"光学活性なBINOLと、該BINOLに対して1~2倍モルのジアルキルマグネシウム2つのアルキル基は同じか又は異なるとの存在下、窒素が保護されたアルジミン類とマロン酸ジエステル類とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ-アミノカルボニル化合物を得る、β-アミノカルボニル化合物の製法。前記アルジミン類は、R1-CH=NR2R1はアリール基又はエステル基、R2はtert-ブトキシカルボニルBoc、ベンジルオキシカルボニルCbz、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルTroc、フェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基又はナフチル基で表される化合物である、請求項1記載のβ-アミノカルボニル化合物の製法。前記マロン酸ジエステル類は、CHXCO2R32Xは水素原子又はハロゲン原子、R3はアルキル、アリル、ベンジル又はアリールで表される化合物である、請求項1又は2に記載のβ-アミノカルボニル化合物の製法。前記BINOLは、前記アルジミン類に対して2.5~10mol使用する、請求項1~3のいずれか1項に記載のβ-アミノカルボニル化合物の製法。反応溶媒として、芳香族系溶媒又はハロゲン化炭化水素系溶媒を使用する、請求項1~4のいずれか1項に記載のβ-アミノカルボニル化合物の製法。本発明のβ-アミノカルボニル化合物の製法は、光学活性なBINOLと、該BINOLに対して1~2倍モルのジアルキルマグネシウム2つのアルキル基は同じか又は異なるとの存在下、窒素が保護されたアルジミン類とマロン酸ジエステル類とのマンニッヒ型反応により、光学活性なβ-アミノカルボニル化合物を得るものである。本発明のβ-アミノカルボニル化合物の製法に用いられる光学活性なBINOLすなわち1,1’-ビ-2-ナフトールは、不斉軸キラル軸によってR体とS体とが存在するが、どちらを用いてもよい。このBINOLとマグネシウム源とが反応すると、マグネシウムビナフトラート錯体が生成し、この錯体が不斉マンニッヒ型反応の触媒として機能すると考えられる。したがって、BINOLの使用量は触媒の使用量と密接に関係している。こうしたBINOLの使用量は、特に限定されるものではないが、反応基質例えばアルジミンに対して1~20molとすることが好ましく、2.5~10molとすることがより好ましい。但し、反応基質の構造と触媒の構造によっては、この数値を外れても良好な結果が得られることがある。本発明のβ-アミノカルボニル化合物の製法では、BINOLに対して1~2倍モルのジアルキルマグネシウムを用いるが、通常は1倍モルのジアルキルマグネシウムを用いれば良好な結果が得られる。しかし、例えば反応基質がアルコキシ基などのヘテロ原子団を有する場合などには、1倍モルを超える量、例えば1.2~2.0倍モル、更には1.5~2.0倍モル用いるのが好ましく、具体的には、1.5倍モルとか2倍モル用いるのが好ましい。これは、反応基質中のアルコキシ基の酸素原子にマグネシウムが配位してしまい、触媒を形成するマグネシウムの量が減少するからと考えられる。ジアルキルマグネシウムの2つのアルキル基は同じであってもよいし、異なっていてもよい。こうしたジアルキルマグネシウムとしては、特に限定されるものではないが、例えばMe2Mg,Et2Mg,n-Pr2Mg,i-Pr2Mg,n-Bu2Mg,i-Bu2Mg,sec-Bu2Mg,tert-Bu2Mgなどが挙げられる。このうち、入手が容易なことを考慮すると、n-Bu2Mgが好ましい。本発明のβ-アミノカルボニル化合物の製法において、マンニッヒ型反応に用いるアルジミン類は、R1-CH=NR2R1はアリール基又はエステル基、R2はtert-ブトキシカルボニルBoc、ベンジルオキシカルボニルCbz又は2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルTrocで表される化合物であることが好ましい。ここで、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラニル基などの芳香族炭化水素基のほか、フリル基、チエニル基、ピリジル基などの芳香族ヘテロ環基が挙げられる。また、これらの化合物は置換基を有していてもよく、その場合の置換基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルコキシ基、ハロゲンなどが挙げられる。ここで、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが挙げられる。アルケニル基としては、例えばビニル基、アリル基、ブテニル基、スチリル基などが挙げられる。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。アリール基としては、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、ビナフチル基などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基などが挙げられる。ハロゲンとしては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられるが、このうち塩素原子又は臭素原子が好ましい。また、エステル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などが挙げられる。