"骨格を含むオリゴマーまたはその塩もしくは異性体であって、該骨格がサブユニット間結合によって連結されたモルホリノ環構造の配列を含み、該サブユニット間結合が1つのモルホリノ環構造の3’末端と隣接するモルホリノ環構造の5’末端とを連結し、各モルホリノ環構造が塩基対合部分に結合しており、その結果、該オリゴマーが配列特異的様式で標的核酸に結合することができ、前記サブユニット間結合が、以下の一般構造I:を有し、該サブユニット間結合Iのそれぞれが、独立して、結合Aまたは結合Bであり、ここで、結合Aについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3、またはであり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR2であり、R1は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R2は、それぞれの場所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、R4は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2、または-[COCHR’NH]mHであり、ここで、ZはカルボニルCOまたは直接結合であり、R’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその1または2炭素ホモログであり、mは1~6であり、R5は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、または電子対であり、R6は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R7は、それぞれの場所で独立して、水素C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシアルキルであり、Lは、アルキル、アルコキシ、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、ここで、結合Bについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NR8R9または-OR3であり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR10であり、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルであり、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキルまたはアリールであり、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7であり、ここで、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成することができるか、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成することができ、Xが4-ピペラジノである場合、Xは以下の構造III:を有し、R11は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、C1~C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Rは、それぞれの場所で独立して、電子対、水素、またはC1~C12アルキルであり、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1~C12アルキルカルボニル、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルであり、該サブユニット間結合のうちの少なくとも1つは結合Bである、オリゴマーまたはその塩もしくは異性体。前記モルホリノ環構造のうちの少なくとも1つは、以下の構造i:を有し、Bは、それぞれの場所で独立して、塩基対合部分である、請求項1に記載のオリゴマー。前記サブユニット間結合のうちの少なくとも1つは結合Aである、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。Xはそれぞれの結合Aにおいて-NCH32である、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。WおよびYはそれぞれの場所においてそれぞれOである、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。少なくとも1つの結合Bは、以下の構造IV:を有し、Zは5~18員の単環式または二環式の複素環を示す、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。Zは、以下の構造III、V、VI、VII、またはVIII:のうちの1つを有する、請求項6に記載のオリゴマー。Zは構造Vを有する、請求項7に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR12は以下の構造IXを有し、R16は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アルコキシ、-CN、アリール、またはヘテロアリールである、請求項7に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR12は、-NH2、-NCH32、または-NCH33である、請求項7に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR12は、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである、請求項7に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR12は、オキソ、トリフルオロメチルグアニジニル、またはニトリルである、請求項7に記載のオリゴマー。R11は、エチル、イソプロピル、ピペリジニル、ピリミジニル、コラート、デオキシコラート、または-C=OCH2nCO2H式中、nは1~6であるである、請求項7に記載のオリゴマー。Zはクラウンエーテルを示す、請求項6に記載のオリゴマー。Zは、以下の構造XまたはXI:のうちの1つを有する、請求項14に記載のオリゴマー。少なくとも1つの結合Bは、以下の構造XII:を有し、Z’は5~7員の複素環を示す、請求項1~5のいずれか1項に記載のオリゴマー。前記少なくとも1つの結合Bは、以下の構造XIII:を有する、請求項16に記載のオリゴマー。結合Bの少なくとも1つの場所についてR8はC2~C12アルキルであり、R9はC1~C12アルキルである、請求項1から5のいずれか1項に記載のオリゴマー。結合Bの少なくとも1つの場所についてR9はC1~C12アラルキルまたはアリールである、請求項1~5のいずれか1項に記載のオリゴマー。R9は、以下の構造XIV、XV、またはXVI:のうちの1つを有する、請求項19に記載のオリゴマー。少なくとも1つの結合Bは、以下の構造:のうちの1つを有する、請求項1に記載のオリゴマー。前記サブユニット間結合の少なくとも5は結合Bである、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。前記サブユニット間結合の10~50は結合Bである、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。各結合Bはそれぞれの場所で同一の構造を有する、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。各Yおよび各WはOである、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマー。前記オリゴマーは、以下の構造XVII:を有し、R17は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素またはC1~C6アルキルであり、R18およびR19は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素、細胞透過性ペプチド、天然または非天然のアミノ酸、C2~C30アルキルカルボニル、-C=OOR21またはR20であり、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222であり、R21は、1つ以上の酸素もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1~C30アルキルであり、各R22は、独立して、C6~C12アリールオキシであり、Bは塩基対合部分であり、L1は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアート、およびホスホジエステルから選択される結合を含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、xは0以上の整数であり、但し、R17およびR18は共に存在しないものではないとする、前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマーまたはその塩もしくは異性体。R18またはR19のうちの少なくとも1つがR20である、請求項26に記載のオリゴマー。R20は、トリチル、メトキシトリチル、ベンズヒドリル、p-クロロベンズヒドリル、トリフェニルアセチル、トリフェニルプロピル、ジフェニルアクチル、クロロジフェニルアセチル、ヒドロキシジフェニルアセチル、トリフェニルホスホリル、ジフェニルホスホリル、ゲラニル、ファルネシル、プレニル、ラウロイル、トリメトキシベンゾイル、トリフェニルプロピオニル、トリメチルグリシン、1-ヒドロキシ-2,2-ジフェニルアセチル、9-フルオレン-カルボキシル、5-カルボキシフルオレセイン、-COCH2CH2SSPy、-COCH2SH、4-カルバゾリルベンゾイル、4-インダゾリロンベンゾイル、メチルスクシンイミジル-シクロヘキソイル、トリエチレングリコロイル、コハク酸アセチル、ピペリジン-4-イル、トリチルピペリジン-4-イル、boc-ピペリジン-4-イル、ヘキシン-6-イル、ピペラジン-1-イル、またはグアニジニルである、請求項27に記載のオリゴマー。R20はトリチルまたはトリフェニルアセチルである、請求項26に記載のオリゴマー。R19は、ピペリジニルまたは以下:である、請求項26に記載のオリゴマー。骨格を含むオリゴマーまたはその塩もしくは異性体であって、該骨格がタイプA、B、またはその組み合わせのサブユニット間結合によって連結されたモルホリノ環構造の配列を含み、各モルホリノ環構造が塩基対合部分を支持し、その結果、該オリゴマー化合物が配列特異的様式で標的核酸に結合することができ、前記オリゴマーが3’末端、5’末端を含み、以下の構造XVII:を有し、ここで、結合Aについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3、またはであり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR2であり、R1は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R2は、それぞれの場所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、R4は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2、または-[COCHR’NH]mHであり、ここで、ZはカルボニルCOまたは直接結合であり、R’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその1または2炭素ホモログであり、mは1~6であり、R5は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、または電子対であり、R6は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R7は、それぞれの場所で独立して、水素C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシアルキルであり、Lは、アルキル、アルコキシ、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、ここで、結合Bについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NR8R9または-OR3であり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR10であり、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルであり、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキルまたはアリールであり、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7であり、ここで、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成することができるか、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成することができ、Xが4-ピペラジノである場合、Xは、以下の構造III:を有し、R10は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、C1~C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R11は、それぞれの場所で独立して、電子対、水素、またはC1~C12アルキルであり、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1~C12アルキルカルボニル、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、グアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルであり、R17は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素またはC1~C6アルキルであり、R18およびR19は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素、細胞透過性ペプチド、天然または非天然のアミノ酸、C2~C30アルキルカルボニル、-C=OOR21またはR20であり、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222であり、R21は、1つ以上の酸素もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1~C30アルキルであり、各R22は、独立して、C6~C12アリールオキシであり、Bは塩基対合部分であり、L1は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、ジスルフィド、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアート、ピペラジン、およびホスホジエステルから選択される結合を含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、xは0以上の整数であり、R18またはR19のうちの少なくとも1つはR20であり、但し、R17およびR18は共に存在しないものではないとする、オリゴマー。R20はC7~C30アリールカルボニルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は、以下の構造XVIII:を有し、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができる、請求項31に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR23はC1~C30アルコキシである、請求項33に記載のオリゴマー。R20はC7~C30アラルキルカルボニルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は、以下の構造XIX、XX、またはXXI:のうちの1つを有し、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができ、mは0~6の整数である、請求項31に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR23はC1~C30アルコキシである、請求項36に記載のオリゴマー。mは0である、請求項36に記載のオリゴマー。R20はC6~C30アリールである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は、以下の構造XXII:を有し、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができる、請求項31に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR23はC1~C30アルコキシである、請求項40に記載のオリゴマー。R20は以下の構造XXIII:を有し、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができる、請求項31に記載のオリゴマー。少なくとも1つのR23はハロである、請求項42に記載のオリゴマー。R20はC1~C30アルキルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は以下の構造XXIV、XXV、XXVI、またはXXVII:のうちの1つを有する、請求項31に記載のオリゴマー。R20はC1~C30アルキルカルボニルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は-C=OCH2pSHまたは-C=OCH2pSSHetであり、pは1~6の整数であり、Hetはヘテロアリールである、請求項31に記載のオリゴマー。R20はC3~C8シクロアルキルカルボニルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は以下の構造XXVIII:を有し、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができる、請求項31に記載のオリゴマー。R20は-C=OCH2nCO2H式中、nは1~6であるである、請求項31に記載のオリゴマー。R20はグアニジニルである、請求項31に記載のオリゴマー。R19は-C=OOR21である、請求項31に記載のオリゴマー。C7~C30アラルキルはメトキシトリチルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は-P=OR222である、請求項31に記載のオリゴマー。R18はトリメチルグリシンである、請求項31に記載のオリゴマー。R19は-C=OOR21であり、R18は、水素、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222であり、各R22はC6~C12アリールオキシである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222である、請求項31に記載のオリゴマー。R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222である、請求項31に記載のオリゴマー。R20は1つ以上のハロ原子を含む、請求項31に記載のオリゴマー。R20はペルフルオロ部分である、請求項31に記載のオリゴマー。R20はp-トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルトリチル、ペルフルオロペンチル、またはペンタフルオロフェニルである、請求項31に記載のオリゴマー。R18は存在せず、R19はR20である、請求項31に記載のオリゴマー。R19は存在せず、R18はR20である、請求項31に記載のオリゴマー。R18およびR19はそれぞれR20である、請求項31に記載のオリゴマー。R18は細胞透過性ペプチドであり、R19はR20である、請求項31に記載のオリゴマー。R19は細胞透過性ペプチドであり、R18はR20である、請求項31に記載のオリゴマー。R17はメチルである、請求項31から66のいずれか1項に記載のオリゴマー。R17は存在しない、請求項31から66のいずれか1項に記載のオリゴマー。L1はホスホロジアミダートおよびピペラジン結合を含む、請求項31から68のいずれか1項に記載のオリゴマー。L1は、以下の構造XXIX:を有し、R24は存在しないか、HまたはC1~C6アルキルである、請求項31から69に記載のオリゴマー。R24は存在しない、請求項70に記載のオリゴマー。R24はメチルである、請求項70に記載のオリゴマー。R20は、以下の構造XXX:を有し、R25は水素または-SR26であり、R26は、水素、C1~C30アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、qは0~6の整数である、請求項31に記載のオリゴマー。R19は、以下の構造:を有する、請求項31に記載のオリゴマー。R20はピペリジン-4-イルである、請求項31に記載のオリゴマー。R20は、以下の構造:のうちの1つを有し、オリゴはさらなるオリゴマーを示す、請求項31に記載のオリゴマー。前記請求項のいずれか1項に記載のオリゴマーおよび薬学的に許容され得るビヒクルを含む組成物。被験体の疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1から76のいずれか1項に記載のオリゴマーまたは請求項77に記載の組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、方法。前記疾患が、ウイルス感染、神経筋疾患、細菌感染、炎症、または多発性嚢胞腎である、請求項78に記載の方法。前記ウイルス感染がインフルエンザである、請求項79に記載の方法。前記神経筋疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィである、請求項80に記載の方法。モルホリノサブユニットまたはその塩もしくは異性体であって、該モルホリノサブユニットは、以下の構造XXXIを有し、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NR8R9または-OR3であり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR10であり、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルであり、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキル、またはアリールであり、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7であり、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成することができるか、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成することができ、Xが4-ピペラジノである場合、Xは、以下の構造III:を有し、R11は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、C1~C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Rは、それぞれの場所で独立して、電子対、水素、またはC1~C12アルキルであり、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1~C12アルキルカルボニル、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルであり、該サブユニット間結合のうちの少なくとも1つは結合Bであり、Zはハロまたは固体支持体への結合であり、PGはC7~C30アラルキルである、モルホリノサブユニットまたはその塩もしくは異性体。Zはクロロである、請求項82に記載のモルホリノサブユニット。PGはトリチルまたはメトキシトリチルである、請求項83に記載のモルホリノサブユニット。請求項1から76のいずれか1項に記載のオリゴマーの調製のための請求項82に記載のモルホリノサブユニットの使用。概要本発明の化合物はこれらの問題に取り組み、当該分野の既存のアンチセンス分子を超える改良をもたらす。サブユニット間結合および/または末端部分のオリゴヌクレオチドアナログ例えば、モルホリノオリゴヌクレオチドの5’および/または3’末端への抱合の修飾により、優れた性質を有するアンチセンスオリゴマーが得られる。例えば、一定の実施形態では、開示のオリゴマーは、他のオリゴヌクレオチドアナログと比較して細胞送達、効力、および/または組織分布が増強されており、そして/または標的器官に効率的に送達させることができる。これらの優れた性質により、好ましい治療指数が得られ、臨床的投与が減少し、製品コストがより低くなる。1つの実施形態では、本開示は、骨格を含むオリゴマーまたはその塩もしくは異性体であって、骨格がサブユニット間結合によって連結されたモルホリノ環構造の配列を含み、サブユニット間結合が1つのモルホリノ環構造の3’末端と隣接するモルホリノ環構造の5’末端とを連結し、オリゴマーが配列特異的様式で標的核酸に結合することができるように各モルホリノ環構造が塩基対合部分に結合し、サブユニット間結合が以下の一般構造I:を有し、サブユニット間結合Iのそれぞれが、独立して、結合Aまたは結合Bであり、ここで、結合Aについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3、またはであり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR2であり、R1は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R2は、それぞれの場所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、R4は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2、または-[COCHR’NH]mHであり、ここで、Zはカルボニル、COまたは直接結合であり、R’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその1または2炭素ホモログであり、mは1~6であり、R5は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、または電子対であり、R6は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R7は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシアルキルであり、Lは、アルキル、アルコキシ、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、ここで、結合Bについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NR8R9または-OR3であり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR10であり、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルであり、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキルまたはアリールであり、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7であり、ここで、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成することができるか、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成することができ、Xが4-ピペラジノである場合、Xは、以下の構造III:を有し、R11は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、C1~C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Rは、それぞれの場所で独立して、電子対、水素、またはC1~C12アルキルであり、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1~C12アルキルカルボニル、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルであり、サブユニット間結合のうちの少なくとも1つは結合Bである、オリゴマーまたはその塩もしくは異性体を提供する。別の実施形態では、本開示は、修飾された末端基を含むオリゴマーを提供する。