"式I:式中、PRは、プロドラッグを形成する基であり;R1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA3-SO2-RA4、-Z-C=O-NRA5-SO2-RA6、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-S=O-RA11、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、-Z-NRA14-C=O-NRA15RA16、-Z-C=O-NRA17-C=O-NRA18RA19、-Z-NRA20-C=O-C=O-RA21、または-Z-B-ORA22-ORA23ここで、RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、およびRA21は、それぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RA4、RA6、RA10、およびRA11はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RA1およびRA2、RA15およびRA16、ならびにRA18およびRA19は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、RA22、およびRA23はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、またはRA22、およびRA23が一緒になっては、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;R2aは、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRB1-SO2-RB2、-Z-NRB3-C=O-RB4、-Z-NRB5-C=O-O-RB6、-Z-C=O-NRB7RB8、-Z-NRB9RB10、または-Z-SO2-RB11ここで、RB1、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、およびRB10は、それぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RB2およびRB11はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RB7およびRB8、ならびにRB9およびRB10は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;R3aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRC1-SO2-RC2、-Z-NRC3-C=O-RC4、-Z-NRC5-C=O-O-RC6、-Z-C=O-NRC7RC8、-Z-NRC9RC10、-Z-SO2-RC11、または-Z-NRC12-O-C=O-RC13ここで、RC1、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC12および、RC13は、それぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RC2、およびRC11はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RC7およびRC8、ならびにRC9およびRC10は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;aB1およびB2は、いずれか一方がCR5aR6a、ならびに他方がNR7aであるか、またはbB1がCR8aR9aおよびB2がCR10aR11aであり、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Y-S-RD1、-Z-S=O-RD2、-Z-SO2-RD3、-C=O-C=O-RD4、-C=O-NRD5RD6、-Z-CRD7RD8RD9、-Z-CH2-RD10、-Z-NRD11-C=O-O-RD12、もしくは-Z-NRD13-C=O-RD14、またはR5aおよびR6aは一緒になって置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基を形成してもよいここで、RD1、RD4、RD5、RD6、RD9、RD11、RD12、RD13、およびRD14はそれぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RD2、およびRD3はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RD7、RD8、およびRD10はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基であり、RD5およびRD6は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、Yは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり、RD5およびRD6は、隣接する原子と一緒になって炭素環を形成していてもよい;1B1がCR5aR6a、およびB2がNR7aの場合、R3aとR7aは隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、2B1がNR7a、およびB2がCR5aR6aの場合、R3aとR6aは隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、または3B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aの場合、R8aおよびR10aは、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくはR3aおよびR11aは、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、ここで、B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aであり、ならびにR9aが水素、およびR11aが水素の時、iR8aまたはR10aのいずれか一方が、-Z-CRE1RE2RE3-Y-S-RE4、-Z-CH2-RE5、または以下に示される基:式中、RE1、およびRE2はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、RE3は、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RE4は、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RE5は、置換基群Cで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、RE6は、置換基群Cから選ばれ、mは0または1以上の整数であり、但し、m個のRE6は、置換基群Cから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、Yは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;かつiiR8aまたはR10aの他方が、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Y-S-RF1、-C=O-C=O-RF2、または-C=O-NRF3RF4ここで、RF1、RF2、RF3、およびRF4はそれぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびにYは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるである;但し、以下のcならびにdである場合を除くcR5a、R6a、およびR7aが、いずれも水素である場合。dR8a、R9a、R10a、およびR11aが、いずれも水素である場合。;置換基群C:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ;置換基群D:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルで示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA3-SO2-RA4、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、-Z-NRA20-C=O-C=O-RA21、または-Z-B-ORA22-ORA23置換基群C、RA1、RA2、RA3、RA4、RA7、RA8、RA9、RA10、RA12、RA13、RA20、RA21、RA22、RA23およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、または-Z-B-ORA22-ORA23置換基群C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、または-Z-NRA1RA2置換基群C、RA1、RA2、およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R1aが、水素、またはカルボキシである、請求項1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R2aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または-Z-NRB9RB10置換基群C、RB9、RB10、およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R2aが、水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル置換基群Cは、請求項1と同意義であるである、請求項1~5のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R3aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、-Z-NRC1-SO2-RC2、-Z-NRC3-C=O-RC4、-Z-NRC5-C=O-O-RC6、-Z-C=O-NRC7RC8、または-Z-NRC9RC10置換基群C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R3aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cは、請求項1と同意義であるである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。B1がNR7aであり、およびB2がCR5aR6aであり、ならびにR5a、R6aおよびR7aが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Y-S-RD1、-Z-S=O-RD2、-Z-SO2-RD3、-C=O-C=O-RD4、-C=O-NRD5RD6、-Z-CRD7RD8RD9-Z-NRD11-C=O-O-RD12、または-Z-NRD13-C=O-RD14置換基群C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD11、RD12、RD13、RD14、Y、およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。B1がNR7aであり、およびB2がCR5aR6aであり、R5aが水素であり、R6aが水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR7aが置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または-Z-CRD7RD8RD9置換基群C、RD7、RD8、RD9、およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。B1がCR5aR6aであり、およびB2がNR7aであり、R5aが水素であり、R6aが水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR7aが置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または-Z-CRD7RD8RD9置換基群C、RD7、RD8、RD9、およびZは、請求項1と同意義であるである、請求項1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R7aが、以下に示される基:式中、RE6およびmは、請求項1と同意義であるである、請求項11または12のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R1aが、水素、またはカルボキシであり、R2aが、水素であり、R3aが、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルであり、B1がNR7aであり、およびB2がCH2であり、ならびにR7aが、以下に示される基:式中、置換基群C、RE6、およびmは、請求項1と同意義であるである、請求項1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aであり、R9aが水素、およびR11aが水素であり、ならびにiR8aまたはR10aのいずれか一方が、以下に示される基:式中、RE6、mは、請求項1と同意義であるであり;かつiiR8aまたはR10aの他方が、水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル置換基群Cは、請求項1と同意義である;である請求項1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。B1がCR5aR6a、およびB2がNR7aであり、R6aが水素であり、R3aおよびR7aが、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびにR5aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、-Y-S-RD1、-C=O-C=O-RD2、または-C=O-NRD3RD4ここで、RD1、RD2、RD3、およびRD4、Y、置換基群Cならびに置換基群Dは、請求項1と同意義であるである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R5aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルここで、置換基群Cは、請求項1と同意義であるである、請求項16に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aであり、R9aが水素、およびR10aが水素であり、R3aおよびR11aが、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびにR8aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、-Y-S-RD1、-C=O-C=O-RD2、または-C=O-NRD3RD4ここで、RD1、RD2、RD3、およびRD4、Y、置換基群Cならびに置換基群Dは、請求項1と同意義であるである、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。R8aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルここで、置換基群Cは、請求項1と同意義であるである、請求項18に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。置換基群Dが、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル置換基群Cは、請求項1と同意義であるである、請求項16~19のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。PRが、以下の式a~xから選ばれる基:a-C=O-PR0、b-C=O-PR1、c-C=O-L-PR1、d-C=O-L-O-PR1、e-C=O-L-O-L-O-PR1、f-C=O-L-O-C=O-PR1、g-C=O-O-PR2、h-C=O-NPR22、i-C=O-O-L-O-PR2、j-CH2-O-PR3、k-CH2-O-L-O-PR3、l-CH2-O-C=O-PR3、m-CH2-O-C=O-O-PR3、n-CH2-CH3-O-C=O-O-PR3、o-CH2-O-C=O-N-K-PR3、p-CH2-O-C=O-O-L-O-PR3、q-CH2-O-C=O-O-L-NPR32、r-CH2-O-C=O-N-K-L-O-PR3、s-CH2-O-C=O-N-K-L-NPR32、t-CH2-O-C=O-O-L-O-L-O-PR3、u-CH2-O-C=O-O-L-N-K-C=O-PR3、v-CH2-O-P=O-OH2、w-CH2-O-P=O-OBn2、x-C=NPR52-NPR52式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、Kは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、PR0は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルケニルであり、PR1は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、PR2は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、PR3は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、ならびにPR5は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルである。置換基群F;オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロである、請求項1~20に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。請求項1~21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。抗インフルエンザ作用を有する、請求項22に記載の医薬組成物。キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を本発明の目的は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物を提供することである。本発明の別の目的は、生体への投与例えば、経口投与に用いる化合物をプロドラッグ化することによって、投与後に効率よく体内に吸収され、高い薬理効果を示す化合物を提供することにある。本発明はより好ましくは、生体への投与後に、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有することによって、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する化合物及びそれを含有する医薬を提供する。本発明は、以下に示される発明を提供する。項目1式I:式中、PRは、プロドラッグを形成する基でありただし、好ましくは、ベンジル基およびメトキシ基を除く;R1aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA3-SO2-RA4、-Z-C=O-NRA5-SO2-RA6、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-S=O-RA11、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、-Z-NRA14-C=O-NRA15RA16、-Z-C=O-NRA17-C=O-NRA18RA19、-Z-NRA20-C=O-C=O-RA21、または-Z-B-ORA22-ORA23ここで、RA1、RA2、RA3、RA5、RA7、RA8、RA9、RA12、RA13、RA14、RA15、RA16、RA17、RA18、RA19、RA20、およびRA21は、それぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RA4、RA6、RA10、およびRA11はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RA1およびRA2、RA15およびRA16、ならびにRA18およびRA19は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、RA22、およびRA23はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、またはRA22、およびRA23が一緒になっては、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;R2aは、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRB1-SO2-RB2、-Z-NRB3-C=O-RB4、-Z-NRB5-C=O-O-RB6、-Z-C=O-NRB7RB8、-Z-NRB9RB10、または-Z-SO2-RB11ここで、RB1、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7、RB8、RB9、およびRB10は、それぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RB2およびRB11はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RB7およびRB8、ならびにRB9およびRB10は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;R3aは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRC1-SO2-RC2、-Z-NRC3-C=O-RC4、-Z-NRC5-C=O-O-RC6、-Z-C=O-NRC7RC8、-Z-NRC9RC10、-Z-SO2-RC11、または-Z-NRC12-O-C=O-RC13ここで、RC1、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、RC12および、RC13は、それぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RC2、およびRC11はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RC7およびRC8、ならびにRC9およびRC10は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;aB1およびB2は、いずれか一方がCR5aR6a、ならびに他方がNR7aであるか、またはbB1がCR8aR9aおよびB2がCR10aR11aであり、R5a、R6a、R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Y-S-RD1、-Z-S=O-RD2、-Z-SO2-RD3、-C=O-C=O-RD4、-C=O-NRD5RD6、-Z-CRD7RD8RD9、-Z-CH2-RD10、-Z-NRD11-C=O-O-RD12、もしくは-Z-NRD13-C=O-RD14、またはR5aおよびR6aは一緒になって置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基を形成してもよいここで、RD1、RD4、RD5、RD6、RD9、RD11、RD12、RD13、およびRD14はそれぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RD2、およびRD3はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RD7、RD8、およびRD10はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基であり、RD5およびRD6は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、Yは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり、RD5およびRD6は、隣接する原子と一緒になって炭素環を形成していてもよい;1B1がCR5aR6a、およびB2がNR7aの場合、R3aとR7aは隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、2B1がNR7a、およびB2がCR5aR6aの場合、R3aとR6aは隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、または3B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aの場合、R8aおよびR10aは、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくはR3aおよびR11aは、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、ここで、B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aであり、ならびにR9aが水素、およびR11aが水素の時、iR8aまたはR10aのいずれか一方が、-Z-CRE1RE2RE3-Y-S-RE4、-Z-CH2-RE5、または以下に示される基:式中、RE1、およびRE2はそれぞれ独立して、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、RE3は、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RE4は、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、RE5は、置換基群Cで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、RE6は、置換基群Cから選ばれ、mは0または1以上の整数であり、但し、m個のRE6は、置換基群Cから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、Yは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびにZは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるであり;かつiiR8aまたはR10aの他方が、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Y-S-RF1、-C=O-C=O-RF2、または-C=O-NRF3RF4ここで、RF1、RF2、RF3、およびRF4はそれぞれ独立して、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびにYは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであるである;但し、以下のcならびにdである場合を除くcR5a、R6a、およびR7aが、いずれも水素である場合。dR8a、R9a、R10a、およびR11aが、いずれも水素である場合。;置換基群C:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ;置換基群D:ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルで示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目2R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA3-SO2-RA4、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、-Z-NRA20-C=O-C=O-RA21、または-Z-B-ORA22-ORA23置換基群C、RA1、RA2、RA3、RA4、RA7、RA8、RA9、RA10、RA12、RA13、RA20、RA21、RA22、RA23およびZは、項目1と同意義であるである、項目1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目3R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、または-Z-B-ORA22-ORA23置換基群C、RA1、RA2、RA7、RA8、RA12、RA13、RA22、RA23およびZは、項目1と同意義であるである、項目1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目4R1aが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、または-Z-NRA1RA2置換基群C、RA1、RA2、およびZは、項目1と同意義であるである、項目1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目5R1aが、水素、またはカルボキシである、項目1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目6R2aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または-Z-NRB9RB10置換基群C、RB9、RB10、およびZは、項目1と同意義であるである、項目1~5のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目7R2aが、水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル置換基群Cは、項目1と同意義であるである、項目1~5のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目8R3aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、-Z-NRC1-SO2-RC2、-Z-NRC3-C=O-RC4、-Z-NRC5-C=O-O-RC6、-Z-C=O-NRC7RC8、または-Z-NRC9RC10置換基群C、RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6、RC7、RC8、RC9、RC10、およびZは、項目1と同意義であるである、項目1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目9R3aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cは、項目1と同意義であるである、項目1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目10B1がNR7aであり、およびB2がCR5aR6aであり、ならびにR5a、R6aおよびR7aが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Y-S-RD1、-Z-S=O-RD2、-Z-SO2-RD3、-C=O-C=O-RD4、-C=O-NRD5RD6、-Z-CRD7RD8RD9-Z-NRD11-C=O-O-RD12、または-Z-NRD13-C=O-RD14置換基群C、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RD6、RD7、RD8、RD9、RD11、RD12、RD13、RD14、Y、およびZは、項目1と同意義であるである、項目1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目11B1がNR7aであり、およびB2がCR5aR6aであり、R5aが水素であり、R6aが水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR7aが置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または-Z-CRD7RD8RD9置換基群C、RD7、RD8、RD9、およびZは、項目1と同意義であるである、項目1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目12B1がCR5aR6aであり、およびB2がNR7aであり、R5aが水素であり、R6aが水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにR7aが置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または-Z-CRD7RD8RD9置換基群C、RD7、RD8、RD9、およびZは、項目1と同意義であるである、項目1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目13R7aが、以下に示される基:式中、RE6およびmは、項目1と同意義であるである、項目11または12のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目14R1aが、水素、またはカルボキシであり、R2aが、水素であり、R3aが、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルであり、B1がNR7aであり、およびB2がCH2であり、ならびにR7aが、以下に示される基:式中、置換基群C、RE6、およびmは、項目1と同意義であるである、項目1に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目15B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aであり、R9aが水素、およびR11aが水素であり、ならびにiR8aまたはR10aのいずれか一方が、以下に示される基:式中、RE6、mは、項目1と同意義であるであり;かつiiR8aまたはR10aの他方が、水素、または置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル置換基群Cは、項目1と同意義である;である項目1~9のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目16B1がCR5aR6a、およびB2がNR7aであり、R6aが水素であり、R3aおよびR7aが、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびにR5aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、-Y-S-RD1、-C=O-C=O-RD2、または-C=O-NRD3RD4ここで、RD1、RD2、RD3、およびRD4、Y、置換基群Cならびに置換基群Dは、項目1と同意義であるである、項目1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目17R5aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルここで、置換基群Cは、項目1と同意義であるである、項目16に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目18B1がCR8aR9a、およびB2がCR10aR11aであり、R9aが水素、およびR10aが水素であり、R3aおよびR11aが、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびにR8aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、-Y-S-RD1、-C=O-C=O-RD2、または-C=O-NRD3RD4ここで、RD1、RD2、RD3、およびRD4、Y、置換基群Cならびに置換基群Dは、項目1と同意義であるである、項目1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目19R8aが、水素、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルここで、置換基群Cは、項目1と同意義であるである、項目18に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目20置換基群Dが、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル置換基群Cは、項目1と同意義であるである、項目16~19のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目21PRが、以下の式a~yから選ばれる基:a-C=O-PR0、b-C=O-PR1、c-C=O-L-PR1、d-C=O-L-O-PR1、e-C=O-L-O-L-O-PR1、f-C=O-L-O-C=O-PR1、g-C=O-O-PR2、h-C=O-NPR22、i-C=O-O-L-O-PR2、j-CH2-O-PR3、k-CH2-O-L-O-PR3、l-CH2-O-C=O-PR3、m-CH2-O-C=O-O-PR3、n-CH-CH3-O-C=O-O-PR3、o-CH2-O-C=O-N-K-PR3、p-CH2-O-C=O-O-L-O-PR3、q-CH2-O-C=O-O-L-NPR32、r-CH2-O-C=O-N-K-L-O-PR3、s-CH2-O-C=O-N-K-L-NPR32、t-CH2-O-C=O-O-L-O-L-O-PR3、u-CH2-O-C=O-O-L-N-K-C=O-PR3、v-CH2-O-P=O-OH2、w-CH2-O-P=O-OBn2、x-CH2-PR4ただし、ベンジル基を除くy-C=NPR52-NPR52式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、Kは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、PR0は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルケニルであり、PR1は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、PR2は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、PR3は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、PR4は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、ならびにPR5は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルである。置換基群F;オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロである、項目1~20に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。項目22項目1~21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。項目23抗インフルエンザ作用を有する、項目22に記載の医薬組成物。項目24キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する、項目22に記載の医薬組成物。項目25インフルエンザ感染症の治療および/または予防のための、項目22に記載の医薬組成物。項目26項目1~21のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。本発明は、さらに前記のプロドラッグ化合物を用いたインフルエンザ感染症の治療法又は予防法、ならびに抗インフルエンザ作用を有する前記化合物を提供する。本発明は、さらに前記のプロドラッグ化合物の親化合物を提供する。該親化合物は、抗インフルエンザ剤または、該プロドラッグ化合物の中間体として有用である。本発明に係る化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有する。より好ましい化合物は、プロドラッグであり、投与後、体内でキャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有する親化合物になるため、インフルエンザ感染症の治療剤及び/又は予防剤として有用である。以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。置換基群Cで置換されていてもよいとは、置換基群Cから選択される1または2以上の同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。置換基群Dで置換されていてもよい、および置換基群Fで置換されていてもよいについても上記と同様である。本明細書におけるプロドラッグとは、以下の反応式:式中、各記号は項目1と同意義であるにおける式Iで示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式IIで示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼCEN阻害活性、および/またはCPE抑制効果を示す化合物を意味する。該プロドラッグは、より好ましくは、式IIで示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティおよび/またはAUC血中濃度曲線下面積が向上している化合物を意味する。したがって、該プロドラッグは、生体への投与例えば、経口投与後に、胃および/または腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式IIで示される化合物に変換されるため、好ましくは、式IIで示される化合物よりも高いインフルエンザ治療および/または予防効果を示す。本明細書におけるプロドラッグを形成する基とは、以下の反応式:式中、各記号は項目1と同意義であるの、式IにおけるPR基を指し、-OPR基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式IIにおける-OH基に変換される基を示す。該プロドラッグを形成する基は、より好ましくは、式IIで示される化合物に付加することによって、式IIで示される化合物のバイオアベイラビリティおよび/またはAUC血中濃度曲線下面積を向上させる基を意味する。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog.Med.5:2157-21611985、およびSuppliedbyTheBritishLibrary-TheworldsKnowledgeに記載されている基が挙げられる。式Iの-OPR基におけるPR基は、生体内で-OH基に変換される基であればよく、好ましくは、種々の置換カルボニル基、置換オキシ低級アルキル基例:置換オキシメチル、置換されていてもよい環式基低級アルキル例:置換されていてもよい環式基メチル、または置換されていてもよいイミノ低級アルキル例:置換されていてもよいイミノメチル等が例示されるがより好ましくは例えば以下の式a~yから選ばれる基を包含する。a-C=O-PR0、b-C=O-PR1、c-C=O-L-PR1、d-C=O-L-O-PR1、e-C=O-L-O-L-O-PR1、f-C=O-L-O-C=O-PR1、g-C=O-O-PR2、h-C=O-NPR22、i-C=O-O-L-O-PR2、j-CH2-O-PR3、k-CH2-O-L-O-PR3、l-CH2-O-C=O-PR3、m-CH2-O-C=O-O-PR3、n-CH-CH3-O-C=O-O-PR3、o-CH2-O-C=O-N-K-PR3、p-CH2-O-C=O-O-L-O-PR3、q-CH2-O-C=O-O-L-NPR32、r-CH2-O-C=O-N-K-L-O-PR3、s-CH2-O-C=O-N-K-L-NPR32、t-CH2-O-C=O-O-L-O-L-O-PR3、u-CH2-O-C=O-O-L-N-K-C=O-PR3、v-CH2-O-P=O-OH2、w-CH2-O-P=O-OBn2、x-CH2-PR4y-C=NPR52-NPR52式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、Kは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、PR0は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルケニルであり、PR1は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、PR2は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、PR3は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、PR4は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、ならびにPR5は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルである。置換基群F;オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロプロドラッグを形成する基として、式Iの-OPR基におけるPR基は、好ましくは、以下のb、k、lおよびmから選ばれる基である。b-C=O-PR1、l-CH2-O-C=O-PR3、m-CH2-O-C=O-O-PR3、n-CH-CH3-O-C=O-O-PR3、式中、各記号は上記と同意義である。本明細書におけるプロドラッグ化とは、以下の反応式:式中、各記号は項目1と同意義であるに示されるように、式IIもしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物のヒドロキシ基を、-OPR基に変換することを意味する。本明細書における親化合物とは、前記プロドラッグを合成する前の原料となる化合物、および/または前記プロドラッグから生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により放出される化合物を意味し、具体的には、前記の式IIで示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和を意味する。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素である。低級アルキルとは、炭素数1~15、好ましくは炭素数1~10、より好ましくは炭素数1~6、さらに好ましくは炭素数1~4の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル及びn-デシル等が挙げられる。低級アルキルの好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられる。低級アルケニルとは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2~15、好ましくは炭素数2~10、より好ましくは炭素数2~6、さらに好ましくは炭素数2~4の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。低級アルケニルの好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。低級アルキニルとは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2~10、好ましくは炭素数2~8、さらに好ましくは炭素数3~6の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。低級アルキニルの好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、炭素環低級アルキル、複素環低級アルキル、炭素環オキシ低級アルキル、複素環オキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルカルボニルオキシ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、および低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分も上記低級アルキルと同様である。低級アルケニルオキシの低級アルケニル部分も上記低級アルケニルと同様である。ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、およびハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノのハロゲン部分も上記ハロゲンと同様である。ここでそれぞれ低級アルキル、低級アルキルオキシ、および低級アルキルカルボニルアミノのアルキル基上の任意の位置が、同一または異なる1または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。炭素環式基または炭素環とは、炭素数3~20、好ましくは炭素数3~16、より好ましくは炭素数4~12の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。具体的にシクロアルキルとは炭素数3~16、好ましくは炭素数3~12、より好ましくは炭素数4~8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。具体的にシクロアルケニルとは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。具体的にアリールとは、芳香族炭素環式基を意味し、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。具体的に非芳香族縮合炭素環式基とは、上記シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、例えばインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アダマンチル、および以下に示される基等が挙げられる。炭素環式基または炭素環の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、フェニル、ナフチル、および以下に示される基等が挙げられる。炭素環低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環カルボニル、炭素環オキシ、炭素環オキシカルボニル、および炭素環低級アルキルオキシ低級アルキルの炭素環部分も上記炭素環式基または炭素環と同様である。複素環式基または複素環としては、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、2環の縮合複素環式基、3環の縮合複素環式基、4環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。具体的にヘテロアリールとは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の5~6員の芳香族環式基が挙げられる。具体的に非芳香族複素環式基とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、オキサビシクロヘプタニル等の4~8員の非芳香族複素環式基が挙げられる。具体的に2環の縮合複素環式基とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の4~8員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を少なくとも1つ含む環式基が挙げられる。具体的に3環の縮合複素環式基とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、および以下に示される基等の4~8員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を少なくとも1つ含む環式基が挙げられる。複素環式基の好ましい態様としては5~6員のヘテロアリール、または非芳香族複素環式基、3環の縮合複素環式基が挙げられる。複素環低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、複素環カルボニル、複素環オキシ、複素環オキシカルボニル、および複素環低級アルキルオキシ低級アルキルの複素環部分も上記複素環式基または複素環と同様である。オキソ置換複素環式基とは、以下のように、上記複素環式基がオキソで置換されているものを意味する。以下に示される基が例示される。直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンとは、2価の上記低級アルキルであり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、へプチレン、ジメチルメチレン、エチルメチルメチレン、1,2,-ジメチルエチレン等を包含する。低級アルキルオキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert-ブチルオキシが挙げられる。低級アルキルカルボニルの例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルが挙げられる。低級アルキルオキシカルボニルの例として、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec-ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。炭素環低級アルキルとは、1または2以上の炭素環式基で置換されている低級アルキルを示し、炭素環低級アルキルの例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ナフチルメチル、以下に示される基等が挙げられる。好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。複素環低級アルキルとは、1または2以上の複素環式基で置換されている低級アルキルを示し、アルキル部分は炭素環式基で置換されているものも含む。複素環低級アルキルの例として、ピリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フラニルメチル、モルホリニルエチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基等が挙げられる。好ましい態様としては、ピリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フラニルメチル、モルホリニルエチルが挙げられる。炭素環オキシ低級アルキルの例として、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロブチルオキシメチル、シクロブチルオキシエチル、シクロへキシルオキシメチル、シクロへキシルオキシエチル等が挙げられる。好ましい態様としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチルが挙げられる。複素環オキシ低級アルキルの例として、ピリジルオキシメチル、ピリジルオキシエチル、モルホリニルオキシメチル、モルホリニルオキシエチル、ベンズオキサゾリルオキシメチル等が挙げられる。好ましい態様としては、ピリジルオキシメチル、モルホリニルオキシメチル等が挙げられる。炭素環低級アルキルオキシとは、アルキル部分が1または2以上の炭素環式基で置換されている低級アルキルオキシを示し、炭素環低級アルキルオキシの例として、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、フェニルメチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ等が挙げられる。複素環低級アルキルオキシとは、アルキル部分が1または2以上の複素環式基で置換されている低級アルキルオキシを示し、アルキル部分は炭素環式基で置換されているものも含む。複素環低級アルキルオキシの例として、ピリジルメチルオキシ、ピリジルエチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、イミダゾリルエチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルエチルオキシ等が挙げられる。低級アルキルオキシ低級アルキルの例として、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、イソプロピルオキシメチル、tert-ブチルオキシメチル等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが挙げられる低級アルキルオキシ低級アルキルオキシの例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシ、メトキシブチルオキシ、エトキシプロピルオキシ、エトキシブチルオキシ、イソプロピルオキシメチルオキシ、tert-ブチルオキシメチルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシが挙げられる。低級アルキルアミノの例として、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、N-メチル-N-エチルアミノ、N-イソプロピル-N-エチルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。低級アルキルカルボニルアミノの例として、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec-ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。低級アルキルアミノカルボニルの例として、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、N,N-ジイソプロピルアミノカルボニル、N-メチル-N-エチルアミノカルボニル、N-イソプロピル-N-エチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルが挙げられる。低級アルキルスルホニルの例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。低級アルキルスルホニルアミノの例として、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、tert-ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、sec-ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。低級アルケニルオキシの例として、エチレニルオキシ、1-プロピレニルオキシ、2-プロピレニルオキシ、1-ブチレニルオキシ、2-ブチレニルオキシ、3-ブチレニルオキシ等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキルの例として、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,2-ジブロモエチル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル等が挙げられる。好ましい態様としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルが挙げられる。ハロゲノ低級アルキルオキシの例として、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。低級アルキルチオの例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。ヒドロキシ低級アルキルの例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。炭素環低級アルキルオキシ低級アルキルの例として、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンズヒドリルオキシメチル等が挙げられる。複素環低級アルキルオキシ低級アルキルの例として、ピリジルメチルオキシメチル、ピリジルメチルオキシエチル等が挙げられる。低級アルキルカルボニルオキシの例として、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等が挙げられる。ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノの例として、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。低級アルキルスルフィニルの例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。炭素環カルボニルの例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等が挙げられる。炭素環オキシの例として、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。