"構造式中、R1は、H、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、XはCH2またはC=Oであり、R2は、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、CF3、または-O-C1~C6アルキルであり、Yは、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-NH-、-NCH3-CO-、-NHCH2-、O、-NHCONH-、-NHCOCH2-であり、R3はアルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるを有する式Iの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。構造式中、R1は、水素、C1~C4アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジン、または置換ピリジンであり、XはCH2またはC=Oであり、R2は、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、または-OC1~C6アルキルであり、R3は、C1~C6アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、であり、置換基は、C1~C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、ハロまたはニトリル置換C1~C4アルキル、-O-アルキルC1~C4、ハロゲンを含む群から選択されるを有する式IIの、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。R3は、からなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。R1は置換フェニルまたは置換ピリジンであり、XはCH2またはC=Oであり、R2はH、CH3、ClまたはFであり、R3は、および置換フェニルからなる群から選択され、置換基は、Cl、F、Br、CF3およびCH3を含む群から選択される、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の化合物。R1は、からなる群から選択され、R3は、からなる群から選択される、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物。以下の、N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド5-{6-[2-メチル-5-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドN-{3-[2-4-シクロプロピルスルファモイル-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-4-クロロ-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸{4-クロロ-3-[2-4-メチルカルバモイル-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-アミド4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-[4-メチル-3-2-{4-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エトキシ]-フェニルアミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル-フェニル]-ブチルアミド1-シクロペンチル-3-4-メチル-3-{2-[4-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-尿素N-4-メチル-3-{5-オキソ-2-[4-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-{4-クロロ-3-[2-4-シクロプロピルカルバモイルメトキシ-フェニルアミノ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-4-クロロ-3-{2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド3-ブロモ-N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-ベンズアミドN-4-クロロ-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドからなる群から選択される請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。以下の、N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド5-{6-[2-メチル-5-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸{4-クロロ-3-[2-4-メチルカルバモイルフェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-アミドからなる群から選択される請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。以下の、N-4-クロロ-3-{2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-{4-クロロ-3-[2-4-シクロプロピルカルバモイルメトキシ-フェニルアミノ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドからなる群から選択される請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。療法において使用するための、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の化合物。請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物。STAT3経路の活性化に関連する疾患を、c-SRCおよびJAK2の多標的阻害を通して処置するための方法において使用するための、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の化合物。前記疾患は、癌、自己免疫疾患、骨関連疾患および血液疾患である、請求項11に記載の化合物。前記癌は、乳癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌および前立腺癌であり、前記化合物は、請求項7に記載の化合物のいずれかである、請求項12に記載の化合物。前記癌は多発性骨髄腫、白血病、骨髄増殖性腫瘍およびリンパ腫であり、前記化合物は、請求項8に記載の化合物のいずれかである、請求項12に記載の化合物。STAT3経路の活性化に関連する疾患を、c-SRCおよびJAK2の多標的阻害を通して処置するための方法であって、処置を必要とする対象に、治療上有効量の、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の化合物および/または請求項10に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。前記疾患は、癌、自己免疫疾患、骨関連疾患および血液疾患である、請求項15に記載の方法。前記癌は、乳癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌および前立腺癌であり、前記化合物は、請求項7に記載の化合物のいずれかである、請求項16に記載の方法。前記癌は、多発性骨髄腫、白血病、骨髄増殖性腫瘍およびリンパ腫であり、前記化合物は、請求項8に記載の化合物のいずれかである、請求項16に記載の方法。前記投与は、経口、経皮または非経口による、請求項15に記載の方法。従って、本発明は、とりわけSTAT3活性化の状態に向けられたいくつかの鍵となるシグナル伝達経路を同時に阻害する化合物を提供することを目的とする。それらの化合物は、-c-SrcおよびJAK2の阻害後の効率的なSTAT3遮断のための阻害;-好ましくはIC50≦500nMを有する、インセルウェスタンin-cellWesternによるSTAT3リン酸化の阻害;-A431およびA549STAT3陽性細胞株を使用する確立された異種移植モデルにおける、明確な用量反応を伴うMTD未満の用量MTDに近い最高用量での、樹立腫瘍の成長の阻害>60および腫瘍におけるSTAT3リン酸化の阻害のいずれかを提示するという予想されない利点を有する。本発明の化合物は、特定のおよび予想されないこれらの3つの基準の間の良好な妥協点を示す化合物を表す。この目標は、驚くべきことにc-SRC、JAK-1、JAK-2の新規なキナーゼ阻害剤小分子を生成した本出願人らによって成し遂げられた。本発明は、STAT3経路に影響を及ぼす化合物を提供する。本発明の化合物は、例えば、種々のヒトの疾患、例えば癌および/または自己免疫疾患の処置のためにSTAT3経路の調節が適応する場合に、医薬組成物として有用である。本発明は、構造式中、R1は、H、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、XはCH2またはC=Oであり、R2は、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、CF3、または-O-C1~C6アルキルであり、Yは、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-NH-、-NCH3-CO-、-NHCH2-、O、-NHCONH-または-NHCOCH2-であり、R3は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるを有する式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。好ましくは、本発明は、構造式中、R1は水素、C1~C4アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジン、または置換ピリジンであり、好ましくは、R1は置換フェニルまたは置換ピリジンであり、XはCH2またはC=Oであり、R2はH、C1~C6アルキル、ハロゲン、または-O-C1~C6アルキルであり、好ましくは、R2はH、CH3、ClまたはFであり、R3は、C1~C6アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール,であり、置換基は、C1~C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、ハロまたはニトリル置換C1~C4アルキル、-O-アルキルC1~C4、ハロゲンを含む群から選択されるを有する式IIの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。好ましくは、R3は、および置換フェニルからなる群から選択され、置換基は、Cl、F、Br、CF3およびCH3を含む群から選択される。療法において使用するための、ならびにc-SRCおよびJAK2の多標的阻害を通して、STAT3経路の活性化に関連する疾患を処置するための方法において使用するための本発明の化合物も本発明に包含される。好ましくは、STAT3経路の活性化と関連する疾患は、癌、自己免疫疾患、骨関連疾患および血液疾患である。本発明のさらなる目的は、本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物を提供することである。特段の記載がない限り、本願明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明の主題が属する技術分野の当業者が共通に理解するものと同じ意味を有する。本発明の理解を容易にするために、本願明細書で使用する場合、以下の定義が与えられる。矛盾する場合、定義を含めて本願明細書が優先することになる。用語含むcompriseは、一般に、包含するincludeの意味で使用され、つまり、1以上の特徴または構成要素の存在を許容する。本願明細書および請求項で使用される場合、単数形1つのa、1つのanおよびその、当該、前記theは、文脈と明らかに矛盾する場合を除いて、複数の指示対象を含む。用語アルキルは、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル脂環式基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた飽和脂肪族基を指す。ある実施形態では、直鎖または分枝鎖のアルキルは、その骨格に約30以下の炭素原子例えば、直鎖についてはC1~C30、分枝鎖についてはC3~C30、あるいは、約20個以下、例えば1~6個の炭素を有する。同様に、シクロアルキルは、飽和または部分的に飽和の、単環式または縮合多環式またはスピロ多環式の、好ましくは1つの環あたり3~10個の炭素を含有する炭素環、例えば、特段の記載がない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。シクロアルキルは、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環式系、デカリンなどの二環式系、およびアダマンタンなどの多環式系を包含する。この基は末端基または橋架け基であってもよい。用語置換アルキルは、炭化水素骨格の1個以上の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、例えば、ヒドロキシル、カルボニルカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシルなど、チオカルボニルチオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメートなど、アルコキシル、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族部分もしくは複素芳香族部分を挙げてもよい。当業者なら、上記炭化水素鎖上で置換された部分は、それ自体が、適宜、置換されてもよいということは理解するであろう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリルホスホネートおよびホスフィネートを含む、スルホニルスルフェート、スルホンアミド、スルファモイルおよびスルホネートを含む、およびシリル基の置換および非置換の形態、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニルケトン、アルデヒド、カルボキシレート、およびエステルを含む、-CNなどを挙げてもよい。例示的な置換アルキルは後述される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、-CNなどでさらに置換されてもよい。用語ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、本願明細書で使用する場合、サイズが3~8個の原子の単環、および非芳香環に縮合した芳香族の6員のアリール環もしくはヘテロアリール環を含んでもよい二環式または三環式の環系を含む、非芳香族の部分的に不飽和または完全飽和の3~10員の環系を指す。これらのヘテロシクロアルキル環としては、独立に酸素、硫黄および窒素から選択される1~3個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル環が挙げられ、このヘテロシクロアルキル環においては、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。この複素環式環は、1以上の環位置で、アルキル、カルボニル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシアルキルなどの置換基で置換されていてもよい。代表的な複素環としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。