式のリン酸モノ52オキソオキサゾリジン3イル26ジフルオロフェニル4メトキシメチルピペリジン4イルエステルの調製方法であって、その方法がa式の中間体を式の中間体に変換する工程b式の中間体を式の中間体に変換する工程c式の中間体を構造の中間体に変換する工程d式の中間体を式の中間体に変換する工程e式の中間体を式の中間体に変換する工程f式の中間体を式の化合物又はその医薬上許される塩に変換する工程を含むことを特徴とする前記方法。オキシラニル化試薬及びアルコキシドを使用して式の中間体を式の化合物に変換し、必要により式の中間体化合物を単離する、請求項1記載の方法。式の中間体を溶媒中で還元剤及びベンジルクロロホルメート溶液で処理することにより式の中間体を式の中間体に変換し、必要により式の中間体化合物を単離する、請求項1記載の方法。式の中間体を塩基の存在下でRグリシジルブチレートで処理することにより式の中間体を式の中間体に変換する、請求項1記載の方法。式の中間体を有機溶媒の存在下でアセトアミド、トリフェニルホスフィン及びアゾ化合物の混合物で処理することにより式の中間体を式の中間体に変換する、請求項1記載の方法。式の中間体を式の中間体に変換し、必要により式の化合物を単離し、更に式の中間体を式の化合物に変換し、必要により式の化合物を単離することを含む方法により式の中間体を式の中間体に変換する、請求項1記載の方法。式の中間体を有機溶媒中でヒドラジン水和物で処理することにより式の中間体を式の化合物に変換する、請求項6記載の方法。式の化合物を好適なカップリング試薬の存在下でホスホリル化試薬で処理することにより式の化合物を式の化合物に変換する、請求項1記載の方法。式の化合物及び20の水酸化パラジウムを含む触媒を溶媒中で処理することにより、式の中間体を式の化合物又はその医薬上許される塩に変換する、請求項1記載の方法。61オキサ6アザスピロ25オクタン14メトキシメチルピペリジン4オール35ジフルオロ4フェニルカルバミン酸ベンジルエステル335ジフルオロ4フェニル5ヒドロキシメチルオキサゾリジン2オンメタンスルホン酸335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルエステル335ジフルオロ4フェニル5アジドメチルオキサゾリジン2オンからなる群から選ばれた化合物。本発明はリン酸モノ52オキソオキサゾリジン3イル26ジフルオロフェニル4メトキシメチルピペリジン4イルエステルの調製方法を提供し、これは便利であり、かつ工業上適用可能である。本発明は下記の式のリン酸モノ52オキソオキサゾリジン3イル26ジフルオロフェニル4メトキシメチルピペリジン4イルエステルの新規調製方法を提供する。その他の局面は以下の記載に示され、一部その記載から明らかであり、又は本発明の実施により知られるかもしれない。本発明の一つ以上の実施態様が以下の記載に示される。本発明のその他の特徴、目的及び利点がその記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。本発明は下記の式のリン酸モノ52オキソオキサゾリジン3イル26ジフルオロフェニル4メトキシメチルピペリジン4イルエステルの調製方法及びその方法に使用される種々の中間体を提供する。構造を有する化合物の調製方法が提供される。式の中間体を生成するための出発物質は当業界で知られている方法、例えば、米国特許第5668286号、米国特許公開第20040063954号及び同第20050143421号のいずれかにより、又は合成有機化学の当業者に公知であるような操作により調製し得る。下記の略号が本明細書に使用される:NNジメチルホルムアミドについてDMF、ジメチルスルホキシドについてDMSO、テトラヒドロフランについてTHF、アセトニトリルについてACN、無水酢酸についてAc2O、リチウムジイソプロピルアミンについてLDA、ジメチルアセトアミドについてDMAc、ベンジルクロロホルメートについてCBZCl、nブチルリチウムについてnBuLi、薄層クロマトグラフィーについてTLC、室温についてRT、融点についてMP及び分子式についてMF。本発明はスキーム1に示される式の化合物の調製方法を提供し、これは下記の工程を含む。オキシラニル化試薬、例えば、トリメチルオキソスルホニウムヨージド又はトリメチルオキソスルホニウムクロリドを塩基、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtertブトキシド、LDA、又はnブチルリチウムの存在下で溶媒、例えば、DMSO、DMF、THF、ACN又はこれらの混合物中で10°Cから100°Cまでの範囲の温度で使用して式の中間体を式のエポキシド中間体に変換する。次いでその中間体をメタノールの如きアルコール溶媒中でアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド又は塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムtertブトキシドもしくはカリウムtertブトキシドのような好適な試薬で処理して式の中間体を得る。