"当該短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体が抗微生物活性を有している、少なくとも1つの化学改変を含んでなる短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。RNA及び/又はDNAウィルスに対する阻害活性を有している、請求項1に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。当該RNA及び/又はDNAウィルスが、HCV、HBV、HPV、センダイ、ワクシニア、インフルエンザ及びその他のフラビウィルスから選ばれる、請求項2に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。免疫刺激活性を有している、請求項1に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。当該化合物又はその類縁体が抗癌剤である、請求項4に記載の短いオリゴヌクレオチド化合物又はその類縁体。式I:式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体;但し、当該式Iの化合物は化合物5ではない。当該化合物が抗微生物活性を有していてインビトロ又はインビボでペプチドの細胞産生を誘導できる、請求項6に記載の化合物。式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である;但し、当該式IIの化合物において、mが2の場合は、R4はHではない:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は互変異体。当該化合物が抗微生物ペプチドの細胞産生を誘導できる、請求項8に記載の化合物。方法がバイオマーカーとして細胞EEEHタンパク質を使用することを含んでなる、抗微生物感染に罹っている対象における抗微生物応答を測定する方法。方法が対象に有効量の化学改変したsiRNAを投与することを含んでなる、対象における二本鎖又は一本鎖RNAの免役介在効果を調節する方法。当該方法が、二本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式I:式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のヌクレオチド断片複数を含むを有している、請求項11に記載の方法。当該化合物が、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体である、請求項12に記載の方法。当該方法が、一本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式I:式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のジヌクレオチド突出部を有している、請求項11に記載の方法。当該方法が、一本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基であるの化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のヌクレオチド断片複数を含むを有している、請求項11に記載の方法。当該化合物が、又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体である、請求項15に記載の方法。当該方法が、二本鎖RNAの免役介在効果を調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基であるの化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のジヌクレオチド突出部を有している、請求項11に記載の方法。当該化学改変したsiRNAがdA-ps-U2’OMeのジヌクレオチド断片を含んでなる、請求項11に記載の方法。当該方法が二本鎖RNAを調節し、そして当該化学改変したsiRNAが式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基であるの化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体のヌクレオチド断片複数を含むを有している、請求項11に記載の方法。方法が、aオリゴヌクレオチド上の化学改変を確認することここで、当該化学改変は望ましくない免疫介在効果を有する改変したオリゴヌクレオチドをもたらす;及びb治療適応のための合成オリゴヌクレオチドを設計する際に、当該化学改変を除外すること;を含んでなる、合成オリゴヌクレオチドのオフターゲット効果を最小化する方法。方法が、a化合物のヌクレオチド断片複数を含むを提供することここで当該化合物は又はその類縁体である;b当該ヌクレオチド断片のオフターゲット効果を評価すること;及びc改変したオリゴヌクレオチドから当該ヌクレオチド断片を除外すること;を含んでなる、治療適応のための改変オリゴヌクレオチドを設計する方法。当該改変オリゴヌクレオチドがsiRNA若しくはアンチセンス、又はその類縁体である、請求項21に記載の方法。方法が、式I:式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量、或いは式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基であるの化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量ここで、当該式I又は式IIの化合物はアポトーシス経路を刺激することができるを対象に投与するこを含んでなる、対象において化学改変したオリゴヌクレオチドの抗癌効果を増強する方法。方法が、式I:式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量、或いは式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基であるの化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量を対象に投与することを含んでなる、対象におけるウィルス感染又は癌を治療する方法。式I:式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である:の化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量、或いは式II:式中、Xは、存在しないか、O、NH、NR、又はSであり;X1は、存在しないか、O、又はNHであり;Aは、存在しないか、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基であるの化合物又はその薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体の有効量を含んでなる、微生物活性を阻害するための医薬組成物。抗菌剤を発見するための代替的戦略を用いて新規薬剤の開発が実際に必要である。本発明者らはある特定の短鎖オリゴヌクレオチド化合物が先天性免疫応答を刺激してIRF3の活性化を引き起こし、細胞インターフェロンを産生し、そして抗微生物ペプチドの産生を誘導する能力を有していることを見出した。一実施態様では、本発明の化合物は、先天性免疫応答を刺激する能力を有しているジ-及びトリヌクレオチド化合物である。ある特定の実施態様では、本発明の短鎖オリゴヌクレオチド化合物は少なくとも1つの化学改変を含んでいる。本発明の化合物は抗微生物活性を有していて、よって抗微生物剤として使用できると考えられる。一実施態様では、化合物は多数のウィルス遺伝子型及び耐性株に対して広域スペクトルの抗ウィルス活性を有している。ある特定の例では、本発明の化合物はRNA及び/又はDNAウィルスに対する阻害活性を有している。このようなRNA及び/又はDNAは、例えば、肝炎ウィルス例えば、HCV及びHBV等、ヒトパピローマウィルスHPV、センダイ、ワクシニア、インフルエンザ及びその他のフラビウィルスであってよい。本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される製剤は、肝臓の炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性肝炎、及びその他の肝臓疾患のような、肝炎ウィルスに起因するウィルス感染症及びその他の疾患の予防及び治療に有用である。本発明の化合物及び製剤は肝炎に感染した個体における疾患の進行を阻止するために予防的に用いることもできる。一実施態様は、本発明の化合物が免疫賦活特性を有していることを提供する。別の実施態様では、本発明の化合物は抗癌剤として有用であることを提供する。別の実施態様では、化合物は併用療法に対して他の抗ウィルス剤と相乗作用すると考えられる。別の実施態様では、本発明の化合物は広域スペクトルの抗菌及び抗寄生虫活性を有している。一態様では、本発明は式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体に関する。式中の、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又はO-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。一実施態様では、式Iの化合物は、化合物5以下を参照されたいではない。一実施態様では、式Iの化合物は、抗微生物活性を有し、そしてインビトロ又はインビボにおいてペプチドの細胞産生を誘導する能力がある。特に、化合物は、化合物5、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体である。別の態様では、本発明は式IIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する。式中の、Xは、欠如、O、NH、又はSであり;X1は、欠如、O、又はNHであり;Aは、欠如、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。一実施態様では、式IIの化合物は化合物6k以下を参照されたいではない。別の実施態様では、R4は、mが2のときはHではない。一実施態様では、式Iの化合物は、抗微生物ペプチドの細胞産生を誘導する能力がある。一例では、化合物は化合物6k、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体である。本発明は、薬剤の抗菌活性の有効性を予測するためのバイオマーカーとしてある特定の細胞性ペプチドの使用にも関する。例えば、C型肝炎及びB型肝炎患者において、バイオマーカーの存在を抗ウィルス療法の有効性、例えば、インターフェロンの投与に続くウィルス減少及び持続したウィルス応答、を予測するために用いることができる。一実施態様は、抗微生物感染に罹っている対象において、バイオマーカーとして細胞性EEEHタンパク質を用いて抗微生物応答を測定する方法を提供する。更に本発明は、対象における二本鎖RNAの免疫介在効果を調節する方法に関する。一実施態様では、方法は、本発明の化合物のジヌクレオチド断片複数を含むを有しているsiRNAの有効量を対象に投与することを含んでいる。別の実施態様では、方法は、本発明の化合物のヌクレオチド突出を有しているsiRNAの有効量を対象に投与することを含んでいる。対象における一本鎖RNAの免疫介在効果を調節する方法も提供する。方法は、本発明の化合物のヌクレオチド断片複数を含むを有している化学的に改変したRNAの有効量を対象に投与することを含んでいる。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物のヌクレオチド断片複数を含むを有している化学的に改変したRNAの有効量を対象に投与することによる、対象における一本鎖RNAの免疫介在効果を調節する方法を提供する。本発明は、化学的に改変したヌクレオチド断片複数を含むを有している一本鎖RNAの免疫介在効果を調節する方法も提供する。一実施態様では、化学的に改変した末端dA-ps-U2’OMeのようなを有するジヌクレオチドを用いる。一態様では、本発明は、合成オリゴヌクレオチドのオフターゲット効果を最小化する方法に関する。方法は、aオリゴヌクレオチド上の化学改変を確認することここで、当該化学改変は望ましくない免疫介在効果を有する改変オリゴヌクレオチドを生ずる;及びb治療適応のための合成オリゴヌクレオチドを設計する際に、当該化学改変を除くことを含む。