R2は保護基であり、保護基としてBocを採用した場合にはトリフルオロ酢酸や塩酸-酢酸エチル溶液などの強酸性条件下で脱保護が可能であり、Cbzを採用した場合にはパラジウムを触媒とした水素添加反応やバーチ還元により脱保護が可能であり、Trocを採用した場合には亜鉛粉末-酢酸などを作用させることにより脱保護が可能である。なお、R2としては上述した保護基が好ましいが、例えばフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-メトキシフェニル基、ナフチル基などのアリール基としてもよい。本発明のβ-アミノカルボニル誘導体の製法で用いられるマロン酸ジエステル類は、CHXCO2R32Xは水素原子又はハロゲン原子、R3はアルキル、アリル、ベンジル又はアリールで表される化合物であることが好ましい。例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ-n-プロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジ-n-ブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジ-sec-ブチル、マロン酸ジ-tert-ブチル、マロン酸ジアリル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジフェニルなどのほか、これらのα位の2つの水素原子のうちの1つがハロゲン原子で置換されたものが挙げられる。なお、ハロゲン原子としては、塩素原子又は臭素原子が好ましい。本発明のβ-アミノカルボニル誘導体の製法において、反応溶媒は、特に限定されるものではないが、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒を用いることが好ましい。芳香族系溶媒としては、例えばトルエンやキシレンなどが挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶媒としては、例えば塩化メチレンや1,1-ジクロロエタン、1,2-ジクロロエタンなどが挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテルなどが挙げられる。このうち、トルエンが好ましい。本発明のβ-アミノカルボニル誘導体の製法において、反応温度は、特に限定されるものではないが、-60°C~50°Cが好ましく、-40°C~30°C室温がより好ましい。また、反応時間は、反応基質が消失するか反応の進行が止まるまでの時間とすればよいが、通常は数分~数時間の範囲で設定する。更に、マンニッヒ型反応の原料のアルジミンは混入する水分により分解する恐れがあるため、硫酸マグネシウムやモレキュラーシーブスなどの脱水剤を反応系内に添加してもよい。[実施例1]窒素置換したシュレンク反応容器に、硫酸マグネシウム100mgを加えて、減圧下<5Torr、ヒートガンで3~5分程度加熱乾燥した。その反応容器を減圧のまま室温まで放熱し、窒素導入した。その後、その反応容器にR-BINOL7.1mg,0.025mmol、トルエン3mLを加え、よく撹拌した。この混合液を-20°Cに冷却し、n-Bu2Mg1.0Mヘプタン溶液、25.0μL、0.025mmolを加え、-20°Cで5分間撹拌した。次いで、マロン酸ジメチル62.9μL,0.55mmolを加え、-20°Cで5分間撹拌した。最後に、アルジミンとしてtert-ブチルベンジリデンカーバメート102.6mg,0.50mmolを加えて、-20°Cで3時間撹拌した。反応終了をTLCで確認し、1M塩化水素-メタノール溶液2mLを加えて反応を停止した。反応混液に酢酸エチル10mLと水5mLを加え、通常の分液処理を行った。水層からさらに酢酸エチル抽出10mL×2回を行った。抽出した有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン:酢酸エチル=5:1~2:1に展開して生成物を分取し、純生成物を収率>99169mgで得た。更に、キラルカラムAD-Hを充填した高速液体クロマトグラフィーヘキサン:イソプロパノール=9:1,1.0mL/minにより、生成物の鏡像体過剰率を92eeRと決定した。この実施例1では、R-BINOLとn-Bu2Mgの両方とも、アルジミンに対して5mol使用した。得られた生成物は、下式に示すように塩酸処理でα-アミノエステルへ変換した後LDAで処理することにより、医農薬の中間体として有用な光学活性β-ラクタムへと容易に変換することができた。[実施例2~9]マロン酸ジメチルと表1に示す各種のアルジミン類との不斉マンニッヒ型反応を、実施例1と同様にして行った。その結果を表1に示す。実施例2~9のいずれにおいても、非常に高い鏡像体過剰率で生成物が得られた。なお、実施例5の収率及び鏡像体過剰率の欄の[]内の数値は、5molのR-BINOLと7.5molのn-Bu2Mgを用いた場合の結果を示す。実施例5では、5molのR-BINOLと5molのn-Bu2Mgを用いた場合に比べて、5molのR-BINOLと7.5molのn-Bu2Mgを用いた場合の方が好結果となった。その理由は、前者ではアルジミンのメトキシ基の酸素原子にマグネシウムがキレートして触媒種が減少したのに対し、後者ではn-Bu2Mgを増量したことによりそのような触媒種の減少を防止できたためと考えられる。この結果から、アルジミンの構造によっては、R-BINOLの使用量よりもn-Bu2Mgの使用量を多くすることが好ましいことがあることがわかった。実施例1~9で得られた生成物のスペクトルデータを以下に示す。