"抗凝固療法を受けている哺乳動物における高血圧を治療する方法および/または心不全を予防もしくは治療する方法であって、a治療有効量の式[A1A2]CyxH2OI[式中、A1は、アニオン形のS-N-バレリル-N-{[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メチル}-バリンであり;A2は、アニオン形の2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルであり;Catは、カチオンであり;yは、1~3であり;xは、0~3である]の化合物を含む医薬組成物;あるいはb治療有効量のiバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩;iiN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩;およびiii薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。式Iの化合物が、三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物である、前記請求項のいずれかに記載の方法。抗凝固治療が、ワルファリンまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率が低下した心不全または駆出率が維持された心不全である、前記請求項のいずれかに記載の方法。治療有効量の式Iの化合物が、ヒト対象において、血管拡張、利尿、ナトリウム利尿およびその組合せを含む少なくとも1つの生理学的効果を誘発するのに有効である、前記請求項のいずれかに記載の方法。治療有効量の式Iの化合物が、ヒト対象において、血管収縮、肥大、過剰増殖、浮腫およびその組合せを含む1つまたは複数の生理学的事象を阻害するのに有効である、前記請求項のいずれかに記載の方法。ヒトが、以前に心筋梗塞に罹患したことがある、前記請求項のいずれかに記載の方法。ヒトが、心肥大を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。ヒトが、アテローム性動脈硬化症を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。ヒトが、高血圧を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。式Iの化合物を、1種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。抗凝固療法を受けている哺乳動物における高血圧の治療および/または心不全の予防もしくは治療のための医薬組成物であって、a治療有効量の式[A1A2]CyxH2OI[式中、A1は、アニオン形のS-N-バレリル-N-{[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メチル}-バリンであり;A2は、アニオン形の2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルであり;Catは、カチオンであり;yは、1~3であり;xは、0~3である]の化合物;あるいはb治療有効量のiバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩;およびiiN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。式Iの化合物が、1種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わされる、請求項13に記載の医薬組成物。これらの状況において、有害転帰を防ぐために、ワルファリン使用の厳密なモニタリングが指示される。ワルファリンを用いた抗凝固治療を受けている対象において、有害事象を避けるために、ワルファリン治療に悪影響を及ぼさない、抗凝固治療を受けている人における高血圧を治療するためのおよび/または心不全を予防もしくは治療するための方法および医薬組成物が依然として必要とされている。本発明は、抗凝固治療を受けている哺乳動物における高血圧を治療する方法および/または心不全を予防もしくは治療する方法であって、a治療有効量の式[A1A2]CyxH2OI[式中、A1は、アニオン形のS-N-バレリル-N-{[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メチル}-バリンであり;A2は、アニオン形の2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルであり;Catは、カチオンであり;yは、1~3であり;xは、0~3である]の化合物を含む医薬組成物;あるいはb治療有効量のiバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩;およびiiN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。好ましくは、哺乳動物はヒトである。式Iの化合物、三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物であることも好ましい。好ましくは、抗凝固治療は、ワルファリンまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む。