式の中間体中のニトロ基を種々の溶媒、例えば、メタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル中で室温から還流までの範囲の温度で触媒量の還元剤、例えば、10PdC、酸化白金、もしくはラネーニッケル、又はジチオン酸ナトリウムで還元して、式の相当するアミノ中間体化合物を得る。そのアミノ中間体を塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はアンモニア及びクロロホルム又はジクロロメタンのような溶媒の存在下でベンジルクロロホルメートで更に処理して、式の中間体を得る。式の中間体を塩基、例えば、nブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムtertブトキシド、ナトリウムアミド及び水素化ナトリウムの存在下でTHF、DMF又はDMSOのような乾燥溶媒を使用して78°Cから75°Cまでの範囲の温度でRグリシジルブチレートで処理して式の中間体を得る。式の中間体を塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で溶媒、例えば、クロロホルム又はジクロロメタンを使用してメタンスルホニルクロリドで処理して式の中間体を得る。中間体を溶媒、例えば、DMSO、DMFもしくは水性DMF又はDMAc中でナトリウムアジドで処理することにより式の中間体を式の中間体に変換する。また、中間体をDBUの如き塩基の存在下でTHFの如き溶媒を使用してジフェニルホスホリルアジドで処理して式式中、Tはアジドであるの中間体を得る。中間体をフタルアミド塩、例えば、カリウムフタルアミドで処理することにより、又は式の中間体をジホルミルアミドで処理することにより式又はの中間体化合物を得る。式の中間体を触媒、例えば、5パラジウム/カーボン、10パラジウム/カーボン、20水酸化パラジウム/カーボン、白金/カーボン又はラネーニッケルを使用して水素源、例えば、水素ガスの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物中で式のアミノ中間体に変換する。また、式の中間体をテトラヒドロフランの如き溶媒中で試薬ホウ水素化ナトリウム塩化コバルトを使用することにより、又は好適な溶媒中でトリフェニルホスフィン続いて水で処理し、遊離アミンを単離することによりアミノ化合物に還元し得る。式のアミノ化合物を塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下で有機溶媒、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル中で無水酢酸の如き好適な試薬で更に処理して、式の相当するアセトアミド中間体を得る。式のアセトアミド中間体をテトラゾール等のような好適なカップリング試薬の存在下で三塩化リンのような好適なホスホリル化試薬又はジベンジルNNジイソプロピルホスホルアミジトのようなホスホルアミジトで更にホスホリル化して式の中間体を得る。510PdCを用いてメタノール、酢酸エチル、アセトン等のような好適な溶媒中で脱ベンジル化を行なうことにより中間体を式の化合物に更に変換する。式中、Tはアジド、又はフタルイミドもしくはジホルミルアミノである。本発明の実施態様において、式の化合物の新規調製方法が提供され、これは下記の工程を含む。中間体をジメチルスルホキシド、メタノールのようなアルコール溶媒、塩基、例えば、水酸化カリウム又はナトリウムメトキシド及びオキシラニル化試薬、例えば、トリメチルスルホキソニウムヨージドの既に撹拌され30分間、冷却された10°C15°Cの溶液混合物に少しずつ添加し、続いて室温で更に24時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に直接変換するこの場合、エポキシド中間体、即ち、61オキサ6アザスピロ25オクタンの開環が起こる。本発明の実施態様において、式の化合物の新規調製方法が提供され、これは下記の工程を含む。メタノール水溶液のような水性アルコール中のの溶液を還元剤、例えば、亜ジチオン酸ナトリウムとともに610時間にわたって80°Cで加熱しこの場合、中間体14メトキシメチルピペリジン4オールを含む反応混合物が生成される、メタノールを真空下で65°C以下で回収し、水性残渣をクロロホルムで抽出し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させることにより式の中間体を式の中間体に変換する。このクロロホルム抽出液を塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムカリウム等とともにベンジルクロロホルメート溶液トルエン中50とともに15°C20°Cで24時間撹拌して式の中間体を得る。また、中間体を酢酸エチルのような溶媒中で、21kgcm230psiで、2580°Cの温度で、36時間にわたって10PdCで水素化し得る。触媒を濾過し、濾液をベンジルクロロホルメート溶液トルエン中50、塩基、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等とともに15°C20°Cで24時間撹拌して式の中間体を得る。