下記の一般式Iを含むポリファーマコフォア:上式で、Sは足場単位を含み;Pはファーマコフォア単位を含み、ただしxは2以上であり;かつMは修飾剤単位を含み、ただしyは0以上であり、PおよびMのそれぞれ一つはそれぞれの出現時に該足場単位に連結しており、かつポリファーマコフォアは少なくとも二つの生物標的と相互作用する。足場単位がドミノ反応を用いて合成される、請求項1に記載のポリファーマコフォア。協調してはたらく生体系に関係する状態または疾患を治療、予防、緩和、または進行を遅らせるために用いられる、請求項1に記載のポリファーマコフォア。ドーパミン作動系の機能を調節するために用いられる、請求項1に記載のポリファーマコフォア。アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ、注意欠陥障害、ADHD、自閉症、肥満および炎症からなる群より選択される疾患および状態を治療するために用いられる、請求項1に記載のポリファーマコフォア。ファーマコフォア単位がD1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的モノアミン阻害剤、可逆的モノアミン阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤およびドーパミン輸送体阻害剤からなる群より選択される、請求項1に記載のポリファーマコフォア。修飾剤単位がスペーサー、足場集合体、送達調節物質、生物作用活性化基、検出物質、溶解性増強物質、およびターゲティング物質の群より選択される、請求項1に記載のポリファーマコフォア。下記の一般式IAを含むポリファーマコフォア:上式で、Sは足場単位を含み;Pはファーマコフォア単位を含み、ただしxは2以上であり;かつMは修飾剤単位を含み、ただしyは0以上であり、PおよびMのそれぞれ一つはそれぞれの出現時に該足場単位に連結しており;かつDは追加の修飾剤単位を含み、ただしaおよびbはxまたはyのそれぞれの出現時にそれぞれ独立に0以上であり、ただしDは足場に連結されている一つまたは複数のファーマコフォアP、あるいは、または加えて、一つまたは複数の既存の修飾剤単位Mに直接連結されていてもよく、かつポリファーマコフォアは少なくとも二つの生物標的と相互作用する。足場単位がドミノ反応を用いて合成される、請求項8に記載のポリファーマコフォア。協調してはたらく生体部位に関係する状態または疾患を治療および/または予防するために用いられる、請求項8に記載のポリファーマコフォア。ドーパミン作動系の機能を調節するために用いられる、請求項8に記載のポリファーマコフォア。アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ、注意欠陥障害、自閉症、肥満および炎症からなる群より選択される疾患および状態を治療するために用いられる、請求項8に記載のポリファーマコフォア。ファーマコフォア単位がD1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的モノアミン阻害剤、可逆的モノアミン阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤およびドーパミン輸送体阻害剤からなる群より選択される、請求項8に記載のポリファーマコフォア。修飾剤単位がスペーサー、足場集合体、送達調節物質、生物作用活性化基、検出物質、溶解性増強物質、およびターゲティング物質の群より選択される、請求項8に記載のポリファーマコフォア。下記の一般式IIを含むポリファーマコフォア:上式で、Sは足場単位を含み;A、B、またはCの少なくとも二つはファーマコフォアを含み;かつA、B、またはCの一つが修飾剤単位を含むか、またはいずれも修飾剤単位を含まず、ポリファーマコフォアは少なくとも二つの生物標的と相互作用する。足場単位がドミノ反応を用いて合成される、請求項15に記載のポリファーマコフォア。協調してはたらく生体系に関係する状態または疾患を治療および/または予防するために用いられる、請求項15に記載のポリファーマコフォア。ドーパミン作動系の機能を調節するために用いられる、請求項15に記載のポリファーマコフォア。アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ、注意欠陥障害、自閉症、肥満および炎症からなる群より選択される疾患および状態を治療するために用いられる、請求項15に記載のポリファーマコフォア。ファーマコフォア単位がD1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的モノアミン阻害剤、可逆的モノアミン阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤およびドーパミン輸送体阻害剤からなる群より選択される、請求項15に記載のポリファーマコフォア。修飾剤単位がスペーサー、足場集合体、送達調節物質、生物作用活性化基、検出物質、溶解性増強物質、およびターゲティング物質の群より選択される、請求項15に記載のポリファーマコフォア。下記の一般式IIAを含むポリファーマコフォア:上式で、Sは足場単位を含み;A、B、またはCの少なくとも二つはファーマコフォアを含み;A、B、またはCの一つが修飾剤単位を含むか、またはいずれも修飾剤単位を含まず;かつDは追加の修飾剤単位を含み、ただしa、b、およびcはそれぞれ独立に0以上であり、ポリファーマコフォアは少なくとも二つの生物標的と相互作用する。足場単位がドミノ反応を用いて合成される、請求項22に記載のポリファーマコフォア。協調してはたらく生体系に関係する状態または疾患を治療および/または予防するために用いられる、請求項22に記載のポリファーマコフォア。ドーパミン作動系の機能を調節するために用いられる、請求項22に記載のポリファーマコフォア。アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ、注意欠陥障害、自閉症、肥満および炎症からなる群より選択される疾患および状態を治療するために用いられる、請求項22に記載のポリファーマコフォア。ファーマコフォア単位がD1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的モノアミン阻害剤、可逆的モノアミン阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤およびドーパミン輸送体阻害剤からなる群より選択される、請求項22に記載のポリファーマコフォア。修飾剤単位がスペーサー、足場集合体、送達調節物質、生物作用活性化基、およびターゲティング物質の群より選択される、請求項22に記載のポリファーマコフォア。下記の一般式IIIを含むポリファーマコフォア:上式で、A、B、またはCの少なくとも二つはファーマコフォアを含み;かつA、B、またはCの一つが修飾剤単位を含むか、またはいずれも修飾剤単位を含まず、ポリファーマコフォアは少なくとも二つの生物標的と相互作用する。足場単位がドミノ反応を用いて合成される、請求項29に記載のポリファーマコフォア。協調してはたらく生体系に関係する状態または疾患を治療および/または予防するために用いられる、請求項29に記載のポリファーマコフォア。ドーパミン作動系の機能を調節するために用いられる、請求項29に記載のポリファーマコフォア。アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ、注意欠陥障害、自閉症、肥満および炎症からなる群より選択される疾患および状態を治療するために用いられる、請求項29に記載のポリファーマコフォア。ファーマコフォア単位がD1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的モノアミン阻害剤、可逆的モノアミン阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤およびドーパミン輸送体阻害剤からなる群より選択される、請求項29に記載のポリファーマコフォア。修飾剤単位がスペーサー、足場集合体、送達調節物質、生物作用活性化基、検出物質、溶解性増強物質、およびターゲティング物質の群より選択される、請求項29に記載のポリファーマコフォア。