"一般式I:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または-CONR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって-CO-または低級アルキレン基を形成し;R3は、以下のa~g:aシアノ基、b低級アルコキシカルボニル基、cシクロアルキルカルボニル基、dアリールカルボニル基、e-A1-CONR13R14、f-CO-A2-NR15R16、またはg-SO2R17であり;R4は、以下のa~e:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、cシアノ基、d低級アルコキシカルボニル基、またはe-COR18であり;R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;R13およびR14は、それぞれ独立して、以下のa~j:a水素原子、b低級アルキル基、cシクロアルキル基、d橋かけ環状炭化水素基、eヘテロシクロアルキル基、f非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、g低級アシル基、hシクロアルキルカルボニル基、i低級アルコキシ低級アルキル基、またはjシクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはR13およびR14が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;R15は、低級アルキル基であり;R16は、シクロアルキルカルボニル基であり;R17は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基であり;R18は、以下のaまたはb:a低級アルキル基、またはb非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基を表すか、あるいはR17およびR18が、一緒になって、低級アルキレン基または1,2-フェニレン基を形成し;A1は、結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または-CO-であり;A2は、低級アルキレン基であるで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。R1およびR2が、水素原子である、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R3が、以下のa~c:a低級アルコキシカルボニル基、b-A1-CONR13R14、またはc-CO-A2-NR15R16である、請求項2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。R4が、ハロ低級アルキル基である、請求項3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。以下からなる群:3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル;シクロプロパンカルボン酸2--2-オキソエチルメチルアミド;N-シクロヘキシル-2--N-メチル-2-オキソアセトアミド;およびN-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミド、から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。本発明の目的は、強力なCOMT阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式Iで表されるカテコール誘導体が、優れたCOMT阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、一般式I:式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または-CONR11R12を表すか、あるいはR1およびR2が一緒になって-CO-または低級アルキレン基を形成し;R3は、以下のa~g:aシアノ基、b低級アルコキシカルボニル基、cシクロアルキルカルボニル基、dアリールカルボニル基、e-A1-CONR13R14、f-CO-A2-NR15R16、またはg-SO2R17であり;R4は、以下のa~e:aハロゲン原子、bハロ低級アルキル基、cシアノ基、d低級アルコキシカルボニル基、またはe-COR18であり;R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはR11およびR12が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;R13およびR14は、それぞれ独立して、以下のa~j:a水素原子、b低級アルキル基、cシクロアルキル基、d橋かけ環状炭化水素基、eヘテロシクロアルキル基、f非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~3個の基で環が置換されるヘテロアリール基、g低級アシル基、hシクロアルキルカルボニル基、i低級アルコキシ低級アルキル基、またはjシクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基を表すか、あるいはR13およびR14が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し;R15は、低級アルキル基であり;R16は、シクロアルキルカルボニル基であり;R17は、非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基であり;R18は、以下のaまたはb:a低級アルキル基、またはb非置換もしくは以下からなる群:ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される1~5個の基で環が置換されるアリール基を表すか、あるいはR17およびR18が、一緒になって、低級アルキレン基または1,2-フェニレン基を形成し;A1は、結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または-CO-であり;A2は、低級アルキレン基であるで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。また、本発明は、一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、一般式Iに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。また、本発明は、一般式Iに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬に関する。また、本発明は、一般式Iに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。本発明の化合物は、強力なCOMT阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、L-ドパとを組み合わせて使用することにより、L-ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。一般式Iで表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。本明細書において、低級との用語は、特に断らない限り、炭素数1~6個を有することを意味する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。低級アルキル基とは、直鎖または分岐鎖状のC1-6アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。R11およびR12においては、C1-4アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。ハロ低級アルキル基とは、1~3個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。低級アルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状のC1-6アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。シクロアルキル基とは、3~7員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基とは、環内に-NH-、-O-または-S-を含有し、炭素原子を介して結合する4~7員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン-2-イル基、ピロリジン-3-イル基、ピペリジン-2-イル基、ピペリジン-3-イル基、ピペリジン-4-イル基などが挙げられる。橋かけ環状炭化水素基とは、炭素数7~10個を有し、5~7員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ221ヘプタン-2-イル基、アダマンタン-1-イル基などが挙げられる。アリール基とは、C6-10芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。