本発明の一態様は、対象における化学的に改変したオリゴヌクレオチドの抗癌効果を増強する方法を提供する。方法は、アポトーシス経路を刺激することのできる、本発明の化合物の有効量を対象に投与することを含む。また本発明は、化学的に改変したオリゴヌクレオチドのオフターゲット効果を最小化する方法を提供し、これは断片が望ましくない免役介在効果を引き起こしていると確認されたときに、本発明の化合物の断片の使用を排除することを含んでいる。一実施態様では、本発明は治療適応のための改変オリゴヌクレオチドを設計する方法に関する。方法は、a化合物のヌクレオチド断片複数を含むを提供すること、ここで当該化合物は又はこれらの類縁体である;b当該ヌクレオチド断片のオフターゲット効果を評価すること;及びc改変オリゴヌクレオチドから当該ヌクレオチド断片を除去すること:を含んでいる。本発明は更に、本発明の化合物の何れかの有効量を対象に投与することを介して、対象におけるウィルス感染又は癌を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を含有している医薬組成物を含む、微生物活性を阻害するために用いる医薬組成物に関する。薬学的に活性なその塩を含む本発明の化合物の有効量を、単独で又はその他の若しくは別の抗ウィルス剤複数を含むと組合わせて或いは連続して、投与することを含んでいる、ヒトを包含する宿主におけるウィルス感染症を治療する方法が開示されている。薬学的に活性なその塩を含む本発明の化合物の有効量を、単独で又はその他の若しくは別の抗ウィルス剤複数を含むと組合わせて或いは連続して、投与することを含んでいる、ヒトを包含する宿主における細菌感染症を治療する方法も開示されている。薬学的に活性なその塩を含む本発明の化合物の有効量を、単独で又はその他の若しくは別の薬剤複数を含むと組合わせて或いは連続して、投与することを含んでいる、ヒトを包含する宿主における寄生虫感染症を治療する方法も開示されている。薬学的に活性なその塩を含む本発明の化合物の有効量を、単独で又はその他の若しくは別の抗ウィルス剤複数を含むと組合わせて或いは連続して、投与することを含んでいる、ヒトを包含する宿主における真菌感染症を治療する方法も開示されている。本発明の化合物は、ジ-、及びトリ-ヌクレオチドを包含する。ジ-、及びトリ-ヌクレオチドのある特定の例は、これに限定されないが、3-dApsU2’-OMe、3’-dApsA7deaza、及び3’-dApsTpsC並びにそれらの類縁体を包含し、ここでpsはホスホロチオエートヌクレオチド間結合を示す。本明細書に記載されている化合物は、経口、静脈内、舌下、経鼻、局所などのような多様な送達経路で投与できる。多くのインターフェロン関連遺伝子産物はアポトーシスを誘導できるので、化合物は微生物感染例えば、ウィルス感染細胞の選択的細胞死を誘導できる。同様に、細胞性抗微生物ペプチドの誘導は癌細胞の選択的アポトーシスも誘導できる。従って、本明細書に記載されている化合物及び組成物を単独で又は他の化合物と組合わせて抗癌剤として用いることができる。本発明は、RNA及びタンパク質及び受容体アプタマー、免疫調節オリゴヌクレオチドの改善された差別的な標的化のためにオリゴヌクレオチドアンチセンス及びsiRNAを最適に設計するためのヌクレオチド組成物の選択も当業者に教示している。ウィルスは多様なメカニズムを介して宿主の免疫応答を避け、そして薬剤への耐性を発現するために巧みな戦略で連続的に進化もしている。DNA及びRNAウィルスの両方がI型インターフェロンIFN産生を阻害することが確認されているので、IFN応答を制御することが広範囲のウィルスの生存に必須であることが示唆されているAkiraSetalCell247838012006及びKatzeetalNatureReviews2675Sept2002。従って、有効な抗ウィルス治療の開発は、ウィルスの撲滅のために宿主の免疫応答を刺激するものを含む、それぞれに新規で、多数の作用メカニズムを有している新しいタイプの薬剤の組合わせの使用を伴っていなければならない。脊椎動物系は侵入してくる微生物によって常に攻撃されていて、病原体を除去するための免疫介在防御を進化させている。哺乳動物の免疫システムは先天性及び後天性の免疫成分を含んでいる。先天性の免疫システムは、限られた数の生殖系細胞がコードする病原体認識受容体PRRsを介して微生物を認識するAkiraSetalCell247838012006及びKatzeetalNatureReviews2675Sept2002。マクロファージのような食細胞及び樹状細胞が先天性の免疫応答を介在する。後天性の免疫応答は、遺伝子再配列のようなメカニズムによって生成される抗原特異的受容体を運搬するリンパ球に関する特異性によって特徴付けられる。先天性免疫は肝臓損傷、線維症、及び再生の調整に重要な役割を果たしている。例えば、インターフェロンによるナチュラルキラー細胞NK細胞の活性化は肝臓線維症を治療するための新しい戦略であろう。これは、NK細胞の活性化は活性化した肝星細胞HSCを特異的に殺傷するので、肝線維症及び肝腫瘍の形成を改善するためである。従って、本発明で開示されたオリゴヌクレオチド類縁体は肝線維症、及び肝癌の進展を阻止するために有用であろう。細胞のウィルス感染がウィルス産物中の病原体関連分子パターンPAMPsと結合する宿主のPRRを介して免疫介在抗ウィルス応答を引き起こし、それによって細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす3、4という認識が高まっている。トール様受容体TLRsは、種々の数のロイシンに富む反復LRRモチーフを含有している細胞外ドメイン及びインターロイキン1受容体と同族の細胞質シグナル伝達ドメインによって特徴付けられる内在性膜糖タンパク質である。TLRは、寄生虫から哺乳動物に進化的に保存されているTakedaKetalInternationalImmunology171142005。TLRsは、リポ多糖類、植物ジテルペンであるパクリタクセル、RSVの融合タンパク質、フィブロネクチン及び全てが様々な構造を有している熱ショックタンパク質などの多種多様なリガンドを認識できる。TLRs1、2、4、5、及び6は細胞表面上で発現されるのに対して、TLRs3,及び7~9はエンドソームのような細胞内区画内で発現される。TLRは、ミコバクテリアを含む細菌、真菌、寄生原虫及びウィルスを認識する。微生物DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、表面糖タンパク質、ムラミルジペプチドのような細胞壁成分を包含する各種ウィルス構造成分はPAMPsとして認識される。TLRs3、7、8及び9はDNAウィルスを含んでいるウィルス核酸の認識に関与している。TLR9は、単純ヘルペスウィルス1、2及びCpGDNAモチーフに富んでいるネズミサイトメガロウィルスのゲノムを認識する。CpGDNAがTLR9の刺激による炎症性サイトカイン及びI型INF分泌を活性化することが認識されている。従って、PPRsによる核酸の認識が通常、抗微生物作用のために標的細胞を活性化できるI型IFNの産生を誘導する。病原菌も宿主細胞を感染から保護する免疫応答を避けるように進化してきた。実際に、DNA及びRNAウィルスの両方は細胞のIFN産生I型、IFN-α、IFN-βを阻害する。細胞内のIFNsは強力な抗ウィルスサイトカインであり、その発現/産生は未感染細胞の細胞質に存在している転写因子IRF3IFN調節因子3に介在されている。細胞が感染するとIRF3が活性化して、ウィルス成分病原体関連分子パターンPAMPS、例えば、ウィルスゲノム、ウィルスタンパク質等としても知られているが特化したウィルスセンサー又はパターン認識受容体PRRsによって認識される。活性化したIRF3は細胞核へ移行してIFN遺伝子の発現を転写活性化する。IFN産生は、多様なメカニズム、例えば、i先天性及び適応性免疫応答の活性化、ii抗ウィルス性及び有益な炎症促進性因子の産生による細胞内の抗ウィルス状態の誘導、及びiiiウィルス感染細胞の制御されたアポトーシスなどを介して保護的抗ウィルス効果を誘導する。従って、PRPはIFN応答の必須成分である。つい最近、ヌクレオチドオリゴマー形成ドメインNODタンパク質のファミリーメンバーである、NOD2が、RSV及びインフルエンザAを包含する一本鎖RNAssRNAを検出するPRRであることが見出されている。興味深いことに、ウィルスセンサーRIG-Iと同様に、NOD2の活性化もIFN産生及びNF-κβの誘導のためのシグナル伝達系を誘導し、これがIFNの抗ウィルス作用を増強する制御された炎症促進応答を促進する。NOD2はRSV及びインフルエンザAのような広範囲のssRNAウィルスを検出するウィルスセンサーであるので、これは抗ウィルス剤の発見の標的及び抗ウィルス耐性と闘うための固有の宿主を提示する。NOD2と同様に、RIG-Iは、二本鎖ウィルスRNAを、1型のインターフェロン免疫防御を活性化することによって、ウィルスの複写を阻害し、そしてウィルス感染に関する細胞の寛容性も抑制するPAMPとして認識する宿主細胞質タンパク質である例えば、SaitoTetalProcNatlAcadSciUSA10No25825872007MeylanEetalNature437116711722005HiscottJetalTRENDSinMolecularMedicine1253562006CuiSetalMolecularCell291691792008YoneyamaMetalNatImmunol57307372004HornungVetalScience3149949972006PichlmairAetalScience31499710012006MyongSetalScience32310702009及びGackMUetalProcNatlAcadSciUSA1051674382008を参照されたい。RIG-Iは、C型肝炎ウィルス、センダイウィルス、インフルエンザウィルス、更に、水疱性口炎ウィルス、狂犬病ウィルス及び日本脳炎ウィルスを包含するフラビウィルスのような広範囲のRNAウィルスを検出するウィルスセンサーである。これは広域スペクトルの抗ウィルス活性を標的とする固有の宿主を提示する。HBVはDNAウィルスであるが、これはDNA合成を開始するためのプレゲノムRNA鋳型を用い、そしてそのためにRIG-Iは潜在的にHBVpgRNA受容体なのだろう。本発明者らは、ある特定のジヌクレオチド化合物が、先天性免疫の刺激及びRIG-I経路の活性化を介するインターフェロン産生の誘導の可能性を有していることを発見した。このような化合物はウィルス感染に対して予防的に有用でありそしてワクチンのアジュバントしても有用であろう。ウィルスセンサーRIG-Iは、C-末端調節ドメインRD、2つの末端カスパーゼ活性化及び動員ドメインCARDS、更に、中央ATPアーゼドメインからなる多量体細胞質タンパク質である。ウィルス二本鎖RNAdsRNA及び5’-三リン酸は、RIG-Iが病原性RNA三リン酸を有しているdsRNA及び有していないdsRNAを宿主RNAこれは通常末端にCap改変を有していると区別できるようにする2つのPAMPである。更に、RIG-Iは、転移現象を介してウィルスRNAを感知する能力があるMyongetalScience32310702009。RIG-I転移及びウィルスゲノムのdsRNA上の繰り返しシャトリングはRIG-1が構造変化を受け、そのATPアーゼを活性化し、そしてCARDSをユビキチン化するための引き金である。次の段階で、CARDSはミトコンドリアの抗ウィルスシグナル伝達MAVS[インターフェロンベータ刺激因子IPS-1、又はVISAとしても知られている]と相互作用してI型IFN発現IFN-α、βをもたらす下流信号伝達を引き起こす。NOD2及びRIG-Iは多量体タンパク質であり、これらは構造的にそして組織的に非常に類似している。従って、RIG-Iと同様に、NOD2はCARDドメインを含んでいる。更に、RIG-IとNOD2の両方はNBD内に位置するヌクレオチド結合ポケットヌクレオチド結合ドメインNOD2に及びヘリカーゼRIG-Iにドメインを有している。分子モデル研究は、ある特定のジヌクレオチド組成物がNBDと結合するヌクレオチド三リン酸NTP構造の上で重ね合わせることができることを示した。短いオリゴヌクレオチドがNOD2及びRIG-IのNBDと結合して下流の抗ウィルス作用に関するそれらの活性化を引き出すNTP模倣体として作用すると本発明者らは仮定する。