"式Iの化合物式中:R1~R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルおよびフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;R6は、C1-6-アルキル、フルオロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、-CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、所望によりC1-4-アルキルで置換されていてよく;R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキルおよび-CONR8AR8Bから選択され;Aは、-CHR9-、-NR10-、-O-および-S-から選択され;R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキレン-NR11AR11B、フェニル-C1-4-アルキル、フェノキシ-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキルおよびヘテロシクリル-C1-4-アルキルから選択されるか;またはR8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、該環は、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;R9およびR10は、各々水素およびC1-4-アルキルから選択され;R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキルおよびフェニルから選択されるか;またはR11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、該環は、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;但し、R1~R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルまたはフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;そして但し、該式Iの化合物は、以下からなる群:6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-3-ピリジニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-2-シアノエチル-6-[4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;7-ヒドロキシ-5-メチル-6-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;N-[2-ブチルメチルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-N-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-ブチル-6-[4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-ブチル-6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;[6-[3-メチルフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル][4-エチル-1-ピペラジニル]-メタノン;6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[3-4-モルホリニルプロピル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピペリジニル-メタノン;N-[3-2-エチル-1-ピペリジニルプロピル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピペリジニル-メタノン;6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-N-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-[2-ジメチルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;[6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;[6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-4-モルホリニル-メタノン;[6-[4-メチルフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;6-[4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[2-4-モルホリニルエチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-4-モルホリニル-メタノン;6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-フルオロフェニルメチル]-N-2-フラニルメチル-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-N-[3-ジエチルアミノプロピル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-[2-エチルフェニルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-1-メチルプロピル-ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-3-カルボキサミド;および6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、から選択されない、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN-オキシド。R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。R7は、Hである、請求項2に記載の化合物。R6は、C1-4-アルキル、フルオロ-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキルおよびC1-4-アルコキシカルボニルから選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物。R6は、C1-3-アルキル、C3-4-シクロアルキルおよびC1-3-アルコキシカルボニルから選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物。R6は、エチル、イソプロピルシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。Aは、-CHR9-または-O-である、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。Aは、CH2である、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物。R1~R5は各々独立に、水素フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。R1は、水素であり、そしてR2~R5は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1およびR5は、水素であり、そしてR2~R4は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1、R4、およびR5は、水素であり、そしてR2およびR3は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1、R3、およびR5は、水素であり、そしてR2およびR4は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1、R2、R4およびR5は、水素であり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R1、R3、R4およびR5は、水素であり、そしてR2は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物。R2およびR3は、独立してフルオロおよびCF3から選択される、請求項12に記載の化合物。R2およびR4は、独立してフルオロおよびCF3から選択される、請求項13に記載の化合物。治療における使用のための、式Iの化合物:式中:R1~R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルおよびフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;R6は、C1-6-アルキル、フルオロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、-CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキルおよび-CONR8AR8Bから選択され;Aは、-CHR9-、-NR10-、-O-および-S-から選択され;R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキレン-NR11AR11B、フェニル-C1-4-アルキル、フェノキシ-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキルおよびヘテロシクリル-C1-4-アルキルから選択されるか;またはR8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;R9およびR10は、各々水素およびC1-4-アルキルから選択され;R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキルおよびフェニルから選択されるか;またはR11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;但し、R1~R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルまたはフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;但し、該化合物は、以下からなる群:N-[2-エチルフェニルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-1-メチルプロピル-ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-3-カルボキサミド;および6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド、から選択されない、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN-オキシド。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびAは、請求項2~17のいずれか1項に記載のとおりである、請求項18に記載の使用のための化合物。請求項18または19に記載の化合物を、活性成分として、薬学的に受容できる希釈剤またはキャリアと合わせて含む、薬学的処方物。処置もしくは予防における使用のための、またはMCP-1/CCR2経路の媒介が有益である医学的状態の処置もしくは予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物式中:R1~R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルおよびフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;R6は、C1-6-アルキル、フルオロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、-CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキルおよび-CONR8AR8Bから選択され;Aは、-CHR9-、-NR10-、-O-および-S-から選択され;R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキレン-NR11AR11B、フェニル-C1-4-アルキル、フェノキシ-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキルおよびヘテロシクリル-C1-4-アルキルから選択されるか;またはR8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;R9およびR10は、各々水素およびC1-4-アルキルから選択され;R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキルおよびフェニルから選択されるか;またはR11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、該環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、そして該環は、C1-4-アルキルで所望により置換されていてよく;但し、R1~R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルまたはフルオロ-C1-4-アルコキシから選択される、該化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN-オキシド。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびAは、請求項2~17のいずれか1項に記載のとおりである、請求項21に記載の使用のための化合物。前記医学的状態は、疼痛または炎症性疾患である、請求項21または請求項22に記載の使用のための化合物。前記医学的状態は、乾癬、ぶどう膜炎、アテローム硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、ループスおよびループス腎炎、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、IgA腎障害、腎線維症、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、糖尿病性および他の形態の神経障害、神経障害性疼痛糖尿病に関連するものを含む、慢性疼痛、巨細胞動脈炎および他の血管炎性の炎症性疾患、肺結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性喘息、HIV関連痴呆、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯ぐきの疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎限局性および分節性の糸球体硬化、IgA糸球体腎炎、IgM糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、膜様糸球体腎炎、微小変化型ネフローゼ、脈管炎顕微鏡的多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホシェーンライン紫斑病および結節性動脈炎を含むを含むがこれらに限定されない、固形腫瘍および癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病、および膀胱、乳房、頸部、結腸、直腸、肺、前立腺および胃の癌腫から選択される、請求項21または請求項22に記載の使用のための化合物。原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害における使用のための、または原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害のための医薬の製造における使用のための、請求項21または請求項22に記載の式Iの化合物またはその薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体もしくはN-オキシド。驚くべきことに、新規な一般式Iのピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール化合物が、CCR2レセプターのアンタゴニストであり、侵害受容プロセスおよび炎症プロセスに関与するMCP-1/CCR2経路の活性化を低下させ得ることが、見出された。この化合物は、したがって、疼痛および炎症性疾患の、ならびに原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害の、処置または予防において有用である可能性がある。