"インターロイキン1IL-1インヒビターを含む治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、哺乳動物における血液障害の治療方法。該血液障害の治療が該哺乳動物におけるヘマトクリットを上昇させる、請求項1に記載の方法。該目標ヘマトクリットが少なくとも約30である、請求項2に記載の方法。該医薬組成物が、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および佐剤の少なくとも1つを含む、請求項2に記載の方法。該希釈剤がクエン酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムのバッファー溶液である、請求項4に記載の方法。該希釈剤がクエン酸ナトリウムのバッファー溶液である、請求項4に記載の方法。該可溶化剤がポリソルベート80である、請求項4に記載の方法。該医薬組成物が医薬上許容される希釈剤および可溶化剤を含む、請求項4に記載の方法。該希釈剤がクエン酸ナトリウムであり、該可溶化剤がポリソルベート80である、請求項8に記載の方法。該IL-1インヒビターがインターロイキン1受容体アンタゴニストである、請求項2に記載の方法。該IL-1インヒビターが、インターロイキン1受容体アンタゴニストとFcドメインとを含むキメラタンパク質である、請求項2に記載の方法。該IL-1インヒビターがFc-IL-1raである、請求項11に記載の方法。該FcドメインがIgG1Fcドメインである、請求項11に記載の方法。該哺乳動物が、腎機能の低下または喪失に関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。該哺乳動物が、関節リウマチに関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。該哺乳動物が、骨髄抑制療法に関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。該骨髄抑制療法が化学療法剤または抗ウイルス薬を含む、請求項16に記載の方法。該哺乳動物が、過度の出血に関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。治療的に有効な量の鉄を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。哺乳動物における血液障害の治療方法であって、治療的に有効な量のIL-1インヒビターおよびエリスロポエチンEPO受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法。該血液障害の治療が該哺乳動物におけるヘマトクリットを上昇させる、請求項20に記載の方法。該血液障害が鉄貯蔵障害である、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを別々の組成物中で投与する、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、異なる時点で投与する、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、同時に投与する、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを同じ組成物中で投与する、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターがアナキンラanakinraである、請求項20に記載の方法。該IL-1受容体アンタゴニストがFc-IL-1raである、請求項26に記載の方法。該EPO受容体アゴニストがエポエチンepoietinαである、請求項に20に記載の方法。該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンdarbepoietinαである、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターがアナキンラまたはFc-IL-1raであり、該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項20に記載の方法。該IL-1インヒビターがアナキンラまたはFc-IL-1raであり、該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項20に記載の方法。Fc-IL-1raを該哺乳動物に週2回または週3回投与し、ダーベポエチンαを該哺乳動物に2週間に1回投与する、請求項30に記載の方法。治療する血液障害が慢性疾患の貧血である、請求項20に記載の方法。該哺乳動物が、腎機能の低下または喪失に関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。該哺乳動物が、関節リウマチに関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。該哺乳動物が、骨髄抑制療法に関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。該骨髄抑制療法が化学療法剤または抗ウイルス薬を含む、請求項36に記載の方法。該哺乳動物が、過度の出血に関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。IL-1インヒビターおよびEPO受容体アゴニストを含んでなる組成物。該IL-1インヒビターがアナキンラである、請求項40に記載の組成物。該IL-1インヒビターがFc-IL-1raである、請求項39に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項39に記載の組成物。該IL-1インヒビターがアナキンラまたはFc-IL-1raであり、該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項39に記載の組成物。該IL-1インヒビターがアナキンラまたはFc-IL-1raであり、該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項39に記載の組成物。該組成物が、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および佐剤の少なくとも1つを更に含む、請求項37に記載の方法。哺乳動物における血液障害の治療方法であって、治療的に有効な量のTNFインヒビターおよびエリスロポエチンEPO受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法。該血液障害の治療が該哺乳動物におけるヘマトクリットを上昇させる、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを別々の組成物中で投与する、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、異なる時点で投与する、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、同時に投与する、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを同じ組成物中で投与する、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターが、sTNF-RI、D2E7、オネルセプトonercept、CDP870、インフリキシマブinfliximabおよびエタネルセプトetanerceptから選ばれる、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターがsTNF-RIである、請求項46に記載の方法。該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項46に記載の方法。該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターがsTNF-RIであり、該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項46に記載の方法。該TNFインヒビターがsTNF-RIであり、該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項46に記載の方法。該sTNF-RIを該哺乳動物に週1回または週2回投与し、ダーベポエチンαを該哺乳動物に2週間に1回投与する、請求項56に記載の方法。治療する血液障害が慢性疾患の貧血である、請求項47に記載の方法。該哺乳動物が、腎機能の低下または喪失に関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。該哺乳動物が、関節リウマチに関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。該哺乳動物が、骨髄抑制療法に関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。該骨髄抑制療法が化学療法剤または抗ウイルス薬を含む、請求項62に記載の方法。該哺乳動物が、過度の出血に関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストを含んでなる組成物。該TNFインヒビターが、sTNF-RI、D2E7、オネルセプト、CDP870、インフリキシマブおよびエタネルセプトから選ばれる、請求項65に記載の組成物。該TNFインヒビターがsTNF-RIである、請求項65に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項65に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項66に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項67に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項65に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項66に記載の組成物。該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項67に記載の組成物。該組成物が、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および佐剤の少なくとも1つを更に含む、請求項65に記載の組成物。図面の説明図1は、本出願の実施例1、2および3に記載の研究における被験者のベースラインデモグラフィックスおよび病歴を示す。該データは、治療の種類およびレベルにより分類されている。図2は、本出願の実施例1、2および3に記載の研究におけるアナキンラanakinraでの治療およびプラセボでの治療に関するヘマトクリットにおけるベースラインからの変化の分布を比較している。図3は、関節リウマチおよび貧血を有していた本出願の実施例1、2および3に記載の研究における被験者のベースラインデモグラフィックスおよび病歴を示す。該データは、治療の種類およびレベルにより分類されている。図4は、第24週でヘマトクリットの改善を示し関節リウマチおよび貧血を有していた本出願の実施例1、2および3に記載の研究における被験者の数および割合を示す。図5は、ヘマトクリットレベルの増加を示しACR20応答基準をも満たす関節リウマチおよび貧血を有していた、本出願の実施例1、2および3に記載の研究における被験者の数および割合を示す。該データは、ヘマトクリットの増加のレベルにより分類されている。図6は、ヘマトクリットの改善およびACR20応答の両方を示し関節リウマチおよび貧血を有する、本出願の実施例1、2および3に記載の研究における被験者の数と、ヘマトクリットの改善を示し関節リウマチおよび貧血を有する被験者の総数とを比較している。図7は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの平均血液ヘモグロビン濃度に対するARANESP商標ダルベポイエインαおよびFc-IL-1raの効果を示す。Fc-IL-1RA100mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、血液Hbレベルの上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.02。図8は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの脚の浮腫に対するARANESP商標のみ及びFc-IL-1raまたはTNFインヒビターPEGsTNFR1の効果を示す。図9は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの平均網状赤血球数に対するARANESP商標およびFc-IL-1raの効果を示す。