例えば、1つの実施形態では、本開示は、骨格を含むオリゴマーまたはその塩もしくは異性体であって、骨格がタイプA、B、またはその組み合わせのサブユニット間結合によって連結されたモルホリノ環構造の配列を含み、オリゴマー化合物が配列特異的様式で標的核酸に結合することができるように各モルホリノ環構造が塩基対合部分を支持し、オリゴマーが3’末端、5’末端を含み、以下の構造XVII:を有し、ここで、結合Aについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3、またはであり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR2であり、R1は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R2は、それぞれの場所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、R4は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2、または-[COCHR’NH]mHであり、ここで、Zはカルボニル、COまたは直接結合であり、R’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその1または2炭素ホモログであり、mは1~6であり、R5は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、または電子対であり、R6は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R7は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシアルキルであり、Lは、アルキル、アルコキシ、もしくはアルキルアミノ基、またはその組み合わせを含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、ここで、結合Bについて、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NR8R9または-OR3であり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR10であり、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルであり、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキルまたはアリールであり、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7であり、ここで、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成することができるか、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成することができ、Xが4-ピペラジノである場合、Xは、以下の構造III:を有し、R10は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、C1~C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、R11は、それぞれの場所で独立して、電子対、水素、またはC1~C12アルキルであり、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1~C12アルキルカルボニル、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、グアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルであり、R17は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素またはC1~C6アルキルであり、R18およびR19は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素、細胞透過性ペプチド、天然または非天然のアミノ酸、C2~C30アルキルカルボニル、-C=OOR21またはR20であり、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222であり、R21は、1つ以上の酸素もしくはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1~C30アルキルであり、各R22は、独立して、C6~C12アリールオキシであり、Bは塩基対合部分であり、L1は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、ジスルフィド、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアート、ピペラジン、およびホスホジエステルから選択される結合を含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、xは0以上の整数であり、R18またはR19のうちの少なくとも1つはR20であり、但し、R17およびR18は共に存在しないものではないとする、オリゴマーまたはその塩もしくは異性体を提供する。別の実施形態では、本開示は、タンパク質産生を阻害する方法であって、タンパク質をコードする核酸を本開示のオリゴマーに暴露する工程を含む、方法を提供する。別の実施形態では、本開示は、被験体の疾患を処置する方法であって、治療有効量のオリゴマーを投与する工程を含む、方法に関する。オリゴマーの作製方法およびその使用方法も提供する。本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照した際に明らかであろう。この目的を達成するために、種々のリファレンスを本明細書中に記載しており、これらのリファレンスは、一定の背景情報、手順、化合物、および/または組成物についてより詳細に記載しており、それぞれのその全体が本明細書中で参考として援用される。詳細な説明I.定義以下の説明では、種々の実施形態を完全に理解するためにいくらか詳細に記載している。しかし、当業者は、これらの詳述を用いることなく本発明を実施することができると理解するであろう。他の例では、実施形態を不必要に不明瞭にする記載を回避するために、周知の構造の詳細な表示や説明を行っていない。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、明細書および以下の特許請求の範囲を通して、用語含むcompriseおよびその語尾変化含むcomprisesおよび含んでいるcomprisingなどは、開放的な包括的意味で解釈すべきであるすなわち、~が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書中に提供した表題は、便宜のみを目的とし、特許請求の範囲に記載の発明の範囲または意味と解釈しない。本明細書を通して、1つの実施形態ではoneembodimentまたは実施形態ではanembodimentへの言及は、実施形態と併せて記載された特定の特性、構造、または特徴が少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書中の種々の場所における句1つの実施形態ではinoneembodimentまたは実施形態ではinanembodimentの出現は、その同じ実施形態について必ずしもすべて言及していない。さらに、特定の特性、構造、または特徴を、任意の適切な様式で1つ以上の実施形態中に組み合わせることができる。また、本明細書中および添付の特許請求の範囲中で使用する場合、文脈上他の意味を明確に示さない限り、単数形a、an、およびtheには複数形が含まれる。文脈上他の意味を明確に示さない限り、用語またはを、一般に、その意味および/またはが含まれるで使用することも留意すべきである。以下の用語は、本明細書中で使用する場合、他の意味を示さない限り、以下の意味を有する。アミノは、-NH2ラジカルをいう。シアノまたはニトリルは、-CNラジカルをいう。ヒドロキシまたはヒドロキシルは、-OHラジカルをいう。イミノは、=NH置換基をいう。グアニジニルは、-NHC=NHNH2置換基をいう。アミジニルは、-C=NHNH2置換基をいう。ニトロは、-NO2ラジカルをいう。オキソは、=O置換基をいう。チオキソは、=S置換基をいう。コラートは、以下の構造:をいう。デオキシコラートは、以下の構造:をいう。アルキルは、飽和または不飽和すなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含むであり、1~30個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルをいう。1~30個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。30個までの炭素原子を含むアルキルを、C1~C30アルキルといい、同様に、例えば、12個までの炭素原子を含むアルキルはC1~C12アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキルおよび本明細書中に定義の他の部分を同様に示す。アルキル基には、C1~C30アルキル、C1~C20アルキル、C1~C15アルキル、C1~C10アルキル、C1~C8アルキル、C1~C6アルキル、C1~C4アルキル、C1~C3アルキル、C1~C2アルキル、C2~C8アルキル、C3~C8アルキル、およびC4~C8アルキルが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチルイソ-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチルt-ブチル、3-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、エテニル、プロプ-1-エニル、ブト-1-エニル、ペント-1-エニル、ペンタ-1,4-ジエニル、エチニル、プロピニル、ブト-2-イニル、ブト-3-イニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アルキレンまたはアルキレン鎖は、分子の残部がラジカル基に連結している直鎖または分岐鎖の2価の炭化水素鎖をいう。アルキレンは、飽和または不飽和であり得るすなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含む。代表的なアルキレンには、C1~C12アルキレン、C1~C8アルキレン、C1~C6アルキレン、C1~C4アルキレン、C1~C3アルキレン、C1~C2アルキレン、C1アルキレンが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n-ブテニレン、プロピニレン、およびn-ブチニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合し、単結合または二重結合を介してラジカル基に結合する。アルキレン鎖の分子の残部およびラジカル基への結合点は、鎖内の1つの炭素または任意の2つの炭素を介し得る。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキレン鎖を、下記のように任意選択的に置換することができる。アルコキシは、式-ORa式中、Raは定義のアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アルコキシアルキルは、式-RbORa式中、Raは定義のアルキルラジカルであり、Rbは定義のアルキレンラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシアルキル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アルキルカルボニルは、式-C=ORa式中、Raは上記定義のアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルカルボニル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アルキルオキシカルボニルは、式-C=OORa式中、Raは定義のアルキルラジカルであるのラジカルをいう。明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルオキシカルボニル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アルキルアミノは、式-NHRaまたは-NRaRa式中、各Raは、独立して、上記定義のアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミノ基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アミジルは、式-NHC=ORa式中、Raは本明細書中に定義のアルキルまたはアリールラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミジル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アミジニルアルキルは、式-Rb-C=NHNH2式中、Rbは上記定義のアルキレンラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミジニルアルキル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アミジニルアルキルカルボニルは、式-C=ORb-C=NHNH2式中、Rbは上記定義のアルキレンラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アミジニルアルキルカルボニル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。アミノアルキルは、式-Rb-NRaRa式中、Rbは上記定義のアルキレンラジカルであり、各Raは、独立して、水素またはアルキルラジカルであるのラジカルをいう。チオアルキルは、式-SRa式中、Raは上記定義のアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、チオアルキル基を任意選択的に置換することができる。アリールは、水素、6~30個の炭素原子、および少なくとも1つの芳香環を含む炭化水素環系由来のラジカルをいう。アリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であってよく、これらには、融合または架橋環系が含まれ得る。アリールラジカルには、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系由来のアリールラジカルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、用語アリールまたは接頭辞ar-アラルキルなどは、任意選択的に置換されるアリールラジカルが含まれることを意味する。アラルキルは、式-Rb-Rc式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rcは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、およびトリチルなどのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキル基を任意選択的に置換することができる。アリールカルボニルは、式-C=ORc式中、Rcは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである例えば、フェニルのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールカルボニル基を任意選択的に置換することができる。アリールオキシカルボニルは、式-C=OORc式中、Rcは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである例えば、フェニルのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールオキシカルボニル基を任意選択的に置換することができる。アラルキルカルボニルは、式-C=ORb-Rc式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rcは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである例えば、フェニルのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキルカルボニル基を任意選択的に置換することができる。アラルキルオキシカルボニルは、式-C=OORb-Rc式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rcは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである例えば、フェニルのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アラルキルオキシカルボニル基を任意選択的に置換することができる。アリールオキシは、式-ORc式中、Rcは上記定義の1つ以上のアリールラジカルである例えば、フェニルのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、アリールカルボニル基を任意選択的に置換することができる。シクロアルキルは、飽和または不飽和の融合または架橋環系を含むことができ、単結合によって分子の残部に結合する安定な非芳香族の単環式または多環式の炭素環をいう。代表的なシクロアルキルには、3~15個の炭素原子および3~8個の炭素原子を有するシクロアルキルcycloaklylが含まれるが、これらに限定されない。単環式のシクロcyclcoアルキルラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、および7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルが含まれる。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル基を任意選択的に置換することができる。シクロアルキルアルキルは、式-RbRd式中、Rbは上記定義のアルキレン鎖であり、Rdは上記定義のシクロアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルアルキル基を任意選択的に置換することができる。シクロアルキルカルボニルは、式-C=ORd式中、Rdは上記定義のシクロアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルカルボニル基を任意選択的に置換することができる。シクロアルキルオキシカルボニルは、式-C=OORd式中、Rdは上記定義のシクロアルキルラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキルオキシカルボニル基を任意選択的に置換することができる。融合されたは、既存の環構造に融合された本明細書中に記載の任意の環構造をいう。融合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、融合ヘテロシクリル環または融合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上の任意の炭素原子を、窒素原子に置換することができる。グアニジニルアルキルは、式-Rb-NHC=NHNH2式中、Rbは上記定義のアルキレンラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、グアニジニルアルキル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。グアニジニルアルキルカルボニルは、式-C=ORb-NHC=NHNH2式中、Rbは上記定義のアルキレンラジカルであるのラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、グアニジニルアルキルカルボニル基を、下記のように任意選択的に置換することができる。ハロまたはハロゲンは、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードをいう。ハロアルキルは、上記定義の1つ以上のハロラジカルに置換された上記定義のアルキルラジカルをいう例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、および1,2-ジブロモエチルなど。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基を任意選択的に置換することができる。ペルハロまたはペルフルオロは、各水素原子がハロ原子またはフッ素原子にそれぞれ置換されている部分をいう。ヘテロシクリル、複素環、またはヘテロ環は、2~23個の炭素原子ならびに窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択される1~8個のヘテロ原子を含む安定な3~24員の非芳香環ラジカルをいう。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であってよく、融合または架橋環系が含まれ得、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素原子を四級化することができ、ヘテロシクリルラジカルは部分飽和または完全飽和であり得る。かかるヘテロシクリルラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、12-クラウン-4、15-クラウン-5、18-クラウン-6、21-クラウン-7、アザ-18-クラウン-6、ジアザ-18-クラウン-6、アザ-21-クラウン-7、およびジアザ-21-クラウン-7が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクリル基を任意選択的に置換することができる。ヘテロアリールは、水素原子、1~13個の炭素原子、窒素、酸素、リン、および硫黄からなる群から選択される1~6個のヘテロ原子、および少なくとも1つの芳香環を含む5~14員の環系ラジカルをいう。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環系、二環系、三環系、または四環系であってよく、融合または架橋環系が含まれ得、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子、炭素原子、または硫黄原子を任意選択的に酸化することができ、窒素原子を任意選択的に四級化することができる。例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルすなわち、チエニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアリール基を任意選択的に置換することができる。全ての上記基は置換または非置換のいずれかであり得る。用語置換は、本明細書中で使用する場合、上記基のいずれかすなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル,アルキルアミノ、アミジル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および/またはヘテロアリールを意味し、さらに官能化することができる少なくとも1つの水素原子を非水素原子置換基への結合に置換する。本明細書中に具体的に示さない限り、置換基には、オキソ、-CO2H、-CONH2、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、チオオキシ、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N-オキシド、イミド、およびエナミン;基トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基など内のケイ素原子、ペルフルオロアルキル、またはペルフルオロアルコキシ例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される1つ以上の置換基が含まれ得る。置換はまた、1つ以上の水素原子がヘテロ原子オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基内の酸素ならびに基イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなど内の窒素などへのより高次の結合例えば、二重結合または三重結合に置換される上記のいずれかの基を意味する。例えば、置換には、1つ以上の水素原子が-NRgC=ONRgRh、-NRgC=OORh、-NRgSO2Rh、-OC=ONRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、=NSO2Rg、および-SO2NRgRhに置換される上記のいずれかの基が含まれる。置換はまた、1つ以上の水素原子が-C=ORg、-C=OORg、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh、-SH、-SRg、または-SSRgに置換される上記のいずれかの基を意味する。上記では、RgおよびRhは同一または異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N-ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N-ヘテロアリール、および/またはヘテロアリールアルキルである。さらに、上記の各置換基を、1つ以上の上記置換基に任意選択的に置換することもできる。さらに、上記のいずれかの基を、1つ以上の内部酸素原子または硫黄原子を含むように置換することができる。例えば、アルキル基を、1つ以上の内部酸素原子に置換してエーテル基またはポリエーテル基を形成することができる。同様に、アルキル基を、1つ以上の内部硫黄原子に置換してチオエーテル、ジスルフィドなどを形成することができる。アミジル部分を2個までのハロ原子に置換することができる一方で、他の上記基を1つ以上のハロ原子に置換することができる。アルキル基を除いて、全ての他の基を、アミノまたはモノアルキルmonoalklyアミノに置換することもできる。アルキル基およびアルキルカルボニル基を除いて、全ての他の基を、グアニジニルまたはアミジニルに置換することもできる。上記のいずれかの基の必要に応じた置換基には、アリールホスホリル例えば、-RaPAr3式中、Raはアルキレンであり、Arはアリール部分例えば、フェニルであるも含まれる。用語アンチセンスオリゴマーまたはアンチセンス化合物は交換可能に使用され、それぞれがリボースまたは他のペントース糖またはモルホリノ基から構成される骨格サブユニット上に保有されている塩基を有し、骨格基がサブユニット間結合に連結されており、それにより、ワトソンクリック塩基対合によって化合物中の塩基を核酸典型的にはRNA中の標的配列とハイブリッド形成させて標的配列内に核酸:オリゴマーヘテロ二重鎖を形成することが可能なサブユニットの配列をいう。オリゴマーは、標的配列に対して正確な配列相補性またはほぼ正確な相補性を有し得る。かかるアンチセンスオリゴマーを、標的配列を含むmRNAの翻訳を遮断または阻害するようにデザインし、これを、標的配列がハイブリッド形成する配列に指向するということができる。モルホリノオリゴマーまたはPMOは、典型的なポリヌクレオチドに水素結合することができる塩基を支持する骨格を有する高分子をいい、このポリマーは、ペントース糖骨格部分、より詳細には、ヌクレオチドおよびヌクレオシドに典型的なホスホジエステル結合によって連結されたリボース骨格を欠くが、その代わりに環窒素を介したカップリングを使用した環窒素を含む。例示的なモルホリノオリゴマーは、チオホスホルアミダートまたはチオホスホロジアミダート結合1つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの5’環外炭素に連結するによって相互に連結されたモルホリノサブユニット構造を含み、各サブユニットはポリヌクレオチド中の塩基への塩基特異的水素結合による結合に有効なプリンまたはピリミジン塩基対合部分を含む。モルホリノオリゴマーアンチセンスオリゴマーが含まれるは、例えば、米国特許第5,698,685号;同第5,217,866号;同第5,142,047号;同第5,034,506号;同第5,166,315号;同第5,185,444号;同第5,521,063号;同第5,506,337号、ならびに係属中の米国特許出願第12/271,036号;同第12/271,040号;およびPCT公開番号WO/2009/064471号その全ての全体が本明細書中で参考として援用されるに詳述されている。代表的なPMOには、サブユニット間結合が連結A1であるPMOが含まれる。PMOは、以前に記載の任意の数の1-ピペラジノホスフィニリデンオキシ、1-4-ω-グアニジノ-アルカノイル-ピペラジノホスフィニリデンオキシ結合A2およびA3を含むホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーをいう例えば、PCT公開WO/2008/036127号その全体が本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。PMO-Xは、少なくとも1つのB結合または開示の末端修飾のうちの少なくとも1つを含む本明細書中に開示のホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーをいう。ホスホルアミダート基が3個の結合した酸素原子および1個の結合した窒素原子を有するリンを含む一方で、ホスホロジアミダート基例えば、図1D~Eを参照のことは2個の結合した酸素原子および2つの結合した窒素原子を有するリンを含む。本明細書中および同時係属中の米国特許出願第61/349,783号および同第11/801,885号に記載のオリゴマーの非荷電または修飾されたサブユニット間結合では、1つの窒素が常に骨格鎖に懸垂している。ホスホロジアミダート結合中の第2の窒素は、典型的には、モルホリノ環構造中の環窒素である。チオホスホルアミダートまたはチオホスホロジアミダート結合は、それぞれ、1つの酸素原子典型的には骨格に懸垂している酸素が硫黄に置換されたホスホルアミダート結合またはホスホロジアミダート結合である。サブユニット間結合は、2つのモルホリノサブユニットを連結している結合例えば、構造Iをいう。荷電非荷電陽イオン性、および陰イオン性は、本明細書中で使用する場合、中性付近のpH例えば、約6~8での化学的部分の主な状態をいう。例えば、本用語は、生理学的pHすなわち、約7.4での化学的部分の主な状態をいうことができる。