更に、アンチセンス化合物としてのオリゴヌクレオチド組成物は、RNA干渉物及びミクロRNA化合物として、対応する標的メッセンジャーRNAの翻訳を阻害による標的タンパク質発現の発現を下方制御するために用いられている例えば、IyerRPetalDrugsoftheFuture2003285159MirabelliCTetalSTCrookeandBLebleuCRCPressNewYork1993735及びSzymkowskiDEetalDrugDiscToday1996141528を参照されたい。標的メッセンジャーRNAのハイブリダイゼーション誘導性阻害のメカニズムは当該技術分野において周知である。これらの化合物は他のオフターゲットメッセンジャーRNAにハイブリダイズしてタンパク質の産生を阻害するであろうことも認識されている。2~3ヌクレオチド突出を有するsiRNAはRNAiの効果的なメディエーターである。核酸もTLR、RIG-I、NOD2等のようなウィルスセンサーと相互作用して、副作用及び毒性をもたらすオフターゲット効果を引き起こす。ある特定の例では、オリゴヌクレオチド組成物がアプタマーとして設計されていて、これは標的の異常タンパク質と特異的に結合してその活性を阻害することを目的としている。別の例では、ある特定のオリゴヌクレオチド組成物が、免疫経路を刺激することが知られている特定の構造モチーフ例えば、CpGモチーフを含有している。オリゴヌクレオチドの治療適用を目的としているこれら全てにおいて、これらは配列特異的及び配列非特異的副作用及びオフターゲット効果を生じる。特定のRNAi用組成物及びアンチセンス活性及び/又は免疫経路を刺激することに加えて、オリゴヌクレオチドは理想的に18~26ヌクレオチドの鎖長を有すべきであるというパラダイムが存在している。例えば、siRNAによって誘導されるRNA干渉については、二本鎖RNAのそれぞれの断片が19~28ヌクレオチドの長さでなければならない。アンチセンス適用のためには、一本鎖オリゴヌクレオチドの鎖の長さは19~21辺りのヌクレオチドの長さでなければならない。しかし、より短いオリゴヌクレオチド断片が複雑な生物学的効果を有していることを本発明者らは見出した。これらの短い断片はより長いオリゴヌクレオチドの代謝に由来し、これは細胞に存在するエクソ及びエンドヌクレーアーゼを介して行われる。特定の構造特性を有するこれらの短い断片は、細胞に存在しているRIG-I、NOD、又はTLR受容体との相互作用によってある特定の免疫経路を活性化する。このような相互作用はケモカイン及びサイトカイン発現の誘導、更に炎症促進及び抗炎症因子の誘導のような下流効果に起因するオフターゲット効果を生ずることができる。それ故に、より長いオリゴヌクレオチドに関連するオフターゲット効果及び副作用は、細胞タンパク質及び受容体と相互作用しているジ、トリ、テトラヌクレオチドのような代謝断片に由来しているものと関連しているのだろう。従って、オフターゲット効果はオリゴヌクレオチド内の天然の又は化学改変した断片の合理的な選択によって最小化できるだろう。本発明は、オリゴヌクレオチドRNAの標的化を改善するアンチセンス及びsiRNA及びタンパク質及び受容体アプタマー、免疫調節オリゴヌクレオチドの最適な設計のためのヌクレオチド組成物の設計に関する。本発明者らは、ある特定の短いオリゴヌクレオチド組成物が先天性の免疫応答を刺激してIRF3の活性を引き起こし、細胞性インターフェロンを産生し、そして抗微生物性ペプチドの産生を誘導する能力を有していることを見出した。ある特定の例では、いくつかのジ-、及びトリヌクレオチド化合物が先天性の免疫応答を刺激することができると考えられる。定義用語抗微生物剤は、ウィルス、細菌、真菌及び寄生虫感染に対して効果がある化合物を示すように意図されている。用語癌は、浸潤によって局所的にそして転移によって全身的に広がる潜在的に無限に生育する悪性腫瘍を示す。本明細書で用いられる用語アリールは、これに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニルなどを包含する、1個又は2個の芳香環を有している単環式又は多環式の炭素環系を示す。本明細書で用いられる用語ヘテロアリールは、そのうちの1個又はそれ以上の環員原子が、例えば、S、O及びNから選ばれ;0、1又は2個の環員原子が、例えば、S、O及びNから独立して選ばれる更なるヘテロ原子であり;そして残りの環員原子が炭素である、5~10個の環員原子を有している単環式又は多環式例えば、2環式、3環式又はそれ以上の芳香族基又は環を示し、ここで、環に含まれる何れのN又はSも酸化されていてもよい。ヘテロアリールは、これに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等を包含する。本発明によれば、本明細書に記載されているアリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールは何れも、何れかの芳香族基であってよい。芳香族基は置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書で用いられる用語アルキルは、それぞれ1~6個又は1~12個の炭素原子を含んでいる飽和の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示す。C1~C6アルキル基の例は、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル及びn-ヘキシル基を包含し、そしてC1~C12アルキル基の例は、これに限定されないが、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル基を包含する。用語アラルキル又はアリールアルキルは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルのようなアリール置換アルキル基を包含する。本明細書で用いられる用語複素環又はヘテロシクリルは、非芳香性の5-、6-又は7員の環又は2環式又は3環式基の融合系であって、ここでは、iそれぞれの環は酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1~3個のヘテロ原子を含有し、iiそれぞれの5員環は0~1個の二重結合を有し、そしてそれぞれの6員環は0~2個の二重結合を有し、iii窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、iv窒素ヘテロ原子は任意に4級化されていてもよく、iv上記の環は何れもベンゼン環と融合していてもよく、そしてv残りの環員原子は任意にオキソ置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、これに限定されないが、[1,3]ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、及びテトラヒドロフリルを包含する。このような複素環基は更に置換されていてもよい。本明細書で用いられる用語シクロアルキルは、単環式又は多環式飽和炭素環化合物から1個の水素原子を除いて生じる1価の基を示す。例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、及びビシクロ[2.2.2]オクチルを包含する。本明細書で用いられる用語置換アリール、置換アルキル、置換シクロアルキルは、その水素原子の1個、2個、又は3個或いはそれ以上を、これに限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護したヒドロキシル、-NO2、-CN、-NH2、保護したアミノ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C2-C12-アルケニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C2-C12-アルケニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-CO-C1-C12-アルキル、-CO-C2-C12-アルケニル、-CO-C2-C12-アルケニル、-CO-C3-C12-シクロアルキル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C2-C12-アルケニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C2-C12-アルケニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C2-C12-アルケニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHCO-C1-C12-アルキル、-NHCO-C2-C12-アルケニル、-NHCO-C2-C12-アルケニル、-NHCO-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO-アリール、-NHCO-ヘテロアリール、-NHCO-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C2-C12-アルケニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHCONH2、-NHCONH-C1-C12-アルキル、-NHCONH-C2-C12-アルケニル、-NHCONH-C2-C12-アルケニル、-NHCONH-C3-C12-シクロアルキル、-NHCONH-アリール、-NHCONH-ヘテロアリール、-NHCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHCSNH2、-NHCSNH-C1-C12-アルキル、-NHCSNH-C2-C12-アルケニル、-NHCSNH-C2-C12-アルケニル、-NHCSNH-C3-C12-シクロアルキル、-NHCSNH-アリール、-NHCSNH-ヘテロアリール、-NHCSNH-ヘテロシクロアルキル、-NHCNHNH2、-NHCNHNH-C1-C12-アルキル、-NHCNHNH-C2-C12-アルケニル、-NHCNHNH-C2-C12-アルケニル、-NHCNHNH-C3-C12-シクロアルキル、-NHCNHNH-アリール、-NHCNHNH-ヘテロアリール、-NHCNHNH-ヘテロシクロアルキル、-NHCNH-C1-C12-アルキル、-NHCNH-C2-C12-アルケニル、-NHCNH-C2-C12-アルケニル、-NHCNH-C3-C12-シクロアルキル、-NHCNH-アリール、-NHCNH-ヘテロアリール、-NHCNH-ヘテロシクロアルキル、-CNHNH-C1-C12-アルキル、-CNHNH-C2-C12-アルケニル、-CNHNH-C2-C12-アルケニル、-CNHNH-C3-C12-シクロアルキル、-CNHNH-アリール、-CNHNH-ヘテロアリール、-CNHNH-ヘテロシクロアルキル、-SO-C1-C12-アルキル、-SO-C2-C12-アルケニル、-SO-C2-C12-アルケニル、-SO-C3-C12-シクロアルキル、-SO-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C2-C12-アルケニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C2-C12-アルケニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C2-C12-アルケニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、又はメチルチオメチルを包含する置換基で独立して置き換えて置換した、先に定義したアリール、アルキル及びシクロアルキル基を示す。アリール、ヘテロアリール、アルキル等は更に置換できることは理解される。本明細書で用いられる用語ステロイドは、4つの環に配置された基礎となる17個の炭素原子を有し、そしてステロール及び胆汁酸、副腎及び性ホルモン、ジギタリス化合物のようなある特定の天然薬剤、並びにある特定のビタミンの前駆体を包含する多くの天然又は合成脂溶性有機化合物の何れかを示す。ステロイド構造の例は、これに限定されないが、コレステロール、コレスタノール、3α-シクロ-5-α-コレスタン-6-β-オール、コール酸、ギ酸コレステリル、ギ酸コレステニルを包含する。本明細書で用いられる用語改変ヌクレオシドは、改変した複素環塩基、改変した糖部分、又はこれらの組み合わせを含んでいる何れかのヌクレオシドを示す。