本発明の更に別の実施態様は式の化合物の調製方法を提供することであり、これは下記の工程を含む。THF、DMF又はDMSOのような乾燥溶媒を使用する塩基、例えば、nBuLi、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムtertブトキシド、ナトリウムアミド及び水素化ナトリウムの混合物混合物は既に40°Cで1時間撹拌されていた中の式の中間体の溶液をRグリシジルブチレートとともに40°Cで56時間撹拌することにより式の中間体を構造の中間体に変換する。本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式の化合物の調製方法を提供することである。溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用するアセトアミド、トリフェニルホスフィン、アゾ化合物、例えば、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の混合物中の式の中間体の溶液を室温で1020時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に変換する。また、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を使用するフタルイミド、トリフェニルホスフィン、アゾ化合物、例えば、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の混合物中の式の中間体の溶液を室温で515時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に変換し得る。また、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、14ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等を使用してジフェニルホスホリルアジドを含む式の中間体の溶液をDBUとともに室温で515時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に変換する。式の中間体の溶液を溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等中でヒドラジン水和物とともに室温で48時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に変換する。その溶媒を蒸発させて残渣を得、これを3炭酸ナトリウムで処理し、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等で抽出する。有機層を乾燥させ、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、アンモニア、水酸化アンモニウム等の存在下でアセチル化剤、例えば、無水酢酸、塩化アセチル等とともに室温で48時間撹拌する。本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式の中間体の調製方法を提供することである。式の中間体を溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等中でナトリウムジホルミルアミドとともに75125°Cの温度で1020時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に変換する。この反応混合物に、濃HClの如き酸、水及び溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等の混合物を添加し、反応混合物を6090°Cの温度で更に48時間撹拌する。その混合物を減圧で6075°Cで濃縮する。得られる混合物を水、塩基、例えば、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化アンモニウム等及びアセチル化剤、例えば、無水酢酸及び塩化アセチルの混合物とともに2545°Cで36時間にわたって更に撹拌する。本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式の化合物の調製方法を提供することである。式の中間体を好適なホスホリル化試薬、例えば、三塩化リン又はジベンジルNNジイソプロピルホスホルアミジトのようなホスホルアミジトとともに、活性化剤、例えば、テトラゾール、トリメチルシリルクロリド、ピリジニウム塩酸塩、ピリジニウムトリフルオロ酢酸塩、45ジシアノイミダゾール、ピリジニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩、ピリジニウム酢酸塩、ピリジニウムクロロ酢酸塩、ピリジニウムジクロロ酢酸塩、ポリビニルピリジニウム塩酸塩、2アミノ46ジメチルピリミジニウムトリフルオロ酢酸塩、イミダゾリウム塩酸塩、イミダゾリウムトリフルオロ酢酸塩、アニリン塩酸塩、pアニシジントリフルオロ酢酸塩、oトルイジン塩酸塩、pトルイジン塩酸塩又はフェナントレントリフルオロ酢酸塩の存在下で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等中で26時間撹拌することにより式の中間体を式の中間体に変換する。