"患者における、KCNQ2/3、KCNQ4、およびKCNQ5から選択される少なくとも1つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、1日当たり約10mg~約2000mgの量で、化合物A:を患者へ投与する工程を含む、方法。化合物A:。発明の要旨下に示すベンジルアミン誘導体である、レチガビンより優れたカリウムチャネル調節化合物を設計する取り組みにおいて、本発明者らは、下の式IAの構造の、一連のテトラヒドロイソキノリン誘導体、特にパラ-N-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリルアニリドおよびカルバメート、ならびにその複数の硫黄類似物質における驚くべき、そして非常に有望な特性を発見した。これらのテトラヒドロイソキノリン誘導体はもちろん、ベンジルの窒素がフェニル環に縮合された第2環の一員であるために、特定の配座に限定されたベンジルアミンである。その上、本発明者らは、レチガビンの1級アミノ基の、ハロゲン、CrC3アルキル、OC~-C3アルキル、およびトリフルオロメチルなどの置換基による置換も驚くべき、そして所望の特性を付与することをさらに見出した。それゆえ一実施形態において、本発明は式IAの化合物を提供または考慮して、式中、R1およびR2は独立して、H、CN、ハロゲン、CH2CN、OH、NO2、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、C1~C6アルキル、C=OC1~C6アルキル;NH2、NH-C1~C6アルキル;NCrC6アルキル-C1~C6アルキル、NHC=OC1~C6アルキル、C=ONCH32、C=ONEt2、C=ONH2、C=ONH-C1~C6アルキル、SO2NH2、NHSO2-C1~C6アルキル;C=OOC1~C6アルキル、OC=OC1~C6アルキル、OC1~C6アルキル、SC1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、CH2mC3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、CH2mC3~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、Ar、CH2mチエニル、CH2mフリル、CH2mイミダゾリル、CH2mピラジル、CH2mオキサゾリル、CH2mイソオキサゾリル、CH2mチアゾリル、CH2mイソチアゾリル、CH2mフェニル、CH2mピロリル、CH2mピリジル、またはCH2mピリミジルであり、シクロアルキルおよび前記シクロアルケニル基は、O、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有して、後述のように場合により置換され;mは、0、1、または2であり、Arは、N、O、およびSより独立して選択された1~4個の環へテロ原子を場合により含有する、5~10員単環式または2環式芳香族基であり;あるいはR1およびR2はそれらが結合する環炭素原子と共に、環が飽和、不飽和、または芳香族であり得、O、N、およびSより独立して選択された1または2個のヘテロ原子を場合により含有し、後述のように場合により置換された、5または6員縮合環を形成し;R’は、H、ハロゲン、フェニル、2-N,N-ジメチルアミノエチル、CF3、OCF3~C3アルキルまたはC1~C3アルキルであり;R3およびR4は独立して、H、CN、ハロゲン、CF3、OCF3、OC1~C3アルキル、またはC1~C6アルキルであり;X=OまたはS;Yは、OまたはSであり;q=1または0;R5は、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、CH2CHR6wC3~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6CH2Arであり、w=0、1、2、または3、Arは、N、O、およびSより独立して選択された1~4個の環へテロ原子を場合により含有する、5~10員単環式または2環式芳香族基であり;R6は、HまたはC1~C3アルキルであり;すべてのシクロアルキルおよびシクロアルケニル基は、N、O、およびSより独立して選択された1または2個の環ヘテロ原子を場合により含有し;R1、R2、R’、R3、R4、R5、R6、およびArにおけるすべてのアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロアリール基は、C1~C3アルキル、ハロゲン、CN、OH、OMe、OEt、CN、CH2F、およびトリフルオロメチルより独立して選択された1または2個の置換基によって場合により置換され;加えて、すべてのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、カルボニル基によって場合により置換される。このような化合物は、カリウムチャネルアクチベータまたはモジュレータである。式IAにおける複数の変数の本質的にすべての組合せが、本発明により考慮される。別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびに次:式IAの化合物、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の医薬的に許容されるエステル、の医薬的有効量の少なくとも1つ、を含む組成物を提供または考慮する。また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、小児用シロップ、ならびに次:式IAの化合物、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、式IAの化合物の医薬的に許容されるエステル、および式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、の医薬的有効量の少なくとも1つを含む、小児用医薬組成物を提供または考慮する。また別の実施形態において、本発明は、医薬的に許容される担体または希釈剤、ならびに次:式IAの化合物、式IAの化合物の医薬的に許容される塩、式IAの化合物の医薬的に許容される溶媒和物、および式IAの化合物の医薬的に許容されるエステル、の医薬的有効量の少なくとも1つを含む、小児医薬用途に適切なチュアブル錠剤を提供または考慮する。また別の実施形態において、本発明は、活性化電位型カリウムチャネルに影響される疾患または障害を予防または治療する方法を提供または考慮し、その予防または治療の必要がある患者に式IAの化合物あるいはその塩またはエステルまたは溶媒和物の治療有効量を投与するステップを含む。本発明は、本発明の化合物の互変異性体および塩すべてを含む。本発明は、1個以上の原子がその放射性同位体によって置換された本発明の化合物すべても含む。本発明は、基NH-C=X-Yq-R5が次の:NHC=OR5、NHC=OOR5、NHC=SR5、NHC=SSR5、NHC=SOR5、およびNHC=OSR5のそれぞれである、式IAの化合物を提供また考慮する。それゆえ一実施形態において、本発明は、NH-C=X-Yq-R5がNHC=OR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、NH-C=X-Yq-R5がNHC=SR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、NH-C=X-Yq-R5がNHC=SSR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、NH-C=X-Yq-R5がNHC=OOR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、NH-C=X-Yq-R5がNHC=SOR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、NH-C=X-Yq-R5がNHC=OSR5である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、H、メチル、エチル、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がOC1~C3アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が2-ジメチルアミノエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメチルまたはエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。別の準一般的な実施形態において、R1は下に示すように位置する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2C5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2wC5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシであり、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2wC5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2wC5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチルまたはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2wC5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2wC5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、Rが、C5~C6アルキルまたはCH2CS~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CS~C6アルキルまたはCH2C5~C6シクロアルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。また別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH3ArまたはC3~C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシであり、R5が、CH2wArまたはC3~C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2wArまたはC3~C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、メチル、Cl、CF3、OCF3、またはメトキシであり、Rが、CH2wArまたはC3~C6アルキルである、下に示す構造の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2がHである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2がハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2が、ClまたはFである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2がトリフルオロメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が独立して、H、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはメトキシである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R3およびR4が、Cl、エチル、メトキシまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R3およびR4がどちらもメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメチル、ハロゲン、またはHであり;R3およびR4が独立して、H、Cl、エチル、メトキシ、またはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメトキシであり;R3およびR4が独立して、H、Cl、エチル、メトキシ、またはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;R3およびR4が独立して、H、Cl、エチル、またはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、RがHであり、qが0であり、R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;qが1であり;YがOであり;R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;qが1であり;YがSであり;R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が、Ar、CHRSwAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5がCHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’およびR2がHであり、R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキルまたはCH=CR6-C3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンであり、R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がClまたはFであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がClまたはFであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルであり;R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換されたフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1-フェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4-フェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換されたフェニルであり、R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がNH-C1~C6アルキル、NC1~C6アルキル-C1~C6アルキル、C=ONH-C1~C6アルキル、NH-C=OC1~C6アルキル;O-C1~C6アルキル、C=O-C1~C6アルキル、C=O-OC1~C6アルキル、またはOC=OC1~C6アルキルであり;R’が場合により置換されたフェニルであり、R5が、C1~C6アルキル、またはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、H、メチル、またはエチルであり;R1が、NH-C1~C6アルキル、NC1~C5アルキル-C1~C6アルキル、C=ONH-C1~C6アルキル、またはNH-C=OC1~C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。