"治療薬およびアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含有するマトリックスを含む治療薬の送達に適した経口組成物。前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートが、次式:式中、nは、約4~約18の範囲の値を有する整数であり;Rは、水素、C1~C7アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群の一成員であり;R1およびR2は、水素およびC1~C7アルキルからなる群の一成員であり;R3およびR4は、水素、メチルおよびエチルからなる群の一成員であるにより表される請求項1記載の経口組成物。前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートである請求項1記載の経口組成物。ゲルまたは頬パッチの形態である請求項1記載の経口組成物。口腔内崩壊錠の形態である請求項1記載の経口組成物。前記口腔内崩壊錠が頬錠である請求項5記載の経口組成物。前記口腔内崩壊錠が舌下錠である請求項5記載の経口組成物。前記治療薬がベンゾジアゼピンである請求項1記載の経口組成物。前記ベンゾジアゼピンがジルチアゼムまたはその塩である請求項8記載の経口組成物。前記治療薬がベンゾジアゼピンであり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬が抗嘔吐薬である請求項1記載の経口組成物。前記抗嘔吐薬がオンダンセトロンまたはその塩である請求項11記載の経口組成物。前記治療薬が抗嘔吐薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬が麻酔薬である請求項1記載の経口組成物。前記麻酔薬がリドカインである請求項14記載の経口組成物。前記治療薬が麻酔薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がニコチン置換薬である請求項1記載の経口組成物。前記ニコチン置換薬が酒石酸水素ニコチンである請求項17記載の経口組成物。前記治療薬がニコチン置換薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がホルモンであり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がインスリンである請求項20記載の経口組成物。前記治療薬がオピオイド鎮痛薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がフェンタニルである請求項22記載の経口組成物。前記治療薬が抗痙攣薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がトリプタン/セロトニン作動薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬が小分子治療薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記小分子治療薬がタキサンである請求項26記載の経口組成物。前記治療薬が非ステロイド系抗炎症薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がペプチドである請求項1記載の経口組成物。前記治療薬がタンパク質である請求項1記載の経口組成物。前記治療薬が小分子治療薬である請求項1記載の経口組成物。患者の口腔への治療薬の送達のための頬送達系であって、前記治療薬を口腔中に含有し、放出するためのマトリックスおよび前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートを含む送達系。前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項32記載の送達系。前記マトリックスが生理学的に許容可能な担体を含む請求項32記載の送達系。前記マトリックスが治療薬を含む請求項32記載の送達系。ゲルまたはペーストである請求項32記載の送達系。パッチである請求項32記載の送達系。錠剤である請求項32記載の送達系。治療薬の投与のための患者の頬側口腔の透過性の増強方法であって、頬側口腔中への治療薬の導入前にアルキルN,N-二置換アミノアセテートの溶液で頬側口腔を前処置することを包含する方法。前処置が、頬側口腔中への治療薬の導入の約1時間前に開始される請求項39記載の方法。前記溶液が水溶液である請求項39記載の方法。前記治療薬がオンダンセトロン塩酸塩である請求項39記載の方法。前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートである請求項39記載の方法。前記ドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートが遊離塩基である請求項43記載の方法。前記ドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートが塩である請求項43記載の方法。前記ドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートが塩酸塩である請求項43記載の方法。前記治療薬が、オンダンセトロン塩酸塩を含有する頬接着錠である請求項39記載の方法。患者の頬側口腔に治療薬を送達する方法であって、頬側口腔中への前記治療薬の導入前にアルキルN,N-二置換アミノアセテートの溶液を頬側口腔に適用することを包含する方法。患者の頬側口腔に治療薬を送達する方法であって、前記治療薬およびアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含有する頬パッチを適用することを包含する方法。前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートである請求項1または2記載の経口組成物。ゲルまたは頬パッチの形態である請求項1、2および50のいずれか一項に記載の経口組成物。口腔内崩壊錠の形態である請求項1、2、50および51のいずれか一項に記載の経口組成物。前記口腔内崩壊錠が頬錠である請求項52記載の経口組成物。前記口腔内崩壊錠が舌下錠である請求項52記載の経口組成物。前記治療薬がベンゾジアゼピンである請求項1、2および50~54のいずれか一項に記載の経口組成物。前記ベンゾジアゼピンがジルチアゼムまたはその塩である請求項55記載の経口組成物。前記治療薬がベンゾジアゼピンであり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~56のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬が抗嘔吐薬である請求項1、2および50~57のいずれか一項に記載の経口組成物。前記抗嘔吐薬がオンダンセトロンまたはその塩である請求項58記載の経口組成物。前記治療薬が抗嘔吐薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~57のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬が麻酔薬である請求項1、2および50~60のいずれか一項に記載の経口組成物。前記麻酔薬がリドカインである請求項61記載の経口組成物。前記治療薬が麻酔薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~52のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がニコチン置換薬である請求項1、2および50~63のいずれか一項に記載の経口組成物。前記ニコチン置換薬が酒石酸水素ニコチンである請求項64記載の経口組成物。前記治療薬がニコチン置換薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~65のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がホルモンであり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~66のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がインスリンである請求項67記載の経口組成物。前記治療薬がオピオイド鎮痛薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~68のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がフェンタニルである請求項69記載の経口組成物。前記治療薬が抗痙攣薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~70のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がトリプタン/セロトニン作動薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~71記載の経口組成物。前記治療薬が小分子治療薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~72のいずれか一項に記載の経口組成物。前記小分子治療薬がタキサンである請求項73記載の経口組成物。