"式Iの化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩:式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルコキシからなる群から選択され、R2は、水素、クロロ、ブロモ、C1~4アルキル、フッ素化C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルコキシからなる群から選択され、但し、R2が水素以外である場合にはであり、からなる群から選択され、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~4アルキル、フッ素化C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、式中、RA及びRBは各々独立して、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され;あるいは、RA及びRBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~4アルキル及びC1~4アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14はC1~4アルキルである、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17はC1~4アルキルである。R1が、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~2アルキル及びフッ素化C1~2アルコキシからなる群から選択され、R2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、R2が水素以外である場合にはであり、からなる群から選択され、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、フッ素化C1~2アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~2アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、RA及びRBは各々独立して水素及びC1~2アルキルからなる群から選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである請求項1に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、R2がクロロである場合にはであり、からなる群から選択され、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、トリフルオロメチル、C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~2アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択され、RA及びRBは各々独立してC1~2アルキルから選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12は水素であり、R13はC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである、請求項2に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、R2がクロロである場合にはであり、からなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-tert-ブチル-ピラゾール-4-イル、1-tert-ブチル-5-メチル-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-イミダゾール-2-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、R2がクロロである場合にはであり、からなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、R2がクロロである場合にはであり、からなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル及びからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は水素であり、からなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、R2は水素であり、からなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1はクロロであり、R2は水素であり、であり、Qは1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イルである、請求項4に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。前記製薬上許容できる塩が、ナトリウム塩、カリウム塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。製薬上許容できる担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。請求項1に記載の化合物と製薬上許容できる担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を、前記治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の治療方法。前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因する、請求項13に記載の方法。前記炎症性疼痛が炎症性痛覚過敏症である、請求項13に記載の方法。前記炎症性痛覚過敏症が炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症である、請求項15に記載の方法。前記炎症性痛覚過敏症が、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、線維筋痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、又は潰瘍性大腸炎に起因する、請求項15に記載の方法。前記炎症性疼痛が内臓性疼痛である、請求項13に記載の方法。前記神経障害性疼痛が、がん、神経疾患、脊髄又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷TBI、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、ALS、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、神経根障害、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボールGombault神経炎、ニューロン炎、頸腕神経痛、頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛glossopharyngialneuralgia、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛splenopalatineneuralgia、眼窩上神経痛、外陰部痛又は発作性神経痛に起因する、請求項13に記載の方法。前記神経痛が、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛、又は灼熱痛である、請求項19に記載の方法。前記神経障害性疼痛が、神経障害性寒冷アロディニアである、請求項13に記載の方法。前記神経障害性寒冷アロディニアが、脊髄及び末梢神経手術若しくは外傷、外傷性脳損傷TBI、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、又は神経根障害により生じる疼痛である、請求項21に記載の方法。末梢血管疾患、血管性高血圧、肺性高血圧、レイノー病、及び冠動脈疾患などの寒冷により増悪する心血管疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を、前記治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、治療方法。治療を必要としている患者のa炎症性疼痛、b神経障害性疼痛、c寒冷により増悪する心血管疾患、又はd寒冷により増悪する肺疾患を治療するための、薬剤を調製する際の、請求項1に記載の化合物の使用。式I-Bの化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩:式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルコキシからなる群から選択され、R2は、水素、クロロ、ブロモ、C1~4アルキル、フッ素化C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルコキシからなる群から選択され、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~4アルキル、フッ素化C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、RA及びRBは各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~4アルキル及びC1~4アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14はC1~4アルキルである、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17はC1~4アルキルである。R1が、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~2アルキル及びフッ素化C1~2アルコキシからなる群から選択され、R2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、フッ素化C1~2アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~2アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、RA及びRBは各々独立してC1~2アルキルから選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである、請求項25に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~2アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択され、RA及びRBは各々独立してC1~2アルキルから選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12は水素であり、R13はC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである、請求項26に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、R3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、-O-CH22-CO2H、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペリアジン-1-イル4methylpiperiazin1yl、-O-CH22-NCH32、-O-CH22-モルホリン-4-イル、-O-CH22-ピロリジン-1-イル及び-O-CH22-4-メチル-ピペラジン-1-イルからなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-tert-ブチル-ピラゾール-4-イル、1-tert-ブチル-5-メチル-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-イミダゾール-2-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される、請求項27に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、R3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペリアジン-1-イル、-O-CH22-NCH32及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される、請求項28に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、R3は、クロロ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペリアジン-1-イル及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル及びからなる群から選択される、請求項28に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、R2は水素であり、R3は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択され、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される、請求項28に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。R1はクロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、R2は水素であり、R3は-OCH3であり、Qは1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物、あるいは、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩。式I-Sの化合物又はその製薬上許容できる塩。式I-Sの化合物の結晶質形態であって、以下のpXRDピークを含む、結晶質形態:式I-Sの化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が、a1,1’-ビス-ジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムIIの存在下、炭酸ナトリウムの存在下、水とトルエンとエタノールの混合物中で、6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-4-ピリジンアミンを2-クロロフェニルボロン酸を反応させて、6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミンを生じる工程と、b水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフラン中で、前記6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミンを3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリドと反応させて、3-tert-ブチル-4-クロロ-N-6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを生成する工程と、cPt硫化/Cの存在下、酢酸エチル中で、前記3-tert-ブチル-4-クロロ-N-6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを水素と反応させて、N-3-アミノ-6-2-クロロフェニル-2-メトキシピリジン-4-イル-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを生成する工程と、d前記N-3-アミノ-6-2-クロロフェニル-2-メトキシピリジン-4-イル-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを氷酢酸と反応させて、前記式I-Sの化合物を生成する工程と、を含む、方法。当該技術分野では、慢性若しくは急性の疼痛、又は、このような疼痛につながる疾患、並びに、肺若しくは血管系の機能障害のような、疾患又は状態がTRPM8受容体の調節により影響される、哺乳類の疾患又は状態の処置に使用できるTRPM8アンタゴニストが依然として必要とされている。本発明は、式Iの化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を目的とする:式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルコキシからなる群から選択され、R2は、水素、クロロ、ブロモ、C1~4アルキル、フッ素化C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルコキシからなる群から選択され、但し、R2が水素以外である場合にはであり、からなる群から選択され、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~4アルキル、フッ素化C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、式中、RA及びRBはそれぞれ独立して、水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され;あるいは、RA及びRBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成し、Qは、環a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:場合により置換された5-ピラゾリル、場合により置換された4-ピラゾリル式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~4アルキル及びC1~4アルコキシからなる群から選択される、場合により置換された2-イミダゾリル式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、場合により置換された5-イソオキサゾリル式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、場合により置換された2-チエニル式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される、場合により置換された3-チエニル式中、R14はC1~4アルキルである、場合により置換された2-フリル式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される、及び場合により置換されたスピロ-三環式基式中、R17はC1~4アルキルである。本発明は更に、式Iの化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。本発明は、式I-Sの化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を更に目的とする:本発明は、式I-Sの化合物又はその製薬上許容できる塩の調製プロセスを更に目的とする。本発明は、本明細書で更に詳細に記載されるような結晶質形態の式I-Sの化合物を更に目的とする。本発明の実例は、製薬上許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。本発明は、TRPM8により調節される疾患炎症性疼痛内臓痛など、神経障害性疼痛神経障害性寒冷アロディニアなど、寒冷により増悪する心血管疾患、寒冷により増悪する肺疾患から選択される疾患の治療方法であって、治療的に有効な量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを治療を必要とする患者に投与することを含む、方法により例示される。本発明の別の例は、薬剤の調製における本明細書に記載の化合物のいずれかの使用であり、ここで、薬剤は、治療を必要とする患者においてa炎症性疼痛、b神経障害性疼痛、c寒冷により増悪する心血管疾患、又はd寒冷により増悪する肺疾患を処置するために調製される。本発明は、式Iの化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を目的とする:式中、R1、R2、及びQは、本明細書で定義した通りである。本発明の化合物は、炎症性疼痛内臓痛など、炎症性痛覚過敏症、神経障害性疼痛神経障害性寒冷アロディニアなど、炎症性身体痛覚過敏症、炎症性内臓痛覚過敏症、寒冷により増悪する心血管疾患、及び寒冷により増悪する肺疾患などのTRPM8により介在される疾患の処置に有用である。一実施形態では、本発明は、式I-Aの化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする:式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする:式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式I-Cの化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする:式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式I-Dの化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする:式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。別の実施形態では、本発明は、式I-Eの化合物及びその製薬上許容できる塩を目的とする:式中、すべての可変要素は本明細書に定義した通りである。一実施形態では、本発明は、式I-Sの化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬上許容できる塩を目的とする:別の実施形態では、本発明は、式I-Sの化合物又はその製薬上許容できる塩を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式I-Sの化合物又はその製薬上許容できる塩を目的とし、ここで、その製薬上許容できる塩は、これらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択され、好ましくはこれらのナトリウム塩である。本発明の一実施形態では、R1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~2アルキル及びフッ素化C1~2アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R1は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。本発明の実施形態では、R2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、但し、R2が水素以外である場合にはである。本発明の別の実施形態では、R2は、水素及びクロロからなる群から選択され、但し、R2がクロロである場合にはである。本発明の別の実施形態では、R2は水素である。本発明の一実施形態では、である。本発明の別の実施形態では、である。本発明の別の実施形態では、である。本発明の別の実施形態では、である。本発明の別の実施形態では、である。当業者であれば、基の定義において、可変要素X、Y及びZは二価であり、所望の環構造を生じるように選択されることを理解するであろう。より具体的には、XはCH及びNからなる群から選択され、YはCH及びNからなる群から選択され、ZはCH-R3及びNからなる群から選択され、ここで、R3は本明細書に記載した通りである。一実施形態では、からなる群から選択され、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、フッ素化C1~2アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~2アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、式中、RA及びRBは各々独立して水素及びC1~2アルキルからなる群から選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態では、からなる群から選択され、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、トリフルオロメチル、C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~2アルキル、O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択され、式中、RA及びRBは各々独立してC1~2アルキルから選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態では、からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、フッ素化C1~2アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~2アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、トリフルオロメチル、C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~2アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R3は、水素、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-OCH3、-O-CH2-CF3、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、-O-CH22-NCH32、-O-CH22-ピロリジン-1-イル、-O-CH22-4-メチル-ピペラジン-1-イル及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R3は、水素、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-OCH3、-O-CH2-CF3、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、-O-CH22-NCH32及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R3は、水素、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-OCH3、-O-CH2-CF3、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R3は、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-OCH3、-O-CH2-CF3、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R3は、クロロ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。本発明の一実施形態では、RA及びRBは各々独立して水素及びC1~2アルキルからなる群から選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態では、RA及びRBは各々独立してC1~2アルキルから選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の別の実施形態では、RA及びRBは各々エチルである。本発明の別の実施形態では、RA及びRBは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。本発明の一実施形態では、Qは、本明細書に定義されたような式a~hからなる群から選択される1つ以上の環構造である。本発明の一実施形態では、Qは、である。本発明の別の実施形態では、Qは、である。本発明の一実施形態では、R5は、C1~4アルキルである。本発明の別の実施形態では、R5は、C1~2アルキルである。本発明の別の実施形態では、R5は、tert-ブチル及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R5は、メチルである。本発明の一実施形態では、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R6は、tert-ブチル、トリフルオロメチル及び1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R6は、tert-ブチル及び1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R6は、tert-ブチルである。本発明の一実施形態では、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~4アルキル及びC1~4アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ及びメトキシからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R7は、クロロ及びシアノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Qはであり、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R8及びR9は、各々独立して、メチル及びtert-ブチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R8はメチルであり、R9はtert-ブチルである。本発明の別の実施形態では、Qはであり、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R10は、C1~4アルキルである。本発明の別の実施形態では、R10は、tert-ブチルである。本発明の別の実施形態では、R11は、水素及びシアのからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R11は水素である。本発明の別の実施形態では、Qはであり、式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される。本発明の一実施形態では、R12は、水素である。本発明の別の実施形態では、R13は、C1~4アルキルである。本発明の別の実施形態では、R13は、tert-ブチル及びイソプロピルである。本発明の別の実施形態では、R13は、イソプロピルである。本発明の別の実施形態では、Qはであり、式中、R14はC1~4アルキルである。本発明の別の実施形態では、R14は、tert-ブチル及びイソプロピルである。本発明の別の実施形態では、R14は、イソプロピルである。本発明の別の実施形態では、Qはであり、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R15は、C1~4アルキルである。本発明の別の実施形態では、R15は、tert-ブチルである。本発明の別の実施形態では、R16は、水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、R16は、水素及びブロモからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Qはであり、式中、R17はC1~4アルキルである。本発明の別の実施形態では、R17は、C1~2アルキルである。本発明の別の実施形態では、R17は、メチルである。本発明の一実施形態では、Qは、式a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12及びR13は各々独立して水素及びC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素、クロロ及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである。本発明の別の実施形態では、Qは、式a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12は水素であり、R13はC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである。本発明の別の実施形態では、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-tert-ブチル-ピラゾール-4-イル、1-tert-ブチル-5-メチル-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-イミダゾール-2-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル及びからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される。一実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物、並びに、その溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬上許容できる塩を目的とする:式中、R1、R2及びR3は本明細書で定義した通りである。一実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R1は、水素、フルオロ、クロロ、フッ素化C1~2アルキル及びフッ素化C1~2アルコキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R1は、水素、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R1は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R1は、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。一実施形態では、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R2は、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R2は、水素及びクロロからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R2は水素である。一実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~2アルキル、フッ素化C1~2アルキル、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~2アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB及び-NRARBからなる群から選択され、式中、RA及びRBは各々独立して水素及びC1~2アルキルからなる群から選択され、あるいは、RA及びRBはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH2-CO2H、-O-CH22-O-C1~2アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル、-O-CH22-NRARB、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択され、式中、RA及びRBは各々独立してC1~2アルキルから選択され、あるいは、RA及びRBピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル及びモルホリン-4-イルからなる群から選択される環構造を形成する。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、-O-CH22-CO2H、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペリアジン-1-イル4methylpiperiazin1yl、-O-CH22-NCH32、-O-CH22-モルホリン-4-イル、-O-CH22-ピロリジン-1-イル及び-O-CH22-4-メチル-ピペラジン-1-イルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、水素、クロロ、シアノ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペリアジン-1-イル4methylpiperiazin1yl、-O-CH22-NCH32及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、ピロリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチル-ピペリアジン-1-イル4methylpiperiazin1yl及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、-O-CH2-CF3、-O-CH22-OCH3、-O-CH22-OH、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル及び-O-CH22-モルホリン-4-イルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、R3は、-OCH3である。一実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、Qは、式a~hからなる群から選択される、場合により置換された環構造である:式中、R5はC1~4アルキルであり、R6は、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択され、R7は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、C1~2アルキル及びC1~2アルコキシからなる群から選択される、式中、R8及びR9は各々独立してC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R10はC1~4アルキルであり、R11は水素及びシアノからなる群から選択される、式中、R12は水素であり、R13はC1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R14は、C1~4アルキルからなる群から選択される、式中、R15はC1~4アルキルであり、R16は水素及びブロモからなる群から選択される、及び式中、R17は、C1~2アルキルである。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-トリフルオロメチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-tert-ブチル-ピラゾール-4-イル、1-tert-ブチル-5-メチル-ピラゾール-4-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-イミダゾール-2-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-フルオロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-メトキシ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-イル、4-イソプロピル-チエン-2-イル、5-イソプロピル-チエン-3-イル、4-tert-ブチル-フル-2-イル、4-tert-ブチル-5-ブロモ-フル-2-イル及びからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル及びからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル、1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-1,1-ジメチル-2-フルオロ-エチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、式I-Bの化合物を目的とし、式中、Qは、1-メチル-3-tert-ブチル-4-クロロ-ピラゾール-5-イル及び1-メチル-3-tert-ブチル-4-シアノ-ピラゾール-5-イルからなる群から選択される。本発明の追加の実施形態は、本明細書に定義された可変要素すなわち、R1、R2、Qなどの1つ以上の置換基が独立して、本明細書に定義されているような完全なリストから選択される任意の個々の置換基又は置換基の任意の部分集合であるように選択されるものを含む。式Iの代表的な化合物は、下記の表1に列挙される。別の実施形態では、本発明は、下記の表1に列挙される代表的な化合物から選択される任意の単一化合物又は化合物の部分集合を目的とする。