"式1[式中、Xは脱離基を表し、R1、R2およびR3は、各々独立して、1~3個の炭素原子を有するアルキル基を表す。]の2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体の製造法において、酸触媒の存在下で、アセタール化剤を使用して、式2[式中、Xは上記で定義した通りである。]の化合物から出発するところの方法。XがClを表す、請求項1記載の方法。R1=R2=R3=CH3である、請求項1または2記載の方法。得られた2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体が次いで、塩基および水の存在下で加水分解されて式3[式中、X、R1およびR2は上記で定義した通りであり、Yは、アルカリ金属、アルカリ土類金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す。]の対応する塩を形成する、請求項1~3のいずれか1項記載の方法。YがNa、Caまたはテトラアルキルアンモニウム化合物を表す、請求項4記載の方法。得られた塩が次いで、Y=Hを有する式3に従う酢酸へ転化されることをさらに含む、請求項4または5記載の方法。式3の4R,6S-2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体が、共に99より高いエナンチオマー過剰およびジアステレオマー過剰を有して製造される、請求項4~6のいずれか1項記載の方法。得られた塩または酸が次いで、R3=t-ブチルであるところの式1aの対応するエステルに転化されることをさらに含む、請求項4~7のいずれか1項記載の方法。R3がt-ブチルを表すところの式1aの得られたエステルが次いで2-6-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸のt-ブチルエステルに転化されることをさらに含む、請求項8記載の方法。得られたt-ブチルエステルが次いでスタチンに転化されることをさらに含む、請求項9記載の方法。Xが上記で定義した通りである、式2に従う化合物。長さ/直系比が1:1.5~1:6、好ましくは1:2~1:4であり、かつ粒子長さが0.05~2mm、好ましくは0.1~1mmである、請求項11記載の化合物の粒子。式1または3[ここで、Xは脱離基を表し;R1、R2およびR3は、各々独立して、1~3個の炭素原子を有するアルキル基を表し;およびYは、アルカリ土類金属または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す]の2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体。R1、R2およびあるならばR3がCH3であり、YがNa、Caまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である、請求項13記載の2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体。XがClを表す、請求項11~14のいずれか1項記載の化合物。本出願人は、驚いたことに、2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体が、式2の対応する化合物から、選択的にかつ高い収率で得られ得ることを見出した。それは、相対的にあまり安定でないこれらの生成物を温和な条件下で製造することを可能にする。これは、ますます興味深い。なぜならば、これは、HMG-CoAリダクターゼ阻害剤の製造において、対応する塩、対応するt-ブチルエステル、および2-ヒドロキシメチル置換された化合物を中間体として介する簡単な方法を提供するからである。所望により、転化は、選択された反応条件に依存して中間の塩またはエステルを介して進行し、式2に従う化合物中の環は開かれる。本発明に従う方法の追加の利点は、式2の出発化合物および式3の生成物が共に結晶性化合物であることが分かったことである。これは、化学的および立体化学的に高い純度を有する生成物を得ることにおいて有利である。これは、意図される医薬用途を鑑みて特に重要である。意図される用途に関して、特に4R,6S-2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体が重要である。それは、対応する6-置換-2,4,6-トリデオキシ-D-エリスロヘキソースから製造され得る。したがって、本発明は、式2の出発化合物特にX=Clおよびそのような化合物の粒子にも関する。特に上記粒子の90重量より多くは、1:1.5~1:6、好ましくは1:2~1:4.4の長さ/直径比および0.05~2mm、特に0.1~1mmの粒子長さを有する。本発明は、そのような粒子にも関する。式2の化合物は、73~74°Cのはっきりした融点を有する透明な結晶性粒子を付与する。