得られる混合物を冷却し、ジクロロメタン中の酸化剤、例えば、過酸化水素、尿素過酸化水素、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、ヨードベンゼンジアセテート、mクロロ過安息香酸又はこれらの混合物の溶液を添加する。26時間後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかける。本発明の更に別の実施態様は下記の工程を含む式の化合物の調製方法を提供することである。溶媒、例えば、ジクロロメタン/水性メタノールの混合物中の式の化合物及び触媒、例えば、20水酸化パラジウムの懸濁液を48時間撹拌することにより式の中間体を式の化合物又はその医薬上許される塩に変換する。本発明の特別な中間体化合物として、下記の化合物が挙げられる:61オキサ6アザスピロ25オクタン14メトキシメチルピペリジン4オール35ジフルオロ4フェニルカルバミン酸ベンジルエステル335ジフルオロ4フェニル5ヒドロキシメチルオキサゾリジン2オンメタンスルホン酸335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルエステル335ジフルオロ4フェニル5アジドメチルオキサゾリジン2オン及びN335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルアセトアミド。或る種の変更及び均等物が当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。中間体11ピペリジン4オンの調製クロロホルムを20Lの反応集成装置に仕込み、4ピペリドン塩酸塩続いてトリエチルアミンを撹拌下で添加した。30分の撹拌後、345トリフルオロニトロベンゼンをその混合物に一度に添加し、内容物を8時間にわたって6570°Cに加熱した。反応の完結後に、クロロホルムを真空で除去してシロップ状の物質を得た。この段階で、水をその物質に添加し、クロロホルムが完全に除去されるまで、クロロホルム回収を真空下で65°C以下で続けた。スラリーを室温に冷却し、濾過した。固体生成物を水続いてヘキサンで洗浄した。生成物を真空オーブン中で70°C以下で乾燥させて生成物を黄色の固体として得た。188Kg収率97MP130132°CMS257MFC11H10F2N2O3中間体314メトキシメチルピペリジン4オールの調製方法A中間体261オキサ6アザスピロ25オクタンの調製アセトニトリル中のトリメチルスルホキソニウムヨージドの溶液を0~5°Cに冷却し、アルゴン雰囲気下で、カリウムtertブトキシドを05時間にわたって少しずつ添加した。得られる溶液を同温度で2時間撹拌した。この溶液に1ピペリジン4オンを1時間の期間にわたって少しずつ添加し、その間に温度を510°Cに維持した。得られる混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧で可能な最小量まで蒸発させ、その間に温度を10°C以下に維持した。残渣を水に注ぎ、そのpHを希薄な酢酸で中性に調節した。得られるスラリーを良く撹拌し、分離した固体を吸引濾過した。濾液が酢酸を含まなくなるまで固体を新しい水で洗浄した。固体を減圧で6時間にわたって80°Cで乾燥させて生成物を淡黄色の固体として得た。1264kg収率85MP9697°CMSM1271MFC12H12F2N2O3中間体314メトキシメチルピペリジン4オールの調製室温のメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液に61オキサ6アザスピロ25オクタンを少しずつ添加し、その反応混合物を室温で26時間撹拌した。酢酸を徐々に添加してその溶液のpHを中和した。得られる混合物を冷却水に注ぎ、1時間撹拌した。分離した固体を吸引濾過した。濾液が酢酸を含まなくなるまで固体を追加の水で洗浄した。固体を10時間にわたって室温で減圧で乾燥させて生成物を淡黄色の固体として得た。973g収率90MP8486oCMS303MFC13H16F2N2O4方法Bジメチルスルホキシド及びメタノールを1Lのガラス反応集成装置に仕込んだ。水酸化カリウム続いてトリメチルスルホキソニウムヨージドをその集成装置に仕込み、内容物を30分間撹拌し、次いで10°C15°Cに冷却した。その冷却した内容物に1ピペリジン4オンを少しずつ添加した。その添加後に、温度を室温に上昇させ、内容物を更に24時間撹拌した1オキサ6アザスピロ25オクタンの開環が起こる。[中間体の物理データMP9697°CMS271MFC12H12F2N2O3]その反応の完結後に、内容物を氷-水に徐々に注いだ。沈澱した固体生成物を濾過し、水メタノール21で洗浄した。その湿った生成物を次の工程に使用した。