"骨癌の疼痛の予防および/または治療に用いられる、シグマリガンド。前記疼痛が、骨癌の結果として発生する急性および/または慢性の疼痛、好ましくは神経因性疼痛、神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、触覚過敏、痛感過敏、神経炎または外科手術に続発するニューロパシーから選択されるものである、請求項1に記載のシグマリガンド。シグマ受容体アンタゴニストからなる群から選択され、好ましくはニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストから選択される、請求項1または2に記載のシグマリガンド。一般式I:式中、R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択され;R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択され;R3およびR4は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが一緒になって、場合により置換された縮合環を形成し;R5およびR6は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し;nは、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;tは、1,2または3であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンからなる群から選択されるを有する、または、その医薬的に許容される塩、その異性体、プロドラッグまたは溶媒和物である、先行する請求項のいずれか一項に記載のシグマリガンド。R1が、H、-COR8および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項4に記載のシグマリガンド。R2がHまたはアルキルである、請求項4または5に記載のシグマリガンド。R3とR4とが一緒になって縮合ナフチル環を形成する、請求項4~6のいずれか一項に記載のシグマリガンド。R5とR6とが一緒になってモルホリン-4-イル基を形成する、請求項4~7のいずれか一項に記載のシグマリガンド。以下の化合物:4-{2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1Hピラゾール-3-イルオキシエチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、3-{1-[2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル、1-4-2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチルピペラジン-1-イルエタノン、4-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-[2-1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン、1-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-45H-オン、2-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、2S,6R-4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、1-3,4-ジクロロフェニル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、N-ベンジル-4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-2-メトキシエチル-N-メチルブタン-1-アミン、4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、1-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-2-モルホリノエトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、1-{1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ジエチルアミノエトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、1-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジンおよび5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、または、その医薬的に許容される塩、またはそのプロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載のシグマリガンド。シグマリガンドが、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、またはその医薬的に許容される塩、その異性体、プロドラッグまたは溶媒和物である、請求項4~9のいずれか一項に記載のシグマリガンド。シグマリガンドが、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩である、請求項10に記載のシグマリガンド。骨癌の疼痛を予防および/または治療するための医薬の製造における、請求項1~11のいずれか一項に記載のシグマリガンドの使用。骨癌の疼痛に苦しむ患者、または骨癌の結果として疼痛に苦しみむことなる可能性ある患者を治療する方法であって、このような治療または予防が必要な患者に、請求項1~11のいずれか一項に記載のシグマリガンドを、治療に有効な量投与することを含んでなる、方法。骨癌に関連する疼痛の予防および/または治療に用いられる、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のための、請求項1~11のいずれか一項の請求項に記載の少なくとも1つのシグマリガンドと、少なくとも1つのオピオイドまたはアヘン化合物との組み合わせ物。オピオイドがモルヒネである、請求項14に記載の組み合わせ物。本発明は、骨癌の治療における補助剤としてのシグマリガンドの使用に関する。本発明のこの利点は、シグマリガンドが、特にシグマ-1受容体アンタゴニストであり、好ましくは、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態であるときにより明らかである。したがって、本発明の一つの態様は、骨癌に関連する疼痛の予防および/または治療において使用するためのシグマリガンドに関する。好ましい実施態様では、シグマリガンドは一般式I:式中、R1は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択され;R2は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択され;R3およびR4は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが一緒になって、場合により置換された縮合環を形成し;R5およびR6は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-CH=NR8、-CN、-OR8、-OCOR8、-SOt-R8、-NR8R9、-NR8COR9、-NO2、-N=CR8R9およびハロゲンからなる群から選択されるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成し;nは、1、2、3、4、5、6、7および8から選択され;tは、1、2または3であり;R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンからなる群から選択されるで表されるか、またはその医薬的に許容される塩、その異性体、プロドラッグまたは溶媒和物である。本発明の別の態様は、骨癌に関連する疼痛を予防および/または治療するための医薬を製造するための、上に定義したようなシグマリガンドの使用に関する。