この基は、末端基であってもよいし、または橋架け基であってもよい。用語ヘテロ原子は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を指す。具体的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンが挙げられる。用語アラルキルは、アリール基例えば、芳香族基または複素芳香族基で置換されたアルキル基を指す。用語アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ、長さおよび可能な置換においては上記のアルキルと同様であるが、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を指す。用語アルキレンは、不飽和脂肪族炭化水素から形成される有機ラジカルを指し、アルケニレンは、炭素-炭素二重結合を含む非環状炭素鎖を表す。用語ニトロは-NO2を指す。用語ハロゲンは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。用語スルフヒドリルは-SHを指す。用語ヒドロキシルは-OHを意味する。用語スルホニルは-SO2を指す。用語アミンおよびアミノは、非置換および置換のアミン-NH2の両方を指す。この置換アミンは、一方または両方の水素位置において、例えば、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環で置換されていてもよい。従って、用語アルキルアミンは、アミン基に連結された置換もしくは非置換のアルキルを有する、上で定義されたとおりのアミン基を含む。用語アミドは、アミン部分が一方または両方の水素位置において、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたは複素環で置換されていてもよい、アミノ置換カルボニル-CONH2-を指す。用語アシルアミノは、一般式:式中、一方または両方の水素の位置は、例えば、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環で置換されていてもよいによって表されてもよい。用語アルキルチオは、アルキル基上で定義されたとおりに連結された硫黄ラジカルを有するアルキル基を指す。ある実施形態では、このアルキルチオ部分は、-S-アルキル、-S-アルケニル、または-S-アルキニルのうちの1つによって表される。代表的なアルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。用語カルボニルは、一般式:式中、水素原子は、例えば、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環で置換されていてもよいを指す。用語アリールは、本願明細書で使用する場合、単環式、二環式、または他の多環式の炭素環式の芳香族環系を指す。この芳香環は、1以上の環位置で、上記のとおりの置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、シクロアルキルスルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどで置換されていてもよい。用語アリールは、2個以上の炭素が2つの接する環に共通でありこれらの環は縮合環である、かつそれらの2以上の環状環のうちの少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル,および/またはアリールであってもよい、2以上の環状環を有する多環式環系も包含する。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合した炭素環式部分または複素環式部分、例えば5,6,7,8-テトラヒドロナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、が挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールは、1以上のヘテロ原子、例えば1~4個の窒素、酸素、および硫黄などのヘテロ原子を含有する5~15員の単環式、二環式、または他の多環式の、芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、非芳香環に縮合していてもよい。このヘテロアリール環は、1以上の位置で、上記のとおりの、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、-CF3、-CNなどの置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の具体例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニルphenarsazinyl、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラジル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジリル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キノキサロイル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアントレニルthianthrenyl、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-および1,2,4-トリアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリール基としては、環が2~5個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を含む、単環式芳香環が挙げられるが、これらに限定されない。用語炭素環は当該技術分野で認識されており、環の各原子が炭素である、芳香族または非芳香族の環を指す。用語シクロアルキルアルキルは、アルキル基に直接連結された3~約8個の炭素原子を有する環状環含有ラジカルを指す。このシクロアルキルアルキル基は、安定な構造の生成を生じる、このアルキル基のどの炭素原子で主構造に連結されていてもよい。このような基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチルおよびシクロペンチルエチルが挙げられる。用語アルコキシは、コア構造に連結されている酸素原子に結合されている直鎖または分枝鎖の、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、3-メチルブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語ハロアルキルおよびハロアルコキシは、それぞれ、1以上のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシを意味し、ここでアルキル基およびアルコキシ基は上で定義されたとおりである。用語ハロは本願明細書では、用語ハロゲンと互換的に使用され、F、Cl、BrまたはIを意味する。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、4,4,4-トリフルオロブチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、1-ブロモエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、1-ブロモエトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルアルコキシは、それぞれ、ヘテロシクリル基に連結されたカルボニルまたはアルコキシアルコキシおよびヘテロシクリル基は上で定義されたとおりであるを意味する。用語ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、直接アルキル基に結合された複素環式環ラジカルを指す。上で定義されたとおりのヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルラジカルは、安定な構造の生成を生じる、アルキル基のいずれの炭素原子で主構造に連結されていてもよい。特段の記載がない限り、本願明細書で使用する場合の用語置換は、以下の置換基のいずれか1以上またはいずれかの組み合わせによる置換を指す:ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、オキソ=O、チオ=S、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のハロアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のハロアルコキシ、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル環、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換もしくは非置換の複素環式環、置換またはもしくは非置換のグアニジン。用語オルトortho、メタmetaおよびパラparaは、それぞれ、1,2-、1,3-および1,4-二置換ベンゼンを指す。例えば、1,2-ジメチルベンゼンおよびオルト-ジメチルベンゼンという化合物名は同義である。本発明は、構造式中、R1は、H、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルであり、XはCH2またはC=Oであり、R2は、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、CF3、または-O-C1~C6アルキルであり、Yは、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-、-NH-、-NCH3-CO-、-NHCH2-、O、-NHCONH-または-NHCOCH2-であり、R3は、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであるを有する式Iの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。好ましくは、Yは-NHCO-である。特定の実施形態によれば、本発明は、構造式中、R1は水素、C1~C4アルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジン、または置換ピリジンであり、XはCH2またはC=Oであり、R2は、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、または-O-C1~C6アルキルであり、R3はC1~C6アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、であり、置換基は、C1~C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、ハロまたはニトリル置換C1~C4アルキル、-O-アルキルC1~C4、ハロゲンを含む群から選択されるを有する式IIの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。好ましくは、R3は、からなる群から選択される。好ましくは、R1は置換フェニルまたは置換ピリジンである。好ましくは、XはCH2またはC=Oである。好ましくは、R2はH、CH3、ClまたはFである。より好ましくは、R3は、および置換フェニルからなる群から選択され、置換基は、Cl、F、Br、CF3およびCH3を含む群から選択される。より好ましくは、R1は、からなる群から選択される。さらにより好ましくは、R3は、からなる群から選択される。好ましくは、本発明は、N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド5-{6-[2-メチル-5-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドN-{3-[2-4-シクロプロピルスルファモイル-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-4-クロロ-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸{4-クロロ-3-[2-4-メチルカルバモイル-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-アミド4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-N-[4-メチル-3-2-{4-[2-4-メチル-ピペラジン-1-イル-エトキシ]-フェニルアミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル-フェニル]-ブチルアミド1-シクロペンチル-3-4-メチル-3-{2-[4-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-尿素N-4-メチル-3-{5-オキソ-2-[4-2-ピロリジン-1-イル-エトキシ-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-{4-クロロ-3-[2-4-シクロプロピルカルバモイルメトキシフェニルアミノ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-4-クロロ-3-{2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド3-ブロモ-N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-ベンズアミドN-4-クロロ-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む。別の具体的な実施形態によれば、本発明は、N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド5-{6-[2-メチル-5-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸{4-クロロ-3-[2-4-メチルカルバモイル-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-アミドからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。さらなる具体的な実施形態によれば、本発明は、N-4-クロロ-3-{2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-{4-クロロ-3-[2-4-シクロプロピルカルバモイルメトキシフェニルアミノ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。本発明に包含される化合物のさらなる例としては、表1の化合物が挙げられる。最後の縦列は、以下の表に現れる各化合物の調製のために使用される実施例番号Exを表す。本発明によれば、薬学的に許容できる塩は、酸性の無機もしくは有機の化合物、またはアルカリ性の無機もしくは有機の化合物から生成される。本願明細書で使用する場合、語句薬学的に許容できる塩は、特定された化合物の遊離の酸および塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にもまたは別の態様でも望ましくないものではない塩を指す。所望の塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、またはギ酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸;グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸pyranosidylacid;クエン酸または酒石酸などのα-ヒドロキシ酸;アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸;安息香酸またはケイ皮酸などの芳香族酸;メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などを用いた、遊離塩基の処理を含めた、当該技術分野で公知のいずれかの好適な方法によって調製されてもよい。