下記の一般式IIIAを含むポリファーマコフォア:上式で、A、B、またはCの少なくとも二つはファーマコフォアを含み、A、B、またはCの一つが修飾剤単位を含むか、またはいずれも修飾剤単位を含まず;かつDは追加の修飾剤単位を含み、ただしa、b、およびcはそれぞれ独立に0以上であり、ポリファーマコフォアは少なくとも二つの生物標的と相互作用する。足場単位がドミノ反応を用いて合成される、請求項36に記載のポリファーマコフォア。協調してはたらく生体系に関係する状態または疾患を治療および/または予防するために用いられる、請求項36に記載のポリファーマコフォア。ドーパミン作動系の機能を調節するために用いられる、請求項36に記載のポリファーマコフォア。アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ、注意欠陥障害、自閉症、肥満および炎症からなる群より選択される疾患および状態を治療するために用いられる、請求項36に記載のポリファーマコフォア。ファーマコフォア単位がD1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的モノアミン阻害剤、可逆的モノアミン阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤およびドーパミン輸送体阻害剤からなる群より選択される、請求項36に記載のポリファーマコフォア。修飾剤単位がスペーサー、足場集合体、送達調節物質、生物作用活性化基、検出物質、溶解性増強物質、およびターゲティング物質の群より選択される、請求項36に記載のポリファーマコフォア。請求項1、8、15、22、29、または36のいずれか一項に記載のポリファーマコフォア、またはその薬学的に許容される塩と;薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む薬学的組成物。複数の生体部位に関与する疾患または状態を治療するための方法であって、請求項1、8、15、22、29もしくは26のいずれか一項に記載のポリファーマコフォアの薬学的に有効な用量、または薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を投与することを含む方法。疾患または状態が協調してはたらく生体系に関係する、請求項44に記載の方法。疾患または状態がドーパミン作動系に関係する、請求項44に記載の方法。請求項1、8、15、22、29、または36に記載のポリファーマコフォアのいずれか一つを含む、ポリファーマコフォアのライブラリ。少なくとも25個のライブラリメンバーを含む、請求項47に記載のライブラリ。少なくとも100個のライブラリメンバーを含む、請求項47に記載のライブラリ。少なくとも500個のライブラリメンバーを含む、請求項47に記載のライブラリ。ポリファーマコフォアの一つまたは複数の生物活性を定量する方法であって、a式I、IA、II、IIA、III、またはIIIAのいずれか一つを有する、足場ポリファーマコフォアまたは足場ポリファーマコフォアのライブラリを生物標的と接触させることと;b生化学的活性の統計学的に有意な変化を、足場ポリファーマコフォアが非存在下での生化学的活性のレベルと比べて定量することとを含む方法。請求項1、8、15、22、29または36に記載の化合物のいずれか一つを含む標識化合物であって、ファーマコフォア単位、足場単位、または修飾剤単位のいずれか一つまたは複数が検出物質で標識されている化合物。放射性核種で標識されている、請求項52に記載の標識化合物。蛍光標識で標識されている、請求項53に記載の標識化合物。発明の詳細な説明本発明は、一つ以上の生体部位において相互作用することができる物質を、疾患または病態の治療、予防、および診断に利用することがしばしば望ましいと認識する。例えば、これは、一つ以上の受容体部位好ましくは協調して作用することができる生体部位が関係する病態に対する生体反応を誘発もしくは阻害すること、または副作用を治療するために特定の病態に関係する反応の他に、生体反応を誘発もしくは阻害することを含みうるがこれらに限定されない。このように、このアプローチの必要性または望ましいことを認識して、一つの局面において、本発明は、新規ポリファーマコフォア足場構造、そのライブラリ、ならびに上記の足場およびそのライブラリを作製する方法を提供する。先に記述したように、特定の疾患または病態の治療に対して現在利用されるアプローチは、一般的に所望の反応を誘発するために個々の異なる分子実体を、単独または他の物質と併用して用いることを含む。この従来のアプローチとは対照的に、図2は、治療物質を開発するための本発明のアプローチを示し、この場合協調して作用する多数の生体標的を有する薬剤は、多数の有用な作用を発揮することができる。例えば、図2を参考にして、ファーマコフォア成分βによるDATの阻害は、その再取り込みを防止することによって内因性のDAの作用を増強すると考えられる。ファーマコフォア成分αのDA受容体DARとの結合は、DAの作用を補強し、ファーマコフォア成分xによるCOMTの阻害は、内因性DAの代謝を遅らせると考えられる。如何なる一つの部位においても最大の作用を発揮する必要はないため、他のニューロン部位における薬物相互作用または毒性の可能性は低下する。一般的に、本発明の新規ファーマコフォアは、本明細書において用いられるそれに対して特定の治療に関連したファーマコフォア基を付加または挿入することができる、分子足場または足場単位を含む。これらのポリファーマコフォアは好ましくは、病態に関連する多数の受容体部位が近位に存在する特定の疾患の場合に治療効果を発揮する。新規足場ポリファーマコフォアは、埋め込まれた基を有する従来の治療物質とは対照的に付属基を有するため、ファーマコフォアと生体標的との最大限の相互作用を得るために、特定の付属ファーマコフォアの空間的方向を制御して、このように特定の病態に対して最大の効果を発揮することが可能である。特定の態様において、足場単位および/またはファーマコフォア単位は、一つまたは複数の修飾剤単位をそれに結合しており、それによってこれらの修飾基単位は、足場ファーマコフォア単位または足場ファーマコフォア単位の輸送、合成、活性化、吸収、溶解性、または検出例えば、例を挙げれば、蛍光もしくは放射活性部分、またはビオチンを用いることによってを促進するように選択される。特に好ましい態様において、ポリファーマコフォア足場の構築は、組み合わせ化学技術に従い、このように、本発明の足場ポリファーマコフォアのライブラリを作製して、生物活性を調べることができる。図3は、薬物のコア構造の中に典型的に2つのファーマコフォア単位を組み入れた、または取り込んだ、現在利用される従来のハイブリッド薬物と、本発明の足場ポリファーマコフォア単位との対比を示し、本発明の足場ポリファーマコア足場は図2にも示すように、個々のファーマコフォア基の活性を保持する可能性がより高い。当業者に認識されるように、一つまたは複数の部位と相互作用することができる物質もまた、診断ツールまたは診断物質として有用となりうる。式IおよびIVに一般的に示す本発明の足場ポリファーマコフォア、そのライブラリ、およびこれらの足場ポリファーマコフォアを作製する方法を、下記により詳細に説明する。これらの足場およびライブラリの特定の他の好ましい態様はまた、式II、IIA、IIIおよびIIIAに記載し、本明細書においてより詳細に説明する。しかし、これらの特定の例に関する考察は、本発明の範囲を制限すると解釈されない。本発明の足場ファーマコフォア先に記述したように、多くの疾患および病態は、一つ以上の生体部位が関係すると考えられ、このように本発明の足場ポリファーマコフォアは、特定の治療効果を得るために作製することができる。本発明に含まれる特定の疾患および病態には、例を挙げれば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、うつ病、注意欠陥障害ADD、自閉症、肥満、炎症、リウマチ疾患、心血管疾患、高血圧症、癌および糖尿病が含まれる。特に好ましい態様において、足場ポリファーマコフォアは、ドーパミン作動性ニューロンが関係している疾患に用いられる。