ある実施態様では、改変ヌクレオシドは、本明細書に記載されているような非天然のピリミジン又はプリンヌクレオシドである。改変ヌクレオシドの例は、これに限定されないが、2’-置換リボヌクレオシド、アラビノヌクエオシド又は2’-デオキシ-2’-フルオロアラビノシド、デアザ-アデニン、デアザグアニンを包含する。用語調節するは、本発明の化合物への暴露に応答するパラメーターの減少又は増大を示す。本発明の目的のために、用語短いオリゴヌクレオチド複数を含むSMNHは、1個から約6個の結合したヌクレオシド単位から形成されるモノ、ジ又はトリヌクレオシドを示す。このような短いオリゴヌクレオチドは、ゲノム又はcDNAを包含する既存の核酸源から得ることができるが、合成方法で産生するのが好ましい。ヌクレオシド残基を多種公知のヌクレオシド間結合によって互いに連結することができる。このようなヌクレオシド間の結合は改変しても改変しなくてもよく、そしてこれに限定されないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボアルコキシ、アセトアミデート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、及びスルホンヌクレオシド間結合を包含する。用語短いヌクレオチドも1つ又はそれ以上の立体特異的ヌクレオシド間結合例えば、Rp-又はSp-ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、又はホスホルトリエステル結合を有しているポリヌクレオシドを包含する。本発明の短いヌクレオチドは、結合がリン酸エステル基を含有していてもいなくても、このようなヌクレオシド間結合の何れかを含んでいる。ある特定の好ましい実施態様では、これらのヌクレオシド間結合は改変しても改変しなくてもよく、そしてこれに限定されないが、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、又はホスホロジチオエート結合、或いはこれらの組合わせを含んでいてよい。用語短いヌクレオチド複数を含むは、これに限定されないが、タンパク質基、脂溶性基、挿入剤、ジアミン、葉酸、コレステロール及びアダマンタンを包含する更なる置換基も包含する。用語短いヌクレオチド複数を含むは、ポリマーを含有しているその他の核酸塩基も包含していて、これに限定されないが、ペプチド核酸PNA、リン酸基を有するペプチド核酸PHONA、ロックド核酸LNAを包含する。PNA及びLNAの例を以下に示す:ヌクレオチドは、核酸のサブユニット[DNA又はRNAの何れか、或いはペプチド核酸PNA及びロックド核酸LNAのようなこれらの類縁体]を示し、これらはヌクレオチド間結合、糖基及び複素環塩基、更にこのようなサブユニットの類縁体を包含する。ヌクレオシドは、糖基及び複素環塩基を包含する核酸サブユニットに言及する。当然のことながら、本明細書で用いられる用語ヌクレオシド及びヌクレオチドは、ホスホジエステルヌクレオチド間結合のような天然のヌクレオチド間結合ヌクレオチドに関して;リボース及びデオキシリボース部分のような天然の糖部分;及びプリン及びピリミジン塩基等、例えば、アデニンA、チミンT、シトシンC、グアニンG、又はウラシルUのような天然の核酸塩基のみならず、改変ヌクレオチド間結合、改変糖部分、並びに改変プリン及びピリミジン塩基又はこれらの類縁体、或いは改変及び非改変ヌクレオチド間結合、糖部分並びにプリン及びピリミジン塩基の何れかの組合わせを含有しているそれらの部分を包含するだろう。改変ヌクレオシドの別の例はアシクロヌクレオシドを包含し、これはリボース及びデオキシリボース部分の開環バージョンからなっている。同様に、このような開環ヌクレオシドを改変ヌクレオシドの形成に用いることができる。改変ヌクレオシドのその他の例は、シュードイソシチジンのようなC-ヌクレオシド、及びペプチド核酸モノマー、及びロックド核酸モノマーのようなヌクレオシドイソスターを包含するヌクレオシド模倣体を包含する。用語対象は、本明細書に記載されているような疾患又は病気に罹り得る有機体を包含する。対象は、ヒト及び非ヒト動物、細胞、又は何れかの生命体例えば、ウィルス、真菌、微生物などであってよい。ヒト動物は、本明細書に記載されているような、疾患又は病気に罹っているか罹りやすいヒト患者を包含する。非ヒト動物は全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、齧歯動物、例えば、マウス、及び非哺乳動物、非ヒト霊長類など、またヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、及びは虫類を包含する。生命体は連続生物系例えば、動物、真菌、微生物などの何れかである。少なくとも何らかの形で、全ての有機体は刺激、再生、生育及び発達に対する応答、及び安定な統一体としてホメオスタシスの維持が可能である。略語本願で用いられている略語は以下の通りである:AcOHは、酢酸を表わす;Boc2Oは、ジ-tert-ブチル-ジカーボネートを表わす;Bocは、t-ブトキシカルボニルを表わす;Bpocは、1-メチル-1-4-ビフェニルイルエチルカルボニルを表わす;Bzは、ベンゾイルを表わす;BocNHOHは、tert-ブチルN-ヒドロキシカルバメートを表わす;t-BuOKは、カリウムtert-ブトキシドを表わす;Bu3SnHは、トリブチルスズヒドリドを表わす;CDIは、カルボニルジイミダゾールを表わす;CH2Cl2は、ジクロロメタンを表わす;CH3は、メチルを表わす;CH3CNは、アセトニトリルを表わす;DMSOは、ジメチルスルホキシドを表わす;EtOAcは、酢酸エチルを表わす;EtOHは、エタノールを表わす;Et2Oは、ジエチルエーテルを表わす;HClは、塩化水素を表わす;MeOHは、メタノールを表わす;MOMは、メトキシメチルを表わす;Msは、メシル又は-SO2-CH3を表わす;Ms2Oは、メタンスルホン酸無水物又はメシル無水物を表わす;NaClは、塩化ナトリウムを表わす;NaHは、水素化ナトリウムを表わす;NaHCO3は、重炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムを表わす;Na2CO3は、炭酸ナトリウムを表わす;NaOHは、水酸化ナトリウムを表わす;Na2SO4は、硫酸ナトリウムを表わす;NaHSO3は、二亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムを表わす;Na2S2O3は、チオ硫酸ナトリウムを表わす;NH2NH2は、ヒドラジンを表わす;NH4HCO3は、重炭酸アンモニウムを表わす;NH4Clは、塩化アンモニウムを表わす;OHは、ヒドロキシルを表わす;OMeは、メトキシを表わす;OEtは、エトキシを表わす;TEA又はEt3Nは、トリエチルアミンを表わす;TFAは、トリフルオロ酢酸を表わす;THFは、テトラヒドロフランを表わす;TPP又はPPh3は、トリフェニルホスフィンを表わす;Tsは、トシル又は-SO2C6H4CH3を表わす;Ts2Oは、トリスルホン酸無水物又はトシル無水物を表わす;TsOHは、p-トリスルホン酸を表わす;Phは、フェニルを表わす;TBSは、tert-ブチルジメチルシリルを表わす;TMSは、トリメチルシリルを表わす;TMSClは、クロロトリメチルシリルを表わす。化合物一態様では、本発明は式Iの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する:式中の、R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、‐O‐アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又は-O-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立して、アデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して、一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。一実施態様では、式Iの化合物は、化合物5ではない。別の態様では、本発明は式IIの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは互変異性体を提供する:式中の、Xは、欠如、O、NH、NR、又はSであり;X1は、欠如、O、又はNHであり;Aは、欠如、アリール、又はアラルキルであり;nは、0、1、2、3、4、又は5であり;Rは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アルキル、-O-ヘテロアリール、又はステロイド系であり;R1及びR2は、それぞれ独立して、H、OH、-O-アルキル、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、-O-アリール、又はO-ヘテロアリールアリールであり;R3は、水素、アルキル、置換アルキル、-CO-アルキル、-COO-アルキル、-CO-アリール、-COO-アリール、-CONH-アルキル、及び-CONH-アリールから選ばれ;Y及びZは、それぞれ独立して、O又はSであり;B1及びB2は、それぞれが生じた場合は、独立してアデニニル、グアニニル、チミニル、シトシニル、ウラシル、又は改変ヌクレオシド部分であり;mは、1、2、3、4、5、又は6であり;R4は、それぞれが生じた場合は、独立して一リン酸、二リン酸、又は三リン酸基である。一実施態様では、式IIの化合物は化合物6kではない。別の実施態様では、mが2のときは、R4はHではない。ヌクレオシドユニットは、国際的に容認されている線画の慣例によって表わされる。以下の例では、2’-置換リボヌクレオシドは通常の構造及び対応する線画形式の両方で表わされる。ある特定の例では、本発明の化合物は化合物5又は化合物6kである。α又はβN-、或いはC-ヌクレオシドをもたらすB1及びB2に結合する糖ユニットは、これに限定されないが、フラノース、デオキシリボフラノース、リボース、及びアラビノースを包含する。ある特定の実施態様では、本発明の化合物は、天然の核酸上に1つ又はそれ以上の改変、すなわち、天然のヌクレオシド間結合、又は核酸塩基G、C、T、U、Aなどを含んでいる。改変は、例えば、ヌクレオチド間結合、塩基又は天然の核酸の糖部分の改変を包含する。核酸塩基は天然のプリン及びピリミジン核酸塩基、及びこれに限定されないが、メチル化プリン又はピリミジン、アシル化プリン又はピリミジン等を包含するか、或いはアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、イソブチリル、ベンゾイル等のような保護基の付加を包含する改変核酸塩基を包含する。プリン又はピリミジン塩基は前述の類縁体であってもよく、適切な類縁体は当業者に公知であって関連のある教科書及び文献に記載されている。一般的な類縁体は、これに限定されないが、1-メチルアデニン、2-メチルアデニン、N6-メチルアデニン、N6-イソペンチルアデニン、2-メチルチオーN-6-イソペンチルアデニン、N,N-ジメチルアデニン、8-ブロモアデニン、2-チオシトシン、3-メチルシトシン、5-メチルシトシン、5-エチルシトシン、4-アセチルシトシン、1-メチルグアニン、2-メチルグアニン、7-メチルグアニン、2,2-ジメチルグアニン、8-ブロモグアニン、8-クロログアニン、8-アミノグアニン、8-メチルグアニン、8-チオグアニン、5-フルオロウラシル、5-ブロモウラシル、5-クロロウラシル、5-ヨードウラシル、5-エチルウラシル、5-プロピルウラシル、5-メトキシウラシル、5-ヒドロキシメチルウラシル、5-カルボキシヒドロキシメチルウラシル、5-メチルアミノメチルウラシル、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウラシル、2-チオウラシル、5-メチル-2-チオウラシル、5-2-ブロモビニルウラシル、ウラシル-5-オキシ酢酸、ウラシル-5-オキシ酢酸メチルエステル、シュードウラシル、1-メチルシュードウラシル、キューオシン、イノシン、1-メチルイノシン、ヒポキサンチン、キサンチン、2-アミノプリン、6-ヒドロキシアミノプリン、6-チオプリン、2,6-ジアミノプリン、5-トリフルオロメチルチミン、6-クロロアデニン、7-デアザアデニンを包含する。その他の例は、これに限定されないが、5-フルオロ-ウラシル、5-トリフルオロメチルチミン、6-クロロ-アデニン、2-シクロペンチルオキシ-アデニン、7-デアザ-アデニンを包含する。