前記治療薬が非ステロイド系抗炎症薬であり、前記アルキルN,N-二置換アミノアセテートがドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩である請求項1、2および50~74のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がペプチドである請求項1、2および50~75のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬がタンパク質である請求項1、2および50~56のいずれか一項に記載の経口組成物。前記治療薬が小分子治療薬である請求項1、2および50~77のいずれか一項に記載の経口組成物。治療薬の投与のために患者の頬側口腔の透過性を増強するための請求項1、2および50~78のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、頬側口腔中への治療薬の導入前にアルキルN,N-二置換アミノアセテートの溶液で頬側口腔を前処置することを包含する使用。患者の頬側口腔に治療薬を送達するための請求項1、2および50~78のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、頬側口腔中への治療薬の導入前にアルキルN,N-二置換アミノアセテートの溶液を頬側口腔に適用することを包含する使用。患者の頬側口腔に治療薬を送達するための請求項1、2および50~78のいずれか一項に記載の組成物の使用であって、治療薬およびアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含有する頬パッチを適用することを包含する使用。患者の口腔への治療薬の送達を増強するのに適した経口組成物および頬送達系が開示される。経口組成物および経口送達系は、治療的有効量の治療薬、ならびに口腔中への治療薬を増強し、送達するための薬剤放出増強剤としてのアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含有するためのマトリックスを含む。透過増強および薬剤放出剤として特に好ましいのは、ドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオン酸塩である。好ましい一実施形態では、マトリックスは、好ましくは経頬パッチ中に包含されるゲル組成物またはペースト組成物を含む。別の好ましい実施形態は、有効量の治療薬をアルキルN,N-二置換アミノアセテートと一緒に含有するマトリックスを含む口腔内崩壊錠を含む。錠剤は、治療薬の頬または舌下投与に適している。治療用組成物は、所望により、治療薬のための生理学的に許容可能な担体を含み得る。任意の所定の場合の治療薬の投与量および剤形は、処置されている症状、当該症状を処置するために用いられる特定治療薬、ならびに頬投与の形態によって決まる。頬および経口組成物という用語は、本明細書中で用いる場合、そして添付の特許請求の範囲において、被験者の口腔に上記マトリックス中にアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含むマトリックスから活性治療薬を投与することを意味する。経口組成物は、好ましくは、ゲル口腔内崩壊錠頬または舌下使用のための形態である。好ましい頬送達系は、口腔中に治療薬を含有し、放出するためのマトリックス、ならびに薬剤放出増強剤としての上記マトリックス中のアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含む。頬送達系は、好ましくは、ゲル、パッチまたは錠剤である。治療薬という用語は、本明細書中で用いる場合、そして添付の特許請求の範囲において、活性な治療的、予防的特性および有用性を有する、タンパク質またはペプチドを含めた化合物を意味する。本発明を実行するのに適した治療薬の例証的部類は、麻酔薬、抗ヒスタミン薬、抗精神病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、鎮痛薬、ベンゾジアゼピン、解熱薬、抗痙攣薬、トリプタン/セロトニン作動薬、非ステロイド系抗炎症薬NSAIDS、抗嘔吐薬、コルチコステロイド、DDC阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、抗うつ薬、抗コリン作用薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬MAOI、ドーパミン受容体拮抗薬、非ベンゾジアゼピン系催眠薬、麻薬、ニコチン置換療法薬、ホルモン、経口殺真菌薬、オピオイド系鎮痛薬、小分子治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬等である。本明細書中で用いる場合、生理学的に許容可能な担体という用語は、治療薬が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または同様の錠剤ビヒクルを指す。このような担体としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、あるいはHandbookofPharmaceuticalExcipients4thedition,PharmaceuticalPressに見出される任意の化合物等が挙げられる。少量の湿潤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩も存在し得る。さらにまた、抗細菌剤、例えばメチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;ならびに張度調整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースも存在し得る。治療的有効量という用語は、特定被験者の疾患または症状の性質および重症度にかんがみてその被験者に投与される場合、所望の治療的効力を有する量、例えば標的疾患または症状を治癒し、防止し、抑制し、あるいは標的疾患または症状を少なくとも部分的に阻止するかまたは部分的に防止する量を指す。本発明の目的のために適しているアルキルN,N-二置換アミノアセテートの実施形態は、次式により表される:式中、nは、約4~約18の範囲の値を有する整数であり;Rは、水素、C1~C7アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群の一成員であり;R1およびR2は、水素およびC1~C7アルキルからなる群の一成員であり;R3およびR4は、水素、メチルおよびエチルからなる群の一成員である。好ましいアルキルN,N-二置換アミノ-アセテートは、C4~C18アルキルN,N-二置換アミノアセテートおよびC4~C18アルキルN,N-二置換アミノプロピオネートならびにその製薬上許容可能な塩および誘導体である。例示的特定アルキル2-N,N-二置換アミノアセテートとしては、ドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートDDAIP;およびドデシル2-N,N-ジメチルアミノアセテートDAA;が挙げられる。好ましいのは、ドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートDDAIP;ドデシル2-N,N-ジメチルアミノアセテートDAA;1-N,N-ジメチルアミノ-2-プロピルドデカノエートDAIPD;1-N,N-ジメチルアミノ-2-プロピルミリステートDAIPM;1-N,N-ジメチルアミノ-2-プロピルオレエートDAIPO;およびその製薬上許容可能な酸付加塩である。特に越野は、DDAIPの塩酸塩DDAIPHClである。DDAIPHClは、Steroids,Ltd.Chicago,IL、PisgahLaboratoriesPisgahForest,NCおよびSAIAdvantiumIndiaから入手可能である。DDAIPおよびその結晶酸付加縁の調製は、米国特許第6,118,020号Buyuktimkin等この記載内容は参照により本明細書中で援用されるに記載されている。長鎖の類似のアミノ置換アルキルカルボン酸エステルは、米国特許第4,980,378号Wong等本明細書と矛盾しない程度にこの記載内容は参照により本明細書中で援用されるに記載されているような容易に入手可能な化合物から合成され得る。その中で記載されるように、アルキル-2-N,N-二置換アミノアセテートは、二段階合成により容易に調製される。第一段階では、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、典型的には適切な溶媒中、例えばクロロホルム中で、対応する長鎖アルカノールとクロロメチルクロロホルメート等との反応により、長鎖アルキルクロロアセテートが調製される。反応は、以下のように表される:式中、n、R、R1、R2、R3およびR4は、上記と同様である。反応温度は、約10°Cから約200°Cまたは還流温度まで選択され得るが、室温が好ましい。溶媒の使用は任意である。溶媒が用いられる場合、広範な種々の有機溶媒が選択され得る。塩基の選択は、同様であるが、重要ではない。好ましい塩基としては、第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応時間は、一般的に、約1時間から3日までに及ぶ。第二段階では、長鎖アルキルクロロアセテートは、以下のスキームに従って適切なアミンで縮合される:式中、n、R、R1、R2、R3およびR4は、上記と同様である。過剰量のアミン反応体が典型的には塩基として用いられ、反応は、適切な溶媒、例えばエーテル中で実行されるのが便利である。この第二段階は、好ましくは室温で実行されるが、しかし温度は変わり得る。