一般に、塩は、好適な溶媒または溶媒の種々の組み合わせの中で、遊離塩基を化学量論量または過剰の、所望の塩を形成する無機または有機の酸と反応させることにより調製される。例えば、この遊離塩基は、適切な酸の混合水溶液に溶解させることができ、そして塩は、標準的な技法によって、例えば溶液のエバポレーションによって回収することができる。あるいは、低級アルカノール、2~10個の炭素原子を含有する対称もしくは非対称のエーテル、アルキルエステル、またはこれらの混合物などの有機溶媒の中へと遊離塩基を投入することができ、次いでこの遊離塩基は、適切な酸で処理され、対応する塩が形成される。この塩は、標準的な回収技法、例えば、混合物からの所望の塩の濾過によって回収され、または塩は、その塩が不溶性である溶媒の添加によって沈殿させて、そこから回収することができる。種々の反応を実施するための好適な無機および有機の溶媒の例としては、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル溶媒、ならびにテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、シクロオクタン、ベンゼンまたはトルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、脂肪族および脂環式および芳香族の炭化水素溶媒、水、酸性にした水溶液、有機および無機の混合溶液、酢酸エチル、酢酸プロピルおよびこれらの混合物などの他の溶媒を含めた、反応物質または得られた生成物に悪影響を及ぼさない任意の無機または有機の溶媒が挙げられる。酸性プロドラッグリン酸塩またはリン酸エステルなどとアルカリ性の無機化合物または有機化合物とから形成される塩も、本発明に包含される。この塩に含まれる好ましい無機のカチオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびマンガンである。リン酸塩の生成は、例えばG.R.Pettitら、Anti-CancerDrugDesign、第16巻2001年185-193頁に記載されている。本発明の塩は、酸性プロドラッグおよび有機アミンイミダゾールおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されないから形成される塩も含む。アルカリ性アミノ酸の塩も使用してよい。用語アミノ酸は、本発明によれば、特に天然に存在する[α]-アミノ酸を指すが、さらにそれらの同族体、異性体および誘導体も包含する。鏡像異性体は、異性体の例として取り上げることができる。誘導体は、例えば、保護基を具えたアミノ酸であることができる。好ましいアルカリ性アミノ酸は、アルギニン、オルニチン、ジアミノ酪酸、リジンまたはヒドロキシリジン、とりわけL-アルギニン、L-リジンまたはL-ヒドロキシリジン;アルカリ性ジペプチドまたは薬学的に許容できるアルカリ性アミノ酸の誘導体である。本発明の化合物は、少なくとも1つのキラル中心を含有し、それゆえ異なるエナンチオマー形態で存在してもよい。特に好ましい化合物は鏡像異性体として純粋なものであるが、本発明の範囲は、鏡像異性体それ自体、およびいずれの比率のそれらの混合物、例えばラセミ混合物の両方に及ぶことが意図されている。鏡像異性体として純粋な本発明の化合物は、そのラセミ化合物から、キラルな酸とのその付加塩の結晶化によって得てもよいしD.L.Minorら、J.Med.Chem.、37巻1994年4317-4328頁;米国特許第4349472号明細書、または、あるいは、市販のキラルな相を使用する分取HPLCによって単離されてもよい。本発明の化合物の純粋な鏡像異性体への他の経路は、中間体イミンIIまたはイミニウム塩IIIの水素移動型不斉還元N.Uematsuら、J.Am.Chem.Soc.、第118巻1996年4916-4917頁;G.Meuzelaarら、Eur.J.Org.Chem.、1999年、2315-2321頁による不斉合成の使用M.J.Munchhofら、J.Org.Chem.、第60巻1995年7086-7087頁;R.P.Polniaszekら、TetrahedronLetters、第28巻1987年4511-4514頁、または当業者に公知の、本発明の化合物のキラルなジアステレオマー誘導体の分割による経路である。本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、インビボで、代謝的手段によって例えば加水分解、還元または酸化によって式Iの化合物へと変換されうる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含有する式Iの化合物のエステルプロドラッグは、インビボで加水分解によって親分子へと変換可能であってもよい。ヒドロキシル基を含有する式Iの化合物の好適なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエンエステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステルgestisates、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステルtoluoyltartrates、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含有する式Iの化合物のエステルプロドラッグは、インビボで加水分解によって親分子へと変換可能であってもよいエステルプロドラッグの例は、F.J.Leinweber、DrugMetab.Res.、1987年、第18巻、379頁によって記載されているエステルプロドラッグである。本発明は、当該親化合物の循環寿命を延ばすための当該親化合物の化学修飾をも包含する。この特性を有する好適なポリエチレングリコール誘導体の例は、例えば米国特許出願公開第2005171328号明細書NEKTARTHERAPEUTICSALCORPまたは米国特許第6,713,454号明細書NOBEXCORPに記載されている。本発明は、本発明の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤とを含む医薬組成物をも提供する。本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路これは、好ましくは経口投与であると適合するように製剤化される。例えば本発明の医薬組成物は、吸入による投与のために例えば、エアロゾルまたは乾燥粉末;経口投与のために例えば錠剤、カプセル、ゲル、シロップ、懸濁剤、液剤、散剤または顆粒の形態で;直腸投与または膣内投与のために例えば座薬;または非経口注射静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または点滴を含むのために例えば滅菌した溶液、懸濁液またはエマルションなど製剤化されてもよい。任意のSTAT3によって誘導される障害を処置するために、本発明の化合物および、適用できる場合、それらの薬学的に許容できる塩は、それらが薬学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤と合わされている医薬組成物の形態で投与されてもよい。適切な賦形剤、担体または希釈剤に関しては、これらを記載する標準的な文献、例えばComprehensiveMedicinalChemistry、PergamonPress、1990年の第5巻の第25.2章、およびH.P.Fiedler、EditioCantor、2002によるLexikonderHilfsstoffefuerPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebieteドイツ語を参照してもよい。本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技法によって、または界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン-マイクロカプセルおよびポリ-メタクリル酸メチルマイクロカプセルの中に、コロイド状の薬物送達システム例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセルの中にまたはマクロエマルションの中に封入されてもよい。このような技法は、Remington’sPharmaceuticalSciences、第16版、Osol,A.編1980年に開示されている。持続放出調剤が調製されてもよい。持続放出調剤の好適な例としては、本発明の化合物を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリクスが挙げられ、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態にある。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル例えば、ポリメタクリル酸2-ヒドロキシエチル、またはポリビニルアルコール、ポリラクチド類米国特許第3,773,919号、L-グルタミン酸および[γ]エチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン-酢酸ビニル、分解性の乳酸-グリコール酸コポリマーLUPRONDEPOT商標乳酸-グリコール酸共重合体およびリュープロリド酢酸塩から構成される注射用のミクロスフェア、およびポリ-D---3-ヒドロキシ酪酸が挙げられる。本発明の医薬組成物は、好ましくは、0.001~50重量の本発明の化合物を含むことになろう。本発明の化合物の1日用量は、処置される宿主、特定の投与経路、ならびに処置しようとする疾病の重症度および種類に応じて必然的に変わるであろう。従って、最適の投与量は、いずれかの特定の患者を処置している医師によって決定されてもよい。当該医薬組成物は、投与についての説明書と一緒に容器、パック、またはディスペンサーの中に含まれてもよい。本発明の化合物は、-c-SrcおよびJAK2の阻害後の効率的なSTAT3遮断のための阻害;-好ましくはIC50≦500nM、より好ましくはIC50≦400nM、およびさらにより好ましくはIC50≦300nMを有する、インセルウェスタンによるSTAT3リン酸化の阻害;-A431およびA549STAT3陽性細胞株を使用する確立された異種移植モデルにおける、明確な用量反応を伴うMTD未満の用量MTDに近い最高用量での、樹立腫瘍の成長の阻害>60および腫瘍におけるSTAT3リン酸化の阻害のいずれかを提示するという予想されない利点を有する。本発明の化合物は、これらの3つの基準の間の驚くべき良好な妥協点を示す化合物を表す。本発明の好ましい化合物は、少なくとも1つ、好ましくは少なくとも2つ、理想的には3つの上記の基準を満たす化合物である。本発明の化合物の別の優位点は、その、JAK3および/またはTYK2に対する低い選択性および阻害である。好ましくは、JAK3および/またはTYK2の阻害は、c-SRC、JAK2および/またはJAK1に対する阻害に比べて200倍少ない。キナーゼのSrcファミリーSFKは、増殖、運動性、浸潤、生存および血管新生における変化を含めた多様な生物的効果を導く複数の基質を有する。癌の惹起および/または進行におけるSFKの役割は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、非小細胞性肺癌NSCLC、頭頸部扁平上皮癌HNSCC、前立腺癌、他の固形腫瘍、いくつかの血液の悪性腫瘍、肝癌、特定のB細胞白血病およびリンパ腫で実証されている。Talamontiら、J.Clin.Invest.、第91巻、53頁1993年;Lutzら、Biochem.Biophys.Res.、第243巻、503頁1998年;Rosenら、J.Biol.Chem.、第261巻、13754頁1986年;Bolenら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、第84巻、2251頁1987年;Masakiら、Hepatology、第27巻、1257頁1998年;Biscardiら、Adv.CancerRes.、第76巻、61頁1999年;およびLynchら、Leukemia、第7巻、1416頁1993年。本願明細書に記載される方法および組成物は、いずれかの1以上の癌または癌腫障害において使用されてもよい。チロシンキナーゼは、リン酸基をATPからタンパク質の中のチロシン残基へと移す酵素である。チロシンキナーゼは、タンパク質キナーゼというより大きい部類の亜族である。基本的に、タンパク質キナーゼは、リン酸基をヒドロキシルまたはフェノール系の官能基に化学的に付加することによりタンパク質を修飾する酵素である。このような修飾は、酵素の構造、活性、細胞中の位置または他のタンパク質との会合を変えることにより、標的のタンパク質または基質に機能変化を生じることが多い。化学的には、キナーゼはATPからリン酸基を取り除き、そのリン酸基を、遊離のヒドロキシル基を有する3つのアミノ酸セリン、トレオニンまたはチロシンのうちの1つに共有結合で連結する。多くのキナーゼは、セリンおよびトレオニンの両方に対して、および特定の他のものはチロシンに対して作用する。これらのアミノ酸のすべての3つに対して作用するキナーゼもいくつか存在する。チロシンキナーゼは、細胞質タンパク質キナーゼおよび膜貫通型受容体キナーゼ、の2つの群に分類される。ヒトでは、32の細胞質タンパク質チロシンキナーゼおよび48の受容体結合型タンパク質チロシンキナーゼが存在する。一般に、チロシンキナーゼは、細胞間でのシグナル伝達において非常に重要な役割を果たす。基本的に、細胞外のリガンドによる細胞表面受容体例えば、表皮成長因子EGF受容体の活性化は、チロシンキナーゼの活性化を生じる。次いで、チロシンキナーゼは、その細胞においてリン酸化チロシンホスホチロシン残基を生成する。このリン酸化チロシン残基は、標識ビーコンとして作用し、SH2ドメインを介してシグナル伝達タンパク質をその受容体へと引き付ける。従って、チロシンキナーゼのこのシグナル伝達機構の1つの重要な側面は、SH2ドメイン本願明細書中では、Src相同ドメイン2またはSrc相同-2とも呼ばれるによるリン酸化チロシンの認識である。一般に、キナーゼは、細胞経路の大多数、とりわけ細胞内でのシグナル伝達すなわちシグナルの伝達に関与する経路を制御することが知られている酵素である。タンパク質キナーゼは細胞に対して深い効果を有するので,キナーゼ活性は大きく調節される。キナーゼは、リン酸化により時には、キナーゼ自身のcis-リン酸化/自己リン酸化により、および活性化因子タンパク質,阻害剤タンパク質または小分子に結合することにより、活性化または不活性化させることができる。調節解除されたキナーゼ活性は、しばしば、疾患、特に、細胞の成長、移動および死を制御する多くの側面をキナーゼが制御する癌の原因となる。例えば、転座、腫瘍遺伝子内での変異などの複数の遺伝子欠陥が白血病の発症に関与するとされてきた、腫瘍性の形質転換。これらの遺伝子欠陥の多くは、増殖分化に関与するシグナル伝達経路の鍵となる構成要素として特定されている。キナーゼのSrcファミリーSFKは、ラウス肉腫ウイルスのトランスフォーミング肉腫誘導遺伝子とも呼ばれる。SFKは、細胞膜の細胞質側と関連するチロシン特異的タンパク質キナーゼ活性を有する細胞質タンパク質である。SilvermanL.、SigalC.T.、ReshM.D.、Bindingofpp[delta]Ov-srctoMembranes:EvidenceforMultipleMembraneInteractions、BiochemCellBiol、1992年、第70巻、第10-11号、1187-92頁。ヒトゲノムには、v-Src、c-Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck、およびBIkの9つのSrcキナーゼが存在する。これらのタンパク質は、すべて互いに密接に関連しており、同じ制御機構を共有する。Brickell,P.M、Thep60c-srcFamilyofProtein-TyrosineKinases:Structure,Regulation,andFunction、CritRevOncog.