"下記の構造I及びその塩を有する鉄キレートを含んでなるコントラスト増強剤。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R7は各々独立に水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R7の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造II及びその塩を有するコントラスト増強剤。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R4は水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R4の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。ラセミ化合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性的に濃縮された組成物又はジアステレオマーの混合物である、請求項2記載のコントラスト増強剤。下記の構造III及びその塩を有する、請求項2記載のコントラスト増強剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造IV及びその塩を有する、請求項2記載のコントラスト増強剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造V及びその塩を有する、請求項2記載のコントラスト増強剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造VI及びその塩を有する、請求項2記載のコントラスト増強剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造VII及びその塩を有する、請求項2記載のコントラスト増強剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造VIII及びその塩を有する、請求項2記載のコントラスト増強剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の理想化構造XIII及びその塩を有する金属キレート化リガンド。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R4は水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R4の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。下記の理想化構造XIV及びその塩を有する、請求項10記載の金属キレート化リガンド。下記の理想化構造XV及びその塩を有する、請求項10記載の金属キレート化リガンド。下記の理想化構造XVI及びその塩を有する、請求項10記載の金属キレート化リガンド。下記の理想化構造XVII及びその塩を有する、請求項10記載の金属キレート化リガンド。下記の構造II及びその塩を有するコントラスト増強剤を含んでなる医用製剤。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R4は水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R4の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。コントラスト増強剤が下記の構造III及びその塩を有する、請求項15記載の医用製剤。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。下記の構造XXを有する保護リガンド前駆体。式中、R8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R9~R11は各々独立に水素、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R8~R11の少なくとも1つは保護ヒドロキシ基又は保護C1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、R12及びR13は各々独立にC1~C30脂肪族基、C3~C30脂環式基及びC2~C30芳香族基からなる群から選択される保護基である。R12が各々独立にエチル基、トリクロロエチル基、β-シアノエチル基、トリメチルシリルシリルエチル基又は第三ブチル基である、請求項17記載の保護リガンド前駆体。下記の構造XXIを有する、請求項17記載の保護リガンド前駆体。下記の構造XXIIを有する、請求項17記載の保護リガンド前駆体。ラセミ化合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性的に濃縮された組成物又はジアステレオマーの混合物である、請求項17記載の保護リガンド前駆体。以下の明細書及びそれに続く特許請求の範囲では多くの用語を用いるが、これらは以下の意味をもつものと定義される。単数形で記載したものであっても、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。任意の又は任意にはとは、その用語に続いて記載された事象又は状況が起きても起きなくてもよいことを意味しており、かかる記載はその事象が起こる場合と起こらない場合を包含する。本明細書で使用する溶媒という用語は、ただ1種の溶媒又は溶媒の混合物を意味し得る。本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用される概略表現用語は、それが関係する基本機能の変化を生じることなしに変動することが許容される任意の数量表現を修飾するために適用できる。したがって、約のような用語で修飾された値は、明記された厳密な値に限定すべきでない。場合によっては、概略表現用語は値を測定するための計器の精度に対応することがある。本明細書で使用する芳香族基という用語は、1以上の芳香族原子団を含む原子価1以上の原子配列をいう。1以上の芳香族原子団を含む原子価1以上の原子配列は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。本明細書で使用する芳香族基という用語は、特に限定されないが、フェニル基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ナフチル基、フェニレン基及びビフェニル基を包含する。上述の通り、芳香族基は1以上の芳香族原子団を含む。芳香族原子団は常に4n2式中、nは1以上の整数である。の非局在化電子を有する環状構造であり、フェニル基n=1、チエニル基n=1、フラニル基n=1、ナフチル基n=2、アズレニル基n=2、アントラセニル基n=3などで例示される。芳香族基はまた、非芳香族成分を含んでいてもよい。例えば、ベンジル基はフェニル環芳香族原子団及びメチレン基非芳香族成分からなる芳香族基である。同様に、テトラヒドロナフチル基は芳香族原子団C6H3が非芳香族成分-CH24-に縮合してなる芳香族基である。便宜上、本明細書での芳香族基という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ハロ芳香族基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、4-メチルフェニル基はメチル基を含むC7芳香族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、2-ニトロフェニル基はニトロ基を含むC6芳香族基であり、ニトロ基が官能基である。芳香族基は、4-トリフルオロメチルフェニル、ヘキサフルオロイソプロピリデンビス4-フェン-1-イルオキシ即ち、-OPhCCF32PhO-、4-クロロメチルフェン-1-イル、3-トリフルオロビニル-2-チエニル、3-トリクロロメチルフェン-1-イル即ち、3-CCl3Ph-、4-3-ブロモプロプ-1-イルフェン-1-イル即ち、4-BrCH2CH2CH2Ph-などのハロゲン化芳香族基を包含する。芳香族基のさらに他の例には、4-アリルオキシフェン-1-オキシ、4-アミノフェン-1-イル即ち、4-H2NPh-、3-アミノカルボニルフェン-1-イル即ち、NH2COPh-、4-ベンゾイルフェン-1-イル、ジシアノメチリデンビス4-フェン-1-イルオキシ即ち、-OPhCCN2PhO-、3-メチルフェン-1-イル、メチレンビス4-フェン-1-イルオキシ即ち、-OPhCH2PhO-、2-エチルフェン-1-イル、フェニルエテニル、3-ホルミル-2-チエニル、2-ヘキシル-5-フラニル、ヘキサメチレン-1,6-ビス4-フェン-1-イルオキシ即ち、-OPhCH26PhO-、4-ヒドロキシメチルフェン-1-イル即ち、4-HOCH2Ph-、4-メルカプトメチルフェン-1-イル即ち、4-HSCH2Ph-、4-メチルチオフェン-1-イル即ち、4-CH3SPh-、3-メトキシフェン-1-イル、2-メトキシカルボニルフェン-1-イルオキシ例えば、メチルサリチル、2-ニトロメチルフェン-1-イル即ち、2-NO2CH2Ph、3-トリメチルシリルフェン-1-イル、4-t-ブチルジメチルシリルフェン-1-イル、4-ビニルフェン-1-イル、ビニリデンビスフェニルなどがある。C3~C10芳香族基という用語は、3以上で10以下の炭素原子を含む芳香族基を包含する。芳香族基1-イミダゾリルC3H2N2-はC3芳香族基を代表する。ベンジル基C7H7-はC7芳香族基を代表する。本明細書で使用する脂環式基という用語は、環状であるが芳香族でない原子配列を含む原子価1以上の基をいう。本明細書で定義される脂環式基は、芳香族原子団を含まない。脂環式基は1以上の非環式成分を含んでいてもよい。例えば、シクロヘキシルメチル基C6H11CH2-は、シクロヘキシル環環状であるが芳香族でない原子配列及びメチレン基非環式成分からなる脂環式基である。脂環式基は、窒素、硫黄、セレン、ケイ素及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での脂環式基という用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、4-メチルシクロペント-1-イル基はメチル基を含むC6脂環式基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、2-ニトロシクロブト-1-イル基はニトロ基を含むC4脂環式基であり、ニトロ基が官能基である。脂環式基は、同一のもの又は相異なるものであってよい1以上のハロゲン原子を含み得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。