本発明によって治療することができる心不全には、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率が低下した心不全、駆出率が維持された心不全および肺高血圧を一次的にまたは二次的に伴う心不全が含まれる。本発明は、式Iの化合物が、ヒト対象において、血管拡張、利尿、ナトリウム利尿およびその組合せを含む少なくとも1つの生理学的事象を誘発するのに有効であることを提供する。本発明は、治療有効量の式Iの化合物が、ヒト対象において、血管収縮、再変調、肥大、過剰増殖、浮腫およびその組合せを含む1つまたは複数の生理学的機序を阻害するのに有効であることを提供する。本発明は、以前に心筋梗塞に罹患したことがあるかまたは心肥大を有するヒトを含むことができる。本発明は、アテローム性動脈硬化症または高血圧を有するかまたは罹患しているヒトを含むことができる。別の実施形態では、本発明は、抗凝固治療を受けている哺乳動物における高血圧の治療および/または心不全の予防もしくは治療のための医薬組成物であって、a治療有効量の式[A1A2]CyxH2OI[式中、A1は、アニオン形のS-N-バレリル-N-{[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メチル}-バリンであり;A2は、アニオン形の2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルであり;Catは、カチオンであり;yは、1~3であり;xは、0~3である]の化合物;あるいはb治療有効量のiバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩;およびiiN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。好ましくは、式Iの化合物または化合物i/iiは、1種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わされる。本発明は、ワルファリンを用いた抗凝固療法を受けているヒト対象において、心不全または高血圧などの心血管性の疾患または状態の治療に有効なある特定の薬物すなわちLCZ696が、抗凝固薬すなわちワルファリンの薬物動態学的PKプロフィールまたは薬力学的PDプロフィールに悪影響を及ぼさないという驚くべき予期せぬ発見に基づいている。それ故に、本発明は、本明細書に記載されている治療有効量の化合物または医薬組成物を、モニタリングする必要なしにおよび/またはワルファリン投与量を調節する必要なしに投与することによる、ワルファリンまたは他の抗凝固療法を受けている哺乳動物すなわちヒトにおける高血圧の治療および/または心不全の発症の予防/遅延もしくは心不全の治療のための方法を包含する。本発明の方法によって治療することができる心不全のタイプには、急性心不全、急性非代償性心不全、慢性心不全、左心不全、右心不全、慢性非代償性心不全、うっ血性心不全および原発性または二次性心不全が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法によって治療することができる心不全のタイプには、駆出率が低下した心不全収縮期心不全および駆出率が維持された心不全拡張期心不全も含まれる。本発明の方法によって治療することができる高血圧のタイプには、平均動脈血圧の上昇、収縮期血圧の上昇、拡張期血圧の上昇またはその組合せが含まれ、これには脈圧の上昇を含む。本発明の方法によって治療可能な高血圧の他のタイプには、原発性および二次性高血圧、肺高血圧ならびに腎血管性高血圧が含まれる。本発明の方法によって治療することができ、抗凝固療法を受けているヒト対象と関連し得る疾患または状態の他のタイプには、左心室および/または右心室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、有害心血管リモデリング、心筋梗塞およびその後遺症、アテローム性動脈硬化症、狭心症不安定または安定、腎不全糖尿病性および非糖尿病性、糖尿病2型糖尿病を含む、二次性アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿などの腎不全状態、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成などの他の血管障害ならびに認知機能障害アルツハイマー病など、緑内障および脳卒中が含まれる。本発明の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載されている化合物を使用して、抗凝固療法を受けているヒト対象における心不全を治療する方法は、血管拡張、利尿および/またはナトリウム利尿の誘発および/または血管収縮、肥大、過剰増殖および浮腫の抑制から生じ得る。抗凝固療法の代表的なタイプには、ワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、フェニンジオンなどのワルファリン/クマリン型物質、ヘパリン低分子量ヘパリンを含む、フォンダパリヌクスfondaparinuxおよびイドラパリヌクスidraparinuxなどの第Xa因子の合成ペンタサッカライド阻害剤ならびにアルガトロバン、レピルジンおよびビバリルジンなどの直接トロンビン阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。凝固は、液体の血液が、血栓とも呼ばれる固体塊を形成する過程を指す。本発明の方法によって治療することができる哺乳動物温血動物には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどが含まれる。