"式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、ここで、前記C1~C6アルキルは、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R2は、水素、ハロ、C1~C3アルキルまたはシアノであり、R3は、それぞれ独立に、水素またはC1~C3アルキルであり、Lは直接結合またはC1~C6アルキレンであり、ここで、前記C1~C6アルキレンの1個の炭素は、-CO-、-CONH-、-NHCO-、-O-、-S-、NHまたはNC1~C3アルキルによって置き換えられていてもよく、ZはCH2またはOであり、A1およびA2は、それぞれ独立に、C6~C10アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールであり、ここで、前記C6~C10アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールは、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ、アミノ、C1~C3アルキルアミノ、ジC1~C3アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびアミドから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、前記C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキルアミノおよびジC1~C3アルキルアミノのアルキル部は、1から5個のフルオロで置換されていてもよく、ここで、A1またはA2の一方は、CO2R4、C1~C6CO2R4、テトラゾリルまたはC1~C6テトラゾリルによって置換されており、R4は、C1~C8アルキル、C3~C8シクロアルキルまたはC1~C6アルキル-C3~C8シクロアルキルである]または薬学的に許容できるその塩。R1が、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキルまたはテトラヒドロフラニルであり、R2が水素またはメチルであり、各R3が水素であり、Lが直接結合またはOである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1がC2~C4アルキルであり、A1およびA2が、それぞれ独立に、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、インドリノニル、ナフチリジニル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、オキソ-ジヒドロキノリノニル、イソキノリニル、イソキノリノニル、ジヒドロイソキノニルまたはオキソ-ジヒドロイソキノニルであり、ここで、各A1およびA2は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミドまたはシアノから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。R1がイソプロピルまたはt-ブチルであり、R2が水素である、請求項3に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。A1が、1個のメチル、メトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノでそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニルまたはピロロピリミジニルである、請求項4に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。A2が、CO2Hまたはテトラゾリルで置換されているフェニルであり、Lが直接結合である、請求項4または5に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。A1が、フェニル、メチルで置換されていてもよいインドリルもしくはベンゾイミダゾリル、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノで置換されていてもよいピリジニルである、請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。4-4-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニルフェノキシメチル安息香酸;3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イル安息香酸;3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル安息香酸;3-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;3-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4’-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ビフェニル-3-カルボン酸;4’-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ビフェニル-3-カルボン酸;4-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;3-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;4-{4-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;3-{4-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;4-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-エチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-エチルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-エチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;3-{6-エチルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-5-1,3-オキサゾール-2-イル安息香酸;4-{4-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]フェノキシ}メチル安息香酸;3-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-5-1,3-オキサゾール-2-イル安息香酸;3-{6-イソプロピルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-イソプロピルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-イソプロピルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インダゾール-4-イル}安息香酸;3-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル}安息香酸;4-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;5-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}-2-メトキシフェニル酢酸;3-{6-ジメチルアミノ-4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-ジメチルアミノ-4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;3-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸;4-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;3-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-6-イル}安息香酸;4-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-3-イル}安息香酸;4-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-3-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-6-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル安息香酸;4-6-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル安息香酸;1-イソプロピル-1’-{[3’-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]カルボニル}-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-76H-オン;および1-tert-ブチル-1’-{[3’-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]カルボニル}-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-76H-オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル}安息香酸;4-{6-ジメチルアミノ-4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸から選択される、請求項8に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。少なくとも1つの追加の抗糖尿病剤をさらに含む、請求項10に記載の組成物。前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Q、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン-3、エキセンディン-4、トロズスクエミン、レセルバトロールreservatrol、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。動物における2型糖尿病および糖尿病関連障害を治療する、またはその進行もしくは発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。動物における2型糖尿病および糖尿病関連障害を治療する、またはその進行もしくは発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、請求項10から12のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。2型糖尿病および糖尿病関連障害の進行または発症を遅延させる、請求項15に記載の方法。結果として、脂肪酸合成を阻害し脂肪酸酸化を増加させることにより、肥満および肥満関連疾患NAFLDおよび2型糖尿病等を治療するための、ACC1および/またはACC2阻害剤を含有する薬剤が必要である。本発明の第一の実施形態は、式Iの構造を有する化合物または薬学的に許容できるその塩[式中、R1は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルであり、ここで、前記C1~C6アルキルは、C1~C3アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニルから独立に選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、R2は、水素、ハロ、C1~C3アルキルまたはシアノであり、R3は、それぞれ独立に、水素またはC1~C3アルキルであり、Lは直接結合またはC1~C6アルキレンであり、ここで、該C1~C6アルキレンの1個の炭素は、-CO-、-CONH-、-NHCO、O、S、NHまたはNC1~C3アルキルによって置き換えられていてもよく、ZはCH2またはOであり、A1およびA2は、それぞれ独立に、C6~C10アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールであり、ここで、前記C6~C10アリール、5から12員のヘテロアリールまたは8から12員の縮合複素環式アリールは、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、ハロ、アミノ、C1~C3アルキルアミノ、ジC1~C3アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノおよびアミドから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく、ここで、該C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、C1~C3アルキルアミノおよびジC1~C3アルキルアミノのアルキル部は、1から5個のフルオロで置換されていてもよく、ここで、A1またはA2の一方は、CO2R4、C1~C6CO2R4、テトラゾリルまたはC1~C6テトラゾリルによって置換されており、R4は、C1~C8アルキル、C3~C8シクロアルキルまたはC1~C6アルキル-C3~C8シクロアルキルである]または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、R1が、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキルまたはテトラヒドロフラニルであり、R2が水素またはメチルであり、各R3が水素であり、Lが直接結合またはOである、直前の実施形態の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、R1がC2~C4アルキルであり、A1およびA2が、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミドまたはシアノから独立に選択される1から3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、インダゾリル、インドリノニル、ナフチリジニル、キノリニル、キノリノニル、ジヒドロキノリノニル、オキソ-ジヒドロキノリノニル、イソキノリニル、イソキノリノニル、ジヒドロイソキノニルまたはオキソ-ジヒドロイソキノニルである、直前の実施形態の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のまた別の実施形態は、R1がイソプロピルまたはt-ブチルであり、R2が水素であり、R4が水素である、直前の実施形態の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに別の実施形態は、A1が、1個のメチル、メトキシ、メチルアミノまたはジメチルアミノでそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニルまたはピロロピリミジニルである、直前の実施形態の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、A2が、CO2Hまたはテトラゾリルで置換されているフェニルであり、Lが直接結合である、2つの直前の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、A1が、フェニル、メチルで置換されていてもよいインドリルもしくはベンゾイミダゾリル、またはメチルアミノもしくはジメチルアミノで置換されていてもよいピリジニルである、直前の実施形態の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の実施形態は、4-4-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニルフェノキシメチル安息香酸;3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イル安息香酸;3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル安息香酸;3-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;3-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4’-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ビフェニル-3-カルボン酸;4’-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ビフェニル-3-カルボン酸;4-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;3-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;4-{4-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;3-{4-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メトキシピリジン-2-イル}安息香酸;4-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-エチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-エチルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-エチルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;3-{6-エチルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-5-1,3-オキサゾール-2-イル安息香酸;4-{4-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]フェノキシ}メチル安息香酸;3-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-5-1,3-オキサゾール-2-イル安息香酸;3-{6-イソプロピルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{5-[1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-イソプロピルアミノピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-イソプロピルアミノ-5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インダゾール-4-イル}安息香酸;3-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル}安息香酸;4-{4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;5-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}-2-メトキシフェニル酢酸;3-{6-ジメチルアミノ-4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-ジメチルアミノ-4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;4-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;3-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸;4-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;3-{6-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-6-イル}安息香酸;4-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-[2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-3-イル}安息香酸;4-{5-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-6-メチルアミノピリジン-3-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-6-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル安息香酸;4-6-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル安息香酸;1-イソプロピル-1’-{[3’-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]カルボニル}-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-76H-オン;および1-tert-ブチル-1’-{[3’-1H-テトラゾール-5-イルビフェニル-4-イル]カルボニル}-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-76H-オンから選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明のまた別の実施形態は、3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル}安息香酸;4-{6-ジメチルアミノ-4-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]ピリジン-2-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-インドール-4-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}安息香酸;4-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-{2-[1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロ-1’H-スピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}安息香酸;3-6-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル安息香酸;および4-6-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル安息香酸から選択される直前の実施形態の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。