低級アルキルは、1~6個の炭素原子のアルキルラジカル例えば、メチル、エチル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、イソアミル、n-ペンチル、およびイソペンチルをいう。一定の実施形態では、低級アルキル基は1~4個の炭素原子を有する。他の実施形態では、低級アルキル基は1~2個の炭素原子を有するすなわち、メチルまたはエチル。同様に、低級アルケニルは、2~6個、好ましくは3個または4個の炭素原子のアルケニルラジカル例えば、アリルおよびブテニルをいう。非干渉置換基は、本明細書中に記載のアンチセンスオリゴマーがその意図する標的に結合する能力に悪影響を及ぼさない置換基である。かかる置換基には、小さいおよび/または比較的非極性の基メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはフルオロなどが含まれる。37°Cより高い、45°Cより高い、好ましくは少なくとも50°C、典型的には60°C~80°C以上のTmを使用した生理学的条件下でオリゴマーが標的とハイブリッド形成する場合、オリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴマーは、標的ポリヌクレオチドと特異的にハイブリッド形成する。オリゴマーのTmは、相補的ポリヌクレオチドと50ハイブリッド形成する温度である。Tmを、例えば、Miyadaetal.,MethodsEnzymol.154:94-1071987に記載のように、生理食塩水中で標準的な条件下にて決定する。かかるハイブリッド形成は、アンチセンスオリゴマーが標的配列に対してほぼまたは実質的に相補的および正確に相補的である場合に起こり得る。ポリヌクレオチドは、ハイブリッド形成が2つの一本鎖ポリヌクレオチドの間の逆平行立体配置で起こる場合、相互に相補的と記載する。相補性一方のポリヌクレオチドが他方と相補的である程度は、一般に許容される塩基対合則にしたがって相互に水素結合を形成することが予想される反対側の鎖中の塩基の比率に関して定量可能である。その配列が第1の配列であるポリヌクレオチドが生理学的条件下で第2のポリヌクレオチド配列と特異的に結合するか特異的にハイブリッド形成する場合、第1の配列は第2の配列に関してアンチセンス配列である。用語ターゲティング配列は、RNAゲノム中の標的配列に相補的なさらに、実質的に相補的なを意味するオリゴヌクレオチドアナログ中の配列である。アナログ化合物の全配列または一部のみが標的配列に相補的であり得る。例えば、20塩基を有するアナログでは、たった12~14塩基がターゲティング配列であり得る。典型的には、ターゲティング配列は、アナログ中の連続塩基から形成されるが、あるいは、共に配置した場合に例えば、アナログの反対側の末端から、標的配列にわたる配列を構成する不連続配列から形成することができる。標的配列およびターゲティング配列は、ハイブリッド形成が逆平行立体配置で起こる場合に相互に相補的と記載する。ターゲティング配列は、標的配列にほぼまたは実質的に相補的であり得、本明細書中に記載の方法の目的のために依然として機能し得るすなわち、依然として相補的であり得る。好ましくは、本明細書中に記載の方法で使用されるオリゴヌクレオチドアナログ化合物は、標的配列と10ヌクレオチドのうちの最大で1個のミスマッチを有し、好ましくは、20個のうちの最大で1個のミスマッチを有する。あるいは、使用されるアンチセンスオリゴマーは、本明細書中で命名した例示的なターゲティング配列と少なくとも90の配列相同性、好ましくは少なくとも95の配列相同性を有する。RNA標的への相補的結合のために、以下で考察のように、グアニン塩基は、シトシンまたはウラシルRNA塩基にいずれかと相補的であり得る。ヘテロ二重鎖は、オリゴヌクレオチドoligonculeotideアナログと標的RNAの相補部分との間の二重鎖をいう。ヌクレアーゼ耐性ヘテロ二重鎖は、二本鎖RNA/RNAまたはRNA/DNA複合体を切断することができる細胞内および細胞外ヌクレアーゼRNアーゼHなどによるインビボでの分解に対してヘテロ二重鎖が実質的に耐性を示すようにアンチセンスオリゴマーのその相補標的への結合によって形成されたヘテロ二重鎖をいう。細胞膜を横切る受動拡散以外の機構によって薬剤が細胞に侵入することができる場合、薬剤は、哺乳動物細胞によって能動的に取り込まれる。薬剤を、例えば、能動輸送例えば、ATP依存性輸送機構による哺乳動物細胞膜を横切る薬剤の輸送をいうまたは促進輸送薬剤の輸送タンパク質への結合が必要であり、その後に膜を横切る結合した薬剤の通過を促進する輸送機構による細胞膜を横切るアンチセンス薬の輸送をいうによって輸送することができる。用語発現の調整および/またはアンチセンス活性は、RNAの発現または翻訳の干渉によって所与のタンパク質の発現を増強するか、より典型的には減少させるアンチセンスオリゴマーの能力をいう。タンパク質発現の減少の場合、アンチセンスオリゴマーは、所与の遺伝子の発現を直接遮断することができるか、その遺伝子から転写されたRNAの分解促進に寄与することができる。本明細書中に記載のモルホリノオリゴマーは、前者の立体的遮断機構を介して作用すると考えられる。オリゴマーの立体的遮断のための好ましいアンチセンス標的には、ATG開始コドン領域、スプライス部位、スプライス部位に近接する領域、およびmRNAの5’非翻訳領域が含まれるが、モルホリノオリゴマーを使用して他の領域が首尾よくターゲティングされている。アミノ酸サブユニットは、好ましくは、α-アミノ酸残基-CO-CHR-NH-であり、β-または他のアミノ酸残基例えば、-CO-CH2CHR-NH-でもあり得る式中、Rはアミノ酸側鎖である。用語天然に存在するアミノ酸は、自然界で見出されるタンパク質中に存在するアミノ酸をいう。用語非天然アミノ酸は、自然界で見出されるタンパク質中に存在しないアミノ酸をいい、例には、β-アラニンβ-Alaおよび6-アミノヘキサン酸Ahxが含まれる。有効量または治療有効量は、単回用量としてか一連の用量の一部のいずれかとして、典型的には、選択された標的核酸配列の翻訳の阻害によって所望の治療効果を得るのに有効な哺乳動物被験体へのアンチセンスオリゴマーの投与量をいう。個体例えば、ヒトなどの哺乳動物または細胞の処置は、個体または細胞の自然経過を変化させることを意図して使用される任意の介入型である。処置には、薬学的組成物の投与が含まれるがこれらに限定されず、予防的または病理学的事象の開始または病原体との接触後のいずれかで行うことができる。II.アンチセンスオリゴマーA.修飾されたサブユニット間結合を有するオリゴマー上述の通り、本開示の1つの実施形態は、新規のサブユニット間結合を含むオリゴマーに関する。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、対応する未修飾オリゴマーよりもDNAおよびRNAに対する親和性が高く、他のサブユニット間結合を有するオリゴマーと比較して細胞送達、効力、および/または組織分布性が改善される。1つの実施形態では、オリゴマーは、少なくとも1つの上記定義のタイプBのサブユニット間結合を含む。オリゴマーはまた、上記定義のタイプAの1つ以上のサブユニット間結合を含むことができる。種々の結合型およびオリゴマーの構造的特徴および性質は、以下の考察でより詳細に記載されている。1.結合A出願人は、アンチセンス活性の増強、生体内分布、および/または他の所望の性質を種々のサブユニット間結合を有するオリゴマーの調製によって最適化することができることを見出した。例えば、オリゴマーは、任意選択的には、1つ以上のタイプAのサブユニット間結合を含むことができ、一定の実施形態では、オリゴマーは少なくとも1つのタイプAの結合を含む。いくつかの他の実施形態では、タイプAの各結合は、同一の構造を有する。タイプAの結合には、米国共有特許第7,943,762号その全体が本明細書中で参考として援用されるに開示の結合が含まれ得る。結合Aは、以下の構造I:またはその塩もしくは異性体を有し、3’および5’がモルホリノ環すなわち、以下に考察した構造iのそれぞれ3’末端および5’末端への結合点を示し、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3、またはであり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR2であり、R1は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R2は、それぞれの場所で独立して、水素または-LNR4R5R7であり、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、R4は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、-C=NHNH2、-Z-L-NHC=NHNH2、または-[C=OCHR’NH]mHであり、Zは-C=O-または直接結合であり、R’は天然に存在するアミノ酸の側鎖またはその1または2炭素ホモログであり、mは1~6であり、R5は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、または電子対であり、R6は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルであり、R7は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C6アルキル、またはC1~C6アルコキシアルキルであり、Lは、アルキル、アルコキシもしくはアルキルアミノ基またはその組み合わせを含む18原子長までの必要に応じたリンカーである。いくつかの例では、オリゴマーは、少なくとも1つのタイプAの結合を含む。いくつかの他の実施形態では、オリゴマーは、少なくとも2つの連続したタイプAの結合を含む。さらなる実施形態では、オリゴマー中の少なくとも5の結合がタイプAである。例えば、いくつかの実施形態では、5~95、10~90、10~50、または10~35の結合が結合タイプAであり得る。いくつかの特定の実施形態では、少なくとも1つのタイプA結合は-NCH32である。他の実施形態では、各タイプAの結合は-NCH32である。他の実施形態では、少なくとも1つのタイプA結合は、ピペリジン-1-イル例えば、非置換ピペラジン-1-イル例えば、A2またはA3である。他の実施形態では、各タイプAの結合は、ピペリジン-1-イル例えば、非置換ピペラジン-1-イルである。いくつかの実施形態では、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、一定の実施形態では、WはOである。いくつかの実施形態では、Xは、それぞれの場所で独立して、-NCH32、-NR1R2、-OR3である。いくつかの実施形態では、Xは-NCH32である。他の態様では、Xは-NR1R2であり、他の例では、Xは-OR3である。いくつかの実施形態では、R1は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、R1は水素である。他の実施形態では、Xはメチルである。いくつかの実施形態では、R2は、それぞれ、水素である。他の実施形態では、R2は、それぞれ、-LNR4R5R7である。いくつかの実施形態では、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルである。他の実施形態では、R3はメチルである。さらに他の実施形態では、R3はエチルである。いくつかの他の実施形態では、R3はn-プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの他の実施形態では、R3はC4アルキルである。他の実施形態では、R3はC5アルキルである。いくつかの実施形態では、R3はC6アルキルである。一定の実施形態では、R4は、それぞれの場所で独立して、水素である。他の実施形態では、R4はメチルである。さらに他の実施形態では、R4は-C=NHNH2であり、他の実施形態では、R4は-Z-L-NHC=NHNH2である。さらに他の実施形態では、R4は-[C=OCHR’NH]mHである。1つの実施形態では、Zは-C=O-であり、別の実施形態では、Zは直接結合である。R’は天然に存在するアミノ酸の側鎖である。いくつかの実施形態では、R’は、天然に存在するアミノ酸の側鎖の1または2炭素ホモログである。mは1~6の整数である。mは1であり得る。mは2であり得、mは3であり得、mは4であり得、mは5であり得、mは6であり得る。いくつかの実施形態では、R5は、それぞれの場所で独立して、水素、メチル、または電子対である。いくつかの実施形態では、R5は水素である。他の実施形態では、R5はメチルである。さらに他の実施形態では、R5は電子対である。いくつかの実施形態では、R6は、それぞれの場所で独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、R6は水素である。他の実施形態では、R6はメチルである。他の実施形態では、R7は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C6アルキル、またはC2~C6アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、R7は水素である。他の実施形態では、R7はC1~C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R7はC2~C6アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、R7はメチルである。他の実施形態では、R7はエチルである。さらに他の実施形態では、R7はn-プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの他の実施形態では、R7はC4アルキルである。いくつかの実施形態では、R7はC5アルキルである。いくつかの実施形態では、R7はC6アルキルである。さらに他の実施形態では、R7はC2アルコキシアルキルである。いくつかの他の実施形態では、R7はC3アルコキシアルキルである。さらに他の実施形態では、R7はC4アルコキシアルキルである。いくつかの実施形態では、R7はC5アルコキシアルキルである。他の実施形態では、R7はC6アルコキシアルキルである。リンカー基Lは、上述の通り、その骨格中にアルキル例えば、-CH2-CH2-、アルコキシ例えば、-C-O-C-、およびアルキルアミノ例えば、-CH2-NH-から選択される結合を含み、但し、L中の末端原子例えば、カルボニルまたは窒素に隣接する原子は炭素原子であるものとする。分岐した結合例えば、-CH2-CHCH3-が可能であるにもかかわらず、リンカーは一般に分岐していない。1つの実施形態では、リンカーは炭化水素リンカーである。かかるリンカーは、構造CH2n-式中、nは1~12、好ましくは2~8、より好ましくは2~6であるを有し得る。任意の数の結合タイプAを有するオリゴマーを提供する。いくつかの実施形態では、オリゴマーはタイプAの結合を含まない。一定の実施形態では、5、10、20、30、40、50、60、70、80、または90パーセントの結合が結合Aである。選択された実施形態では、10~80、20~80、20~60、20~50、20~40、または20~35パーセントの結合が結合Aである。2.結合Bいくつかの実施形態では、オリゴマーは少なくとも1つのタイプBの結合を含む。例えば、オリゴマーは、1、2、3、4、5、6、またはそれを超えるタイプBの結合を含むことができる。タイプB結合は隣接することができるか、オリゴマー中に散在し得る。結合タイプBは、以下の構造I:またはその塩もしくは異性体を有し、Wは、それぞれの場所で独立して、SまたはOであり、Xは、それぞれの場所で独立して、-NR8R9または-OR3であり、Yは、それぞれの場所で独立して、Oまたは-NR10であり、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルであり、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルであり、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキルまたはアリールであり、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7であり、ここで、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成することができるか、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成することができ、Xが4-ピペラジノである場合、Xは、以下の構造III:を有し、R11は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、C1~C12アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Rは、それぞれの場所で独立して、電子対、水素、またはC1~C12アルキルであり、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、C1~C12アルキルカルボニル、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルである。いくつかの例では、オリゴマーは、1つのタイプBの結合を含む。いくつかの他の実施形態では、オリゴマーは、2つのタイプBの結合を含む。いくつかの他の実施形態では、オリゴマーは、3つのタイプBの結合を含む。いくつかの他の実施形態では、オリゴマーは、4つのタイプBの結合を含む。さらに他の実施形態では、タイプBの結合は、連続しているすなわち、タイプB結合は相互に隣接している。さらなる実施形態では、オリゴマー中の少なくとも5の結合はタイプBである。例えば、いくつかの実施形態では、5~95、10~90、10~50、または10~35の結合が結合タイプBであり得る。他の実施形態では、R3は、それぞれの場所で独立して、水素またはC1~C6アルキルである。さらに他の実施形態では、R3はメチルであり得る。いくつかの実施形態では、R3はエチルであり得る。いくつかの他の実施形態では、R3はn-プロピルまたはイソプロピルであり得る。さらに他の実施形態では、R3はC4アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R3はC5アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R3はC6アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、R8は、それぞれの場所で独立して、水素またはC2~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、R8は水素である。さらに他の実施形態では、R8はエチルである。いくつかの他の実施形態では、R8はn-プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R8はC4アルキルである。さらに他の実施形態では、R8はC5アルキルである。他の実施形態では、R8はC6アルキルである。いくつかの実施形態では、R8はC7アルキルである。さらに他の実施形態では、R8はC8アルキルである。他の実施形態では、R8はC9アルキルである。さらに他の実施形態では、R8はC10アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R8はC11アルキルである。さらに他の実施形態では、R8はC12アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R8はC2~C12アルキルであり、C2~C12アルキルは、1つ以上の二重結合例えば、アルケン、三重結合例えば、アルキン、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、R8は非置換C2~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、R9は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アラルキルまたはアリールである。いくつかの実施形態では、R9は水素である。さらに他の実施形態では、R9はC1~C12アルキルである。他の実施形態では、R9はメチルである。さらに他の実施形態では、R9はエチルである。いくつかの他の実施形態では、R9はn-プロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R9はC4アルキルである。いくつかの実施形態では、R9はC5アルキルである。さらに他の実施形態では、R9はC6アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R9はC7アルキルである。いくつかの実施形態では、R9はC8アルキルである。いくつかの実施形態では、R9はC9アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R9はC10アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R9はC11アルキルである。さらに他の実施形態では、R9はC12アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R9はC1~C12アラルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R9はベンジルであり、ベンジルは、フェニル環またはベンジルの炭素上のいずいれかで任意選択的に置換され得る。これに関する置換基には、アルキル基およびアルコキシ基例えば、メチルまたはメトキシが含まれる。いくつかの実施形態では、ベンジル基は、ベンジルの炭素でメチルと置換される。例えば、いくつかの実施形態では、R9は、以下の構造XIV:を有する。他の実施形態では、R9はアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、R9はフェニルであり、フェニルを任意選択的に置換することができる。これに関する置換基には、アルキルおよびアルコキシ基例えば、メチルまたはメトキシが含まれる。他の実施形態では、R9はフェニルであり、フェニルは、クラウンエーテル部分例えば、12~18員のクラウンエーテルを含む。1つの実施形態では、クラウンエーテルは18員であり、さらなるフェニル部分をさらに含むことができる。例えば、1つの実施形態では、R9は、以下の構造XVまたはXVI:のうちの1つを有する。いくつかの実施形態では、R10は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、または-LNR4R5R7式中、R4、R5、およびR7は、結合Aに関して上記定義の通りであるである。他の実施形態では、R10は水素である。他の実施形態では、R10はC1~C12アルキルであり、他の実施形態では、R10は-LNR4R5R7である。いくつかの実施形態では、R10はメチルである。さらに他の実施形態では、R10はエチルである。いくつかの実施形態では、R10はC3アルキルである。いくつかの実施形態では、R10はC4アルキルである。さらに他の実施形態では、R10はC5アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R10はC6アルキルである。他の実施形態では、R10はC7アルキルである。さらに他の実施形態では、R10はC8アルキルである。いくつかの実施形態では、R10はC9アルキルである。他の実施形態では、R10はC10アルキルである。さらに他の実施形態では、R10はC11アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R10はC12アルキルである。いくつかの実施形態では、R8およびR9が連結して5~18員の単環式または二環式の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、複素環は、5または6員の単環式複素環である。例えば、いくつかの実施形態では、結合Bは、以下の構造IV:を有する。他の実施形態では、複素環は、二環式例えば、12員の二環式複素環である。複素環はピペリジニルであり得る。複素環はモルホリノであり得る。複素環はピペリジニルであり得る。複素環はデカヒドロイソキノリンであり得る。代表的な複素環には、以下:が含まれる。いくつかの実施形態では、R11は、それぞれの場所で独立して、C2~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、R11はC2~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、R11はエチルである。他の実施形態では、R11はC3アルキルである。さらに他の実施形態では、R11はイソプロピルである。いくつかの他の実施形態では、R11はC4アルキルである。他の実施形態では、R11はC5アルキルである。いくつかの実施形態では、R11はC6アルキルである。他の実施形態では、R11はC7アルキルである。いくつかの実施形態では、R11はC8アルキルである。他の実施形態では、R11はC9アルキルである。さらに他の実施形態では、R11はC10アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R11はC11アルキルである。いくつかの実施形態では、R11はC12アルキルである。他の実施形態では、R11はC1~C12アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はメチルアミノである。いくつかの実施形態では、R11はエチルアミノである。他の実施形態では、R11はC3アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R11はC4アミノアルキルである。いくつかの他の実施形態では、R11はC5アミノアルキルである。他の実施形態では、R11はC6アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R11はC7アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はC8アミノアルキルである。他の実施形態では、R11はC9アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R11はC10アミノアルキルである。いくつかの他の実施形態では、R11はC11アミノアルキルである。他の実施形態では、R11はC12アミノアルキルである。他の実施形態では、R11はC1~C12アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11はC1アルキルカルボニルである。他の実施形態では、R11はC2アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R11はC3アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11はC4アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R11はC5アルキルカルボニルである。いくつかの他の実施形態では、R11はC6アルキルカルボニルである。他の実施形態では、R11はC7アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11はC8アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R11はC9アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11はC10アルキルカルボニルである。いくつかの他の実施形態では、R11はC11アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R11はC12アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R11は-C=OCH2nCO2H式中、nは1~6であるである。例えば、いくつかの実施形態では、nは1である。他の実施形態では、nは2である。さらに他の実施形態では、nは3である。いくつかの他の実施形態では、nは4である。さらに他の実施形態では、nは5である。他の実施形態では、nは6である。他の実施形態では、R11はアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、R11はフェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、例えば、ニトロ基に置換される。他の実施形態では、R11はヘテロアリールである。例えば、いくつかの実施形態では、R11はピリジニルである。他の実施形態では、R11はピリミジニルである。他の実施形態では、R11はヘテロシクリルである。例えば、いくつかの実施形態では、R11は、ピペリジニル例えば、ピペリジン-4-イルである。いくつかの実施形態では、R11は、エチル、イソプロピル、ピペリジニル、ピリミジニル、コラート、デオキシコラート、または-C=OCH2nCO2H式中、nは1~6であるである。いくつかの実施形態では、Rは電子対である。他の実施形態では、Rは水素であり、他の実施形態では、RはC1~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、Rはメチルである。いくつかの実施形態では、Rはエチルである。他の実施形態では、RはC3アルキルである。さらに他の実施形態では、Rはイソプロピルである。いくつかの他の実施形態では、RはC4アルキルである。さらに他の実施形態では、RはC5アルキルである。いくつかの実施形態では、RはC6アルキルである。他の実施形態では、RはC7アルキルである。さらに他の実施形態では、RはC8アルキルである。他の実施形態では、RはC9アルキルである。いくつかの実施形態では、RはC10アルキルである。さらに他の実施形態では、RはC11アルキルである。