反応時間は、通常は、約1時間から数日まで変化する。慣用的精製技法が適用されて、薬学的化合物中に用いるための結果的に生じるエステルを準備し得る。頬または舌下治療用組成物中に存在するアルキルN,N-二置換アミノアセテート、例えばDDAIPの量は変化し、一部は、投与されるべき特定の治療薬によって、ならびに経口投与の頬または舌下経路によって決まる。本明細書中で用いる場合、小分子治療薬という用語は、ポリマーではないが、しかし生体ポリマー、例えばタンパク質、核酸または多糖と相対的に高親和性で結合する、さらにまた生体ポリマーの活性または機能を変更する低分子量有機化合物である。小分子量治療薬の分子量の上限は約1000ダルトンであり、これはすべての膜を横断する拡散を可能にし、したがって作用が細胞内部位に到達し得る。非常に小さいオリゴマー、例えばジヌクレオチド、二糖等も、小分子とみなされる。タキサン、メサラミンペンタサ登録商標、モテキサフィンガドリニウム、テモゾロミド、タルセバ、センシパン、サフィナミド、シムバスタチン、プラバスタチン、シルデナフィル、ペプチド模倣物、siRNA等が実例である。タキサンは、癌化学療法に利用されるジテルペンである。本発明の組成物のために特によく適合されるタキサンは、パクリタキセル、ドセタキセルおよびテセタキセルである。頬投与に適した例証的ホルモンは、インスリン、例えばヒトインスリン、ウシインスリン、ブタインスリン、生合成ヒトインスリンヒュームリンHumulin登録商標等、ソマトスタチン、バソプレッシン、カルシトニン、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチドGLP-1およびその類似体等である。例えば、インスリンおよびドデシル2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩を含む組成物は、糖尿病患者において血糖レベルを制御するために特によく適合される。適切なオピオイド鎮痛薬の例は、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、例えばフェンタニルおよびスルフェンタニルである。NSAIDの例としては、アシルプロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、サリチル酸誘導体等が挙げられる。抗痙攣薬の例としては、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン等が挙げられる。ベンゾジアゼピンの例としては、クロマゼパム、ジルチアゼム、特にジルチアゼム塩酸塩DHCl等が挙げられる。トリプタン/セロトニン作動薬の例としては、リザトリプタン、ゾルミトリプタン等が挙げられる。抗嘔吐薬の例としては、オンダンセトロン、特にオンダンセトロン塩酸塩ODANHCl、スコポラミン等が挙げられる。局所麻酔薬の例としては、リドカイン、特にリドカイン塩酸塩LHClが挙げられる。ニコチン置換療法薬の例としては、酒石酸水素ニコチンNHTが挙げられる。頬投与被験者の頬嚢中は、他の非腸管外方式による投与時に不十分な生物学的利用能を示す活性治療薬のために特に有用である。投与されるべき医薬剤の吸収のために十分な時間、頬組成物が口腔粘膜と接触したままであることが必要である。処方物が余りにも急速に分解すると、活性成分は嚥下され、十分量の医薬剤が送達されない。処方物が十分迅速に分解しなければ、頬組成物を使用中、患者は飲食すべきでないため、患者を応諾させるのは難しくなる。組成物は患者を不快にさせないために小サイズであるべきで、口中で不溶性粒状物または構成成分の形態での不快が回避され得るよう、組成物の多くはできるだけ唾液に可溶性であるのが望ましい。パッチは経頬送達のための便利な形態であり、頬組織と接触してパッチを配置した後、数時間~数日に亘って一定速度で放出されるよう意図された治療薬を含有するレザバーまたはマトリックスを含む。一般的パッチは、典型的には、保存中にパッチを保護し、使用前に取外される剥離ライナー;剥離ライナーと直接接触する薬剤溶液またはゲル;皮膚への接着を提供し、薬剤が組み入れられ得るマトリックスでもあり得る感圧接着剤;環境からパッチを保護する裏張ラミネート;ならびに任意に、レザバーからの薬剤の放出を調節する速度制御膜からなる。典型的には、パッチには、以下の4つの主な型がある。1薬剤が皮膚/頬接触接着剤内に直接含まれる、単一層接着剤中薬剤型。この方のパッチでは、接着剤層は、薬剤レザバーとして作用し、皮膚/頬膜中に活性薬剤を放出し、ならびに組織にパッチを接着する。接着剤層は、一時的ライナーと取外し可能な裏張りによりその間に挟まれる。2薬剤が接着剤中に直接組入れられて、通常は膜により分離される接着剤中薬剤の別の層を付加する、多層接着剤中薬剤型。このパッチも、一時的ライナー層と恒久的裏張りにより間に挟まれる。3レザバー型系は、半透性膜および接着剤により剥離ライナーから分離された薬剤溶液または懸濁液あるいはゲルを含有する液体区画を含む。接着剤構成成分は、膜および剥離ライナー間の連続層であるか、または膜周囲の同心形状として存在し得る。4剥離ライナーと直接接触する薬剤溶液または懸濁液あるいはゲルを含有する半固体マトリックスの薬剤層、および裏張り層に付着される接着剤を有するマトリックス型系。マトリックスパッチは、任意に、速度制御膜を有する。マトリックスパッチ系が、目下、好ましい。活性治療薬の頬投与のための口腔内崩壊錠剤組成物の一例は、a約1~約20重量の可溶性の製薬上許容可能な重合接着剤;b約1~約10重量の製薬上許容可能な錠剤崩壊剤;c可溶性の直接圧縮性錠剤賦形剤;d治療的有用量の活性治療薬;ならびにeアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含む。可溶性の製薬上許容可能な重合接着剤は、投与時に適所に保持されるよう、頬処方物に粘着性を提供するのに有用である。処方物中の接着剤の量は、約1~20重量、好ましくは約2~10重量である。1未満の量の使用は、不十分な接着特性を生じ得るし、あるいは処方物が過度に急速に分解するが、一方、過剰量は望むよりも長期間、処方物を残存させ得る。接着剤は、望ましくは、取扱いが便利であるためには、漆器がある場合は粘着性であるが、乾燥すると粘着性がない。用いられ得る接着剤の量は、活性成分の溶解度に伴って増大され得る。経口使用のための重合接着剤の特に望ましい一群は、カルボマーとして既知のアクリル酸の高分子量ポリマーである。450,000~4,000,000の分子量が有用であり、約3,000,000の分子量カルボマー934Pが好ましい。これらの物質は、カルボポール登録商標の商標でB.F.Goodrichにより販売されている。接着剤は、最小量の使用により処方物に所望の接着特質を提供し得るということが判明しており、これは、漸増量の接着剤が活性成分の溶解性を妨げるため、有益である。他の適切な親水性ポリマーとしては、部分的例えば87~89加水分解化ポリビニルアルコール分子量10,000~125,000、好ましくは11,000~31,000、ポリエチレンオキシド分子量約100,000~約5,000,000、好ましくは400,000、ならびにポリアクリレート、例えばGantraz登録商標の商標でGAFにより販売されているもの、特に高分子量ポリアクリレートとして意図されたものが挙げられる。13,000~140,000の分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースDowによりMethocel登録商標の商標で販売、ならびに60,000~1,000,000の分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースKlucel登録商標の商標で販売も有用な接着剤である。分子量範囲の各々の高い方の端に近い物質が好ましい。可溶性という用語は、物質が水または唾液中で可溶性であるという指標として用いられる。投与時に、接着剤はゲル様物質を形成し、これは、漸次、投与時に膨潤し、したがってより多くの処方物を唾液に曝露する製薬上許容可能な崩壊剤により粉々にされる。これは、調製物を漸次分解させる。錠剤処方物中の崩壊剤の量は、約1~10重量、好ましくは3~6重量である。過剰量の崩壊剤は、実際に、拡張により処方物の溶解を手助けする代わりに、不溶性ゲルの処方物によるように、崩壊を過度に遅延し得る。有用な一崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン生成物である物質クロスポビドンである。この物質は、GAFによりポリプラスドンXLの商標で販売されている。他の有用な崩壊剤としては、Ac-ジ-ゾル登録商標クロスカルメロース架橋カルボン酸メチルセルロースに関するFMCの商標、アルギン酸、カルボキシメチルデンプンナトリウム、例えばEdwardMendellCo.,Inc.によりExplotab登録商標として販売されているもの、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、微晶質セルロース等が挙げられる。錠剤処方物は、可溶性の直接圧縮性錠剤成形用賦形剤、例えば糖も含み得る。このような有用な一錠剤成形用賦形剤は、AmstarによりDi-Pac登録商標の商標で販売されている97スクロース-3高変性デキストリンの共結晶化物である。当業者に既知の他のこのような賦形剤、例えばラクトン、噴霧乾燥ラクトース等も用いられ得る。用いられる賦形剤の量は、結果的に生じる処方物が便利に取り扱われるために十分に大きく、適正に溶解するのに十分に小さいような量である。用いられ得る他の錠剤成分としては、滑剤、例えば約1重量まで、好ましくは0.5重量の量でのステアリン酸マグネシウム、および着色剤または風味剤が挙げられる。