1以上のハロゲン原子を含む脂環式基には、2-トリフルオロメチルシクロヘキス-1-イル、4-ブロモジフルオロメチルシクロオクト-1-イル、2-クロロジフルオロメチルシクロヘキス-1-イル、ヘキサフルオロイソプロピリデン-2,2-ビスシクロヘキス-4-イル即ち、-C6H10CCF32C6H10-、2-クロロメチルシクロヘキス-1-イル、3-ジフルオロメチレンシクロヘキス-1-イル、4-トリクロロメチルシクロヘキス-1-イルオキシ、4-ブロモジクロロメチルシクロヘキス-1-イルチオ、2-ブロモエチルシクロペント-1-イル、2-ブロモプロピルシクロヘキス-1-イルオキシ例えば、CH3CHBrCH2C6H10O-などがある。脂環式基のさらに他の例には、4-アリルオキシシクロヘキス-1-イル、4-アミノシクロヘキス-1-イル即ち、H2NC6H10-、4-アミノカルボニルシクロペント-1-イル即ち、NH2COC5H8-、4-アセチルオキシシクロヘキス-1-イル、2,2-ジシアノイソプロピリデンビスシクロヘキス-4-イルオキシ即ち、-OC6H10CCN2C6H10O-、3-メチルシクロヘキス-1-イル、メチレンビスシクロヘキス-4-イルオキシ即ち、-OC6H10CH2C6H10O-、1-エチルシクロブト-1-イル、シクロプロピルエテニル、3-ホルミル-2-テトラヒドロフラニル、2-ヘキシル-5-テトラヒドロフラニル、ヘキサメチレン-1,6-ビスシクロヘキス-4-イルオキシ即ち、-OC6H10CH26C6H10O-、4-ヒドロキシメチルシクロヘキス-1-イル即ち、4-HOCH2C6H10-、4-メルカプトメチルシクロヘキス-1-イル即ち、4-HSCH2C6H10-、4-メチルチオシクロヘキス-1-イル即ち、4-CH3SC6H10-、4-メトキシシクロヘキス-1-イル、2-メトキシカルボニルシクロヘキス-1-イルオキシ2-CH3OCOC6H10O-、4-ニトロメチルシクロヘキス-1-イル即ち、NO2CH2C6H10-、3-トリメチルシリルシクロヘキス-1-イル、2-t-ブチルジメチルシリルシクロペント-1-イル、4-トリメトキシシリルエチルシクロヘキス-1-イル例えば、CH3O3SiCH2CH2C6H10-、4-ビニルシクロヘキセン-1-イル、ビニリデンビスシクロヘキシルなどがある。C3~C10脂環式基という用語は、3以上で10以下の炭素原子を含む脂環式基を包含する。脂環式基2-テトラヒドロフラニルC4H7O-はC4脂環式基を代表する。シクロヘキシルメチル基C6H11CH2-はC7脂環式基を代表する。本明細書で使用する脂肪族基という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列からなる原子価1以上の有機基をいう。脂肪族基は1以上の炭素原子を含むものと定義される。脂肪族基をなす原子配列は、窒素、硫黄、ケイ素、セレン及び酸素のようなヘテロ原子を含んでいてもよく、或いは炭素及び水素のみから構成されていてもよい。便宜上、本明細書での脂肪族基という用語は、環状でない線状又は枝分れ原子配列の一部として、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、共役ジエニル基、アルコール基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボン酸基、アシル基例えば、エステルやアミドのようなカルボン酸誘導体、アミン基、ニトロ基などの広範囲の官能基を含むものと定義される。例えば、4-メチルペント-1-イル基はメチル基を含むC6脂肪族基であり、メチル基がアルキル基である官能基である。同様に、4-ニトロブト-1-イル基はニトロ基を含むC4脂肪族基であり、ニトロ基が官能基である。脂肪族基は、同一のもの又は相異なるものであってよい1以上のハロゲン原子を含むハロアルキル基であり得る。ハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素がある。1以上のハロゲン原子を含む脂肪族基には、ハロゲン化アルキルであるトリフルオロメチル、ブロモジフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ヘキサフルオロイソプロピリデン、クロロメチル、ジフルオロビニリデン、トリクロロメチル、ブロモジクロロメチル、ブロモエチル、2-ブロモトリメチレン例えば、-CH2CHBrCH2-などがある。脂肪族基のさらに他の例には、アリル、アミノカルボニル即ち、-CONH2、カルボニル、2,2-ジシアノイソプロピリデン即ち、-CH2CCN2CH2-、メチル即ち、-CH3、メチレン即ち、-CH2-、エチル、エチレン、ホルミル即ち、-CHO、ヘキシル、ヘキサメチレン、ヒドロキシメチル即ち、-CH2OH、メルカプトメチル即ち、-CH2SH、メチルチオ即ち、-SCH3、メチルチオメチル即ち、-CH2SCH3、メトキシ、メトキシカルボニル即ち、CH3OCO-、ニトロメチル即ち、-CH2NO2、チオカルボニル、トリメチルシリル即ち、CH33Si-、t-ブチルジメチルシリル、3-トリメトキシシリルプロピル即ち、CH3O3SiCH2CH2CH2-、ビニル、ビニリデンなどがある。さらに他の例としては、C1~C10脂肪族基は1以上で10以下の炭素原子を含む。メチル基即ち、CH3-はC1脂肪族基の例である。デシル基即ち、CH3CH29-はC10脂肪族基の例である。上述の通り、一実施形態では、本発明は、下記の構造I及びその塩を有する鉄キレートを含んでなるコントラスト増強剤を提供する。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R7は各々独立に水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R7の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。番号の付いた化学構造に続く及びその塩という表現は、本明細書で使用する場合、図示された構造がその構造自体に加えてその構造の塩を表し得ることを示している。例えば、構造I及びその塩を有する鉄キレートは、構造I及び構造Iの塩を意味するものと読むべきである。例えば、構造Iに適用された場合、本明細書での及びその塩という表現は、下記にI塩として同定された構造を包含するものとする。ここでは、ホスホン酸部分はイオン化されたものとして示されており即ち、負に帯電しており、Qは1以上の電荷均衡用対イオン例えば、3個のナトリウムイオンを表している。このような包括性原理の追加の例は、本開示の様々な箇所、例えば表1鉄キレート1f~1i、表2鉄キレート2f~2i、表3リガンド3e~3f、表4リガンド4f~4i及び表1リガンド前駆体5e~5gに示されている。したがって、本件において提示される請求項で構造I及びその塩を有する鉄キレートを含んでなるコントラスト増強剤とは、ある特定の実施形態では構造Iを有する鉄キレートを含むコントラスト増強剤であり、別の特定の実施形態では構造Iを有する鉄キレートの1種以上の塩を含むコントラスト増強剤であり、さらに別の特定の実施形態では構造Iを有する鉄キレートと構造Iを有する鉄キレートの1種以上の塩との混合物を含むコントラスト増強剤である。同様に、構造I及びその塩を有するコントラスト増強剤を含んでなる医用製剤を記載する請求項は、ある特定の実施形態では構造Iを含む医用製剤であり、別の特定の実施形態では構造Iの1種以上の塩を含む医用製剤であり、さらに別の特定の実施形態では構造Iと構造Iの1種以上の塩との混合物を含む医用製剤である。しかし、ホスホン酸のイオン化する傾向及びナトリウムカチオンのような対イオンの遍在性に注目すれば、当業者には、構造Iによって表される組成物の多くがある程度まで関連する化学種の混合物であり、かかる化学種の少なくとも一部は構造Iの塩即ち、その塩と言えることが理解されよう。本開示全体を通じて興味の焦点の多くはヒトの健康に向けられているものの、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、ヒト及び動物の各種疾患の検査及び治療に際し、イメージング剤として及びイメージング剤開発のためのプローブとして有用である。鉄キレートを含んでなりかつ下記の一般構造I及びその塩の範囲内に含まれるコントラスト増強剤を下記表1に例示する。一般に、そして本開示全体を通じて、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造I及びIIに見られるように示さないものとするが、特記しない限り、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものである。即ち、構造Iが表す鉄キレート化合物では、いかなる絶対又は相対立体化学も示さないことが意図されている。したがって、構造Iは、ラセミ化合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性的に濃縮された組成物及びジアステレオマーの混合物を包含する1群の鉄キレート化合物を表すものである。一実施形態では、本発明は、構造Ia表1を有するコントラスト増強剤であって、コントラスト増強剤Iaの左旋性及び右旋性鏡像異性体を等しい濃度で含むラセミ混合物であるコントラスト増強剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、構造Ib表1を有するコントラスト増強剤であって、Ibの左旋性及び右旋性鏡像異性体を等しくない濃度で含む鏡像異性的に濃縮された混合物であるコントラスト増強剤を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、構造Ic表1を有するコントラスト増強剤であって、鏡像異性体でない構造Icを有する2種以上の化合物を含むジアステレオマー混合物であるコントラスト増強剤を提供する。本発明によって提供される鉄キレート組成物が主成分鏡像異性体、副成分鏡像異性体及び追加のジアステレオマー性鉄キレート成分を含み得ることは、当業者には容易に理解されよう。一実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体及び関連ジアステレオマーを含む鉄キレート組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、主成分鏡像異性体を含まないジアステレオマー混合物である鉄キレート組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、下記の構造II及びその塩を有する鉄キレートを含んでなるコントラスト増強剤を提供する。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R4は水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R4の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。鉄キレートを含んでなりかつ一般構造II及びその塩の範囲内に含まれるコントラスト増強剤を下記表2に例示する。1以上の電荷均衡用対イオンQは、有機カチオン又は無機カチオン或いは有機カチオンと無機カチオンとの混合物表1の項目1g及び表2の項目2lを参照されたいであり得る。