"化学式1による構造を有する化合物。化1式中、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ORa、SRa、NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-N=CRaRbもしくは-NRaCONHRbである;RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルである、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである;R2、R3およびR4は、独立して水素、C1-C6アルキル、ハロゲンもしくはORaである;およびR5は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである;R1、R2、R3、R4、R5、RaおよびRbの各々は、独立して場合により置換されている;およびただし、IR1およびR2はメチルであり、R3は水素であり、R5はチアゾリル、N-メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニルもしくはジメトキシフェニルではない;IIR1、R2およびR3はメチルであり、R5はチアゾリル、N-メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジメトキシフェニルではない;IIIR1およびR2はメチルであり、R3はヒドロキシルもしくはメトキシであり、R5はフェニルではないことを前提とするR1は、アルコキシ、SRa、ORaもしくは-SO2Ra式中、Raは、アルキルもしくは場合により置換アリールであるである、R2、R3およびR4は、独立して水素もしくはC1-C6アルキルである、およびR5は、場合により置換ヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。R1は、アルコキシ、SRa、ORaもしくは-SO2Ra式中、Raはアルキルもしくは場合により置換されたアリールであるである、R2およびR3はC1-C6アルキルである、およびR5は場合により置換されたピリジニルである請求項2に記載の化合物。R1はORa式中、Raは場合により置換されたアリールであるである、R2およびR3はC1-C6アルキルである、およびR5は場合により置換されたピリジニルである請求項3に記載の化合物。化学式2による構造を有する請求項1に記載の化合物。化2式中、X1およびX2は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ORa、NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-N=CRaRbもしくは-NRaCONHRbである;Yは、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SOもしくはSO2である;R1、R2およびR3は、独立してH、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである;nは、0、1もしくは2である;X1およびX2の各々は、独立して場合により置換されている;化4およびRcおよびRdは、独立してRaであるYは、O、SもしくはSO2である請求項5に記載の化合物。Aは化学式254である請求項5に記載の化合物。化254Yは、O、SもしくはSO2であり、Aは化学式254であり、化254R1、R2およびR3は独立してHまたはアルキルである請求項5に記載の化合物。X1およびX2は独立してH、アルキルおよびアルコキシである、およびnは0または1である請求項8に記載の化合物。nは0である請求項5に記載の化合物。化学式3による構造を有する請求項1に記載の化合物。化3式中、X1、X2およびX3は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ORa、NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-N=CRaRbもしくは-NRaCONHRbである;Yは、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SOもしくはSO2である;R1、R2およびR3は、独立してH、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである;nは、0、1もしくは2である;X1およびX2の各々は、独立して場合により置換されている;RcおよびRdは、独立してRa:化6、および、化4であるAは、化学式254である請求項11に記載の化合物。化254Yは、O、SもしくはSO2である、Aは化学式254である、および、R1、R2およびR3は、独立してHまたはアルキルである請求項11に記載の化合物。化254化255および化256からなる群から選択される構造を有する請求項1に記載の化合物。化255化256薬学的に許容される担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記組成物が患者に投与された際前記患者におけるHec1/Nek2結合を妨害するために有効な濃度にある医薬組成物。微小管の形成または分解に干渉する薬物をさらに含む請求項15に記載の医薬組成物。前記化合物は請求項14に記載の化合物である請求項15に記載の医薬組成物。Nek2/Hec1相互作用を妨害する方法であって、Nek2/Hec1複合体を請求項1に記載の化合物とNek2/Hec1結合を妨害するために有効な量で接触させる工程を含む方法。前記Nek2/Hec1複合体が哺乳動物においてinvivoで実施される、および前記化合物が経口的、局所的または非経口的に投与される請求項18に記載の方法。微小管の形成または分解に干渉する薬物を併用投与する工程をさらに含む請求項18に記載の方法。そこで、Hec1阻害のための改良された化合物、組成物および方法が今も必要とされるが、これは特にHec1が癌の治療におけるそのような化合物の使用に関連するためである。本発明の主要な課題は、Hec1阻害のための様々な化合物、組成物および方法である。特に、企図された化合物には、化学式1式中、R1、R2、R3、R4およびR5については以下で詳細に記載するによる化合物が含まれる。さらに特に好ましい化合物は、化学式2および化学式3各ラジカルについては、下記でまたより詳細に記載するに記載の構造を有する。化1化2化3本発明の主要な課題の一態様では、企図された化合物は、Hec1の阻害剤である、および/またはHec1/Nek2相互作用を妨害すると特徴付けることができる。結果として、本明細書に提示した化合物は、特に有糸分裂経路を妨害する治療薬としての使用に適合する。このため、さらに別の観点から見ると、特に企図される組成物には、該組成物が患者に投与される際該患者におけるHec1/Nek2結合を妨害するのに有効な濃度にある1つ以上の企図された化合物を含む医薬組成物が含まれる。そこで本発明の主要な課題の別の態様では、Nek2/Hec1相互作用を妨害する方法が企図されており、Nek2/Hec1複合体を本明細書に提示した1つ以上の化合物とNek2/Hec1結合を妨害するのに有効な量で接触させる工程を含むことになる。接触させる工程の全ての方法は一般に企図されているが、典型的には、該Nek2/Hec1複合体を接触させる工程が動物においてinvivoで実施される、および接触させる工程が微小管の形成もしくは縮退に干渉する物質と組み合わせて実施可能なことも好ましい。本発明の主要な課題の様々な目的、特徴、態様および利点は、同様の数字が同様の成分を表す添付の図面、ならびに下記の好ましい実施形態の説明からより明白になると思われる。<企図された化合物>本発明者らは、化学式1による特定化合物を調製できること、および該化合物がHec1に干渉する成分としての有益な特性を有することを見いだした。特に好ましい化合物には、化学式1による化合物が含まれる。化1特に好ましい態様では、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ORa、SRa、NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-N=CRaRbもしくは-NRaCONHRbである;RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクロアルケニルである、またはRaおよびRbは、それらが結合している窒素原子とともに、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである;R2、R3およびR4は、独立して水素、C1-C6アルキル、ハロゲンもしくはORaである;およびR5は、アルキル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニルアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルケニルである;R1、R2、R3、R4、R5、RaおよびRbの各々は、独立して場合により置換されている。やや好ましい化合物には:IR1およびR2はメチルであり、R3は水素であり、R5はチアゾリル、N-メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニルもしくはジメトキシフェニルではない;IIR1、R2およびR3はメチルであり、R5はチアゾリル、N-メチルイミダゾリル、ピラジニル、ピリジニル、モルホリニル、フェニル、メトキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ヒドロキシメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニルもしくはジメトキシフェニルではない;およびIIIR1およびR2はメチルであり、R3はヒドロキシルもしくはメトキシであり、R5はフェニルではない化合物が含まれる。R1がアルコキシ、SRa、ORaもしくは-SO2Ra式中、Raはアルキルもしくは場合により置換されたアリールであるである、R2、R3およびR4は独立して水素もしくはC1-C6アルキルである、およびR5は場合により置換されたヘテロアリールであることが特に好ましい。中でもいっそうより好ましい化合物は、R1がアルコキシ、SRa、ORaもしくは-SO2Ra式中、Raはアルキルもしくは場合により置換されたアリールであるである、R2およびR3がC1-C6アルキルである、およびR5が場合により置換された例えば、ハロゲン化されたピリジニルである化合物である。最も好ましくは、R1はORa式中、Raは場合により置換されたアリールであるであり、R2およびR3はC1-C6アルキルである、およびR5は場合により置換されたピリジニルである。結果として、および異なる観点から見て、化学式2による構造を有する化合物も好ましい。化2式中、X1およびX2は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ORa、NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-N=CRaRbもしくは-NRaCONHRbである;Yは、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SOもしくはSO2である;R1、R2およびR3は、独立してH、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである;nは、0、1もしくは2である;およびAは、場合により置換されたアリールもしくは場合により置換されたヘテロアリールである。最も好ましいのは、下記の化学式4に示した化合物である。化4式中、X1およびX2の各々は、独立して場合により置換されており、RcおよびRdは独立してRaである。そのような化合物の中では、YがO、SもしくはSO2である、および/またはAが場合により置換されたピリジニルである化合物がさらに好ましい。最も典型的には、そのような化合物におけるX1およびX2は、独立してH、アルキルおよびアルコキシであり、nは0もしくは1である。残りのラジカルに関しては、化学式1のために提供した同様の考察が該当する。さらにいっそう好ましい化合物は、化学式3による構造を有する。化3式中、X1、X2およびX3は、独立してH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ORa、NRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-N=CRaRbもしくは-NRaCONHRbである;Yは、CH2、CHRa、CRaRb、O、NH、NRa、S、SOもしくはSO2である;R1、R2およびR3は、独立してH、アルキル、アルコキシもしくはハロゲンである;nは、0、1もしくは2である;X1およびX2の各々は、独立して場合により置換されている;RcおよびRdは、独立してRaである、AおよびHetは、独立して好ましくは芳香族および場合により置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。特に他の適切な選択では、典型的には、化学式5および化学式6が好ましい。化5化6残りのラジカルに関しては、化学式1について記載した同様の考察が該当する。化学式2による特に好ましい化合物には、Aが場合により置換されたピリジニルである、および/またはYがO、SもしくはSO2である化合物が含まれる。上記およびまた別の実験データ下記を参照を考慮すると、特に好ましい化合物は、以下に示す構造を有することになる。化7本明細書で使用する用語アルキルは、炭化水素ラジカルを意味し、直鎖状、環状または分枝状であってよい。用語アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を有するアルキルを意味する。2つ以上の二重結合が存在する場合、該二重結合はコンジュゲート化している、またはコンジュゲート化していない場合があることが企図されている。本明細書で使用する用語アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を有するアルキルを意味する。企図されたアルキニル類は、第1三重結合とコンジュゲート化している、またはしていない場合があるまた別の三重結合または二重結合をさらに含むことができる。本明細書で使用する用語アルコキシはO-アルキル基を意味するが、該アルキルは、上記に提供したように規定されている。本明細書で使用する用語シクロアルキルは、それらの各々が飽和または不飽和であってよく、未置換または本明細書に規定した1つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または1つ以上の置換基によって置換されていてよい1つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が融合していてよい、3~14個の炭素原子を有する非芳香族一価単環式または多環式ラジカルを意味している。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロブチル、アダマンチル、ノルピナニル、デカリニル、ノルボルニル、シクロヘキシルおよびシクロペンチルが含まれる。本明細書で使用する用語ヘテロシクロアルキルは、未置換または本明細書に規定した1つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または1つ以上の置換基によって置換されていてよい1つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基が融合していてよい、窒素、酸素および硫黄から選択される1~5個のヘテロ原子を有する非芳香族一価単環式または多環式ラジカルを意味している。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルが含まれる。本明細書で使用する用語アリールArは、未置換または本明細書に規定した1つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または1つ以上の置換基によって置換されていてよい1つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基が融合していてよい、概して5~18個の炭素環員を含む芳香族単環式または多環式ラジカルを意味している。それ故用語アリール基には、ベンジル基Bzlが含まれる。例えば、フェニル、ビフェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルが含まれる。本明細書で使用する用語ヘテロアリールは、未置換または以下に規定した1つ以上の適切な置換基によって置換されていてよく、それらにそれら自体が未置換または1つ以上の適切な置換基によって置換されていてよい1つ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基が融合していてよい、窒素、酸素および硫黄から選択される1~5個のヘテロ原子を含む概して4~18個の環員を含む芳香族単環式または多環式ラジカルを意味している。例には、チエニル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、フタリミジル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾキサゾリルが含まれる。本明細書で使用する用語複素環または複素環式は、典型的には1つの環を形成する4~10個の原子を備え、1つ以上のヘテロ原子典型的にはO、SまたはNを含有する芳香族および非芳香族複素環式基を意味する。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に原子を4個しか有していない基が含まれるが、芳香族複素環式基は、典型的にはそれらの環系中に少なくとも5個の原子を有する。非芳香族複素環式基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.i.0]ヘキサニル、3H-インドリルおよびキノリジニルが含まれる。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、イソベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。企図された4~10員の複素環は、C-結合またはN-結合必要に応じてであってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール-i-イルN-結合またはピロール-3-イルC-結合であってよい。本明細書でさらに使用するように、本明細書で使用する用語置換されたは、置換分子を生成するために分子内の原子ラジカルまたは化学基例、NH2またはOHの1つの官能基を用いた置換または修飾を意味しており、特に企図される官能基には、求核基例、-NH2、-OH、-SH、-NCなど、求電子基例、COOR、COOHなど、極性基例、-OH、非極性基例、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルなど、イオン基例、-NH3およびハロゲン類例、-F、-Clならびにそれらの全ての化学的に妥当な組み合わせが含まれる。例えば、該分子がアルキルである場合、置換ラジカルは水素ラジカルであり、官能基はヒドロキシル基であり、H原子はOH基によって置換されて置換アルキルを形成する。また別の、分子がアミノ酸である実施例では、修飾基はアミノ基であり、官能基はアルキル基であり、アミノ基はアルキル化されてN-置換アミノ酸を形成する。