Fc-IL-1RA100mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、網状赤血球レベルの上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.004。図10は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの赤血球数RBCに対するARANESP商標およびFc-IL-1raの効果を示す。Fc-IL-1RA100mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、RBC数の上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.03。図11は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの平均赤血球容積MCVに対するARANESP商標およびFc-IL-1raの効果を示す。Fc-IL-1RA100mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、MCVの上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.04。図12は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの平均赤血球ヘモグロビン量MCHに対するARANESP商標およびFc-IL-1raの効果を示す。Fc-IL-1RA100mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、MCVの上昇において、ARANESPでの単独療法より有意に良好であったp<0.01。図13は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの全血清鉄濃度TSIに対するARANESP商標およびFc-IL-1raの効果を示す。Fc-IL-1RA100mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、TSIの上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.02。図14は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの全鉄結合能TIBCに対するARANESP商標およびFc-IL-1raの効果を示す。図15は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの平均血液ヘモグロビン濃度に対するARANESP商標およびPEGsTNFR1の効果を示す。PEGsTNFR1の4mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、血液Hbレベルの上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.01。図16は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットのMCHおよびMCVに対するARANESP商標およびPEGsTNFR1の効果を示す。PEGsTNFR1の4mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、MCHp<0.0009およびMCVp<0.01の上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であった。図17は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの平均網状赤血球数およびRBC数に対するARANESP商標およびPEGsTNFR1の効果を示す。PEGsTNFR1の4mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、網状赤血球レベルp<0.002の上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.00X。図18は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットのTSIおよびTSI変化に対するARANESP商標およびPEGsTNFR1の効果を示す。PEGsTNFR1の4mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、血清鉄レベルの上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.02。図19は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットの未結合鉄結合能UIBC、例えば血清トランスフェリンレベルに対するARANESP商標およびPEGsTNFR1の効果を示す。PEGsTNFR1の4mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、いずれか一方での単独療法より有意に低いUIBCを与えたp<0.015。図20は、本出願の実施例4に記載の研究における慢性障害の貧血に罹患したラットのトランスフェリン飽和TSATレベル飽和率で表されているに対するARANESP商標およびPEGsTNFR1の効果を示す。PEGsTNFR1の4mg/kg週3回とARANESP6μg/kg/2週との併用療法は、トランスフェリン飽和の上昇において、いずれか一方での単独療法より有意に良好であったp<0.004。定義本明細書の全体にわたり用いる用語には、特定の場合において特に限定されない限り、以下の定義が適用される。付加変異体は、親分子より少なくとも1つ多いアミノ酸残基を有する変異体を意味する。佐剤は、予測可能な様態で医薬組成物の有効成分の作用に影響を及ぼす、該医薬組成物に添加する物質である。投与は、哺乳動物の体内または体表面に組成物を導入する任意の方法を意味し、本明細書に記載の特定の方法それらに限定されるものではないを含む。慢性疾患の貧血ACDは、外傷、感染症および炎症例えば、関節リウマチRAまたは炎症性腸疾患IBD、および新生物性疾患2ヶ月以上持続するものこれらに限定されるものではないのような慢性疾患に関連した軽度から中等度に重篤な任意の貧血を意味する。ARANESP商標は、公開されているPCT出願番号WO00/24893MethodsandCompositionsforthePreventionandTreatmentofAnemia任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載の超シアル酸化super-sialatedエリスロポエチンタンパク質およびこのタンパク質の任意の誘導体または変異体を意味する。キメラポリペプチドは、2以上の異なるポリペプチドの融合により産生されたポリペプチドを意味する。欠失変異体は、親分子より少なくとも1つ少ないアミノ酸残基を有する変異体を意味する。誘導体は、化学修飾タンパク質であって、該タンパク質に非タンパク質性部分が結合しているものを意味する。希釈剤は、組成物のその他の成分の濃度を減少させる物質である。乳化剤は、疎水性相および水相のエマルションを安定化するために使用する石鹸、界面活性剤、ステロイドまたはタンパク質これらに限定されるものではないのような物質である。エリスロポエチンEPO受容体アゴニストは、多数のメカニズムから生じうるEPO受容体の活性化を引き起こしうる分子を意味する。EPO受容体アゴニストには、本明細書に記載または言及されているもの、例えば、ダーベポエチンαARANESP商標、エポエチンαEPO、EPOGEN登録商標および抗EPO受容体アゴニスト抗体が含まれる。Fcは、ヒト免疫グロブリンの重鎖または軽鎖の定常ドメインの全部または一部およびこのドメインの任意の変異体または誘導体を意味する。Fc-IL-1raは、IL-1raとヒト免疫グロブリンの重鎖または軽鎖の定常ドメインおよびこのドメインの任意の変異体または誘導体との両方の配列を含む分子を意味する。典型的なFc-IL-1raとしては、1997年6月14日付け公開のPCT出願WO97/28828参照により本明細書に組み入れることとするおよびこのポリペプチドの任意の誘導体または変異体が挙げられる。インターロイキン-1IL-1インヒビターは、IL-1による細胞受容体の活性化を特異的に抑制しうる分子を意味し、これは、いずれかの1以上の数のメカニズムから生じうる。そのようなメカニズムには、IL-1産生のダウンレギュレーション、遊離IL-1の結合、IL-1のその受容体への結合の妨害、IL-1受容体複合体の形成すなわち、IL-1受容体とIL-1受容体補助タンパク質との会合の妨害、またはIL1受容体への結合後のIL-1シグナリングのモジュレーションの妨害が含まれるが、これらに限定されるものではない。インターロイキン-1インヒビターには、本明細書に記載または言及されているもの、例えば、抗IL-1受容体抗体、IL-1受容体アンタゴニスト、およびFc-IL-1raが含まれるが、これらに限定されるものではない。親分子は、考察されている特定の変異を欠く変異体分子または未修飾分子を意味する。例えば、親分子の置換変異体を考察する場合には、該親分子は欠失変異体でありうる。保存剤は、組成物に対する化学変化または該組成物の汚染を抑制するために組成物に添加する物質である。可溶化剤は、組成物の成分の溶解性を増加させるために組成物に添加する物質である。sTNF-RIは、腫瘍壊死因子TNFのI型p55受容体の可溶性形態およびその任意の融合タンパク質、誘導体または変異体を意味する。典型的なsTNF-RIはWO98/01555に記載されている。置換変異体は、親分子中の少なくとも1つのアミノ酸残基が除去され異なる残基がその位置に挿入された変異体を意味する。治療的に有効な量は、特定の障害に罹患した哺乳動物における少なくとも1つの臨床的パラメーターの測定可能な改善をもたらす量である。変異体は、参照ポリペプチドに対して少なくとも75、または少なくとも80、または少なくとも90、または少なくとも95、または少なくとも99のアミノ酸配列相同性を有し、該参照ポリペプチドの関連活性の何らかのレベル減少したレベルを含むを維持するポリペプチドを意味する。本明細書に記載の相同性は、Dayhoff1972,AtlasofProteinSequenceandStructure,5:124,NationalBiochemicalResearchFoundation,Washington,D.C.その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載されているとおり、アライメントを補助するために100アミノ酸長中に4個のギャップが導入されうる場合の、比較されている配列中の同一アミノ酸残基とアライメント整列する2つの配列の小さい方に見出されるアミノ酸残基の割合として計算される。変異体は、参照ポリペプチドに基づくものであって、該参照分子と比較して1以上のアミノ酸が欠失した欠失変異体、挿入された付加変異体または置換された置換変異体ものでありうる。本出願においては、単数としての表現は、明示的に特に示さない限り、複数としての表現を含む。発明の詳細な記載本出願に引用されているすべての文書を、任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。ある実施形態においては、本発明は、治療的に有効な量のIL-1インヒビターを投与することを含んでなる、哺乳動物においてヘマトクリットを上昇させる方法を提供する。ある実施形態においては、本発明は、上昇したヘマトクリットを維持することを含む。ある実施形態においては、IL-1インヒビターを含む医薬組成物を提供する。本発明は、ある実施形態においては、IL-1インヒビター、IL-1インヒビターおよびEPO受容体アゴニスト、TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストまたはIL-1インヒビターを、ならびにTNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストを投与することを含んでなる、哺乳動物における貧血これに限定されるものではないのような血液障害を治療することを提供する。ある実施形態においては、本発明は、IL-1インヒビターおよびEPO受容体アゴニスト、TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストまたはIL-1インヒビター、ならびにTNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストを投与することによりヘマトクリットを上昇させることを提供する。ある実施形態においては、本発明は、IL-1インヒビターおよびEPO受容体アゴニスト、TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストまたはIL-1インヒビター、ならびにTNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストを投与することにより、上昇したヘマトクリットを維持することを含む。