"式Iの化合物[式中、XおよびYは、独立に、=N-、-NR1-、CR1、または-S-であり、但し、XおよびYの少なくとも一方はCR1であり、環Aは、4~7員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、2個までの炭素原子は、=N-、-NR2-、-O-、-Sから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、残りの任意の炭素原子が、原子価が許容する場合、R3で置換されていてもよく、各R1は、独立に、H、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、-CF3、-CH21~3CF3、4~10員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、シアノ、C1~6アルキル、またはC1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、各R2は、独立に、H、C1~6アルキル、C4~10-ビシクロアルキル、-CH2t-CN、-SO2C1~6アルキル、-SO2CH2tC3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-COO-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル-COO-C1~6アルキル、-CO-Ou-C1~6アルキル、-CO-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、-CO-Ou-CH2t-C6~10アリール、-CH2t-C6~10アリール、-CO-Ou-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CH2t-CO-NR5R6、-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CO-Ou-CH2t-3~10員ヘテロシクロアルキル、-CH2t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CO-Ou-CH2t-3~10員シクロアルキル、または-CH2t-3~10員シクロアルキルであり、ここで、R2の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、シアノ、C1~6アルキル、またはC1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、ここで、R2の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、各R3は、独立に、存在しないか、C1~3アルキル、ハロゲン、オキソ、-NR5R6、または-OR5であり、各R4は、独立に、ハロゲン、-CF3、C1~3アルキル、-CH2t-C3~4シクロアルキル、-CH2t-O-C1~3アルキル、-CH2t-シアノ、または-CH2t-ヒドロキシであり、各R5は、独立に、HまたはC1~6アルキルであり、各R6は、独立に、HまたはC1~6アルキルであり、R7は、H、ハロゲン、またはC1~3アルキルであり、nは、0、1または2であり、各tは、独立に、0、1または2であり、各uは、独立に、0または1である]または薬学的に許容できるその塩。各R1が、独立に、HまたはC1~4アルキルであり、各R2が、独立に、H、C1~6アルキル、-SO2C1~6アルキル、-SO2CH2tC3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、-CO-Ou-C1~6アルキル、-CH2t-C6~10アリール、-CO-Ou-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CH2t-CO-NR5R6、-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CH2t-4~10員ヘテロシクロアルキル、または-CH2t-3~10員シクロアルキルであり、ここで、R2の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、シアノ、-C1~6アルキル、-CO-O-C1~3アルキル、またはC1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、ここで、R2の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、各R3が、独立に、存在しないか、C1~3アルキル、オキソ、-NR5R6、または-OR5であり、R4がハロゲンであり、各R5がHであり、各R6が、独立に、HまたはC1~6アルキルであり、R7がHであり、nが1であり、各tが、独立に、0、1または2であり、各uが、独立に、0または1であり、X、Y、およびAが、請求項1で規定したとおりである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。Aが、のうちの1つであり、R2およびR3が、前記請求項のいずれかで規定したとおりである、請求項1または2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R2が、独立に、H、-CH3、またはSO2CH3であり、R3が、独立に、存在しないかオキソである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。XがNR1であり、Nにつながる前記R1が、C1~4アルキルまたはC3~4シクロアルキルであり、YがCR1であり、Cにつながる前記R1が、HまたはCH3であり、R4がFであり、Aが、であり、R7がHである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,4-b]ピリジン-57H-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-ベンジル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;9-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン;9-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン;9-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;6-エチルスルホニル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-プロピオニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-アミン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-[1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-テトラヒドロフラン-3-イルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-[1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル]-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-シクロペンチル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-エチル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-[1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル]-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-シクロプロピルメチル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-[2-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルエチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;3-{4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}プロパンニトリル;3-{4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5-オキソ-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}メチルベンゾニトリル;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-[1R,5S,6r-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘクス-6-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-ビシクロ[1.1.1]ペント-1-イル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-ピリジン-3-イルメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;6-3-エトキシプロピル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン;または4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-[6-メチルピリジン-3-イルメチル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。患者においてCK1δまたはCK1ε活性を阻害する方法であって、治療有効量のCK1δまたはCK1εの阻害剤の投与を含み、前記阻害剤が、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である、方法。CK1δまたはCK1ε活性の前記阻害が、概日リズム期間の延長をもたらす、請求項7に記載の方法。哺乳動物における神経および精神疾患または障害の治療方法であって、治療有効量の請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与することを含む方法。前記疾患または障害が、気分障害または睡眠障害である、請求項9に記載の方法。気分障害が、うつ病性障害および双極性障害からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。したがって、本発明の目的は、CK1δまたはCK1εの阻害剤である式Iの化合物を提供することである。この目的および本発明の他の目的は、以下の本発明の詳細な論述から明らかとなる。本発明は、式Iの構造を有する化合物[式中、XおよびYは、独立に、=N-、-NR1-、CR1、または-S-であり、但し、XおよびYの少なくとも一方はCR1であり、環Aは、4~7員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで、2個までの炭素原子は、=N-、-NR2-、-O-、-Sから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、残りの任意の炭素原子が、原子価が許容する場合、R3で置換されていてもよく、各R1は、独立に、H、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、-CF3、-CH21~3CF3、4~10員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、オキソ、シアノ、C1~6アルキル、またはC1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、各R2は、独立に、H、C1~6アルキル、C4~10-ビシクロアルキル、-CH2t-CN、-SO2C1~6アルキル、-SO2CH2tC3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、-C1~6アルキル-COO-C1~6アルキル、-C3~6シクロアルキル-COO-C1~6アルキル、-CO-Ou-C1~6アルキル、-CO-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、-CO-Ou-CH2t-C6~10アリール、-CH2t-C6~10アリール、-CO-Ou-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CH2t-CO-NR5R6、-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CO-Ou-CH2t-3~10員ヘテロシクロアルキル、-CH2t-4~10員ヘテロシクロアルキル、-CO-Ou-CH2t-3~10員シクロアルキル、または-CH2t-3~10員シクロアルキルであり、ここで、R2の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、シアノ、C1~6アルキル、CO-O-C1~3アルキル、またはC1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、ここで、R2の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、各R3は、独立に、存在しないか、C1~3アルキル、ハロゲン、オキソ、-NR5R6、または-OR5であり、各R4は、独立に、ハロゲン、-CF3、C1~3アルキル、-CH2t-C3~4シクロアルキル、-CH2t-O-C1~3アルキル、-CH2t-シアノ、または-CH2t-ヒドロキシであり、各R5は、独立に、HまたはC1~6アルキルであり、各R6は、独立に、HまたはC1~6アルキルであり、R7は、H、ハロゲン、またはC1~3アルキルであり、nは、0、1または2であり、各tは、独立に、0、1または2であり、各uは、独立に、0または1である]および薬学的に許容できるその塩を対象とする。本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非結晶質形態、同形体、多形体、ならびに代謝産物も包含する。本発明は、こうした化合物のすべての互変異性体および立体化学異性体も包含する。本発明は、一般に、中枢神経系と関連する疾患および障害の治療および/または予防において有用な医薬品および薬学的に許容できるその塩に関する。より詳細には、本発明は、式Iの一連の置換縮合ピリジン化合物を投与してCK1δまたはCK1ε活性を阻害することにより改善される疾患または障害に罹患している患者を治療するための化合物を含む。本発明または具体例としてのその1つまたは複数の実施形態の要素を紹介するとき、冠詞1つのa、1つのan、そのthe、および前記saidは、その要素が1つまたは複数存在することを意味するものとする。用語含むcomprising、含むincluding、および有するhavingは、包括的であり、列挙した要素以外の追加要素が存在し得ることを意味するものとする。本発明について、詳細な実施形態に関して記載してはいるが、それら実施形態の細目が、本発明の限定として解釈されることはなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。本発明の一実施形態は、上述のような式Iの化合物である。式Iの化合物の別の実施形態は、各R1が、独立に、HまたはC1~4アルキルであり、各R2が、独立に、H、C1~6アルキル、-SO2C1~6アルキル、-SO2CH2tC3~6シクロアルキル、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル、-CO-Ou-C1~6アルキル、-CH2t-C6~10アリール、-CO-Ou-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CH2t-CO-NR5R6、-CH2t-5~10員ヘテロアリール、-CH2t-4~10員ヘテロシクロアルキル、または-CH2t-3~10員シクロアルキルであり、ここで、R2の前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、OH、シアノ、-C1~6アルキル、-CO-O-C1~3アルキル、またはC1~6アルキル-O-C1~6アルキルから独立に選択される2個までの置換基で置換されていてもよく、ここで、R2の任意のアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、オキソでさらに置換されていてもよく、各R3が、独立に、存在しないか、C1~3アルキル、オキソ、-NR5R6、または-OR5であり、R4がハロゲンであり、各R5がHであり、各R6が、独立に、HまたはC1~6アルキルであり、R7がHであり、nが1であり、各tが、独立に、0、1または2であり、各uが、独立に、0または1であり、X、Y、およびAが、式Iの他のいずれかの実施形態で規定したとおりである、化合物および薬学的に許容できるその塩を包含する。本発明はまた、本明細書で論述するいずれかの実施形態における式IのAが、以下:のいずれかであり、R2およびR3が、式Iの実施形態について規定したとおり、または本明細書に記載の定義のいずれかの基である化合物に関し、R3置換基は、簡潔にするために上では1個だけを表記しているが、原子価が許容するだけの数が存在し得ると理解される。さらに、Aの炭素において置換がないとき、R3は不在である。式Iの化合物の別の実施形態は、式IのAが、利用可能な窒素において、R2で置換されており、R2が、独立に、H、-CH3、またはSO2CH3である化合物、および式IのAが、利用可能な炭素において、R3で置換されており、R3が、独立に、存在しないかオキソである化合物を包含する。別の実施形態では、式IのAが、少なくとも1個の炭素において、本明細書で式Iのいずれかの実施形態について記載したR3でさらに置換されている。本発明の別の実施形態は、XがNR1であり、R1がC1~4アルキルまたはC3~4シクロアルキルであり、YがCR1であり、R1がHまたはCH3であり、Aが、式Iのいずれかの実施形態において可能であるように置換されているラクトン、ラクタム、またはイソインドリニルであり、R4がFであり、R7がHである式Iの化合物を包含する。Aに対する部分を使用すると、本発明のこの実施形態を示す別の手段において、XはNR1であり、R1はC1~4アルキルまたはC3~4シクロアルキルであり、YはCR1であり、R1はHまたはCH3であり、Aは、式Iのいずれかの実施形態で可能であるように置換されているであり、R4はFであり、R7はHである。式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩には、以下で論述するような、前記式Iの化合物および薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体も含まれることは理解されよう。一実施形態では、本発明はまた、本明細書で実施例1~52として記載する個々の化合物遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含めるのそれぞれに関する。