"一般式1[式中、Aは以下のa又はbで表される縮合芳香族複素環基を表し、Bは以下のw~zから選ばれる縮合芳香族複素環基を表し、R1はC1-6アルキル基又はC7-10アラルキル基を表し、R2はC1-6アルコキシ基又は1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基を表し、R3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は水素原子又はC1-6アルキル基を表す]で表されるビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、下記式1a~1h[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前述と同義]から選ばれる請求項1記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。一般式1で表される化合物が、下記式1aa、1bb、1ee~1hh[式中、R1aはC1-6アルキル基を表し、R3aはハロゲン原子を表し、R2、R4及びR5は前述と同義]から選ばれる請求項2記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。前記一般式1で表される化合物が、3クロロ7メトキシ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ7メチルアミノ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ47メトキシピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ47メチルアミノピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ5オン6イル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ8メトキシ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ58メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、又は3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルである請求項1記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。請求項1~4のいずれか1項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。請求項1~4のいずれか1項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤。請求項1~4のいずれか1項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。請求項1~4のいずれか1項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。本発明は、優れたホスホジエステラーゼ4阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため安全性の高いビアリールエステル誘導体を提供することにある。本発明者らは、優れたホスホジエステラーゼ4阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高い化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた結果、新規なビアリールエステル誘導体が強力なPDE4阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。すなわち、第1発明は、一般式1[式中、Aは以下のa又はbで表される縮合芳香族複素環基を表し、Bは以下のw~zから選ばれる縮合芳香族複素環基を表し、R1はC1-6アルキル基又はC7-10アラルキル基を表し、R2はC1-6アルコキシ基又は1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基を表し、R3は水素原子又はハロゲン原子を表し、R4は水素原子又はハロゲン原子を表し、R5は水素原子又はC1-6アルキル基を表す]で表されるビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第2発明は、一般式1で表される化合物が、下記式1a~1h[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前述と同義]から選ばれる第1発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第3発明は、一般式1で表される化合物が、下記式1aa、1bb、1ee~1hhから選ばれる第2発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第4発明は、一般式1で表される化合物が、3クロロ7メトキシ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ7メチルアミノ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ47メトキシピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ47メチルアミノピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ5オン6イル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ8メトキシ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、3クロロ58メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル、又は3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルである第1発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。また、第5発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。また、第6発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤に関する。また、第7発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬に関する。また、第8発明は、第1発明~第4発明のいずれかに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。本発明に関わる新規なビアリールエステル誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物は、優れたPDE4阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防、または治療薬として有用である。本発明において、C1-6アルキル基とは、炭素数1~6の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、secブチル基、tertブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。C7-10アラルキル基とは、フェニル基で置換された炭素数1~4の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、3-フェニルプロピル基、4-フェニルブチル基などが挙げられる。C1-6アルコキシ基とは、炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、secブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基とは、1若しくは2個の炭素数1~6の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、secブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。本発明において、R1は、C1-6アルキル基及びC7-10アラルキル基が好ましく、C1-6アルキル基が更に好ましく、エチル基が特に好ましい。R2は、C1-6アルコキシ基及びC1-6アルキルアミノ基が好ましい。