MP8486°CMS303MFC13H16F2N2O4中間体535ジフルオロ4フェニルカルバミン酸ベンジルエステルの調製方法A中間体4の調製水及びメタノール続いて14メトキシメチルピペリジン4オールを3Lのガラス反応集成装置に仕込み、内容物を撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウムを一度に添加し、その反応混合物を8時間にわたって80°Cに加熱した。反応の完結後に、メタノールを真空で65°C以下で回収した。その回収後に、水性残渣をクロロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム抽出物4メトキシメチルピペリジン4オールを含むを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次の工程で使用した。中間体5の調製上記クロロホルム抽出物を3Lのガラス反応集成装置に仕込んだ。重炭酸ナトリウムをその抽出物に添加し、内容物を15°C20°Cに冷却した。ベンジルクロロホルメート溶液を上記混合物に撹拌下で徐々に添加した。その添加の完結後に、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その反応の完結後に、内容物をブフナー集成装置で濾過し、固体ケーキをクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空で50°C以下で蒸発させて黄色の油状物質を得、これを撹拌下でヘキサンに徐々に注いで沈澱を得た。沈澱した生成物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を真空オーブン中で65°C以下で乾燥させて褐色の生成物602gを得た。MP138140oCMS407MFC21H24F2N2O4方法B中間体4の調製酢酸エチル中の14メトキシメチルピペリジン4オールの溶液に10PdCを添加し、得られる混合物を21kgcm230psiの圧力で4555°Cで3時間にわたって水素化した。触媒を濾過し、残渣を追加の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を次の反応カルバメート生成のためにそのまま使用した。中間体5の調製上記濾液に重炭酸ナトリウムを添加し、その混合物を4045°Cに温めた。この混合物にトルエン中のベンジルクロロホルメートの50溶液を1時間の期間にわたって滴下して添加した。得られる混合物を1時間撹拌し、不溶性物質を濾過した。残渣を酢酸エチル300mlで洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を減圧で55°C以下で蒸発させた。残渣を冷却し、それをヘキサンで希釈した。得られるスラリーを良く撹拌し、分離した固体を吸引濾過した。残渣を追加のヘキサンで洗浄した。固体を室温で10時間乾燥させて、生成物を暗褐色の固体として得た。1200g収率96MP138140°CMS407MFC21H24F2N2O中間体6335ジフルオロ4フェニル5ヒドロキシメチルオキサゾリジン2オンの調製40°Cの乾燥テトラヒドロフラン中の35ジフルオロ4フェニルカルバミン酸ベンジルエステルの混合物にヘキサン中のnBuLiを窒素雰囲気下で滴下して添加した。内容物を40°Cで1時間撹拌し、Rグリシジルブチレートを徐々に添加した。Rグリシジルブチレートの添加後、その反応混合物を反応の完結まで40°Cで56時間撹拌した。反応の完結後に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液、続いて水をその内容物に添加し、内容物を更に05時間撹拌した。水をその溶液に添加し、内容物を酢酸エチルで抽出した。水層を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空で蒸発させて濃厚な残渣を得た。tertブチルメチルエーテルを残渣に添加し、内容物を約1時間撹拌して固体生成物を得、これを濾過し、tertブチルメチルエーテルで洗浄した。生成物を真空で60°C以下で乾燥させて生成物を465gの暗褐色の化合物として得た。465g収率51MP117119°CMS373MFC17H22F2N2O5中間体7メタンスルホン酸335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルエステルの調製ジクロロメタン中の335ジフルオロ4フェニル5ヒドロキシメチルオキサゾリジン2オンの混合物にトリエチルアミンを撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリドを1時間の期間にわたって10°C20°Cで上記溶液に添加し、その反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応の完結後に、内容物を真空で40°Cで蒸発させて油状残渣を得た。水を残渣に添加し、痕跡量のジクロロメタンを真空で除去した。こうして得られた固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空で70°Cで乾燥させて褐色の化合物506gを得た。