別の実施形態では、本発明は、本明細書で以下の生物学的実施例1に記載の手順に従って測定するとき、0.2μMにて約10以上好ましくは約25以上、より好ましくは約80以上、より好ましくは約80以上の阻害率を呈する式Iの化合物を目的とし、0.5μMにて20以上もまた好ましく、更には1μMにて30以上は更に好ましい。一実施形態では、本発明は、本明細書で以下の生物学的実施例1に記載の手順に従って測定するとき、0.100μM以下、好ましくは約0.05μM以下、より好ましくは約0.025μM以下、より好ましくは約0.01μM以下、より好ましくは約0.005μM以下のIC50を呈する式Iの化合物を目的とする。本明細書で使用されるように、用語アルキルは、単独又は置換基の一部のいずれとして使用されても、直鎖及び分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びこれらに類するものが挙げられる。特に断りがない限り、表記CX~Yアルキルここで、X及びYは整数であるは、X~Y個の炭素原子を含有する本明細書に定義されているようなアルキル基を示すものとする。例えば、用語C1~4アルキルは、1~4個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルキル鎖を含むものとする。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、アルコキシは、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ヘキシルオキシ及びこれらに類するもの。同様に、用語CX~Yアルコキシここで、X及びYは整数であるは、X~Y個の炭素原子を含有する本明細書に定義されているようなアルコキシ基を示すものとする。例えば、用語C1~4アルコキシは、1~4個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖アルコキシ基、より具体的にはメトキシ及びエトキシを含むものとする。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語フッ素化C1~4アルキルは、少なくとも1個のフッ素原子で置換された、上記定義の任意のC1~4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3、-CCl3、CH2CCl3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語フッ素化C1~4アルコキシは、上記に定義されているような、少なくとも1個のフッ素原子で置換された、任意のC1~4アルキル基を意味するものとする。好適な例としては、-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。特定の基が置換された場合、その基は独立して置換基のリストから選択される1個以上の置換基、好ましくは1~5個の置換基、より好ましくは1~3個の置換基、最も好ましくは1~2個の置換基を有してもよい。置換基に関連して、用語独立しては、1より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。本明細書で使用するとき、表記は、立体中心の存在を示すものとする。本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体すべて及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約80より多いか又は約80に等しいエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約90より多いか又は約90に等しいエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約95より多いか又は約95に等しいエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約98より多いか又は約98に等しいエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約99より多いか又は約99に等しいエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約80より多いか又は約80に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約90より多いか又は約90に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約95より多いか又は約95に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約98より多いか又は約98に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約99より多いか又は約99に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物すなわち、水和物又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、フェニルC1~C6アルキルアミノカルボニルC1~C6アルキル置換基は、以下の式の基を指す。明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語処置する、処置及びこれらに類するものは、疾患、状態、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトの管理及びケアを含み、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、状態、若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語予防は、a1つ以上の症状の頻度の低減、b1つ以上の症状の重症度の低減、c追加症状の発現の遅延若しくは回避、及び/又はd障害若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を包含するものとする。本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者すなわち、予防を必要とする患者が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも1つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトをも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする患者は加えて、予防されるべき障害、疾患又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている患者好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併併発障害又は合併併発症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は状態の発生のリスクがあるとまたそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると見なされる場合がある。用語対象は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置及び/又は予防するべき疾病又は疾患の少なくとも1つの症状を経験し及び/又は示している。本明細書で使用されるように、用語治療的に有効な量は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。本明細書で使用されるように、用語組成物は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。本発明の目的のために、用語アンタゴニストは、状況に依存してイオンチャネルに対し機能的に拮抗作用することのできる化合物を指し、限定はされないが、拮抗的アンタゴニスト、非拮抗的アンタゴニスト、減感アゴニスト、及び部分的アゴニストが挙げられる。本発明の目的のために、用語TRPM8により調節されるは、TRPM8チャネルにより介在される状態が挙げられるが、これに限定されない、TRPM8チャネルの調節により影響を受ける病的状態を指すために用いられる。式Iの化合物は、疾患、症候群、病的状態、又は障害がTRPM8チャネルの調節により影響される動物、哺乳類及びヒトなどの対象の疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び予防するための方法において、TRPM8チャネルのアンタゴニストとして有用である。このような方法は、このような処置又は予防を必要としている動物、哺乳類、及びヒトを含む対象に、治療的に有効な量の式Iの化合物、塩、又は溶媒和物を投与することを含む、からなる、及びから本質的になる。特に、疼痛、又はこのような疼痛、又は肺若しくは血管機能不全を引き起こす疾患、症候群、状態、又は障害の予防又は処置に有用である。より詳しくは、それを必要とする対象に式Iの化合物を投与することにより、式Iの化合物は、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態、神経障害性疼痛、不安神経症、うつ病、及び末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病、及び冠動脈疾患を含む寒冷により悪化する心臓血管疾患の予防又は治療のために有効である。炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎が挙げられる。炎症性疼痛の1つの種類は炎症性痛覚過敏症であり、これは更に炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症に区別される。炎症性身体痛覚過敏症は、熱的、機械的及び/又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性痛覚過敏状態の存在により特徴付けられる。炎症性内臓痛覚過敏もまた、強い内臓過敏性が存在する炎症性痛覚過敏状態の存在によって特徴づけることができる。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節炎、関節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、過敏膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。本発明の一実施形態は、熱的、機械的及び/又は化学的刺激への過敏症が認められる炎症性身体痛覚過敏症を治療する方法を目的とし、このような治療を必要とする哺乳類に治療有効量のIの化合物、塩又は溶媒和物を投与するステップを含む。本発明の更なる実施形態は、亢進した内臓興奮性が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物、塩又は溶媒和物を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び/又は本質的に投与する工程からなる。本発明の更なる実施形態は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアを処置する方法を目的とし、このような処置を必要とする患者に治療有効量の式Iの化合物、塩又は溶媒和物を投与する工程を含むか、投与する工程からなり、及び/又は本質的に投与する工程からなる。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害TBI、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、神経痛例えば、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛及び灼熱痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症ALS、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、神経根障害、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態又は障害による疼痛が挙げられる。神経障害性疼痛の1つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛神経痛、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害TBI、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II及び神経根障害を含む疾患、症候群、病的状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語寒冷により増悪する心血管疾患は、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病及び冠動脈疾患を含むものとする。一実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象に治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む、炎症性疼痛、炎症性過敏症状態又は神経障害性疼痛の処置方法を目的とする。本発明の一実施形態では、炎症性疼痛は、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎である。好ましくは、炎症性疼痛は、炎症性痛覚過敏である。本発明の別の実施形態では、炎症性痛覚過敏は、炎症性身体痛覚過敏症又は炎症性内臓痛覚過敏症である。別の実施形態では、本発明は、炎症性過形成の処置方法を目的とし、ここで、炎症性痛覚過敏は、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、線維筋痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎/過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病又は潰瘍性大腸炎に起因する。別の実施形態では、本発明は、炎症性過敏症状態の処置方法を目的とし、ここで、炎症性過敏症状態は、尿失禁、良性前立腺肥大、咳、喘息、鼻炎、鼻の過敏症、掻痒、接触皮膚炎、皮膚アレルギー又は慢性閉塞性肺疾患である。別の実施形態では、本発明は、神経障害性疼痛の処置方法を目的とし、ここで、神経障害性疼痛は、がん、神経疾患、脊髄又は末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳損傷TBI、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛症、慢性疲労症候群、神経痛、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に付随する神経障害、脳卒中、ALS、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口内神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、神経根障害、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボールGombault神経炎、神経炎、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間上腕神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭部神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛又は発作性神経痛に起因する。好ましくは、神経障害性疼痛は、神経障害性寒冷アロディニア又は神経痛である。好ましくは、神経痛は、三叉神経痛、舌咽神経痛、ヘルペス後神経痛、又は灼熱痛である。別の実施形態では、本発明は、神経障害性寒冷アロディニアの処置方法を目的とし、ここで、神経障害性寒冷アロディニアは、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害TBI、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II又は神経根障害である。別の実施形態では、本発明は、不安の処置方法を目的とし、ここで、不安は、社会不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖、特定の恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害又は全般性不安障害である。別の実施形態では、本発明は、うつ病の処置方法を目的とし、ここで、うつ病は、大うつ病、双極性障害、季節性感情障害、産後うつ病、躁うつ病又は双極性うつ病である。別の実施形態では、本発明は、熱刺激に対する過敏症が認められる炎症性身体痛覚過敏症の処置方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、内臓易刺激性の上昇が認められる炎症性内臓痛覚過敏症の処置方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、寒冷刺激に対する過敏症が認められる神経障害性寒冷アロディニアの処置方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、末梢血管疾患、血管性高血圧、肺高血圧症、レイノー病及び冠動脈疾患などの寒冷により増悪する心血管疾患の処置方法を目的とする。別の実施形態では、本発明は、哺乳類における片頭痛、ヘルペス後神経痛、外傷後神経痛、化学療法後神経痛、複合性局所疼痛症候群I及びIICRPSI/II、線維筋痛、炎症性腸疾患、心因性掻痒症、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患、歯痛、骨痛又は発熱の処置及び/又は予防方法を目的とし、この方法は、このような処置又は予防を必要とする哺乳類に治療上有効な量のTRPM8アンタゴニストを投与することを含む。別の実施形態では、本発明は、治療及び/又は予防方法を目的とし、哺乳類における高血圧、末梢血管疾患、レイノー病、再潅流傷害又は凍傷の処置及び/又は予防方法を目的とし、この方法は、このような処置又は予防を必要とする哺乳類に治療上有効な量のTRPM8アンタゴニストを投与することを含む。更に別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における麻酔後の覚醒又は低体温後の回復の促進方法を目的とし、この方法は、このような処置を必要とする哺乳類に治療上有効な量のTRPM8アンタゴニストを投与することを含む。本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば反応性及び反応したなどの用語は、本明細書において、aそのような化学的実体の実際に記述されている形態、及びbその化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の1つである化学的実態を指す。当業者は、特に指示がない限り、反応工程1又は複数は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス/種類例えば、塩基、溶媒などがプロセスの1を超える工程に引用されている場合に、個々の試薬が、各反応工程に関して独立して選択され、かつ同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の2つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、2つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物すなわち、2つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物を単離することなく実行される場合、第1及び第2の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語約により修飾されていない。用語約が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び/又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。より簡潔な説明を提供するために、本明細書の量的表現の一部は、約Xの量~約Yの量の範囲として記載される。範囲が記載される場合、この範囲は、記載の上方及び下方限界に限定されないが、むしろ、約Xの量~約Yの量の全範囲又はその任意の範囲を含むものと理解される。好適な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語脱離基は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Br、Cl、I、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ/又は望ましいと思われる。これは、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,ed.J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973及びT.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991に記載のもの等の、従来の保護基を用いて達成されてもよい。保護基は、続く都合のよい段階で、当該技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語窒素保護基は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式-COO-Rのカルバメート基式中、Rは、例えば、メチル、エチル、tert-ブチル、ベンジル、フェニルエチル、CH2=CH-CH2-及びこれらに類するものである、式-CO-R’のアミド基式中、R’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びこれらに類するものである、式-SO2-RのN-スルホニル誘導体式中、Rは、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-イル-、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼン及びこれらに類するものである、並びに、ベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル及びこれらに類するものなどのベンジル基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、T.W.GreeneP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileySons,1991等の教科書に見出され得る。本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、--ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。更に、標準物質に対するキラルHPLCを用いて、鏡像体過剰率eeを決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる:[Rモル-Sモル/RモルSモル]×100式中、Rモル及びSモルは、混合物においてRモルSモル=1となるような、R及びSモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる:ee=[α-obs]/[α-max]×100。本発明の一実施形態は、式Iの化合物の右旋性鏡像体を含む組成物を目的とし、この組成物は、前記化合物の左旋性異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における実質的に含まないは、下式により求められる左旋性異性体が25未満、好ましくは10、より好ましくは5、更に好ましくは2未満、いっそう好ましくは1未満であることを意味する。本発明の別の実施形態は、式Iの化合物の左旋性鏡像体を含む組成物であり、この組成物は前記化合物の右旋性異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における実質的に含まないとは、下式により求められる右旋性異性体が25未満、好ましくは10、より好ましくは5、更に好ましくは2未満、いっそう好ましくは1未満であることを意味する。一般的な合成方法からなる群から選択される式Iの化合物は、下記のスキーム1に記載のように調製され得る。これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式IVの好適に置換された化合物式中、L0はクロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、L1はクロロ、ブロモ、トリフレート及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であるは、既知の方法に従って、好適に選択された求核試薬と反応して、対応する式Vの化合物を生じる。より具体的には、R3が-NRARBである式Vの化合物の調製のためには、式IVの化合物を、K2CO3、Na2CO3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下、DMF、NMP、DMA及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式NHRARBの好適に置換されたアミンと反応させる。R3がシアノである式Vの化合物の調製のためには、式IVの化合物は、NMP、DMF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えば、NaCN、CuCN及びこれらに類するものと反応させる。R3がC1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル及び-O-CH22-NRARBからなる群から選択される式Vの化合物の調製のためには、式IVの化合物を、例えば、当業者により容易に理解されるように、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である対応するR3-Na又はR3-K試薬と反応させる。当業者であれば、R3が-O-CH2-COOHである式Vの化合物が、R3が-O-CH22-OHである対応する式Vの化合物を既知の方法に従って更に酸化して、-O-CH2-CH2-OHを対応するアルデヒドに転化するすなわち、-O-CH2-CH2-OHを対応する-O-CH2-CHOに転化することにより、調製され得ることを理解するであろう。例えば、R3が-O-CH22-OHである好適に置換された式Vの化合物は、既知の方法に従ってDess-Martinペルヨージナン、塩化オキサリル/DMSO及びこれらに類するものなどの好適に選択された試薬と反応し得る。次に、得られたアルデヒド化合物は、2-メチル-2-ブテン及びこれに類するものの存在下でNaClO2及びこれに類するものなどの好適に選択された試薬と反応させて、アルデヒドを対応するカルボン酸に転化するすなわち、-O-CH22-CHO基を対応する-O-CH2-COOH基に転化することにより、更に酸化されて、式Vの化合物を生じ得る。式Vの化合物式中、R3は、水素、クロロ、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択されるは、既知の化合物、市販の化合物又は既知の方法により調製される化合物であり、それ自体出発物質として選択される。したがって、上記化合物については、式IVの化合物からの変化は必須ではない。式Vの化合物は、好適なカップリング条件下で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式VIの化合物式中、M1は、aボロン酸-BOH2、bピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、cトリn-ブチルスズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、dトリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又はe2-ヒドロキシメチルフェニル-ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基であると反応して、対応する式VIIの化合物を生じる。例えば、M1が-BOH2又は好適に選択されたボロンエステルである式VIの化合物の場合、式Vの化合物は、鈴木カップリング条件下で、より具体的には、酢酸パラジウムII、塩化パラジウムII、ビスアセトニトリル-ジクロロ-パラジウムII、塩化アリルパラジウムII二量体、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル,ジクロロ-ビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィン-パラジウムII、1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド[1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセン]-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン付加物dppfPdCl2DCM、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル,テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh34及びこれらに類するものなどの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、場合により、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリtert-ブチル-ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン、ビス[2-ジフェニル-ホスフィノフェニル]エーテル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、トリス2-フリルホスフィン、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート及びこれらに類するものなどの好適に選択された付加配位子の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水性水酸化ナトリウム、水性重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム又は好ましくは水性炭酸ナトリウムなどの好適に選択された無機塩基の存在下で、エタノール、THF、DMF、トルエン、ベンゼン、DME、1,4-ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒又は有機溶媒の混合物中で、例えば、トルエンとエタノールの混合物中で、好ましくは室温~約180°Cの範囲の好適な温度にて、式VIの化合物と反応させる。式VIIの化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは、水素化ナトリウム、の存在下で、DMF、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式VIIIの化合物式中、L3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロであると反応して、対応する式IXの化合物を生じる。式IXの化合物は、パラジウム炭素、パラジウム水素などの触媒の存在下、バナジウムでドープされた白金炭素、塩化スズII、Pt硫化物/C及びこれらに類するものなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、THF、酢酸エチル及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、水素などの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式Xの化合物を生じる。式Xの化合物は、未希釈で又は1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、POCl3と、又は、1S--10-カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式Iaの化合物を生じる。あるいは、式IXの化合物は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒の存在下で、未希釈で又は酢酸、1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約80°C~約100°Cの範囲の温度にて、鉄粉末及びこれに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式Iaの化合物を生じる。である式Iの化合物は、好ましくは、好適に置換された式VIIの化合物式中、であり、R3は水素であるをSnCl2と塩酸の混合物と反応させて、ニトロ基を対応するアミノ基に還元し、一方で、同時にR3水素基をクロロに置換して、対応する式XIの化合物を生じさせることにより、調製される。上記式XIの化合物は、次に、上記のように、好適に置換された式VIIIの化合物と反応して、対応する式XIとXIIの化合物の混合物を生じる。この化合物の混合物は次に、上記のように、閉環条件下で反応して、対応する所望の式Iの化合物を生じる。である式Iの化合物は、下記のスキーム2に記載のような手順に従って調製され得る。これによると、好適に選択された式XVの化合物式中、L1は、クロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基、好ましくはブロモ、であり、L4は、クロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基、好ましくはブロモ、であり、L1とL4は好ましくは同一であるは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム、の存在下で、DMF、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式VIIIの化合物式中、L3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロであると反応して、対応する式XVIの化合物を生じる。式XVIの化合物は、場合によりTEA、DIPEA及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、THF、DMF、1,4-ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは1,4-ジオキサン中で、好ましくは約室温~約180°Cの範囲の温度にて、好ましくは約65°Cにて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式XVIIの化合物式中、PG1は、4-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、ベンジル、tert-ブチル及びこれらに類するものなどの好適に選択された窒素保護基であると、好ましくは4-メトキシベンジル-アミンと、反応して、対応する式XVIIIの化合物を生じる。式XVIIIの化合物は、例えば、上記スキーム1により詳細に記載したような好適なカップリング条件下で、好適に置換された式VIの化合物式中、M1は、aボロン酸-BOH2、bピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、cトリn-ブチルスズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、dトリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又はe2-ヒドロキシメチルフェニル-ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基であると反応して、対応する式XIXの化合物を生じる。式XIXの化合物は、既知の方法に従って脱保護され、対応する式XXの化合物を生じる。例えば、PG1が4-メトキシベンジルである場合、式XIXの化合物は、未希釈で又はDCE、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約室温~約150°Cの範囲の温度にて、好ましくは約65°Cにて、HCl、TFA及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護されて、対応する式XXの化合物を生じ得る。式XXの化合物は、未希釈で又は1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、POCl3と、又は、1S--10-カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式Ibの化合物を生じる。である式Iの化合物は、あるいは、下記のスキーム3に記載のように調製され得る。これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式XXIの化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下で、THF、DME、DMF、1,4-ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式XXIIの化合物式中、A1はC1~4アルキル又はフェニルであり、好ましくはメチル又はエチルであると反応して、対応する式XXIIIの化合物を生じる。式XXIIIの化合物は、既知の方法に従って、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくはトルエン中で、約80°C~約溶媒還流温度の範囲の温度に加熱することにより、環化されて、対応する式XXIVの化合物を生じる。式XXIVの化合物は、酢酸、硫酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは酢酸中で、好ましくは約室温~約80°Cの範囲の温度にて、より好ましくは約60°Cにて、硝酸、発煙硝酸及びこれに類するものなどの好適に選択された硝化剤と反応して、対応する式XXVの化合物を生じる。式XXVの化合物は、未希釈で又はトルエン及びこれに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、約80°C~約120°Cの範囲の温度にて、好ましくは約100°Cにて、POCl3、PCl3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩化剤と反応して、対応する式XXVIの化合物を生じる。当業者であれば、式XXVの化合物が、別の方法として、未希釈で又はトルエン及びこれに類するものなどの好適に選択された溶媒中で、POBr3、PBr3及びこれらに類するものなどの好適に選択された臭素化剤と反応して、対応する式XXVIの化合物式中、ピリジンの4位のクロロ基がブロモで置換されているを生じ得ることを認識するであろう。上記化合物は次に、本明細書で以降に記載のように、脱離基としてクロロよりもむしろブロモを使用して、反応させ得る。式XXVIの化合物は、場合によりTEA、DIPEA及びこれらに類するものなどの塩基の存在下で、THF、DMF、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは1,4-ジオキサン中で、好ましくは約室温~約180°Cの範囲の温度にて、好ましくは約65°Cにて、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式XVIIの化合物式中、PG1は、tert-ブチル、ベンジル、4-メトキシベンジル及びこれらに類するものなどの好適に選択された窒素保護基であると反応して、対応する式XXVIIの化合物を生じる。当業者であれば、式XXVIの化合物が、メタノール、1,4-ジオキサン、NMP、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された溶媒中で、約0°C~約100°Cの範囲の温度にて、酢酸アンモニウム及びこれに類するものなどのアンモニア又はアンモニア等価物と反応して、対応する式XXVIIの化合物式中、PG1基は水素で置換されているを生じ得ることを認識するであろう。R3が水素、クロロ、C1~4アルキル又はフッ素化C1~4アルキルである式Iの化合物の調製のためには、式中、R3がクロロである式XXVIIの化合物を、既知の方法に従って、好適に選択された求核剤と反応させて、対応する式XXIXの化合物を生じさせる。より具体的には、R3が-NRARBである式XXIXの化合物は、K2CO3、Na2CO3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下で、DMF、DMA、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物であるR3がクロロである式XXVIIの化合物を、好適に置換された式NHRARBのアミンと反応させることにより、調製され得る。