"式I:[式中:R1は、1~6個の炭素原子を有するアルキル、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、ハロ、オキソ、1~6個の炭素原子を有するアルキル、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、フェノキシ、ハロ、-CN、-O-R6、-CO-R6、-OCO-R6、-CO-O-R6、-NR6-CO-O-R7、-NR6-CO-R7、-NR6-CO-NR6R7、および-CO-NR6R7から選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシは、1~6個の炭素原子を有するアルキル、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ、ヒドロキシル、およびハロから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、式中のR6およびR7は独立して、水素、1~6個の炭素原子を有するアルキル、および3~8個の炭素原子を有するシクロアルキルからなる群より選択されるか、またはR6とR7は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し;R2は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、1~6個の炭素原子を有するアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、オキソ、-CN、-O-R6、-O-CO-R6、-O-CO-NR6R7、-S-R6、-NR6R7、-S=O-R6、-S=O2R6、-S=O2-NR6R7、-S=O2-O-R6、-NR6-CO-R7、-NR6-CO-O-R7、-NR6-CO-NR6R7、-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NR6R7、および-NR6-S=O2-R7から選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、-CN、および-O-R6から選択される1個以上の置換基で必要に応じてさらに置換されており、ただし、ヘテロアリール部分またはヘテロシクリル部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含むものとし;R4およびR5は独立して、水素、ハロ、シアノ、1~6個の炭素原子を有するアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3~6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロ、または3~8個の炭素原子を有するシクロアルキルで必要に応じて置換されており;X1およびX5は独立して、CR3またはNであり、式中の各R3は独立して、水素、ハロ、1~6個の炭素原子を有するアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3~8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、該アルキルまたはシクロアルキルは、さらにハロ、オキソ、-CF3、-O-CF3、-NR6R7、-CO-R6、-CO-O-R7、-CO-NR6R7、-CN、および-O-R6から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;X2、X3、およびX4は独立して、CR3、N、O、またはSであり、ただし、X2、X3、およびX4のうち少なくとも1つはCR3であり、およびX2、X3、およびX4のうち1つだけがOまたはSであるものとする]の化合物または薬学的に許容され得るその塩。X1がNである、請求項1に記載の化合物。R1が、1~6個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキルまたは3~8個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、R2が、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、およびX5がCR3であり、式中のR3が水素、ハロ、1~6個の炭素原子を有するアルキル、または1~6個の炭素原子を有するアルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。R4およびR5が独立して、水素、ハロ、1~4個の炭素原子を有するアルキル、および1~4個の炭素原子を有するアルコキシから選択され、R1がシクロアルキルであり、ならびにX2およびX4がCR3であり、ならびにX3がSであり、式中のR3が水素またはメトキシである、請求項1から3に記載の化合物。R2が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項1から4に記載の化合物。N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2、4-ジメトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、および5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-フルオロベンズアミドから選択される、請求項5に記載の化合物。R2が、シクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、X2がNであり、X3がSであり、およびX4がCHであり、およびX5がCH、C-ハロ、またはC-アルコキシである、請求項1から3に記載の化合物。3-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-メトキシベンズアミド、および5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロベンズアミドから選択される、請求項7に記載の化合物。X5がNである、請求項1から2に記載の化合物。X2がCR3であり、X3がSであり、ならびにX4がCR3であり、ならびにR4およびR5が独立して、水素、ハロ、1~4個の炭素原子を有するアルキル、および1~4個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項1、2、または9に記載の化合物。R1が、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルであり、ならびにR2が、シクロアルキルで置換されたイミダゾリルである、請求項1、2、9、または10に記載の化合物。S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-1-フェニルエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、および4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドから選択される、請求項11に記載の化合物。R2が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、X2がNであり、X3がSであり、およびX4がCHである、請求項1、2、または9に記載の化合物。R4およびR5が独立して、水素、ハロ、1~4個の炭素原子を有するアルキル、および1~4個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項1、2、9、または13に記載の化合物。R2が、イミダゾリルまたはピリジルであり、その両方とも、1~4個の炭素原子を有するアルキルおよび3~6個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1、2、9、13、または14に記載の化合物。R1が、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルである、請求項1、2、9、または13から15に記載の化合物。R1が、ヒドロキシルまたはハロから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルである、請求項1、2、9、または13から16に記載の化合物。4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、およびS-4-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミドから選択される、請求項1、2、9、または13から17に記載の化合物。R1が、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルである、請求項1、2、9、または13に記載の化合物。R4およびR5が、独立して、水素、ハロ、1~4個の炭素原子を有するアルキル、および1~4個の炭素原子を有するアルコキシから選択される、請求項1、2、9、13、または19に記載の化合物。R2が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項1、2、9、13、19、または20に記載の化合物。R1がシクロプロピルである、請求項1、2、9、13、または19から21に記載の化合物。6-シクロプロピル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3、4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3、4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、および4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-メチルピコリンアミドから選択される、請求項22に記載の化合物。R2が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、X2がCHであり、X3がSであり、およびX4がCHである、請求項1、2、または9に記載の化合物。R1が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その両方とも、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびにR2が、必要に応じて置換されているイミダゾリルまたは必要に応じて置換されているピリジルである、請求項1、2、9、または24に記載の化合物。4-4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、R-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-2、2-ジメチルシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-2、2-ジメチルシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3、4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、6-シクロプロピル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-メチルピコリンアミド、および4-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドから選択される、請求項1、2、9、24、または25に記載の化合物。R2が、必要に応じて置換されているアルキルまたは必要に応じて置換されているシクロアルキルで必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、およびX2がNであり、X3がCHであり、およびX4がSである、請求項1、2、または9に記載の化合物。R1が、アルキルまたはシクロアルキルであり、その両方とも、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1、2、9、または27に記載の化合物。4-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イルピコリンアミド、N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イル-3、4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、およびN-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イル-6-メトキシ-3、4’-ビピリジン-2’-カルボキサミドから選択される、請求項1、2、9、27、または28に記載の化合物。有効量の1種以上の式Iの化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物。ASK1阻害剤による処置により軽減が可能な、ほ乳類における疾患状態の処置法であって、そのような処置を必要とするほ乳類に、治療有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む処置法。前記疾患状態が、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、糖尿病、糖尿病性腎障害、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患、COPD、特発性肺線維症、急性肺損傷、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患からなる群より選択される、請求項31に記載の方法。したがって、本発明は、ASK1阻害剤として機能する新規化合物を提供する。第一の態様において、本発明は、式I:[式中:R1は、1~6個の炭素原子を有するアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルケニル、1~6個の炭素原子を有するアルキニル、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、-NO2、R6、-CO-R6、-OCO-R6-CO-O-R6、-CO-NR6R7、-OCO-NR6R7、-S-R6、-S=O-R6、-S=O2R6、-S=O2-NR6R7、-S=O2-O-R6、-NR6R7、-NR6-CO-R7、-NR6-CO-O-R7、-NR6-CO-NR6R7、-NR6-S=O2-R6、-CN、および-O-R6から選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびアリールオキシは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、R6およびR7は独立して、水素、C1-C15アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択され、これらは全て、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アルキルアミドまたはアリールアミドまたはヘテロアリールアミド、-CN、低級アルコキシ、-CF3、アリール、およびヘテロアリールから選択される1個~3個の置換基で必要に応じて置換されており、またはR6とR7は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、R2は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、これらは全て、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、オキソ、-NO2、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-CN、-O-R6、-O-CO-R6、-O-CO-NR6R7、-S-R6、-NR6R7、-S=O-R6、-S=O2R6、-S=O2-NR6R7、-S=O2-O-R6、-NR6-CO-R7、-NR6-CO-O-R7、-NR6-CO-NR6R7、-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NR6R7、および-NR6-S=O2-R7から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、さらに、ハロ、オキソ、-NO2、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NR6R7、-CO-R6、-CO-O-R6、-CO-NR6R7、-CN、-O-R6、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ただし、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの部分は、少なくとも1個の環窒素原子を含むものとし;R4およびR5は独立して、水素、ハロ、シアノ、1~6個の炭素原子を有するアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3~6個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、およびシクロアルキルは、ハロ、または3~8個の炭素原子を有するシクロアルキルで必要に応じて置換されており、X1およびX5は独立して、CR3またはNであり、式中各R3は独立して、水素、ハロ、1~6個の炭素原子を有するアルキル、1~6個の炭素原子を有するアルコキシ、または3~8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、さらに、ハロ、オキソ、-CF3、-O-CF3、-NR6R7、-CO-R6、-CO-O-R7、-CO-NR6R7、-CN、-O-R6から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されており;X2、X3、およびX4は独立して、CR3、N、O、またはSであり、ただし、X2、X3、およびX4のうち少なくとも1つはCR3であり、およびX2、X3、およびX4のうち1つだけがOまたはSであるものとする]の化合物ならびに薬学的に許容され得るその塩に関する。第二の態様において、本発明は、ASK1阻害剤による処置を受け入れられるほ乳類の疾患または状態の処置における式Iの化合物の使用法に関する。そのような疾患として、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患糖尿病、糖尿病性腎障害、および糖尿病の他の合併症を含む、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患COPD、特発性肺線維症IPF、および急性肺損傷を含む、急性および慢性肝疾患、ならびに神経変性疾患が挙げられる。第三の態様において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的製剤に関する。第四の態様において、本発明は、式Iの化合物の調製法に関する。R2の例を以下に示すが、これらはR2を制限するものではない:[式中、R11は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロで必要に応じて置換されており、R12は、水素、アルキル、シクロアルキル、-S=O-R6、または-S=O2R6であり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロで必要に応じて置換されている]。本発明の1つの実施形態は、X1がNである式Iの化合物を含む。この実施形態に含まれる式Iの化合物において、R1は、1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキル、または3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、X5は、CR3であって式中のR3は、水素、ハロ、1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有するアルキル、または1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有するアルコキシである。