新規ポリファーマコフォアによってターゲティングされるその他の受容体には、セロトニン受容体、てんかんの治療のための代謝性グルタメート受容体、NMDA受容体、AMPA受容体、カイニン酸受容体、ペプチド受容体、ならびにnAGR、mACAR、およびAchE受容体が含まれるがこれらに限定されない。本発明は、一般的に式IおよびIAに示すように、新規足場ポリファーマコフォアを提供する:式Iに示すように、Aは足場単位を含む;Pはファーマコフォアを含み、式中、xは2より大きいか、または2に等しい;Mは修飾剤単位を含み、yは0より大きいかまたは0に等しく、それによってPおよびMはそれぞれ互いの発生に関して上記の足場単位に付属し、上記の足場単位は所望の薬理活性に直接関与しない。足場に直接付属する修飾剤単位の他に、特定の他の態様において、aおよびbがxおよびyのそれぞれの出現に関して互いに独立して0より大きいまたは0に等しいさらなる修飾剤単位Dも同様に、一つまたは複数のファーマコフォアPに、および/または式IAに示すように一般式を生成するために足場に結合される一つまたは複数の既存の修飾剤単位Mに直接結合してもよい。一つの態様においては、それぞれの付加的な修飾単位が、存在している修飾体であるM、またはファーマコフォアであるPのいずれかに連続的に結合して、付加体であるSMD1D2D3、またはSPD1D2D3のいずれかを形成できることが認められると考えられる。他の態様では、それぞれの付加的な修飾体がファーマコフォアまたは修飾単位に直鉄的に結合することによって、付加体、即ちのいずれかを形成できる。さらに他の態様では、それぞれの修飾体はある例においてはファーマコフォアまたは修飾単位に直接的に結合していてもよいし、また別の例においては連続的に結合して下記のある種の代表的な付加体について示されたような付加体の結合体を形成してもよい。さまざまなファーマコフォア単位または修飾単位を足場構造に付加することによって、望ましい薬学的作用を達成できる。概して言うと、ファーマコフォア単位は、特定の状態に関連する望ましい生物学的作用を持つように選択されると考えられる、また修飾単位は、本発明の足場であるファーマコフォア単位の供給、検出、合成、活性化または溶解性を容易にすべく選択されると考えられる。好ましい態様ではファーマコフォア単位は、D1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的MAO阻害剤、可逆的MAO阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤、及びDA輸送体阻害剤からなるグループより非依存的に選択される。本発明の好ましい態様では、ポリファーマコフォアの足場及びそれらのライブラリーは、化学式及びに示されたように与えられる。化学式に示されているように、A、B、またはCの少なくとも二つはファーマコフォアを含んでいる。ある好ましい態様では、A、B、及びCはそれぞれファーマコフォアを含んでいる。他の好ましい態様では、A、B、またはCの少なくとも二つがファーマコフォアを含んでいて、A、B、またはCのうちの一つが修飾単位を含んでいる。化学式に示されているように、ある種の他の好ましい態様では、一個またはそれ以上の付加的な修飾単位、なおここでa、b、及びcがそれぞれ独立して0より大きいか0であるような修飾単位がA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上に結合しててもよい。化学式について上記でより詳細に説明したように、修飾体はA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上に連続的に結合していてもよいし、修飾体がA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上にそれぞれ直接的に結合していてもよいし、あるいは修飾体がA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上に連続的と直接的の両方で結合していてもよい。ある好ましい態様では、新規な足場であるポリファーマコフォアを用いることによって、ドーパミン作動系が関与している状態を治療でき、そしてそのファーマコフォア単位は、D1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的MAO阻害剤、可逆的MAO阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤、及びDA輸送体阻害剤からなるグループより選択される。本発明のもう一つの例示的な態様では、ポリファーマコフォア足場及びそのライブラリーは、化学式及びに示されたように与えられる。式中、A、B、またはCはそれぞれ、望ましいファーマコフォア単位と修飾単位を含んでいる。A、B、またはCの二つがファーマコフォアを含んでいて、A、B、またはCのうちの一つが修飾単位を含んでいると特に好ましい。化学式に示されているように、A、B、またはCのそれぞれはそれに結合する一個またはそれ以上の付加的な修飾単位であるDを持っており、ここでのa、b、及びcはそれぞれ独立して0より大きいか0である。化学式について上記でより詳細に説明したように、修飾体はA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上に連続的に結合していてもよいし、修飾体がA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上にそれぞれ直接的に結合していてもよいし、あるいは修飾体がA、B、またはCのうちの一個またはそれ以上に、連続的と直接的の両方で結合していてもよい。ある好ましい態様では、足場を形成するポリファーマコフォアを用いることによって、ドーパミン作動性ニューロンが関与している状態を治療でき、そしてそのファーマコフォア単位は、D1アゴニスト、D2アゴニスト、D3アゴニスト、D4アゴニスト、不可逆的MAO阻害剤、可逆的MAO阻害剤、モノアミン輸送体阻害剤、COMT阻害剤、MAO阻害剤、及びDA輸送体阻害剤からなるグループより好適に選択される。本発明の化合物及びライブラリーにおいて利用するのに適したファーマコフォア及び修飾体は、下記でより詳細に説明されると考えられる。ファーマコフォアさまざまなファーマコフォアを足場構造に付加させることによって、望ましい薬学的効果が得られることが認められると考えられる。前述したように本発明の化合物及びライブラリーは、生物学的活性についての一カ所以上の望ましい部位に関連するさまざまな状態及びまたは疾患に対して、好ましくは協調して作用する可能性のある生物学的部位に対して利用することができる。概して言うとファーマコフォア単位は、特定の状態及びまたは疾患が関連する目的の生物学的作用を持つように選択され、そこでは、ある官能基部分の選択及びまたは特定の空間的即ち立体化学的方向性の選択が関与しているし、また、足場を形成するポリファーマコフォアの合成を容易にする特定の官能基のような、ある種の特徴についても選択されると考えられる。ある態様においては、ファーマコフォア単位はまた、下記により詳細に説明されるようにファーマコフォア単位が修飾体を用いて修飾することが可能になるように選択される。当業者によって認められているように、多くの状態及び疾患に対しては、特定の薬物及び薬剤の薬学的作用を記載したデータ及び文献の大規模な収集が実存している。疾患または状態を治療するために単純に一薬剤を用いるのではなく、本発明は疾患または状態を致傷するために数個のファーマコフォアの部分を用いている。したがってこの試みは、標的部位のそれぞれで有意な生物学的作用を保持できる方式で標的分子を合理的に設計することである。こうして本発明の新規な足場であるポリファーマコフォアは既知のファーマコフォアを用いており、そして最も効力の強いファーマコフォアを開発する際に特定の標的部位に対して入手できる構造-活性関連性を利用している。一般に種々のファーマコフォア単位が本発明で利用できる。特定のファーマコフォア部分には、限定するわけではないが小さな有機分子、ペプチド、ペプチド擬態物、ヌクレオチド、及び炭水化物が含まれ、そしてそれは治療すべき個々の状態及び薬学的プロフィールに基づいて選択されると考えられる。好ましい態様では、小さな有機分子はファーマコフォア単位として本発明においては用いられる。