、ある特定の実施態様では、塩基はユニバーサルuniversal核酸塩基を包含する非天然の核酸塩基であってよい。このような塩基の例は、これに限定されないが、ジフルオロトリル、ニトロピロリル及びニトロ-イミダゾリル等を包含する。改変塩基は改変核酸塩基とも呼ばれ、複素環であってもなくてもよい窒素含有化合物を包含する。このような好ましい窒素含有化合物は、これに限定されないが、-NHR18を包含し、ここでR18は水素、ブチルオキシカルボニルBoc、ベンジルオキシカルボニル、アリル、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アラルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、或いは複素環である。用語改変核酸塩基は更に、最も古典的な意味ではヌクレオシド塩基ではないが、ヌクレオシド塩基として機能できる複素環化合物を包含することが意図されている。このような化合物は、当該技術分野で公知のユニバーサル塩基を包含する。ユニバーサル塩基は芳香環部分を含んでいて、これは窒素原子を含んでいてもいなくてもよい。ある実施態様では、ユニバーサル塩基はヌクレオシドのペントース糖のC-1’炭素に共有結合で結合されうる。ユニバーサル塩基の例は、3-メチル-プロピニルカルボスチリルPIM、3-メチルイソカルボスチリルMICS、及び5-メチルイソカルボスチリル部分を包含する。更なる例は、イノシン誘導体、アゾールカルボキサミド類縁体、ニトロアゾ-ル、及びニトロイミダゾールを包含する。改変ヌクレオチド及びヌクレオシド糖部分の例は、これに限定されないが、トレハロース、アラビノース、2’-デオキシ-2’-置換ペントース部分、2’-O-置換ペントース部分、リボース、リキソース、及びキシロース、或いはヘキソース糖基を包含する。本発明のための、2’-置換リボヌクレオシド又は2’-置換アラビノシドのような指名された糖基の何れかの用語2’-置換は、ペントース部分の2’位のヒドロキシル基が置換されて、2’-置換又は2’-O-置換リボヌクレオシド又はアラビノヌクレオシドを生成するリボヌクレオシド又はアラビノヌクレオシドを包含する。このような置換は1~6個の飽和又は不飽和炭素原子を含有している低級アルキル基、又は6~10個の炭素原子を有するアリール基を用いることが好ましく、このようなアルキル又はアリール基は非置換であるか、又は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、又はアミノ基で置換されていてもよい。2’-O-置換リボヌクレオシド又は2’-O-置換-アラビノシドの例は、これに限定されないが、2’-O-メチルリボヌクレオシド本明細書では2’-OMeとも示される又は2’-O-メチルアラビノシド、及び2’-O-メトキシリボヌクレオシド又は2’-O-メトキシエチルアラビノシドを包含する。用語2’-置換リボヌクレオシド又は2’-置換アラビノシドも2’-ヒドロキシル基が1~6個の飽和又は不飽和炭素原子を含有している低級アルキル基、又はアミノ又はハロ基で置換されているリボヌクレオシド又はアラビノヌクレオシドを包含する。このような2’-置換リボヌクレオシド又は2’-置換アラビノシドの例は、これに限定されないが、2’-アミノ、2’-フルオロ、2’-アリル、及び2’-プロパルギルリボヌクレオシド又はアラビノシドを包含する。改変ヌクレオチド間結合の例は、これに限定されないが、置換又は非置換ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、シロキサン、カーボネート、カルボアルコキシ、アセトアミデート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホルアミデート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート及びスルホンヌクレオシド間結合を包含する。改変及び非改変ヌクレオチド間結合の置換は以下の部分を包含する;本発明の化合物は1つ又はそれ以上の不斉中心を含みうるので、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在できる。本発明は、5員のフラノース環に対してβ-D立体化学配置を有している短いヌクレオチド化合物、すなわち、5員のフラノース環のC-1及びC-4位の置換基がβ-立体化学配置本明細書に描かれている幾つかの式において太線で具体的に示されている上方向である短いヌクレオチド化合物を包含するように意図されている。ある特定の実施態様では、本発明の化合物は、トール様受容体TLRのような免役刺激経路、更には、レチノイン酸誘導遺伝子-1RIG-I、及びヌクレオチドオリゴマー化タンパク質NODの活性化に関連するするもののような、非TLR経路を調節することができる。これらの経路のそれぞれのリガンドによる活性化は、インターロイキン、インターフェロンのような、多種のサイトカイン及びケモカインの産生を誘導し、そしてある特定の細胞タンパク質の誘導も引き起こすので、抗微生物免役をもたらす。別の態様では、本発明は炎症経路を阻害できる化合物の設計に関する。本発明は具体的に設計された化合物の合成にも関する。設計され合成された化合物は自己免疫疾患に対する有益な効果を有している。ある特定の実施態様では、ウィルス性疾患、自己免疫疾患アレルギー、喘息、炎症性疾患のような、及び癌を包含する、多種の疾患に対して治療有用性を有している。ある特定の実施態様では、本発明の化合物は細胞内微生物センサーの活性化因子として作用して免疫応答の活性化を引き起こす。化合物は、HCV及びRSVのようなDNAウィルスHBV及びRNAウィルスに対して抗ウィルス活性を示した。特許請求されている化合物は、作動薬として免疫応答を誘導するばかりではなく、自己免疫疾患における望ましくない免疫応答を阻害拮抗することもできると思われる。医薬組成物本発明は、1つ又はそれ以上の本発明の化合物、又はその誘導体、及び薬学的に許容される担体を含んでいる医薬組成物にも関する。一実施態様では、本発明は上記化合物の何れかと薬学的に許容される担体とを混合して製造する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として少なくとも1つの本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を包含し、そして薬学的に許容される担体及び賦形剤並びに随意にその他の治療成分も含むことができる。薬学的に許容されるとは、担体、希釈剤、又は賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そしてその服用者に有害であってはならないことを意味する。組成物は、経口、直腸、局所、非経口皮下、筋肉内、及び静脈内を包含する、眼内眼科用、経肺経鼻又は口腔吸入、又は経鼻投与に適している組成物を包含するが、どのような場合においても最も適している経路は治療する疾患の特性及び重症度並びに活性成分の特性によって決まるだろう。これらは好都合に単回投与剤形とすることでき、そして医薬の分野で周知の方法の何れかによって製造できる。ある特定の実施態様では、本発明の化合物は、従来の医薬混合技術に従い医薬担体との密接な混合物中の活性成分として混合することができる。担体は、投与法、例えば、経口又は非経口静脈内を含むに望ましい製剤の形態に応じて多種多様の形態をとることができる。経口製剤用の組成物の製造においては、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液のような、経口液体製剤の場合は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤等のような;又は、粉末、ハード及びソフトカプセル、並びに錠剤のような経口固形製剤の場合は、澱粉、蔗糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような担体などの通常の医薬媒質を用いることができるが、固形の経口製剤が液体製剤より好ましい。投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形であって、この場合は固体の医薬担体が明らかに用いられる。所望により、水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。このような組成物及び製剤は少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物における活性化合物のパーセントは、もちろん、変えることができ、好都合にはその単位の重量の約2パーセント~約60パーセントであろう。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。活性化合物を、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与することもでる。錠剤、ピル、カプセル等は、トラガカントガム、アカシアガム、トウモロコシ澱粉又はゼラチンのような結合剤;第二リン酸カルシウムのような賦形剤;トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;及び蔗糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤も含有することができる。投与剤形がカプセルの場合は、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体の担体を含有することができる。コーティング剤として又は剤形の物理学的形態を修正するために多種のその他の物質を存在させることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖又は両方でコーティングできる。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤として蔗糖を、保存料としてメチル及びプロピルパラベンを、チェリー及びオレンジフレーバーのような染料及び香味料を含有できる。活性医薬成分を分解に対して安定化させるために、アミノ酸又はポリアミン類のような、安定化剤を添加できる。その他の賦形剤は、これに限定されないが、PEG400、グリシン、ビタミンE誘導体、モノオレイン酸ソルビタン、キトサン、クエン酸コリン、モノステアリン酸ソルビタン、Tween80、IgepalCA630、Brij35、NP-40及びこれらの類縁誘導体を包含できる。本発明の化合物は非経口投与することもできる。これら活性化合物の溶液又は懸濁液は水中で、好適にヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合して製造できる。分散液もグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びこれらの油中混合物中で製造できる。保管及び使用の通常条件下で、微生物の成育を阻止するためにこれらの調製物は保存料を含有する。注射用途に適している医薬形態は、無菌の水性溶液又は分散液、及び無菌注射溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉末を包含する。いずれの場合も、剤形は好ましくは無菌であり、そして好ましくは容易に注射可能な存在である程度に液体である。これは製造及び保管の条件下で安定でなければならず、そして細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して防御されていなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール、これらの適切な混合物、及び植物油を含む、溶媒又は分散媒体であってよい。哺乳動物、特にヒトへ本発明の化合物の治療有効量を提供するために、適切な投与経路の何れかを採用することができる。用語、化合物の投与及びを投与することは、本発明の化合物を必要とする個体へ提供することであると理解しなければならない。投与の経路は、例えば、これに限定されないが、経口、舌下、経粘膜、静脈内、皮下、鼻腔内、局所、膣内等を包含する。式1~2で言及されている化合物は、これに限定されないが、アレルギー、炎症、自己免疫疾患、COPD、喘息等を包含する宿主の免疫成分に関連している広範囲の治療分野において有用である。これらの化合物は多くのメカニズムを介する免疫応答の調節剤として作用するという事実によって、これらは自己免疫疾患における治療用途を有している。