炭素環オキシカルボニルの例として、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル等が挙げられる。複素環カルボニルの例として、ピリジルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル等が挙げられる。複素環オキシの例として、ピリジルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ等が挙げられる。複素環オキシカルボニルの例として、ピリジルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルオキシカルボニル、モルホリニルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル等が挙げられる。項目1における、RA1およびRA2、RA15およびRA16、ならびにRA19およびRA20は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、RB7およびRB8、ならびにRB9およびRB10は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、RC7およびRC8、ならびにRC9およびRC10は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、およびRD5およびRD6は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよくとは、N原子を有する複素環を意味し、例えば、以下に示す基等を包含する。本明細書中、以下に示される式におけるRE6mは、環上の化学的に置換基を有しうる任意の炭素原子または窒素原子上に、m個の同一または異なっていてもよいRE6で置換されていることを意味する。例えば、以下の式において、以下に示される置換基式中、mambmc=mであり、RE6は上記と同意義であるに示されるように、置換基RE6が2個のベンゼン環上および硫黄原子を含有する7員環が有するいずれの水素原子が、RE6で置き換わってもよいことを意味し、それぞれのRE6は、同一でも異なっていても良い。maは0~3の整数が好ましく、mbは0~3の整数が好ましく、およびmcは0もしくは1の整数が好ましい。maは0もしくは1の整数がより好ましく、mbは0もしくは1の整数がより好ましく、およびmcは0がより好ましい。例えば、以下の式において、以下に示される置換基式中、RE6、mは、項目1と同意義である等を包含する。項目1の式Iにおける、B1がCR5aR6a、B2がNR7aの場合、R3aとR7aは隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよくとは、以下に示す式I’:式中、PR、R1a、R2a、R5a、およびR6aは項目1と同意義である。を表わし、環の部分が1または2以上の置換基群Dから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは5~7員環である。また、該複素環は縮合環を形成していてもよくとは、式I’における環がさらに縮環していてもよいことを示し、置換基群Dは、上記式I’における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。式I’の例として、以下の式に示す化合物式中、Rx、およびRyは、置換基群Dから選択される置換基であり、PR、R1a、R2a、R5a、R6aは項目1と同意義である。等が挙げられる。項目1の式Iにおける、B1がNR7a、B2がCR5aR6aの場合、R3aとR6aは隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよくの複素環を形成している場合とは、以下に示す式I’’:式中、PR、R1a、R2a、R5a、およびR7aは項目1と同意義である。を表わし、環の部分が1または2以上の置換基群Dから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは5~7員環である。また、該複素環は縮合環を形成してもよくとは、式I’’における環がさらに縮環していてもよいことを示し、1または2以上の置換基群Dは、上記式I’’における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。式I’’の例として、以下の式に示す化合物式中、Rx、およびRyは、置換基群Dから選択される置換基であり、PR、R1a、R2a、R5a、R7aは項目1と同意義である。等が挙げられる。項目1の式Iにおける、R8aおよびR10aは、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよくの炭素環もしくは複素環を形成している場合とは、以下に示す式I’’’’:式中、PR、R1a、R2a、R3a、R9a、およびR11aは項目1と同意義である。を表わし、環の部分が1または2以上の置換基群Dから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該炭素環もしくは複素環は、好ましくは5~7員環である。式I’’’’の例として、以下の式に示す化合物式中、Rxは、置換基群Dから選択される置換基であり、PR、R1a、R2a、R3a、R9a、R11aは項目1と同意義である。等が挙げられる。さらに、R3aおよびR11aは、隣接する原子と一緒になって置換基群Dで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよいとは、以下に示す式I’’’’’:式中、PR、R1a、R2a、R8a、R9a、およびR10aは項目1と同意義である。を表わし、環の部分がさらに縮合環を形成していてもよく、置換基群Dから選択される同一または異なる置換基が、上記式I’’’’’における環または縮環している環のいずれにも任意の位置で結合していてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは5~7員環である。式I’’’’’の例として、以下の式に示す化合物式中、Rx、およびRyは、置換基群Dから選択される置換基であり、PR、R1a、R2a、R8a、R9a、R10aは項目1と同意義である。等が挙げられる。溶媒和物とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。好ましい態様は、水和物またはアルコール和物であり、より好ましい態様は、水和物である。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよく、例えば、0.5水和物本発明化合物2分子に対して1分子の水分子が配位している、1水和物本発明化合物1分子に対して1分子の水分子が配位している、2水和物本発明化合物1分子に対して2分子の水分子が配位している、3水和物本発明化合物1分子に対して3分子の水分子が配位している等が挙げられる。アルコール和物を形成する時も同様である。アルコール和物を形成する場合のアルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属リチウム、ナトリウム又はカリウム等、アルカリ土類金属マグネシウム又はカルシウム等、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩、又は無機酸塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸又はヨウ化水素酸等、及び有機酸酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸等との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。本発明における式Iの好ましい塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩等が挙げられる。また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体ケト-エノール異性体、イミンエナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体等やラセミ体を含むものである。本発明における式Iは、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記に示す通り、互変異性体や立体異性体も含有する。式中、各記号は上記と同意義である。式中、各記号は上記と同意義である。また、本発明における式Iは、式Iの化合物の一つ以上の水素原子、炭素原子または他の原子は、それぞれ水素原子、炭素原子または他の原子の同位体で置換され得る。また、式Iの化合物は、式Iの化合物のすべての放射性標識体を包含する。式Iの化合物のそのような放射性標識化、放射性標識体などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の式Iの化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、および塩素原子が包含される。本発明の式Iの化合物に組み込まれ得る同位体の特に好ましい例は、2H即ち、重水素原子であり、本明細書の参考例で示される方法、あるいは当該技術分野で周知の方法で調製できる。なお、本明細書の参考例では重水素原子をDと表記している。本発明の式Iの水素原子が重水素原子に変換された化合物は、未変換体に比べてバイオアベイラビリティや、代謝安定性、薬効、毒性面で優れる場合があり、医薬として有用な化合物となりうる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、ペンタン-2-イル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、シアノメチル、シアノエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチルオキシカルボニルエチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシメチル、プロピルオキシメチル、アミノプロピル、ジメチルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピルメチルオキシメチル、メチルスルホニルアミノメチル、メチルアミノカルボニルエチル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、1,1-ジフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルオキシエチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルボニルオキシエチル、ならびに以下に示される基等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルの例としては、ヒドロキシエチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、ペンタン-2-イル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、ならびに以下に示される基等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルの例としては、エチレニル、3-メチルブテン-2-イル、カルボキシエチレニル、ヒドロキシエチレニル、ジフルオロエチレニル、1-プロペン-2-イル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニルの例としては、1-プロピニル、1-ブチニル、3,3,3-トリフルオロメチルプロピニル、3-ヒドロキシ-プロピニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシの例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、カルボキシメチルオキシ、カルボキシエチルオキシ等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシの例としては、3-フルオロ1-プロペニルオキシ、エチレニル、カルボキシエチレニル、ヒドロキシエチレニルオキシ、ジフルオロエチレニルオキシ等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシメチルカルボニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニルの例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニル、トリクロロメチルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルオキシカルボニル、ヒドロキシエチルオキシカルボニル、カルボキシメチルオキシカルボニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、アダマンチル、1-ヒドロキシアダマンチル、2-ヒドロキシアダマンチル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブタニル、ジフルオロシクロヘキシル、ならびに以下に示される基式中、RE6は置換基群Cから選ばれる基を表わし、m個のRE6は同一でも異なっていてもよい。等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基の例としては、フェニル、ナフチル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、1,5-ジフルオロフェニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、4-ヒドロキシベンジル、シクロペンチルメチル、ベンジル、2-アミノベンジル、2-シアノベンジル、2-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、1,3,5-トリフルオロベンジル、3,4,5-トリフルオロベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2-フルオロ-3-クロロベンジル、ベンズヒドリル、4-フェニルベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、4-メチルカルボニルアミノベンジル、3,4-ジクロロベンジル、4-クロロ-2-フルオロベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル、ならびに以下に示す基等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキルの例としては、シクロプロピルメチル、4-ヒドロキシベンジル、シクロペンチルメチル、ベンジル、2-アミノベンジル、2-シアノベンジル、2-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、1,3,5-トリフルオロベンジル、3,4,5-トリフルオロベンジル、4-メトキシベンジル、2,4-ジフルオロベンジル、2-フルオロ-3-クロロベンジル、ベンズヒドリル、4-フェニルベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、4-メチルカルボニルアミノベンジル、3,4-ジクロロベンジル、4-クロロ-2-フルオロベンジル、3,5-ジヒドロキシベンジル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキルの例としては、4-ヒドロキシフェニルオキシメチル、4-ヒドロキシフェニルオキシエチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、4-フルオロフェニルオキシメチル、4-フルオロフェニルオキシエチル、4-トリフルオロメチルフェニルオキシメチル、4-トリフルオロメチルフェニルオキシエチル、4-メトキシフェニルオキシメチル、4-メトキシフェニルオキシエチル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニルの例としては、フェニルカルボニル、4-フルオロフェニルカルボニル、4-トリフルオロメチルフェニルカルボニル、4-メトキシフェニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシの例としては、フェニルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、4-フルオロフェニルオキシ、4-トリフルオロメチルフェニルオキシ、4-メトキシフェニルオキシ等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニルの例としては、フェニルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、4-フルオロフェニルオキシカルボニル、4-トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、4-メトキシフェニルオキシカルボニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基の例としては、ピリミジニル、ピリジル、ベンズオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、メチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、メチルスルホニルピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、テトラヒドロフリル、ならびに以下に示す基式中、RE6は置換基群Cから選ばれる基を表わし、m個のRE6は同一でも異なっていてもよい。等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基の例としては、モルホリニル、ピリジル、メチル-1,3-ジオキソール-2-オン、トリメチル-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-オン、ピロリジニル、メチル-ピロリジン-2-カルボキシレート、テトラヒドロピラニル、ヒドロキシメチルピロリジニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、テトラヒドロピラニルメチル、ピリジルメチル、イソキサゾリルメチル、5-メチル-イソキサゾリルメチル、3-メチル-オキサジアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、5-クロロベンゾチオフェニルメチル、チアゾリルメチル、2-メチルチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、2-メチルピラゾリルメチル、ジチオフェニルメチル、テトラゾリルメチル、キナゾリルメチル、モルホリニルメチルならびに以下に示す基等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキルの例としては、テトラヒドロピラニルメチル、ピリジルメチル、イソキサゾリルメチル、5-メチル-イソキサゾリルメチル、3-メチル-オキサジアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、5-クロロベンゾチオフェニルメチル、チアゾリルメチル、2-メチルチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、2-メチルピラゾリルメチル、ジチオフェニルメチル、テトラゾリルメチル、キナゾリルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキルの例としては、テトラヒドロピラニルオキシメチル、ピリジルオキシメチル、イソキサゾリルオキシメチル、5-メチル-イソキサゾリルオキシメチル、インドリルオキシメチル、ベンゾチオフェニルオキシメチル、5-クロロベンゾチオフェニルオキシメチル、チアゾリルオキシメチル、2-メチルチアゾリルオキシメチル、ピラゾリルオキシメチル、2-メチルピラゾリルオキシメチル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニルの例としては、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、5-メチル-イソキサゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、5-クロロベンゾチオフェニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、2-メチルチアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、2-メチルピラゾリルカルボニル等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシの例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシ、イソキサゾリルオキシ、5-メチル-イソキサゾリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、5-クロロベンゾチオフェニルオキシ、チアゾリルオキシ、2-メチルチアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、2-メチルピラゾリルオキシ等が挙げられる。置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニルの例としては、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、イソキサゾリルオキシカルボニル、5-メチル-イソキサゾリルオキシカルボニル、インドリルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルオキシカルボニル、5-クロロベンゾチオフェニルオキシカルボニル、チアゾリルオキシカルボニル、2-メチルチアゾリルオキシカルボニル、ピラゾリルオキシカルボニル、2-メチルピラゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノの例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルチオの例としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルシリルの例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等が挙げられる。-OPR基におけるPRは、生体への投与例えば、経口投与後に、薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、および/または腸内細菌等の作用によって-OH基に変換される基が好ましい。PRのより好ましい態様として、以下の式b~xから選ばれる基が挙げられる。b-C=O-PR1、c-C=O-L-PR1、d-C=O-L-O-PR1、e-C=O-L-O-L-O-PR1、f-C=O-L-O-C=O-PR1、g-C=O-O-PR2、h-C=O-NPR22、i-C=O-O-L-O-PR2、j-CH2-O-PR3、k-CH2-O-L-O-PR3、l-CH2-O-C=O-PR3、m-CH2-O-C=O-O-PR3、n-CH-CH3-O-C=O-O-PR3、o-CH2-O-C=O-N-K-PR3、p-CH2-O-C=O-O-L-O-PR3、q-CH2-O-C=O-O-L-NPR32、r-CH2-O-C=O-N-K-L-O-PR3、s-CH2-O-C=O-N-K-L-NPR32、t-CH2-O-C=O-O-L-O-L-O-PR3、u-CH2-O-C=O-O-L-N-K-C=O-PR3、v-CH2-O-P=O-OH2、w-CH2-O-P=O-OBn2、x-CH2-PR4式中、Lは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、Kは、水素、または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン、または直鎖もしくは分枝状の低級アルケニレンであり、PR1は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、または置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルチオであり、PR2は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、PR3は、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Fで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または低級アルキルシリルであり、PR4は、置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基であり、ならびに置換基群F;オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、炭素環低級アルキル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシ、シアノ、ニトロPRのさらに好ましい態様として、以下のb、k、lおよびmが挙げられる。b-C=O-PR1、l-CH2-O-C=O-PR3、n-CH2-O-C=O-O-PR3、n-CH-CH3-O-C=O-O-PR3、式中、各記号は上記と同意義である。PRの好ましい置換基の別の態様として、以下の表1~9におけるP-1~P-83の基が挙げられる。PRの特に好ましい置換基の別の態様として、以下に示される基が挙げられる。R1aにおける、好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Cで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、-Z-NRA1RA2、-Z-NRA3-SO2-RA4、-Z-C=O-NRA5-SO2-RA6、-Z-NRA7-C=O-RA8、-Z-S-RA9、-Z-SO2-RA10、-Z-S=O-RA11、-Z-NRA12-C=O-O-RA13、-Z-NRA14-C=O-NRA15RA16、-Z-C=O-NRA17-C=O-NRA18RA19、-Z-N、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。上記式IIIにおいて、R1a、R2a、R3a、PRならびにR8a、R9a、R10a、およびR11aの組み合わせが以下のものである化合物。、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。本発明の化合物の製造法本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物水和物ないし溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。一般的合成法ならびに参考例、実施例、および中間体合成例中、各略語の意味は以下の通りである。DMF:N,N-ジメチルホルムアミドDMA:N,N-ジメチルアセトアミドNMP:N-メチルピロリドンDMI:ジメチルイミダゾリジノンTHF:テトラヒドロフランMs:メタンスルホニルTs:パラトルエンスルホニルBoc:tert-ブトキシカルボニルDIBALH:ジイソブチルアルミニウムヒドリドWSCまたはEDCI:N-エチル-N’-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドHOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾールHATU:O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイトNBS;N-ブロモスクシイミドNCS:N-クロロスクシイミドTEMPO:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシルラジカルPDC:ピリジニウムジクロロメートDEAD:ジエチルアゾジカルボキシレートDIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレートDMAP:4-ジメチルアミノピリジンmCPBA:m-クロロ過安息香酸DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンDIPEAジイソプロピルエチルアミンTBAF:フッ化テトラブチルアンモニウムIBX:2-ヨードキシ安息香酸DMSO:シメチルスルホキシドNaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジドTFA:トリフルオロ酢酸Ac:アセチルTBS:tert-ブチルジメチルシリルPEPPSITM-IPr:3-クロロピリジルパラジウムジクロライドBEMP:2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチル過ヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン参考例化合物ajの合成参照:参考例1式中、Rはカルボキシ保護基であり、P1はヒドロキシル保護基であり、R2、R3、R8、R9、R10、およびR11は、それぞれ項目1のR2a、R3a、R8a、R9a、R10a、およびR11aと同意義であり、RおよびP1はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばRは低級アルキル等であり、P1はアリールアルキル等である。第一工程市販または公知の方法により調製できる化合物aaをジクロロメタン、トルエン、THF等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリメチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等の3級アミンおよびBenzyloxyacetylchlorideを滴下し、-20°C~30°C、好ましくは0°C~20°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物abを得ることができる。第二工程化合物abにエーテル、ジクロロメタン、THF等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、シンナモイルクロリドの存在下、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基を加え、-80°C~0°C、好ましくは-80°C~-40°Cにて1分間~2時間、好ましくは10分間~1時間反応させることにより、化合物acを得ることができる。第三工程化合物acに、エーテル、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、触媒量の塩化ルテニウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム、TEMPO、二酸化マンガン、ならびにPDC等の酸化剤を加え、-40°C~80°C、好ましくは0°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.2時間~3時間反応させることにより、化合物adを得ることができる。第四工程化合物adにエーテル、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル、アセトン、水等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて濃硫酸およびamidosululicacidの水溶液を加える。ここに亜塩素酸ナトリウム水溶液を同温度で滴下し、1分間~3時間、好ましくは5分間~1時間反応させることにより、化合物aeを得ることができる。第五工程化合物aeに、DMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、WSCHCl、HATU等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物R3-NH2を加え、-20°C~60°C、好ましくは-10°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物afを得ることができる。第六工程化合物afに、トルエン、キシレン、THF、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物agを加え、加熱還流条件下で、0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物ahを得ることができる。第七工程化合物ahに、THF、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびDEAD、DIAD等の縮合剤を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cで0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物aiを得ることができる。第八工程化合物aiを、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより化合物ajを得ることができる。参考例化合物bkの合成参照:参考例12式中、P2はアミノ保護基であり、P2はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばP2はアリールアルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル等である。その他の各記号は前記と同意義である。第一工程化合物baに、DMF、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基ならびに、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物P2-Lここで、Lはハロゲン、OMs等の脱離基を加え、-20°C~80°C、好ましくは0°C~50°Cにて0.1時間~6時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物bbを得ることができる。第二工程化合物bbに、DMF、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加え、DIAD、DEAD等の脱水縮合試薬を加えて、-10°C~60°C、好ましくは0°C~50°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.2時間~12時間反応させることにより、化合物bcを得ることができる。第三工程化合物bcに、メタノール、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン水和物またはメチルヒドラジンを加え、-10°C~80°C、好ましくは10°C~60°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1~12時間反応させることにより、化合物bdを得ることができる。第四工程化合物bdに、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Boc2Oを加え、-10°C~80°C、好ましくは10°C~60°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1~12時間反応させることにより、化合物beを得ることができる。第五工程化合物beに、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物bfを得ることができる。第六工程化合物bfに、トルエン、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物bgを加え、20°C~110°C、好ましくは40°C~加熱還流下にて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物bhを得ることができる。第七工程化合物bhに、HCl-酢酸エチル、HCl-ジオキサン、ギ酸等を加え、0°C~40°C、好ましくは0°C~20°Cにて0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させる。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌することにより、化合物biを得ることができる。第八工程化合物biに、DMF、THF、DMA、NMP等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および化合物R3-LLはハロゲン、OMs等の脱離基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物bjを得ることができる。第九工程化合物bjを、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより化合物bkを得ることができる。参考例化合物cdの合成参照:参考例28および43式中、各記号は前記と同意義である。第一工程化合物caに、THF、ジオキサン、アセトニトリル、水等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、DMAP、モルホリン等の3級アミンまたは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を加え、Boc2Oを加え、-10°C~80°C、好ましくは10°C~60°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1~12時間反応させることにより、化合物cbを得ることができる。第二工程化合物cbに、DMF、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加え、DIAD、DEAD等の脱水縮合試薬を加えて、-10°C~60°C、好ましくは0°C~50°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.2時間~12時間反応させることにより、化合物ccを得ることができる。第三工程化合物ccに、メタノール、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン水和物を加え、-10°C~80°C、好ましくは10°C~60°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1~12時間反応させることにより、化合物cdを得ることができる。参考例化合物dgの合成参照:参考例36、41、および46式中、B1およびB2は項目1と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である。第一工程biの合成法と同様の方法により得られる化合物daを、公知の一般的なカルボキシル脱保護反応に付すことにより、化合物dbを得ることができる。第二工程化合物dbをジフェニルエーテル等の溶媒中、マイクロウェーブ照射下で、1分間~2時間反応させることにより、脱炭酸された化合物dcを得ることができる。また、キノリン溶媒中、銅を加え、180°Cで2~48時間反応させることにより、脱炭酸された化合物dを得ることができる。第三工程参考例12に記載の方法により得られる化合物daに、DMF、THF、DMA、NMP等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および化合物R3-LLはハロゲン、OMs等の脱離基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物bdを得ることができる。第四工程第一工程と同様の方法により、化合物deを得ることができる。第五工程第二工程と同様の方法により、化合物dfを得ることができる。第六工程第三工程と同様の方法により、化合物dfを得ることができる。第七工程化合物dfを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物dgを得ることができる。参考例化合物ecの合成参照:参考例48式中、各記号は、前記と同意義である第一工程化合物eaに、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基およびクロロギ酸エチルを加える。ここに、水素化ほう素ナトリウム等の還元力が低い還元剤を加えて、-20°C~60°C、好ましくは-10°C~20°Cにて0.2時間~12時間、好ましくは0.5時間~6時間反応させることにより、化合物ebを得ることができる。第二工程化合物ebを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ecを得ることができる。参考例化合物fhの合成参照:参考例50式中、R1は項目1のR1aに対応する基であり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物faに、THF、ジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物fbおよびトリフェニルホスフィンを加える。ここに、DIADを加えて、0°C~60°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~12時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物fcを得ることができる。第二工程化合物fcに、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および、ベンゼンチオール等のチオールを加えて、0°C~60°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~12時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物fdを得ることができる。第三工程化合物fdにDMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、WSCHCl等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物feを加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cで1時間~48時間、好ましくは2時間~24時間反応させることにより、化合物ffを得ることができる。第四工程化合物ffに対して、アミノ基上のP2基について公知の一般的な脱保護反応に付し、続いて、水、エタノール、メタノール、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基を加えて20°C~80°C、好ましくは20°C~70°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物fdを得ることができる。第五工程化合物fgを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物fhを得ることができる。参考例化合物gaの合成参照:参考例51式中、各記号は上記と同意義である第一工程化合物ddを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物gaを得ることができる。参考例化合物hhの合成参照:参考例52式中、各記号は上記と同意義である第一工程化合物haにDMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、WSCHCl、HATU等の脱水縮合剤存在下、O,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級塩基を加えて、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cで1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物hbを得ることができる。第二工程化合物hbにTHF、エーテル、ジクロロメタン、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、-80°C~-40°Cでグリニヤール試薬R-MgBrを加え、-80°C~0°C好ましくは-60°C~-20°Cで0.5時間~24時間、好ましくは0.5時間~6時間反応させることにより、化合物hcを得ることができる。第三工程化合物hcに、クロロホルム、ジクロロメタンの溶媒の存在下、mCPBAを加え、-20°C~30°C好ましくは10°C~30°Cで0.1時間~12時間、好ましくは0.5時間~6時間反応させることにより、化合物hdを得ることができる。第四工程化合物hdに、エタノール等の溶媒の存在下、水酸化ナトリウム水溶液を加え、0°C~120°C好ましくは30°C~90°Cで1分間~10時間、好ましくは30分間~120分間反応させることにより、化合物heを得ることができる。第五工程化合物heを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物hfを得ることができる。第六工程化合物heに、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、トルエン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物R-Br等を加え、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、n-ブチルリチウム等の金属塩基を加え、-20°C~120°C好ましくは0°C~30°Cで0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物hgを得ることができる。第七工程化合物hgを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物hhを得ることができる。参考例化合物icの合成参照:参考例53式中、各記号は上記と同意義である第一工程化合物iaに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンおよび、クロロ炭酸エチル、クロロギ酸エチルなどのクロル化試薬を加え、0°C~30°Cで0.1時間~1時間攪拌する。ここに、目的物に対応する化合物R-SO2-NH2例:メタンスルホニルアミドおよびDMAPを加え、40°C~100°C好ましくは40°C~80°Cで0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物ibを得ることができる。第二工程化合物ibを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物icを得ることができる。参考例化合物jeの合成参照:参考例54式中、各記号は前記と同意義である第一工程化合物jaに、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、DMF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミンおよびクロロギ酸エチルまたはクロロ炭酸エチルを加える。ここに、水素化ほう素ナトリウム等の反応性が低い還元剤を加えて、-20°C~40°C、好ましくは-10°C~20°Cにて0.2時間~12時間、好ましくは0.5時間~6時間反応させることにより、アルコール中間体を得る。この中間体をジクロロメタン、クロロホルム等に溶解し、TEMPO、二酸化マンガン、PDC等の酸化剤を加え、-40°C~30°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物jbを得ることができる。第二工程化合物jbに、THF、ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、28アンモニア水およびヨウ素を加え、0°C~40°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物jcを得ることができる。第三工程化合物jcに、トルエン、キシレン、THF、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、アジ化ナトリウムおよびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物jdを得ることができる。第四工程化合物jdを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物jeを得ることができる。参考例化合物kdおよびkfの合成参照:参考例56およびその誘導体式中、Rmは低級アルキルであり、Rは目的化合物に対応する置換基であり、Wは-C=O-または-SO2-であり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物kaに、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、DMF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の3級アミンおよびクロロギ酸エチルまたはクロロ炭酸エチルを加える。ここに、アジ化ナトリウムを加え、0°C~40°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させる。その後、アルコールRm-OHを加え、20°C~60°C、好ましくは20°C~50°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物kbを得ることができる。第二工程化合物kbに、エタノール、メタノール、水等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基を加え、20°C~80°C、好ましくは40°C~60°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物kcを得ることができる。第三工程化合物kcを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物kdを得ることができる。第四工程化合物kcに、THF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、目的物に対応する酸クロリドR-CO-ClまたはスルホニルクロリドR-SO2-Clを加え、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、-20°C~40°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物keを得ることができる。第五工程化合物keを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物kfを得ることができる。参考例化合物lcの合成参照:参考例60式中、Rは、目的化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物laに、THF、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中、水素化ナトリウムを加える。ここに、目的物に対応するR-LLはハロゲン、OMs等の脱離基を加え、-20°C~40°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物lbを得ることができる。または、化合物laに、ギ酸溶媒中、ホルムアルデヒドを加えて、70°C~110°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物lbを得ることができる。第二工程化合物lbを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物lcを得ることができる。参考例化合物mdの合成参照:参考例61式中、Rは、目的化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物maに、THF、ジオキサン、アセトニトリル、水等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、Boc2O等を加えてアミン保護反応に付すことにより、アミノ保護体mbを得ることができる。第二工程化合物mbに、THF、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中、水素化ナトリウムを加える。ここに、目的物に対応するR-LLはハロゲン、OMs等の脱離基を加え、-20°C~40°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物mcを得ることができる。第三工程化合物mcを公知の一般的なアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物mdを得ることができる。参考例化合物ncおよび化合物neの合成参照:参考例63および64式中、Xはハロゲンであり、MはBO-フェニル3等のボロン酸エステルであり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物naに、ジクロロメタン、トルエン、THF、ジオキサン等の溶媒中、ハロゲン化試薬例えば、NBS、NCS、臭素等を加え、過熱還流条件下で0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物nbを得ることができる。第二工程化合物nbを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ncを得ることができる。第三工程化合物nbに、トルエン、THF、DMF等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応するボロン酸エステルR-Mを加え、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を加える。ここに、窒素気流下、0価パラジウム触媒例:PdPPh34を加え、60°C~120°C、好ましくは80°C~110°Cにて1時間~48時間、好ましくは2時間~24時間反応させることにより、化合物ndを得ることができる。第四工程化合物ndを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物neを得ることができる。参考例化合物ohの合成参照:参考例65式中、Rは低級アルキル等のカルボキシル保護基であり、R7は項目1のR7aと同意義であり、L1はハロゲン、OMs、OTs等の脱離基であり、その他の記号は前記と同意義である第一工程化合物oaに、THF、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒の存在下、亜塩素酸ナトリウムおよびアミド硫酸を加え、0°C~40°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物obを得ることができる。第二工程化合物obに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、HATU、WSCHCl等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミンR3-NH2および、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン等の3級アミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物ocを得ることができる。第三工程化合物ocに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、O-2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物odを得ることができる。第四工程化合物odに、トルエン、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、R5-C=O-R6および酢酸を加え、60°C~120°C、好ましくは80°C~110°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物oeを得ることができる。第五工程化合物oeに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、目的物に対応する化合物R7-L1および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物ofを得ることができる。第六工程化合物ofを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ogを得ることができる。第七工程化合物ogを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ohを得ることができる。参考例化合物pgの合成参照:参考例95式中、各記号は前記と同意義である第一工程化合物paに、アンモニア水を加え、0°C~30°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物pbを得ることができる。第二工程化合物pbに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、HATU、WSCHCl等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミンR3-NH2および、必要に応じてトリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物pcを得ることができる。第三工程化合物pcに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、O-2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物pdを得ることができる。第四工程化合物pdに、トルエン、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、R5-C=O-R6および酢酸を加え、60°C~120°C、好ましくは80°C~110°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物peを得ることができる。第五工程化合物peに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、目的物に対応する化合物R7-L1および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物pfを得ることができる。第六工程化合物pfを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物pgを得ることができる。参考例化合物qg、化合物qi、および化合物qkの合成参照:参考例128式中、Rはカルボキシル保護基を表わし、nは0~6の整数を表わし、RZ7およびRZ8は項目1のRC7およびRC8と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物qaに、ピリジン、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、HATU、WSCHCl等の縮合剤を加え、化合物qbおよび必要に応じてトリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物qcを得ることができる。第二工程化合物qcに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、O-2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物qdを得ることができる。第三工程化合物qdに、トルエン、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、R5-C=O-R6および酢酸を加え、60°C~120°C、好ましくは80°C~110°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物peを得ることができる。または、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、マイクロウェーブ照射条件下で、100°C~200°Cにて5分間~1時間反応させることにより、化合物qeを得ることができる。第四工程化合物qeに、DMF、DMA、NMP等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物R7-L1および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物qfを得ることができる。第五工程化合物qfを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qgを得ることができる。第六工程化合物qfを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qhを得ることができる。第七工程化合物qhを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qiを得ることができる。