更に、R3がシアノである式XXIXの化合物は、DMF、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、R3がクロロである式XXVIIの化合物を例えば、NaCN、CuCN及びこれらに類するものと反応させることにより、調製され得る。更に、R3がC1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル及び-O-CH22-NRARBからなる群から選択される式XXIXの化合物は、当業者により容易に認識されるように、式XXVIIの化合物を、例えば、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である対応するR3-Na又はR3-K試薬と反応させることにより、調製され得る。当業者であれば、R3が-O-CH2-COOHである式XXIXの化合物が、R3が-O-CH22-OHである対応する式XXIXの化合物を既知の方法に従って更に酸化して、-O-CH2-CH2-OHを対応するアルデヒドに転化するすなわち、-O-CH2-CH2-OHを対応する-O-CH2-CHOに転化することにより、調製され得ることを理解するであろう。例えば、R3が-O-CH22-OHである好適に置換された式Vの化合物は、既知の方法に従ってDess-Martinペルヨージナン、塩化オキサリル/DMSO及びこれらに類するものなどの好適に選択された試薬と反応し得る。次に、得られたアルデヒド化合物は、2-メチル-2-ブテン及びこれに類するものの存在下でNaClO2及びこれに類するものなどの好適に選択された試薬と反応させて、アルデヒドを対応するカルボン酸に転化するすなわち、-O-CH22-CHO基を対応する-O-CH2-COOH基に転化することにより、更に酸化されて、対応する式XXIXの化合物を生じ得る。式XXIXの化合物又はR3が水素である場合には、式XXVIIの化合物は、既知の方法に従って脱保護されて、対応する式XXXの化合物を生じる。例えば、PG1がp-メトキシベンジルである場合、式XXIXの化合物は、未希釈で又はDCE、クロロホルム及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約室温~約150°Cの範囲の温度にて、好ましくは約65°Cにて、HCl、TFA及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸と反応させることにより、脱保護されて、対応する式XXXの化合物を生じ得る。式XXXの化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは水素化ナトリウム、の存在下で、DMF、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式VIIIの化合物式中、L3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロであると反応して、対応する式XXXIの化合物を生じる。式XXXIの化合物は、パラジウム炭素、パラジウム水素などの触媒の存在下、バナジウムでドープされた白金炭素、塩化スズII、Pt硫化物/C及びこれらに類するものなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、水素などの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式XXXIIの化合物を生じる。式XXXIIの化合物は、未希釈で又は1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、POCl3と、又は、1S--10-カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式Icの化合物を生じる。あるいは、式XXXIの化合物は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒の存在下で、未希釈で又は酢酸、1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約80°C~約100°Cの範囲の温度にて、鉄粉末及びこれに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式Icの化合物を生じる。である式Iの化合物は、下記のスキーム4に記載のように調製され得る。これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式XXXIIIの化合物式中、L5は、クロロ、ブロモ、トリフレート及びこれに類するものなどの好適に選択された脱離基であるは、好適なカップリング条件下で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式VIの化合物式中、M1は、aボロン酸-BOH2、bピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、cトリn-ブチルスズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、dトリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又はe2-ヒドロキシメチルフェニル-ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基であると反応して、対応する式XXXIVの化合物を生じる。例えば、M1が-BOH2又は好適に選択されたボロンエステルである式VIの化合物の場合、式XXXIIIの化合物は、鈴木カップリング条件下で、より具体的には、酢酸パラジウムII、塩化パラジウムII、ビスアセトニトリル-ジクロロ-パラジウムII、塩化アリルパラジウムII二量体、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル,ジクロロ-ビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィン-パラジウムII、[1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセン]-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン付加物dppfPdCl2DCM、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-i-プロピル-1,1’-ビフェニル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh34、1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムII及びこれらに類するものなどの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、場合により、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリtert-ブチル-ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン、ビス[2-ジフェニル-ホスフィノフェニル]エーテル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、トリス2-フリルホスフィン、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート及びこれらに類するものなどの好適に選択された付加配位子の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水性水酸化ナトリウム、水性重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム又は好ましくは水性炭酸ナトリウムなどの好適に選択された無機塩基の存在下で、エタノール、THF、DMF、トルエン、ベンゼン、DME、1,4-ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは室温~約180°Cの範囲の好適な温度にて、式VIの化合物と反応させる。式XXXIVの化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された無機塩基、好ましくは、水素化ナトリウム、の存在下で、DMF、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式VIIIの化合物式中、L3は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、好ましくはクロロであると反応して、対応する式XXXVの化合物を生じる。式XXXVの化合物は、パラジウム炭素、パラジウム水素などの触媒の存在下、バナジウムでドープされた白金炭素、塩化スズII、Pt硫化物/C及びこれらに類するものなどの触媒の存在下、メタノール、エタノール、THF及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、水素などの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式XXXVIの化合物を生じる。式XXXVIの化合物は、未希釈で又は1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、POCl3と、又は、1S--10-カンファースルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒と、反応して、対応する式Idの化合物を生じる。あるいは、式XXXVの化合物は、酢酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸及びこれらに類するものなどの好適に選択された酸触媒の存在下で、未希釈で又は酢酸、1,4-ジオキサン、トルエン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは約80°C~約100°Cの範囲の温度にて、鉄粉末及びこれに類するものなどの好適に選択された還元剤と反応して、対応する式Idの化合物を生じる。である式Iの化合物は、下記のスキーム5に概説されたプロセスに従って調製され得る。これによると、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である好適に置換された式XLの化合物式中、L4は、クロロ、ブロモ及びこれらに類するものなどの好適に選択された脱離基であり、E1は、水素、クロロ、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択されるは、好適なカップリング条件下で、好適に置換された式VIの化合物式中、M1は、aボロン酸-BOH2、bピナコラトボリル、ネオペンチルグリコラクトボリル及びこれらに類するものなどの好適に選択されたボロンエステル、cトリn-ブチルスズ及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルスタンニル、dトリアリルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたトリアルキルシリル、又はe2-ヒドロキシメチルフェニル-ジメチルシリル及びこれに類するものなどの好適に選択されたアリールジアルキルシリルのような、好適に選択された活性化基であると反応して、対応する式XLIの化合物を生じる。例えば、M1が-BOH2又は好適に選択されたボロンエステルである式VIの化合物の場合、式XLの化合物は、鈴木カップリング条件下で、より具体的には、酢酸パラジウムII、塩化パラジウムII、ビスアセトニトリル-ジクロロ-パラジウムII、塩化アリルパラジウムII二量体、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0Pd2dba3、2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル,ジクロロ-ビスジ-tert-ブチルフェニルホスフィン-パラジウムII、[1,1’-ビス-ジフェニルホスフィノ-フェロセン]-パラジウムIIジクロリドジクロロメタン付加物dppfPdCl2DCM、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリ-イソ-プロピル-1,1’-ビフェニル、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0PdPPh34、1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムII及びこれらに類するものなどの好適に選択されたパラジウム触媒の存在下で、場合により、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリtert-ブチル-ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’-ビスジフェニルホスフィノ-フェロセン、ビス[2-ジフェニル-ホスフィノフェニル]エーテル、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル、トリス2-フリルホスフィン、1-ブチル-3-メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート及びこれらに類するものなどの好適に選択された付加配位子の存在下で、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水性水酸化ナトリウム、水性重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム又は好ましくは水性炭酸ナトリウムなどの好適に選択された無機塩基の存在下で、エタノール、THF、DMF、トルエン、ベンゼン、DME、1,4-ジオキサン及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、好ましくは室温~約180°Cの範囲の好適な温度にて、式VIの化合物と反応させる。式XLIの化合物は、濃硫酸及びこれに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、硝酸、硝酸カリウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された硝化剤と反応して、対応する式XLIIIの化合物を生じる式中、R3は、水素、クロロ、C1~4アルキル及びフッ素化C1~4アルキルからなる群から選択される対応するE1置換基である。当業者であれば、式XLIの化合物が、既知の方法に従って他の既知の硝化剤と反応させることにより例えば、DCM中でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムと反応させることにより、対応する式XLIIIの化合物を生じ得る。あるいは、E1がクロロである式XLIの化合物の場合、式XLIの化合物は、濃硫酸及びこれに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、硝酸、硝酸カリウム及びこれらに類するものなどの好適に選択された硝化剤と反応して、対応する式XLIIの化合物を生じ得る。式XLIIの化合物は、次に、既知の方法に従って、好適に選択された求核剤と反応して、対応する式XLIIIの化合物式中、R3は、-NRARB、シアノ、C1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル及び-O-CH22-NRARBからなる群から選択された対応する置換基であるを生じる。より具体的には、R3が-NRARBである式XLVの化合物の調製のためには、式XLIIの化合物を、K2CO3、Na2CO3及びこれらに類するものなどの好適に選択された塩基の存在下、DMF、DMA、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である式NHRARBの好適に置換されたアミンと反応させる。R3がシアノである式XLIIIの化合物の調製のためには、式XLIIの化合物は、DMF、NMP及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、例えば、NaCN、CuCN及びこれらに類するものと反応させる。R3がC1~4アルコキシ、フッ素化C1~4アルコキシ、-O-CH22-OH、-O-CH22-O-C1~4アルキル、-O-CH2-フッ素化C1~2アルキル及び-O-CH22-NRARBからなる群から選択される式XLIIIの化合物の調製のためには、式XLIIの化合物は、例えば、当業者により容易に理解されるように、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物である対応するR3-Na又はR3-K試薬と反応させる。当業者であれば、R3が-O-CH2-COOHである式XLVの化合物が、R3が-O-CH22-OHである対応する式XLVの化合物を既知の方法に従って更に酸化して、-O-CH2-CH2-OHを対応するアルデヒドに転化するすなわち、-O-CH2-CH2-OHを対応する-O-CH2-CHOに転化することにより、調製され得ることを理解するであろう。例えば、R3が-O-CH22-OHである好適に置換された式XLVの化合物は、既知の方法に従ってDess-Martinペルヨージナン、塩化オキサリル/DMSO及びこれらに類するものなどの好適に選択された試薬と反応し得る。次に、得られたアルデヒド化合物は、2-メチル-2-ブテン及びこれに類するものの存在下でNaClO2及びこれに類するものなどの好適に選択された試薬と反応させて、アルデヒドを対応するカルボン酸に転化するすなわち、-O-CH22-CHO基を対応する-O-CH2-COOH基に転化することにより、更に酸化されて、式XLVの化合物を生じ得る。式XLIIIの化合物は、次に、本明細書に記載のように更に反応して、対応する式Ieの化合物を生じる。より具体的には、式XLIIIの化合物は、式VIIの化合物の代わりに用いられて、上記スキーム1に記載したように反応して、対応する式Ieの化合物を生じる。より具体的には、式XLIIIの化合物は、好適に選択された式VIIIの化合物と反応し、次に上記一工程又は二工程プロセスに従って更に反応してニトロ基を対応するアミンに還元し、閉環して、対応する式Ieの化合物を生じる。薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の製薬上許容できる塩を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など、及び好適な有機リガンドで形成された塩例えば、第四級アンモニウム塩などが挙げられ得る。したがって、代表的な製薬上許容できるとしては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、エスルチンesultin、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩エンボネート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。製薬上許容できる塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、-カンファー酸、カンファースルホン酸、-1S-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルコロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソ-グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、-L-乳酸、±-DL-乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、--L-リンゴ酸、マロン酸、±-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸。薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:アンモニア、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リシン、水酸化マグネシウム、4-2-ヒドロキシエチル-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-2-ヒドロキシエチル-ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語投与は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、DesignofProdrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に述べられている。本発明は更に、1つ又はそれ以上の式Iの化合物と、製薬上許容できる担体とを含有する医薬組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物の1つ又はそれ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の薬学的配合技術に従って、化合物又は薬学的担体を伴う化合物を緊密に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路例えば、経口、非経口に応じて様々な形態をとることができる。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液のような経口液体製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固形製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。経口固形製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解性又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての1つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、坐剤、茶さじ及びこれらに類するもの当たり約0.01~約1000mg又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約0.01mg/kg/日~約300mg/kg/日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約0.1~約50mg/kg/日又はこの中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約0.1~約10mg/kg/日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約0.1~約5mg/kg/日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてもよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又はその後の周期的投与の使用のいずれかを用いることができる。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤の形態である。代替的に、組成物は、週1回又は月1回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、薬学的担体、例えば従来の錠剤形成成分、例えばトウモロコシ澱粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の均質混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、組成物を同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に0.01~約1000mg又はその中の任意の量若しくは範囲の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。2つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離させることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。経口投与又は注入投与用に本発明の新規な組成物を組み込み得る液体形態には、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を伴う香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。本発明に記載のTRPM8に介在される障害の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を使用して行うこともできる。この医薬組成物は、化合物を約0.01mg~約1000mg、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約0.1mg~約500mg、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、更に、選択された投与方法に好適な任意の形態に含めることができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日2回、3回又は4回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水及び同様物などの無毒な、製薬上許容できる経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤には、澱粉、ゼラチン、ブドウ糖又はβ-乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、限定するわけではないが澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが包含される。液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル-セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、無菌懸濁液及び溶液が望まれる。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式Iの化合物を、従来の製薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与例えば、経口又は非経口に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。その製薬上許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会AmericanPharmaceuticalAssociation及び英国薬剤師会PharmaceuticalSocietyofGreatBritainにより出版されたTheHandbookofPharmaceuticalExcipientsに見出すことができる。医薬組成物配合の方法は、例えば、PharmaceuticalDosageForms:Tablets,SecondEdition,RevisedandExpanded,Volumes1~3,Liebermanetaled.,PharmaceuticalDosageForms:ParenteralMedications,Volumes1~2,Avisetal.ed.及びPharmaceuticalDosageForms:DisperseSystems,Volumes1~2,Liebermanetal.ed.MarcelDekker,Inc.など、数多くの出版物に記述されている。本発明の化合物は、TRPM8によって介在される障害の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、及び当該技術分野において確立された投与レジメンに従って投与することができる。生成物の1日用量は、ヒト成人につき1日当たり0.01~約1,000mg又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者への用量の対症的調整のために、好ましくは0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500及び1000ミリグラムの活性成分を含有する錠剤形態で好ましく提供される。薬物の有効量は、通常、1日当たり約0.01mg/kg~約300mg/kg体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、1日当たり約0.1mg/kg体重~約50.0mg/kg体重、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、約0.1mg/kg/日~約10mg/kg/日、又はその中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、この範囲は、約0.1mg/kg/日~約5mg/kg/日、又はその中の任意の量若しくは範囲である。一実施形態では、この範囲は、1日当たり約0.5~約10mg/kg体重、又はその中の任意の範囲である。化合物は、1日当たり1~4回の投薬計画で投与されてもよい。投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与態様、製剤の強度、投与態様、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の患者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び/又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験が、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。当業者は更に、健康な受診者及び/又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与firstinhuman、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また解釈されるべきではない。以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語残留物が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。本明細書で以下に続く実施例A~Oは、式Iの化合物の合成における中間体の合成を説明する。実施例A5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸工程A:5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルエチル5,5-ジメチル-2,4-ジオキソ-ヘキサノエート1.02g、5.09mmolを無水EtOH20mLに溶解した。CH3NHNH20.270mL、5.09mmolを滴加し、得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物を4時間にわたって80°Cに加温し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、70gの予めパッキングされたSiO2カラムを用いて1:19のEtOAc-ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、無色の油として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.68s,1H,4.33q,J=7.2Hz,2H,4.12s,3H,1.38t,J=7.1Hz,3H,1.30s,9H。工程B:5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル1.08g、5.14mmol、先の工程に記載のように調製をMeOH15mLに溶解し、H2O15mL及び2.5M水性NaOH5.00mL、12.5mmolを添加した。得られた混合物を室温で72時間撹拌し、次にEt2O2×10mLで抽出した。この水層を3M水性HClで約pH2まで酸性にし、この生成物をDCM3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.80s,1H,4.15s,3H,1.32s,9H。実施例B工程B:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸工程A:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-tert-ブチル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.10g、10.0mmolのDCM25mL溶液に、Ar下で塩化スルフリル1.05mL、13.0mmolをゆっくりと添加した。Ar下で3時間にわたって室温にて撹拌した後、得られた混合物をDCM30mLで処置し、氷H2O、飽和水性NaHCO3及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.40q,J=7.2Hz,2H,4.07s,3H,1.42t,J=7.2Hz,3H,1.40s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C11H17ClN2O2の計算値:245.1MH、測定値:245.1。工程B:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル先の工程に記載のように調製、2.20g、9.00mmolと3N水性NaOH7.50mL、22.5mmolの混合物のMeOH40mL溶液を室温にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O30mLで処理し、Et2Oで洗浄した。水層を次に2N水性HClによりpH7まで酸性にし、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.41brs,1H,4.12s,3H,1.42s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C9H13ClN2O2の計算値:217.1MH、測定値:217.1。実施例C5-tert-ブチル-4-シアノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸工程A:4-ブロモ-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-tert-ブチル-2-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル2.00g、9.51mmolとK2CO33.94g、28.5mmolの混合物のDCM120mL溶液に暗所にてAr下でBr21.46mL、28.5mmolをゆっくりと添加した。Ar下で室温にて3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和水性Na2S2O350mLで急冷した。有機層を分離し、H2O50mL及び食塩水50mLで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去したところ、白色固体を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.40q,J=7.1Hz,2H,4.08s,3H,1.43t,J=7.1Hz,3H,1.42m,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C11H17BrN2O2の計算値:289.1MH、測定値:289.1。工程B:5-tert-ブチル-4-シアノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル4-ブロモ-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル1.00g、3.46mmolとCuCN372mg、4.15mmolの混合物のNMP10mL溶液をマイクロ波照射の下200°Cにて1時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、混合物をDCM100mLで処理し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0:100-10:90EtOAc-ヘキサンにより精製したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.45q,J=7.2Hz,2H,4.14s,3H,1.45t,J=7.2Hz,3H,1.43s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C12H17N3O2の計算値:236.1MH、測定値:236.1。工程C:5-tert-ブチル-4-シアノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸上記実施例Aの工程Bについての手順を使用して、標題化合物を5-tert-ブチル-4-シアノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル上記工程に記載のように、610mg、2.59mmolと1.0N水性NaOH4.00mL、4.00mmolのMeOH10mL溶液から調製した。標題化合物を白色固体として得た。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.17s,3H,1.45s,9H。実施例D工程B:5-tert-ブチル-4-フルオロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸工程A:5-tert-ブチル-4-フルオロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル210mg、1.00mmolをAr雰囲気下でSELECTFLUOR登録商標531mg、1.50mmolの無水アセトニトリル4mL撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を次に80°Cにて12時間にわたって撹拌し、次に室温に冷却し、EtOAc2mLで希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を24gの予めパッキングされたSiO2カラム上で0:1-1:4のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、5-tert-ブチル-4-フルオロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを生じた。1H-NMRH-NMR400MHz,CDCl3δ:4.37q,J=7.2Hz,2H,4.03d,J=1.0Hz,3H,1.39t,J=7.1Hz,3H,1.34s,9H。工程B:5-tert-ブチル-4-フルオロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-4-フルオロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル61.4mg、0.269mmol、先の工程に記載のように調製をMeOH1mLに溶解し、次に2MのNaOH175μL、0.350mmolを添加した。得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をH2O10mLに溶解し、3MのHClを用いてpH約2まで酸性にした。水層をDCM3×5mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、5-tert-ブチル-4-フルオロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を生じた。1H-NMRH-NMR400MHz,CDCl3δ:9.89br.s.,1H,4.06d,J=1.0Hz,3H,1.36s,9H。実施例E5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸工程A:5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル[ビストリフルオロアセトキシヨード]ベンゼン430mg、1.00mmolを無水MeOH4mLに溶解し、得られた溶液を室温にて3分にわたって撹拌した。BF3OEt20.123mL、1.00mmolを次に注射器を介して添加した。トリメチルアセトピルビン酸エチル200mg、1.00mmolを注射器を介して滴加し、得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をEtOH2mLに溶解した。CH3NHNH252.6μL、1.00mmolを注射器を介して添加し、得られた混合物を80°Cにて8時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を24gの予めパッキングされたSiO2カラム上で0:1~3:7のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.39q,J=7.1Hz,2H,4.03s,3H,3.83s,3H,1.42t,J=7.2Hz,3H,1.34s,9H。