式式中、R1は水素、メチル、CH2D、CHD2、またはCD3であり;R2はCH2D、CHD2、またはCD3である。の化合物またはその塩。R1が水素、メチル、またはCD3であり;R2がCD3である、請求項1に記載の化合物またはその塩。塩が薬学的に許容される塩である、請求項1または2に記載の化合物。請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、組成物。治療有効量の請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるCDK4/6が仲介する障害または疾患の処置方法であって、ここで、障害または疾患がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、T細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される、方法。7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド-d6である、請求項1に記載の化合物またはその塩。7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド-d3である、請求項1に記載の化合物またはその塩。7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドである、請求項1に記載の化合物またはその塩。塩が薬学的に許容される塩である、請求項6、7、または8に記載の化合物。請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または添加物を含む、組成物。治療有効量の請求項9に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象におけるCDK4/6が仲介する障害または疾患の処置方法であって、ここで、障害または疾患がマントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、乳癌、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、T細胞リンパ腫、黒色腫、非小細胞肺癌、および膵臓癌から成る群から選択される、方法。実施例1:7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド-d6の合成。工程1:2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド-d6の合成。50mmolの2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸の250mlDMF溶液に、75mmolのジメチル-d6-アミンヒドロクロライド、55mmolの2--1133-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、および150mmolのNN-ジイソプロピルエチルアミンを添加した。一夜、25°Cで撹拌後、反応物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc/ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、306mmolの表題化合物を明ピンク色固体として得た。MSmz2995。工程2:4-6--ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成。乾燥した250mlフラスコに、114mmolの2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド-d6、120mmolの4--ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、171mmolの炭酸セシウム、057mmolの22’-ビス-11’-ビナフタレン、および057mmolの酢酸パラジウムを仕込んだ。フラスコを密閉し、3回排気し、乾燥窒素でパージし、60ml14-ジオキサンを添加した。反応混合物を95°Cで4時間、油浴中で加熱した。冷却後反応物を100mLヘプタンで希釈し、30分間撹拌し、濾過した。回収した固体を激しく撹拌しながら水に懸濁し、5分間超音波処理し、濾過により再単離して、乾燥後褐色固体を得た。残留物をMeOH/EtOAc勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、明褐色固体を得た。固体を40mLDCMに溶解し、16時間、1gのPdスカベンジャーMP-TMTと共に撹拌した。濾過および濃縮後、95mmolの表題化合物を明褐色固体として回収した。MSmz5217。工程3:表題化合物の合成。95mmolの4-6--ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの10mLトルエン懸濁液に、1mLの6NHClをゆっくり添加した。25°Cで1時間撹拌後、さらに16mLの1NHClを添加し、15分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、二相を分離した。水相を50濃NaOHでゆっくりpH9に調節し、得られた懸濁液を25°Cで3時間撹拌した。濾過により回収した固体を水で数回洗浄し、2-プロパノールで摩砕した。得られた固体を、真空で60°Cで16時間乾燥させて、38mmolの表題化合物を黄褐色固体として得た。1HNMRδ95587982080674866147947032532331230924724219916513CNMRδ16284154671521015111146351421913580131801255211252111751006056884831442729662416HRMS計算値C23H24D6N8OH4412997実測値4413008。実施例2:7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド-d3の合成。工程1:2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド-d3の合成。10mmolの2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸の5mLCH2Cl2溶液に、15mmolの塩化オキサリル、数滴のDMFを添加した。反応物を一夜、室温で撹拌し、減圧下濃縮した。粗油状物を100mLCH2Cl2に、250mL一首フラスコで再懸濁した。5mmolジイソプロピルエチルアミン添加後、フラスコをゴム風船で密閉した。ガスとしてのメチルアミン-d5を、-40°Cに冷却しながら密閉フラスコに注入した。全ガスを注入後、反応物を室温に温めた。一夜、25°Cで撹拌後、反応物をCH2Cl2で希釈し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を15~100のEtOAc/ヘプタン勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、54mmolの表題化合物をオレンジ色固体として得た。MSmz2824。工程2:4-6--ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成。乾燥させた20mlマイクロ波チューブに、54mmolの2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド-d3、54mmolの4--ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、80mmolの炭酸セシウム、027mmolの22’-ビス-11’-ビナフタレンおよび14-ジオキサンを仕込んだ。懸濁液を、N2を3分間バブリングすることにより脱気し、057mmolの酢酸パラジウムを添加した。