このグループに含まれる式Iの化合物において、R2は、必要に応じて置換されているヘテロアリールであり、特にR2がイミダゾリルまたはピリジルである場合、両者とも、ハロ、1個、2個、3個、もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1個、2個、3個、もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、および3個、4個、5個、6個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されており、ならびにX2はCR3またはNであり、ならびにX3およびX4はCR3またはSである。このサブグループに含まれる式Iの化合物において、Rは、水素またはメトキシであり、R1は、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、X3はSであり、X4はCHであり、X5はCR3であって式中のR3は水素またはメトキシである。本発明の別の実施形態は、R1が、1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているアルキル、または3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、X5はNである、式Iの化合物を含む。この実施形態に含まれる式Iの化合物において、R2は、フェニルまたはヘテロアリールであり、特にX2がCR3またはNであり、X3およびX4がCR3またはSである場合、両者ともハロ、1個、2個、3個、もしくは4個の炭素原子を有するアルキル、1個、2個、3個、もしくは4個の炭素原子を有するアルコキシ、および3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されている。このグループに含まれる式Iの化合物を含むサブグループにおいて、R1は、ヒドロキシル、ハロ、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているアルキルであり、X2はCHであり、X3はSであり、X4はCHである。別のサブグループに含まれる式Iの化合物において、R1は、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1個、2個、または3個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、X2はNであり、X3はSであり、X4はCHである。別のサブグループに含まれる式Iの化合物において、R1は、ヒドロキシル、ハロ、3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル、およびフェニルから選択される1、2、または3個の置換基で必要に応じて置換されているシクロアルキルであり、X2はNであり、X3はCHであり、X4はSである。本発明の化合物として、以下の名称の化合物が挙げられるが、これらに限定されない:N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-フェニルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、6-シクロプロピル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-1-フェニルエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、6-シクロプロピル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、4-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イルピコリンアミド、N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イル-6-メトキシ-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド、3-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルベンズアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-メトキシベンズアミド、4-4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロベンズアミド、R-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-2,2-ジメチルシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-2,2-ジメチルシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-メチルピコリンアミド、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-メチルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、4-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、S-4-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド、3-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-メトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロベンズアミド、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド、N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-メトキシベンズアミド、N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド、N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;およびN-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-フルオロ-4-メトキシベンズアミド。発明の詳細な説明定義および一般的なパラメータ本明細書で用いられる場合、以下の用語および語句は、それらが用いられる文脈において別段の指示がない限り、一般に、以下に記載されている意味を有するものとする。アルキルという用語は、1個~20個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル、n-デシル、テトラデシルなどの基が挙げられる。置換アルキルという用語は、以下を指す:1上記で定義されたアルキル基であって、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基を有するものであり、定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換され得るもの;あるいは2上記で定義されたアルキル基であって、酸素、硫黄、およびNRa-式中のRaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されるから独立して選択される1個~10個の原子例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の原子が途中に挿入されているものであり、置換基は全て、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-SOnR、式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるで必要に応じてさらに置換され得るもの;あるいは3上記で定義されたアルキル基であって、上記で定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基を有し、かつ上記で定義された1個~10個の原子例えば、1個、2個、3個、4個もしくは5個の原子が途中に挿入されているinterruptedもの。低級アルキルという用語は、1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する、モノラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシルなどの基が挙げられる。置換低級アルキルという用語は、上記で定義された低級アルキルであって、置換アルキルについて定義された1個~5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基を有するか、上記で定義された低級アルキル基であって、置換アルキルについて定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の原子が途中に挿入されているか、あるいは上記で定義された低級アルキル基であって、上記で定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基を有し、かつ上記で定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の原子が途中に挿入されているものを指す。アルキレンという用語は、代表的には1個~20個の炭素原子例えば、1個~10個の炭素原子、または1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。この用語の例として、メチレン-CH2-、エチレン-CH2CH2-、プロピレン異性体例えば、-CH2CH2CH2-および-CHCH3CH2-などの基が挙げられる。低級アルキレンという用語は、代表的には1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個の炭素原子を有する、ジラジカルの分枝状または非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。置換アルキレンという用語は、以下を指す:1上記で定義されたアルキレン基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基を有するものであり、定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換され得るもの;あるいは2上記で定義されたアルキレン基であって、-O-、-S-、スルホニル、-CO-、-COO-、-CON-、および-NRa-式中のRaは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されるから独立して選択される1個~10個の基例えば、1個、2個、3個、4個、もしくは5個の基が途中に挿入されているもの;あるいは3上記で定義されたアルキレン基であって、上記で定義された1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基を有し、かつ上記で定義された1個~10個の基が途中に挿入されているもの。置換アルキレンの例として、クロロメチレン-CHCl-、アミノエチレン-CHNH2CH2-、メチルアミノエチレン-CHNHMeCH2-、2-カルボキシプロピレン異性体-CH2CHCO2HCH2-、エトキシエチル-CH2CH2O-CH2CH2-、エチルメチルアミノエチル-CH2CH2-NCH3-CH2CH2-、1-エトキシ-2-2-エトキシ-エトキシエタン-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-などが挙げられる。アラルキルまたはアリールアルキルという用語は、アルキレン基と共有結合したアリール基を指し、これらのアリールおよびアルキレンは本明細書中で定義されるとおりである。必要に応じて置換されているアラルキルは、必要に応じて置換されているアルキレン基と共有結合した必要に応じて置換されているアリール基を指す。そのようなアラルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル、および3-4-メトキシフェニルプロピルなどが挙げられる。アルコキシという用語は、R-O-基を指し、式中のRは必要に応じて置換されているアルキルもしくは必要に応じて置換されているシクロアルキルであるか、またはRは-Y-Z基であって、式中、Yは必要に応じて置換されているアルキレンであり、Zは必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、これらのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは本明細書中で定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基はアルキル-O-であり、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキシルオキシ、および1,2-ジメチルブトキシなどが挙げられる。低級アルコキシという用語は、R-O-基を指し、式中のRは、上記で定義された必要に応じて置換されている低級アルキルである。この用語の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、t-ブトキシ、およびn-ヘキシルオキシなどの基が挙げられる。アルキルチオという用語は、R-S-基を指し、式中のRは、アルコキシについて定義されるとおりである。アルケニルという用語は、典型的には2個~20個の炭素原子より典型的には2個~10個の炭素原子、例えば2個~6個の炭素原子を有し、1~6つの炭素-炭素二重結合、例えば1つ、2つ、もしくは3つの炭素-炭素二重結合を有する、分枝状または非分枝状不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。代表的なアルケニル基として、エテニルまたはビニル、すなわち-CH=CH2、1-プロピレンまたはアリル、-CH2CH=CH2、イソプロピレン-CCH3=CH2、およびビシクロ[2.2.1]ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素と結合している場合、二重結合はこの窒素に対してαとなり得ない。低級アルケニルという用語は、2~6個の炭素原子を有する上記で定義されたアルケニルを指す。置換アルケニルという用語は、上記で定義されたアルケニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基を有するものを指す。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。アルキニルという用語は、典型的には2個~20個の炭素原子より典型的には2個~6個の炭素原子を有し、例えば1つ、2つ、もしくは3つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。代表的なアルキニル基として、エチニル-C≡CH、プロパルギルまたはプロピニル、-C≡CCH3などが挙げられる。アルキニルが窒素と結合している場合、三重結合はこの窒素に対してαとなり得ない。置換アルキニルという用語は、上記で定義されたアルキニル基であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基を有するものを指す。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。アミノカルボニルという用語は、-CONRR基を指し、式中のRはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または2つのR基がつながって複素環式基例えば、モルホリノを形成する。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。エステルまたはカルボキシエステルという用語は、-COOR基を指し、式中のRはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであって、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-SOnRa式中のRaは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるにより必要に応じてさらに置換されていてもよい。アシルアミノという用語は、-NRCOR基を指し、式中のRはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。置換基は全て、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるにより必要に応じてさらに置換されていてもよい。アシルオキシという用語は、-OCO-アルキル基、-OCO-シクロアルキル基、-OCO-アリール基、-OCO-ヘテロアリール基、および-OCO-ヘテロシクリル基を指す。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。アリールという用語は、6個~20個の炭素原子からなり、単環singlering例えば、フェニルまたは複環multiplering例えば、ビフェニル、あるいは複縮合multiplecondensed縮合fused環例えば、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルを有する、芳香族炭素環式基を指す。代表的なアリールとして、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル、および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンなどが挙げられる。アリール置換基についての定義による制約が特にない限り、こうしたアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換され得る。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。アリールオキシという用語は、アリール-O-基を指し、式中、アリール基は上記で定義されたとおりであり、また、同じく上記で定義された必要に応じて置換されているアリール基も含まれる。アリールチオという用語は、R-S-基を指し、式中のRはアリールについて定義されたとおりである。アミノという用語は、-NH2基を指す。置換アミノという用語は、-NRR基を指し、式中のRは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群より選択されるが、ただしR基が両方とも水素であることはないか、Rは、-Y-Z基であって、式中、Yは必要に応じて置換されているアルキレンであり、Zはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。カルボキシアルキルという用語は、-COO-アルキル基、-COO-シクロアルキル基を指し、これらのアルキルおよびシクロアルキルは本明細書中に定義されたとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、または-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるにより必要に応じてさらに置換されていてもよい。シクロアルキルという用語は、3個~20個の炭素原子からなり、単環式環または複縮合環もしくは橋架け環を有する、環式アルキル基を指す。そのようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどの複環構造、またはアリール基が縮合した環式アルキル基例えば、インダンなどが挙げられる。置換シクロアルキルという用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。置換シクロアルキルという用語は、シクロアルキル基の環状炭素原子のうち1個以上がカルボニル基であるすなわち酸素原子が環に対してオキソであるシクロアルキル基も含む。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。ハロゲンまたはハロという用語は、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを指す。ハロアルキルという用語は、1個、2個、3個、4個、5個、もしくは6個のハロ原子で置換された、1個~6個の炭素原子からなるアルキルを指す。アシルという用語は、-COR基を示し、式中、Rは、水素、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールである。ヘテロアリールという用語は、1個~15個の炭素原子ならびに少なくとも1個の環内に酸素、窒素、および硫黄から選択される1個~4個のヘテロ原子を含有する基を指す。