工程B:5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル52.8mg、0.220mmol、先の工程に記載のように調製をMeOH1mLに溶解し、次に2MのNaOH143μL、0.286mmolを添加した。得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をH2O10mLに溶解し、3MのHClを用いてpH約2まで酸性にした。水層をEtOAc3×5mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:11.65br.s.,1H,4.08s,3H,3.89s,3H,1.37s,9H。注記:後工程でのこの物質の使用により、この生成物に少量の5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸が混入していたという結論が導き出された。これは、先の工程Aから持ち込まれた少量の5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルが存在している結果であると疑われたが、この物質は、使用後、疑いを確証するためには全く入手不可能であった。実施例F4-クロロ-5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸工程A:5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルNaOEt3.15mLの21重量EtOH溶液、8.43mmolを無水トルエン10mLに溶解し、CO2CH2CH320.881mL、6.49mmolを添加した。4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチル-2-ブタノン1.00g、6.49mmolを添加し、得られた混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。得られた混合物を次に、3M水性HClを用いてpH約5に酸性にし、水相をEtOAc3×40mLで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を無水EtOH20mLに溶解し、CH3NHNH20.342mL、6.49mmolを注射器を介して撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を16時間にわたって80°Cに加熱し、次に室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を70gの予めパッキングされたSiO2カラムを用いて0:1-1:4のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.74s,1H,4.38d,J=48Hz,2H,4.33q,J=7.1Hz,2H,4.13s,3H,1.38t,J=7.1Hz,3H,1.34d,J=1.7Hz,6H.19FNMR376MHz,1Hカップリング,CDCl3δ:-221t,J=48Hz,1F。注記:生成物の1H-NMRスペクトルは、1個のフルオロのみの存在を示したが、したがって、購入した出発ケトンが不適切であったと考えられ、実際には4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-ブタノンであったと考えられるが、この疑いを確証するためには、この出発物質は全く入手不可能であった。工程B:4クロロ-5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル722mg、3.16mmol、先の工程に記載のように調製をDCM5mLに溶解し、SO2Cl20.256mL、3.16mmolを撹拌溶液に滴加した。得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を40gの予めパッキングされたSiO2カラム上で0:1-1:4のEtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、4クロロ-5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.59d,J=47Hz,2H,4.40q,J=7.1Hz,2H,4.08s,3H,1.43d,J=1.7Hz,6H,1.41t,J=7.2Hz,3H。工程C:4-クロロ-5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸4-クロロ-5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル738mg、2.81mmol、先の工程に記載のように調製をMeOH3mLに溶解し、2MのNaOH1.83mL、3.65mmolを添加した。得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をH2O10mLに溶解し、次に濃HClでpH約2まで酸性にした。溶液から油として生成物を抽出し、静置して凝固させた。固体を濾過により単離し、H2O2×20mLで洗浄し、高真空下で乾燥させたところ、4-クロロ-5-2-フルオロ-1,1-ジメチル-エチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸を生じた。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:13.89br.s.,1H,4.56d,J=48Hz,2H,4.00s,3H,1.35d,J=1.2Hz,6H。実施例G1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸PCT国際公開第2007/107470号Anderson,K.W.,etal.、2007年9月27日公開に記載の手順に従って、実施例54の工程2及び3p97~98に記載のように、並びに、工程2における酢酸ナトリウム試薬の代わりにトリエチルアミンを用いて、アセト酢酸メチル1.14mL、10.6mmolとDMFDMA1.48mL、11.1mmolとtert-ブチルヒドラジン塩酸塩1.32g、10.6mmolとTEA4.43mL、31.8mmolから、標題化合物を調製して、80gの予めパッキングしたSiO2カラムを用いて0:1~3:7のEtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにかけた後、メチル1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸塩を生じた。この物質を、更に精製することなく、次の工程で直接用いた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.78s,1H,3.80s,3H,2.75s,3H,1.66s,9H。メチル1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸塩のMeOH20mL溶液を2MのNaOH水溶液7.95mL、15.9mmolで室温にて48時間にわたって処理した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物をH2O20mLに溶解した。得られた溶液を次に2MのHClを用いてpH約2まで酸性にした。得られた沈殿を濾過により単離し、H2O20mLで一回洗浄し、固体を高真空下で乾燥させたところ、1-tert-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を生じた。1H-NMR400MHz,d6-DMSOδ:12.16br.s.,1H,7.67s,1H,2.69s,3H,1.59s,9H。実施例H2-メチル-6,6-スピロシクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボン酸工程A:2-メチル-2H-6,6-スピロシクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルNaOEtのEtOH2.5mL、6.5mmol、21EtOH溶液溶液に、-10°Cにて、スピロ[4.5]デカン-1-オン432mg、2.83mmol、Molander,G.A.,etal.,J.Org.Chem.,1993,Vol.58,7216~7227に記載のように調製、7225ページに記載の一般手順に従うとジエチルオキサレート0.85mL、6.2mmolの混合物のEtOH5mL溶液を添加した。15分後、得られた混合物を室温に温めておき、次に6時間にわたって撹拌した。得られた混合物を1N水性HCl10mLで処理し、生成物を20mLのDCMで三回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物をEtOH10mL及びHOAc2mLに溶解した。この混合物に無水ヒドラジン0.46mL、14mmolを滴加した。得られた混合物は室温で一晩撹拌した。水20mLを添加し、生成物を20mLのEtOAcで二回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物をシリカ0:100-100:0v/vEtOAc-ヘキサン上で精製したところ、粘稠な油として6,6-スピロシクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボン酸エチルエステルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3.δ:4.34q,J=7.2Hz,2H,2.72~2.79m,2H,2.22~2.29m,2H,1.40~1.80m,13H,1.35t,J=7.2Hz,3H。6,6-スピロシクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル185mg、0.747mmol、上記のように調製のDMF10mL溶液にK2CO3206mg、1.49mmolを添加した。得られた混合物を10分にわたって撹拌し、次にCH3I0.046mL、1.49mmolで処理した。得られた混合物を一晩撹拌し、次に水10mLに注入した。生成物をEtOAc20mLで三回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル0:100-100:0EtOAc-ヘキサン上で精製したところ、標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz;CDCl3δ:4.22q,J=7.1Hz,2H,4.05s,3H,2.66t,J=7.1Hz,2H,2.12~2.17m,2H,1.59~1.72m,4H,1.36~1.48m,6H,1.27t,J=7.1Hz,3H。工程B:2-メチル-2H-6,6-スピロシクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボン酸2-メチル-2H-6,6-スピロシクロヘキシル-2,4,5,6-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル先の工程に記載のように調製、124mg、0.472mmolのMeOH6mL溶液にLiOH56.5mg、2.36mmolを、続いて水2mLを添加した。得られた混合物を還流させながら一晩撹拌した。得られた混合物を次に室温に放冷し、MeOHを減圧下で除去した。得られた混合物を1Nの水性HClで酸性にし、生成物をDCM30mLで三回抽出した。合わせた有機層を乾燥させNa2SO4、濃縮したところ、白色固体として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.77brs,1H,4.17s,3H,2.81t,J=7.1Hz,2H,2.13~2.35m,2H,1.64~1.83m,4H,1.39~1.62m,6H。実施例I3-tert-ブチルイソオキサゾール-5-カルボン酸工程A:3-tert-ブチルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステルピバルデヒド1.10mL、10.0mmolを無水DMF10mLに溶解し、NH2OHH2O0.590mLの55重量水溶液、10.5mmolを注射器を介して添加した。得られた混合物を室温にて4時間にわたって撹拌し、NCS1.40g、10.5mmolを少しずつ添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。CuSO45H2O75.0mg、0.300mmolとプロピオル酸メチル1.07mL、12.0mmolとH2O5mLを添加し、続いてCu粉末25.0mg、0.393mmolを添加した。得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌し、希釈水性NH4OH2mLで急冷した。水溶液をヘキサン3×30mLで抽出し、次に合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、無色の油として標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.88s,1H,3.96s,3H,1.36s,9H。工程B:3-tert-ブチルイソオキサゾール-5-カルボン酸上記実施例Aの工程Bに記載の手順に従って、3-tert-ブチルイソオキサゾール-5-カルボン酸メチルエステル1.68g、9.19mmol、先の工程に記載のように調製及び2.5M水性NaOH5.00mL、12.5mmolから標題化合物を白色固体として調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.99s,1H,1.38s,9H。実施例J3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸工程A:3-tert-ブチル-4-シアノ-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-5-カルボン酸エチルエステルピバルデヒド1.63mL、15.0mmolを無水DMF15mLに溶解し、H2NOHxH2O0.860mLの55水溶液、15.4mmolを注射器を介して添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し、NCS2.06g、15.4mmolを固体として添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し、DCM50mLを添加した。得られた溶液を滴下漏斗に入れ、エチルシス-β-シアノアクリレート1.98mL、16.5mmolとTEA4.18mL、30.0mmolの撹拌DCM40mL溶液に4時間にわたって滴加した。添加完了後、得られた混合物を室温にて8時間わたって撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM50mLに溶解し、H2O3×30mL及び食塩水30mLで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を40gの予めパッキングしたSiO2カラム上で0:1~3:7のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、3-tert-ブチル-4-シアノ-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-5-カルボン酸エチルエステルと混入したエチルシス-β-シアノアクリレートの混合物1H-NMRにより測定すると約1:1.6を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:5.22d,J=5.1Hz,1H,4.55d,J=5.1Hz,1H,4.25~4.32m,2H,1.35s,9H,1.31~1.36t,J=7.1Hz,3H。工程B:3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸エチルエステル3-tert-ブチル-4-シアノ-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-5-カルボン酸エチルエステル1.51g、2.56mmol測定した純度に関して補正、先の工程に記載のように調製をトルエン10mLに溶解し、DDQ2.41g、10.6mmolを固体として添加した。得られた混合物を110°Cに16時間にわたって加熱し、次に室温に冷却し、ヘキサン2mLで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿をトルエン4mLで一回洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を24gの予めパッキングされたSiO2カラム上で0:1-1:4のEtOAc-ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸エチルエステルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:4.52q,J=7.1Hz,2H,1.49s,9H,1.43~1.48t,J=7.1Hz,3H。工程C:3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸エチルエステル809mg、3.64mmol、先の工程に記載のように調製をMeOH9mLに溶解し、1MのLiOH4.73mL、4.73mmolを添加した。得られた混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をH2O10mLに溶解し、DCM3×10mLで抽出した。この水層を3M水性HClでpH約2まで酸性にし、この生成物をEtOAc3×20mLで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.90br.s.,1H,1.50s,9H。実施例K5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボン酸工程A:メチル5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボキシレートGilman,H.,etal.,J.Am.Chem.Soc.,1939,Vol.61,pp473~478に記載の手順に従って、より具体的には467~477ページの一般手順に従って、メチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート5.00g、24.4mmolと1-ブロモオクタデカン8.13g、24.4mmolと無水AlCl36.50g、48.8mmolのCS250mL溶液から標題化合物を調製したところ、メチル5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボキシレートを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.12s,1H,3.88s,3H,1.33s,9H。工程B:5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボン酸メチル5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボキシレート1.45g。5.57mmol、先の工程に記載のように調製の、THF15mLとMeOH10mLとH2O5mLの混合溶媒溶液を3MのNaOH水溶液3.00mL、9.00mmolで処理し、得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O60mLに溶解し、Et2O2×30mLで抽出した。水層を2MのHClを用いてpH約2まで酸性にした。沈殿を濾過により単離し、H2O20mLで洗浄し、空気乾燥させたところ、5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボン酸を生じた。濾液をEtOAc3×20mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、第二クロップの5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボン酸を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.25s,1H,1.35s,9H。実施例L4-tert-ブチル-フラン-2-カルボン酸Gilman,H.,etal.,J.Am.Chem.Soc.,1935,Vol.57,pp909~912に記載のような手順に従って、より具体的には910ページに記載のように、5-ブロモ-4-tert-ブチル-フラン-2-カルボン酸500mg、2.02mmol、実施例Kの工程Bに記載のように調製のNH3希釈水溶液1mLの29.3水性NH3を9mLのH2Oで希釈することにより作製をZn粉265mg、4.05mmolで処理することにより、標題化合物を調製したところ、標題化合物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.40d,J=1.0Hz,1H,7.28d,J=1.2Hz,1H,1.26s,9H。実施例M5-イソプロピルチオフェン-3-カルボン酸Stanetty,etal.,MonatsheftefurChemie1989,1201,65~72に記載の、70ページの化合物21及び22の合成についての手順を修正し、亜硝酸ペンチルに代えて亜硝酸tert-ブチルを用いることにより、標題化合物を調製した。実施例N4-イソプロピル-チオフェン-2-カルボン酸PCT国際公開第2009/098448A1号Alcaraz,L.,etal.、2009年8月13日公開の実施例74の工程a及びbの282~283ページに記載の手順に従って、標題化合物を調製した。実施例O4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸工程A:3,3-ジメチル-1-メチルアミノ-ブタン-2-オン塩酸塩1-ブロモピナコロン5.00g、27.9mmolのアセトニトリル8mL溶液をメチルアミン6.98mL、55.9mmol、約8Mの無水アルコール溶液溶液にAr下で0°Cにて5分かけて添加した。得られた混合物を0°Cにて3時間撹拌した。無水ジエチルエーテル200mLを添加し、得られた白色固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール20mLで処理した。得られた溶液に0°Cにて1.0NのHClのジエチルエーテル22.3mL溶液を10分かけて添加した。得られた混合物をジエチルエーテル150mLで処理し、得られた白色固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させたところ、白色固体として3,3-ジメチル-1-メチルアミノ-ブタン-2-オン塩酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:4.28s,2H,2.72s,3H,1.21s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C7H15NOの計算値:130.1MH、測定値:130.1。工程B:4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール3,3-ジメチル-1-メチルアミノ-ブタン-2-オン塩酸塩1.00g、6.04mmol、先の工程に記載のように調製のホルムアミド12mL、302mmol混合溶液をマイクロ波照射下で200°Cにて3時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を3NのNaOH30mLで処理し、トルエン3×50mLで抽出した。合わせた有機層をH2O30mL、食塩水30mLで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0:100-10:90のMeOH/DCMにより精製したところ、無色の油として4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾールを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.32s,1H,6.55s,1H,3.59s,3H,1.25s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.C8H14N2の計算値:139.1MH、測定値:139.1。工程C:4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール800mg、5.79mmol、先の工程に記載のように調製とトリエチルアミン2.00mL、14.4mmolの混合物のアセトニトリル10mL溶液にAr下で-30°Cにてメチルクロロホルメート0.890mL、11.6mmolをゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に加温し、16時間にわたって撹拌し続けた。次に、得られた混合物をEtOAc50mLで処理し、H2O2×20mL、食塩水20mLで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0:100-10:90のMeOH/DCMにより精製したところ、無色の油として4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール2カルボン酸メチルエステルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.78s,1H,3.95s,3H,3.92s,3H,1.30s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C10H16N2O2の計算値:197.1MH、測定値:197.1。工程D:4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル680mg、3.46mmol、先の工程に記載のように調製と1NのNaOH3.81mL、3.81mmolの混合物のMeOH10mL溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。得られた混合物に、次に、1.0Nの水性HCl3.85mLを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM50mLで処理した。固体を珪藻土を通して濾過し、DCMで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、白色固体として4-tert-ブチル-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.00s,1H,4.18s,3H,1.49s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C9H14N2O2の計算値:183.1MH、測定値:183.1。本明細書で以下に続く実施例1~35は、代表的な式Iの化合物の合成を説明する。実施例12-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンナトリウム塩化合物5工程A:4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン4,6-ジクロロ-ピリジン-2-イルアミン1.00g、6.14mmolのDME75mL/水50mL溶液をCs2CO36.00g、18.4mmol及び2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.52g、7.98mmolで処理した。得られた混合物をAr流下で加熱することにより脱気した。Cl2PddppfDCM270mg、0.368mmolを添加し、混合物を24時間にわたって80°Cに加熱した。冷却した混合物をEtOAc70mLで希釈し、水50mLで2回洗浄した。合わせた水層を、EtOAc50mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を115gのRASi35SPEシリカカラム上で精製流量=30mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:19、40分かけて1:19から1:3へ、その後、生成物が溶出するまで1:3したところ、灰白色固体として4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.74d,J=7.6Hz,1H,7.59t,J=7.5Hz,1H,7.50t,J=7.7Hz,1H,7.45d,J=7.6Hz,1H,6.77d,J=1.5Hz,1H,6.53d,J=1.5Hz,1H,4.59br.s.,2H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C12H8N2ClF3の計算値:273.0MH;測定値:273.0。工程B:4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン617.5mg、2.27mmol、上記工程に記載のように調製を0°Cに冷却し、H2SO410mLでゆっくりと処理した。混合物を0°Cで1時間にわたって撹拌した。硝酸133μL、2.94mmolをゆっくりと添加し、混合物を0°Cにて更に1.5時間にわたって撹拌し続けた。氷50mLを添加した。形成された沈殿を濾過して、DCM70mLに溶解させ、飽和水性NaHCO370mLで洗浄した。水層をDCM30mLで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を40gのRASi35SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:19、その後40分かけて1:19から1:3へしたところ、黄色固体として4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンを生じた。塩基性母液と酸性濾液を注意深く合わせ、1N水性NaOHで塩基性にし、DCM100mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、追加生成物を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.76~7.90m,1H,7.55~7.71m,2H,7.46d,J=7.3Hz,1H,6.93s,1H,6.11br.s.,2H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C12H7N3O2ClF3の計算値:318.0MH;測定値:318.0。工程C:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン87.5mg、0.275mmol、上記工程Bに記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH33.1mg、0.826mmol、60油中分散液で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌しておいた。同時に、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸77.6mg、0.358mmol、上記実施例Bに記載のように調製のDCM10mL溶液を塩化オキサリル31.2μL、0.358mmol及びDMF2滴で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去したところ、固体として5-tert-ブチル-4-塩化-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリドを生じた。この固体を無水THF6mLに取り、この酸塩化物溶液を次に上記で調製したようにナトリウムアニリド溶液に添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl50mLで急冷し、EtOAc40mL及び25mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を8gのRASi35SPEカラム上で精製流量=10mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:19、その後、40分かけて1:19から1:3へしたところ、無色ガラス状固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H18N5O3Cl2F3の計算値:516.2MH;測定値:516.2。工程D:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-アミノ-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド109mg、0.211mmol、先の工程に記載のように調製のEtOH5mL/水2.5mL溶液をNH4Cl113mg、2.11mmol及び鉄粉末58.9mg、1.06mmolで処理した。混合物を5時間にわたって60°Cに加熱し、次にEtOHを減圧下で蒸発させた。残っている水性混合物を水30mLで希釈し、EtOAc25mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi35SPEカラム上で精製流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へしたところ、無色ガラス状固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-アミノ-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H20N5OCl2F3の計算値:486.1MH;測定値:486.2。工程E:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-アミノ-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド54.0mg、0.111mmol、上記工程Dに記載のように調製の1,4-ジオキサン10mL溶液をCSA51.6mg、0.222mmolで処理し、混合物を還流凝縮器下で3時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した得られた混合物をEtOAc30mLで希釈し、飽和水性NaHCO320mLで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を8gのRASi35SPEカラム上で精製した流量=10mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へところ、28.2mg54の2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H18N5Cl2F3の計算値:468.1MH;測定値:468.2。工程F:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンナトリウム塩2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン28.2mg、0.0602mmolを無水MeOH4mLに溶解し、室温で1時間にわたってNaOMe120μL、0.060mmol、0.5MのMeOH溶液に処理させた。得られた混合物を減圧下で濃縮したところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンナトリウム塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.69d,J=7.6Hz,1H,7.55~7.61m,1H,7.45~7.52m,2H,7.01s,1H,3.81s,3H,1.34s,9H。上記実施例1に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例28-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリン塩酸塩化合物3工程A:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-[ピラゾール-3-カルボン酸[6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミド6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン109mg、0.365mmol、実施例1の工程Aに記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH43.9mg、1.10mmol、60油中分散液で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌しておいた。同時に、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸103mg、0.475mmol、上記実施例Bに記載のように調製のDCM10mL溶液を塩化オキサリル41.5μL、0.475mmol及びDMF2滴で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水THF6mLに取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、得られた混合物を室温にて15分にわたって撹拌した。得られた混合物を次に飽和水性NH4Cl50mLで処理し、EtOAc50mLで2回抽出した。残留物を24gのRASi50SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から3:7へしたところ、灰白色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-[ピラゾール-3-カルボン酸[6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.59s,1H,7.81~7.88m,2H,7.60~7.72m,2H,4.11s,3H,2.82s,3H,1.40s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H20N6O3ClF3の計算値:497.1MH;測定値:497.2。工程B:8-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミド138mg、0.278mmol、上記工程Aに記載のように調製のAcOH10mL溶液を鉄粉末77.5mg、1.39mmolで処理し、混合物を4時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した混合物をEtOAc50mLで希釈し、飽和水性NaHCO350mLで洗浄した。水層をEtOAc50mLで再抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24gのRASi50SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:9、その後、40分かけて1:9から2:3へしたところ、白色固体として8-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.66br.s.,1H,7.82d,J=7.6Hz,1H,7.72~7.77m,1H,7.66t,J=7.5Hz,1H,7.54~7.62m,1H,4.40s,3H,2.95s,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H20N6ClF3の計算値:449.1MH;測定値:449.1。工程C:8-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリン塩酸塩8-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリン99.7mg、0.222mmol、上記工程Bのように調製のEtOH6mL溶液を室温にて1.5時間にわたってHCl44.4μL、0.222mmol、5MのIPA溶液で処理し、減圧下で濃縮した。EtOH0.5mLを添加し、得られたガラス状固体を音波処理及び加熱を用いて溶解させた。ヘキサン5mLを添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた泡状固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、空気乾燥したところ、白色固体として8-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリン塩酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.82~8.03m,2H,7.65~7.82m,2H,4.39s,3H,3.34br.s.,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H20N6ClF3の計算値:449.1MH;測定値:449.2。