また別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がH、メチル、またはエチルであり;R1が、C=OOC1~C6アルキル、OC=OC1~C6アルキル、またはOC1~C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’が、メチルまたはエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’がフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’がFである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、R2が、H、メチル、またはハロゲンであり;R3が、メチルまたはClである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4-フェニルであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がCF3またはC1~C3アルキルであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がメトキシであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が2-ジメチルアミノエチルであり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’が場合により置換された1-フェニルであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’が場合により置換された4-フェニルであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2がH、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり;R’がCF3またはC1~C3アルキルであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり、R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり、R’がメトキシであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、qが0であり;R’が2-ジメチルアミノエチルであり;R2が、H、メチル、メトキシ、またはハロゲンであり;R3およびR4が、H、Cl、エチルまたはメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、下の式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA-4の化合物を提供または考慮する別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、下の式IA-5の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R2が、H、アルキル、またはハロゲンであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6C3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C3~C6シクロアルキルである、式IA-2または式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2C3~C6シクロアルキルであり;R2が、H、アルキル、またはハロゲンであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6C3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-1または式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、またはメトキシエチルであり;R2が、H、アルキル、またはハロゲンであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C5シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-1または式IA-3の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明はR5が、C1~C6アルキル、CHR6C3~C6シクロアルキル、CHR6CH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C3~C6シクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6CH2Arである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CR6-CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R2およびR’がHであり;R3がメチルであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6CH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C3~C5シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり;R3がメチルであり;Rが、C4~C6アルキル、CHR6wCH2C5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。なおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C4~C6アルキル、CHR6wCH2C5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、またはトリフルオロメチルであり;R2が、H、メチル、またはFであり;R1がHまたはメチルであり;R3がメチルであり;R5がC4~C6アルキル、CHR6wCH2C5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2mC3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、またはCH2mC3~C6シクロアルケニルであり;R’がハロゲンであり;R3が、メチルまたはClである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2mC3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルケニル、またはCH2mC3~C6シクロアルケニルであり;R.が、FまたはClである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはメトキシエチルであり、R2が、HまたはFであり;R3がメチルであり;R4が、メチルまたはClであり;R5が、CHR6wC5~C6シクロアルケニルまたはCHR6wArである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が場合により置換されたフェニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メチル、ハロメチル、エチルまたはハロエチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が2-ジメチルアミノエチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、1-メチルまたは1-エチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が1-フルオロであり、R5が、C4~C6アルキル、CHR6wCH2C5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が4-フルオロであり、R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2mイミダゾリル、CH2mピラジル、CH2mフリル、CH2mチエニル、CH2mオキサゾリル、CH2mイソオキサゾリル、CH2mチアゾリル、CH2mイソチアゾリル、CH2mフェニル、CH2mピロリル、CH2mピリジル、またはCH2mピリミジルであり;R2およびR’がHである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2mイミダゾリル、CH2mピラジル、CH2mフリル、CH2mチエニル、CH2mオキサゾリル、CH2mイソオキサゾリル、CH2mチアゾリル、CH2mイソチアゾリル、CH2mフェニル、CH2mピロリル、CH2mピリジル、またはCH2mピリミジルであり;R’が場合により置換された4-フェニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1~C3アルキルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1がH、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が4-メチルまたは4-エチルであり;R5がC4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メトキシまたエトキシであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1-フェニルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4-フェニルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1~C3アルキルであり、R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wCS~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、4-メチルまたは4-エチルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メトキシまたエトキシであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-4の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R2が、H、F、またはメチルあり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-4の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がFである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メチルまたはエチルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、メチルまたはエチルあり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6C5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1-フェニルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4-フェニルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1~C3アルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がHであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がFであり;R5がC4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1がH、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された1-フェニルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が場合により置換された4-フェニルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、CF3またはC1~C3アルキルであり;R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルであり;R1が、H、F、Cl、Br、メトキシ、またはトリフルオロメチルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、またはC1~C6アルキルであり、R5が、C1~C6アルキルまたはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキル式中、w=0、1、または2である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のなおさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、CN、F、Cl、Br、CH2CN、OCH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、またはC1~C6アルキルであり;R2が、H、F、Cl、またはメチルであり;R3が、メチルまたはクロロであり;R5が、C1~C6アルキルまたはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキル式中、R6がHまたはメチルであり、w=1または2である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arである、式IAの化合物を提供または考慮する。また別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Ar1である、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、メチル、エチル、F、Cl、CF3、メトキシまたはメトキシメチルであり、R’がメチルであり、R5が、C4~C6アルキル、CHR6wC5~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC5~C6シクロアルキルである、式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、またはIA-5の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がメトキシアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5がシアノアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5がハロアルキルである、式IA-4の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2-シクロアルキルまたはCH2CH2-シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2-シクロアルキルまたはCH2CH2-シクロアルキルである、式IA-4の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CH2-シクロアルキルまたはCH2CH2-シクロアルキルである、式IA-5の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がCH2-シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはメトキシアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がメトキシアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がシクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、クロロ、メトキシ、またはメチルであり、R5がメトキシアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5は2-2-ハロシクロペンチルエチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2-2-フリルエチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2-2-テトラヒドロフリルエチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2-フェニルエチルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が3-フェニルプロピルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がどちらもメチルであり、R5が2-フェニルプロピルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1~C3アルキルであり;R1がハロゲンである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1~C3アルキルであり;R2が、Hまたはハロゲンであり;R1がハロゲンである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6CH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルであり;R’が場合により置換されたフェニルであり;R2が、Hまたはハロゲンであり;R1がハロゲンである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C5シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1~C3アルキルであり;R2が、Hまたはハロゲンであり;R1がハロゲンである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6CH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1~C3アルキルであり;R1がハロゲンである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルであり;R’が、ハロゲンまたはC1~C3アルキルであり;R1がハロゲンである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Ar1である、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、Cl、メトキシ、またはメチルであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6CH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1~C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6-C3~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C4~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1~C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6-C3~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C4~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1~C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6-C3~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C4~C6アルキル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1~C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6-C3~C6シクロアルキル、またはC2~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C1~C3アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5が、CH2CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R3およびR4が、Cl、メトキシ、またはメチルであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6C3~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンまたはハロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、メチル、フルオロ、またはフルオロアルキルであり;R2が、HまたはFであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、Cl、F、またはCF3であり;R2が、HまたはFであり;R’が、HまたはCH3であり;R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6C5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、Cl、F、またはCF3であり;R2が、HまたはFであり;R’が、HまたはCH3であり;R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。