALERGEN商標吉草酸エストラジオール、DEPOESTRADIOLCYPIONATE商標およびESTROJECTLA商標シピオン酸エストラジオールなどのエストロゲンもしくはコンジュゲートエストロゲン;NOLVADEX商標タモキシフェン、SEROPHENE商標およびCLOMID商標クロミフェンなどの抗エストロゲン;DURALUTIN商標カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、MPA商標およびDEPOPROVERA商標酢酸メドロキシプロゲステロン、PROVERA商標およびCYCRIN商標MPA、MEGACE商標酢酸メゲストロール、NORLUTIN商標ノルエチンドロン、ならびにNORLUTATE商標およびAYGESTIN商標酢酸ノルエチンドロンなどのプロゲスチン;NORPLANTSYSTEM商標ノルゲストレルの皮下移植片のようなプロゲステロン移植片;RU486商標ミフェプリストンのような抗プロゲスチン;ENOVID商標ノルエチノドレルとメストラノール、PROGESTASERT商標プロゲステロンを放出する子宮内装置、LOESTRIN商標、BREVICON商標、MODICON商標、GENORA商標、NELONA商標、NORINYL商標、OVACON35商標およびOVACON50商標エチニルエストラジオール/ノルエチンドロン、LEVLEN商標、NORDETTE商標、TRILEVLEN商標およびTRIPHASIL21商標エチニルエストラジオール/レボノルゲストレルLO/OVRAL商標およびOVRAL商標エチニルエストラジオール/ノルゲストレル、DEMULEN商標エチニルエストラジオール/二酢酸エチノジオール、NORINYL商標、ORTHONOVUM商標、NORETHIN商標、GENORA商標、およびNELOVA商標ノルエチンドロン/メストラノール、DESOGEN商標およびORTHOCEPT商標エチニルエストラジオール/デソゲストレル、ORTHOCYCLEN商標およびORTHOTRICYCLEN商標エチニルエストラジオール/ノルゲスチメート、MICRONOR商標およびNORQD商標ノルエチンドロン、およびOVRETTE商標ノルゲストレルのようなホルモン避妊薬。その他の内分泌および/またはホルモン不均衡障害の治療薬として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:酢酸メテノロンおよびウンデカン酸テストステロンなどのテストステロンエステル;TESTOJECT50商標テストステロン、TESTEX商標プロピオン酸テストステロン、DELATESTRYL商標テストステロンエナンタートDEPOTESTOSTERONE商標シピオン酸テストステロン、DANOCRINE商標ダナゾール、HALOSTESTIN商標フルオキシメステロン、ORETONMETHYL商標、TESTRED商標およびVIRILON商標メチルテストステロン、およびOXANDRIN商標オキサンドロロンなどの非経口および経口アンドロゲン;TESTODERM商標のようなテストステロン経皮系;ANDROCUR商標酢酸シプロテロン、EULEXIN商標フルトアミド、およびPROSCAR商標フィナステリドなどのアンドロゲン受容体アンタゴニストおよび5αレダクターゼ阻害剤;CORTROSYN商標コシントロピンのような副腎皮質刺激ホルモン製剤;ACLOVATE商標ジプロピオン酸アルクロメタソン、CYCLOCORT商標アムシノニド、BECLOVENT商標およびVANCERIL商標ジプロピオン酸ベクロメタソン、CELESTONE商標ベータメタソン、BENISONE商標およびUTICORT安息香酸ベータメタソン、DIPROSONE商標ジプロピオン酸ベータメタソン、CELESTONEPHOSPHATE商標リン酸ベータメタソンナトリウム、CELESTONESOLUSPAN商標リン酸および酢酸ベータメタソンナトリウム、BETAVAL商標およびVALISONE商標吉草酸ベータメタソン、TEMOVATE商標プロピオン酸クロベータソル、CLODERM商標クロコルトロンピバレート、CORTEF商標およびHYDROCORTONE商標コルチソルヒドロコルチゾン、HYDROCORTONEACETATE商標酢酸コルチソルヒドロコルチゾン、LOCOID商標酪酸コルチソルヒドロコルチゾン、HYDROCORTONEPHOSPHATE商標リン酸コルチソルヒドロコルチゾンナトリウム、AHYDROCORT商標およびSOLUCORTEF商標スクシン酸コルチソルヒドロコルチゾンナトリウム、WESTCORT商標吉草酸コルチソルヒドロコルチゾン、CORTISONEACETATE商標酢酸コルチゾン、DESOWEN商標およびTRIDESILON商標デソニド、TOPICORT商標デソキシメタゾン、DECADRON商標デキサメタゾン、DECADRONLA商標酢酸デキサメタゾン、DECADRONPHOSPHATE商標およびHEXADROLPHOSPHATE商標リン酸デキサメタゾンナトリウム、FLORONE商標およびMAXIFLOR商標二酢酸ジフロラゾン、FLORINEFACETATE商標酢酸フルドロコルチゾン、AEROBID商標およびNASALIDE商標フルニソリド、FLUONID商標およびSYNALAR商標フルオシノロンアセトニド、LIDEX商標フルオシノニド、FLUOROP商標およびFML商標フルオロメトロン、CORDRAN商標フルランドレノリド、HALOG商標ハルシノニド、HMSLIZUIFILM商標メドリゾン、MEDROL商標メチルプレドニソロン、DEPOMEDROL商標およびMEDROLACETATE商標酢酸メチルプレドニソン、AMETHAPRED商標およびSOLUMEDROL商標スクシン酸メチルプレドニソロンナトリウム、ELOCON商標モメタゾンフロエート、HALDRONE商標酢酸パラメタゾン、DELTACORTEF商標プレドニソロン、ECONOPRED商標酢酸プレドニソロン、HYDELTRASOL商標リン酸プレドニソロンナトリウム、HYDELTRATBA商標プレドニソロンテブテート、DELTASONE商標プレドニソン、ARISTOCORT商標およびKENACORT商標トリアムシノロン、KENALOG商標トリアムシノロンアセトニド、ARISTOCORT商標およびKENACORTDIACETATE商標二酢酸トリアムシノロン、ならびにARISTOSPAN商標トリアムシノロンヘキサアセトニドなどの副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体;CYTADREN商標アミノグルテチミド、NIZORAL商標ケトコナゾール、MODRASTANE商標トリロスタン、およびMETOPIRONE商標メチラポンなどの副腎皮質ステロイドの生合成および作用の阻害剤;ウシ、ブタまたはヒトインスリンもしくはそれらの混合物;インスリン類似体;HUMULIN商標およびNOVOLIN商標のような組換えヒトインスリン;ORAMIDE商標およびORINASE商標トルブタミド、DIABINESE商標クロルプロパミド、TOLAMIDE商標およびTOLINASE商標トラザミド、DYMELOR商標アセトヘキサミド、グリベンクラミド、MICRONASE商標、DIBETA商標およびGLYNASE商標グリブリド、GLUCOTROL商標グリピジド、およびDIAMICRON商標グリクラジド、GLUCOPHAGE商標メトフォルミン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、およびαグルコシダーゼ阻害剤などの経口血糖低下剤;ウシまたはブタグルカゴン;SANDOSTATIN商標オクトレオチドのようなソマトスタチン;ならびに、PROGLYCEM商標ジアゾキシドのようなジアゾキシド。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、子宮運動性motility障害の治療薬と組み合わせて投与する。子宮運動性障害の治療薬として、限定するものではないが、次のものが挙げられる:抱合卵胞ホルモン例えば、PREMARIN登録商標およびESTRATAB登録商標、エストラジオール例えば、CLIMARA登録商標およびALORA登録商標、エストロピペート、およびクロロトリアニセンのようなエストロゲン薬剤;プロゲスチン薬剤例えば、AMEN登録商標メドロキシプロゲステロン、MICRONOR登録商標酢酸ノレチドロン、PROMETRIUM登録商標プロゲステロン、および酢酸メゲストロール;ならびに、例えば、抱合卵胞ホルモン/メドロキシプロゲステロン例えば、PREMPRO商標およびPREMPHASE登録商標および酢酸ノルエチンドロン/エチニルエストラジオール例えば、FEMHRT商標のようなエストロゲン/プロゲステロン。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、鉄欠損症および低色性貧血を治療するのに有効な薬剤と組み合わせて投与する。このような治療薬として、限定するものではないが、次のものが挙げられる:硫酸第一鉄硫酸鉄、FEOSOL商標、フマル酸第一鉄例えば、FEOSTAT商標、グルコン酸第一鉄例えば、FERGON商標、多糖-鉄錯体例えば、NIFEREX商標、鉄デキストラン注射例えば、INFED商標、硫酸銅、ピロキシジン、リボフラビン、ビタミンB12、シアンコバラミン注射例えば、REDISOL商標、RUBRAMINPC商標、ヒドロキソコバラミン、葉酸例えば、FOLVITE商標、ロイコボリンフォリン酸、5CHOH4PteGlu、シトロボラムcitroborum因子もしくはWELLCOVORINロイコボリンのカルシウム塩、トランスフェリンまたはフェリチン。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、精神障害を治療するのに用いられる薬剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる精神薬として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:抗精神病薬例えば、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ケチアピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、およびトリフルプロマジン、抗躁病薬例えば、カルバマゼピン、ジバルプロエックスナトリウム、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、抗うつ薬例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、フルボキサミン、フルオキセチン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシン、抗不安薬例えば、アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム、ならびに、刺激薬例えば、dアンフェタミン、メチルフェニデート、およびペモリン。他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、神経障害を治療するのに用いられる薬剤と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる神経薬として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:抗痙攣薬例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトスキシミド、フェノバルビタル、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、フェルバメート、ガパペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、チアガビン、トピラメート、ゾニサミド、ジアゼパム、ロラゼパム、およびクロナゼパム、抗パーキンソン病薬例えば、レボドパ/カルビドパ、セレギリン、アマンチジン、ブルモクリプチン、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、ベンズトロピン;ビペリデン;エトプロパジン;プロシクリジン;トリヘキシフェニジル、トルカポンならびにALS治療薬例えば、リルゾール。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、血管拡張薬および/またはカルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる血管拡張薬として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:アンギオテンシン変換酵素ACE阻害剤例えば、パラベリン、イソクススプリン、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、トランドラプリル、およびニリドリン、ならびに、硝酸塩例えば、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、およびニトログリセリン。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができるカルシウムチャネル遮断薬の例として、限定するものではないが、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、およびベラパミルを挙げることができる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、胃腸障害の治療薬と組み合わせて投与する。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドと一緒に投与することができる胃腸障害の治療薬として、限定するものではないが、下記のものが挙げられる:H2ヒスタミン受容体アンタゴニスト例えば、TAGAMET商標シメチジン、ZANTAC商標ラニチジン、PEPCID商標ファモチジン、およびAXID商標ニザチジン;HKATPアーゼの阻害剤例えば、PREVACID商標ランソプラゾールおよびPRILOSEC商標オメプラゾール;ビスマス化合物例えば、PEPTOBISMOL商標サブサリチル酸ビスマスおよびDENOL商標サブクエン酸ビスマス;各種制酸薬;スクラルファート;プロスタグラジン類似体例えば、CYTOTEC商標ミソプロストール;ムスカリン性コリン作用アンタゴニスト;緩下薬例えば、サーファクタント緩下薬、刺激緩下薬、塩水および浸透圧性緩下薬;下痢止め剤例えば、LOMOTIL商標ジフェノキシレート、MOTOFEN商標ジフェノキシン、およびIMODIUM商標塩酸ロペラミド、SANDOSTATIN商標オクトレオチドのようなソマトスタチンの合成類似体、制吐薬例えば、ZOFRAN商標オンダンセトロン、KYTRIL商標塩酸グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、メトクロプラミド、クロルプロマジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、トリフルプロマジン、ドムペリドン、ハロペリドール、ドロペリドール、トリメトベンザミド、デキサメタソン、メチルプレドニソロン、ドロナビノールおよびナビロン;D2アンタゴニスト例えば、メトクロプラミド、トリメトベンザミドおよびクロルプロマジン;胆汁塩;ケノデオキシコール酸;ウルソデオキシコール酸;ならびに、パンクレアチンおよびパンクレリパーゼのような膵酵素製剤。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、例えば、放射線治療など、その他の治療または予防方法と組み合わせて投与する。本発明はまた、本発明のアルブミン融合タンパク質を含む医薬組成物の1以上の成分を充填した1以上の容器を含んでなる医薬パックまたはキットを提供する。場合によっては、このような容器に、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を取り締まる政府機関により規定された形式の注意書きを備え付けることができる。このような注意書きは、ヒトへの投与を目的とする製造、使用または販売について、当局による承認を表すものである。遺伝子治療本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする構築物を遺伝子治療プロトコルの一環として使用することにより、治療に有効な用量のアルブミン融合タンパク質を送達することができる。細胞への核酸のinvivo導入のための好ましい手法は、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする核酸を含むウイルスベクターを使用するものである。ウイルスベクターによる細胞の感染には、標的細胞が高い比率で、核酸を取り込むという利点がある。その上、例えば、ウイルスベクターに含まれるcDNAにより、ウイルスベクター内でコードされた分子は、ウイルスベクターの核酸を取り込んだ細胞に効率的に発現する。レトロウイルスベクターおよびアデノ随伴ウイルスベクターは、invivoでアルブミン融合タンパク質をコードする外来性核酸分子を輸送するための組換え遺伝子送達系として用いることができる。これらのベクターは、細胞への核酸の効率的送達を達成し、輸送された核酸は、宿主の染色体DNAに安定して組み込まれる。複製能欠損レトロウイルスだけを生産する特殊細胞系パッケージング細胞と呼ぶの開発により、遺伝子治療用のレトロウイルスの有用性が高まったことから、欠損レトロウイルスは遺伝子治療を目的とする遺伝子輸送における使用のために特性付けられている詳しくは、例えば、MillerAD1990Blood76:271を参照。複製欠陥レトロウイルスをビリオンにパッケージングし、このビリオンを用いて、標準的技法で、ヘルパーウイルスの使用により、標的細胞を感染させることができる。組換えレトロウイルスの生産プロトコル、ならびに、このようなウイルスで細胞をinvitroまたはinvivoで感染させるプロトコルについては、CurrentProtocolsinMolecularBiologyAusubelFMら編GreenePublishingAssociates1989Sections910914、ならびに、その他の標準的実験室マニュアルに記載されている。本発明で有用な別のウイルス遺伝子送達系では、アデノウイルス由来のベクターを使用する。アデノウイルスのゲノムを操作して、目的の遺伝子産物をコードおよび発現するが、正常な溶菌ウイルス生活環で複製するその能力については不活性化させることができる。例えば、Berknerら、BioTechiniques6:6161988;Rosenfeldら、Science252:4314341991;およびRosenfeldら、Cell68:1431551992を参照されたい。アデノウイルス株Ad5d1324型またはその他のアデノウイルス株例えば、Ad2、Ad3、Ad7などに由来する好適なアデノウイルスベクターは、当業者には公知である。組換えアデノウイルスは、それらが非分裂細胞に感染することができない特定の状況で有利であり、上皮細胞Rosenfeldら、1992前掲などの非常に多種の細胞を感染させるのに用いることができる。さらに、ウイルス粒子は、精製および濃縮に対して安定しており、これらを実施しやすいため、前述のように、修飾することにより、感染のスペクトルに影響を与えることもできる。しかも、導入されたアデノウイルスDNAおよびそこに含まれる外来DNAは、宿主細胞のゲノムには組み込まれず、エピソームのままであるため、導入されたDNAが、宿主ゲノムに組み込まれた状態例えば、レトロウイルスDNAにおける挿入突然変異誘発の結果起こり得る潜在的な問題を回避することができる。さらに、アデノウイルスゲノムが外来DNAを保有する容量は、他の遺伝子送達ベクターBerknerら、前掲:HajAhmandら、JVirol57:2671986と比較して、大きい8キロベースまで。別の実施形態では、本発明の非ウイルス遺伝子送達系は、標的細胞による対象ヌクレオチド分子の取込みのために、エンドサイトーシス経路を利用する。このタイプの遺伝子送達系の例として、リポソーム誘導系、ポリ-リシンコンジュゲート、および人工ウイルスエンベロープがある。代表的実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする核酸分子は、表面に陽電荷を有し例えば、リポフェクチン、かつ場合に応じて標的組織の細胞表面抗原に対する抗体をタグとして有するリポソーム中に捕獲することができるMizunoら、1992NoShinkeiGeka20:547551;PCT公開番号WO9106309;日本国出願第1047381号;ならびに、欧州特許公開番号EPA43075。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする遺伝子の遺伝子送達系は、多数の方法のいずれかにより、患者に導入することができる。例えば、遺伝子送達系の医薬製剤を全身的に、例えば、静脈内注射により導入すると、標的細胞へのタンパク質の特異的形質導入が起こる。これは、遺伝子送達ビヒクルにより達成されるトランスフェクションの特異性、受容体遺伝子の発現を制御する転写調節配列による細胞タイプまたは組織タイプ発現、あるいは、これらの組合せから、主として起こるものである。他の実施形態では、組換え遺伝子の初期送達は、動物への導入がかなり限局化されるなど、さらに制限される。例えば、遺伝子送達ビヒクルをカテーテル例えば、米国特許第5328470号または定位注射例えば、Chenら1994PNAS91:30543057により導入することができる。遺伝子治療構築物の医薬製剤は、主に、許容される稀釈剤中の遺伝子送達系からなるもの、または、遺伝子送達ビヒクルを包埋した低速放出マトリックスを含むもののいずれでもよい。アルブミン融合タンパク質が組換え細胞、例えば、レトロウイルスベクターからインタクトで生産できる場合には、医薬製剤は、アルブミン融合タンパク質を生産する1以上の細胞を含んでいてもよい。その他の遺伝子治療法また、障害、疾患および症状を治療または予防する遺伝子治療法も本発明に包含される。このような遺伝子治療法は、核酸DNA、RNAおよびアンチセンスDNAまたはRNA配列を動物に導入し、本発明のアルブミン融合タンパク質の発現を達成することに関する。この方法は、標的組織による融合タンパク質の発現に必要なプロモーターおよびその他の遺伝エレメントに機能的に結合した本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを必要とする。このような遺伝子治療および送達技法は、当業界では公知であり、例えば、WO9011092参照により本明細書に組み込まれるを参照されたい。従って、例えば、exvivoで、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドに機能的に結合したプロモーターを含むポリヌクレオチドDNAまたはRNAで、患者からの細胞を操作した後、この操作された細胞を患者に投与することにより、本発明の融合タンパク質で治療することができる。このような方法は、当技術分野では公知である。例えば、BelldegrunAら、JNatlCancerInst85:2072161993;FerrantiniMら、CancerResearch53:110711121993;FerrantiniMら、JImmunology153:460446151994;KaidoTら、IntJCancer60:2212291995;OguraHら、CancerResearch50:510251061990;SantodonatoLら、HumanGeneTherapy7:1101996;SantodonatoLら、GeneTherapy4:124612551997;およびZhangJFら、CancerGeneTherapy3:31381996を参照。尚、これらの文献は、参照により本明細書に組み込むものとする。一実施形態では、操作される細胞は、動脈細胞である。動脈細胞は、動脈や、動脈を囲む組織への直接注射により、またはカテーテル注射により、患者に再導入することができる。以下にさらに詳しく説明するように、ポリヌクレオチド構築物は、動物の細胞に、注射可能な物質を送達するあらゆる方法、例えば、組織心臓、筋肉、皮膚、肺、肝臓などの間隙への注射などにより送達することができる。ポリヌクレオチド構築物は、製薬上許容される液体または水性担体中で送達してもよい。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、裸ポリヌクレオチドとして送達する。裸ポリヌクレオチド、DNAまたはRNAという用語は、ウイルス配列、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチン、または沈降剤のように、細胞への侵入を補助、促進または容易にすべく作用する送達ビヒクルも含まない配列を意味する。しかし、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、リポソーム製剤およびリポフェクチン製剤中において送達することもでき、これらの製剤は、当業者によく知られた方法で調製することができる。このような方法は、例えば、米国特許第5593972号、第5589466号、および第5580859号に記載されており、これらの文献は、参照により本明細書に組み込むものとする。遺伝子治療方法で用いられるポリヌクレオチドベクター構築物は、宿主ゲノムには組み込まず、しかも、複製を可能にする配列も含まない構築物であるのが好ましい。好適なベクターとして、Stratageneから入手可能なpWLNEO、pSV2CAT、pOG44、pXT1およびpSG;Pharmaciaから入手可能なpSVK3、pBPV、pMSGおよびpSVL;ならびに、Invitrogenから入手可能なpEF1V5、pcDNA31、およびpRcCMV2がある。その他の好適なベクターは、当業者には容易に理解されよう。当業者には公知のあらゆる強力なプロモーターを用いて、ポリヌクレオチド配列を発現させることができる。好適なプロモーターとして、下記のものが挙げられる:アデノウイルス主要後期プロモーターのようなアデノウイルスプロモーター;サイトメガロウイルスCMVプロモーターのような異種プロモーター;呼吸器合胞体ウイルスRSVプロモーター;MMTプロモーター、メタロチネインプロモーターのような誘導性プロモーター;熱ショックプロモーター;アルブミンタンパク質;ApoAIプロモーター;ヒトグロビンプロモーター;単純ヘルペスチミジンキナーゼプロモーターのようなウイルスチミジンキナーゼプロモーター;レトロウイルスLTR;bアクチンプロモーター;ならびに、ヒト成長ホルモンプロモーター。また、このプロモーターは、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療タンパク質部分に対応する遺伝子用の天然のプロモーターでもよい。他の遺伝子治療とは異なり、標的細胞にネイキッド核酸配列を導入する主な利点の1つは、細胞におけるポリヌクレオチド合成の一過性の性質である。様々な研究から、非複製DNA配列を細胞に導入することにより、6ヶ月までの間、所望のポリペプチドを生産できることがわかっている。ポリヌクレオチド構築物は、動物内の組織の間隙空間に送達することができ、そのような組織として、筋肉、皮膚、脳、肺、肝臓、脾臓、骨髄、胸腺、心臓、リンパ、血液、骨、軟骨、膵臓、腎臓、胆嚢、胃、腸、精巣、卵巣、子宮、直腸、神経系、眼、腺、および結合組織が挙げられる。組織の間隙空間には、細胞間、液体、器官組織の細網繊維間のムコ多糖類、血管または室の壁内の弾性繊維、繊維組織のコラーゲン繊維、あるいは、筋細胞を覆う結合組織内または骨の小腔中の同じマトリックスがある。同様に、循環血漿や、リンパチャネルのリンパ液が占める空間もある。以下に述べる理由から、筋組織の間隙空間への送達が好ましい。上記構築物は、これらの細胞を含む組織への注射により好適に送達することができる。これらは、分化している永続型非分裂細胞に送達し、発現させるが、送達および発現は、例えば、血液または皮膚繊維芽細胞の幹細胞のような非分化、もしくは完全には分化していない細胞に実施してもよい。invivo筋肉細胞は、特に、ポリヌクレオチドを取り込み、発現する能力が高い。裸核酸配列の注射に際しては、DNAまたはRNAの有効用量は、約005mg/kg体重から50mg/kg体重の範囲である。好ましくは、用量は、約0005mg/kg~20mg/kg、さらに好ましくは、約005mg/kg~5mg/kgの間である。もちろん、当業者には理解されるように、この用量は、注射する組織部位に応じて変わる。核酸配列の適切かつ有効な量は、当業者が容易に決定することができ、治療しようとする症状および投与経路に応じて異なる。好ましい投与経路は、組織の間隙空間への注射という非経口経路である。しかし、それ以外の非経口経路を用いてもよく、そのような経路として、肺または気管支組織、喉もしくは鼻粘膜への送達専用のエーロゾル剤の吸入がある。加えて、裸DNA構築物は、手術で用いられるカテーテルにより、血管形成中に動脈に送達することができる。裸ポリヌクレオチドは、限定するものではないが、送達部位での直接針注射、静脈内注射、局所投与、カテーテル注入、ならびに、いわゆる遺伝子銃など、当業者には公知のあらゆる方法により送達される。これらの送達方法は、当技術分野では公知である。上記構築物はまた、ウイルス配列、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチン、沈降剤などの送達ビヒクルと共に送達することも可能である。このような送達方法は、当技術分野では公知である。特定の実施形態では、ポリヌクレオチド構築物は、リポソーム製剤として複合体化する。本発明で使用するリポソーム製剤には、カチオン陽電荷、アニオン陰電荷および中性製剤がある。しかし、カチオンリポソームとポリアニオン核酸との間に緊密な電荷複合体を形成することができることから、カチオンリポソームが好ましい。カチオンリポソームは、プラスミドDNAFelgnerら、ProcNatlAcadSciUSA198784:74137416。参照により本明細書に組み込まれる;mRNAMaloneら、ProcNatlAcadSciUSA198986:60776081。参照により本明細書に組み込まれる;ならびに、精製された転写因子Debsら、JBiolChem1990265:1018910192。参照により本明細書に組み込まれるの細胞内送達を機能形態で媒介することが明らかにされている。カチオンリポソームは容易に入手可能である。例えば、N123ジオレイロキシプロピルNNNトリエチルアンモニウムDOTMAリポソームが特に有用であり、GIBCOBRLニューヨーク州グランドアイランドから、Lipofectinの商標で市販されている再度Felgnerら、ProcNatlAcadSciUSA198784:74137416を参照。参照により本明細書に組み込まれる。その他の市販されているリポソームには、トランスフェクタースDDABDOPEおよびDOTAPDOPEBoehringerがある。その他のカチオンリポソームは、当技術分野ではよく知られた技法を用いて、容易に入手可能な材料から調製することができる。例えば、DOTAP12ビスオレオイロキシ3トリメチルアミノプロパンリポソームの合成について記載したPCT公開番号WO9011092参照により本明細書に組み込まれるを参照されたい。DOTMAリポソームの調製については、文献に説明されており、例えば、PFelgnerら、ProcNatlAcadSciUSA198784:74137417を参照されたい。尚、この文献は、参照により本明細書に組み込むものとする。類似した方法を用いて、その他のカチオン脂質材料からリポソームを調製することも可能である。同様に、アニオンおよび中性リポソームは、例えば、AvantiPolarLipidsアラバマ州バーミンガムなどから容易に入手可能であり、また、容易に入手可能な材料から調製することもできる。このような材料として、中でも、ホスファチジル、コリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリンDOPC、ジオレオイルホスファチジルグリセロールDOPG、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPEが挙げられる。また、これらの材料を、DOTMAおよびDOTAP出発材料と適当な比率で混合してもよい。上記材料を用いたリポソームの調製方法は当業者には公知である。例えば、市販されているジオレオイルホスファチジルコリンDOPC、ジオレオイルホスファチジルグリセロールDOPG、およびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンDOPEを様々な組合せで用いることにより、コレステロールを添加して、または添加せずに、通常のリポソームを調製することができる。従って、例えば、超音波処理バイアルへの窒素ガス流下で、各々50mgのDOPGおよびDOPCを乾燥することにより、DOPGDOPC小胞を調製することができる。サンプルを真空ポンプ下に一晩置き、翌日脱イオン水で水和する。次に、最大設定で、逆転カップ槽タイププローブを備えたヒートシステムズHeatSystemsモデル350ソニケーターを用いて、キャップしたバイアル中でサンプルを2時間超音波処理すると同時に、この槽を15ECで循環させる。あるいは、超音波処理せずに、陰荷電小胞を作製して、多層小胞を生成することができ、または、ヌクレオポアnucleopore膜を介した押し出しにより作製して、別々のサイズの単層小胞を生成することもできる。その他の方法は、当技術分野において公知であり、利用可能である。上記リポソームは、多層小胞MLV、小さな単層小胞SUV、もしくは大きな単層小胞LUVからなり、SUVが好ましい。当技術分野において公知の方法を用いて、様々なリポソーム-核酸複合体を作製することができる。例えば、Straubingerら、MethodsofImmunology1983、101:512527参照により本明細書に組み込まれるを参照。例えば、核酸を含むMLVは、ガラス管の壁に薄いフィルム状のリン脂質を付着させた後、被包しようとする物質の溶液で水和することにより、作製することができる。SUVは、MLVの超音波処理を長引かせて、単層リポソームの均質な集団を形成することにより作製する。捕獲しようとする物質をあらかじめ形成させたMLVの懸濁体に添加した後、超音波処理する。カチオン脂質を含むリポソームを用いる場合には、乾燥した脂質フィルムを無菌水、もしくは10mMトリス/NaClのような等張バッファー溶液などの適当な溶液中に再懸濁させ、超音波処理してから、前調製したリポソームをDNAと直接混合する。リポソームとDNAは、陽荷電リポソームとカチオンDNAとの結合により、非常に安定した複合体を形成する。SUVは、小さな核酸断片を用いて得られる。LUVは、当技術分野ではよく知られた多数の方法により、作製される。一般に用いられる方法として、下記のものが挙げられる:Ca2EDTAキレート化Papahadjopoulosら、BiochimBiophysActa1975394:483;Wilsonら、Cell17:771979;エーテル注射DeamerDおよびBanghamABiochimBiophysActa443:6291976;Ostroら、BiochimBiophysResCommun76:8361977;Fraleyら、ProcNatlAcadSciUSA76:33481979;デタージェント透析EnochHおよびStrittmatterPProcNatlAcadSciUSA76:1451979;ならびに、逆相蒸発REVFraleyら、JBiolChem255:104311980;SzokaFおよびPapahadjopoulosDProcNatlAcadSciUSA75:1451978;SchaeferRidderら、Science215:1661982。尚、これらの文献は、参照により本明細書に組み込むものとする。一般に、DNAとリポソームの比は、約10:1~約1:10の間である。好ましくは、この比は、約5:1~約1:5の間である。さらに好ましくは、この比は、約3:1~約1:3の間である。さらにまた好ましくは、この比は約1:1である。米国特許第5676954号参照により本明細書に組み込むは、カチオンリポソームキャリアーと複合体化した遺伝材料のマウスへの注射を報告している。また、米国特許第4897355号、第4946787号、第5049386号、第5459127号、第5589466号、第5693622号、第5580859号、第5703055号、および国際公開番号WO949469これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込むは、DNAを細胞および哺乳動物にトランスフェクトするのに用いるカチオン脂質を提供する。米国特許第5589466号、第5693622号、第5580859号、第5703055号、および国際公開番号WO949469は、DNA-カチオン脂質複合体を哺乳動物に送達する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする配列からなるRNAを含むレトロウイルス粒子を用いて、細胞をexvivoまたはinvivoで操作する。レトロウイルスプラスミドベクターが得られるレトロウイルスとして、限定するものではないが、モロニーネズミ白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、鳥類白血症ウイルス、テナガザル白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、ならびに、哺乳動物腫瘍ウイルスが挙げられる。レトロウイルスプラスミドベクターを用いて、パッケージング細胞系を形質導入し、プロデューサー細胞系を形成する。トランスフェクトすることができるパッケージング細胞の例として、限定するものではないが、MillerHumanGeneTherapy1:5141990参照によりその全文を本明細書に組み込むに記載されているように、PE501、PA317、R2、RAM、PA12、T1914X、VT1917H2、RCRE、RCRIP、GPE86、GPenvAm12、およびDAN細胞系が挙げられる。ベクターは、当技術分野では公知のあらゆる手段を用いて、パッケージング細胞を形質導入することができる。このような手段として、限定するものではないが、エレクトロポレーション、リポソームの使用、CaPO4沈降がある。別の実施形態では、レトロウイルスプラスミドベクターをリポソームに被包するか、あるいは、脂質に結合させた後、宿主に導入する。プロデューサー細胞系は、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む感染性レトロウイルスベクター粒子を産生する。このようなレトロウイルスベクター粒子を用いて、invivoまたはinvitroのいずれかで真核生物細胞を形質導入することができる。形質導入された真核生物細胞は、本発明の融合タンパク質を発現する。他の実施形態では、アデノウイルスベクターに含まれるポリヌクレオチドを用いて、細胞をexvivoまたはinvivoで操作する。アデノウイルスは、それが本発明の融合タンパク質をコードおよび発現すると同時に、正常の溶菌ウイルス生活環において複製する能力に関しては不活性化されるように、操作することができる。アデノウイルス発現は、宿主細胞染色体へのウイルスDNAの組込みを必要とせずに達成されるため、挿入突然変異誘発に関する懸念が軽減される。さらに、アデノウイルスは、優れた安全プロフィールで、長年にわたり腸溶性生ワクチンとして用いられているSchwartzら、AmRevRespirDis109:2332381974。最後に、アデノウイルス媒介遺伝子輸送が、多くの実験例で証明されており、一例として、コットンラットの肺へのα1アンチトリプリシンおよびCFTRの輸送が挙げられるRosenfeldMAら1991Science252:431434;Rosenfeldら1992Cell68:143155。さらに、アデノウイルスをヒト癌における誘発因子causativeagentとして証明しようとする広範な実験は一様に否定的であったGreenMら1979ProcNatlAcadSciUSA76:6606。本発明で有用な好適なアデノウイルスベクターについては、例えば、KozarskyおよびWilsonCurrOpinGenetDevel3:4995031993;Rosenfeldら、Cell68:1431551992;Engelhardtら、HumanGenetTher4:7597691993;Yangら、natureGenet7:3623691994;Wilsonら、Nature365:6911921993;および米国特許第5652224号に記載されている。尚、これらの文献は参照により本明細書に組み込むものとする。例えば、アデノウイルスベクターAd2が有用であり、ヒト293細胞で増殖させることができる。これらの細胞は、アデノウイルスのE1領域を含み、E1aおよびE1bを構成的に発現し、E1aおよびE1bは、ベクターから欠失された遺伝子の産物を提供することにより、欠陥アデノウイルスを補完する。Ad2以外にも、他の多様なアデノウイルス例えば、Ad3、Ad5およびAd7も本発明では有用である。好ましくは、本発明で用いるアデノウイルスは複製能欠損性である。複製能欠損アデノウイルスは、感染性粒子を形成するのに、ヘルパーウイルスおよび/またはパッケージング細胞系の助けを必要とする。こうして得られたウイルスは、細胞を感染させる能力があり、プロモーターに機能的に結合した目的のポリヌクレオチドを発現することができるが、ほとんどの細胞で複製することができない。複製能欠損アデノウイルスは、次の遺伝子:E1a、E1b、E3、E4、E2a、またはL1~L5のいずれか1以上、もしくは全部または一部を欠失させてもよい。特定の他の実施形態では、アデノ随伴ウイルスAAVを用いて、細胞をexvivoまたはinvivoで操作する。AAVは、感染性粒子を生産するのに、ヘルパーウイルスを必要とする、天然に存在する欠陥ウイルスであるMuzyczkaNCurrTopicsinMicrobiolImmunol158:971992。このウイルスはまた、そのDNAを非分裂細胞に組み込むことができる数少ないウイルスの1つでもある。AAVの300という少ない塩基対を含むベクターをパッケージし、組み込むことができるが、外因性DNAのための空間は、約45kbに限られている。このようなAAVの調製および使用方法は当技術分野では公知である。例えば、米国特許第5139941号、第5173414号、第5354678号、第5436146号、第5474935号、第5478745号、および第5589377号を参照されたい。例えば、本発明で使用するのに好適なAAVベクターとして、DNA複製、キャプシド形成、および宿主細胞組込みに必要な配列すべてが挙げられる。ポリヌクレオチド構築物は、標準的クローニング方法、例えば、Sambrookら、MolecularCloning:ALaboratoryManualColdSpringHarborPress1989に記載されている方法を用いて、AAVベクターに挿入する。次に、組換えAAVベクターをヘルパーウイルスに感染しているパッケージング細胞に標準的方法、例えば、リポフェクション、電気穿孔、リン酸カルシウム沈降などのいずれかを用いて、トランスフェクトする。好適なヘルパーウイルスとして、アデノウイルス、サイトメガロウイルス、ワクシナウイルス、もしくはヘルペスウイルスがある。いったんパッケージング細胞がトランスフェクトされ、感染したら、ポリヌクレオチド構築物を含む感染性AAVウイルス粒子を生産する。これらのウイルス粒子を用いて、exvivoまたはinvivoのいずれかで真核生物細胞を形質導入する。形質導入された細胞は、そのゲノムに組み込まれたポリヌクレオチド構築物を含み、本発明の融合タンパク質を発現することになる。遺伝子治療の別の方法は、相同的組換えにより、異種対照領域と、内因性ポリヌクレオチド配列例えば、本発明のポリペプチドをコードするを機能的に結合することからなる例えば、1997年6月24日発行された米国特許第5641670号;1996年9月26日に公開された国際公開番号WO9629411;1994年8月4日に公開された国際公開番号WO9412650;Kollerら、PocNatlAcadSciUSA86:893289351989;およびZijlstraら、Nature342:4354381989を参照。尚、これらの文献は、参照により本明細書に組み込む。この方法は、標的細胞に存在するが、正常に細胞に発現されない、もしくは所望レベルより低いレベルで発現される遺伝子の活性化を含む。当分野では公知の標準的技法を用いて、標的配列が隣接して位置するプロモーターを含むポリヌクレオチド構築物を作製する。好適なプロモーターについては、本明細書に記載する。標的配列は、内因性配列によるプロモーター標的配列の相同的組換えを可能にするように、内因性配列に十分相補的なものである。標的配列は、所望の内因性ポリヌクレオチド配列の5’末端に十分近接させ、相同的組換え時に、プロモーターが内因性配列と機能的に結合するようにする。プロモーターおよび標的配列は、PCRを用いて増幅することができる。好ましくは、増幅したプロモーターは、5’および3’末端で別々の制限酵素部位を含む。好ましくは、第1標的配列の3’末端は、増幅プロモーターの5’末端と同じ制限酵素部位を有し、第2標的配列の5’末端は、増幅プロモーターの3’末端と同じ制限部位を有する。増幅プロモーターおよび標的配列を一緒に消化および連結させる。プロモーター標的配列構築物は、ネイキッドポリヌクレオチドとしてか、あるいは、既に詳しく記載したように、リポソーム、ウイルス配列、ウイルス粒子、全ウイルス、リポフェクション、沈降剤などのトランスフェクション促進剤と一緒に細胞に送達する。Pプロモーター標的配列は、直接針注射、静脈内注射、局所投与、カテーテル注入、粒子加速器などのいずれの方法でも送達することができる。これらの方法については、以下にさらに詳しく説明する。プロモーター標的配列構築物は、細胞によって取り込まれる。構築物と内在性配列との間の相同的組換えは、内在性配列がプロモーターの制御下におかれるように起こる。その後、このプロモーターが、内在性配列の発現を駆動する。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、タンパク質の分泌を促進する分泌シグナル配列を含んでいてよい。典型的には、シグナル配列は、コード領域の5’末端に向けて、または5’末端で発現させようとするポリヌクレオチドのコード領域に位置する。シグナル配列は、目的とするポリヌクレオチドに対して同一源であっても異種であってもよいし、トランスフェクトさせる細胞に対して同一源であっても異種であってもよい。加えて、シグナル配列は、当分野では公知の方法を用いて、化学的に合成することも可能である。治療効果をもたらすのに十分な量の1以上の分子の発現を達成するのであれば、前記ポリヌクレオチド構築物のいずれかを投与するあらゆる様式を用いることができる。このような様式として、下記のものが挙げられる:直接針注射、全身注射、カテーテル注入、バイオリスティックbiolistic注射器、粒子加速器すなわち、遺伝子銃、ゲルフォームスポンジデポー、その他の市販されている貯蔵材料、浸透圧ポンプ例えば、アルザAlzaミニポンプ、経口または座薬固形錠剤もしくは丸薬医薬製剤、ならびに、手術中のデカントもしくは局所適用。例えば、ラット肝臓およびラット脾臓へのネイキッドリン酸カルシウム沈降プラスミド、あるいは、門脈へのタンパク質コーティングプラスミドの直接注射により、ラット肝臓における外来遺伝子の遺伝子発現が起こったKanedaら、Science243:3751989。局所投与の好ましい方法は、直接注射によるものである。好ましくは、送達ビヒクルと複合体化させた本発明のアルブミン融合タンパク質を、動脈領域への直接注射により、または、動脈領域内に局所的に投与する。動脈領域内への組成物のに局所的投与とは、動脈内に数センチメートル、好ましくは、数ミリメートルで上記組成物を注射することを意味する。局所投与の別の方法では、手術による創傷内または周辺に、本発明のポリヌクレオチド構築物を接触させる。例えば、患者が手術を受けると、創傷内部の組織表面にポリヌクレオチド構築物を塗布するか、あるいは、該構築物を創傷内部の組織領域に注射し得る。全身投与に有用な治療組成物として、本発明の標的送達ビヒクルと複合体化させた本発明の融合タンパク質が挙げられる。全身投与に用いるのに好適な送達ビヒクルは、ビヒクルを特定部位にターゲッティングするためのリガンドを含むリポソームからなる。特定の実施形態では、全身投与に用いるのに好適な送達ビヒクルは、ビヒクルを特定部位にターゲッティングするための本発明のアルブミン融合タンパク質を含むリポソームを含む。全身投与の好ましい方法は、静脈内注射、エーロゾル、経口および経皮局所送達を含んでなる。静脈注射は、当分野では標準的な方法を用いて、実施することができる例えば、Striblingら、ProcNatlAcadSciUSA189:11277112811992参照。尚、この文献は、参照により本明細書に組み込む。経口送達は、本発明のポリヌクレオチド構築物を、動物の腸内の消化酵素による分解に耐えることができるキャリアーと複合体化することにより、実施することができる。このようなキャリアーの例として、当分野では公知のものなどを含む、プラスチックカプセルまたは錠剤が挙げられる。局所送達は、本発明のポリヌクレオチド構築物を、皮膚に浸透可能な親油性試薬例えば、DMSOと混合することにより、実施することができる。送達しようとする物質の有効量の決定は、例えば、該物質の化学構造および生物活性、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重篤度、ならびに、投与経路など、多数の要因に応じて変動する。治療の頻度は、一投与当たりのポリヌクレオチド構築物の量、ならびに、被験体の健康状態および病歴など、多数の要因に応じて変動する。正確な投与量、投与回数、および投与タイミングは、担当の医師または獣医により決定される。本発明のアルブミン融合タンパク質は、あらゆる動物、好ましくは、哺乳動物および鳥類に投与することができる。好ましい動物として、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ウシ、ウマおよびブタが挙げられるが、中でもヒトが特に好ましい。生物活性本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、1以上の生物活性を試験するアッセイに用いることができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドが、特定のアッセイで活性を呈示する場合には、該融合タンパク質に対応する治療タンパク質は、上記生物活性に関連する疾患に関与している可能性がある。従って、この融合タンパク質を用いて、関連する疾患を治療することができる。分泌されたタンパク質ファミリーのメンバーは、例えば、細胞シグナル伝達に関連する生物活性に関与していると考えられる。従って、本発明のアルブミン融合タンパク質および該タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、分泌されたポリペプチドの異常活性に関連する疾患および/または障害の診断、予後判定、予防および/または治療に用いることができる。好ましい実施形態では、EPO、免疫グロブリン、ヒルジン、アプラギンapplaggin、血清コリンエステラーゼ、α1アンチトリプシン、アプロチニンおよび前駆体形態および活性形態の凝固因子例えば、これらに限定されないが、フォンビルブラント因子、フィブリノーゲン、第II因子、第VII因子、活性第VIIA因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XIII因子、c1インアクチベーター、アンチトロンビンIII、トロンビンおよびプロトロンビン、アポ-リポタンパク質、c-反応性タンパク質およびプロテインCならびにまたはその断片およびもしくはその変異体に対応する治療用タンパク質部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質を使用して、止血出血を止めるまたは血栓崩壊血餅溶解活性を改変し、およびまたは血液に関連する疾患または心血管障害、ならびにまたは、以下に血液関連疾患、抗脈管新生活性およびもしくは心血管障害として記載する疾患、障害または症状を治療、予防、診断、予後判定および/または検出できる。好ましい実施形態では、インターフェロンα、GCSF、GMCSF、分散因子、MCPMCAF、MCSFならびにまたはそれらの断片およびもしくはは変異体に対応する治療用タンパク質を含む本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、免疫系の疾患もしくは障害、または以下に免疫活性、感染症およびもしくは過増殖性疾患として記載するような疾患、障害または症状を治療、予防、診断、予後判定およびまたは検出することができる。好ましい実施形態では、ヒト成長ホルモン、ならびにまたはその断片およびもしくはその変異体に対応する治療用タンパク質部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質を使用して、先端肥大症、成長障害、成長障害および内因性成長ホルモン補充、成長ホルモン欠損症、成長障害および成長遅延、2歳以上の子供におけるプラーダーヴィリ症候群;成長不全;閉経後オステオポローシス火傷悪液質癌悪液質小人症代謝異常肥満症腎不全ターナー症候群;線維筋痛症骨折治療フレイルティーまたは以下に内分泌障害、創傷治癒および上皮細胞増殖およびもしくは過剰増殖性疾患として記載されたものを含むがこれらに限定されない成長ホルモン欠損に関連する疾患、障害およびまたは症状を治療、予防、診断、予後判定およびまたは検出することができる。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質は、下記の疾患および障害の診断、予後判定、予防および/または治療に用いることができる:内分泌系例えば、以下の内分泌障害の項を参照、神経系例えば、以下の神経障害の項を参照、免疫系例えば、以下の免疫活性の項を参照、呼吸器系例えば、以下の呼吸器障害の項を参照、心臓血管系例えば、以下の心血管障害の項を参照、生殖系例えば、以下の生殖系障害の項を参照、ならびに消化器系例えば、以下の胃腸障害の項を参照に関する疾患および/または障害、細胞増殖に関する疾患および/または障害例えば、以下の過増殖性疾患/癌の項を参照、および/または血液に関する疾患または障害例えば、以下の血液関連疾患の項を参照。好ましい実施形態では、本発明は、表1の好適な適応症Y列に記載した疾患または障害を治療する方法であって、このような治療、予防または改善が必要な患者に、表1の治療用タンパク質X列治療しようとする疾患または障害が、表1の好適な適応症Y列に記載されるのと同じ列中に開示された治療タンパク質に対応する治療タンパク質部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質を、上記疾患または障害を治療、予防または改善するのに有効な量投与することを含んでなる方法を包含する。