ある実施形態においては、IL-1インヒビターおよびEPO受容体アゴニスト、TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストまたはIL-1インヒビター、ならびにTNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストを含んでなる医薬組成物を提供する。更なる実施形態においては、そのような組成物を使用する血液障害の治療方法を提供する。ある実施形態においては、本発明は、以下のものを含むそれらに限定されるものではない血液障害の治療において使用することができる:腎機能の低下または喪失慢性腎不全に関連した貧血、化学療法薬または抗ウイルス薬例えば、AZTのような骨髄抑制療法に関連した貧血、非骨髄性癌の進行に関連した貧血、ウイルス感染例えば、HIVに関連した貧血、相対エリスロポエチン欠損症に関連した貧血、うっ血性心不全に関連した貧血、および自己免疫疾患例えば、関節リウマチのような慢性疾患の貧血。ある実施形態においては、本発明は、貧血以外の点では健康な個体における貧血につながりうる状態例えば、手術中の予想される出血で使用することができる。ある実施形態においては、治療は、関節リウマチRAに関連した貧血に対する1日1回の投与を含む。また、血液障害には、造血障害、血色素症、鉄代謝欠損症障害も含まれるが、これらに限定されるものではない。造血は、血液または血液細胞の形成を意味する。貧血は、関節リウマチRAの関節外合併症として生じることがあり、通常、疾患活性のマーカーに相関するPeetersHRMら,Ann.Rheum.Dis.,55:162-681996。本発明者らは、IL-1インヒビターでのRA患者の治療がこれらの患者のヘマトクリットを増加させることを見出した図2。特に、貧血を伴うRA患者におけるヘマトクリットが、プラセボに対して増加した図4。さらに、本発明者らは、許容される基準をRA応答ACR20として公知であるが満たさない患者においてさえも、該ヘマトクリットが改善されることを見出した図5および6。前記のとおり、貧血の1つの形態は慢性疾患の貧血ACDである。ACDは、以下のような状態それらに限定されるものではないにしばしば関連している軽度ないしは中等度に重篤な貧血に関する広義の用語である:外傷、感染性炎症、非感染性炎症、例えば、関節リウマチRA、炎症性腸疾患IBD、狼瘡全身性エリテマトーデスまたはSLEを含む、多発性硬化症MS、うっ血性心不全CHF、心臓血管炎症および新生物性疾患2ヶ月以上持続するものに関連している可能性があるもの。ある種のACDの総説としては、Means1996,InternationalJ.ofHematol.7017-12を参照されたい。ACDは、先天性および同族免疫応答ならびに炎症性サイトカイン、例えばINF-γ、TNF-αおよびIL-1により種々の度合で媒介される多因性病理発生を有することが公知であるMeans1999,InternationalJ.ofHematol.7017-12;Voulgariら,1999,Clin.Immunol.92:153-160。ペプチドグリカン-多糖重合体でのLewisルイスラットの免疫は、再発性関節炎、およびヒトACDを良く模擬する二相性ACDを誘発する。本発明者らは、ARANESP商標と共にFc-IL-1raをこれらのラットに投与すると、平均Hbレベル、網状赤血球数、赤血球数、赤血球容積、赤血球HBレベルおよび全血清鉄濃度が、Fc-IL-1raまたはARANESP商標のいずれか一方の単独投与の場合より大きな度合で増加することを見出した図7~15を参照されたい。また、本発明者らは、ヒトACDの同じLewisラットモデルにおいて、sTNF-RIを単独で及びARANESP商標と組合せて投与した。PEGsTNF-RIのみで処理したラットは、未処理ラットと比較して、平均Hbレベルにおいては上昇に傾いたが図16、平均脚浮腫においては有意な減少を有することを図17、本発明者らは見出した。ARANESP商標での単独処理を受けたラットにおける平均Hbレベルは、未処理貧血レベルより上昇した。該併用療法は、同用量のPEG-sTNF-RIと比較してHbレベルを有意に増強し、同用量のARANESP商標単独の場合と比較してHbの上昇を2倍以上にした。該併用療法はまた、同用量のARANESP商標およびPEG-sTNF-RIと比較して、より多くの網状赤血球図18および赤血球図19を誘導した。該併用療法は、全血清鉄濃度、赤血球容積および赤血球Hbを、ARANESP商標単独の場合より大きな度合で増加させた。また、該併用療法は、全血清鉄濃度、赤血球容積および赤血球Hbを、PEGsTNF-RI単独の場合より増加させた。理論に拘束されるものではないが、そのような結果は、ARANESP商標とPEG-sTNF-RIとの間の見掛け上の相乗効果が、増強したエリトロポエチン応答を介して及び増加した数のRBCのヘモグロビン化hemoglobinizationを増強することによりすなわち、RBC食作用、鉄隔離および/または鉄動員に有利な影響を及ぼすことにより媒介されることを示していると、本発明者らは考えている。また、該データはPEG-sTNF-RIおよびARANESP商標で得られたものであるが、epoRの他のアゴニストまたはARANESP商標と組合せた他のTNF-αアンタゴニスト後記を参照されたいも同様の結果を与えるはずである。本発明の併用療法は、鉄貯蔵障害に関連した状態の治療においても有用でありうる。貯蔵鉄は、多数の疾患または障害における組織損傷を媒介するスーパーオキシドおよび他の反応種の生成に関与する。そのような状態および障害の場合に、該IL-1インヒビターまたはTNFインヒビターは鉄の遊離を補助しうる。そしてEPO受容体アゴニストは、赤血球形成により過剰の鉄の消費を補助しうる。この理由または他の理由により、本発明の併用療法は、慢性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、認識欠損または障害、血色素症、炎症性腸疾患などの治療において有用でありうる。EPO受容体アゴニストエリトロポエチンEPO受容体アゴニストは、EPO受容体の活性化を引き起こしうる分子であり、これは1以上の任意の数のメカニズムから生じうる。EPO受容体アゴニストには、本明細書に記載または言及されているもの、例えば、ARANESP商標、EPOおよび抗EPO受容体アゴニスト抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。インターロイキン1インヒビターインターロイキン1は、単球およびいくつかのマクロファージを含む多数の細胞型により産生されるタンパク質である。該タンパク質は、多数の種々の標的細胞に対する重要な生理的効果を有する。インターロイキン1インヒビターには、IL-1に対する細胞性応答の活性化を特異的に妨げうる分子これは、1以上の任意の数のメカニズムから生じうるが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなメカニズムには、IL-1産生のダウンレギュレーション、遊離IL-1の結合、IL-1のその受容体への結合の妨害、IL-1受容体複合体の形成すなわち、IL-1受容体とIL-1受容体補助タンパク質との会合の妨害、またはIL-1受容体への結合後のIL-1シグナリングのモジュレーションの妨害が含まれるが、これらに限定されるものではない。インターロイキン1インヒビターのクラスには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:後記のIL-1raのようなインターロイキン1受容体アンタゴニスト、抗IL-1受容体モノクローナル抗体例えば、EP623674その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする、IL-1結合性タンパク質、例えば、可溶性IL-1受容体例えば、米国特許第5,492,888号、米国特許第5,488,032号および米国特許第5,464,937号、米国特許第5,319,071号および米国特許第5,180,812号それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする、抗IL-1モノクローナル抗体例えば、WO9501997、WO9402627、WO9006371、米国特許第4,935,343号、EP364778、EP267611およびEP220063それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする、IL-1受容体補助タンパク質およびそれに対する抗体例えば、WO96/23067およびWO99/37773それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする、IL-1βの産生および分泌を抑制するために使用しうる、インターロイキン1β変換酵素ICEまたはカスパーゼIのインヒビター例えば、WO99/46248、WO99/47545およびWO99/47154それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする、インターロイキン1βプロテアーゼインヒビター、ならびにIL-1のインビボ合成または細胞外遊離を遮断する他の化合物およびタンパク質。典型的なIL-1インヒビターは以下の参考文献に開示されている:米国特許第5,747,444号、第5,359,032号、第5,608,035号、第5,843,905号、第5,359,032号、第5,866,576号、第5,869,660号、第5,869,315号、第5,872,095号、第5,955,480号および第5,965,564号;国際WO特許出願98/21957、96/09323、91/17184、96/40907、98/32733、98/42325、98/44940、98/47892、98/56377、99/03837、99/06426、99/06042、91/17249、98/32733、98/17661、97/08174、95/34326、99/36426、99/36415;欧州EP特許出願534978および894795;ならびにフランス国特許出願FR2762514。前記参考文献のすべての開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。本発明の或る実施形態は、IL-1インヒビターの変異体を提供し、これは、貧血を治療するためにそれを使用する能力に実質的に悪影響を及ぼさない。そのような付加、欠失および置換は該ポリペプチドのN末端またはC末端に存在することが可能であり、あるいはその内部に存在することが可能である。一般には、比較的小さな欠失または付加がIL-1インヒビターの構造および/または機能に影響を及ぼす可能性は低い。ある実施形態においては、欠失、付加または置換は、5~10アミノ酸残基、2~5アミノ酸残基、または1~2アミノ酸残基でありうる。前記参考文献に記載の分子ならびに後記のそれらの変異体および誘導体はIL-1インヒビターと総称される。インターロイキン1受容体アンタゴニストインターロイキン1受容体アンタゴニストIL-1raは、インターロイキン1の天然インヒビターとして作用する、IL-1αおよびIL-1βを含むこれらに限定されるものではないIL-1ファミリーのメンバーであるヒトタンパク質である。ある受容体アンタゴニスト例えば、IL-1raならびにその変異体および誘導体を含むならびにその製造および使用方法が、米国特許第5,075,222号、WO91/08285、WO91/17184、AU9173636、WO92/16221、WO93/21946、WO94/06457、WO94/21275、FR2706772、WO94/21235、DE4219626、WO94/20517、WO96/22793、WO97/28828およびWO99/36541それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載されている。特に、米国特許第5,075,222号は、いくつかの形態のIL-1raを記載している。それらのうちの1つであるIL-1raα該’222特許においてはIL-1iと称されているは、TrisバッファーpH7.6中の約52mMNaClにおいてMonoQFPLCカラムから溶出する、約4.8の等電点を有するSDS-PAGE上で22~23kDの分子として特徴づけられる。もう1つのIL-1raβは、48mMNaClにおいてMonoQカラムから溶出する22~23kDのタンパク質として特徴づけられる。IL-1raαおよびIL-1raβの両方はグリコシル化されている。第3のIL-1raxは、48mMNaClにおいてMonoQカラムから溶出する20kDのタンパク質として特徴づけられ、非グリコシル化体である。該5,075,222特許はまた、該インヒビターのコード化をもたらす遺伝子を単離し、適当なベクターおよび細胞型内に遺伝子をクローニングし、該遺伝子を発現させて該インヒビターを製造するための或る方法を開示している。