上記実施例2に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例38-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリンナトリウム塩化合物3工程A:6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン2-クロロ-6-メチル-5-ニトロ-ピリミジン-4-イルアミン920mg、4.89mmolの1,4-ジオキサン50mL溶液を2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸1.3g、6.8mmol、K3PO42.07g、9.78mmol及びdppfPdCl2DCM318mg、0.487mmolで処理し、Ar下で4時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した混合物を珪藻土のパッドで濾過し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製20分かけて0:100v/vから100:0v/vのEtOAc-ヘキサンへしたところ、6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.80d,J=7.6Hz,1H,7.71~7.75m,1H,7.65t,J=6.9Hz,1H,7.57~7.62m,1H,2.84s,3H。工程B:8-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリンナトリウム塩上記実施例1の工程C、D、Eに記載のような手順に従って、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸108mg、0.499mmo、上記実施例Bに記載のように調製及び4-メチル-6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン149mg、0.500mmol、上記実施例Aに記載のように調製から標題化合物を灰白色固体として調製した。1H-NMR400MHz;CD3ODδ:7.78~7.83m,1H,7.68~7.74m,1H,7.60~7.67m,2H,2.78~2.85m,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C21H20ClF3N6の計算値:449.1MH、測定値:449.2。実施例42-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物7工程A:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン100mg、0.315mmol、上記実施例1の工程Bに記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH37.8mg、0.944mmol、60油中分散液で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌しておいた。同時に、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸69.2mg、0.409mmol、上記実施例Iに記載のように調製のDCM10mL溶液を塩化オキサリル35.7μL、0.409mmol及びDMF2滴で処理し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水THF6mLに取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、得られた混合物を室温にて15分にわたって撹拌した。得られた混合物を次に飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc30mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を25gのRASi50SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:3へしたところ、黄色固体として3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H16N4O4ClF3の計算値:469.1MH;測定値:469.1。工程B:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-アミノ-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド40.7mg、0.0868mmol、上記工程Aに記載のように調製のEtOH5mL/水2.5mL溶液を塩化アンモニウム46.4mg、0.868mmol及び鉄粉末24.2mg、0.434mmolで処理し、混合物を50°Cにて3時間にわたって撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc25mLと水20mLの間で分離した。水層をEtOAcで抽出した20mL。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:3へしたところ、黄色固体として3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-アミノ-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H18N4O2ClF3の計算値:439.1MH;測定値:439.1。工程C:2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-アミノ-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド36.2mg、0.0825mmol、上記工程Bに記載のように調製の1,4-ジオキサン10mL溶液を-10-カンファースルホン酸38.3mg、0.165mmolで処理し、混合物を5時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した混合物をEtOAc20mLで希釈し、飽和水性NaHCO320mLで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を8gのRASi35SPEカラム上で精製流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:3へしたところ、白色固体として2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-7-クロロ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.77d,J=7.8Hz,1H,7.58~7.64m,1H,7.50~7.58m,2H,7.49s,1H,7.16s,1H,1.88br.s.,1H,1.39s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C20H16N4OClF3の計算値:421.1MH;測定値:421.1。実施例52-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジンナトリウム塩化合物8工程A:6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン733mg、3.52mmolを、電磁撹拌棒を取り付けた48mL圧力容器の中に配置し、NaOMe7.05mL、3.52mmol、0.5MのMeOH溶液で処理した。容器を密封し、2時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した混合物を酢酸0.25mLのジエチルエーテル50mL溶液で処理した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を40gのRASi35SPEカラム上で精製流量=25mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:19、その後40分かけて1:19から1:4へしたところ、淡黄色固体として6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.36s,1H,6.14br.s.,2H,4.04s,3H。工程B:2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-4-ピリジン-4-イルアミン6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン500mg、2.46mmol、上記工程Aに記載のように調製のDME20mL/水6mL溶液をCs2CO32.40g、7.37mmol及び2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸560mg、2.95mmolで処理した。得られた混合物をAr流下で80°Cに加熱することにより脱気した。Cl2PddppfDCM121mg、0.147mmolを添加し、混合物を15時間にわたって80°Cに加熱した。冷却した混合物を水50mLで希釈し、EtOAc60mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24gのRASi50SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、5分にわたって1:19、その後40分かけて1:19から1:3へしたところ、黄色固体として2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-4-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.77d,J=8.3Hz,1H,7.58~7.65m,1H,7.52~7.58m,1H,7.48d,J=7.6Hz,1H,6.42s,1H,4.03s,3H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C13H10N3O3F3の計算値:314.1MH;測定値:314.1。工程C:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン163mg、0.519mmol、上記工程Bに記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH62.2mg、1.56mmol、60油中分散液で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌しておいた。同時に、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸114mg、0.674mmol、上記実施例Iに記載のように調製の無水DCM10mL溶液を塩化オキサリル58.8μL、0.674mmol及びDMF2滴で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水THF6mLに取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc25mLで2回抽出した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へしたところ、白色固体として3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.62s,1H,8.39s,1H,7.82d,J=7.3Hz,1H,7.63~7.69m,1H,7.58~7.63m,1H,7.56d,J=7.6Hz,1H,6.98s,1H,4.09s,3H,1.38s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H19N4O5F3の計算値:465.1MH;測定値:465.1。工程D:2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジン3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド110mg、0.237mmol、上記工程Cに記載のように調製のAcOH5mL溶液を鉄粉末66.1mg、1.18mmolで処理し、混合物を3時間にわたって100°Cに加熱した。AcOHを減圧下で除去した。残留物を飽和水性NaHCO350mLに取り、EtOAc50mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製した流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後40分かけて1:99から1:3へ。クロマトグラフィーを上記のように繰り返したところ、白色固体として2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジンを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H19N4O2F3の計算値:417.1MH;測定値:417.1。工程E:2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジンナトリウム塩2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン67.3mg、0.162mmol、上記工程Dに記載のように調製のMeOH5mL溶液をNaOMe323μL、0.162mmol、0.5MのMeOH溶液で処理し、混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、灰白色固体として2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジンナトリウム塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.66d,J=7.8Hz,1H,7.49~7.57m,2H,7.38~7.45m,1H,7.13s,1H,6.79s,1H,3.97s,3H,1.30s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H19N4O2F3の計算値:417.1MH;測定値:417.1。実施例62-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩化合物9工程A:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン162mg、0.517mmol、上記実施例5の工程Bに記載のように調製のTHF10mL溶液を室温にてNaH62.1mg、1.55mmol、60油中分散液で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌しておいた。同時に、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸168mg、0.776mmol、上記実施例Bに記載のように調製の無水DCM10mL溶液を塩化オキサリル67.7μL、0.776mmol及びDMF2滴で処理し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水THF6mLに取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc25mLで2回抽出した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から3:17へしたところ、白色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C22H21N5O4ClF3の計算値:512.1MH;測定値:512.1。工程B:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド149mg、0.291mmol、上記工程Aに記載のように調製のAcOH10mL溶液を鉄粉末81.3mg、1.46mmolで処理し、得られた混合物を1.5時間かけて100°Cに加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO350mLに取り、EtOAc40mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へしたところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H21N5OClF3の計算値:464.1MH;測定値:464.2。工程C:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン122mg、0.263mmol、上記工程Bに記載のように調製のMeOH6mL溶液をNaOMe526μL、0.263mmolで処理し、得られた混合物を室温にて1.5時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.77d,J=7.8Hz,1H,7.60~7.66m,2H,7.49~7.56m,1H,7.26s,1H,4.08s,3H,3.88s,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H21N5OClF3の計算値:464.1MH;測定値:464.2。上記実施例6に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例72-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-7-トリフルオロメチル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物10工程A:6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-4-メトキシ-ベンジル-アミン2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン5.04g、23.3mmolのピリジン10mL溶液を4-メトキシベンジルアミン9.19mL、70.0mmolで処理し、26時間にわたって110°Cに加熱した。混合物を冷却し、ピリジン8mLを減圧下で除去した。残っている物質を水50mLで希釈し、EtOAc75mL及び50mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を115gのRASi35SPEカラム上で精製流量=35mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、15分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:9へ、2分にわたって1:9、その後、20分かけて1:9から1:4へしたところ、無色油として6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-4-メトキシ-ベンジル-アミンを生じ、これを静置して凝固させた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.26d,J=8.6Hz,2H,6.88d,J=8.6Hz,2H,6.77s,1H,6.44s,1H,5.21br.s.,1H,4.44d,J=5.6Hz,2H,3.80s,3H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C14H12N2OClF3の計算値:317.1MH;測定値:317.1。工程B:4-メトキシ-ベンジル-[4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミン6-クロロ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-4-メトキシ-ベンジル-アミン7.26g、22.9mmol、上記工程Aに記載のように調製のDME100mL/水50mL溶液を2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸5.66g、29.8mmol及びCs2CO311.2g、34.4mmolで処理した。得られた混合物をAr流下で加熱を介して脱気した。Cl2PddppfDCM1.13g、1.38mmolを添加し、混合物を4時間にわたって80°Cに加熱した。冷却した混合物を水100mLで希釈し、EtOAc150mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を115gのRASi35SPEカラム上で精製流量=30mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へしたところ、黄色油として4-メトキシ-ベンジル-[4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミンを生じ、これを静置して凝固させた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.76d,J=7.8Hz,1H,7.57~7.63m,1H,7.47~7.55m,2H,7.27d,J=8.6Hz,2H,6.85~6.91m,3H,6.57s,1H,5.11t,J=5.2Hz,1H,4.48d,J=5.6Hz,2H,3.80s,3H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H16N2OF6の計算値:427.1MH;測定値:427.2。工程C:4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン4-メトキシ-ベンジル-[4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミン1.00g、2.34mmol、上記工程Bに記載のように調製のMeOH20mL溶液を添加し、フラスコをArでよくフラッシュし、Pd/C500mg、0.235mmol、炭素上5を添加し、フラスコをArでよくフラッシュし、H2バルーンに取り付けた。得られた混合物を室温で4時間にわたって撹拌した。バルーンを取り外し、フラスコを再びArでフラッシュし、混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをMeOHで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮したところ、黄褐色固体として4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.81d,J=7.6Hz,1H,7.64~7.76m,2H,7.59d,J=7.1Hz,1H,7.25s,1H,6.79s,1H,3.22br.s.,4H。工程D:3-ニトロ-4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン電磁撹拌棒及び内部温度計を取り付けた100mL二口丸底フラスコに硫酸10mLを配置し、0°Cに冷却した。4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン720mg、2.35mmol、上記工程Cに記載のように調製を、内部温度が5°Cを超えないように、少しずつ添加した。得られた混合物を0°Cにて1時間撹拌した。硝酸106μL、2.35mmolをゆっくりと添加し、内部温度を10°Cよりも低く維持した。混合物を0°Cにて更に2時間撹拌し、氷水100mL上に注ぎ、6M水性NaOHで処理してpH10にし、EtOAc100mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24gのRASi50SPEカラム上で精製流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:3へしたところ、鮮黄色固体として3-ニトロ-4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C13H7N3O2F6の計算値:352.0MH;測定値:352.0。工程E:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-ニトロ-4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド3-ニトロ-4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン64.0mg、0.182mmol、上記工程Dに記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH21.9mg、0.547mmol、60油中分散液で処理し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌しておいた。同時に、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸40.1mg、0.237mmol、上記実施例Iに記載のように調製の無水DCM10mL溶液を塩化オキサリル20.7μL、0.237mmol及びDMF2滴で処理し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を無水THF6mLに取った。上記のように調製した酸塩化物溶液を上記ナトリウムアニリド溶液に添加し、混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。混合物を飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc25mLで2回抽出した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へしたところ、灰白色固体として3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-ニトロ-4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H16N4O4F6の計算値:503.1MH;測定値:503.2。工程F:2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-7-トリフルオロメチル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-ニトロ-4-トリフルオロメチル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド14.6mg、0.029mmol、上記工程Eに記載のように調製のAcOH3mL溶液を鉄粉末8.12mg、0.145mmolで処理し、得られた混合物を100°Cにて2時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和水性NaHCO330mLに取り、EtOAc25mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を4gのRASi50SPEカラム上で精製流量=10mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、10分にわたって1:99、その後、40分かけて1:99から1:4へしたところ、白色固体として2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-7-トリフルオロメチル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.77d,J=7.6Hz,1H,7.63~7.69m,1H,7.58~7.62m,2H,7.52~7.58m,1H,7.26s,1H,1.33s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H16N4OF6の計算値:455.1MH;測定値:455.1。上記実施例7に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例82-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン化合物95工程A:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-ブロモ-3-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル]-アミド3,5-ジブロモ-ピラジン-2-イルアミン252mg、1.00mmolのDME10mL溶液に60NaH120mg、3.00mmolを少しずつ添加した。得られた混合物を室温にて30分にわたって撹拌し、次に、5-tert-ブチル-4-塩化-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド234mg、1.00mmol、実施例1の工程Cに記載のように調製で処理した。得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、飽和NH4Cl20mLで処理し、その後EtOAc20mLで処理した。この有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物を1,4-ジオキサン10mLに溶解し、4-メトキシベンジルアミン0.650mL、5.00mmolで処理した。得られた混合物を65°Cにて2時間撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、次に、水10mL及びEtOAc20mLで処理した。この有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製0:100-50:50のEtOAc:ヘキサンしたところ、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-ブロモ-3-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル]-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:8.77br.s.,1H,7.70s,1H,7.34d,J=8.6Hz,2H,6.88d,J=8.6Hz,2H,6.28~6.36m,1H,4.59d,J=5.1Hz,2H,4.08s,3H,3.80s,3H,1.40s,9H。工程B:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-4-メトキシ-ベンジルアミノ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アミド5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-ブロモ-3-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル]-アミド87mg、0.17mmol、2-トリフルオロメチル-フェニルボロン酸36mg、0.19mmolのDMF0.5mL/トルエン2mL/水2mL溶液に、K2CO333mg、0.23mmolを添加した。得られた溶液をAr下に置き、dppfPdCl2DCM14mg、0.02mmolを添加した。得られた混合物は100°Cにて一晩撹拌した。この有機層を分離し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製20:80~100:0のEtOAc:ヘキサンしたところ、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[3-4-メトキシ-ベンジルアミノ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピラジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C28H28ClF3N6Oの計算値:573.1MH;測定値:573.3。工程C:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-ブロモ-3-4-メトキシ-ベンジルアミノ-ピラジン-2-イル]-アミド28mg、0.04mmol、先の工程に記載のように調製のTFA3.5mL溶液を65°Cにて3時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、TFAを減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAc10mLに溶解し、飽和NaHCO320mLで洗浄した。EtOAc層を分離し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。得られた残留物をHOAc3.5mLに溶解し、100°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、HOAcを減圧下で除去した。得られた残留物をEtOAc10mLに溶解し、飽和NaHCO310mLで洗浄した。EtOAc層を分離し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製0:100-50:50のEtOAc-ヘキサンしたところ、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを生じた。1H-NMRCD3ODδ:8.53~8.57brs,1H,7.82~7.86m,1H,7.68~7.74m,1H,7.61~7.67m,1H,7.57~7.60m,1H,4.19s,3H,1.43s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C20H18ClF3N6の計算値:435.1MH;測定値:435.1。上記実施例8に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例92-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-メトキシ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物62工程A:4-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン317mg、0.998mmol、実施例1に記載のように調製のMeOH5mL溶液にNaOMe1.99mL、0.998mmol、0.5MのMeOH溶液を添加した。得られた混合物は70°Cにて一晩撹拌した。この反応混合物を次に水20mLで希釈し、EtOAc3×10mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させMgSO4、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製0:100-50:50のEtOAc-ヘキサンしたところ、4-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.78d,J=7.8Hz,1H,7.61~7.67m,1H,7.54~7.60m,1H,7.50d,J=7.6Hz,1H,6.46s,1H,6.27br.s.,2H,3.97s,3H。工程B:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-メトキシ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例1の工程C及びDに記載の手順に従って、4-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンから標題化合物を調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:1H-NMRCD3ODδ:7.82d,J=7.3Hz,1H,7.66~7.73m,1H,7.56~7.66m,2H,6.99s,1H,4.12s,3H,4.02s,3H,1.43s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C22H21ClF3N5Oの計算値:464.1MH、測定値:464.3。上記実施例9に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例102-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン化合物94工程A:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸3-アミノ-5-ブロモ-ピラジン-2-イル-アミド5-ブロモ-ピラジン-2,3-ジアミン250mg、1.32mmolの1:1のDMF/DCM8mL混合溶液にNaH159mg、3.97mmol、60鉱油中分散液をゆっくりと添加した。室温にて1時間にわたって撹拌後、得られた混合物を0°Cに冷却した。固体5-tert-ブチル-4-塩化-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド373mg、1.59mmol、実施例1の工程Cに記載のように調製をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に加温し、次に18時間にわたって撹拌した。得られた混合物を50mLのEtOAcで処理し、水性飽和NH4Cl20mL、H2O2×10mL及び食塩水10mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー0:100-20:80のEtOAc/ヘキサンにより精製したところ、淡褐色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸3-アミノ-5-ブロモ-ピラジン-2-イル-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:8.88s,1H,8.12s,1H,5.34br.s.,2H,4.14s,3H,1.42s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C13H16BrClN6Oの測定値:387.0MH、測定値:387.0。工程B:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸3-アミノ-5-ブロモ-ピラジン-2-イル-アミド45.0mg、0.116mmol、先の工程に記載のように調製と2-トリフルオロメトキシ-フェニル-ボロン酸28.7mg、0.139mmolとCs2CO395mg、0.29mmolとPddppf2DCM9.5mg、0.012mmolの混合物の1,4-ジオキサン3mL溶液に水1.5mLを添加した。100°Cにて16時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、EtOAc50mLで処理し、H2O20mL、食塩水20mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シリカゲル上で残留物をフラッシュクロマトグラフィー0:100-35:65のEtOAc-ヘキサンにかけたところ、明黄色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-トリフルオロメトキシ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:8.79s,1H,7.87~7.94m,1H,7.45~7.64m,3H,4.14s,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C20H18ClF3N6Oの計算値:451.1MH、測定値:451.1。上記実施例10に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例112-[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-エタノール化合物57工程A:2-4-アミノ-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-エタノール60の水素化ナトリウム鉱油分散液769mg、19.2mmolのエチレングリコール10mL混合溶液に2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン2.00g、9.62mmolをゆっくりと5分かけて添加した。室温にて16時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl20mLで処理し、EtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層をH2O2×50mL、食塩水50mLで洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をヘキサンで粉砕した。濾過により明黄色固体として2-4-アミノ-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-エタノールを得、ヘキサンで洗浄した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:6.50s,1H,4.37~4.50m,2H,3.80~3.93m,2H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C7H8ClN3O4の計算値:234.0MH、測定値:234.0。