本発明の別の態様は、骨癌の疼痛に苦しむ患者、または骨癌の結果として疼痛に苦しむことになる可能性ある患者の治療方法であって、このような治療または予防が必要な患者に、治療に有効な量の上で定義したシグマリガンドを投与することを含む方法である。本発明の別の態様は、骨癌に関連する疼痛の予防および/または治療に用いるための、上で定義した少なくとも1つのシグマリガンドと、少なくとも1つのオピオイドまたはアヘン化合物との、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のための組み合わせ物に関する。これらの態様およびその好ましい実施態様は、さらに特許請求の範囲においても定義されている。本発明に関して、以下の用語は下記に述べる意味を有する。アルキルは、1~12個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を1~6個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、アリールアルキル基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、ヘテロシクリルアルキル基に対応する。アルケニルは、2~12個の炭素原子からなり、少なくとも1つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニルAlkenill基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を2~6個含む。シクロアルキルは、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な3~10員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、シクロアルキルとの用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されたシクロアルキル基を含むことを意味する。アリールは、1個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および/または縮合したアリール基を含む複数環基を含む。典型的なアリール基は、1~3個の別個または縮合した環と、6~18個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような1個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~5個のヘテロ原子とからなる安定な3~15員環基、好ましくは、1個以上のヘテロ原子を含む4~8員環、さらに好ましくは、1個以上のヘテロ原子を含む5員環または6員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環、二環または三環であってもよく、縮合環を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、限定されないが、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン;ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。アルコキシは、式-ORaの基を指し、Raは、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。アミノは、式-NH2、-NHRaまたは-NRaRbの基を指し、場合により四級化されており、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。ハロゲン、ハロまたはhalは、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を指す。本明細書において、本発明による化合物中の置換基に対する言及は、1個以上の適切な基、例えば、ハロゲン例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード;シアノ;ヒドロキシル;ニトロ;アジド;アルカノイル例えば、C1~6アルカノイル基、例えば、アシルなど;カルボキサミド;炭素原子を1~約12個含む基、または炭素原子を1~約6個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を1~3個含む基を含むアルキル基;1つ以上の不飽和結合と、炭素を2~約12個、または炭素原子を2~約6個含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基;1個以上の酸素結合と、炭素原子を1~約12個、または1~約6個含む、アルコキシ基;アリールオキシ、例えば、フェノキシ;1つ以上のチオエーテル結合と、炭素原子を1~約12個、または1~約6個含む部分を含む、アルキルチオ基;1つ以上のスルフィニル結合と、炭素原子を1~約12個、または1~約6個含む部分を含む、アルキルスルフィニル基;1つ以上のスルホニル結合と、炭素原子を1~約12個、または1~約6個含む部分を含む、アルキルスルホニル基;例えば、1個以上のN原子と、炭素原子を1~約12個、または1~約6個含む基のようなアミノアルキル基;6個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル例えば、ベンジルによって1個以上の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に指定のない限り、場合により置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。塩との用語は、本発明にしたがって使用される活性化合物の任意の形態であり、その化合物が、イオン形態であるか、または帯電し、対イオンカチオンまたはアニオンと結合しているか、または溶液状態であるとして理解されなければならない。また、この定義には、四級アンモニウム塩および活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって生成する錯体が含まれる。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、薬理学的に許容される塩または医薬的に許容される塩と等しいと理解されなければならない。医薬的に許容される塩との用語は、本発明にあっては、特にヒトおよび/または哺乳動物の治療のための適切な様式で使用し、適用し、または使用する場合、生理学的に耐えられる通常は、特に、対イオンの結果として毒性がない任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容される塩は、カチオンまたは塩基を用いて形成されてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって使用される少なくとも1つの化合物、通常は、酸脱プロトン化した、例えば、アニオンによって作られる塩であると理解される。また、これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸を用いて作られてもよく、本発明の観点では、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、本発明にしたがって用いられる少なくとも1つの化合物通常はプロトン化しており、例えば、窒素中、例えば、カチオンおよび少なくとも1つの生理学的に許容されるアニオンによって作られる塩であると理解される。この定義は、具体的に、本発明の観点で、特に、ヒトおよび/または哺乳動物に使用する場合、生理学的に許容される酸によって作られる塩、すなわち、具体的な活性化合物と生理学的に許容される有機酸または無機酸の塩が挙げられる。この種の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸を用いて作られる塩である。溶媒和物との用語は、本発明にしたがって、本発明の活性化合物が非共有結合によって別の分子通常は極性溶媒と結合した、本発明の活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート例えば、メタノラートを含む。