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて、本発明の治療タンパク質部分に対応する遺伝子を発現させる組織に関連する疾患および/または障害を診断および/または予後判定することができる。従って、本発明の融合タンパク質、および本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定するものではないが、プロホルモン活性化、神経伝達物質活性、細胞シグナル伝達、細胞増殖、細胞分化、ならびに細胞移動などの活性に関する疾患および/または障害の診断、検出および/または治療に有用である。さらに一般的には、本発明の融合タンパク質、および本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、以下に記載する系に関連する疾患および/または障害の診断、予後判定、予防および/または治療に有用である。免疫活性本発明のアルブミン融合タンパク質および本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、例えば、免疫細胞の増殖、分化、もしくは動員化学走性を活性化または阻害することにより、免疫系の疾患、障害および/または病状を治療、予防、診断、および/または予後するのに有用である。免疫細胞は、造血と呼ばれる過程を通して成長し、多能性幹細胞から、骨髄性血小板、赤血球、好中球、およびマクロファージおよびリンパ系BおよびTリンパ球細胞を生産する。これら免疫疾患、障害、および/または症状の病因は、癌のように遺伝的、体因性のものと、後天性例えば、化学的治療または毒素によりもしくは感染性の何らかの自己免疫疾患であると考えられる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、特定の免疫系疾患または障害のマーカーもしくは検出因子として用いることができる。別の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、免疫系の疾患または障害を治療する、および/または本発明のポリペプチドを発現させる組織と関連する細胞により生じた免疫応答を阻害もしくは増強することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、先天性および後天性いずれの免疫不全も含む、免疫不全の治療、予防、診断および/または予後判定に有用である。免疫グロブリンレベルB細胞機能および/またはB細胞数が減少するB細胞免疫不全の例としては、下記のものが挙げられる:X連鎖性無γグロブリン血症ブルトン症、X連鎖性乳児無γグロブリン血症、高IgMを伴なうX連鎖性免疫不全、高IgMを伴なう非X連鎖性免疫不全、X連鎖性リンパ増殖症候群XLP、先天性および後天性無γグロブリン血症を含む無γグロブリン血症、成人性無γグロブリン血症、遅発性無γグロブリン血症、異常γグロブリン血症、低γグロブリン血症、非特定unspecified低γグロブリン血症、劣性無γグロブリン血症スイス型、選択的IgM欠損症、選択的IgA欠損症、選択的IgGサブクラス欠損症、IgGサブクラス欠損症IgA欠損症を伴なうかまたは伴なわない、IgMの増加を伴なうIg欠損症、IgMの増加を伴なうIgGおよびIgA欠損症、正常または増加Igを伴なう抗体欠損症、Ig重鎖欠失、κ鎖欠損症、B細胞リンパ増殖障害BLPD、分類不能原発性免疫不全CVID、分類不能型免疫不全CVI後天性、ならびに、乳児一時性低γグロブリン血症。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、毛細管拡張性失調症、もしくは毛細管拡張性失調症に関連する病状を治療、予防、診断および/または予後判定する。T細胞および/もしくはB細胞機能ならびに/または数が減少する先天性免疫不全の例として、限定するものではないが、次のものが挙げられる:ディジョージ異常症、重症複合型免疫不全SCID限定するものではないが、X連鎖性SCID、常染色体劣性SCID、アデノシンデアミナーゼ欠損症、プリンヌクレオシドホスホリラーゼPNP欠損症、II型MHC欠損症裸リンパ球症候群、ウィスコットアルドリッチ症候群、および毛細管拡張性失調症、胸腺低形成、IIIIV鰓弓症候群、22q112欠失、慢性粘膜皮膚カンジダ症、ナチュラルキラー細胞欠損症NK、特発性CD4Tリンパ球減少、主要T細胞欠損非特定を伴う免疫不全、ならびに、細胞性免疫の非特定免疫不全。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、ディジョージ異常症またはディジョージ異常症に関連する病状を治療、予防、診断および/または予後判定する。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、治療、予防、診断および/または予後判定することができるその他の免疫不全としては、下記のものを挙げることができる:慢性肉芽腫性病変、チェディアック東症候群、白血球グルコース6フォスフェートデヒドロゲナーゼ欠損症、X連鎖性リンパ増殖症候群XLP、白血球接着不全症、補体成分欠損症C1、C2、C3、C4、C5、C7、C8および/またはC9欠損症など、細網発育不全、胸腺リンパ無形成-無形成症、胸腺腫を伴なう免疫不全、重症先天性白血球減少、免疫不全を伴なう形成不全、新生児好中球減少症、短肢小人症、ならびに、Igsを伴なうネゼロフ症候群複合型免疫不全。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、免疫不全および/または前記の免疫不全に関連する病状を治療、予防、診断および/または予後判定することができる。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、免疫不全症の個体における免疫応答性を高める薬剤として用いることができる。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、B細胞および/またはT細胞免疫不全症の個体における免疫応答性を高める薬剤として用いることができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、自己免疫障害の治療、予防、診断および/または予後判定に有用である。多くの自己免疫障害は、免疫細胞が自己を外来物質と不適切に認識することから発生する。この不適切な認識により、免疫応答が起こり、宿主組織の破壊を引き起こす。従って、免疫応答、特にT細胞の増殖、分化または化学走性を阻害することができる本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドが、自己免疫障害を予防する有効な治療薬になると考えられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより治療、予防、診断および/または予後判定が可能な自己免疫疾患または障害として、限定するものではないが、以下に挙げる1以上のものが含まれる:全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、溶血性貧血、血小板減少症、自己免疫性血小板減少性紫斑症、自己免疫新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑症、紫斑症例えば、ヘーノホ-シェーライン紫斑症、自己免疫性血球減少症、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、グレーブス病甲状腺機能亢進症、ならびに、インスリン耐性糖尿病。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより治療、予防および/または診断が可能な自己免疫成分を有すると考えられる別の疾患として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:II型コラーゲン誘発性関節炎、抗リン脂質症候群、皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心臓疾患、腎炎、ブドウ膜炎眼炎、多発性内分泌腺症、レーター病、スティフマン症候群、自己免疫性肺炎、自閉症、ギヤン-バーレ症候群、インスリン依存性糖尿病、ならびに、自己免疫性炎症性眼障害。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより治療、予防、診断および/または予後判定が可能な、自己免疫成分を有すると考えられる別の疾患として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:抗コラーゲン抗体を伴なう強皮病多くの場合、例えば、核小体およびその他の核抗体を特徴とする、混合性結合組織疾患多くの場合、例えば、抽出可能な核抗原リボ核タンパク質に対する抗体を特徴とする、多発性筋炎多くの場合、例えば、非ヒストンANAを特徴とする、悪性貧血多くの場合、例えば、抗旁細胞、ミクロソーム、および内因子抗体を特徴とする、特発性アジソン病多くの場合、例えば、体液および細胞性副腎細胞傷害性を特徴とする、不妊症多くの場合、例えば、抗精子抗体を特徴とする、糸球体腎炎多くの場合、例えば、糸球体基底膜抗体または免疫複合体を特徴とする、水疱性類天疱瘡多くの場合、例えば、基底膜中のIgGおよび補体を特徴とする、シェーグレン症候群多くの場合、例えば、多様な組織抗体、および/または特定の非ヒストンANASSBを特徴とする、糖尿病多くの場合、例えば、細胞媒介および体液膵島細胞抗体を特徴とする、ならびに、アドレナリン性薬剤耐性喘息または嚢胞性線維症を伴なうアドレナリン性薬剤耐性など多くの場合、例えば、βアドレナリン性受容体抗体を特徴とする。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより治療、予防、診断および/または予後判定が可能な、自己免疫成分を有すると考えられるその他の疾患として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:慢性活性肝炎多くの場合、例えば、平滑筋抗体を特徴とする、原発性胆汁性肝硬変多くの場合、例えば、ミトコンドリア抗体を特徴とする、その他の内分泌腺不全例えば、特定の組織抗体を特徴とする場合もある、白斑多くの場合、例えば、メラニン細胞抗体を特徴とする、脈管炎多くの場合、例えば、脈管壁中のIgおよび補体および/または低血清補体を特徴とする、心筋梗塞後postMI多くの場合、例えば、心筋抗体を特徴とする、心臓切開症候群多くの場合、例えば、心筋抗体を特徴とする、じんま疹多くの場合、例えば、IgEに対するIgGおよびIgM抗体を特徴とする、アトピー性皮膚炎多くの場合、例えば、IgEに対するIgGおよびIgM抗体を特徴とする、喘息多くの場合、例えば、IgEに対するIgGおよびIgM抗体を特徴とする、ならびに、その他多数の炎症性、肉芽腫性、変性、および萎縮性障害。好ましい実施形態では、例えば、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、自己免疫性疾患および障害および/または前記の疾患および障害に関連する病状を治療、予防、診断および/または予後判定する。具体的な好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、リウマチ様関節炎を治療、予防、診断および/または予後する。別の具体的な好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、全身性エリテマトーデスを治療、予防および/または診断する。別の具体的な好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、特発性血小板減少紫斑症を治療、予防および/または診断する。別の具体的な好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、IgAニューロパシーを治療、予防および/または診断する。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、自己免疫性疾患および障害および/または前記の疾患および障害に関連する病状を治療、予防、診断および/または予後判定する。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを免疫抑制剤として用いる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、造血細胞の疾患、障害および/または病状の治療、予防、予後判定および/または診断に有用である。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、多能性幹細胞などの造血細胞の分化および増殖を増加することにより、特定もしくは多タイプの造血細胞の減少に関連する疾患、障害および/または病状を治療または予防することができる。このような疾患、障害および/または病状として、限定するものではないが、白血球減少症、好中球減少症、貧血および血小板減少症がある。あるいは、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、多能性幹細胞などの造血細胞の分化および増殖を増加することにより、特定もしくは多タイプの造血細胞の増加に関連する疾患、障害および/または病状限定するものではないが、組織増加症などを治療または予防することができる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、喘息特にアレルギー性喘息のようなアレルギー性反応および病状を治療、予防、診断および/または予後判定することもできる。さらに、これらの分子を用いて、アナフィラキシー、抗原分子に対する過敏症、もしくは血液群不適合を治療、予防、予後判定および/または診断することができる。加えて、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、IgE媒介アレルギー性反応を治療、予防、診断および/または予後判定することもできる。このようなアレルギー性反応として、限定するものではないが、喘息、鼻炎および湿疹がある。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、IgE濃度をinvitroまたはinvivoでモジュレートする。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、炎症性症状の診断、予後判定、予防および/または治療に用途を有する。例えば、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、炎症性応答に関与する細胞の活性化、増殖および/または分化を阻害することができ、これらの分子を用いて、慢性および急性炎症性症状を予防および/または治療することができる。このような炎症性症状として、限定するものではないが、例えば、下記のものが挙げられる:感染に関連する炎症例えば、敗血性ショック、敗血症、もしくは全身性炎症性応答症候群、虚血-再灌流損傷、内毒素、致死疾患lethality、補体媒介超急性拒絶、腎炎、サイトカインまたはケモカイン誘導性肺損傷、炎症性腸疾患、クローン病、サイトカイン例えば、TNFまたはIL1の過剰生産、呼吸障害例えば、喘息およびアレルギー;胃腸障害例えば、炎症性腸疾患;癌例えば、胃、卵巣、肺、膀胱、肝臓および乳房;CNS障害例えば、多発性硬化症;虚血性脳損傷および/または卒中、外傷性脳損傷、神経変性障害例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病;AIDS関連痴呆;およびプリオン病;心血管障害例えば、アテローム硬化症、心筋炎、心臓血管病、および心肺バイパス合併症;ならびに、炎症を特徴とするその他多くの疾患、病状および障害例えば、肝炎、リウマチ様関節炎、痛風、外傷、膵炎、サーコイドーシス、皮膚炎、腎虚血-再灌流損傷、グレーブス病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、および同種異系移植拒絶。炎症は、基礎的な防御機構であるため、炎症性障害は、身体のほぼあらゆる組織に影響を及ぼし得る。従って、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、組織特異的炎症性障害の治療に用途を有する。このような障害として、限定するものではないが、下記のものを挙げることができる:副腎炎、肺胞炎、胆管炎、盲腸炎、亀頭炎、眼瞼炎、気管支炎、滑液包炎、心臓炎、蜂巣炎、子宮頚炎、胆嚢炎、声帯炎、蝸虫炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、皮膚炎、憩室炎、脳炎、心内膜炎、食道炎、耳管炎、結合組織炎、毛包炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、舌炎、肝脾炎、角膜炎、迷路炎、喉頭炎、リンパ管炎、乳腺炎、中耳炎、髄膜炎、子宮炎、粘膜炎、心筋炎、筋炎、鼓膜炎、腎炎、神経炎、精巣炎、骨軟骨炎、耳炎、心膜炎、腱周囲炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、ポリオ、前立腺炎、歯髄炎、網膜炎、鼻炎、卵管炎、強膜炎、強膜脈絡膜炎、陰嚢炎、静脈洞炎、脊椎炎、脂肪組織炎、口内炎、滑膜炎、耳管炎、腱炎、扁桃炎、尿道炎、および膣炎。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、器官移植片拒絶および対移植片病の診断、予後判定、予防および/または治療に有用である。器官拒絶は、免疫応答を介した移植組織の宿主細胞破壊により起こる。同様に、免疫応答は、GVHDにも関与し、この場合、外来移植細胞は、宿主組織を破壊する。本発明のポリペプチド、抗体、もしくはポリヌクレオチド、および/またはそれらのアゴニストもしくはアンタゴニストは、免疫応答、特に、T細胞の活性化、増殖、分化、または化学走性を阻害することから、器官拒絶もしくはGVHDを予防するのに有効な治療薬になると考えられる。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、免疫応答、特に、T細胞の活性化、増殖、分化、または化学走性を阻害することから、実験上のアレルギーおよび超急性異種移植片拒絶を予防するのに有効な治療薬になると考えられる。他の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定するものではないが、血清疾患、連鎖球菌後糸球体腎炎、結節性多発動脈炎、および免疫複合体誘導性脈管炎の診断、予後判定、予防および/または治療に有用である。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、感染因子を治療、検出および/または予防することができる。例えば、免疫応答を高める、特に、Bおよび/またはT細胞の増殖活性化および/または分化を増加することにより、感染性疾患を治療、検出および/または予防することができる。免疫応答は、既存の免疫応答を増強するか、あるいは、新しい免疫応答を開始する、いずれかにより、高めることができる。その他にも、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、免疫応答を必ずしも誘発することなく、感染病原体、感染病原体を列挙した適用の項を参照を直接阻害することも可能である。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、抗原に対する免疫応答性を増強するワクチンアジュバントとして用いる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、腫瘍特異的免疫応答性を増強するアジュバントとして用いる。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、抗ウイルス免疫応答性を増強するアジュバントとして用いる。本発明の組成物をアジュバントとして用いることにより増強することができる抗ウイルス免疫応答には、本明細書に記載した、もしくは当分野では公知のウイルスおよびウイルス関連の疾患または症状が含まれる。特定の実施形態では、本発明の組成物をアジュバントとして用いて、AIDS、髄膜炎、デング熱、EBVおよび肝炎例えば、B型肝炎からなる群より選択されるウイルス、疾患、もしくは症候に対する免疫応答を増強する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物をアジュバントとして用いて、HIVAIDS、呼吸器合胞体ウイルス、デング熱、ロタウイルス、日本B型脳炎、インフルエンザAおよびB型、パラインフルエンザ、麻疹、サイトメガロウイルス、狂犬病、ジュニンJunin、チクングンヤChikungunya、リフトバレー熱、単純ヘルペス、および黄熱からなる群より選択されるウイルス、疾患、もしくは症状に対する免疫応答を増強する。別の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、抗細菌または抗真菌免疫応答性を増強するアジュバントとして用いる。本発明の組成物をアジュバントとして用いることにより増強することができる抗細菌または抗真菌免疫応答には、本明細書に記載した、もしくは当分野では公知の細菌または真菌、あるいは、細菌または真菌関連の疾患または症状が含まれる。特定の実施形態では、本発明の組成物をアジュバントとして用いて、破傷風、ジフテリア、ボツリヌス中毒、およびB型髄膜炎からなる群より選択される細菌または真菌、疾患、もしくは症状に対する免疫応答を増強する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物をアジュバントとして用いて、コレラ菌、らい菌、チフス菌、パラチフス菌、Meisseriameningitidis、肺炎連鎖球菌、B群連鎖球菌、赤痢菌、腸毒素産生性大腸菌、腸出血性大腸菌、およびヒトライム病からなる群より選択される細菌または真菌、疾患、もしくは症状に対する免疫応答を増強する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドをアジュバントとして用いて、抗寄生体免疫応答を増強する。アジュバントとして本発明の組成物を用いて増強することができる抗寄生体免疫応答としては、本明細書に記載した、もしくは当分野では公知の寄生体、ならびに、寄生体関連疾患または症状がある。特定の実施形態では、本発明の組成物をアジュバントとして用いて、寄生体に対する免疫応答を増強する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物をアジュバントとして用いて、プラスモジウムマラリアまたはリーシュマニアに対する免疫応答を増強する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、例えば、単核食細胞のリクルートおよび活性化を阻止することにより、珪肺症、サルコドーシス、および特発性肺線維症などの感染性疾患を治療することもできる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを抗体産生の抗原として用いることにより、本発明のポリペプチドに対する免疫媒介応答を阻害もしくは増強する。ある実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを動物例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、ブタ、小型ブタmicropig、ニワトリ、ラクダ、ヤギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、ならびにヒト、最も好ましくは、ヒトに投与することにより、免疫系を増強して、1以上の抗体例えば、IgG、IgA、IgM、およびIgEの生産量を増加させ、より高いアフィニティー抗体生産およびイムノグロブリンクラススイッチング例えば、IgG、IgA、IgM、およびIgEを誘導し、および/または免疫応答応答を高める。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、病原体に対するB細胞応答性の刺激剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、T細胞のアクチベーターとして用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、免疫抑制治療薬の投与前に、個体の免疫状態を高める薬剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、より高いアフィニティー抗体を誘導する薬剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、血清イムノグロブリン濃度を高める薬剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、免疫無防備状態の個体の回復を促進する薬剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、高齢の集団および/または新生児における免疫応答性を高める薬剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、骨髄移植および/またはその他の移植同種異型もしくは異種器官移植の前、最中、または、後に、免疫系エンハンサーとして用いる。移植に関しては、本発明の組成物を移植前、移植と同時に、および/または移植後に投与する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、移植後、T細胞集団の回復開始の前に投与する。別の特定の実施形態では、本発明の組成物は、移植後、T細胞集団の回復開始後であるが、B細胞集団の完全な回復前に投与する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、後天性B細胞機能欠失を有する個体における免疫応答性を高める薬剤として用いる。後天性B細胞機能欠失による病状は、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを投与することにより改善もしくは治療することができ、このような病状として、限定するものではないが、HIV感染、AIDS、骨髄移植、ならびに、B細胞慢性リンパ性白血病CLLが挙げられる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、一時性免疫欠損を有する個体における免疫応答性を高める薬物として用いる。一時性免疫欠損による病状は、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質を投与することにより改善もしくは治療することができ、このような病状として、限定するものではないが、ウイルス感染例えば、インフルエンザからの回復、栄養失調に関連する症状、感染性単核細胞症からの回復、もしくはストレスに関連する症状、麻疹からの回復、輸血からの回復、ならびに、手術からの回復が挙げられる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、単球、樹状細胞、および/またはB細胞による抗原提示の調節剤として用いる。一実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、invitroまたはinvivoでの抗原提示を増強する、あるいは、抗原提示に拮抗する。さらに、関連する実施形態では、このような抗原提示の増強または拮抗作用は、抗腫瘍治療手段として、あるいは、免疫系をモジュレートする上で有用となると考えられる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、TH1細胞性応答とは反対に、体液性応答例えば、TH2の発生に向けて、個体の免疫系を指令する薬剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、腫瘍増殖を誘導することにより、抗腫瘍形成剤に対する腫瘍の感受性を高める薬剤として用いる。例えば、多発性骨髄腫は、低速分裂疾患であるため、抗腫瘍形成療法に対して耐性である。これらの細胞をより高速に増殖させれば、それらの感受性プロフィールも同様に変化すると考えられる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、AIDS、慢性リンパ球障害および/または分類不能原発性免疫不全などの疾病におけるB細胞産生の刺激剤として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、手術、外傷または遺伝的欠陥によるリンパ系組織の産生および再生のための治療薬として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、移植前の骨髄サンプルの前処理に用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、SCID患者に認められるような免疫不能/免疫不全を引き起こす遺伝的障害に対する遺伝子治療薬として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、単球/マクロファージを活性化する手段として用いることにより、リーシュマニア属のような単球に影響を与える寄生体性疾患を防御する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、本発明のポリペプチドにより誘発される分泌サイトカインを調節する手段として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、これらが、獣医学に適用可能であることから、本明細書に記載した1以上の用途に用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、外来病原体または自己に対する様々な形態の免疫応答を阻止する手段として用いる。特定形態の免疫応答の阻止が望まれる疾患もしくは病状として、例えば、狼瘡および関節炎のような自己免疫障害、ならびに、皮膚アレルギー、炎症、腸疾患、損傷、および病原体に関連する疾患/障害などの免疫応答性が挙げられる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、特発性血小板減少性紫斑、全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患に関連するB細胞増殖およびIg分泌を防止する治療薬として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、上皮細胞におけるBおよび/またはT細胞移動の阻害剤として用いる。この活性は、組織アーキテクチャーもしくはコグネート応答を破壊し、例えば、免疫応答を破壊し、敗血症を阻止するのに有用である。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、重症度が不確かな単一クローン性高γグロブリン血症MGUS、ワンデンシュトレーム病、関連する特発性単一クローン性高γグロブリン血症、およびプラズマ細胞腫などの疾患に明らかな慢性高γグロブリン血症の治療薬として用いる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、例えば、特定の自己免疫疾患、慢性炎症性および感染性疾患において、マクロファージおよびその前駆体、ならびに、好中球、好塩基球、Bリンパ球および数種のT細胞サブセット、例えば、活性化およびCD8細胞傷害性T細胞、ならびにナチュラルキラー細胞のポリペプチド化学走性および活性化を阻害することができる。自己免疫疾患の例は、本明細書に記載されており、多発性硬化症やインスリン依存性糖尿病が挙げられる。また、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、例えば、好酸球生産および移動を阻止することにより、特発性高好酸球症候群を治療することもできる。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、補体媒介細胞溶解を増強もしくは阻害する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、抗体依存性細胞傷害を増強もしくは阻害する。別の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて、タンパク質と動脈壁への単球浸潤を阻止することにより、動脈硬化を治療することもできる。もう1つの特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは成人性呼吸障害症候群の治療に用いることができる。もう1つの特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは創傷および組織修復の刺激、脈管形成の刺激、および/または血管またはリンパ系疾患または障害の修復に有用であり得る。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは粘膜表面の再生を刺激するのに用いられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、先天的または後天的免疫不全、欠陥のある血清免疫グロブリン産生、再発感染および/または免疫系不全を特徴とする障害の診断、予後判定、治療および/または予防に使用される。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、関節、骨、皮膚および/または耳下腺の感染、血液骨感染例えば、敗血症、髄膜炎、敗血性関節炎および/または骨髄炎、自己免疫疾患例えば、本明細書に開示されるもの、炎症性疾患、および悪性腫瘍、および/または限定されるものではないが、CVID、その他の先天性免疫不全、HIV疾患、CLL、再発性気管支炎、副鼻腔炎、中耳炎、結膜炎、肺炎、肝炎、髄膜炎、帯状疱疹例えば、重症性帯状疱疹、および/またはカリニ肺炎をはじめとする、これらの感染症、疾患、障害および/または悪性腫瘍に関連するいずれかの疾患または障害または症状の治療または予防に用いられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドで予防、診断、予後判定、および/または治療され得るその他の疾患および障害としては、限定されるものではないが、HIV感染症、HTLVBLV感染症、リンパ球減少症、食細胞殺菌不全性貧血、血小板減少症、および血色素尿症が挙げられる。もう1つの特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、分類不能型免疫不全症CVID後天性無γグロブリン血症および後天性低γグロブリン血症とも呼ばれるまたはこの疾患のサブセットを有する者の治療および/または診断のために使用される。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、免疫細胞もしくは免疫組織関連の癌または腫瘍をはじめとする癌または腫瘍の診断、予後判定、予防および/または治療に用いられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって予防、診断または治療され得る癌または腫瘍の例としては、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、急性リンパ性貧血、慢性リンパ球白血病、形質細胞腫、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、EBV変換疾患、および/または本明細書の別の場所過増殖性疾患と題した節に記載されている疾患および障害が挙げられる。もう1つの特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、大B細胞リンパ腫の細胞内増殖を低下させる療法として用いられる。もう1つの特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、B細胞および慢性骨髄性白血病関連のIgの介在を低下させる手段として用いられる。特定の実施形態では、本発明の組成物は、例えば部分的または完全脾臓摘出術を受けた者のようなB細胞免疫不全者の免疫応答性を高める薬剤として用いられる。血液関連疾患好ましい実施形態では、免疫グロブリン、血清コリンエステラーゼ、α-1アンチトリプシン、アプロチニンおよび前駆体形態および活性形態の凝固因子ならびにその断片およびもしくは変異体に対応する治療用タンパク質部分を含む本発明のアルブミン融合タンパク質を使用して、止血出血を止めるまたは血栓崩壊血餅を溶解する活性を改変し、そして血液に関連する疾患を治療、予防、診断、予後判定およびまたは検出することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、止血または血栓崩壊活性をモジュレートするのに用いることができる。例えば、止血活性または血栓溶解活性を高めることによって本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、血液凝固の疾患、障害および/もしくは症状例えば、無フィブリノーゲン血症、因子欠損症、血友病、血小板性の疾患、障害および/もしくは症状例えば、血小板減少症、または外傷、外科術もしくは他の理由による創傷の治療もしくは予防に使用できる。あるいは、止血活性または血栓溶解活性を低下させ得る本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、凝固を阻害または溶解するのに使用できる。これらの分子は心臓発作梗塞、卒中または瘢痕形成の治療または予防に重要であり得る。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、血栓症、動脈血栓症、静脈血栓症、血栓塞栓症、肺塞栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、不安定狭心症の予防、診断、予後判定および/または治療に用いられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、伏在移植片の閉塞の予防のため、血管形成術に付随し得るものとしての手術前後の血栓症のリスクを軽減するため、非リウマチ性心房細動をはじめとする心房細胞を有する患者における卒中のリスクを軽減するため、機械的心臓弁および/または僧帽弁の疾患に関連する塞栓症のリスクを軽減するために用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドのその他の使用としては、限定されるものではないが、体外装置例えば、血管内カニューレ、血液透析患者の血管挿入シャント、血液透析機、および心肺バイパス装置における閉塞の予防がある。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、血液および/または本発明のポリペプチドが発現する組織と関連した器官をめぐる血液の疾患および障害の予防、診断、予後判定および/または治療のために用いられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、造血血球の形成活性をモジュレートするのに用いてもよい。例えば、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、例えば赤血球、リンパ球BまたはT細胞、骨髄性細胞例えば、好塩基球、好酸球、好中球、マスト細胞、マクロファージおよび血小板などの血球の全てまたはサブセットの量を増やすために用いられる。血球または血球サブセットの量を減らす能力は下記の貧血症および/または白血球減少症の予防、検出、診断および/または治療に有用であり得る。あるいは、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、例えば赤血球、リンパ球BまたはT細胞、骨髄性細胞例えば、好塩基球、好酸球、好中球、マスト細胞、マクロファージおよび血小板などの血球の全てまたはサブセットの量を減らすために用いてもよい。血球または血球サブセットの量を減らす能力は例えば好酸球増加症などの白血球増加症の予防、検出、診断および/または治療に有用であり得る。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは血液疾患の予防、治療または診断に用いてもよい。貧血症は赤血球の数またはヘモグロビン酸素を輸送するタンパク質の量が正常値を下回る症状である。貧血症は過剰な出血、赤血球生産の低下、または赤血球破壊溶血の増加を原因とする。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは貧血症の治療、予防および/または診断に有用であり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって治療、予防または診断され得る貧血症としては、鉄欠乏性貧血、低色素性貧血、小球子性貧血、萎黄病、遺伝性鉄赤芽球性貧血、特発性後天性鉄赤芽球性貧血、赤血球形成不全、巨赤芽球性貧血例えば、悪性貧血、および葉酸欠乏性貧血、再生不良性貧血、溶血性貧血例えば、自己免疫性溶血性貧血、細血管性溶血性貧血、および発作性夜間血色素尿症が挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、全身性紅斑性狼瘡、癌、リンパ腫、慢性腎疾患、および脾臓肥大に関連する貧血症をはじめとする疾患に関連の貧血症の治療、予防および/または診断に有用であり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、メチルドーパ、ダプソン、および/またはスルファ剤に関連する貧血症のような薬剤治療から起こる貧血症の治療、予防および/または診断に有用であり得る。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、遺伝性球状赤血球症、遺伝性楕円赤血球症、グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症、および鎌状赤血球貧血をはじめとする、異常な赤血球構造に関連する貧血症の治療、予防および/または診断に有用であり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、ヘモグロビン異常例えば、鎌状赤血球貧血、ヘモグロビンC症、へのグロビンSC症、およびヘモグロビンE症の治療、予防および/または診断に有用であり得る。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、多数型および少数型α地中海貧血症およびβ地中海貧血症をはじめとする地中海貧血症の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、血小板減少症例えば、特発性血小板減少性紫斑、および血栓性血小板減少性紫斑、フォンビルブラント病、遺伝性血小板障害例えば、チェディアック東症候群およびヘルマンスキーパドラック症候群などの貯蔵プール疾患、トロンボキサンA2機能不全、血小板無力症、およびベルナールスリエ症候群、溶血性尿毒症候群、A型血友病もしくは因子VII欠乏症およびクリスマス病もしくは因子IX欠乏病などの血友病、ランデューオスラーウェーバー症候群としても知られる遺伝性出血性毛細血管拡張症、アレルギー性紫斑ヘノッホシェーンライン紫斑および汎発性血管内凝固をはじめとする出血性疾患の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。血液の凝固時間に対する、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの作用は、限定されるものではないが、全血部分トロンボプラスチン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、活性化凝固時間、カルシウム再沈着活性化凝固時間、またはリーホワイト凝固時間をはじめとする、当技術分野で公知の凝固試験のいずれによってモニターしてもよい。いくつかの疾患および種々の薬剤が血小板機能不全を引き起こし得る。従って特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは腎不全、白血病、多発性骨髄腫、肝硬変および全身性紅斑性狼瘡を伴う血小板機能不全、ならびにアスピリン、チクロピジン、非ステロイド系抗炎症薬関節炎、痛みおよび捻挫に用いられる、および高用量ペニシリンによる治療をはじめとする薬剤治療に関連する血小板機能不全といった後天性血小板機能不全の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、白血球数の増加または減少を特徴とする、またはそれと関連する疾患および障害の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。白血球減少症は白血球の数が正常値以下に減少する場合に起こる。血球減少症としては、限定されるものではないが、好中球減少症およびリンパ球減少症がある。正常値に比べたときの白血球の数の増加は白血球増加症として知られる。身体では感染中に白血球数の増加が起こる。このように白血球増加症は容易に、感染を反映する通常の生理学的パラメーターとなる。あるいは、白血球増加症は傷害または癌などのその他の疾患の指標にもなる。白血球増加症としては、限定されるものではないが、好酸球増加症およびマクロファージの集積が挙げられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは白血球減少症の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。他の特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは白血球増加症の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。白血球減少症はあらゆる種類の白血球の全般的な減少である場合もあるし、あるいは特定の種類の白血球の特異的消耗の場合もある。このように特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは好中球減少症として知られる好中球数の減少の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって診断、予後判定、予防および/または治療され得る好中球減少症としては、限定されるものではないが、小児遺伝性顆粒球減少症、家族性好中球減少症、周期性好中球減少症、栄養不足例えば、ビタミンB12欠乏症または葉酸欠乏症による、または関連する好中球減少症、薬剤治療例えば、ペニシリン治療などの抗生物質投与、スルホンアミド治療、抗凝固剤治療、抗痙攣薬、抗甲状腺薬および抗癌化学療法による、または関連する好中球減少症、および数種の細菌またはウイルス感染、アレルギー性障害、自己免疫疾患、脾臓肥大者の症状例えば、フェルティ症候群、マラリアおよび類肉腫症およびいくつかの薬剤治療法に付随して起こる好中球破壊の増加を原因とする好中球減少症が挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、ストレス、薬剤治療例えば、コルチコステロイド、癌化学療法および/または放射線療法、エイズ感染、および/または、例えば癌、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、慢性感染、いくつかのウイルス感染および/または遺伝性疾患例えば、ディジョージ症候群、ヴィスコットオールドリッチ症候群、重症性複合型免疫欠損、毛細血管拡張性運動失調などの他の疾患による、または関連するリンパ球減少症をはじめとするリンパ球減少症Bおよび/またはTリンパ球数の減少の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、ゴーシェ病、ニーマンピック病、レテラージーヴェ病およびハンドシュラークリスチャン病をはじめとする、マクロファージ数および/またはマクロファージ機能に関連する疾患および障害の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、特発性過好酸球増加症候群、好酸球増加性筋肉痛症候群、およびハンドシュラークリスチャン病をはじめとする、好酸球数および/または好酸球機能に関連する疾患および障害の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。なおもう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、急性リンパ球性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性骨髄性、骨髄性、骨髄芽球性、または骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病例えば、B細胞白血病、T細胞白血病、セザール症候群、およびヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性骨髄性、骨髄性、または顆粒球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、および菌状息肉腫をはじめとする白血病およびリンパ腫の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、形質細胞悪液質、単一クローン性高γグロブリン血症、重症度が不確かな単一クローン性高γグロブリン血症、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、寒冷グロブリン血症、およびレイノー現象をはじめとする、形質細胞の疾患または障害の診断、予後判定、予防および/または治療に有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、真性赤血球増加症、相対的赤血球増加症、続発性赤血球増加症、骨髄繊維症、急性骨髄繊維症、原因不明骨髄様化生、血小板減少症原発生および続発生血小板減少症の両者を含む、および慢性骨髄性白血病をはじめとする骨髄増殖生疾患の治療、予防および/または診断に有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、外科手術に先立ち赤血球生産を増強する処置として有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、好中球、好酸球およびマクロファージの移動、食作用、スーパーオキシド生産、それらの細胞傷害性に依存する抗体を増強する薬剤として有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは幹細胞のフェレーシスに先立ち循環中の幹細胞の数を増やす薬剤として有用であり得る。もう1つの特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、血小板のフェレーシスに先立ち循環中の幹細胞の数を増やす薬剤として有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはサイトカイン生産を増強する薬剤として有用であり得る。その他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、原発生造血障害の予防、診断および/または治療に有用であり得る。過増殖性疾患ある実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、腫瘍をはじめとする過増殖性疾患の治療または検出に使用できる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、相互作用を指示するまたは指示しないことによってのこの障害の増殖を阻害し得る。あるいは、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、過増殖性疾患を阻害し得る他の細胞を増殖させ得る。例えば、免疫応答を増強する、特に過増殖性疾患の抗原性を増強することにより、またはT細胞を増殖、分化もしくは可動化することにより、過増殖性疾患は治療できる。この免疫応答は既存の免疫応答を増強すること、または新たな免疫応答を誘導することのいずれかにより増強され得る。あるいは、化学療法薬など、免疫応答を低下させることも過増殖性疾患の治療方法となり得る。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって治療または検出できる過増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、結腸、腹部、骨、乳房、消化系、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺副腎、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺、眼、頭部および頚部、神経中枢および末梢、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸部および泌尿生殖管に存在する腫瘍が挙げられる。同様に、その他の過増殖性疾患も本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって治療または検出できる。