本発明の別の態様は、ある量の実施形態のいずれかにおいて記述されている通りの式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物である。好ましくは、該組成物は、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む。該組成物は、少なくとも1つの追加の薬学的作用物質も含有し得る。好ましい作用物質は、抗糖尿病剤および/または抗肥満剤本明細書において後述されるを含む。本発明のまた別の態様は、哺乳動物におけるアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素複数可の阻害によって媒介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。アセチル-CoAカルボキシラーゼの阻害剤によって媒介される疾患、障害または状態は、II型糖尿病、ならびに非アルコール性脂肪肝疾患NAFLD、肝臓のインスリン抵抗性、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症およびインスリン抵抗性症候群等の糖尿病関連疾患を含む。好ましい疾患、障害または状態は、II型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLD、肝臓のインスリン抵抗性、高血糖症、耐糖能異常、肥満およびインスリン抵抗性症候群を含む。より好ましいのは、II型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLD、肝臓のインスリン抵抗性、高血糖症および肥満である。最も好ましいのは、II型糖尿病である。好ましい実施形態は、動物における2型糖尿病および糖尿病関連障害を治療する例えば、その進行または発症を遅延させるための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその組成物を投与するステップを含む方法である。別の好ましい実施形態は、動物における肥満および肥満関連障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその組成物を投与するステップを含む方法である。また別の好ましい実施形態は、動物における非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDまたは肝臓のインスリン抵抗性を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその組成物を投与するステップを含む方法。本発明の化合物を、他の薬学的作用物質特に、本明細書において後述される抗肥満剤および抗糖尿病剤と組み合わせて投与してよい。併用療法は、a本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と、本明細書において記述されている少なくとも1つの追加の薬学的作用物質と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む単一の医薬組成物として、またはbi本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を含む第一の組成物と、ii本明細書において記述されている少なくとも1つの追加の薬学的作用物質、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体を含む第二の組成物とを含む、2つの別個の医薬組成物として、投与され得る。医薬組成物は、同時に、または任意の順序で順次に投与され得る。定義語句治療有効量は、i特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、ii特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状を和らげる、寛解させるもしくは解消する、またはiii本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩の量を意味する。用語動物は、ヒト男性または女性、コンパニオンアニマル例えば、イヌ、ネコおよびウマ、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類、および他の同様の動物種を指す。食用動物は、雌ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽等の食物源動物を指す。語句薬学的に許容できるは、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および/またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的にかつ/または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。用語治療すること、治療するまたは治療は、予防、すなわち予防的prophylactic治療および緩和治療の両方を包括する。用語モジュレートされるまたはモジュレートすることまたはモジュレートするは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物によるアセチル-CoAカルボキシラーゼACC酵素複数可の阻害を指す。用語媒介されるまたは媒介することまたは媒介するは、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、アセチル-CoAカルボキシラーゼACC酵素複数可を阻害することによる、i特定の疾患、状態もしくは障害の治療もしくは予防、ii特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の軽減、寛解もしくは解消、またはiii本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の1つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。用語本発明の化合物は別段の明確な同定がない限り、式Iの化合物および該化合物の任意の薬学的に許容できる塩、ならびに、すべての立体異性体ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む、互変異性体、配座異性体および同位体標識化合物を指す。本発明の水和物および溶媒和物は、本発明の組成物とみなされ、ここで、化合物は、それぞれ水または溶媒と会合している。用語C1~C6アルキルおよびC1~C3アルキルは、直鎖または分枝鎖のいずれであってもよい、指定数の炭素、それぞれ1から6個または1から3個までの炭素のアルキル基である。例えば、用語C1~C3アルキルは、1から3個までの炭素を有し、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルからなる。用語C3~C7シクロアルキルは、3から7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルからなる。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語C6~C10アリールは、フェニルまたはナフチル等の6から10個の炭素原子からなる芳香族炭素環基を意味する。用語5から12員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5から12員の芳香族基を意味する。本明細書において使用される場合、5から12員のヘテロアリール基の結合点は、その基の炭素原子上にある。5から12員のヘテロアリール基は、単環式または二環式のいずれであってもよい。単環式ヘテロアリールの好ましい実施形態は、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールの好ましい実施形態は、下記の環系の基を含むがこれらに限定されない。用語8から12員の縮合複素環式アリールは、非芳香族複素環式環がアリール環と縮合している8から12員の環系を意味する。本明細書において使用される場合、8から12員の縮合複素環式アリール基の結合点は、その基の炭素原子上にある。好ましい実施形態は、等の環系の基を含む。本発明の化合物は、特に本明細書に含有される記述に照らして、化学分野においてよく知られているものに類似するプロセスを含む合成経路によって合成できる。出発材料は、概して、AldrichChemicalsMilwaukee、WI等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者によく知られている方法を使用して容易に調製される例えば、LouisF.FieserおよびMaryFieser、ReagentsforOrganicSynthesis、1~19巻、Wiley、NewYork1967~1999年編またはBeilsteinsHandbuchderorganischenChemie、第4版編、Springer-Verlag、Berlin補足を含むにおいて概して記述されている方法によって調製されるBeilsteinオンラインデータベースを介しても利用可能である。例証を目的として、以下で描写する反応スキームは、本発明の化合物および重要中間体を合成するための潜在的経路を提供する。個々の反応ステップのさらに詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を使用して発明化合物を合成できることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームにおいて描写され以下で論じられているが、多様な誘導体および/または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬で簡単に代用することができる。加えて、以下に記述する方法によって調製される化合物の多くは、本開示に照らして当業者によく知られている従来の化学を使用し、さらに修飾することができる。本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基例えば、第一級または第二級アミンの保護が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製法の条件に応じて変動することになる。適切なアミノ保護基NH-Pgは、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニルBOC、ベンジルオキシカルボニルCBzおよび9-フルオレニルメチレンオキシカルボニルFmocを含む。同様に、ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基O-Pgは、例えば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、パラ-メトキシベンジル、トリチル等を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の概要については、T.W.Greene、ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis、JohnWileySons、NewYork、1991を参照されたい。下記の反応スキーム、反応スキームIから反応スキームは、式Iの化合物を調製するために使用される代表的な手順を提供する。これらの反応スキームは非限定的な様式で解釈されるべきであること、および描写されている方法の合理的な変形形態を使用して式Iの化合物を調製できることを理解されたい。反応スキームIは、最後から2番目の中間体から式Iの化合物への3つの合成経路を提供する。化学反応式1において、式IIの化合物をA2’-L-A1-COLg[式中、Lgは、ヒドロキシまたはハロゲン化物等の適切な脱離基である]と反応させて、式Iの化合物を提供する。例えば、化合物Iは、所望のカルボン酸A2’-L-A1-CO2H[式中、A2’は、A2自体、または脱保護されてA2を提供することができるA2の保護バージョンのいずれかwitherを表す]との標準的なペプチドカップリング反応を使用して形成され得る。例えば、スピロピペリジン中間体IIおよびカルボン酸A2’-L-A1-CO2Hは、カルボン酸A2’-L-A1-CO2Hを、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUまたは1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルdimethyllaminopropylカルボジイミド塩酸塩EDCHCl等のペプチドカップリング試薬と、ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt等の活性化剤の存在下または非存在下、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンNMM等の適切な塩基の存在下、THFおよび/もしくはDMFまたはジクロロメタン等の適切な溶媒中で接触させること等によって、活性化カルボン酸エステルを形成し、次いで該活性化カルボン酸エステルをスピロピペリジン誘導体IIaと接触させることによってカップリングされて、式Iの化合物を形成することができる。反応は、典型的には、0°Cから90°Cで1から24時間行われ得る。代替として、式Iの化合物は、塩化チオニルと反応させることによって等、最初にカルボン酸A2’-L-A1-CO2Hを酸塩化物A2’-L-A1-COClに変換し、次いで、該酸塩化物を、スピロピペリジエンspiropiperidiene誘導体IIaと、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中で反応させて式Iの化合物を形成することによって、形成され得る。さらに別の代替的方法は、カルボン酸A2’-L-A1-CO2Hを、2-クロロ-4,6-ジメトキシトリアジンにより、N-メチルモルホリン等の適切な塩基の存在下、THFおよび/またはDMF等の適切な溶媒中で処理することを伴う。活性化エステルに、THFおよび/またはDMF等の適切な溶媒中のスピロピペリジン誘導体IIaおよびN-メチルモルホリン等の塩基の溶液を添加し、これにより、式Iの化合物を提供する。反応スキームIにおいて描写されている第二および第三の反応は、鈴木型カップリング反応を使用する式Iの化合物の調製について描写するものである。鈴木型カップリング反応は、Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995、95、2457~2483において記述されているもの等、当業者に知られている方法に従って行うことができる。スキームIの化学反応式2において、式II’の化合物[式中、Lgは、トリフレート、クロロ、ブロモまたはヨード等の適切な脱離基を表す]を、適切に置換されたボロネートA2’-BOR2と反応させる。反応は、典型的には、パラジウム触媒および塩基の存在下、適切な溶媒中で行われる。ボロネートは、ボロン酸またはボロン酸エステルの形態のいずれであってもよい。スキームIの化学反応式3において、式IIのボロネート化合物を、適切に置換された化合物A2’-Lg[式中、Lgは、トリフレート、クロロ、ブロモまたはヨード等の適切な脱離基を表す]と反応させる。これらの反応は、式II’およびIIの化合物中のA1およびA2部分が、保護されたカルボン酸基を含有し得、その後これを脱保護して式Iの化合物中に酸基を提供することができる場合に行われ得ることを理解されたい。反応スキームIAは、式Iの化合物である式Iaを有する本発明の化合物[式中、R2および各R3はそれぞれ水素であり、ZはCH2である]を提供するために使用することができる一般的手順を概説するものである。保護されたスピロピペリジン誘導体VIIIaは、適切に保護されたピペリジンアルデヒドXaを、メチルビニルケトンIXaで処理することによって形成され得る。基Pgは、適切なアミン保護基を表し、好ましくはN-tert-ブトキシカルボニルBOCまたはカルボベンジルオキシCbzである。この反応は、エタノール性水酸化カリウムの存在下、Roy,S.ら、Chem.Eur.J.2006、12、3777~3788、3786によって記述されているものに類似する手順に従って行われ得る。代替として、反応は、パラ-トルエンスルホン酸pTSAの存在下、還流ベンゼン中で行われ、所望生成物VIIIaを提供することができる。次いで、スピロピペリジン誘導体VIIIaをトリス-N,N-ジメチルアミノメタンと還流トルエン中で反応させて、エネアミン官能化されたスピロピペリジン誘導体VIIaを提供することができる。次いで、化合物VIIaを、適切なヒドラジン誘導体R1NHNH2と、酢酸の存在下、還流エタノール中で反応させて、式VIaの所望の環化化合物を提供するMuraliDhar、T.G.ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2007、17、5019~5024、5020を参照されたい。次いで、式VIaの化合物を、N-ブロモスクシンイミドNBSで、水の存在下、THF中において処理して、式Vaの対応するブロモヒドロキシ誘導体を提供することができる。次いで、ブロモヒドロキシ誘導体Vaを、ジョーンズ試薬により、Wolinsky,J.ら、J.Org.Chem.1978、435、875~881、876、879において提供されているものに類似する方法で酸化させて、式IVaの-ブロモケト誘導体を提供する。次いで、亜鉛および酢酸による、または代替として塩化アンモニウム水溶液の存在下での亜鉛による処理等の従来の方法を使用して、式IVaの化合物を脱臭素化し、式IIIaの化合物を提供することができる。次いで、どの保護基Pgが用いられたかによって決まる標準的な方法を使用し、式IIIaの化合物を脱保護して、式IIaの遊離スピロピペリジン誘導体を提供することができる。