別の実施形態では、本発明は、6-ベンジル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-65H-オン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;7-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン;7-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン;7-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン;7-アセチル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-7-メチルスルホニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン;エチル4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-65H-カルボキシレート;4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-56H-オン;および4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-56H-オンからなる群から独立に選択されるいずれか1種の化合物またはいずれかの化合物群、またはこれらの薬学的に許容できる塩に関する。別の実施形態では、本発明は、患者においてカゼインキナーゼ1CK1δまたはCK1ε活性を阻害する方法であって、治療有効量のカゼインキナーゼ1CK1δまたはCK1εの阻害剤の投与を含む方法に関する。別の実施形態では、本発明は、概日リズム期間の延長をもたらす、カゼインキナーゼCK1δまたはCK1ε活性を阻害する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、気分障害または睡眠障害を治療する方法またはそれを治療する医薬の調製方法であって、治療有効量のカゼインキナーゼ1CK1δまたはCK1εの阻害剤の投与を含む方法に関する。一実施形態では、本発明は、睡眠障害の治療方法に関する。別の実施形態では、睡眠障害は、概日リズム睡眠障害である。さらに別の実施形態では、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、うつ病性障害および双極性障害からなる群から選択される気分障害を治療する方法またはそれを治療する医薬の調製方法に関する。本発明の別の実施形態では、うつ病性障害は、大うつ病性障害である。本発明の別の実施形態では、気分障害は、双極性障害である。別の実施形態では、双極性障害は、双極I型障害および双極II型障害からなる群から選択される。別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害を治療する方法またはそれらを治療する医薬の調製方法であって、そのような障害の治療において有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害cerebraldeficit、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛migraineheadache、尿失禁、薬物耐性substancetolerance、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域multi-domain認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、自閉症、アスペルガー病、行為障害が挙げられる。したがって、一実施形態では、本発明は、上記の状態から選択される、ヒトなどの哺乳動物における状態の治療方法であって、哺乳動物に式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥/多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病を治療する方法またはそれらを治療する医薬の調製方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療において有効な量の式Iの化合物を投与するステップを含む方法を提供する。式Iの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Dimebon、またはNMDA受容体拮抗薬であってよい。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたNMDA受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。本発明はまた、式Iの化合物と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。組成物は、たとえば、その限りでないが、哺乳動物における、急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス手術および心臓移植に続いて起こる脳障害cerebraldeficit、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、認知症、AIDSによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢関連記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、統合失調症および双極性障害に随伴する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物性のパーキンソン病、筋痙縮、および振戦を含めた筋肉の痙性に関連する障害、てんかん、けいれん、偏頭痛、偏頭痛性頭痛migraineheadache、尿失禁、薬物耐性substancetolerance、薬物離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域multi-domain認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、失聴、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥/多動性障害、自閉症、アスペルガー病、ならびに行為障害を含めた、神経障害および精神障害からなる群から選択される状態を治療する組成物でよく、有効量の式1の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体とを投与するステップを含む。組成物は、場合により、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、Dimebon、またはNMDA受容体拮抗薬をさらに含む。そうした非定型抗精神病薬としては、その限りでないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたNMDA受容体拮抗薬としては、その限りでないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、その限りでないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、増殖抑制薬たとえば、がん、抗腫瘍薬たとえば、固形腫瘍に対する効果としての治療用途にも適合される。より詳細には、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常細胞増殖を含めた様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。本明細書で提供する化合物、組成物、および方法は、その限りでないが、循環器系、たとえば、心臓肉腫[血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫]、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍と関連する血管組織、呼吸路、たとえば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺、たとえば、小細胞肺がんSCLC、非小細胞肺がんNSCLC、気管支原性癌扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、胃腸、たとえば、食道扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫、胃癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、胃部gastric、膵臓導管型腺癌ductaladenocarcinoma、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ、小腸腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、大腸腺癌、腺菅腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫、泌尿生殖路、たとえば、腎臓腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病、膀胱および/または尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、前立腺腺癌、肉腫、精巣精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫、肝臓、たとえば、ヘパトーマ肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍クロム親和性細胞腫、インスリノーマ、血管作用性小腸ペプチド腫瘍、島細胞腫瘍、グルカゴノーマなど、骨、たとえば、骨原性肉腫骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫細網細胞肉腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫骨軟骨性外骨症、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、および巨細胞腫瘍、神経系、たとえば、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、頭蓋がん骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症、脳腫瘍星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫、生殖系、たとえば、婦人科、子宮子宮内膜癌、子宮頸子宮頚癌、前腫瘍子宮頚部異形成、卵巣卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌]、顆粒膜-莢膜細胞腫瘍、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫、膣明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫胎児性横紋筋肉腫、卵管癌腫、および女性生殖器と関連する他の部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器と関連する他の部位、血液系、たとえば、血液骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]、口腔、たとえば、口唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋、および他の口腔部分、耳下腺および他の唾液腺部分、扁桃、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔、および咽頭における他の部位、皮膚、たとえば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、アンジオーマ、皮膚線維腫、およびケロイド、副腎:神経芽細胞腫、ならびに結合組織および軟部組織、後腹膜および腹膜、眼眼内の黒色腫および付属器、乳房、頭部または/および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎、および他の内分泌腺および関連構造を含めた他の組織が関与するがん、リンパ節の続発性および未指定悪性新生物、呼吸器および消化器系の続発性悪性新生物、ならびに他の部位の続発性悪性新生物を含めたがんの治療およびがんを治療する医薬の調製に有用である。より特定すると、本明細書で本発明に関連して使用するとき、がんの例として、肺がんNSCLCおよびSCLC、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系CNSの新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍spinalaxistumor、または前述のがんの1つまたは複数の組合せから選択されるがんが挙げられる。さらにより特定すると、本明細書で本発明に関連して使用するとき、がんの例として、肺がんNSCLCおよびSCLC、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、または前述のがんの1つまたは複数の組合せから選択されるがんが挙げられる。本発明の一実施形態では、非癌性状態として、皮膚の良性過形成たとえば、乾癬や前立腺の良性過形成たとえば、BPHなどのそのような過形成状態が挙げられる。上で触れたように、本発明の化合物は、以下で述べる1種または複数の追加の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。併用療法を使用するとき、1種または複数の追加の抗癌剤は、本発明の化合物と逐次投与または同時投与することができる。一実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与するより前に、哺乳動物たとえばヒトに投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物を投与した後に、哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物たとえばヒトに投与する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物における異常細胞増殖の治療のための医薬組成物であって、血管新生抑制薬およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される1種または複数好ましくは1種~3種の抗癌剤と組み合わせた、ある量の上で規定したとおりの式Iの化合物前記化合物または薬学的に許容できるその塩の水和物、溶媒和物、および多形体を含めると、薬学的に許容できる担体とを含み、活性薬剤と組合せ抗癌剤の量が、全体として考えたとき、前記異常細胞増殖を治療するのに治療上有効である医薬組成物に関する。定義用語アルキルとは、1個~20個の炭素原子、一実施形態では1個~12個の炭素原子、別の実施形態では1個~10個の炭素、別の実施形態では、1個~6個の炭素原子、別の実施形態では、1個~4個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基すなわち、炭化水素から水素を除去して得られる置換基を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピルn-プロピルおよびイソプロピルを含める、ブチルn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチルを含める、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。一部の例では、ヒドロカルビル置換基すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど中の炭素原子の数は、接頭辞Ca~bによって示し、aは、置換基中の炭素原子の最小数、bは最大数である。したがって、たとえば、C1~6アルキルは、1~6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。アルケニルとは、少なくとも1個の炭素間二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも1個の炭素間二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。2~6個の炭素原子を有する中等度の大きさのアルケニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語C2~6アルケニルとは、その限りでないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニルアリル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニルなどを含めて、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、C1~C6アルコキシ、C6~C10アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1~C6アルキルなどの上で規定したような1~5個の適切な置換基で置換されていてもよい、2~6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の不飽和ラジカルを意味する。本発明の化合物がC2~6アルケニル基を含んでいるとき、化合物は、純粋なEentgegen型、純粋なZzusammen型、またはこれらの任意の混合物として存在し得る。アルキニルとは、少なくとも1個の炭素間三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環式の基を含めて、少なくとも1個の炭素間三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。好ましくは2~6個の炭素原子を有する低級アルキニルであることが好ましい。たとえば、本明細書では、用語C2~6アルキニルは、2~6個の炭素原子および1個の三重結合を有する、上で規定したような直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。用語シクロアルキルとは、飽和した炭素環式分子から水素を除去して得られ、3個~14個の炭素原子を有する、炭素環式の置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、3個~10個の炭素原子を有する。シクロアルキルは、3~6個の環原子を通常含んでいる単環であってもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、シクロアルキルは、ビシクロ[4.2.0]オクタンやデカリニルなどの、2個または3個の環が互いに縮合したものである場合もあり、ビシクロアルキルと呼ぶこともできる。