例えば、化合物は先天性免疫応答を刺激する能力を有しているので、これに限定されないが、メラノーマ、骨髄腫、細胞腫、神経膠芽腫及び肉腫を包含する多種の癌の治療に単独で又は他の薬剤と組合わせの何れかで用いることができる。例えば、ある特定のオリゴヌクレオチド化合物は免疫応答を抑制する能力を有しているので、これに限定されないが、アレルギー、喘息、COPD及び多発性硬化症を包含する多種の自己免疫疾患の治療に単独で又は他の薬剤と組合わせの何れかで用いることができる。本発明の治療方法は、所望の結果を達成するのに必要であるような量でそしてそのような期間、本発明の化合物の治療有効量又は抑制する量を対象に投与することを含んでいる。本発明の更なる方法は、所望の結果を達成するのに必要であるような量でそしてそのような期間、本発明の組成物の化合物の抑制量で生体サンプルを処置することである。本発明で用いられる用語、本発明の化合物の治療有効量は、生体サンプル又は対象において有利な生体応答を産生するのに十分な化合物の量を意味する。医療においてよく理解されているように、本発明の化合物の治療有効量は、何れの治療にも適用可能である妥当なベネフィットリスク比にあるだろう。本発明の化合物の抑制する量又は用量は約0.1mg/Kg~約500mg/Kg、或いは約1~50mg/Kgの範囲でよい。抑制量又は用量は投与経路、更には他の薬剤との併用の可能性によっても変化するだろう。本明細書で用いられる用語生体サンプル複数を含むは、対象へ投与することを意図している生体起源の物質を意味する。生体サンプルの例は、これに限定されないが、血液及び血漿、血小板、血液細胞の下位個体群等のような血液成分;腎臓、肝臓、心臓、肺、脳等の臓器;精液及び卵子;骨髄及びその成分;又は幹細胞を包含する。従って、本発明の別の実施態様は、当該生体サンプルを抑制量の本発明の化合物又は医薬組成物と接触させることによって生体サンプルを処置する方法である。対象の疾患が改善すると、必要により、本発明の化合物、組成物又は組合わせの維持量を投与できる。続いて、投与用量又は頻度、或いはその両方を、症状に応じて、改善された疾患が維持されるレベルまで減少させ、症状が所望のレベルまで軽減されたら、治療を中止すべきである。しかしながら、対象は病状の何れかの再発に基づき長期の間欠的な治療が必要となることもある。しかし、本発明の化合物及び組成物の総1日用量は妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるだろう。特定の患者に対する特異的な抑制量は、治療している疾患及び疾患の重症度;用いられる特定化合物の活性;用いられる特定化合物;患者の年齢、体重、相対的な健康、性別及び食習慣;投与の時間、投与の経路、及び特定化合物の排泄速度;治療の期間;用いられる特定化合物と組合わせて或いは同時に用いる薬剤;及び医療分野で周知の同様の因子を包含する多種の因子によって変わる。患者に1度で、複数回で又は分割用量で投与される本発明化合物の総1日抑制用量は、例えば、0.01~50mg/体重kg又は通常0.1~25mg/体重kgの量でよい。単回投与組成物はこのような量、又は1日用量を構成するその約数を含むことができる。複数回投与は異なった時間間隔で投与される単回投与であってよい。一般に、本発明による治療計画は、本発明化合物複数を含むの1日当り約10mg~1000mgをこのような治療を必要としている患者に単回又は複数回投与で投与することを含んでいる。一態様では、本発明は、本明細書に記載されているような疾患又は病気を治療、調節、又は予防するためのキットを提供する。キットは本発明の化合物又はそのヌクレオチド断片、及びキットを使用するための説明書を包含できる。使用説明書は用量、送達の方法、キットの保管等に関する情報を包含できる。キットは、試薬、例えば、試験化合物、緩衝剤、培地例えば、細胞生育培地、細胞等も包含できる。試験化合物は公知の化合物又は新しく発見された化合物、例えば、化合物のコンビナトリアルライブラリーを包含できる。併用治療本発明の別の態様は、1つ又はそれ以上の疾患の治療に有用な薬剤と組合わせた本発明の化合物による対象を治療する方法に関する。例えば、ラミブジン3TC、アデホビル、テノホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、インターフェロン、リバビリン、テルビブジンを包含するウィルスに対して活性な薬剤;これに限定されないが、テオフィリン、アルベスコシクレソニド、パタナーゼ塩酸オラパチジンOlapatidine、レタイリスアンブリセンタンGilead、ザイザルレボセトリジン二塩酸塩、ブロバナアルホルモテロール酒石酸塩、スピリーバ臭化チオトリピウム、クラリネックス、プロピオン酸ベクロメタゾン、レモジュリントレプロステニル、ゾペネックス、デュオネブアルブテロール及び臭化チオトリピウム、フマール酸ホルメテロール、トラクリアボセンタン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、シングレア、セレベント、チラーデ吸入及び噴霧、ジフロ、アコレート、セダックス、ジルテック、ハーセプチンを包含する、COPD、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎に対するその他の薬剤。抗癌剤の中では、例えば、これに限定されないが、タキソール、パクリタクセル、シスプラチン、ハーセプチン、グリベック、インターフェロンなど。本発明の方法によると、組み合わせの個々の成分を治療期間の異なった時点に別々に、又は分割して若しくは単一の併用形態で同時に投与することができる。従って、本発明はこのような同時及び交互治療計画全てを包含していると理解され、用語投与することは然るべく解釈される。本発明の化合物とその他の薬剤との組み合わせの範囲は、原則的に、ウィルス、細菌、寄生虫、真菌感染等を治療する何れかの医薬組成物との組み合わせの何れかを包含することが理解できるだろう。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を第二治療剤と組合わせて用いる場合は、それぞれの化合物の用量は化合物を単独で用いる場合の用量と同一であるか又は異なっているかの何れかである。本発明の化合物とその他の薬剤との組み合わせの範囲は、原則的に、COPD、喘息、アレルギー性鼻炎、癌等を治療する何れかの医薬組成物との組み合わせの何れかを包含することが理解できるだろう。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩が第2治療剤と組み合わせて用いられる場合、それぞれの化合物の用量は化合物を単独で用いる場合の用量と同一であるか又は異なっているかの何れかである。幾つかの抗微生物ペプチドは本明細書に記載されている化学組成物の化合物による免疫刺激によって誘導されることに注目されたい。その例は、これに限定されないが、赤血球外発現ヘモグロビンEEHPと呼ばれる抗微生物ペプチドを包含する。以下の実施例は、本発明の化合物の製造法及び/又は使用法、アッセイ、スクリーニング、及び治療方法の完全な開示及び記述を当業者に提供するために提示されていて、発明者が発明と見なしているものの範囲を限定することを意図していない。以下のある特定の実施例は本発明の抗ウィルス活性を説明する。そしていくつかの実施例は、抗ウィルス活性と抗ウィルス性ペプチドの細胞内産生との間の相関関係を説明している。I.化学実施例-合成及び製造法本発明の化合物は、本項、実施例、及び化学文献例えば、IyerRPetalAntimicrobAgentsChemother48219922052004IyerRPetalAntimicrobAgentsChemother482318202004JinYetalBioorgMedChemLett101921252000JinYetalBioorgMedChemLett11205720602001IyerRPetalCurrentProtocolsUnit313JohnWileyandSons2006PadmanabhanSetalTetLett463433472005及びIyerRPetalOrganicPreparationsProcedureInternational372052122005等に記載されている方法で合成できる。ヌクレオチド類縁体のライブラリーを製造するために、固相合成及び液相方法の両方を用いることができる。糖核酸塩基及びヌクレオチド間結合に改変を有しているライブラリーの合成にこの方法を用いることができる。更に、本発明者らはヌクレオチドライブラリーの合成を促進する幾つかの技術革新を行った:a固相ホスホラミダイト及びH-ホスホン酸塩技術を用いるジヌクレオチドライブラリーの合成のために戦略が開発されている、b最近の技術革新をジヌクレオチド化合物及び類縁体の固相合成に適用した上で引用した文献を参照されたい。これら最近の技術革新は、例えば、iマイクロ波支援方法を用いるアミノ-、及びカルボキシ官能性固体担体の超高速製造:iiヌクレオシドを固体支持体に載せるための新規な方法を包含する。ヌクレオチド積載担体を大規模製造のための改善された方法が開発された。この方法は、溶媒としてジメチルホルムアミドDMFの使用を含んでいる。担体の80~300マイクロモル/gというヌクレオシド高積載が得られた;そしてiiiジヌクレオチドの大規模合成を促進する固体担体の積載及び固相合成用の、LOTUS登録商標と呼ばれる新規な反応器。LOTUS登録商標は反応物の送達を制御するための空気弁を備えた多目的反応器である。化合物5及び6kについて実例となる合成手順を示す。実施例1.化合物5の合成固相ホスホラミダイト化学BeaucageSLIyerRPTetrahedron1993491925を特別に制作されたLOTUS反応器登録商標PadmanabhanSCoughlinJEIyerRPTetrahedronLett200546343IyerRPCoughlinJEPadmanabhanSOrgPrepProcIntl200537205と併用して、ホスホロチオエート類縁体3-dApsU2’-OMe5のRp、Sp混合物を大量1ミリモルのヌクレオシドを積載した制御された多孔性グラスCPG支持体に合成した。最近発見した固体支持体への超高速官能性付与及び積載法を用いて、dAを結合したCPG支持体を製造した。ヌクレオチド間ジヌクレオシド亜リン酸結合産物を硫化するために、3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン-1,1-ジオキシドの溶液無水CH3CN中0.4Mを用いたIyerRPReganJBEganWBeaucageSLJAmChemSoc19901121253。処理、クロマトグラフィー精製、及び凍結乾燥の後に、Rp,Sp5のナトリウム塩~60:40混合物を純度>96で得て、これを31P及び1HNMRで特徴付けた。このようにして、ジヌクレオチド化合物及び類縁体に焦点を絞ったライブラリーの固相合成を容易に行った。相補的戦略で、液相合成も化合物5の合成に用いた。このような手法は多種の化学修飾を有している化合物の合成を可能にする。実施例2.化合物6kの合成標的化合物6kを以下のように2工程で製造した:工程1.炭酸ヨードメチルイソプロピルの製造:無水ヨウ化ナトリウム6g、40ミリモルの無水アセトニトリル20mL溶液に、無水アセトニトリル10mL中の炭酸クロロメチルイソプロピル2.9g、19ミリモルを20分かけて滴下した。アルミニウム箔で覆った光から保護反応混合物を室温で1晩撹拌した。分離した固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水10mLに溶解して有機層をエーテル25mLで抽出した。エーテル抽出液を重亜硫酸ナトリウム5、10mL、その後食塩水10mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して高乾燥真空下で乾燥した。収量:2.72g収率581H-NMR;δ1.3d,6H、4.95m、1H、5.95s、2H。工程2.化合物5のアルキル化化合物560mg、0.098ミリモルの水HPLC、400mL溶液に、撹拌下、炭酸ヨードメチルイソプロピル80mg、0.0166ミリモル、3.33当量のアセトン1mL溶液を加えた。追加のアセトン1mLを加え、澄明溶液を得て、アルキル化剤の油球の分離を避けた。アルミニウム箔で覆った反応混合物を3時間撹拌し、ロータリーエバポレーター条件下で濃縮し、その後高真空下で濃縮して、白色固体の反応混合物を得た。