例えば、適切な置換基には、ハロゲンクロロ、ヨード、ブロモもしくはフルオロ;C1-6-アルキル;C1-6-アルケニル;C1-6-アルキニル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシル;アミノ;ニトロ;チオール;チオエーテル;イミン;シアノ;アミド;ホスホナト;ホスフィン;カルボキシル;カルボニル;アミノカルボニル;チオカルボニル;スルホニル;スルホンアミン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;酸素=O;ハロアルキル例、トリフルオロメチル;単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってよい炭素環式シクロアルキル例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または単環式または縮合もしくは非縮合多環式であってよいヘテロシクロアルキル例、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルもしくはチアジニル;炭素環式もしくは複素環式、単環式または縮合もしくは非縮合多環式アリール例、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニルもしくはベンゾフラニル;アミノ第1級、第2級もしくは第3級;ニトロ;チオール;チオエーテル、O-低級アルキル;O-アリール、アリール;アリール-低級アルキル;CO2CH3;CONH2;OCH2CONH2;NH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;OCF3などが含まれる。さらに、本明細書で企図される全ての置換基はさらに場合により上述した1つ以上の置換基によって置換されていてよいことを留意されたい。特に好ましい置換基には、ヒドロキシル基、ハロゲン類、オキソ基、アルキル基および特に低級アルキル、アシル基、スルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルオキシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシル基、ヘテロアリールオキシル基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基が含まれる。さらに、本発明の主要な課題による化合物は1つ以上の不斉中心を含むことができ、このため異なるエナンチオマー形で存在することができ、企図された化合物の全てのエナンチオマー形は本明細書において詳細に企図されていると理解すべきである。同様に、企図された化合物が光学活性を示す、および/または立体異性体を有する場合、全ての光学活性および/または異性体形は、本明細書に企図されている。同様に、二重結合がZ-形をE-形からまたはシス-をトランス-から識別する場合、両方の異性体が企図されている。さらに、本発明の主要な課題による化合物は、同位体標識可能なことも留意されたい。適切な同位体の例は、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18Fまたは36Clである。本発明の主要な課題の特定の同位体標識化合物、例えば14Cまたは3Hが組み込まれている化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用であろう。他方、非放射性同位体例、2Hまたは13Cを用いた置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加したinvivo半減期もしくは減少した用量要件の結果として生じる特定の治療上の利点を提供することができるため、状況により好ましい可能性がある。企図された化合物は、企図された化合物中に存在していてよい酸性または塩基性基の塩を特に含む薬学的に許容される塩として調製することができる。例えば、企図された化合物が事実上塩基性である場合、そのような化合物が様々な無機および有機酸とともに広範囲の塩を形成できることに留意されたい。適切な酸は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸鉛、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモン酸塩[1,1’-メチレン-ビス-2-ヒドロキシ-3-ナフトエート]アニオン類を含む薬理学的に許容されるアニオン類を提供することになる。同様に、企図された化合物が事実上酸性である場合、そのような化合物は様々な薬理学的に許容されるカチオン類を用いて塩基塩を形成することができ、特に適切なカチオン類にはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオン例、ナトリウムおよびカリウムカチオンが含まれることを留意されたい。さらにまた別の企図された態様では、本明細書に提示した化合物は、プロドラッグとして調製することができ、プロドラッグの全ての公知の方法およびタイプは、そのようなプロドラッグが標的器官、標的細胞および/またはHec1での薬物または該プロドラッグの代謝産物の濃度を増加させる限り、本明細書での使用に適切であると考えられる。例えば、企図された化合物が遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ、チオまたはカルボキシル基を有する場合、そのような基は該薬物をプロドラッグに変換させる成分と共有的および離脱可能に結合するために使用できることが企図されている。このため、プロドラッグには、特に企図された化合物がまた別の切断可能な成分とエステル、アミドまたはジスルフィド結合を形成するプロドラッグが含まれる。そのような成分は該薬物の器官または細胞特異的送達に役立ち得るため、特に受容体リガンドおよびそれらのアナログ、抗体フラグメントまたは他の高親和性リガンドKd<106Mが含まれる。例えば、カルボキシル基は、アミド、またはエーテル、アミン基および/またはカルボン酸基を含んでよいアルキルエステルを形成するために引き出すことができる。遊離ヒドロキシル基は、DFleisherRBongBHStewartAdvancedDrugDelivery40Reviews19115に概説されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸塩およびホスホリルオキシメチルオキシ-カルボニルを使用して引き出すことができる。ヒドロキシルおよびアミノ基のカルバメート系プロドラッグもまた、炭酸塩系プロドラッグおよびヒドロキシル基の硫酸エステルと同様に含まれる。アシルオキシメチルおよびアシルオキシエチルエーテルとしてヒドロキシル基を引き出すこともまた企図されているがこのタイプのプロドラッグは、RPRobinsonetalJMedicinalChemistry39p10に記載されている、このとき該アシル基はアルキルエステル場合により置換されているであってよい、または該アシル基はアミノ酸エステルである。さらに別の企図された態様では、本発明の主要な課題による化合物は、さらにまたプロドラッグまたは非プロドラッグ形の代謝産物として活性な場合がある、そしてそのような代謝産物は全て本明細書において特に企図されていることを理解されたい。例えば、適切な代謝産物には、水酸化形、酸化形、グルクロン酸化形、硫酸化形などが含まれる。さらに、該代謝産物は最初に投与される形態より活性であり得ることにも留意されたい。<企図された組成物および調製物>Hec1調節因子としての本化合物の活性に基づき、本発明者らは、本発明の主要な課題による化合物および組成物がHec1機能障害および/または過剰発現に関連する様々な疾患の予防および/または治療のために、そして実際に企図された化合物の投与に肯定的に応答する全ての疾患のために使用可能なことを企図している。本明細書で使用する用語Hec1の機能障害は、Hec1が特にNek2機能および紡錘体チェックポイントシグナリングとの関連に関係するため、Hec1におけるあらゆる異常を意味している。そのような異常は、1つ以上の変異例、結合パートナーとの親和性を増加もしくは減少させる、一過性もしくは永続的過剰発現例、不適切もしくは変異したプロモーターにより活性化された、活性化因子の非可逆性もしくはより緊密な結合、非生理学的分子による不適切な活性化などを原因とすることがある。結果として、特に企図された疾患には、腫瘍性疾患、および特別には癌性腫瘍性疾患例、乳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、食道癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、婦人科癌または甲状腺癌が含まれる。非癌性腫瘍性疾患には、皮膚例、乾癬または前立腺例、良性前立腺肥大BPHの良性過形成が含まれる。このため、本発明者らは、さらに本明細書に提示した化合物を含む極めて多数の医薬組成物を企図しており、一般には、本発明の主要な課題による化合物を治療有効量の企図された化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物またはプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を有する医薬組成物に調製できることが企図されている。本明細書に提示した化合物に対しては、活性、毒性およびその他の薬理学的および薬力学的パラメーターは、数多くの公知のプロトコルを使用して確定することができる。同様に、様々な細胞系における細胞毒性は、MTSアッセイによって確定することができ、他方Hec1-Nek2相互作用の妨害は、共免疫沈降法または酵母ツーハイブリッド系を介して監視することができる。細胞周期分析は、様々な病期集団例、サブ-G1、G0/G1、Sなどを監視することによって実施でき、分裂中期の染色体不均衡定量は、当該技術分野において周知の免疫蛍光法を使用して実施することができる。invivo活性は、様々な動物モデル、特に異種移植片モデルを使用して確定することができる。典型的な結果は、添付の表および正規化したデータに示されている。結果として、本発明者らは、薬学的に許容される担体および本明細書において企図された化合物を含む医薬組成物を企図しているが、このとき該化合物は該組成物が患者に投与された際該患者におけるHec1/Nek2結合を妨害するために有効な濃度で存在する。本発明者らは、さらにまた本発明の主要な課題による数多くの化合物が経口投与された場合生体内利用可能であること、そして経口投与または静脈内iv投与後、長期間にわたり血清中で検出可能なこともまた見いだした下記参照。より好ましくは、企図された化合物は、1つ以上の非毒性の薬学的に許容される担体を用いて調製され、好ましくは経口投与のために固体または液体形で、または非経口注射のために調製される。そこで、本発明の主要な課題による医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物へ、経口、経直腸、非経口、腹腔内、経膣または局所的を含む様々な経路を使用して投与できることを理解されたい。例えば、注射のために適切な医薬組成物は、好ましくは薬学的に許容される無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、エマルジョンもしくは懸濁液、ならびに使用前に無菌注射用液もしくは分散液に復元するための無菌粉末を含んでいる。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルには、水、エタノール、ポリオール類例、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどおよびそれらの適切な混合物、油および注射用有機エーテル類例、オレイン酸エチルが含まれる。企図された組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および/または分散剤を含む様々な非活性成分も含有することができる。無菌性は、抗菌剤および/または抗真菌剤例、パラベン、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノールなどを含めることによって確保することができる。必要に応じて、浸透活性剤例、糖、塩化ナトリウムなどを含めることができる。または、企図された組成物は経口投与のための固体剤形に調製することができるので、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤および顆粒剤であってよい。好ましい固体剤形では、企図された化合物は、薬学的に許容される賦形剤もしくは担体例、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、充填剤もしくは増量剤例、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールもしくはケイ酸、結合剤例、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースなど、保湿剤例、グリセロール、崩壊剤例、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩もしくは炭酸ナトリウム、溶解遅延剤例、パラフィン、吸収促進剤例、第4級アンモニウム化合物、湿潤剤例、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、および吸収剤例、カオリンもしくはベントナイト粘土、ならびに潤滑剤例、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムの内の少なくとも1つと混合される。類似のタイプの固体組成物もまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、例えばラクトースもしくは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、ピル剤および顆粒剤の固体剤形は、例えば製薬分野において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェル剤を用いて調製することができる。企図された組成物は、さらにまた有効成分を消化管の特定部分にのみ、または優先的に、場合により遅延性方法で放出するように調製することができる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックス類が含まれる。企図された化合物は、さらに必要に応じて上述した賦形剤の1つ以上を備えるマイクロカプセル封入形であってもよい。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤例、水、もしくは他の溶媒、可溶化剤、乳化剤例、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類および特に綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル類ならびにそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、さらにアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味剤および香料剤も含むことができる。本発明の主要な課題による化合物は、さらにまた、単層、オリゴ層もしくは多層リポソームであってよいリポソームの形態で投与することもできる。リポソーム形にある企図された組成物は、さらに安定剤、保存料、賦形剤などを含有することができる。リポソーム形成のために好ましい脂質には、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン類レシチン類が含まれる。リポソームの形成方法は、当該技術分野において公知である。例えば、PrescottEdMethodsinCellBiologyVolumeXIVAcademicPressNewYorkNYp33etseqを参照されたい。本発明の主要な課題による医薬組成物中の企図された化合物の実際的用量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対する所望の治療応答を達成するために有効である量の企図された化合物を得られるように変動されてよい。そこで、選択された用量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重症度および治療を受ける患者の状態および事前病歴を含む様々な因子に左右されることになる。しかし、所望の治療効果を達成するため、および所望の効果が達成されるまで該用量を徐々に増加させるために必要とされるより少ないレベルで該化合物の投与を開始することは当業者の技術の範囲内に含まれる。一般に、1日当たり体重1kg当たり、約0.01mg~約500mg、より好ましくは約0.5mg~約50mgの用量レベルの企図された化合物が哺乳動物患者へ経口投与される。必要に応じて、有効1日量は、投与の目的で複数回用量に、例えば1日当たり2~4回の分離用量に分割することができる。このため、企図された調製物には、特別には経口投与、非経口投与のため、クリーム剤としての投与のため、または点眼剤もしくは他の液体局所用調製物として適合する調製物が含まれる。さらに、予備実験データは、様々なHec1阻害剤が選択された化学療法阻害剤との相乗作用を示すことを証明した。化学療法阻害剤の中では、タキソール、ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含む化合物は、相乗作用を示し、さらにチューブリン形成もしくは重合阻害剤ならびにプレチューブリンpretubulin阻害剤に関して相乗作用を有すると予想される。そこで、適切な化学療法阻害剤には、特に微小管の形成もしくは分解に干渉する1つ以上の薬物が含まれる。このため、細胞分裂に影響を及ぼすあらゆる薬物およびあらゆる抗代謝産物は、本明細書に企図されたHec1阻害剤と組み合わせると有用であると思われる。対照的に、アントラサイクリン類例、ドキソルビシンは、せいぜい相加的作用を有するだけで、Hec1阻害剤との相乗作用を有していないことが証明された。さらに、企図された医薬組成物はさらに追加の医薬活性化合物を含むことができ、詳細には企図された追加の医薬活性化合物には、DNA複製、細胞周期、細胞代謝、血管新生に作用する、またはアポトーシスを誘導することのできる抗腫瘍剤が含まれると理解されたい。さらに適切な活性薬剤には、免疫学的に活性な物質例、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、インターフェロン類α、βまたはγおよびそれらのフラグメントならびにTh1および/またはTh2サイトカイン発現を選択的に増加または抑制する分子が含まれる。さらに他の適切な活性薬剤には、抗菌剤および抗ウイルス剤、代謝を刺激もしくは修飾する薬物、神経学的に活性な薬物および/または鎮痛剤が含まれる。当然ながら、追加の医薬的活性化合物を同一医薬組成物中に含めることができる、または別個に投与できる、そして当業者であれば、該追加の医薬的活性化合物の適切な併用投与のためのスケジュールおよび経路を容易に決定できることを理解されたい。<4-アリール-2-アミドチアゾールの代表的合成>企図された4-アリール-2-アミドチアゾール化合物は、多数の合成経路によって調製でき、以下は典型的指針のためにのみ提供されている。下記のスキームは本明細書に提示した化合物の大部分を調製するために使用可能であるが、他の化合物は、一般スキームへの当業者であれば容易に理解できる小さな変更を必要とすることがある。化8上記のスキームは、4-アリール-2-アミノチアゾールEの合成方法を例示している。置換ベンゼン、ピリジンまたは他の複素環式化合物5-、6-または7-員を含む構造Aの芳香族化合物をAlCl3の存在下で塩化アセチルと反応させ、アセチル化アレーン類Bを得る。Bの臭素化はα-Br-アセチル化アレーン類Cを生じさせるため、これをチオウレアと反応させ、C-4位置でアリール置換基を備えるアミノチアゾールDを生成する。このように調製したアミノチアゾールを次に様々な酸と反応させ、最終4-アリール-2-アミドチアゾールEを得る。Ar1のアセチル化化9Ar1のアセチル化は、上記のスキームに示したように様々な試薬を使用することによって達成することができる。アセチルAr1の臭素化化10適切な臭素化剤には、エーテル、THF、ハロゲン化炭化水素、エステルなどを含む様々な溶媒中のBr2、HBr、NBS、TBABr3、CuBr2などが含まれる。アミノチアゾールのアミド化化11適切なカップリング剤には、CDI、EDC、CDCなどが含まれる。化12Xは、典型的にはClもしくはBrである;塩基は、典型的にはEt3N、Me3N、DIPEA、K2CO3、Na2CO3、DMAPなどである。または、4-アリール-2-アミドチアゾールは以下のように調製することができる。化13または、カップリングは、以下のように実施することもできる。