例えば、Pgがtert-ブチルオキシカルボニルBOCを表す場合、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸中の4N塩酸等の標準的な強酸脱保護条件を使用して、BOC基を除去することができる。PgがカルボベンジルオキシCbzを表す場合、エタノール中、パラジウム炭素による水素化、またはエタノール中、パラジウム炭素の存在下でのギ酸アンモニウムによる処理を用いて、脱保護を行うことができる。次いで、標準的な方法を用いて式IIaのスピロピペリジン誘導体をアシル化して、式Iaの化合物を提供することができる。例えば、次いで、化合物Iaは、所望のカルボン酸A2’-L-A1-CO2H[式中、A2’は、A2自体、または脱保護されてA2を提供することができるA2の保護バージョンのいずれかを表す]との標準的なペプチドカップリング反応を使用して形成され得る。例えば、スピロピペリジン中間体IIaおよびカルボン酸A2’-L-A1-CO2Hは、カルボン酸A2’-L-A1-CO2Hを、O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATUまたは1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩EDCHCl等のペプチドカップリング試薬と、ヒドロキシベンゾトリアゾールHOBt等の活性化剤の存在下または非存在下、N,N-ジイソプロピルエチルアミンDIEA、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンNMM等の適切な塩基の存在下、THFおよび/もしくはDMFまたはジクロロメタン等の適切な溶媒中で接触させること等によって、活性化カルボン酸エステルを形成し、次いで該活性化カルボン酸エステルをスピロピペリジン誘導体IIaと接触させることによってカップリングされて、式Iaの化合物を形成することができる。代替として、式Iaの化合物は、塩化チオニルと反応させることによって等、最初にカルボン酸A2’-L-A1-CO2Hを酸塩化物A2’-L-A1-COClに変換し、次いで、該酸塩化物を、スピロピペリジン誘導体IIaと、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中で反応させて式Iaの化合物を形成することによって、形成され得る。さらに別の代替的方法は、カルボン酸A2’-L-A1-CO2Hを、2-クロロ-4,6-ジメトキシトリアジンにより、N-メチルモルホリン等の適切な塩基の存在下、THFおよび/またはDMF等の適切な溶媒中で処理することを伴う。活性化エステルに、THFおよび/またはDMF等の適切な溶媒中のスピロピペリジン誘導体IIaおよびN-メチルモルホリン等の塩基の溶液を添加し、これにより、式Iaの化合物を提供する。反応スキームIIは、式VIaの中間体から出発する式Iaの化合物の代替的合成を提供する。式VIaの化合物を、N-ブロモスクシンイミドNBSにより、メタノールの存在下、THF中で処理Nishimura,T.ら、Org.Lett.2008、1018、4057~4060、4059して、式Vbのメトキシブロモスピロピペリジン誘導体を提供する。THF中、カリウムtert-ブトキシド等の強塩基での処理による化合物Vbの塩基誘起脱離は、式IVbの化合物を提供し、次いでこれを、THF中、2N塩酸等の強酸で処理して、式IIIaの化合物を提供する。次いで、化合物IIIaを反応スキームIにおいて前述した通りに脱保護およびアシル化して、式Iaの化合物を提供することができる。反応スキームShemeIIIは、式Iの化合物である式Ibの化合物[式中、R2はブロモであり、各R3は水素である]の合成を提供する。式VIaの化合物を、およそ2当量のN-ブロモスクシンイミドと、メタノールの存在下で反応させて、式Vcのジブロモメトキシスピロピペリジン誘導体を提供する。次いで、化合物Vcを、適切な溶媒中、カリウムtert-ブトキシド等の強塩基での処理によって脱離条件に供して、式IVcの化合物を提供する。式IVcの化合物の、2N塩酸等の強酸での処理により、式IIIbの化合物を提供する。化合物IIbを提供するための化合物IIIbの脱保護、続いて式Ibの化合物を提供するためのアシル化は、反応スキームIについて前述した通りに行われ得る。反応スキームIVは、先に描写した中間体のある特定のものからの、式I内のある特定の他の化合物の調製について描写するものである。スキームIVにおける第一の反応は、式IIIbのブロモスピロピペリジン誘導体を、トリメトキシボレートと、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン等の適切なパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウムおよび水の存在下で反応させてIIIcを提供することによる、R2位におけるメチル基の導入を示す。他のアルキル基を類似の様式でR2位に導入することができる。次いで、式IIIcの化合物を、前述した通りに脱保護およびアシル化することができる。反応スキームIVにおける第二の反応は、R2位におけるシアノ基の導入を描写するものである。ブロモスピロピペリジン化合物IIIbを、シアン化亜鉛と、亜鉛および適切なパラジウム触媒の存在下で反応させてIIIdを提供し、次いでこれを脱保護およびアシル化して、式Idの化合物を提供することができる。スキームIVにおける第三の反応は、化合物IIIeのR3位における適切な基の導入を描写するものである。化合物IIIeを、ヘキサメチルジシラジドリチウムLHMDS等の強塩基により、適切な無水条件下、適切な溶媒中、好ましくは低温で脱プロトン化する。次いで、このようにして形成されたエノレートを、適切な求電子試薬R3Lg[式中、Lgは、適切な脱離基R3Lgがハロゲン化アルキルである場合、ハロゲン化物等を表す]と反応させて、IIIf[式中、R3はアルキル基等の適切な基である]を提供する。次いで、所望ならば、IIIfの脱プロトン化および別のR3Lgとの反応を再度行って、ジ-R3IIIf化合物[式中、R3基は同じであっても異なっていてもよい]を調製することができる。次いで、式IIIfの化合物を、前述した通りに脱保護およびアシル化して、式Ieの化合物を提供することができる。反応スキームVIは、式I内の化合物[式中、R1はイソプロピルであり、R2は水素であり、各R3は水素であり、Zは酸素である]の合成を提供する。1-1-4-メトキシベンジル-4-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イルエタノンを、1-ベンジルピペリジン-4-オンと、還流メタノール中、ピロリジンの存在下で反応させて、二重保護されたdiprotectedスピロ化合物IIIgを提供する。次いで、IIIgのパラ-メトキシベンジル基を、ジクロロエタン中、90°C等の昇温でのトリフルオロ酢酸による処理時に除去して、ベンジル保護されたN-1Hピラゾール誘導体IIIhを提供する。次いで、このベンジル保護されたN-1Hピラゾール誘導体化合物を、ジ-t-ブチルアゾジカルボキシレートDBADおよびトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン中、イソプロパノールを使用するMitsonuboカップリング条件に供して、対応するベンジル保護されたN-1-イソプロピル化合物IIIiを提供する。次いで、ベンジル保護されたN-1-イソプロピル化合物を、α-クロロエチルクロロホルメートACE-Clおよびメタノールでの処理時に脱ベンジル化して、対応する遊離スピロピペリジン誘導体IIcを提供することができる。次いで、遊離スピロピペリジン誘導体IIcを、前述した通りにアシル化して、式Ifの化合物を提供することができる。反応スキームVIIは、式Igの酸担持化合物を提供するための、式Ijの保護された酸中間体の加水分解について描写するものである。例えば、式Ijの化合物[式中、Rは、t-ブチルまたはパラ-メトキシベンジル等の適切な酸保護基を表す]を、トリフルオロ酢酸または塩酸等の強酸により、ジクロロメタン等の適切な溶媒中で処理して、式Igの化合物を提供することができる。この反応スキームにおいて、酸基はA2’に付加されているものとして示されており、該酸はA2’と一緒になって、式Iの化合物中の基A2を表す。酸基は、同じようにA1の一部にもなり得ることを理解されたい。反応スキームVIIIは、式Iの化合物の調製において有用なある特定の中間体を調製するために有用な方法を提供する。反応スキームVIIIの化学反応式1は、適切な酸誘導体X-A1-CO2Raと適切なボロネートRO2B-A2’-CO2Rb[式中、RaおよびRbは特異的に保護されているか、またはRaおよびRbの一方は水素であり、Xはハロゲン化物またはトリフレート等のスルホネートであり、Rは水素またはメチル等のアルキルである]との間に鈴木型カップリングを提供する。反応スキームVIIIの化学反応式2は、X-A1-CO2Raと適切なボロネートRO2B-A2’-テトラゾリルとの間に別の鈴木型カップリングを提供する。鈴木型カップリングは、反応スキームIにおいて前述した通りに行われ得る。次いで、化学反応式1および2の最後の中間体化合物[式中、Raは水素である]を、反応スキームIの化学反応式1において記述されている通りの式IIの化合物とのアシル化型反応において使用することができる。反応スキームIXは、式Iの化合物を調製するために有用なある特定の中間体を調製するために有用な別の方法を提供する。反応スキームIXの化学反応式1は、2-クロロ-6-置換ニコチン酸を提供するための、2,6-ジクロロニコチン酸と適切に置換されたボロネート式中、Rは水素またはメチル等のアルキルであり、Rbは典型的にはt-ブチル等の酸保護基であるとの、鈴木型カップリング条件下での反応について描写するものである。次いで、2-クロロ-6-置換ニコチン酸を、適切な求核試薬HY-R’式中、R’は、典型的には、ハロで置換されていてもよいアルキルであり、Rは、典型的には、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル等のアルキルであると反応させて、二置換ニコチン酸誘導体を提供することができる。代替として、反応は、それを求核試薬HY-R’と最初に反応させ、続いて上述した通りにボロネートと鈴木型カップリングすることによって行われ得る。次いで、二置換ニコチン酸誘導体を、式IIの化合物とのアシル化反応に用い、続いて必要に応じて反応スキームIに記述されている通りの脱保護をすることにより、式Iの化合物[式中、A1は、示されている通り、置換ピリジン部分である]を提供することができる。反応スキームIXの化学反応式2は、5-ブロモ-6-クロロニコチン酸を適切な求核試薬HY-R’と反応させて、5-ブロモ-6-置換ニコチン酸誘導体を提供し、次いでこれを適切なボロネートとSuzuli型カップリング条件下で反応させて、5,6-二置換ニコチン酸誘導体を提供することを描写するものである。次いで、5,6-二置換ニコチン酸誘導体を式IIの化合物とのアシル化反応に用い、続いて必要に応じて反応スキームIにおいて前述した通りの脱保護をすることにより、式Iの化合物[式中、A1は、示されている通り、置換ピリジン部分である]を提供することができる。本発明の化合物を単離し、そのまま、またはその薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。本発明に従って、複数の塩基性窒素原子を有する化合物は、様々な当量数eq.の酸と塩を形成することができる。そのような塩はすべて本発明の範囲内であることが、実務家には理解されよう。薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物に関して本明細書において使用される場合、前記化合物の薬学的に許容できる無機および有機塩を含む。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチュで、またはその化合物を適切な有機または無機酸と別個に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって調製できる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩等を含むがこれらに限定されない。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムに基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、エチルアンモニウム等を含むがこれらに限定されないアミンカチオンも含み得る。追加の例については、例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.、66、1~191977を参照されたい。本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態で存在し得る。式Iの化合物およびその塩溶媒和物および水和物を含むの多形体は、本発明の一部を形成し、異なる条件下での本発明の化合物の結晶化によって調製できる。例えば、再結晶に異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用すること、異なる温度での結晶化、結晶化における非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲の種々の冷却モード。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解させ、続いて漸次または急速冷却することによって取得することもできる。多形体の存在は、固体プローブ核磁気共鳴NMR分光法、赤外IR分光法、示差走査熱量測定、粉末X線回折またはそのような他の技術によって決定することができる。本発明は、1個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式1によって記述されているものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、125I、129Iおよび18F等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、硫黄およびフッ素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化すなわち3Hおよび炭素-14すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素すなわち2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって、スキームおよび/または以下の実施例において開示されている手順を行うことにより、調製できる。本発明の化合物は、立体中心を含有し得る。これらの化合物は、鏡像異性体の混合物として、または純粋な鏡像異性体として存在し得る。化合物が立体中心を含む場合、該化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩の形成、例えば結晶化、気液もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得る立体異性誘導体もしくは錯体の形成、1つの鏡像異性体と鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化、または、キラルな環境における、例えばキラル支持体、例えば結合キラル配位子を有するシリカ上での、もしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーによって、純粋な鏡像異性体に分割され得る。所望の立体異性体が、上述した分離手順の1つによって別の化学的実態に変換される場合、所望の鏡像異性形態を遊離させるためにさらなるステップが必要とされることが理解されよう。代替として、特定の立体異性体は、光学活性な出発材料を使用することによって、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により一方の立体異性体を他方の立体異性体に変換することによって合成できる。本発明のある特定の化合物は、分離可能であってよい異なる安定な配座形態で存在し得る。不斉単結合周囲での束縛回転によるねじれ不斉、例えば立体障害または環の歪みを理由とするものは、異なる配座体の分離を可能にし得る。本発明の化合物は、式1の化合物の各配座異性体およびそれらの混合物をさらに含む。本発明の化合物は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素複数可特に、ACC1およびACC2の阻害によってモジュレートされる疾患、状態および/または障害を治療するために有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物である。本発明の化合物その中で使用される組成物およびプロセスを含むは、本明細書において記述されている治療用途のための薬剤の製造においても使用され得る。典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的によって決まることになる。溶媒は、概して、哺乳動物に投与するのに安全GRASとして当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。概して、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール例えば、PEG400、PEG300等およびそれらの混合物を含む。製剤は、1つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および整った造形の薬物すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物を提供するため、または医薬生成物すなわち薬剤の製造を支援するための、他の知られている添加物も含み得る。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、原薬すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態例えば、シクロデキストリン誘導体または他の知られている錯体形成剤との錯体を、上述した添加剤の1つまたは複数の存在下、適切な溶媒に溶解する。水難溶性化合物の溶解率は、参照により本明細書に組み込まれる、Takeuchi,H.ら、Enhancementofthedissolutionrateofapoorlywater-solubledrugtolbutamidebyaspray-dryingsolventdepostionmethodanddisintegrants、J.Pharm.Pharmacol.、39、769~7731987、およびEP0901786B1US2002/009494によって記述されているもの等、噴霧乾燥分散剤の使用によって増強することができる。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、整っていて扱い易い製品を患者に届ける。医薬組成物は、本発明の化合物の溶媒和物および水和物も含む。用語溶媒和物は、式Iによって表される化合物薬学的に許容できるその塩を含むと1個または複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている薬学分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール等である。用語水和物は、溶媒分子が水である場合の錯体を指す。溶媒和物および/または水和物は、好ましくは結晶形態で存在する。メタノール、メチルt-ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、S-プロピレングリコール、R-プロピレングリコール、1,4-ブチン-ジオール等の他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用してよい。塗布用の医薬組成物または製剤は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な手法で包装され得る。概して、分配用の物品は、適切な形態の医薬製剤をその中に配置した容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトルプラスチックおよびガラス、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダー等の材料を含む。容器は、包装の内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止構築物も含み得る。