"OABおよび/またはBPHと関係している尿失禁以外のLUTSの治療医薬の製造のための、α-2-δリガンドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、α-2-δリガンドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、以下の化合物:式中、R1およびR2は各々独立にH、1~6個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキル、3~6個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、但し、式XVIIIのトリシクロオクタン化合物の場合を除き、R1およびR2は同時に水素ではない;またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されるか:または、以下の化合物:またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される使用。LUTSがBPHと関係している、請求項1に記載の使用。LUTSがOABと関係している、請求項1に記載の使用。α-2-δリガンドがガバペンチンIまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。α-2-δリガンドがプレガバリンIIまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。α-2-δリガンドが1α,3α,5α3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル-酢酸III’またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。α-2-δリガンドが4-3-フルオロ-ベンジル-ピロリジン-2-カルボン酸XXXVまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。α-2-δリガンドが式XXXの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の使用。驚くべきことに、上記のようなα2δリガンドは、OABおよび/またはBPHと関係している尿失禁以外のLUTSの治療に有用であることが見出された。より詳しくは、α2δリガンドはOABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの頻尿の状況を治療する際に有用であることが見出された。この発見は、尿失禁の治療に有用なことが公知であった化合物が、OABおよびBPHの患者が耐えていた頻尿による症状を減らすことを可能とすることは予測することができなかったことから、驚くべきことである。したがって、本発明によれば、OABおよび/またはBPHと関係している尿失禁以外のLUTSの治療のために、α2δリガンドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。好ましくはLUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、OABはOABドライである。好ましくは、α2δ1リガンドは以下:のトリシクロオクタン化合物の場合を除き、R1およびR2は同時に水素ではないまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択されるか;または、以下:またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。より好ましくは、α2δリガンドはガバペンチン、プレガバリンまたは酢酸またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。α2δリガンドまたはその薬学的に許容される誘導体は、単独または任意の都合のよい医薬プレゼンテーションで投与し得る。経口投与が好ましい。現在の適応症において、α2δリガンドまたはその薬学的に許容される誘導体の活性部分の適当な投薬量は、約5~50mgkg体重、および好ましくは約01~200mgkgである。本発明はさらに、OABおよび/またはBPHと関係している尿失禁以外のLUTSを治療する方法を提供し、それはそのような治療を必要とする患者にα2δリガンドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することからなる。α2δリガンド、特に上記した化合物は、他の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば、それらはα1アドレナリン作動拮抗薬と組み合わせて用いることができる。したがって、本発明の更なる態様は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドおよびα1アドレナリン作動拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドおよびα1アドレナリン作動拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製品を提供する。好ましくは、LUTSは尿失禁以外である。より好ましくは、LUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、それはOABドライである。α2δリガンドと組み合わせるために有用なα1アドレナリン作動性のレセプタ拮抗薬は、以下を含むがこれらに限定されるものではない:テラゾシンドキサゾシンプラゾシンブナゾシンアルフゾシンナフトピジルタムスロシンシロドシンまたは国際特許出願公開番号WO9830560に開示される化合物。上記特許出願の内容および特にその中の請求項の治療的活性化合物の一般式および例示される化合物は、それらの全体がその参照により本願明細書に加入される。別法として、α2δリガンドはNRIおよび/またはSRI活性を示す化合物と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明の更なる態様は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドならびにNRIおよび/またはSRI活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドならびにNRIおよび/またはSRI活性を示す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製品が提供される。好ましくは、LUTSは尿失禁以外である。より好ましくは、LUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、OABはOABドライである。本発明の使用に有用なNRIおよび/またはSRI活性を有する化合物は、以下の化合物を含むが、これらに限定されるものではない:フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、ベンラファキシン、ネファゾドン、トラゾドン、デュロキセチンおよびレボキセチンおよび化合物は、欧州特許公開番号1220831および1154984、米国特許第4018830号、国際特許公開番号WO9717325、米国特許第5190965号、5430063号、4161529号および米国仮出願番号60121313。上記特許出願の内容ならびに特にその中の請求項の治療的活性化合物の一般式および例示される化合物は、それらの全体がその参照により本願明細書に加入される。別法として、α2δリガンドは、HMGCoAレダクターゼ阻害剤と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明の更なる態様は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドおよびHMGCoAレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドおよびHMGCoAレダクターゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製品を提供する。好ましくは、LUTSは尿失禁以外である。より好ましくは、LUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、OABはOABドライである。本発明の使用に有用なHMGCoAレダクターゼ阻害剤は、以下の化合物を含むが、これらに限定されるものではない:フルバスタチンナトリウム、RS731Hインドール2イル35ジヒドロキシ6ヘプテン酸一ナトリウム塩セリバスタチンナトリウム、SRS745メトキシメチル26ビス3ピリジニル35ジヒドロキシ6ヘプテノエートアトルバスタチンカルシウム、R2βδジヒドロキシ53フェニル4カルボニル1Hピロール1ヘプタン酸カルシウム塩トリヒドレートロバスタチン、{S1α3α7β8β8aβ}123788aヘキサヒドロ37ジメチル82エチル1ナフタレニル2メチルブタノエートプラバスタチンナトリウム、1ナフタレンヘプタン酸126788aヘキサヒドロβδ6トリヒドロキシ2メチル8一ナトリウム塩{1S1α2α6α8β8aα}およびシンバスタチン、ブタン酸22ジメチル123788aヘキサヒドロ37ジメチル82エチル1ナフタレニルエステル{1S1α3α7β8β8aβ}。別法として、α2δリガンドはPDEV阻害剤と組み合わせて使用してもよい。