ヘテロアリールという用語は、芳香族ヘテロアリールおよび部分飽和ヘテロアリールという用語を包括する。芳香族ヘテロアリールという用語は、少なくとも1個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジルpyrzolopyridyl、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルisoxazoyl、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、およびピラジニルが挙げられる。部分飽和ヘテロアリールという用語は、元となる芳香族ヘテロアリールと等価な構造を有し、元となる芳香族ヘテロアリールの芳香環から1つ以上の二重結合を飽和させたヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、および4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基についての定義による制約が特にない限り、こうしたヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキルアルキルエステル、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個~5個の置換基代表的には1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換され得る。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。こうしたヘテロアリール基は、単環例えば、ピリジルまたはフリルを有することも、複縮合環例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾール、またはベンゾチエニルを有することも可能である。窒素のヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにN-アルコキシ窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールオキシという用語は、ヘテロアリール-O-基を指す。ヘテロシクリルという用語は、単環または複縮合環もしくは橋架け環を有し、1個~40個の炭素原子ならびに環内に窒素、硫黄、リン、および/または酸素から選択される1個~10個のヘテロ原子、好ましくは1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を有する、モノラジカルの飽和または部分不飽和基を指す。ヘテロ環式基は、単環を有することも複縮合環を有することも可能であり、複素環式基として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノ、4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール、ベンゾ[d]イミダゾール、および4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンなどが挙げられる。複素環式置換基についての定義による制約が特にない限り、こうした複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、SO2-アリール、および-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1個、2個、3個、4個、もしくは5個、好ましくは1個、2個、もしくは3個の置換基で必要に応じて置換され得る。定義による制約が特にない限り、置換基は全て、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および-SOnR式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、nは、0、1、または2であるから選択される1個~3個の置換基で必要に応じてさらに置換されていてもよい。チオールという用語は、-SH基を指す。置換アルキルチオという用語は、-S-置換アルキル基を指す。ヘテロアリールチオールという用語は、-S-ヘテロアリール基を指し、式中、ヘテロアリール基は上記に定義されたとおりであり、同じく上記に定義された必要に応じて置換されているヘテロアリール基を含む。スルホキシドという用語は、-SOR基を指し、式中のRは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。置換スルホキシドは、-SOR基を指し、式中、Rは、本明細書で定義された、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。スルホンという用語は、-SO2R基を指し、式中、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。置換スルホンは、-SO2R基を指し、式中、Rは、本明細書で定義された、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。ケトという用語は、-CO-基を指す。チオカルボニルという用語は、-CS-基を指す。カルボキシという用語は、-CO-OH基を指す。オキソという用語は、=Oを指す。必要に応じたまたは必要に応じては、この語に続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、その記載には上記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。置換された基は、置換された基の単一の原子にモノラジカル置換基が結合している例えば分枝を形成している実施形態を含み、また、置換基が、置換された基の隣接する2個の原子に結合することにより、その置換された基に縮合環を形成させるジラジカル橋架け基であり得る実施形態を含む。所定の式の化合物例えば式Iの化合物は、開示された本発明の化合物、ならびにかかる化合物の薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るエステル、水和物、多形体、およびプロドラッグを包含するものとする。さらに、本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得るため、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして生成され得る。所定の式で示される任意の所定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存するnが不斉中心の数の場合、2n個の立体異性体が可能である。個々の立体異性体は、合成のどこか適切な段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割するか、化合物を慣用的手法により分割することにより得ることができる。個々の立体異性体個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含むならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物も本発明の範囲内に包含され、それらは全て、別段特に記載がない限り、本明細書の構造式により表されているものとする。本発明はまた、炭素原子に結合した1個~n個の水素が重水素で置き換えられており、nがその分子中の水素の数である、式Iの化合物を包含する。上記化合物は代謝耐性の向上を示すので、任意の式Iの化合物について、ほ乳類に投与された場合の半減期を延ばすのに有用である。例えば、Foster、DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism、TrendsPharmacol.Sci.512:524-5271984を参照。かかる化合物は、当該分野で周知の手法により、例えば、1個以上の水素が重水素に置き換えられている出発材料を用いることにより合成される。異性体とは、分子式は同じであるが異なる化合物である。立体異性体とは、原子の空間配置のみが異なる異性体である。鏡像異性体とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の1:1混合物はラセミ混合物である。±という用語は、適宜ラセミ混合物を表すのに用いられる。ジアステレオマーとは、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。本明細書中に示される式または構造は、式Iの化合物も含めて、いずれも化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すものとする。同位体標識された化合物は、本明細書中に示される式で表される構造を有するが、ただし1個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている場合を除く。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2H重水素、D、3Hトリチウム、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、および125Iが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は様々な同位体で標識され、例えば放射性同位体3H、13C、および14Cが組み込まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、代謝試験、反応速度試験、検出または画像化技術陽電子放出断層撮影PETまたは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法SPECTなどにおいて、あるいは患者の放射線処置に有用であり得る。本発明の治療用化合物を重水素で標識または置換すると、分布、代謝、および排出ADMEに関して、DMPK薬物代謝および薬物動態特性が向上する可能性がある。重水素などのより重い同位体での置換は、代謝安定性が増すことにより特定の治療上の利点、例えば、invivo半減期の増加または必要な投薬量の減少などをもたらす可能性がある。18Fで標識した化合物はPETまたはSPECT試験に有用であり得る。同位体標識した本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えて以下に記載のスキームまたは実施例および調製法に開示された手順を行うことにより調製され得る。さらに、より重い同位体、特に重水素すなわち、2HまたはDでの置換は、代謝安定性が増すことにより特定の治療上の利点、例えば、invivo半減期の増加または必要な投薬量の減少または治療指数の改善をもたらす可能性がある。本文脈において、重水素は式Iの化合物における置換基とみなされるものとする。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本発明の化合物において、特定の同位体を具体的に示されていない原子はいずれもその原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に記載がない限り、ある位置に具体的にHまたは水素と示されている場合、その位置には水素がその天然存在比の同位体組成で存在するものとする。したがって、本発明の化合物において、重水素Dとして具体的に示されている原子はいずれも重水素を表すものとする。絶対立体化学は、カーンインゴルドプレローグRS表示法に従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体の場合、各キラル炭素での立体化学は、RまたはSのいずれかで特定され得る。分割された化合物は、絶対立体配置が不明な場合、ナトリウムD線の波長で偏光面を回転させる方向右旋性または左旋性によってまたは-で示される。治療有効量という用語は、処置を必要とするほ乳類に投与する場合に、下記で定義されるとおり、処置を達成するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体および疾患の状態、被験体の体重および年齢、疾患の状態の重篤度、投与様式などによって異なるもので、それは当業者により容易に決定可能である。処置または処置するという用語は、ほ乳類における疾患の任意の処置を意味し、以下を含む:i疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床状態が発現しないようにすること;ii疾患を阻害すること、すなわち臨床状態の進行を抑止すること;および/またはiii疾患を軽減すること、すなわち臨床状態の後退を引き起こすこと。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび/またはカルボキシル基またはそれと同様な基の存在により、酸および/または塩基の塩を形成することができる。所定の化合物の薬学的に許容され得る塩という用語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にまたは別の方法で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩として、あくまでも例であるが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ置換アルキルアミン、トリ置換アルキルアミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ置換アルケニルアミン、トリ置換アルケニルアミン、シクロアルキルアミン、ジシクロアルキルアミン、トリシクロアルキルアミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジシクロアルケニルアミン、トリシクロアルケニルアミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、ならびに混合ジアミンおよびトリアミンアミン上の置換基のうち少なくとも2つは異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式などからなる群より選択されるの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、2個または3個の置換基がアミノ窒素と一緒になって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。適したアミンの具体的な例としては、例に過ぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリイソ-プロピルアミン、トリn-プロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびN-エチルピペリジンなどが挙げられる。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸から誘導される塩として、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。本明細書中使用される場合、薬学的に許容され得るキャリアは、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質用のかかる媒体および作用物質の使用は、当該分野で周知である。どのような慣用的媒体および作用物質であっても、活性成分間と相容れないのでない限り、治療用組成物での使用が想定される。補助的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。冠動脈疾患または心血管疾患は、例えば、心不全うっ血性心不全、拡張期心不全、および収縮期心不全を含む、急性心不全、虚血、反復性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症労作性狭心症exercise-inducedangina、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症を含む、急性冠動脈症候群、糖尿病、および間欠性跛行などのいずれか1つまたはそれより多くから生じる心血管構造の疾患を指す。間欠性跛行は、末梢動脈疾患に随伴する疼痛を意味する。末梢動脈疾患またはPADは、閉塞性末梢血管疾患PVDの1種である。PADは、心臓および脳の外側の動脈を冒す。PADで最も一般的な状態は、歩行のとき、階段を上るとき、または運動をしているときに、臀部、大腿、またはふくらはぎに生じる疼痛を伴うけいれんである。この疼痛を間欠性跛行と呼ぶ。間欠性跛行の状態が挙げられる場合、PADとPVDの両方を含むものとする。不整脈とは、何らかの心拍数異常を指す。徐脈は、異常に遅い心拍数を指し、頻脈は、異常に速い心拍数を指す。本明細書中使用される場合、不整脈の処置は、心房細動、心房粗動、房室結節性リエントリ性頻拍、心房頻拍などの上室性頻拍症、ならびに、特発性心室頻拍、心室細動、早期興奮症候群、およびトルサードドポワントTdPを含む心室頻拍VTの処置を含むものとする。所定の基部分が第二の基に結合していることが本明細書中に記載されているが、その結合部位が明示されていない場合、その所定の基は、その所定の基の任意の利用可能な部位で第二の基の任意の利用可能な部位に結合していてよい。例えば、低級アルキルで置換されたフェニルは、結合部位が明示されていない場合、フェニル基の任意の利用可能な部位に低級アルキル基がその任意の利用可能な部位で結合していてよい。これに関して、利用可能な部位とは、その基の水素が置換基により置き換えられ得る基の部位である。薬学的に許容され得るは、薬学的調製物での使用に適切であることを意味し、一般にかかる使用について安全であるとみなされており、かかる使用について中央政府または州政府の規制当局により正式に認可されているか、動物、特にヒトへの使用について、米国薬局方または他の一般に認知された薬局方に列挙されていることを意味する。薬学的に許容され得るキャリアは、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはキャリア、他の成分、または成分の組み合わせを指し、これらは単独で、または一緒になって、本発明の化合物単数または複数がそれとともに製剤化および/または投与されるキャリアまたはビヒクル、および、あらゆる成分または上記キャリアはその中で全体として薬学的に許容され得るキャリアまたはビヒクルを提供する。薬学的に許容され得る塩は、所望の薬理学的活性を増強し得る塩を指す。薬学的に許容され得る塩の例として、無機酸または有機酸により形成される酸付加塩、金属塩、およびアミン塩が挙げられる。無機酸により形成される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸による塩が挙げられる。有機酸により形成される酸付加塩の例として、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-4-ヒドロキシ-ベンゾイル安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチル-ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン1-カルボン酸、グルコ-ヘプトン酸、4,4’-メチレンビス3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸による塩が挙げられる。金属塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、および亜鉛イオンの塩が挙げられる。アミン塩の例として、アンモニア、およびカルボン酸と塩を形成するのに十分な強さの有機窒素系塩基の塩が挙げられる。プロドラッグは、invivoで投与されると、1以上のステップまたはプロセスまたは別の方法により代謝されて、化合物の生物学的、薬学的、または治療活性形態に変換される化合物である。プロドラッグを製造するためには、代謝プロセスにより薬学的活性化合物が再生されるように、その活性化合物を改変する。プロドラッグは、薬の代謝安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性を遮蔽するように、薬の風味を改善するように、あるいは薬の他の特徴または特性を変更するように設計され得る。invivoでの薬力学的プロセスおよび薬代謝の知識により、当業者は、一旦、薬学的活性化合物が既知となれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる例えば、Nogrady1985MedicinalChemistryABiochemicalApproach,OxfordUniversityPress、ニューヨーク、388-392頁を参照。多形体は、化合物の分子が固体状態で少なくとも2種の異なる配置を取り得ることから生じる、化合物の異なる結晶形を指す。