工程B:2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン2-4-アミノ-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルオキシ-エタノール4.40g、18.8mmol、先の工程に記載のように調製とtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン3.12g、20.7mmolの混合物のDCM50mL溶液にイミダゾール1.80g、26.4mmolを添加した。室温にて2時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を飽和NH4Cl50mLで処理し、EtOAc3×50mLで抽出した。合わせた有機層をH2O3×50mL、食塩水50mLで洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー0:100-20:80のEtOAc/ヘキサンにより精製したところ、明黄色固体として2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.35s,1H,6.17br.s.,2H,4.49t,J=5.1Hz,2H,3.96t,J=5.1Hz,2H,0.88s,9H,0.08s,6H。工程C:2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン1.20g、3.45mmol、先の工程に記載のように調製と2-トリフルオロメチル-フェニル-ボロン酸786mg、4.14mmolとCs2CO32.81g、8.62mmolとPddppf2DCM282mg、0.345mmolの混合物の1,4-ジオキサン12mL溶液に水5mLを添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下110°Cにて2時間にわたって撹拌し、次に室温に冷却した。得られた混合物をEtOAc50mLで処理し、次にH2O及び食塩水で洗浄し、乾燥させたNa2SO4。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル上で残留物をフラッシュクロマトグラフィー5:95-40:60のEtOAc-ヘキサンにかけたところ、淡褐色固体として2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.76d,J=7.8Hz,1H,7.51~7.65m,2H,7.46d,J=7.3Hz,1H,6.41s,1H,6.08br.s.,2H,4.50t,J=5.3Hz,2H,3.95t,J=5.3Hz,2H,0.89s,9H,0.07s,6H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C20H26F3N3O4Siの計算値:458.1MH、測定値:458.0。工程D:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド60の水素化ナトリウム鉱油中分散液120mg、3.00mmolのTHF10mL混合溶液に0°Cにて2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン458mg、1.00mmol、先の工程に記載のように調製をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温に加温し、次にAr下で1時間にわたって撹拌した。5-tert-ブチル-4-塩化-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド259mg、1.10mmol、実施例1の工程Cに記載のように調製を添加し、得られた混合物をAr下で3時間にわたって撹拌した。NH4Cl飽和水溶液5mLで急冷した後、混合物をEtOAc100mLで処理し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、シリカゲル上で残留物をフラッシュクロマトグラフィー0:100-10:90のEtOAc/ヘキサンにかけたところ、白色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:10.10s,1H,8.33s,1H,7.81d,J=7.6Hz,1H,7.62~7.70m,1H,7.52~7.62m,2H,4.51~4.61m,2H,4.11s,3H,3.94~4.01m,2H,1.42s,9H,0.89s,9H,0.07s,6H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C29H37ClF3N5O5Siの計算値:656.2MH、測定値:656.2。工程E:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド428mg、0.650mmol、先の工程に記載のように調製と鉄粉末291mg、5.22mmolの混合物の1:1のAcOH/EtOH7mL溶液をAr下で100°Cにて1時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、混合物をEtOAc20mLで処理し、珪藻土で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0:100-10:90のEtOAc/ヘキサンにより精製したところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.81d,1H,7.65~7.71m,1H,7.55~7.62m,2H,7.31s,1H,4.64t,J=4.9Hz,2H,4.02~4.10m,5H,1.44s,9H,0.86s,9H,0.06s,6H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C29H37ClF3N5O2Siの計算値:608.2MH、測定値:608.3。工程F:2-[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-エタノール2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-[2-tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ-エトキシ]-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン390mg、0.641mmol、先の工程に記載のように調製とテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物914mg、3.21mmolの混合物のTHF10mL溶液を50°Cにて18時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物をEtOAc50mLで処理し、H2O2×20mL、食塩水20mLで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー40:60-60:40のEtOAc/ヘプタンにより精製したところ、白色固体として2-[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-エタノールを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.67dd,J=7.3,2.0Hz,1H,7.48~7.56m,2H,7.39td,J=6.7,1.8Hz,2H,4.64~4.68m,2H,4.05s,3H,3.97~4.02m,2H,1.42~1.49m,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C23H23ClF3N5O2の計算値:492.2MH、測定値:492.4。上記実施例11に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例12[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-酢酸化合物88工程A:[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-アセトアルデヒド2-[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-エタノール230mg、0.466mmol、実施例11の工程Fに記載のように調製のDCM10mL懸濁液に、0°CにてDess-Martinペルヨージナン395mg、0.931mmolを添加した。得られた混合物を室温に加温し、2時間にわたって撹拌した。10Na2S2O3水溶液20mLを添加することにより反応物を急冷した。得られた混合物をEtOAc50mLで処理し、NaHCO3飽和溶液20mL、H2O20mL及び食塩水20mLで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー20:80-50:50のEtOAc/ヘキサンにより精製したところ、黄色固体として[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-アセトアルデヒドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.67dd,J=7.5,1.9Hz,1H,7.49~7.54m,2H,7.35~7.44m,J=7.3,7.3,7.3,7.3,1.6Hz,2H,5.07t,J=4.9Hz,1H,4.52dd,J=4.8,1.5Hz,2H,4.04s,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C23H21F3N5O2の計算値:492.1MH、測定値:492.1。工程B:[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-酢酸[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-アセトアルデヒド30.0mg、0.0610mmol、先の工程に記載のように調製の5:5:2tert-BuOH/2-メチル-2-ブテン/H2O1.2mLの混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム11.6mg、0.128mmolを添加し、その後、リン酸二水素ナトリウム17.8mg、0.183mmolを添加した。室温にて16時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を1NのNaOH2mLで処理し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をH2O20mLで処理し、EtOAc2×10mLで洗浄した。水相を、HOAcを添加することによりpH5まで酸性にし、EtOAc3×15mLで抽出した。合わせた有機層をH2O15mL、食塩水15mLで洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去したところ、明黄色固体として[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-酢酸を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.13~8.04m,5H,5.10s,2H,4.06s,3H,1.43s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C23H21ClF3N5O3の計算値:508.1MH、測定値:508.1。上記実施例12に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例13{2-[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-エチル}-ジメチル-アミン化合物53[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-アセトアルデヒド40.0mg、0.0813mmol、実施例12の工程Aに記載のように調製の30:1のMeOH/AcOH2mL混合溶液に、2.0MのジメチルアミンのTHF溶液81.3μL、0.163mmolを添加し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム10.2mg、0.163mmolを添加した。室温にて18時間にわたって撹拌した後、得られた混合物をEtOAc50mLで処理し、飽和水性NH4Cl20mL、H2O20mL及び食塩水20mLで洗浄した。この有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー0:100-10:90のMeOH/DCMにより精製したところ、明黄色固体として{2-[2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イルオキシ]-エチル}-ジメチル-アミンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.84d,J=7.6Hz,1H,7.67~7.75m,1H,7.58~7.66m,2H,7.37~7.43m,1H,4.80~4.86m,2H,4.03s,3H,3.47~3.55m,2H,2.88s,6H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C25H28ClF3N6Oの計算値:521.2MH、測定値:521.2。上記実施例13に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例142-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩化合物103工程A:6-2,6-ジクロロフェニル-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン撹拌棒を備えた100mL丸底フラスコの中にNaH400mg、10.0mmol、60鉱油分散液を配置し、次に、排気し、Arでバックフラッシュした。無水THF30mLを注射器を介して添加し、アセト酢酸メチル1.08mL、10.0mmolを注射器を介して撹拌混合物に滴加した。いったん溶液が均質になってから、混合物を-78°Cに冷却し、内部温度を-70°Cよりも低く維持するような速度で、注射器を介してn-BuLi4.20mLの2.5Mヘキサン溶液、10.5mmolを滴加した。得られた混合物を-78°Cにて30分にわたって撹拌し、2,6-ジクロロベンゾニトリル1.72g、10.0mmolを固体として一度に添加した。得られた溶液を-78°Cにて撹拌し、反応液が一晩約16時間かけてゆっくりと室温に加温されるようにした。得られた混合物を次に氷浴で冷却し、内部温度を5°Cよりも低く維持する速度で濃HClを滴加して、pHを約4にした。得られた混合物をH2O20mLで希釈し、EtOAc3×20mLで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去した。トルエンを残留物に添加し、得られた混合物を24時間にわたって環流させた。得られた混合物を次に室温に冷却し、固体を濾過により単離した。固体をトルエン20mLで洗浄し、残留溶媒を減圧下で除去したところ、6-2,6-ジクロロフェニル-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オンを生じた。1HNMR400MHz,CD3ODδ:7.50~7.56m,2H,7.43~7.49m,1H,5.99d,J=2.2Hz,1H,5.84d,J=2.2Hz,1H。工程B:6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-1H-ピリジン-2-オン撹拌棒を備えた8mLバイアル瓶の中に6-2,6-ジクロロフェニル-4-ヒドロキシ-1H-ピリジン-2-オン253mg、0.990mmol、先の工程に記載のように調製を配置し、AcOH4mLを添加した。注射器を介して濃HNO30.540mL、12.0mmolを添加し、バイアル瓶に蓋をし、60°Cにて14時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、砕いた氷20mL上に注いだ。沈殿物を濾過により分離し、H2O10mLで洗浄した。この固体を空気乾燥したところ、黄色粉末として6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-1H-ピリジン-2-オンを生じた。濾液をEtOAc3×10mLで抽出し、合わせた抽出物をH2O20mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去したところ、追加クロップの6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-1H-ピリジン-2-オンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.48~7.61m,3H,6.13s,1H。工程C:2,4-ジクロロ-6-2,6-ジクロロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン撹拌棒を備えた8mLバイアル瓶の中に6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-ヒドロキシ-3-ニトロ-1H-ピリジン-2-オン208mg、0.689mmol、先の工程に記載のように調製を配置し、POCl34mLを添加した。得られた混合物を100°Cにて24時間にわたって撹拌し、室温に冷却し、砕いた氷の上に注いだ。この固体を濾過により単離し、DCM20mLに溶解し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた24-gのSiO2カラム上で0:1-1:0のEtOAc/ヘプタンで溶出させてクロマトグラフィーにかけたところ、2,4-ジクロロ-6-2,6-ジクロロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.51s,1H,7.41~7.48m,2H,7.33~7.41m,1H。工程D:2-クロロ-6-2,6-ジクロロフェニル-3-ニトロピリジン-4-イルアミン撹拌棒を備えた8mLバイアル瓶の中に2,4-ジクロロ-6-2,6-ジクロロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン94.4mg、0.279mmol、先の工程に記載のように調製を配置し、注射器を介して無水MeOH2mLを添加した。得られた溶液をヒートガンで穏やかに加熱して、固体を溶解させ、7MのNH3のMeOH溶液2.00mL、14.0mmolを注射器を介して添加した。得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を2000μSiO2プレート上で1:4のEtOAc/ヘプタンで展開して分取薄層クロマトグラフィーTLCにより精製したところ、2-クロロ-6-2,6-ジクロロフェニル-3-ニトロピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.33~7.45m,2H,7.27~7.33m,1H,6.68s,1H,5.86br.s.,2H.LCMSESI:C11H6ClN3O2の計算値:318.0MH;測定値:318.0。工程E:6-2,6-ジクロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イルアミン撹拌棒を備えた8mLバイアル瓶の中に2-クロロ-6-2,6-ジクロロフェニル-3-ニトロピリジン-4-イルアミン28.7mg、0.0901mmol、先の工程に記載のように調製を配置し、注射器を介して無水MeOH1mLを添加した。NaOMe0.5MのMeOH溶液0.396mL、0.198mmolを撹拌混合物に添加して、次に65°Cにて4時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた12gのSiO2カラム上で0:1~2:3のEtOAc/ヘプタンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、6-2,6-ジクロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.37~7.41m,2H,7.25~7.30m,1H,6.35s,1H,6.15br.s.,2H,4.01s,3H。工程F:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例25の工程Cに記載の手順に従って、6-2,6-ジクロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イルアミン24.2mg、0.0770mmol、先の工程に記載のように調製と5-tert-ブチル-4-塩化-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド18.1mg、0.0770mmol、実施例1の工程Cに記載のように調製から、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを調製した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.47~7.53m,J=8.3Hz,2H,7.39dd,J=8.8,7.3Hz,1H,7.21s,1H,4.12s,3H,4.04s,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H20Cl3N5Oの計算値:464.1MH;測定値:464.0。工程G:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩実施例1の工程Fに記載の手順に従って、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2,6-ジクロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン11.6mg、0.0250mmol、先の工程に記載のように調製と0.5MのNaOMeのMeOH溶液50.0μL、0.0.0250mmolから、白色の泡として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2,6-ジクロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩を調製した。1H-NMR400MHz,d6-DMSOδ:7.51~7.55m,2H,7.39dd,J=8.7,7.5Hz,1H,7.00s,1H,4.02s,3H,3.89s,3H,1.39s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H20Cl3N5Oの計算値:464.1MH;測定値:464.0。実施例152-5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩化合物79;及び2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩化合物80工程A:2-5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン及び2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸49.7mg、0.234mmol、実施例Eに記載のように調製をDCM2mLに溶解し、DMF10μLを添加した。塩化オキサリル30.6μL、0.351mmolを注射器を介して添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を無水THF3mLに溶解した。2-メトキシ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-4-ピリジン-4-イルアミン73.3mg、0.234mmol、実施例5の工程Bに記載のように調製の無水THF3mL溶液をAr下で氷浴にて0°Cに冷却し、NaH28.1mgの60鉱油分散液、0.702mmolで処理した。酸塩化物のTHF溶液上記のように調製を次に撹拌混合物に滴加した。得られた混合物を次に0°Cにて1時間にわたって撹拌し、次に氷20mL上に注ぎ、EtOAc3×20mLで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物を氷AcOH2mLに溶解し、Fe粉末65.3mg、1.17mmolを添加した。得られた混合物を100°Cにて1時間にわたって撹拌し、冷却した混合物を氷20mL上に注いだ。得られた水溶液をEtOAc3×20mLで抽出し、合わせた抽出物を1MのLiOH20mL及び食塩水20mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を24gの予めパッキングしたSiO2カラム上で0:1~4:1のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、2-5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロ-メチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.81d,J=7.8Hz,1H,7.65~7.72m,1H,7.55~7.63m,2H,7.31s,1H,4.12s,3H,4.03s,3H,3.62s,3H,1.39s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C23H24F3N5O2の計算値:460.2MH;測定値:460.2。2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンも単離された。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.81d,J=7.8Hz,1H,7.69t,J=7.5Hz,1H,7.54~7.64m,2H,7.26br.s.,1H,6.79br.s.,1H,4.26s,3H,4.12s,3H,1.36s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H22F3N5Oの計算値:430.2MH;測定値:430.2。工程B:2-5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロ-メチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩2-5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロ-メチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン54.4mg、0.118mmol、上記工程Aで調製をEtOAc1mLに溶解し、0.5MのMsOHのEtOAc溶液237μL、0.118mmolを添加した。得られた溶液を十分に混合し、溶媒を減圧下で除去したところ、2-5-tert-ブチル-4-メトキシ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロ-メチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:7.82~7.90m,1H,7.72~7.80m,1H,7.61~7.69m,2H,7.32s,1H,4.02s,3H,4.01s,3H,3.61s,3H,2.34s,3H,1.35s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C23H24F3N5O2の計算値:460.2MH;測定値:460.2。工程C:2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン9.2mg、0.021mmol、工程Aにおけるように調製をEtOAc1mLに溶解し、0.5MのMsOHのEtOAc溶液41μL、0.021mmolを添加した。得られた溶液を十分に混合し、溶媒を減圧下で除去したところ、2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-メトキシ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,アセトン-d6δ:7.88d,J=8.1Hz,1H,7.74~7.80m,1H,7.66~7.73m,2H,7.62s,1H,7.17s,1H,4.36s,3H,4.33s,3H,2.80s,3H,1.33s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H22F3N5Oの計算値:430.2MH;測定値:430.2。実施例163-tert-ブチル-5-[4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル塩酸塩化合物75工程A:5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン2-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン561mg、2.57mmolとCs2CO32.52g、7.72mmolとdppfPdCl2DCM113mg、0.154mmolと2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸636mg、3.35mmolを合わせ、Arでフラッシュし、無水DME24mLを添加した。注射器を介してH2O8mLを添加し、得られた混合物85°Cにて18時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、EtOAc30mLで希釈し、得られた溶液を食塩水30mLで洗浄した。水相をEtOAc3×25mLで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた40gのSiO2カラム上で0:1~2:3のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.17s,1H,7.70d,J=7.8Hz,1H,7.56t,J=7.1Hz,1H,7.49t,J=7.5Hz,1H,7.40d,J=7.6Hz,1H,7.00br.s.,2H,6.71s,1H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C12H8F3N3O2の計算値:284.1MH;測定値:284.1。工程B:2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3,4-ジアミン5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン749mg、2.65mmol、先の工程におけるように調製を濃HCl12mLに溶解し、90°Cに加熱し、SnCl22H2O2.98g、13.2mmolをこの撹拌混合物に少しずつ添加し、得られた混合物を90°Cにて1時間にわたって撹拌した。添加完了後、得られた混合物を氷浴で0°Cに冷却し、6M水性NaOH30mLで処理し、次にDCM3×40mLで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた40gのSiO2カラム上で0:1~3:2のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3,4-ジアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.67d,J=7.8Hz,1H,7.47~7.55m,1H,7.37~7.46m,2H,6.57s,1H,4.09brs.,2H,3.74br.s.,2H。工程C:3-tert-ブチル-5-[4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル3-tert-ブチル-4-シアノピラゾール-5-カルボン酸92.6mg、0.447mmol、実施例Cにおけるように調製をDCM2mLに溶解し、DMF10μL及び塩化オキサリル53.1μL、0.609mmolを添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM2mLに溶解した。2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3,4-ジアミン117mg、0.406mmol、上記工程Bにおけるように調製をDCM3mLに溶解し、DIEA141μL、0.812mmolを添加した。酸塩化物溶液をこの撹拌混合物に滴加し、これを次に室温にて更に18時間にわたって撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をPOCl31.5mLに溶解した。得られた溶液を100°Cにて16時間にわたって撹拌し、次に室温に冷却し、氷約20mL上に注いだ。POCl3が無くなった後、得られた沈殿を濾過により単離し、H2O2×20mLで洗浄した。固体をDCM25mLに溶解し、溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を40gの予めパッキングしたSiO2カラム上で0:1~2:3のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、3-tert-ブチル-5-[4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.85d,J=7.8Hz,1H,7.68~7.76m,2H,7.62~7.68m,1H,7.60d,J=7.6Hz,1H,4.19s,3H,1.48s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H18ClF3N6の計算値:459.1MH;測定値:459.2。工程D:3-tert-ブチル-5-[4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル塩酸塩3-tert-ブチル-5-[4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル111mg、0.241mmol、先の工程におけるように調製のEtOAc1mL溶液を1MのHClのEt2O溶液0.241mL、0.241mmolで処理した。得られた混合物を十分に混合し、溶媒を減圧下で除去したところ、3-tert-ブチル-5-[4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル塩酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,DMSO-d6δ:7.90d,J=7.6Hz,1H,7.84s,1H,7.80t,J=7.3Hz,1H,7.71t,J=7.6Hz,1H,7.66d,J=7.6Hz,1H,4.11s,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H18ClF3N6の計算値:459.1MH;測定値:459.2。上記実施例16に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例172-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩化合物71工程A:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン101mg、0.232mmol、実施例16の工程A、B及びCに従って調製された化合物74の遊離塩基のDCM2mL溶液をSO2Cl228.3μL、0.348mmolで処理し、得られた混合物を室温にて14時間にわたって撹拌した。得られた混合物を次にMeOH3mLで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を25gの予めパッキングしたSiO2カラム上で0:1~3:7のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.84d,J=7.8Hz,1H,7.69~7.76m,1H,7.68s,1H,7.62~7.67m,1H,7.59d,J=7.6Hz,1H,4.14s,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H18Cl2F3N5の計算値:468.1MH;測定値:468.1。工程B:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩実施例16の工程Dに記載の手順に従って、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン62.7mg、0.134mmolと1MのHClのEt2O溶液0.134mL、0.134mmolから、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩を調製した。1H-NMR400MHz,d6-DMSOδ:7.90d,J=7.8Hz,1H,7.77~7.83m,1H,7.76s,1H,7.68~7.74m,1H,7.65d,J=7.6Hz,1H,4.07s,3H,1.41s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C21H18Cl2F3N5の計算値:468.1MH;測定値:468.1。上記実施例17に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例183-tert-ブチル-5-[7-メトキシ-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル]-イソオキサゾール-4-カルボニトリルメタンスルホン酸塩化合物70実施例9の工程Aに記載のプロセスに従って4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン実施例1に記載のように調製を反応させ、次に得られた化合物を実施例25の工程C及び実施例26に記載のプロセスに従って3-tert-ブチル-4-シアノ-イソオキサゾール-5-カルボン酸実施例Jに記載のように調製と反応させることにより、標題化合物を調製した。1H-NMR400MHz,d6-DMSOδ:7.89d,J=7.8Hz,1H,7.80t,J=7.3Hz,1H,7.71t,J=7.6Hz,1H,7.66d,J=7.6Hz,1H,7.07s,1H,4.15s,3H,2.35s,3H,1.47s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C22H18F3N5O2の計算値:442.2MH;測定値:442.2。上記実施例18に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例192-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩化合物73工程A:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[4-アミノ-2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-アミド及び3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-アミノ-2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド3-tert-ブチル-4-イソオキサゾール-5-カルボン酸72.8mg、0.430mmol、上記実施例Iにおけるように調製をDCM2mLに溶解し、DMF10μL及び塩化オキサリル51.2μL、0.587mmolを添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残留物をDCM2mLに溶解した。2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3,4-ジアミン113mg、0.391mmol、実施例16の工程Bにおけるように調製をDCM3mLに溶解し、次にDIEA136μL、0.782mmolを添加した。上記で調製された酸塩化物溶液をこの撹拌混合物に滴加し、これを次に室温にて更に18時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を予めパッキングされた24gのSiO2カラム上で0:1~3:2のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[4-アミノ-2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-アミド及び3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-アミノ-2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C20H18ClF3N4O2の計算値:439.1MH;測定値:439.1。