、1992年、第3巻、第4号、401-46頁。より具体的には、Srcキナーゼは、SH4src相同性4、ユニークドメイン、SH3、SH2、SH1およびC末端調節領域という6つの別個の機能的ドメインを有する52~62kDのタンパク質である。Brown,M.T.、Cooper,J.A.、Regulations,Substrates,andFunctionsofSrc、Biochim.Biophys.Acta.、1996年、第1287巻、第2-3号、121-49頁。Srcキナーゼ本願明細書では、キナーゼのSrcファミリー、Srcタンパク質およびSFKとも呼ばれるは、通常は、触媒的キナーゼドメインの前に、当該タンパク質内に位置するリン酸化チロシン結合モジュールSH2と、そのC末端のリン酸化チロシンTyr527との間の自己阻害的な相互作用によって、不活性状態に保たれている。種々のSTAT経路のうちで、STAT3は、メディエーター細胞増殖として特定されている。SFKの阻害は、STAT3を永続的に阻害することはない。SFK阻害剤は、最初はSTAT3を阻害してもよい一方で、短期間のうちに、STAT3は、その後、再活性化し発現される。Johnson,F.M.、Saigal,B、Talpaz,M.およびDonate,N.J.、Dasatin[iota]bBMS-354825TyrosineKinaseInhibitorSuppressesInvasionandInducesCellCycleArrestandApoptosisofHeadandNeckSquamousCellCarcinomaandNon-SmallCellLungCancerCells、Clin.CancerRes.、第11巻、6924-6932頁、2005年。STATシグナル伝達性転写因子タンパク質は、細胞がサイトカインおよび成長因子に出会うとき、遺伝子の転写を制御するように特異的に活性化される転写因子である。STATタンパク質は、細胞質においてはシグナル伝達物質として作用し、核においては転写活性化因子として作用する。KisselevaT.、BhattacharyaS.、BraunsteinJ.、SchindlerC.W.、SignalingThroughtheJAKJSTATPathway,RecentAdvancesandFutureChallenges、Gene、第285巻、1-24頁2002年。STATタンパク質は、細胞の成長、生存および分化の多くの側面を制御する。Quadras,M.R.、Peruzzi,F.、Kari,C、およびRodeck,U.、ComplexRegulationofSignalTransducersandActivatorsofTranscription3ActivationinNormalandMalignantKeratinocytes、CancerRes、第64巻、3934-3939頁、2004年。特定されている7つの哺乳類のSTATファミリーのメンバーは、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5bおよびSTAT6である。STAT3は、成長因子受容体、サイトカイン受容体および非受容体チロシンキナーゼSrcまたはJAKファミリーキナーゼによって活性化することができる。報告されているように、STAT3活性化は、c-SrcまたはJAK2を介してEGFR、EPO-R、およびIL-6Rによって媒介される。JAK-STAT経路は、複数のレベルで負に調節される。タンパク質チロシンホスファターゼは、サイトカイン受容体および活性化されたSTATからリン酸基を取り除く。HebenstreitD.ら、2005年DrugNewsPerspect.、第18巻、第4号、243-249頁。より最近に特定されたサイトカインシグナル抑制因子SOCSは、JAKを結合および阻害すること、またはサイトカイン受容体上のリン酸化チロシン結合部位についてSTATと競合することにより、STATリン酸化を阻害する。Krebs,L.ら、2001年StemCells、第19巻、378-387頁。STATは、いくつかの機構を通して核の中で作用する活性化STAT抑制タンパク質ProteinInhibitorsofActivatedSTATs、PIASによっても負に調節される。Shuai,K.2006年第16巻、第2号、196-202頁。例えば、PIAS1およびPIAS3は、それぞれ、STAT1およびSTAT3が認識するDNA配列に結合してそのDNA配列へのアクセスをブロックすることにより、STAT1およびSTAT3による転写活性化を阻害する。JAK-STATシグナル伝達経路は、サイトカインおよび成長因子に対する細胞応答の調節に関与する。JanusキナーゼJAKおよびシグナル伝達性転写因子STATを用いて、この経路は、これらの細胞外ポリペプチドによって運ばれるシグナルを細胞核に伝達し、細胞核では、活性化されたSTATタンパク質が遺伝子発現を改変する。STATはもともとJanusキナーゼの標的として発見されたが、今では、特定の刺激によりJAKとは独立にSTATを活性化することができるということが報告されている。DWLeaman,SPisharody、TWFlickinger、MACommane、JSchlessinger、IMKerr、DELevy、およびGRStark、RolesofJAKsinActivationofSTATsandStimulationofc-fosGeneExpressionbyEpidermalGrowthFactor、MoICellBiol.、1996年、第16巻、第1号、369-375頁。この経路は、細胞増殖、分化およびアポトーシスのプロセスを調節する主細胞運命決定において中心的な役割を果たす。理論に結び付けられるわけではないが、本発明の化合物は、STAT3の残基チロシン705のリン酸化によってSTAT3の活性化に関与する上流の活性化因子c-SRCおよびJAK2を阻害することにより、STAT3シグナル伝達経路をブロックするということが見出された。本発明の化合物が効率的なJAK1阻害剤であることも判明する。従って、本発明は、c-SRC、JAK2およびJAK1を同時に阻害する化合物を提供する。本発明の化合物はc-SRC、JAK2およびJAK1の多標的阻害剤、より好ましくはc-SRCおよびJAK2の二重阻害剤である。STAT3経路は、悪性形質転換癌化の惹起時、および癌の進行中の両方において発癌促進性の炎症性微小環境を選択的に誘導しかつ維持する上で、重要な役割を有することが示唆されている。STAT3の持続的な活性化は、抗腫瘍性免疫を抑制しつつ、腫瘍促進性炎症の伝播を媒介し、そして腫瘍細胞の増殖、生存および浸潤を増大させるHuaYuら、NatureReviews,Cancer、第9巻、2009年11月、798頁。療法において使用するための本発明の化合物は、本発明に包含される。好ましくは本発明の化合物は、STAT3経路の活性化に関連する疾患を、c-SRC、JAK2およびJAK1の多標的阻害を通して、好ましくはc-SRCおよびJAK2の多標的阻害を通して処置するための方法で使用される。本発明の別の目的は、STAT3経路の活性化に関連する疾患を、c-SRC、JAK2およびJAK1の多標的阻害を通して、好ましくはc-SRCおよびJAK2の多標的阻害を通して処置または予防するための医薬の製造における本発明の化合物または医薬組成物の使用である。本発明は、STAT3経路の活性化に関連する疾患を、c-SRC、JAK2およびJAK1の多標的阻害を通して、好ましくはc-SRCおよびJAK2の多標的阻害を通して処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物を投与することを含む方法をさらに提供する。好ましくは、投与は、経口、経皮または非経口による。好ましくは、STAT3経路の活性化に関連する疾患は、癌、自己免疫疾患、骨関連疾患および血液疾患である。癌は、血液腫瘍または固形腫瘍のいずれかと関連づけられる。血液腫瘍は、多発性骨髄腫、白血病HTLV-I依存性、赤白血病、急性骨髄性白血病AML、慢性骨髄性白血病CML、大顆粒リンパ球性白血病LGL、骨髄増殖性腫瘍およびリンパ腫EBV関連/バーキット、菌状息肉腫、皮膚T細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫NHL、未分化大細胞リンパ腫ALCLである。固形腫瘍は、乳癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌および前立腺癌である。あるいは、疾患は、c-SRCの活性化ならびに/またはJAK1および/もしくはJAK2の活性化に関連する。本発明の別の具体的な実施形態によれば、癌が乳癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、肝癌および前立腺癌であるとき、上記疾患を処置するための方法で使用される好ましい化合物は、N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド5-{6-[2-メチル-5-3-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-2-カルボン酸シクロプロピルアミド4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸{4-クロロ-3-[2-4-メチルカルバモイル-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-アミドまたはその薬学的に許容できる塩を含む群から選択される。本発明の特定の実施形態によれば、癌が多発性骨髄腫、白血病、骨髄増殖性腫瘍およびリンパ腫であるとき、上記疾患を処置するための方法で使用される好ましい化合物は、N-4-クロロ-3-{2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドN-{4-クロロ-3-[2-4-シクロプロピルカルバモイルメトキシ-フェニルアミノ-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチル-ベンズアミドまたはその薬学的に許容できる塩を含む群から選択される。上に列挙した化合物は非常に低い分布体積distributionvolumeml/kg単位のVdを有し、それゆえ血液腫瘍を処置することにより好適である。なぜなら、当該化合物は、器官および組織に浸透しないかまたは弱くしか浸透しないからである。処置または処置することは、治療的処置および予防的または防止的措置の両方を指す。処置を必要とするものには、すでに障害を抱えるもの、および障害が予防されるべきものが含まれる。従って、本発明で処置されるべき対象被験者は、障害を有するとすでに診断されていてもよいし、または障害に対する素因を有するかもしくは感受性を有するものであってもよい。本願明細書で使用する場合、用語対象または患者は当該技術分野で十分に認識されており、本願明細書中ではほとんど同義で使用され、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダを含めた哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。いくつかの実施形態では、この対象は、処置を必要とする対象または疾患もしくは障害を抱える対象である。しかしながら、他の実施形態では、この対象は、正常な対象、または標準的な化学療法、標準的な放射線療法、標的指向性療法または外科手術などの標準的な癌治療をすでに受けたことがある対象であることができる。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。従って、成体および新生児の対象は、雄性であろうと雌性であろうと、包含されることが意図されている。用語治療上有効量は、対象において疾患または障害を処置するために有効な薬物の量を指す。癌の場合では、当該薬物の治療上有効量は、癌細胞の数を減少させてもよいし;腫瘍サイズを減少させてもよいし;周辺の器官への癌細胞の浸潤を阻害すなわち、ある程度緩慢化、好ましくは停止してもよいし;腫瘍転移を阻害すなわち、緩慢化、好ましくは停止してもよいし;腫瘍成長をある程度阻害してもよいし;腫瘍血管新生をある程度阻害してもよいし;上皮器官の腫瘍癌腫の場合には、上皮から間葉系への移行をある程度阻害してもよいし;癌幹細胞の成長をある程度阻害してもよいし;腫瘍に対する免疫応答をある程度高めてもよいし;ならびに/または癌に関連する症候のうちの1以上をある程度緩和してもよい。当該薬物が成長を防止しかつ/または既存の癌細胞を死滅させうる程度までは、当該薬物は細胞増殖抑制性および/または細胞毒性であってもよい。語句治療上有効量は、標的の細胞塊、癌細胞または腫瘍の群、または他の病理の特徴の成長または進行または有糸分裂活性における臨床的に有意な変化を防止、または好ましくは少なくとも約30、好ましくは少なくとも50、好ましくは少なくとも70、好ましくは少なくとも80、好ましくは少なくとも90、減少させるのに十分な量を意味するために本願明細書で使用される。任意に、本発明の化合物は、照射などの従来の処置、および/またはアクチノマイシン、アルトレタミン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼCrisantaspase、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、ペントスタチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、タキソール、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンなどの1以上の化学療法剤と組み合わせて、細胞増殖性疾患に対して使用されてもよい。任意に本発明の化合物は、他の標的指向性療法他のキナーゼ阻害剤が挙げられると組み合わせて、細胞増殖性疾患に対して使用されてもよい。当業者なら、本願明細書に記載される発明は、具体的に記載された変更および改変以外の変更および改変を加えられうるということはわかるであろう。本発明は、本発明の趣旨または本質的な特徴から逸脱しないすべてのこのような変更および改変を含むということを理解されたい。本発明は、本願明細書に個々にまたは集合的に言及されまたは示された工程、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびにそれらの工程または特徴のいずれかの組み合わせおよびすべての組み合わせまたはいずれか2以上も含む。それゆえ本開示は、すべての態様において、説明されたもので限定するものではないと考えられるべきであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって示され、均等の意味および範囲内に含まれるすべての変化は本発明の範囲に包含されることが意図されている。本願明細書中で言及されるすべての公開公報、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体を援用したものとする。本願明細書で論じられる公開公報および出願は、本願の出願日に先立つそれらの開示のためにのみ提供される。本願明細書中のどの記載も、そのような公開公報が先行する発明であるとの理由で、本発明がそのような刊行物に先んじる立場を与えられないということを認めるものと解釈されるべきではない。加えて、材料、方法、および例は、説明するのみで、限定するものであることは意図されていない。上記の記載は、以下の実施例を参照して、より十分に理解されるであろう。しかしながら、そのような実施例は、本発明を実施する方法を例示するが、本発明の範囲を限定することは意図されていない。本発明は、本発明に係る化合物の調製を説明する以下の実施例によってさらに例証されるが、本発明は、それらの実施例に限定されるわけではない。以下の化合物は、一般的合成スキームについての共通の基本単位としての役割を果たす:13-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニルピペリジン-4-オン[4]乾燥トルエン3ml中の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチル[BINAP]54.35mg、0.085mmolおよび酢酸パラジウムII[PdOAc2]6.95mg、0.028mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。