即ち、一実施形態では、電荷均衡用対イオンQは無機カチオンである。無機カチオンの非限定的な例には、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、遷移金属カチオン及び無機アンモニウムカチオンNH4がある。別の実施形態では、電荷均衡用対イオンQは有機カチオン、例えば有機アンモニウムカチオン、有機ホスホニウムカチオン、有機スルホニウムカチオン又はこれらの混合物である。一実施形態では、電荷均衡用対イオンは、2-N,N,N-トリメチルアンモニウム-2-デオキシグルコースのようなアミノ糖のアンモニウム塩である。一実施形態では、電荷均衡用対イオンはプロトン化形態のN-メチルグルカミンである。一実施形態では、コントラスト増強剤は下記の構造III及びその塩を有する鉄キレートを含んでいる。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。別の実施形態では、コントラスト増強剤は下記の構造IV及びその塩を有する鉄キレートを含んでいる。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。別の実施形態では、コントラスト増強剤は下記の構造V及びその塩を有する鉄キレートを含んでいる。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。さらに別の実施形態では、コントラスト増強剤は下記の構造VI及びその塩を有する鉄キレートを含んでいる。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。別の実施形態では、コントラスト増強剤は下記の構造VII及びその塩を有する鉄キレートを含んでいる。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。さらに別の実施形態では、コントラスト増強剤は下記の構造VIII及びその塩を有する鉄キレートを含んでいる。式中、Qは1以上の電荷均衡用対イオンである。一実施形態では、本発明は、下記の理想化構造IX及びその塩を有する金属キレート化リガンドを提供する。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R7は各々独立に水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R7の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。本明細書で使用する理想化構造という用語は、表示された構造ばかりでなく、理想化構造を有する金属キレート化リガンドのプロトン化形態及び脱プロトン化形態を含み得ると共に、電荷均衡用対イオンも含み得る追加の構造を示している。本発明によって提供される個々の金属キレート化リガンドが該金属キレート化リガンドのプロトン化形態及び脱プロトン化形態を含み得ること、例えば、構造IXの金属キレート化リガンドの理想化構造が下記の構造X~XIIを有するプロトン化形態及び脱プロトン化形態の1以上を含むことは、当業者には容易に理解されよう。式中、W及びX’はアニオンである電荷均衡用対イオンである。項目3e及び3fは、カチオンである電荷均衡用対イオンを含むリガンドIXの塩を例示している。一実施形態では、電荷均衡用対イオンX’は無機アニオン又は有機アニオンであり得る。同様に、Wは無機アニオン又は有機アニオンであり得る。したがって、一実施形態では、電荷均衡用対イオンWは無機アニオンである。別の実施形態では、電荷均衡用対イオンWは有機アニオンである。同様に、一実施形態では、電荷均衡用対イオンX’は無機アニオンである。別の実施形態では、電荷均衡用対イオンX’は有機アニオンである。電荷均衡用対イオンX’が塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、重炭酸イオン、酢酸イオン、グリシン酸イオン、コハク酸アンモニウムイオンなどの一価アニオンを含むことは、当業者には容易に理解されよう。同様に、電荷均衡用対イオンWが炭酸イオン、コハク酸イオン、マロン酸イオンなどの多価アニオンを含むことは、当業者には容易に理解されよう。理想化構造IX及びその塩を有する金属キレート化リガンドを、さらに下記表3に例示する。別の実施形態では、本発明は、下記の理想化構造XIII及びその塩を有する金属キレート化リガンドを提供する。式中、R1は各々独立にヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R2~R4は各々独立に水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R1~R4の少なくとも1つはヒドロキシ基又はC1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とする。構造XIII及びその塩を有する金属キレート化リガンドを下記表4に例示する。金属キレート化リガンドは、各種の金属と配位錯体を形成する。一実施形態では、金属キレート化リガンドは遷移金属と錯体を形成する。特定の実施形態では、遷移金属は鉄である。一実施形態では、金属キレート化リガンドは下記の理想化構造XIV及びその塩を有している。別の実施形態では、金属キレート化リガンドは下記の理想化構造XV及びその塩を有している。さらに別の実施形態では、金属キレート化リガンドは下記の理想化構造XVI及びその塩を有している。別の実施形態では、金属キレート化リガンドは下記の理想化構造XVII及びその塩を有している。一実施形態では、本発明は、遊離ホスホン酸基又はそのイオン化形態を有する下記の部分的に脱保護されたリガンド前駆体XVIII及びその塩を提供する。式中、構造XVIIIのみに関し、R8は各々独立にヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、C1~C3ヒドロキシアルキル基、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R9~R11は各々独立に水素、C1~C3ヒドロキシアルキル基、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R14及びR15は各々独立にC1~C10アルキル基、C1~C10アルコキシ基又はアリール基であり、Mは各々独立にB、Si又は炭素であり、cは0~3であり、dは0又は1である。部分的に脱保護されたリガンド前駆体XVIIIは、本開示の実施例セクションに実証されるようにして金属キレート化リガンドに転化させることができる。一般構造XVIII及びその塩の範囲内に含まれる部分的に脱保護されたリガンド前駆体を下記表5に例示する。リガンド前駆体5e~5gがリガンド前駆体5a~5cの塩を表すことは、当業者には容易に理解されよう。一実施形態では、本発明は、一般構造XVIII及びその塩の範囲内に含まれる部分的に脱保護されたリガンド前駆体であって、下記の構造XIX及びその塩を有するものを提供する。一実施形態では、本発明は、基R15がフェニルであるXVIIIに対応する部分的に脱保護されたリガンド前駆体を提供する。一実施形態では、本発明は、コントラスト増強剤の合成のために使用できる保護リガンド前駆体を提供する。一実施形態では、保護リガンド前駆体は下記の構造XXを有している。式中、R8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、bは0~4であり、R9~R11は各々独立に水素、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R8~R11の少なくとも1つは保護ヒドロキシ基又は保護C1~C3ヒドロキシアルキル基であることを条件とし、R12及びR13は各々独立にC1~C30脂肪族基、C3~C30脂環式基及びC2~C30芳香族基からなる群から選択される保護基である。本発明によって提供される保護リガンド前駆体には、多種多様の保護基を組み込むことができる。これらは、酸感受性保護基例えば、メチルチオメチル基、塩基感受性保護基例えば、酢酸基及びトリクロロ酢酸基、光感受性保護基例えば、o-ニトロベンジル基、水素化分解を受けやすい基例えば、ベンジル基並びに不安定性を高める金属媒介変換を受けやすい基例えば、アリル基を包含する。一実施形態では、本発明は、R12が各々独立にエチル基、トリクロロエチル基、β-シアノエチル基、トリメチルシリルシリルエチル基又は第三ブチル基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。一実施形態では、本発明は、R12が各々独立にエチル基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立にトリクロロエチル基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立にβ-シアノエチル基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに一層別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立にトリメチルシリルエチル基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立に第三ブチル基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。一般構造XXの範囲内に含まれる保護リガンド前駆体を下記表6に例示する。一実施形態では、本発明は、R12及びR13が各々独立に酸感受性保護基である構造XXを有する保護リガンド前駆体を提供する。酸感受性保護基の非限定的な例には、アセタール基、ケタール基、メトキシエトキシメチル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基及びトリメチルシリルエチル基がある。一実施形態では、R12は第三ブチル基である。別の実施形態では、R12はトリメチルシリル基である。別の実施形態では、R12はtert-ブチルジメチルシリル基である。さらに別の実施形態では、R12はトリメチルシリルエチル基である。一実施形態では、R13はTHP基である。別の実施形態では、R13はメトキシエトキシメチル基である。別の実施形態では、R13はメトキシエトキシメチル基である。別の実施形態では、R13はt-ブチルジメチルシリル基である。さらに別の実施形態では、R13はトリメチルシリル基である。一実施形態では、本発明は、下記の構造XXIを有する保護リガンド前駆体を提供する。別の実施形態では、本発明は、下記の構造XXIIを有する保護リガンド前駆体を提供する。一実施形態では、本発明は、下記の構造XXIIIを有する保護リガンド前駆体を提供する。一実施形態では、本発明は、下記の構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。