"30μm以上の10体積粒径d0.1及び50~200μm範囲の50体積粒径d0.5を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子。前記クロピドグレル硫酸水素塩が結晶形I型、結晶形II型、又はその混合物であることを特徴とする、請求項1に記載のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子。請求項1のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子;薬学的に許容可能な直打用賦形剤;崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素;及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含む薬学的組成物。前記薬学的組成物が結合剤を含有しないことを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。請求項3の薬学的組成物から直接粉末圧縮法によって製造される錠剤。1請求項1のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子;薬学的に許容可能な直打用賦形剤;崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素;及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合する段階;及び2前記混合物に追加の結合剤を加えず、直接粉末圧縮法によって裸錠を形成する段階を含む、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する錠剤の製造方法。したがって、本発明の目的は、直接粉末圧縮法で錠剤を製造するのに適合した特性を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を提供することにある。本発明の他の目的は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する薬学的組成物及びその製造方法を提供することにある。本発明の更に他の目的は、前記薬学的組成物から製造された物理化学的安定性に優れた錠剤及びその製造方法を提供することにある。前記目的を達成するために、本発明は、30μm以上の10体積粒径d0.1及び50~200μm範囲の50体積粒径d0.5を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を提供する。前記他の目的を達成するために、本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子;薬学的に許容可能な直打用賦形剤;崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素;及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを含む薬学的組成物を提供する。前記更に他の目的を達成するために、本発明は、前記薬学的組成物から直接粉末圧縮法によって製造される錠剤を提供する。前記更に他の目的を達成するために、本発明は、1前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子;薬学的に許容可能な直打用賦形剤;崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素;及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合する段階;及び2前記混合物に追加の結合剤を加えず、直接粉末圧縮法によって裸錠を形成する段階を含む、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する錠剤の製造方法を提供する。本発明の球状粒子は、従来のクロピドグレル硫酸水素塩の製剤化しにくい特性、すなわち、圧縮性、流動性及び強力な表面静電気力を改善することによって、直接粉末圧縮法によって十分な強度を有する錠剤を製造することができ、重量偏差、スティッキングなどの打錠障害と結晶形転換の危険性を著しく減少させることができ、物理化学的な安定性を改善することができ、その結果、抗血栓効果による動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞及びアテローム性動脈硬化症のための治療剤として有用に使用することができる。以下、本発明を詳細に説明する。本発明は、30μm以上の10体積粒径d0.1及び50~200μm範囲の50体積粒径d0.5を有するクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を提供する。前記で使用されたクロピドグレルは、抗血小板凝集薬物として当該技術分野に広く知られており、動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症などに効果があることで知られている。前記クロピドグレル硫酸水素塩及びその製造方法は、当該技術分野に広く知られている。前記クロピドグレル硫酸水素塩は、結晶形I型、結晶形II型、又はその混合物の形態で存在し得る。本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、30μm以上の10体積粒径d0.1、50~200μm範囲の50体積粒径d0.5を有することを特徴とする。前記10体積粒径d0.1は、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が10に至る点の粒子直径を意味しており、50体積粒径d0.5は、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が50に至る点の粒子直径を意味する。