いくつかの実施形態では、RはC12アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アミノアルキル、-NH2、-CONH2、-NR13R14、-NR13R14R15、オキソ、-CN、トリフルオロメチル、アミジル、アミジニル、アミジニルアルキル、アミジニルアルキルカルボニルグアニジニル、グアニジニルアルキル、グアニジニルアルキルカルボニル、コラート、デオキシコラート、アリール、ヘテロアリール、複素環、-SR13、またはC1~C12アルコキシであり、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、R12は水素である。いくつかの実施形態では、R12はC1~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、R12はC1~C12アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、R12は-NH2である。いくつかの実施形態では、R12は-CONH2である。いくつかの実施形態では、R12は-NR13R14である。いくつかの実施形態では、R12は-NR13R14R15である。いくつかの実施形態では、R12はC1~C12アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はオキソである。いくつかの実施形態では、R12は-CNである。いくつかの実施形態では、R12はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、R12はアミジルである。いくつかの実施形態では、R12はアミジニルである。いくつかの実施形態では、R12はアミジニルアルキルである。いくつかの実施形態では、R12はアミジニルアルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はグアニジニル例えば、モノメチルグアニジニルmonomethylguanidynylまたはジメチルグアニジニルである。いくつかの実施形態では、R12はグアニジニルアルキルである。いくつかの実施形態では、R12はアミジニルアルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はコラートである。いくつかの実施形態では、R12はデオキシコラートである。いくつかの実施形態では、R12はアリールである。いくつかの実施形態では、R12はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R12は複素環である。いくつかの実施形態では、R12は-SR13である。いくつかの実施形態では、R12はC1~C12アルコキシである。いくつかの実施形態では、R12はジメチルアミンである。他の実施形態では、R12はメチルである。さらに他の実施形態では、R12はエチルである。いくつかの実施形態では、R12はC3アルキルである。いくつかの実施形態では、R12はイソプロピルである。いくつかの実施形態では、R12はC4アルキルである。他の実施形態では、R12はC5アルキルである。さらに他の実施形態では、R12はC6アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R12はC7アルキルである。いくつかの実施形態では、R12はC8アルキルである。さらに他の実施形態では、R12はC9アルキルである。いくつかの実施形態では、R12はC10アルキルである。さらに他の実施形態では、R12はC11アルキルである。他の実施形態では、R12はC12アルキルである。さらに他の実施形態では、アルキル部分が1つ以上の酸素原子に置換されてエーテル部分例えば、メトキシメチル部分を形成する。いくつかの実施形態では、R12はメチルアミノである。他の実施形態では、R12はエチルアミノである。さらに他の実施形態では、R12はC3アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、R12はC4アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12はC5アミノアルキルである。いくつかの他の実施形態では、R12はC6アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、R12はC7アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、R12はC8アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12はC9アミノアルキルである。いくつかの他の実施形態では、R12はC10アミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12はC11アミノアルキルである。他の実施形態では、R12はC12アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、ジメチルアミノアルキルである。さらに他の実施形態では、R12はアセチルである。いくつかの他の実施形態では、R12はC2アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はC3アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R12はC4アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はC5アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R12はC6アルキルカルボニルである。いくつかの他の実施形態では、R12はC7アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はC8アルキルカルボニルである。さらに他の実施形態では、R12はC9アルキルカルボニルである。いくつかの他の実施形態では、R12はC10アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R12はC11アルキルカルボニルである。他の実施形態では、R12はC12アルキルカルボニルである。アルキルカルボニルは、カルボキシ部分に置換される例えば、アルキルカルボニルが置換されてコハク酸部分すなわち、3-カルボキシアルキルカルボニルを形成する。他の実施形態では、アルキルカルボニルは、末端-SH基に置換される。いくつかの実施形態では、R12はアミジルである。いくつかの実施形態では、アミジルは、例えば、-SH、カルバマート、またはその組み合わせにさらに置換されるアルキル部分を含む。他の実施形態では、アミジルは、アリール部分例えば、フェニルに置換される。一定の実施形態では、R12は、以下の構造IX:式中、R16は、それぞれの場所で独立して、水素、C1~C12アルキル、C1~C12アルコキシ、-CN、アリール、またはヘテロアリールであるを有し得る。いくつかの実施形態では、R12はメトキシである。他の実施形態では、R12はエトキシである。さらに他の実施形態では、R12はC3アルコキシである。いくつかの実施形態では、R12はC4アルコキシである。いくつかの実施形態では、R12はC5アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R12はC6アルコキシである。他の実施形態では、R12はC7アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R12はC8アルコキシである。いくつかの実施形態では、R12はC9アルコキシである。他の実施形態では、R12はC10アルコキシである。いくつかの実施形態では、R12はC11アルコキシである。さらに他の実施形態では、R12はC12アルコキシである。一定の実施形態では、R12は、ピロリジニル例えば、ピロリジン-1-イルである。他の実施形態では、R12は、ピペリジニル例えば、ピペリジン-1-イルまたはピペリジン-4-イルである。他の実施形態では、R12は、モルホリノ例えば、モルホリン-4-イルである。他の実施形態では、R12はフェニルであり、なおさらなる実施形態では、フェニルは、例えば、ニトロ基に置換される。さらに他の実施形態では、R12は、ピリミジニル例えば、ピリミジン-2-イルである。他の実施形態では、R13、R14、およびR15は、それぞれの場所で独立して、C1~C12アルキルである。いくつかの実施形態では、R13、R14、またはR15はメチルである。さらに他の実施形態では、R13、R14、またはR15はエチルである。他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC3アルキルである。さらに他の実施形態では、R13、R14、またはR15はイソプロピルである。他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC4アルキルである。いくつかの実施形態では、R13、R14、またはR15はC5アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC6アルキルである。他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC7アルキルである。さらに他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC8アルキルである。他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC9アルキルである。いくつかの実施形態では、R13、R14、またはR15はC10アルキルである。いくつかの実施形態では、R13、R14、またはR15はC11アルキルである。さらに他の実施形態では、R13、R14、またはR15はC12アルキルである。上述の通り、いくつかの実施形態では、R12は、アリール部分に置換されたアミジルである。これに関して、各R16は、同一または異なり得る。一定のこれらの実施形態では、R16は水素である。他の実施形態では、R16は-CNである。他の実施形態では、R16は、ヘテロアリール例えば、テトラゾリルtretrazolylである。一定の他の実施形態では、R16はメトキシである。他の実施形態では、R16はアリールであり、アリールは任意選択的に置換される。これに関する必要に応じた置換基には、以下が含まれる:C1~C12アルキル、C1~C12アルコキシ例えば、メトキシ;トリフルオロメトキシ;ハロ例えば、クロロ;およびトリフルオロメチル。他の実施形態では、R16はメチルである。さらに他の実施形態では、R16はエチルである。いくつかの実施形態では、R16はC3アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R16はイソプロピルである。さらに他の実施形態では、R16はC4アルキルである。他の実施形態では、R16はC5アルキルである。さらに他の実施形態では、R16はC6アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R16はC7アルキルである。いくつかの実施形態では、R16はC8アルキルである。さらに他の実施形態では、R16はC9アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R16はC10アルキルである。他の実施形態では、R16はC11アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R16はC12アルキルである。いくつかの実施形態では、R16はメトキシである。いくつかの実施形態では、R16はエトキシである。さらに他の実施形態では、R16はC3アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R16はC4アルコキシである。他の実施形態では、R16はC5アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R16はC6アルコキシである。さらに他の実施形態では、R16はC7アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R16はC8アルコキシである。さらに他の実施形態では、R16はC9アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R16はC10アルコキシである。いくつかの実施形態では、R16はC11アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R16はC12アルコキシである。いくつかの他の実施形態では、R8およびR9が連結して12~18員のクラウンエーテルを形成する。例えば、いくつかの実施形態では、クラウンエーテルは18員であり、他の実施形態では、クラウンエーテルは15員である。一定の実施形態では、R8およびR9が連結して、以下の構造XまたはXI:のうちの1つを有する複素環を形成する。いくつかの実施形態では、R8、R9、またはR3がR10と連結して5~7員の複素環を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、R3がR10と連結して5~7員の複素環を形成する。いくつかの実施形態では、複素環は5員である。他の実施形態では、複素環は6員である。他の実施形態では、複素環は7員である。いくつかの実施形態では、複素環は、以下の構造XII:式中、Z’は5~7員の複素環を示すによって示される。構造XIの一定の実施形態では、R12はそれぞれ水素である。例えば、結合Bは、以下の構造Bl、B2、またはB3:のうちの1つを有し得る。一定の他の実施形態では、R12は、アリールホスホリル部分例えば、トリフェニルホスホリル部分にさらに置換されるC1~C12アルキルカルボニルまたはアミジルである。この構造を有する結合の例には、B56およびB55が含まれる。一定の実施形態では、結合Bは、構造A1~A5のいずれも持たない。表1は、代表的なタイプAおよびBの結合を示す。以下の配列および考察では、結合についての上記名称をしばしば使用する。例えば、PMOapn結合を含む塩基を、apnB式中、Bは塩基であると示す。他の結合を同様に命名する。さらに、略称を使用することができる例えば、上記括弧内の略称を使用することができる例えば、aBはapnBをいう。他の容易に識別可能な略称も使用することができる。B.修飾された末端基を有するオリゴマー上述の通り、本開示はまた、修飾された末端基を含むオリゴマーを提供する。出願人は、オリゴマーの3’末端および/または5’末端の種々の化学的部分での修飾により有利な治療的性質例えば、増強された細胞送達、効力、および/または組織分布などがオリゴマーに付与されることを見出した。種々の実施形態では、修飾された末端基は、疎水性部分を含む一方で、他の実施形態では、修飾された末端基は親水性部分を含む。修飾された末端基は、上記の結合を含むか含まないで存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、オリゴマーは、1つ以上の修飾された末端基およびタイプAの結合例えば、Xが-NCH32である結合を含む。他の実施形態では、オリゴマーは、1つ以上の修飾された末端基およびタイプBの結合例えば、Xが4-アミノピペリジン-1-イルすなわち、APNである結合を含む。さらに他の実施形態では、オリゴマーは、1つ以上の修飾された末端基および結合AとBとの混合物を含む。例えば、オリゴマーは、1つ以上の修飾された末端基例えば、トリチルまたはトリフェニルアセチル、Xが-NCH32である結合、Xが4-アミノピペリジン-1-イルである結合を含むことができる。修飾された末端基および修飾された結合の他の組み合わせはまた、オリゴマーに好ましい治療的性質を付与する。1つの実施形態では、末端修飾を含むオリゴマーまたはその塩もしくは異性体は、以下の構造XVII:を有し、X、W、およびYは、結合AおよびBのいずれかについて上記定義の通りであり、R17は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素またはC1~C6アルキルであり、R18およびR19は、それぞれの場所で独立して、存在しないか、水素、細胞透過性ペプチド、天然または非天然のアミノ酸、C2~C30アルキルカルボニル、-C=OOR21またはR20であり、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222であり、Bは塩基対合部分であり、L1は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、ジスルフィド、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアート、ピペラジン、およびホスホジエステルから選択される結合を含む18原子長までの必要に応じたリンカーであり、xは0以上の整数であり、R18またはR19のうちの少なくとも1つはR20であり、R18またはR19のうちの少なくとも1つはR20であり、但し、R17およびR18の両方は存在しないものではないとする。修飾された末端基を有するオリゴマーは、任意の数のタイプAおよびBの結合を含むことができる。例えば、オリゴマーは、結合タイプAのみを含むことができる。例えば、各結合内のXは-NCH32であり得る。あるいは、オリゴマーは、結合Bのみを含むことができる。一定の実施形態では、オリゴマーは、結合AとBとの混合物例えば、1~4つのタイプBの結合および結合の残部としてのタイプAの結合を含む。これに関する結合には、Xが、タイプBについてはアミノピペリジニルであり、タイプAについてはジメチルアミノである結合が含まれるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、R17は存在しない。いくつかの実施形態では、R17は水素である。いくつかの実施形態では、R17はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R17はメチルである。さらに他の実施形態では、R17はエチルである。いくつかの実施形態では、R17はC3アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R17はイソプロピルである。他の実施形態では、R17はC4アルキルである。さらに他の実施形態では、R17はC5アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R17はC6アルキルである。他の実施形態では、R18は存在しない。いくつかの実施形態では、R18は水素である。いくつかの実施形態では、R18は、以下により詳細に記載した細胞透過性ペプチドである。いくつかの実施形態では、R18は、天然または非天然のアミノ酸例えば、トリメチルグリシンである。いくつかの実施形態では、R18はR20である。他の実施形態では、R19は存在しない。いくつかの実施形態では、R19は水素である。いくつかの実施形態では、R19は、以下により詳細に記載した細胞透過性ペプチドである。いくつかの実施形態では、R19は、天然または非天然のアミノ酸例えば、トリメチルグリシンである。いくつかの実施形態では、R19は-C=OOR17である。例えば、R19は、以下の構造:を有することができる。他の実施形態では、R18またはR19は、C2~C30アルキルカルボニル例えば、-C=OCH2nCO2H式中、nは1~6例えば、2であるである。他の例では、R18またはR19はアセチルである。いくつかの実施形態では、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C6~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、-C=OOR21、または-P=OR222であり、R21は、1つ以上の酸素またはヒドロキシル部分またはその組み合わせを含むC1~C30アルキルであり、各R22はC6~C12アリールオキシである。一定の他の実施形態では、R19は-C=OOR21であり、R18は、水素、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222であり、各R22はC6~C12アリールオキシである。他の実施形態では、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C3~C30アルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222である。一方で、他の例では、R20は、それぞれの場所で独立して、グアニジニル、ヘテロシクリル、C1~C30アルキル、C3~C8シクロアルキル;C6~C30アリール、C7~C30アラルキル、C3~C8シクロアルキルカルボニル、C3~C8シクロアルキルアルキルカルボニル、C7~C30アリールカルボニル、C7~C30アラルキルカルボニル、C2~C30アルキルオキシカルボニル、C3~C8シクロアルキルオキシカルボニル、C7~C30アリールオキシカルボニル、C8~C30アラルキルオキシカルボニル、または-P=OR222である。いくつかの実施形態では、R20は、グアニジニル例えば、モノメチルグアニジニルguanidynylまたはジメチルグアニジニルである。他の実施形態では、R20はヘテロシクリルである。例えば、いくつかの実施形態では、R20はピペリジン-4-イルである。いくつかの実施形態では、ピペリジン-4-イルは、トリチル基またはBoc基に置換される。他の実施形態では、R20はC3~C8シクロアルキルである。他の実施形態では、R20はC6~C30アリールである。いくつかの実施形態では、R20はC7~C30アリールカルボニルである。例えば、いくつかの実施形態では、R20は、以下の構造XVIII:式中、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができるを有する。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR23は水素であり、例えば、いくつかの実施形態では、各R23は水素である。他の実施形態では、少なくとも1つのR23はC1~C30アルコキシである例えば、いくつかの実施形態では、各R23はメトキシである。他の実施形態では、少なくとも1つのR23はヘテロアリールである例えば、いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR23は、以下の構造XVIIIaまたはXVIIIb:のうちの1つを有する。さらに他の実施形態では、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成する。例えば、1つの実施形態では、R20は5-カルボキシフルオレセインである。他の実施形態では、R20はC7~C30アラルキルカルボニルである。例えば、種々の実施形態では、R20は、以下の構造XIX、XX、またはXXI:式中、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができ、Xは-OHまたはハロであり、mは0~6の整数であるのうちの1つを有する。いくつかの特定の実施形態では、mは0である。他の実施形態では、mは1であり、一方、他の実施形態では、mは2である。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は水素である例えば、いくつかの実施形態では、各R23は水素である。いくつかの実施形態では、Xは水素である。他の実施形態では、Xは-OHである。他の実施形態では、XはClである。他の実施形態では、少なくとも1つのR23は、C1~C30アルコキシ例えば、メトキシである。さらに他の実施形態では、R20はC7~C30アラルキル例えば、トリチルである。他の実施形態では、R20はメトキシトリチルである。いくつかの実施形態では、R20は、以下の構造XXII:式中、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができるを有する。例えば、いくつかの実施形態では、各R23は水素である。他の実施形態では、少なくとも1つのR23はC1~C30アルコキシ例えば、メトキシである。さらに他の実施形態では、R20はC7~C30アラルキルであり、R20は、以下の構造XXIII:を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのR23はハロ例えば、クロロである。いくつかの他の実施形態では、1つのR23はパラ位のクロロである。他の実施形態では、R20はC1~C30アルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R20はC4~C20アルキルであり、任意選択的に、1つ以上の二重結合を含む。例えば、いくつかの実施形態では、R20は、三重結合例えば、末端三重結合を含むC4~10アルキルである。いくつかの実施形態では、R20はヘキシン-6-イルである。いくつかの実施形態では、R20は、以下の構造XXIV、XXV、XXVI、またはXXVII:のうちの1つを有する。さらに他の実施形態では、R20はC3~C30アルキルカルボニル例えば、C3~C10アルキルカルボニルである。いくつかの実施形態では、R20は-C=OCH2pSHまたは-C=OCH2pSSHetであり、pは1~6の整数であり、Hetはヘテロアリールである。例えば、pは1であり得るか、pは2であり得る。他の例では、Hetは、ピリジニル例えば、ピリジン-2-イルである。他の実施形態では、C3~C30アルキルカルボニルは、さらなるオリゴマーに置換される。例えば、いくつかの実施形態では、オリゴマーは、3’位に、オリゴマーを別のオリゴマーの3’位に連結するC3~C30アルキルカルボニルを含む。かかる末端修飾は、本開示の範囲内に含まれる。他の実施形態では、R20は、アリールホスホリル部分例えば、トリフェニルホスホリルにさらに置換されるC3~C30アルキルカルボニルである。かかるR20基の例には、表2中の構造33が含まれる。他の例では、R20は、C3~C8シクロアルキルカルボニル例えば、C5~C7アルキルカルボニルである。これらの実施形態では、R20は、以下の構造XXVIII:式中、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、C1~C30アルキルオキシカルボニル、C7~C30アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、1つのR23が別のR23と連結してヘテロシクリル環を形成することができるを有する。いくつかの実施形態では、R23は、ヘテロシクリルアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、R23は、以下の構造:を有する。いくつかの他の実施形態では、R20はC3~C8シクロアルキルアルキルカルボニルである。他の実施形態では、R20はC2~C30アルキルオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20はC3~C8シクロアルキルオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20はC7~C30アリールオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20はC8~C30アラルキルオキシカルボニルである。他の実施形態では、R20は、-P=OR222式中、各R22はC6~C12アリールオキシであるである。例えば、いくつかの実施形態では、R20は、以下の構造C24:を有する。他の実施形態では、R20は、1つ以上のハロ原子を含む。例えば、いくつかの実施形態では、R20は、任意の上記R20部分のペルフルオロアナログを含む。他の実施形態では、R20は、p-トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルトリチル、ペルフルオロペンチル、またはペンタフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、3’末端は修飾を含み、他の実施形態では、5’末端は修飾を含む。他の実施形態では、3’末端および5’末端の両方が修飾を含む。したがって、いくつかの実施形態では、R18は存在せず、R19はR20である。他の実施形態では、R19は存在せず、R18はR20である。さらに他の実施形態では、R18およびR19はそれぞれR20である。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、3’または5’修飾に加えて、細胞透過性ペプチドを含む。したがって、いくつかの実施形態では、R19は細胞透過性ペプチドであり、R18はR20である。他の実施形態では、R18は細胞透過性ペプチドであり、R19はR20である。上記のさらなる実施形態では、細胞透過性ペプチドはアルギニンリッチペプチドである。いくつかの実施形態では、5’末端基すなわち、R19をオリゴマーに連結するリンカーL1は存在しても存在しなくてもよい。リンカーは、リンカーが5’末端基をオリゴマーに連結する能力を保持し、リンカーが配列特異的様式で標的配列に結合するオリゴマーの能力を妨害しない場合、任意の数の官能基および長さを含む。1つの実施形態では、Lは、ホスホロジアミダート結合およびピペラジン結合を含む。例えば、いくつかの実施形態では、Lは、以下の構造XXIX:式中、R24は存在しないか、水素またはC1~C6アルキルであるを有する。いくつかの実施形態では、R24は存在しない。いくつかの実施形態では、R24は水素である。いくつかの実施形態では、R24はC1~C6アルキルである。いくつかの実施形態では、R24はメチルである。他の実施形態では、R24はエチルである。さらに他の実施形態では、R24はC3アルキルである。いくつかの他の実施形態では、R24はイソプロピルである。さらに他の実施形態では、R24はC4アルキルである。いくつかの実施形態では、R24はC5アルキルである。さらに他の実施形態では、R24はC6アルキルである。さらに他の実施形態では、R20はC3~C30アルキルカルボニルであり、R20は、以下の構造XXX:式中、R25は水素または-SR26であり、R26は、水素、C1~C30アルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、qは0~6の整数であるを有する。