"TH-281、TH-302、およびTH-308からなる群から選択される、治療有効量の低酸素活性化プロドラッグをそれによって癌を治療するそのような治療を必要とする患者へ投与することを含む、血液癌の治療方法。前記の治療される血液癌が、多発性骨髄腫、急性白血病、進行性慢性骨髄性白血病CML、高リスク骨髄異形成症候群MDS、進行性骨髄線維症MF、または再発性もしくは難治性の慢性リンパ性白血病CLLからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。前記の治療される血液癌が、再発性または難治性の急性白血病のどちらかである、請求項2に記載の方法。前記の治療される血液癌が、再発性もしくは難治性の急性リンパ性白血病ALLまたは再発性もしくは難治性の急性骨髄性白血病AMLのどちらかである、請求項2に記載の方法。前記患者が標準化学療法には不適応である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。前記の投与される低酸素活性化プロドラッグが、TH-302である、請求項1~5のいずれかに記載の方法。TH-302が、21日サイクルの連続5日間、または連続8日間のうちの5日間、単剤療法として投与され、その治療有効量が、120mg/m2/日~575mg/m2/日である、請求項6に記載の方法。TH-302が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に、多発性骨髄腫を治療するための単剤療法として投与され、その治療有効量が、120mg/m2/日~575mg/m2/日である、請求項6に記載の方法。TH-302が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に、多発性骨髄腫を治療するために、さらにボルテゾミブを含む併用療法として投与され、その治療有効量が、120mg/m2/日~575mg/m2/日である、請求項6に記載の方法。TH-302が、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に、多発性骨髄腫を治療するために、さらにレナリドミドおよびデキサメタゾンを含む併用療法として投与され、その治療有効量が、120mg/m2/日~575mg/m2/日である、請求項6に記載の方法。TH-302が、28日サイクルの1日目、4日目、8日目、11日目、15日目、18日目に、多発性骨髄腫を治療するために、さらにレナリドミドおよびデキサメタゾンを含む併用療法として投与され、その治療有効量が、120mg/m2/日~575mg/m2/日である、請求項6に記載の方法。しかし、組織に酸素を与える循環器系の重要な役割および初期の低酸素標的治療の臨床的成功例がないことを考えると、低酸素標的治療は、新しい血液癌療法の必要性を満たす可能性があるとは認識されていない。本発明は、そのような必要性を満たすものである。急性白血病AMLおよびALL、慢性白血病CMLおよびCLL、特発性骨髄線維症MF、特発性骨髄化生またはAMMとしても知られている、リンパ腫、骨髄異形成症候群MDS、および多発性骨髄腫などの様々な血液癌を治療するための方法が本明細書で提供され、前記方法は、限定されるものではないが、式Iの化合物を含む治療有効量の低酸素活性化プロドラッグを投与することを含む:式中、Y2は、O、S、NR6、NCOR6、またはNSO2R6であり、ここで、R6は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;R3およびR4は、2-ハロアルキル、2-アルキルスルホニルオキシアルキル、2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、2-アリールスルホニルオキシアルキル、および2-ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から独立して選択され;R1は、式L-Z3を有し;Lは、CZ12であり;各Z1は、独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイル、またはヘテロアロイルであり;またはLは、であり;Z3は、から成る群から選択される式を有するバイオ還元性基であり、ここで、各X1は、独立してNまたはCR8であり;X2は、NR7、SまたはOであり;各R7は、独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;そして、R8は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、CHF2、CF3、CO2H、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルアミノ、C1-C6ジアルキルアミノ、アリール、CONR72、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり;またはその薬学的に許容される塩である。本発明の種々の実施形態において、本発明で利用される化合物は、TH-281、TH-302、またはTH-308構造は、以下に示すである式Iの化合物である。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、単剤本明細書では、薬剤は、薬物と同義で使用される療法として投与され、AML、ALL、CML、CLL、MDS、およびMF、ならびにこれらの癌の再発性または難治性の形態から成る群から選択される血液癌を治療する。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルのうち5日間連続して投与され、投与量は例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。1つの実施形態では、ピモニダゾールは、低酸素マーカーとして使用され、骨髄生検の約16±6時間前に、0.9の食塩水に溶解した0.5g/m2の投与量で20分間かけて注入される。ピモニダゾールの最大投与量は、体表面積BSA>2.0m2の患者に対して1.0gを保持することができる。本発明のこれらの方法は、臨床試験で有効であることが証明されている。120mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された2人のAML患者の病状は安定していた。170mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された1人のALL患者は、1サイクル後の骨髄生検により部分寛解を示した。240mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された2人の患者AML患者1名およびALL患者1名と330mg/m2/日のTH-302で治療された1人の患者では、1サイクル後に病状が安定していた。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、この病気の再発性または難治性の形態を含む多発性骨髄腫の治療に単剤療法として、限定されるものではないが、ボルテゾミブおよび/またはレナリドミドまたはサリドマイド療法に失敗した患者に投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に投与され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、この病気の再発性または難治性の形態を含む多発性骨髄腫の治療のためにボルテゾミブとの併用療法として、限定されるものではないが、ボルテゾミブおよび/またはレナリドミドまたはサリドマイド療法に失敗した患者に投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に投与され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。ボルテゾミブは、商業的に供給され、承認されている通り1.3mg/m2/日の投与量または1.0mg/m2/日の投与量で同じサイクルに基づいて投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、ボルテゾミブ投与の少なくとも2時間前に投与される。PCT公開番号WO2010/048330を参照のこと。これは引用により本明細書に組み込まれる。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、この病気の再発性または難治性の形態を含む多発性骨髄腫の治療のためにレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用療法として、限定されるものではないが、ボルテゾミブおよび/またはレナリドミドまたはサリドマイド療法に失敗した患者に投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に投与され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。レナリドミドは、商業的に供給され、承認されている通り1日目~14日目まで25mgの投与量で、そしてデキサメタゾンは、商業的に供給され、承認されている通り、同じサイクルの1日目~4日目、9日目~12日目に40mgの投与量で投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、28日サイクルの1日目、4日目、8日目、11日、15日目、および18日目に投与され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。レナリドミドは、商業的に供給され、承認されている通り、1日目~21日目まで25mgの投与量で投与され、デキサメタドンは、商業的に供給され、承認されている通り、同じ28日サイクルの1日目~4日目、9日目~12日目、17日目~20日目に40mgの投与量で投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、凍結乾燥品として100mgのバイアルで提供され、D5Wデキストロース5水溶液中に溶解され、輸液ポンプを経由して約30~60分かけて静脈内に投与される。注入量は、注入の過程で与えられた総投与量mg単位でに依存する。1000mg未満が注入される場合は、500ccのD5Wが注入のために使用される。総投与量が、1000を超える場合、1000ccのD5Wが注入のために使用される。本発明の種々の実施形態では、低酸素のバイオマーカーは、治療患者を選別するために、および/または治療に応答する患者を識別するために使用される。