したがって、換言すると、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が10に至る点の粒子直径d0.1が30μm以上であり、粒子直径が小さい方の粒子から累積し、体積分布の累積頻度が50に至る点の粒子直径d0.5が50~200μm以下である。より望ましくは、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、50μm以上の10体積粒径d0.1及び60~100μm範囲の50体積粒径d0.5を有することを特徴とする。前記10体積粒径d0.1が30μm未満である場合、前記粒子の圧縮性と流動性が不良であり、表面静電気力と粘着性が大きくなるので重量偏差、スティッキングなどの打錠障害を発生させ、滑らかな球状でない場合、打錠時に流動性を妨害するようになる。また、50体積粒径d0.5が200μmより大きい場合、打錠時に重量偏差をもたらし、混合及びふるい分けなどの工程を容易に行えないだけでなく、工程中に粒子が摩耗されながら微細粒子が生成され、打錠障害を発生させる。また、本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を製造する方法を提供する。本発明者達は、種結晶を中心に各結晶粒子を積んで球状凝集結晶sphericalagglomerateを製造する方法と、初期の粒子核から始めて放射状に多結晶化して球状多結晶sphericalspheruliteを製造する方法を発見した。さらに、本発明者達は、クロピドグレル硫酸水素塩の結晶化研究過程で、球状の多結晶に製造されたクロピドグレル硫酸水素塩のほとんどは結晶形II型で収得され、中心種核粒子に結晶を凝集固結させる方法で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩のほとんどは結晶形I型で収得されるという事実を発見した。そこで、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を製造する方法は、下記の段階を含む。1クロピドグレル遊離塩基を2-ブタノールに溶解させる段階;2前記溶液にクロピドグレル種結晶を添加する段階;3前記溶液に、シクロヘキサンに希釈された硫酸を滴加する段階;4前記混合溶液を撹拌して球状粒子を製造する段階;及び5前記粒子をろ過、洗浄及び乾燥して球状粒子を収得する段階。前記方法で出発物質として使用されるクロピドグレル遊離塩基は、当業界に知られている方法によって収得されたり市販中の製品を使用することができる。例えば、大韓民国特許第10-0511238号は、クロピドグレル1R---カンファー-10-スルホン酸塩をジクロロメタンに溶かし、炭酸カリウム水溶液を加えて撹拌した後、有機相を真空濃縮し、右回転性クロピドグレル遊離塩基を収得できると敍述している。本発明の方法で出発物質として使用されるクロピドグレル遊離塩基は、選択された溶媒に応じて変わり得るが、望ましくは約5~20重量の量で使用することができる。一方、本発明の前記方法のうち段階2及び段階3は、0~40°C、望ましくは26~28°Cで行うことができ、前記段階2のクロピドグレル種結晶は5~20の量で添加することが望ましい。また、本発明の前記方法のうち段階3に使用される硫酸は、選択された溶媒に応じて含量が変わり得るが、望ましくは2~50重量の量で使用することができる。また、本発明の前記方法のうち段階4の撹拌は、0~40°C、望ましくは17~19°Cの温度で30分~24時間行われることが望ましく、前記段階5の乾燥は70~80°Cで真空乾燥して行われることが望ましい。前記のように製造された本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、従来のクロピドグレル硫酸水素塩の製剤化しにくい特性、すなわち、不良な圧縮性、流動性と強力な表面静電気力を著しく改善するだけでなく、直接粉末圧縮法による錠剤の製造時、別途の付加的な結合剤を含まなくても十分な強度を有し、重量偏差、スティッキングなどの打錠障害と結晶形転換の危険性を著しく減少できるだけでなく、クロピドグレル硫酸水素塩の物理化学的な安定性を改善できるので、抗血栓効果による動脈硬化症、脳卒中、心筋梗塞及びアテローム性動脈硬化症の予防又は治療用薬学的組成物の有効成分として有用に使用することができる。本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含む薬学的組成物を提供する。前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、裸錠の総重量に対して30~50で含まれる。一方、本発明の薬学的組成物は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子の他にも、薬学的に許容可能な直打用賦形剤;崩解剤;流動化剤;及び滑沢剤をさらに含むことができる。本発明の薬学的に許容可能な直打用賦形剤は、乳糖水和物、無水乳糖、マンニトール、未結晶セルロース、ケイ素化未結晶セルロース及びこれらの混合物からなる群より選ばれるいずれか一つを使用することができ、裸錠の総重量に対して30~50で含ませることができる。崩解剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用することが望ましく、裸錠の総重量に対して5~15で含ませることができる。流動化剤は、コロイド性二酸化ケイ素を使用することが望ましく、裸錠の総重量に対して0.5~2で含ませることができる。滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを使用することが望ましく、裸錠の総重量に対して1~4で含ませることができる。通常使用される滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛の場合、金属イオンの反応性によってクロピドグレル硫酸水素塩の物理的、化学的安定性を阻害し、植物性硬化油の場合、融点が低いためスティッキングを引き起こし、長時間の高速打錠時に発生する熱によって溶けながら溶剤として作用することによってクロピドグレル硫酸水素塩の安定性を阻害し、結晶形に対する型転換の媒介体として作用するおそれがあるので望ましくない。