本発明の錠剤処方物は、当該成分を一緒に混合し、所望量の混合物を錠剤形態に圧縮することにより調製され得る。頬または舌下投与のための最終生成物は、望ましくは、約4分の1インチ0.635cmの直径および約0.05インチの厚みを有し、投与時に、約30秒~20分、好ましくは約2~12分に亘って崩壊する。好ましくは、錠剤の形態での頬送達系のためのマトリックスは、アルキルN,N-二置換アミノアセテートのほかに、親水性ポリマー物質、例えば架橋親水性ポリマーを含んで、マトリックスを膨潤させるが、口腔中で溶解させない。マトリックスポリマーは、分子量、治療薬の疎水性または親水性、および所望の放出速度に基づいて選択される。したがって、親水性治療薬の送達に関しては、適切なポリマーは、水吸収および膨潤を可能にして、親水性治療薬を口腔中に放出させる軽度架橋化ヒドロゲルである。ポリマーの疎水性/親水性の程度は、放出速度および活性持続時間を表す。頬送達系のための圧縮性マトリックスの一例は、a生理学的に許容可能な担体、例えば可溶性の製薬上許容可能な重合接着剤、製薬上許容可能な錠剤崩壊剤、および可溶性の直接圧縮性錠剤賦形剤;ならびにbアルキルN,N-二置換アミノアセテートを含む。マトリックスは、製品として調製され、選り抜きの治療薬が付加されるべき時まで非圧縮混合物として保存され、次いでその後、最終処方物が圧縮される。本発明に伴う有用な活性治療薬としては、上記のものが挙げられる。もちろん、その量は、所定の処置のために所望される投与量によって変わる。前記の説明ならびに以下の実施例は、本発明の例証であって、本発明を限定するものではない。さらなる他の変更は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り可能であって、当業者には容易に明らかになる。材料および方法I.治療薬A.ジルチアゼム塩酸塩DHClDilacorXR登録商標、Watsonは、カルシウムイオン流入阻害薬緩徐チャンネル遮断薬またはカルシウム拮抗薬である。ジルチアゼム塩酸塩は、1,5-ベンゾチアゼピン-45Hオン、3-アセチルオキシ-5-[2-ジメチルアミノエチル]-2,3-ジヒドロ-2-4-メトキシフェニル-、一塩酸塩、-シス-である。DHClの分子式は、C22H26N2O4SHClであり、その分子量は450.98である。DilacorXR登録商標は、抗血圧の処置のために指示される。ジルチアゼム塩酸塩は、単独で、または他の抗高血圧薬、例えば利尿薬と組合せて用いられ得る。DilacorXR登録商標は、慢性安定狭心症の管理のためにも示される。ジルチアゼム塩酸塩は、白色~オフホワイト色の結晶粉末で、苦味がある。それは、水、メタノールおよびクロロホルム中で可溶性であり、感光性である。DilacorXR登録商標カプセルは、24時間に亘ってDHClの制御放出を可能にする120mg、180mgまたは240mgといったような異なる投与量強度を有する。DHCl2水和物は、Polymed,Inc.Houston,TXから入手した。B.オンダンセトロン塩酸塩ODANHClは、術後の悪心および嘔吐を防止する抗嘔吐ために用いられるセロトニン5-HT3受容体の選択的遮断薬である。それは、二水和物としてのZOFRAN登録商標口腔内崩壊錠GlaxoWellcomeSmithKline中の活性成分、ラセミ形態のオンダンセトロン-±1,2,3,9-テトラヒドロ-9-メチル-3-[2-メチル-1H-イミダゾール-1-イルメチル]-4H-カルバゾール-4-オン一塩酸塩二水和物である。ODANHCLの経験式はC18H19N3OHCl2H2Oで、分子量は365.9である。ODANHCl二水和物は、Polymed,Inc.,Houston,TXから入手した。ODANHClの錠剤または注射用剤形は有効であることが臨床的に立証されているが、患者は、痛い注射または消化管GI吸収に伴う副作用に耐えなければならない。したがって、患者の応諾を促すための代替的アプローチを開発して、GI吸収の作用ならびに付随する悪心および嘔吐を伴う経口投与に関する問題を低減することが望ましい。C.リドカイン塩酸塩LHClは、2-ジエチルアミノ-2’,6’-アセトキシリジド一塩酸塩一水和物として化学的に示される局所麻酔薬であり、水中で十分に可溶性の白色結晶粉末である。経験式はC14H22N2OHClで、分子量は288.81、pKa=7.8である。LHClは、SigmaAldrichSaintLouis,MOから入手した。D.酒石酸水素ニコチンNHTニコチン置換薬は、462の分子量を有し、白色粉末で、水に可溶性である。3gの酒石酸水素ニコチンはすべて、約1gのニコチン-1-メチル-23-ピリジルピロリジンと等価である。NHTは、SigmaAldrichSaintLouis,MOから入手した。NHTに関する治療的効能は、喫煙に関する欲求を抑制すること、ならびにタバコの煙中に存在する他の有毒且つ危険な化学物質を消費することなく、少量の且つ制御された用量のニコチンを血流中に送達することにより漸次中毒を排除することを包含する。II.材料ドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネートDDAIPおよびドデシル-2-N,N-ジメチルアミノプロピオネート塩酸塩DDAIPHC1は、NexMedSanDiego,CAにより提供された。アゾンおよびBr-イミノスルフランは、NewJerseyCenterforBiomaterials,Rutgers-TheStateUniversityofNewJersey,Piscataway,NJで合成された。ブタ頬組織は、Barton=sFarmsandBiologicalsGreatMeadow,NJから入手した。銀線、プロピレングリコールPGReagentPlus登録商標、99およびクエン酸は、SigmaAldrich,SaintLouis,MOから購入した。リン酸塩緩衝生理食塩水錠剤は、MPBiomedicals,LLCSolon,OHから購入した。セルロースガムCMCは、TICGumsBelcamp,MDにより提供された。Tissue-Tek登録商標化合物は、SakuraFinetekUSA,Inc.,Torrance,CAから購入した。ホルマリン10は、FisherScientificから購入した。MTS-CellTiter96登録商標AQueousOne溶液試薬は、PromegaCorp.,Madison,WIから購入した。DMEMおよびEpiLife登録商標培地は、InvitrogenCorp.,Carlsbad,CAから購入した。Gelva登録商標GMS3083接着剤-酢酸エチルは、CYTECProducts,Inc.,Elizabethtown,KYにより提供された。3MScotchpak商標9732裏張り-ポリエステル皮膜ラミネートおよび3MScotchpak商標9741剥離ライナー-フルオロポリマー被覆ポリプロピレン皮膜は、3M,Inc.,St.Paul,MNにより提供された。EpiOral商標組織ORL-202は、MatTekCorporationAshland,MAから購入した。ニコンEclipseE800光学顕微鏡およびニコンデジタルカメラモデルDXM1200MicroOptics,CedarKnolls,NJを、すべての組織学試験に用いた。HPLC系モデル:AgilentまたはHP1100シリーズ。III.方法頬組織調製下層に結合組織を伴う頬粘膜試料を、ブタ照査区域から外科的に取り出して、将来的使用のために-30°C以下で保存した。使用前に、試料を室温で少なくとも3時間解凍した。次いで、下にある結合組織をメスの刃を用いて除去し、次に残存する頬粘膜を外科用鋏を用いて約300~400μmの厚さに注意深く切り取った。使用前に1時間、pH7.5のリン酸塩緩衝生理食塩水中に頬組織を入れた。IV.設備および方法種々の条件下で、頬組織を用いるinvitro透過試験すべてに関して、フランツ型拡散セルPermeGear,Hellertown,PAを用いた:受動的対照;1時間増強剤前処置、8時間イオン泳動0.1、0.2および0.3mA;ならびに1時間増強剤前処置および0.3mAでの8時間イオン泳動の組合せ処置、次いで、24時間までの受動的のみ。透過試験はすべて、37°Cで実施した。受動透過試験のために、フランツセルレセプター区画にPBS溶液を充填し、600rpmで撹拌した。頬組織を、ドナーと、ドナー区画に面する結合組織側面を有するレセプター区画との間に置いた。利用可能な拡散面積は、0.64cm2であった。容積0.3mlの薬剤処方物を、実験開始時にドナー区画中に付加した。異なる時点0.0、0.5、1.3、5、8、12、20、24時間で、HPLC分析のためにレセプター区画から300μl試料を取り出して、直ちに300μlのPBSpH=7.5に取り替えた。増強剤前処置試験のために、受動透過に関する上記の同一手順に従ったが、但し、0.3mlの薬剤処方物の適用前に、ドナー区画中の頬組織の上部に30μlの化学的増強剤溶液を付加することにより、頬組織を1時間前処置した。イオン泳動に関しては、PhoresorII自動イオン泳動パワーデバイスモデルPM850Iomed,Inc.が、8時間の処置の間に0.1、0.2および0.3MAを提供した。陽電極Agを、頬組織膜の約2mm上のドナー区画中のゲル処方物中に入れた。陰電極AgClを、レセプター区画中に挿入した。8時間後、イオン泳動を中断し、次いで、受動的のみの透過が16時間継続した。試料採取方法および時点は、受動的および化学的増強剤前処置実験に関するものと同一であった。8時間イオン泳動機関は、本明細書中ではステージIと呼ばれる。8時間イオン泳動期間後の、受動的のみ透過期間は、ステージIIと呼ばれる。