R3は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。R4は、水素原子及びハロゲン原子が好ましい。R5は、水素原子及びC1-6アルキル基が好ましい。一般式1で表される化合物が式1a及び式1aaで表される場合、R4はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましく、R5は水素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1b及び式1bbで表される場合、R4及びR5は水素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1e及び式1eeで表される場合、R4はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましく、R5は水素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1f及び式1ffで表される場合、R4は水素原子が特に好ましく、R5は水素原子及びメチル基が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1g及び式1ggで表される場合、R2はC1-6アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が特に好ましく、R4及びR5は水素原子が特に好ましい。一般式1で表される化合物が式1h及び式1hhで表される場合、R2はC1-6アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が特に好ましく、R4及びR5は水素原子が特に好ましい。本発明の一般式1で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。一般式1式中、A、B、R1、R2、R3及びR4は前述と同義で表される化合物は、たとえば以下に示す合成経路Aによって製造することができる。<合成経路A>合成経路Aで一般式1で表される化合物は、一般式2a式中、Yは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2及びR3は前述と同義で表される化合物と、一般式3a式中、MはSnBu3、SnMe3、B2、B2又はを表し、R4は前述と同義で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木-宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる工程A-1。反応はスズ化合物を基質とするStilleクロスカップリングの場合、トルエン、N-メチルピロリドンNMP、N,N-ジメチルホルミアミドDMF、テトラヒドロフランTHF又は1,4-ジオキサンなどを溶媒として用い、場合によってはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムPd4などのPd錯体を触媒として用い、常温~加熱還流下に行うことができる。またビスジベンジリデンアセトンパラジウムPd2などのPd錯体にトリフェニルホスフィンPPh3や11’ビスジフェニルホスフィノフェロセンdppfなどの配位子を加えて行う手法や酢酸パラジウムPd2、ビスアセトニトリルジクロロパラジウムPdCl22、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムPdCl22又は11’ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロロパラジウムPdCl2などのPd錯体を用いる手法によっても製造することができる。有機ホウ素化合物を用いる鈴木-宮浦クロスカップリング反応の場合、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシドDMSO、DMF、THF、アセトニトリル又は1,4-ジオキサンなどを溶媒として用い、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、Pd4などのパラジウムを触媒として用い、常温~加熱還流下に行うことができる。パラジウム触媒としてはPd4の他、上記のスティレカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。また、一般式1で表される化合物は、以下に示す合成経路Bによっても製造することができる。<合成経路B>合成経路Bで一般式1で表される化合物は、一般式2b式中、R1、R2、R3およびMは前述と同義で表される化合物と一般式3b式中、R4及びYは前述と同義で表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木-宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる工程B-1。反応は、工程A-1と同様にして行うことができる。合成経路Aで一般式2aで表される化合物のうち、Aがピラゾロ1,5-aピリジン骨格、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式2c式中、R1、R2およびYは前述と同義で表される化合物は、下記に示す合成経路Cによって製造することができる。<合成経路C>合成経路Cで一般式5cで表される化合物は、一般式4cで表される化合物をOメシチレンスルホニルヒドロキシルアミンMSHと反応させることによって製造することができる工程C1。反応は一般式4cで表される化合物をジクロロメタンに溶解し、0°C~常温下にてMSHのジクロロメタン溶液を作用させることが好ましい。合成経路Cで一般式6c式中、R6はC16アルキル基又はベンジル基を表し、R7はC16アルキル基又は2つのR7が連結してC2-4のメチレン鎖メチレン鎖上にC16アルキル基を有してもよいを形成し、R2は前述と同義で表される化合物は一般式5cで表される化合物と一般式13式中、R6及びR7は前述と同義で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる工程C-2。反応は、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、DMSO、DMF、THF、シクロペンチルメチルエーテルCPME、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては0°C~常温下にて行うことができる。合成経路Cで一般式7cで表される化合物は、一般式6cで表される化合物を加水分解することによって製造することができる工程C-3。反応は、メタノール、エタノール、THF、CPME、DMSO、DMF、1,4-ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温~加熱還流下に作用させて行うことができる。合成経路Cで一般式8c表される化合物は、一般式7cで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程C-4。反応は、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100°C~160°Cに加熱して行うことができる。合成経路Cで一般式9cで表される化合物は、一般式8cで表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程C-5。反応は、アセトニトリル、DMFなどの溶媒中、N-クロロスクシンイミドNCSをハロゲン化剤として用い、0°C~80°Cにて行うことができる。合成経路Cで一般式10cで表される化合物は、一般式9cで表される化合物を塩素化、臭素化もしくはヨウ素化することによって製造することができる工程C-6。反応は、アセトニトリル、DMFなどの溶媒中、塩素化の場合はNCS、臭素化の場合はN-ブロモスクシンイミドNBS、ヨウ素化の場合はN-ヨードスクシンイミドNISをハロゲン化剤として用い、0°C~80°Cにて行うことができる。合成経路Cで一般式11cで表される化合物は、一般式10cで表される化合物を脱保護することによって合成することができる工程C-7。反応は、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネートPPTSなどの酸触媒を用い、常温~加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い0°C~常温下に行うことができる。合成経路Cで一般式12cで表される化合物は、一般式11cで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程C-8。