一般式の化合物[式中R1は、nmNを表しR2は、1、2または3のR6基により置換されていてもよい、下記構造のヘテロアリールを表し、ここでは、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、Xは、NまたはCR6を表し、X’は、O、S、NH、NR6、NまたはCR6を表し、ただし、XおよびX’が両方CR6の場合、一方のCR6はCHでありR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが、1または複数のR8基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1C6アルキル、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、C1C6アルキルOR7、C1C6アルキルSR7、C1C6アルキルN、C1C6アルキルCR7、CN、COR7、CN、OR7、SR7、N、またはNR7CR7であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である]またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。R1は、nmNを表しR2は、下記構造のヘテロアリールを表し、ここでは、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。R1は、nmNを表しR2は、下記構造のヘテロアリールを表し、ここでは、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である請求項1または2の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。R1は、nmNを表しR2は、下記構造のヘテロアリールを表し、ここでは、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、Zは、NまたはCR6を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。R1は、nmNを表しR2は、下記構造のヘテロアリールを表し、ここでは、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、Zは、NまたはCR6を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である請求項1または4の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。以下rel2アミノN2ヒドロキシ31フェニルエチルアミノプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリミジン5カルボキサミド、2アミノN2ヒドロキシ31フェニルエチルアミノプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリミジン5カルボキサミド、2アミノN2ヒドロキシ31フェニルエチルアミノプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリミジン5カルボキサミド、からなる群から選択される請求項1、4または5の化合物。請求項1から6のいずれかの一般式の化合物を調製する方法であって、該方法は、下記一般式の中間体化合物[式中、R1およびR3は、請求項1から6のいずれかにおいて一般式について定義される通りであり]と、下記一般式の化合物R2COOH[式中、R2は、請求項1から6のいずれかにおいて一般式について定義される通りであり]とを反応させ、それにより一般式の化合物[式中、R1、R2およびR3は、請求項1から6のいずれかにおいて一般式について定義される通りである]を得る工程を含む、方法。疾患の治療または予防における使用のための、請求項1から6のいずれかの、一般式の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に、その医薬上許容される塩、またはそれらの混合物。請求項1から6のいずれかの、一般式の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。以下を含む医薬上の組み合わせ請求項1から6のいずれかの一以上の一般式の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物および、以下から選択される一以上の剤タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソールエポチロン、例えば、イクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロンミトキサントロンプレドニゾロンデキサメタゾンエストラムスチンビンブラスチンビンクリスチンドキソルビシンアドリアマイシンイダルビシンダウノルビシンブレオマイシンエトポシドシクロホスファミドイホスファミドプロカルバジンメルファラン5フルオロウラシルカペシタビンフルダラビンシタラビンAraC2クロロ2’デオキシアデノシンチオグアニン抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミドボルテゾミブ白金誘導体、例えば、シスプラチン、またはカルボプラチンクロラムブシルメトトレキサートおよびリツキシマブ。疾患の予防または治療のための、請求項1から6のいずれかの、一般式の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用。疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、請求項1から6のいずれかの、一般式の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物の使用。該疾患が、制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患であり、特に、制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応が、PI3K経路により媒介される疾患であり、より具体的には制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍およびまたはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、例えば、脳腫瘍および脳転移、胸部の腫瘍、例えば、非小細胞および小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、例えば、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、およびまたはそれらの転移である疾患である、請求項8、11または12のいずれかの使用。一般式の化合物[式中、R1およびR3は、請求項1から6のいずれかにおいて一般式について定義される通りである]。請求項1から6のいずれかの一般式の化合物の調製のための、請求項14の一般式の化合物の使用。それゆえ、PI3Kアルファおよびベータ標的の両方を阻害することができる、バランスのとれたPI3Kαβ阻害剤がいまだに必要とされている。WO2008070150は、23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびホスファチジルイノシトール3キナーゼ阻害、およびPI3K活性に関連する疾患の治療、特に過剰増殖性およびまたは血管新生障害の治療のための、単剤としてのまたはその他の活性成分と組み合わせてのかかる化合物または組成物の使用に関する。該化合物は、PI3kベータに対してよりもPI3Kアルファに対して高い活性を示す。しかしながら、上記の技術水準には、本出願における請求項に記載および定義され、以下、本発明の化合物と称する、本発明の一般式の化合物、その立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、またはそれらの混合物は記載されていない。また、上記の技術水準には、本発明の一般式の化合物によって示される薬理活性も示されていない。このたび、これは本発明の基礎を構成するものであるが、以下のことが見出された。本明細書において記載および定義され、以下、本発明の化合物と称する、本発明の該化合物は、驚くべきかつ有利な性質を有する本発明の化合物は、ホスファチジルイノシトール3キナーゼアルファおよびベータアイソフォームの阻害のための驚くべきバランスのとれた活性を示す。これは本明細書中、生物学的セクションにおいて示されており、比PI3KベータIC50PI3KアルファIC50として示される。その塩、代謝産物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、および立体異性体形態を含む、本発明の化合物は、抗増殖活性を示し、したがって、過剰増殖に関連する障害を予防または治療するために有用である特に、本発明の一般式の該化合物はそれゆえ、制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患あるいは制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がPI3K経路により媒介される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、およびまたはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、例えば、脳腫瘍および脳転移、胸部の腫瘍、例えば、非小細胞および小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、例えば、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫等、およびまたはそれらの転移の治療または予防のために有用であり得る。発明の説明第一の側面によると、本発明は、一般式の化合物[式中R1は、nmNを表しR2は、下記構造の1、2または3のR6基により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、Xは、NまたはCR6を表し、X’は、O、S、NH、NR6、NまたはCR6を表し、ただし、XおよびX’が両方CR6の場合、一方のCR6はCHであるR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’はアリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが、1または複数のR8基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1C6アルキル、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、C1C6アルキルOR7、C1C6アルキルSR7、C1C6アルキルN、C1C6アルキルCR7、CN、COR7、CN、OR7、SR7、N、またはNR7CR7であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは整数1である]またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。定義本出願において言及される用語は、好ましくは以下の意味を有するハロゲン原子またはハロという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子の意味として理解されるべきである。C1C6アルキルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:1、2、3、4、5または6の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状、飽和、一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、secブチル、tertブチル、イソペンチル、2メチルブチル、1メチルブチル、1エチルプロピル、12ジメチルプロピル、ネオペンチル、11ジメチルプロピル、4メチルペンチル、3メチルペンチル、2メチルペンチル、1メチルペンチル、2エチルブチル、1エチルブチル、33ジメチルブチル、22ジメチルブチル、11ジメチルブチル、23ジメチルブチル、13ジメチルブチル、または12ジメチルブチル基、またはその異性体。特に、該基は、1、2または3の炭素原子を有する、メチル、エチル、nプロピルまたはイソプロピルである。ハロC1C6アルキルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:直鎖状または分枝状、飽和、一価炭化水素基であって、C1C6アルキルという用語は上記定義の通りであり、一以上の水素原子が、同一にまたは異なってハロゲン原子によって置換されており、即ち、一つのハロゲン原子は別のものと独立している。特に、該ハロゲン原子はFである。該ハロC1C6アルキル基は、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CF2CF3、またはCH2CF3である。C1C6アルコキシという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:式Oアルキルの直鎖状または分枝状、飽和、一価、炭化水素基であり、ここで、アルキルという用語は上記定義の通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、nプロポキシ、イソプロポキシ、nブトキシ、イソブトキシ、tertブトキシ、secブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、またはNヘキソキシ基、またはその異性体である。ハロC1C6アルコキシという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:直鎖状または分枝状、飽和、一価、上記定義通りのC1C6アルコキシ基であり、ここで、水素原子の一以上が同一にまたは異なって、ハロゲン原子によって置換されている。特に、該ハロゲン原子はFである。該ハロC1C6アルコキシ基は、例えば、OCF3、OCHF2、OCH2F、OCF2CF3、またはOCH2CF3である。C1C6アルコキシC1C6アルキルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:直鎖状または分枝状、飽和、一価、上記定義通りのアルキル基であり、ここで、水素原子の一以上が、同一にまたは異なって、上記定義通りのC1C6アルコキシ基によって置換されており、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tertブトキシアルキル、secブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体であり、ここで、C1C6アルキルという用語は上記定義の通りである。ハロC1C6アルコキシC1C6アルキルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:直鎖状または分枝状、飽和、一価、上記定義通りのC1C6アルコキシC1C6アルキル基であり、ここで、水素原子の一以上が、同一にまたは異なって、ハロゲン原子により置換されている。特に、該ハロゲン原子はFである。該ハロC1C6アルコキシC1C6アルキル基は、例えば、CH2CH2OCF3、CH2CH2OCHF2、CH2CH2OCH2F、CH2CH2OCF2CF3、またはCH2CH2OCH2CF3である。C2C6アルケニルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:直鎖状または分枝状、一以上の二重結合を含有し、2、3、4、5、または6の炭素原子、特に2または3の炭素原子を有する一価炭化水素基であり、該アルケニル基が二以上の二重結合を含有する場合、該二重結合は分離された形態であっても、または互いに共役していてもよいということを理解すべきである。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、2メチルビニル、2メチルビニル、ホモアリル、ブタ2エニル、ブタ2エニル、ブタ1エニル、ブタ1エニル、ペンタ4エニル、ペンタ3エニル、ペンタ3エニル、ペンタ2エニル、ペンタ2エニル、ペンタ1エニル、ペンタ1エニル、ヘキサ5エニル、ヘキサ4エニル、ヘキサ4エニル、ヘキサ3エニル、ヘキサ3エニル、ヘキサ2エニル、ヘキサ2エニル、ヘキサ1エニル、ヘキサ1エニル、イソプロペニル、2メチルプロパ2エニル、1メチルプロパ2エニル、2メチルプロパ1エニル、1メチルプロパ1エニル、1メチルプロパ1エニル、3メチルブタ3エニル、2メチルブタ3エニル、1メチルブタ3エニル、3メチルブタ2エニル、2メチルブタ2エニル、2メチルブタ2エニル、1メチルブタ2エニル、1メチルブタ2エニル、3メチルブタ1エニル、3メチルブタ1エニル、2メチルブタ1エニル、2メチルブタ1エニル、1メチルブタ1エニル、1メチルブタ1エニル、11ジメチルプロパ2エニル、1エチルプロパ1エニル、1プロピルビニル、1イソプロピルビニル、4メチルペンタ4エニル、3メチルペンタ4エニル、2メチルペンタ4エニル、1メチルペンタ4エニル、4メチルペンタ3エニル、3メチルペンタ3エニル、3メチルペンタ3エニル、2メチルペンタ3エニル、2メチルペンタ3エニル、1メチルペンタ3エニル、1メチルペンタ3エニル、4メチルペンタ2エニル、4メチルペンタ2エニル、3メチルペンタ2エニル、3メチルペンタ2エニル、2メチルペンタ2エニル、2メチルペンタ2エニル、1メチルペンタ2エニル、1メチルペンタ2エニル、4メチルペンタ1エニル、4メチルペンタ1エニル、3メチルペンタ1エニル、3メチルペンタ1エニル、2メチルペンタ1エニル、2メチルペンタ1エニル、1メチルペンタ1エニル、1メチルペンタ1エニル、3エチルブタ3エニル、2エチルブタ3エニル、1エチルブタ3エニル、3エチルブタ2エニル、3エチルブタ2エニル、2エチルブタ2エニル、2エチルブタ2エニル、1エチルブタ2エニル、1エチルブタ2エニル、3エチルブタ1エニル、3エチルブタ1エニル、2エチルブタ1エニル、1エチルブタ1エニル、1エチルブタ1エニル、2プロピルプロパ2エニル、1プロピルプロパ2エニル、2イソプロピルプロパ2エニル、1イソプロピルプロパ2エニル、2プロピルプロパ1エニル、2プロピルプロパ1エニル、1プロピルプロパ1エニル、1プロピルプロパ1エニル、2イソプロピルプロパ1エニル、2イソプロピルプロパ1エニル、1イソプロピルプロパ1エニル、1イソプロピルプロパ1エニル、33ジメチルプロパ1エニル、33ジメチルプロパ1エニル、1エテニル、ブタ13ジエニル、ペンタ14ジエニル、ヘキサ15ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基は、ビニルまたはアリルである。C2C6アルキニルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:直鎖状または分枝状、一以上の三重結合を含有し、2、3、4、5、または6の炭素原子、特に2または3の炭素原子を含有する、一価炭化水素基である。該C2C6アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ1イニル、プロパ2イニル、ブタ1イニル、ブタ2イニル、ブタ3イニル、ペンタ1イニル、ペンタ2イニル、ペンタ3イニル、ペンタ4イニル、ヘキサ1イニル、ヘキサ2イニル、ヘキサ3イニル、ヘキサ4イニル、ヘキサ5イニル、1メチルプロパ2イニル、2メチルブタ3イニル、1メチルブタ3イニル、1メチルブタ2イニル、3メチルブタ1イニル、1エチルプロパ2イニル、3メチルペンタ4イニル、2メチルペンタ4イニル、1メチルペンタ4イニル、2メチルペンタ3イニル、1メチルペンタ3イニル、4メチルペンタ2イニル、1メチルペンタ2イニル、4メチルペンタ1イニル、3メチルペンタ1イニル、2エチルブタ3イニル、1エチルブタ3イニル、1エチルブタ2イニル、1プロピルプロパ2イニル、1イソプロピルプロパ2イニル、22ジメチルブタ3イニル、11ジメチルブタ3イニル、11ジメチルブタ2イニル、または33ジメチルブタ1イニル基である。特に、該アルキニル基は、エチニル、プロパ1イニル、またはプロパ2イニルである。C3C6シクロアルキルという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:3、4、5、または6の炭素原子を含有する、飽和、一価、単環式または二環式炭化水素環である。該C3C6シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基、あるいは二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンまたはデカリン環である。該シクロアルキル環は、一以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基が挙げられ、ここで、該環と分子の残りとの間の結合は、飽和であっても不飽和であっても該環のいずれの炭素原子に対するものであってもよい。アルキレンという用語は、好ましくは以下の意味として理解される:1、2、3、4、5、または6の炭素原子を有する置換されていてもよい炭化水素鎖であり、即ち、置換されていてもよいCH2または、例えば、C2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、またはCH2CH2CH2CH2CH2CH2基である。特に、該アルキレンテザーは、1、2、3、4、または5の炭素原子を有し、より具体的には1または2の炭素原子を有する。3から8員ヘテロシクロアルキルという用語は、以下の意味として理解されるべきである:飽和、一価、単環式または二環式炭化水素環であり、2、3、4、5、6または7の炭素原子、およびC、O、S、S、S2、NRaから選択される一以上のヘテロ原子含有基を含有し、ここで、Raは、水素原子、またはC1C6アルキルまたはハロC1C6アルキル基を表す分子の残りに結合する該ヘテロシクロアルキル基は、いずれの炭素原子を介するものでもよく、または存在する場合は、窒素原子を介するものでもよい。特に、該3から8員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4、5、6または7の炭素原子、および一以上の上記ヘテロ原子含有基を含有し得、より具体的には、該ヘテロシクロアルキルは4または5の炭素原子、および一以上の上記ヘテロ原子含有基を含有しうる。特に、これらに限定されないが、該ヘテロシクロアルキルは、4員環、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、または5員環、例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、または6員環、例えば、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはトリチアニル、または7員環、例えば、ジアゼパニル環等であり得る。所望により、該ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していてもよい。該ヘテロシクリルは二環式であってもよく、例えば、これらに限定されないが、55員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタcピロール2イル環、または56員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ12aピラジン2イル環、または8オキサ3アザビシクロ321オクタ3イル環等であり得る。上記のように、該窒素原子含有環は部分的に不飽和であってよく、即ち、それは、一以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、これらに限定されないが、25ジヒドロ1Hピロリル、4H134チアジアジニル、45ジヒドロオキサゾリル、または4H14チアジニル環等が挙げられ、あるいは、それはベンゾ縮合していてもよく、例えば、これらに限定されないが、ジヒドロイソキノリニル環等が挙げられる。アリールという用語は、好ましくは以下の意味として理解されるべきである:6、7、8、9、10、11、12、13または14の炭素原子を有する、一価、芳香族または部分的に芳香族、単環式または二環式または三環式炭化水素環であり、特に6炭素原子を有する環、例えば、フェニル基またはビフェニル基、または9炭素原子を有する環、例えば、インダニルまたはインデニル基、または10炭素原子を有する環、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチル、またはナフチル基、または13炭素原子を有する環、例えば、フルオレニル基、または14炭素原子を有する環、例えば、アントラニル基が挙げられる。アリール基の特定の例は、以下の可能な構造のものである[式中、zは、O、S、NHまたはNを表し、は、該アリール基と分子の残りとの結合点を示す]。