AgおよびAgCl電極の調製直径0.5mmの純銀Ag線を、陽電極として用いた。塩化銀粉末被覆銀線および純銀線を0.1NのHCl溶液中に浸漬し、それらを電源3mAと12時間接続することにより、AgCl電極を調製した。紫層被覆銀線-AgCl電極を、イオン泳動試験における陰電極として用いた。V.データ分析透過した累積薬剤量対時間のプロフィールの線形部分の勾配から、時間tでの定常状態流束J.μgcm-2を算定した。8時間および24時間後のレセプター区画中の累積薬剤量は、それぞれQ8およびQ24μgcm-2と限定された。流束に関する増強比率ERを、以下のように算定した:結果は、平均±標準誤差S.D.nで示されたが、この場合、nは反復実験数を表す。スチューデントt検定により、対照に対する処置組織に関してERのデータ分析を実施した。ANOVAを用いて、異なる処置組織間のER流束を比較した。5未満の確率p<0.05は、有意であるとみなされた。実施例1.ジルチアゼムHClDHClを有する薬剤ゲル組成物組成物A.3DHClをDDAIP増強剤とともに含有するゲル薬剤組成物を、以下のように調製した最終組成物を基礎にして量はすべてw/v。4HPMC水性ゲル中の5DDAIPHClを有する3DHClヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC4MethocelK15M上級-HPMC、DowChemicals,Inc.,AuburnHills,MIを脱イオン水88中に均一に分散させて、透明ゲルを生成した。DDAIPHCl5をHPMCゲル中に分散させて、均一になるまで混合した。次いで、DHClHCl3をゲル中に付加し、ライトニングミキサーを用いて均一になるまで混合して、最終ゲル組成物中に5DDAIP増強剤を有する3DHCl組成物を生成したpH5.8;粘度RV/E/2分400,000cps。組成物B.4HPMC水性ゲル中の5DDAIPHClを有する3DHCl組成物Aの手順を反復したが、但し、DDAIP5はHPMCゲル中に分散され、均一になるまで混合された増強剤であった。次いで、DHCl3をゲル中に付加し、ライトニングミキサーを用いて均一になるまで混合して、最終ゲル組成物中に5DDAIPHCl増強剤を有する3DHCl組成物を生成したpH5.5;粘度RV/E/2分400,000cps。組成物C比較.4HPMC水性ゲル中の3DHClヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC4を脱イオン水中に均一に分散させて、透明ゲルを生成した。次いで、DHCl3をHPMCゲル中に付加し、ライトニングミキサーを用いて均一になるまで混合して、水性3DHClゲルを生成したpH=6.0;粘度RV/E/2分400,000cps。実施例2.オンダンセトロンHClODANHClを有する薬剤ゲル組成物2ODANHClをDDAIP増強剤とともに含有するゲル薬剤組成物を、以下のように調製した最終組成物を基礎にして量はすべてw/v。組成物A.4HPMC水性ゲル中の5DDAIPHClを有する2ODANHClクエン酸0.02を脱イオン水88.98中に溶解して、次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC4MethocelK15M上級-HPMC、DowChemicals,Inc.,AuburnHills,MIを付加し、十分に混合して、均一透明ゲルを生成した。DDAIPHCl5をHPMCゲル中に分散させて、均一になるまで混合した。次いで、ODANHClHCl2をゲル中に付加し、ライトニングミキサーを用いて均一になるまで混合して、流体組成物中に5DDAIPHClを有する2ODANHClゲル組成物を生成したpH3.6;粘度RV/E/2分500,000cps。組成物B.4HPMC水性ゲル中の5DDAIPを有する2ODANHCl組成物Aの手順を反復したが、但し、DDAIP5はHPMCゲル中に分散され、均一になるまで混合された増強剤であった。次いで、ODANHCl2をゲル中に付加し、ライトニングミキサーを用いて均一になるまで混合して、最終ゲル組成物中に5DDAIPHCl増強剤を有する2ODANHCl組成物を生成したpH3.8;粘度RV/E/2分500,000cps。組成物C比較.水性4HPMCゲル中の3ODANHClクエン酸0.02を脱イオン水93.98中に溶解し、次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC4を付加して、十分に混合し、透明ゲルを生成した。ODANHCl2をゲル中に付加し、ライトニングミキサーを用いて均一になるまで混合して、水性2ODANHClゲルを生成したpH3.6;粘度RV/E/2分500,000cps。実施例3.ジルチアゼムHClDHClを有する薬剤パッチ剥離ライナーと直接接触する薬剤ゲルを含有する半固体マトリックスの薬剤層を有し、裏張り層に付着される接着剤を伴うマトリックス型経頬パッチを調製した。実施例1のゲル組成物AおよびCを用いて、以下のようにパッチを別々に調製した:ステップa実施例1、組成物Aに記載したように3DHClゲルを調製する。以下のステップにより、実施例1Aの組成物を含有する薬剤パッチを調製する。ステップb接着剤および裏張り層の調製:10gの接着剤酢酸エチル、GMS3080、CytecGelvaSpringfield,MAを20×30cm2の裏張りラミネートロール3MScotchpak商標9732裏張りポリエステル皮膜ラミネート、SaintPaul,MNに付加し、次いで、ドローダウン機実験室用、Accu-lab商標JR、IndustryTech.,Inc.,Oldsmar,FLを用いて、裏張りラミネートロール上の接着剤上で回転させて、裏張りラミネート上の接着剤の0.058インチ厚均一層を形成する。ステップcパッチ完成:ステップ1からの実施例1Aの3DHClゲル組成物約0.3mlを、裏張りラミネート1×1cm2上に付着される接着剤層の側面に均一に付加し、次いで、剥離ライナー2×2cm2フルオロポリマー被覆ポリエステル皮膜、3MScotchpak商標1020をステップ1からのDHClゲルの上部に置いた。最後に、裏張りラミネートおよび剥離ライナーにより間に挟まれたDHClゲルを通して穴を開けるために穴開け機F-2000MBカートニング機、Bloomington,MNを用いることにより、形状1×1cm2の3DHClパッチを得た。上記の手順を反復して、但し、実施例1Cのゲル組成物を用いて、比較用薬剤パッチを調製した。実施例4.オンダンセトロンHClODANHClを有する薬剤パッチ処方物実施例3の手順のbおよびcのステップに従って、但し、実施例2のゲル組成物Aおよび実施例2の比較用ゲル組成物Cを用いて、マトリックス型の経頬パッチを調製した。実施例5.経頬送達系それぞれ実施例3および4のいくつかの3DHCLおよび2ODANHCLパッチのinvitro受動経頬送達透過試験を、ブタ頬粘膜組織を用い、フランツ型セル拡散モデルを用いて実施した。DDAIPHCl増強剤を伴う場合と伴わない場合比較用パッチ実施例3Cおよび4Cの3DHClおよび2ODANHClパッチの経頬送達に関して、ならびに実施例1Cおよび2Cの比較用ゲル組成物に関して、イオン泳動0.3MA、8時間の増強作用も評価した。受動的透過、イオン泳動およびデータ分析の方法は、経頬透過試験に関する材料および方法の節III、IVおよびVに上記されている。I.invitro経頬透過試験-DHClDHCl経頬透過に関する流束および算定増強比率ERを、表1および2に示す。表1および2は、実施例3Cの比較用3DHClパッチが、実施例1Cの比較用3DHClゲルより高い経頬透過をおそらくは生じた排他性を皮膚に提供した、ということ示している。受動的パッチ透過と比較した場合、イオン泳動0.3mA、8時間ステージIおよび5DDAIPHClはともに、24時間の試験期間の間に、ブタ頬組織を介してDHClの有意に高い透過性を提供した。イオン泳動後ステージIIからの増強作用は、イオン泳動が8時間で中断された後に有意に低減されなかったが、これは、イオン泳動的増強作用が主に電気的反発力駆動性でなく、電気浸透による関与が同様に有意であり得る、ということが注目された。要するに、3DHClパッチ処方物は、同一薬剤濃度でのゲル処方物と比較した場合、より多量のDHClをブタ頬組織を通して送達した。DDAIPHCl処置単独は、イオン泳動単独より大きい増強作用を提供する、ということが注目された。パッチ処方物を用いるDHCl送達の経頬経路は有効な送達経路である、ということは注目に値した。II.invitro経過透過試験―ODANHC1ODANHCl経頬透過に関する流束および算定増強比率ERを、表3および4に示す。表3および4は、実施例4Aの2ODANHClパッチから透過された累積量が、24時間の試験期間の間の実施例2Cの2ODANHClゲルに匹敵した、ということ示している。受動的パッチ透過と比較した場合、実施例4Aのイオン泳動0.3mA、8時間ステージIおよび5DDAIPHClパッチはともに、ステージII24時間試験期間の間に、ブタ頬組織を介してODANHClの有意に高い透過性を提供した。5DDAIPHClは全24時間試験期間の間、イオン泳動後0.3mA、8時間撚り大きい増強作用を提供する、ということが観察された。イオン泳動後ステージIIからの増強作用は、イオン泳動が8時間で中断されたステージI後に有意に低減されなかったが、これは、イオン泳動的増強作用が主に電気的反発力駆動性でなく、電気浸透による関与が同様に有意であり得る、ということも注目された。イオン泳動0.3mA、8時間は、ゲルおよびパッチ送達系においてODANHElの経頬送達を有意に増強した。