小さな有機分子を利用すると、安定性及び細胞透過性が増加することになる。本発明の特定の好ましい態様では、対象の足場を形成したポリファーマコフォアはパーキンソン病を治療するために用いられる。こうしていくつかのクラスのファーマコフォア単位を、限定するわけでないがドーパミンアゴニスト、MAO阻害薬、モノアミン輸送阻害薬、及びカテコールOメチルトランスフェラーゼ阻害薬を含む足場に結合して用いることができる。図4は化学式におけるA、B、Cについて、パーキンソン病治療に用いることのできる好ましいファーマコフォア断片を図示している。さらに別の態様では、本発明はアミノ酸、ペプチド、ペプチド擬態物またはペプチドもしくはペプチド擬態物の組み合わせを利用する。本発明の化合物及び方法で用いられるペプチドは、二個またはそれ以上のアミノ酸残基を含んでいる。一般に、アミノ酸及びその保護基を設計する際にここで用いた省略形は、生化学命名法1117261732参照でIUPACIUBコミッションの推奨に基づいている。ある態様では本発明の適用で用いられるアミノ酸は、タンパク質において天然アミノ酸であるか、またはアミノ基及びカルボキシル基を含むアミノ酸のような天然同化作用産物もしくは異化作用産物である。アミノ酸またはアミノ酸残基という用語はさらに、ここで引用した特定のアミノ酸の類似体、誘導体及びコンジナーも含み、同様にC末端もしくはN末端が保護されたアミノ酸誘導体も含まれる。例えば本発明は、長かったり短かったりするが、それでも環化させるためのカルボキシル、アミノ、または他の反応性の前駆官能基を提供するようなアミノ酸類似体を使用することも考慮しているし、同様に適当な官能基を持つさまざまな側鎖を持つアミノ酸類似体を使用することも考慮している。例を挙げると対象の化合物には、例えばシアノアラニン、カナバニン、ジェンコリックアシッド、ノルロイシン、3ホスホセリン、ホモセリン、ジヒドロキシフェニルアラニン、5ヒドロキシトリプトファン、1メチルヒスチジン、3メチルヒスチジン、ジアミノピメリン酸、オルニチン、またはジアミノブチル酸のようなアミノ酸類似体を含むことができる。ここに適した側鎖を持つ他の天然アミノ酸代謝物または前駆体も当業者に認めらると考えられ、それらは本発明の範囲に含まれる。例えば、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、Williams、光学活性のアルファアミノ酸の合成、PergamonPress、EvansらのJAmerChemSoc、11240114030、PuらのJAmerChemSoc5612801283、WilliamsらのJAmerChemSoc11392769286に列挙されているように、本発明の範囲には、非天然のアミノ酸が含まれることが認められている。汎用されていないアミノ酸の例には、4ヒドロキシプロリン、Oホスホセリン、Nアセチルセリン、Nホルミルメチオニン、3メチルヒスチジン、5ヒドロキシリジン、及び他の同様のアミノ酸及びイミノ酸が含まれる。さらに当業者によって認められているように、特定の活性を持つ望ましいペプチドが、化学的不安定性、または細胞透過性の欠如といったさまざまな理由のために不適当であると判明した場合には、適当なペプチド擬態物を代わりに用いることができる。このようなペプチド擬態物はファーマコフォア単位として選択された当初のペプチドに近い類似体を含んでいてもよいし、またはそのようなペプチド擬態物は当初のファーマコフォアペプチドからかけ離れていてもよく、そしてこれは、当初のペプチドの特徴のほんの数個のみを組み入れているかもしくは何も組み入れてはいない。さらに新規でランダムなペプチド様、即ちペプチド擬態化合物は、より望ましい活性を持つ可能性のある化合物を決定するためのファーマコフォア単位として利用するために作成してもよい。このようなペプチド擬態物は、例えば加水分解不可能であること、特異性及びまたは効力の増強、並びにペプチド擬態物の細胞内局在化に対する細胞透過性の増加といった特性を持っているとよい。例示的な目的では本発明のペプチド類似体は、例えばベンゾジアゼピン、置換型ガンマラクタム環、C7擬態物、ケトメチレン擬ペプチドJMedChem29295、及びEwensonら、PeptidesStructureandFunctionPierceChemicalCoRocklandIL1985、βターンジペプチドコアTetrahedronLett26647、及びSatoらJChemSocPerkinTrans11231、α-アミノアルコールBiochemBiophysResCommun126419、DannらBiochemBiophysResCommun13471、ジアミノケトンBiochemBiophysResCommun124141、及びメチレンアミノ-修飾物を用いて形成できる。また一般的には、PeptidesChemistryandBiologyGRMarshall編、ESCOMPublisherLeidenNetherlands1988におけるSessionIII:分析及び合成の方法を参照するとよい。種々の側鎖置換とは別に本発明は、ペプチドの二次構造の配置的に制限された擬態物を使用することを特に考慮している。ペプチドのアミド結合に対して数多くの代替物が開発されている。アミド結合に代わりしばしば開発された代替物には、以下のグループトランスオレフィン、フロロアルケン、メチレンアミノ、ホスホンアミド、及びスルホンアミドが含まれる。代替物の例さらに、望ましいペプチドのより実質的な修飾物に基づいたペプチド擬態物も利用できる。このカテゴリーに入るペプチド擬態物には、レトロインベルソ類似体、及びNアルキルグリシン類似体が含まれる。類似体の例さらに組み合わせ化学の方法は、新規なペプチド擬態物の開発に当たり、例えばハーバード大学のGLVerdineにより参加するように導いた。例えば、いわゆるペプチドモルフィング戦略の一つの態様は、広範囲のペプチド結合置換物を含むペプチド類似体のライブラリーのランダム形成に焦点をあてている。この技術分野で既知の多くの他のペプチド擬態物構造は、本発明で使用するために容易に適切化できる。例示のために、ペプチド擬態物のファーマコフォアを1アザビシクロ430ノナン代替物JOrgChem622847参照、またはNアシルピペラジン酸JAmChemSoc12080参照、または不自然なアミノ酸類似体としての2置換型ピペラジン部分JM編Chem3913451348参照に組み入れるとよい。さらに他の態様ではあるアミノ酸残基を、アリール及びビ-アリール部分である、例えば単環状か二環状の芳香族もしくはヘテロ芳香族、または二芳香族、芳香族-ヘテロ芳香族、もしくは二ヘテロ芳香族核と置換できる。修飾単位及び付加的な修飾単位さらに上記に記載したように本発明のある態様は、足場単位に直接的に結合するか、あるいは存在する修飾単位及びまたはファーマコフォア単位に結合するかそのいずれかの可能性のある一個またはそれ以上の修飾単位を含む。例えば修飾単位には、スペーサ、足場集合体、供給調節器、生物活性基、及び限定するわけではないが、ビオチンアビジン、ビオチン、葉酸、及びペプチド受容体などの標的物質が含まれると考えられる。さらに修飾単位は固体支持単位を含んでいてもよく、それはリンカーを含む結合単位と任意のスペーサが固体支持体に本発明の足場を形成するポリファーマコフォアを結合させるために用いられる。特に好ましい一つの態様においては、足場に直接的に結合できるかまたはファーマコフォアもしくは他の修飾単位に結合できる修飾単位は標的部分である。ここで用いた場合の標的部分とは、特定の標的領域に局在していたり、標的細胞に入り込んだり、及びまたは標的受容体に結合したりして本発明の足場であるポリファーマコフォアを補助する何らかの分子構造のことを言う。例えば脂質、及びリポソームを含む、抗体、レクチン、リガンド、糖、ステロイド、ホルモン、栄養素及びタンパク質が、標的部分として機能することができる。特定の標的領域に局在していたり、標的細胞に入り込んだり、及びまたは標的受容体に結合したりして構築物を補助する標的部分は、治療すべき特定の状態または部位に基づいて選択するとよい。標的部分にはさらに、たくさんの異なる化学的完全体が含まれる。一つの態様では標的部分は小分子である。本発明で用いられる特に好ましい標的部分はビオチン、即ち腫瘍及び感染部位に効率的に局在化することが示されている天然ビタミンである。