式1の4R,6S-2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体から誘導される式3の生成物は、本発明によれば、95より多い、特に99.5より多いエナンチオマー過剰e.e.および90より多い、特に99.5より多いジアステレオマー過剰d.e.を伴って製造され得る。本発明に従う方法で適用され得る適切な脱離基の例は、ハロゲン、特にCl、BrまたはI;トシレート基;メシレート基;アシルオキシ基、特にアセトキシおよびベンゾイルオキシ基;アリールオキシ置換された、特にベンジルオキシ置換された、またはニトロ置換されたベンゼンスルホニル基である。実際的な理由のために、好ましくはClが脱離基として選択される。基R1、R2およびR3は、各々別個に、1~3個の炭素原子を有するアルキル基を表し、好ましくはメチルまたはエチルである。実際には、R1=R2=R3=メチルが最も好ましい。本発明に従う方法で適用され得る適切なアセタール化剤の例は、ジアルコキシプロパン化合物アルコキシ基は各々、好ましくは1~3個の炭素原子を有する、例えば2,2-ジメトキシプロパンまたは2,2-ジエトキシプロパン;アルコキシプロペンアルコキシ基は好ましくは1~3個の炭素原子を有する、例えば2-メトキシプロペンまたは2-エトキシプロペンである。最も好ましくは、2,2-ジメトキシプロパンである。これは、所望により、アセトンおよびメタノールから、好ましくは水を除去しながら、インシチューにinsitu形成され得る。酸触媒としては、アセタール化反応のために公知の酸触媒、好ましくは非求核性強酸、例えばスルホン酸、特にp-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸または樟脳スルホン酸;非求核性アニオンを有する無機酸、例えば硫酸、リン酸;酸性イオン交換剤、例えばDOWEX;または固体酸、例えばいわゆるヘテロポリ酸が使用され得る。アセタール化は、別個の溶媒を使用することなく行われ得る。所望ならば、有機溶媒中でその反応を行うこともできる。適する有機溶媒の例は、ケトン、特にアセトン、炭化水素、特に芳香族炭化水素、例えばトルエン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンである。アセタール化反応が行われる温度は、好ましくは-20°C~60°C、特に0°C~30°Cである。アセタール化反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で行われる。アセタール化剤と式2の出発化合物とのモル比は好ましくは、1:1~20:1、特に3:1~5:1である。有機溶媒を使用すると、そのモル比は特に1:1~2:1である。酸触媒と式2の出発化合物とのモル比は好ましくは、1:1~0.001:1、特に0.01:1~0.05:1である。得られる2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸誘導体は次いで、塩基および水の存在下で加水分解されて式3の対応する塩を形成し得る。ここで、Yはアルカリ金属、アルカリ土類金属、または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表し、好ましくはNa、Caまたはテトラアルキルアンモニウム化合物である。所望により、加水分解の後、式3においてY=Hである酢酸に転化される。式3の化合物の加水分解は好ましくは、式3の化合物に対して少なくとも1塩基当量、特に1~1.5塩基当量を用いて行われる。原則として、より大過剰量が使用され得るが、実際、これは通常、何らの利点も付与しない。反応は好ましくは、-20°C~60°C、特に0°C~30°Cの温度で行われる。加水分解は例えば、水、有機溶媒、例えばアルコール、特にメタノールまたはエタノール、芳香族炭化水素、例えばトルエン、またはケトン、特にアセトンまたはメチルイソブチルケトンMIBK、あるいは有機溶媒と水との混合物の中で行われ得、所望により、相転移触媒PTCによってまたは共溶媒の添加によって触媒される。加水分解は、酵素的に行うこともでき、所望のジアステレオマーが所望により選択的に加水分解される。