式中、R8は各々独立に保護ヒドロキシ基、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R9~R11は各々独立に水素、保護C1~C3ヒドロキシアルキル基又はC1~C3アルキル基であり、R12は各々独立にC1~C30脂肪族基、C3~C30脂環式基及びC2~C30芳香族基からなる群から選択される保護基であり、R14及びR15は各々独立に水素、C1~C10アルキル基、C1~C10アルコキシ基又はアリール基であるか、或いは基R14及びR15はMと一緒にカルボニル基又はチオカルボニル基を形成することができ、Mは各々独立にB、Si又は炭素であり、cは0~3であり、dは0又は1である。一実施形態では、本発明は、R12が各々独立にエチル基、トリクロロエチル基、β-シアノエチル基、トリメチルシリルシリルエチル基又は第三ブチル基である構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。一実施形態では、本発明は、R12が各々独立にエチル基である構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立にトリクロロエチル基である構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立にβ-シアノエチル基である構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに一層別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立にトリメチルシリルエチル基である構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、R12が各々独立に第三ブチル基である構造XXIVを有する保護リガンド前駆体を提供する。一般構造XXIVの範囲内に含まれる保護リガンド前駆体を下記表7に例示する。構造XXIVを有する保護リガンド前駆体の一実施形態では、R12は各々独立に、アセタール基、ケタール基、メトキシエトキシメチル基、t-ブチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基及びトリメチルシリルエチル基からなる群から選択される酸感受性保護基である。一実施形態では、R12は第三ブチル基である。別の実施形態では、R12はトリメチルシリル基である。別の実施形態では、R12はtert-ブチルジメチルシリル基である。さらに別の実施形態では、R12はトリメチルシリルエチル基である。特定の実施形態では、本発明は、例えばMが炭素、R14がメチル基、かつR15がフェニルである場合のように、基R15がフェニルであるXXIVに対応する保護リガンド前駆体を提供する。一実施形態では、本発明は、下記の構造XXVを有する保護リガンド前駆体を提供する。別の実施形態では、本発明は、下記の構造XXVIを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、下記の構造XXVIIを有する保護リガンド前駆体を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、下記の構造XXVIIIを有する保護リガンド前駆体を提供する。別の実施形態では、本発明は、下記の構造XXIXを有する保護リガンド前駆体を提供する。上述の通り、本開示全体を通じて、ある構造に関する絶対又は相対立体化学は例えば構造XX及びXXIVに見られるように示さないものとするが、特記しない限り、該構造はすべての可能な絶対及び相対立体化学配置を包含するものである。即ち、例えば、構造XXが表す化合物では、いかなる絶対又は相対立体化学も示さないことが意図されている。したがって、構造XXは、ラセミ化合物、単一の鏡像異性体、鏡像異性的に濃縮された組成物及びジアステレオマーの混合物を包含する1群の化合物を表すものである。一実施形態では、本発明は、構造I及びその塩を有するコントラスト増強剤を含んでなる医用製剤を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、構造II及びその塩を有するコントラスト増強剤を含んでなる医用製剤を提供する。別の実施形態では、本発明によって提供される医用製剤は、構造III及びその塩、構造IV及びその塩、構造V及びその塩、構造VI及びその塩、構造VII及びその塩、並びに構造VIII及びその塩から選択される1以上の構造を含んでいる。本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、様々な病的状態に関してヒト患者の磁気共鳴MRスクリーニングを行うためのイメージング剤として使用するのに適している。当業者には容易に理解される通り、MRイメージングはヒトの健康にとって決定的に重要な医用イメージング技法になっている。一実施形態では、本発明は、本発明のコントラスト増強剤を生きている被験体に投与し、該被験体の磁気共鳴イメージングを行うことにより、放出される信号を増大せ、かくして生物体内の組織のインビボ差別化を達成するための方法を提供する。一実施形態では、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、鉄が常磁性である鉄キレートを含んでいる。常磁性鉄中心を含む、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、ヒト患者及び動物によって容易に排泄され、したがって磁気共鳴イメージング操作後に迅速かつ完全に患者から排出されると考えられる。加えて、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、既知のコントラスト増強剤に比べ、画像品質を犠牲にすることなしに低レベルのコントラスト増強剤を患者に投与することを可能にし得る。したがって、一実施形態では、本発明のコントラスト増強剤を用いることで、既知のMR造影剤に比べて低い用量レベルで有用なMRコントラスト増強が達成される。別の実施形態では、特定の結果を得るため、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は既知のMR造影剤に比べて高い用量レベルで患者に投与できる。本発明のコントラスト増強剤の高い用量が許容され得るのは、部分的には、かかる鉄系コントラスト増強剤の安定性が高くなっていると共に、イメージング操作後における患者からのコントラスト増強剤の排出が向上しているからである。一実施形態では、コントラスト増強剤は患者の体重1キログラム当たり約0.001~約5ミリモルに相当する用量で投与される。当業者には容易に理解される通り、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、所要イメージング時間の長さに応じて、患者におけるコントラスト増強剤の滞留時間を最適化するように選択し及び/又はさらに修飾することができる。一実施形態では、本発明に係るコントラスト増強剤は、循環系、泌尿生殖器系、肝臓胆管系、中枢神経系、及び腫瘍、膿瘍などのイメージングのために使用できる。別の実施形態では、本発明のコントラスト増強剤はまた、病変部又は隣接する正常構造のMR増強によって病変部の検出可能性を向上させるためにも有用である。ある種の実施形態では、本発明によって提供されるコントラスト増強剤は、系内の構造を解明するために非生物系で使用することができる。かくして、一実施形態では、本発明のコントラスト増強剤は固定床触媒に形成されたフローチャンネルをイメージングするために使用できる。即ち、チャンネリングを起こしやすい固定床触媒カラムを通して、コントラスト増強剤を含む溶液を循環させればよい。チャンネルは高い流量に関連し、したがって経時的にはコントラスト増強剤により多く暴露される。コントラスト増強剤が触媒表面と比較的強い相互作用を受ける場合、触媒床を通してコントラスト増強剤を所定時間だけ通過させた後には、固定床触媒の非チャンネル領域と違ってチャンネル領域には顕著に高い濃度のコントラスト増強剤が存在し得る。次いで、例えば標準的なMRイメージング装置を用いて触媒床をイメージングすればよい。コントラスト増強剤は、コントラスト増強剤を興味の対象である組織領域に導入するための任意適宜の方法によって投与することができる。コントラスト増強剤を含む医用製剤は、望ましくは無菌であって通例は静脈内に投与され、MRイメージング剤の分散を促進する各種の薬学的に許容される薬剤を含み得る。一実施形態では、本発明によって提供される医用製剤は水溶液である。一実施形態では、MRイメージング剤はエタノール及びコントラスト増強剤を含む水性製剤として患者に投与できる。別の実施形態では、MRイメージング剤はデキストロース及びコントラスト増強剤を含む水性製剤として患者に投与できる。さらに別の実施形態では、MRイメージング剤はシラン及びコントラスト増強剤を含む水性製剤として患者に投与できる。MRイメージング剤として、及びMRイメージング剤として使用するための所定の鉄キレート化合物の適性を判定するためのプローブとして有用であることに加え、本発明によって提供されるコントラスト増強剤はまた、ある種の実施形態では、ヒト及び/又は動物における1以上の病的状態を治療するための治療学的有用性を有し得る。かくして一実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造I及びその塩を有するコントラスト増強剤を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者における病的状態を治療するのに有用な、構造II及びその塩を有するコントラスト増強剤を提供する。一般構造Iの範囲内に含まれる鉄キレート化合物が、各種の条件下で、MRイメージング剤として、イメージング剤の発見及び開発のためのプローブとして、及び/又は治療剤として有用な塩を形成し得ることは当業者にとって容易に理解されよう。したがって、本発明は新規で有用な鉄キレート化合物及びその塩のホストを提供する。本発明のコントラスト増強剤は、本開示の実験セクションに示されるものを含む各種の方法によって製造できる。例えば、必要ならばpHを適当に調整しながら、化学量論的量の金属イオン及び金属キレート化リガンドを溶液中で混合すればよい。コントラスト増強剤は、結晶化、クロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離し、薬学的投与のために適する通常の薬学的キャリヤーと混合すればよい。本文書による説明は、最良の態様を含めて本発明を開示するため、また任意の装置又はシステムを製造及しかつ使用すること及び任意の組み込まれた方法を実行することとを含めて当業者が本発明を実施できるようにするために実施例を使用している。本発明の特許可能な範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。このような他の実施例は、実施例が特許請求の範囲の文言と異ならない構造要素を有する場合、又は実施例が特許請求の範囲の文言から実質的に異ならない同等の構造要素を含む場合には、特許請求の範囲に包含されるものとする。