さらに米国特許第5716594号に記載されているように画像化剤imagingagent及び治療薬は、ビオチンに結合した部位にうまく供給された。別の好ましい小分子の標的部分は葉酸である。さまざまな癌が葉酸受容体を過剰に発現するため、標的の癌細胞において葉酸は特に有用である。ラジーノLadinoら8596を参照されたい。リボフラビンとその誘導体は、癌細胞を標的として構築物を供給する際の別の小分子標的部分である。受容体媒介型エンドサイトーシスを誘発することがわかっていて、そのため標的部分として有用である別の栄養素には、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ニアシン、パントテン酸、チアミン、ピリドキサル、アスコルビン酸、並びに脂溶性ビタミンのA、D、E、及びKが含まれる。小分子標的部分の二つ目のタイプの例としては、コレステロールのようなステロイド脂質、及びエストラジオール、テストステロンなどのようなステロイドホルモンが挙げられる。別の態様では標的部分はタンパク質を含むことができる。特定のタイプのタンパク質が、標的部位または標的細胞の既知の特徴に基づいて選択できる。例えばプローブは、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のいずれかであってもよく、このとき対応する抗原が標的部位に提示される。第二の例としては、悪性細胞及び血液細胞のようなある種の細胞は特定のカルボヒドロエートcarbohydroateを示し、それに対して対応するレクチンが標的部分として機能できる。ある受容体が標的細胞によって発現させられる状況では、標的部分はその受容体に結合する能力のあるタンパク質またはペプチド擬態物のリガンドを含むことができる。既知の細胞表面受容体に対応するタンパク質、フィブリン分解酵素、抗HER2、アネキシンのような血小板結合タンパク質、及び生物学的応答性の修飾物は、好適な標的部分の例である。また、抗EGF受容体抗体は、続く受容体への結合およびある程度の核への運搬を内在化させるものであって、それはオージェエミッターと標的細胞の核に薬物を結合させる核との供給を容易にするために本発明で利用できる好ましい標的部分である。特定のタイプの細胞に結合する多くのモノクローナル抗体が開発されており、それにはヒトの腫瘍関連抗原に特異的なモノクローナル抗体も含まれる。用いることのできるたくさんのそのようなモノクローナル抗体の中には、抗TAC、または他のインターロイキン2受容体抗体、9227及びNRML05から250キロダルトンのヒト黒色腫関連プロテオグリカン、及び膵臓癌に対するNRLU10がある。本発明で使用した抗体は無傷な分子であってもよいし、その断片であっても、またはその機能的等価物であってもよい。抗体断片の例はF2、Fab、Fab、sFv、Fv断片、及び小部分であって、それらは従来の方法によって、即ち遺伝子操作またはタンパク質操作によって作製することができる。他の好ましい標的部分には、標的特異的受容体によって認識される糖が含まれる。例えば現在請求している構築物は、マンノース残基でグリコシル化することによって、マンノース受容体を発現する腫瘍に、またマンノース受容体を発現することがわかっている細菌、JAmChemSoc11422425543に、他の能力の高い感染剤と同様、高い親和性で結合する標的構築物を得ることができる。本発明において標的部分として用いるのに適した別のリガンドには、ハプテン、エピトープ、並びにそれらのdsDNA断片、類似体、及び誘導体が含まれる。このような部分は、抗体、それらの断片または類似体に、即ち擬態物、及びジンクフィンガータンパク質に特異的に結合する。さらに別の好ましい態様では修飾単位には、下記により詳細に説明されている組み合わせ化学法を用いて本発明の足場ポリファーマコフォアを合成することを可能にするスペーサ部分、または固体支持単位が含まれる。足場ポリファーマコフォアの合成上述したように新規な足場のポリファーマコフォアの合成は、合成の容易性と、さまざまなファーマコフォア単位を組み入れるための能力を考慮して好ましくは行われる。そのため一般に、特定の治療で用いられる新規な足場のポリファーマコフォアの開発は、特定の望ましいファーマコフォア成分、即ちそのファーマコフォア成分のそれぞれが他のファーマコフォア成分にある機能的な実在部と反応する能力のある機能部を含んでいるような特定の望ましいファーマコフォア成分を選択する段階がまず関連し、続いてそこに結合した前記のファーマコフォアの置換基を持つ足場の構造を同時に形成できる条件下でその成分を反応させる段階が関連する。特に好ましい態様では、本発明のポリファーマコフォア足場はドミノ反応、即ち望ましい数の特定の簡単な成分または物質を用い、結合形成が新しい官能基の形成と組合わさっていて、再度新しい結合や新しい官能基などが形成される段階を通して反応することの可能なドミノ反応を用いることによって合成される。ドミノ反応はこの技術分野で概説されており、非常に異なる反応がこの様式で複合分子を作成するために利用可能である。ドミノ反応を利用することは新規な足場のポリファーマコフォアを形成する際に好ましいものの、当業者は他の反応スキームを、それらのスキームが望ましい化合物を容易に良好な収率で合成することができ、そして組み合わせ法に当てはめることができるなら、その反応スキームを用いてもよいことを認識すると考えられる。所望の各成分が固形支持体に付着できるように、該成分を修飾することが特に好ましいことが理解されると思われる。より迅速な分割およびプール技術の使用により、より大きいライブラリー例えば、10000個を超えるメンバーをより容易に作製することが可能であるため、成分が結合した固形支持体の使用が特に好ましい。本発明のために、固形支持体は、合成シーケンスの際に化合物が付着される不溶性物質として定義される。支持体結合物質から試薬を洗い落とすことによって簡単に支持体結合反応産物を単離でき、したがって反応を過剰試薬の使用によって終結させることができるため、固形支持体の使用は、ライブラリーの合成にとって都合がよい。さらに、固形支持体を用いることで、ライブラリーにおける本発明の化合物の同一性を追跡するための特定のコード化技術の使用もまた可能になる。固形支持体は、不溶性マトリックスである任意の物質であることができ、剛性または半剛性の表面を有することができる。例示的な固形支持体には、ペレット、ディスク、キャピラリー、中空繊維、針状、ピン、剛性繊維、セルロースビーズ、細孔ガラスビーズ、シリカゲル、選択的にジビニルベンゼンと架橋させたポリスチレンビーズ、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、選択的にNNビスアクリロイルエチレンジアミンと架橋させたジメチルアクリルアミドビーズ、および疎水性共重合体で被覆したガラス粒子が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、特定の固形支持体の選択が、使用される反応化学的性質と支持体の適合性によって制限されることを理解すると思われる。1つの特定の好ましい態様では、1ジビニルベンゼンと架橋されるポリスチレンビーズ、および2PEGポリエチレングリコールの複合物であるテンタゲルTentagelアミノ樹脂は、本発明の用途のために用いられる。テンタゲルは、ビーズ有りまたはビーズ無しのアッセイ法における使用のための汎用性のある支持体を提供し、トルエンから水までの溶媒中でかなりの膨潤にも耐えるので、特に有用な固形支持体である。本発明の化合物は、固形支持体に直接付着してもよくまたは結合試薬によって固形支持体に付着してもよい。固形支持体への直接的な付着は、固形支持体からライブラリーメンバーをはずすことが望まれない場合には、有用でありうる。例えば、生化学的薬理学的活性のビーズ有りの直接的解析または化合物の構造解析について、ライブラリーメンバーと固形支持体のより強い相互作用が望まれる場合がある。または、固形支持体から本発明のライブラリーメンバーのより容易な分割が望まれる場合には、結合試薬の使用は有用でありうる。さらに、本発明で使用される任意の結合試薬は、単結合分子を含んでもよく、または1つの結合分子または1つもしくはそれ以上のスペーサー分子を含んでもよい。