反応は、t-ブタノール、THF又はDMSOと水との混合溶媒中、2-メチル-2ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。合成経路Cで一般式2cで表される化合物は、一般式12cで表される化合物と一般式14式中、R1およびYは前述と同義で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる工程C-9。反応は、DMF、THFなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、一般式2cで表される化合物のR1がメチル基の場合は、一般式12cで表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによって製造することもできる。ジアゾメタンの場合、反応はジエチルエーテルなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。トリメチルシリルジアゾメタンの場合、反応はメタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Cで一般式11cで表される化合物は、以下に示す合成経路Dによって製造することもできる。<合成経路D>合成経路Dで一般式6dで表される化合物は、一般式5cで表される化合物と一般式15式中、Proはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、R6は前述と同義で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる工程D-1。反応は、工程C-2と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式7dで表される化合物は、一般式6dで表される化合物を加水分解することによって製造することができる工程D-2。反応は、工程C-3と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式8d表される化合物は、一般式7dで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程D-3。反応は、工程C-4と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式9dで表される化合物は、一般式8dで表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程D-4。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式10dで表される化合物は、一般式9dで表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる工程D-5。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。合成経路Dで一般式10d ́で表される化合物は、一般式10dで表される化合物を脱保護することによって合成することができる工程D-6。反応は、Proがパラメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、0°C~常温にて行うことができる。また、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンDDQ、硝酸セリウムアンモニウムCANなどの酸化剤を用い、水存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、0°C~常温にて行うこともできる。Proがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、0°C~常温にて行うことができる。Proがt-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はTHFなどの溶媒中0°C~常温にて行うことができる。合成経路Dで一般式11cで表される化合物は、一般式10d ́で表される化合物を酸化することによって合成することができる工程D-7。反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム-ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄-ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、NN-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCなどのDMSO活性化剤を用いたDMSO酸化又はデス-マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化により行うことができる。反応温度としては‐78°C~100°Cにて行うことができる。また、2,2,6,6‐テトラメチルピペリジン1‐オキシルTEMPO、1‐メチルアザアダマンタンN‐オキシル1‐Me‐AZADOを用い、場合によっては再酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いた酸化により行うこともできる。この場合、反応温度としては0°C~常温にて行うことができる。合成経路Cで一般式8cで表される化合物は、以下に示す合成経路Eによって製造することもできる。<合成経路E>合成経路Eで一般式6eで表される化合物は、一般式5eで表される化合物と一般式13で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる工程E-1。反応は工程C-2と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式7eで表される化合物は、一般式6eで表される化合物を加水分解することによって製造することができる工程E-2。反応は、工程C-3と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式8eで表される化合物は、一般式7eで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程E-3。反応は工程C-4と同様にして行うことができる。合成経路Eで一般式9e式中、Xはハロゲン原子を表し、R7は前述と同義で表される化合物は、一般式8eで表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程E-4。反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドLDA、リチウムヘキサメチルジシラザンLHMDS、ナトリウムヘキサメチルジシラザンNaHMDSなどの塩基を、THFやCPMEなどの溶媒中、78°C~0°Cで反応させた後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、NCS、ヘキサクロロエタン、NBS、1,2-ジブロモエタン、臭素、NIS、ヨウ素、1,2-ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、78°C~常温で行うことができる。合成経路Eで一般式8cで表される化合物は、一般式9eで表される化合物をアルコキシ化、若しくはアミノ化することによって製造することができる工程E-5。反応は、一般式8cで表される化合物のR3がC1-6アルコキシ基の場合、対応するアルコールR2-Hで表される化合物のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、DMF、DMSO、THF、好ましくは対応するアルコールを溶媒として用い、常温から80°Cにて行うことができる。R2が1若しくは2個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミンR2-Hで表される化合物を用い、場合によってはカリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどの塩基を加え、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うことができる。また、R2が1個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するN-アルキルホルムアミドR2NHCHOで表される化合物を用い、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどの塩基を加え、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うこともできる。