収率93MP106108°CMS451MFC18H24F2N2O7S中間体8a335ジフルオロ4フェニル5アジドメチルオキサゾリジン2オンの調製方法Aアルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン中の3ピペリジン1イルフェニル5オキサゾリジン2オンの溶液に、ジフェニルホスホリルアジドを添加した。その溶液を氷浴中で0°Cに冷却した。18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンを15分間にわたって滴下して添加した。その反応液を同温度で1時間撹拌し、次いで室温に温め、16時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル、及び水で希釈した。水層の分離後に、有機層を水及び05Mクエン酸一水和物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をエーテルですり砕いて生成物を黄褐色の固体132gとして得た。MP106108°CMS398MFC17H21F2N5O4方法BNNジメチルホルムアミド中のメタンスルホン酸335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルエステルの溶液に、ナトリウムアジドを一度に添加した。その反応混合物を徐々に加熱し、温度を8時間にわたって70°Cに維持した。その反応の完結後に、内容物を2025°Cに冷却し、冷却水に徐々に注いだ。こうして得られた固体生成物を濾過し、水で洗浄した。その湿潤生成物を乾燥させて暗褐色の化合物165gを得たアジドであるので、それを乾燥中に熱に暴露しなかった。収率約93MP106108°CMS398MFC17H21F2N5O4中間体8bN2335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルフタルイミドの調製方法A335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルメタンスルホネート、カリウムフタルイミド及びDMFの混合物を撹拌しながら、4時間にわたって90°Cで加熱した。得られる混合物を室温に冷却し、氷水混合物に注いだ。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させて生成物を白色の固体946gとして85の収率で得た。MP154156°CMS502MFC25H25F2N3O6方法Bテトラヒドロフランにトリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾカルボキシレートを添加し、その溶液を室温で撹拌した。10分後に、フタルイミドを添加し、更に10分間撹拌した後、3ピペリジン1イルフェニル5オキサゾリジン2オンを添加し、更に撹拌を室温で続けた。8時間後、氷冷水をその反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルにより抽出した。その酢酸エチル抽出液を乾燥させ硫酸ナトリウムで、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて生成物をオフホワイトの固体として得た。156g収率58MP154156°CMS502MFC25H25F2N3O6下記の中間体を経由する中間体10N335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルアセトアミドの調製中間体95アミノメチル335ジフルオロ4フェニルオキサゾリジン2オン方法Aメタノール中の335ジフルオロ4フェニル5アジドメチルオキサゾリジン2オンの溶液に、塩化コバルト続いてホウ水素化ナトリウムを30分の期間にわたって少しずつ仕込んだ。その反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。反応の完結後に、内容物を真空で40°C以下で蒸発させて粘着性物質を得た。内容物を水及び酢酸エチルの混合物中で懸濁させ、15分間撹拌した。内容物をフィルター補助床により濾過し、その床を酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機層を1HCl溶液で洗浄した。水層を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより水層のpHを8に調節した。アミンスポットが最終有機抽出液中に見られなくなるまで、内容物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層フェニルオキサゾリジン2オンを含むを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。トリエチルアミンを上記有機層に添加し、塩化アセチルを室温で1時間の期間にわたって徐々に添加した。その反応混合物を2時間撹拌し、反応の完結後に、内容物を水で洗浄し、層を分離した。活性炭を有機層に添加し、内容物を15分間撹拌した。