上記のいずれかのさらなる実施形態では、R23は、それぞれの場所で独立して、水素、ハロ、C1~C30アルキル、C1~C30アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。いくつかの他の実施形態では、オリゴマーの3’末端のみが上記の基のうちの1つに抱合する。いくつかの他の実施形態では、オリゴマーの5’末端のみが上記の基のうちの1つに抱合する。他の実施形態では、3’末端および5’末端の両方が、上記の基のうちの1つを含む。末端基を、上記の基のいずれか1つまたは表2に示す特定の基のいずれかから選択することができる。1.ペプチド輸送体いくつかの実施形態では、本発明のオリゴマーを、ペプチド輸送体部分例えば、オリゴマーの細胞への輸送を増強するのに有効な細胞透過性ペプチド輸送部分に抱合する。例えば、いくつかの実施形態では、ペプチド輸送体部分はアルギニンリッチペプチドである。さらなる実施形態では、例えば、図1C中に示すように、輸送部分を、オリゴマーの5’末端または3’末端のいずれかに付着させる。かかるペプチドがいずれかの末端に付着する場合、反対側の末端は本明細書中に記載の修飾された末端基へのさらなる抱合に利用可能である。上記のいくつかの実施形態では、ペプチド輸送部分は、X’サブユニット、Y’サブユニット、およびZ’サブユニットから選択される6~16個のサブユニットを含み、a各X’サブユニットは、独立して、リジン、アルギニン、またはアルギニンアナログを示し、このアナログは、構造R33N=CNH2R34の側鎖を含む陽イオン性α-アミノ酸であり、ここで、R33はHまたはRであり、R34は、R35、NH2、NHR、またはNR34であり、R35は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、酸素または窒素をさらに含むことができ、R33およびR34が共に環を形成することができ、側鎖はR33またはR34を介してアミノ酸に連結し、b各Y’サブユニットは、独立して、中性アミノ酸-CO-CHRn-NH-を示し、ここで、nは2~7であり、各Rは、独立して、Hまたはメチルであり、c各Z’サブユニットは、独立して、中性アラルキル側鎖を有するα-アミノ酸を示し、ここで、ペプチドは、X’Y’X’p、X’Y’m、およびX’Z’Z’pのうちの1つによって示される配列を含み、pは2~5であり、mは2~8である。選択された実施形態では、各X’について、側鎖部分はグアニジルアミノ酸サブユニットアルギニンArgなどである。さらなる実施形態では、各Y’は-CO-CH2n-CHR-NH-式中、nは2~7であり、RはHであるである。例えば、nが5であり、且つRがHである場合、Y’は、6-アミノヘキサン酸サブユニット本明細書中でAhxと省略であり、nが2であり、且つRがHである場合、Y’はβ-アラニンサブユニットである。一定の実施形態では、この型のペプチドには、単一のY’サブユニットY’はAhxであると交互に起こるアルギニン二量体を含むペプチドが含まれる。例には、式RY’Rpまたは式RRY’p式中、Y’はAhxであるを有するペプチドが含まれる。1つの実施形態では、Y’は6-アミノヘキサン酸サブユニットであり、Rはアルギニンであり、pは4である。さらなる実施形態では、各Z’はフェニルアラニンであり、mは3または4である。いくつかの実施形態では、抱合したペプチドは、リンカーAhx-B式中、Ahxは6-アミノヘキサン酸サブユニットであり、Bはβ-アラニンサブユニットであるを介してオリゴマーの末端に連結する。選択された実施形態では、各X’について、側鎖部分は、グアニジルHN=CNH2NH-、アミジニルHN=CNH2C-、2-アミノジヒドロピリミジル、2-アミノテトラヒドロピリミジル、2-アミノピリジニル、および2-アミノピリミドニルからなる群から独立して選択され、好ましくは、グアニジルおよびアミジニルから選択される。1つの実施形態では、側鎖部分は、グアニジルアミノ酸サブユニットアルギニンArgなどである。いくつかの実施形態では、Y’サブユニットは、X’サブユニットがY’サブユニット間に介在しないという点で連続的であるか、X’サブユニット間に個々に分散している。しかし、いくつかの実施形態では、連結サブユニットは、Y’サブユニットの間に存在し得る。1つの実施形態では、Y’サブユニットは、ペプチド輸送体の末端に存在し、他の実施形態では、これらはX’サブユニットに隣接する。さらなる実施形態では、各Y’は、-CO-CH2n-CHR-NH-式中、nは2~7であり、RはHであるである。例えば、nが5であり、且つRがHである場合、Y’は6-アミノヘキサン酸サブユニット本明細書中でAhxと省略である。この基の選択された実施形態では、各X’は、グアニジル側鎖部分アルギニンサブユニットなどを含む。この型のペプチドの例には、単一のY’サブユニットY’は、好ましくはAhxであると交互に起こるアルギニン二量体を含むペプチドが含まれる。例には、式RY’R4または式RRY’4式中、Y’は、好ましくはAhxであるを有するペプチドが含まれる。いくつかの実施形態では、例えば、図1C中に示すように、核酸アナログは、好ましくはC末端で末端Y’サブユニットに連結する。他の実施形態では、リンカーは、構造AhxB式中、Ahxは6-アミノヘキサン酸サブユニットであり、Bはβ-アラニンサブユニットであるのリンカーである。上記のペプチド輸送部分は、付着した輸送部分の非存在下でのオリゴマーの取り込みおよび疎水性サブユニットY’を欠く付着した輸送部分による取り込みと比較して、付着したオリゴマーの細胞侵入が非常に増強されることが示されている。かかる増強された取り込みを、疎水性サブユニットY’を欠く付着した輸送部分による薬剤の取り込みと比較して、哺乳動物細胞への化合物の取り込みが少なくとも2倍増加、または他の実施形態では、4倍増加することによって証明することができる。いくつかの実施形態では、取り込みは、非抱合化合物と比較して、少なくとも20倍または少なくとも40倍増強される。ペプチド輸送部分のさらなる利点は、アンチセンスオリゴマーとその標的核酸配列との間の二重鎖を安定化させる能力が期待されることである。理論に拘束されることを望まないが、この二重鎖を安定化させる能力は、正電荷の輸送部分と負電荷の核酸との間の静電相互作用に起因し得る。いくつかの実施形態では、荷電サブユニット数が多すぎると配列特異性が減少し得るので、輸送体中の荷電サブユニット数は、上述の通り、14未満であるか、他の実施形態では、8と11との間である。リンカーBまたはAhxBを含む例示的なアルギニンリッチ細胞透過性ペプチド輸送体を、以下の表3に示す。C.オリゴマーの性質上述の通り、本開示は、オリゴマーに望ましい性質例えば、アンチセンス活性の増加を付与する種々の修飾を含むオリゴマーに関する。一定の実施形態では、オリゴマーは、サブユニット間結合によって連結したモルホリノ環構造の配列を含む骨格を含み、サブユニット間結合が1つのモルホリノ環構造の3’末端と隣接するモルホリノ環構造の5’末端とを連結し、オリゴマーが配列特異的様式で標的核酸に結合することができるように各モルホリノ環構造が塩基対合部分に結合する。モルホリノ環構造は、以下の構造i:を有することができ、Bは、それぞれの場所で独立して、塩基対合部分である。各モルホリノ環構造は、塩基対合部分Piが塩基対合部分の配列を形成するのを支持し、典型的には、処置される細胞中または被験体中の選択されたアンチセンス標的とハイブリッド形成するようにデザインされている。塩基対合部分は、未変性DNAまたはRNAA、G、C、T、またはUまたはアナログヒポキサンチンヌクレオシドイノシンの塩基成分または5-メチルシトシンなど中に見出されるプリンまたはピリミジンであり得る。オリゴマーに改善された結合親和性を付与するアナログ塩基も利用することができる。これらに関する例示的なアナログには、C5-プロピニル修飾ピリミジンおよび9-アミノエトキシフェノキサジンG-clampなどが含まれる。上述の通り、オリゴマーを、本発明の態様にしたがって、1つ以上のB結合例えば、2~5個の非荷電結合毎に約1個まで、典型的には10個の非荷電結合毎に3~5個を含むように修飾することができる。一定の実施形態はまた、1つ以上のタイプBの結合を含む。骨格結合の約半分までがタイプBである場合、アンチセンス活性の最適な改善が認められる。典型的には、より少数例えば、10~20のB結合を用いて、最大でないがいくらかの増強が認められる。1つの実施形態では、結合タイプAおよびBは、骨格に沿って分散している。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、その全長に沿って、AおよびB結合の厳格な交互パターンを持たない。オリゴマーは、任意選択的に、上記の5’および/または3’修飾を含むことができる。A結合のブロックおよびB結合のブロックを有するオリゴマーも考慮する。例えば、A結合の中心ブロックは、B結合のブロックに隣接することができ、その逆も同じある。1つの実施形態では、オリゴマーは、ほぼ等しい長さの5’、3、および中心領域を有し、中心領域中のBまたはA結合の比率は、約50超または約70超である。アンチセンスへの適用で用いるオリゴマーは、一般に、約10~約40サブユニット、より好ましくは約15~25サブユニットの長さの範囲である。例えば、19~20サブユニットアンチセンスオリゴマーに有用な長さを有する本発明のオリゴマーは、理想的には、2~7個例えば、4~6または3~5個のB結合および残部A結合を有し得る。14~15個のサブユニットを有するオリゴマーは、理想的には、2~5個例えば、3個または4個のB結合および残部A結合を有することができる。モルホリノサブユニットを、以下にさらに記載されるように、少なくとも1つの結合が結合Bである非リンベースのサブユニット間結合によって連結することもできる。その未修飾状態で非荷電であるが懸垂アミン置換基を保有することもできる他のオリゴヌクレオチドアナログ結合も使用することができる。例えば、モルホリノ環上の5’窒素原子を、スルファミド結合または尿素結合、リンが炭素または硫黄にそれぞれ置換されている中で使用することができる。アンチセンスへの適用のためのいくつかの実施形態では、オリゴマーは、核酸標的配列に対して100相補的であり得るか、オリゴマーと核酸標的配列との間に形成されたヘテロ二重鎖が細胞ヌクレアーゼ作用およびインビボで起こり得る他の分解様式に耐えるのに十分に安定である限り、ミスマッチ例えば、バリアントに適合するためを含むことができる。ミスマッチは、存在する場合、ハイブリッド二重鎖の中央よりも末端領域に向かって不安定性がより小さくなる。許容されるミスマッチ数は、十分に理解された二重鎖安定性の原則にしたがって、オリゴマーの長さ、二重鎖中のG:C塩基対の比率、および二重鎖中のミスマッチの位置に依存するであろう。かかるアンチセンスオリゴマーが核酸標的配列に対して必ずしも100相補的でないにもかかわらず、核酸標的の生物学的活性例えば、コードされるタンパク質の発現が調整されるように標的配列に安定且つ特異的に結合するのに有効である。オリゴマーと標的配列との間に形成された二重鎖の安定性は、結合Tmおよび細胞酵素的切断に対する二重鎖の感受性の関数である。相補性配列RNAに関するアンチセンス化合物のTmを、従来の方法Hamesetal.,NucleicAcidHybridization,IRLPress,1985,pp.107-108またはMiyadaC.G.andWallaceR.B.,1987,Oligonucleotidehybridizationtechniques,MethodsEnzymol.Vol.154pp.94-107に記載の方法などによって測定することができる。いくつかの実施形態では、各アンチセンスオリゴマーは、相補性配列RNAに関して、体温より高いか、他の実施形態では、50°Cを超える結合Tmを有する。他の実施形態では、Tmは、60~80°Cまたはそれを超える範囲である。周知の原則にしたがって、相補性ベースのRNAハイブリッドに関するオリゴマー化合物のTmを、二重鎖中のC:G対合塩基の比率の増加および/またはヘテロ二重鎖の塩基対中の長さの増加によって上昇させることができる。同時に、細胞取り込みを最適化するために、オリゴマーのサイズを制限することが有利であり得る。こういう訳で、20塩基以下の長さで高Tm50°C以上を示す化合物が、高Tm値のために20塩基超が必要な化合物よりも一般に好ましい。いくつかの適用のために、より長いオリゴマー例えば、20塩基超が一定の利点を有し得る。例えば、一定の実施形態では、より長いオリゴマーが、エキソンスキッピングskippinまたはスプライス調整で用いるのに特に有用であり得る。ターゲティング配列塩基は、正常なDNA塩基またはそのアナログ例えば、標的配列RNA塩基へのワトソンクリック塩基対合が可能なウラシルおよびイノシンであり得る。オリゴマーはまた、標的ヌクレオチドがウラシル残基である場合にアデニンの代わりにグアニン塩基を組み込むことができる。これは、標的配列が異なるウイルス種によって変化し、任意の所与のヌクレオチド残基での異形がシトシンまたはウラシルのいずれかである場合に有用である。可変位でのオリゴマーのターゲティングにおけるグアニンの利用により、グアニンがウラシルと塩基対合する周知の能力C/U:G塩基対合と呼ばれるを活用することができる。これらの位置でのグアニンの組み込みにより、単一のオリゴマーが、より広いRNA標的の可変範囲を有効にターゲティングすることができる。化合物例えば、オリゴマー、サブユニット間結合、末端基は、異なる異性体例えば、構造異性体例えば、互変異性体で存在し得る。立体異性体に関して、化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、鏡像異性体が豊富な混合物、個別の鏡像異性体、ジアステレオマーの混合物、または個別のジアステレオマーとして生じ得る。全てのかかる異性体は、本発明に含まれるその混合物が含まれる。化合物はまた、軸性キラリティーを有することができ、それにより、アトロプ異性体を得ることができる。さらに、化合物の結晶形態のいくつかは多形として存在することができ、これらは本発明に含まれる。さらに、いくつかの化合物はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。かかる溶媒和物は、同様に、本発明の範囲内に含まれる。本明細書中に記載のオリゴマーを、タンパク質の産生またはウイルスの複製の阻害方法で使用することができる。したがって、1つの実施形態では、かかるタンパク質をコードする核酸を、本明細書中に開示のオリゴマーに曝露する。上記のさらなる実施形態では、アンチセンスオリゴマーは、本明細書中に開示の5’または3’の修飾された末端基またはその組み合わせのいずれかを含み、塩基対合部分Bは、タンパク質産生を阻害するのに有効な位置で核酸の一部とハイブリッド形成するのに有効な配列を形成する。1つの実施形態では、この位置は、下記のmRNAのATG開始コドン領域、プレmRNAのスプライス部位、またはウイルス標的配列である。1つの実施形態では、オリゴマーは、標的配列への結合に関して約50°Cを超えるTmを有し、哺乳動物細胞または細菌細胞によって取り込まれる。別の実施形態では、オリゴマーを、かかる取り込みを容易にするための本明細書中に記載の輸送部分例えば、アルギニンリッチペプチドに抱合することができる。別の実施形態では、本明細書中に記載の末端修飾は、哺乳動物細胞および/または細菌細胞による取り込みを容易にするための輸送部分として機能することができる。モルホリノオリゴマーの調製および性質は、以下および米国特許第5,185,444号およびWO/2009/064471号それぞれその全体が本明細書中で参考として援用されるにより詳細に記載されている。D.オリゴマーの処方および投与本開示はまた、開示のオリゴマーの処方および送達を提供する。したがって、1つの実施形態では、本開示は、本明細書中に開示のオリゴマーおよび薬学的に許容され得るビヒクルを含む組成物に関する。アンチセンスオリゴマーの標的核酸への有効な送達は、処置の重要な態様である。アンチセンスオリゴマーの送達経路には、種々の全身経路経口および非経口経路例えば、静脈内、皮下、腹腔内、および筋肉内が含まれる、ならびに吸入、経皮、および局所送達が含まれるが、これらに限定されない。適切な経路を、当業者は、処置下の被験体の状態に応じて決定することができる。例えば、皮膚ウイルス感染処置におけるアンチセンスオリゴマーの適切な送達経路は局所送達である一方で、ウイルス呼吸器感染処置のためのアンチセンスオリゴマーの送達は吸入による送達である。オリゴマーを、ウイルス感染部位に直接送達させるか、血流に送達させることもできる。アンチセンスオリゴマーを、生理学的におよび/または薬学的に許容され得る任意の都合の良いビヒクル中で投与することができる。かかる組成物は、当業者によって使用される任意の種々の標準的な薬学的に許容され得るキャリアを含むことができる。例には、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水PBS、水、エタノール水溶液、乳濁液油/水乳濁液またはトリグリセリド乳濁液など、錠剤、およびカプセルが含まれるが、これらに限定されない。適切な生理学的に許容され得るキャリアの選択は、選択した投与様式に依存して変化するであろう。本発明の化合物例えば、オリゴマーを、一般に、遊離酸または遊離塩基として利用することができる。あるいは、本発明の化合物を、酸付加塩または塩基付加塩の形態で使用することができる。本発明の遊離アミノ化合物の酸付加塩を、当該分野で周知の方法によって調製することができ、有機酸および無機酸から形成することができる。適切な有機酸には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸が含まれる。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が含まれる。塩基付加塩には、カルボン酸陰イオンを使用して形成する塩が含まれ、有機および無機陽イオンアルカリ金属およびアルカリ土類金属例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウム、およびカルシウム、ならびにアンモニウムイオン、およびその置換誘導体例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、および2-ヒドロキシエチルアンモニウムなどから選択されるイオンなどを使用して形成された塩が含まれる。したがって、用語、構造Iの薬学的に許容され得る塩は、任意および全ての許容され得る塩形態を含むことが意図される。さらに、プロドラッグも本発明の文脈内に含まれる。プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで構造Iの化合物が放出される任意の共有結合されたキャリアである。プロドラッグを、一般に、日常的な操作またはインビボのいずれかによって修飾が切断されて親化合物が得られるような方法での官能基の修飾によって調製する。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合し、患者に投与された場合に切断されてヒドロキシ基、アミン基、またはスルフヒドリル基を形成する本発明の化合物が含まれる。したがって、プロドラッグの代表例には、構造Iの化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸の誘導体が含まれるしかし、これらに限定されない。さらに、カルボン酸-COOHの場合、エステルを使用することができるメチルエステルおよびエチルエステルなど。いくつかの例では、リポソームを使用して、アンチセンスオリゴヌクレオチドの細胞への取り込みを容易にすることができる例えば、Williams,S.A.,Leukemia1012:1980-1989,1996;Lappalainenetal.,AntiviralRes.23:119,1994;Uhlmannetal.,antisenseoligonucleotides:anewtherapeuticprinciple,ChemicalReviews,Volume90,No.4,pages544-584,1990;Gregoriadis,G.,Chapter14,Liposomes,DrugCarriersinBiologyandMedicine,pp.287-341,AcademicPress,1979を参照のこと。例えば、WO93/01286号に記載のように、ヒドロゲルをアンチセンスオリゴマー投与のためのビヒクルとして使用することもできる。あるいは、オリゴヌクレオチドを、ミクロスフィアまたは微粒子中で投与することができる例えば、Wu,G.Y.andWu,C.H.,J.Biol.Chem.262:4429-4432,1987を参照のこと。あるいは、米国特許第6,245,747号に記載のように、アンチセンスオリゴマーと複合体化したガス充填微小気泡の使用により、標的組織への送達を増強することができる。徐放性組成物も使用することができる。これらは、成形品の形態フィルムまたはマイクロカプセルなどで半透性ポリマーマトリックスを含むことができる。1つの実施形態では、アンチセンス阻害は、特定のウイルスの複製を阻害するのに有効なアンチセンス薬とのウイルス感染した細胞の接触による宿主動物のウイルス感染の処置で有効である。適切な薬学的キャリア中のアンチセンス薬を、所与のウイルスに感染した哺乳動物被験体例えば、ヒトまたは家畜に投与する。アンチセンスオリゴヌクレオチドが宿主中のRNAウイルスの成長を停止させることが意図される。宿主の正常な成長または発達に有害な影響をほとんど及ぼさないか全く及ぼすことなくRNAウイルス数を減少させることができるか消失させることができる。方法の1つの態様では、被験体はヒト被験体例えば、限局性または全身性ウイルス感染を有すると診断された患者である。例えば、1免疫不全患者、2火傷被害者である患者、3留置カテーテルを有する患者、または4手術を受けようとしているか、手術を最近受けた患者の場合、患者の容態に、本発明のアンチセンスオリゴマーの予防的投与を指示することもできる。1つの好ましい実施形態では、オリゴマーは、薬学的に許容され得るキャリア中に含まれるホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーであり、これを経口送達させる。別の好ましい実施形態では、オリゴマーは、薬学的に許容され得るキャリア中に含まれるホスホロジアミダートモルホリノオリゴマーであり、これを静脈内i.v.送達させる。方法の別の適用では、被験体は、家畜動物例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、ブタ、ウシ、またはヤギなどであり、処置は、予防的処置または治療的処置のいずれかである。本発明はまた、治療量以下の上記抗ウイルスアンチセンス化合物型を補足した穀類を含む家畜および家禽用飼料組成物を含む。穀類に治療量以下の上記の抗ウイルスオリゴヌクレオチド組成物を補足することが改良点である、治療レベル以下の抗ウイルス剤を補足した穀類を使用した家畜および家禽の給餌方法も意図する。1つの実施形態では、アンチセンス化合物を、少なくとも200~400nMアンチセンスオリゴマーのピーク血中濃度を得るのに有効な量および様式で投与する。典型的には、1用量以上のアンチセンスオリゴマーを、一般に、一定間隔を置いて約1~2週間にわたって投与する。経口投与に好ましい用量は、約1~1000mgオリゴマー/70kgである。いくつかの場合、1000mgを超えるオリゴマー/患者の用量が必要であり得る。i.v.投与のために、好ましい用量は、約0.5mg~1000mgオリゴマー/70kgである。アンチセンスオリゴマーを、一定間隔をおいて短期間例えば、2週間以下にわたって毎日投与することができる。しかし、いくつかの場合、オリゴマーを、長期間にわたって断続的に投与する。投与後に抗生物質の投与または他の治療上の処置を行うか、同時に行うことができる。処置レジメンを、処置下の被験体の免疫アッセイ、他の生化学試験、および生理学試験の結果に基づいて、示すように調整することができる用量、頻度、経路など。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した有効なインビボでの処置レジメンは、投与の持続時間、用量、頻度、および経路、ならびに処置下の被験体の容態すなわち、予防的投与対限局性または全身性感染に応じた投与に応じて変化し得る。したがって、かかるインビボでの治療は、しばしば、処置下の特定のウイルス感染型に適切な試験によるモニタリングおよび最適な治療結果を達成するための容量または治療レジメンの対応する調整が必要であろう。処置を、例えば、疾患および/または感染の一般的な指標全血球計算値CBC、核酸検出法、免疫診断試験、ウイルス培養、またはヘテロ二重鎖の検出などによってモニタリングすることができる。1つ以上のRNAウイルス型の成長の阻害または排除におけるインビボで投与した本発明の抗ウイルスアンチセンスオリゴマーの有効性を、アンチセンスオリゴマーの投与前、投与中、および投与後に被験体から採取した生物サンプル組織、血液、尿などから決定することができる。かかるサンプルのアッセイには、1当業者に公知の手順例えば、電気泳動ゲル移動アッセイを使用した標的配列および非標的配列とのヘテロ二重鎖形成の有無のモニタリング、2標準的な技術ELISAまたはウェスタンブロッティングなどによって決定した場合のウイルスタンパク質産生量のモニタリング、または3例えば、Spearman-Karberの方法によるウイルス価に及ぼす影響の測定例えば、Pari,G.S.etal.,Antimicrob.AgentsandChemotherapy395:1157-1161,1995;Anderson,K.P.etal.,Antimicrob.AgentsandChemotherapy409:2004-2011,1996,Cottral,G.E.edin:ManualofStandardMethodsforVeterinaryMicrobiology,pp.60-93,1978を参照のことが含まれる。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、哺乳動物細胞によって能動的に取り込まれる。さらなる実施形態では、オリゴマーを、かかる取り込みを容易にするための本明細書中に記載の輸送部分例えば、輸送ペプチドに抱合することができる。E.オリゴマーの調製モルホリノサブユニット、修飾されたサブユニット間結合、およびこれを含むオリゴマーを、実施例ならびに米国特許第5,185,444号および同第7,943、762号その全体が本明細書中で参考として援用されるに記載のように調製することができる。モルホリノサブユニットを、以下の一般的な反応スキームIにしたがって調製することができる。反応スキーム1に関して、Bは塩基対合部分を示し、PGは保護基を示し、モルホリノサブユニットを、示すように対応するリボヌクレオシドribinucleoside1から調製することができる。モルホリノサブユニット2を、任意選択的に、適切な保護基前駆体例えば、トリチルクロリドとの反応によって保護することができる。以下により詳細に記載するように、3’保護基を、一般に、固相オリゴマー合成中に除去する。塩基対合部分poietyを、固相オリゴマー合成のために適切に保護することができる。適切な保護基には、アデニンおよびシトシンのためのベンゾイル、グアニンのためのフェニルアセチル、およびヒポキサンチンIのためのピバロイルオキシメチルが含まれる。ピバロイルオキシメチル基を、ヒポキサンチン複素環塩基のN1位上に導入することができる。非保護ヒポキサンチンサブユニットを使用することができるにもかかわらず、活性化反応の収率は、塩基が保護されている場合の方がはるかに優れている。他の適切な保護基には、同時係属米国特許出願番号12/271,040号その全体が本明細書中で参考として援用される中に開示の保護基が含まれる。3の活性化リン化合物4との反応により、所望の結合部分5を有するモルホリノサブユニットが得られる。構造4の化合物を、当業者に公知の多数の方法を使用して調製することができる。例えば、かかる化合物を、対応するアミンおよびオキシ塩化リンの反応によって調製することができる。これに関して、アミン出発物質を、当該分野で公知の任意の方法例えば、実施例および米国特許第7,943,762号に記載の方法を使用して調製することができる。上記スキームがタイプBの結合例えば、Xは-NR8R9であるの調製を示しているにもかかわらず、タイプAの結合例えば、Xはジメチルアミンであるを、類似の様式で調製することができる。構造5の化合物を、サブユニット間結合を含むオリゴマーの調製のための固相自動化オリゴマー合成で使用することができる。かかる方法は、当該分野で周知である。簡潔に述べれば、構造5の化合物を、固体支持体に対するリンカーを含むように5’末端で修飾することができる。例えば、化合物5を、L1および/またはR19を含むリンカーによって固体支持体に連結することができる。例示的な方法を、図3および4に示す。この様式では、オリゴは、オリゴマー合成の完了後に5’末端修飾を含むことができ、オリゴマーを固体支持体から切断する。一旦支持されると、5例えば、トリチルの保護基を除去し、遊離アミンを構造5の第2の化合物の活性化リン部分と反応させる。所望の長さのオリゴが得られるまで、この順序を繰り返す。5’末端中の保護基を、除去するか、5’修飾が望ましい場合は残すことができる。オリゴを、固体支持体への結合を切断するための多数の方法または塩基を使用した例示的処置を使用して固体支持体から除去することができる。1つの実施形態では、開示は、オリゴマー調製のためのモルホリノサブユニットおよび関連する方法を提供する。モルホリノサブユニットは、以下の構造XXXI:式中、W、X、およびYは、上記結合Bについて定義の通りであり、Bは塩基対合部分であり、Zは固体支持体または適切な脱離基への結合であり、PGは保護基例えば、C7~C30アラルキルであるを有する。いくつかの実施形態では、PGはトリチル例えば、メトキシトリチルである。他の実施形態では、固体支持体への結合は、上記定義のL2および/またはR19を含む。L2は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミド、エステル、ジスルフィド、カルボニル、カルバマート、ホスホロジアミダート、ホスホロアミダート、ホスホロチオアート、ピペラジン、およびホスホジエステルから選択される結合を含む必要に応じたリンカーである。L2の長さは特に制限されない。いくつかの実施形態では、L2は、60原子長未満、50原子長未満、または40原子長未満である。いくつかの他の実施形態では、Zはハロ例えば、クロロである。