また別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-4の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5がCR6-CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-5の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;隣接する炭素上のR1およびR2が6員環を形成する、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C2~C6アルキル、CH2-C5~C6シクロアルキル、CH2CH2-C5~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、またはC2~C6アルケニルであり;隣接する炭素上のR1およびR2が、どちらもH以外である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、RおよびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C2~C6アルキル、CH2-C5~C6シクロアルキル、CH2CH2-C5~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、またはC2~C6アルケニルであり;隣接する炭素上のR1およびR2が、どちらもハロゲンである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4がH、メチル、またはClであり;R5がC2~C6アルキル、CH2-C5~C6シクロアルキル、CH2CH2-C5~C6シクロアルキル、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、またはC2~C6アルケニルであり;隣接する炭素上のR1およびR2が、どちらもフッ素である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、F、メチル、またはHであり;R3およびR4が、H、メチルまたはClであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’が、F、メチル、またはHであり;R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R’がハロゲンであり;R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Ar1である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が隣接する炭素原子上にあり、どちらもH以外である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Ar1である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり;R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、XがSであり、q=1、YがOであり、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=1、YがOであり、R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6wC5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=1、YがOであり、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=0、R5が、C1~C6アルキル、CHR6wC3~C6シクロアルキル、CHR6wCH2C3~C6シクロアルキル、またはCH2CHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、XがSであり、q=0、R5が、CR6=CH-C3~C6シクロアルキル、CH=CR6-C3~C6シクロアルキル、CHR6wC5~C6シクロアルケニル、CH2CHR6C5~C6シクロアルケニル、C2~C6アルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C1~C6アルキルまたはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、C1~C6アルキルまたはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;R5が、C1~C6アルキルまたはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、R2がHであるか、あるいは隣接する炭素原子上のR1およびR2が独立して、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり;R5が、Cr~CbアルキルまたはCHROC3~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、F、Cl、またはHであり;R5が、C1~C6アルキルまたはCHR6C3~C6シクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、F、Cl、またはHであり;R’がHであり;R5が、C1~C6アルキルまたはCHR6wC3~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲン、C1~C6アルキル、モノ-ハロC1~C6アルキル、CN、ジ-ハロC1~C6アルキル、CF3、CN、またはO-C1~C6アルキルであり;R’が、メチルまたはエチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C3~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2またはIA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、H、ハロゲン、シアノ、CF3、またはメトキシであり、R2が、H、Fまたはメチルであり、R’がH、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり、R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C3~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2またはIA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、F、Cl、またはCF3であり;R2がHであり;R’が、ハロゲン、メチル、エチル、またはメトキシであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C3~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはCF3であり;R2が、H、F、またはメチルであり;R’がフェニルであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、ハロゲンまたはCF3であり;R2が、H、F、またはメチルであり;R’がハロフェニルであり;R3およびR4が、H、メチル、またはClであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NH2、NH-C1~C6アルキル;NC1~C6アルキル-C1~C6アルキル、NHC=OC1~C6アルキル、C=ONCH32、C=ONEt2、C=ONH2、C=ONH-C1~C6アルキル、SO2NH2、NHSO2-C1~C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NH2、NH-C1~C6アルキル;またはNC1~C6アルキル-C1~C6アルキルであり;R2がHまたはハロゲンである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NHC=OC1~C6アルキル、C=ONCH32、C=ONEt2、C=ONH2、またはC=ONH-C1~C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NHC=OC1~C6アルキル、C=ONCH32、C=ONEt2、C=ONH2、またはC=ONH-C1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、SO2NH2またはNHSO2-C1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、SO2NH2またはNHSO2-C1~C6アルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C=OOC1~C6アルキル、OC=OC1~C6アルキル、OC1~C6アルキル、またはSC1~C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2mC3~C6シクロアルケニル、C2~C6シクロアルケニル、またはC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1~C6アルキル、またはSC1~C6アルキルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C=OOC1~C6アルキル、OC=OC1~C6アルキル、OC1~C6アルキル、またはSC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC1~C6アルキル、またはSC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、C=OOC1~C6アルキル、OC=OC1~C6アルキル、OC1~C6アルキル、またはSC1~C6アルキルであり;R2が、H、F、またはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NH2、NH-C1~C6アルキル;またはNC1~C6アルキル-C1~C6アルキルであり;R2がH、F、またはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、NHC=OC1~C6アルキル、C=ONCH32、C=ONEt2、C=ONH2、C=ONH-C1~C6アルキル、SO2NH2、またはNHSO2-C1~C6アルキルであり;R2が、H、F、またはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が場合により置換されたC2~C6アルキニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合窒素含有環を形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合酸素含有環を形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロヘキサンを形成する、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合窒素含有環を形成する、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合酸素含有環を形成する、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成する、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成する、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成する、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合窒素含有環を形成し;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合酸素含有環を形成し;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が縮合チアゾロまたはイソチアゾロ基を形成し;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロペンタンを形成し;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2が場合により置換された縮合シクロへキサンを形成し;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1またはIA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり、R2が、H、F、またはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がH、F、またはメチルであり、R’が2-ジメチルアミノエチルであり;R5がC5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり;R2が、H、ハロゲン、またはメチルであり、R’がHであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がハロゲンであり;R2がHまたはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5がC5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキル、C=OOC1~C5アルキル、OC=OC1~C6アルキル、OC1~C6アルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2が、Hまたはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2がHまたはメチルであり、R’がハロゲンまたはメチルであり;R5がC5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2が、Hまたはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2が、Hまたはメチルであり、R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-4またはIA-5の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1がトリフルオロメチルであり;R2がFであり;R’が、ハロゲンまたはメチルであり;R5が、C5~C6アルキルまたはCH2-C5~C6シクロアルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arがフェニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がClである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がBrである