所定の化合物の多形形態は、結晶構造は異なるが、液体または気体状態では同一である。所定の物質の異なる多形体は、1種以上の物理特性溶解性および解離、真密度、結晶の形状、圧縮挙動compactionbehavior、流動性、および/または固体状態の安定性などに関して互いに異なることがある。命名法本発明の化合物については、ChemBioDrawUltra11を用いて命名する。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系的または非体系的名称で命名され得る。本発明の化合物の命名の仕方および位置番号を、式Iの代表的化合物で例示する:この化合物は以下のように命名される:N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド。併用療法ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者は、他の治療剤による処置が有益な疾患または状態を呈することが多い。そうした疾患または状態は、心血管性のものであり得るか、または肺障害、代謝障害、胃腸管障害などに関連したものであり得る。さらに、ASK1阻害剤の投与により急性心血管疾患事象の処置をうけている冠動脈患者によっては、抗生物質、鎮痛薬、および/または抗鬱薬および抗不安薬といった治療剤での処置が有益となり得る状態を示すことがある。ASK1阻害剤と他の治療剤との併用処置が有益となり得る心血管関連疾患または状態として、安定狭心症、不安定狭心症UA、労作性狭心症、異型狭心症を含む狭心症、不整脈、間欠性跛行、非STE心筋梗塞NSTEMIを含む心筋梗塞、およびうっ血性または慢性心不全、急性心不全、または反復性虚血を含む心不全が挙げられるが、これらに限定されない。心血管関連疾患または状態の処置に適した治療剤として、抗狭心症薬、心不全薬、抗血栓薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、および脂質低下薬が挙げられる。ASK1阻害剤と心血管関連状態の処置に適した治療剤との共投与により、患者が現在受けている医療caretherapyの標準が向上する。抗狭心症薬として、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、およびニトレートnitrateが挙げられる。β遮断薬は、心臓の作業負荷を減少させることにより心臓が必要とする酸素を減らし、それにより心拍数を低下させるとともに心臓収縮を穏やかにするものである。β遮断薬の例として、アセブトロールSectral、アテノロールTenormin、ベタキソロールKerlone、ビソプロロール/ヒドロクロロチアジドZiac、ビソプロロールZebeta、カルテオロールCartrol、エスモロールBrevibloc、ラベタロールNormodyne、Trandate、メトプロロールLopressor、ToprolXL、ナドロールCorgard、プロプラノロールInderal、ソタロールBetapace、およびチモロールBlocadrenが挙げられる。ニトレートは、動脈および静脈を拡張し、それにより冠動脈の血流を増大させるとともに血圧を低下させるものである。ニトレートの例として、ニトログリセリン、ニトレートパッチ、イソソルビドジニトレート、およびイソソルビド-5-モノニトレートが挙げられる。カルシウムチャネル遮断薬は、心臓および血管の細胞へのカルシウムの通常の流入を防いで血管を弛緩させ、それにより心臓への血液および酸素の供給を増加させるものである。カルシウムチャネル遮断薬の例として、アムロジピンNorvasc、Lotrel、ベプリジルVascor、ジルチアゼムCardizem、Tiazac、フェロジピンPlendil、ニフェジピンAdalat、Procardia、ニモジピンNimotop、ニソルジピンSular、ベラパミルCalan、Isoptin、Verelan、およびニカルジピンが挙げられる。心不全の処置に用いられる薬剤として、利尿薬、ACE阻害剤、血管拡張薬、および強心配糖体が挙げられる。利尿薬は、組織および循環系中の余分な流体を除去することにより心不全の症状の多くを緩和する。利尿薬の例として、ヒドロクロロチアジド、メトラゾンZaroxolyn、フロセミドLasix、ブメタニドBumex、スピロノラクトンAldactone、およびエプレレノンInspraが挙げられる。アンギオテンシン変換酵素ACE阻害剤は、血管を拡張して血流抵抗を低下させることで心臓にかかる作業負荷を減らす。ACE阻害剤の例として、ベナゼプリルLotensin、カプトプリルCapoten、エナラプリルVasotec、ホシノプリルMonopril、リシノプリルPrinivil、Zestril、モエキシプリルUnivasc、ペリンドプリルAceon、キナプリルAccupril、ラミプリルAltace、およびトランドラプリルMavikが挙げられる。血管拡張薬は、血管を弛緩させ拡張することにより、血管にかかる圧を下げる。血管拡張薬の例として、ヒドララジン、ジアゾキシド、プラゾシン、クロニジン、およびメチルドパが挙げられる。ACE阻害剤、ニトレート、カリウムチャネルアクチベータ、およびカルシウムチャネル遮断薬も、血管拡張薬として作用する。強心配糖体は、心臓の収縮力を高める化合物である。こうした化合物は、心臓のポンプ作用能力を増強し、心拍の不規則性を改善する。強心配糖体の例として、ジギタリス、ジゴキシン、およびジギトキシンが挙げられる。抗血栓薬は、血液の凝固能力を阻害する。抗血栓薬には、主要な3つの種類-血小板抑制剤、抗凝固剤、および血栓溶解剤が存在する。血小板抑制剤は、血小板の凝固活性を阻害し、それにより動脈での凝固を減少させる。血小板抑制剤の例として、アセチルサリチル酸アスピリン、チクロピジン、クロピドグレルplavix、ジピリダモール、シロスタゾール、ペルサンチンpersantine、スルフィンピラゾン、ジピリダモール、インドメタシン、ならびに糖タンパク質llb/llla阻害剤アブシキシマブ、チロフィバン、およびエプチフィバチドIntegrelinなどが挙げられる。β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬も、血小板抑制作用を有する。抗凝固剤は、血餅がさらに大きくなるのを防ぐとともに、新たなクロットの形成を防ぐ。抗凝固剤の例として、ビバリルジンAngiomax、ワルファリンCoumadin、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、レピルジン、およびアルガトロバンが挙げられる。血栓溶解剤は、既存の血餅を分解するように作用する。血栓溶解剤の例として、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびテネクテプラーゼTNK、ならびに組織プラスミノーゲン活性化因子t-PAが挙げられる。抗不整脈薬は、心拍数および律動の障害を処置するのに用いられる。抗不整脈薬の例として、アミオダロン、キニジン、プロカインアミド、リドカイン、およびプロパフェノンが挙げられる。強心配糖体およびβ遮断薬も、抗不整脈薬として用いられる。抗高血圧薬は、高血圧、すなわち血圧が定常的に正常より高い状態を処置するのに用いられる。高血圧は、うっ血性心不全、粥状動脈硬化、およびクロット形成などの多くの心血管疾患の態様と関連している。抗高血圧薬の例として、α1アドレナリン作用拮抗薬プラゾシンMinipress、ドキサゾシンメシレートCardura、プラゾシン塩酸塩Minipress、プラゾシン、ポリチアジドMinizide、およびテラゾシン塩酸塩Hytrinなど、βアドレナリン作用拮抗薬プロプラノロールInderal、ナドロールCorgard、チモロールBlocadren、メトプロロールLopressor、およびピンドロールViskenなど、中枢性αアドレナリン作動薬クロニジン塩酸塩Catapres、クロニジン塩酸塩とクロルタリドンClorpres、Combipres、グアナベンズアセテートWytensin、グアンファシン塩酸塩Tenex、メチルドパAldomet、メチルドパとクロロチアジドAldoclor、メチルドパとヒドロクロロチアジドAldorilなど、複合α/βアドレナリン作用拮抗薬ラベタロールNormodyne、Trandate、カルベジロールCoregなど、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬グアネチジンIsmelinおよびレセルピンSerpasilなど;中枢神経系作用性抗高血圧薬クロニジンCatapres、メチルドパAldomet、グアナベンズWytensinなど、抗アンギオテンシンII剤、ACE阻害剤ペリンドプリルAceon、カプトプリルCapoten、エナラプリルVasotec、およびリシノプリルPrinivil、Zestrilなど、アンギオテンシンII受容体拮抗薬カンデサルタンAtacand、エプロサルタンTeveten、イルベサルタンAvapro、ロサルタンCozaar、テルミサルタンMicardis、およびバルサルタンDiovanなど、カルシウムチャネル遮断薬ベラパミルCalan、Isoptin、ジルチアゼムCardizem、およびニフェジピンAdalat、Procardiaなど、利尿薬、直接血管拡張薬ニトロプルシドNipride、ジアゾキシドHyperstatIV、ヒドララジンApresoline、ミノキシジルLoniten、ベラパミルなど、ならびにカリウムチャネルアクチベータアプリカリム、ビマカリム、クロマカリム、レマカリムemakalim、ニコランジル、およびピナシジルなどが挙げられる。脂質低下薬は、血中のコレステロールまたは脂肪糖の量を低下させるのに用いられる。脂質低下薬の例として、ベザフィブラートBezalip、シプロフィブラートModalim、およびスタチン類、例えばアトルバスタチンLipitor、フルバスタチンLescol、ロバスタチンMevacor、Altocor、メバスタチン、ピタバスタチンLivalo、Pitava、プラバスタチンLipostat、ロスバスタチンCrestor、およびシンバスタチンZocorなどが挙げられる。ASK1阻害剤を必要としている患者は、代謝障害、肺障害、末梢血管障害、または胃腸管障害などの1種以上の二次的病状を患っていることが多い。そのような患者には、本発明の化合物に少なくとも1種の治療剤を組み合わせて投与することを含む併用療法による処置が有益となり得る。肺障害とは、肺に関連した疾患または状態を指す。肺障害の例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、気管支炎、および気腫が挙げられるが、これらに限定されない。肺障害の処置に用いられる治療剤の例として、β2作動薬および抗コリン作用薬などの気管支拡張薬、コルチコステロイド、ならびに電解質補助剤が挙げられる。肺障害の処置に用いられる治療剤の具体例として、エピネフリン、テルブタリンBrethaire、Bricanyl、アルブテロールProventil、サルメテロールSerevent、SereventDiskus、テオフィリン、臭化イプラトロピウムAtrovent、チオトロピウムSpiriva、メチルプレドニゾロンSolu-Medrol、Medrol、マグネシウム、およびカリウムが挙げられる。代謝障害の例として、I型およびII型糖尿病などの糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、肥満、グルコース不耐性、高血圧、血清コレステロールの上昇、ならびにトリグリセリド上昇が挙げられるが、これらに限定されない。代謝障害の処置に用いられる治療剤の例として、上記の心血管剤の併用療法の段落に記載された抗高血圧薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害の処置に用いられる治療剤としてさらに、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン様剤が挙げられる。末梢血管障害とは、心臓および脳の外部に位置する血管動脈および静脈に関連した障害であり、例えば、末梢動脈疾患PAD、すなわち血液を内蔵、腕部、および脚部に供給する動脈が、粥状動脈硬化の結果、完全にまたは部分間的に塞がれた場合に発現する状態が含まれる。胃腸管障害とは、胃腸管に関連する疾患および状態を指す。胃腸管障害の例として、胃食道逆流症GERD、炎症性腸疾患IBD、胃腸炎、胃炎および消化性潰瘍疾患、ならびに膵炎が挙げられる。胃腸管障害の処置に用いられる治療剤の例として、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾールProtonix、ランソプラゾールPrevacid、エソメプラゾールNexium、オメプラゾールPrilosec、およびラベプラゾールなど、H2遮断薬シメチジンTagamet、ラニチジンZantac、ファモチジンPepcid、およびニザチジンAxidなど、プロスタグランジンミソプロストールCytotecなど、スクラルファート、および制酸薬が挙げられる。急性冠動脈疾患事象を発現している患者は、抗生物質、鎮痛薬、抗鬱薬、および抗不安薬といった治療剤のうち1種もしくは複数をラノラジンと併用して投与すると有益である状態を示す場合がある。抗生物質は、細菌および真菌の両方を含む微生物を死滅させるか、その増殖を止める治療剤である。抗生物質の例として、ペニシリン系アモキシシリン、セファロスポリン系セファゾリン、セフロキシム、セファドロキシルDuricef、セファレキシンKeflex、セフラジンVelosef、セファクロルCeclor、セフロキシムアキセチルcefuroximeaxtelCeftin、セフプロジルCefzil、ロラカルベフLorabid、セフィキシムSuprax、セフポドキシムプロキセチルVantin、セフチブテンCedax、セフジニルOmnicef、およびセフトリアキソンRocephinなど、カルバペネム系、およびモノバクタム系などのβ-ラクタム系抗生物質;テトラサイクリン系抗生物質テトラサイクリンなど;マクロライド系抗生物質エリスロマイシンなど;アミノグリコシド系抗生物質ゲンタマイシン、トブラマイシン、およびアミカシンなど;キノロン系抗生物質シプロフロキサシンなど;環状ペプチド系抗生物質バンコマイシン、ストレプトグラミン系、およびポリミキシン系など;リンコサミド系抗生物質クリンダマイシンなど;オキサゾリジノン系抗生物質oxazolidinoesリネゾリドなど;ならびにサルファ剤系抗生物質スルフイソキサゾールなどが挙げられる。鎮痛薬は、疼痛を緩和するのに用いられる治療剤である。鎮痛薬の例として、オピエートおよびモルヒネ様剤morphinomimeticsフェンタニルおよびモルヒネなど、パラセタモール、NSAID、ならびにCOX-2阻害剤が挙げられる。抗鬱薬および抗不安薬として、不安障害および抑うつの処置に用いられる薬剤、ならびに鎮静剤および精神安定剤tranquillersとして用いられるものが挙げられる。抗鬱薬および抗不安薬の例として、ベンゾジアゼピン系ジアゼパム、ロラゼパム、およびミダゾラムなど、ベンゾジアゼピン系enzodiazepines、バルビツール酸系、グルテチミド、抱水クロラール、メプロバメート、セルトラリンZoloft、Lustral、Apo-Sertral、Asentra、Gladem、Serlift、Stimuloton、エスシタロプラムLexapro、Cipralex、フルオキセチンProzac、Sarafem、Fluctin、Fontex、Prodep、Fludep、Lovan、ベンラファキシンEffexorXR、Efexor、シタロプラムCelexa、Cipramil、Talohexane、パロキセチンPaxil、Seroxat、Aropax、トラゾドンDesyrel、アミトリプチリンElavil、およびブプロピオンWellbutrin、Zybanが挙げられる。薬学的組成物および投与本発明により提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、活性成分として、上記化合物、または薬学的に許容され得るその塩もしくはエステルのうち1種以上、および1種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、キャリア不活性固形希釈剤および充填剤を含む、希釈剤滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む、浸透増強剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与されても他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。こうした組成物は、薬学分野で周知の様式で調製される例えば、Remington’sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.、フィラデルフィア、ペンシルベニア第17版1985;およびModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.第3版G.S.BankerC.T.Rhodes編を参照。薬学的組成物は、例えば、参照として援用される特許および特許出願に記載されている、類似の有用性を有する薬剤の許容された投与方法のいずれかにより、単回の用量で投与されても複数回の用量で投与されてもよく、そのような方法として、直腸、口腔、鼻腔内および経皮経路による投与、動脈内注射による投与、静脈内投与、腹腔内投与、非経口投与、筋肉内投与、皮下投与、経口投与、局所投与、吸入薬としての投与、または含浸もしくは被覆デバイス例えば、ステントまたは動脈挿入式円柱状重合体などを介した投与が挙げられる。投与方法の1つは、非経口、特に注射によるものである。本発明の新規組成物を注射による投与用に組み入れることができる形態として、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくは落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の薬学的ビヒクルを用いた、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンが挙げられる。注射には食塩水の水性溶液も慣用的に用いられているが、本発明の状況においてはあまり好適ではない。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなどおよびそれらの適切な混合物、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いることができる。適切な流動性は、例えば、被覆剤レシチンなどの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなどにより防ぐことができる。滅菌注射用溶液は、本発明の化合物を必要量で、必要に応じて上記に列挙された様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、続いて滅菌濾過することにより調製される。一般に、分散液は、滅菌された様々な活性成分を滅菌ビヒクル基礎分散媒体および上記に列挙されたもののうち必要な他の成分を含有するに組み込むことにより調製される。滅菌注射用溶液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分と任意の所望の追加成分の溶液をあらかじめ滅菌濾過しておき、その溶液からこれらの成分の粉末を生成する。経口投与は、本発明の化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶錠などによるものが可能である。本明細書に記載の少なくとも1種の化合物を含む薬学的組成物を作製する場合、活性成分は通常、賦形剤で希釈され、および/またはキャリアこれは、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のものが可能である内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、固体、半固体、または液体材料上記の形態のものが可能であり、活性成分用のビヒクル、キャリア、または媒体として働く。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル固体として、または液体媒体において、活性化合物を含有例えば、上限10重量する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、およびパッケージされた滅菌散剤の形態のものが可能である。