合成経路Dで一般式8dで表される化合物は、以下に示す合成経路Fによって製造することもできる。<合成経路F>合成経路Fで一般式6fで表される化合物は、一般式5eで表される化合物と一般式15で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる工程F-1。反応は工程C-2と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式7fで表される化合物は、一般式6fで表される化合物を加水分解することによって製造することができる工程F-2。反応は、工程C-3と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式8fで表される化合物は、一般式7fで表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる工程F-3。反応は工程C-4と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式9fで表される化合物は、一般式8fで表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程F-4。反応は、工程E-4と同様にして行うことができる。合成経路Fで一般式8dで表される化合物は、一般式9fで表される化合物をアルコキシ化、若しくはアミノ化することによって製造することができる工程F-5。反応は、工程E-5と同様にして行うことができる。合成経路Aで一般式2aで表される化合物のうち、Aがイミダゾ1,2-aピリジン骨格、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式2g式中、R1、R2及びYは前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Gによって製造することができる。<合成経路G>合成経路Gで一般式17で表される化合物は、一般式16で表される化合物と一般式19式中、R1及びYは前述と同義で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程G-1。反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒として用い、常温~加熱還流下にて行うことができる。合成経路Gで一般式18で表される化合物は、一般式17で表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程G-2。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Gで一般式2gで表される化合物は、一般式18で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる工程G-3。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。一般式1で表される化合物のうち、Aがイミダゾ1,2-aピリジン骨格、R2が1個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式1h式中、R8はC1-6アルキル基を表し、R1及びR4は前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Hによって製造することもできる。<合成経路H>合成経路Hで一般式21で表される化合物は、一般式20で表される化合物と一般式19で表される化合物を反応させることによって製造することができる工程H-1。反応は、工程G-1と同様にして行うことができる。合成経路Hで一般式22式中、Pro’はt-ブトキシカルボニルBoc基、ベンジルオキシカルボニルCbz基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、R1は前述と同義で表される化合物は、一般式21で表される化合物を保護することによって製造することができる工程H-2。反応は、Pro’がBoc基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、THFなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、さらに場合によっては4-ジメチルアミノピリジンDMAPを添加し、ジ-t-ブチルジカーボネートを0°C~加熱還流下にて行うことができる。また、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式34で表される化合物とジ-t-ブチルジカーボネートの混合物に塩基としてLHMDS若しくはNaHMDSを加え、0°C~常温にて反応させることもできる。Pro’がCbz基の場合、たとえば1,4-ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、若しくは炭酸ナトリウム水溶液を加え、ベンジルオキシカルボニルクロリドを0°C~常温にて反応させることによって製造することができる。Pro’がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえばTHF、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加え、メトキシカルボニルクロリド、若しくはエトキシカルボニルクロリドを0°C~加熱還流下にて反応させることによって製造することができる。合成経路Hで一般式23で表される化合物は、一般式22で表される化合物と一般式27式中、R8及びYは前述と同義で表される化合物を塩基存在下に反応させることによって製造することができる工程H-3。反応は、DMF、THF、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどを用い、0°C~常温にて行うことができる。合成経路Hで一般式24で表される化合物は、一般式23で表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程H-4。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Hで一般式25で表される化合物は、一般式24で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程H-5。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。合成経路Hで一般式26で表される化合物は、一般式25で表される化合物と一般式3aで表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木-宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる工程H-6。反応は、工程A-1と同様にして行うことができる。合成経路Hで一般式1hで表される化合物は、一般式26で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程H-7。反応は、Pro’がBoc基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、0°C~常温にて反応させることができる。Pro’がCbz基の場合、エタノール、メタノール、THF、酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム-活性炭、水酸化パラジウム-活性炭などを用い、水素雰囲気下常圧~中圧、常温にて行うことができる。Pro’がメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸-酢酸、トリメチルシリルヨージド又はアルカリ加水分解条件などにより行うことができる。一般式1で表される化合物のうち、Aがピラゾロ1,5-aピリジン骨格、R2が1個のC1-6アルキル基で置換されてもよいアミノ基、R3が塩素原子である化合物、すなわち一般式1i式中、R1、R4及びR8は前述と同義で表される化合物は、以下に示す合成経路Iによって製造することもできる。<合成経路I>合成経路Iで一般式8c’で表される化合物は、一般式9eで表される化合物をアミノ化することによって製造することができる工程I-1。反応は、対応するN-アルキルホルムアミドR8NHCHOで表される化合物を用い、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドなどの塩基を加え、DMF、DMSO、THFなどの溶媒中、常温から80°Cにて行うこともできる。