かかる過増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、急性小児リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人性原発性肝細胞癌、成人性原発性肝癌、成人性急性リンパ球性白血病、成人性急性骨髄性白血病、成人性ホジキン病、成人性ホジキン白血病、成人性リンパ球性白血病、成人性非ホジキンリンパ腫、成人性原発性肝癌、成人性軟組織肉腫、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、肛門癌、星状膠細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、腎盂および尿管の癌、中枢神経系原発性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状膠細胞腫、大脳星状膠細胞腫、子宮頚癌、小児原発性肝細胞癌、小児原発性肝癌、小児急性リンパ芽急性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状膠細胞腫、小児大脳星状膠細胞腫、小児頭蓋外生殖細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部視覚経路神経膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体テント上原始神経板外胚葉腫瘍、小児原発性肝癌、小児網紋筋肉腫、小児軟組織肉腫、小児視覚経路視床下部神経膠腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、内分泌性膵島細胞腫、子宮内膜癌、上衣細胞腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫および関連腫瘍、外分泌性膵臓癌、頭蓋外生殖細胞腫瘍、生殖腺外生殖細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、女性の乳癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、胃腸類癌腫、胃腸癌、生殖細胞癌、妊娠栄養膜癌、ヘアリー細胞白血病、頭部頚部癌、肝細胞癌、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高γグロブリン血症、下咽頭癌、腸管癌、眼内黒色腫、島細胞癌腫、島細胞膵癌、カポジ肉腫、腎臓癌、咽頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ増殖性疾患、マクログロブリン血症、男性乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、中皮腫、転移性潜伏原発性扁平上皮頚癌、転移性原発性扁平上皮頚癌、転移性扁平上皮頚癌、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、脊髄形成不全症候群、骨髄性白血病、骨髄性白血病MyeloidLeukemia、骨髄増殖性疾患、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、妊娠中非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、潜伏原発性転移性扁平上皮頚癌、口咽頭癌、骨/悪性繊維肉腫、骨肉腫/悪性繊維組織球腫、骨肉腫/骨の悪性腫瘍繊維組織球腫、卵巣上皮癌、卵巣生殖細胞癌、卵巣低悪性潜在癌、膵臓癌、異常蛋白血症、紫斑病、副甲状腺癌、陰茎癌、クロム親和性細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、類肉腫症肉腫、セザール症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮頚癌、胃癌、テント上原始神経板外胚葉松果体腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、腎盂尿管の移行細胞癌、移行腎盂尿管癌、栄養膜腫瘍、尿管腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚経路視床下部神経膠腫、陰門癌、ワルデンシュトレーム性マクログロブリン血症、ビルムス腫瘍、および上記の臓器系に存在する腫瘍以外のその他の過増殖性疾患が挙げられる。もう1つの好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが上記の疾患をはじめ、前悪性症状の診断、予後判定、予防および/または治療に、また、腫瘍または悪性状態への進行の予防に用いられる。かかる使用は、特に過形成、化生、または最も特には形成異常からなる非腫瘍性細胞増殖が起こっている腫瘍または癌への上記進行に先行することが知られている、または先行すると予測される症状に指示される。過形成は、構造または機能に有意な変化を伴わない組織または器官の細胞数の増加を含む、制御された細胞増殖の一形態である。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドで診断、予後判定、予防および/または治療され得る過形成疾患としては、限定されるものではないが、血管濾胞性縦隔リンパ節過形成、好酸球増加症随伴血管類リンパ組織増殖症、非定型メラニン細胞過形成、基底細胞過形成、良性巨リンパ節過形成、セメント質過形成、先天性副腎過形成、先天性皮脂過形成、嚢胞性過形成、乳房嚢胞性過形成、義歯過形成、腺管過形成、子宮内膜過形成、繊維筋過形成、限局性上皮過形成、歯肉過形成、炎症性繊維過形成、炎症性乳頭過形成、血管内乳頭内皮過形成、結節性前立腺過形成、結節性再生過形成、偽上皮腫性増殖症、老人性脂腺増殖症、およびいぼ状過形成が挙げられる。化生は、ある種類の成熟細胞、または完全に分化した細胞が別の種類の成熟細胞に置き換わる、制御された細胞増殖の一形態である。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドで診断、予後判定、予防および/または治療され得る化生疾患としては、限定されるものではないが、原因不明骨髄様化生、アポクリン化生、非定型化生、自己実質化生、結合組織化生、上皮化生、腸化生、化生性貧血、変形骨化、化生性ポリープ、骨髄性化生、原発性骨髄性化生、続発生骨髄性化生、扁平上皮化生、羊膜扁平上皮化生、および症候性骨髄性化生が挙げられる。形成異常は癌の前兆であることが多く、主として上皮に見られ、個々の細胞の均一性および細胞の構造的な配向の欠如を含む、非腫瘍性細胞増殖の最も病的な形態である。形成異常細胞はしばしば異常に大きく、濃く染まる核を有し、多形態性を示す。特徴的には、形成異常は慢性的な刺激または炎症が存在する場所で起こる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドで診断、予後判定、予防および/または治療され得る形成異常疾患としては、限定されるものではないが、無発汗性外胚葉性形成異常、前後形成異常、窒息性胸郭形成異常、心房指形成異常、気管支肺形成異常、大脳形成異常、子宮頚形成異常、軟骨外胚葉性形成異常、鎖骨頭蓋骨形成不全、先天性外胚葉性形成異常、頭蓋骨幹形成異常、頭蓋手根骨足根骨形成異常、頭蓋骨幹端形成異常、象牙質形成異常、骨幹形成異常、外胚葉性形成異常、エナメル質形成異常、脳眼球形成異常、骨端形成異常性半肢症、多発性骨端形成異常、点状骨端形成異常、上皮形成異常、顔面指趾生殖器形成異常、家族性繊維性顎形成異常、家族性白色襞形成異常、繊維筋性形成異常、繊維性骨形成異常、根尖性骨形成異常、遺伝性腎臓網膜形成異常、発汗性外胚葉性形成異常、低発汗性外胚葉性形成異常、リンパ球減少性胸腺形成異常、乳房形成異常、下顎顔面骨形成不全、骨幹端形成異常、モンディーニ形成異常、単発性維性形成異常、粘膜上皮形成異常、多発性骨端形成異常、眼耳脊椎形成異常、眼歯指形成異常、眼歯指形成異常、歯原性形成異常、眼下顎四肢形成異常、歯根尖周囲セメント質形成異常、多発性繊維性形成異常、偽軟骨発育不全脊椎骨端形成異常、網膜形成異常、眼中隔形成不全、脊椎骨端形成異常、および心室橈骨形成異常が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドで診断、予後判定、予防および/または治療され得るさらなる前腫瘍性疾患としては、限定されるものではないが、良性増殖異常例えば、良性腫瘍、繊維嚢胞性症状、組織肥大、腸ポリープ、結腸ポリープ、および食道形成異常、白斑病、角化症、ボーエン病、農夫肌、日光性角化症が挙げられる。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、本発明のポリペプチドを発現する組織に関連する疾患の診断および/または予後判定に用いられる。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または上記のような毒素または放射性同位元素と共役した本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、本明細書の上記のものをはじめとする癌および腫瘍の治療に用いられる。さらなる好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または上記のような毒素または放射性同位元素と共役した本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、急性骨髄性白血病の治療に用いられる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはアポトーシスに作用することから、細胞の生存の上昇またはアポトーシスの阻害の上昇に関連するいくつかの疾患を治療するのに有用であり得る。例えば、本発明のポリヌクレオチド、ポリペプチドおよび/またはアゴニストもしくはアンタゴニストによって診断、予後判定、予防および/または治療され得る細胞の生存またはアポトーシスの阻害の上昇に関連する疾患としては、癌限定されるものではないが、結腸癌、心腫瘍、膵臓癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽腫、肺癌、腸癌、精巣癌、胃癌、神経芽腫、粘液腫、リンパ腫、内皮腫、骨芽腫、骨巨細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、腺癌、乳癌、前立腺癌、カポジ肉腫、および卵巣癌などをはじめとする濾胞性リンパ腫、p53変異を伴う癌腫、およびホルモン依存性腫瘍、多発性硬化症、シューグレン症候群、橋本甲状腺炎、胆汁性肝硬変、ベーチェット病、クローン病、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、ならびに免疫関連の糸球体腎炎および慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、およびウイルス感染症ヘルペスウイルス、ポックスウイルスおよびアデノウイルスなど、炎症、移植片対宿主病、急性移植拒絶、および慢性移植拒絶が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、癌、特に上記のものの増殖、進行および/または転移の阻害に用いられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって診断、予後判定、予防および/または治療され得る細胞の生存の上昇に関連するさらなる疾病または症状としては、限定されるものではないが、白血病急性白血病および慢性白血病白血病および慢性リンパ球性白血病、真性赤血球増加症、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、および限定されるものではないが、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、脊髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、繊毛上皮癌、精上皮癌、胎生期癌、ビルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状膠細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞種、聴神経腫、乏突起神経膠腫、血管腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫などの肉腫および癌腫をはじめとする固形腫瘍といった悪性腫瘍および関連疾患の進行および/または転移が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって診断、予後判定、予防および/または治療できるアポトーシスの上昇に関連する疾患としては、エイズ神経変性疾患自己免疫疾患、骨髄形成不全症候群、移植片対宿主病、虚血性傷害、肝傷害および肝臓癌毒素誘発性肝疾患、敗血症性ショック、悪液質および拒食症が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって診断、予後判定、予防および/または治療できる過増殖性疾患または障害としては、限定されるものではないが、肝臓、腹部、骨、乳房、消化系、膵臓、腹膜、内分泌腺副腎、副甲状腺、下垂体、精巣、卵巣、胸腺、甲状腺、眼、頭部および頚部、神経系中枢および末梢、リンパ系、骨盤、皮膚、軟組織、脾臓、胸部および泌尿生殖管に存在する腫瘍が挙げられる。同様に、その他の過増殖性疾患も、本発明の融合タンパク質およびまたは本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって診断、予後判定、予防およびまたは治療できる。そのよな過増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、高γグロブリン血症、リンパ増殖性障害、パラプロテイン血症、紫斑病、類肉腫症、セザール症候群、ワルデンシュトレーム性マクログロブリン血症、ゴーシェ病、組織球増殖症、および上記の臓器系に存在する腫瘍以外のその他の過増殖性疾患が挙げられる。もう1つの好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、本発明、および/またはタンパク質融合物もしくはその断片を用いた遺伝子療法により、異常細胞分裂を阻害するのに用いられる。よって、本発明では異常増殖細胞にその発現を抑制する本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを挿入することにより細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。本発明のもう1つの実施形態では、本発明の1以上の活性遺伝子コピーの異常増殖細胞への投与を含んでなる個体において細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。好ましい実施形態では、本発明のポリヌクレオチドはそのポリヌクレオチドをコードするDNA配列を発現するのに有効な組換え発現ベクターを含んでなるDNA構築物である。本発明のもう1つの好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質をコードするDNA構築物が細胞に挿入され、それがレトロウイルス、さらに好ましくはアデノウイルスベクターを用いて治療される。最も好ましい実施形態では、ウイルスベクターは欠損しており、非増殖細胞を形質転換しないで増殖細胞だけを形質転換する。さらに、好ましい実施形態では、単独またはその他のポリヌクレオチドとの組合せもしくはそれとの融合状態で増殖細胞へ挿入された本発明のポリヌクレオチドは、さらに、そのポリヌクレオチドのプロモーター上流で作用してコードされたタンパク質産物の発現を誘導する外部刺激を介してモジュレートされ得る。本発明の有益な治療効果自体がその外部刺激に基づいて明白にモジュレートされ得る。本発明のポリヌクレオチドは発癌遺伝子または抗原の発現の抑制に有用であり得る。発癌遺伝子の発現の抑制とは、遺伝子転写の抑制、遺伝子転写物の破壊、スプライシングの阻害、メッセンジャーRNAの破壊、タンパク質の翻訳後修飾の阻害、タンパク質の破壊、またはタンパク質の正常な機能の阻害を意味するものである。異常増殖細胞への局所投与では、本発明のポリヌクレオチドが、限定されるものではないが、トランスフェクション、エレクトロポレーション、細胞のミクロ注入、またはリポソーム、リポフェクチンなどのビヒクルで、もしくは裸のポリヌクレオチドとしてなどの当業者には公知のいずれかの方法により、あるいは明細書に記載されるいずれか他の方法により投与され得る。本発明のポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、レトロウイルスベクターHockeNature320275WilsonらProcNatlAcadSciUSA853014、ワクシニアウイルス系または当業者に公知のその他の効率的なDNA送達系などの公知の遺伝子送達系により送達され得る。これらの参照文献は単なる例示であり、参照により本明細書に組み入れる。異常増殖している細胞を特異的に送達またはトランスフェクトし、非分裂細胞のスペアを作るためには、当業者に公知のレトロウイルス、またはアデノウイルス送達系を用いることが好ましい。レトロウイルスDNAでは、組み込みに宿主DNA複製が必要であるが、レトロウイルスはその生活環に必要なレトロウイルス遺伝子が欠失しているために自己複製することができない。本発明のポリヌクレオチドのかかるレトロウイルス送達系を用いてその遺伝子および構築物を異常増殖細胞に導き、非分裂正常細胞のスペアを作る。本発明のポリヌクレオチドは、注射針を患部に直接誘導するのに使用する画像装置を用いて内臓、体腔等の細胞増殖性障害/疾患部位に直接送達され得る。また、本発明のポリヌクレオチドは手術的介入の際にも患部に投与され得る。細胞増殖性疾患とは、良性または悪性いずれかの、細胞、細胞群、または組織の単一または多数の局所的異常増殖を特徴とする器官、腔、または体の一部のいずれか1つまたはいずれかの組合せに作用するヒトまたは動物疾患もしくは障害のいずれかを意味するものである。本発明のポリヌクレオチドは処置される細胞の増殖に生物学的阻害効果を及ぼし得るいずれもの量が投与され得る。さらに、1以上の本発明のポリヌクレオチドを同時に同じ部位に投与することが可能である。生物学的阻害とは、部分的または完全成長阻害ならびに細胞の増殖または成長速度の低下を意味するものである。生物学的阻害量は本発明のポリヌクレオチドの、組織培養物における標的悪性または異常増殖細胞成長、動物および細胞培養物における腫瘍成長に及ぼす効果の評価により、または当業者に公知のいずれか他の方法により決定され得る。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは本明細書の別の場所で記載されるように単独で、融合タンパク質として、または他のポリペプチドとの組み合わせてのいずれかで、増殖細胞または組織の脈管形成の直接または間接的阻害に有用である。最も好ましい実施形態では、その抗脈管形成効果は間接的に、例えば腫瘍関連マクロファージなどの造血性、腫瘍特異的細胞の阻害によって達成され得る164853参照。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、アポトーシスの誘導により増殖性細胞または組織の阻害に有用であり得る。これらの融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは直接または間接的のいずれかで作用して、例えば腫瘍壊死因子受容体1、CD95、TNF受容体関連アポトーシス媒介タンパク質ならびにTNF関連アポトーシス誘導リガンド受容体1および2などのデスドメイン受容体の活性化において増殖性細胞および組織のアポトーシスを誘導し得る43959参照。さらに本発明のもう1つの好ましい実施形態では、これらの融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドは、アポトーシスを活性化するその他のタンパク質の活性化において、またはこれらのタンパク質の発現をアポプトニン、ガレクチン、チオレドキシン、抗炎症性タンパク質などの小分子薬剤もしくは補助的薬剤単独またはそれらの組合せで刺激することによるなどのその他の機構によりアポトーシスを誘導し得る44755MedHypotheses5042333ChemBiolInteractApr241111122324JMolMed7640212IntJTissueReact20315参照、なおこれらは全て参照により本明細書に組み入れられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは増殖性細胞または組織の転移の阻害に有用である。阻害はこれらのアルブミン融合タンパク質および/またはポリヌクレオチドを投与するといった直接的な結果として、または転移を阻害することが知られているタンパク質、例えばα4インテグリンの発現の活性化など、間接的にも起こり得る。本発明のかかる治療効果は小分子薬剤もしくは補助的薬剤単独またはそれらの組合せで達成され得る。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有する組成物を、本発明のアルブミン融合タンパク質と結合する、またはそれと会合する、それによって結合されるポリペプチドを発現する標的化された細胞に送達する方法が提供される。本発明のアルブミン融合タンパク質は疎水、親水、イオンおよび/または共有結合によって異種ポリペプチド、異種核酸、毒素、またはプロドラッグと会合し得る。本発明のアルブミン融合タンパク質は、本発明のアルブミン融合タンパク質をワクチン注射して増殖性抗原および免疫原に応じた免疫応答が起こるといったように直接的に、またはその抗原および免疫原に対する免疫応答を増強することが知られているタンパク質の発現の活性化など間接的に、増殖細胞または組織の免疫原性および/または抗原性の増強に有用である。腎障害本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは腎臓系統の障害の治療、予防、診断および/または予後判定に用いられる。本発明の組成物を用いて診断、予後判定、予防、および/または治療できる腎障害としては、限定されるものではないが、腎不全、腎炎、腎臓の血管障害、代謝性および先天性腎障害、腎臓の泌尿器障害、自己免疫疾患、硬化および壊死、電解質平衡異常、ならびに腎臓癌が挙げられる。本発明の組成物を用いて診断、予後判定、予防、および/または治療できる腎疾患としては、限定されるものではないが、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム塞栓性腎不全、末期腎疾患、炎症性腎疾患、腎盂腎炎、ループス腎炎、慢性腎炎、間質性腎炎、ならびに溶連菌感染後糸球体腎炎、腎臓の血管障害、ならびに尿路疾患、逆流性腎症、尿路感染症、尿閉、および急性または慢性片側性閉塞性尿路疾患が原因となる腎障害が挙げられる。さらに、本発明の組成物は代謝性および先天性腎障害、ハルトナップ病、バーター症候群、リドル症候群、多嚢胞性腎疾患、髄質嚢胞性疾患、海綿腎、アルポート症候群、爪膝蓋骨症候群、先天性ネフローゼ症候群、CRUSH症候群、馬蹄腎、糖尿病性腎症、腎性尿崩症、鎮痛薬性腎症、腎石、および膜性腎症、ならびに腎臓の自己免疫疾患、グッドパスチャー症候群、IgA腎症、およびIgMメサンギウム増殖性糸球体腎炎の診断、予後判定、予防、および/または治療に使用できる。また、本発明の組成物は硬化性または壊疽性腎障害、壊死性糸球体腎炎、および腎乳頭壊死、腎臓癌、および電解質平衡異常の診断、予後判定、予防、および/または治療にも使用できる。本発明の組成物は、限定されるものではないが、送達部位での注射針による直接注入、静脈注射、局所投与、カテーテル注入、バイオリスティックインジェクター、粒子加速器、ジェルフォームスポンジデポー、その他の商業的に入手可能なデポー剤、浸透圧ポンプ、経口または坐剤用固形医薬製剤、手術中のデカンティングまたは局所適応、エアゾール送達などの当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて投与され得る。かかる方法は当技術分野で公知である。本発明の組成物は以下でさらに詳細に記載する治療用物質の一部として投与され得る。本発明のポリヌクレオチドを送達する方法については本明細書でさらに詳細に記載する。心血管障害本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、四肢虚血などの末梢動脈疾患をはじめとする心血管障害の治療、予防、診断、および/または予後判定にも用いられる。心血管障害としては、限定されるものではないが、動脈動脈性フィステル、動静脈フィステル、脳動静脈奇形、先天性心欠陥、肺動脈弁閉鎖症、およびシミター症候群などの心血管異常が挙げられる。先天性心欠陥としては、限定されるものではないが、大動脈縮狭症、心縮狭症、冠状血管奇形、十字心、右胸心、動脈管開存症、エブシュタイン奇形、アイゼンメンガー複合、左心室発育不良症候群、左胸心、ファロー四徴症、大血管転移症、両大動脈右室起始症、三尖弁閉鎖症、動脈管遺残、ならびに大動脈肺動脈中隔欠損症、心内膜床欠損症、リュタンバッシュ症候群、ファロー三徴症、心室心中隔欠損症などの心中隔欠損症が挙げられる。心血管障害としてはまた、限定されるものではないが、不整脈、カルチノイド心疾患、高心拍出量、低心拍出両、心タンポナーデ、心内膜炎細菌性を含む、心臓動脈瘤、心停止、うっ血性心不全、うっ血性心筋症、発作性呼吸困難、心浮腫、心肥大、うっ血性心筋症、左心室肥大、右心室肥大、梗塞後心臓破裂、心室中隔断裂、心臓弁疾患、心筋性疾患、心筋虚血、心膜滲出、心膜炎狭窄性および結核性を含む、気心膜症、心膜切開後症候群、肺動脈性心疾患、リウマチ性心疾患、心室不全、充血、妊娠性心血管合併症、シミター症候群、心血管梅毒、および心血管結核などの心疾患が挙げられる。不整脈としては、限定されるものではないが、洞性不整脈、心房細動、心房粗動、徐脈、期外収縮、アダムズストークス症候群、脚ブロック、洞房ブロック、長期QT症候群、副収縮、ローンギャノングレバイン症候群、マハイム型異常早期興奮症候群、ウォルフパーキンソンホワイト症候群、洞機能不全症候群、頻脈、および心室細動が挙げられる。頻脈としては、発作性頻脈、上室性頻脈、急速心室固有調律、房室結節性再入頻脈、異所性心房頻脈、異所性接合部頻脈、洞房結節性頻脈、洞性頻脈、トルサードドポワント、および心室頻脈が挙げられる。心臓弁疾患としては、限定されるものではないが、大動脈弁不全、大動脈弁狭窄、心雑音、大動脈弁脱出症、僧帽弁脱出症、三尖弁脱出症、僧帽弁不全、僧帽弁狭窄、肺動脈弁閉鎖症、肺動脈弁不全、肺動脈弁狭窄、三尖弁閉鎖症、三尖弁不全、および三尖弁狭窄が挙げられる。心筋性疾患としては、限定されるものではないが、アルコール性心筋症、うっ血性心筋症、肥大性心筋症、大動脈性弁下狭窄、肺動脈性弁下狭窄、限局性心筋症、シャガス心筋症、心内膜繊維弾性症、心内膜心筋繊維症、キーンズ症候群、心筋再潅流傷害および心筋炎が挙げられる。心筋虚血としては、限定されるものではないが、狭心症、冠状動脈瘤、冠状動脈硬化症、冠状動脈血栓症、冠状動脈血管痙攣、心筋梗塞および心筋性気絶などの冠状動脈性疾患が挙げられる。心血管疾患としてはまた、動脈瘤、脈管形成異常、血管腫症、細菌性血管腫症、ヒッペルリンダウ病、クリベルトルノネーウェーバー症候群、スタージウェーバー症候群、血管神経性浮腫、大動脈病、高安動脈炎、大動脈炎、レリッシェ症候群、動脈閉塞性疾患、動脈炎、動脈内膜炎、結節性多発性動脈炎、脳血管障害、糖尿病性血管障害、糖尿病性網膜症、塞栓症、血栓症、先端紅痛症、痔、肝静脈閉塞症、高血圧症、低血圧症、虚血、末梢血管症、静脈炎、肺静脈閉塞症、レイノー病、CREST症候群、網膜静脈閉塞症、シミター症候群、上大静脈症候群、毛細管拡張症、毛細血管拡張性運動失調症、遺伝性出血性毛細管拡張症、精索静脈瘤、拡張蛇行静脈、静脈瘤性潰瘍、脈管炎および静脈不全などの血管性疾患が挙げられる。動脈瘤としては、限定されるものではないが、解離性動脈瘤、偽動脈瘤、感染性動脈瘤、破裂性動脈瘤、大動脈瘤、脳動脈瘤、冠状動脈瘤、心動脈瘤および回腸動脈瘤が挙げられる。動脈閉塞性疾患としては、限定されるものではないが、動脈硬化症、間欠性跛行、頸動脈狭窄、繊維筋性形成異常、腸間膜血管閉塞症、モヤモヤ病、腎動脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、および閉塞性血栓血管炎が挙げられる。脳血管障害としては、限定されるものではないが、頸動脈疾患、脳アミロイド血管症、脳動脈瘤、脳無酸素症、脳動脈硬化症、脳動静脈奇形、脳動脈疾患、脳塞栓血栓症、頸動脈血栓症、洞血栓症、ヴァレンバーグ症候群、脳溢血、硬膜上血腫、硬膜下血腫、クモ膜下出血、脳梗塞、脳虚血、鎖骨下動脈盗血症候群、周室白血球軟化症、血管性頭痛、群発性頭痛、偏頭痛、および基底椎骨不全が挙げられる。塞栓症としては、限定されるものではないが、空気塞栓症、羊水塞栓症、コレステロール塞栓症、ブルートウ症候群、脂肪塞栓症、肺動脈塞栓症、および血栓塞栓症が挙げられる。血栓症としては、限定されるものではないが、冠状動脈血栓症、肝静脈血栓症、網膜静脈閉塞症、頸動脈血栓症、洞血栓症、ヴァレンバーグ症候群、および血栓性静脈炎が挙げられる。虚血性障害としては、限定されるものではないが、脳虚血、虚血性大腸炎、仕切り症候群、前仕切り症候群、心筋虚血、再潅流傷害、および末梢四肢虚血が挙げられる。血管炎としては、限定されるものではないが、大動脈炎、動脈炎、ベーチェット症候群、チャーグストラウス症候群、皮膚粘膜リンパ節症候群、閉塞性血栓血管炎、過敏感性血管炎、シェンラインヘノッホ紫斑、アレルギー性皮膚血管炎、およびウェジナー肉芽腫が挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、送達部位での注射針による直接注入、静脈注射、局所投与、カテーテル注入、バイオリスティックインジェクター、粒子加速器、ジェルフォームスポンジデポー、その他の商業的に入手可能なデポー剤、浸透圧ポンプ、経口または坐剤用固形医薬製剤、手術中のデカンティングまたは局所適応、エアゾール送達などの当技術分野で公知のいずれかの方法を用いて投与され得る。かかる方法は当技術分野で公知である。ポリヌクレオチドを送達する方法については本明細書でさらに詳細に記載する。呼吸器障害本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは呼吸器系疾患および/または障害の治療、予防、診断、および/または予後判定に用いられる。呼吸器系の疾患および障害としては、限定されるものではないが、鼻前庭炎、非アレルギー性鼻炎、鼻ポリープ、および副鼻腔炎、若年性血管線維腫、鼻の癌および若年性乳頭腫、声帯ポリープ、結節、接触潰瘍、声帯麻痺、喉頭炎、喉頭気腫、咽頭炎、扁桃炎、扁桃性蜂巣炎、傍咽頭膿腫、咽頭炎、咽頭気腫、および咽頭癌、肺癌癌、大細胞癌、および腺癌、アレルギー性疾患、グッドバスチャー症候群、肺炎、黄色ブドウ球菌、グラム陰性菌肺炎およびシュードモナス種により引き起こされるもの、肺炎マイコプラズマ性肺炎、インフルエンザ性肺炎、レジェネラニューモフィラ、およびオウム病クラミジアおよびウイルス性肺炎が挙げられる。さらなる呼吸器系の疾患および障害としては、限定されるものではないが、細気管支炎、ポリオ、クループ、呼吸シンシチアルウイルス感染症、流行性耳下腺炎、伝染性紅斑、小児バラ疹、進行性風疹全脳炎、風疹、および亜急性硬化性全脳炎、真菌性肺炎により引き起こされるクリプトコックス症、アスペルギルス種により引き起こされるアスペルギルス症、カンジダにより引き起こされるカンジダ症、およびムコール菌症、ニューモシスティスカリニ、非定型肺炎およびクラミジア種、日和見感染肺炎、院内肺炎、化学性肺炎および嚥下性肺炎、胸膜性疾患、閉塞性気道疾患、気腫、慢性または急性気管支炎、職業性肺疾患、アスベスト肺、ベリリウム症、職業性喘息、綿肺症、および良性塵肺症、浸潤性肺疾患、特発性肺繊維症、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、原因不明性組織球増殖症、特発性肺血鉄症、類肉腫症および肺胞タンパク質症、急性呼吸困難症候群、浮腫、肺塞栓症、気管支炎、気管支拡張症、無気肺、肺膿瘍、および嚢胞性繊維症が挙げられる。抗脈管新生活性脈管形成の内因性刺激物質と阻害剤との天然に存在する均衡状態では阻害的作用が優勢である。RastinejadらCell56345355。血管新生が創傷治癒、器官再生、胚発生、および女性生殖プロセスなどの通常の生理的条件下で起こるという稀な場合では、脈管形成は厳格に調節されており、空間的および時間的に範囲が定められる。固形腫瘍成長を特徴とするなどの病的脈管形成条件下ではこれらの調節制御はできない。脈管形成が調節されないことから病的状態となり、数多くの腫瘍性および非腫瘍性疾患の進行が続く。数多くの重大な疾患としては、固形腫瘍成長および転移などの異常血管新生、関節炎、いくつかの種類の眼障害、ならびに乾癬が主なものである。例えば、MosesらBiotech9630634FolkmanらNEnglJMed33317571763AuerbachらJMicrovascRes29401411FolkmanAdvancesinCancerResearchKleinおよびWeinhouse編AcademicPressNewYork175203頁PatzAmJOpthalmol94715743およびFolkmanらScience221719725による総説を参照されたい。数多くの病的状況において、脈管形成プロセスがその病状の一因となっている。例えば、固形腫瘍の成長が脈管形成によるものであることを示唆する有意なデータが蓄積されている。FolkmanおよびKlagsbrunScience235442447を参照されたい。本発明は本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの投与により血管新生に関連する疾患または障害の治療を提供する。本発明のポリヌクレオチドおよびポリペプチド、またはアゴニストもしくはアンタゴニストを用いて治療できる悪性症状および転移症状としては、限定されるものではないが、本明細書に記載される悪性腫瘍、固形腫瘍、および癌、ならびに当技術分野で公知のその他のものが挙げられる参照。よって、本発明は、治療上有効な量の、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドをそれを必要とする個体に投与することを含んでなる、脈管形成に関連する疾患および/または障害を治療する方法を提供する。例えば、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、癌または腫瘍を治療するための種々の更なる方法において用いてよい。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療し得る癌としては、限定されるものではないが、前立腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、喉頭癌、食道癌、精巣癌、肝臓癌、耳下腺癌、胆管癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌などの固形腫瘍原発性腫瘍および転移性腫瘍黒色腫神経膠芽腫カポジ肉腫平滑筋腫非小細胞肺癌結腸直腸癌進行した悪性腫瘍ならびに白血病などの血中腫瘍が挙げられる。例えば、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、皮膚癌などの癌、頭部腫瘍および頚部腫瘍、乳房腫瘍、ならびにカポジ肉腫を治療するために局所的に送達し得る。なお他の態様では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、表在型膀胱癌を例えば膀胱腔内投与により治療するために利用し得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは注射またはカテーテルによって腫瘍、または腫瘍部位近くに直接送達し得る。もちろん当業者には明らかなように、治療しようとする癌により好適な投与様式は異なる。その他の送達様式については本明細書に記載される。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、癌のほかに脈管形成に関連するその他の障害の治療に有用であり得る。これらの障害としては、限定されるものではないが、良性腫瘍、例えば血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫アテローム硬化性プラーク眼脈管形成疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後方繊維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、ブドウ膜炎および眼の表皮爪膜慢性関節リウマチ乾癬遅延創傷治癒子宮内膜症脈管形成肉芽肥厚性瘢痕骨癒着不全骨折硬皮症トラコーマ血管癒着心筋脈管形成側副冠状動脈coronarycollaterals、側副脳動静脈奇形虚血性四肢脈管形成オスラーウェバー症候群プラーク新血管形成毛細管拡張症血友病関節症血管線維腫線維筋性形成異常外傷性肉芽クローン病ならびにアテローム性動脈硬化が挙げられる。例えば、本発明のある態様では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを肥厚性瘢痕またはケロイドに投与するステップを含んでなる、肥厚性瘢痕およびケロイドを治療する方法が提供される。本発明のある実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、肥厚性瘢痕またはケロイドにこれらの障害の進行を予防する目的で直接に注射し得る。この治療は肥厚性瘢痕およびケロイドが現われることが知られている症状の予防治療においては特に価値があり、好ましくは増殖相が進行する時間を経過した後であるが肥厚性瘢痕またはケロイドが現われる前に開始する。上記のように、本発明では、例えば角膜血管新生、血管新生緑内障、増殖性糖尿病性網膜症、水晶体後方繊維増殖症および黄斑変性などの眼の血管新生疾患を治療する方法も提供される。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療できる血管新生に関連する眼障害としては、限定されるものではないが、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、網膜芽細胞腫、水晶体後方繊維増殖症、ブドウ膜炎、未熟児黄斑変性網膜症、角膜移植片血管新生、ならびにその他の炎症性眼疾患、眼腫瘍および脈絡膜または虹彩血管新生に関連する疾患が挙げられる。例えば、WaltmanらAmJOphthal85704710およびGartnerらSurvOphthal22291312による総説を参照されたい。従って、本発明のある態様では、血管形成が阻害されるよう患者に治療上有効な量の化合物を角膜投与するステップを含んでなる、角膜血管新生などの眼の血管新生疾患を治療する方法が提供される。簡潔には、角膜は通常血管のない組織であるが、ある病的状態では周辺の角膜周囲血管網から毛細血管が角膜に広がることがある。角膜に血管新生が起こると角膜が曇り、患者の視力低下が起こる。角膜が完全に混濁した場合には失明することがある。例えば角膜感染、免疫プロセス、アルカリ火傷、外傷、炎症、中毒性および栄養欠乏状態を含む種々の障害、ならびにコンタクトレンズ着装による合併症によって角膜血管新生が起こり得る。本発明の特に好ましい実施形態では、局所投与用に生理食塩水中で調製し、点眼形態で投与し得る。液剤または懸濁剤を純粋形態で調製し、1日に数回投与し得る。また、上記のように調製した抗脈管形成組成物はまた直接角膜に投与し得る。好ましい実施形態では、抗脈管形成組成物は角膜と結合する粘膜付着高分子物質とともに調製し得る。さらなる実施形態では、抗脈管形成因子または抗脈管形成組成物を、補助的薬剤として通常のステロイド治療に用いる。局所治療は脈管形成応答が高確率で誘導されることが知られている角膜損傷の予防にも有用であり得る。これらの場合、望ましくはステロイドと組み合わせた治療を直ちに始め、その後に起こる合併症の予防を手助けし得る。その他の実施形態では、眼科医が上記の化合物を顕微鏡使用下で角膜基質に直接注入し得る。好ましい注入部位は個々の損傷の形態によって異なるが、投与の目的は脈管構造の発達の最前線に組成物を注入することである。このことは、多くの場合、発達しつつある血管から角膜を保護するべく辺縁周囲角膜へ注入することを含む。この方法は、角膜血管新生を予防的に阻害するために角膜損傷後直ちに用いる。この状況においては、この物質を角膜損傷部とその望ましくない可能性を有する辺縁血液供給源との間に散在する辺縁周囲角膜に注入できる。かかる方法はまた、移植角膜の毛細血管侵入を防ぐために同様に使用してもよい。徐放性形態では、年に2~3回の注入しか必要でない。注入自体が原因で起こる炎症を抑えるために注入液にステロイドを添加し得る。本発明のもう1つの態様では、血管形成が阻害されるよう患者に本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの治療上有効な量を経眼投与するステップを含んでなる、血管新生緑内障を治療する方法が提供される。ある実施形態では、化合物を早期血管新生緑内障を治療するために眼に局所投与し得る。その他の実施形態では、化合物を前房角の領域への注入により埋め込んでもよい。その他の実施形態では、化合物を、該化合物が房水に持続的に放出されるように、いずれかの部位に注入する。本発明のもう1つの態様では、血管形成が阻害されるよう患者に本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの治療上有効な量を経眼投与するステップを含んでなる、増殖性糖尿病性網膜症を治療する方法が提供される。本発明の特に好ましい実施形態では、増殖性糖尿病性網膜症を、網膜におけるポリヌクレオチド、ポリペプチド、アンタゴニストおよび/またはアゴニストの局所濃度を高めるために房水またはガラス体への注入により治療し得る。好ましくは、光凝固が必要な重篤な疾患となる前にこの治療を開始するべきである。本発明のもう1つの態様では、血管形成が阻害されるよう患者に本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの治療上有効な量を経眼投与するステップを含んでなる、水晶体後方繊維増殖症を治療する方法が提供される。化合物をガラス体内への注入および/または眼内への移植によって局所的に送達し得る。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療できる障害としては、限定されるものではないが、血管腫、関節炎、乾癬、血管線維腫、アテローム硬化性プラーク、遅延創傷治癒、肉芽、血友病関節症、肥厚性瘢痕、骨癒着不全骨折、オスラーウェバー症候群、化膿性肉芽腫、硬皮症、トラコーマ、および血管癒着が挙げられる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療、予防、診断および/または予後判定できる障害および/または状態としては、限定されるものではないが、固形腫瘍、白血病など血中腫瘍、腫瘍転移、カポジ肉腫、良性腫瘍、例えば血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、慢性関節リウマチ、乾癬、眼脈管形成疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植片拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後方繊維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、およびブドウ膜炎、遅延創傷治癒、子宮内膜症、脈管形成、肉芽、肥厚性瘢痕、骨癒着不全骨折、硬皮症、トラコーマ、血管癒着、心筋脈管形成、側副冠状動脈coronarycollaterals、側副脳、動静脈奇形、虚血性四肢脈管形成、オスラーウェバー症候群、プラーク新血管形成、毛細管拡張、血友病関節症、血管線維腫、線維筋性形成異常、外傷性肉芽、クローン病、アテローム性動脈硬化、胎芽着床に必要な脈管新生の阻害により月経を制御する避妊薬、猫ひっかき病、潰瘍、バルトネラ症および細菌性血管腫症などの病気の結果として脈管形成を受ける疾患が挙げられる。避妊法のもう1つの態様では、性交および受精の前または後に胎芽着床を妨害するのに十分な化合物量を投与することによって、効果的な受胎調節法、あるいはモーニングアフター法が提供される。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、月経の制御に用いてもよく、または、子宮内膜症の治療においては腹膜洗浄液または腹膜植込みのいずれかとして投与してもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは縫合部肉芽腫を予防するために外科用縫糸に組み込んでもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは多様な外科的処置に用いてよい。例えば、本発明のある態様では、組成物は、正常な周囲組織を悪性組織から分離するために、および/または周囲組織への疾患の転移を防ぐために、腫瘍除去前にある領域を被覆または噴霧するのに用いられる。本発明のその他の態様では、組成物は腫瘍を被覆する、または所望の場所での脈管形成を阻害するために内視鏡による処置を介して送達され得る。本発明のさらに他の態様では、本発明の抗脈管形成組成物で被覆した外科用メッシュを外科用メッシュを使用するあらゆる処置において用いてよい。例えば、本発明のある実施形態では、抗脈管形成組成物を含めた外科用メッシュを、腹部癌切除術中にその構造を支持し、かつ大量の抗脈管形成因子を放出するために用いてよい。本発明のさらなる態様では、癌の局所的再発およびその部位での新血管の形成が阻害されるように本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを摘出後の腫瘍を切除した周辺部分に投与することを含んでなる、腫瘍摘出部位を処置する方法が提供される。本発明のある実施形態では、抗脈管形成化合物を腫瘍摘出部位に直接投与する。別法として、抗脈管形成化合物を投与前に公知の外科用ペーストと混合してもよい。本発明の特に好ましい実施形態では、抗脈管形成化合物を肝臓の悪性腫瘍切除後および神経外科手術後に適用する。本発明のある態様では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、例えば乳房、結腸、脳および肝臓の腫瘍などの多様な腫瘍を切除した周辺部分に投与し得る。例えば、本発明のある実施形態では、その部位での新血管の形成が阻害されるように抗脈管形成化合物を摘出後の神経腫瘍部位に投与し得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはその他の抗脈管形成因子とともに投与し得る。他の抗脈管形成因子の代表例としては、抗侵襲性因子、レチノイン酸およびその誘導体、パクリタキセル、スラミン、メタロプロテイナーゼ1の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ2の組織阻害剤、プラスミノゲンアクチベーター阻害剤1、プラスミノゲンアクチベーター阻害剤2、ならびに種々の形態の低密度d族遷移金属が挙げられる。低密度d族遷移金属としては、例えば、バナジウム、モリブデン、タングステン、チタン、ニオブ、およびタンタル種が挙げられる。かかる遷移金属種は遷移金属錯体を形成し得る。上記の遷移金属種の好適な錯体としては、オキソ遷移金属錯体が挙げられる。バナジウム錯体の代表例としては、バナジン酸錯体およびバナジル錯体などのオキソバナジウム錯体が挙げられる。好適なバナジン酸錯体としては、例えばメタバナジン酸アンモニウム、メタバナジン酸ナトリウム、およびオルトバナジン酸ナトリウムなどのメタバナジン酸錯体およびオルトバナジン酸錯体が挙げられる。好適なバナジル錯体としては、例えばバナジルアセチルアセトネートならびに硫酸バナジル一および三水和物などの硫酸バナジル水和物を含む硫酸バナジルが挙げられる。タングステンおよびモリブデン錯体の代表例としても、オキソ錯体が挙げられる。好適なオキソタングステン錯体としては、タングステン酸錯体および酸化タングステン錯体が挙げられる。好適なタングステン酸錯体としては、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸ナトリウム二水和物およびタングステン酸が挙げられる。好適な酸化タングステンとしては、酸化タングステンおよび酸化タングステンが挙げられる。好適なオキソモリブデン錯体としては、モリブデン酸、酸化モリブデン、およびモリブデニル錯体が挙げられる。好適なモリブデン酸錯体としては、モリブデン酸アンモニウムおよびその水和物、モリブデン酸ナトリウムおよびその水和物、ならびにモリブデン酸カリウムおよびその水和物が挙げられる。好適な酸化モリブデンとしては、酸化モリブデン、酸化モリブデン、およびモリブデン酸が挙げられる。好適なモリブデニル錯体としては、例えばモリブデニルアセチルアセトネートが挙げられる。その他の好適なタングステンおよびモリブデン錯体としては、例えばグリセロール、酒石酸、および糖類から誘導されたヒドロキソ誘導体が挙げられる。多様な他の抗脈管形成因子もまた本発明の脈絡の中で用いてよい。代表例としては、血小板因子4硫酸プロタミン硫酸化キチン誘導体、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体スタウロスポリン例えばプロリン類似体、シスヒドロキシプロリン、dL34デヒドロプロリン、チアプロリン、ααジピリジル、フマル酸アミノプロピオニトリルなどの基質代謝のモジュレーター4プロピル52オキサゾロンメトトレキサートミトキサントロンヘパリンインターフェロン2マクログロブリン血清ChIMP3キモスタチンシクロデキストリンテトラデカスルフェートエポンマイシンカンプトテシンフマギリンチオマレイン酸金ナトリウム抗コラゲナーゼ血清α2抗プラスミン16591664ビスアントレンロベンサリット二ナトリウムカルボキシフェニル4クロロアントロニル酸二ナトリウムまたはCCATakeuchiらAgentsActions36312316サリドマイド血管拡張性のステロイドAGM1470カルボキシアミノイミダゾールおよびBB94などのメタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられる。細胞レベルでの疾患本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療、予防、診断および/または予後判定できる細胞生存の上昇またはアポトーシスの阻害に関連する疾患としては、癌例えば、限定されるものではないが、結腸癌、心腫瘍、膵臓癌、黒色腫、網膜芽細胞腫、神経膠芽腫、肺癌、腸癌、精巣癌、胃癌、神経芽腫、粘液腫、筋腫、リンパ腫、内皮腫、骨芽腫、骨巨細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、腺癌、乳癌、前立腺癌、カポジ肉腫、および卵巣癌を含む濾胞性リンパ腫、p53変異を伴う癌腫、およびホルモン依存性腫瘍、自己免疫疾患例えば、多発性硬化症、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、胆汁性肝硬変、ベーチェット病、クローン病、多発性筋炎、全身性紅斑性狼瘡、ならびに免疫関連の糸球体腎炎および慢性関節リウマチ、およびウイルス感染症例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルスおよびアデノウイルス、炎症、対宿主性移植片病、急性移植片拒絶、および慢性移植片拒絶が挙げられる。好ましい実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは癌、特に上記のものの増殖、進行および/または転移を阻害するのに用いられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって治療または検出し得る、細胞の生存の上昇に関連する他の疾患および症状としては、限定されるものではないが、白血病急性白血病および慢性白血病白血病および慢性リンパ球性白血病、真正赤血球増加症、リンパ腫、多発性骨髄腫、バルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、並びに限定されるものではないが、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸肉腫、膵臓癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、繊毛上皮癌、精上皮腫、胎生期癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状膠細胞腫、骨髄細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞種、聴神経腫、乏突起神経膠腫、血管腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫などの肉腫および癌腫をはじめとする固形腫瘍といった悪性腫瘍および関連疾患の進行および/または転移が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって治療、予防、診断および/または予後判定できるアポトーシスの上昇に関連する疾患としては、エイズ神経変性疾患自己免疫疾患、骨髄形成不全症候群、対宿主性移植片病、虚血性傷害、肝傷害および肝臓癌毒素誘発性肝疾患、敗血症性ショック、悪液質および拒食症が挙げられる。創傷治癒および上皮細胞増殖本発明のなおさらなる態様によれば、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、治療目的で、例えば創傷治癒目的で上皮細胞増殖および基底ケラチン生成細胞を刺激するために使用する方法、および毛包発生および皮膚創傷の治癒を刺激するために使用する方法が提供される。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、外科的創傷、摘出による創傷、真皮および表皮の損傷を含む深い創傷、眼組織創傷、歯組織創傷、口腔創傷、糖尿病性潰瘍、皮膚潰瘍、肘潰瘍、動脈潰瘍、静脈鬱血潰瘍、熱への曝露または化学薬品による火傷、ならびに、尿毒症、栄養不良、ビタミン欠乏、ならびにステロイド類、放射線療法、ならびに抗腫瘍薬および代謝拮抗物質を用いた全身性治療に関連する合併症などのその他の異常な創傷治癒症状を含む創傷治癒を刺激するのに臨床的に有用であり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質は、コードするポリヌクレオチドは皮膚喪失後の皮膚再生を早めるのに用いることができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、皮膚移植片の創傷床への接着性を高め、さらに創傷床の再上皮化を刺激するのに用いる。以下のものは、創傷床への接着性を高めるのに本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドが使用できる移植片の種類である自家移植片、人工皮膚、同種移植片、自己移植片、無血管性移植片、ブレアブラウン移植片、骨移植片、胚胎組織移植片、皮膚移植片、遅延移植片、真皮移植片、表皮移植片、筋膜移植片、全層移植片、異種構造移植片、異種移植片、同種移植片、増殖性移植片、表層移植片、網状移植片、粘膜移植片、オリアティールシュ移植片、大網移植片、パッチ移植片、茎状移植片、穿通性移植片、スプリット皮膚移植片、シックスプリット移植片。