適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑剤タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油など、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸、甘味剤、ならびに香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後、活性成分が、迅速に、持続して、または遅延して放出されるように、製剤化され得る。経口投与用の放出制御薬物送達系として、浸透圧ポンプ系および重合体を被覆したリザーバーまたは薬物-重合体マトリックス製剤を含有する溶解系が挙げられる。放出制御系の例は、米国特許第3845770号、同第4326525号、同第4902514号、および同第5616345号に示される。本発明の方法で用いるための別の製剤は、経皮送達デバイスパッチを用いる。そのような経皮パッチを用いることで、本発明の化合物を制御された量で連続または不連続注入することが可能になる。薬学的作用物質送達用経皮パッチの構成および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第5023252号、同第4992445号、および同第5001139号を参照。そのようなパッチは、薬学的作用物質を、連続送達、拍動送達、または応需型送達するように構築され得る。本組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。単位剤形という用語は、ヒト被験体および他のほ乳類のための単位投薬量に適した物理的に分離した単位であって、単位ごとに、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料と適切な薬学的賦形剤が含有されているもの例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル剤を指す。本化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、各投薬単位は、経口投与の場合、本明細書に記載の化合物を1mg~2g、非経口投与の場合、本明細書に記載の化合物を好ましくは0.1~700mg含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物とその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重篤度などの関連性のある状況に照らして、医師により決定されることは理解される。錠剤などの固形組成物を調製する場合、主要な活性成分を薬学的賦形剤と混合して本発明の化合物の均一混合物を含有する固形の製剤化前組成物を形成する。こうした製剤化前組成物が均一であると言う場合、その表現は活性成分が組成物全体にくまなく一様に分散されているため、組成物が容易に等しく有効な単位剤形錠剤、丸剤、およびカプセル剤などに分割され得ることを意味する。本発明の錠剤または丸剤は、被覆されるか、または他の方法で調合されることで、長期作用という利点をもたらす剤形となるか、胃の酸性条件から保護される。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分と外側投薬成分から構成され、後者が前者を包み込む形であることが可能である。この2成分は、胃での消化に耐えて内側成分が無傷のまま十二指腸に進むことができるようにするか、放出を遅らせることを可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングには様々な材料を用いることができ、そのような材料として、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。吸入または吹送用組成物として、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒,またはそれらの混合物による液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のとおり、適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身に効果を及ぼすために経口または経鼻呼吸器経路で投与される。好ましい薬学的に許容され得る溶媒における組成物は、不活性気体を用いて噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいし、噴霧デバイスがフェイスマスクのテントまたは間欠陽圧呼吸装置に接続されていてもよい。溶液、懸濁液、および粉末組成物は、製剤を適切な方法で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻経路により投与され得る。式Iの化合物の合成本発明の化合物は、本明細書中に開示された方法および本明細書の開示を考慮すると明らかである常用的な修飾をその方法に施したもの、ならびに当該分野で周知である方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣用的な周知の合成法を用いることもできる。本明細書に記載の典型的化合物、例えば式Iの1つ以上で記載される構造を有する化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成され得る。入手可能な場合は、試薬は、例えばSigmaAldrichまたは他の化学品供給元から商業的に購入してもよい。一般的合成法本発明による化合物の典型的な実施形態は、下記一般反応スキームを用いて合成され得る。出発材料を、類似構造を有する他の材料に置き換えることにより一般スキームを改変し、それに応じて異なる生成物を得ることが可能であることは、本明細書の開示を考慮すると明らかなことである。以下、合成の記載により、出発材料がどう変化して対応する生成物をもたらし得るかの多数の例が提供される。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、一般に、必要な出発材料は調べることにより決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給元から入手されるか、刊行された方法を用いて合成される。本発明の実施形態である化合物を合成する場合、合成される化合物の構造を調べることにより、各置換基が特定される。最終生成物が特定されると、一般に、本明細書中の実施例を考慮して、簡単な検査プロセスにより、必要な出発材料が明白に特定される。合成反応パラメータ溶媒、不活性有機溶媒、または不活性溶媒という用語は、反応と併せて記載される場合、その反応条件下で不活性である溶媒を指す例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランTHF、ジメチルホルムアミドDMF、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる。そうでないと明記しない限り、本発明の反応で用いられる溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性気体、好ましくは窒素下で行われる。式Iの化合物を調製する1つの方法を、反応スキームIに示す。反応スキームIアミド形成に適した条件下、式1のカルボン酸と式2のアミンを反応させる例えば、Tetrahedron6020042447~2467を参照。例えば、不活性溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中の式1の化合物と式2の化合物の混合物に、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUと塩基典型的にはN-メチルモルホリンを加え、この混合物を約1~12時間、およそ室温に保つ。反応が実質的に完了したところで、式Iの生成物を、慣用的手段、例えば濾過により単離する。別法として、この反応は、1とN-メチルイミダゾールと塩基例えば、N-メチルモルホリンの混合物と、不活性溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中の2とを反応させることにより実施され得る。別法として、例えば、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドにより式1のカルボン酸を最初に酸ハライド例えば酸塩化物に変換し、これを、塩基例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下、不活性溶媒例えば、ジクロロメタン中の式2のアミンと反応させる。一般に、式1のカルボン酸は、不活性溶媒例えば、ジクロロエタン中、N,N-ジメチルホルムアミドの存在下で、酸塩化物に変換される。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を不活性溶媒例えば、ジクロロメタンに溶解し、塩基例えば、ジメチルアミノピリジンの存在下、式2のアミンと反応させる。反応が実質的に完了したところで、式Iの生成物を、慣用的手段により単離する。式2の化合物の調製式2のアミンは市販されているか、当該分野で周知の手段により調製されるかのいずれかである。X1が窒素である式2の化合物を調製する一例を反応スキームIAに示す。反応スキームIAステップ1-式4の化合物の調製一般に、プロトン性溶媒例えば、エタノール中、式3の保護アミノエステルをヒドラジン水和物と反応させる。この反応は、約50~90°Cの温度で約1~5時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式4の生成物を、慣用的手段により単離する。ステップ2-式2の化合物の調製次いで、式4の化合物を、酸例えば、トリフルオロ酢酸の存在下、不活性溶媒例えば、トルエン中の式R1NHCHOのホルムアミドとともに式R1NH2のアミンが入った密閉式フラスコに入れる。フラスコを密閉して、約24時間、約100°Cに加熱する。反応が実質的に完了したところで、式2の生成物を、慣用的手段、例えば、フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。次いで、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて生成物を還元し、保護基を外す。反応は、プロトン性溶媒例えば、エタノール中で約1~2時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式2の生成物を、慣用的手段により単離する。X1が窒素である式2の化合物を調製する別の例を、反応スキームIBに示す。反応スキームIBステップ1-式6の化合物の調製プロトン性溶媒例えば、メタノールまたはエタノール中の式5のブロモカルボン酸とチオニルクロリドの混合物を約1~6時間還流する。濃縮された反応残留物を、次いでエタノールとヒドラジン水和物に懸濁して約1~3時間還流する。反応が実質的に完了したところで、式6の生成物を、慣用的手段により単離する。ステップ2-式7の化合物の調製不活性溶媒例えば、トルエン中の式6のアシルヒドラジド化合物にN,N-ジメチルホルムアミド/N,N-ジメチルアセトアミド複合体を加えて、混合物を1~10分間撹拌する。この反応混合物に、酸例えば、酢酸の存在下で式R1NH2のアミンを加え、溶液をマイクロ波反応器中で、約60~160°Cで約10~90分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式7の生成物を、慣用的手段により単離し、次のステップに用いる。ステップ3-式2の化合物の調製不活性溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中の、式7の化合物、銅触媒例えば、Cuacac2、および炭酸セシウムの混合物に、ペンタジオンpentadioneおよび塩基例えば、水酸化アンモニウムを加える。この混合物をマイクロ波バイアルに入れて、約60~100°Cで約1~8時間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式2の生成物を、慣用的方法により単離する。X1が窒素である式2の化合物を調製する別の例を、反応スキームIDに示す。反応スキームIDステップ1-式9の化合物の調製混合溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミドとアルコール中で、式8のカルボン酸を、ジフェニルホスホリルアジドで処理しクルチウス反応、生成した式9の保護アミン式中、PGは用いたアルコールに応じた保護基であるを慣用的手段により単離する。ステップ2-式10の化合物の調製不活性溶媒例えば、テトラヒドロフラン中で、式9の保護アミンを、塩基例えば、n-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで処理し、続いて二酸化炭素で処理する。反応が完了したら、式10のカルボン酸を慣用的方法により単離する。ステップ3-式11の化合物の調製プロトン性溶媒例えば、メタノール中で、カルボン酸10とチオニルクロリドの混合物を約1~6時間還流する。次いで、濃縮した反応残留物をエタノールに懸濁して、ヒドラジン水和物を加える。この混合物を約1~3時間還流する。反応が実質的に完了したところで、式11の生成物を、慣用的手段により単離する。ステップ3-式2の化合物の調製不活性溶媒例えば、トルエン中の式11のアシルヒドラジド化合物に、N,N-ジメチルホルムアミド/N,N-ジメチルアセトアミド複合体を加え、1~10分間撹拌する。この反応混合物に、酸例えば、酢酸の存在下で式R1NH2のアミンを加え、マイクロ波反応器中、約150°Cで約10~90分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式2の生成物を、慣用的精製手段により単離する。X1が炭素である式2の化合物を調製する1つの例を、反応スキームIEに示す。反応スキームIEステップ1-式2の化合物の調製不活性溶媒例えば、テトラヒドロフラン中の式13のイミダゾール誘導体化合物の溶液に、約-50°C~-80°Cで、塩基例えば、n-ブチルリチウムを加える。約10~60分間、反応をこの温度に維持し、次いで不活性溶媒例えば、テトラヒドロフラン中の臭化亜鉛の溶液を加え、混合物を、約2~3時間、ほぼ室温まで温める。不活性溶媒例えば、テトラヒドロフラン中の式12の化合物の溶液を、パラジウム錯体触媒例えば、PdPPh34の存在下で加え、混合物を約10~24時間撹拌する。反応が実質的に完了したところで、式1の生成物を、慣用的手段により、単離、脱保護、および精製し、X1が炭素である式2の化合物を得る。式Iの化合物の別の調製を反応スキームIIに示す。反応スキームIIステップ1-式16の化合物の調製反応スキームIで記載したのと同様の方法で、式15のカルボン酸式中、Zは、ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、またはヨードであるを式2のアミンと反応させ、式16の化合物を得る。ステップ2-X1がNである式Iの化合物の調製次いで、パラジウムハライド誘導体のホスフィン配位子例えば、dppfPdCl2ジフェニルホスフィンフェロセンパラジウムクロリドと弱塩基例えば、炭酸カリウムの存在下、式16の化合物をR2のボロン酸誘導体例えば、3-ピリジンボロン酸と反応させる。反応は、典型的には、不活性溶媒の混合物例えば、トルエン、水、およびエタノールの混合物中、約60~100°Cで約1~4時間行われる。反応が実質的に完了したところで、式Iの生成物を、慣用的手段、例えば、逆相HPLCにより単離する。R2が非芳香環である式Iの化合物は、Zを求核試薬、例えば、アミン特に環状アミンで、またはアルコールもしくはチオール誘導体で置き換えることにより調製され得る。典型的には、求核試薬がアミンの場合、反応は、可能ならばアミンを溶媒として用いて行われるか、または極性非プロトン性溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはN-メチルピロリジンなど中で行われる。反応混合物を、約1~10時間、約80~119°Cに保つ。反応が実質的に完了したところで、式Iの生成物を、慣用的手段、例えば、逆相HPLCにより単離する。X1がCR3である式Iの化合物の構築は、X1がNである式Iの化合物について上記に示したとおり実施され得る。式Iの化合物のヒドラジド前駆体を調製する代替法を反応スキームIIIに示す。反応スキームIII式Iの化合物のヒドラジド前駆体を調製する代替法ステップ1-式19の化合物の調製アミド形成に適した条件下、式17のカルボン酸式中、Yは、R2またはハロゲンであるを式18のアミンと反応させる。例えば、不活性溶媒例えば、N,N-ジメチルホルムアミド中の式17の化合物と式18の化合物の混合物に、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUおよび塩基典型的にはN-メチルモルホリンを加え、混合物を、約1~24時間、室温程度に保つ。反応が実質的に完了したところで、式19の化合物を、慣用的手段により単離する。ステップ2-式20の化合物の調製反応スキームIA記載のとおり、式19のエステルをヒドラジン水和物と反応させ、式20のヒドラジドを得る。ステップ3-式16の化合物の調製不活性溶媒例えば、トルエン中の式20のアシルヒドラジド化合物に、N,N-ジメチルホルムアミド/N,N-ジメチルアセトアミド複合体を加え、混合物を1~10分間撹拌する。この反応混合物に、酸例えば、酢酸の存在下で式R1NH2のアミンを加え、マイクロ波反応器中、約100~160°Cで約10~90分間加熱する。反応が実質的に完了したところで、式16の生成物を、慣用的精製手段により単離する。式16の化合物は、反応スキームIIに示すとおりに式Iの化合物に変換され得る。式1の化合物および式2の化合物は、市販されているか、当該分野で周知である手段により調製されるかのいずれかである。式3の化合物から式1の化合物の調製の1つの例を反応スキームIVに示す。反応スキームIV式1の化合物を調製する代替法ステップ1オキサリルクロリド中の式17のカルボン酸の懸濁液に、N,N-ジメチルホルムアミドを加える。混合物を、約1時間、室温程度に保ち、次いでアルコール例えば、イソプロパノールを加えて反応を止める。こうして生成したエステルを、慣用的に、例えば、クロマトグラフィーにより単離する。ステップ2不活性水性溶媒混合物例えば、トルエン/水/イソプロパノール中のこのエステルに、4,4,5,5-テトラメチル-2-アリール-1,3,2-ジオキサボロラン誘導体、塩基例えば、炭酸カリウム、およびdppfPdCl2を加える。混合物を、約30分間~4時間、約40~80°Cに保つ。反応が実質的に完了したところで、生成物を、慣用的手段により単離する。このエステルは、慣用的手段、例えば、水性塩酸中で加熱することによりカルボン酸に変換され、式1の化合物となる。別法として、最初にアルキルエステルとしての式17の化合物のハライドを、例えばdppfPdCl2の存在下、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ1,3,2-ジオキサボロランで処理することにより、ボロン酸誘導体に変換し、こうして得られるボロン酸誘導体を、弱塩基例えば、酢酸カリウムを含む不活性水性溶媒混合物例えば、トルエン/水/イソプロパノール中で、dppfPdCl2の存在下、臭化アリールと反応鈴木反応させ得る。有用性、試験、および投与一般的な有用性式Iの化合物は、一般に、ASK1阻害剤の投与に反応する状態の処置に有効である。具体的には、式Iの化合物は、広範囲の疾患、例えば、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患糖尿病、糖尿病性腎障害、および他の糖尿病合併症を含む、腎臓疾患を含む心腎疾患、線維症性疾患、呼吸器疾患COPD、特発性肺線維症IPF、および急性肺損傷を含む、急性および慢性肝疾患,ならびに神経変性疾患の処置に有用である。試験活性試験は、上記参照の特許および特許出願、ならびに以下の実施例に記載のとおり、ならびに当業者に明白な方法により、行われる。以下の実施例は、本発明の好適な実施形態を実証することを包含する。下記実施例に開示される技法は、本発明の実施において十分に機能することを本発明者らが発見した技法を代表するものであるため、本発明の好適な実施方法を構成すると見なされ得ることは、当業者には明らかなはずである。しかしながら、当業者であれば、本発明の開示に照らして、開示されている具体的な実施形態に、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更を加えることが可能であり、変更しても同様または類似の結果が得られることを理解するはずである。