本発明のこれらと他の態様および実施形態は、以下にさらに詳細に説明される。定義以下の本明細書および特許請求の範囲において、以下の意味を有するように定義される多くの用語について言及する。全ての数値指定、例えば、範囲を含む、pH、温度、時間、濃度、および重量は、一般的に0.1、1.0、または10.0刻みでまたは-に適宜変化し得る近似値である。全ての数値指定は、用語約が先行しているものとして理解することができる。本明細書中に記載の試薬は、例示的なものであり、それらの均等物は当該技術分野で公知であろう。文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、単数形の1つa、1つanおよびそれtheは、複数の言及も含む。用語含むcomprisingは、任意の列挙要素が必然的に含まれており、他の要素が場合により含まれてもよいことを意味する。から本質的になるconsistingessentiallyofは、任意の列挙要素が必然的に含まれており、列挙された要素の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与える要素は除外され、そして、他の要素は場合により含まれてもよいことを意味する。~からなるconsistingofは、列挙された要素以外の全ての要素が除外されることを意味する。これらの用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。式Iに関連する特定の用語は、以下に定義される。アシルは、-CO-アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書で定義される。アロイルは、-CO-アリールを意味し、ここでアリールは本明細書で定義される。アルコキシは、-O-アルキルを意味し、ここでアルキルは本明細書で定義される。アルケニルは、接頭辞で示された炭素原子数を有し、少なくとも1個の2重結合しかし、3個以下の2重結合を含む直鎖状の1価炭化水素基または分岐状の1価炭化水素基を意味する。例えば、C2-C6アルケニルは、エテニル、プロペニル、1,3-ブタジエニルなどを含む。アルケニルは、例えば、重水素D、ヒドロキシル、アミノ、モノもしくはジC1-C6アルキルアミノ、ハロ、C2-C6アルケニルエーテル、シアノ、ニトロ、エチニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、-COOH、-CONH2、モノ-もしくはジC1-C6アルキルカルボキサミド、-SO2NH2、-OSO2-C1-C6アルキル、モノもしくはジC1-C6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アルキルもしくはヘテロアルキルスルホニルオキシ、およびアリールもしくはヘテロアリールスルホニルオキシを含む置換基で場合により置換することができる。アルキルは、接頭辞で示された炭素原子数を有する、直鎖状の飽和1価炭化水素基または分岐状の飽和1価炭化水素基を意味する。本開示で使用される場合、接頭辞C1-Cqq、C1-qq,またはC1-Cqqここで、qqは2~20の整数であるは、同じ意味を有する。例えば、C1-C6アルキル、C1-6アルキル、またはC1-C6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、などを含む。この中の定義の各々例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、その他は、接頭辞がアルキル部分の主鎖炭素原子の数を示すために含まれていないときは、該基またはその部分は6個以下の主鎖炭素原子を有するものとする。C1-C6アルキルは、例えば、重水素D、ヒドロキシル、アミノ、モノもしくはジC1-C6アルキルアミノ、ハロ、C2-C6アルケニルエーテル、シアノ、ニトロ、エテニル、エチニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、-COOH、-CONH2、モノ-もしくはジC1-C6アルキルカルボキサミド、-SO2NH2、-OSO2-C1-C6アルキル、モノもしくはジC1-C6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはヘテロアリールスルホニルオキシを含む置換基で場合により置換することができる。アルキルアミノまたはモノ-アルキルアミノは、-NH-アルキルを指し、該アルキルは本明細書で定義される。アルキニルは、接頭辞で示された炭素原子数を有し、少なくとも1個の3重結合しかし、2個以下の3重結合を含む直鎖状の1価炭化水素基または分岐状の1価炭化水素基を意味する。例えば、C2-C6アルキニルは、エチニル、プロピニル、などを含む。アルキニルは、例えば、重水素D、ヒドロキシル、アミノ、モノもしくはジC1-C6アルキルアミノ、ハロ、C2-C6アルケニルエーテル、シアノ、ニトロ、エテニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、-COOH、-CONH2、モノ-もしくはジC1-C6アルキルカルボキサミド、-SO2NH2、-OSO2-C1-C6アルキル、モノもしくはジC1-C6アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アルキルもしくはヘテロアルキルスルホニルオキシ、およびアリールもしくはヘテロアリールスルホニルオキシを含む置換基で場合により置換することができる。アリールは、6から10個の環原子を有する1価の単環式または2環式芳香族炭化水素基を意味し、これは、重水素D、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、CORここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、-CR’Rn-COORここで、nは0~5の整数であり、R’およびRは、独立して水素またはアルキルであり、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるまたは-CR’Rn-CONRxRyここで、nは0~5の整数であり、R’およびRは、独立して水素またはアルキルであり、そして、RxおよびRyは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから独立して選択されるから選択される、1~8個の置換基で、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個の置換基で、独立して置換されている。1つの実施形態では、RxおよびRyは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。具体的には、アリールという用語は、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル、および2-ナフチル、ならびにそれらの置換形態を含む。シクロアルキルは、3~7個の環炭素の1価の環状炭化水素基を意味する。該シクロアルキル基は、1つ以上の2重結合を有することができ、アルキル、場合により置換されたフェニル、または-COR2ここで、R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、または場合により置換されたフェニルであるから選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で独立して場合により置換されることができる。具体的には、シクロアルキルという用語は、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、2-カルボキサミドシクロヘキセニル、2-ジメチルアミノカルボニル-シクロヘキシル、などを含む。ジアルキルアミノまたはジ-アルキルアミノは、-Nアルキル2を意味し、ここで、アルキルは本明細書で定義されている。ヘテロアルキルは、シアノ、-ORw、-NRxRy、および-SOpRzここで、pは0から2の整数であるから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基を有する、本明細書で定義されたアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、該ヘテロアルキル基の炭素原子を介してであることが理解される。Rwは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノ-もしくはジ-アルキルカルバモイルであり、Rxは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリールまたはアラルキルである。Ryは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノ-もしくはジ-アルキルカルバモイルまたはアルキルスルホニルである。Rzは、水素ただし、nは0である、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例としては、例えば、2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2-シアノエチル、および2-メチルスルホニル-エチルが挙げられる。上記のそれぞれについて、Rw、Rx、Ry、およびRzは、アミノ、ハロ、フッ素、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、OHまたはアルコキシでさらに置換されることができる。さらに、炭素原子の数を示す接頭辞例えば、C1-C10は、シアノ、-ORw,-NRxRy、または-SOpRz部分を除く該ヘテロアルキル基の部分の炭素原子の合計を意味する。1つの実施形態では、RxとRyは、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。ヘテロアリールは、N、O、またはSから選択される1個、2個、または3個の環ヘテロ原子を含む少なくとも1つの芳香環を有し、残りの環原子はCである、5~12個の環原子の1価の単環式基、2環式基または3環式基を意味し、前記ヘテロアリール基の結合点が芳香環上であることが理解される。