ヘテロアリールという用語は、好ましくは以下の意味として理解される:5、6、7、8、9、10、11、12、13または14の環原子、特に5または6または9または10原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、一価、単環式、二環式または三環式芳香族環系であって、該ヘテロ原子は例えば、酸素、窒素または硫黄であり、さらに各場合においてベンゾ縮合していてもよい。特に、該ヘテロアリールは、1、2または3のR6基により置換されていてもよい以下の構造[式中は、該ヘテロアリールと上記定義通りの一般式の化合物の残りとの結合点を表し、Xは、NまたはCR6を表しX’は、O、S、NH、NR6、NまたはCR6を表し、存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが、1または複数のR8基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1C6アルキル、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、C1C6アルキルOR7、C1C6アルキルSR7、C1C6アルキルN、C1C6アルキルCR7、CN、COR7、CN、OR7、SR7、N、またはNR7CR7であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルである]のものである。より具体的には、該ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア4Hピラゾリル等、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等、およびそれらのベンゾ誘導体またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニル等から選択される。一般に、そして特に断りのない限り、ヘテロアリールheteroarylicまたはヘテロアリーレンラジカルは、そのすべての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的な非限定的な例として、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン2イル、ピリジン2イレン、ピリジン3イル、ピリジン3イレン、ピリジン4イルおよびピリジン4イレンを含みあるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン2イル、チエン2イレン、チエン3イルおよびチエン3イレンを含む。C1C6という用語は、本出願中に用いられる場合、例えば、C1C6アルキル、C1C6ハロアルキル、C1C6アルコキシまたはC1C6ハロアルコキシの定義の文脈において、以下の意味として理解されるべきである:1から6の有限数の炭素原子、即ち、1、2、3、4、5、または6の炭素原子を有するアルキル基。さらに該用語C1C6は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C1C6、C2C5、C3C4、C1C2、C1C3、C1C4、C1C5、C1C6特にC1C2、C1C3、C1C4、C1C5、C1C6より具体的にはC1C4C1C6ハロアルキルまたはC1C6ハロアルコキシの場合には、さらにより具体的にはC1C2として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。同様に、本明細書において用いる場合、C2C6という用語は、例えば、C2C6アルケニルおよびC2C6アルキニルの定義の文脈において本出願中に用いられる場合、以下の意味として理解されるべきである:2から6の有限数の炭素原子、即ち、2、3、4、5、または6の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基。さらに該用語C2C6は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C2C6、C3C5、C3C4、C2C3、C2C4、C2C5特にC2C3として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。さらに、本明細書において用いる場合、C3C6という用語は、例えば、C3C6シクロアルキルの定義の文脈において本出願中に用いられる場合、以下の意味として理解されるべきである:3から6の有限数の炭素原子、即ち、3、4、5、または6の炭素原子を有するシクロアルキル基。さらに該用語C3C6は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C3C6、C4C5、C3C5、C3C4、C4C6、C5C6特にC3C6として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。置換という用語は、指定された原子上の一以上の水素が示された基からの選択により交換されることを意味し、ただし、指定された原子の現状の下での通常の価数を超えず、置換の結果、安定な化合物が生じるものとする。置換基およびまたは可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。置換されていてもよいという用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。環系置換基は、例えば、環系の上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。本明細書において用いる場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における、一回以上という用語は、以下の意味として理解される:1、2、3、4または5回、特に、1、2、3または4回、より具体的には1、2または3回、さらにより具体的には1または2回。化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物等の用語の複数形が本明細書において用いられる場合、これは単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物等も意味すると解釈される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤に耐えるのに十分に堅固な化合物を意味する。本発明の化合物は、所望の様々な置換基の位置および性質に応じて一以上の不斉中心を含みうる。不斉炭素原子は、または配置にて存在し得、その結果、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物が生じ、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物が生じる。いくつかの例において、不斉は、所与の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換された芳香環に隣接している中心の結合の周りの制限された回転に起因して存在することもある。環上の置換基はまた、シスまたはトランス形態のいずれかにおいて存在しうる。すべてのかかる配置が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の、分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミまたはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。かかる材料の精製および分離は、当該技術分野において公知の標準的技術によって達成することができる。光学異性体は、例えば、光学活性の酸または塩基を用いるジアステレオ異性体の塩の形成によって、あるいは共有結合性ジアステレオマーの形成によって、常套の手順にしたがって、ラセミ混合物の分割により得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的およびまたは化学的相違に基づいて、当該技術分野において公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。光学活性の塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から次いで遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択された常套の誘導体化を伴ってまたは伴わずに、キラルクロマトグラフィーの使用を伴う。好適なキラルHPLCカラムはDiacelによって製造されており、例えば、ChiracelODおよびChiracelOJがとりわけ挙げられ、いずれもルーチン的に選択可能である。誘導体化を伴うか伴わない酵素による分離もまた有用である。本発明の光学活性の化合物は、光学活性の出発材料を使用するキラル合成によっても同様に得ることができる。異なるタイプの異性体を互いに限定するために、IUPACRulesSectionEを参照されたい。本発明は、単一の立体異性体としての、または該立体異性体のあらゆる比におけるあらゆる混合物としての、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、あらゆる好適な技術水準方法、例えば、クロマトグラフィー、例えば特にキラルクロマトグラフィー、によって達成することができる。プロトン移動互変異性体と称されることもある互変異性体は、一以上の単結合および一以上の隣接する二重結合のスイッチによって達成される水素原子の移動により関連する二以上の化合物である。本発明の化合物は一以上の互変異性体形態において存在しうる。例えば、式Iの化合物は、互変異性体形態Ia、互変異性体形態Ib、または互変異性体形態Icにて存在し得、これら形態のいずれかの混合物として存在しうる。すべてのかかる互変異性体形態は本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、ピラゾール部分をヘテロアリール基として含むあらゆる本発明の化合物は、例えば、1H互変異性体、または2H互変異性体、またはさらに2つの互変異性体のあらゆる量における混合物として存在し得、またはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体、または4H互変異性体、または該1H、2Hおよび4H互変異性体のあらゆる量における混合物として存在し得、即ち以下の通りである。本発明は、単一の互変異性体としての、または該互変異性体のあらゆる比におけるあらゆる混合物としての、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を含む。さらに、本発明の化合物はNオキシドとして存在し得、それは本発明の化合物の少なくとも一つの窒素が酸化されているとして定義される。本発明は、すべてのかかる可能なNオキシドを含む。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に、医薬上許容される塩、および共沈物にも関する。本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在し得、ここで、本発明の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として、例えば、極性溶媒、特に、水、メタノールまたはエタノールを含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論または非化学量論比にて存在しうる。化学量論の場合、溶媒和物、例えば、水和物、ヘミ、、モノ、セスキ、ジ、トリ、テトラ、ペンタ等のそれぞれ溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、すべてのかかる水和物または溶媒和物を含む。さらに、本発明の化合物は、遊離形態において存在し得、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、あるいは両性イオンとして存在し得、あるいは塩の形態において存在しうる。該塩はいずれの塩であってもよく、有機または無機付加塩のいずれでもよく、特に薬学において習慣的に用いられるあらゆる医薬上許容される有機または無機付加塩であり得る。医薬上許容される塩という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機または有機酸付加塩をいう。例えば、SMBerge、etalPharmaceuticalSaltsJPharmSci1977、66、119を参照されたい。本発明の化合物の好適な医薬上許容される塩は、例えば、鎖または環において窒素原子を担持し、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩であり得、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、または硝酸等との酸付加塩または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3ヒドロキシ2ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、過硫酸、3フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Dグルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸等との酸付加塩が挙げられる。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬上許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または、医薬上許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、Nメチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、16ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノプロパンジオール、ソヴァク塩基、1アミノ234ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は以下のような剤によって四級化することができる:ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、および臭化ブチルおよびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチル硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリルおよびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等。当業者であればさらに、請求項に記載の化合物の酸付加塩は、その化合物と適当な無機または有機酸との多数の公知の方法のいずれかを介する反応によって調製することができることを認識している。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、本発明の化合物と適当な塩基とを様々な公知の方法を介して反応させることによって調製される。本発明は、単一の塩としての、または該塩のあらゆる比におけるあらゆる混合物としての、本発明の化合物のすべての可能な塩を含む。本明細書において用いる場合、インビボ加水分解性エステルという用語は、以下の意味として理解される:ヒトまたは動物体内で加水分解されて親の酸またはアルコールを生じる、カルボキシまたはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステル、例えば、医薬上許容されるエステル。カルボキシについての好適な医薬上許容されるエステルとしては、例えば、アルキル、シクロアルキルおよび置換されていてもよいフェニルアルキル、特に、ベンジルエステル、C1C6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1C6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1C6アルキルエステル、例えば、1シクロヘキシルカルボニルオキシエチル13ジオキソレン2オニルメチルエステル、例えば、5メチル13ジオキソレン2オニルメチルおよびC1C6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物におけるあらゆるカルボキシ基において形成されうる。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ加水分解性エステルとしては、無機エステル、例えば、リン酸エステルおよびアルファアシルオキシアルキルエーテルおよび、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親のヒドロキシ基を与える関連化合物が挙げられる。アルファアシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび22ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシについてのインビボ加水分解性エステル形成基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニルエステルを与える、ジアルキルカルバモイルおよびNNアルキルカルバモイルを与える、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明はすべてのかかるエステルを包含する。さらに、本発明は、本発明の化合物のすべての可能な、結晶形態、または単一の多形として、または二以上の多形のあらゆる比における混合物としての、多形を含む。第二の側面によると、本発明は上記の一般式の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含し、ここでR1は、nmNを表しR2は、以下の構造のヘテロアリールを表し式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは整数1である。第三の側面によると、本発明は、上記の一般式の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含し、ここでR1は、nmNを表しR2は、以下の構造のヘテロアリールを表し式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは整数1であり、mは整数1である。第四の側面によると、本発明は、上記の一般式の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含し、ここでR1は、nmNを表しR2は、以下の構造のヘテロアリールを表し式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、および、Zは、NまたはCR6を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である。第五の側面によると、本発明は、上記の一般式の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特に医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含し、ここでR1は、nmNを表しR2は、以下の構造のヘテロアリールを表し式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、および、Zは、NまたはCR6を表しR3は、メチルでありR4は、ヒドロキシでありR5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されておりR5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されており存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基であり存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルであり存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルでありnは、整数1であり、mは、整数1である。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R1は、nmNを表す。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R2は、1、2または3のR6基により置換されていてもよい以下の構造のヘテロアリールを表し式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、Xは、NまたはCR6を表し、X’は、O、S、NH、NR6、NまたはCR6を表し、ただし、XおよびX’が両方CR6の場合、一方のCR6はCHである。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R3は、メチルである。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R4は、ヒドロキシである。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されている。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されている。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、そのそれぞれが、1または複数のR8基により置換されていてもよい、水素原子、ハロゲン原子、C1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1C6アルキル、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、C1C6アルキルOR7、C1C6アルキルSR7、C1C6アルキルN、C1C6アルキルCR7、CN、COR7、CN、OR7、SR7、N、またはNR7CR7である。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、存在するそれぞれのR7およびR7’は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、またはC1C6アルキル、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C3C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、3から8員ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルである。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、存在するそれぞれのR8は、独立して、ハロゲン原子、またはニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、アミノ、C1C6アルキル、C1C6アルコキシ、C2C6アルケニル、C2C6アルキニル、C3C6シクロアルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、C1C6シクロアルケニル、アリール、アリールC1C6アルキル、ヘテロアリール、3から8員複素環、ヘテロシクリルC1C6アルキル、またはヘテロアリールC1C6アルキルである。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、nは、整数1であり、mは、整数1である。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R2は、以下の構造のヘテロアリールを表す式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表す。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R5は、水素原子、またはC1C6アルキル、C3C6シクロアルキルC1C6アルキル、アリールC1C6アルキルまたはC1C6アルコキシC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されている。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R5’は、アリールC1C6アルキルであり、ここで、該アリールC1C6アルキル基は、一回または複数回、同様にまたは異なって、R6により置換されている。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、存在するそれぞれのR6は、同一であっても異なっていてもよく、そして独立して、水素原子、メチル基である。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R2は、以下の構造のヘテロアリールを表す式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表す。上記側面のさらなる態様において、本発明は、式の化合物に関し、ここで、R2は、以下の構造のヘテロアリールを表す式中は、該ヘテロアリールと一般式の構造の残りとの結合点を表し、および、Zは、NまたはCR6を表す。