好ましい溶媒和物は水和物である。シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式Iの化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。プロドラッグとの用語は、最も広い意味で使用され、本発明の化合物にinvivoで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、限定されないが、生体内で加水分解可能な部分例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体を含む式Iの化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、BurgerMedicinalChemistryandDrugDiscovery第6版DonaldJ.Abraham編集、2001、Wiley、DesignandApplicationsofProdrugsH.Bundgaard編集、1985、HarwoodAcademicPublishersおよびKrogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugdesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月によって記載される方法を用いて調製することができる。上述の上の式Iによってあらわされる本発明の化合物は、不斉中心の存在に依存するエナンチオマー、または多重結合の存在に依存する異性体例えば、Z、Eを含んでいてもよい。単一の異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に入る。さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと簡単に変換される化合物の2つ以上の構造異性体の1つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン-イミン、アミド-イミド酸、ケト-エノール、ラクタム-ラクチムなどである。特に断らない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、1個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも1個の水素原子が二重水素または三重水素と置き換わっているか、または少なくとも1個の炭素が、13Cまたは14Cを豊富に含む炭素と置き換わっているか、または少なくとも1個の窒素が、15Nを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。シグマリガンド特に、式Iの化合物またはその塩または溶媒和物は、好ましくは医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤例えば、希釈剤および担体を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは50より大きく、さらに好ましくは、70より大きく、最も好ましくは、90より大きい。好ましい実施態様では、この薬物基質の純度レベルは、式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物またはプロドラッグの95よりも大きい。すでに示したように、医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグとの用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を直接的または間接的に与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるだろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。本明細書で使用する場合、治療する、治療することおよび治療との用語には、骨癌に関連する疼痛の根絶、除去、回復、軽減、改良または制御が含まれる。本明細書においてシグマリガンドまたはシグマ受容体リガンドとの用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。すでに述べたように、シグマリガンドは、好ましくは、ニュートラルアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。アゴニストは、受容体に結合し、固有の効果を有し、受容体と接触すると、受容体の基本的な活性を高める化合物であると定義される。アンタゴニストは、受容体に結合するアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体へのアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニストニュートラルアンタゴニストとしても知られるは、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその影響を介在させ、または、受容体の活性の生物学的制御に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト-受容体錯体の寿命に依存して、可逆性または不可逆性であってもよく、これは、アンタゴニスト受容体の結合性に依存して変わる。部分アンタゴニストは、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。インバースアゴニストは、同じ受容体を占有することによってアゴニストの影響と逆の影響を作り出し、受容体の基本的な活性すなわち、受容体によって介在するシグナル伝達を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとしても知られている。インバースアゴニストは、任意のリガンドが存在しない状態で起こる基本的な状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるが、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の構造配置を変えることができるリガンドである。シグマ受容体は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される。この結合部位は、オピオイド、NMDA、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわすG.Ronsisvalleら、PureAppl.Chem.73、1499-15092001。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、σ受容体の少なくとも2つのサブタイプを区別しているR.Quironら、TrendsPharmacol.Sci.13、85-861992;M.L.Leitner、Eur.J.Pharmacol.259、65-691994;S.B.HellewellおよびW.D.Bowen;BrainRes.527、244-2531990G.Ronsisvalleら、PureAppl.Chem.73、1499-15092001。シグマ受容体のタンパク質配列Sigma1σ1および2σ2は、当該技術分野で既知である例えば、Prasad、P.D.ら、J.Neurochem.702、443-4511998。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬例えば、ペンタゾシンと非常に高い親和性を示す。シグマ受容体に結合する化合物またはシグマリガンドは、本明細書において、シグマ受容体に対し、IC50値≦5000nM、さらに好ましくは、≦1000nM、さらに好ましくは、≦500nMの化合物であると定義される。さらに好ましくは、IC50値は、≦250nMである。さらに好ましくは、IC50値は、≦100nMである。最も好ましくは、IC50値は≦50nMである。半数阻害濃度IC50は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。