合成経路Iで一般式9iで表される化合物は、一般式8c’で表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程I-2。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式10iで表される化合物は、一般式9iで表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程I-3。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式28で表される化合物は、一般式10iで表される化合物を保護することによって製造することができる工程I-4。反応は、工程H-2と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式11iで表される化合物は、一般式28で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程I-5。反応は、工程C-7と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式12iで表される化合物は、一般式11iで表される化合物を酸化することによって製造することができる工程I-6。反応は、工程C-8と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式2iで表される化合物は、一般式12iで表される化合物と一般式14で表される化合物を塩基存在下反応させることによって製造することができる工程I-7。反応は、工程C-9と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式29で表される化合物は、一般式2iで表される化合物と一般式3aで表される化合物をStilleクロスカップリング反応又は鈴木-宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる工程I-8。反応は、工程A-1と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式1iで表される化合物は、一般式29で表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程I-9。反応は、工程H-7と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式11iで表される化合物は、以下に示す合成経路Jによって製造することもできる。<合成経路J>合成経路Jで一般式9d’で表される化合物は、一般式9fで表される化合物をアミノ化することによって製造することができる工程J-1。反応は、工程I-1と同様にして行うことができる。合成経路Jで一般式9jで表される化合物は、一般式9d’で表される化合物を塩素化することによって製造することができる工程J-2。反応は、工程C-5と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式10jで表される化合物は、一般式9jで表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる工程J-3。反応は、工程C-6と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式28jで表される化合物は、一般式10jで表される化合物を保護することによって製造することができる工程J-4。反応は、工程H-2と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式10j ́で表される化合物は、一般式28jで表される化合物を脱保護することによって製造することができる工程J-5。反応は、工程D-6と同様にして行うことができる。合成経路Iで一般式11iで表される化合物は、一般式10j ́で表される化合物を酸化することによって製造することができる工程J-6。反応は、工程D-7と同様にして行うことができる。合成経路Aで一般式3aで表される化合物は、公知の方法、例えばWO2010035745やWO2010041711に記載の方法により製造することができる。本発明の化合物は優れたPDE4阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、PDE4阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患COPD、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。本発明の化合物を医薬組成物として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることができる。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患COPDの治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約0.01~約1000mg/kg体重/日であり、より好ましくは約0.5~約200mg/kg体重/日であり、これを1日1回又は数回に分けて投与することができる。次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。<参考例1>3‐1,3‐ジオキソラン‐2‐イルプロピオール酸エチルアルゴンガス雰囲気下、2エチニル13ジオキソランをテトラヒドロフラン400mLに溶解し、‐78°Cにてn‐ブチルリチウム266molLヘキサン溶液、137mLを滴下し、徐々に0°Cまで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を再度-78°Cに冷却し、30分間反応液に炭酸ガスを吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に1molL塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、カルボン酸体567gを茶色油状物として得た。上記で得られたカルボン酸体567gをNNジメチルホルムアミド700mLに溶解し、炭酸カリウム733gおよびヨードエタン438mLを加え、常温にて35時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ヘキサン‐酢酸エチル混液4:1にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、表題化合物56gを黄色油状物として得た。1HNMRδ131397403405413425579<参考例2>2ピラゾロ15aピリジン3カルボン酸エチル参考例1のN,Nジメチルホルムアミド溶液にヨウ化1アミノピリジニウム、炭酸カリウムを加え、常温にて14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ヘキサン酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ144408420422434442677697737746811820851858EIMS262M<参考例3>2ピラゾロ15aピリジン3カルボン酸参考例2のエタノール溶液に1molL水酸化ナトリウム水溶液を加え、2時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、10クエン酸水溶液を加えてpH4とし、析出した固体を濾取することで表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ410424424440673703742755823835854864EIMS234M<参考例4>2ピラゾロ15aピリジン参考例3のoジクロロベンゼン溶液を150°Cで3日間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン酢酸エチルに懸濁させ、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ404415415426614660676707716751842850EIMS190M<参考例5>7クロロ2ピラゾロ15aピリジン参考例4のテトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下、78°Cにてnブチルリチウムをゆっくり滴下し、同温度で30分間攪拌した。