前記ヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-CORここで、Rは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキル、-CR’Rn-COORここで、nは0~5の整数であり、R’およびRは、独立して水素またはアルキルであり、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、または-CR’Rn-CONRxRyここで、nは0~5の整数であり、R’およびRは、独立して水素またはアルキルであり、そして、RxおよびRyは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるから選択される1~8個の置換基、好ましくは1個、2個、3個または4個の置換基で独立して場合により置換される。1つの実施形態では、RxとRyは、一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルである。具体的には、ヘテロアリールという用語は、限定されるものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、インダゾリル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピロロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、ピラゾロテトラジニル、ヘキサアザ-インデニル、およびヘプタアザ-インデニルならびにそれらの誘導体を含む。特に断りのない限り、環内のヘテロ原子の配置は、構成環原子の結合特性によって許されるどのような配置をも取ることができる。ヘテロシクリルまたはシクロヘテロアルキルは、3~8個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香環基を意味し、ここで、1~4個の環原子は、O、NRここで、Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、P=OORw、または-SOpここで、pは0~2の整数であるから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Cであり、ここで1個または2個のC原子は、場合によりカルボニル基で置換されることができる。ヘテロシクリル環は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-CORここで、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、-CR’Rn-COORここで、nは0~5の整数であり、R’およびRは、独立して水素またはアルキルであり、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである、または-CR’Rn-CONRxRyここで、nは0~5の整数であり、R’およびRは、独立して水素またはアルキルであり、RxおよびRyは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであるから選択される1個、2個、3個または4個の置換基で独立して場合により置換することができる。具体的には、用語ヘテロシクリルは、限定されるものではないが、ピリジル、テトラヒドロピラニル、N-メチル-ピペリジン-3-イル、N-メチルピロリジン-3-イル、2-ピロリドン-1-イル、フリル、キノリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1Δ6-チオピラン-4-イル、テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニル、およびピペリジン-2-オンイル、ならびにその誘導体を含む。炭素原子の数を示す接頭辞例えば、C3-C10は、ヘテロ原子の数を除いたシクロヘテロアルキル基またはヘテロシクリル基の部分の炭素原子の総数を指す。ヘテロアシルは、-CO-ヘテロアルキルを意味し、ここで、ヘテロアルキルは本明細書に定義されている通りである。ヘテロアロイルは、-CO-ヘテロアリールを意味し、ここで、ヘテロアリールは、本明細書に定義されている通りである。Rsulスルホニルオキシは、Rsul-S=O2-O-を意味し、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびヘテロアリールスルホニルオキシを含み、ここで、Rsulは、それぞれ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールであって、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義した通りである。アルキルスルホニルオキシの例として、Me-S=O2-O-、Et-S=O2-O-、CF3-S=O2-O-などが挙げられ、アリールスルホニルオキシの例として、式中、Rarは、H、メチル、または臭素であるが挙げられる。置換基は、特に先の各基の定義において記載した置換基の他に、重水素、-ハロゲン、-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OCOR’、-COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-NR’’COR’、-NR’-CONR’’R’’’、-NR’’CO2R’、-NH-CNH2=NH、-NR’CNH=NH、-NH-CNH2=NR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NR’SO2R’’、-CN、-NO2、-R’、-N3、パーフルオロC1-C4アルコキシ、およびパーフルオロC1-C4アルキルから選択される基であって、0から前記の基における開放原子価の総数までの範囲の数で置換され;そして、式中、R’、R’’およびR’’’は、水素、C1-8アルキル、C3-6シクロアルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、非置換アリール-C1-4アルキル、および非置換アリールオキシ-C1-4アルキル、1~3個のハロゲンで置換されたアリール、非置換C1-8アルキル、C1-8アルコキシもしくはC1-8チオアルコキシ基、または非置換アリール-C1-4アルキル基から独立して選択される。R’およびR’’が同じ窒素原子に結合する場合、それらは、窒素原子と一緒になって、3-、4-、5-、6-、または7-員環を形成することができる。例えば、-NR’R’’は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。他の適切な置換基として、1~4個の炭素原子のアルキレンエーテルにより、環原子に結合する前記各アリール置換基を含む。アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、場合によっては、式:-T2-CO-CH2q-U3-式中、T2およびU3は、独立して、-NH-、-O-、-CH2-または単結合であり、qは0~2の整数であるの置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、場合によっては、式:-A-CH2r-B-式中、AおよびBは、独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2NR’-または単結合であり、rは1~3の整数であるの置換基で置換されていてもよい。そのように形成された新しい環の単結合の1つは、場合によっては、2重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、場合によっては、式:-CH2s-X5-CH2t-式中、sおよびtは、独立して、0~3の整数であり、X5は、-O-、-NR’-、-S-、-SO-、-SO2-または-SO2NR’-であるの置換基で置換されていてもよい。-NR’-および-SO2NR’-中の置換基R’は、水素または非置換C1-6アルキルから選択される。本発明で利用される特定の化合物は、不斉炭素原子光学中心または2重結合を有しており、ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体例えば、別個の鏡像体は全て、本発明の範囲内に包含されるものである。また、本発明の化合物は、そのような化合物を構成する1個以上の原子で、原子同位体を非天然の割合で含んでもよい。例えば、化合物は、例えば、限定されるものではないが、トリチウム3H、ヨウ素-125125Iまたは炭素-1414Cなどの放射性同位元素で放射標識化されていてもよい。本発明の化合物の同位体変種は、放射性であるか、放射性でないかに関わらず、全て本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明に関連するその他の用語を以下に定義する。血液癌の文脈における急性は、これらの癌が非常に深刻な状態となり、患者の死につながることさえある例えば、無処置のままに放置されると、これらの癌は、わずか2、3週間で致命的となる比較的短い時間を指し、そして、何年もの間、患者に対して非常に衰弱させる影響を及ぼさないか、あるいは何年もの間、患者の死につながらない可能性を有する慢性の血液癌と区別している。急性白血病は、ALL、AML、などを意味する。慢性白血病には、CLL、CML、骨髄線維症、などが挙げられる。急性リンパ性白血病ALLは、血液癌、特に、白血球細胞に影響を及ぼす癌を指し、リンパ芽球の過剰増殖によって特徴づけられる。ALLでは、悪性の未熟な白血球細胞が継続的に増殖し、骨髄中で過剰生産される。ALL細胞は、骨髄中の正常な細胞を締め出し、他の臓器に転移する可能性がある。ALLは、急性リンパ性白血病と急性小児白血病として知られている。急性骨髄性白血病AMLは、骨髄細胞として知られている白血球が癌化する血液癌を指す。AMLにおいては、骨髄は、正常な血液細胞の異常細胞との交換をもたらし、骨髄の正常な機能を破壊する骨髄芽球と呼ばれる異常な血液細胞を産生する。芽球細胞の産生異常により、正常な血液骨髄細胞の産生が阻害され、赤血球、正常な白血球、血小板の欠乏を引き起こし、貧血、挫傷と出血に対する脆弱性、および感染症のリスクの増加、などの有害な効果につながる。薬物を患者に投与することまたは投与およびこの語句の文法的相当語句は、医療専門家による患者への投与であり得る、もしくは自己投与であり得る直接投与、および薬物を処方する行為であり得る間接投与、を指す。例えば、患者に薬物の自己投与を指示する医師、および/または患者に薬物の処方箋を渡す医師は、薬物を患者に投与している。血液癌とは、異常な過剰増殖または血液細胞の悪性増殖および/または転移を伴う血液悪性腫瘍を指す。