本発明は、上記の一般式の化合物の本発明のあらゆる態様内におけるあらゆるサブコンビネーションに関するということが理解されるべきである。さらなる側面において、本発明は、下記の本明細書の実施例セクションにおいて開示される一般式の化合物を包含する。別の側面によると、本発明は、本発明の化合物を調製する方法であって、本明細書に記載する工程を含む方法を包含する。さらなる側面によると、本発明は、一般式の本発明の化合物の調製において、特に本明細書に記載する方法において有用な中間体化合物を包含する。特に、本発明は、一般式の化合物[式中、R1およびR3は一般式についての上記定義の通りである]を包含する。さらに別の側面によると、本発明は、上記の一般式の本発明の化合物の調製のための、上記の一般式の中間体化合物の使用を包含する。実験一般的調製方法本発明のこの態様において使用される化合物の調製において使用されるべき特定の方法は、望まれる特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択といった因子は、本発明の特定の化合物の調製において従うべき経路において役割を果たす。それらの因子は当業者に容易に認識されている。本発明の化合物は、公知の化学反応および手順の使用によって調製されうる。にもかかわらず、以下の一般的調製方法が本発明の化合物の合成において読者を助けるために提示され、より詳細な具体的な例が実施例を記載する実験セクションにおいて以下に提示される。本発明の化合物は、常套の化学方法にしたがって、およびまたは以下に開示されるようにして、市販されているか、またはルーチン的な、常套の化学方法にしたがって生成可能な出発材料から作ることができる。化合物の調製についての一般的方法が以下に与えられ、そして代表的化合物の調製が具体的に実施例において例示されている。本発明の化合物の合成および本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成において使用されうる合成変換は、当業者に公知であるか、またはアクセス可能である。合成変換の収集は例えば、以下のような資料においてみることができるJMarchAdvancedOrganicChemistry4thedJohnWileyNewYorkRCLarockComprehensiveOrganicTransformations2ndedWileyVCHNewYorkFACareyRJSundbergAdvancedOrganicChemistry2ndedPlenumPressNewYorkTWGreenePGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdedJohnWileyNewYorkLSHegedusTransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules2ndedUniversityScienceBooksMillValleyCALAPaquetteEdTheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyNewYorkARKatritzkyOMethCohnCWReesEdsComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationsPergamonPressOxfordUKGWilkinsonFGAStoneEWAbelEdsComprehensiveOrganometallicChemistryPergamonPressOxfordUKBMTrostIFlemingComprehensiveOrganicSynthesisPergamonPressOxfordUKARKatritzkyCWReesEdsComprehensiveHeterocylicChemistryPergamonPressOxfordUKARKatritzkyCWReesEFVScrivenEdsComprehensiveHeterocylicChemistryIIPergamonPressOxfordUKCHanschPGSammesJBTaylorEdsComprehensiveMedicinalChemistryPergamonPressOxfordUK。さらに、合成手順の繰り返しての概説および関連するトピックには、OrganicReactionsJohnWileyNewYorkOrganicSynthesesJohnWileyNewYorkReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyNewYorkTheTotalSynthesisofNaturalProductsJohnWileyNewYorkTheOrganicChemistryofDrugSynthesisJohnWileyNewYorkAnnualReportsinOrganicSynthesisAcademicPressSanDiegoCAおよびMethodenderOrganischenChemieThiemeStuttgartGermanyが含まれる。さらに、合成変換のデータベースには、ChemicalAbstractsが含まれ、それはCASOnLineまたはSciFinder、HandbuchderOrganischenChemieのいずれかを用いて検索することができ、それはSpotFire、およびREACCSを用いて検索することができる。以下において、PGとは、例えば、TWGreenePGMWutsProtectiveGroupsinOrganicSynthesis3rdedJohnWileyNewYorkから当業者に周知の好適な保護基のことをいう。反応スキーム1反応スキーム1において、酢酸バニリンは、ニトロ化条件、例えば、非希釈発煙硝酸またはその他の強酸、例えば、硫酸の存在下での硝酸を介して、中間体へと変換されうる。中間体における酢酸エステルの加水分解は、プロトン性溶媒、例えば、メタノール中で、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムの存在下で期待しうる。式の化合物を生じる中間体の保護は、標準的方法によって達成することができる。式の化合物の式の化合物への変換は、非プロトン性溶媒、例えば、THFまたはジオキサン中で、ヨウ素の存在下でアンモニアを用いて達成することができる。式におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金またはニッケル触媒の存在下で、酢酸中の鉄または水素ガスを用いて達成することができる。式の化合物の式のイミダゾリンへの変換は、触媒、例えば、元素状硫黄の存在下で加熱しながらエチレンジアミンを用いてもっともよく達成される。式の化合物の式の化合物への環化は、ハロゲン化溶剤、例えば、DCMまたはジクロロエタン中で、アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で臭化シアンを用いて達成される。式における保護基の除去は、選択した基に依存するであろうし、標準的方法によって達成することができる。式におけるフェノールのアルキル化は、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMFまたはDMSO中で、塩基、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、またはカリウムtブトキシドを用いるとともに、適当な脱離基、例えば、ハライド、またはスルホン酸基を担持する側鎖を導入して達成することができ、式の化合物が得られる。最後に、式のアミドを、活性化エステル、例えば、酸塩化物および無水物を用いて形成することができ、あるいは、極性非プロトン性溶媒中の、カルボン酸および適当なカップリング剤、例えば、PYBOP、DCC、またはEDCIを用いて形成することができる。反応スキーム2反応スキーム2において、上記のように調製された、式の化合物は、非プロトン性溶媒、例えば、THFまたはジオキサン中で、ヨウ素の存在下でアンモニアを用いて、式の構造へと変換されうる。式におけるフェノールのアルキル化は、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMFまたはDMSO中で、塩基、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、またはカリウムtブトキシドを用いるとともに、適当な脱離基、例えば、ハライド、またはスルホン酸基を担持する側鎖を導入することにより達成できる。式におけるニトロ基の還元は、好適なパラジウム、白金またはニッケル触媒の存在下で、酢酸中の鉄または水素ガスを用いて達成することができる。式の化合物から式のイミダゾリンへの変換は、触媒、例えば、元素状硫黄の存在下で、加熱しながらエチレンジアミンを用いてもっともよく達成される。式の化合物の式の化合物への環化は、ハロゲン化溶剤、例えば、DCMまたはジクロロエタン中で、アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で臭化シアンを用いて達成される。最後に、式のアミドは、活性化エステル、例えば、酸塩化物および無水物を用いて形成することができ、またはあるいは、極性非プロトン性溶媒中で、カルボン酸および適当なカップリング剤、例えば、PYBOP、DCC、またはEDCIを用いて形成することができる。反応スキーム3反応スキーム3において、上記のように調製された式の化合物は、活性化エステル、例えば、酸塩化物および無水物を用いてアミドへと変換され得、またはあるいは、極性非プロトン性溶媒中で、カルボン酸および適当なカップリング剤、例えば、PYBOP、DCC、またはEDCIを用いて形成されうる。これは次いで、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMFまたはDMSO中で、塩基、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、またはカリウムtブトキシドを用いるとともに、適当な脱離基、例えば、ハライド、またはスルホン酸基を担持する側鎖を導入することにより、式の化合物へと変換され得る。反応スキーム4反応スキーム4において、上記のように調製された式の化合物は、活性化エステル、例えば、酸塩化物および無水物を用いてアミドへと変換され得、またはあるいは、極性非プロトン性溶媒中で、カルボン酸および適当なカップリング剤、例えば、PYBOP、DCC、またはEDCIを用いて形成されうる。式における保護基の除去は、選択した基に依存するであろうが、標準的方法によって達成することができる。式におけるフェノールのアルキル化は、極性非プロトン性溶媒、例えば、DMFまたはDMSO中で、塩基、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、またはカリウムtブトキシドを用いるとともに、適当な脱離基、例えば、ハライド、またはスルホン酸基を担持する側鎖を導入することによって達成することができる。反応スキーム5反応スキーム5において、式XVIIIの化合物は、非プロトン性溶媒中で、塩素化剤、例えば、POCl3またはCOCl2を用いて、式XIXのビスクロリド化合物へと変換され得る。このようにして得られたクロリドは、適当な量のエタノールアミンまたは好適に保護された代替物との反応、次いで、好適な活性化剤、例えば、スルホニルクロリド、PPh3、またはハロゲン化剤、例えば、SOCl2による活性化により、式XXIのイミダゾリンへと変換されうる。クロリドXXIは、極性溶媒、例えば、DMFまたはDMSO中で、求核性アミンのあらゆる源、例えば、アンモニア、フタルイミド、または保護アミン、例えば、ベンジルアミンの使用により、アミンXXIIへと変換され得る。式Xにおいて示されるフェノールの形成は、文献に示される条件のいずれかを用いるメチルエーテルの脱保護により達成できる。本発明がよりよく理解されうるために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示のみの目的のものであり、本発明の範囲をいかなるようにしても限定するものとして解釈してはならない。本明細書において言及されるすべての刊行物は、それらの全体を引用により本明細書に含める。略語および頭字語当該技術分野における通常の技術を有する有機化学者によって用いられる略語の総覧は、TheACSStyleGuideまたはGuidelinesforAuthorsfortheJournalofOrganicChemistryにおいてみられる。該総覧に含まれる略語、および当該技術分野における通常の技術を有する有機化学者により使用されるすべての略語は引用により本明細書に含める。本発明の目的のために、化学元素は、PeriodicTableoftheElements、CASversion、HandbookofChemistryandPhysics、67thEd、198687にしたがって同定される。より具体的には、以下の略語が本開示にわたって用いられる場合、それらは以下の意味を有するacac:アセチルアセトネートAc2O:無水酢酸AcO:アセテートanh:無水aq:水性Ar:アリールatm:雰囲気9BBN:9ボラビシクロ331ノニルBINAP:22’ビス11’ビナフチルBn:ベンジルbp:沸点brs:ブロードシングレットBz:ベンゾイルBOCtertブトキシカルボニルnBuOH:nブタノールtBuOH:tertブタノールtBuOK:カリウムtertブトキシドC:セ氏calcd:計算CAN硝酸セリウムアンモニウムCbz:カルボベンジルオキシCDI:カルボニルジイミダゾールCD3OD:メタノールd4Celite:珪藻土ろ過剤、CeliteCorpCIMS:化学イオン化質量分析13CNMR:炭素13核磁気共鳴mCPBA:メタクロロペルオキシ安息香酸d:ダブレットdd:ダブレットオブダブレットDABCO:14ジアザビシクロ222オクタンDBU:18ジアザビシクロ540ウンデカ7エンDCC:NN’ジシクロヘキシルカルボジイミドDCM:ジクロロメタンDEAD:アゾジカルボン酸ジエチルdec:分解DIA:ジイソプロピルアミンDIBAL:水素化ジイソブチルアルミニウムDMAP:4ピリジンDME:12ジメトキシエタンDMF:NNジメチルホルムアミドDMSO:ジメチルスルホキシドE:エントゲーゲンEDCl:1-3-エチルカルボジイミドまたはEDClHCl:1-3-エチルカルボジイミド塩酸塩ee:エナンチオマー過剰率EI:電子衝撃ELSD:蒸発光散乱検出器equiv:当量ESMS:エレクトロスプレー質量分析EtOAc:酢酸エチルEtOH:エタノールEtSH:エタンチオールEt2O:ジエチルエーテルEt3N:トリエチルアミンFmoc:9フルオレニルメトキシカルボニルGC:ガスクロマトグラフィーGCMS:ガスクロマトグラフィー質量分析h:時間hex:ヘキサン類、またはヘキサン1HNMR:プロトン核磁気共鳴HMPA:ヘキサメチルホスホルアミドHMPT:ヘキサメチルリン酸トリアミドHOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾールHPLC:高速液体クロマトグラフィーinsol:不溶性IPA:イソプロピルアミンiPrOH:イソプロピルアルコールIR:赤外線J:カップリング定数L:リットルLAH:水素化アルミニウムリチウムLC:液体クロマトグラフィーLCMS:液体クロマトグラフィー質量分析LDA:リチウムジイソプロピルアミドM:モルL1m:マルチプレットm:メタMeCN:アセトニトリルMeOH:メタノールMHz:メガヘルツmin:分μL:マイクロリットルmL:ミリリットルμM:マイクロモル濃度mol:モルmp:融点MS:マススペクトル、質量分析Ms:メタンスルホニルmz:質量電荷比N:当量L1NBS:NブロモスクシンイミドnM:ナノモル濃度NMM:4メチルモルホリンNMR:核磁気共鳴o:オルトobsd:観測p:パラp:ページpp:複数ページPdCl2dppf:11’ビスフェロセンジクロロパラジウムPd2:酢酸パラジウムpH:水素イオン濃度の負の対数Ph:フェニルpK:平衡定数の負の対数pKa:結合のための平衡定数の負の対数PPA:ポリPSDIEA:ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミンPyBOP:ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール1イルオキシトリスピロリジノホスホニウムq:カルテットrac:ラセミR:レクタスrel:一つの不斉中心が規定されず、該不斉中心が規定された一以上のその他の不斉中心の存在下にある化合物をいうRf:遅延係数RT:保持時間rt:室温s:シングレットS:シニスターt:トリプレットTBDMS、TBP:tertブチルジメチルシリルTBDPS、TPS:tertブチルジフェニルシリルTEA:トリエチルアミンTHF:テトラヒドロフランTf:トリフルオロメタンスルホニルTFA:トリフルオロ酢酸TFFH:フルオロNNN’N’テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートTLC:薄層クロマトグラフィーTMAD:NNN’N’テトラメチルエチレンジアミンTMSCl:塩化トリメチルシリルTs:pトルエンスルホニルvv:体積比wv:重量体積比ww:重量比Z:ツザンメン具体的実験説明分析HPLCMS条件以下の具体的な実験の記載において与えられるHPLCMSデータは以下の条件をいう方法116分間かけて、9901水性ギ酸1CH3CNから101水性ギ酸99CH3CN04分間にわたり、101水性ギ酸99CH3CN、16分。方法216分間かけて、9902水性アンモニア1CH3CNから101水性アンモニア99CH3CN04分間にわたり、101水性アンモニア99CH3CN、16分。特に断りのない限り、分析HPLCでは方法2を使用した。分取HPLC条件特に断りのない限り、以下の具体的な実験の記載における、分取HPLCによる精製は以下の条件をいう分析分取キラルHPLC条件以下の具体的な実験の記載において与えられるキラルHPLCデータは、以下の条件をいう分析分取分取MPLC分取中圧液体クロマトグラフィーは、標準的シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー技術によって、またはシリカゲルカートリッジおよび装置、例えば、FlashmasterまたはBiotageFlashシステムを用いることによって、行った。特に断りのない限り、MPLC精製は、カラムサイズについて推奨された流速にて混合溶媒グラジエントで溶出するIsoluteFlashNH2逆相カラムを備えたFlashMasterIIクロマトグラフを用いて行った。溶離液は、UV検出器を用いて254nmにてモニターした。旋光度決定条件旋光度は、DMSO中、589nmの波長、20°C、濃度10000g100mL、積分時間10s、膜厚10000mmにて測定した。本発明の化合物の構造は、以下の一以上の手順を用いて確認した。NMRNMRスペクトルを各化合物について獲得し、示された構造と一致した。ルーチン的な1次元NMR分光法を、300または400MHzのいずれかのVarianMercuryplus分光計にて行った。サンプルを重水素化溶媒に溶解した。化学シフトをppmスケールにて記録し、適当な溶媒シグナル、例えば、1Hスペクトルに関して、DMSOd6について249ppm、CD3CNについて193ppm、CD3ODについて330ppm、CD2Cl2について532ppmおよびCDCl3について726ppmを参照とした。以下の実施例において報告するパーセンテージ収率は、最低のモル量において使用した出発成分に基づいている。空気および湿気に感受性の液体および溶液をシリンジまたはカニューレを介して移し、ゴム隔膜を介して反応槽に導入した。商用グレードの試薬および溶媒をさらに精製せずに用いた。減圧下で濃縮という用語は、およそ15mmHgでのBuchiロータリーエバポレーターの使用をいう。すべての温度はセ氏温度にて補正せずに報告する。薄層クロマトグラフィーは、プレコーティングガラスバックシリカゲル60AF254250μmプレートにて行った。マイクロ波照射を用いる反応は、ロボットユニットを所望により備えたBiotageInitator登録商標マイクロ波オーブンにて実施した。マイクロ波加熱を用いる報告された反応時間は、示された反応温度に到達した後の固定反応時間として理解されるべきという意図である。以下の実施例において報告するパーセンテージ収率は、最低のモル量において使用した出発成分に基づいている。空気および湿気に感受性の液体および溶液をシリンジまたはカニューレを介して移し、ゴム隔膜を介して反応槽に導入した。商用グレードの試薬および溶媒をさらに精製せずに用いた。真空で濃縮という用語は、およそ15mmHgの最低圧力でのBuchiロータリーエバポレーターの使用をいう。すべての温度はセ氏温度にて補正せずに報告する。化合物の名称は、ACDNameBatchversion1201を用いて作成した。いくつかの場合においては、一般に受け入れられている市販されている試薬名を用いた。中間体の合成中間体A2アミノピリミジン5カルボン酸の調製ナトリウム23メトキシ3オキソプロパ1エン1オラートを、Zhichkinにより記載されているようにして調製した。ナトリウム23メトキシ3オキソプロパ1エン1オラートをDMFに希釈し、塩酸グアニジンを添加した。混合物を100°Cで1時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水で希釈した。メチル2アミノピリミジン5カルボキシラートが明黄色固体として沈殿し、これを真空ろ過により単離した1HNMRδ867、756、379。メチル2アミノピリミジン5カルボキシラートを数滴の水を含有するメタノールに希釈した。水酸化リチウムを添加し、反応混合物を60°Cで一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水に希釈し、1MHClを用いてpH4に調整した。2アミノピリミジン5カルボン酸が白色固体として沈殿し、これを真空ろ過により単離した1HNMRδ1273、863、744。中間体B4モルホリン塩酸塩の調製トルエン中の1ブロモ3クロロプロパンの溶液に、モルホリンを添加した。溶液を84°Cで3時間撹拌し、その時間の間に沈殿が形成した。室温まで冷却した後、沈殿を真空ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、固体を捨てた。母液をHClで酸性にし、これにより所望の生成物がHCl塩として沈殿した。溶媒を減圧下で除き、結果として得られた固体を乾燥させ、標題化合物を得た1HNMRδ1145、394377、374、339、315、303、221。中間体B6アミノ2メチルニコチン酸の調製KOH水溶液中の6アミノ2メチルニコチノニトリルの懸濁液を還流温度で3日間加熱した。この時間の後、それを室温まで冷却し、濃HClで中和し、ろ過し、乾燥して所望の生成物を得、これをさらに精製せずに用いた。中間体C4メチルモルホリン塩酸塩の調製3モルホリン4イルプロパン12ジオールをDCMに溶解し、0°Cに冷却した。冷却した溶液を塩化チオニルで処理し、次いで還流温度で1時間加熱した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮して固体を得た1HNMRδ114、564555482、450、402371、355333、326306。中間体D87メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製工程14ホルミル2メトキシ3ニトロフェニルアセテートの調製窒素下で発煙硝酸を0°Cに冷却し、その時点で酢酸バニリンを一部ずつ添加し、内部温度を10°Cより低く維持した。2時間後、結果として得られた混合物を攪拌しながら氷上に注いだ。スラリーをろ過し、結果として得られた固体を水で洗浄し、空気乾燥した。2日後、固体をDCM中で完全に溶解するまで加熱した。溶液を冷却して室温にしつつ、ヘキサンを滴下した。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥し、4ホルミル2メトキシ3ニトロフェニルアセテートを得た1HNMR、δ990、794、775、387、240。工程24ヒドロキシ3メトキシ2ニトロベンズアルデヒドの調製MeOH中の、4ホルミル2メトキシ3ニトロフェニルアセテート438gおよび炭酸カリウムの混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粘稠油を得た。これを水に溶解し、HClの溶液を用いて酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で濃縮して13の体積とし、結果として得られた固体をろ過し、空気乾燥して4ヒドロキシ3メトキシ2ニトロベンズアルデヒドを得た1HNMRδ969、768、719、382。工程343メトキシ2ニトロベンズアルデヒドの調製4ヒドロキシ3メトキシ2ニトロベンズアルデヒドをDMFに溶解し、攪拌溶液を炭酸カリウム、次いで、臭化ベンジルで処理した。16時間の攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とEtOAcとに分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をEt2Oで粉砕し、43メトキシ2ニトロベンズアルデヒドを得た1HNMRδ977、787、758、751、749、739、536、305。