化14CH2Cl2中の4-アリールチアゾール-2-アミン1.0当量の溶液にトリエチルアミン3.0当量もしくはDMAP3.0当量、次に塩化アリールオキシ1.5当量もしくは塩酸アリールオキシクロライド1.5当量を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、温水を加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、真空下で乾燥させ、対応する4-アリール-2-アミドチアゾールを得る。合成の特定の実施例については、下記を参照されたい。化152-ブロモ-1-メシチルエタノンEtOAc50mL中の1-メシチルエタノン1.02g、6.27mmolの溶液に臭化銅IICuBr2、2.85g、12.8mmolを加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcを用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2-ブロモ-1-メシチルエタノン1.67gを得た:1HNMRδ687427231222。化164-メシチルチアゾール-2-アミン2-ブロモ-1-メシチルエタノン2.43g、10.1mmolおよびチオウレア0.810g、10.6mmolを95エタノール20mL中に溶解した。この反応混合液を還流させながら2時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物を2-プロパノールから再結晶化し、白色固体として所望の4-メシチルチアゾール-2-アミン2.36gを得た:1HNMRδ700667231219。化174-p-トリルチアゾール-2-アミン95EtOH33.5mL中の2-ブロモ-1-p-トリルエタノン5.00g、23.5mmolおよびチオウレア1.97g、25.9mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液1.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、温水で洗浄した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率99で4-p-トリルチアゾール-2-アミン4.40gを得た:1HNMRδ766718666525236。化185-メチル-4-p-トリルチアゾール-2-アミン95EtOH43mL中の2-ブロモ-1-p-トリルプロパン-1-オン6.88g、30.3mmolおよびチオウレア2.54g、33.4mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率99で5-メチル-4-p-トリルチアゾール-2-アミン6.10gを得た:1HNMRδ740723318237235。化192-ブロモ-1-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル64mL中の1-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.7g、32mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、15.4g、32.0mmolを加えた。この反応液を室温で80分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン9.14gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化204-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH48mL中の2-ブロモ-1-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン8.65g、33.6mmolおよびチオウレア2.56g、33.6mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン50mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率66で4-4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン5.9gを得た:1HNMRδ661627491379215。化212-ブロモ-1-2,4,6-トリメチルピリジン-3-イルエタノン臭化水素酸塩酢酸溶液10.2mL中の33HBr中の1-2,4,6-トリメチルピリジン-3-イルエタノン5.0g、30.6mmolの溶液に酢酸10.2mL中の臭素1.57mL、30.6mmolを滴加した。この反応液を70°Cで2時間攪拌した。この溶液を室温に冷却し、エーテルで洗浄した。残留物を減圧下で乾燥させ、2-ブロモ-1-2,4,6-トリメチルピリジン-3-イルエタノン臭化水素酸塩を得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化224-2,4,6-トリメチルピリジン-3-イルチアゾール-2-アミン95EtOH39.8mL中の2-ブロモ-1-2,4,6-トリメチルピリジン-3-イルエタノン臭化水素酸塩9.00g、27.9mmolおよびチオウレア2.12g、27.9mmolの混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率62で4-2,4,6-トリメチルピリジン-3-イルチアゾール-2-アミン3.80gを得た:1HNMRδ687631507249238214。化232-ブロモ-1-4-エトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル41.6mL中の1-4-エトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.00g、20.8mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、10.0g、20.8mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-エトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.40gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化244-4-エトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH33.5mL中の2-ブロモ-1-4-エトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.35g、23.4mmolおよびチオウレア1.78g、23.4mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率72で4-4-エトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.18gを得た:1HNMRδ684660627399206131。化254-アセチル-3,5-ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩無水CH2Cl220.1mL中の1-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン3.30g、20.1mmol、トリエチルアミン4,07g、40.2mmolの溶液を0°Cに冷却し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物4.0mL、24mmolを滴加した。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、1時間攪拌した。この溶液に水を加え、酢酸エチル60mLを用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率85で4-アセチル-3,5-ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩5.0gを得た。化261-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノンTHF4.0mL中の4-アセチル-3,5-ジメチルフェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩1.00g、3.38mmol、KF0.65g、11mmolおよびフェニルボロン酸0.49g、4.0mmolの溶液にトリシクロヘキシルホスフィン11.4mg、0.04mmolおよびPdOAc27.6mg、0.03mmolを加えた。この反応混合液を室温で5時間N2雰囲気下で攪拌した。この反応混合液を小さなセライトパッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル40mLで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、1-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノン0.68gを収率90で得た:1HNMRδ756744735725252233。化272-ブロモ-1-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノンアセトニトリル16.9mL中の1-3.5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノン1.89g、8.43mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、4.07g、8.43mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノン3.2gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化284-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルチアゾール-2-アミン95EtOH12.1mL中の2-ブロモ-1-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルエタノン2.56g、8.44mmolおよびチオウレア0.64g、8.44mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液1.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン10mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率28で4-3,5-ジメチル-[1,1’-ビフェニル]-4-イルチアゾール-2-アミン0.66gを得た:1HNMRδ760743732725634503224。化291-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン無水塩化銅II98.9g、0.74molをアセトニトリル1.02L中のtert-ブチルニトリル94.8g、0.83molと混合した。この溶液を0°Cに冷却し、5分間で1-4-アミノ-2,6-ジメチルフェニルエタノン100g、0.61molを緩徐に加えた。添加完了後、反応混合液を室温に加温し、塩酸水溶液20、1.0L中へ注入した。この溶液をEtOAc800mLを用いて抽出し、有機層を分離し、H2O1.0Lで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。液体を蒸留し、黄色油として収率76で1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン85.0gを得た:1HNMRδ702245222。化302-ブロモ-1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル54.8mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.0g、27mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、13.2g、27.4mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン7.2gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化314-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH35.7mL中の2-ブロモ-1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.54g、25.0mmolおよびチオウレア1.90g、25.0mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液4.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率72で4-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.30gを得た:1HNMRδ716643210。化32N-4-2-ブロモアセチル-3,5-ジメチルフェニルアセトアミドアセトニトリル48.7mL中のN-4-アセチル-3,5-ジメチルフェニルアセトアミド5.00g、24.4mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、11.7g、24.4mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、N-4-2-ブロモアセチル-3,5-ジメチルフェニルアセトアミド7.00gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化33N-4-2-アミノチアゾール-4-イル-3,5-ジメチルフェニルアセトアミド95EtOH36.9mL中のN-4-2-ブロモアセチル-3,5-ジメチルフェニルアセトアミド7.34g、25.8mmolおよびチオウレア1.97g、25.9mmolの混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン50mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率86でN-4-2-アミノチアゾール-4-イル-3,5-ジメチルフェニルアセトアミド5.83gを得た:1HNMRδ980726690630206202。化342-ブロモ-1-2,4,6-トリイソプロピルフェニルエタノンアセトニトリル81mL中の1-2,4,6-トリイソプロピルフェニルエタノン10.0g、65.3mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、19.6g、40.6mmolを加えた。この反応液を室温で3時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-2,4,6-トリイソプロピルフェニルエタノン13.2gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化354-2,4,6-トリイソプロピルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH60.9mL中の2-ブロモ-1-2,4,6-トリイソプロピルフェニルエタノン13.9g、42.7mmolおよびチオウレア3.24g、42.6mmolの混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水100mL、飽和Na2CO3水溶液10mLを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、これをカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶出液:ヘキサン中の33EtOAc、白色固体として収率25で4-2,4,6-トリイソプロピルフェニルチアゾール-2-アミン3.28gを得た:1HNMRδ703622475289268127114。化361-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノントルエン49.3mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.50g、24.6mmol、K3PO410.5g、49.3mmolおよびフェノール2.78g、29.5mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノビフェニル221mg、0.74mmolおよびPdOAc2233mg、1.04mmolを加えた。この反応液を100°Cで2時間N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率68で1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノンを得た:1HNMRδ735712700665248222。化372-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノンアセトニトリル30mL中の1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノン3.60g、15.0mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、7.95g、15.0mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノン4.8gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化384-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH23.2mL中の2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノン5.18g、16.2mmolおよびチオウレア1.24g、16.3mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率59で4-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルチアゾール-2-アミン2.84gを得た:1HNMRδ733726710672630518214。化392-ブロモ-1-4-イソプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル41.7mL中の1-4-イソプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.3g、20.9mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、11.1g、22.9mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-イソプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.9gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化404-4-イソプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH26mL中の2-ブロモ-1-4-イソプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.18g、18.2mmolおよびチオウレア1.38g、18.2mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率72.2で4-4-イソプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン3.44gを得た:1HNMRδ660626497454213132。