したがって、本発明の更なる態様は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドおよびPDEV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドおよびPDEV阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製品が提供される。好ましくは、LUTSは尿失禁以外である。より好ましくは、LUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、OABはOABドライである。α2δリガンドと組み合わせるために有用なPDEV阻害剤は、以下を含むが、これらに限定されるものではない:PDE5阻害剤は国際特許出願公開番号WO03000691WO0264590WO0228865WO0228859WO0238563WO0236593WO0228858WO0200657WO0200656WO0210166WO0200658WO0194347WO0194345WO0015639およびWO0015228に挙げられる;PDE5阻害剤は米国特許第6143746号6143747号および6043252号に挙げられる;EPA0463756に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オンEPA0526004に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オン発行された国際特許出願WO9306104に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オン発行された国際特許出願WO9307149に開示される異性体ピラゾロ34dピリミジン4オン発行された国際特許出願WO9312095に開示されるキナゾリン4オン発行された国際特許出願WO9405661に開示されるピリド32dピリミジン4オン発行された国際特許出願WO9400453に開示されるプリン6オン発行された国際特許出願WO9849166に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オン発行された国際特許出願WO9954333に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オンEPA0995751に開示されるピラゾロ43dピリミジン4オン発行された国際特許出願WO0024745号に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オンEPA0995750に開示されるピラゾロ43dピリミジン4オン発行された国際特許出願WO9519978に開示されるヘキサヒドロピラジノ21:61ピリド34bインドール14ジオンWO0027848に開示されるピラゾロ43dピリミジン4オンEPA1092719および発行された国際特許出願WO9924433に開示されるイミダゾ51f124トリアジンオンならびに発行された国際特許出願WO9307124に開示される二環式化合物発行された国際特許出願WO0127112に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オン発行された国際特許出願WO0127113に開示されるピラゾロ43dピリミジン7オンEPA1092718に開示される化合物およびEPA1092719に開示される化合物EPA1241170に開示される三環系化合物発行された国際特許出願WO02074774に開示されるアルキルスルホン化合物発行された国際特許出願WO02072586に開示される化合物発行された国際特許出願WO02079203に開示される化合物、およびWO02074312に開示される化合物。好ましくは52エトキシ5フェニル1メチル3nプロピル16ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、また134エトキシフェニルスルホニル4メチルピペラジンとしても公知51メチル3nプロピル16ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン3エチル552nプロポキシフェニル2メチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン3エチル552ピリジン3イル2メチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン3エチル552メチルエトキシピリジン3イル2メチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、また3エチル5{54エチルピペラジン1イルスルホニル22メトキシ1メチルエチルオキシピリジン3イル}2メチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オンとしても公知52エトキシ5ピリジン3イル3エチル22メトキシエチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン、また1{6エトキシ53エチル67ジヒドロ27オキソ2Hピラゾロ43dピリミジン5イル3ピリジルスルホニル}4エチルピペラジンとしても公知52イソブトキシ5ピリジン3イル3エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン52エトキシ5ピリジン3イル3エチル2フェニル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン53エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン53エチル226ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オン23671212aヘキサヒドロ2メチル6ピラジノ21:61ピリド34bインドール14ジオン、すなわち発行された国際出願WO9519978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物22エトキシ5フェニル5メチル7プロピル3Hイミダゾ51f124トリアジン4オン、また134エトキシフェニルスルホニル4エチルピペラジンとしても公知、すなわち発行された国際出願WO9924433の実施例20、19、337およびうちの336の化合物発行された国際出願WO9307124の実施例11の化合物RotellaDPJMedChem2000431257の化合物3および144アミノ678トリメトキシキナゾリンN34プロポキシフェニルスルホニル1メチル2ピロリジンプロパンアミドDA8159ならびに78ジヒドロ8オキソ62プロポキシフェニル1Hイミダゾ45gキナゾリンおよび131メチル78ジヒドロ8オキソ1Hイミダゾ45gキナゾリン6イル4プロポキシフェニルカルボキサミド。4ブロモ563プロポキシ3ピリダジノン14アミノ6クロロ2キノゾリニル4ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩シス56a7999aヘキサヒドロ24フェニルメチル5メチルシクロペンタ45イミダゾ21bプリン4オンフラズロシリンシス2ヘキシル5メチル3456a7899aオクタヒドロシクロペンタ45イミダゾ21bプリン4オン3アセチル12プロピルインドール6カルボキシレート3アセチル12プロピルインドール6カルボキシレート4ブロモ56プロポキシ3ピリダジノン1メチル53nプロピル16ジヒドロ7Hピラゾロピリミジン7オン14アミノ6クロロ2キナゾリニル4ピペリジンカルボン酸一ナトリウム塩ファーマプロジェクト番号4516ファーマプロジェクト番号5051ファーマプロジェクト番号5064ファーマプロジェクト番号5069GF196960E8010およびE4010Bay383045および389456FR229934およびFR226807およびSch51866。上記特許出願および学術論文の内容、特にその中の請求項の治療的活性化合物の一般式および例証される化合物は、その参照によりそれらの全体が本願明細書に加入される。好ましくはPDEV阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA8159および52エトキシ5ピリジン3イル3エチル22メトキシエチル26ジヒドロ7Hピラゾロ43dピリミジン7オンから選択される。最も好ましくは、PDE5阻害剤は、シルデナフィルおよびその薬学的に許容される塩である。クエン酸シルデナフィルは好適な塩である。別法として、α2δリガンドは、ムスカリン拮抗薬と組み合わせてもよい。したがって、本発明の更なる態様は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドおよびムスカリン拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドおよびムスカリン拮抗薬、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製品を提供する。好ましくは、LUTSは尿失禁以外である。より好ましくは、LUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、OABはOABドライである。ムスカリン拮抗薬はM3レセプタに選択的であるか、または非選択的であり、M1、M2およびM3に拮抗作用を示し得る。M3レセプタに選択的な拮抗薬が好ましい。