方法1ジホスホネート化合物1の製造2,2’-ビス2-ヒドロキシベンジルエチレンジアミン0.25g、0.92mmolを5ミリリットルmLの0°Cの無水テトラヒドロフランTHFに溶解した溶液に、トリエチルアミン0.63mL、4.6mmolを添加し、次いで0.23mL2.0mmolのトリメチルシリルクロリドTMSClを添加した。反応混合物を30分間撹拌した。ホスホノメチルトリフレート0.67g、2.0mmolを1mLのTHFに溶解した溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩撹拌し、この間に室温までゆっくりと温めた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中にそそぎ込み、20mLのジエチルエーテルで希釈した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジエチルエーテル3×25mLで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×25mL及びブライン2×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を淡黄色油状物として得た。粗生成物を、30mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカSiO2、12g上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、5カラム容積について2MeOH-ジクロロメタンとし、次いで30カラム容積にわたって10MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に5カラム容積について10MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を277nmでモニターし、精製物質をプールし、減圧下で濃縮することで、化合物1を無色油状物として得た。これをさらに高真空下で乾燥し80収率、液体クロマトグラフィー-質量分析-エレクトロスプレーイオン化LCMSESIを用いて分析した:595MNa。方法2鉄キレート化合物CEx2の製造テトラエチルエタン-1,2-ジイルビス2-ヒドロキシベンジルアザンジイルビスメチレンジホスホネート10.42g、0.74mmolの溶液に、0.78mL5.9mmolのトリメチルシリルブロミドを室温で添加した。反応混合物を75°Cの温度に120分間加熱することで、LCMSESI461MHで証明されるように、生成物CEx2へのきれいな転化が達成できた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトン-水4:1で希釈し、一晩撹拌した。残りの溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解した。塩化第二鉄FeCl36H2O、0.93当量の溶液を残留物に添加し、次いで1モルM水酸化ナトリウムを添加して溶液のpHを7.4に調整した。溶液をSephadexG-10カラムで濾過することで、錯体CEx2を含む濾液を得た。この場合、電荷均衡用対イオンQは主としてナトリウムカチオンであると考えられる。続いて、濾液を総Fe濃度及び緩和度に関して評価した。LCMSESI513MH、λmaxDI=455nm。方法3ジアミン化合物2の製造2,3-ジアミノブタン-1,4-ジオールビスヒドロクロリド1.87g、9.7mmolを10mLの室温の無水DMFに溶解した撹拌溶液に、6.6mL48mmolのトリエチルアミンを添加し、次いでtert-ブチルジメチルシリルクロリドTBDMS-Cl3.0g、19.8mmolを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮することでDMFの大部分を除去し、次いで飽和炭酸カリウム水溶液20mLを添加して脱活し、さらに10mLのジクロロメタンで希釈した。水性層及び有機層を分離した。水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸カリウム水溶液2×25mL及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮することで、粗生成物2を結晶質固体として得た。粗生成物2を、40mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、2カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む100ジクロロメタンとし、次いで20カラム容積にわたってそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む20MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に3カラム容積についてそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む20MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を230nmでモニターし、精製ジアミン化合物2を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。図示された絶対立体化学を有する精製ジアミン2をLCMSESIで分析し349MH、次いで次の段階下記の方法5に移送した。方法4アルデヒド化合物3の製造190mLの0°Cのジクロロメタン中に6mL57.3mmolの2-ヒドロキシベンズアルデヒドを含む溶液に、13.6mL80mmolのHunig塩基を添加した。これに続いて、7.3mL57.3mmolのMEM-Clを添加した。反応混合物を一晩撹拌し、この間に室温までゆっくりと温めた。指定された時間の終わりに、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液100mLの添加によって脱活した。水性層及び有機層を分離した。水性層をさらに50mLずつのジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×20mL及びブライン50mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物3を油状物として得た。粗生成物3を正常相シリカゲル40gカラム、0~10EtOAc-ヘキサン上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して精製化合物3を得、これをLCMSESIで分析した:233MNa。方法5化合物4の製造ジアミン化合物21.3g、3.7mmolをジクロロメタン10mLに懸濁した撹拌懸濁液に、トリエチルアミン1.3mL、9.3mmol及びMgSO41.8g、14.9mmolを添加した。室温で1.5時間撹拌した後、アルデヒド化合物31.57g、7.46mmolをジクロロメタン5mLに溶解した溶液を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過して固体物質を除去し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、エーテルを濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。アルデヒド3δ10.55ppmからビスイミンδ8.76ppmへの転化は、NMR分光分析によって確認された。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ0.06s,6H,0.11s,6H,0.93s,18H,3.36s,6H,3.54-3.58m,4H,3.65-3.70m,2H,3.75-3.80m,2H,3.81-3.84m,4H,4.07-4.13m,2H,5.32s,4H,7.03-7.099m,2H,7.20-7.25m,2H,7.37-7.43m,2H,8.01-8.07m,2H及び8.76s,2H;13C{1H}NMRδ-5.49,18.13,25.69,50.60,66.83,67.92,71.59,74.55,93.70,114.66,121.65,125.61,127.42,131.52,156.77及び157.86。方法6ジアミン化合物5の製造2.7g3.7mmolのビスイミン4を4mLの0°Cのジクロロメタンに溶解した溶液に、0.56g14.9mmolの水素化ホウ素ナトリウムを1mLのメタンに溶解した溶液を添加漏斗によって添加した。反応混合物を室温まで放温しながら一晩撹拌した。次いで、反応混合物を10mLの飽和炭酸カリウム水溶液の添加によって脱活した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×25mL及びブライン2×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を淡黄色油状物として得、これを60mL/分で下記の勾配プログラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーSiO2、40gカラムによって精製した。勾配プログラムは、3カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む100ジクロロメタンとし、次いで20カラム容積にわたってそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む10MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に2カラム容積についてそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む10MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を278nmでモニターし、精製物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。得られた橙色の生成物を高真空下でさらに精製し、次いでLCMSで分析した。LCMS分析は、反応生成物の部分的な精製しか達成されなかったことを示した。そこで、粗生成物を再び、40mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーに付した。勾配プログラムは、3カラム容積について50EtOAc-ヘキサンとし、次いで20カラム容積にわたって75EtOAc-ヘキサンまで傾斜させ、最後に6カラム容積について75EtOAc-ヘキサンに保った。カラム溶出液を277nmでモニターし、精製物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。精製物質を無色油状物として得、次いで高真空下で乾燥することで、精製ジアミン化合物5を無色油状物として得た。