さらに別の実施形態では、本開示は、任意の開示のオリゴマーの調製方法を提供する。本方法は、オリゴマー調製のための構造XXXIの化合物の使用を含む。修飾されたモルホリノサブユニットおよびモルホリノオリゴマーの調製は、実施例により詳細に記載されている。任意の数の修飾結合を含むモルホリノオリゴマーを、本明細書中に記載の方法、当該分野で公知の方法、および/または本明細書中のリファレンスに記載の方法を使用して調製することができる。以前に記載のように調製したPMOモルホリノオリゴマーの包括的修飾も実施例中に記載する例えば、PCT公開WO2008036127号を参照のこと。F.オリゴマーのアンチセンス活性本開示はまた、タンパク質産生の阻害方法であって、タンパク質をコードする核酸を本明細書中に開示のオリゴマーに曝露する工程を含む、方法を提供する。したがって、1つの実施形態では、かかるタンパク質をコードする核酸を、少なくとも1つのタイプBの結合または、他の実施形態では、10~50の本明細書中に開示のかかる修飾された結合塩基対合部分Piがタンパク質産生を阻害するのに有効な位置で核酸の一部にハイブリッド形成するのに有効な配列を形成する場合を含むアンチセンスオリゴマーに曝露する。オリゴマーは、例えば、下記のmRNAのATG開始コドン領域、プレmRNAのスプライス部位、またはウイルス標的配列をターゲティングすることができる。別の実施形態では、本方法は、かかるタンパク質をコードする核酸を少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20部分を含むアンチセンスオリゴマーに曝露する工程を含む。別の実施形態では、開示は、サブユニット間結合塩基対合部分を支持によって連結されたモルホリノサブユニット配列を有するオリゴマーのアンチセンス活性を増強する方法であって、本明細書中に記載のオリゴマーを、少なくとも1つの修飾された末端基、少なくとも1つのタイプBのサブユニット間結合、またはその組み合わせを含むように修飾する工程を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アンチセンス活性の増強を、以下によって証明することができる:iアンチセンスオリゴマーのその標的配列への結合がコードされたタンパク質の翻訳開始コドンの遮断に有効である場合、対応する未修飾オリゴマーによって提供される発現と比較したコードされたタンパク質の発現の減少、またはiiアンチセンスオリゴマーのその標的配列への結合が正確にスプライシングされた場合にタンパク質をコードするプレmRNA中の異常なスプライス部位を遮断するのに有効である場合、対応する未修飾オリゴマーによって提供される発現と比較したコードされたタンパク質発現の増加。これらの効果の測定に適切なアッセイを、以下にさらに記載する。1つの実施形態では、修飾により、本明細書中に記載の無細胞翻訳アッセイ、細胞培養におけるスプライス補正翻訳アッセイ、または機能動物モデル系のスプライス補正の獲得でこの活性が得られる。1つの実施形態では、活性を、少なくとも2、少なくとも5、または少なくとも10の因子によって増強する。本発明のオリゴマーの種々の例示的適用抗ウイルス適用、神経筋疾患、細菌感染、炎症、および多発性嚢胞腎の処置が含まれるを以下に記載する。この記載は、本発明を制限することを決して意味しないが、本明細書中に記載の修飾されたサブユニット間結合を含むオリゴマーを使用して取り組むことができるヒトおよび動物の病状の範囲を例示するのに役立つ。G.無細胞アッセイでのインビトロでの活性部分修飾された結合を有するオリゴマーPMOapnb10およびPMOsucb45などは、対応する中性化合物よりも高いDNAおよびRNAに対する親和性を有する。これは、インビトロおよびインビボでの増強されたアンチセンス活性によって証明される。本発明のオリゴマーは、種々の異なる標的に指向した場合に完全に修飾されたオリゴマーと比較して優れたアンチセンス活性を提供することが示された。第1の一連の実験では、MDXマウスジストロフィン遺伝子のエキソン23をターゲティングする種々の未修飾、修飾、およびペプチド抱合PPMOを、材料と方法および実施例27に記載のように調製した。配列を、実施例27中に、各位置に配列番号2~5についてを使用して示した前述の1-ピペラジノホスフィニリデンオキシ結合図1Bに示す;配列番号5についてaを使用して示した4-アミノピペリジニル結合構造b10;図2またはsを使用して示した4-スクシンアミドピペラジニル結合構造b45;図2と共に示す。実施例27に記載のように、本発明の例示的結合を含むPMOオリゴマー例えば、PMOapnは、前述のPMO化合物と比較してより活性が高かった。1.ssRNAウイルスのステム-ループ二次構造のターゲティング例示的なアンチセンス抗ウイルス化合物の1つのクラスは、本明細書中に記載のモルホリノオリゴマー例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせを含み、12~40サブユニットの配列およびターゲティングされたウイルスのポジティブセンスRNA鎖の5’末端の40塩基内のステム-ループ二次構造に関連する領域に相補的なターゲティング配列を有するオリゴマーである例えば、PCT公開番号WO/2006/033933号または米国特許出願公開第20060269911号および同第20050096291号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。本方法は、ウイルス標的配列その配列が内部ステム-ループ二次構造を形成することができる感染ウイルスのポジティブ鎖の5’末端の40塩基内の領域と最初に同定する工程を含む。次いで、段階的固相合成によって、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせを含み、他の実施形態では、20~50のかかる修飾結合を含み、オリゴマーがウイルス標的配列と共に形成することができる内部二重鎖構造ウイルスのポジティブセンス鎖およびオリゴヌクレオチド化合物から構成され、少なくとも45°Cの解離Tmおよびかかるステム-ループ構造の破壊によって特徴づけられるヘテロ二重鎖構造を形成することができるウイルス-ゲノム領域に相補的な少なくとも12個のサブユニットのターゲティング配列を有するオリゴマーを構築する。標的配列を、入力RNA配列の最小自由エネルギー状態の検索に基づいて二次構造予想が可能なコンピュータプログラムによる5’末端配列例えば、5’末端の40塩基の分析によって同定することができる。関連する態様では、オリゴマーを、哺乳動物宿主細胞中で、一本鎖のポジティブセンスゲノムを有し、且つフラビウイルス科、ピコルナウイルス科Picornoviridae、カリシウイルス科、トガウイルス科、アルテリウイルス科、コロナウイルス科、アストロウイルス科、またはヘペウイルス科のうちの1つから選択される感染RNAウイルスの複製を阻害する方法で使用することができる。本方法は、感染した宿主細胞に、ウイルス阻害量の本明細書中に記載のオリゴマー内部ステム-ループ二次構造を形成することができるポジティブ鎖ウイルスゲノムの5’末端の40塩基内の領域に相補的な少なくとも12サブユニットのターゲティング配列を有するを投与する工程を含む。化合物は、宿主細胞に投与した場合、iウイルスのポジティブセンス鎖およびオリゴヌクレオチド化合物から構成され、ii少なくとも45°Cの解離Tmおよびかかるステム-ループ構造の破壊によって特徴づけられるヘテロ二重鎖構造を形成するのに有効である。化合物を、ウイルスに感染したかウイルス感染リスクのある哺乳動物被験体に投与することができる。デングウイルスおよび日本脳炎ウイルスの末端ステムループ構造をターゲティングする例示的なターゲティング配列を、それぞれ配列番号1および2として以下に列挙する。ssRNAウイルスの末端ステムループ構造をターゲティングするさらなる例示的なターゲティング配列を、米国特許出願第11/801,885号およびPCT公開WO/2008/036127号本明細書中で参考として援用されるに見出すこともできる。2.ssRNAウイルスの第1の読み取り枠のターゲティング12kb未満の一本鎖のポジティブセンスゲノムおよび複数の機能性タンパク質を含むポリタンパク質をコードする第1の読み取り枠を有するピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、コロナウイルス、およびフラビウイルス科のウイルスの成長阻害で用いる例示的なアンチセンス抗ウイルス化合物の第2のクラス。特定の実施形態では、ウイルスは、コロナウイルス科由来のRNAウイルスまたはフラビウイルス科由来のウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、もしくはデングウイルスである。阻害化合物は、本明細書中に記載のアンチセンスオリゴマー例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせを含み、ウイルスゲノムの第1の読み取り枠のAUG開始部位にわたるウイルス標的配列に実質的に相補的なターゲティング塩基配列を有するオリゴマーを含む。方法の1つの実施形態では、オリゴマーを、ウイルス感染した哺乳動物被験体に投与する。例えば、PCT公開番号WO/2005/007805号および米国特許出願公開第2003224353号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。好ましい標的配列は、ウイルスゲノムの第1の読み取り枠ORF1のAUG開始部位にわたる領域である。第1のORFは、一般に、非構造タンパク質ポリメラーゼ、ヘリカーゼ、およびプロテアーゼなどを含むポリタンパク質をコードする。AUG開始部位にわたるは、標的配列がAUG開始部位の片側の少なくとも3つの塩基および反対側の少なくとも2つの塩基全部で少なくとも8塩基を含むことを意味する。好ましくは、標的配列は、開始部位の各側に少なくとも4つの塩基全部で少なくとも11塩基を含む。より一般的には、好ましい標的部位には、種々のウイルス分離株の間で保存されている標的が含まれる。他の好ましい部位には、IRES配列内リボゾーム進入部位、トランス活性化タンパク質結合部位、および複製開始部位が含まれる。複数の重複性の遺伝子を提供することができる複雑且つ巨大なウイルスゲノムを、ウイルス侵入およびウイルスの存在に対する宿主の応答をコードする宿主細胞遺伝子のターゲティングによって効率的にターゲティングすることができる。種々のウイルス-ゲノム配列が、周知の供給元NCBIGenbankデータベースなどから入手可能である。ORF1のAUG開始部位を、信頼される遺伝子データベースまたはリファレンス中で同定することもできるか、予想されるORF1開始部位領域中のAUGコドン配列のスキャニングによって見出すことができる。4つの各ウイルス科の一般的なゲノム構成を以下に示し、その後に、各科内の選択されたメンバー属、種、または菌株について得た例示的な標的配列を示す。3.インフルエンザウイルスのターゲティング第3のクラスの例示的なアンチセンス抗ウイルス化合物を、オルトミクソウイルス科ウイルスの成長阻害およびウイルス感染の処置で使用する。1つの実施形態では、宿主細胞を、本明細書中に記載のオリゴマー例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20、またはその組み合わせを含むか、他の実施形態では、20~50のかかる修飾された結合を含み、以下:1ネガティブセンスウイルスRNAセグメントの5’または3’末端の25塩基、2ポジティブセンスcRNAの5’または3’末端の25塩基、3インフルエンザウイルスmRNAのAUG開始コドン周囲の45塩基、および4オルタナティブスプライシングを受けるインフルエンザmRNAのスプライス供与部位またはスプライス受容部位周囲の50塩基から選択される標的領域とハイブリッド形成するのに有効な塩基配列を含むオリゴマーと接触させる例えば、PCT公開番号WO/2006/047683号;米国特許出願公開第20070004661号;およびPCT出願番号2010/056613号および米国特許出願第12/945,081号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。本発明を支持し、本発明の修飾された結合を有するPMOを使用してインフルエンザAウイルスH1N1株PR8のM1/M2セグメントをターゲティングするようにデザインした例を、以下の表4に列挙し、実施例29に記載の配列番号3に基づいてオリゴマーを使用して行った。化合物は、哺乳動物におけるインフルエンザウイルス感染の処置で特に有用である。オリゴマーを、インフルエンザウイルスに感染したかインフルエンザウイルス感染リスクのある哺乳動物被験体に投与することができる。4.ピコルナウイルス科ウイルスのターゲティング第4のクラスの例示的なアンチセンス抗ウイルス化合物を、ピコルナウイルス科のウイルス成長の阻害およびウイルス感染の処置で使用する。化合物は、哺乳動物におけるエンテロウイルス感染および/またはライノウイルス感染の処置で特に有用である。この実施形態では、アンチセンス抗ウイルス化合物は、モルホリノオリゴマー例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせを含み、ウイルス5’非翻訳領域の2つの32保存ヌクレオチド領域のうちの1つの内にウイルスRNA配列に関連する領域に相補的なターゲティング配列を有する12~40サブユニット少なくとも12サブユニットが含まれるの配列を有するモルホリノオリゴマーを含む例えば、PCT公開番号WO/2007/030576号およびWO/2007/030691または同時係属および共有米国特許出願第11/518,058号および同第11/517,757号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。例示的なターゲティング配列を、以下に配列番号6として列挙する。5.フラビウイルス科ウイルスのターゲティング第5のクラスの例示的なアンチセンス抗ウイルス化合物を、動物細胞におけるフラビウイルスの複製阻害で使用する。このクラスの例示的なアンチセンスオリゴマーは、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせ8~40ヌクレオチド塩基長を含み、ポジティブ鎖フラビウイルスRNAの5’-環化配列5’-CSまたは3’-CS配列の少なくとも一部を含むウイルスのポジティブ鎖RNAゲノム領域に相補的な少なくとも8塩基の配列を有するモルホリノオリゴマーである。非常に好ましい標的は3’-CSであり、デングウイルスの例示的なターゲティング配列を、以下に配列番号7として列挙する例えば、PCT公開番号WO/2005/030800または同時係属の共有米国特許出願第10/913,996号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。6.ニドウイルス科ウイルスのターゲティング第6のクラスの例示的なアンチセンス抗ウイルス化合物を、ウイルス感染した動物細胞におけるニドウイルスの複製阻害で使用する。このクラスの例示的なアンチセンスオリゴマーは、本開示に記載の少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせを含み、8~25ヌクレオチド塩基を含み、ポジティブ鎖ウイルスゲノムの5’リーダー領域中の転写調節配列TRSとネガティブ鎖3’サブゲノム領域との間の塩基対合を破壊することができる配列を有するモルホリノオリゴマーである例えば、PCT公開番号WO/2005/065268号または米国特許出願公開第20070037763号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。7.フィロウイルスのターゲティング別の実施形態では、1つ以上の本明細書中に記載のオリゴマーを、本明細書中に記載のオリゴマー例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせ、または他の実施形態では、20~50のかかる修飾された結合を含み、以下にさらに記載されたポジティブ鎖mRNAのAUG開始部位領域内の少なくとも12個の連続した塩基から構成される標的配列に相補的なターゲティング塩基配列を有するオリゴマーとの細胞の接触による宿主細胞内でのエボラウイルスまたはマールブルグウイルスの複製を阻害する方法で使用することができる。フィロウイルスのウイルスゲノムは、セグメント化されていないアンチセンス方向のおよそ19,000塩基の一本鎖RNAである。ゲノムは、vRNAに相補的なモノシストロニックmRNA由来の7つのタンパク質をコードする。標的配列は、選択されたエボラウイルスタンパク質のAUG開始コドンのすぐ下流25塩基以内または上流100塩基以内にわたるか存在するポジティブ鎖センスRNA配列またはマイナス鎖ウイルスRNAの3’末端の30塩基である。好ましいタンパク質標的は、ウイルスポリメラーゼサブユニットVP35およびVP24であるが、L、核タンパク質NPおよびVP30も意図される。これらの内で初期タンパク質が好ましい例えば、VP35は、その後に発現されるLポリメラーゼよりも好ましい。別の実施形態では、1つ以上の本明細書中に記載のオリゴマーを、少なくとも1つの修飾されたサブユニット間結合、または他の実施形態では、20~50のかかる修飾された結合を含み、フィロウイルスmRNA配列のポジティブ鎖mRNAのAUG開始部位領域内の少なくとも12個の連続した塩基から構成される標的配列に相補的なターゲティング塩基配列を有する本明細書中に記載のオリゴマーとの細胞の接触による宿主細胞内でのエボラウイルスまたはマールブルグウイルスの複製を阻害する方法で使用することができる例えば、PCT公開番号WO/2006/050414号または米国特許第7,524,829号および同第7,507,196号、ならびに米国特許出願第12/402,455号;同第12/402,461号;同第12/402,464号;および同第12/853,180号を用いた継続出願本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。8.アレナウイルスのターゲティング別の実施形態では、本明細書中に記載のオリゴマーを、アレナウイルス科中の種による哺乳動物細胞におけるウイルス感染の阻害方法で使用することができる。1つの態様では、オリゴマーを、ウイルス感染した哺乳動物被験体の処置で使用することができる例えば、PCT公開番号WO/2007/103529号または米国特許第7,582,615号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。表5は、旧世界または新世界アレナウイルス分類によって整理された本発明のオリゴマーによってターゲティングされる標的化ウイルスの例示的リストである。アレナウイルスゲノムは、S小およびL大と命名した2つの一本鎖RNAセグメントからなる。ビリオンでは、SセグメントRNAとLセグメントRNAとのモル比はおよそ2:1である。いくつかのアレナウイルスについての完全なSセグメントRNA配列が決定されており、3,366~3,535ヌクレオチドの範囲である。いくつかのアレナウイルスについての完全なLセグメントRNA配列も決定されており、7,102~7,279ヌクレオチドの範囲である。SおよびLRNAセグメントの3’末端配列は、最後の19ヌクレオチドのうちの17ヌクレオチドで同一である。これらの末端配列は、全ての公知のアレナウイルスで保存されている。各ゲノムRNAの始めの5’末端の19または20ヌクレオチドは、それぞれの対応する3’末端と不完全に相補的である。この相補性のために、3’および5’末端は、塩基対合してパンハンドル構造を形成すると考えられる。アンチゲノムのウイルス相補RNAvcRNA鎖を形成するための感染したビリオンまたはウイルスRNAvRNAの複製が感染細胞内で起こる。vRNAおよびvcRNAの両方は、相補mRNAをコードする。したがって、アレナウイルスは、ネガティブまたはポジティブセンスRNAウイルスよりもむしろアンビセンスRNAウイルスに分類される。ウイルス遺伝子のアンビセンス方向は、LセグメントおよびSセグメントの両方である。NPおよびポリメラーゼ遺伝子は、SおよびLvRNAセグメントの3’末端にそれぞれ存在し、従来のネガティブセンスでコードされるすなわち、これらの遺伝子は、vRNAまたはゲノム相補mRNAの転写によって発現する。SおよびLvRNAセグメントそれぞれ、GPCおよびZの5’末端に存在する遺伝子は、mRNAセンスでコードされるが、これらがゲノムvRNAから直接翻訳されるという証拠はない。これらの遺伝子は、代わりにアンチゲノム由来のゲノムセンスmRNAすなわち、vcRNA複製中間体として機能するゲノムvRNAの全長相補コピーの転写を介して発現される。ウイルスのアレナウイルス科の例示的なターゲティング配列を、配列番号8として以下に列挙する。9.呼吸器合胞体ウイルスのターゲティング呼吸器合胞体ウイルスRSVは、幼児における唯一の最も重要な呼吸器病原体である。RSVに原因する下気道病態細気管支炎および肺炎などは、しばしば、1歳未満の幼児において入院を必要とする。心肺疾患を有する小児および早産の小児は、特に、この感染由来の重篤な障害を経験する傾向がある。RSV感染はまた、高齢者およびリスクの高い成人における重要な疾患であり、高齢者におけるウイルス肺炎の2番目に一般に同定される原因であるFalsey,Hennesseyetal.2005。世界保健機関は、RSVが全世界で年間6400万の臨床感染に関与し、160000人が死亡していると推定している。RSV感染防止に利用可能なワクチンは現在存在しない。RSVの生物学、疫学、病態生理学、および宿主免疫応答に関する我々の理解は過去数十年で多数の大きな進歩が得られているにもかかわらず、RSV感染を罹患した乳児および小児の最適な管理に関する大きな論争が続いている。リバビリンは、RSV感染処置のための唯一の認可された抗ウイルス薬であるが、その使用は高リスクまたは重症の乳児に限定される。リバビリンの有用性は、その費用、有効性のばらつき、および耐性ウイルス生成の傾向によって制限されているMarquardt1995;Prince2001。現在、さらなる有効な抗RSV薬が必要であることは十分に認識されている。ペプチド抱合PMOPPMOが組織培養およびインビボ動物モデル系の両方におけるRSV阻害で有効であり得ることが公知であるLai、Steinetal.2008。RSVLmRNAの5’末端領域および翻訳開始部位領域を含む配列をターゲティングするようにデザインされた2つのアンチセンスPPMOを、2つのヒト気道細胞株の培養物中の抗RSV活性について試験した。そのうちの1つRSV-AUG-2;配列番号10は、ウイルス価を2.0log10超減少させた。RSV接種前のRSV-AUG-2PPMOでのBALB/cマウスの鼻腔内i.n.処置により、感染5日後p.i.に肺組織内のウイルス価が1.2log10減少し、感染7日後に肺炎が緩和された。これらのデータは、RSV-AUG-2によって強力な抗RSV活性が得られ、潜在的な治療への適用のための候補としてさらに調査する価値があることが示されたLai、Steinetal.2008。上記のRSV-AUG-2PPMOでの成功にもかかわらず、毒性への懸念および製品の費用を考慮しなければならないので、アンチセンス抗RSV治療にペプチド抱合を組み込むことを回避することが望ましい。したがって、本発明の別の実施形態では、本明細書中に記載の1つ以上のオリゴマーを、本明細書中に記載のオリゴマー例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせ、または他の実施形態では、10~50のかかる修飾結合を含み、以下にさらに記載されたRSV由来のanmRNAのAUG開始部位領域内の少なくとも12個の連続した塩基から構成される標的配列に相補的なターゲティング塩基配列を有するオリゴマーとの細胞の接触による宿主細胞内でのRSVの複製を阻害する方法で使用することができる。RSVのL遺伝子は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ複合体の重要成分をコードする。RSV-AUG-2PPMOの形態のRSVL遺伝子mRNAのAUG翻訳開始部位コドンにわたる配列に対してデザインされたアンチセンスPPMOは、LmRNAの5’末端に存在する遺伝子開始配列GSからコード配列への13ntまでの配列に相補的である。したがって、好ましいL遺伝子ターゲティング配列は、以下に表3中に配列番号9として示すように、3’方向の40塩基または22塩基にわたるL遺伝子mRNAの5’末端からL遺伝子コード配列への任意の12個の連続した塩基と相補的である。例示的なRSVL遺伝子ターゲティング配列を、以下の表3中に配列番号10~14として列挙する。本明細書中に記載の本発明の任意のサブユニット間修飾を、オリゴマー中に組み込んで、アンチセンス活性の増加、細胞内送達の改善、および/または治療活性の改善のための組織特異性を得ることができる。本発明のサブユニット間結合を含む例示的なオリゴマーを、以下の表6に列挙する。10.神経筋疾患別の実施形態では、哺乳動物被験体における神経筋疾患に関連する病状の処置で用いる治療オリゴマーを提供する。筋肉組織への輸送の増強が示された例示的なサブユニット間オリゴマー修飾には、構造b6、b10、b51、およびb54のサブユニット間結合を有する修飾が含まれる。M23Dアンチセンスオリゴマー配列番号16にかかる結合を組み込んでいるアンチセンスオリゴマーを、実施例に記載のデュシーヌ筋ジストロフィDMDのためのMDXマウスモデルにおける活性について試験する。いくつかの実施形態で使用される結合を組み込んでいる例示的なオリゴマーを、以下の表7に列挙する。いくつかの実施形態では、治療化合物を、以下からなる群から選択することができる:a前に記載のように、筋消耗容態を処置するための配列番号18によって同定されるヒトミオスタチンmRNAの標的領域中の少なくとも12個の連続する塩基に相補的な塩基配列を有するヒトミオスタチンに対してターゲティングされるアンチセンスオリゴマー例えば、米国特許出願第12/493,140号本明細書中で参考として援用されるおよびPCT公開WO2006/086667号を参照のこと。例示的なマウスターゲティング配列を、配列番号19~20として列挙する。b前に記載のように、DMD処置のためにジストロフィンタンパク質の部分的活性を回復させるためのDMDタンパク質ジストロフィン中でエキソンスキッピングを生じることができるアンチセンスオリゴマー配列番号22~35から選択される配列を有するPMOなど例えば、PCT公開番号WO/2010/048586号およびWO/2006/000057号または米国特許出願公開第US09/061960号その全てが本明細書中で参考として援用される。いくつかの他の神経筋疾患を、本発明の修飾された結合および末端基を使用して処置することができる。棘筋萎縮SMAおよび筋緊張性ジストロフィDMの処置のための例示的な化合物を以下で考察している。SMAは、脊髄内のアルファ運動ニューロンの慢性的喪失に原因する常染色体劣性疾患であり、小児および成人の両方に影響を及ぼし得る。生存運動ニューロンSMN発現の減少は、疾患に関与するHua,Sahashietal.2010。SMAを生じる変異はSMN1遺伝子中に存在するが、パラロガス遺伝子SMN2により、エキソン7を欠くオルタナティブスプライス形態delta7SMN2から発現した場合にSMN1の喪失を代償することによって生存可能である。イントロンinton6、エキソン7、およびイントロン7にターゲティングされるアンチセンス化合物は全て、エキソン7含有を種々の程度に誘導することが示されている。イントロン7にターゲティングされるアンチセンス化合物が好ましい例えば、PCT公開番号WO/2010/148249号、WO/2010/120820号、WO/2007/002390号、および米国特許第7838657号を参照のこと。SMN2プレmRNAをターゲティングし、エキソン7含有の改善を誘導する例示的なアンチセンス配列を、以下に配列番号36~38として列挙する。本明細書中に記載の修飾された結合および末端基を使用したこれらのオリゴマー配列の選択された修飾によって当該分野で公知の性質と比較して改善された性質が得られることが意図される。さらに、SMN2遺伝子のイントロン7にターゲティングされ、且つ本発明の特徴を組み込んでいる任意のオリゴマーが、エキソン7含有を誘導し、SMA患者に治療的利点をもたらす可能性があることが意図される。筋緊張性ジストロフィ1型DM1および2型DM2は、主に、神経筋変性を引き起こす有毒RNAの発現に原因する遺伝性障害である。DM1およびDM2は、それぞれ、転写物である筋強直性ジストロフィプロテインキナーゼDMPKおよび亜鉛フィンガータンパク質9ZNF9の3’-UTR中の長いポリCUGおよびポリCCUG反復ならびにイントロン1領域に関連する例えば、WO2008/036406号を参照のこと。正常な個体が30個ほどのCTG反復を有するのに対して、DM1患者は50~数千個の範囲のより多数の反復を保有する。疾患の重症度および発症年齢が反復数に相関する。成人発症患者は、より軽度の症状を示し、100個未満の反復を有し、若年発症DM1患者は、500個ほどの反復を保有し、先天性の症例では、通常、約1000個のCTG反復を有する。CUG反復を含む拡大した転写物は、二次構造を形成し、核焦点の形態で核内に蓄積し、RNA結合タンパク質RNA-BPを分離する。いくつかのRNA-BPが疾患に関与しているマッスルブラインド様MBNLタンパク質およびCUG結合タンパク質CUGBPが含まれる。MBNLタンパク質は、光受容体および筋肉分化に必要なショウジョウバエマッスルブラインドMb1タンパク質に類似する。MBNLおよびCUGBPは、DM1に影響を及ぼす転写物心筋トロポニンTcTNT、インスリン受容体IR、筋肉特異的塩素チャネルClC-1などの拮抗性スプライシング調節因子として同定されている。DMPK遺伝子の拡大した反復にターゲティングされるアンチセンスオリゴヌクレオチド遺伝子は、DM1の動物モデルにおいてRNA-BP分離を置換し、筋強直症の症状を逆転させることができることが当該分野で公知であるWO2008/036406号。本発明の特徴を組み込んでいるオリゴマーによってDM1およびDM2患者の活性および治療可能性が改善されることが意図される。上記のポリCUG反復およびポリCCUG反復にターゲティングされる例示的な配列を、以下に配列番号39~55として列挙し、米国特許出願第13/101,942号その全体が本明細書中で参考として援用されるにさらに記載されている。