第八工程化合物qhに、ピリジン、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、HATU、WSCHCl等の縮合剤を加え、化合物HNRZ7RZ8、および必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物qjを得ることができる。第九工程化合物qjを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qkを得ることができる。参考例化合物qq、参考例化合物qs、参考例化合物qu、および参考例化合物qwの合成参照:参考例128式中、RZ2、RZ4、RZ9、RZ10、およびRZ13は、項目1のRC2、RC4、RC9、RC10、およびRC13と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物qaに、ピリジン、DMF、DMA、NMP等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、HATU、WSCHCl等の縮合剤を加え、化合物qlおよび必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物qmを得ることができる。第二工程化合物qmに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、O-2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物qnを得ることができる。第三工程化合物qnに、トルエン、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、R5-C=O-R6および酢酸を加え、60°C~120°C、好ましくは80°C~110°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物peを得ることができる。または、エタノール等の溶媒中、マイクロウェーブ照射条件下で、100°C~200°Cにて5分間~1時間反応させることにより、化合物qoを得ることができる。第四工程化合物qoに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物R7-L1および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物qpを得ることができる。第五工程化合物qpを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qqを得ることができる。第六工程化合物qpを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物qrを得ることができる。第七工程化合物qrを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qsを得ることができる。第八工程化合物qrに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物RZ10-L1および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物qtを得ることができる。第九工程化合物qtを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物quを得ることができる。第十工程化合物qrに、THF、ジオキサン、ジクロロメタンアセトニトリル等の溶媒の存在下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加える。ここに、目的物に対応する化合物RZ4COCl、RZ2SO2Cl、またはRZ13OCOClをゆっくり加え、-20°C~60°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物qvを得ることができる。第十一工程化合物qvを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物qwを得ることができる。参考例化合物rbの合成参照:参考例155式中、各記号は前記と同意義である化合物raに、DMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、WSCHCl、HATU等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物R3NH2を加え、-20°C~60°C、好ましくは-10°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物rbを得ることができる。または、化合物raをTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物R3-NH2を加え、-20°C~60°C、好ましくは-10°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物rbを得ることができる。参考例化合物slの合成参照:参考例49式中、P3はアミノ保護基であり、はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばP3はアリール低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニル等である。Bは、項目1の置換基群Dと同意義であり、その他の各記号は、前記と同意義である。第一工程化合物saに、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、トルエン等の溶媒の存在下、DessMartinPeriodinane、二酸化マンガン、PDC等の酸化試薬を加え、-20°C~60°C、好ましくは0°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物sbを得ることができる。第二工程化合物sbに、トルエン、THF等の溶媒の存在下もしくは非存在下、硫酸ナトリウムおよび目的物に対応するアミノアルコールscを加え、0°C~80°C、好ましくは20°C~60°Cで0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物sdを得ることができる。第三工程化合物sdを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物seを得ることができる。第四工程化合物seに、トルエン、THF、ジオキサン等の溶媒の存在下、化合物sfを加え、40°C~110°C、好ましくは60°C~100°Cで0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物sgを得ることができる。第五工程化合物sgを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付した後、トルエン、THF、ジオキサン等の溶媒の存在下、40°C~110°C、好ましくは60°C~100°Cで0.1時間~12時間、好ましくは0.2時間~6時間反応させることにより、化合物shを得ることができる。第六工程化合物shを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物siを得ることができる。第七工程化合物siを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物sjを得ることができる。第八工程化合物siをジフェニルエーテル等の溶媒中、マイクロウェーブ照射下で、1分間~2時間反応させることにより、脱炭酸された化合物skを得ることができる。第九工程化合物skを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物slを得ることができる。参考例化合物unの合成参照:参考例177式中、L1はハロゲン、OMs、OTs等の脱離基を表わし、その他の各記号は前記と同意義である第一工程化合物uaに、2級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ubを得ることができる。第二工程化合物ubに、一般的なアミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ucを得ることができる。第三工程化合物ucに、DMF、DMA、NMP等の溶媒及びNaH等の塩基の存在下、目的とする化合物に対応する化合物R7-L1を加え、0°C~80°C、好ましくは20°C~60°Cで0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物ueを得ることができる。第四工程、第五工程式中、R3およびR7は、隣接して結合していてもよく、この場合、第四工程および第五工程は同時に行なう化合物udに、DMF、DMA、NMP等の溶媒及びNaH等の塩基の存在下、目的とする化合物に対応する化合物R3-L1、およびR7-L1を順次反応させることで化合物ueを得ることができる。第六工程化合物ufに、2級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ugを得ることができる。第七工程化合物ugに、2級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物uhを得ることができる。第八工程化合物uhに、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、NaH等の塩基を加え、目的とする化合物に対応する化合物R3-L1を反応させることで化合物ueを得ることができる。第九工程化合物ueに、一般的な2級アミンの脱保護反応に付すことにより、化合物ujを得ることができる。第十工程化合物ukに、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、HATU、WSCHCl等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミンujおよび、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物ulを得ることができる。第十一工程化合物ulに、一般的なアミノ基の保護反応に付すことにより、化合物umを得ることができる。第十二工程化合物umに、トルエン、DMF、DMA、NMP等の溶媒の存在下、R5-C=O-R6、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミンおよび酢酸を加え、60°C~120°C、好ましくは80°C~100°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物unを得ることができる。参考例化合物teの合成式中、R’は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばR’は低級アルキル等である。Xはハロゲンであり、その他の各記号は、前記と同意義である。第一工程Sodiumtert-pentoxide、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等の有機金属塩基に、THF、エーテル、ジクロロメタン、DMI、DMF、DMA等の溶媒中、またはそれらの混合溶液中、目的物に対応するアルコールP1-OHを加える。ここに化合物taの溶液を滴下し、-20°C~40°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.1時間~12時間、好ましくは0.5時間~6時間反応させることにより、化合物tbを得ることができる。第二工程化合物tbに、THF、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、もしくは無溶媒でN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、0°C~80°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物tcを得ることができる。第三工程Sodiumtert-pentoxide、n-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、Sodiummetoxide、Sodiumethoxide、Sodiumtert-butoxide、Potassiumtert-butoxide等の有機金属塩基に、THF、エーテル、DMI、メタノール、エタノール等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物tdを加える。ここに化合物tcの溶液を滴下し、-20°C~60°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させ、その後塩酸、硫酸等の酸を加え-20°C~60°C、好ましくは0°C~30°Cにて0.5時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物teを得ることができる。参考例化合物tmおよび参考例化合物tpの合成参照:参考例165、および169式中、RPは、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および/または脱保護できるアセタール保護基であればよく、例えばRPは、低級アルキル等である。その他の各記号は、前記と同意義である。第一工程化合物teと同様の方法で合成できる化合物tfに、エタノール、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、アリルアミンを加え、0°C~80°C、好ましくは20°C~60°Cにて0.5時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物thを得ることができる。第二工程化合物tfに、エタノール、THF、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物tgを加え、0°C~80°C、好ましくは20°C~60°Cにて0.5時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物tiを得ることができる。第三工程化合物thに、THF、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Potassiumosmatedihydrate、過ヨウ素酸ナトリウム、および水を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.5時間24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物tjを得ることができる。または、化合物thに、THF、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、オゾンを-10°C~20°Cにて導入し、反応終了に続いて亜鉛-酢酸、EtO3P、またはジメチルスルフィドを加えることにより、化合物tjを得ることができる。第四工程化合物tiに、アセトン、アセトニトリル、エタノール、水等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸を加え、またはギ酸溶媒中、硫酸を加え、0°C~90°C、好ましくは20°C~80°Cにて0.5時間24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物tkを得ることができる。第五工程化合物tjまたは化合物tkに、クロロホルム、ジクロロメタン、THF等の溶媒の存在下、化合物tlおよび酢酸を加え、0°C~40°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物tmを得ることができる。第六工程化合物tjまたは化合物tkに、クロロホルム、ジクロロメタン、THF等の溶媒の存在下、化合物tnおよび酢酸を加え、0°C~40°C、好ましくは10°C~30°Cにて0.5時間24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物toを得ることができる。第七工程化合物toに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物B-L1を加え、0°C~80°C、好ましくは20°C~60°Cで0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物tpを得ることができる。参考例化合物vfの合成参照:参考例583、および584式中、Y1は、R3aに対応する置換基であり、Y2は、R11aに対応する置換基である。その他の各記号は、前記と同意義である。第一工程化合物vaに、DMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド-N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、4-4,6-ジメトキシ-1,3,5,-トリアジン-2-イル-4-メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、WSCHCl、HATU等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物vbを加え、-20°C~60°C、好ましくは-10°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは1時間~12時間反応させることにより、化合物vcを得ることができる。または、化合物vaをTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1-メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物vbを加え、-20°C~60°C、好ましくは-10°C~40°Cで0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物vcを得ることができる。第二工程化合物vcに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、O-2,4-ジニトロフェニルヒドロキシルアミンを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物vdを得ることができる。第三工程化合物vdのアセタール保護基の脱保護反応は、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基を分子内反応させることで、化合物veを得ることができる。例えば、化合物vdに、DMF、トルエン、THF等の溶媒の存在下、酢酸および/またはパラトルエンスルホン酸を加え、10°C~80°C、好ましくは30°C~60°Cにて0.5時間~12時間、好ましくは1時間~6時間反応させることにより、化合物veを得ることができる。第四工程化合物veに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物R7-L1および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~48時間、好ましくは1時間~24時間反応させることにより、化合物vfを得ることができる。参考例化合物wdの合成参照:参考例592など式中、各記号は前記と同意義であり、P1はProtectiveGroupsinOrganicSynthesisTheodoraWGreen等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばP1はアリールアルキル等である。第一工程化合物waに、1,2-ジクロロエタン、THF、ジオキサン、クロロホルム等の溶媒の存在下、カチオン生成試薬例;ジクロロ酢酸を加え、目的物に対応する試薬であるR7-OHを加え、10°C~60°C、好ましくは20°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物wbを得ることができる。第二工程化合物wbに、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、塩基例;2tertbutylimino2diethylamino13dimethylperhydro132diazaphosphorineを加え、パラホルムアルデヒドを加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させる。次に、脱離試薬例;パラトルエンスルホニルクロライドを加え、0°C~60°C、好ましくは10°C~40°Cにて0.1時間~24時間、好ましくは0.5時間~12時間反応させることにより、化合物wcを得ることができる。参考例化合物親化合物:式IIから、実施例化合物プロドラッグ:式Iの合成参照:実施例1、98、105、106、106、107、108、111、112、113、122、151、152、163、177、178、186、190、192、194、196、197、199、200、201、および203式中、各置換基は項目1と同意義である参考例に示される化合物を原料として、ヒドロキシル基をエステル基またはエーテル基に変換する一般的な方法によって実施例化合物を得ることができる。例えば、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,TheodoraWGreenJohnWileySons、Prog.Med.5:2157-21611985、およびSuppliedbyTheBritishLibrary-TheworldsKnowledge等に記載の方法を利用することができる。以下に本発明の実施例、参考例および中間体合成例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。以下に、親化合物である参考例化合物1~775の構造式および合成例を示す。参考例1第一工程化合物1Aとピリジンのジクロロメタン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらbenzyloxyacetylchlorideのジクロロメタン溶液を50分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に60分間かけて15°Cに上げ、氷水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサンで溶出し、次いでnヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として222gの化合物1Bを得た。1HNMRδ125290324415445458725738772第二工程1規定のリチウムヘキサメチルジシラザンTHF溶液を-78°Cに冷却し、同温度を保ちながら化合物1BとシンナモイルクロリドのTHF溶液を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で25分間撹拌後、2規定塩酸を加え、更に10分間室温で撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。nヘキサン酢酸エチルで溶出する画分から固体として3643mgの化合物1Cを得た。1HNMRδ140439527699723726748845第三工程窒素気流下、化合物1Cと塩化ルテニウムのMeCN溶液に、室温下、過ヨウ素酸ナトリウムと96硫酸の水溶液を10分間かけて滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。nヘキサン酢酸エチルで溶出する画分から油状物として3032mgの化合物1Dを得た。1HNMRδ139440554737848985第四工程化合物1DのMeCN溶液に室温下、96硫酸とamidosululicacidの水溶液を加え撹拌し、同温度を保ちながら亜塩素酸ナトリウムの水溶液5分間かけて滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムMeOHで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として7488mgの化合物1Eを得た。1HNMRδ140393440561738744852第五工程化合物1EのDMF溶液に室温下、WSCHClとHOBtを加え、同温度で90分間撹拌した。反応液を0°Cに冷却し、2methoxyethanamineのDMF溶液を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いでnヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として9285mgの化合物1Fを得た。1HNMRδ139329341347353439544736744747807854第六工程化合物1Fと2アミノ3フェニルプロパン1オールのキシレン溶液を120°Cに加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムMeOHで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として487mgの化合物1Gを得た。1HNMRδ141224234224300303316305325332413419417430436447451454455578717726728735749632第七工程化合物1GとトリフェニルホスフィンのTHF溶液に室温下、DEAD40wtトルエン溶液を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルMeOHで溶出する画分から油状物として137gの化合物1Hを得た。1HNMRδ131307333357380395401414416434524551701703721737741758764769第八工程化合物1HのEtOH溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下、30分間撹拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取し、乾燥すると、754mgの化合物1Iを得た。1HNMRδ310333357369382390395436536545698701728739759787第九工程化合物1IをTHFに溶解し、10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、512mgの化合物1を得た。1HNMRδ62433636038641444770370573073578812681483参考例2第一工程tertbutyl3hydroxy11diphenylpropan2ylcarbamateにトリフルオロ酢酸を加え、氷冷下1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え、再び減圧留去することで、粗製の2amino33diphenylpropan1olを得た。得られた2amino33diphenylpropan1olに対し、化合物1F、トルエン、トリエチルアミンを加え、90°Cで1時間攪拌し、室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、2N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離後、硫酸マグネシウムを加えた後、セライトろ過し、ろ液を留去することで、アメ状の化合物2Aを得た。MSmz5852MH第二工程化合物2Aとトリフェニルフォスフィンをテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシラート22Mトルエン溶液を滴下した。氷冷下2時間、室温下18時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製を行い、泡状の化合物2Bを得た。1HNMRδ118311316328376397413431508552718725725745755766MSmz5677MH第三工程化合物2Bにエタノール、水、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下40分攪拌した後、エタノール、水を加え、さらに30分間攪拌した。エタノールを留去し、酢酸エチル、水を加え、激しく攪拌した後、分離した。酢酸エチル層を2N水酸化ナトリウムで3回洗浄し、水層をひとつに合わせた。水層に酢酸エチルを加え、2N塩酸を用いて中和し、激しく攪拌後、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層に硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過し、ろ液を留去した。得られた残渣をMeOHに溶解し留去することで、化合物2Cの固体を得た。1HNMRδ311316325375411436518571708720729745755761798MSmz5394MH第四工程化合物2Cにメタノール、10パラジウム炭素50wetを加え、水素雰囲気下、1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、セライトろ過し、ろ液を留去した。得られた残渣をメタノールに溶解し、水を加え、メタノールを留去した。析出物を濾取、乾燥し、化合物2を得た。1HNMRδ31535037041944957871072773474676379412941508MSmz4494MH参考例3参考例2に従い、化合物3を同様の手法により合成した。1HNMRδ31532635237037038041049269870370873474778010941538MSmz4124MH参考例4参考例2に従い、化合物4を同様の手法により合成した。1HNMRδ3133463724164485777107277327447617931504MSmz4493MH参考例5参考例2に従い、化合物5を同様の手法により合成した。1HNMRδ32835236840642544145648267469272585812481555MSmz3894MH参考例6参考例2に従い、化合物6を同様の手法により合成した。1HNMRδ31632635037037038041049269870370873474878112911536MSmz4124MH参考例7参考例2に従い、化合物7を同様の手法により合成した。1HNMRδ08509510512514518032834635837239340448885612801551MSmz3793MH参考例8参考例2に従い、化合物8を同様の手法により合成した。1HNMRδ20725527431732334836537938740948071072985912771549MSmz3873MH参考例9参考例2に従い、化合物9を同様の手法により合成した。1HNMRδ28029332134035537738238841348572073586112791543MSmz4193MH参考例10参考例2に従い、化合物10を同様の手法により合成した。1HNMRδ12232934335839441244144985912651553MSmz2972MH参考例11参考例2に従い、化合物11を同様の手法により合成した。1HNMRδ14617619022232735740746984713041552MSmz3372MH参考例12第一工程化合物12AをTHFと水に溶解し、炭酸カリウムを加えて攪拌しておき、0°Cでbenzylchloroformateを滴下した。0°Cで10分攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色ガム状物質として232gの化合物12Bを得た。1HNMRδ198355375420458483507716739第二工程化合物12BとトリフェニルホスフィンとフタルイミドをTHFに加え、diisopropylazodicarboxylateを室温で滴下した。室温で4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として239gの化合物12Cを得た。1HNMRδ373405470477502703742768778第三工程化合物12CをTHFとメタノールに加え、hydrazinehydrateを加えて50°Cで4時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として141gの化合物12Dを得た。1HNMRδ263286407453481500720736第四工程化合物12DをTHFに溶解し、室温でBoc2Oを加えた。15時間攪拌の後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として177gの化合物12Eを得た。1HNMRδ141323397458480500715729第五工程化合物12Eとパラジウム‐活性炭素をメタノールに加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質12Fを101g得た。1HNMRδ144282331373498718739第六工程中間体合成例1に示される方法で得られた、dimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateと12Fをトルエンに加え、110°Cで5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として151gの化合物12Gを得た。1HNMRδ136340353382391429478482511710738827第七工程化合物12Gに4規定HClを加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加えて室温で15時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として101gの化合物12Hを得た。1HNMRδ340378380437459543593703721737763第八工程化合物12HをDMFに溶解し、炭酸セシウムを加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタンを加えて室温で35時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として49mgの化合物12Iを得た。第九工程化合物12IをTHFとメタノールに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま15時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として54mgの化合物12Jを得た。MSmz481MH第十工程第九工程で得られた化合物12Jにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として26mgの化合物12を得た。1HNMRδ30132642345757871677080013001510MSmz405MH参考例13参考例12に従い、化合物13を同様の手法により合成した。1HNMRδ10534336542245558171576879712961507MSmz463MH参考例14参考例12に従い、化合物14を同様の手法により合成した。1HNMRδ09834436441544557970876378913011506MSmz419MH参考例15参考例12に従い、化合物15を同様の手法により合成した。1HNMRδ32234741744457971076479812561505参考例16参考例12に従い、化合物16を同様の手法により合成した。1HNMRδ32442342544049257970374879312821506参考例17参考例12に従い、化合物17を同様の手法により合成した。1HNMRδ32342242544549357770975679212741506参考例18参考例12に従い、化合物18を同様の手法により合成した。1HNMRδ1633203444194515807137657931302MSmz463MH参考例19参考例12に従い、化合物19を同様の手法により合成した。1HNMRδ31539545157471176279393412971507MSmz391MH参考例20参考例12に従い、化合物20を同様の手法により合成した。1HNMRδ32642442744148757570977779385212791507MSmz482MH参考例21参考例12に従い、化合物21を同様の手法により合成した。1HNMRδ0620823183754254585656897437671294MSmz433MH参考例22参考例12に従い、化合物22を同様の手法により合成した。1HNMRδ10717030433438241844258171175978612961507MSmz489MH参考例23参考例12に従い、化合物23を同様の手法により合成した。1HNMRδ00107930534935941645058271176278912991507MSmz445MH参考例24参考例12に従い、化合物24を同様の手法により合成した。1HNMRδ32341641943848457270873379812881507MSmz481MH参考例25参考例12に従い、化合物25を同様の手法により合成した。1HNMRδ23933742144044548157863070974279512651507MSmz486MH参考例26参考例12に従い、化合物26を同様の手法により合成した。1HNMRδ12017731136142145358071476579512951506MSmz489MH参考例27参考例12に従い、化合物27を同様の手法により合成した。1HNMRδ33642845446247957770977979884612821506MSmz482MH参考例28第一工程化合物28AをTHFに加え、トリエチルアミンを加えて室温で10分攪拌した。Boc2Oを室温で加えた後、そのまま2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色固体として517gの化合物28Bを得た。1HNMRδ152277303312338390398493720735第二工程化合物28BとトリフェニルホスフィンとフタルイミドをTHFに加え、diethylazodicarboxylateを室温で滴下した。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として613gの化合物28Cを得た。1HNMRδ130314339387467481716719766775第三工程化合物28CをTHFとメタノールに加え、hydrazinehydrateを加えて50°Cで2時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として249mgの化合物28Dを得た。1HNMRδ144195255331506718733第四工程dimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateと28Dをトルエンに加え、100°Cで25時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色ガム状物質として320mgの化合物28Eを得た。1HNMRδ142307356368395426486518522701724738822MSmz551MH第五工程化合物28Eに4規定HClを加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として210mgの化合物28Fを得た。1HNMRδ307315334374386412527547676704732762770MSmz419MH第六工程化合物28FをDMFに溶解し、炭酸セシウムを加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードエタンを加えて室温で35時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として47mgの化合物28Gを得た。1HNMRδ122300315328348375385388415525550704729738760768MSmz447MH第七工程化合物28GをTHFとメタノールに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として40mgの化合物28Hを得た。MSmz433MH第八工程第七工程で得られた化合物28Hにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として17mgの化合物28を得た。1HNMRδ11730835136340850372180712981507MSmz343MH参考例29参考例28に従い、化合物29を同様の手法により合成した。1HNMRδ29634640646448949869771073775781212751507参考例30参考例28に従い、化合物30を同様の手法により合成した。1HNMRδ29934840947349249969771872974976181512691506参考例31参考例28に従い、化合物31を同様の手法により合成した。1HNMRδ29134540245749149368971874081612861506MSmz405MH参考例32参考例28に従い、化合物32を同様の手法により合成した。1HNMRδ31033938449472381994412971506MSmz315MH参考例33参考例28に従い、化合物33を同様の手法により合成した。1HNMRδ10931034235037141149971172979912881506MSmz387MH参考例34参考例28に従い、化合物34を同様の手法により合成した。1HNMRδ11612129831336838748350771979013091508MSmz357MH参考例35参考例28に従い、化合物35を同様の手法により合成した。1HNMRδ30731434940849971373181812951506MSmz329MH参考例36第一工程化合物12HをTHFとメタノールに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま15時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として405mgの化合物36Aを得た。1HNMRδ345380435477546552611694698717731746758第二工程化合物36Aをジフェニルエーテルに加え、マイクロウェーブ照射下、245°Cで1時間攪拌した。反応液をnヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として164mgの化合物36Bを得た。1HNMRδ336372435449538543594629638699717736760第三工程化合物36BをDMFに溶解し、炭酸セシウムを加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタンを加えて室温で35時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として44mgの化合物36Cを得た。第四工程第三工程で得られた化合物36Cにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24mgの化合物36を得た。1HNMRδ293317413447552599718730741760MSmz361MH参考例37参考例36に従い、化合物37を同様の手法により合成した。1HNMRδ316405415438474535565699721MSmz437MH参考例38参考例36に従い、化合物38を同様の手法により合成した。1HNMRδ1573173213314074365425616897137317407571231MSmz419MH参考例39参考例36に従い、化合物39を同様の手法により合成した。1HNMRδ312387444545583704714731740758909MSmz347MH参考例40参考例36に従い、化合物40を同様の手法により合成した。1HNMRδ288315327353373399456460589708730参考例41第一工程参考例12に準じて合成された化合物41Aをジフェニルエーテルに加え、マイクロウェーブ照射下、245°Cで1時間攪拌した。反応液をnヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として86mgの化合物41Bを得た。1HNMRδ076098343352362422452486495537545590622689715736767第二工程第一工程で得られた化合物41Bにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として45mgの化合物41を得た。1HNMRδ0821053904394774865505696927157487631251MSmz389MH参考例42参考例41に従い、化合物42を同様の手法により合成した。1HNMRδ312351405437538560690722740756MSmz405MH参考例43第一工程化合物43AとトリフェニルホスフィンとフタルイミドをTHFに加え、diethylazodicarboxylateを室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として239gの化合物43Bを得た。1HNMRδ100330361415475679725776789第二工程化合物43BをTHFとメタノールに加え、hydrazinehydrateを加えて60°Cで5時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、nヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として125gの化合物43Cを得た。1HNMRδ132255280399447713733第三工程dimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateと43Cをトルエンに加え、110°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色ガム状物質として667mgの化合物43Dを得た。1HNMRδ128363380387402421447520526730805MSmz627MH第四工程化合物43Dに4規定HClを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、THFと飽和重曹水を加えて25時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として458mgの化合物43Eを得た。1HNMRδ386392441448532542592721739759789MSmz495MH第五工程化合物43EをDMFに溶解し、炭酸セシウムを加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタンを加えて室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として60mgの化合物43Fを得た。1HNMRδ257375393420429525557715741763772776第六工程第五工程で得られた化合物43FをTHFとメタノールに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色ガム状の化合物43Gを得た。第七工程第六工程で得られた化合物43Gにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として27mgの化合物43を得た。1HNMRδ25342643545850673683612581562MSmz405MH参考例44参考例43に従い、化合物44を同様の手法により合成した。1HNMRδ41944249071774184096612701560MSmz391MH参考例45参考例43に従い、化合物45を同様の手法により合成した。1HNMRδ21722632233935836741943849572074482812401560MSmz449MH参考例46第一工程参考例35で得られた化合物43EをTHFとメタノールに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま15時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として342mgの化合物46Aを得た。1HNMRδ372404446539544604719760810第二工程化合物46Aをジフェニルエーテルに加え、マイクロウェーブ照射下、245°Cで1時間攪拌した。反応液をnヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として85mgの化合物46Bを得た。1HNMRδ386445535541594648700725744762第三工程化合物46BをDMFに溶解し、炭酸セシウムを加えた。室温で30分攪拌した後、1bromo2methoxyethaneを加えて室温で35時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として66mgの化合物46Cを得た。第四工程第三工程で得られた化合物46Cにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として21mgの化合物46を得た。1HNMRδ212221320355364381399422486611718745MSmz405MH参考例47参考例46に従い、化合物47を同様の手法により合成した。1HNMRδ370402417479611718744923MSmz347MH参考例48第一工程化合物41AをDMFに溶解し、トリエチルアミンとethylchloroformateを0°Cで加え、そのまま20分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウムを0°Cで加え、室温で30分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウムを0°Cで加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物48Aとして無色固体160mgを得た。1HNMRδ319337354365373387406431439477536541665700719733749770第二工程化合物48Aにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として35mgの化合物48を得た。1HNMRδ312351371402409436473545700715728740759MSmz435MH参考例49第一工程DessMartinPeriodinane03M塩化メチレン溶液520ml156mmolに化合物49Aの塩化メチレン溶液を0°Cで滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、白色固体として化合物49Bを208g得た。1HNMRδ313453512528726964第二工程化合物49Bと2aminoethanolと硫酸ナトリウムをトルエンに加え、室温で1時間攪拌した。Boc2Oを室温で加え、そのまま18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として49Cを893mg得た。第三工程化合物49Cとパラジウム‐活性炭素をエタノールに加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質49Dを656mg得た。1HNMRδ140265286332380403412486722第四工程dimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateと49Dをトルエンに加え、100°Cで4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色ガム状物質として884mgの化合物49Eを得た。MSmz593MH第五工程化合物49Eに4規定HClを加えた。室温で30分攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエンと2aminoethanolを加え、80°Cで30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質の化合物49F157mgと黄色固体の化合物49G217mgを得た。49F1HNMRδ24832236937738339540842944153454868672073976449G1HNMRδ370373386414498506698735762834第六工程化合物49GをTHFとエタノールと塩化メチレンに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま25時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、黄色固体として158mgの化合物49Hを得た。1HNMRδ370389422497512723741760854第七工程化合物49Hとパラジウム‐活性炭素をメタノールとDMFに加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として90mgの化合物49を得た。1HNMRδ31035136941049471172680312941530MSmz359MH参考例50第一工程化合物50AとトリフェニルホスフィンとNmethyl2nitrobenzenesulfonamideをTHFに加え、diethylazodicarboxylateを室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として710mgの化合物50Bを得た。第二工程化合物50Bをアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウムとbenzenethiolを加えて室温で5時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色オイル状物質として147mgの化合物50Cを得た。1HNMRδ136240251289390469717731第三工程化合物50Cと34oxo4Hpyran2carboxylicacidをTHFに加え、13ethylcarbodiimidehydrochlorideと1hydroxybenzotriazoleを加えて室温で18時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として219mgの化合物50Dを得た。MSmz493MH第四工程化合物50Dに4規定HClを加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてエタノールと飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、60°Cで2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色ガム状物質の化合物50E108mgを得た。1HNMRδ300313318388400407526546625673699702728737763767第五工程化合物50Eにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で30分攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として29mgの化合物50を得た。1HNMRδ299326347407480643711729750MSmz285MH参考例51第一工程化合物1Dをトリフルオロ酢酸に溶解し、室温下1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をLCMSにより精製し、化合物51を得た。1HNMRδ1173113483583954124405597117177267307427601255MSmz4772MH参考例52第一工程化合物1IのDMF溶液に、室温下、WSCHClとHOBtを加え、同室度で1時間撹拌した。反応液にONジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンを加え、同温度で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として543mgの化合物52Aを得た。MSmz506MH第二工程化合物52AのTHF溶液を-78°Cに冷却し、メチルマグネシウムブロミド097MTHF溶液を加え、-20°Cまで2時間かけて昇温した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として2568mgの化合物52Bを得た。1HNMRδ265308312353368379395392410416530545699702725738749763766第三工程化合物52Bのジクロロメタン溶液に、氷冷下、mCPBAを加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をエタノールに溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液1mLを加え、1時間還流した。溶媒を留去後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、242mgの化合物52Cを得た。1HNMRδ309332354359371376385392403528547668700704723737764第四工程化合物52CのTHF溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、60mgの化合物52を得た。1HNMRδ305336358366368374375411419680690704730参考例53第一工程化合物1IのDMF溶液に、氷冷下、トリエチルアミンとクロロ炭酸エチルを加え、室温で10分間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミドと、DMAPを加え、80°Cで2時間加熱撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム‐MeOHで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として535mgの化合物53Aを得た。MSmz463MH第二工程化合物53AのTHF溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、235mgの化合物53を得た。1HNMRδ29931732733335337640649871471973080712841324参考例54第一工程化合物1IのDMF溶液に、氷冷下、トリエチルアミンとクロロ炭酸エチルを加え、同温度で10分間撹拌した。反応液を、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム水溶液に滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え反応を停止し、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させた。上記ジクロロメタン溶液に二酸化マンガンを加え、室温で6時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルMeOHで溶出し、目的の画分を濃縮すると188mgの化合物54Aを得た。MSmz447MH第二工程化合物54AをTHFに溶解し、室温下、28アンモニア水とヨウ素を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルMeOHで溶出し、目的の画分を濃縮すると547mgの化合物54Bを得た。1HNMRδ305333356379399408533546683693697725737758762第三工程化合物54Bのトルエン溶液に、アジ化ナトリウムと、トリエチルアミンを加え、室温で6時間撹拌した。反応液を2規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出し、抽出液を2規定塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると、65mgの化合物54Cを得た。1HNMRδ308321333355370381390396401451531542703705718737758761833第四工程化合物54CのTHFMeOH溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、2規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。抽出液を2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取して、55mgの化合物54を得た。1HNMRδ3013193283513794094957137268201223参考例55第一工程化合物1IのTHF溶液に、室温下、トリメチルシリルジアゾメタン2Mへキサン溶液を加え、50°Cに加熱撹拌した。溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。nヘキサン酢酸エチルで溶出し、目的の画分を濃縮すると115mgの化合物55Aを得た。1HNMRδ306331351372381398135Hz411522546699702726737746765769第二工程化合物55AをTHFに溶解し、10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルエーテルで洗浄し、50mgの化合物55を得た。