アラルキル基とは、アリール-C1-6アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、1-フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。ヘテロアリール基とは、1~5個の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する5~6員の単環式芳香族複素環、あるいは1~9個の炭素原子ならびにO、NおよびS原子からなる群から独立して選択される1~4個のヘテロ原子を含有する8~10員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および/または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾチアゾリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルなど。低級アルコキシ低級アルキル基とは、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、エトキシメチル基、2-エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または2-エトキシエチル基である。低級アシル基とは、C1-6アルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。シクロアルキルカルボニル基とは、シクロアルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などを意味する。アリールカルボニル基とは、アリール-CO-で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基などが挙げられる。アラルキルカルボニル基とは、アラルキル-CO-で表される基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、2-フェニルエチルカルボニル基などが挙げられる。低級アルコキシカルボニル基とは、C1-6アルコキシ-CO-で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基とは、シクロアルキル-NHCO―C1-6アルキル基で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルアミノカルボニルメチル基などが挙げられる。環状アミノ基とは、環内に-NH-、-O-または-S-を含んでもよい、5~7員の飽和環状アミンを意味し、例えば、1-ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて1~2個の低級アルキル基で置換されてもよい。低級アルキレン基とは、2価の直鎖または分岐鎖状のC1-6飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CHCH3-、-CHCH3CH2-、-CH2CHCH3-、-CCH32-などの基が挙げられ、好ましくは-CHCH3-または-CCH32-である。低級アルケニレン基とは、少なくとも1個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状のC2-42価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、-CH=CH-、-CCH3=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-などの基が挙げられ、好適には-CH=CH-である。本発明の一般式Iで表される化合物において1つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がR配置の化合物、S配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式Iで表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式Iで表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式Iで表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。本発明の一般式Iで表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。本発明の好ましい実施態様では、R1およびR2は、水素原子である。本発明のさらに好ましい実施態様では、R1およびR2は、水素原子であり、R3は、以下のa~c:a低級アルコキシカルボニル基、b-A1-CONR13R14、またはc-CO-A2-NR15R16である。本発明のなおさらに好ましい実施態様では、R1およびR2は、水素原子であり、R3は、以下のa~c:a低級アルコキシカルボニル基、b-A1-CONR13R14、またはc-CO-A2-NR15R16であり、R4は、ハロ低級アルキル基である。本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である:3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル;シクロプロパンカルボン酸2--2-オキソエチルメチルアミド;N-シクロヘキシル-2--N-メチル-2-オキソアセトアミド;およびN-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミド。本発明の一般式Iで表される化合物は、スキーム1または2に示す方法により製造することができる。式中、R3およびR4は前記定義の通りであり、R10は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または-CONR11R12を表し、Bnはベンジル基を表す。工程1-1化合物Xのベンジル基を、不活性溶媒例えば、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど中、水素雰囲気下、金属触媒例えば、パラジウム炭素、酸化白金などの存在下に除去することにより、フェノール誘導体XIが得られる。その反応温度は、通常、室温~80°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、30分~12時間である。また、この脱ベンジル化は、化合物Xを、不活性溶媒例えば、塩化メチレン、トルエンなど中、酸またはルイス酸例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなどを用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、0°C~80°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常15分~24時間である。工程1-2フェノール誘導体XIを、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体XIIが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、-40°C~80°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分~12時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。工程1-3ニトロフェノール誘導体XIIを、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物Iaが得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム-ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、-20°C~120°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、1時間~24時間である。またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体XIIを、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、20°C~還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、1時間~24時間である。工程1-4化合物Iaを、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物Ibが得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、TWGreeneおよびPGHWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版に記載された方法に従って行うことができる。式中、R4は前記定義の通りであり、R20は低級アルキル、シクロアルキルを表す。