工程B:2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[4-アミノ-2-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-3-イル]-アミド73.9mg、0.168mmol、先の工程におけるように調製をAcOH1mLに溶解し、得られた溶液を100°Cに14時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、H2O20mLに注入した。水相をDCM3×10mLで抽出し、合わせた抽出物をNaHCO3飽和溶液20mLで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をPOCl31mLに溶解し、100°Cにて16時間にわたって加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、氷約20mL上に注いだ。POCl3が無くなった後、沈殿を濾過により単離し、H2O2×20mLで洗浄した。固体をDCM25mLに溶解し、溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を24gの予めパッキングしたSiO2カラム上で0:1~2:3のEtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーにかけたところ、2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-4-クロロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.84d,J=7.8Hz,1H,7.69~7.77m,1H,7.62~7.68m,2H,7.59d,J=7.6Hz,1H,7.30s,1H,1.43s,9H.質量スペクトルLCMS,ESIpos.:C20H16ClF3N4Oの計算値:421.1MH;測定値:421.1。実施例202-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-クロロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物23工程A:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル-アミド6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン750mg、3.44mmolのTHF20mL溶液を室温にて1時間にわたってNaH413mg、10.3mmolで処理した。同時に、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸969mg、4.47mmol、実施例Bに記載のように調製のDCM20mL溶液を室温で1時間にわたって塩化オキサリル390μL、4.47mmol及びDMF4滴で処理した。酸塩化物溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、THF10mLに取り、ナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を室温にて15分にわたって撹拌し、飽和水性NH4Cl50mLで急冷し、EtOAc60mL、20mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を40gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=25mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、1分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から3:17v/vへしたところ、淡黄色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.48br.s.,1H,8.31d,J=8.6Hz,1H,7.46d,J=8.6Hz,1H,4.12s,3H,1.42s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C14H15BrClN5O3の計算値:416.0MH;測定値:416.1。工程B:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-2-クロロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-イル]-アミド5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル-アミド200mg、0.480mmol、先の工程に記載のように調製のDME20mL/水5mL溶液を2-クロロフェニルボロン酸78.8mg、0.504mmol及び炭酸セシウム469mg、1.44mmolで処理した。得られた混合物を音波処理を介して脱気し、Ar下に置き、PdCl2dppfDCM19.6mg、0.0240mmolで処理し、3時間にわたって90°Cに加熱した。冷却した混合物を次に水40mLで希釈し、EtOAc50mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=20mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、10分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から3:17v/vへしたところ、黄色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-2-クロロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C20H19Cl2N5O3の計算値:448.1MH;測定値:448.0。工程C:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-クロロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-2-クロロ-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-イル]-アミド157mg、0.350mmol、先の工程に記載のように調製の酢酸5mL溶液を鉄粉末97.8mg、1.75mmolで処理し、3時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した混合物を次に減圧下で濃縮し、水50mLに取り、EtOAc50mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=15mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、10分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から3:17v/vへしたところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-クロロ-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C20H19Cl2N5の計算値:400.1MH;測定値:400.2。上記実施例20に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例218-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリントリフルオロ酢酸塩化合物35工程A:5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミド6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イルアミン150mg、0.503mmol、実施例2の工程Aに記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH60.4mg、1.51mmol、60油中分散液で処理し、得られた混合物を30分にわたって撹拌しておいた。5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド131mg、0.654mmolをTHF3mL溶液として添加した。15分後、混合物を飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc25mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=15mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、10分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から1:4v/vへしたところ、無色ガラス状固体として5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.10s,1H,7.79~7.86m,2H,7.60~7.72m,2H,6.64s,1H,4.14s,3H,2.83s,3H,1.33s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H21F3N6O3の計算値:463.2MH;測定値:463.2。工程B:5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-アミノ-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミド5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-メチル-5-ニトロ-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミド226mg、0.490mmol、先の工程に記載のように調製のエタノール10mL/水5mL溶液を塩化アンモニウム262mg、4.90mmol及び鉄粉末137mg、2.45mmolで処理し、混合物を4時間にわたって50°Cに加熱した。エタノールを減圧下で除去し、得られた残留物を水20mLで希釈し、EtOAc30mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=20mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、10分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から1:4v/vへしたところ、灰白色固体として5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-アミノ-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H23F3N6Oの計算値:433.2MH;測定値:433.2。工程C:8-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリントリフルオロ酢酸塩5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[5-アミノ-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリミジン-4-イル]-アミド45.8mg、0.106mmol、先の工程に記載のように調製の1,4-ジオキサン10mL溶液をCSA49.2mg、0.213mmolで処理し、還流凝縮器の下で3時間にわたって100°Cに加熱した。冷却した混合物を次に水20mLで希釈し、EtOAc25mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をC18カラム上で25分にわたっての10-80のCH3CNの0.1TFA/H2Oの直線勾配で溶出するRP-HPLCにより精製したところ、灰白色固体として8-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-メチル-2-2-トリフルオロメチル-フェニル-7H-プリントリフルオロ酢酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.77d,J=7.6Hz,1H,7.57~7.70m,3H,6.87s,1H,4.27s,3H,2.80s,3H,1.28s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H21F3N6の計算値:415.2MH;測定値:415.2。実施例222-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物31工程A:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル-アミド6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン500mg、2.29mmolのTHF10mL溶液を室温にて1時間にわたってNaH275mg、6.88mmolで処理した。同時に、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸524mg、3.10mmol、実施例Iに記載のように調製のDCM10mL溶液を室温で1時間にわたって塩化オキサリル270μL、3.10mmol及びDMF2滴で処理した。酸塩化物溶液を減圧下で乾燥状態まで濃縮し、THF10mLに取り、ナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を室温にて15分にわたって撹拌し、飽和水性NH4Cl50mLで急冷し、EtOAc50mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を40-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=25mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、1分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から3:17v/vへしたところ、固体として3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.85br.s.,1H,8.37d,J=8.6Hz,1H,7.48d,J=8.6Hz,1H,7.03s,1H,1.39s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C13H13BrN4O4の計算値:369.0MH;測定値:369.0。工程B:6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸6-ブロモ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル-アミド139mg、0.377mmol、先の工程に記載のように調製のDME15mL/水5mL溶液を2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸85.8mg、0.452mmol及び炭酸セシウム245mg、0.753mmolで処理した。得られた混合物を音波処理を介して脱気し、Ar下に置き、PdCl2dppfDCM15.4mg、0.019mmolで処理し、18時間にわたって80°Cに加熱した。冷却した混合物を水50mLで希釈し、EtOAc50mL、25mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=15mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、10分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から3:17v/vへしたところ、黄色固体として6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミンを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C12H8F3N3O2の計算値:284.1MH;測定値:284.0。工程C:3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3-ニトロ-ピリジン-2-イルアミン69.0mg、0.244mmol、先の工程に記載のように調製のTHF10mL溶液を室温にて1時間にわたってNaH29.2mg、0.731mmol、60油中分散液で処理した。同時に、3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸49.5mg、0.292mmol、実施例Lに記載のように調製のDCM10mL溶液を室温で1時間にわたって塩化オキサリル25.5μL、0.292mmol及びDMF2滴で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、THF10mLに取り、ナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を次に室温にて15分にわたって撹拌しておき、飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc20mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を4-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=10mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、5分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から1:9v/vへしたところ、白色固体として3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C20H17F3N4O4の計算値:435.1MH;測定値:435.1。工程D:2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-カルボン酸[3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド78.0mg、0.180mmol、先の工程に記載のように調製の酢酸5mL溶液を鉄粉末50.1mg、0.898mmolで処理し、2時間にわたって100°Cに加熱した。減圧下で濃縮することにより酢酸の容量を2mLに低減し、飽和水性NaHCO350mLを添加した。得られた混合物をEtOAc60mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を4-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=10mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、5分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から1:9v/vへしたところ、白色固体として2-3-tert-ブチル-イソオキサゾール-5-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.06br.s.,1H,8.16d,J=8.3Hz,1H,7.81d,J=8.1Hz,1H,7.64d,J=7.6Hz,1H,7.52~7.60m,2H,7.46d,J=8.3Hz,1H,7.07s,1H,1.42s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C20H17F3N4Oの計算値:387.1MH;測定値:387.1。上記実施例22に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例232-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物34工程A:5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-[3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン200mg、0.706mmol、上記実施例22の工程Bに記載のように調製のTHF15mL溶液を室温にて1時間にわたってNaH84.7mg、2.12mmolで処理した。得られた混合物を溶液としての5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド156mg、0.777mmolのTHF6mL溶液で処理し、室温にて15分にわたって撹拌しておいた。混合物を飽和水性NH4Cl25mLで急冷し、EtOAc35mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=20mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、5分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から1:9v/vへしたところ、黄色固体として5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-[3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C30H32F3N7O4の計算値:612.3MH;測定値:612.1。工程B:2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニル-[3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イル]-アミド339mg、0.554mmol、先の工程に記載のように調製の溶液をaceticacid10mLに取り、鉄粉末124mg、2.22mmolで処理し、15時間にわたって90°Cに加熱した。得られた混合物を3mLの容量に濃縮し、飽和水性NaHCO375mLで処理し、EtOAc75mL、40mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=20mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、5分にわたって1:19v/v、その後、40分かけて1:19から1:4v/vへしたところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:8.13d,J=8.3Hz,1H,7.81d,J=8.1Hz,1H,7.61~7.68m,1H,7.52~7.59m,2H,7.40d,J=8.1Hz,1H,6.56s,1H,4.37s,3H,1.37s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C21H20F3N5の計算値:400.2MH;測定値:400.2。上記実施例23に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例242-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-4メチル-ピペラジン-1-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩化合物28工程A:6-クロロ-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン0.500g、2.40mmolのDMF5mL溶液をK2CO31.66g、12.0mmol及び1-メチルピペラジン0.267mL、2.40mmolで室温にて18時間にわたって処理した。得られた混合物を水75mLで希釈し、EtOAc50mLで3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=15mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、5分にわたって3:1v/v、その後、40分かけて3:1から1:0v/vへしたところ、明黄色固体として6-クロロ-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:6.22s,1H,3.39~3.45m,4H,2.49~2.55m,4H,2.34s,3H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C10H14ClN5O2の計算値:272.1MH;測定値:272.1。工程B:2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン6-クロロ-2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン578mg、2.13mmol、先の工程に記載のように調製の1,4-ジオキサン20mL溶液をK3PO42.03g、9.58mmol、1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン101mg、0.213mmol及び2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸910mg、4.79mmolで処理した。得られた混合物を音波処理を介して脱気し、PdOAc247.8mg、0.213mmolを添加し、混合物を18時間にわたって80°Cに加熱した。冷却した混合物を水50mLで希釈し、EtOAc60mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を40-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=20mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、5分にわたって3:1v/v、その後、40分かけて3:1から1:0v/vへしたところ、オレンジ黄色固体として2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.74d,J=7.6Hz,1H,7.55~7.61m,1H,7.45~7.54m,2H,6.13s,1H,6.02br.s.,2H,3.46~3.52m,4H,2.44~2.50m,4H,2.32s,3H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C17H18F3N5O2の計算値:382.1MH;測定値:382.1。工程C:5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン240mg、0.630mmol、先の工程に記載のように調製のTHF10mL溶液をNaH75.6mg、1.89mmol、60鉱油中分散液で室温にて1時間にわたって処理した。同時に、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸164mg、0.756mmol、実施例Bに記載のように調製のDCM10mL溶液を室温にて1時間にわたって塩化オキサリル66.0μL、0.756mmol及びDMF2滴で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、THF6mLに取り、室温にてナトリウムアニリド溶液に添加した。得られた混合物を室温にて30分にわたって撹拌し、飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc25mLで3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を24-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=15mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、5分にわたって3:2v/v、その後、40分かけて3:2から4:1v/vへしたところ、オレンジ黄色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミドを生じた。質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C26H29ClF3N7O3の測定値:580.2MH;測定値:580.2。工程D:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イル]-アミド300mg、0.517mmol、先の工程に記載のように調製のAcOH10mL溶液を鉄粉末86.7mg、1.55mmolで処理し、5時間にわたって100°Cに加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性NaHCO325mLで処理し、EtOAc30mLで3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を12-gのRASi50SPEカラム上で精製Iscoシステム:流量=10mL/分;溶出液=EtOAc-ヘキサン、5分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から3:17v/vへしたところ、黄褐色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:9.99s,1H,7.76d,J=7.6Hz,1H,7.56~7.61m,2H,7.45~7.52m,1H,6.95s,1H,4.30s,7H,2.59t,J=4.9Hz,4H,2.36s,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C26H29ClF3N7の計算値:532.2MH;測定値:532.2。工程E:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-4メチル-ピペラジン-1-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン158mg、0.297mmol、先の工程に記載のように調製のDCM10mL溶液をメタンスルホン酸19.2μL、0.297mmolで室温にて1時間にわたって処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで粉砕し、濾過した。固体を空気乾燥し、高真空下に30分にわたって配置したところ、黄褐色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-4メチル-ピペラジン-1-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.83d,J=8.3Hz,1H,7.68~7.74m,1H,7.58~7.65m,2H,7.20s,1H,5.52d,J=13.1Hz,2H,4.12s,3H,3.64d,J=11.6Hz,2H,3.45~3.58m,2H,3.26br.s.,2H,2.96s,3H,2.69s,4H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMS,APCIpos.:C26H29ClF3N7の計算値:532.2MH;測定値:532.2。上記実施例24に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例252-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン化合物11工程A:6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン20.0g、96.1mmolのMeOH100mL撹拌溶液に0.5MのNaOMeのMeOH溶液423mL、211mmolを滴加した。結果として得られた混合液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を次に約1/3の容量に濃縮し、NH4Cl飽和溶液200mLにゆっくりと注入した。得られた混合物をEtOAc3×150mLで抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮したところ、淡褐色固体を生じ、これをヘキサン500mLに懸濁し、10分にわたって音波処理した。得られた固体を吸引濾過により回収し、吸引しながら乾燥させたところ、粉末として6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:6.39s,1H,6.28brs,2H,4.05s,3H。工程B:6-2-クロロ-フェニル-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン8.90g、43.7mmol、先の工程に記載のように調製の1,4-ジオキサン200mL/水100mL溶液をAr下でCs2CO335.6g、109mmol及び2-クロロフェニルボロン酸10.2g、65.5mmolで処理した。得られた混合物にCl2PddppfDCM3.50g、4.30mmolを添加し、混合物を次に15時間にわたって90°Cに加熱した。冷却した混合物をEtOAc500mLで希釈し、水500mLで洗浄した。水層を更にEtOAc3×300mLで2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製0:100-50:50のEtOAc/ヘキサンしたところ、黄白色固体を生じた。この固体を加熱しながらEtOAc200mLに溶解し、ヘキサン150mLを添加した。得られた溶液を溶液が混濁するまで濃縮し、加熱したところ、透明な溶液を生じ、これを室温にて一晩静置した。精製した結晶を吸引濾過により回収した。この再結晶化手順を2回繰り返したところ、6-2-クロロ-フェニル-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.59~7.66m,1H,7.43~7.51m,1H,7.31~7.39m,2H,6.69s,1H,6.11br.s.,2H,4.07s,3H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C12H10N3O3Clの計算値:280.0MH、測定値:280.1。工程C:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン6-2-クロロ-フェニル-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン8.10g、29.0mmol、先の工程に記載のように調製のTHF200mL溶液をNaH3.47g、86.8mmol、60油中分散液で0°Cにて1時間にわたって処理した。同時に、5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸6.90g、31.8mmol、実施例Bに記載のように調製のDCM200mL溶液を塩化オキサリル3.2mL、36mmol及びDMF50μLで0°Cにて処理し、室温にて1時間にわたって撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、得られた残留物を減圧下で15分にわたって乾燥させ、THF20mLに取り、上記ナトリウムアニリド溶液に0°Cにて添加した。得られた混合物を室温にて30分にわたって撹拌し、飽和水性NH4Cl20mLで急冷し、EtOAc3×100mLで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン200mL中に懸濁し、10分にわたって音波処理し、吸引濾過したところ、淡褐色固体として5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-2-クロロ-フェニル-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル]-アミドを生じた。5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-2-クロロ-フェニル-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル]-アミド9.10g、32.6mmol、上記の先の工程に記載のように調製のAcOH50mL溶液を鉄粉末6.80g、122mmolで処理し、3時間にわたって100°Cに加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、EtOAc100mLで処理した。得られた混合物を次に珪藻土のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ上で精製0:100-100:0のEtOAc/ヘキサンしたところ、白色固体を生じた。得られた固体を、加熱及び音波処理を行いながら、Et2O200mLに溶解した。ヘキサン50mLを添加し、得られた混合物を沈殿生成開始まで濃縮した。溶液を室温で一晩静置し、生成した固体を吸引濾過により回収したところ、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.76-7.58m,1H,7.49m,2H,7.39m,2H,4.16s,3H,4.04s,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C21H21N5OCl2の計算値:430.1MH、測定値:430.2。実施例262-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩化合物112-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン159mg、0.370mmol、実施例25に記載のように調製のDCM10mL溶液をメタンスルホン酸35.6mg、0.370mmolで室温にて1時間にわたって処理した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をヘキサンで粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、高真空下に30分にわたって配置したところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンメタンスルホン酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.64~7.69m,2H,7.62~7.64m,1H,7.50~7.61m,2H,4.75~4.81m,3H,4.16s,3H,2.70s,3H,1.46s,9H.質量スペクトルLCMs,APCIpos.C21H21N5OCl2の計算値:430.1MH、測定値:430.2。実施例272-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジントリフルオロ酢酸塩化合物115-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[6-2-クロロ-フェニル-2-メトキシ-3-ニトロ-ピリジン-4-イル]-アミド96.3mg、0.201mmol、実施例25の工程Cに記載のように調製のHOAc10mL溶液に、鉄粉末56.2mg、1.01mmolを添加し、得られた混合物を5時間にわたって100°Cに加熱した。このHOAcを次に減圧下で除去した。得られた混合物をEtOAc30mLと飽和水性NaHCO320mLの間で分離した。この有機層にMgSO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を12-gのRASi50SPEカラム上で精製したIscoシステム:流量=20mL/分;溶出液=EtOAc/ヘキサン、10分にわたって1:99v/v、その後、40分かけて1:99から1:4v/vへ。得られた残留物をC18カラム上で20分かけて直線勾配の40-100のCH3CNの0.1TFA/H2Oで溶出するRP-HPLCにより更に精製したところ、白色固体として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジントリフルオロ酢酸塩を生じた。1H-NMRCD3ODδ:7.69dd,J=7.2,2.1Hz,1H,7.50~7.56m,2H,7.37~7.46m,2H,4.25s,3H,4.05s,3H,1.45s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C21H21N5OCl2の計算値:430.1MH、測定値:430.2。実施例282-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンカリウム塩化合物112-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン11.0g、25.7mmol、実施例25に記載のように調製のTHF20mL/MeOH20mL溶液に0°CにてKOMe1.90g、25.7mmolのMeOH20mL溶液を滴加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌し、濃縮した。