実施例1式4の化合物の調製A.R1がシクロプロピルであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNであり、Zがブロモである式4の化合物の調製ステップ1-X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNであり、Zがブロモである式20の化合物の調製N,N-ジメチルホルムアミド18mL中の4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸1.98g、9.80mmol、4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル1.40g、8.91mmol、2-1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムHATU4.07g、10.7mmol、およびN-メチルモルホリン1.18mL、10.7mmolの溶液を、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を濾過して単離した。固体を、水80mL、アセトニトリル80mL、およびジエチルエーテル80mLで洗い、減圧下で乾燥させて、4-4-ブロモピコリンアミドチオフェン-2-カルボン酸メチル、すなわち式19の化合物を白色粉末として得た2.70g、収率90。M1=341.1。4-4-ブロモピコリンアミドチオフェン-2-カルボン酸メチル2.7g、6.9mmolをエタノールに溶解し、ヒドラジン水和物1.4mL、28mmolを加え、反応物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過して、2.4g70の4-ブロモ-N-5-ヒドラジンカルボニルチオフェン-3-イルピコリンアミドを白色固体として得た。M1=341.1。ステップ2-R1がシクロプロピルであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNであり、Zがブロモである式4の化合物の調製4-ブロモ-N-5-ヒドラジンカルボニルチオフェン-3-イルピコリンアミド600mg、1.8mmolおよびトルエン9mLを密閉式バイアルに加え、N,N-ジメチルホルムアミドN,N-ジメチルアセトアミド600μL、4.5mmolを加え、反応物を5分間撹拌した。シクロプロピルアミン490μL、7.2mmolおよび酢酸100μL、1.8mmolを加え、反応物を、マイクロ波反応器中145°Cで30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物、すなわち4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド350mg50を、アセトニトリル/メタノールから沈殿させることにより単離した。別法として、反応混合物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製してもよい。M1=390.1。B.R1がシクロプロピルであり、X2がNであり、X3がCHであり、X4がSであり、X5がNであり、Zがブロモまたはヨードである式4の化合物の調製実施例1Aの手順に従って同様に、ただし4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルを2-アミノチアゾール-4-カルボン酸メチルに置き換えることで、かわりに4-ブロモ-N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イルピコリンアミドを作製した。実施例1Aの手順に従って同様に、ただし4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸を4-ブロモ-5-メチルピコリン酸に置き換え、4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルを2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンに置き換えることで、4-ブロモ-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-メチルピコリンアミドを作製した。M1=406.1。実施例1Aの手順に従って同様に、ただし4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸を4-ヨードピリジン-2-カルボン酸に置き換え、4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルを2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンに置き換えることで、N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3-ヨードベンズアミドを調製した。M1=437.1。同様に、必要に応じて4-ブロモピリジン-2-カルボン酸を適切な式1の酸に置き換え、必要に応じて4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルを適切な式mのアミノエステルに置き換えることで、以下の式4の化合物を調製した:S-4-ブロモ-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド。M1=462.25-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-メトキシベンズアミド。M1=420.25-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド。M1=450.14-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-メチルピコリンアミド。M1=405.1。C.式4の他の化合物の調製実施例1Aの手順に従って同様に、ただし4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチルを式mの他の化合物に置き換え、4-ブロモ-ピリジン-2-カルボン酸を式3の他の化合物に置き換えることで、式4の他の化合物を調製する。実施例2式5の化合物の調製X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNであり、Yが4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルである式5の化合物の調製ステップ1-Rが水素であり、Yがフルオロであり、X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNであり、OAlkがメトキシである式19の化合物の調製N,N-ジメチルホルムアミド12mL中の4-フルオロピコリン酸1.0g、6.4mmol、HATU2.9g、7.6mmol、およびN-メチルモルホリン0.84mL、7.6mmolの溶液を、0°Cで30分間撹拌した。4-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル990mg、7.0mmolを加え、反応物を0°Cで30分間撹拌し、それから室温まで温めてさらに2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル/H2O1:1に懸濁させて、固体を濾過して単離し、水、アセトニトリルで洗い、次いで乾燥させて、4-4-フルオロピコリンアミドチオフェン-2-カルボン酸メチルを白色粉末として得た1.0g、収率56。M1=281.1。ステップ2-Rが水素であり、X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNであり、Yが4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルである式19Aの化合物の調製ブチロニトリル5mL中の4-4-フルオロピコリンアミドチオフェン-2-カルボン酸メチル400mg、1.4mmolの溶液に、4-シクロプロピルイミダゾール310mg、2.9mmolおよび炭酸セシウム840mg、2.6mmolを加え、反応物を105°Cで2時間加熱した。反応物を濾過し、固体をアセトニトリル、塩化メチレンで洗って、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリルに懸濁させ、固体を濾過して集めることにより、384mg73の4-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミドチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。M1=369.1。ステップ3-Rが水素であり、X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNであり、Yが4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルである式20の化合物の調製4-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミドチオフェン-2-カルボン酸メチル380mg、1.0mmolをエタノールに溶解し、これにヒドラジン水和物0.26mL、5.2mmolを加え、反応物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、固体をアセトニトリルに懸濁させ、濾過することで、380mgの4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-ヒドラジンカルボニルチオフェン-3-イルピコリンアミドを白色固体として得た。M1=369.1。B.式20の他の化合物の調製実施例2Aの手順に従って同様に、式20の他の化合物を調製する。実施例3式2の化合物の調製A.R1がシクロプロピルであり、X2がNであり、X3がSであり、X4がCHである式2の化合物の調製ステップ1-X2がNであり、X3がSであり、X4がCHである式6の化合物の調製メタノール10mL中の4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸2.0g、9.8mmolの溶液に、チオニルクロリド710μL、9.8mmolを加え、混合物を3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール10mLに懸濁させた。この懸濁液にヒドラジン水和物2.4mL、49mmolを加え、反応物を90分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリルに懸濁させて濾過し、固体をアセトニトリル、ジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、1.7g77の4-ブロモチアゾール-2-カルボヒドラジドを黄色固体として得た。M1=222.1。ステップ2-R1がシクロプロピルであり、X2がNであり、X3がSであり、X4がCHである式7の化合物の調製4-ブロモチアゾール-2-カルボヒドラジド620mg、2.8mmolおよびトルエン9mLを密閉式バイアルに加え、これにN,N-ジメチルホルムアミド/N,N-ジメチルアセトアミド複合体920μL、6.9mmolを加えた。混合物を5分間撹拌し、次いでシクロプロピルアミン770μL、11mmolおよび酢酸160μL、2.8mmolを加え、反応物を、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー1→7メタノール含有塩化メチレンで精製して、740mgの4-ブロモ-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾールを得たDMFDMAが混入していたが、そのまま次のステップに用いた。ステップ3-R1がシクロプロピルであり、X2がNであり、X3がSであり、X4がCHである式2の化合物の調製ステップ2の生成物1.0g、3.7mmolをマイクロ波バイアルに入れ、これにCuacac297mg、0.37mmolおよび炭酸セシウム2.4g、7.4mmolを加え、そのフラスコに窒素を充填した。ペンタジオンPentadione150μL、1.5mmol、N,N-ジメチルホルムアミド8mL、および水酸化アンモニウム1.1ml、300μL/mmolを加え、反応物を90°Cに加熱した。約4時間後、反応が完了しているかどうかHPLCで判定した約4時間。得られた混合物をセライトに通して濾過し、セライトを塩化メチレンで洗った。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー6→13メタノール含有塩化メチレンで精製して、480mg63の2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンを油状物として得た。M1=208.2。B.R1がシクロプロピルであり、X2がNであり、X3がCHであり、X4がSであり、X5がNであり、Zがブロモである式2の化合物の調製実施例3Aの手順に従って同様に、ただしステップ2のシクロプロピルアミンをS-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンに置き換えることで、S-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンを調製した。1.3gM1=264.1。実施例3Aの手順に従って同様に、ただしステップ2のシクロプロピルアミンをイソプロピルアミンに置き換えることで、2-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンを調製した。M1=210.1。実施例3Aの手順に従って同様に、ただしステップ2-のシクロプロピルアミンをS-3-メチルブタン-2-アミンに置き換えることで、S-2-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンを調製した。M1=238.2。C.式2の他の化合物の調製実施例3Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-ブロモチアゾール-2-カルボン酸を式cの他の化合物に置き換え、必要に応じてシクロプロピルアミンを他のアミンに置き換えることで、式2の他の化合物を調製する。実施例4式1の化合物の調製R2が4-シクロプロピル-1H-イミダゾールでありX5がCR3である式中のR3はメトキシである式1の化合物の調製ステップ1-5-ヨード-2-メトキシ安息香酸イソプロピルの調製5-ヨード-2-メトキシ安息香酸2.0g、7.2mmolを無水ジクロロメタン40mlに懸濁させた。窒素下で撹拌しながら、この懸濁液にオキサリルクロリド0.754ml、8.62mmolを加えた。次いで、反応混合物にN,N-ジメチルホルムアミド0.035mlを滴下して加え、混合物を室温で1時間撹拌した。中間体の酸塩化物が十分形成されたことがLC/MSで確認できたところで、イソプロパノール20mlをゆっくりと加え、それから15分後、固体重炭酸ナトリウム2gをゆっくりと加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムと水の1:1混合物40mlで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した3×40ml。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー0→50酢酸エチル含有ヘキサンで精製して、5-ヨード-2-メトキシ安息香酸イソプロピルを油状物として得た1.6g、5.0mmol。収率69。321M1。ステップ2-5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ安息香酸イソプロピルの調製5-ヨード-2-メトキシ安息香酸イソプロピル1.52g、4.75mmol、4-シクロプロピル-1H-イミダゾール0.777g、7.13mmol、酸化銅I0.067g、0.047mmol、8-ヒドロキシキノリン0.103g、0.71mmol、炭酸セシウム2.41g、7.41mmol、PEG-33501.18g、およびブチロニトリルbutyronitile60mlの懸濁液を密閉管に入れ、窒素でフラッシュしてから、120°Cで16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相HPLCで精製して、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ安息香酸イソプロピルを得た。0.720g、2.4mmol。収率51。301M1。ステップ3-5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ安息香酸の調製2N塩酸10ml中の5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ安息香酸イソプロピル0.720g、2.4mmolの溶液を100°Cで10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ安息香酸HCl塩を褐色粉末として得た。0.715g、2.4mmol。収率100。259M1。実施例5式1の化合物の調製R2が4-シクロプロピル-1H-イミダゾールであり、X5がCR3である式中のR3はフルオロである式1の化合物の調製ステップ1-2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸イソプロピルの調製2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸2.5g、13.5mmolを無水ジクロロメタン60mlに懸濁させ、窒素下で撹拌しながら、これにオキサリルクロリド1.41ml、16.2mmolを加えた。反応物にN,N-ジメチルホルムアミド0.070mlを滴下して加え、混合物を室温で1時間撹拌した。酸塩化物が十分形成されたLC/MSで確認ところで、イソプロパノール30mlをゆっくりと加え、それから15分後、固体重炭酸ナトリウム2gを加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムと水の1:1混合物40mlで希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した3×50ml。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー0→40酢酸エチル含有ヘキサンで精製して、2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸イソプロピルを得た。3.06g、13.5mmol。収率100。228M1。ステップ2-5-アミノ-2-フルオロ安息香酸イソプロピルの調製2-フルオロ-5-ニトロ安息香酸イソプロピル2.86g、12.6mmolを氷酢酸40mlに溶解し、窒素下撹拌しながら、これに固形のままの亜鉛末8.12g、126mmolを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで亜鉛を濾別して廃棄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー0→75酢酸エチル含有ヘキサンで精製して、5-アミノ-2-フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。2.48g、12.6mmol。収率100。199M1。ステップ3-5-2-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ-2-フルオロ安息香酸イソプロピルの調製5-アミノ-2-フルオロ安息香酸イソプロピル2.48g、12.6mmolを60mlの無水エタノールに懸濁させ、窒素下撹拌しながら、これに2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノンを加え、続いてN-メチルモルホリン4.17ml、37.8mmolを加えた。混合物を60°Cで16時間加熱し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン200ml中に取り、100mlの水で洗った。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー0→35酢酸エチル含有ヘキサンの勾配で精製して、5-2-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ-2-フルオロ安息香酸イソプロピルを得た2.00g、7.2mmol。収率57。280M1。ステップ4-5-4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸イソプロピルの調製5-2-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ-2-フルオロ安息香酸イソプロピル1.1g、3.94mmolを氷酢酸30mLに溶解し、窒素下撹拌しながら、これに固形のままのチオシアン酸カリウム0.383g、3.94mmolを加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。