α2δリガンドとの組み合わせに有用なムスカリン拮抗薬は、以下を含むが、これらに限定されない:アトロピン、フルボキセート、ヒヨスチン、オキシブチニン、トルテロジンおよび国際特許公開番号WO8906644に開示される化合物、プロパンテリン、プロピベリン、トロスピウムおよび国際特許公開番号WO9805641に開示される化合物、加えてそれらの薬学的に許容される塩。特に、ダリフェナシン、オキシブチニン、トルテロジンおよび国際特許公開番号WO8906644に開示される化合物、ならびに国際特許公開番号WO9805641に開示される化合物、加えてそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。特に、トルテロジンが重要である。特許出願および学術論文の内容、特にその中の請求項の治療的活性化合物の一般式および例示される化合物は、その参照によりそれらの全体が本願明細書に加入される。別法として、α2δリガンドはシクロオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせてもよい。したがって、本発明の更なる態様は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドおよびCOX阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドおよびCOX阻害剤を含む製品を提供する。好ましくは、LUTSは尿失禁以外である。より好ましくは、LUTSは頻尿である。好ましくは、LUTSはBPHと関係している。好ましくは、LUTSがOABと関係している場合、それはOABドライである。好ましくは、COX阻害剤はCOX2阻害剤である。α2δリガンドとの組み合わせに有用なCOX阻害剤は、以下を含むが、これらに限定されない:イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラポプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、インドメサシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェネク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィリン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサ、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチラート、ベノリレート、フェンチアザク、クロピナク、フェプラゾン、イソキシカムおよび2フルオロaメチル11ビフェニル4酢酸、4ブチルエステルを参照メロキシカム、またはその薬学的に許容される塩;米国特許第6271253号に記載されている置換ベンゾピラン誘導体。また、米国特許第6034256および6077850、加えて国際公開番号WO9847890およびWO0023433に記載されるベンゾピラン誘導体米国特許第6077850号および米国特許第6034256号に記載されるクロメンCOX2選択的阻害剤国際特許出願公開番号WO9530656、WO9530652、WO9638418およびWO9638442に記載される化合物、ならびに欧州特許出願公開番号799823に記載される化合物、加えてその薬学的に許容される誘導体セレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、JTE522、またはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグパレコキシブ、これは三環系Cox2選択的阻害剤バルデコキシブの治療的有効量のプロドラッグ、特にパレコキシブナトリウムABT963ニメスリド、フロスリド2129で検討される、NS398、SD8381、BMS347070、S2474およびMK966以下に記載される化合物および薬学的に許容される誘導体:米国特許第6395724号、米国特許第6077868号、米国特許第5994381号、米国特許第6362209号、米国特許第6080876号、米国特許第6133292号、米国特許第6369275号、米国特許第6127545号、米国特許第6130334号、米国特許第6204387号、米国特許第6071936号、米国特許第6001843号、米国特許第6040450号、国際特許出願公開番号WO9603392、国際特許出願公開番号WO9624585、米国特許第6340694号、米国特許第6376519号、米国特許第6153787号、米国特許第6046217号、米国特許第6329421号、米国特許第6239137号、米国特許第6136831号、米国特許第6297282号、米国特許第6239173号、米国特許第6303628号、米国特許第6310079号、米国特許第6300363号、米国特許第6077869号、米国特許第6140515号、米国特許第5994379号、米国特許第6028202号、米国特許第6040320号、米国特許第6083969号、米国特許第6306890号、米国特許第6307047号、米国特許第6004948号、米国特許第6169188号、米国特許第6020343号、米国特許第5981576号、米国特許第6222048号、米国特許第6057319号、米国特許第6046236号、米国特許第6002014号、米国特許第5945539号、米国特許第6359182号、国際特許出願公開番号WO9713755、国際特許出願公開番号WO9625928、国際特許出願公開番号WO96374679、国際特許出願公開番号WO9515316、国際特許出願公開番号WO9515315、国際特許出願公開番号WO9603385、国際特許出願番号WO9500501、国際特許出願番号WO9415932、国際特許出願公開番号WO9500501、国際特許出願公開番号WO9427980、国際特許出願公開番号WO9625405、国際特許出願公開番号WO9603388、国際特許出願公開番号WO9603387、米国特許第5344991号、国際特許出願公開番号WO9500501、国際特許出願公開番号WO9616934、国際特許出願公開番号WO9603392、国際特許出願公開番号WO9609304、国際特許出願公開番号WO9847890、および国際特許出願公開番号WO0024719。特許出願の内容、特にその中の請求項の治療的活性化合物の一般式および例示される化合物は、その参照によりそれらの全体が本願明細書に加入される。BPHを治療する場合、α2δリガンドは前立腺の成長を減ずる化合物と組み合わせてもよい。例えば、ヒト5αレダクターゼ阻害化合物とα2δリガンドを組み合わせる製剤が考えられる国際特許出願WO9528397を参照。したがって、本発明の更なる態様は、BPHと関係している尿失禁以外のLUTSの治療医薬の製造のための、α2δリガンドおよびヒト5αレダクターゼ阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の組み合わせの使用である。なおさらに、BPHと関係している尿失禁以外のLUTSの治療における同時、別個または連続の使用のために組み合わされた製剤として、α2δリガンドおよびヒト5αレダクターゼ阻害化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製品を提供する。好ましくは、LUTSは頻尿である。公開された特許出願の内容、特にその中の請求項の治療的活性化合物の一般式および例証される化合物は、その参照によりそれらの全体が本願明細書に加入される。本願明細書に記載される化合物および組み合わせの使用は、OABおよび/またはBPHと関係しているLUTSを治療する場合、特にLUTSが頻尿である場合の従来技術の使用と比較して、より高い効力、作用のより長い持続期間、より少しの副作用、改善された選択性または他のより有用な特性が達成される利点を有し得る。本発明の化合物は当業者にとって周知の方法によって製造される。具体的には、先に挙げられ、その各々がこれによって参照により本願明細書中に加入される、特許、特許出願および刊行物は、本発明に従う組み合わせ、医薬組成物、方法およびキットで使用できる化合物を例証し、それらの化合物を製造する方法に言及する。本発明の使用に適当な化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩および塩基塩を含む。適当な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸炭酸塩、重硫酸塩硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六ふっ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩クロリド、臭化水素酸塩ブロミド、ヨウ化水素酸塩ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチレート、2ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩リン酸水素リン酸二水素、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む。適当な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。適当な塩に関する再調査のために、HandbookofPharmaceuticalSaltsPropertiesSelectionandUseStahlおよびWermuthを参照。