該タンパク質は、グリコシル化および非グリコシル化IL-1受容体アンタゴニストを含む。ある実施形態においては、グリコシル化IL-1受容体アンタゴニストは、ヒト細胞、COS細胞またはCHO細胞内で発現されうる。本発明の目的においては、IL-1raならびにその変異体および誘導体後記のものはIL-1raタンパク質と総称される。TNF-αインヒビターTNF-αインヒビターは、TNF産生のダウンレギュレーションまたは抑制、遊離TNFへの結合、TNFのその受容体への結合の妨害、またはTNF受容体への結合後のTNFシグナリングのモジュレーションの妨害により作用しうる。したがって、TNF-αインヒビターなる語は、可溶化TNF受容体、TNFに対する抗体、TNF受容体に対する抗体、TNF-α変換酵素TACEのインヒビター、およびTNF活性を損なう他の分子を含む。本発明の範囲内の良く知られたTNF-αインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:TNF-α中和抗体、例えば、インフリキシマブinfliximabREMICADE登録商標およびD2E7、抗体フラグメント、例えば、CDP870、TNF-α受容体アンタゴニストAbs、可溶性TNF-RI分子、例えば、オネルセプトonercept、可溶性TNF-RII分子、例えば、エタネルセプトetanerceptENBREL登録商標、TNF-α産生インヒビター、および小分子インヒビター、例えば、P38インヒビター。種々の種類のTNF-αインヒビターが、当技術分野において以下の参考文献などに開示されている:欧州特許出願EP308378、EP422339、GB2218101、EP393438、WO90/13575、EP398327、EP412486、WO91/03553、EP418014、417563、JP127,800/1991、EP433900、米国特許第5,136,021号、GB2246569、EP464533、WO92/01002、WO92/13095、WO92/16221、EP512528、EP526905、WO93/07863、EP568928、EP607776TNF-αの抑制のためのレフルノミドの使用、663210、542795、818439、664128、542795、741707、874819、882714、880970、648783、731791、895988、550376、882714、853083、550376、943616、939121、614984、853083、米国特許第5,136,021号、第5,929,117号、第5,948,638号、第5,807,862号、第5,695,953号、第5,834,435号、第5,817,822号、第5830742号、第5,834,435号、第5,851,556号、第5,853,977号、第5,359,037号、第5,512,544号、第5,695,953号、第5,811,261号、第5,633,145号、第5,863,926号、第5,866,616号、第5,641,673号、第5,869,677号、第5,869,511号、第5,872,146号、第5,854,003号、第5,856,161号、第5,877,222号、第5,877,200号、第5,877,151号、第5,886,010号、第5,869,660号、第5,859,207号、第5,891,883号、第5,877,180号、第5,955,480号、第5,955,476号、第5,955,435号、第5,994,351号、第5,990,119号、第5,952,320号、第5,962,481号、国際WO特許出願90/13575、91/03553、92/01002、92/13095、92/16221、93/07863、WO93/21946、WO93/19777、EP417563、WO95/34326、WO96/28546、98/27298、98/30541、96/38150、96/38150、97/18207、97/15561、97/12902、96/25861、96/12735、9611209、98/39326、98/39316、98/38859、98/39315、98/42659、98/39329、98/43959、98/45268、98/47863、96/33172、96/20926、97/37974、97/37973、97/47599、96/35711、98/51665、98/43946、95/04045、98/56377、97/12244、99/00364、99/00363、98/57936、99/01449、99/01139、98/56788、98/56756、98/53842、98/52948、98/52937、99/02510、97/43250、99/06410、99/06042、99/09022、99/08688、99/07679、99/09965、99/07704、99/06041、99/37818、99/37625、97/11668、99/50238、99/47672、99/48491、日本国JP特許出願10147531、10231285、10259140および10130149、10130149、10316570、11001481および127,800/1991、ドイツ国DE特許出願19731521、英国GB特許出願2218101、2326881、2246569およびPCT出願番号PCT/US97/12244。本発明の目的においては、これらの参考文献に開示されている分子およびsTNFRおよびsTNFRの変異体および誘導体および後記参考文献に開示されている分子は、TNF-αインヒビターと総称される。例えば、EP393438およびEP422339は、sTNFRと総称される可溶性TNF受容体I型TNFR-Iまたは30kDaTNFインヒビターとしても公知であるおよび可溶性TNF受容体II型sTNF-IIまたは40kDaTNFインヒビターとしても公知であるならびにそれらの修飾形態例えば、断片、機能的誘導体および変異体のアミノ酸および核酸配列を教示している。EP393438およびEP422339はまた、該インヒビターのコード化をもたらす遺伝子を単離し、適当なベクターおよび細胞型内に遺伝子をクローニングし、該遺伝子を発現させて該インヒビターを製造するための方法を開示している。sTNFR-IおよびsTNFR-IIは、神経成長因子受容体NGF、B細胞抗原CD40、4-1BB、ラットT細胞抗原MRCOX40、fas抗原ならびにCD27およびCD30抗原を含む、受容体の神経成長因子/TNF受容体スーパーファミリーのメンバーであるSmithら1990,Science,248:1019-1023。細胞表面受容体のこのグループにおいて最も保存された特徴は、システインに富む細胞外リガンド結合ドメインであり、これは、約40アミノ酸の4つの反復モチーフに分類されることが可能であり、良く保存された位置に4~6個のシステイン残基を含有するSmithら1990,前掲。EP393438は、40kDaTNFインヒビターΔ51および40kDaTNFインヒビターΔ53を教示しており、これらは、成熟タンパク質のカルボキシル末端のそれぞれ51個または53個のアミノ酸残基が除去された、完全長組換え40kDaTNFインヒビタータンパク質のトランケート化短小化形態である。PCT出願番号PCT/US97/12244は、第4ドメインsTNFR-Iのアミノ酸残基Thr127-Asn161およびsTNFR-IIのアミノ酸残基Pro141-Thr179、第3ドメインsTNFR-Iのアミノ酸残基Asn111-Cys126およびsTNFR-IIのアミノ酸残基Pro123-Lys140の一部、そして場合によっては第1ドメインsTNFR-Iのアミノ酸残基Asp1-Cys19およびsTNFR-IIのアミノ酸残基Leu1-Cys32の一部を含有しないトランケート化形態のsTNFR-IおよびsTNFR-IIを教示している。本発明の該トランケート化sTNFRには、式R1-[Cys19-Cys103]-R2およびR4-[Cys32-Cys115]-R5で表されるタンパク質が含まれる。これらのタンパク質は、それぞれsTNFR-IおよびsTNFR-IIのトランケート化形態である。R1-[Cys19-Cys103]-R2は、[Cys19-Cys103]がTNFR-Iの残基19~103比較が容易となるよう、そのアミノ酸残基番号付けは図1に示されているを表す1以上のタンパク質を意味し、ここで、R1は、Cys19の又はCys18~Asp1のいずれかから選ばれるアミノ末端アミノ酸残基のメチオニル化または非メチオニル化アミン基を表し、R2は、Cys103の又はPhe104~Leu110のいずれかから選ばれるカルボキシ末端アミノ酸残基のカルボキシ基を表す。本発明の典型的なトランケート化sTNFR-Iには以下の分子2.6DsTNFR-Iと総称されるが含まれる:NH2-[Asp1-Cys105]-COOHsTNFR-I2.6D/C105とも称される、NH2-[Asp1-Leu108]-COOHsTNFR-I2.6D/C106とも称される、NH2-[Asp1-Asn105]-COOHsTNFR-I2.6D/N105とも称される、NH2-[Tyr9-Leu108]-COOHsTNFR-I2.3D/d8とも称される、NH2-[Cys19-Leu108]-COOHsTNFR-I2.3D/d18とも称される、およびNH2-[Ser16-Leu108]-COOHsTNFR-I2.3D/d15とも称されるメチオニル化体または非メチオニル化体でありうる、ならびにそれらの変異体および誘導体。R3-[Cys32-Cys115]-R4は、[Cys32-Cys115]がsTNFR-IIの残基Cys32~Cys115比較が容易となるよう、そのアミノ酸残基番号付けは図2に示されている表す1以上のタンパク質を意味し、ここで、R3は、Cys32の又はCys31~Leu1のいずれかから選ばれるアミノ末端アミノ酸残基のメチオニル化または非メチオニル化アミン基を表し、R4は、Cys115の又はAla116~Arg122のいずれかから選ばれるカルボキシ末端アミノ酸残基のカルボキシ基を表す。タンパク質の変異体変異体は、参照ポリペプチドに対して少なくとも75、または少なくとも80、または少なくとも90、または少なくとも95、または少なくとも99のアミノ酸配列相同性を有し該参照ポリペプチドの関連活性の何らかのレベル減少したレベルを含むを維持するポリペプチドを意味する。本明細書に記載の相同性は、Dayhoff1972,AtlasofProteinSequenceandStructure,5:124,NationalBiochemicalResearchFoundation,Washington,D.C.その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載されているとおり、アライメントを補助するために100アミノ酸長中に4個のギャップが導入されうる場合の、比較されている配列中の同一アミノ酸残基とアライメント整列する2つの配列の小さい方に見出されるアミノ酸残基の割合として計算される。実質的に相同なる語には、親分子アミノ酸配列に対する抗体との交差反応性により単離されうる親分子の変異体が含まれ、その遺伝子は、高度にストリンジェントな又は中等度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下、親分子またはそのセグメントのDNAとのハイブリダイゼーションにより単離されうる。当業者は、アミノ酸が欠失した欠失変異体、挿入された付加変異体および/または置換された置換変異体、IL-1インヒビターまたはEPO受容体アゴニストに基づく多数の変異体を製造しうると理解するであろう。しかし、そのような変異体は、未修飾または親分子の或る関連活性を何らかのレベル減少したレベルを含むで維持するはずであり、したがって、IL-1インヒビターまたはEPO受容体アゴニストとして使用することができる。変異体は、部位特異的突然変異誘発、PCR突然変異誘発およびカセット突然変異誘発ZollerらMeth.Enz.100,468-5001983;Higuchi,inPCRProtocolspp.177-183AcademcPress,1990;WellsらGene34,315-3231985これらに限定されるものではないのような当業者に利用可能な種々の突然変異誘発技術により製造することができる。変異体は、それらの物理的特性を評価するために迅速にスクリーニングすることができる。そのような変異体は、対応親分子と必ずしも同じ特性の全てではなく必ずしも同じ度合というわけではないが、該未修飾分子と同様の特性を示すことが明らかであろう。アミノ酸配列変異体の構築においては、典型的には2つの主要変数すなわち、該突然変異部位の位置および該突然変異の性質が存在する。変異体の設計においては、各突然変異部位の位置および各突然変異の性質は、修飾される生化学的特性に左右されうる。ある実施形態においては、各突然変異部位は、例えば、1標的アミノ酸残基を欠失させることにより、2位置する部位の隣に1以上のアミノ酸残基を挿入することにより、または3まず、同類アミノ酸選択物で置換し、ついで、達成された結果に応じて、より根本的な選択物で置換することにより、個々に又は順次修飾することができる。