工程2-1アルデヒド誘導体XIIIを不活性溶媒中例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど、酢酸の存在下、イソシアニドXIVと縮合させることにより、エステル誘導体XVが得られる。その反応温度は通常、20°C~100°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分~24時間である。また、本反応は必要に応じて、四塩化チタンなどの添加剤を加えて行ってもよい。工程2-2エステル誘導体XVを適切な溶媒中例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水など、塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの存在下、加水分解することにより、アルコール誘導体XVIが得られる。その反応温度は通常、20°C~100°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、5分~24時間である。工程2-3アルコール誘導体XVIを適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体XVIIが得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体-ジメチルスルホキシド、4-メチルモルホリン-N-オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、0°C~30°Cであり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常15分~3日である。以下、スキーム1の工程1-1~工程1-3と同様にして、化合物XVIIから化合物ICを合成することができる。上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。本発明の一般式Iで表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離精製することができる。このようにして製造される本発明の化合物は、優れたCOMT阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはL-ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびL-ドパと、芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のCOMT阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。また、必要に応じて、COMT阻害剤およびL-ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス;ドパミンD2受容体アゴニスト例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど;抗コリン剤例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど;アデノシンA2A拮抗剤例えば、イストラデフィリンなど;NMDA拮抗剤例えば、ブジピンなど;モノアミンオキシダーゼB阻害剤例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど;ゾニサミド;塩酸アマンタジンなどが挙げられる。本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。本発明の一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈溶解することにより調製することができる。一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人1日当たり約10mg~約3000mgの範囲で、非経口投与の場合は、成人1日当たり約5mg~約1000mgの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。本発明の一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。本発明の一般式Iで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、L-ドパおよび芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも1種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。参考例1-11-エタノール5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびテトラヒドロフランの混合物にアルゴン雰囲気下、塩氷冷しメチルマグネシウムブロミドを加えた。同温度にて30分間撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液、水、2molL塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:530酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:139181390519527706727747参考例1-2シクロヘキシルメタノール5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびメチルマグネシウムブロミドの代わりに5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルマグネシウムクロリドを用い、参考例1-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。1HNMRCDCl3δppm:090190387470485505525682698720750参考例2-11-エタノン1-エタノール参考例1-1、トリエチルアミンおよびジメチルスルホキシドの混合物にスルファトリオキシドピリジン錯体を加えた。同温度にて2時間撹拌した後、混合物に氷水、2molL塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:222酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:2483955206997157307441-エタノールの代わりに対応するアルコールを用い、参考例2-1と同様の方法により、参考例2-2~参考例2-4を合成した。構造式を表1に示した。参考例2-2~参考例2-4の物性値を以下に示した。参考例2-21HNMRCDCl3δppm:143396518689717727731745参考例2-31HNMRCDCl3δppm:118147162200376385397518695719731745参考例2-4MS359参考例3-11--2-ブロモエタノン1-エタノン参考例2-1、メタノールおよびテトラヒドロフランの混合物に臭素およびテトラヒドロフランの混合物を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物にジエチルエーテルおよび水を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:217酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:397424521702716731744参考例4-1シクロプロパンカルボン酸2--2-オキソエチルメチルアミドメチルアミン40メタノール溶液、5mLに1--2-ブロモエタノン参考例3-1およびテトラヒドロフランの混合物を室温で加えた。同温度にて30分間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し1--2-メチルアミノエタノンを得た。1--2-メチルアミノエタノンおよび塩化メチレンの混合物にトリエチルアミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを順次加えた。室温下1時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2molL塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:1545酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:081086099103180185324394452517715723730748参考例5-15-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチル5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息香酸メチルおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、ヨウ化銅をアルゴン雰囲気下加えた。85°Cで終夜撹拌した後、混合物に塩化メチレンを加えた。不溶物を濾去した。