また、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含む薬学的組成物は、別途の付加的な結合剤を含まないことを特徴とする。一般に、薬学的組成物中の活性成分の含有率が高い場合、十分な強度を有する錠剤を成形しにくいので、通常、コポリビドンcopolyvidoneのような結合剤を付加的に含有しなければならない。しかし、前記のような結合剤は、クロピドグレル硫酸水素塩との相互作用を起こし、変色及び不純物の増加のような物理化学的安定性に深刻な問題を引き起こす。本発明におけるクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、優れた圧縮性を有しており、別途の付加的な結合剤を含まなくても、高速打錠で十分な強度を有する錠剤を製造することができる。したがって、本発明は、前記薬学的組成物から直接粉末圧縮法によって製造される錠剤を提供する。さらに、本発明は、前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含有する錠剤の製造方法を提供する。前記錠剤は、裸錠又はコーティング錠であり得る。本発明の一実施形態において、本発明の錠剤は、1前記クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子;薬学的に許容可能な直打用賦形剤;崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素;及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムを混合する段階;及び2前記混合物に追加の結合剤を加えず、直接粉末圧縮法によって裸錠を形成する段階からなる。クロピドグレル硫酸水素塩を含有する錠剤の製造方法としては直接粉末圧縮法が最も望ましく、前記のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、流動性と表面静電気力を改善し、打錠障害の危険性を著しく減少させることができ、別途の付加的な結合剤を含まなくても優れた圧縮性を示し、生産効率性を向上させることができる。また、クロピドグレル硫酸水素塩に対する結晶形転換の危険性を著しく減少させ、物理化学的安定性を改善させる。また、前記錠剤には、特定の色相を付与するなどの必要に応じて適切な基剤を使用してフィルムコーティング層を被覆することができる。有効成分として、本発明のクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子は、人間を含む哺乳動物に対して一日に1~1,000mg/kg体重、望ましくは25~250mg/kg体重の量で1日1回以上、一度に又は分割して経口投与することができる。以下、下記の実施例によって本発明を詳細に説明するが、下記の実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されることはない。実施例1:クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子結晶形I型の製造<1-1>クロピドグレル遊離塩基の製造554g1.0モルのクロピドグレル1R---カンファー-10-スルホン酸塩をジクロロメタン300mLに添加した後、炭酸カリウム138.3gを水300mLに溶かして添加した。前記混合物を30分間撹拌した後で層分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水させた後、ろ過及び減圧濃縮してオイル相のクロピドグレル遊離塩基318.6g収率99を得た。<1-2>クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子結晶形I型の製造クロピドグレル遊離塩基200gを2-ブタノール2,000mLに溶かして26~28°Cに維持し、結晶形I型の種結晶クロピドグレル有機塩基の量に対して5~20を投入した。その後、98硫酸62.3gをシクロヘキサン400mLに希釈し、温度を0.5~2°Cに下げながら8時間~10時間にわたってゆっくり滴加した。滴加が完了した後の温度は17~19°Cに調節した。滴加が完了した後、30分~1時間後に球状結晶をろ過した。ろ過した結晶を70~80°Cで24時間乾燥し、258g収率95の結晶形I型の球状粒子を得た。比較例1:クロピドグレル硫酸水素塩の粉末状粒子結晶形I型の製造実施例<1-1>で得たクロピドグレル遊離塩基200gをエチルアセテート2,000mLに溶かして26~28°Cに維持し、その後、98硫酸62.3gをシクロヘキサン400mLに希釈して1時間滴加した後、20~25°Cの温度で10~12時間にわたって激しく撹拌した。生成されたクロピドグレル粉末状結晶をろ過した。ろ過した結晶を70~80°Cで24時間真空乾燥し、240g収率92の結晶形I型の粉末状粒子を得た。比較例2:クロピドグレル硫酸水素塩の粉末状粒子結晶形I型の製造実施例<1-1>で得たクロピドグレル遊離塩基200gを2-プロパノール2,000mLに溶かして26~28°Cに維持し、その後、98硫酸62.3gをシクロヘキサン400mLに希釈して3時間滴加した後、18~20°Cの温度で6時間にわたって激しく撹拌した。生成されたクロピドグレル粉末状結晶をろ過した。ろ過した結晶を70~80°Cで24時間真空乾燥し、250g収率94の結晶形I型の粉末状粒子を得た。試験例1:粒度分布測定実施例1、比較例1及び2で製造された粒子を対象にして、レーザー回折法による粒度測定機Mastersizer2000登録商標、Malvernを使用して粒度分布を測定し、試料は、乾式モジュールScirocco2000登録商標、Malvernを使用して1barの圧力で注入した。それぞれの粒子の10体積粒径d0.1、50体積粒径d0.5及び90体積粒径d0.1を測定し、下記の表1に示した。