本発明の使用に適当な化合物の薬学的に許容される塩は、必要に応じて化合物および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって容易に製造できる。塩は溶液から沈殿し、そしてろ過により回収するかまたは溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されているものからほとんどイオン化されていないものまで変化してよい。本発明の使用に適当な化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在してもよい。本願明細書において使用される用語溶媒和物は、本発明の化合物および1またはそれ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含んでいる分子の複合体を表す。用語水和物は、該溶媒が水である場合に使用される。複合体、例えば包接化合物、薬剤ホスト包接複合体が本発明の範囲内に包含され、ここで上記溶媒と対照的に、薬剤およびホストは化学量論的または非化学量論的量で存在する。また、化学量論的または非化学量論的量であってよい2またはそれ以上の有機および/または無機成分を含んでいる薬剤の複合体が包含される。結果として生じる複合体は、イオン化されていてもよいし、部分的にイオン化されていてもよいし、または非イオン化されていてもよい。このような複合体の再検討のために、JPharmSci6412691288Haleblianを参照。以下、本発明の使用に適当な化合物に対する全ての参照は、その塩、溶媒和物および複合体に、ならびにその塩の溶媒和物および複合体に対する参照を含む。本発明の使用に適当な化合物は、先に定義された化合物、以下に定義されるその多形体、プロドラッグ、および異性体、ならびに同位体標識された化合物を包含する。前述のように、本発明は先に定義される本発明の使用に適当な化合物の全ての多形体を含む。また、本発明の使用に適当な化合物のいわゆるプロドラッグも本発明の範囲内にある。したがって、それ自体ほとんど薬理学的活性を有さない本発明の使用に適当な化合物の特定の誘導体は、身体中にまたは身体上へ投与される場合、例えば加水分解切断によって所望の活性を有する化合物に変換され得る。このような誘導体はプロドラッグと呼ばれる。さらに、プロドラッグの用法に関する情報は、ProdrugsasNovelDeliverySystemsVol14ACSSymposiumSeriesおよびBioreversibleCarriersinDrugDesignPergamonPress1987において見つけられる。本発明に従うプロドラッグは、例えば、本発明の使用に適当な化合物に存在する適当な官能基を、例えばHBundgaardのDesignofProdrugsに記載されるプロ成分として当業者に公知の特定の部分と交換することにより製造することができる。本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、以下を含む:化合物がカルボン酸官能基、そのエステルを含み、例えばその水素をアルキルで置換する化合物がアルコール官能基、そのエーテルを含み、例えばその水素をアルカノイルオキシメチルで置換するそして化合物が一級または二級アミノ官能基、そのアミドを含み、例えば、一方または両方の水素をアルカノイルで置換する。さらに、上記例に従う置換基の例および他のプロドラッグ型の例は、上述した参考文献で見つけることができる。最終的に、本発明の使用に適当な特定の化合物は、本発明の使用に適当な他の化合物のプロドラッグとしてそれ自体作用し得る。1またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいる本発明の使用に適当な化合物は、2またはそれ以上の立体異性体として存在し得る。ここで化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシストランス異性体が可能である。ここで化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変体異性が生じ得る。単一の化合物は2つ以上の型の異性を表すことができる。先に記載された本発明の使用に適当な化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性型が本発明の範囲内に含まれ、複数の型の異性を示す化合物およびその1またはそれ以上の混合物を含む。また、酸付加塩または塩基塩が含まれ、ここで対イオンは光学活性で、例えばD乳酸塩もしくはLリシンであるか、またはラセミ、例えばDL酒石酸塩もしくはDLアルギニンである。本発明は、同位体標識された、先に記載された本発明における使用に適した全ての薬学的に許容される化合物を含み、ここで1またはそれ以上の原子が、同じ原子番号であるが、通常天然で見つけられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と交換されている。本発明の化合物に包含される適当な同位元素の例は、水素、例えば2Hおよび3H、炭素、例えば11C、13Cおよび14C、塩素、例えば36Cl、フッ素、例えば18F、ヨウ素、例えば123Iおよび125I、窒素、例えば13Nおよび15N、酸素、例えば15O、17Oおよび18O、リン、例えば32P、ならびに硫黄、例えば35Sの同位元素を含む。本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素的に置換されてもよいもので、例えばD2O、d6アセトン、d6DMSOを含む。医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶またはアモルファス産物として投与されてもよい。それらは、単独で、または本発明の1もしくはそれ以上の他の化合物との組み合わせで、または1もしくはそれ以上の他の薬剤との組み合わせで、投与され得る。通常、それらは1またはそれ以上の薬学的に許容される添加剤と共に製剤として投与され得る。用語添加剤は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために本願明細書において使用される。添加剤の選択は、大部分が、投与の特定の様式、可溶性および安定性に関する添加剤の影響、ならびに剤形の性質のような要因によって決まる。本発明の化合物の送達に適当な医薬組成物およびそれらの製法は、当業者にすぐに明らかとなる。このような組成物およびそれらの製法は、例えばRemingtonsPharmaceuticalSciences第19版で見つけることができる。本発明の化合物は経口的に投与されてもよい。経口投与は飲み込むことを含み、その結果化合物は胃腸管に入るか、または頬側もしくは舌下投与も使用してよく、これにより化合物は口から直接血流に入る。経口投与に適当な製剤は、固体製剤、例えば錠剤、微粒子、溶液または粉末を含んでいるカプセル、トローチ剤液体が充填されたものを含む、チューズ、マルチおよびナノ微粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム粘膜付着を含む、腔坐剤、スプレーおよび液状製剤を含む。液状製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルを含む。このような製剤は、ソフトまたはハードカプセルの充填剤として使用されてもよく、そして一般的に、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当な油、および1またはそれ以上の乳化剤および/または懸濁剤を含む。液状製剤はまた、例えば小さい袋からの固体の再構成によって製造されてもよい。本発明の化合物はまた、ExpertOpinioninTherapeuticPatents11981986LiangおよびChenに記載されるような迅速に溶解、迅速に分散する剤形において使用されてもよい。錠剤剤形のために、用量に従い、薬剤は剤形の1質量~80質量、より典型的には剤形の5質量~60質量から構成され得る。薬剤に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウムデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。通常、崩壊剤は剤形の1質量~25質量、好ましくは5質量~20質量を占める。結合剤は、一般に結合特性を錠剤製剤に与えるために使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えば乳糖一水和物、スプレー乾燥された一水和物、無水物など、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含んでもよい。錠剤はまた、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含んでもよい。それが有る場合、界面活性剤は錠剤の02質量~5質量を占め、そして流動促進剤は錠剤の02質量~1質量を占め得る。錠剤はまた、通常、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの硫酸ラウリルナトリウムとの混合物を含む。潤滑剤は、通常、錠剤の、025質量~10質量、好ましくは05質量~3質量を占める。他の考えられる成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存料および味覚マスキング剤がある。