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは皮膚の強度を強め、老化した皮膚の外観を改善するのに使用できる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、肝細胞増殖、ならびに肺、乳房、膵臓、胃、小腸、および大腸の上皮細胞増殖に変化をもたらすであろうと考えられている。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、皮脂細胞、毛包、肝細胞、II型肺胞上皮細胞、ムチン生成杯状細胞、およびその他の上皮細胞などの上皮細胞、ならびに皮膚、肺、肝臓、および胃腸管内にあるそれらの前駆体の増殖を増進することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは上皮細胞、ケラチン生成細胞、および基底ケラチン生成細胞の増殖を増進し得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは放射線、化学療法による治療、またはウイルス感染によって起こる腸毒性の副作用の低下にも使用できる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは小腸粘膜に対して細胞保護効果があり得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは化学療法およびウイルス感染によって起こる粘膜炎の治癒も刺激し得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは火傷をはじめとする全体的および部分的層皮膚欠損における皮膚の完全再生、乾癬などのその他の皮膚欠損の治療にさらに使用できる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、表皮水疱症幾つもの、開いた、痛みを伴う水疱を引き起こすことになる、表皮の下層にある真皮への接着不足をこれらの損傷の再上皮化を加速することにより治療するのに使用できる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはより迅速な粘膜内層の瘢痕形成および腺粘膜および十二指腸粘膜内層の再生により胃潰瘍および十二指腸潰瘍を治療し、さらに治癒を助けるのにも使用できる。クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患は小腸または大腸各々の粘膜表面の破壊をもたらす疾患である。よって、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、粘膜表面の再生を促してより迅速な治癒に向かわせ、さらに炎症性腸疾患の進行を妨げるのに使用できる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いた治療は胃腸管内の粘液の生成に重大な効果を与えるものと考えられ、摂取された毒性物質からの、または手術後の腸粘膜の保護に使用できる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは発現不足に関連する疾患の治療に使用できる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは種々の病的状態による肺損傷の予防および治癒に使用できる。増殖および分化を刺激できる本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは肺胞および気管支上皮の修復を助けて急性または慢性肺損傷を予防または治療する。例えば、肺胞の進行性損傷を起こす肺気腫、ならびに気管支上皮および肺胞の壊死を起こす、すなわち煙吸入および火傷による吸入損傷は本発明のポリヌクレオチドもしくはポリペプチド、アゴニストまたはアンタゴニストを用いて効果的に治療できる。また、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはII型肺胞上皮細胞の増殖および分化を刺激するのに使用でき、これは幼児呼吸障害症候群および気管支肺形成異常などのヒアリン膜症などの早産児の疾患の治療または予防を助け得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは肝細胞の増殖および分化を刺激できるため、硬変、ウイルス性肝炎が原因となる肝臓損傷および毒性物質によって起こる電撃性肝機能不全などの肝疾患および病状の緩和または治療に使用できる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは真性糖尿病の徴候の治療または予防に使用できる。新たにIおよびII型糖尿病と診断された膵島細胞の機能がいくぶんか残っている患者では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは疾患の一定の症状を緩和、遅延または予防するために膵島機能を維持するのに使用できる。また、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは膵島細胞の機能を改善または助けるために膵島細胞移植での補助的薬剤として使用できる。神経活性および神経疾患本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは脳および/または神経系の疾患、障害、損傷、または創傷の診断および/または治療に用いられる。本発明の組成物を用いて治療できる神経系障害としては、限定されるものではないが、軸索の断絶、ニューロンの減少もしくは変性、または脱髄のいずれかを生ずる神経系創傷および疾患または障害が挙げられる。本発明の方法により患者において治療し得る神経系損傷としては、限定されるものではないが、中枢神経系または末梢神経系のいずれかの以下の損傷神経系の一部における酸素欠乏により脳梗塞もしくは脳虚血、または脊髄梗塞もしくは脊髄虚血などのニューロンの損傷または死を引き起こす虚血性損傷物理的創傷によって起こるまたは手術に伴う損傷などの外傷性損傷、例えば神経系の一部を断絶する損傷、または圧迫損傷神経系の一部が神経系関連悪性腫瘍または非神経系組織に由来する悪性腫瘍のいずれかである悪性組織によって破壊されるまたは損傷を受ける悪性損傷神経系の一部が感染の結果として、例えば膿瘍により、またはヒト免疫不全ウイルス、帯状疱疹ウイルス、もしくは単純疱疹ウイルスによる感染症またはライム病、結核、もしくは梅毒と関連して破壊されるまたは損傷を受ける感染損傷神経系の一部が、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、または筋萎縮性側索硬化症に関連する変性などの変性プロセスの結果として、破壊されるまたは損傷を受ける変性損傷神経系の一部が、限定されるものではないが、ビタミンB12欠乏症、葉酸欠乏症、ヴェルニッケ疾患、タバコアルコール弱視、マルキアファーバビニャーミ病、およびアルコール性小脳変性などの栄養性障害または代謝性障害により破壊されるまたは損傷を受ける、栄養性疾患または障害に関連する損傷限定されるものではないが、糖尿病、全身性エリテマトーデス、癌腫、または類肉腫症などの全身性疾患に関連する神経損傷アルコール、鉛、または特定の神経毒などの毒性物質よって起こる損傷、ならびに神経系の一部が、限定されるものではないが、多発性硬化症、ヒト免疫不全ウイルス関連脊髄障害、横断性脊髄障害、または種々の病因などの脱髄疾患、進行性多病巣性白質脳障害、ならびに橋中央ミエリン溶解により破壊されるまたは損傷を受ける脱髄損傷、が挙げられる。ある実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは低酸素症による有害な効果から神経細胞を保護するのに用いられる。さらに好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは脳低酸素症による有害な効果から神経細胞を保護するのに用いられる。この実施形態によれば、本発明の化合物は脳低酸素症に関連する神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。この実施形態のある非限定的な態様では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは脳虚血に関連する神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。この実施形態のもう1つの非限定的な態様では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは脳梗塞に関連する神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。もう1つの好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは発作に関連する神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは発作に関連する脳神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。もう1つの好ましい実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは心臓発作に関連する神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは心臓発作に関連する脳神経細胞損傷の治療または予防に用いられる。神経系障害の治療または予防に有用な本発明の組成物はニューロンの生存または分化を促進する生物活性を調べることにより選択し得る。例えば、限定されるものではないが、本発明によれば、以下のいずれかの効果を示す本発明の組成物が有用であり得る低酸素症または低酸素症状の存在または不在のいずれかにおける培養中のニューロンの生存時間の延長培養におけるまたはinvivoにおけるニューロンの成長の増大培養におけるまたはinvivoにおけるニューロン関連分子、例えば運動ニューロンに関係するコリンアセチルトランスフェラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼの産生の増大またはinvivoにおけるニューロン機能障害症状の緩和。かかる効果は当技術分野で公知のいずれかの方法により測定し得る。好ましい非限定的な実施形態では、ニューロンの生存の延長は本明細書に記載の、または、例えば、ZhangらProcNatlAcadSciUSA97363742またはArakawaらJNeurosci10350715などの当技術分野で公知の方法を用いて定型的に測定し得る。ニューロンの成長の増大は、例えばPestronkらExpNeurol706582、またはBrownらAnnRevNeurosci41742に記載の方法などの当技術分野で公知の方法により検出し得る。ニューロン関連分子の産生の増大は当技術分野で公知の技術を用いて、測定しようとする分子に応じて、バイオアッセイ、酵素アッセイ、抗体結合ノーザンブロットアッセイなどにより測定し得る。さらに、運動ニューロン機能障害は運動ニューロン障害の身体上の徴候、例えば脱力、運動ニューロン伝導速度、または機能障害を評価することによりにより測定し得る。特定の実施形態では、本発明により治療し得る運動ニューロン障害としては、限定されるものではないが、運動ニューロン、ならびに神経系のその他の構成部分に影響を及ぼし得る梗塞、感染症、毒素への暴露、外傷、外科的損傷、変性疾患または悪性腫瘍などの障害、ならびにニューロンに選択的に影響を及ぼし得る筋萎縮性側索硬化症などの障害が挙げられ、さらに、限定されるものではないが、進行性脊髄筋萎縮症、進行性延髄麻痺、原発性側索硬化症、小児筋萎縮症および若年性筋萎縮症、小児性進行性延髄麻痺、灰白髄炎およびポリオ後症候群を含む障害、ならびに遺伝性運動感覚神経障害が挙げられる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはニューロン生存シナプス形成伝導性神経分化等において役割を果たし得る。よって、本発明の組成物はこれらの役割に関連した、限定されるものではないが、学習障害および/または認識障害を含む疾患または障害の診断および/または治療もしくは予防に用いられる。本発明の組成物は神経変性疾患状態および/または行動障害の治療または予防にも有用であり得る。かかる神経変性疾患状態および/または行動障害としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、トゥーレット症候群、精神分裂病、躁病、痴呆、偏執症、強迫神経障害、恐慌性障害、学習不能症、ALS、精神病、自閉症、ならびに摂食、睡眠パターン、平衡および知覚における障害などの異常行動が挙げられる。さらに、本発明の組成物は発生胚、または性関連障害と関係のある発達障害の治療、予防および/または検出における役割もまた果たし得る。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、限定されるものではないが、頸動脈疾患、脳アミロイド血管症、脳動脈瘤、脳無酸素症、脳動脈硬化症、脳動静脈奇形、脳動脈疾患、脳塞栓血栓症、脳溢血、脳梗塞、脳虚血、血管性痴呆、脳室周囲白血球軟化症、および血管性頭痛などの脳血管障害に関連した疾患、損傷、障害、または創傷から神経細胞を保護するのに有用であり得る。本発明のなおさらなる態様によれば、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、治療目的で、例えば神経細胞増殖および/または分化を刺激するために使用する方法が提供される。よって、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは神経疾患の治療および/または検出に用いられる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは特定の神経系疾患または障害のマーカーまたはデテクターとして使用できる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できる神経疾患の例としては、フェニルケトン尿症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体欠損症を含む代謝性脳疾患、脳腫瘍テント下腫瘍を含む小脳腫瘍、脳室腫瘍、視床下部腫瘍、テント上腫瘍など、カナバン病、小脳疾患を含む小脳性運動失調症、小脳性共同運動失調、フリートライヒ運動失調、マシャドジョセフ病、オリーブ橋小脳萎縮症、小脳腫瘍、汎発性脳硬化症など、球様細胞性白質萎縮症、異染性白質萎縮症ならびに亜急性硬化性汎脳炎などの脳疾患が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、脳血管障害、脳アミロイド血管症、脳動脈瘤、脳無酸素症、脳動脈硬化症、脳動静脈奇形、脳動脈疾患、脳塞栓および脳血栓症、脳出血、脳梗塞、脳虚血、血管性痴呆、脳室周囲白血球軟化症、血管性頭痛などが挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、AIDS性痴呆症症候群、初老期痴呆、老人性痴呆、血管性痴呆などの痴呆、軸索周囲性脳炎、ウイルス性脳炎脳炎、および西ナイル熱など、急性播種性脳脊髄炎、髄膜脳炎、脳軟化症を含む脳炎、癲癇、前頭葉癲癇および側頭葉癲癇、外傷後癲癇、痙攣重積状態が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、水頭症、視床下部疾患、中枢神経系感染症、脳膿瘍、硬膜下蓄膿、脳脊髄炎が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、髄膜炎、ヘモフィルス髄膜炎、リステリア菌髄膜炎、髄膜炎菌髄膜炎を含む細菌性髄膜炎、真菌性髄膜炎など、硬膜下滲出、髄膜脳炎、脊髄炎、神経梅毒、延髄灰白髄炎および灰白髄炎後症候群を含む灰白髄炎、プリオン病、ならびに脳トキソプラズマ症が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、中枢神経系腫瘍、脳室腫瘍、視床下部腫瘍およびテント上腫瘍を含む脳腫瘍など、髄膜腫瘍、硬膜外腫瘍を含む脊髄腫瘍、脱髄疾患、副腎白質ジストロフィーを含む汎発性脳硬化症、軸索周囲性脳炎、球様細胞性白質萎縮症、汎発性脳硬化症、アレルギー性脳脊髄炎、壊死性出血性脳脊髄炎、進行性多病巣性白質脳障害、多発性硬化症、橋中心性髄鞘崩壊、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、スクラピー、脊柱前湾症、慢性疲労症候群、ビスナ、高圧神経症候群、髄膜症、脊髄疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症、脊髄圧迫症、脊髄腫瘍、脊髄空洞症、脊髄癆、スティッフマン症候群、精神薄弱、猫鳴き症候群、ドランゲ症候群、ダウン症候群、ガングリオシド症など、サンドホフ病、テイサックス病、ハルトナップ病、ホモシスチン尿症、ローレンスムーンビードル症候群、レッシュナイハン症候群、かえで糖尿症、ムコ脂質症など、ニューロンセロイド脂褐素症、眼脳腎症候群、フェニルケトン尿症、プラダーウィリー症候群、レット症候群、ルビンスタインテイビー症候群、結節硬化症、WAGR症候群、神経系異常、神経管欠損症水無脳症含む無脳症など、アルノルトキアーリ奇形、脳ヘルニア、髄膜瘤、髄膜脊髄瘤、脊椎閉鎖不全が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、シャルコーマリー病、遺伝性視神経萎縮症、レフスム病、遺伝性痙性対麻痺、ウェルドニッヒホフマン病、遺伝性の感覚神経障害および自律神経障害を含む遺伝性の運動神経障害および感覚神経障害、神経学的症状発現、健忘症、失行症、神経因性膀胱障害、脱力発作、コミュニケーション障害、言語発達障害、言語障害、構音障害など、コミュニケーション障害など、除脳状態、譫妄、線維束性攣縮、幻覚、髄膜症、運動障害、運動失調症、無定位運動症、舞踏病、失調症、運動低下症、筋肉緊張低下、筋間代、チック、斜頚および震顫、筋肉緊張亢進など、筋肉痙攣、麻痺、胃不全麻痺、片麻痺、眼筋麻痺、デュアン症候群、ホルネル症候群、慢性進行性外眼筋麻痺、延髄麻痺、熱帯性強直性対麻痺、対麻痺、四肢麻痺、呼吸麻痺および声帯麻痺、不全麻痺、幻想肢、味覚障害、視覚障害、睡眠障害、痙攣、意識消失、神経筋疾患、筋萎縮性側索硬化症、ランバートイートン筋無力症候群、運動ニューロン疾患、筋萎縮症、灰白髄炎後症候群、筋ジストロフィー、重症性筋無力症、萎縮性筋緊張症、先天性筋緊張症、ネマリン筋障害、家族性周期性麻痺、多発性パラミオクロヌス、熱帯性痙攣性不全対麻痺およびスティッフマン症候群、末梢神経系疾患、アミロイド神経障害、自律神経系疾患、脳神経疾患など、顔面神経疾患、メルカーソンローゼンタール症候群、弱視を含む眼球運動障害、眼振盪、眼球運動神経麻痺、眼筋麻痺、ホルネル症候群、キーンズ症候群を含む慢性進行性外眼筋麻痺、斜視、眼球運動神経麻痺、視神経疾患、視神経円板晶洞、視神経炎、乳頭水腫、三叉神経痛、声帯麻痺、脱髄疾患、ならびに糖尿病性神経障害が挙げられる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療または検出できるさらなる神経疾患としては、神経圧迫症候群、胸郭出口症候群、尺骨神経圧迫症候群、神経痛、神経炎および神経根炎、遺伝性の運動神経障害および感覚神経障害、先天性痛覚脱失および家族性自律神経障害を含む遺伝性の感覚神経障害および自律神経障害、POEMS症候群、座骨神経痛、味覚性発汗ならびにテタニーが挙げられる。内分泌障害本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはホルモン平衡失調に関連する障害および/もしくは疾患、ならびに/または内分泌系の障害もしくは疾患の治療、予防、診断、および/または予後判定に用いられる。内分泌腺から分泌されるホルモンが身体の成長、生殖機能、代謝機能およびその他の機能を制御している。障害は、ホルモン産生の混乱およびホルモンに応答する組織の無能力の二通りに分類し得る。これらのホルモン平衡失調または内分泌系疾患、障害もしくは症状の原因は遺伝子性、体性、後天性、または感染性であり得る。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、内分泌系および/またはホルモン平衡失調に関連する特定の疾患または障害のマーカーまたはデテクターとして使用できる。内分泌系ならびに/またはホルモン平衡失調および/もしくは疾患は、限定されるものではないが、妊娠および出産による合併症を含む子宮運動性障害ならびに月経周期障害および/または疾患を包含する。内分泌系ならびに/またはホルモン平衡失調障害および/もしくは疾患としては、例えば真性糖尿病、尿崩症、先天性膵臓非形成、クロム親和性細胞腫膵島細胞腫瘍症候群などの膵臓障害および/または疾患例えばアジソン病、コルチコイド欠乏症、男性化疾患、多毛性早熟症、クッシング症候群、高アルドステロン症、クロム親和性細胞腫などの副腎障害および/または疾患例えば下垂体機能亢進症、下垂体機能低下症、下垂体性小人症、下垂体腺腫、汎下垂体機能低下症、先端巨大症、巨人症などの下垂体の障害および/または疾患限定されるものではないが、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、プラマー病、グレーヴズ病、中毒性結節性甲状腺腫、甲状腺炎、ペンドレッド症候群、粘液水腫、クレチン病、甲状腺中毒症、甲状腺ホルモン縮合障害、胸腺形成不全症、甲状腺のヒュルトレ細胞腫瘍、甲状腺癌、甲状腺癌腫、甲状腺髄様癌などの状腺障害および/または疾患例えば副甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症などの副甲状腺障害および/または疾患視床下部障害および/または疾患が挙げられる。さらに、内分泌系ならびに/またはホルモン平衡失調障害および/もしくは疾患は癌をはじめとする精巣または卵巣の障害および/または疾患も含む。さらに、その他の精巣または卵巣の障害および/または疾患としては、例えば、卵巣癌、多嚢胞性卵巣症候群、クラインフェルター症候群、消失精巣症候群、先天性ライディヒ細胞欠損症、潜在睾丸、ヌーナン症候群、筋緊張性ジストロフィー、精巣の毛細血管腫、精巣腫瘍および新生精巣が挙げられる。さらに、内分泌系ならびに/またはホルモン平衡失調障害および/もしくは疾患はまた、例えば多腺性欠陥症候群、クロム親和性細胞腫、神経芽細胞腫、多発性内分泌性腫瘍形成、ならびに内分泌組織の障害および/または癌などの障害および/または疾患を包含する。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、本発明のアルブミンタンパク質の治療用タンパク質部分に相当する治療用タンパク質が発現される組織に関連する内分泌疾患および/または障害の診断、予後判定、予防および/または治療に用いられる。生殖系障害本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、生殖系疾患および/または障害の診断、治療、または予防に用いられる。本発明の化合物により治療できる生殖系障害としては、限定されるものではないが、生殖系損傷、感染症、腫瘍性障害、先天性欠損症、ならびに不妊症、妊娠、出産または分娩による合併症、および分娩後の問題を引き起こす疾患または障害が挙げられる。生殖系障害および/または疾患としては、精巣萎縮症、精巣性女性化症、潜在睾丸、無睾丸症、異所性睾丸、副睾丸炎および睾丸炎の結果として起こる、精巣捻転、結節性精管炎、生殖細胞腫瘍、ストロマ腫瘍、水瘤、血瘤、精索静脈瘤、精液瘤、鼠蹊ヘルニア、および精子産生障害を含む精巣疾患および/または障害が挙げられる。生殖系障害としてはまた、急性非細菌性前立腺炎、慢性非細菌性前立腺炎、急性細菌性前立腺炎、慢性細菌性前立腺炎、前立腺失調症、前立腺炎、肉芽腫性前立腺炎、マラコプラキア、良性前立腺肥大または過形成および、腺癌、移行上皮癌、腺管癌腫、および扁平上皮細胞癌腫を含む前立腺腫瘍性障害などの前立腺障害も挙げられる。さらに、本発明の化合物は亀頭包皮炎、閉塞性乾燥性亀頭炎、包茎、嵌頓包茎、梅毒、単純疱疹ウイルス、淋病、非淋菌性尿道炎、クラミジア感染症、マイコプラズマ症、トリコモナス症、HIV、AIDS、ライター症候群、尖形コンジローム、扁平コンジローム、および光沢陰茎丘疹などの炎症性障害尿道下裂、尿道上裂、および包茎などの尿道異常ケーラー紅色肥厚症、ボーエン病、ボーエン病様の症状、ブシュケレーベンシュタインの巨大コンジローム、およびいぼ状癌を含む前悪性病変扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌、いぼ状癌、および散在性陰茎癌腫を含む陰茎癌陰茎尿道癌、尿道球膜癌、および前立腺尿道癌を含む尿道腫瘍性障害ならびに持続勃起症、ペイロニー病、勃起不全、および性不能症などの勃起障害をはじめとする陰茎および尿道障害または疾患の診断、治療、および/または予防に有用であり得る。さらに、精管の疾患および/または障害としては、脈管炎およびCBAVDが挙げられさらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、嚢腫疾患、先天性塩素下痢、および多嚢胞性腎疾患をはじめとする精嚢の疾患および/または障害の診断、治療、および/または予防に用いられる。その他の男性生殖系の障害および/または疾患としては、例えばクラインフェルター症候群、ヤング症候群、早漏、真性糖尿病、嚢胞性繊維症、カルタゲナー症候群、高熱、多発性硬化症、および女性化乳房が挙げられる。さらに、本発明のポリヌクレオチド、融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、細菌性膣症、カンジダ膣炎、単純疱疹ウイルス、軟性下疳、鼡径性肉芽腫、性病性リンパ肉芽腫、疥癬、ヒト乳頭腫ウイルス、膣外傷、外陰部外傷、腺疾患、クラミジア膣炎、淋病、トリコモナス膣炎、尖形コンジローム、梅毒、伝染性軟属種、萎縮性膣炎、パジェット病、硬化性苔癬、扁平苔癬、外陰痛、毒性ショック症候群、膣痙、外陰膣炎、外陰部前庭炎、ならびに扁平上皮過形成、透明細胞癌、基底細胞癌、黒色腫、バルトリン腺癌、および外陰部上皮内腫瘍形成などの腫瘍性障害をはじめとする膣および外陰部疾患および/または障害の診断、治療、および/または予防に用いられる。子宮障害および/または疾患としては、月経困難症、子宮後傾症、子宮内膜症、子宮類腺腫、子宮腺筋症、無排卵性出血、無月経、クッシング症候群、胞状奇胎、アッシェルマン症候群、早期閉経、早発思春期、子宮ポリープ、機能不全性不正子宮出血、ならびに腫瘍性子宮疾患例えば、子宮腺癌、子宮平滑筋肉腫および子宮肉腫などが挙げられる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、双角子宮、中隔子宮、単純単角子宮、非空洞形成性不完全発育角を有する単角子宮、非伝達性空洞形成性不完全発育角を有する単角子宮、伝達性空洞形成性子宮角を有する単角子宮、弓状子宮、完全重複子宮、およびT型子宮などの先天性子宮異常のマーカーまたはデテクターとして、ならびに診断、治療、および/または予防に有用であり得る。卵巣疾患および/または障害としては、無排卵、多嚢胞性卵巣症候群、卵巣嚢腫、卵巣機能低下、性腺刺激ホルモンに対する卵巣無反応、アンドロゲンの卵巣過剰生産、右卵巣静脈症候群、無月経、女性内分泌障害性多毛症、および卵巣癌が挙げられる。子宮頸部疾患および/または障害としては、子宮頸管炎、慢性子宮頸管炎、粘液膿性子宮頸管炎、子宮頸部形成異常、子宮頸管ポリープ、ナーボト嚢胞、子宮頸管糜爛、子宮頸部機能不全、および子宮頸部腫瘍が挙げられる。さらに、生殖系疾患および/または障害としては、流産および死産子宮外妊娠、貧血症、Rh不適合、妊娠中の膣内出血、妊娠性糖尿病、子宮内成長遅延、羊水過多症、HELLP症候群、常位胎盤早期剥離、前置胎盤、悪阻、子癇前症、子癇、妊娠性疱疹、および妊娠性蕁麻疹をはじめとする妊娠性障害および/または疾患が挙げられる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは心疾患、心不全、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、僧帽弁脱出症、高血圧症、貧血症、腎疾患、感染症、真性糖尿病、グレーヴズ病、甲状腺炎、甲状腺機能低下症、橋本甲状腺炎、慢性活動性肝炎、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、喘息、全身深在性紅斑狼瘡、慢性関節リウマチ、重症性筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、虫垂炎、卵巣嚢胞、胆嚢障害、および腸閉塞をはじめとする妊娠を困難なものにする可能性のある疾患の診断、治療、および/または予防に用いられる。陣痛および分娩に関連する合併症としては、子宮膜の早期破裂、早期分娩、過期妊娠、過熟妊娠、進行遅延分娩、胎児仮死、呼吸困難、および異常胎児位、肩難産、臍帯脱出症、羊水塞栓症、および異常子宮出血が挙げられる。さらに、子宮内膜症、子宮筋層炎、子宮傍結合組織炎、腹膜炎、骨盤血栓静脈炎、肺塞栓症、内毒素血症、腎盂腎炎、伏在血栓静脈炎、乳腺炎、膀胱炎、産後出血、および子宮反転症をはじめとする分娩前疾患および/または障害が挙げられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより診断、治療、および/または予防し得るその他の女性生殖系障害および/または疾患としては、例えばターナー症候群、偽雌雄同体現象、月経前緊張症候群、炎症性骨盤疾患、骨盤内鬱血、性交無欲症、無オルガスム症、性交疼痛症、輸卵管破裂、および中間痛が挙げられる。感染症本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは感染病原体の治療または検出に使用できる。例えば、免疫応答を増強する、特にBおよび/またはT細胞の増殖および分化を増強することにより、感染症は治療し得る。免疫応答は既存の免疫応答を増強すること、または新たな免疫応答を誘導することのいずれかにより増強され得る。あるいは、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは免疫応答を必ずしも誘導することなく、感染病原体を直接阻害し得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドによって治療または検出できる疾患または症状の原因となる感染病原体の1つの例がウイルスである。ウイルスの例としては、限定されるものではないが、以下のDNAおよびRNAウイルス、ならびにウイルス科アルボウイルス、アデノウイルス科、アレナウイルス科、アルテリウイルス、ビルナウイルス科、ブニヤウイルス科、カルシウイルス科、サーコウイルス科、コロナウイルス科、デングウイルス、EBV、HIV、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、モノネガウイルス、オルトミクソウイルス科、パピローマウイルス、パポバウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ならびにトガウイルス科が挙げられる。これらの科に属するウイルスは、限定されるものではないが、関節炎、細気管支炎、呼吸器合胞体ウイルス症、脳炎、眼感染症、慢性疲労症候群、肝炎、日本脳炎、アルゼンチン出血熱、チクングンヤ、リフトバレー熱、黄熱、髄膜炎、日和見感染症、肺炎、バーキットリンパ腫、水疱瘡、出血熱、麻疹、耳下腺炎、パラインフルエンザ、狂犬病、感冒、ポリオ、白血病、風疹、性交感染症、皮膚疾患、およびウイルス血症をはじめとする種々の疾患または症状を引き起こし得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはこれらの症状または疾患のいずれかの治療または検出に使用できる。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは髄膜炎、デング熱、EBV、および/または肝炎の治療に用いられる。さらなる特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、1種以上のその他の商業的に入手可能な肝炎ワクチンに応答しない患者の治療に用いられる。さらなる特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはAIDSの治療に用いられる。同様に、疾患または症状を引き起こし、かつ本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより治療または検出できる細菌および真菌病原体としては、限定されるものではないが、以下のグラム陰性およびグラム陽性細菌、細菌科、ならびに真菌アクチノミセス属、アシネトバクター属、クリプトコックスネオフォルマンス、アスペルギルス属、バチルス属、バクテロイデス属、ブラストミセス、ボルデテラ属、ボレリア属、ブルセラ属、カンジダ属、カンピロバクター菌、クラミジア、クロストリディウム属、コクシジオイデス菌、コリネバクテリア菌、クリプトコックス、Dermatocycoses、大腸菌、エンテロバクター菌、腸内細菌科、サルモネラ菌、腸内菌科セラチア属、エルシニア属、シゲラ、エリジペロスリックス属、ヘモフィリス属、ヘリコバクター菌、レジオネラ属、レプトスピラ菌、リステリア菌、マイコプラズマ属、マイコバクテリウム属、ビブリオ属、ナイセリア属、パスツレラ属、プロテウス属、シュードモナス、リケッチア属、スピロヘータ、シゲラ種、ブドウ球菌、Meningio球菌、肺炎双球菌および連鎖球菌、およびウレアプラスマ属が挙げられる。これらの細菌、寄生体、および真菌科は、限定されるものではないが、抗生物質耐性感染症、菌血症、心内膜炎、敗血症、眼感染症、ブドウ膜炎、結核、歯肉炎、細菌性下痢、日和見感染症、爪囲炎、補綴関連感染症、齲食症、ライター病、気道感染症、敗血症、ライム病猫ひっかき病、赤痢、パラチフス、食中毒、レジオネラ症、慢性および急性炎症、紅斑、酵母感染症チフス、肺炎、淋病、髄膜炎、クラミジア感染症、梅毒、ジフテリア、ハンセン病、ブルセラ病、消化性潰瘍、炭疽、自然流産、先天的欠損症、肺炎、肺感染症、耳感染症、難聴、失明、無気力、倦怠感、嘔吐、慢性下痢、クローン病、大腸炎、膣症、不妊症、炎症性骨盤疾患、カンジダ症、副結核症、結核、ループス、ボツリヌス中毒、壊疽、破傷風、膿痂疹、リウマチ性熱、猩紅熱、性交感染症、皮膚疾患、妊娠中毒症、尿路感染症、創傷感染症、院内感染症をはじめとする疾患または症状を引き起こし得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはこれらの症状または疾患のいずれかの治療または検出に使用できる。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは破傷風、ジフテリア、ボツリヌス中毒、および/または髄膜炎B群の治療に用いられる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドにより治療、予防および/または診断できる疾患または症状を引き起こす寄生病原体としては、限定されるものではないが、以下の系統または種アメーバ症、バベシア病、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、二核アメーバ症、媾疫、外部寄生虫症、ランブル鞭毛虫症、蠕虫病、リーシュマニア症、住血吸虫症、タイレリア症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、およびトリコモナス症、ならびに胞子虫症が挙げられる。これらの寄生体は、限定されるものではないが、疥癬、ツツガムシ病、眼感染症、腸疾患、肝疾患、肺疾患、日和見感染症、マラリア、妊娠合併症、およびトキソプラズマ症をはじめとする種々の疾患または症状を引き起こし得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはこれらの症状または疾患のいずれかの治療、予防、および/または診断に使用できる。特定の実施形態では、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはマラリアの治療、予防、および/または診断に用いられる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、本発明のアルブミン融合タンパク質の有効量を患者に投与すること、または患者の細胞を取り出し、その細胞に本発明のポリヌクレオチドを与え、その培養細胞を患者に戻すことのいずれかにより使用できる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、感染症に対する免疫応答を高めるワクチンの抗原としても使用できる。再生本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは細胞を分化、増殖、および誘引して組織の再生をもたらすために使用できる。参照組織再生は先天性欠損症、外傷、加齢、疾患、手術、繊維形成、再潅流傷害、または全身性サイトカイン傷害により損傷を受けた組織を修復、移植、または保護するために使用できる。本発明を用いて再生できる組織としては、器官、筋肉、脈管構造、神経、造血および骨格組織が挙げられる。好ましくは瘢痕がなくまたはわずかな瘢痕で再生がもたらされる。再生には脈管形成も含まれる。さらに、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは治癒が困難な組織の再生を増進し得る。例えば、腱/靭帯再生を増進することで損傷後の再生時間が早まる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは損傷を防ぐための予防にも使用できる。治療できる特定の疾患としては、腱炎、手根管症候群、およびその他の腱または靱帯欠損が挙げられる。非治癒性創傷の組織再生のさらなる例としては、圧迫性潰瘍、血管不全に関連した潰瘍、外科的創傷、および外傷的創傷が挙げられる。同様に、神経および脳組織は神経細胞を増殖および分化する本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて再生できる。この方法を用いて治療できる疾患としては、中枢および末梢神経系疾患、神経障害、または物理的および外傷性障害が挙げられる。特に、末梢神経損傷、末梢神経障害、、局在性神経障害、および中枢神経系疾患に関連する疾患は総て、本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを用いて治療できる。胃腸障害本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、炎症性疾患および/または症状感染症、癌、および潰瘍をはじめとする胃腸障害の治療、予防、診断、および/または予後判定に用いられる。胃腸障害としては、嚥下困難、嚥下痛、食道の炎症、消化性食道炎、胃逆流、粘膜下組織繊維症と狭窄症、マロリーワイス病巣、平滑筋腫、脂肪腫、表皮癌、腺癌、胃停留障害、胃腸炎、胃萎縮症、胃癌、胃のポリープ、自己免疫疾患、幽門狭窄、胃炎、および腹膜疾患が挙げられる。胃腸障害としては、吸収不良症候群、腹部膨張、過敏性腸症候群、糖不耐性、小児脂肪便症、十二指腸潰瘍、十二支腸炎、熱帯性スプルー、ホイップル病、腸リンパ管拡張症、クローン病、虫垂炎、回腸閉塞、メッケル憩室症、多発性憩室症、小腸および大腸の完全回転不全、リンパ腫、ならびに細菌性および寄生体性疾患、十二指腸虫、線虫、条虫による感染症などなどの小腸に関連する障害も挙げられる。肝疾患および障害としては、肝内胆汁鬱血、脂肪肝、肝静脈血栓症、肝レンズ核変性症、肝腫、肝肺症候群、肝腎症候群、門脈圧亢進症、肝臓膿瘍、肝硬変、アルコール性肝疾患、寄生体性、黄疸、胆汁鬱血、門脈圧亢進症、肝肥大、腹水症、肝炎、毒性肝炎、ウイルス性ヒト肝炎、ウィルソン病、肉芽腫性肝炎、続発性胆汁性硬変、肝性脳症、門脈圧亢進症、静脈瘤、原発性胆嚢硬変、原発性硬化性胆管炎、肝細胞性腺腫、血管腫、胆石、肝機能不全、および肝臓腫瘍、肝細胞、悪性肝臓腫瘍、肝臓紫斑病、エリスロヘパティックポルフィリン症、肝性ポルフィリン症、ツェルウェガー症候群が挙げられる。膵臓疾患および/または障害としては、急性膵炎、慢性膵炎、腫瘍、およびその他の膵臓疾患が挙げられる。胆嚢疾患としては、胆石、胆嚢切除後症候群、胆嚢憩室症、急性胆嚢炎、慢性胆嚢炎、胆管腫瘍、および粘液嚢胞腫が挙げられる。大腸疾患および/または障害としては、抗生物質関連大腸炎、憩室炎、潰瘍性大腸炎、後天性巨大結腸症、膿瘍、真菌および細菌感染症、肛門直腸障害、結腸疾患、結腸癌腫、結腸直腸癌、結腸憩室炎、結腸憩室症、巨大結腸症ヒルシュスプラング病、中毒性巨大結腸症S状結腸疾患直腸結腸炎、S状腫瘍便秘症、クローン病、下痢、十二指腸疾患、腸炎、HIV腸疾患、回腸疾患、免疫増殖性小腸疾患、炎症性腸疾患、腸閉鎖症、寄生体性疾患、腸フィステル、腸腫瘍、腸閉塞、腸穿孔、腸ポリープ、空腸疾患、吸収不良症候群、腸間膜血管閉塞、腸壁嚢胞状気腫、タンパク質喪失性腸症、直腸疾患、消化性潰瘍、胃切除後症候群、胃疾患、胃洞血管拡張症、胃フィステル、胃出口閉塞、胃炎、胃不全麻痺、胃拡張症、胃憩室疾患、胃腫瘍、胃破裂、胃潰瘍、胃捻転、結核、内臓下垂症、嘔吐および出血性大腸炎が挙げられる。さらに、胃腸系疾患および/または障害としては、胆管疾患、腫瘍、食道扁平上皮細胞癌、胃腸腫瘍、膵臓腫瘍、粘液性嚢胞性膵臓腫瘍、膵臓嚢胞性腫瘍、膵芽細胞腫、および腹膜腫瘍など、食道疾患、フィステル、運動性障害、腫瘍、穿孔;胃腸疾患、出血、胃腫瘍、ヘルニア、ならびに腸疾患などが挙げられる。走化性本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは走化性を有している。走化性分子は細胞を炎症、感染、あるいは過剰増殖部位のような体の特定部位、へと誘引するまたは移動させる。移動した細胞はその後、特定の外傷または異常と闘いおよび/またはそれを治癒することができる。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、特定の細胞の走化性を高め得る。それゆえ、これらの走化性分子は、体の特定部位に標的化される細胞の数を高めることによる炎症、感染症、過剰増殖性障害、またはいずれかの免疫系障害の治療に使用できる。例えば、走化性分子は、免疫細胞を損傷部位に誘導することにより組織の創傷およびその他の外傷の治療に使用できる。本発明の走化性分子は創傷の治療に使用できる繊維芽細胞も誘引することができる。本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、走化性を阻害し得ることもまた考えられる。このような分子も障害の治療に使用できる。それゆえ、本発明の融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、走化性の阻害剤として使用できる。結合活性本発明のアルブミン融合タンパク質は、融合タンパク質の治療用タンパク質部分と結合する分子、または融合タンパク質の治療用タンパク質部分が結合する分子をスクリーニングするのに使用できる。融合タンパク質とこの分子の結合はこの融合タンパク質または結合したこの分子を活性化し、その活性を増強、阻害または低下させ得る。かかる分子の例としては、抗体、オリゴヌクレオチド、タンパク質、または小分子が挙げられる。好ましくはこの分子は、本発明の融合タンパク質の治療用タンパク質部分の天然リガンド、例えば、リガンド断片、または天然基質、リガンド、構造または機能ミメティックに密接に関連しているChapter5参照。同様に、この分子は、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分が結合する天然受容体、または少なくとも本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分によって結合され得る受容体の断片に密接に関連し得る。いずれの場合も、この分子は公知の技術を用いて合理的に設計することができる。好ましくは、これらの分子のスクリーニングには、本発明のアルブミン融合タンパク質を発現する適当な細胞を作出することが含まれる。好ましい細胞としては、哺乳類、酵母、ショウジョウバエまたは大腸菌からの細胞が挙げられる。このアッセイは、単に候補化合物の本発明のアルブミン融合タンパク質への結合を試験するものであり、ここで結合は標識によるか、あるいは標識された競合物との競合を含むアッセイで検出する。さらにこのアッセイでは、候補化合物が、融合タンパク質に結合することで生じるシグナルをもたらすかどうかを試験してもよい。あるいは、このアッセイは、細胞フリー調製物、固相支持体に固定した融合タンパク質/分子、化学ライブラリー、または天然産物混合物を用いて行うこともできる。このアッセイはまた単に、候補化合物をアルブミン融合タンパク質を含有する溶液と混合するステップ、融合タンパク質/分子の活性または結合を測定するステップ、融合タンパク質/分子の活性または結合を標品と比較するステップを含んでなってもよい。好ましくは、ELISAアッセイは、モノクローナルまたはポリクローナル抗体を用いてサンプル中の融合タンパク質のレベルまたは活性を測定することができる。この抗体は、融合タンパク質のレベルまたは活性を、直接または間接的にアルブミン融合タンパク質と結合させるか、あるいは基質に関してアルブミン融合タンパク質と競合させるかのいずれかによって測定することができる。さらに、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分が結合する受容体は、当業者に公知の多くの技術、例えばリガンドパンニングFACSソーティングChapter5によって同定することができる。例えば、融合タンパク質の治療用タンパク質部分がFGFに相当する場合には発現クローニングを用いてもよく、ここではアルブミン融合タンパク質に応答する細胞、例えばFGFファミリーのタンパク質に対する複数の受容体を含むことが知られているNIH3T3細胞、およびSC3細胞からポリアデニル化RNAを調製し、さらに、このRNAから作製したcDNAライブラリーをプールに分割してCOS細胞または、アルブミン融合タンパク質に応答しないその他の細胞をトランスフェクトするのに用いる。スライドグラス上で増殖させたトランスフェクト細胞を、標識した後の本発明のアルブミン融合タンパク質に曝す。アルブミン融合タンパク質は、ヨウ素化または部位特異的タンパク質キナーゼの認識部位を含めることなどの種々の手段で標識することができる。固定化またはインキュベーションの後、これらのスライドに対してオートラジオグラフィー分析を行う。陽性プールを確認し、サブプールを調製し、そしてサブプールの調製と再スクリーニングのプロセスを繰り返して再トランスフェクトすると、最終的に推定受容体をコードする単一のクローンが得られる。受容体を同定する別のアプローチとしては、標識したアルブミン融合タンパク質を、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質成分の受容体分子を発現する細胞膜または抽出調製物と光親和性結合させてもよく、この結合した材料はPAGE解析によって分解し、X線フィルムに露光してもよい。融合タンパク質の受容体を含む標識複合体は切り出してペプチド断片に分解し、タンパク質マイクロシーケンシグを行うことができる。マイクロシーケンシングから得られたアミノ酸配列を用いて、推定受容体をコードする遺伝子を同定するためのcDNAライブラリーをスクリーニングすることを目的とした縮重したオリゴヌクレオチドのプローブセットを設計する。さらに、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリングおよび/またはコドンシャッフリングの技術を用いて、融合タンパク質の活性および/または本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分もしくはアルブミン成分をモジュレートし、それにより本発明のアルブミン融合タンパク質のアゴニストおよびアンタゴニストを効果的に作出してもよい。一般に、米国特許第5605793号、同第5811238号、同第5830721号、同第5834252号および同第5837458、およびPattenPAらCurrOpinionBiotechnol872433HarayamaSTrendsBiotechnol167682HanssonL0らJMolBiol28726576ならびにLorenzoMMおよびBlascoRBiotechniques2430813参照、なお、これらの特許および刊行物の各々は参照により本明細書に組み入れられる。ある実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、従ってそれによってコードされているアルブミン融合タンパク質の変更はDNAシャッフリングによって達成できる。DNAシャッフリングは相同組換えまたは部位特異的組換えによって所望の分子へ2以上のDNAセグメントを組み込むことを含む。他の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、従ってそれによってコードされているアルブミン融合タンパク質を、組換えに先立ち、誤りがちなPCRによるランダム突然変異誘発、ランダムヌクレオチド挿入またはその他の技術を行うことで変更することができる。もう1つの実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質の1以上の成分、モチーフ、セクション、部分、ドメイン、断片などを、1以上の異種分子の1以上の成分、モチーフ、セクション、部分、ドメイン、断片などと組み合わせてもよい。好ましい実施形態では、これらの異種分子はファミリーのメンバーである。さらに好ましい実施形態では、これらの異種分子は、例えば血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α、上皮増殖因子、繊維芽細胞増殖因子、TGFβ、骨形態形成タンパク質2、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、アクチビンAおよびB、デカペンタプレジック、60A、OP2、ドーサリン、増殖分化因子、ノーダル、MIS、インヒビンα、TGFβ、TGFβ2、TGFβ3、TGFβ5および神経膠細胞由来神経栄養因子などの増殖因子である。他の好ましい断片としては、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分および/またはアルブミン成分の生物学的に活性な断片がある。生物学的活性断片は、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分および/またはアルブミン成分の活性と同一である必要はないが、同等の活性を示すものである。これら断片の生物活性には、望ましい活性の増強または望ましくない活性の低下が含まれる。さらに本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質の作用をモジュレートするものを同定するための化合物のスクリーニング法を提供する。かかるアッセイの例としては、哺乳類繊維芽細胞、本発明のアルブミン融合タンパク質およびスクリーニングする化合物を、繊維芽細胞が通常増殖する細胞培養条件下で、3Hチミジンと組み合わせることを含む。スクリーニングする化合物の不在下で対照アッセイを行い、化合物の存在下での繊維芽細胞の増殖量と比較して、各場合の3Hチミジンの取り込みを測定することでその化合物が増殖を刺激するかどうかを調べる。繊維芽細胞の増殖量は3Hチミジンの組み込みを測定する液体シンチレーションクロマトグラフィーによって測定する。アゴニストおよびアンタゴニスト化合物はいずれもこの手順によって同定することができる。別法では、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質成分の受容体を発現する哺乳類細胞または膜調製物を該化合物の存在下、標識した本発明の融合タンパク質とともにインキュベートする。そうすることでこの相互作用を増強または遮断する化合物の能力を測定することができる。あるいは、スクリーニングする化合物と受容体の相互作用の後、公知の第二のメッセンジャー系の応答を測定し、受容体と結合して第二のメッセンジャー応答を誘起する化合物の能力を測定して、その化合物が可能性のある融合タンパク質であるかどうかを調べる。かかる第二のメッセンジャー系としては、限定されるものではないが、cCAMPグアニル酸シクラーゼ、イオンチャネルまたはホスホイノシチド加水分解が挙げられる。これら上記のアッセイは全て、診断または予後判定マーカーとして使用できる。これらのアッセイを用いて発見された分子を用い、融合タンパク質/分子を活性化または阻害することで患者において疾患を治療したり、特定の結果をもたらしたりすることができる。さらに、これらのアッセイは、適宜操作した細胞または組織からの本発明のアルブミン融合タンパク質の産生を阻害または増強し得る薬物を発見することもできる。従って本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質と結合する化合物を同定する方法であって、候補化合物を本発明のアルブミン融合タンパク質とともにインキュベートするステップ、さらに結合が起こったかどうかを調べるステップを含んでなる方法を含む。さらに本発明は、候補化合物を本発明のアルブミン融合タンパク質とともにインキュベートするステップ、生物活性をアッセイするステップ、さらにその融合タンパク質の生物活性が変更されたかどうかを調べるステップを含んでなる、アゴニスト/アンタゴニストの同定方法を含む。標的送達もう1つの実施形態では、本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質の成分に対する受容体を発現する標的細胞に組成物を送達する方法を提供する。本明細書で論じるように、本発明の融合タンパク質は、疎水性相互作用、親水性相互作用、イオン相互作用および/または共有結合相互作用を介して異種ポリペプチド、異種核酸、毒素、またはプロドラッグと結合し得る。1つの実施形態では、本発明は、異種ポリペプチドまたは核酸と結合している本発明の融合タンパク質を投与することで、細胞に本発明の組成物を特異的に送達する方法を提供する。1つの実施例では、本発明は、治療用タンパク質を標的細胞に送達する方法を提供する。別の実施例では、本発明は、一本鎖核酸または二本鎖核酸を標的細胞へ送達する方法を提供する。もう1つの実施形態では、本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質を毒素または細胞傷害性プロドラッグと結合させて投与することで特異的に細胞を破壊する方法を提供する。毒素とは、内在性の細胞傷害性エフェクター系と結合して活性化する化合物、放射性同位元素、ホロトキシン、変性毒、毒素の触媒サブユニット、または細胞内または細胞表面に通常には存在せず定義された条件下で細胞死を引き起こす、分子もしくは酵素を意味する。