したがって、本発明は、式Iの化合物:または薬学的に受容できる塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学的異性体またはそのN-オキシドに関し、式中:R1~R5は各々独立に、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルおよびフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;R6は、C1-6-アルキル、フルオロ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-6-アルキルカルボニル、C1-6-アルコキシカルボニル、-CO2H、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-C1-4-アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択され、ここで、ヘテロアリール残基はいずれも、C1-4-アルキルによって所望により置換されてよく;R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキルおよび-CONR8AR8Bから選択され;Aは、-CHR9-、-NR10-、-O-および-S-から選択され;R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、シアノ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキル、-C1-4-アルキレン-NR11AR11B、フェニル-C1-4-アルキル、フェノキシ-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキルおよびヘテロシクリル-C1-4-アルキルから選択されるか;またはR8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、この環は、C1-4-アルキルによって所望により置換され;R9およびR10は、それぞれ水素およびC1-4-アルキルから選択され;R11AおよびR11Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキルおよびフェニルから選択されるか;またはR11AおよびR11Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含み、この環は、C1-4-アルキルによって所望により置換され;但し、R1~R5のうちの少なくとも1つは、ハロゲン、シアノ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、フルオロ-C1-4-アルキルまたはフルオロ-C1-4-アルコキシから選択され;そして但し、本化合物は、以下からなる群から選択されない:6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-3-ピリジニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-2-シアノエチル-6-[4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;7-ヒドロキシ-5-メチル-6-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;N-[2-ブチルメチルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-N-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-ブチル-6-[4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-ブチル-6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン3-カルボキサミド;[6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;[6-[3-メチルフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル][4-エチル-1-ピペラジニル]-メタノン;6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[3-4-モルホリニルプロピル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピペリジニル-メタノン;N-[3-2-エチル-1-ピペリジニルプロピル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピペリジニル-メタノン;6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-N-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-[2-ジメチルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;[6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;[6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-4-モルホリニル-メタノン;[6-[4-メチルフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-1-ピロリジニル-メタノン;6-[4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[2-4-モルホリニルエチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;[6-[2-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン3-イル]-4-モルホリニル-メタノン;6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-フェニルメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-フルオロフェニルメチル]-N-2-フラニルメチル-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-N-[3-ジエチルアミノプロピル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;N-[2-エチルフェニルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-1-メチルプロピル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;および6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド。本発明の別の目的は、治療における使用のための上で規定された式Iの化合物であり、但し、この化合物は、以下からなる群から選択されない:N-[2-エチルフェニルアミノエチル]-6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[2-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-1-メチルプロピル-ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-3-カルボキサミド;および6-[2-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチル-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド。R1~R5群R1、R2、R3、R4、およびR5であるR1~R5は各々独立に、水素;ハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ;シアノ;C1-4-アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル;C1-4-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシ;フルオロ-C1-4-アルキル、例えばフルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル;ならびにフルオロ-C1-4-アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシおよび2,2,2-トリフルオロエトキシから選択される。好ましい実施形態において、R1~R5は、独立して水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、CF3およびOCF3から選択される。なおより好ましい実施形態において、R1~R5は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される。さらなる、好ましい実施形態において、R1は、水素であり、そしてR2~R5は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択されるか;またはR1およびR5は、水素であり、そしてR2~R4は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3からそれぞれ独立して選択されるか;またはR1、R2、およびR5は、水素であり、そしてR2およびR3は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3からそれぞれ独立して選択されるか;またはR1、R3、およびR5は、水素であり、そしてR2およびR4は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3からそれぞれ独立して選択されるか;またはR1、R2、R4、およびR5は、水素であり、そしてR3は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択されるか;またはR1、R3、R4、およびR5は、水素であり、そしてR2は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびCF3から選択される。特に好ましくは、R2およびR3は、独立してフルオロおよびCF3から選択されるか;またはR2およびR4は、独立してフルオロおよびCF3から選択される。R6群R6は、C1-6-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルおよび直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチルおよびヘキシル;フルオロ-C1-6-アルキル、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチル;ヒドロキシ-C1-6-アルキル、例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルおよび2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル;C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n-ブトキシエチルおよびt-ブトキシエチル;C3-5-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル;C1-6-アルキルカルボニル、例えば、メチルカルボニルアセチル、エチルカルボニルおよびn-プロピルカルボニル;C1-6-アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル;-CO2H;ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニル;ヘテロシクリル-C1-4-アルキル、例えば、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチルおよびモルホリン-4-イルメチル;ヘテロアリール、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびクロマニル;ならびにヘテロアリール-C1-4-アルキル、例えば、2-ピリジン-2-イル-エチルおよび1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチルから選択され、ここで、いずれのヘテロアリール残基も所望により、C1-4-アルキルによって置換されてよい。別の好ましい実施形態において、R6は、C1-4-アルキル、フルオロ-C1-4-アルキル、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、C3-5-シクロアルキル、およびC1-4-アルコキシカルボニルから選択される。より好ましくは、R6は、C1-3-アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル;C3-4-シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル;ならびにC1-3-アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルから選択される。なおより好ましくは、R6は、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルから選択される。特に好ましい実施形態において、R6は、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される。R7群R7は、水素;ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ;シアノ;C1-4-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、および-CONR8AR8Bから選択される。好ましい実施形態において、R7は、水素である。A群Aは、-CHR9-、-NR10-、-O-および-S-から選択され、ここで、R9およびR10は、上で規定されるとおりであり、例えば、水素、またはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。好ましい実施形態において、Aは、-CHR9-から選択され、ここで、R9は、上で規定され例示されるとおりであり、-O-である。Aが-CHR9-である場合、現在好ましい実施形態は、R9が水素であるものである。R8AおよびR8B群R8AおよびR8Bは各々独立に、水素、C1-4-アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル;C2-4-アルケニル、例えば、アリル;シアノ-C1-4-アルキル、例えば、シアノエチル、C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n-ブトキシエチルおよびt-ブトキシエチル;C1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキル、例えば、2-メチルスルファニルエチルおよび2-エチルスルファニルエチル;-C1-4-アルキレン-NR11AR11B、フェニル-C1-4-アルキル、例えば、フェネチル;フェノキシ-C1-4-アルキル、例えば、フェノキシエチル;ヘテロアリール-C1-4-アルキル、例えば、2-ピリジルエチル;およびヘテロシクリル-C1-4-アルキル、例えば、2-メチルフランから選択されるか;または群R8AおよびR8Bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、4~6員の飽和複素環を形成し、この複素環は、窒素および酸素から選択されさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてこの環は、C1-4-アルキルで所望により置換されてもよく、このような環系の例としては、例えば、モルホリン、および4-メチルピペラジンが挙げられる。