1HNMRδ1553373593844234327007237327391231参考例56第一工程化合物2DのDMF溶液を氷冷し、トリエチルアミン続いてクロロギ酸エチルを加えた。反応液を室温で10分間撹拌後、再び氷冷し、アジ化ナトリウムを加え、1時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水および少量のメタノールを加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、得られた残渣にメタノールを加え、50°Cで3時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると白色固体として160mgの化合物56Aを得た。1HNMRδ308318335349368398432459537698770MSmz56825MH第二工程化合物56AをEtOHに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をジクロロメタン水に分配した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。溶媒を留去し、化合物56Bを得た。1HNMRδ297306315338344371393399435537604698717728769MSmz50923MH第三工程化合物56BをTFAに溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、7mgの化合物56を得た。MSmz42007MH参考例57第一工程化合物56BのTHF溶液に氷冷下、トリエチルアミン続いて無水酢酸を加え、室温で15分間撹拌した。次いで4fluorobenzylamineを加え、7時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン続いて無水酢酸を加え、終夜攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、白色固体として18mgの化合物57Aを得た。1HNMRδ205309314341345395402431459536700711716736762802818MSmz55220MH第二工程化合物57AをTFAに溶解し、室温で35時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、10mgの化合物57を得た。1HNMRδ212320339360376386408431468696719730744811MSmz46220MH参考例58参考例57に従い、化合物58を同様の手法により合成した。1HNMRδ320341354360368373385412431468695721739794888MSmz51610MH参考例59参考例57に従い、化合物59を同様の手法により合成した。1HNMRδ321343363382412435474690718734760782834889MSmz52321MH参考例60化合物56Bにギ酸続いて37ホルムアルデヒド溶液を加え、100°Cで7時間攪拌した。反応液をトルエン共沸し、DMSOを加え、不溶物をろ過した後、LCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、3mgの化合物60を得た。1HNMRδ237318329366382406415431454597701717732745MSmz44815MH参考例61第一工程化合物56BをTHFに溶解し、Boc2O続いてDMAPを加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、無色透明オイルとして20mgの化合物61Aを得た。MSmz61050MH第二工程化合物61AをDMFに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウムを加え、10分間攪拌した後、ヨウ化メチルを加え、室温で15時間攪拌した。氷水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として13mgの化合物61Bを得た。MSmz62425MH第三工程化合物61BをTFAに溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、75mgの化合物61を得た。1HNMRδ219326346370423458460541544628699713731746MSmz43410MH参考例62第一工程化合物2DをDMFに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン続いてクロロギ酸エチルを加え、室温で10分攪拌した後、NOジメチルヒドロキシアミン塩酸塩続いてDMAPを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、黄色オイルとして127mgの粗精製物62Aを得た。MSmz58220MH第二工程化合物62AをTHFに溶解し、窒素気流下、78°Cでメチルマグネシウムブロミドの2MTHF溶液を加え、50°Cまで昇温しながら30分攪拌した。反応液に1M塩酸を加え、0°Cで20分攪拌した後、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、黄色オイルとして67mgの化合物62Bを得た。1HNMRδ255301314316337354391407428450460542697699714717731745765MSmz53720MH第三工程化合物62Bをジクロロメタンに溶解し、窒素気流下、0°CでmCPBAを加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去することにより、64mgの化合物62Cを得た。MSmz55323MH第四工程化合物62Cをエタノールに溶解し、4時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、42mgの化合物62Dを得た。1HNMRδ293309316333353390407429447541634695699712721733742764MSmz51121MH第五工程化合物62DをDMFに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウムを加え、10分攪拌した後、ヨウ化メチルを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として41mgの化合物62Eを得た。1HNMRδ299309316325332338342350394403428443540601690719728744766MSmz52521MH第六工程化合物62EをTFAに溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルイソプロピルエーテルヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、桃色固体として71mgの化合物62を得た。1HNMRδ317322340353363371424445460608696699713717730743MSmz43515MH参考例63第一工程化合物2Dをジフェニルエーテルに溶解し、マイクロウェーブ装置を用いて、245°Cで1時間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、茶色固体として72mgの化合物63Aを得た。1HNMRδ292301316332350390446542594628696699715719728744762765MSmz49521MH第二工程化合物63Aのジクロロメタン溶液にNBSを加え、1時間加熱還流した。反応液を放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として26mgの化合物63Bを得た。1HNMRδ301309316335353392447541672697700720722730746766770MSmz57320MH第三工程化合物63BをTFAに溶解し、室温で50分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、橙色固体として14mgの化合物63を得た。MSmz48315MH参考例64第一工程化合物63BのDMF溶液に、ピラゾール4ボロン酸ピナコールエステル続いて炭酸カリウムを加えた後、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、110°Cで85時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル、メタノールを加え、不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として18mgの化合物64Aを得た。MSmz56130MH第二工程化合物64AをTFAに溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、橙色固体として11mgの化合物64を得た。MSmz47120MH参考例65第一工程化合物65AのTHF溶液を水浴上で25°Cに保ち、亜塩素酸ナトリウム、アミド硫酸の水溶液を、30分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に、氷水を加え、析出した固体を濾過した。得られた粗精製物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として203gの化合物65Bを得た。1HNMRδ3745117317387488111207第二工程化合物65BをDMFに溶解し、HATU、メチルアミン、トリエチルアミンを加えて室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として、166gの化合物65Cの粗精製物を得た。1HNMRδ3383755377347448108381184第三工程化合物65CのDMF溶液に、炭酸カリウム、Ohydroxylamineを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄することにより、10gの化合物65Dの粗精製物を得た。1HNMRδ374383505646731738820852第四工程化合物65DのDMF溶液に室温下、パラホルムアルデヒド、酢酸を加え、105°Cで2時間撹拌した。反応液を0°Cに冷却し、炭酸セシウムを加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、120mgの化合物65Eを得た。MSmz344MH第五工程化合物65EのDMF溶液に炭酸セシウム、メチルアミンを加え、室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をLCMSで分取精製し、化合物65Fを得た。MSmz358MH第六工程化合物65FのDMF溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液にイオン交換樹脂DOWEXを加え、濾過し、DMFで洗浄した。濾液を濃縮後、トリフルオロ酢酸を加え、80°Cで4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水、クロロホルムを加えて有機層を分離した。有機層を濃縮後、LCMSで分取精製し、647mgの化合物65を得た。MSmz254MH参考例65に従い、以下の表10~14に示される参考例化合物66~92を同様の手法により合成した。参考例93参考例65に従い、化合物93を同様の手法により合成した。1HNMRδ33435736837341847570671272172481011961452参考例94第一工程化合物94AWO2007049675を用い、参考例65第五工程と同様の手法により化合物94Bを合成した。1HNMRδ3003093183444024084444594865255366746847097607901007第二工程化合物94BのMeCN溶液にDMAP及びBoc2Oを窒素気流下室温で加え、5時間、加熱還流した。更に、Boc2Oを加え、5時間、加熱還流した。減圧濃縮後、その残渣に、エタノール及び水酸化ナトリウ水溶液を加え、5時間、室温で攪拌した。反応混合物に酢酸エチル-水を加え、水層を酸性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで、乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3MeOH201により精製し、化合物94Cを得た。750mg、631HNMRδ313325334379442511527548718721733749756758774801第三工程化合物94Cを用いて、参考例12第十工程と同様の手法により化合物94を合成した。1HNMRδ3133413564505215587167507727931212参考例95第一工程化合物95Aを28アンモニア水に溶解させ、室温下、12時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を2規定塩酸で中和し、析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥すると、114gの化合物95Bを得た。1HNMRδ514731734741745751817第二工程上記化合物95BのDMF溶液に、室温下、WSCHClと、HOBtを加え10分間撹拌し、メチルアミン33wtエタノール溶液を滴下した。反応液を同温度で2時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで5回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルMeOHで溶出する画分から固体として262gの化合物95Cを得た。1HNMRδ277549657725743748823977第三工程上記化合物95CのDMF溶液に室温下、炭酸カリウムを懸濁させ5分間撹拌後、Ohydroxylamineを加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで5回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルMeOHで溶出する画分から固体として141gの化合物95Dを得た。1HNMRδ262506522618725736589757第四工程上記化合物95Dのトルエン溶液にパラホルムアルデヒドと、酢酸を加え、100°Cで40分間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を精製することなくDMFに溶解し、氷冷下、炭酸セシウムを加え、10分間撹拌した。反応液へベンゾヒドリルブロミドを加え、室温下3時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルMeOHで溶出する画分から固体として126gの化合物95Eを得た。1HNMRδ291426477512542545582671710723727746752760764第五工程上記化合物95Eをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、50mgの化合物95を得た。1HNMRδ295436495522571675721733747755参考例95に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。参考例961HNMRδ312318321338352381452500528571674714721732746753参考例971HNMRδ299306318323342354386391403408437454498508536543570577677694708753760778855872参考例981HNMRδ0930109458479483490520567666707709713719734746752参考例991HNMRδ330349354356373411425478600833719724734737738748参考例1001HNMRδ432441469488497568670691698705708712720730732参考例1011HNMRδ335366369389451464505589658711726740754762786793813参考例1021HNMRδ454456494514568620625627672710737参考例1031HNMRδ333363366375427467500609699718727732766771863865参考例1041HNMRδ31232232133835537438038739444645450050753053957057767468171175479084598783参考例1051HNMRδ334365370418421448498612697736749761766参考例1061HNMRδ254301438477627696700704709719733参考例107第一工程化合物95Dの合成法に準じて合成した化合物107AのDMF溶液に、パラホルムアルデヒドと、酢酸を加え、120°Cで4時間、加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取し、285gの化合物107Bを得た。1HNMRδ119434472486530549636726735737755758第二工程化合物107Bの酢酸溶液に室温下、96硫酸と、bismethanolを加え、80°Cで2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を1回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、42mgの化合物107を得た。1HNMRδ0953112451483483492518574673690712719722737741755参考例107に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。参考例1081HNMRδ046505490642073807540907271279286301388408414416470496575658661692711780参考例1091HNMRδ114118282308353427426437462471468505571663690708763参考例1101HNMRδ316328322346350386447501530576672690706718751参考例1111HNMRδ09030982108114455478493520566575667673692704759参考例1121HNMRδ322324332347350384451503532577680684693706720725729739747参考例1131HNMRδ088110210462469479492532564572661682696752748参考例1141HNMRδ0976109114563565573620665679705724731756802参考例1151HNMRδ08930958109113444463481493535567572667673703720751775806833参考例1161HNMRδ09100948110114361368444459479491529567569663670690781参考例1171HNMRδ319328322346350385447501528578673704719736750参考例1181HNMRδ09140957108114220239456460477489516566570665669685691698710714719730739744751参考例1191HNMRδ08930982108114449460478490520565576664670703710720728751参考例1201HNMRδ0526101469475483486569603670716740748767781791816参考例1211HNMRδ0947109222237458476478488513572667672690698722738参考例1221HNMRδ0932112444486487493538567667721724732740752760772777779参考例1231HNMRδ308317323340354371382395448496516576670673694703742参考例1241HNMRδ0966110367383460478480490513523666672687687690706711734参考例1251HNMRδ105115273363420493525530546668746MSmz446MH参考例126第一工程化合物95Bとcyclopropanamineをピリジンに加え、1hydroxybenzotriazoleと13ethylcarbodiimidehydrochlorideを順に加えて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として119gの化合物126Aを得た。1HNMRδ022070276283550659744753830971第二工程化合物126AをDMFに溶解し、炭酸カリウムを加えて室温で30分攪拌した。Ohydroxylamineを加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として851mgの化合物126Bを得た。1HNMRδ041046076273281519561626738744770第三工程化合物126Bとparaformaldehydeをエタノールに加え、マイクロウェーブ照射下、140°Cで30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として665mgの化合物126Cを得た。1HNMRδ061066087268276432528633645733738752第四工程化合物126CをDMFに溶解し、炭酸セシウムとdibenzeneを0°Cで加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として124mgの化合物126Dを得た。1HNMRδ037047074263268435465507540547579667704762第五工程第四工程で得られた化合物126Dにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で15時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として52mgの化合物126を得た。1HNMRδ019006044054082262269421511532547713723728747769MSmz388MH参考例127参考例126に従い、化合物127を同様の手法により合成した。1HNMRδ086104308316452505548731747766MSmz420MH参考例128第一工程化合物95Bとethyl3aminopropanoatehydrochlorideをピリジンに加え、1hydroxybenzotriazoleと13ethylcarbodiimidehydrochlorideを順に加えて室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として190gの化合物128Aを得た。1HNMRδ129248358417559657737752873972第二工程化合物128AをDMFに溶解し、炭酸カリウムを加えて室温で30分攪拌した。Ohydroxylamineを加えて室温で20時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として167gの化合物128Bを得た。1HNMRδ126242343412513553621733739785第三工程化合物128Bとparaformaldehydeをエタノールに加え、マイクロウェーブ照射下、140°Cで30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として157gの化合物128Cを得た。1HNMRδ127270357413450527587632731754第四工程化合物128CをDMFに溶解し、炭酸セシウムとdibenzeneを0°Cで加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として500mgの化合物128Dを得た。1HNMRδ125246270280287296411412448485510547583673737第五工程化合物128Dにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として20mgの化合物128を得た。1HNMRδ116245258370402439509548551719738745769MSmz448MH参考例129第一工程化合物128DをエタノールとTHFに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として359mgの化合物129Aを得た。第二工程化合物129Aにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として25mgの化合物129を得た。1HNMRδ2312412573633724375095475507287447691240MSmz420MH参考例130第一工程化合物129AをDMFに加え、1hydroxybenzotriazole、dimethylaminehydrochloride、トリエチルアミン、13ethylcarbodiimidehydrochlorideを加えて室温で15時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色ガム状物質として130Aを得た。第二工程第一工程で得られた化合物130Aにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として25mgの化合物130を得た。1HNMRδ233243266278289356445505547549727744769参考例131参考例130に従い、化合物131を同様の手法により合成した。1HNMRδ2602773944425155495557077127497731001MSmz495MH参考例132参考例130に従い、化合物132を同様の手法により合成した。1HNMRδ314365434506542553742758MSmz509MH参考例133参考例130に従い、化合物133を同様の手法により合成した。1HNMRδ108155233268445505550746768MSmz487MH参考例134参考例130に従い、化合物134を同様の手法により合成した。1HNMRδ234240261277351369444503511551718752769775参考例135第一工程化合物95Bとtertbutyl2aminoethylcarbamateをピリジンに加え、1hydroxybenzotriazoleと13ethylcarbodiimidehydrochlorideを順に加えて室温で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として163gの化合物135Aを得た。1HNMRδ144282328559657746846968第二工程化合物135AをDMFに溶解し、炭酸カリウムを加えて室温で30分攪拌した。Ohydroxylamineを加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として887mgの化合物135Bを得た。1HNMRδ144284338533568580635674739752第三工程化合物135Bとparaformaldehydeをエタノールに加え、マイクロウェーブ照射下、140°Cで30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として721mgの化合物135Cを得た。1HNMRδ129295438533636685733755MSmz429MH第四工程化合物135CをDMFに溶解し、炭酸セシウムとdibenzeneを0°Cで加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、732mgの化合物135Dを得た。第五工程化合物135Dに4規定HClを加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として575mgの化合物135Eを得た。第六工程化合物135Eにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で15時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として15mgの化合物135を得た。1HNMRδ240280312387437510552553715770MSmz405MH参考例136第一工程化合物135Eを塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンとacetylchlorideを加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いてアミノカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として72mgの化合物136Aを得た。第二工程第一工程で得られた化合物136Aにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で15時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として23mgの化合物136を得た。1HNMRδ189192273295300306343380434445511549720773参考例137参考例136に従い、化合物137を同様の手法により合成した。1HNMRδ295313407446516551562717778MSmz509MH参考例138参考例136に従い、化合物138を同様の手法により合成した。1HNMRδ262303322372439508553555719779MSmz545MH参考例139参考例136に従い、化合物139を同様の手法により合成した。1HNMRδ272288312324375380437510551554719746772MSmz483MH参考例140参考例136に従い、化合物140を同様の手法により合成した。1HNMRδ288298312377431513551552713746771MSmz469MH参考例141参考例136に従い、化合物141を同様の手法により合成した。1HNMRδ107284319396428521552556725759775MSmz475MH参考例142参考例136に従い、化合物142を同様の手法により合成した。1HNMRδ110298378427468511551707746770MSmz477MH参考例143参考例136に従い、化合物143を同様の手法により合成した。1HNMRδ289362417499545551718777MSmz531MH参考例144第一工程参考例135第一~第五工程に準じて合成した化合物144Aにギ酸とホルマリンを加えて、80度で15時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、26mgの化合物144Bを得た。1HNMRδ206218226236245289298391443482520541546580669705764第二工程第一工程で得られた化合物144Bにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として13mgの化合物144を得た。1HNMRδ217238246359441509550551719747766MSmz419MH参考例145第一工程化合物95Eのジクロロメタン溶液に、氷冷下、NBSを加え、室温まで昇温後、1時間還流した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として3267mgの化合物145Aを得た。1HNMRδ293427482513541541712715717728731747752763767第二工程化合物145AのDMF溶液に炭酸カリウム水溶液と、4455tetramethyl2132dioxaborolaneと、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、80°Cで4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルのみで溶出させ、目的の画分を濃縮すると油状物として420mgの化合物145Bを得た。1HNMRδ173292429483496497515521521537540682715721727747754764769第三工程化合物145BのTHF溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、68mgの化合物145を得た。1HNMRδ06290900287300294437493521669721735747757参考例146参考例145に従い、化合物146を同様の手法により合成した。1HNMRδ0738105118201218294435495522671720735747755参考例147第一工程化合物145Aをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、30mgの化合物147を得た。1HNMRδ297436501521714717725736748754参考例148化合物145Bをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、12mgの化合物148を得た。1HNMRδ170295436495496498523532533686721735748756参考例149化合物145AのTHF溶液に室温下、2規定メチル亜鉛クロリドTHF溶液とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを加え、60°Cで4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をMSトリガー逆層カラムで精製すると、96mgの化合物149を得た。1HNMRδ163295434468521670718737747754参考例150第一工程参考例135第一~第四工程に準じて合成した化合物150Aを4規定塩酸ジオキサン溶液に溶解させ、室温下、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物のうち100mgをジクロロメタンに溶解させた。上記ジクロロメタン溶液に、氷冷下、トリエチルアミンとベンゾイルクロリドを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、68mgの化合物150Bを得た。1HNMRδ305312338345364370393399422504507522531570655698708719729746749753787806第二工程化合物150Bをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、15mgの化合物150を得た。1HNMRδ291298354366376384413418428511543545668710718735747789841参考例151参考例150に従い、化合物151を同様の手法により合成した。1HNMRδ202269340349306374412422420508547550667712721728746831参考例152第一工程化合物150Aを4規定塩酸ジオキサン溶液に溶解させ、室温下、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物のうち50mgをメタノールに溶解させた。上記メタノール溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、10mgの化合物152を得た。1HNMRδ274278300307378385434513548554510720747763771参考例153第一工程化合物150AのTHF溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、20mgの化合物153を得た。1HNMRδ134284291318325403411435520524549570673716720732746753参考例154第一工程参考例65の合成法に準じて合成した化合物154AのDMF溶液に、氷冷下、トリエチルアミンとクロロ炭酸エチルを加え、室温で10分間撹拌した。反応液にONジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、DMAPを加え、同温度で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として4454mgの化合物154Bを得た。1HNMRδ309352394440464496515706715721728738743752754766第二工程化合物154BのTHF溶液を-78°Cに冷却し、メチルマグネシウムブロミド097MTHF溶液を加え、-20°Cまで2時間かけて昇温した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として1170mgの化合物154Cを得た。1HNMRδ268380429471545683692698703710728739790第三工程化合物154Cのジクロロメタン溶液に、氷冷下、mCPBAを加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をエタノールに溶解し、1時間還流した。溶媒を留去後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、54mgの化合物154Dを得た。1HNMRδ374385420461493541679686691696702709715716726734756765第四工程化合物154DのTHF溶液に10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、21mgの化合物154を得た。1HNMRδ390395466707712722729743747参考例155第一工程化合物155Aのトルエン溶液に氷冷下、NNdiisopropylethylamine、1methylimidazoleおよび2methoxyethylamineを順次加えた後、さらにdiphenylchlorophosphateを10分間かけて滴下した。反応液を氷冷下、20分間攪拌した後、アセトニトリルを加え、さらに2時間攪拌した。反応液に氷冷下、酢酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物155Bを無色油状物として得た。1HNMRδ010093329339347456541660735742811第二工程化合物155Bのエタノール溶液に室温でアンモニア水を加え、18時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物155Cを無色油状物として得た。1HNMRδ014097328338349464553631734749861994第三工程化合物155Cおよび炭酸カリウムのDMF溶液に室温で、Ohydroxylamineを加え、2日間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物155Dを薄黄色固体として得た。1HNMRδ011094326335466516524643731740759第四工程化合物155Dおよび酢酸のトルエン溶液に室温でparaformaldehydeを加え、80°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Eの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。第五工程第四工程で得た化合物155Eの粗生成物のDMF溶液に氷冷下、炭酸セシウムを加え1時間攪拌した。氷冷下、bromodiphenylmethaneを加え、室温で19時間攪拌した。反応液に氷冷下、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Fの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz640MH第六工程第五工程で得た化合物155Fの粗生成物のメタノール溶液に室温で、塩化水素を加え、25時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物155Gをオレンジ色油状物として得た。1HNMRδ316318343360374406419458500524527596678698710730742772第七工程化合物155G、cyclopropaneおよびヨウ化ナトリウムのTHF溶液に室温で、カリウムtertブトキシドを加え、室温で22時間攪拌した後、マイクロウェーブ照射下、100°Cで10分間攪拌した。反応液に水および塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Hの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz580MH第八工程第七工程で得た化合物155Hの粗生成物のDMF溶液に室温で、lithiumchlorideを加え、マイクロウェーブ照射下、150°Cで15分間攪拌した。反応液をpreparativeLCMSで精製し、化合物155を白色固体として得た。1HNMRδ016052098308320346368390452458493538601698711748MSmz490MH参考例156参考例155に従い、化合物156を同様の手法により合成した。1HNMRδ088151315323346369388454458493539612697712747MSmz478MH参考例157参考例155に従い、化合物157を同様の手法により合成した。1HNMRδ313322318320341351360389452453492538598698711722736748参考例158第一工程化合物155GのTHF溶液に室温で、manganesedioxideを加え、2日間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物158Aを薄黄色foamとして得た。1HNMRδ2963183444184564985285545646356857037187267487641010第二工程化合物158A、pyrrolidineおよび酢酸の塩化メチレン溶液に室温で、sodiumtriacetoxyborohydrideを加え、28時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物158Bの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz579MH第三工程第二工程で得た化合物158Bの粗生成物のDMF溶液に室温で、lithiumchlorideを加え、マイクロウェーブ照射下、150°Cで15分間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物158を黄色油状物として得た。1HNMRδ184270285319320347380425457507539606697712754829MSmz489MH参考例159第一工程化合物155GおよびNNdiisopropylethylamineの塩化メチレン溶液に氷冷下、methanesulfonylchlorideを滴下し、90分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物159Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz604MH第二工程第一工程で得た化合物159Aの粗生成物に室温で、dimethylamineを加え、3日間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物159Bの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz553MH第三工程第二工程で得た化合物159Bの粗生成物のDMF溶液に室温で、lithiumchlorideを加え、マイクロウェーブ照射下、150°Cで30分間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物159を白色固体として得た。1HNMRδ237269319330346376400460520540601697711742MSmz463MH参考例160第一工程化合物159Aの粗生成物に室温で、methylamineを加え、3日間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧下留去して得られた化合物160Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz539MH第二工程化合物160Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilaneを加え、5時間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物160を白色固体として得た。1HNMRδ275308324330340375432466533558640698712725740751760MSmz449MH参考例161第一工程化合物159Aの粗生成物imidazoleおよび炭酸カリウムのDMF懸濁液を室温で4時間攪拌した後、水素化ナトリウムを加え、3日間攪拌した。反応液に酢酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物161Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz576MH第二工程化合物161Aの粗生成物に室温で、trifluoroaceticacidを加え、18時間攪拌した後、60°Cで3時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物161を薄橙色アモルファスとして得た。1HNMRδ317325321338347382440454502509532540665703715749808MSmz486MH参考例162第一工程化合物159Aの粗生成物のDMF溶液に室温で、ナトリウムアジドを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた化合物162Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz551MH第二工程化合物162Aの粗生成物のTHF溶液に室温で、水およびtriphenylphosphineを順次加え、60°Cで1時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物162Bを無色油状物として得た。MSmz525MH第三工程化合物162Bおよびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilaneを加え、6時間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物162を薄橙色固体として得た。1HNMRδ312327335348381465531559640698719740750762811MSmz435MH参考例163第一工程化合物162BおよびNNdiisopropylethylamineのアセトニトリル溶液に室温で、aceticanhydrideを加え、6時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた化合物163Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。MSmz567MH第二工程化合物163Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilaneを加え、16時間攪拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparativeLCMSで精製し、化合物163を薄橙色foamとして得た。1HNMRδ207324327352367454478517528561701701758MSmz477MH参考例164第一工程化合物155Gをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、22mgの化合物164を得た。1HNMRδ1133183773264494765275896906987147315750参考例165第一工程化合物165AのDMF溶液に室温で、炭酸カリウムおよびヨウ化メチルを順次加えた後、15時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウムの水溶液に氷冷下加え、析出した固体を濾取し、水洗することにより粗生成物を得た。また水層を食塩で塩析した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さから粗生成物を得た。粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物165Bを白色固体として得た。第二工程化合物165Bの14ジオキサン溶液に室温で、potassiumosmatedihydrate過ヨウ素酸ナトリウムおよび水を順次加えた後、6時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物165Cを褐色foamとして得た。第三工程化合物165Cのトルエン懸濁液に室温で、ethylenediamineおよび酢酸を順次加えた後、1時間攪拌し、さらに50°Cで17時間攪拌した。析出した固体を濾取した後、エーテルで洗浄し、化合物165Dを薄黄色固体として得た。1HNMRδ305326363375387452469499515735754841第四工程化合物165D炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル懸濁液に室温で、bromodiphenylmethaneを加え、90°Cで7時間攪拌した。反応液を塩酸と氷にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物165Eを薄黄色固体として得た。第五工程化合物165Eのエタノール溶液に室温で、水酸化ナトリウム水溶液を加え、3日間攪拌した。反応液に室温で、塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物165Fを薄黄色固体として得た。1HNMRδ263316349373412456504509519728753832839第六工程化合物165Fおよび塩化リチウムのNN’dimethylimidazolidinone溶液を90°Cで1時間攪拌した。反応液に室温で、水、塩酸および水を順次加えた。析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した後、DMF-水を加えて析出した固体を濾取し、化合物165を白色固体として得た。1HNMRδ2603203644004555017287478161197MSmz432MH参考例166参考例165に従い、以下の化合物166を同様の手法により合成した。1HNMRδ1541661782602833013343383944444594827067187238271284参考例167第一工程化合物167Aのキシレン溶液に、N1ベンジル3フェニルプロパン12ジアミンと酢酸を加え、2時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いでnヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として349mgの化合物167Bを得た。1HNMRδ254277331343378404415442448462529543677685719739760805第二工程化合物167BのMeCN溶液にBoc2OとDMAPを加え、5時間加熱還流させた。反応液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、2規定塩酸を用いて中和した後に、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにnヘキサン酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として349mgの167Cを得た。1HNMRδ2542763313453513784044134424524612795295436767397608051042第三工程上記化合物167Cをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、71mgの化合物167を得た。1HNMRδ2652973433553613804154514607157187287388021204参考例168第一工程化合物168AのDMF溶液に炭酸セシウム続いてブロモメチレンジベンゼンを加え、100°Cで5時間撹拌した。反応液に2N塩酸水溶液、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、brineで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色オイルとして100mgの化合物168Bを得た。1HNMRδ1791842672772843054034284494574784935277007157377577637761044MSmz64320MH第二工程化合物168Bをアセトニトリルに溶解し、Boc2O続いてDMAPを加え、80°Cで6時間攪拌した。反応液を放冷し、2N水酸化ナトリウム水溶液続いてエタノールを加え、60°Cで2時間攪拌した。反応液に2N塩酸水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルメタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると84mgの化合物168Cを得た。MSmz53625MH第三工程化合物168CのDMI溶液に塩化リチウムを加え、90°Cで2時間攪拌した。反応混合物に水、2N塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体をLCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、12mgの化合物168を得た。MSmz44605MH参考例169第一工程化合物95Aのエタノール溶液に22ジメトキシエタンアミンを加え、80°Cで3時間撹拌した。反応液を放冷した後、室温で酢酸を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、窒素雰囲気下、DBU続いてヨウ化メチルを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルムメタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると茶色オイルとして258mgの化合物169Aを得た。1HNMRδ337380387446530675730741第二工程化合物169Aにギ酸続いて水を加え、70°Cで65時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルメタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると無色透明油状物としてアルデヒド水和物およびメチルアセタールの混合物を得た。得られた油状物をジクロロメタンに溶解し、13ジアミノプロパン二塩酸塩続いて酢酸を加え、室温で6時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、不溶物をろ過した後、減圧下で濃縮し、化合物169Bの粗精製物を得た。MSmz32620MH第三工程化合物169Bのアセトニトリル溶液に炭酸カリウム続いてブロモメチレンジベンゼンを加えた。反応液を90°Cで2時間撹拌後、反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルメタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると橙色固体として106mgの化合物169Cを得た。MSmz49215MH第四工程化合物169CのDMI溶液に塩化リチウムを加え、90°Cで3時間攪拌した。さらに塩化リチウムを加え、90°Cで1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、27mgの化合物169を得た。1HNMRδ163184255264290310430452463475516616678716732MSmz40210MH参考例170第一工程化合物49FをエタノールとTHFに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、60mgの化合物170Aを得た。1HNMRδ2483273733803924164455345475526737187427601463第二工程化合物170Aにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として19mgの化合物170を得た。1HNMRδ2743103223764124445355497057771205参考例171第一工程化合物49Bと3aminopropan1olと硫酸ナトリウムをトルエンに加え、室温で1時間攪拌した。Boc2Oを室温で加え、そのまま18時間攪拌した。さらにBoc2Oを室温で加え、そのまま60時間時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色ガム状物質として171Aを102g得た。第二工程化合物171Aとパラジウム‐活性炭素をエタノールに加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質171Bを755mg得た。1HNMRδ142149156192249262281316360414513519722737第三工程dimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateと171Bをトルエンに加え、100°Cで15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色ガム状物質として102gの化合物171Cを得た。第四工程化合物171Cに4規定HClを加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエンと3aminopropan1olを加え、80°Cで10分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色ガム状物質の化合物171D341mgと無色固体の化合物171E338mgを得た。171D1HNMRδ129151197291299310390412425483533551688723740768171E1HNMRδ119182199273313335363390426443527531678701718728739767第五工程化合物171DをエタノールとTHFに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、無色固体として215mgの化合物171Fを得た。MSmz461MH第六工程化合物171Fにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24mgの化合物171を得た。1HNMRδ1631832963294054555085307198091284MSmz371MH参考例172参考例171に従い、化合物171Eを用いて化合物172を同様の手法により合成した。1HNMRδ19129431132137141942943550851454769272277112801506MSmz371MH参考例173第一工程化合物171Fをジフェニルエーテルに加え、マイクロウェーブ照射下、245°Cで1時間攪拌した。反応液をnヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物173Aを得た。第二工程第一工程で得られた化合物173Aにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として10mgの化合物173を得た。1HNMRδ1551862843263924094555155897171211MSmz327MH参考例174参考例173に従い、化合物174を同様の手法により合成した。1HNMRδ1862873183684164294715375757001251MSmz327MH参考例175第一工程DessMartinPeriodinane03M塩化メチレン溶液250ml750mmolに化合物2Bの塩化メチレン溶液を0°Cで滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として化合物175Aを173g得た。1HNMRδ455509514722735962第二工程化合物175Aと3aminopropan1olと硫酸ナトリウムをトルエンに加え、室温で1時間攪拌した。Boc2Oを室温で加え、そのまま18時間攪拌した。Boc2Oと硫酸ナトリウムを加え、60時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色固体として175Bを635mg得た。第三工程化合物175Bとパラジウム‐活性炭素をエタノールとTHFに加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質175Cを502mg得た。