濾液を水、28アンモニア水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ溶出溶媒:550塩化メチレンヘキサン、グラジエント溶出にて精製し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3903955207207307505-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシ安息香酸メチルの代わりに5-ベンジルオキシ-2-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドを用い、参考例5-1と同様の方法により、参考例5-2および参考例5-3を合成した。構造式を表2に示した。参考例5-2および参考例5-3の物性値を以下に示した。参考例5-21HNMRCDCl3δppm:4005247197307507691025参考例5-31HNMRCDCl3δppm:111166292303354380394511527674711727742参考例6-1酢酸tert-ブチルカルバモイルメチル5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド参考例5-2およびアセトニトリルの混合物に室温下tert-ブチルイソシアニドおよび酢酸を加えた。同温度にて2時間撹拌した後、混合物を60°Cで10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:35酢酸エチル/ヘキサンで精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:127211392520549605712728729746参考例6-2酢酸シクロヘキシルカルバモイルメチルtert-ブチルイソシアニドの代わりにシクロヘキシルイソシアニドを用い、参考例6-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。1HNMRCDCl3δppm:094136154171188194211365374392517524552611712729747参考例7-12--N-tert-ブチル-2-オキソアセトアミド酢酸tert-ブチルカルバモイルメチル参考例6-1およびメタノールの混合物に室温下5molL水酸化ナトリウム水溶液を加えた。同温度で1時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、2--N-tert-ブチル-2-ヒドロキシアセトアミドを得た。2--N-tert-ブチル-2-ヒドロキシアセトアミドおよびジメチルスルホキシドの混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体およびジメチルスルホキシドの混合物を加えた。同温度にて1時間撹拌した後、混合物に水、2molL塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー溶出溶媒:525酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:143396518689717727731745参考例7-22--N-シクロヘキシル-2-オキソアセトアミド酢酸tert-ブチルカルバモイルメチルの代わりに酢酸シクロヘキシルカルバモイルメチル参考例6-2を用い、参考例7-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。1HNMRCDCl3δppm:118147162200376385397518695719731745参考例8-12--N-シクロヘキシル-N-メチル-2-オキソアセトアミド2--N-シクロヘキシル-2-オキソアセトアミド参考例7-2およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に水素化ナトリウム60鉱油混合物、60mgをアルゴン雰囲気下、氷冷下加えた。同温度で20分間撹拌した後、混合物にヨードメタンを加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物に2molL塩酸、氷水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー溶出溶媒:530酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。MS450MH参考例8-22--N-シクロヘキシル-N--2-オキソアセトアミド2--N-シクロヘキシル-2-オキソアセトアミドおよびヨードメタンの代わりに2--N-tert-ブチル-2-オキソアセトアミド参考例7-1および2-ブロモエチルメチルエーテルを用い、参考例8-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。MS494MH参考例9-13-アクリル酸エチルジエチルホスホノ酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物にアルゴン雰囲気下氷冷中、水素化ナトリウム60鉱油混合物、52mgを加えた。同温度にて10分間撹拌した後、5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびテトラヒドロフランの混合物を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に氷冷下水、2molL塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水/エタノールで粉砕して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:139394427521620715720732746793799参考例10-13,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル参考例12-1、2molL水酸化ナトリウム水溶液およびメタノールの混合物を50°Cで2時間撹拌した。塩化メチレンを加えた後、混合物を4時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に2molL塩酸を加えた。有機溶媒を減圧下留去した。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:394404763参考例10-23-アクリル酸3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに3-アクリル酸エチル参考例9-1を用い、参考例10-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例10-1と同様の方法により、参考例10-2および参考例10-3を合成した。構造式を表3に示した。参考例10-3の物性値を以下に示した。参考例10-31HNMRCDCl3δppm:393516730750767参考例11-15-ベンジルオキシ-4-メトキシ-N--2-トリフルオロメチルベンズアミド5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸参考例10-3、1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に室温で3-メトキシプロピルアミンを加えた。15時間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:180195331345360393517620635708711725750参考例11-25-ベンジルオキシ-4-メトキシ-N--2-トリフルオロメチルベンズアミド5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸、2-アミノ-5-メチルチアゾール、N,N-ジメチルホルムアミドおよび塩化メチレンの混合物にアルゴン雰囲気下氷冷下、ヘキサフルオロりん酸1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウム、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよび4-ジメチルアミノピリジンを順次加えた。室温で15時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2molL塩酸を加えた。分取した有機層を2molL水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:23140051161971572473074011905-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸および3-メトキシプロピルアミンまたは2-アミノ-5-メチルチアゾールの代わりに対応するカルボン酸およびアミンを用い、参考例11-1または参考例11-2と同様の方法により、参考例11-3~参考例11-14を合成した。構造式を表4に示した。参考例11-3~参考例11-14の物性値を以下に示した。