化412-ブロモ-1-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル39.6mL中の1-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.60g、19.8mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、10.5g、21.8mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.2gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化424-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH28.3mL中の2-ブロモ-1-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.16g、19.8mmolおよびチオウレア1.51g、19.8mmolの混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率73.7で4-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.2gを得た:1HNMRδ658624475213188178162159。化431-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノントルエン78.2mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン10.0g、54,8mmol、K3PO423.2g、110mmolおよび4-メトキシフェノール8.16g、65.7mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル349mg、0.82mmolおよびPdOAc2259mg、1.15mmolを加えた。この反応液を100°Cで5時間N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中で再結晶化し、白色固体として収率75.0で1-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン11.1gを得た:1HNMRδ696688657381246220。化442-ブロモ-1-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル28.1mL中の1-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン3.80g、14.1mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、7.46g、15.5mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.25gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化454-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH20.0mL中の2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.90g、14.0mmolおよびチオウレア1.07g、14.1mmolの混合液を還流させながら100分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率68で4-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン3.10gを得た:1HNMRδ698688664627540381213。化461-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノントルエン49.3mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.50g、24.6mmol、K3PO410.5g、49.3mmolおよび4-フルオロフェノール3.31g、29.5mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル314mg、0.74mmolおよびPdOAc2233mg、1.04mmolを加えた。この反応液を100°Cで一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル100mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率68で1-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.40gを得た:1HNMRδ703698660247222。化472-ブロモ-1-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル34.1mL中の1-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.40g、17.0mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、9.04g、18.8mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.8gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化484-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH24.3mL中の2-ブロモ-1-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.74g、17.0mmolおよびチオウレア1.30g、17.1mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率84で4-4-4-フルオロフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.50gを得た:1HNMRδ705697666628595214。化492-ブロモ-1-4-イソブトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル39mL中の1-4-イソブトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.3g、19.5mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、9.41g、19.5mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-4-イソブトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.1gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化504-4-イソブトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH28mL中の2-ブロモ-1-4-イソブトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.84g、19.5mmolおよびチオウレア1.49g、19.6mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、白色固体として収率82で4-4-イソブトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.4gを得た:1HNMRδ661624370215207101。化511-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノントルエン54.8mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.0g、27.4mmol、K3PO411.6g、54.7mmol、セサモール4.54g、32.9mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル349mg、0.82mmolおよびPdOAc2259mg、1.15mmolを加えた。この反応液を100°Cで一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH中で再結晶化し、白色固体として収率62で1-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.80gを得た:1HNMRδ677659656648598246221。化521-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニル-2-ブロモエタノンアセトニトリル33.8mL中の1-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン4.80g、16.9mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、8.14g、16.9mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニル-2-ブロモエタノン6.70gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化534-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH24.1mL中の1-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニル-2-ブロモエタノン6.13g、16.9mmolおよびチオウレア1.29g、16.9mmolの混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率96で4-4-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルオキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン5.50gを得た:1HNMRδ675666658649628598505213。化541-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノントルエン54.8mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.0g、27.4mmol、K3PO411.6g、54.7mmol、3,5-ジメチルフェノール4.01g、32.8mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル349mg、0.82mmol、PdOAc2259mg、1.15mmolを加えた。この反応液を100°Cで一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色固体として収率86で1-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.3gを得た:1HNMRδ676663662248229222。化552-ブロモ-1-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル47.0mL中の1-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.30g、23.5mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、11.9g、24.7mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン8.3gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化564-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH33.5mL中の2-ブロモ-1-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン8.15g、23.5mmolおよびチオウレア1.79g、23.5mmolの混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率59で4-4-3,5-ジメチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.50gを得た:1HNMRδ676668664626229216。化571-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノントルエン54.8mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.00g、27.4mmol、K3PO411.6g、54.7mmolおよび3-メトキシフェノール4.08g、32.9mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル349mg、0.82mmolおよびPdOAc2259mg、1.15mmolを加えた。この反応液を100°Cで一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率73で1-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンを得た:1HNMRδ724668666657656379248222。化582-ブロモ-1-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル40.0mL中の1-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.40g、20.0mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、10.1g、21.0mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン7.00gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化594-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH28.5mL中の2-ブロモ-1-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.98g、20.0mmolおよびチオウレア1.52g、20.0mmolの混合液を還流させながら5時間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液1.0mLを加え、酢酸エチル100mLを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、濃褐色油として4-4-3-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン4.30gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化601-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノントルエン60.9mL中の1-クロロ-4-トリフルオロメチルベンゼン6.60g、36,6mmol、K3PO412.9g、60.9mmol、1-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.00g、30.5mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル388mg、0.91mmolおよびPdOAc2288mg、1.28mmolを加えた。この反応液を100°Cで120分間N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率19で1-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノン1.8gを得た:1HNMRδ758704670250225。化612-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノンアセトニトリル11.7mL中の1-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノン1.80g、5.84mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、2.82g、5.84mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノン2.16gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化624-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH8.1mL中の2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルエタノン2.20g、5.68mmolおよびチオウレア0.43g、5.68mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液1.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率63で4-2,6-ジメチル-4-4-トリフルオロメチルフェノキシフェニルチアゾール-2-アミン1.30gを得た:1HNMRδ756705676632503217。化631-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノントルエン54.8mL中の1-4-クロロ-2,6-ジメチルフェニルエタノン5.0g、27.4mmol、K3PO411.6g、54.7mmolおよび4-エチルフェノール4.01g、32.8mmolの溶液に2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル349mg、0.82mmolおよびPdOAc2259mg、1.15mmolを加えた。この反応液を100°Cで一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率82で1-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.0gを得た:1HNMRδ717693663264247221125。化642-ブロモ-1-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノンアセトニトリル44.7mL中の1-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン6.00g、22.4mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、10.8g、22.4mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン8.2gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化654-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH31.7mL中の2-ブロモ-1-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン7.70g、22.2mmolおよびチオウレア1.69g、22.2mmolの混合液を還流させながら180分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率88で4-4-4-エチルフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン6.30gを得た:1HNMRδ718695671629545264214125。