血液癌は、限定されないが、急性白血病AMLとALL、慢性白血病CMLとCLL、特発性骨髄線維症MF、また原発性骨髄線維症またはAMMとして知られている、リンパ腫、骨髄異形成症候群MDS、および多発性骨髄腫を含む。骨髄幹細胞移植は、患者の骨髄を新しい骨髄に置き換えることを意味する。これらの移植では、化学療法薬物が骨髄中の幹細胞病的リンパ球を作っているものを含むを殺すために使用され、次に、ドナー同種移植からの、あるいは患者自身の骨髄自家移植からの健康な成人の血液幹細胞が、血液内に注入され、そこでは、それらが骨髄に移動し、健康な血液細胞を作り始める。慢性リンパ性あるいはリンパ系白血病CLLは、B細胞リンパ球に影響を与える血液癌を指す。B細胞は骨髄に由来し、リンパ節で発育する。CLLでは、B細胞が制御不能な方法で増殖し、骨髄や血液中に蓄積し、そこでそれらは健康な血液細胞を締め出す。病気が進行すると、CLLは、リンパ節脾臓、肝臓の腫れをもたらす。慢性骨髄性白血病CMLは、骨髄が顆粒球を産生し、その一部は白血球に決して成熟することがない血液癌を指す。未熟白血球は、芽球白血球と呼ばれている。時間が経つにつれて、顆粒球と芽球は、制御不能で増殖し、骨髄における血小板や赤血球の不足をもたらす。CML患者は、フィラデルフィア染色体と呼ばれる遺伝子変異を有する可能性がある。この染色体は、顆粒球または芽球の発育をもたらす特定のチロシンキナーゼを骨髄が作る原因となる。一部のCML患者は、チロシンキナーゼ阻害剤による治療に抵抗性の疾患の形態を有する。CMLは、限定するものではないが、慢性骨髄性白血病chronicmyelogenousleukemia、慢性骨髄性白血病chronicmyeloidleukemia、慢性骨髄球性白血病、および慢性顆粒球性白血病CGLを含む。併用療法は、治療に2つ以上の薬物を使用することを指し、すなわち、癌を治療するために使用される従来の薬物と一緒に、本明細書に記載の低酸素活性化プロドラッグを使用することが併用療法である。併用での投与は、両方の薬理作用が同時に患者で現れる任意の方法で2つの薬剤の投与例えば、血液癌を治療するための低酸素活性化プロドラッグと既知の薬剤を意味する。したがって、併用での投与は、単一医薬組成物、同一の剤形、または同一の投与経路までもを両薬剤の投与のために使用すること、あるいは2つの薬剤を正確に同時に投与することを必要とはしない。例えば、限定されるものではないが、1または2以上の下記の薬剤が、併用療法で本発明の低酸素活性化プロドラッグと一緒に投与することができると考えられる。:アレムツズマブCampath登録商標、Genzyme,アムサクリン、アスパラギナーゼクリサンタスパーゼとも呼ばれる、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビンara-C、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ドキソルビシンAdriamycin登録商標、BedfordLaboratories、エトポシド、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、これらに限定されないが、アザシチジンやデシタビン、イダルビシンを含む低メチル化剤、限定されるものではないが、レナリドミドおよびサリドマイドを含む免疫調節剤、限定されるものではないが、抗胸腺細胞グロブリンATGおよびシクロスポリンを含む免疫抑制剤、インターフェロン-α2b、メルカプトプリン6-MP、メルファラン、メトトレキサート、オファツムマブArzerra登録商標、GlaxoSmithKlineおよびGenmab、プレドニゾン、リツキシマブRituxan登録商標、Genentech、テニポシド、サリドマイド、チオグアニン、トポテカン、限定されるものではないが、イマチニブ、ダサチニブおよびニロチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにビンクリスチン。低酸素活性化プロドラッグは、低酸素下または無酸素下に比べて、正常酸素下で弱い活性または非活性である薬物を指す。低酸素活性化プロドラッグは、さまざまな還元剤および還元酵素、例えば限定されないが、単一電子伝達酵素シトクロムP450レダクターゼなどおよび2電子伝達またはヒドリド転移酵素によって活性化される薬物が挙げられる参照:米国特許出願公開第2005/0256191号、同第2007/0032455号および同第2009/0136521号、およびPCT特許出願公開番号WO2000/064864、同WO2004/087075および同WO2007/002931;これらは、それぞれ引用により本明細書に組み込まれる。本発明の方法における有用な低酸素活性化プロドラッグは、式Iの化合物であるが、その式によって定義されるように、Z3が2-ニトロイミダゾール部分である化合物を含むがこれに限定されるものではない。本発明の方法で有用な特定の低酸素活性化プロドラッグの例としては、限定するものではないが、TH-281、TH-302、およびTH-308が挙げられる。TH-302および式Iの他の化合物の合成方法、および製剤化方法は、PCT特許出願公開番号WO2007/002931、および同WO2008/083101に記載されており、これらのそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれる。多発性骨髄腫MMは、骨髄中の新生物形質細胞の蓄積によって特徴付けられるクローンB細胞悪性腫瘍を有する血液癌を意味する。多発性骨髄腫にはいくつかの種類があり、くすぶり型多発性骨髄腫SMM、形質細胞性白血病、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫POEMS症候群、孤立性形質細胞腫骨の孤立性骨髄腫とも呼ばれる、および髄外性形質細胞腫が含まれる。骨髄異形成症候群MDSは、骨髄が正常な血液細胞の生産を停止し、その代わりに充分に機能しない未熟な血液細胞を産生するときに発生する血液癌を意味する。これは、あまりにも多くの不完全な血液細胞と十分に健康でない血液細胞の産生をもたらす。MDSの患者では、欠陥が骨髄中の幹細胞で発生したときに障害が始まる。その幹細胞は、次に、同じ欠陥を有する血液細胞を産生する。これらの欠陥のある細胞は、増殖して健康な血液細胞の数を上回り、そしてより長く生存する。これらの欠陥のある細胞はまた、非常に早く他の幹細胞も死滅させることができ、低い血球数をもたらす。異常細胞はまた、健康な細胞を締め出す。MDSは時間の経過と共に急性骨髄性白血病に進行し得る。骨髄線維症は、体が正常な血液細胞を生成するのを崩壊させる一種の慢性白血病を指す。骨髄線維症は、独自原発性骨髄線維症に発生し得るし、あるいは別の骨髄疾患二次性骨髄線維症の結果として発生し得る。進行した骨髄線維症は、徐々に悪化し、最終的にはより深刻な形態の白血病に発展し得る。患者または対象は、哺乳動物、特にヒトを指すが、また、血液癌を患っている、サル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、およびげっ歯類をも指す。再発性または難治性は、薬剤による治療に耐性である、あるいは薬剤による治療に応答するが、その薬剤に耐性となることなく再発する、あるいは薬剤による治療に応答するが、その薬剤に耐性となり再発する、血液癌の種類を指す。単一薬剤療法または単剤療法は、疾患を治療するために単剤を使用すること、すなわち血液癌を治療するための唯一の化学薬剤として、例えば、TH-302などの低酸素活性化プロドラッグを使用することを意味する。疾患を直接治療する以外の目的のために投与される緩和剤および/またはビタミン類および/または他の薬剤の投与は、単剤療法で投与することができる。単剤療法を受けている患者は、放射線療法および/または手術を受けてもよい。標準化学療法は、FDAのラベル表示指示書および/または医薬品の臨床試験の実施の基準に従った薬物による治療を指す。標準化学療法は、医学分野の当業者に周知である。TH-281は、式:の化合物を意味する。TH-302は、式:の化合物を意味する。TH-308は、式:の化合物を意味する。薬物または薬剤の治療有効量は、血液癌を有する患者に投与した場合、その患者において意図される治療効果例えば、患者の血液癌の1つ以上の症状発現の緩和、改善、軽減または解消を有する薬物または薬剤の量を云う。治療効果は、必ずしも1回の用量の投与ではもたらされず、一連の治療有効量を投与してからようやくもたらされるものであり得る。したがって、治療有効量は、1回または複数の投与にて投与され得る。病状または患者を治療することまたは治療は、臨床結果を始めとする有益な、または所望の結果を得るために取るステップをいう。本技術の目的のために、有益な、または所望の臨床結果としては、限定されないが、条件付き生存や腫瘍量または腫瘍体積の減少を含む、血液癌の1つ以上の症状の緩和もしくは改善;疾患の程度の低下;疾患進行の遅延もしくは遅滞;疾患状態の改善、軽減もしくは安定化;または他の有益な結果が挙げられる。治療方法低酸素は、正常な骨髄の造血、すなわち造血幹細胞からの血液細胞の形成に関連している可能性があるLennonら、J.CellPhysiol.,2001;1873:345-355;Morrisonら、JNeurosci.,2000;2019:7370-7376;およびParmarら、ProcNatlAcadSciUSA.2007;10413:5431-5436、これらの各々は、引用により本明細書に組み込まれる。本発明は、低酸素が異常造血の病因と発病に関連しているという発見から一部は生じたが、式Iの低酸素活性化プロドラッグの投与は、選択的にその異常造血を標的とすることができ、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫などの血液癌に対する新しい治療法を提供した。1つの態様において、本発明は、治療有効量の式Iの低酸素活性化プロドラッグを投与することを含む、血液癌を治療する方法を提供する。種々の実施形態において、低酸素活性化プロドラッグは、TH-281、TH-302、およびTH-308からなる群から選択される。1つの重要な実施形態において、プロドラッグは、TH-302である。低酸素活性化プロドラッグは、血液癌の治療を必要とする患者に治療有効量で投与され、それにより血液癌を治療する。治療を受けることができる血液癌の例としては、多発性骨髄腫、急性白血病、慢性白血病、進行性慢性骨髄性白血病CML、骨髄異形成症候群、高リスクMDS、MF、進行性骨髄線維症、慢性リンパ性白血病CLL、および前述のいずれかの再発性または難治性の形態から選択されるものを含む。1つの実施形態では、投与される低酸素活性化プロドラッグは、TH-302である。