工程443メトキシ2ニトロベンゾニトリルの調製ヨウ素を、THFに溶解した43メトキシ2ニトロベンズアルデヒドおよび水酸化アンモニウムの混合物に添加した。16時間後、反応混合物を亜硫酸ナトリウムで処理し、減圧下で濃縮して粘稠なスラリーを得た。スラリーをろ過し、水で洗浄し、乾燥させて43メトキシ2ニトロベンゾニトリルを固体として得た1HNMRδ789、759、749、740、535、391。工程52アミノ43メトキシベンゾニトリルの調製氷酢酸および水中の43メトキシ2ニトロベンゾニトリルの脱気溶液を5°Cに冷却し、鉄粉で処理した。3日後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた、油を、飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、CH2Cl2へと抽出した。結果として得られた乳濁液をセライトでろ過し、その後、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して2アミノ43メトキシベンゾニトリルを固体として得た1HNMRδ732744、715、647、569、515、368。工程6362メトキシアニリンの調製エチレンジアミン中の2アミノ43メトキシベンゾニトリルおよび硫黄の混合物を30分間脱気し、次いで100°Cに加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をEtOAcおよびヘキサンから再結晶させ、362メトキシアニリンを得た1HNMRδ727748、714、692、664、632、511、367、333。工程787メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製DCM中の362メトキシアニリンおよびトリエチルアミンの混合物を0°Cに冷却し、臭化シアンで処理した。反応混合物を撹拌し、徐々に室温まで昇温させた。16時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を飽和重炭酸塩溶液で3回洗浄し、次いで、塩水で複数回洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して半固体を得た1HNMRδ730748、531、432、413、381。中間体E5アミノ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン8オールビスの調製362メトキシアニリンを、あらかじめ氷浴にて冷却したTFAを含有する丸底フラスコに一部ずつ1時間かけて添加した。反応混合物を60°Cに加熱し、この温度で17時間攪拌し、その時点でそれを室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をDCMおよびヘキサンに取り出し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた材料をMeOHCH2Cl2溶液に溶解し、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を一晩低熱にて真空下で乾燥させ、5アミノ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン8オールビスを得た1HNMRδ761、687、415、400、364。中間体F7メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製工程1グリシジルメタンスルホナートの調製DMF中のグリシドールおよびトリエチルアミンの溶液を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリドを滴下した。混合物を15時間室温で撹拌し、DMF中のグリシジルメタンスルホナートの047Mの溶液を得、これをさらに精製せずに用いた。工程27メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製DMF中の5アミノ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン8オールビスの溶液に、炭酸セシウムを添加し、白色懸濁液を得た。懸濁液を室温で15時間撹拌し、次いでグリシジルメタンスルホナートを添加し、結果として得られた溶液を60°Cで20時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濃縮し、残渣を処理して飽和炭酸水素ナトリウム溶液と41CH2Cl2イソプロパノール溶液とに分離した。水相を41CH2Cl2イソプロパノール溶液で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をMPLCを用いて精製し、7メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンを得た1HNMRδ271、285、、334340、375、382、430、410、431、454、726、784。中間体G7メトキシ823ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製工程1ラセミグリシジルメタンスルホナートの調製ラセミグリシドールメタンスルホナートを中間体F、工程1と類似の方法にて、グリシドールの代わりにラセミグリシドールを用いて合成した。DMF中のラセミグリシジルメタンスルホナートの溶液をさらに精製せずにさらなる変換に用いた。工程27メトキシ823ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製中間体Gをラセミグリシジルメタンスルホナートをグリシジルメタンスルホナートの代わりに用いて、中間体F、工程2と同様の方法にて合成したHPLC保持時間062分間1HNMRδ271、285、、334340、430、410、431、454、721、779。中間体H7メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製工程1グリシジルメタンスルホナートの調製グリシドールの代わりにグリシドールを用いて、グリシジルメタンスルホナートを、中間体F、工程1と同様の方法にて合成した。これをDMF中のグリシジルメタンスルホナートの溶液として、さらに精製せずにさらなる変換に用いた。工程27メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンの調製中間体Gを、グリシジルメタンスルホナートをグリシジルメタンスルホナートの代わりに用いて、中間体F、工程2と同様の方法にて合成したHPLC保持時間062分間1HNMRδ271、285、、334340、430、410、431、454、721、779。中間体IN7メトキシ823ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドの調製工程1N87メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドの調製DMF中の87メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンおよびニコチン酸の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン、次いで、PYBOPを添加した。結果として得られた混合物をオーバーヘッドスターラーの助けにより3日間周囲温度で撹拌した。結果として得られた沈殿を真空ろ過により単離し、繰り返しEtOAcで洗浄し、わずかに加熱しながら真空下で乾燥させ、N87メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドを得た1HNMRδ932、889、884、789、782、737、727、716、518、436、404、378質量スペクトルmz338、6。工程2Nニコチンアミドの調製N87メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドを、あらかじめ氷浴にて冷却したTFAを含有する丸底フラスコに一部ずつ1時間かけて添加した。反応混合物を60°Cに加熱し、この温度で17時間攪拌し、その時点でそれを室温まで冷却した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をCH2Cl2およびヘキサンに溶解し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた材料をMeOHおよびCH2Cl2に溶解し、減圧下で濃縮した。結果として得られた固体を一晩真空下で低熱により乾燥させ、Nニコチンアミドを得た1HNMRδ1341、1221、938、878、853、785、759、717、454、421、398質量スペクトルmz481。工程3N7メトキシ823ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドの調製DMF中のN8ヒドロキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドおよび炭酸セシウムの混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ラセミエピクロルヒドリンで処理し、結果として得られた混合物を室温で16時間撹拌した。結果として得られた混合物を、DMF中のN7メトキシ823ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドの0120M溶液としてさらなる変換に用いた。中間体JN7メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドの調製DMF中のN8ヒドロキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミド、150g、265mmolおよび炭酸セシウムの混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、グリシジルメタンスルホナートで処理した。結果として得られた混合物を室温で16時間60°Cで撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣を水と41CH2Cl2イソプロパノール溶液とに分離した。有機相を濃炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた材料をEtOHで粉砕し、減圧下で乾燥させ、N7メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルニコチンアミドを得たHPLC保持時間094分間1HNMRδ275、288、342347、401、414、420429、452459、468、747、792、803、890、897、949質量スペクトルmz394、11。実施例比較例1N82ヒドロキシ3プロポキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製炭酸セシウムを、DMF中のNニコチンアミドビストリフルオロアセテートの懸濁液に添加し、4メチルモルホリン塩酸塩の添加の前に、15時間撹拌した。3時間後、反応混合物をもう1当量の4メチルモルホリン塩酸塩で処理し、60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を20イソプロパノール80クロロホルムの溶液で抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮し、結果として得られた残渣をEtOAcで粉砕し、ろ過した。固体を次いでHPLCにより精製し、N82ヒドロキシ3プロポキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドを得たHPLCMSRT019分間1HNMRδ13401338、945、890、872、806、777、751459、449441、433422、406405392、386367、351、343313質量スペクトルmz495。実施例2N2ヒドロキシ3プロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製工程1312プロパンジオールの調製無水エタノール中のグリシドールおよびモルホリンの溶液をマイクロ波で4分間1400°Cで加熱し、室温に冷却し、12mbarの真空下で70°Cで濃縮して、312プロパンジオールを得た1HNMRδ237、240248、257、262271、350、365379、379388。工程24メチルモルホリン塩酸塩の調製CH2Cl2中の312プロパンジオールの溶液を、0°Cに冷却し、塩化チオニルを滴下した。結果として得られた溶液を還流温度で1時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、4メチルモルホリン塩酸塩を得た。この材料を次の工程にさらに精製せずに用いた。工程3N2ヒドロキシ3プロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製DMF中のNニコチンアミドビスTFA塩の溶液に、炭酸セシウムを添加し、結果として得られたスラリーを室温で15時間撹拌し、次いで、環状亜硫酸エステルを添加した。この混合物を60°Cで12時間撹拌し、室温に冷却し、さらなる炭酸セシウムおよび環状亜硫酸エステルで処理し、60°Cでさらに12時間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を41CH2Cl2イソプロパノール溶液に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製し、N2ヒドロキシ3プロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドを得たTLCRf035分取HPLC保持時間370分間1HNMRδ310340、347、363384、388401、403、420430、442、457、750、796、804、894、899、950質量スペクトルmz481、11。実施例3N2ヒドロキシ3プロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製工程1312プロパンジオールの調製無水エタノール中のグリシドールおよびモルホリンの溶液をマイクロ波で4分間1400°Cで加熱し、室温に冷却し、12mBarの真空下で70°Cで濃縮して、312プロパンジオールを得た1HNMRδ237、241248、257、351、366379、381387。工程24メチルモルホリン塩酸塩の調製CH2Cl2中の312プロパンジオールの溶液を、0°Cに冷却し、塩化チオニルを滴下した。その結果得られた溶液を還流温度で1時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、4メチルモルホリン塩酸塩を得た。この材料を次の工程にさらに精製せずに用いた。工程3N2ヒドロキシ3プロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製DMF中の、NニコチンアミドビスTFA塩の溶液に、Cs2CO3を添加し、結果として得られたスラリーを室温で15時間撹拌し、次いで、環状亜硫酸エステルを添加した。この混合物を60°Cで12時間撹拌し、室温に冷却し、さらなる炭酸セシウムおよび環状亜硫酸エステルで処理し、60°Cでさらに35日間撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を41CH2Cl2イソプロパノール溶液に溶解し、次いで飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。MeOHでの粉砕により結晶を得、これを、水、次いでMeOHで洗浄し、50°Cで減圧下で乾燥させた。結果として得られた固体を分取HPLCにより精製し、N2ヒドロキシ3プロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドを得たTLCRf035HPLC保持時間429分間1HNMRδ309341、348、362385、388401、403、420431、441、452462、750、795、804、892、898、949。実施例4N8326ジメチルモルホリン4イル2ヒドロキシプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製工程1N8326ジメチルモルホリン4イル2ヒドロキシプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルアミンの調製DMF中の、7メトキシ8オキシラン2イルメトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5アミンおよびシス26ジメチルモルホリンの溶液を2部にてマイクロ波リアクターで45分間140°Cで加熱した。結果として得られた合わせた混合物を減圧下で濃縮し、MPLCを用いて精製し、N8326ジメチルモルホリン4イル2ヒドロキシプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルアミンを得た分取HPLC保持時間429分間1HNMRδ110、114、269、276、323332、343354、380、381387、388397、431、435443、722、781質量スペクトルmz404、100。工程2N8326ジメチルモルホリン4イル2ヒドロキシプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドの調製DMF中の、N8326ジメチルモルホリン4イル2ヒドロキシプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルアミンおよびニコチン酸の混合物を、PyBOP、次いで、NNジイソプロピルエチルアミンで処理し、ゆっくりと清澄溶液が導かれた。混合物を室温で24時間撹拌した。結果として得られた固体をろ過し、DMF、H2O、およびMeOHで洗浄し、次いで60°Cで減圧下で乾燥させ、N8326ジメチルモルホリン4イル2ヒドロキシプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリジン3カルボキサミドを得たTLCRf0401HNMRδ115、116、276、283、326338、350358、386393、395402、408、426433、450、461、754、796、809、892、901、953質量スペクトルmz507、100、509、24。以下の実施例は、実施例4と類似の方法にて調製された実施例5rel2アミノN2ヒドロキシ31フェニルエチルアミノプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリミジン5カルボキサミド中間体Fの代わりに中間体G、および工程1におけるシス26ジメチルモルホリンの代わりに1フェニルエチルアミン、および工程2におけるニコチン酸の代わりに2アミノ5ピリミジンカルボン酸を用いて調製して、ジアステレオマーの11混合物を得たHPLC保持時間087分間1HNMRδ158、265305、373、376、413425、440452、732736、739746、750754、793797、898;質量スペクトルmz531、15。実施例62アミノN2ヒドロキシ31フェニルエチルアミノプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリミジン5カルボキサミド中間体Fの代わりに中間体H、および工程1におけるシス26ジメチルモルホリンの代わりに1フェニルエチルアミン、および工程2におけるニコチン酸の代わりに2アミノ5ピリミジンカルボン酸を用いて調製して、ジアステレオマーの8515混合物を得たHPLC保持時間100分間1HNMRδ158、281299、373、376、413422、439452、735、738745、750753、793797、898;質量スペクトルmz529、47。実施例72アミノN2ヒドロキシ31フェニルエチルアミノプロピルオキシ7メトキシ23ジヒドロイミダゾ12cキナゾリン5イルピリミジン5カルボキサミド工程1におけるシス26ジメチルモルホリンの代わりに1フェニルエチルアミン、および工程2におけるニコチン酸の代わりに2アミノ5ピリミジンカルボン酸を用いて調製して、ジアステレオマーの1585混合物を得た1HNMRδ158、265273、298307、373、376、413426、440453、733、738747、749755、795、898;質量スペクトルmz531、19。さらに、本発明の式の化合物は、本明細書に記載するあらゆる塩へと、当業者に公知のあらゆる方法によって変換され得る。同様に、本発明の式の化合物のあらゆる塩は、当業者に公知のあらゆる方法によって、遊離化合物へと変換され得る。本発明の化合物の医薬組成物本発明はまた、一以上の本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。これらの組成物は、それを必要とする患者への投与により、望ましい薬理作用を達成するために用いることができる。本発明の目的のためには、患者は、特定の症状または疾患のための治療を必要としている、哺乳類、例えば、ヒトである。それゆえ、本発明は、医薬上許容される担体および医薬上有効量の本発明の化合物、またはその塩から構成される医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、活性成分の効果的な活性に一致する濃度において患者に対して比較的非毒性かつ無害の担体であって、それにより、担体に起因するいかなる副作用も、活性成分の有利な効果を損なうことがないものである。化合物の医薬上有効量は、好ましくは、治療すべき特定の症状に対して結果をもたらすかまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅効性および徐放性調製物を含むあらゆる有効な常套の投与単位形態を用いて、経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、点眼により、経眼的に、舌下で、経直腸的に、経膣的に、等にて、当該技術分野において周知の医薬上許容される担体とともに投与することができる。経口投与のために、化合物は、固体または液体調製物へと製剤することができ、例えば、カプセル、丸剤、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、融解剤、散剤、溶液、懸濁液、または乳液とすることができ、医薬組成物の製造のための技術分野に公知の方法にしたがって調製することができる。固体の単位用量形態は、通常のハードまたはソフトシェルゼラチンタイプであってもよいカプセルであってよく、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含むものであり得る。別の態様において、本発明の化合物は、常套の錠剤基剤、例えば、ラクトース、スクロースおよびコーンスターチを以下のようなものと組み合わせて用いて錠剤とすることができる:結合剤、例えば、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチン、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助する目的の崩壊剤、例えば、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム、トラガカントゴム、アカシアゴム、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の金型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐ目的の潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的な質を増進し、患者により受け入れられやすくするための、染料、着色剤、および香味剤、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ香味料。経口液体用量形態における使用のために好適な賦形剤としては、第二リン酸カルシウムおよび希釈剤、例えば、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールが挙げられ、これらに医薬上許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を添加しても添加しなくてもよい。様々なその他の材料がコーティングとして存在しうるし、あるいは、用量単位の物理的形態を別のように改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセルは、セラック、糖またはその両方によってコーティングしてもよい。分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の調製のために好適である。それらは活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一以上の保存料と混合して提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に例示した通りである。さらなる賦形剤、例えば、上記のような甘味料、香味料および着色剤もまた存在しうる。