化662-ブロモ-1-3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン1-3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン5.0g、26.9mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液56mLにTBABr312.95g、26.9mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の2.0EtOAc、白色固体として収率71で2-ブロモ-1-3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン5.05g、19.0mmolを得た:1HNMRδ776781491407。化674-3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルチアゾール-2-アミンEtOH20.0mL中に2-ブロモ-1-3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン2.0g、7.5mmol、1.0当量およびチオウレア0.57g、7.5mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら3時間加熱した。残留物を飽和NaHCO3水溶液20mLで塩基性化し、EtOAc3×30mLを用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、白色固体として収率84で4-3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルチアゾール-2-アミン1.54g、6.4mmolを得た:1HNMRδ749754712714392ESIMSmz2430。化681-2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノンCH2Cl250.0mL中の塩化アルミニウム10.0g、69.4mmol、5.0当量および塩化アセチル2.0mL、28mmol、2.0当量の混合液を0°Cで30分間攪拌した。この反応混合液にCH2Cl210.0mL中の1,3-ジフルオロ-5-メトキシ-ベンゼン2.0g、13.9mmol、1.0当量を緩徐に加え、結果として生じた溶液を室温でさらに2時間攪拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液20mLでpH8~9へ塩基性化した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の15EtOAc、黄色固体として収率58で1-2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン1.5g、8.1mmolを得た:1HNMRδ646648383256ESIMSmz1870。化692-ブロモ-1-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン1-2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン1.5g、8.1mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液20mLにTBABr33.88g、8.1mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の2.0EtOAc、黄色油として収率84で2-ブロモ-1-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン5.05g、19.1mmolを得た:1HNMRδ650652434385。化704-2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニルチアゾール-2-アミンEtOH15.0mL中に2-ブロモ-1-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン1.5g、5.7mmol、1.0当量およびチオウレア430.8mg、5.7mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら6時間加熱した。残留物を飽和NaHCO3水溶液20mLで塩基性化し、EtOAc3×30mLを用いて抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、白色固体として収率68で4-2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル-チアゾール-2-アミン928.6mg、3.8mmolを得た:1HNMRδ668650652507381ESIMSmz2437。化711-4-2-ヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン50NaOH水溶液5.0mL中の1-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン500mg、3.1mmol、1.0当量および2-メチルオキシラン0.22mL、3.1mmol、1.0当量を装填した圧力ガラス容器を140°Cで4時間攪拌した。この混合液をH2O20mLで希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の30EtOAc、黄色油として収率66で1-4-2-ヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン445.9mg、2.1mmolを得た:1HNMRδ657410420390393375379245223125128ESIMSmz2234。化722-ブロモ-1-4-2-ヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1-4-2-ヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン445.9mg、2.0mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液6.0mLにTBABr3967.3mg、2.0mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2-ブロモ-1-4-2-ヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン547.8mg、1.8mmolを褐色油として収率91で得た:1HNMRδ660425410420391394379380224127129。化731-4-2-アミノチアゾール-4-イル-3,5-ジメチルフェノキシプロパン-2-オールEtOH3.0mL中に2-ブロモ-1-2,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニルエタノン547.8mg、1.8mmol、1.0当量およびチオウレア138.5mg、1.8mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc30mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の30EtOAc、黄色油として収率66で1-4-2-アミノチアゾール-4-イル-3,5-ジメチルフェノキシプロパン-2-オール332.5mg、1.2mmolを得た:1HNMRδ662626495410420391394375379215126128ESIMSmz2797。化741-4-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン50NaOH水溶液20.0mL中の1-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン2.00g、12.2mmol、1.0当量および3-クロロプロパン-1,2-ジオール1.02mL、12.2mmol、1.0当量を装填した圧力ガラス容器を140°Cで16時間加熱した。この混合液をH2O20mLで希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の30EtOAc、黄色油として収率57で1-4-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.66g、7.0mmolを得た:1HNMRδ657410411408409401402374375258259245223205210ESIMSmz2399。化752-ブロモ-1-4-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1-4-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.0g、4.2mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液10.0mLにTBABr32.04g、4.2mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2-ブロモ-1-4-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン741.9mg、2.3mmolを黄色油として収率56で得た:1HNMRδ660425410411403404382385375376224。化763-4-2-アミノチアゾール-4-イル-3,5-ジメチルフェノキシプロパン-1,2-ジオールEtOH10.0mL中に2-ブロモ-1-4-2,3-ジヒドロキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン741.9mg、2.3mmol、1.0当量およびチオウレア178.1mg、2.3mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc30mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の30.0EtOAc、黄色固体として収率>99で3-4-2-アミノチアゾール-4-イル-3,5-ジメチルフェノキシプロパン-1,2-ジオール694.1mg、2.4mmolを得た:1HNMRδ676531532399400379387378379343344337215ESIMSmz2956。化771-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン50NaOH水溶液5.0mL中の1-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン500mg、3.1mmol、1.0当量および1-クロロ-2-メトキシエタン0.28mL、3.1mmol、1.0当量を装填した圧力ガラス容器を140°Cで16時間加熱した。残留物をH2O20mLで希釈し、EtOAc3×30mLを用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油として収率64で1-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン430.9mg、1.9mmolを得た:1HNMRδ658409410372374344245223ESIMSmz2236。化782-ブロモ-1-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン400mg、1.8mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液6.0mLにTBABr3867.7mg、1.8mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2-ブロモ-1-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン322.9mg、1.1mmolを黄色固体として収率60で得た:1HNMRδ661425409411373375345224。化794-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミンEtOH3.0mL中に2-ブロモ-1-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン322.9mg、1.1mmol、1.0当量およびチオウレア81.61mg、1.1mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc20mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の30EtOAc、黄色固体として収率94で4-4-2-メトキシエトキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン281.0mg、1.0mmolを得た:1HNMRδ676531533409411364365330212ESIMSmz2797。化801-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン50NaOH水溶液10.0mL中の1-4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン800mg、4.9mmol、1.0当量および1-クロロ-3-メトキシプロパン528.97mg、4.9mmol、1.0当量を装填した圧力ガラス容器を140°Cで16時間攪拌した。残留物をH2O20mLで希釈し、EtOAc3×30mLを用いて抽出した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油として収率86で1-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン987.8mg、4.2mmolを得た:1HNMRδ656402404353355336245223202204ESIMSmz2377。化812-ブロモ-1-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン987.8mg、4.2mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液15.0mLにTBABr32.02g、4.2mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。2-ブロモ-1-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.23g、3.9mmolを黄色油として収率93で得た:1HNMRδ658424435403405353355335224201206。化824-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミンEtOH10.0mL中に2-ブロモ-1-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン500.0mg、1.6mmol、1.0当量およびチオウレア126.8mg、1.6mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の30EtOAc、黄色固体として収率71で4-4-3-メトキシプロポキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン328.9mg、1.1mmolを得た:1HNMRδ935900664622404405354356337219203206ESIMSmz2938。化831-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルエタノンDMF4.4mLおよびH2O1.1mL中の1-4-ヨード-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.5g、5.5mmol、1.0当量、ベンゼンチオール0.60mL、8.2mmol、1.5当量、酸化銅I39.2mg、0.3mmol、0.05当量および水酸化カリウム614.1mg、11.0mmol、2.0当量の混合液を還流させながら20時間加熱した。この混合液をH2O10mLでクエンチし、エーテル2×20mLを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、黄色油として収率66で1-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルエタノン931mg、3.6mmolを得た:1HNMRδ734735697246217ESIMSmz2570。化842-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルエタノン1-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルエタノン816.3mg、3.2mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液15.0mLにTBABr31.54g、3.2mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、黄色油として収率55で2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルエタノン591.7mg、1.6mmolを得た:1HNMRδ736742701475213。化854-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルチアゾール-2-アミンEtOH15.0mL中に2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルエタノン591.7mg、1.8mmol、1.0当量およびチオウレア134.3mg、1.8mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の5.0EtOAc、黄色固体として収率88で4-2,6-ジメチル-4-フェニルチオフェニルチアゾール-2-アミン483.7mg、1.6mmolを得た:1HNMRδ733738729733706689638207ESIMSmz3138。化861-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルエタノンDMF4.4mLおよびH2O1.1mL中の1-4-ヨード-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.5g、5.5mmol、1.0当量、4-メチルベンゼンチオール1.02g、8.2mmol、1.5当量、酸化銅I39.2mg、0.3mmol、0.05当量および水酸化カリウム614.1mg、11.0mmol、2.0当量の混合液を還流させながら20時間加熱した。この混合液をH2O10mLでクエンチし、エーテル2×20mLを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、黄色油として収率79で1-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルエタノン1.16g、4.3mmolを得た:1HNMRδ729720688245235215ESIMSmz2718。