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日毎に5日間、毎日30分間の静脈内注入として投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、5日間、毎日1日1回の投与、続いてTH-302投与の2日間の休薬を含む1週間の投与サイクルで投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、3つ以上のそのようなサイクルの期間、投与される。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、そのような最大約25サイクルの期間あるいはそのような最大50サイクルの期間、投与される。1つの実施形態では、治療有効量は、約120mg/m2~約460mg/m2の1日投与量である。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、週1回投与される。1つの実施形態では、治療有効量は、約575mg/m2~約670mg/m2の週1回の投与量である。1つの実施形態では、治療有効量は、3週間サイクルで投与される約240mg/m2の週1回投与量である。様々な実施形態において、治療有効量は、1回、2回、3回、またはそれより多い回数繰り返してもよい3週間サイクルの1日目と8日目に投与される約240mg/m2~約480mg/m2の1日投薬量である。別の実施形態では、血液癌を治療するための本技術の方法に従って、TH-302または式Iの別の化合物は、別の抗癌剤と組み合わせて投与される。1つの実施形態では、他の抗癌剤は、Velcade登録商標ボルテゾミブ、MillenniumPharmaceuticalsまたはレナリドミドRevlimid登録商標、Cellgeneである。1つの実施形態では、別の抗癌剤と組み合わせて投与する場合、TH-302または式Iの別の化合物は、他の抗癌剤を投与する前に投与される。例えば、TH-302は、他の抗癌剤を投与する1日前に投与されるか、あるいは2つの薬剤を同日に投与する場合、そのときには、TH-302または式Iの別の化合物は、他の抗癌剤を投与する少なくとも30分から最大4時間または8時間も前までに投与してよい。引用により本明細書に組み込まれるPCT公開番号WO2008/083101を参照されたい。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、併用療法が第2抗癌剤を投与することにより開始される前に、2サイクルの1サイクルに対して単剤療法として投与される。単剤療法および併用療法の種々の実施形態では、投与されるTH-302または式Iの別の化合物の各サイクルは、5日間、毎日1日1回の投与、続いてTH-302非投与の2日間を含む1週間の投与サイクルで投与される。様々な実施形態において、本発明の方法は、治療の1次治療、2次治療、3次治療、またはそれ以降の治療として採用される。本明細書で用いる場合、1次治療、2次治療または3次治療は、患者が受ける別の薬での治療や他の治療の順番を意味する。1次治療投与計画は、最初に与えられる治療であるのに対して、2次治療または3次治療は、1次治療の後で、または2次治療の後でそれぞれ与えられる。したがって、1次治療は、疾患または状態に対する最初の治療である。癌患者では、1次治療時々初期療法または初期治療と呼ばれるは、手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの治療法の組み合わせである。典型的には、患者が1次治療または2次治療に対して効果的な臨床応答を示さなかったか、またはサブ臨床応答のみを示したか、あるいは効果的な臨床応答を示したが、以前に効果的な応答を示した初期療法に対して今や耐性である疾患を後に再発した経験を有したか、のいずれかの理由から、患者はその後の化学療法投与計画2次治療または3次治療を受ける。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、これらの癌の再発性または難治性の形態を含む血液癌の治療に単剤療法として投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの5日間連続投与され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。1つの実施形態では、ピモニダゾールまたは低酸素の他の適切なマーカーは、低酸素マーカーとして使用され、骨髄生検の約16±6時間前に、0.9の食塩水に溶解した0.5g/m2の投与量で20分間かけて注入される。ピモニダゾールの最大投与量は、BSA>2.0の患者に対して1.0gを保持することができる。本発明のこれらの方法は、ALLおよびAMLで有効であることが実証されている。120mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された2人のAML患者の病状は安定していた。170mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された1人のALL患者は、1サイクル後の骨髄生検により測定された芽球数の正常化に基づき部分寛解であった。240mg/m2/日の投与量のTH-302で治療されたAML患者1人およびALL患者1人は、1サイクル後の病状が安定していた。330mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された1人のALL患者は、1サイクル後の病状が安定していた。1つの実施形態では、本発明に従って治療される患者は、フィラデルフィア染色体を有する患者に基づいて、低酸素活性化プロドラッグを単独または他の薬剤との併用で投与することを含む治療に対して選択される;別の実施形態では、そのような患者は、CMLなどの慢性白血病またはALLもしくはAMLなどの急性白血病に罹患していると診断される。フィラデルフィア染色体を検出するための適切な方法は、当業者に周知である。参照:例えば、Sawyers,TheNewEnglandJournalofMedicine,1999,34017:1330-40、これは、引用により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、選択された癌患者は、治療有効量の低酸素活性化プロドラッグを投与され、それにより癌を治療する。本明細書に開示された血液癌の治療法は、そのような治療に有用である。1つの実施形態では、投与された低酸素活性化プロドラッグは、TH-302である。低酸素活性化プロドラッグの製造法および医薬組成物、ならびに式Iの様々な低酸素活性化プロドラッグを投与することによる癌を治療する他の方法は、Duanら、J.Med.Chem.2008,51,2412-2420ならびにPCT公開番号WO2007/002931、同2008/083101、および同2010/048330に記載されており、これらの各々は引用により本明細書に組み込まれる。本発明の方法と組み合わせて使用することができる血液癌を治療する他の方法は、当業者に公知であり、例えば、Physician’sDeskReference、MedicalEconomicsCompany,Inc.,Oradell,NJの2010年版またはもっと最近の版で見られる製品の記述;GoodmanandGilman’sThepharmacologicalbasisoftherapeutics.,Eds.Hardmanら,McGraw-Hill.NewYork.US2011,12thEd.,および米国FDAFoodandDrugAdministrationの刊行物ならびにNCCNのガイドラインNationalComprehensiveCancerNetworkに記載されている。このように記述された公知の方法は、本発明技術の治療方法を実施するために本開示に鑑みて当業者であれば適切に変更することができる。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、100mgのバイアルの凍結乾燥形態で提供され、D5Wに溶解され、約30~60分かけて輸液ポンプを経由して静脈内に投与される。注入量は、注入の過程で与えられる総投与量mg単位でに依存する。1000mg未満が注入される場合は、500ccのD5Wが注入のために使用される。総投与量が1000を超える場合は、1000ccのD5Wが注入のために使用される。本発明の方法は、今度は特定の血液癌との関連で説明される。急性白血病:ALLおよびAML1つの実施形態では、本発明の方法に従って治療される血液癌は、急性白血病である。1つの実施形態では、急性白血病は、再発性または難治性の急性白血病である。ALL、AML、他の急性白血病、および他の血液癌の治療には、TH-302または式Iの別の化合物が、本明細書に記載された頻度および量で投与される。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、単剤として投与され、すなわち、血液癌の治療を目的とする他の薬物は同時に投与されない。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、別の1つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて投与される。本発明の併用療法においては、他の1つまたは複数の薬物が、従来用いられているものと同一ではないにしても実質的に類似の投与頻度、投与量、および投与経路でいくつかの実施形態では投与される。1つの実施形態では、急性白血病は、急性リンパ性白血病ALLである。1つの実施形態では、ALLは、再発性または難治性のALLである。1つの実施形態では、患者は、標準化学療法の治療に不適切であるか、または標準化学療法を受けることを望んでいない。1つの実施形態において、患者は、フィラデルフィア染色体Ph陽性である。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、ALLを治療するために従来使用された薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、アレムツズマブCampath登録商標、Genzyme,アムサクリン、アスパラギナーゼクリサンタスパーゼとも呼ばれる、シクロホスファミド、シタラビンara-C、ダウノルビシン、ドキソルビシンAdriamycin登録商標、BedfordLaboratories、エトポシド、メルカプトプリン6-MP、メトトレキサート、オファツムマブArzerra登録商標、GlaxoSmithKlineおよびGenmab、リツキシマブRituxan登録商標、Genentech、テニポシド、チオグアニン、およびビンクリスチンが挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、ALL患者は、21日サイクルの5日間連続して、TH-302を投与することにより治療され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。