本発明に従う方法で好適に使用され得る酵素の例は、リパーゼまたはエステラーゼ活性を有する酵素、例えば、シュードモナスPseudomonas属、特にシュードモナスフルオレセンスPseudomonasfluorescens、シュードモナスフラギPseudomonasfragi;ブルコルデリアBurkholderia属、特にブルコルデリアセパシアBurkholderiacepacia;クロモバクテリウムChromobacterium属、特にクロモバクテリウムビスコスムChromobacteriumviscosum;バチルスBacillus属、特にバチルスサーモカテヌラタスBacillusthermocatenulatus、バチルスリケニホルミスBacilluslicheniformis;アルカリゲネスAlcaligenes属、特にアルカリゲネスファエカリスAlcaligenesfaecalis;アスペルギルスAspergillus属、特にアスペルギルスニガーAspergillusniger;カンジダCandida属、特にカンジダアンタルクチカCandidaantarctica、カンジダルゴサCandidarugosa、カンジダリポリチカCandidalipolytica、カンジダシリンドラセアCandidacylindracea;ゲオトリカムGeotrichum属、特にゲオトリカムカンジダムGeotrichumcandidum;フミコラHumicola属、特にフミコララヌギノサHumicolalanuginosa;ペニシリウムPenicillium属、特にペニシリウムシクロピウムPenicilliumcyclopium、ペニシリウムロクエフォルチPenicilliumroquefortii、ペニシリウムカマンベルチPenicilliumcamembertii;リゾムコールRhizomucor属、特にリゾムコールジャバニカスRhizomucorjavanicus、リゾムコールミエヘイRhizomucormiehei;ムコールMucor属、特にムコールジャバニカスMucorjavanicus;リゾプスRhizopus属、特にリゾプスオリザエRhizopusoryzae、リゾプスアリズスRhizopusarhizus、リゾプスデレマーRhizopusdelemar、リゾプスニベウスRhizopusniveus、リゾプスジャポニカスRhizopusjaponicus、リゾプスジャバニカスRhizopusjavanicus由来の酵素ブタ膵臓リパーゼ、小麦胚リパーゼ、ウシ膵臓リパーゼ、子ブタ肝臓エステラーゼである。好ましくは、シュードモナスセパシアPseudomonascepacia、シュードモナス種Pseudomonassp、ブルコルデリアセパシアBurkholderiacepacia、ブタ膵臓、リゾムコールミエヘイRhizomucormiehei、フミコララヌギノサHumicolalanuginosa、カンジダルゴサCandidarugosa、またはカンジダアンタルクチカCandidaantarctica由来の酵素、あるいはサブチリシンが使用される。エナンチオマー選択性酵素が使用されると、加水分解中にさらに一層のエンンチオマー富化が実現される。そのような酵素は、一般に公知の技術を使用して得られ得る。多くの酵素が化学工業的規模で製造され、市販されている。得られる塩酸は新規である。本発明はしたがって、式3のこれらの生成物にも関する。ここで、Xはハロゲン、特にCl、BrもしくはI、トシレートもしくはメシレート基、3~10個の炭素原子を有するアシルオキシ基、またはニトロ置換されたベンゼンスルホニル基を表し、YはH、アルカリ土類金属、または置換されたもしくは置換されていないアンモニウム基を表す。式3の得られる塩は次いで、自体公知の方法で、対応するt-ブチルエステル式1aにおいてR3=t-ブチルに転化され得る。本発明に従う方法では、式3の化合物は例えば、エステル化されて対応するt-ブチルエステルを形成し得る。これは、下記方法を使用して行われ、該方法は一般に文献に記載されている。イソブテンおよび強酸、例えばパラトルエンスルホン酸pTS、硫酸または強酸性イオン交換剤との反応米国特許第3325466号;塩基、例えばトリエチルアミンEt3N、ジメチルアミノピリジンDMAPの影響下での酸塩化物およびt-ブタノールとの反応。酸塩化物は、例えばSOCl2、POCl3、COCl2の助けによって製造され、そして例えばジメチルホルムアミドDMFによって触媒され得るJOrgChem352429;酸塩化物およびLi-t-ブタノレートによる反応OrgSynth5196;強酸の影響下でのt-ブチルアセテートによるエステル交換ZChem12264;好ましくはDMF、ジメチルアセタミドDMAA、1-メチル-2-ピロリジノンNMP中で相転移触媒PTCを使用する、塩とt-ブチルブロミドとの反応TetrLet347409;酸とt-ブタノール、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドDCCおよびDMAPとの反応SynthComm9542;酸とt-ブチルトリクロロアセトアミデートとの反応TetrLet391557;酸とカルボキシルジイミダゾールCDIおよびt-ブタノールとの反応;DMAPまたはN-メチルモルホリンNMMの影響下での酸と塩化ピバロイルおよびt-ブタノールとの反応BullChemSocJapan521989;塩とジ-t-ブチルジカーボネート、DMAPおよびt-ブタノールとの反応Synthesis1063;酸と塩化シアヌルおよびピリジンまたはトリエチルアミンとの反応OrgProcessRD3172;Heterocycles31112055。