試験例2:直接粉末圧縮法と湿式顆粒法の安定性比較実施例1で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子結晶形I型を用いて直接粉末圧縮法と湿式顆粒法で裸錠を製造し、製造過程中に変色又は不純物増加の発生有無を比較し、製造された裸錠をペトリディッシュに入れて加速試験条件温度:40±2°C、相対湿度:75±5に露出して保管しながら、米国薬局方のクロピドグレル硫酸水素塩錠剤ClopidogrelBisulfateTablet項の試験方法によって含量及び純度試験を行い、安定性を比較した。具体的に、直接粉末圧縮法による裸錠は、実施例2の組成と製造方法で製造し、湿式顆粒法による裸錠は、下記の表2の組成で製造した。実施例1で製造されたクロピドグレル硫酸塩の球状粒子、乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し、結合液としてヒドロキシプロピルセルロース10w/v水溶液を調剤し、これを前記混合物に加えて顆粒化した後、平板乾燥機で60°Cで12時間乾燥して整粒した後、コロイド性二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを混合し、ロータリー打錠機で打錠した。下記の表2には、直接粉末圧縮法及び湿式顆粒法による裸錠の成分を示し、表3には前記裸錠のクロピドグレルの含量及び柔軟物質の量を示した。前記の実験結果から、湿式顆粒法によって製造された錠剤の場合、製造過程でさえ変色と不純物の増加が発生したことを確認でき、経時的に直接粉末圧縮法によって製造された錠剤に比べて変色及び不純物の増加が著しいことを確認できた。したがって、クロピドグレル硫酸水素塩の物理化学的安定性を考慮すると、直接粉末圧縮法が適切であることが確認された。実施例2~4:クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を用いた錠剤の製造下記の表4の組成により、実施例1で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩I型の球状粒子を用いて錠剤を製造した。前記それぞれのクロピドグレル硫酸水素塩の他に、直打用賦形剤として乳糖水和物SuperTab11SD登録商標、D-マンニトールPearlitol100SD登録商標、ケイ素化未結晶セルロースProsolvHD90登録商標、崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH-11登録商標、流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素Aerosil200登録商標及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムPruv登録商標を30号ふるいに通過させて混合した後、直接粉末圧縮法によってロータリー打錠機で打錠して裸錠を製造した。フィルムコーティング基剤であるオパドライピンク色をエタノールと精製水の混液に均質に懸濁させたコーティング液を裸錠の表面に噴射して乾燥し、フィルムコーティングをした。比較例3~8:クロピドグレル硫酸水素塩の粉末を用いた錠剤の製造下記の表5の組成に従って、比較例1及び2で製造されたクロピドグレル硫酸水素塩の粉末結晶形Iを用いて錠剤を製造した。前記それぞれのクロピドグレル硫酸水素塩の他に、直打用賦形剤として乳糖水和物SuperTab11SD登録商標、D-マンニトールPearlitol100SD登録商標、ケイ素化未結晶セルロースProsolvHD90登録商標、崩解剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースLH-11登録商標、流動化剤としてコロイド性二酸化ケイ素Aerosil200登録商標及び滑沢剤としてフマル酸ステアリルナトリウムPruv登録商標を30号ふるいに通過させて混合した後、直接粉末圧縮法によってロータリー打錠機で打錠した。試験例2:クロピドグレル硫酸塩の球状粒子と粉末の打錠性比較前記実施例2~4と比較例3~8で打錠を実施しながら、スティッキングなどの打錠障害の発生有無を確認し、打錠された錠剤30錠を用いて大韓薬典の一般試験法のうち重量偏差試験法によって試験し、判定値を算出した。また、硬度測定機を使用して錠剤の強度を測定した。前記測定結果を下記の表6に示した。前記表から分かるように、クロピドグレル硫酸水素塩の粉末を含む比較例3~8の場合、打錠過程で混合物の流動性が不良であり、混合物がダイの内部に円滑に供給されないので、重量偏差試験の判定値が基準値である15を超えてしまい、錠剤の強度が著しく弱いだけでなく、スティッキングが深刻に表れるため正常な打錠を行えなかった。その一方、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含む実施例2~4の場合は、混合物の流動性が良好であるため均一な重量を示し、何ら打錠障害も発見されておらず、優れた強度を示した。試験例3:苛酷安定性試験前記実施例2で製造された本発明の錠剤と従来の市販中のプラビックス錠Plavix、Sanofi-Aventisをペトリディッシュに入れ、加速試験条件温度:40±2°C、相対湿度:75±5に露出して保管しながら、米国薬局方のクロピドグレル硫酸水素塩錠剤項の試験方法によって含量及び純度試験を行い、安定性を比較した。測定結果を下記の表7に示した。前記試験結果から、クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子を含んで製造した実施例の場合、既存に市販されているプラビックス錠に比べて性状の変化がなく、著しく遅い不純物の増加及び含量の減少様相を示すことによって、物理化学的安定性が著しく改善されることを確認できた。試験例4:加速安定性試験前記実施例2で製造された本発明の錠剤をポリエチレン材質の瓶にシリカゲルと共に包装し、加速条件である40°C/相対湿度75で保管しながら米国薬局方に収載されたClopidogrelBisulfateTablet項によって試験し、6ヶ月間の安定性を評価した。測定結果を下記の表8に示した。その結果、表8に示したように、性状、溶出、純度及び含量の全ての項目において基準に適合した優れた安定性を示した。"