化872-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルエタノン1-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルエタノン1.0g、3.7mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液20.0mLにTBABr31.79g、3.7mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、黄色油として収率31で2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルエタノン394.8mg、1.1mmolを得た:1HNMRδ733725692476232211。化884-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルチアゾール-2-アミンEtOH10.0mL中に2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルエタノン394.8mg、1.1mmol、1.0当量およびチオウレア86.04mg、1.1mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の5.0EtOAc、黄色固体として収率>99で4-2,6-ジメチル-4-p-トリルチオフェニルチアゾール-2-アミン371.9mg、1.1mmolを得た:1HNMRδ727721697687636230205ESIMSmz3270。化891-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノンDMF4.4mLおよびH2O1.1mL中の1-4-ヨード-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.5g、5.5mmol、1.0当量、4-メトキシベンゼンチオール1.01g、8.2mmol、1.5当量、酸化銅I39.2mg、0.3mmol、0.05当量および水酸化カリウム614.1mg、11.0mmol、2.0当量の混合液を還流させながら20時間加熱した。この混合液をH2O10mLでクエンチし、エーテル2×20mLを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、黄色油として収率90で1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.41g、4.9mmolを得た:1HNMRδ739696679382243213ESIMSmz2876。化902-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.0g、3.5mmol、1.0当量を含有するCH3CN溶液20.0mLにTBABr31.684g、3.5mmol、1.0当量を加えた。この反応混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の3.0EtOAc、黄色油として収率83で2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.06g、2.9mmolを得た:1HNMRδ744703683471380210。化914-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミンEtOH20.0mL中に2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.06g、2.9mmol、1.0当量およびチオウレア221.5mg、2.9mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら16時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の5.0EtOAc、黄色固体として収率90で4-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン890.9mg、2.6mmolを得た:1HNMRδ740700686687633378203ESIMSmz3439。化922-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルスルホニル-2,6-ジメチルフェニルエタノンジクロロメタン10.0mL中の2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.0g、2.7mmol、1.0当量およびm-クロロペルオキシ安息香酸1.69g、6.8mmol、2.5当量を含有する混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4に通して乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として収率>99で2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルスルホニル-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.09g、2.7mmolを得た:1HNMRδ785790757760697690421385230。化934-4-4-メトキシフェニルスルホニル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミンEtOH5.0mL中に2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルスルホニル-2,6-ジメチルフェニルエタノン1.33g、3.4mmol、1.0当量およびチオウレア254.8mg、3.4mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら1時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として収率65で4-4-4-メトキシフェニルスルホニル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミン839.2mg、2.2mmolを得た:1HNMRδ789761713695643383216ESIMSmz3756。化942-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルスルフィニル-2,6-ジメチルフェニルエタノンジクロロメタン10.0mL中の2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルチオ-2,6-ジメチルフェニルエタノン500.0mg、1.3mmol、1.0当量、酢酸無水物0.14mL、1.5mmol、1.1当量、30過酸化水素55.86mg、1.6mmol、1.2当量およびシリカゲル273.75mg、230~400メッシュの混合液を室温で16時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色油体として収率48で2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルスルフィニル-2,6-ジメチルフェニルエタノン235.4mg、0.6mmolを得た:1HNMRδ765741709478379221。化95N-4-4-4-メトキシフェニルスルフィニル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミドEtOH5.0mL中に2-ブロモ-1-4-4-メトキシフェニルスルフィニル-2,6-ジメチルフェニルエタノン235.4mg、0.6mmol、1.0当量およびチオウレア47.0mg、0.60mmol、1.0当量を含有する反応混合液を還流させながら1時間加熱した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc50mL中に再溶解した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として生じた固体をヘキサンで洗浄し、黄色固体として収率>99でN-4-4-4-メトキシフェニルスルフィニル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド236.7mg、0.70mmolを得た:1HNMRδ764734709690639379213ESIMSmz3590。化965-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン95EtOH30mL中の2-ブロモ-1-フェニルプロパン-1-オン3.00g、19.5mmolおよびチオウレア1.56g、20.5mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率77で5-メチル-4-フェニルチアゾール-2-アミン4.07gを得た:1HNMRδ885754749228。化972-ブロモ-1-4-メトキシフェニルプロパン-1-オンEtOAc120mL中の1-4-メトキシフェニルプロパン-1-オン5.01g、30.2molの溶液に臭化銅IICuBr2、13.6g、6.8mmolを加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルプロパン-1-オン10.4gを得た:1HNMRδ802696528525389189。化984-4-メトキシフェニル-5-メチルチアゾール-2-アミン95EtOH70mL中の2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルプロパン-1-オン10.4g、36.1mmolおよびチオウレア2.76g、36.2mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLと混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率78で4-4-メトキシフェニル-5-メチルチアゾール-2-アミン6.16gを得た:1HNMRδ890746744709707381247。化992-ブロモ-1-2,4,6-トリメトキシフェニルエタノンEtOAc100mL中の1-2,4,6-トリメトキシフェニルエタノン5.0g、23.3mmolの溶液に臭化銅IICuBr2、10.4g、46.7mmolを加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2-ブロモ-1-2,4,6-トリメトキシフェニルエタノン2.70gを得た:1HNMRδ611436386382。化1004-2,4,6-トリメトキシフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH16mL中の2-ブロモ-1-2,4,6-トリメトキシフェニルエタノン2.49g、8.6mmolおよびチオウレア0.67g、8.7mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLと混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率>99で4-2,4,6-トリメトキシフェニルチアゾール-2-アミン1.75gを得た:1HNMRδ900678636384379。化1012-ブロモ-1-4-メトキシフェニルエタノン。EtOAc250mL中の1-4-メトキシフェニルエタノン15.2g、0.10molの溶液に臭化銅IICuBr2、45.1g、0.20molを加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルエタノン15.8gを得た:1HNMRδ798697441389。化1024-4-メトキシフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH40mL中の2-ブロモ-1-4-メトキシフェニルエタノン5.00g、21.8mmolおよびチオウレア1.72g、22.6mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLと混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率>99で4-4-メトキシフェニルチアゾール-2-アミン5.24gを得た:1HNMRδ772699692691682376。化1032-ブロモ-1-2,4-ジメトキシフェニルエタノンEtOAc220mL中の1-2,4-ジメトキシフェニルエタノン10.0g、54.4mmolの溶液に臭化II銅CuBr2、24.3g、0.11molを加えた。この反応混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液の冷却後、結果として生じた固体を濾過して取り除き、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として粗2-ブロモ-1-2,4-ジメトキシフェニルエタノン14.5gを得た:1HNMRδ791652457398385。化1044-2,4-ジメトキシフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH110mL中の2-ブロモ-1-2,4-ジメトキシフェニルエタノン14.5g、55.8mmolおよびチオウレア4.32g、56.7mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLと混合した。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率62で4-2,4-ジメトキシフェニルチアゾール-2-アミン10.9gを得た:1HNMRδ860753697669667663386380。化1052-クロロ-1-2,4,6-トリフルオロフェニルエタノンジクロロエタン14.0mL中の1,3,5-トリフルオロベンゼン6.0mL、58mmolの機械的攪拌溶液に15分間でAlCl315.5g、116mmolを注意深く徐々に加えた。強力なガス抜きおよびHClガス発生が観察された。この混合液を還流するまで注意深く加熱し、45分間で塩化クロロアセチル5.5mL、69mmolを滴加した。この反応混合液を還流させながら6時間加熱した。この溶液を冷却し、氷/水スラッシュ200mL上に注意深く注入し水溶液をエーテル3×50mLを用いて抽出した。結合エーテル層を10HCl水溶液2~30mL、1.0NのNaOH水溶液3×30mLおよび食塩液25mLで洗浄した。この溶液をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率51で2-クロロ-1-2,4,6-トリフルオロフェニルエタノン5.28gを得た:1HNMRδ679676450。化1064-2,4,6-トリフルオロフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH50mL中の2-クロロ-1-2,4,6-トリフルオロフェニルエタノン9.04g、43.5mmolおよびチオウレア3.51g、46.1mmolの混合液を還流させながら一晩加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLと混合した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、ピンクがかった白色固体として収率97で4-2,4,6-トリフルオロフェニルチアゾール-2-アミン9.71gを得た:1HNMRδ726722709677。化1071-2,6-ジメチル-4-フェニルアミノフェニルエタノンDMF35.0mL中の1-4-アミノー2,6-ジメチルフェニルエタノン3.26g、20.0mmol、K3PO49.2g、40mmolおよび1-ヨードベンゼン4.08g、20.0mmolの溶液にCuI761.8mg、40mmolを加えた。この反応液を110°Cで一晩N2雰囲気下で加熱した。この溶液を室温に冷却し、小さなセライトパッドに通して濾過した。ケーキを酢酸エチル50mLで洗浄し、結合した濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、赤褐色のシロップとして1-2,6-ジメチル-4-フェニルアミノフェニルエタノンを得た:1HNMRδ730710699671247218ESIMSmz2395。化1081-4-4-ブロモフェニルアミノ-2,6-ジメチルフェニル-2-ブロモエタノンアセトニトリル50mL中の1-2,6-ジメチル-4-フェニルアミノフェニルエタノン2.10g、8.78mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、4.24g、8.78mmolを加えた。この反応液を室温で60分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-4-4-ブロモフェニルアミノ-2,6-ジメチルフェニル-2-ブロモエタノン2.01gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化1094-4-4-ブロモフェニルアミノ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-アミンアセトニトリル30mL中の1-4-4-ブロモフェニルアミノ-2,6-ジメチルフェニル-2-ブロモエタノン1.6g、4.0mmolおよびチオウレア0.79g、7.2mmolの混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液1.0mLを加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物1.1gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化1103-クロロ-5-メチル-フェニルアミン1-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-ベンゼン5.0g、29mmolを含有するエタノール溶液75mLにSnCl22H2O32.8g、146mmolを加えた。この反応混合液を3時間還流させた。この溶液を真空下で濃縮し、残留物をNaOH水溶液中に再溶解し、濾過し、EtOAcで抽出した。有機層を収集し、食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、淡黄色固体として収率97で3-クロロ-5-メチル-フェニルアミン4.0gを得た:1HNMRδ656648636366223ESIMSmz1417。化111N-3-クロロ-5-メチル-フェニル-アセトアミド酢酸無水物6.7mLおよび3-クロロ-5-メチル-フェニルアミン5.0g、35mmolを混合し、2時間放置した。この反応混合液を室温に冷却し、淡黄色の固体として収率79でN-3-クロロ-5-メチル-フェニルアセトアミド5.1gを得た:1HNMRδ738719712691231216。化112N-4-アセチル-3-クロロ-5-メチル-フェニル-アセトアミドN-3-クロロ-5-メチル-フェニルアセトアミド5.0g、27mmolおよび塩化アセチル2.9mL、40.8mmolを含有する無水CS2溶液30mLに塩化アルミニウム9.1g、68mmolを緩徐に加えた。この反応混合液を還流させながら30分間加熱し、室温に冷却し、4時間放置した。CS2をデカンテーションし、残留したシロップを氷状HCl内に注入した。生じた固体を収集し、EtOH中に再溶解し、木炭を用いて脱色した。この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、淡黄色の固体として収率85でN-4-アセチル-3-クロロ-5-メチルフェニルアセトアミド5.2gを得た:1HNMRδ748726721252224218。化1131-4-アミノ-2-クロロ-6-メチルフェニルエタノンN-4-アセチル-3-クロロ-5-メチルフェニルアセトアミド0.53g、2.3mmolおよび濃塩酸1.6mLを含有するエタノール溶液4.0mLを還流させながら15時間加熱した。この溶液に10NaOH水溶液を加え、生じた固体を収集し、淡黄色固体として収率88で1-4-アミノ-2-クロロ-6-メチルフェニルエタノン0.37gを得た:1HNMRδ646634385249214ESIMSmz1834。