78°Cにてヘキサクロロエタンのテトラヒドロフラン溶液を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ404415415426619675692709747754EIMS224M<参考例6>2Nメチルピラゾロ15aピリジン7アミンカリウムtブトキシドのジメチルスルホキシド溶液にNメチルホルムアミドを加え、常温にて1時間攪拌した。参考例5のジメチルスルホキシド溶液を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、褐色油状物を得た。得られた油状物を再びカリウムtブトキシド、Nメチルホルムアミドを上記と同様に反応させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。1HNMRδ305404414414425583593615651690713EIMS219M<参考例7>tertブチル2ピラゾロ15aピリジン7イルカルバメート参考例6のアセトニトリル溶液にジtブチルジカーボネート、4ジメチルアミノピリジンを加え、60°Cにて3時間攪拌した。更にジtブチルカーボネートを加え、60°Cにて2時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を褐色油状物として得た。1HNMRδ132332402415415426613663674710745EIMS319M<参考例8>tertブチル4ブロモ3クロロ2ピラゾロ15aピリジン7イルカルバメート参考例7のNNジメチルホルムアミド溶液にNクロロコハク酸イミドを加え、70°Cで1時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、紫色油状物を得た。上記で得られた紫色油状物をNNジメチルホルムアミドに溶解させ、Nブロモコハク酸イミドを加え、常温にて4時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ132325403416423434625658735CIMS434MH<参考例9>tertブチル4ブロモ3クロロ2ホルミルピラゾロ15aピリジン7イルカルバメート参考例8のアセトン、水溶液にpトルエンスルホン酸一水和物を加え、16時間加熱還流した。放冷後、水を加え、析出した固体を濾取することで褐色固体を得た。上記で得られた化合物をアセトニトリルに懸濁させ、ジtブチルジカーボネート、4ジメチルアミノピリジンを加え、60°Cにて1時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1353306777451025<参考例10>4ブロモ7アミノ3クロロピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例9のテトラヒドロフランおよびtブチルアルコール懸濁液に2メチル2ブテンを加え、更に氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物の混合水溶液5mLをゆっくり滴下し、常温で4時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで黄色アモルファス状物を得た。上記で得られた黄色アモルファス状物をNNジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウムを加え、更に氷冷下にてヨードエタンを加え、常温にて6時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ134142330447670742CIMS434MH<参考例11>7アミノ3クロロ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例10のNNジメチルホルムアミド溶液にWO2010035745の実施例35、11’ビスフェロセンパラジウムジクロリド、炭酸カリウムを加え、アルゴン雰囲気下、80°Cにて6時間攪拌した。更に11’ビスフェロセンパラジウムジクロリドを加え、80°Cにて6時間した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡黄色固体を得た。これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ1301503394384546766937127387607657841073ESIMS4972MH<実施例1>3クロロ7メチルアミノ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例11のジオキサン溶液に常温にて4molL塩酸ジオキサン溶液を加え、60°Cにて6時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1322994376206527257297327527687931182HRESIMS39710696<参考例12>3クロロ7メチルアミノ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸参考例11のテトラヒドロフラン、水溶液に、常温にて水酸化リチウム一水和物を加え、同じ温度で7時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、反応懸濁液に水、1molL塩酸をpH1‐2になるまで加え、得られた固体を濾取した。さらに得られた固体をメタノールに懸濁させて濾取することで、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ298618652723732752768794HRESIMS36706039<参考例13>7アミノ3クロロ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例10のジオキサン溶液にWO2010035745の実施例124、テトラキスパラジウム、2molL炭酸ナトリウム水溶液を加え、アルゴン雰囲気下、100°Cで3時間攪拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡黄色固体を得た。これをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ1301403284284467347477577727848331169ESIMS5311MH<実施例2>3クロロ47メチルアミノピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例13を用い、実施例1と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1333014386267417487517657768261158HRESIMS43106801<参考例14>3クロロ47メチルアミノピラゾロ15aピリジン2カルボン酸実施例2を用い、参考例12と同様に合成を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ30162473974675176577582611581350HRESIMS40102143<参考例15>27メトキシピラゾロ15aピリジン参考例5のNNジメチルホルムアミド溶液にナトリウムメトキシドを加え、アルゴン雰囲気下、60°Cにて1時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ404412413414422609619661708720EIMS220M<参考例16>4ブロモ3クロロ7メトキシピラゾロ15aピリジン2カルバルデヒド参考例15を用い、参考例8と同様に反応を行い、無色固体を得た。上記で得られた無色固体をアセトン、水に溶解させ、pトルエンスルホン酸一水和物を加え、7時間加熱還流した。放冷後、アセトンを減圧下にて留去し、水で希釈した後、析出した固体を濾取することで表題化合物を淡褐色固体として得た。