ODANHClの経頬送達の場合、電気浸透が重要であると考えられる。DDAIPHCl増強剤を伴うODANHClパッチは、ODANHClパッチおよびイオン泳動処置と比較した場合、有意に高い経頬送達を提供した。ODANHClの経頬送達のための増強剤DDAIPまたはDDAIPHClおよびイオン泳動の組合せ処置からは、相乗的増強作用は観察されなかった。しかしながら、DDAIPHCl処置単独は、イオン泳動単独より大きい増強作用を提供する、ということが注目された。パッチ送達系は、経頬的なDHClおよびODANHClの送達のための実現可能な剤形である。DDAIPHClは、パッチ処方物中のDHClおよびODANHClの経頬送達を増強するのにより有効であった。全体的に、経頬経路は、パッチ処方物中のDHClおよびODANHClのための有効な送達経路であった。実施例6-ODANHClの経頬送達この試験では、ODANHClの経頬送達を評価し、促すために、イオン泳動および化学的増強剤を、組合せるのに加えて、別々に評価した。ブタ頬上皮組織は、ヒトとよく似ており、角質化せず、そして透過に対する主要バリアである中性および極性脂質の両方を含有する。化学的増強剤:DDAIPおよびその塩酸塩DDAIPHClならびにBr-イミノスルフランを、イオン泳動を用いた場合と用いない場合とで、ODANHClの経頬送達を増強するそれらの能力に関して評価した。カプロラクタムの誘導体である1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オンアゾンを、対照増強剤として用いた。アゾンは、皮膚透過増強剤として特に開発された疎水性物質であり、サリチル酸の口腔粘膜吸収を促進するために用いられてきた。アミノ酸であるアラニンベースのDDAIPおよびその塩酸塩DDAIPHClは、低毒性プロフィールを有し、生分解性である。これらの化合物は、アルプロスタジル、ケトプロフェン、オンダンセトロン、ミコナゾール、インドメタシン、クロニジンおよびヒドロコルチゾンの経皮送達を有効に増強することが、従来報告されている。生分解性Br-イミノスルフランは、低毒性芳香族S,S-ジメチルイミノスルフラン誘導体であって、ヒドロコルチゾンの経皮送達のための有効な増強剤であると報告されている。しかしながら、これらの増強剤の作用は、経頬薬剤送達に関しては試験されてこなかった。用いられる材料および方法は、材料および方法の節に上記されている。オンダンセトロンHClゲルを、以下のように調製した:非イオン化セルロースガムCMC1w/vを脱イオン水中に均一に分散して、ゲルを得た。次に、0.5w/vODANHClを、0.01クエン酸と一緒にCMCゲルに付加して、0.5ODANHClゲルを生成した。材料および方法の節に上記したように、頬粘膜試料を調製した。増強剤溶液調製全増強剤溶液を、5w/vまたは2.5w/vで調製した。DDAIPHCl溶液を、水またはプロピレングリコールPG中で調製した。Br-イミノスルフラン、DDAIPおよびアゾン溶液は、それらの低水溶性のため、PG中でのみ調製した。invitro経頬透過試験種々の条件下で、頬組織を用いるinvitro透過試験すべてに関して、フランツ型拡散セルを用いた:受動的対照;1時間増強剤前処置、8時間イオン泳動0.1、0.2および0.3mA;ならびに1時間増強剤前処置および0.3mAでの8時間イオン泳動の組合せ処置、次いで、24時間までの受動的のみ。透過試験はすべて、37°Cで実施した。上記の受動的透過試験に関する手順に従った。増強剤前処置のために、受動透過に関する上記の同一手順に従ったが、但し、0.3mlのODANHClゲルの適用前に、ドナー区画中の頬組織の上部に30μlの化学的増強剤溶液を付加することにより、頬組織を1時間前処置した。オンダンセトロンHClの定量レセプター区画中のODANHClの濃度を、HPLCにより分析した。当該系は、AgilentHP1100シリーズポンプ、VWD検出器およびLC用AgilentChemStationで構成された。ガードカラム付のC18カラム150×4.6mmC182100ALuna5μm、Phenomenexを、25°Cで用いた。移動相は、65:35のメタノールおよびPBSpH=7.5で構成されたZheng,2002。流量は1.0ml/分であり、310nmで薬剤を検出した。注入様積は20μlであった。線形範囲は、5.36~107.2μg/mlであったr=0.9994。検出限界は、0.107μg/mlで、1日RSD≦±3.0であった。組織の組織学的知見非処置および処置頬組織の両方の形態学的変化を、光学顕微鏡を用いて評価した。頬膜試料を注意深く切片にして、10緩衝化ホルマリン中で室温で1日、固定した。組織試料を、50、75、95および100アルコールで、各1時間、連続的に脱水した。この後、キシレン中に少なくとも3回浸漬し、最後に、ドライアイス下でTissue-TekO.C.T.化合物中に包埋した。ミクロトームライカモデルCM1850、LeicaMicrosystems,Inc.,Bannockburn,ILを用いて、7μmの薄い切片を調製し、次いで、MayerのハリスヘマトキシリンエオシンYHEで染色した。染色切片を、ニコンEclipseE800光学顕微鏡MicroOptics,CedarKnolls,NJ下で倍率40倍で検査した。ニコンデジタルカメラモデルDXM1200を用いて、画像を捉えた。画像を、SPOT商標画像処理ソフトウェア、バージョン5.0DiagnosticInstrument,Inc.,SterlingHeights,MIで処理した。頬組織細胞毒性試験MTS3-4,5-ジメチルチアゾール-2-イル-5-3-カルボキシメトキシフェニル-2-4-スルホフェニル-2H-テトラゾリウム、分子内塩検定を用いて、頬組織における増強剤細胞毒性を評価した。MTS検定は、テトラゾリウム環を開環し、細胞膜に対して非常に不透過性であり、したがって健常細胞内にその蓄積を生じる紫色ホルマザン結晶を形成する生細胞由来のミトコンドリアでヒドロゲナーゼ酵素の能力に基づいているPromegaCorp.,2009。生存細胞の数は、ホルマザンのレベルと直接的に比例する。次いで、マイクロプレートパワーウェーブX走査型分光光度計Bio-TEKInstruments,Inc.,Winooski,VTを用いて、490nMで色を定量し得る。EpiOral商標組織ORL-200を用いたが、これは、主に組織的基底層、ならびにネイティブヒト頬組織と同様の多重非角質化層からなる多層化組織である。ORL-200細胞培養挿入物を含有する24ウェルプレートを、使用前に冷蔵庫4°C中で保存した。滅菌鉗子下で、細胞培養挿入物を、予熱検定培地37°Cを含有する4つの6-ウェルプレート中に移した。次いで、組織試料を含有する6-ウェルプレートを、保湿37°C、5CO2インキュベーター中に1時間置いた後、用量投与した。組織を、二重反復実験で用量投与される20、60および240分の増強剤溶液に曝露した。2つの挿入物を未処置のままにして陰性対照滅菌水として役立て、別の2つの挿入物は、陽性対照1トリトンX-100-非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールp-1,1,3,3-テトラメチルブチルフェニルエーテルとして役立てた。陽性および陰性対照に関する曝露時間は、MatTekCorp.からのEpiOral200プロトコールMatTek,2009に従って、60分であった。1時間インキュベーション後、検定培地をウェルから取り出して、0.9mlの予熱新鮮培地と取替え、次いで、40μlの1:1希釈増強剤溶液滅菌水中を、EpiOral商標組織の頂上の細胞培養挿入物に付加した。40μlの滅菌水陰性対照としておよび100μlの1トリトン-100陽性対照としてを別個のウェル中に付加した。次に、用量投与されたEpiOral商標組織を含有するウェルプレートを、20、60および240分間、インキュベーターに戻した。曝露後、各組織挿入物を静かに取り出し、PBS溶液で少なくとも2回すすいで、予め混合したMTS溶液MTS試薬:検定培地の比=1:4を含有する24-ウェルプレート中に移した。次に、24-ウェルプレートを、37°C、5CO2インキュベーターに3時間戻した。この後、各ウェルからの100μlの反応済みMTS溶液を、印を付けた96-ウェル微量滴定プレート中にピペッティングして、マイクロプレートパワーウェーブX走査型分光光度計Bio-TEKInstruments,Inc.,Winooski,VTを用いて、490nMで分光光度計読取りSPRを行なった。100μlの検定培地を、ブランクとして用いた。用量投与濃度の各々でのEpiOral組織生存度、以下の式を用いて算定した:半対数スケールを用いて用量応答曲線を確立して、生存度線形y軸対用量投与時間対数x軸をプロットした。ET-50値-EpiOral商標組織の生存度が50になるのに必要とされる時間-を、補間法により得た。SPRはすべて、生存度に関するブランク読取値およびET-50値最終算定から推定した。結果および考察ODANHClの経頬送達に及ぼす電流の作用0.1、0.2および0.3mAでの陽極イオン泳動を、頬組織に8時間適用しステージI、次いで、中断して、さらに16時間、薬剤の受動的透過を可能にしたステージII-8~24時間。ODANHCl流束の経頬送達、透過薬剤の累積量およびERに及ぼす電流の作用を、ステージI0~8時間およびステージII8~24時間に関して、表5および6に示す。イオン泳動0.1、0.2および0.3mAは、対照非処置と比較した場合、ODANHClの有意に高い流束を提供したp<0.05。電流が0.1から0.3mAに増大すると、経頬流束は線形に増大した図1。図2は、0~24時間の累積透過薬剤量を示す。