実施例1で得られた生成物1HNMRδ14236437539354961672373413CNMRδ2825255285335667971261127612861393155116751683Mp9597°CIR3375298229541737168915211294124511731011705cm1αD27148HRMScalcdforC17H23NNaO6MNa3601423found3601419HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR214min290min実施例2で得られた生成物1HNMRδ36136839350751155564571075513CNMRδ527530540566670126312791281128112851288128813641391155816741684IR3335495417361507124011621044cm1αD2496HRMScalcdforC20H21NNaO6MNa3941267found3941261HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR468min670min実施例3で得られた生成物1HNMRδ14136537538854461672472913CNMRδ2825265275315658011277128813361381155116741683IR342129781717149112441161cm1αD23100HRMScalcdforC17H22ClNNaO6MNa3941033found3941042HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR285min356min実施例4で得られた生成物1HNMRδ14223336437439154561470271372013CNMRδ216284526530534568798123212701285128613831394155216771685IR34282977171814971366124311641046cm1αD24140HRMScalcdforC18H25NNaO6MNa3741580found3741574HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR179min258min実施例5で得られた生成物1HNMRδ14136537438338638854061067568613CNMRδ282527529533559560568798109611111183132114841489155216761686Mp9697°CIR3373297617171517125911631026cm1αD2324HRMScalcdforC19H27NNaO8MNa4201634found4201622HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH4110mLmintR231min264min実施例6で得られた生成物1HNMRδ14437237540555459262263073113CNMRδ2834845275305418011068110614211522155116741683IR3428297817191497136712481165cm1αD2436HRMScalcdforC15H21NNaO7MNa3501216found3501209HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR140min238min実施例7で得られた生成物1HNMRδ14336837539655560770071472813CNMRδ2835005265295617981215126012641407155116751685IR34232977173614981366124511651046cm1αD2436HRMScalcdforC15H21NNaO6SMNa3660987found3660979HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR295min339min実施例8で得られた生成物1HNMRδ14336737739555362372876885385913CNMRδ28351652853156280312341342135114821491155116721681IR33682978174015071434127311651025cm1αD2488HRMScalcdforC16H22N2NaO6MNa3611376found3611381HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH4110mLmintR187min250min実施例9で得られた生成物1HNMRδ14235538240963066074275075877778781113CNMRδ2845025255325547991222123712521259126912861292130113391348155216791687IR34212977171714961366124511631055cm1αD23344HRMScalcdforC21H25NNaO6MNa4101580found4101584HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR145min171min[実施例10~14]tert-ブチルベンジリデンカーバメートと表2に示す各種のマロン酸ジエステル類との不斉マンニッヒ型反応を、実施例1と同様にして行った。