ある実施形態においては、アミノ酸配列の欠失は、約1~30個のアミノ酸残基、約1~20個のアミノ酸残基、約1~10個のアミノ酸残基、または約1~5個の連続したアミノ酸残基に及ぶものである。欠失には、アミノ末端、カルボキシ末端および内部配列内が含まれるが、これらに限定されるものではない。IL-1raの場合、ある実施形態においては、欠失は、IL-1ファミリーこれはIL-1α、IL-1βおよびIL-1raを含むにおける低い相同性の領域内に施されうる。該ファミリーの他のメンバーに対して相当な相同性を有する領域における欠失は、典型的には、該生物活性を有意に修飾する可能性が高いであろう。ある実施形態においては、アミノ酸配列の付加には、1残基~100残基以上の長さに及ぶアミノおよび/またはカルボキシ末端融合体の挿入、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の内部配列内挿入が含まれる。ある実施形態においては、内部付加は、約1~20アミノ酸残基、約1~10アミノ酸残基、約1~5アミノ酸残基、または約1~3アミノ酸残基に及ぶものでありうる。アミノ末端の付加は、メチオニンの付加例えば、細菌組換え細胞培養内での直接発現の人工産物これに限定されるものではないを包含する意である。アミノ末端付加のもう1つの例には、組換え宿主細胞からの成熟分子の分泌を促進するためにシグナル配列が成熟分子のアミノ末端に融合されたものこれらに限定されるものではないが含まれる。そのようなシグナル配列は、典型的には、意図される宿主細胞種から得られ、したがって該宿主細胞種と相同であろう。該成熟分子の天然シグナル配列を認識およびプロセシングしない原核宿主細胞の場合、該シグナル配列は、ある実施形態において選ばれる原核性シグナル配列により置換されうる。ある実施形態においては、該天然シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼまたは熱安定性エンテロトキシンIIリーダー配列により置換されうる。酵母細胞内での発現の場合、ある実施形態においては、該シグナル配列は、酵母インベルターゼ、α因子または酸性ホスファターゼリーダー配列から選ばれうる。哺乳類細胞での発現の場合、ある実施形態においては、該天然シグナル配列で十分であるが、他の哺乳類シグナル配列も適当でありうる。ある実施形態においては、アミノまたはカルボキシ末端の付加体には、ヒト免疫グロブリンの重鎖または軽鎖の定常ドメインの全部または一部とのIL-1インヒビター親分子またはEPO受容体アゴニスト親分子のアミノ末端またはカルボキシ末端の融合を含むキメラタンパク質個々に又は一まとめにFc変異体と称されるが含まれうる。ある実施形態においては、各キメラタンパク質の免疫グロブリン部分は、IgG例えば、IgG1またはIgG3、IgA、IgMまたはIgEのようなヒト免疫グロブリンの重鎖の定常領域の第1ドメイン以外の該ドメインの全部を含む。例えば、ある実施形態においては、IL-1インヒビターは、IL-1raとFcドメイン特にヒトIgG1のものとを含むキメラタンパク質である。例えば、WO97/28828これを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするを参照されたい。当業者は、ある実施形態においては、該親分子がその関連活性の何らかのレベルを維持し該免疫グロブリン部分がその特徴的特性の1以上を示す限り、該免疫グロブリン部分の任意のアミノ酸が欠失されたり又は1以上のアミノ酸で置換されることが可能であり、あるいは1以上のアミノ酸が付加されることが可能であると理解するであろう。もう1つの変異体群はアミノ酸置換変異体である。これらは、親分子中の少なくとも1つのアミノ酸残基が除去されその位置に異なる残基が挿入された変異体である。置換変異体には、アミノ酸の変化を引き起こしうる又は引き起こしえない種集団における天然に生じるヌクレオチド配列変化により特徴づけられる対立遺伝子変異体が含まれるが、これらに限定されるものではない。当業者は、可能な変異部位の選択において、ポリペプチドの結合または活性部位に関する公知の任意の情報を利用することが可能である。ある実施形態においては、タンパク質の突然変異誘発のためのアミノ酸残基または領域を同定するための1つの方法は、CunninghamおよびWells1989,Science,244:1081-1085これを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載されているとおり、アラニンスキャニング突然変異誘発alaninescanningmutagenesisと称される。この方法では、標的残基のアミノ酸残基または基を同定し例えば、Arg、Asp、His、LysおよびGluのような荷電残基、それを中性の又は負に荷電したアミノ酸最も好ましくは、アラニンまたはポリアラニンにより置換して、該アミノ酸と細胞内外における周囲の水性環境との相互作用に影響を与える。ついで、該置換に対して機能的感受性を示すドメイン/残基を、追加的または代替的な残基を置換部位に導入することにより改良する。このようにして、アミノ酸配列修飾を導入するための部位を予め決定する。与えられた部位における突然変異の性能を最適化するために、アラニンスキャニングまたはランダム突然変異誘発を行うことが可能であり、該変異体を、ある実施形態において所望の活性と活性の程度との最適な組合せに関してスクリーニングすることができる。置換突然変異誘発において最も関心のある部位には、側鎖の嵩高さ、電荷および/または疎水性の点で親分子中の特定のアミノ酸残基が他の種または他のファミリーメンバーとは実質的に異なっている部位が含まれる。関心のある他の部位には、親分子の特定の残基が他の種または他のファミリーメンバー間で同一であるものが含まれる。なぜなら、そのような位置は、典型的には、タンパク質の生物活性に重要だからである。ある実施形態においては、まず、部位を比較的に保存的な様態で置換しうると当業者は理解するであろう。保存的アミノ酸変化は、1つのアミノ酸を、構造および/または機能において類似した別のアミノ酸例えば、サイズ、電化および形状において類似した側鎖を有するアミノ酸で置換することを含みうる。そのような保存置換の具体例には、表1の好ましい置換の項目に示すものが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのような置換が生物活性における実質的な変化を引き起こさない場合には、より実質的な変化典型的な置換を導入することが可能であり、および/または、他の付加/欠失を施すことが可能であり、得られた産物をスクリーニングすることが可能である。そのような変化を施す際には、ある実施形態においては、アミノ酸のヒドロパシー指数が考慮されうる。タンパク質に対する相互作用性生物学的機能の付与におけるヒドロパシーアミノ酸指数の重要性は、当技術分野において概ね理解されているKyteおよびDoolittle1982,J.Mol.Biol.,157:105-131その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。あるアミノ酸は、類似したヒドロパシー指数またはスコアを有する他のアミノ酸で置換されることが可能であり、類似した生物活性を尚も保有しうることが公知である。また、類似したアミノ酸の置換は、親水性に基づいても有効に行いうることが、当技術分野において理解されており、それにより生成した機能的に等価なタンパク質またはペプチドを免疫学的実施形態で使用することを意図する場合には特に、そのような置換が有効に行われうる。タンパク質の最大局所平均親水性は、その隣接アミノ酸の親水性により支配される場合には、その免疫原性および抗原性、すなわち、該タンパク質の生物学的特性と相関することが、米国特許4,554,1018その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載されている。これに対して、ある実施形態においては、親分子の機能的および/または化学的特性の実質的な修飾は、a置換領域におけるポリペプチドバックボーンの構造例えば、シートまたはらせんコンホメーションとしての構造、b標的部位における該タンパク質の相対電荷または疎水性、またはc側鎖の嵩高さを維持することに対するその効果の点で有意に異なる置換を選択することにより達成することができる。天然に存在する残基は、共通の側鎖特性に基づき、以下のグループに分類されうる:1疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;2中性親水性:Cys、Ser、Thr;3酸性:Asp、Glu;4塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;5芳香族:Trp、Tyr、Phe;および6鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro。非保存的置換は、これらのグループの1つのメンバーを別のものと交換することを含みうる。ポリペプチド誘導体ある実施形態においては、本発明はまた、IL-1インヒビター、TNF-αインヒビターおよびEPO受容体アゴニストの親分子の化学修飾誘導体、ならびにその用途を含み、ここで、該タンパク質は、特性を修飾するために非タンパク質性部分例えば、重合体に結合している。これらの化学的に修飾された親分子は、本発明では誘導体と称される。そのような誘導体は、本明細書の開示に基づき当業者により製造されうる。ある実施形態においては、グリコシル化、非グリコシル化または脱グリコシル化親分子および適当な化学的部分を使用して、コンジュゲートを製造することができる。ある実施形態においては、非グリコシル化親分子および水溶性重合体を使用する。ある実施形態においては、本発明に含まれる誘導体は、翻訳後修飾例えば、N結合型またはO結合型炭水化物鎖、N末端またはC末端のプロセシング、アミノ酸バックボーンへの化学的部分の結合、およびN結合型またはO結合型炭水化物鎖の化学的修飾が含まれる。ある実施形態においては、該ポリペプチドはまた、該タンパク質の検出および単離を可能にするための酵素標識、蛍光標識、同位体標識またはアフィニティー標識のような検出可能な標識により修飾することができる。そのようなポリペプチド誘導体は、親分子の相対活性を何らかのレベル減少したレベルを含むで維持するはずであり、したがって、IL-1インヒビターまたはEPO受容体アゴニストとして使用することができる。ある実施形態においては、水溶性重合体が望ましい。なぜなら、それぞれが結合しているタンパク質は、典型的には、水性環境例えば、生理的環境中で沈殿しないからである。ある実施形態においては、該重合体は、治療用産物または組成物の製造のために医薬上許容されるものである。当業者は、該重合体/タンパク質コンジュゲートを治療用に使用するか否かの考慮、また、そうであれば該タンパク質の治療プロフィール例えば、徐放性の持続時間、タンパク質分解に対する抵抗性、投与量に対する有りうる影響、生物活性、取り扱い易さ、抗原性の度合または欠如、および治療用タンパク質に対する水溶性重合体の他の公知効果これらに限定されるものではないのような考慮事項に基づき、所望の重合体を選択することが可能であろう。適当な臨床的に許容される水溶性重合体には、ポリエチレングリコールPEG、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、モノメトキシ-ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールPVA、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリβ-アミノ酸アミノ酸ホモ重合体またはランダム共重合体のいずれか、ポリn-ビニルピロリドンポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマーPPGおよび他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオールPOG例えば、グリセロールおよび他のポリオキシエチル化ポリオール、ポリオキシエチル化ソルビトール、またはポリオキシエチル化グルコース、コロン酸colonicacidまたは他の炭水化物重合体、フィコールまたはデキストラン、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明で用いるポリエチレングリコールは、他のタンパク質を誘導体化するために使用されている任意の形態例えば、モノ-C1-C10アルコキシ-またはアリールオキシ-ポリエチレングリコールを包含する意である。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中で安定であるため、製造上有利でありうる。該水溶性重合体はそれぞれ、任意の分子量のものであってもよく、また、分枝状であっても非分枝状であってもよい。典型的には、該分子量が大きくなればなるほど、あるいは分枝が多くなればなるほど、該重合体:タンパク質比は大きくなる。