それは、イオン泳動の増強作用が、8時間の処置中だけでなく、24時間の試験を通して有意であった、ということを示している。さらに、ステージIで電流が増大すると、増強比率は増大した。ステージIIでの増強比率は均一になったが、しかし依然として対照より有意に高かった。ODANHC1の経頬送達に及ぼす化学的増強剤の作用プロピレングリコールPG中のアゾン、水中のDDAIPHCl、PG中のDDAIPHCl、PG中のDDAIP、PG中のBr-イミノスルフランまたはビヒクルPG単独を、透過実験前に1時間、頬組織に適用した30μl。1時間増強剤前処置後、0.5ODANHClゲル処方物0.3mlを適用した。0~24時間の異なる時点で、試料を採取した。表7および8は、増強剤前処置および非処置対照組織を通るODANHClの受動輸送の流束およびERを比較する。ODANHClの受動流束は、対照と比較して、すべての増強剤処置組織において有意に大きかったp<0.05。水中のDDAIPHClは、PG中DDAIPHCl、PG中アゾンおよびPG中Br-イミノスルフランよりも有意に高い流束およびERを生じたp<0.05。図3は、0~24時間の組織を通して透過されるODANHClの累積量を示す。それは、対照と比較して、化学増強剤の増強作用が試験の24時間全体を通して有意であった、ということを示す。水中DDAIPHClは、PG中DDAIPHClより有意に高い透過性を示したp<0.05が、これは、DDAIPHClのためのビヒクルとして用いられる場合、PGが実際には浸透遅延剤として作用した、ということを示している。4つの増強剤の間の増強差は、それらの異なる特性および作用機序のためであり得る。アゾンは、脂質流動性を増大し、細胞間薬剤拡散のみを増強することが報告されている疎水性増強剤である。疎水性増強剤Br-イミノスルフランは、脂質膜を介した疎水性薬剤透過を増強するに際してより有効であると考えられる。DDAIPHClは、リン脂質二重層の極性領域と相互作用して、脂質炭化水素の運動自由度を促進することにより、薬剤輸送を増強すると報告されている。しかしながら、頬組織は、角質化せず、組織化された細胞間脂質ラメラを欠き、親水性化合物とのより多くの相互作用を可能にする多量の極性脂質を含有する。親水性DDAIPHClは、細胞間傍細胞および細胞内経細胞経路の両方による親水性薬剤の経頬送達の増強において、疎水性増強剤アゾン、DDAIPHClおよびBr-イミノスルフランより強力であった。さらに、DDAIPHCl前処置単独は、最初の8時間およびその後の16時間の試験の間、0.3mAでのイオン泳動より有意に高いODANHClの経頬送達の増強を提供したp<0.05。表7は、水中5DDAIPHCl処置を用いる場合、ODANHClの経頬送達は24時間以内に920.3μg/cm2に達し得る、すなわち、潜在的に、0.5ODANHClのみを含有する10cm2の小パッチを用いる場合、この特定の増強薬剤送達系は、頬経路を介して血液循環中に9.2mg/日を送達し得る、ということを示す。ODANHC1の経頬送達に及ぼす化学的増強剤およびイオン泳動の組合せ処置の作用PG中のアゾン、水中のDDAIPHCl、PG中のDDAIPHCl、PG中のDDAIP、PG中のBr-イミノスルフランおよびビヒクルPGを、陽極イオン泳動透過実験前に1時間、頬組織の上部に適用した30μl。1時間増強剤前処置後、0.5ODANHClゲル処方物0.3mlを頬組織の上部に適用し、次いで、0.3mAのイオン泳動を8時間適用した。8時間の0.3mAイオン泳動処置の終了時に、イオン泳動を中止して、受動的透過をさらに16時間継続した。0~24時間の異なる時点で、試料を採取した。表9および10は、増強剤とイオン泳動の組合せ処置が、対照よりも有意に高い透過性を提供したp<0.05、ということ、ならびに水中DDAIPHClおよびイオン泳動0.3mAの組合せが、ODANHClの経頬送達を増強するのに最も有効な処置であった、ということを示す図4。しかしながら、水中DDAIPHCl前処置を用いる場合、組合せ処置からの流束30.2μg/cm2/時間は、24時間の試験の間、水中DDAIPHCl41.6μg/cm2/時間およびイオン泳動11.9μg/cm2/時間の流束の合計よりはるかに少なかった。同じ傾向は、PG中DDAIPHClに関して報告された。DDAIPHClDDAIPの塩形態は、イオン泳動に関してODANHClと競合すると思われるイオンを含有し、したがって、イオン泳動の増強作用を低減する。組織学的試験標準HE法を用いて、処置および非処置ブタ組織の完全性を評価するために、組織学的試験を実施した。処置組織は、8時間の0.3mAイオン泳動後のもの、ならびに8時間の0.3mAイオン泳動1時間の増強剤前処置:水中DDAIPHClおよびPG中DDAIPHCl後のものを包含した。光学顕微鏡写真倍率40倍図5~10は、処置および非処置頬組織の形態を示す。非処置図5と比較して、0.5ODANHCl受動的透過図6、0.3mAで8時間図7、0.3mAで8時間水中5DDAIPHCl図8および0.3mAで8時間PG中5DDAIPHCl処置図9後に、大きな形態学的変化は観察されなかった。皮膚の角質層におけるケラチノサイトの剥離を引き起こすと報告されているため、PG中10オレイン酸前処置を陽性対照として用いた。したがって、同様のアプローチを採用して、PG中10オレイン酸前処置を陽性対照として用いて、処置組織の完全性を記録した。顕微鏡写真は、頬上皮層における有意の損傷白矢印が示す領域を示した図10。EpiOral商標細胞傷害性試験この試験からの最良の実施化学増強剤である水中5DDAIPHClを用いて、二重反復実験でEpiOral商標組織を用いて、細胞傷害性評価MTS検定を実施した。滅菌水処置組織を陰性対照として用い、1トリトン-100処置組織を陽性対照として用いた。実験終了時に、MTS検定PromegaCorp.,2009に従ってミトコンドリアデヒドロゲナーゼ活性を測定することにより、細胞生存度を評価した。非処置対照組織の平均光学密度ODを、100の生存度を表すよう設定しMTS検定、N=2、OD=0.999、結果を陰性対照のパーセンテージとして認定した。図11は、水中0.05~5の濃度範囲で4時間のDDAIPHClは、水陰性対照と比較して、EpiOral商標組織の生存度を低減しなかったし、水中5DDAIPHCl処置の生存度は陽性対照の値49より有意に高かった、ということを実証する。MTSEpiOral商標組織から得られた水中DDAIPHCl用量応答曲線図12は、水中5DDAIPHClのET-50値が1000分より大きく、陽性対照に関する49分より有意に大きいということを示したが、これは、水中5までの濃度で、DDAIPHClは潜在的に、経頬薬剤送達のために用いるのに安全である、ということを示している。イオン泳動0.1、0.2、0.3mAまたはDDAIPHCl前処置はともに、対照と比較して、ブタ頬組織を横断するODANHClに関して有意に高い透過性を提供するp<0.05が、一方、アゾン、DDAIPおよびBr-イミノスルフランは、かろうじて有効であるに過ぎなかった。水中5DDAIPHClは、ブタ頬組織における大きな形態的変化を生じることはなく、ODANHClの経頬送達に関する最も有効な増強剤/ビヒクル処方物であった。実施例7LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼすイオン泳動、化学的増強剤およびそれらの組合せ処置の作用を評価した。≦5でのDDAIP、DDAIPHClおよびBr-イミノスルフランは、低毒性および生分解性であるとみなされる。普通の増強剤である1ドデシルアザシクロヘプタン-2-オンアゾン、ラウロカプラムを、対照として用いた。イオン泳動または化学的増強剤とイオン泳動の組合せ処置を用いる経皮および経頬薬剤送達間で、比較はなされなかった。リドカインHClLHCl、酒石酸水素ニコチンNHTおよびジルチアゼムHClDHClゲル組成物を、下記のように調製した。先ず、セルロースガムを水中に分散させて、次に、選定量の薬剤2を付加し、均一になるまでライトニングミキサーを用いて十分に混合して、表11に示すようにそれぞれ別個のLHCl、NHTおよびDHClゲル処方物を得た。皮膚および頬組織調整Padgett登録商標モデルB電気デルマトームIntegraLifeSciences,Plainsboro,NJを用いて、若いヨークシャーブタ3~4月齢;25~30kgから得た約500~600μmの厚みを有するブタ皮膚を調製した。次いで、デルマトーム処理皮膚を1.0cm2のサイズに切断して、-80°Cで保存した後、3ヶ月以内に使用した。透過試験の開始に際して、室温で皮膚を先ず除霜して、リン酸塩緩衝生理食塩PBS溶液に1時間浸漬した。頬粘膜試料をブタの頬から採取し、-30°Cより低い温度に置いた。先ず、使用前に組織試料を室温で除霜した。次いで、外科用メスおよび外科手術用鋏を用いて、下にある結合組織を除去し、頬粘膜を約300~400μmの厚みに切り取った。各評価前に、頬組織をPBSpH7.5中に1時間沈めた。陽電極および陰電極の調製純銀Ag線直径0.5mmを用いて、陽電極Agを調製した。AgCl粉末被覆Ag線および純銀線純銀線を0.1NのHCl溶液中に部分的に浸漬し、それらを電源3mAと12時間接続することにより、陽電極AgClを調製した。増強剤溶液調製ビヒクルとしてPGを用いて、5w/vDDAIP、5Br-イミノスルフランおよび2w/vアゾン増強剤を調製した。別個のビヒクルとして水およびPGを用いて、PGおよび水中5w/wDDAIPHCl溶液を調製した。invitro経皮および経頬透過試験フランツ型拡散セルブタ皮膚および頬組織を用いて、invitro経皮および経頬薬剤透過試験を実行した。