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がClである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がBrである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFであり、R2が、H、OCH3、またはFである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFであり;R3およびR4のどちらもメチルであり;R’がHである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCF3であり;R3およびR4がどちらもメチルであり;R’がHである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、モノ-、ジ-、またはトリ-ハロメチルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2F、CHF2、またはCF3である、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2Clである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がCH2Brである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFであり;R3およびR4がどちらもメチルであり;R’がHである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1がFである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1およびR2がどちらもFである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、イソオキサゾリルまたはイソチアゾリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、キノリルまたはイソキノリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、ピリミジルまたはプリニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、インドリル、イソインドリルまたはベンゾイミダゾリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arがハロフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、ジハロフェニルまたはジハロピリジルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、モノ-またはジ-ハロチエニル、モノ-またはジ-ハロフリル、モノ-またはジ-ハロベンゾチエニル、あるいはモノ-またはジ-ハロベンゾフリルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arが、o-、m-、またはp-キシリルあるいはo-、m-、またはp-アニシルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1またはR5が、CH2ArまたはCH2CH2-Arであり、Arがm-またはp-シアノフェニルあるいはm-またはp-シアノメチルフェニルである、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、ハロゲン、CF3、またはC1~C3アルキルであり、R5がC1~C6アルキルであり、アルキル基が、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNより独立して選択された1または2個の基によって置換された、式IAの化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、ハロゲン、CF3、C1~C3アルキル、OC1~C3アルキルであり、R5がCH2wC3~C6シクロアルキルであり、wが1または2であり、シクロアルキル基が、Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、Cl、またはCNによって置換された、式IAの化合物を提供または考慮する。さらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R3およびR4が、ハロゲン、CF3、またはC1~C3アルキルであり、R5が、場合により置換されたCH2w-C5~C6シクロアルキル、または場合により置換されたCH2w-C5~C6ヘテロシクロアルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、CH2フェニルまたはCH2CH2-フェニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別のさらに詳細な準一般的な実施形態において、本発明は、R1が、Ar、CH2ArまたCH2CH2-Arであり、Arが、3,5-ジクロロフェニルまたは3,5-ジフルオロフェニルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R3およびR4が、H、あるいは非置換であるか、またはOH、OMeより選択された1または2個の基によって置換されたC1~C6アルキル基であり;R6が、CN、CH2CN、またはハロゲンである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、F、CH2F、CHF2、CF3、またはCF2CF3である、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、OC1~C6アルキルまたはC=OC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1が、C=OOC1~C6アルキルまたはOC=OC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1が、C2~C6アルケニルまたはC2~C6アルキニルであり、qが1であり、XおよびYがどちらもOである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6CH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1がSC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R3およびR4が、H、Cl、メトキシ、またはC1~C3アルキルであり、R1がC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R3およびR4が、H、Cl、メトキシ、あるいは非置換であるか、またはOH、OMeより選択された1または2個の基によって置換されたC1~C2アルキル基であり;R1が、CN、CH2CN、またはハロゲンである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の準一般的な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、F、CH2F、CHF2、CF3、またはCF2CF3である、式IA-2の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6CH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、OC1~C6アルキルまたはC=OC1~C6アルキルである、式IA-1の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1が、OC1~C6アルキルまたはC=OC1~C6アルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、OC1~C6アルキルまたはC=OC1~C6アルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R’が、フェニルまたはメトキシであり、R2がHであり、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6wCH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり;R1が、C=OOC1~C6アルキルまたはOC=OC1~C6アルキルである、式IA-3の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6CH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R1がSC1~C6アルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、R5が、Ar、CHR6wAr、CH2CHR6wAr、またはCHR6CH2Arであり、Arが、フェニルまたはピリジルであり、R3およびR4が、H、またはC1~C3アルキルであり、R1がC1~C6アルキルである、式IA-2の化合物を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IAの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg~約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者におけるカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。さらに詳細な実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg~約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg~約2000mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg~約1200mgの量での式IAの化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別のさらに詳細な実施形態において、本発明は、1日当たり2000mgまでの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg~約2000mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg~約2000mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、1日当たり約300mg~約1200mgの量での式IA-1の化合物の投与を含む、患者における発作障害を治療または予防する方法を提供または考慮する。別の実施形態において、本発明は、式IAの化合物の投与を含む、患者における、KCNQ2/3、KCNQ4、およびKCNQ5から選択される少なくとも1つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供または考慮する。このような実施形態において、KCNQ1は、実質的に影響されない。別の実施形態において、本発明は、患者における、KCNQ2/3、KCNQ4、およびKCNQ5から選択される少なくとも1つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法であって、1日当たり約10mg~約2000mgの量での化合物A:の、治療または予防を必要とする患者への投与を含む、方法をを提供または考慮する。このような実施形態において、KCNQ1は、実質的に影響されない。発明の詳細な説明本発明によって考慮されるように、式IAの化合物は1日当たり2000mgまでの経口または静脈投薬のために設計されている。さらにこれらの化合物の多くの高い活性は、1日当たり1200mg未満-成人におけるレチガビンの現在の予想投薬レベル-の投薬が可能であることを示している。それゆえ本発明は、経口投与用に製剤される式IAの化合物の錠剤、カプセル剤、液剤、および懸濁剤を含む。同様に式IAの化合物に加えて、多くの他の例の中でもソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。さらに詳細には式IAの化合物に加えて、着色料および着香料と共にソルビトールまたはプロピレングリコールなどのシロップも含む、経口小児用投与に適切な液剤および懸濁剤も考慮される。加えて、医薬的に許容される打錠剤ならびに他の医薬的に許容される担体および賦形剤と共に式IAの化合物を含むチュアブルおよびノンチュアブル錠剤のどちらも考慮される。本明細書で使用するように、医薬的に許容される担体という用語は、医薬品製剤分野で通例使用されるような、このような賦形剤、結合剤、滑沢剤、打錠剤、崩壊剤、保存料、抗酸化剤、香料および着色料を含む。このような剤の例としては、-これに限定されるわけではないが-デンプン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムdibasiccalciumphosphate、リン酸水素カルシウムdicalciumphosphate、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースラクトース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、グリコール、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、およびポビドンが挙げられる。加えて、ナトリウムデンプングリコラートなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびSiO2などの滑沢剤;およびシクロデキストリンなどの溶解度向上剤が、各群の他の多くの例の中でも考慮される。このような物質およびそれらを使用する方法は医薬分野で周知である。さらなる例は、Kibbe,HandbookofPharmaceuticalExcipients,London,PharmaceuticalPress,2000に挙げられている。本明細書で使用するように、医薬的に許容される酸塩という用語は、非毒性アニオンを与える酸より形成された酸付加塩を指す。医薬的に許容されるアニオンとしては、これに限定されるわけではないが、他の多くの例の中でも、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ベンゼンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸シュウ酸、パルミチン酸塩、パモ酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。これに限定されるわけではないが、ヘミ硫酸塩を含むヘミ塩は同様に考慮される。適切な塩についての総説は、StahlおよびWermuthによるHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUseWiley-VCH,Weinheim,Germany,2002を参照。周知であるように、式Iの化合物の医薬的に許容される塩は、式Iの化合物の所望の酸との反応により;所望の酸または塩基を使用する、式Iの化合物の適切な前駆物質からの保護基の除去または適切な環式前駆物質、たとえばラクトンまたはラクタムの開環により;適切な塩または塩基との反応による、式Iの化合物の1つの塩から別の塩への変換より、あるいは適切なイオン交換カラムへの通過により調製されうる。本明細書で使用するように、医薬的に許容される溶媒和物という用語は、本発明の化合物およびこれに限定されるわけではないが水およびエタノールを含む1つ以上の医薬的に許容される溶媒分子の化学量論的量を含む、分子錯体を説明することを指す。それゆえ溶媒和物という用語は、一例としての水和物および別の例としてのエタノラートが挙げられる。本明細書で使用するように、イオンチャネルの調節は、イオンチャネルを活性化すること、イオンチャネルの開閉の動態に影響を及ぼすこと、またはイオンチャネルのチャネル開口確率にいずれかの変化を引き起こすことを指す。いくつかの実施形態において、本発明は、式IA-1の化合物の投与を含む、患者における、KCNQ2/3、KCNQ4、およびKCNQ5から選択される少なくとも1つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供する。このような実施形態において、KCNQ1は、実質的に影響されない。したがって、式IA-1の化合物は、神経系と関連付けられるカリウムチャネルのKCNQファミリーのメンバーであるKCNQ2~KCNQ5に対して選択的に影響を与えるが、心臓電位と関連付けられるものであるKCNQ1には影響を与えないことが見出されている。この選択性は、心臓と関連付けられるカリウムチャネルKCNQ1に影響を与えることなく、神経系と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療に有用である。式IA-1の化合物は、例えば、鎮痙薬antiepileptics、抗痙攣薬anticonvulsants、および神経病性疼痛の処置において、使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、1日当たり約10mg~約2000mgの量での化合物A:の患者への投与を含む、患者における、KCNQ2/3、KCNQ4、およびKCNQ5から選択される少なくとも1つのカリウムイオンチャネルの調節に影響される疾患、障害、または状態を治療または予防する方法を提供する。