1HNMRδ4206187441031<参考例17>4ブロモ3クロロ7メトキシピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例16を用い、参考例10と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ145415451612741EIMS334M<実施例3>3クロロ7メトキシ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例17を用い、参考例11と同様に合成を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ1324184366546727317357557737951187HRESIMS39809072<参考例18>3クロロ7メトキシ4ピラゾロ15aピリジン2カルボン酸実施例3を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ41665466872873475577279411861342HRESIMS36804306<実施例4>3クロロ47メトキシピラゾロ15aピリジン2カルボン酸エチル参考例17を用い、参考例13と同様に合成を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ1334204366767457547687808301165HRESIMS43205201元素分析:実測値C5557H350N972C20H15Cl2N3O4として計算値C5533H339N938<参考例19>3クロロ47メトキシピラゾロ15aピリジン2カルボン酸実施例4を用い参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ4916737437547677808291164HRESIMS40402098<参考例20>8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル2-アミノ-3-メトキシピリジン及びブロモピルビン酸エチルをエタノールに溶解し、加熱還流下8時間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ142401444649677778816EIMS220M<参考例21>3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例20をエタノールに懸濁させ、Nクロロコハク酸イミドを加え、還流下20分間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ144402448657692778EIMS254M<参考例22>5ブロモ3クロロ8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例21をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nブロモコハク酸イミドを加え、70°Cにて1時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ143400447641701EIMS332M<実施例5>3クロロ5オン6イル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例22を用い、参考例13と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ1304014306916997577727898281170HRESIMS43205194<実施例6>3クロロ8メトキシ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例22を用い、参考例11と同様に反応を行い、表題化合物を肌色固体として得た。1HNMRδ1293994296566856897347617807931193HRESIMS39809090<参考例23>8アミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル23-ジアミノピリジン及びブロモピルビン酸エチルをエタノールに懸濁させ、加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。得られた赤色固体及びtertブチルジカーボネートをアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフランに溶解し、10°Cにてナトリウムヘキサメチルジシラザンを素早く加え、常温にて25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ143154447684776778785802814ESIMS306MH<参考例24>8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例23をNNジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下60水素化ナトリウムを加え、常温にて30分間攪拌した。氷冷下ヨードメタンを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ142143344445685717802819ESIMS320MH<参考例25>8メチルアミノ3クロロイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例24をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nクロロスクシンイミドを加え70°Cにて2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を無色油状物として得た。1HNMRδ143145343448699723725804ESIMS354MH<参考例26>5ブロモ8メチルアミノ3クロロイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例25をNNジメチルホルムアミドに溶解し、Nブロモスクシンイミドを加え70°Cにて15時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を無色アモルファス状物として得た。1HNMRδ142143337447702710ESIMS432MH<参考例27>8メチルアミノ3クロロ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例26を用い、参考例11と同様に反応を行い、表題化合物を無色アモルファス状物として得た。1HNMRδ1411473474446786807257287407577657841105ESIMS497MH<実施例7>3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例27をジクロロメタンに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸を加え常温にて35時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁させ濾取し、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ1282864306216546606777317567747931189HRESIMS39710749<実施例8>3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例26を用い、参考例13と同様に反応を行った後、実施例7と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ1292884316256786937547667808251164HRESIMS43106869元素分析実測値C5526H380N1275<参考例28>8メチルアミノ3クロロ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチルアルゴンガス雰囲気下、参考例27をNNジメチルホルムアミドに溶解し、氷冷下60水素化ナトリウムを加え、常温にて45分間攪拌した。ついでヨウ化メチルを加え常温にて3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し表題化合物を無色アモルファス状物として得た。1HNMRδ140147347380444677681726744761764770ESIMS511MH<実施例9>3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例28を用い、実施例7と同様に反応を行い、表題化合物を黄色固体として得た。