参考例11-31HNMRCDCl3δppm:397519707710717718734745774778824832参考例11-41HNMRCDCl3δppm:070183248291293301393397449456509534668674710711729742参考例11-51HNMRCDCl3δppm:080092095146188196289293297315319323330335344348367379394394509529673677711730742参考例11-61HNMRCDCl3δppm:140160190210300360390400410420519550570707711730750参考例11-7MS437MH参考例11-81HNMRCDCl3δppm:290310393518570700720730750参考例11-91HNMRCDCl3δppm:056059082086282286394519569608711715732744782参考例11-101HNMRCDCl3δppm:121171297314356381388505518670722727740参考例11-111HNMRCDCl3δppm:124168302319360379388505518677687727742参考例11-121HNMRCDCl3δppm:165185205220388513611680685720755参考例11-131HNMRDMSOd6δppm:105135145175355370393402760855865参考例11-141HNMRDMSOd6δppm:160165185205392401757824参考例12-13,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル参考例21-1、炭酸カリウム、ジメチル硫酸およびアセトンの混合物を3日間還流させた。水を加えた後、混合物を減圧濃縮した。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:550酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:38940074013729参考例13-1フェニルメタノン水素化ナトリウム60鉱油混合物、368mgおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に室温下フェニルメタノンおよびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物を加えた。1時間撹拌した後、混合物にクロロメチルメチルエーテルを加えた。2時間撹拌した後、混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:050酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:351518703718743748756761779784参考例14-17,8-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾbチエピン-5-オン7,8-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾbチエピン-5-オンおよび塩化メチレンの混合物に三臭化ホウ素1molL塩化メチレン溶液、713mLを加えた。室温で19時間撹拌した後、混合物にメタノールを0°Cで加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:200215285289683724939989参考例15-15-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシ安息香酸メチル5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシ安息香酸およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に炭酸カリウムおよびヨードメタンを加えた。35分間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3893915136927257507495-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシ安息香酸およびヨードメタンの代わりに対応するフェノールおよびハライドを用い、参考例15-1と同様の方法により、参考例15-2~参考例15-5を合成した。構造式を表5に示した。参考例15-2~参考例15-4の物性値を以下に示した。参考例15-21HNMRCDCl3δppm:215230296305514555702735750751参考例15-31HNMRCDCl3δppm:210225305315345398524726730750758参考例15-41HNMRDMSOd6δppm:3455397387537567707747797817918438451000参考例16-15-ベンジルオキシ-2-クロロ-N-イソブチリル-4-メトキシベンズアミド5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンズアミドおよびピリジンの混合物に氷冷下塩化イソブチリルを加えた。80°Cで155時間撹拌した後、混合物にトルエンを加えた。混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび2molL塩酸を加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:125332338392515688731744859参考例16-2シクロヘキサンカルボン酸5-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-メトキシベンゾイルアミド塩化イソブチリルの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、参考例16-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。1HNMRCDCl3δppm:119152169174181185196200304311392514688731744856参考例17-14-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-フェニルスルファニルベンゾニトリル4-ベンジルオキシ-2-ブロモ-5-メトキシベンゾニトリル、ベンゼンチオール、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、オキシジ-2,1-フェニレンビスジフェニルホスフィン、N,N-ジイソプロピルアミンおよびトルエンの混合物をアルゴン雰囲気下、126°Cで15時間撹拌した。混合物にベンゼンチオール、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0、オキシジ-2,1-フェニレンビスジフェニルホスフィン、N,N-ジイソプロピルアミンを加えた。混合物を14時間還流下撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト登録商標層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:390505681709720735参考例18-12-ベンゼンスルホニル-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンゾニトリル4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-フェニルスルファニルベンゾニトリルおよび塩化メチレンの混合物にm-クロロ過安息香酸を加えた。室温で13時間撹拌した後、1molLチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2molL水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:393532715735755755765776785795参考例18-28-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシ-1,1-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾbチエピン-5-オン4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-フェニルスルファニルベンゾニトリルの代わりに8-ベンジルオキシ-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾbチエピン-5-オンを用い、参考例18-1と同様の方法により、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:210225300310344523613730735750762参考例19-1N-シクロプロピル-3-プロピオンアミド3--N-シクロプロピルアクリルアミド参考例11-9、10パラジウム炭素、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合物を水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。セライト登録商標を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル、メタノールおよび塩化メチレンの混合物を10分撹拌した。