2-6-置換-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸の得られるt-ブチルエステルは次いで、例えば米国特許第5594153号または欧州特許出願公開A-1024139号に記載されているように、塩中のテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物および/またはカルボン酸の存在下で、R3=t-ブチルおよびX=アシルオキシ、例えばアセトキシ基を有する式1aの化合物への転化を介して2-6-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸に転化され得る。アシルオキシ基は次いで、加溶媒分解によって、他の一般に公知の方法で、ヒドロキシル基に転化され得る。加溶媒分解は、塩基メタノール中のNa2CO3、K2CO3またはナトリウムメタノレートを使用して、所望により、生成したメチルアセテートの同時蒸留により、行われ得る。2-6-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸のt-ブチルエステルは、種々のスタチン、例えば、Drugsofthefuture24511513MWatanabeら;BioorgMedChem5437444に記載されているZD-4522の製造における望ましい中間生成物である。本発明はしたがって、これらの中間生成物へのおよび最終生成物、特にスタチンへの新規な興味深い方法を提供する。式2の出発化合物は、例えば、国際特許出願公開A-96/31615号に記載されているように得られ得る。本発明を、以下の実施例を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されない。実施例I4R,6S-4-ヒドロキシ-6-クロロメチル-テトラヒドロピラン-2-オン化合物II:式2によってカバーされるの製造室温で、2.1mlの臭素を、40mlの塩化メチレンおよび10mlの水中の6.7g40ナノモルの6-クロロ-2,4,6-トリデオキシ-D-エリスロヘキソース化合物I;国際特許出願公開A-96/31615号に記載されている方法に従って製造されたおよび6.7gの重炭酸ナトリウムの混合物に45分で添加した。CO2ガスが逃散し、一方、pHは5のままであった。1時間撹拌した後、気液クロマトグラフィーGLCによれば、出発物質は完全に転化された。臭素過剰量は、固体のNa2S2O3によって中和された。相分離の後、水相を100mlの酢酸エチルで2回抽出した。有機相を一緒にして、Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。ロータリー蒸発の後、5.5gの黄色油状物が得られた化合物Iに対して、X=Clを有する式2の化合物の82収率。1HNMR200MHz、CDCl3:δ1.8~2.1m,2H;2.6~2.7m,2H;3.5~3.8m,2HCH2Cl;4.4m,1H;4.9m,1H実施例II4R,6S-4-ヒドロキシ-6-クロロメチル-テトラヒドロピラン-2-オン化合物II:式2によってカバーされるの製造390mlの水中の75g450ミリモルの化合物Iの溶液に、15~25°Cで3時間、114g715ミリモルの臭素を添加した。反応混合物のpHを、炭酸ナトリウム総量88gを同時に添加することにより、5~6に維持した。臭素の過剰量を、重亜硫酸ナトリウムで中和した。生成物を、酢酸エチルを使用して水相から抽出した向流抽出。生成物を酢酸エチル/ヘプタン125g/62gから結晶化した。0°Cに冷却した後、結晶を濾過し、50mlのヘプタン/酢酸エチルw:w=9:1で洗浄し、乾燥して、49.2g化合物Iに対して67の化合物IIを無色針状晶として得た融点73~74°C実施例III4Rシス-6-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸メチルエステル化合物IIIの製造実施例Iで得られた化合物IIの5.5gを20mlの市販のジメトキシプロパンおよび100mgのp-トルエンスルホン酸1水和物に室温で添加した。室温で1時間撹拌した後、GLC分析により、完全な転化が生じかつ透明な溶液が生じたことが示された。500mgのNaHCO3を添加した後、室温で30分間撹拌を行った。濾過およびロータリー蒸発の後、7.1gの化合物IIIが淡黄色油状物として得られた化合物IIに対して91。1HNMR200MHz、CDCl3:δ1.25dt,1H;1.40s,3H;1.47s,3H;1.79dt,1H;2.42dd,1H;2.58dd,1H;3.40dd,1H;3.52dd,1H;3.70s,3H;4.1m,1H;4.35m,1H実施例IV4Rシス-6-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸メチルエステル化合物IIIの製造100mlのトルエン中の49.2g300ミリモルの化合物IIの溶液に、47g450ミリモルのジメトキシプロパンおよび850mgのp-トルエンスルホン酸1水和物4.5ミリモルを添加した。