このような実施形態において、KCNQ1は、実質的に影響されない。したがって、化合物Aは、神経系と関連付けられるカリウムチャネルのKCNQファミリーのメンバーであるKCNQ2~KCNQ5に対して選択的に影響を与えるが、心臓電位と関連付けられるものであるKCNQ1には影響を与えないことが見出されている。この選択性は、心臓と関連付けられるカルシウムチャネルKCNQ1に影響を与えることなく、神経系と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療するのに有用である。化合物Aは、例えば、鎮痙薬、抗痙攣剤、および神経病性疼痛の処置において、使用され得る。化合物の調製一般的な方法セクションI式VIの化合物の調製は、便宜上、置換テトラヒドロイソキノリン、が構造Vによって表される、スキーム1に概説される。このような置換テトラヒドロイソキノリンは、市販されているか、または市販物質から調製されるかのどちらかである。多くの縮合イソチアゾール、ピペリジノおよびピロリジノ誘導体を含む、非常に多くの置換テトラヒドロイソキノリンが公知である。それゆえたとえば、R1が5-フルオロ-である式IAの化合物は、5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。同様に、多くの例の中で別の例として、R1またはR2が6-メチル-である式IAの化合物は、6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始して調製可能であり、再び多くの中でさらに2つの例において、R1およびR2がそれぞれ6-および7-クロロである式IAの化合物は、6-、7-ジクロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる;9位置に置換基を備えた化合物は、適切な9-置換テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。同様に、H以外のR’を備えた化合物は、適切な1-、3-、または4-置換テトラヒドロイソキノリンから開始して調製されうる。たとえば1-および4-位置において、R’がフェニル、メトキシ、エチル、メチル、F、または2-N-,N-ジメチルアミノエチルである化合物は、市販の1-および4-置換テトラヒドロイソキノリンを介して入手できる。本手順において、芳香族アミンIは、これに限定されるわけではないが、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でのN-ブロモスクシンイミドなどの試薬との反応を含む標準手順に従って臭素化される。反応混合物は通例、還流下で約8~約48時間の期間にわたって加熱される。代表的な手順では、得られた臭素誘導体IIは、セライトを通じた粗反応混合物の濾過によって精製される。所望ならば、フラッシュクロマトグラフィーを含む他の標準精製技法が使用されうる。次のステップでは、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中での化合物IIの適切な塩化アシルIIIとの反応が一般式IVのアミドを生成する。本反応は通例、室温にて約4~約48時間の期間にわたって実施される。一般式IVの得られたアミドは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。反応シーケンスの次のステップは、市販のジシクロヘキシルホスフィノ-2’-N,N-ジメチルアミノビフェニルなどのホスフィンリガンドを利用する周知のパラジウムカップリング反応を使用して、一般式VIの所望の生成物を調製することである。それゆえ一般式Vのアミンは、非プロトン性溶媒中でたとえばビスジベンジリジンアセトンパラジウムなどのパラジウム誘導体、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基、およびリガンドのジシクロヘキシルホスフィン-2’-N,N,-ジメチルアミノビフェニルを使用して、一般式IVの臭素誘導体にカップリングされうる。反応混合物は通例、90°Cの油浴中で約8~約48時間の期間にわたって加熱されるか、またはマイクロ波装置Horizonunit,Biotageを約90°C~約250°Cの温度範囲で使用して加熱されうる。一般式VIの所望の化合物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製される。それはトルエンから再結晶させることもできる。セクションII式IXの化合物の調製はスキーム2に概説されている。セクションIIの反応では、一般式IXの化合物は、セクションIで利用されたのと同様の方法で調製される。アニリン誘導体IIセクションIは、標準条件下でハロアルキル化合物VIIと化合されて、一般式VIIIの所望のチオエステルを生成する。反応は通例、約20°C~約90°Cの温度にて約8~約48時間の期間にわたって、またはマイクロ波装置Horizonunit,Biotage内で約90°C~約250°Cの温度範囲にて実施される。先のシーケンスにおいてと同様に、チオエステルは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。最終ステップである、一般式IXの化合物を生成するパラジウムカップリング反応は、セクションIの対応するステップに記載した反応と同じである。セクションIII式XIIの化合物の調製はスキーム3に概説されている。セクションIIIにおいて、一般式XIのカルバメート誘導体は、標準条件を使用して一般式IIのアニリンセクションIを参照誘導体から得られる。通例、アニリンは、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で一般式Xの無水誘導体と反応する。反応は特定の基質に応じて、約-20°C~約40°Cの範囲の温度にて、約30分~約48時間の期間にわたって実施される。一般式XIの得られたカルバメート誘導体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。セクションIおよびIIと同様に、最終ステップはパラジウムカップリングである。セクションIV式XIIIの化合物の調製はスキーム4に概説されている。ここで、セクションIIIで得られたような一般式XIIの化合物は、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中でローソン試薬と反応して、チオカルバメートを生成する。包含された基質に応じて、約2~約48時間の期間にわたって、反応物を室温で撹拌するか、または還流下で加熱する。得られた化合物XIIIは、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。セクションV式XIVの化合物の調製はスキーム5に概説されている。一般式XIVの化合物は、セクションIVに記載したのと同じ条件下で得られる。反応物は通例、約2~約48時間の期間にわたって還流下で加熱または室温にて撹拌される。一般式XIVの得られた誘導体は、フラッシュクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの標準クロマトグラフ技法によって精製されうる。化合物例開始物質:ブロモジメチルアニリンは、AlfaAesarまたはSigmaAldrichのどちらかから入手した。市販の置換テトラヒドロイソキノリン;本明細書の反応例で使用したものは、ニュージャージー州ニューブランズウィックのASWMedChemInc.より入手した。他の置換テトラヒドロイソキノリンは、標準合成技法によって市販の開始物質より合成されうる。実施例1N-2-クロロ-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリンN-ブロモスクシンイミド910mg、5.1mmolを、2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン1.0g、5.1mmolおよび酢酸3mLの室温のアセトニトリル10mL溶液に添加した。混合物を撹拌しながら18時間にわたって還流下で加熱した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップB:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド1.08g、8.0mmolを4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン2.0g、7.3mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。ジクロロメタンでのカラムクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を粉末として得た1.22g、2ステップで65。ステップC:N-2-クロロ-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、溶液をアルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド122mg、1.08mmol、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン87mg、0.65mmolおよびN-2-クロロ-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.54mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た106mg、47。1HNMRδ102207217292362448733930実施例2N-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-2,6-ジメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-2,6-ジメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド150mg、1.34mmol、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン107mg、0.8mmolおよびN-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド200mg、0.67mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た113.20mg、50。1HNMRδ10320821528934943166872886実施例3N-2-クロロ-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3-シクロペンチルプロパンアミドステップA:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン:N-ブロモスクシンイミド910mg、5.1mmolを、2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン1.0g、5.1mmolおよび酢酸3mLの室温のアセトニトリル10mL溶液に添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップB:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチル-フェニル-3-シクロペンチル-プロピオンアミド:3-シクロペンチルプロピオニルクロライド1.28g、8.0mmolを4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン2.0g、7.3mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を添加して、次に混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100DCMによる精製で、表題化合物を粉末として得た。ステップC:N-2-クロロ-4-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3-シクロペンチルプロパンアミドビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド150mg、1.34mmol、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン107mg、0.8mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3-シクロペンチルプロピオンアミド200mg、0.5mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。収率28。1HNMRδ11516518524430136443672710724実施例4N-2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:ステップA:6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-12H-オン:アジ化ナトリウム0.870g、13.33mmolを、5-フルオロ-1-インダノン1.0g、6.67mmolおよびメタンスルホン酸4mLの0°Cのジクロロメタン4mLによる撹拌溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を室温にて18時間加熱した。混合物を次に0°Cまで冷却して、2NNaOHによって中和した。層を分離して、水層をジクロロメタンによって抽出し、合せた有機層をNa2SO4で乾燥させて、濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た。粗生成物を精製せずに次のステップで使用した。ステップB:6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン:ジボラン1M、THF、24mLを0°Cにて、6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-12H-オン1.14g、6.9mmolのTHF8mL溶液に添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。それを室温まで冷却して、水を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル1:1による精製によって、表題化合物を得た。ステップC:N-2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-21H-イル-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド122mg、1.08mmol、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン96mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.54mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。m/z=441[M-1]。実施例5N-[2-クロロ-4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2-クロロ-4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミド本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。1HNMRδ10321221528935343668772908実施例6N-[2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3-シクロペンチル-プロピオンアミドステップA:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン:N-ブロモスクシンイミド910mg、5.1mmolを室温にて、2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン1.0g、5.1mmolおよび酢酸3mLのアセトニトリル10mL溶液に添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップB:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチル-フェニル-3-シクロペンチルプロピオンアミド:3-シクロペンチルプロピオニルクロライド1.28g、8.0mmolを4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン2.0g、7.3mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100DCMによる精製で、表題化合物を粉末として得た。