加えて、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に貼り付けられている。ラベルは、適切な警告も含み得る。本発明は、動物におけるアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素複数可の阻害によってモジュレートされる疾患、状態および/または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物、または有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。該方法は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素複数可の阻害が有益である疾患、状態および/または障害を治療するために特に有用である。本発明の一態様は、肥満、および肥満関連障害例えば、過体重、体重増加または体重維持の治療である。肥満および過体重は、概してボディマス指数BMIによって定義され、該指数は、全体脂肪と相関し、疾患の相対リスクを推定するものである。BMIは、体重キログラムを高さ平方メートルで割るkg/m2ことによって算出される。過体重は、典型的には25~29.9kg/m2のBMIとして定義され、肥満は、典型的には30kg/m2のBMIとして定義される。例えば、NationalHeart,Lung,andBloodInstitute、ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults、TheEvidenceReport、Washington,DC:U.S.DepartmentofHealthandHumanServices、NIHpublicationno.98~40831998を参照されたい。本発明の別の態様は、糖尿病、または1型インスリン依存性真性糖尿病、IDDMとも称されるおよび2型非インスリン依存性真性糖尿病、NIDDMとも称される糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害および網膜症等を含む糖尿病関連障害の治療のため、またはその進行もしくは発症を遅延させるためのものである。本発明のまた別の態様は、代謝症候群等の肥満共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病例えば2型糖尿病、冠動脈疾患および心不全等の疾患、状態または障害を含む。代謝症候群についてのさらに詳細な情報は、例えば、Zimmet,P.Z.ら、TheMetabolicSyndrome:PerhapsanEtiologicMysterybutFarFromaMyth-WhereDoestheInternationalDiabetesFederationStand、DiabetesEndocrinology、72、2005;およびAlberti,K.G.ら、TheMetabolicSyndrome-ANewWorldwideDefinition、Lancet、366、1059~622005を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、C反応性タンパク質CRPおよび/またはコレステロールの低下等、少なくとも1つの心血管疾患危険因子における統計的に有意なp<0.05低減を提供する。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルにおける統計的に有意なp<0.05低減も提供し得る。本発明のまた別の態様は、非アルコール性脂肪肝疾患NAFLDおよび肝臓のhepticインスリン抵抗性の治療である。約100kgの体重を有する正常な成人では、典型的には体重1キログラムにつき約0.001mgから約10mgまで、好ましくは約0.01mg/kgから約5.0mg/kgまで、より好ましくは約0.01mg/kgから約1mg/kgまでの範囲内の投薬量で十分である。しかしながら、治療されている対象の年齢および重量、意図されている投与経路、投与されている特定の化合物等に応じて、一般的な投薬量範囲における若干の変動性が必要となり得る。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力内に十分入るものである。本発明の化合物は、持続放出、制御放出および遅延放出製剤中に使用され得、これらの形態も当業者によく知られていることにも留意されたい。本発明の化合物は、本明細書において記述されている疾患、状態および/または障害の治療用の他の薬学的作用物質と併せて使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の薬学的作用物質と組み合わせて投与するステップを含む治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬学的作用物質は、抗肥満剤食欲抑制剤を含む、抗糖尿病剤、高血糖治療剤、脂質低下剤および降圧剤を含む。適切な抗肥満剤は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-111β-HSD1型阻害剤、ステアロイル-CoAデサチュラーゼ-1SCD-1阻害剤、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-ACCK-Aアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤シブトラミン等、交感神経様作用剤、β3アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニストブロモクリプチン等、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、5HT2cアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチンOBタンパク質、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等、食欲低下剤ボンベシンアゴニスト等、ニューロペプチド-Yアンタゴニスト例えば、NPYY5アンタゴニスト、PYY3~36その類似体を含む、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子RegeneronPharmaceuticals,Inc.、Tarrytown、NYおよびProcterGambleCompany、Cincinnati、OHから入手可能なAxokine商標等、ヒトアグーチ関連タンパク質AGRP阻害剤、グレリンアンタゴニスト、ヒスタミン3アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンUアゴニスト、MTP/ApoB阻害剤例えば、ジルロタピド等の腸選択的MTP阻害剤、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト等を含む。本発明の併用態様において使用するための好ましい抗肥満剤は、腸選択的MTP阻害剤例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、R56918CAS番号403987およびCAS番号913541-47-6、CCKaアゴニスト例えば、PCT公開第WO2005/116034号または米国公開第2005-0267100A1号において記述されているN-ベンジル-2-[4-1H-インドール-3-イルメチル-5-オキソ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-2,3,6,10b-テトラアザ-ベンゾ[e]アズレン-6-イル]-N-イソプロピル-アセトアミド、5HT2cアゴニスト例えば、ロルカセリン、MCR4アゴニスト例えば、US6,818,658において記述されている化合物、リパーゼ阻害剤例えば、セチリスタット、PYY3~36本明細書において使用される場合、PYY3~36は、ペグ化peglatedPYY3~36、例えば、米国公開第2006/0178501号において記述されているもの等の類似体を含む、オピオイドアンタゴニスト例えば、ナルトレキソン、オレオイル-エストロンCAS番号180003-17-2、オビネピチドobinepitideTM30338、プラムリンチドSymlin登録商標、テソフェンシンNS2330、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチドByetta登録商標、AOD-9604CAS番号221231-10-3およびシブトラミンを含む。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および健康的な食習慣と合わせて投与される。適切な抗糖尿病剤は、ナトリウム-グルコース共輸送体SGLT阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE-10阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼDGAT1または2阻害剤、スルホニル尿素例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド、メグリチニド、α-アミラーゼ阻害剤例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびAL-3688、α-グルコシドglucosideヒドロラーゼ阻害剤例えば、アカルボース、α-グルコシダーゼ阻害剤例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン-Qおよびサルボスタチン、PPARγアゴニスト例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン、PPARα/γアゴニスト例えば、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767およびSB-219994、ビグアニド例えば、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1アゴニスト例えば、Byetta商標、エキセンディン-3およびエキセンディン-4、タンパク質チロシンホスファターゼ-1BPTP-1B阻害剤例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびZhang,S.ら、DrugDiscoveryToday、129/10、373~3812007によって開示されている化合物、SIRT-1阻害剤例えば、レセルバトロールreservatrol、ジペプチジルペプチダーゼpeptideaseIVDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチン、インスリン分泌促進物質secreatagogue、脂肪酸酸化阻害剤、A2アンタゴニスト、c-junアミノ末端キナーゼJNK阻害剤、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、VPAC2受容体アゴニストおよびグルコキナーゼ活性化因子を含む。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド1GLP-1アゴニスト例えば、Byetta商標およびDPP-IV阻害剤例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびサクサグリプチンである。上記で列挙した米国特許および刊行物はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において以下で説明する実施例は、例証のみを目的とするものである。本明細書において反映されている組成物、方法および種々のパラメーターは、本発明の種々の態様および実施形態を例示することのみを意図されており、特許請求されている発明の範囲を何ら限定することは意図されていない。以下に記述する化合物および中間体は、概して、NomenclatureofOrganicChemistryのIUPAC国際純正応用化学連合勧告およびCASIndexルールに従って命名した。特に断りのない限り、すべての反応物質は市販のものを入手した。本明細書において以下で挙げる参考文献はすべて、参照により組み込まれる。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillら、J.Org.Chem.、1978、43、2923によって記述されている方法に従って実施した。本明細書において論じられているすべてのBiotage登録商標精製は、KP-SILシリカ40~63μM、60オングストロームBioatgeAB;Uppsala、Swedenを含有する40Mまたは40SBiotage登録商標カラムのいずれかを使用して実施した。本明細書において論じられているすべてのCombiflash登録商標精製は、充填されたRediSep登録商標シリカカラムを利用するCombiFlash登録商標CompanionシステムTeledyneIsco;Lincoln、Nebraskaを使用して実施した。質量スペクトルは、WatersWatersCorp.;Milford、MAマイクロマスプラットフォームII分光計で記録した。別段の指定がない限り、質量スペクトルは、WatersMilford、MAマイクロマスプラットフォームII分光計で記録した。プロトンNMR化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場へ100万分の1単位で記され、VarianUnity400または500MHzメガヘルツ分光計VarianInc.;PaloAlto、CAで記録した。NMR化学シフトは、テトラメチルシランプロトンの場合またはフルオロトリクロロメタンフッ素の場合から低磁場へ100万分の1単位で記される。以下に記述する調製物を、下記の実施例において例示されている化合物の合成において使用した。中間体および出発材料の調製中間体1以下に示す5-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-エトキシニコチン酸は、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示す5-ブロモ-6-エトキシニコチン酸は、下記の通りに調製した。無水エタノール2mL中の5-ブロモ-6-クロロニコチン酸240mg、1.0mmolおよびナトリウムエトキシド138mg、2.0mmolのスラリーを、マイクロ波条件下、100°Cで15分間加熱し、追加分量のナトリウムエトキシド79mg、1.0mmolを添加し、加熱を1時間続けた。冷却後、反応混合物を1N塩酸水溶液で4のpHに調整し、得られた固体を収集し、真空で乾燥させて、5-ブロモ-6-エトキシニコチン酸140mgを生じさせた。1HNMRdppm1334438328641328mz2482ステップ2.上記に示した表題化合物は、下記の通りに調製した:p-ジオキサン2mL中の、5-ブロモ-6-エトキシニコチン酸60mg、0.24mmol、4-tert-ブトキシカルボニルフェニルボロン酸70mg、0.32mmol、2N炭酸ナトリウム水溶液0.37mL、0.73mmolおよびパラジウム1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド9mg、0.05mmolのスラリーを、100°Cで2時間加熱した。追加分量の4-tert-ブチルカルボキシルフェニルボロン酸70mg、0.32mmolおよびパラジウム1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンジクロリド9mg、0.05mmolを添加し、加熱を1.5時間続けた。反応混合物を冷却し、水中に希釈し、1N塩酸水溶液を使用してpHを約5に調整した。この混合物を酢酸エチル3×で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物100mgを生じさせ、これをさらに精製することなく利用した。mz3442中間体2以下に示す2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-ジメチルアミノイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示す2-クロロ-6-ジメチルアミノイソニコチン酸、塩酸塩は、下記の通りに調製した。2,6-ジクロロイソニコチン酸2.00g、10.42mmolを圧力チューブに入れ、テトラヒドロフラン中ジメチルアミンの溶液26mL、2M、52mmolを添加した。ベッセルを密閉し、80°Cで22時間加熱した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、濃縮乾固した。得られた白色半固体を、30mLの0.1N水酸化ナトリウム溶液に溶かした。撹拌しながら1NHClを滴下添加して溶液のpHを約3.5に調整し、この時点で淡黄色固体が形成された。これを濾過によって収集し、真空下、45°Cで終夜乾燥させて、2-クロロ-6-ジメチルアミノイソニコチン酸内塩916mg、44を提供した。水溶液のpH1へのさらなる酸性化は、鮮黄色固体の形成をもたらし、これも収集し、真空下で乾燥させて、2-クロロ-6-ジメチルアミノイソニコチン酸塩酸塩1.15g、46を得た。mz201MH199MHHCl塩1HNMRδppm1364696689306253内部塩1HNMRδppm695688304ステップ2.以下に示す2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-ジメチルアミノイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。水3.36mLに溶解した2-クロロ-6-ジメチルアミノイソニコチン酸450mg、2.24mmol、4-tert-ブトキシカルボニルベンゼンボロン酸648mg、2.92mmol、1,4-ジオキサン7.5mLおよび炭酸ナトリウム713mg、6.73mmolをフラスコに入れ、撹拌しながら混合物に窒素を10分間吹き込んで発泡させた。次いで、酢酸パラジウムII20mg、0.09mmolおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル75mg、0.18mmolを一緒に添加し、ベッセルを窒素でフラッシュし、密閉し、90°Cで5時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mLで希釈し、1.5NHClでpH2に酸性化し、セライトのパッドに通して濾過した。層を分離し、水性分を酢酸エチル2×50mLで抽出した。合わせた有機分を無水硫酸ナトリウムおよび脱色木炭で処理し、30分間撹拌した後、濾過した。溶液を濃縮乾固し、メチルtert-ブチルエーテル5mLおよびヘプタン100mLの混合物での粉砕によって残留物を精製した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-ジメチルアミノイソニコチン酸502mg、65を淡黄色粉末として得た。mz343MH341MH1HNMRδppm812821804811767716323164中間体3以下に示す2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-エトキシイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。ナトリウム65mg、3mmolを無水エタノール3mLに、アルゴン下、室温で添加した。ナトリウムの溶解が完了した後、新たに調製したエトキシド溶液を2,6-ジクロロニコチン酸10.5g、2.6mmolに添加した。この混合物を、マイクロ波中、150°Cで3時間加熱した。混合物を濃縮乾固して粗製の2-クロロ-6-エトキシイソニコチン酸0.5gを提供し、これを精製することなく使用した。mz202MH1,2-ジメトキシエタン10mL中の、粗製の2-クロロ-6-エトキシイソニコチン酸0.5g、約2.6mmol、4-tert-ブトキシカルボニルベンゼンボロン酸0.5g、2.2mmol、炭酸カリウム0.5g、3.6mmolおよび水0.1mLを撹拌し、10分間脱気した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.1g、0.08mmolを添加した。次いで、密閉チューブを90°Cで終夜加熱した。冷却後、反応物をセライトのプラグに通過させ、ジクロロメタンと水とに分配した。有機溶液を濃縮し、粗残留物をクロマトグラフィーシリカゲル、ジクロロメタン中10メタノールによって精製して、表題化合物97mg、20を生じさせた。