該水溶性重合体はそれぞれ、典型的には、約2kDa~約100kDaの平均分子量を有する約なる語は、水溶性重合体の調製物中、いくつかの分子は、示されている分子量より大きく、いくつかの分子は該分子量より小さいことを示す。ある実施形態においては、各水溶性重合体の平均分子量は、約5kDa~約40kDa、約10kDa~約35kDa、または約15kDa~約30kDaである。ある実施形態においては、該タンパク質にはポリエチレングリコールPEGが結合している。なぜなら、PEGは、典型的には、哺乳動物において非常に低い毒性を有するからである[Carpenterら,Toxicol.Appl.Pharmacol.,18,35-401971]。アデノシンデアミナーゼのPEG付加体は、重篤な複合型免疫不全症候群の治療のためのヒトにおける使用に関して米国において承認されている。PEGのコンジュゲート化によりもたらされうる第2の利点は、異種タンパク質の免疫原性および抗原性を有効に減少させることである。例えば、ある実施形態においては、ヒトタンパク質のPEG付加体は、激しい免疫応答を誘導するリスクを伴なうことなく、他の哺乳動物種における疾患の治療に有用でありうる。ある実施形態においては、PEGのような重合体を、タンパク質中の1以上の反応性アミノ酸残基、例えば、アミノ末端アミノ酸のαアミノ基、リシン側鎖のεアミノ基、システイン側鎖のスルフヒドリル基、アスパルチルおよびグルタミル側鎖のカルボキシル基、カルボキシル末端アミノ酸のαカルボキシル基、チロシン側鎖へ、または或るアスパラギン、セリンまたはトレオニン残基に結合したグリコシル鎖の活性化誘導体へ簡便に結合させることが可能である。タンパク質との直接反応に適したPEGの多数の活性化形態が記載されている。ある実施形態においては、タンパク質アミノ基との反応のためのPEG試薬には、カルボン酸の活性エステルまたはカルボナート誘導体、特に、脱離基がN-ヒドロキシスクシンイミド、p-ニトロフェノール、イミダゾールまたは1-ヒドロキシ-2-ニトロベンゼン-4-スルホナートであるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。マレイミドまたはハロアセチル基を含有するPEG誘導体は、タンパク質の遊離スルフヒドリル基の修飾のための有用な試薬である。同様に、アミノ、ヒドラジンまたはヒドラジド基を含有するPEG試薬は、タンパク質中の炭水化物基の過ヨウ素酸酸化により生成するアルデヒドとの反応に有用である。反応性水溶性分子とのアシル化反応またはアルキル化反応を含む多数の結合方法が当業者に利用可能である。ある実施形態においては、そのような反応は、アミノ末端化学修飾タンパク質を与える。例えば、EP0401384;Malikら1992,Exp.Hematol.,20:1028-1035;Francis1992,FocusonGrowthFactors,32:4-10Mediscript,MountainCourt,FriernBarnetLane,LondonN20OLD,UK発行;EP0154316;EP0401384;WO92/16221;WO95/34326;WO95/13312;WO96/11953;WO96/19459およびWO96/19459およびペジル化pegylationに関する本明細書に引用されている他の刊行物それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするを参照されたい。ある実施形態においては、ペジル化はまた、特に、少なくとも1つの反応性ヒドロキシ基例えば、ポリエチレングリコールを有する水溶性重合体を使用して行うことができる。ある実施形態においては、該水溶性重合体を活性化基と反応させ、それにより、種々のタンパク質の修飾に有用な活性化リンカーを形成させることができる。該活性化リンカーは、単官能性、二官能性または多官能性でありうる。該水溶性重合体を2以上のタンパク質に連結するために使用しうる活性化基には、スルホン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフラート、トレシラート、アジジリン、オキシランおよび5-ピピリジルが含まれるが、これらに限定されるものではない。該方法において使用しうる反応性スルホン基を有する有用な試薬には、クロロスルホン、ビニルスルホンおよびジビニルスルホンが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのPEG誘導体は、典型的には、約11以下のpHの水性環境中で長期間にわたり加水分解に対して安定であり、同様に加水分解に安定なコンジュゲートを形成するよう分子との連結を形成しうる。有用なホモ二官能性誘導体には、PEG-ビス-クロロスルホンおよびPEG-ビス-ビニルスルホンが含まれるが、これらに限定されるものではないWO95/13312を参照されたい。WO97/04003その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするは、反応性ヒドロキシル基を有する化合物を得、該ヒドロキシル基を反応性マイケルアクセプターに変換して活性化リンカーを形成させることによる該変換のための溶媒としてはテトラヒドロフランを使用する、スルホン活性化リンカーの製造方法を教示している。該出願はまた、サイズおよび末端基官能性に基づき該リンカーを分離するために疎水性相互作用クロマトグラフィーを使用する、該活性化リンカーの精製方法を教示している。例えば、分子の化学修飾誘導体は、安定性の増加、循環時間の増加または免疫原性の減少のような利点をもたらしうる例えば、米国特許第4,179,337号を参照されたい。誘導体化のための化学的部分は、ポリエチレングリコール、エチレングリコール/プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどこれらに限定されるものではないのような水溶性重合体から選ばれうる。ある実施形態においては、該ポリペプチドは、該分子内のランダムな位置または該分子内の所定の位置において修飾されることが可能であり、1個、2個、3個またはそれ以上の結合した化学的部分を含みうる。ある実施形態においては、N末端化学修飾タンパク質が特に望まれうる。本組成物の例示としてポリエチレングリコールを用いて説明すると、ある実施形態においては、反応混合物中のタンパク質またはペプチド分子に対するポリエチレングリコール分子の比率、行なうペジル化反応の型、および選択したN末端ペジル化タンパク質の入手方法を、種々のポリエチレングリコール分子分子量、分枝などによるから選択することができる。ある実施形態においては、N末端ペジル化調製物の入手方法すなわち、必要に応じて、この部分を他のモノペジル化部分から分離することは、ペジル化タンパク質分子の集団からN末端ペジル化物質を精製することによるものでありうる。ある実施形態においては、選択的なN末端化学修飾は、特定のタンパク質における誘導体化に利用可能な異なるタイプの一級アミノ基の反応性の相違リシン対該N末端を利用する還元的アルキル化により達成されうる。適当な反応条件下、カルボニル基含有重合体による、N末端での該タンパク質の実質的に選択的な誘導体化が達成される。多価形態多価形態の形成のための技術には、光化学的架橋例えば、紫外線に対する曝露、化学的架橋例えば、ポリエチレングリコールのような二官能性リンカー分子によるものおよび突然変異誘発例えば、付加システイン残基の導入が含まれるが、これらに限定されるものではない。多価形態は、少なくとも1つの親分子および別の部分を任意の臨床的に許容されるリンカー例えば、水溶性重合体と化学的にカップリングすることにより構築することができる。原則として、該リンカーは、典型的には、新たな免疫原性を付与すべきではない。また、ある実施形態においては、該リンカーは、典型的には、その新たなアミノ酸残基により該構造体の疎水性および電荷平衡これは、その生物分布およびクリアランスに影響を及ぼすを改変するものであるべきではない。該タンパク質二量体のどのような特性が望まれるのかに応じて、種々の化学的架橋剤を使用することができる。例えば、ある実施形態においては、架橋剤は短く且つ比較的強固である、またはより長く且つより柔軟であることが可能であり、あるいは生物学的に可逆的であることが可能であり、減弱した免疫原性またはより長い薬物動態学的半減期を与えることが可能である。ある実施形態においては、分子は、2工程の合成によりアミノ末端を介して連結される。第1工程においては、1つの分子をアミノ末端において化学的に修飾して、保護されたチオールを導入し、それを、精製後、脱保護し、第2分子との種々の架橋剤を介した部位特異的コンジュゲート化のための結合点として使用する。アミノ末端架橋には、ジスルフィド結合、短鎖二官能性脂肪族架橋剤を使用するチオエーテル連結、および種々の長さの二官能性ポリエチレングリコール架橋剤に対するチオエーテル連結PEGダンベルdumbbellが含まれるが、これらに限定されるものではない。モノベルmonobellと称されるそのような合成の副生成物も、二量体のPEGダンベル合成に含まれる。モノベルには、遊離重合体末端を有する直鎖状二官能性PEGにカップリングされた単量体が含まれるが、これに限定されるものではない。あるいは、ある実施形態においては、ジエチレントリアミン五酢酸二無水物DTPA、p-ベンゾキノンpBQまたはビススルホスクシンイミジルスベラートBS3のような試薬および当技術分野で公知の他の試薬を含む種々のアミン特異的ホモ二官能性架橋技術により、分子を直接的に架橋することができる。ある実施形態においては、種々の二官能性チオール特異的架橋剤例えば、PEGビスマレイミドの存在下、イミノチオランのような試薬で分子を直接的にチオール化し、1工程法で二量体化および/またはダンベル化を達成することも可能である。ある実施形態においては、この多価形態用の水溶性重合体は、本明細書に記載のホモ重合体に基づけば、ランダムまたはブロック共重合体、ターポリマー直鎖状または分枝状、置換または非置換のものでありうる。該重合体は、任意の長さ又は分子量のものでありうるが、これらの特性は生物学的特性に影響を及ぼしうる。医薬用途におけるクリアランス率を減少させるのに特に有用な重合体平均分子量は、典型的には、2,000~35,000ダルトンの範囲内である。また、ある実施形態においては、該重合体の長さは、所望の生物活性を最適化または付与するように様々に変更されうる。ある実施形態においては、二価分子は、ポリペプチドリンカー領域により隔てられた親分子の2つの縦列反復配列を含みうる。該ポリペプチドリンカーの設計は、タンパク質のdenovo設計におけるドメイン間の短いループ配列の挿入Mutter1988,TIBS,13:260-265ならびにReganおよびDeGrado1988,Science,241:976-978その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとすると、設計の点で同様でありうる。いくつかの異なるリンカー構築物が構築されており、一本鎖抗体の形成に有用であることが示されている。最も機能的なリンカーは、典型的には、一緒になって親水性配列を構成する12~25アミノ酸無反応性側鎖基を有するアミノ酸、例えば、アラニン、セリンおよびグリシンの様々なサイズを有し、可溶性を増強するよう少数の逆に荷電した残基を有し、柔軟であるWhitlowおよびFilpula1991,Methods:ACompaniontoMethodsinEnzymology,2:97-105;およびBrigidoら1993,J.Immunol.,150:469-479それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。一本鎖抗体に適したリンカーは、ヒトsTNFR-IIの二量体形態の製造に有効であることが示されているNeveら1996,Cytokine,85:365-370その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。また、ある実施形態においては、多価形態は、置換変異体を使用して形成させることができる。ある実施形態においては、鎖間ジスルフィド結合形成のための不対システイン残基を生成させるための部位特異的突然変異誘発により、二量体または多量体を形成させるために、親分子を修飾することができる。また、ある実施形態においては、親分子をビオチンに化学的にカップリング共役させることが可能であり、ついで、得られたコンジュゲートをアビジンに結合させて四価アビジン/ビオチン/親分子を得ることが可能である。また、ある実施形態においては、親分子をジニトロフェノールDNPまたはトリニトロフェノールTNPに共有的にカップリングさせて、得られたコンジュゲートを抗DNPまたは抗TNP-IgMで沈降させて十量体コンジュゲートを形成させることができる。ある実施形態においては、ヒト免疫グロブリンの重鎖または軽鎖の定常ドメインの全部または一部にだだし、少なくとも1つの定常ドメインにアミノ末端またはカルボキシ末端で融合した親分子配列を各組換えキメラ分子が有する組換え融合タンパク質が産生されうる。