ステップC:N-[2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3-シクロペンチルプロピオンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド140mg、1.25mmol、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩150mg、0.8mmolおよびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチル-フェニル-3-シクロペンチル-プロピオンアミド200mg、0.5mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ107157175231293360445706715732939実施例7N-[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム390mg、0.68mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン800mg、2.0mmolを無水トルエン150mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で30分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド4.75mg、42.3mmol、6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩4.82g、20.3mmolおよびN-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド5g、16.8mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た5.55g、79。1HNMRδ103209215298352440671745752887実施例8N-[2-クロロ-6-トリフルオロメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン:N-ブロモスクシンイミド910mg、5.1mmolを、2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン1.0g、5.1mmolの室温のアセトニトリル10mLおよび酢酸3mLによる溶液に添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップB:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド1.08g、8.0mmolを4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン2.0g、7.3mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100DCMによる精製で、表題化合物を粉末として得た1.22g、2ステップで65。ステップC:N-[2-クロロ-6-トリフルオロメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、6-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン154mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.54mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ103217302365461719738749756759932実施例9N-[2-クロロ-4-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン:N-ブロモスクシンイミド910mg、5.1mmolを、2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン1.0g、5.1mmolの室温のアセトニトリル10mLおよび酢酸3mLによる溶液に添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップB:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド1.08g、8.0mmolを4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン2.0g、7.3mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100DCMによる精製で、表題化合物を粉末として得た1.22g、2ステップで65。ステップC:N-[2-クロロ-4-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミドビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド151mg、1.35mmol、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩133mg、0.65mmolおよびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.54mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ102217292361447716729734931実施例10N-[4-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[4-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン5mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド188mg、1.7mmol、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩165mg、0.8mmol、およびN-4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.67mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、シリカゲルで濾過した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ103208215289347430668725885実施例11N-[4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム390mg、0.68mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン800mg、2.0mmolを無水トルエン150mL、アルゴンで30分間パージに添加して、アルゴン下で30分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド4.75mg、42.3mmol、6-フルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩3.2g、17.0mmolおよびN-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド5g、16.8mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た5.11g、83。1HNMRδ103208215289347430668699725884実施例12N-[2-クロロ-4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン:N-ブロモスクシンイミド910mg、5.1mmolを、2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン1.0g、5.1mmolの室温のアセトニトリル10mLおよび酢酸3mLによる溶液に添加した。混合物を還流下で18時間撹拌した。次に反応混合物をセライトで濾過して濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップB:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド1.08g、8.0mmolを4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルアニリン2.0g、7.3mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物に水を添加して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。カラムクロマトグラフィー100DCMによる精製で、表題化合物を粉末として得た1.22g、2ステップで65。ステップC:N-[2-クロロ-4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド151mg、1.35mmol、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン122mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.54mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ102217289361449703712716723733930実施例13N-[4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム156mg、0.28mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン320mg、0.8mmolを無水トルエン60mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド1.9g、16.25mmol、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩1.28g、6.8mmol、およびN-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド5g、6.8mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た1.9g、76。1HNMRδ10521021728934943467070717289実施例14N-[2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩121mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.63mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ105214217291352437685697073910実施例15N-[2-クロロ-4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2-クロロ-4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、7-トリフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩121mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.63mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ1042142182883554468869707172910実施例16N-[2-クロロ-6-メチル-4-6-フルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2-クロロ-6-メチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩154mg、0.65mmolおよびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.63mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMR6108217221303645696957375913実施例17N-[2-クロロ-4-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2-クロロ-6-メチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップ:N-[2-クロロ-4-6-クロロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-メチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩133mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-クロロ-6-メチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.63mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ1062142182935446856972591実施例18N-[2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド717mg、0.74mL、5.32mmolを4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミン1.0g、4.84mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た1.04g、収率72。ステップB:N-[2-クロロ-4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:1HNMRδ104219293354437696704727734917実施例19N-[4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-メチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-メチル-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド724mg、0.75mL、5.4mmolを4-ブロモ-2-メチル-フェニルアミン1.0g、5.4mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た830mg、収率56。ステップB:N-[4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-メチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。1HNMRδ104214216291348431686857070973898実施例20N-[4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-トリフルオロメチルフェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド617mg、0.64mL、4.6mmolを4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン1.0g、4.16mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た1.1g、収率79。ステップB:N-[4-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:本化合物の合成は、実施例4、ステップCに記載したように実施した。1HNMRδ1022182943594437071773918実施例21N-[2-クロロ-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド717mg、0.74mL、5.32mmolを4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミン1.0g、4.84mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た1.04g、収率72。ステップB:N-[2-クロロ-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩154mg、0.65mmolおよびN-4-ブロモ-2-クロロ-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.66mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン:メタノール5で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ103219299358448699708735748756919実施例22N-[4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ステップA:N-4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド617mg、0.64mL、4.6mmolを4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン1.0g、4.16mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た1.1g、収率79。