本発明の方法に従って使用できる毒素としては、限定されるものではないが、当技術分野で公知の放射性同位元素、例えば固有の、または誘導型の内在性細胞傷害性エフェクター系と結合する抗体、チミジンキナーゼ、エンドヌクレアーゼ、RNAアーゼ、αトキシン、リシン、アブリン、シュードモナス外毒素A、ジフテリア毒、サポリン、モモルジン、ゲロニン、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、αサルシンおよびコレラ毒などの化合物が挙げられる。細胞傷害性プロドラッグとは、細胞に通常存在する酵素によって細胞傷害性化合物へ変換される無毒の化合物を意味する。本発明の方法に従って使用できる細胞傷害性プロドラッグとしては、限定されるものではないが、安息香酸マスタードアルキル化剤のグルタミル誘導体、エトポシドまたはマイトマイシンCのリン酸誘導体、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、およびドキソルビシンのフェノキシアセトアミド誘導体が挙げられる。薬物スクリーニングさらに、本発明のアルブミン融合タンパク質またはアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分に相当するタンパク質の活性を改変する分子をスクリーニングするための、本発明のアルブミン融合タンパク質またはこれらの融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの使用も考えられる。かかる方法は、本融合タンパク質と、アンタゴニストまたはアゴニスト活性を有すると思われる選択された化合物とを接触させること、および結合させた後にその融合タンパク質の活性をアッセイすることを含む。本発明は、種々の薬物スクリーニング技術において、本発明のアルブミン融合タンパク質またはその結合断片を用いて治療用化合物をスクリーニングするのに特に有用である。かかる試験で用いるアルブミン融合タンパク質は固相支持体に固定してもよいし、細胞表面で発現させてもよいし、液相に遊離していてもよいし、あるいは細胞内に存在していてもよい。ある薬物スクリーニング法では、アルブミン融合タンパク質を発現する組換え核酸で安定的に形質転換した真核または原核宿主細胞を用いる。薬物は、かかる形質転換細胞または、かかる細胞を培養することで得られる上清に対して、競合結合アッセイでスクリーニングする。例えば、試験する薬物と本発明のアルブミン融合タンパク質との間の複合体の形成を測定すればよい。このように本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質が媒介する活性に作用する薬物または他のいずれかの物質のスクリーニング法を提供する。これらの方法は、かかる物質を本発明のアルブミン融合タンパク質またはその断片と接触させること、そしてその物質とアルブミン融合タンパク質またはその断片との間の複合体の存在を、当技術分野で周知の方法によってアッセイすることを含んでなる。かかる競合結合アッセイでは、スクリーニングのために物質は通常標識される。インキュベーション後、遊離の物質を、結合形態で存在しているものから分離し、遊離の、または複合体を形成していない標識の量が、本発明のアルブミン融合タンパク質へ結合する特定の物質の能力の尺度となる。薬物スクリーニングのもう1つの技術は、本発明のアルブミン融合タンパク質に対して適切な結合親和性を有する化合物のハイスループットスクリーニングを提供するが、これは、1984年9月13日公開の欧州特許出願8403564に詳細に記載されているこれは、参照により本明細書に組み入れる。簡単に述べると、多数の異なる小ペプチド試験化合物を、プラスチックピンまたは他の何らかの表面などの固相支持体上で合成する。これらのペプチド試験化合物を本発明のアルブミン融合タンパク質と反応させて洗浄する。次ぎに結合したペプチドを当技術分野で周知の方法によって検出する。精製したアルブミン融合タンパク質は、上記の薬物スクリーニング技術で用いるプレートに直接コーティングする。さらに、非中和性抗体を用いてペプチドを捕捉して固相支持体上にそれを固定化してもよい。本発明はまた、本発明のアルブミン融合タンパク質と結合し得る中和性抗体が、本アルブミン融合タンパク質またはその断片との結合に関して、試験化合物と特異的に競合するという競合的薬物スクリーニングアッセイの使用も意図している。このようにして、抗体は、本発明のアルブミン融合タンパク質と、1以上の抗原エピトープを共有するペプチドの存在を検出するのに用いられる。結合ペプチドおよびその他の分子本発明はまた、本発明のアルブミン融合タンパク質と結合するポリペプチドおよび非ポリペプチドを同定するスクリーニング法、およびそれによって同定された結合分子を包括する。これらの結合分子は例えば本発明のアルブミン融合タンパク質のアゴニストおよびアンタゴニストとして有用である。かかるアゴニストおよびアンタゴニストは本発明に従い、以下、詳細に記載される治療の実施形態で使用できる。本方法は、本発明のアルブミン融合タンパク質を複数の分子と接触させ、さらにそのアルブミン融合タンパク質と結合する分子を同定する、ステップを含んでなる。本発明のアルブミン融合タンパク質を複数の分子と接触させるステップはいくつかの方法で達成できる。例えば、アルブミン融合タンパク質を固相支持体に固定化し、複数の分子の溶液をその固定化したポリペプチドと接触させることが考えられる。かかる方法は、アフィニティーマトリックスが、固定化した本発明のアルブミン融合タンパク質から構成され、アフィニティークロマトグラフィー法に類似している。従って本アルブミン融合タンパク質に対して選択的親和性を有する分子はアフィニティー選択によって精製することができる。固相支持体の性質、アルブミン融合タンパク質の固相支持体への結合プロセス、溶媒、アフィニティー単離または選択の条件は概ね常套的なものであり、当業者には周知である。あるいはまた、複数のポリペプチドを、ポリペプチドのサブセットまたは単独のポリペプチドを含んでなる実質的に個別の画分に分離してもよい。例えば、複数のポリペプチドはゲル電気泳動、カラムクロマトグラフィー、またはポリペプチドの分離に関して当業者に公知の同様の方法で分離することができる。個々のポリペプチドはまた形質転換宿主細胞によって、その外表上またはその周辺で発現させるような方法で作製することもできる。個々の単離物は次ぎに、発現が必要とされる場合はインデューサーの存在下で、本発明のアルブミン融合タンパク質によってプロービングし、アルブミン融合タンパク質と個々のクローン間で選択的親和性相互作用が生じるかどうかを調べることができる。アルブミン融合タンパク質を個々のポリペプチドを含む各画分と接触させる前に、これらのポリペプチドをさらに便宜となるようにまず固体支持体へ移すことができる。かかる固体支持体は、単にニトロセルロースまたはナイロン製のもののようなフィルターメンブレンであってもよい。このようにして、陽性クローンは発現ライブラリーの形質転換宿主細胞コレクションから同定することができ、それらは本発明のアルブミン融合タンパク質に対して選択的親和性を有するポリペプチドをコードするDNA構築物を含んでいる。また、本発明のアルブミン融合タンパク質に対して選択的親和性を有するポリペプチドのアミノ酸配列は従来の手段によって直接決定してもよいし、あるいはそのポリペプチドをコードするDNAのコード配列はより便宜に決定できることもしばしばある。次ぎにこの一次配列を対応するDNA配列から推定することができる。アミノ酸配列をそのポリペプチド自体から決定しようとする際には、マイクロシーケンシング技術を用いればよい。このシーケンシング技術は質量分析法を含み得る。状況によっては、選択的親和性相互作用の存在を決定または検出する試みの前に本発明のアルブミン融合タンパク質と複数のポリペプチドの混合物から結合していないポリペプチドを洗い流すことが望ましい場合がある。かかる洗浄ステップは、本発明のアルブミン融合タンパク質または複数のポリペプチドが固体支持体に結合している場合に特に望ましいものであり得る。本方法で提供される複数の分子は、本発明のアルブミン融合タンパク質と特異的に結合する分子をスクリーニングできるランダムまたはコンビナトリアルペプチドまたは非ペプチドライブラリーなどの多様なライブラリーによって提供することができる。使用できる多くのライブラリーが当技術分野で公知であり、例えば化学合成ライブラリー、組換えおよびinvitro翻訳に基づくライブラリーがある。化学合成ライブラリーの例は、FodorらScience251767773HoughtenらNature3548486LamらNature3548284MedynskiBioTechnology12709710GallopらJMedicinalChemistry3712331251OhlmeyerらProcNatlAcadSciUSA901092210926ErbらProcNatlAcadSciUSA911142211426HoughtenらBiotechniques13412JayawickremeらProcNatlAcadSciUSA9116141618SalmonらProcNatlAcadSciUSA901170811712PCT公開WO9320242ならびにBrennerおよびLernerProcNatlAcadSciUSA8953815383に記載されている。ファージディスプレーライブラリーの例は、ScottらScience249386390DevlinらScience249404406Christianら1992JMolBiol227711718LenstraJImmunolMeth152149157KayらGene1285965および1994年8月18日付けのPCT公開WO9418318に記載されている。invitro翻訳に基づくライブラリーとしては、限定されるものではないが、1991年4月18日付けのPCT公開WO9105058およびMatteakisらProcNatlAcadSciUSA9190229026に記載されている。非ペプチドライブラリーの一例としては、ベンゾジアゼピンライブラリー参照が使用に適している。ペプトイドライブラリーも使用できる。化学的に変換されたコンビナトリアルライブラリーを作製するためにペプチドのアミド官能基が過メチル化された、使用可能なライブラリーの他の一例が、Ostreshらにより記載されている。本発明で有用な非ペプチドライブラリーにはいろいろなものがある。例えば、EckerおよびCrookeは、種々のライブラリーの基礎となる化学種の中で、ベンゾジアゼピン、ヒダントイン、ピペラジンジオン、ビフェニル、糖類似体、βメルカプトケトン、酢酸アリール、アシルピペリジン、ベンゾピラン、クバン、キサンチン、アミンイミド、およびオキサゾロンを挙げている。非ペプチドライブラリーは大きく分けて修飾モノマーとオリゴマーの2つのタイプに分類できる。修飾モノマーライブラリーでは、種々の官能基が付加される比較的単純な足場構造を用いる。この足場は既知の有用な薬理活性を有する分子であることが多い。例えばこの足場はベンゾジアゼピン構造であってもよい。非ペプチドオリゴマーライブラリーでは多数のモノマーを用いるが、モノマーを組み合わせて新しい形状が作り出され、この形状は組み合わされるモノマーの順序に基づいて決まる。今までに使用されたモノマーユニットとしては、カルバメート、ピロリノンおよびモルホリノがある。側鎖がα炭素ではなくαアミノ基に結合しているペプチド様オリゴマーであるペプトイドは、非ペプチドオリゴマーライブラリーのもう1つの形式の基礎となる。初期の非ペプチドオリゴマーライブラリーでは単一タイプのモノマーを用いていたことから繰り返しの主鎖を含んでいた。最近のライブラリーでは1種以上のモノマーが用いられているので、ライブラリーには柔軟性がある。ライブラリーをスクリーニングするは一般に公知の多様な方法のいずれによって達成してもよい。例えば、ペプチドライブラリーのスクリーニングを開示している以下の参照文献ParmleyらAdvExpMedBiol251215218ScottらScience249386390FowlkesらBioTechniques13422427OldenburgらProcNatlAcadSciUSA8953935397YuらCell76933945StaudtらScience241577580BockらNature355564566TuerkらProcNatlAcadSciUSA8969886992EllingtonらNature355850852米国特許第5096815号、同第5223409号および同第5198346RebarらScience263671673およびPCT公開WO9418318を参照。特定の実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質と結合する分子を同定するためのスクリーニングは、そのライブラリーのメンバーを、固相に固定化した本発明のアルブミン融合タンパク質と接触させ、アルブミン融合タンパク質と結合するライブラリーのメンバーを回収することで行うことができる。パンニング技術と呼ばれるかかるスクリーニング法の例は、PamleyらGene73305318FowlkesらBioTechniques13422427PCT公開WO9418318および本明細書に挙げられた参照文献に例として記載されている。もう1つの実施形態では、酵母において相互作用タンパク質を選択するためのツーハイブリッド系ChienらProcNatlAcadSciUSA8895789582を用いて、本発明のポリペプチドに特異的に結合する分子を同定することができる。結合分子がポリペプチドである場合、このポリペプチドは、ランダムペプチドライブラリー、コンビナトリアルペプチドライブラリー、またはバイアスペプチドライブラリーをはじめとするいずれのペプチドライブラリーからも便宜に選択することができる。バイアスとは本明細書においては、得られる分子この場合はペプチドのコレクションの多様性を司る1以上のパラメーターを制限するよう、ライブラリーを作製する方法を操作することをさして用いる。従って真のランダムペプチドライブラリーでは、ペプチドのある位置で特定のアミノ酸が見られる確率が、20種のアミノ酸の全てについて同じであるペプチドのコレクションが作製される。しかし、例えばリジンが5番目ごとのアミノ酸にくるよう、あるいはデカペプチドライブラリーの4番目、8番目および9番目の位置を固定してアルギニンのみを含むように指定することで、ライブラリーにバイアスを組み込むことができる。明らかに多くの種類のバイアスが考えられるが、本発明はいずれかの特定のバイアスに制限されるものではない。さらに本発明では、ファージディスプレーペプチドライブラリーおよびDNAインサートを有するλファージベクターを含むDNA構築物を用いるものなど、特定の種類のペプチドライブラリーが考えられる。上記のように、結合分子がポリペプチドである場合、このポリペプチドは、約6個ないし約60個未満のアミノ酸残基、好ましくは約6個ないし約10個のアミノ酸残基、最も好ましくは約6個ないし約22個のアミノ酸を含み得る。別の実施形態では、結合ポリペプチドは15ないし100個の範囲のアミノ酸、または20ないし50個の範囲のアミノ酸を有する。選択された結合ポリペプチドは化学合成または組換え発現によって得ることができる。その他の活性本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、血栓症、動脈硬化症、およびその他の心血管症状などの種々の病態による虚血組織の血管再開を刺激する処置に用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、上記のような脈管形成および四肢再生の刺激に用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、繊維芽細胞および骨格筋細胞などの種々の源の種々の細胞に対して細胞分裂誘発性があることから、また従って損傷組織または罹患組織の修復または置換を促進するので、傷害、火傷、術後の組織修復、および潰瘍による創傷の治療に用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、ニューロンの増殖を刺激するために、またある種のニューロン性障害、またはアルツハイマー病、パーキンソン病、およびエイズ関連合併症などの神経変性症状において起こるニューロンの損傷を治療または予防するために用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、軟骨細胞増殖を刺激する能力を有し得ることから、それらは骨および歯根の再生の増強のため、および組織移植または骨移植を助けるために用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、ケラチノサイトの増殖を刺激することで日焼けによる皮膚の老化を予防するために用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、FGFファミリーのメンバーが毛髪形成細胞を活性化し、メラノサイトの増殖を促進することから、脱毛の予防に用いてもよい。同様に、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、他のサイトカインと併用する場合には、造血系細胞および骨髄細胞の増殖および分化を刺激するのに用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、移植前の器官を維持するため、または一次組織の細胞培養を助けるために用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、初期の胚における分化のために中胚葉起点の組織を誘導するのに用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、上記で述べた造血系の他、胚幹細胞の分化および増殖を増強または低下させ得る。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、身長、体重、毛の色、眼の色、皮膚、脂肪組織のパーセンテージ、色素沈着、大きさ、および形状などの哺乳類の特徴をモジュレートするのに用いてもよい。同様に、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、エネルギーの異化作用、同化作用、処理、利用および貯蔵に作用する哺乳類の代謝をモジュレートするのに用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、バイオリズム、caricadicrhythms、意気消沈、暴力傾向、痛みの許容、生殖能、ホルモンまたは内分泌物レベル、食欲、性衝動、記憶、ストレス、またはその他の認識できる特性に影響を及ぼすことにより哺乳類の精神状態または身体状態を変化させるために用いてもよい。本発明のアルブミン融合タンパク質および/または本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、貯蔵能、脂肪含量、脂質、タンパク質、炭水化物、ビタミン、ミネラル、補因子またはその他の栄養成分の低下または増強など、食品添加物または保存剤として用いてもよい。上記に挙げた用途は広範な種類の宿主に使用しうる。かかる宿主としては、限定されるものではないが、ヒト、ネズミ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、マイクロピッグ、ニワトリ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類、およびヒトが挙げられる。特定の実施形態では、宿主はマウス、ウサギ、ヤギ、モルモット、ニワトリ、ラット、ハムスター、ブタ、ヒツジ、イヌ、またはネコである。好ましい実施形態では、宿主は哺乳類である。最も好ましい実施形態では、宿主はヒトである。以上、本発明を概括的に説明したが、以下の実施例を参照すればさらに容易に理解できるであろう。なお以下の実施例は説明のためのものであって、限定を意図するものではない。さらなる記載がなくとも、当業者ならば上記の説明および下記の例示的な実施例を用いて、本発明に記載された変更を行ったり利用したりすること、また特許請求の範囲の方法を実施したりすることができると思われる。以下、実施例を挙げて本発明の好ましい実施形態を具体的に示すが、本開示以外の他の部分を何ら限定するものではない。実施例1HAhGH融合タンパク質の調製HAhGH融合タンパク質は、次のように調製した。hGHcDNAのクローニングPCR増幅によりヒト脳下垂体cDNAライブラリーからhGHcDNAを得た。AppliedBiosystems380BOligonucleotideSynthesizerを用いて、hGHcDNAのPCR増幅に好適な2種のオリゴヌクレオチドHGH1およびHGH2を合成した。HGH15CCCAAGAATTCCCTTATCCAGGC3HGH25GGGAAGCTTAGAAGCCACAGGATCCCTCCACAG3HGH1およびHGH2は、それぞれ2つおよび3つのヌクレオチドがhGHcDNA配列の等価な部分と異なっていた。すなわち、PCR増幅後、EcoRI部位をcDNAの5末端に導入し、BamH1部位をcDNAの3末端に導入するようにした。さらに、HGH2は、hGH配列のすぐ下流にHindIII部位を含有していた。PerkinElmerCetusThermalCycler9600およびPerkinElmerCetusPCRキットを用いて、cDNAライブラリーのファージ粒子から以下のように単離された一本鎖DNA鋳型を用いてPCR増幅を行った。すなわち、10μLのファージ溶解緩衝液の添加、55°Cで15分間、続いて85°Cで15分間のインキュベーションを行うことにより、10μLのファージ粒子を溶解させた。氷上で1分間インキュベートした後、14000rpmで3分間遠心することによりファージの破砕物をペレット化した。PCR混合物は、このDNA鋳型6μL、各プライマー01μMおよび各デオキシリボヌクレオチド200μMを含有していた。PCRは、94°Cで30秒間の変性、65°Cで30秒のアニーリング、および72°Cで30秒間の伸長を30サイクルで行ったが、伸長時間は1サイクルごとに1秒ずつ増加させた。ゲル電気泳動により反応液を分析したところ、予想されたサイズの単一の産物が得られたことがわかった。WizardPCRPrepsDNAPurificationSystemを用いてPCR産物を精製し、次に、EcoRIおよびHindIIIで消化させた。ゲル電気泳動によりEcoRIHindIII断片のさらなる精製を行った後、EcoRIおよびHindIIIで消化したpUC19中に産物をクローン化してpHGH1を得た。EcoRIHindIII領域のDNA配列決定を行ったところ、それぞれEcoRIおよびBamHI部位の導入された5および3末端を除くと、PCR産物はhGH配列と配列が同一であることがわかった。hGHcDNAの発現2つの75merオリゴヌクレオチドのアニーリングにより形成されたオリゴヌクレオチドリンカーをEcoRI部位とHindIII部位との間に挿入することによって、ファージミドpBluescribeのポリリンカー配列を置換し、pBSTを形成させた。新しいポリリンカーは、特有のNotI部位を含んでいた。PRBIプロモーター、HAMFα1ハイブリッドリーダー配列をコードするDNA、HAをコードするDNAおよびADH1ターミネーターを含むpAYE309のNotIHA発現カセットをpBSTに移入してpHA1を形成させた。HindIIIによる消化それに続く再連結により、このプラスミドからHAコード配列を除去してpHA2を形成した。実施例1に記載されているようにhGHcDNAのクローニングを行い、プロhGH配列および成熟hGH配列の最初の8塩基対が欠如しているhGHコード領域を得た。酵母からhGHを分泌させるための発現プラスミドを構築するために、酵母プロモーター、シグナルペプチドおよびhGH配列の最初の8bpを、クローン化されたhGH配列の5末端に次のように連結させた。すなわち、2種の合成オリゴヌクレオチドHGH3およびHGH4を介してpHA1由来のHindIIISfaNI断片をpHGHI由来のEcoRIHindIII断片の5末端に連結させた。HGH35GATAAAGATTCCCAAC3HGH45AATTGTTGGGAATCTTT3以上のように形成されたHindIII断片をHindIIIで消化したpHA2中にクローン化してpHGH2を作製し、hGHcDNAがPRBIプロモーターおよびHAMFα1融合リーダー配列の下流に位置するようにした。hGHcDNAの下流にADH1ターミネーターを含む、pHGH2に含まれるNotI発現カセットを、NotIで消化したpSAC35中にクローン化してpHGH12を作製した。このプラスミドには、複製機能を提供するための2μmの全プラスミドと形質転換体を選択するためのLEU2遺伝子とが含まれていた。形質転換によりpHGH12をSセレビシエScerevisiaeD88に導入し、10mLのYEPD中、30°Cで個々の形質転換体を3日間増殖させた。細胞を遠心分離した後、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動により上清を検査し、予想されたサイズのかつウェスタンブロットで抗hGH抗血清により確認されるタンパク質を含有することを確認した。HAhGH融合タンパク質のクローニングおよび発現hGHcDNAの5末端にHAcDNAを融合するために、2種のオリゴヌクレオチドHGH7およびHGH8を介してpHGH1EcoRIHindIII断片にpHA1HindIIIBsu361断片を連結させた。HGH75TTAGGCTTATTCCCAAC3HGH85AATTGTTGGGAATAAGCC3以上のように形成されたHindIII断片をHindIIIで消化したpHA2中にクローン化してpHGH10を作製し、このプラスミドのNotI発現カセットをNotIで消化したpSAC35中にクローン化してpHGH16を作製した。pHGH16を用いてSセレビシエD88を形質転換し、培養物の上清を上述したように分析した。HAとhGHとの合計質量に対応する約88kDの分子量を有する主要なバンドが観測された。抗HAおよび抗hGH抗血清を用いたウェスタンブロッティングにより、アルブミン融合タンパク質の2つの構成部分の存在を確認した。陽イオン交換クロマトグラフィーとそれに続く陰イオン交換およびゲル浸透クロマトグラフィーにより培養液上清からアルブミン融合タンパク質を精製した。アミノ酸の配列決定を行ってタンパク質のN末端を分析することにより、予想されたアルブミン配列の存在を確認した。invitro成長ホルモン活性アッセイを行ったところ、アルブミン融合タンパク質が十分なhGH活性を有することがわかった。本質的にヨーロッパ薬局方に記載されているように行った下垂体の切除されたラットの体重増加モデルにおいて、同一の活性単位数で毎日投与した場合、融合分子はhGHよりも効力が高かった。アルブミン融合タンパク質を4日に1回投与した別の実験では、hGHを毎日投与したときと類似した全体的成長応答を示した。125Iで標識されたタンパク質をラットに投与した薬物動態学的実験では、アルブミン融合タンパク質の循環半減期がhGHと比較して約10倍増加することが示された。Sセレビシエのインベルターゼリーダー配列をコードするDNAでハイブリッドリーダーの配列を置き換えた類似のプラスミドを構築し、コードされるリーダー、およびHA配列との結合が以下のとおりになるようにした。MLLQAFLFLLAGFAAKISA↓DAHKSインベルターゼリーダーHA配列このプラスミドをSセレビシエDBI中に導入したところ、このプラスミドは、pHGH16で得られたのと同様のレベルでアルブミン融合タンパク質の発現および分泌を指令した。アルブミン融合タンパク質のN末端を分析したところ、成熟タンパク質からリーダー配列が正確かつ効率的に開裂されることがわかった。hGHHA融合タンパク質のクローニングおよび発現HAcDNAの5末端にhGHcDNAを融合するために、最初に部位特異的突然変異誘発法により、コード領域の5末端の近傍にEcoNI部位を導入するようHAcDNAを改変した。これは、pHAIから調製された一本鎖DNA鋳型および合成オリゴヌクレオチドLEU4を用いてKunkelらの方法により行った。LEU45GAGATGCACACCTGAGTGAGG3このオリゴヌクレオチドを用いた部位特異的突然変異誘発により、HAcDNAのコード配列がLys4からLeu4に変化した。しかしながら、この変化は、2種のオリゴヌクレオチドHGH5およびHGH6を介してpHGH2のNotIBamHI断片を突然変異型pHAIのEcoNINotI断片に連結することによりhGHcDNAをその後の5末端への連結時に修復された。HGH55GATCCTGTGGCTTCGATGCACACAAGA3HGH65CTCTTGTGTGCATCGAAGCCACAG3以上のように形成されたNotI断片をNotIで消化したpSAC35中にクローン化してpHGH14を作製した。pHGH14を用いてSセレビシエD88を形質転換し、培養液の上清を上述したように分析した。hGHとHAとの合計質量に対応する約88kDの分子量を有する主要なバンドが観測された。抗HAおよび抗hGH抗血清を用いたウェスタンブロッティングにより、アルブミン融合タンパク質の2つの構成部分の存在を確認した。陽イオン交換クロマトグラフィーとそれに続く陰イオン交換およびゲル浸透クロマトグラフィーにより培養液上清からアルブミン融合タンパク質を精製した。アミノ酸の配列決定を行ってタンパク質のN末端を分析することにより、予想されたhGH配列の存在を確認した。invitroで調べたところ、このアルブミン融合タンパク質はhGH活性を保持しているが、N末端部分として全長HAおよびC末端部分としてhGHを含む上述したアルブミン融合タンパク質よりもかなり効力が低いことがわかった。HAのドメインへのhGH融合物を発現させるためのプラスミドの構築HAの最初の2つのドメインにhGH分子を融合させた融合ポリペプチドを作製した。オリゴヌクレオチドHGH11およびHGH12を介して、HAのドメイン1および2に対するコード配列の大部分を含有するpHA1のHindIIISapl断片をpHGHIのEcoRIHindIII断片に連結させることにより、hGHのN末端への融合を行った。HGH115’TGTGGAAGAGCCTCAGAATTTATTCCCAAC3HGH125AATTGTTGGGAATAAATTCTGAGGCTCTTCC3以上のように形成されたHindIII断片をHindIIIで消化したpHA2中にクローン化してpHGH37を作製し、このプラスミドのNotI発現カセットをNotIで消化したpSAC35中にクローン化した。得られたプラスミドpHGH38には、SセレビシエDB1中に形質転換したときに上清中への融合ポリペプチドの分泌を指令することが見いだされた発現カセットが含まれていた。抗HAおよび抗hGH抗血清を用いたウェスタンブロッティングにより、アルブミン融合タンパク質の2つの構成部分の存在を確認した。陽イオン交換クロマトグラフィーとそれに続くゲル浸透クロマトグラフィーにより培養液上清からアルブミン融合タンパク質を精製した。精製済みのタンパク質を用いてinvivo試験を行ったところ、その循環半減期はhGHの循環半減期よりも長く、N末端部分として全長HAおよびC末端部分としてhGHを含む上述したアルブミン融合タンパク質の循環半減期と同程度であることがわかった。invitro試験の結果、アルブミン融合タンパク質がhGH活性を保持していることが判明した。先に詳述したのと類似の手法を用いて、N末端部分としてHAの第1のドメインおよびC末端部分としてhGHを含むアルブミン融合タンパク質をクローン化してSセレビシエDBL中で発現させた。抗HAおよび抗hGH抗血清を用いた培養液上清のウェスタンブロッティングにより、アルブミン融合タンパク質の2つの構成部分の存在を確認した。フレキシブルリンカー配列を用いるhGHへのHAの融合オリゴヌクレオチドHGH16、HGH17、HGH18およびHGH19のクローニングにより、GlyGlyGlyGlySern式中、nは2または3のいずれかであるの反復単位を含むフレキシブルリンカーをHAとhGHアルブミンとの融合タンパク質の間に導入した。HGH165TTAGGCTTAGGTGGCGGTGGATCCGGCGGTGGTGGATCTTTCCCAAC3HGH175AATTGTTGGGAAAGATCCACCACCGCCGGATCCACCGCCACCTAAGCC3HGH185TTAGGCTTAGGCGGTGGTGGATCTGGTGGCGGCGGATCTGGTGGCGGTGGATCCTTCCCAAC3HGH195AATTGTTGGGAAGGATCCACCGCCACCAGATCCGCCGCCACCAGATCCACCACCGCCTAAGCC3HGH16とHGH17とのアニーリングによりn2のものが得られ、一方、HGH18をHGH19にアニーリングさせることによりn3のものが得られた。アニーリングの後、pHGH1から単離されたEcoRIBsu361断片と共に二本鎖オリゴヌクレオチドをBsu361で消化したpHGH10中にクローン化してそれぞれpHGH56およびpHGH57を作製した。これらのプラスミド由来のNotI発現カセットをNotIで消化したpSAC35中にクローン化してそれぞれpHGH58およびpHGH59を作製した。pHGH56およびpHGH57を作製するためのオリゴヌクレオチドのクローニングでは、リンカー配列中にBamHI部位を導入した。したがって、pHGH56由来のHindIIIBamHI断片とをpHGH57由来のBamHIHindIII断片とを連結させるかまたはpHGH57由来のHindIIIBamHI断片とpHGH56由来のBamHIHindIII断片とを連結させることにより、n1およびn4であるリンカー配列を構築することが可能であった。これらの断片をpHA2のHindIII部位にクローン化することにより、pHGH60およびpHGH61を得た。pHGH60およびpHGH61由来のNotI発現カセットをNotIで消化したpSAC35中にクローン化してそれぞれpHGH62およびpHGH63を作製した。pHGH58、pHGH59、pHGH62およびpHGH63でSセレビシエを形質転換することにより、上清中に融合ポリペプチドを分泌する形質転換体を得た。抗HAおよび抗hGH抗血清を用いたウェスタンブロッティングにより、アルブミン融合タンパク質の2つの構成部分の存在を確認した。陽イオン交換クロマトグラフィーとそれに続く陰イオン交換およびゲル浸透クロマトグラフィーにより培養液上清からアルブミン融合タンパク質を精製した。アミノ酸の配列決定を行ってタンパク質のN末端を分析することにより、予想されたアルブミン配列の存在を確認した。エレクトロスプレーelectrospray質量分析法により精製済みタンパク質を分析したところ、上記のHAhGH融合タンパク質と比較して315D、630D、945Dおよび1260Dの質量増加が確認された。精製済みタンパク質はinvitroで活性であることがわかった。HAhGH融合タンパク質の貯蔵寿命の増大方法5のウマ血清を含有する細胞培養培地中でHAhGHおよびhGHを別々に100~200μgmlの最終濃度になるように希釈し、4°C、37°Cまたは50°Cでインキュベートした。時間ゼロで、およびその後1週間ごとに、サンプルのアリコートをそれらの生物活性に関してNb2細胞増殖アッセイで試験し、対照の生物活性でデータを基準化した。他のアッセイでは、4°C、37°Cおよび50°Cのリン酸緩衝化生理食塩水中でhGHおよびHAhGHをインキュベートした。Nb2細胞増殖アッセイこれらの細胞の増殖は、hGHまたは他の乳腺刺激ホルモンに依存する。典型的な実験では、5~10のウマ血清を含有するDMEMのような培地中、異なる濃度のhGHまたはHAhGHの存在下で、104細胞ウェルを96ウェルプレートにプレーティングして、インキュベーター中に24~48時間入れる。インキュベーション期間の後、110容量のMTTをそれぞれのウェルに添加し、プレートをさらに6~16時間インキュベートする。増殖する細胞は、MTTを不溶性ホルマザンに変換する。このホルマザンを酸性イソプロパノールにより可溶化させ、生成した色をマイクロタイタープレートリーダーにより570nmで測定する。ホルマザンの生成の程度は、細胞増殖のレベルを表す。HAhGH融合タンパク質の貯蔵寿命の増大結果アルブミンに治療用タンパク質を融合させると、水溶液中または他の溶液中での安定性が付与される。図1は、細胞培養培地中に37°Cで5週間まで保存した後に残存するHAhGHの生物活性の点からhA融合タンパク質の貯蔵寿命の延長を示している。5のウマ血清を含有する組織培養培地中に200μgmlのHAhGH溶液を調製し、この溶液を時間ゼロから開始して37°Cでインキュベートした。所定の時間でサンプルを採取し、2ngmlの最終濃度でNb2細胞アッセイによりその生物活性を調べた。図1に示されているように、HAhGHの生物活性は、37°Cで5週間インキュベートした後でも、本質的に完全な状態のままである。この実験の対照として使用した組換えhGHは、実験の第1週目でその生物活性を失った。図2は、4°C、37°Cまたは50°Cで細胞培養培地中に3週間まで保存した後のHAhGHの安定性を示している。時間ゼロで、5のウマ血清を含有する組織培養培地中にHAhGH溶液を調製し、4°C、37°Cおよび50°Cでインキュベートした。指定の期間でサンプルを採取して60ngmlの最終濃度でNb2細胞増殖アッセイにおいてその生物活性を測定した。HAhGHは、インキュベーション後、試験したすべての温度で少なくとも3週間にわたりその初期活性の90超を保持しているのに対して、hGHは、1週間以内にその生物活性を失う。この活性レベルはさらに、37°Cで少なくとも7週間および50°Cで5週間保持される。これらの結果は、HAhGHが温度ストレス下でさえも水溶液中でかなり安定であることを示している。図3Aおよび3Bは、Nb2細胞増殖アッセイにおいてhGHと比較したときのHAhGHの安定な生物活性を示している。時間ゼロで添加される段階的に増加させた濃度の組換えhGHまたはHAhGHの存在下でNb2細胞を増殖させた。MTT方法により増殖の程度を測定する前に細胞を24または48時間インキュベートした。アッセイにおけるHAhGHの安定性が増大した結果として、24時間での増殖活性が48時間での増殖活性と本質的に同じになるが、hGHでは、48時間のインキュベーションの後、その増殖活性のかなりの減少がみられる。hGHと比較して、HAhGHは、1日後、より低い生物学的効力を有しており、アルブミン融合タンパク質は、効力がhGHの約15である。しかしながら、2日後、HAhGHは、アッセイにおけるhGHの短寿命が原因でhGHと本質的に同一の効力を示す。アルブミン融合タンパク質としてのhGHの安定性のこの増加は、タンパク質の生物活性に大きな予想外の影響を有する。アルブミン融合タンパク質の効力は短期間バイオアッセイでは融合されていない対応物よりもわずかに低いが、より長期のinvitroアッセイまたはinvivoアッセイでは、その生物学的安定性のおかげではるかに高い生物活性が得られる。実施例2HA融合タンパク質の調製図4は、HA融合物を形成すべく治療用パートナーのcDNAをクローン化するためのベースベクターとして使用することができるプラスミドのマップを示している。たとえば、このベクターを制限酵素Bsu361部分的HindIIIで消化させれば、Bsu361部位を含むHAの最後の5アミノ酸をコードするように5末端が改変されかつ2重停止コドンおよびHindIII部位を含むように3末端が改変されたcDNAを挿入することが可能になるであろう。他の例として、このベクターを制限酵素Bsu361SphIで消化させれば、Bsu361部位を含むHAの最後の5アミノ酸をコードするように5末端が改変されかつ2重停止コドン、HindIII部位、およびSphI部位を含めてSphI部位までのADHIターミネーター配列を含むように3末端が改変されたcDNAを挿入することが可能になる。このプラスミドは、本発明のアルブミン融合タンパク質を作製する目的で治療用タンパク質またはその断片もしくは変異体をより容易にベクター中にクローン化しうるように、たとえば、制限部位を改変、付加または除去すべく当業者であれば容易に改変することが可能である。たとえば、治療用部分がアルブミンタンパク質のN末端に配置されたアルブミン融合タンパク質を作製する目的で、図4に示されたpPPC0005中のHAをコードするDNAの5末端に制限部位を付加した。pPPC0005中のHAタンパク質をコードするDNAの5末端に、特有のXhoIおよびClaI部位を付加することが望ましかったので、最初に、それらの同一部位をプラスミドから切り出すことが必要であった。これは、XhoIおよびClaIでpPPC0005を切断し、T4DNAポリメラーゼで付着末端を充填し、そして平滑末端を再連結してpPPC0006を作製することにより達成された。pPPC0006中のHAタンパク質をコードするDNAのちょうど5側にある融合リーダー配列中へのXhoおよびClaI制限部位の遺伝子操作は、2ラウンドのPCRを用いて行った。第1のペアのオリゴヌクレオチドは、配列番号19および配列番号20のオリゴヌクレオチドである。配列番号19は、融合リーダー配列およびHAタンパク質の開始部分をコードするDNA配列に関して4つの点突然変異を含有する。これらの突然変異は、融合リーダー配列中にXhoI部位を形成しHAタンパク質をコードするDNAのちょうど開始部分にClaI部位を形成するのに必要である。これらの4つの突然変異は以下に示されている配列中に下線を付している。pPPC0006中で、これらの4つの位置のヌクレオチドは、5から3方向にT、G、T、およびGである。5GCCTCGAGAAAAGAGATGCACACAAGAGTGAGGTTGCTCATCGATTTAAAGATTTGGG35AATCGATGAGCAACCTCACTCTTGTGTGCATCTCTTTTCTCGAGGCTCCTGGAATAAGC3次に、上流フランキングプライマー5TACAAACTTAAGAGTCCAATTAGC3および下流フランキングプライマー5CACTTCTCTAGAGTGGTTTCATATGTCTT3を用いて第2ラウンドのPCRを行う。その後、得られたPCR産物を精製し、次いでAflIおよびXbaIで消化し、そしてpPPC0006中の同一部位に連結することによりpScCHSAを作製する。得られたプラスミドは、融合リーダー配列に遺伝子操作により導入されたXhoI部位を有するであろう。XhoI部位が存在すると、融合リーダー配列の末端でLDKRからLEKRへの単一アミノ酸変化を生じる。5SalI付着末端および3ClaI末端を有する治療用部分を含む断片をXhoIおよびClaI部位に連結させた場合、DからEへの変化は、最終的なアルブミン融合タンパク質発現プラスミド中には存在しないであろう。SalIにXhoIを連結させると、融合リーダー配列の元のアミノ酸配列が回復する。治療用タンパク質部分は、Kex2部位の後かつClaI部位の前に挿入されうる。さらに、治療用部分がアルブミンタンパク質のC末端に配置されたアルブミン融合タンパク質を作製する目的で、pScCHSA中のHAをコードするDNAの3末端に4つの8塩基対制限部位を付加した。例として、pScCHSA中のHAタンパク質をコードするDNAの末端にあるBsu36IおよびHindIII部位の間にAscI、FseI、およびPmeI制限部位を組み込むことが望ましいと思われた。これは、所望の制限部位を含有する2種の相補的合成オリゴヌクレオチドを使用することにより達成された。5AAGCTGCCTTAGGCTTATAATAAGGCGCGCCGGCCGGCCGTTTAAACTAAGCTTAATTCT3および5AGAATTAAGCTTAGTTTAAACGGCCGGCCGGCGCGCCTTATTATAAGCCTAAGGCAGCTT3当技術分野で公知の方法を用いて、これらのオリゴヌクレオチドをアニーリングしてBsu36IおよびHindIIIで消化し、pScCHSA中のHAタンパク質をコードするDNAの末端に位置する同一部位に連結させることにより、pScNHSAを作製することが可能である。アルブミン部分が治療用部分のN末端にあるアルブミン融合タンパク質を含むベクターの作製HAの最後の5アミノ酸をコードするDNAを、治療用タンパク質をコードするDNAの5末端に付加し、かつ停止コドンおよび適切なクローニング部位をコード配列の3末端に付加するプライマーを用いて、治療用部分をコードするDNAをPCR増幅することが可能である。たとえば、治療用タンパク質をコードするDNAを増幅するために使用されるフォワードプライマーは、配列5aagctGCCTTAGGCTTA153を有しうる。ここで、下線の付された配列はBsu36I部位であり、大文字のヌクレオチドは成熟HAタンパク質の最後の4アミノ酸をコードし、15は、対象の治療用タンパク質をコードする最初の15ヌクレオチドと同じである。同様に、治療用タンパク質をコードするDNAを増幅するために使用されるリバースプライマーは、次の配列を有しうる。ここで、イタリック体のヌクレオチドはPmeI部位であり、2重下線の付されたヌクレオチドはFseI部位であり、1重下線の付された部分はPmeI部位であり、枠で囲まれたヌクレオチドは2つの直列停止コドンの逆方向相補配列であり、15は、対象の治療用タンパク質をコードする最後の15ヌクレオチドの逆方向相補配列と同じである。PCR産物が増幅されれば、それをBsu36Iおよびのうちの1つで切断してpScNHSA中に連結させることが可能である。アルブミン部分が治療用部分のN末端にあるアルブミン融合タンパク質を含むベクターの作製融合リーダー配列の最後の3アミノ酸をコードするDNAを、治療用タンパク質およびHAの最初の数個のアミノ酸をコードするDNAの5末端に付加するプライマーを用いて、治療用部分をコードするDNAをPCR増幅することが可能である。たとえば、治療用タンパク質をコードするDNAを増幅するために使用されるフォワードプライマーは、配列5aggagcgtcGACAAAAGA153を有しうる。ここで、下線の付された配列はSalI部位であり、大文字のヌクレオチドは融合リーダー配列の最後の3アミノ酸をコードし、15は、対象の治療用タンパク質をコードする最初の15ヌクレオチドと同じである。同様に、治療用タンパク質をコードするDNAを増幅するために使用されるリバースプライマーは、以下の配列を有しうる。ここで、イタリック体のヌクレオチドはClaI部位であり、下線の付されたヌクレオチドは、HAの最初の9アミノ酸をコードするDNAの逆方向相補配列であり、15は、対象の治療用タンパク質をコードする最後の15ヌクレオチドの逆方向相補配列と同じである。PCR産物が増幅されれば、それをSalIおよびClaIで切断して、XhoIおよびClaIで消化されたpScCHSAに連結させることが可能である。酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現次に、pScCHSAまたはpScNHSAから作製された、N末端またはC末端アルブミン融合タンパク質のいずれかをコードするDNAを含有するNotI断片を、pSAC35のNotI部位にクローン化することが可能である。哺乳動物細胞系からのアルブミン融合タンパク質の発現このほかに、哺乳動物培養系により好適なpC4ベクター中にHSA遺伝子をクローン化してプラスミドpC4HSAを形成した。より具体的には、HSAタンパク質の成熟形態をコードするDNAの5末端にアニーリングし、BamHIおよびHindIIIクローニング部位が組み込まれ、コザック配列および天然HSAシグナルペプチドをコードするDNAが連結された5プライマーと、HSAタンパク質の成熟形態をコードするDNAの3末端にアニーリングし、Asp718制限部位が組み込まれた3プライマーとを用いて、成熟HSA遺伝子をPCR増幅することにより、pC4HSAを作製した。配列番号30中の天然ヒト血清アルブミンリーダー配列をコードするDNAにはまた、以下で枠に囲まれたXhoI部位を導入する改変が含まれている。次に、このPCR産物を精製してBamHIおよびAsp718で消化し、そしてpC4中の同一部位にクローン化してpC4HSAを生成させる。アルブミン部分が治療用部分のC末端にあるアルブミン融合タンパク質を含むベクターの、pC4HSAベクターを用いた作製治療用タンパク質部分がアルブミン配列のN末端にあるアルブミン融合タンパク質に関して、pC4HSAを用いて、それ自体のシグナル配列を有する治療用タンパク質をコードするDNAをBamHIとClaI部位との間にクローン化することができる。BamHIまたはHindIII部位のいずれかにクローン化する場合、サブクローン化される治療用タンパク質をコードするDNAの翻訳開始コドンの前にコザック配列を組み込むことを忘れないようにする。治療用タンパク質がシグナル配列を有していない場合には、その治療用タンパク質をコードするDNAをXhoIとClaI部位との間にクローン化してもよい。XhoI部位を用いる場合、次の5および3PCRプライマーを使用することが可能である。5CCGCCGCTCGAGGGGTGTGTTTCGTCGA1835AGTCCCATCGATGAGCAACCTCACTCTTGTGTGCATC183配列番号32において、下線の付された配列はXhoI部位であり、XhoI部位およびXhoI部位に続くDNAは、天然ヒト血清アルブミンのリーダー配列の最後の7アミノ酸をコードする。配列番号33において、下線の付された配列はClaI部位であり、ClaI部位およびそれに続くDNAは、成熟HSAタンパク質の最初の10アミノ酸をコードするDNAの逆方向相補配列である。配列番号32において、18は、対象の治療用タンパク質をコードする最初の18ヌクレオチドと同じDNAである。配列番号33において、18は、対象の治療用タンパク質をコードする最後の18ヌクレオチドをコードするDNAの逆方向相補配列である。これらの2種のプライマーを用いて、対象の治療用タンパク質をPCR増幅し、PCR産物を精製し、それをXhoIおよびClaI制限酵素で消化し、次に、それをpC4HSAベクター中のXhoIおよびClaI部位にクローン化する。アルブミン部分が治療用部分のN末端にあるアルブミン融合タンパク質を含むベクターの、pC4HSAベクターを用いた作製治療用タンパク質部分がアルブミン配列のN末端にあるアルブミン融合タンパク質に関して、pC4HSAを用いて、治療用タンパク質をコードするDNAをBsu36IとAscI制限部位との間にクローン化することができる。Bsu36IおよびAscI中にクローン化する場合、酵母ベクター系にクローン化するために使用されるのと同一のプライマー設計を利用することが可能である。pC4ベクターは、CHO細胞からアルブミン融合タンパク質を発現させるのに特に好適である。発現に関して、NSO細胞などの他の種類の哺乳動物細胞では、アルブミン融合タンパク質をコードするDNAを含有するHindIIIEcoRI断片をコードするDNAとフレームをあわせてクローン化されているpC4ベクターに由来するを他の発現ベクター中にサブクローン化することが有用なこともある。実施例3HAサイトカインまたはHA増殖因子融合タンパク質の調製対象のサイトカインまたは増殖因子、たとえばEPO、のcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。これらのタンパク質のいずれについてもそのヌクレオチド配列は公知であり、たとえば、米国特許第4703008号、同第4810643号および同第5908763号に記載のものが利用できる。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。EPOcDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例4HAIFN融合タンパク質の調製対象のインターフェロンIFNαなどのcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。IFNαのようなインターフェロンのヌクレオチド配列は公知であり、たとえば、米国特許第5326859号および同第4588585号、EP32134号、ならびにGenBankのような公共のデータベース中のものが利用できる。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべくオリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずに、HA配列のNまたはC末端で行うことができる。IFNαcDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。バイアルからの最大のタンパク質回収率本発明のアルブミン融合タンパク質は、低濃度でパッケージングした場合でさえも、高度の安定性を有する。さらに、低いタンパク質濃度にもかかわらず、バイアル壁への結合を最小限に抑えるべく添加される他のタンパク質を水溶液が含んでいない場合でさえも、良好な融合タンパク質回収率が観測される。図5は、バイアルに保存されたHAIFN溶液の回収率をストック溶液の場合と比較している。6または30μgmlのHAIFN溶液をバイアルに入れて4°Cで保存した。48または72時間後、最初の10ngに相当する容量のサンプルを取り出し、IFNサンドイッチELISAで測定した。その推定値を、高濃度ストック溶液の場合と比較した。示されているように、これらのバイアル中では本質的にサンプルの損失はない。このことから、バイアル壁へのサンプル損失を防止するためにアルブミンのような外因性物質を添加することは必要ではないことがわかる。HAαIFN融合物のinvivo安定性および生物学的利用能HAαIFN融合分子のinvivo安定性および生物学的利用能を調べるために、図6および7に記載されている用量および時間点で精製済みの融合分子をサルに投与した。HAαIFN融合物から製剤化された医薬組成物は、図6および7に例示される血清半減期の延長および生物学的利用能を呈する可能性がある。したがって、医薬組成物は、天然のαインターフェロン分子と比較して、より低いαインターフェロン活性のより低い用量を含有するように製剤化しうる。HAαIFN融合物を含有する医薬組成物は、αIFNの投与によりモジュレートすることのできる任意の疾患または症状を示す患者において疾患を治療または予防するために使用しうる。そのような疾患としては、ヘアリー細胞白血病、カポジ肉腫、生殖器および肛門疣贅、慢性B型肝炎、慢性非A型非B型肝炎特に、C型肝炎、D型肝炎、慢性骨髄性白血病、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣および子宮頚癌、皮膚癌、再発性呼吸器乳頭腫症、非ホジキンおよび皮膚T細胞リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、AIDS、多発性硬化症、膠芽細胞腫などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、本発明は、ヒトに投与するのに適切な用量で製剤化されたHAαIFN融合型のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含有する医薬組成物を包含する。本発明はまた、少なくとも1種のHAαIFN融合型のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを含有する医薬組成物を投与するステップを少なくとも含む、そのような治療の必要な患者の治療方法をも包含する。