1HNMRδ141302378446552618668678739741757759769HRESIMS41112279<参考例29>8メチルアミノ3クロロ5イミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例26及びWO2010041711の実施例45を用い、参考例13と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ140148349444684729765772793805865937ESIMS481MH<実施例10>3クロロ58メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例29を用い、実施例7と同様に反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ141303446558620678761769786799860932HRESIMS38111160<参考例30>8メチルアミノ3クロロ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例26及び634ジイソキノリン1オンを用い、参考例13と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ141146300315346362367444600677725728744816ESIMS499MH<実施例11>3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸エチル参考例30を実施例7と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ141297312301361365447555600617670723738811HRESIMS39912273元素分析実測値C6001H475N1391<参考例31>3クロロ5オン6イル8メトキシイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例5を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ4006896977567727888281171HRESIMS40402047<参考例32>3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例8を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ2896216897537657788241165HRESIMS40303668<参考例33>3クロロ8メトキシ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例6を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を灰色固体として得た。1HNMRδ3986566846867337607807931192HRESIMS37006009<参考例34>3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例7を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。1HNMRδ28661965265567473175577479311881296HRESIMS36907556<参考例35>3クロロ8メチルアミノ5オン6イルイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例9を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ2873666216566676777577697827941291HRESIMS38309179<参考例36>3クロロ58メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例10をエタノール-水に懸濁させ、2molL水酸化ナトリウム水溶液を加え60°Cにて40分間攪拌した。氷冷下1molL塩酸を加え反応液のpHを3~4付近とした。水を加え析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、表題化合物を橙色固体として得た。1HNMRδ2896266776957828018128218589471302HRESIMS35308061<参考例37>3クロロ5オン6イル8メチルアミノイミダゾ12aピリジン2カルボン酸実施例11を参考例36と同様に反応を行い、表題化合物を無色固体として得た。1HNMRδ287290296337343621662680736739785798HRESIMS37109170<実験例1>PDE4阻害活性本発明化合物を、ジメチルスルホキシド以下DMSOと略すに溶解し、10mmolLの被験化合物溶液を調製した。本被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、05nmolLから50μmolLまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液100nmolLcAMP16nmolL3HcAMP40mmolLTrisHClpH74,10mmolLMgCl各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す50μL及び酵素溶液005unit量1unitはpH74、30°Cの条件下で1pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示すのヒト由来組換えPDE4触媒領域以下PDE4catと略す。ScottishBiomedicals社製20mmolLTrisHClpH74TrisHClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す48μLを15mLチューブに加え、30°Cで40分間反応させた。その後70°Cで2分間静置した後、これに1mgmLsnakevenomシグマアルドリッチ社製25μLを添加し、30°Cで10分間反応させた。反応終了後、AG1X8Resin溶液250mgmLAG1X8ResinBioRad社製Methanol水混合溶媒21AG1X8Resinの濃度はAG1X8Resin溶液中の濃度を表す500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACSIIScintillationCocktailAmersham社製5mLに添加して、シンチレーションカウンターLiquidScintillationAnalyzerTriCarb2300TRPackard社製あるいはLiquidScintillationAnalyzerTriCarb2910TRPerkinElmer社製を用いて放射線量を測定し、これからPDE4活性残存率を算出した。IC50値は、下記の計算式により算出した。APDE4の50活性を超えない最小の化合物濃度BPDE4の50活性を超える最大の化合物濃度CAでのPDE4活性残存率DBでのPDE4活性残存率結果を表1に示す。なお、表中、IC50≧100μmolLをNI、100μmolL>IC50≧1μmolLを-、1μmolL>IC50≧01μmolLを、01μmolL>IC50≧001μmolLを、001μmolL>IC50をとして表記した。ところで、本発明化合物エステル体は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物一般式1中、R1=Hで表される化合物、以下、カルボン酸体となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比カルボン酸体IC50エステル体IC50について、1≦活性比<10を-、10≦活性比<100を、100≦活性比<1000をとして表1に表記した。上記結果から、本発明化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。<実験例2>マウスにおけるTDI誘発皮膚炎モデル試験開始後0、1、2および7日目に、20オリブ油含有アセトンに溶解した5vv濃度の24ジイソシアン酸トリレン以下TDIと略す溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10DMSO含有アセトンに溶解した003wv濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。化合物溶液塗布の1時間後に05vv濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、003wv濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に05vv濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する本発明化合物の抑制作用を算出した。上記の方法にて測定した結果、実施例10の化合物は40以上の抑制作用を示した。以上のように、本発明化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。"