本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳液の形態におけるものであってもよい。油性相は植物油であってよく、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物が挙げられる。好適な乳化剤は以下でありうる:天然ゴム、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば、大豆およびレシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル。乳液はまた甘味料および香味剤を含んでいてもよい。油性懸濁液は、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油またはココナツオイルなどの植物油あるいは、例えば、流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、例えば、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。懸濁液はまた、以下のものを含んでいてもよい:一以上の保存料、例えば、pヒドロキシ安息香酸エチルまたはpヒドロキシ安息香酸nプロピル一以上の着色剤一以上の香味剤および一以上の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリン。シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、および保存料、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンおよび香味料および着色剤を含んでいてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に、即ち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内に、または腹腔内に、化合物の注射可能用量として、好ましくは、生理的に許容される希釈剤中にて、医薬用担体とともに投与することができ、それらは、以下でありうる:無菌の液体または液体混合物、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、22ジメチル11ジオキソラン4メタノール、エーテル、例えば、ポリ400、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは、脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド。これらには、医薬上許容される界面活性剤、例えば、せっけんまたは洗浄剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の医薬用補助剤を添加しても添加しなくてもよい。本発明の非経口製剤において用いることができる油の例は、石油、動物、植物、または合成起源のものであり、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油が挙げられる。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適なせっけんとしては、脂肪酸アルカリ金属塩、脂肪酸アンモニウム塩、および脂肪酸トリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗浄剤としては、カチオン性洗浄剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、および酢酸アルキルアミンアニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホコハク酸塩ノニオン性洗浄剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリまたはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド共重合体および両性洗浄剤、例えば、アルキルベータアミノプロピオン酸塩、および2アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、ならびに混合物が挙げられる。本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約05重量から約25重量の活性成分を含有する。保存料および緩衝剤も有益に用いることができる。注射部位での刺激を最小化または排除するために、かかる組成物は、親水性親油性バランスが好ましくは約12から約17であるノニオン性界面活性剤を含みうる。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量から約15重量の範囲である。界面活性剤は、上記HLBを有する単一の成分であってもよいし、望ましいHLBを有する二以上の成分の混合物であってもよい。非経口製剤において用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラスのもの、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステルおよび、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。医薬組成物は、無菌注射可能水性懸濁液の形態におけるものであってもよい。かかる懸濁液は、以下のようなものを用いて公知の方法にしたがって製剤することができる:好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム等天然リン脂質であり得る分散剤または湿潤剤、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステル、または、エチレンオキシと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステル。無菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。使用できる希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液および等張のグルコース溶液である。さらに、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒として常套的に用いられる。この目的のために、あらゆる無菌性の、固定油を用いることができ、例えば、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射可能物質の調製において利用できる。本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のための座薬の形態において投与することもできる。これらの組成物は、薬剤と、常温では固体であるが、直腸温度では液体である好適な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製可能であり、それゆえ直腸中にて融解して薬剤を放出する。かかる材料は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。本発明の方法において用いられるさらなる製剤は、経皮送達デバイスを採用する。かかる経皮パッチは、本発明の化合物の制御された量における連続または非連続注入を提供するために用いることができる。医薬の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野において周知である。かかるパッチは、医薬の連続的、パルス、またはオンデマンド型送達のために構築することができる。非経口投与のための放出制御製剤としては、当該技術分野において公知のリポソーム、重合体ミクロスフェアおよび重合体ゲル製剤が挙げられる。医薬組成物を患者に機械的送達デバイスを介して導入することが望ましいか、あるいは必要であることがあり得る。医薬の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、薬剤を直接的に脳に投与するための直接的技術は、通常、血液脳関門をバイパスするために患者の脳室系への薬剤送達カテーテルの設置を伴う。身体の特定の解剖学的領域への剤の輸送のために用いられる、一つのかかる埋め込み型送達系が、1991年4月30日に発行された米国特許第5011472号に記載されている。本発明の組成物はまた、必要であるか望ましい場合、一般的に担体または希釈剤と称されるその他の常套の医薬上許容される配合剤を含んでいてもよい。適当な用量形態においてかかる組成物を調製するための常套の手順を利用することができる。かかる配合剤および手順としては、そのそれぞれを引用により本明細書に含める以下の文献に記載されたものが挙げられるPowell、MFetal、CompendiumofExcipientsforParentalFormulationsPDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1998、52、238311Strickley、RGParentalFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStatesPart1PDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1999、53、324349およびNema、Setal、ExcipientsandTheirUseinInjectableProductsPDAJournalofPharmaceuticalScienceTechnology1997、51、166171。その意図される投与経路のための組成物を製剤するために適当に用いられ得る一般的に使用される薬剤成分としては以下が含まれる酸性化剤アルカリ性化剤吸着剤セルロースおよび活性炭が挙げられるエアゾール噴射剤空気置換剤抗真菌性防腐薬抗菌性保存剤抗酸化剤、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる結合剤緩衝剤担持剤キレート剤着色剤清澄剤乳化剤カプセル化剤香味添加剤保湿剤研和剤油軟膏基剤軟膏が挙げられる浸透促進剤、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる可塑剤溶媒硬化剤座薬基剤が挙げられる界面活性剤懸濁剤が挙げられる甘味料錠剤抗接着剤錠剤結合剤、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファでん粉が挙げられる錠剤およびカプセル希釈剤錠剤コーティング剤錠剤直接打錠賦形剤錠剤崩壊剤カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびでんぷんが挙げられる錠剤流動促進剤錠剤潤滑剤錠剤カプセル不透明化剤錠剤研磨剤増粘剤等張化剤増粘剤および、湿潤剤。本発明による医薬組成物を以下のように例示することができる無菌IV溶液本発明の望ましい化合物の5mgmLの溶液が、無菌の注射可能水を用いて作ることができ、そして必要であればpHを調整する。溶液を無菌の5デキストロースにより12mgmLまで投与のために希釈し、約60分間かけてIV注入として投与する。IV投与のための凍結乾燥粉末無菌調製物は、凍結乾燥粉末としての1001000mgの本発明の望ましい化合物、32327mgmLのクエン酸ナトリウム、および3003000mgのデキストラン40を用いて調製することができる。製剤を無菌の注射可能生理食塩水またはデキストロース5によって再構成して、10から20mgmLの濃度とし、これをさらに生理食塩水またはデキストロース5で希釈して0204mgmLとし、IVボーラスまたは1560分間かけたIV注入のいずれかにより投与する。筋肉内懸濁液筋肉内注射のために以下の溶液または懸濁液を調製することができる50mgmLの、望ましい、本発明の水不溶性化合物5mgmLの、ナトリウムカルボキシメチルセルロース4mgmLの、TWEEN809mgmLの、塩化ナトリウム9mgmLの、ベンジルアルコール。ハードカプセル多数の単位カプセルを、標準的2ピースハードガランティンカプセルに、100mgの粉末活性成分、150mgのラクトース、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填することにより調製する。ソフトゼラチンカプセル活性成分の、可消化油、例えば、大豆油、綿実油またはオリーブ油中の混合物を調製し、容積型ポンプによって射出して、溶融ゼラチンとして、100mgの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄し、乾燥する。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解させて、水混和性医薬混合物を調製することができる。錠剤多数の錠剤が常套の手順によって調製され、それにより、用量単位は以下となる:100mgの活性成分、02mgのコロイド状二酸化ケイ素、5mgのステアリン酸マグネシウム、275mgの微結晶セルロース、11mgのでんぷん、および988mgのラクトース。適当な水性および非水性コーティングを、おいしさを増すため、上品さおよび安定性を改善するため、または吸収を遅延させるために、適用することができる。即効型錠剤カプセルこれらは、常套のおよび新規なプロセスによって作られる固体経口用量形態である。これらの単位は、薬剤の即時の溶解および送達のために経口により水を用いずに摂取される。活性成分は、例えば、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体状態抽出技術によって固化させて固体錠剤またはカプレットとされる。薬剤化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分とともに圧縮され、水を必要としない即効を意図された多孔質母材を作ることができる。組み合わせ療法本発明の化合物は、単一の医薬として、または一以上のその他の医薬との組み合わせにおいて、投与することができ、ここで、組み合わせは許容不可能な副作用をもたらさないものである。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の抗過剰増殖性薬またはその他の適応症薬等、ならびにそれらの混合剤および組み合わせと組み合わせることができる。その他の適応症薬としては、これらに限定されないが、抗血管新生薬、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、または抗ホルモンが挙げられる。さらなる医薬は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ひ素、アロマシン、5アザシチジン、アザチオプリン、BAY806946、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デキサメタゾン、デルエストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ダイフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW166HC、エリガード、エリテック、エレンス、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、レバミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファーストン、フィルグラスチム、フィナステライド、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5フルオロデオキシウリジンりん酸、5フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメスタン、フォステアビン、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリーベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ハイドロコートン、エリスロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2A、インターフェロンアルファ2B、インターフェロンアルファn1、インターフェロンアルファn3、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ1a、インターロイキン2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリナートカルシウムlevofolinicacidcalciumsalt、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトヴィックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC631570、OCT43、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニマスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ、エチドロン酸レニウム186、リツキシマブ、ロフェロンA、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム89、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、トリプトレリンパモ酸塩、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ、アバスチン、CCI779、CDC501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN101、ドキソルビシンMTC、dSLIM、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム166DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロンPEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、MS209、リポソームMTPPE、MX6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコTCS、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN401、QS21、クアゼパム、R1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13シスレチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T138067、タルセバ、タキソプレキシン、サイモシンアルファ1、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、TLK286、トレミフェン、TransMID107R、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z100、ゾレドロン酸、またはそれらの組み合わせであり得る。本発明のある態様において、本明細書において定義する一般式の化合物は、以下の一以上との組み合わせにおいて所望により投与してもよい131IchTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY806946、BAY1000394、BAY869766、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシンエストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEGエポエチンベータ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフールギメラシルオテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスマイクロスフィア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。本発明のある態様において、本明細書において定義する一般式の化合物は、所望により、以下の一以上との組み合わせにおいて投与してもよい131IchTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY806946、BAY1000394、BAY869766、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシンエストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEGエポエチンベータ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフールギメラシルオテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスマイクロスフィア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。組成物に対して追加しうる任意の抗過剰増殖薬としては、これらに限定されないが、引用により本明細書に含める、MerckIndex、の第11版の癌化学療法薬剤投薬計画において列挙されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、5フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが挙げられる。本発明の組成物とともに使用するために好適なその他の抗過剰増殖薬としては、これらに限定されないが、引用により本明細書に含める、McGrawHill出版、編集MolinoffetalのGoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics、第12251287頁において腫瘍性疾患の治療において使用されることが認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、Lアスパラギナーゼ、アザチオプリン、5アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’2’ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5フルオロデオキシウリジン、5フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、NホスホノアセチルLアスパラギン酸、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、およびビノレルビンが挙げられる。本発明の組成物とともに使用するために好適なその他の抗過剰増殖薬としては、これらに限定されないが、その他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンが挙げられる。本発明の化合物はまた、タンパク質治療との組み合わせにおいて投与してもよい。癌またはその他の血管新生障害の治療のために、そして本発明の組成物との使用のために好適なかかるタンパク質治療としては、例えば、これらに限定されないが、インターフェロンスーパーアゴニストモノクローナル抗体、チュービンゲン、TRP1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、サイモシンアルファ1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFECP1ZD2767P、ABT828、ErbB2特異的イムノトキシン、SGN35、MT103、リンファベート、AS1402、B43ゲニステイン、L19に基づく放射免疫治療薬、AC9301、NYESO1ワクチン、IMC1C11、CT322、rhCC10、rCRP、MORAb009、アビスクミン、MDX1307、Her2ワクチン、APC8024、NGRhTNF、rhH13、IGN311、エンドスタチン、ボロシキシマブ、PRO1762、レクサツムマブ、SGN40、ペルツズマブ、EMD273063、L19IL2融合タンパク質、PRX321、CNTO328、MDX214、チガポチド、CAT3888、ラベツズマブ、アルファ粒子放射放射性同位元素連結リンツズマブ、EM1421、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV16E7、ジャベリン前立腺癌、ジャベリン黒色腫、NYESO1ワクチン、EGFワクチン、CYT004MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、WXG250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP37、エフングマブ、または131IchTNT1Bが挙げられる。タンパク質治療として有用なモノクローナル抗体としては、これらに限定されないが、ムロモナブCD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシツマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブCD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブ、およびインフリキシマブが挙げられる。