ある実施形態においては、重鎖キメラ遺伝子の又は軽鎖含有遺伝子および重鎖キメラ遺伝子の転写および翻訳の後、該遺伝子産物は、二価で提示される親分子を有する一本鎖キメラ分子に合体されうる。そのようなキメラ分子の構築に関する更なる詳細は、例えば、米国特許第5,116,964号、WO89/09622、WO91/16437、WO97/23614およびEP315062それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに開示されている。医薬組成物特に示さない限り、本明細書における医薬組成物に関するすべての記載は、IL-1インヒビター、EPO受容体アゴニスト、TNF-αインヒビター、またはEPO受容体アゴニストおよびIL-1インヒビターおよび/またはTNF-αインヒビターの組合せを含む組成物に関するものである。ある実施形態においては、本発明は、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および/または佐剤を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態においては、それらの治療用分子を一緒に製剤化したり、一緒にキットにパッケージ化することができる。ある実施形態においては、該組成物は、液体または凍結乾燥形態であることが可能であり、種々のpH値およびイオン強度を有する希釈剤Tris、酢酸塩またはリン酸バッファー、可溶化剤例えば、TweenまたはPolysorbate、担体例えば、ヒト血清アルブミンまたはゼラチン、保存剤例えば、チメロサールまたはベンジルアルコールおよび抗酸化剤例えば、アスコルビン酸またはメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。また、ある実施形態には、可溶性または安定性を増加させるために水溶性重合体で修飾された治療用分子のいずれかを含む組成物が含まれる。ある実施形態においては、組成物はまた、長期にわたる制御運搬のためのリポソーム、マイクロエマルション、ミセルまたは小胞内への該治療用分子のいずれかの取り込みを伴いうる。特に、ある実施形態においては、本明細書に記載の組成物は、ヒドロゲル、ポリエチレン、エチレン-ビニルアセタート共重合体または生分解性重合体のような重合体マトリックス内への取り込みを伴いうる。ヒドロゲルの具体例には、ポリヒドロキシアルキルメタクリラートp-HEMA、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよび種々の高分子電解質複合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。生分解性重合体の具体例には、ポリ乳酸PLA、ポリグリコール酸PGA、PLAとPGAとの共重合体、ポリアミド、およびポリアミドとポリエステルとの共重合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の制御放出製剤には、マイクロカプセル、ミクロスフェア、巨大分子複合体および重合性ビーズ注射により投与されうるものが含まれるが、これらに限定されるものではない。個々の組成物の選択は、治療する状態、投与経路および所望の薬物動態学的パラメーターを含むこれらに限定されるものではない多数の要因に左右される。医薬組成物に適した更に詳細な成分の概説が、Remington’sPharmaceuticalScience,第18版,A.R.Gennaro編,Mack,Easton,PA1980それを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに見出される。ある実施形態においては、該治療用分子の有効量は、例えば、治療目的、投与経路および患者の状態に左右される。したがって、ある実施形態においては、治療者は該用量を力価測定し、最適な治療効果を得るために必要に応じて投与経路を改変することが可能である。典型的な1日量は、前記の要因に応じて、約0.1mg/kg~100mg/kg以上の範囲でありうる。ある実施形態においては、臨床家は、所望のヘマトクリットの増加または血液障害の臨床的改善が得られる投与量に達するまで、該組成物を投与することが可能である。ある実施形態においては、該組成物は、該治療用分子の1以上の1回量として又は2以上の用量として投与することができる。これらの用量は、該治療用分子の同じ又は異なる量よりなるものであることが可能であり、同じ又は異なる投与経路により、同じ又は異なる時点で投与することができる。ある実施形態においては、該組成物は、該治療用分子のいずれか1つ又はいずれかの組合せを含む組成物として投与することができる。ある実施形態においては、該組合せは、同じ又は異なる量の該治療用分子を含みうる。ある実施形態においては、該組成物は、移植装置またはカテーテルを介した連続的注入として投与することができる。該連続的注入が2以上の治療用分子を含有する或る実施形態においては、それは、同じ又は異なる濃度の該治療用分子を含有しうる。更なる研究が行われるにつれて、種々の患者における種々の状態の治療のための適当な投与量レベルに関する情報が得られるであろう。当業者は、治療状況、治療中の障害のタイプ、被投与体の年齢および全身健康状態を考慮して、適当な投与量を確認することが可能であろう。インビボ投与に使用する組成物は、典型的には無菌性である。ある実施形態においては、これは、滅菌濾過膜による濾過により容易に達成することができる。該組成物を凍結乾燥する場合には、これらの方法を用いる滅菌を、凍結乾燥および再構成還元の前または後に行うことができる。ある実施形態においては、非経口投与用の組成物を凍結乾燥形態または溶液として保存することができる。ある実施形態においては、無菌連絡口を有する容器、例えば静脈内用液バッグ、または皮下注射針で突き刺すことができる栓を有するバイアル内に配置する。該組成物の投与経路は、公知方法、例えば、経口的、経鼻、肺内、直腸内投与、または皮下、静脈内、腹腔内、脳内実質内、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内もしくは病変内経路による注射もしくは注入、または徐放系もしくは移植装置所望によりカテーテルの使用を伴いうるなどこれらに限定されるものではないによるものである。ある実施形態においては、該組成物は、連続的に、注入により、ボーラス注射により、または移植装置により投与することができる。ある実施形態においては、組成物は、該治療用分子が吸収された膜、スポンジまたは他の適当な物質の、罹患領域内への移植により、局所的に投与することができる。ある実施形態においては、移植装置を使用する場合には、該装置は、任意の適当な組織または器官内に移植することが可能であり、該組成物の運搬は、連続的注入を用いるカテーテルによる又は連続的投与による又はボーラスによる該装置を介した直接的なものでありうる。ある実施形態においては、徐放性処方または製剤として投与することができる。徐放製剤の適当な具体例には、造形品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態の半透性重合体マトリックスが含まれるが、これらに限定されるものではない。徐放性マトリックスには、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリラクチド米国特許第3,773,919号およびEP58,481、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタマートとの共重合体Sidmanら,Biopolymers,22:547-556[1983]、ポリ2-ヒドロキシエチル-メタクリラートLangerら,J.Biomed.Mater.Res.,15:167-277[1981]およびLanger,Chem.Tech.,12:98-105[1982]、エチレンビニルアセタートLangerら,前掲またはポリ-D--3-ヒドロキシ酪酸EP133,988が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、徐放組成物には、当技術分野で公知のいくつかの方法例えば、Eppsteinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:3688-3692[1985];EP36,676;EP88,046;EP143,949のいずれかにより製造することができるリポソームが含まれうるが、これに限定されるものではない。ある実施形態においては、エクスビボ様態で組成物を使用することが望ましいかもしれない。この場合、患者から摘出した細胞、組織または器官を組成物にさらし、ついで該細胞、組織および/または器官を該患者内に再び移植する。ある実施形態においては、該ポリペプチド、断片、変異体または誘導体を発現させ分泌させるために当技術分野で公知の方法を用いて遺伝的に操作した或る細胞を患者に移植することにより、組成物を運搬することができる。ある実施形態においては、そのような細胞は動物またはヒト細胞であることが可能であり、患者自身の組織またはヒトもしくは非ヒト性の別の起源に由来するものでありうる。ある実施形態においては、該細胞を不死化することができる。しかし、免疫応答の機会を減少させるために、ある実施形態においては、該細胞をカプセル化封入して周辺細胞の浸潤を避けることができる。該カプセル化物質は、典型的には、該タンパク質産物の放出を可能にするが患者の免疫系による又は周辺組織からの他の有害因子による該細胞の破壊を妨げる生体適合性半浸透性重合体封入容器または膜である。細胞の膜封入のために使用する方法は当業者によく知られており、封入された細胞の製造および患者へのその移植は、過度な実験を行わなくても達成されうる。例えば、米国特許第4,892,538号;第5,011,472号;および第5,106,627号を参照されたい。生きた細胞を封入するための系はPCTWO91/10425Aebischerらに記載されている。種々の他の徐放または制御コントロールド運搬産物、例えば、リポソーム担体、生分解性粒子またはビーズを製剤化するための技術も当業者に公知であり、例えば、米国特許第5,653,975号Baetgeら,CytoTherapeutics,Inc.に記載されている。ある実施形態においては、該細胞は、封入されたものも封入されていないものも、患者の適当な身体組織または器官に移植することができる。タンパク質は、非経口的に投与されると、循環から急速に消失する可能性があり、したがって、比較的短寿命の薬理学的活性を惹起しうる。したがって、生物活性タンパク質の比較的大用量の頻繁な注射を用いて、この投与方法での治療効力を維持することができる。水溶性重合体例えば、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンまたはポリプロリンの共有結合により修飾されたタンパク質は、静脈注射後、対応する未修飾タンパク質より実質的に長い血中半減期を示すことが公知である[Abuchowskiら,In:EnzymesasDrugs,Holcenbergら編,Wiley-Interscience,NewYork,NY,367-3831981,Newmarkら,J.Appl.Biochem.4:185-1891982およびKatreら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA84,1487-14911971それらを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする]。また、そのような修飾は、水溶液中のタンパク質の溶解性を増加させ、凝集を排除または減少させ、該タンパク質の物理的および化学的安定性を増強し、該タンパク質の免疫原性および抗原性を著しく減少させうる。その結果、ある実施形態においては、そのような重合体-タンパク質付加体を該未修飾タンパク質より低頻度または低用量で投与することによっても、所望のインビボ生物活性が達成されうる。ある実施形態においては、IL-1インヒビターおよび/またはTNFインヒビターは、単独で又は1以上の追加的な造血因子もしくは他の治療用分子、例えばEPOEpogen登録商標、新規赤血球形成刺激タンパク質NESP,Aranesp商標、G-CSFNeupogen登録商標およびその誘導体、GM-CSF、CSF-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、L-18BP、IL-18インヒビター例えば、IL-18抗体、インターフェロンγIFN-γインヒビター例えば、IFN-γ抗体、IGF-1またはLIF白血病阻害因子と共に、造血障害の治療において使用することができる。ある実施形態においては、IL-1および/またはTNFインヒビターあるいはそのようなインヒビターおよびEPO受容体アゴニストで多数の疾患が治療可能でありうる。