不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:034037057061223226257263280379680708789977参考例19-25-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチル5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルおよび塩化メチレンの混合物に室温下、四塩化チタンを加えた。15分間撹拌した後、混合物に1molL塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1molL塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ溶出溶媒:050酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出で精製して表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:3903995877187393--N-シクロプロピルアクリルアミドまたは5-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するベンジルエーテルを用い、参考例19-1または参考例19-2と同様の方法により、参考例19-3~参考例19-25を合成した。構造式を表6に示した。参考例19-3~参考例19-25の物性値を以下に示した。参考例19-31HNMRDMSOd6δppm:034037057061223226257263280379680708789977参考例19-41HNMRCDCl3δppm:390399587718739参考例19-51HNMRCDCl3δppm:081086099103180185324394452517715723730748参考例19-61HNMRCDCl3δppm:09918728729533934743744540054013608612725728736742参考例19-71HNMRCDCl3δppm:09918728729533934743744540054013608612725728736742参考例19-81HNMRCDCl3δppm:102187321339340364413422400401610725727740742参考例19-91HNMRDMSOd6δppm:0440480660702732783876397157207577618241011参考例19-101HNMRDMSOd6δppm:38869871371772278078480981183383510211087参考例19-111HNMRDMSOd6δppm:1363917137318391040参考例19-121HNMRDMSOd6δppm:1131341601631701731791823826837019571089参考例19-131HNMRDMSOd6δppm:1062772843826857029581094参考例19-141HNMRDMSOd6δppm:23738970171872510291240参考例19-151HNMRCDCl3δppm:053076080272278288372398452613652686713参考例19-161HNMRCDCl3δppm:140160180210300360390410410420560570607700710参考例19-171HNMRCDCl3δppm:138169309319361380395605683709参考例19-181HNMRCDCl3δppm:099104139185264296313321395397450459601601681682709710参考例19-191HNMRCDCl3δppm:183189332350356396599630707710参考例19-201HNMRCDCl3δppm:082092103122132177189197300317323336345349367379396396602682683708参考例19-211HNMRCDCl3δppm:183189332350356396599630707710参考例19-221HNMRCDCl3δppm:100150160200300315393555686700参考例19-231HNMRCDCl3δppm:141170314327364380390583682684参考例19-241HNMRCDCl3δppm:210225305315345402608725730759参考例19-251HNMRCDCl3δppm:406520721730745759770792参考例20-12-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-10,10-ジオキソチオキサンテン-9-オン2-ベンジルオキシ-3-メトキシメトキシ-10,10-ジオキソチオキサンテン-9-オンおよび塩化メチレンの混合物に0°Cでm-クロロ過安息香酸を加えた。室温で6時間撹拌した後、2molL水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、2-ベンジルオキシ-3-メトキシメトキシ-10,10-ジオキソチオキサンテン-9-オンを得た。2-ベンジルオキシ-3-メトキシメトキシ-10,10-ジオキソチオキサンテン-9-オン、トリフルオロ酢酸、水および塩化メチレンの混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:5347347527797917947998028158178258271148参考例21-13-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチル参考例19-2および塩化メチレンの混合物に発煙硝酸を加えた。室温で30分撹拌した後、混合物に水を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRCDCl3δppm:39640372910395-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するフェノールを用い参考例21-1と同様の方法により、参考例21-2~参考例21-26を合成した。これらを表7に示した。参考例21-2~参考例21-26の物性値を以下に示した。参考例21-2MS375参考例21-3MS403参考例21-4MS403参考例21-5MS447参考例21-61HNMRDMSOd6δppm:0430470650692722783996107387437458391156参考例21-71HNMRDMSOd6δppm:40171671974778178579980183383511281162参考例21-81HNMRDMSOd6δppm:1304027538261188参考例21-91HNMRDMSOd6δppm:11212815917939373410921138参考例21-101HNMRDMSOd6δppm:10426727339373410931144参考例21-111HNMRDMSOd6δppm:23640271874911781274参考例21-12MS390MH参考例21-131HNMRDMSOd6δppm:1301501601703003503703903987428509001154参考例21-141HNMRDMSOd6δppm:1371633043603997451171参考例21-151HNMRDMSOd6δppm:0841792642783994004154237457461170参考例21-161HNMRCDCl3δppm:2953986627191028参考例21-171HNMRDMSOd6δppm:0780881051782973103203473997461173参考例21-181HNMRDMSOd6δppm:1601673133183223323987428661154参考例21-19MS347MH参考例21-201HNMRDMSOd6δppm:100140150200270290394737参考例21-211HNMRCDCl3δppm:1601802002253955357051037参考例21-22MS260MH参考例21-231HNMRDMSOd6δppm:1431663193673927341091参考例21-241HNMRDMSOd6δppm:1952102752903634007211174参考例21-261HNMRDMSOd6δppm:396770785795805実施例1-13,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチル参考例21-1および酢酸エチルの混合物に室温にて塩化アルミニウムおよびピリジンを加えた。混合物を2時間還流させた。室温に冷却後、混合物に5molL塩酸およびヘキサンを加えた。不溶物を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:3827273-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応する3-ニトロベンゼン-1-メトキシ-2-オールを用い、実施例1-1と同様の方法により、化合物1-2~化合物1-25を合成した。構造式を表8に示した。