得られた濃厚なシロップ状物を減圧下で80°Cにて一晩乾燥させたところ、白色泡として2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンカリウム塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.66~7.69m,1H,7.46~7.50m,1H,7.43s,1H,7.28~7.39m,2H,4.12s,3H,3.90s,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C21H21N5OCl2の計算値:430.1MH、測定値:430.2。実施例292-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩化合物11実施例2の工程Cに記載の手順に従って、6MのHClのIPA溶液を2MのHClのEt2O溶液に代えて、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例25に記載のように調製から2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩を調製した。1H-NMRCD3ODδ:7.69-7.65m,1H,7.53~7.60m,2H,7.42~7.49m,2H,4.40s,3H,4.10s,3H,1.47s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C21H21N5OCl2の計算値:430.1MH、測定値:430.2。実施例302-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩化合物11実施例5の工程Eに記載の手順に従って、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例25に記載のように調製から2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンナトリウム塩を調製した。1H-NMRCD3ODδ:7.67d,J=7.8Hz,1H,7.48d,J=8.2Hz,1H,7.41s,1H,7.26~7.39m,2H,4.11s,3H,3.87s,3H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C21H21N5OCl2の計算値:430.1MH、測定値:430.2。上記実施例25~30に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例312-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-モルホリン-4-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン化合物59工程A:6-クロロ-2-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン2,6-ジクロロ-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン970mg、4.66mmolのDMF5mL溶液にK2CO33.20g、23.0mmolを添加し、次にモルホリン0.410mL、4.60mmolを添加した。結果として得られた混合液を室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、EtOAc3×10mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させNa2SO4、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製0:100-50:50のEtOAc-ヘキサンしたところ、6-クロロ-2-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:5.99~6.20m,3H,3.72~3.82m,4H,3.40~3.50m,4H。工程B:2-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミン実施例24の工程Bに記載の手順に従って、当業者には容易に明らかであるように好適に選択及び置換された、試薬、出発物質及び条件を代わりに用いて、6-クロロ-2-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン先の工程に記載のように調製から2-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-4-イルアミンを調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.76d,J=7.8Hz,1H,7.56~7.64m,1H,7.45~7.56m,2H,6.18s,1H,6.05br.s.,2H,3.73~3.81m,4H,3.44~3.52m,4H。工程C:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-モルホリン-4-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン実施例25の工程Cに従って、当業者には容易に明らかであるように好適に選択及び置換された、試薬、出発物質及び条件を代わりに用いて、2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-4-モルホリン-4-イル-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを調製した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.76~7.80m,1H,7.63~7.69m,1H,7.52~7.61m,3H,4.15~4.21m,4H,4.10s,3H,3.81~3.87m,4H,1.44s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C25H26ClF3N5Oの計算値:419.2MH、測定値:419.4。実施例322-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-62-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-カルボニトリル化合物60工程A:4-アミノ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-カルボニトリル4-アミノ-6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-カルボニトリル186mg、0.937mmolの1,4-ジオキサン5mL溶液をK3PO41.00g、5.10mmol、2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸178mg、0.937mmol、1,1’-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン60.5mg、0.128mmol及びPdOAc228.6mg、0.128mmolで処理した。得られた混合物は80°Cにて一晩撹拌した。冷却した混合物をEtOAc50mLで希釈し、水50mLで洗浄した。水層をEtOAc30mLで2回抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製0:100-100:0のEtOAc-ヘキサンしたところ、4-アミノ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-カルボニトリルを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.79m,1H,7.67m,4H,7.52m,1H,7.04s,1H。工程B:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-62-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-カルボニトリル実施例25の工程Cに記載の手順に従って、4-アミノ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-カルボニトリル先の工程に記載のように調製から2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-62-トリフルオロメチル-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-カルボニトリルを調製した。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:7.94~7.97m,1H,7.85~7.90m,1H,7.73~7.79m,1H,7.66~7.71m,1H,7.59~7.64m,1H,4.61s,3H,1.46s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C22H18ClF3N6の計算値:459.1MH、測定値:459.2。上記実施例32に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例332-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-モルホリン-4-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン化合物61工程A:4-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン4-クロロ-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミン900mg、2.83mmol、実施例1に記載のように調製のDMF5mL溶液に、K2CO31.90g、14.0mmolを添加し、その後モルホリン0.240mL、2.80mmolを添加した。得られた混合物は80°Cにて一晩撹拌した。得られた混合物を水20mLで希釈し、EtOAc3×10mLで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させMgSO4、濃縮した。得られた残留物をシリカ上で精製0:100-50:50のEtOAc/ヘキサンしたところ、4-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンを生じた。質量スペクトルLCMs,ESIpos.質量スペクトルLCMs,ESIpos.の計算C16H15F3N4O3の計算値:369.1MH、測定値:369.1。工程B:2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-モルホリン-4-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン実施例1に記載の手順に従って、4-モルホリン-4-イル-3-ニトロ-6-2-トリフルオロメチル-フェニル-ピリジン-2-イルアミンから2-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-7-モルホリン-4-イル-5-2-トリフルオロメチル-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを調製した。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:7.76~7.81m,1H,7.59~7.66m,1H,7.51~7.58m,2H,6.57s,1H,4.27s,3H,3.98~4.05m,4H,3.90~3.97m,4H,1.45s,9H質量スペクトルLCMs,APCIpos.C25H26ClF3N6Oの計算値:519.3MH、測定値:519.3。上記実施例33に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例342-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩化合物41工程A:5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸2-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-4-イル-アミド2-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-4-イルアミン62mg、0.28mmolのTHF5mL溶液をAr下でNaH34mg、0.85mmolで処理した。得られた溶液を10分にわたって撹拌し、次に5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド62mg、0.31mmolのTHF1mL溶液で処理した。結果として得られた混合液を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を、シリカ分取TLCプレート2000マイクロメートルに直接適用して3:7のEtOAc-ヘキサンで溶出する精製を行ったところ、5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸2-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-4-イル-アミドを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:11.2s,1H,9.18s,1H,9.11s,1H,6.65s,1H.4.18s,1H,1.34s,9H。工程B:6-ブロモ-2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸2-ブロモ-5-ニトロ-ピリジン-4-イル-アミド79.8mg、0.183mmol、先の工程に記載のように調製の酢酸1mL溶液をFe粉末102mg、1.82mmolで処理した。得られた混合物を110°Cにて1時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc10mL及び飽和NaHCO310mLで処理した。有機層を分離し、飽和NaHCO310mL、H2O10mLで洗浄し、濃縮し、得られた残留物を減圧下で乾燥させたところ、6-ブロモ-2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1H-NMR400MHz,CDCl3δ:10.0brs,1H,8.80brs,1H,7.60brs,1H,6.60m,1H,4.40s,3H,1.30s,9H。工程C:2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩6-ブロモ-2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン50mg、0.15mmol、先の工程に記載のように調製、2-クロロフェニルボロン酸47mg、0.30mmol、2MのNa2CO30.60mL、1.2mmol及びDME1mLの溶液を90°Cにて18時間にわたって撹拌した。得られた混合物を室温に放冷し、有機層を分離した。この有機層をシリカ分取TLCプレート2000マイクロメートルに直接適用して3:7のEtOAc-ヘキサンで溶出する精製を行ったところ、2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン22.6mg、0.061mmol、上記のように調製のEt2O1mL溶液を1MのHClのEt2O溶液0.068mL、0.068mmolで処理した。得られた混合物を室温にて10分にわたって撹拌し、濃縮した。残留物を減圧下で乾燥させたところ、2-5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩を生じた。1H-NMR400MHz,CD3ODδ:9.28s,1H,8.13s,1H,7.66~7.71m,2H,7.63td,J=7.7,1.8Hz,1H,7.53~7.60m,1H,7.02s,1H,4.36s,3H,1.35s,9H.質量スペクトルLCMs,ESIpos.C20H20ClN5の計算値:366.1MH、測定値:366.2。上記実施例34に記載の手順に従って、当業者には容易に明白である好適に選択及び置換された試薬、出発物質及び条件を代えることで、以下の代表的な本発明の化合物を調製した。実施例352-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン化合物11工程A:エチル3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートオーバーヘッド空気撹拌機、正圧窒素入口、熱電対及び添加漏斗を備えた5L四口丸底フラスコに、エチル3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート250g、1.19molのジクロロメタン2.5L溶液を充填した。得られた溶液を湿式氷浴で10°Cに冷却した。塩化スルフリル149mL、1.49molを添加漏斗を介して温度を21~31°Cに維持するように添加した。得られた混合物を次に室温にて2時間にわたって撹拌した。別の、オーバーヘッド空気撹拌機及び熱電対を備えた12L四口フラスコにH2O3.75Lを充填し、10°Cに冷却した。この混合物と次に添加漏斗を介して、32°Cよりも低い温度に維持しながら、添加し、得られた混合物を30分にわたって撹拌した。これらの層を分離し、水層をジクロロメタン2×1Lで抽出した。有機層を注意深くNaHCO3飽和、2×2L、食塩水1.25Lで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、白色固体としてエチル3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを生じた。1HNMRクロロホルム-dδ:4.39q,J=7.1Hz,2H,4.07s,3H,1.29~1.49m,12H。工程B:3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸オーバーヘッド空気撹拌機、正圧窒素入口、熱電対及び添加漏斗を備えた12L四口丸底フラスコに、エチル3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート282g、1.15mol及びEtOH4.3Lを充填した。3MのNaOH960mL、2.87molを一度に添加し、得られたスラリーは直ちに透明になり始めた。得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、混濁溶液を生じた。この混濁溶液を蒸発させ、得られた水性スラリーをH2O2Lで希釈した。この塩基性溶液を、濃HClを用いて、pH約2まで酸性にした。水相をジクロロメタン2×800mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させたところ、灰白色固体として3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を生じた。1HNMRクロロホルム-dδ:4.11s,3H,1.41s,9H。工程C:3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシクロリド電磁攪拌器、正圧窒素入口、重炭酸ナトリウム洗浄器につながるガス出口、熱電対及び添加漏斗を備えた3L四口丸底フラスコに、tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸99.68g、0.460mol、トルエン1.50L及びジメチルホルムアミド1.78mLを充填した。塩化オキサリル41.50mL、60.71g、0.469molを添加漏斗を介して15分かけて添加し、温度が23°Cに上昇したのが観察され、脱気は、有意であるが制御されていた。得られた混合物は最初混濁していたが、30分後に透明に変化した。この混合物を濃縮したところ、黄色固体として3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシクロリドを生じた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ1.40s,9H,4.04s,3H。工程D:6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミンオーバーヘッド撹拌機、正圧窒素入口、窒素出口を有する500mL添加漏斗及び熱電対を備えた5L四口丸底フラスコに、2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン-4-アミン150.0g、0.72mol及びMeOH1.50Lを充填し、得られた茶色懸濁液を室温にて撹拌した。NaOCH325のMeOH溶液、260mL、1.155molを添加漏斗に充填し、30分かけて添加した温度は32°Cを超えなかった。得られた赤色懸濁液を1時間にわたって撹拌し、次に3L丸底フラスコに移しMeOHと共に、ロータリーエバポレーターでほぼ乾燥状態まで蒸発させた。得られた赤色スラッジを水性塩化アンモニウム1.75Lで希釈し、EtOAc2×900mLで抽出した。合わせた有機物を水150mLで洗浄し、水層を食塩水100mLで希釈し、EtOAc100mLで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、60°Cにて減圧下で濃縮したところ、黄色固体として6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミンを生じた。1HNMRクロロホルム-dδ:6.36s,1H,6.14br.s.,2H,4.04s,3H。工程E:6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミン機械的撹拌機、窒素入口を有する水凝縮器、熱電対及びストッパーを備えた5L四口丸底フラスコに、6-クロロ-2-メトキシ-3-ニトロ-4-ピリジンアミン125.30g、0.615mol、2-クロロフェニルボロン酸116.36g、0.744mol、炭酸ナトリウム164.97g、1.54mol、トルエン1.80L、水0.8L及びエタノール0.625Lを充填し、得られた混合物を撹拌したところ、赤色スラリーを得た。このスラリーを加熱して15分にわたって緩やかな還流を起こさせて溶液を脱気し、次に温度を60°Cに低下させた。得られた混合物を1,1’-ビス-ジ-tert-ブチルホスフィノフェロセンパラジウムIIクロリド40.8g、61mmolで処理し、温度を69°Cに上昇させ、緩やかな還流を生じさせた。次に、温度を60°Cに下げ、撹拌を17時間にわたって継続した。得られた混合物を水2L及び酢酸エチル1Lの中に希釈し、次に、CELITEで濾過し、酢酸エチル1Lで洗浄した。これらの濾液の層を分離し、水層を酢酸エチル3×500mLで更に抽出した。合わせた有機物を乾燥させMgSO4、濃縮したところ、暗色油を生じた。この暗色油をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル325gでスラリー化した。このスラリーをBIOTAGE150M2.5kgシリカに装填し、ジクロロメタン3Lと酢酸エチル-ジクロロメタン1:199Lで溶出した。最後にヘプタンから、500mL好適な純度の分画を濃縮したところ、残留物として標題化合物を生じた。残留物282gをMTBE0.50Lで粉砕し、水浴で40°Cにて30分にわたって加熱し、機械的撹拌5L丸底フラスコに移し、その後、ヘプタン2Lで希釈した。得られたスラリーを室温にて1時間にわたって撹拌し、固体を濾過により回収した。濾過ケーキをMTBE-ヘプタン1:9、500mL及びヘプタン500mLで洗浄し、真空オーブンで50°Cにて45分にわたって乾燥させたところ、黄色固体として6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミンを生じた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ3.62s,1H,4.07s,3H,6.14br.s.,2H,6.69s,1H,7.30~7.40m,2H,7.42~7.52m,1H,7.59~7.66m,1H。工程F:3-tert-ブチル-4-クロロ-N-6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド機械的撹拌機、窒素入口、ストッパーを有する添加漏斗及び熱電対を備えた5L四口丸底フラスコに、6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-アミン111.40g、0.398mol及びテトラヒドロフラン1.90Lを充填した。得られた混合物を氷水浴で3°Cに冷却し、次に水素化ナトリウム31.85g、0.796molで注意深く一度に処理し7°Cまでの発熱が観察された、暗赤色スラリーが生じた。このスラリーを1°Cに冷却し、3-tert-ブチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド113.05g、0.438molのテトラヒドロフラン0.275L溶液を添加漏斗を介して30分かけて滴加し、10°Cまでの発熱が観察された。氷浴を排出し、得られた混合物は30分かけて8°Cに達した。得られた混合物を次に飽和塩化アンモニウム2.5Lに注入し、酢酸エチル2L、2×1Lで抽出した。合わせた有機物を食塩水1Lで洗浄し、一晩乾燥させMgSO4、光から保護した。有機相を濃縮したところ、残留物として標題化合物を生じた。残留物を60°Cにて30分にわたってヘプタン2.25Lで粉砕し、得られた混合物を光から保護しながら室温に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、ヘプタン250mLで洗浄し、真空オーブン50°Cで5時間にわたって乾燥させたところ、黄色固体として3-tert-ブチル-4-クロロ-N-6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを生じた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ1.41s,9H,4.10s,3H,4.12s,3H,7.34~7.43m,2H,7.47~7.55m,1H,7.60~7.68m,1H,8.49s,1H,10.13br.s.,1H。工程G:N-3-アミノ-6-2-クロロフェニル-2-メトキシピリジン-4-イル-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド2.25Lプラスチックコーティング済みParrボトルに3-tert-ブチル-4-クロロ-N-6-2-クロロフェニル-2-メトキシ-3-ニトロピリジン-4-イル-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド55.30g、0.115mol及び酢酸エチル0.55Lを充填した。得られたスラリーに酢酸エチル約20mL中5Pt硫化/C2.80gのスラリーを添加した。得られた混合物を241~276kPa35~40psi水素下で撹拌し、必要に応じて水素ガスを再充填した。3時間後、水素の取り込みが停止した。得られた混合物をCELITEで濾過して触媒を除去し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮したところ、灰白色固体としてN-3-アミノ-6-2-クロロフェニル-2-メトキシピリジン-4-イル-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミドを生じた。1HNMR400MHz,クロロホルム-dδ1.42s,9H,3.98br.s.,2H,4.06s,3H,4.15s,3H,7.27~7.35m,2H,7.44dd,J=7.83,1.22Hz,1H,7.55s,1H,7.63dd,J=7.58,1.71Hz,1H,8.54br.s.,1H。工程H:2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン機械的撹拌機、窒素出口を有する還流凝縮器、正圧窒素入口及び熱電対を備えた2L四口丸底フラスコに、N-3-アミノ-6-2-クロロフェニル-2-メトキシピリジン-4-イル-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド156.2g、0.346mol及びAcOH氷、780mLを充填した。得られた混合物を2時間にわたって90°Cに加熱した。得られた混合物を次に50°Cに冷却し、一口丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで濃縮した50°C浴。得られたオレンジ色ペースト状固体をEtOAc1.5Lに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム2L及びEtOAc1.5Lを含有する分液漏斗に添加した。この水溶液のpHは依然として酸性であったが、50wt/wtNaOH約10mLでpH8~9に調整し、次に水性HCl2M、120mLで最終pH6~8の中性に戻した。この混濁有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した2×500mL。合わせた混濁有機層を50°C浴で穏やかに撹拌しながら1~2分の間加温し、透明なオレンジ色溶液が生じた。温かな有機層を素早く食塩水500mLで洗浄し、乾燥させMgSO4ただし、乾燥プロセスを通して場合により加温する、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を静置して結晶化させ、次に、ジクロロメタンで再溶解したところ、混濁混合物を生じた。得られた濃縮物をBIOTAGE150M4Lのヘプタンで予め湿潤させた2.5kgのシリカ上に装填し、ヘプタン4L、10のEtOAcのヘプタン12L溶液及び最後に20のEtOAcのヘプタン16L溶液で溶出し、これにより好適な純度の分画を回収し、濃縮したところ、標題化合物を生じた。ヘプタン1.66Lと共に2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン166gを添加した3L一口丸底フラスコを使用して、最終精製を実行した。このフラスコを45~48°Cにて15分にわたってロータリーエバポレーター浴で旋回させ、フラスコの面を掻き取り、更に15分にわたって旋回を継続した。熱をOFFにし、氷を浴槽に添加し、室温になるまで内容物を旋回した。固体を濾過により回収し、へプタン100mLで洗浄し、真空オーブン50°Cで16時間にわたって乾燥させたところ、灰白色固体として2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンを生じた。1HNMRクロロホルム-dδ:10.25br.s.,1H,7.75dd,J=7.6,1.7Hz,1H,7.64~7.72m,1H,7.47~7.54m,2H,7.28~7.43m,2H,4.37s,3H,4.20s,3H,1.45s,9H.NMRによると、イミダゾール環の互変異性化か又は単結合回転の制限かのいずれかに起因してある程度の共鳴についての複数の信号が観察された。上記のように調製した生成物が結晶質形態であるかどうか粉末X線回折により判定した。より具体的には、上記のように調製した灰白色生成物のpXRDサンプルをゼロバックグラウンドホルダー上にパッキングし、周囲温度及び湿度条件下でスキャンした。このサンプルを3~35°の2θでスキャンしたが、ステップサイズは0.0165°の2θであり、連続時間は10.16秒であった。有効スキャン速度は0.2067°/sであった。機器電圧及び電流設定は、45kV及び40mAであった。上記のように調製した2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの結晶質形態は、以下の表XRD-1に列挙された、複数のピークを含むその粉末X線回折パターンにより特徴付けられた。好ましくは、上記のように調製した2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの結晶質形態は約10以上の相対強度を有するピーク、より好ましくは約20以上の相対強度を有するピークを含む、そのXRDパターンにより特徴付けられる。実施例362-5-tert-ブチル-4-クロロ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル-6-2-クロロ-フェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンカリウム塩化合物1150mL一口丸底フラスコに、2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン1.99g、4.27mmol、上記実施例35に記載のように調製、テトラヒドロフラン4.00mL及びメタノール4.00mLを充填したところ、溶液を生じた。この溶液をカリウムメトキシド約25w/wのメタノール溶液、1.20mL、4.28mmolで処理した。得られた溶液を次に濃縮したところ、黄色の泡としてカリウム2-3-tert-ブチル-4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル-6-2-クロロフェニル-4-メトキシイミダゾ[4,5-c]ピリジン-3-イドを生じた。1HNMRDMSO-d6δ:7.71dd,J=7.6,1.7Hz,1H,7.50dd,J=7.9,1.3Hz,1H,7.39td,J=7.5,1.2Hz,1H,7.35s,1H,7.27~7.34m,1H,4.03s,3H,3.97s,3H,1.39s,9H。生物学的実施例1:インビトロでのイヌTRPM8機能アッセイ本発明の式Iの代表的な化合物の機能活性は、Ca2感受性蛍光染料を使用して、細胞内カルシウム濃度の変化を測定することにより、定量化された。蛍光シグナルの変化をFLIPR商標MolecularDevices又はFDSSHamamatsuの蛍光プレートリーダーによりモニターした。細胞内Ca2濃度の増加は、イシリンによる活性化後に直ちに検出された。イヌTRPM8を安定的に発現するHEK293細胞を、10FBSと、2mMのL-グルタミンと、100ユニット/mLのペニシリンと、100ug/mLのストレプトマイシンと、400μg/mLのG418とを添加したダルベッコ最小必須培地中で、単層としてルーチン的に増殖させた。細胞を、37°C下、5CO2中で維持した。アッセイの24時間前に、黒壁で透明底のポリ-D-リジンコート384穴プレートBDBiosciences,NJ,USA中の培養培地に、5,000個細胞/ウェルの密度で細胞を播種し、37°Cにて5CO2で一晩増殖させた。アッセイの当日に増殖培地を除去し、細胞にCalcium3DyeMolecularDevicesを5CO2で37°Cにて35分にわたって充填し、次いで室温と室内雰囲気で25分にわたってインキュベートした。次に、FLIPR商標又はFDSSを用い、アゴニストにより誘導された細胞内Ca2レベルの増加について細胞を試験した。細胞を式Iの化合物で様々な濃度にて処理し、約80の最大応答を生じる最終濃度を、イシリンをすべてのウェルに添加することで得る5分前に、細胞内Ca2を測定した。8点の濃度反応試験から本発明の化合物のEC50又はIC50値を測定した。最大反応の50を引きだす又は阻害するのに必要とされる、それぞれの化合物の濃度を記す。イシリン添加により達成された最大蛍光強度FIは、FLIPR商標又はFDSSソフトウェアから転送し、更にGraphPadPrism3.02GraphPadSoftwareInc.,CA,U.S.A.により解析した。データを正規化する前に、最大応答から基底FIを予め減算しておいた。4つ組複製のウェルの、各データポイントでの平均値を用いて生成される曲線は、シグモイド型の用量反応又はシグモイド型の用量反応可変勾配の非線形回帰のいずれかを用いて解析された。最終的に、EC50値とIC50値を、GraphPadPrismにより決定された最適曲線により算出した。上記生物学的実施例1に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表2に列挙する。A注記された化合物は、多重バッチとして、遊離塩基として及び/又は異なる対応する塩形態として、調製及び試験された。上記化合物については、上記の表2に列挙した生物活性は、測定値の平均である。生物学的実施例2:ラットでのイシリン誘導性の激しい震えの阻害イシリンは、DelmarChemicalsLtdにより超冷感化合物として最初に開発された。続いて、イシリンは、TRPM8という最も有力な既知のアゴニストの一つでありMCKEMY,D.D.,etalIdentificationofacoldreceptorrevealsageneralroleforTRPchannelsinthermosensation,Nature,pp52~58,Vol.4166876、TRPM導入細胞の中へのカルシウムイオン流入を刺激するのに0.2μMのEC50値を有するBEHRENDT,H-J.,etal.,CharacterizationofthemousecoldmentholreceptorTRPM8andvanilloidreceptortype-1VR1usingafluorometricimagingplatereaderFLIPRassay,BritJPharmacol,2004,pp737~745,Vol.1414ことが示された。イシリンの最初のインビボ試験は、イシリンがラットに激しい震えを引き起こすことを示した。また、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ及びサルにも同様な震え又は跳躍挙動が見られた。ヒトでは、イシリンは、粘膜に接触すると冷感を引き起こし、0.1mgを舌の上に滴下すると寒冷刺痛を引き起こし、5~10mgを経口摂取すると口、咽頭及び胸に寒さを30~60分持続して引き起こしたWEI,E.T.,etal.,AG-3~5:achemicalproducingsensationsofcold,JPharmPharmacol.,1983,pp110~112,Vol.35。齧歯類におけるイシリン誘発性震え挙動の阻害又はイシリン誘発性震え挙動からの回復は、TRPM8の関与及び機能的遮断の証拠を提供し、これにより、その疾患又は状態がTRPM8受容体の調節によって影響される哺乳類の疾患又は状態の処置又は予防についてのTRPM8アンタゴニストの有用性に関する証拠を提供する。オスのSpragueDawleyラット220~450g、CharlesRiverLabs、n=6~9/処置が、試験化合物のイシリンにより誘発される激しい震えWDS阻害の能力の評価に用いられた。試験化合物をイシリンの60分前に10ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHP-β-CD溶液で経口投与した。次に、イシリンを10ソルトール/H2O溶液で3.0mg/kgにて腹腔内投与し、イシリン注射に続く10分に10分間にわたって自発的な激しい震えを計数した。代表的な本発明の化合物についての結果を、以下のように計算された震え阻害パーセントとして以下の表3に示す。阻害=[1-試験化合物による激しい震えの回数/ビヒクルによる激しい震えの回数]×100。生物学的実施例3:神経障害性疼痛の慢性絞傷CCI誘発性モデル-アセトン誘発性過敏症雄のSprague-Dawleyラット225~450g、n=5~8/処理を用いて、試験化合物のCCI誘発性冷過敏性の回復能を評価した。Bennettetal.BENNETT,G.J.,etal.,Aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisorderofpainsensationlikethoseseeninman,Pain,1988,pp87~107,Vol.331により記載のように、吸入麻酔状態での4-0chromicgutによるゆるやかな結紮4個を左の坐骨神経の周りに外科的に配置した。CCI手術の14~35日後に、被験動物を金網床を有する高架観察チャンバーに入れて、連続使用シリンジを用いて足底表面にアセトンを振りかけることによりアセトン投与を5回実施した約5分間の間隔で、0.05mL/投与。足を急速に引っ込めるか、又は持ち上げることを正の反応とみなした。5回の試験にわたってそれぞれのラットについて正の反応数を記録した。基準となる引っ込み測定に続き、試験化合物を10ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHP-β-CD溶液で経口投与した。化合物の投与の2時間後に引き込み数を再測定した。代表的な本発明の化合物を10mg/kgで10HP-β-CD溶液として投与し、この手順に従って試験した。以下の処理により各被験体について計算され、次に平均した震え阻害パーセントとして結果を以下に示す。阻害=[1-試験化合物の引き込み/試験前の引き込み]×100。上記生物学的実施例2及び生物学的実施例3に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を以下の表3に列挙する。配合実施例1固形経口投与製剤-予測実施例経口組成物の具体的な実施形態として、上記実施例28で調製した化合物11、100mgを、十分な微粉乳糖と共に配合して、580~590mgの合計量にし、サイズOの硬質ゲルカプセル剤に充填する。例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び/又は変更例のすべてを包含すると理解されたい。"