これに、14-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]-デカン100mg、0.699mmol、2-ブロモ-1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン181.29mg、0.839mmolおよび無水炭酸セシウム683.5mg、2.097mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、8-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン[2]を黄色固体として得た[収量:-193mg、82.7]。THF1ml中のメチル-5-ニトロ-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン[50mg、0.179mmol]の溶液に1mlの10H2SO4水溶液を加えた。この反応混合物を60°Cで6時間加熱し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過した。濾液を濃縮し、所望の化合物、すなわち、1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-4-オン[3]を、褐色の粘性が高い液体として得た[収量:37.5mg、89.2]。得られた化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールDMA.DMF[1ml]中の1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-4-オン[100mg、0.426mmol]の溶液を加熱して12時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた暗褐色の粗生成物を、30~60酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-4-オン[4]を橙色固体として得た[収量:76.2mg、62.02]。1HNMR300MHz,CDCl3:δ7.9m,1H,7.8d,1H,7.6s,1H,7.3s,1H,4.2s,2H,3.2t,2H,3.1s,6H,2.6t,2H,2.4s,3H。23-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン[9]乾燥トルエン3ml中の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチル[BINAP]54.35mg、0.085mmolおよび酢酸パラジウムII[PdOAc2]6.95mg、0.028mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。これに、3-アミノ-プロピオン酸メチルエステル72.00mg、0.699mmol、2-ブロモ-1-メチル-4-ニトロベンゼン181.29mg、0.839mmolおよび無水炭酸セシウム683.5mg、2.097mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、3-2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノプロピオン酸メチルエステル[5]を黄色固体として得た[収量:149.00mg、74.7]。3mlの混合溶媒[1:0.3:0.5THF/水/メタノール]中の3-2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノプロピオン酸メチルエステル100mg、0.419mmol]の溶液を水酸化リチウム[15.00mg、0.628mmol]で処理した。この混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮し、2MHClを用いて酸性にした[pH=2]。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。この粗製物質をエーテルで洗浄し、一晩風乾し、所望の生成物、すなわち、3-2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ-プロピオン酸[6]を黄色固体として得た。回収質量91.2mgに基づいて、収率は定量的であると仮定した。0°Cの無水ジクロロメタン70ml中の3-2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノ-プロピオン酸[2.95g、13.2mmol]、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンメルドラム酸2.08g、14.5mmol、および4-ジメチルアミノピリジンDMAP[2.42g、198mmolの溶液に、1-3-ジメチルアミノプロピル-3-エチルカルボジイミド塩酸塩EDC.HCl[3.04g、158mmolを加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を5硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した50ml×4。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、これにより粗製2,2-ジメチル-5-[3-2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミノプロピオニル]-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン7を得て、これを、60mlの酢酸エチルに溶解させ、4時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー溶離液:クロロホルム中2メタノールによってさらに精製し、所望の生成物、すなわち、1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン[8]を黄色固体として得た[収量:1.91g、58.6]。Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールDMA.DMF[1ml]中の1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン[100mg、0.402mmol]の溶液を加熱して3時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、30~60酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン[9]を暗赤色固体として得た[収量:79.02mg、65.02]。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.2-7.9m,3H,7.5-7.34d,1H,4.0-3.8m,1H,3.7-3.5m,1H,3.35s,3H,3.2s,3H,2.85-2.65m,2H,2.35s,3H。33-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル4-メチル-安息香酸[12]乾燥トルエン3ml中の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチル[BINAP]54.35mg、0.085mmolおよび酢酸パラジウムII[PdOAc2]6.95mg、0.028mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。これに、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]-デカン100mg、0.699mmol、3-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチルエステル192.1mg、0.839mmolおよび無水炭酸セシウム683.5mg、2.09mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-安息香酸メチルエステル[11]を黄色固体として得た[150.5mg、61.7]。3mlの混合溶媒[1:0.3:0.5THF/水/メタノール]中の3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-安息香酸メチルエステル100mg、0.343mmol]の溶液を、水酸化リチウム12.25mg、0.514mmol]で処理した。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、濃縮し、2MHClを用いて酸性にした[pH=4]。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。この粗製物質をエーテルで洗浄し、一晩風乾し、所望の生成物、すなわち、3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-安息香酸[12]を黄色固体として得た。回収質量93.2mgに基づいて、収率は定量的であると仮定した。1HNMR300MHz,DMSO-d6δ12.8s,1H,7.58-7.50m,2H,7.3-7.24m,1H,3.92s,4H,2.96-2.86t,4H,2.3s,3H,1.82-1.74m,2H。本発明の化合物は、実施例1~10に代表される一般的合成経路によって調製した。表1では、各化合物は、その各化合物を調製した際に用いた特定の合成経路に対応する実施例番号を伴っている。実施例1N-{3-[2-4-クロロ-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-フェニル}-3-トリフルオロメチルベンズアミド[13]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-4-オン12.06g、41.7mmol[リファレンス1で調製した]の溶液に、N-4-クロロ-フェニル-グアニジン28.32g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.32g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、5~10メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物[11]、すなわち、4-クロロ-フェニル-[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミンを黄色固体として得た収量:2.50g、15.2。THF5mlおよびメタノール5mlの混合溶媒中の4-クロロ-フェニル-[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]アミン100mg、0.25mmolの溶液に、10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェニルアミン[12]をオフホワイトの固体として得た[収量:81.5mg、88.2]。DMF7.5ml中の[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-クロロ-フェニルアミン54.87mg、0.15mmol、3-トリフルオロメチル安息香酸28.51mg、0.15mmol、およびジイソプロピルエチルアミンDIPEA78μl、0.45mmolの溶液に、2-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートHATU59mg、0.15mmolを加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、クロロホルム中の2~10メタノールによって精製し、N-{3-[2-4-クロロフェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-フェニル}-3-トリフルオロメチルベンズアミド[13]を淡黄色固体として得た[収量:60.6mg、75.2]。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.22s,1H,8.13s,1H,8.06d,1H,7.84-7.78m,1H,7.75-7.7brs,1H,7.68-7.6m,3H,7.34-7.27m,2H,7.24-7.19m,1H,7.15-7.08m,1H,4.06s,2H,3.35-3.26m,2H,3.18-3.09m,2H,2.3s,3HMS:m/z538.1M1。実施例2N-{4-メチル-3-[2-ピリミジン-5-イルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチルベンズアミド[17]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-4-オン12.06g、41.7mmol[リファレンス1で調製した]の溶液に、炭酸グアニジン30.17g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.40g、334mmolを加えた。この反応混合物を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、エバポレーションした。得られた粗生成物を、2~5メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミン[14]を黄色固体として得た収量:3.00g、25.2。乾燥1,4-ジオキサン5ml中の4,5ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン[xanthopos]8.6mg、0.01488mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0[Pd2dba3]6.81mg、0.00744mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。5-ブロモピリミジン19.7mg、0.1247mmol、6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミン35.57mg、0.1247mmolおよび無水炭酸セシウム100mg、0.31mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、真空下で濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-ピリミジン-5-イル-アミン[15]を黄色固体として得た[収量:9.75mg、21.7]。THF3mlおよびメタノール3mlの混合溶媒中の[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-ピリミジン-5-イル-アミン100mg、0.275mmol]の溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-ピリミジン-5-イル-アミン[16]収量:84.2mg92.2をオフホワイトの固体として得た。DMF中の[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-ピリミジン-5-イル-アミン50.0mg、0.15mmol、3-トリフルオロメチル安息香酸28.5mg、0.15mmol、およびDIPEA78μl、0.45mmolの溶液にHATU59mg、0.15mmolを加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、クロロホルム中の2~10メタノールによって精製し、49.75mg65.6のN-{4-メチル-3-[2-ピリミジン-5-イルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-フェニル}-3-トリフルオロメチルベンズアミド[17]を淡黄色固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ9.2-9.0m,2H,8.9s,1H,8.3-8m,2H,7.95-7.5m,4H,7.3-77m,4H,4.1s,2H,3.4-3.2t,2H,3.15-2.95t,2H,2.3s,3H。