式Iで表される具体的な化合物は、以下からなる群から選択される:6-[4-クロロフェニルメチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-メチル-6-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;3-[3-フルオロフェニルメチル]-2-ピラジン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-4-オール;5-エチル-6-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-3-フルオロフェノキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;メチル6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;6-[2,3-ジフルオロフェニルメチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;2-フルオロ-5-{7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル}メチルベンゾニトリル;6-[3-ブロモ-4-クロロフェニルメチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-メトキシフェニルメチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[l-4-クロロフェニルエチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]-5-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-エチル-6-[3,4,5-トリフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-5-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-{[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-5-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-5-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-ベンジル-5-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-{[4-トリフルオロメトキシフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-{[3-トリフルオロメトキシフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロフェニルメチル]-5-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-[3,5-ジフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-[3,4,5-トリフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-5-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-5-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロ-5-フルオロフェニルメチル]-5-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロプロピル-6-[3,5-ジクロロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-プロパン-2-イル-6-[3,4,5-トリフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロ-5-フルオロフェニルメチル]-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,5-ジクロロフェニルメチル]-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロフェニルメチル]-5-シクロブチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-シクロブチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロブチル-6-[3,4-ジフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-5-シクロブチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロブチル-6-{[4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロブチル-6-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロブチル-6-[3,4,5-トリフルオロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-シクロブチル-6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-5-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-5-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-2-メトキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-5-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-5-オキソラン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-3,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;3-ブロモ-6-[4-クロロフェニルメチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボニトリル;6-3,4-ジクロロフェノキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;5-エチル-6-[3-トリフルオロメチルフェノキシ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-3,4-ジフルオロフェノキシ-5-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-3-クロロ-4-フルオロフェノキシ-5-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-3,4-ジクロロフェノキシ-5-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-4-ブロモフェノキシ-5-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-4-ブロモフェノキシ-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-4-クロロ-3-フルオロフェノキシ-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-3,4-ジクロロフェノキシ-5-プロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;メチル6-[3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル7-ヒドロキシ-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル6-[3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル6-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル6-4-クロロ-3-フルオロフェノキシ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;エチル6-3,4-ジクロロフェノキシ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;6-[3-フルオロフェニルスルファニル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール,6-[3-フルオロフェニルアミノ]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[エチル3-フルオロフェニルアミノ]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-フルオロフェニルメチルアミノ]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;メチル6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;プロパン-2-イル6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;メチル6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;プロパン-2-イル6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸;プロパン-2-イル7-ヒドロキシ-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5カルボキシラート;プロパン-2-イル6-[3-クロロ-4-フルオロ-フェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;プロパン-2-イル6-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;メチル6-3,4-ジクロロフェノキシ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-モルホリン-4-イルメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-フルオロフェニルメチル]-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3-フルオロフェニルメチル]-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;1-{6-[3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}エタン-1-オン;6-[3-フルオロフェニルメチル]-5-1-ヒドロキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;1-{6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}エタン-1-オン;1-{6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}プロパン-1-オン;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-[3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,N,5-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[2R-オキソラン-2-イルメチル]ピラゾロ-[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチル-6-[4-メチルフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-ベンジル-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェノキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-メチル-3-[4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェニルエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-プロプ-2-エン-1-イルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[2-メチルスルファニルエチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-N-2-シアノエチル-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-オキソラン-2-イルメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;7-ヒドロキシ-5-メチル-6-[4-メチルフェニルメチル]-N-[2-ピリジン-2-イルエチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-ベンジル-7-ヒドロキシ-N-3-メトキシプロピル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチル-6-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;5-メチル-3-モルホリン-4-イルカルボニル-6-{[4-トリフルオロメチルフェニル]エチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-5-エチル-7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メトキシメチル-ピラゾロ[1、5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド;6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-5-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール;および5-シクロプロピル-6-{[3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール。式Iの化合物は、CCR2レセプターのアンタゴニストとして有用である。このように、これらは、MCP-1/CCR2経路の媒介が有益である医学的状態および疾患、例えば、疼痛および炎症性疾患の処置または予防において有用である。詳細には、式Iの化合物は、乾癬、ぶどう膜炎、アテローム硬化症、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、腎炎、ループスおよびループス腎炎、臓器同種移植片拒絶、肺線維症、腎不全、IgA腎障害、腎線維症、糖尿病および糖尿病合併症、糖尿病性腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性網膜炎、糖尿病性細小血管症、肥満、糖尿病性および他の形態の神経障害、神経障害性疼痛糖尿病に関連するものを含む、慢性疼痛、巨細胞動脈炎および他の血管炎性の炎症性疾患、肺結核、サルコイドーシス、浸潤性ブドウ球菌感染症、白内障手術後の炎症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、慢性閉塞性肺疾患COPD、アレルギー性喘息、HIV関連痴呆、歯周病、歯周炎、歯肉炎、歯ぐきの疾患、拡張型心筋症、心筋梗塞、心筋炎、慢性心不全、血管狭窄症、再狭窄、再灌流障害、糸球体腎炎以下を含むが、これらに制限されない:限局性および分節性の糸球体硬化、IgA糸球体腎炎、IgM糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、膜様糸球体腎炎、微小変化型ネフローゼ、脈管炎顕微鏡的多発動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホシェーンライン紫斑病および結節性動脈炎を含む、固形腫瘍および癌、慢性リンパ球白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、ホジキン病,ならびに、膀胱、乳房、頸部、結腸、直腸、肺、前立腺および胃の癌腫の処置または予防のために有用であると考えられる。また、式Iの化合物は、原発性腫瘍の部位からの転移性腫瘍細胞の拡散の阻害のためにも有用であると考えられる。したがって、本発明の別の目的は、上述の医学的状態および疾患の処置または予防のための医薬の製造における式Iの化合物の使用である。本発明のなお別の目的は、このような医学的状態および疾患の処置または予防のための方法であって、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物ヒトを含むに対し、上で規定されるとおりである式Iの化合物の有効量を投与することを含む。本明細書中で記載される方法は、対象が、特定の上述の処置の必要があると同定される方法を含む。このような処置の必要がある対象を同定することは、対象または医療専門家の判断におけるものであってもよく、そして主観的例えば、意見であってもまたは客観的例えば、検査もしくは診断方法によって測定可能であるであってもよい。他の局面において、本明細書中の方法は、処置投与に対する対象の反応をモニタリングすることをさらに含む方法を含む。このようなモニタリングは、対象の組織、体液、生検、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などを、処置レジメンのマーカーまたはインディケーターとして定期的にサンプル採取することを含み得る。他の方法においては、このような処置のために好適な関連するマーカーまたはインディケーターについて評価することによって、対象は、このような処置を必要とすることを、事前にスクリーニングされるかまたは同定される。1つの実施形態において、本発明は、処置進行をモニタリングする方法を提供する。この方法は、本明細書中で記載された障害またはその症候を罹患するかまたはそれらに感受性である対象において、診断マーカーマーカー例えば、本明細書中の化合物によって調節された、本明細書中で記載された任意の標的または細胞型のレベルを決定する工程または診断測定例えば、スクリーニング、アッセイを決定する工程を含み、この工程において、対象は、疾患またはその症候を処置するために十分な本明細書中の化合物の治療量を投与される。