1HNMRδ145177318327343351404492728第四工程dimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateと175Cをトルエンに加え、100°Cで2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色ガム状物質として391mgの化合物175Dを得た。第五工程化合物175Dに4規定HClを加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエンと3aminopropan1olを加え、80°Cで5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色ガム状物質の化合物175E57mgと茶色ガム状物質の化合物175F44mgを得た。175E1HNMRδ191200287378387415461478533563695713753776175F1HNMRδ183197312322350385390434440474484489509515526708750765777第六工程化合物175EをTHFとエタノールに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物175Gを得た。第七工程第六工程で得られた化合物175Gにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム-メタノール-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として11mgの化合物175を得た。1HNMRδ15017931738640344645348458572274476581412751533MSmz447MH参考例176参考例175に従い、化合物175Fを用いて化合物176を同様の手法により合成した。1HNMRδ1753173433604314735525877107297588371265MSmz447MH参考例177第一工程文献1975p1712の方法に従い合成したtertbutylpyrazolidine1carboxylateと化合物95Bをピリジンに溶解し、室温でHATUを加えてそのまま18時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として529mgの化合物177Aを得た。1HNMRδ135188210304331386496545656729743第二工程化合物177Aに4規定HClを加えた。室温で15時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、無色固体の化合物177B413mgを得た。1HNMRδ195205278341354511738746836第三工程化合物177Bをエタノールに加え、22diphenylacetaldehydeとトリエチルアミンと酢酸を加えて80°Cで3時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色ガム状物質として106mgの化合物177Cを得た。MSmz478MH第四工程第三工程で得られた化合物177Cにトリフルオロ酢酸を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン-エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として7mgの化合物177を得た。1HNMRδ195276296317404468566656703717734755MSmz388MH参考例178参考例177に従い、化合物178を同様の手法により合成した。1HNMRδ155235749239277309434455571617682713740748MSmz402MH参考例179参考例177に従い、化合物179を同様の手法により合成した。1HNMRδ131268321404440577626678727753MSmz416MH参考例180参考例177に従い、化合物180を同様の手法により合成した。1HNMRδ278374417449579632679728755MSmz418MH市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のハライドを用いて参考例12の方法に準じて、参考例181~187を合成した。参考例181MSmz433MH参考例182MSmz459MH参考例183MSmz529MH参考例184MSmz477MH参考例185MSmz473MH参考例186MSmz447MH参考例187MSmz461MH参考例188参考例12及び参考例129に従い、化合物188を同様の手法により合成した。MSmz449MH市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のハライドを用いて参考例95の方法に準じて、参考例189~229を合成した。参考例189MSmz399MH参考例190MSmz488MH参考例191MSmz470MH参考例192MSmz422MH参考例193MSmz422MH参考例194MSmz486MH参考例195MSmz365MH参考例196MSmz418MH参考例197MSmz339MH参考例198MSmz344MH参考例199MSmz383MH参考例200MSmz339MH参考例201MSmz440MH参考例202MSmz365MH参考例203MSmz396MH参考例204MSmz370MH参考例205MSmz390MH参考例206MSmz420MH参考例207MSmz350MH参考例208MSmz428MH参考例209MSmz386MH参考例210MSmz378MH参考例211MSmz366MH参考例212MSmz362MH参考例213MSmz358MH参考例214MSmz350MH参考例215MSmz350MH参考例216MSmz411MH参考例217MSmz445MH参考例218MSmz366MH参考例219MSmz354MH参考例220MSmz368MH参考例221MSmz314MH参考例222MSmz330MH参考例223MSmz346MH参考例224MSmz418MH参考例225MSmz445MH参考例226MSmz473MH参考例227MSmz444MH参考例228MSmz434MH参考例229MSmz443MH参考例230参考例128に従い、化合物230を同様の手法により合成した。MSmz461MH参考例231参考例129に従い、化合物231を同様の手法により合成した。MSmz420MH参考例232参考例129に従い、化合物232を同様の手法により合成した。MSmz434MH参考例233参考例130に従い、化合物233を同様の手法により合成した。MSmz433MH参考例234参考例130に従い、化合物234を同様の手法により合成した。MSmz447MH参考例235参考例130に従い、化合物235を同様の手法により合成した。MSmz473MH参考例236参考例130に従い、化合物236を同様の手法により合成した。MSmz447MH参考例237参考例130に従い、化合物237を同様の手法により合成した。MSmz487MH参考例238参考例130に従い、化合物238を同様の手法により合成した。MSmz509MH参考例239MSmz376MH参考例157に従い、化合物239を同様の手法により合成した。市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアルコールを用いて参考例107の方法に準じて、参考例240~245を合成した。参考例2401HNMRδ105104114449483491499573650670712730733743746754806参考例241MSmz478MH参考例242MSmz478MH参考例243MSmz478MH参考例2441HNMRδ114459477481491582582671678687705716725741参考例245MSmz490MH参考例246第一工程化合物246Aと炭酸カリウムのジメチルホルムアミド溶液にベンジルブロミドを加え、室温下1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去後、1規定塩酸を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を1回水洗し、さらに重曹水、飽和食塩水で1回ずつ洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると油状物として698gの化合物246Bを得た。1HNMRδ536735747778801第二工程化合物246Bと1chloro3ethynylbenzeneとトリエチルアミンのジメチルホルムアミド溶液に、窒素雰囲気下、塩化銅とdichlorobispalladiumを加え、室温で5時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにヘキサンで溶出し、次いでヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として310gの化合物246Cを得た。1HNMRδ539721746762798第三工程化合物246Cのメタノール溶液に10パラジウムカーボンを加え、室温下、1気圧水素雰囲気下で撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去して得られた粗生成物に酢酸エチルジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、固体として618mgの化合物246Dを得た。1HNMRδ290329706709718725731805第四工程化合物246Dにポリリン酸を加え、200°Cで1時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにヘキサンで溶出し、次いでヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として105gの化合物246Eを得た。1HNMRδ317724732第五工程水素化ほう素ナトリウムのメタノール懸濁液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながら化合物246E10g361mmolを加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加えた。析出した固体をろ取すると、968mgの化合物246Fを得た。1HNMRδ225305316327338595714717739第六工程参考例107に従い、化合物246を同様の手法により合成した。1HNMRδ114120279299311350177Hz421433423462474504584657665672689692711730市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の246AFに相当する中間体を用いて参考例246の方法に準じて、化合物247~284を合成した。参考例247MSmz457MH参考例248MSmz485MH参考例249MSmz471MH参考例250MSmz457MH参考例251MSmz521MH参考例252MSmz485MH参考例253MSmz471MH参考例254MSmz487MH参考例255MSmz469MH参考例256MSmz470MH参考例257MSmz434MH参考例2581HNMRδ2883433694014074174975245506736856947147411173MSmz432MH参考例2591HNMRδ280286299300318367403419432452505526553617672687694712727730743MSmz438MH参考例260MSmz460MH参考例261MSmz474MH参考例2621HNMRδ280286299300318368405407432437452453467502526550673685694712727730743MSmz420MH参考例2631HNMRδ276300346373406422477491515524556672688695696709741MSmz456MH参考例2641HNMRδ274299362373401420512515534552678689696710723727735743779845850MSmz465MH参考例2651HNMRδ132276286287301359370412425429490520549675681691712721722730733738746MSmz430MH参考例2661HNMRδ105280285299368374387402406419498522548673683694712740MSmz402MH参考例2671HNMRδ174186271282283293298311325339362374402414416428482503576658664689697712739MSmz446MH参考例2681HNMRδ109265277283294297310340345352355364365376400415436445490502579659663690697713739MSmz446MH参考例269MSmz480MH参考例2701HNMRδ233285368416429445512526536555674689738MSmz470MH参考例2711HNMRδ287361369415418451508521522552672689732776MSmz471MH参考例272MSmz476MH参考例2731HNMRδ284293298298309366375399415406480503574656663690696714737参考例274MSmz470MH参考例275MSmz470MH参考例276MSmz460MH参考例277MSmz486MH参考例278MSmz446MH参考例2791HNMRδ108121284297308354409426424464474470494581642667689712719736参考例2801HNMRδ115120284296307355411423421465474470495578663669706718723726724参考例2811HNMRδ113120290332336342351395402428464475189515580646649670688700703706711722参考例2821HNMRδ109119280310340360416441461447506510571574660672686694710746参考例2831HNMRδ110121275286299314423437459474504567580658667688708711738参考例2841HNMRδ115120280307350424434463474506581657664665682690702719726参考例285第一工程化合物285Aをジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムとヨードエタンを加えて室温で2時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって無色オイル状物質285Bを得た。1HNMRδ140260437717749768第二工程第一工程で得られた285Bを四塩化炭素に溶解し、N-ブロモスクシンイミドを加えて100°Cで18時間攪拌した。反応液を室温まで冷ました後、水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して808gの橙色オイル状物質285Cを得た。1HNMRδ143442510731757784第三工程第二工程で得られた285Cをアセトンに溶解し、4fluorobenzenethiolと炭酸カリウムを加えて80°Cで18時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出することにより精製し、220gの無色オイル状物質285Dを得た。1HNMRδ135425465691719731748770第四工程第三工程で得られた285Dをエタノールに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物にn-ヘキサンを加え析出した残渣をろ過し、181gの白色固体285Eを得た。1HNMRδ474695734759792第五工程第四工程で得られた285Eにポリリン酸を加えて120°Cで5時間攪拌した。室温まで冷ました後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することによって得られた化合物にn-ヘキサン-酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、118gの白色固体285Fを得た。1HNMRδ428718733746759791第六工程化合物285Fにメタノールを加え、0°Cで水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にnヘキサン-ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、945mgの白色固体285Gを得た。1HNMRδ258446458633682707720733744第七工程参考例107と同様の手法により化合物285を合成した。MSmz486MH市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の285A~285Gに相当する中間体を用いて参考例285の方法に準じて、化合物286~359を合成した。参考例286MSmz595MH参考例287MSmz475MH参考例2881HNMRδ157184199268308317339389416454510550563573682794MSmz489MH参考例289MSmz503MH参考例290MSmz505MH参考例291MSmz517MH参考例292MSmz503MH参考例293MSmz489MH参考例294MSmz456MH参考例295MSmz488MH参考例296MSmz498MH参考例2971HNMRδ321385408418428510545557564682750MSmz504MH参考例298参考例107に従い、化合物298を同様の手法により合成した。MSmz452MH参考例299MSmz450MH参考例300MSmz464MH参考例3011HNMRδ1001063884324674975435596847451190MSmz434MH参考例3021HNMRδ0110540922713854065065355577151166MSmz432MH参考例3031HNMRδ114154167360439502507560577669707713725744MSmz45710MH参考例3041HNMRδ333342384390410424435466513543554564680695704750MSmz438MH参考例305MSmz487MH参考例3061HNMRδ369382389440460477527543560570684695708755MSmz474MH参考例3071HNMRδ381429433496523549559564682697705741780847MSmz483MH参考例3081HNMRδ128386442499532553560681763MSmz448MH参考例3091HNMRδ103312326343358385421507540557559680688691703755MSmz420MH参考例310MSmz498MH参考例3111HNMRδ173185296307327342356393404425495513565582669678686703715717747MSmz464MH参考例3121HNMRδ110279291341346369430501512565583668677686703712716746MSmz464MH参考例3131HNMRδ130147149167173202209223360439445464493510565587667676685708716723731734748MSmz510MH参考例314MSmz476MH参考例315MSmz488MH参考例3161HNMRδ383434467505520533560564687705719735744774777参考例317MSmz464MH参考例318MSmz494MH参考例3191HNMRδ318335360437475495507515560585668679688709714716729736736741742750MSmz524MH参考例3201HNMRδ089097361443484492511570583672679685703709716724729744MSmz476MH参考例3211HNMRδ287301355362417422497502511563577583664668676685701705713717745参考例3221HNMRδ363451459468498513528571585677682689712724733739742750MSmz470MH参考例323MSmz450MH参考例324MSmz482MH参考例3251HNMRδ193313386406426514544560682749MSmz478MH参考例3261HNMRδ107110370437475485518576582667677707718730735746参考例3271HNMRδ106115360436475483510567586665678708718713724730733736739745参考例3281HNMRδ098107115127362373436477488483507562577585669683698707718725735740745参考例3291HNMRδ10711536343747748482506560585653680686703716730735740745参考例3301HNMRδ102307322344359400421506547576684692692699704710752MSmz454MH参考例3311HNMRδ296300359362415421495501507556575579588663673683701746参考例332MSmz484MH参考例333MSmz484MH参考例3341HNMRδ3013103163403894195065495585706897481136参考例3351HNMRδ3003093153393944004205065545656867501154参考例3361HNMRδ301309315340387394398420506554562567678750MSmz468MH参考例3371HNMRδ307316341389391419506548561569670748MSmz468MH参考例338MSmz468MH参考例3391HNMRδ314318350400449477495556568714MSmz512MH参考例3401HNMRδ312320351396453475497550554567687754MSmz530MH参考例341MSmz466MH参考例342MSmz506MH参考例343MSmz522MH参考例344MSmz506MH参考例345MSmz506MH参考例346MSmz470MH参考例3471HNMRδ288299367373416420497499510518569579585588662666675685698703716719724739743748参考例3481HNMRδ291299357363417410499500501510561578580589660664678703704721726736741747参考例3491HNMRδ294300360365422494500506554571578588649666682688697713716721729736741746参考例3501HNMRδ108116363437478487510567582665696699708712717725732735737742747参考例3511HNMRδ108116368437476484518572581656676683690707711719725730735745参考例3521HNMRδ10711535943647548551157058464865567168071171875Hz725730732736739745参考例3531HNMRδ292301359367418421503505510562576582587662668685698704711739744749参考例3541HNMRδ289300364371421494498510519565577585652664677684689695699707725729738742747参考例3551HNMRδ291300356362418420496498503512564578587589650656663669684694697702713723733738742747参考例3561HNMRδ108115224368438476485480514572576659672699707717727733742参考例3571HNMRδ110116358437476487485506565579654689695714719722728733743参考例3581HNMRδ107116220223377447478486488549583585664686716740参考例3591HNMRδ194307398412425513556566568687751参考例360化合物325をメタノールとテトラヒドロフランに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて30分攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、反応液を減圧濃縮した。得られた化合物360にn-ヘキサン-ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、33mgの白色固体を得た。1HNMRδ285294352389398424484516548565686755MSmz436MH参考例107、246、285に準じて合成したエステル体を参考例320の方法に準じて、化合物361~382を合成した。参考例3611HNMRδ282349371403408415479501525551672741参考例362MSmz432MH参考例363MSmz450MH参考例364MSmz448MH参考例365MSmz466MH参考例366MSmz466MH参考例367MSmz512MH参考例368MSmz406MH参考例369MSmz420MH参考例3701HNMRδ123124243281291296310361372402414415442495515574654661686694711739MSmz446MH参考例3711HNMRδ124126252356434436504523563584665676684703718727747MSmz464MH参考例3721HNMRδ121168247355434435503525563579664676684703706710715728737737746MSmz504MH参考例373MSmz450MH参考例374MSmz492MH参考例375MSmz445MH参考例376MSmz512MH参考例377MSmz492MH参考例378MSmz478MH参考例379MSmz478MH参考例380MSmz492MH参考例381MSmz492MH参考例3821HNMRδ276285358392398418480510550568687752参考例383第一工程化合物383Aをジクロロメタンに溶解し、0°CでmCPBAを加えて室温で4時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物にnヘキサン-ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、106gの白色固体383Bを得た。1HNMRδ481729812第二工程化合物383Bにメタノールを加え、0°Cで水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にnヘキサン-ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、101gの白色固体383Cを得た。1HNMRδ284476525623728796第三工程参考例107に従い、化合物383を同様の手法により合成した。MSmz466MH市販もしくは文献既知の383ACに相当する中間体を用いて参考例383の方法に準じて、化合物384~389を合成した。参考例3841HNMRδ112125287326342367400408428435456483510530589611655663671675684694703747818820848849参考例3851HNMRδ059107114119128222232273312471481483496588589689700704708718722727738758761779参考例3861HNMRδ095117334439456465485493577677681679700705721729732742参考例3871HNMRδ106117402417461478516572654684691708716747756759800809812851868参考例3881HNMRδ119125276291323331417433454484518587670686704719725732738参考例3891HNMRδ104120283302346357375385413426432450456462489536544550673686695698709654参考例390第一工程化合物390Aをメタノールに加え、室温でナトリウムメトキシドを加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、173gの白色固体を得た。そのうちの561gにphthalideを加えて200°Cで1時間攪拌した。反応液を水にあけ、塩酸で酸性にし、生じた白色沈殿をろ取した。クロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物にnヘキサン-クロロホルム-ジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、244gの薄茶色固体390Bを得た。1HNMRδ561692701721732754766792799817第二工程化合物390Bをジクロロメタンに溶解し、trifluoroaceticanhydrideとborontrifluorideetherateを加えて室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を1規定塩酸と飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出することにより精製し、176gの淡黄色固体390Cを得た。1HNMRδ536711743766793819第三工程化合物390Cにメタノールを加え、0°Cで水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にnヘキサン-ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、144gの白色固体390Dを得た。1HNMRδ275518569589693719743第四工程参考例107と同様の手法により化合物390を合成した。MSmz452MH市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の390A~Dに相当する中間体を用いて参考例390の方法に準じて、化合物391~412を合成した。参考例391MSmz418MH参考例392MSmz416MH参考例393MSmz458MH参考例394MSmz434MH参考例395MSmz390MH参考例396MSmz468MH参考例397MSmz452MH参考例3981HNMRδ112132425441458479492503573589612646658674678698710714720750参考例3991HNMRδ112131425443453460467478490505570618636642649656669680694710719721750参考例400MSmz452MH参考例401MSmz452MH参考例402MSmz470MH参考例403MSmz436MH参考例404MSmz452MH参考例405MSmz452MH参考例406MSmz490MH参考例407MSmz436MH参考例408MSmz452MH参考例409MSmz452MH参考例410MSmz490MH参考例411MSmz506MH参考例4121HNMRδ113131328337344353429436465476498505637645667681698708714722745参考例413、参考例414第一工程参考例95と同様の手法で得た化合物413Aと611dihydrodibenzobethiepin11olを酢酸に溶解し、水冷下で濃硫酸を滴下した。室温で30分攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して413Bの粗生成物を得た。第二工程第一工程で得られた413Bをジクロロメタンに溶解し、無水酢酸とトリエチルアミンと4pyridineを加え、室温で30分攪拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製し、ジアステレオマーを分割した。それぞれメタノールとテトラヒドロフランに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物に酢酸エチル-ジエチルエーテルを加え、分別析出した残渣をろ過し、それぞれ化合物41322mgと化合物41420mg得た。参考例4131HNMRδ120392445512560687760MSmz488MH参考例414MSmz488MH参考例413に従い、同様の手法を用いて化合物414~475を合成した。参考例4151HNMRδ116388441507542552562682756MSmz488MH参考例4161HNMRδ135388444515516529557564681745MSmz488MH参考例4171HNMRδ122432449490515547565583669680687707724754MSmz522MH参考例4181HNMRδ148363449503528545553573650679686690702710725730MSmz524MH参考例4191HNMRδ150428450517526544560569665673680701721748MSmz522MH参考例4201HNMRδ149351448512528544560570665673680700706710714723731MSmz522MH参考例4211HNMRδ153359451512530548562570671680683707711718722728739MSmz522MH参考例4221HNMRδ149359448512529539566573661673704712720723727731736744MSmz522MH参考例4231HNMRδ147369449521527530540570575665673713715722725729732737745MSmz522MH参考例424MSmz490MH参考例425MSmz490MH参考例426MSmz490MH参考例4271HNMRδ114364448488508551560593658695718729737745参考例4281HNMRδ141361455506516534563587661693716741参考例4291HNMRδ115364444487544557568583594678691708718728738MSmz522MH参考例430MSmz522MH参考例431MSmz522MH参考例4321HNMRδ121370443493521546560570584673682689708717722735755767MSmz071MH参考例4331HNMRδ122356448490509546560562582669684704714717742755MSmz433MH参考例4341HNMRδ144354454510516531545565573671677684703711722740748MSmz433MH参考例4351HNMRδ114370451490519544558562587686707715722727751MSmz433MH参考例4361HNMRδ148371460521529532546570580691708720729733751MSmz433MH参考例4371HNMRδ121360446490515547559568583670680688707726MSmz433MH参考例4381HNMRδ142357455505523532547570577674679687704726MSmz433MH参考例4391HNMRδ120229376454492518550562571584663678706717723728734739751MSmz433MH参考例4401HNMRδ145227374461507527531544575580667677704721747MSmz433MH参考例4411HNMRδ122394445508556684754参考例4421HNMRδ137398448521522538552567687757参考例4431HNMRδ119392443505554729MSmz522MH参考例4441HNMRδ113400440505544562571682756MSmz506MH参考例4451HNMRδ123414460510548549569570689747MSmz506MH参考例4461HNMRδ122393449505557687761MSmz522MH参考例4471HNMRδ141398448521522539552567688757MSmz506MH参考例4481HNMRδ119394444512546568576727MSmz506MH参考例4491HNMRδ114393440507546562564575694755MSmz522MH参考例4501HNMRδ114403441506546569688757MSmz522MH参考例4511HNMRδ135403443514515542563565688744MSmz522MH参考例4521HNMRδ142414457514515530540568689738MSmz506MH参考例4531HNMRδ140405447518519546565574689752MSmz506MH参考例4541HNMRδ120389446505544566683763MSmz506MH参考例4551HNMRδ116392439507547560568572707754MSmz522MH参考例4561HNMRδ113400452509549569684751MSmz506MH参考例4571HNMRδ140402453520526567718MSmz506MH参考例4581HNMRδ115391439506545562563574671755MSmz506MH参考例4591HNMRδ139395446519520541562576672750MSmz506MH参考例4601HNMRδ142394450517518539560569687742MSmz506MH参考例4611HNMRδ135391443515516541547569700745MSmz506MH参考例4621HNMRδ121397446509550551565572685755MSmz524MH参考例463MSmz568MH参考例464MSmz502MH参考例465MSmz502MH参考例466MSmz540MH参考例467MSmz540MH参考例4681HNMRδ113420458499529542584660679701719728MSmz524MH参考例4691HNMRδ119421448489522537552586655683696714719730MSmz524MH参考例4701HNMRδ119365447487518550569585653683691701711710720MSmz524MH参考例4711HNMRδ113363456502526538571581657681691699705717719MSmz524MH参考例4721HNMRδ121366447488517552566585654683695711714723729741MSmz540MH参考例4731HNMRδ113363455504525538569580658682692713719724729734MSmz540MH参考例4741HNMRδ119440459502531539566584658682692710719720726751MSmz540MH参考例475MSmz522MH参考例476第一工程参考例と同様の手法で合成した476Aをジメチルホルムアミドに溶解し、シアン化銅を加えて150°Cで7時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗った。溶媒を減圧留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン-酢酸エチルで溶出することにより精製した。得られた化合物にnヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、181gの白色固体476Bを得た。1HNMRδ429728748778820第二工程参考例107と同様の手法により化合物476を合成した。1HNMRδ116401465504545566574584687793MSmz513MH参考例477第一工程化合物476Bに濃硫酸を加えて室温で18時間、60°Cで2時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、387mgの淡黄色固体を得た。得られた化合物にメタノールを加え、10規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて90°Cで5時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、水を加えてジクロロメタンで洗った。水層に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、296mgの黄色固体477Aを得た。第二工程第一工程で得られた化合物477Aをジクロロメタンに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩とEDCIと1Hbenzod123triazol1olとトリエチルアミンを加えて室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチルで溶出することにより精製し、170mgの無色ガム状物質477Bを得た。1HNMRδ299323408728744758822第三工程参考例107と同様の手法により化合物477を合成した。MSmz559MH参考例478第一工程化合物277をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸セシウムとベンジルブロミドを加えて室温で4時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた化合物にジクロロメタン-ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、740mgの白色固体478Aを得た。第二工程478Aをテトラヒドロフランとメタノールに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で30分攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより618mgの白色固体478Bを得た。MSmz508MH第三工程478Bをテトラヒドロフランに溶解し、triphenylphosphineとphthalimideとazodicarboxylicaciddiisopropylesterを加えて室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製した。得られた化合物にジクロロメタン-ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、578mgの白色固体478Cを得た。MSmz637MH第四工程478Cにエタノールを加え、hydrazinehydrateを加えて90°Cで2時間攪拌した。反応液を室温まで冷まし、クロロホルムを加えて不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製した。得られた化合物にジクロロメタン-ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、462mgの白色固体478Dを得た。MSmz507MH第五工程478Dにギ酸とホルマリン水溶液を加えて80°Cで1時間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製し、56mgの無色オイル状物質を得た。この化合物を酢酸に溶解し、濃硫酸を滴下して加え、室温で30分攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成生物にジクロロメタン-酢酸エチル-ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、12mgの白色固体478を得た。MSmz445MH参考例479第一工程参考例95に準じて合成した化合物479A、DIPEAおよびBoc2Oのジクロロメタン溶液にDMAPを加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。順次、05規定塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として522gの化合物479Bを得た。MSmz544MH第二工程氷冷下、化合物479Bと酢酸のTHF溶液にTBAFを加え、室温で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層を分離し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジクロロメタンエーテルを加えることで固化させ、276gの化合物479Cを得た。MSmz430MH第三工程化合物479Cの酢酸エチル懸濁液にIBXを加え、3時間加熱、攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、不溶物を濾去し、得られた濾液を順次、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をTHFを溶解させた後、氷冷下ジメチルアミンとNaBH3を加え、室温下15時間攪拌した。氷冷下、反応液に2規定塩酸水溶液を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性にした。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮するとアモルファスとして437mgの化合物479Dを得た。MSmz457MH第四工程化合物479Dを酢酸に溶解し、1時間加熱、攪拌した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として330mgの化合物479Eを得た。MSmz357MH第五工程化合物479Eとジベンゾスベロールの酢酸溶液に硫酸を滴下し、30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えた後、水層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチル層を用いて抽出し、水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にエーテルを加えることで固化させ、170mgの化合物479を得た。MSmz354MH参考例478もしくは参考例479に従い、同様の手法を用いて参考例480~490を合成した。参考例480MSmz477MH参考例481MSmz512MH参考例482MSmz501MH参考例483MSmz519MH参考例484MSmz514MH参考例485MSmz532MH参考例486MSmz499MH参考例487MSmz517MH参考例488MSmz517MH参考例489MSmz535MH参考例490MSmz473MH参考例491参考例65及び参考例107に従い、化合物491を同様の手法により合成した。1HNMRδ110112282306356426431451460497539674752MSmz460MH参考例492参考例65及び参考例107に従い、化合物492を同様の手法により合成した。MSmz478MH参考例493第一工程化合物493Aのジクロロメタン溶液を50°Cに冷却し、同温度を保ちながらDIBALHのトルエン溶液を5分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌後、室温に昇温し25時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で1時間撹拌し、不溶物を濾過により除去した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として148mgの化合物493Bを得た。1HNMRδ103144163183205213325716719727738969第二工程参考例177に従い、化合物493を同様の手法により合成した。MSmz410MH市販もしくは文献既知のアルデヒド及び市販もしくは文献既知のヒドラジンを用いて参考例493に従い、化合物494~505を合成した。参考例494MSmz428MH参考例495MSmz420MH参考例496MSmz376MH参考例497MSmz500MH参考例498MSmz404MH参考例499MSmz382MH参考例500MSmz382MH参考例501MSmz368MH参考例5021HNMRδ094126287294310322379389398417428604654673695733766MSmz448MH参考例503MSmz374MH参考例504MSmz374MH参考例505MSmz342MH参考例506化合物65Bを用いて参考例177に従い、化合物506を同様の手法により合成した。MSmz470MH参考例507化合物506を用いて参考例65に従い、化合物507を同様の手法により合成した。MSmz446MH参考例508第一工程参考例491の合成中間体である508Aをジメチルホルムアミドに溶解し、0°Cでトリエチルアミンとクロロギ酸エチルを加えて室温で20分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウムの水溶液を0°Cで加え、そのまま30分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製した。ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、107mgの白色固体508Bを得た。MSmz536MH第二工程第一工程で得られた508Bをジクロロメタンに溶解し、0°CでDASTを加えてそのまま30分攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製し、28mgの淡黄色ガム状物質508Cを得た。MSmz538MH第三工程第二工程で得られた508Cに酢酸と濃硫酸を加え、室温で20分攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、45mgの白色固体508を得た。MSmz448MH参考例509参考例508に従い、化合物509を同様の手法により合成した。MSmz466MH参考例510第一工程化合物510Aをジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムとベンジルブロミドを加えて80°Cで8時間攪拌した。室温に冷まし、不溶物をろ過して除去し、溶媒を減圧留去した。水を加え析出した残渣をろ過し、減圧下で乾燥し、4621gの薄茶色固体510Bを得た。第二工程第一工程で得られた化合物510Bにジクロロメタンを加え、トリエチルアミンとメタンスルホニルクロリドを0°Cで加え、そのまま30分攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた化合物にn-ヘキサン-ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、656gの白色固体を得た。この化合物をアセトニトリルに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドを加えて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン酢酸エチルで溶出することにより精製し、251gの白色固体510Cを得た。1HNMRδ496530656739830第三工程第二工程で得られた510Cをジクロロメタンに溶解し、三臭化ホウ素を0°Cで滴下して加え、そのまま30分攪拌した。メタノールを加え、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗って940mgの510Dを得た。1HNMRδ520640662791第四工程第三工程で得られた510Dをメタノールに溶解し、0°Cで2規定水酸化ナトリウム水溶液と37ホルムアルデヒド水溶液を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた化合物にn-ヘキサン-ジクロロメタン-酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、858mgの淡黄色固体510Eを得た。1HNMRδ473519655第五工程第四工程で得られた510Eをジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムとベンジルブロミドを加えて80°Cで5時間攪拌した。不溶物をろ過して除去し、ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製し、887mgの淡橙色固体510Fを得た。1HNMRδ139431512523650733743第六工程第五工程で得られた510Fをクロロホルムに溶解し、二酸化マンガンを加えて80°Cで2時間攪拌した。室温に冷ました後、セライトろ過して溶媒を減圧留去し、812mgの白色固体510Gを得た。1HNMRδ518552660732738986第七工程第六工程で得られた510Gにアセトニトリルと水を加え、リン酸二水素一ナトリウムと次亜塩素酸ナトリウムを加えて室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、塩酸でpH3に調整し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより404mgの白色固体510Hを得た。1HNMRδ517538673734751第八工程第七工程で得られた510Hをジメチルホルムアミドに溶解し、N1methyleneN3N3dimethylpropane13diaminehydrochlorideと1Hbenzod123triazol1olを加えて室温で5分攪拌した。Propan2amineを加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧留去して得られた化合物にn-ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、356gの白色固体510Iを得た。1HNMRδ098405524541659740756第九工程第八工程で得られた510Iをエタノールに溶解し、アンモニア水を加えて室温で15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することにより精製し、333mgの白色固体510Jを得た。MSmz319MH第十工程参考例95と同様の手法により化合物510を合成した。MSmz422MH参考例511第一工程化合物511Aと113trimethoxypropaneのジクロロメタン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながら三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体を滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、飽和重曹水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで3回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として1792mgの化合物511Bを得た。1HNMRδ114271334364406417523634637726743790第二工程化合物511Bのジメチルホルムアミド溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながら炭酸セシウムを加え、同温度で15分間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルムで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると固体として130mgの化合物511Cを得た。1HNMRδ122128159322341312457470519538554634726732749752第三工程化合物511Cとdibenzosuberolの酢酸溶液に室温下、硫酸を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として65mgの化合物511を得た。1HNMRδ127149164174188199283306319330344350357378392428453496573661665689693708736市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアセタールを用いて参考例511に従い、化合物512~515を合成した。参考例512MSmz528MH参考例513MSmz528MH参考例5141HNMRδ127148195263268284305360387398442459493577664669691709738参考例5151HNMRδ120144280307325322343355385394436442448492578659664691709736参考例516第一工程化合物516Aと3propanalのトルエン溶液に酢酸を加え、30分間還流した。室温に冷却後、溶媒を留去して得られる粗生成物をジメチルホルムアミドに溶解させた。上記溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながら炭酸セシウムを加え、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として847mgの化合物516Bを得た。1HNMRδ121128131156205246457471518551566633719735746749第二工程参考例511と同様の手法により、化合物516を合成した。1HNMRδ129149182189199241258286299311353487396421453496574662664689694707737市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアルデヒドを用いて参考例516に従い、化合物517~526を合成した。参考例517MSmz500MH参考例5181HNMRδ178119130129143162150284300311352379388423435496574661665691708737参考例5191HNMRδ144154188272315354366403427426464492580662670669689696709725777789参考例5201HNMRδ130154283303314321330353361370418426445492572663665691708736参考例5211HNMRδ130136142150174198200212216235289306352386396415432448464497530573620645661664692710715739参考例5221HNMRδ128149154179284305317317321352383392422432496573662665692707737参考例5231HNMRδ119128128140182148289300z81Hm317320327331340344353386398438505584648650666669689700705711724参考例5241HNMRδ129142183148280144H294311318321326349382391420433583584658672691694711730参考例5251HNMRδ129147210278297301313347365399423470495578661665693709715727730737参考例5261HNMRδ157134129141152148159181280304314326318349384393423434496581660679681692719724参考例527第一工程化合物516の合成法に準じて合成した化合物527AのDMF溶液13°Cに冷却し、5chlorodibenzosuberane97mg043mmolと炭酸セシウムを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として19mgの化合物527Bを得た。MSmz616MH第二工程化合物527BをMeOHに溶解し、10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として7mgの化合物527を得た。