その結果を表2に示す。実施例10~14のいずれにおいても、非常に高い収率、鏡像体過剰率で生成物が得られた。また、実施例14の収率及び鏡像体過剰率の欄の[]内の数値は、2.5molのR-BINOLと3.75molのn-Bu2Mgを用いた場合の結果を示す。なお、実施例10~14で得られた生成物のスペクトルデータを以下に示す。実施例10で得られた生成物1HNMRδ07909214015216639139941054962172073413CNMRδ1021032172192835355706726767971263127612861397155116731683IR34302971172414971365124911671057cm1αD2488HRMScalcdforC21H31NNaO6MNa4162049found4162062HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR143min192min実施例11で得られた生成物1HNMRδ14140150451251755662070671272073613CNMRδ284534568673676797126212761280128212831284128512861348134913921393155016681678Mp105106°CIR34292977172014961366125111631026cm1αD22152HRMScalcdforC29H31NNaO6MNa5122049found5122055HPLCanalysisASHnhexaneiPrOH39110mLmintR281min366min実施例12で得られた生成物1HNMRδ14139745346451551652453255357458862072173613CNMRδ28453557066266679811881191126312761287131213131394155116681677IR3429297817201496136712491165cm1αD2580HRMScalcdforC21H27NNaO6MNa4121736found4121737HPLCanalysisADHnhexaneiPrOH9110mLmintR233min333min実施例13で得られた生成物1HNMRδ14137738056859772874413CNMRδ2835405415887348021282128612881360154316591661IR34392978171914941367125511661022cm1αD2332HRMScalcdforC17H22ClNNaO6MNa3941033found3941042HPLCanalysisADH×2nhexaneiPrOH19105mLmintR524min559min実施例14で得られた生成物1HNMRδ14137737956261672874213CNMRδ2835405425936448021282128512891364154416641667IR3439297817151317124511651037cm1αD24248HRMScalcdforC17H22BrNNaO6MNa4380528found4380528HPLCanalysisADH×2nhexaneiPrOH19105mLmintR451min547min[実施例15]実施例15では、下記式に示すように、窒素上に4-メトキシフェニル基を有するグリオキサール由来のアルジミンと、α位に臭素原子を有するマロン酸ジメチルとの不斉マンニッヒ型反応を、実施例1と同様にして行った。この場合も、下記式に示すように、比較的良好な結果が得られた。[実施例16,17及び比較例1~6]tert-ブチルベンジリデンカーバメートとマロン酸ジメチルとの不斉マンニッヒ型反応を、R-BINOLと表3に示すMXとの存在下、表3に示す反応条件で実施例1に準じて行った。その結果を表3に示す。この表3から明らかなように、R-BINOLのみを用いた比較例1やR-BINOLとn-BuLiとを用いた比較例2,4、R-BINOLとn-BuLiとt-BuOHを用いた比較例3,5では、反応が進行するものもあったが、いずれも鏡像体過剰率が低かった。また、5molのR-BINOLと2.5molのn-Bu2Mgとを用いた比較例6BINOL/Mgのモル比=1/0.5では、ほとんど反応が進行しなかった。これに対して、5molのR-BINOLと5molのn-Bu2Mgとを用いた実施例16BINOL/Mgのモル比=1/1では、収率、鏡像体過剰率とも非常に高くなった。また、5molのR-BINOLと10molのn-Bu2Mgとを用いた実施例17BINOL/Mgのモル比=1/2では、実施例16と比べて収率は同等で、鏡像体過剰率はやや低下したものの十分高い値であった。[比較例7]比較例7では、3,3’位に3,4,5-トリフルオロフェニル基を導入したR-BINOLとn-Bu2Mgとをそれぞれ2.5mol用い、反応時間を2時間とした以外は、実施例1と同様にして反応を行った。そうしたところ、対応するβ-アミノカルボニル化合物はほとんど得られなかった。また、n-Bu2Mgを2倍つまり5molに増やし反応時間を5時間にしたところ、対応するβ-アミノカルボニル化合物は収率88で得られたが、その鏡像体過剰率は35eeに過ぎなかった。このことから、目的とする生成物を高い鏡像体過剰率で得るためには、R-BINOLの3,3’位の置換基は不要であることがわかった。本出願は、2010年7月1日に出願された日本国特許出願第2010-150999号を優先権主張の基礎としており、引用によりその内容の全てが本明細書に含まれる。"