ステップB:N-[4-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩122mg、0.65mmol、およびN-4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.59mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン100で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ10221829036044670723917実施例233,3-ジメチル-N-[2-トリフルオロメチル-4-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-ブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド617mg、0.64mL、4.6mmolを4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン1.0g、4.16mmolのアセトニトリル10mL溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た1.1g、収率79。ステップB:3,3-ジメチル-N-[2-トリフルオロメチル-4-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-ブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩154mg、0.65mmolおよびN-4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.59mmolを次に添加して、反応混合物を90°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、薄層クロマトグラフィージクロロメタン100で精製して、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ102218301362456724744752767918実施例24N-[4-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[4-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム2mg、0.0035mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン3.3mg、0.0084mmolを無水トルエン10mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド197mg、1.75mmol、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩134mg、0.67mmolおよびN-4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.67mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮し、シリカゲルのパッドで濾過して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ105210214287348372426668679714885実施例25N-[2,6-ジメチル-4-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2,6-ジメチル-4-7-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム390mg、0.68mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン800mg、2.0mmolを無水トルエン150mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド4.75g、42.3mmol、7-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩4.82g、20.3mmolおよびN-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド5g、16.8mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、シリカゲルで濾過して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た5.94g、85。1HNMRδ106211218289354444673740751762887実施例26N-[4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-メトキシ-6-メチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミドステップA:4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-アニリン:2-メトキシ-6-メチルアニリン10g、72.9mmolの、メタノール30mLおよび酢酸10mLによる氷水冷却溶液に、臭素3.75mL、72.9mmolを滴加した。反応混合物を一晩静置した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1NNaOH60mLに懸濁させて、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥まで蒸発させて、赤みがかった粗生成物を得て、これをヘキサンから再結晶させて、純生成物を得た14.3g、91。ステップB:4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェニル-3,3-ジメチルブタンアミド:4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-アニリン2.2g、10mmolおよびトリエチルアミン1.5g、15mmolの無水ジクロロメタン50mL溶液に、tert-ブチルアセチルクロライド1.6g、12mmolを室温にて撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌して、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムISCO、ヘキサン/EtOAc、0~40、40分によって精製して、白色固体を得た2.8g、89。ステップC:N-[4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2-メトキシ-6-メチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミド:トルエン6mlを10mLマイクロ波管内で窒素によって15分間脱気して、次に4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド188mg、0.6mmolおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン96mg、0.72mmol、続いてカリウムtert-ブトキシド101mg、0.9mmol、ビスジベンジリジンアセトンパラジウム17mg、0.03mmol、および2-ジクロロヘキシホスフィノ-2-N,N-ジメチルアミノビフェニル24mg、0.06mmolを添加した。反応管を密封して、100°Cのマイクロウェーブで2時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムISCO、ヘキサン/EtOAc、0~40、40分によって精製して、純化合物を白色固体として得た。1HNMRδ864720648643437373352292213208104MS367実施例27N-[2-クロロ-4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:4-ブロモ-2-クロロ-6-トリフルオロメチル-アニリン2.9g、10mmolおよびトリエチルアミン1.5g、15mmolの無水ジクロロメタン50mL溶液に、tert-ブチルアセチルクロライド1.6g、12mmolを室温にて撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌して、次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥まで蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムISCO、ヘキサン/EtOAc、0~40、40分によって精製して、白色固体を得た3.6g、93。ステップB:N-[2-クロロ-4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-6-トリフルオロメトキシ-フェニル]-3,3-ジメチルブタンアミド:実施例26に従って合成した:1HNMRδ928720710689445357292218104MS441実施例28N-[4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメトキシ-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミドステップA:5-ブロモ-1,3-ジメトキシ-2-ニトロ-ベンゼン:1-ブロモ-3,5-ジメトキシベンゼン10.9g、50mmolを無水酢酸100mLに溶解させて、0°Cまで冷却した。無水酢酸20mL中70HNO36.4mL、100mmol冷却溶液を滴加して、得られた混合物を0°Cにて1時間、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を氷水に強く撹拌しながら注いで、黄色固体を濾過して、水で洗浄した。2つの異性体の混合物としての固体をシリカゲルカラムISCO、ヘキサン/EtOAc、0~30、40分によって分離して、純5-ブロモ-1,3-ジメトキシ-2-ニトロ-ベンゼンを黄色固体として得た3.3g25。1HNMRδ717389ステップB:5-ブロモ-1,3-ジメトキシ-2-アミノ-ベンゼン:5-ブロモ-1,3-ジメトキシ-2-ニトロ-ベンゼン2.6g、10mmolをメタノール200mLに溶解させて、水40mL、続いて鉄粉2.5gおよび塩化アンモニウム2.5gを添加した。混合物を80°Cの還流まで2時間加熱して、冷却した反応混合物を濾過して、メタノールによって洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。ステップC:N-4-ブロモ-2,6-ジメトキシ-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:上からの粗5-ブロモ-1,3-ジメトキシ-2-アミノ-ベンゼンおよびトリエチルアミン1.5g、15mmolの無水ジクロロメタン50mL溶液に、tert-ブチルアセチルクロライド1.6g、12mmolを室温にて撹拌しながら滴加した。反応物を室温にて3時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で乾燥まで蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムISCO、ヘキサン/EtOAc、0~40、40分によって精製して、白色固体を得た3.0g、91。1HNMRδ869687373211102ステップD:N-[4-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-2,6-ジメトキシ-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミド:トルエン6mlを10mLマイクロ波管内で窒素によって15分間脱気して、次にN-4-ブロモ-2,6-ジメトキシフェニル-3,3-ジメチルブタンアミド200mg、0.6mmolおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン96mg、0.72mmol、続いてカリウムtert-ブトキシド101mg、0.9mmol、ビスジベンジリデンアセトンパラジウム17mg、0.03mmol、および2-ジクロロヘキシホスフィノ-2-N,N-ジメチルアミノビフェニル24mg、0.06mmolを添加した。反応管を密封して、100°Cのマイクロウェーブで2時間反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムISCO、ヘキサン/EtOAc、0~40、40分によって精製して、純化合物を白色固体として得た。1HNMRδ836720625441372355295207103MS383実施例28N-[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-チオブタンアミドステップA:N-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブタンアミド:3,3-ジメチルブタノイルクロライド3.37g、3.5mL、25mmolおよびトリエチルアミン2.53g、3.5mL、25mmolを、4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン5.0g、25mmolのアセトニトリル30mLの溶液に添加した。反応混合物を室温にて4時間加熱した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た7.46g、収率100。ステップB:N-[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブタンアミド:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム390mg、0.68mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン800mg、2.0mmolを無水トルエン150mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド4.75mg、42.3mmol、6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩4.82g、20.3mmolおよびN-4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブチラミド5g、16.8mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、トルエンから再結晶させて、表題化合物を固体として得た5.55g、79。1HNMRδ103209215298352440671745752887ステップC:N-[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-チオブタンアミドN-[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチラミド200mg、0.48mmolのジクロロエタン10mL溶液にローソン試薬193mg、0.48mmolを添加して、反応混合物を還流下で2時間撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却して、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィーによる精製ジクロロメタン100によって、表題化合物を固体として得た。1HNMRδ11221127330357446675747756107実施例29[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル:ステップA:4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニル-カルバミン酸エチルエステル:エチルクロロホルメート0.55g、0.48mL、5mmolを4-ブロモ-2,6-ジメチル-フェニルアミン1.0g、5mmolのアセトニトリル20mL溶液に添加した。反応混合物を還流下で16時間撹拌した。水を混合物に添加して、生成された沈殿を収集して、表題化合物を粉末として得た1.32g、収率97。ステップB:[2,6-ジメチル-4-6-トリフルオロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-フェニル]-カルバミン酸エチルエステル:ビスジベンジリジンアセトンパラジウム17mg、0.03mmolおよび2’-ジシクロヘキシルホスファニル-ビフェニル-2-イル-ジメチルアミン35mg、0.09mmolを無水トルエン5mL、アルゴンでパージに添加して、アルゴン下で15分間撹拌した。カリウムtert-ブトキシド166mg、1.48mmol、6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン塩酸塩176mg、0.74mmolおよび4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニル-カルバミン酸エチルエステル200mg、0.74mmolを次に添加して、反応混合物を80°Cにて一晩撹拌した。反応混合物を次に室温まで冷却し、シリカゲルで濾過して、分取薄層クロマトグラフィーDCM100で精製し、所望の化合物を固体として得た。1HNMRδ12321230352408442673746754832生物学的結果本発明の式の化合物を、細胞ベースRb流出アッセイでカリウムチャネルに対する活性について評価した。本細胞バイオアッセイは、KCNQ2/3ヘテロマルチマーによって確認されたM電流チャネル活性を忠実に表すと考えられる。本発明の最も活性な化合物は、レチガビンと比較して40~400倍の改善に相当する、1桁のnM範囲のEC50を有する。加えて、生体内での抗発作活性をマウス最大電気ショック発作MESモデルで評価して、神経毒性を回転棒神経認知運動障害モデルから決定した。