神経性筋障害処置のための本発明のさらなる実施形態が予想され、他のDNA反復不安定性遺伝性障害を処置するためにデザインされたオリゴマーが含まれる。これらの疾患には、WO2008/018795号に記載のハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症、X連鎖球脊髄性筋萎縮症、および脊髄小脳性運動失調10型SCA10が含まれる。MDXマウスDMDのマウスモデルを使用した本発明に従って行った実験を、実施例27に記載する。11.抗菌への適用本発明は、別の実施形態では、哺乳動物宿主における細菌感染の処置で用いる抗菌アンチセンスオリゴマーを含む。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせ10~20個の塩基を有するならびにアシルキャリアタンパク質acpP、ジャイレースAサブユニットgyrA、ftsZ、リボゾームタンパク質S10rpsJ、leuD、mgtC、pirG、pcaA、およびcmal遺伝子の感染細菌mRNAの標的領域に相補的な少なくとも10個の連続した塩基のターゲティング配列を含み、標的領域は、細菌mRNAの翻訳開始コドンまたは翻訳開始コドンの上流すなわち、5’または下流すなわち、3’方向に20塩基内の配列を含み、オリゴマーがmRNAに結合してヘテロ二重鎖を形成し、それにより、細菌の複製を阻害する。オリゴマーが、ペプチドのカルボキシル末端でオリゴヌクレオチドにカップリングしたアルギニンリッチキャリアタンパク質好ましくは、ペプチド配列RXXn-またはRXRn式中、Xは、アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、グリシン、トレオニン、フェニルアラニンphenyalanine、トリプトファン、および6-アミノヘキサン酸からなる群から選択される非荷電アミノ酸であり、n=2~4によって示されるに抱合したオリゴマーの抱合体も含まれる。例示的な実施形態では、キャリアペプチドは、配列RFFn、RFFnR、またはRXRn式中、n=2~4を有する。キャリアペプチドを、そのC末端で、1つまたは2つのアミノ酸リンカーリンカーAhxβAla式中、Ahxは6-アミノヘキサン酸であり、βAlaはβ-アラニンであるなどを介して、オリゴマーの1つの末端例えば、3’末端または5’末端に連結することができる。キャリアペプチドは、オリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端に抱合した場合、8時間にわたるインビトロでの細菌成長の阻害によって測定したところ、オリゴヌクレオチドの抗菌活性を少なくとも10倍、好ましくは102または103倍増強する能力を有する。好ましい実施形態では、キャリアペプチドは、配列RAhxRn-式中、n=4を有する。12.核内ホルモン受容体の調整別の実施形態では、本発明は、主に受容体をコードするプレmRNAのスプライシングの調節または変化によって核内ホルモン受容体スーパーファミリーNHRSF由来の核内ホルモン受容体NHRの発現を調整するための組成物および方法に関する。特定のNHRの例には、糖質コルチコイド受容体GR、プロゲステロン受容体PR、およびアンドロゲン受容体ARが含まれる。一定の実施形態では、本明細書中に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび薬剤により、受容体のリガンド独立性形態または他の選択された形態の発現が増加し、その不活性形態の発現が減少する。本発明の実施形態は、オリゴマーおよびオリゴヌクレオチドアナログ例えば、少なくとも1つのタイプBの結合および/または少なくとも1つの末端修飾例えば、少なくとも1つのR20またはその組み合わせを含み、NHRの選択されたエキソン配列またはイントロン配列本明細書中に記載の他のNHR-ドメインのうちでNHRSFプレmRNAのリガンド結合エキソンおよび/または隣接イントロンが含まれるに相補的であるオリゴマーを含む。用語リガンド結合エキソンは、野生型mRNA中に存在するが、一次転写物プレmRNAから除去されてmRNAのリガンド独立性形態が作製されるエキソンをいう。一定の実施形態では、相補性は、スプライス部位にわたるプレmRNA中の配列に基づくことができ、エキソン-イントロンジャンクションにわたる配列に基づいた相補性が含まれるが、これに限定されない。他の実施形態では、相補性は、専ら、イントロンの配列に基づき得る。他の実施形態では、相補性は、専ら、エキソンの配列に基づき得る例えば、米国特許出願第13/046,356号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。NHR調整因子は、NHR関連疾患その転写がNHRによって刺激または抑制される遺伝子の発現産物に関連する疾患が含まれるの処置で有用であり得る。例えば、AP-1および/またはNF-κΒを阻害するNHRの調整因子は、炎症性および免疫性疾患および障害特に、本明細書中に記載され、且つ当該分野で公知の骨関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、移植片拒絶、および移植片対宿主疾患などの処置で有用であり得る。トランス活性化をアンタゴナイズする化合物は、糖質コルチコイドレベルの増加に関連する代謝性疾患とりわけ、糖尿病、骨粗鬆症、および緑内障などの処置で有用であり得る。また、トランス活性化をアゴナイズする化合物は、糖質コルチコイドの欠損に関連する代謝性疾患アジソン病などの処置で有用であり得る。本発明の実施形態は、細胞内の核NHRの活性または発現を調整する方法であって、リン含有サブユニット間結合1つのサブユニットのモルホリノ窒素を隣接するサブユニットの5’環外炭素に連結するによって連結されたモルホリノサブユニットから構成されるアンチセンスオリゴマーと細胞を接触させる工程を含み、オリゴヌクレオチドは10~40塩基および標的配列に相補的な少なくとも10個の連続する塩基のターゲティング配列を含み、標的配列はNHRのプレmRNA転写物であり、それにより、NHRの活性または発現を調整する、方法を含む。一定の実施形態では、オリゴマーは、プレmRNA転写物のスプライシングを変化させ、NHRのバリアントの発現を増加させる。いくつかの実施形態では、オリゴマーは、プレmRNA転写物の1つ以上のエキソンの完全または部分的なエキソンスキッピングを誘導する。一定の実施形態では、1つ以上のエキソンは、NHRのリガンド結合ドメインの少なくとも一部をコードし、バリアントは、NHRのリガンド独立性形態である。一定の実施形態では、1つ以上のエキソンは、NHRのトランス活性化ドメインの少なくとも一部をコードし、バリアントは、転写活性化活性が減少している。一定の実施形態では、1つ以上のエキソンは、NHRのDNA結合ドメインの少なくとも一部をコードする。一定の実施形態では、1つ以上のエキソンは、NHRのN末端活性化ドメインの少なくとも一部をコードする。一定の実施形態では、1つ以上のエキソンは、NHRのカルボキシ末端ドメインの少なくとも一部をコードする。特定の実施形態では、バリアントは、NF-KB、AP-1、または両方に結合し、1つ以上のその炎症促進性標的遺伝子の転写を減少させる。一定の実施形態では、オリゴマーは、NHRのトランス活性化転写活性をアゴナイズする。他の実施形態では、オリゴマーは、NHRのトランス活性化転写活性をアンタゴナイズする。一定の実施形態では、オリゴマーは、NHRの転写抑制活性をアゴナイズする。他の実施形態では、オリゴマーは、NHRの転写抑制活性をアンタゴナイズする。特定の実施形態では、オリゴマーは、NHRのトランス活性化転写活性をアンタゴナイズし、NHRの転写抑制活性をアゴナイズする例えば、米国特許出願第61/313,652号本明細書中で参考として援用されるを参照のこと。別途記載がない限り、全ての化学物質をSigma-Aldrich-Flukaから入手した。ベンゾイルアデノシン、ベンゾイルシチジン、およびフェニルアセチルグアノシンを、CarbosynthLimited、UKから入手した。本明細書中に記載のさらなる結合修飾を含むPMO、PMO、PPMO、およびPMOの合成を、当該分野で公知であり、係属中の米国特許出願第12/271,036号および同第12/271,040号ならびにPCT公開番号WO/2009/064471号その全体が本明細書中で参考として援用されるに記載の方法を使用して行った。3’トリチル修飾を有するPMOを、脱トリチル化工程を省略したこと以外は本質的にPCT公開番号WO/2009/064471号に記載のように合成する。実施例1tert-ブチル4-2,2,2-トリフルオロアセトアミドピペリジン-1-カルボキシラートtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート48.7g、0.243molおよびDIPEA130mL、0.749molを含むDCM250mLの懸濁液に、エチルトリフルオロアセタート35.6mL、0.300molを撹拌しながら滴下した。20時間後、溶液をクエン酸溶液200mL×3、10w/v水溶液および重炭酸ナトリウム溶液200mL×3、濃縮水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、シリカ24gで濾過した。シリカをDCMで洗浄し、合わせた溶離液を部分的に濃縮し100mL、次の工程で直接使用した。C12H19F3N2O3についてのAPCI/MS計算値296.1、実測値m/z=294.9M-1。実施例22,2,2-トリフルオロ-N-ピペリジン-4-イルアセトアミドヒドロクロリド実施例1の表題化合物の撹拌DCM溶液100mLに、塩化水素250mL、1.0molを含む1,4-ジオキサン4Mの溶液を滴下した。6時間撹拌し続け、次いで、懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテル500mLで洗浄して、表題化合物54.2g、収率96を白色固体として得た。C7H11F3N2OについてのAPCI/MS計算値196.1、実測値m/z=196.9M1。実施例34-2,2,2-トリフルオロアセトアミドピペリジン-1-イルホスホン酸ジクロリド実施例2の表題化合物54.2g、0.233molを含むDCM250mLの冷却氷水浴懸濁液に、オキシ塩化リン23.9mL、0.256molおよびDIPEA121.7mL、0.699molを滴下し、撹拌した。15分後、浴を除去し、混合物を撹拌し続けて周囲温度に加温した。1時間後、混合物を部分的に濃縮し100mL、懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物43.8g、収率60を白色固体として得た。溶離液を部分的に濃縮し100mL、得られた懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄して、さらなる表題化合物6.5g、収率9を得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C17H22ClF3N5O4PについてのESI/MS計算値483.1、実測値m/z=482.1M-1。実施例42S,6S-6-R-5-メチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-2,2,2-トリフルオロアセトアミドピペリジン-1-イルホスホノクロリダート実施例3の表題化合物29.2g、93.3mmolを含むDCM100mLの撹拌冷却氷水浴溶液に、MoTrT22.6g、46.7mmol、2,6-ルチジン21.7mL、187mmol、および4-ジメチルアミノピリジン1.14g、9.33mmolのDCM溶液100mLを10分間にわたって滴下した。浴を周囲温度に加温した。15時間後、溶液をクエン酸溶液200mL×3、10w/v水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮し、粗オイルをカラムに直接ロードした。クロマトグラフィSiO2カラム120g、ヘキサン/EtOAc溶離液勾配1:1から0:1、3回反復画分を濃縮して表題化合物27.2g、収率77を白色固体として得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C46H50F3N8O8PについてのESI/MS計算値930.3、実測値m/z=929.5M-1。実施例52S,6R-6-6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-2,2,2-トリフルオロアセトアミドピペリジン-1-イルホスホノクロリダート表題化合物を実施例4に記載の様式と類似の様式で合成して、表題化合物15.4g、収率66を白色固体として得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C53H53F3N11O7PについてのESI/MS計算値1043.4、実測値m/z=1042.5M-1。実施例6R-メチル1-フェニルエチルホスホルアミド酸ジクロリドオキシ塩化リン2.83mL、30.3mmolを含むDCM30mLの冷却氷水浴溶液に、2,6-ルチジン7.06mL、60.6mmolおよびR--N,a-ジメチルベンジルアミン3.73g、27.6mmolのDCM溶液を撹拌しながら順番に滴下した。5分後、浴を除去し、反応混合物を周囲温度に加温した。1時間後、反応溶液をクエン酸溶液50mL×3、10w/v水溶液で洗浄し、乾燥させMgSO4、SiO2で濾過し、濃縮して、表題化合物3.80gを白色泡として得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C19H25N4O4PについてのESI/MS計算値404.2、実測値m/z=403.1M-1。実施例7S-メチル1-フェニルエチルホスホルアミド酸ジクロリド表題化合物を実施例6に記載の様式に類似の様式で合成して、表題化合物3.95gを白色泡として得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C19H25N4O4PについてのESI/MS計算値404.2、実測値m/z=403.1M-1。実施例82S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルメチルR-1-フェニルエチルホスホロアミドクロリダート表題化合物を実施例4に記載の様式に類似の様式で合成して、表題クロロホスホロアミダート4.46g、収率28を白色固体として得た。C38H40ClN4O5PについてのESI/MS計算値698.2、実測値m/z=697.3M-1。実施例92S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルメチルS-1-フェニルエチルホスホロアミドクロリダート表題化合物を実施例4に記載の様式に類似の様式で合成して、表題クロロホスホロアミダート4.65g、収率23を白色固体として得た。C38H40ClN4O5PについてのESI/MS計算値698.2、実測値m/z=697.3M-1。実施例104-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルホスホン酸ジクロリドヒドロクロリドオキシ塩化リン5.70mL、55.6mmolを含むDCM30mLの冷却氷水浴溶液に、2,6-ルチジン19.4mL、167mmolおよび4-1-ピロリジニル-ピペリジン8.58g、55.6mmolのDCM溶液30mLを添加し、1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を過剰量のジエチルエーテルで洗浄して、表題ピロリジン17.7g、収率91を白色固体として得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C19H30N5O4PについてのESI/MS計算値423.2、実測値m/z=422.2M-1。実施例112S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イルホスホノクロリダートヒドロクロリドジクロロホスホルアミダート817.7g、50.6mmolを含むDCM100mLの撹拌冷却氷水浴溶液に、MoTrT24.5g、50.6mmol、2,6-ルチジン17.7mL、152mmol、および1-メチルイミダゾール0.401mL、5.06mmolのDCM溶液100mLを10分間にわたって滴下した。懸濁液を撹拌しながら、浴を周囲温度に加温した。6時間後、懸濁液をジエチルエーテル1Lに注ぎ、15分間撹拌し、濾過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して、白色固体45.4gを得た。粗生成物を、クロマトグラフィ[SiO2カラム120グラム、DCM/MeOH溶離液勾配1:0から6:4]によって精製し、合わせた画分をジエチルエーテル2.5Lに注ぎ、15分間撹拌し、濾過し、得られた固体をさらなるエーテルで洗浄して、表題化合物23.1g、収率60を白色固体として得た。1-4-ニトロフェニルピペラジン誘導体C48H57N8O7PについてのESI/MS計算値888.4、実測値m/z=887.6M-1。実施例123-tert-ブチルジスルファニル-2-イソブトキシカルボニルアミノプロパン酸S-tert-ブチルメルカプト-L-システイン10g、47.8mmolを含むCH3CN40mLに、K2CO316.5g、119.5mmolを含むH2O20mLを添加した。15分間の撹拌後、イソ-ブチルクロロホルマート9.4mL、72mmolをゆっくり注入した。3時間反応させた。白色固体をセライトで濾過し、濾液を濃縮してCH3CNを除去した。残渣を酢酸エチル200mLに溶解し、1NHCl40ml×3、ブライン40×1で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。クロマトグラフィ5MeOH/DCM後に所望の生成物2を得た。実施例13tert-ブチル4-3-tert-ブチルジスルファニル-2-イソブトキシカルボニルアミノプロパンアミドピペリジン-1-カルボキシラート酸実施例12由来の化合物2、6.98g、22.6mmolを含むDMF50mlに、HATU8.58g、22.6mmolを添加した。30分後、ヒューニッヒ塩基4.71ml、27.1mmolおよび1-Boc-4-アミノピペリジン5.43g、27.1mmolを混合物に添加した。反応物を室温でさらに3時間撹拌し続けた。DMFを高真空下で除去し、粗残渣をEtAc300mlに溶解し、H2O50ml×3で洗浄した。最終生成物3をISCO精製5MeOH/DCM後に得た。実施例14イソブチル3-tert-ブチルジスルファニル-1-オキソ-1-ピペリジン-4-イルアミノプロパン-2-イルカルバマート実施例13で調製した化合物37.085g、18.12mmolに、30mlの4MHCl/ジオキサンを添加した。室温で2時間後に反応が完了した。HCl塩4を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。実施例15イソブチル3-tert-ブチルジスルファニル-1-1-ジクロロホスホリルピペリジン-4-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート-78°Cの実施例15で調製した化合物47.746g、18.12mmolを含むDCM200mlに、Ar下でPOCl31.69ml、18.12mmolをゆっくり注入し、その後にEt3N7.58ml、54.36mmolを添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、濃縮して過剰な塩基および溶媒を除去した。生成物5を、ISCO精製50EtAc/ヘキサン精製後に白色固体として得た。実施例16イソブチル3-tert-ブチルジスルファニル-1-1-クロロ2S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメトキシホスホリルピペリジン-4-イルアミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバマート0°Cの1-2R,6S-6-ヒドロキシメチル-4-トリチルモルホリン-2-イル-5-メチルピリミジン-2,41H,3H-ジオンmoTTr5.576g、10.98mmolを含むDCM100mlに、ルチジン1.92ml、16.47mmolおよびDMAP669mg、5.5mmolを添加し、その後に46.13g、12.08mmolを添加した。反応物を室温で18時間撹拌したままにした。所望の生成物6を、ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に得た。実施例172S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルヘキシルメチルホスホロアミドクロリダートN-ヒドロキシルメチルアミン4.85ml、32mmolのDCM80ml溶液を、N2下で-78°Cに冷却した。塩化ホスホリル2.98ml、32mmolを含むDCM10mlの溶液およびその後のEt3N4.46ml、32mmolを含むDCM10mlの溶液をゆっくり添加した。反応物を室温で加温しながら一晩撹拌し続けた。所望の生成物1を、ISCO精製20EtAc/ヘキサン後に透明オイルとして得た。0°CのmoTTr5.10g、10.54mmolを含むDCM100mlに、ルチジン3.68ml、31.6mmolおよびDMAP642mg、5.27mmolを添加し、その後に14.89g、21.08mmolを添加した。反応物を室温で18時間撹拌したままにした。所望の生成物2を、ISCO精製50EtOAc/ヘキサン後に得た。実施例182S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルドデシルメチルホスホロアミドクロリダート表題化合物を、実施例6および8に記載の一般的手順にしたがって調製した。実施例192S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルモルホリノホスホノクロリダート表題化合物を、実施例6および8に記載の一般的手順にしたがって調製した。実施例202S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチルS-2-メトキシメチルピロリジン-1-イルホスホノクロリダート表題化合物を、実施例6および8に記載の一般的手順にしたがって調製した。実施例212S,6R-6-5-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-12H-イル-4-トリチルモルホリン-2-イルメチル4-3,4,5-トリメトキシベンズアミドピペリジン-1-イルホスホノクロリダート1-Boc-4-ピペリジン1g、5mmolを含むDCM20mlに、ヒューニッヒ塩基1.74ml、10mmolを添加し、その後に3,4,5-トリメトキシ塩化ベンゾイル1.38g、6mmolを添加した。室温で3時間反応させ、濃縮して溶媒および過剰な塩基を除去した。残渣をEtAc100mlに溶解し、0.05NHCl3×15ml、飽和NaHCO32×15mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。生成物1を、ISCO精製5MeOH/DCM後に得た。7に15mlの4NHCl/ジオキサンを添加し、4時間後に反応を停止させた。8を白色固体として得た。81.23g、4.18mmolのDCM20ml溶液を、N2下で-78°Cに冷却した。塩化ホスホリル0.39ml、4.18mmolを含むDCM2mlの溶液およびその後のEt3N0.583ml、4.18mmolを含むDCM2mlの溶液をゆっくり添加した。反応物を室温で加温しながら一晩撹拌し続けた。所望の生成物9を、ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に得た。0°CのmoTTr1.933g、4.0mmolを含むDCM20mlに、ルチジン0.93ml、8mmolおよびDMAP49mg、0.4mmolを添加し、その後に91.647g、4mmolを添加した。反応物を室温で18時間撹拌したままにした。所望の生成物10を、ISCO精製50EtAc/ヘキサン後に得た。実施例22サブユニットCPTを含むシクロホスホラミドの合成moTサブユニット25gをDCM175mlに懸濁し、NMIN-メチルイミダゾール、5.94g、1.4当量を添加して透明な溶液を得た。塩化トシルを反応混合物に添加し、反応の進行を、終了約2時間までTLCによってモニタリングした。0.5Mクエン酸緩衝液pH=5およびその後のブラインでの洗浄によって水性で後処理した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去して粗生成物を得た。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。上記で調製したmoTトシラートを、プロパノールアミン1g/10mlと混合した。次いで、反応混合物を乾燥機中に45°Cで一晩入れ、その後にDCM10mlで希釈した。0.5Mクエン酸緩衝液pH=5およびその後のブラインでの洗浄によって水性で後処理をした。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去して、粗生成物を得た。粗curde生成物をNMRおよびHPLCによって分析し、さらに精製せずに次の工程のための準備が整っていると判断した。粗生成物をDCM2.5mlDCM/g、1当量に溶解し、DIEA3当量と混合した。この溶液をドライアイス-アセトンで冷却し、POCl3を滴下した1.5当量。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。0.5Mクエン酸緩衝液pH=5およびその後のブラインでの洗浄によって、水性で後処理した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去して、粗生成物を帯黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ粗生成物/シリカ=1:5の比率、勾配はDCMから50EA/DCMによって精製し、画分をTLC分析にしたがってプールした。溶媒を除去して所望の生成物をジアステレオマーの混合物として得た。精製された生成物を、HPLCNPPクエンチおよびNMRH-1およびP-31によって分析した。ジアステレオマーの混合物を、以下の手順にしたがって分離した。混合物2.6gをDCMに溶解した。このサンプルをRediSepRfカラム80g順相、TeledyneIsco製にロードし、10EA/DCMから50EA/DCMを使用して20分間溶離した。画分を回収し、TLCによって分析した。画分をTLC分析によってプールし、溶媒を回転蒸発装置にて室温で除去した。プールした画分のジアステレオマーの比率を、P-31NMRおよびNPP-TFA分析によって決定した。必要に応じて、ジアステレオマーの比率が97に到達するまで上記手順を繰り返した。実施例23PMOプラスの包括的コール酸修飾スクシンイミド活性化コール酸誘導体を、以下の手順にしたがって調製した。コール酸12g、29.4mmol、N-ヒドロキシスクシンイミド4.0g、34.8mmol、EDCI5.6g、29.3mmol、およびDMAP1g、8.2mmolを、丸底フラスコに充填した。DCM400mlおよびTHF40mlを添加して溶解させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、水400mlを反応混合物に添加し、有機層を分離し、水2×400ml、その後の飽和NaHCO3300mlおよびブライン300mlで洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去して白色固体を得た。粗生成物をクロロホルム100mlに溶解し、ヘプタン1000ml中に沈殿させた。固体を濾過によって回収し、HPLCおよびNMRによって分析し、さらに精製せずに使用した。適量のPMOプラス20mg、2.8μmolをバイアル4ml中で秤量し、DMSO500μlに溶解した。活性化コール酸エステル13mg、25μmolを、修飾部位あたり2当量の活性エステルの比率にしたがって反応混合物に添加し、その後に室温で一晩撹拌した。MALDIおよびHPLCC-18またはSAXによって反応の進行を決定した。反応の完了後出発物質PMOプラスの消失によって決定、一旦反応が完了すると1mlの濃縮アンモニアを反応混合物に添加した。反応バイアルを乾燥機に45°Cに一晩18時間入れ、その後に室温に冷却し、1アンモニア水10mlで希釈した。このサンプルをSPEカラム2cmにロードし、バイアルを1アンモニア溶液2×2mlでリンスした。SPEカラムを1アンモニア水3×6mlで洗浄し、生成物を45アセトニトリルを含む1アンモニア水6mlで溶離した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定によって同定した。生成物を凍結乾燥によって単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXによって決定した。この同一の手順を、デオキシコール酸活性化およびPMOへの抱合に適用可能である。実施例24PMOプラスの包括的グアニジニル化適量のPMOプラス25mg、2.8μmolを、バイアル6ml中に秤量した。1H-ピロゾール-1-カルボキサミジンクロリド15mg、102μmolおよび炭酸カリウム20mg、0.15mmolをバイアルに添加した。水を添加し500ul、反応混合物を室温で一晩約18時間撹拌した。反応完了をMALDIによって決定した。一旦完了すると、反応物を1アンモニア水10mlで希釈し、SPEカラム2cmにロードした。バイアルを1アンモニア溶液2×2mlでリンスし、SPEカラムを1アンモニア水3×6mlで洗浄した。生成物を45アセトニトリルを含む1アンモニア水6mlで溶離した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定によって同定した。生成物を凍結乾燥によって単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXによって決定した。実施例25PMOプラスの包括的チオアセチル修飾M23D適量のPMOプラス20mg、2.3μmolをバイアル4ml中に秤量し、DMSO500ulに溶解した。