例示的な錠剤は、約80の薬剤、約10質量~約90質量の結合剤、約0質量~約85質量の希釈剤、約2質量~約10質量の崩壊剤、および約025質量~約10質量の潤滑剤を含む。錠剤混合物は、直接またはローラーによって圧縮され、錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤混合物または混合物の部分は、錠剤にする前に、湿っているか、乾燥しているか、もしくは溶解して粒状化されてもよく、溶解粒状化されてもよく、または押出加工されてもよい。最終的な製剤は、1またはそれ以上の層を含んでもよく、そしてコーティングされてもまたはコーティングされてなくてもよくさらにカプセル化されてもよい。錠剤の製剤は、PharmaceuticalDosageFormsTablets第1巻HLiebermanおよびLLachmanMarcelDekkerNYNY1980で議論される。経口投与のための固形製剤は、即時および/または修飾された制御放出であるように処方され得る。修飾された放出製剤は、遅延、持続的、律動的、制御、標的化および計画的放出を含む。本発明の目的に適当な修飾された放出製剤は、米国特許第6106864号に記載されている。高いエネルギー分散および浸透圧のような他の適当な放出技術ならびにコーティングされた粒子の詳細は、VermaetalPharmaceuticalTechnologyOnline25114で見つけられる。制御放出を達成するチューインガムの使用は、WO0035298に記載されている。本発明の化合物はまた、血流に、筋肉に、または内臓に直接投与されてもよい。非経口投与のための適当な手段は、静脈内、動脈内、腹膜内、髄膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に適当な器具は、針極微針を含む注射器、無針注射器および注入手段を含む。非経口製剤は、一般的に、添加剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤好ましくはpHが3~9を含む水溶液であるが、いくつかの適用について、それらは滅菌の非水溶液としてまたは乾燥形態としてより最適に処方され、適当な賦形剤、例えば滅菌パイロジェンフリー水と共に使用してもよい。例えば凍結乾燥による滅菌条件下の非経口製剤の製造は、当業者にとって周知の標準的医薬技術を用いて容易に達成し得る。非経口溶液の製造において使用される本発明の化合物の可溶性は、適当な製剤技術、例えば溶解性増強剤の使用により増加させることができる。非経口投与のための製剤は、即時および/または修飾された制御放出であるように処方される。修飾された放出製剤は、遅延、持続的、律動的、制御、標的化および計画的放出を含む。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の修飾された放出を提供する移植されるデポー製剤としての投与のために、固体、半個体、またはチキソトロピック液体として処方することができる。このような製剤の例は、薬剤コーティングされたステントおよびPGLAマイクロスフェアを含む。本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち真皮または経皮的に投与してもよい。本目的のための典型的製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル、ローション剤、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚貼付剤、カシェ剤、移植片、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームもまた使用し得る。典型的担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。透過増強剤を取り入れてもよい例えばJPharmSci88955958FinninおよびMorganを参照。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオン導入、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよび極微針もしくは無針例えばPowderject登録商標、Bioject登録商標など注射による送達を含む。局所的投与のための製剤は、即時および/または修飾された制御放出であるように処方され得る。修飾された放出製剤は、遅延、持続的、律動的、制御、標的化および計画的放出を含む。本発明の化合物はまた、鼻腔内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器好ましくは細かい霧を生じる電気流体力学を用いた噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、または適当な噴射剤、例えば1112テトラフルオロエタンまたは1112333ヘプタフルオロプロパンを使用するかしないで、投与され得る。鼻腔内使用のために、粉剤は生体付着性薬剤、例えばキトサンまたはシクロデクストリンを含んでもよい。加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、活性な、溶媒として噴射剤および任意の界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を分散、可溶化、または放出を延長するために、例えば、エタノール、水性エタノールまたは適当な他の薬剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。乾燥粉末または懸濁液製剤の使用の前に、薬剤製品は、吸入による送達に適当なサイズに微粉末化される一般的に5ミクロン未満。これは、任意の適当な粉砕方法、例えば螺旋ジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノパーティクルを形成する臨界超過の流動処理、形態、高圧均質化、またはスプレー乾燥によって達成してもよい。吸入器または通気器に用いられるカプセル例えばゼラチンまたはHPMCから作られる、ブリスターおよびカートリッジは本発明の化合物、適当な粉剤ベース、例えば乳糖またはデンプンおよび性能調節剤、例えばlロイシイン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含むように処方できる。乳糖は、無水物または一水和物であってよく、好ましくは一水和物である。他の適当な添加剤は、デキストラン、ブドウ糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖およびトレハロースを含む。細かい霧を生じさせる電気流体力学を用いた噴霧器に用いる適当な溶液製剤は、1回の作動あたり1μl~20mgの本発明化合物を含んでよく、そして作動容量は1μl~100μlに変動してよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用してもよい他の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。適当な矯味矯臭剤、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムが、吸入鼻腔内投与を目的とする本発明の上記製剤に添加されてもよい。吸入鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリを用いて、即時および/または修飾された制御放出であるように処方され得る。修飾された放出製剤は、遅延、持続的、律動的、制御、標的化および計画的放出を含む。本発明の化合物は、直腸にまたは経膣的に、例えば坐薬、ペッサリまたは浣腸の形で投与されてもよい。カカオバターは従来の坐薬ベースであるが、必要に応じて種々の代替物が使用されてもよい。直腸膣の投与のための製剤は、即時および/または修飾された制御放出であるように処方され得る。修飾された放出製剤は、遅延、持続的、律動的、制御、標的化および計画的放出を含む。本発明の化合物はまた、典型的に、等張性の、pH調整された、滅菌の生理食塩水中に微粒化された懸濁液または溶液の滴剤の形で、目または耳に直接投与されてもよい。眼および耳の投与のために適当な他の製剤は、軟膏、生体分解性例えば吸収可能なゲルスポンジ、コラーゲンおよび生物分解性でない例えばシリコーン移植片、カシェ剤、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムは、保存料、例えば塩化ベンザルコニウムと共に取り入れてもよい。このような製剤はまた、イオン導入によって送達されてもよい。眼/耳への投与のための製剤は、即時および/または修飾された制御放出であるように処方され得る。修飾された放出製剤は、遅延、持続的、律動的、制御、標的化および計画的放出を含む。本発明の化合物は、可溶な高分子単位、例えばシクロデクストリンおよびその適当な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせて、前述の投与の様式のいずれかに対し、可溶性、溶解速度、味覚マスキング、生物学的利用能および/または安定性を改善することができる。薬剤シクロデクストリン複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路のために一般に有用であることがわかっている。包接および非包接化合物の両方を用いることができる。薬剤との直接的な錯体化の代わりに、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用し得る。