LC/MSにより反応の完了を確認したところで、溶媒を減圧下で除去した。生成物をジクロロメタン200mlに溶解し、水100mlで洗った。水相をさらに100mlのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー0→50酢酸エチル含有ヘキサンの勾配で精製して、5-4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。0.776g、2.43mmol。収率62。321M1。ステップ5-5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸イソプロピルの調製5-4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸イソプロピル0.776g、2.43mmolを、水16mlと発煙硝酸4mlの混合物に懸濁させた。混合物を、窒素下100°Cで撹拌し、この間LC/MSでモニタリングした。反応が完了したところで、加熱を止め、水酸化アンモニウムを加えてpHを中性にした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸イソプロピルを得た。0.306g、1.06mmol。収率44。289M1。ステップ6-5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸の調製2N塩酸10ml中の5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸イソプロピル0.306g、1.06mmolの溶液を、100°Cで10時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-2-フルオロ安息香酸を塩酸塩の形で、褐色粉末として得た。0.260g、1.06mmol。収率100。247M1。実施例6式1の化合物の調製R2が4-シクロプロピル-1H-イミダゾールでありX5がNである式1の化合物の調製4-フルオロピコリン酸400mg、2.84mmolと4-シクロプロピル-1H-イミダゾール322mg、2.98mmolの混合物をN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、これにN-メチルモルホリン0.36ml、3.28mmolを加えた。反応物を35°Cに加温し、20時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、粘稠性油状残留物を得た。この残留物を1N塩酸5mLに溶解し、水層を酢酸エチルで抽出した2×5mL。水層を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。この残留物に、5mLのアセトニトリル/メタノール20:1を加え、混合物を超音波処理して、固体が微細になった懸濁液とした。固体を濾過して集め、アセトニトリルで数回洗い、濾過漏斗上で乾燥させた。黄色固体を集めて、520mg69収率の4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルピコリン酸を塩酸塩として得た。M1=230.1。実施例7式Iの化合物の調製Rが水素であり、R1がシクロプロピルであり、R2が3-ピリジルであり、X1がNであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNである式Iの化合物の調製脱気トルエン0.70mL、脱気水0.35mL、および脱気エタノール0.35mL中の4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド55mg、0.14mmol、3-ピリジンボロン酸17mg、0.14mmol、dppfPdCl25.2mg、0.0071mmol、炭酸カリウム49mg、0.35mmolの懸濁液を、90°Cで3時間加熱した。水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、残留物を逆相HPLCで精製することにより、N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミドを白色粉末として得た11mg、収率20。N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド;C20H16N6OS。389.2M1。1HNMRDMSOδ11.45s,1H,9.11d,J=2Hz,1H,8.85d,J=5Hz,1H,8.70-8.74m,1H,8.60s,1H,8.49s,1H,8.31-8.36m,2H,8.10dd,J=2,5Hz,1H,8.06s,1H,7.60dd,J=5,8Hz,1H,3.56-3.59m,1H,1.11-1.27m,4H。B.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4、およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例7Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドを式4の他の化合物に置き換え、必要に応じて3-ピリジンボロン酸を他の適切なボロン酸誘導体に置き換えることで、以下の式Iの化合物を調製した。N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-フェニルピコリンアミド;C21H17N5OS。388.0M1。1HNMRDMSOδ11.43s,1H,8.81d,J=5Hz,1H,8.60s,1H,8.43s,1H,8.32-8.35m,1H,8.01-8.07m,2H,7.91d,J=7Hz,1H,7.52-7.62m,3H,3.56-3.59m,1H,1.23-1.27m,2H,1.12-1.14m,2H.6-シクロプロピル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド;C23H20N6OS。429.3M1。1HNMRDMSOδ11.43s,1H,8.93d,J=2Hz,1H,8.81d,J=7Hz,1H,8.60s,1H,8.44s,1H,8.34s,1H,8.19dd,J=2,8Hz,1H,8.03-8.06m,2H,7.49d,J=8Hz,1H,3.56-3.59m,1H,2.20-2.23m,1H,1.23-1.27m,2H,1.00-1.14m,6H.N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イル-6-メトキシ-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド;C20H17N7O2S。420.0M1。1HNMRDMSOδ12.45s,1H,8.83d,J=6Hz,1H,8.79d,J=3Hz,1H,8.62s,1H,8.49s,1H,8.30dd,J=2,5Hz,1H,8.09dd,J=2,6Hz,1H,7.97s,1H,7.02d,J=8Hz,1H,3.95s,3H,3.94-4.00m,1H,1.00-1.11m,4H.N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド;390.1M1。1HNMRCD3ODδ9.04s,1H,8.88d,J=5Hz,1H,8.69d,J=8Hz,1H,8.59s,2H,8.41s,1H,8.33d,J=8Hz,1H,8.02dd,J=1,5Hz,1H,7.96s,1H,7.64dd,J=5,8Hz,1H,3.80-3.85m,1H,1.21-1.26m,2H,1.08-1.12m,2H.6-シクロプロピル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド;C22H19N7OS。430.1M1。1HNMRDMSOδ11.09s,1H,8.94d,J=5Hz,1H,8.75s,1H,8.47d,J=1Hz,1H,8.20dd,J=2,8Hz,1H,8.08dd,J=2,5Hz,1H,8.04s,1H,7.50d,J=8Hz,1H,4.06-4.12m,1H,2.18-2.23m,1H,1.02-1.19m,8H;N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-3,4’-ビピリジン-2’-カルボキサミド;C19H15N7OS。490.0M1。1HNMRDMSOδ11.12s,1H,9.13d,J=2Hz,1H,8.87d,J=5Hz,1H,8.75s,1H,8.73dd,J=1,4Hz,1H,8.51d,J=1Hz,1H,8.35d,J=7Hz,1H,8.14dd,J=2,5Hz,1H,7.61dd,J=5,8Hz,1H,4.08-4.12m,1H,1.08-1.18m,4H;N-5-4-シクロプロル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2-メトキシベンズアミド;C25H23N5O2S。458.2M1。1HNMRDMSOδ10.67s,1H,8.68d,J=2Hz,1H,8.56s,1H,7.97s,1H,7.91d,J=8Hz,1H,7.80-7.84m,3H,7.33d,J=6Hz,1H,7.25d,J=6Hz,1H,3.89s,3H,3.53m,1H,2.12m,1H,1.12-1.15m,2H,1.08-1.11m,2H,0.91-0.95m,4H.およびN-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-6-シクロプロピルピリジン-3-イル-2,4-ジメトキシベンズアミド;GS-493153。C26H25N5O3S。488.2M1。1HNMRDMSOδ10.39s,1H,8.56s,1H,8.46s,1H,8.01s,1H,7.82s,1H,7.68dd,J=1,8Hz,1H,7.65s,1H,7.29d,J=6Hz,1H,6.86s,1H,4.01s,3H,3.88s,3H,3.54m,1H,2.09m,1H,1.14-1.17m,2H,1.06-1.10m,2H,0.90-0.93m,4H。C.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4、およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例7Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドを式4の他の化合物に置き換え、必要に応じて3-ピリジンボロン酸を他の適切なボロン酸誘導体に置き換えることで、式Iの他の化合物を調製する。実施例8式Iの化合物の調製Rが水素であり、R1がシクロプロピルであり、R2が4-シクロプロピルイミダゾリルであり、X1がNであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNである式Iの化合物の調製ブチロニトリル1mL中の4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド63mg、0.16mmol、4-シクロプロピルイミダゾール35mg、0.24mmol、Cu2O1.2mg、0.0081mmol、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン5.9mg、0.024mmol、または8-ヒドロキシ-キノリンを配位子として用いても同等の結果が得られる、炭酸セシウム116mg、0.36mmol、およびPEG-335032mgの懸濁液を、100°Cで16時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を逆相HPLCで精製して、4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドを白色粉末として得た9.2mg、0.377mmol、収率13。C21H19N7OS。418.2M1。1HNMRDMSOδ11.42s,1H,8.77s,1H,8.60s,1H,8.54s,1H,8.37d,J=2Hz,1H,8.33d,J=2Hz,1H,8.04d,J=1Hz,1H,7.97dd,J=2,5Hz,1H,7.85s,1H,3.55-3.59m,1H,1.85-1.88m,1H,1.22-1.26m,2H,1.11-1.13m,2H,0.82-0.86m,2H,0.72-0.75m,2H。B.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例8Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドを式4の他の化合物に置き換え、必要に応じて4-シクロプロピルイミダゾールを他の適切なアミノイミダゾール誘導体に置き換えることで、以下の式Iの化合物を調製した。4-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル-N-4-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-2-イルピコリンアミド;C21H16N8OSxHCO2H。429.1M1。1HNMRCD3ODδ8.97d,J=4Hz,1H,8.76s,1H,8.56s,1H,8.52-8.68brs,1H,8.14s,1H,8.04d,J=4Hz,1H,7.97s,1H,7.89d,J=8Hz,1H,7.82d,J=8Hz,1H,7.41-7.50m,2H,3.78-3.83m,1H,1.22-1.26m,2H,1.05-1.10m,2H;3-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルベンズアミド;C21H19N7OS。418.1M1。1HNMRDMSOδ11.53s,1H,8.75s,1H,8.22s,1H,8.19-8.21m,1H,8.05s,1H,7.93d,J=7Hz,1H,7.84d,J=7Hz,1H,7.65t,J=8Hz,1H,7.60s,1H,3.98-4.03m,1H,1.85-1.89m,1H,1.12-1.17m,4H,0.69-0.84m,4H.4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-5-メチルピコリンアミド;GS-557119。C21H20N8OSHCl。433.1。M1。1HNMRDMSOδ11.18s,1H,9.42s,1H,8.90s,1H,8.76s,1H,8.31s,1H,8.01s,1H,7.90s,1H,4.08-4.11m,1H,2.42s,3H,2.02-2.05m,1H,1.02-1.11m,6H,0.87-0.89m,2H.4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-5-メチルピコリンアミド;GS-557120。C22H21N7OSHCl。432.2。M1。1HNMRDMSOδ11.52s,1H,9.45s,1H,8.90s,1H,8.84s,1H,8.34d,J=1.6Hz,1H,8.29s,1H,8.08d,J=1.2Hz,1H,7.91s,1H,3.57-3.61m,1H,2.42s,3H,2.02-2.06m,1H,1.03-1.27m,6H,0.86-0.90m,2H.4-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;GS-557830。C22H23N7OS。434.2。M1。1HNMRDMSOδ11.43s,1H,8.77d,J=5.6Hz,1H,8.59d,J=5.2Hz,2H,8.42s,1H,8.34s,1H,8.01-8.05m,2H,7.80s,1H,3.55-3.58m,1H,1.28s,9H,1.24-1.27m,2H,1.10-1.13m,2H.S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド;GS-557832。C21H19F3N8OSHCl。489.2。M1。1HNMRDMSOδ11.67s,1H,9.24s,2H,8.93s,1H,8.30s,1H,8.05s,1H,7.86s,1H,6.83-6.88m,1H,2.44s,3H,1.99-2.03m,1H,1.84d,J=6.8Hz,3H,1.01-1.05m,2H,0.84-0.88m,2H.およびS-4-4-tert-ブチル-1H-イミダゾール-1-イル-5-メチル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド;GS-564768。C22H23F3N8OSHCl。505.2。M1。C.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例8Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-ブロモ-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドを式4の他の化合物に置き換え、必要に応じて4-シクロプロピルイミダゾールを他の適切なアミノイミダゾール誘導体に置き換えることで、式1の他の化合物を調製する。実施例9式Iの化合物の調製Rが水素であり、R1が3-メチルブタン-2-イルであり、R2が4-シクロプロピルイミダゾリルであり、X1がNであり、X2およびX4がCHであり、X3がSであり、X5がNである式Iの化合物の調製4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-ヒドラジンカルボニルチオフェン-3-イルピコリンアミド130mg、0.35mmolとトルエン2mLの混合物を密閉式バイアルに加えた。N,N-ジメチルホルムアミド/N,N-ジメチルアセトアミド複合体120μL、0.88mmolを加え、反応物を5分間撹拌した。S-3-メチルブタン-2-アミン170μL、1.4mmolおよび酢酸20μL、0.35mmolを加え、反応物を、マイクロ波反応器中、150°Cで30分間加熱した。反応物を濃縮し、RP-HPLCで精製して、65mg42のS-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミドを白色固体として得た。C23H25N7OS。448.2。M1。1HNMRDMSOδ11.41s,1H,8.87s,1H,8.78d,J=5Hz,1H,8.55d,J=1Hz,1H,8.38d,J=2Hz,1H,8.09d,J=1Hz,1H,7.98dd,J=2,6Hz,1H,7.94d,J=2Hz,1H,7.86d,J=1Hz,1H,4.24pent,J=8Hz,1H,2.06-2.11m,1H,1.85-1.89m,1H,1.49d,J=6Hz,3H,0.95d,J=6Hz,3H,0.83d,J=3Hz,3H,0.71-0.75m,4H。B.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例9Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-ヒドラジンカルボニルチオフェン-3-イルピコリンアミドを式6の他の化合物に置き換え、必要に応じてS-3-メチルブタン-2-アミンを他の適切なアミンに置き換えることで、以下の式Iの化合物を調製した。S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;C21H18F3N7OS。474.1。M1。1HNMRDMSOδ11.39s,1H,9.12s,1H,8.77d,J=5Hz,1H,8.55d,J=1Hz,1H,8.38d,J=2Hz,1H,8.13d,J=1Hz,1H,7.97-8.02m,2H,7.86d,J=1Hz,1H,5.41sept,J=7Hz,1H,1.79-1.89m,4H,0.71-0.86m,4H.S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-1-フェニルエチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;C26H23N7OS。482.0。M1。1HNMRDMSOδ11.34s,1H,9.00s,1H,8.77d,J=6Hz,1H,8.54d,J=1Hz,1H,8.36d,J=2Hz,1H,8.02d,J=1Hz,1H,7.97dd,J=2,6Hz,1H,7.94d,J=2Hz,1H,7.85d,J=1Hz,1H,7.28-7.40m,3H,7.23d,J=7Hz,2H,5.80q,J=4Hz,1H,1.85-1.92m,4H,0.71-0.86m,4H.4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;C22H23N7O2S。