1HNMRδppm811808796734454161146mz344MH中間体4以下に示す2-2-tert-ブトキシ-2-オキソエチルメチルアミノ-6-メトキシイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。p-ジオキサン3mL中の、2-クロロ-6-メトキシイソニコチン酸100mg、0.53mmol、サクルコシンsacrcosinetert-ブチルエステル116mg、0.64mmol、クロロジ-2-ノルボリルホスフィノnorborylphosphino2-ジメチルアミノメチルフェロセン-1イルパラジウムII9.8mg、0.02mmolおよびナトリウムtert-ブトキシド128mg、1.3mmolのスラリーを、110°Cで18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を水で希釈し、1N塩酸水溶液で4にpH調整し、酢酸エチル3×10mLで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて0~10メタノール/ジクロロメタン、表題化合物60mgを黄色固体として生じさせた。mz2975中間体5以下に示す2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-メトキシイソニコチン酸は、下記の通りに調製した。水160mLに溶解した2-クロロ-6-メトキシイソニコチン酸15.0g、80.0mmol、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾエート29.2g、96.0mmol、1,4-ジオキサン500mLおよび炭酸ナトリウム25.4g、240mmolを、内部温度計、コンデンサーおよび窒素入口を備えた1Lの三口フラスコ中で合わせた。撹拌しながら窒素を15分間吹き込んで発泡させることにより、溶液を脱気した。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム3.70g、3.20mmolを添加し、混合物を17時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して濃褐色懸濁液を得、これを酢酸エチル400mLと水150mLとに分割した。水層を分離し、さらなる酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機分を合わせ、1NHClおよび水で洗浄し、セライトのパッドに通す濾過によって黒色固体を除去した。水層を廃棄し、有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。次いで、溶液を脱色decolorlizing木炭で処理し、70°Cに20分間加熱した。次いで、溶液を熱いうちにセライトに通して濾過し、真空下で溶媒を除去して、黄色粉末を生じさせた。この材料を、メチルtert-ブチルエーテル55mLの添加によって精製し、続いて撹拌しながら1.85Lのヘプタンをゆっくり添加した。混合物を2日間撹拌し、次いで濾過して、2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-メトキシイソニコチン酸22.01g、84を淡黄色粉末として得た。1HNMRδppm161408734797809813mz3302MH中間体6以下に示す6-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-2-メチルアミノニコチン酸は、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示す6-クロロ-2-メチルアミノニコチン酸は、下記の通りに調製した。スチール製オートクレーブに、2,6-ジクロロニコチン酸工業用グレード30g、156.2mmoles、テトラヒドロフラン30mLおよびモノメチルアミン68.2mL.エタノール中33wt、500mmolを添加した。反応ベッセルを100°Cで4時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶液をオートクレーブから500mLのフラスコに移し、真空下で濃縮して、緑色固体を得た。固体を300mLのMeOHおよび1.2LのEtOAcに溶解し、分液漏斗に注ぎ入れ、1NHCl2×300mLおよびブラインで洗浄した。次いで、有機溶液を濃縮乾固して、6-クロロ-2-メチルアミノニコチン酸29g、96をオフホワイトの固体として産出した。1HNMRδppm1314817800757658289mz187MH185MHステップ2.2Lの三口フラスコに、水300mLに溶解した6-クロロ-2-メチルアミノニコチン酸22.9g、122.6mmol、tert-ブチル4-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルベンゾエート31.2g、102.6mmol、1,4-ジオキサン1.02Lおよび炭酸ナトリウム32.6g、307.7mmolを添加した。撹拌しながら混合物に乾燥窒素を20分間吹き込んで発泡させた。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム5.93g、5.13mmolを添加し、混合物を2時間加熱還流した89°C。反応混合物を室温に冷却し、水250mLを添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物を1.5Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、10炭酸ナトリウム水溶液250mL、1NHCl2×250mLおよびブラインで洗浄した。次いで、溶液を最小撹拌体積に濃縮し、メタノール650mLを添加し、混合物を加熱還流して、固体を溶解した。300mLのMeOHを蒸留によって除去し、100mLの水を添加した。次いで、混合物を室温に冷却し、生成物を濾過によって収集し、150mLの2:1メタノール/水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、表題化合物24g、71を黄色固体として生じさせた。1HNMRδppm827813821803813782711321163mz329MH327MH中間体7以下に示す6-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-2-エチルアミノニコチン酸は、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示す6-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-2-クロロニコチン酸は、下記の通りに調製した。2,6-ジクロロニコチン酸1.20g、6.25mmol、3-tert-ブトキシカルボニルベンゼンボロン酸2.08g、9.10mmol、炭酸カリウム2.60g、18.8mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.72g、0.62mmol、脱気した1,2-ジメトキシエタン30mLおよび水0.5mLを、アルゴン雰囲気下で合わせ、混合物を90°Cで終夜加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水100mLで希釈し、酢酸エチル2×150mLで抽出した。2NHCl溶液を使用して水層をpH3~4に酸性化し、酢酸エチル2×200mLで抽出した。合わせた有機分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、20メタノール/ジクロロメタンによって精製し、生成物含有画分を濃縮して固体を得、これを2:1ヘプタン/酢酸エチルで粉砕して、純粋な6-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-2-クロロニコチン酸1.4g、67をオフホワイトの泡状物として得た。1HNMRδppm864834829804795759160mz334MHステップ2.6-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-2-クロロニコチン酸500mg、1.50mmolを、テトラヒドロフラン中エチルアミンの2M溶液7.0mL、14.0mmolに溶解し、マイクロ波を使用して混合物を140°Cで4時間加熱した。次いで、溶液を濃縮乾固し、粗混合物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル、10メタノール/ジクロロメタンによって精製した。取得された固体を酢酸エチル/ヘプタン1:4で粉砕し、濾過して、表題化合物330mg、64収率を黄色固体として生じさせた。1HNMRδppm870827806785752709371162127mz343MH中間体8以下に示す4-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸は、下記の通りに調製した:ステップ1.以下に示すメチル4-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートは、下記の通りに調製した:p-ジオキサン3mL/水1mL中の、メチル4-クロロ-7-アザインドール-2-カルボキシレート100mg、0.48mmol、tert-ブチル3-ヒドロキシメチルボリルベンゾエート137mg、0.62mmol、リン酸カリウム309mg、1.42mmol、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム28mg、0.02mmolの撹拌スラリーを、100°Cで15時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけて0~100酢酸エチル:ヘプタン、メチル4-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレートを白色粉末148mgとして生じさせた。1HNMRdppm162399728736759790809835864mz3532ステップ2.メタノール2mL/テトラヒドロフラン2mL中のメチル4-3-tert-ブトキシカルボニルフェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシレート145mg、0.41mmolの撹拌溶液に、1N水酸化リチウム水溶液0.82mL、0.82mmolを添加した。18時間後、反応混合物を真空で濃縮し、水中に希釈し、1N塩酸水溶液で約5にpH調整し、黄色固体を濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題化合物122mgを生じさせた。mz33951HNMRδppm1256847824801769731715152159中間体9以下に示す1-イソプロピル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すtert-ブチル9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。メチルビニルケトン146mLを、テトラヒドロフラン18L中のtert-ブチル4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート375gの溶液に添加した。反応混合物を-5°Cに冷却し、エタノール中水酸化カリウムの溶液3N、0.243Lを10分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、16時間撹拌した。シクロヘキサン10Lを添加し、溶液を飽和塩化ナトリウム3×10Lで洗浄した。有機層を濃縮して油とした。この油を2Lの80:20シクロヘキサン/酢酸エチルに溶解し、Celite登録商標に通して濾過して、不溶性物質を除去した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー70:30ヘキサン/酢酸エチルによって精製して、生成物を油として生じさせた。油をヘキサン中で粉砕して、所望生成物を白色固体131g、28として生じさせた。ステップ2.以下に示すE-tert-ブチル10-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。tert-ブチル9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート101gおよびトリスジメチルアミノメタン133mLをトルエン800mLに溶解し、17時間加熱還流した。反応混合物を最小撹拌体積に濃縮し、酢酸エチル600mLを添加した。この混合物を加熱還流し、ヘプタン1.2Lを20分間かけて添加した。熱溶液を室温に3時間かけて冷却した。固体をコースcourseガラスフリットに通して濾過し、ヘプタン300mLで洗浄した。得られた固体を、真空オーブン内、40°Cで3時間乾燥させて、所望生成物を黄色固体107gとして生じさせた。1HNMRδppm748657599332351306272157166141153ステップ3.以下に示すtert-ブチル1-イソプロピル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。E-tert-ブチル10-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート107gをトルエン700mLに溶かし、イソプロピルヒドラジン44.4gを添加した。反応物を4時間撹拌還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加した500mL。反応溶液を、クエン酸2×300mL、10水溶液および水400mLで洗浄した。有機層を真空で濃縮して、tert-ブチル1-イソプロピル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートを黄色固体109gとして生じさせた。1HNMRδppm725642584442452336353262156168145155ステップ4.以下に示すtert-ブチル1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。メタノール1L中のtert-ブチル1-イソプロピル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート109gの溶液に、N-ブロモスクシンイミド61.4gを添加した。反応物を1時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム300mLの水中10gでクエンチし、次いで蒸留して500mLの最終体積とした。溶液を周囲温度に冷却し、2-メチルテトラヒドロフラン1Lおよび水100mLを添加した。有機層を除去し、水層を2-メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液1N、250mL、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色油とした。油をテトラヒドロフラン500mLに溶解し、テトラヒドロフラン500mL中のカリウムtert-ブトキシド76.8gを添加した。溶液を60°Cに加熱し、1時間撹拌した。塩酸水溶液1N、1Lを添加し、溶液を30分間撹拌した。相を分離し、水層を酢酸エチル700mLで抽出した。有機層を合わせ、水400mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液100mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物を、真空オーブン内、40°Cで16時間乾燥させて、表題化合物を橙色ワックス117gとして生じさせた。1HNMRδppm735532542329351273251147157142146ESIMS3485ステップ5.以下に示す1-イソプロピル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。tert-ブチル9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート250gおよびトリスジメチルアミノメタン325mLをトルエン1.9Lに溶解し、4時間加熱還流した。混合物を蒸留し、最小撹拌体積に濃縮し110°C、次いでトルエン1.9Lを添加した。反応物を再蒸留して最小撹拌体積とし、室温に冷却した。トルエン1.8Lおよびイソプロピルヒドラジン塩酸塩135gを添加し、溶液を5時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、次いでクエン酸10水溶液、2×150mLおよび水200mLで洗浄し、その後、有機層を蒸留して最小撹拌体積とした。メタノール2Lを添加し、蒸留して最小撹拌体積とした。メタノール2Lを用いてこれを繰り返した。溶液をメタノール2.5Lに再溶解し、N-ブロモスクシミニミドbromosuccimimide176gを一度に添加した。溶液を23°Cで2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液5wt、0.5Lを添加し、混合物を15分間撹拌した。反応混合物を蒸留45°C、210mmHgによって約0.5Lに濃縮し、次いで2-メチルテトラヒドロフラン2.5Lを添加した。15分間撹拌後、水層を廃棄した。有機層を約0.2Lに濃縮し、テトラヒドロフラン0.5Lを添加した。混合物に、テトラヒドロフラン中カリウムtert-ブトキシド溶液1.9L、1M溶液を添加した。溶液を60°Cに加熱し、1時間撹拌した。室温に冷却後、塩酸水溶液1N、2.2Lを20分間かけて添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、層を分離させた。水層を除去し、酢酸エチル1.75Lで逆抽出した。合わせた有機層を水1Lで洗浄し、有機層を蒸留によって濃縮した4Lの溶媒を除去した。酢酸エチル1.8Lを添加し、溶液を最小撹拌体積に濃縮した。酢酸エチル3Lおよびメタノール0.8Lを添加し、溶液を0°Cに冷却した。塩化アセチル401mLを20分間かけて滴下添加し、溶液を0°Cで4時間撹拌した。沈殿物を、窒素下、濾過によって収集した。濾液を酢酸エチル0.5Lで洗浄し、真空オーブン内、40°Cで乾燥させて、1-イソプロピル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンをオフホワイトの固体241gとして生じさせた。1HNMRδppm743532542315325289264169190137145ESI2484中間体10以下に示す1-tert-ブチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すベンジル10-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。9-オキソ-3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボン酸ベンジルエステル15.2g、51mmolを180mLのトルエンに溶解し、トリスジメチルアミノメタン22.2g、27mmolを添加した。反応物を5時間加熱還流し、次いで室温に終夜冷却させた。反応溶液を真空で濃縮して、表題化合物18.0g、100を提供した。APCIMS35461HNMRδppm749728740659601513352366339352307274158173141158ステップ2.以下に示すベンジル1-tert-ブチル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル10-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート59.2g、167mmolを、835mLのエタノールに溶解した。反応溶液に、酢酸20mL、345mmolおよびtert-ブチルヒドラジン塩酸塩29.1g、234mmolを添加した。反応物を1時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、次いで真空で濃縮して橙色油を得、これを、ヘプタン中20~40酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体50g、79として生じさせた。ESIMS38051HNMRδppm726740717666577512338364258160150ステップ3.以下に示すベンジル6-ブロモ-1-tert-ブチル-7-ヒドロキシ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル1-tert-ブチル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート50g、132mmolを、1Lのテトラヒドロフランに溶解した。