以下の試験を実施した:受動的対照透過プラス1時間増強剤前処置、透過8時間イオン泳動0.1または0.3mA処置、ならびに透過1時間増強剤前処置8時間イオン泳動0.3mA処置。37°Cで、全試験の持続時間は8時間であった。受動的invitro透過試験に関しては、PBSpH7.5溶液をフランツ型セルレセプター区画に付加し、600rpmで撹拌した。皮膚または頬組織を、ドナーおよびレセプター区画の間に挟み入れて、上皮または結合組織の側面をレセプター区画に付着させた。利用可能な拡散面積は、0.64cm2であった。0.3mlの各試験ゲル処方物を、各実験開始時にドナー区画に付加した。各時点0.0、0.5、1、3、5または8時間で、HPLC試料分析のために300μl試料をレセプター区画から採取し、次いで、直ちに、正しく300μlの量のPBSpH7.5を充填したDiazdelConsuelo,etal.,2005;Jacobsen,2001;Kulkarmi,etal.,2010;SenelandHincal,2001。増強剤前処置を伴う透過試験に関しては、ドナー区画中のひつまたは頬組織の上部に化学的増強剤溶液30μlを付加した後、試験ゲル処方物を付加することにより、皮膚または頬組織を先ず処置した。次いで、受動的透過試験に関して上記した同一手順を実行した。イオン泳動試験に関しては、PhoresorIIAutoモデルPM850により、0.1および0.3mAで8時間の処置を提供した。陽電極Agは、ドナー区画中のゲル処方物中に沈めたが、しかし皮膚または頬組織の約2mm上に留めた。陰電極AgClをレセプター区画中に置いた。陽電極および陰電極を、PhoresorIIAuto電源の陽および陰性終端子に接続して、皮膚または頬組織におけるイオン泳動処置を実行した。8時間適用後に、イオン泳動を終結した。受動的透過実験に関して上記したものと同一の試料採取方法および時点を用いた。LHCl、NHTおよびDHClのHPLC分析VWD検出器およびLC用のAgilentChemStationを備えたAgilentHP1100HPLC系を用いて、異なる時点でのレセプター区画中のLHCl、NHTおよびDHCl濃度表12に示されるを分析した。データ分析透過した累積薬剤量対時間のプロフィールの線形部分の勾配により、時間tでの定常状態流束J.μgcm-2を表した。ドナー区画中の薬剤処方物からの8時間でレセプター区画中に透過した累積薬剤量として、Q8μgcm-2を定義した。流束に関する増強比率ERを、以下の式から得た:結果は、平均±標準誤差S.D.nとして実証されたが、この場合、nは反復実験数を表す。対応のないスチューデントt検定を用いて、処置組織および非処置対照組織に関する流束間の差を分析した。ANOVAを用いて、異なる処置組織間の流束を比較し、p<0.05内の差を、統計学的に有意であるとみなした。結果および考察LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼすイオン泳動処置の作用陽電極イオン泳動0.1mAまたは0.3mA処置を、ブタ皮膚および頬組織に関して8時間実行した。表13~15および図13~15は、流束、透過薬剤の累積量およびERの結果を示す。LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼすイオン泳動0.1および0.3mAの作用を比較した。透過試験の同一8時間期間中、LHClおよびDHClは、ブタ皮膚を通してよりも効果的にブタ頬組織を通して受動的に拡散したが、これは公表済み文献と一致した。しかし、NHTの経皮および経頬送達の受動的拡散の間の差は有意ではない、ということが注目された。対照と比較した場合、0.1mAおよび0.3mAでのイオン泳動は、LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達の両方を有意に増強した。頬組織におけるイオン泳動処置0.1および0.3mAからの増強比率ERは、3つの試験薬に関して皮膚組織において一致して低い、ということが注目された。これは、皮膚の主要バリア-SCが、イオン化分子に対して余り抵抗を示さない毛幹およびエクリン腺領域に穴を有する、という事実のためであり得る。一方では、皮膚のSCと比較して、頬組織の主要バリア-上皮-は穴を含有せず、少量の中性脂質しかし、水の約10倍、そして極性脂質の約8倍、主にコレステロール硫酸塩およびグルコシルセラミドは、イオン泳動に関して競合し得るし、したがって経頬薬剤送達に及ぼすイオン泳動の作用を低減する。その結果、イオン泳動が適用された場合、イオン化化合物、例えばLHCl、NHTおよびDHClは、頬組織の上皮よりも容易に皮膚の毛幹およびエクリン腺を通して移動し、すなわち、LHCl、NHTおよびDHClの経皮送達に及ぼすイオン泳動の影響は、経粘膜送達に及ぼす影響より有意に判断された。さらに、LHClおよびDHClに関しては、0.1mAでは、経頬送達に関して8時間で透過した流束および累積量は、経皮薬剤送達の場合より高かった。しかし0.3mAでは、経皮送達に関して8時間で透過した流束および累積量は、経頬薬剤送達の場合より高かった。LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼす化学的増強剤の作用表16~18および図16~18は、LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼす種々の増強剤前処置1時間の増強作用が異なる、ということを実証した。対照と比較した場合、アゾンは、LHClおよびDHClの経皮送達より経頬送達に及ぼす増強作用のほうが高かったが、しかしNHTの経皮および経頬送達に及ぼす増強作用を有さなかった。対照と比較した場合、疎水性増強剤Br-イミノスルフランは、LHClの経皮および経頬送達の両方を増強し、LHClの経皮送達に及ぼす増強作用は経頬送達に及ぼす作用より高かった。それは、DHClの経皮送達より高い経頬送達に及ぼす増強作用を有した。それは、NHTの経皮または経頬送達の何れかに及ぼす増強作用を有さなかった。DDAIPは、LHClおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼす増強作用を有し、NHTの経皮送達に及ぼす増強作用を有さなかった。DDAIPHClは、LHCl、NHTおよびDHClの経皮送達に及ぼす増強作用を有さなかった。しかしながら、DDAIPおよびDDAIPHClは、LHCl、DHClおよびNHTの経皮送達に及ぼすより経頬送達に及ぼすより高い増強作用を有した。異なる化学的特性および異なる増強剤は、それらの異なる増強作用に関与し得る。疎水性増強剤-アゾンは、角質層の脂質二重層を緩めることにより、皮膚を通した細胞間薬剤等価を増強することが知られている。疎水性増強剤Br-イミノスルフランは、脂質濃化膜を通した疎水性薬剤透過を増強することが報告されている。DDAIPは、脂質二重層の極性領域内の脂質流動性を増大することによる薬剤輸送を増大するために推奨された。しかしながら、非角質化頬組織は、疎水性化合物よりも親水性化合物とより多くの相互作用を有し得る極性脂質で濃化される。親水性増強剤DDAIPHClは、親水性薬剤の経頬送達の増強において、疎水性増強剤Br-イミノスルフラン、アゾンおよびDDAIPより有効であった。LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼす化学的増強剤およびイオン泳動の組合せ増強作用表19~21および図19~21は、LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬送達に及ぼすイオン泳動0.3mAで8時間および増強剤前処置1時間の組合せ増強作用の結果を示す。結果は、経皮送達に及ぼす個々の増強剤、アゾン、Br-イミノスルフランおよびDDAIP、ならびにイオン泳動の組合せ増強作用が、LHCl、NHTおよびDHClの経頬送達に及ぼす作用よりはるかに高いことを実証したが、これは、イオン泳動が組合せ増強作用に大きく寄与したことを示している。DDAIPHClの場合、DDAIPHClおよびイオン泳動の組合せ増強作用は、LHCl、NHTおよびDHClの経皮送達に及ぼす作用より経頬送達に及ぼす作用のほうがはるかに高かったが、これは、DDAIPHClが組合せ増強作用に大きく寄与したことを示している。組合せ増強作用は、DDAIPHClおよびイオン泳動の増強作用の和より低い、ということも判明した。親水性増強剤DDAIPHClは、イオン泳動に関して親水性薬剤LHCl、NHTおよびDHClと競合するものであり得る。イオン泳動0.3mAは、親水性薬剤LHCl、NHTおよびDHClの経皮および経頬薬剤送達の両方を増強するのに有効であった。経皮薬剤送達に及ぼすイオン泳動の増強作用は、経頬薬剤送達に及ぼす作用よりはるかに高かった。化学的増強前処置からの増強作用は、増強剤および薬剤によって変化した。Br-イミノスルフランは、LHClの経皮送達に及ぼす増強作用のほうが経頬送達に及ぼす作用より高かった。DDAIPは、LHClおよびDHClの経皮送達を有意に増大した。DDAIPHClは、LHCl、NHTおよびDHClの経皮送達を増強するのに有意により有効であった。8時間後の薬剤送達の累積総量Q8との関連において、予測どおり、経頬送達は経皮送達より有効であった。LHClおよびNHTに関しては、増強のための主要寄与因子は化学的増強剤であったが、しかしイオン泳動およびDDAIPHClの組合せは最良の全体的結果を提供した。DHClに関しては、増強のための主要寄与因子はイオン泳動であったが、しかしイオン泳動およびDDAIPベースの組合せは最良の全体的結果を提供した。"