用語シクロアルキルは、C6~C10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環に縮合している置換基も包含し、このような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合C6~C10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。用語アリールとは、1個の環または縮合した2個もしくは3個の環を含有する芳香族の置換基を指す。アリール置換基は、6個~18個の炭素原子を有するものであってよい。一例として、アリール置換基は、6個~14個の炭素原子を有するものであってよい。用語アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すことがある。用語アリールは、C5やC6炭素環などのC4~10炭素環または4~10員ヘテロ環に縮合したフェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基も包含し、このような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、縮合アリール基の芳香族炭素にそれぞれ結合している。縮合C4~10炭素環または4~10員ヘテロ環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。アリール基の例としては、それに応じて、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニルテトラリニルとしても知られている、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニルフェナレニルとしても知られている、およびフルオレニルが挙げられる。一部の例では、1個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル中の原子の数は、接頭辞A~B員によって示し、Aは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、Bは最大数である。したがって、たとえば、5~8員ヘテロシクロアルキルとは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、1個または複数のヘテロ原子を含む5~8個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。用語水素とは、水素置換基を指し、-Hと表記する場合もある。用語ヒドロキシまたはヒドロキシルとは、-OHを指す。別の1つまたは複数の用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞ヒドロキシは、接頭辞が付いている置換基が、1個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。1個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。用語シアノニトリルとも呼ばれるとは、-CNを意味し、と表記する場合もある。用語ハロゲンとは、フッ素-Fと表記する場合もある、塩素-Clと表記する場合もある、臭素-Brと表記する場合もある、またはヨウ素-Iと表記する場合もあるを指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。用語ヘテロシクロアルキルとは、合計4~14個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1個が、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である、飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去して得られる置換基を指す。たとえば、本明細書では、用語4~10員ヘテロシクロアルキルとは、置換基が全部で4~10員の単環であることを意味する。一方、ヘテロシクロアルキルは、縮合した2個または3個の環を含み、少なくとも1個のそのような環が、ヘテロ原子すなわち、窒素、酸素、または硫黄を環原子として含有するものでもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基の方が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、もしくは環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロシクロアルキルは、C6~10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環に縮合した置換基も包含し、このような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合C6~C10芳香族環または5~10員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、C1~6アルコキシ、または=Oで置換されていてもよい。用語ヘテロアリールとは、5~14個の環原子を含有し、環原子の少なくとも1個がヘテロ原子すなわち、酸素、窒素、または硫黄であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択されたものである芳香族環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した2個もしくは3個の環であってもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、その限りでないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの6員環置換基、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、または1,3,4-オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの5員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの6/5員縮合環置換基、およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、1,4-ベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、その少なくとも1個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。同様に、ヘテロアリール置換基の方が基または置換基で置換されている場合、基または置換基は、少なくとも1個のヘテロ原子に結合していてもよく、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも1個のヘテロ原子と異なる環にあるものでもよい。用語ヘテロアリールは、ピリジルN-オキシド、およびピリジンN-オキシド環を含んでいる基も包含する。単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニルチオフラニルとしても知られる、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリルオキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルアゾキシミルとしても知られる、1,2,5-オキサジアゾリルフラザニルとしても知られる、または1,3,4-オキサジアゾリルを含める、ピラニル1,2-ピラニルまたは1,4-ピラニルを含める、ジヒドロピラニル、ピリジニルアジニルとしても知られる、ピペリジニル、ジアジニルピリダジニル1,2-ジアジニルとしても知られる、ピリミジニル1,3-ジアジニルまたはピリミジルとしても知られる、またはピラジニル1,4-ジアジニルとしても知られるを含める、ピペラジニル、トリアジニルs-トリアジニル1,3,5-トリアジニルとしても知られる、as-トリアジニル1,2,4-トリアジニルとしても知られる、およびv-トリアジニル1,2,3-トリアジニルとしても知られるを含める、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。縮合二環ヘテロアリールの例としては、その限りでないが、インドリジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニルピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルを含める、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。縮合三環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、その限りでないが、5,6-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5,1-ij]キノリン、4,5-ジヒドロイミダゾ[4,5,1-hi]インドール、4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5,1-jk][1]ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。縮合環ヘテロアリールの他の例としては、その限りでないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリルイソベンゾアゾリルまたはプソイドイソインドリルとしても知られる、インドレニニルプソイドインドリルとしても知られる、イソインダゾリルベンズピラゾリルとしても知られる、ベンゾアジニルキノリニル1-ベンゾアジニルとしても知られるまたはイソキノリニル2-ベンゾアジニルとしても知られるを含める、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニルシンノリニル1,2-ベンゾジアジニルとしても知られるまたはキナゾリニル1,3-ベンゾジアジニルとしても知られるを含める、ベンゾピラニルクロマニルまたはイソクロマニルを含める、ベンゾチオピラニルチオクロマニルとしても知られる、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニルベンゾイソオキサゾリルとしても知られる、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニルクマロニルとしても知られる、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルベンゾチオフェニル、チオナフテニル、またはベンゾチオフラニルとしても知られる、イソベンゾチエニルイソベンゾチオフェニル、イソチオナフテニル、またはイソベンゾチオフラニルとしても知られる、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル1,3,2-ベンゾオキサジニル、1,4,2-ベンゾオキサジニル、2,3,1-ベンゾオキサジニル、または3,1,4-ベンゾオキサジニルを含める、ベンゾイソキサジニル1,2-ベンゾイソキサジニルまたは1,4-ベンゾイソキサジニルを含める、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。用語ヘテロアリールは、C5もしくはC6炭素環などのC4~10炭素環または4~10員ヘテロ環に縮合した、ピリジルやキノリニルなどの置換基も包含し、このような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が1個または複数の置換基で置換されているとき、その1個または複数の置換基は、別段指定しない限り、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子にそれぞれ結合している。縮合C4~10炭素環または4~10員ヘテロ環は、ハロゲン、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、または=Oで置換されていてもよい。ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの追加の例として、その限りでないが、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オン、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジル、フロ[3,4-b]ピリジン-57H-オン、2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジル、フロ[3,4-b]ピリジン-75H-オン、7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-65H-オン、5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-76H-オン、7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-56H-オン、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジル、2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジル、3-1H-ベンゾイミダゾール-2-オン、1-置換-2-オキソ-ベンゾイミダゾール-3-イル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、[1,3]-ジオキサラニル、[1,3]-ジチオラニル、[1,3]-ジオキサニル、2-テトラヒドロチオフェニル、3-テトラヒドロチオフェニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-チアゾリジニル、ジアゾロニル、N-置換ジアゾロニル、1-フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7-テトラヒドロピラゾール[1,5-a]ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から導かれるとき、それが可能である場合、C結合型でもN結合型でもよい。たとえば、ピロールから導かれる基は、ピロール-1-イルN結合型でもピロール-3-イルC結合型でもよい。さらに、イミダゾールから導かれる基は、イミダゾール-1-イルN結合型またはイミダゾール-2-イルC結合型でもよい。置換基は、1個または複数の水素原子に結合している少なくとも1個の炭素原子または窒素原子を含む場合、置換可能である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義の範囲内にない。置換基について、置換されていると記載する場合、置換基の炭素または窒素上にある水素置換基の場所に、非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換アルキル置換基は、アルキル置換基上の水素置換基の場所に、少なくとも1個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、1個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、2個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。置換基上に2箇所以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、別段記載しない限り同一でも異なってもよいと理解すべきである。置換基について、置換されていてもよいmaybesubstitutedまたは置換されていてもよいoptionallysubstitutedと記載する場合、置換基は、1置換されていなくても、または2置換されていてもよい。置換基の炭素について、置換基のリストの1つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、炭素上の水素の1個または複数存在する限りが、独立に選択される取捨選択可能な置換基で、個別にかつ/または一緒に置き換えられていてもよい。置換基の窒素について、置換基のリストの1つまたは複数で置換されていてもよいと記載する場合、窒素上の水素の1個または複数存在する限りが、独立に選択される取捨選択可能な置換基でそれぞれ置き換えられていてもよい。例となる一置換基は、-NR’Rと表記することができ、R’およびRは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含むヘテロ環を形成していてもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。R’およびRならびにこれらが結合している窒素原子から形成されるヘテロ環は、部分的もしくは完全に飽和したものまたは芳香族であってよい。一実施形態では、ヘテロ環は、4~10個の原子からなる。別の実施形態では、ヘテロ環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択される。本明細書では、用語置換基、ラジカル、および基を区別なく使用する。置換基の群について、置換基のリストの1つまたは複数で置換されていてもよいと、一まとめにして記載する場合、その群は、1置換可能でない置換基、2取捨選択可能な置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および/または3取捨選択可能な置換基の1つまたは複数によって置換されている置換可能な置換基を包含し得る。置換基について、特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいmaybesubstitutedまたは置換されていてもよいoptionallysubstitutedと記載する場合、その置換基は、1置換されていなくてもよく、または2その特定の数までの非水素置換基によって、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置において、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、たとえば、置換基について、3個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載する場合、3箇所未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールであれば、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までに限り、非水素置換基で置換されていてもよいことになる。例示すると、置換可能な位置を1箇所だけ有するテトラゾリルであれば、1個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、2個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、アミノ窒素が第一級窒素なら、窒素は2個までの非水素置換基で置換されていてもよく、一方アミノ窒素が第二級窒素なら、アミノ窒素は1個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。