本方法において決定されるマーカーのレベルは、健康かつ正常な対照または他の罹患患者のいずれかにおける既知のマーカーのレベルと比較して、対象の疾患状態を確立し得る。好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの第2レベルは、第1レベルの決定よりも遅い時点で決定され、2つのレベルが比較されて、疾患または治療の効力の経過をモニタリングし得る。ある好ましい実施形態において、対象におけるマーカーの処置前レベルが、本発明にしたがう処置の開始の前に決定されて;このマーカーの処置前レベルは、次いで、処置開始後の対象におけるマーカーのレベルと比較され得、処置の効力が決定され得る。ある方法実施形態において、対象におけるマーカーのレベルまたはマーカー活性は、少なくとも1回決定される。例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象から事前にまたは事後に得られた別のマーカーレベル測定値に対するマーカーレベルの比較は、本発明にしたがう治療が所望の効果を有するか否かの決定において有用であってもよく、それにより、適切な投薬レベルの調整が可能になる。マーカーレベルの決定は、当該分野で公知であるかまたは本明細書中に記載される任意の好適なサンプル採取/発現アッセイ方法を用いて実施され得る。好ましくは、組織サンプルまたは体液サンプルが、まず対象から採取される。好適なサンプルの例としては、血液、尿、組織、口もしくは頬の細胞および毛根を含む髪サンプルである。他の好適なサンプルは、当業者に公知である。サンプル中のタンパク質レベルおよび/またはmRNAレベル例えば、マーカーレベルの決定は、当該分野で公知の任意の好適な技術を用いて実施され得、このような技術としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:酵素イムノアッセイ、ELISA、放射線標識/アッセイ技術、ブロッティング/化学発光方法、実時間PCRなど。定義以下の定義は、そうでないと述べられているかまたは示されていない限り、本明細書および添付の請求の範囲にわたって適用される。用語C1-6-アルキルは、1~6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基をいう。範囲C1-6-アルキルの部分について、その全ての下位集団、例えば、C1-5-アルキル、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル、C1-2-アルキル、C2-6-アルキル、C2-5-アルキル、C2-4-アルキル、C2-3-アルキル、C3-6-アルキル、C4-5-アルキルなどが企図される。このC1-6-アルキルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルならびに直鎖状もしくは分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルが挙げられる。用語フルオロ-C1-6-アルキルは、1つ以上のフッ素原子で置換される直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-6-アルキル基をいう。このフルオロ-C1-6-アルキルの例としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルが挙げられる。用語ヒドロキシ-C1-6-アルキルは、その1つ以上の水素原子がOHで置換されている、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-6-アルキル基をいう。このヒドロキシ-C1-6-アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルおよび2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルが挙げられる。用語C1-6-アルコキシは、分子の残りに酸素原子を介して結合している直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-6-アルキル基をいう。範囲C1-6-アルコキシの部分について、その全ての下位集団、例えば、C1-5-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-3-アルコキシ、C1-2-アルコキシ、C2-6-アルコキシ、C2-5-アルコキシ、C2-4-アルコキシ、C2-3-アルコキシ、などが企図される。このC1-6-アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。用語フルオロ-C1-4-アルコキシは、分子の残りに酸素原子を介して結合しているフルオロ-C1-4-アルキル基をいう。フルオロ-C1-4-アルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。用語C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキルは、1~4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基に接続する、1~4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基をいう。このC1-4-アルコキシ-C1-4-アルキルの例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、n-ブトキシエチルおよびt-ブトキシエチルが挙げられる。用語C1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキルは、硫黄原子を介して直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基に結合する直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基をいう。このC1-4-アルキルチオ-C1-4-アルキルの例としては、2-メチルスルファニルエチルおよび2-エチルスルファニルエチルが挙げられる。用語シアノ-C1-4-アルキルは、1つ以上のシアノ基で置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基をいう。シアノ-C1-4-アルキル基の例としては、2-シアノエチルおよび3-シアノプロピルが挙げられる。用語C1-6-アルキルカルボニルは、カルボニル基に結合する直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-6-アルキル基をいう。このC1-6-アルキルカルボニルの例としては、メチルカルボニルアセチル、エチルカルボニルおよびn-プロピルカルボニルが挙げられる。用語C1-6-アルコキシカルボニルは、カルボニル基に結合する直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-6-アルコキシ基をいう。このC1-6-アルコキシカルボニルの例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニルが挙げられる。用語C3-5-シクロアルキルは、3~5個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環をいう。このC3-5-シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。用語フェニル-C1-4-アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基に直接結合するフェニル基をいう。このような基の例としては、フェニルメチルすなわち、ベンジルおよび2-フェニルエチルが挙げられる。用語フェノキシ-C1-4-アルキルは、酸素原子を介して直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基と結合するフェニル基をいうこのような基の例としては、フェノキシメチルおよびフェノキシエチルが挙げられる。用語ヘテロシクリルまたは複素環は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えばO、N、またはSを有し、残りの環原子は炭素である、4~7個の環原子を有する飽和単環式環をいう。複素環の例としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニルおよびホモピペラジニルが挙げられる。存在する場合、硫黄原子は、酸化型形態すなわち、S=OまたはO=S=Oであってもよい。酸化型形態の硫黄を含む複素環式基の例は、1,1-ジオキシド-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキシド-イソチアゾリジニルである。用語ヘテロシクリル-C1-4-アルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基にこの環の炭素または窒素原子を介して直接結合する、上で規定されたとおりの複素環をいう。ヘテロシクリル-C1-4-アルキル基の例としては、ピペリジン-1-イルメチル、ピペリジン-4-イルメチルおよびモルホリン-4-イルメチルが挙げられる。用語ヘテロアリールは、5~10個の環原子を含む単環式または縮合二環式の複素芳香環系をいい、ここで、環原子の1つ以上は、炭素以外、例えば窒素、硫黄または酸素である。芳香族であるためには1つの環のみが必要であり、このヘテロアリール部分は、いずれかの環の炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびクロマニルが挙げられる。用語ヘテロアリール-C1-4-アルキルは、この環の炭素または窒素原子を介して直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基に直接結合している、上で規定されるとおりのヘテロアリール環をいう。このような基の例としては、2-ピリジン-2-イル-エチルおよび1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチルが挙げられる。用語C2-4-アルケニルは、2~4個の炭素原子を有しかつ1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素鎖ラジカルをいう。このC2-4-アルケニルの例としては、ビニル、アリル、2-メチルアリルおよび1-ブテニルが挙げられる。用語C1-4-アルキレンは、1~4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価飽和炭化水素鎖をいう。C1-4-アルキレンジラジカルの例としては、メチレン[-CH2-]、1,2-エチレン[-CH2-CH2-]、1,1-エチレン[-CHCH3-]、1,2-プロピレン[-CH2-CHCH3-]および1,3-プロピレン[-CH2-CH2-CH2-]をいう。例えば、C1-4-アルキレンラジカルをいう場合、その全ての下位集団、例えば、C1-3-アルキレン、C1-2-アルキレン、C2-4-アルキレン、C2-3-アルキレンおよびC3-4-アルキレンが企図される。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。ヒドロキシは、-OHラジカルをいう。シアノは、-CNラジカルをいう。所望のまたは所望によりは、その後に記載される事象または状況が、起きてもよいが起きなくてもよいことを意味し、この記載は、この事象または状況が起きる場合と起きない場合とを含む。薬学的に受容できるは、薬学的組成物を調製する際に有用であることを意味し、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでなく、獣医学的使用およびヒト薬学的使用において有用であることを含む。処置は、本明細書中で使用される場合、挙げられた障害または状態の予防、または一旦確立した障害の緩和もしくは消滅を含む。有効量は、処置される対象において治療効果を与える化合物の量をいう。治療効果は、客観的すなわち、何らかの検査またはマーカーによって測定可能であるであっても、または主観的すなわち、対象が効果の兆候を表すかまたは効果を感じるであってもよい。プロドラッグは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって生理学的に活性な本発明の化合物に変換され得る化合物をいう。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与される際は不活性であってもよいが、インビボで活性な本発明の化合物に変換される。プロドラッグは、代表的に、インビボで迅速に変換され例えば、血液中での加水分解によって、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、通常、哺乳類の生物において、可溶性、組織的合成または遅延放出の利点を提供するSilverman,R.B.,TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction,2ndEd.,ElsevierAcademicPress2004,pp.498-549を参照されたい。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基を、慣用的な操作またはインビボのいずれかにより修飾が分裂して本発明の親化合物になるような方法で修飾することによって、調製され得る。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、ヒドロキシ官能基のアセタート誘導体、ホルマート誘導体およびスクシナート誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバマート誘導体が挙げられる。本明細書および添付の請求の範囲を通して、所定の化学式または名称はまた、その全ての塩、水和物、溶媒和物、N-オキシドおよびプロドラッグの形態を含むべきである。さらに、所定の化学式または名称は、全ての互変異性体形態および立体異性体形態を含むべきである。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、その純粋な形態で存在してもよく、または2種のエナンチオマーのラセミ均等混合物もしくは非均等な混合物として存在してもよい。ジアステレオマーは、その純粋な形態で存在してもよく、またはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。ジアステレオマーはまた、幾何異性体を含み、これは、その純粋なシス形態またはトランス形態で存在してもよく、またはそれらの混合物として存在してもよい。式Iの化合物は、このように使用されてもよく、または適切な場合、その薬理学的に受容できる塩酸付加塩または塩基付加塩として使用されてもよい。以下で言及される薬理学的に受容できる付加塩は、本化合物が形成可能である、治療的に活性な非毒性の酸付加塩および塩基付加塩を含むことを意味する。塩基性の特性を有する化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することにより、その薬学的に受容できる酸付加塩に変換され得る。酸の例としては、無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸;および有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸、安息香酸、アスコルビン酸などが挙げられる。塩基付加塩形態の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ならびに薬学的に受容できるアミン例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンなどによる塩、ならびにアミノ酸例えば、アルギニンおよびリジンなどが挙げられる。本明細書中で使用される用語、付加塩はまた、化合物およびその塩が形成可能である溶媒和物例えば、水和物、アルコラートなどをも含む。組成物臨床的使用のために、本発明の化合物は、種々の投与様式の薬学的処方物に処方される。本発明の化合物は、薬理学的に受容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と一緒に投与され得ることが理解される。本発明の薬学的組成物は、任意の好適な経路好ましくは経口、直腸、経鼻、局所経頬および舌下を含む、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜または非経口皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含むの投与で投与される。他の処方物は、単位剤形例えば丸剤および徐放性カプセル、およびリポソームで便利に存在し得、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。薬学的処方物は、通常、活性物質またはその薬学的に受容できる塩を、従来的な薬学的に受容できるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に混合することによって調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカン、コロイド状二酸化ケイ素などである。