MS:m/z506.4M1。実施例3N-4-メチル-3-{2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド[20]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン[9]12.6g、41.7mmol[リファレンス2で調製した]の溶液にN-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-グアニジン43.9g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.38g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションした。得られた粗生成物を、5~10メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[18]を固体として得た収量:3.09g、14.8。THF5mlおよびメタノール5mlの混合溶媒中の2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン100mg、0.198mmolの溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[19]収量:81.72mg、86.9をオフホワイトの固体として得た。DMF中の6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[3-メチル-4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン71.0mg、0.15mmol、3-トリフルオロ-メチル安息香酸28.5mg、0.15mmol、およびDIPEA78μl、0.45mmolの溶液にHATU59mg、0.15mmolを加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、クロロホルム中の2~10メタノールによって精製し、71.7mg74.2N-3-{2-[4-2-メトキシ-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-4-メチル-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド[20]を淡黄色固体として得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.76s,1H,8.25-8.04m,3H,8.06d,1H,7.82-7.6m,3H,7.56-7.4m,3H,7.2-7.35d,1H,7.05-6.92d,1H,4.1-3.92m,1H,3.1-2.9m,6H,2.6s,3H,2.25s,3H,2.15s,3HMS:m/z630.5M1。実施例4N-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチルベンズアミド[24]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン12.6g、41.7mmol[リファレンス2で調製した]の溶液に炭酸グアニジン30.17g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.40g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、エバポレーションした。得られた粗生成物を、2~5メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、2-アミノ-6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[21]を固体として得た[収量:2.63g、21.2]。乾燥1,4-ジオキサン5ml中の4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテンxanthopos8.6mg、0.0148mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0[Pd2dba3]6.81mg、0.0074mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。4-ヨード-フェニル-4-メチル-ピペラジン-1-イル-メタノン41.1mg、0.1247mmol、2-アミノ-6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン37.3mg、0.1247mmolおよび無水炭酸セシウム100mg、0.31mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルフェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[22]を黄色固体として得た[収量:12.3mg、19.7]。THF3mlおよびメタノール3mlの混合溶媒中の6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルフェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン100mg、0.199mmolの溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[23]をオフホワイトの固体として得た[収量:83.0mg、88.3]。DMF中の6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルフェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン70.7mg、0.15mmol、3-トリフルオロメチル安息香酸28.5mg、0.15mmol、およびDIPEA78μl、0.45mmolの溶液にHATU59mg、0.15mmolを加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、クロロホルム中の2~10メタノールによって精製し、69.8mg72.3のN-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-カルボニルフェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド[24]を淡黄色固体として得た。1HNMR300MHz,CD3ODδ8.9s,1H,8.25-8.4m,2H,8.06d,1H,7.82-7.9m,3H,7.6-7.8m,3H,7.25-7.35dd,3H,4.05-4.15m,2H,3.6-3.92m,6H,2.5m,4H,2.2-2.4m,6H。MS:m/z644.30M1。実施例53-[2-4-クロロ-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4.3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-N-3-トリフルオロメトキシフェニルベンズアミド[28]DMF中の3-トリフルオロメチル-フェニルアミン24.1mg、0.15mmol、3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-安息香酸[リファレンス3で調製した]41.5mg、0.15、およびDIPEA78μ1、0.45mmolの溶液にHATU59mg、0.15mmolを加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、5硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、クロロホルム中の2~10メタノールによって精製し、43.1mg68.6の3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-N-3-トリフルオロメチル-フェニル-ベンズアミド[25]を淡黄色固体として得た。THF2ml中の3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-N-3-トリフルオロメチル-フェニル-ベンズアミド[100mg、0.237mmol]の溶液に3mlの10H2SO4水溶液を加えた。この反応混合物を60°Cで6時間加熱し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮し、所望の化合物、すなわち、4-メチル-3-4-オキソ-ピペリジン-1-イル-N-3-トリフルオロメチル-フェニル-ベンズアミド[26]を褐色の粘性が高い液体として得た[収量:76.6mg、85.6]。得られた化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。DMA.DMF[1ml]中の4-メチル-3-4-オキソ-ピペリジン-1-イル-N-3-トリフルオロメチル-フェニル-ベンズアミド[100mg、0.2656mmol]の溶液を加熱して3時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、30~60酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、3-3-ジメチルアミノメチレン-4-オキソ-ピペリジン-1-イル-4-メチル-N-3-トリフルオロメチル-フェニル-ベンズアミド[27]を褐色の固体として得た[収量:13.7mg、12.02]。エタノール250ml中の3-3-ジメチルアミノ-メチレン-4-オキソ-ピペリジン-1-イル-4-メチル-N-3-トリフルオロメチル-フェニルベンズアミド17.9g、41.7mmolの溶液にN-4-クロロ-フェニル-グアニジン28.32g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.32g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、エバポレーションした。得られた粗生成物を、5~10メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、3-[2-4-クロロ-フェニルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル]-4-メチル-N-3-トリフルオロメチルフェニルベンズアミド[28]をオフホワイトの固体として得た[収量:1.83g、8.2]。1HNMR300MHz,CD3ODδ:8.26s,1H,8.19-8.12m,1H,7.98-7.92m,1H,7.79-7.74m,1H,7.72-7.61m,3H,7.55t,1H,7.45-7.36m,2H,7.34-7.25m,2H,4.11s,2H,3.4-3.32m,2H,3.05t,2H,2.42s,3HMS:計算値:m/z538.1Μ1。実施例6{6-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチルピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-ピリジン-4-イル-アミン[34]乾燥トルエン3ml中の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチル[BINAP]54.35mg、0.085mmolおよび酢酸パラジウムII[PdOAc2]6.95mg、0.028mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。これに、14-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]-デカン100mg、0.699mmol、2-ブロモ-1-メチル-4-ニトロ-ベンゼン181.29mg、0.839mmolおよび無水炭酸セシウム683.5mg、2.097mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、8-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン[2]を黄色固体として得た[収量:-193mg、82.7]。THF3mlおよびメタノール3mlの混合溶媒中の8-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン100mg、0.278mmolの溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-フェニルアミン[29]収量:84.9mg、95.2をオフホワイトの固体として得た。乾燥1,4-ジオキサン5ml中の4,5ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン[xanthopos]8.6mg、0.01488mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジ-パラジウム0[Pd2dba3]6.81mg、0.00744mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。5-ブロモピリミジン19.7mg、0.1247mmol、3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-フェニルアミン30.96mg、0.1247mmolおよび無水炭酸セシウム100mg、0.31mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、真空下で濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、[3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-フェニル]-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル-アミン[30]を淡黄色固体として得た[収量:4.05mg、29.8]。THF1ml中の[3-1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル-4-メチル-フェニル]-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イル-アミン[50mg、0.126mmol]の溶液に1mlの10H2SO4水溶液を加えた。この反応混合物を60°Cで6時間加熱し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過した。濾液を濃縮し、所望の化合物、すなわち、1-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-ピペリジン-4-オン[31]を粘性が高い液体として得た[収量:40.9mg、92.2]。得られた化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。Ν,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールDMA.DMF[1ml]中の1-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-ピペリジン-4-オン[100mg、0.285mmol]の溶液を加熱して12時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた暗褐色の粗生成物を、30~60酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、3-ジメチル-アミノメチレン-1-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-ピペリジン-4-オン[32]を橙色固体として得た[収量:78.2mg、68.02]。