二機能性HAαIFN融合物二機能性HAαIFN融合タンパク質を発現させるための挿入を行うために、図8のHAαIFN発現ベクターを改変する。たとえば、二重停止コドンを除去するかまたはコード配列の下流に移動させた後、対象の第2のタンパク質のcDNAをrHAIFN配列の下流にフレームをあわせて挿入しうる。二機能性HAαIFN融合タンパク質の1形態では、Bリンパ球刺激性タンパク質またはポリペプチドに対する抗体またはフラグメントを融合分子のHA部分の一方の末端に融合させうる。この二機能性タンパク質は、融合物のαIFN部分により引き起こされるいかなる免疫応答をもモジュレートするのに役立つ。実施例5HAホルモン融合タンパク質の調製対象のホルモンインスリンなどのcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。これらのタンパク質はいずれもそのヌクレオチド配列が公知であり、たとえば、GenBankのような公共のデータベース中のものが利用できる。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。ホルモンcDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例6HATNF受容体のようなHA可溶性受容体またはHA結合性タンパク質型の融合タンパク質の調製対象の可溶性受容体または結合性タンパク質TNF受容体などのcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。これらのタンパク質はいずれもそのヌクレオチド配列が公知であり、たとえば、GenBank中のものが利用できる。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。受容体cDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例7HAIGF1融合タンパク質のようなHA増殖因子の調製対象の増殖因子IGF1などのcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。増殖因子cDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例8HA一本鎖抗体融合タンパク質の調製一本鎖抗体は、いくつかの方法で作製される。たとえば、ファージライブラリーからの選択、抗体のcDNAをクローン化し、可変領域をクローン化するためのプライマーとしてフランキング定常領域を用いるかまたは任意の特異的抗体の可変領域に対応するオリゴヌクレオチドを合成することによる特異的抗体の可変領域のクローニングによって作製される。ただし、これに限定されるものではない。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。細胞cDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。本発明の融合分子において、VHおよびVLは、以下の手段のうちの1つまたはそれらの組み合わせにより連結させることができる:すなわちVHのC末端とVLのN末端との間のペプチドリンカー;分泌時に2つが開裂分離され次いで自己会合するように設けられたVHとVLとの間のKex2pプロテアーゼ開裂部位;ならびにVHおよびVLがそれらの間にジスルフィド結合を形成して両者が互いに連結できるように配置されたシスチン残基。他の手段としては、HAまたはHAドメイン断片のN末端にVHを、HAまたはHAドメイン断片のC末端にVLを配置することがある。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。このように産生された抗体を培地から精製し、そして標準的な免疫化学的方法を用いて、その抗原への抗体の結合に関して試験を行うことができる。実施例9HA細胞接着分子融合タンパク質の調製対象の細胞接着分子のcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。既知の細胞接着分子のヌクレオチド配列は公知であり、たとえば、GenBank中のものが利用できる。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。細胞接着分子cDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例10HA融合タンパク質としての抑制性因子およびペプチドの調製対象のペプチド抗生物質ペプチドなどのcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。ペプチドcDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例11ターゲティングHA融合タンパク質の調製対象のタンパク質に対するcDNAは、cDNAライブラリーから単離するかまたはいくつかの重複オリゴヌクレオチドを用いて標準的な分子生物学的方法で合成的に作製することができる。都合のよい制限部位を形成すべく、さらにまたhGHについて記載した方法と同じようにしてアルブミンcDNAへのタンパク質cDNAの結合を可能にすべく、適切なヌクレオチドを遺伝子工学的にcDNAに導入することができる。また、細胞内部のタンパク質に向かうことのできる一本鎖抗体またはペプチドのようなターゲッティングタンパク質またはペプチドcDNAをアルブミンの他方の末端に融合させることができる。対象のタンパク質およびターゲッティングペプチドは、アルブミンcDNAとの融合を可能にするpPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化される。このようにして、アルブミンのNおよびC末端の両方を他のタンパク質に融合させる。次いで、融合されたcDNAをpPPC0005から切り出して、pSAC35のようなプラスミドに挿入し、酵母においてアルブミン融合タンパク質を発現させる。上記の手順はすべて、分子生物学における標準的方法を用いて行うことができる。酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性およびそのターゲッティング活性に関して適切な生化学的および生物学的試験により調べることができる。実施例12HA酵素融合物の調製対象の酵素のcDNAは、さまざまな手段により単離することができる。たとえば、cDNAライブラリーから、一連の重複する合成オリゴヌクレオチドプライマーを用いてRTPCRによりおよびPCRにより、いずれも標準的方法で単離することができる。ただし、これらに限定されるものではない。HAのcDNAを含有するベクター中に上記cDNAをクローン化すべく、オリゴヌクレオチドリンカーを使用できるように、cDNAの5および3末端を遺伝子操作して制限部位を形成することができる。これは、スペーサー配列を用いてまたは用いずにNまたはC末端で行うことができる。酵素cDNAは、pPPC0005、pScCHSA、pScNHSA、またはpC4HSAのようなベクター中にクローン化され、次いで、それらから完全な発現カセットが切り出され、プラスミドpSAC35に挿入されて、酵母におけるアルブミン融合タンパク質の発現が可能となる。次に、酵母から分泌されたアルブミン融合タンパク質を培地から回収して精製し、その生物活性に関して試験を行うことができる。哺乳動物細胞系における発現でも、使用する発現カセットとして哺乳動物のプロモーター、リーダー配列およびターミネーターを利用する点を除けば、類似の手順を踏む。その場合、この発現カセットを切り出して、哺乳動物細胞系のトランスフェクションに好適なプラスミドに挿入する。実施例13アルブミン融合タンパク質の細菌における発現DNA配列の5および3末端に対応するPCRオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、細菌シグナル配列を含む本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを増幅し、挿入断片インサートを合成する。インサートをコードするポリヌクレオチドを増幅するために使用されるプライマーは、好ましくは、増幅された産物を発現ベクター中にクローン化するためにプライマーの5末端にBamHIおよびXbaIのような制限部位を含有しているとよい。たとえば、BamHIおよびXbaIは、細菌発現ベクターpQE9上の制限酵素部位に相当する。このプラスミドベクターは、抗生物質耐性、細菌複製起点、IPTG調節性プロモーターオペレーター、リボソーム結合部位、6ヒスチジンタグ、および制限酵素クローニング部位をコードしている。pQE9ベクターをBamHIおよびXbaIで消化し、そして細菌RBSで開始されるリーディングフレームを保持するpQE9ベクター中に増幅断片を連結させる。次に、連結混合物を用いて、プラスミドpREP4の複数のコピーを含有する大腸菌M15rep4株を形質転換する。pREP4は、lacIリプレッサーを発現するとともにカナマイシン耐性を付与する。LBプレートにおけるそれらの増殖能力により形質転換体を同定し、アンピシリンカナマイシン耐性コロニーを選択する。プラスミドDNAを単離して制限分析により確認する。所望の構築物を含有するクローンを、AmpおよびKanの両方を添加したLB培地中で液体培養により一晩増殖させる。一晩ON培養物を用いて1100から1250の比で大量培養液に接種する。04~06の間の光学濃度600になるまで細胞を増殖させる。次に、1mMの最終濃度になるようにIPTGを添加する。IPTGは、lacIリプレッサーを不活性化することによりPO除去を誘発して遺伝子発現の増大をもたらす。細胞をさらに3~4時間増殖させる。次に、遠心分離により細胞を回収する。4°Cで3~4時間攪拌することにより、カオトロピック剤6モル当量のグアニジンHCl中にまたは好ましくは8M尿素および濃度014M超の2メルカプトエタノール中に細胞ペレットを可溶化させるを参照されたい。遠心分離により細胞破砕物を除去し、ポリペプチドを含有する上清をニッケルニトリロトリ酢酸アフィニティー樹脂カラム上に充填する。6×Hisタグを有するタンパク質は、高い親和力でNiNTA樹脂に結合するので、単純なワンステップ手順で精製することができるQIAGENInc前掲を参照されたい。簡潔に述べると、6MグアニジンHClpH8中のカラム上に上清を充填する。最初に10倍量の6MグアニジンHClでカラムを洗浄し、次に10倍量の6MグアニジンHClpH6で洗浄し、最後に6MグアニジンHClpH5でポリペプチドを溶出させる。次に、リン酸緩衝化生理食塩水または50mM酢酸ナトリウムpH6緩衝液200mMNaClに対して透析することにより、精製済みのタンパク質を再生する。あるいは、NiNTAカラムに固定した状態で、タンパク質をうまくリフォールディングさせることもできる。条件は、たとえば、次のとおりである。すなわち、プロテアーゼ阻害剤を含有する500mMNaCl、20グリセロール、20mMTrisHClpH74中の直線的6M1M尿素勾配を用いて再生する。再生は15時間以上かけて行わなければならない。再生の後、250mMイミダゾールの添加によりタンパク質を溶出させる。PBSまたは50mM酢酸ナトリウムpH6緩衝液200mMNaClに対する最終透析ステップによりイミダゾールを除去する。精製済みのタンパク質は、4°Cで保存するかまたは80°Cで凍結させる。上記の発現ベクターに加えて、本発明にはさらに、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドに機能的に連結されたファージオペレーターおよびプロモーターエレメントを含有するpHE4aと呼ばれる発現ベクターが包含される。このベクターは、1選択マーカーとしてのネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子、2大腸菌複製起点、3T5ファージプロモーター配列、42つのlacオペレーター配列、5シャインダルガーノ配列、および6ラクトースオペロンリプレッサー遺伝子を含有する。複製起点は、pUC19に由来する。プロモーターおよびオペレーター配列は、合成により作製される。NdeIと、XbaI、BamHI、XhoI、またはAsp718を用いてベクターpHE4aを制限切断し、制限切断された産物をゲル上で泳動させ、そしてより大きな断片を単離することにより、DNAをpHE4a中に挿入することができる。本明細書に記載のまたは当技術分野で公知のPCRプロトコルに従って、NdeIおよびXbaI、BamHI、XhoI、またはAsp718に対する制限部位を有するPCRプライマーを用いて、DNAインサートを作製する。PCRインサートをゲル精製し、適合する酵素で制限切断する。標準的なプロトコルに従って、インサートとベクターとを連結させる。遺伝子工学的に操作されたベクターを上記のプロトコルで代用して、細菌系でタンパク質を発現させてもよい。実施例14哺乳動物細胞におけるアルブミン融合タンパク質の発現本発明のアルブミン融合タンパク質は、哺乳動物細胞中で発現させることができる。典型的な哺乳動物発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介するプロモーターエレメント、タンパク質コード配列、ならびに転写の終了および転写産物のポリアデニル酸付加に必要なシグナルを含有している。さらなるエレメントとしては、エンハンサー、コザック配列、ならびにRNAスプライシングのための供与部位と受容部位とに挟まれた介在配列が挙げられる。高効率の転写は、SV40由来の初期および後期プロモーター、レトロウイルスRSV、HTLVI、HIVIなど由来の長末端反復配列、ならびにサイトメガロウイルスの初期プロモーターにより達成される。しかしながら、細胞エレメントを使用することもできる。本発明を実施する際に使用される好適な発現ベクターとしては、たとえば、pSVLおよびpMSG、pRSVcat、pSV2dhfr、pBC12MI、pCMVSport20およびpCMVSport30のようなベクターが挙げられる。使用しうる哺乳動物宿主細胞としては、ヒトHela、293、H9およびJurkat細胞、マウスNIH3T3およびC127細胞、Cos1、Cos7およびCVI、ウズラQC13細胞、マウスL細胞ならびにチャイニーズハムスター卵巣細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このほか、アルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを染色体中に組み込まれた状態で含有する安定な細胞系において、アルブミン融合タンパク質を発現させることもできる。DHFR、gpt、ネオマイシン、またはハイグロマイシンのような選択可能なマーカーと共に共トランスフェクションを行うと、トランスフェクトされた細胞の同定および単離が可能になる。融合タンパク質をコードするトランスフェクトされたポリヌクレオチドを増幅することにより、コードされる融合タンパク質を大量に発現させることもできる。DHFRマーカーは、対象の遺伝子の数百またはさらには数千のコピーを有する細胞系を確立するのに有用である。HamlinetalBiochemetBiophysActa1097107143PageetalBiotechnology96468を参照されたい。他の有用な選択マーカーは、酵素グルタミンシンターゼであるBebbingtonetalBioTechnology10169175。これらのマーカーを用いて、哺乳動物細胞を選択培地中で増殖させ、最大の耐性を有する細胞を選択する。これらの細胞系は、染色体中に組み込まれた増幅遺伝子を含有する。チャイニーズハムスター卵巣およびNSO細胞は、タンパク質の産生のためによく使用される。プラスミドpSV2dhfr、発現ベクターpC4およびpC6の誘導体は、ラウス肉腫ウイルスの強力なプロモーターとCMVエンハンサーの断片とを含有する。多重クローニング部位、たとえば、制限酵素開裂部位BamHI、XbaIおよびAsp718を有する多重クローニング部位は、対象の遺伝子のクローニングを容易にする。このベクターはまた、ラットプレプロインスリン遺伝子の3イントロン、ポリアデニル酸付加および終止シグナル、ならびにSV40初期プロモーターの制御下のマウスDHER遺伝子を含有する。具体的には、たとえば、プラスミドpC6を適切な制限酵素で消化させ、次いで、当技術分野で公知の手順により仔ウシ腸ホスフェートを用いて脱リン酸化する。次に、1アガロースゲルからベクターを単離する。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野で公知の方法を用いて生成され、そしてこのポリヌクレオチドは、当技術分野で公知のPCR法を用いて増幅される。天然に存在するシグナル配列を用いて本発明の融合タンパク質を産生する場合、ベクターは第2のシグナルペプチドを必要としない。このほか、天然に存在するシグナル配列を用いない場合、異種シグナル配列が含まれるようにベクターを改変することができる。本発明の融合タンパク質をコードする増幅断片は、市販のキットを用いて1アガロースゲルから単離される。その後、断片は適切な制限酵素で消化され、1アガロースゲルを用いて再び精製される。この場合、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする増幅断片は、同一の制限酵素で消化され、1アガロースゲルを用いて精製される。次に、単離された断片と脱リン酸化されたベクターとをT4DNAリガーゼで連結させる。その後、大腸菌HB101またはXL1Blue細胞を形質転換し、プラスミドpC6中に挿入された断片を含有する細菌を、たとえば制限酵素分析を用いて同定する。活性DHFR遺伝子を欠損するチャイニーズハムスター卵巣細胞をトランスフェクションに使用する。リポフェクチンを用いて05μgのプラスミドpSVneoと共に5μgの発現プラスミドpC6またはpC4を共トランスフェクトする。プラスミドpSV2neoは、G418を含む1群の抗生物質に対する耐性を付与する酵素をコードしているTn5由来のnec遺伝子である優性選択性マーカーを含有する。1mgmlのG418を添加したアルファマイナスMEMに細胞を接種する。2日後、細胞をトリプシン処理し、10、25、または50ngmlメトトレキセート1mgmlG418を添加したアルファマイナスMEMを入れたハイブリドーマクローニングプレートに接種する。約10~14日後、単一クローンをトリプシン処理し、次いで、さまざまな濃度のメトトレキセートを用いて6ウェルペトリディッシュまたは10mlフラスコに接種する。次に、最高濃度のメトトレキセートで増殖するクローンを、さらに高濃度のメトトレキセートを含有する新しい6ウェルプレートに移す。100~200μMの濃度で増殖するクローンが得られるまで、同一の手順を繰り返す。所望の融合タンパク質の発現は、たとえばSDSPAGEおよびウェスタンブロットによりまたは逆相HPLC分析により解析される。実施例15多重融合型融合物アルブミン融合タンパク質と融合した治療用タンパク質を含有するものをさらに他のタンパク質に融合させて多重融合タンパク質を生成することが可能である。これらの多重融合タンパク質は、さまざまな用途に使用することができる。たとえば、本発明のアルブミン融合タンパク質をHisタグ、HAタグ、プロテインA、IgGドメイン、およびマルトース結合性タンパク質に融合させると、精製が容易になる。を参照されたい。本発明のポリペプチドに融合された核局在化シグナルは、特定の細胞小器官の局在位置にタンパク質をターゲッティングすることができ、一方、共有結合性ヘテロダイマーまたはホモダイマーは、アルブミン融合タンパク質の活性を増大または低減させることができる。このほか、本発明のアルブミン融合タンパク質に追加のタンパク質配列を融合させると、融合タンパク質の溶解性およびまたは安定性がさらに増大する可能性がある。上記の融合タンパク質は、当技術分野で公知の方法を用いるかもしくは慣例に従ってそれを改変することにより、および/またはIgG分子へのポリペプチドの融合について概説している以下のプロトコルを修正することにより、作製することができる。簡潔に述べると、IgG分子のヒトFc部分は、以下に記載されている配列の5および3末端を含むプライマーを用いてPCR増幅することができる。これらのプライマーはまた、発現ベクター、好ましくは哺乳動物または酵母発現ベクター中へのクローニングを容易にする都合のよい制限酵素部位を有していなければならない。たとえば、pC4を使用する場合、ヒトFc部分はBamHIクローニング部位に連結することができる。3BamHI部位が破壊される必要があることに留意されたい。次に、ヒトFc部分を含有するベクターをBamHIで再び制限切断してベクターを線状化し、そして本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、このBamHI部位に連結させる。本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは停止コドンなしでクローン化されることに留意されたい。それ以外の場合には、融合タンパク質を含有するFcは産生されないであろう。天然に存在するシグナル配列を用いて本発明のアルブミン融合タンパク質を産生する場合、pC4は第2のシグナルペプチドを必要としない。このほか、天然に存在するシグナル配列を使用しない場合には、ベクターは異種シグナル配列が含まれるように改変することができる。ヒトIgGFc領域GGGATCCGGAGCCCAAATCTTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAATTCGAGGGTGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACTCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTAAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAACCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCAAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGTGCGACGGCCGCGACTCTAGAGGAT実施例16アルブミン融合タンパク質からの抗体の産生aハイブリドーマ法本発明のアルブミン融合タンパク質および本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分に結合する抗体をさまざまな方法で調製することができる。そのような方法の一例として、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分の調製物は、天然の夾雑物が実質的に含まれないように調製および精製される。次に、特異的活性ができるだけ高いポリクロナール抗血清を産生すべく、そのような調製物を動物に導入する。本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分に特異的なモノクロナール抗体は、ハイブリドーマ法を用いて調製されるKohleretalEurJImmunol6511KohleretalEurJImmunol6292HammerlingetalMonoclonalAntibodiesandTCellHybridomasElsevierNYpp563681。一般的には、動物を本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分で免疫する。そのようなマウスの脾細胞を抽出して好適な骨髄腫細胞系と融合させる。本発明においては任意の好適な骨髄腫細胞系を利用しうる。しかしながら、ATCCから入手可能な親骨髄腫細胞系を利用することが好ましい。融合後、得られたハイブリドーマ細胞をHAT培地中で選択的に保持し、次いでWandsらにより記載されたような限界希釈によりクローン化する。次に、そのような選択により得られたハイブリドーマ細胞をアッセイして、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分に結合することのできる抗体を分泌するクローンを同定する。このほか、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分に結合することのできる他の抗体は、抗イディオタイプ抗体を用いて2段階法で作製することもできる。そのような方法では、抗体がそれら自体で抗原であるという事実が利用される。したがって、第2抗体に結合する抗体を得ることが可能である。この方法によれば、タンパク質特異的抗体を用いて、動物、好ましくはマウスを免疫する。次に、そのような動物の脾細胞を用いてハイブリドーマ細胞を作製し、そしてハイブリドーマ細胞をスクリーニングして、本発明の融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分により阻害されうる、本発明のアルブミン融合タンパク質に特異的な抗体に結合する能力、を有する抗体を産生するクローンを同定する。そのような抗体は、本発明の融合タンパク質に特異的な抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含み、これを用いて動物を免疫すると本発明の融合タンパク質に特異的な別の抗体の形成が誘発される。ヒトにおいて抗体をinvivoで使用するために、抗体はヒト化される。そのような抗体は、上記のモノクロナール抗体を産生するハイブリドーマ細胞に由来する遺伝子構築物を用いて作製することができる。キメラおよびヒト化抗体の作製方法は、当技術分野で公知であり、本明細書でも論じられている。OietalBioTechniques4214Cabillyetal米国特許第4816567号TaniguchietalEP171496MorrisonetalEP173494NeubergeretalWO8601533Robinsonetal国際公開WO8702671号BoulianneetalNature312643NeubergeretalNature314268。bscFvのライブラリーからの、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分に対する抗体フラグメントの単離ヒトPBLから単離された天然に存在するV遺伝子から、ドナーが暴露されたものであってもなくてもよい本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分に対する反応性を含有する抗体フラグメントのライブラリーを構築する。ライブラリーのレスキュー:国際公開WO9201047号に記載されているように、ヒトPBLのRNAからscFvのライブラリーを構築する。ファージを提示する抗体フラグメントをレスキューするために、ファージミドを保有する約109個の大腸菌を用いて、1グルコースおよび100μgmlのアンピシリンを含有する50mlの2×TYに接種し、振盪しながらODが08になるまで増殖させる。この培養物5mlを用いて50mlの2×TYAMPGLUに接種し、2×108TUのデルタ遺伝子3ヘルパーを添加し、そして振盪せずに37°Cで45分間、次に振盪しながら37°Cで45分間、培養物をインキュベートする。培養物を4000rpmで10分間遠心分離し、100μgmlアンピシリンおよび50μgmlカナマイシンを含有する2リットルの2×TY中にペレットを再懸濁させ、そして一晩増殖させる。国際公開WO9201047号に記載されているようにファージを調製する。M13デルタ遺伝子IIIを次のように調製する。M13デルタ遺伝子IIIヘルパーファージは遺伝子IIIタンパク質をコードしていないので、ファージを提示する抗体フラグメントは、抗原に対するより大きな結合アビディティーを有する。感染性M13デルタ遺伝子III粒子は、ファージ形態形成過程で野生型遺伝子IIIタンパク質を供給するpUC19誘導体を保有する細胞中でヘルパーファージを増殖させることにより作製される。振盪せずに37°Cで1時間、次に振盪しながら37°Cでさらに1時間、培養物をインキュベートする。細胞を遠心沈降させ、100μgアンピシリンmlおよび25μgカナマイシンmlを含有する300mlの2×TYブロス中に再懸濁させ、37°Cで振盪しながら一晩増殖させる。2回のPEG沈殿により培養培地からファージ粒子を精製および濃縮し、2mlPBS中に再懸濁させ、そして045μmフィルターに通して、約1013形質導入単位mlの最終濃度とする。ライブラリーのパニング:PBS中で一晩かけて、100μgmlまたは10μgmlの本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分4mlでイムノチューブImmunotube、Nuncをコーティングする。このチューブを2MarvelPBSを用いて37°Cで2時間ブロッキングし、次いでPBS中で3回洗浄する。約1013TUのファージをチューブに適用し、上下ターンテーブルを用いてタンブリングさせながら室温で30分間インキュベートし、次いでさらに15時間放置する。PBS01Tween20で10回、PBSで10回、チューブを洗浄する。1mlの100mMトリエチルアミンを添加し、上下ターンテーブルを用いて15分間回転することにより、ファージを溶出させ、その後、直ちに05mlの10MTrisHClpH74で溶液を中和する。次に、ファージを使用して、溶出されたファージを細菌と共に37°Cで30分間インキュベートすることにより、10mlの中間対数増殖期大腸菌TG1に感染させる。次に、1グルコースおよび100μgmlアンピシリンを含有するTYEプレート上に大腸菌をプレーティングする。次に、得られた細菌ライブラリーを上記のデルタ遺伝子3ヘルパーファージでレスキューして、後続の選択ラウンド用のファージを調製する。次に、このプロセスを繰り返して合計4ラウンドのアフィニティー精製を行う。その際、ラウンド3および4に対するチューブの洗浄を、PBS、01Tween20で20回、PBSで20回に増大させる。結合物の特性決定:第3および第4ラウンドの選択から溶出されたファージを用いて大腸菌HB2151に感染させ、単一コロニーから可溶性scFvを産生さてアッセイにかける。50mM重炭酸塩pH96中の10pgmlの本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質の一部分のいずれかでコーティングされたマイクロタイタープレートを用いてELISAを行う。ELISAで陽性のクローンをPCRフィンガープリント法により、次に配列決定により、さらに特性決定する。これらのELISA陽性クローンはまた、たとえば、エピトープマッピング、結合アフィニティー、受容体シグナル伝達、抗体抗原結合を阻止または競合的に阻害する能力、および競合的アゴニストまたはアンタゴニスト活性のような当技術分野で公知の方法により、さらに特性決定することが可能である。実施例17exvivoでの遺伝子治療を用いる治療方法遺伝子治療の1方法では、本発明のアルブミン融合タンパク質を発現することのできる繊維芽細胞が患者に移植される。一般的には、皮膚生検により被験者から繊維芽細胞を得る。得られた組織を組織培養培地に配置し、小片に分割する。組織の小塊を組織培養フラスコの湿潤表面上に配置する。約10片をそれぞれのフラスコ中に配置する。フラスコを上下逆さまにし、密閉して室温で一晩放置する。室温で24時間後、フラスコは反転させ、組織塊をフラスコの底部に固定された状態に保持し、新たな培地を添加する。次に、フラスコを37°Cで約1週間インキュベートする。この時点で、新たな培地を添加し、さらに数日ごとに交換する。さらに2週間培養した後、繊維芽細胞の単層が現れる。単層をトリプシン処理して、より大きなフラスコにスケールアップする。Moloneyマウス肉腫ウィルスの長末端反復配列によりフランキングされたpMV7をEcoRIおよびHindIIIで消化させ、続いて仔ウシ腸ホスファターゼで処理する。アガロースゲル上で線状ベクターを分画し、ガラスビーズを用いて精製する。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、当技術分野で公知の方法により作製し、5および3末端の配列に対応しておりさらに所要であれば適切な制限部位および開始停止コドンを任意に有するPCRプライマーを用いて増幅することができる。好ましくは、5プライマーはEcoRI部位を含有し、3プライマーはHindIII部位を含む。等量のMoloneyマウス肉腫ウィルスの線状バックボーンと、増幅されたEcoRIおよびHindIII断片とを、T4DNAリガーゼの存在下で一緒に添加する。得られた混合物を2種の断片のライゲーションにふさわしい条件下に保持する。次に、ライゲーション混合物を用いて細菌HB101を形質転換し、次いでそれを、適切に挿入された対象遺伝子をベクターが有していることを確認する目的で、カナマイシンを含有する寒天上にプレーティングする。10仔ウシ血清、ペニシリンおよびストレプトマイシンを有するDulbecco改変Eagle培地中で、アンホトロピックなpA317またはGPam12パッケージング細胞を集密濃度まで組織培養により増殖させる。次に、上記遺伝子を含有するMSVベクターを培地に添加して、ベクターをパッケージング細胞に形質導入する。こうすると、パッケージング細胞は、上記遺伝子を含有する感染性ウイルス粒子を産生するようになる。形質導入されたプロデューサー細胞に新たな培地を添加し、続いて、集密的なプロデューサー細胞が含まれる10cmプレートから培地を取り出す。感染性ウイルス粒子を含有する使用済み培地をミリポアフィルターに通して濾過し、分離されたプロデューサー細胞を除去する。そして次にこの培地を用いて繊維芽細胞に感染させる。繊維芽細胞を有する半集密的プレートから培地を除去し、プロデューサー細胞からの培地とすばやく交換する。この培地を除去し、新たな培地と交換する。ウイルスの力価が高い場合、実質的にすべての繊維芽細胞が感染しているであろうから、選択の必要はない。力価が非常に低い場合、neoまたはhisのような選択マーカーを有するレトロウイルスベクターを使用する必要がある。繊維芽細胞に効率的に感染させた後、繊維芽細胞を分析してアルブミン融合タンパク質が産生されるかどうかを調べる。次に、遺伝子工学的に操作された繊維芽細胞を、そのままでまたはcytodex3マイクロキャリアービーズ上で集密的になるまで増殖させた後で、宿主に移植する。実施例18invivoでの遺伝子治療を用いる治療方法本発明の他の態様は、障害、疾患および病的状態を治療するためにinvivoでの遺伝子治療法を用いることである。遺伝子治療法は、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする裸の核酸配列を動物に導入することに関連する。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、標的組織によるポリペプチドの発現に必要なプロモーターまたは任意の他の遺伝的エレメントに機能しうるように連結させることが可能である。そのような遺伝子治療および送達の技術および方法は、当技術分野で公知であり、たとえば、次の文献を参照されたい。WO9011092WO9811779米国特許第5693622号同第5705151号同第5580859号TabataetalCardiovascRes35470479ChaoetalPharmacolRes35517522WolffNeuromusculDisord7314318SchwartzetalGeneTher3405411TsurumietatCirculation9432813290。ポリヌクレオチド構築物は、注射可能な物質を動物の細胞に送達する任意の方法により、たとえば、組織の間質空間への注射により、送達することが可能である。ポリヌクレオチド構築物は、製薬上許容される液体または水性キャリアー中に入れて送達することができる。裸のポリヌクレオチドDNAまたはRNAという用語は、ウイルス配列、ウイルス粒子、リポソーム製剤、リポフェクチン、または沈澱剤などの、細胞への進入を支援、促進、または容易化するように作用するいかなる送達ビヒクルをも有してない配列を意味する。しかしながら、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドは、当業者に周知の方法により調製することのできるリポソーム製剤AnnNYAcadSci772126139およびAbdallahBetalBiolCell8517中で教示されているもの中に入れて送達することも可能である。遺伝子治療法で使用されるポリヌクレオチドベクター構築物は、好ましくは、宿主ゲノム中に組み込まれずかつ複製を可能にする配列を含有しない構築物である。DNAの発現を駆動するために、当業者に公知の任意の強力なプロモーターを使用することができる。他の遺伝子治療技術と異なり、裸の核酸配列を標的細胞に導入することの1つの主要な利点は、細胞中におけるポリヌクレオチド合成の一過的な性質である。非複製性DNA配列を細胞に導入することにより所望のポリペプチドの産生が最大6ヶ月間提供されることが研究から明らかになった。ポリヌクレオチド構築物を、筋肉、皮膚、脳、肺、肝臓、脾臓、骨髄、胸腺、心臓、リンパ、血液、骨、軟骨、膵臓、腎臓、胆嚢、胃、腸、精巣、卵巣、子宮、直腸、神経系、眼、腺および結合組織を含む動物内の組織の間質空間に送達することができる。組織の間質空間は、細胞間液;器官組織の細網繊維間、脈管もしくは房室の壁中の弾性繊維間または繊維組織の膠原繊維間にムコ多糖マトリックス;あるいは結合組織鞘膜保持筋肉細胞内または骨小腔中に同マトリックス、を含有する。それは、同様に、循環系の血漿およびリンパ管のリンパ液により占有された空間である。以下に述べた理由により、筋肉組織の間質空間への送達が好ましい。これらの細胞を含む組織に注射することによりポリヌクレオチド構築物を都合よく送達することが可能である。分化した永続的に非分裂性の細胞に送達してそこで発現させることが好ましいが、たとえば血液の幹細胞や皮膚の繊維芽細胞のような未分化または不完全分化細胞で送達および発現を行ってもよい。invivoの筋肉細胞は、ポリヌクレオチドを取り込んで発現させる能力が特に大きい。裸のポリヌクレオチドを注射する場合、DNAまたはRNAの有効投与量は、約005gkg体重から約50mgkg体重までの範囲であろう。好ましくは、用量は、約0005mgkgから約20mgkgまで、より好ましくは約005mgkgから約5mgkgまでであろう。もちろん、当業者であればわかるであろうが、この用量は、注射対象の組織部位によって変化するであろう。核酸配列の適切な有効用量は、当業者により容易に決定することができ、治療対象の病的状態および投与経路に依存する可能性がある。好ましい投与経路は、組織の間質空間に注射する非経口経路によるものである。しかしながら、他の非経口経路を使用してもよく、たとえば、特に、肺もしくは気管支組織、咽頭または鼻の粘膜に送達するために、エーロゾル製剤の吸入を行ってもよい。さらに、血管形成術を施す際、その処置に用いられるカテーテルにより、裸のポリヌクレオチド構築物を動脈に送達することができる。invivoで筋肉に注射されたポリヌクレオチドの用量応答効果は、次のように決定される。本発明のポリペプチドをコードするメッセンジャーRNAの産生に好適な鋳型DNAを、標準的な組換えDNA法に従って調製する。環状であっても直鎖状であってもよい鋳型DNAを、裸のDNAとして使用するかまたはリポソームと複合化させる。次に、マウスの四頭筋に種々の量の鋳型DNAを注射する。03mlの25Avertinを腹腔内注射することにより、5~6週齢の雌および雄BalbCマウスに麻酔をかける。大腿前部に15cmの切開を行い、四頭筋を直接肉眼視できるようにする。筋肉の遠位挿入部位から膝中に約05cm入った深さ約02cmの位置に、1ccシリンジ内の01mlのキャリアー中に含まれる鋳型DNAを27ゲージ針で1分間かけて注射する。あとで位置が特定されるように注射部位上で縫合を行い、ステンレス鋼クリップで皮膚を閉鎖する。適切なインキュベーション時間の後、四頭筋全体を切除することにより筋肉摘出物を調製する。それぞれの四頭筋の15μm横断切片を5片ごとに組織化学的に染色してタンパク質発現を調べる。様々な時間に切除された別々のマウスからの四頭筋を用いること以外は同様にして、融合タンパク質発現の時間的経過を調べることも可能である。注射後の筋肉内でのDNAの持続性については、注射されたマウスおよび対照のマウスから全細胞DNAおよびHIRT上清を調製した後、サザンブロット分析により調べることが可能である。マウスにおける上記の実験の結果を用いて、ヒトおよび他の動物において裸のDNAを使用したときの適切な用量および他の治療パラメーターを推定することができる。実施例19トランスジェニック動物本発明のアルブミン融合タンパク質は、トランスジェニック動物中で発現させることもできる。トランスジェニック動物を作製するために、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、ブタ、ミニブタ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、ならびに非ヒト霊長類、たとえば、ヒヒ、サルおよびチンパンジーを含めて任意の種の動物を使用することが可能であるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の方法を用いて、遺伝子治療プロトコルの一部としてヒトにおいて本発明の融合タンパク質を発現させる。本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを動物に導入してトランスジェニック動物の創始者系統を作製するために、当技術分野で公知の任意の技術を使用することが可能である。そのような技術としては、前核マイクロインジェクションCarveretalBiotechnology1112631270WrightetalBiotechnology9830834およびHoppeetal米国特許第4873191号生殖細胞系へのレトロウイルス媒介遺伝子導入、胚盤胞または胚へのレトロウイルス媒介遺伝子導入胚幹細胞における遺伝子ターゲッティング細胞または胚のエレクトロポレーション遺伝子銃を用いる本発明のポリヌクレオチドの導入を参照されたい多能性胚幹細胞への核酸構築物の導入および胚盤胞へのその幹細胞の戻し移入ならびに精子媒介遺伝子導入などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような方法の概説に関しては、Gordonトランスジェニック動物IntlRevCytol115171229参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとするを参照されたい。当技術分野で公知の任意の方法を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含有するトランスジェニッククローンを作製することが可能であり、そのような方法としてはたとえば、静止期に誘導されている培養された胚性細胞、胎児細胞、または成体細胞から核を除核した卵母細胞に、核を移入すればよいWilmutetalNature385810813。本発明は、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドをすべての細胞中に有するトランスジェニック動物、ならびにすべての細胞中ではなく一部の細胞中にこれらのポリヌクレオチドを有する動物、すなわち、モザイク動物またはキメラ動物を提供する。トランスジーンは、単独のトランスジーンとして、または頭部頭部タンデム、頭部尾部タンデムなどのコンカテマーのような複数コピーとして、組み込むことが可能である。トランスジーンはまた、たとえば、Laskoらの教示に従って、特定の細胞型に選択的に導入して、そこで活性化させることも可能である。そのような細胞型特異的活性化に必要な調節配列は、対象の特定の細胞型に依存するであろう。またそうした調節配列は、当業者には自明であろう。本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを、本発明の融合タンパク質の治療用タンパク質部分またはアルブミン部分に対応する内因性遺伝子の染色体部位に組み込むことが望まれる場合は、遺伝子ターゲッティングが好ましい。簡潔に述べると、そのような技術を利用する場合、染色体配列との相同的組換えにより内因性遺伝子のヌクレオチド配列中に組み込んでその機能を破壊する目的で、その内因性遺伝子に相同な何らかのヌクレオチド配列を含有するベクターをデザインする。トランスジーンはまた、たとえば、Guらの教示に従うことにより、特定の細胞型に選択的に導入して、その結果その細胞型においてだけ内因性遺伝子を不活性化することができる。そのような細胞型特異的不活性化に必要な調節配列は、対象の特定の細胞型に依存するであろう。またそうした調節配列は、当業者には自明であろう。トランスジェニック動物が作製されたならば、標準的な技術を利用して組換え遺伝子の発現をアッセイすることが可能である。サザンブロット分析またはPCR法により最初のスクリーニングを行って動物組織を分析して、本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの組込みが起こったことを確認することが可能である。限定されるものではないが、動物から得られた組織サンプルのノーザンブロット分析、insituハイブリダイゼーション分析、逆転写酵素PCRなどの技術を用いて、トランスジェニック動物の組織中における本発明の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドのmRNA発現のレベルを評価することも可能である。融合タンパク質発現組織のサンプルは、融合タンパク質に特異的な抗体を用いて免疫細胞化学的または免疫組織化学的に評価することも可能である。創始者動物が作製されれば、それらを交配、同系交配、異系交配、異種交配して、特定の動物のコロニーを作り出すことが可能である。そのような交配ストラテジーの例としては、たとえば、別個の系統を樹立するために、2ヶ所以上の組込み部位を有する創始者動物を異系交配すること;それぞれのトランスジーンの相加的発現の効果によってより高レベルでトランスジーンを発現する複合トランスジェニック動物を作製するために、別個の系統を同系交配すること;発現を増大させてかつDNA分析による動物のスクリーニングの必要性をなくすべく、所与の組込み部位に関してホモ接合である動物を作製するために、ヘテロ接合性トランスジェニック動物を交配すること;複合ヘテロ接合系統またはホモ接合系統を作製するために、別個のホモ接合系統を交配すること;および、対象の実験モデルに適した明確なバックグラウンドにトランスジーンが配置されるように、交配することが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明のトランスジェニック動物は、本発明の融合タンパク質ならびに本発明の融合タンパク質の治療用タンパク質成分および/またはアルブミン成分の生物学的機能を詳細に検討したり、正常でない発現に関連づけられる病的状態および/または障害を調べたり、そのような病的状態および/または障害を改善するのに有効な化合物をスクリーニングしたりするのに有用な動物モデル系を含む用途を有するが、これらの用途に限定されるものではない。実施例20B細胞増殖および分化の刺激または阻害を検出するアッセイ機能的体液性免疫応答の生起は、B系列細胞とその微小環境との間の可溶性かつコグネイトの両方のシグナリングを必要とする。シグナルは、B系列細胞のプログラムされた発生を継続させる正の刺激を付与することもあれば、その現在の発生経路を阻止するように細胞に指示する負の刺激を付与することもある。これまでに、IL2、IL4、IL5、IL6、IL7、IL10、IL13、IL14およびIL15を含めて、多数の刺激性および抑制性シグナルがB細胞の応答性に影響を及ぼすことがわかっている。興味深いことに、これらのシグナルは、それ自体、弱いエフェクターであるが、種々の共刺激性タンパク質と一緒になって、B細胞集団の活性化、増殖、分化、ホーミング、免疫寛容および死滅を引き起こすことができる。B細胞共刺激性タンパク質のうち最もよく研究されたクラスの1つは、TNFスーパーファミリーである。このファミリーのうち、CD40、CD27、およびCD30は、それらのそれぞれのリガンドCD154、CD70、およびCD153と一緒になって、さまざまな免疫応答を調節することが判明している。これらのB細胞集団およびそれらの前駆体の増殖および分化の検出およびまたは観測を可能にするアッセイは、種々のタンパク質が増殖および分化に関してこれらのB細胞集団に及ぼしうる効果を調べるうえで価値あるツールである。B細胞集団およびそれらの前駆体の分化、増殖、または阻害の検出を可能にするようにデザインされた2つのアッセイを以下に示す。invitroアッセイ-B細胞集団およびそれらの前駆体の活性化、増殖、分化あるいは阻害およびまたは死滅を誘発する能力に関して、本発明のアルブミン融合タンパク質を評価することができる。01から10000ngmLまでの用量範囲にわたり定性的に測定される、精製済みヒト扁桃B細胞に対する本発明のアルブミン融合タンパク質の活性を、標準的なBリンパ球共刺激アッセイで評価する。このアッセイでは、精製済み扁桃B細胞を、プライミング剤としてのホルマリン固定スタフィロコッカス=アウレウス=コーワンISACまたは固定化された抗ヒトIgM抗体のいずれかの存在下で培養する。IL2およびIL15のような第2シグナルは、SACおよびIgM架橋と相乗作用して、トリチウム化チミジン取り込みにより測定されるB細胞増殖を誘発する。新規な相乗剤は、このアッセイを用いて容易に同定することができる。アッセイには、CD3陽性細胞の磁性ビーズ枯渇によるヒト扁桃B細胞の単離が含まれる。得られる細胞集団は、CD45Rの発現により評価した場合、95超のB細胞である。それぞれのサンプルの種々の稀釈液を96ウェルプレートの個々のウェルに入れ、全容量150μlとなるように培養培地中に懸濁された105個のB細胞をウェルに添加する。因子添加の72時間後に開始される3Hチミジンを用いた20時間パルスにより、増殖または阻害を定量する。正および陰性対照は、それぞれIL2および培地である。invivoアッセイ-緩衝剤のみまたは2mgkgの本発明のアルブミン融合タンパク質を、BALBcマウスに1日2回注射する。マウスがこの処置を4日連続して受けた時点で、分析のためにマウスを屠殺して種々の組織および血清を採取する。正常な脾臓と本発明のアルブミン融合タンパク質で処理された脾臓から得られたHE切片とを比較することにより、B細胞集団の分化および増殖の活性化を示していると考えられる動脈周囲リンパ鞘の拡散および/または赤色髄領域の有核細胞性の著しい増加のような脾臓細胞に対する前記融合タンパク質の活性の結果を同定する。B細胞マーカーである抗CD45Rを用いた免疫組織化学的研究を使用して、脾臓組織崩壊のような脾臓細胞に対するなんらかの生理学的な変化が、樹立T細胞領域に浸潤する境界の不明瞭なB細胞ゾーン内での増大されたB細胞提示が原因であるかどうかを調べる。アルブミン融合タンパク質で処理されたマウスの脾臓のフローサイトメトリー分析を用いることにより、アルブミン融合タンパク質がThBCD45RdullB細胞の割合を対照マウス中で観測されるものを上回って特異的に増大させるかどうかを調べる。同様に、invivoにおいて増大された成熟B細胞提示から推定される結果は、血清Ig力価の相対的増加である。したがって、血清IgMおよびIgAレベルを、緩衝剤で処理されたマウスと融合タンパク質で処理されたマウスとの間で比較する。この実施例に記載した研究は、本発明の融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例21T細胞増殖アッセイPBMCについてCD3誘導増殖アッセイを行い、3Hチミジンの取り込みによる測定を行う。アッセイは次のように行う。CD3に対するmAbまたはアイソタイプが一致した対照mAbを100μlml用いて4°Cで一晩かけて96ウェルプレートをコーティングし、次いでPBSで3回洗浄する。FHグラジエント遠心分離によりヒト末梢血からPBMCを単離し、10FCSおよびPSを含有するRPMI中に加えて、さまざまな濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質の存在下で、mAbでコーティングされたプレートの四重反復試験ウェルに添加する。該当するタンパク質緩衝液および培地単独が対照である。37°Cで48時間培養した後、プレートを1000rpmで2分間スピンして、100μlの上清を取り出し、増殖に対する影響が観測される場合には、それをIL2の測定のために20°Cで保存する。ウェルに05μCiの3Hチミジンを含有する100μlの培地を添加し、37°Cで18~24時間培養する。ウェルの内容物を回収し、3Hチミジンの取り込みを増殖の尺度として使用する。抗CD3単独が増殖に関する陽性対照である。増殖を促進する対照として、IL2をも使用する。本発明の融合タンパク質の効果に対する陰性対照として、T細胞の増殖を誘導しない対照抗体を使用する。この実施例に記載した研究は、本発明の融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例22MHCクラスII、共刺激性および接着分子の発現ならびに単球および単球由来ヒト樹状細胞の細胞分化に及ぼす本発明の融合タンパク質の効果末梢血で見いだされる増殖性前駆体を増殖させることにより、樹状細胞を生成する。すなわち、接着性PBMCまたは水簸単球画分を、GMCSFおよびIL4と共に7~10日間培養する。これらの樹状細胞は、非成熟細胞の特徴的表現型を有するを用いて細胞を1~3日間処理し、1BSAおよび002mMアジ化ナトリウムを含有するPBSで洗浄し、次いで120希釈した適切なFITCまたはPE標識モノクローナル抗体と共に4°Cで30分間インキュベートする。さらなる洗浄を行った後、標識された細胞をフローサイトメトリーによりFACScanで分析する。サイトカインの産生に対する効果:樹状細胞により生成されるサイトカイン、特にIL12は、T細胞依存性免疫応答の開始に重要である。IL12は、Th1ヘルパーT細胞免疫応答の生起に強く影響し、そして細胞傷害性TおよびNK細胞機能を誘導する。ELISAを用いて、次のようにIL12放出を測定する。漸増濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて樹状細胞を24時間処理する。陽性対照として細胞培養物にLPSを添加する。次に、細胞培養物からの上清を採取し、そして市販のELISAキットを用いてIL12含量について分析する。キットに提供されている標準的なプロトコルを用いる。MHCクラスII、共刺激性分子および接着分子の発現に対する効果:細胞表面抗原の3つの主要なファミリー、すなわち、接着分子、抗原提示に関与する分子、およびFc受容体を、単球上で同定することができる。MHCクラスII抗原および他の共刺激性分子、たとえば、B7およびICAM1の発現がモジュレートされると、単球の抗原提示能力およびT細胞活性化を誘導する能力が結果として変化する可能性がある。Fc受容体の発現の増大は、単球の細胞傷害活性、サイトカイン放出および食作用の改善と相関しうる。