化1141-2-クロロ-4-ヨード-6-メチル-フェニルエタノンKI2.5g、15mmolおよびtert-ブチル亜硝酸塩2.00mL、16.9mmolを含有するCH3CN溶液20mLにCH3CN13mL中の1-4-アミノ-2-クロロ-6-メチル-フェニルエタノン2.3g、12.5mmolを-10°Cで加えた。この反応混合液を室温に加温し、HCl水溶液20、23mLへ注入した。この溶液をEtOAc20mLを用いて抽出し、有機層を分離し、H2O23mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率35で1-2-クロロ-4-ヨード-6-メチルフェニルエタノン1.28gを得た:1HNMRδ758749251221。化1151-[2-クロロ-4-4-メトキシ-フェノキシ-6-メチル-フェニル]-エタノンDMF55mL中の1-2-クロロ-4-ヨード-6-メチルフェニルエタノン1.1g、3.7mmol、K3PO41.6g、7.4mmolおよび4-メトキシフェノール0.55g、4.44mmolの溶液に臭化テトラブチルアンモニウム0.12g、0.37mmolおよびヨウ化銅I70mg、0.37mmolを加えた。この溶液を還流させながら22時間加熱した。この溶液をEtOAc10mLを用いて抽出し、有機層を分離し、H2O11mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、黄色油として収率19で1-[2-クロロ-4-4-メトキシフェノキシ-6-メチルフェニル]エタノンを得た:1HNMRδ697690673667381252220。化1162-ブロモ-1-[2-クロロ-4-4-メトキシフェノキシ-6-メチルフェニルエタノンアセトニトリル6.0mL中の1-[2-クロロ-4-4-メトキシフェノキシ-6-メチルフェニル]エタノン0.20g、0.69mmolの溶液にTBABr30.33g、0.69mmolを加えた。この反応液を室温で30分間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノンを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化1174-[2-クロロ-4-4-メトキシ-フェノキシ-6-メチル-フェニル]-チアゾール-2-イルアミン95EtOH3.0mL中の2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-フェノキシフェニルエタノンおよびチオウレア63mg、0.83mmolの混合液を還流させながら60分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和NaHCO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率42で4-[2-クロロ-4-4-メトキシフェノキシ-6-メチルフェニル]チアゾール-2-イルアミン0.10gを得た:1HNMRδ698690683673641497381216。化1182-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルチオフェニルエタノンアセトニトリル34.0mL中の1-4-シクロペンチルオキシ-2,6-ジメチルフェニルエタノン3.30g、17.0mmolの溶液に三臭化テトラブチルアンモニウムTBABr3、8.19g、17.0mmolを加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を食塩液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルチオフェニルエタノン5.2gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化1194-2,6-ジメチル-4-メチルチオフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH24.3mL中の2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルチオフェニルエタノン4.64g、17.0mmolおよびチオウレア1.29g、17.0mmolの混合液を還流させながら120分間加熱した。この溶液を濃縮し、水50mLおよび飽和Na2CO3水溶液4.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン30mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として収率45で4-2,6-ジメチル-4-メチルチオフェニルチアゾール-2-アミン1.9gを得た:1HNMRδ697626247215。化1202-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルスルホニルフェニルエタノンCH2Cl236mL中の2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルチオフェニルエタノン4.92g、0.653molの溶液に0°CでmCPBA70、11.1g、1.63molを加えた。この混合液を室温で7時間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液に飽和NaHCO3水溶液50mLを加えた。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルスルホニルフェニルエタノン7.6gを得、それ以上精製せずに次の工程においてそのまま使用した。化1214-2,6-ジメチル-4-メチルスルホニルフェニルチアゾール-2-アミン95EtOH35.6mL中の2-ブロモ-1-2,6-ジメチル-4-メチルスルホニルフェニルエタノン7.60g、24.9mmolおよびチオウレア1.90g、25.0mmolの混合液を還流させながら90分間加熱した。この溶液を濃縮し、水100mLおよび飽和Na2CO3水溶液5.0mLを加えた。結果として生じた沈降物を濾過し、トルエン20mL中で再結晶化した。この固体を濾過し、真空下で乾燥させ、黄色固体として収率47で4-2,6-ジメチル-4-メチルスルホニルフェニルチアゾール-2-アミン3.28gを得た:1HNMRδ764634519304226。化1222-アミノ-N-4-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミドエタノール10mL中のN-4-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イル-2-ニトロイソニコチンアミド0.20g、0.40mmolおよびPd/C0.15g、10w/wの混合液をH2雰囲気下で一晩攪拌した。この反応液をケイソウ土に通して濾過し、減圧下で濃縮し、黄色固体として収率59で2-アミノ-N-4-4-4-メトキシフェノキシ-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド0.11gを得た:1HNMRδ788789710711695697662576329203ESIMSmz4466MH。化123N-4-メシチルチアゾール-2-イル-2-モルホリノイソニコチンアミドメチルピロリドン15.0mL中の2-クロロ-N-4-メシチルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド500.0mg、1.4mmol、1.0当量およびモルホリン1.5mL、16.8mmol、12当量の混合液を150°Cで16時間攪拌した。この混合液を氷状H2O20.0mL中に注入し、生じた固体を濾過し、黄色固体として収率63でN-4-メシチルチアゾール-2-イル-2-モルホリノイソニコチンアミド358.6mg、0.90mmolを得た:1HNMRδ830750722710692370373353355226205ESIMSmz4093。化124N-4-メシチルチアゾール-2-イル-2-4-メチルピペラジン-1-イルイソニコチンアミドメチルピロリドン9.0mL中の2-クロロ-N-4-メシチルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド300.0mg、0.8mmol、1.0当量および1-メチルピペラジン1.12mL、10.1mmol、12当量の混合液を150°Cで16時間攪拌した。この混合液を氷状H2O15.0mL中に注入し、生じた固体を濾過し、黄色固体として収率27でN-4-メシチルチアゾール-2-イル-2-4-メチルピペラジン-1-イルイソニコチンアミド95.6mg、0.20mmolを得た:1HNMRδ827712683686678363365235227204ESIMSmz4221。化125N-4-メシチルチアゾール-2-イル-2-ピペリジン-1-イルイソニコチンアミドメチルピロリドン6.0mL中の2-クロロ-N-4-メシチルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド200mg、0.60mmol、1.0当量およびピペリジン0.70mL、6.7mmol、12当量の混合液を150°Cで16時間攪拌した。この混合液を氷状H2O10.0mL中に注入し、生じた固体を濾過した。この固体をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の15EtOAc、黄色固体として収率38でN-4-メシチルチアゾール-2-イル-2-ピペリジン-1-イルイソニコチンアミド87.2mg、0.20mmolを得た:1HNMRδ829715683690679361363231208157167ESIMSmz4072。化1262-ジメチルアミノ-N-4-メシチルチアゾール-2-イルイソニコチンアミドDMF6.0mL中の2-クロロ-N-4-メシチルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド200mg、0.60mmol、1.0当量、炭酸セシウム2.73g、0.6mmol、15当量およびTHF3.4mL、6.7mmol、12当量中の2.0Mジメチルアミンの混合液を還流させながら16時間加熱した。この混合液を氷状H2O10.0mL中に注入し、EtOAcを用いて抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し溶離剤としてヘキサン中の15EtOAc、黄色固体として収率3で2-ジメチルアミノ-N-4-メシチルーチアゾール-2-イルイソニコチンアミド5.5mg、0.10mmolを得た:1HNMRδ832702692685680316231209ESIMSmz3671。化127N-4-4-ベンジル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド臭化ベンジル亜鉛II4.0mL、2.0mmolのTHF溶液をTHF5.0mL中のN-4-4-ヨード-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド435mg、1.0mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム57.8mg、0.10mmolの脱気溶液に加えた。反応混合液を還流させながら16時間N2雰囲気下で加熱し、飽和NaHCO3水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、N-4-4-ベンジル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミドを得た:1HNMRδ870767733710726680624386204ESIMSmz3999。化128N-4-4-4-メトキシベンジル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド4-メトキシ臭化ベンジル亜鉛II4.0mL、2.0mmolのTHF溶液をTHF5.0mL中のN-4-4-ヨード-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミド435mg、1.0mmolおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム57.8mg、0.10mmolの脱気溶液に加えた。この反応混合液を還流させながら16時間N2雰囲気下で加熱し、次に飽和NaHCO3水溶液中に注入した。この混合液を酢酸エチルを用いて抽出し、食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、N-4-4-4-メトキシベンジル-2,6-ジメチルフェニルチアゾール-2-イルイソニコチンアミドを得た:1HNMRδ869766711686680675380378198ESIMSmz3999。<代表的な化合物および物理化学的データ>化129収率:67;1HNMRδ823802709692226205ESIMSmz3480。化130収率:62;1HNMRδ941915814717689225203ESIMSmz3251。化131収率:8.6;1HNMRδ870765763760717714234ESIMSmz2959。化132収率:63;1HNMRδ789762755717712234ESIMSmz3179。化133収率:62;1HNMRδ972950821713694227206ESIMSmz3245。化134収率:40;1HNMRδ936882706693226205ESIMSmz3293。化135収率:74;1HNMRδ909873872815814742741735687685382251ESIMSmz3253MH。化136収率:87;1HNMRδ930882881839836780779748746743739658655392386ESIMSmz3414MH。化137収率:>99;1HNMRδ1055865864830829793760758754753699698386254ESIMSmz3256MH。化138収率:>99;1HNMRδ1198878877819817811809789787774771758700699379254ESIMSmz3100MH。化139収率:89;1HNMRδ119879878820819812807775774761668663392382ESIMSmz3403MH。化140収率:90:1HNMRδ119876877818819810769773745748736738250ESIMSmz2954MH。化141収率:78:1HNMRδ924879844775758760726385369ESIMSmz3725MH。化142収率:81:1HNMRδ923880844800803758760746690698382ESIMSmz3300MH。化143収率:53:1HNMRδ1101782786727663684380376277229ESIMSmz3870MH。化144収率:45:1HNMRδ1087783787715727795662673380286236ESIMSmz3560MH。化145収率:77:1HNMRδ1204879802821774749690697382ESIMSmz3300MH。化146収率:75:1HNMRδ1204878818811778782728386369ESIMSmz3720MH。化147収率:84:1HNMRδ882799803748691698383ESIMSmz3300MH。化148収率:82:1HNMRδ879800801771726385370ESIMSmz3720MH。化149収率:6.7;1HNMRδ1096911875814760734715712233ESIMSmz2937。化150収率:83;1HNMRδ1124868831795778754724717239ESIMSmz2956。化151収率:36;1HNMRδ772749720699251227ESIMSmz3320。化152収率:56;1HNMRδ899863801729721703249229ESIMSmz3103。化153収率:79;1HNMRδ1111864829793755751725254240ESIMSmz3090。化154収率:37;1HNMRδ1259860769776704693227206ESIMSmz3271。化155収率:54;1HNMRδ889800757744746726711381ESIMSmz3279。化156収率:44;1HNMRδ925891845848765767757744746726710381ESIMSmz3280。化157収率:37;1HNMRδ882823808774775757744746723710381ESIMSmz3281。化158収率:94;1HNMRδ1298923880846843790788761756702700380ESIMSmz3100MH。化159収率:99;1HNMRδ782780760758741740730729722719254ESIMSmz3200MH。化160収率:66;1HNMRδ818817792790760758701700384250ESIMSmz3495MH。化161収率:85;1HNMRδ123799797764724691690666661389380375374ESIMSmz3851MH。化162収率:76;1HNMRδ890756755743740734733726722377347249ESIMSmz3392MH。化163収率:69;1HNMRδ867755677632373191ESIMSmz3400。化164収率:54;1HNMRδ857746725702251228ESIMSmz3099。化165収率:51;1HNMRδ879770686677245223203ESIMSmz3245。化166収率:18;1HNMRδ11228658317967546926852522372133ESIMSmz3250。化167収率:18;1HNMRδ911877817742685678245227202ESIMSmz3251。化168収率:54;1HNMRδ975961828830758746748729712382ESIMSmz3294。化169収率:44;1HNMRδ949919822823758745747727712382ESIMSmz3289。化170収率:37;1HNMRδ858773775760755742744718709ESIMSmz3330。化171収率:37;1HNMRδ949875756743745724711381ESIMSmz3339。化172収率:32;1HNMRδ863791754741743708718693380ESIMSmz3169。化173収率:88;1HNMRδ870758678637395194141ESIMSmz3536。化174収率:78;1HNMRδ858753744737703686202ESIMSmz3857。化175収率:89;1HNMRδ876757681192ESIMSmz3438。化176収率:38;1HNMRδ828809788731704708ESIMSmz3220。化177収率:75;1HNMRδ889801806789732705709ESIMSmz2976。化178収率:48;1HNMRδ949918823786791733706709ESIMSmz1925。化179収率:49;1HNMRδ882824807810788773775730705708ESIMSmz2977。化180収率:49;1HNMRδ926891847789765767732705708ESIMSmz2976。化181収率:48;1HNMRδ824830804811763700720667ESIMSmz3357。化182収率:67;1HNMRδ1310882800788770772396ESIMSmz3480。化183収率:40;1HNMRδ1049854794688674376210ESIMSmz3548。化184収率:73;1HNMRδ987940839749732692206204ESIMSmz3818。化185収率:62;1HNMRδ883783706682294264129113ESIMSmz4079。化186収率:39;1HNMRδ1303986880799734713206ESIMSmz3857。化187収率:23;1HNMRδ1132857780680671223196ESIMSmz3419。化188収率:49;1HNMRδ1313881800746686688383ESIMSmz3487。化189収率:30;1HNMRδ881799741719715704678207ESIMSmz4018。