このような処方物はまた、他の薬理学的に活性な薬剤および従来的添加剤例えば安定剤、湿潤剤、乳化剤、風味添加剤、緩衝剤などをも含み得る。通常、活性化合物の量は、非経口使用のために、調製物の0.1~95重量の間、好ましくは調製物の0.2~20重量の間、より好ましくは、経口投与のために、調製物の1~50重量である。この処方物は、顆粒化、押し固め、微小カプセル封入、スプレーコーティングなどのような公知の方法によって、さらに調製され得る。この処方物は、従来的方法によって、丸剤、カプセル、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、座剤または注射の剤形に調製され得る。液体処方物は、活性物質を水または他の好適なビヒクル中に溶解するかまたは懸濁することによって、調製され得る。丸剤および顆粒は、従来様式で被膜され得る。長期間に亘って治療的に有効な血漿濃度を維持するために、本発明の化合物は、徐放性処方物に組み込まれてもよい。特定の化合物の用量レベルおよび投薬の頻度は、種々の因子使用される特定の化合物の効能、代謝安定性および化合物の作用の長さ、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食餌、投与の様式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置されるべき状態の重篤度、ならびに患者が受けている治療が挙げられるに基づいて変動する。毎日の投薬は、例えば、体重1キログラムあたり約0.001mgから約100mg間での範囲で、1回または多数回、毎回例えば約0.01mgから約25mgまでの用量で投与され得る。通常、このような投薬は、経口で投与されるが、非経口投与もまた選択され得る。本発明の化合物の調製上記の式Iの化合物は、従来方法によって調製されるか、または類似の方法によって調製され得る。本発明の実施例にしたがう中間体および化合物の調製は、詳細には、以下のスキームによって明らかにされ得る。本明細書中のスキームにおける構造中の変数の定義は、本明細書中で記載される式における対応する位置の定義と同一である。スキーム1。Aが-CHR9-、-O-または-S-である式Iの化合物の調製。式中、R1~R5、R6、R7およびR9は、式Iにおいて規定されるとおりであり;そしてXおよびYは、それぞれ独立して、-OMeまたは-OEtである。Aが-CHR9-、-O-または-S-である一般式Iの化合物は、上のスキーム1に説明される式IIの3-アミノピラゾール誘導体と適切な式IIIのα-置換-β-ケトエステルとの縮合によって容易に調製され得る。Aが-NR10-である一般式Iの化合物は、以下のスキーム2に示されるとおり、式IIの3-アミノピラゾール誘導体と適切な式IVのα-置換-β-イミノエステルとの縮合によって同様に調製され得る。縮合は、代表的に、所望により酸またはルイス酸触媒酢酸、リン酸、塩酸、硫酸および三塩化チタンが挙げられるが、これらに限定されないの存在下での加熱によって達成される。スキーム2。Aが-NR10-である式Iの化合物の調製。式中、R1~R5、R6、R7およびR10は、式Iにおいて記載されるとおりである。式IIの中間体3-アミノピラゾール、式IIIのα-置換-β-ケトエステルおよび式IVのα-置換-β-イミノエステルは、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製され得る。このような方法としては、スキームで説明されるような方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式IIIのα-ベンジル-β-ケトエステルA=-CH2-または-CHR9-は、β-ケトエステルとベンジルアルコールまたはベンジルブロミドとの縮合によって調製され得るか、または3-アリール-プロピオン酸エステルとジアルキルオキサラートとの縮合によって調製され得る。式IIIのα-フェノキシ-β-ケトエステルA=Oは、α-クロロ-β-ケトエステルとフェノールとの縮合によって、またはアリールオキシ-アセタートとジアルキルオキサラートとの縮合によって、調製され得る。式IVの3-メトキシ-カルボニル-ヒドラゾノ-2-アリールアミノエステルは、α-クロロ-β-ケトエステルとメチルカルバザートとの縮合およびその後のアニリンによる処理によって調製され得る。これらの代替の全ては、以下の実施例の章において例証される。それぞれの反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。例えば、本発明の詳細な反応条件もまた、実施例の章において記載される。式Iの化合物を調製するために必要な開始材料は、市販されているか、または当該分野で公知の方法によって調製されてもよい。実施例の章において以下で記載されるプロセスは、本発明の化合物を、遊離の塩基または酸付加塩の形態で得るように実施され得る。薬学的に受容できる酸付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来的手順にしたがって、遊離の塩基を好適な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することによって得られ得る。付加塩を形成する酸の例は、上で言及される。式Iの化合物は、1つ以上のキラル炭素原子を有し得、したがってこれらは、光学的異性体の形態で例えば、純粋なエナンチオマーとして、もしくはエナンチオマーの混合物ラセミ体として、またはジアステレオマーを含む混合物として得られ得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学的異性体の混合物の分離は、当該分野で公知であり、そして例えば、光学活性のキラル酸による塩の分別結晶によって、またはキラルカラム上のクロマトグラフィー分離によって、達成され得る。本明細書中で記載される合成経路において使用される化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒ならびに保護基および脱保護基試薬が挙げられ得る。保護基の例は、t-ブトキシカルボニルBoc、ベンジルおよびトリチルトリフェニルメチルである。上で記載される方法はまた、さらに、本明細書中で具体的に記載される工程の前または後のいずれかに、好適な保護基を添加または除去して、最終的に化合物を合成させる工程を含み得る。さらに、種々の合成工程が、交互の順番で、または順番どおりに実施されて、所望の化合物を得てもよい。適切な化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基方法論保護および脱保護は、当該分野で公知であり、例えば、R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers1989;T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons1999;L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1994;ならびにL.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons1995およびその後の版に記載されるものが挙げられる。以下の略称が使用されている:AcOH酢酸aq水溶液cBuシクロブチルcPrシクロプロピルDBN1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンDBU1,8-ジアザビシクロ5.4.0ウンデカ-7-エンDCMジクロロメタンDIPEAN,N-ジイソプロピルエチルアミンDMFN,N-ジメチルホルムアミドEDC1-エチル-3-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドESIエレクトロスプレーイオン化Et2OジエチルエーテルEtOAcエチルアセタートEtOHエタノールHBTU2-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートHOBtN-ヒドロキシベンゾトリアゾールHONBendo-N-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2,3-ジカルボキシイミドHPLC高速液体クロマトグラフィーHPLC-MS高速液体クロマトグラフィー-質量分析HRMS高分解能質量分析Mモル濃度MeCNアセトニトリルMeOHメタノール[MH]プロトン化分子イオンLCMS液体クロマトグラフィー質量分析sat飽和T3P2-プロパンホスフィン酸無水物TFAトリフルオロ酢酸THFテトラヒドロフランTLC薄層クロマトグラフィーTMEDAテトラメチルエチレンジアミン本明細書中の任意の変数の定義における化学基のリストの詳述は、挙げられた基のうちの任意の1つの基または組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書中の実施形態の詳述は、任意の1つの実施形態として、または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせたその実施形態を含む。本発明は、以下の非限定の例により、ここでさらに説明される。以下の具体的な実施例は、例示としてのみ考えられるべきであり、決して本開示の残りを限定すると考えられるべきではない。さらなる詳細なしに、当業者は、本明細書の記載に基づき、本発明を最大限利用できると考えられる。本明細書中で挙げられた全ての参考文献および刊行物は、本明細書中で、その全体が参考として組み込まれる。実施例および中間体化合物実験方法全ての試薬は、市販等級であり、特に別の記載がない限り、さらなる精製をせずに受け取ったままで使用した。試薬等級溶媒を、全ての場合において使用した。分析用HPLC-MSを、ACEC8、30×3.0mm、3μmカラム水5mMアンモニウムアセタート中MeCN/MeOH95/5、215~295nm、35°Cを備えたAgilent1100システム上で実施した。高分解能質量分析HRMSを、Agilent1100HPLCシステムに接続したAgilentMSD-TOF上で得た。分析の間、キャリブレーションを、2つの質量によってチェックし、必要な場合自動的に修正した。スペクトルは、ポジティブエレクトロスプレーモードで得られた。得られた質量範囲は、m/z100~1100であった。質量ピークのプロフィール検出を、使用した。分析用HPLCを、他に記載されない限り、Agilent1100システムにおいて、PhenomenexSynergi、RP-Hydro、150×4.6mm、4μmカラムを、30°Cにて流速毎分1.5mLで、水中0.1TFA5~100アセトニトリル0.085TFAの勾配で、7分間に亘って用いるか200~300nm、またはエレクトロスプレーインターフェースを備えたAgilent1100/1200SeriesLiquidchromatograph/MassSelectiveDetectorSingleQuadrupoleにおいて、水5mMアンモニウムアセタート中5~100アセトニトリル勾配を4分間に亘って、1mL/分、215~395nM以下の文中でで印されるで用いて、実施した。引用された図面は、カラム保持時間および純度である。フラッシュクロマトグラフィーを、RediSepシリカカラムを備えたCombiFlashCompanionシステムもしくはStrataSI-1シリカギガチューブを備えたFlashMasterPersonalシステムまたは重力下のガラスカラムのいずれかにおいて実施した。逆相HPLCを、PhenomenexSynergiHydroRP150×10mmもしくはYMCODS-A100/150×20mmカラムを備えたGilsonシステムGilson321平衡ポンプを備えたGilson322ポンプおよびGilson215オートサンプラー、XTerraPrepMSC185μm19×50mmシステムにおいて実施した。逆相カラムクロマトグラフィーを、MerckLiChroprep登録商標RP-1840~63umシリカカラムを備えたGilsonシステムGilson321ポンプおよびGilsonFC204フラクションコレクターにおいて実施した。マイクロ波照射を、Biotageマイクロ波を用いて実施した。本化合物を、ACD6.0を用いて自動的に命名した。全ての化合物を、真空オーブンにおいて一晩乾燥させた。収量が含まれていない場合、中間体を粗生成物で使用した。反応を、TLC、LCMSまたはHPLCによってモニタリングした。中間体1手順概略Aエチル2-[4-クロロフェニルメチル]-3-オキソブタノアートエチルアセトアセタート10.0g、76.8mmolを、DMF160mLおよび4-クロロベンジルブロミド15.0g、73.0mmol中に溶解し、そしてリチウムカーボナート5.68g、76.8mmolを加えた。この反応物を、80°Cで48時間加熱した。この反応混合物を、水100mLおよびトルエン200mLで希釈し、有機相を水3×100mL、ブライン100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、そして溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物を得た18.2g。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体2手順概略Bエチル2-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-3-オキソブタノアートエチルアセトアセタート500mg、3.84mmolを、トルエン20mLおよび3,4-ジクロロ-ベンジルブロミド920mg、3.84mmol中に溶解し、そしてカリウムカーボナート377mg、2.73mmolを加えた。この反応物を、還流で15時間加熱した。この反応混合物を、水30mLおよびトルエン50mLで希釈し、有機相を、水3×20mL、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、粗表題化合物を淡茶色の液体として得た500mg。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体3手順概略Cメチル2-[2,3-ジフルオロフェニルメチル]-3-オキソブタノアートナトリウムヒドリド192mg、60鉱物油中分散、4.80mmolを、室温でTHF20mL中に懸濁し、メチルアセトアセタート296μL、2.74mmolを、滴下した。2,3-ジフルオロベンジルブロミド383μL、3.01mmolを加え、この反応混合物を、16時間に亘って撹拌した。この反応混合物を、sataqNH4Cl5mLおよび水25mLでクエンチし、EtOAcで抽出した3×50mL。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、そして減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体4メチル2-アセチル-3-4-クロロフェニルブタノアートメチルアセトアセタート465μL、4.31mmol、1-4-クロロ-フェニル-エタノール0.67g、4.31mmolおよびFeCl369.8mg、0.43mmolを、DCM15mL中に溶解し、16時間に亘って還流で加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物を茶色の液体として得た971mg。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体5~59中間体5~59を、β-ケトエステルを適切なベンジルブロミド0.9~1.2等量と20~50°Cで5~72時間に亘って反応させることによって、手順概略A~Cと同様に調製した;以下の表1を参照されたい。中間体60手順概略Dメチル2-3-フルオロフェノキシ-3-オキソブタノアートナトリウムヒドリド221mg、60鉱物油中分散、3.32mmolを、0°CでTHF2mL中に懸濁し、3-フルオロフェノール372mg、3.32mmolのTHF2mL中溶液を加えた。この反応混合物を、1時間に亘って室温まで温めた。TMEDA500μL、3.32mmolおよびメチル-2-クロロアセトアセタート500mg、3.32mmolを加え、この反応混合物を、4時間に亘って還流で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM15mLと1MaqNaOH2mLとの間で分離した。有機画分を、水5mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、そして減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、黄色オイルとして粗表題化合物を得た195mg、26。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体61~69中間体61~69を、手順概略Dと同様に調製した;以下の表2を参照されたい。中間体70手順概略Eメチル3-3-フルオロフェニルプロパノアート3-3-フルオロフェニルプロピオン酸5.00g、29.7mmolを、MeOH50mL中に溶解し、H2SO41mLを加えた。この反応混合物を、6時間にわたって還流で加熱し、減圧下で濃縮して、およそ15mLを得た。EtOAc100mLを加え、有機画分を1MaqNa2CO32×100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色オイル5.28g、98として表題化合物を得た。