多部分置換基に付いた接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語アルキルシクロアルキルは、アルキルとシクロアルキルという2つの部分を含有する。したがって、C1~6アルキルシクロアルキルのC1~6接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が1~6個の炭素原子を含有することを意味し、C1~6接頭辞は、シクロアルキル部分について述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞ハロは、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが1個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分上にだけに存在するなら、置換基は、アルコキシハロアルキルと記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在するなら、置換基は、ハロアルコキシハロアルキルと記載されることになる。置換基について、群から独立に選択されると記載する場合、各置換基は、他の1つまたは複数の置換基と無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の1つまたは複数の置換基と同一でも、異なってもよい。本明細書では、用語式Iを、以下では本発明の1つまたは複数の化合物と呼ぶ場合もある。このような用語は、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式Iの化合物のすべての形態を包含するように定義される。たとえば、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が固く結合しているとき、その錯体は、湿度に関係なく明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いと、水/溶媒含有量は、湿度および乾燥条件次第となる。そのような場合では、非化学量論性が標準となる。式Iの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在してもよい。本発明の範囲には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物-ホスト包接錯体などの錯体も含める。化学量論量でも非化学量論量でもよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する式Iの錯体も含める。得られる錯体は、イオン化したものでも、部分的にイオン化したものでも、またはイオン化していないものでもよい。このような錯体の総説については、HaleblianによるJ.Pharm.Sci.、648、1269~12881975年8月を参照されたい。式Iの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Iの化合物の炭素間結合は、本明細書では、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して表記することがある。不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物などが含まれることを示すものとする。不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、示した立体異性体だけが含まれることを示すものとする。式Iの化合物が2個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用されていれば、考えられるすべての立体異性体が含まれるものであることを示すものとする。たとえば、別段記述しない限り、式Iの化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在し得るものとされる。式Iの化合物中の1個または複数の不斉炭素原子への結合の表記に実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合の表記にくさび形実線または破線が使用されていれば、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものとする。式Iの立体異性体には、2種以上の異性を示す化合物を含めて、式Iの化合物のシスおよびトランス異性体、RおよびS鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなどが含まれる。対イオンが光学活性を有する、たとえばD-乳酸もしくはL-リシンである、またはラセミ体である、たとえばDL-酒石酸もしくはDL-アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。ラセミ体が結晶するとき、2種の異なるタイプの結晶が考えられる。第1のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する、上で言及したラセミ化合物真のラセミ体である。第2のタイプは、2形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含む、ラセミ混合物または集成体である。式Iの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Iの化合物は、エノールおよびイミン型、およびケトおよびエナミン型を含めたいくつかの互変異性体形態、幾何異性体、ならびにその混合物で存在することがある。そうした互変異性体形態はすべて、式Iの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在する。固体形態では、通常は一方の互変異性体が優勢である。1つの互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Iの化合物のすべての互変異性体を包含する。本発明は、1個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられていることを除き、上記式Iとして列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Iの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、その限りでないが2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。特定の同位体標識された式Iの化合物、たとえば、3Hや14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの化合物は、薬物および/または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、およびカーボン14、すなわち14C同位体は、その調製しやすさと検出性を考えると特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち2Hなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の有利点、たとえば、invivo半減期の延長または投与必要量の縮小がもたらされる場合があり、したがって状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Iの化合物は、一般に、以下でスキームならびに/または実施例および調製例に記載する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の1つまたは複数のために、有利になる場合がある。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および/または分割を助けるものとして使用する場合もある。たとえば、invitroの状況で使用するのとは対照的に、塩を患者に投与しようとする場合、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語薬学的に許容できる塩とは、式Iの化合物を、そのアニオンまたはカチオンがヒトによる消費に適切であると一般にみなされる酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。医学における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の薬学的に許容できる塩である。用語薬学的に許容できる塩の範囲に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能であるとき、塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸,エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が挙げられる。適切な有機酸として、一般に、その限りでないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族araliphatic、ヘテロ環式、炭素環式、およびスルホン酸の部類の有機酸が挙げられる。適切な有機酸の具体例としては、その限りでないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩として、アルカリ金属塩、すなわちナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、および適切な有機配位子を相手に形成された塩、たとえば第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を始めとする、非毒性の塩を形成する塩基から、塩基塩が生成される。有機塩は、第二級、第三級、または第四級アミン塩、たとえば、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンN-メチルグルカミン、プロカインから生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルC1~C6ハロゲン化物たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、ジアルキル硫酸塩すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩、長鎖ハロゲン化物すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物、アリールアルキルハロゲン化物すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物他などの作用剤で四級化することができる。一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行の治療に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者により容易に突き止められる。用語治療有効量とは、本明細書では、治療対象の障害の症状の1つまたは複数をある程度軽減する、化合物投与量を指す。用語治療するとは、本明細書では、別段指摘しない限り、そうした用語が適用される障害もしくは状態、またはその障害もしくは状態の1つまたは複数の症状を後退させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語治療とは、本明細書では、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、治療するは、直前で定義したものである。用語治療するは、対象の補助治療およびネオアジュバント治療も包含する。本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適する装置としては、微細針を含めた針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。化合物および/または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、広い範囲で様々となり得る。体重1キログラムあたり1日約0.01mg~約100mg程度の投与量レベルが、上で指摘した状態の治療において有用である。一実施形態では、1回分として、または数回分に分けて投与される本発明の化合物の合計日用量は通常、約0.01~約100mg/kgである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約0.1~約50mg/kgであり、別の実施形態では、約0.5~約30mg/kgすなわち、体重1kgあたりの本発明の化合物mgである。一実施形態では、投薬は、0.01~10mg/kg/日である。別の実施形態では、投薬は、0.1~1.0mg/kg/日である。投与単位組成物は、このような量またはその約数を含有して日用量を構成するものであってよい。多くの例で、化合物の投与は、1日に複数回通常は4回以下繰り返される。1日あたりの複数回用量は通常、所望であれば、合計日用量を増やすのに使用することができる。経口投与では、組成物は、患者への投与量の症状による調整を考えて、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250、および500ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約0.01mg~約500mgの活性成分、または別の実施形態では約1mg~約100mgの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入の際、約0.1~約10mg/kg/分の範囲であってよい。本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物としては、その限りでないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ目、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性でもよく、いずれの発育段階でもよい。別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、1種または複数の本発明の化合物の使用を含む。上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替として、薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いため、医学的適用に適する。別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体が加えられた本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、0.05重量~95重量の活性化合物を含有してよい単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物を、標的設定可能な薬物担体としての適切なポリマーに連結することもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。本発明の化合物は、適切な任意の経路で、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、また目的の治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。固体服用形態の経口投与は、たとえば、それぞれが所定の量の少なくとも1種の本発明の化合物を含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、錠剤などの別個の単位にして行うことができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒の形にすることができる。別の実施形態では、経口服用形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Iの化合物を1種または複数の佐剤と組み合わせるのが普通である。こうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有するものでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングを施して調製してもよい。別の実施形態では、経口投与は、液体服用形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤すなわち、水を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤たとえば、甘味剤、および/または着香剤などの佐剤も含んでよい。別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。非経口投与は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射製剤すなわち、注射可能な水性または油性滅菌懸濁液は、適切な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁化剤を使用し、既知の技術に従って製剤することができる。別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。局所投与は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含んでもよい。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーと多孔質膜のタイプまたは各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、FinninおよびMorgan、J.Pharm.Sci.、8810、955~9581999を参照されたい。眼への局所投与用の製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、pH調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる液滴の形にすることができる。眼または耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲンおよび非生分解性すなわち、シリコーンの植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜることもできる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は通常、単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、1,1,1,2-テトラフルオロエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずに投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そうした直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形にすることができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替品を適宜使用してもよい。