次のようにFACS分析を用いて表面抗原を調べる。漸増濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質またはLPSを用いて単球を1~5日間処理し、1BSAおよび002mMアジ化ナトリウムを含有するPBSで洗浄し、次いで120希釈の適切なFITCまたはPE標識モノクローナル抗体と共に4°Cで30分間インキュベートする。さらなる洗浄を行った後、標識された細胞をフローサイトメトリーによりFACScanで分析する。単球の活性化およびまたは増大された生存:単球を活性化するおよびまたは単球の生存を増大させる分子のアッセイは、当該技術分野で公知であり、本発明の分子が単球のインヒビターまたはアクチベーターとして機能するかを調べるために慣用的に適用しうる。本発明のアルブミン融合タンパク質は、以下に記載の3つのアッセイを用いてスクリーニングすることができる。これらのアッセイのそれぞれで、Histopaque勾配を通した遠心分離により単一のdonorleukopackから末梢血単核細胞を精製する。向流遠心水簸によりPBMCから単球を単離する。単球生存アッセイ:ヒト末梢血単球は、血清または他の刺激物の不在下で培養した場合、次第に生存能力を失う。それらの死は、内的に調節された過程から生じる。活性化因子、たとえばTNFαを培養物に添加すると、細胞の生存は劇的に改善され、DNAの断片化が防止される。ヨウ化プロピジウム染色を用いて、次のようにアポトーシスを調べる。ポリプロピレンチューブ内の無血清培地中、100ngmlTNFαの存在下かつ試験される種々の濃度の融合タンパク質の存在下で、単球を48時間培養する。5μgmlの最終濃度でPIを含有するPBS中に2×106mlの濃度で細胞を懸濁させ、次いで室温で5分間インキュベートしてからFACScan分析にかける。PI取り込みは、この試験状況でDNAの断片化と相関することがわかっている。サイトカイン放出に対する効果:単球マクロファージの重要な機能は、刺激後のサイトカイン放出を介した免疫系の他の細胞集団に対する調節活性である。サイトカイン放出を測定するためにELISAを次のように実施する。漸増濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質と共に、および同一条件下であるが該融合タンパク質の不在下で、ヒト単球を5×105細胞mlの濃度でインキュベートする。IL12産生を調べるために、前記融合タンパク質の存在下でIFNを用いて細胞を一晩プライミングする。次いで、LPSを添加する。24時間後、馴化培地を採取して使用するまで凍結保存する。その後、市販のELISAキットを用いてかつキットに提供されている標準的プロトコルを適用して、TNFアルファ、IL10、MCP1およびIL8の測定を行う。酸化的バースト:精製済みの単球を96ウェルプレートに2~1×105細胞ウェルでプレーティングする。漸増濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質を、ウェルの全容量02mlの培養培地中に添加する。3日間インキュベートした後、プレートを遠心分離にかけて、ウェルから培地を取り出す。マクロファージの単層に、1ウェルあたり02mlのフェノールレッド溶液を刺激物質と共に添加する。プレートを37°Cで2時間インキュベートし、そして1ウェルあたり20μlの1NNaOHを添加することにより反応を停止させる。610nmで吸光度を読み取る。マクロファージにより生成されたH2O2の量を計算するために、既知のモル濃度のH2O2溶液の標準曲線をそれぞれの実験に適用する。この実施例に記載した研究は、本発明の融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質またはポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例23本発明の融合タンパク質の生物学的効果星状細胞およびニューロンアッセイ皮質ニューロン細胞の生存、神経突起伸長、または表現型分化を促進する活性に関して、およびグリア繊維酸性タンパク質免疫陽性細胞である星状細胞の増殖の誘導に関して、本発明のアルブミン融合タンパク質を試験することができる。バイオアッセイに用いる皮質細胞の選択は、皮質構造中でのFGF1およびFGF2の優勢な発現ならびに既に報告されているFGF2処理から生じる皮質ニューロン生存の増強に基づく。たとえば、チミジン取り込みアッセイを用いて、これらの細胞に対する本発明のアルブミン融合タンパク質の活性を解明することができる。さらに、invitroにおける皮質または海馬ニューロンに対するFGF2の生物学的効果を記載した既報により、ニューロン生存および神経突起伸長の両方の増大が実証されている、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるアッセイ。しかしながら、PC12細胞で行われた実験の報告からは、これらの2つの応答が、必ずしも同義的なものでないこと、およびどのFGFが試験されているかだけでなくどの受容体が標的細胞で発現されるかにも依存しうることが示唆される。皮質ニューロン初代培養パラダイムを用いれば、本発明のアルブミン融合タンパク質が神経突起伸長を誘導する能力を、たとえばチミジン取り込みアッセイを用いて、FGF2で得られた応答と比較することができる。繊維芽細胞および内皮細胞アッセイヒト肺繊維芽細胞をCloneticsから入手し、そしてClonetics製の増殖培地中で保持する。真皮微小血管内皮細胞をCellApplicationsから入手する。増殖アッセイのために、ヒト肺繊維芽細胞および真皮微小血管内皮細胞を、96ウェルプレートの増殖培地中、5000細胞ウェルで1日培養すればよい。次いで、01BSA基本培地中で細胞を1日インキュベートする。培地を新たな01BSA培地と交換した後、本発明のタンパク質の試験融合タンパク質と共に細胞を3日間インキュベートする。AlamarBlueを10の最終濃度になるように各ウェルに添加する。細胞を4時間インキュベートする。CytoFluor蛍光リーダーで読み取ることにより細胞生存能力を測定する。PGE2アッセイのために、96ウェルプレート中、5000細胞ウェルでヒト肺繊維芽細胞を1日培養する。培地を01BSA基本培地と変換した後、IL1αを用いてまたは用いずにFGF2または本発明の融合タンパク質と共に細胞を24時間インキュベートする。上清を採取し、そしてEIAキットによりPGE2に関してアッセイする。IL6アッセイのために、96ウェルプレート中、5000細胞ウェルでヒト肺繊維芽細胞を1日培養する。培地を01BSA基本培地と変換した後、FGF2と共にまたは本発明のアルブミン融合タンパク質および/またはIL1αと共にまたはそれを用いずに、細胞を24時間インキュベートする。上清を採取し、そしてELISAキットによりIL6に関してアッセイする。ヒト肺繊維芽細胞をFGF2または本発明のアルブミン融合タンパク質と共に基本培地中で3日間培養した後、AlamarBlueを添加して繊維芽細胞の増殖に対する効果を評価する。FGF2は、10~2500ngmlで刺激を示すはずであり、この値を本発明の融合タンパク質による刺激と比較することができる。3Hチミジン取り込みに基づく細胞増殖次の3Hチミジン取り込みアッセイを用いて、繊維芽細胞、上皮細胞または未熟筋肉細胞のような細胞の増殖に対する増殖因子タンパク質などの治療用タンパク質の効果を測定することができる。無血清培地中で18時間インキュベートすることにより、半集密的培養物をG1期で停止させる。次に、治療用タンパク質を24時間にわたり添加し、その最後の4時間で、培養物を033μMの最終濃度の3Hチミジンで標識する。組み込まれた3Hチミジンを氷冷された10トリクロロ酢酸で24時間かけて沈澱させる。続いて、氷冷された10トリクロロ酢酸で、次いで氷冷水で、連続的に細胞をすすぐ。05MNaOH中で溶解させてから、溶解物およびPBSリンスをプールして、放射活性の量を測定する。パーキンソンモデルパーキンソン病における運動機能の喪失は、黒質線条体のドーパミン作動性投射ニューロンの変性から生じる線条体ドーパミンの欠乏に起因する。広範に特性づけされたパーキンソン病の動物モデルは、1メチル4フェニル1236テトラヒドロピリジンの全身的投与を伴う。CNSの場合、MPTPは、星状細胞に取り込まれ、そしてモノアミンオキシダーゼBにより1メチル4フェニルピリジンに異化され、そして放出される。続いて、MPPは、ドーパミンの高親和性再取り込みトランスポーターによりドーパミン作動性ニューロンに能動的に蓄積される。次いで、MPPは、電気化学的勾配によりミトコンドリア中に濃縮され、そしてニコチン酸アミドアデニン二リン酸ユビキノン酸化還元酵素を選択的に阻害することにより、電子伝達を妨害して最終的に酸素ラジカルを生成する。FGF2は黒質のドーパミン作動性ニューロンへの栄養活性を有することが組織培養状況で実証されている。最近、Unsicker博士のグループは、ゲル形態インプラントとしてFGF2を線条体に投与すると、MPTP曝露に関連づけられる毒性から黒質のドーパミン作動性ニューロンがほぼ完全に保護されることを実証した。FGF2で得られたデータに基づいて、本発明のアルブミン融合タンパク質を評価し、invitroにおけるドーパミン作動性ニューロンの生存を増強するFGF2の作用と類似の作用を有するかどうかを調べることができ、さらにまた、線条体においてMPTP処理に関連づけられる損傷からドーパミン作動性ニューロンを保護することに関してinvivoで試験することができる。ドーパミン作動性ニューロン細胞培養状況において本発明のアルブミン融合タンパク質の潜在的効果を最初にinvitroで試験する。妊娠14日目のWisterラット胚由来の中脳底板を切り取ることにより、培養物を調製する。組織をトリプシンで分離し、そしてポリオルニチンラミニンでコーティングされたカバーガラス上に200000細胞cm2の密度で接種する。ホルモン添加物を含有するDulbecco改変Eagle培地およびF12培地中で細胞を保持する。8日後、パラホルムアルデヒドにより培養物をinvitroで固定し、そしてドーパミン作動性ニューロンに対する特異的マーカーであるチロシンヒドロキシラーゼの免疫組織化学的染色のための処理を施す。胎児期ラットから解離細胞培養物を調製する。培養培地を3日ごとに交換し、因子もその時点で添加する。ドーパミン作動性前駆細胞が増殖する段階を過ぎている発生時期である妊娠14日目にドーパミン作動性ニューロンを動物から単離するので、チロシンヒドロキシラーゼ免疫陽性ニューロンの数の増加は、invitroで生存するドーパミン作動性ニューロンの数の増加を表すであろう。したがって、治療用タンパク質がドーパミン作動性ニューロンの生存を延長するように作用するならば、前記融合タンパク質がパーキンソン病に関与しうることが示唆されよう。この実施例に記載した研究は、本発明のアルブミン融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例24血管内皮細胞の増殖に対する本発明のアルブミン融合タンパク質の効果1日目、4ウシ胎仔血清、16ユニットmlヘパリン、および50ユニットml内皮細胞増殖添加物を含有するM199培地中に、2~5×104細胞35mmディッシュの濃度でヒト臍静脈内皮細胞を接種する。2日目、培地を、10FBS、8ユニットmlヘパリンを含有するM199と置換する。本発明のアルブミン融合タンパク質および陽性対照、たとえば、VEGFおよび塩基性FGFを種々の濃度で添加する。4日目および6日目、培地を置換する。8日目、CoulterCounterを用いて細胞数を測定する。HUVEC細胞数の増加は、前記融合タンパク質が血管内皮細胞を増殖させうることを示し、一方、HUVEC細胞数の減少は、前記融合タンパク質が血管内皮細胞を阻害することを示す。この実施例に記載した研究は、本発明のアルブミン融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例25ラット角膜創傷治癒モデルこの動物モデルは、新血管形成に対する本発明のアルブミン融合タンパク質の効果を示す。実験プロトコルは、以下を含む。角膜の中心から間質層へ1~15mmの長さの切開を行う。眼の外端に面する切開の唇縁の下にスパーテルを挿入する。ポケットを作る。50ng~5μgの本発明のアルブミン融合タンパク質を含むペレット剤を、ポケット内に配置する。本発明のアルブミン融合タンパク質を用いる治療は、20mg~500mgの用量範囲で角膜創傷に局所的に適用することもできる。この実施例に記載した研究は、本発明のアルブミン融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例26糖尿病マウスおよびグルココルチコイド障害性創傷治癒モデル糖尿病のdbdbマウスモデル本発明のアルブミン融合タンパク質が治癒過程を促進することを実証するために、創傷治癒の遺伝的糖尿病マウスモデルを使用する。dbdbマウスにおける全層創傷治癒モデルは、障害性創傷治癒の十分に特性づけられた臨床的に関連する再現性のあるモデルである。糖尿病性創傷の治癒は、収縮に依存するのではなく肉芽組織の形成および再上皮形成に依存するGreenhalghDGetalAmJPathol1361235。糖尿病動物は、II型真性糖尿病で観察される特徴的特性の多くを有する。ホモ接合性マウスは、それらの正常なヘテロ接合性同腹仔と比較して肥満である。突然変異体糖尿病マウスは、第4染色体上に単一の常染色体劣性突然変異を有する。動物は、多食症、多渇症、および多尿症を示す。突然変異体糖尿病マウスは、上昇した血中グルコース、増加したかまたは正常なインスリンレベル、および抑制された細胞媒介免疫を示すDebraySachsMetatClinExpImmunol5117LeiteretalAmJofPathol1144655。末梢神経障害、心筋合併症、および微小血管病変、基底膜肥厚、および糸球体濾過異常が、これらの動物で報告されている221232RobertsonetalDiabetes296067GiacomellietalLabInvest40460473ColemanDLDiabetes3116。これらのホモ接合性糖尿病マウスは、ヒトII型糖尿病に類似したインスリン耐性のある高血糖症を発症する。これらの動物で観察される特徴から、このモデルにおける治癒は、ヒト糖尿病で観察される治癒に類似している可能性があることがわかる。遺伝的糖尿病の雌C57BLKsJマウスおよびそれらの非糖尿病へテロ接合性同腹仔を、この研究で用いる。これらの動物は6週齢で購入し、研究の開始時は8週齢である。動物を個別に収容し、そして自由に食物と水を与える。すべての操作を、無菌技法を用いて行う。実験は、HumanGenomeSciencesIncのInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeandtheGuidelinesfortheCareandUseofLaboratoryAnimalsの規則および指針に従って行う。既報の方法に従って創傷プロトコルを実施する。簡潔に述べると、創傷を行う日に、脱イオン水に溶解したAvertin、222トリブロモエタノールおよび2メチル2ブタノールを腹腔内注射することにより、動物を麻酔する。動物の背面領域を剃毛し、そして70エタノール溶液およびヨードで皮膚を洗浄する。手術領域を滅菌ガーゼで拭ってから創傷させる。次いで、Keyes組織パンチを用いて8mmの全層創傷を形成する。創傷させた直後、創傷の拡大を止めるように周囲の皮膚を穏やかに伸ばす。実験の間、創傷は開放したままにしておく。治療剤の適用は、創傷日から開始して5日間連続で局所的に行う。処置の前に、滅菌生理食塩水およびガーゼスポンジを用いて穏やかに創傷を洗浄する。手術日およびその後2日間隔で、創傷を目視検査し、固定距離で写真撮影する。1~5日目の毎日および8日目に測定を行って、創傷閉鎖を判定する。目盛り付きJamesonカリパスを用いて水平方向および垂直方向に創傷を測定する。肉芽組織がもはや肉眼で見えずかつ創傷が連続した上皮で覆われている場合、創傷は治癒したとみなされる。1日あたり創傷ごとに4mgから500mgまでの範囲のさまざまな用量で本発明のアルブミン融合タンパク質をビヒクルに加えて8日間にわたり投与する。ビヒクル対照グループには、50mLのビヒクル溶液を与えた。8日目にペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射して動物を安楽死させる。次いで、組織学的および免疫組織化学的に調べるために、創傷および周囲の皮膚を採取する。さらなる処理に付すべく、生検スポンジ間の組織カセット内の10中性緩衝化ホルマリン中に組織標本を入れる。それぞれ10匹の動物を含む3つのグループ、すなわち、1ビヒクルプラセボ対照、2非処置グループ、および3処置グループを評価する。垂直軸および水平軸で面積を測定して創傷の合計面積を求めることにより、創傷閉鎖を解析する。次いで、最初の創傷面積と処置後の創傷面積との差を求めることにより、縮小を評価する。1日目の創傷面積は64mm2であり、これは皮膚パンチのサイズに対応する。計算は次式を用いて行う。8日目の開放面積1日目の開放面積1日目の開放面積10緩衝化ホルマリン中で標本を固定し、そしてパラフィン包埋塊を創傷表面に対して垂直方向に切片を切り出し、そしてReichertJungミクロトームを用いて切断する。二等分された創傷の横断切片に対して、慣用的なヘマトキシリンエオシン染色を行う。創傷の組織学的検査を用いて、治癒過程および修復された皮膚の形態学的外観が、本発明のアルブミン融合タンパク質を用いた処置によって変化したかどうかを評価する。この評価は、細胞蓄積、炎症細胞、毛細血管、線維芽細胞、再上皮形成、および表皮成熟の存在の検証を含むものであった。目盛り付きレンズマイクロメーターが盲検観察者により使用される。組織切片にはまた、ABCElite検出システムを使用してポリクローナルウサギ抗ヒトケラチン抗体で免疫組織化学的に染色を施す。ヒト皮膚を陽性組織対照として使用し、一方、非免疫IgGを陰性対照として使用する。目盛り付きレンズマイクロメーターを用いて創傷の再上皮形成の程度を評価することにより、ケラチノサイト増殖を判定する。ABCElite検出システムで抗PCNA抗体を使用することにより、皮膚標本中の増殖細胞核抗原サイクリンを実証する。ヒト大腸癌は、陽性組織対照としての役割を果たし、そしてヒト脳組織は、陰性組織対照として使用される。各標本は、一次抗体の欠落および非免疫マウスIgGとの置換を有する切片を含んでいた。これらの切片のランクづけは、増殖の程度に基づいて、わずかな増殖を反映するスケールのより低い側から、激しい増殖を反映するより高い側まで0~8のスケールで行われる。片側t検定を用いて実験データを解析する。10051011015。5μlの各希釈物を3重反復試験ウェルに添加し、各ウェル中のAP含量が、550ng、174ng、055ng、018ngになるようにする。次いで、100μlのpNNP試薬を標準ウェルのそれぞれに添加しなければならない。プレートを37°Cにて4時間インキュベートしなければならない。容量50μlの3MNaOHをすべてのウェルに添加する。得られた液をプレートリーダーにより405nmで定量する。グリシン緩衝液のみで満たしたブランクウェルに対してバックグラウンド差引きオプションを用いる。それぞれの標準ウェル中のAPコンジュゲート濃度が550ng174ng055ng018ngになるようにテンプレートを構成する。結果は、各サンプル中の結合したAPコンジュゲートの量として示す。この実施例に記載した研究は、本発明の融合タンパク質の活性を試験するものであった。しかしながら、当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するように例示された研究を容易に改変することができるであろう。実施例29GASリポーター構築物の構築細胞の分化および増殖に関与する1つのシグナル伝達経路は、JakSTAT経路と呼ばれる。JakSTAT経路で活性化されたタンパク質は、多くの遺伝子のプロモーターに存在するガンマ活性化部位GASエレメントまたはインターフェロン感受性応答エレメントに結合する。これらのエレメントへのタンパク質の結合は、関連する遺伝子の発現を変化させる。GASおよびISREエレメントは、転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター、すなわちSTATと呼ばれるクラスの転写因子によって認識される。STATファミリーには6つのメンバーが存在する。Stat1およびStat3は、Stat2と同様に多くの細胞型に存在する。Stat4は、より限定されており、多くの細胞型には存在しないが、IL12で処理した後のTヘルパークラスIの細胞に見いだされている。Stat5は、当初、乳房増殖因子と呼ばれたが、骨髄性細胞を含む他の細胞において、より高い濃度で見いだされている。これは、多くのサイトカインによって組織培養細胞において活性化されうる。STATは、JanusKinaseファミリーとして公知のキナーゼのセットによりチロシンリン酸化を受けると、活性化されて細胞質から核へ移行する。Jakは、可溶性チロシンキナーゼの別個のファミリーであり、Tyk2、Jak1、Jak2、およびJak3を含む。これらのキナーゼは、顕著な配列類似性を示し、そして一般的には休止細胞中では触媒的に不活性である。Jakは、以下の表によりまとめられる多種多様な受容体によって活性化される。によるレビューから抜粋編集。Jakを活性化しうるサイトカイン受容体ファミリーは、2つのグループに分けられる:クラス1は、IL2、IL3、IL4、IL6、IL7、IL9、IL11、IL12、IL15、Epo、PRL、GH、GCSF、GMCSF、LIF、CNTF、およびトロンボポエチンに対する受容体を含みそしてクラス2は、IFNa、IFNg、およびIL10を含む。クラス1受容体は、保存されたシステインモチーフおよびWSXWSモチーフをコードする膜近接領域を共有する。したがって、受容体へのリガンドの結合が起こると、Jakが活性化され、これにより次にSTATが活性化され、その後、移行してGASエレメントに結合する。この全過程は、JakSTATシグナル伝達経路に包含される。したがって、GASまたはISREエレメントの結合によりもたらされるJakSTAT経路の活性化は、細胞の増殖および分化に関与するタンパク質を指定するために使用されうる。たとえば、増殖因子およびサイトカインは、JakSTAT経路を活性化することが知られている。したがって、リポーター分子に連結したGASエレメントを使用することにより、JakSTAT経路のアクチベーターを同定することができる。実施例32~33に記載の生物学的アッセイに使用されるプロモーターエレメント含有合成GASを構築するために、PCRに基づくストラテジーを利用してGASSV40プロモーター配列を作製する。5プライマーには、IRF1プロモーター中に見いだされ、一定範囲のサイトカインによる誘導を受けるとSTATに結合することが既に実証されている、GAS結合部位の4つのタンデムコピーが含まれるが、他のGASまたはISREエレメントを代わりに使用することもできる。5プライマーはまた、SV40初期プロモーター配列に相補的な18bpの配列を含み、そしてXhoI部位でフランキングされている。5プライマーの配列は次のとおりである。5’GCGCCTCGAGATTTCCCCGAAATCTAGATTTCCCCGAAATGATTTCCCCGAAATGATTTCCCCGAAATATCTGCCATCTCAATTAG3’下流プライマーは、SV40プロモーターに相補的であり、そしてHindIII部位でフランキングされている:5GCGGCAAGCTTTTTGCAAAGCCTAGGC3。Clontechから入手したBgalプロモータープラスミド中に存在するSV40プロモーター鋳型を用いてPCR増幅を行う。得られたPCR断片をXhoIHindIIIで消化させ、そしてBLSK2中にサブクローン化する。フォワードおよびリバースプライマーを用いる配列決定により、インサートが以下の配列を含有することを確認する。5’CTCGAGATTTCCCCGAAATCTAGATTTCCCCGAAATGATTTCCCCGAAATGATTTCCCCGAAATATCTGCCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTT3’このGASプロモーターエレメントをSV40プロモーターに連結させたら、次に、GASSEAP2リポーター構築物を遺伝子工学的に作製する。ここで、リポーター分子は、分泌アルカリホスファターゼ、すなわちSEAPである。しかしながら、明らかに、この実施例または他の実施例のいずれにおいても、任意のリポーター分子がSEAPの代わりになりうる。SEAPの代わりに使用しうる周知のリポーター分子としては、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、βガラクトシダーゼ、緑色蛍光タンパク質、または抗体により検出可能な任意のタンパク質が挙げられる。上記の配列の確認された合成GASSV40プロモーターエレメントをClontechから入手したpSEAPプロモーターベクター中に、HindIIIおよびXhoIを用いてサブクローン化し、増幅させたGASSV40プロモーターエレメントでSV40プロモーターを効率的に置換して、GASSEAPベクターを作製する。しかしながら、このベクターはネオマイシン耐性遺伝子を含んでおらず、したがって、哺乳動物の発現系には好ましくない。したがって、GASSEAPリポーターを発現する哺乳動物の安定な細胞株を作製するために、SalIおよびNotIを用いてGASSEAPカセットをGASSEAPベクターから切り出し、そしてマルチクローニングサイトのこれらの制限部位を用いて、ネオマイシン耐性遺伝子を含むバックボーンベクター、たとえば、pGFP1に挿入することにより、GASSEAPNeoベクターを作製する。このベクターを哺乳動物細胞にトランスフェクトすれば、このベクターは、次に実施例32~33に記載されているようにGAS結合に対するリポーター分子として使用することができる。上記の説明を使用してGASを異なるプロモーター配列で置換することにより、他の構築物を作製することができる。たとえば、EGRおよびNFKBプロモーター配列を含むリポーター分子の構築について、実施例34および35に記載する。しかしながら、これらの実施例に記載のプロトコルを使用して、多くの他のプロモーターを置換することができる。具体的には、SRE、IL2、NFAT、またはオステオカルシンプロモーターを単独でまたは組み合わせて置換することができる。同様に、HELA、HUVEC、Reh、Saos2、HUVAC、または心筋細胞のような他の細胞株を用いてリポーター構築物の活性を試験することができる。実施例30SEAP活性のアッセイ本明細書に開示されている実施例に記載のアッセイのためのリポーター分子として、SEAP活性を、以下の一般的な手順に従ってTropixPhospholightKitを用いてアッセイする。TropixPhospholightKitは、以下で使用される希釈、アッセイ、および反応緩衝液を供給する。ディスペンサーに25×希釈緩衝液を満たし、そして本発明のアルブミン融合タンパク質を含有する35μl溶液の入ったオプティプレート中に15μlの25×希釈緩衝液を分配する。プラスチックシーラーでプレートをシールし、そして65°Cで30分間インキュベートする。不均一な加温を避けるためにオプティプレートを離間させて置く。サンプルを室温まで15分間冷却する。ディスペンサーを空にしてアッセイ緩衝液で満たす。50mlのアッセイ緩衝液を添加し、室温で5分間インキュベートする。ディスペンサーを空にして反応緩衝液で満たす。50μlの反応緩衝液を添加して室温で20分間インキュベートする。化学発光シグナルの強度は時間依存的であり、ルミノメーターで5つのプレートを読み取るのに約10分かかるので、各回に5つのプレートを処理し、10分後に2つ目のセットを開始しなければならない。ルミノメーターで相対光量単位の値を読み取る。ブランクとしてH12をセットし、そして結果を印刷する。化学発光の増加は、リポーター活性を示す。実施例31ニューロン活性を同定するアッセイ細胞が分化および増殖を起こす場合、一群の遺伝子が多くの異なるシグナル伝達経路を介して活性化される。これらの遺伝子の1つであるEGR1は、活性化の際に種々の組織および細胞型で誘導される。EGR1のプロモーターはそのような誘導の役割を担う。リポーター分子に連結されたEGR1プロモーターを使用して、細胞を活性化する本発明の融合タンパク質の能力を評価することができる。特に、以下のプロトコルを用いてPC12細胞系におけるニューロン活性を評価する。PC12細胞細胞は、TPA、NGF、およびEGFのような多くのマイトジェンにより活性化されて増殖およびまたは分化することが知られている。この処置の間にEGR1遺伝子発現が活性化される。したがって、SEAPリポーターに連結されたEGRプロモーターを含む構築物でPC12細胞を安定にトランスフェクトすることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質によるPC12細胞の活性化を評価することができる。以下のプロトコルによりEGRSEAPリポーター構築物をアセンブルする。以下のプライマーを用いてEGR1プロモーター配列をヒトゲノムDNAからPCR増幅することができる。5’GCGCTCGAGGGATGACAGCGATAGAACCCCGG35’GCGAAGCTTCGCGACTCCCCGGATCCGCCTC3次いで、実施例29で産生させたGASSEAPNeoベクターを用いて、このベクターにEGR1増幅産物を挿入することができる。制限酵素XhoIHindIIIを用いてGASSEAPNeoベクターを線状化し、GASSV40スタッファーを取り出す。これらと同一の酵素を用いて、EGR1増幅産物を制限切断する。ベクターとEGR1プロモーターとを連結させる。細胞培養のための96ウェルプレートを作製するために、コーティング溶液中のI型コラーゲンの130希釈液を1つの10cmプレートあたり2mlまたは96ウェルプレートの1つのウェルあたり50ml添加し、そして2時間空気乾燥させる。あらかじめコーティングされている10cm組織培養ディッシュ上において、100ユニットmlペニシリンおよび100μgmlストレプトマイシンを補足した、10ウマ血清、5熱不活性化ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中でPC12細胞を慣例に従って増殖させる。14分割を3~4日ごとに行う。細胞を掻き取ることによりプレートから取り出し、そしてピペットによる吸上および滴下を16回以上行って再懸濁させる。当技術分野で公知の方法を用いて、EGRSEAPNeo構築物をPC12にトランスフェクトする。300μgmlG418中で細胞を増殖させることにより、EGRSEAPPC12安定細胞を得る。通常の増殖では、G418を含まない培地を使用するが、1~2ヶ月ごとに2、3回の継代で300μgmlのG418中で細胞を再増殖させなければならない。ニューロン活性をアッセイするために、古い培地を除去して約70~80の集密度で細胞を有する10cmプレートをスクリーニングする。PBSで細胞を1回洗浄する。次いで、一晩かけて低血清培地中で細胞を飢餓状態にする。翌朝、培地を除去し、そして細胞をPBSで洗浄する。プレートから細胞を掻き取り、2ml低血清培地中で細胞を十分に懸濁させる。細胞数をカウントし、そして5×105細胞mlの最終細胞濃度になるように、より低血清の培地を添加する。200μlの細胞懸濁液を96ウェルプレートの各ウェルに添加する。一連のさまざまな濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質を37°Cで48~72時間添加する。EGRを介してPC12細胞を活性化することが知られている増殖因子、たとえば、50ngμlの神経増殖因子を、陽性対照として使用することができる。典型的には、50倍を超えるSEAP誘導が陽性対照で観察される。当技術分野で公知の方法を用いておよび/または実施例30の記載に従って、上清をSEAPアッセイする。実施例32T細胞活性のアッセイ以下のプロトコルを使用して、因子を同定し、そして本発明のアルブミン融合タンパク質がT細胞を増殖およびまたは分化させるかを調べることによって、T細胞活性を評価する。実施例29で産生させたGASSEAPNeo構築物を用いてT細胞活性を評価する。したがって、SEAP活性を増加させる因子は、JaksSTATSシグナル伝達経路を活性化する能力を示す。このアッセイに使用したT細胞は、JurkatT細胞であるが、Molt3細胞およびMolt4細胞細胞を使用することもできる。JurkatT細胞は、リンパ芽球CD4Th1ヘルパー細胞である。安定な細胞系を産生するために、DMRIECを用いて約200万個のJurkat細胞をGASSEAPneoベクターでトランスフェクトする。トランスフェクトした細胞を1ウェルあたり約20000個の密度で接種し、そして1mgmlのジェネティシンに対して耐性であるトランスフェクタントを選択する。耐性コロニーを増殖させ、次いで、漸増濃度のインターフェロンγに対するそれらの応答について試験する。選択されたクローンの用量応答が示される。詳細には、以下のプロトコルにより、200μlの細胞を含む75個のウェルで十分な細胞が得られるであろう。したがって、スケールアップするか、または複数の96ウェルプレートで十分な細胞を産生するように複数で実施する。Jurkat細胞は、1PenStrepを含むRPMI10血清中で維持する。T25フラスコ中で25mlのOPTIMEMを10μgのプラスミドDNAと混合する。50μlのDMRIECを含む25mlOPTIMEMを添加し、そして、室温で15~45分間インキュベートする。インキュベート時間中、細胞濃度をカウントし、所要の細胞数を遠心沈降させ、そして107細胞mlの最終濃度になるようにOPTIMEM中に再懸濁させる。次いで、1×107細胞を有する1mlのOPTIMEMをT25フラスコに添加し、そして37°Cで6時間インキュベートする。インキュベーション後、10mlのRPMI15血清を添加する。RPMI10血清、1mgmlジェネティシン、および1PenStrep中で、JurkatGASSEAP安定リポーター系を維持する。これらの細胞をさまざまな濃度の本発明の1種以上の融合タンパク質で処理する。融合タンパク質で処理する日に、細胞を洗浄し、そして1mlあたり500000個の細胞濃度となるように新鮮なRPMI10血清中に再懸濁させなければならない。必要となる正確な細胞数は、融合タンパク質の数、およびスクリーニングされる融合タンパク質の異なる濃度の数に依存する。1枚の96ウェルプレートについて、およそ1000万個の細胞を必要とする。融合タンパク質で処理したJurkat細胞を含むウェルディッシュをインキュベーターに48時間入れる。次いで、12チャンネルのピペットを用いて、各ウェルから35μlのサンプルを不透明な96ウェルプレートに移す。不透明なプレートをカバーで覆い、そして実施例30に従ってSEAPアッセイを行うまで、20°Cで保存しなければならない。残存する処理済み細胞を含むプレートを4°Cに置き、そして、所望により、特定のウェルでアッセイを繰り返すための物質の供給源として役立てる。陽性対照として、100ユニットmlインターフェロンγを使用することができる。これは、JurkatT細胞を活性化することが知られている。典型的には、30倍を超える誘導が、陽性対照のウェルで観察される。当業者には自明なことであろうが、上記のプロトコルは、一過性のトランスフェクト細胞および安定なトランスフェクト細胞の両方の生成に使用することが可能である。実施例33T細胞活性のアッセイNFKBは、転写因子であって、炎症性サイトカインであるIL1およびTNF、CD30およびCD40、リンホトキシンαおよびリンホトキシンβを含めて、多種多様な物質により、LPSまたはトロンビンへの曝露により、ならびに特定のウイルス遺伝子産物の発現により活性化される。転写因子として、NFKBは、免疫細胞の活性化に関与する遺伝子の発現、アポトーシスの制御、B細胞およびT細胞の発生、抗ウイルス応答および抗微生物応答、ならびに複数のストレス応答を調節する。無刺激条件では、NFKBは、IKBと共に細胞質に保持される。しかしながら、刺激されると、IKBは、リン酸化および分解されて、核へのNFKBの往復を引き起こすことにより、標的遺伝子の転写を活性化する。NFKBにより活性化される標的遺伝子としては、IL2、IL6、GMCSF、ICAM1およびクラス1MHCが挙げられる。その中心的な役割および一定の範囲の刺激に応答する能力のために、NFKBプロモーターエレメントを利用するリポーター構築物は、融合タンパク質のスクリーニングに使用される。NFKBのアクチベーターまたはインヒビターは、疾患の治療、予防、および/または診断に有用である。たとえば、NFKBのインヒビターは、NFKBの急性または慢性活性化に関連する疾患、たとえば、慢性関節リウマチ、を処置するために使用しうる。NFKBプロモーターエレメントを含むベクターを構築するために、PCRに基づいたストラテジーを利用する。上流プライマーは、NFKB結合部位の4つのタンデムコピー、SV40初期プロモーター配列の5末端に相補的な18bpの配列を含み、そしてXhoI部位でフランキングされている。5’GCGGCCTCGAGGGGACTTTCCCGGGGACTTTCCGGGGACTTTCCGGGACTTTCCATCCTGCCATCTCAATTAG3’下流プライマーは、SV40プロモーターの3末端に相補的であり、そしてHindIII部位でフランキングされている。5’GCGGCAAGCTTTTTGCAAAGCCTAGGC3’Clontechから入手したpBgalプロモータープラスミドに存在するSV40プロモーター鋳型を使用して、PCR増幅を行う。得られたPCR断片をXhoIおよびHindIIIで消化し、BLSK2にサブクローン化する。T7およびT3プライマーを用いる配列決定により、インサートが以下の配列を含むことを確認する。5’CTCGAGGGGACTTTCCCGGGGACTTTCCGGGGACTTTCCGGGACTTTCCATCTGCCATCTCAATTAGTCAGCAACCATAGTCCCGCCCCTAACTCCGCCCATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGGCTTTTGCAAAAAGCTT3’次に、XhoIおよびHindIIIを使用して、pSEAP2プロモータープラスミドに存在するSV40最小プロモーターエレメントをこのNFKBSV40断片で置換する。しかしながら、このベクターはネオマイシン耐性遺伝子を含んでおらず、したがって、哺乳動物の発現系には好ましくない。安定な哺乳動物細胞系を作製するために、制限酵素SalIおよびNotIを使用して、上記のNFKBSEAPベクターからNFKBSV40SEAPカセットを取り出し、そしてネオマイシン耐性を含むベクターに挿入する。特定的には、SalIおよびNotIでpGFP1を制限切断した後、NFKBSV40SEAPカセットをpGFP1に挿入してGFP遺伝子を置換した。NFKBSV40SEAPNeoベクターを作製した後、実施例32に記載のプロトコルに従って、安定なJurkatT細胞を作製し、維持する。これらの安定なJurkatT細胞を用いて融合タンパク質をアッセイする方法についても、同様に、実施例32に記載される。陽性対照として、外因性TNFαをウェルH9、H10、およびH11に添加すると、典型的には、5~10倍の活性化が観察される。実施例33骨髄活性を同定するアッセイ以下のプロトコルを用いて、融合タンパク質が骨髄細胞を増殖およびまたは分化させるかを調べることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質の骨髄活性を評価する。実施例29で産生されたGASSEAPNeo構築物を用いて骨髄細胞活性を評価する。したがって、SEAP活性を増大させる因子は、JaksSTATSシグナル伝達経路を活性化させる能力を示す。このアッセイに使用した骨髄細胞は、前単球細胞系U937であるが、TF1、HL60、またはKG1を使用することもできる。実施例29で産生されたGASSEAPNeo構築物でU937細胞を一過性にトランスフェクトするために、DEAEDextran法を使用する。最初に、2×107個のU937細胞を採取し、そしてPBSで洗浄する。通常、100ユニットmlペニシリンおよび100mgmlストレプトマイシンを補足した10熱不活性化ウシ胎仔血清を含むRPMI1640培地中でU937細胞を増殖させる。次に、05mgmlDEAEDextran、8μgGASSEAP2プラスミドDNA、140mMNaCl、5mMKCl、375μMNa2HPO47H2O、1mMMgCl2、および675μMCaCl2を含有する1mlの20mMTrisHCl緩衝液中に細胞を懸濁させる。37°Cで45分間インキュベートする。10FBSを含有するRPMI1640培地で細胞を洗浄し、次いで、10ml完全培地中に再懸濁させ、そして37°Cで36時間インキュベートする。400μgmlG418中で細胞を増殖させることにより、GASSEAPU937安定細胞を得る。通常の増殖では、G418を含まない培地を使用するが、1~2ヶ月ごとに2、3回の継代で400μgmlG418中で細胞を再増殖させなければならない。これらの細胞を試験するため、1×108個の細胞を採取してPBSで洗浄する。上記の増殖培地200ml中に5×105細胞mlの最終濃度で細胞を懸濁させる。96ウェルプレートで1ウェルあたり200μlの細胞をプレーティングする。さまざまな濃度の融合タンパク質を添加する。37°Cで48~72時間インキュベートする。陽性対照として、100ユニットmlインターフェロンγを使用することができる。これはU937細胞を活性化させることが知られている。典型的には、30倍を超える誘導が、陽性対照のウェルで観察される。当技術分野で公知の方法および/または実施例30に記載のプロトコルに従って上清をSEAPアッセイする。実施例34小分子の濃度および膜透過性の変化を同定するアッセイ受容体へのリガンドの結合は、カルシウム、カリウム、ナトリウムのような小分子およびpHの細胞内レベルを変化させるだけでなく膜電位をも変化させることが知られている。特定の細胞の受容体に結合する融合タンパク質を同定するアッセイで、これらの変化を測定することができる。以下のプロトコルは、カルシウムのアッセイについて記載したものであるが、このプロトコルは、カリウム、ナトリウム、pH、膜電位、または蛍光プローブにより検出可能な他の小分子に関する変化を検出するように容易に改変されうる。以下のアッセイでは、蛍光イメージングプレートリーダーを用いて、小分子と結合する蛍光分子の変化を測定する。明らかなように、ここで使用されているカルシウム蛍光分子fluo4の代わりに、小分子を検出する任意の蛍光分子を使用することができる。付着細胞の場合、透明な底を有するCostar黒色96ウェルプレートに10000~20000細胞ウェルで細胞を接種する。CO2インキュベーター内でプレートを20時間インキュベートする。200μlのHBSSを用いてBiotek洗浄器中で付着細胞を2回洗浄し、最終洗浄の後、100μlの緩衝液を残すようにする。1mgmlfluo4のストック溶液を10プルロニック酸DMSOで調製する。細胞にfluo4を供給するため、50μlの12μgmlfluo4を各ウェルに添加する。CO2インキュベーター中、37°Cで、プレートを60分間インキュベートする。HBSSを用いてBiotek洗浄器中でプレートを4回洗浄し、100μlの緩衝液を残すようにする。非付着細胞の場合、培養培地から細胞を遠心沈降させる。細胞を、HBSSを用いて50mlコニカルチューブ中で2~5×106細胞mlになるように再懸濁させる。細胞懸濁液1mlあたり4μlの量で10プルロニック酸DMSO中の1mgmlfluo4溶液を添加する。次に、チューブを37°Cの水浴中30~60分間入れる。細胞をHBSSで2回洗浄し、1×106細胞mlになるように再懸濁させ、そしてマイクロプレートに100μlウェルで分配する。プレートを1000rpmで5分間遠心分離にかける。次に、200μlを用いてDenleyCellWashでプレートを1回洗浄した後、吸引処理により最終容量を100μlにする。非細胞ベースのアッセイでは、各ウェルにfluo4のような蛍光分子を入れる。本発明の融合タンパク質をウェルに添加し、そして蛍光の変化を検出する。細胞内カルシウムの蛍光を測定するために、FLIPRを以下のパラメーターに設定するシステムのゲインは300~800mWである露出時間は04秒間であるカメラのF絞りはF2である励起は488nmである発光は530nmであるおよびサンプル添加は50μlである。530nmにおける発光の増加は、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質により誘導された分子によって引き起こされた細胞外シグナル伝達事象を表し、この伝達事象が細胞内Ca濃度の増加をもたらした。実施例35チロシンキナーゼ活性を同定するアッセイプロテインチロシンキナーゼは、さまざまなグループの膜貫通および細胞質キナーゼを代表するものである。受容体プロテインチロシンキナーゼグループの中には、PDGF、FGF、EGF、NGF、HGFおよびインスリン受容体サブファミリーを含めて、一定の範囲の分裂促進性および代謝性増殖因子に対する受容体がある。さらに、対応するリガンドが知られていない大きなRPTKファミリーが存在する。RPTKのリガンドとしては、主に、分泌される小タンパク質が含まれるが、膜結合および細胞外マトリックスタンパク質も含まれる。リガンドによるRPTKの活性化は、結果として受容体サブユニットのトランスリン酸化および細胞質チロシンキナーゼの活性化を生じさせるリガンド媒介受容体二量体化を含む。細胞質チロシンキナーゼとしては、srcファミリーの受容体関連チロシンキナーゼ、ならびにJakファミリーのような非受容体結合および細胞質ゾルプロテインチロシンキナーゼが挙げられる。これらのメンバーは、受容体のサイトカインスーパーファミリーによりトリガーされるシグナル伝達を媒介する。チロシンキナーゼ活性を刺激しうる既知の因子は広範にわたるので、本発明のアルブミン融合タンパク質または本発明の融合タンパク質により誘導される分子が、チロシンキナーゼシグナル伝達経路を活性化しうるかの同定は、興味深いものである。したがって、チロシンキナーゼシグナル伝達経路を活性化しうるそのような分子を同定するために、以下のプロトコルが考えられる。NalgeNuncから購入した96ウェルLoprodyneSilentScreenPlateに標的細胞を約25000細胞ウェルの濃度で接種する。プレートを100エタノールで30分間ずつ2回すすいで滅菌し、水ですすぎ、そして一晩乾燥させる。いくつかのプレートを、100mlの細胞培養用のI型コラーゲン、ゼラチンまたはポリリシンから購入することができる、またはBectonDickinsonから購入した10Matrigel、あるいは仔ウシ血清で、2時間コーティングし、PBSですすぎ、そして4°Cで保存する。増殖培地に5000細胞ウェルで接種し、48時間後に、製造業者AlamarBiosciencesIncにより記載されているようにalamarBlueを使用して細胞数を間接計量することによって、これらのプレート上での細胞増殖をアッセイする。BectonDickinson製のFalconプレートカバー3071を使用して、LoprodyneSilentScreenPlateを覆う。いくつかの増殖実験では、FalconMicrotestIII細胞培養プレートを使用することもできる。抽出物を調製するために、A431細胞をLoprodyneプレートのナイロン膜上に接種し、そして完全培地中で一晩培養する。無血清基本培地中で24時間インキュベートすることにより、細胞を静止状態にする。EGFまたはさまざまな濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質で5~20分間処理した後、培地を除去し、そして100mlの抽出緩衝液から入手したプロテアーゼ阻害剤のカクテルを各ウェルに添加し、そしてプレートを回転振盪器にかけて4°Cで5分間振盪する。次に、プレートを真空トランスファーマニホールドに入れ、そしてハウスバキュームを使用して抽出物を各ウェルの045mm膜底に通して濾過する。抽出物をバキュームマニホールドの底の96ウェルキャッチアッセイプレートに集め、そして直ちに氷上に置く。遠心分離により清澄化させた抽出物を得るために、界面活性剤で5分間可溶化させた後、各ウェルの内容物を取り出して、4°Cにおいて16000×gで15分間遠心分離する。チロシンキナーゼ活性のレベルに関して濾過抽出物を試験する。チロシンキナーゼ活性を検出する方法は多数知られているが、本明細書においては1つの方法を記載する。一般的には、特定の基質のチロシン残基をリン酸化する能力を調べることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性を評価する。この目的に使用されうるビオチン化ペプチドとしては、PSK1およびPSK2が挙げられる。両方のペプチドは、ある範囲のチロシンキナーゼの基質であり、BoehringerMannheimから入手可能である。以下の成分を順に添加することにより、チロシンキナーゼ反応を開始させる。まず、10μlの5μMビオチン化ペプチドを添加し、次いで、10μlのATPMg2、次いで10μlの5×アッセイ緩衝液、次いで5μlのバナジン酸ナトリウム、次いで5μlの水を添加する。成分を穏やかに混合し、反応混合物を30°Cで2分間プレインキュベートする。10μlの対照酵素または濾過上清を加えることにより反応を開始させる。次に、10μlの120mmEDTAを添加することによりチロシンキナーゼアッセイ反応を停止させ、反応液を氷上に置く。チロシンキナーゼ活性を測定するには、反応混合物の50μlアリコートをマイクロタイタープレートモジュールに移し、37°Cで20分間インキュベートする。これにより、ストレプトアビジンでコーティングされた96ウェルプレートをビオチン化ペプチドと会合させることができる。MTPモジュールを300μlウェルのPBSで4回洗浄する。次に、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合させた抗ホスホチロシン抗体75μlを各ウェルに添加し、そして37°Cで1時間インキュベートする。ウェルを上記のように洗浄する。次に、100μlのペルオキシダーゼ基質溶液を加え、室温で少なくとも5分間インキュベートする。ELISAリーダーを使用して、405nmにおけるサンプルの吸光度を測定する。結合したペルオキシダーゼ活性のレベルをELISAリーダーを使用して定量する。これは、チロシンキナーゼ活性のレベルを反映する。実施例36リン酸化活性を同定するアッセイ実施例35に記載のプロテインチロシンキナーゼ活性のアッセイに対する可能性のある代替手段およびまたは補助手段として、主要な細胞内シグナル伝達中間体の活性化を検出するアッセイを使用することもできる。たとえば、下記のように、1つの特定のアッセイでは、Erk1およびErk2キナーゼのチロシンリン酸化を検出することができる。しかしながら、Raf、JNK、p38MAP、Mapキナーゼキナーゼ、MEKキナーゼ、Src、筋肉特異的キナーゼ、IRAK、TecおよびJanusのような他の分子、ならびに他の任意のホスホセリン、ホスホチロシン、またはホスホスレオニン分子のリン酸化は、以下のアッセイにおいてこれらの分子をErk1またはErk2の代わりに用いることにより検出することができる。詳細には、96ウェルELISAプレートのウェルを、01mlのプロテインGにより室温で2時間コーティングすることにより、アッセイプレートを作製する。次に、プレートをPBSですすぎ、そして3BSAPBSによりRTで1時間ブロッキングする。次に、プロテインGプレートをErk1およびErk2に対する2つの市販のモノクローナル抗体で処理する。。PBSで3~5回すすいだ後、使用時まで、プレートを4°Cで保存する。A431細胞を20000個ウェルで96ウェルLoprodyneフィルタープレートに接種し、そして増殖培地中で一晩培養する。次に、基本培地中で48時間かけて細胞を飢餓状態にし、次いでEGFまたはさまざまな濃度の本発明の融合タンパク質で5~20分間処理する。次に、細胞を可溶化し、そして抽出物を濾過して直接アッセイプレート中に入れる。抽出物をRTで1時間インキュベートした後、ウェルを再びすすぐ。陽性対照として、市販のMAPキナーゼ調製物をA431抽出物の代わりに使用する。次に、Erk1およびErk2キナーゼのリン酸化エピトープを特異的に認識する市販のポリクローナル抗体でプレートを処理する。この抗体を標準的な手順によりビオチン化する。次に、WallacDELFIA装置で、結合されたポリクローナル抗体を、ユーロピウムストレプトアビジンおよびユーロピウム蛍光増強剤と共に連続的にインキュベートすることによって定量する。バックグラウンドを超える蛍光シグナルの増加は、本発明の融合タンパク質または本発明のアルブミン融合タンパク質により誘導された分子によるリン酸化を示す。実施例37骨髄CD34細胞増殖の刺激のアッセイこのアッセイは、ヒトCD34が造血増殖因子の存在下で増殖する能力に基づくものであり、本発明の融合タンパク質がCD34細胞の増殖を刺激する能力を評価するものである。ほとんどの成熟前駆体は単一のシグナルだけに応答することが既に明らかにされている。より未熟な前駆体は、少なくとも2つの応答シグナルを必要とする。したがって、広範にわたる前駆細胞の造血活性に対する本発明の融合タンパク質の効果を試験するために、アッセイは、造血増殖因子の存在下もしくは不在下の本発明の所与の融合タンパク質を含む。単離した細胞を試験されるサンプルと組み合わせて、幹細胞因子の存在下で5日間培養する。SCFは、単独では、骨髄細胞の増殖に対して非常に限られた効果を有し、そのような条件では生存因子としてのみ作用する。しかしながら、これらの細胞に対して刺激作用を呈する任意の因子と組み合わせると、SCFは、相乗効果を引き起こすであろう。したがって、試験される融合タンパク質が造血前駆細胞に対して刺激作用をもつならば、そのような活性は容易に検出することができる。正常なBM細胞は、低レベルの細胞周期進行中の細胞を有するので、所与の融合タンパク質の阻害効果はなんら検出されない可能性が大きい。したがって、前駆細胞に対する阻害効果のアッセイは、好ましくは、最初にSCFIL3によるinvitro刺激にさらされ、次にそのような誘導増殖の阻害について評価しようとする化合物と接触させた細胞で、試験される。簡潔に述べると、当技術分野で公知の方法を用いてCD34細胞を単離する。細胞を解凍して、培地を有するQBSF60無血清培地、QualityBiologicalIncGaithersburgMDカタログ番号160204101中に再懸濁させる。200×gで穏やかな遠心分離工程を数回行った後、細胞を1時間静置する。細胞数を25×105細胞mlになるように調節する。この間、100μlの滅菌水を96ウェルプレートの周壁に添加する。このアッセイにおいて本発明のアルブミン融合タンパク質を用いて試験することのできるサイトカインは、50ngmlのrhSCF単独、またはrhSCFと30ngmlのrhIL3との組合せ物である。