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体71~77中間体71~77を、手順概略Eと同様に調製した;以下の表3を参照されたい。中間体78手順概略F1,4-ジメチル2-[4-クロロフェニルメチル]-3-オキソブタンジオアートジメチルオキサラート1.18g、10.0mmolを、Et2O20mL中に溶解しナトリウムヒドリド400mg、60鉱物油中分散、10.0mmolに加えた。MeOH2滴を加え、反応混合物を、50°Cまで加熱した。3-4-クロロフェニルプロピオン酸メチルエステル1.99g、10.0mmolのEt2O20mL中溶液を滴下し、この反応混合物を、2日間にわたって還流で加熱した。沈殿物を、濾過によって集め、水50mL中に溶解し、pH1まで1MaqHCl50mLで酸性化した。この反応混合物を、Et2O3×100mLで抽出し、合わせた有機画分を水2×100mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、そして減圧下で濃縮し、橙色オイルとして表題化合物を得た700mg、25。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体79手順概略G1,4-ジエチル2-[3-クロロフェニルメチル]-3-オキソブタンジオアートナトリウムヒドリド995mg、60鉱物油中分散、24.9mmolを、THF100mLおよびジエチルオキサラート3.76mL、24.9mmol中に懸濁し、中間体714.81g、22.6mmolおよびEtOH400μLを加えた。この反応混合物を、2時間にわたって還流で加熱し、sataqNH4Cl10mLおよび水150mLでクエンチして、EtOAc3×150mLで抽出した。合わせた有機層を乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮して、黄色オイルとして表題化合物を得た6.93g、98。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体80~86中間体80~86を、手順概略F-Gと同様に調製した;以下の表4を参照されたい。中間体87エチル2-4-クロロ-3-フルオロフェノキシアセタートナトリウムヒドリド600mg、60鉱物油中分散、15.0mmolを、THF50mLおよび4-クロロ-3-フルオロフェノール2.00g、13.7mmol中に懸濁し、エチルブロモアセタート1.51mL、13.7mmolを加えた。この反応混合物を、18時間にわたって撹拌し、EtOAc200mLで希釈し、1MaqNaOH3×100mLおよび水100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮して、淡黄色オイル2.20g、69として表題化合物を得た。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体88エチル2-4-クロロ-3-フルオロフェノキシアセタート表題化合物3.64g、95を、4-クロロ-3-フルオロフェノールの代わりに3,4-ジクロロフェノールを用いて、中間体87と同様に調製した。中間体891,4-ジエチル2-4-クロロ-3-フルオロフェノキシ-3-オキソブタンジオアートナトリウムヒドリド416mg、60鉱物油中分散、10.4mmolを、THF50mLおよびジエチルオキサラート1.41mL、10.4mmol中に懸濁し、中間体872.20g、9.46mmolおよびEtOH200μLを加えた。この反応混合物を、3時間にわたって還流で加熱し、satNH4Cl10mLおよび水250mLでクエンチし、EtOAc3×250mLで抽出した。合わせた有機画分を乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去して、橙色オイルとして粗表題化合物を得た2.45g、78。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体901,4-ジエチル2-3,4-ジクロロフェノキシ-3-オキソブタンジオアート表題化合物5.03g、99を、中間体87の代わりに中間体88を用いて、中間体89と同様に調製した。中間体916-[3-フルオロフェニルスルファニル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オールメチル2-クロロアセトアセタート501mg、3.32mmolおよび3-フルオロチオフェノール355μL、3.32mmolを、DCM5mL中に溶解して0°Cまで冷却した。トリエチルアミン508μL、3.65mmolのDCM1.5mL中溶液を滴下し、この反応混合物を、室温まで温めた。この反応混合物を、ヘキサン30mLで希釈し、水2×15mLおよびブライン15mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。この残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色液体として粗表題化合物を得た611mg、76。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体92メチル3-[[メトキシカルボニルイミノ]アミノ]ブタ-2-エノアートメチル2-クロロアセトアセタート1.01g、6.71mmolを、Et2O10mL中に溶解し、メチルカルバザート605mg、6.72mmolを加えた。この反応混合物を、4時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、粗メチル3-{[メトキシカルボニルアミノ]イミノ}-2-メチルブタノアート1.48gを、黄色固体として得た。この物質を、Et2O15mL中に懸濁し、1MaqNaHCO311mLを加えた。この反応混合物を、2.5時間にわたって撹拌し、有機層を分離して、水20mLで洗浄した。合わせた水画分を、Et2O25mLで抽出し、合わせた有機画分を、乾燥させてMgSO4減圧下で濃縮し、赤色液体として粗表題化合物を得た0.96g。中間体93手順概略Hメチル2-[3-フルオロフェニルアミノ]-3-{[メトキシカルボニルアミノ]イミノ}ブタノアート中間体920.48g、2.58mmolを、THF2.5mL中に溶解し、3-フルオロアニリン326mg、2.93mmolのTHF2.5mL中溶液を加えた。この反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンからすりつぶして、黄色固体として粗表題化合物を得た638mg。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体94メチル2-[3-フルオロフェニルメチルアミノ]-3-{[メトキシカルボニルアミノ]イミノ}ブタノアート中間体920.48g、2.58mmolおよびN-メチル-3-フルオロアニリンを、手順概略Hにしたがって反応させ、橙色液体として粗表題化合物を得た899mg。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体95メチル2-[エチル3-フルオロフェニルアミノ-3-{[メトキシカルボニルアミノ]イミノ}ブタノアート中間体920.48g、2.58mmolおよびN-エチル-3-フルオロアニリンを、手順概略Hにしたがって反応させ、粗表題化合物を得た694mg。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体967-ヒドロキシ-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸実施例710.40g、1.09mmolを、1MaqNaOH10mL中に懸濁し、1時間にわたって還流で加熱した。この反応混合物を冷却し、濃HClで酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、ベージュ固体として表題化合物を得た325mg、88。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体976-[3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸実施例7310.4g、33.0mmolを、THF250mL中に溶解し、LiOHH2O5.54g、132mmolの水50mL中溶液を加えた。この反応混合物を、18時間にわたって撹拌し、1MaqHClで酸性化して、減圧下でおよそ50mLにまで濃縮した。沈殿物を濾過によって回収し、クリーム色固体として表題化合物を得た9.46g、92。中間体986-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸表題化合物288mg、100を、実施例73の代わりに実施例72を用いて、中間体97と同様に、クリーム色固体として調製した。中間体996-[3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸中間体82469mg、1.42mmolおよび3-アミノピラゾール130mg、1.56mmolを、AcOH6mL中に溶解し、6時間にわたって90°Cで加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、EtOHで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た73.0mg、17。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体1006-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸表題化合物33.0mg、8を、中間体82の代わりに中間体86を用いて、中間体99と同様に調製した。中間体1014-ベンジルオキシ-3-オキソ酪酸メチルエステルナトリウムヒドリド960mg、60鉱物油中分散、24.0mmolを、THF10mL中に懸濁し、ベンジルアルコール1.24mL、12.0mmolのTHF10mL中溶液を滴下した。この反応混合物を、30分間にわたって撹拌し、メチル4-クロロアセトアセタート1.41mL、12.0mmolのTHF10mL中溶液を滴下した。この反応混合物を、16時間にわたって撹拌し、0°Cにて2MaqHCl25mLでクエンチし、pH6に調整した。水相を、Et2O3×50mLで抽出し、合わせた有機画分を、sataqNaHCO325mLおよび水50mLで洗浄し、乾燥させてMgSO4、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た1.94g、73。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体1025-[ベンジルオキシメチル]-6-[4-クロロフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体581.23g、3.54mmolおよび3-アミノピラゾール309mg、3.72mmolを、EtOH25mL中に溶解し、リン酸85水中、486μL、7.08mmolを滴下した。この反応混合物を、密閉チューブ内で85°Cにて18時間にわたって加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、冷EtOH3mLで洗浄し、乾燥させて、粗表題化合物を得た。中間体1036-[3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド中間体97500mg、1.74mmolを、DMF5mLおよびDIPEA0.91mL、5.22mmol中に溶解し、HBTU990mg、2.61mmolを加えた。この反応混合物を、30分間にわたって撹拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド340mg、3.48mmolを加えた。この反応混合物を、室温で5時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc75mL中に溶解し、sataqNH4Cl100mLおよびブライン100mLで洗浄し、乾燥させてMgSO4、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た116mg、20。中間体1046-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N-メトキシ-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキサミド中間体98288mg、0.85mmol、EDCヒドロクロリド359mg、1.87mmol、HONB382mg、2.13mmolおよびN-エチルモルホリン271μL、2.13mmolを、DMF10mL中に溶解し、30分間にわたって撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド87.0mg、0.89mmolを加え、この反応混合物、5.5時間にわたって撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド87.0mg、0.89mmolを加え、この反応混合物を、16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、MeOHから再結晶化させて、白色固体として表題化合物を得た132mg、41。中間体1051,5-ジエチル2-[4-クロロフェニルメチル]-3-オキソペンタンジオアートジエチル1,3-アセトンジカルボキシラート10.0g、49.5mmolおよび4-クロロベンジルブロミドを、手順概略Cにしたがって反応させ、淡黄色液体として表題化合物を得た13.3g、82。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体106エチル2-{6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}アセタート中間体1052.50g、7.65mmolおよび3-アミノピラゾール0.70g、8.42mmolを、EtOH30mL中に懸濁し、リン酸85水中、0.89mL、15.3mmolを加えた。この反応混合物を、16時間にわたって還流で加熱した。水30mLを加え、この反応混合物を、30分間にわたって撹拌し、-22°Cまで冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、EtOH50mLで洗浄し、乾燥させて、白色固体として粗表題化合物を得た404mg、15。これを、さらなる精製または性質決定をせずに用いた。中間体107手順概略Iエチル6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシラート中間体1670mg、2.60mmolおよび3-アミノ-4-カルベトキシピラゾール450mg、2.90mmolを、EtOH30mL中に懸濁し、リン酸85水中、300μL、4.37mmolを加えた。この反応混合物を、2日間にわたって還流で加熱した。水50mLを加え、この反応混合物を、1時間にわたって撹拌し、0°Cまで16時間に亘って冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た670mg、73。中間体108~114中間体108~114を、手順概略Iと同様に調製した;以下の表5を参照されたい。中間体115手順概略J6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸中間体107670mg、1.94mmolおよびKOH1.00g、17.8mmolを、水50mLおよびEtOH50mL中に溶解し、2日間にわたって還流で加熱した。この反応混合物を、aqリン酸でpH3まで酸性化し、1時間にわたって還流で加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た550mg、89。中間体116~122中間体116~122を、手順概略Jと同様に調製した;以下の表6を参照されたい。実施例16-[4-クロロフェニルメチル]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール手順概略K中間体15.00g、19.6mmolおよび3-アミノピラゾール1.79g、21.6mmolを、EtOH100mL中に懸濁し、リン酸85水中、2.29mL、39.3mmolを加えた。この反応混合物を、48時間にわたって還流で加熱した。水30mLを加え、この反応混合物を4°Cまで冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、水およびEtOHで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た4.12g、77。HRMSESI計算値:C14H12ClN3O:273.06689、実測値:273.06696。HPLC:Rf5.27分、100。実施例2手順概略L5-メチル-6-{[4-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体76.46mmolおよび3-アミノピラゾール644mg、7.75mmolを、EtOH15mL中に懸濁し、AcOH2.5mLを加えた。この反応混合物を、Biotagemicrowaveを用いて120°Cで1時間にわたって加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、EtOHで洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た387mg、20。