反応物に、N-ブロモスクシンイミド24.6g、138mmolおよび250mLの水を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水とに分配した。相を分離し、有機相を、水でさらに2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、エーテルから結晶化させて、表題化合物をクリーム色の固体60.7g、97として生じさせた。ESIMS47651HNMRδppm728736727523512424387312279259195166158ステップ4.以下に示すベンジル6-ブロモ-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル6-ブロモ-1-tert-ブチル-7-ヒドロキシ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート57.9g、122mmolを、1Lのアセトンに溶解し、次いで、氷浴中で0°Cに冷却した。溶液に、122mLのジョーンズ試薬Fillion,E.TetrahedronLetters2004、46、1091~1094を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温に加温させ、その温度で45分間撹拌した。ガス発生がそれ以上見られなくなり、pHが7に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を、Celite登録商標のパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化させて、表題化合物50.4g、87を生じさせた。ESIMS47451HNMRδppm732511424358384316341267291180161176152161ステップ5.以下に示すベンジル1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル6-ブロモ-1-tert-ブチル-7-ヒドロキシ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート50.4g、106mmolを、600mLのテトラヒドロフランに溶解し、これに、飽和塩化アンモニウム水溶液600mLおよび亜鉛粉末20.8g、319mmolを添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。反応物をCelite登録商標に通して濾過し、相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、泡状物を得た。泡状物を酢酸エチル/ヘプタン中で1回およびエーテル中で1回粉砕し、濾過して、表題化合物を白色固体40.4g、96として生じさせた。ESIMS39651HNMRδppm724738511336361274254164151ステップ6.以下に示す1-tert-ブチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ベンジル1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート46.6g、118mmolを、730mLのエタノールに溶解し、溶液を10パラジウム炭素9.4gに添加した。これに、1-メチル-1,4-シクロヘキサジエン90mL、769mmolを添加した。反応物を2時間撹拌還流した。反応物を室温に冷却し、Celite登録商標に通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、灰色固体を得た。固体を150mLの酢酸エチルに溶解し、これに、35mLのジオキサン中4M塩酸を添加した。沈殿物が形成され、濾過によって収集して、表題化合物を白色固体34g、97として生じさせた。ESIMS26251HNMRδppm734312325290266167185162中間体11以下に示す1-オキセタン-3-イル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すtert-ブチル1-2-エトキシ-2-オキソエチル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。エチルヒドラジノアセテート塩酸塩0.92g、5.95mmolを、エタノール30mL中の、中間体10の調製において記述したベンジル10-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート1.25g、3.90mmolの溶液に添加した。混合物を1時間撹拌還流する。アリコートは、1HNMRによって反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、高真空下で濃縮して、褐色油とした。油をジエチルエーテル50mLで粉砕した。沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物1.50g、100を褐色油として産出した。APCIMS37621HNMRδppm121126143145152154164262333349415422482587626724ステップ2.以下に示すジエチル2-1’-tert-ブトキシカルボニルスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-14H-イルマロネートは、下記の通りに調製した。トルエン5mL中のtert-ブチル1-2-エトキシ-2-オキソエチル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート1.45g3.86mmolを、炭酸ジエチル30mL中の水素化ナトリウム0.148g、鉱油中60分散の懸濁液に、80°Cで30分間かけて滴下添加した。反応物を1.5時間撹拌還流した。1HNMRは、出発材料が消費されたこと、および所望生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。メタノール1mLを添加し、溶液を室温で5分間撹拌した。水5mLを添加した。溶液を2N塩酸水溶液3mLでpH約3に酸性化し、次いでジクロロメタン3×15mLで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、褐色ガム状物1.59g、92を産出した。粗材料を1:1ジエチルエーテル:ヘプタン50mLで粉砕した。沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物1.25g、72を産出した。APCIMS34811HNMRδppm113132140146146154159262331351427585634724ステップ3.以下に示すtert-ブチル1-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。テトラヒドロフラン40mLを、窒素入口および温度計を備えた三口125mLの丸底フラスコ中の水素化アルミニウムリチウム900mgに添加した。溶液を-2°Cに冷却した。テトラヒドロフラン5mL中のジエチル2-1’-tert-ブトキシカルボニルスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-14H-イルマロネート1gを5分間かけて滴下添加した。添加中、温度は決して-0.2°Cを超えなかった。反応物を0°Cで3時間撹拌し、次いで、反応物を、水1.0mL、15水酸化ナトリウム水溶液1.0mLおよび水3mLの順次添加によってクエンチした。添加中、内部温度は決して3.2°Cを超えなかった。次いで、反応物を室温に15分間かけて加温させた。反応混合物をCelite登録商標に通して濾過し、ジエチルエーテル3×20mLで洗浄した。合わせた有機物をブライン5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、淡黄色ガラス548mg、67を産出した。この材料を、30分間にわたって、0.1水酸化アンモニウムを加えたジクロロメタン中2から8メタノールで溶離する25gのシリカ上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物133mg、16を産出した。APCIMS36421HNMRδppm145151160262332353405426589640723725ステップ4.以下に示すtert-ブチル1-オキセタン-3-イル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム0.33ml165uLを、-6.2°Cのテトラヒドロフラン8mL中のtert-ブチル1-1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート150mg、0.41mmolの溶液に添加した。添加中、温度は決して-3.7°Cを超えなかった。溶液を-8°Cで30分間撹拌した。テトラヒドロフラン2mL中のp-トルエンスルホニルクロリド79mgの溶液を、-5°Cの反応混合物に添加した。添加中、温度は決して-2°Cを超えなかった。反応物を-5°Cで1時間撹拌し、次いで反応混合物を-6°Cに冷却し、ヘキサン中2.5Mn-ブチルリチウム0.33mL、165uLを2分間かけて添加した。添加中、温度は決して-3.5°Cを超えなかった。冷却浴を除去し、反応物を60°Cの内部温度で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル20mLを添加した。反応溶液を水35mLで洗浄し、水層を酢酸エチル15mLで抽出した。合わせた有機物をブライン5mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄色固体を産出した。36分間かけてヘプタン中25から75酢酸エチルで溶離する8gのシリカ上でのクロマトグラフィーによって固体を精製して、表題化合物58mg、40を産出した。ESIMS1HNMRδppm145149155159261332350500513536546588643733ステップ5.以下に示すtert-ブチル6-ブロモ-7-メトキシ-1-オキセタン-3-イル-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。N-ブロモスクシンイミド30mg、0.17mmolを、室温のメタノール1.0mL中のtert-ブチル1-オキセタン-3-イル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート56mg、0.17mmolに添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、次いでN-ブロモスクシンイミド4.5mgを添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮して、残留物とした。酢酸エチル15mLを添加し、反応溶液を、10クエン酸3mL、1N水酸化ナトリウム3mLおよびブライン3mLで洗浄した。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物74mg、100を無色固体として産出した。APCIMS45821HNMRδppm144169251267306331354362372439466487493497499504530534540743ステップ6.以下に示すtert-ブチル1-オキセタン-3-イル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。テトラヒドロフラン中1Mカリウムtert-ブトキシド0.320mLを、室温のテトラヒドロフラン1.0mL中のtert-ブチル6-ブロモ-7-メトキシ-1-オキセタン-3-イル-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート72mg、0.16mmolの溶液に添加した。添加時に、無色溶液は黄色になった。溶液を室温で16時間撹拌した。1N塩化水素水溶液0.475mL、3当量を添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。テトラヒドロフランを窒素流下で濃縮した。水相を酢酸エチル3×5mLで抽出した。合わせた有機物をブライン3mLで洗浄し、次いで、有機層を濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体54mg、96として得た。APCIMS36021HNMRδppm138145146156257282333353494506608621753ステップ7.以下に示す1-オキセタン-3-イル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。トリフルオロ酢酸0.2mLを、0°Cのジクロロメタン2mL中のtert-ブチル1-オキセタン-3-イル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート50mg、0.14mmolの溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮して残留物とし、高真空下で20分間乾燥させた。残留物をジエチルエーテル5mLで粉砕した。溶媒をデカントし、得られた沈殿物を高真空下で乾燥させて、表題化合物52mg、100を淡黄色固体として産出した。APCIMS26221HNMRδppm165186263289314327502607621753760中間体12以下に示す1-イソプロピル-3-メチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すベンジル1-イソプロピル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。中間体10の調製において記述されている通りに調製したベンジル10-ジメチルアミノメチレン-9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-3-カルボキシレート6.38g、18mmolを、90mLのエタノールに溶解した。反応溶液に、酢酸2.16g、36mmolおよび1-イソプロピルヒドラジン塩酸塩2.79g、25mmolを添加した。反応物を2時間加熱還流し、次いで反応溶液を室温に冷却し、真空で濃縮して橙色油を得、これを、ヘプタン中12~100酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色ガム状物6.58g、69として生じさせた。ESIMS36651HNMRδppm728739725642584514441454342365262158170150158149ステップ2.以下に示すベンジル3,6-ジブロモ-1-イソプロピル-7-メトキシ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル1-イソプロピル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート679mg、1.86mmolを15mLのメタノールに溶解し、N-ブロモスクシンイミド728mg、4.09mmolで処理し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。結果として生じた黄褐色泡状物を50mLの酢酸エチルに溶かし、0.5M水酸化ナトリウム2×50mLおよび20mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて25gのシリカ、10~80酢酸エチル/ヘプタン勾配、784mg76の表題化合物を白色泡状物として産出した。APCIMS5541556255821HNMRδppm726742512467436427379359373353324340319256234156185138155ステップ3.以下に示すベンジル3-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル3,6-ジブロモ-1-イソプロピル-7-メトキシ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート784mg、1.4mmolを、15mLのテトラヒドロフランに溶解した。カリウムt-ブトキシド2.82mL、2当量、1Mテトラヒドロフランを添加し、反応物を周囲温度で18時間撹拌した。反応物に、25mLの2N塩酸を添加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を25mLの水で希釈し、酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて50gのシリカ、8~66酢酸エチル/ヘプタン勾配、612mgの表題化合物を白色泡状物として産出した。ESIMS46251HNMRδppm725738524542512349366346263252148165144ステップ4.以下に示すtert-ブチル3-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル3-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート612mg、1.33mmolを10mLの33臭化水素酸/酢酸に溶解し、混合物を周囲温度で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、赤橙色の残留物を50mLの水に溶かし、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル2×50mLで抽出した。有機相を20mLに濃縮し、20mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および二炭酸ジ-tert-ブチル348mgで処理した。二相混合物を周囲温度で1時間撹拌した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて10~70酢酸エチル/ヘプタン、10gのシリカ、364mgの表題化合物を産出した。ESIMS41351HNMRδppm524543341356328341263251147156140149ステップ5.以下に示すtert-ブチル1-イソプロピル-3-メチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。tert-ブチル3-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート440mg、1.03mmol、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン119mg、0.103mmol、炭酸カリウム146mg、1.03mmolおよび水94mg、5.16mmolをジメチルホルムアミド2mL中で合わせ、窒素で2分間脱気した。反応バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内、100°Cで30分間加熱した。バイアルをマイクロ波反応器から除去し、次いで従来の加熱ブロック内、100°Cに4日間加熱した。反応物を真空で濃縮し、水5mLと酢酸エチル5mLとに分配した。相を分離し、有機層を濃縮し、次いで、ヘプタン中20~40酢酸エチル勾配で溶離する40gのカラム上でクロマトグラフィーにかけて、268mg72の表題化合物を得た。ESIMS36251HNMRδppm520553332354262250223153146144ステップ6.以下に示す1-イソプロピル-3-メチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。tert-ブチル1-イソプロピル-3-メチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート375mg、1.04mmolを3mLのジエチルエーテルに溶解し、ジオキサン中4M塩化水素1mLで処理した。溶液を1時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、300mgの表題化合物を白色泡状物として提供した。1HNMRδppm510535434270256217166134中間体13以下に示す1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-3-カルボニトリルは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すtert-ブチル3-シアノ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。