1時間後、10μlの調製済みサイトカイン、さまざまな濃度の本発明のアルブミン融合タンパク質、および20μlの希釈した細胞を、100μlの最終全容量になるようにウェル中に既に存在する培地に添加する。次に、37°C5CO2のインキュベーター中にプレートを5日間入れる。アッセイ物を取り出す18時間前、増殖速度を決定するために05μCiウェルの3Hチミジンを10μlの容量で各ウェルに添加する。TomtecHarvester96を用いて、それぞれの96ウェルプレートからフィルターマットに細胞を取り出すことにより、実験を終了する。採取後、フィルターマットを乾燥させ、トリミングし、そして1つのOmniFilterプレートと1つのOmniFilterトレーとからなるOmniFilterアセンブリー中に入れる。60μlのMicroscintを各ウェルに添加し、TopSealApressonシーリングフィルムでプレートを密封する。カウント数を測定するために、バーコード15ステッカーを第1のプレートに取り付ける。次に、密封されたプレートを装填して、PackardTopCountにより放射能のレベルを測定し、プリントされたデータを収集して解析する。放射能のレベルは、細胞増殖の量を反映する。この実施例に記載した研究は、骨髄CD34細胞増殖を刺激する所与の融合タンパク質の活性を試験するものである。当業者は、本発明の融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性ならびにそれらのアゴニストおよびアンタゴニストを試験するための、例示された研究を容易に改変することができよう。骨髄CD34細胞の増殖を刺激する本発明のアルブミン融合タンパク質の能力は、アルブミン融合タンパク質およびまたは該融合タンパク質に対応するポリヌクレオチドが、免疫系および造血に影響を及ぼす障害の診断および治療に有用であることを示す。代表的な使用は、先の免疫活性および感染症の項ならびに本明細書の他の箇所に記載されている。実施例38細胞外マトリックス増強細胞応答のアッセイ細胞外マトリックス増強細胞応答アッセイの目的は、細胞外マトリックス誘導シグナルに関連して造血幹細胞に作用する本発明の融合タンパク質の能力を評価することである。細胞は、周囲の微小環境から受け取ったシグナルに関連して調節因子に応答する。たとえば、繊維芽細胞ならびに内皮および上皮幹細胞は、ECMからのシグナルの不在下では複製されない。造血幹細胞は、骨髄中では自己再生を行うことができるが、invitro懸濁培養では行うことができない。幹細胞がinvitroで自己再生を行う能力は、間質細胞およびECMタンパク質フィブロネクチンとの相互作用に依存する。fnへの細胞の接着は、ヒトおよびマウス造血幹細胞により発現されるα5β1およびα4β1インテグリン受容体により媒介される。ECM環境と一体となって幹細胞自己再生の刺激に関与する因子は、まだ同定されていない。そのような因子の発見は、遺伝子治療および骨髄移植の用途において大きな関心がもたれるはずである。簡潔に述べると、組織培養処理されていないポリスチレン製96ウェルプレートを、02μgcm2のコーティング濃度でfn断片を用いてコーティングする。マウス骨髄細胞を02mlの無血清培地中にプレーティングする。IL3SCFの存在下で培養した細胞は、陽性対照として役立つであろう。この条件下では、幹細胞は自己再生をほとんど行わないが、顕著な分化を起こすことが予想される。本発明のアルブミン融合タンパク質は、SCFの存在下および不在下で適切な陰性対照と一緒に試験する。ここで、本発明のアルブミン融合タンパク質を含有する投与組成物の容量は、全アッセイ容量の10を占める。次に、低酸素環境組織培養インキュベーター中で7日間インキュベートすることにより、プレーティングされた細胞を増殖させる。次に、細胞DNA中へのチミジン取り込みを測定することにより、ウェル内の増殖細胞数を計量する。アッセイにおける陽性ヒットを検証するには、細胞の表現型の特性づけが必要であろう。この特性づけは、培養系をスケールアップして、細胞表面抗原に対する適切な抗体試薬とFACScanとを用いて、行うことができる。当業者は、本発明のアルブミン融合タンパク質およびポリヌクレオチドの活性を試験するための、例示された研究を容易に改変することができるであろう。本発明の特定の融合タンパク質が造血前駆細胞の刺激物質であることが判明すれば、その融合タンパク質および融合タンパク質に対応するポリヌクレオチドは、たとえば、免疫系および造血に影響を及ぼす障害の診断および治療に有用である可能性がある。代表的な使用は、先の免疫活性および感染症の項および本明細書の他の箇所に記載されている。融合タンパク質はまた、種々の血液系列の幹細胞および決定付けられている前駆細胞の増殖ならびに種々の細胞型の分化および/または増殖に有用である可能性がある。このほか、本発明のアルブミン融合タンパク質および本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドはまた、造血細胞の増殖および分化を阻害するために利用することも可能であり、したがって、化学療法において化学療法剤から骨髄幹細胞を保護するために利用できる可能性がある。この抗増殖効果は、化学療法剤のより高用量の投与を可能にしうるので、より有効な化学療法処置を行える可能性がある。さらに、本発明の融合タンパク質および本発明のアルブミン融合タンパク質をコードするとポリヌクレオチドはまた、間質細胞が造血系列の細胞の産生に重要であるので、貧血症、汎血球減少症、白血球減少症、血小板減少症または白血病のような造血関連障害の治療および診断に役立つ可能性がある。その使用例としては、骨髄細胞のexvivo培養、骨髄移植、骨髄再形成、新形成物の放射線療法あるいは化学療法が挙げられる。実施例39ヒト皮膚繊維芽細胞および大動脈平滑筋細胞の増殖正常なヒト皮膚繊維芽細胞およびヒト大動脈平滑筋細胞の培養物に本発明のアルブミン融合タンパク質を添加し、それぞれのサンプルで2つの共アッセイを行う。第1のアッセイでは、正常なヒト皮膚繊維芽細胞または大動脈平滑筋細胞の増殖に対する融合タンパク質の効果を調べる。繊維芽細胞または平滑筋細胞の正常でない増殖は、繊維症を含むいくつかの病的過程および再狭窄の一部である。第2のアッセイでは、NHDFおよびSMCの両方によるIL6産生を調べる。IL6産生は、機能的活性化の指標である。活性化された細胞は、いくつかのサイトカインおよび他の因子の産生を増大させているだろう。そしてその結果として、前炎症または免疫調節の成果を生じる可能性がある。共刺激性または抑制性活性を調べるために、共TNFα刺激を用いてまたは用いずにアッセイを行う。簡潔に述べると、1日目、100μlの培養培地中に1000細胞ウェルまたは2000細胞ウェルを有する96ウェル黒色プレートを用意する。NHDF培養培地は、CloneticsFB基本培地、1mgmlhFGF、5mgmlインスリン、50mgmlゲンタマイシン、2FBSを含有し、一方、AoSMC培養培地は、CloneticsSM基本培地、05μgmlhEGF、5mgmlインスリン、1μgmlhFGF、50mgmlゲンタマイシン、50μgmlアンホテリシンB、5FBSを含有する。37°Cで少なくとも4~5時間インキュベートした後、培養培地を吸引して、増殖停止培地と交換する。NHDFに対する増殖停止培地は、繊維芽細胞基本培地、50mgmlゲンタマイシン、2FBSを含有し、一方、AoSMCに対する増殖停止培地は、SM基本培地、50mgmlゲンタマイシン、50μgmlアンホテリシンB、04FBSを含有する。2日目まで37°Cでインキュベートする。2日目、培地対照および公知のタンパク質対照が常に含まれるように、本発明のアルブミン融合タンパク質の段階希釈液およびテンプレートをデザインする。刺激および阻害の両方の実験において、増殖停止培地でタンパク質を希釈する。阻害実験では、2ngmlまたは5ngmlの最終濃度になるように、TNFaを添加する。対照または本発明のアルブミン融合タンパク質を含有する13倍容量の培地を添加し、5日目まで37°C5CO2でインキュベートする。それぞれのウェルから60μlを、ラベルのつけられた別の96ウェルプレートに移し、プレートシーラーで覆い、6日目まで4°Cで保存する。細胞培養プレート中の残りの100μlに、培養容量の10に等しい量でAlamarBlueを無菌状態で添加する。プレートを3~4時間インキュベーターに戻す。次に、CytoFluorを用いて、530nm励起および590nm発光の条件で蛍光を測定する。これにより増殖促進阻害データを得る。5日目、IL6ELISAを行うため、PBSで希釈した50~100μlウェルの抗ヒトIL6モノクロナール抗体で96ウェルプレートをコーティングし、室温でインキュベートを開始する。6日目、シンクに注いでプレートを空にし、ペーパータオルで吸い取る。4BSAを有するPBSを含むアッセイ緩衝液を調製する。PBS中のPierceSuperBlockブロッキング緩衝液200μlウェルでプレートを1~2時間ブロッキングし、次に、洗浄緩衝液でプレートを洗浄する。プレートをペーパータオルで吸い取る。次に、050mgmlに希釈された抗ヒトIL6モノクロナールビオチン標識抗体50μ1ウェルを添加する。培地でIL6ストックの稀釈液を作製する。プレートの最上列に2回反復サンプルを添加する。プレートを覆い、振盪器にかけてRTで2時間インキュベートする。プレートは洗浄緩衝液で洗浄し、ペーパータオルで吸い取る。EUで標識されたストレプトアビジンをアッセイ緩衝液で11000に希釈し、100μlウェルを添加する。プレートを覆い、RTで1時間インキュベートする。洗浄緩衝液でプレートを再び洗浄し、ペーパータオルで吸い取る。100μlウェルの増強溶液を添加する。5分間振盪する。WallacDELFIAフルオロメーターを用いてプレートを読み取る。それぞれのアッセイの3回反復サンプルから得られた読み取り値を表にして平均値を求める。このアッセイにおいて陽性の結果は、AoSMC細胞増殖を示唆するとともに、アルブミン融合タンパク質が皮膚繊維芽細胞増殖およびまたは平滑筋細胞増殖に関与している可能性があることを示唆する。陽性の結果はまた、アルブミン融合タンパク質と該融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドとが多くの有望な用途をもつことを示唆する。たとえば、本明細書全体にわたり詳述されている炎症および免疫応答、創傷治癒、ならびに血管形成に利用できる。特に、融合タンパク質は、創傷治癒および皮膚再生ならびに脈管形成の促進に使用することが可能である。脈管の成長は、たとえば、心血管疾患などの治療に使用することができる。さらに、このアッセイでアンタゴニスト活性を示す融合タンパク質は、抗血管剤として機能することによって、血管形成が関与する疾患、障害、およびまたは症状の治療に有用である可能性がある。これらの疾患、障害、およびまたは症状は、当技術分野で公知であるか、かつまたは本明細書に記載されており、たとえば、悪性疾患、固形腫瘍、良性腫瘍、具体的には、血管腫、聴神経腫、神経繊維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫;動脈硬化斑;眼の血管形成疾患、具体的には、糖尿病網膜症、末熟児網膜症、黄斑変性、角膜移植拒絶、血管新生緑内障、水晶体後繊維増殖症、ルベオーシス、網膜芽細胞腫、ブドウ膜炎および眼の翼状斑;慢性関節リウマチ;乾癬;遅延創傷治癒;子宮内膜症;脈管形成;肉芽形成;過形成性瘢痕;偽関節骨折;強皮症;トラコーマ;血管癒着;心筋血管形成;冠状動脈側副枝;大脳側副枝;動静脈奇形;虚血性肢血管形成;OslerWebber症候群;プラーク新生血管形成;毛細管拡張症;血友病関節;血管繊維腫;繊維筋性形成異常;創傷肉芽化;クローン病;およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。さらに、このアッセイでアンタゴニストとして機能するアルブミン融合タンパク質は、当技術分野で公知のおよびまたは本明細書に記載の抗過増殖性疾患およびまたは抗炎症性疾患の治療にも有用である可能性がある。実施例40内皮細胞での細胞接着分子の発現炎症および血管形成の領域へのリンパ球の動員には、リンパ球上の細胞表面接着分子と血管内皮との間の特異的な受容体リガンド相互作用が関与する。接着過程は、通常の環境および病理学的環境のいずれにおいても、内皮細胞での細胞間接着分子1、血管細胞接着分子1、および内皮白血球接着分子1の発現を含む多段階カスケードに従う。血管内皮におけるこれらの分子および他の分子の発現は、白血球が局所血管系に接着して炎症応答の発生中に局所組織中に溢出しうる効率を決定する。サイトカインおよび増殖因子の局所濃度は、これらのCAMの発現の調節に関与する。簡潔に述べると、標準的な96ウェルプレートで集密状態になるまで内皮細胞を増殖させ、細胞から増殖培地を取り除き、そして100μlの199培地に置き換える。試験用サンプルおよび陽性または陰性対照を3回反復試験方式でプレートに添加する。次に、プレートを37°Cで5時間または24時間インキュベートする。プレートを吸引して培地を除去し、そして100μlの01パラホルムアルデヒドPBSを各ウェルに添加する。プレートを4°Cで30分間保持する。固定液をウェルから除去し、PBS05BSAを用いてウェルを1回洗浄し、そして排水する。10μlの希釈した1次抗体を試験ウェルおよび対照ウェルに添加する。抗ICAM1ビオチン、抗VCAM1ビオチンおよび抗Eセレクチンビオチンを10μgmlの濃度で使用する。加湿した環境において細胞を37°Cで30分間インキュベートする。PBS05BSAを用いてウェルを3回洗浄する。20μlの希釈したExtrAvidinアルカリホスファターゼを各ウェルに添加し、そして37°Cで30分間インキュベートする。PBS05BSAを用いてウェルを3回洗浄する。グリシン緩衝液5mlあたり1錠のpニトロフェノールホスフェートpNPPを溶解させる。pNPP基質を有するグリシン緩衝液100μlを各試験ウェルに添加する。使用希釈度でExtrAvidinアルカリホスファターゼを含むグリシン緩衝液から3回反復試験方式で標準ウェルを調製する10051011015。5μlの各希釈物を3回反復試験ウェルに添加し、各ウェル中のAP含量が、550ng、174ng、055ng、018ngになるようにする。次いで、100μlのpNNP試薬を標準ウェルのそれぞれに添加する。プレートを37°Cにて4時間インキューベートする。容量50μlの3MNaOHをすべてのウェルに添加する。グリシン緩衝液のみで満たしたブランクウェルに対してバックグラウンド減算オプションを使用して、プレートリーダーにより405nmでプレートを読み取る。さらに、それぞれの標準ウェル中のAPコンジュゲート濃度550ng174ng055ng018ngを示すテンプレートを構成する。各サンプル中の結合したAPコンジュゲートの量として結果を示す。実施例41AlamarBlue内皮細胞増殖アッセイこのアッセイは、ウシリンパ内皮細胞、ウシ大動脈内皮細胞またはヒト微小血管子宮筋層細胞のbFGF誘導増殖のタンパク質媒介阻害を定量的に調べるために使用される。このアッセイには、代謝活性の検出に基づくフルオロメトリック増殖指示薬が組み込まれる。標準的なAlamarBlue増殖アッセイは、内皮細胞刺激源として添加される10ngmlのbFGFを有するEGM2MV中で行われる。このアッセイは、増殖培地および細胞濃度をわずかに変化させてさまざまな内皮細胞で使用することが可能である。試験されるタンパク質バッチの稀釈液は、適宜、希釈される。bFGFを含まない無血清培地を無刺激対照として使用し、アンギオスタチンまたはTSP1を公知の阻害対照として使用する。簡潔に述べると、LEC、BAECまたはUTMECを、5000~2000細胞ウェルの濃度で96ウェルプレート中の増殖培地に接種し、37°Cで一晩置く。細胞を一晩インキュベートした後、増殖培地を除去し、GIBCOECSFMに置き換える。10ngmlの濃度になるように追加されたbFGFを有する3回反復試験ウェルで、本発明のアルブミン融合タンパク質または対照タンパク質サンプルの適切な稀釈液で細胞を処理する。サンプルで細胞を処理した後、プレートを37°Cのインキュベーターに戻して3日間置く。3日後、10mlのストックalamarblueをそれぞれのウェルに添加し、そしてプレートを37°Cのインキュベーターに戻して4時間置く。次に、CytoFluor蛍光リーダーを用いて530nm励起および590nm発光の条件でプレートを読み取る。直接出力を相対的な蛍光単位で記録する。alamarblueは、細胞増殖から生じる増殖培地の化学的還元に応じて蛍光放出および色変化の両方を生じる酸化還元指示薬である。細胞が培養下で増殖するにつれて、生来の代謝活性により、ごく近傍の周囲環境の化学還元が生じる。増殖に関連して還元が起こると、指示薬は、酸化型から還元型に変化する。バックグラウンドの活性レベルは、飢餓培地単独で観測する。これを、陽性対照サンプルおよびタンパク質稀釈液から観測された出力と比較する。実施例42混合リンパ球反応の阻害の検出このアッセイを用いることにより、本発明の融合タンパク質による混合リンパ球反応の阻害を検出し評価することができる。MLRの阻害は、細胞の増殖および生存能力に対する直接的影響、相互作用細胞に対する共刺激分子の調節、リンパ球とアクセサリー細胞との間の接着の調節、またはアクセサリー細胞によるサイトカイン産生の調節に起因するものと考えられる。このアッセイで使用される末梢血単核性画分はT、Bおよびナチュラルキラーリンパ球、ならびに単球および樹状細胞を含んでいるので、MLRを阻害するアルブミン融合タンパク質により、複数の細胞が標的化される可能性がある。MLRを阻害することが見いだされた本発明のアルブミン融合タンパク質は、リンパ球および単球の活性化または増殖に関連づけられる疾患に適用できる可能性がある。これらの例としては、喘息、関節炎、糖尿病、炎症性皮膚症状、乾癬、湿疹、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、動脈硬化症、肝硬変、移植片対宿主疾患、宿主対移植片疾患、肝炎、白血病およびリンパ腫のような疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。簡潔に述べると、リンパ球分離培地、濃度10770gml、OrganonTeknikaCorporationWestChesterPAを用いて密度勾配遠心分離法により、ヒトドナー由来のPBMCを精製する。2名のドナー由来のPBMCを、10FCSおよび2mMグルタミンを補足したRPMI1640中に2×106細胞mlとなるように調整する。3人目のドナー由来のPBMCを2×105細胞mlとなるように調整する。50マイクロリットルのそれぞれのドナー由来のPBMCを96ウェル丸底マイクロタイタープレートのウェルに添加する。融合タンパク質試験物質の稀釈液を3回反復試験方式でマイクロタイターウェルに添加する。試験サンプルは、14の最終稀釈となるように添加しrhuIL2は、1μgmlの最終濃度となるように添加し抗CD4mAbは、10μgmlの最終濃度となるように添加する。5CO2中、37°Cで、細胞を7~8日間培養し、そして1μCの3Hチミジンを最後の16時間の培養のためにウェルに添加する。細胞を採取し、そしてPackardTopCountを用いてチミジン取り込みを測定する。データは、3回反復試験の測定値の平均および標準偏差として表す。対象の融合タンパク質のサンプルを個別の実験でスクリーニングし、そしてリンパ球の増殖を阻害する陰性対照の処理剤である抗CD4mAb、およびリンパ球の増殖を増強する陽性対照の処理剤であるIL2と比較する。実施例43プロテアーゼ活性のアッセイ次のアッセイを用いることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質のプロテアーゼ活性を評価することが可能である。実質的に記載されるとおりにWilsonetalJournalofUrology149653658、ゼラチンおよびカゼインザイモグラフィーを行う。1ゼラチンまたはカゼインを含有する10ポリアクリルアミド01SDSゲルを用いてサンプルを泳動させ、室温で25トリトン中に1時間、さらに37°Cで01MグリシンpH83中に5~16時間浸漬する。アミドブラックで染色した後、タンパク質分解領域は、青黒色のバックグラウンドに対して透明な領域として現われる。トリプシンを陽性対照として使用する。プロテアーゼ活性はまた、naベンゾイルLアルギニンエチルエステルの切断をモニターすることによっても調べられる。反応はpH75中で行う。サンプルを添加し、タイムドライブモードでBeckmanDU6分光光度計を用いて260nmの吸光度の変化をモニターする。トリプシンを陽性対照として使用する。280nmの吸光度としてまたはFolin法を用いて比色定量により測定されるカゼインまたはヘモグロビンからの酸可溶性ペプチドの放出に基づくさらなるアッセイは、BergmeyeretalMethodsofEnzymaticAnalysis5の記載に従って行う。他のアッセイとしては、クロモゲン基質の可溶化が挙げられる。実施例44セリンプロテアーゼ基質特異性の同定当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の方法を用いることにより、セリンプロテアーゼ活性を有する本発明のアルブミン融合タンパク質の基質特異性を調べることが可能である。基質特異性を調べる好ましい方法は、GB2324529に記載されているようなホジショナルスキャニング合成コンビナトリアルライブラリーを用いるものである。実施例45リガンド結合アッセイ次のアッセイを用いることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質のリガンド結合活性を評価することが可能である。リガンド結合アッセイは、受容体の薬理学的挙動を確認するための直接的方法を提供し、ハイスループット方式に適用可能である。結合を調べるために、本発明のアルブミン融合タンパク質に対する精製リガンドを高い比放射能になるように放射能標識する。次に、放射能標識化プロセスが融合タンパク質に対するリガンドの活性を低減させないことを確かめる。膜および全細胞ポリペプチド源の両方に対して使用可能なシグナル対ノイズ比が得られるように、緩衝液、イオン、pH、およびヌクレオチドのような他のモジュレーターに関するアッセイ条件を最適化する。これらのアッセイでは、特異的ポリペプチド結合は、全結合放射能から過剰の非標識競合リガンドの存在下で測定した放射能を差し引いた値として定義される。可能な場合には、2種以上の競合リガンドを用いて、残存する非特異的結合を規定する。実施例46ツメガエル卵母細胞における機能アッセイ標準的な手順に従ってRNAポリメラーゼを用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質をコードする線状化プラスミド鋳型からのキャップ付きRNA転写産物をinvitroで合成する。invitro転写産物を02mgmlの最終濃度で水中に懸濁させる。成体の雌カエルから卵巣葉を取り出し、第V期脱濾胞卵母細胞を取得し、そしてマイクロインジェクション装置を用いてRNA転写産物を50nlボーラスで注入する。2つの電極電圧クランプを用いて、融合タンパク質およびポリペプチドアゴニストの暴露に応答して流れる個々のツメガエル卵母細胞からの電流を測定する。読み取りは、Ca2不含のBarth’s培地中で室温にて行う。ツメガエル系は、既知のリガンドおよび組織細胞抽出物を活性化リガンドについてスクリーニングするために使用することができる。実施例47ミクロフィジオメトリックアッセイ多種多様な2次メッセンジャー系の活性化により、細胞から少量の酸が排出される。生成される酸は、主に、細胞内シグナル伝達過程を刺激するのに必要な代謝活性が増大された結果として生じるものである。細胞を取り囲む培地のpH変化は非常に小さいが、CYTOSENSORミクロフィジオメーターにより検出可能である。したがって、CYTOSENSORは、エネルギーを利用する細胞内シグナル伝達経路に連動した2次メッセンジャーを活性化させる本発明のアルブミン融合タンパク質の能力を検出することができる。実施例48抽出物細胞上清スクリーニングいまだに対応するコグネイトな活性化リガンドが見いだされていない多数の哺乳動物受容体が存在する。このため、これらの受容体に対して活性なリガンドは、これまでに同定されたリガンドバンク内には含まれていない可能性がある。したがって、本発明のアルブミン融合タンパク質の治療用タンパク質部分およびまたはアルブミンタンパク質部分に対する天然のリガンドを同定するために、本発明のアルブミン融合タンパク質を組織抽出物に対して機能的にスクリーニングすることもできる。活性化リガンドが単離同定されるまで、陽性の機能応答を生じる抽出物を逐次的にサブ分画することができる。実施例49ATP結合アッセイ次のアッセイを用いることにより、本発明の融合タンパク質のATP結合活性を評価することが可能である。本発明のアルブミン融合タンパク質のATP結合活性は、参照により全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5858719号に記述されているATP結合アッセイを用いて検出することが可能である。簡潔に述べると、競合アッセイで8アジドATPを用いるフォトアフィニティー標識付けにより、本発明のアルブミン融合タンパク質へのATP結合を測定する。1mgmlのABC輸送タンパク質を含有する反応混合物を、さまざまな濃度のATPまたは非加水分解性ATP類似体アデニル5イミド二リン酸と共に、4°Cで10分インキュベートする。8アジドATPと、8アジドATPとの混合物を、100μMの最終濃度になるように添加し、そして05mlアリコートを氷上の磁器スポットプレートのウェルに入れる。プレートから25cmの距離で短波長254nmUVランプを用いて1分間の冷却時間をはさんでプレートへの1分間の照射を2回行った。2mMの最終濃度になるようにジチオトレイトールを添加することにより、反応を停止させる。インキュベートした混合物をSDSPAGE電気泳動にかけ、乾燥させ、そしてオートラジオグラフィーを行う。本発明のアルブミン融合タンパク質に対応するタンパク質バンドを切り出して、放射能を定量した。ATPまたはアデニル5イミド二リン酸の増加に伴う放射能の減少は、融合タンパク質に対するATPの親和性の尺度となる。実施例50リン酸化アッセイ本発明のアルブミン融合タンパク質のリン酸化活性をアッセイするために、米国特許第5958405号に記載されているようなリン酸化アッセイを利用する。簡潔に述べると、γ標識32PATPを用いてタンパク質基質をリン酸化し、γ放射性同位体カウンターを用いて取り込まれた放射能を計数することにより、リン酸化活性を測定することが可能である。タンパク質基質、32PATP、およびキナーゼ緩衝液と共に本発明の融合タンパク質をインキュベートする。次に、基質に取り込まれた32Pを、電気泳動により遊離の32PATPから分離し、取り込まれた32Pを計数し、そして陰性対照と比較する。陰性対照を超える放射能カウント数は、融合タンパク質のリン酸化活性を表す。実施例51ポリペプチドリガンドの存在下における本発明のアルブミン融合タンパク質のリン酸化活性の検出当技術分野で公知のまたは本明細書に記載の方法を用いることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質のリン酸化活性を調べることができる。リン酸化活性を調べる好ましい方法は、米国特許第5817471号に記載されているようなチロシンリン酸化アッセイを用いるものである。実施例52本発明のアルブミン融合タンパク質と相互作用するシグナル伝達タンパク質の同定本発明のアルブミン融合タンパク質は、シグナル伝達経路タンパク質または受容体タンパク質の同定、特性づけおよび精製を行うための研究ツールとして役立つ可能性がある。簡潔に述べると、本発明の標識された融合タンパク質は、それと相互作用する分子を精製するための試薬として有用である。アフィニティー精製の1実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をクロマトグラフィーカラムに共有結合させる。癌腫組織のような推定上の標的細胞に由来する無細胞抽出物をカラムに通し、適切な親和性を有する分子をアルブミン融合タンパク質に結合させる。タンパク質複合体をカラムから回収し、解離させ、そして回収された分子をN末端タンパク質配列決定処理に付す。次に、このアミノ酸配列を用いて、捕捉された分子を同定するか、または適切なcDNAライブラリーから該当する遺伝子をクローン化するための縮重オリゴヌクレオチドプローブを設計する。実施例53IL6バイオアッセイ本発明のアルブミン融合タンパク質の増殖効果を試験するためのさまざまなアッセイが、当技術分野で公知である。たとえば、そのようなアッセイの1つはMarzら、参照により本明細書に組み入れるにより記載されたようなIL6バイオアッセイである。37°Cで68時間後、テトラゾリウム塩チアゾリルブルーを添加して37°Cでさらに4時間インキュベートすることにより、生細胞の数を測定する。B9細胞をSDSにより溶解させ、570nmで光学濃度を測定する。対照は、IL6を含有するものおよびサイトカインを含有しないものである。簡潔に述べると、IL6依存性B9マウス細胞をlL6不含の培地で3回洗浄し、50μl中5000細胞/ウェルの濃度でプレーティングし、そして50μlの本発明の融合タンパク質を添加して利用する。陰性対照と比べた、試験サンプルでの増強された増殖は、融合タンパク質により媒介される増殖効果を表す。実施例54ニワトリ胚ニューロン生存の支援交感ニューロン細胞の生存能力が本発明のアルブミン融合タンパク質により支援されるかを試験するために、Senaldiらのニワトリ胚ニューロン生存アッセイを利用することが可能である、参照により本明細書に組み入れる。簡潔に述べると、運動および交感ニューロンをニワトリ胚から単離し、それぞれL15培地およびDulbecco’s改変イーグル培地10FCS、グルタミン、ペニシリン、および25mMのHepes緩衝液を含むLifeTechnologiesRockvilleMDに再懸濁させ、そしてさまざまな濃度の本発明の精製融合タンパク質の存在下で、ならびに、いかなるサイトカインをも含んでいない陰性対照として、5CO2中、37°Cでインキュベートする。3日後、細胞の形態を評価することにより、およびMosmannの比色アッセイを使用することにより、ニューロン生存を調べる。サイトカインを含まない対照と比較して増強されたニューロン細胞の生存能力は、ニューロン細胞の生存を増強するアルブミン融合タンパク質の能力を表す。実施例55ホスファターゼ活性のアッセイ次のアッセイを用いることにより、本発明のアルブミン融合タンパク質のセリントレオニンホスファターゼ活性を評価することが可能である。セリントレオニンホスファターゼ活性をアッセイするために、当業者に広く知られているアッセイを利用することができる。たとえば、NewEnglandBiolabsInc製のPSPaseアッセイキットを用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質のセリントレオニンホスファターゼ活性を測定することが可能である。PSPaseの基質であるミエリン塩基性タンパク質を、32PATPの存在下でcAMP依存性プロテインキナーゼを用いてセリンおよびトレオニン残基上でリン酸化する。次に、32P標識MyBPからの無機リン酸の放出を測定することにより、タンパク質セリントレオニンホスファターゼ活性を求める。実施例56セリントレオニンホスファターゼと他のタンパク質との相互作用セリントレオニンホスファターゼ活性を有する本発明の融合タンパク質は、たとえば、さらなる相互作用タンパク質または受容体タンパク質あるいは他のシグナル伝達経路タンパク質の同定、特性づけおよび精製を行うための研究ツールとして有用である。簡潔に述べると、本発明の標識された融合タンパク質は、それと相互作用する分子を精製するための試薬として有用である。アフィニティー精製の1実施形態では、本発明のアルブミン融合タンパク質をクロマトグラフィーカラムに共有結合させる。神経細胞または肝細胞のような推定上の標的細胞に由来する無細胞抽出物をカラムに通し、適切な親和性を有する分子を融合タンパク質に結合させる。融合タンパク質複合体をカラムから回収し、解離させ、そして回収された分子をN末端タンパク質配列決定処理に付す。次に、このアミノ酸配列を用いて、捕捉された分子を同定するか、または適切なcDNAライブラリーから該当する遺伝子をクローン化するための縮重オリゴヌクレオチドプローブを設計する。実施例57ヘパラナーゼ活性のアッセイ本発明のアルブミン融合タンパク質のヘパラナーゼ活性をアッセイするのに利用しうる当技術分野で公知の多数のアッセイが存在する。1例を挙げると、本発明のアルブミン融合タンパク質のヘパラナーゼ活性は、Vlodavskyらにより記載されたようにアッセイされる。簡潔に述べると、細胞溶解物、馴化培地、インタクト細胞、細胞培養上清、または精製された融合タンパク質を、35S標識ECMまたは可溶性ECM誘導ピークIプロテオグリカンと共に、pH62~66、37°Cで18時間インキュベートする。インキュベーション培地を遠心分離し、上清をSepharoseCL6Bカラムでゲル濾過することにより分析する。画分をPBSで溶出させ、それらの放射能を測定する。ヘパラン硫酸側鎖の分解断片を、05Kav08でSepharose6Bから溶出させる。それぞれの実験を少なくとも3回行う。Vlodavskyらにより記載されたピークIIに対応する分解断片は、ヘパラン硫酸の切断における本発明のアルブミン融合タンパク質の活性を表す。実施例58生体分子の固定化この実施例は、非宿主細胞脂質二重層構築物中で本発明のアルブミン融合タンパク質を安定化させる方法を提供するを参照されたい。参照によりその全体を本明細書に組み入れる。この方法は、上記の種々の機能アッセイにおける本発明の融合タンパク質に関する研究に適合させることが可能である。簡潔に述べると、ビオチン化のための炭水化物特異的化学を用いて、ビオチンタグを本発明のアルブミン融合タンパク質に拘束し、固定化後に均一な配向が得られるようにする。洗浄された膜中の本発明のアルブミン融合タンパク質の50μM溶液を、20mMNaIO4および15mgmlBACHまたは2mgmlビオチンヒドラジドと共に、室温で1時間インキュベートする。その後、500mlの緩衝液Rに対して、1時間ごとに緩衝液を交換しながらサンプルを4°Cで最初に5時間透析し、最後に12時間透析する。キュベットに添加する直前、緩衝液ROG50でサンプルを15希釈する。実施例59メタロプロテイナーゼ活性のアッセイメタロプロテイナーゼは、触媒機構としてZn2のような金属イオンを使用するペプチドヒドロラーゼである。本発明のアルブミン融合タンパク質のメタロプロテイナーゼ活性は、当技術分野で公知の方法に従ってアッセイすることができる。次の例示的な方法を提供する。α2マクログロブリンのタンパク質分解:プロテアーゼ活性を確認するために、本発明の精製融合タンパク質を、1×アッセイ緩衝液中で基質α2マクログロブリンと混合し、37°Cで1~5日間インキュベートする。トリプシンを陽性対照として使用する。陰性対照はアッセイ緩衝液中にα2マクログロブリンのみを含有する。サンプルを採取し、52メルカプトエタノールを含有するSDSPAGEサンプル緩衝液中で5分間煮沸し、次に、8SDSポリアクリルアミドゲルにローディングする。電気泳動後、銀染色法によりタンパク質を視覚化する。陰性対照と比較して、より低分子量のバンドが現れたことから、タンパク質分解が実証される。メタロプロテイナーゼの阻害剤によるα2マクログロブリンタンパク質分解の阻害:既知のメタロプロテイナーゼ阻害剤、ペプチドメタロプロテイナーゼ阻害剤ならびに市販の小分子MMP阻害剤を用いて、本発明のアルブミン融合タンパク質のタンパク質分解活性を特性づけることも可能である。使用しうる3種の合成MMP阻害剤は、次のとおりであるMMP阻害剤I、MMP1およびMMP8に対するIC5010μMMMP9に対するIC5030μMMMP3に対するIC50150μMMMP3阻害剤IMMP3に対するIC505μM、ならびにMMP3阻害剤IIMMP3に対するKi130nMCalbiochemから入手可能な阻害剤、それぞれカタログ番号444250、444218および444225。簡潔に述べると、さまざまな濃度の小分子MMP阻害剤を、229μlの1×HEPES緩衝液中で本発明の精製融合タンパク質と混合し、室温でで2時間インキュベートし、次に71μlの基質α2マクログロブリンを添加し、37°Cで20時間インキュベートする。4×サンプル緩衝液を添加するにより、反応を停止させ、直ちに5分間煮沸する。SDSPAGEの後、タンパク質バンドを銀染色により視覚化する。合成蛍光性ペプチド基質の切断アッセイ:メタロプロテイナーゼ活性が実証されている本発明の融合タンパク質の基質特異性は、合成蛍光性ペプチド基質を使用するなどの、当技術分野で公知の方法を用いて調べることが可能である。試験基質としては、M1985、M2225、M2105、M2110、およびM2255が挙げられる。最初の4つはMMP基質であり、最後の1つは、腫瘍壊死因子α転換酵素の基質である。これらの基質は、好ましくは、11ジメチルスルホキシドおよび水で調製される。ストック溶液は、50~500μMである。蛍光アッセイは、恒温水浴を備えたPerkinElmerLS50Bルミネセンス分光計を用いて行う。励起λは328nmであり、発光λは393nmである。簡潔に述べると、176μlの1×HEPES緩衝液を4μlの基質溶液と共に25°Cで15分間インキュベートし、次に20μlの本発明の精製融合タンパク質をアッセイキュベットに添加するにより、アッセイを行う。基質の最終濃度は1μMである。初期の加水分解速度を30分間モニターする。以上の説明および実施例に特に記載されている以外の方法を用いて本発明を実施しうることは明らかであろう。本発明の多くの修正および変更が上記の教示に照らして可能であり、したがって、それらは特許請求の範囲内に含まれる。引用された各文献ならびに本出願で言及されているGenBank、GeneSeq、またはCASRegistryのようなデータベースに特有の識別番号を介して利用可能な情報の全開示内容は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする。以下の米国特許出願のそれぞれの明細書および配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられるものとする:2000年4月12日付けの同第60229358号2000年4月25日付けの同第60199384号および2000年12月21日付けの同第60256931号。ATCC寄託番号:未設定カナダ本出願人は、出願に基づきカナダ特許が発行されるまで、あるいは出願が拒絶されるか、放棄されてもはや回復することがないか、または取り下げられるまでは、特許庁長官が、特許庁長官に指名された第三者的立場の専門家に対してだけ、本出願において言及する寄託生物材料のサンプルを提供する権限を有するように、請求する。従って本出願人は、国際出願の公開のための手続的準備の完了前に、国際事務局に上申書により通知する必要がある。ノルウェー本出願人は、本出願がノルウェー特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくノルウェー特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がノルウェー特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がノルウェー特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、ノルウェー特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オーストラリア本出願人は、特許の付与前、あるいは本出願の失効、拒絶または取り下げの前には、微生物サンプルは本発明に利害関係を有しない技術者の受け取り手に対してのみ提供されるように、ここに強調するオーストラリア特許法規則の、規則325。フィンランド本出願人は、本出願がフィンランド特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくフィンランド特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。英国本出願人は、微生物サンプルは専門家のみが入手できるように提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願の国際公開の手続的準備の完了前に、出願人が国際事務局に提出する必要がある。デンマーク本出願人は、本出願がデンマーク特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくデンマーク特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がデンマーク特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がデンマーク特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供のいかなる要求でも、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、デンマーク特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。スウェーデン本出願人は、本出願がスウェーデン特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくスウェーデン特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、優先日から16ヶ月の期限満了前に、出願人が、好ましくは、PCT出願人ガイドの第1巻の付録Zに掲載された様式PCTRO134に基づいて国際事務局に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、スウェーデン特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オランダ本出願人は、オランダ特許が付与される日まで、あるいは本出願が拒絶されるか、取り下げられるか、または失効する日までは、特許法規則31Fに規定されるように、微生物サンプルは専門家のみが入手可能となるよう供給されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がオランダ王国特許法の22C条または25条に基づき公衆に利用可能となる日のいずれか早い日よりも前に、出願人がオランダ知的財産局に提出する必要がある。ATCC寄託番号:未設定カナダ本出願人は、出願に基づきカナダ特許が発行されるまで、あるいは出願が拒絶されるか、放棄されてもはや回復することがないか、または取り下げられるまでは、特許庁長官が、特許庁長官に指名された第三者的立場の専門家に対してだけ、本出願において言及する寄託生物材料のサンプルを提供する権限を有するように、請求する。従って本出願人は、国際出願の公開のための手続的準備の完了前に、国際事務局に上申書により通知する必要がある。ノルウェー本出願人は、本出願がノルウェー特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくノルウェー特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がノルウェー特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がノルウェー特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、ノルウェー特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オーストラリア本出願人は、特許の付与前、あるいは本出願の失効、拒絶または取り下げの前には、微生物サンプルは本発明に利害関係を有しない技術者の受け取り手に対してのみ提供されるように、ここに強調するオーストラリア特許法規則の、規則325。フィンランド本出願人は、本出願がフィンランド特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくフィンランド特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。英国本出願人は、微生物サンプルは専門家のみが入手できるように提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願の国際公開の手続的準備の完了前に、出願人が国際事務局に提出する必要がある。デンマーク本出願人は、本出願がデンマーク特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくデンマーク特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がデンマーク特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がデンマーク特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供のいかなる要求でも、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、デンマーク特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。スウェーデン本出願人は、本出願がスウェーデン特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくスウェーデン特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、優先日から16ヶ月の期限満了前に、出願人が、好ましくは、PCT出願人ガイドの第1巻の付録Zに掲載された様式PCTRO134に基づいて国際事務局に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、スウェーデン特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オランダ本出願人は、オランダ特許が付与される日まで、あるいは本出願が拒絶されるか、取り下げられるか、または失効する日までは、特許法規則31Fに規定されるように、微生物サンプルは専門家のみが入手可能となるよう供給されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がオランダ王国特許法の22C条または25条に基づき公衆に利用可能となる日のいずれか早い日よりも前に、出願人がオランダ知的財産局に提出する必要がある。ATCC寄託番号:未設定カナダ本出願人は、出願に基づきカナダ特許が発行されるまで、あるいは出願が拒絶されるか、放棄されてもはや回復することがないか、または取り下げられるまでは、特許庁長官が、特許庁長官に指名された第三者的立場の専門家に対してだけ、本出願において言及する寄託生物材料のサンプルを提供する権限を有するように、請求する。従って本出願人は、国際出願の公開のための手続的準備の完了前に、国際事務局に上申書により通知する必要がある。ノルウェー本出願人は、本出願がノルウェー特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくノルウェー特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がノルウェー特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がノルウェー特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、ノルウェー特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オーストラリア本出願人は、特許の付与前、あるいは本出願の失効、拒絶または取り下げの前には、微生物サンプルは本発明に利害関係を有しない技術者の受け取り手に対してのみ提供されるように、ここに強調するオーストラリア特許法規則の、規則325。フィンランド本出願人は、本出願がフィンランド特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくフィンランド特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。英国本出願人は、微生物サンプルは専門家のみが入手できるように提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願の国際公開の手続的準備の完了前に、出願人が国際事務局に提出する必要がある。デンマーク本出願人は、本出願がデンマーク特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくデンマーク特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がデンマーク特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がデンマーク特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供のいかなる要求でも、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、デンマーク特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。スウェーデン本出願人は、本出願がスウェーデン特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくスウェーデン特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、優先日から16ヶ月の期限満了前に、出願人が、好ましくは、PCT出願人ガイドの第1巻の付録Zに掲載された様式PCTRO134に基づいて国際事務局に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、スウェーデン特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オランダ本出願人は、オランダ特許が付与される日まで、あるいは本出願が拒絶されるか、取り下げられるか、または失効する日までは、特許法規則31Fに規定されるように、微生物サンプルは専門家のみが入手可能となるよう供給されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がオランダ王国特許法の22C条または25条に基づき公衆に利用可能となる日のいずれか早い日よりも前に、出願人がオランダ知的財産局に提出する必要がある。ATCC寄託番号:未設定カナダ本出願人は、出願に基づきカナダ特許が発行されるまで、あるいは出願が拒絶されるか、放棄されてもはや回復することがないか、または取り下げられるまでは、特許庁長官が、特許庁長官に指名された第三者的立場の専門家に対してだけ、本出願において言及する寄託生物材料のサンプルを提供する権限を有するように、請求する。従って本出願人は、国際出願の公開のための手続的準備の完了前に、国際事務局に上申書により通知する必要がある。ノルウェー本出願人は、本出願がノルウェー特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくノルウェー特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がノルウェー特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がノルウェー特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、ノルウェー特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オーストラリア本出願人は、特許の付与前、あるいは本出願の失効、拒絶または取り下げの前には、微生物サンプルは本発明に利害関係を有しない技術者の受け取り手に対してのみ提供されるように、ここに強調するオーストラリア特許法規則の、規則325。フィンランド本出願人は、本出願がフィンランド特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくフィンランド特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家に対してのみ提供されるように、ここに請求する。英国本出願人は、微生物サンプルは専門家のみが入手できるように提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願の国際公開の手続的準備の完了前に、出願人が国際事務局に提出する必要がある。デンマーク本出願人は、本出願がデンマーク特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくデンマーク特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がデンマーク特許法の22条および33条に基づき公衆に利用可能となる時点よりも前に、出願人がデンマーク特許庁に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供のいかなる要求でも、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、デンマーク特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。スウェーデン本出願人は、本出願がスウェーデン特許庁により公衆の閲覧のために公開されるまで、または閲覧用に公開されることなくスウェーデン特許庁により最終決定が下されるまでは、サンプルは当該技術分野の専門家にのみ提供されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、優先日から16ヶ月の期限満了前に、出願人が、好ましくは、PCT出願人ガイドの第1巻の付録Zに掲載された様式PCTRO134に基づいて国際事務局に提出するものとする。前記請求が出願人により提出された場合、第三者によるサンプル提供の要求では、専門家がそれを用いることを示さなくてはならない。専門家とは、スウェーデン特許庁が作成した公認専門家のリストに記載された任意の者、または個々の場合に本出願人が認めた任意の者である。オランダ本出願人は、オランダ特許が付与される日まで、あるいは本出願が拒絶されるか、取り下げられるか、または失効する日までは、特許法規則31Fに規定されるように、微生物サンプルは専門家のみが入手可能となるよう供給されるように、ここに請求する。このような効果の請求は、本出願がオランダ王国特許法の22C条または25条に基づき公衆に利用可能となる日のいずれか早い日よりも前に、出願人がオランダ知的財産局に提出する必要がある。