結合分子がライブラリーメンバーから離されるという特定の反応条件が必要な場合、または固形支持体結合単位とライブラリーメンバー間のさらなる間隔が望まれる場合には、スペーサー分子は特に有用である。1つの特定の好ましい態様では、光開裂リンカーを用いて固相樹脂を成分に付着させる。光開裂リンカーは、インビボスクリーニング戦略においてこれらのリンカーを使用できるので、特に主張される本発明に好都合である。一旦、本発明の化合物が光開裂によって固相支持体からはずされると、本発明のポリファーマコフォアは細胞に侵入できる。例示的な光開裂リンカーには、オルトニトロベンジル光リンカーおよびジチアン保護ベンゾイン光リンカーが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本発明の方法は光開裂リンカーの使用に限定されず、むしろ他のリンカーを使用してもよく、好ましくはこのリンカーはインビボで所望の化合物を送達できることを理解すると考えられる。ポリファーマコフォアライブラリ合成のためのコンビナトリアル法本発明の方法によれば、前述の足場構造からのライブラリの合成を、液相、固相、または液相および固相の組み合わせ合成法について確立されたコンビナトリアル法を用いて実施することができる。コンビナトリアルライブラリの合成は当技術分野において公知で、総説にまとめられている例えば、コンビナトリアルケミストリーCombinatorialchemistry、ChemicalandEngineeringNewsFeb241997p43;トンプソンThompsonLA、エルマンEllmanJA、ChemRev199696555参照。当業者であれば、方法の選択は合成される化合物の具体的な数、具体的な反応化学、ならびに本発明のライブラリの調製および分析のための自動装置などの、利用できる具体的な装置類に依存していることを理解すると思われる。特に好ましい態様において、ライブラリを作製するために本発明の足場上で実施される反応は、高収率で、適切ならば、かつ立体選択的に進行するそれらの能力によって選択される。本発明の一つの態様において、本発明のライブラリは液相法を用いて作製される。コンビナトリアルライブラリ合成のための液相法の通常の利点には、はるかに広い範囲の有機反応が利用できることと、比較的容易に生成物を特徴付けられることとが含まれる。好ましい態様において、液相コンビナトリアルライブラリを作製するために、平行合成法を用いるが、この方法ではすべての生成物がそれ自体の反応容器中で別々に集められる。特に好ましい平行合成法において、反応が起こる数ミリリットルの溶媒を保持できる小さいウェルをn列、m段含むマイクロタイタープレートを用いる。次いで、n×m個のウェルにおいて、カルボン酸などの反応物Aのn個の変異体、およびアミドなどの反応物Bのm個の変異体を用いて、n×m個の変異体を得ることが可能である。当業者であれば、より小さいライブラリが望ましい場合には、この特定の方法が最も有用であり、特定のウェルにおけるライブラリメンバーを同定するために特有のウェルが迅速な手段を提供しうることを理解すると思われる。本発明のもう一つの特に好ましい態様において、前述のとおり、所望の足場構造が固相に直接単位または連結単位を通じて結合されている、固相合成法を用いる。固相合成法の利点には、多段階の反応をより容易に実施できることと、過剰の試薬を用いて、未反応の試薬を洗浄することができるため、反応を完了させることができることとが含まれる。おそらく、固相合成の最も重要な利点の一つは、平行合成法に加えて、フルカFurkaによって開発されたスプリットプールと呼ばれる方法を用いることができることであるフルカFurkaら、Abstr14thIntCongrBiochemPragueCzechoslovakia1988547;フルカFurkaら、IntJPeptProteinRes199137487、セベスチェンSebestyenら、BioorgMedChemLett19933413。この方法では、関連化合物の混合物を同じ反応容器内で調製することができ、したがって百万以上ものライブラリメンバーを含むものなどの、非常に大きいライブラリの合成に必要な容器の数を実質的に減らすことができる。一例として、固体支持体足場をn個の容器に分けることができ、ただしnは足場構造と反応させる試薬Aの種類の数を表す。反応後、n個の容器の内容物を合わせ、次いでm個の容器に分割し、ただしmは足場構造と反応させる試薬Bの種類の数を表す。この手順を、所望の数の試薬が足場構造と反応するまで繰り返して、本発明のライブラリを得る。本発明における固相法の使用は、特定の符号化法の使用を含むこともできる。特定の符号化法はクザルニクCzarnikによって総説にまとめられているクザルニクCzarnikAWCurrentOpinioninChemicalBiology1997160。本発明において用いられる場合、符号化法は、特定のライブラリメンバーの空間的配位を参照することなく、その構造決定を可能にする、固体支持体に結合された特定の同定物質の使用を含む。当業者であれば、より小さい固相ライブラリを96穴プレートなどの特定の反応ウェル内、または樹脂製ピン上で作製する場合、これらのライブラリメンバーの反応歴を特定のプレート内のそれらの空間的配位によって同定することもでき、したがって空間的に符号化されることを理解すると思われる。しかし、大きいコンビナトリアルライブラリにとっては、代替符号化法を用いて特定の反応歴を記録することが最も好ましい。本発明において用いることができる特定の好ましい代替符号化法の例には、空間的符号化法、ティーバッグ法を含む図式符号化法、化学的符号化法、および分光測光符号化法が含まれる。空間的符号化とは、反応歴をその位置に基づいて記録することである。図式符号化法は、相関データベースの作製を可能にするための、各合成プラットフォームの符号化を含む。好ましい分光測光符号化法の例には、質量分析蛍光発光、および核磁気共鳴分光法の使用が含まれる。最も好ましい態様において、反応生成物を符号化するために、その構造を用いる、化学的符号化法を用いる。この方法を用いての符号解読は、固相上または固相からはずして実施することができる。当業者であれば、本発明において用いられる特定の符号化法は、望まれるライブラリメンバーの数、および用いる反応化学に基づいて選択しなければならないことを理解すると思われる。本発明の方法について例示的な態様では、少なくとも25個の化合物、より好ましくは少なくとも100個の化合物、最も好ましくは少なくとも500個の化合物のライブラリーを調製する。用いた各々の試薬は、好ましくは多様性を生じる能力および高収率で反応する能力について選択される。例えば、図6で図示されるように、特定のアミン、アルデヒド、およびホウ酸ビニル成分を選択することによって、および液相または固相法を用いてコンビナトリアルな方法でこれらを反応させることによってによってコンビナトリアル合成が行なわれる。当業者は、各段階における読みとばしコドン、またはブランクの使用もまた多様性をさらに生むということを理解すると思われる。さらに、特に好ましい態様においては、固相法が用いられる場合には、各反応段階後にビーズがタグされ、用いた特定の反応の選択をコード化する。当業者によって評価されると思われるように、好ましくは足場合成の段階においてコンビナトリアル法が用いられるが、足場ポリファーマコフォアを作製し、修飾単位に付加し、およびまたはファルマコフォア単位に官能性をもたせた後にもコンビナトリアル法が用いられる。1つの例以外では、ペプチドファルマコフォアを最初に作製した場合には、その後このペプチドを必要に応じて修飾およびまたは長くし、ファルマコフォアのプロファイルを最適化する。その後、質量分析、核磁気共鳴分析法、およびガスクロマトグラフィーのような標準的解析法を用いて、ライブラリーメンバーの特徴づけを行うことができる。特定の解析技術の選択が、液相または固相中に本発明のライブラリーメンバーが存在するかどうかに依存することを当業者は理解すると考えられる。足場ポリファーマコフォアの生物活性上記のように、生物学的部位において相互作用、例えば、タンパク質、核酸、脂質、またはそれらの組み合わせのような生物標的の生物活性の調節が可能な本発明の足場ポリファーマコフォアを同定することが望ましいと考えられ、それにより、このような同定された化合物は疾病または病状の治療およびもしくは予防に有用であるか、または診断薬として有用である。