患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫によって引き起こされるリンパ節組織およびまたは節外性リンパ腫の腫瘍性腫瘤の治療方法に使用するための、CD19xCD3二重特異性抗体を含む組成物。前記腫瘍性腫瘤が、10x10mmを超えるサイズを有する腫瘍を特徴とする、請求項1に記載の組成物。前記リンパ節組織がリンパ節およびまたは脾臓を含む、請求項1または2に記載の組成物。前記節外性リンパ腫が、中枢神経系、皮膚組織、乳房、肺、肝臓、消化管、泌尿生殖路、眼組織、骨髄およびまたは骨を含む、請求項1または2に記載の組成物。組成物の1回目投与量が第1期間に投与され、続いて組成物の2回目投与量が第2期間に投与され、ここで2回目投与量が1回目投与量を超える、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が3日間を超える、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が3日間から10日間の間である、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。前記第2期間が18日間を超える、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。前記第2期間が18日間から81日間の間であり、好ましくは21日間または49日間である、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が3日間から10日間の間であり、前記第2期間が18日間から81日間の間である、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が7日間であり、前記第2期間が21日間または49日間である、請求項10に記載の組成物。前記1回目投与量が1から15μgm2dの間であり、好ましくは5、10または15μgm2dである、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。前記2回目投与量が15から60μgm2dの間であり、好ましくは60μgm2dである、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。第1および第2期間に1回目および2回目投与量を投与した後に、第3期間に組成物の3回目投与量を投与することをさらに含む、請求項5に記載の組成物。第3期間が第1および第2期間を超え、ここで2回目投与量が前記1回目投与量を超える、請求項14に記載の組成物。3回目投与量が1回目および2回目投与量を超える、請求項14または15に記載の組成物。前記第1期間が3日間を超える、請求項14~16のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が3日間から10日間の間であり、好ましくは7日間である、請求項14~17のいずれか1項に記載の組成物。前記第2期間が3日間を超える、請求項14に記載の組成物。前記第2期間が3日間から10日間の間であり、好ましくは7日間である、請求項14~19のいずれか1項に記載の組成物。前記第3期間が8日間を超える、請求項14に記載の組成物。前記第3期間が8日間から78日間の間であり、好ましくは14または42日間である、請求項14~21のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が3日間から10日間の間であり、前記第2期間が3日間から10日間の間であり、前記第3期間が8日間から78日間の間である、請求項14~22のいずれか1項に記載の組成物。前記第1期間が7日間であり、前記第2期間が7日間であり、前記第3期間が14または42日間である、請求項23に記載の組成物。前記1回目投与量が1から15μgm2dの間であり、好ましくは5μgm2dである、請求項14~24のいずれか1項に記載の組成物。前記2回目投与量が1から15μgm2dの間であり、好ましくは15μgm2dである、請求項14~25のいずれか1項に記載の組成物。前記3回目投与量が15から60μgm2dの間または15から90μgm2dの間または15から120μgm2dの間であり、好ましくは60μgm2dである、請求項14~26のいずれか1項に記載の組成物。治療中、抗体が、5μgm2d、15μgm2dまたは60μgm2dからなる群から選択される一定投与量、好ましくは60μgm2dで投与される、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。方法が、少なくとも1つの化学療法剤、好ましくはグルココルチコイドの投与をさらに含む、請求項1~28のいずれか1項に記載の組成物。グルココルチコイドがコルチゾン、コルチゾール、クロプレドノール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンおよびベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニドの少なくとも1つからなる群、好ましくはデキサメタゾンから選択される、請求項29に記載の組成物。グルココルチコイドが、CD19xCD3二重特異性抗体の投与の前に投与される、請求項29または30に記載の組成物。