α、βおよびγシクロデクストリンがこれらの目的に最も一般的に使用され、その例は特許出願番号WO9111172、WO9402518およびWO9855148に見つけられる。例えば、特定の疾患または状態を治療する目的のために活性化合物の組み合わせを投与することが望ましいので、その少なくとも1つが本発明に従う化合物を含む2またはそれ以上の医薬組成物を、該組成物の同時投与に適当なキットの形態で都合よく組み合わせることができることも本発明の範囲内にある。したがって、本発明のキットは、2またはそれ以上の別個の医薬組成物その少なくとも1つが本発明に従う先に記載された化合物を含む、および該組成物を別個に保持する手段、例えば容器、分かれた瓶または分かれたフォイルパケットを備える。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用されるありふれたブリスターパックである。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口的に投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに別個の組成物をタイトレートするために、特に適当である。服薬遵守を助けるために、キットは一般的に投与のための注意書きを含み、そしていわゆるメモリーエイドを備えていてよい。疑問を避けるために、本願明細書における治療への言及は、治癒的、一時的、および予防的治療への言及を含むものとする。化学実施例実施例14ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2メチルエステル0°Cのtertブチルメチルエーテル中の4ヒドロキシピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2メチルエステル、3クロロフェノールおよびトリフェニルホスフィンの撹拌した溶液に、tertブチルメチルエーテル中のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを滴下した。この混合物を一晩20°Cで撹拌した。反応物を濾過し、そして溶液を05M水酸化ナトリウムおよび水で洗浄した。このtertブチルメチルエーテル溶媒を大気圧蒸留によりnヘプタンと交換し、そして冷却し、粗生成物を結晶化し、これを濾過により回収した。1HNMRδ146149247371442442454487668679692718LRMSmz3784ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステルTHF中の4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2メチルエステルに、水中のLiOHH2O溶液を添加した。この混合物を一晩25°Cで撹拌した。THFを蒸留により除去し、そしてできた水溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を水で抽出した。合わせた水相を1M塩酸でpH335に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン相をトルエンと交換し、これを冷却して生成物を結晶化し、これを濾過により回収した。1HNMRδ142148230270360380440460486671682694716LRMSmzMNa364340M13404ピロリジン2カルボン酸4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステルの溶液をTHF中に溶解し、そして濾過した。この溶液に、ジオキサン中の4MHClを添加し、そして一晩攪拌した。tertブチルメチルエーテルをできた懸濁に添加し、そして生成物を濾過により回収した。1HNMRδ265360370460502688697703729LRMSピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステル4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステルを酢酸エチルトルエン中に溶解した。溶液を、25°Cおよび15psiで1時間、酸化白金における水素化に供した。反応混合物をアーボセルにより濾過し、ろ液を減圧下においた。残留物をフラッシュマスタークロマトグラフィーによりヘプタン酢酸エチルで溶出して精製し、無色油状物として表題化合物を得た。1HNMRδ072137144143175187201231258283307350365413430471690700730LRMSmzMHBOC3624ピロリジン2カルボン酸モノ塩酸塩4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステルをトルエン中に溶解した。6N塩酸を添加し、そして18時間還流撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を減圧下で蒸発させることにより濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。1HNMRはシストランスジアステレオイソマー71の比を示し、そこで生成物をイソプロピルアルコールから再結晶化し、NMRにより決定した141シストランスの比で表題化合物を得た。1HNMRδ185251269285307341438および448690704732LRMSmzMH224αD25127°ミクロ分析実験値C5556H581N534C12H14FNO2HClはC5550H582N539を要する。実施例3:4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステル4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステルを、適当な出発アルケンメタノールエステルを用いて、4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステルの製造のための方法と類似の方法により製造したMH480ミクロ分析およびトランス実験値C6774H830N290C27H39F2NO4はC6762H820N292を要するαD257192°4ピロリジン2カルボン酸モノ塩酸塩表題化合物を、4ピロリジン12ジカルボン酸1tertブチルエステル2エステルから出発して実施例2の方法により製造し、そしてアセトンエーテルによる再結晶化により精製し、白色固体として1HNMRにより決定されるジアステレオイソマーの混合物として表題化合物を得た。1HNMRδ080190212220228236249258266281283295302313346440448454703720LRMSmzMH242ミクロ分析実験値C5142H508N501C12H13NO2F2HClはC5190H508N504を要する。実施例4:ピロリジン124トリカルボン酸12ジtertブチルエステル酢酸エチル、アセトニトリルおよび水中で窒素雰囲気下、0°Cで撹拌した4フェニルピロリジン12ジカルボン酸ジtertブチルエステルおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物に、三塩化ルテニウムを添加し、そして18時間にわたり撹拌して室温にした。ジエチルエーテルを添加し、そしてさらに1時間撹拌した。1M塩酸を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより50501酢酸エチルヘプタン氷酢酸で溶出して精製し、無色粘性物質として表題化合物を得た。1HNMRδ140149226240242256302312365380および380388回転異性体409420および420426回転異性体LRMSM13144ピロリジン2カルボン酸4ピロリン12ジカルボン酸ジtertブチルエステルをジオキサン中の無水塩化水素溶液に溶解し、そして50oCで窒素雰囲気下、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた半固体を酢酸エチルで磨砕し、白色固体を得て、これを酢酸エチルイソプロピルアルコールから再結晶化し、白色固体の塩酸塩として、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た。1HNMRδ204209233247265275288300333340352360360368396404404412442451440456665680721730LRMSM1240M23262M1238実施例5:3アミノ5メチルオクタン酸ヒドロクロリド26ジメチルノナ2エン0°CのTHF中のシトロネリルブロミドに、LiCl、引き続きCuCl2を添加した。30分後、塩化メチルマグネシウムを添加し、そして溶液を室温に温めた。10時間後、溶液を0°Cに冷却し、そして塩化アンモニウム飽和水溶液を慎重に添加した。生じた2層を分離し、そして水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮し、26ジメチルノナ2エンを得た。326g93さらに精製することなく用いた。1HNMRδ51195162161312084メチルヘプタン酸アセトン中の26ジメチルノナ2エンに、50分かけてH2SO4H2O中のCrO3の溶液を添加した。6時間後、H2SO4H2O中のさらに別の量のCrO3を添加した。12時間後、この溶液をブラインで希釈し、そして溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、油状物として4メチルヘプタン酸を得た。