1つの実施形態では、急性白血病は、急性骨髄性白血病AMLである。1つの実施形態では、AMLは、再発性または難治性のAMLである。別の実施形態では、AMLは急性前骨髄球性白血病である。1つの実施形態では、患者は、標準化学療法には不適応であるか、あるいは標準化学療法を受けることを望んでいない。1つの実施形態では、患者は、フィラデルフィア染色体Ph陽性である。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、AMLを治療するために従来使用される薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、シタラビン、ダウノルビシン、エトポシド、イダルビシン、チオグアニン、およびビンクリスチンが挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、前骨髄球性白血病を含むがこれに限らず、AML患者は21日サイクルの5日間連続して、TH-302を投与することにより治療され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。慢性白血病:CML、CLL、および骨髄線維症別の実施形態では、治療される血液癌は、慢性白血病である。1つの実施形態では、急性白血病は再発性または難治性の慢性白血病である。CLL、CML、他の慢性白血病、および他の血液癌を治療するために、TH-302または式Iの別の化合物は、本明細書に記載された投与頻度および投与量で投与される。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、単剤として投与され、すなわち、血液癌の治療を目的とする他の薬剤は同時に投与されない。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、別の1つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて投与される。本発明の併用療法においては、他の1つまたは複数の薬物が、従来用いられているものと同一ではないにしても実質的に類似の投与頻度、投与量、および投与経路でいくつかの実施形態では投与される。1つの実施形態では、慢性白血病は、慢性骨髄性白血病CMLである。1つの実施形態では、CMLは再発性または難治性のCMLである。1つの実施形態では、CMLは移行期もしくは急性転化期にあるか、および/または標準化学療法を用いた治療には不適応であるか、または標準化学療法を受けたがらない。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、CMLを治療するために従来使用された薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブを含むチロシンキナーゼ阻害剤、ヒドロキシ尿素、インターフェロン-α2b、およびブスルファンが挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、CML患者は、21日サイクルの連続5日間、TH-302を投与することにより治療され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。1つの実施形態では、慢性白血病は慢性リンパ性白血病CLLである。1つの実施形態では、CLLは再発性または難治性のCLLである。1つの実施形態では、当該患者は標準化学療法での治療には不適応であるか、または標準化学療法を受けたがらない。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、CLLを治療するために従来使用された薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、アレムツズマブ、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、およびリツキシマブが挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、CLL患者は、21日サイクルの連続5日間、TH-302を投与することにより治療され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。1つの実施形態では、慢性白血病は、骨髄線維症MFである。1つの実施形態では、骨髄線維症は、進行性骨髄線維症である。1つの実施形態では、MFは再発性または難治性のMFである。1つの実施形態では、骨髄線維症診断されたかどうか、および/または以前に治療されたかどうかに関係なくは、110g/dL未満のヘモグロビン濃度、2100×109/L未満の血小板数、および/または4×109/L未満の、または30×109超の血小板数、および3左肋骨縁の下10cm以上の巨脾腫、の1つ以上を有する患者によって特徴付けられる。1つの実施形態では、患者は標準化学療法を用いた治療には不適応であるか、または標準化学療法を受けたがらない。1つの実施形態では、TH-302または別の低酸素活性化プロドラッグは、MFを治療するために従来使用された薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、ヒドロキシ尿素が挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄異形成症候群1つの実施形態では、本発明の方法に従って治療される血液癌は、骨髄異形成症候群MDSである。1つの実施形態では、MDSは高リスクMDSであり、これは、患者が高リスクではないMDSに比べて、AMLを発症する可能性が高いことを意味する。1つの実施形態では、高リスクMDSは、5を超える骨髄芽球によって特徴づけられる再発性または難治性の慢性骨髄単球性白血病CMMLである。1つの実施形態では、MDSは、世界保健機関WHOの分類を用いて、過剰芽細胞RAEB-1またはRAEB-2で特徴づけられる難治性貧血である。MDSおよび他の血液癌の治療には、TH-302または式Iの別の化合物が、本明細書に記載された頻度および量で投与される。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、単剤として投与され、すなわち、血液癌の治療を目的とする他の薬剤は同時に投与されない。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、別の1つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて投与される。本発明の併用療法においては、他の1つまたは複数の薬物が、従来用いられているものと同一ではないにしても実質的に類似の頻度、量、および経路でいくつかの実施形態では投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、MDSを治療するために従来使用された薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、シタラビン;イダルビシン;フルダラビン;トポテカン;アザシチジンおよびデシタビンなどの低メチル化剤;レナリドミドおよびサリドマイドなどの免疫調節剤;ならびに抗胸腺細胞グロブリンATGおよびシクロスポリンなどの免疫抑制剤が挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、MDS患者は、21日サイクルの連続5日間、TH-302を投与することにより治療され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。いくつかの実施形態では、5日間の投与量は、8日間にわたり延ばされる。多発性骨髄腫1つの実施形態では、本発明の方法に従って治療される血液癌は、多発性骨髄腫MMである。1つの実施形態では、MMは難治性または再発性のMMであり、これはレナリドミドやサリドマイドで難治性のMMおよびボルテゾミブで難治性のMMを含むが、これらに限定されない。MMおよび他の血液癌を治療するために、TH-302または式Iの別の化合物は、本明細書に記載された頻度および量で投与される。様々な実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、単剤として投与され、すなわち、血液癌の治療を目的とする他の薬物は同時に投与されない。MMおよび他の血液癌を治療するための本発明方法の1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に投与され、その投与量は、例えば180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。種々の実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、別の1つまたは複数の抗癌剤と組み合わせて投与される。本発明の併用療法においては、他の1つまたは複数の薬物が、従来用いられているものと同一ではないにしても実質的に類似の頻度、量、および経路でいくつかの実施形態では投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の低酸素活性化プロドラッグは、MMを治療するために従来使用される薬物療法および/または非薬物療法と組み合わせて投与される。そのような薬物の例としては、限定されないが、ボルテゾミブ、カルムスチン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、イダルビシン、レナリドミド、メルファラン、プレドニゾン、サリドマイド、およびビンクリスチンが挙げられる。適切な非薬物療法の例としては、放射線照射および/または骨髄幹細胞移植が挙げられるが、これらに限定されない。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、MM疾患の再発性または難治性の形態を含むMMを治療するために、以前にボルテゾミブおよび/またはレナリドミドまたはサリドマイド療法がうまくいかなかった患者これらに限定されないにボルテゾミブとの併用療法として投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に投与され、その投与量は、例えば180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。