MSmz526MH市販もしくは文献既知のハライド及び市販もしくは文献既知のアルデヒドを用いて参考例527の方法に準じて、化合物528~531を合成した。参考例528MSmz418MH参考例529MSmz432MH参考例530MSmz459MH参考例531MSmz466MH参考例532第一工程化合物519のメタノール溶液に、ヒドラジン水和物を加え、1時間還流した。室温まで冷却後、析出した不溶物をろ去した。溶媒を留去後、酢酸エチルに懸濁させ不溶物をろ去し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、クロロホルムに懸濁させ不溶物をろ去した。溶媒を留去し得られた粗生成物を、酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、固体として190mgの化合物532を得た。1HNMRδ124146273290308354385394419435497574660665692709745参考例533参考例532と同様の手法により化合物533を合成した。1HNMRδ122140145158162175261269271284288295316334360364392400424433442446510547670688702709716719725733742参考例534参考例532と同様の手法により化合物534を合成した。1HNMRδ125144132158177179264273279300388397419428515567573690703713732736744775参考例535参考例532と同様の手法により化合物535を合成した。1HNMRδ140152161172240249258262278286289295295366374401413428432514551672691694714740参考例536第一工程化合物532と38ホルマリン水溶液のジクロロメタン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウムと酢酸を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として20mgの化合物536を得た。1HNMRδ122144206229423278355383392434454491574663664688693708745参考例537参考例536と同様の手法により化合物537を合成した。1HNMRδ125140146157168179198204211227241272294355364391400429444510548671686690705724733740参考例538参考例536と同様の手法により化合物538を合成した。1HNMRδ075128141145156167178222249274297394403429441511548671687706725733735参考例539参考例536と同様の手法により化合物539を合成した。1HNMRδ125144142151175191262267265274297357363391326516573671689712728733745参考例540参考例536と同様の手法により化合物540を合成した。1HNMRδ158178206215235284293296311300365374399414428433494578656866695713738参考例541参考例536と同様の手法により化合物541を合成した。1HNMRδ0846149175230241243253285293298308301363374397407430495577656665695713738参考例542第一工程化合物532とトリエチルアミンのジクロロメタン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながら無水酢酸を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として15mgの化合物542を得た。1HNMRδ130147200278294304348360398307436464487543657668685709736741参考例543参考例542と同様の手法により化合物543を合成した。1HNMRδ132150279301318328346359404418427469487517537450632654678684691706751929参考例544参考例542と同様の手法により化合物544を合成した。1HNMRδ129146278294310319354364396311428457491557570660666689708747参考例545第一工程化合物532とピリジンのジクロロメタン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながら2methoxyacetylchlorideを加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として22mgの化合物545を得た。1HNMRδ131149277299311347347355364372377388402411423447494575664667680691708723729736参考例546第一工程2aceticacidのジメチルホルムアミド溶液に、室温下EDCIと1hydroxybenzotriazoleを加え、同温度で5分間撹拌後、化合物532を加えた。反応液を室温下1時間撹拌し、メタノールで希釈した。溶液を13°Cに冷却し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え同温度で30分間撹拌後、2規定塩酸で中和した。反応液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると固体として15mgの化合物546を得た。1HNMRδ132150211279299316350368397411426494569663670690709720725729736736749参考例547第一工程参考例516と同様の手法で合成した化合物547Aとdibenzosuberolの酢酸溶液に室温下、硫酸を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、室温下、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え30分間撹拌した。反応液を2規定塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、固体として75mgの化合物547を得た。1HNMRδ122145280299311353364123Hz382386397434444488535652658682706735参考例548参考例547と同様の手法により化合物548を合成した。1HNMRδ129150170181188200285299311348357368373383392430454467569662664690707736参考例549第一工程参考例516と同様の手法で合成した化合物549Aとdibenzosuberolの酢酸溶液に室温下、硫酸を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると513mgの化合物549Bを得た。1HNMRδ209271318327342356380403415432440449453494583663669676691700712717720732782789第二工程化合物549Bのメタノール溶液にヒドラジン水和物を加え、2時間還流した。室温に冷却後、反応液に2規定塩酸と酢酸エチルを加えた。分液後、有機層を2規定塩酸で2回抽出した。合わせた水層を重曹水で中和後、クロロホルムメタノールで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると135mgの化合物549を得た。1HNMRδ240250272280283298303366379387411432444512551669684690707724730734739742参考例550化合物549から参考例536に従い、同様の手法により化合物550を合成した。1HNMRδ077199236238256264275z81HdddJ45Hz45Hz144Hz289300309368374382409417503517553673684691712726731744745参考例551化合物549から参考例536に従い、同様の手法により化合物551を合成した。1HNMRδ199227251227356370403436494529654683711733参考例552第一工程参考例516と同様の手法で合成した化合物552Aとdibenzosuberolの酢酸溶液に室温下、硫酸を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、室温下、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え30分間撹拌した。反応液を2規定塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、62mgの化合物552を得た。1HNMRδ171182209221282290306319322343360379396412421446498589662664688693711737参考例553参考例552と同様の手法により化合物553を合成した。1HNMRδ080094194200282290300311531359364374394404425436504587665712692710715738参考例554第一工程参考例516と同様の手法で合成した化合物554Aとdibenzosuberolの酢酸溶液に室温下、硫酸を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、室温下、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え30分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を重曹水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄し、24mgの化合物554を得た。1HNMRδ281291298309360375391404408417422433480569648659680685713735参考例555参考例516に従い合成した化合物555Aとdibenzosuberolの酢酸溶液に室温下、硫酸を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を1回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させ、室温下、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え30分間撹拌した。反応液をクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸エチルジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、22mgの化合物555を得た。1HNMRδ162281309337337353370423430433444494570659664688692708737参考例556参考例65及び参考例516と同様の手法により化合物556を合成した。1HNMRδ16617819721923123524424925728529330632733933435837339640440841846049665268769271872873174076512041433参考例557参考例149と同様の手法により化合物557を合成した。MSmz419MH参考例558化合物63BのDMSO溶液に塩化銅を加え、110度で2時間、さらに120度で1時間攪拌した。その後、塩化銅を加え、200度で1時間攪拌した。反応液をLCMS分取装置を用いて精製し、溶出溶媒を留去し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、析出した白色固体をろ取した。ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、209mgの化合物558を得た。MSmz439MH参考例559第一工程化合物48Aをジクロロメタンに溶解し、二酸化マンガンを加えて室温で3時間攪拌した。反応液をセライトでろ過した後、ろ液を濃縮し、薄黄色固体として223mgの化合物559Bを得た。1HNMRδ3173413553954074284535496977661007第二工程化合物559BをTHFに溶解し、40methanamineメタノール溶液および酢酸を加えて室温で5分間攪拌した。反応液を氷冷し、NaBH3を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去すると、薄黄色固体として24mgの化合物559Cを得た。MSmz538MH第三工程参考例1と同様の手法により化合物559を合成した。MSmz448MH参考例560第一工程triphenylphosphoniumchlorideのジオキサン混合液を0°Cに冷却し、同温度を保ちながら106MNaHMDSトルエン溶液を滴下した。反応液を室温で30分間撹拌後、化合物383Aを加え、1時間半還流した。反応液を室温に戻し、水、酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると油状物として222gの化合物560Bを得た。1HNMRδ368373420617639696707718732732746第二工程化合物560Bをジクロロメタンに溶解し、70perchloricacid水溶液を加えて室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液に硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると油状物として180gの化合物560Cを得た。1HNMRδ393406453711750989MSmz241MH第三工程化合物560Cのジクロロメタン溶液に室温下、tetraisopropoxytitanium、4methylbenzenesulfinamideを加え、3時間半還流した。反応液を氷冷し、氷水を加え、同温度のまま1時間攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過した。得られたろ液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液に硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色固体として316gの化合物560Dを得た。1HNMRδ239360368397407490492708726746751862865MSmz378MH第四工程1Mcyanodiethylaluminumトルエン溶液のTHF懸濁液を0度に冷却し、2propanolを加えた後、同温度に保ったまま、1時間攪拌した。その後、反応液を60度に冷却し、化合物560DのTHF溶液を滴下し、同温度に保ったまま15分攪拌した後、室温まで昇温させ、終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間半攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液のジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると白色固体として188gの化合物560Eを得た。MSmz427MNa第五工程化合物560Eのメタノール溶液を0度に冷却し、cobaltchloridehexahydrateを加え、室温で30分攪拌した。その後、反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウムのDMF溶液を滴下し、そのままの温度で5分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。次いで、Boc2Oを加え、30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物560Fの粗生成物を得た。MSmz509MNa第六工程化合物560Fの粗生成物のメタノール溶液にTFAを加え、25時間室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、溶媒を留去し、得られた化合物560Gの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。MSmz371MH第七工程化合物560Gの粗生成物のトルエン溶液にdimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateを加え、1時間半還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物560Hの粗生成物を得た。MSmz671MH第八工程第七工程で得られた化合物560Hの粗生成物に4N塩酸酢酸エチル溶液を加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を留去し、得られた濃縮残渣にTHFおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で45分間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、黄色固体として、27mgの化合物560Iを得た。MSmz539MH第九工程化合物560IをDMFに溶解し、炭酸セシウムおよびヨウ化メチルを加え、室温で1時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物560Jの粗生成物を得た。MSmz553MH第十工程第九工程で得られた化合物560Jの粗生成物のEtOH溶液に2NNaOHを加え、室温で40分間撹拌した。反応液に2NHCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去すると、白色オイルとして、17mgの化合物560Kを得た。MSmz539MH第十一工程化合物560KにTFAを加え、35分間室温で撹拌した。反応液をトルエン共沸し、得られた濃縮残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、桃色固体として、71mgの化合物560を得た。MSmz449MH参考例561第一工程化合物560Hの粗生成物に4N塩酸酢酸エチル溶液を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣のTHF溶液にアセトンを加え、室温で20分間攪拌した後、NaBH3を加え、室温で1時間半攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物561Aの粗生成物を得た。MSmz581MH第二工程化合物561Aの粗生成物のEtOH溶液に2NNaOHを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に2NHCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物561Bを得た。MSmz567MH第三工程化合物561BのDMF溶液を0度に冷却し、トリエチルアミンおよびクロロギ酸エチルを加えた後、室温で10分間攪拌した。その後、反応液を0度に冷却し、アジ化ナトリウムを加え、同温度に保ったまま50分攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した後、合わせた抽出液を濃縮し、化合物561Cの粗生成物を得た。MSmz592MH第四工程化合物561Cの粗生成物をメタノールに溶解し、50°Cで1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物561Dの粗生成物を得た。MSmz596MH第五工程化合物561Dの粗生成物のEtOH溶液に2NNaOHを加え、60度で1時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、薄黄色固体として、16mgの化合物561Eを得た。MSmz538MH第六工程化合物561EをEtOHおよび48tetrafluoroboricacid水溶液に溶解し、反応液を0度に冷却し、亜硝酸ナトリウムを加えた後、同温度に保ったまま1時間半、さらに室温で2時間半攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、白色固体として、5mgの化合物561を得た。1HNMRδ096117337388399408452481490567594659672686709716731参考例562参考例561と同様の手法により化合物562を合成した。1HNMRδ307321400431578594654669698714741MSmz405MH参考例563第一工程化合物563AをTHFに溶解し、1MBH3THFを室温でゆっくりと加え、18時間攪拌した。3規定塩酸水溶液をゆっくりと加え1時間還流し、精製することなく次の工程に進んだ。LCMSmz254MH第二工程化合物563Bを含む溶液を用いて、参考例12に準じて化合物563Cを合成した。LCMSmz353MH1HNMR140265272286292347356356369663711726第三工程化合物563Cおよびdimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateのトルエン溶液を100°Cで4時間攪拌した.反応液を減圧下留去して得られる化合物563Dの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた.MSmz65305MH第四工程化合物563Dの粗生成物の酢酸エチル溶液に,室温で塩化水素を加え,30分間攪拌した.反応液を減圧下留去して得られる化合物563Eの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた.MSmz55305MH第五工程化合物563Eの粗生成物のテトラヒドロフラン溶液に,室温で飽和重曹水を加え,16時間攪拌した.反応液に水を加え,クロロホルムで3回抽出した.抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られる残さにジエチルエーテルおよびクロロホルムを加えて粉末化させ,化合物563Fを白色固体として得た.MSmz52105MH第六工程化合物563Fのメタノール懸濁液に,室温で水酸化ナトリウム水溶液を加え,3時間攪拌した.反応液に室温で塩酸および水を加えた後,0°Cで15分間攪拌した.析出した固体をろ取した後,水およびジエチルエーテルで洗浄し,化合物563Gを白色固体として得た.MSmz50700MH第七工程化合物563Gのジフェニルエーテル懸濁液をマイクロウェーブ照射下,240°Cで1時間攪拌した.反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物563Hを白色固体として得た.MSmz46305MH第八工程化合物563Hのメタノール溶液を,10PdCCatCartに3時間通じて水素化を行った.反応液を減圧下留去して得られる残さに酢酸エチルおよびメタノールを加えて粉末化させ,化合物563を灰白色固体として得た.1HNMRδ250303350372429512569650675684714730916MSmz37290MH参考例564第一工程化合物563Hおよび炭酸セシウムのジメチルホルムアミド懸濁液に,室温でヨウ化メチルを加え,3時間攪拌した.反応液に室温で水を加え,酢酸エチルで抽出した.有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物564Aを無色ガム状物として得た.MSmz47700MH第二工程化合物564Aのメタノール,酢酸エチルテトラヒドロフラン溶液を,10PdCCatCartに75分間通じて水素化を行った.反応液を減圧下留去して得られる残さに酢酸エチルおよびメタノールを加えて粉末化させ,化合物564を灰白色固体として得た.1HNMRδ2862983513583944305195796496746857147251250MSmz38705MH参考例565参考例564と同様の手法により化合物565を合成した。MSmz44395MH参考例566第一工程化合物563H,3ヨードベンゾニトリル,ヨウ化銅,炭酸カリウムおよびNN’ジメチルエチレンジアミンのジメチルホルムアミド懸濁液をマイクロウェーブ照射下,140°Cで2時間攪拌した.反応液に室温で水および塩酸を加え,酢酸エチルで抽出した.抽出液をセライトでろ過し,ろ液を水および飽和食塩水で洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られる化合物566Aの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた.MSmz56405MH第二工程第一工程で得られた化合物566Aの粗生成物の塩化メチレン溶液に,室温でトリフルオロ酢酸を加え,1時間攪拌した.反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparativeLCMSにて精製し,化合物566を黄色固体として得た.1HNMRδ281294338358454464535576666671690706715776790MSmz47390MH参考例567参考例566と同様の手法により化合物567を合成した。1HNMRδ280300340370452464538576660720760790811MSmz47400MH参考例568参考例566と同様の手法により化合物568を合成した。1HNMRδ287296334373464533571661687695700727762786807MSmz47400MH参考例569参考例566と同様の手法により化合物569を合成した。MSmz44995MH参考例570参考例566と同様の手法により化合物570を合成した。1HNMRδ283297316362356366535573668692706721749797814850881MSmz44995MH参考例571第一工程化合物563HのDMF溶液に炭酸セシウムを加え、室温下、10分間攪拌した。反応液にOhydroxylamineを加え、室温下、9時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮するとアモルファスとして283mgの化合物571Aを得た。MSmz478MH第二工程化合物571AをTHFメタノール溶液に溶解し、10パラジウム炭素を加えて室温水素雰囲気下で2時間攪拌した。クロロホルムで希釈した後、セライト濾過にて不溶物を除去した。濾液を減圧下に濃縮後、残留物をジクロロメタンエーテルにて固化することにより120mgの化合物571を得た。MSmz388MH参考例572化合物12Hを用いて参考例571に従い、化合物572を同様の手法により合成した。MSmz420MH参考例573第一工程化合物563Hのジメチルホルムアミド溶液に氷冷下,水素化ナトリウムを加え,30分間攪拌した後,ブロモアセトニトリルを加え,室温で1時間攪拌した.反応液に塩化アンモニア水溶液を加え,酢酸エチルで抽出した.有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られる化合物573Aの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた.MSmz50200MH第二工程第一工程で得られた化合物573Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル懸濁液に,室温でクロロトリメチルシランを加え,24時間攪拌した.反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた後,クロロホルムで抽出した.抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後,溶媒を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparativeLCMSにて精製し,化合物573を灰白色固体として得た.1HNMRδ286295345363401430435474520566652673683711728MSmz50200MH参考例574参考例573と同様の手法により化合物574を合成した。1HNMRδ416436452544565699711732736745758参考例575参考例573と同様の手法により化合物575を合成した。MSmz42595MH参考例576第一工程化合物576Aのジクロロメタン溶液に室温下、tetraisopropoxytitanium、4methylbenzenesulfinamideを加え、2時間還流した。反応液を氷冷し、氷水を加え、同温度のまま1時間攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過した。得られたろ液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出液に硫酸マグネシウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色固体として135gの化合物576Bを得た。1HNMRδ232272285303316489709725739742849MSmz360MH第二工程1Mcyanodiethylaluminumトルエン溶液のTHF溶液を0度に冷却し、2propanolを加えた後、同温度に保ったまま、1時間攪拌した。その後、反応液を60度に冷却し、化合物576BのTHF溶液を滴下し、同温度に保ったまま15分攪拌した後、室温まで昇温させ、終夜攪拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で1時間半攪拌した後、析出した固体をセライトを用いてろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液のジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した後、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、白色固体として976mgの化合物576Cを得た。1HNMRδ2382923055341352425428494714741第三工程化合物576Cのメタノール懸濁液を0度に冷却し、cobaltchloridehexahydrateを加え、室温で30分攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウムのDMF溶液を滴下し、そのままの温度で5分間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。次いで、Boc2Oを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物576Dの粗生成物を得た。MSmz491MNa第四工程第三工程で得られた化合物576Dの粗生成物のメタノール溶液にTFAを加え、25時間室温で撹拌した。反応液にトリエチルアミンを加え、溶媒を留去し、得られた化合物576Eの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。MSmz353MH第五工程第四工程で得られた化合物576Eの粗生成物のトルエン溶液にdimethyl34oxo4Hpyran25dicarboxylateを加え、2時間還流した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物576Fの粗生成物を得た。MSmz653MH第六工程第五工程で得られた化合物576Fの粗生成物に4N塩酸酢酸エチル溶液を加え、室温で1時間半攪拌した。溶媒を留去し、得られた濃縮残渣のTHF溶液にアセトンを加え、室温で25分間攪拌した後、NaBH3を加え、室温で1時間15分攪拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、化合物576Gの粗生成物を得た。MSmz563MH第七工程第六工程で得られた化合物576Gの粗生成物のEtOH溶液に2NNaOHを加え、室温で3時間撹拌した。反応液に2NHCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、黄色固体として、78mgの化合物576Hを得た。MSmz549MH第八工程化合物576Hにジフェニルエーテルを加え、マイクロウェーブ照射下、245度で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると、褐色オイルとして、43mgの化合物576Iを得た。MSmz505MH第九工程化合物576IにTFAを加え、35分間室温で撹拌した。反応液をトルエン共沸し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物に酢酸エチルおよびイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取、洗浄したところ、薄茶色固体として、14mgの化合物576を得た。1HNMRδ113120295313328337359375410480487591641685705735MSmz415MH参考例577第一工程化合物159Aの粗生成物のジメチルホルムアミド溶液に,室温でシアン化カリウムを加え,80°Cで30分間,100°Cで30分間攪拌した.反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物577Bを薄オレンジ色泡状物として得た.MSmz53525MH第二工程化合物577Bおよびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル溶液に,室温でクロロトリメチルシランを加え,2時間攪拌した.反応液に水を加えた後,反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparativeLCMSにて精製した.得られた残さにジエチルエーテルを加えて粉末化し,化合物577を灰白色固体として得た.1HNMRδ310351370403446504556569709721739763764MSmz44520MH参考例578参考例157と同様の手法により化合物578を合成した。1HNMRδ097119329397456482496534597678712744751MSmz43410MH参考例579参考例163と同様の手法により化合物579を合成した。MSmz47725MH参考例580第一工程化合物155A,ジイソプロピルエチルアミン,1メチルイミダゾールおよびイソプロピルアミンのトルエンおよびアセトニトリル溶液に,氷冷下,ジフェニルリン酸クロリドを5分間かけて滴下し,氷冷下,90分間,室温で90分間攪拌した.反応液に氷冷下,tertブチルジメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンを加え,室温で80分間攪拌した後,室温で4ジメチルアミノピリジンおよび塩化メチレンを加え,155時間攪拌した.反応液に室温でtertブチルジメチルシリルクロリドを加え,24時間攪拌した.反応液に室温で10酢酸水溶液を加え,クロロホルムで抽出した.抽出液を合わせて飽和重曹水で洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Bを薄黄色油状物として得た.MSmz43225MH第二工程化合物580Bのエタノール溶液に,室温でアンモニア水を加え,4日間攪拌した.反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Cを薄オレンジ色ガム状物として得た.MSmz43125MH第三工程化合物580Cおよび炭酸カリウムのジメチルホルムアミド溶液に室温で,Oヒドロキシルアミンを加え,2日間攪拌した.反応液に室温でクロロホルムを加え,析出した不溶物をろ去し,ろ液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Dを黄色固体として得た.MSmz44625MH第四工程化合物580Dのエタノール溶液に,室温でパラホルムアルデヒドを加え,マイクロウェーブ照射下,140°Cで3時間攪拌した.反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Eを薄オレンジ色固体として得た.MSmz45820MH第五工程化合物580EのDMF溶液に氷冷下,炭酸セシウムおよびブロモジフェニルメタンを加え,室温で2日間攪拌した.反応液に氷冷下,水を加えた後,酢酸エチルで抽出した.抽出液を合わせて水および飽和食塩水で順次洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下で濃縮して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Fを黄色泡状物として得た.MSmz62430MH第六工程化合物580Fのメタノール溶液に,室温で塩化水素を加え,2時間攪拌した.反応液を減圧下で濃縮して得られる残さに,室温で飽和重曹水を加えた後,クロロホルムで3回抽出した.抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Gを白色泡状物として得た.MSmz51025MH第七工程化合物580GのTHF溶液に,室温で二酸化マンガンを加え,19時間攪拌した.反応液をろ過した後,ろ液を減圧下留去して得られる化合物580Hの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた.MSmz50820MH第八工程第七工程で得られた化合物580Hの粗生成物およびアミド硫酸のメタノールおよび水溶液に氷冷下,亜塩素酸ナトリウムの水溶液を10分間かけて滴下し,室温で30分間攪拌した後,5亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた.メタノールを減圧下留去して得られた残さを酢酸エチルで2回抽出した,抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄した後,硫酸ナトリウムで乾燥した.ろ液を減圧下留去して得られる化合物580Iの粗生成物を精製することなく次の反応に用いた.MSmz52425MH第九工程第八工程で得られた化合物580Iの粗生成物,ジイソプロピルエチルアミン,1メチルイミダゾールおよびメチルアミンの塩化メチレン溶液に,室温でジフェニルリン酸クロリドを加え,35時間攪拌した後,メチルアミン塩酸塩を加え,6日間攪拌した.反応液を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物580Jを白色泡状物として得た.MSmz53730MH第十工程化合物580Jおよびヨウ化ナトリウムのアセトニトリル溶液に,室温でクロロトリメチルシランを加え,20時間攪拌した.反応液に5亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルムで2回抽出した.抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後,減圧下で濃縮して得られる残さをpreparativeLCMSにて精製した.得られた残さにジエチルエーテルおよびnヘキサンを加えて粉末化し,化合物580を白色固体として得た.1HNMRδ093111283453485497507525586697715724738746MSmz44720MH参考例581第一工程化合物580Iのtertブタノール溶液に,室温でトリエチルアミンおよびジフェニルリン酸アジドを加え,20時間加熱還流した.反応液に室温で水を加え,クロロホルムで3回抽出した.抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物581Aを灰白色固体として得た.MSmz59510MH第二工程化合物581Aの塩化メチレン溶液に,室温でトリフルオロ酢酸を加え,15時間攪拌した.反応液を減圧下で濃縮して得られる残さをpreparativeLCMSにて精製した.得られた残さに酢酸エチル,ジエチルエーテルおよびメタノールを加えて粉末化し,化合物581を白色固体として得た.1HNMRδ081098435463468480528634710743781783MSmz40495MH参考例582第一工程参考例65の合成法に準じて合成した化合物582Aのエタノール溶液に,室温でパラホルムアルデヒドを加え,マイクロウェーブ照射下,140°Cで45分間攪拌した.反応液を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物582Bを白色固体として得た.MSmz43815MH第二工程化合物582B,4ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンの塩化メチレン溶液に室温で2フルオロベンゼンスルホニルクロリドを加え,3日間攪拌した.反応液を減圧下留去して得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,化合物582Cを白色固体として得た.MSmz59615MH第三工程化合物582Cの酢酸溶液に,室温で48臭化水素水を加え,マイクロウェーブ照射下,100°Cで20分間攪拌した.溶媒を減圧下留去して得られる残さにジエチルエーテルおよびメタノールを加えて粉末化させ,化合物582を黄色固体として得た.1HNMRδ434459550581715721735740745761778793842MSmz49210MH参考例583、参考例584第一工程参考例95に準じて合成した化合物583Aをトルエンと酢酸に加えて溶かしTsOHH2Oを室温で加えた。反応混合物を加熱還流下3時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3MeOH501により精製し、化合物583Bを得た18g,724MSmz312MH第二工程化合物583Bと化合物403CをTHFに懸濁させ、室温でNaHMDSを窒素気流下加えた。3時間室温で攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーCHCl3MeOH201により精製し、化合物583Dを得た90mg,231。MSmz522MH第三工程化合物583DをMeOHとTHFの混合溶媒に溶かし、10パラジウム炭素を加えた。水素2atm気流下で24時間攪拌し、不要物をろ過した。残渣をHPLCを用いて精製し、ジアステレオマーを分割した。第一分画化合物583MSmz432MH第二分画化合物584MSmz432MH参考例585参考例403と同様の手法により化合物585を合成した。1HNMRδ187228340380432534565690710735MSmz312MH参考例586第一工程化合物95Bをピリジンに溶解し、isopropylD7aminehydrochlorideと1Hbenzod123triazol1olとN1methyleneN3N3dimethylpropane13diaminehydrochlorideを加えて室温で20時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶出することにより精製した。得られた化合物にジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、136gの白色固体586Bを得た。第二工程第一工程で得られた586Bをジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウムを加えて室温で50分攪拌した。Ohydroxylamineを加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、生じた沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶出することにより精製し、835mgの無色固体586Cを得た。1HNMRδ528563632710742第三工程第二工程で得られた586CとパラホルムアルデヒドD2をエタノールに加え、マイクロウエーブ照射下140°Cで30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム-メタノールで溶出することにより精製した。得られた化合物にジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、140mgの白色固体586Dを得た。1HNMRδ439536542637748第四工程化合物586Eをテトラヒドロフランに溶解し、0°Cで水素化ナトリウムとベンジルブロミドD2を加えて60°Cで30分攪拌した。反応液を希塩酸に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液であらった。溶媒を減圧留去することにより、148gの白色固体586Fを得た。1HNMRδ395717748800第五工程第四工程で得られた586Fをメタノールとテトラヒドロフランに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって得られた化合物にn-ヘキサン-酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、117gの白色固体586Gを得た。1HNMRδ718748811第六工程第五工程で得られた586Gにトルエンを加え、ジメチルホルムアミドと塩化チオニルを加えて、130°Cで15時間攪拌した。室温に冷ました後、反応液を減圧濃縮した。得られた化合物にn-ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、116gの白色固体を得た。塩化アルミニウムにジクロロメタンとニトロメタンを加え、先ほど得られた化合物500mgのジクロロメタン溶液を0°Cで加え、室温で5時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチルで溶出することにより精製した。得られた化合物にn-ヘキサンを加え、析出した残渣をろ過し、155mgの淡黄色固体586Hを得た。1HNMRδ721739746759821第七工程第六工程で得られた586Hをテトラヒドロフランに溶解し、0°Cで水素化リチウムアルミニウムD4を加えて室温で2時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた化合物をにn-ヘキサン-ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、114mgの白色固体586Iを得た。1HNMRδ717740752第八工程化合物586Dと586Iを酢酸に溶解し、水冷下で濃硫酸を滴下した。室温で30分攪拌した後、水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた粗生成物に酢酸エチル-ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、32mgの白色固体586を得た。1HNMRδ557682744MSmz446MH市販の重水素試薬を用いて参考例586に従い、化合物587~591を合成した。参考例587MSmz436MH参考例5881HNMRδ387558560681748参考例589MSmz441MH参考例590MSmz435MH参考例591MSmz436MH参考例592第一工程化合物592Aと7611dihydrodibenzobethiepin11olを12ジクロロエタンに懸濁し、ジクロロ酢酸を加え、加熱還流下25時間攪拌した。室温まで冷まし、ジクロロメタンで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた固体に、酢酸エチルジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、32gの化合物592Bを得た。MSmz634MHRf056第二工程化合物592BのNNdimethylacetoamide溶液に、2tertbutylimino2diethylamino13dimethylperhydro132diazaphosphorineおよびparaformaldehydeを加え、室温で3時間攪拌した。続いてTsClをゆっくり加え、さらに2時間攪拌した。反応液に1NHCl水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめヘキサン‐酢酸エチルで溶出し、次いでヘキサン‐酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮し、174gの淡黄色固体として化合物592Cを得た。1HNMRδ114396434481517546556560582587656673704711709729738756778MSmz646MHRf065第三工程化合物592CのNNdimethylformamide溶液に、無水LiClおよびparaformaldehydeを加え、100°Cで3時間攪拌した。反応液に1NHCl水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめクロロホルム‐メタノールで溶出し、次いでクロロホルム‐メタノールで溶出した。目的の画分を濃縮して得られた固体に、酢酸エチルジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、無色固体の化合物592を133g得た。1HNMRδ121290399445492524554583587670684707716713736742780MSmz556MHRf046参考例5931HNMRδ135412449514520568674693712746参考例5941HNMRδ121427461508547555575583697706721741MSmz540MH参考例5951HNMRδ142408449512516551570693705718737743MSmz540MH参考例5961HNMRδ135390442512514536558571670696706721726742MSmz506MH参考例5971HNMRδ138423452510512544552569691704715728740MSmz540MH参考例5981HNMRδ112402450507550564569575673702721735747MSmz524MH参考例5991HNMRδ110411451505549567680692711724736747MSmz524MH参考例6001HNMRδ119386422449506534546555565684694714MSmz518MH参考例6011HNMRδ109415453507548570693714726735751MSmz540MH参考例6021HNMRδ118403447503546568574694710717734740763MSmz540MH参考例6031HNMRδ114390439506546563564573673696704721727743753MSmz506MH参考例6041HNMRδ135401447517520563566572672692704719730743MSmz524MH参考例6051HNMRδ137385423450513514528530563680725MSmz518MH参考例6061HNMRδ135413448514520569690718732743MSmz540MH参考例607MSmz524MH参考例608MSmz524MH参考例609MSmz448MHRT154min参考例610MSmz522MHRT184min参考例611MSmz522MHRT176min参考例612MSmz536MH参考例613MSmz516MH参考例614MSmz520MH参考例615MSmz536MH参考例616MSmz516MH参考例617MSmz520MH参考例6181HNMRδ115382449491518551571588694714752MSmz51320MH参考例6191HNMRδ119200365446487517551574586668675698710711717745MSmz585MH参考例6201HNMRδ142200363454505524537577579668673697704716716742MSmz585MH参考例621MSmz540MH参考例622MSmz540MH参考例6231HNMRδ119210225421448489518537552580657675697704712717724MSmz520MH参考例624第一工程化合物624Aとmethyl2benzoateをDMFに溶解し、炭酸セシウムを加えて室温で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に酢酸エチルを加え、水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた固体にヘキサンを加えて粉砕し、ろ取することによって262gの白色固体624Bを得た。1HNMRδ389464714752794第二工程化合物624BをメタノールとTHFに溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で3日間攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、生じた白色沈殿をろ取して乾燥することによって231gの白色固体624Cを得た。1HNMRδ458720735754785第三工程化合物624Cにポリリン酸を加えて120°Cで3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留居することによって237gの薄茶色固体624Dを得た。1HNMRδ405727736742752762823852第四工程化合物624Dにトルエンを加え、DMFと塩化チオニルを加えてから130°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、メタノールとTHFに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温で1時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出することによって精製し、41mgの白色固体624Eを得た。1HNMRδ209279443476633718734752756第五工程化合物624Eをジクロロメタンに溶解し、ピリジンと塩化ベンゾイルを加えて室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、nヘキサン酢酸エチルで溶出することによって精製し、30mgの白色固体624Fを得た。1HNMRδ283427441542635712758806以下、参考例592に従い、化合物624を同様の手法により合成した。MSmz518MH参考例625第一工程窒素気流下、化合物625Aのトルエン溶液に2ピロリドン、NNdimethylethylenediamine、ヨウ化銅、炭酸カリウムを加え、110°Cで8時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム‐メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると灰白色固体として620mgの化合物625Bを得た。MSmz310MHRf050第二工程氷冷したNaBH4のMeOH溶液に化合物625BのTHF溶液を加え、1時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム‐メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると無色固体として621mgの化合物625Cを得た。1HNMRδ226261289377424613702714729746756Rf030以下、参考例592に従い、化合物625を同様の手法により合成した。1HNMRδ118233265365377395460487516548550582670683704717713731731MSmz571MH参考例626第一工程化合物626AとphenylmethanethiolのNNジメチルホルムアミド溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらtブトキシカリウムを20分間かけて投入した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に室温まで昇温し同温度で2時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、150gの化合物626Bを得た。1HNMRδ4167197411061MSmz263MH第二工程化合物626Bを14ジオキサンに懸濁し、SULFAMICACIDを加えて13°Cに冷却した。反応液に次亜塩素酸ナトリウムの水溶液を同温度に保ちながら10分かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に室温まで昇温し同温度で2時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、71gの化合物626Cを得た。1HNMRδ399441711733749760773104MSmz295MH第三工程化合物626Cをアセトニトリルに懸濁し、ヨウ化ナトリウムを加えた。反応液にBF3エーテレートを一気に投入し、同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水、10亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、50gの化合物626Dを得た。1HNMRδ411722734MSmz277MH第四工程120°Cに熱したポリリン酸20gに、化合物626Dを60分かけて投入した。その後、同温度で6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、氷水に空けて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにnヘキサンで溶出し、次いでnヘキサン酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮し、ヘキサンを加えて固化させ、白色固体として710mgの化合物626Eを得た。1HNMRδ405720725732737746759816MSmz261MH第五工程化合物626Eのテトラヒドロフラン溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらリチウムボロハイドライドを投入した。同温度で30分間撹拌した。反応液に氷水、10塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加えて固化させ、530mgの化合物626Fを得た。1HNMRδ248431448614703746以下、参考例592に従い、化合物626を同様の手法により合成した。1HNMRδ114392440508539552560565576696701717755831参考例627MSmz530MHRT208min参考例628MSmz530MHRT221min参考例629MSmz430MHRT164min参考例630MSmz498MHRT243min参考例631MSmz484MHRT224min参考例632MSmz498MHRT235min参考例633MSmz488MHRT212min参考例634MSmz488MHRT217min参考例635MSmz498MHRT240min参考例636MSmz506MHRT217min参考例637MSmz538MHRT246min参考例638MSmz506MHRT221min参考例639MSmz504MHRT236min参考例640MSmz506MHRT217min参考例641MSmz504MHRT236min参考例6421HNMRδ147158162175182192283291300311315318324347372408423436454492579660668693710739参考例6431HNMRδ147156159172181191283300311316319326347357377391416434440445496586663671682685691698700704711715参考例644MSmz517MH参考例645MSmz528MH参考例646第一工程化合物646Aをアセトントルエンに溶解し、酢酸を加えて2時間,加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として117mgの化合物646Bを得た。1HNMRδ110195217401530636645692729740第二工程化合物646BのDMF溶液を13°Cに氷冷し、臭化ベンジルおよび炭酸セシウムを加えた。反応液を室温で3時間撹拌後、酢酸エチル水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を順次、水2回、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として10mgの化合物646Cを得た。MSmz432MH第三工程化合物646CをMeOHに溶解し、10PdCを加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-メタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として34mgの化合物646を得た。