医薬分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用してよい。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの薬学のよく知られている技術のいずれによって調製してもよい。有効な製剤および投与手順に関しての上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Hoover,JohnE.、Remington’sPharmaceuticalSciences、MackPublishingCo.、ペンシルヴェニア州イーストン、1975;Libermanら編、PharmaceuticalDosageForms、MarcelDecker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980;およびKibbeら編、HandbookofPharmaceuticalExcipients第3版、AmericanPharmaceuticalAssociation、ワシントン、1999で論述されている。本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の1つまたは複数の化合物および他の1つまたは複数の治療薬は、同じ剤形または別々の剤形で同時に、または逐次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬であってよい。2種以上の化合物の組み合わせた投与とは、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分なだけ時間を接近させて、2種の化合物を投与することを意味する。2種以上の化合物は、同時に、並行して、または逐次投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより、実施することもできる。語句並行投与、共投与、同時投与、および同時に投与するとは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。本発明は、上述の治療方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の1種または複数を含む第1の剤形と、剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。別の実施形態では、本発明のキットは、1種または複数の本発明の化合物を含む。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。一般合成スキーム式Iの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法または当業者によく知られている修飾および誘導体化によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されており、または当分野で知られている型どおりの方法COMPENDIUMOFORGANICSYNTHETICMETHODS、第I~XII巻Wiley-Interscience刊などの標準の参考書籍に記載されている方法などによって調製することができる。好ましい方法として、その限りでないが、以下に記載の方法が挙げられる。以下の合成シーケンスのいずれの際も、問題の分子のいずれかにある感受性基または反応性基を保護することが必要かつ/または望ましいといえる。これは、参照により本明細書に援用される、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1981;T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1991;ならびにT.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、ProtectiveGroupsinOrganicChemistry、JohnWileySons、1999に記載の保護基などの、従来の保護基によって実現することができる。式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキームにおける置換基は、上記のように規定される。生成物の単離および精製は、当業の化学者に知られている標準の手順によって実現される。スキーム、方法、および実施例で使用する種々の記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合のため、かつ/またはそれらがスキームに導入される順番を反映させるために使用し、添付の特許請求の範囲にある記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは、当業者に理解されよう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型である。それらスキームは、本発明の範囲に何ら制約を課さない。実験手順および作業実施例式Iの化合物は、スキーム1に示す一般手順に従って合成することができる。式Vのピコリンを、テトラヒドロフランTHFまたはエチルエーテル中にて、LDA、NaHMDS、LiHMDSなどの、適切な強度の非求核性塩基で処理し、次いで式IVの安息香酸エステルと反応させて、ケトンIIIを得ることができる。ケトンIIIを、無溶媒でneat、またはCH2Cl2などの非反応性溶媒を用い、Bredereck試薬またはDMF-DMAで処理することにより、ビニローグアミドIIを得ることができる。エタノールEtOH、イソプロパノール、またはメタノールMeOHなどのアルコール溶媒中にて、室温~100°Cの範囲の温度で、R1で置換されたヒドラジンを付加すると、式Iのピラゾールが得られる。式Iの化合物は、スキーム2に示す一般手順に従って合成することもできる。Mがボロン酸またはピナコールボランであるとき、中間体VIの生成は、最初に、式VIIIのハロ化合物において、n-BuLi、sec-BuLi、またはtert-ブチルリチウムなどのアルキル金属試薬、またはアルキルグリニャールこの場合、イソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体が好ましいと、ハロゲン-金属交換を行うことにより実現できる。この金属化学種をトリアルコキシボレートまたは2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランで処理すると、対応するボロン酸またはピナコールボランVIが得られる。ピナコールボランは、対応するハロゲン化物VIIIから、ジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルホルムアミドDMFなどの極性溶媒中にて、パラジウム触媒、好ましくはPddppfCl2の存在下、KF、K2CO3、K3PO4、または好ましくはCs2CO3などの塩基の存在下、50°C~120°C80°C~100°Cが好ましいの範囲の温度で、ビスピナコラトジボロンと結合させることにより調製してもよい。ボロン酸またはピナコールボランVIを、当業者によく知られている、パラジウムを触媒とする標準のクロスカップリング反応条件下で、ハロゲン化物/トリフレートVIIと結合させて、式Iの化合物を得ることができる[Suzuki,A.、JournalofOrganometallicChemistry、576、147~1691999、MiyauraおよびSuzuki、ChemicalReviews、95、2457~24831995]。より詳細には、DMFなどの適切な有機溶媒中にて、式VIIのアリールヨージネート、ブロメート、またはトリフレートを、1~3当量のアリールピナコールボラン、および2~5当量のCs2CO3などの適切な塩基と合わせる。0.02当量のトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0などのパラジウム触媒を加え、反応混合物を1~24時間60°C~100°Cの範囲の温度に加熱する。他の多くの条件を使用することができるので、反応は、この溶媒、塩基、または触媒を用いることに限定されない。式I-aの7-アミノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンは、スキーム3に記載のとおりに調製することができる。化合物I-bスキーム1または2に記載の一般手順に従って調製するは、CH2Cl2などの適度に不活性な溶媒中で、酢酸中の過酸化水素またはm-クロロ過安息香酸などの酸化剤を使用して、N-オキシドXIIIに変換することができる。XIIを室温~110°C75°C~110°Cが好ましいの範囲の温度にて無水酢酸で処理すると、式XIIの酢酸エステルが得られる。アルコールXを得るためのXIIの加水分解は、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの無機塩基水溶液、およびMeOHやEtOHなどのアルコール共溶媒を用い、室温~100°Cの範囲の温度で実施することができる。XのメシレートIXへの変換は、CH2Cl2、THF、またはアセトニトリルなどの溶媒中にて、メタンスルホニル無水物または塩化メタンスルホニルを用い、-20°C~50°C0°C~室温が好ましいの範囲の温度で行うことができる。メシレートIXを、THFやジオキサンなどの極性非求核性溶媒中にてアルキルアミンで処理すると、I-aが得られる。式I-cのラクトンおよび式I-dのラクタムは、スキーム4において概略を示すとおりに調製することができる。フルオロピリジンXXIIスキーム1および2に記載の一般法を使用して調製するは、スキーム3の説明において記載した一般法を使用して、N-オキシドXXIに変換することができる。THF中にて、触媒量の塩化ジメチルカルバモイルの存在下または非存在下、0°C~溶媒還流の範囲の温度において、XXIをテトラメチルシリルシアニドで処理すると、式XXのニトリルが得られる。ジニトリルXIXは、THF、ジメチルスルホキシドDMSO、またはDMF中にて、室温~50°Cの範囲の温度で、XXを、シアン化テトラアルキルアンモニウムたとえば、シアン化テトラブチルアンモニウムやシアン化カリウムまたはナトリウムなどのシアン化物供給源で処理することにより調製できる。XIXの二酸XVIIIへの変換は、0°C~110°Cの範囲75°C~100°Cが好ましいの温度において、水酸化ナトリウムまたはカリウム水酸化カリウムが好ましい水溶液で処理することにより実現できる。無水物XVIIは、無溶媒で、または溶媒としての酢酸を用い、75°C~100°Cにて、二酸XVIIIを無水酢酸で処理して得ることができる。XVIIを水素化ホウ素ナトリウム/酢酸で還元すると、アルコール-酸XXIIIが得られ、次いでこれを、InoueらSynthesis、1、113、1997が記載しているとおりに酢酸/無水酢酸を使用して環化して、ラクトン1-cを得る。ラクトンI-cは、共通の無水物中間体XVIIから、酢酸中にて25°C~100°C50°C~80°Cが好ましいで亜鉛を用いる位置選択的還元によって調製することもできる。ラクタムI-dは、以下のとおりに調製することができる。酢酸中にて、触媒量の無水酢酸の存在下または非存在下、75°C~110°Cの温度で、XVIIをアンモニアまたは第一級アミンと反応させると、式XVIのフタルアミドが得られる。酢酸中にて25°C~100°C50°C~80°Cが好ましいで亜鉛を用い、XVIを位置選択的に還元すると、式I-dのラクタムが得られる。I-dは、MeOHなどのアルコール性溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物試薬を用い、XVIを段階的に還元して、式XIVとXVのアルコールの混合物を得ることにより調製してもよい。これらをクロマトグラフィーによって分離し、次いで、トリフルオロ酢酸TFAなどの適切な強酸中のトリエチルシランなどの水素化物供給源を、無溶媒で、または共溶媒としてのCH2Cl2と共に使用して、XIVをさらに還元すると、I-dを得ることができる。この変換は、室温~還流温度で実施することができる。式I-eのオキサゼピンは、スキーム5に示すとおりに調製する。フルオロシアノ化合物XXを、THFやジオキサンなどの非求核性非反応性溶媒中にて、0°C~50°C10°C~25°Cが好ましいの範囲の温度において、リチウムもしくはナトリウムヘキサメチルジシラジド、または好ましくは水素化ナトリウムを用いて生じさせたN-Bocエタノールアミンのアニオンで処理して、エーテルXXVIを得る。式XXVIの化合物は、IsmailらSyn.Comm、34、751、2004が記載している手順に従って、化合物XXを2-メチルスルホニルエタノールおよび水素化ナトリウムで処理して、ヒドロキシル化合物XXaを得ることによっても調製でき、次いでこれを当業者によく知られている標準のカップリング反応条件下でXXVIに変換することができる[Mitsunobu,O.、Synthesis、1~281981]。より詳細には、THFなどの適切な有機溶媒中で、式XXaのヒドロキシアリール化合物を、1~2当量のN-Bocエタノールアミン、1~2当量のトリフェニルホスフィン、および1~2当量のジイソプロピルジアゾカルボキシレートと合わせる。反応混合物を0°C~室温の範囲の温度で1~24時間撹拌する。TFA/CH2Cl2またはHCl/MeOHを用いてBoc基を除去してXXVの酸性塩を得ることにより遊離アミンを調製する。25°C~100°C75°C~90°Cが好ましいにおいて水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液でXXVを処理すると、ラクタムXXIVが得られる。オキサゼピンI-eを得るためのXXIVの還元は、THFなどの非反応性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムLAHやボランなどの水素化物還元剤を使用して、または酢酸中にて50°C~還流100°Cが好ましいで亜鉛を使用して実現することができる。式I-fのイミダゾールは、スキーム6に示すとおりに調製することができる。イミンXXVIIは、ジエチルエーテル、好ましくはtert-ブチルメチルエーテルなどの適度に不活性な溶媒中にて、アルデヒドXXVIとR1で置換された第一級アミンとを、0°C~50°C、好ましくは室温で反応させて生成することができる。トルエンスルホニルメチルイソシアニド[tosmic]試薬XXIXは、文献OrganicSyntheses、WileySons:NewYork、2004、Collect.10巻、692頁に記載されている2ステップの一般手順に従って調製する。次いで、ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリジノンNMP、好ましくはDMFなどの、適度に極性で不活性な溶媒中にて、Na2CO3、好ましくはK2CO3などの炭酸塩塩基を用い、イミンXXVIIとtosmic試薬XXIXを、0°C~50°C、好ましくは室温で反応させることにより、イミダゾールXXVIIIを生成する。中間体XXVIIIを、スキーム3~5に記載の一般手順に従ってさらに反応させて、式I-fの化合物を得ることができる。式I-gのジメチルイミダゾールおよび式I-hのチアゾールの調製は、スキーム7に記載している。J.A.MurrayらJ.Am.Chem.Soc.2001、123、9696~9697が記載している手順に従って、XXXIIをアルデヒドXXXI、チアゾリウム触媒、およびトリエチルアミンで典型的に処理して、アミドケトンXXXを得、これを単離せずに使用する。MeOHやEtOHなどのアルコール溶媒中にて、酢酸の存在下、メチルアミンと縮合させると、XXIIbが得られ、これをスキーム3~5に記載の一般手順に従ってさらに反応させて、式I-gの化合物を得ることができる。アミドケトンXXXを、トルエン中、還流にてLawesson試薬で処理して、チアゾール中間体XXXIIIを得ることもでき、これをスキーム3~5に記載の一般手順に従ってさらに反応させて、式I-hの化合物を得ることができる。式I-iの化合物は、スキーム8に記載のとおりに調製することができる。エチル5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-67H-カルボキシレートXXXIXを、m-クロロ過安息香酸や過酸化水素/酢酸などの酸化剤で処理すると、N-オキシドXXXVIIIを得ることができる。DMFやNMPなどの適度に極性であるが不活性な溶媒中にて、0°C~50°C0°C~室温が好ましいの範囲の温度でオキシ塩化リン、または好ましくは塩化オキサリルを使用して塩素化すると、2-クロロおよび4-クロロ式XXXVII派生生成物の混合物が得られる。中間体XXXVIIを、スキーム2に記載の一般手順に従ってメタロピラゾールVIと結合させると、式XXXVの化合物を得ることができる。中間体XXXVIIは、アセトニトリル中でヨウ化ナトリウムと共に還流させることにより、対応するヨウ化物XXXVIに変換することもできる。ヨウ化物XXXVIも、スキーム2に記載の一般手順に従ってメタロピラゾールVIと結合させて、式XXXVの化合物を得ることができる。カルバメートXXXVを、EtOHやMeOHなどのアルコール溶媒中、室温~還流還流が好ましいにて、水酸化カリウムまたはナトリウム水溶液で処理すると、アミンXXXIVが得られる。この材料を、式I-iの化合物のN-アルキルアミン、アミド、およびスルホンアミドに変換することができる。たとえば、R2が置換カルボニルである式I-iの化合物アミドは、THFや酢酸エチルEtOAcなどの溶媒中にて、アミドカップリング剤トリエチルアミンを加えたプロピルホスホン酸無水物T3Pが好ましいを使用して、置換カルボン酸をXXXIVと結合させることにより調製できる。同様に、R2が置換スルホニルである式I-iの化合物スルホンアミドは、THFやCH2Cl2などの非反応性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの非求核性塩基の存在下、化合物XXXIVを置換塩化スルホニルで処理することにより調製できる。式I-jの化合物は、スキーム9に示すとおりに調製することができる。THFまたはCH2Cl2中にて、クロロギ酸エチル、およびトリエチルアミンなどの非求核性塩基を使用して、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンXLVを、カルバミン酸エチルXLIVに変換する。スキーム8に記載したとおりの、化合物I-iの調製に使用した一般手順に従って、この中間体を式I-jの化合物に変換することができる。式I-kのラクタムは、スキーム10に記載のとおりに調製する。トルエンと水の混合物中にて、2~5当量のCs2CO3および触媒量0.01~0.10当量のPddppfCl2の存在下、封管中またはマイクロ波加熱による約75°C~約125°Cの温度において、クロロシアノピコリンXLIXを、1~2当量のカリウムトリフルオロホウ酸塩Lで処理して、化合物XLVIIIを得る。無溶媒もしくはCH2Cl2溶液中でTFAを用い、またはMeOHもしくはEtOH中でHClを用い、Boc保護基を除去すると、化合物XLVIIが得られ、次いでこれをNaOH水溶液中にて50°C~100°Cで加熱することにより環化して、ラクタムXLVIを生成することができる。化合物XLVIは、式Iの化合物の調製に使用したスキーム1に記載の一般手順に従って、式I-kの化合物に変換することができる。