窒素でフラッシュしたシュレンクチューブ中、中間体12の調製において記述されている通りに調製したtert-ブチル3-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート250mg、0.59mmol、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0-クロロホルム付加体23.8mg、0.02mmol、亜鉛末9.6mg、0.15mmol、シアン化亜鉛75.7mg、0.65mmolおよび1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセン26.1mg、0.05mmolを添加した。無水ジメチルアセトアミド3.5mLを添加し、フラスコを窒素でフラッシュし、次いでTeflon登録商標ねじ蓋で覆った。反応物を120°Cで16時間撹拌した。反応物を冷却し、次いで、Celite登録商標のパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中5~30酢酸エチル勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、204mgの表題化合物を固体93として得た。ESIMS27351HNMRδppm544344289264153146143ステップ2.1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-3-カルボニトリルtert-ブチル3-シアノ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート70mg、0.19mmolを、ジクロロメタン3mLおよびトリフルオロ酢酸0.2mLに溶解し、周囲温度で90分間撹拌した。溶媒を真空で濃縮し、残留物を、トルエン、続いて酢酸エチルと共蒸留して、149mg100の表題化合物を黄色固体として得た。ESIMS2735中間体14以下に示す1-イソプロピル-6-メチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すベンジル6-ブロモ-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。中間体12の調製において記述されている通りに調製したベンジル1-イソプロピル-1,4-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート4.20g、11mmolを、130mLのテトラヒドロフランに溶解した。反応物に、N-ブロモスクシンイミド2.49g、14mmolおよび30mLの水を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液とに分配した。次いで、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液でもう1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの泡状物5.31g、100として生じさせた。ESIMS4638ステップ2.以下に示すベンジル6-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル6-ブロモ-7-ヒドロキシ-1-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート5.30g、11mmolを、53mLのアセトンに溶解し、次いで、氷浴中で0°Cに冷却した。溶液に、83mLのジョーンズ試薬Fillion,E.TetrahedronLetters2004、46、1091~1094を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温に加温させ、その温度で45分間撹拌した。反応物を氷浴中で0°Cに冷却し、次いでガス発生がそれ以上見られなくなるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を、Celite登録商標のパッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機抽出物を合わせ、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物5.27g、100を生じさせた。ESIMS4604ステップ3.以下に示すベンジル1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。ベンジル6-ブロモ-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート5.63g、12mmolを、55mLの酢酸に溶解し、これに、亜鉛粉末2.40g、37mmolを添加した。反応物を室温で35分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、油を得た。ヘプタン中12~100酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって油を精製して、表題化合物を油2.25g、48として生じさせた。ESIMS38241HNMRδppm728740532545513341361276254150162147ステップ4.以下に示すベンジル1-イソプロピル-6-メチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。テトラヒドロフラン8mL中のベンジル1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート397mg、1.04mmolを、-70°Cに冷却した。これに、リチウムビストリメチルシリルアミド1.56mL、1.56mmolを、テトラドヒドロフランtetradhydrofuran中1.0M溶液として10分間かけて添加した。得られた黄色溶液を-70°Cで30分間撹拌した。1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミドン1.6mLを反応物に添加し、撹拌を-70°Cで10分間続けた。反応物に、ヨードメタン746mg、5.2mmolを添加した。反応物を室温に加温させ、その温度で18時間撹拌した。反応物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液2mLを添加し、次いで混合物を水20mLと酢酸エチル150mLとに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル150mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、透明油を得た。ヘプタン中10~40酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって油を精製して、表題化合物を白色固体351mg、85として生じさせた。ESIMS39621HNMRδppm744735517534506352372279242248138149135104ステップ5.以下に示す1-イソプロピル-6-メチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。表題化合物は、ベンジル1-イソプロピル-6-メチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートから、中間体10、ステップ6に類似する方式で調製した。中間体15以下に示す1-イソプロピル-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すベンジル1-イソプロピル-6,6-ジメチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。1mLのテトラヒドロフラン中の、中間体14の調製において記述したベンジル1-イソプロピル-6-メチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート84mg、0.21mmolの溶液を、-70°Cに冷却し、次いで、テトラドヒドロフラン中1.0M溶液としてのリチウムビストリメチルシリルアミド0.318mL、0.318mmolで10分間かけて処理した。次いで、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-21H-ピリミドン0.2mLを反応物に添加した。撹拌を-70°Cで10分間続け、次いでヨードメタン152mg、1.06mmolを反応物に添加した。混合物を室温に加温させ、その温度で4時間ホールドした。反応物に飽和塩化アンモニウム水溶液1mLを添加し、次いで、混合物を水2mLと酢酸エチル10mLとに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル5mLで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、透明な黄色油を得た。ヘプタン中10~40酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって油を精製して、表題化合物を透明油58mg、67として生じさせた。ESIMS41031HNMRδppm728744727540513385424286311158179156146119140115ステップ2.以下に示す1-イソプロピル-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。表題化合物は、ベンジル1-イソプロピル-6,6-ジメチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートから、中間体10、ステップ6に類似する方式で調製した。中間体16以下に示す3-ブロモ-1-tert-ブチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すtert-ブチル1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。中間体10の塩酸塩1040mg、3.492mmol、二炭酸ジ-tert-ブチル800mg、3.67mmolおよびトリエチルアミンtriethlyamine730mg、7.2mmolを、ジクロロメタン30mL中で合わせた。反応溶液を周囲温度で16時間撹拌した。反応物に、ジクロロメタン20mLを添加した。反応溶液を、1N塩酸水溶液5mL、水5mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液5mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、tert-ブチル1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート1262mg、100を得た。APCIMS36031HNMRδppm730329356277256167148156146ステップ2.以下に示すtert-ブチル3-ブロモ-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレートは、下記の通りに調製した。tert-ブチル1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート1090mg、3.015mmolおよび酢酸ナトリウム1050mg、12.80mmolを、エタノール40mLおよび水10mL中で合わせた。この溶液に臭素1870mg、11.7mmolを添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。反応物にエタノール40mLを添加した。反応物をもう16時間撹拌した。反応溶液を水20mLに注ぎ入れ、酢酸エチルで2回各75mL抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で2回各25mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液25mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、20mLの最終体積に濃縮して、沈殿物を得た。混合物を濾過し、固体を収集して、表題化合物を固体679mg、51として得た。APCIMS34211HNMRδppm328360266256165148155146ステップ3.以下に示す3-ブロモ-1-tert-ブチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オンは、下記の通りに調製した。tert-ブチル3-ブロモ-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート670mg、1.52mmolおよびジオキサン中4M塩化水素8mLを合わせ、2.5時間撹拌した。反応物にジエチルエーテル20mLを添加した。沈殿物が形成され、これを濾過し、固体を収集して、表題化合物573mg、97を得た。APCIMS34211HNMRδppm324280274171192165中間体17以下に示す1’-イソプロピル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンは、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示す1-4-ヒドロキシ-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾール-3-イルエタノンは、下記の通りに調製した:水400mL中の4-メトキシベンジルヒドラジン塩酸塩13.5g、71.5mmolの撹拌溶液に、水200mL中のピルビンアルデヒド5.2g、71.5mmolの溶液を10分間かけて添加した。さらに50分後、反応混合物をジクロロメタン3×300mLで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をさらに精製することなく次の転換において使用した。メタノール34mL/水300mL中の上記反応からの生成物12.3g、59.8mmolおよびグリオキサル43g、299mmolの撹拌溶液を、100°Cで5時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物の精製がCombiflash登録商標ユニット300gのカラム、勾配10~35酢酸エチル:ヘプタンで実施され、表題化合物6.04gを生じさせた。1HNMRδppm805718693687515379255mz2470ステップ2.以下に示す1-ベンジル-2’-4-メトキシベンジル-2’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンは、下記の通りに調製した。1-4-ヒドロキシ-1-4-メトキシベンジル-1H-ピラゾール-3-イルエタノン350mg、1.42mmolを10mLのメタノールに懸濁し、N-ベンジル-4-ピペリドン0.25mL、1.42mmolおよびピロリジン0.036mL、0.3当量を添加した。次いで、混合物を18時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、メタノールを減圧下で除去した。結果として生じた橙色油を、50mLの酢酸エチルと50mLの水とに分配した。水相を、さらに50mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて50~100酢酸エチル/ヘプタン勾配、25gのシリカ、428mg72の1-ベンジル-2’-4-メトキシベンジル-2’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンを淡黄色固体として産出した。1HNMRδppm725737695681692520379349263257225244202162177mz4185ステップ3.以下に示す1-ベンジル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンは、下記の通りに調製した。1-ベンジル-2’-4-メトキシベンジル-2’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オン428mg、1.02mmolを20mLの1,2-ジクロロエタンに溶解し、10mLのトリフルオロ酢酸で処理した。結果として生じた混合物を、90°Cで18時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。結果として生じた残留物を50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、2×50mLの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて25gのシリカ、ステップ勾配5カラム体積50酢酸エチル/ヘプタン、10CV100酢酸エチル、278mg91の1-ベンジル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンを淡黄色固体として産出した。1HNMRδppm727355264245206174mz2985ステップ4.以下に示す1-ベンジル-1’-イソプロピル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンは、下記の通りに調製した。1-ベンジル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オン204mg、0.67mmolを、10mLのテトラヒドロフランに溶解した。2-プロパノール0.11mL、1.37mmolおよびポリマー支持トリフェニルホスフィン0.5g、3mmol/gローディングを添加し、続いてDBAD322mg、1.37mmolを添加し、周囲温度で5日間撹拌した。ポリマー支持トリフェニルホスフィンを濾過除去し、濾過ケーキを100mLの酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、結果として生じた黄色油を10mLの4NHCl/ジオキサンで処理した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。結果として生じたスラッジを、50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と50mLの酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた油をフラッシュクロマトグラフィーにかけて30~100酢酸エチル/ヘプタン勾配、10gのシリカ、90mg35の1-ベンジル-1’-イソプロピル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンを淡黄色固体として産出した。1HNMRδppm730724718514352260241206171144mz3405ステップ5.以下に示す1’-イソプロピル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンは、下記の通りに調製した。1-ベンジル-1’-イソプロピル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オン81mg、0.22mmolを、10mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した。添加された1-クロロエチルクロロホルメート60mL、0.54mmolを添加し、混合物を1時間撹拌還流し、次いで室温に冷却した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を10mLのメタノールに溶かし、1時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残留物を50mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶かし、2×30mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、46mg86の1’-イソプロピル-1’H-スピロ[ピペリジン-4,5’-ピラノ[3,2-c]ピラゾール]-7’6’H-オンを白色固体として産出した。1HNMRδppm720513293280264202163140mz2502実施例1以下に示す4-4-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニルフェノキシメチル安息香酸は、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すメチル4-4-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニルフェノキシメチルベンゾエートは、下記の通りに調製した。