化190収率:80;1HNMRδ867755677630443189131ESIMSmz3681。化191収率:62;1HNMRδ871760678637468195180192085ESIMSmz3941。化192収率:4.0;1HNMRδ880769681655419425410415391398378382205128ESIMSmz3847。化193収率:95;1HNMRδ873762690696680645383192ESIMSmz4317。化194収率:17;1HNMRδ872760704694681643192ESIMSmz4202。化195収率:12;1HNMRδ878798715669495496468469397398384385378379206ESIMSmz4007。化196収率:99;1HNMRδ868756677633362208191105ESIMSmz3811。化197収率:92;1HNMRδ873762681678643652600193ESIMSmz4459。化198収率:94;1HNMRδ881778684678664661231202ESIMSmz4298。化199収率:51;1HNMRδ875762725682669656651647381194ESIMSmz4316。化200収率:87;1HNMRδ876764758701686657198ESIMSmz4697。化201収率:85;Yield851HNMRδ880881798799716721699706659376203ESIMSmz4315MH。化202収率:89;1HNMRδ880881798799718722694695673230206ESIMSmz4149MH。化203収率:91;1HNMRδ878867718693683656265198126ESIMSmz4296。化204収率:61;1HNMRδ876752711680184ESIMSmz4356。化205収率:63;1HNMRδ877798738740731735711207ESIMSmz4188。化206収率:84;1HNMRδ878798730723710702236204ESIMSmz4325。化207収率:64;1HNMRδ879798743712702692379202ESIMSmz4481。化208収率:62;1HNMRδ128854858755756714696703667376240205ESIMSmz4457MH。化209収率:60;1HNMRδ879785739697683205ESIMSmz4792。化210収率:58;1HNMRδ887802747708689685624204ESIMSmz4793。化211収率:94;1HNMRδ882871872839840701703696699664667375203ESIMSmz4768MH。化212収率:94;1HNMRδ866868749750677657242187ESIMSmz3556。化213収率:39;1HNMRδ880881798800770730330220ESIMSmz3876。化214収率:61;1HNMRδ879797791769727715384216ESIMSmz4806。化215収率:43;1HNMRδ131880797766742723710380213ESIMSmz4647。化216収率:24;1HNMRδ880770697692670661383202ESIMSmz4524。化2174-アリール-2-アミノチアゾールを合成するための一般的方法IIジクロロメタン中のアリールカルボン酸1.5当量の懸濁液に1,1’-カルボニルジイミダゾールCDI、3.0当量を加えた。室温で2時間攪拌した後、この溶液に4-アリールチアゾール-2-アミンq.0当量を加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に再溶解した。この溶液を食塩液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、対応する4-アリール-2-アミドチアゾールを得た。化218収率:77;1HNMRδ875876796799690692229208ESIMSmz3240MH。化219収率:77;1HNMRδ117861862751753741743726730720722254ESIMSmz2953MH。化220収率:15;1HNMRδ117903868869806808745747722731254ESIMSmz2959MH。化221収率:12;1HNMRδ129880881799800761763702704380249ESIMSmz3260MH。化222収率:12;1HNMRδ130878798800698629382368ESIMSmz3699MH。化223収率:50;1HNMRδ117861862751753741743726730720722254ESIMSmz3101MH。化224収率:10;1HNMRδ1297881882800807759664668392381ESIMSmz3403MH。化225収率:95;1HNMRδ833834747754711679680381ESIMSmz3457MH。化226収率:83;1HNMRδ852853769770759760728747716693697393ESIMSmz3637MH。化227収率:87;1HNMRδ849850774762683672226197ESIMSmz3577MH。化228収率:63;1HNMRδ860861791796687658381211ESIMSmz3739MH。化229収率:95;1HNMRδ853854774784683648398402201141144ESIMSmz3879MH。化230収率:68;1HNMRδ836838772742684648378203ESIMSmz3575MH。化231収率:94;1HNMRδ839840778748685650398401205142144ESIMSmz3718MH。化232収率:75;1HNMRδ815816778779683680223201ESIMSmz3401MH。化233収率:43;1HNMRδ823804685660380212ESIMSmz3558MH。化234収率:18;1HNMRδ901866682659381213ESIMSmz3456MH。化235収率:46;1HNMRδ878879773774726728676679667670ESIMSmz3355MH。化236収率:21;1HNMRδ868859860754755681683230201ESIMSmz3578MH。化237収率:42;1HNMRδ863864811798799712693250205ESIMSmz3579MH。化238収率:40;1HNMRδ838839755756741691693686530400232212ESIMSmz3550MH。化239収率:63;1HNMRδ731706681676400232198ESIMSmz3879MH。化240収率:70;1HNMRδ761680673229194ESIMSmz3920MH。化241収率:61;1HNMRδ881837780777691680230226211ESIMSmz3812MH。化242収率:67;1HNMRδ711681668230191ESIMSmz3600MH。化243収率:65;1HNMRδ852853735736699691384225202ESIMSmz3381MH。化244収率:70;1HNMRδ83884076676774369870069169368465438320ESIMSmz4500MH。化245収率:83;1HNMRδ840778750684653452456206133ESIMSmz3858MH。化246収率:34;1HNMRδ1248882883860861804805776779749751700703692226205ESIMSmz3507。化247収率:25;1HNMRδ1320836819787788772783700693227207ESIMSmz3639。化248収率:38;1HNMRδ1320866826808765702693236207ESIMSmz3639。化249収率:41;1HNMRδ878811796707693227207ESIMSmz3649。化250収率:19;1HNMRδ879880798799708670408410365366331206ESIMSmz3846。化251収率:58;1HNMRδ878879798799705669400402346348325206193195ESIMSmz3988。化252収率:69;1HNMRδ846848839843832833702705693695670384219216ESIMSmz4478MH。化253収率:65;1HNMRδ131846847793794778742744719701703691379202ESIMSmz4654MH。<典型的な化合物および阻害活性>下記の表は、指されたような化合物を用いた増殖培地中での細胞の曝露を使用して選択された癌細胞に抗増殖活性を示す選択された化合物についての代表的な結果を列挙している。抗増殖作用は、μMマイクロモルでの最終濃度におけるIC50値として表示されている。<選択された化合物の代表的な生物学的活性>以下のデータは、所定の化合物のinvitroおよびinvivoの生物学的活性に関する代表的指針を提供する。化合物に数字が付されている場合、その数字は上記の表に列挙した化合物を指す。細胞毒性および抗増殖活性:株化細胞系由来例えば、MDA-MB-231、MDA-MB-468、HelaおよびK562のような細胞系由来の細胞をDMEM培地Sigma社、D5523内の10FBSHylcone社中で培養した。細胞は、5CO2および95空気を含む加湿雰囲気中37°Cで増殖させた。細胞は、96ウエル組織培養プレート内に播種した。化合物の処理は、細胞の一晩の培養後に開始したT0。化合物は8つの時点に10μM~4.6nMの3倍希釈で調製した。化合物をプレートの3つずつのウエルへ加え、プレートを次に96時間インキュベートした。DMSO化合物希釈剤もまた含め、プレートのコントロールウエル内へ加えた。次に細胞生存性をMTSアッセイによってCellTiter96登録商標AQueous非放射性細胞増殖アッセイシステムPromega社を使用して決定した。プレートリーダーMolecularDevices社、Vmaxを使用して光学密度を読取り、結果を使用して濃度-反応曲線を推定した。全てのデータは、3回ずつの実験の結果を示しており、±20未満の変動を伴う3回の個別の測定値の平均値である。結果は、線形回帰ソフトウエアGraphPadPrism5GraphPadSoftware社を用いて分析した。IC50値は、50増殖阻害を誘発する濃度を意味する。GI50値増殖阻害活性は、時間ゼロでの細胞計数についての修正を強調するために決定された;そこで、試験ドラッグの阻害率は:[1-T-T0/C-T0]×100である;およびこれらの数値を使用して濃度-反応曲線をプロットし、次に線形回帰ソフトウエアGraphPadPrism5を用いて分析した。図1Aから分かるように、選択された化合物は、多数の固形腫瘍細胞ならびに白血病細胞に有意な細胞毒性および抗増殖作用を有した。これとは対照的に、図1Bから分かるように、図示した同一化合物は、複数の正常細胞系に有意な細胞毒性および抗増殖作用を示さなかった。この場合、W1-38はヒト正常肺線維芽細胞系、RPTECは近位尿細管上皮細胞、HuVecはヒト臍帯静脈内皮細胞、HAoSMCはヒト大動脈平滑筋細胞である。選択された化合物は、Hec1/Nek2相互作用を妨害し、Nek2分解を誘発し、Nek2タンパク質不安定性を増す:細胞を氷冷溶解バッファー250プロテアーゼ阻害剤が補給された、50mMのTrisHCl、pH7.4、250mMのNaCl、0.3NonidetP40、10mMのNaF中に再懸濁し、3回の冷凍/解凍サイクルにかけ、室温、14,000rpmで2分間遠心した。溶解物分析または免疫沈降のために上清を使用した。免疫沈降のために、上清を抗Hec1抗体mAb19G3またはマウスポリクローナル抗Nek2とともに1時間、次にプロテインA-セファロースビーズとともにさらに1時間インキュベートした。ビーズを収集し、高張性NaClを含有する溶解バッファーを用いて5回洗浄し、免疫ブロット分析のためにSDSローディングバッファー中で沸騰させた。ImmobilonP膜Millipore社、マサチューセッツ州ベッドフォードへの免疫ブロット後、ブロットは抗Hec1抗体または抗Nek2抗体Genetex社、カリフォルニア州アービンを用いてプローブした。ブロットは、ECL化学発光キットAmershamBiosciences社を用いて開発された。その他の詳細については、いずれかで見いだすことができるPhosphorylationofthemitoticregulatorproteinHec1byNek2kinaseisessentialforfaithfulchromosomesegregationJBiolChem2002Dec202774940816Epub2002Oct16。図2Aおよび2Bは、そのような実験の代表的な結果を示し、これらの図からは試験した選択された化合物がHec1/Nek2相互作用を有意に妨害したことが容易に明白になる。図2CはNek2還元がK562細胞の1mcMの試験化合物との24時間のインキュベーションに及ぼす作用の典型的結果を示す図であり、図2Dは、1mcM最終濃度で選択された化合物に曝露されたK562細胞の処理後の経時的なNek2のタンパク質不安定性を示している結果である。選択された化合物は、異所性有糸分裂を誘導する:細胞をカバースリップ上で増殖させ、PEMGバッファー[80mMのピペラジン-N,N-ビス2-エタンスルホン酸PIPES、pH6.8、5mMのEGTA、1mMのMgCl2および4Mグリセロール]またはリン酸緩衝食塩液PBSを用いて静かに洗浄した。細胞は次に-20°Cで100メタノールまたはPEMGもしくはPBSバッファー中の4パラホルムアルデヒドを用いて固定し、0.4TritonX100を用いて透過化した。細胞はPBS中の5正常ヤギ血清NGSを用いてブロックし、5NGSを備えるPBS中の一次抗体とともにインキュベートした室温で1~2時間。二次抗体は、Alexa488または594Invitrogen社、カリフォルニア州カールズバッドを用いてコンジュゲート化した。二次抗体を用いたインキュベーション後、4,6-ジアミジノ-2-フェニルインドールDAPI染色を適用し、細胞をProlong金抗退色試薬Invitrogen社とともにカバースライド上にマウントした。画像は、デジタルカメラを装備したNikonH550L顕微鏡およびSPOTデジタルイメージングソフトウエアバージョン4、DiagnosticInstruments社を用いて捕捉した。また別の画像分析もしくは定量化は、ImageProPlusMediaCybernetics社、メリーランド州ベセズダまたはAdobePhotoshopソフトウエアAdobeSystems社、カリフォルニア州マウンテンビューを用いて実施した。その他の詳細は別に記載されているHec1contributestomitoticcentrosomalmicrotubulegrowthforproperspindleassemblythroughinteractionwithHice1MolBiolCell2009Nov20468695Epub2009Sep23。図3は、選択された化合物が有糸分裂に及ぼす作用を示している表である。すなわち、結果は、48時間にわたる有糸分裂細胞中での染色体ミスアライメントのパーセンテージとして表示した。表から明らかなように、試験した化合物は、極めて多数の細胞における有糸分裂に実質的に影響を及ぼした。選択された化合物は、選択性の高いキナーゼ阻害剤である:試験化合物によるキナーゼ活性の阻害は、試験化合物の存在下において基質の[33P]取込みの量を定量することにより測定した。標準キナーゼアッセイは、MgATPを用いて、試験化合物最終濃度4DMSOに希釈したまたはDMSOコントロールの存在下で開始し、3リン酸の添加によって停止させ、フィルタープレート上にUnifilterハーベスターPerkinElmer社、米合衆国マサチューセッツ州ボストンを使用して採取し、TopCountを用いて計数した。キナーゼ活性阻害についての一次スクリーニングのため、各試験化合物を2種の濃度10mMおよび1mMで2回ずつ評価した。結果は2回ずつの測定の平均値であり、阻害率化合物処理対DMSOコントロール群として表示した。利用可能なキナーゼアッセイは、下記の通りであった:VEGFR2、PDGFRβ、FGFR1、Flt3、cMet、CHK1、CHK2、Cdk1CyclinB、AuroraA、AuroraB、BRaf、BRaf、CRafおよびmTOR。このキナーゼアッセイの大部分で使用したATP濃度は、各酵素に対するATPについてのKm以下である。極めて低いIC50での企図された化合物の有意な作用にもかかわらず、阻害プロファイルは、図4の表から明らかなように選択性が高かった。生物学的利用能:選択された化合物は、周知の手順に従ってラットへ経口または注射で投与した。例えば、化合物82は、5DMSO、10Cremophorおよび85WFIを含有する調製物中で2mg/kgの濃度で静脈内注射された。下記の表は、代表的な薬物動態データを列挙している。化合物82はさらに、1メチル-セルロースを含有する調製物中で20mg/kgの濃度で経口投与された。下記の表は、代表的な薬物動態データを列挙している。同様に、PKデータは、他の点では同一の調製物および投与経路を用いて化合物42および95について得られた。下記の表は、結果を典型として例示している。静注および経口投与された化合物42については、下記の各表に示した。静注および経口投与された化合物95については、下記の各表に示した。選択された化合物は、マウス異種移植モデルにおいて有効である:本方法を以前に公表されたプロトコールから適応させたSmallmoleculetargetingtheHec1Nek2mitoticpathwaysuppressestumorcellgrowthincultureandinanimalCancerRes2008Oct156883939。すなわち、雌性BALB/cヌードnu/nuマウス5~8週は、Lasco社台湾から購入した。動物は特定の無菌条件下で維持し、飼料および水は随意に供給された。動物に関係する収容および全手順は、DCBにおけるIACUCによって承認されたプロトコールに従って実施した。MDA-MB-468およびMDA-MB-231細胞の皮下埋植のためには、細胞各々、1×107個マトリックスゲル/動物中および0.5×107個/動物中は、右腋窩領域内へ皮下注射した。10日間の腫瘍埋植後、マウスは、ビヒクルA5DMSO、10Cremophor、85H2OまたはビヒクルA中で調製された候補化合物7.5~150mg/kg体重で処置された静注、QD/21サイクル、または総計で経口、QD/28サイクル。各腫瘍の垂直直径測定は、デジタル式測定器を用いて実施し、腫瘍容積は式L×W×W/2式中、LおよびWは、各々長さおよび幅を表すを用いて計算した。体重は、週3回測定した。各治療群の平均腫瘍増殖阻害をビヒクルコントロール群と比較し、腫瘍増殖阻害値は式:[1-T/C×100]を使用して計算した。企図された化合物がヌードマウスにおける腫瘍容積に及ぼすinvivo作用は、図5Aおよび5Bに記載のグラフから容易に見て取ることができる。腫瘍退縮にもかかわらず、全症例において体重は一定のままであったデータは示していない。当業者には、既に記載された修飾以外の多数の多くの修正形態は、本明細書に記載の本発明の概念から逸脱せずに可能であることは明白である。このため本発明の主要な課題は、添付の特許請求項に記載の精神を除いて制限されるべきではない。さらに、本明細書の説明および請求項の両方を解釈する際、全ての用語は内容に一致するできる限り幅広い方法で解釈すべきである。特に、用語含むおよび含んでいるは、非排他的方法で要素、成分または工程に関すると解釈すべきであり、言及された要素、成分または工程は、明示的には言及されていない他の要素、成分または工程が存在する場合がある、またはそれらを利用できる、またはそれらと結合できることを意味している。本明細書が要求するものは、A、B、C....およびNからなる群から選択されるもののうちの少なくとも1つをに関し、その文章はANではない、またはBNではないなど、前記群から1つの要素だけを要求していると解釈すべきである。"