MSmz342MH参考例6471HNMRδ103130451512555718746758769MSmz44415MH参考例6481HNMRδ112135446455524561633642723767822829MSmz51215MH参考例649MSmz48015MH参考例650MSmz520MHRT221min参考例651MSmz487MHRT204min参考例652MSmz478MHRT204minLCMSメソッドカラム:ACQUITYUPLC登録商標BEHC181.7μmi.d.2.1x50mmWaters流速:0.8mL/分UV検出波長:254nm移動相:[A]は0.1ギ酸含有水溶液、[B]は0.1ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント:3.5分間で10-100溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100溶媒[B]を維持した。参考例6531HNMRδ145369452514520532545564574656681687696711717732MSmz524MH参考例6541HNMRδ115362444486543556568583594681691707718726734755MSmz566568MH参考例6551HNMRδ144407452513534547579593658682689697714740776783MSmz573MH参考例6561HNMRδ122372448490513550558561586656684691700711719740MSmz524MH参考例6571HNMRδ145397453512532535549576590673678686703714719736743777MSmz556MH参考例6581HNMRδ121374447490513547560565586668681694710720727731739MSmz540MH参考例6591HNMRδ145431453515521531545564580651670680710715725751MSmz540MH参考例6601HNMRδ120409444492532548560585595656685692700711739744780787MSmz574MH参考例661MSmz566568MH参考例662MSmz502MH参考例6631HNMRδ121433448490516546559562590654669684711715723755MSmz540MH参考例6641HNMRδ145371452513519532545568574668678692707718724732MSmz540MH参考例6651HNMRδ092235360449482539551560585669679687705710715722727733MSmz502MH以下に、親化合物を合成するための中間体化合物i-1~i-72の合成法を示す。中間体化合物i-3の合成工程1化合物i-150.0g、136mmolをジクロロメタン500mLに溶解し、Boc2O34.8mL、150mmol、DMAP831mg、6.81mmol、を加え、室温で2時間撹拌した。その後、NBS29.1g、163mmolを加えてさらに室温で終夜撹拌した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-264.0g、収率86を得た。1HNMRδ862758738544523514340147143工程2化合物i-264.0g、117mmolのメタノール600mL溶液を氷水で0°Cに冷却した。これに2mol/L水酸化ナトリウム水溶液76mL、152mmolを加え、0°Cで1時間撹拌した。氷浴下、2mol/L塩酸で中和した後、析出した固体を濾別した。水で洗浄後、乾燥させ化合物i-340.5g、収率78を得た。1HNMRδ838762753735733529511475465145中間体化合物i-5の合成工程1窒素雰囲気下、化合物i-46.60g、9.55mmolにジオキサン66mL、Pd2PPh32670mg、0.955mmol、トリブチル1―エトキシ―ビニルチン4.84mL、14.3mmolを加えて、2時間半加熱還流した。室温まで冷却した後、1mol/L塩酸20mLを加えて室温で20分撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-55.50g、収率88を得た。1HNMRδ775759750742739711680654574564557545525512452396237102中間体化合物i-7の合成工程1化合物i-640mg、0.058mmolにジメチルアセトアミド0.5mL、シアン化銅I52mg、0.579mmolを加え、封管にて26時間140°Cで加熱撹拌した。1mol/L塩酸20mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型LCMSメソッド14により精製して化合物i-78.0mg、収率25を得た。1HNMRδ758751746721692688586565548495449397102中間体化合物i-10の合成工程1化合物i-8110mg、0.164mmolにメタノール1mL、テトラヒドロフラン1mL、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.246mL、0.492mmolを加えて60°Cで3時間撹拌した後、さらに2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.164mL、0.328mmolを加えて60°Cで4時間攪拌した。2mol/L塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物i-991mg、98を得た。MSmz566MHRT230min工程2化合物i-920mg、0.035mmolにジメチルホルムアミド0.5mL、2mol/Lアンモニア-メタノール溶液0.053mL、0.106mmol、44メチルモルホリニウムクロライド29.3mg、0.106mmolを加えて室温で終夜撹拌した。その後、28ナトリウムメトキシド-メタノール溶液34.1mg、0.177mmolを加えてさらに室温で1時間撹拌した。0.5mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型LCMSメソッド14により精製して化合物i-104.0mg、収率20を得た。MSmz565MHRT203min中間体化合物i-12の合成工程1窒素雰囲気下、化合物i-111.00g、3.28mmolにテトラヒドロフラン25mL、[1、1 ́-ビスジ-tert-ブチルホスフィノフェロセン]パラジウムIIジクロリド214mg、4.91mmol、ポタシウムシクロプロピルトリフルオロボレート727mg、4.91mmol、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液4.91mL、9.83mmolを加えて、20時間加熱還流した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-クロロホルムにより精製して化合物i-12350mg、収率24を得た。MSmz267MHRT246min中間体化合物i-14の合成工程1化合物i-13200mg、0.305mmolにテトラヒドロフラン3mL、ビスピナコレートジボラン232mg、0.914mmol、PdCl2dppfCH2Cl224.9mg、0.030mmol、酢酸カリウム90mg、0.914mmolを加え、80°Cで3時間半撹拌した。室温まで冷却後、セライトろ過を行い、溶媒を減圧留去した。1mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた茶色個体にジメチルアセトアミド2mL、リチウムクロライド64.5mg、1.53mmolを加えて100°Cで4時間撹拌した。室温まで冷却後、1mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型LCMSメソッド14により精製して化合物i-1459mg、収率37を得た。MSmz532MHRT202min中間体化合物i-16の合成工程1化合物i-1520mg、0.030mmolにテトラヒドロフラン0.5mL、PEPPSI-IPr2.07mg、3.05μmol、2mol/Lメチルジンククロライド-テトラヒドロフラン溶液0.076mL、0.152mmolを加えて窒素気流下、封管で100°Cで3時間撹拌した。室温まで冷却した後、2mol/L塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーDIOL、ヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-164.0mg、収率26を得た。1HNMRδ754746741725708691681568556548505441387152118中間体化合物i-18の合成工程1化合物i-1750mg、0.076mmolをテトラヒドロフラン1mLに溶解させ、ドライアイス-アセトン下、-78°Cに冷却した。これに1.06mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液0.108mL、0.115mmolを加え、-78°Cで1時間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で20分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-1835mg、収率70を得た。1HNMRδ753746736729715680647570561553533513501492457447398098071中間体化合物i-20の合成工程1化合物i-19560mg、1.43mmolにトルエン250mL、酢酸25mL、トシル酸1水和物54.4mg、0.286mmolを加えて16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-20210mg、収率45を得た。1HNMRδ756736727623506479414402343313295中間体化合物i-25の合成工程1化合物i-2130.0g、104mmolをメタノール450mLに懸濁して、65°Cに加熱して溶解した。二酸化マンガン75g、863mmolを加え、65°Cで2時間攪拌した。固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン-ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させた後、ろ取することにより化合物i-2227.55g、収率93を得た。1HNMRδ3995437277458621005工程2亜塩素酸ナトリウム34.6g、383mmolを水150mLに溶解し、氷水で0°Cに冷却した。これにアミド硫酸37.2g、383mmolを加え40分攪拌した。別のフラスコにて化合物i-2227.5g、96mmolをテトラヒドロフラン450mLとDMF45mLに溶解し、氷水で0°Cに冷却した。これに上記調整した水溶液を滴下し、0°Cで1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、水とジイソプロピルエーテルを加えて固体をろ取することにより化合物i-2319.49g、収率67を得た。1HNMRδ374511727740744750811工程3化合物i-2314.0g、46.2mmolをDMF140mLに溶解し、氷冷した。R-1,1,1-トリフルオロイソプロピルアミン塩酸塩10.36g、69.2mmol、EDC11.50g、60.0mmol、HOBt8.11g、60.0mmol、トリエチルアミン19.2mL、138mmolを加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物i-2412.87g、収率70を得た。MSmz3991MH工程4化合物i-2412.55g、31.5mmolをDMF130mLに溶解した。炭酸カリウム21.77g、158mmolを加えて15分攪拌した。2,4-ジニトリフェニルヒドロキシルアミン9.41g、47.3mmolを加えて3時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られたDMF溶液にパラホルムアルデヒド851mg、28.3mmol、酢酸0.09mL、1.58mmolを加え、110°Cで3時間半攪拌した。放冷して溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物i-258.15g、収率61を得た。1HNMRδ132379439454514524528654725733745752818中間体化合物i-29の合成工程1化合物i-251.5g、3.5mmolをジクロロメタンに懸濁した。Boc2O0.86mL、3.7mmol、DMAP43mg、0.35mmolを加えて、室温で1時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-261.59g、収率86を得た。1HNMRδ133150391471488513560727737749766816工程2窒素雰囲気下、化合物i-261.5g、2.9mmolをトルエン30mLに懸濁し、ドライアイス-アセトンで-78°Cに冷却した。これにDIBAL-ヘキサン溶液3.0mL、3.1mmolを滴下し、-78°Cで1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて反応を停止し室温に昇温した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で激しく1時間攪拌した。二層を分離して、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-27568mg、収率40を得た。1HNMRδ1381494584815235707277407477657951032工程3化合物i-27550mg、1.1mmolをジクロロメタン11mLに溶解した。氷冷してビス2-メトキシエチルアミノサルファートリフルオリド0.72mL、3.9mmolを加え、室温に昇温して2時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-28408mg、収率71を得た。1HNMRδ136152468478518559689727738747763764工程4化合物i-28400mg、0.77mmolをメタノール6mLに溶解した。氷冷して2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.5mL、1.0mmolを加え、0°Cで1時間攪拌した。反応液に水を加えて希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより化合物i-29286mg、収率89を得た。1HNMRδ138447522529534582680728737748755771中間体化合物i-32の合成工程1化合物i-3013.3g、69.9mmolをDMF60mLに溶解した。氷冷して水素化ナトリウム3.3g、83mmolを加え、0°Cで15分攪拌した。ここにブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール12.3mL、104mmol、ヨウ化カリウム1.16g、7.0mmolを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-318.8g、収率45を得た。1HNMRδ334353376391444772785工程2化合物i-318.79g、31.5mmolをエタノール100mLに溶解した。ヒドラジン一水和物3.0mL、62.9mmolを加え、60°Cで2時間攪拌した。放冷後、析出した固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。再び析出してきた固体をろ過除去し、濾液を減圧留去することにより化合物i-324.37g、収率93を得た。1HNMRδ287340349357453中間体化合物i-36、i-37の合成工程1化合物i-331.00g、4.09mmolをDMF5mLに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩384mg、4.71mmol、炭酸カリウム651mg、4.71mmol、トリエチルアミン0.653mL、4.71mmolを加え、封緘にて160°Cで17.5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-34587mg、収率53を得た。1HNMRδ271396668684718736799工程2化合物i-34587mg、2.18mmolをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、氷冷下、ナトリウム水素化ビス2-メトキシエトキシアルミニウム-トルエン溶液3.39mL、10.9mmolを滴下し、室温で3.5時間攪拌した。氷冷下、ロッシェル塩7.06g、25.0mmolの水溶液50mLを加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-35460mg、収率78を得た。1HNMRδ261367495661696718724728779988工程3化合物i-35100mg、0.368mmolを酢酸エチル3mLに溶解し、化合物i-A222mg、0.553mmol、クロロ酢酸104mg、1.11mmolを加え、封緘にて120°Cで4時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-36107mg、収率44および化合物i-3742.7mg、収率18を得た。41HNMRδ0962483494184665355525595795996576727037157267387587645MSmz65515MH中間体化合物i-42の合成工程1化合物i-3812.0g、49.1mmolをテトラヒドロフラン20mLに溶解し、ナトリウムメトキシド-メタノール溶液60.0mL、311mmolを加え、4時間還流した。塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン-ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物i-3910.5g、収率84を得た。1HNMRδ379399685719726730739795工程2窒素雰囲気下、化合物i-39をジクロロメタン100mLに懸濁し、氷冷下、1mol/Lトリブロモボラン-ジクロロメタン溶液82.0mL、82.0mmolを滴下した後、室温で2時間攪拌した。氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温に昇温した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン-ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物i-408.42g、収率85を得た。1HNMRδ4056726987327488291235工程3化合物i-40500mg、2.06mmolをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、氷冷下、ナトリウム水素化ビス2-メトキシエトキシアルミニウム-トルエン溶液3.21mL、10.3mmolを滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。氷冷下、ロッシェル塩2.82g、10.0mmolの水溶液20mLを加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン-ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物i-41389mg、収率77を得た。1HNMRδ328377473669673678706717760765845工程4化合物i-41150mg、0.614mmolをアセトニトリル1.5mLに懸濁し、トリエチルアミン0.426mL、3.07mmol、無水酢酸0.290mL、3.07mmolおよびDMAP37.5mg、0.307mmolを加え、室温で1.5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-42171mg、収率85を得た。1HNMRδ203241355538697716724729740中間体化合物i-49の合成工程1化合物i-434.06g、16.7mmolをDMSO40mLに溶解し、リン酸カリウム7.11g、33.5mmolおよび臭化アリル2.18mL、25.1mmolを加え、室温で6時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物i-444.28g、収率91を得た。1HNMRδ400450455520526532541589603684719726729737792工程2化合物i-4450.0mg、0.177mmolをDMA1mLに溶解し、封緘にて230°Cで6時間攪拌した。塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-4537.1mg、収率74を得た。1HNMRδ3434015055156016657247297468271269工程3化合物i-45600mg、2.13mmolをDMSO6mLに溶解し、リン酸カリウム902mg、4.25mmolおよび臭化アリル0.276mL、3.19mmolを加え、室温で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-46642mg、収率88を得た。1HNMRδ340399427432503507508512515521525533585604695718727730737788794工程4窒素雰囲気下、化合物i-46560mg、1.74mmolをジクロロメタン56mLに溶解し、第二世代グラブス触媒147mg、0.174mmolを加え、室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-47366mg、収率72を得た。1HNMRδ322328382442447523531557567672695700707711719774779工程5化合物i-47362mg、1.23mmolをテトラヒドロフラン7mLに溶解し、氷冷下、ナトリウム水素化ビス2-メトキシエトキシアルミニウム-トルエン溶液1.15mL、3.69mmolを滴下し、氷冷下で45分間攪拌した。氷冷下、ロッシェル塩2.11g、7.50mmolの水溶液30mLを加え、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-48352mg、収率97を得た。1HNMRδ329340343355395406447452482533541574584643692699706714746752工程6化合物i-48215mg、0.725mmolのテトラヒドロフラン-メタノール1:1、3mL溶液に10パラジウム炭素77.0mg、0.073mmolを加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-49139mg、収率64を得た。1HNMRδ145155167180185201265285363374406416429449458470644688702707711749755中間体化合物i-51、i-54の合成工程1化合物i-51676mg、2.39mmolをジオキサン10mLに溶解し、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム155mg、0.599mmol、炭酸ナトリウム254mg、2.39mmolおよびベンゾキノン259mg、2.39mmolを加え、封緘にて100°Cで27時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、固体をろ過除去した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-51166mg、収率25および化合物i-52280mg、収率41を得た。16MSmz28095MH171HNMRδ1924016256666777307518268311267工程2化合物i-52250mg、0.885mmolをDMSO2.5mLに溶解し、リン酸カリウム376mg、1.77mmolおよび臭化アリル0.115mL、1.33mmolを加え、室温で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-53285mg、収率100を得た。1HNMRδ188398431517529590602621657694717724728736745788工程3窒素雰囲気下、化合物i-53310mg、0.961mmolをジクロロメタン31mLに溶解し、第二世代グラブス触媒82.0mg、0.096mmolを加え、室温で14時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-54170mg、収率63を得た。1HNMRδ395482575638672697719726730738795800中間体化合物i-56の合成工程1化合物i-55100mg、0.328mmolをDMF1mLに懸濁し、2,2-ジフルオロ-2-フルオロスルホニル酢酸メチル0.124mL、0.983mmolおよびヨウ化銅68.6mg、0.360mmolを加え、130°Cで4時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物i-5696mg、収率100を得た。1HNMRδ404717726729736741753757762778中間体化合物i-60の合成工程1化合物i-553.00g、9.83mmolをDMF30mLに懸濁し、シアン化銅2.64g、29.5mmolを加え、8時間還流した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタン-ジエチルエーテル-ヘキサンを加え固体を析出させた後、ろ取することにより化合物i-571.72g、収率70を得た。1HNMRδ406727735740757768816821工程2化合物i-5725.0mg、0.099mmolをメタノール0.5mLに懸濁し、塩化トリメチルシリル0.051mL、0.398mmolを加え、50°Cで4.5時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-5811.4mg、収率40を得た。1HNMRδ387409725753786791798工程3窒素雰囲気下、化合物i-58600mg、2.11mmolをテトラヒドロフラン8mLに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム481mg、12.66mmolを加え、氷冷下で45分間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液1.5mLを滴下し、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-59415mg、収率76を得た。1HNMRδ348370434449495518547579588678695699711722工程4化合物i-5970.0mg、0.271mmolをアセトニトリル1mLに懸濁し、トリエチルアミン0.188mL、1.36mmol、無水酢酸0.128mL、1.36mmolおよびDMAP16.6mg、0.135mmolを加え、室温で30分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物i-6093.0mg、収率100を得た。1HNMRδ192208353538547703720724731748中間体化合物i-61の合成工程1窒素雰囲気下、化合物i-59100mg、0.387mmolをテトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム37.2mg、0.929mmolを加え、氷冷下で5分攪拌した後、ヨウ化メチル0.145mL、2.32mmolを加え、室温で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-61106mg、収率96を得た。1HNMRδ329334340445458563570700724735中間体化合物i-65の合成工程1化合物i-552.10g、6.88mmolをDMF10.5mLに懸濁し、ヨウ化銅262mg、1.38mmol、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム966mg、1.38mmol、トリメチルシリルアセチレン4.86mL、34.4mmolおよびトリエチルアミン14.0mL、101mmolを加え、封緘にて140°Cで11時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、固体をろ過除去した。ろ液を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-621.34g、収率60を得た。MSmz32305MH工程2化合物i-621.34g、4.16mmolをメタノール40mLに溶解し、炭酸カリウム1.72g、12.5mmolを加え、室温で1.5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-63967mg、収率93を得た。1HNMRδ320405714730740751779工程3窒素雰囲気下、化合物i-63619mg、2.47mmolをテトラヒドロフラン12mLに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム282mg、7.42mmolを加え、氷冷下で1時間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液15mLを滴下し、室温に昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-64554mg、収率89を得た。1HNMRδ273341357563655704726737744工程4窒素雰囲気下、化合物i-6450.0mg、0.198mmolのテトラヒドロフラン2mL溶液をドライアイス-アセトンで-78°Cに冷却した。これに1.65mol/Ln-ブチルリチウム-ヘキサン溶液0.312mL、0.515mmolを滴下し、室温で20分攪拌した。再度ドライアイス-アセトンで-78°Cに冷却した後、ヨウ化メチル0.248mL、3.96mmolを滴下し、室温まで昇温しながら1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液1.5mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-6544.9mg、収率81を得た。1HNMRδ214334338562597701723729736中間体化合物i-67の合成工程1化合物i-66520mg、1.92mmolのテトラヒドロフラン-メタノール1:1、6mL溶液に10パラジウム炭素205mg、0.192mmolを加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。固体をろ過除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-67370mg、収率70を得た。1HNMRδ125248282363579625697732中間体化合物i-69の合成工程1窒素雰囲気下、化合物i-681.00g、3.81mmolのテトラヒドロフラン40mL溶液をドライアイス-アセトンで-78°Cに冷却した。これに1.65mol/Ln-ブチルリチウム-ヘキサン溶液6.92mL、11.4mmolを滴下し、室温で30分攪拌した。再度ドライアイス-アセトンで-78°Cに冷却した後、ヨウ化メチル2.38mL、38.1mmolを滴下し、室温まで昇温しながら2.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物i-69522mg、収率50を得た。1HNMRδ174496509665710728749752中間体化合物i-72の合成工程1化合物i-70500mg、1.36mmolをジクロロメタン10mLに溶解し、Boc2O0.348mL、1.50mmol、DMAP16mg、0.136mmol、を加え、室温で1時間撹拌した。その後、NCS273mg、2.04mmolを加えて7時間加熱還流し、その後4日間室温で撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物i-71670mg、収率98を得た。MSmz50212MH工程2化合物i-71670mg、1.34mmolのエタノール-水溶液をに2M塩酸水溶液3.34mL、6.67mmolを加え60°Cで3時間攪拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物i-72452mg、1.13mmolを得た。MSmz40208MH以下、上記の中間体化合物を用いて、参考例666~775を合成した。参考例666の合成第一工程化合物666A1.0g、2.4mmol、10-クロロ-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピン-11-オール741mg、2.8mmol、ホスホン酸無水プロパン-50酢酸エチル溶液10mL、16.8mmolを混合し、100°Cで5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物666B451mg、収率29を得た。1HNMRδ109362376437480543553566586658676704713726738758763799第二工程化合物666B570mg、0.85mmolをテトラヒドロフラン6mLとメタノール1.5mLに溶解した。氷冷して、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.64mL、1.28mmolを加え、0°Cで30分攪拌した。反応液に塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物666C433mg、収率78を得た。1HNMRδ1093624424825505625665826386707057167267397517568121431第三工程化合物666C289mg、0.44mmolをテトラヒドロフラン5mLに溶解した。氷冷し、トリエチルアミン0.18mL、1.3mmol、クロロギ酸エチル0.11mL、1.1mmolを加えて15分攪拌した。ドライアイス-アセトンで-78°Cに冷却して、DIBAL-ヘキサン溶液2.1mL、2.2mmolを加え、-78°Cで40分攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて反応を停止し室温に昇温した。酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で激しく2時間攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をDMF2mlに溶解した。塩化リチウム70mg、1.7mmolを加え、100°Cで2時間攪拌した。放冷して酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加えて固体を析出させた後、ろ取することにより化合物66640.5mg、収率17を得た。1HNMRδ116363406424444487550572593675683709714722727739MSmz5522MH参考例667MSmz48015MH参考例668MSmz524MH参考例669MSmz524MH参考例670MSmz520MH参考例671MSmz520MH参考例672MSmz520MH参考例673MSmz52219MH参考例674MSmz56698MH参考例675MSmz53222MH参考例676MSmz53222MH参考例677MSmz488MHRT211min参考例678MSmz542MHRT223min参考例679MSmz506MHRT221min参考例680MSmz534MHRT206min参考例681MSmz500MHRT205min参考例682MSmz482MHRT176min参考例683MSmz600MHRT232minメソッド6で測定参考例684MSmz482MHRT182min参考例685MSmz564MHRT223min参考例686MSmzMHRTmin参考例687MSmz547MHRT220min参考例688MSmz565MHRT203min参考例689MSmz486MHRT196min参考例690MSmz486MHRT196min参考例691MSmz529MHRT221min参考例692MSmz566MHRT223min参考例693MSmz566MHRT216min参考例694MSmz564MHRT233min参考例695MSmz548MHRT220min参考例696MSmz548MHRT217min参考例697MSmz558MHRT231min参考例698MSmz578MHRT235min参考例699MSmz598MHRT237min参考例700MSmz532MHRT202min参考例701MSmz536MHRT214min参考例702MSmz570MHRT235min参考例703MSmz520MHRT213min参考例704MSmz538MHRT224min参考例705MSmz502MHRT213min参考例706MSmz566MHRT227min参考例707MSmz566MHRT211min参考例708MSmz550MHRT206min参考例709MSmz568MHRT214min参考例710MSmz566MHRT200min参考例7111HNMRδ123411448490513541554582669685696703714716参考例7121HNMRδ119361407424450488509551567666679704712718724730735746MSmz5183MH参考例7131HNMRδ125407410429448490512544552664682695702713725MSmz5542MH参考例7141HNMRδ298346357358379396463525552575670681704710719737743MSmz4481MH参考例7151HNMRδ283343355361378404450460513564573659681707715720737MSmz4481MH参考例7161HNMRδ126413449494513538552668686697703720750MSmz5580MH参考例7171HNMRδ118365447490549566593660677686711716728737749参考例7181HNMRδ125411451493511538552658665684695702715752参考例7191HNMRδ123408424432450490513553564664680706712720724753MSmz5522MH参考例7201HNMRδ090225234370449481538550562584656675698705712721726732参考例7211HNMRδ093238375452485541554569593668684704718725740参考例7221HNMRδ090234369448482538550562588653683692700703715723732参考例7231HNMRδ119224409444491527549559581591658676702710734743770783参考例7241HNMRδ089108262277368444479537547558569587653682690698700717723736参考例725MSmz53420MH参考例7261HNMRδ115355371444487543554565587614663684691700710737742746752参考例727MSmz53010MH参考例7281HNMRδ109359379451484543556567583592674677686695705710719735参考例729MSmz51210MH参考例7301HNMRδ118355363446494544554563601607677683685707716717724736740744750参考例7311HNMRδ091108262279359446482538548551568592668678687705709714719723736参考例732MSmz51675MH参考例7331HNMRδ023375447484523533591597619681693707712721748752757764787792807参考例7341HNMRδ112143358443457484541552561588594667677687691709716731参考例7351HNMRδ093359427484524535538548559650657671686703998参考例7361HNMRδ100110174187359378395455492539552565597601611666681693707711721725732参考例7371HNMRδ109140359387407453486543553564591596670678684693706710720732参考例738MSmz5325MH参考例7391HNMRδ093373458464482490531543562590609665669678690698700727741参考例7401HNMRδ116349360449462474485544557567582589674678685701705712720736参考例741MSmz55615MH参考例742MSmz55615MH参考例7431HNMRδ115214359445485543553558583608671680687707714726738参考例7441HNMRδ116178214443483542554584599622669679686703714731742参考例7451HNMRδ103121178434470484503608627670686701722730742参考例7461HNMRδ088343362427438452484525535560570591664680688696710716722732739参考例747MSmz53220MH参考例7481HNMRδ115180442486546557583607612677689704717733745参考例749MSmz53605MH参考例7501HNMRδ096364458464482491533543560586601671683702711727739参考例751MSmz55720MH参考例7521HNMRδ105249350424472535548580591605675686702715736参考例753MSmz53125MH参考例7541HNMRδ114124134180188204260270270282309359437445481544554558583600673678685695707721参考例7551HNMRδ108250353426474535545587605675684707718733740参考例7561HNMRδ122349360450461471490540565575582603616637669678687697707714参考例7571HNMRδ070246373451487541552570585592638679690707711717722745参考例7581HNMRδ109250252351427473535548593604670683700716736784参考例759第一工程化合物759A124mg、0.35mmolをジクロロメタンに懸濁した。4,9-ジヒドロベンゾeチエノ[2,3-b]チエピン-オール82mg、0.35mmol,ジクロロ酢酸87μL,1.05mmolを加えて、室温で1時間攪拌した。水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物759B180mg、収率90を得た。MSmz57229MH第二工程化合物759B108mg、0.18mmolをDMAに懸濁した。パラホルムアルデヒド113mg、0.38mmol,BEMP0.33mL,1.13mmolを加えて、氷冷で5分攪拌した後、室温で2日間攪拌した。その後トシルクロライド72mg、0.38mmolを加え、3日間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物759C16mg、収率15を得た。MSmz58425MH第三工程化合物759C16mg、0.03mmolをDMFに懸濁した。塩化リチウム17mg、0.41mmolを加えて、90°Cで7時間攪拌した。1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジオールシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物7599mg、0.02mmolを得た。MSmz49418MH参考例760MSmz50511MH参考例761MSmz50709MH参考例762MSmz55618MH参考例763MSmz54012MH参考例764MSmz52205MH参考例765第一工程化合物765A722mg、2.43mmolをDMFに懸濁した。N-Bocアゼチジノン1.25g、7.30mmol,炭酸セシウム2.96g、12.16mmolを加えて、氷冷下で30分攪拌した後、室温で30分攪拌した。その後、5-クロロジベンゾスベラン1.67g、7.30mmolを加え3時間攪拌した。不溶物をろ別した後、0.5M塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物765B176mg、収率11を得た。MSmz66333MH第二工程化合物765B176mg、0.27mmolをDMAに懸濁した。塩化リチウム113mg、2.66mmolを加えて、100°Cで2時間攪拌した。0.5M塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取し、化合物765C92mg、0.16mmolを得た。MSmz57329MH第三工程化合物765C45mg、0.08mmolに4NHCl/ジオキサン0.68mL,2.75mmolを加えて、氷冷下3時間攪拌した。反応溶液をジイソプロピルエーテルで希釈し、生じた固体をろ取し、化合物765D29mg、0.057mmolを得た。MSmz47419MH第四工程化合物765D31mg、0.06mmolをジクロロメタンに懸濁した。37ホルムアルデヒド25μL,0.91mmol,トリエチルアミン10μL、0.07mmol,酢酸5μL,0.09mmol,NaBHOAc325mg,0.12mmolを加えて、室温で1時間攪拌した。飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したのち、残渣をヘキサンで固体化し、化合物76515mg、0.03mmolを得た。MSmz48725MH参考例766MSmz46123MH参考例767第一工程化合物767A87mg、0.37mmolをジクロロメタンに懸濁した。塩化チオニル54μL、0.75mmolを加えて、2時間加熱還流した。反応液濃縮後、得られた残渣をヘキサンで固体化し、化合物767B48mg、収率51を得た。第二工程化合物767B70mg、0.19mmolをDMFに懸濁した。化合物1248mg、0.19mmol、炭酸セシウム186mg、0.57mmolを加えて、室温で2時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物767C32mg、0.06mmolを得た。MSmz58316MH第三工程化合物767C31mg、0.05mmolをTHF-メタノールに懸濁した。10パラジウム炭素15mgを加えて、水素雰囲気下、室温で24時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し得られた残渣をジオールシリカゲルクロマトグラフィークロロホルム-メタノールにより精製して化合物7676mg、0.01mmolを得た。MSmz49316MH参考例768MSmz53619MH参考例769MSmz53149MH参考例770MSmz58409MH参考例771MSmz58607MH参考例772MSmz54014MH参考例773MSmz54014MH参考例774、775第一工程化合物774A111mg、0.20mmolをDMAに懸濁した。パラホルムアルデヒド11mg、0.39mmol,BEMP0.34mL,1.17mmolを加えて、室温で1.5時間攪拌した。その後トシルクロライド74mg、0.39mmolを加え、2時間攪拌した。飽和塩化アンモニア水を加えて、析出した固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーヘキサン-酢酸エチルにより精製して化合物774B16mg、収率14を得た。MSmz59518MH第二工程化合物774B16mg、0.03mmolをDMAに懸濁した。塩化リチウム11mg、0.27mmolを加えて、100°Cで3時間攪拌した。0.5M塩酸水溶液を加え、生じた固体をろ取し、化合物7743mg、0.006mmolを得た。MSmz50511MH第三工程化合物774B21mg、0.04mmolをメタノールに懸濁した。10パラジウム炭素15mgを加えて、水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を濃縮し得られた残渣をDMAに懸濁した。塩化リチウム12mg、0.28mmolを加えて、100°Cで3時間攪拌した。0.5M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジイロプロピルエーテルで固体化することで、化合物7759mg、0.02mmolを得た。MSmz50713MH以下に示される、EX1~EX29も、上記参考例と同様に合成可能であり、親化合物の好ましい実施態様である。以下に、本発明に係る実施例化合物1~241の構造式を示す。実施例1第一工程化合物1-aとトリエチルアミンのジクロロメタン溶液に、室温下、無水酢酸とDMAPを加え。同温を保ちながら3時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、27mgの実施例化合物1を得た。1HNMRδ118244398441495525546557586597689694706721739778782実施例21HNMRδ102106358362436470482491519567575602686700708713751755763807826実施例31HNMRδ103108145356360433479515568590684694705706715727733743実施例4MSmz566MHRf056実施例5MSmz566MHRf052実施例6MSmz582MHRf056実施例7MSmz582MHRf052実施例8MSmz582MHRf056実施例9MSmz582MHRf052実施例101HNMRδ116243364442491518549574600679687697708718745MSmz627MHRf053実施例11MSmz627MHRf046実施例121HNMRδ114232243265364386456491517544550596688703716720730MSmz613MHRf05実施例13MSmz613MHRf04実施例14MSmz582MHRf056実施例15MSmz582MHRf046実施例16MSmz562MHRf053実施例17MSmz562MHRf046実施例181HNMRδ113242431457497526528562596687704712719732749MSmz564MH実施例191HNMRδ097109168255388427459499533573683748MSmz504MH実施例201HNMRδ115244361446491512542557564598687699761MSmz530MH実施例21実施例22実施例231HNMRδ115244361446491512542557564598687699761実施例241HNMRδ134243360457497523529566597687705742実施例25実施例26実施例271HNMRδ116246363446493514551568607663684718749MSmz541MH実施例281HNMRδ121241362444493506550558598688739実施例291HNMRδ135242361456499516523538559597691738実施例30実施例31実施例32実施例33実施例34実施例35実施例36実施例37実施例38実施例391HNMRδ135242361456499516523538559597691738実施例40実施例41実施例42実施例43実施例44実施例45実施例46実施例47実施例48実施例49実施例50MSmz548MH実施例51実施例52実施例53実施例54実施例55実施例56実施例57実施例58実施例59実施例60実施例61実施例62実施例63実施例641HNMRδ107117188388438511546551563587684760MSmz556MH実施例65実施例66実施例67MSmz614MH実施例68実施例69実施例70実施例71実施例72実施例73実施例74実施例75実施例761HNMRδ117244422444493523542550600685729MSmz582MH実施例77実施例78実施例79実施例80実施例81実施例82実施例83MSmz60990MH実施例84MSmz60990MH実施例85MSmz55520MH実施例86MSmz55520MH実施例871HNMRδ134242360456496520534565597676741MSmz530MH実施例881HNMRδ134139292300359456497522530565600690739MSmz558MH実施例891HNMRδ126135276359456496522530566595689742MSmz544MH実施例901HNMRδ112140293302360444490512546566593689706728735744MSmz558MH実施例911HNMRδ113131277360445490512544566595689706745MSmz544MH実施例921HNMRδ109114226235260360444490511546565594688707744MSmz572MH実施例931HNMRδ105114181188271361445491512547566595689707745MSmz558MH実施例94MSmz572MH実施例951HNMRδ103229398453513547566579592681691713722727745751MSmz564MHRT210min実施例961HNMRδ140242362448502564597605691705715720735MSmz564MHRT211min実施例971HNMRδ094102389429454504550591687726742764768840843890920MSmz53900MH実施例98Tetrahydro2Hpyran4carboxylicacidとトリエチルアミンのDMF溶液に、室温下、クロロギ酸エチルを滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、化合物98-aを加え、さらに5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで1回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、30mgの実施例化合物98を得た。1HNMRδ118198213295303340357395414431445492516545557560595691709726753実施例991HNMRδ116198214295305349357403409444491513544554566594691699707722実施例1001HNMRδ116201213295304349357396408441494526545555586595691693707719738739779782実施例1011HNMRδ115198212294304348356404407421445492520537543554593677682686697699704717725実施例1021HNMRδ119250355368431444492545558561595690707711716725752実施例1031HNMRδ118217332363366387390431445660492515544554560595689690707714716725752実施例1041HNMRδ119209303355410426448496528546554603694734MSmz652MH実施例105BioorganicMedicinalChemistryLettersEnglish1412200432313234に示される方法に従い、2aceticacidと、トリエチルアミンのDMF溶液に室温下、クロロギ酸エチルを加え、同温度で3分間撹拌した。反応液に化合物98-aを加え、さらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで1回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTHFに溶解させ、室温下、TBAF1MTHF溶液を加え、同温度で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去後、得られた固体を酢酸エチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、30mgの実施例化合物105を得た。1HNMRδ124436452462490497514551562612668684690710718720724737755実施例1062propanoicacidをTHFに溶解し、Nメチルモルホリンとisobutylchloroformateを0°Cで加えてそのまま15分攪拌した。実施例に従い合成した106-aのジクロロメタン溶液を0°Cで加えて室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することによって精製した。ジクロロメタン‐ジイソプロピルエーテル‐ジエチルエーテルを加え固化させることにより、40mgの白色固体として実施例化合物106を得た。実施例107第一工程Methyl22dimethyl13dioxolane4carboxylateのメタノール溶液に室温で水酸化ナトリウム1水和物を加え,3時間攪拌した.溶媒を減圧下留去して得られた残さに氷冷下,2N塩酸を加え,クロロメタンで抽出した.有機層を水で洗浄し,硫酸マグネシウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られる化合物107-bの粗生成物を生成することなく,次の反応に用いた.第二工程化合物98-a,トリエチルアミンおよび4ジメチルアミノピリジンのジクロロメタン溶液に,室温で2methyl6nitrobenzoicanhydrideを加え,10分間攪拌した.反応液に化合物5Cを加え,15時間攪拌した.反応液に水を加えた後,字クロロメタンで抽出し,有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し,実施例化合物107を白色固体として得た.MSmz65035MH実施例108第一工程化合物98-a,トリエチルアミンおよびNメチルイミダゾールのジクロロメタン溶液に室温で,3Methoxypropionylchlorideを加え,16時間攪拌した.反応液に水および塩酸を加え,ジクロロメタンで抽出し,有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた生成物を酢酸エチル-イソプロピルエーテルで粉末化し,実施例化合物108を白色固体として得た.1HNMRδ118303343385431445492516552560596690710723753MSmz60820M実施例109実施例108に従い,実施例化合物109を同様の手法により合成した1HNMRδ118283310374431445492515550560596691710723753MSmz63615M実施例110実施例108に従い,実施例化合物110を同様の手法により合成した1HNMRδ118222431446492505515515554560597682694709723754MSmz62215M実施例111化合物98-aのジクロロメタン溶液を氷冷し、トリエチルアミンおよび2methoxyacetylchlorideを加え、氷冷下で1時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物を酢酸エチルを用いて固体を析出させ、白色固体として31mgの実施例化合物111を得た。1HNMRδ119359431441454493516546563597690709724753MSmz594MH実施例112第一工程化合物106-aとchloromethylpivalateとヨウ化ナトリウムのアセトニトリル溶液を80°Cで6時間撹拌した。室温まで放冷した後、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると固体として35mgの実施例化合物112を得た。1HNMRδ106109126358429473482477510568588593686688704710715727732742実施例113化合物113-aと炭酸カリウムの水懸濁液に、tetrabutylammoniumhydrogensulfateおよびジクロロメタンを加え、室温で10分間攪拌した。反応液にiodomethylacetateのジクロロメタン溶液を加え、さらに2時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて固化させることにより、白色固体として41mgの実施例化合物113を得た。