グルココルチコイドが、CD19xCD3二重特異性抗体の投与の6から48時間前に、好ましくは6から12時間前に投与される、請求項31に記載の組成物。グルココルチコイドが、CD19xCD3二重特異性抗体の投与の約1時間前に投与される、請求項31または32に記載の組成物。グルココルチコイドが、CD19xCD3二重特異性抗体の投与の後に投与される、請求項33に記載の組成物。CD19xCD3二重特異性抗体が3回の用量で投与され、ここで2回目投与量が1回目投与量を超え、3回目投与量が2回目投与量を超え、グルココルチコイドが、CD19xCD3二重特異性抗体の各用量の投与の後に少なくとも2日間投与される、請求項34に記載の組成物。グルココルチコイドが、CD19xCD3二重特異性抗体の投与の前および後に6から40mgの間の用量で投与され、抗体が1回目投与量5μgm2d、2回目投与量15μgm2d、及び3回目投与量60μgm2dで投与される、請求項35に記載の組成物。びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫によって引き起こされるリンパ節組織およびまたは節外性リンパ腫の腫瘤の治療を必要とする患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫によって引き起こされるリンパ節組織およびまたは節外性リンパ腫の腫瘤を治療する方法であって、前記患者に組成物の治療的有効量を投与することを含む前記方法に使用するための、請求項1~36のいずれか1項に記載の組成物。患者において、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫によって引き起こされるリンパ節組織およびまたは節外性リンパ腫の腫瘤を治療するための医薬キットであって、請求項1~37のいずれか1項に記載の組成物および場合により使用説明のための手段を含む前記キット。びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫によって引き起こされるリンパ節組織およびまたは節外性リンパ腫の腫瘤を治療するための医薬組成物の製造のための、請求項1~38のいずれか1項に記載の組成物の使用。請求項1~39のいずれか1項に記載の1回目投与量および2回目投与量を含む医薬パッケージまたはキット。請求項1~40のいずれか1項に記載の3回目投与量をさらに含む、請求項40に記載の医薬パッケージまたはキット。1回目およびまたは2回目およびまたは3回目投与量を患者に投与する手段をさらに含む、請求項40または41に記載の医薬パッケージまたはキット。ここで、本発明の種々の側面および実施形態を、例としてのみさらに詳細に説明する。本発明の範囲から逸脱することなく、詳細の改変を行うことができることは明らかであろう。なお、すべての患者から、この臨床試験に参加することに同意を得られた。略語患者の病期分類は、ChesonetalJClinOncol25579586に従って行う。CR完全寛解CRu完全寛解DLT用量制限毒性EOS試験終了LDH乳酸脱水素酵素PD進行性疾患PR部分寛解SAE重篤な副作用SCT幹細胞治療SD安定SPD直径和実施例1患者109033女性、42歳、DLBCL軽度の腹部腫瘤病期IVBEB細胞T細胞比率0141前治療16xRCHOP0509080922xRDHAP1009110931xRICE1209前治療日1209治療開始日832010主病巣腹部腫瘤12x10x11cm4月7日のCT腹部腫瘤に関する腫瘍進行12x10x11cmから16x15x12cmへの増大LDHの平行した上昇を伴う脾臓および右腎極のさらなる浸潤→治療停止治療期間293d神経系有害事象なしに60ugm2dを終了SAEリンパ球減少症DLTなし実施例2患者153001男性、47歳、DLBCL病期IVAB細胞T細胞比率0524初診092009前治療16xRCHOP22xRVIPE3腹部腫瘤縮小手術後の状態前治療最終日09091209治療開始2932010主病巣小病変23x17cm膀胱領域神経系有害事象なし4週間後のCT境界SD6週間後のCT4週間後のCTと比較して顕著な縮小8週間後のCTSPD649を伴うPRDLTなし再治療開始1272010低BT0291計画CT8月11日実施例3患者109034男性、40歳、DLBCL病期IINEB細胞T細胞比率0501初診0607前治療18xRCHOEP06100722xDHAP05060931xRICE07094RTreoFlud08095自己SCT0909前治療最終日0909治療開始1942010主病巣腹部51x22cmおよび48x22cm治療開始194神経系有害事象なしSAE好中球減少症4週間後のCTSDPD→担当放射線医師により未確定→議論の余地のある胃病変解明すべき臨床的有用性により治療継続8週間後のCTPD434DLTなし実施例4患者109035女性、67歳、DLBCL病期IIBB細胞:T細胞比率01808初診0906前治療16xRCHOP09060407浸潤影により2xリツキシマブ22xRDHAP010908093ZevatinBEAM10094自己SCT1109治療最終日1109治療開始26042010主病巣1右乳房2左鼠脣3左下肢2日目にグレード2CNS事象主に失行症、わずかに軽度の言語障害→治療停止治療停止後12時間で神経系症状は完全に解消されたMRTは軽微、CSFのFACS分析は不可能固定されたCSF試料上でCD19の染色を試みたが失敗患者はCSFによる予防を受けた→CSF中の生存B細胞は合併症を引き起こさないと考えられた同時に患者は他の治療を受けた有効性NADLTなし実施例5患者135001男性、52歳、DLBCL病期IVAB細胞T細胞比率0565初診FLとして1986年に⇒トランスフォーメーション初診DLBCL012OO8前治療1RBEAM2自己SCT1009前治療最終日1009治療開始1052010主病巣横隔膜下部5ugで振戦および失行症、ステロイド治療で解消5月17日に15ugに用量増加、5月24日に60ugに用量増加→CNS合併症なし60ugに用量増加の4日後失語症および失見当識を伴うCNS合併症治療停止24時間以内に事象は完全に解消され、EEGおよびMRTの所見なし患者は土曜日に病院から退院した土曜日の午後仮性幻覚6月2日に仮性幻覚の改善開始6月9日完全解消CTPRDLTありEOS28610実施例6患者109038女性、65歳、DLBCL初期病期IEB細胞T細胞比率高576863初診1997前治療16xCHOP22xRDHAP3、1xRDexaBeam4高線量放射線、弱い自己SCT前治療最終日0905治療開始762010主病巣1右乳房2右腋窩、左鎖骨上部3後腹膜および腹部治療開始6月7日5ugで神経系有害事象なし6月14日に15ugに用量増加神経系有害事象なし6月21日に6Ougに用量増加軽度の神経系事象、ステロイド治療で解消DLTなし4WCTCRuTm継続、8WCTを計画8月4日4WCT左鎖骨上部20x13mm⇒12x10mm17x13mm⇒11x7mm11x11mm⇒9x7mm後腹膜38x19mm⇒20x9mm大動脈傍体40x24mm⇒20x11mm63x47mm⇒45x26mm40x45mm⇒明確に同定できず実施例7実施例8MT103デキサメタゾン治療剤デキサメタゾンは有益である109038ハイリスクDLBCL患者、15日目において、意図振戦に好結果を出した2週目においてわずかに軽度の振戦を有していた低リスクDLBCL患者135002に対してDex予防薬は好結果を出した実施例9DLBCL患者135001に、5μgm2dで1週間、2週目に15μgm2d、60μgm2dでさらに4日間抗体を投与した。振戦を治療するために、3日目に5μgm2dで患者にデキサメタゾンを投与し、1週間未満にわたって漸減用量でデキサメタゾンの投与を続けた。15ugへの用量増加後に神経系事象は認められなかったが、これはデキサメタゾンの予防効果で説明できた。しかしながら、60ugm2dに増加後4日目に、デキサメタゾンで介入するには急速過ぎる神経系有害事象が生じたため、患者は停止しなければならなかった。実施例10DLBCL患者109038に、5μgm2dで1週間、2週目に15μgm2dで、残りの6週間の治療のために60μgm2dで抗体を投与した。15日目に患者は意図振戦を発症したが、これはデキサメタゾン後に解消した。実施例11DLBCL患者135002に、5μgm2dで1週間、2週目に15μgm2dで投与し、残りの2週間、60μgm2dで抗体を投与し、さらに、デキサメタゾン予防薬を投与した。患者は、精神神経系有害事象によって抗体による治療を中止する必要はなかった。実施例12DLBCL患者において、CD19xCD3二重特異性抗体構築物を評価するために、DLBCLを含む種々のBNHLを有する患者において、第I相臨床試験を行った。以下の段階的用法用量第1週に5μgm2d、第2週に15μgm2d、残りの治療期間に60μgm2dを用い、抗体の持続iv投与によって、患者を4~8週間治療した。それぞれ6名のDLBCL患者を含む2つのコホートを組み入れた。2つのコホートは、単に、有害事象の緩和のために、抗体注入の最初に投与されるグルココルチコイド薬の用量およびスケジュールによって異なった。12名の患者のうち、5名は男性であり、7名は女性であった。年齢中央値は57歳であった。患者は、中央値4の以前のレジメンを受けていた。すべての患者はリツキシマブに暴露されていた。12名の患者のうち8名はASCTを受けていた。スクリーニングにおける国際予後指標は、1~3の範囲であり、中央値は2であった。第1コホートにおいて、開始1時間前にプレドニゾロン100mgが投与され、第2コホートにおいて、1日目、2日目および3日目において、患者にデキサメタゾンが投与された。第2コホートにおける治療開始前に、CD19xCD3二重特異性抗体構築物の投与の12時間および1時間前にデキサメタゾン20mgが投与された。プレドニゾロンDLBCLコホートにおいて、ただ1例のDLTが生じたが、従ってこのコホートは安全と考えられ、予防薬デキサメタゾンを用いるさらなるDLBCLコホートをCNS事象の管理を最適化するために開発した。可逆的CNS有害事象によるDLTを有する最初の2名の患者のうち1名を考慮して、より早期およびより強いデキサメタゾンの投与がCNS有害事象を改善することができるかどうかを試験するために、改変早期デキサメタゾンスケジュールを導入した。デキサメタゾンスケジュールのこの調整後に、さらなるDLTは観察されなかった。従って、デキサメタゾンコホートおよび早期デキサメタゾン投与の両方は安全とみなされる。早期デキサメタゾンスケジュールで治療した全部で5名のDLBCL患者の中で、DLTは観察されなかった。従って、早期デキサメタゾンの追加投与は、DLBCL患者にブリナツモマブを投与するための最も安全な方法であると結論された。早期デキサメタゾン奏効を有する患者もまた観察された。