LCMSESI737[MH]。実施例1:リガンド前駆体化合物XXIIIの製造ジアミン化合物50.1g、0.14mmolを1.4mLの0°CのTHFに溶解した撹拌溶液に、トリエチルアミン74μL、0.54mmolを添加し、次いで0.12g0.41mmolのジエトキシホスホリルメチルトリフルオロメタンスルホネートを添加した。反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を10mLの飽和炭酸カリウム水溶液で脱活し、10mLのジクロロメタンで希釈した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を淡黄色油状物として得、これを40mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、3カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む75EtOAc-ヘキサンとし、次いで12カラム容積にわたって0.5トリエチルアミンを含む95EtOAc-ヘキサンまで傾斜させ、最後に12カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む95EtOAc-ヘキサンに保った。カラム溶出液を281nmでモニターし、精製物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮することで、精製ジアミン化合物XXIIIを無色油状物1037[MH]、1059MNaとして得た。方法7アルデヒド化合物6の製造出発原料3-ブロモサリチルアルコールイソプロピリデンアセタールは、例えば、MeierC.etal.EurJ.Org.Chem.2006,197-206に記載された方法を用いて製造した。適当な反応器に8.31mLのn-ブチルリチウムヘキサン中2.5M、20.77mmolを仕込み、30mLの無水テトラヒドロフランTHFで希釈し、-75°Cに冷却したアセトン/ドライアイス浴。次いで、3-ブロモサリチルアルコールイソプロピリデンアセタール5.05g、22.1mmolを15mLの無水THFに溶解した溶液を、内部反応温度を-70°C以下に保ちながら1.5時間かけて添加した。3-ブロモサリチルアルコールイソプロピリデンアセタールの添加後、温度を-70°C以下に保ちながら、反応混合物をさらに30分間撹拌した。次いで、無水DMF1.62mL、20.77mmolを30秒かけて反応混合物に添加した。反応混合物を-70°Cの温度に再平衡させ、次いで0°Cに温め、メタノール30mLで脱活した。脱活した反応混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ込み、ジクロロメタン3×75mLで少量ずつ抽出した。合わせた有機抽出液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これを高真空下で静置したところ固化した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー40gカラム、イソクラティック、10EtOAc-ヘキサン、254nm及び327nmによって精製することで、アルデヒド化合物6を淡黄色固体として70の収率で得た。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ1.63s,6H,4.93s,2H,7.01t,J=7.6Hz,1H,7.24-7.28m,1H,7.69-7.73m,1H,10.43d,J=0.75Hz。方法8化合物7の製造2,3-ジアミノプロピオン酸一塩酸塩5.0g、35.6mmolをメタノール75mLに懸濁した撹拌懸濁液に、塩化チオニル31.7g、266.8mmolを5分かけて滴下した。反応混合物を80°Cで6時間加熱した。規定された時間の終わりに、反応混合物を冷却し、揮発分を減圧下で除去することで、化合物76.8g、100をオフホワイトの固体として得た。1HNMRMeOD:δ4.51m,1H,δ3.96s,3H,δ3.53m,2H。方法9アルデヒド化合物8の製造ジアミン化合物71.00g、5.2mmolを室温のジクロロメタン15mLに懸濁した懸濁液に、トリエチルアミン3.3mL、23.6mmol及びMgSO42.5g、20.9mmolを添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでアルデヒド化合物62.0g、10.6mmolを無水ジクロロメタン6mLに溶解した溶液を反応混合物に添加した。反応混合物を一晩撹拌した。その後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮してビスイミン8を得た。これをNMRで分析することで、δ8.71及び8.69ppmにおける所望のイミンプロトンの存在を確認した。方法10ジアミン化合物9の製造化合物82.4g、5.2mmolを0°Cのジクロロメタン21mLに溶解した撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム1.2g、31.9mmolをメタン5.3mLに溶解した溶液を添加漏斗によって添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと放温した。反応混合物を25mLの飽和炭酸カリウム水溶液で脱活した。水性層及び有機層を分離した。水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×25mL及びブライン2×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物化合物9を淡黄色油状物として得、これを60mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、3カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む100ジクロロメタンを用い、次いで20カラム容積にわたってそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む5MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に5カラム容積についてそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む5MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を285nmでモニターし、精製物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。精製ジアミン化合物9を無色油状物として得、これをさらに高真空下で乾燥し、LCMSESIで分析した:443[MH]。方法11ジアミン化合物10の製造ジアミン化合物90.95g、2.15mmolを無水ジクロロメタン21.5mLに溶解した撹拌溶液に、イミダゾール0.6g、8.62mmol及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド0.66g、4.3mmolを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液25mLで脱活した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×25mL及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物10を油状物として得、これを40mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、2カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む100ジクロロメタンを用い、次いで20カラム容積にわたってそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む10MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に4カラム容積についてそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む10MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を285nmでモニターし、精製物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮することで、精製tert-ブチルジメチルシリルエーテル10を無色油状物1.11g、2.0mmol、93として得、これをさらに高真空下で乾燥し、次いでLCMSESIで分析した:558MH。実施例2:リガンド前駆体化合物XXVIIの製造ジアミン化合物101.11g、1.99mmolを、トリエチルホスフィット25mL、146mmol及びクロロホルム10mLを含む溶液に溶解した。パラホルムアルデヒド0.5gを反応混合物に添加し、混合物を加熱して35°Cの温度に4日間保った。規定された時間の終わりに、反応混合物をLCMSで検査したところ、反応は完了していないことが示された。反応混合物からのアリコート1mLをマイクロ波反応器に添加し、次いで100mgのパラホルムアルデヒドを添加した。混合物に85°Cで10分間マイクロ波照射を施した。マイクロ波照射後、追加のパラホルムアルデヒド100mgを添加し、混合物をマイクロ波中において85°Cの温度で20分間加熱した。反応混合物のLCMS分析は、生成物XXVIIへのさらなる転化を示した。アリコートをマイクロ波照射下において100°Cでさらに60分間加熱したところ、生成物への完全な転化が生じた。残りの反応混合物を5本のマイクロ波管に分割し、各管をパラホルムアルデヒド500mgで処理し、100°Cの温度で90分間のマイクロ波加熱を施すことで、生成物XXVIIへの良好な転化を得た。管をプールし、減圧下で濃縮した。残留物を3回分のエタノールと共蒸発させ、高真空下に一晩置いた。粗生成物を、80mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル120gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、20カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む88EtOAc-ヘキサンを使用した。カラム溶出液を277nmでモニターし、精製物質を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。精製化合物XXVIIを無色油状物として得、これを高真空下で乾燥し、LCMSESIで分析した:857[MH]、879[MNa]。