1HNMRδ098202398448505542549561566577587686695716720745752MSmz594MH実施例113に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。実施例1141HNMRδ107109215758430475483477512569582592684691704708720728732742実施例1151HNMRδ11721239043849152355758658659468469170971271676742781MSmz628MH実施例1161HNMRδ119215426445492524545553563589595601684734MSmz612MH実施例1171HNMRδ117210411442489513533555584594681725実施例1181HNMRδ118211356442488510555567585594681726MSmz578MH実施例119MSmz592MH実施例1201HNMRδ113210360442487507548564585597680689705744MSmz560MH実施例1211HNMRδ118210431442488512550562584594680691707722752MSmz594MH実施例122化合物122-aと炭酸カリウムの水懸濁液に、tetrabutylammoniumhydrogensulfateおよびジクロロメタンを加え、室温で10分間攪拌した。反応液にiodomethyl2methoxyethylcarbonateのジクロロメタン溶液を加え、さらに2時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ヘキサンジエチルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として39mgの実施例化合物122を得た。1HNMRδ115338358369428444487509551566590596684744MSmz620MH実施例123実施例122に従い、実施例化合物123を同様の手法により合成した。1HNMRδ132339359368371439453492523536567584592595683741MSmz620MH実施例124実施例122に従い、実施例化合物124を同様の手法により合成した。1HNMRδ110360375433442457485507546564590596682688706743MSmz696MH実施例125実施例122に従い、実施例化合物125を同様の手法により合成した。1HNMRδ114361383442487508548565587594596679685705744MSmz576MH実施例126実施例122に従い、実施例化合物126を同様の手法により合成した。1HNMRδ113336352379431444487509550573589598681688705745MSmz664MH実施例127実施例122に従い、実施例化合物127を同様の手法により合成した。1HNMRδ119337362369429443488514550563590596682689705724752MSmz654MH実施例128実施例122に従い、実施例化合物128を同様の手法により合成した。1HNMRδ119383431442489512549561587593597677689709724752MSmz610MH実施例129実施例122に従い、実施例化合物129を同様の手法により合成した。1HNMRδ121377431443460470485493531556566593601686692708751752MSmz668MH実施例130実施例122に従い、実施例化合物130を同様の手法により合成した。1HNMRδ116137277287304315341353383389424442470482502545582599672735MSmz558MH実施例131実施例122に従い、実施例化合物131を同様の手法により合成した。1HNMRδ117365383441488517547557568587595600665683699701720MSmz612MH実施例132実施例122に従い、実施例化合物132を同様の手法により合成した。1HNMRδ112362383440486506548562588597602675685708743MSmz610MH実施例133実施例122に従い、実施例化合物133を同様の手法により合成した。1HNMRδ111368384443488516547564590595599700711749MSmz644MH実施例134実施例122に従い、実施例化合物134を同様の手法により合成した。1HNMRδ119135277289304314337351383389427441471482503552589600668719MSmz594MH実施例135実施例122に従い、実施例化合物135を同様の手法により合成した。1HNMRδ118383437443489519549564587595600665707725754MSmz628MH実施例136実施例122に従い、実施例化合物136を同様の手法により合成した。1HNMRδ113361383440486508549565588595602653660679684714743MSmz594MH実施例137実施例122に従い、実施例化合物137を同様の手法により合成した。1HNMRδ108338360368428439485548557565587598687696707717725734MSmz654MH実施例138実施例122に従い、実施例化合物138を同様の手法により合成した。1HNMRδ118181202354362391399431442486492511545561590595671687703725752MSmz680MH実施例139実施例122に従い、実施例化合物139を同様の手法により合成した。MSmz720MH実施例140実施例139の副生成物として、実施例化合物140を得た。MSmz606MH実施例1411HNMRδ1183843994394925235555860677070737375781MSmz644MH実施例1421HNMRδ118385424443491523543554586167717174MSmz628MH実施例1431HNMRδ1172253834214434905175375535860666869717173MSmz608MH実施例1441HNMRδ1183844124424905145345545860676969717173MSmz594MH実施例1451HNMRδ118356384442489510553566586067707073MSmz594MH実施例1461HNMRδ1083633834394865235655860687070727274MSmz610MH実施例1471HNMRδ113134365429442490513558592682700726753MSmz62415M実施例1481HNMRδ118134135432442489496513554560587595685706726753MSmz63815M実施例149MSmz62835M実施例150MSmz59415M実施例151実施例122に従い、化合物151-aを同様の手法により合成した。化合物151-aの酢酸エチル溶液に、4NHCl酢酸エチル溶液を加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルおよび水を加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液に硫化ナトリウムを加え、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより、白色固体として12mgの実施例化合物151を得た。1HNMRδ124280431440451486486521553562583593675686709725748MSmz668MH実施例1521chloroethylmethylcarbonateのアセトニトリル溶液に化合物98-aおよび酸化銀を加え、50°Cで4時間攪拌した後、室温で終夜静置した。その後、反応液をセライトでろ過し、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ヘキサンジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として54mgの実施例化合物152を得た。1HNMRδ114116182185366383427443482491510512554562589593652656675698707721752MSmz624MH実施例153実施例152に従い、実施例化合物153を同様の手法により合成した。1HNMRδ114116121141184402443483489509511554561588592648655675721751MSmz638MH実施例154実施例152に従い、実施例化合物154を同様の手法により合成した。1HNMRδ110143183427443467490508512554560586591643657671720751MSmz652MH実施例155実施例152に従い、実施例化合物155を同様の手法により合成した。1HNMRδ112115182185366384408414437444482492512514528532552560589593651655677724MSmz608MH実施例156実施例152に従い、実施例化合物156を同様の手法により合成した。1HNMRδ110114182184365383417423436442482490517519535558592596649653671714721729MSmz642MH実施例157実施例152に従い、実施例化合物157を同様の手法により合成した。1HNMRδ112115182185351355366383437443481489507509553568588591651656676700706718MSmz608MH実施例158実施例152に従い、実施例化合物158を同様の手法により合成した。1HNMRδ110114181184224225365383417423438443482490514516531538551560586590651656665723MSmz622MH実施例159実施例152に従い、実施例化合物159を同様の手法により合成した。1HNMRδ110116163202344404427444462490505513549561587591644658678726753MSmz694MH実施例160実施例152に従い、実施例化合物160を同様の手法により合成した。1HNMRδ112115182185366384394400433439484492520521552562580593651656671714736738778781MSmz658MH実施例1611HNMRδ105119127134145182187280402314343352415421425438459477505576581645651664667679690735実施例162実施例152に従い、実施例化合物162を同様の手法により合成した。1HNMRδ110184360365441487506552562591653676684706743MSmz590MH実施例163実施例122に従い、化合物163-aを同様の手法により合成した。化合物163-aと炭酸カリウムのアセトニトリル溶液に、2morpholinoethanamine、DMAPおよびトリエチルアミンを加え、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に水を加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、黄白色固体として26mgの実施例化合物163を得た。MSmz674MH実施例164実施例163に従い、実施例化合物164を同様の手法により合成した。1HNMRδ113133136361442485499508549564586593597682688705744MSmz604MH実施例165実施例163に従い、実施例化合物165を同様の手法により合成した。MSmz675MH実施例166実施例163に従い、実施例化合物166を同様の手法により合成した。1HNMRδ112278360442478487509554564584594683689707744MSmz575MH実施例167実施例163に従い、実施例化合物167を同様の手法により合成した。MSmz675MH実施例168実施例163に従い、実施例化合物168を同様の手法により合成した。1HNMRδ112335338346360442487509516587594681689705745MSmz619MH実施例169実施例163に従い、実施例化合物169を同様の手法により合成した。MSmz673MH実施例170実施例163に従い、実施例化合物170を同様の手法により合成した。1HNMRδ112348377442487507549563591594684686706745MSmz631MH実施例171実施例163に従い、実施例化合物171を同様の手法により合成した。1HNMRδ117431442472489514555562587594681689707721752MSmz595MH実施例172実施例163に従い、実施例化合物172を同様の手法により合成した。1HNMRδ116289295431441489513552561585596683688707722752MSmz623MH実施例173実施例163に従い、実施例化合物173を同様の手法により合成した。1HNMRδ133337362452492523530565580595684691703709718741MSmz619MH実施例174実施例163に従い、実施例化合物174を同様の手法により合成した。1HNMRδ138292310345434452457490510552560575602685696707728750757773MSmz667MH実施例175実施例163に従い、実施例化合物175を同様の手法により合成した。1HNMRδ116201319345432446490517519553568589597687695708726754MSmz680MH実施例176実施例163に従い、実施例化合物176を同様の手法により合成した。MSmz666MH実施例177実施例163に従い、化合物177-aを同様の手法により合成した。化合物177-aの酢酸エチル溶液に、4NHCl酢酸エチル溶液を加え、室温で30分間攪拌した。その後、反応液に水を加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで2回、抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、薄桃色固体として10mgの実施例化合物177を得た。1HNMRδ115361392430451486509544562586594597688690708744MSmz606MH実施例178実施例163に従い、化合物178-aを同様の手法により合成した。化合物178-aの酢酸エチル溶液に、4NHCl酢酸エチル溶液を加え、室温で1時間半攪拌した。反応液から析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、白色固体として54mgの実施例化合物178を得た。MSmz638MH実施例179化合物179-aとトリエチルアミンのDMF溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらクロロギ酸エチルを滴下した。反応液を室温で30分撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をエチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、24mgの実施例化合物179を得た。1HNMRδ111112144282309349424429443440466477469510587677679682698707737実施例179に従い、以下の実施例化合物を同様の手法により合成した。実施例1801HNMRδ120398431446493516548557560599623693707725751754実施例1811HNMRδ120345374431443448493516548557560598682692706712714725752実施例1821HNMRδ122431448495517553563602683688706713717739741751751755実施例1831HNMRδ104119208217411431446493516548562598682692707726751755実施例1841HNMRδ119160431445492517548563597681692707714717722712754実施例1851HNMRδ101131388420430461500532565587682693706715722750MSmz50595MH実施例186JournalofMedicinalChemistryEnglish3921996480486に示される方法に従い、化合物98-aと、トリエチルアミンのDMF溶液に室温下、methyl4nitrophenylcarbonateとDMAPを加え、同温度で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで1回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると固体として31mgの実施例化合物186を得た。1HNMRδ121227433447491518521538549558601683689708715718727751754実施例186に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。実施例1871HNMRδ120187201206217357364398404432446492502516546558660599681693708728754実施例1881HNMRδ112127355366373379431445493503506516546562595600685692707726753実施例1891HNMRδ119294432446493516551562598682684688693707712714726751754実施例190化合物106-aをジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン、dimethylcarbamicchloride、DMAPを加えて50°Cで3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することによって精製した。ジクロロメタン‐酢酸エチル‐ジエチルエーテルを加え、固化させることにより、47mgの白色固体として実施例化合物190を得た。MSmz505MH実施例1911HNMRδ117296430445492520529530548558560596691692706721750753実施例192第一工程ChemPharmBull55328333に記載の方法に従って,化合物192-bを合成した.第二工程化合物192-bのピリジン溶液に,室温で化合物98-aを加え,室温で15時間,50°Cで3時間,70°Cで7時間攪拌した.反応液を酢酸エチルで希釈し,水および塩酸で洗浄した後,有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られた化合物192-cの粗生成物を精製することなく,次の反応に用いた.第三工程第二工程で得た化合物192-cの粗生成物のエタノール溶液に,室温で濃塩酸を加え,2時間攪拌した.反応液に水を加え,クロロホルムで抽出した後,有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られた生成物を酢酸エチル-エチルエーテルで粉末化し,実施例化合物192を白色固体として得た.1HNMRδ117302370380425432447494518530560597675725752MSmz62315M実施例193実施例192に従い,実施例化合物193を同様の手法により合成した1HNMRδ117180220350420420480492519556561597660726753MSmz64920M実施例194化合物98-aのピリジン溶液にmorpholine4carbonylchlorideを加え、50°Cで10時間攪拌した。その後、反応液に2NHCl水溶液および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫化ナトリウムを加え、乾燥した後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として49mgの実施例化合物194を得た。1HNMRδ119360381430444489519548562593695724752MSmz635MH実施例195実施例194に従い、実施例化合物195を同様の手法により合成した。1HNMRδ115297318429444489521547562594697724751MSmz593MH実施例196、実施例196b第一工程化合物106-aをDMF2mLに溶解させ、炭酸カリウム89mg0646mmol及びdibenzylchloromethylphosphateのDMF溶液を0度、窒素気流下で加えた。反応混合液を1週間室温で攪拌し、水を加えた。酢酸エチル2x20mLを用いて抽出し、併せた有機層を水飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール=501で精製し、実施例化合物196-bを得た。1HNMRδ101358421461473501510563577587595681685702708713742第二工程化合物196-bをTHF2mLとメタノール2mLの混合溶媒に溶解させ、10パラジウム炭素10mgを加えた。水素気流下、室温で2時間攪拌し、セライトろ過した。ろ液を分取用HPLCで精製することにより目的とする実施例化合物196を得た。18mg401HNMRδ101390432459471501543562617680689691699707714727738752実施例197、実施例197b第一工程chloromethyl23methylbutanoateのアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウムを窒素気流下室温で加え、20時間攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、残渣に10-チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過後、減圧濃縮した。残渣をアセトン05mLに溶解させ、化合物106-a及び炭酸セシウムをアセトン中、窒素気流下、氷冷下、30分攪拌させた混合物に加えた。この反応混合物を室温で4時間攪拌し、減圧濃縮後、水を加えた。酢酸エチル2x30mLを用いて抽出し、併せた有機層を水飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルムメタノール=501で精製し、実施例化合物197-bを得た。130mg851HNMRδ090111144220241359427443476486510529568581617680694703715720744MSmz66805MH第二工程化合物197-bを酢酸エチルに溶解させ、4規定塩酸酢酸エチル溶液を室温で加え、3時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をエーテルで希釈し、固体をろ取することで、実施例化合物197の塩酸塩を得た。85mg、7231HNMRδ096105222228390428455465490499530563586589687696707716727732744749842MSmz56325MH実施例198実施例197に従い、実施例化合物198を同様の手法により合成した。MSmz651MH実施例199化合物106-aとトリエチルアミンのDMF溶液を13°Cに冷却し、同温度を保ちながらクロロメチルメチルエーテルを滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた固体をエチルジイソプロピルエーテルで洗浄すると、22mgの実施例化合物199を得た。1HNMRδ108111359364432477485514532550570590677684705707718728733743実施例2004phenylacetateとヨウ化ナトリウムのDMF溶液を室温下、30分撹拌した。反応液に、炭酸カリウムと化合物98-aを加え、さらに同温度で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで1回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチルメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮すると固体として34mgの実施例化合物200を得た。1HNMRδ116228429438481508545552561587657673679704720751757実施例201第一工程実施例に従い合成した106-aと45methyl13dioxol2oneをDMFに溶解し、炭酸カリウムを加えて50°Cで2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗って硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムメタノールで溶出することによって精製した。ジクロロメタン‐ジエチルエーテルを加え固化させることにより、60mgの白色固体として実施例化合物201を得た。1HNMRδ100210389425459490504527562583691744MSmz546MH実施例2021HNMRδ118218433443486515517535548559594677686691707726750753実施例203化合物98-aのDMF溶液を氷冷し、トリエチルアミンおよび12methoxyethaneを加え、氷冷下で1時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。その後、反応液に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水およびbrineで洗浄後、硫化ナトリウムを加え、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにクロロホルムで溶出し、次いでクロロホルムメタノールで溶出した。目的の画分を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、白色固体として18mgの実施例化合物203を得た。1HNMRδ119336351355393400432443488514555566590673685709722753MSmz610MH実施例2041HNMRδ106109243359434470486514570594681692703708715726732744MSmz476MH実施例2051HNMRδ102115139158172190205271284359434469490515570586598676699704710715729732744MSmz518MH実施例2061HNMRδ241358441487507526565597680692704710725745MSmz512MH実施例2071HNMRδ120244432446493516545558561597680694705713715724753MSmz564MH実施例2081HNMRδ113363448495517544558565602690761MSmz628MH実施例2091HNMRδ116199215293306347358401416445493518535543556595682702706715719726MSmz618MH実施例210工程化合物210-a101mg、0.193mmolにジメチルホルムアミド1mL、HATU50mg、0.148mmol、N-メチルモルホリン0.041mL、0.370mmolを加えて室温で6時間撹拌した。反応溶液を分取型LCMSメソッド14により精製して実施例化合物21050mg、収率51を得た。1HNMRδ753747720699687617583561550524467404310305109MSmz620MHRT173min実施例211MSmz645MHRT253min実施例212MSmz662MHRT235min実施例213MSmz590MHRT217min実施例214MSmz712MHRT252min実施例215MSmz618MHRT256min実施例216MSmz654MHRT271min実施例217MSmz645MHRT235min実施例218MSmz590MHRT219min実施例219MSmz608MHRT217min実施例220MSmz578MHRT223min実施例221MSmz648MHRT224min実施例222MSmz592MHRT238min実施例223MSmz606MHRT210min実施例224MSmz592MHRT238min実施例225MSmz526MHRT227min実施例226MSmz626MHRT238min実施例227MSmz632MHRT269min実施例228MSmz57611MH実施例229MSmz64388MH実施例230MSmz63688MH実施例231MSmz68126MH実施例232MSmz73519MH実施例233MSmz72122MH実施例234MSmz73119MH実施例2351HNMRδ109365382439487552563588594600688698714719727738752MSmz6442MH実施例236MSmz654MH実施例237MSmz654MH実施例238MSmz56415MH実施例2391HNMRδ109355363440487526551570589595684689707720726737実施例2401HNMRδ110248363383441487547558568587593601684691695705715725738793実施例2411HNMRδ121383411442491513540549559587593596679684691697704715726参考例および実施例化合物のLCMS測定条件を以下に記載する。1特に記載のない場合の条件;カラム:ACQUITYUPLCrBEHC181.7μmi.d.2.1x50mmWaters流速:0.8mL/分UV検出波長:254nm移動相:[A]は0.1ギ酸含有水溶液、[B]は0.1ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント:3.5分間で10-100溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100溶媒[B]を維持した。2メソッド6;カラム:Gemini-NX5μm、i.d.4.6x50mmPhenomenex流速:3mL/分UV検出波長:254nm移動相:[A]は0.1ギ酸含有水溶液、[B]は0.1ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント:3.5分間で5-100溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100溶媒[B]を維持した。3メソッド14;カラム::Gemini-NXC18,5μmAXIAPacked,i.d.21.2x50mmPhenomenex流速:25mL/分UV検出波長:254nm移動相:[A]は0.1ギ酸含有水溶液、[B]は0.1ギ酸含有アセトニトリル溶液グラジェント:NarrowGradient6min:4分間でX-Y溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100溶媒[B]を維持した。中間体化合物i-7:X=35,Y=55中間体化合物i-10:X=30,Y=50中間体化合物i-14:X=30,Y=50実施例210:X=20,Y=40StandardGradient7min:5分間で10-100溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100溶媒[B]を維持した。さらに、以下に示される置換基の組合せも、上記参考例および実施例に記載の方法と同様に合成可能であり、本発明の好ましい実施態様である。以下の式I:において、以下の式I-AおよびI-B:式中、PRは項目1と同意義である。のR3aならびにR7aの組合せが、それぞれ以下の表15~20から選択される化合物。R3a,R7aの組合せ=、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。また、以下に示される置換基の組合せも、上記参考例および実施例に記載の方法と同様に合成可能であり、本発明の好ましい実施態様である。以下の式I-C:のPRならびにR7aの組合せが、それぞれ以下の表21ならびに、上記の表15~20から選択される化合物。PR,R7aの組合せ=、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。さらに、上記の参考例化合物1~775において、下記の式II:式中、各置換基は項目1と同意義である。の-OH基に対応する部分を、上記表21のPR-1~PR-5でプロドラッグ化した以下の組合せも、本発明の好ましい実施態様である。これらの化合物も、上記参考例化合物を原料として、当業者に知られた一般的な方法または実施例に記載の方法と同様に合成可能である。参考例化合物番号,PRの組合せ=、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。例えば上記参考例1PR1は、以下の構造式で示される化合物:を意味する。以下、中間体合成例として、本願を実施するために有用な中間体の合成法を示す。中間体合成例1第一工程SodiumtertpentoxideのTHF4ml懸濁液にベンジルアルコール100g925mmolのTHFのTHFで精製し、化合物1b189g収率92を油状物として得た。1HNMRδ356371414459727742第二工程化合物1bを14ジオキサンに溶解し、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加えて室温で6時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル14vvで精製し、化合物1c177g収率79を油状物として得た。1HNMRδ290325369445459724740773第三工程3頸フラスコに窒素雰囲気下Sodiumtertbutoxide、シュウ酸ジメチル639mg541mmol、DMI3mlを加え、これに化合物1c050g180mmolのDMI2ml溶液を2530°Cで滴下した。室温で7時間撹拌した後、2N塩酸10mlを加え、室温で15時間撹拌した。酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル21から11vvで精製し、化合物1d488mg収率85を白色固体として得た。1HNMRδ389393534732740745749850中間体合成例2第一工程SodiumtertpentoxideのDMI4ml懸濁液にベンジルアルコール066g61mmolのDMIのDMIで精製し、化合物2b129g収率90を油状物として得た。1HNMRδ125354414417459728740第二工程化合物2bをトルエンに溶解し、NNジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加えて室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル11から37vvで精製し、化合物2c790g収率66を油状物として得た。1HNMRδ125295322415445459722740773第三工程3頸フラスコに窒素雰囲気下Sodiumtertbutoxide、DMI2mlを加え、これにシュウ酸ジメチル608mg515mmol、化合物2c050g172mmolのDMI3ml溶液を2530°Cで滴下した。室温で4時間撹拌した後、2N塩酸10mlを加え、室温で15時間撹拌した。トルエンで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル21vvで精製し、化合物2d420mg収率74を白色固体として得た。1HNMRδ139388439534730741745750848中間体合成例3第一工程化合物3aにNNdimethylformamidedimethylacetalを0°Cにて冷却下滴下した。0°Cで1時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、05N塩酸水で洗浄した。水層を分液し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル11→酢酸エチルで精製し、化合物3b449g収率67を油状物として得た。1HNMRδ132290329423454781第二工程リチウムヘキサメチルジシラジド10Mトルエン溶液49ml490mmolをTHFで希釈し、これに78°Cにて冷却下、化合物3bのTHF溶液を滴下したのち、ethyloxalylchlorideのTHF溶液を滴下した。78°Cで2時間攪拌後、0°Cまで昇温した。反応液に2N塩酸を加えて20分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル73→55→010で精製し、化合物3c177g収率31を白色固体として得た。1HNMRδ136146435452853第三工程化合物3cのエタノール溶液にaminoacetaldehydedimethylacetalを0°Cで加え、0°Cにて1時間30分、室温にて18時間、次いで60°Cにて4時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル55→010で精製し、化合物3d252mg収率64を油状物として得た。1HNMRδ136147342390437450816中間体合成例4第一工程化合物4aにNNdimethylformamidedimethylacetalを0°Cにて冷却下滴下した。0°Cで1時間30分、次いで室温で2時間30分攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル55→010で精製し、化合物4b1245g収率88を油状物として得た。1HNMRδ132233304423768第二工程リチウムヘキサメチルジシラジド10Mトルエン溶液24ml240mmolをTHFで希釈し、これに78°Cにて冷却下、化合物4bのTHF溶液を滴下したのち、ethyloxalylchlorideのTHF溶液を滴下した。78°Cで2時間攪拌後、反応液に2N塩酸を加えて室温にて20分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル7525→4555で精製し、化合物4c103g収率43を褐色油状物として得た。1HNMRδ138142433447719854第三工程化合物4cのエタノール溶液にaminoacetaldehydedimethylacetalを0°Cで加え、室温にて16時間静置した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル9010で精製し、化合物4d875mg収率94を油状物として得た。1HNMRδ138139340433437449706817第四工程化合物4dのDMF溶液にNbromosuccinimideを加え、室温にて48時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル9010で精製し、化合物4e283g収率85を油状物として得た。1HNMRδ138146342388437451454817中間体合成例5第一工程化合物5aとNNdimethylformamidedimethylacetalをトルエン1mlに溶解し、室温で11時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣化合物5bを含むは精製することなく、第二工程に使用した。第二工程SodiumtertbutoxideをDMIに懸濁させ、これに第一工程で得られた粗生成物のDMI溶液を加えたのち、dimethyloxalateのTHF溶液を滴下し、室温で45分攪拌した。反応液を2N塩酸メタノールにあけ、0°Cで20分攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3C222mg収率:5aから22を得た。1HNMRδ391397405850中間体合成例6第一工程リチウムヘキサメチルジシラジド10Mトルエン溶液12ml120mmolをTHFで希釈し、これに78°Cにて冷却下、化合物6aのTHF溶液を滴下したのち、ethyloxalylchlorideのTHF溶液を滴下した。78°Cで2時間攪拌後、反応液に酢酸アンモニウムと酢酸を加え、65°Cにて1時間30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル5545→4555で精製し、化合物6b5051mgを黄色固体として得た。これをイソプロピルエーテルヘキサンで洗い、減圧下乾燥することで、化合物6b4168mg収率24を黄色結晶として得た。1HNMRδ1351464404505207337417497528761161第二工程化合物6bのDMF溶液に炭酸セシウムとbromoacetaldehydedimethylacetalを加え、室温で終夜攪拌した。炭酸セシウムおよびbromoacrtaldehydedimethylacetalを追加し、さらに100°Cにて20分間攪拌した。反応液に水を加えたのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル5050→3070で精製し、化合物6c353mg収率54を無色油状物として得た。1HNMRδ126140339391429440450530731737743746812中間体合成例7第一工程化合物7aのエタノール溶液にaminoacetaldehydedimethylacetalを加え、室温にて22時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーnヘキサン酢酸エチル2:1で精製し、化合物7b037g収率33を無色油状物として得た。1HNMRδ790745743530451440430391346140126本発明に係る化合物及び/又は本発明に係る化合物の親化合物は、インフルエンザウイルスにより誘発される症状及び/又は疾患に有用である。例えば、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、全身倦怠感などを伴う風邪様症状や、咽頭痛、鼻汁、鼻閉、咳、痰などの気道炎症状、腹痛、嘔吐、下痢といった胃腸症状、さらに、急性脳症、肺炎などの二次感染を伴う合併症の治療及び/又は予防、症状改善に有効である。本発明に係る化合物はプロドラッグであるため、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高いなどの利点を有するため、優れた医薬品となりうる。本発明に係る化合物の親化合物は、キャップ構造依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性が高い、ウイルス特異的な酵素であるため選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに、本発明に係る化合物及び/又は本発明に係る化合物の親化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、CPECytoPathicEffect、細胞変性効果抑制効果が認められ、及び/又は光毒性試験、Ames試験、遺伝毒性試験で陰性を示す、もしくは肝障害などの毒性を有さない等の利点も有する。したがって、本発明に係る化合物は、優れた医薬品となりうる。本発明に係る化合物及び/又は本発明に係る化合物の親化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤;水剤;油性懸濁剤;又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に係る化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる例えば混合することによって製造される。本発明に係る化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg~3000mg、好ましくは、約0.1mg~1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg~1000mg、好ましくは、約0.05mg~500mgを投与する。試験例1:キャップ依存的エンドヌクレアーゼCEN阻害活性の測定1基質の調製5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA5’ppm2’OGAAUAUCy3GCAUCACUAGUAAGCUUUGCUCUABHQ23’:日本バイオサービス社製を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップシステムを使ってcap構造を付加した産物はm7G5’ppp5’m2’OGAAUAUCy3GCAUCACUAGUAAGCUUUGCUCUABHQ23’。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離精製し、基質として使用した。2酵素の調製RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した参考文献:VIROLOGY73p327338OLGAMROCHOVANSKY。具体的にはAWSN33ウイルス1x103PFUmL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37°Cで2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、3070グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分を採取し、酵素液約1nMのPB1PB2PA複合体を含むとして使用した。3酵素反応ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液組成:53mMTris塩酸塩、1mMMgCl2、125mMジチオスレイトール、80mMNaCl、125グリセロール、酵素液015μLを25μL分注した。次にジメチルスルホキシドで段階的に希釈した被検化合物溶液05μL、ポジティブコントロール及びネガティブコントロールには、DMSO05μLを加え、よく混合した。次に基質溶液14nM基質RNA、005Tween202μLを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μLを10μLのHiDiFormamide溶液サイジングマーカーとしてGeneScan120LizSizeStandardを含む:アプライドバイオシステムABI社製。に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA45mMを加えることで予め反応を停止させた表記濃度は全て終濃度である。3阻害率IC50値の測定反応停止させた溶液を85°Cで5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABIPRIZM3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABIGenemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0阻害、100阻害として被検化合物のCEN反応阻害率を求めた後、カーブフィッティングソフトウェアXLfit20:Model205IDBS社製などを使ってIC50値を求めた。親化合物である被検物質のIC50値を表22~34に示す。試験例2:CYP阻害試験市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種の典型的基質代謝反応として7エトキシレゾルフィンのO脱エチル化、トルブタミドのメチル-水酸化、メフェニトインの4’-水酸化、デキストロメトルファンのO脱メチル化、テルフェナジンの水酸化を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。反応条件は以下のとおり:基質、05μmol/Lエトキシレゾルフィン、100μmol/Lトルブタミド、50μmol/LSメフェニトイン、5μmol/Lデキストロメトルファン、1μmol/Lテルフェナジン;反応時間、15分;反応温度、37°C;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム02mgタンパク質mL;被検薬物濃度、1、5、10、20μmol/L。96穴プレートに反応溶液として、50mMHepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37°C、15分間反応した後、メタノールアセトニトリル11vv溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィンを蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体、メフェニトイン4’水酸化体、デキストロルファン、テルフェナジンアルコール体をLCMSMSで定量した。薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロールとし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。試験例3:溶解性試験化合物の溶解度は、1DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6μLをpH68人工腸液02molLリン酸二水素カリウム試液250mLに02molLNaOH試液118mL、水を加えて1000mLとした594μLに添加した。25°Cで16時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール水11にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLCMSMSを用いてろ液中濃度を測定した。試験例4:代謝安定性試験ヒト肝ミクロソーム05mgタンパク質mLを含む02mLの緩衝液50mmol/LtrisHClpH74、150mmol/L塩化カリウム、10mmol/L塩化マグネシウム中で、1mmol/LNADPH存在下で37°C、0分あるいは30分間反応させた酸化的反応。反応後、メタノールアセトニトリル11vv溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLCMSMSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100として計算した。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mMUDPグルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施した。試験例5:hERG試験心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、humanetheragogorelatedgeneチャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K電流への作用を検討した。全自動パッチクランプシステムを用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を80mVの膜電位に保持した後、50mVの脱分極刺激を2秒間、さらに50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液1piperazineethanesulfonicacid、4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸10mmolL、pH74を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフトを使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。試験例6:CPE抑制効果確認試験<材料>2FCSEMEMMEMInvitrogenにカナマイシン及びFCSを添加して調整05BSAEMEMMEMInvitrogenにカナマイシン及びBSAを添加して調整HBSSMDBK細胞2FCSEMEMにて適当細胞数3×105mLに調整した。MDCK細胞HBSSにて2回洗った後、05BSAEMEMにて適当細胞数5×105mLに調整した。Trypsin溶液TrypsinfromporcinepancreasSIGMAをPBSにて溶解し、045umのフィルターにてフィルトレーションした。EnVisionPerkinElmerWST8Kitキシダ化学10SDS溶液<操作手順>被験試料の希釈、分注培養液として、MDBK細胞使用時には2FCSEMEMを使用し、MDCK細胞使用時には05BSAEMEMを用いた。以下、ウイルス細胞被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96wellプレートに2~5倍段階希釈系列を作製した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3ugmLとなるように添加した。インフルエンザウイルスの希釈、分注予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96wellプレートに50μLwellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μLwellずつ分注した。細胞の希釈、分注適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96wellプレートに100μLwellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。WST8の分注3日間培養した96wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。WST8Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1~3時間培養した。抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10SDS溶液を10uLずつ分注し、ウイルスを不活化した。吸光度の測定混和した96wellプレートを、EnVisionで450nm620nmの2波長で吸光度を測定した。<各測定項目値の算出>次の様な計算式に基づきMicrosoftExcelまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。50インフルエンザ感染細胞死阻害濃度算出EC5010ZZxlogloglog親化合物である被検物質参考例化合物について、試験例1および試験例6の測定結果を表22~34に示す。以上の結果から、親化合物は高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼCEN阻害活性、および/または高いCPE抑制効果を示すため、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。試験例7:インフルエンザウイルス感染マウス致死抑制試験<マウス>BALBcAnNCrlCrlj雌5週齢;日本チャールスリバー株式会社を購入し、6~7週齢のマウスを試験に使用した。<ウイルス溶液の調整>AWS33AVictoria375またはBMaryland159ATCCをマウス肺内で継代し、マウス馴化ウイルスを作成した。凍結保存したマウス馴化ウイルス溶液をすみやかに融解し、用いる感染価になるようにDPBSで希釈した。<感染>ケタミンキシラジン混合液の麻酔下にて、調整したウイルス溶液100ulを経鼻接種し、マウス肺内へ直接感染させた。<被験試料の調整>被験試料を05メチルセルロース溶液で適当な濃度に懸濁した。<感染マウスへの被験試料の投与>ウイルス感染直後または一定時間経過後のマウスに適当に希釈された被験試料を200ul経口投与した。<薬効評価>ウイルス感染後14日間飼育し、50致死抑制に必要な一日あたりの投与量ED50、最高投与量における致死抑制率survival、あるいは最高投与量においてコントロールに比して50生存する日数50延命日数daysを算出した。またはウイルス感染後数日間の肺内ウイルス量を測定し,コントロールのウイルス量と比較してウイルス抑制効果を評価した。<安楽死>実験終了後のマウスは二酸化炭素やハロタン過剰投与で安楽死させた。<結果>単回投与のED50値を示す。参考例化合物番号413:12.3実施例化合物番号20:4.4以上の結果から、親化合物である参考例化合物413をプロドラッグ化した実施例化合物20は、より低濃度で致死抑制効果を示すことが判明した。試験例8:BA試験経口吸収性の検討実験材料と方法1使用動物:マウスあるいはラットを使用した。2飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。3投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。化合物ごとで投与量は変更有経口投与1~30mg/kgn=2~3静脈内投与05~10mg/kgn=2~34投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。5投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。6評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLCMSMSを用いて測定した。7統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin登録商標を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積AUCを算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティBAを算出した。<結果>ラットを使用して測定した測定結果を下記の表35に示す。以上の結果から、プロドラッグは、親化合物よりもバイオアベイラビリティが向上した。したがって、本発明化合物は、経口吸収性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。図1~4は、親化合物である参考例化合物301をプロドラッグ化した実施例化合物114および204について、非絶食下でラットに経口投与した後の、参考例化合物301の血漿中濃度推移を測定した結果を示している。実施例114および204を経口投与した後のBAはそれぞれ、6.8、および13.0であり、親化合物である参考例化合物301を経口投与したときBA=2.3と比べて、バイオアベイラビリティの向上が認められた。いずれの化合物もTmaxの値は、1hr以下であり,経口吸収性が高いことが示された。また、実施例化合物114および204は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であった。これらの試験結果から、プロドラッグ化された実施例化合物は、経口投与後に体内に吸収され、血中で速やかに親化合物に変換されることが判明した。したがって、本発明に係る化合物は、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。製剤例1以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。成分式Iで表わされる化合物10mg乳糖700mgコーンスターチ274mgHPCL16mg1000mg式Iで表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPCL低粘度ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、練合、造粒押し出し造粒孔径05~1mm、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい1260メッシュで櫛過し顆粒剤を得る。製剤例2以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。成分式Iで表わされる化合物15mg乳糖90mgコーンスターチ42mgHPCL3mg150mg式Iで表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPCL溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例3以下の成分を含有する錠剤を製造する。成分式Iで表わされる化合物10mg乳糖90mg微結晶セルロース30mgCMCNa15mgステアリン酸マグネシウム5mg150mg式Iで表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMCNaカルボキシメチルセルロースナトリウム塩を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。製剤例4以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。成分式Iで示される化合物3mg非イオン界面活性剤15mg注射用精製水1ml"