式I-lの5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-76H-オンは、スキーム11に示すとおりに調製することができる。式LIVの2-シアノ-3-メチルピリジンスキーム2の一般手順に従って調製するは、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液を、共溶媒としてのMeOHまたはEtOHと共に使用して、高めの温度で加水分解すると、式LIIの酸となる。触媒量の硫酸の存在下、50°C~100°CでMeOHとエステル化すると、化合物LIIが得られる。この材料を、四塩化炭素またはCH2Cl2中にて、過酸化ベンゾイルや2’2’-アゾビス2-メチルプロピオニトリルAIBNなどの触媒量のラジカル開始剤を用い、50°C~85°CにおいてN-ブロモスクシンイミドで臭素化すると、化合物LIを得ることができる。THFやアセトニトリルなどの非反応性極性溶媒中にて、炭酸カリウムまたはナトリウム、好ましくはジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの非求核性塩基を用い、0°C~50°Cの温度室温が好ましいにおいて、LIを、R5で置換された第一級アミンで処理することにより、化合物I-lを生成することができる。式I-mの7,8-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-65H-オンおよび式I-nの5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジンは、スキーム12に示すとおりに合成する。NMPやDMFなどの極性溶媒中にて、化合物LVIIを50°C~110°Cで1~1.5当量のジメチルマロン酸ナトリウムと反応させて、式LVIのジエステルを得る。DMSO中の1~1.5当量の塩化リチウムおよび2当量の水と共に50°C~100°Cの間で加熱することにより、この材料の脱炭酸を達成して、エステルLVを得る。酢酸中でパラジウム活性炭を用い、LVを水素化分解すると、ラクタムI-mが得られ、これを、室温~還流にて、ボラン-THF錯体またはTHF中の水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤で処理することにより、式I-nの化合物に変換することができる。式I-oの6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]アゼピンは、スキーム13に示すとおりに調製する。化合物LXIIN-Boc-4-ピペリドンの代わりにN-ベンジル-4-ピペリドンを用い、WO2007140213に記載されている一般手順に従って調製するを、無溶媒で、またはCH2Cl2などの適度に非反応性の溶媒中にて、三臭化リンやオキシ臭化リンなどの臭素化剤で処理して、化合物LXIを得る。化合物LXは、スキーム2で示した一般手順に従って、臭化物LXIと式VIのピナコールボランによって調製することができる。LXをブロモピリジンLVIXにする変換は、無溶媒で、またはCH2Cl2などの適度に非反応性の溶媒中にて、三臭化リンやオキシ臭化リンなどの臭素化剤と反応させることにより実現できる。式LVIIIの化合物を生成するための水素化脱ハロゲン化は、ラネーニッケルまたはパラジウム炭素を用いた水素化によって実施し、この材料を、化合物I-iの合成についてスキーム8に記載したのと同様にしてさらに誘導体化すると、式I-oの化合物を得ることができる。式I-pのオキサゾロ[4,5-b]ピリジンは、スキーム14に示すとおりに調製する。すなわち、フルオロニトリル化合物LVIIを標準条件下にてベンジル酸ナトリウムで処理すると、ベンジルエーテルLXVIIが得られる。ニトリルを対応する酸LXVIにする加水分解は、KOHなどの無機塩基の水溶液をMeOHやEtOHなどの適切な溶媒と共に使用して行うことができる。引き続いて、t-ブタノール中でアジ化ジフェニルホスホリルを使用してのクルチウス転位により、BOC保護されたアミンLXVが得られる。LXVをHClやTFAなどの酸で処理すると、LXIVが得られる。パラジウム炭素のような触媒の存在下で水素化分解してベンジルエーテルを切断すると、ヒドロキシ中間体LXIIIが得られる。最後に、トルエンスルホン酸などの酸の存在下、溶媒としてのR3で適切に置換されたオルトギ酸エステルでLXIIIを処理すると、所望のターゲットであるI-pが得られる。位置異性体のオキサゾールI-qは、スキーム15に記載のとおりに調製することができる。MeOHなどの溶媒中にて、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン0などのPd0触媒およびフッ化カリウムなどの塩基の存在下、室温~100°Cの範囲の温度、好ましくは還流で、既知のクロロピリジンLXXIBioorg.Med.Chem.Lett.1252003と、LXXの型のボロン酸エステルスキーム2に示す一般法に従って調製するの鈴木カップリングを実施すると、ニトロ誘導体LXIXが得られる。LXIXをアミノアルコールLXVIIIにする変換は、MeOHやEtOHなどの溶媒中にて、Pd炭素や水酸化パラジウムなどの適切な触媒の存在下で水素化を実施して実現することができる。最後に、トルエンスルホン酸などの酸の存在下、LXVIIを、溶媒としてのR3で適切に置換されたオルトギ酸エステルと縮合させると、所望のターゲットであるオキサゾロ[5,4-b]ピリジンI-qが得られる。I-r/I-rの型のアザインダゾールは、スキーム16に記載のとおりに調製することができる。DMFなどの溶媒中にて、ビスジベンジリデンパラジウム0などのPd0触媒とトリシクロヘキシルホスフィンなどの付加的なホスフィン配位子、およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、室温~120°Cの範囲の温度、好ましくは100°C~120°Cで、既知のヨウ化物LXXII[WO07002293に記載のとおりに調製する]とLXXの型のボロン酸エステルの鈴木カップリングを実施すると、アザインダゾールLXXIが得られる。LXXIを位置異性体のアルキル化誘導体I-rおよびI-sにする変換は、THFやDMFなどの溶媒、好ましくはTHF中にて、水素化ナトリウムやCs2CO3などの塩基、好ましくはCs2CO3の存在下、室温~還流の範囲の温度、好ましくは50°Cにおいて、適切なハロゲン化アルキルまたはトシレートでアルキル化することにより実現できる。こうして生成した位置異性体のアルキル誘導体は、順相または逆相カラムクロマトグラフィー法によって分離することができる。式I-t/I-uの化合物は、スキーム17に記載のとおりに調製することができる。THFやDMFなどの溶媒、好ましくはTHF中にて、水素化ナトリウムやCs2CO3などの塩基、好ましくはCs2CO3の存在下、室温~還流の範囲の温度、好ましくは50°Cで、既知のクロロ-インダゾールLXXVEP151962にあるように調製するを適切なハロゲン化アルキルまたはトシレートでアルキル化すると、位置異性体のアルキル誘導体LXXIIIおよびLXXIVが得られ、これを順相または逆相カラムクロマトグラフィー法によって分離することができる。DMFなどの溶媒中にて、ビスジベンジリデンパラジウム0などのPd0触媒とトリシクロヘキシルホスフィンなどの付加的なホスフィン配位子、およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下、室温~120°Cの範囲の温度、好ましくは100°C~120°Cで、LXXIIIおよびLXXIVとLXXの型のボロン酸エステルの鈴木カップリングを実施すると、式I-t/I-uの化合物が得られる。以下では、本発明の様々な化合物の合成について例示する。これら実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用し、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することもできる。実験は通常、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気窒素またはアルゴン中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒通常、AldrichChemicalCompanyウィスコンシン州ミルウォーキーのSure-Seal商標製品を含めて、通常それ以上精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー-質量分析LCMS、大気圧化学イオン化APCIまたはガスクロマトグラフィー-質量分析GCMS計装のいずれかにより報告する。核磁気共鳴NMRデータの化学シフトは、用いた重水素化溶媒の残存ピークを基準とした百万分率ppm、δで表示する。結合定数J値は、ヘルツで報告する。他の実施例、調製例、または方法における手順を参考として挙げる合成では、反応条件反応の長さおよび温度は様々でよい。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切であれば後処理にかけた。精製は、実験によって様々となる場合があり、一般に、溶離液/勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なRfまたは保持時間RetTが得られるように選択した。実施例14-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルフロ[3,4-b]ピリジン-57H-オンステップ1:3-4-フルオロフェニル-1-メチル-4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル-1H-ピラゾールの調製4-ブロモ-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール700g、2.74molのTHF1.4L溶液を15°Cに冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体1.3MTHF溶液、3.8L、4.94molをゆっくりと加え、この間反応温度は25°C未満に保った。混合物を20°Cで3時間撹拌し、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン610g、3.28molをTHF1.4L中の10°Cの溶液を、内部温度を20°C未満に保ちながら滴下添加した。得られる緑色/褐色の濁りのある溶液を10°C~20°Cの間で1時間撹拌し、その後これを10°Cに冷却した。反応温度が25°C未満にとどまるように、反応混合物に、10°Cに冷却した水5.6Lをゆっくりと加えた。Celite1.4kgを加えた後、2-メチルテトラヒドロフラン7Lを加え、混合物を20°Cで15分間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、フィルターパッドを2-メチルテトラヒドロフラン8Lですすいだ。有機相を分離し、ブライン5.6Lで洗浄し、次いで真空中で濃縮して、撹拌体積を少なくした。材料をEtOH3Lで希釈し、濃縮し直した。この材料をEtOH3.5Lに溶解し直し、激しく撹拌しながら水4.2Lを30分かけて加えた。得られるスラリーを15°Cで1時間撹拌し、濾過し、4体積の水で洗浄した。得られるケークを風乾し、次いで真空オーブンにて40°Cでさらに乾燥させて、0.4kg48の実施例1-ステップ1生成物を白色の固体として得た。APCIMSmz30321HNMRδ791770703390129ステップ2:3-フルオロ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピコリノニトリルの調製実施例1-ステップ1生成物14.5g、48mmolと3-フルオロ-4-ヨードピコリノニトリル9.92g、40.0mmolを100mLのDMF中で合わせ、Cs2CO319.90g、61.2mmolで処理した。得られる懸濁液に窒素を20分間スパージし、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム01.51g、1.6mmolで1回で処理した。窒素スパージングをさらに20分間続け、暗色の懸濁液の撹拌を室温で30分間続けた。反応液を6時間50°Cに温め、終夜室温に冷ました。濃厚なスラリーを150mLのEtOAcに加え、懸濁液を50mLの50飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、次いでDARCOで処理し、室温で1時間撹拌した。混合物をCeliteで濾過し、層を分離し、有機層を3×30mLの50飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、18gの橙色のペースト状固体を得た。固体を、最小量のCH2Cl2に溶解させ、100gのSNAPカートリッジにロードし、未精製材料を、340gのSNAPカートリッジにおいて、4.8Lにわたり5~80のEtOAc/ヘプタン勾配で溶離した。適切な画分を合わせ、濃縮した。濃縮する間、白色の固体が沈殿した。これを収集して、6.93g59の実施例1-ステップ2生成物を白色の固体として得た。APCIMSmz29701HNMRδ828784740725709402ステップ3:4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2,3-ジカルボニトリルの調製実施例1-ステップ2生成物10.00g、33.75mmolを穏やかに加熱しながらDMSO100mLに溶解させた。シアン化カリウム2.35g、35.0mmolを加え、50°Cに加熱し、撹拌した。2時間後、氷浴で冷却し、0.1NNaOH水溶液50mLを加えた。得られるスラリーを5分間撹拌し、固体を収集し、水ですすぎ、風乾して、10.34gの実施例1-ステップ3生成物を淡いクリーム色の固体として得た。1HNMRδ856802733724706402ステップ4:二カリウム塩としての4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-2,3-ジカルボン酸の調製実施例1-ステップ3生成物10.34g、34.1mmolとKOH水溶液28.3g、504mmol、100mLの水に溶解させたものの混合物を100°Cで24時間加熱した。混合物を氷冷して、密集した白色の固体を沈殿させた。材料を再び室温に温め、濾過し、風乾して、12.47g88の実施例1-ステップ4生成物をクリーム色の固体として得た。LCMSmz3421ステップ5:一塩酸塩としての4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[3,4-b]ピリジン-57H-オンの調製実施例1-ステップ4生成物5.00g、12.0mmolを酢酸35mLおよび無水酢酸12.5mLでスラリー化し、3時間110°Cに加熱した。得られる均質な混合物を冷却し、濃縮し、50mLのジエチルエーテルでスラリー化し、濃縮し直して、4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,76H-ジオンを黄色の粘着性固体として得た。この材料をTHF70mLにスラリー化し、水素化ホウ素ナトリウム568mg、15.0mmolを加え、酢酸1.7mL、2.5mmolを1分かけて滴下添加した。90分間撹拌した後、反応液を濃縮して、黄色の濃厚なペーストとし、酢酸90mLおよび無水酢酸45mLを加え、混合物を110°Cで2時間加熱して均質な溶液を得た。熱をとり、混合物を終夜室温で撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配し、有機物を分離し、水相をEtOAcで抽出し直した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、黄色の濃厚な油状物とした。50のEtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、2.06g55の実施例1-ステップ5生成物が白色の蝋様固体として得られた。この材料をEtOAc100mLに溶解させ、1.2当量の2NHCl/ジエチルエーテルで処理して、1.91gの実施例1-ステップ5生成物を黄色の固体として得た。MS3100mz1HNMRδ8648177327117085323923-フルオロ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピコリノニトリルステップ2を参照されたいは、以下の経路でも調製した。ステップ6:1-4-フルオロフェニル-2-3-フルオロピリジン-4-イルエタノンの調製リチウムヘキサメチルジシラジドTHF中1.0M、17.9mL、17.9mmolを0°Cに冷却し、溶液の温度を5°C未満に保ちながら、3-フルオロ-4-メチルピリジン1.00g、0.926mmolを含有するTHF50mLを滴下添加した。次いで混合物を0°Cで1時間撹拌し、4-フルオロ安息香酸エチルを含有するTHF50mLを滴下添加した。反応液を終夜撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をEtOAc中に注いだ。有機相を分離し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。10~50のEtOAc/ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、1.83g89の実施例1-ステップ6生成物が白色の固体として得られた。LCMSmz23441HNMRδ841832814738725452ステップ7:3-ジメチルアミノ-1-4-フルオロフェニル-2-3-フルオロピリジン-4-イルプロパ-2-エン-1-オンの調製実施例1-ステップ6生成物1.35g、5.79mmol、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.77g、5.79mmol、およびTHF20mLを80°Cで2時間、次いで100°Cで1時間撹拌し、次いで濃縮して、1.6gの実施例1-ステップ7生成物を黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LCMSmz2894ステップ8:3-フルオロ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジンの調製実施例1-ステップ7生成物1.6g、5.55mmolをEtOH75mLに溶解させ、0°Cに冷却した。メチルヒドラジン0.35mL、6.66mmolを滴下添加し、混合物を終夜撹拌しながらゆっくりと室温に温め、次いで濃縮した。粗生成物のLCMSにより、2種のN-メチルピラゾール位置異性体の混合物であることが示され、これら異性体を、ヘプタンと7:2:1のヘプタン:ジエチルアミン:MeOHからなる1:1混合物を溶離に使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。実施例1-ステップ8生成物を淡黄色の固体900mg、60として単離した。LCMSmz27251HNMRδ841820801739719709398ステップ9:3-フルオロ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン1-オキシドの調製実施例1-ステップ8生成物900mg、3.32mmolをCH2Cl220mLに溶解させ、m-クロロ過安息香酸85、1.35g、6,64mmolで処理し、室温で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。