実施例3:化合物XIXの製造リガンド前駆体化合物XXVII0.26g、0.30mmolを室温のジクロロメタン3.0mLに溶解した撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン0.20mL、1.5mmolを添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をLCMSでモニターした。18時間後、反応は完了したと思われ、主生成物はビスホスホン酸XIXであり、これはビスホスホネート出発原料XXVIIを含んでいなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をさらに高真空下で15分間乾燥することで、ビスホスホン酸XIX並びにより少量の部分的に脱保護された化合物XIXa、XIXb、XIXc及びXIXdを含む無色泡状物を得た。この粗生成物混合物を直接に実施例4の酸媒介脱保護-鉄錯体化プロトコルで使用した。実施例4:Fe錯体化合物Vの製造リガンドXIXを含む実施例3からの粗生成物をジオキサン1mL及び水1mLに溶解し、FeCl3六水塩88mg、0.26mmolを添加し、次いでジオキサン中の4MHCl1mL、4mmolを添加した。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行をLCMSでモニターした。反応は2.5時間後に完了したように思われた。次いで、反応混合物を過剰の飽和炭酸ナトリウム水溶液で脱活し、ジクロロメタンで希釈した。水性層及び有機層を分離した。生成物の鉄錯体Vを含む水性層pH約8をジクロロメタン2×20mLで抽出し、次いで焼結ガラス漏斗で濾過し、さらに減圧下で濃縮して微量揮発分を除去した。鉄錯体Vを濃赤色溶液約30mLとして得、これを30000MWCOフィルターで濾過し、LCMSESIで分析した:602M-HV、λmaxDI=466nm。方法12化合物11の製造ジクロロメタン5mL中のエチレンジアミン126μL、1.88mmolに、トリエチルアミン654μL、4.69mmol、次いでMgSO4903mg、7.5mmolを添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン3mL中のアルデヒド6721mg、3.75mmolを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮することで、少量の未反応アルデヒドを含む粗ビスイミン11を得た。アルデヒドからイミンへの転化は、NMR分光法によって確認された。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ1.54s,12H,3.94s,4H,4.87s,4H,6.92t,J=8Hz,2H,7.05d,J=8Hz,2H,7.82d,J=8Hz,2H及び8.64s,2H。方法13ジアミン化合物12の製造ビスイミン11700mg、1.71mmolを0°Cのジクロロメタン6.8mL及びメタノール1.7mLに溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム粉末259mg、6.85mmolを添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温までゆっくりと温め、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水性層及び有機層を分離した。水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×25mL及びブライン2×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物12を淡黄色油状物として得た。粗生成物12を、40mL/分で下記の勾配プログラムを用いる正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、3カラム容積について0.5トリエチルアミンを含む100ジクロロメタンを用い、次いで20カラム容積にわたってそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む5MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に5カラム容積についてそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む5MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を285nmでモニターし、精製物質を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥することで、精製化合物12を無色油状物として得た。精製化合物12をNMR分光法及び質量分析法によって分析した。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ1.57s,12H,1.86brs,2H,2.73s,4H,3.78s,4H,4.88s,4H,6.88-6.94m,4H及び7.19m,2H;m/z=414[MH]。実施例5:リガンド前駆体化合物XXXの製造ジアミン化合物12486mg、1.18mmolを0°Cの無水THF12mLに溶解した溶液に、トリエチルアミン658μL、4.72mmolを添加し、次いでジエトキシホスホリルメチルトリフルオロメタンスルホネート1.08g、3.60mmolを滴下した。反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で脱活した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液2×25mL及びブライン2×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を淡黄色油状物として得、これを40mL/分で下記の勾配プログラムを用いた正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、2カラム容積にわたって0.5トリエチルアミンを含むヘキサンからそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む75酢酸エチル-ヘキサンまで傾斜させ、次いで13カラム容積にわたってそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む95酢酸エチル-ヘキサンまで傾斜させ、最後に10カラム容積についてそれぞれ0.5トリエチルアミンを含む95酢酸エチル-ヘキサンに保った。カラム溶出液を285nmでモニターし、精製物質を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮することで、高真空下での乾燥後に精製化合物XXXを無色油状物として得た。化合物XXXの構造は、NMR分光法及びLCMSによって確認された。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ1.29t,J=8Hz,12H,1.53s,12H,2.87s,4H,2.94d,J=8Hz,4H,3.75s,4H,4.03-4.12m,8H,4.85s,4H,6.86-6.91m,4H及び7.30d,J=8Hz,2H;LCMSm/z=714[MH],736[MNa]。実施例6:化合物XXXIの製造化合物XXX157mg、0.22mmolを無水ジクロロメタン7.0mL及び無水アセトニトリル7.0mLに溶解した撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン0.40mL、3.09mmolを室温で添加した。次いで、反応混合物を50°Cで30時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を室温のアセトン:水混合物4:1v/v中で一晩撹拌した。得られた懸濁液を遠心にかけ、沈殿を水及びアセトンで洗浄することで、リガンドXXXIを無色固体として得、これを直接に下記実施例7で使用した。実施例7:化合物IVの製造上記実施例6で製造したリガンドXXXIを3mLの水に懸濁し、FeCl3六水塩76mg、0.29mmolの溶液を添加した。得られた混合物を50°Cで撹拌し、反応の進行をLCMSによってモニターした。反応の完了後、N-メチル-D-グルカミンの添加によって反応混合物のpHを5に調整した。鉄錯体IVを沈殿として得、これを遠心によって集め、水で2回洗浄し、次いで水中に再懸濁した。次いで、追加のN-メチル-D-グルカミンを添加してpHを9に調整した。得られた赤色溶液を0.1μmシリンジフィルターで濾過し、LCMSによって分析することで、鉄錯体IVをの存在を確認した:m/z=572[M]、λmaxDI=465nm。方法14イミン化合物13の製造MgSO42.38g、19.8mmolをジクロロメタン17mLに懸濁した懸濁液に、トリエチルアミン3.1mL、22.3mmolを添加した。次いで、ジアミン化合物7945mg、5.0mmolを粉末として添加した。懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いでジクロロメタン3mL中のアルデヒド化合物32.08g、9.9mmolを添加した。反応混合物を一晩撹拌した。イミン生成物は極めて加水分解を受けやすいので、処理段階及びクロマトグラフィー段階から水を排除するための配慮は回避した。この時間後、反応混合物を濾過して固形物を除去した。濾液を減圧下で濃縮して固形物とし、これを無水エチルエーテルでトリチュレートし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、化合物13を黄色油状物として得、これを真空中で一晩乾燥した。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ3.33s,6H,3.50t,J=4Hz,4H,3.56m,1H,3.75m,4H,3.79s,3H,3.89m,2H,4.31m,1H,4.43m,1H,5.26s,4H,7.03m,2H,7.16t,J=8Hz,2H,7.39m,2H,7.94dd,J1=8Hz,J2=8Hz,2H及び8.71d,J=8Hz,2H。方法15化合物14の製造化合物13を0°Cのテトラヒドロフラン50mLに溶解した溶液に、粉末としての水素化リチウムアルミニウム760mg、19.8mmolを撹拌条件下で添加した。撹拌を続けながら、反応混合物を一晩かけて室温までゆっくりと温め、次いで0°Cの水を滴下して反応混合物を脱活した。反応混合物を1時間撹拌し、得られた固体を濾別し、ジクロロメタンで希釈した。水性層及び有機層を分離し、水性層をジクロロメタン3×25mLで抽出した。合わせた有機層を水1×25mL及びブライン1×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を淡黄色油状物として得、これを40mL/分で下記の勾配プログラムを用いた正常相シリカゲル40gカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。