N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアセタートSATA7mg、28μmolを反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。反応の進行をMALDIおよびHPLCによってモニタリングした。一旦完了すると、1アンモニア水を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。この溶液をSPEカラム2cmにロードし、バイアルを1アンモニア溶液2×2mlでリンスし、SPEカラムを1アンモニア水3×6mlで洗浄した。生成物を45アセトニトリルを含む1アンモニア水6mlで溶離した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定によって同定した。生成物を凍結乾燥によって単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXによって決定した。実施例26PMOプラスの包括的コハク酸修飾適量のPMOプラス32mg、3.7μmolをバイアル4ml中に秤量し、DMSO500ulに溶解した。N-エチルモルホリノ12mg、100μmolおよび無水コハク酸10mg、100μmolを反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。反応の進行をMALDIおよびHPLCによってモニタリングした。一旦完了すると、1アンモニア水を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。この溶液をSPEカラム2cmにロードし、バイアルを1アンモニア溶液2×2mlでリンスし、SPEカラムを1アンモニア水3×6mlで洗浄した。生成物を45アセトニトリルを含む1アンモニア水6mlで溶離した。オリゴマーを含む画分を、UV光学密度測定によって同定した。生成物を凍結乾燥によって単離した。純度および同一性を、MALDIおよびHPLCC-18および/またはSAXによって決定した。上記手順を、PMOプラスのグルタル酸glutarticacidグルタル酸無水物およびテトラメチレングルタル酸テトラメチレングルタル酸無水物修飾にも適用可能である。実施例27本発明の例示的PMOオリゴマーを使用したMDXマウスの処置MDXマウスは、ジストロフィン遺伝子のエキソン23変異を含むデュシェンヌ型筋ジストロフィDMDのための、承認され且つ十分に特徴づけられている動物モデルである。M23Dアンチセンス配列配列番号15は、エキソン23スキッピングおよび機能的ジストロフィン発現の回復を誘導することが公知である。MDXマウスに、M23DPMOオリゴマーNG-09-0711、NG-10-0055、NG-10-0056または4-アミノピペリジニル結合上記および図2に示すPMOapn結合を含むNG-10-0070および4-スクシンアミドピペラジニル結合上記および図2に示すPMOsuc結合を含むNG-10-0105のいずれかを含む2つのPMO化合物のいずれかを尾静脈注射によって1回50mg/kg投与した。ペプチド抱合PMOPPMOを、本実験におけるポジティブコントロールとして使用したAVI-5225;配列番号16。全ての試験したオリゴマーは同一のアンチセンス配列を有するが、結合またはペプチドの型が異なるAVI-5225の場合、表8を参照のこと。注射1週間後、MDXマウスを屠殺し、RNAを種々の筋肉組織から抽出した。エンドポイントPCRを使用して、エキソン23を含むジストロフィンmRNAおよびアンチセンス誘導性エキソンスキッピングに起因するエキソン23を欠くmRNAの相対存在量を決定した。エキソン23のスキッピング率は、インビボでのアンチセンス活性の尺度である。図5は、処置1週間後の四頭筋由来の結果を示す。4つの陽イオン性4-アミノピペリジニル結合を含むNG-10-0070は、任意のPMO化合物NG-10-0055、-0056、および-0057と比較して活性が2倍に増加する。4つの陰イオン性4-スクシンアミドピペラジニル結合を含むNG-10-0105化合物は、PMOオリゴマーと比較して等しい活性であった。予想通り、AVI-5225PPMO抱合ペプチド化合物は、細胞透過性送達ペプチドに起因して最も有効であった。ビヒクルおよびWTC57野生型マウス処置はネガティブコントロールであり、エキソン23スキッピングされたジストロフィンmRNAを発現しなかった。本発明に従ったさらなる実験を、より広い範囲のM23DPMO内の修飾されたサブユニット間結合を使用して行い、上記のMDXマウスモデルで使用した。この結合を有するオリゴマーのサブセットを、上記の表7中に列挙する。図6は、この拡大したスクリーニングの結果を示し、最も高い活性を有するM23Dオリゴマーがそれぞれ結合b10、b54、b10、およびb10を含むNG-10-0070、NG-10-0104、NG-10-0095、およびNG-10-0133であることを示す図6では、x軸上のラベルは、化合物ID番号の最後の3桁に相当する。MDXマウスに、用量50mg/kgを単回で静脈内注射した。図6に示す他の活性化合物は、末端修飾を含むM23DPMOであり、上の表6に記載している。全化合物を、いかなるサブユニット間修飾または末端修飾も持たないPMO配列番号15と比較した。本発明に従ったさらなる実験は、サブユニット間結合および末端結合を有するさらにより拡大した化合物を使用した。サブユニット間結合修飾を、上の表9に示す。これらの化合物を使用した結果を、以下の表9に示す。最も活性の高い化合物が表の上になるように結果を順序づけている。実施例28本発明の例示的なPMOオリゴマーを使用したトランスジェニックEGFPマウスの処置本発明に従った実験はインビボでのアンチセンス活性のためのeGFPベースのアッセイを使用し、この実験を使用して、本発明の修飾されたサブユニット間結合を含むオリゴマーを評価した。eGFP-654導入遺伝子が体内に均一に発現するトランスジェニックeGFPマウスモデルが記載されているSazani,Gemignanietal.2002。このモデルは、本発明の修飾されたオリゴマーが異常なスプライシングを遮断し、改変された増強緑色蛍光タンパク質eGFPプレmRNAの正確なスプライシングを回復する活性のためのスプライシングアッセイを使用する。このアプローチでは、各オリゴマーのアンチセンス活性は、eGFPリポーターの上方制御と正比例する。結果として、同一オリゴマーの機能的影響を、ほとんど全ての組織でモニタリングすることができる。これは、その発現が一定の組織のみに制限されるか表現型的が関連する遺伝子にターゲティングされるオリゴマーと対照的である。eGFP-654マウスでは、プレmRNAは、全組織中で容易に検出可能であるが、骨髄、皮膚、および脳ではより少量で見いだされた。eGFPの翻訳レベルは、アンチセンスオリゴマーの効力および作用部位でのその濃度に比例する。種々の組織から単離された総RNAのRT-PCRは、調査した全組織中のeGFP-654転写物の発現を示す。5~150mg/kgの範囲の化合物で処置したeGFP-654マウスn=6由来の組織を、投与8日後に回収し、-80°Cで凍結した。組織をGETyphoonTrioでの画像化の直前に解凍し、PBSを噴霧し、スキャナのガラスプラテン上に直接配列させた。eGFP蛍光を回収するための50ミクロンのスキャンを、プラテン表面の焦平面を用いた488nm励起レーザーおよび520nmBP40放射フィルターを使用して行った。組織スキャンを、ImageQuantを使用して分析して、各組織を横切る平均蛍光を決定した。ビヒクルのみで処置した3~5匹のマウス由来の組織蛍光を平均して、各組織型についての固有のバックグラウンド蛍光の尺度を得た。化合物処置マウス由来の対応する組織の蛍光値の倍数を、ビヒクル組織蛍光の関数として計算した。図7B~Cは、それぞれ連結b54およびb11を含む本発明の例示的なサブユニット間結合を含む2つのPMONG-10-0110およびNG-10-0323-のeGFP-654マウスモデルにおける組織特異的活性を示す。試験した全オリゴマーは、eGFP654配列配列番号17に由来する。比較のために、同一の配列を有するがいかなるサブユニット間修飾も欠くPMOを使用した結果を図7Aに示す。NG-10-0110配列番号17は、四頭筋中の活性が高く、肝臓中の活性が低かった図7Bのに対して、NG-10-0323は、肝臓活性および筋肉送達が改善された図7C。本発明に従ったさらなる例は、本発明の結合および末端基を使用して修飾したeGFP配列番号17オリゴマーを使用した実験を含んでいた。図11および12に示すように、PMOおよびPMOプラスオリゴマーと比較して、いくつかの修飾されたオリゴマーは、上記のように処置したマウス由来の種々の組織中のeGFPスプライス補正活性が改善された。本実施例に記載の化合物の特異的PMO-X修飾を、以下の表10に示す。実施例29本発明の例示的なPMOオリゴマーでのインフルエンザAウイルス感染細胞の処置種々の修飾されたサブユニット間結合を含む一連のPMOを調製し、これを使用して、培養物中のインフルエンザAウイルス感染細胞を処置した。PMOおよび本発明の修飾されたサブユニット間結合を含むPMOの全てを、AUG開始コドンでウイルスM1/M2セグメントをターゲティングするようにデザインし、これらは2つの塩基配列配列番号3および4のうちの1つを有する。本発明の修飾されたサブユニット間結合を有するPMOを表4に列挙し、以下の配列表中でNG番号の指定によって識別する。M1/M2セグメント内の複数の部位のアンチセンスターゲティングによるインフルエンザAウイルス複製の阻害は、共有および同時係属の米国特許出願第12/945,081号その全体が本明細書中で参考として援用されるに記載されている。共通のM1/M2AUG開始部位のターゲティングによる翻訳阻害に加えて、本発明の化合物を使用してスプライス供与部位およびスプライス受容部位もターゲティングすることができる。肺胞マウスマクロファージ細胞株ATCC;AMJ2-C11に0.1MOIのH1N1PR8株を感染させ、感染1時間後にPMOを添加した。細胞を35°Cで一晩インキュベートした。次いで、ウイルス上清を採取し、VNARプロテアーゼとインキュベートしてウイルスRNAを放出させた。HARNAを、定量リアルタイムPCRqRT-PCRによって定量した。細胞を洗浄し、固定し、透過処理を行った。次いで、M1およびM2タンパク質を、モノクローナル抗体を使用して37°Cで30分間探索した。細胞を洗浄し、Alexa646と抱合した抗マウスIgGを、室温で15分間添加した。次いで、M1およびM2をフローサイトメトリーによってアッセイした。M1およびM2タンパク質レベルを決定するために、M1またはM2の陽性細胞の比率を、M1またはM2の平均蛍光強度に掛けた。次いで、各サンプルを未処置コントロールで割って、未処理スクランブルコントロールと比較したM1またはM2の比率を得た。図8は、本開示の種々の化合物で処置した細胞由来のウイルスM2タンパク質レベルの減少を示す。上記のフローサイトメトリー法を使用して、60マイクロモルでの処置後の相対M2タンパク質発現を決定した。オリゴマーは、最も活性な結合b1を含むNG-10-180配列番号3を使用して、種々の程度にM2タンパク質産生を阻害した。比較のために、いかなるサブユニット間修飾も持たないPMOを使用した結果を、NG-10-0015配列番号3として図8に示す。実施例30本発明の例示的PMOオリゴマーを使用したインビボでのインフルエンザAウイルス感染マウスの処置本発明に従ったさらなる実験を、インフルエンザAのPR8株を感染させたBalb/cマウスを使用して行った。マウスに、鼻腔内接種を介して3.5TCID50で感染させ、その4時間後に本発明のPMO-X化合物を投与した。いくつかの実験では、さらなる用量のPMO-Xを、感染96時間後に投与した。全用量は100マイクログラムの試験化合物を含む50マイクロリットルのPBSからなり、これを鼻腔内ガス注入によって投与した。動物の体重を毎日モニタリングし、これを抗ウイルス薬活性のクリニカルエンドポイントとして使用した。感染7日後に、動物を屠殺し、上の実施例29に記載のqRT-PCR法を使用したウイルス量決定のために肺を採取した。肺ホモジネートのハーフログ系列希釈を使用してTCID50を決定し、AMJ-C12マクロファージ細胞上にプレートした。35°Cで24時間後、培地を交換し、35°Cでさらに72時間インキュベートした。50mLの0.5ニワトリRBCを含むPBSの溶液を添加し、4°Cで1時間インキュベートした。赤血球凝集パターンを読み取り、ReedandMuench法を使用してTCID50を計算した。次いで、TCID50値を、入力組織重量に対して正規化した。図9に示すように、PMO-X化合物は、H1N1感染後にPMOプラス化合物と比較して抗ウイルス活性の増加および体重減少の減少が認められる。Balb/cマウスn=4にH1N1を感染させ、感染4時間後に単回の100マイクログラム用量のPMOを投与した。マウスを毎日秤量し、感染前の体重から体重減少率を決定した。感染7日後に肺を採取し、TCID50によってウイルス量についてアッセイした。結果を、裸のPMOに対する抗ウイルス活性の増加倍率として示す。この実験は、未修飾PMONG-10-0015;配列番号3と比較して2つのPMO-X化合物NG-10-0097およびNG-11-0173;配列番号3の抗ウイルス活性がおよそ50倍増加し、PMOプラス化合物NG-11-0170;配列番号3と比較して活性がおよそ10倍高い。図10は、抗ウイルス活性の臨床的尺度として体重を使用した図9に記載の実験に類似の実験を示す。PMOプラス化合物NG-11-0170と比較して、いくつかのPMO-X化合物が優れた結果を示したスクシノイルNG-10-0108、イソプロピルピペラジンNG-11-0148、およびピロリドンpyrollidoneNG-11-0173結合を含む化合物ならびに3’末端ベンズヒドリル基で修飾したPMOプラス化合物NG-11-0145が含まれる。実施例31修飾された末端基を含むオリゴヌクレオチドアナログの調製遊離3’末端を含む25量体PMO27.7mg、3.226μmolを含むDMSO300μLの溶液に、ファルネシルブロミド1.75μl、6.452μmolおよびジイソプロピルエチルアミン2.24μL、12.9μmolを添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。粗反応混合物を10mLの1NH4OH水溶液で希釈し、次いで、2mLのAmberchromeCG300Mカラムにロードした。次いで、カラムを3カラム体積の水でリンスし、生成物を、6mLの1:1のアセトニトリルおよび水v/vで溶離した。次いで、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。実施例32モルホリノオリゴマーの調製トリチルピペラジンフェニルカルバマート35の調製図3を参照のこと:化合物11を含むジクロロメタン6mL/g11の冷却懸濁液に、炭酸カリウム3.2当量を含む水溶液4mL/g炭酸カリウムを添加した。この二相混合物に、クロロギ酸フェニル1.03当量を含むジクロロメタン2g/gクロロギ酸フェニルの溶液をゆっくり添加した。反応混合物を20°Cに加温した。反応完了の際1~2時間、層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させた。生成物35を、アセトニトリルからの結晶化によって単離した。収率=80カルバマートアルコール36の調製:水素化ナトリウム1.2当量を1-メチル-2-ピロリジノン32mL/g水素化ナトリウムに懸濁した。この懸濁液に、トリエチレングリコール10.0当量および化合物351.0当量を添加した。得られたスラリーを95°Cに加熱した。反応完了の際1~2時間、混合物を20°Cに冷却した。この混合物に、30ジクロロメタン/メチルtert-ブチルエーテルv:vおよび水を添加した。生成物を含有する有機層を、NaOH水溶液、コハク酸水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。生成物36を、ジクロロメタン/メチルtert-ブチルエーテル/ヘプタンからの結晶化によって単離した。収率=90。テール酸37の調製:化合物36を含むテトラヒドロフラン7mL/g36の溶液に、無水コハク酸2.0当量およびDMAP0.5当量を添加した。混合物を50°Cに加熱した。反応完了の際5時間、混合物を20°Cに冷却し、NaHCO3水溶液でpH8.5に調整した。メチルtert-ブチルエーテルを添加し、生成物を水層中に抽出した。ジクロロメタンを添加し、混合物をクエン酸水溶液でpH3に調整した。生成物を含む有機層を、pH3のクエン酸緩衝液と飽和塩化ナトリウム水溶液との混合物で洗浄した。この37のジクロロメタン溶液を、化合物38の調製において単離することなく使用した。38の調製:化合物37の溶液に、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボン酸イミドHONB1.02当量、4-ジメチルアミノピリジンDMAP0.34当量、次いで1-3-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドヒドロクロリドEDC1.1当量を添加した。混合物を55°Cに加熱した。反応完了の際4~5時間、混合物を20°Cに冷却し、1:1の0.2Mクエン酸/ブラインおよびブラインで連続的に洗浄した。ジクロロメタン溶液をアセトン、次いで、Ν,Ν-ジメチルホルムアミドに溶媒交換し、生成物をアセトン/Ν,Ν-ジメチルホルムアミドから飽和塩化ナトリウム水溶液への沈殿によって単離した。粗生成物を、水中で数回再スラリー化して、残存するΝ,Ν-ジメチルホルムアミドおよび塩を除去した。化合物36からの38の収率=70。ジスルフィドアンカーレジン上への活性化テールの導入を、固相合成中のサブユニットの組み込みのために使用した手順によってNMP中で行った。モルホリノオリゴマー合成のための固体支持体の調製:この手順を、目の粗い多孔質の40~60μmガラスフリット、オーバーヘッドスターラー、およびフリットまたは吸引抽出によってN2を発泡させるためのテフロン登録商標製の三方活栓を有するシラン処理したジャケット付きのペプチド容器ChemGlass,NJ,USAによる特注品中で行った。水浴での循環によって反応容器中の温度を制御した。以下の手順における樹脂の処理/洗浄工程は、以下の2つの基本操作からなる:樹脂の流動化および溶媒/溶液抽出工程。樹脂の流動化のために、活栓を、フリットを介してN2が上方に流れるように配置し、指定の樹脂の処理/洗浄物を反応器に加え、樹脂を浸透させ、完全に湿らせた。次いで、混合を開始し、樹脂のスラリーを指定の時間混合した。溶媒/溶液抽出のために、混合、およびN2流を停止し、真空ポンプを始動させ、次いで、活栓を、樹脂の処理/洗浄物を排出させて破棄するように配置した。他に断らない限り、全ての樹脂処理/洗浄体積は15mL/g樹脂であった。シラン処理したジャケット付きのペプチド容器中のアミノメチルポリスチレン樹脂100~200メッシュ;約1.0mmol/gN2置換;75g、1当量、PolymerLabs、UK、part1464-X799に、1-メチル-2-ピロリジノンNMP;20ml/g樹脂を添加し、1~2時間の混合によって樹脂を膨潤させた。膨潤用溶媒の排出後、樹脂を、ジクロロメタン2×1~2分、5ジイソプロピルエチルアミンを含む25イソプロパノール/ジクロロメタン2×3~4分、およびジクロロメタン2×1~2分で洗浄した。最終洗浄物の排出後、樹脂を、ジスルフィドアンカー34を含む1-メチル-2-ピロリジノン0.17M;15mL/g樹脂、約2.5当量の溶液で流動化し、樹脂/試薬混合物を45°Cで60時間加熱した。反応完了時に、加熱を中断し、アンカー溶液を排出させ、樹脂を1-メチル-2-ピロリジノン4×3~4分およびジクロロメタン6×1~2分で洗浄した。樹脂を、10v/vジエチルジカルボナートを含むジクロロメタン16mL/g;2×5~6分の溶液で処理し、次いで、ジクロロメタン6×1~2分で洗浄した。樹脂39図4を参照のことを、N2流下で1~3時間乾燥させ、次いで、真空下で恒量±2まで乾燥させた。収率:元の樹脂重量の110~150。アミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂の負荷量の決定:樹脂の負荷量潜在的に利用可能な反応部位数を、1グラムの樹脂あたりのトリフェニルメチルトリチル基の数についての分光アッセイによって決定する。既知重量の乾燥樹脂25±3mgを、シラン処理した25mlメスフラスコに移し、約5mLの2v/vトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタンを添加する。内容物を穏やかな回転によって混合し、次いで、30分間静置させる。さらなる2v/vトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタンを使用して体積を25mLにし、内容物を完全に混合する。容積式ピペットを使用して、トリチル含有溶液のアリコート500μLを10mLメスフラスコに移し、メタンスルホン酸を使用して体積を10mLにした。最終溶液中のトリチル陽イオン含有量を431.7nmでのUV吸収によって測定し、樹脂の負荷量を、適切な体積、希釈、吸光係数ε:41μmol-1cm-1、および樹脂重量を使用して、1グラムの樹脂あたりのトリチル基μmol/gとして計算した。アッセイを三連で行い、平均負荷量を計算する。本実施例中の樹脂負荷手順により、およそ500μmol/gの負荷量を有する樹脂が得られるであろう。ジスルフィドアンカー組み込み工程を室温で24時間行う場合、300~400μmol/gの負荷量が得られた。テール負荷:アミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂の調製に関する同一の設定および体積を使用して、テールを分子内に導入することができる。カップリング工程のために、4-エチルモルホリンNEM、0.4Mを含む380.2MのNMP溶液を、ジスルフィドアンカー溶液の代わりに使用した。45°Cで2時間後、樹脂39を、5ジイソプロピルエチルアミンを含む25イソプロパノール/ジクロロメタンで2回およびDCMで1回洗浄した。樹脂に、安息香酸無水物0.4MおよびNEM0.4Mの溶液を添加した。25分後、反応器ジャケットを室温に冷却し、樹脂を5ジイソプロピルエチルアミンを含む25イソプロパノール/ジクロロメタンで2回およびDCMで8回洗浄した。樹脂40を濾過し、高真空下で乾燥させた。樹脂40の負荷量を、テール負荷で使用した元のアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂39の負荷量であると定義する。固相合成:モルホリノオリゴマーを、GilsonAMS-422自動化ペプチド合成機にて2mLのGilsonポリプロピレン反応カラムパーツ番号3980270中で調製した。水流用のチャネルを有するアルミニウムブロックを、カラムが合成機上に配置されている場合、カラム周囲に配置した。代わりに、AMS-422に、試薬/洗浄液を添加し、指定の時間保持し、吸引を用いてカラムから排出させるであろう。約25サブユニット長までの範囲のオリゴマーについて、500μmol/g樹脂付近の負荷量のアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂が好ましい。より大きなオリゴマーについて、300~400μmol/g樹脂の負荷量のアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂が好ましい。5’-テールを有する分子が望ましい場合、同一の負荷ガイドラインを使用して、テールが負荷されている樹脂を選択する。以下の試薬溶液を調製した。脱トリチル化溶液:10シアノ酢酸w/vを含む4:1ジクロロメタン/アセトニトリル;中和溶液:5ジイソプロピルエチルアミンを含む3:1ジクロロメタン/イソプロパノール;カップリング溶液:0.18Mまたは20サブユニットより長いオリゴマーについては0.24Mの所望の塩基型および結合型の活性化モルホリノサブユニットおよび0.4MNエチルモルホリンを含む1,3-ジメチルイミダゾリジノン。ジクロロメタンDCMを、異なる試薬溶液の洗浄物を分離する移行洗浄液として使用した。42°Cに設定したブロックを使用した合成機にて、30mgのアミノメチルポリスチレン-ジスルフィド樹脂またはテール樹脂を含む各カラムに、2mLの1-メチル-2-ピロリジノンを添加し、室温で30分間静置させた。2mLのジクロロメタンでの2回の洗浄後、以下の合成サイクルを使用した。各カラムが適切な順序で適切なカップリング溶液A、C、G、T、Iを受け入れられるように合成機に各オリゴマーの順序をプログラミングした。カラム内のオリゴマーがその最終サブユニットの組み込みを完了していた場合、カラムをブロックから取り出し、0.89Mの4-エチルモルホリンを含む4-メトキシトリフェニルメチルクロリド0.32Mを含むDMIから構成されるカップリング溶液を使用して、最終サイクルを手作業で行った。樹脂からの切断ならびに塩基および骨格保護基の除去:メトキシトリチル化後、樹脂を2mLの1-メチル-2-ピロリジノンで8回洗浄した。0.1Mの1,4-ジチオトレイトールDTTおよび0.73Mトリエチルアミンを含む1-メチル-2-ピロリジノンからなる1mLの切断溶液を添加し、カラムに栓をし、室温で30分間静置させた。その後、溶液を12mLのウィートンバイアルに排出した。非常に縮んだ樹脂を、300μLの切断溶液で2回洗浄した。溶液に4.0mL濃アンモニア水-20°Cで保存を添加し、バイアルに強く栓をしテフロン登録商標で裏打ちされたねじ蓋を使用、混合物を回転させて溶液を混合した。バイアルを、45°Cの乾燥機に16~24時間入れて、塩基および骨格保護基を切断した。最初のオリゴマー単離:バイアルに入れたアンモノリシス溶液を乾燥機から取り出し、室温に冷却した。溶液を20mLの0.28アンモニア水で希釈し、MacroprepHQ樹脂BioRadを含む2.5×10cmカラムを通過させた。塩勾配A:0.28アンモニアとB:1M塩化ナトリウムを含む0.28アンモニアとを使用し、0-100Bで60分間を使用して、メトキシトリチル含有ピークを溶離した。合わせた画分をプールし、所望の生成物に応じてさらに処理した。モルホリノオリゴマーの脱メトキシトリチル化:Macroprep精製由来のプールした画分を1MH3PO4で処理して、pHを2.5に低下させた。最初の混合後、サンプルを室温で4分間静置させ、その時点で2.8アンモニア水を使用してpH10~11に中和する。生成物を固相抽出SPEによって精製した。AmberchromeCG-300MRohmandHaas;Philadelphia,PA3mLを、20mLフリット装着カラムBioRadEcono-Pacクロマトグラフィカラム732-1011に充填し、樹脂を3mLの以下でリンスした:0.28NH4OH/80アセトニトリル;0.5MNaOH/20エタノール;水;50mMH3PO4/80アセトニトリル;水;0.5NaOH/20エタノール;水;0.28NH4OH。脱メトキシトリチル化由来の溶液をカラムにロードし、樹脂を3~6mLの0.28アンモニア水で3回リンスした。ウィートンバイアル12mLをカラム下に置き、生成物を2mLの45アセトニトリルを含む0.28アンモニア水での2回の洗浄によって溶離した。溶液をドライアイス中で凍結し、バイアルを凍結乾燥機に入れて、ふわふわした白色固体を得た。サンプルを水に溶解し、シリンジを使用して0.22ミクロンのフィルターPallLifeSciences、Acrodisc25mmシリンジフィルター、0.2ミクロンのHTTuffrynメンブレン付きで濾過し、光学密度ODをUV分光光度計で測定して、存在するオリゴマーのOD単位を決定し、分析のためにサンプルを分注した。次いで、溶液を、凍結乾燥のためにウィートンバイアルに戻した。モルホリノオリゴマーの分析:MALDI-TOF質量分析を使用して、精製画分の組成を決定し、オリゴマーの同一性分子量についての証拠も得た。3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシ桂皮酸シナピン酸、3,4,5-トリヒドロキシtrihydoxyアセトフェノンTHAP、またはα-シアノ-4-ヒドロキシhydoxy桂皮酸HCCAの溶液をマトリックスとして使用した希釈後にサンプルを分析した。陽イオン交換SCXHPLCを、DionexProPacSCX-10、4×250mmカラムDionexCorporation;Sunnyvale,CAを使用し、25mMpH5酢酸ナトリウム-25アセトニトリル緩衝液Aおよび25mMpH5酢酸ナトリウム-25アセトニトリル-1.5M塩化カリウム緩衝液B勾配10-100Bで15分間または25mMKH2PO4-25アセトニトリルpH3.5緩衝液Aおよび25mMKH2PO4-25アセトニトリルpH3.51.5M塩化カリウムを含む緩衝液B勾配0-35Bで15分間を使用して行った。前者の系をペプチドが付着していない正電荷のオリゴマーのために使用した一方で、後者をペプチド抱合体のために使用した。陽イオン交換クロマトグラフィによるモルホリノオリゴマーの精製:サンプルを20mM酢酸ナトリウムpH4.5緩衝液Aに溶解し、Source30陽イオン交換樹脂GEHealthcareのカラムにアプライし、0.5M塩化ナトリウムを含む20mM酢酸ナトリウムおよび40アセトニトリルpH4.5緩衝液Bの勾配を使用して溶離した。生成物を含むプールした画分を濃アンモニア水で中和し、AmberchromeSPEカラムにアプライする。上記のように生成物を溶離し、凍結し、凍結乾燥させる。上記の種々の実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を得ることができる。本明細書中で言及し、そして/または出願データーシート中に列挙した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。実施形態の態様を、必要に応じて修正して、種々の特許、出願、および刊行物の概念を使用し、それにより、なおさらなる実施形態を得ることができる。上に詳述の説明を考慮して、実施形態のこれらおよび他の変更形態を得ることができる。一般に、以下のクレームでは、使用される用語は、明細書およびクレームに開示の特定の実施形態にクレームを制限すると解釈すべきではないが、かかるクレームから権利を与えられる等価物の全ての範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、クレームは開示に制限されない。"