ワルファリンは、RS-4-ヒドロキシ-3-3-オキソ-1-フェニルブチル-2H-クロメン-2-オンとしても知られている抗凝固薬である。ワルファリンは、2つの活性なエナンチオマーであるR-およびS-ワルファリンのラセミ混合物からなり、各エナンチオマーは、異なる経路によってクリアランスされる。ワルファリンは、腐ったクローバーベースの動物の飼料中に見出された、4-ヒドロキシクマリン誘導マイコトキシン抗凝固剤であるジクマロールの合成誘導体である。次に、ジクマロールは、多数の植物中に天然に見出される化学物質であるクマリンから誘導される。ワルファリンは、血栓症のリスクが高い人々にまたは血餅血栓を形成しているもしくは形成していない個体における一次的もしくは二次的予防症状発現の予防として処方されることが多い。ワルファリン治療は、将来の血餅の形成を予防し、血液を器官に供給するのを妨げる可能性のある塞栓症、血栓の移動のリスクを減らすのに役立ち得る。ワルファリンは、典型的には、5mg錠の分割量または倍量として、経口投与される。プロトロンビン時間PTおよびそれから派生したプロトロンビン比PRという指標ならびに国際標準比INRは、凝固の外因系経路の指標である。それらは、出血または血液の凝固傾向を決定するために、ワルファリン投与量を決定するためにならびに肝障害においておよびビタミンK状態に影響し得る他の状態に使用される。プロトロンビン時間は、血漿が、動物から得られた組織因子を加えた後に、凝固するのに要する時間である。正常個体において行われるプロトロンビン時間の結果秒単位は、使用される分析システムおよび方法に応じて変化する。これは、検査を行うのに使用される製造業者の組織因子の、異なるバッチ間の差異によるものである。国際標準比INRは、この結果を標準化するために考案された。INRは、患者のプロトロンビン時間PTの正常対照サンプルに対する比を、使用される分析システムについての国際感度指数ISI値で累乗したものである。高血圧の治療ならびに心不全の予防および/または治療に使用される本発明の化合物には、式[A1A2]CyxH2OI[式中、A1は、アニオン形のS-N-バレリル-N-{[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メチル}-バリンであり;A2は、アニオン形の2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-4-3-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸エチルエステルであり;Cは、カチオンであり;yは、1、2または3であり;xは、0、1、2または3である]の化合物が含まれるが、これらに限定されない。種々の実施形態では、Cは、Na、K、Ca、Mg、Zn、NH4およびFeからなる群から選択される適したカチオンである。Cはまた、プロトンHであり得る。ある実施形態では、CはNaであり、yは3であり、xは2.5である。好ましい実施形態では、本発明は、治療有効量の三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物LCZ696としても知られている化合物Lを投与するステップを含む、ワルファリンまたは本明細書に記載されているような他の抗凝固療法を受けている哺乳動物またはヒト対象における心不全および/または高血圧を治療する方法を包含する。そのような化合物および医薬組成物は、これまでに、WO2007/056546、WO2009/061713に開示されており、その調製教示は参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量のiバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩;およびiiN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、ワルファリンまたは上記に記載されているような他の抗凝固療法を受けているヒト対象における心不全を治療する方法を包含する。iバルサルタンまたはS-N-バレリル-N-{[2’-1H-テトラゾール-5-イル-ビフェニル-4-イル]-メチル}-バリンまたはその薬学的に許容される塩は、市販源から購入することができるかまたは調製教示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,399,578号およびEP0443983に記載されているものなどの、知られている方法に従って調製することができる。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形態において、その遊離酸の形でおよび任意の適した塩の形で使用され得る。状況に応じて、テトラゾール群の塩および誘導体のみならず、エステルまたはカルボキシル基を有する群の他の誘導体も用いられ得る。iiN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,217,996号に記載されているものなどの、知られている方法に従って調製することができる。いずれか一方の化合物が、式i/iiの化合物を調製するために、バルサルタンと混合され得る。化合物5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸は、2R,4S、2R,4S、2R,4Sまたは2R,4S異性体として存在することができる。