好ましい態様では、該化合物を化学的または生物学的機能の検出を可能にするインビトロアッセイ法、または任意の他の系において用いてもよい。一般的に、本発明の方法により、1つまたはそれ以上の本発明の足場ポリファーマコフォアを検出可能な生化学的活性を有する生物標的に接触させる。このような生物標的には、例えば、酵素、受容体、多量体複合体形成に関わるサブ単位が含まれる。このような多量体複合体サブ単位は、触媒能力例えば、基質変換の触媒能力等によって特徴づけられるてもよく、または、1つまたはそれ以上の他の分子に結合する際に主に活性があってもよい。生物標的は、精製もしくは半精製された組成物、細胞溶解物、細胞全体もしくは組織全体の形態で、または更に生物全体の形態で提供されうる。生化学的活性レベルは、化合物存在下で検出され、かつ化合物非存在下で生化学的活性レベルに対して統計学的に有意な変化により調節物質、例えば阻害剤または標的タンパク質の生物活性の相乗因子のような化合物が同定される。いくつかの場合では、特に、細胞全体または生物全体においてアッセイされる場合には、化合物の作用が特に生物標的の活性に加え、または該活性の代わりに量を変化するようになる可能性がある。従って、調節物質は、特定の標的のレベルまたは活性を変化する化合物である。特に好ましい態様においては、本発明の足場ポリファーマコフォアライブラリーの複数の化合物がハイスループットの形式で同時にアッセイされ、好ましくは、少なくとも25個の化合物、好ましくは少なくとも100個の化合物、より好ましくは少なくとも500個の化合物について同時に解析できる。薬学的組成物一旦、生物標的に対する特定の所望の作用が本発明のライブラリーの特定の化合物に関連すれば、1つまたはそれ以上の本発明の化合物を特定の医学的症状のための治療薬として用いてもよい。本発明の使用に関する治療薬は、動物、好ましくは哺乳類、またはヒトにおいて局所的にまたは全身的に作用する任意の薬理活性のある物質を含むことができる。このようにこの用語は、疾病の診断、治癒、緩和、治療もしくは予防、または動物もしくはヒトにおける所望の身体もしくは精神の発達および状態の向上における使用に関する任意の物質を意味する。当業者により理解されるように、治療薬は単独で、経口的、局所的にまたは注射によって投与されてもよく、またはさらに治療薬および生物学的に許容される担体を含む薬学的組成物として提供されてもよい。本発明の組成物は、水溶液、乳濁液、クリーム、軟膏、懸濁剤、ゲル、およびリポソーム懸濁液であってもよいが、これらに限定されない。特定の好ましい生物学的に許容される担体には、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液およびエタノール、グルコース、ショ糖、デキストラン、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコールPEG、フォスフェート、酢酸塩、ゼラチン、コラーゲン、カルボポールcarbopolの溶液、並びに植物油を含むが、これらに限定されない。適当な防腐剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、並びに、例えばBHA、BHT、クエン酸、アスコルビン酸、およびテトラサイクリンを含む緩衝剤を含むこともできる。請求される本発明の治療薬はまた、適当な高分子マトリックスまたは膜に混合または封入されるされてもよく、従って局所的に治療される予定の部位近傍での注入に適した徐放性送達装置を提供する。当業者が理解すると思われるように、任意の特定の疾患の治療に必要な治療薬の量は、疾患の性質および重篤度、患者の年齢および状態、並びに当業者によって即座に決定される他の因子によって異なると当然考えられる。他の用途:本発明に係る方法、化合物およびライブラリーは、さまざまな分野で利用することができる。例えば、本発明に係る足場ポリファーマコフォアも、放射性核種で標識するか、蛍光標識すれば、造影剤や診断用薬剤として用いることができる。例えば、修飾因子単位は、放射性核種トリチウム、ヨウ素125、ヨウ素131、ヨウ素123、ヨウ素124、アスタチン210、炭素11、炭素14、窒素13、フッ素18などを含むことができ、またはハロゲン化などによって、コア構造に取り込まれたり、または直接結合したり、または、放射性核種TC99m、Re186、Ga68、Re188、Y90、Sm153、Bi212、Cu67、Cu64、Cu62などを結合基に結合させるか、もしくはキレート基に結合させてから、直接またはリンカーによって、化合物に結合させることができる。これらの放射性標識技術は、放射性医薬品産業で日常的に用いられている。本発明に係る放射標識化合物は、神経疾患例えば、神経変性疾患などもしくは精神状態などを診断するため、または、哺乳動物例、ヒトにおける、そのような疾患または状態の進行または治療を追跡するための造影剤として有用である。本発明に係る放射性標識化合物は、ポジトロン放出断層撮影法PETや単光子放出コンピュータ断層撮影法SPETなどの画像化技術とともに適宜用いることができる。また、本発明のポリファーマコフォアも材料科学の分野で有用であると思われる。これら化合物の中に反応性部分が存在するために、脂質およびその他のポリマー物質などの分子が結合することができ、それによって、重要な生体適合物質となりうるものを生成することができる。同等物当業者は、本発明の組成物、および、本明細書に記載したそれらの使用法に同等なものが数多くあることを認識し、日常的な実験を用いるだけで、それらを確認することができる。そのような同等物も本発明の範囲に含まれると考えられ、特許請求の範囲内に含まれる。さらに、特に好ましい態様の例を以下の実施例中に示して、本発明をより詳細に説明しようとしているが、それらは特許請求の範囲に記載された、本発明の範囲を限定しようとするものではない。足場をもつポリファーマコフォアの合成本発明の一つの実施例では、パーキンソン病に対する薬剤として使用するための新規の足場をもつポリファーマコフォアを開発した。これらの足場をもつポリファーマコフォアは、多数の成分からなるカクテル薬とは対照的に、中枢神経系への接触を保持しつつ、単純な薬物動態学的性質をもつと期待されている。好ましい態様では、足場自体を、この方法にファーマコフォアの多様性と組み合わせの拡大に展開しうるような能力を付与する相対的に単純な材料から、1回の3コンポーネントの反応ペタシス反応Petasisreactionで組み立てることができる。図5は、これらの足場をもつポリファーマコフォアを合成するための特定の好ましい成分を示したものである。下記のスキーム1は、本発明に係る、例示的なポリファーマコフォアの足場を同時に形成する方法を示したものである。具体的な態様は以下に詳述するが、すべての同等物が含まれることは当業者に理解されると思われる。1本発明の組成物を合成するための実験手順a.αビニルαアミノ酸を合成するための一般的な手順化合物RNHVII92、RNHZ24、RNHZ26、RNHZ39、RNHZ44、RNHZ58、RNHZ63、RNHZ68、RNH84、RNH92、RNH93、RNH94:3mlのジクロロメタン中のグリオキシル酸水和物10当量溶液に、アミノ10当量およびトランスビニルボロン酸10当量を連続的に加えた。反応液を、室温で2時間撹拌し、濾過して、沈殿物を冷ジクロロメタンで洗浄した。生成物を、メタノールイソプロパノールから再結晶化することによって、または溶離液としてジクロロメタンメタノールを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。1.化合物RNHZ24:単離収率、35;融点164~166°C;2.化合物RNHZ26:収率=85;融点=181~182°C;3.化合物RNHVII92:収率=85;融点=187~188°C;b.αビニルαアミノアルコールを合成するための一般的な手順化合物RNHZ59、RNHZ61、RNHZ64、RNHZ70:3mLのエタノール中のグリコアルデヒド05当量溶液に、アミノ10当量およびビニルボロン酸10当量を加えた。反応を室温で6時間~24時間撹拌した。