内容物をセライト床で濾過し、活性炭セライト床を酢酸で洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発させてスラリーを得、これをブフナー集成装置で濾過し、生成物を酢酸エチルで洗浄した。生成物を真空で70°Cで乾燥させてオフホワイトの固体5gを得た。収率48。HPLC純度約98MP178179°CMS414MFC19H25F2N3O5方法B酢酸エチル中の335ジフルオロ4フェニル5アジドメチルオキサゾリジン2オンの溶液に10のPdC触媒5gを仕込み、得られる混合物を21kgcm230psiで50°Cで3時間にわたって水素化した。得られる混合物を冷却し、セライト床で吸引濾過した。残渣を追加の酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を500mlの容積まで濃縮した。上記酢酸エチル溶液にトリエチルアミン、及び無水酢酸を数分で一度に添加した。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られる混合物を05°Cに冷却し、05時間撹拌し、吸引濾過した。残渣を冷酢酸エチルで洗浄し、70°Cで減圧で乾燥させて生成物をオフホワイトの固体435gとして2工程で84の収率で得た。HPLC純度約98MP178179°CMS414MFC19H25F2N3O5方法Cエタノール中のN2335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルフタルイミドの溶液にヒドラジン水和物を添加し、得られる溶液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を3炭酸ナトリウム溶液中で懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、この溶液にトリエチルアミン及び無水酢酸を添加し、その溶液を室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物を白色の固体194gとして85の収率で得た。MP178179°CMS414MFC19H25F2N3O5方法DDMF中の335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルメタンスルホネート及びナトリウムジホルミルアミドの混合物を95°Cで15時間撹拌した。次いで濃HCl及び水の混合物並びにエタノールを添加した。その溶液を75°Cで5時間撹拌した。その混合物を減圧で6075°Cで濃縮した。水、アンモニア溶液及び無水酢酸を残渣に添加し、その混合物を7075°Cで45時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、水で希釈し、分離した固体を濾過した。残渣を水で洗浄し、真空オーブン中で50°Cで乾燥させて生成物をオフホワイトの固体037gとして41の収率で得た。MP178179°CMS414MFC19H25F2N3O5方法Eテトラヒドロフランにトリフェニルホスフィン及びジエチルジアゾカルボキシレートを添加し、その溶液を室温で撹拌した。10分後、アセトアミドを添加し、更に10分間撹拌した後、3ピペリジン1イルフェニル5オキサゾリジン2オンを添加し、撹拌を室温で更に続けた。16時間後、氷冷水をその反応混合物に添加し、得られる混合物を酢酸エチルにより抽出した。その酢酸エチル抽出液を乾燥させ硫酸ナトリウムで、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて生成物をオフホワイトの固体として得た。050g収率22MP178179°CMS414MFC19H25F2N3O5中間体11N335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルアセトアミドの調製ジクロロメタン中のN335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルアセトアミド及びテトラゾールの溶液にジベンジルNNジイソプロピルホスホルアミジトを添加し、得られる混合物を4時間撹拌した。得られる溶液を0°Cに冷却し、ジクロロメタン中の05Mmクロロ過安息香酸溶液06mlを添加した。4時間後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにかけて生成物をオフホワイトの固体として75の収率で得た。MS674MFC33H38F2N3O8P実施例Aリン酸モノ52オキソオキサゾリジン3イル26ジフルオロフェニル4メトキシメチルピペリジン4イルエステルジクロロメタン/水性メタノールの混合物20ml中のN335ジフルオロ4フェニル2オキソオキサゾリジン5イルメチルアセトアミド及び20水酸化パラジウムの懸濁液を室温で6時間撹拌した。触媒を濾過し、残渣を減圧で蒸発させた。得られた残渣をアセトンですり砕いて白色の固体を生成物として70の収率で得た。MP140°CMS494MFC19H26F2N3O8P本発明がその特別な実施態様に関して記載されたが、或る種の変更及び均等物が当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。