勾配プログラムは、2カラム容積について0.3トリエチルアミンを含む100ジクロロメタンを用い、次いで20カラム容積にわたってそれぞれ0.3トリエチルアミンを含む20MeOH-ジクロロメタンまで傾斜させ、最後に2カラム容積についてそれぞれ0.3トリエチルアミンを含む20MeOH-ジクロロメタンに保った。カラム溶出液を254nmでモニターし、精製物質を含む画分を合わせ、減圧下で濃縮することで、化合物14を無色油状物1.08g、2つの段階に基づいて収率46として得た。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ2.75-2.8m,3H,2.85-3.1brs,2H,3.34s,6H,3.50-3.58m,5H,3.66-3.76m,1H,3.76-3.82m,8H,5.28s,2H,5.29s,2H,6.99t,J=8Hz,2H,7.13dd,J1=8Hz,J2=1.6Hz,2H及び7.21-7.31m,4H;m/z=479[MH],501[MNa]。実施例8:化合物XXXIIの製造ジアミン化合物14316mg、0.66mmolを0°Cの無水アセトニトリル3mLに溶解した溶液に、トリエチルアミン570μL、3.3mmolを添加し、次いでアセトニトリル0.5mL中のジ-tert-ブトキシホスホリルメチルトリフルオロメタンスルホネート610mg、1.45mmolを滴下した。反応混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。その後、アセトニトリルを減圧下で除去し、ジクロロメタンを添加して残留物を溶解した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液2×25mL及び1×25mLで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、粗生成物を淡黄色油状物として得、これをフラッシュクロマトグラフィーSiO2、40gカラムによって精製することで、化合物XXXIIを無色油状物580mg、収率:100として得た。1HNMRCD2Cl2,400MHzδ1.43-1.47m,36H,2.57d,J=12Hz,1H,2.73d,J=12Hz,1H,2.82t,J=12Hz,1H,2.91-2.96m,2H,3.02t,J=12Hz,1H,3.14-3.22m,1H,3.34s,3H,3.35s,3H,3.44-3.54m,6H,3.65-3.87m,6H,3.96d,J=8Hz,2H,4.3-4.4m,1H,5.2s,2H,5.26d,J=4Hz,2H,6.94-7.05m,2H,7.08-7.13m,2H,7.15-7.24m,2H,7.44d,J=8Hz,1H及び7.68d,J=8Hz,1H;LCMSm/z=891[MH],913[MNa]。実施例9:化合物XXXIIIの製造氷浴中において、化合物XXXII430mg、0.48mmolを7.2mLの0°Cのジオキサンに溶解した溶液に2.4mLのジオキサン中4NHClを添加した。添加後、直ちに氷浴を取り除き、無色溶液を室温で2時間撹拌した。無水ジエチルエーテルを添加し、混合物に数分間の超音波処理を施し、沈殿をエーテルで洗浄した。得られた白色固体を2mLの水に溶解し、凍結乾燥することで化合物XXXIIIを白色粉末として得、これをそれ以上精製することなく直接に次の段階で使用した。LCMSm/z=491[MH]。実施例10:化合物VIの製造化合物XXXIIIを4mLの水に懸濁した懸濁液に、FeCl385mg、0.53mmolの溶液を添加した。反応混合物を、バラ色の溶液が生じるまで撹拌した。N-メチル-D-グルカミン100mg、1.55mmolの添加によって溶液のpHを5に調整した。得られた紫色の沈殿を遠心によって集め、水1mLで洗浄し、5mLの水に懸濁した。その後、N-メチル-D-グルカミン250mg、1.30mmolを添加して溶液のpHを9に調整し、化合物VIを透明な赤色溶液として得た。UV-Vis[DI]λmax=461nm。m/z=542[M]。緩和度の測定1mMのコントラスト増強剤濃度を有する原液をリン酸緩衝食塩水PBS中で調製し、鉄濃度を元素分析によって検定した。独立した0.75mM、0.50mM及び0.25mM試料をPBSでの希釈によって原液から調製し、BrukerMinispecmq60測定器60MHz、40°C上において各試料に関するT1及びT2緩和時間を三重反復試験で記録した。線形最小二乗回帰分析に従い、Feキレート濃度に対してプロットした1/Txx=1,2の勾配として緩和度r1及びr2を求めた。構造IV、V、VI及びVIIを有するコントラスト増強剤並びに非ヒドロキシル化対照試料CEx1、CEx2及びCEx3に関するデータを下記表8にまとめて示す。これらの手データは、対照試料CEx1~CEx3に比べ、本発明によって提供されるコントラスト増強剤が示す緩和度に対するリン酸化及びヒドロキシル化の驚くべき効果を例示している。アスコルビン酸酸化アッセイリン酸緩衝食塩水PBS3mL中のアスコルビン酸溶液67μM、12μgmL1のUV-Visスペクトルを記録した。λmax=265nmでの吸光度強度を観測した。PBS2mL、0.7mgmL1中におけるエチレンジアミン四酢酸の鉄キレートFeEDTAのアリコート30μLを添加することで、アスコルビン酸に対して触媒量のFeEDTA20μM、30molを与えた。吸光度強度λmax=265nmを1分間隔で45分間記録し、データを吸光度に対して基準化した。次いで、鉄キレート錯体FeHBEDPOH320μM、30molを用いて実験を全く同様に繰り返した。図1から認められる通り、配位的に不飽和のFe錯体FeEDTAはアスコルビン酸を完全に消費するのに対し、配位的に飽和したFe錯体FeHBEDPOH3は同一条件下で無視できる程度のアスコルビン酸消費しか示さない。これは、本発明の鉄錯体がREDOX安定性であり、インビボではフェントン化学による反応性酸素種の生成が起こりそうになく、それによってヒト被験体における薬剤の安全性に関して追加レベルの確実性を与えることを示唆している。タンパク質結合アッセイFeHBEDPOH3構造Vを有する鉄キレートの5mM原液をリン酸緩衝食塩水PBS中で調製し、UV-Visスペクトルを記録した。可視域における最大吸光度λmaxの波長及び強度を記録した。FeHBEDPOH3原液のアリコート500μLを、ウシ血清アルブミンBSA8wt.を含むPBS溶液2mLに添加した。FeHBEDPOH3原液の第2のアリコート500μLをPBS2mLで希釈することで対照試料を調製した。試料を短時間だけ渦動させ、次いで1時間静置した。規定された時間の後、得られた淡赤色溶液をAmiconUltraフィルター4ml、MWCO=30kDaに移した。溶液を遠心し3000rcf、15分、透過液をUV-Vis測定のために直接採取した。溶液に関する可視域内のλmaxの波長及び強度を記録した。アッセイ試料と対照試料とのλmax強度比から、遊離FeHBEDPOH3及びタンパク質結合FeHBEDPOH3の相対量を算出した。図2から認められる通り、ポリヒドロキシル化Fe錯体FeHBEDPOH3は母体の非ヒドロキシル化Fe錯体FeHBEDPCEx2より顕著に低いタンパク質結合を有している。表8に示される通り、構造VI及びVIIを有するFe錯体は母体の非ヒドロキシル化Fe錯体FeHBEDPCEx2より僅かに低い結合親和性を有する一方、構造IV及びVを有するポリヒドロキシル化Fe錯体より高いタンパク質結合親和性を有している。タンパク質結合親和性は、ヒドロキシル化の程度及び位置に依存するように思われる。芳香族炭素原子のヒドロキシル化は、タンパク質に対する薬剤の親和性に重要な影響を及ぼすように思われる。ヒドロキシアパタイト骨結合アッセイ構造Vの鉄化合物FeHBEDPOH3の2mM原液を脱イオン水中で調製し、UV-Visスペクトルを記録した。可視域における最大吸光度λmaxの波長及び強度に注目した。タイプIヒドロキシアパタイトHA、SigmaAldrich社から入手を脱イオン水で洗浄し、3000rcfで15分間の遠心、次いで水溶液のデカントによって固体を単離した。残ったスラリーを乾燥させ、得られた白色固体の一部250mgをエッペンドルフ管中でFeHBEDPOH3の2mM溶液2mLと合わせた。構造Vを有する鉄キレートFeHBEDPOH3を含む原液の対照溶液2mL、2mMを第2のエッペンドルフ管中で調製した。1時間及び24時間後、アッセイ溶液及び対照溶液のアリコート200μLを脱イオン水1.8mLで希釈した。UV-Visスペクトルを記録し、可視域内のλmaxの波長及び強度を観測した。次いで、アッセイ試料とヒドロキシルアパタイトを含まない対照試料とのλmax強度比を算出することで、各時点における遊離FeHBEDPOH3及び結合FeHBEDPOH3の相対量を推定した。以下のキレート、即ちFeSHBEDCEx3、ホスホネート基を含まない対照、FeDTPMPCEx4、複数のホスホネート基を有する対照、FeHBEDPCEx2、並びに構造IV、V、VI及びVIIを有する本発明のポリホスホネート基含有Feキレートを評価した。本発明によって提供されるポリホスホネート基含有Feキレートは一般に対照試料に比べてHAに対する弱い結合親和性これは骨結合親和性の尺度と見なされるを示すことが認められた表8及び図3を参照されたい。説明できないことであるが、構造VIを有する鉄キレートは比較的高い骨結合親和性を示した。鉄キレートIV~VIIに関するデータは、ヒドロキシル基の数が多いほど、非ヒドロキシル化対照例えば、CEx2に比べて総合骨結合親和性が低下することを示唆している点に注目すべきである。上記の実施例は単に例示的なものであって、本発明の若干の特徴のみを例示するために役立つ。添付の特許請求の範囲は考えられる限り広い範囲で本発明を特許請求するものであり、本明細書中に記載した実施例は多種多様なすべての可能な実施形態から選択された実施形態を例示している。したがって、添付の特許請求の範囲は本発明の特徴を例示するために利用される実施例の選択によって限定されべきでないというのが出願人の意図するところである。特許請求の範囲で使用される含むという用語及びその文法的変形語は、論理的に言って、例えば特に限定されないがから本質的になる及びからなるのような様々に定義範囲の異なる語句も含めて意味する。必要な場合には範囲が示されているが、これらの範囲はその中に入るすべての部分範囲を包含する。これらの範囲内での変動は当業者には自明であろうし、また未だ公表されていなくてもこれらの変動は可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。また、科学及び技術の進歩により、言語の不正確さのために現在では想定されていない同等例及び置換例が可能になることも予想されるが、これらの変形例も可能であれば添付の特許請求の範囲によってカバーされると解すべきである。"