カラムをCH2Cl2、次いで0~50のEtOAc/CH2Cl2、最後にEtOAcでフラッシュし、次いで、1トリエチルアミンを加えた20のMeOH/EtOAcを使用して所望のN-オキシドを取り出した。所望のN-オキシドを黄色の油状物1.06g、定量的収率として得た。LCMSmz28851HNMRδ842804806802742724712397ステップ10:3-フルオロ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピコリノニトリルの調製実施例1-ステップ9生成物1.06g、3.69mmol、トリエチルアミン1.03mL、7.38mmol、およびシアン化トリメチルシリル0.615mL、4.61mmolを、アセトニトリル10mL中にて70°Cで3日間撹拌した。LCMSにより、N-オキシドがまだ存在することが示されたので、追加の1.5mLのシアン化トリメチルシリルおよび2.5mLのトリエチルアミンを加え、加熱をもう24時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、1トリエチルアミン改質剤を加えた10~100のEtOAc/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、600mg55の実施例1-ステップ10を黄色の固体として得た。スペクトルデータは、上記ステップ2の手順を使用して調製した材料のデータと一致する。実施例24-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンステップ1:4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,76H-ジオンの調製実施例1-ステップ4生成物275.29g、659.41mmol、酢酸2.06L、および無水酢酸137.65mL、1456mmolからなる混合物を、110°Cで1時間加熱し、80°Cに冷却し、次いで、温度を80°Cに保ちながらメチルアミン2.0M/THF、659.41mL、567.09gを20分かけて加えた。加える間、白色の煙が認められた。反応を終夜100°Cに加熱し、約500mLに濃縮して、透明な黄色の溶液を得た。撹拌しながら10分かけて水200mLを加えた。酢酸約100mLおよび追加の200mLの水を加えて撹拌を容易にした。布を添えたブフナー漏斗を使用する濾過によって固体を除去し、250mLの水で洗浄した。1時間風乾し、次いで真空オーブンにて60°Cで終夜乾燥させて、206.47g93.10の実施例2-ステップ1生成物を淡黄色の固体として得た。LCMSmz33711HNMRδ859826742725710402315ステップ2:4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの調製オーバーヘッド撹拌を備えたフラスコに、実施例2-ステップ1生成物202.00g、600.61mmolおよび亜鉛塵<10ミクロン357.04g、5.41molに続いて酢酸2.02Lを加えた。混合物を105°Cに加熱し、4.5時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物にCeliteを加え、これを濾過して亜鉛を除去した。フィルターパッドをEtOAcですすぎ、濾液を約300mLに濃縮し、200mLの水を加えた。得られる固体を収集し、水ですすぎ、終夜真空乾燥して、103.23g53の実施例2を固体として得た。LCMSmz32321HNMRδ838828741703696444401324実施例34-[3-4-クロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンステップ1:4-ブロモ-3-4-クロロフェニル-1H-ピラゾールの調製3-4-クロロフェニル-1H-ピラゾール10.0g、56.0mmolのCH2Cl2140mL溶液に、N-ブロモスクシンイミド10.4g、56.0mmolを少量ずつ加えた。混合物を10分間撹拌し、水および追加分のCH2Cl2を加え、混合物を5分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して、15.0gの実施例3-ステップ1生成物を淡黄色の固体として得た。1HNMRδ768759735739ステップ2:4-ブロモ-3-4-クロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾールの調製実施例3-ステップ1生成物15.0g、58.0mmolのDMF63mL溶液に、Cs2CO338.0g、116.0mmolを加えた。ヨウ化メチル3.74mL、58.2mmolを加え、得られるピンク色の溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。40のヘプタン/CH2Cl2を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、10.1g64の実施例3-ステップ2生成物が白色の固体として得られた。1HNMRCDCl3により、約5の対応する位置異性体4-ブロモ-5-4-クロロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾールが示された。2種の位置異性体の実体は、NMRNOE核オーバーハウザー効果実験によって確立した。この材料をそれ以上精製せずに使用した。1HNMRδ780782743735738390実施例3の調製:実施例1ステップ1~5、次いで実施例2ステップ1および2で概略を示した一般手順に従って、実施例3-ステップ2生成物を実施例3に変換した。LCMSmz33911HNMRδ834818730733723725691438394317実施例44-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンステップ14-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,76H-ジオンの調製4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6-メチル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,76H-ジオン実施例1ステップ5からの中間体、190mg、0.588mmolおよび28~30の水酸化アンモニウム水溶液4mLを加熱して、30分間激しく還流させ、次いで濃縮した。残渣を1:1の酢酸/無水酢酸20mLに溶解させ、120°Cで2時間加熱し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解させ、短いシリカゲル充填物に通して、176mg92の実施例4-ステップ1生成物を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMSmz32311HNMRδ863815737717704401ステップ2実施例4:実施例4は、実施例4-ステップ1生成物から、5当量の亜鉛塵を使用し、1.5時間加熱する、実施例2ステップ2に記載の一般手順に従って、収率71で調製した。LCMSmz30911HNMRδ840821737749695703614474398実施例56-ベンジル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンステップ16-ベンジル-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5,76H-ジオンの調製4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]フロ[3,4-b]ピリジン-57H-オン実施例1、ステップ5、472mg、1.46mmolおよびベンジルアミン0.167mL、1.53mmolを含有する酢酸4.7mLを、還流で18時間加熱し、冷却し、次いで濃縮して褐色の固体とした。この材料をジエチルエーテル20mLで10分間撹拌し、次いで濾過して、450mg75の実施例5-ステップ1生成物を黄褐色の固体として得た。LCMSmz41351HNMRδ857815726742713701487400ステップ26-ベンジル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-5-オンの調製実施例5-ステップ1生成物100mg、0.242mmolのTHF2.4mL溶液に、三フッ化ホウ素-ジエチルエーテラート0.18mL、1.45mmolを加えた。室温で30分間撹拌した後、ボランTHF錯体1.0M/THF、1.21mL、1.21mmolを加え、混合物を終夜40°Cに加熱した。数滴の6NHClを加え、混合物を1時間還流させ、冷却し、濃縮した。得られる材料を、5~10のMeOH/EtOAc勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、6mg6の実施例5がゴム質として得られた。LCMSmz39951HNMRδ844814720736712703472433396実施例66-ベンジル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン実施例5114mg、0.276mmolのTHF2.8mL溶液に、水素化アルミニウムリチウムLAH1.0M/THF、1.10mL、1.10mmolを滴下添加した。混合物を終夜室温で撹拌し、0°Cに冷却し、数滴の飽和Na2SO4水溶液で失活させた。反応液をCH2Cl23×50mLで抽出し、濾過しCelite、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この材料を、0.1ギ酸を加えた5~100のMeOH/水の勾配を使用してPhenomenexPhenylHexylカラム150×3.0mm、5μで精製して、5mg5の表題化合物を得、これを塩酸塩に変換した。LCMSmz39951HNMRδ849801744752732738714476457431400実施例79-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピンステップ1:tert-ブチル2-2-シアノ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-3-イルオキシエチルカルバメートの調製N-Boc-エタノールアミン2.62mL、16.9mmolのTHF85mL溶液に、60水素化ナトリウム1.35g、33.8mmolを加えた。室温で5分間撹拌した後、撹拌しながら実施例1-ステップ2生成物5.0g、17.0mmolを加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液で失活させ、EtOAc100mLで希釈した。有機相を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮して、1.4gの粘稠な油状物を得た。40~60のEtOAc/ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、3.35g45の実施例7-ステップ1生成物が白色の固体として得られた。LCMSmz43861HNMRδ817776730714695501394391330133ステップ2:3-2-アミノエトキシ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピコリノニトリルの調製実施例7-ステップ1生成物3.35g、7.7mmolに、HClエタノール溶液1.25M、33mL、41mmolを加え、得られる溶液を30分間還流させ、次いで濃縮して、白色の固体としての2HCl塩として単離された、2.90g92の実施例7-ステップ2生成物を得た。MSmz33801HNMRδ833816742738710414403322ステップ3:9-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-52H-オン実施例7-ステップ2生成物2.90g、7.07mmolおよび1NNaOH水溶液29mL、29mmolを85°Cで2時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、沈殿を収集し、水ですすぎ、風乾して、1.92g80の実施例7-ステップ3生成物を淡い黄褐色の固体として得た。MSmz33881HNMRδ847827733711717389384315ステップ4:実施例7:実施例7-ステップ3生成物1.92g、5.68mmolのTHF56mL溶液に、水素化アルミニウムリチウムLAHTHF中1.0M、11.4mL、11.4mmolを加え、得られる混合物を1時間還流させた。室温に冷却した後、過剰のLAHを最小量の水で失活させ、EtOAcで希釈した。得られるスラリーをCeliteで濾過し、次いで濾液を濃縮して、1.8gの淡黄色の固体を得た。5のMeOH/CH2Cl2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、650mg35の実施例7が淡黄色のゴム質として得られた。EtOAc中で2NHCl/ジエチルエーテルを用いて二塩酸塩を調製して、537mgの淡い桃色の固体を得た。MSmz32501HNMRδ829815745741713468421424399366368実施例89-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピンステップ1:4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-3-ヒドロキシピコリノニトリルの調製実施例1ステップ2生成物1.00g、3.38mmolおよび2-メチルスルホニルエタノール629mg、5.06mmolをTHF20mLに溶かした0°Cの溶液に、水素化ナトリウム60、4.05mg、10.1mmolを加えた。混合物を室温に温め、18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、過剰の水素化ナトリウムを失活させ、混合物をEtOAcに抽出した。有機相を分離し、乾燥させMgSO4、濃縮した。20~100のEtOAc/ヘプタン勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、実施例8-ステップ1生成物が定量的収率で得られた。LCMSmz29511HNMRδ819774740723705403ステップ2:tert-ブチル2-2-シアノ-4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルピリジン-3-イルオキシプロピルカルバメートの調製実施例8-ステップ1生成物990mg、3.36mmol、2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチル590mg、3.36mmol、およびトリフェニルホスフィン1.06g、4.04mmolからなる氷冷溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル0.78mL、3.70mmolを加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液をシリカゲルにかけ、10~60のEtOAc/ヘプタンの勾配を使用するクロマトグラフィーによって精製して、純度約75の実施例8-ステップ2生成物1.48gを黄色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMSmz4522ステップ3:9-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-52H-オンの調製実施例8-ステップ3生成物は、純度約75の実施例8-ステップ2生成物から、実施例6ステップ2および3に記載の一般手順に従って調製した。LCMSmz35321HNMRδ839772741735720704431438402340314115ステップ4:実施例8:亜鉛塵121mg、1.84mmolおよび実施例8-ステップ3生成物130mg、0.37mmolを酢酸10mL中にて110°Cで18時間撹拌した。LCMSにより、表題化合物とそのN-アセチル誘導体1-9-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-2-メチル-2,3-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-45H-イルエタノンの混合物が示された。反応液を25°Cに冷却し、酢酸ですすぎながら濾過したCelite。濾液を濃縮し、次いで6NHCl5mLおよびMeOH6mLを加え、混合物を20時間還流させた。反応液を濃縮し、3:1のクロロホルム/イソプロピルアルコールに溶解し直し、飽和K2CO3水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させMgSO4、濃縮した。100のCH2Cl2~10のMeOH/CH2Cl2の勾配を使用するクロマトグラフィーにかけると、83mg66の実施例8がラセミ混合物として得られた。キラルHPLCChiralpakAD-H、4.6mm×25cm、移動相85/15二酸化炭素/EtOH、流量2.5mL/分、改質剤0.2イソプロピルアミンによって、鏡像異性体を分離した。鏡像異性体1:保持時間=5.30分、LCMSmz33921HNMRδ805769743702694420400372376317295112鏡像異性体2:保持時間=5.84分、LCMSmz3392、1HNMRは、鏡像異性体1についてと同じである。実施例99-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン実施例9は、ステップ2において2-ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert-ブチルの代わりに1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチルを用い、実施例7に記載の同じ一般手順に従って調製し、キラルHPLCChiralpakAD-H、10mm×250cm、移動相80/20の二酸化炭素/EtOH、流量10mL/分、改質剤0.2イソプロピルアミンによって、鏡像異性体を分離した。鏡像異性体1:保持時間=4.30分、LCMSmz33921HNMRδ806765741703693430407400325330317322104鏡像異性体2:保持時間=4.73分、LCMSmz3392、1HNMRは、鏡像異性体1についてと同じである。実施例104-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジンステップ1:6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジンの調製ジイソプロピル-エチルアミン5.16mL、31.1mmolおよび6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン2.0g、10.0mmolをCH2Cl220mLに溶かした-10°Cの溶液に、塩化メタンスルホニル0.97mL、12.4mmolを滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、CH2Cl2300mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させMgSO4、EtOAcですすぎながら短いシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮して、2.15g定量的の実施例10-ステップ1生成物を固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。