エタノール250ml中の3-ジメチル-アミノメチレン-1-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-ピペリジン-4-オン16.90g、41.7mmolの溶液に炭酸グアニジン30.17g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.40g、334mmolを加えた。この反応混合物を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、エバポレーションした。得られた粗生成物を、2~5メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、6-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミン[33]を淡黄色固体として得た収量:5.00g、30.6。乾燥1,4-ジオキサン5ml中の4,5ビスジフェニル-ホスフィノ-9,9-ジメチルキサンテン[xanthopos]8.6mg、0.01488mmolおよびトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム0[Pd2dba3]6.81mg、0.00744mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。5-ブロモピリジン19.7mg、0.1247mmol、6-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イルアミン50.02mg、0.1247mmolおよび無水炭酸セシウム100mg、0.31mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、真空下で濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、{6-[2-メチル-5-4-トリフルオロメチル-ピリミジン-2-イルアミノ-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル}-ピリジン-4-イル-アミン[34]を淡黄色固体として得た[収量:17.75mg、29.8]。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.65-8.55m,3H,8.5-8.4brs,1H,8.35s,1H,8.2-8.1m,2H,7.85-7.75brs,1H,7.4s,1H,7.25-7.15m,1H,7.1-7.0m,2H,4.2s,2H,3.35t,2H,3.15t,2H,2.3s,3HMSm/z478.9M1。実施例71-[4-メチル-3-2-メチルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4.3-d]ピリミジン-6-イル-フェニル]-3-3-トリフルオロメチル-フェニル-尿素[43]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロフェニルピペリジン-4-オン12.06g、41.7mmol[リファレンス1で調製した]の溶液にN-メチルグアニジン12.20g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.32g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、5~10メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物[41]、すなわち、メチル-[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミンを黄色固体として得た収量:2.47g、19.8。THF5mlおよびメタノール5mlの混合溶媒中のメチル-[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-アミン100mg、0.33mmolの溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-メチル-アミン[42]をオフホワイトの固体として得た[収量:84.0mg、93.4]。THF1.5ml中の[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-メチル-アミン75mg、0.278mmolの透明な撹拌した溶液に1-イソシアナト-3-トリフルオロメチルベンゼン57.3mg、0.306mmolを一度に加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。3時間後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン洗浄にかけ、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮し、粘着性の塊を得て、これをヘキサン洗浄にかけ、83.4mgの1-[4-メチル-3-2-メチルアミノ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル-フェニル]-3-3-トリフルオロメチル-フェニル-尿素[43][収率65.6]を薄茶色の固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ7.98s,1H,7.6-7.06m,8H,6.84d,1H,5.1-5.0m,1H,3.85s,2H,3.2-2.8m,7H,2.22s,3HMSm/z457.1M1。実施例81-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-3-トリフルオロメチルフェニル尿素[46]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-ピペリジン-2,4-ジオン12.6g、41.7mmol[リファレンス2で調製した]の溶液にN-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-グアニジン38.9g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.38g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションした。得られた粗生成物を、5~10メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な所望の生成物、すなわち、6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[44]を固体として得た収量:4.30g、21.9。THF5mlおよびメタノール5mlの混合溶媒中の6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン100mg、0.211mmolの溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[45]収量:86.45mg、92.3を白色固体として得た。THF1.5ml中の6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン75mg、0.169mmolの透明な撹拌した溶液に1-イソシアナト-3-トリフルオロ-メチル-ベンゼン34.7mg、0.186mmolを一度に加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。3時間後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン洗浄にかけ、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮し、粘着性の塊を得て、これをヘキサン洗浄にかけ、56.7mgの1-4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-5-オキソ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-3-3-トリフルオロメチル-フェニル-尿素[収率53.2]を薄茶色の固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ9.0s,1H,7.7-6.6m,11H,8.2-7.7m,3H,4.2-3.7m,2H,3.5-2.8m,10H,2.2-1.9m,6HMSm/z631.2M1。実施例9ブタン-1-スルホン酸4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}フェニルアミド[49]エタノール250ml中の3-ジメチルアミノメチレン-1-2-メチル-5-ニトロフェニル-ピペリジン-4-オン12.06g、41.7mmol[リファレンス1で調製した]の溶液にN-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-グアニジン38.9g、167mmolおよび酢酸ナトリウム27.32g、334mmolを加え、溶液を還流下で12時間加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し[硫酸ナトリウム]、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、5~10メタノール/クロロホルムを溶離液として使用して、シリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋な所望の生成物[47]、すなわち、[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-アミンを黄色固体として得た収量:3.65g、19.0。THF5mlおよびメタノール5mlの混合溶媒中の[6-2-メチル-5-ニトロ-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-アミン100mg、0.217mmolの溶液に10Pd/Cを加え、この反応混合物を、水素バルーンのもとで室温で12時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-アミン[48]をオフホワイトの固体として得た[収量:83.7mg、89.6]。0°Cのピリジン1ml中の[6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニル]-アミン50.0mg、0.116mmolの溶液にブタン-1-スルホニルクロリド21.3mg、0.139mmolを滴下した。この反応混合物を0°Cで15分間撹拌し、次いで室温に到達させた。次いで、これを室温でさらに3時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。この反応物を、次いで、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水で、次いでブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーSiO2、クロロホルム中の2~10メタノールによって精製し、50.4mg78.9のブタン-1-スルホン酸4-メチル-3-{2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル}-フェニル-アミド[49]をオフホワイトの固体として得た。1HNMR300MHz,CDCl3δ8.15s,1H,7.50d,2H,7.19d,1H,7.00-6.80m,5H,6.60-6.40m,1H,4.00s,2H,3.30-2.95m,10H,2.60t,4H,2.38s,3H,2.30s,3H,1.85-1.75m,2H,1.50-1.36m,2H,1.25s,2H、MSm/z550.2M1。実施例106-[5-ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ-2-メチルフェニル]-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[54]DCM5ml中の6-5-アミノ-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン75mg、0.169mmolの透明な溶液にジ2-ピリジルチオノカーボネート47mg、0.203mmolを一度に加え、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。3時間後、この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン洗浄にかけ、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで濃縮し、粘着性の塊を得て、これをヘキサン洗浄にかけ、70.3mgの6-5-イソチオシアナト-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン[53][収率:85.6]を薄茶色として得た。THF5ml中の6-5-イソチオシアナト-2-メチル-フェニル-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン50.0mg、0.089mmol、および2-アミノ-フェノール9.73mg、0.089mmolの溶液にEDC.HCl25.6mg、0.133mmolを加え、この反応混合物を、窒素雰囲気下で12時間還流させた。12時間後、反応物を乾固するまで濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにかけた。所望の化合物、すなわち、6-[5-ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ-2-メチル-フェニル]-2-[4-4-メチル-ピペラジン-1-イル-フェニルアミノ]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オンを褐色固体[54]として得た[収量:57.7mg、63.2]。1HNMR300MHz,DMSO-D6δ10.7s,1H,8.8s,1H,7.7-7.0m,10H,6.95-6.85d,2H,4.1-3.95m,1H,3.85-8.7m,1H,3.3-3.0m,6H,2.5-2.4m,4H,2.24s,3H,2.15s,3HMSm/z561.2M1。実施例116-5-イソキノリン-1-イルアミノ-2-メチルフェニル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[4.3-d]ピリミジン-56H-オン乾燥トルエン3ml中の2,2’-ビスジフェニルホスフィノ1,1’-ビナフチル[BINAP]28.00mg、0.0451mmolおよび酢酸パラジウムII[PdOAc2]5.00mg、0.022mmolの混合物を激しく撹拌し、窒素をこの懸濁液に30分間吹き込んだ。これに、6-5-アミノ-2-メチルフェニル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-56H-オン[45]200mg、0.451mmol、1-ブロモイソキノリン112.60mg、0.541mmolおよび無水炭酸セシウム443.0mg、1.352mmolを加えた。窒素をさらに30分間吹き込み、この混合物を一晩還流させた。この混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水を加え、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出し、これら2つの有機抽出液を合わせた。この有機物をブラインで洗浄し、次いで乾燥し硫酸ナトリウム、濾過し、濃縮した。