化合物1-2~化合物1-25の物性値を以下に示した。化合物1-21HNMRDMSOd6δppm:0660801571641902032783084594777277301151化合物1-31HNMRDMSOd6δppm:1051822782983793864014097311154化合物1-41HNMRDMSOd6δppm:1051822782983793864014097311154化合物1-51HNMRDMSOd6δppm:1041823243303334397317321158化合物1-61HNMRDMSOd6δppm:0430460640682722786077277357408361120化合物1-71HNMRDMSOd6δppm:7157187247807847988018338341121化合物1-81HNMRDMSOd6δppm:1297318211145化合物1-91HNMRDMSOd6δppm:1111361551787001131化合物1-101HNMRDMSOd6δppm:1042672737011136化合物1-111HNMRDMSOd6δppm:23671772611401268化合物1-12MS376MH化合物1-131HNMRDMSOd6δppm:1301501601703303503703907218608701117化合物1-141HNMRDMSOd6δppm:1361633043597231126化合物1-151HNMRDMSOd6δppm:0841792632774154227241124化合物1-161HNMRDMSOd6δppm:2647208458551116化合物1-171HNMRDMSOd6δppm:0780881051782973103203347231127化合物1-181HNMRDMSOd6δppm:1591663123173227208601117化合物1-191HNMRDMSOd6δppm:03503805606021822125726226827272279110811098化合物1-201HNMRDMSOd6δppm:10014015019527029070210001200化合物1-211HNMRDMSOd6δppm:15517019021069580610351088化合物1-221HNMRDMSOd6δppm:376705化合物1-231HNMRDMSOd6δppm:1401663163677011078化合物1-241HNMRDMSOd6δppm:1952102752853587011153化合物1-251HNMRDMSOd6δppm:727765785790800実施例2-1N-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミドN-シクロヘキシル-3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミド参考例11-13およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に塩化リチウムを加えた。145°Cで30分間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣およびメタノールの混合物ををSCXイオン交換カラムアルゴノート社製5gを通し、濾液を減圧下濃縮し、N-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミドを得た。N-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミド、酢酸エチル、塩化アルミニウムおよびピリジンの混合物を2時間還流させた。5molL塩酸を加えた後、混合物を15分撹拌した。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:105135155185190210380395723実施例2-2N-アダマンタン-1-イル-3,4-ジヒドロキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミドN-シクロヘキシル-3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミドの代わりにN-アダマンタン-1-イル-3,4-ジメトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチルベンズアミド参考例11-14を用い、実施例2-1と同様の方法により、表題化合物を合成した。1HNMRDMSOd6δppm:1551701852057178071105実施例3-1フェニルメタノンフェニルメタノン参考例13-1および塩化メチレンの混合物に室温で発煙硝酸を加えた。30分間撹拌した後、混合物に1molL塩酸、水、塩化メチレンを加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:702753761768779実施例4-12,3-ジヒドロキシ-4-ニトロ-10,10-ジオキソチオキサンテン-9-オン2-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシ-4-ニトロ-10,10-ジオキソチオキサンテン-9-オン参考例21-25、25臭化水素―酢酸溶液および酢酸の混合物を80°Cで1時間撹拌した。水を加えた後、混合物を室温で30分撹拌した。固体を濾取し、表題化合物を得た。1HNMRDMSOd6δppm:771792795799803811812821823試験例1ヒトCOMT阻害活性1組換えヒトCOMTの調製1組換えヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼの調製完全長のヒトカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ以下、COMTをコードする、NCBINationalCenterforBiotechnologyInformation上に登録されている受入番号BC011935のDNA配列に基づき、配列番号1記載の組換えヒトCOMTをコードするDNA配列を増幅するために2つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。5’プライマーの配列を配列番号3に、3’プライマーの配列を配列番号4に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当PCR産物を挿入しやすくするために制限酵素部位5’側はBamHI、3’側はEcoRIを含んでいる。配列番号3記載の5’プライマーおよび配列番号4記載の3’プライマーの各々を、TE緩衝液で希釈して15pmolμL溶液とした。H2OPCR用348μL、25mmolLMgSO4、2mmolLdNTPs、10倍濃縮のDNAポリメラーゼKODplus緩衝液を混合し、PCR反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓cDNA50μL、Clontech、更に各々のプライマー対1μL、15pmolを上記混合物に加え、最後に10μLのKODplus東洋紡を加えた。その後、PCR反応を行った。PCR反応は94°C2分間の処置後、94°C15秒間、59°C30秒間、68°C1分間でこのサイクルを40サイクル行った。次いで68°C5分間、4°C10分間で終了した。PCR産物をQIAquickPCRPurificationKitQIAGENにて精製した。所望のインサートDNAは同キットのEB緩衝液30μLで溶出した。2組換えヒトCOMTインサートDNAおよびpGEX-2Tベクターの二重消化組換えヒトCOMTインサートDNAに、10倍濃縮のEcoRI緩衝液、H2O、BamHIとEcoRIを加え混合した。その混合溶液を37°Cで1.5時間加熱した。更にその溶液に10倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するDNAを含むゲルの部分を切り出し、MinEluteGelExtractionKitQIAGENを使用して精製した。pGEX-2TベクターDNAについても同様に二重消化を行い精製した。3ライゲーションと大腸菌JM109の形質転換二重消化したpGEX-2Tベクター20μL、50ngおよびインサートDNAを、2倍濃縮のライゲーション緩衝液に加えて混合した。次いで、T4リガーゼを混合溶液に加え、その混合物を25°Cで1時間インキュベーションした。次に、大腸菌JM109を0°Cにて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液をJM109懸濁液に加え、穏やかに混合し、0°Cで30分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに42°Cで40秒間の熱ショックを与え、0°Cで10分間冷却した。次いで、450μLのSOC溶液を熱ショック後の溶液に加え37°Cで1時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、LB-アンピシリン培地のプレート上にそれぞれ播種し、37°Cで16時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。