反応混合液を蒸発乾燥させ、得られた固体を、溶離液としてジクロロメタンおよびメタノールを用い、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。1.化合物RNHZ59:収率=55;融点=96~98°C;c.αビニルαアミノアミドを合成するための一般的な手順化合物RNHZ28、RNHZ31A:10mLのDMF中のαビニルαアミノ酸10当量の撹拌溶液に、トリエチルアミン3当量、1ヒドロキシベンゾチアゾール11当量、アミン11当量、およびカルボジイミドカップリング試薬12当量を連続的に加えた。反応を室温で6時間~24時間撹拌した。反応混合液を、水と酢酸エチル間に区分した。有機層を集めて蒸発乾燥させた。得られた残渣は、溶離液としてジクロロメタンメタノールを用い、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。Bエタノール中のアミノアルデヒド撹拌溶液10当量にアミン10当量およびビニルボロン酸10当量を連続的に加えた。反応を室温で6~24時間進行させた。反応混合液を蒸発乾燥させ、残渣を溶離液として、ジクロロメタンメタノールを用い、カラムクロマトグラフィーによって精製した。1.化合物RNHZ28:収率=50;1.化合物RNHZ31:収率=60;2本発明のポリファーマコフォアのコンビナトリアルライブラリーの作製:本発明の例示的な態様では、パーキンソン病を治療するための薬剤として使用するために、望ましいコンビナトリアルライブラリーを調製することができる。上記実施例において示された反応および条件を利用して、これらのポリファーマコフォアコンビナトリアルライブラリーを作製することができる。これらのライブラリーは、液相中または固相上で調製することができる。本発明者らは、足場アミン成分として、D2アゴニスト、不可逆的MAO阻害剤、およびDAT阻害剤を選択した。アルデヒドおよびビニルボロン酸成分は、COMT、MAO、およびDATの阻害剤を取り込んでいる。図6は、パーキンソン病に対する薬剤として使用するための小さなコンビナトリアルライブラリーに特定な例示的な断片を使用することを図示しているが、本発明においては、他のファーマコフォアも利用することもできると考えられる。図6に示した、いくつかの二級アミン、アルデヒド、およびビニルボロン酸は市販されているが、出発物質の多くは、他の中間体から合成する必要がある。本発明のライブラリーで用いられる特定の成分の典型的な合成法を図7および図8に示す。小さな目的とするminidirectedライブラリーの合成は、好ましくは、各標的化合物につき約01~10mmolが提供される規模で行なわれる。上記した反応条件を用いて、3種類の代表的なアミン、3種類のアルデヒド、および3種類のビニルボロン酸の溶液で、3×3×3のライブラリーを調製する。ロータリーエバポレーターによって溶媒を除去し、27種類の化合物のそれぞれをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって単離し、マレイン酸塩またはフマル酸塩として再結晶化する。各化合物は、1HNMR、FTIR、およびHRMSまたは元素分析によって特徴を調べ、その構造実体を確認する。明らかに、これらの合成法によって、光学異性体およびジアステレオマーの混合物が生成し、所望であれば、有機合成分野で周知の技術を用いて分離することができる。3治療に関連する生物学的アッセイ法における、薬剤の生物学的評価標的化合物および化合物ライブラリーの潜在的効能を評価するためには、付加されたファーマコフォアの生物学的標的に対するインビトロでのスクリーニングアッセイ法を利用する。例えば、ドーパミン受容体のアゴニスト、COMT阻害剤、およびMAO阻害剤ファーマコフォアをその構造中に含む化合物が、それらのスクリーニング法で評価される。これらの化合物を、その別々の成分と比較して、所望の生物活性が保持または増強されている程度を測定する。この最初のスクリーニングの後、別の利点や副作用の可能性を同定するために化合物をより広範にスクリーニングして、それらのより広い薬理学的特徴を決定する。競合的結合アッセイ法を用いて、ドーパミンD1およびD2受容体放射性リガンドとして3HSCH23390および3Hスピペロンをもつヒト組換え受容体に対するリガンドの親和性を測定した。Kd値107を示すリガンドの効果を、受容体のサブタイプに適した機能的アッセイ法で測定する。安定的に形質転換されたCHOK1hDAT細胞における、DAT結合の阻害CHO細胞中のヒト組換えタンパク質および3HDA再取込み。具体的には、IC50値を出すために34ジヒドロキシ安息香酸の代謝の低下を期待して、ラットから得た酵素調製物を用いて、標的リガンドのCOMT阻害能力を測定する。IC50値を得るための標準基質として3HDAを用い、ラットの肝臓から得た調製物におけるMAOBの阻害を測定する。選択した化合物は、受容体リガンドの可能性があるものとして、さらに広範にスクリーニングすることもできる。表1に示すように、ヒトドーパミン輸送体に対する特異的な125IRTI55結合に対する薬剤の効果を調べた。薬剤とヒトドーパミン輸送体hDATとの相互作用の特徴を調べるために、薬剤約30nMから10μMを、最終容量250μl中で、組換えhDATを安定的に発現するHEK293細胞から得た膜調製物、125IRTI55、および緩衝液とともにインキュベートした。1回に二度の測定を行う独立したアッセイを2回~3回実施した。チェンプルソフChenPrusoffの等式を用いて、IC50値をKi値に変換した。表1のデータは、それぞれ、2回または3回の実験の平均値範囲または標準誤差semを表す。GBR12935についての値は、エシュルマンらEshlemanら、1999から採られている。表1ヒトドーパミン輸送体に対する特異的125IRTI55結合に対する薬剤効果さらに、図13~図17は、特異的125IRTI55結合対log薬剤の百分率を示している。なお、表2に示すように、特定の化合物が多数の受容体に結合できるかを調べる。表2当業者には明らかなように、評価を行った各化合物に関する結果を集計して、各標的部位における構造活性関係structureactivityrelationshipを構築することができる。このプロフィールには、化合物の物理化学的および分光学的特性に加えて、単一のファルマコフォア標準と比較した、例えばKd、Ki、IC50値など、材料の生物活性が含まれる。最初の研究から得られる構造活性関係は、以後のより大規模で、より優れた性質をもつ化合物の所望のライブラリーの合成を指示するために役立ち、また、臨床前評価を行なうための候補薬剤を選抜する基礎として役立つ。上記の実施例は、パーキンソン病、鬱病、薬物中毒、ADD、ADHD、ハンチントン病、および精神分裂病に関係すると思われるレセプター部位を目的とするものであったが、当業者には、別のアッセイ法を用いて、別の症状を対象とする他のポリファルマコフォア化合物の生物学的効果を調べられることは明らかであると思われる。特定の好ましい態様において、ハイブリッドファルマコフォア化合物に期待される性質は、単離されたファルマコフォア単位の活性と等しい、2つの標的部位に対する活性、および、置き換えられていない断片と較べて有効性が05log単位減少した、第3の標的部位に対する活性である。別の好ましい態様において、ハイブリッドファルマコフォア化合物についての所望の性質は、1log単位減少した3種類の薬理学的活性を含む。特に好ましい態様において、ハイブリッドファルマコフォア化合物に期待される最適な性質は、単離されたファルマコフォア単位の活性と等しい、各標的部位に対する活性を含む。例えば、ハイブリッドがドーパミンアゴニスト、DAT阻害剤、およびCOMT阻害剤を成分として含む場合に、そのままの分子は、好ましくは、各断片に見られるのとほぼ同じ強さで3つの活性すべてを発現する。好ましいポリファルマコフォア化合物は、各標的部位に対する所望の活性を含むことに加えて、所望の安全性に関する特徴ももつと解されると思われる。データの評価と解釈を行なうことによって、ハイブリッドのどの成分が増強または低下を必要とするのかを判定することが可能になる。また、この情報は、所望のコンビナトリアルライブラリーおよび化合物を合成する方法にも影響を与えると思われる。参考文献