本明細書において定義する一般式の化合物は、所望により、以下の一以上との組み合わせにおいて投与してもよいARRY162、ARRY300、ARRY704、AS703026、AZD5363、AZD8055、BEZ235、BGT226、BKM120、BYL719、CAL101、CC223、CH5132799、デフォロリムス、E6201、エンザスタウリン、GDC0032、GDC0068、GDC0623、GDC0941、GDC0973、GDC0980、GSK2110183、GSK2126458、GSK2141795、MK2206、ノボリムス、OSI027、ペリホシン、PF04691502、PF05212384、PX866、ラパマイシン、RG7167、RO4987655、RO5126766、セルメチニブ、TAK733、トラメチニブ、トリシリビン、UCN01、WX554、XL147、XL765、ゾタロリムス、ZSTK474。一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせての、細胞毒性およびまたは細胞増殖抑制薬の使用は以下に役立つであろういずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖の低下におけるより良好な効力を生じるか、またはさらに腫瘍を排除すること、投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるよりも、より少ない有害な薬理学的合併症をもたらし、患者において良好に耐容される化学療法を提供すること、哺乳類、特にヒトにおける、より広範な異なる癌のタイプの治療を提供すること、治療された患者のなかでのより高い応答率を提供すること、標準的化学療法治療と比較して、治療された患者のなかでのより長い生存期間を提供すること、腫瘍進行についてのより長い時間を提供すること、およびまたは、その他の癌に対する薬剤の組み合わせが拮抗作用を生ずる公知の例と比較して、単独のみにて用いた薬剤の結果と少なくとも同程度に良好な有効性および忍容性の結果を得ること。細胞を放射線に対して感作する方法本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、細胞を放射線に対して感作するために用いられ得る。即ち、細胞の放射線処理の前の本発明の化合物による細胞の処理は、本発明の化合物による処理をなんら受けなかった細胞と比較してDNA損傷および細胞死に対して細胞をより感受性にする。一つの側面において、細胞を少なくとも一つの本発明の化合物で処理する。したがって、本発明はまた、細胞を殺傷する方法も提供し、ここで、細胞に、常套の放射線療法と組み合わせて一以上の本発明の化合物が投与される。本発明はまた、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法も提供し、ここで、細胞は、細胞死をもたらすまたは誘導するための細胞の処理の前に一以上の本発明の化合物により処理される。一つの側面において、細胞を一以上の本発明の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害する、または細胞を殺傷する目的で、DNA損傷を引き起こすために、細胞を、少なくとも一つの化合物、または少なくとも一つの方法、あるいはその組み合わせで処理する。一つの態様において、細胞は、少なくとも一つのDNA損傷剤により細胞を処理することにより殺傷される。即ち、細胞を細胞死に対して感作するために、一以上の本発明の化合物で細胞を処理した後、細胞を少なくとも一つのDNA損傷剤により処理することにより細胞を殺傷する。本発明において有用なDNA損傷剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤、電離放射線、発癌物質、および突然変異誘発物質が挙げられる。別の態様において、細胞は、DNA損傷を引き起こすかまたは誘導するための少なくとも一つの方法により細胞を処理することにより、殺傷される。かかる方法としては、これらに限定されないが、経路が活性化された場合にDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害された場合にDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導が挙げられ、ここで、該変化はDNA損傷をもたらす。非限定的な例として、細胞におけるDNA修復経路が阻害され得、それによりDNA損傷の修復が阻止され、その結果、細胞におけるDNA損傷の異常な蓄積が起こる。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、放射線または細胞におけるDNA損傷のその他の誘導の前に、細胞に投与される。本発明の別の側面において、本発明の化合物は、放射線または細胞におけるDNA損傷のその他の誘導と同時に細胞に投与される。本発明のさらに別の側面において、本発明の化合物は、放射線または細胞におけるDNA損傷のその他の誘導が始まった直後に細胞に投与される。別の側面において、細胞は、インビトロである。別の態様において、細胞は、インビボである。上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことにアロMEKを効果的に阻害することが見出され、それゆえ、制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患、または制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応を伴う疾患、特に制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がアロMEKにより媒介される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、およびまたはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、例えば、脳腫瘍および脳転移、胸部の腫瘍、例えば、非小細胞および小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、例えば、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、およびまたはそれらの転移等の疾患の治療または予防のために用いることができることが見出された。それゆえ別の側面によると、本発明は、上記のように、疾患の治療または予防における使用のための、本明細書において記載および定義される、一般式の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Nオキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその医薬上許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。本発明の別の特定の側面は、それゆえ疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、上記の一般式の化合物の使用である。前二段落において言及される疾患は、制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応の疾患、または制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応を伴う疾患、特に、制御されない細胞増殖、増殖およびまたは生存、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応がMps1により媒介される疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍、およびまたはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、例えば、脳腫瘍および脳転移、胸部の腫瘍、例えば、非小細胞および小細胞肺腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房およびその他の婦人科腫瘍、泌尿器系腫瘍、例えば、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、およびまたはそれらの転移等の疾患である。本発明の文脈において、特に不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症反応との関連において、本明細書において用いる場合、不適切なという用語は、正常よりも小さいあるいは大きい応答であって、該疾患の病状と関連する、該疾患の病状の原因である、または該疾患の病状をもたらす応答を意味するものとして好ましくは理解されるべきである。好ましくは、使用は、疾患の治療または予防におけるものであり、ここで、疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍およびまたはそれらの転移である。過剰増殖性障害を治療する方法本発明は、哺乳類の過剰増殖性障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物は、細胞増殖およびまたは細胞分裂を阻害する、阻止する、低減する、軽減する等のために、およびまたはアポトーシスを生じさせるために利用することができる。この方法は、それを必要とする哺乳類、例えば、ヒトに、障害を治療するために効果的な量の、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステル等を投与することを含む。過剰増殖性障害としてはこれらに限定されないが、例えば、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼすその他の過形成、良性前立腺肥大症、固形腫瘍、例えば、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移が挙げられる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、および白血病も含まれる。乳癌の例としては、これらに限定されないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および上皮内小葉癌が挙げられる。気道の癌の例としては、これらに限定されないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられる。脳癌の例としては、これらに限定されないが、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍が挙げられる。男性生殖器の腫瘍としては、これらに限定されないが、前立腺および精巣癌が挙げられる。女性生殖器の腫瘍としては、これらに限定されないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、および外陰癌、ならびに子宮肉腫が挙げられる。消化管の腫瘍としては、これらに限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌が挙げられる。尿路の腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎細胞癌が挙げられる。眼の癌としては、これらに限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。肝臓癌の例としては、これらに限定されないが、肝細胞癌、胆管癌、および肝細胞癌胆管細胞癌混合型が挙げられる。皮膚癌としては、これらに限定されないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌が挙げられる。頭頸部癌としては、これらに限定されないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細胞が挙げられる。リンパ腫としては、これらに限定されないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。肉腫としては、これらに限定されないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫が挙げられる。白血病としては、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が挙げられる。これらの障害は、ヒトにおいてよく特徴付けられているが、その他の哺乳類においても類似の病因にて存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。本出願にわたって述べられる場合、治療するまたは治療という用語は常套的に用いられ、例えば、疾患または障害、例えば、癌の症状に闘う、症状を軽減する、症状を低減する、症状を軽減する、症状から回復させる等の目的のための対象の管理またはケアである。キナーゼ障害を治療する方法本発明はまた、異常な分裂促進因子細胞外キナーゼ活性に関連する障害、例えば、これらに限定されないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症候、敗血性ショックまたはぜんそくの治療のための方法を提供する。有効量の本発明の化合物を用いて、かかる障害、例えば、上記の背景セクションにおいて言及した疾患を治療することができる。にもかかわらず、かかる癌およびその他の疾患は、作用機序およびまたはキナーゼと障害との関係にかかわらず、本発明の化合物で治療することができる。異常なキナーゼ活性または異常なチロシンキナーゼ活性という表現には、キナーゼをコードする遺伝子またはそれがコードするポリペプチドのあらゆる異常な発現または活性が含まれる。かかる異常な活性の例としては、これらに限定されないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現遺伝子増幅構成的に活性のまたは過剰に活性のキナーゼ活性を生じる突然変異遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。本発明はまた、キナーゼ活性、特に分裂促進因子細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供し、かかる方法は、有効量の本発明の化合物その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、およびそのジアステレオ異性体形態を含むを投与することを含む。キナーゼ活性は、細胞において阻害され得、あるいは、哺乳類対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞において阻害され得る。血管新生障害を治療する方法本発明はまた、過剰のおよびまたは異常な血管新生を伴う障害および疾患を治療する方法も提供する。血管新生の不適切なおよび異所性の発現は、生物にとって有害であり得る。多数の病状が異質の血管の増殖と関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、および未熟児網膜症AielloetalNewEnglJMed1994、331、1480PeeretalLabInvest1995、72、638、加齢性黄斑変性症AMDLopezetalInvestOpththalmolVisSci1996、37、855を参照、血管新生緑内障、乾癬、水晶体後部線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植再狭窄等が挙げられる。さらに、癌および腫瘍組織に伴う血液供給の上昇は、増殖を促進し、迅速な腫瘍増大および転移を導く。さらに、腫瘍における新しい血管およびリンパ管の増殖は、離脱する細胞のための逃げ道を提供し、転移および結果としての癌の蔓延を促進する。したがって、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害およびまたは低減することにより内皮細胞増殖または血管新生にともなうその他のタイプを阻害、阻止、低減、低下させる等により、ならびにかかる細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、上記の血管新生障害のいずれをも治療およびまたは予防するために利用できる。用量および投与過剰増殖性障害および血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価するための公知の標準的実験室技術に基づき、標準的毒性試験により、および哺乳類において上記に同定した症状の治療の決定のための標準的薬理アッセイにより、およびそれらの結果とこれらの症状を治療するために用いられている公知の医薬の結果との比較により、本発明の化合物の有効用量は、それぞれの所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。これらの症状の一つの治療において投与すべき活性成分の量は、使用する特定の化合物および用量単位、投与方法、治療期間、治療すべき患者の年齢および性別、および治療すべき症状の性質および程度などを考慮することにより広範に変動しうる。投与すべき活性成分の総量は、一般的に約0001mgkgから約200mgkg体重日の範囲、好ましくは約001mgkgから約20mgkg体重日の範囲であろう。臨床的に有用な服薬スケジュールは、1日1から3回の投薬から4週間に1回の投薬の範囲であろう。さらに、患者が一定期間薬物の投与を受けない休薬期間が、薬理効果と耐容性との全体バランスにとって有益であり得る。単位用量は、約05mgから約1500mgの活性成分を含有し得、一日一回以上または一日一回未満投与されうる。注入、例えば、静脈内、筋肉内、皮下および非経口注入、および注入技術の使用による投与のための平均一日用量は、好ましくは001から200mgkg全体重であろう。平均一日直腸投薬計画は好ましくは001から200mgkg全体重であろう。平均一日膣投薬計画は好ましくは001から200mgkg全体重であろう。平均一日局所投薬計画は、好ましくは1日1から4回、01から200mg投与されるであろう。経皮濃度は好ましくは001から200mgkgの一日用量を維持するために必要とされる濃度であろう。平均一日吸入投薬計画は好ましくは001から100mgkg全体重であろう。もちろん、それぞれの患者についての具体的な初期および連続投薬計画は、担当診断医により決定される症状の性質および重篤度、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物の排出速度、薬物組み合わせ等に応じて変動するであろう。本発明の化合物またはその医薬上許容される塩またはエステルまたは組成物の所望の治療様式および投薬回数は、常套の治療試験を用いて当業者により確定されうる。好ましくは、該方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍およびまたはそれらの転移である。本発明の化合物は、特に、腫瘍増殖の前治療を行ったかまたは行っていないすべての症候および段階の固形腫瘍における、腫瘍増殖および転移の、特に治療および阻止、即ち、予防において使用できる。具体的な薬理学的または薬剤学的性質の試験方法は、当業者に周知である。本明細書に記載する実験を試験する実施例は、本発明を例示する目的のものであり、本発明は、与えられた実施例に限定されるものではない。生物的評価本発明の化合物の有用性は、例えば、以下に記載するインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのインビトロでの活性によって例証できる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と抗腫瘍活性との臨床状況における関連性は、当該技術分野において非常によく確立されている。例えば、タキソール52835、タキソテール339、およびトポイソメラーゼ阻害剤38593の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により実証された。本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野において周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイによって達成できる。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイを使用できる。生物的評価本発明の化合物の有用性は、例えば、以下に記載するインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのインビトロでの活性によって例証できる。インビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と抗腫瘍活性との臨床状況における関連性は、当該技術分野において非常によく確立されている。例えば、タキソール、タキソテール、およびトポイソメラーゼ阻害剤の治療有用性は、インビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により実証された。本発明の化合物の活性の実証は、当該技術分野において周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイによって達成できる。例えば、本発明の化合物の活性を実証するために、以下のアッセイを使用できる。生物学的アッセイ実施例を、選択された生物学的アッセイにおいて一回以上試験した。2回以上試験した場合、データは、平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで、平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の和を試験した回数で割った値を表し、そして、中央値は、昇順または降順にて順位付けした場合の値の群の中央の数を表す。データセットにおける値の数が奇数の場合、中央値は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は、2つの真ん中の値の算術平均である。実施例を一回以上合成した。二回以上合成した場合、生物学的アッセイからのデータは、一以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて算出された平均値または中央値を表す。PI3Kαキナーゼアッセイにおける化合物の阻害およびIC50値の決定本発明の化合物のPI3Kα阻害活性は、以下に記載するHTRFに基づくPI3K阻害アッセイを用いて定量した。化学物質およびアッセイ材料キナーゼ反応自体および反応生成物の定量のための試薬として、MilliporeからのPI3キナーゼHTRFアッセイキットを用いた。このキットを用いて、キナーゼ反応において生じるホスファチジルイノシトール345三リン酸を、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付加PHドメイン、ビオチン化PIP3およびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなるエネルギー移動複合体からのビオチン化リガンドの転置によって検出する。キナーゼとして、バキュロウイルスにより感染したSf21昆虫細胞によって共発現され、Ni2NTAアガロースを用いて精製された、N末端His6タグ付加組換え全長ヒトp110αおよび、非タグ付加、組換え全長ヒトp85αの複合体を用いた。アッセイのために、50nLのDMSO中の80倍に濃縮した被験化合物の溶液を、黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレートにピペットで入れ、1x反応バッファー中の3μLのPI3Kαおよびホスファチジルイノシトール45二リン酸の溶液を添加し、混合物を15分間22°Cでインキュベートして、キナーゼ反応の開始の前に被験化合物を酵素に前結合させた。PI3Kαの量は、酵素反応が線形範囲内となり、個々のロットの活性に依存するように選択し、アッセイにおける典型的濃度は90ngmLの範囲にあった。次いで、キナーゼ反応を、反応バッファー中の1μLのアデノシン三リン酸の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を20分間の反応時間22°Cでインキュベートした。反応を1μLのストップ溶液の添加により停止させ、次いで1μLの検出ミックスを添加し、結果として得られた混合物を3時間22°Cでインキュベートして、検出試薬と、キナーゼ反応において生じたPIP3か、またはストップ溶液とともに添加したビオチン化PIP3かのいずれかとの間の複合体を形成させた。