5~10酢酸エチル/ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製により、6-5-イソキノリン-1-イルアミノ-2-メチルフェニル-2-4-4-メチルピペラジン-1-イルフェニルアミノ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-56H-オン[60]を黄色固体として得た[収量:-223mg、87.0]。実施例12-薬理学的データc-SrcおよびJak2キナーゼアッセイ:化合物を、JAK2およびc-Srcキナーゼ阻害について、TR-FRETアッセイでスクリーニングした。UltralightpolyGTPerkinElmerを、10μΜおよび50μΜのATP濃度で、それぞれJAK2およびc-Srcについての基質として使用した。Eu標識した抗リン酸化チロシン抗体PerkinElmerを1nMで加え、340nmの励起波長を用い615nmおよび665nmにおける蛍光発光を測定した。615nmに対する665nmの比は、基質リン酸化およびキナーゼ活性に比例する。用量反応カーブフィッティングは、GraphPadPrismソフトウェアを使用して行った。pStat3についてのインセルウェスタンブロットアッセイICW:A431細胞を96穴マイクロプレート上に播いた。一晩後、血清飢餓細胞を、化合物とともに2時間、インキュベーションした。PBS中の4パラホルムアルデヒドを用いて細胞を固定し、次いでPBS中の0.1TritonX-100PBSTを用いて透過処理した。PBST中の5BSAを用いて細胞を2時間ブロックし、その後、phosphoStat3抗体とともに一晩インキュベーションした。細胞を洗浄し、ユウロピウム標識した抗ウサギ二次抗体とともに2時間インキュベーションした。洗浄後、増強試薬enhancementsolutionを、ウェルに加えた。このマイクロプレートを、Victorinstrumentでユウロピウムに設定して、読み取った。最高の読取値を使用して細胞数について正規化した。GraphpadPrismを使用して、正規化したユウロピウム値を用いてIC50値を算出した。細胞生存率アッセイXTTアッセイ:Mda-Mb-231またはA549細胞を96穴マイクロプレート上に播いた。翌日、化合物を細胞に加え、72時間インキュベーションした。化合物による処置を三重に行った。72時間後、細胞培地をウェルから吸引し、XTT作業溶液を加え、プレートを2~5時間インキュベーションした。試料の吸光度を、分光光度計を用いて465nMの波長で測定した。GraphpadPrismを使用してEC50値を算出した。本発明の実施例で使用した癌化細胞株はATCCから調達した。それらの細胞株の説明は以下の表に含まれている。略語:結果表2および4は、本発明の化合物はc-SRCおよびJAKキナーゼJAK2およびJAK1に対して二重阻害活性を提示し、それゆえ本発明の要求に従うということを明示する。また表2は、A431、A549およびMDA-MB-231癌細胞株における細胞成長のインビトロ阻害活性、ならびにA431癌細胞株におけるSTAT3リン酸化の阻害活性をも示す。表3は、ダサチニブc-SRC阻害剤およびTG101348高度に選択的なJAK2阻害剤の活性を示す。これらの化合物は二重阻害剤ではないということが結論できる。加えて、STAT3リン酸化の阻害活性は、これらの化合物を用いると、本発明に係る化合物と比べて効率的ではない。B16F10転移および生存モデルにおける抗腫瘍活性:60匹の雄性C57B16マウスの尾静脈tailvainにおける0.1×106B16F10腫瘍細胞のIV注射。腫瘍細胞注射の1日後の、4つの群の15匹のマウスへのマウスの無作為化。15匹のうち、6匹のマウスを、肺での転移性病巣を数えるために14日目に犠牲にした。残り9匹のマウスに、生存を記録するために、罹患/死亡まで連続的に投与した。製剤:化合物番号45については20HPC、PBS中の2エタノール溶液Taxolタキソール登録商標については生理食塩水投与経路:化合物番号45については経口、およびTaxolタキソール登録商標については腹腔内i.p.用量の量:10mL/Kg体重投与計画:転移研究については1日1回で連続14日Q1D×14、および生存研究については死亡/罹患まで連続的に1日1回投与量:群1:ビヒクル対照-0MPKmg/kgの化合物番号45群2:5MPKのTaxolタキソール登録商標群3:30MPKの化合物番号45群4:100MPKの化合物番号45動物の体重の記録毎日臨床徴候、罹患および死亡についての観察-毎日2回最後の用量の日の、Tmax0.75時間でのマウスの終結肺にある転移性病巣を数えた。剖検の際の観察:肺、肝臓、腎臓、脾臓および腸管などの内部器官における肉眼病変を、肉眼病変の場合はこれらの器官の組織病理を、観察する。血漿を薬物濃度評価のために集め、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3阻害を判定するために、PBMCを単離するために全血を集めた。同様の研究を、化合物番号117および番号179を用いて行った。結果:図1および図2は、Taxolタキソール登録商標パクリタキセル;B16-F10モデルにおいて使用される標準的な薬物と比較して、本発明の化合物のより良好な阻害活性を示す。パクリタキセルはc-SRCまたはJAKキナーゼの阻害活性を有しないが、パクリタキセルは、STAT3リン酸化の喪失を通してSTAT3活性を調節するパクリタキセルは、STAT3とチューブリンとの相互作用を破壊する。A549異種移植モデルにおける抗腫瘍活性:実験148匹の雌性胸腺欠損ヌードマウスの左脇腹での5×106A549腫瘍細胞の皮下SC注射。腫瘍細胞注射の14日後の、各々が134±5mm3の平均腫瘍体積を有する6つの群の8匹のマウスへのマウスの無作為化。製剤:化合物番号45、117および179については20HPC、PBS中の2エタノール溶液Erlotinibエルロチニブ登録商標については生理食塩水投与経路:化合物番号45、117および179、ならびにErlotinibエルロチニブ登録商標については経口用量の量:10mL/Kg体重投与計画:1日1回で連続14日Q1D×14投与量:群1.ビヒクル対照群2.Erlotinibエルロチニブ登録商標-100MPK群3.化合物番号45-10MPK群4.化合物番号45-30MPK群5.化合物番号45-100MPK群6.化合物番号117-30MPK群7.化合物番号117-100MPK群8.化合物番号179-10MPK群9.化合物番号179-30MPK動物の体重の記録毎日腫瘍体積を毎週3回記録した臨床徴候、罹患および死亡についての観察-毎日2回最後の用量の日の、Tmax0.75時間でのマウスの終結剖検の際の観察:肺、肝臓、腎臓、脾臓および腸管などの内部器官における肉眼病変を、肉眼病変の場合はこれらの器官の組織病理を、観察する。血漿を薬物濃度評価のために集め、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3阻害を判定するために、PBMC末梢血単球を単離するために全血を集めた。腫瘍を液体窒素中で即座に凍結し、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3を評価するために-80°Cで保存した。実験224匹の雌性胸腺欠損ヌードマウスの左脇腹での5×106A549腫瘍細胞のSC注射。腫瘍細胞注射の14日後の、各々が75±7mm3の平均腫瘍体積を有する3つの群の8匹のマウスへのマウスの無作為化。製剤:化合物番号45については20HPC、PBS中の2エタノール溶液Erlotinibエルロチニブ登録商標については生理食塩水投与経路:化合物番号45およびErlotinibエルロチニブ登録商標については経口用量の量:10mL/Kg体重投与計画:1日1回で連続14日Q1D×14投与量:群1.ビヒクル対照群2.化合物番号45-150MPK群3.Erlotinibエルロチニブ登録商標-100MPK動物の体重の記録毎日腫瘍体積を毎週3回記録した臨床徴候、罹患および死亡についての観察-毎日2回最後の用量の日の、Tmax0.75時間でのマウスの終結剖検の際の観察:肺、肝臓、腎臓、脾臓および腸管などの内部器官における肉眼病変を、肉眼病変の場合はこれらの器官の組織病理を、観察する。血漿を薬物濃度評価のために集め、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3阻害を判定するために、PBMCを単離するために全血を集めた。腫瘍を液体窒素中で即座に凍結し、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3を評価するために-80°Cで保存した。結果:図3は、本発明の化合物が、特異的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるエルロチニブと比較して、腫瘍成長の等しいかまたはより良好な阻害を有するということを示し、これは、当該化合物と強いEGFRチロシンキナーゼ阻害剤との組み合わせが、STAT3およびEGFR経路の複合的な阻害による相乗効果を導く可能性があるということを示唆する。A431異種移植モデルにおける抗腫瘍活性:24匹の雌性胸腺欠損ヌードマウスの左脇腹での、Matrigelマトリゲル登録商標を伴う5×106A431腫瘍細胞のSC注射。腫瘍細胞注射の14日後の、各々が90±1mm3の平均腫瘍体積を有する3つの群の8匹のマウスへのマウスの無作為化。製剤:化合物番号45については20HPC、PBS中の2エタノール溶液Gefitinibゲフィチニブ登録商標については生理食塩水投与経路:化合物番号45およびGefitinibゲフィチニブ登録商標については経口用量の量:10mL/Kg体重投与計画:1日1回で連続Q1D×14A431モデルにおけるPK-PD実験:腫瘍を250mm3サイズまで成長させた。化合物を1回投与し、pStat3評価のためにTmaxでPBMCおよび腫瘍を集めた。薬物濃度評価を評価するために、血漿も集めた。A431モデルにおける有効性実験:投与量:群1.ビヒクル対照群2.化合物番号45-150MPK群3.Gefitinibゲフィチニブ登録商標-100MPK動物の体重の記録毎日腫瘍体積を毎週3回記録した臨床徴候、罹患および死亡についての観察-毎日2回最後の用量の日の、Tmax0.75時間でのマウスの終結剖検の際の観察:肺、肝臓、腎臓、脾臓および腸管などの内部器官における肉眼病変を、肉眼病変の場合はこれらの器官の組織病理を、観察する。血漿を薬物濃度評価のために集め、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3阻害を判定するために、PBMCを単離するために全血を集めた。腫瘍を液体窒素中で即座に凍結し、フローサイトメトリによりPD読み出しとしてpStat3を評価するために-80°Cで保存した。血漿薬物濃度の決定:血漿試料をアセトニトリルで処理し、遠心分離した。上清を乾固するまでエバポレーションし、移動相を用いて再構成し、その後、薬物濃度について、LC-MS/MSによりMRMモードで分析した。腫瘍試料をホモジナイズし、その後、血漿と同じ手順にかけた。血漿試料および腫瘍試料の両方について、一組の較正用標品および品質管理試料を使用した。PBMCおよび腫瘍中のpStat3の定量化:血液の回収および化合物による処置静脈血を、後眼窩静脈retroorbitalveinを通してBDvacutainerバキュテナーバッファークエン酸Na0.109M、3.2BDFranklin番号8019827に集め、6穴プレートCostar番号3516に移した。Stat3のリン酸化を、hIL610μg/mLの添加により、37°Cで30分間刺激した。血液を、ホルムアルデヒド最終2v/vを用いて、37°Cで10分間固定した。PBMCの分離血液を、加温したHistopaqueSigmaカタログ番号10771、1:2の比、3.5mLの血液7.5mLのHistopaqueの上に置いた。1500rpmで、室温RTで30分間ゼロ減速で、遠心分離したeppendorf番号5810R、ローターA-4-62。ピペットマンpipettemanを使用して半透明の層を吸引することにより、薄黄褐色の膜PBMCを分離し、PBS-1×で2回洗浄した。透過処理予冷したPBMCを、ゆっくりボルテックスにかけながら、氷冷したメタノールを加えることにより最終体積90MeOHv/v透過処理し、氷上で30分間インキュベーションした。未標識の一次抗体および標識二次抗体Abを使用する染色。透過処理したPBMCをPBSで1回洗浄した。PBMCを、200μLのインキュベーションバッファーの中、室温RTで10分間、2×106細胞に再懸濁した。一次抗体を加え1:100希釈、室温で45分間インキュベーションした。これまでのように洗浄し2回、蛍光色素標識二次抗体1:500希釈に再懸濁し、暗所で、室温で30分間インキュベーションした。洗浄し、500μlのPBSに再懸濁させた。FACSによるpSTAT3の分析自動細胞分析装置FACScalibermachineBDを使用してpStat3を測定した。染色していないPBMCをサイトメトリ設定のために使用した。一次抗体RabbitpolyclonaltopSTAT3-phosphorY705-Abcam番号ab30646および二次AbGoatanti-rabitIgG-Zymed81-6111染色を有するPBMC[対照として扱うピークM1]、アイソタイプ対照で染色したIL-6単独で刺激した細胞を陽性対照として扱った[右側に向かうピークシフトM2]。化合物/阻害剤IL6処置した細胞ピーク[左側に向かうシフト]。ヒストグラム細胞数対FL1-Hをプロットした。IL6刺激によりリン酸化される細胞M2集団の百分率、および阻害剤によるリン酸化の阻害M2集団の減少を、ピーク、M1およびM2をマークすることにより、ヒストグラム上で算出する。腫瘍:腫瘍を分離し、速度番号4で10秒間IKA10を使用することにより、200mgの腫瘍を粉砕した45mg/ml。腫瘍抽出物を100uに通してふるい分け、900gで10分間遠心分離した。細胞を0.5~1mlのPBSに、短時間に、再懸濁させた。ホルムアルデヒドを、2~4ホルムアルデヒドの最終濃度まで加えた。37°Cで10分間固定した。チューブを氷上で1分間冷やした。透過処理ゆっくりボルテックスにかけながら、予冷した細胞に氷冷した100メタノールを、90メタノールの最終濃度までゆっくり加えることにより、細胞を透過処理した。あるいは、透過処理の前に固定液を除去するために、細胞を遠心分離によってペレットにし、90メタノールに再懸濁させた。氷上で30分間インキュベーションした。染色を進めるか、または90メタノール中、-20°Cで細胞を保存した。0.5~1×106細胞を各アッセイチューブの中へと小分けした体積による。2~3mlのインキュベーションバッファーを各チューブに加え、遠心分離によって洗った。繰り返した。アッセイチューブ1本あたり100μlのインキュベーションバッファーの中に細胞を再懸濁した。PBMCのように、フローサイトメトリによって分析した。結果:1.化合物番号45は、無胸腺マウスにおいて良好な耐容性250MPKまでを示した。2.化合物番号45は、無胸腺マウスにおける1日1回、14日間の処置の際に、主要な器官に対して、胃腸管のわずかのばらつきを除いて、深刻な毒性効果を引き起こさない。3.B16F10転移モデルでは、化合物番号45は良好な抗腫瘍活性を示した。100MPKでの化合物番号45は、Q1D×14で投与したときに、肺での転移数の75減少を引き起こした。4.B16F10生存モデルにおける化合物番号45の抗腫瘍活性は、37.5の生存優位性を生じ、これは、このような侵襲的なモデル投与:Q1D×14については意義深い。5.A549異種移植モデルでは、100MPKQ1D×14での化合物番号45は、64の腫瘍増殖阻害を示した。150MPKというより高い用量は、100MPKの結果からは統計的に有意ではないが、54のTGIをもたらした。6.化合物に関連する毒性の主要な効果は、A549有効性研究の際には、150MPKまでの化合物番号45には観察されなかった。化合物番号117および179を用いて得られたさらなる結果を、表6および図4に示す。体積分布化合物の高い分布体積は、その化合物が器官および組織の中へと浸透することを示し、これは固形腫瘍の処置に好適であるが、一方で、低い分布体積は、その化合物が器官および組織へと浸透する低い能力を提示し、それゆえ血液循環の中に留まることを示す。それゆえ、化合物番号171のように弱い分布体積を有する化合物は、血液血液系腫瘍の処置により好適である。表8は、本発明の化合物のいくつかの体積分布の値を与える。"