HRMSESI計算値:C15H12F3N3O:307.093247、実測値:307.093377。HPLC:Rf5.40分、100。実施例3手順概略M3-[3-フルオロフェニルメチル]-2-ピラジン-2-イルイミダゾ[1,5-a]ピリミジン-4-オール中間体59205mg、0.71mmolおよび3-アミノピラゾール71.0mg、0.85mmolを、AcOH5mL中に溶解し、80°Cまで3日間にわたって加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、EtOHから再結晶化し、淡黄色固体として表題化合物を得た54.0mg、25。HRMSESI計算値:C17H12FN5O:321.102588、実測値:321.103018。HPLC:Rf4.44分、100。実施例4手順概略N5-エチル-6-{[3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体15および3-アミノピラゾール622mg、7.49mmolを、EtOH10mL中に懸濁し、リン酸85水中、1.00mL、14.6mmolを加えた。この反応混合物を、Biotagemicrowaveを用いて170°C、吸収:高、1時間にわたって加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、EtOH2×10mLから洗浄し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た1.15g、54。HRMSESI計算値:C16H13F4N3O:339.099475、実測値:339.100165。HPLC:Rf5.86分、98.2。実施例56-3-フルオロフェノキシ-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体60190mg、0.84mmolおよび3-アミノピラゾール77.0mg、0.92mmolを、EtOH5mL中に溶解し、この反応混合物を、1時間にわたって還流で加熱した。沈殿物を、濾過によって回収し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た80.0mg、38。HRMSESI計算値:C13H10FN3O2:259.075705、実測値:259.076515。HPLC:Rf4.55分、99.8。実施例6手順概略Oメチル6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート中間体78300mg、1.05mmolおよび3-アミノピラゾール87.6mg、1.05mmolを、AcOH2mL中に溶解し、この反応混合物を、15時間にわたって還流で加熱した。Et2O10mLを加え、得られた沈殿物を、濾過によって回収し、Et2O5×10mLで洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、橙色固体として表題化合物を得た45.2mg、14。HRMSESI計算値:C15H12ClN3O3:317.056719、実測値:317.053609。HPLC:Rf5.68分、96.9。実施例7~77実施例7~77を、中間体β-ケトエステル表1を3-アミノピラゾールと反応させることによって、手順概略K~Oと同様に調製した;以下の表7を参照されたい。実施例786-[3-フルオロフェニルアミノ]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体93473mg、1.59mmolを、EtOH7.5mL中に懸濁し、TiCl31.23mL、2MaqHCl中30wt、2.39mmolを加え、この反応混合物を、2時間にわたって撹拌した。3-アミノピラゾール132mg、1.59mmolのEtOH2.5mL中溶液を加え、この反応混合物を、75分間に亘って還流で加熱し、室温で16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、pH8までEt3Nで塩基性化し、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、Et2Oからすりつぶした。残渣を、水5mL中に懸濁し、1時間にわたって撹拌した。沈殿物を、濾過によって回収し、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た56.0mg、14。HRMSESI計算値:C13H11FN4O:258.091689、実測値:258.092659。HPLC:Rf4.54分、純度99.6。実施例79手順概略P6-[エチル3-フルオロフェニルアミノ]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体95610mg、1.88mmolを、EtOH7mL中に溶解し、TiCl32.50mL、2MaqHCl中30wt、5.00mmolを加え、この反応混合物を、5時間にわたって撹拌した。3-アミノピラゾール311mg、3.75mmolのEtOH5mL中溶液を加え、この反応混合物を、7時間にわたって還流で加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、Et2O/MeOHからすりつぶし、乾燥させて、白色固体として表題化合物を得た54.0mg、11。HRMSESI計算値:C15H15FN4O:286.122989、実測値:286.122649。HPLC:Rf4.60分、98.3。実施例806-[3-フルオロフェニルメチルアミノ]-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体94813mg、2.61mmolを、手順概略Pにしたがって反応させて、白色固体として表題化合物を得た101mg、33。HRMSESI計算値:C14H13FN4O:272.107339、実測値:272.106659。HPLC:Rf5.07分、98.2。実施例81手順概略Qメチル6-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート実施例70400mg、1.21mmolおよびナトリウムヒドリド145mg、60鉱物油中分散、3.62mmolを、MeOH5mL中に溶解し、Biotagemicrowaveを用いて130°C、吸収:高30分間にわたって加熱した。この反応混合物を、AcOH0.5mLで酸性化し、沈殿物を、濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題化合物を得た48mg、13。HRMSESI計算値:C15H12ClN3O3:317.056719、実測値:317.055999。HPLC:Rf5.45分、99。実施例82~84実施例82~84を、手順概略Qと同様に調製した;以下の表8を参照されたい。実施例856-[3-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボン酸実施例70400mg、1.21mmolおよびナトリウムヒドリド145mg、60鉱物油中分散、3.62mmolを、MeOH5mL中に溶解し、Biotagemicrowaveを用いて130°C、吸収:高30分間にわたって加熱した。この反応混合物を、AcOH0.5mLで酸性化し、沈殿物を、濾過によって除去した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体として表題化合物を得た78mg、27。HRMSESI計算値:C14H10ClN3O3:303.041069、実測値:303.040849。HPLC:Rf5.45分、98.4。実施例86プロパン-2-イル7-ヒドロキシ-6-{[3-トリフルオロメチルフェニル]メチル}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート中間体9650.0mg、0.15mmolを、イソプロパノール2.5mL中に溶解し、濃硫酸0.25mLを加えた。この反応混合物を、Biotagemicrowaveを用いて、100°Cで1時間にわたって加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をHPLCおよびカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た2.96mg、5。HRMSESI計算値:C18H16F3N3O3:379.114376、実測値:379.115806。HPLC:Rf6.28分、99.4。実施例87プロパン-2-イル6-[3-クロロ-4-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート表題化合物9.53mg、23を、中間体96の代わりに中間体99を用いて、実施例86と同様にクリーム色固体として調製した。HRMSESI計算値:C17H15ClFN3O3:363.078597、実測値:363.079187。HPLC:Rf6.27分、100。実施例88プロパン-2-イル6-[4-クロロ-3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート表題化合物19.3mg、52を、中間体96の代わりに中間体100を用いて、実施例86と同様に調製した。HRMSESI計算値:C17H15ClFN3O3:363.078597、実測値:363.077937。HPLC:Rf6.29分、100。実施例89メチル6-3,4-ジクロロフェノキシ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボキシラート実施例76250mg、0.68mmolおよびナトリウムヒドリド82mg、60鉱物油中分散、2.05mmolを、MeOH4mL中に溶解し、Biotagemicrowaveを用いて100°Cで20分間にわたって加熱した。この反応混合物を、AcOH0.2mLで酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、MeOH50mL中で20分間にわたって還流させ、濾過して、白色固体として表題化合物を得た28.0mg、12。HRMSESI計算値:C14H9Cl2N3O4:352.997011、実測値:352.997041。HPLC:Rf5.46分、98.7。実施例906-[4-クロロフェニルメチル]-5-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール中間体102380mg、1.00mmolを、DCM300mL中に懸濁し、-75°Cまでアルゴン下で冷却した。ボロントリクロリド10.0mL、DCM中1.00M、10.0mmolの溶液を、滴下した。この反応混合物を、2時間にわたって撹拌し、水2mLおよびMeOH50mL中17のアンモニアでクエンチした。この反応混合物を、pH9まで塩基性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水100mLと10EtOH/EtOAc800mLとの間で分離し、有機層を3:1の水:ブライン100mLおよびブライン100mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た278mg。サンプル50.0mg、0.17mmolを、HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た9.43mg、19。HRMSESI計算値:C14H12ClN3O2:289.061804、実測値:289.062944。HPLC:Rf4.75分、100。実施例916-[4-クロロフェニルメチル]-5-モルホリン-4-イルメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール実施例9060mg、0.21mmolを、DCM60mL中に懸濁し、チオニルクロリド72.0μL、1.00mmolを滴下した。この反応混合物を、室温で5時間に亘って撹拌し、チオニルクロリド720μL、10.0mmolを加え、この反応混合物を、18時間にわたって撹拌した。チオニルクロリド1.00mL、13.7mmolを加え、この反応混合物を、48時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、sataqNaHCO335mLとEtOAc25mLとの間で分離した。水相を、EtOAc25mLで抽出し、合わせた有機画分を、水10mL、ブライン25mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、DMF2mL中に溶解し、K2CO3500mgおよびモルホリン52.0μL、0.60mmolを加え、この反応混合物を、16時間にわたって50°Cで加熱した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣を、1MaqHCl25mLとEtOAc20mLとの間で分離した。水層をpH4まで酸性化した。有機層を、1MaqHCl15mLで洗浄し、合わせた水層をEtOAc20mLで洗浄し、NaHCO3でpH8まで塩基性化し、EtOAc2×20mLで抽出した。合わせた有機画分を、ブライン20mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、HPLCによって精製し、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た25.2mg、23。HRMSESI計算値:C18H19ClN4O2:358.119654、実測値:358.120454。HPLC:Rf4.72分、100。実施例926-[3-フルオロフェニルメチル]-5-3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オールナトリウムヒドリド266mg、60鉱物油中分散、6.64mmolを、DMF20mL中に懸濁し、アセトアミドオキシム491mg、6.64mmolおよび実施例69400mg、1.33mmolを加えた。この反応混合物を、Biotagemicrowavereactorを用いて、100°Cで20分間にわたって加熱した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、EtOH10mL中に溶解し、1MaqHCl70mLを加えた。沈殿物を、濾過によって回収し、EtOHから再結晶化して、黄色固体として表題化合物を得た83.0mg、19。HRMSESI計算値:C16H12FN5O2:325.097503、実測値:325.098633。HPLC:Rf5.42分、98.2。実施例936-[3-フルオロフェニルメチル]-5-2-ヒドロキシプロパン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール実施例69100mg、0.32mmolを、THF2mL中に溶解し、メチルマグネシウムブロミド3.17mL、THF中1M、3.17mmolを加え、この反応混合物を、4時間にわたって撹拌した。メチルマグネシウムブロミド3.17mL、THF中1M、3.17mmolを加え、この反応混合物を、16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、水1mLでクエンチし、溶媒を、減圧下で除去した。残渣を、水50mLで希釈し、EtOAc2×50mLで抽出した。合わせた有機画分を、ブライン50mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLCおよびカラムクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た5.79mg、6。HRMSESI計算値:C16H16FN3O2:301.122655、実測値:301.122185。HPLC:Rf4.74分、100。実施例94手順概略R1-{6-[3-フルオロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}エタン-1-オン中間体10361.0mg、0.18mmolを、THF6mL中に溶解し、メチルマグネシウムブロミド1.8mL、THF中1M、1.80mmolを加え、この反応混合物を、16時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc50mLで希釈し、1Maqクエン酸2×75mLで洗浄し、乾燥させMgSO4、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLCによって精製し、EtOAcから再結晶化して、黄色固体として表題化合物を得た11.2mg、22。HRMSESI計算値:C15H14FN3O2:285.091355、実測値:285.091665。HPLC:Rf4.94分、97.6。実施例956-[3-フルオロフェニルメチル]-5-1-ヒドロキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール実施例9442.0mg、0.15mmolを、MeOH2mL中に溶解し、ナトリウムボロヒドリド16.7mg、0.44mmolを加えた。この反応混合物を、2.5時間に亘って撹拌し、水1mLでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLCによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た3.26mg、8。