IC50は、放射性リガンドの特定の結合の50を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、シグマ受容体に結合する化合物との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な10nMの放射性リガンド例えば、好ましくは、[3H]-ペンタゾシンを用い、少なくとも50以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ-1受容体サブタイプに結合する。シグマ受容体に結合する化合物は、一般にシグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上のシグマ受容体に結合する化合物の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬および抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、これらの化合物が、骨癌に関連する疼痛を治療するのに有用であるという記述は当該技術分野には存在しない。表1は、当該技術分野で既知のシグマリガンドをいくつか列挙しているすなわち、IC50≦5000nMを有する。これらの化合物のいくつかは、シグマ-1受容体および/またはシグマ-2受容体に結合してもよい。また、これらのシグマリガンドは、それぞれの塩、塩基および酸も含む。好ましくは、上の表は、還元ハロペリドールも含む。還元ハロペリドールは、ヒトで産生するハロペリドールの活性代謝物質であり、シグマ-1受容体に高い親和性を示し低ナノモル濃度範囲で、実験動物およびヒト細胞の両方でシグマ-1受容体を不可逆的に遮断する。ある活性化合物のプロドラッグを製造する方法の例は、当業者に既知である例えば、Krogsgaard-Larsenら、TextbookofDrugDesignandDiscovery、TaylorFrancis2002年4月。好ましい実施態様では、シグマリガンドは、本発明に関して上で示した一般式Iを有する。好ましい実施態様では、式Iの化合物のR1は、H、-COR8および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、R1は、H、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施態様は、R1がHである。別の好ましい実施態様では、式Iの化合物のR2は、Hまたはアルキルを表し、さらに好ましくは、メチルを表す。本発明のさらに別の好ましい実施態様では、式Iの化合物のR3およびR4は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。本発明の特に好ましい実施態様では、式Iの化合物において、R3とR4とがフェニル基と一緒になって、場合により置換された縮合環例えば、置換または非置換のアリール基または置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は縮合していてもよい、さらに好ましくは、ナフチル環を形成する。また、式Iの化合物では、本発明の内容において、nが2、3、4から選択される実施態様が好ましく、さらに好ましくは、nが2である。最後に、別の実施態様では、式Iの化合物において、R5およびR6が、それぞれ独立して、C1~6アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基aを形成し、特にモルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、R5とR6が一緒になって、モルホリン-4-イル基を形成する。本発明の好ましい例では、式Iのシグマリガンドは以下から選択される。[1]4-{2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1Hピラゾール-3-イルオキシエチル}モルホリン、[2]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[3]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[4]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[5]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[6]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[7]3-{1-[2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン-4-イル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン、[8]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-4-メチルピペラジン、[9]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジンカルボン酸エチル、[10]1-4-2-1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチルピペラジン-1-イルエタノン、[11]4-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[12]1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[13]1-4-メトキシフェニル-5-メチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[14]1-[2-1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシエチル]ピペリジン、[15]1-{2-[1-4-メトキシフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[16]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[17]1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[18]1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[19]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[20]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1H-イミダゾール、[21]2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[22]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、[23]1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、[24]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、[25]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-メチルピペラジン、[26]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1H-イミダゾール、[27]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、[28]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-4-フェニルピペリジン、[29]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-6,7-ジヒドロ-1H-インドール-45H-オン、[30]2-