N-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルが好ましい。これらの化合物は、その遊離形またはエステル形で、本発明の目的のために使用され得る。対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形でも使用され得るかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。好ましくは、化合物IもしくはLまたは化合物i/iiは、実質的に純粋であるかまたは実質的に純粋な形で存在する。本明細書において使用される場合、実質的に純粋なとは、少なくとも純度約90、より好ましくは、少なくとも純度約95、最も好ましくは、少なくとも純度約98を指す。化合物IもしくはLまたは化合物i/iiは、固体または固体形もしくは固体状態であることもまた好ましい。固体、固体形または固体状態は、結晶質、部分的に結晶質、非晶質またはポリアモルファスpolyamorphousであり得、好ましくは結晶質形態である。本発明の方法において、上記医薬組成物の化合物1つまたは複数のうちの治療有効量のそれぞれは、同時にまたは連続して、任意の順序で投与され得る。医薬組成物中の活性化合物または複数の活性化合物の投与量および/または比は、投与方法、恒温動物の種、年齢および/または個々の状態などの種々の因子に応じて変化し得る。医薬組成物中の化合物Iまたは化合物i/iiの投与量は、5mg、20mg、25mg、40mg、50mg、80mg、100mg、200mg、400mg、800mgおよび1000mgを含むことができるが、これらに限定されない。化合物Iまたは化合物i/iiについてのそのような投与量は、治療有効量または有効性成分含量dosagestrengthであるとみなすことができる。医薬組成物中の各化合物の量についての比i/iiは、1:1から1:2、1:3、1:4、1:5および2:1、3:1、4:1、5:1モル比または重量比の範囲であり得る。動物疾患モデルにおいて予定されている有効性は、経口投与にて約0.1mg/kg/日から約1000mg/kg/日までの範囲であり、ヒト治療に関して予定されている用量は、約0.1mg/日から約2000mg/日までの範囲である。好ましい範囲は、関連するプロドラッグについて、約40mg/日から約960mg/日まで、好ましくは、約40mg/日から約640mg/日までである。バルサルタン成分は、約40mg/日から約320mg/日までの投与量で投与され、-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸化合物は、約40mg/日から約320mg/日までの投与量で投与される。経口投与の場合には、例えば、体重およそ75kgの患者については、約1mgから約360mgまでのおよその日用量を見積もることができる。式Iの化合物化合物Lなどまたは化合物i/iiを含有する医薬組成物は、1日当たり任意の回数、すなわち、1日1回q.d.、2回b.i.d.、3回、4回などを、即時放出形成物でまたはそれほど頻繁ではないが、長期放出もしくは持続放出形成物として投与することができる。好ましくは、医薬組成物は、1日2回b.i.d.投与される。対応する用量は、例えば、午前中、正午または夜に服用され得る。本発明による医薬組成物は、それ自体知られている方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物温血動物に対して、経口または直腸などの経腸投与および非経口投与に適したものであり、治療有効量の薬理学的に活性な化合物を、単独でまたは1種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、特に経腸または非経口適用に適した担体と組み合わせて含む。典型的な経口製剤には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤が含まれる。典型的な注射用製剤には、液剤および懸濁剤が含まれる。上記に記載されている製剤中に使用するための、典型的な薬学的に許容される担体は、糖として、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなど;デンプンとして、トウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよびジャガイモデンプンなど;セルロースおよび誘導体として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなど;リン酸カルシウムとして、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムなど;硫酸ナトリウム;硫酸カルシウム;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ステアリン酸;ステアリン酸アルカリ土類金属塩として、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなど;ステアリン酸;植物油として、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油など;非イオン性、陽イオン性および陰イオン性界面活性剤;エチレングリコールポリマー;ベータシクロデキストリン;脂肪族アルコール;ならびに加水分解された穀類固形物ならびに医薬製剤中によく使用される他の非毒性で適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤などによって例示される。本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせること、すなわち、2つの別個の物質:バルサルタン医薬組成物およびN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルまたは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸を含む医薬組成物を組み合わせるキットに関する。キットの形は、別個の成分を、異なる剤形で投与しなければならない場合、例えば、バルサルタンの非経口製剤およびN-3-カルボキシ-1-オキソプロピル-4S-p-フェニルフェニルメチル-4-アミノ-2R-メチルブタン酸エチルエステルもしくは2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸の経口製剤;または異なる投与間隔で投与される場合には、特に有利である。これらの医薬調製物は、ヒト対象への、経口投与などの経腸投与用および直腸投与または非経口投与用であり、この調製物は、薬理学的活性化合物を、単独でまたは通例の医薬助剤物質と一緒に含む。例えば、医薬調製物は、0.1~90の間、好ましくは、1~約80の間の活性化合物からなる。経腸または非経口投与のための医薬調製物は、例えば、コーティング錠、錠剤、カプセル剤、坐剤またはアンプル剤などの単位剤形で存在する。これらは、それ自体知られている方法で、例えば、従来の混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥方法を使用して調製される。それ故に、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体の添加剤と組み合わせて、所望ならば、得られた混合物を顆粒化し、必要に応じてまたは必要ならば、適した助剤物質を加えた後に、混合物または造粒物を錠剤またはコーティング錠コアに加工処理することによって得ることができる。好ましくは、式Iの化合物または化合物iおよびiiは、単一の丸剤、カプセル剤または錠剤で提供される。本発明は、本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩を用いた、高血圧およびまたは心不全の治療を包含する。好ましい塩の形は、酸付加塩を含む。少なくとも1つの酸基例えば、COOHまたは5-テトラゾリルを有する化合物は、塩基との塩も形成することができる。塩基との適した塩は、例えば、金属塩として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩など、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩として、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジンなど、モノ-、ジ-もしくはトリ-低級アルキルアミンとして、例えば、エチル-、tert-ブチル-、ジエチル-、ジイソプロピル-、トリエチル-、トリブチル-もしくはジメチルプロピルアミンなど、またはモノ-、ジ-もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミンとして、例えば、モノ-、ジ-もしくはトリ-エタノールアミンが挙げられる。対応する内部塩が、さらに形成され得る。製薬学的に使用するのに適さないが、用いることができる塩には、例えば、遊離化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製のための塩も含まれる。好ましい塩は、例えば、モノ-ナトリウム塩;ジ-ナトリウム塩;モノ-カリウム塩;ジ-カリウム塩;カルシウム塩;マグネシウム塩;カルシウム/マグネシウム混合塩;ビス-ジエチルアンモニウム塩;ビス-ジプロピルアンモニウム塩;ビス-ジブチルアンモニウム塩;モノ-L-アルギニン塩;ビス-L-アルギニン塩;モノ-L-リジン塩;またはビス-L-リジン塩から選択される。さらなる説明をすることなく、普通の当業者であれば、前記の説明および以下の説明の役立つ実施例を使用して、本発明を作製および利用し、特許請求の範囲の方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指し示すものであり、本開示の残りを限定するものとして決して解釈されるべきではない。1.1臨床試験デザインこの試験の目的は、ワルファリンと三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物化合物Lとの薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用を決定することである。多数の心不全患者または高血圧患者が、他の併用薬を用いたワルファリン治療を受けていることが予期される。この試験が実施された時、三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物化合物Lがワルファリンの薬物動態学的プロフィールおよび薬力学的プロフィールに及ぼす影響について、利用可能な情報はなかった。2R,4S-5-ビフェニル-4-イル-43-カルボキシ-プロピオニルアミノ-2-メチル-ペンタン酸は、S-ワルファリンの主要な代謝酵素であるCYP2C9の弱い阻害剤であることが確認されたため、提案された試験の結果は、化合物Lおよびワルファリンが、患者に対して安全に併用投与することができるかどうかを決定する際に役立つであろう。