次いで、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付加PHドメイン、ビオチン化PIP3およびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなるエネルギー移動複合体の量を、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体からストレプトアビジンアロフィコシアニンへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それゆえ、350nmでの励起の後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をTRFRETリーダー、例えば、PherastarまたはViewluxを用いて測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比を、生成したPIP3の量と負に相関する、GSTタグ付加PHドメインに結合したビオチン化PIP3の量の尺度とした。データを正規化した。通常、被験化合物は同じマイクロタイタープレート上で25μMから13nMの範囲の10種類の濃度で、各濃度につき二連の値にて試験し、IC50値を組織内ソフトウェアを用いて4パラメーターフィットにより算出した。以下の実施例の化合物は、10ナノモル濃度未満の、PI3Kアルファ生化学アッセイにおける平均IC50を示した1、5、6および7。以下の実施例の化合物は、10から50ナノモル濃度の間のPI3Kアルファ生化学アッセイにおける平均IC50を示した2、3および4。093μM濃度にて実施例化合物について得られたパーセント阻害値を表1に示す。PI3Kβキナーゼアッセイにおける化合物の阻害およびIC50値の決定本発明の化合物のPI3Kβ阻害活性は、以下に記載するHTRFに基づくPI3K阻害アッセイを用いて定量した。化学物質およびアッセイ材料キナーゼ反応自体および反応生成物の定量のための試薬として、MilliporeからのPI3キナーゼHTRFアッセイキットを用いた。このキットを用いて、キナーゼ反応において生じるホスファチジルイノシトール345三リン酸を、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付加PHドメイン、ビオチン化PIP3およびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなるエネルギー移動複合体からのビオチン化リガンドの転置によって検出する。キナーゼとして、バキュロウイルスにより感染したSf21昆虫細胞によって共発現され、Ni2NTAアガロースを用いて精製された、N末端His6タグ付加組換え全長ヒトp110βおよび、非タグ付加、組換え全長ヒトp85αの複合体を用いた。アッセイのために、50nLのDMSO中の80倍に濃縮した被験化合物の溶液を、黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレートにピペットで入れ、1x反応バッファー中の3μLのPI3Kβおよびホスファチジルイノシトール45二リン酸の溶液を添加し、混合物を15分間22°Cでインキュベートして、キナーゼ反応の開始の前に被験化合物を酵素に前結合させた。PI3Kβの量は、酵素反応が線形範囲内となり、個々のロットの活性に依存するように選択し、アッセイにおける典型的濃度は120ngmLの範囲にあった。次いで、キナーゼ反応を、反応バッファー中の1μLのアデノシン三リン酸の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を20分間の反応時間22°Cでインキュベートした。反応を1μLのストップ溶液の添加により停止させた。次いで1μLの検出ミックスを添加し、結果として得られた混合物を3時間22°Cでインキュベートして、検出試薬と、キナーゼ反応において生じたPIP3か、またはストップ溶液とともに添加したビオチン化PIP3かのいずれかとの間の複合体を形成させた。次いで、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付加PHドメイン、ビオチン化PIP3およびストレプトアビジンアロフィコシアニンからなるエネルギー移動複合体の量を、ユウロピウム標識抗GSTモノクローナル抗体からストレプトアビジンアロフィコシアニンへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それゆえ、350nmでの励起の後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をTRFRETリーダー、例えば、PherastarまたはViewluxを用いて測定した。665nmでの発光と622nmでの発光の比を、生成したPIP3の量と負に相関する、GSTタグ付加PHドメインに結合したビオチン化PIP3の量の尺度とした。データを正規化した。通常、被験化合物は同じマイクロタイタープレート上で25μMから13nMの範囲の10種類の濃度で、各濃度につき二連の値にて試験し、IC50値を組織内ソフトウェアを用いて4パラメーターフィットにより算出した。以下の実施例の化合物は、10ナノモル濃度未満の、PI3Kベータ生化学アッセイにおける平均IC50を示した5、6および7。以下の実施例の化合物は、10から50ナノモル濃度の間のPI3Kベータ生化学アッセイにおける平均IC50を示した2。以下の実施例の化合物は、50ナノモル濃度を超えるPI3Kベータ生化学アッセイにおける平均IC50を示した1、3。093μM濃度にて実施例化合物について得られたパーセント阻害値を表1に示す。表1当業者であれば、上記の情報および当該技術分野において入手可能な情報を用いて、本発明をそのもっとも完全な程度まで利用することができると考えられる。当業者であれば、開示された構造、材料、組成および方法に対して改変を施しつつ、本明細書に示される通りの本発明の精神または枠内を逸脱することなく本発明を実施することが可能であり、かかる改変は本発明の範囲内としてみなされることを認識するであろう。実施例において記載された化合物は、本発明の代表であるという意図であり、本発明の範囲は実施例の範囲によって限定されないことが理解されよう。上記の主題の見出しは、特定の情報が本出願においてみることができるというガイダンスとして意味され、かかる主題に関する情報がみられうる唯一の源が本出願におけることを意図するものではない。参考文献AbboshPHNephewKPThyroid200515551561MultiplesignalingpathwaysconvergeonβcatenininthyroidcancerAielloLPAveryRLArriggPGKeytBAJampelHDShahSTPasqualeLRThiemeHIwamotoMAParkJEetalNEnglJMed199433114801487VascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisordersAliIUSchrimlLMDeanMJNatlCancerInst19999119221932MutationalspectraofPTENMMAC1geneatumorsuppressorwithlipidphosphataseactivityBachmanKEArganiPSamuelsYSillimanNPtakJSzaboSKonishiHKarakasBBlairBGLinCPetersBAVelculescuVEParkBHCancerBiolTherap20043772775ThePIK3CAgeneismutatedwithhighfrequencyinhumanbreastcancersBaderAGKangSVogtPKProcNatlAcadSciUSA200610314751479CancerspecificmutationsinPIK3CAareoncogenicinvivoBarthwalMKSathyanarayanaPKunduCNRanaBPradeepASharmaCWoodgettJRRanaAJBiolChem200327838973902NegativeRegulationofMixedLineageKinase3byProteinKinaseBAKTLeadstoCellSurvivalBaenistantCChapuisHRocheSOncogene20001950835090Aspecificfunctionforphosphatidylinositol3kinaseαincellsurvivalandforphosphatidylinositol3kinaseβindenovoDNAsynthesisofhumancoloncarcinomacellsBisseryMCNohynekGSanderinkGJLavelleFAntiCancerDrugs19956339355DocetaxelareviewofpreclinicalandclinicalexperiencePartIpreclinicalexperienceBroderickDKDiCParrettTJSamuelsYRCumminsJMMcLendonREFultsDWVelculescuVEBignerDDYanHCancerRes20046450485050MutationsofPIK3CAinanaplasticoligodendrogliomashighgradeastrocytomasandmedulloblastomasBrownRAShepherdPRBiochemSocTrans200129535537GrowthfactorregulationofthenovelclassIIphosphoinositide3kinasesBruggeJHungMCMillsGBCancerCell200712104107AnewmutationalaktivationinthePI3KpathwayBrunetABonniAZigmondMJLinMZJuoPHuLSAndersonMJArdenKCBlenisJGreenbergMECell199996857868AktpromotescellsurvivalbyphosphorylatingandinhibitingaForkheadtranscriptionfactorByunDSChoKRyuBKLeeMGParkJIChaeKSKimHJChiSGIntJCancer2003104318327FrequentmonoallelicdeletionofPTENanditsreciprocalassociationwithPIK3CAamplificationingastriccarcinomaCampbellIGRussellSEChoongDYHMontgomeryKGCiavarellaMLHooiCSFCristianoBEPearsonRBPhillipsWACancerRes20046476787681MutationofthePIK3CAgeneinovarianandbreastcancerCardoneMHRoyNStennickeHRSalvesenGSFrankeTFStanbridgeEFrischSReedJCScience199828213181321Regulationofcelldeathproteasecaspase9byphosphorylationChanTOTsichlisPNSciSTKE20012001pe1PDK2acomplextailinoneAktChenYLLawPYLohHHCurrMedChemAntiCancerAgents20055575589InhibitionofPI3KAktsignalingAnemergingparadigmfortargetedcancertherapyCiechomskaIPyrzynskaBKazmierczakPKaminskaBOncogene20032276177627InhibitionofAktkinasesignallingandactivationofForkheadareindispensableforupregulationofFasLexpressioninapoptosisofgliomacellsCrossDAEAlessiDRCohenPAndjelkovichMHemmingsBANature1995378785789Inhibitionofglycogensynthasekinase3byinsulinmediatedbyproteinkinaseBCullyMYouHLevineAJMakTWNatRevCancer20066184192BeyondPTENmutationsthePI3KpathwayasanintegratorofmultipleinputsduringtumorigenesisCzaudernaFFechtnerMAygunHArnoldWKlippelAGieseKKaufmannJNucleicAcidsRes200331670682FunctionalstudiesofthePIkinasesignallingpathwayemployingsyntheticandexpressedsiRNADalyCWongVBurovaEWeiYZabskiSGriffithsJLaiKMLinHCIoffeEYancopoulosGDRudgeJSGenesDev20041810601071Angiopoietin1modulatesendothelialcellfunctionandgeneexpressionviathetranscriptionfactorFKHRdelPesoLGonzaelezGarciaMPageCHerreraRNunezGScience1997278687689Interleukin3inducedphosphorylationofBADthroughtheproteinkinaseAktDiehlJAChengMRousselMFSherrCJGenesDev19981234993511Glycogensynthasekinase3bregulatescyclinD1proteolysisandsubcellularlocalizationDijkersPFMedemaRHLammersJWJKoendermanLCofferPJCurrBiol20001012011204ExpressionoftheproapoptoticBcl2familymemberBimisregulatedbytheForkheadtranscriptionfactorFKHRL1DominJWaterfieldMDFEBSLett19974109195Usingstructuretodefinethefunctionofphosphoinositide3kinasefamilymembersDownesCPGrayALucocqJMTrendsCellBiol200515259268ProbingphosphoinositidefunctionsinsignalingandmembranetraffickingEdelmanMJGandaraDRCancerChemotherapPharmacol199637385393PromisingnewagentsinthetreatmentofnonsmallcelllungcancerFigueroaCTarrasSTaylorJVojtekABJBiolChem20032784792247927Akt2negativelyregulatesassemblyofthePOSHMLKJNKsignalingcomplexFlemingINGrayADownesCPBiochemJ2000351173182RegulationoftheRac1specificexchangefactortiam1involvesbothphosphoinositide3kinasedependentandindependentcomponentsFunakiMKatagiriHInukaiKKikuchiMAsanoTCellSignalling200012135142Structureandfunctionofphosphatidylinositol34kinaseGalliaGLRandVSiuIMEberhartCGJamesCDMarieSKNObaShinjoSMCarlottiCGCaballeroOLSimpsonAJGBrockMVMassionPPCarsonBSSrRigginsGJMolCancerRes20064709714PIK3CAgenemutationsinpediatricandadultglioblastomamultiformeGarciaRostanGCostaAMPereiraCastroISalvatoreGHernandezRHermsemMJAHerreroAFuscoACameselleTeijeiroJSantoroMCancerRes2005651019910207MutationofthePIK3CAgeneinanaplasticthyroidcancerGershteinESShatskayaVAErmilovaVDKushlinskyNEKrasil’nikovMAClinChimActa19992875967Phosphatidylinositol3kinaseexpressioninhumanbreastcancerGottschalkARDoanANakamuraJLStokoeDHaasKoganDAIntJRadiatOncolBiolPhys20056312211227Inhibitionofphosphatidylinositol3kinasecausesincreasedsensitivitytoradiationthroughaPKBdependentmechanismGuptaAKCernigliaGJMickRAhmedMSBakanauskasVJMuschelRJMcKennaWGIntJRadiatOncolBiolPhys200356846853RadiationsensitizationofhumancancercellsinvivobyinhibitingtheactivityofPI3KusingLY294002HaasKoganDShalevNWongMMillsGYountGStokoeDCurrBiol1998811951198ProteinkinaseBactivityiselevatedinglioblastomacellsduetomutationofthetumorsuppressorPTENMMACHartmannCBartelsGGehlhaarCHoltkampNvonDeimlingAActaNeuropathol2005109639642PIK3CAmutationsinglioblastomamultiformeHennessyBTSmithDLRamPTLuYMillsGBNatRevDrugDisc200549881004ExploitingthePI3KAKTPathwayforCancerDrugDiscoveryHodgkinsonCPSaleEMSaleGJBiochemistry2002411035110359CharacterizationofPDK2activityagainstProteinKinaseBgammaHreskoRCMurataHMuecklerMJBiolChem20032782161521622PhosphoinositidedependentKinase2isadistinctproteinkinaseenrichedinanovelcytoskeletalfractionassociatedwithadipocyteplasmamembranesHuangCMaWYDongZMolCellBiol19961664276435Requirementforphosphatidylinositol3kinaseinepidermalgrowthfactorinducedAP1transactivationandtransformationinJB6PcellsHuppTRLaneDPBallKLBiochemJ2000352117Strategiesformanipulatingthep53pathwayinthetreatmentofhumancancerIhleNTWilliamsRChowSChewWBerggrenMIPaineMurrietaGMinionDJHalterRJWipfPAbrahamRKirkpatrickLPowisGMolCancerTher20043763772MolecularpharmacologyandantitumoractivityofPX866anovelinhibitorofphosphoinositide3kinasesignalingIkenoueTKanaiFHikibaYObataTTanakaYImamuraJOhtaMJazagAGulengBTateishiKAsaokaYMatsumuraMKawabeTOmataMCancerRes20056545624567FunctionalanalysisofPIK3CAgenemutationsinhumancolorectalcancerIshiiNMaierDMerloATadaMSawamuraYDiserensACVanMeirEGBrainPathol19999469479FrequentcoalterationsofTP53p16CDKN2Ap14ARFPTENtumorsuppressorgenesinhumangliomacelllinesItohTTakenawaTCellSignalling200214733743PhosphoinositidebindingdomainsFunctionalunitsfortemporalandspatialregulationofintracellularsignallingJanssenJWGSchleithoffLBartramCRSchulzASOncogene19981617671772Anoncogenicfusionproductofthephosphatidylinositol3kinasep85bsubunitandHUMORF8aputativedeubiquitinatingenzymeJiaSLiuZZhangSLiuPZhangLLeeSHZhangJSignorettiSLodaMRobertsTMZhaoJJNature2008454776779EssentialrolesofPIKp110βincellgrowthmetabolismandtumorigenesisJiaSRobertsTMZhaoJJCurrOpinCellBiol200921199208ShouldindividualPI3kinaseisoformsbetargetedincancerJimenezCJonesDRRodriguezVicianaPGonzalezGarciaALeonardoEWennstromSVonKobbeCToranJLRBorladoLCalvoVCopinSGAlbarJPGasparMLDiezEMarcosMARDownwardJMartinezACMeridaICarreraACEMBOJ199817743753Identificationandcharacterizationofanewoncogenederivedfromtheregulatorysubunitofphosphoinositide3kinaseJuckerMSudelKHornSSickelMWegnerWFiedlerWFeldmanRALeukemia200216894901Expressionofamutatedformofthep85aregulatorysubunitofphosphatidylinositol3kinaseinaHodgkin’slymphomaderivedcelllineKangSBaderAGVogtPKProcNatlAcadSciUSA2005102802807Phosphatidylinositol3kinasemutationsidentifiedinhumancancerareoncogenicKangSDenleyAVanhaesebroeckBVogtPKProcNatlAcadSciUSA200610312891294Oncogenictransformationinducedbythep110bganddisoformsofclassIphosphoinositide3kinaseKatsoROkkenhaugKAhmadiKWhiteSTimmsJWaterfieldMDAnnRevCellDevBiol200117615675Cellularfunctionofphosphoinositide3kinasesimplicationsfordevelopmentimmunityhomeostasisandcancerKimAHKhursigaraGSunXFrankeTFChaoMVMolCellBiol200121893901Aktphosphorylatesandnegativelyregulatesapoptosissignalregulatingkinase1KimDDanHCParkSYangLLiuQKanekoSNingJHeLYangHSunMNicosiaSVChengJQFrontBiosci200510975987AKTPKBsignalingmechanismsincancerandchemoresistanceKlippelAKavanaughWMPotDWilliamsLTMolCellBiol199717338344Aspecificproductofphosphatidylinositol3kinasedirectlyactivatestheproteinkinaseAktthroughitspleckstrinhomologydomainKodakiTWoscholskiRHallbergBRodriguezVicianaPDownwardJParkerPJCurrBiol19944798806Theactivationofphosphatidylinositol3kinasebyRasKopsGJPLDeRuiterNDDeVriesSmitsAMMPowellDRBosJLBurgeringBMTNature1999398630634DirectcontroloftheForkheadtranscriptionfactorAFXbyproteinkinaseBLeeJTJrSteelmanLSMcCubreyJACancerRes20046483978404Phosphatidylinositol3’KinaseActivationLeadstoMultidrugResistanceProtein1ExpressionandSubsequentChemoresistanceinAdvancedProstateCancerCellsLeeJWSoungYHKimSYLeeHWParkWSNamSWKimSHLeeJYYooNJLeeSHOncogene20052414771480PIK3CAgeneisfrequentlymutatedinbreastcarcinomasandhepatocellularcarcinomasLemmonMATraffic20034201213PhosphoinositiderecognitiondomainsLevineDABogomolniyFYeeCJLashABarakatRRBorgenPIBoydJClinCancerRes20051128752878FrequentMutationofthePIK3CAGeneinOvarianandBreastCancersLiJYenCLiawDPodsypaninaKBoseSWangSIPucJMiliaresisCRodgersLMcCombieRBignerSHGiovanellaBCIttmannMTyckoBHibshooshHWiglerMHParsonsRScience199727519431947PTENaputativeproteintyrosinephosphatasegenemutatedinhumanbrainbreastandprostatecancerLiVSWWongCWChanTLChanASWZhaoWChuKMSoSChenXYuenSTLeungSYBMCCancer2005529MutationsofPIK3CAingastricadenocarcinomaLiYLTianZWuDYFuBYXinYWorldJGastroenterol200511285288Lossofheterozygosityon10q233andmutationoftumorsuppressorgenePTENingastriccancerandprecancerouslesionsLiaoYHungMCMolCellBiol20032368366848Regulationoftheactivityofp38mitogenactivatedproteinkinasebyAktincancerandadenoviralproteinE1AmediatedsensitizationtoapoptosisLiuPChengHRobertsTMZhaoJJNatRevDrugDisc20098627644Targetingthephosphoinositide3kinasepathwayincancerLopezIlasacaMLiWUrenAYuJcKazlauskasAGutkindJSHeidaranMABiochemBiophysResCommun1997232273277Requirementofphosphatidylinositol3kinaseforactivationofJNKSAPKsbyPDGFLopezPFSippyBDLambertHMThachABHintonDRInvestOphthalmolVisSci199637855868TransdifferentiatedretinalpigmentepithelialcellsareimmunoreactiveforvascularendothelialgrowthfactorinsurgicallyexcisedagerelatedmaculardegenerationrelatedchoroidalneovascularmembranesMaYYWeiSJLinYCLungJCChangTCWhangPengJLiuJMYangDMYangWKShenCYOncogene20001927392744PIK3CAasanoncogeneincervicalcancerMayoLDDixonJEDurdenDLTonksNKDonnerDBJBiolChem200227754845489PTENprotectsp53fromMdm2andsensitizescancercellstochemotherapyMomandJWuHHDasguptaGGene20002421529MDM2masterregulatorofthep53tumorsuppressorproteinMottiMLDeMarcoCCalifanoDFuscoAVigliettoGCellCycle2004310741080AktdependentT198phosphorylationofcyclindependentkinaseinhibitorp27kip1inbreastcancerMyersMPPassIBattyIHVanDerKaayJStolarovJPHemmingsBAWiglerMHDownesCPTonksNKProcNatlAcadSciUSA1998951351313518ThelipidphosphataseactivityofPTENiscriticalforitstumorsuppressorfunctionNagataYLanKHZhouXTanMEstevaFJSahinAAKlosKSLiPMoniaBPNguyenNTHortobagyiGNHungMCYuDCancerCell20046117127PTENactivationcontributestotumorinhibitionbytrastuzumabandlossofPTENpredictstrastuzumabresistanceinpatientsNaitoATAkazawaHTakanoHMinaminoTNagaiTAburataniHKomuroICircRes200597144151Phosphatidylinositol3KinaseAktPathwayPlaysaCriticalRoleinEarlyCardiomyogenesisbyRegulatingCanonicalWntSignalingNemaSWashkuhnRJBrendelRJPDAJPharmSciTechnol199751166171ExcipientsandtheiruseininjectableproductsOdaKStokoeDTaketaniYMcCormickFCancerRes2005651066910673HighFrequencyofCoexistentMutationsofPIK3CAandPTENGenesinEndometrialCarcinomaOgawaraYKishishitaSObataTIsazawaYSuzukiTTanakaKMasuyamaNGotohYJBiolChem20022772184321850AktenhancesMdm2mediatedubiquitinationanddegradationofp53OkiEKakejiYBabaHTokunagaENakamuraTUedaNFutatsugiMYamamotoMIkebeMMaeharaYJGastroenterolHepatol200621814818ImpactoflossofheterozygosityofencodingphosphateandtensinhomologontheprognosisofgastriccancerOlsonJMHallahanARTrendsMolMed200410125129p38MAPkinaseaconvergencepointincancertherapyOsakiMOshimuraMItoHApoptosis20049667676PI3KAktpathwayItsfunctionsandalterationsinhumancancerPastorinoJGTafaniMFarberJLJBiolChem19992741941119416TumornecrosisfactorinducesphosphorylationandtranslocationofBADthroughaphosphatidylinositide3OHkinasedependentpathwayPendariesCTronchereHPlantavidMPayrastreBFEBSLett20035462531PhosphoinositidesignalingdisordersinhumandiseasesPhillipsWAStClairFMundayADThomasRJSMitchellCACancer1998834147Increasedlevelsofphosphatidylinositol3kinaseactivityincolorectaltumorsPhilpAJCampbellIGLeetCVincanERockmanSPWhiteheadRHThomasRJSPhillipsWACancerRes20016174267429Thephosphatidylinositol3’kinasep85ageneisanoncogeneinhumanovarianandcolontumorsPowellMFNguyenTBaloianLPDAJPharmSciTechnol199852238311CompendiumofexcipientsforparenteralformulationsPowisGBonjouklianRBerggrenMMGallegosAAbrahamRAshendelCZalkowLMatterWFDodgeJCancerRes19945424192423Wortmanninapotentandselectiveinhibitorofphosphatidylinositol3kinasePuPKangCZhangZLiuXJiangHTechnolCancerResTreat20065271280DownregulationofPIK3CBbysiRNAsuppressesmalignantgliomacellgrowthinvitroandinvivoRahimiNTremblayEElliottBJBiolChem19962712485024855Phosphatidylinositol3kinaseactivityisrequiredforhepatocytegrowthfactorinducedmitogenicsignalsinepithelialcellsRocheSDownwardJRaynalPCourtneidgeSAMolCellBiol19981871197129Afunctionforphosphatidylinositol3kinasebinfibroblastsduringmitogenesisrequirementforinsulinandlysophosphatidicacidmediatedsignaltransductionRocheSKoeglMCourtneidgeSAProcNatlAcadSciUSA19949191859189Thephosphatidylinositol3kinaseaisrequiredforDNAsynthesisinducedbysomebutnotallgrowthfactorsRomashkovaJAMakarovSSNature19994018690NfkBisatargetofAktinantiapoptoticPDGFsignallingSaalLHHolmKMaurerMMemeoLSuTWangXYuJSMalmstroemPOMansukhaniMEnokssonJHibshooshHBorgAParsonsRCancerRes20056525542559PIK3CAmutationscorrelatewithhormonereceptorsnodemetastasisandERBB2andaremutuallyexclusivewithPTENlossinhumanbreastcarcinomaSamuelsYDiazLAJrSchmidtKittlerOCumminsJMDeLongLCheongIRagoCHusoDLLengauerCKinzlerKWVogelsteinBVelculescuVECancerCell20057561573MutantPIK3CApromotescellgrowthandinvasionofhumancancercellsSamuelsYEricsonKCurrOpinOncol2006187782OncogenicPI3KanditsroleincancerSamuelsYWangZBardelliASillimanNPtakJSzaboSYanHGazdarAPowellSMRigginsGJWillsonJKVMarkowitzSKinzlerKWVogelsteinBVelculescuVEScience2004304554BreviaHighfrequencyofmutationsofthePIK3CageneinhumancancersScheidMPMarignaniPAWoodgettJRMolCellBiol20022262476260Multiplephosphoinositide3kinasedependentstepsinactivationofproteinkinaseBSchultzRMMerrimanRLAndisSLBonjouklianRGrindeyGBRutherfordPGGallegosAMasseyKPowisGAnticancerRes19951511351139Invitroandinvivoantitumoractivityofthephosphatidylinositol3kinaseinhibitorwortmanninSegrellesCMoralMLaraMFRuizSSantosMLeisHGarciaEscuderoRMartinezCruzABMartinezPalacioJHernandezPBallestinCParamioJMOncogene20062511741185MoleculardeterminantsofAktinducedkeratinocytetransformationSekimotoTFukumotoMYonedaYEMBOJ200423193419421433suppressesthenuclearlocalizationofthreonine157phosphorylatedp27Kip1SembaSItohNItoMYoussefEMHaradaMMoriyaTKimuraWYamakawaMClinCancerRes2002838243831DownregulationofPIK3CGcatalyticsubunitofphosphatidylinositol3OHkinasebyCpGhypermethylationinhumancolorectalcarcinomaShayestehLLuYKuoWLBaldocchiRGodfreyTCollinsCPinkelDPowellBMillsGBGrayJWNatGenet19992199102PIK3CAisimplicatedasanoncogeneinovariancancerShekarSCWuHFuZYipSCNagajyothiCahillSMGirvinMEBackerJMJBiolChem20052802785027855MechanismofConstitutivePhosphoinositide3KinaseActivationbyOncogenicMutantsofthep85RegulatorySubunitSilvestriniRZaffaroniNOrlandiLOrianaSStemCells199311528535InvitrocytotoxicactivityoftaxolandtaxotereonprimaryculturesandestablishedcelllinesofhumanovariancancerStahlJMCheungMSharmaATrivediNRShanmugamSRobertsonGPCancerRes20036328812890LossofPTENPromotesTumorDevelopmentinMalignantMelanomaStambolicVSuzukiADeLaPompaJLBrothersGMMirtsosCSasakiTRulandJPenningerJMSiderovskiDPMakTWCell1998952939NegativeregulationofPKBAktDependentcellsurvivalbythetumorsuppressorPTENStaufferFHolzerPGarciaEcheverriaCCurrMedChemAntiCancerAgents20055449462BlockingthePI3KPKBpathwayintumorcellsSteckPAPershouseMAJasserSAYungWKALinHLigonAHLangfordLABaumgardMLHattierTDavisTFryeCHuRSwedlundBTengDHFTavtigianSVNatGenet199715356362IdentificationofacandidatetumorsuppressorgeneMMAC1atchromosome10q233thatismutatedinmultipleadvancedcancersStephensLWilliamsRHawkinsPCurrOpinPharmacol20055357365Phosphoinositide3kinasesasdrugtargetsincancerStillWCKahnMMitraAJOrgChem19784329232925RapidchromatographictechniqueforpreparativeseparationswithmoderateresolutionStrickleyRGPDAJPharmSciTechnol199953324349ParenteralformulationsofsmallmoleculestherapeuticsmarketedintheUnitedStatesPartISuJDMayoLDDonnerDBDurdenDLCancerRes20036335853592PTENandPhosphatidylinositol3’KinaseInhibitorsUpRegulatep53andBlockTumorinducedAngiogenesisEvidenceforanEffectontheTumorandEndothelialCompartmentTanakaMGrossmanHBGeneTherap20031016361642InvivogenetherapyofhumanbladdercancerwithPTENsuppressestumorgrowthdownregulatesphosphorylatedAktandincreasessensitivitytodoxorubicinTangEDNunezGBarrFGGuanKLJBiolChem19992741674116746NegativeregulationoftheforkheadtranscriptionfactorFKHRbyAktTaylorVWongMBrandtsCReillyLDeanNMCowsertLMMoodieSStokoeDMolCellBiol200020686068715’PhospholipidphosphataseSHIP2causesproteinkinaseBinactivationandcellcyclearrestinglioblastomacellsTokerACellMolLifeSci200259761779PhosphoinositidesandsignaltransductionTraerCJFosterFMAbrahamSMFryMJBullCancer200693E5358AreclassIIphosphoinositide3kinasespotentialtargetsforanticancertherapiesVanhaesebroeckBLeeversSJAhmadiKTimmsJKatsoRDriscollPCWoscholskiRParkerPJWaterfieldMDAnnRevBiochem200170535602Synthesisandfunctionof3phosphorylatedinositollipidsVanhaesebroeckBWaterfieldMDExpCellRes1999253239254SignalingbyDistinctClassesofPhosphoinositide3KinasesVivancoISawyersCLNatRevCancer20022489501Thephosphatidylinositol3KinaseAKTpathwayinhumancancerVogtPKGymnopoulosMHartJRCurrOpinGenetDev2009191217PI3kinaseandcancerchangingaccentsWangYHellandAHolmRKristensenGunnarBBorresenDaleALHumanMutation200525322PIK3CAmutationsinadvancedovariancarcinomasWeeSLengauerCWiederschainDCurrOpinOncol2008207782ClassIAphosphoinositide3kinaseisoformsandhumantumorigenesisimplicationsforcancerdrugdiscoveryanddevelopmentWestKACastilloSSDennisPADrugResistUpdates20025234248ActivationofthePI3KAktpathwayandchemotherapeuticresistanceWhyteDBHolbeckSLBiochemBiophysResCommun2006340469475CorrelationofPIK3CamutationswithgeneexpressionanddrugsensitivityinNCI60celllinesWilkerELuJRhoOCarbajalSBeltranLDiGiovanniJMolCarcinog200544137145RoleofPI3KAktsignalingininsulinlikegrowthfactor1skintumorpromotionWorkmanPBiochemSocTrans200432393396Inhibitingthephosphoinositide3kinasepathwayforcancertreatmentWuGXingMMamboEHuangXLiuJGuoZChatterjeeAGoldenbergDGollinSMSukumarSTrinkBSidranskyDBreastCancerRes20057R609R616SomaticmutationandgainofcopynumberofPIK3CAinhumanbreastcancerYapDBHsiehJKLuXJBiolChem20002753729637302Mdm2inhibitstheapoptoticfunctionofp53mainlybytargetingitfordegradationYuanTLCantleyLCOncogene20082754975510PI3KpathwayalterationsincancervariationsonathemeYuanZqFeldmanRISussmanGECoppolaDNicosiaSVChengJQJBiolChem20032782343223440AKT2InhibitionofCisplatininducedJNKp38andBaxActivationbyPhosphorylationofASK1ImplicationofAKT2inChemoresistanceZhaoHDupontJYakarSKarasMLeRoithDOncogene200423786794PTENinhibitscellproliferationandinducesapoptosisbydownregulatingcellsurfaceIGFIRexpressioninprostatecancercellsZhaoJJChengHJiaSWangLGjoerupOVMikamiARobertsTMProcNatlAcadSciUSA20061031629616300Thep110aisoformofPI3KisessentialforpropergrowthfactorsignalingandoncogenictransformationZhichkinPFairfaxDJEisenbeisSASynthesis2002720722Ageneralprocedureforthesynthesisof2substitutedpyrimidine5carboxylicestersZhouBPLiaoYXiaWSpohnBLeeMHHungMCNatCellBiol20013245252Cytoplasmiclocalizationofp21Cip1WAF1byAktinducedphosphorylationinHER2neuoverexpressingcells上記に引用するすべての刊行物および特許は、引用により本明細書に含まれる。