これらには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:骨髄線維症、骨髄硬化症、大理石骨病、転移性癌、急性白血病、多発性骨髄症、ホジキン病、リンパ腫、ゴーシェ病、ニーマンピック病、レトラーシーヴェ病、不応性赤芽球性貧血、ディググリエルモ症候群、うっ血性巨脾症、ホジキン病、カラアザール、サルコイドーシス、原発性脾性汎血球減少症、粟粒結核症、散在性真菌症、劇症性敗血症、マラリア、ビタミンB12および葉酸欠乏症、ダイアモンドブラックファン貧血、色素沈着減少障害、例えばまだら症および白斑。ある実施形態においては、IL-1および/またはTNFインヒビターあるいはそのようなインヒビターおよびEPO受容体アゴニストでの治療は、急性出血後の造血回復の増強にも使用することができる。ヘマトクリットレベルを増加させるための治療のための適当な化合物を試験するために、そのような活性を試験する任意のアッセイまたはインビボプロトコールを使用することができる。そのようなアッセイおよびインビボプロトコールの具体例は、国際特許出願WO00/24893それを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするに記載されている。当業者は、適当なアッセイを熟知しているであろう。以下の実施例は、本発明をより完全に例示するために記載されており、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。IL-1ra類似体の投与はヘマトクリットレベルを増加させる多施設二重盲検用量範囲探索研究において、活性な重篤または非常に重篤な関節リウマチを有する被験者N=472に、プラセボ、30、75または150mgの組換え非グリコシル化IL-1ra類似体アナキンラanakinraの皮下注射を6ヶ月にわたり毎日行った。治療群によるベースラインデモグラフィックおよび病歴に関しては、図1を参照されたい。アナキンラは、大腸菌E.coli内で組換え的に製造されたヒトIL-1raの非グリコシル化形態である。アナキンラは、懸濁液中の精製アナキンラとして30、75または150mg/mlの濃度で注射した。該懸濁液は、140mM塩化ナトリウム、10mMクエン酸ナトリウム、0.1w/wポリソルベート80、0.5mMEDTAおよび滅菌注射用蒸留水を含有していた。プラセボは該懸濁液からなるものであった。アナキンラおよびプラセボ溶液を20~80°Cの温度で保存した。すべての溶液のpHは6.5であった。総容積1mlを毎日注射した。可能な注射部位には、大腿前部、臍の上の腹部、および上腕背部が含まれたが、これらに限定されるものではない。被験者は注射部位を順次変更するよう推奨された。被験者は、該研究液を全24週にわたり同じ時刻好ましくは夕刻に注射するよう指示された。ヘマトクリットを、ベースラインにおいて及び該アナキンラ療法の24週間後に評価した。集められたアナキンラ群と該プラセボ群との間のヘマトクリット容量の、第24週におけるベースラインからの変化の差を、Wilcoxon-Mann-Whitney検定E.L.Lehmann,Nonparametrics:StatisticalMethodsBasedonRanks,1975それを任意の目的のために本明細書に組み入れることとするにより評価し、二標本t検定で確認した。アナキンラで処理された被験者の平均ヘマトクリットは6ヶ月で0.28容量増加し、一方、プラセボで処理された被験者の平均ヘマトクリットは同期間で0.867容量減少した図2。アナキンラの投与は貧血を改善する実施例1に記載のヘマトクリットレベルに対するアナキンラの効果の研究において、関節リウマチを有する被験者の亜集団は、該研究の開始に際して、34以下のヘマトクリットレベルとして定義される貧血Pincusら,Am.J.Med.89:161,1990これを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとするであった。該アナキンラ処理被験者のうちの50名14.2および該プラセボ処理被験者のうちの13名10.7が、この度合の貧血で特徴づけられたベースラインデモグラフィックスおよび病歴に関しては、図3を参照されたい。この研究における貧血被験者の数は少なかったが、該プラセボ投与被験者より多数のアナキンラ処理患者が、24週間の治療の後、ヘマトクリットレベルにおける改善を示した。3用量のIL-1raのそれぞれが投与された患者において、貧血が改善した結果に関しては、図4を参照されたい。アナキンラの投与は関節疾患には無関係に貧血を改善する実施例2に記載の貧血に対するアナキンラの投与の効果の研究において、ヘマトクリットレベルにおける6容量以上の改善を示した7名のアナキンラ処理患者のうちの3名は、ACR20応答基準を満たさなかった図5および6。ACR20は、以下の基準が満たされた場合に被験者を改善したと定義する:触れると痛い/痛みを伴う関節の数におけるベースラインからの>20の減少;腫脹関節の数のベースラインからの>20の減少;および以下の5つの基準のうちの3つにおけるベースラインからの>20の減少:1病気の活性の被験者評価;2病気の活性の調査者評価;3痛みの被験者評価;4健康評価アンケートHAQ;または5C反応性タンパク質。したがって、IL-1ra療法は、関節疾患の活性に対するその効果とは無関係に、関節リウマチ被験者における貧血を改善しうる。本発明は、その好ましい実施形態であるとみなされるものに関して記載されているが、本発明は、開示されている実施形態に限定されるべきではなく、それどころか、特許請求の範囲の精神および範囲内に含まれる種々の修飾および均等物を包含すると意図され、特許請求の範囲には、すべてのそのような修飾および均等物を包含するよう最も広い解釈が与えられるべきである。第0日に、8~10週齢の雌Lewisラットの群を、0.85食塩水中の15μg/kgの用量のラムノースで平衡化されたペプチドグリカン-多糖重合体PG-APSLeeLaboratories,Grayson,GA0.520mlの容積中で3mg/ラット、ラットはストックPG-APSで注射の腹腔内i.p.注射で免疫した。また、第0日に、別の群の8~10週齢の雌Lewisラットに0.85食塩水の0.5mlのi.p.注射を行って、担体注射ラットを得た。第0日から第77日まで毎週、尾動脈からの血液をEDTAコート化MicrotainerチューブBectonDickinson,FranklinLakes,NY内に集め、全血球計算CBCを、ラットの血液に関して校正されたADVIA120HematologySystemBayerCorporation,Tarrytown,NY上で行った。第42日に、該ラットを2群に分けた。12.0g/dL未満の平均ヘモグロビンHb濃度を有するラットを貧血と称することにした。同様の平均Hb濃度を有する貧血ラットを実験群に配置した。対照群は、互いに同様のHb濃度を有する担体注射ラットよりなるものであった。第43日以降は、該実験群のラットを8つの処理群に細分した。n=6である担体群を除く全ての群はn=5であった。7つの群を以下の処理法の1つで処理した:a100mg/kgのFc-IL-1ra3回/週、b3μg/kgのARANESP商標1回/2週、c6μg/kgのARANESP商標1回/2週、d100mg/kgのFc-IL-1ra3回/週および3μg/kgのARANESP商標1回/2週、またはe100mg/kgのFc-IL-1ra3回/週および6μg/kgのARANESP商標1回/2週、f4mg/kgのPEGsTNR-R13回/週、g4mg/kgのPEGsTNR-R13回/週および3μg/kgのARANESP商標1回/2週、h4mg/kgのPEGsTNR-R13回/週および6μg/kgのARANESP商標1回/2週。該実験群の1つの群を、0.4mLの担体溶液で、該サイトカインインヒビターと同じ計画で注射し、すべての該実験群と同様にして収容し採血した。該処理期間は第57日まで継続した。実験データを、尾静脈から採取した血液から得、サンプリングと同じ日に、ADVIA全血球計算CBC分析装置Bayer,Inc上で該製造業者のプロトコールに従い分析した。血清としての血液を遠心分離血清分離装置内に集め、凝固させ、3000rpmで5分間遠心し、血清をエッペンドルフチューブ内にピペットで移し、ドライアイス上での一晩の特急宅配便によりLabCorp,Inc.ResearchPark,NCに運搬するまで-80°Cで保存した。CBC用に集めた血液は、第30、42、45、49、52、56、59、63、66、70、77日に得た。血清として集めた血液は、第0、42、49、57、63、77日に得た。要するに、治療処理を開始した後、CBC分析用には週2回、血清採取には週1回、ラットから採血した。鉄濃度以外のこれらのパラメーターのすべては、前記で既に説明したAdvia装置分析により同時に得られた全血球計算CBC分析により得たデータの一部である。全血清鉄濃度TSIおよびトランスフェリン全鉄結合能は、LabCorp,Inc.ResearchPark,NCにより測定した。不飽和鉄結合能UIBCは、TIBC-TSI=UIBCとして計算したClinicalBiochemistryofDomesticAnimalsp.263-264.JiroJ.Kaneko編,AcademcPressInc.HarcourtBraceJovanovichPublishers。脚容積は、FeigeUら,CellularMolecularLifeSciences57:1457-14702000に記載のとおりに測定した。Fc-IL-1raのみで処理した実験群からのラットは、該実験群からの未処理ラットと比較して、より高い平均血清Hb濃度に傾き、平均脚浮腫を減少させた。100mg/kgFc-IL-1raの投与は、平均血清Hb濃度を、未処理ラットの平均血清Hb濃度に対して1.8g/dL増加させp=0.1図7を参照されたい、平均脚容積を、未処理ラットの平均脚容積に対して0.4ml減少させたp=0.1図8を参照されたい。3または6μg/kgのARANESP商標のみで処理した実験群からのラットでは、未処理ラットと比較して、平均血清Hb濃度が上昇した。3μg/kgARANESP商標のみでの処理は、平均血清Hb濃度を、未処理ラットの平均Hb濃度に対して0.4g/dL増加させたp=0.7図7を参照されたい。6μg/kgARANESP商標のみでの処理は、平均血清Hb濃度を、未処理ラットの平均血清Hb濃度に対して1.3g/dL増加させたp=0.4図7を参照されたい。100mg/kgFc-IL-1raおよび3μg/kgARANESP商標での該実験群からのラットの処理は、100mg/kgFc-IL-1raのみによる処理と比較して平均血清Hb濃度を有意に増加させた。しかし、100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標での該実験群からのラットの処理は、Fc-IL-1raまたはARANESP商標のみでの処理と比較して、平均血清Hb濃度における増加を2倍以上にした。100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標での処理は、100mg/kgFc-II-1raのみでの処理からの増加より2.2g/dL多く平均血清Hb濃度を増加させたp=0.04図7を参照されたい。100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標での処理は、平均血清Hb濃度を、6μg/kgARANESP商標のみでの処理からの増加より2.7g/dL多く増加させたp=0.01図7を参照されたい。したがって、ラットにおいて、100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標での処理から生じた、未処理実験ラットに対する平均血清Hb濃度の増加の合計は、4.0g/dLであった。これは、100mg/kgFc-IL-1raのみ及び6μg/kgARANESP商標のみでの処理から生じた、未処理実験ラットに対する平均血清Hb濃度の増加それぞれ、1.8g/dLおよび1.3g/dLの和より大きい。100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標の両方での該実験群からのラットの処理は、同用量のいずれか一方での単独処理と比較して平均網状赤血球数を増加させp<0.004、同用量の6μg/kgARANESP商標のみの場合と比較して赤血球RBC数を増加させたp<0.03。100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標の両方での該実験群からのラットの処理はまた、全血清鉄濃度を、6μg/kgARANESP商標のみでの処理より44μg/dL多く増加させたp=0.02図14を参照されたい。100mg/kgFc-IL-1raおよび6μg/kgARANESP商標の両方での該実験群からのラットの処理はまた、平均赤血球容積を、6μg/kgARANESP商標のみの場合p=0.008または100mg/kgFc-IL-1raのみの場合p=0.04より多く増加させた図11を参照されたい。この処理はまた、平均赤血球Hbを、6μg/kgARANESP商標のみの場合p=0.003または100mg/kgFc-IL-1raのみの場合p=0.08より多く増加させた図12を参照されたい。"