4GST融合組換えヒトCOMTプラスミドによるJM109形質転換後のコロニーセレクション上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてLB-アンピシリン液体培地各2mL、アンピシリン濃度100μgmLに植菌し、37°Cで16時間振盪培養した。それぞれから200μLを15mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、TE緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートDNAのないpGEX-2Tベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。上記の一次陽性コロニー由来のDNA溶液各7μLを、10倍濃縮のEcoRI緩衝液09μL、NewEnglandBiolabと混和し、次いでBamHIとEcoRIを添加した。その溶液は、37°Cで1時間加温した後、電気泳動を行った。およそ670bpの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。5GST融合組換えヒトCOMTプラスミドの大腸菌JM109からの抽出と精製4で二次陽性コロニーと判定された、GST融合組換えヒトCOMTプラスミドでの形質転換JM109の培養液は、一部をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで10分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、QIAGENPlasmidminikitQIAGENを用いてプラスミドDNAを精製した。その濃度はOD260nmによって決定され247ngμLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号2のDNA配列が所望の位置に挿入されていた。6GST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNAの大腸菌BL21CODONPLUSDE3RPへの形質転換5で精製され配列確認が終了したGST融合組換えヒトCOMTプラスミドDNA1μLを0°Cで融解した大腸菌BL21CODONPLUSDE3RP細胞懸濁液50μLに加え、3と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。7GST融合組換えヒトCOMTの発現形質転換後の大腸菌BL21CODONPLUSDE3RPのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのLB-アンピシリン培地アンピシリン濃度100μgmLに投入し、37°Cにて15時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、-80°Cで保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのLB-アンピシリン培地アンピシリン濃度100μgmLに植菌し、37°Cにて16時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ7本のLB-アンピシリン培地アンピシリン濃度100μgmLで希釈し、20°Cにて4.5時間振盪培養を行った。培養液の600nm吸光度が0.44となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド1molLを添加し,20°Cにて18時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで20分間遠心して大腸菌ペレットを回収し,4gずつ4本に分けて使用時まで-80°Cで凍結保存した。8GST融合組換えヒトCOMTのトロンビン処理7から得られた大腸菌ペレットに40mLのBugBuster溶液、30μLのBenzonaseおよび1μLのrLysozymeを添加し、15分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、4°C、20分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めD-PBSDulbecco’sPhosphateBufferedSalineにて平衡化し、D-PBSで50に再懸濁させた、20mLのグルタチオン4BSepharoseレジンベッドボリューム10mLを上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を4°Cにて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのD-PBSで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液150mmolLNaCl、50mmolLTris-HCl、pH8.0、10glycerol、25mmolLCaCl2、05β-オクチル-D-グルコピラノシドで3回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビンアマシャムバイオサイエンス30ユニットを加えた。レジン混合液を4°Cで15時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトCOMTの溶液を使用時まで-80°Cで保管した。2ヒトCOMT阻害作用の測定ヒトCOMT阻害作用の測定は、ZurcherGらの方法JNeurochem1982年38巻P191195を一部改変して実施した。1で調製した組換えヒトCOMT約1mgmL025μL、リン酸カリウム緩衝液500mmolL、pH7640μL、塩化マグネシウム100mmolL10μL、ジチオスレイトール625mmolL10μL、アデノシンデアミナーゼ2550ユニットmL05μLと試験化合物の混合物を37°Cで5分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド5μLを加えた。3HSアデノシルLメチオニン125mmolL、12Cimol;アマシャムバイオサイエンス社製20μLの添加後、カテコール基質7mmolL25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液終容量025mLは、37°Cで30分間インキュベートした。反応は氷冷した01gLのグアイアコールを含む1molL塩酸を加えることで停止させた。シンチレーターオプティフロー登録商標0;パッカード社製25mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンターTRICARB1900CAで有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした基質を反応停止後に加えた。IC50値は酵素活性を50阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表9に示した。試験例2脱共役活性の測定1ラット肝臓由来ミトコンドリア画分の調製ラット肝臓由来ミトコンドリア画分は、Nissinenらの方法Eur.J.Pharmacol.,1997年,340巻,P.287294に従って得られた。すなわち、肝臓は4倍容量の氷冷したバッファーA025molLショ糖,2mmolLトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸pH68及び01mmolLエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムEDTA中にてホモジナイズした。粗ミトコンドリア画分は1000×g、10分間、4°Cで遠心後上清として得た。この画分は8200×g、10分間、4°Cで遠心して沈殿させ、再度同量のバッファーAに分散させ、同条件で遠心した。得られた沈殿物は10mgタンパクmLとなるようバッファーAに再懸濁させてミトコンドリア画分とした。2脱共役活性の測定脱共役活性の測定はHaasioらの方法Eur.J.Pharmacol.,2002年,453巻,P.2126に改変を加えて実施した。バッファーB022molLマンニトール、005molLショ糖、5mmolL塩酸カリウム、5mmolLリン酸二水素カリウム、1mmolLEDTA、3mmolL塩化マグネシウム、及び001molL3-モルフォリノプロパンスルホン酸の混合液を水酸化カリウムでpH74に調整150μLに対し、03mmolL2,8-ジメチルフェノサフラニンサフラニンO,バッファーBに溶解20μL及びミトコンドリア画分8μLを混合し、暗所にて20分間室温で静置した。静置後、基底の膜ポテンシャルを得るためマイクロプレートリーダーで蛍光励起波長520nm及び蛍光波長570nmを測定した。01molLコハク酸ナトリウム二塩基六水和物バッファーBに溶解20μLを添加し、6分後に蛍光を測定して最大膜ポテンシャルを得た。その後、試験化合物およびジメチルスルホキシドの混合物を2μLずつ添加し、直ちに混合して蛍光測定を開始した。最終の蛍光測定は、試験化合物添加10分後に行った。ジメチルスルホキシドのみの膜ポテンシャルの基底時及び最大の差を100と設定し、これを50低下させた濃度をEC50として表した。これらの結果を表10に示した。これらの試験の結果、本発明の化合物は、トルカポンまたはエンタカポンに比べて極めて軽微な肝毒性しか示さないことが示唆された。"