121g65MSmz143MH1004メチル34メチルヘプタノイル5フェニルオキサゾリジン2オン0°CのTHF中の4メチルヘプタン酸およびトリエチルアミンに、トリメチルアセチルクロリドを添加した。1時間後、LiCl、引き続き4メチル5フェニル2オキサゾリジノン3を添加した。この混合物を室温に温め、そして16時間後、ろ液を濾過により除去し、そして溶液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより油状物として4メチル34メチルヘプタノイル5フェニルオキサゾリジン2オンを得た。315g79αD55MSmz304MH1005メチル34メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3カルボニルオクタン酸tertブチルエステル50°CのTHF中の4メチル34メチルヘプタノイル5フェニルオキサゾリジン2オンに、ナトリウムビスアミドを添加した。30分後、tブチルブロモアセテートを添加した。この溶液を50°Cで4時間撹拌し、次いで室温に温めた。16時間後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、そして2層を分離した。水相をエーテルで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより白色固体として5メチル34メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3カルボニルオクタン酸tertブチルエステルを得た。12g72αD30213CNMRδ176471712415272133631288712586808578885534399838773815375830602823203820131450142822メチルペンチルコハク酸4tertブチルエステル0°CのH2OおよびTHF中の5メチル34メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3カルボニルオクタン酸tertブチルエステルに、LiOHおよびH2O2の予混合溶液を添加した。4時間後、さらにLiOH128mLおよびH2O2365mLを添加した。30分後、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および水を添加し、引き続きヘキサンおよびエーテルを添加した。2層を分離し、そして水相をエーテルで抽出した。合わせた有機相を油状物に濃縮し、これをヘプタン中に溶解した。得られた固体を濾別し、ろ液を乾燥させ、そして濃縮し、22メチルペンチルコハク酸4tertブチルエステルを得て、これをさらに精製することなく直ちに用いた。MSmz257MH1003ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルトルエン中の22メチルペンチルコハク酸4tertブチルエステルおよびトリエチルアミンの溶液をジフェニルホスホリルアジドで処理し、そして室温で05時間撹拌した。次いで反応混合物を3時間加熱還流し、そして手短に冷やした後、ベンジルアルコールを添加し、そしてこの溶液をさらに3時間加熱した。反応混合物を冷やした後、エチルエーテルで希釈し、そして合わせた有機層を飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、そして乾燥させた。濃縮された有機成分をクロマトグラフィーにより精製し、81ヘキサン酢酸エチルで溶出し、3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルを得た。MSM1364230823アミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルTHF中の3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステル溶液を2時間、50psiでPdCおよびH2により処理した。次いで、反応混合物をろ過し、そして油状物に真空濃縮し、定量的収率で3アミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルを得た。MSM1230217413アミノ5メチルオクタン酸ヒドロクロリド6NHCl中のアミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルのスラリーを18時間加熱還流し、冷却し、そしてセライトにより濾過した。濾液を25mLに真空濃縮し、そして得られた結晶を回収し、そして乾燥させて、3アミノ5メチルオクタン酸ヒドロクロリドmp14251427°Cを得た。第二のクロップを濾液から得た。C9H19NO2HClについての計算値C5155H961N668Cl1691実験値C5169H972N656Cl16633アミノ5メチルオクタン酸塩酸塩メチルtertブチルエーテル30mL中に含まれる2Sコハク酸4tertブチルエステル53gを、室温でトリエチルアミン35mLと反応させ、引き続きジフェニルホスホリルアジド64gと反応させた。この反応物を45°Cまで発熱させ、そして少なくとも4時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、そして相が分離する間放置した。下の層を捨て、上の層を水で洗浄し、引き続き希HCl水溶液で洗浄した。次いで上の層を6NHCl水溶液10mLと合わせ、そして4565°Cで撹拌した。反応混合物を約1014mLに減圧蒸留し、そして約5°Cに冷える間に結晶化させた。濾過により生成物を回収後、生成物をトルエンで洗浄し、そしてトルエン中で再びスラリーにした。生成物を真空下で加熱乾燥し、白色結晶生成物29gを得た。生成物をHCl水溶液から再結晶化することができる。mp137°C実施例6:メタンスルホン酸37ジメチルオクタ6エニルエステル0°CのCH2Cl2中のSシトロネロールおよびトリエチルアミンに、CH2Cl2中のメタンスルホニルクロリドを添加した。0°Cで2時間後、溶液を1NHClで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、そして濃縮し、油状物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。MSmz13910014310026ジメチルオクタ2エン0°CのTHF中のメタンスルホン酸37ジメチルオクタ6エニルエステルに、水素化アルミニウムリチウムを添加した。7時間後、さらに水素化アルミニウムリチウム38gを添加し、そして溶液を室温に温めた。18時間後、さらに水素化アルミニウムリチウム38gを添加した。さらに21時間後、反応を慎重に1Nクエン酸でクエンチし、そして溶液をブラインでさらに希釈した。得られた2相を分離し、そして有機相を乾燥させ、そして濃縮し、油状物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。MSmz139MH1004メチルヘキサン酸4メチルヘプタン酸の合成と同様の手順を用い、油状物として酸を得た。MSmz129MH1004メチル34メチルヘキサノイル5フェニルオキサゾリジン2オン4メチル34メチルヘプタノイル5フェニルオキサゾリジン2オンの合成と同様の手順を用い、油状物として表題化合物を得た。MSmz290MH1005メチル314メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3イルメタノイルヘプタン酸tertブチルエステル5メチル34メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3カルボニルオクタン酸tertブチルエステルの製造と同様の手順に従い、油状物として表題化合物を得た。MSmz178100169100αD21622メチルブチルコハク酸4tertブチルエステル0°CのH2OおよびTHF中の5メチル314メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3イルメタノイルヘプタン酸tertブチルエステルに、LiOHおよびH2O2の予混合溶液を添加し、そしてこの溶液を室温に温めた。2時間後、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、および水を添加し、そして二層を分離し、そして水層をエーテルで抽出した。合わせた有機相を油状物に濃縮し、これをヘプタン中に溶解した。得られた固体を濾別し、そして濾液を乾燥させ、そして濃縮し、油状物として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく用いた。MSmz2431003ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルヘプタン酸tertブチルエステルこの化合物を22メチルブチルコハク酸4tertブチルエステルから出発して上記の通り製造し、油状物として3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルヘプタン酸tertブチルエステルを得た。1HNMRδ084089112138141143159242405507、および728734アミノ5メチルヘプタン酸tertブチルエステルこの化合物を3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルの代りに3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルヘプタン酸tertブチルエステルから出発して上記の通り製造し、表題化合物を得た。