HRMSESI計算値:C15H14FN3O2:287.107005、実測値:287.106765。HPLC:Rf4.26分、99.2。実施例961-{6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}エタン-1-オン中間体104を、手順概略Rにしたがって反応させて、黄色固体として表題化合物を得た10.8mg、27。HRMSESI計算値:C15H11Cl2N3O2:335.022832、実測値:335.023032。HPLC:Rf5.82分、99.1。実施例971-{6-[3,4-ジクロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル}プロパン-1-オン中間体104およびエチルマグネシウムブロミドを、手順概略Rにしたがって反応させて、オフホワイト固体として表題化合物を得た16.6mg、36。HRMSESI計算値:C17H13Cl2N3O2:349.038482、実測値:349.038512。HPLC:Rf6.14分、99.7。実施例986-[4-クロロフェニルメチル]-5-[3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルメチル]ピラゾロ[1,5-a]-ピリミジン-7-オールナトリウムヒドリド116mg、60鉱物油中分散、2.89mmolを、DMF5mL中に懸濁し、アセトアミドオキシム214mg、2.89mmolおよび中間体106200mg、0.58mmolを加えた。この反応混合物を、Biotagemicrowaveを用いて100°Cで30分間にわたって加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOH30mL中に溶解し、1MaqHCl100mLで酸性化し、-22°Cまで60時間にわたって冷却した。沈殿物を、濾過によって回収し、HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物を得た7.50mg、4。HRMSESI計算値:C17H14ClN5O2:355.083602、実測値:355.083112。HPLC:Rf5.63分間勾配20~100、99.9。実施例99手順概略S6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド中間体11515.9mg、50.0μmol、イミダゾール10.0mg、147μmolおよびDBU8.00mg、52.5μmolを、MeCN200μL中に溶解した。T3P39.0μL、EtOAc中50溶液、65.6μmolを加え、この反応混合物を、2時間にわたって振とうした。メチルアミン2.33mg、75.0μmolのMeCN200μL中溶液を加え、この反応混合物を、7日間にわたって振とうした。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、乾燥させ表題化合物を得た3.20mg、19。HPLC-MS:純度98、ES:331.1[MH]。HPLC:Rf2.08分、98。実施例1006-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-N,N,5-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド中間体115300mg、0.94mmolを、チオニルクロリド5mL中に溶解し、2時間にわたって還流で加熱した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、0°CでTHF5mL中に溶解した。ジメチルアミン5mLを滴下し、この反応混合物を、室温で18時間にわたって撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、残渣をCHCl330mL中に溶解し、sataqNH4Cl20mL、sat.NaHCO310mL、ブライン2×10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLCによって精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た180mg、55。HRMSESI計算値:C17H17ClN4O2:344.104004、実測値:344.104784。HPLC:Rf5.50分、98.2。実施例101手順概略T6-[4-クロロフェニルメチル]-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-[2R-オキソラン-2-イルメチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド中間体115100mg、0.31mmolを、DMF5mL中に溶解し、DIPEA0.22mL、1.26mmol、HBTU179mg、0.47mmol、HOBt106mg、0.79mmolおよびR-2-テトラヒドロフルフリルアミン95.5mg、0.94mmolを加えた。この反応混合物を、室温で18時間にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc30mL中に溶解し、sataqNH4Cl20mL、sat.NaHCO310mL、ブライン2×10mLで洗浄し、乾燥させNa2SO4、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLCによって精製し、白色固体として表題化合物を得た42mg、33。HRMSESI計算値:C20H21ClN4O3:400.130218、実測値:400.131738。HPLC:Rf5.60分、100。実施例102手順概略U7-ヒドロキシ-N-2-メトキシエチル-5-メチル-6-[4-メチルフェニルメチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド中間体11614.9mg、50.0μmol、イミダゾール10.0mg、147μmolおよびDBN6.00mg、48.3μmolを、MeCN200μL中に溶解した。T3P39.0μL、EtOAc中50溶液、65.6μmolを加え、この反応混合物を、2時間にわたって振とうした。2-メトキシ-エチルアミン5.75mg、75.0μmolのMeCN200μL中溶液を加え、この反応混合物を、4日間に亘って振とうした。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た12.7mg、72。HRMSESIforC19H22N4O3:354.169191、実測値:354.170481。HPLC:Rf2.13分、100。実施例103手順概略V6-ベンジル-7-ヒドロキシ-5-メチル-N-2-フェノキシエチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド中間体11714.0mg、50.0μmolおよび1-メチルイミダゾール8.00μL、100μmolを、DMF200μL中に溶解した。T3P39.0μL、EtOAc中50溶液、65.6μmolを加え、この反応混合物を、1時間にわたって振とうした。2-フェノキシ-エチルアミン8.25mg、60.0μmolのMeCN200μL中溶液を加え、この反応混合物を、7日間にわたって振とうした。この反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た4.8mg、24。HRMSESI計算値:C23H22N4O3:402.169191、実測値:402.170681。HPLC:Rf2.35分、100。実施例104~118実施例104~118を、中間体カルボン酸を所望のアミンと反応させることによって、手順概略S~Vと同様に調製した;以下の表9を参照されたい。生物学的試験CCR2機能的カルシウムアッセイCCR2レセプターは、Gi/Gqシグナル伝達経路を介して結合し、カルシウム移動の活性化をもたらす。試験化合物の機能的活性を、カルシウム流FluorescentImagingPlateReaderFLIPRアッセイを用いて、ヒトCCR2レセプターで形質移入hMCP-1チャレンジされたHEK293EBNA細胞において用量依存的様式で化合物がCCR2活性に拮抗する能力を測定することによって、慣用的に試験した。非形質移入HEK293EBNA細胞を、非特異的応答の対照として使用した。簡潔には、試験化合物を、ジメチルスルホキシドDMSO中に10mMの濃度で溶解し、マトリックスscreenmateラックに保存した。所望量の化合物を、アッセイ日に96ウェル化合物プレートに移し、アッセイ緩衝液中に所望の終濃度まで希釈した;用量依存的測定を、1:3連続希釈を作ることによってアッセイし、10点曲線を作成した。次いで、この化合物を、即時使用用384ウェルアッセイプレートに移した。最高濃度を、使用した30μM~0.5nMの代表的濃度範囲を有するこの化合物の効力に依存して調整した。使用したアッセイ緩衝液は、20mMHEPESおよび0.1BSAを補ったHBSS緩衝液pH7.4であった。ローディング/洗浄緩衝液は、アッセイ緩衝液と同じであった。細胞を、培養培地中に10000個の細胞/50μLの密度で浮遊させ細胞培養培地組成物は、10透析FBS、250μg/mlジェネテシンおよび400μg/mlハイグロマイシンBで補ったDMEM高グルコースであった、384ウェル黒/透明CostarプレートCostar3712に移し50μL/ウェル、37°Cで、5CO2/95空気の、湿潤インキュベーター内で、16時間に亘ってインキュベートした。この細胞を、BiotekELx405を用いて37°Cのアッセイ緩衝液で3回洗浄し、20μLの緩衝液をウェル中に残した。20μlFluo-4Fluo-4ストック溶液1mMを、Fluo-450μg1バイアルを45μLのpluronic酸DMSO中240mg/mlに溶解することによって調製した。次いで、このFluo-4のストック溶液を、ローディング緩衝液で250倍に希釈して、4μMの濃度のFluo-4を得た。染色溶液2時間以内で使用し、遮光して保存したを、反復マルチチャンネルピペットを用いて、各ウェルに加えた;次いで、細胞を、37°Cで60分間に亘ってインキュベートした。インキュベーションの後、細胞を、BiotekELx405を用いて37°Cのアッセイ緩衝液中で3回洗浄し、各ウェルに40μlを残し、そして使用前に37°Cで10分間インキュベートした。組み合わせアゴニスト/アンタゴニストプロトコールを使用した。化合物アンタゴニストを細胞プレートにFLIPRを用いて加えた。基礎蛍光を、化合物添加10μlの10秒前について毎秒記録し、1分間について毎秒の蛍光を記録し、次いでさらなる1分間について6秒毎に記録した。次いで、アゴニストMCP-1を、FLIPRを用いて添加し、上で記載したように蛍光を記録した。陽性対照アゴニストは、水中で希釈し10μMのストック濃度で-20°Cにて保存したヒト組換えMCP-1であった最大応答:30nM;EC50用量:3~5nM。参照化合物アンタゴニストは、10mMDMSO溶液として-20°Cで保存されて使用されたRS102895であった2μMにおいて完全阻害、fKi=84nM。FLIPR応答を、ピークから基礎蛍光強度を引いて測定し、EC50MCP-1チャレンジの百分率として表した。曲線近似およびパラメータ推定を、GraphPadPrism4.0GraphPadSoftwareInc.,SanDiego、CAを用いて実施した。例示的な本発明の化合物は、CCR2の高い効力のインヒビターであることが見出された表10を参照されたい。CCR2結合アッセイ[125I]-MCP-1置き換え試験化合物のCCR2レセプターへの結合を、[125I]-MCP-1を用いて評価した。試験化合物は、競合様式で放射性標識リガンドと置き換わったことが示された。簡潔には、25μLのアッセイ緩衝液25mMHEPES、pH7.4、5mMMgCl2、1mMCaCl2、0.2w/vプロテアーゼ非含有BSA、100μg/mLバシトラシンおよび0.1MNaClを、全結合ウェル内に入れ、25μLの未標識リガンド0.4μMMCP-1、非特異的結合の同定のためを、非特異的結合ウェル内に入れた。[125I]-MCP-125μL、ヒトCCR2-HEK293EBNA膜調製物25μLおよびSPAビーズ25μLを、全てのウェルに加えた。このウェルを、4時間に亘ってインキュベートし、1分間/ウェル、PerkinElmerTopcountNXTにおいて計測した。SPAビーズ小麦胚芽細胞凝集素WGAPEITypeAPVT0.25mg/ウェルを、凍結乾燥ビーズを脱イオン水で100mg/mLに再構成し、さらにアッセイ緩衝液で10mg/mLに希釈することによって調製した。放射性リガンド[125I]-MCP-1を、アッセイ緩衝液中に0.32μCi/mL、約17600dpm/25μLに希釈することによって調製した比活性:2000Ci/mMol。最終アッセイ濃度は、0.04nMであった。ヒトCCR2-HEK293EBNA細胞膜を、以下のように調製した:細胞を、1000×gで3分間に亘って室温で遠心沈殿し、PBS中で洗浄し、再び遠心沈殿した。次いで、この細胞を、UltraTurraxにより設定6で5~10mLの氷冷緩衝液AEDTA10mM、HEPES10mM、pH7.4中で10秒間に亘ってホモジナイズした。さらなる氷冷緩衝液Aでの希釈および20000×gで20分間に亘り4°Cでの遠心沈殿後、この混合物を、再び5~10mLの氷冷緩衝液BEDTA0.1mM、HEPES10mM、pH7.4中でホモジナイズし、20000×gで20分間に亘って4°Cで遠心沈殿した。タンパク質をアッセイし、緩衝液C緩衝液B1錠/10mLのRocheプロテアーゼインヒビターカクテル中に3mg/mLで再懸濁した。使用前に、膜を解凍し、アッセイ緩衝液で80μg/mL2μg/ウェルに希釈した。特異的結合を、アンタゴニスト非存在下での全結合と過剰量アンタゴニスト存在下での結合非特異的結合との間の差として決定した。データを、特異的結合の百分率として表し、4-パラメータロジスティック方程式によってGraphPadPrism4ソフトウェアGraphPad、SanDiego、CA、USAを用いて解析し、IC50値を得た。Ki値を、放射性リガンド濃度についての校正を用いて、IC50値から計算した。試験した例示的な本発明の化合物は、CCR2の高い効力のインヒビターであることが見出された表10を参照されたい。インビボ有効性糖尿病性腎不全は、腎疾患の通常の兆候であり、高血糖のセッティングにおける腎不全の進行的発症として規定される。この持続性高血糖は、細胞外マトリックスタンパク質の合成の増大および分解の減少を介して糸球体間質拡張を起こし、これは、次第に糸球体毛細管を破壊し、最終的に、タンパク尿症および腎不全を導く。糖尿病についての動物モデルは、この疾患のメカニズムを調べるため、この状態の処置のための潜在的治療をスクリーニングするため、および治療意見を評価するために使用され得る。ストレプトゾトシンSTZは、抗生物質であり、より具体的には、O-GlcNAcのタンパク質からの除去を担う酵素であるβ-細胞O-GlcNAcアーゼの活性を選択的に阻害するN-アセチルグルコサミンの類似体である。ラットにおけるSTZの単回の腹腔内注射は、膵臓におけるインスリン産生β細胞の選択的損傷をもたらし、インスリン欠損および結果としての高血糖を、48時間後に引き起こす。3週間から何ヶ月も続き得るこの過程の時間経過に亘って、動物は、アルブミン尿および血清クレアチニンの中程度の上昇を発症し、組織学的病変のいくらかは、糖尿病性腎不全に関連する。この研究の目的は、STZ誘導型糖尿病のラットモデルにおける試験化合物CCR2アンタゴニスト実施例33の有効性を決定することであった。雄のWistarラットに、ストレプトゾトシンの投与の3日前から、群1および3に対し毎日生理食塩水中のビヒクル30w/vヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンHPBCを経口投与し、群2に実施例338mg/kg/日を経口投与した。0日目に、群1および2STZ群中のラットに、ストレプトゾトシン50mg/kg体重、i.p.、20mMナトリウムシトラート緩衝液中に溶解を注射した。群3ラットシャムに、等容量の20mMナトリウムシトラート緩衝液を注射した。43日目に、全ての動物を屠殺し、左の腎臓を摘出し、矢状切片に切断した。これらの組織サンプルを、ホスファート-緩衝化生理食塩水PBS中10wt/volのホルムアミド0.01mol/L、pH7.4中に室温で浸漬して固定した。段階的にエタノールを用いて脱水した後、この組織を、ParaplastSherwoodMedical、Mahwah、NJ、USA内に包埋し、薄い8μm切片に切断し、ガラススライド上にマウントした。次いで、切片を、キシレンで脱パラフィン処理した。脱パラフィン処理後、切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで対比染色するか、またはED1で染色し、光学顕微鏡ZeissAxioSkop下で見た。測定パラメータは、1単球およびマクロファージの浸潤、2管状損傷および3糸球体損傷であった。半定量的スコアは、処置を知らないオブザーバーにより、各パラメータに割り当てられた。ストレプトゾシン処理は、単球およびマクロファージの浸潤図1、管状の損傷図2および糸球体損傷図3をもたらし、シャム非糖尿群において見られるよりも、全て統計学的に、有意に高かったp<0.01。STZ処理動物における試験化合物の投与は、全3つのパラメータp<0.01対STZ-ビヒクル処理群を低減する統計学的に有為な効果を有した。これらの結果は、試験化合物の有用性を示し、一般に、本発明の化合物の、糖尿病性腎不全の処理における有用性を説明する。"