450.2。M1。主要異性体についての1HNMRDMSOδ11.36s,1H,8.75-8.79m,2H,8.55s,1H,8.38d,J=2Hz,1H,8.06d,J=1Hz,1H,7.94-7.99m,2H,7.86s,1H,5.19d,J=4Hz,1H,4.35pent,J=7Hz,1H,3.88-3.94m,1H,1.84-1.91m,1H,1.48-1.52m,3H,1.03-1.05m,3H,0.82-0.86m,2H,0.72-0.74m,2H.および4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;C22H20F3N7O2S。504.1。M1。主要異性体についての1HNMRDMSOδ11.42s,1H,8.91s,1H,8.77d,J=6Hz,1H,8.38d,J=2Hz,1H,8.11d,J=1Hz,1H,7.98dd,J=2,6Hz,1H,7.96d,J=1Hz,1H,7.86d,J=1Hz,1H,7.16d,J=6Hz,1H,4.77pent,J=6Hz,1H,4.42q,J=6Hz,1H,1.83-1.90m,1H,1.59d,J=6Hz,3H,0.72-0.86m,4H.S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-2,2-ジメチルシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;GS-549245。C23H23N7OS。446.2。M1。1HNMRDMSOδ11.34s,1H,8.71d,J=5.2Hz,1H,8.51s,1H,8.47d,J=1.6Hz,1H,8.29d,J=2.0Hz,1H,8.10d,J=1.6Hz,1H,7.94d,J=1.6Hz,1H,7.90dd,J=2.4,5.6Hz,1H,7.78d,J=1.2Hz,1H,3.36dd,J=3.6,7.6Hz,1H,1.77-1.84m,1H,1.22s,3H,1.15-1.17m,2H,1.07-1.14m,1H,0.75-0.79m,2H,0.66-0.69m,2H0.65s,3H.R-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-2,2-ジメチルシクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;GS-549246。C23H23N7OS。446.2。M1。1HNMRDMSOδ11.34s,1H,8.71d,J=5.2Hz,1H,8.51s,1H,8.47d,J=1.6Hz,1H,8.29d,J=2.0Hz,1H,8.10d,J=1.6Hz,1H,7.94d,J=1.6Hz,1H,7.90dd,J=2.4,5.6Hz,1H,7.78d,J=1.2Hz,1H,3.36dd,J=3.6,7.6Hz,1H,1.77-1.84m,1H,1.22s,3H,1.15-1.17m,2H,1.07-1.14m,1H,0.75-0.79m,2H,0.66-0.69m,2H0.65s,3H。注:ChialcelOJ-Hカラム250×4.6mm、5ミクロン、50:50のMeOH:EtOH、アイソクラティックによる分離で得られた、鏡像異性体が富化されたenantiomericallyenriched物質であり、その立体化学は任意に割り当てた。C.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例9Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-ヒドラジンカルボニルチオフェン-3-イルピコリンアミドを式6の他の化合物に置き換え、必要に応じてS-3-メチルブタン-2-アミンを他の適切なアミンに置き換えることで、式Iの他の化合物を調製する。実施例10式Iの化合物の調製A.Rが水素であり、R1が1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルであり、R2が4-シクロプロピルイミダゾリルであり、X1がNであり、X2がNであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNである式Iの化合物の調製N,N-ジメチルホルムアミド1mL中の4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルピコリン酸50mg、0.218mmol、S-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミン53mg、0.208mmol、HATU99mg、0.262mmol、およびN-メチルモルホリン30μL、0.262mmolの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル/水に懸濁させて、固体を濾過により単離し、水2mL、アセトニトリル2mL、およびジエチルエーテル5mLで洗い、真空下乾燥させて、S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミドを白色粉末として得た69mg、収率71。GS-557614。C20H17F3N8OSHCO2H。475.2。M1。1HNMRDMSOδ11.56s,1H,9.23s,1H,8.80d,J=5.6Hz,1H,8.55d,J=1.6Hz,1H,8.40d,J=2.4Hz,1H,8.31s,0.5H,formatesalt,8.06s,1H,8.00dd,J=2.0,5.2Hz,1H,7.86d,J=2.0Hz,1H,6.80-6.87m,1H,1.80-1.95m,4H,0.71-0.86m,4H。B.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例10Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルピコリン酸を式1の他の化合物に置き換え、必要に応じてS-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンを式2の他の化合物に置き換えることで、以下の式Iの化合物を調製した。4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド;GS-491317。C20H18N8OS。419.2。M1。1HNMRDMSOδ11.09s,1H,8.77d,J=5.6Hz,1H,8.74s,1H,8.55s,1H,8.39d,J=2.4Hz,1H,8.02s,1H,7.99dd,J=2.4,6.0Hz,1H,7.85s,1H,4.05-4.08m,1H,1.83-1.87m,1H,1.06-1.17m,4H,0.70-0.85m,4H.5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-メトキシベンズアミド;C23H22N6O2S。447.1M1。1HNMRCD3CNδ10.06s,1H,8.55s,1H,8.27m,2H,7.94-7.96m,2H,7.70-7.79m,1H,7.38-7.44m,2H,4.14s,3H,3.49-3.55m,1H,1.79-1.87m,1H,1.20-1.29m,2H,1.08-1.16m,4H,0.82-0.86m,2H.5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-メトキシベンズアミド;GS-493572。C22H21N7O2S。448.1M1。1HNMRDMSOδ11.19s,1H,9.22bs,1H,8.71s,1H,8.02d,J=2Hz,1H,7.81-8.02m,3H,7.40d,J=7Hz,1H,3.96s,3H,3.80-3.84m,1H,1.85-1.90m,1H,1.08-1.11m,4H,0.96-0.98m,2H,0.79-0.81m,2H.4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド;GS-548606。C20H20N8OSHCl。421.1。M1。1HNMRDMSOδ11.28s,1H,9.43s,1H,8.98s,1H,8.93d,J=5.6Hz,1H,8.54s,1H,8.19s,1H,8.09dd,J=2.0,5.2Hz,1H,8.00s,1H,5.61sept,J=6.4Hz,1H,1.95-1.98m,1H,1.51d,J=6.4Hz,6H,0.96-0.99m,2H,0.81-0.84m,2H.S-4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-3-メチルブタン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イルピコリンアミド;GS-549173。C22H24N8OS。449.1。M1。1HNMRDMSOδ11.20s,1H,8.97s,1H,8.79d,J=5.2Hz,1H,8.54s,1H,8.38s,1H,7.98s,2H,7.85s,1H,5.38t,J=6.8Hz,1H,2.03-2.09m,1H,1.82-1.90m,1H,1.50d,J=7.2Hz,3H,0.92d,J=6.4Hz,3H,0.82-0.85m,2H,0.73-0.76m,2H0.73d,J=6.4Hz,3H.5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-2-フルオロベンズアミド;GS-549150。C22H19FN6OS。435.2M1。1HNMRCD3ODδ9.60s,1H,9.38s,1H,8.37s,1H,8.16m,2H,7.92-7.94m,1H,7.86s,1H,7.57t,J=7Hz,1H,3.79-3.83m,1H,1.97-2.08m,1H,1.40-1.43m,2H,1.32-1.38m,2H,1.13-1.18m,2H,0.89-0.93m,2H.および5-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル-N-2-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-イル-2-フルオロベンズアミド;GS-549200。C21H18FN7OS。436.1M1。1HNMRCD3ODδ9.84bs,1H,9.38bs,1H,8.08-8.32m,2H,7.96bs,1H,7.84s,1H,7.57m,1H,4.08-4.18m,1H,1.97-2.08m,1H,1.35-1.39m,2H,1.27-1.31m,2H,1.11-1.4m,2H,0.87-0.91m,2H。C.式Iの他の化合物の調製実施例10Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じて4-4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イルピコリン酸を式1の他の化合物に置き換え、必要に応じてS-2-4-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチアゾール-4-アミンを式2の他の化合物に置き換えることで、式Iの他の化合物を調製する。実施例11式Iの化合物の調製A.Rが水素であり、R1がシクロプロピルであり、R2が4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イルであり、X1がNであり、X2がCHであり、X3がSであり、X4がCHであり、X5がNである式Iの化合物の調製N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-フルオロピコリンアミドを、実施例10と類似の方法で調製して精製した。ステップ1-4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾールの調製以下の手順に従って、4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾールを合成した:窒素下で撹拌しながら、ホルムアミジン酢酸塩15.62g、150mmolを40mlの無水エタノールに懸濁させた。シリンジを介して2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン2.64g、15mmolを加え、混合物を60°Cで2時間加熱した。次いで、トリエチルアミン21ml、155mmolを加え、反応物を60°Cでさらに12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水50mlに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液20mlを加え、続いて溶液が飽和するまで塩化ナトリウムを加えた。混合物を分液漏斗に入れ、酢酸エチルで抽出し3×50ml、有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。油状残留物をヘキサンで洗って2×100ml残留するトリエチルアミンを全て除去し、1H-NMRで測定して純度が90を超える油状残留物とした。この残留物を、酢酸エチル中のシリカゲルカラムにかけ、0→10メタノール含有酢酸エチルで溶出させて精製した。収率0.607g、33。ステップ2-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミドの調製N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-フルオロピコリンアミド0.128g、0.39mmolおよび4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾール0.05g、0.41mmolを、無水N,N-ジメチルホルムアミド4mlに溶解し、窒素下で撹拌しながら、これに炭酸セシウム0.147g、0.45mmolを加え、混合物を35°Cに16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で洗い、濾過した。固体生成物を集め、アセトニトリル:水の50:50混合物に再溶解し、生成物を分取HPLCで精製した0.080g、0.186mmol。収率48432M1。GS-492197。C22H21N7OS。432.14M1。1HNMRCD3CNδ10.47s,1H,8.80d,J=4Hz,1H,8.26s,1H,8.23s,1H,8.09s,1H,8.00s,1H,7.68s,1H,7.61-7.63m,1H,3.51-3.53m,1H,2.35s,3H,1.86-1.93m,1H,1.24-1.28m,2H,1.12-1.14m,2H,0.81-0.87m,4H。B.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例11Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じてN-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-フルオロピコリンアミドを他のフッ素化化合物に置き換え、必要に応じて4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾールを類似化合物で置き換えることで、以下の式Iの化合物を調製した。N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド;GS-492468。C23H18N8OS。455.1M1。1HNMRDMSOδ11.45s,1H,8.82-8.83m,2H,8.54-8.62m,4H,8.32s,1H,8.18d,J=2Hz,1H,8.05s,1H,7.97d,J=6Hz,1H7.86t,J=1Hz,1H,7.29m,1H,3.55-3.57m,1H,1.22-1.25m,2H,1.10-1.14m,2H;N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-4-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-1-イルピコリンアミド;GS-492962。C23H18N8OS。455.1M1。1HNMRDMSOδ11.52s,1H,9.28s,1H,9.12s,1H,8.97s,1H,8.89d,J=4Hz,1H,8.80-8.85m,2H,8.76d,J=4Hz,1H,8.54s,1H,8.37s,1H,8.13d,J=6Hz,1H8.09s,1H,8.02m,1H,3.58-3.61m,1H,1.23-1.27m,2H,1.12-1.16m,2H;および4-4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル-N-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イルピコリンアミド;GS-493632。C18H14BrN7OS。456.0M1。1HNMRDMSOδ11.42s,1H,8.11d,J=4Hz,1H,8.69s,1H,8.57s,1H,8.44s,1H,8.33s,1H,8.29s,1H,8.00-8.02m,2H,3.52-3.7m,1H,1.21-1.23m,2H,1.06-1.10m,2H。C.R、R1、R2、X1、X2、X3、X4およびX5が様々である式Iの化合物の調製実施例11Aの手順に従って同様に、ただし必要に応じてN-5-4-シクロプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオフェン-3-イル-4-フルオロピコリンアミドを他のフッ素化化合物で置き換え、必要に応じて4-シクロプロピル-5-メチル-1H-イミダゾールを類似化合物で置き換えることで、式Iの他の化合物を調製した。実施例12生物学的アッセイASK1アポトーシスシグナル調節キナーゼ1TR-FRETキナーゼアッセイ生化学的IC50化合物が持つASK1キナーゼ活性を阻害する能力を、タンパク質基質としてビオチン化ミエリン塩基性タンパク質[ビオチン-MBP]を用いる時間分解蛍光共鳴エネルギー転移[TR-FRET]アッセイを用いて決定した。BeckmanBiomekFX液体ハンドリングロボットを用いて、2.44水性DMSO中の化合物を2μL/ウェル、小容積の384ウェルポリプロピレンプレート[Nunc、267460]にスポットし、キナーゼアッセイ用に100μMから0.5nMの間の化合物の最終濃度をもたらした。DeeracFluidicsEquatorを用いて、スポットされた化合物を含むプレートに、緩衝液85mMのMOPSpH7.0、8.5mMの酢酸Mg、5のグリセリン、0.085のNP-40、1.7mMのDTT、および1.7mg/mLのBSA中の0.667ng/μL[UpstateBiotechnologies、14-606、または自家製の等価のタンパク質]および0.1665ng/mLのビオチン-MBP[UpstateBiotechnologies、13-111]を3μL/ウェル分配した。酵素を化合物と20分間予備インキュベーションした後、DeeracFluidicsEquatorを用いて、緩衝液50mMのMOPSpH7.0、5mMの酢酸Mg、1mMのDTT、5のDMSO中の300μMのATPを5μL/ウェル添加することによりキナーゼ反応を開始させた。キナーゼ反応を、周囲温度で20分間進行させ、続いてDeeracFluidicsEquatorを用いて、25mMのEDTAを5μL/ウェル添加することにより停止させた。次いで、BiomekFXを用いて、反応が完了したキナーゼ反応物をそれぞれ1μL/ウェル、OptiPlate-1536白色ポリスチレンプレート[PerkinElmer、6004299]のウェルに移した。その各ウェルには、検出試薬1.11nMのEu-W1024標識抗ホスホトレオニン抗体[PerkinElmer、AD0094]および55.56nMのストレプトアビジンアロフィコシアニン[PerkinElmer、CR130-100]を含む1×LANCE検出緩衝液[PerkinElmer、CR97-100]が5μL/ウェル含まれていた。次いでプレートを周囲温度で2時間インキュベートした後、PerkinElmerEnvisionプレートリーダーでTR-FRETシグナルを読み取った。阻害100の陽性対照ウェルは、上記のEDTA溶液とATP溶液の添加順序を入れ替えることで作製された。これらのウェルと、アッセイ開始時点2.44DMSOのスポットを含有する阻害0のウェルを用いて、試験化合物についての阻害を計算した。上記の方法で試験した場合、式Iの化合物はASK1を阻害した。以下に例を示す;"