ボルテゾミブは、同じサイクルに基づき、1.0mg/m2/日または1.3mg/m2/日のFDAで承認されている投与量で商業的に供給されている通りに投与される。1つの実施形態では、TH-302は、ボルテゾミブ投与の少なくとも30分前から4時間前に、すなわち、少なくとも2時間前に投与される。PCT公開番号WO2010/048330を参照されたい。これは引用により本明細書に組み込まれる。1つの実施形態では、TH-302は、再発性または難治性の形態の多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療するために、以前にボルテゾミブおよび/またはレナリドミドまたはサリドマイド療法がうまくいかなかった患者これらに限定されないに、レナリドミドおよび/またはデキサメタゾンとの併用療法として投与される。1つの実施形態では、TH-302または式Iの別の化合物は、21日サイクルの1日目、4日目、8日目、および11日目に投与され、その投与量は、例えば180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である。この実施形態では、レナリドミドは、1日目~14日目までFDAで承認されている25mgの投与量で商業的に供給されている通り投与され、そしてデキサメタゾンは、FDAで承認されている40mgの投与量で同じサイクルの1日目~4日目、9日目~12日目に商業的に供給されている通り投与される。別の実施形態では、TH-302は、28日サイクルの1日目、4日目、8日目、11日、15日目、および18日目に投与され、その投与量は、例えば、180、240、340、および480mg/m2/日の投与量を含む120~575mg/m2/日である;レナリドミドは、1日目~21日目まで、FDAに承認された25mgの投与量で商業的に供給されている通り投与される;そして、デキサメタドンは、同じ28日サイクルの1日目~4日目、9日目~12日目、17日目~20日目に、FDAに承認された40mgの投与量で商業的に供給されている通り投与される。低酸素マーカー様々な本発明の実施形態では、低酸素マーカーは、治療する患者を選択するために、および/または治療に応答しているまたは応答していない患者を識別するために使用される。低酸素マーカーは、低酸素がより攻撃的な固形腫瘍の表現型を促進し、放射線照射や多くの化学療法に対する耐性のみならず、腫瘍の浸潤や悪い患者生存率の可能性を伴うことを示す研究の過程で開発されてきた。特に、<10mmHgの酸素分圧における細胞は、放射線療法のイオン化効果と化学療法の細胞毒性効果に抵抗する。偽柵状構造の腫瘍細胞を有する低酸素壊死巣は、例えば、神経膠芽腫GBMを定義する特徴の一つである。したがって、種々の方法が異種移植片および患者の腫瘍における低酸素の程度を評価するために考案され、本発明に従ってこれらの方法は本明細書に記載されるように適切に修正され、実施されて、患者を選択し、治療に対する応答を評価するために本発明の方法の特定の実施形態で使用される。一般に、本発明は、低酸素活性化プロドラッグでの治療に適した患者を識別するための方法を提供し、そこでは、患者の癌が低酸素であるかどうかを識別するために低酸素マーカーが使用され、そして、患者を低酸素活性化プロドラッグで治療する。すなわち、低酸素の程度が高いほど、患者は低酸素活性化プロドラッグでの治療に応答する可能性がより高くなる。当業者は、本開示を考慮して、これらの方法は血液癌だけではなく、すべての癌に有用であることを理解する。伝統的に、低酸素測定のための標準基準は、ポーラログラフの酸素感受性プローブの使用であり、組織酸素分圧の直接測定を提供する。しかし、この方法には、生存巣と壊死巣とを区別することができないこと、骨髄の造血器腫瘍に関連するものを含む多くの腫瘍組織に到達しにくいこと、およびその技術を大規模に適用する実用的な手段が欠如していることなどの限界を有する。ピモニダゾールとEF5両方共2-ニトロイミダゾール化合物であるは、ピモニダゾールまたはEF5のタンパク質付加物の免疫組織化学的な同定を通して、放射線生物学的に関連した低酸素の信頼できる評価をすることができる低酸素マーカーである。分子状酸素は、ピモニダゾールおよびEF5の結合が、14マイクロモルより上の酸素濃度で効果的に阻害されるような方法で還元性均等物と競合する。この方法は、具体的に生存低酸素細胞を確実に特定する壊死細胞は、ピモニダゾールまたはEF5を代謝することができない。本発明の方法に従って使用するのに適している、前臨床試験で確認されているその他の低酸素マーカーとしては、GLUT-1、HIF-1a、CA-IX、LDH-A、オステオポンチン、限定されないが、miR-210を含むマイクロRNAマーカー、およびVEGFが挙げられる。これらのタンパク質またはRNAの各々は、低酸素状態においてアップレギュレートされ、それらは腫瘍生検によって検出することができる。しかし、より好都合なことに、これらのマーカーの一部、すなわち、CA-IX、LDH-A、オステオポンチン、限定されないが、miR-210を含むマイクロRNAマーカー、およびVEGFは、患者の血液、血清、または血漿で検出されて、腫瘍生検の代わりに簡単な血液検査を可能とし、低酸素活性化プロドラッグ療法のための患者を選択するために使用される。また、研究では、免疫組織化学によって評価される腫瘍の低酸素と、[18F]-FDGおよび[18F]-FMISOオートラジオグラフィーやPETイメージングの間の空間的関係を検討しており、これらの化合物および[18F]-EF5、[18F]-FAZA、および[18F]-HX4などの同様のPETトレーサーを、本発明の方法に従って使用することができる。オートラジオグラフィーやPETイメージングに加えて、MRIイメージング、特に、動的コントラスト強調MRIDCE-MRIは、低酸素の癌を識別するため、したがって、低酸素活性化プロドラッグでの治療のための理想的な患者を識別するために使用することができる。Hypoxyprobe登録商標-1ピモニダゾール塩酸塩;Hypoxyprobe社によって市販されているは、静脈内または経口的に投与された場合、脳を含む身体のすべての組織に送達されるが、14マイクロモル未満の酸素濃度摂氏37度で10mmHgの酸素分圧に相当を有する細胞内では、タンパク質付加体を形成するのみである。Hypoxyprobe-1MAb1は、低酸素細胞におけるHypoxyprobe-1のタンパク質付加体を検出するマウスIgG1モノクローナル抗体である。この試薬は、典型的には、各組織サンプルに加えられる。発色または蛍光2次抗体試薬は、次にHypoxyprobe-1付加体が低酸素組織のどこで形成されたかを明らかにするために本発明に従って使用される。これらの低酸素マーカーに加えて、低酸素活性化プロドラッグ療法のための患者を選択するために使用できる他のマーカーがある。本発明の低酸素活性化プロドラッグは、レダクターゼによって活性化され、したがってPORP450オキシドレダクターゼ、MTRRメチオニンシンターゼレダクターゼ、および/またはNOS一酸化窒素シンターゼなどの活性化レダクターゼの高レベルを有する患者を示す生検や血液検査は、患者が低酸素活性化プロドラッグ療法に応答する可能性が高いことを実証している。さらに、これらの低酸素活性化プロドラッグにより誘発されるDNAの損傷は、HDRHRとしても知られている系により修復され、患者の血液または腫瘍生検における、限定はされないがBRCA、FANC、XPFERCC4としても知られている、XRCC2および/またはXRCC3を含むこの系でのタンパク質のレベルが低いほど、低酸素活性化プロドラッグ療法に患者がより応答する可能性が高くなる。したがって、本発明の方法は、患者が本発明の治療方法に適しているかどうかを決定する、または応答しているかどうかを決定するための方法を含む。要約して、そして詳細に記述された本発明は、以下の実施例によって説明されるが、これらに限定されない。実施例1.骨髄中の低酸素レベルのインビボ測定この実施例では、多発性骨髄腫の低酸素の性質は、外因性の低酸素マーカーのピモニダゾールおよび内因性低酸素マーカーの低酸素誘導因子1αHIF1αでナイーブマウスと5T33MMマウスの骨髄染色により証明された。その結果は、多発性骨髄腫細胞が、より低酸素の骨髄環境内に存在することを証明している。引用により本明細書に組み込まれる文献Blood1169:1524-1527、2010を参照されたい。インビトロでの多発性骨髄腫細胞株に対するTH-302の効果がまた、アポトーシスおよび細胞周期、ならびに多発性骨髄腫における関連シグナル伝達経路に焦点を当てて証明された。さらに、5T33vvマウスの多発性骨髄腫の治療におけるTH-302の治療効果もまた証明された。骨髄での造血および多発性骨髄腫の進行における低酸素の潜在的な役割を考えると、ナイーブマウスと、ヒトの病気を模倣する5T33MMマウス参照:Vanderkerkenら、ImmunolRev.2003;194:196-206。これは、引用により本明細書に組み込まれるの骨髄の酸素レベルは、外因性低酸素マーカーのピモニダゾールと内因性低酸素マーカーのHIF-1αを評価することによって測定された。外因性のマーカーのピモニダゾールおよび内因性低酸素マーカーのHIF1αの両方は、ナイーブマウスにおける低酸素マーカーの散発的な弱い陽性とは対照的に、5T33MMマウスの骨髄で増加したが、このことは、多発性骨髄腫細胞の大部分が広範囲に低酸素ニッチに局在していることを示している。その結果は、正常な骨髄および多発性骨髄腫の骨髄の低酸素の性質を明らかにした。また、Giulianiら、OxygentensioninthebonemarrowBMofpatientswithmalignantandindolentmonoclonalgammopathy:roleofhypoxiaandhypoxia-induciblefactorHIF-1αintheregulationofgeneexpressionandpro-angiogenicprofilesofCD138cells,Blood.2009;11422:175-176を参照されたい。これは、引用により本明細書に組み込まれる。他の文献Riaら、Hypoxia-induciblefactor-1inmultiplemyelomaprogression,Blood.2009;11422:720およびAzabら、Roleofhypoxiaintheprogressionanddisseminationofmultiplemyeloma,Blood.2009;11422:175。これらのそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれるは、リンパ腫および白血病などの他の血液癌における低酸素骨髄に対する役割があるかもしれないことを報告している。TH-302は、低酸素選択的に5T33vt細胞におけるG0/G1細胞周期停止を誘発した。TH-302は、下方制御されたサイクリンD1/2/3、CDK4/6、p21、p27およびpRb発現に依存したG0/G1細胞周期停止を誘発した。TH-302は、低酸素下、LP-1細胞において用量依存的に特異的なアポトーシスを誘発した。TH-3025μΜは、LP-1細胞でアポトーシスを誘発した。TH-3025μΜは、低酸素RPMI-8226細胞内でHIF1αの蓄積を減少させた。VEGFaの分泌は、5T33vt細胞で、TH-302により減少した。20O2n=3に比べて、p<0.05、p<0.01、p<0.001であった。実施例2.TH-302のインビトロ試験この実施例は、多発性骨髄腫の低酸素ニッチも治療標的として役立つことができることを証明している。データは、低酸素活性化プロドラッグのTH-302が、低酸素選択性を有する多発性骨髄腫細胞の強い用量依存性のインビトロ細胞毒性を示すことを証明している。多発性骨髄腫細胞に対するTH-302の増殖抑制効果を実証するために、薬物治療後の細胞周期位相分布とアポトーシスを解析した。細胞周期解析では、TH-302がKarpas-707、LP-1、MMS1、およびRPMI-8226細胞における低酸素条件下でG0/G1細胞周期停止を誘発したことを示した。ウエスタンブロット法は、TH-302の細胞周期機構に対する効果がサイクリンD1/2/3、CDK4/6、p21cip-1、p27kip-1およびpRb発現を下方制御することによってもたらされることをさらに明らかにしたのに対して、RPMI-8226、LP-1、MMS1およびKarpas-707の多発性骨髄腫細胞で観察されるように、CDK2の発現は影響を受けないでそのままであった。さらに、フローサイトメトリー分析は、低酸素状態におけるヒトおよびマウスの両方の多発性骨髄腫細胞での用量依存性のアポトーシスをTH-302が誘導し、同様の結果がまた、RPMI-8226、5T33vt、MMS1、Karpas-707細胞において観察されたことを明らかにした。ウエスタンブロット法は、TH-302活性化アポトーシスが、抗アポトーシスタンパク質BcL-2やBcL-xLの下方制御と同様に、切断されたプロアポトーシスタンパク質カスパーゼ-3、8、9およびポリADPリボースポリメラーゼPARPの発現の上方制御によってもたらされたことをさらに証明した。低酸素特異的な毒性とは対照的に、TH-302は高濃度であっても正常酸素圧条件下で非常に低い毒性を示し、同様の結果はまた、RPMI-8226、5T33vt、MMS1、Karpas-707細胞でも見られた。加えて、低酸素応答調節因子のHIF1αの産生Hoseら、Inductionofangiogenesisbynormalandmalignantplasmacells,Blood.2009;1141:128-143。これは、引用により本明細書に組み込まれるは、TH-302の治療で減少したことが証明された。低酸素状態でのHIF1αの発現は、TH-302への曝露に従って減少し同様の結果が5T33vt、LP-1、Karpas-707細胞でも見られた、したがって、HIF1αの下流の標的遺伝子であるVEGFaの分泌もまた有意に減少した。多発性骨髄腫細胞の薬物治療のための規定された混合ガスのセット0、1、1.25、1.5、2、3、20O2を採用することにより、TH-302の酸素濃度依存性の活性化がRPMI-8226、LP-1、MMS1および5T33vtの多発性骨髄腫細胞で試験された。その結果は、これらの試験条件下では、TH-302を活性化するしきい値が1.5O2未満であることが示された。O2濃度が0に減少するにつれて、アポトーシス細胞の割合は、約70~75に増加した。実施例3.多発性骨髄腫の治療のためのTH-302のインビボでの投与5T33MMvvマウスでのTH-302試験は、TH-302によるインビボでの治療が、多くの疾患のパラメータを改善したことを証明した。5T33MMvvマウスは、TH-302で3週間予防的に治療された。1日目から、以下のことが観察された。ビヒクル処置5T33MMvvマウスと比較して、治療5T33MMvvマウスの骨髄において、TH-302は、著しい多発性骨髄腫細胞のアポトーシスTH-302の12.5mg/kg投与:2.5倍、25mg/kg投与:2.1倍、および50mg/kg投与:3.1倍を誘発し、パラプロテインの分泌を減少させ12.5mg/kg投与で、32の減少;25mg/kg投与で、77の減少;および50mg/kgの投与で54の減少、そして、大幅に微小血管密度MVDを減少12.5mg/kg投与で、19の減少;25mg/kg投与で、20の減少;および50mg/kg投与で、26の減少させた。したがって、TH-302の癌細胞毒性効果は、骨髄中の多発性骨髄腫細胞の低酸素の性質と関連していた。また、TH-302で処置されたナイーブマウスからのデータは、体重、ヘモグロビンHGB、赤血球数RBC、白血球数WBC、ヘマトクリットHCT、および微小血管密度MVDの点では、ビヒクル処置ナイーブマウスと比較して、実質的な毒性を示さなかったが、さらに、TH-302の特異的な低酸素活性化効果および正常骨髄での限られた低酸素を示した。実施例3.ボルテゾミブとの併用によるTH-302のインビトロ試験この実施例は、TH-302とボルテゾミブの併用が、ポリADP-リボースポリメラーゼとカスパーゼ-3/8/9の誘導開裂によって証明されるように、相乗的にアポトーシスを誘導することを証明している。この併用によるアポトーシスの誘導のメカニズムをさらに特定するために、抗アポトーシスおよびプロアポトーシスBcl-2ファミリータンパク質についてTH-302、ボルテゾミブおよびそれらの併用の効果が免疫ブロット法を用いて試験された。その結果は、プロアポトーシスBH-3メンバーのNoxaおよびBIDの切断がボルテゾミブおよびTH-302の両方によって誘導されたことを示している。また、抗アポトーシスBcl-2とBCI-xLの発現は、TH-302とボルテゾミブの両方で減少した;しかし、抗アポトーシスMcl-1は、ボルテゾミブで蓄積したけれども、TH-302では減少し、このことは、TH-302は、Mcl-1を標的とすることを経由してボルテゾミブに対する耐性を克服することができることを示している。実施例4.多発性骨髄腫の治療のためのボルテゾミブとの併用によるTH-302のインビボ投与5T33MMvvマウスモデルで試験されたTH-302とボルテゾミブの併用は、インビボでの併用治療が複数の疾患パラメータの素晴らしい改善を示し、TH-302またはボルテゾミブ単独で治療された5T33MMvvマウスに比べて、有意にp<0.01減少した腫瘍量、パラプロテイン分泌および微小血管密度MVDを誘導したことを証明している。総合すると、この結果は、多発性骨髄腫細胞が低酸素骨髄微小環境に広範囲に存在することを実証している。単剤療法としてTH-302での低酸素活性化治療は、インビトロおよびインビボの両方において、多発性骨髄腫の治療に有効であることを示している。この試験での所見は、低酸素骨髄ニッチを標的にすることは、多発性骨髄腫および他の血液癌に対する有用かつ新規な治療戦略を提供し、そこでは、骨髄の低酸素領域が癌幹細胞および様々な血液癌の形成につながることを示している。実施例5.進行性白血病の治療のためのTH-302の臨床投与臨床研究は、TH-302の安全性、忍容性および臨床関連疾患の応答性を決定するために急性白血病、進行性慢性骨髄性白血病CML、高リスク骨髄異形成症候群、進行性骨髄線維症または再発性/難治性の慢性リンパ性白血病CLLの患者で行われた。TH-302は、5日間毎日30~60分の静脈内注入として投与され、その後2週間は休薬とした。必要に応じて、5日間の投与は、8日間にわたり延ばすことができた。深刻な治療関連毒性または進行性疾患の所見もなしに3週間の治療サイクルを首尾よく完了した患者は、治療を継続し、最大6サイクルの治療を受けることができた。21人の患者が、その試験において、1日投与量が120mg/m2~460mg/m2の範囲のTH-302で治療された。すべての被験者は、AMLまたはALLのどちらかに罹患しており、この試験の登録前に彼らの病気に対して複数の前治療を一般に受けていた。TH-302の各サイクルの後に彼らの末梢芽球数が減少し、その一方で血小板数が徐々に改善されていた場合、2サイクル後に170mg/m2/日に投与量が増量していた1人の患者を含めて、120mg/m2/日の投与量のTH-302で治療したAMLの2人の患者は、病状が安定していた。170mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された1人のALL患者は、1サイクル後に骨髄生検により測定された骨髄芽球数の正常化に基づく部分寛解があった。240mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された1人のAML患者と1人のALL患者は、1サイクル後に安定した病状であった。330mg/m2/日の投与量のTH-302で治療された1人のALL患者は、1サイクル後に安定した病状であった。これらの結果は、本発明の方法が血液癌の治療に有効であることを示している。特定の実施形態が、上述した実施例に説明され、記述されているが、変更および修正は、以下の特許請求の範囲で定義されているようにその広い態様において、本発明の技術から逸脱することなく当該分野の通常の技術に従って本技術を実施するために、前述の方法において行うことができることが理解されるであろう。本発明は、本明細書では広く一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内に該当する、より狭い種や亜属グループの各々もまた、本発明の一部を形成する。このことは、摘出材料が本明細書に具体的に記載されているかどうかに関係なく、属からの任意の主題を取り除く但し書きまたは否定的な限定を有する本発明の一般的な記述を包含するものである。また、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループの観点から記述されている場合、当業者は、本発明もまたそれによりマーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループの観点から記述されることを認識するであろう。"