1HNMRδ084108116127130142162215229および320アミノ5メチルヘプタン酸ヒドロクロリド3NHCl中のアミノ5メチルヘプタン酸tertブチルエステルのスラリーを3時間加熱還流し、セライトにより熱ろ過し、そして濃縮乾固した。エチルエーテル中の得られた個体の磨砕により、3アミノ5メチルヘプタン酸ヒドロクロリド、mp12631283°Cを得た。実施例7:3アミノ5メチルノナン酸4メチルオクタン酸塩化リチウムおよび塩化銅を周囲温度でTHF45ml中に合わせ、そして15分撹拌し、次いで0°Cに冷却し、このときエチルマグネシウムブロミドを添加した。シトロネリルブロミドを滴下し、そして溶液を一晩攪拌しながら周囲温度にゆっくり温めた。反応を飽和NH4Clの慎重な添加によりクエンチし、そしてEt2Oおよび飽和NH4Clと共に30分間撹拌した。この相を分離し、そして有機相を乾燥させ、そして濃縮した。粗製26ジメチルデカ2エンを精製せずに用いた。0°Cのアセトン50mL中の26ジメチルデカ2エンの溶液に、Jones試薬中の27M40mL108mmolを添加し、そして溶液を一晩攪拌しながら周囲温度にゆっくり温めた。混合物をEt2OとH2Oとの間に分離し、相を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として表題化合物214gを得たLRMSmz1569。Jones試薬をCrO3267gとH2SO423mLを合わせ、そしてH2Oにより100mLまで希釈することにより27M溶液として製造した。4メチル34メチルオクタノイル5フェニルオキサゾリジン2オン0°CのCH2Cl225mL中の4メチルオクタン酸に、DMFを3滴添加し、引き続きオキサリルクロリドを添加することにより、激しいガスの発生を生じた。この溶液を周囲温度に直接温め、30分撹拌し、そして濃縮した。その間に、78°CのTHF40mL中のオキサゾリジノン溶液に、nブチルリチウムを滴下した。この混合物を10分間撹拌し、このときTHF10mL中の酸クロリドを滴下した。反応混合物を78°Cで30分間撹拌し、次いで周囲温度に直接温め、そして飽和NH4Clでクエンチした。この混合物をEt2Oと飽和NH4Clとの間に分割し、そして有機相を乾燥させ、そして濃縮し、無色の油状物として表題化合物32gを得た。LRMSmz31825メチル34メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3カルボニルノナン酸tertブチルエステル78°CのTHF30mL中のジイソプロピルアミン溶液に、nブチルリチウムを添加し、そして混合物を10分撹拌し、このときTHF10mL中の4メチル34メチルオクタノイル5フェニルオキサゾリジン2オンを滴下した。この溶液を30分間撹拌し、tブチルブロモアセテートを50°Cで迅速に滴下し、そしてこの混合物をゆっくり3時間にわたって10°Cに温めた。この混合物をEt2Oと飽和NH4Clとの間に分割し、相を分離し、そして有機相を乾燥させ、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色結晶固体として表題化合物265gmp8486°Cを得た。δD2317122メチルヘキシルコハク酸4tertブチルエステル0°CのTHF20mL中の5メチル34メチル2オキソ5フェニルオキサゾリジン3カルボニルノナン酸tertブチルエステル溶液に、H2O10mL中のLiOHモノヒドレートおよび過酸化水素の予冷溶液を添加した。混合物を90分間激しく撹拌し、次いで周囲温度に温め、そして90分間撹拌した。反応を10NaHSO3100mLの添加により0°Cでクエンチし、次いでEt2Oで抽出した。この相を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。表題化合物を精製することなしに用いた。3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルノナン酸tertブチルエステルこの化合物を22メチルペンチルコハク酸4tertブチルエステルの代りに22メチルヘキシルコハク酸4tertブチルエステルから出発して上記と同様に製造し、油状物として表題化合物を得た。1HNMRδ081085106120136138150236399502および7287283アミノ5メチルノナン酸tertブチルエステルこの化合物を3ベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルオクタン酸tertブチルエステルの代わりにベンジルオキシカルボニルアミノ5メチルノナン酸tertブチルエステルから出発して上記の通り製造した。収率971HNMRδ082102108109136139147180213および2273アミノ5メチルノナン酸ヒドロクロリド3NHCl中の3アミノ5メチルノナン酸tertブチルエステルの混合物を3時間加熱還流し、セライトにより熱ろ過し、そして30mLに真空濃縮した。得られた結晶を回収し、さらに3NHClで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物mp14251433°Cを得た。さらにクロップを濾液から得て、103gを得た。C10H21NO2HClについての計算値C5368H991N626Cl1585実験値C5389H1011N613MSM11881生物学実施例:α2δリガンドとしての本発明の使用に適当な化合物の生物学的活性が、3Hガバペンチンおよびブタ脳組織に由来するα2δサブユニットを用いる放射性リガンド結合アッセイにおいて測定され得る。実施例1:麻酔されたラットの排尿反射に対するα2δリガンドの影響の調査10物質および方法:動物体重約225gの帝王切開により生まれたCDラット4匹をウレタンを使用して麻酔し、そして連続的な膀胱内圧測定を実施した。動物はウレタン12gkg、腹腔内を使用して麻酔した。麻酔の深さは、血圧および心拍数の安定性によって、および前足をつまむことに対する応答で後肢を引っ込めることの欠如によって評価した。ウレタン01g~1kg、静脈内の補助用量が、必要な場合与えられた。気管に開放気道を維持するために挿管し、外部頸静脈に薬剤投与のためカニューレを挿入し、そして一般の頸動脈に動脈血圧の測定のためヘパリンで凝血防止されたカニューレ09wv生理食塩水中の20単位mlヘパリンを挿入した。血圧を圧力変換器を使用して測定し、そして心拍数HRをPoneMahLintonPtyLtdUKを使用して血圧から電子的にオンラインで導いた。体温を直腸温度プローブによってモニタし、そして恒温のブランケットシステムを用いて36~38°Cに維持した。動物は、実験の継続時間全体にわたって自発的に空気を吸えるようにした。膀胱は、正中線開腹手術によって露出させた。カニューレ内部約052mmおよび外部12mmの直径は、膀胱に注ぐ手段として膀胱の天蓋bladderdomeに挿入し、一方、膀胱内の膀胱圧を同時に記録した。膀胱に0046ml分の速度で生理的食塩水09を注入し、ラットの最大の毎時間の利尿率をシミュレーションした56577。外科的手順に従い、動物を約30分間安定にした。安定化期間後、膀胱内圧測定を実施し、そしてガバペンチンHCl03、1、3および10mgkg、静脈内に投与への応答の膀胱機能排尿間の間隔をモニタした。統計分析治療群間の違いを分散分析を用いて調べた。化合物ガバペンチンHClTocrisUKを生理食塩水に溶解した。20結果:排泄エピソード間の時間間隔排泄事象間の間隔は、対応している対照期間と比較してガバペンチンに応答して増加した図1を参照。ガバペンチンが用量依存のマナーで排泄事象間の間隔を有意に延長することが、研究から観察された。実際に、静脈内に投与されたガパペンチン10mgkgは、対応している対照動物と比較して有意に排尿間隔を延長させた31±029対989±272分、P005。排尿事象間の間隔を改善する結果として、膀胱の容量がガバペンチンに応答して200有意に改善した。10mgkgで投与される場合、ガバペンチンは排尿効率、尿保持または排泄に関する膀胱収縮に対して全く副作用を有さないことが示されたことは興味深い。したがって、α2δリガンドの投与が膀胱の容量を増加させ、そして雌の動物のLUTSを軽減することが証明され、OABと関係しているLUTSを治療する際のこのようなアプローチの有用性を示した。実施例2:雄の自然発生高血圧ラットSHRにおける排尿頻度および膀胱圧に対するα2δリガンドの影響10物質および方法:雄の自然発生高血圧ラット8匹8を、DataSciencesInternationalテレメトリートランスポンダによって、外科的に作製した。膀胱圧を、膀胱の天蓋を経て配置した圧力カテーテルを用いて、連続的にモニタした。膀胱パラメータ膀胱圧、排尿圧および排泄の回数を、皮下scに投与した偽薬またはガバペンチン60mgkgの処理に対して記録した。20結果:図2に図示するように、60mgkgscのガバペンチンは、有意に排尿間隔を減少P005させ、したがって膀胱の容量を増大させた。その上、そして重大なことに、下部尿路症状LUTSについて、排尿サイクルの充填段階の間の平均的膀胱圧は、対応する対照の期間と比較してガバペンチンに応答して有意に減少P005した図3を参照。したがって、α2δリガンドの投与が膀胱の容量を増大させ、そして雄の動物のLUTSを減らすことが証明され、BPHと関係しているLUTSを治療する際のこのようなアプローチの有用性を示した。"