室温で1時間撹拌した後、GLC分析により、化合物IIの完全な転化が示された。トルエン相を水中の0.2NNaOH溶液50mlで洗浄した。蒸発後、67gの化合物IIIが、淡黄色油状物として得られた化合物IIに対して94。実施例V4Rシス-6-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸、ナトリウム塩化合物IV55g233ミリモルの化合物IIIを200mlの水に添加した。室温で、水中の50NaOH溶液20gをpH=12で2時間で滴下した。加水分解をGLCを使用してモニターした。20g後、pHは一定のままであった。濃塩酸を使用してpHを10に下げた。水相を100mlの酢酸エチルで洗浄し、ロータリー蒸発を使用して蒸発させた。生成した油状物を、無水エタノールおよびトルエンを用いてストリッピングすることにより乾燥した。固体を200mlのアセトン中に撹拌し、濾過し、冷アセトンで洗浄した。減圧乾燥後の収量は、45.6g=化合物IIIに対して80のNa塩であった。1HNMR200MHz、CDCl3/CD3OD:δ1.21dt,1H;1.36s,3H;1.49s,3H;1.79dt,1H;2.25dd,1H;2.45dd,1H;3.46m,2H;4.11m,1H;4.36m,1H実施例VI4Rシス-6-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸、ナトリウム塩化合物IV49.2gの化合物Iから出発して、トルエン中の化合物IIIの溶液を実施例IVに記載したように製造した。5gのメタノールおよび25mlの水を添加した。室温で、水中のNaOHの50水溶液25gを1時間で滴下した。室温で4時間撹拌した後、GLC分析によって完全な加水分解が示された。塩基の過剰量が、水中の33HCl溶液を使用してpH8.5~9.5に中和された。470mlのトルエンを使用して共沸蒸留によって水相が分離され、そして乾燥されて、65gの化合物IVが、KF<0.1を有するトルエン中の16重量懸濁物として得られた。その懸濁物は、化合物Vの合成に使用され得る。実施例VII4Rシス-6-クロロメチル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸、t-ブチルエステル化合物V45.5gのIV、ナトリウム塩186ミリモルを、1400mlの乾燥t-ブタノール中の159gのジ-t-ブチルジカーボネートの溶液に添加した。6.8gのジメチルアミノピリジンを添加した後、40°Cで16時間撹拌を行った。反応混合物を1500mlの酢酸エチルおよび1000mlの飽和塩化アンモニウムに注入した。水相を1500mlの酢酸エチルで再抽出した。有機相を一緒にして600mlの飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、次いで減圧蒸発させると、51.9gの黄色油状物が得られた化合物IVに対して、100。1HNMR200MHz、CDCl3:δ1.15~1.33m,1H;1.40s,3H;1.45s,3H;1.47s,9H;1.77dt,1H;2.33dd,1H;2.46dd,1H;3.40dd,1H;3.49dd,1H;4.08m,1H;4.28m,1H実施例VIII4Rシス-6-[アセトキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸、t-ブチルエステル化合物VI実施例VIIにしたがって得られた化合物Vの33gから出発して、29gの化合物VIが、米国特許第5457227号に従って40gのテトラ-n-ブチルアンモニウムアセテートを使用し、200mlのDMF中、100°Cで16時間で、75mlのヘプタンからの結晶化後に固体として得られた。1HNMR200MHz、CDCl3:δ1.1~1.3dt,1H;1.39s,3H;1.45s,9H;1.47s,3H;1.57dt,1H;2.08s,3H;2.08s,3H;2.32dd,1H;2.46dd,1H;4.0~4.2m,3H;4.3m,1H実施例IX4Rシス-6-[ヒドロキシメチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル酢酸、t-ブチルエステル化合物VII実施例VIIIに従う化合物VIの29gから出発して、25.0gの化合物VIIが、米国特許第5457227号に従って300mlのメタノール中の6.9gの炭酸カリウムが使用される、e.e.=100、d.e.=99.9を有する淡黄色油状物として得られた。1HNMR200MHz、CDCl3:スペクトルは、文献Synthesis10141995と一致した。"