方法:ルビジウム流出試験PC-12細胞を、10ウマ血清、5ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100U/mlペニシリン、および100U/mlストレプトマイシンを添加したDMEM/F12培地カリフォルニア州カールスバッドのInvitrogenより入手できるNutrientMixF-12を含むダルベッコ変法イーグル培地中で37°Cおよび5CO2にて培養した。それらをポリ-D-リジンコート96ウェル細胞培養マイクロプレートに40,000細胞/ウェルの密度で蒔き、100ng/mlNGF-7で2~5日間分化させた。アッセイのために、培地を吸引して、細胞を洗浄緩衝液25mMHEPES、pH7.4、150mMNaCl、1mMMgCl2、0.8mMNaH2PO4、2mMCaCl20.2mlで1回洗浄した。細胞は次に0.2mlRbローディングバッファー5.4mMRbCl2、5mMグルコースを含む洗浄緩衝液を添加して、37°Cにて2時間インキュベートした。付着した細胞を緩衝液Rbローディングバッファーと同じだが、RbClの代わりに5.4mMKClを含有するで3回迅速に洗浄して、細胞外Rbを除去した。洗浄直後に、化合物を含むまたは含まない脱分極緩衝液15mMKClを含む洗浄緩衝液0.2mlを細胞に添加して、カリウムイオンチャネルの流出を活性化させた。室温での10分間のインキュベーション後、上清を慎重に除去および収集した。溶解緩衝液0.1TritonX-100を含む脱分極緩衝液0.2mlの添加によって細胞を溶解させて、細胞溶解液も収集した。収集したサンプルをRb含有量について原子吸光分光法下を参照によってただちに分析しない場合、次のRb分析に対する負の影響を伴わずにそれらを4°Cにて貯蔵した。上清RbSupおよび細胞溶解液RbLys中のRb濃度を、ICR8000フレーム原子吸光分析計AuroraBiomedInc.,バンクーバー、ブリティッシュコロンビア州を使用して、製造者が定義した条件下で定量した。体積0.05mlのサンプルは、同量のRbサンプル分析緩衝液による希釈および空気-アセチレン炎への噴射によって、マイクロタイタープレートから自動的に処理された。サンプル中のRbの量は、光源としての中空カソードランプおよびPMT検出器を使用して780nmにおける吸収によって測定した。プレートの各セットを用いて、サンプル分析緩衝液中の0~5mg/LRb範囲にわたる較正曲線を作成した。Rb流出のパーセントFは、F=[RbSup/RbSupRbLys]x100によって定義され、式中、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出であり、Fbは基底緩衝液中での流出であり、Fsは脱分極緩衝液中での流出であり、Fcは脱分極緩衝液中の化合物の存在下での流出である。流出Fおよび化合物濃度の関係をプロットして、最大Rb流出の50の化合物濃度であるEC50値を計算した。結果を下に示す。最大電気ショック発作MESおよび急性毒性試験MES試験MES試験プロトコルは、UniversityofUtahにおけるAnticonvulsantScreeningProgramASPと併せて、NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokeにて確立された手順に基づいているWhite,H.S.,Woodhead,J.H.,Wilcox,K.S.,Stables,J.P.,Kupferberg,HJandWolf,H.H.2002.GeneralPrinciples:DiscoveryandPreclinicalDevelopmentofAntiepilepticDrugs,inAntiepilepticDrugs,5thEdition,R.H.Levy,ed.;R.H.Mattson,B.S.Meldrum,andE.Perucca.Philadelphia,LippincottWilliamsWilkins。試験の目標は、PC-12細胞ベースRb流出アッセイで活性であることが示されたいずれの化合物の生体内抗痙攣活性の迅速な同定および特性解析である。オス成CF-1アルビノマウス18~25g、CharlesRiverLaboratoriesは、化合物の組織内MESスクリーンにのみに使用する。オススプラーグドーリーアルビノラット100~125g、CharlesRiverLaboratoriesも抗痙攣化合物を試験するために使用する。試験結果の可変性は、同じ性別、年齢、および体重の動物を使用することによって低下される。動物は実験前に少なくとも48時間にわたって、輸送から休息および回復させる。動物はAED試験に1回だけ使用する。一部の例では、動物は薬物動態学アッセイのために血液採集および/または全脳摘出前に麻酔されうる。動物はすべて、標準動物取り扱い指針に概説されているように維持および処理する。実験では、試験化合物は溶解度にかかわらず、水中の0.5メチルセルロースによる懸濁物Sigma、CatM0512、20°Cの粘度4000cPとして調製する。最初に乾燥粉末化合物を試験管中で数滴のメチルセルロース中でガラス棒によって粉砕して、ペーストを生成して、いずれの大きい塊も細かくする。粉砕の数分後に、懸濁物の体積を所望の最終濃度まで増加させる。次にBranson超音波処理器モデル3510を室温の水浴中で使用して、懸濁物を15分間超音波処理する。動物への投薬前に化合物の懸濁物をさらにボルテックスにかける。一部の場合では、さらに一様で凝集の少ない化合物懸濁物を生成するために、はじめにDMSOを少量使用して化合物を溶解させて、次に本溶液を0.5メチルセルロース溶液に添加する。DMSOの最終濃度は、我々の通常の回転棒およびMES試験において明らかな毒性または神経保護的効果を持たない量である、3.75である。メチルセルロース/DMSO化合物懸濁物は、マウスへの腹腔内i.p.投薬またはラットへの経口p.o.投薬のために同様に調製する。最初に、動物を電子秤で秤量して、次にマーキングする。各化合物の評価用にデータ記録シートを作成する。マウスまたはラットに化合物懸濁物を0.01mL/体重gで投薬する。代表的な注射量範囲は、マウスでは180~250μlである。化合物は、懸濁物の粘度に応じて、25または22ゲージ針を使用してマウスにi.p.投与する。ラットは、通例5mg/kgの化合物用量から開始して、可撓性栄養管を使用してp.o.投薬する。MES試験には、げっ歯類電気痙攣シミュレータModel200,Hamit-Darvin-Freesh,SnowCanyonClinic,アイビンス、ユタ州を使用する。60Hz交流マウスには50mA;ラットには150mAを0.2秒間、角膜電極を通じてマウスに送達する。電流送達前に0.5テトラカインSigma,Cat.T-7508溶液1滴を目に入れる。次に電極を動物の眼に静かに置いて、フットペダルアクチベータで作動させて電気ショックを開始させる。動物を手で抑制して、電気ショックが送達され、発作が開始したら静かに解放する。動物を、本試験の終点としての後肢強直性伸展について監視する。電流送達は、全体的な発作誘発可能性の尺度として記録する。電流送達は、動物におけるインピーダンスおよび電流送達の品質すなわち角膜への電極の正確な配置に応じて、約30~55mAマウスまたは90~160mAラットで変化しうる。発作は、本電流範囲を通じて対照動物において正しく誘発されるであろう。後肢が体の平面と180°に完全に伸展されるようにならない場合には、強直性伸展は無効と見なされる。強直性伸展がないことは、試験化合物が神経組織を通じた発作解放の広がりを防止したことを示唆する。マウスでは不要であるが、ラットは化合物投与の24時間前のMESおよび次のMES試験を使用して、発作誘発可能性について予備スクリーニングする。ラット発作誘発可能性について92~100の成功率が判定されている。予備スクリーニングの間に強直発作/間代発作を発症できなかったラットは薬物試験に使用しない。化合物試験では、0.5、1、2、4、8、および24時間の時点を使用して、通例1回の5または25mg/kg用量を使用して、ピーク到達時間効果試験を最初に実施する。決定したピーク到達時間効果を、マウスおよびラットモデルの両方における化合物の効力ED50、動物の50を電気誘発発作から保護する薬物の用量のさらなる滴定に使用する。滴定では、濃度ごとに動物8匹を使用して、完全な用量応答曲線が得られうるまで用量通常5つの濃度を変化させる。GraphPadでプロビット解析ASP法または非線形回帰分析より低い用量/または効果値を抑制を使用して、試験化合物のED50値を計算する。回転棒試験MES試験前に、化合物を投薬したマウスを、回転棒装置Model755,Series8,IITCLifeSciences,ウッドランドヒルズ、カリフォルニア州をゆっくり回転6rpmさせて運動障害によって定義されるような異常神経学的状態について調査する。マウスが回転棒の上で1分間の期間にわたってそのバランスを維持できないこと3回落下=失敗は運動障害、それゆえ急性毒性を表す。これらの測定は、MESアッセイと同じ時点に実施する。未処置正常マウスは、落下することなく少なくとも1分間にわたって回転棒の上でバランスを維持することができる。化合物の毒性中央値TD50、動物の50に運動障害を生じる薬物の用量を決定する。てんかんのマウスMESモデルにおいて、以下の化合物Aは、試験の2時間前に経口投薬された場合、2.2mg/kgのED50および1.06~2.89mg/kgの95信頼水準を有する、発作の有意な阻害を引き起こす。行動的回転棒モデルから判断されるような最小運動障害が、12.6mg/kgのTD50値を有して観察された。同様に、てんかんのラットMESモデルにおいて、KCNQ2/3アクチベータ化合物Aは、試験の1時間前に経口投薬された場合、1.1mg/kgのED50を有する、発作の有意な阻害を統計的に引き起こす。これらの結果は、化合物Aが抗痙攣剤として投与されうることを示す。オープンフィールド試験MES試験の前に、化合物処置ラットを、オープンフィールド試験で約1分間にわたって急性毒性徴候について目視観察する。ここでラットをプレキシガラス筐体内に静かに置いて、運動失調、震え、自発運動の抑制壁を探せないことを含む、過敏症、探索行動の欠如および開放区域の回避の欠如を含む、毒性と一致する挙動について監視する。通例、ラットがこれらの異常挙動の2つ以上を示す場合、それらを毒性として評価する。この試験で判断されるように、運動障害は、上記ラットモデルでは観察されず、5mg/kgより大きいTD50値を生じた。アフリカツメガエル卵母細胞における電気生理学的パッチクランプを使用するKCNQ2/3開放活性およびKCNQサブタイプ選択性の試験KCNQカリウムチャネルは、心臓、神経組織および多くの上皮において見出されうる。KCNQ1は、ホモ四量体カリウムチャネルを形成し得、これはアクセサリーβサブユニットであるKCNE1と結合し、IKs電流を発生する。このカリウム電流は、心臓活動電位の再分極に寄与する遅延性整流カリウム電流の遅い成分の原因である[Sanguinettietal.Nature384:80-831996]。KCNQ2、KCNQ3およびKCNQ5は、主に神経系で見出され、これらは数個の神経性母集団において共局在化するcolocalize[Cooperetal.Proc.Natl.Acad.Sci.97:4914-49192000]。これらのサブユニットは、機能性四量体カリウムチャネルを適切な組み合わせにおいて形成し得、M型カリウム電流を生じ得る。KCNQ4は、主に感覚外有毛細胞において発現することが見出されており、KCNQ1、KCNQ2およびKCNQ3チャネルによって発生される電流と同様のM型様電流を生じるが、より遅い活性化速度論を有する[ShiehetalPharmacol.Rev.52:557-5932000]。アフリカツメガエル卵母細胞における発現卵巣を摘出したメスアフリカツメガエルをeNASCOLM00935MX,eNASCOフォートアトキンソン、ウィスコンシン州より購入した。卵母細胞のより小規模な群への手作業による切開の後、カルシウムを含まない培養浴溶液88mMNaCl、1mMKCl、0.82mMMgSO4、2.4mMNaHCO3、および5mMHEPES、pH7.5の存在下での1-1/2時間にわたるコラゲナーゼタイプ2LS004177,Worthington、レイクウッド、ニュージャージー州を用いた酵素処理によって、卵母細胞から濾胞除去した。次に卵母細胞をcRNAの注入前に、補充培養浴溶液88mMNaCl、1mMKCl、0.82mMMgSO4、0.9mMCaCl2、2.4mMNaHCO3、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mg/mlジェネティシン、100U/mlペニシリン、0.1mg/mlストレプトマイシンおよび5mMHEPES、pH7.5中で19°Cにて24時間保持した。Nanoject微量注入器Drummond,ブルーモール、ペンシルベニア州、米国を使用して、約50nlcRNA約50ngをKCNQ1、KCNQ4、およびKCNQ5に注入した。KCNQ2およびKCNQ3の、ならびにKCNQ1およびKCNE1の同時発現では、約50nlの注入前にcRNAを等モル比で混合した。混合物は約1010ngおよび12.52.5ngのcRNAをそれぞれ含有していた。KCNQ2/KCNQ3がおよびKCNQ1/KCNE1が同時発現されるときにはより大きい電流が生じるので、より少ない量が必要とされる。卵母細胞を培養浴溶液中で19°Cにて保持し、溶液を毎日交換して、3~5日後に電流を記録した。電気生理学アフリカツメガエル卵母細胞にて示されたKCNQチャネル電流は、2電極電圧クランプを使用して記録した。記録は記録溶液96mMNaCl、2mMKCl、1mMMgCl2、1.8mMCaCl2、および5mMHEPES、pH7.5中で室温にて、2電極電圧クランプ増幅器OC-725C,WarnerInstrument,ハムデン、コネチカット州、米国を使用して行った。卵母細胞は、連続フローシステムに連結され、Flaming/BrownマイクロピペットプラーSutterInstrumentsCo,ナバト、カリフォルニア州、米国でホウケイ酸ガラスから引いた電流電極および電圧クランプ電極が刺入された特注灌流チャンバに配置した。記録電極は3MKClを充填され、0.5~2.5MΩの抵抗を有する。化合物すべての化合物をDMSOに溶解させて、濃貯蔵溶液を得た。電気生理学的実験の日に貯蔵溶液を解凍して、記録溶液でその最終濃度まで希釈した。最終DMSO濃度は、0.1を決して超えなかった。化合物送達は、フローシステムに連結された特注マルチバレル装置を使用して実施した。計算データはAxographXソフトウェアAxographScientific,シドニー、オーストラリアによって取り込み、GraphPadPrismGraphPadSoftwareInc.,カリフォルニア州、米国を使用して解析した。パーセンテージで表された定常状態電流の増加を薬物濃度の関数としてプロットすることによって、濃度-応答曲線を作成した。実験過程の間、各種濃度の薬物が投薬され、静止電圧は-90mVに維持され、KCNQ2/KCNQ3、KCNQ4およびKCNQ5チャネルに対してそれぞれ-60mV、-40mV、および-50mVに5秒間パルスされた。次にプロットをHill関数に適合させた:応答=R2R1-R2/[1C/EC50^nH]式中、R1は初期応答であり、R2は最大応答であり、Cは薬物濃度であり、nHは曲線の傾きHill係数である。レチガビン正の対照と比較した本発明の化合物の有効性は、薬物のEC75の存在下でチャネルに対して上の電圧プロトコルを使用して定常電流を記録することによって決定した。定常チャネル電流がレチガビンのそのEC75での存在下で記録された後に、いずれの薬物の存在も伴わずにその定常電流がその正常レベルに戻るまで、記録された卵母細胞を記録溶液で洗浄した。次にチャネル定常電流を試験化合物のそのEC75での存在下で記録した:有効性パーセントは次に:有効性=C2/C1×100として表され、式中、C2は追加化合物のそのEC75での存在下での記録された定常電流であり、C1はレチガビンのそのEC75での存在下での記録された定常電流である。例示的化合物Aおよびレチガビンについての、卵母細胞において発現したKCNQファミリーにおけるKCNQサブタイプ選択性は、表2にまとめられる。表1に示される化合物Aについて、KCNQ1チャネルおよびKCNQ1/NEIチャネルの阻害率は、それぞれ0および3.5であった。KCNQ5が、それぞれ0.35μM、0.63μMおよび0.35μMであることを決定した。したがって、化合物Aは、神経系および内耳において発現されるチャネルに対するKCNQスーパーファミリー内の選択的な効力を示すが、一方で心臓において発現されるチャネルには影響を与えない。KCNQ2選択性KCNQ2カリウムチャネルおよびhETGカリウムチャネルでトランスフェクトされた、分化型褐色細胞腫PC-12細胞およびCHO細胞に存在する天然に発現されたM電流を用いて、カリウムイオン流出に対する化合物Aのインビトロ活性を決定した。PC-12細胞において生じた電流におけるレチガビンおよび化合物AのEC50値を、2つの別の機会に3回行うことにより決定した。結果は、以下の表3に示される。CHO細胞において発現されたKCNQ2チャネルの活性化におけるレチガビンおよび化合物AのEC50値を、3つの別の機会に3回行うことにより決定した。結果は、以下の表4に示される。テルフェナジンおよび化合物Aの効果を、CHO細胞において発現されたhERGチャネルに対して評価した。実験を3回実施した。結果は、以下の表5に示される。上記表3~表5に示される結果は、KCNQ2を標的とする効力に関する化合物Aの良好な選択性および活性プロファイルを示す。最後に、化合物Aのインビボ研究を実施した。これは、ラットモデルにおける3つの異なる用量レベルでの薬物動態学的/薬力学的PK/PD応答を含む。これらの結果は、図1A~図1Cにまとめられる。これらの図は、3つの異なる用量、0.75mg/kg、1.5mg/kg、および3.0mg/kgでの、化合物Aの脳濃度および血漿濃度、ならびにMES効果を示している。"