これを、最初にクロロホルム、そしてゆっくり2から最後に8のメタノールを含有するクロロホルムを用いる、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。主成分を含有している画分を合わせ、濃縮して、高真空下で1晩乾燥した。所望の純粋な産物、化合物6kが殆ど定量的な収率で単離された68mg。31P-NMRMeOH-d4δ27.7、28.6。II.生物学的実施例及び化合物の設計実施例1.HBVトランスジェニックマウスモデルにおける化合物6kの抗HBV活性。化合物6kを、HBV感染のトランスジェニックマウスモデルにおける抗HBV活性について評価した。78~108日の範囲の日齢である、HBVに感染させた雄性トランスジェニックマウスを用いた。化合物6kを、最初に300mg/kgの単回用量で経口強制投与により14日間毎日投与して評価した。化合物をクエン酸中で投与し、アデホビルジピボキシルを陽性コントロールとして用いた。賦形剤を投与するコントロール群を陰性コントロールとして用いた。処置に続いて、マウスを屠殺して、肝臓組織をサウザンブロット分析を用いてHBDDNAについて分析した。Kruskal-WallisのノンパラメトリックANOVAを用いてデータを統計的に評価した。試験結果を以下の表1中に提供する。表1に示されているように、化合物6kは非処置コントロールと比較して、肝臓HBVDNAの2対数値以下の減少を引き起こし、これはp値0.01~0.001で統計的に有意であった。実施例2.HBVトランスジェニックマウスモデルにおけるB型肝炎ウィルスに対する化合物6a及び6kの経口投与の効果。a雄性及び雌性トランスジェニックマウスファウンダー1.3.32をヒトB型肝炎ウィルスに感染させた。感染後、動物に化合物6k、又は0.05MpH2.0クエン酸のプラセボを1日1回14日間経口投与した。化合物6kの用量は300mg/kg/dであった。陽性コントロール、ADVを10mg/kg/dで投与した。データを表1上に提供したに要約した。プラセボ賦形剤と比較した統計的優位性をP≦0.05、P≦0.01、P≦0.001と示した。この検討は、用いた高用量で化合物6kに明らかな毒性がないことも立証した。実施例3.トランスジェニックマウスにおけるB型肝炎ウィルスに対する化合物6kの経口投与の効果。雄性及び雌性トランスジェニックマウスファウンダー1.3.32をヒトB型肝炎ウィルスに感染させた。感染後、動物に化合物6k、又は0.05MpH2.0クエン酸のプラセボを1日1回14日間経口投与した。化合物6kの用量は100、10、5及び1mg/kg/dであった。陽性コントロール、ADVを10mg/kg/dで投与した。処置群及びコントロール群における肝臓HBVDNAのデータを表2に要約したプラセボ賦形剤と比較した統計的優位性をP≦0.05、P≦0.01、P≦0.001と示した。血清HBeAg、PEIの測定値は、国際免疫診断学標準化アッセイに従って、ポールエールリッヒ国際単位PEIUを用いて報告する。この検討は、用いた高容量で明らかな毒性がないことも立証した表2。実施例4.化合物6kで処置したB型肝炎に感染したトランスジェニックマウスにおける抗ウィルス性ペプチドとしての赤血球外由来ヘモグロビンEEEHの増大した発現。抗HBV活性は抗微生物性ペプチドEEEHタンパク質の産生と相関する。トランスジェニックマウスにおいて化合物6kの投与後に、血漿及び肝臓サンプルを採取し、SDSPAGEを実施して、先天性免疫系の活性化の一環として誘導される、抗微生物ペプチドである、赤血球外発現ヘモグロビンEEEHの存在を評価した。このタンパク質は分子量が約15キロダルトンである。EEEH発現を図に示した。これは、表3に示したサンプルのSDSPAGEプロファイルである。このように、化合物6kはEEEHタンパク質の発現を用量依存的に誘導する。図2は、経口投与された化合物6kの抗HBV活性が用量依存的にEEEH発現と相関していることを説明している。実施例5.ウッドチャックにおける舌下経路による化合物5の投与に続くEEEH発現の動力学。トランスクトール中20g/kgの用量で化合物5を舌下経路でウッドチャックに投与して、分析のために血液を周期的に採取した。試験結果を表4及び5並びに図3及び図4に提供する。表4並びに図3及び図4に示された結果は、舌下経路を介して投与されたときに化合物5がEEEH発現を誘導することを示唆している。上から分かるように、舌下経路による化合物5の吸収に続くEEEHタンパク質の誘導は非常に速い。実施例6.EEEH発現は、二本鎖RNA上のRIG-I転座と相関する。EEEHは抗ウィルス性ペプチドとして、インターフェロン介在遺伝子発現に応答して発現され、先天性免疫刺激の結果であると考えられる。RIG-IはdsRNAに沿って制限された速度で転座移動するが、その動きは5’-三リン酸塩の存在下で有意に加速され>20倍、それはRIG‐Iのウィルス特異的活性化と一致することが報告されているMyongSetalScience32310702009。インビトロにおける単一分子のPIFEタンパク質誘導蛍光増強と呼ばれる蛍光アッセイを用いてこのような移動を観察したMyongSetalScience32310702009。化合物5の存在下で、RIG-Iは用量依存的にdsRNA上で迅速な転座を示し、この化合物がRIG-Iの活性化を誘導することを示唆した。RIG-Iの転座を定量するために、単一分子PIFE収率を推定した。単一分子PIFE収率を数百分子から同時に得て、統計的に信頼できるデータコレクションを可能にしている。更に、不活性及び活性刺激された転座シグナル間のデータ出力は有意に異なっていて、正確な判別を可能にした。異なった濃度のヌクレオチド化合物を用いて上記の転座を実施した。RIG-I転座に対する化合物5の明確な用量依存性が観察された:化合物5の濃度を5μMから170μMへ増大すると、速い転座の割合において対応する増大がもたらされた。化合物5及び6kはそれぞれ2つの異性体の混合物であることも注意すべきである。転座アッセイにおいて、Rp5異性体[異性体1として設計した化合物5の一方の異性体はSp5異性体[異性体II]より活性であった。しかしながら、Rp6k異性体1はSp6k異性体IIと同様の活性であった。化合物5及び6kの両方はRIG-I転座の強力な活性化因子であった。この結果は化合物5のRIG-I活性を刺激する効果を評価するために転座アッセイを用いることの正当性を立証したので、その他の類縁体に適用した。実施例7.RIG-I転座の構造活性相関構造的に異なる多数のヌクレオチド類縁体をRIG-Iアッセイで評価した14。ヌクレオチド類縁体、SB50、SB60、SB70、SB80、SB90、SB100、及びSB110は二本鎖RNA上で様々な程度のRIG-I転座を示す。実施例8.活性対不活性RIG-I転座の定量標準dsRNA25bpをRIG-I転座アッセイの主要な基質として用いた。3’-Cy3フルオロフォア及び5’-ビオチンを有する必須のdsRNA基質は、DharmaconIncで製造した。一連の実験はそれぞれ複数回のデータ獲得を含んでいて、それから明確な転座行動を示す数百の分子を収集した。化合物強度の見積において、迅速な刺激された転座と遅い転座の間の比率が説明されるだろう。化合物のRIG-I又はRNA基質に対する親和性を定量するために、各種濃度の化合物1~100μMの範囲をこのアッセイで用いた。これは各化合物について結合/解離定数の算出を可能にして、これは化合物の有効性についての細胞に基づく評価に適用するために有用な測定であった。化合物を有しているか及び有していない5‐三リン酸塩部分を含む、dsRNA上で同じ転座アッセイを用いた。転座した分子の数及び転座の速度に基づいて化合物を等級分けした。化合物5のRp異性体異性体1が試験した全ての類縁体のうちで最も活性であった。実施例9.短いオリゴヌクレオチドによるNOD2の活性化を介する細胞内IRF3の誘導。最初のアッセイで、NOD2を発現することが知られている、HLEA549細胞におけるIRF3発現の誘導に関してジ-及びトリヌクレオチド化合物を試験した。化合物5、SB43及び6kは非処置コントロール細胞と比較して15~20倍の感染を示した。ジヌクレオチドSB50、SB110、及びSB60のような関連する類縁体はそれ程ではないにせよIRF3活性化を誘導した。非処置UT及び本発明の化合物で処置したHLEA549細胞におけるインターフェロン調節因子-3IRF3-ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性化。HLE細胞は通常内因的にNOD2を発現する。短いオリゴヌクレオチド化合物がNOD2を活性化するか否かを確認するために、IRF3プラスミドをトランスフェクトしたHLE細胞用いた。IRF3-ルシフェラーゼをトランスフェクトした細胞をDMSOのみUT又は試験化合物1μMと培養した。12時間培養した後、二段階ルシフェラーゼレポーターアッセイ系DualLuciferaseReporterAssaySystem;Promegaを用い製造会社のプロトコールに従って、ルシフェラーゼ活性を測定した。トランスフェクション効率をウミシイタケルシフェラーゼの発現を測定して正規化した。ルシフェラーゼユニットすなわち、倍誘導を標準的な手順で測定した。アッセイの結果を3回の独立した実験から平均値±標準偏差S.D.で表わした。一般に、ジヌクレオチド化合物、3’-dAps-2’-OMeU5、一般構造Iも参照されたい及びS-アルキル化誘導体SB43及び6kはIRF3の15~25倍の誘導を引き起こした。別の一連の実験では、通常NOD2を発現しないHEK細胞にNOD2及びIRG3をトランスフェクトして短いオリゴヌクレオチド化合物で処置した。NOD2欠損細胞は、化合物5及び6kで処置したときにIRF3を誘導しなかったのに対して、NOD2をトランスフェクトした細胞はIRF3の誘導をもたらした。その他の幾つかの化合物はNOD2トランスフェクト細胞において異なった程度のIRF3活性化を示した。実施例10.ヒト呼吸器合胞体ウィルスRSV感染に対する短いオリゴヌクレオチド化合物の抗ウィルス活性。A非処置及びSMNH処置細胞におけるRSV感染性。ヒト肺上皮細胞を、SMNH化合物の非存在下DMSOのみ又は多種の存在下で、RSV0.5MOIで感染させた。感染後24時間に、培地上澄液を集めて、CV-1細胞単層を用いるプラークアッセイ分析によって、上澄液中のウィルス力価を測定した。100RSV感染はDNSOのみで培養した細胞UT細胞からのウィルス力価を表わす。値は3回の独立した定量についての平均値±S.Dを表わす。S.D.はエラーバーを示す。BUT及びSMNH処置細胞におけるRSV感染性を示す典型的なプラークアッセイ。RSV感染細胞/-SMNH由来の培養上澄液を1×105の希釈でCV-1細胞に加えた。プラークを観察してクリスタルバイオレット染色の後にメチルセルロース上で定量した。多種の化合物のうち、NOD2活性化因子5及び6kは1μM濃度でRSV感染の60~80抑制を引き起こす最大の抗ウィルス活性を導き、それとともにその他の化合物は様々な程度の抗ウィルス活性を示した表6を参照されたい。実施例11.分子モデル化の検討:分子モデル化を用いると、化合物5及び6kはアデノシン三リン酸ATP模倣体であることを示した。化合物はうまくATP構造に重なる。従って、化合物5及び6kはRIG-I及びNOD2中のヌクレオチド結合ドメインと結合することができ、これは次いでIFN経路の誘導をもたらすこれらのタンパク質の活性化を引き起こす。実施例12.インビトロにおける肝炎ウィルスに対する抗ウィルス検討。選択した化合物を、インビトロの細胞に基づくHepG2.2.15HBVアッセイで評価した。化合物5及び6kは強力な抗HBV化合物であって、0.3~0.2μモルの範囲のEC50を有してインビトロで野生型及び薬剤耐性株の分子内HBV複製を阻害することが分かった。抗ウィルス分析。抗ウィルス分析のために、2.2.15細胞の集密培養物を96ウェル平底組織培養プレート上の2ウシ胎仔血清を含むRPM11640培地中で保持した。培養物2つの複製プレート上の各試験濃度あたり6個を試験化合物の9日連続用量で処置した。培地を毎日新鮮な試験化合物と取り替えた。HBV核酸及びタンパク質の濃度を最後の処置後24時間に測定した。細胞外ビリオンHBVDNA濃度を定量的ブロットハイブリダイゼーションによって算定した。細胞内HBVDNA濃度を定量的サウザンブロットハイブリダイゼーションによって測定した。ニュートラルレッド色素の取り込みを、最後の処置後24時間の毒性の相対的レベルを確認するために用いた。内在色素の510nMの吸収A510を半定量分析に用いた。