LCMSmz19921HNMRδ854761725475294ステップ2:6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン1-オキシドの調製実施例10-ステップ2生成物は、実施例10-ステップ1生成物から、実施例1ステップ9に記載の一般手順に従って、白色の固体として収率95で調製した。LCMSmz215011HNMRδ816729718482489296ステップ3:4-クロロ-6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジンの調製実施例10-ステップ2生成物500mg、2.33mmolをDMF40mLに溶かした0°Cの懸濁液に、塩化オキサリル0.415mL、4.67mmolを滴下添加した。得られる混合物を室温に温め、18時間撹拌した。水をゆっくりと加えて過剰の塩化オキサリルを失活させ、混合物をCH2Cl2250mLに抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮して褐色のゴム質を得、次いで、100のヘプタン~50のEtOAc/ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。2-クロロ-6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン76mg、14がカラムから最初に溶離したのに続き、実施例10-ステップ3生成物240mg、44、白色の固体が溶離した。1HNMRδ845726480297ステップ4:実施例10:実施例10-ステップ3生成物100mg、0.43mmol、実施例1-ステップ1生成物156mg、0.516mmol、LiOH30.9mg、1.29mmol、およびジクロロ1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムII35.1mg、0.043mmolを、固体として合わせ、排気し窒素ガスで再び満たす3回ことにより脱気した。DMF30mLを加え、混合物を100°Cで2時間加熱した。室温に冷却した後、EtOAcを加え、混合物をEtOAcですすぎながら濾過したCelite。濾液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させMgSO4、濃縮した。40~80のEtOAc/ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、102mg64の実施例10が淡褐色の固体として得られた。LCMSmz37311HNMRδ847828742748715496497477479402300実施例116-エチルスルホニル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジンステップ1:エチル4-クロロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-67H-カルボキシレートの調製実施例11-ステップ1生成物は、ステップ1において塩化メタンスルホニルの代わりにエチルクロロホルメートを用い、実施例10ステップ1~3に記載の一般手順を使用して調製した。材料は、ピンク色の固体として得られた。MSmz22691HNMRは回転異性体の混合物を示すδ843723726475485426131136次のステップでの使用に向け、この材料をHCl塩に変換した。ステップ2:エチル4-ヨード-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-67H-カルボキシレートの調製ヨウ化ナトリウム3.93g、26.2mmolおよび実施例11-ステップ1生成物の塩酸塩ステップ1、2.30g、8.74mmolを含有するアセトニトリル20mLを、3日間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮し、CH2Cl2と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2合計体積750mLで2回抽出し直した。溶液を、Celite0.5インチが層状に重なったシリカゲル0.5インチの充填物に通して、1:1のEtOAc/CH2Cl2を使用して溶離すると、1.98g71の実施例11-ステップ2生成物が褐色の固体として得られた。1HNMRは回転異性体の約11混合物を示すδ808811761489484468464423429132137ステップ3:エチル4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-67H-カルボキシレートの調製実施例11-ステップ3生成物は、4-クロロ-6-メチルスルホニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジンの代わりにエチル4-ヨード-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-67H-カルボキシレートを、またLiOHに代えて2当量のフッ化セシウムを使用し、実施例10ステップ4に記載の一般手順に従って、淡褐色の固体として収率68で調製した。LCMSmz367211HNMRδ回転異性体の約11混合物847850828744752715719497500477480420427405130135ステップ4:4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジンの調製KOH水溶液10M、10.3mL、103mmol、実施例11-ステップ3生成物1.51g、4.12mmol、MeOH15mL、および水15mLを、90°Cで18時間加熱した。室温に冷却した後、水10mLを加え、混合物を3:1のクロロホルム/イソプロパノールで2回抽出した。抽出物を濃縮して、1.2g99の実施例11-ステップ4生成物をピンク色の固体として得た。MSmz295011HNMRδ834747739702694428397ステップ5:HCl塩としての実施例11実施例11-ステップ4生成物75mg、0.26mmolおよびトリエチルアミン106μL、0.77mmolをCH2Cl28mLに溶かした溶液に、塩化エタンスルホニル24μL、0.26mmolを加えた。5分間撹拌した後、反応液をCH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮して、89mg91の実施例11を得、これを塩酸塩に変換した。LCMSmz38711HNMRδ843751738702706476446402300134実施例126-シクロプロピルスルホニル-4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン実施例12は、塩化エタンスルホニルの代わりに塩化シクロプロパンスルホニルを用い、実施例11ステップ5に記載の一般手順に従って調製して、収率88で塩酸塩を得た。LCMSmz39911HNMR回転異性体854831757747719506479405270114106実施例134-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-プロピオニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン実施例1175mg、0.26mmolのEtOAc4mL溶液に、トリエチルアミン142μL、1.02mmol、プロピオン酸22.9μL、0.31mmol、およびプロピルホスホン酸無水物T3P溶液50重量、360μL、0.60mmolを加えた。得られるスラリーを室温で2時間撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、飽和K2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し直し、ジエチルエーテル中過剰の2NHClで処理して、実施例12の塩酸塩113mgを定量的収率で固体として得た。LCMSmz35111HNMR回転異性体852832836745754715721498503520406407243252116121実施例14~22表1にある実施例14~22は、実施例13で概略を示した一般手順に従って調製したものであり、R2は、次式のものである。実施例234-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン4-クロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン350mg、2.28mmol、実施例1ステップ1生成物688mg、2.28mmol、K2CO3661mg、4.78mmol、1,1-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム二塩化物84mg、0.144mmolを含有するDMF5mLを、マイクロ波対応バイアルに入れ、150°Cで10分間マイクロ波処理した。反応混合物をCH2Cl210mLおよび水5mLで希釈した。層を分離し、水相を再びCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の溶液を得た。9:1、4:1、および1:1のヘプタン:EtOAcを溶離液とする40gのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、実施例23が淡褐色の油状物として得られ、油状物は静置すると凝固した290mg、43。LCMSmz29451HNMRδ823745736697685398300259193202実施例244-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オールステップ1:4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン1-オキシドの調製実施例1ステップ9に記載の一般手順に従って、4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジンをN-オキシドに変換した。EtOAc/MeOHの9:1~4:1混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、54の実施例24-ステップ1生成物が黄色の固体として得られた。LCMSmz31051HNMRδ797745735700689397317267202209ステップ2:4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イルアセテートの調製実施例24-ステップ1生成物155mg、0.50mmolを無水酢酸10mL中にて105°Cで終夜加熱した。混合物を冷却し、CH2Cl2で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させMgSO4、濃縮して褐色の油状物を得た。10~90のEtOAc/ヘプタンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、109mg62の実施例24-ステップ2生成物が白色の固体として得られた。LCMSmz35251HNMRδ841749736695704611399269279249259213189197ステップ3:実施例24:実施例24-ステップ2生成物105mg、0.299mmolを1.5mLのMeOHに部分的に溶解させた。1.5mLの10K2CO3水溶液を加え、室温で3日間撹拌した。反応液を濃縮し、EtOAcに溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、実施例24を褐色の固体95mg、定量的収率として得た。LCMSmz31051HNMRδ833748732739695701519398376270279240252186197実施例254-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-アミン実施例2450mg、0.16mmolを含有するCH2Cl22mLを0°Cに冷却した。トリエチルアミン0.027mL、0.194mmolを加えた後、塩化メタンスルホニル0.013mL、0.170mmolを加えた。得られる混合物を0°Cで30分間撹拌した。LCMSにより、出発アルコールがまだ存在することが示されたので、追加の分のトリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルを加え、LCMSにより出発材料の消費が示されるまで撹拌を続けた。水を加え、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、未精製の4-3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イルメタンスルホネート62mg、99を紫色の固体として得た。この未精製のメシレートにTHF1mLを加えた後、1mLのメチルアミンTHF中2M、2mmolを加えて、褐色の溶液を得た。反応液を室温で16時間撹拌し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。1:3、1:1および1:3のヘプタン/EtOAc、次いでEtOAcおよび95:5のEtOAc/MeOHで溶離させると、12mgの4-[3-4-フルオロフェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-オールが得られた。95:5のEtOAc/MeOH中2Mアンモニアでさらに溶離させると、11mgの褐色のゴム質が得られ、これをEtOAcに溶解させ、過剰の4MHCl/ジオキサンで処理し、10分間撹拌した。濾過すると、実施例25が灰色の固体二塩酸塩6mg、9として得られた。LCMSmz32351HNMRδ843801737726708476482399292299284273281258267206215実施例26~52実施例26~52は、以下のプロトコールによって調製した。適切なアミン0.1mmolを含有するバイアルに、4-[3-4-フルオロ-フェニル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-フロ[3,4-b]ピリジン-5,7-ジオン0.1mmolの酢酸0.1mL溶液を加えた。バイアルを10分間120°Cに加熱し、この時点で亜鉛粉を加え、バイアルを7時間110°Cに加熱し、次いで室温で16時間振盪した。反応溶液を空のSPEカートリッジで濾過して亜鉛粉を除去し、EtOAcで洗浄し、濃縮しつめた。残渣をDMSO1mLに溶解させ、逆相HPLCカラム:WatersAtlantisC184.6×50mm、5μm;移動相A:水中0.05のTFAv/v、移動相B:アセトニトリル中0.05のTFAv/v、勾配:5~95のBによって精製した。以下の表2におけるR2は、次式に従うものである。キナーゼアッセイ。CK1δキナーゼアッセイは、40μlの最終体積において、50mMのTrispH7.5、10mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール、100μg/mLのBSAに加え、10μMのATP、2nMのCKIδ野生型、および42μMのペプチド基質PLSRTLpSVASLPGLFlotowら、1990を含有する緩衝液中、1μlのCKIδ阻害剤または4のDMSOの存在下で実施した。反応液を25°Cで85分間インキュベートし、Kinase-GloAssayPromegaについて記載されているとおりに検出を行った。発光出力をPerkinElmerEnvisionプレートリーダーPerkinElmer、マサチューセッツ州ウォルサムで測定した。CK1εキナーゼアッセイは、40μlの最終体積において、50mMのTrispH7.5、10mMのMgCl2、1mMのジチオスレイトール、100μg/mLのBSAに加え、10μMのATP、2.5nMのCKIε野生型、および42μMのペプチド基質PLSRTLpSVASLPGLFlotowら、1990を含有する緩衝液中、1μlのCKIε阻害剤または4のDMSOの存在下で実施した。反応液を25°Cで70分間インキュベートし、Kinase-GloAssayPromegaについて記載されているとおりに検出を行った。発光出力をPerkinElmerEnvisionプレートリーダーPerkinElmer、マサチューセッツ州ウォルサムで測定した。CK1WCAHCS核移行アッセイ。10のウシ胎児血清を補充したダルベッコ変法イーグル培地Gibco11995において、Cos7細胞を5CO2中37°Cで維持した。TrypLEExpressGibco12605での5分間の処理によって対数期細胞を除去し、Cedex細胞カウンターで生細胞数を求めた。細胞をDMEM培地に希釈して、最終体積の2/3の最終形質移入細胞混合物における密度を1.5e5生細胞/mLとした。Lipofectamine2000試薬Invitrogenを製造者の推奨に従って使用ながら、細胞に、pd2EGFP-N1ベクター中のマウスPer3-GFP緑色蛍光タンパク質およびpcDNA4/hisAベクター中のヒトCKIの2種のプラスミドDNACK1εについてはそれぞれ1:5の比、CK1δについてはそれぞれ1:11の比を同時形質移入した。形質移入混合物は、Opti-MEMI培地Invitrogen中に、合計で最終形質移入体積の1/3になる約0.83μg/mLのDNAおよび6μL/mLのLipofectamine2000を含有するものとした。室温で20分後、製造者の説明書に従って、細胞混合物をDNA形質移入混合物と合わせた。50μLの形質移入細胞懸濁液を、マルチドロップディスペンサーによってGreiner384ウェルCellcoatPDLプレートGreiner781946にウェル毎に分注した。化合物を100DMSOに可溶化し、Opti-MEMIで4倍濃度に希釈した後、播いた細胞に加えた。CO2インキュベーターにおいて37°Cで終夜曝した後、12のパラホルムアルデヒドElectronMicroscopySciences、ペンシルヴェニア州ハットフィールドを含有する20スクロース添加リン酸緩衝溶液PBSを加えて最終濃度を4とすることにより細胞を固定し、次いで細胞を室温で30分間インキュベートした。固定液を除去し、細胞をPBSで洗浄し、次いで、4ヤギ血清VectorLabss-1000および0.1のTritonXSigmaT8787を含有するブロッキング緩衝液中にて0.4μg/mlのHoechst染料Invitrogenで1時間染色した。細胞を再びPBSで洗浄し、PBS中にて4°Cで貯蔵し、またはCellomicsArrayScanVTIで直ちに走査した。細胞質から核への移行の生物学的応用を利用して核-細胞質の強度差を算出するCellomicsArrayScanVTIシステムを使用して、GFPタグ付きmPer3タンパク質のCKIδ依存的な核局在を定量化した。CK1δ/εの阻害剤を、用量反応曲線の全域において試験して、mPer3-GFPの核への移行を阻害するその能力を評価した。mPER3:GFP発現の合計強度が20,000以上である細胞を分析に含めている。表3に、実施例1~52についての生物学的データを示す。"