密閉チューブを120°Cで20分間、マイクロ波リアクターで加熱した。冷却後反応物を100mLヘプタンで希釈し、30分間撹拌し、濾過した。回収した固体を水に激しく撹拌しながら懸濁し、5分間超音波処理し、濾過により再単離して、31mmolの表題化合物を黄色固体として得た。MSmz5247。工程3:表題化合物の合成。実施例1、工程3に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、194mmolの表題化合物を灰色固体として得た。1HNMRδ94688385181380074168955854930430128628325124420418816816313CNMRδ16206154981528515188145731430213543131751250211275111181027955964987454829422421HRMS計算値C22H25D3N8OH4242652実測値4242650。実施例3:7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドの合成。工程1:の合成2-クロロ-7-シクロペンチル-7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド。実施例1、工程1に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、125mmolの表題化合物を明ピンク色固体として単離した。MSmz2964。工程2:4-6--カルバモイル-7H-ピロロ23-dピリミジン-2-イルアミノ-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの合成。実施例1、工程2に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、030mmolの表題化合物を明黄色固体として単離した。MSmz5387。工程3:表題化合物:7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドの合成。実施例1、工程3に記載する一般的方法を使用して、適当な出発物質を使用して、017mmolの表題化合物を黄褐色固体として単離した。1HNMRδ94387781580074166047330328524419816413CNMRδ16285154731520815118145901429313546131721251111258111681005956874989454829662416HRMS計算値C23H27D3N8OH4382809実測値4382813。生物学的データCDK4/サイクリンD1およびCDK6/サイクリンD3酵素活性アッセイ384ウェルマイクロタイターLanceTRFRETエンドポイントアッセイをCDK4/サイクリンD1およびCDK6/サイクリンD3キナーゼ活性測定に使用した。同じアッセイを、小分子阻害剤のIC50決定に使用した。一般に、キナーゼ反応を30μL量で、次のものを含む反応溶液で行う:2μL化合物、18μLCDK4/サイクリンD1のアッセイ緩衝液、10μLのpRb152とATPの混合物。最終反応混合物は、0005~10μMの範囲の種々の濃度の化合物、2DMSO、03nMCDK4/サイクリンD1またはCDK6/サイクリンD3、175nMpRb152、および3μMATPを含む。全反応を室温で、384ウェル白色平底OptiPlatesで60分間行い、10μLの120mMEDTA添加により停止させた。次のものを含む40μLの検出溶液の添加によりシグナルを捕捉した:検出緩衝液、70ng/mL抗ホスホ-pRb、1nMLanceEuW1024ウサギ抗IgG、および20nMSureLightTMアロフィコシアニン-ストレプトアビジン。得られた溶液を室温で2時間インキュベート後EvisionMultilabelReaderで読んだ。注:IC50<0005nMまたはIC50>10μMは、真のIC50が検出範囲外であることを示す。酵素活性アッセイに使用したCDK4/サイクリンD1組み換えタンパク質は、pDEST10CDK4およびpFastBacDualGSThCyclinD1ウイルスをSf21細胞で共発現することにより調製した。過発現したタンパク質をNi-NTA親和性プルダウンで、SizingHPLCで>80純度まで精製した。CDK6/サイクリンD3酵素複合体は販売業者から購入したCDK1/サイクリンB酵素活性アッセイ384ウェルマイクロタイターIMAP-FPTMエンドポイントアッセイをCDK1/サイクリンBキナーゼ活性測定に使用した。同じアッセイを小分子阻害剤のIC50測定に使用した。一般に、キナーゼ反応は、新たに1mMDTTを添加した1x反応緩衝液の中で2μL化合物、1x反応緩衝液中8μLCDK1/サイクリンB、Tamraヒストン-H1ペプチドの10μL基質混合物およびATPから成る反応溶液中、20μL量で行なわれた。最終反応混合物は、0005~10μMで変わる化合物、2DMSO、025nMCDK1/サイクリンB、100nMTamraヒストン-H1ペプチドおよび20μMATPを含む。反応はすべて、室温で黒色384ウェル平底部Costarプレートで120分間行い、その後60μL400倍希釈1xProgressiveBindingBufferAの添加により停止させた。蛍光偏光シグナルを、室温で2時間のインキュベーション後EvisionMultilabelReaderで読んだ。注:IC50<0005nMまたはIC50>10μMは、真のIC50が検出範囲外であることを示す。コンパレーター本発明は、PCT/EP09/060793に開示され、下に再現する化合物の重水素化化合物を含む。‘793出願に記載されたコンパレーターAは7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミドであり、実施例1の化合物の非重水素化体である。‘793出願に記載されたコンパレーターBは7-シクロペンチル-2--7H-ピロロ23-dピリミジン-6-カルボン酸メチルアミドであり、実施例2の化合物の非重水素化体である。薬理学試験実施例1またはコンパレーターAのいずれかから出発して、SpragueDawleyラットに静脈内注射または経口胃ゾンデで投与し、血液サンプルを最大7時間集めた。血漿を分離し、凍結し、後に分析した。実施例1の化合物の場合、血漿を実施例1の化合物およびそのモノ-メチル代謝物である実施例2の化合物について分析した。コンパレーターAの場合、血漿をコンパレーターAおよびそのモノ-メチル代謝物であるコンパレーターBについて分析した。各代謝物および親化合物の定量を、各化合物の信頼できる標品を使用した標準曲線を用いて、LC-MS/MSにより行った。解析により、時間-濃度プロファイルの特徴付けおよびノンコンパートメント法による薬物動態学的パラメーターの計算が可能となった。定量の下限は一般的にこれらの化合物で約2nMである。実施例1の化合物およびコンパレーターAの代謝を適切に比較のために、これら2種の化合物を平行して、ラットに1mg/kgivおよび5mg/kgpoで投与した。実施例1に化合物の1mg/kgiv投与量の観察されたクリアランスはコンパレーターAと同等であったが、実施例1の化合物のVDssはコンパレーターAのVDssより約16-倍高く、それぞれ、32時間および23時間の同等な半減期をもたらした。5mg/kgpo投与量で、絶対的経口バイオアベイラビリティは、実施例1の化合物がコンパレーターAより18倍高かった。表4のデータ解析から、実施例1の化合物対その代謝物である実施例2化合物の経口血漿暴露AUC0-7h比は、5mg/kg投与量で、それぞれその非重水素化体コンパレーターAおよびBより約4倍低い。代謝非のこの有意な差は、コンパレーターAおよびその代謝物と比較して、実施例1のその代謝物への遅い変換を示す。重水素化の位置、C6-アミド官能基のメチル基がインビボでの代謝位置でもあるため、ジメチルアミド官能基の水素の重水素での置換がインビボ代謝の減少と親化合物の経口暴露の増加をもたらすと結論することができる。