1.2試験デザインの理論的根拠この試験は、単盲検、ランダム化、2期、クロスオーバーデザインを用いる。すべての対象は、研究の偏りを除去するために、治療に対して盲検化される。各対象は、スクリーニング期間、2つのベースライン期間および2つの治療期間に参加する。少なくとも10日、但し14日以下の休薬期間が、各治療期間を隔てている。ワルファリンの薬物動態および薬力学に関連する変動性が高いため、対象間の変動性を低減するようにクロスオーバーデザインが提案されている。ワルファリンは、およそ40時間の消失半減期で排泄されるため、少なくとも10日の休薬期間が、治療相間に提案されている。1.3試験デザインの概観この試験は、単盲検、ランダム化、2期、クロスオーバーデザインを用いる。少なくとも20例の完了者を保証するために、健常な男性および女性対象26例が登録される。各対象は、スクリーニング期間-21日目~-2日目、2つのベースライン期間-1日目、2つの治療期間、治療期間を隔てる少なくとも10日の休薬期間ならびに試験終了評価に参加する。選択基準を設けるために、対象は、スクリーニング中、身体検査、通常の血液学、生化学、尿検査、ウイルス血清学スクリーニング、妊娠検査女性対象、尿中薬物スクリーニング、アルコールスクリーニング、標準12誘導心電図ECGおよびバイタルサイン評価を含む、通常の安全性試験を受ける。示されているように、治療期間1および治療期間2の期間中、以下の2つの治療順序に、対象をランダム化する。治療期間1:スクリーニング-21日目~-2日目にうまく合格した対象は、初回投与の前日の朝-1日目に試験センターに報告して試験センターに入ることを許可され、その時点で、対象は、スクリーニング中に実施されたようなベースライン安全性評価ウイルス血清学を除くを受ける。すべてのベースライン安全性評価結果は、1回目の投与前に利用可能なはずである。対象を、各治療期間中少なくとも11日間、定住させる。プロトロンビン評価は、各期間にわたってワルファリン投与後の複数時点で行う。1日目に、対象に、試験薬である三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物200mgを1日2回またはその対照としてのプラセボを、各対象がランダム化されている治療順序に応じて投与し、10日間まで同じものを服用させ続ける。5日目に、ワルファリン25mgの単回用量を、三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物またはプラセボの朝の投与とともに併用投与する。三ナトリウム[3-1S,3R-1-ビフェニル-4-イルメチル-3-エトキシカルボニル-1-ブチルカルバモイルプロピオネート-S-3’-メチル-2’-ペンタノイル{2-テトラゾール-5-イレートビフェニル-4’-イルメチル}アミノブチレート]ヘミ五水和物についての薬物動態用の投与前サンプルを、3日目[朝および晩の薬物/プラセボ投与両方]および4日目朝のみに採取する。薬物/プラセボの薬物動態用の連続サンプルを、4日目に、朝の投与後12時間まで採取する。5日目に、薬物動態用の連続サンプルを、ワルファリン薬物/プラセボ治療およびワルファリンの両方について144時間までおよび薬物/プラセボについて12時間まで取得する。薬物動態PK評価全日4日目および5日目の各前日の晩に、対象は、投与前に一晩絶食し10~12時間、投与後4時間まで絶食を続ける。1、2、3、6、7、8、9および10日目に、対象に、10~12時間の一晩絶食後に投与し、投与30分後に朝食を摂らせ、夜の軽食は、すべての投与日において、夜の投与30分後に与える。治療期間2:対象は、少なくとも10日の休薬期間後、期間2のベースライン評価-1日目のために、試験センターに戻ることが必要とされる。試験に関連したすべての活動は、すべての治療についての薬物動態用サンプル採取を含めて、期間1と同じスケジュールに従う。AUCinfは、投与後の分析物または薬物の積分量血清中濃度曲線を示す、無限大までの[hrng/mL]での濃度曲線下面積を指す。AUClastは、活性を検出することができる最終サンプルの[hrng/mL]での濃度曲線下面積を指す。Cmaxは、投与後に達成された分析物または薬物の[ng/mL]での最高濃度を指す。結果表2における薬物動態学的PK分析からの結果は、LCZ696がある場合とLCZ696がない場合プラセボでの、R-およびS-ワルファリンのAUCおよびCmaxの両方についての幾何平均比の90信頼区間CIが、80~125の範囲内であったことを示している図1aおよび1b。よって、LCZ696200mg1日2回およびワルファリン25mg単回用量が、ヒト対象において併用投与された場合、定常状態の薬物相互作用は見出されなかった。LCZ696およびワルファリンの併用投与は、LCZ696の薬物動態を変化させなかった。表3における薬力学的PD分析からの結果は、ワルファリン25mg単回用量の摂取後のプロトロンビン時間およびINR経時変化に反映されているように、LCZ696200mg1日2回は、ワルファリンの抗凝固性に影響または悪影響を及ぼさなかったことを示している図2および3。要約すると、LCZ696化合物Lとワルファリンとの相互作用がないため、LCZ696は、ワルファリン治療を受けている人に安全に併用投与することができ、ワルファリン投与量のさらなる調整を必要としないということが見出された。本発明は、上記の例を参照して詳細に記載されているが、種々の改変が、本発明の精神から逸脱することなく行われ得ることが理解される。"