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[31]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[32]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[33]1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[34]1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[35]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[36]2-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-イソプロピル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、[37]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[38]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]N,N-ジエチルエタンアミン、[39]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[40]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[41]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[42]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペラジン、[43]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピロリジン-3-アミン、[44]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[45]4-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[46]2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルエタンアミン、[47]1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、[48]1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-3-[3-ピロリジン-1-イルプロポキシ]-1H-ピラゾール、[49]1-{2-[1-3,4-ジクロロフェニル-4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[50]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}モルホリン、[51]2S,6R-4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}-2,6-ジメチルモルホリン、[52]1-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}ピペリジン、[53]1-3,4-ジクロロフェニル-3-[4-ピロリジン-1-イルブトキシ]-1H-ピラゾール、[55]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N,N-ジエチルブタン-1-アミン、[56]N-ベンジル-4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-メチルブタン-1-アミン、[57]4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]-N-2-メトキシエチル-N-メチルブタン-1-アミン、[58]4-{4-[1-3,4-ジクロロフェニル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]ブチル}チオモルホリン、[59]1-[1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-2-モルホリノエトキシ-1H-ピラゾール-4-イル]エタノン、[60]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[61]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-5-メチル-3-[2-ピペリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[62]1-{1-3,4-ジクロロフェニル-3-[2-ジエチルアミノエトキシ]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}エタノン、[63]4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン、[64]N,N-ジエチル-2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エタンアミン、[65]1-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}ピペリジン、[66]5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-3-[2-ピロリジン-1-イルエトキシ]-1H-ピラゾール、またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物。本発明の好ましい実施態様では、式Iのシグマリガンドは、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物番号63と指定されている。さらに好ましい実施態様では、式Iのシグマリガンドは、4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン塩酸塩である。この特定の化合物は、本発明の実施例番号1として指定されている。式Iの化合物およびその塩または溶媒和物は、以前の出願第WO2006/021462号に開示されているように調製することができる。すでに述べられているように、本発明の1つの態様は、骨癌に関連する疼痛すなわち、骨癌の疼痛の予防および/または治療のための医薬を製造するための上に定義したようなシグマリガンドの使用に関する。好ましくは疼痛は、骨癌の結果として発生する急性および/または慢性の疼痛から選択され、好ましくは神経因性疼痛、神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、触覚過敏、痛感過敏、神経炎または外科手術に続発するニューロパシーである。シグマリガンドと、オピオイドまたはアヘン化合物とを組み合わせたとき、顕著な相乗効果が存在することも明らかにされた。実施例1の治療とともに、閾値未満のモルヒネが与えられ、投与してから30分後に鎮痛作用が増し、その効果が少なくとも24時間続いたポジティブコントロールであるモルヒネ5mg/kgは、投与してから24時間後には効果を示さなかった。したがって、本発明はさらに、骨癌に関連する疼痛の予防および/または治療において使用するための、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のための、上に定義したような少なくとも1つのシグマリガンドと、少なくとも1つのオピオイドまたはアヘン剤化合物の組み合わせに関する。本発明の範囲内にあるオピオイド受容体に結合する化合物としては、天然アヘン剤、例えば、モルヒネ、コデインおよびテバイン;天然オピオイドから誘導される半合成アヘン剤、例えば、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネおよびエチルモルヒネ;完全な合成オピオイド、例えば、フェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドールおよびプロポキシフェン;および体内で天然に産生される内因性オピオイドペプチド、例えば、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィンおよびこれらの類似体が挙げられる。