ジクロロメタン0.2mL中の、4-4-メトキシカルボニルベンジルオキシ安息香酸25mg、0.087mmol、1-tert-ブチル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オン26mg、0.087mmol、ジイソプロピルエチルアミン53μL、0.30mmol、1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オール、一水和物14mg、0.087mmol、4-ジメチルアミノピリジン1.1mg、0.01mmolおよび1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド19mg、0.96mmolの溶液を、30°Cで18時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル/0.3N塩酸aciid水溶液に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して、メチル4-4-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニルフェノキシメチルベンゾエートを生じさせた。HPLCカラム:WatersアトランティスC184.6×50mm、5um、溶媒:アセトニトリル:水0.05TFA;流速2mL/分;勾配有機出発=5、終了=95、勾配時間=4分、保持時間=3.68分;mz530ステップ2.テトラヒドロフラン0.75mL中のメチル4-4-1-tert-ブチル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニルフェノキシメチルベンゾエート39mg、0.07mmolの撹拌溶液に、水酸化リチウム水溶液0.22mL、0.22mmolを添加した。18時間後、0.3mLの1N塩酸水溶液および0.2mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。得られた混合物を2-メチルテトラヒドロフラン3×4mLで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ガム状物46mgを生じさせた。分取HPLCによる精製により、表題化合物26mgを生じさせた。HPLCカラム:WatersアトランティスC184.6×50mm、5um、溶媒:アセトニトリル:水0.05TFA;流速2mL/分;勾配有機出発=5、終了=95、勾配時間=4分、保持時間=3.19分;mz516実施例2以下に示す3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イル安息香酸は、下記の通りに調製した。ステップ1.以下に示すtert-ブチル3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イルベンゾエートは、下記の通りに調製した。テトラヒドロフラン30mL中の2-4-tert-ブトキシカルボニルフェニル-6-メトキシイソニコチン酸500mg、1.52mmolおよび1,1-カルボニルジイミダゾール271mg、1.67mmolの溶液を、1時間撹拌還流した。室温に冷却後、1-イソプロピル-4,6-ジヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-71H-オン539mg、1.68mmolおよびトリエチルアミン0.32mL、2.28mmolを順次に添加し、得られたスラリーを還流温度で1時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル中に希釈し、1N塩酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、tert-ブチル3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イルベンゾエート850mgを白色泡状物として生じさせた。この材料をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。1HNMRδppm860820801750736733664535404371384336342279258166172161156140148mz5592ステップ2.ジクロロメタン40mLおよびトリフルオロ酢酸13mL中のtert-ブチル3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イルベンゾエート850mg、1.52mmolの溶液を、18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、20~100酢酸エチル:ヘプタン0.5酢酸の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィー40gのシリカゲルカラムによって残留物を精製して、表題化合物を白色固体568mgとして生じさせた。1HNMRδppm872831806757748740674536405382391365374344324287263163171152160141138mz5032実施例3以下に示す3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル安息香酸は、下記の通りに調製した。酢酸1mL中の3-4-1-イソプロピル-7-オキソ-1,4,6,7-テトラヒドロスピロ[インダゾール-5,4’-ピペリジン]-1’-イルカルボニル-6-メトキシピリジン-2-イル安息香酸30mg、0.06mmol、ヨウ化カリウム30mg、0.18mmolの混合物を、120°Cで7時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCによって精製して、表題化合物12mgを生じさせた。HPLCカラム:WatersアトランティスC184.6×50mm、5um、溶媒:アセトニトリル:水0.05TFA;流速2mL/分;勾配有機出発=5、終了=95、勾配時間=4分、保持時間=2.32分;mz4891451以下の表1に収載されている化合物は、市販されている適切な出発材料を使用する実施例1~3の化合物の合成について上述したものに類似する手順を使用して調製したか、当業者によく知られている調製を使用して調製したか、または他の中間体について上述した経路に類似する様式で調製した。以下に収載されている化合物は、遊離塩基として最初に単離されたものであり、試験のために薬学的に許容できる塩に変換され得る。薬理学的データ生物学的プロトコール動物、特に哺乳動物例えばヒトの疾患本明細書において詳述されているもの等の治療における本発明の化合物の有用性は、以下に記述するインビトロおよびインビボアッセイを含む当業者に知られている従来のアッセイにおいて、その活性により実証され得る。そのようなアッセイは、本発明の化合物の活性を他の知られている化合物の活性と比較することができる手段も提供する。ACC1およびACC2の活性の直接阻害本発明の化合物のACC阻害活性は、標準的な手順に基づく方法によって実証した。例えば、式1の化合物についてのACC活性の直接阻害は、組換えヒトACC1rhACC1および組換えヒトACC2rhACC2の調製を使用して決定した。アッセイにおいて使用され得る組換えヒトACC1およびACC2の代表的な配列を、それぞれ図1配列番号1および図2配列番号2において提供する。[1]rhACC1の調製。完全長ヒトACC1cDNAを含有する組換えバキュロウイルスに感染している2リットルのSF9細胞を、氷冷細胞溶解緩衝液25mMトリス、pH7.5;150mMNaCl;10グリセロール;5mMイミダゾールEMDBioscience;Gibbstown、NJ;2mMTCEPBioVectra;Charlottetown、Canada;ベンゾナーゼヌクレアーゼ10000U/100g細胞ペースト;Novagen;Madison、WI;EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル1tab/50mL;RocheDiagnostics;Mannheim、Germanyに懸濁した。細胞を3サイクルの凍結解凍によって溶解させ、40,000×gで40分間4°C遠心分離した。上清をHisトラップFF粗製カラムGEHealthcare;Piscataway、NJ上に直接ロードし、最大0.5Mのイミダゾール勾配で20カラム体積CVにわたって溶離した。ACC1含有画分をプールし、25mMトリス、pH7.5、2mMTCEP、10グリセロールで1:5希釈し、CaptoQGEHealthcareカラム上に直接ロードし、最大1MのNaCl勾配で20CVにわたって溶離した。精製されたACC1から、4°Cで14時間のラムダホスファターゼ100U/10μM標的タンパク質;NewEnglandBiolabs;Beverly、MAとのインキュベーションによってリン酸基を除去し、オカダ酸を添加して1μMの最終濃度;RocheDiagnostics、ホスファターゼを阻害した。精製されたACC1を、4°Cで6時間の透析によって25mMトリス、pH7.5、2mMTCEP、10グリセロール、0.5MNaClに交換した。アリコートを調製し、-80°Cで凍結させた。[2]rhACC1阻害の測定。hACC1は、トランスクリーナーADP検出FPアッセイキットBellbrookLabs、Madison、Wisconsinを使用するCostar3676番Costar、Cambridge、MA384ウェルプレート中、50μMATP反応に対する製造業者の推奨条件を使用してアッセイした。アッセイのための最終条件は、50mMHEPES、pH7.2、10mMMgCl2、7.5mMクエン酸三カリウム、2mMDTT、0.1mg/mLBSA、30μMアセチル-CoA、50μMATPおよび10mMKHCO3であった。典型的には、10μlの反応物を25°Cで120分間流し、10μlのトランスクリーナー停止および検出緩衝液を添加し、その組合せを室温でさらに1時間インキュベートした。データは、620励起Cy5FPジェネラルデュアルミラー、620励起Cy5FPフィルター、688発光Sおよび688P発光フィルターを使用し、エンビジョン蛍光リーダーPerkinelmerで獲得した。[3]rhACC2の調製。ヒトACC2阻害は、精製された組換えヒトACC2hrACC2を使用して測定した。手短に述べると、ACC2の完全長サイトマックスクローンを、CambridgeBioscienceLimitedから購入し、配列を決定し、PCDNA5FRTTO-TOPOInvitrogen、Carlsbad、CAにサブクローニングした。ACC2をテトラサイクリン誘導によってCHO細胞内に発現させ、1μg/mLのテトラサイクリンとともにグルタミン、ビオチン、ハイグロマイシンおよびブラストサイジンを含む5リットルのDMEM/F12Invitrogen、Carlsbad、CA中に収穫した。次いで、ACC2を含有する馴化培地をソフトリンクソフトリリースアビジンカラムPromega、Madison、Wisconsinに適用し、5mMビオチンで溶離した。4mgのACC2を0.05mg/mLA280によって決定の濃度で溶離し、推定純度は95A280によって決定であった。精製されたACC2を、50mMトリス、200mMNaCl、4mMDTT、2mMEDTAおよび5グリセロール中で透析した。プールしたタンパク質を凍結させ、-80°Cで貯蔵したが、解凍時に活性の損失はなかった。ACC2活性の測定およびACC2阻害の評価のために、試験化合物をDMSOに溶解し、rhACC2酵素に1の最終DMSO濃度を有する5×ストックとして添加した。[4]ヒトACC2阻害の測定。hACC2は、トランスクリーナーADP検出FPアッセイキットBellbrookLabs、Madison、Wisconsinを使用するCostar3676番Costar、Cambridge、MA384ウェルプレート中、50uMATP反応に対する製造業者の推奨条件を使用してアッセイした。アッセイのための最終条件は、50mMHEPES、pH7.2、5mMMgCl2、5mMクエン酸三カリウム、2mMDTT、0.1mg/mLBSA、30μMアセチル-CoA、50μMATPおよび8mMKHCO3であった。典型的には、10μlの反応物を25°Cで50分間流し、10μlのトランスクリーナー停止および検出緩衝液を添加し、その組合せを室温でさらに1時間インキュベートした。データは、620励起Cy5FPジェネラルデュアルミラー、620励起Cy5FPフィルター、688発光Sおよび688P発光フィルターを使用し、エンビジョン蛍光リーダーPerkinelmerで獲得した。上述した組換えhACC1および組換えhACC2トランスクリーナーアッセイを使用した結果を、上記の実施例において例示した式Iの化合物についての以下の表にまとめる。両アッセイ中の例はいずれも、最小n=3で流した。実験動物におけるACC阻害の急性インビボ評価本発明の化合物のACC阻害活性は、治療されている動物由来の肝臓および筋肉組織におけるマロニル-CoAレベルを減少させる該化合物の能力の評定によってインビボで確認することができる。実験動物におけるマロニル-CoA生成阻害の測定。この方法において、標準的な食餌および水を自由にさせておいた雄スプラーグドーリーラット225~275gを、研究前に無作為化した。実験の開始前18時間、動物には給餌するか絶食させるかのいずれかとした。明サイクルが始まって2時間後、動物に、5mL/kgの体積の0.5メチルセルロース;ビヒクルまたは適切な化合物ビヒクル中に調製したものを経口投薬した。ベースライン組織マロニル-CoAレベルを決定するために給餌したビヒクル対照群を含め、一方、マロニル-CoAレベルに対して絶食が有する影響を決定するために絶食した動物を含めた。化合物投与の1時間後、動物をCO2で窒息させ、組織を取り出した。具体的には、心穿刺によって血液を収集し、EDTAを含有するBDマイクロテイナーチューブBDBiosciences、NJに入れ、混合し、氷上に置いた。血漿を使用して、薬物暴露を決定した。肝臓および大腿四頭筋を取り出し、直ちに凍結固定し、ホイルに包み、液体窒素中で貯蔵した。組織を液体N2下で微粉化して、試料採取の均一性を確実にした。ファストプレップFP120ThermoScientific、速度=5.5;45秒間中、5体積の溶解マトリックスA中10トリカルボン酸MPBiomedicals、PN6910で、マロニル-CoAを組織150~200mgから抽出した。マロニル-CoAを含有する上清を、15000×gで30分間の遠心分離Eppendorf遠心分離機5402後に細胞残屑から除去した。分析が完了するまで、試料を-80°Cで安定に凍結させた。肝臓および筋肉組織中のマロニルCoAレベルの分析は、下記の方法論を使用して評定することができる。該方法では、下記の材料を利用する:IsotecMiamisburg、OH、USAから購入したマロニル-CoAテトラリチウム塩およびマロニル-13C3-CoAトリリチウム塩、過塩素酸ナトリウムSigma、カタログ番号410241、トリクロロ酢酸ACROS、カタログ番号42145、リン酸J.T.Baker、カタログ番号0260-01、ギ酸アンモニウムFluka、カタログ番号17843、メタノールHPLCグレード、J.T.Baker、カタログ番号9093-33、ならびに水HPLCグレード、J.T.Baker、4218-03を使用して、必要な移動相を作製した。ストラータXオンライン固相抽出カラム、25μm、20mm×2.0mm内径カタログ番号00M-S033-B0-CBは、PhenomenexTorrance、CA、USAから入手した。サンファイアC18逆相カラム、3.5μm、100mm×3.0mm内径カタログ番号186002543は、WatersCorporationMilford、MA、USAから購入した。この方法は、下記の設備を利用して実施することができる。Agilent1100バイナリポンプ、Agilent1100クォータナリーポンプおよび2つのValcoケミナート6ポート2ポジションバルブを使用する二次元クロマトグラフィー。試料を、10°Cに維持されたペルチェ冷却スタックおよび20μLのサンプリングループ付きのLEAPHTCPALオートサンプラーによって導入した。オートサンプラー用の針洗浄液は、洗浄1では水中10トリクロロ酢酸w/v、および洗浄2では90:10メタノール:水である。MicroTechScientificマイクロLCカラムオーブンを使用して、分析カラムサンファイアを35°Cに維持した。溶離液を、ターボイオンスプレー付きのABISciexAPI3000三連四重極質量分析計で分析した。二次元クロマトグラフィーは、オンライン固相抽出および逆相クロマトグラフィーのための独特な勾配溶離条件を使用し並行して実施した。該方法の一般的設計は、試料クリーンアップおよび関心対象の分析物の捕捉に第一の次元を利用し、続いて第一の次元から第二の次元への溶離に両次元の一時的な連結を利用するようなものであった。次元は、その後連結を解かれて、定量化のために第二の次元からの分析物の勾配溶離を可能にし、一方で、同時に第一の次元には配列中の次の試料のための準備をさせた。両次元が一時的に一緒に連結された場合、第一の次元における移動相の流れは分析物溶離のために第二の次元に反転し、最適なピーク幅、ピーク形状および溶離時間を可能にした。HPLCシステムの第一の次元は、PhenomenexストラータXオンライン固相抽出カラムを利用し、移動相は、溶媒Aについては100mM過塩素酸ナトリウム/0.1v/vリン酸、溶媒Bについてはメタノールからなるものであった。HPLCシステムの第二の次元は、WatersサンファイアC18逆相カラムを利用し、移動相は、溶媒Aについては100mMギ酸アンモニウム、溶媒Bについてはメタノールからなるものであった。勾配の初期条件を2分間維持し、この時間の間に、分析物を分析カラムに移した。初期条件は、分析物を分析的に保持しながら、オンラインSPEカラムから溶離するために十分な強度であることが重要であった。その後、勾配が4.5分で74.5Aに直線的に上昇した後、洗浄および再平衡ステップを行った。HPLCと連結した場合の質量分析は、複雑なマトリックス中の分析物を定量的に測定するための高選択的かつ高感度な方法となり得るが、依然として干渉および抑制を受ける。二次元HPLCを質量分析計と連結することにより、これらの干渉は大幅に減少された。加えて、三連四重極質量分析計の多重反応モニタリングMRM特色を利用することにより、シグナル対ノイズ比は大幅に改良された。このアッセイに、質量分析計は、2250Vのターボイオンスプレー電圧を有する陽イオンモードで操作した。霧化ガスを450°Cに加熱した。クラスタ分離電位DP、集束電位FPおよび衝突エネルギーCEを、それぞれ60、340および42Vに設定した。四重極1Q1解像度を単位解像度に設定し、四重極3Q3を低に設定した。CADガスを8に設定した。モニターされたMRM遷移は、マロニルCoAでは854.1→347.0m/zL.Gaoら2007J.Chromatogr.B853、303~313であり、マロニル-13C3-CoAでは857.1→350.0m/z、滞留時間は200msであった。分析物の予測される溶離時間付近で溶離液を質量分析計のほうへ方向転換させ、そうでない場合は廃棄に回して、ソースを保存し計装のロバスト性を改良するのを助けた。得られたクロマトグラムを、アナリストソフトウェアAppliedBiosystemsを使用して積分した。マロニルCoAについての組織中濃度を、水中トリクロロ酢酸の10溶液において調製した標準曲線から算出した。組織抽出物中のマロニル-CoAの定量化のための標準曲線を含む試料を、10w/vトリクロロ酢酸TCA中、0.01から1pmol/μLまでの範囲で調製した。マロニル-13C3-CoA0.4pmol/μLの最終濃度を各標準曲線成分および試料に内部標準として添加した。6つのイントラアッセイ品質の対照を調製し、3つは絶食した動物から調製したプール抽出物由来のもの、3つは給餌した動物から作製したプール由来のものであった。これらを、0、0.1または0.3pmol/μLの12C-マロニル-CoAおよびマロニル-13C3-CoA0.4pmol/μLを混ぜた独立の試料として流した。各イントラアッセイ品質の対照は85の水性組織抽出物を含有しており、残りの部分は内部標準0.4pmol/μLおよび12C-マロニル-CoAが寄与したものであった。各実行にインターアッセイ対照が含まれており、該対照は、大腿四頭筋の1つの絶食した試料および1つの給餌したプール試料ならびに/または肝臓の1つの絶食した試料および1つの給餌したプール試料からなる。そのような対照には、いずれもマロニル-13C3-CoA0.4pmol/μLが混ぜられている。"