値は、抗ウィルス分析に用いて同じ方法で保持したストック細胞の同一プールで同じ時間に蒔種した96ウェルプレート上に保持した非処置細胞の9つの異なった培養物の平均A510値±標準偏差のパーセントとして表わされている。合計3個の培養物を各濃度の試験化合物で処置した。抗ウィルスアッセイを野生型及び耐性遺伝子型の両方を用いて実施し、結果を表7に要約した。実施例13.インビボにおける抗ウィルス検討aトランスジェニックマウスにおけるB型肝炎ウィルスに対する化合物5のi.p.投与の効果。B型肝炎ウィルスHBVを発現しているトランスジェニックマウスにおいて化合物5を評価した。化合物5を100mg/kg/日の用量で食塩水中又はクレマホール;エタノール:食塩水賦形剤中の何れかで、1日1回14日間腹腔内投与し、肝臓HBVDNAを有意に減少させたP≦0.001。その活性はアデホビルジピボキシルADVの抗HBV活性とも類似していたが、2つの化合物は異なったHBVDNA種を抑制していると思われた。ADVはサザンブロット分析において、非常に低サイズのウィルス結合バンドを除去せずより高サイズのバンドを優先的に除去する。これに対して、化合物5はADVが通常残したバンドを含む、全てのHBVDNA種を無差別に除去し、これは古典的なチェーンターミネーションとは違う作用機序を反映していると考えられる。血清HBe、肝HBs、及びHBcは化合物5処置の影響を受けず、このことはトランスジェニックマウスにおける、ポリメラーゼ活性の阻害のような、mRNA合成より下流のウィルス合成を阻害する化合物と一致する。最小有効用量を1.6~0.5mg/kg/日と決定した。これはADVの最小有効用量である1.0mg/kg/日と同様であった表8。表8は1日1回14日間腹腔内処置した雄性トランスジェニックマウスにおける化合物5のHBVDNAに対する効果を示す。実施例14.C型肝炎ウィルスに対する化合物6kの抗ウィルス活性a.第1次抗HCVアッセイHCVに対する抗ウィルス活性を、96ウェルプレート上で半集密培養物として保持されているHCVレプリコンを安定に発現している細胞株、AVA5サブゲノムCON1、遺伝子型1bBlightetal2000Science2901972を用いて、3日アッセイで評価したOkuseetal2005AntiviralRes6523Korbaetal2008AntiviralRes7756。抗ウィルス活性を細胞内HCVRNAそれぞれの培養サンプル中で細胞B-アクチンRNAのレベルに正規化したのブロットハイブリダイゼーション分析で確認した。並行プレート中に保持されている培養物中に取り込まれたニュートラルレッド色素によって細胞毒性を評価した。EC50、EC90、及びCC50値を、全ての処置培養物を纏めたデータを用いる線形回帰分析MSEXCEL登録商標、QuattroPro登録商標によって算出したKorbaGerin1992AntivirRes1955Okuseetal2005AntivirRes6523。EC50及びEC90値についての標準偏差は回帰分析によって生じた標準誤差から算出する。EC50及びEC90は、それぞれに細胞内HCVRNAの2倍、又は10倍低下非処置培養物の平均濃度と比べてが観察された薬剤濃度である。化合物6kは2μモルのEC50及び約8μモルのEC90を有していた。ニュートラルレッド染色取り込みの2倍低下非処置培養物の平均濃度と比べてが観察された薬剤濃度である、CC50は>100μモルであった。組み換えヒトインターフェロン2bPBLlaboratoriesIncをアッセイのコントロールとして用いる。化合物6kは1~2μモルのEC50を有し;Sp6kは0.3μMのEC50を有し;化合物5は約3μMのEC50を有していた。Rp5は0.16μMのEC50を有していた。b.第2次抗HCVアッセイこのアッセイは第1次アッセイについて記載した形式を用いる更なる遺伝子型に対する活性を評価する、遺伝子型1bHCVに対する活性は比較のために含めた。H/FL-Neo遺伝子型1aH77、全長構築物Blightetal2003JVirol773181を含んでいるレプリコン細胞株を用いた。化合物6kは1μモルのEC50及び約6μモルのEC90を有していた。実施例15.他の抗ウィルス剤と併用したときの化合物6kのHCVに対する相乗活性リードが、他の抗ウィルス剤と相乗的に併用できることを明らかにするために、公知の抗HCVポリメラーゼ及びプロテアーゼ阻害剤、更に、リバビリン及びインターフェロンを用いる併用試験を行った。併用処置を既述のように実施した。すなわち、2つの薬剤を事前に決めた濃度比で混合した。個々の薬剤の相対比は各化合物の単剤療法値に基づいたHCVRNAの10倍減少が観察される薬剤濃度[EC90s]。薬剤のそれぞれの組合わせについては、等効力の抗ウィルス濃度での化合物の使用を中心にする、3種の濃度比を用いた。次いで、各希釈段階で残っている2つの薬剤の濃度比を用いて希釈系列ほぼEC90sから始まる、3倍濃度を6段階を作った。同じ濃度でそれぞれ個々の抗ウィルス剤を用いる単剤治療の異なった希釈系列も同じ実験で培養物を処理するために用いた。細胞毒性分析を単剤治療のために上記しているように実施した。併用検討における薬剤相互作用の分析をCALCUSYNプログラムBiosoftIncCambridgeUnitedKingdomの使用によって確認した。このプログラムは、信頼限界をもたらすためのモンテカルロ技法を用いる統計分析を含むChou及びTalalay、分画影響信頼区間fractionaffectedconfidenceinterval;FA-CIプロット、アイソボログラム、及び半有効プロットを包含する、幾つかの手法の使用によって、相乗作用、相加作用、又は拮抗作用を評価する[BelenkiiMSSchinaziRAmethodfortheanalysisofcombinationtherapieswithstatisticalanalysisAntiviralRes25112005]。化合物6kはHCV遺伝子型1bに対して活性であってEC50;約1~2μモル、他の種類の抗HCV薬と併用すると、レプリコンアッセイで相乗効果を示した。結果を次の表に要約してある。幾つかのその他の薬剤もレプリコンアッセイで様々な程度の抗ウィルス活性を示した。ヌクレオチド化合物は、インターフェロン刺激活性に加えて、ウィルス複製の阻害剤としてその他のウィルス標的にも直接作用できるので抗ウィルス作用の多数のメカニズムをもたらすことに言及するのは妥当である。従って、これらの化合物は他の抗ウィルス剤と相乗作用し、そしてウィルス撲滅の可能性を秘めて併用治療に使用できることが期待される。これらの化合物は多種のウィルス遺伝子型及び耐性株に対する広域スペクトルの抗ウィルス活性を有することも期待される。これらの化合物が免疫刺激能を有しているので、これらを予防薬及び/又はワクチンとのアジュバントとしても潜在的に使用できる。実施例16:インフルエンザウィルスに対する化合物の抗ウィルス活性:この化合物が、インビトロ及びインビボにおいてインフルエンザウィルスの複製を阻害するか否かを評価するために、マウスに適合したH1N1インフルエンザA/WSN/33及びA/PR8/34ウィルスを用いる。インビトロ試験のために、細胞を各種濃度0.5~10μMの化合物で処置して、感染後の多種時点におけるHA及びpfu力価を確認することによる単回及び複数回の複製試験においてインフルエンザウィルスの複製を阻害するこれらの細胞の能力を確認する。CellTiter96CellProliferationAssaysPromegaによって細胞毒性を観察し、IC50ウィルス複製の50阻害をもたらす阻害濃度を計算するために結果を用いた。阻害の陽性コントロールとして働き、そして比較目的のために、FDAに承認されたニューラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビルを用いる。インビボにおける化合物の抗ウィルス活性を調べるために、インフルエンザウィルス感染マウスモデルを用いる。Balb/cマウスのインフルエンザPR8ウィルスによる経鼻感染は、103pfuのLD50及び感染後7~8日頃の死亡時期を有する重症の肺炎をもたらし、その時点で感染したマウスはその体重の25以上を失なって、その肺の病理組織は、肺構造の崩壊、高濃度の好中球、単球、及びリンパ球浸潤、並びに気管支ライニング内皮細胞の減少を明らかにしている。リード化合物のMED最小有効用量及びMTD最小耐性用量を見積もるためにマウスでパイロット実験を実施する。例えば、B型肝炎トランスジェニックマウスモデルへ経口投与したときの化合物6kのEC50は約10mg/kgである。化合物のMTDを見積もる目的で、1群当り5匹のマウス群に各種濃度のリード化合物を鼻腔内に毎日5日間投与し、1週間に渡って体重の測定によって耐性を観察する。その後マウスを屠殺して、その肺の病理組織スライドを作成して損傷の何れの兆候についても検査する。MED及びMTDを確認したら、マウス19匹の群にPR8ウィルスの10倍LD50sで経鼻的に感染させて、化合物で毎日経鼻的に処置する。2、4、及び6日目にマウス3匹を屠殺してそれらの肺ウィルスの力価及び病理組織を確認する各マウスについて一方の肺をウィルス力価に他方の肺を病理組織に用いる。残りのマウス10匹を生存を観察するために用いる。体重の減少を病気の指標として観察し、体重減少が20を超える場合は、現行のIACUCInstitutionalAnimalCareandUseCommitteesの提言に従い、マウスを安楽死させて死亡と記録する。非処置マウスとオセルタミビルで処置したマウスを対照とする。RIG-Iシグナル伝達活性における化合物の作用の特異性を確認するために、RIG-I-/-マウスをインビボ感染試験に含めた。化合物で処置した野生型マウスであるがRIG-I-/-マウスは増大した生存率並びに減少したウィルス力価、肺免疫病理、及び抗体陽転を示す。感染からの保護を評価するために設計された保護実験で、マウスをインフルエンザPR8ウィルスに暴露した後の1、2及び3日目に化合物で処置する。実施例17.肝臓、腎臓、骨髄及びミトコンドリア毒性が予測される細胞株のパネルを用いる化合物のインビトロ細胞毒性検討化合物5及び6kは、多種の細胞中でCC50>1000μモルの優れた安全性プロフィールを有している。96ウェルプレートリーダーThermoMaxMoleculardevicesを併用するPromegaCellTiter96非放射活性細胞増殖アッセイキット、及びMDBK、Vero、及びHFF細胞株ATCCより入手を用いて、標準的MTTアッセイを96ウェルプレートで実施した。ヌクレオチド類縁体である3TC、AZT、及びddC、更には薬剤を含まない培地を包含する数種のコントロールを用いた。SDSを陽性細胞毒性コントロールとして用いた。化合物を100、300、及び1000μMの濃度で3通りに試験した。細胞を試験物質と24時間培養した後、MTTアッセイを実施した。全ての試験化合物は化合物に対する高い安全性指標を示すCC50>1000μモルを示した。実施例18.BCG及び化合物で処置したPBMCにおけるインターフェロンの誘導このアッセイのために、1ml当り100万細胞のPBMCを24ウェルプレートに載せた。プレート群をBCG、BCG化合物で処置して24時間培養した。細胞を溶解して上澄液を採取した。サイトカイン及び1型インターフェロンの産生を標準キットでELISAアッセイを用いて評価した。BCGはその他のサイトカインIL-6、8、10及びTNFを同じ実験から誘導した。BCGと化合物で処置した細胞はBCG単独と比較して増大したIFNの産生を誘導した。結果は図6に示されている。実施例19.マクロファージによるインターロイキン-2産生に対する化合物5及び6kの効果化合物がインターロイキン2産生を誘導したことを確認するために、マクロファージをBCGと共に化合物で処理した。使用したコントロール細胞は非処理細胞、及びBCGで処理したものであった。18時間の培養に続いて、マクロファージをT細胞で覆ってLI-2レベルを定量した。化合物5及び6kは、BCG単独と比較して、BCGも受けるこれらの細胞でIL-2の誘導を示した図7を参照されたい。要約すると、本発明の化合物は細胞内微生物センサーの活性化因子として作用して、免疫応答の活性化をもたらす。化合物はDNAウィルスHBV並びにHCV及びRSVのようなRNAウィルスに対して抗ウィルス活性を示した。特許請求される化合物はアゴニストととして免疫応答を誘導するために用いることができるばかりではなく、自己免疫疾患における望ましくない免疫応答を阻害する中和するためにも用いることができる。従って、これらの化合物は、これに限定されないが、癌及び自己免疫疾患を包含する多種の治療状況においても使用することができる。"