好ましくは、本発明の組み合わせは、モルヒネまたはその類似体を含む。本発明の組み合わせを、少なくとも医薬的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を用い、同時投与、別個の投与、または連続的な投与のために配合してもよい。このことは、2つの活性化合物の組み合わせを投与してもよいことを示唆している。a同じ医薬製剤の一部である組み合わせとして、2つの活性化合物は常に同時に投与される。b2つの単位の組み合わせとして、それぞれに、同時投与、別個の投与、または連続的な投与の可能性を与える活性物質のいずれかを含む。具体的な実施態様では、シグマリガンドを、オピオイドまたはアヘン剤と独立してすなわち、2個の単位で、しかし同時に投与する。別の具体的な実施態様では、シグマリガンドを最初に投与し、次いで、オピオイドまたはアヘン剤を別個または連続して投与する。さらに別の具体的な実施態様では、オピオイドまたはアヘン剤を最初に投与し、次いで、シグマリガンドを定義されているように別個または連続して投与する。本発明の医薬組成物の補助物質または添加剤すなわち、少なくとも1つのシグマリガンドを含む組成物、または少なくとも1つのシグマリガンドと少なくとも1つのオピオイドまたはアヘン剤化合物とを含む組成物は、担体、補形薬、支持材料、滑沢剤、フィラー、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤、例えば、糖、酸化防止剤、バインダー、接着剤、崩壊剤、接着防止剤、流動促進剤および/または凝着剤から選択されてもよい。坐剤の場合、補助物質または添加剤は、非経口用途のためのワックスまたは脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤および/または担体を含む。これらの補助物質および/または添加剤および使用量の選択は、医薬組成物の用途の形態に依存して変わる。本発明の医薬組成物は、経口または非経口、例えば、肺、経鼻、直腸内および/または静脈内など、任意の投与形態に合わせることができる。したがって、本発明の製剤を局所用途または全身用途、特に、経真皮、真皮、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、静脈内、動脈内、膀胱内、骨内、陰茎海綿体内、肺、口腔、舌下、眼内、硝子体内、経鼻、経皮、直腸、膣、経口、硬膜外、くも膜下、脳室内、大脳内、脳室内、嚢内、髄腔内、脊髄周辺、頭蓋内、ポンプデバイスを用いるか、または用いない針またはカテーテルによる送達、または他の適用経路に合わせてもよい。適切な経口用途の調製物は、錠剤、丸薬、カプレット、ジェルカプセル、チューイングガム、カプセル、顆粒、液滴またはシロップである。適切な非経口用途の調製物は、溶液、懸濁物、再構築可能な乾燥調製物、エアロゾルまたはスプレーである。本発明の組成物を、経皮用途のために、溶解した形態の沈着物として、またはパッチとして配合してもよい。皮膚用途としては、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、懸濁物またはエマルションが挙げられる。直腸用途に適した形態は、坐剤を用いる形態である。さらに、組成物を1日に1回、週に1回または1か月に1回投与するのに適した形態で提示してもよい。したがって、別の態様によれば、本発明は、骨癌に関連する疼痛に苦しむ患者特にヒト、または骨癌の結果として疼痛に苦しみやすい患者を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療または予防が必要な患者に、治療に有効な量の上に定義したようなシグマリガンドを投与することを含む。本発明の一つの実施態様では、シグマリガンドを治療に有効な量で使用することが好ましい。医師は、この治療薬剤の最も適していると思われる投薬量を決定し、この投薬量は、投与形態、選択される特定の化合物によって変わると思われ、さらに、治療を受けている患者、患者の年齢、治療される状態の種類によって変わる。医師は、一般的に、その化合物の最適投薬量よりもかなり少ない少量の投薬量で治療を開始し、その環境下で最適な効果に達するまで少しずつ投薬量を増やしていきたいと望む。組成物を経口投与する場合、非経口で少量与えられる場合と同じ効果をもたらすために、大量の活性薬剤が必要となる。この化合物は、一般的に、これらの他の治療薬剤とともに使用される場合と同様に、匹敵する治療薬と同じ様式および同じ順序の同程度の投薬濃度で有用である。例えば、患者に投与しなければならない投薬計画は、患者の体重、適用の種類、疾患の状態および重篤度によって変わるだろう。好ましい投薬計画は、0.01~300mg/kg、さらに好ましくは、0.01~100mg/kg、最も好ましくは0.01~50mg/kgの範囲の本発明の化合物の投与を含む。以下の実施例および図は、本発明の特定の実施態様を単に説明するものであり、いかなる様式にも制限するものと考えることはできない。実施例1.4-{2-[5-メチル-1-ナフタレン-2-イル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ]エチル}モルホリン化合物63およびその塩酸塩の合成化合物63は、以前の出願である第WO2006/021462号に開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。化合物636.39gを、塩酸で飽和したエタノールに溶解し、次いで混合物を数分間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。第1の結晶化の母液から、濃縮することによって第2の結晶化を得た。両方の結晶化を合わせると、対応する塩酸塩を5.24g63得た。融点=197~199°C。1H-NMRDMSO-d6δppm:10.85bs,1H,7.95m,4H,7.7dd,J=2.2,8.8Hz,1H,7.55m,2H,5.9s,1H,4.55m,2H,3.95m,2H,3.75m,2H,3.55-3.4m,4H,3.2m,2H,2.35s,3H。HPLC純度:99.8。薬理学的データこのアッセイでは、癌によって誘発される骨疼痛を有する同系ラットモデルにより、腫瘍によって誘発される骨の疼痛を治療に実施例1を用い評価した。このラットの乳腺上皮癌細胞株MRMT-1を、脛骨近位端の骨髄腔に注入し、18日目に、この動物をビヒクル、参照化合物モルヒネまたは実施例1で治療した。第1段階のベースライン、投薬前、投薬18日後、および第2段階のベースライン、投薬前、投薬18日後および19日後24時間の接触性アロディニアの測定について、フォンフライ試験を用い、実施例1の効能を決定した。この試験を以下の2つの部に分けて行った。第1段階によって、第2段階のための適切な投薬量を決定した。第2段階は、モルヒネおよび実施例1で処理するときにあり得る相乗効果を調べるためのものであった。この試験の第1段階に、種々の投薬量のモルヒネ図1を18日目に与え、投薬量が2.5mg/kgおよび5mg/kgの場合のみ、統計的に有意に胃痛を和らげることができた。これらの結果に基づき、この試験の第2段階で、実施例1の治療とのあり得る相乗効果をみるために、閾値未満の投薬量である1.25mg/kgを選択した。5mg/kgのモルヒネを第2段階試験のポジティブコントロールとして選択した。この試験の第2段階で、実施例1のみで、80mg/kgで投与してから30分後に、統計的に有意に胃痛の緩和を示すことができたモルヒネ5mg/kgと同様が、40mg/kgでは緩和しなかった。閾値未満の投薬量のモルヒネ1.25mg/kgを実施例1の治療80mg/kgおよび40mg/kgとともに与えると、投与してから30分後に鎮痛作用が増し、その効果が少なくとも24時間続いた。対照的に、5mg/kgのモルヒネは、投与してから24時間後に、なんら有意な効果を示さなかった。まとめると、実施例1をモルヒネと組み合わせると、骨癌疼痛モデルにおいて相乗的な鎮痛効果を生じ、少なくとも24時間継続する。"